(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１】
0005398539.tif 000027
［式中、
Ｒ1はＮＨＲ3であり；
Ｒ2はＣＨ3であり；
Ｒ3はＣ1〜Ｃ4アルキルまたはシクロプロピルメチルである］
の化合物を製造する方法であって、
（１）式２
【化２】
0005398539.tif 000028
［式中、ＸはＢｒまたはＣｌである］
の化合物を、
（２）式３
Ｍ1ＣＮ        ３
［式中、Ｍ1はアルカリ金属である］
の少なくとも１つの化合物と、
（３）エーテルおよびニトリルから選択される１つまたはそれ以上の有機溶媒を含む溶媒；および（４）式４
Ｐ（Ｒ5）（Ｒ6）Ｒ7      ４
［式中、
Ｒ5は、Ｃ3〜Ｃ10第２級アルキル、Ｃ4〜Ｃ10第３級アルキル、ネオペンチル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル、フェニルまたは−Ｌ−Ｐ（Ｒ6）Ｒ7であり；
Ｒ6およびＲ7の各々は、独立してｔ−ブチル、１−アダマンチルまたはフェニルであり；および
Ｌは、−（ＣＨ2）3−、−（ＣＨ2）4−または１，１’−フェロセンジイルであるか；または式４のホスフィンリガンドはベンジル−ジ−１−アダマンチルホスフィンである］の少なくとも１つの第３級ホスフィンリガンドを含む触媒的に有効な量のパラジウム錯体、の存在下に接触させることを含み、
ただし、ＸがＣｌである場合、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は各々ｔ−ブチルである方法。
【請求項２】
パラジウムが、ベンジル−ジ−１−アダマンチルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ジ−ｔ−ブチルネオペンチルホスフィンおよびトリ−ｔ−ブチルホスフィンからなる群から選択される少なくとも１つのリガンドと錯体を形成する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
パラジウムが、トリ−ｔ−ブチルホスフィンと錯体を形成する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
溶媒が、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびアセトニトリルからなる群から選択される１つまたはそれ以上の有機溶媒を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式２の化合物、式３の少なくとも１つの化合物、パラジウム触媒および溶媒を、亜鉛金属の存在下に接触させる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
Ｒ3がメチルである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
Ｍ1がＮａまたはＫである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
エーテルを含む溶媒中のパラジウム錯体の溶液を、式２の化合物、式３の少なくとも１つの化合物およびニトリル溶媒を含む混合物と接触させる、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
式５
【化３】
0005398539.tif 000029
［式中、
Ｒ2は、ＣＨ3であり；
Ｒ3は、メチルであり；
Ｚは、Ｎであり；
Ｒ14は、Ｂｒであり；
Ｒ15は、Ｃｌであり；および
Ｒ16は、Ｈである］
の化合物を
式１
【化４】
0005398539.tif 000030
［式中、
Ｒ1はＮＨＲ3であり；および
Ｒ2およびＲ3は、式５で定義したとおりである］
の化合物を用いて製造する方法であって、
式１の前記化合物を請求項１に記載の方法により製造することを特徴とする方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−置換２−アミノ−５−シアノ安息香酸誘導体を調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一定の２−アミノ−５−シアノ安息香酸の調製およびこれらの関連する殺虫性シアノアントラニルジアミドを調製するための中間体としての実用性が開示されている（例えば、特許文献１におけるスキーム９；特許文献２におけるスキーム９および実施例２、ステップＡ；ならびに、特許文献３におけるスキーム１５および実施例６、ステップＢを参照のこと）。
【０００３】
非特許文献１は、Ｐｄ触媒およびＺｎ（ＣＮ）２を用いる臭化物置換を介して芳香族シアノ化する方法を開示する。特許文献３は、実施例６、ステップＢにおいて、溶剤としてのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）中にＺｎ（ＣＮ）２を用いるパラジウム触媒シアノ化による２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの調製を開示する。ＤＭＦは高沸点の水溶性溶剤であるため、再利用は容易ではない。
【０００４】
しかも、カリウムまたはシアン化ナトリウムなどのアルカリ金属シアン化物を用いるシアノ化は、高価ではなく、最終生成物の精製を簡素化することとなる。しかしながら、これらの塩は、金属触媒を非活性化させる傾向が強く、また、触媒および溶剤の選択に対してより敏感である。従って、Ｚｎ（ＣＮ）２が、パラジウム触媒シアノ化のために通常用いられる金属シアン化物である。シアン化カリウムを代わりに用いる文献報告は、非特許文献２であり、これは、Ｐｄ触媒およびＫＣＮを用いる、高温、かつ、助触媒として少なくとも２０ｍｏｌ％のアミンの存在下での一定のクロロアレーンのシアノ化を開示する。
【０００５】
ＣｌおよびＢｒ置換の両方を行って２−アミノ−５−シアノ安息香酸誘導体を調製することが可能であり、高温または反応促進助触媒を必要とせず、容易に再利用される溶剤を用い、ならびに、重金属を含有しないシアノ化剤を用いる、多角的なシアノ化方法に対する要求が未だある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】国際公開第２００４／０６７５２８号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００６／０６８６６９号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレット
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｍａｌｉｇｒｅｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９９年、４０、８１９３ページ
【非特許文献２】Ｓｕｎｄｅｒｍｅｉｅｒら、Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．２００３年、９（８）、１８２８〜３６ページ
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、式１
【化１】
0005398539.tif 000002
［式中、
Ｒ１はＮＨＲ３またはＯＲ４であり；
Ｒ２はＣｌまたはＣＨ３であり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルであり；および
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである］
の化合物を調製するための方法であって、
（１）式２
【化２】
0005398539.tif 000003
［ＸはＢｒまたはＣｌである］
の化合物を、
（２）式３
Ｍ１ＣＮ
３
［式中、Ｍ１はアルカリ金属である］
の少なくとも１種の化合物と、
（３）エーテルおよびニトリルから選択される１種以上の有機溶剤を含む溶剤；および（４）式４
Ｐ（Ｒ５）（Ｒ６）Ｒ７
４
［式中、
Ｒ５は、Ｃ３〜Ｃ１０第２級アルキル、Ｃ４〜Ｃ１０第３級アルキル、ネオペンチル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニルまたは−Ｌ−Ｐ（Ｒ６）Ｒ７であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立してｔ−ブチル、１−アダマンチルまたはフェニルであり；および
Ｌは、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−または１，１’−フェロセンジイルである］
の少なくとも１種の第３級ホスフィンリガンドを含む触媒的に有効な量のパラジウム錯体の存在下に接触させる工程を含み、
ただし、Ｒ２がＣｌである場合ＸはＢｒであり；およびＸがＣｌである場合、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は各々ｔ−ブチルである方法に関する。
【０００９】
本発明はまた、式５
【化３】
0005398539.tif 000004
［式中、
Ｒ２はＣｌまたはＣＨ３であり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルであり；
Ｚは、ＣＲ１７またはＮであり；
Ｒ１４は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ２ＨまたはＯＣＨ２ＣＦ３であり；
Ｒ１５は、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｒ１６は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり；および
Ｒ１７は、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである］
の化合物を、式１の化合物を用いて調製する方法を提供する。この方法は、式１の化合物を上述の方法により式２の化合物から調製することを特徴とする。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本明細書に使用される場合、用語「含んでなる」、「含んでなっている」、「含む」、「含んでいる」、「有する」、「有している」、「含有する」、「含有している」またはそれらの他のいずれかの変形は、非排他的包含を包括するように意図される。例えば、要素のリストを含んでなる組成物、混合物、プロセス、方法、物品または装置はそれらの要素のみに必ずしも限定されるのではなく、明白に記載されていないか、またはかかる組成物、混合物、プロセス、方法、物品もしくは装置に固有である他の要素も含んでよい。さらに、それとは反対の記載が明白にされない限り、「あるいは、または、もしくは」は包含的論理和を指し、排他的論理和を指さない。例えば、条件ＡまたはＢは以下のいずれか１つによって満たされる：Ａが真であり（または存在する）、Ｂが偽である（または存在しない）。Ａが偽であり（または存在しない）、Ｂが真である（または存在する）。ならびにＡおよびＢの両方が真である（または存在する）。
【００１１】
また本発明の要素または構成成分を先行する不定冠詞「ａ」および「ａｎ」は、要素または構成成分の実例の数（すなわち、発生数）に関して非限定的であるように意図される。したがって、「ａ」または「ａｎ」は、１または少なくとも１を含むように読解されるべきであり、その数が明らかに単数を意味しない限り、要素または構成成分の単数形は複数も含む。
【００１２】
本明細書において用いられるところ、「方法」および「プロセス」という用語は同義語である。例えば、「調製するための方法」は「調製するためのプロセス」と同じ意味を有する。また、方法またはプロセスを記載する文脈において、「接触させる」という用語は、「組み合わせる」という用語と同義語である。「少なくとも１種」という表記は、「１種以上」と同一の意味を有する。
【００１３】
上記言及において、「アルキル」という用語は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、または様々なブチル異性体を含む。他に規定されていない限りにおいて、「アルキル」は、直鎖であっても分岐であってもよい。「第２級アルキル」とは、アルキル基を残りの分子と結合する炭素原子がアルキル基中の２個のおよび２個のみの他の炭素原子と結合しているアルキル基を指す。「第３級アルキル」とは、アルキル基を残りの分子と結合する炭素原子がアルキル基中の３個の他の炭素原子と結合しているアルキル基を指す。第２級アルキルおよび第３級アルキル基の両方は、この基を残りの分子に結合する炭素原子以外の炭素原子で分岐されていてもよい。「シクロアルキル」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルが挙げられる。本明細書において用いられるところ、「Ｐｈ」は、フェニルの略記である。
【００１４】
炭素ベースのラジカルとは、単結合を介してラジカルを残りの化学的構造に結合する炭素原子を含む一価分子構成成分を指す。炭素ベースのラジカルは、任意により飽和、不飽和および芳香族基、鎖、環および環系、ならびにヘテロ原子を含むことが可能である。炭素ベースのラジカルはサイズに何ら特定の制限を課せられることがなく、本発明の文脈において、これらは、典型的には１〜１６個の炭素原子および０〜３個のヘテロ原子を含む。注目すべきは、任意によりＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲンおよびニトロから選択される１〜３個の置換基で置換される、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルおよびフェニルから選択される炭素ベースのラジカルである。
【００１５】
「単座」という用語は、式４の第３級ホスフィンに関しては、第３級ホスフィンが単座リガンド（すなわちＲ５が−Ｌ−Ｐ（Ｒ６）Ｒ７以外）であることを意味する。
【００１６】
本開示に記述される場合、「カルボン酸」という用語は、少なくとも１個のカルボン酸官能基（すなわち、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ）を含んでなる有機化合物を意味する。「カルボン酸」という用語には化合物の炭酸（すなわち、ＨＯＣ（Ｏ）ＯＨ）は含まれない。カルボン酸には、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、クロル酢酸、安息香酸、マレイン酸、およびクエン酸が含まれる。「有効ｐＫａ」という用語は、カルボン酸官能基のｐＫａを示すか、またはその化合物が１個より多いカルボン酸官能基を有する場合、「有効ｐＫａ」は最も酸性のカルボン酸官能基のｐＫａを示す。本明細書に記述される場合、反応混合物のような非水系物質または混合物の「有効ｐＨ」は、物質または混合物の一定量を約５〜２０体積の水と混合し、次いで得られた水性混合物のｐＨを（例えばｐＨメータで）測定することによって決定される。本明細書に記述される場合、「実質的に無水の」物質とは、約１重量％以下の水を含有する物質を意味する。化学名「イサト酸無水物」は、現行のケミカルアブストラクト名「２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン」に対応するもう１つの名前である。
【００１７】
いくつかの事例においては、本明細書において比は、数１を基準とする単一の数字として言及され；例えば、４の比は４：１を意味する。
【００１８】
本発明の実施形態は以下を含む。
実施形態Ａ１．試薬（１）（すなわち式２の化合物）を、試薬（２）（すなわち式３の少なくとも１種の化合物）と、試薬（３）（すなわち、エーテルおよびニトリルから選択される１種以上の有機溶剤を含む溶剤）および試薬（４）（すなわち、式４の少なくとも１種の第３級ホスフィンリガンドを含むパラジウム錯体）の存在下に接触させる方法を含む、式１の化合物を調製するための、発明の概要に記載の方法。
【００１９】
実施形態Ａ２．パラジウム錯体がその場で生成される実施形態Ａ１の方法。
【００２０】
実施形態Ａ３．Ｒ５がｔ−ブチルである実施形態Ａ１の方法。
【００２１】
実施形態Ａ４．各Ｒ６およびＲ７が、独立してｔ−ブチルまたは１−アダマンチルである実施形態Ａ１の方法。
【００２２】
実施形態Ａ５．各Ｒ６およびＲ７がｔ−ブチルである実施形態Ａ４の方法。
【００２３】
実施形態Ａ６．パラジウムが、ベンジル−ジ−１−アダマンチル−ホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、ｄｉ−ｔ−ブチルネオペンチル−ホスフィンおよびトリ−ｔ−ブチルホスフィンからなる群から選択される少なくとも１種のリガンドで錯化される実施形態Ａ１の方法。
【００２４】
実施形態Ａ７．溶剤が、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびアセトニトリルからなる群から選択される１種以上の有機溶剤を含む実施形態Ａ１の方法。
【００２５】
実施形態Ａ８．溶剤が、テトラヒドロフランおよびジオキサンからなる群から選択される１種以上の有機溶剤を含む実施形態Ａ７の方法。
【００２６】
実施形態Ａ９．溶剤がテトラヒドロフランを含む実施形態Ａ８の方法。
【００２７】
実施形態Ａ１０．溶剤がエーテルを含む実施形態Ａ１の方法。
【００２８】
実施形態Ａ１１．溶剤が、ニトリルをさらに含む実施形態Ａ８、Ａ９またはＡ１０のいずれか１つの方法。
【００２９】
実施形態Ａ１２．溶剤がアセトニトリルを含む実施形態Ａ１１の方法。
【００３０】
実施形態Ａ１３．溶剤が、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびアセトニトリルからなる群から選択される実施形態Ａ７の方法。
【００３１】
実施形態Ａ１４．溶剤が、テトラヒドロフランおよびアセトニトリルからなる群から選択される１種以上の有機溶剤を含む実施形態Ａ７の方法。
【００３２】
実施形態Ａ１５．溶剤がクラウンエーテルをさらに含む実施形態Ａ１またはＡ７〜Ａ１４のいずれか１つの方法。
【００３３】
実施形態Ａ１６．試薬（１）、試薬（２）、試薬（３）および試薬（４）を約０〜約１４０℃の温度で接触させる実施形態Ａ１の方法。
【００３４】
実施形態Ａ１７．試薬（１）、試薬（２）、試薬（３）および試薬（４）を約２０〜約１００℃の温度で接触させる実施形態Ａ１１の方法。
【００３５】
実施形態Ａ１８．方法が、０〜１４０℃の温度で実施される実施形態Ａ１の方法。
【００３６】
実施形態Ａ１９．方法が、２０〜１００℃の温度で実施される実施形態Ａ１８の方法。
【００３７】
実施形態Ａ２０．試薬（１）、試薬（２）、試薬（３）および試薬（４）を少なくとも約０℃の温度で接触させる実施形態Ａ１の方法。
【００３８】
実施形態Ａ２１．試薬（１）、試薬（２）、試薬（３）および試薬（４）を少なくとも約２０℃の温度で接触させる実施形態Ａ２０の方法。
【００３９】
実施形態Ａ２２．試薬（１）、試薬（２）、試薬（３）および試薬（４）を約１４０℃以下の温度で接触させる実施形態Ａ１の方法。
【００４０】
実施形態Ａ２３．試薬（１）、試薬（２）、試薬（３）および試薬（４）を約１００℃以下の温度で接触させる実施形態Ａ２２の方法。
【００４１】
実施形態Ａ２４．試薬（１）、試薬（２）、試薬（３）および試薬（４）を触媒促進剤の存在下に接触させる実施形態Ａ１の方法。
【００４２】
実施形態Ａ２５．試薬（１）、試薬（２）、試薬（３）および試薬（４）を亜鉛金属の存在下に接触させる実施形態Ａ１の方法。
【００４３】
実施形態Ａ２６．方法が、亜鉛金属の存在下に実施される実施形態Ａ１の方法。
【００４４】
実施形態Ａ２７．亜鉛金属が亜鉛粉末または微粉の形態である実施形態Ａ２５またはＡ２６の方法。
【００４５】
実施形態Ａ２８．亜鉛金属が活性化される実施形態Ａ２５、Ａ２６またはＡ２７の方法。
【００４６】
実施形態Ａ２９．試薬（１）、試薬（２）、試薬（３）および試薬（４）を不活性ガス下で接触させる実施形態Ａ１の方法。
【００４７】
実施形態Ａ３０．Ｒ１がＮＨＲ３である実施形態Ａ１の方法。
【００４８】
実施形態Ａ３１．Ｒ３がＣ１〜Ｃ４アルキルまたはシクロプロピルメチルである実施形態Ａ１の方法。
【００４９】
実施形態Ａ３２．Ｒ３がメチルである実施形態Ａ３１の方法。
【００５０】
実施形態Ａ３３．Ｒ２がメチルである実施形態Ａ１の方法。
【００５１】
実施形態Ａ３４．Ｍ１がＮａまたはＫである実施形態Ａ１の方法。
【００５２】
実施形態Ａ３５．試薬（２）が粉末の形態である実施形態Ａ１の方法。
【００５３】
実施形態Ｂ１．式２の化合物から調製された式１の化合物を用いて式５の化合物を調製する、発明の概要に記載の方法。
【００５４】
実施形態Ｂ２．Ｒ１がＮＨＲ３である実施形態Ｂ１の方法。
【００５５】
実施形態Ｂ３．ＺがＮである実施形態Ｂ１の方法。
【００５６】
実施形態Ｂ４．Ｒ３がＣ１〜Ｃ４アルキルまたはシクロプロピルメチルである実施形態Ｂ１の方法。
【００５７】
実施形態Ｂ５．Ｒ３がメチルである実施形態Ｂ４の方法。
【００５８】
実施形態Ｂ６．Ｒ２がメチルである実施形態Ｂ１の方法。
【００５９】
実施形態Ｂ７．Ｒ１４がＢｒである実施形態Ｂ１の方法。
【００６０】
実施形態Ｂ８．Ｒ１５がＣｌである実施形態Ｂ１の方法。
【００６１】
実施形態Ｂ９．Ｒ１６がＨである実施形態Ｂ１の方法。
【００６２】
実施形態Ｂ１０．ＺがＣＨである実施形態Ｂ１の方法。
【００６３】
本発明の実施形態は、任意の様式で組み合わされることが可能である。
【００６４】
以下のスキーム１〜８において、式１〜１２の化合物における、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｍ１、ＸおよびＺの定義は、特に記載のない限り、発明の概要に上述したとおりである。式１ａ〜１ｃは式１の種々のサブセットであり、式１ａ〜１ｃについてのすべての置換基は式１について上述されているとおりである。
【００６５】
スキーム１に記載されているとおり、本発明の方法においては、式１の化合物は、式２の化合物を、式３の少なくとも１種のアルカリ金属シアン化物と、エーテルおよびニトリルから選択される１種以上の有機溶剤を含む溶剤および触媒的に有効な量の式４の少なくとも１種の第３級ホスフィンリガンドを含むパラジウム錯体の存在下に接触させることにより調製される。
【化４】
0005398539.tif 000005
【００６６】
スキーム１の方法において、式３の化合物は、アルカリ金属、好ましくはＫ、Ｎａ、ＣｓまたはＲｂ、および最も典型的にはＫまたはＮａであるＭ１を含む。この反応の化学量論比は、式３の化合物によりもたらされる少なくとも１モル当量のシアン化物を必要とする。より多量の式３化合物を用いることも可能であるが、これによる特定の利点はなく、より多くの量は、出発材料および廃棄物処理コストを増大させる。典型的には、式２の化合物を基準とする式３の化合物（すなわちＣＮの量）のモル比は、約１〜約２、より典型的には約１〜約１．５、および最も典型的には約１〜約１．３である。いくつかの場合において、式３シアン化物対式２の化合物の最適なモル比は、式３シアン化物の粒径に応じて変化する（モル比が上述した比の範囲内にあっても）。例えば、市販されているアルカリ金属シアン化物は、様々な粒径分布を有する不規則な形状の粒子から構成されていることが可能であり；それ故、より小さい粒径の材料を用いる代わりに市販のアルカリ金属シアン化物を用いる場合には、最適なモル比は時々より大きい。使用する前のアルカリ金属シアン化物の粉砕または磨砕はより小さい粒径の材料をもたらすことが可能である。従って、本方法の一実施形態において、式３の化合物は粉末の形態で用いられる。いくつかの事例においては、最良の結果が、反応混合物への添加の前に粉末に粉砕されていないアルカリ金属シアン化物を用いることで得られる場合がある。
【００６７】
スキーム１の方法において、パラジウム錯体は、式１の化合物を形成する式２の化合物のシアノ化を触媒し、従って、パラジウム錯体をパラジウム触媒としてみなすことが可能である。当業者には周知であるとおり、パラジウム錯体は、パラジウム原子が配位共有結合を介して１つ以上のリガンドに結合されている配位化合物である。典型的には、パラジウム原子は、形式的には０または＋２酸化状態にあり、実際には、酸化状態は、反応過程の最中に０と＋２との間を往復すると考えられている。
【００６８】
リガンドおよび配位化学は、「Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」、Ｋｉｒｋ−Ｏｔｈｍｅｒ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、ＤＯＩ：１０．１００２／０４７１２３８９６１．０３１５１５１８０１１８０３０８．ａ０１．ｐｕｂ２に記載のとおり、当該技術分野において周知である。リガンドは、典型的には、金属原子への配位に利用可能である少なくとも１対の電子を有するルイス塩基である。リガンドは、普通、中性または荷電されていることが可能であると共に、単座、二座以上であることが可能である。リガンドは、典型的には、金属原子への配位に利用可能である自由電子対を有する窒素、酸素、リン、硫黄または砒素原子を含む少なくとも１つの官能基を有する。
【００６９】
本発明によるエーテルおよびニトリル溶剤中での式２の化合物から式１の化合物へのパラジウム触媒シアノ化については、一定の第３級ホスフィンが、触媒作用を提供するパラジウム錯体におけるリガンドとして特に好適に作用することが発見された。これらの第３級ホスフィンは、式４
Ｐ（Ｒ５）（Ｒ６）Ｒ７
４
により総称的に記載されている。
式中、
Ｒ５は、Ｃ３〜Ｃ１０第２級アルキル、Ｃ４〜Ｃ１０第３級アルキル、ネオペンチル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、フェニルまたは−Ｌ−Ｐ（Ｒ６）Ｒ７であり；
Ｒ６およびＲ７は、独立してｔ−ブチル、１−アダマンチルまたはフェニルであり；および
Ｌは、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−または１，１’−フェロセンジイルである。
【００７０】
これらの第３級ホスフィンの例としては、トリフェニルホスフィン、トリス（１，１−ジメチル−エチル）ホスフィン（トリ−ｔ−ブチルホスフィンとも命名される）、ビス（１，１−ジメチルエチル）（２，２−ジメチルプロピル）ホスフィン（ジ−ｔ−ブチルネオペンチルホスフィンとも命名される）、シクロヘキシル−ビス（１，１−ジメチルエチル）ホスフィン（ジ−ｔ−ブチル−シクロヘキシル−ホスフィンとも命名される）、ビス（１，１−ジメチルエチル）フェニルホスフィン（ジ−ｔ−ブチルフェニルホスフィンとも命名される）、ビス（１，１−ジメチルエチル）（１−メチルエチル）ホスフィン（ジ−ｔ−ブチル−イソプロピルホスフィンとも命名される）、１，１’−（１，４−ブタンジイル）ビス［１，１−ジフェニルホスフィン］（１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンとも命名される）、１，１’−（１，３−プロパンジイル）ビス［１，１−ジフェニルホスフィン］（１，３−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）−プロパンとも命名される）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆまたはＤＰＰＦと略記される）および（フェニル−メチル）−ビス−（トリシクロ−［３．３．１．１３，７］−デシ−１−イル）ホスフィン（ベンジル−ジ−１−アダマンチル−ホスフィンとも命名される）が挙げられる。
【００７１】
しかも、ｔ−ブチルが、本方法に対して最大の触媒有効性を有するパラジウム錯体を提供するリン置換基であることが発見された。従って、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも１つ、ならびに、より好ましくはＲ５、Ｒ６およびＲ７の少なくとも２つがｔ−ブチルである第３級ホスフィンリガンドが好ましい。Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の各々がｔ−ブチル（すなわちトリ−ｔ−ブチルホスフィン）であることが最も好ましい。ＸがＢｒのかわりにＣｌである式２の化合物はシアノ化に対する反応性がかなり低いため、トリ−ｔ−ブチルホスフィンが、ＸがＣｌである場合に本方法について推奨される唯一の第３級ホスフィンリガンドである。
【００７２】
本方法によるパラジウム錯体は、式４の少なくとも１種の第３級ホスフィンリガンドを含んでいなければならず、他のリガンドをもさらに含み得る。式４の少なくとも１種の第３級ホスフィンリガンドを含むパラジウム錯体は、式２および３の化合物および溶剤を含有する反応媒体に添加されることが可能であり、または、このパラジウム錯体は、その場で形成されることが可能である。このパラジウム錯体は、単に、パラジウムソースを式４の第３級ホスフィンリガンドと反応媒体中で接触させることにより、その場で容易に調製される。微細なパラジウム金属がパラジウムのソースを提供することが可能であるが、より典型的には、パラジウムソースは、パラジウム塩または錯体である。パラジウム塩の例としては、これらに限定されないが、塩化物などのハロゲン化物、窒化物、硫酸塩、酢酸塩またはこれらの混合物が挙げられる。広い範囲のパラジウム錯体をパラジウムソースとして用いることが可能であるが、市販されている錯体トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）が、式４の少なくとも１種の第３級ホスフィンリガンドを含むパラジウム錯体のその場形成に特に簡便、かつ、有用であることが見出された。式４の第３級ホスフィンリガンドは非プロトン化ホスフィンの形態で反応媒体に添加されることが可能であるが、度々、これらは、より容易に利用可能であり、テトラフルオロボレートなどのホスホニウム塩として取り扱われる。非プロトン化ホスフィンが、エーテルおよびニトリルから選択される少なくとも１種の有機溶剤を含む溶剤の存在下での塩基との接触により、ホスホニウム塩から放出されることが可能である。カリウムｔ−ブトキシドなどのアルコキシドおよび炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩を含む広く多様な塩基を用いることが可能である。
【００７３】
式４の少なくとも１種の第３級ホスフィンリガンドを含むパラジウム錯体は、エーテルおよびニトリル溶剤中でアルカリ金属シアン化物を用いる式２の化合物の式１の化合物へのシアノ化のためにきわめて有効な触媒であることが発見された。従って、スキーム１の方法におけるパラジウム錯体の触媒的に有効な量は、かなり少量であるがそれでもなお顕著な転換を達成することが可能である。亜鉛金属などの触媒促進剤を含むことで、有用な転換を維持しつつも、パラジウム錯体の量を低減させることが可能である。典型的には、パラジウム錯体は、式２の化合物に対して少なくとも約０．０１ｍｏｌ％Ｐｄの量で用いられる。より典型的には、パラジウム錯体は、式２の化合物に対して少なくとも約０．１ｍｏｌ％Ｐｄの量で用いられる。パラジウム錯体の量の上限は経済的な要件により主に設定されるが、典型的には、パラジウム錯体の量は、式２の化合物に対して約５ｍｏｌ％Ｐｄ以下であり、およびより典型的には、約２ｍｏｌ％以下の量である。所望の転換速度、ならびに、第３級ホスフィン、アルカリ金属シアン化物、溶剤および他のプロセス条件の選択についてのパラジウム錯体の最適な量は、単純な実験により判定することが可能である。式２の化合物に対して約１ｍｏｌ％Ｐｄのパラジウム錯体の量が簡便な出発点であり得る。
【００７４】
式４の１種以上の第３級ホスフィン対パラジウムの広い範囲のモル比をスキーム１の方法において用いることが可能であるが、典型的には、ホスフィンの総モル数対パラジウムの比は約０．５：１〜約５：１である。より典型的には、ホスフィンの総モル数対パラジウムの比は約０．８：１〜約３：１である。単座第３級ホスフィンの総モル数対パラジウムの約１：１の比が、典型的には、約８５℃以下の温度でのスキーム１の方法によるシアノ化に対して最適な触媒活性をもたらし、その一方で、約２：１の比は、より高い温度で高い触媒安定性をもたらす。度々、約１：１モル比が式２の化合物においてＸがＢｒである本方法において用いられ、これは、約８５℃未満の温度でシアノ化を好適な速い速度で進行させ、その一方で、単座第３級ホスフィン対パラジウムの約２：１のモル比は、ＸがＣｌである式２の化合物で用いられ、これは、典型的には、好適な速い反応速度のために約８５℃を超える温度を必要とする。ホスフィン対パラジウムの最適なモル比は、単純な実験によって判定することが可能である。
【００７５】
本方法は、１種以上の触媒促進剤の存在下に実施されることが可能である。触媒促進剤は、典型的には、金属亜鉛およびマンガン（これらを含む合金（例えば、マンガン−鉄合金）を含む）、ならびに、シラン還元剤（例えば、ポリメチルヒドロシロキサン）などの還元剤である。亜鉛金属が、本方法において特に有用であると見出された。最大の表面積をもたらすために、反応媒体中の亜鉛金属は、典型的には、粉末または微粉（例えば、粒径＜１０μｍ）の形態である。亜鉛金属は、水性酸で処理して、亜鉛金属粒子の酸化物被膜を反応媒体に添加する前に除去することにより活性化させることが可能である。しかしながら、亜鉛金属粉末または微粉はまた、事前の活性化をせずに用いることが可能である。亜鉛金属などの触媒促進剤は本方法においては任意であるが、触媒促進剤は、良好な転換を維持しながらパラジウム錯体の量を低減させることが可能であるため、亜鉛金属などの触媒促進剤の反応媒体中への包含は、特に注目すべき実施形態である。特に、亜鉛金属は任意であると共に、大過剰量は害をもたらさないため、亜鉛対パラジウムのきわめて広い範囲のモル比を用いることが可能である。典型的には、亜鉛対パラジウムのモル比は、約５：１〜約５０：１、およびより典型的には約１０：１〜約４０：１の範囲である。典型的には、式２の化合物に対する亜鉛のモル量は、約１ｍｏｌ％〜約５０ｍｏｌ％、およびより典型的には約２ｍｏｌ％〜約２０ｍｏｌ％の範囲である。
【００７６】
スキーム１の方法は、エーテルおよびニトリル（これらの混合物を含む）から選択される少なくとも１種の有機溶剤を含む溶剤の存在下に実施される。これらの溶剤は、再利用のために蒸留により比較的容易に分離される。当業者には周知であるとおり、エーテル溶剤は、典型的には低級アルキルまたはアルキレンラジカルを接続する少なくとも１種のエーテル（すなわち−Ｏ−）部分を含む有機化合物である。一般的なエーテル溶剤の例としては、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン（グリムとしても知られる）、ジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリムとしても知られる）、テトラヒドロフランおよびジオキサンが挙げられる。テトラヒドロフランおよびジオキサンが、本方法について特に有用であることが見出された。当業者には周知であるとおり、ニトリル溶剤は、典型的には低級アルキルラジカルに結合したニトリル（すなわち−ＣＮ）ラジカルを含む有機化合物である。ニトリル溶剤の例としては、アセトニトリルおよびプロピオニトリルが挙げられる。アセトニトリルが本方法において特に有用であることが見出された。エーテルおよびニトリル溶剤が、アルカリ金属シアン化物（すなわち式３）を用いる式２の化合物の式１の化合物へのパラジウム触媒シアノ化について良好に作用することが発見され、従って、亜鉛シアン化物は不要である。しかしながら、これらの溶剤はまた、ＸがＣｌである式２の化合物のシアノ化についても、亜鉛シアン化物と共に良好に作用することが発見された。本方法のための溶剤として、テトラヒドロフラン、ジオキサンまたはアセトニトリル（これらの混合物を含む）に注目すべきであり、およびテトラヒドロフランまたはアセトニトリル（これらの混合物を含む）に特に注目すべきである。
【００７７】
本方法における溶剤は、典型的には、ほとんど水を含有しない。市販されている無水グレード溶剤を用いることが可能であり、または溶剤は、分子ふるい上での保存、または水酸化カルシウム、五酸化リンおよびベンゾフェノン−ナトリウムなどの乾燥剤からの蒸留などの従来の乾燥方法を用いて乾燥させることが可能である。酸素は本触媒法に対して有害であると考えられており、従って、溶剤は、使用前に脱酸素（すなわち溶解酸素の除去）されることが好ましい。溶剤を、無酸素雰囲気（例えば、窒素またはアルゴンガス）下での乾燥剤からの蒸留により、乾燥すると共に脱酸素することが好ましい。あるいは、溶剤は、窒素またはアルゴンなどの不活性ガスを拡散させる（すなわち通気させる）ことにより脱酸素させることが可能である。他の方法において、溶剤は、真空に供し、次いで、窒素またはアルゴンなどの不活性ガスの雰囲気で圧力を回復させることにより脱酸素される。
【００７８】
反応体は、多様な順番で添加されて反応媒体を形成することが可能であるが、典型的には、かつ、好ましくは、式４の少なくとも１種の第３級ホスフィンを含むパラジウム錯体が最後に添加される。度々、パラジウム錯体が溶液中に添加される。反応溶剤がアセトニトリル（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）などの一定のパラジウム錯体が容易には溶解しない）などのニトリル溶剤を含む場合、テトラヒドロフランなどのエーテル溶剤の溶液中にパラジウム錯体を溶解させるかまたは形成させ、次いで、パラジウム錯体溶液をニトリル溶剤を含む反応媒体に添加することにより、良好な結果が得られることが発見された。従って、スキーム１の方法の注目すべき実施形態は、エーテルを含む溶剤中の、式４の少なくとも１種の第３級ホスフィンを含むパラジウム錯体の溶液と、式２の化合物、式３の少なくとも１種の化合物およびニトリル溶剤を含む混合物とを接触させる工程を含む。
【００７９】
エーテルおよびニトリル溶剤中には、式２の出発化合物およびパラジウム触媒は、典型的には可溶性であるが、その一方で、式３のアルカリ金属シアン化物は、わずかな溶解度のみ有する。従って、アルカリ金属シアン化物は、典型的には、反応媒体中にスラリーとして存在する。反応が生じている間は、スラリーを適当に維持するために掻き混ぜているべきであり、スラリーは、反応の過程の最中に徐々に溶解するであろう。
【００８０】
溶剤中の反応体および触媒の濃度は様々であることが可能であるが、生成物の選択性および収率もまた変化することが可能であることが認識されるであろう。典型的には、溶剤の体積対式２の出発化合物の重量の比は、より濃縮された反応混合物は攪拌が困難である可能性があるために少なくとも約３ｍＬ／ｇである。反応速度は希釈度が高まるに伴って低下する傾向にあると共に、過剰な溶剤はコストを増大させ、従って、典型的には、溶剤体積対式２の出発化合物の重量の比は、約２０ｍＬ／ｇ以下である。より典型的には、比は、少なくとも約４ｍＬ／ｇおよび約１５ｍＬ／ｇ以下である。
【００８１】
相間移動剤または溶解剤は本方法には典型的には必要ではないが、クラウンエーテル（例えば、１８−クラウン−６）などの相間移動剤または溶解剤が溶剤中に含まれていることが可能であり、いくつかの状況においては有利であり得る。
【００８２】
スキーム１の方法は広い範囲の温度にわたって実施されることが可能であるが、ただし、温度は、反応体または生成物の分解がもたらされるような高温ではない。本方法の反応は、典型的には、約０〜約１４０℃、およびより典型的には約２０〜約１００℃の温度で実施される。
【００８３】
酸素は本触媒法に対して有害であると考えられているため、脱酸素溶剤が用いられるのみではなく、反応体および生成物に対して不活性なガスの雰囲気が反応媒体上に維持されることが好ましい。典型的には不活性ガスは窒素またはアルゴンである。
【００８４】
本方法の生成物（すなわち式１の化合物）は、ろ過、抽出、蒸発および結晶化を含む当該技術分野において公知である標準的な技術により単離されることが可能である。式１の化合物は、典型的には、周囲温度では固形分であるため、これらは、ろ過により最も容易に単離されるが、任意により、事前に反応混合物の濃縮され、ならびに、任意により、その後、水および／または有機溶剤（例えば、アセトニトリル）で洗浄される。さらに、生成物は、濾液の減圧下での濃縮、得られた残渣の好適な有機溶剤（例えばアセトニトリル）中でのスラリー化、ろ過、ならびに、任意により水および／または有機溶剤（例えば、アセトニトリル）での洗浄により単離されることが可能である。固形分は、適切な有機溶剤（例えば、エタノール、メタノール、アセトニトリル）からの再結晶によりさらに精製されることが可能である。
【００８５】
式２の出発化合物は、当該技術分野において公知である多様な方法によって形成することが可能である。一般的な一方法によれば、式２の化合物は、対応する式６の化合物をスキーム２に示すとおりハロゲン化することにより調製されることが可能である。反応は、臭素、塩素、塩化スルフリル、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−ブロモ−スクシンイミド（ＮＢＳ）を含む文献において公知である多様なハロゲン化剤、ならびに、過酸化水素およびハロゲン化水素を含む混合物などのハロゲン化剤を用いて実施されることが可能である。これらの方法を説明する優れた文献については、国際公開第２００６／０６８６６９号パンフレット（スキーム１１および実施例１、ステップＥ）、国際公開第２００３／０１５５１９号パンフレット（スキーム４および実施例１、ステップＡ）、国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレット（スキーム１５；実施例２、ステップＡ；実施例４、ステップＢおよび実施例５、ステップＢ）、および国際公開第２００４／０６７５２８号パンフレット（スキーム１１および実施例１、ステップＡ）を参照のこと。
【化５】
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【００８６】
式２の化合物（ＸがＢｒであると共にＲ１がＮＨＲ３である）を調製する他の方法は、参照例１の手法により例示されているとおり、臭素を含有するガスでの処理による式６の化合物の臭素化を含む。
【００８７】
式２の化合物（Ｒ１がＮＨＲ３である）はまた、スキーム３に例示されているとおり、式７のイサト酸無水物を式８のアルキルアミンと、カルボン酸の存在下に接触させることにより調製されることが可能である。
【化６】
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【００８８】
式８の化合物のようなアミンは塩基であるため、カルボン酸がない場合、式７および式８の化合物の混合物は塩基性となる（例えば、有効ｐＨ＞７）。カルボン酸は緩衝剤として働き、反応混合物の有効ｐＨを低下させる。唯一の必要条件は、酸性を付与する少なくとも１つのカルボン酸基であるため、多種多様のカルボン酸が有用である。他の官能基が存在してもよく、カルボン酸分子上に２個以上のカルボン酸基が存在してもよい。典型的にカルボン酸の有効ｐＫａは約２〜約５の範囲である。カルボン酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、クロル酢酸、安息香酸、フタル酸、マレイン酸、酒石酸、およびクエン酸が挙げられる。費用的理由から、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、および安息香酸のような安価なカルボン酸が好ましい。無水物の形態（「氷酢酸」として知られる）で低価格で市販品として入手可能である酢酸が特に好ましい。
【００８９】
カルボン酸と式８の塩基性アミンとを組み合わせることによって、カルボン酸のアミン塩が形成する。このアミン塩は、式７のイサト酸無水物化合物の添加の前に予め形成可能であるが、式７の化合物とカルボン酸との混合物中に式８のアミンを計り入れることによって、その場でこのアミン塩を発生させることもできる。いずれの添加の様式であっても、反応間の混合物の有効ｐＨを約３〜約７に維持することが、一般に最適である。
【００９０】
混合物の有効ｐＨは、式８のアミンと組み合わせられたカルボン酸の緩衝効果から得られるものであるため、カルボン酸対式８のアミンのモル比を調節することによって、カルボン酸の有効ｐＫａによって有効ｐＨを調節することができる。典型的に、式８のアミン対カルボン酸のモル量は約０．８〜約３の範囲である。特に組み合わせの様式が、式８のイサト酸無水物化合物とカルボン酸との混合物中への式８のアミンの計り入れを伴う場合、式８のアミン対カルボン酸のモル比は、好ましくは約０．９５〜約３である。組み合わせの様式が式７の化合物の添加の前のアミン塩の形成を伴う場合、式８のアミン対カルボン酸のモル比は、好ましくは約０．８〜約１．０５である。ほぼ等モル比（例えば、約０．９５〜約１．０５）の式８のアミン対カルボン酸が使用される限り、形成したアミン塩は、典型的に、式７の化合物に対して約１．１〜約５モル当量の比率で使用される。どのように成分が混合されるかにかかわらず、最適な転化を得るためには、式８のアミン対式７のイサト酸無水物化合物のモル比は、効率や経済的理由から約１．１〜約１．５が好ましいが、少なくとも１．０であるべきである。式８のアミン対式７の化合物のモル量は、特にほぼ等モル比（例えば、約０．９５〜約１．０５）のアミン対酸が使用される場合、実質的に１．５より大きくてもよい。
【００９１】
反応媒体が実質的に無水である場合、最も高い生産収率および純度が達成される。したがって、反応媒体は典型的に、式７および式８の実質的に無水の化合物とカルボン酸とから形成される。好ましくは、反応媒体および形性物質は、約５重量％以下、より好ましくは約１重量％以下、最も好ましくは約０．１重量％以下の水を含有する。カルボン酸が酢酸である場合、氷酢酸の形態が好ましい。
【００９２】
スキーム３の反応は典型的に液相で行われる。多くの場合、式２、式７および式８の化合物とカルボン酸以外の溶媒を用いずに反応を行うことができる。しかしながら、好ましい手順では、反応物を懸濁し、少なくとも部分的に溶解することができる溶媒の使用を伴う。好ましい溶媒は、反応成分と非反応性であり、誘電率が約５以上であって、アルキルニトリル、エステル、エーテルまたはケトンのような溶媒である。好ましくは、溶媒は、実質的に無水の反応媒体の達成を容易にするために、実質的に無水であるべきである。溶媒対式７の化合物の重量比は、効率や経済的理由から、典型的に約１〜約２０、好ましくは約５である。
【００９３】
スキーム３の反応の副生物として二酸化炭素が形成される。形成された二酸化炭素の大部分は反応媒体から気体として放出する。式８のアミンを含有する反応媒体中に式７の化合物を添加すること、または式７の化合物を含有する反応媒体中に式８のアミンを添加することは、好ましくは、二酸化炭素の放出の制御を容易にするような速度および温度で行われる。反応媒体の温度は、典型的に約５℃〜７５℃、より典型的には約３５℃〜５５℃である。
【００９４】
ｐＨ調節、抽出、蒸発、結晶化およびクロマトグラフィーを含む当該技術分野で既知の標準技術によって、式２の生成物を単離することができる。例えば、式８の出発化合物に対して約３〜１５重量部の水を用いて反応媒体を希釈することができ、酸性または塩基性不純物の除去を最適化するために、場合により酸または塩基によってｐＨを調節することができ、場合により水相を分離することができ、また有機溶媒の大部分を減圧下で蒸留または蒸発することによって除去することができる。式２の化合物は典型的に周囲温度で結晶固体であるため、一般に、場合により水を用いた洗浄とその後の乾燥が続けられる濾過によって最も容易に単離される。
【００９５】
スキーム４に記載されているとおり、式７のイサト酸無水物は、式２ａのアントラニル酸（Ｒ１がＯＲ４であると共にＲ４がＨである式２）から、トルエンまたはテトラヒドロフランなどの好適な溶剤中でのトリホスゲンまたはアルキルクロロホルメート（例えば、クロロ蟻酸メチル）などのホスゲンまたはホスゲン等価物でのアントラニル酸の処理を含む環化反応を介して調製されることが可能である。この方法は、スキーム４に関連する特定の実施例を含む国際公開第２００６／０６８６６９号パンフレットに記載されている。また、Ｃｏｐｐｏｌａ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８０年、５０５およびＦａｂｉｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９８年、１０７８９を参照のこと。
【化７】
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【００９６】
本発明の他の態様において、スキーム１の方法により調製される式１の化合物は、式５の化合物を調製するための中間体として有用である。式５の化合物は、例えば国際公開第２００３／０１５５１８号パンフレットおよび国際公開第２００６／０５５９２２号パンフレットに記載されているとおり、殺虫剤として有用である。
【化８】
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［式中、
Ｒ２はＣｌまたはＣＨ３であり；
Ｒ３はＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルであり；
Ｚは、ＣＲ１７またはＮであり；
Ｒ１４は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ２ＨまたはＯＣＨ２ＣＦ３であり；
Ｒ１５は、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｒ１６は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり；および
Ｒ１７は、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである］
【００９７】
式１の化合物からの式５の化合物の調製のためには多様な経路が可能である。スキーム５に概説されているとおり、このような方法の１つは、式１ａの化合物（Ｒ１がＯＲ４であると共にＲ４がＨである式１）と式９のピラゾール−５−カルボン酸とのカップリングを含み、式１０のシアノベンゾキサジノンが得られる。シアノベンゾキサジノンの式１１のアミンとのその後の反応が式５の化合物をもたらす。最初のステップのための条件は、トリエチルアミンまたはピリジンなどの第三級アミンの存在下での式９のピラゾールへのメタンスルホニルクロリドの逐次的な添加、続いて、式１ａの化合物の添加、続いて、第三級アミンおよびメタンスルホニルクロリドの２回目の添加を含む。この反応は、そのままで、またはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、トルエン、ジクロロメタンあるいはクロロホルムを含む多様な好適な溶剤中に、室温から溶剤の還流温度までの範囲の最適な温度で実施されることが可能である。アントラニルアミドを生成するベンゾキサジノンのアミンとの反応である第２のステップは、化学文献中に十分に記載されている。ベンゾキキサジノン化学の一般的な概論に関してはＪａｋｏｂｓｅｎら、Ｂｉｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０００年、８、２０９５〜２１０３ページおよびこの中の引用文献、ならびに、Ｇ．Ｍ．Ｃｏｐｐｏｌａ、Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９９年、３６、５６３〜５８８ページを参照のこと。また、スキーム５に関連する実験例を含むスキーム５に示される一般的な方法を教示する、国際公開第２００４／０６７５２８号パンフレットも参照のこと。
【化９】
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【００９８】
式５の化合物を調製するための他の方法がスキーム６に示されている。この方法においては、式５の化合物は、式１ｂの化合物（Ｒ１がＮＨＲ３である式１）、式９のピラゾールおよび塩化スルホニルを、その全体が本明細書において参照により援用される国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットに教示されている一般的な方法に準拠して組み合わせることにより調製される。
【化１０】
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【００９９】
国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットに記載されるように、本変換には様々な反応条件が可能である。典型的に、溶媒および塩基の存在下、式１Ｂの化合物と式９の化合物との混合物に塩化スルホニルを添加する。塩化スルホニルは一般に、式ＲＳ（Ｏ）２Ｃｌで表され、式中、Ｒは炭素をベースとする基である。通常本方法では、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキル、またはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびニトロからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基によって場合により置換されていてもよいフェニルである。市販品として入手可能な塩化スルホニルとしては、塩化メタンスルホニル（ＲがＣＨ３である）、塩化プロパンスルホニル（Ｒが（ＣＨ２）２ＣＨ３である）、塩化ベンゼンスルホニル（Ｒがフェニルである）、そして塩化ｐ−トルエンスルホニル（Ｒが４−メチルフェニルである）が挙げられる。費用がより低いこと、添加の容易さ、および／または廃物の少なさという理由から、注目すべきは塩化メタンスルホニルである。完全な転化を得るためには、式９の化合物１モルあたり、少なくとも１モル当量の塩化スルホニルが化学量論的に必要とされる。典型的に、塩化スルホニル対式９の化合物のモル比は約２．５以下、より典型的に約１．４以下である。
【０１００】
式１ｂ、式９の出発化合物と塩化スルホニルがそれぞれ少なくとも部分的に溶解性である組み合わせられた液相中で、それぞれが互いに接触した時に式５の化合物が形成する。式１ｂおよび式９の出発化合物は典型的に通常の周囲温度で固体であるため、これらの出発化合物の溶解性が高い溶媒を使用することによって、本方法は最も満足に実行される。したがって、典型的に本方法は溶媒を含んでなる液相中で実行される。式９のカルボン酸の溶解性が非常に低い場合、塩基の添加によって形成したその塩が溶媒中でより高い溶解性を有することもある。本方法に適切な溶媒としては、アセトニトリルおよびプロピオニトリルのようなニトリル、酢酸メチル、酢酸エチルおよび酢酸ブチルのようなエステル、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）およびメチルブチルケトンのようなケトン、ジクロロメタンおよびトリクロロメタンのようなハロアルカン、エチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびｐ−ジオキサンのようなエーテル、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼンおよびジクロロベンゼンのような芳香族炭化水素、トリアルキルアミン、ジアルキルアニリンおよび場合により置換されていてもよいピリジンのような第三級アミン、ならびに上記の混合物が挙げられる。注目すべき溶媒としては、アセトニトリル、プロピオニトリル、酢酸エチル、アセトン、ＭＥＫ、ジクロロメタン、メチル第三級ブチルエーテル、ＴＨＦ、ｐ−ジオキサン、トルエンおよびクロロベンゼンが挙げられる。優れた収率および／純度で生成物が得られることが多いため、特に注目すべき溶媒はアセトニトリルである。
【０１０１】
本方法の反応では副産物として塩化水素が生じ、これは式１ｂ、式５および式９の化合物の塩基中心と結合するため、少なくとも１種の添加された塩基が存在する条件で、この方法は最も満足に実行される。塩基は、カルボン酸と塩化スルホニル化合物およびアントラニルアミドとの構成的な相互作用も促進し得る。添加された塩基と式９のカルボン酸との反応によって塩が生じ、この塩は反応媒体中でカルボン酸よりも高い溶解性を有する。塩基は同時に添加されても、交互に添加されても、または塩化スルホニルの添加後に添加されてもよいが、塩基は典型的に塩化スルホニルの添加前に添加される。第三級アミンのようないくつかの溶媒も塩基として作用し、これらが溶媒として使用される場合、塩基として非常に化学量論的過剰量である。塩基が溶媒として使用されない場合、塩基対塩化スルホニルの公称モル比は典型的に約２．０〜約２．２であり、好ましくは約２．１〜約２．２である。好ましい塩基は、置換ピリジンを含む第三級アミンである。より好ましい塩基としては、２−ピコリン、３−ピコリン、２，６−ルチジンおよびピリジンが挙げられる。式９のカルボン酸との塩がアセトニトリルのような溶媒中で非常に溶解性であることが多いため、特に注目すべき塩基は３−ピコリンである。
【０１０２】
式５の化合物は、結晶化、ろ過および抽出を含む当業者に公知である方法により、反応混合物から単離されることが可能である。国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットに開示されているとおり、スキーム６のカップリング反応条件下のいくつかの場合において、式５の化合物は、以下のスキーム７に示されているとおり、部分的に環化されて式１２のイミノベンゾキサジン誘導体を形成することが可能である。
【化１１】
0005398539.tif 000012
【０１０３】
国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットに開示されているとおり、これらの事例において、度々、単離の前に、式１２のイミノベンゾキサジン化合物を式５のアミドに転換し戻すことが有利である。この転換は、反応混合物を酸水溶液（例えば、水性塩酸）で処理し；または式１２の混合物および式５化合物を単離し、次いで、この混合物を、任意により、好適な有機溶剤（例えば、アセトニトリル）の存在下で酸水溶液で処理することにより達成することが可能である。国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットは、式５の化合物を単離する前の酸水溶液での反応混合物の処理を例示する実施例を含む、スキーム６の方法に関連する特定の実施例を開示する。
【０１０４】
あるいは、式１２の化合物は、反応混合物を水と接触させると共に加熱することにより、単離の前に式５の化合物に転換し戻されることが可能である。典型的には、式１２化合物の式５化合物への転換は、式１の出発化合物の重量に対して約２〜６重量部の水を添加し、次いで、約４５〜約６５℃に加熱することにより達成することが可能である。式１２の化合物の式５の化合物への転換は、通常は、１時間以下で完了する。
【０１０５】
式９のピラゾール−５−カルボン酸は、５−オキソ−３−ピラゾリジンカルボキシレートから、ハロゲン化剤で処理して３−ハロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートをもたらすことにより調製することが可能であり、これは、その後、酸化剤で処理されて式９の酸のエステルをもたらすことが可能である。このエステルは、次いで、酸（すなわち式９）に転換されることが可能である。用いることが可能であるハロゲン化剤としては、例えば、リンのオキシハロゲン化物、リンの三ハロゲン化物、リンの五ハロゲン化物、塩化チオニル、ジハロトリアルキルホスホラン、ジハロジフェニルホスホラン、塩化オキサリルおよびホスゲンが挙げられる。酸化剤は、例えば、過酸化水素、有機過酸化物、過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム、過硫酸アンモニウム、一過硫酸カリウム（例えば、オキソン（登録商標））または過マンガン酸カリウムであることが可能である。ハロゲン化および酸化法の記載、および出発５−オキソ−３−ピラゾリジンカルボキシレートを調製するための手法については、国際公開第２００３／０１６２８３号パンフレット、国際公開第２００４／０８７６８９号パンフレットおよび国際公開第２００４／０１１４５３号パンフレットを参照のこと。エステルをカルボン酸に転換するために、無水条件下での求核性開裂、または、酸または塩基の一方を用いる加水分解（方法の概説については、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、１９９１年、２２４〜２６９ページを参照のこと）を含む、化学文献において報告されている多様な方法を利用することが可能である。塩基触媒加水分解法が、対応するエステルから式９のカルボン酸を調製するために好ましい。好適な塩基としては、アルカリ金属（リチウム、ナトリウム、またはカリウムなど）水酸化物が挙げられる。例えば、エステルは、水とメタノールなどのアルコールとの混合物中に溶解されることが可能である。水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムとの処理で、エステルは鹸化してカルボン酸のナトリウムまたはカリウム塩がもたらされる。塩酸または硫酸などの強酸での酸性化がカルボン酸をもたらす。国際公開第２００３／０１６２８３号パンフレットは、エステルの酸への転換のための塩基触媒加水分解法を例示する関連する実験例を提供する。
【０１０６】
あるいは、式９のピラゾール−５−カルボン酸は、酸触媒脱水反応を介して４，５−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートから式９のエステルがもたらされ、次いで、これが酸に転換されることで調製されることが可能である。典型的な反応条件は、４，５−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの例えば硫酸といった酸での、酢酸などの有機溶剤中での、約０〜１００℃の温度での処理を含む。この方法は、国際公開第２００３／０１６２８２号パンフレットに記載されている。エステルの酸への転換は、上述の方法を用いて行うことが可能である。また、国際公開第２００３／０１６２８２号パンフレットは、エステルの酸への転換のための関連する実験例を提供する。
【０１０７】
式１ｂのアントラニルアミドはまた、以下のスキーム８に示されているとおり、式１ｃの対応する酸またはエステル（Ｒ１がＯＲ４であると共にＲ４がＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである式１）から調製されることが可能である。カルボン酸からのアミドの形成は、典型的には、カップリング剤（例えば、四塩化ケイ素、または、代替的に、度々１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールの存在下にジシクロヘキシルカルボジイミドあるいは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）の添加を含む。アントラニル酸からのアントラニルアミドの調製は、Ｍ．Ｊ．Ｋｏｒｎｅｔ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ
Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９２年、２９（１）、１０３〜５ページ；国際公開第０１／６６５１９−Ａ２号パンフレット；Ｔ．Ａｓａｎｏら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００４年、１４（９）、２２９９〜２３０２ページ；Ｈ．Ｌ．Ｂｉｒｃｈら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００５年、１５（２３）、５３３５〜５３３９ページ；およびＤ．Ｋｉｍら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００５年、１５（８）、２１２９〜２１３４ページに開示されている。また、Ｔ．Ａｓａｎｏらは、Ｎ−保護アニリン中間体または４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン（イサト酸無水物）中間体を介するアントラニル酸からのアントラニルアミドの調製を報告している。エステルからのアミドの形成は、度々、エチレングリコールなどの極性溶剤中での適切なアミンとのエステルの加熱を伴う。アントラニルエステルのアントラニルアミドへの転換のために有用な手法が国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットに記載されている。また、Ｅ．Ｂ．Ｓｋｉｂｏら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００２年、４５（２５）、５５４３〜５５５５ページが、シアン化ナトリウム触媒を用いる、対応するアントラニルエステルからのアントラニルアミドの調製を開示する。
【化１２】
0005398539.tif 000013
【０１０８】
スキーム５および６の方法は、式１の化合物を式５のカルボキサミドに転換するための多くの方法の単に２つの例示である。広く多様な一般的な方法が、カルボキサミドをカルボン酸およびアミンから調製するために当該技術分野において公知である。一般的な概説については、Ｍ．Ｎｏｒｔｈ、Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ  Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．１９９５年、２、２６９〜２８７ページを参照のこと。特定の方法は、国際公開第２００３／１５５１８号パンフレットに一般に開示されているとおり、式１ｂの化合物を式９の化合物と、１，１’−カルボニルジイミダゾール、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチル−アミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸などの脱水カップリング剤；または、ポリマー−結合ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのポリマー−結合類似薬の存在下に、典型的にはジクロロメタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性溶剤中に接触させる工程を含む。また、国際公開第２００３／１５５１８号パンフレットには、式９化合物を塩化チオニルまたは塩化オキサリルと、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下に接触させ、次いで、誘導された塩化アシルを式１ｂの化合物と、アミン塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、およびポリマー−担持類似体）または水酸化物またはカーボネート（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３）などの酸掃去剤の存在下に、典型的には、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチルエーテルまたはジクロロメタンなどの不活性溶剤中に接触させることによる、式９の塩化アシル誘導体化合物の調製方法が開示されている。式５の化合物である生成物は、結晶化、ろ過および抽出を含む当業者に公知の方法により反応混合物から単離されることが可能である。
【０１０９】
さらなる詳細なしで、前述の記載を利用する当業者は、本発明を最大限に利用することが可能であると考えられている。以下の実施例は、従って、単に例示的であり、本開示を如何様にも限定することはないと解釈されるべきである。
【実施例】
【０１１０】
実験例
以下の実施例は合成手法を例示し、各実施例の出発材料は、必ずしも、その手法が参照例を含む他の実施例に記載されている特定の調製法によって調製されていない場合がある。
【０１１１】
実施例１〜４、１１および１３において用いた亜鉛微粉はＡｌｄｒｉｃｈから購入したまま用いた。実施例５〜８および１２において用いた活性化亜鉛微粉は、市販の亜鉛微粉（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、１０ｇ）を、窒素パージ下に１Ｎ塩酸（約２０ｍＬ）と共に１０分間攪拌し、次いで、減圧ろ過を用いて回収し、水（５０ｍＬ）およびアセトニトリル（５０ｍＬ）で順次洗浄し、ならびに、減圧中に周囲温度で乾燥させることにより調製した。実施例９および１０において用いた活性化亜鉛粉末は、市販の亜鉛粉末（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ、５０ｇ）を、１Ｎ塩酸（２００ｍＬ）と共に約１５分間攪拌し、次いで、減圧ろ過を用いて回収し、水（２×１００ｍＬ）およびメタノール（３×１００ｍＬ）で順次洗浄し、ならびに、窒素ガス下に周囲温度で減圧乾燥させることにより調製した。
【０１１２】
本開示および特許請求の範囲において用いられるところ、「脱酸素」という用語は、溶剤に関しては、溶剤中に溶解した酸素ガスの除去を指す。実施例１〜３において用いたテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）は、窒素下でナトリウム／ベンゾフェノンから蒸留し、ならびに、窒素充填グローブボックス中で直前にか焼した分子ふるい（４Å）上に保存することにより乾燥させおよび脱酸素した。実施例４および１３において用いたジオキサンは、Ａｌｄｒｉｃｈから入手した無水グレードであり、分子ふるい上に保存した。実施例５〜８および１２において用いたテトラヒドロフランおよびアセトニトリルは、窒素下で、それぞれ、ナトリウム／ベンゾフェノンおよび水酸化カルシウムから蒸留することにより乾燥させおよび脱酸素した。実施例９において用いたアセトニトリルは、ＥＭＤ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．から入手した無水グレードであり、真空（約３３０Ｐａ）を引き、その後、アルゴンガスでの雰囲気を補充する３回のサイクルにより脱酸素した。実施例１０において用いたテトラヒドロフランはＥＭＤ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．から入手した無水グレードであり、真空（約３３０Ｐａ）を引き、その後、アルゴンガスでの雰囲気を補充する４回のサイクルにより脱酸素した。実施例１１において用いたアセトニトリルは、窒素下で、Ｐ２Ｏ５から蒸留して乾燥させおよび脱酸素した。
【０１１３】
国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットは、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドおよび２−アミノ−５−クロロ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドを調製するための手法を記載する。参照例１は、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドを調製するための追加の手法を記載する。実施例１〜４および１３において用いた２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドおよび２−アミノ−５−クロロ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド出発材料の両方を、Ｈａｌｌｉｄａｙ、ＹｏｕｎｇおよびＧｒｕｓｈｉｎ、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００３年、５、２００３〜２００５ページにより記載されているとおり、トルエン溶剤および、２つのネスト状のシンブル（内側シンブルが精製されるべき材料を含有すると共に、内側シンブルと外側シンブルとの間の空隙にシリカゲルを含有する）を備えるＳｏｘｈｌｅｔ抽出器を用いて精製した。この装置は、抽出、シリカゲルをとおしたろ過および精製された物質の結晶化を同時に許容する。
【０１１４】
いくつかの実施例からの結果を１Ｈ  ＮＭＲにより分析した。分析した化合物の調製および１Ｈ  ＮＭＲスペクトルのための方法は、既に報告されている。特に、国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットは、以下の化合物についての調製手法および参照１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを開示する：２−アミノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド−１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．９４（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）、５．３７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．２１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、６．５６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，７．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，７．５Ｈｚ，１Ｈ）；２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド−１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，３Ｈ）、５．５５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．０１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．２１（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）；２−アミノ−５−クロロ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド−１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．０８（ｓ，３Ｈ）、２．７２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，３Ｈ）、６．３４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）；２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド−１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．９８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）、６．１７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１１５】
実施例５〜１０および１２におけるＨＰＬＣ分析は、０．１体積％トリフルオロ酢酸の水中のアセトニトリルの溶剤勾配で溶出すると共に２５４ｎｍ  ＵＶ検出を利用するＺｏｒｂａｘ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ８逆相カラム（３．５μｍ、４．６×７５ｍｍ）を用いて実施した。
【０１１６】
以下の実施例において、「ｍｏｌ％」は式２の出発化合物に対するモル比較である。同様に、「当量」は、式２の出発化合物に対する等価物の数に関する。実施例４および１３に記載の選択性は化学反応選択性を指し、形成された所望の生成物のモル数を消費された出発材料のモル数により除し、次いで、この商に１００％を乗じることにより算出される。
【０１１７】
参照例２はスキーム６の方法を例示し、これは、式２の化合物からスキーム１の方法により調製された式１の化合物から式５の化合物を調製するために有用である。
【０１１８】
参照例１
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（式２の化合物）の調製
機械的攪拌機、熱電対、コンデンサおよびＴｅｆｌｏｎ（登録商標）フルオロポリマーチューブ（１／１６インチ（０．１６）ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１／８インチ（０．３２ｃｍ）Ｏ．Ｄ．）（チューブの端部が反応混合物の表面下に浸るよう位置させた）を備えた１０００−ｍＬフラスコに酢酸（２２６ｍＬ）を充填した。水性水酸化ナトリウム（５０％、２５ｇ）の水（８５ｇ）中の溶液を１５分間かけて添加し、次いで、２−アミノ−Ｎ，３−ジメチル−ベンズアミド（５０ｇ、０．３０５ｍｏｌ）（調製方法については国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットを参照のこと）を添加し、および、混合物を５５℃に加熱した。Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）チューブ浸漬管を一方の首に取り付けた二首２００−ｍＬフラスコに液体臭素（５０．１ｇ）を充填し、他方の首を、１０００−ｍＬフラスコのＴｅｆｌｏｎ（登録商標）チューブに接続した。次いで、窒素ガスを液体臭素の表面下で、約０．０１２ｍ３（０．４ｃｕ  ｆｔ）／時間の流量で２．５時間浸漬管を通して流し、この時間の間、窒素ガス中に混入した蒸発した臭素および臭素蒸気のすべてが二首２００−ｍＬフラスコから流出すると共に、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）チューブを介して反応混合物に進入した。反応温度を臭素蒸気添加の最中およびその後３０分間は約５５℃で維持し、次いで、４５℃に冷却して一晩攪拌した。水性水酸化ナトリウム（５０％、５２ｇ）の水（８８ｍＬ）中の溶液を反応混合物に０．８ｍＬ／分の流量で添加した。水酸化ナトリウム溶液の総体積の約１０％が添加された後、添加を停止すると共に、反応混合物を１時間４５℃で攪拌した。１時間後、残りの水酸化ナトリウム溶液を０．８ｍＬ／分の流量で添加した。添加が完了した後、反応を３０分間４５℃で攪拌し、次いで、１０℃に冷却すると共に１時間攪拌した。混合物をろ過すると共に、回収した固体をメタノール（１３０ｍＬ）および水（２６０ｍＬ）で洗浄し、次いで、一定重量まで真空−オーブン中に４５℃で乾燥させて、表題の化合物を、１３３〜１３５℃で溶融する固体として得た（６７ｇ、ＨＰＬＣによる９９．４面積％純度、８９．７％収率）。
【０１１９】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３０（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、６．３５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．７０（ｄ，３Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）。
【０１２０】
実施例１
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（式２の化合物）からの、ＴＨＦ中のＮａＣＮ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ｔ−Ｂｕ３Ｐおよび亜鉛微粉を用いる２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（式１の化合物）の調製
この実施例においては、試薬を窒素充填グローブボックスを用いて移した。触媒溶液を、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ａｌｄｒｉｃｈ、２５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、０．０５５ｍｍｏｌＰｄ）およびトリ−ｔ−ブチルホスフィン（ｔ−Ｂｕ３Ｐ、Ｓｔｒｅｍ、９９％、９ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）中に、２５℃で１．５時間攪拌することにより調製した。グローブボックスにおいて、円柱状のＴｅｆｌｏｎ（登録商標）被覆２２×５ｍｍ磁気攪拌棒を含む４つの標準的な２０−ｍＬシンチレーションバイアルを、実験Ａ、Ｂ、ＣおよびＤのために以下のとおり充填した。
【０１２１】
実験Ａ．２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、亜鉛（Ｚｎ）微粉（Ａｌｄｒｉｃｈ、３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（ＮａＣＮ、Ｆｌｕｋａ、９７＋％、グローブボックス中で乳鉢および乳棒で粉砕、１３０ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、１．３当量）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、ならびに、１．５ｍＬの触媒溶液（約１ｍｏｌ％Ｐｄ、約０．８ｍｏｌ％Ｐ）。
【０１２２】
実験Ｂ．実験Ａと同じであるが、Ｚｎ微粉の量を１０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）に減らした。
【０１２３】
実験Ｃ．実験Ａと同じであるが、触媒溶液の量を０．６ｍＬに減らすと共に、６ｍＬのＴＨＦを用いた。
【０１２４】
実験Ｄ．実験Ｃと同じであるが、Ｚｎ微粉の量を１０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）に減らした。
【０１２５】
バイアルを、ドライボックス内で窒素下にシールし、混合物を２５℃で６３時間激しく攪拌した。反応混合物の分析（１Ｈ  ＮＭＲ）は、シアン化生成物２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの＞９９％（実験Ａ）、＞９９％（実験Ｂ）、９５％（実験Ｃ）、および８３％（実験Ｄ）収率での形成を示した。
【０１２６】
実施例２
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（式２の化合物）からの、ＴＨＦ中のＮａＣＮ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ｔ−Ｂｕ３Ｐおよび亜鉛微粉を用いる２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（式１の化合物）の他の調製
この実施例においては、試薬を窒素充填グローブボックスを用いて移した。触媒溶液を、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（Ａｌｄｒｉｃｈ、３６．２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、０．０７９ｍｍｏｌＰｄ）およびｔ−Ｂｕ３Ｐ（Ｓｔｒｅｍ、９９％、１４．５ｍｇ．０．０７２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解し、次いで、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２５℃で一晩攪拌することにより調製した。グローブボックスにおいて、円柱状のＴｅｆｌｏｎ（登録商標）被覆２２×５ｍｍ磁気攪拌棒を含む標準的な２０−ｍＬシンチレーションバイアルに、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（すなわち参照例１の生成物）（１．００ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、Ｚｎ微粉（Ａｌｄｒｉｃｈ、１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、３．６ｍｏｌ％）、ＮａＣＮ（Ｆｌｕｋａ、９７＋％、グローブボックスにおいて乳鉢および乳棒で粉砕、２１５ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ、１．０６当量）、ＴＨＦ（４ｍＬ）、および０．３２ｍＬの触媒溶液（約０．１９ｍｏｌ％Ｐｄ、約０．１７ｍｏｌ％Ｐ）を充填した。バイアルを、ドライボックス内で窒素下にシールし、混合物を２５℃で２４時間激しく攪拌した。反応混合物の１Ｈ  ＮＭＲ分析は、シアン化生成物２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの９５％収率での形成を示した。
【０１２７】
実施例３
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（式２の化合物）からの、ＴＨＦ中のＮａＣＮ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ｔ−Ｂｕ３Ｐおよび亜鉛微粉を用いる２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（式１の化合物）の他の調製
この実施例においては、試薬を窒素充填グローブボックスを用いて移した。触媒溶液を、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（Ａｌｄｒｉｃｈ、３８ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ、０．０８３ｍｍｏｌＰｄ）およびｔ−Ｂｕ３Ｐ（Ｓｔｒｅｍ、９９％、１７ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中に２５℃で３時間攪拌することにより調製した。グローブボックスにおいて、４つの標準的な２０−ｍＬシンチレーションバイアルを、実験Ａ、Ｂ、ＣおよびＤのために以下のとおり充填した。
【０１２８】
実験Ａ．２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（１．００ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）、Ｚｎ微粉（Ａｌｄｒｉｃｈ、１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、３．６ｍｏｌ％）、ＮａＣＮ（Ｆｌｕｋａ、９７＋％、グローブボックスにおいて乳鉢および乳棒で粉砕、２１０ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ、１．０４当量）、ＴＨＦ（４ｍＬ）、および０．３ｍＬの触媒溶液（約０．２ｍｏｌ％Ｐｄ、約０．２ｍｏｌ％Ｐ）。
【０１２９】
実験Ｂ．実験Ａと同じ（再現性検査）。
【０１３０】
実験Ｃ．実験Ａと同じであるが、触媒溶液の量を０．１５ｍＬ（約０．１ｍｏｌ％Ｐｄ、約０．１ｍｏｌ％Ｐ）に減らした。
【０１３１】
実験Ｄ．実験Ｃと同じ（再現性検査）。
【０１３２】
バイアルをドライボックス内で窒素下にシールし、この混合物をＡｑｕａｓｏｎｉｃ  ５０ＨＴ超音波浴中に２５℃で２４時間超音波処理した。反応混合物の１Ｈ  ＮＭＲ分析は、シアン化生成物２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの＞９９％（実験Ａ）、＞９９％（実験Ｂ）、９５％（実験Ｃ）、および８８％（実験Ｄ）収率での形成を示した。
【０１３３】
実施例４
２−アミノ−５−クロロ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（式２の化合物）からの、ジオキサン中のＫＣＮ、（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２Ｐｄ、亜鉛微粉および１８−クラウン−６を用いる２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（式１の化合物）の調製
この実施例においては、試薬を窒素充填グローブボックスを用いて移した。２−アミノ−５−クロロ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（１．００ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）、Ｚｎ微粉（Ａｌｄｒｉｃｈ、１５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、４．６ｍｏｌ％）、シアン化カリウム（ＫＣＮ、Ａｌｄｒｉｃｈ、９７％、グローブボックスにおいて乳鉢および乳棒で粉砕、０．３３ｇ、５．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２Ｐｄ、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００１年、１２３、２７１９ページに記載のとおり調製した；２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、０．９７ｍｏｌ％Ｐｄ）、１８−クラウン−６（Ａｌｄｒｉｃｈ、９９．５＋％、１５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、１．１ｍｏｌ％）およびジオキサン（７ｍＬ）のシュレンク丸底フラスコ中の混合物を、還流下および窒素雰囲気下に２４時間攪拌した。反応混合物の１Ｈ  ＮＭＲ分析は、２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの６５％収率、＞９８％選択性での形成を示した。
【０１３４】
実施例５
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（式２の化合物）からの、アセトニトリルおよびＴＨＦ中のＮａＣＮ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ｔ−Ｂｕ３Ｐおよび亜鉛微粉を用いる２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（式１の化合物）の他の調製
この実施例においては、反応は、窒素充填グローブボックス中に標準的なガラス器具および磁気攪拌を用いて実施した。Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３９ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、０．４２ｍｏｌ％Ｐｄ）およびトリ−ｔ−ブチルホスフィン（０．０１８ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、０．４３ｍｏｌ％Ｐ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の溶液を周囲温度で３０分間攪拌し、次いで、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（５．００ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（１．３０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ、１．２６当量）および活性化亜鉛微粉（０．２０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３５ｍＬ）中の混合物に添加した。この緑−茶色の不均質な混合物を５０℃で４．５時間攪拌し、この間、混合物は、黄−緑色および固形分できわめて濃厚になった。ＨＰＬＣによる分析は、２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド対２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの９８：２モル比を、微量の２−アミノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド副産物と共に示した。
【０１３５】
実施例６
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（式２の化合物）からの、アセトニトリルおよびＴＨＦ中のＮａＣＮ、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ３ＰＨＢＦ４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３および亜鉛微粉を用いる２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（式１の化合物）の調製
この実施例においては、反応は、窒素充填グローブボックス中に標準的なガラス器具および磁気攪拌を用いて実施した。触媒溶液を調製するために、カリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中に１．０Ｍ；０．１０ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ、０．４９ｍｏｌ％）を含有するＴＨＦ溶液を、トリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．０２５ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、０．４１ｍｏｌ％Ｐ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中の溶液と組み合わせ、得られた混合物を、周囲温度で５分間攪拌した。この混合物に、ＴＨＦ（４ｍＬ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０３８ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、０．４１ｍｏｌ％Ｐｄ）を添加し、および得られた濃い赤色の混合物を周囲温度で攪拌した。３０分後、この触媒溶液を２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（５．００ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（１．３０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ、１．２６当量）および活性化亜鉛微粉（０．２０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３５ｍＬ）中の混合物に周囲温度で添加した。緑−茶色の不均質な混合物を、５０℃で４．５時間攪拌し、この間、混合物は、黄−緑色および固形分できわめて濃厚になった。ＨＰＬＣによる分析は、２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド対２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの９９：１モル比を、微量の２−アミノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド副産物と共に示した。
【０１３６】
実施例７
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（式２の化合物）からの、アセトニトリルおよびＴＨＦ中のＮａＣＮ、Ｎａ２ＣＯ３、ｔ−Ｂｕ３ＰＨＢＦ４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３および亜鉛微粉を用いる２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（式１の化合物）の調製
この実施例においては、反応は、窒素充填グローブボックス中に標準的なガラス器具および磁気攪拌を用いて実施した。炭酸ナトリウム（０．１０９ｇ、１．０ｍｍｏｌ、５．０ｍｏｌ％）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３８ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、０．４１ｍｏｌ％Ｐｄ）、およびトリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．０２５ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、０．４１ｍｏｌ％Ｐ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物を周囲温度で攪拌した。３０分後、この触媒混合物を２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（５．００ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（１．３０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ、１．２６当量）および活性化亜鉛微粉（０．２０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３５ｍＬ）中の予熱した混合物に７９℃で添加した。緑色のスラリーを７９℃で５時間攪拌した後、混合物をＨＰＬＣにより分析した。ＨＰＬＣ分析は、２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド対２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの９４：６モル比を、約０．８％の２−アミノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド副産物と共に示した。
【０１３７】
実施例８
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（式２の化合物）からの、アセトニトリルおよびＴＨＦ中のＫＣＮ、Ｎａ２ＣＯ３、ｔ−Ｂｕ３ＰＨＢＦ４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３および亜鉛微粉を用いる２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（式１の化合物）の調製
この実施例においては、反応は、窒素充填グローブボックス中に標準的なガラス器具および磁気攪拌を用いて実施した。炭酸ナトリウム（０．１０９ｇ、１．０ｍｍｏｌ、５．０ｍｏｌ％）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３８ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、０．４１ｍｏｌ％Ｐｄ）、およびトリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．０２５ｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、０．４１ｍｏｌ％Ｐ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物を周囲温度で攪拌した。３０分後、この触媒混合物を、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（５．００ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（１．３０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ、１．２６当量）および活性化亜鉛微粉（０．２０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３５ｍＬ）中の混合物に周囲温度で添加した。スラリーを５０℃で１７時間攪拌した後、混合物をＨＰＬＣにより分析した。ＨＰＬＣ分析は、２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド対２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの９１：９モル比を、微量の２−アミノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド副産物と共に示した。
【０１３８】
実施例９
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（式２の化合物）からの、アセトニトリル中のＮａＣＮ、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、ベンジル−ジ−１−アダマンチルホスフィン、活性化亜鉛粉末を用いる２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（式１の化合物）の調製
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（５ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（Ａｌｄｒｉｃｈ、９３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ％Ｐｄ）、ベンジル−ジ−１−アダマンチルホスフィン（Ｓｔｒｅｍ、９４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１ｍｏｌ％）、ＮａＣＮ（周囲雰囲気下に粉砕、１．０８ｇ、２１．４ｍｍｏｌ、１．０５当量）および活性化亜鉛粉末（１３４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１０ｍｏｌ％）のアセトニトリル（４０ｍＬ）中のスラリーを、窒素下で攪拌しながら還流するように加熱（約８１〜８２℃）した。このスラリーを１７時間掻き混ぜると共に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）で希釈した後にサンプルを得た。ＨＰＬＣによる生成混合物の分析は、８６面積％の２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドを示した。
【０１３９】
実施例１０
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（式２の化合物）からの、ＴＨＦ中のＮａＣＮ、Ｎａ２ＣＯ３、ｔ−Ｂｕ３ＰＨＢＦ４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、活性化亜鉛粉末および水を用いる２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（式１の化合物）の調製
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（５ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（Ａｌｄｒｉｃｈ、３７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、０．０８１ｍｍｏｌＰｄ、０．４０ｍｏｌ％Ｐｄ）、トリ−ｔ−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート（Ｓｔｒｅｍ、２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ、０．４１ｍｏｌ％）、Ｎａ２ＣＯ３（０．１０９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）および活性化亜鉛粉末（０．２ｇ、３．１ｍｍｏｌ、１５ｍｏｌ％）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中のスラリーを周囲温度で３０分攪拌し、次いで、ＮａＣＮ（１．３ｇ、２５．７ｍｍｏｌ、１．２６当量）および水（０．１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物のサンプルを２．５時間後に得た。ＨＰＬＣによる分析は、２１面積％の２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドを示した。
【０１４０】
実施例１１
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（式２の化合物）からの、アセトニトリル中のＫＣＮ、（ｄｐｐｆ）ＰｄＰｈ）（Ｉ）、および亜鉛微粉を用いる２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（式１の化合物）の調製
この実施例においては、試薬を窒素充填グローブボックスを用いて移した。２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（２．４３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、Ｚｎ微粉（Ａｌｄｒｉｃｈ、１３０ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）、シアン化カリウム（Ａｌｄｒｉｃｈ、粉砕せず、０．７３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、１．１２当量）、（ｄｐｐｆ）Ｐｄ（Ｐｈ）（Ｉ）（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９９７年、１１９、８２３２〜４５ページに記載のとおり調製した；８６ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、０．９９ｍｏｌ％Ｐｄ）およびアセトニトリル（１２ｍＬ）のシュレンク丸底フラスコ中の混合物を、還流下および窒素雰囲気下で１時間４０分攪拌した。反応混合物の１Ｈ  ＮＭＲ分析は、２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの４０％収率での形成を示した。
【０１４１】
実施例１２
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（式２の化合物）からの、アセトニトリルおよびＴＨＦ中のＮａＣＮ、ＫＯ−ｔ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ２（ネオペンチル）ＰＨＢＦ４、Ｐｄ２（ｄｂａ）３および亜鉛微粉を用いる２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（式１の化合物）の調製
この実施例においては、反応は、窒素充填グローブボックス中に標準的なガラス器具および磁気攪拌を用いて実施した。触媒溶液を調製するために、カリウムｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中に１．０Ｍ；０．１０ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ、０．４９ｍｏｌ％）のＴＨＦ溶液を、ジ−ｔ−ブチルネオペンチルホスホニウムテトラフルオロボレート（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．、９８％、０．０２５ｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、０．４０ｍｏｌ％Ｐ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中の溶液と組み合わせると共に、得られた混合物を周囲温度で５分間攪拌した。この混合物にＴＨＦ（４ｍＬ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０３８ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、０．４１ｍｏｌ％Ｐｄ）を添加すると共に、得られた濃い赤色の混合物を周囲温度で攪拌した。３０分後、この触媒溶液を２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（５．００ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（１．３０ｇ、２５．７ｍｍｏｌ、１．２６当量）および活性化亜鉛微粉（０．２０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３５ｍＬ）中の混合物に周囲温度で添加した。緑−茶色の不均質な混合物を５０℃で攪拌した。６時間後、ＨＰＬＣ分析は、２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド対２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの３６：６４モル比を、微量の２−アミノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド副産物と共に示した。
【０１４２】
実施例１３
２−アミノ−５−クロロ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（式２の化合物）からの、ジオキサン中のＺｎ（ＣＮ）２、（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２Ｐｄおよび亜鉛微粉を用いる２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（式１の化合物）の調製
この実施例においては、試薬を窒素充填グローブボックスを用いて移した。２−アミノ−５−クロロ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（１．００ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）、Ｚｎ微粉（Ａｌｄｒｉｃｈ、６０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、亜鉛シアン化物（Ｚｎ（ＣＮ）２、Ａｌｄｒｉｃｈ、９８％、０．３２ｇ、２．７３ｍｍｏｌ、１．０８当量）、（ｔ−Ｂｕ３Ｐ）２Ｐｄ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００１年、１２３、２７１９ページに記載のとおり調製した；２５ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、０．９７ｍｏｌ％Ｐｄ）およびジオキサン（Ａｌｄｒｉｃｈ、無水、分子ふるい上に保存した、８ｍＬ）のシュレンク丸底フラスコ中の混合物を、還流下および窒素雰囲気下で１１時間攪拌した。反応混合物の１Ｈ  ＮＭＲ分析は、２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの８３％収率、＞９８％選択性での形成を示した。この実施例は、ジオキサンなどのエーテル溶剤が、亜鉛シアン化物と共に、反応性に劣る、ＸがＣｌである式２の化合物のシアノ化に特に有用であることを示す。
【０１４３】
参照例２
３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−［４−シアノ−２−メチル−６−［（メチルアミノ）−カルボニル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（式５の化合物）の調製
３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（調製方法については国際公開第２００３／０１５５１９号パンフレットを参照のこと）（９７．４％純度、１５．４ｇ、４９．６ｍｍｏｌ）および２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（１０．０ｇ、５２．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８０ｍＬ）中の混合物に、３−ピコリン（１３．９ｇ、１４８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１５〜２０℃に冷却し、次いで、メタンスルホニルクロリド（８．２ｇ、７１．２ｍｍｏｌ）を１５〜２０℃で滴下した。１時間後、水（３７．３ｇ）をこの反応混合物に滴下する一方で、１５〜２０℃で温度を維持した。添加が完了した後、混合物を４５〜５０℃で３０分間加熱し、次いで、１５〜２５℃に１時間冷却した。この混合物をろ過すると共に、回収した固形分をアセトニトリル−水（およそ５：１混合物、２×１０ｍＬ）およびアセトニトリル（２×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、窒素下で乾燥させて２４．０ｇ（６％の含水量での９１．６％のアッセイに基づく９３．６％補正収率）の表題の化合物を、オフホワイトの固体として得た。
【０１４４】
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）８．４９（ｄｄ，１Ｈ）、８．３６（ｍ，１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、２．６７（ｄ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）。
【０１４５】
表１は、本発明の方法により式１の化合物を式２の化合物から調製する特定の変換を例示する。特に、式２の化合物の式１の化合物への転換は、スキーム１の方法により達成することが可能である。これらの変換については、例えば、パラジウム錯体は、パラジウム（０）およびトリ−ｔ−ブチルホスフィン（例えば、ＸがＢｒであるときに１：１モル比、およびＸがＣｌであるとき１：２モル比で）を含み、この溶剤は、ＸがＢｒであるときテトラヒドロフランであり、ＸがＣｌであるときはジオキサンであり、反応混合物は亜鉛微粉を含有する。表１および２において：ｔは第３級を意味し、ｓは第２級を意味し、ｎはノルマルを意味し、ｉはイソを意味し、ｃはシクロを意味し、Ｍｅはメチルを意味し、Ｅｔはエチルを意味し、Ｐｒはプロピルを意味し、ならびに、Ｂｕはブチルを意味する。基の連結は同様に略記されている；例えば、「ｃ−ＰｒＣＨ２」はシクロプロピルメチルを意味する。
【０１４６】
【表１】
0005398539.tif 000014
【０１４７】
【表２】
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【０１４８】
【表３】
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【０１４９】
表２は、本発明の方法により、式５の化合物を式２および３の化合物から調製するための特定の変換を示す。式２の化合物の式１の化合物への転換は、例えばシアン化ナトリウム（すなわちＭ１がＮａである）、表１に記載のパラジウム錯体および溶剤を用いる、Ｒ１がＮＨＲ３であるスキーム１の方法により達成されることが可能である。式１の化合物の式５の化合物への転換は、例えば、アセトニトリルなどの溶剤および３−ピコリンなどの塩基の存在下にメタンスルホニルクロリドなどの塩化スルホニルを用いるスキーム６の方法により達成することが可能である。
【０１５０】
【表４】
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【０１５１】
【表５】
0005398539.tif 000018
【０１５２】
【表６】
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【０１５３】
【表７】
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【０１５４】
【表８】
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【０１５５】
【表９】
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【０１５６】
【表１０】
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【０１５７】
【表１１】
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【０１５８】
【表１２】
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【０１５９】
【表１３】
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