(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
炭素数１〜４のアルコールと、アミド、及びエステルから選ばれる溶媒との混合溶媒中、下記式（１）
【化１】
0005641802.tif 000010
で示されるラセミ型４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンに、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、ジ−ｐ−アニソイル−Ｄ−酒石酸、及び（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキサンジカルボン酸から選ばれる光学活性ジカルボン酸を作用させ、得られた（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンのジアステレオマー塩を該混合溶媒中で晶析させた後、該ジアステレオマー塩を分別することを特徴とする（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンのジアステレオマー塩の製造方法。
【請求項２】
前記混合溶媒が、炭素数１〜４のアルコール１００容量部に対して、アミド、及びエステルから選ばれる溶媒を２．５容量部以上１５００容量部以下含むことを特徴とする請求項１に記載の（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンのジアステレオマー塩の製造方法。
【請求項３】
前記混合溶媒が、炭素数２〜４のアルコールと、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、及びＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミドから選ばれるアミドとを含み、炭素数２〜４のアルコール１００容量部に対して、該アミドを２．５容量部以上３０容量部以下含むことを特徴とする請求項２に記載の（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンのジアステレオマー塩の製造方法。
【請求項４】
前記混合溶媒が、メタノールとエステルとを含み、メタノール１００容量部に対して、該エステルを５００容量部以上１５００容量部以下含むことを特徴とする請求項２に記載の（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンのジアステレオマー塩の製造方法。
【請求項５】
請求項１に記載の方法により（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンのジアステレオマー塩を製造した後、得られたジアステレオマー塩を炭素数１〜４のアルコール中で晶析させることを特徴とする（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンのジアステレオマー塩の製造方法。
【請求項６】
請求項１に記載の方法により（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンのジアステレオマー塩を製造した後、得られた該ジアステレオマー塩をアルカリにより分解することを特徴とする（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンの製造方法。
【請求項７】
請求項６に記載の方法により（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンを製造した後、得られた（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンと４−ハロゲノブタン酸エチルとを反応させることを特徴とする（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノブタン酸エチルの製造方法。
【請求項８】
請求項７に記載の方法により（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノブタン酸エチルを製造した後、得られた（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノブタン酸エチルを加水分解することを特徴とする（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノブタン酸の製造方法。
【請求項９】
請求項８に記載の方法により（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノブタン酸を製造した後、得られた（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノブタン酸とベンゼンスルホン酸とを反応させることを特徴とする（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノブタン酸ベンゼンスルホン酸塩の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンのジアステレオマー塩の新規な製造方法に関する。詳しくは、抗ヒスタミン活性及び抗アレルギー活性を有する（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノブタン酸ベンゼンスルホン酸塩の中間体である、（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンのジアステレオマー塩の新規な製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
下記式（２）
【０００３】
【化１】
0005641802.tif 000002
【０００４】
で示される４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノブタン酸ベンゼンスルホン酸塩（一般名称：ベポタスチンベンゼンスルホン酸塩、以下単にベポタスチンとする場合もある）は、抗ヒスタミン活性及び抗アレルギー活性を有する治療薬として有用である。
【０００５】
このような治療薬として有用なベポタスチンは、光学異性体を有するが、特に有用であるのは（Ｓ）型異性体であると言われている（特許文献１）。このベポタスチンの（Ｓ）型異性体（（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノブタン酸）を効率よく製造するためには、下記式（１）
【０００６】
【化２】
0005641802.tif 000003
【０００７】
で示されるラセミ型４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンを光学分割し、得られた（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンを原料として使用することが好ましい。
【０００８】
従来、ラセミ型４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンの効率的な光学分割の方法としては、酢酸メチル中、（＋）−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸一水和物とジアステレオマー塩を形成し、（Ｒ）型異性体をろ別し、ろ液をエタノールに溶媒交換した後、Ｌ−（＋）−酒石酸を作用し、得られた白色結晶を数回エタノールで繰り返し、（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンのＬ−酒石酸塩として分割する方法（特許文献２）が知られている。また、エタノールと水の混合溶媒中、（２Ｒ，３Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−メトキシフェニル）−３−（２−ニトロ−５−クロロフェニルチオ）プロピオン酸のような光学活性プロピオン酸とジアステレオマー塩を形成させて、該塩を分割する方法（特許文献３）、さらに、種々の溶媒中、Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニンのようなＮ−アシル−光学活性アミノ酸とジアステレオマー塩を形成させて、該塩を分割する方法（特許文献４）が挙げられる。
【０００９】
これら方法は、効率的に光学分割ができるため、有用ではあるが、次のような点で改善の余地があった。
【００１０】
即ち、Ｌ−酒石酸を使用する特許文献２に記載の方法は、収率が１３％程度と低く、また、光学分割剤を２種類使用し、操作も煩雑であった。さらに、一方の光学分割剤であるＬ−酒石酸の使用量が、ラセミ型４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンに対して１．０当量であり、高価な光学分割剤を回収する必要があった。
【００１１】
光学活性プロピオン酸を使用する特許文献３に記載の方法は、収率、操作性が改善されるが、光学活性プロピオン酸が一般的な光学分割剤ではなく、入手が困難であり、経済的に不利であった。また、光学分割剤の使用量が、ラセミ型４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンに対して１．０当量であり、この場合も、高価な光学分割剤を回収する必要があった。
【００１２】
Ｎ−アシル−光学活性アミノ酸を使用する特許文献４に記載の方法は、収率が良く、光学分割剤の入手も比較的容易であるため、特に優れた方法である。しかしながら、本発明者らがこの方法を検討した結果、以下の点で改善の余地があることが分かった。つまり、４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンとＮ−アシル−光学活性アミノ酸とのジアステレオマー塩の結晶形態が影響しているものと考えられるが、ジアステレオマー塩を晶析させた際、スラリー粘度が高くなり、特にろ過性が低下するため、この方法においても、操作性という点で改善の余地があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】特開平１０−２３７０７０号公報
【特許文献２】特開平１０−１８２６３５号公報
【特許文献３】特許３１５７１１７号公報
【特許文献４】特許３１５７１１８号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
したがって、本発明の目的は、操作性がよく、高純度、高収率でラセミ型４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンから（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンを製造する方法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明者は、前記課題を解決するため、鋭意研究を行った。その結果、特定の有機溶媒からなる混合溶媒中、ラセミ型４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンを、特定の光学活性ジカルボン酸を使用して光学分割することにより、前記課題を解決できることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１６】
すなわち、本発明は、炭素数１〜４のアルコールと、アミド、及びエステルから選ばれる溶媒との混合溶媒（炭素数１〜４のアルコールとアミドとの混合溶媒、又は炭素数１〜４のアルコールとエステルとの混合溶媒）中、下記式（１）
【００１７】
【化３】
0005641802.tif 000004
【００１８】
で示されるラセミ型４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンに、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、ジ−ｐ−アニソイル−Ｄ−酒石酸、及び（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキサンジカルボン酸から選ばれる光学活性ジカルボン酸を作用させ、得られた（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンのジアステレオマー塩を該混合溶媒中で晶析させた後、該ジアステレオマー塩を分別することを特徴とする（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンのジアステレオマー塩の製造方法である。
【００１９】
本発明においては、前記混合溶媒が、炭素数１〜４のアルコール１００容量部に対して、アミド、及びエステルから選ばれる溶媒を２．５容量部以上６０００容量部以下含むことが好ましい。中でも、前記混合溶媒が、炭素数２〜４のアルコールとＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、及びＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミドから選ばれるアミドを含み、炭素数２〜４のアルコール１００容量部に対して、該アミドを２．５容量部以上３０容量部以下含むことが好ましい。または、前記混合溶媒が、メタノールとエステルを含み、メタノール１００容量部に対して、該エステルを５００容量部以上１５００容量部以下含むことが好ましい。
【００２０】
さらに、本発明においては、前記方法により（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンのジアステレオマー塩を製造した後、得られたジアステレオマー塩を炭素数１〜４のアルコール中で晶析させることにより、高純度の（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンのジアステレオマー塩を得ることができる
また、本発明は、前記方法で得られたジアステレオマー塩を分解し、それを原料として（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノブタン酸ベンゼンスルホン酸塩を製造する方法である。
【発明の効果】
【００２１】
本発明によれば、ラセミ型４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンから（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンを、操作性よく、高純度、高収率で得ることができる。そのため、得られた（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンを原料とすることにより、効率よく、高純度の（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノブタン酸ベンゼンスルホン酸塩を製造できる。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明の方法は、ラセミ型４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンを、特定の溶媒中、特定の光学分割剤を使用して光学分割するものである。以下、順を追って説明する。先ず、光学分割の対象となるラセミ型４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンについて説明する。
【００２３】
（ラセミ型４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジン）
本発明で使用するラセミ型４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンは、特に制限されるものではなく、公知の方法、例えば、特開平０２−２５４６５号公報に記載の方法により製造することができる。このラセミ型４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンは、通常は（Ｓ）型異性体、及び（Ｒ）型異性体の等モル混合物のことを指すが、分析誤差などを考慮すると（Ｓ）型異性体が４５モル％以上５５モル％以下の割合のものを対象とする。なお、このモル％は、液体クロマトグラフィーにより測定した（Ｓ）型異性体のピーク面積％と同等の値である。
【００２４】
さらに、ラセミ型４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンは、特開平０６−３３６４８０号公報に記載されているように、カルボン酸類と塩を形成させ、該塩を再結晶により精製し、次いで、その塩をアルカリにより分解して得られるものであってもよい。この方法により一旦カルボン酸と塩を形成させ、該塩を再結晶により精製したものは、純度の高いラセミ型４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンとなっているため、好適に使用できる。
【００２５】
前記の通り、本発明で使用するラセミ型４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンは、公知の方法で製造することができる。次に、この４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンを光学分割するために使用する光学分割剤について説明する。
【００２６】
（光学分割剤：光学活性ジカルボン酸）
本発明で使用する光学分割剤は、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、ジ−ｐ−アニソイル−Ｄ−酒石酸、又は（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキサンジカルボン酸である。このような光学活性ジカルボン酸の光学分割剤を使用することにより、操作性よく、高収率で高純度の（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジ（又は、（Ｓ）体のジアステレオマー塩）を得ることができる。特に、下記に詳述する混合溶媒中で前記光学活性ジカルボン酸を使用することにより、ろ過性を含む操作性がよく、高収率で高純度（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジ（（Ｓ）体のジアステレオマー塩）を製造できる。このことは、前記光学活性ジカルボン酸により形成される（Ｓ）体のジアステレオマー塩の混合溶媒中における形態によるものと考えられる。
【００２７】
本発明において、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、ジ−ｐ−アニソイル−Ｄ−酒石酸、又は（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキサンジカルボン酸は、市販のものを使用することができる。これらの中でも、入手のし易さと効果を考慮すると、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸が好適に使用できる。
【００２８】
本発明において、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、ジ−ｐ−アニソイル−Ｄ−酒石酸、又は（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキサンジカルボン酸の使用量は、特に制限されるものではないが、形成される（Ｓ）体のジアステレオマー塩をろ過性のよりよい結晶とするためには、ラセミ型４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジン  １モルに対して、０．２０モル以上０．４５モル以下とすることが好ましく、さらに０．２５モル以上０．４０モル以下とすることが好ましい。本発明で使用するジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸、ジ−ｐ−アニソイル−Ｄ−酒石酸、又は（１Ｒ，２Ｒ）−シクロヘキサンジカルボン酸は、前記範囲の使用量でも十分に効果を発揮するため、他の光学分割剤を使用するよりも経済的である。
【００２９】
本発明においては、前記光学分割剤を使用して、特定の混合溶媒中で（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンのジアステレオマー塩（以下、単に、（Ｓ）体のジアステレオマー塩とする場合もある）を形成する。次に、混合溶媒について説明する。
【００３０】
（混合溶媒）
本発明においては、炭素数１〜４アルコール（以下、アルコール類とも言う。）とアミド（以下、アミド類とも言う。）との混合溶媒、又は炭素数１〜４のアルコール類とエステル（以下、エステル類とも言う。）との混合溶媒中でラセミ型４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンに前記光学活性ジカルボン酸を作用させて、（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンのジアステレオマー塩を形成させ、該ジアステレオマー塩の結晶を該混合溶媒中で晶析させることが重要である。この混合溶媒は、炭素数１〜４のアルコール類を含むものである。アルコール類のみを使用した場合には、収率が低下したり、条件によっては該ジアステレオマー塩を結晶として分取できない場合があり、また、（Ｓ）体のジアステレオマー塩の光学純度（（Ｓ）体のピーク面積％）を高めることができない場合があるため好ましくない。アミド類のみを使用した場合には、収率が低下したり、条件によっては該ジアステレオマー塩を結晶として分取できない場合があり好ましくない。エステル類のみを使用した場合には、得られる（Ｓ）体のジアステレオマー塩が取り扱いにくく、また、該塩の光学純度（（Ｓ）体のピーク面積％）を高めることができない場合があり好ましくない。さらに、炭素数１〜４アルコール類とアミド類、及び炭素数１〜４のアルコール類とエステル類以外の組み合わせの混合溶媒になると、（Ｓ）体のジアステレオマー塩の光学純度（（Ｓ）体のピーク面積％）を高めることができなかったり、条件によっては該ジアステレオマー塩を結晶として分取できなくなる場合があるため好ましくない。
【００３１】
本発明において、炭素数１〜４のアルコール類とアミド類との混合溶媒、又は炭素数１〜４のアルコール類とエステル類との混合溶媒を使用することにより優れた効果が発揮される理由は明らかではないが、形成される（Ｓ）体のジアステレオマー塩が、前記混合溶媒中で結晶性のよいものとなり、さらにろ過性のよい形態になっていることが要因であると考えられる。
【００３２】
前記アルコール類、アミド類、およびエステル類は、特に制限されるものではなく、通常の試薬、或いは工業原料が使用できる。混合溶媒には、アルコール類を使用することが重要である。炭素数１〜４のアルコールとしては、具体的には、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールを挙げることができる。また、アルコール類と混合するアミド類としては、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、又はＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミドが挙げられる。さらに、アルコール類と混合するエステル類としては、酢酸メチル、酢酸エチル、又は酢酸イソプロピル、酢酸ブチルなどが挙げられる。
【００３３】
前記混合溶媒において、炭素数１〜４のアルコール類と、アミド類、及びエステル類から選ばれる溶媒との混合割合は、特に制限されるものではない。中でも、操作性がよりよく、より高収率で純度の高い（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジ（又は（Ｓ）体のジアステレオマー塩）を得るためには、以下の割合とすることが好ましい。具体的には、アルコール類１００容量部に対して、アミド類、及びエステル類から選ばれる溶媒を２．５容量部以上１５００容量部以下とすることが好ましく、さらには３容量部以上１０００容量部以下とすることが好ましい。なお、本発明において、混合溶媒の割合は、２３℃における容量（体積）の比率である。
【００３４】
前記のような混合割合の中でも、最も高い効果を発揮するのは、溶媒の種類に応じて以下の混合割合とする場合である。すなわち、
（Ｉ）炭素数２〜４のアルコール類とＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、及びＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミドから選ばれるアミド類を含み、炭素数２〜４のアルコール類１００容量部に対して、該アミド類を２．５容量部以上３０容量部以下含む混合溶媒を使用する場合、
（II）メタノールとエステル類を含み、メタノール１００容量部に対して、該エステル類を５００容量部以上１５００容量部以下含む混合溶媒
を使用する場合である。
【００３５】
このように使用するアルコール類の種類に応じて、最適な配合割合、溶媒の種類が異なるのは、（Ｓ）体のジアステレオマー塩に対する溶解度の違いによるものと考えられる。前記（Ｉ）混合溶媒、（II）混合溶媒について説明する。
【００３６】
（Ｉ）混合溶媒
本発明においては、炭素数２〜４のアルコール類とＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、及びＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミドから選ばれるアミド類を含み、炭素数２〜４のアルコール類１００容量部に対して、該アミド類を２．５容量部以上３０容量部以下含む混合溶媒を使用する場合、特に優れた効果を発揮する。
【００３７】
炭素数２〜４のアルコール類としては、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノールが挙げられ、その中でも、収率、純度を考慮すると、イソプロピルアルコールを使用することが好ましい。また、アミド類は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、又はＮ，Ｎ’−ジメチルアセトアミドを使用することができる。
【００３８】
この（Ｉ）混合溶媒においては、混合割合を炭素数２〜４のアルコール類１００容量部に対して、該アミド類を４容量部以上２５容量部以下とすることが好ましく、さらに５容量部以上１５容量部以下とすることが好ましい。このような混合割合を満足することにより、特にろ過性がよく、高収率で純度の高い（Ｓ）体のジアステレオマー塩を得ることができる。
【００３９】
（II）混合溶媒
本発明においては、メタノールとエステル類を含み、メタノール１００容量部に対して、該エステル類を５００容量部以上１５００容量部以下含む混合溶媒を使用する場合、特に優れた効果を発揮する。
【００４０】
エステル類としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチルが挙げられ、収率、純度を考慮すると、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピルを使用することが好ましい。
【００４１】
この（II）混合溶媒においては、混合割合をメタノール１００容量部に対して、該エステル類を６００容量部以上１２００容量部以下とすることが好ましく、さらに７００以容量部以上１０００容量部以下とすることが好ましい。このような混合割合を満足することにより、特にろ過性がよく、高収率で純度の高い（Ｓ）体のジアステレオマー塩を得ることができる。
【００４２】
（混合溶媒の使用量）
本発明においては、炭素数１〜４のアルコール類を含む溶媒、具体的には、該アルコール類とアミド類、又はアルコール類とエステル類とを含む混合溶媒を使用することにより、優れた効果を発揮する。混合溶媒の使用量は、（Ｓ）体のジアステレオマー塩を結晶として析出させる際の温度、使用する溶媒の種類、使用する装置の形態等に応じて適宜決定すればよい。中でも、ろ過性を含む操作性がより向上し、高収率で純度の高い（Ｓ）体のジアステレオマー塩を得るためには、ラセミ型４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジン  １ｇに対して、混合溶媒を１０ｍｌ以上７５ｍｌ以下とすることが好ましく、さらに、１５ｍｌ以上６０ｍｌ以下とすることが好ましい。前記（Ｉ）混合溶媒、および（II）混合溶媒を使用した場合にも、上記使用量を満足することが好ましい。なお、前記混合溶媒の使用量は、炭素数１〜４のアルコール類とアミド類合計量、又は炭素数１〜４のアルコール類とエステル類との合計量である。
【００４３】
本発明においては、前記混合溶媒中、ラセミ型４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンに、前記光学活性ジカルボン酸を作用させ、得られた（Ｓ）体のジアステレオマー塩を該混合溶媒中で晶析させることが重要である。次に、（Ｓ）体のジアステレオマー塩を形成する方法、および該塩を晶析させる方法に説明する。
【００４４】
（ジアステレオマー塩の形成方法、および該塩の晶析方法）
ラセミ型４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンと前記光学活性ジカルボン酸とを作用させ、これらからなるジアステレオマー塩（（Ｓ）体のジアステレオマー塩）を形成する方法は、特に制限されるものではなく、混合溶媒中、ラセミ型４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンと光学活性ジカルボン酸とを混合することにより実施できる。両者の混合には、通常の方法、例えば、攪拌等の操作を行えばよい。中でも、完全に塩を形成させるためには、ラセミ型４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンと前記光学活性ジカルボン酸の両者が有機溶媒中で完全に溶解して混合された状態を形成することが好ましい。そして、その後、前記混合溶媒中で（Ｓ）体のジアステレオマー塩を晶析させることが好ましい。
【００４５】
具体的な方法を例示すると、ラセミ型４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンと光学活性ジカルボン酸とを混合溶媒中で溶解し、両者を作用させた後、形成した（Ｓ）体のジアステレオマー塩を該混合溶媒中で晶析させる方法が挙げられる。また、ラセミ型４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンを混合溶媒の一方の溶媒に溶解させた溶液と、光学活性ジカルボン酸を他の溶媒に溶解させた溶液とを混合して両者を作用させ、次いで、形成した（Ｓ）体のジアステレオマー塩を該混合溶媒中で晶析させる方法が挙げられる。溶液と溶液とを混合する場合には、添加する順序は、特に制限されるものではなく、容器中に両方を同時に添加し混合することもできるし、一方の溶液に他方の溶液を加えてもよい。これらの方法により（Ｓ）体のジアステレオマー塩を形成する際、混合溶媒を加熱し、その後、冷却して（Ｓ）体のジアステレオマー塩を晶析することもできる。混合溶媒を加熱する場合には、その加熱温度は、４０℃以上還流温度以下とすることが好ましい。また、冷却して該塩の結晶を析出する場合には、その冷却到達温度は、混合溶媒の融点より高く、３０℃以下とすることが好ましい。冷却速度は１〜６０℃／ｈｒとすることが好ましい。
【００４６】
また、中でも、混合溶媒の使用量を低減し、効率よく（Ｓ）体のジアステレオマー塩の形成、晶析を行うには、以下の方法を採用することが好ましい。具体的には、先ず、（Ｓ）体のジアステレオマー塩に対して良溶媒となる溶媒に、ラセミ型４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンと光学活性ジカルボンとを溶解させて混合し、両者が溶解した溶液を準備する。この際、ラセミ型４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンと光学活性ジカルボンとを混合する時間は、特に制限されるものではないが、通常、１分以上３時間以下であればよい。次いで、得られた溶液と、（Ｓ）体のジアステレオマー塩に対して貧溶媒となる溶媒とを混合して（Ｓ）体のジアステレオマー塩を混合溶媒中で晶析させる方法である。このような方法を採用することにより、少ない溶媒使用量で効率よく、特に、ろ過性の優れた（Ｓ）体のジアステレオマー塩を製造することができる。
【００４７】
この方法において、前記良溶媒としては、メタノール、アミド類が挙げられ、前記貧溶媒としては、炭素数２〜４のアルコール類、エステル類が挙げられる。なお、溶液と貧溶媒とを混合する場合には、添加する順序は、特に制限されるものではなく、容器中に両方同時に添加し混合することもできるし、貧溶媒に溶液、又は溶液に貧溶媒を加えてもよい。（Ｓ）体のジアステレオマー塩の結晶を晶析させる前には、良溶媒中にラセミ型４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンと光学活性ジカルボンとが溶解した溶液、および混合溶媒は、加熱することもできる。また、加熱した混合溶媒は、冷却して（Ｓ）体のジアステレオマー塩の結晶を晶析させることもできる。加熱温度は、４０℃以上還流温度以下であることが好ましい。また、冷却到達温度は、混合溶媒の融点より高く、３０℃以下とすることが好ましく、さらには、０℃以上２５℃以下とすることが好ましい。また、冷却速度は１〜６０℃／ｈｒとすることが好ましい。ただし、この方法を用い、前記の好ましい混合溶媒の混合割合、使用量とする場合には、良溶媒中におけるラセミ型４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンと光学活性ジカルボンの溶解（（Ｓ）体のジアステレオマー塩の形成）、および混合溶媒中における（Ｓ）体のジアステレオマー塩の晶析は、２０℃以上３０℃以下の温度範囲で実施することも可能となる。
【００４８】
前記何れの方法においても、（Ｓ）体のジアステレオマー塩を混合溶媒中で晶析させる際は、種晶を使用することもできる。混合溶媒中に（Ｓ）体のジアステレオマー塩が晶析した後は、結晶が溶解しない温度で数時間放置（熟成）してもよい。前記方法により混合溶媒中でジアステレオマー塩（結晶）を晶析させた後、分別するには、公知の方法を採用すればよい。具体的には、得られた（Ｓ）体のジアステレオマー塩の結晶は、ろ過や遠心分離などにより固液分離し、自然乾燥、送風乾燥、真空乾燥などにより乾燥して単離してやればよい。
【００４９】
なお、（Ｓ）体のジアステレオマー塩の結晶を固液分離した際のろ液は、アルカリによる塩の分解を行った後、（Ｒ）型異性体を回収し、ラセミ化反応などを行い、ラセミ型４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジン回収することも可能である。
【００５０】
前記のように（Ｓ）体のジアステレオマー塩を形成し、混合溶媒中で晶析させることにより、（Ｓ）体のピーク面積が７０％以上９５％以下、より条件を最適化すれば７５%以上９５％以下となるジアステレオマー塩を得ることができる。そのため、この（Ｓ）体のジアステレオマー塩は、そのまま次の反応にも使用できる。ただし、より高純度の（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジン、延いては、より高純度の（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノブタン酸ベンゼンスルホン酸塩とするためには、得られた（Ｓ）体のジアステレオマー塩の光学純度（（Ｓ）体のピーク面積％）をより高めておくことが好ましい。そのため、得られた（Ｓ）体のジアステレオマー塩を前記混合溶媒中で再結晶を繰り返し、純度をより高くすることが好ましい。さらには、より再結晶の回数を減らし、より純度の高い（Ｓ）体のジアステレオマー塩とするためには、（Ｓ）体のピーク面積が７０％以上９５％以下となるジアステレオマー塩を炭素数１〜４のアルコール類で再結晶することが好ましい。以下、この再結晶について説明する。なお、再結晶前の（Ｓ）体のピーク面積が７０％以上９５％以下となるジアステレオマー塩を、以下、単に、粗ジアステレオマー塩とする場合もある。
【００５１】
（粗ジアステレオマー塩の再結晶）
単離した粗ジアステレオマー塩は、再結晶することにより、さらに純度を高めることができる。再結晶に使用する溶媒は、前記混合溶媒を使用することができる。再結晶溶媒として前記混合溶媒を使用する場合、好ましい溶媒組成としては、前記混合溶媒で例示した混合割合、種類の溶媒を使用することが好ましい。
【００５２】
また、再結晶溶媒として炭素数１〜４のアルコール類を使用することもできる。つまり、他の溶媒、例えば、アミド類、エステル類等を含まない炭素数１〜４のアルコール類を再結晶溶媒として使用することができる。なお、この再結晶に使用するアルコール類は、アルコール以外の溶媒が含まれなければ、炭素数１〜４のアルコール類が混合されたものであってもよい。（Ｓ）体のジアステレオマー塩を形成する場合に、その溶媒としてアルコール類のみを使用すると収率、光学純度（（Ｓ）体のピーク面積％）低下等の問題があり、その使用に適していなかった。しかしながら、粗ジアステレオマーの再結晶には、炭素数１〜４のアルコール類を使用することにより、再結晶の回数を減らし、より純度の高い（Ｓ）体のジアステレオマー塩を得ることができる。再結晶に使用するアルコール類は、前記混合溶媒で例示したアルコールを使用することができる。中でも、より高い効果を発揮するためには、エタノールを単独で使用することが好ましい。
【００５３】
粗ジアステレオマーを再結晶する場合、前記混合溶媒を使用する場合には、特に制限されるものではないが、粗ジアステレオマー１ｇに対して、２０ｍｌ以上６０ｍｌ以下の混合溶媒を使用することが好ましい。また、再結晶時には加熱することもでき、加熱温度は４０℃以上還流温度以下とすることが好ましい。また、冷却到達温度は、混合溶媒の融点より高く３０℃以下であることが好ましい。冷却速度は１〜６０℃／ｈｒとすることが好ましい。混合溶媒による再結晶は、１回だけでなく、所望の光学純度（（Ｓ）体のピーク面積％）となるまで複数回、繰り返して実施することもできる。また、再結晶時に種結晶を使用することもできる。
【００５４】
なお、再結晶溶媒として前記混合溶媒を使用しても、精製ジアステレオマー塩のろ過性が低下することはない。これは、（Ｓ）体のジアステレオマー塩の形態が、混合溶媒中で変わらないことが理由であると考えられる。
【００５５】
また、粗ジアステレオマーを再結晶する場合、炭素数１〜４のアルコール類単独で再結晶する場合には、粗ジアステレオマー１ｇに対して、２０ｍｌ以上６０ｍｌ以下の該アルコール類を使用することが好ましい。中でも、エタノールを使用することが好ましく、粗ジアステレオマー１ｇに対して、エタノールを２０ｍｌ以上６０ｍｌ以下使用することが好ましい。炭素数１〜４のアルコール類を使用した場合には、再結晶時には加熱することもでき、加熱温度は４０℃以上還流温度以下とすることが好ましい。また、冷却到達温度は、混合溶媒の融点より高く３０℃以下であることが好ましい。冷却速度は１〜６０℃／ｈｒとすることが好ましい。前記アルコール類を単独で使用した場合にも、種結晶を使用することができる。前記アルコール類を単独で使用することにより、再結晶の回数を少なくし、より光学純度（（Ｓ）体のピーク面積％）の高い（Ｓ）体のジアステレオマー塩を製造できる。中でも、エタノールを単独使用することにより、その効果が顕著となる。
【００５６】
なお、再結晶溶媒として前記アルコール類を単独で使用しても、精製ジアステレオマー塩のろ過性が低下することはない。一旦、（Ｓ）体のジアステレオマー塩とすると、該アルコール類と前記混合溶媒中では、その結晶形態があまり変わらないものと推定される。
【００５７】
得られた光学純度（（Ｓ）体のピーク面積％）の高い結晶は、ろ過や遠心分離などにより固液分離し、自然乾燥、送風乾燥、真空乾燥などにより乾燥することにより単離してやればよい。再結晶して得られる光学純度（（Ｓ）体のピーク面積％）のより高い（Ｓ）体のジアステレオマー塩（以下、単に「精製ジアステレオマー塩」とする場合もある）は、再結晶の条件にもよるが、（Ｓ）体のピーク面積が９５％を超える純度、さらに好ましくは９８．０％以上の純度、特に好ましくは９９．０％以上の純度とすることもできる。なお、（Ｓ）体のピーク面積％の上限は、１００％（検出限界）であることが好ましい。
【００５８】
このようにして得られた精製ジアステレオマー塩は、アルカリにより分解することにより、光学純度（（Ｓ）体のピーク面積％）の高い（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンとすることができる。そして、この（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンから（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノブタン酸エチルを得、その後、（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノブタン酸、（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノブタン酸ベンゼンスルホン酸塩を製造することができる。以下、これらの製造について説明する。
【００５９】
（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンの製造方法
前記粗ジアステレオマー塩、および前記精製ジアステレオマー塩は、アルカリを使用した方法により分解して（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンとすることができる。
【００６０】
使用するアルカリは、試薬或いは工業原料が何ら制限なく使用できる。これらを具体的に例示すると、アルカリ金属の水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが挙げられる。この場合のアルカリ使用量は、光学活性ジカルボン酸  １モルに対して
、２モル以上３モル以下であればよい。アルカリは水溶液にして使用することが好ましい。この場合のアルカリ水溶液濃度は、０．０１ｍｏｌ／Ｌ以上１０ｍｏｌ／Ｌ以下の水溶液を使用することが好ましい。
【００６１】
ジアステレオマー塩をアルカリにより分解するには、両者を接触させてやればよい。その接触方法は、特に制限はなく、アルカリ水溶液にジアステレオマー塩を直接加えてもよいし、ジアステレオマー塩にアルカリ水溶液を加えてもよい。または、水に難溶な有機溶媒にジアステレオマー塩を溶解させ、該溶液とアルカリ水溶液とを混合することもできる。アルカリとジアステレオマー塩とを接触させる際の温度は、発熱が起こるため低い方がよく、５℃以上３０℃以下の範囲であることが好ましい。ジアステレオマー塩の分解に要する時間は、特に制限されるものではなく、ジアステレオマー塩がアルカリと反応すると、オイルになるか、有機溶媒が共存する場合は、澄明な二層となるので目視でも判別が可能である。
【００６２】
アルカリによりジアステレオマー塩を分解した後、水層から有機溶媒で分解物を抽出することにより、（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンを取り出すことができる。抽出に使用する有機溶媒を具体的に例示すると、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル類、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類など挙げられる。該有機溶媒で抽出された（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンは、乾燥、濃縮などの工程を経て、取り出すことができる。
【００６３】
次に、（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノブタン酸エチルの製造方法について説明する。
【００６４】
（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノブタン酸エチルの製造方法
前記方法により得られた（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンから（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノブタン酸エチルを製造する方法は、公知の方法を採用することができる。例えば、特開平１０−２３７０７０号公報に記載の方法を採用すればよい。
【００６５】
具体的には、アルカリ存在下、４−フロオロブタン酸エチル、４−クロロブタン酸エチル、４−ブロモブタン酸エチルのような４−ハロゲノブタン酸エチルと（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンとを反応させればよい。使用する４−ハロゲノブタン酸エチルは、試薬或いは工業原料が何ら制限なく使用できる。反応性、入手しやすさなどを考慮すると、４−ブロモブタン酸エチルを使用することが好ましい。
【００６６】
４−ハロゲノブタン酸エチルの使用量は、使用する（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジン  １モルに対して、１モル以上３モル以下、好ましくは１モル以上２モル以下とすることが好ましい。
【００６７】
この反応で使用するアルカリは、試薬或いは工業原料が何ら制限なく使用できる。これらを具体的に例示すると、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが挙げられる。これらの中でも、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムが好適に使用される。特に、体積平均粒度（ｄ５０）が１００μｍ未満の細粒を用いると効果的である。アルカリの使用量は、あまり少ないと反応速度が低下し、あまり多くても不純物増加が考えられるため、（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジン  １モルに対して、０．５モル以上５モル以下、好適には０．６モル以上３モル以下であることが好ましい。
【００６８】
この反応においては、有機溶媒中で実施することが好ましい。使用される溶媒は、（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンと４−ハロゲノブタン酸エチルとの反応を阻害しない溶媒であれば特に制限されるものではい。具体的には、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、１，２−ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル類などが挙げられる。これらの中でも、反応性を考慮すると、ケトン類、アミド類が好適に使用できる。
【００６９】
反応温度は、あまり低いと反応速度が低下し、あまり高くても不純物が増加するおそれがあるため、２０℃以上１００℃以下、好ましくは３０℃以上８０℃以下の範囲内で行われる。反応後、必要に応じて、アルカリをろ過し、有機溶媒を留去することにより、（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノブタン酸エチルを得ることができる。
【００７０】
得られた（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノブタン酸エチルは、加水分解することにより（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノブタン酸とすることができる。
【００７１】
（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノブタン酸の製造方法
（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノブタン酸エチルを加水分解する方法は、特に制限されるものではなく、公知の方法を採用することができる。例えば、特開平１０−２３７０７０号公報に記載の方法を採用することができる。具体的には、酸、又はアルカリのいずれかの条件下で実施することができる。中でも、副反応などを考慮すると、アルカリ条件下が好ましい。使用するアルカリは、試薬或いは工業原料が何ら制限なく使用できる。これらを具体的に例示すると、アルカリ金属の水酸化物、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが挙げられる。使用するアルカリは、水溶液として使用することが好ましく、０．０１ｍｏｌ／Ｌ以上１０ｍｏｌ／Ｌ以下の水溶液を使用することが好ましい。
【００７２】
また、加水分解を行う際は、（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノブタン酸エチルを有機溶媒に溶解して行うことが好ましいが、使用する溶媒は、メタノール、エタノールなどのアルコール類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類などが挙げられる。これら有機溶媒に溶解した（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノブタン酸エチルとアルカリ水溶液とを混合することにより、加水分解反応を実施することができる。
【００７３】
加水分解時の反応温度は、あまり低いと反応速度が低下し、あまり高くても不純物が増加する恐れがあるため、０℃以上６０℃以下、好ましくは１０℃以上５０℃以下の範囲内で行われる。反応後、有機溶媒を留去し、中和処理、抽出、洗浄等の操作を行い、（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノブタン酸を得ることができる。
【００７４】
得られた（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノブタン酸は、ベンゼンスルホン酸と反応させ、（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノブタン酸ベンゼンスルホン酸塩とすることができる。
【００７５】
（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノブタン酸ベンゼンスルホン酸塩の製造方法
前記方法で得られた（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノブタン酸は、ベンゼンスルホン酸と反応させることにより、（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノブタン酸ベンゼンスルホン酸塩とすることができる。
【００７６】
この反応も、特に制限されるものではなく、公知の方法、例えば、特開平１０−２３７０７０号公報に記載の方法を採用することができる。
【００７７】
この反応において使用するベンゼンスルホン酸は、試薬或いは工業原料が何ら制限なく使用でき、無水物、水和物が使用できる。これらの使用量は、（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノブタン酸  １モルに対して、０．７モル以上１．５モル以下、好ましくは０．８モル以上１．２モル以下である。
【００７８】
この反応も有機溶媒中で実施することが好ましいが、使用する有機溶媒は、酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素類などが挙げられる。
【００７９】
反応温度は、あまり低いと反応速度が低下し、あまり高くても不純物が増加する恐れがあるため、０℃以上１００℃以下、好ましくは１０℃以上９０℃以下の範囲内で行われる。反応後、得られた結晶は、ろ過、乾燥を行い、（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノブタン酸ベンゼンスルホン酸塩を得ることができる。
【００８０】
このようにして得られた（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノブタン酸ベンゼンスルホン酸塩は、純度の高い原料、すなわち、光学純度（（Ｓ）体のピーク面積％）が非常に高い（Ｓ）体のジアステレオマー塩を原料にして製造されているため、光学純度（（Ｓ）体のピーク面積％）が非常に高く、原薬として非常に有用なものとなる。
【実施例】
【００８１】
以下、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって制限されるものではない。
【００８２】
なお、実施例、比較例で得られた（Ｓ）型と（Ｒ）型の４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジン含有量の測定は、以下の高性能液体クロマトグラフィーにより行った。
【００８３】
＜（Ｓ）型と（Ｒ）型の４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンの含有量の測定＞
装置：ＷＡＴＥＲＳ社製  型式２６９５−２４８９−９９６。
検出器：紫外吸光光度計（測定波長：２２０nm）。
カラム：信和化工株式会社製  商品名  ＵＬＴＯＲＯＮ−ＥＳ−ＯＵＭ、内径４．６ｍｍ、長さ１５ｃｍ（粒子径５μm）。
カラム温度：３０℃  一定温度。
サンプル温度：２５℃  一定温度。
移動相：アセトニトリル／２０ｍＭＫＨ２ＰＯ４水溶液（ｐＨ５．５）＝１０／１００。
流量：１．２ｍｌ／分。
【００８４】
実施例１
（粗ジアステレオマー塩の製造）
５００ｍｌ４つ口フラスコにラセミ型４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンを１０ｇ（３３．０ｍｍｏｌ、（Ｓ）型異性体のピーク面積５０．５％）投入し、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５０ｍｌ加え、２５℃溶解させた。次いで、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸３．８３ｇ（９．９１ｍｍｏｌ）加え、撹拌しながら溶解させた。次に、この溶液に２５℃でイソプロパノール４００ｍｌ投入したところ、結晶が析出し始めた。２５℃で１８時間熟成し、（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンとジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸とのジアステレオマー塩（粗ジアステレオマー塩）を晶析させた。
【００８５】
得られた粗ジアステレオマー塩の結晶を、９０ｍｍヌッチェにろ紙Ｎｏ．５Cを使用して、アスピレーターで真空０．０２Ｍｐａに引いてろ過したところ、約１分間で液切れが完了した。その後、イソプロパノール２０ｍｌで２回洗浄し、乾燥させた。得られた粗ジアステレオマー塩は、９．８７ｇ（粗結晶取得収率５８．３％）であった。また、（Ｓ）体のピーク面積は８５．６％であった。
【００８６】
（再結晶：精製ジアステレオマー塩の製造）
前記粗ジアステレオマー塩の結晶９．８７ｇにエタノール３９５ｍｌを加え、撹拌下７０℃で溶解させ、２０℃／ｈｒで冷却した。結晶が５０℃付近で析出し始めた。５℃まで冷却し、５℃で１ｈｒ熟成後、９０ｍｍヌッチェにろ紙Ｎｏ．５Cを使用して、アスピレーターで真空０．０２Ｍｐａに引いてろ過したところ、約１分間で液切れが完了した。その後、エタノール１０ｍｌで２回洗浄し、乾燥させた。
【００８７】
（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンとジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸の塩（精製ジアステレオマー塩）の結晶４．９４ｇ（晶析収率５０．１％、ラセミ型４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンからの収率３０．２％）得られ、（Ｓ）体のピーク面積は９９．８％であった。
【００８８】
（精製ジアステレオマー塩のアルカリによる分解（フリー化））          
前記精製ジアステレオマー塩の結晶４．９４ｇを２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液１０．５ｍｌに分散させ、クロロホルム１２ｍｌで抽出した。クロロホルム層を水で洗浄後、留去し、（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジン３．０ｇ（フリー化収率１００％）を得た。（Ｓ）体のピーク面積は９９．８％であった。
【００８９】
実施例２
（粗ジアステレオマー塩の製造）
実施例１において、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸３．８３ｇ（９．９１ｍｍｏｌ）に代えて、ジ−ｐ−アニソイル−Ｄ−酒石酸４．１５ｇ（９．９１ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例１と同様の操作を行った。その結果、９０ｍｍヌッチェにろ紙Ｎｏ．５Cを使用して、アスピレーターで真空０．０２Ｍｐａに引いてろ過したところ、約１分間で液切れが完了し、乾燥後（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンとジ−ｐ−アニソイル−Ｄ−酒石酸の塩の粗結晶（粗ジアステレオマー塩）８．９９ｇ（粗結晶取得収率５３．２％）得た。（Ｓ）体のピーク面積は８５．８％であった。
【００９０】
（再結晶：精製ジアステレオマー塩の製造）
前記粗ジアステレオマー塩の結晶８．９９ｇにエタノール３６０ｍｌを加え、撹拌下７０℃で溶解させ、２０℃／ｈｒで冷却した。結晶が４５℃付近で析出し始めた。５℃まで冷却し、５℃で１ｈｒ熟成後、９０ｍｍヌッチェにろ紙Ｎｏ．５Cを使用して、アスピレーターで真空０．０２Ｍｐａに引いてろ過したところ、約１分間で液切れが完了した。その後、エタノール９ｍｌで２回洗浄し、乾燥させた。
【００９１】
（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンとジ−ｐ−アニソイル−Ｄ−酒石酸の塩の結晶（精製ジアステレオマー塩）４．４２ｇ（晶析収率４９．２％、ラセミ型４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンからの収率２６．２％）得られ、（Ｓ）体のピーク面積は９９．８％であった。
【００９２】
（精製ジアステレオマー塩のアルカリによる分解（フリー化））          
前記精製ジアステレオマー塩の結晶４．４２ｇを２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液１０．５ｍｌに分散させ、クロロホルム１２ｍｌで抽出した。クロロホルム層を水で洗浄後、留去し、（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジン２．６ｇ（フリー化収率１００％）を得た。（Ｓ）体のピーク面積は９９．８％であった。
【００９３】
実施例３
（粗ジアステレオマー塩の製造）
実施例１において、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸３．８３ｇ（９．９１ｍｍｏｌ）に代えて、（１Ｒ、２Ｒ）−シクロヘキサンジカルボン酸１．７１ｇ（９．９１ｍｍｏｌ）を使用した以外は、実施例１と同様の操作を行った。その結果、９０ｍｍヌッチェにろ紙Ｎｏ．５Cを使用して、アスピレーターで真空０．０２Ｍｐａに引いてろ過したところ、約１分間で液切れが完了し、乾燥後（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンと（１Ｒ、２Ｒ）−シクロヘキサンジカルボン酸の塩の粗結晶（粗ジアステレオマー塩）６．２９ｇ（粗結晶取得収率４０．１％）得た。（Ｓ）体のピーク面積は９１．３％であった。
【００９４】
（再結晶：精製ジアステレオマー塩の製造）
前記粗ジアステレオマー塩の結晶６．２９ｇにエタノール２５０ｍｌを加え、撹拌下７０℃で溶解させ、２０℃／ｈｒで冷却した。結晶が４５℃付近で析出し始めた。５℃まで冷却し、５℃で１ｈｒ熟成後、９０ｍｍヌッチェにろ紙Ｎｏ．５Cを使用して、アスピレーターで真空０．０２Ｍｐａに引いてろ過したところ、約１分間で液切れが完了した。その後、エタノール６．５ｍｌで２回洗浄し、乾燥させた。
【００９５】
（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンと（１Ｒ、２Ｒ）−シクロヘキサンジカルボン酸の塩の結晶（精製ジアステレオマー塩）３．３４ｇ（晶析収率５３．１％、ラセミ型４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンからの収率２１．３％）得られ、（Ｓ）体のピーク面積は９９．８％であった。
【００９６】
（精製ジアステレオマー塩のアルカリによる分解（フリー化））          
前記精製ジアステレオマー塩の結晶３．３４ｇを２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液１０．５ｍｌに分散させ、クロロホルム１２ｍｌで抽出した。クロロホルム層を水で洗浄後、留去し、（Ｓ）−４−〔（４−ハロゲノフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジン２．１ｇ（フリー化収率１００％）を得た。（Ｓ）体のピーク面積は９９．８％であった。
【００９７】
実施例４〜１０
実施例１の粗ジアステレオマー塩の製造において、イソプロパノール４００ｍｌとＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５０ｍｌに代えて、表１の溶媒、およびその使用量とした以外は、実施例１と同様の操作を行った。その結果を表１に示した。
【００９８】
実施例４、５、９、および１０は、メタノールにラセミ型４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジン、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸を溶解させた後、酢酸エチル（実施例４）、酢酸ブチル（実施例５）、又は酢酸エチル（実施例９、１０）を加えて粗ジアステレオマー塩を晶析させた。
【００９９】
実施例６、７、および８は、N，Ｎ’−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ：実施例６）、又はＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ：実施例７、８）にラセミ型４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジン、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸を溶解させた後、イソプロノールを加えて粗ジアステレオマー塩を晶析させた。
【０１００】
【表１】
0005641802.tif 000005
【０１０１】
実施例１１〜１８
実施例２の粗ジアステレオマー塩の製造において、イソプロパノール４００ｍｌとＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５０ｍｌに代えて、表２の溶媒、およびその使用量とした以外は、実施例２と同様の操作を行った。その結果を表２に示した。
【０１０２】
実施例１１、１７、および１８は、メタノールにラセミ型４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジン、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸を溶解させた後、酢酸エチルを加えて粗ジアステレオマー塩を晶析させた。
【０１０３】
実施例１２は、N，Ｎ’−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）にラセミ型４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジン、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸を溶解させた後、イソプロパノールを加えて粗ジアステレオマー塩を晶析させた。
【０１０４】
実施例１３、１４、１５、および１６は、N，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）にラセミ型４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジン、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸を溶解させた後、ｎ−プロパノール（実施例１３）、ｔｅｒｔ−ブタノール（実施例１４）、又はイソプロパノール（実施例１５、１６）を加えて粗ジアステレオマー塩を晶析させた。
【０１０５】
【表２】
0005641802.tif 000006
【０１０６】
実施例１９〜２４
実施例３の粗ジアステレオマー塩の製造において、イソプロパノール４００ｍｌとＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）５０ｍｌに代えて、表３の溶媒、およびその使用量とした以外は、実施例３と同様の操作を行った。その結果を表３に示した。
【０１０７】
実施例１９、２３、および２４は、メタノールにラセミ型４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジン、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸を溶解させた後、酢酸エチルを加えて粗ジアステレオマー塩を晶析させた。
【０１０８】
実施例２０、２１、および２２は、N，Ｎ’−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ：実施例２０）、又はＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ：実施例２１、２２）にラセミ型４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジン、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸を溶解させた後、イソプロパノールを加えて粗ジアステレオマー塩を晶析させた。
【０１０９】
【表３】
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【０１１０】
実施例２５〜２８
実施例４で得られた粗ジアステレオマー塩１ｇを用いて、実施例１と同様の再結晶（実施例２５）を行った。また、実施例４で得られた粗ジアステレオマー塩１ｇを用いて、実施例１の再結晶においてエタノールに代えて、表４の溶媒、およびその使用量として再結晶を行った以外は、実施例１と同様の操作を行った（実施例２６〜２８）。その結果を表４に示した。
【０１１１】
【表４】
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【０１１２】
実施例２９
実施例１で得られた（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジン１．３３ｇ（４．３９ｍｍｏｌ）をアセトン１５ｍｌに溶解し、４−ブロモブタン酸エチル１．０３ｇ（５．２７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム０．７３ｇ（５．２７ｍｍｏｌ）を加えて、７時間加熱還流した。不溶物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮して、エタノール１１ｍｌ加え、溶液中の（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノブタン酸エチルの定量及び（Ｓ）体の純度を測定したところ１．８２ｇ（収率９９．５％、（Ｓ）体のピーク面積９９．８％）で得られた。
【０１１３】
実施例３０    
実施例２９で得られた（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノブタン酸エチルのエタノール溶液に、５ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム１．７４ｍｌ加えて、撹拌下、室温で一夜放置した。原料消失を確認した後、５ｍｏｌ／Ｌ塩酸１．７５ｍｌ加えて中和した。析出塩をろ別後、ろ液を濃縮し、酢酸エチル４５ｍｌで２回抽出した。得られた溶液を定量及び（Ｓ）体の純度を測定したところ（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノブタン酸１．６９ｇ（収率９９．６％、（Ｓ）体のピーク面積９９．８％）で得られた。
【０１１４】
実施例３１
実施例３０で得られた（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノブタン酸の酢酸エチル溶液に、ベンゼンスルホン酸一水和物０．６８ｇ（３．８４ｍｍｏｌ）加えて溶かし、溶媒を濃縮した。残渣に酢酸エチル８５ｍｌ加えて、撹拌下１週間程度放置した。結晶をろ別後、アセトニトリル１７ｍｌ加え、再結晶を行い、（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジノブタン酸ベンゼンスルホン酸塩を１．６６ｇ（収率７０％）得た。（Ｓ）体の純度を測定したところ（Ｓ）体のピーク面積９９．８％であった。
【０１１５】
参考例１
（光学分割）
５００ｍｌ４つ口フラスコにラセミ型４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンを１０ｇ（３３．０ｍｍｏｌ、（Ｓ）型異性体（（Ｓ）体のピーク面積５０．５％）投入し、酢酸エチル３９０ｍｌ加え、２５℃溶解させた。次いで、Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン４．１ｇ（１９．８ｍｍｏｌ）加え、加熱撹拌し、溶解させた後、室温まで冷却して結晶化させた。この結晶を９０ｍｍヌッチェにろ紙Ｎｏ．５Cを使用して、アスピレーターで真空０．０２Ｍｐａに引いて、ろ過したところ、約２０分間かかって液切れが完了した。その後、酢酸エチル２０ｍｌで２回洗浄し、乾燥させた。（Ｓ）−４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンとＮ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニンの塩の結晶６．１９ｇ（ラセミ型４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジンからの収率３７．４％）得た。（Ｓ）体のピーク面積は９４．９%であった。
【０１１６】
比較例１〜１２（他の溶媒を使用したときの光学分割）
実施例１の粗ジアステレオマー塩の製造において、イソプロパノール４００ｍｌとＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド５０ｍｌに代えて、表５の溶媒、およびその使用量とした以外は、実施例１と同様の操作を行った。その結果を表５に示した。
【０１１７】
比較例１〜８は、有機溶媒１にラセミ型４−〔（４−クロロフェニル）（２−ピリジル）メトキシ〕ピペリジン、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸を溶解させた後、有機溶媒２を加えて粗ジアステレオマー塩を晶析させた例である。
【０１１８】
比較例９〜１２は、表５に示した単独溶媒中で粗ジアステレオマー塩を形成、晶析させた例である。
【０１１９】
【表５】
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