(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）に対応する化合物であって、
【化１】
0005457370.tif 000027
式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、互いに独立に、窒素原子または基Ｃ−Ｒ１を表し、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうち１つが窒素原子を表す場合に、残りは基Ｃ−Ｒ１に対応することが理解され、
Ｗは、酸素または硫黄原子を表し、
ｎは、０、１、２または３に等しく、
Ｙは、ハロゲン原子、基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ニトロ、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、チオール、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓｉ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）３、−ＳＦ５、アリール−Ｃ１−Ｃ５−アルキレンまたはアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ５アルキレンまたはヘテロアリールから選択される１つ以上の基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールを表し、基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−は、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシまたはＮＲ４Ｒ５で置換されていてもよく、アリールおよびヘテロアリール基は、互いに同一または異なっていてもよい１つ以上の置換基Ｒ９で置換されていてもよく、
Ａは、式
【化２】
0005457370.tif 000028
の基を表し、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、互いに独立に、窒素原子、炭素原子または基Ｃ−Ｒ２を表し、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちの少なくとも１つは窒素原子に対応し、ならびにＺ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちの１つは炭素原子に対応し、式（Ｉ）のアミドまたはチオアミドの窒素原子に結合し、
ＲａおよびＲｂは、これらを担持する炭素原子と共に、部分的に不飽和のシクロアルキルもしくはアリール、
またはＯ、ＳおよびＮから選択される１から３つのヘテロ原子を含む５から７員環のヘテロ環もしくはヘテロアリールのいずれかを形成し、
ＲａおよびＲｂが一緒になって、これらを担持する炭素原子と共に、５員環を形成する場合、１つの窒素原子および複数の炭素原子を含み、部分的に飽和または不飽和であるこの環は排除されると理解され、
この部分的に不飽和のシクロアルキル、このアリール、このヘテロ環またはこのヘテロアリールは、１つ以上の置換基Ｒ３で置換され得、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロアリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリールチオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロアリールチオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−チオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−チオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ニトロ、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−チオ、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓｉ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）３、−ＳＦ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ５−アルキレン、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ５アルキレン、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオから選択され；ヘテロアリールまたはアリール基は、互いに同一または異なっていてもよい１つ以上の置換基Ｒ９で置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、または基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−Ｏ−、ヒドロキシル、チオール、またはＣ１−Ｃ６−フルオロアルコキシを表し、
Ｒ３は、炭素原子によって担持される場合、水素原子もしくはヒドロキシル、チオール、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ５−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、オキソ、チオ基を表し、基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンは、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＮＲ４Ｒ５で置換され得、
または
Ｒ３は、窒素原子によって担持される場合、水素原子または基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、アリール−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）２、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリールまたはアリールを表し；ヘテロアリールおよびアリール基は、互いに同一または異なっていてもよい１つ以上の置換基Ｒ９で置換されていてもよく、基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、およびＣ１−Ｃ６−フルオロアルキルは、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシまたはＮＲ４Ｒ５で置換され得、
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素原子または基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１−Ｃ５−アルキレンまたはアリールを表し、またはＲ４およびＲ５は一緒になって、これらを担持する窒素原子と共に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンまたはホモピペラジン基を形成し、基ＮＲ４Ｒ５は、基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、またはヘテロアリールオキシで置換されていてもよく、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立に、水素原子または基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンまたはアリールを表し、アリール基は、ハロゲン原子および基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、ニトロまたはシアノから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
またはＲ６およびＲ７は一緒になって、これらを担持する窒素原子およびＣ（Ｏ）基を含む４から７員ラクタムを形成し、
Ｒ８は、基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンまたはアリールを表し、アリール基は、ハロゲン原子および基−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、ニトロまたはシアノから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
またはＲ６およびＲ８は一緒になって、これらを担持する窒素原子およびＳ（Ｏ）２基を含む４から７員スルタムを形成し、
Ｒ９は、ハロゲン原子、基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシを表し、これらの基は、基ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシまたはＮＲ４Ｒ５で置換されていてもよく；またはＲ９は、ニトロ基、シアノまたはＮＲ４Ｒ５を表し、
一般式（Ｉ）の化合物の硫黄原子は、酸化形態（Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２）であることができ、
一般式（Ｉ）の化合物の窒素原子は、酸化形態（Ｎ−オキシド）であることができる、
塩基または酸付加塩の形態、およびさらに水和物または溶媒和物の形態である化合物。
【請求項２】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が、互いに独立に基Ｃ−Ｒ１を表し、Ｒ１が、請求項１に記載の一般式（Ｉ）にて定義される通りであることを特徴とする、
塩基または酸付加塩の形態、およびさらに水和物または溶媒和物の形態である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３が基Ｃ−Ｒ１を表し、Ｘ４が、窒素原子を表し、
Ｒ１が、請求項１に記載の一般式（Ｉ）にて定義される通りであることを特徴とする、
塩基または酸付加塩の形態、およびさらに水和物または溶媒和物の形態である、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、および基Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキルまたは−Ｓｉ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）３から選択されることを特徴とする、
塩基または酸付加塩の形態、およびさらに水和物または溶媒和物の形態である、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
ｎが１に等しいことを特徴とする、
塩基または酸付加塩の形態、およびさらに水和物または溶媒和物の形態である、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｙが、ハロゲン原子および基Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−フルオロアルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよいフェニルを表すことを特徴とする、
塩基または酸付加塩の形態、およびさらに水和物または溶媒和物の形態である、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｗが酸素原子であることを特徴とする、
塩基または酸付加塩の形態、およびさらに水和物または溶媒和物の形態である、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ａが式
【化３】
0005457370.tif 000029
の基を表し、式中、Ａは、基
【化４】
0005457370.tif 000030
から選択され、これらの基は、上記の一般式（Ｉ）にて定義される通りのＲ２およびＲ３で置換されていてもよく、
Ｒ２は水素原子を表し、
Ｒ３は、炭素原子によって担持される場合、水素原子もしくはヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはオキソ基を表し、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基は、ヒドロキシルまたは−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基で置換され得、
または
Ｒ３は、窒素原子によって担持される場合、水素原子または基Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表すことを特徴とする、
塩基または酸付加塩の形態、およびさらに水和物または溶媒和物の形態である、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が、互いに独立に、基Ｃ−Ｒ１を表し、またはＸ１、Ｘ２およびＸ３が基Ｃ−Ｒ１を表し；Ｘ４が窒素原子を表し、
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子および基Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキルまたは−Ｓｉ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）３から選択され、
ｎが１に等しく、
Ｙが、ハロゲン原子および基Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−フルオロアルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールを表し、
Ｗが酸素原子を表し、
Ａが式
【化５】
0005457370.tif 000031
の基を表し、式中、Ａは、
【化６】
0005457370.tif 000032
の基から選択され、これらの基は、上記の一般式（Ｉ）にて定義される通りのＲ２およびＲ３で置換されていてもよく、
Ｒ２が水素原子を表し、
Ｒ３が、炭素原子によって担持される場合、水素原子もしくはヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはオキソ基を表し、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基は、ヒドロキシルまたは−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基で置換され得、
または
Ｒ３が、窒素原子によって担持される場合、水素原子または基Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表すことを特徴とする、
塩基または酸付加塩の形態、およびさらに水和物または溶媒和物の形態である、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｎ−（２、３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリド−６−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（キノール−３−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリド−６−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリド−６−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリド−６−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリド−６−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
［６［［［５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル］アミノ］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−２−イル］メチル  ２，２−ジメチルプロパノアート、
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリド−７−イル））−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（６−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノール−３−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−６−トリフルオロメチル−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−５−トリメチルシリル−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−６−フルオロ−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−６−トリフルオロメチル−１−［（チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−５−トリメチルシリル−１−［（チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−６−フルオロ−１−［（チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−６−トリメチルシリル−１−［（チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（ピリド−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−６−トリフルオロメチル−１−［（ピリド−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−５−トリメチルシリル−１−［（ピリド−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−６−フルオロ−１−［（ピリド−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（ピリド−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−６−トリメチルシリル−１−［（ピリド−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−５−トリメチルシリル−１−［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−６−フルオロ−１−［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−６−トリメチルシリル−１−［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−６−トリメチルシリル−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−６−トリフルオロメチル−１−［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
一般式（ＩＩ）
【化７】
0005457370.tif 000033
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ｎ、ＹおよびＷは、請求項１に記載の一般式（Ｉ）にて定義される通りである。）
の化合物を、
一般式（ＩＩＩ）
【化８】
0005457370.tif 000034
（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、ＲａおよびＲｂは、請求項１に記載の一般式（Ｉ）にて定義される通りである。）
の化合物と、
Ｂがヒドロキシル基を表し、ならびにＤがアミノ基を表す場合は、溶媒中のカップリング剤の存在下で、
Ｂが塩素原子を表し、ならびにＤがアミノ基を表す場合、溶媒中の溶液での反応によって、
Ｂが基Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ−またはアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシを表し、ならびにＤがアミノ基を表す場合、一般式（ＩＩＩ）のアミンにおけるトリメチルアルミニウムの先行作用により式（ＩＩＩ）の化合物のアミドへの変換、および次いで、得られたアミドと、還流溶媒中、式（ＩＩ）の化合物との反応によって、
ＢがＮＨ２基を表し、Ｗが酸素原子を表し、ならびにＤが脱離基に対応する場合、溶媒中、触媒量の銅塩、触媒量の銅配位子、および塩基の存在下で、
反応させることを特徴とする、方法。
【請求項１２】
一般式（ＩＩ）
【化９】
0005457370.tif 000035
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ｎ、ＹおよびＷは、請求項１に記載の一般式（Ｉ）にて定義される通りであり、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうち１つは基Ｃ−Ｒ１に対応し、Ｒ１は、請求項１に記載の一般式（Ｉ）にて定義される基−Ｓｉ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）３を表し、ならびにＢは基Ｃ１−Ｃ６−アルコキシルを表す。）
の化合物を調製する方法であって、
一般式（ＶＩ）
【化１０】
0005457370.tif 000036
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４およびＷは、請求項１に記載の一般式（Ｉ）にて定義される通りであり、ならびにＢは基Ｃ１−Ｃ６−アルコキシルを表す。）
の化合物を、
一般式（ＶＩＩＩ）
【化１１】
0005457370.tif 000037
（式中、Ｙおよびｎは、請求項１に記載の一般式（Ｉ）にて定義される通りである。）
の化合物と、
ｎが１、２または３に等しい場合、ＬＧが脱離基を表す一般式（ＶＩＩＩ）の試薬と、極性溶媒中の塩基の存在下で、
ｎが１、２または３に等しい場合、ＬＧがヒドロキシル基を表す一般式（ＶＩＩＩ）の試薬と、溶媒中ホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシラートの存在下、または溶媒中の溶液にて樹脂に担持されたホスフィンおよびジイソプロピルアゾジカルボキシラートの存在下で、
ｎが０に等しい場合、ＬＧが脱離基を表す一般式（ＶＩＩＩ）の試薬と、塩基性媒体中で不活性雰囲気下にて、有機溶媒中の銅塩の存在下で、
反応させることを特徴とする、方法。
【請求項１３】
一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）および（ＩＩｈ）
【化１２】
0005457370.tif 000038
の化合物。
【請求項１４】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはこの化合物の医薬的に許容される酸との付加塩、または式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする薬剤。
【請求項１５】
請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物、およびさらに少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項１６】
ＴＲＰＶ１型の受容体が関与する症状を予防または治療するための薬剤を調製するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１７】
疼痛、炎症、代謝障害、泌尿器障害、婦人科障害、胃腸管障害、呼吸器障害、乾癬、掻痒症、皮膚、眼もしくは粘膜の過敏症、ヘルペス、帯状疱疹、多発性硬化症、うつ病および癌を予防または治療するための薬剤を調製するための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ＷＯ２００６／０２４７７６、ＷＯ２００６／０７２７３６、ＷＯ２００７／０１０１４４、およびＷＯ２００７／０１０１３８には、ＴＲＰＶ１（またはＶＲ１）型の受容体に対してｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏでアンタゴニストまたはアゴニスト活性を有する二環式カルボキサミド誘導体が記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００２】
【特許文献１】国際公開第２００６／０２４７７６号
【特許文献２】国際公開第２００６／０７２７３６号
【特許文献３】国際公開第２００７／０１０１４４号
【特許文献４】国際公開第２００７／０１０１３８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
機能活性、代謝プロファイルおよび／または安全性プロファイルの点で改善された、ＴＲＶ１型受容体のための新規な配位子を見出すことがなおも必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、ＴＲＰＶ１（またはＶＲ１）型の受容体に対してｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏでアンタゴニストまたはアゴニスト活性を有する二環式カルボキサミド誘導体を提供することによって、この必要性を満たす。
【０００５】
本発明の第１の主題は、以下の一般式（Ｉ）に対応する化合物に関する。
【０００６】
本発明の別の主題は、一般式（Ｉ）の化合物の調製プロセスに関する。
【０００７】
本発明の別の主題は、一般式（Ｉ）の化合物の、特に薬剤または医薬組成物における使用に関する。
【０００８】
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）に対応する：
【０００９】
【化１】
0005457370.tif 000002
式中：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、互いに独立に、窒素原子または基Ｃ−Ｒ１を表し、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうち１つが窒素原子を表す場合に、残りは基Ｃ−Ｒ１に対応することが理解され、
Ｗは、酸素または硫黄原子を表し、
ｎは、０、１、２または３に等しく、
Ｙは、ハロゲン原子、基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ニトロ、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、チオール、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｓｉ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）３、−ＳＦ５、アリール−Ｃ１−Ｃ５−アルキレンまたはアリール、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ５アルキレンまたはヘテロアリールから選択される１つ以上の基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールを表し；この基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシおよびＣ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−は、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシまたはＮＲ４Ｒ５で置換されていてもよく、このアリールおよびヘテロアリール基は、互いに同一または異なっていてもよい１つ以上の置換基Ｒ９で置換されていてもよく、
Ａは、次式の基を表し、
【００１０】
【化２】
0005457370.tif 000003
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、互いに独立に、窒素原子、炭素原子または基Ｃ−Ｒ２を表し、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちの少なくとも１つは窒素原子に対応し、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちの１つは炭素原子に対応し、式（Ｉ）のアミドまたはチオアミドの窒素原子に結合し、
ＲａおよびＲｂは、これらを担持する炭素原子と共に、部分的に不飽和のシクロアルキルもしくはアリール、
またはＯ、ＳおよびＮから選択される１から３つのヘテロ原子を含む５から７員環のヘテロ環もしくはヘテロアリールのいずれかを形成し、
ＲａおよびＲｂが一緒になって、これらを担持する炭素原子と共に、５員環を形成する場合、１つの窒素原子および複数の炭素原子を含み、部分的に飽和または不飽和であるこの環は排除されると理解され、
この部分的に不飽和のシクロアルキル、このアリール、このヘテロ環またはこのヘテロアリールは、１つ以上の置換基Ｒ３で置換され得、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子および基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロアリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリールチオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロアリールチオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−チオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−チオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ニトロ、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−チオ、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、−Ｓｉ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）３、−ＳＦ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ５−アルキレン、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ５アルキレン、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオから選択され、このヘテロアリールまたはアリール基は、互いに同一または異なっていてもよい１つ以上の置換基Ｒ９で置換されていてもよく、
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、または基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−Ｏ−、ヒドロキシ、チオール、またはＣ１−Ｃ６−フルオロアルコキシを表し、
Ｒ３は、炭素原子によって担持される場合、水素原子もしくはヒドロキシル、チオール、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ５−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、オキソ、チオ基を表し、これらの基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、およびＣ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンは、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＮＲ４Ｒ５で置換され得、
または
Ｒ３は、窒素原子によって担持される場合、水素原子または基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、アリール−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）２、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリールまたはアリールを表し、このヘテロアリールおよびアリール基は、互いに同一または異なっていてもよい１つ以上の置換基Ｒ９で置換されていてもよく；これらの基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、およびＣ１−Ｃ６−フルオロアルキルは、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシまたはＮＲ４Ｒ５で置換され得、
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素原子または基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１−Ｃ５−アルキレンまたはアリールを表し、またはＲ４およびＲ５は一緒になって、これらを担持する窒素原子と共に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンまたはホモピペラジン基を形成し、この基ＮＲ４Ｒ５は、基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、またはヘテロアリールオキシで置換されていてもよく、
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立に、水素原子または基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンまたはアリールを表し；このアリール基は、ハロゲン原子および基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、ニトロまたはシアノから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
またはＲ６およびＲ７は一緒になって、これらを担持する窒素原子およびＣ（Ｏ）基を含む４から７員ラクタムを形成し、
Ｒ８は、基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンまたはアリールを表し；このアリール基は、ハロゲン原子および基−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、ニトロまたはシアノから選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく、
またはＲ６およびＲ８は一緒になって、これらを担持する窒素原子およびＳ（Ｏ）２基を含む４から７員スルタムを形成し、
Ｒ９は、ハロゲン原子または基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ、またはＣ１−Ｃ６−フルオロアルコキシを表し、これらの基は、基ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシまたはＮＲ４Ｒ５で置換されていてもよく、またはＲ９は、ニトロ、シアノまたはＮＲ４Ｒ５基を表す。
【００１１】
一般式（Ｉ）の化合物において、
硫黄原子は、酸化形態（Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２）であることができ、
窒素原子は、酸化形態（Ｎ−オキシド）であることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１２】
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の非対象炭素原子を含んでいてもよい。故にこれらは、エナンチオマーおよびジアステレオアイソマーの形態で存在してもよい。これらのエナンチオマーおよびジアステレオアイソマーおよびさらにラセミ混合物を含むこれらの混合物は、本発明の一部を形成する。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物は、塩基または酸付加塩の形態で存在してもよい。こうした付加塩は、本発明の一部を形成する。
【００１４】
これらの溶媒は、医薬的に許容される酸を用いて調製されてもよいが、例えば式（Ｉ）の化合物を精製または単離するのに有用な他の酸の塩も本発明の一部を形成する。
【００１５】
式（Ｉ）の化合物はまた、水和物または溶媒和物の形態、即ち１つ以上の水分子または溶媒との会合体または組み合わせの形態で存在してもよい。こうした水和物および溶媒和物もまた本発明の一部を形成する。
【００１６】
本発明の状況において、次の定義を適用する。
【００１７】
ハロゲン原子：フッ素、塩素、臭素またはヨウ素。
【００１８】
Ｃｔ−Ｃｚ：ｔおよびｚは１から７の値をとる場合があるｔからｚの炭素原子を含有し得る炭素系鎖。例えばＣ１−Ｃ３は、１から３つの炭素原子を含有し得る炭素系鎖である。
【００１９】
アルキル。直鎖または分枝鎖飽和脂肪族基。言及できる例としてメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルなどを挙げることができる。
【００２０】
アルキレン。直鎖または分枝鎖飽和二価アルキル基、例えば：基Ｃ１−Ｃ３−アルキレンは１から３つの炭素原子の直鎖または分枝の二価炭素系鎖を表し、より詳細には、メチレン、エチレン、１−メチルエチレンまたはプロピレン。
【００２１】
シクロアルキル。飽和または部分的に不飽和の環状アルキル基。言及することができる例としては、基シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルなどが挙げられる。
【００２２】
シクロアルキルオキシ。ラジカル−Ｏ−シクロアルキルであって、このシクロアルキル基は上記で定義される通りである。
【００２３】
フルオロアルキル。１つ以上の水素原子がフッ素原子で置換されているアルキル基。
【００２４】
アルコキシ。ラジカル−Ｏ−アルキルであって、このアルキル基は上記で定義される通りであり。
【００２５】
フルオロアルコキシ。１つ以上の水素原子がフッ素原子で置換されているアルコキシ基。
【００２６】
チオアルキルまたはアルキルチオ。ラジカル−Ｓ−アルキルであって、このアルキル基は上記で定義される通りある。
【００２７】
アリール。６から１０つの炭素原子を含有する単環式または二環式芳香族基。言及することができるアリール基の例としては、フェニルおよびナフチル基が挙げられる。
【００２８】
ヘテロ環。Ｏ、ＳおよびＮから選択される１から３つのヘテロ原子を含む飽和または部分的に不飽和の５から７員の単環式基。
【００２９】
言及することができるヘテロ環の例としては、アゼチジニル、ピペリジニル、アゼピニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピロリルまたはテトラヒドロピリジル、［１，３］ジオキソリル、［１，３］ジオキシニル、ジヒドロ［１，４］ジオキシニル、ジヒドロ［１，２］オキサジニル、ジヒドロ［１，３］オキサジニル、ジヒドロオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、ジヒドロ［１，４］オキサジニル、テトラヒドロ［１，３］オキサゼピニル、テトラヒドロ［１，４］オキサゼピニル、テトラヒドロ［１，３］ジアゼピニルおよびテトラヒドロ［１，４］ジアゼピニルが挙げられる。
【００３０】
ヘテロアリール。Ｏ、ＳおよびＮから選択される１から５つのヘテロ原子を含有する５から１２員の単環式または二環式芳香族基。
【００３１】
言及することができる単環式ヘテロアリールの例としては、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、フリル、チエニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルが挙げられる。
【００３２】
言及することができる二環式ヘテロアリールの例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチエニル、イソベンゾフリル、イソベンゾチアゾリル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジル、ピロロ［１，２−ａ］ピリジル、キノリニル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピロロ［１，２−ａ］イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジル、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジル、ピラゾロ  ［２，３−ａ］ピリジル、ピラゾロ［２，３−ａ］ピリミジニル、ピラゾロ［２，３−ａ］ピラジニル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジル、チアゾロ［５，４−ｃ］ピリジル、チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジル、オキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジル、オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジル、オキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジル、オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジル、イソチアゾロ［５，４−ｂ］ピリジル、イソチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジル、イソチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジル、イソチアゾロ［４，５−ｂ］ピリジル、イソオキサゾロ［５，４−ｂ］ピリジル、イソオキサゾロ［５、４−ｃ］ピリジル、イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジル、およびイソオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジルが挙げられる。
【００３３】
「オキソ」は「＝Ｏ」を意味する。
【００３４】
「チオ」は「＝Ｓ」を意味する。
【００３５】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第１のサブグループの化合物は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が、互いに独立に基Ｃ−Ｒ１を表す化合物によって構成され、Ｒ１は、一般式（Ｉ）にて定義される通りである。
【００３６】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第２のサブグループの化合物は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が、互いに独立に、窒素原子または基Ｃ−Ｒ１を表す化合物によって構成され、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの１つが、窒素原子を表し、残りは基Ｃ−Ｒ１を表すと理解される。
【００３７】
Ｒ１は、一般式（Ｉ）に定義される通りである。
【００３８】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第３のサブグループの化合物は、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が基Ｃ−Ｒ１を表し、Ｘ４が、窒素原子を表す化合物によって構成され、Ｒ１は、一般式（Ｉ）にて定義される通りである。
【００３９】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第４のサブグループの化合物は、Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、および基Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキルまたは−Ｓｉ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）３から選択される化合物によって構成される。
【００４０】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第５のサブグループの化合物は、Ｒ１が、水素原子、フッ素原子および基ＣＦ３またはＳｉ（ＣＨ３）３から選択される化合物によって構成される。
【００４１】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第６のサブグループの化合物は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が、互いに独立に、基Ｃ−Ｒ１を表す化合物によって構成され、Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、および基Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキルまたは−Ｓｉ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）３から選択される。
【００４２】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第７のサブグループの化合物は、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３がＣ−Ｒ１を表し、Ｘ４が、窒素原子を表す化合物によって構成され、Ｒ１は、水素原子および基Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキルから選択される。
【００４３】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第８のサブグループの化合物は、ｎが１に等しい化合物によって構成される。
【００４４】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第９のサブグループの化合物は、Ｙが、ハロゲン原子および基Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−フルオロアルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールを表す化合物によって構成される。
【００４５】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第１０のサブグループの化合物は、Ｙが、ハロゲン原子および基Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−フルオロアルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよい、フェニル、チアゾリルまたはピリジルを表す化合物によって構成される。
【００４６】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第１１のサブグループの化合物は、Ｙが、フッ素原子およびメチル基またはＣＦ３から選択される１つ以上の基で置換されていてもよい、フェニル、チアゾリルまたはピリジルを表す化合物によって構成される。
【００４７】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第１２のサブグループは、Ｙが、フッ素原子およびメチル基またはＣＦ３から選択される１つ以上の基で置換されていてもよいフェニルを表す化合物によって構成される。
【００４８】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第１３のサブグループの化合物は、Ｗが酸素原子を表す化合物によって構成される。
【００４９】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第１４のサブグループの化合物は、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４が、互いに独立に、窒素原子、炭素原子または基Ｃ−Ｒ２を表す化合物によって構成され、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちの１つは、窒素原子に対応し、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちの１つは、炭素原子に対応し、これが式（Ｉ）のアミドまたはチオアミドの窒素原子に結合し、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうち残りの２つは、基Ｃ−Ｒ２に対応し、
Ｒ２は、一般式（Ｉ）に定義される通りである。
【００５０】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第１５のサブグループの化合物は、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４が、互いに独立に、窒素原子、炭素原子または基Ｃ−Ｒ２を表す化合物によって構成され、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちの１つは、窒素原子に対応し、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちの１つは、炭素原子に対応し、これが式（Ｉ）のアミドまたはチオアミドの窒素原子に結合し、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうち残りの２つは、ＣＨ基に対応する。
【００５１】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第１６のサブグループの化合物は、ＲａおよびＲｂが一緒になって、これらを担持する炭素原子と共に、部分的に不飽和のシクロアルキルもしくはアリール、
またはＯ、ＳおよびＮから選択される１または２つのヘテロ原子を含む５−または６−員であるヘテロ環もしくはヘテロアリールのいずれかを形成する化合物によって構成され、
ＲａおよびＲｂが一緒になって、これらを担持する炭素原子と共に５員環を形成する場合に、窒素原子および炭素原子を含み、部分的に飽和または不飽和であるこうした環は排除されると理解され、
この部分的に不飽和のシクロアルキル、このアリール、このヘテロ環またはこのヘテロアリールは、１つ以上の置換基Ｒ３で置換され得、
Ｒ３は一般式（Ｉ）にて定義される通りである。
【００５２】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第１７のサブグループの化合物は、ＲａおよびＲｂは一緒になって、これらを担持する炭素原子と共に、部分的に不飽和のシクロアルキルもしくはアリール、
またはＯ、ＳおよびＮから選択される１または２つのヘテロ原子を含む５−または６−員であるヘテロ環もしくはヘテロアリールのいずれかを形成する化合物によって構成され、
ＲａおよびＲｂが一緒になって、これらを担持する炭素原子と共に５員環を形成する場合に、窒素原子および炭素原子を含み、部分的に飽和または不飽和であるこうした環は排除されると理解され、
この部分的に不飽和のシクロアルキル、このアリール、このヘテロ環またはこのヘテロアリールは、１つ以上の置換基Ｒ３で置換され得、
Ｒ３は、炭素原子によって担持される場合、水素原子またはヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６一アルキルまたはオキソ基を表し；このＣ１−Ｃ６一アルキル基は、ヒドロキシルまたは−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基で置換され得、
または
Ｒ３は、窒素原子によって担持される場合、水素原子または基Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表す。
【００５３】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第１８のサブグループの化合物は、ＲａおよびＲｂは一緒になって、これらを担持する炭素原子と共に、部分的に不飽和のシクロアルキルもしくはアリール、
またはＯ、ＳおよびＮから選択される１または２つのヘテロ原子を含む５−または６−員であるヘテロ環もしくはヘテロアリールのいずれかを形成する化合物によって構成され、
ＲａおよびＲｂが一緒になって、これらを担持する炭素原子と共に５員環を形成する場合に、窒素原子および炭素原子を含み、部分的に飽和または不飽和であるこうした環は排除されると理解され、
この部分的に不飽和のシクロアルキル、このアリール、このヘテロ環またはこのヘテロアリールは、１つ以上の置換基Ｒ３で置換され得、
Ｒ３は、炭素原子によって担持される場合、水素原子またはヒドロキシル、メチルまたはオキソ基を表し；このメチル基は、ヒドロキシルまたは−ＯＣ（Ｏ）−ｔｅｒｔ−ブチル基で置換され得る。
【００５４】
または
Ｒ３は、窒素原子によって担持される場合、水素原子またはメチル基を表す。
【００５５】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第１９のサブグループの化合物は、Ａが次式の基を表す化合物によって構成され、
【００５６】
【化３】
0005457370.tif 000004
式中、Ａは、次の基から選択され
【００５７】
【化４】
0005457370.tif 000005
これらの基は、上記の一般式（Ｉ）に定義される通りのＲ２およびＲ３で置換されていてもよい。
【００５８】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第２０のサブグループの化合物は、Ａが次式の基を表す化合物によって構成され、
【００５９】
【化５】
0005457370.tif 000006
式中、Ａは、次の基から選択され
【００６０】
【化６】
0005457370.tif 000007
これらの基は、上記の一般式（Ｉ）に定義される通りのＲ２およびＲ３で置換されていてもよく、
Ｒ２は水素原子を表し、
Ｒ３は、炭素原子によって担持される場合、水素原子もしくはヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはオキソ基を表し；このＣ１−Ｃ６−アルキル基は、ヒドロキシルまたは−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基で置換され得、
または
Ｒ３は、窒素原子によって担持される場合、水素原子または基Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表す。
【００６１】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第２１のサブグループの化合物は、Ａが次式の基を表す化合物によって構成され、
【００６２】
【化７】
0005457370.tif 000008
式中、Ａは、次の基から選択され
【００６３】
【化８】
0005457370.tif 000009
これらの基は、上記の一般式（Ｉ）に定義される通りのＲ２およびＲ３で置換されていてもよく、
Ｒ３は、炭素原子によって担持される場合、水素原子もしくはヒドロキシル、メチルまたはオキソ基を表し；このメチル基は、ヒドロキシルまたは−ＯＣ（Ｏ）−ｔｅｒｔ−ブチル基で置換され得、
または
Ｒ３は、窒素原子によって担持される場合、水素原子またはメチル基を表す。
【００６４】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第２２のサブグループの化合物は、上記で与えられたＸ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４、ｎ、Ｙ、Ｗ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、ＲａおよびＲｂの定義を組み合わせた化合物によって構成される。
【００６５】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第２３のサブグループの化合物は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が、互いに独立に、基Ｃ−Ｒ１を表し、またはＸ１、Ｘ２およびＸ３が基Ｃ−Ｒ１を表し；Ｘ４が窒素原子を表し、
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子および基Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキルまたは−Ｓｉ（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）３から選択され、
ｎが１に等しく、
Ｙが、ハロゲン原子および基Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−フルオロアルキルから選択される１つ以上の基で置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールを表し；
Ｗが酸素原子を表し、
Ａが次式の基を表し、
【００６６】
【化９】
0005457370.tif 000010
式中、Ａは、次の基から選択され
【００６７】
【化１０】
0005457370.tif 000011
これらの基は、上記の一般式（Ｉ）に定義される通りのＲ２およびＲ３で置換されていてもよく、
Ｒ２が水素原子を表し、
Ｒ３が、炭素原子によって担持される場合、水素原子もしくはヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはオキソ基を表し、このＣ１−Ｃ６−アルキル基は、ヒドロキシルまたは−ＯＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基で置換され得、
または
Ｒ３が、窒素原子によって担持される場合、水素原子または基Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表す。
【００６８】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第２４のサブグループは、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が、互いに独立に、基Ｃ−Ｒ１を表し、
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子および基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（ａｋｏｘｙ）、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、フェニルまたはイソオキサゾリルから選択され、このフェニル基は、互いに同一または異なっていてもよい１つ以上の置換基Ｒ９で置換されていてもよく、
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立に、水素原子または基Ｃ１−Ｃ６−アルキルを表し、
Ｗが酸素原子を表し、
ｎが０に等しく、
Ｙが、互いに同一または異なっていてもよい１つ以上の置換基Ｒ９で置換されていてもよいフェニル基を表し；またはＹがイソオキサゾールを表し、
Ｒ９が、ハロゲン原子または基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシまたはシアノを表し、
Ａは基Ｄを表し、
【００６９】
【化１１】
0005457370.tif 000012
式中、
Ｌは、水素原子、ハロゲン原子または基Ｃ１−Ｃ４−アルコキシを表し、
この５員環は、部分的に飽和または不飽和であり；Ｊは、ＮまたはＣ＝Ｏを表し、ＥおよびＧは、互いに独立に、酸素もしくは硫黄原子、または基Ｃ＝Ｏ、ＣＨ２またはＮ−Ｒ’を表し；Ｒ’は、水素原子または基Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはアリール−Ｃ（Ｏ）−を表し、このアリール基は、１つ以上の基Ｃ１−Ｃ６−アルキルで置換されていてもよい、
化合物を除くように定義される。
【００７０】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、１つのサブファミリーは、一般式（Ｉ’）の化合物によって表され、この式に関して、
Ｒ３は、炭素原子によって担持される場合、水素原子もしくはヒドロキシル、チオール、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、オキソ、チオ基を表し；これらの基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ５−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、およびＣ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンは、ヒドロキシル基、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、またはＮＲ４Ｒ５で置換され得る。
【００７１】
本発明の主題である一般式（Ｉ’）の化合物のうち、第１のサブグループの化合物は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、互いに独立に、基Ｃ−Ｒ１を表す化合物によって構成され、Ｒ１は、水素原子およびハロゲン原子、より詳細にはフッ素原子から選択される。
【００７２】
本発明の主題である一般式（Ｉ’）の化合物のうち、第２のサブグループの化合物は、ｎが１に等しく、Ｙがアリール、より詳細には１つ以上のハロゲン原子、より詳細にはフッ素原子で置換されていてもよいフェニルを表す化合物によって構成される。
【００７３】
本発明の主題である一般式（Ｉ’）の化合物のうち、第３のサブグループの化合物は、Ｗが酸素原子を表す化合物によって構成される。
【００７４】
本発明の主題である一般式（Ｉ’）の化合物のうち、第４のサブグループの化合物は、Ａが次式の基を表す化合物によって構成され、
【００７５】
【化１２】
0005457370.tif 000013
ここで、Ａは、次の基から選択され、
【００７６】
【化１３】
0005457370.tif 000014
これらの基は、上記一般式（Ｉ）にて定義されるようにＲ２およびＲ３で置換されていてもよい。
【００７７】
本発明の主題である一般式（Ｉ’）の化合物のうち、第５のサブグループの化合物は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４が、互いに独立に、基Ｃ−Ｒ１を表す化合物によって構成され、Ｒ１が、水素原子およびハロゲン原子、より詳細にはフッ素原子から選択され、
ｎが１に等しく、
Ｙがアリール、より詳細には１つ以上のハロゲン原子、より詳細にはフッ素原子で置換されていてもよいフェニルを表し、
Ｗが酸素原子を表し、
Ａが次式の基を表し、
【００７８】
【化１４】
0005457370.tif 000015
ここで、Ａは、次の基から選択され、
【００７９】
【化１５】
0005457370.tif 000016
これらの基は、上記一般式（Ｉ）にて定義されるようにＲ２およびＲ３で置換されていてもよい、
化合物によって構成される。
【００８０】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、特に次の化合物を挙げることができる。
【００８１】
１  Ｎ−（２、３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリド−６−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。
【００８２】
２  Ｎ−（２−メチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。
【００８３】
３  Ｎ−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。
【００８４】
４  Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。
【００８５】
５  Ｎ−（キノール−３−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。
【００８６】
６  Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリド−６−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。
【００８７】
７  Ｎ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリド−６−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。
【００８８】
８  Ｎ−（２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリド−６−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド。
【００８９】
９  Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。
【００９０】
１０  Ｎ−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。
【００９１】
１１  Ｎ−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリド−６−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。
【００９２】
１２  Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。
【００９３】
１３  ［６［［［５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル］アミノ］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−２−イル］メチル２，２−ジメチルプロパノアート。
【００９４】
１４  Ｎ−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリド−７−イル））−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。
【００９５】
１５  Ｎ−（６−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノール−３−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。
１６  Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。
【００９６】
１７  Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−６−トリフルオロメチル−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。
【００９７】
１８  Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−５−トリメチルシリル−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。
【００９８】
１９  Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−６−フルオロ−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。
【００９９】
２０  Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。
【０１００】
２１  Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−６−トリフルオロメチル−１−［（チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。
【０１０１】
２２  Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−５−トリメチルシリル−１−［（チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。
【０１０２】
２３  Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−６−フルオロ−１−［（チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。
【０１０３】
２４  Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド。
【０１０４】
２５  Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−６−トリメチルシリル−１−［（チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。
【０１０５】
２６  Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（ピリド−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。
【０１０６】
２７  Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−６−トリフルオロメチル−１−［（ピリド−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。
【０１０７】
２８  Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−５−トリメチルシリル−１−［（ピリド−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。
【０１０８】
２９  Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−６−フルオロ−１−［（ピリド−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。
【０１０９】
３０  Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（ピリド−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド。
【０１１０】
３１  Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−６−トリメチルシリル−１−［（ピリド−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。
【０１１１】
３２  Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−５−トリメチルシリル−１−［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。
【０１１２】
３３  Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−６−フルオロ−１−［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。
【０１１３】
３４  Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド。
【０１１４】
３５  Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−６−トリメチルシリル−１−［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。
【０１１５】
３６  Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド。
【０１１６】
３７  Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−６−トリメチルシリル−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。
【０１１７】
３８  Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。
【０１１８】
３９  Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−６−トリフルオロメチル−１−［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。
【０１１９】
以降の本文において、「脱離基」という用語は、不均等結合が破られて、電子対を失うことにより分子から容易に開裂され得る基を意味する。従って、この基は、例えば、置換反応の間に、別の基で容易に置換することができる。このような脱離基は、例えば、ハロゲンまたは活性化されたヒドロキシル基、例えば、メタンスルホナート、ベンゼンスルホナート、ｐ−トルエンスルファート、トリフラート、アセタートなどである。脱離基の例およびこの調製についての参考文献は、「Ａｄｖａｎｃｅｓｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊ．Ｍａｒｃｈ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１に記載されている。
【０１２０】
以降の本文において、「保護基」という用語は、反応中に分子の一部を一時的に不活性化することを目的とする、化学的構造に一時的に組み込むことができる基を意味し、これは後続合成工程にて容易に除去できる。保護基の例およびこれらの特性に関する参照は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒ  ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９９に与えられる。
【０１２１】
本発明によれば、一般式（Ｉ）の化合物は、以下の一般スキーム１によって示されるプロセスに従って調製できる。
【０１２２】
【化１６】
0005457370.tif 000017
化合物（Ｉ）は、カップリング剤、例えばジアルキルカルボジイミド、［（ベンゾトリアゾール−１−イル）オキシ］［トリス（ピロリジノ）］ホスホニウムヘキサフルオロホスファート、ジエチルシアノホスホナート、または当業者には知られている他のいずれかのカップリング剤の存在下、必要に応じてトリエチルアミンのような塩基の存在下、例えばジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、一般式（ＩＩ）（式中、Ｂはヒドロキシル基に対応し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ｎ、ＹおよびＷは、上記一般式（Ｉ）にて定義される通りである。）の化合物を、一般式（ＩＩＩ）（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、ＲａおよびＲｂは上記の一般式（Ｉ）にて定義される通りであり、Ｄはアミノ基に対応する。）のアミンと反応させることによって得ることができる。
【０１２３】
さらに、化合物（Ｉ）は、トルエンのような還流溶媒中、一般式（ＩＩ）（式中、Ｂは、基Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシまたはアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシを表し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ｎ、ＹおよびＷは、上記一般式にて定義される通りである。）の化合物を、一般式（ＩＩＩ）（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、ＲａおよびＲｂは上記の一般式（Ｉ）にて定義される通りであり、Ｄはアミノ基に対応する。）の化合物のアミドと反応させることによって得ることができる。一般式（ＩＩＩ）の化合物のアルミニウムアミドは、一般式（ＩＩＩ）のアミンへのトリメチルアルミニウムの先行作用により調製される。
【０１２４】
化合物（Ｉ）はまた、ジクロロメタンまたはトルエンのような溶媒中の溶液で、一般式（ＩＩ）（式中、Ｂは塩素原子に対応し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ｎ、ＹおよびＷは、上記一般式（Ｉ）にて定義される通りである。）の化合物を、一般式（ＩＩＩ）（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、ＲａおよびＲｂは上記一般式（Ｉ）にて定義される通りであり、Ｄはアミノ基に対応する。）のアミンと反応させることによって得ることができる。Ｂが塩素原子に対応する一般式（ＩＩ）の化合物は、Ｂがヒドロキシル基に対応する一般式（ＩＩ）の化合物から、必要に応じてトリエチルアミンのような塩基の存在下、ジクロロメタンのような溶媒の溶液中で、塩化チオニルまたは塩化オキサリルのような試薬と反応させることによって調製される。
【０１２５】
ＢがＮＨ２基を表し、Ｗが酸素原子を表し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ｎおよびＹが、上記一般式（Ｉ）にて定義される通りである一般式（ＩＩ）の化合物を出発として、一般式（Ｉ）の化合物は、例えばＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００１，１２３（３１），７７２７に記載される方法と類似の方法に記載に従って、または文献に記載されるもしくは当業者に既知の方法に従って、触媒量の銅塩の存在下、触媒量の銅配位子、例えばジアミンの存在下、全体が炭酸カリウムのような塩基の存在下、ジオキサンのような溶媒中、一般式（ＩＩＩ）（Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、ＲａおよびＲｂは上記の一般式（Ｉ）にて定義される通りであり、Ｄは、臭素原子またはトリフラート基のような上記で定義される通りの脱離基に対応する。）の化合物との反応によって得ることができる。
【０１２６】
スキーム１において、一般式（Ｉ）の化合物およびその他の試薬は、これらの調製モードが記載されていない場合、市販されており、文献に記載され、または文献に記載されるプロセスと類似のプロセスによって調製される（例えばＤ．Ｋｎｉｔｔｅｌ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８５，２，１８６；Ｔ．Ｍ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６（９），１２９１；ＪＰ２００１−１５１７７１Ａ２，ＷＯ２００６／０２４７７６，ＷＯ２００６／０７２７３６，ＷＯ２００７／０１０１４４，ＷＯ２００７／０１０１３８またはＷＯ２００７／０８８２７７）。
【０１２７】
一般式（ＩＩＩ）の化合物は、この調製モードが記載されていない場合、市販され、文献に記載され、または文献に記載されるプロセスと類似のプロセスによって調製される（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９８７，１５８９，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００５，１５，２５０３，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ２００８，２，２０１，ＷＯ２００６／０４０５２０）。
【０１２８】
一般式（ＩＩ）または（Ｉ）の化合物（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうち１つはアルキル基で置換される炭素原子に対応する。）は、例えばアルキルマグネシウムハライドまたはアルキル亜鉛ハライドの存在下、例えば文献に記載の方法（Ａ．Ｆｕｒｓｔｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２，１２４（４６），１３８５６；Ｇ．Ｑｕｅｇｕｉｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８，６３（９），２８９２）または当業者に既知の方法に従って、塩素のようなハロゲン原子で置換される一般式（ＩＩ）または（Ｉ）の対応する化合物上にて行われる、パラジウムまたは鉄のような金属によって触媒されるカップリング反応を介して得ることができる。
【０１２９】
一般式（ＩＩ）または（Ｉ）の化合物（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうち１つはシアノ、アリールまたはヘテロアリール基で置換される炭素原子に対応する。）は、トリメチルシリルシアニド、アリールボロン酸またはヘテロアリールボロン酸の存在下、文献に記載の他のいずれかの方法もしくは当業者に既知の方法に従って、それぞれアミン、アミドまたはスルホンアミドとのカップリング反応を介して、例えば臭素原子で置換される一般式（ＩＩ）または（Ｉ）の対応する化合物上で行われるパラジウムのような金属で触媒されるカップリング反応によって得ることができる。
【０１３０】
一般式（ＩＩ）または（Ｉ）の化合物（Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうち１つは、基ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ６ＣＯＲ７またはＮＲ６ＳＯ２Ｒ８で置換される炭素原子に対応する。）は、塩基、ホスフィンおよびパラジウム系触媒の存在下、それぞれアミン、アミド、またはスルホンアミドとのカップリング反応を介して、文献に記載の方法または当業者に既知の方法に従って、例えば臭素原子で置換される一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の対応する化合物から得ることができる。
【０１３１】
基Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５で置換される一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、文献に記載の方法または当業者に既知の方法に従って、シアノ基で置換される一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の対応する化合物から得ることができる。
【０１３２】
基−Ｓ（Ｏ）−アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）２−アルキルで置換される一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、文献に記載の方法または当業者に既知の方法に従って、チオアルキル基で置換される一般式（ＩＩ）または（Ｉ）の対応する化合物の酸化によって得ることができる。
【０１３３】
基ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ６ＣＯＲ７またはＮＲ６ＳＯ２Ｒ８で置換される一般式（ＩＩ）または（Ｉ）の化合物は、文献に記載の方法または当業者に既知の方法に従って、例えば還元、続いてアシル化またはスルホニル化によって、ニトロ基で置換される一般式（ＩＩ）または（Ｉ）の対応する化合物から得ることができる。
【０１３４】
基ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５で置換される一般式（ＩＩ）または（Ｉ）の化合物は、例えばＰｈａｒｍａｚｉｅ  １９９０，４５，３４６に記載される方法と同様の方法によって、または文献に記載の方法または当業者に既知の方法に従って、得ることができる。
【０１３５】
Ｗが硫黄原子を表す一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、例えばＷが酸素原子で表される一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の対応する化合物を、Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ試薬のような試薬と反応させることによって得ることができる。
【０１３６】
Ｒ３が窒素原子によって担持された保護基、例えばアセチル、エトキシカルボニル、またはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基に対応する一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が水素原子である一般式（Ｉ）の化合物を得る当業者に既知の化学的方法に従って、脱保護できる。
【０１３７】
Ｒ３がヒドロキシアルキル基に対応する一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が、例えばアセトキシアルキルまたはピバロイルオキシアルキル基に対応する一般式（Ｉ）の化合物から、当業者に既知の化学的方法に従って、例えば水酸化ナトリウム水溶液のような塩基との反応、メタノールまたはエタノールのようなアルコール性溶媒中でリチウムまたはナトリウムのような塩のアルコキシド、例えばメトキシドとの反応、またはテトラヒドロフランのような溶媒中のボロ水素化ナトリウムのような還元剤との反応に従って得ることができる。
【０１３８】
または、Ｒ３がヒドロキシアルキル基に対応する一般式（Ｉ）の化合物は、Ｄがアミノ基に対応し、Ｒ３が、例えばピバロイルオキシアルキル基に対応する一般式（ＩＩＩ）の化合物から、有機金属試薬、例えばトリメチルアルミニウムとの反応、続いてＢが基Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ−またはアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシに対応し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ｎ、ＹおよびＷが、上記一般式（Ｉ）に定義される通りである一般式（ＩＩＩ）の化合物とのカップリング、続いて酸性の水性媒体中での処理によって得ることができる。
【０１３９】
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうち１つは、基Ｃ−Ｒ１を表し、Ｒ１は基−Ｓｉ−（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）３に対応し、Ｂは基Ｃ１−Ｃ６−アルコキシルを表すスキーム１の一般式（ＩＩ）の化合物は、例えばスキーム２に示される方法に従って得ることができる。
【０１４０】
【化１７】
0005457370.tif 000018
この方法に従って、ｎが１、２または３に等しいように定義される一般式（ＩＩ）の化合物は、対応する化合物（ＶＩ）と、試薬（ＶＩＩＩ）との反応によって得られ、ここでＬＧは、塩素、臭素またはヨウ素原子のような脱離基を表し、ｎは１、２または３に等しい。一般式（ＩＩ）の化合物の形成反応は、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムのような塩基の存在下、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトンのような極性溶媒で行うことができる（ｎ＝１：Ｋｏｌａｓａ  Ｔ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，５（３）５０７，ｎ＝２：Ａｂｒａｍｏｖｉｔｃｈ  Ｒ．，Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｏｎ．，１９９５，２５（１），１）。
【０１４１】
一般式（ＶＩＩＩ）の化合物が、ｎが１、２または３に等しく、ＬＧがヒドロキシル基を表すように定義される場合、一般式（ＩＩ）の化合物は、ホスフィン、例えばトリフェニルホスフィン、および試薬、例えばジエチルアゾジカルボキシラートの存在下、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランのような溶媒に溶解させて、一般式（ＶＩ）の化合物と、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物とを反応させることによって得ることができる（Ｏ．Ｍｉｔｓｏｎｏｂｕ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８１，１−２８）。
【０１４２】
同様に、一般式（ＩＩ）の化合物は、樹脂に担持されるホスフィンおよび例えばジイソプロピルアゾジカルボキシラートのような試薬の存在下、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランのような溶媒中に溶解して、一般式（ＶＩ）の化合物と、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物とを反応させることによって得ることができる。
【０１４３】
一般式（ＶＩＩＩ）の化合物が、ｎが０に等しく、ＬＧが、塩素、臭素またはヨウ素原子のような脱離基を表すように定義される場合、一般式（ＩＩ）の化合物の形成反応は、好ましくは塩基性媒体中の不活性雰囲気下にて、例えばトリリン酸カリウムの存在下、ヨウ化銅のような銅塩の存在下、必要に応じてＮ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンのような添加剤の存在下、全体がトルエンのような有機溶媒中で、Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，２００１，１２３，７７２７および２００２，１２４，１１６８４）によって記載される方法の適用または適合によって行うことができる。
【０１４４】
一般式（ＶＩ）の化合物は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が一般式（Ｉ）に定義される通りであり、これらの１つはシリル基に対応する一般式（ＩＶ）のシリル基で置換される芳香族またはヘテロ芳香族アルデヒドから、塩基、例えばナトリウムエトキシドの存在下、エタノールまたはメタノールのような溶媒中で、Ｂが基Ｃ１−Ｃ６−アルコキシル、例えばエチルアジドアセタートを表す一般式（ＶＩＩ）のアルキルアジドアセタートとの反応によって一般式（Ｖ）のアルキル２−アジドシンナマートを得ることによって、調製される。次いでこれらの生成物を、文献に記載されるプロトコルを適合させることによって、還流溶媒、例えばキシレンまたはトルエン中でインドールまたはアザインドールエステルに転化する（Ｈｅｍｅｔｓｂｅｒｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｍｏｎａｔｓｈ．Ｃｈｅｍ．，１９６９，１００，１５９９および１９７０，１０１  １６１；Ｐ．Ｒｏｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．，２００５，１６，２７５１−２７５７；Ｒ．Ｇｕｉｌａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ．Ｃｈｅｍ．，１９８１，１８，１３６５−１３７７；Ｗ．Ｒｅｅｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ，１  １９８４，２１８９−２１９６；Ｐ．Ｍｏｌｉｎａ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００３，６８（２），４８９−４９９；Ｃ．Ｍｏｏｄｙ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ．Ｔｒａｎｓ，１  １９８４，２１８９−２１９６；Ｊ．Ｓａｗｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，２００５，４８，８９３−８９６；Ｄ．Ｔａｎｎｅｒ  Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２００６，１８，３１４０−３１４４）。
【０１４５】
または、一般式（ＶＩ）の化合物の形成は、文献に記載されるプロトコルの適合に従って、ロジウムダイマー錯体の存在下、トルエンのような溶媒中、２５℃から６０℃の温度にて、一般式（Ｖ）のアルキル２−アジドシンナマートの分解によって得ることができる（Ｔｏｍ  Ｇ．Ｄｒｉｖｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，２００７，１２９，７５００−７５０１；Ｊ．Ｓａｗｙｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，２００５，４８，８９３−８９６）。
【０１４６】
一般式（ＩＶ）のシリル基で置換される芳香族またはヘテロ芳香族アルデヒドは、これらが市販されていない場合、対応する芳香族またはヘテロ芳香族アルデヒドから得ることができ、これは好ましくは、シリル基が誘導されるべき位置にて、例えば臭素またはヨウ素のようなハロゲン原子で置換される、アセタール形態にてマスクされる。
【０１４７】
例えば、触媒量の金属錯体、好ましくはパラジウム錯体、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムの存在下、溶媒なしもしくは溶媒中にて、好ましくは極性溶媒、例えばヘキサメチルホスホルアミド中にて、炭酸カリウムのような塩基の存在下、２０℃から溶媒の沸点までの温度にて、例えばヘキサメチルジシランのようなジシランとの反応によって（文献に記載されるプロトコルの適合：Ｊ．Ｂａｂｉｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９３，４４６（１−２），１３５−１３８；Ｅ．Ｓｈｉｒａｋａｗａ  ｅｔ  ａｌ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，２０００，１８９５−１８９６；Ｌ．Ｇｏｏｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｙｎｌｅｔｔ，２０００，１８０１−１８０３；Ｈ．Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７５，８５，Ｃ１；ＦＲ２６７７３５８）。
【０１４８】
例えば強塩基、ヘキサメチルホスホロトリアミド（ＨＭＰＴ）の存在下、２０℃付近の温度にて、例えばヘキサメチルジシランのようなジシランとの反応によって（文献に記載されるプロトコルの適合：Ａ．ｌ．Ｍｅｙｅｒｓ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９７７，４２（１５），２６５４−２６５５；Ｋ．Ｉｓｈｉｍａｒｕ  ｅｔ  ａｌ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ．，２００１，５５（８），１５９１−１５９７）。
【０１４９】
一般式（ＩＶ）のシリル基で置換される芳香族またはヘテロ芳香族アルデヒドはまた、これらが市販されていない場合、対応するジハロ芳香族またはヘテロ芳香族誘導体、例えばジブロモ誘導体から、シリル基が誘導されるべき位置にて、有機金属試薬、例えばｎ−ブチルリチウムでの交換により得ることができる。こうして形成された金属性芳香族またはヘテロ芳香族誘導体は、次いでオルガノハロシランと反応させてもよく、または文献に記載される方法の適合によってホルミル誘導体に転化されてもよい。反応は、好ましくは−１１０℃から室温までの低温にて、エーテルまたはＴＨＦのような溶媒中で行なわれる（文献に記載されるプロトコルの適合：Ｂａｏ−Ｈｕｉ  Ｙｅ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ．，２００３，５９，３５９３−３６０１；Ｐ．Ｐｉｅｒｒａｔ  ｅｔ  ａｌ．Ｓｙｎｌｅｔｔ  ２００４，１３，２３１９−２３２２；Ｋ．Ｔ．Ｗａｒｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ２００２，５８，３８３；Ｄ．Ｄｅｆｆｉｅｕｘ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌ．Ｃｈｅｍ．，１９９４，１３（６），２４１５−２４２２；ＷＯ２００５０８０３２８；Ｓ．Ｇ．Ｄａｖｉｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  １  １９９１，５０１；Ｇ．Ｑｕｅｇｕｉｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８１，４６，４４９４−４４９７；Ｇ．Ｂｒｅｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２０００，５６（１０），１３４９−１３６０；Ｓ．ＤｅＭｏｎｔｉｓ  ｅｔ  ａｌ  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００４，６０（１７），３９１５−３９２０；Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１９９８，１２０，４９６０−４９７６）。
【０１５０】
別の態様によれば、本発明の主題は、一般式（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）および（ＩＩｈ）の化合物であり、ここでＭｅはメチル基を表し、Ｅｔはエチル基を表す。これらの化合物は、式（Ｉ）の化合物の合成の中間体として有用である。
【０１５１】
【化１８】
0005457370.tif 000019
エステル（ＩＩａ）、（ＩＩｂ）、（ＩＩｃ）、（ＩＩｄ）、（ＩＩｅ）、（ＩＩｆ）、（ＩＩｇ）および（ＩＩｈ）は、実施例１８、２２、２５、２８、３１、３２、３５および３７に記載されるプロセスに従って調製される。
【０１５２】
以下の実施例は本発明に従う特定化合物の調製を記載する。これらの実施例は限定するものではなく、単に本発明の例証として作用する。例証される化合物の数字は、表１に例証されたものを指す。元素ミクロ分析、ＬＣ−ＭＳ分析（質量分析と組み合わせた液体クロマトグラフィ）およびＩＲまたはＮＭＲスペクトルでは、得られた化合物の構造を確認する。
【実施例】
【０１５３】
（実施例１（化合物１））
Ｎ−（２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリド−６−イル）−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１．１  ５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
水５０ｍＬ中の水酸化ナトリウムペレット１．１５ｇ（２８．９２ｍｍｏｌ）から調製された水酸化ナトリウム水溶液を、エタノール２４１ｍＬ中のエチル５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（ＷＯ２００６／０２４７７６）７．６ｇ（２４．１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。混合物を２時間加熱し、次いで減圧下で濃縮する。得られた固体を水２００ｍＬにとる。溶液をエチルエーテル１００ｍＬで２回洗浄し、少量の濃塩酸の連続的添加により酸性化し、次いで酢酸エチル２００ｍＬで抽出する。最終的に有機相を水１００ｍＬで２回、飽和塩化ナトリウム溶液５０ｍＬで１回洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。減圧下５０℃での乾燥の後、予測生成物６．４ｇを固体の形態で得、これをさらに精製することなく、残りの合成に使用する。
【０１５４】
１．２  Ｎ−（２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリド−６−イル）−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物１）
ＤＭＦ８ｍＬ中の工程１．１にて調製された５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸０．２５ｇ（０．８７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＡＣ）１８３ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）１２９ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ）の２０℃にて攪拌した溶液に、トリエチルアミン１３０マイクロリットル（０．９６ｍｏｌ）、および次いで６−アミノ−２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩（Ｕｋｒａｉｎｓｋｉｉ  Ｋｈｉｍｉｃｈｅｓｋｉｉ  Ｚｈｕｍａｌ  １９８１，４７，８６７）２２４ｍｇ（１．１３ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を２０℃で８時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮する。得られた生成物を水１００ｍＬ中にとり、沈殿物をろ過により回収して、シリカカラム上にて、ジクロロメタンおよびメタノール混合物で溶出するクロマトグラフィにより精製する。生成物を含有する画分を合わせ、この体積の４分の１まで蒸発させる。ｎ−ヘプタン５０ｍＬを溶液に添加し、固体をろ過により回収し、減圧下で乾燥する。これにより予測生成物１５０ｍｇを単離する。
融点＝２７４−２７５℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６），δｐｐｍ：１０．５９（ｓ，１Ｈ）；８．５９（ｓ，１Ｈ）；８．３（ｓ，１Ｈ）；７．６（ｍ，２Ｈ）；７．４６（ｓ，１Ｈ）；７．３２（ｍ，１Ｈ）；７．１９（ｍ，１Ｈ）；７．０７（ｍ，１Ｈ）；６．９２（ｍ，２Ｈ）；５．９１（ｓ，２Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；２．６（ｓ，３Ｈ）。
【０１５５】
（実施例２（化合物２））
Ｎ−（２−メチル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
プロセスは、工程１．１にて調製された５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸０．５ｇ（１．７４ｍｍｏｌ）および６−アミノ−２−メチル−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（Ｙａｋｕｇａｋｕ  Ｚａｓｓｈｉ  １９５０，７０，１８７）０．３４５ｇ（２．０９ｍｍｏｌ）を出発として、実施例１．２と同様の方法に従って行う。反応の終わりにて、生成物を減圧下で濃縮し、次いで水１００ｍＬ中にとる。沈殿物をろ過により回収し、アルミナカラム上にて、ジクロロメタンおよびメタノール混合物で溶出するクロマトグラフィにより精製する。得られた生成物を、メタノールから再結晶させ、固体をろ過により回収し、減圧下で乾燥する。こうして予測生成物３４０ｍｇを単離する。
融点＝２６４−２６５℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６），δｐｐｍ：１０．８５（ｓ，１Ｈ）；８．９（ｓ，１Ｈ）；８．６７（ｓ，１Ｈ）；７．６１（ｍ，２Ｈ）；７．５１（ｓ，１Ｈ）；７．３１（ｍ，１Ｈ）；７．２（ｍ，１Ｈ）；７．０５（ｍ，１Ｈ）；６．９（ｍ，２Ｈ）；５．９（ｓ，２Ｈ）；２．８７（ｓ，３Ｈ）。
【０１５６】
（実施例３（化合物３））
Ｎ−（チアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
プロセスは、工程１．１にて調製された５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸０．３２ｇ（１．１１ｍｍｏｌ）および６−アミノ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン（ＷＯ２００７／１００７５８）０．２０２１ｇ（１．３４ｍｍｏｌ）を出発として、実施例１．２と同様の方法に従って行う。反応の終わりにて、生成物を減圧下で濃縮し、次いで水１００ｍＬ中にとる。沈殿物をろ過により回収し、アルミナカラム上にて、ジクロロメタンおよびメタノール混合物で溶出するクロマトグラフィにより精製する。得られた生成物を、メタノールから再結晶させ、固体をろ過により回収し、減圧下で乾燥する。こうして予測生成物３４０ｍｇを単離する。
融点＝２５０−２５１℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６），δｐｐｍ：１０．９（ｓ，１Ｈ）；９．５７（ｓ，１Ｈ）；９（ｓ，１Ｈ）；８．９８（ｓ，１Ｈ）；７．６１（ｍ，２Ｈ）；７．５１（ｓ，１Ｈ）；７．３１（ｍ，１Ｈ）；７．２（ｍ，１Ｈ）；７．０８（ｍ，１Ｈ）；６．９２（ｍ，２Ｈ）；５．９１（ｓ，２Ｈ）。
【０１５７】
（実施例４（化合物１３））
［６［［［５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル］アミノ］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−２−イル］メチル２，２−ジメチルプロパノアート
４．１  （６−ニトロチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−２−イル）メチル２，２−ジメチルプロパノアート
スルホラン５０ｍＬ中の２−クロロ−３，５−ジニトロピリジン６ｇ（２９．４８ｍｍｏｌ）および２−アミノ−２−チオキソエチルピバラート７．７４ｇ（４４．２２ｍｍｏｌ）の混合物を、１０５℃で２時間加熱する。この後、酢酸エチル１５０ｍＬを混合物に添加し、有機相を水２００ｍＬで３回、次いで飽和塩化ナトリウム溶液１００ｍＬで１回洗浄する。次いで有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。得られた生成物を、シリカカラム上にて、ヘプタンおよび酢酸エチル混合物で溶出するクロマトグラフィにより精製する。黄色の固体１．４５ｇを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δｐｐｍ：９．５５（ｄ，１Ｈ）；９．０９（ｄ，１Ｈ）；５．５９（ｓ，２Ｈ）；１．３８（ｓ，９Ｈ）。
【０１５８】
４．２  （６−アミノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−２−イル）メチル２，２−ジメチルプロパノアート
酢酸エチル５０ｍＬ中の工程４．１にて調製された（６−アミノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−２−イル）メチル２，２−ジメチルプロパノアート０．７５ｇ（２．５４ｍｍｏｌ）および塩化スズ１．６８ｇ（８．８９ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で３０分間攪拌する。この後、反応混合物を、氷冷水１００ｍＬに注ぐ。水溶液のｐＨを、水酸化ナトリウム溶液を連続的に添加することによって中和する。次いで水相を、酢酸エチル５０ｍＬで３回抽出する。有機相を合わせ、乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。固体０．７ｇがこうして得られ、この生成物をさらに精製することなく、残りの合成に使用する。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δｐｐｍ：８．０５（ｄ，１Ｈ）；７．４２（ｄ，１Ｈ）；５．３７（ｓ，２Ｈ）；１．２１（ｓ，９Ｈ）。
【０１５９】
４．３  ［６［［［５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル］アミノ］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−２−イル］メチル２，２−ジメチルプロパノアート（化合物１３）
塩化オキサリル２４０マイクロリットル（２．７８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１０ｍＬおよびジメチルホルムアミド０．５ｍＬ中の工程１．１にて調製された５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸０．４ｇ（１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて滴下する。混合物を０℃にて１５分間攪拌し、次いで２０℃にて１時間攪拌する。この後、塩化オキサリルをさらに１２０マイクロリットル（１．３９ｍｍｏｌ）添加し、攪拌を２０℃にて３０分間継続する。次いで反応混合物を、減圧下で濃縮し、テトラヒドロフラン５ｍＬ中にとる。トリエチルアミン２１９マイクロリットル、および次いでテトラヒドロフラン１０ｍＬ中の工程４．２にて調製された（６−アミノ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−２−イル）メチル２，２−ジメチルプロパノアート０．４４ｇ（１．６７ｍｍｏｌ）の溶液を不活性雰囲気下で添加する。反応混合物を、２０℃で１５時間、および４０℃で１時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮して、水１００ｍＬ中にとる。水相を、酢酸エチル５０ｍＬで３回抽出する。有機相を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液５０ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム溶液５０ｍＬで連続的に洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮する。こうして得られた生成物は、アルミナカラム上で、ジクロロメタンを用いて溶出して精製する。こうして予測生成物０．１５ｇを単離する。
融点＝２２４−２２５℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６），δｐｐｍ：８．８９（ｓ，１Ｈ）；８．７１（ｓ，１Ｈ）；７．５２（ｍ，２Ｈ）；７．４５（ｓ，１Ｈ）；７．２９（ｍ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，１Ｈ）；７．００（ｍ，１Ｈ）；６．９（ｍ，１Ｈ）；６．８１（ｍ，１Ｈ）；５，８６（ｓ，２Ｈ）；５．４９（ｓ，２Ｈ）；１．１２（ｓ，９Ｈ）。
【０１６０】
（実施例５（化合物５））
Ｎ−（キノール−３−イル）−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
トルエン中のトリメチルアルミニウムの２Ｍ溶液１．１９ｍＬ（２．３８ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン４０ｍＬ中の３−アミノキノリン０．２７４ｇ（１．９ｍｍｏｌ）の、不活性雰囲気下０℃にて攪拌された溶液に滴下する。次いで混合物を５０℃で攪拌する。１５分後、トルエン１０ｍＬ中のエチル５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（ＷＯ２００６／０２４７７６）０．５ｇ（１．５９ｍｍｏｌ）溶液を滴下する。１Ｎの塩酸溶液１５ｍＬおよび酢酸エチル１００ｍＬを混合物に添加する。有機相を分離し、次いで１Ｎの塩酸溶液２０ｍＬ、水２０ｍＬおよび飽和塩化ナトリウム溶液２０ｍＬで連続的に洗浄し、次いで減圧下で濃縮する。こうして得られた生成物を熱トルエン１０ｍＬ中で粉砕する。沈殿物をろ過により回収する。乾燥後、こうして予測生成物２９５ｍｇを単離する。
融点＝２４４−２４６℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δｐｐｍ：１０．９１（ｓ，１Ｈ）；９．１５（ｄ，１Ｈ）；８．８８（ｄ，１Ｈ）；８（ｍ，２Ｈ）；７．６２（ｍ，５Ｈ）；７．３２（ｍ，１Ｈ）；７．２１（ｍ，１Ｈ）；７．０８（ｍ，１Ｈ）；６．９２（ｍ，２Ｈ）；５．９５（ｓ，２Ｈ）。
【０１６１】
（実施例６（化合物４））
Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
ナトリウム５０ｍｇ（２．０３ｍｍｏｌ）を、メタノール８ｍＬに２０℃で攪拌しながら添加する。１５分後、メタノール１６ｍＬ中の工程４．３にて調製された［６［［［５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル］アミノ］チアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−２−イル］メチル２，２−ジメチルプロパノアート（化合物１３）０．１５ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。攪拌を２０℃で１５分間継続し、次いで反応混合物を減圧下で濃縮し、モル濃度の塩化アンモニウム溶液２００ｍＬ中にとる。水相を酢酸エチル５０ｍＬで３回抽出する。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液５０ｍＬで洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。こうして得られた生成物を、シリカカラム上にて、ジクロロメタンおよびメタノール混合物で溶出して精製する。こうして予測生成物７０ｍｇを単離する。
融点＝２２５−２２６℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３），δｐｐｍ：１０．８４（ｓ，１Ｈ）；８．９２（ｄ，１Ｈ）；８．７２（ｄ，１Ｈ）；７．６１（ｍ，２Ｈ）；７．５（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．２（ｍ，１Ｈ）；７．０８（ｍ，１Ｈ）；６．９２（ｍ，２Ｈ）；６．３７（ｍ，１Ｈ）；５．９１（ｓ，２Ｈ）；４．９（ｓ，２Ｈ）。
【０１６２】
（実施例７（化合物６））
Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリド−６−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
７．１  ２−ヒドロキシメチル−６−ニトロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンおよび３−メチル−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
３−アミノ−５−ニトロ−２−メチルアミノピリジン３．１ｇ（１８．４４ｍｍｏｌ）およびグリコール酸３．５ｇ（４６．０９ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃で加熱する。７５分後、混合物を冷却し、次いで１Ｎの塩酸５０ｍＬに溶解する。水相のｐＨを、濃縮水酸化ナトリウムの連続添加により９に調節し、次いで混合物を減圧下で濃縮する。得られた固体を、シリカカラム上にて、ジクロロメタンおよびメタノール混合物で溶出するクロマトグラフィにより精製する。こうして予測生成物１．５ｇを単離する。この精製によりまた、３−メチル−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン０．２ｇを単離可能にする。
２−ヒドロキシメチル−６−ニトロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン：
ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝２０９
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６），δｐｐｍ：９．３（ｄ，１Ｈ）；８．８９（ｄ，１Ｈ）；５．８８（ｍ，１Ｈ）；４．８３（ｍ，２Ｈ）；３．９５（ｔ，３Ｈ）。
【０１６３】
３−メチル−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン：
ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝１７９
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６），δｐｐｍ：９．３１（ｄ，１Ｈ）；８．９５（ｄ，１Ｈ）；８．７９（ｓ，１Ｈ）；３．９５（ｔ，３Ｈ）。
【０１６４】
７．２  ６−アミノ−２−ヒドロキシメチル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
先行工程にて調製された２−ヒドロキシメチル−６−ニトロ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン０．５ｇ（２．４ｍｏｌ）および１０％パラジウム担持炭素０．３ｇの懸濁液を水素２．５ａｔｍ下にて３時間攪拌する。この後、懸濁液を、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通してろ過し、ろ液を減圧下で濃縮する。こうして予測生成物０．４ｇを単離し、さらに精製することなく、残りの合成に使用する。
ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝１７９
【０１６５】
７．３  Ｎ−（２−ヒドロキシメチル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリド−６−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物６）
化合物６を、先行する工程中に記載された６−アミノ−２−ヒドロキシメチル−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンおよび工程１．１に記載された５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を出発として、実施例１．２に記載されるプロセスと同様のプロセスに従って合成する。
融点：２３１−２３２℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６），δｐｐｍ：１０．６７（ｓ，１Ｈ）；８．６８（ｓ，１Ｈ）；８．４（ｓ，１Ｈ）；７．６（ｍ，２Ｈ）；７．４８（ｓ，１Ｈ）；７．３３（ｍ，１Ｈ）；７．１８（ｔｘｄ，１Ｈ）；７．０５５（ｔｘｄ，１Ｈ）；６．９４（ｍ，２Ｈ）；５．９２（ｓ，２Ｈ）；５．６９（ｔ，１Ｈ）；４．８（ｄ，２Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）
【０１６６】
（実施例８（化合物７））
Ｎ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリド−６−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
８．１  ６−アミノ−３メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
この化合物を、工程７．１にて調製された３−メチル−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを出発として、工程７．２に記載されるプロセスと同様のプロセスに従って調製する。
ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝１４９
【０１６７】
８．３  Ｎ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリド−６−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物７）
化合物７を、先行する工程に記載される６−アミノ−３−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン、および工程１．１にて記載される５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を出発として、実施例１．２に記載されるプロセスと同様のプロセスに従って合成する。
融点：２３５−２３６℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６），δｐｐｍ：１０．６８（ｓ，１Ｈ）；８．６９（ｓ，１Ｈ）；８．４２（ｍ，２Ｈ）；７．６（ｍ，２Ｈ）；７．４９（ｓ，１Ｈ）；７．３２（ｍ，１Ｈ）；７．１９（ｍ，１Ｈ）；７．０６（ｍ，１Ｈ）；６．９２（ｍ，２Ｈ）；５．９１（ｓ，２Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）。
【０１６８】
（実施例９（化合物８））
Ｎ−（２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリド−６−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
この化合物を、５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（ＷＯ２００８／０９３０２４）を出発として、実施例１．２に記載されるプロセスと同様のプロセスに従って調製した。
融点：２７４−２７５℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６），δｐｐｍ：１０．７５（ｓ，１Ｈ）；８．８３（ｓ，１Ｈ）；８．７６（ｓ，１Ｈ）；８．５５（ｓ，１Ｈ）；８．２８（ｓ，１Ｈ）；７．６３（ｓ，１Ｈ）；７．３２（ｍ，１Ｈ）；７．０７（ｍ，１Ｈ）；６．９８（ｍ，２Ｈ）；６．０１（ｓ，２Ｈ）；３．７６（ｓ，３Ｈ）；２．６（ｓ，３Ｈ）。
【０１６９】
（実施例１０（化合物９））
Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１０．１  ５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
乾燥トルエン８０ｍＬ中の工程１．１にて調製された５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２ｇ（６．９６ｍｍｏｌ）の２０℃にて攪拌された懸濁液にて、塩化チオニル５．０８ｍＬ（６９．６２ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を還流下で２時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮する。得られた生成物をジクロロメタン１０ｍＬ中にとり、この溶液を、３０％水性アンモニア９．１２ｍＬ（６９．６２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下する。反応混合物を２０℃にて１４時間攪拌する。この後、固体をろ過により回収し、ジイソプロピルエーテル５０ｍＬ中で粉砕する。ろ過および減圧下での乾燥後、予測生成物０．５８ｇを回収する。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６），δｐｐｍ：８．１１（広幅ピーク，１Ｈ）；７．５（ｍ，３Ｈ）；７．３２（ｍ，１Ｈ）；７．２５（ｓ，１Ｈ）；７．０９（ｍ，２Ｈ）；６．８９（ｍ，２Ｈ）；５．９１（ｓ，２Ｈ）。
【０１７０】
１０．２  Ｎ−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物９）
先行する工程中で調製されたアミド０．４ｇ（１．４ｍｍｏｌ）、７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン０．３１ｇ（１．４７ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅０．０８ｇ（０．４２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．３９ｇ（２．７９ｍｍｏｌ）および乾燥ジオキサン１０ｍＬを、磁性攪拌器を備えた圧力管に導入する。懸濁液を脱気して、ｔｒａｎｓ−１，２−シクロヘキサンジアミン５３ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）を添加し、管を１２０℃にて攪拌しながら１６時間加熱する。この後、酢酸エチル５０ｍＬおよび水５０ｍＬを媒体に添加する。水相を分離し、次いで酢酸エチル２×３０ｍＬで抽出し、水５０ｍＬで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで減圧下で濃縮する。得られた生成物を、シリカカラム上にて、ヘプタンおよび酢酸エチル混合物で溶出するクロマトグラフィにより精製し、続いてヘプタンおよびジクロロメタンの混合物から結晶化させ、こうして予測生成物０．４ｇを単離する。
融点：２６５−２６６℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６），δ（ｐｐｍ）：１０．２２（ｓ，１Ｈ）；７．９８（ｓ，１Ｈ）；７．５８（ｍ，２Ｈ）；７．３４（ｍ，３Ｈ）；７．１８（ｍ，１Ｈ）；７．０６（ｍ，１Ｈ）；６．９１（ｍ，２Ｈ）；６．５８（ｓ，１Ｈ）；５．９（ｓ，２Ｈ）；４．１４（ｍ，２Ｈ）；３．４（ｍ，２Ｈ）。
【０１７１】
（実施例１１（化合物１０））
Ｎ−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
この化合物を、７−アミノ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジンを出発として、実施例１０．２に記載されるプロセスと同様のプロセスに従って調製した。
融点：２１４−２１５℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６），δ（ｐｐｍ）：１０．２９（ｓ，１Ｈ）；８．０３（ｓ，１Ｈ）；７．５８（ｍ，２Ｈ）；７．３４（ｍ，３Ｈ）；７．１８（ｍ，１Ｈ）；７．０５（ｍ，１Ｈ）；６．９１（ｍ，２Ｈ）；５．９（ｓ，２Ｈ）；４．２６（ｍ，２Ｈ）；３．４１（ｍ，２Ｈ）；３．０２（ｓ，３Ｈ）。
【０１７２】
（実施例１２（化合物１１））
Ｎ−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリド−６−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１２．１  ２−メチル−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
無水酢酸２．３ｍＬ（２４．３３ｍｏｌ）を、酢酸１５ｍＬ中の２，３−ジアミノ−５−ニトロピリジン１．５ｇ（９．７３ｍｍｏｌ）の１５℃で攪拌された溶液に添加する。室温で１５分間攪拌した後、混合物を１１０℃にて２時間加熱し、次いで１４０℃で７時間加熱する。得られた混合物を減圧下で濃縮し、水１００ｍＬ中にとる。沈殿物をろ過により回収する。シリカカラム上のクロマトグラフィによって精製した後、予測生成物０．４ｇを得る。
ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝１７９
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６），δ（ｐｐｍ）：９．２（ｄ，１Ｈ）；８．７（ｄ，１Ｈ）；２．６２（ｓ，３Ｈ）。
【０１７３】
１２．２  ６−アミノ−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
この化合物を、工程１２．１にて調製された２−メチル−６−ニトロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを出発として、工程７．２にて記載されるプロセスと同様のプロセスに従って調製する。
ＬＣＭＳ：［ＭＨ］＋＝１４９
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）  δ（ｐｐｍ）：７．７（ｄ，１Ｈ）；６．９９（ｄ，１Ｈ）；２．４（ｓ，３Ｈ）。
【０１７４】
１２．３  Ｎ−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリド−６−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物１１）
この化合物を、実施例１．１にて調製された５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸および先行する工程にて調製された６−アミノ−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンを出発として、実施例１．２に記載されるプロセスと同様のプロセスに従って調製した。
融点：２９９−３００℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６），δ（ｐｐｍ）：１２．３７（ｓ，１Ｈ）；１０．６（ｓ，１Ｈ）；８．５３（ｓ，１Ｈ）；８．２９（ｍ，１Ｈ）；７．６１（ｄｘｄ，１Ｈ）；７．５８（ｄｘｄ，１Ｈ）；７．４６（ｓ，１Ｈ）；７．３３（ｍ，１Ｈ）；７．１８（ｔｘｄ，１Ｈ）；７．０５（ｔｘｄ，１Ｈ）；６．９４（ｍ，２Ｈ）；５．９（ｓ，２Ｈ）；２．４８（ｓ，３Ｈ）。
【０１７５】
（実施例１３（化合物１２））
Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１３．１  ７−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン
ヨウ化メチル０．１６ｍＬ（２．６２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル２５ｍＬ中の７−ブロモ−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン０．５ｇ（２．１８ｍｏｌ）、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム０．２４ｇ（１．０９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム０．７５ｇ（５．４６ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加する。混合物を６０℃にて６時間攪拌する。この後、沈殿物をろ過により除去する。ろ液を減圧下で濃縮して、得られた固体をジクロロメタン１５ｍＬ中にとり、次いで水２０ｍＬ、０．１Ｎの塩酸溶液１０ｍＬ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液１０ｍＬおよび次いで水１０ｍＬで連続的に洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥した後、最後に溶液を減圧下で濃縮して、予測生成物を得て、これをさらに精製することなく次の工程にて使用する。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６），δ（ｐｐｍ）：７．９８（ｄ，１Ｈ）；７．７９（ｄ，１Ｈ）；４．９（ｓ，２Ｈ）；３．２９（ｓ，３Ｈ）。
【０１７６】
１３．２  Ｎ−（１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物１２）
この化合物を、先行する工程にて調製された７−ブロモ−１−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジンを出発として、実施例１０．２にて記載されるプロセスと同様のプロセスに従って調製した。
融点：２４８−２５０℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６），δ（ｐｐｍ）：１０．６１（ｓ，１Ｈ）；８．２３（ｄ，１Ｈ）；７．９１（ｄ，１Ｈ）；７．５９（ｔｘｄ，２Ｈ）；７．４６（ｓ，１Ｈ）；７．３３（ｍ，１Ｈ）；７．１９（ｔｘｄ，１Ｈ）；７．０６（ｔｘｄ，１Ｈ）；６．９（ｍ，２Ｈ）；５．９１（ｓ，２Ｈ）；４．８７（ｓ，２Ｈ）；３．２５（ｓ，３Ｈ）。
【０１７７】
（実施例１４（化合物１４））
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリド−７−イル））−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
この化合物を、７−ブロモ−２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン（ＷＯ２００３／０８７０９８）を出発として、実施例１０．２にて記載されるプロセスと同様のプロセスに従って調製した。
融点：２２４−２２５℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６），δ（ｐｐｍ）：１０．４９（ｓ，１Ｈ）；８．１（ｓ，１Ｈ）；７．７１（ｓ，１Ｈ）；７．５９（ｍ，２Ｈ）；７．４１（ｓ，１Ｈ）；７．３１（ｍ，１Ｈ）；７．１８（ｍ，１Ｈ）；７．０４（ｍ，１Ｈ）；６．９１（ｍ，２Ｈ）；５．８９（ｓ，２Ｈ）；４．４（ｍ，２Ｈ）；３．８８（ｍ，２Ｈ）。
【０１７８】
（実施例１５（化合物１５））
Ｎ−（６−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノール−３−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
この化合物を、３−アミノ−６−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン（ＷＯ２００７／１００７５８）を出発として、実施例１．２に記載されるプロセスと同様のプロセスに従って調製した。
融点：２０４−２０６℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６），δ（ｐｐｍ）：１０．５１（ｓ，１Ｈ）；８．６１（ｓ，１Ｈ）；７．８９（ｓ，１Ｈ）；７．５９（ｍ，２Ｈ）；７．４３（ｓ，１Ｈ）；７．３２（ｍ，１Ｈ）；７．１９（ｍ，１Ｈ）；７．０４（ｍ，１Ｈ）；６．９０（ｍ，２Ｈ）；５．９０（ｓ，２Ｈ）；４．８２（ｄ，１Ｈ）；４．０１（ｍ，１Ｈ）；２．９２（ｍ，２Ｈ）；２．７８（ｍ，１Ｈ）；２．６２（ｍ，１Ｈ）；１．９３（ｍ，１Ｈ）；１．７９（ｍ，１Ｈ）。
【０１７９】
（実施例１６（化合物１６））
Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１６．１  エチル５−トリフルオロメチル−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
この化合物を、（シアノメチレン）トリブチルホスホラン（ＣＭＢＰ）０．９２ｇ（３．８２６ｍｍｏｌ）の存在下、エチル５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート３３３ｍｇ（１．２９５ｍｍｏｌ）と、３−メチルフェニルメタノール０．３１ｍＬ（２．５９ｍｍｏｌ）と反応させることによって調製した。反応混合物を、１１０℃で１５時間攪拌し、次いで濃縮して乾燥させる。次いで粗反応生成物を、シリカゲルのカラム上で、ヘプタンおよび酢酸エチルの混合物中のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、油の形態で予測生成物３７６ｍｇを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６），δ（ｐｐｍ）：８．１８（ｓ，１Ｈ）；７．８１−７．７８（ｍ，１Ｈ）；７．６１−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ）；７．１４−７．１２（ｍ，２Ｈ）；７．０１−６．９１（ｍ，１Ｈ）；６．７５−６．７３（ｍ，１Ｈ）；５．８８（ｓ，２Ｈ）；４．３１（ｑ，２Ｈ）；２．２１（ｓ，３Ｈ）；１．３０（ｔ，３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：３６２（［Ｍ＋Ｈ］＋）
【０１８０】
１６．２  Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物１６）
乾燥トルエン１．５ｍＬ中の、先行する工程に記載されたプロトコルに従って調製された５−トリフルオロメチル−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート１５０ｍｇ（０．４１５ｍｍｏｌ）、工程４．２にて得られた（６−アミノ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−２−イル）メチル２，２−ジメチルプロパノアート１３２ｍｇ（０．４９８ｍｍｏｌ）の溶液に、不活性雰囲気下で維持して、トリメチルアンモニウム溶液（２Ｍ／トルエン）０．３１ｍＬ（０．６２３ｍｍｏｌ）を０℃にて、滴下する。反応混合物を１１０℃で１５時間攪拌し、次いで濃縮して乾燥させる。粗反応生成物を、次いで通常の塩酸溶液で希釈する。生成物を酢酸エチルで抽出し、次いでシリカゲルのカラム上で、ヘプタンおよび酢酸エチルの混合物で溶出するクロマトグラフィによって精製して、予測生成物８２ｍｇを得る。
融点：３１５−３１６℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６），δ（ｐｐｍ）：１０．９７（ｓ，１Ｈ）；８．９２（ｄ，１Ｈ）；８．７０（ｄ，１Ｈ）；８．２２（ｓ，１Ｈ）；７．８１（ｄ，１Ｈ）；７．６２（ｓ，１Ｈ）；７．６０（ｄ，１Ｈ）；７．１４（ｔ，１Ｈ）；７．０３−６．９７（ｍ，２Ｈ）；６．８７−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．３８（ｔ，１Ｈ）；５．９１（ｓ，２Ｈ）；４．８７（ｄ，２Ｈ）；２．１９（ｓ，３Ｈ）。
【０１８１】
（実施例１７（化合物１７））
Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−６−トリフルオロメチル−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
生成物を、実施例１６に記載されるプロセスと同様のプロセスに従って調製する。
融点：２２１−２２２℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６），δ（ｐｐｍ）：１１．０（ｓ，１Ｈ）；８．９５（ｓ，１Ｈ）；８．７（ｓ，１Ｈ）；８．１（ｓ，１Ｈ）；８．０（ｄ，１Ｈ）；７．６（ｓ，１Ｈ）；７．５（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｔ，１Ｈ）；７．０５（ｍ，１Ｈ）；６．９５（ｓ，１Ｈ）；６．８５（ｍ，１Ｈ）；６．３５（ｔ，１Ｈ）；５．９５（ｓ，２Ｈ）；４．９（ｄ，２Ｈ）；２．２（ｓ，３Ｈ）。
【０１８２】
（実施例１８（化合物１８））
Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−５−トリメチルシリル−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１８．１  １−ブロモ−３−トリメチルシリルベンゼン
−７８℃に冷却され、窒素雰囲気下に維持された無水Ｅｔ２Ｏ８０ｍＬ中の１，３−ジブロモベンゼン１０ｇ（４２．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、攪拌しながら、３０分間かけて、ＢｕＬｉ（１．５Ｍ／ヘキサン）の溶液２６．４９ｍＬ（４２．３９ｍｍｏｌ）を滴下する。−７８℃にてさらに３０分間攪拌した後、ＴＭＳＣｌ  ５．９６ｍＬ（４６．６３ｍｍｏｌ）を反応混合物中に滴下する。攪拌をこの温度で９０分間維持し、次いで反応混合物を、水１５ｍＬを添加することによって加水分解する。生成物を、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液（２×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、減圧下で蒸発させる。粗反応生成物を、シリカゲルのカラム上で、ヘプタンを用いて溶出するクロマトグラフィによって精製して、無色の油形態にて、予測１−ブロモ−３−トリメチルシリルベンゼン９．３ｇを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６），δ（ｐｐｍ）：５．７５（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｍ，１Ｈ），７．４（ｍ，１Ｈ），７．２２（ｔ，１Ｈ），０．２（ｓ，９Ｈ）。
【０１８３】
１８．２  ３−トリメチルシリルベンズアルデヒド
０℃に冷却され、窒素雰囲気下に維持された無水Ｅｔ２Ｏ  ４０ｍＬ中の、先行する工程にて記載されたプロトコルに従って調製された１−ブロモ−３−トリメチルシリルベンゼン５ｇ（２１．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、攪拌しながら、３０分間かけて、ＢｕＬｉ（１．６Ｍ／ヘキサン）１６．３６ｍＬ（２６．１８ｍｍｏｌ）を滴下する。攪拌を０℃にてさらに３０分間継続し、混合物を次いで室温にて９０分間維持する。無水Ｅｔ２Ｏ１７ｍＬで希釈されたＤＭＦ２．６９ｍＬ（３４．９１ｍｍｏｌ）を、次いで反応混合物に導入する。室温で３時間攪拌した後、反応混合物を、濃縮ＨＣｌ溶液１０ｍＬおよび水１００ｍＬを連続的に添加することによって０℃にて加水分解する。生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２  ３×５０ｍＬで抽出する。合わせた有機相を、水１００ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ろ過して、減圧下で蒸発させる。粗反応生成物を、シリカゲルのカラムにて、ヘプタン中の１０から２０％のＣＨ２Ｃｌ２の勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製し、予測３−トリメチルシリルベンズアルデヒド１．８２ｇを黄色油の形態で得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６），δ（ｐｐｍ）：１０．０１（ｓ，１Ｈ）；８．０（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；７．８（ｄ，１Ｈ）；７．５（ｄｄ，１Ｈ）０．３（ｓ，９Ｈ）
【０１８４】
１８．３  エチル２−アジド−３−（３−トリメチルシリルフェニル）プロペノアート
−１０℃に冷却され、窒素雰囲気下で維持された無水ＥｔＯＨ  ３０ｍＬ中のナトリウム２ｇ（８７．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥｔＯＨ  ３ｍＬで希釈された、アジド酢酸エチル（ＣＨ２Ｃｌ２中３４％）３１．４ｍＬ（８７．５ｍｍｏｌ）および先行する工程で記載された手順に従って調製された３−トリメチルシリルベンズアルデヒド３．９ｇ（２１．８７ｍｍｏｌ）の混合物を滴下する。反応混合物を０℃にて４時間攪拌する。次いで、激しく攪拌しながら、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０％）１００ｍＬを添加することによって、加水分解する。水相をＥｔＯＡｃ  ３×５０ｍＬで抽出する。合わせた有機相を、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。粗反応生成物を、シリカゲルのカラム上にて、ヘプタンおよびＣＨ２Ｃｌ２（８０／２０）の定組成混合物で溶出するクロマトグラフィにより精製する。こうして、予測エチル２−アジド−３−（３−トリメチルシリルフェニル）プロペノアート１．７ｇを、黄色油の形態で単離する。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６），δ（ｐｐｍ）：７．９（ｄ，１Ｈ）；７．８（ｓ，１Ｈ）；７．４（ｄ，１Ｈ）；７．３（ｄｄ，１Ｈ）；６．９（ｓ，１Ｈ）；４．２（ｑ，２Ｈ）；１．２（ｔ，３Ｈ）；０．１５（ｓ，９Ｈ）
ｍｓ：［ＭＨ］＋＝２８９
【０１８５】
１８．４  エチル５−トリメチルシリル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
不活性雰囲気下に維持された、乾燥トルエン２５ｍＬ中の、先行する工程に記載される手順に従って調製されたエチル２−アジド−３−（３−トリメチルシリルフェニル）プロペノアート１．７ｇ（５．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジロジウム（ＩＩ）ヘプタフルオロブチラートダイマー錯体０．６２ｇ（０．５９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を４０℃にて７時間攪拌する。ジロジウム（ＩＩ）ヘプタフルオロブチラートダイマー錯体０．６２ｇ（０．５９ｍｍｏｌ）の第２の部分を、攪拌を維持しながら、反応混合物に添加し、４０℃にてさらに１時間加熱する。室温まで冷却後、反応混合物を、シリカゲルを通してろ過し、トルエンで溶出する。次いでろ液を減圧下で濃縮する。得られた緑色固体を、白色粉末が得られるまで、最少量のヘプタンで数回粉砕する。この粉末を減圧下で乾燥して、予測エチル５−トリメチルシリル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート０．８７ｇを白色粉末として得る。
融点＝１１４−１１５℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６），δ（ｐｐｍ）：７．７（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，１Ｈ）；７．０（ｓ，１Ｈ）；４．２（ｑ，２Ｈ）；１．２（ｔ，３Ｈ）；０．１５（ｓ，９Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：［ＭＨ］−＝２６０
【０１８６】
１８．５  ５−トリメチルシリル−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（化合物ＩＩａ）
この生成物を、実施例１６．１に記載されるプロセスと同様のプロセスに従って調製する。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６），δ（ｐｐｍ）：７．８７（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，１Ｈ）；７．４３（ｄ，１Ｈ）；７．３６（ｓ，１Ｈ）；７．１３（ｔ，１Ｈ）；７．０１（ｄ，１Ｈ）；６．９１（ｓ，１Ｈ）；６．７３（ｄ，１Ｈ）；５．８０（ｓ，２Ｈ）；４．２９（ｑ，２Ｈ）；２．２１（ｓ，３Ｈ）；１．２９（ｔ，３Ｈ）；０．２６（ｓ，９Ｈ）。
【０１８７】
１８．６  Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−５−トリメチルシリル−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物１８）
この生成物を、エチル５−トリメチルシリル−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（化合物ＩＩａ）を出発として、実施例１６．２に記載されるプロセスと同様のプロセスに従って調製する。
融点：１５４−１５５℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６），δ（ｐｐｍ）：１０．８（ｓ，１Ｈ）；８．９５（ｓ，１Ｈ）；８．７（ｓ，１Ｈ）；７．９（ｓ，１Ｈ）；７．６（ｄ，１Ｈ）；７．４５（ｓ，１Ｈ）；７．４（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｔ，１Ｈ）；７．０（ｍ，２Ｈ）；６．８５（ｄ，１Ｈ）；６．３５（ｔ，１Ｈ）；５．９（ｓ，２Ｈ）；４．９（ｄ，２Ｈ）；２．２（ｓ，３Ｈ）；０．３（ｓ，９Ｈ）。
【０１８８】
（実施例１９（化合物１９））
Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−６−フルオロ−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
この生成物を、実施例１６に記載のプロセスと同様のプロセスに従って調製する。
融点：２５７−２５８℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６），δ（ｐｐｍ）：１０．８（ｓ，１Ｈ）；８．９５（ｓ，１Ｈ）；８．７（ｓ，１Ｈ）；７．８（ｍ，１Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｔ，１Ｈ）；７．０５（ｍ，２Ｈ）；６．９５（ｓ，１Ｈ）；６．８５（ｍ，１Ｈ）；６．３５（ｔ，１Ｈ）；５．９（ｓ，２Ｈ）；４．９（ｄ，２Ｈ）；２．２（ｓ，３Ｈ）。
【０１８９】
（実施例２０（化合物２０））
Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
２０．１  ２−（クロロメチル）チアゾール
四塩化炭素５ｍＬおよびベンゼン５ｍＬ中のチアゾール−２−イル−メタノール０．５ｇ（４．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフフィン１．７１ｇ（６．５１ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物を、９５℃で２時間攪拌する。室温まで冷却後、ジクロロメタンで希釈し、次いでＣｅｌｉｔｅを通してろ過する。ろ液を減圧下で濃縮して、得られた残留物を、シリカゲルのカラム上で、ヘキサンおよび酢酸エチルの混合物で溶出するフラッシュクロマトグラフィによって精製して、予測２−（クロロメチル）チアゾール０．４ｇを淡黄色油の形態で得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６），δ（ｐｐｍ）：７．８３−７．８０（ｍ，２Ｈ）；５．１１（ｓ，２Ｈ）。
【０１９０】
２０．２  エチル５−トリフルオロメチル−１−［（チアゾール−２−イル）］メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
不活性雰囲気下に維持された、乾燥ＤＭＦ１０ｍＬ中の水素化ナトリウム（５５％）８７ｍｇ（１．９８３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、室温にて、乾燥ＤＭＦ５ｍＬ中のエチル５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート３４０ｍｇ（１．３２２ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物を、５０℃で１時間攪拌する。ＴＨＦ１０ｍＬ中の、先行する工程にて記載されたプロトコルに従って調製された２−（クロロメチル）チアゾール２６５ｍｇ（１．９８３ｍｍｏｌ）の溶液を、次いで０℃にて滴下する。次いで反応混合物を室温にて２０時間攪拌し、次いで酢酸エチル１００ｍＬで希釈する。水相を酢酸エチル３０ｍＬで抽出する。合わせた有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して、減圧下で濃縮する。得られた油を、シリカカラム上で、ヘプタンおよび酢酸エチルの混合物で溶出するクロマトグラフィによって精製する。予測生成物２６５ｍｇを無色の油の形態で単離する。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６），δ（ｐｐｍ）：８．１８（ｓ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．７２（ｄ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，１Ｈ）；７．６２（ｄ，１Ｈ）；７．５４（ｓ，１Ｈ）；６．２０（ｓ，２Ｈ）；４．３４（ｑ，２Ｈ）；１．３１（ｔ，３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：３５５（［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９１】
２０．３  Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物２０）
この化合物を、先行する工程に記載されたプロトコルに従って調製されたエチル５−トリフルオロメチル−１−［（チアゾール−２−イル）］メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート１２５ｍｇ（０．３５３ｍｍｏｌ）を、トリメチルアルミニウム（２Ｍ／トルエン）の溶液０．２６ｍＬ（０．５２９ｍｍｏｌ）の存在下、工程４．２にて得られた（６−アミノ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−２−イル）メチル２，２−ジメチルプロパノアート９４ｍｇ（０．３５３ｍｍｏｌ）と反応させることによって、工程１６．２に記載されるプロセスと同様のプロセスに従って調製した。次いで粗反応生成物を、シリカゲルのカラム上にて、ジクロロメタンおよびメタノール中でのフラッシュクロマトグラフィにより精製し、次いでエーテルおよびジクロロメタンの混合物（１／１）で洗浄し予測生成物６４ｍｇを得る。
融点：２８２−２８３℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６），δ（ｐｐｍ）：１０．９９（ｓ，１Ｈ）；８．９４（ｄ，１Ｈ）；８．７２（ｄ，１Ｈ）；８．２３（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．７２−７．６１（ｍ，４Ｈ）；６．３８（ｔ，１Ｈ）；６．２４（ｓ，２Ｈ）；４．８８（ｄ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：４９０（［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９２】
（実施例２１（化合物２１））
Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−６−トリフルオロメチル−１−［（チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
この生成物を、実施例２０に記載されるプロセスと同様のプロセスに従って調製する。
融点：２４３−２４４℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６），δ（ｐｐｍ）：１１．０（ｓ，１Ｈ）；８．９５（ｄ，１Ｈ）；８．７（ｄ，１Ｈ）；８．２（ｓ，１Ｈ）；８．０（ｄ，１Ｈ）；７．７５（ｄ，１Ｈ）；７．６（ｍ，２Ｈ）；７．５（ｄ，１Ｈ）；６．３５（ｔ，１Ｈ）；６．２５（ｓ，２Ｈ）；４．９（ｄ，２Ｈ）。
【０１９３】
（実施例２２（化合物２２））
Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−５−トリメチルシリル−１−［（チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
２２．１  エチル５−トリメチルシリル−１−［（チアゾール−２−イル）メチル］−エチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（化合物ＩＩｂ）
この化合物を、工程１８．４に記載されるエチル５−トリメチルシリル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラートを出発として、工程２０．２に記載されるプロセスと同様のプロセスに従って調製する。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６），δ（ｐｐｍ）：７．８０（ｓ，１Ｈ）；７．６４（ｄ，１Ｈ）；７．６１（ｄ，１Ｈ）；７．５１（ｄ，１Ｈ）；７．４０（ｄ，１Ｈ）；７．３０（ｓ，１Ｈ）；６．０４（ｓ，２Ｈ）４．２４（ｑ，２Ｈ）；１．２３（ｔ，３Ｈ）；０．１９（ｓ，９Ｈ）。
【０１９４】
２２．６  Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−５−トリメチルシリル−１−［（チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物２２）
この化合物を、先行する工程に記載されるエチル５−トリメチルシリル−１−［（チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラートを出発として、工程１６．２に記載されるプロセスと同様のプロセスに従って調製する。
融点：２７０−２７１℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６），δ（ｐｐｍ）：１０．８（ｓ，１Ｈ）；８．９５（ｄ，１Ｈ）；８．７（ｄ，１Ｈ）；７．９（ｓ，１Ｈ）；７．７（ｍ，２Ｈ）；７．５５（ｄ，１Ｈ）；７．５（ｓ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，１Ｈ）；６．３５（ｔ，１Ｈ）；６．２（ｓ，２Ｈ）；４．９（ｄ，２Ｈ）；０．３（ｓ，９Ｈ）。
【０１９５】
（実施例２３（化合物２３））
Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−６−フルオロ−１−［（チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
この生成物を、実施例２０に記載されるプロセスと同様のプロセスに従って調製する。
融点：１５１−１５３℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６），δ（ｐｐｍ）：１０．８（ｓ，１Ｈ）；８．９５（ｄ，１Ｈ）；８．７（ｄ，１Ｈ）；７．８（ｍ，１Ｈ）；７．７（ｄ，１Ｈ）；７．６（ｍ，３Ｈ）；７．１（ｍ，１Ｈ）；６．３５（ｔ，１Ｈ）；６．２（ｓ，２Ｈ）；４．９（ｄ，２Ｈ）。
【０１９６】
（実施例２４（化合物２４））
Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
この生成物を、実施例２０に記載されるプロセスと同様のプロセスに従って調製する。
融点：２０７−２０８℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６），δ（ｐｐｍ）：１１．１（ｓ，１Ｈ）；８．９５（ｄ，１Ｈ）；８．８５（ｓ，１Ｈ）；８．８（ｓ，１Ｈ）；８．７（ｓ，１Ｈ）；７．７（ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｄ，１Ｈ）；７．５８（ｄ，１Ｈ）；６．３５（ｔ，１Ｈ）；６．３（ｓ，２Ｈ）；４．９（ｄ，２Ｈ）。
【０１９７】
（実施例２５（化合物２５））
Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−６−トリメチルシリル−１−［（チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
２５．１  エチル２−アジド−３−（４−トリメチルシリルフェニル）プロパノアート
窒素雰囲気下に維持された磁性攪拌器を備えた１００ｍＬの丸底フラスコに、ナトリウム１．２６ｇ（５４．９６ｍｍｏｌ）および無水エタノール３０ｍＬを導入する。反応混合物を、均質溶液が得られるまで、室温にて攪拌する。−１０℃に冷却されたこの溶液に、エタノール５ｍＬ中の、アジド酢酸エチル（ＣＨ２Ｃｌ２中３４％）１６．８３ｍＬ（５４．９６ｍｍｏｌ）および４−トリメチルシリルベンズアルデヒド５ｇ（２７．４８ｍｍｏｌ）を含有する溶液を滴下する。次いで反応混合物を０℃にて４時間攪拌する。反応媒体は、激しく攪拌しながら、塩化アンモニウム溶液（３０％水溶液）１００ｍＬを添加することによって加水分解する。生成物を酢酸エチル５０ｍＬで３回抽出する。合わせた有機相を、水２０ｍＬで２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた油を、シリカゲルのカラム上でヘプタンおよびジクロロメタンの混合物で溶出するクロマトグラフィによって精製する。予測生成物４．９６ｇを黄色油の形態で単離する。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６），δ（ｐｐｍ）：７．６（ｄ，２Ｈ）；７．３５（ｄ，２Ｈ）；６．７（ｓ，１Ｈ）；４．１（ｑ，２Ｈ）；１．１（ｔ，３Ｈ）；０（ｓ，９Ｈ）。
【０１９８】
２５．２  エチル６−トリメチルシリル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
不活性雰囲気下で維持された、乾燥トルエン２０ｍＬ中に、先行する工程にて得られたエチル２−アジド−３−（４−トリメチルシリルフェニル）プロペノアート１．０ｇ（３．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジロジウム（ＩＩ）ヘプタフルオロブチラートダイマー錯体０．１７ｇ（０．１６ｍｍｏｌ）を添加する。次いで反応混合物を７０℃で１２時間撹拌する。室温まで冷却した後、反応混合物を、シリカゲルを通してろ過し、酢酸エチルで溶出する。次いでろ液を減圧下で濃縮する。残留物を、シリカゲルのカラムにて、ヘプタンおよびジクロロメタンの混合物で溶出するクロマトグラフィによって精製する。ベージュ色の粉末の形態で予測生成物０．６１ｇを単離する。
融点＝１２７−１２９℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６），δ（ｐｐｍ）：１１．７（ｓ，１Ｈ）；７．４１（ｄｄ，１Ｈ）；７．３９（ｄ，１Ｈ）；６．９７（ｄｄ，１Ｈ）；６．８８（ｄ，１Ｈ）；４．１（ｑ，２Ｈ）；１．１（ｔ，３Ｈ）；０．０（ｓ，９Ｈ）。
【０１９９】
２５．３  エチル６−トリメチルシリル−１−［（チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（化合物ＩＩｃ）
この化合物を、水素化ナトリウム（５５％）０．１４ｇ（３．２７ｍｍｏｌ）の存在下、エチル６−トリメチルシリル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート５７０ｍｇ（２．１８ｍｍｏｌ）を２−（クロロメチル）チアゾール４４０ｍｇ（３．２７ｍｍｏｌ）と反応させることによって、工程２０．２に記載のプロセスと同様のプロセスに従って調製した。次いで粗反応生成物を、シリカゲルのカラム上にてヘプタンおよび酢酸エチルの混合物中でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して、予測生成物５２０ｍｇを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６），δ（ｐｐｍ）：７．７６（ｓ，１Ｈ）；７．６５−７．６１（ｍ，２Ｈ）；７．５２（ｄ，１Ｈ）；７．２８（ｓ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，１Ｈ）；６．０９（ｓ，２Ｈ）；４．２３（ｑ，２Ｈ）；１．２２（ｔ，３Ｈ）；０．２（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：３５９（［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２００】
２５．４  Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−６−トリメチルシリル−１−［（チアゾール−２−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物２５）
この化合物は、トリメチルアルミニウム（２Ｍ／トルエン）の溶液０．３９ｍＬ（０．７８４ｍｍｏｌ）の存在下、先行する工程にて調製されたエチル６−トリメチルシリル−１−［（チアゾール−２−イル）］メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート２００ｍｇ（０．５２３ｍｍｏｌ）を、工程４．２で得られた（６−アミノ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−２−イル）メチル２，２−ジメチルプロパノアート１７８ｍｇ（０．６７０ｍｍｏｌ）と反応させることによって、工程１６．２に記載のプロセスと同様のプロセスに従って調製した。生成物を、シリカカラム上にてジクロロメタンおよびエタノールの混合物で溶出するクロマトグラフィによって精製して単離した。予測生成物１２０ｍｇを得る。
融点：２１９−２２０℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６），δ（ｐｐｍ）：１０．７６（ｓ，１Ｈ）；８．８６（ｄ，１Ｈ）；８．６４（ｄ，１Ｈ）；７．７６（ｓ，１Ｈ）；７．６７（ｄ，１Ｈ）；７．６３（ｄ，１Ｈ）；７．５０（ｄ，１Ｈ）；７．４２（ｓ，１Ｈ）；７．２２（ｄ，１Ｈ）；６．２９（ｔ，１Ｈ）；６．１４（ｓ，２Ｈ）；４．７９（ｄ，２Ｈ）；０．１９（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：４９４（［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０１】
（実施例２６（化合物２６））
Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（ピリド−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
生成物を、実施例１６に記載のプロセスと同様のプロセスに従って調製する。
融点：２３７−２３８℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６），δ（ｐｐｍ）：８．９（ｓ，１Ｈ）；８．７（ｓ，１Ｈ）；８．５（ｄ，２Ｈ）；８．３（ｓ，１Ｈ）；７．８（ｄ，１Ｈ）；７．７５（ｓ，１Ｈ）；７．６（ｄ，１Ｈ）；７．０（ｍ，２Ｈ）；６．３５（ｔ，１Ｈ）；６．０（ｓ，２Ｈ）；４．９（ｄ，２Ｈ）。
【０２０２】
（実施例２７（化合物２７））
Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−６−トリフルオロメチル−１−［（ピリド−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
この生成物を、実施例１６に記載のプロセスと同様のプロセスに従って調製する。
融点：２６１−２６３℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６），δ（ｐｐｍ）：８．９（ｓ，１Ｈ）；８．７（ｓ，１Ｈ）；８．５（ｄ，２Ｈ）；８．１（ｍ，２Ｈ）；７．７（ｓ，１Ｈ）；７．５（ｄ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，２Ｈ）；６．３５（ｔ，１Ｈ）；６．０（ｓ，２Ｈ）；４．９（ｄ，２Ｈ）。
【０２０３】
（実施例２８（化合物２８））
Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−５−トリメチルシリル−１−［（ピリド−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
２８．１  エチル５−トリメチルシリル−１−［（ピリド−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（化合物ＩＩｄ）。
この生成物を、工程１８．４にて調製されたエチル５−トリメチルシリル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラートを出発として、実施例１６．１に記載のプロセスと同様のプロセスに従って調製する。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６），δ（ｐｐｍ）：８．３７（ｄ，２Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），４．１８（ｑ，２Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ），０．１９（ｓ，９Ｈ）。
【０２０４】
２８．２  Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−５−トリメチルシリル−１−［（ピリド−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物２８）
生成物を、先行する工程にて調製されたエチル５−トリメチルシリル−１−［（ピリド−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラートを出発として、実施例１６．２に記載のプロセスと同様のプロセスに従って調製する。
融点：２０８−２１０℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６），δ（ｐｐｍ）：８．９（ｓ，１Ｈ）；８．７（ｓ，１Ｈ）；８．４５（ｄ，２Ｈ）；７．９５（ｓ，１Ｈ）；７．５８（ｓ，１Ｈ）；７．５（ｄ，１Ｈ）；７．４（ｄ，１Ｈ）；７．０（ｄ，２Ｈ）；６．３５（ｔ，１Ｈ）；５．９（ｓ，２Ｈ）；４．９（ｄ，２Ｈ）；０．３（ｓ，９Ｈ）。
【０２０５】
（実施例２９（化合物２９））
Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−６−フルオロ−１−［（ピリド−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
生成物を、実施例１６に記載されるプロセスと同様のプロセスに従って調製する。
融点：２９０−２９１℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６），δ（ｐｐｍ）：８．９（ｓ，１Ｈ）；８．７（ｓ，１Ｈ）；８．４５（ｄ，２Ｈ）；７．８（ｍ，１Ｈ）；７．６（ｓ，１Ｈ）；７．５（ｄｄ，１Ｈ）；７．１（ｍ，１Ｈ）；７．０（ｄ，２Ｈ）；６．３５（ｔ，１Ｈ）；５．９（ｓ，２Ｈ）；４．９（ｄ，２Ｈ）。
【０２０６】
（実施例３０（化合物３０））
Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（ピリド−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
３０．１  エチル５−トリフルオロメチル−１−［（４−ピリジル）メチル）］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート
この化合物を、シアノメチレントリブチルホスホラン（ＣＭＢＰ）０．８９ｇ（３．７１８ｍｍｏｌ）の存在下、エチル５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート４８０ｍｇ（１．８５９ｍｍｏｌ）を、４−ピリジルメタノール４０６ｍｇ（３．７１８ｍｍｏｌ）と反応させることによって、工程１６．１に記載されるプロセスと同様のプロセスに従って調製した。次いで粗反応生成物を、シリカゲルのカラム上にてヘプタンおよび酢酸エチルの混合物中のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、予測生成物５８２ｍｇを白色固体の形態にて得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６），δ（ｐｐｍ）：８．８４（ｓ，１Ｈ）；８．７２（ｓ，１Ｈ）；８．４５（ｄ，２Ｈ）；７．５６（ｓ，１Ｈ）；６．９８（ｄ，２Ｈ）；５．９４（ｓ，２Ｈ）；４．２９（ｑ，２Ｈ）；１．２５（ｔ，３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：３５０（［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０７】
３０．２  Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（ピリド−４−イル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（化合物３０）
この化合物を、トリメチルアルミニウム（２Ｍ／トルエン）の溶液０．４３ｍＬ（０．８５９ｍｍｏｌ）の存在下、先行する工程に記載されるプロトコルに従って調製されたエチル５−トリフルオロメチル−１−［（４−ピリジル）メチル）］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシラート２００ｍｇ（０．５７３ｍｍｏｌ）を、工程４．２にて得られた（６−アミノチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−２−イル）メチル２，２−ジメチル−プロパノアート１８２ｍｇ（０．６８７ｍｍｏｌ）と反応させることによって、工程１６．２に記載のプロセスと同様のプロセスに従って調製した。粗反応生成物を、シリカカラム上にてジクロロメタンおよびメタノールの混合物で溶出するクロマトグラフィによって精製して、予測生成物７１ｍｇを得る。
融点：２７５−２７６℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６），δ（ｐｐｍ）：１１．０３（ｓ，１Ｈ）；８．８９（ｄ，１Ｈ）；８．８２（ｓ，２Ｈ）；８．６５（ｄ，１Ｈ）；８．４５（ｄ，２Ｈ）；７．７４（ｓ，１Ｈ）；７．０４（ｄ，２Ｈ）；６．３８（ｔ，１Ｈ）；５．９９（ｓ，２Ｈ）；４．８７（ｄ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：４８５（［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０８】
（実施例３１（化合物３１））
Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−６−トリメチルシリル−１−［（ピリド−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
３１．１  エチル６−トリメチルシリル−１−［（ピリド−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（化合物ＩＩｅ）
生成物を、工程２５．２にて調製されたエチル６−トリメチルシリル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラートを出発として、実施例１６．１に記載されるプロセスと同様のプロセスに従って調製する。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６），δ（ｐｐｍ）：８．２（ｄ，２Ｈ）；７．４９（ｄ，１Ｈ）；７．４２（ｓ，１Ｈ）；７．１５（ｓ，１Ｈ）；７．０５（ｄ，１Ｈ）；６．７０（ｄ，２Ｈ）；５．６８（ｓ，２Ｈ）；４．０１（ｑ，２Ｈ）；１．０１（ｔ，３Ｈ）；０．０（ｓ，９Ｈ）。
【０２０９】
３１．２  Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−６−トリメチルシリル−１−［（ピリド−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物３１）
生成物を、先行する工程にて調製されたエチル６−トリメチルシリル−１−［（ピリド−４−イル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラートを出発として、実施例１６．２に記載されるプロセスと同様のプロセスに従って調製する。
融点：２１３−２１４℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６），δ（ｐｐｍ）：８．９（ｓ，１Ｈ）；８．７（ｓ，１Ｈ）；８．４５（ｄ，２Ｈ）；７．８（ｄ，１Ｈ）；７．６５（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｄ，１Ｈ）；７．０５（ｄ，２Ｈ）；６．３５（ｔ，１Ｈ）；６．０（ｓ，２Ｈ）；４．９（ｄ，２Ｈ）；０．２５（ｓ，９Ｈ）。
【０２１０】
（実施例３２（化合物３２））
Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−５−トリメチルシリル−１−［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
３２．１  ５−トリメチルシリル−１−［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（化合物ＩＩｆ）
化合物を、シアノメチレントリブチルホスホラン（ＣＭＢＰ）０．９ｇ（３．７４９ｍｍｏｌ）の存在下、工程１８．４にて調製されたエチル５−トリメチルシリル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート０．４９ｇ（１．８７ｍｍｏｌ）を、３−（トリフルオロメチル）フェニルメタノール０．５１ｍＬ（３．７４９ｍｍｏｌ）と反応させることによって、工程１６．１に記載されるプロセスと同様のプロセスに従って調製した。次いで粗反応生成物を、シリカカラム上にてヘプタンおよび酢酸エチルの混合物中のクロマトグラフィによって精製して、予測生成物７３０ｍｇを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６），δ（ｐｐｍ）：７．９０（ｓ，１Ｈ）；７．６２−７．５７（ｍ，２Ｈ）；７．５１−７．４３（ｍ，３Ｈ）；７．４０（ｓ，１Ｈ）；７．１７（ｄ，１Ｈ）；５．９２（ｓ，２Ｈ）；４．２８（ｑ，２Ｈ）；１．２６（ｔ，３Ｈ）；０．２７（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：４２０（［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１１】
３２．２  Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−５−トリメチルシリル−１−［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
この化合物を、トリメチルアルミニウム（２Ｍ／トルエン）の溶液０．３６ｍＬ（０．７１５ｍｍｏｌ）の存在下、先行する工程にて調製されたエチル５−トリメチルシリル−１−［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート２００ｍｇ（０．４７７ｍｍｏｌ）を、工程４．２にて得られた（６−アミノ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−２−イル）メチル２，２−ジメチルプロパノアート１５２ｍｇ（０．５７２ｍｍｏｌ）と反応させることによって、工程１６．２に記載されるプロセスと同様のプロセスに従って調製した。生成物を、シリカゲルのカラム上にて、ヘプタンおよび酢酸エチルの混合物中のフラッシュクロマトグラフィにより精製することによって単離する。予測生成物１２８ｍｇを得る。
融点：１５２−１５３℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６），δ（ｐｐｍ）：１０．８２（ｓ，１Ｈ）；８．９１（ｄ，１Ｈ）；８．６８（ｄ，１Ｈ）；７．９２（ｓ，１Ｈ）；７．６１−７．４２（ｍ，６Ｈ）；７．３１（ｄ，１Ｈ）；６．３７（ｔ，１Ｈ）；５．９７（ｓ，２Ｈ）；４．８７（ｄ，２Ｈ）；０．２８（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：５５５（［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１２】
（実施例３３（化合物３３））
Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−６−フルオロ−１−［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
３３．１  メチル６−フルオロ−１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート
この化合物を、シアノメチレントリブチルホスホラン（ＣＭＢＰ）１．１８ｇ（４．９１８ｍｍｏｌ）の存在下、メチル６−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート４７５ｍｇ（２．４５９ｍｍｏｌ）を、３−トリフルオロメチルフェニルメタノール０．６７ｍＬ（４．９１８ｍｍｏｌ）と反応させることによって、工程１６．１に記載されるプロセスと同様のプロセスに従って調製した。次いで粗反応生成物を、シリカカラム上にてヘプタンおよび酢酸エチルの混合物で溶出するクロマトグラフィによって精製して、予測生成物７０６ｍｇを白色固体の形態にて得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６），δ（ｐｐｍ）：７．７８（ｄｄ，１Ｈ）；７．６１−７．４９（ｍ，４Ｈ）；７．４３（ｓ，１Ｈ）；７．１９（ｄ，１Ｈ）；７．０５（ｄｔ，１Ｈ）；５．９１（ｓ，２Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：３５１（［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１３】
３３．２  Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−６−フルオロ−１−［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物３３）
この化合物を、トリメチルアルミニウム（２Ｍ／トルエン）の溶液０．４３ｍＬ（０．８５３ｍｍｏｌ）の存在下、先行する工程に記載されたプロトコルに従って調製されたメチル６−フルオロ−１−［（３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート２００ｍｇ（０．５６９ｍｍｏｌ）を、工程４．２にて得られた（６−アミノ−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−２−イル）メチル２，２−ジメチルプロパノアート１８１ｍｇ（０．６８３ｍｍｏｌ）と反応させることによって、工程１６．２に記載のプロセスと同様のプロセスに従って調製した。粗反応生成物を、シリカゲルのカラム上にて、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物中のクロマトグラフィにより精製し、予測生成物８９ｍｇを得る。
融点：２１７−２１８℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６），δ（ｐｐｍ）：１０．８１（ｓ，１Ｈ）；８．８９（ｄ，１Ｈ）；８．６７（ｄ，１Ｈ）；７．８２（ｄｄ，１Ｈ）；７．６０−７．４９（ｍ，５Ｈ）；７．３３（ｄ，１Ｈ）；７．０６（ｄｔ，１Ｈ）；６．３７（ｔ，１Ｈ）；５．９５（ｓ，２Ｈ）；４．８７（ｄ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：５０１（［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２１４】
（実施例３４（化合物３４））
Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
この生成物を、実施例１６に記載されるプロセスと同様のプロセスに従って調製する。
融点：３１２−３１４℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６），δ（ｐｐｍ）：１１．０（ｓ，１Ｈ）；８．９０（ｓ，１Ｈ）；８．８５（ｓ，１Ｈ）；８．８（ｓ，１Ｈ）；８．６５（ｓ，１Ｈ）；７．７（ｓ，１Ｈ）；７．６（ｍ，２Ｈ）；７．５（ｍ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；６．３５（ｔ，１Ｈ）；６．０５（ｓ，２Ｈ）；４．９（ｄ，２Ｈ）。
【０２１５】
（実施例３５（化合物３５））
Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−６−トリメチルシリル−１−［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
３５．１  エチル６−トリメチルシリル−１−［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（化合物ＩＩｇ）
生成物を、実施例２５に記載されたメチル６−トリメチルシリル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラートを出発として、実施例３２．１に記載されるプロトコルと同様のプロトコルに従って調製する。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６），δ（ｐｐｍ）：７．４９−７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．３６−７．３３（ｍ，２Ｈ）；７．２５（ｔ，１Ｈ）；７．１２（ｓ，１Ｈ）；７．０４−７．００（ｍ，２Ｈ）；５．７３（ｓ，２Ｈ）；４．０４（ｑ，２Ｈ）；１．０３（ｔ，３Ｈ）；０．００（ｓ，９Ｈ）。
【０２１６】
３５．２  Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−６−トリメチルシリル−１−［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物３５）
生成物を、先行する工程にて調製されたエチル６−トリメチルシリル−１−［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラートを出発として、実施例３２．２に記載されるプロセスと同様のプロセスに従って調製する。
融点：１８０−１８１℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６），δ（ｐｐｍ）：１０．８５（ｓ，１Ｈ）；８．９５（ｓ，１Ｈ）；８．７５（ｓ，１Ｈ）；７．７５（ｍ，２Ｈ）；７．６５（ｓ，１Ｈ）；７．６−７．４（ｍ，４Ｈ）；７．３（ｄ，１Ｈ）；６．３５（ｔ，１Ｈ）；６．０（ｓ，２Ｈ）；４．９（ｄ，２Ｈ）；０．２５（ｓ，９Ｈ）。
【０２１７】
（実施例３６（化合物３６））
Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
この生成物を、実施例１６に記載のプロセスと同様のプロセスに従って調製する。
融点：３３５−３３６℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６），δ（ｐｐｍ）：１１．０（ｓ，１Ｈ）；８．９（ｓ，１Ｈ）；８．８５（ｓ，１Ｈ）；８．７５（ｓ，１Ｈ）；８．６５（ｓ，１Ｈ）；７．６（ｓ，１Ｈ）；７．１（ｍ，１Ｈ）；７．０（ｍ，２Ｈ）；６．９（ｍ，１Ｈ）；６．３（ｔ，１Ｈ）；５．９５（ｓ，２Ｈ）；４．９（ｄ，２Ｈ）；２．１５（ｓ，３Ｈ）。
【０２１８】
（実施例３７（化合物３７））
Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−６−トリメチルシリル−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
３７．１  エチル６−トリメチルシリル−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（化合物ＩＩｂ）
この生成物を、実施例２５に記載のエチル６−トリメチルシリル−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラートを出発として、実施例３２．１に記載されるプロトコルと同様のプロトコルに従って調製する。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６），δ（ｐｐｍ）：７．７１−７．６８（ｍ，２Ｈ）；７．３３（ｓ，１Ｈ）；７．２４−７．２１（ｍ，１Ｈ）；７．１４−７．１１（ｍ，２Ｈ）；７．０９−７．０（ｍ，１Ｈ）；６．８１−６．７９（ｍ，１Ｈ）；５．８５（ｓ，２Ｈ）；４．３０（ｑ，２Ｈ）；２．２１（ｓ，３Ｈ）；１．１７（ｔ，３Ｈ），０．２５（ｓ，９Ｈ）。
【０２１９】
３７．２  Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−６−トリメチルシリル−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物３７）
この生成物を、先行する工程中に調製されたエチル６−トリメチルシリル−１−［（３−メチルフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラートを出発として、実施例３２．２に記載されるプロセスと同様のプロセスに従って調製する。
融点：１６８−１６９℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６），δ（ｐｐｍ）：１０．８（ｓ，１Ｈ）；８．９（ｓ，１Ｈ）；８．７（ｓ，１Ｈ）；７．７（ｍ，２Ｈ）；７．４８（ｓ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，１Ｈ）；７．０（ｍ，２Ｈ）；６．９（ｍ，１Ｈ）；６．３５（ｔ，１Ｈ）；５．９（ｓ，２Ｈ）；４．９（ｄ，２Ｈ）；２．２（ｓ，３Ｈ）；０．３（ｓ，９Ｈ）。
【０２２０】
（実施例３８（化合物３８））
Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
生成物を、実施例１６に記載されるプロセスと同様のプロセスに従って調製する。
融点：２３７−２３９℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６），δ（ｐｐｍ）：１１．０（ｓ，１Ｈ）；８．９５（ｓ，１Ｈ）；８．７（ｓ，１Ｈ）；８．２５（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；７．７（ｓ，１Ｈ）；７．６５−７．５（ｍ，４Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；６．３５（ｔ，１Ｈ）；６．０（ｓ，２Ｈ）；４．９（ｄ，２Ｈ）。
【０２２１】
（実施例３９（化合物３９））
Ｎ−（２−ヒドロキシメチルチアゾロ［５，４−ｂ］ピリド−６−イル）−６−トリフルオロメチル−１−［［（３−トリフルオロメチル）フェニル］メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
この生成物を、実施例１６に記載されるプロセスと同様のプロセスに従って調製する。
融点：１９７−１９８℃
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６），δ（ｐｐｍ）：１１．０（ｓ，１Ｈ）；８．９５（ｓ，１Ｈ）；８．７（ｓ，１Ｈ）；８．１５（ｓ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；７．６５−７．４５（ｍ，５Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；６．３５（ｔ，１Ｈ）；６．１（ｓ，２Ｈ）；４．９（ｄ，２Ｈ）。
【０２２２】
以下の表１は、本発明による多くの化合物についての化学構造および物理特性を示すものである。
【０２２３】
これらの表においては、
「ｍ．ｐ．（℃）」の列は、生成物の摂氏温度（℃）での融点が記載されており、
Ｗは、酸素原子を表し、
ｎは１に等しく、
全ての化合物は、遊離塩基の形態であり、
Ｍｅは、メチル基に対応し、
ｔＢｕは、ｔｅｒｔ−ブチル基に対応する。
【０２２４】
【表１】
0005457370.tif 000020
0005457370.tif 000021
0005457370.tif 000022
0005457370.tif 000023
0005457370.tif 000024
【０２２５】
本発明に従う化合物に対してｉｎ  ｖｉｔｒｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏの薬理試験を行ったところ、治療活性を有する物質としてのこれらの価値が実証された。これらの化合物は、ＴＲＰＶ１（またはＶＲ１）受容体に対するアンタゴニストまたはアゴニスト活性を有する。
【０２２６】
ラットＤＲＧに対してカプサイシンにより誘発された電流の抑制の試験
ラット後根神経節（ＤＲＧ）細胞の初代培養：
ＤＲＧのニューロンは、自発的にＴＲＰＶ１受容体を発現する。
【０２２７】
新生児ラットのＤＲＧの初代培養を、１日齢ラットを用いて調製する。簡潔に言うと、切開の後、神経節をトリプシン処理し、細胞を機械的な粉砕によって単離する。細胞を、１０％ウシ胎仔血清、２５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭグルタミン、１００μｇ／ｍＬゲンタマイシンおよび５０ｎｇ／ｍＬのＮＧＦを含有するイーグル基礎培養培地に再懸濁させ、次いでラミニンコートしたスライドガラス（１スライドあたり０．２５×１０６個細胞）に付着させ、次いでＣｏｒｎｉｎｇの１２ウェル皿に配置する。細胞を、５％のＣＯ２および９５％の空気を含む加湿された雰囲気中３７℃で温置する。非ニューロン細胞の増殖を防ぐために、シトシンβ−Ｄ−アラビノシド（１μＭ）を培養４８時間後に加える。７から１０日培養した後、スライドをパッチクランプ試験のための実験チャンバーの中に移す。
【０２２８】
電気生理学：
細胞試料が収容されている測定チャンバー（容積８００μｌ）を、Ｈｏｆｆｍａｎ光学系（Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ，ＮｅｗＹｏｒｋ）が装着された倒立顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ  ＩＭＴ２）の移動テーブル面上に配置し、４００Ｘの倍率で観測する。チャンバーには、８つの注入口を受け入れる溶液ディストリビュータを用いて連続的に重力流入（２．５ｍＬ／分）させ、ポリエチレンチューブ（口径５００μｍ）からなるこの足底流出口を、試験下にある細胞から３ｍｍ未満のところに配置する。「ホールセル」配置のパッチクランプ法を用いた。ホウケイ酸ガラスピペット（抵抗５から１０ｍΩ）を３Ｄ圧電式マイクロマニピュレーター（Ｂｕｒｌｅｉｇｈ，ＰＣ１０００）によって細胞のところまでもっていく。総合電流（膜電位は−６０ｍＶに設定）を、Ｐｃｌａｍｐ８ソフトウエア（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）が動作しているＰＣに接続されているＡｘｏｐａｔｃｈ  １Ｄアンプリファイア（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｆｏｓｔｅｒ  ｃｉｔｙ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）により記録する。電流のプロット点を紙に記録すると同時にデジタル化もし（サンプリング頻度１５から２５Ｈｚ）、ＰＣのハードドライブに格納する。
【０２２９】
３００ｎＭのカプサイシン溶液を適用すると、ＤＲＧ細胞（電圧−７０ｍＶに設定）に侵入カチオン電流を誘発する。受容体の脱感受性を最小限にするために、カプサイシンの２つの適用間の間隔を最低１分間観察する。コントロールの期間（カプサイシン感受性のみの安定化）の後、試験化合物を、単独で、所定濃度（１０ｎＭまたは１ｎＭの濃度）で４から５分間適用し、この間に、幾つかのカプサイシン＋化合物の試験を行う（最大抑制を得るために）。結果を、コントロールカプサイシン感受性の抑制のパーセンテージとして表す。
【０２３０】
ＶＲ１アンタゴニスト化合物の場合、カプサイシン感受性（１μＭ）の抑制のパーセンテージは、０．１から１０ｎＭの濃度で試験した本発明の大部分の活性化合物については２０％から１００％である。本発明の化合物は、このように、ＴＲＰＶ１型の受容体の有効なアンタゴニストである。表２は、本発明の化合物を用いて得られた抑制パーセンテージの例を示す。
【０２３１】
【表２】
0005457370.tif 000025
【０２３２】
マウスへのカプサイシンの足底投与により誘発される痛み
カプサイシンのマウスへの足底注射により、急速に、一時的な侵害受容挙動を生じるが、これは投与された脚をなめること、噛むこと、および曲げることによって反映される。これらの侵害受容感受性は、おそらく、カプサイシンによる局所ＴＲＰＶ１受容体の活性化に関連する。
【０２３３】
方法論：
（Ｅ）−カプサイシンを、ＤＭＳＯ中３ｍｇ／ｍｌにまず希釈し、次いで最終使用のために生理食塩水中１．５μｇ／２０μｌに再び希釈する。溶媒投与では、マウスの挙動に影響を与えない。カプサイシンは、動物の後肢上面に注射される。
【０２３４】
試験化合物を、カプサイシン注射１２０分前に経口投与する。化合物の投与の２時間後、マウスをガラスビーカーに入れる。次いで動物の侵害受容挙動を実験者が直ちに評価し、カプサイシン誘発された行動兆候の期間を２分間にわたって計測する（注射された脚の湾曲部全体または部分をなめるおよび噛む。）。
【０２３５】
各化合物について、カプサイシン誘発された侵害受容感受性の平均値に対応する抑制は、所与の数（ｎ）のマウスサンプルに経口投与した試験生成物の用量（ｍｇ／ｋｇ単位で表示）に応じて、測定される。
【０２３６】
表３には、本発明の化合物を用いて得られた抑制パーセンテージの例を示す。
【０２３７】
【表３】
0005457370.tif 000026
【０２３８】
本発明の化合物は、このように、薬剤の調製、特にＴＲＰＶ１型受容体が関与している症状を予防または治療するための薬剤の調製に用いることができる。
【０２３９】
本発明の化合物は、ＴＲＰＶ１受容体が関与している症状を予防または治療するために有用であり得る。
【０２４０】
従って、本発明の主題は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物、もしくはこの化合物の医薬的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物を含む薬剤である。
【０２４１】
これらの薬剤の治療的使用は、特に、疼痛および炎症、慢性疼痛、神経障害性疼痛（外傷性、糖尿病性、代謝性、感染性または中毒性疼痛、または抗癌剤もしくは医原治療によって引き起こされた痛み）、（骨）関節痛、リューマチ性疼痛、線維筋肉痛、背痛、癌性疼痛、顔面神経痛、頭痛、片頭痛、歯痛、火傷、日焼け、動物咬傷または昆虫刺傷、疱疹後神経痛、筋肉痛、神経捕捉（中枢および／または末梢）、脊柱および／または脳の外傷、虚血（脊柱および／または脳の）、神経変性、出血性発作（脊柱のおよび／または脳の）および発作後疼痛の予防および／または治療にある。
【０２４２】
本発明の化合物はまた、糖尿病のような代謝疾患を予防および／または治療するのに使用できる。
【０２４３】
本発明の化合物は、膀胱の機能亢進、膀胱反射亢進、膀胱不安定性、失禁、頻尿、尿失禁、膀胱炎、腎臓仙痛、骨盤機能亢進および骨盤痛などの泌尿器障害を予防および／または治療するのに使用できる。
【０２４４】
本発明の化合物は、婦人科障害、例えば、外陰病変および卵管炎に伴うまたは月経困難症に伴う痛みを予防および／または治療するのに有用であり得る。
【０２４５】
これらの生成物はまた、胃食道逆流障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、機能性消化不良、大腸炎、ＩＢＳ、クローン病、膵炎、食道炎および胆石仙痛などの胃腸管障害を予防および／または治療するのに使用できる。
【０２４６】
同様に、本発明の生成物は、喘息、咳、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支収縮および呼吸器系の炎症性障害などの呼吸器障害を予防および／または治療するのに有用であり得る。
【０２４７】
これらの生成物はまた、乾癬、掻痒症、皮膚の、眼のまたは粘膜の炎症、ヘルペスおよび帯状疱疹を予防および／または治療するのに使用できる。
【０２４８】
本発明の化合物はまた、うつ病を治療するのに使用できる。
【０２４９】
本発明の化合物はまた、中枢神経系疾患、例えば多発性硬化症を治療するのに使用できる。
【０２５０】
本発明はまた癌を治療するために使用できる。
【０２５１】
本発明の別の態様によれば、本発明は、本発明による少なくとも１つの化合物を活性素として含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、本発明による少なくとも１つの化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の有効用量およびさらに少なくとも１つの医薬的に許容される賦形剤を含有している。
【０２５２】
このような賦形剤は、医薬の剤形および所望の投与の方式により、当業者には知られている慣用の賦形剤から選択される。
【０２５３】
本発明の医薬組成物を、経口、舌下、皮下、筋内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻内、経皮または直腸投与することができる。これらの組成物を、標準的な医薬賦形剤との混合物として、単位投与剤形にて投与することができる。これらは、上述した障害または疾患を予防または治療するために、ヒトおよび動物に投与することを目的とする。
【０２５４】
適切な投与の単位剤形としては、錠剤、軟質または硬質ゲルのカプセル剤、粉末剤、顆粒剤および経口溶液剤または懸濁液剤などの経口用剤形、舌下、経頬、気管内、眼内および鼻内投与用剤形、吸入による投与のための剤形、局所、経皮、皮下、筋内または静脈内投与用剤形、直腸投与用剤形および埋め込み剤が挙げられる。局所的用途には、本発明による化合物は、クリーム剤、ジェル剤、ポマード剤またはローション剤で用いることができる。
【０２５５】
例として、錠剤の形態にある本発明による化合物の投与の単位剤形は、以下の構成成分を含むことができる。
本発明による化合物  ５０．０ｍｇ
マンニトール  ２２３．７５ｍｇ
ナトリウムクロスカラメロース  ６．０ｍｇ
コーンスターチ  １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ３．０ｍｇ
【０２５６】
このような単位剤形を、ガレノス製薬の剤形により、体重１ｋｇあたり０．００１から３０ｍｇの活性素を１日あたり投与するように投薬する。
【０２５７】
より多いまたはより少ない投薬量が適切である特殊なケースもあり得る。このような投薬量は、本発明の範囲から逸脱するものではない。通常の実務によれば、各患者にとって適切な投薬量は、医師により、投与の方式、この患者の重量および感受性によって決定される。
【０２５８】
本発明の化合物はまた、薬剤の調製、特に上述したような、ＴＲＰＶ１型受容体が関与する症状を予防または治療するための薬剤の調製に使用することができる。
【０２５９】
本発明の別の態様によれば、本発明はまた、上記に記載した症状の治療法に関するもので、この方法は、患者に本発明による化合物またはこの医薬的に許容される塩、または水和物もしくは溶媒和物の有効用量を投与することを含む。