(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の式（Ｉ）の化合物：
【化８】
0005513508.tif 000009
もしくは、その塩、溶媒和物又は立体異性体（式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれが独立して、水素、非置換の（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、非置換の（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシ、（Ｃ3−Ｃ18）シクロアルキル、シアノ又は（Ｃ3−Ｃ18）シクロアルキル−（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシである）を調製するためのプロセスであって、下記の工程：  （１）下記の式（ＩＩＩ）のニトリル：
【化９】
0005513508.tif 000010
をＬｉＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3と反応させて、下記の式（ＩＶ）のエナミン：
【化１０】
0005513508.tif 000011
を形成する工程；及び  （２）式（ＩＶ）の前記エナミンを還元して、式（Ｉ）の前記化合物、もしくは、その塩、溶媒和物又は多形体を形成する工程を含むプロセス。
【請求項２】
式（ＩＩＩ）の前記ニトリルが、下記の式（ＩＩ）のアルデヒド：
【化１１】
0005513508.tif 000012
をヒドロキシルアミン又はその塩と反応させることによって形成される、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
式（ＩＩ）の前記アルデヒドと、ヒドロキシルアミン又はその塩との間における前記反応が溶媒中において行われ、ここで、前記溶媒が、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ギ酸、酢酸及びそれらの組合せである、請求項１又は２に記載のプロセス。
【請求項４】
式（ＩＩ）の前記アルデヒドと、ヒドロキシルアミン又はその塩との間における前記反応が１０℃〜９０℃の間で行われる、請求項１から３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項５】
ＬｉＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3が、Ｍｅ2ＳＯ2をｎ−ＢｕＬｉと反応させることによって調製される、請求項１から４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項６】
Ｍｅ2ＳＯ2と、ｎ−ＢｕＬｉとの間における前記反応が溶媒中において行われ、ここで、前記溶媒が、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリジノン、ＭＴＢＥ、グリム、ジグリム、トルエン、キシレン、ヘキサン又はそれらの組合せである、請求項１から５のいずかに記載のプロセス。
【請求項７】
Ｍｅ2ＳＯ2と、ｎ−ＢｕＬｉとの間における前記反応が０℃〜２０℃の間の温度で行われる、請求項１から６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項８】
式（ＩＩＩ）の前記ニトリルと、ＬｉＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3との間における前記反応が溶媒中において行われ、ここで、前記溶媒が、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリジノン、ＭＴＢＥ、グリム、ジグリム、トルエン、キシレン、ヘキサン又はそれらの組合せである、請求項１から７のいずかに記載のプロセス。
【請求項９】
式（ＩＩＩ）の前記ニトリルと、ＬｉＣＨ2ＳＯ2ＣＨ3との間における前記反応が０℃〜６０℃の間の温度で行われる、請求項１から８のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１０】
式（ＩＶ）の前記エナミンがＮａＢＨ（ＯＡｃ）3によって還元される、請求項１から９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１１】
式（ＩＶ）の前記エナミンがＮａＢＨ4によって還元される、請求項１から９のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１２】
式（ＩＶ）の前記エナミンの前記還元が酸の存在下で行われ、ここで、前記酸が、酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、４−（トリフルオロメチル）安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸又はそれらの組合せである、請求項１から１１のいずかに記載のプロセス。
【請求項１３】
式（ＩＶ）の前記エナミンの前記還元が溶媒中において行われ、ここで、前記溶媒が、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、酢酸、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサン又はそれらの組合せである、請求項１から１２のいずかに記載のプロセス。
【請求項１４】
式（ＩＶ）の前記エナミンの前記還元が０℃〜２５℃の間の温度で行われる、請求項１から１３のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記還元により、式（Ｉ）の塩が形成される、請求項１から１４のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１６】
式（Ｉ）の前記塩が、加水分解されて式（Ｉ）の前記化合物を与える、請求項１から１５のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１７】
前記加水分解が０℃〜８０℃の間の温度で行われる、請求項１から１６のいずれか一項に記載のプロセス。
【請求項１８】
前記加水分解が塩基の存在下で行われ、ここで、前記塩基が、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ、Ｃａ（ＯＨ）2又はそれらの組合せである、請求項１から１７のいずかに記載のプロセス。
【請求項１９】
前記加水分解が酸の存在下で行われ、ここで、前記酸が、トリフルオロ酢酸、４−（トリフルオロメチル）安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、無水酢酸、ルイス酸又はそれらの組合せである、請求項１から１８のいずかに記載のプロセス。
【請求項２０】
Ｒ1及びＲ2がともに（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシである、請求項１から１９のいずかに記載のプロセス。
【請求項２１】
Ｒ1及びＲ2がともに（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである、請求項１から１９のいずかに記載のプロセス。
【請求項２２】
Ｒ1及びＲ2の一方が（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシであり、Ｒ1及びＲ2のもう一方が（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである、請求項１から１９のいずかに記載のプロセス。
【請求項２３】
Ｒ1がメトキシであり、Ｒ2がエトキシである、請求項１から１９のいずかに記載のプロセス。
【請求項２４】
Ｒ1及びＲ2の一方が（Ｃ1−Ｃ6）アルコキシであり、Ｒ1及びＲ2のもう一方が（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルコキシである、請求項１から１９のいずかに記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
アミノスルホン化合物（例えば、２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（メタンスルホニル）−エタ−２−イルアミン）を調製するためのプロセスが提供される。この化合物は、スルホン含有ＰＤＥ４調節剤（例えば、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオンのＳ−エナンチオマー形態）を作製することにおいて使用することができる。
【背景技術】
【０００２】
腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）の高まった産生又は調節されない産生が、炎症性疾患、アレルギー性疾患及び自己免疫疾患に関係している。アデノシン３’，５’−環状一リン酸（ｃＡＭＰ）がＴＮＦ−αの産生において役割を果たすことが示されている。炎症性白血球におけるｃＡＭＰの上昇により、その活性化、及び、ＴＮＦ−αを含む炎症性媒介因子のその後の放出が阻害される。ｃＡＭＰの不活性化のための主要な細胞機構が、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）と呼ばれる一群のイソ酵素によるｃＡＭＰの分解である。ＰＤＥの阻害、特に、ＩＶ型ＰＤＥ（ＰＤＥ４）の阻害が、ＴＮＦ−α放出の阻害において効果的である。
【０００３】
例えば、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオンが、喘息、慢性閉塞性肺疾患、乾癬、並びに、他のアレルギー性状態、自己免疫状態及びリウマチ学的状態を含む様々な状態を処置するための抗炎症剤として現在、研究中であるＰＤＥ４阻害剤である。２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオンのＳ−エナンチオマー形態が、（Ｓ）−アミノスルホン１を中間体２と反応させることによって調製され得る。
【化１】
0005513508.tif 000002
【０００４】
現在、（Ｓ）−アミノスルホン１が、３−エトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド３をラセミのアミノスルホン５に変換し、その後、Ｎ−Ａｃ−Ｌ−Ｌｅｕによる分割（resolution）によって調製される。
【化２】
0005513508.tif 000003
【０００５】
上記スキームにおいて示されるような、ラセミのアミノスルホン５を調製するための現在の手順は、その長いプロセスサイクル時間及び低い収率のために非効率的である。従って、ラセミのアミノスルホン５を調製するための、特に製造業的規模の製造のための代替方法が望ましい。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
アミノスルホン化合物を調製するためのプロセスが提供される。１つの実施形態において、下記の式Ｉのアミノスルホン化合物：
【化３】
0005513508.tif 000004
もしくは、その塩、溶媒和物（水和物を含む）、立体異性体又は多形体（式中、Ｒ１及びＲ２は本明細書中他のところで定義される）を調製するためのプロセスが提供される。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
１つの実施形態において、アミノスルホン化合物は、Ｒ１がメトキシであり、かつ、Ｒ２がエトキシである式（Ｉ）の化合物、すなわち、２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（メタンスルホニル）−エタ−２−イルアミンである。そのようなアミノスルホン化合物は、例えば、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオンをさらなるプロセスにおいて提供するために使用することができる。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
４．１  定義
本明細書中で使用される場合、また、別途示されない限り、本明細書中に提供される用語「プロセス」は、本明細書中に提供される化合物を調製するために有用である本明細書中に開示される方法を示す。本明細書中に開示される方法（例えば、出発物質、試薬、保護基、溶媒、温度、反応時間、精製）に対する様々な改変もまた、本開示によって包含される。
【０００９】
本明細書中で使用される場合、また、別途示されない限り、用語「加える」、「反応する（させる）」、「処置する」などは、１つの反応物、試薬、溶媒、触媒、反応基などを、別の反応物、試薬、溶媒、触媒、反応基などと接触させることを意味する。様々な反応物、試薬、溶媒、触媒、反応基などを個々に、同時に、又は、別々に加えることができ、また、どのような順序でも加えることができる。それらは、加熱しながら、又は、加熱することなく加えることができ、また、場合により不活性な雰囲気のもとで加えることができる。「反応する（させる）」は、インシチュ形成（in situ formation）、又は、反応基が同じ分子に存在する分子内反応を示すことができる。
【００１０】
本明細書中で使用される場合、また、別途示されない限り、「実質的に完了している」反応、又は、「実質的な完了」に至らされる反応は、反応が、約８０重量％を超える収率の所望される生成物を含有すること、１つの実施形態では、約９０重量％を超える収率の所望される生成物を含有すること、別の実施形態では、約９５重量％を超える収率の所望される生成物を含有すること、別の実施形態では、約９７重量％を超える収率の所望される生成物を含有することを意味する。
【００１１】
本明細書中で使用される場合、また、別途示されない限り、用語「塩」には、本明細書中に開示される化合物に存在し得る酸性基又は塩基性基の塩が含まれるが、これらに限定されない。本質的に塩基性である化合物は、様々な無機酸及び有機酸との広範囲の様々な塩を形成することができる。そのような塩基性化合物の塩を調製するために使用することができる酸は、アニオンを含む塩を形成する酸であり、アニオンには、限定されないが、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、カルシウムエデタート、カムシラート、炭酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシラート、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニラート、ヘキシルレゾルシナート、ヒドラバミン、ヒドロキシナフトエ酸塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、メチル硫酸塩、ムスカート（ｍｕｓｃａｔｅ）、ナプシラート、硝酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トリエチオジド及びパモ酸塩を含むアニオンが含まれる。アミノ基を含む化合物はまた、上記で述べられる酸に加えて、様々なアミノ酸との塩を形成することができる。本質的に酸性である化合物は、様々なカチオンとの塩基塩を形成することができる。そのような塩の限定されない例には、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩、及び、いくつかの実施形態では、カルシウム塩、マグネシウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、亜鉛塩、カリウム塩及び鉄塩が含まれる。本質的に酸性である化合物はまた、アミノ基を含む化合物との塩基塩を形成することができる。
【００１２】
本明細書中で使用される場合、また、別途示されない限り、用語「水和物」は、非共有結合性分子間力によって結合する化学量論的又は非化学量論的な量の水をさらに含む化合物又はその塩を意味する。
【００１３】
本明細書中で使用される場合、また、別途示されない限り、用語「溶媒和物」は、１つ又はそれ以上の溶媒分子が化合物に会合することから形成される溶媒和物を意味する。用語「溶媒和物」には、水和物（例えば、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物など）が含まれる。
【００１４】
本明細書中で使用される場合、また、別途示されない限り、用語「多形体」は、化合物又はその複合物の固体結晶形態を意味する。同じ化合物の異なる多形体は、異なる物理的特性、化学的特性及び／又は分光特性を示し得る。
【００１５】
本明細書中で使用される場合、また、別途示されない限り、用語「アミノ」又は「アミノ基」は、式−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（アリール）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリール）２又は−Ｎ（アルキル）（アリール）の一価基を意味する。
【００１６】
本明細書中で使用される場合、また、別途示されない限り、基又は試薬に対する略号又は記号は以下の定義を有する：ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＣＨ３ＣＮ＝アセトニトリル；ＨＯＡｃ＝酢酸；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ルイス酸＝Ｅｔ２ＡｌＣｌ、ＥｔＡｌＣｌ２、ＢＦ３、ＳｎＣｌ４、ＡｌＣｌ３、Ｔｉ（イソプロポキシド）及びＴｉＣｌ４。
【００１７】
本明細書中で使用される場合、また、別途示されない限り、用語「置換（された）」又は「置換」は、化学構造又は化学的成分を記述するために使用されるとき、その水素原子の１つ又はそれ以上が置換基により置き換えられるその構造又は成分の誘導体を示し、但し、置換基は、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキル；アルコキシアルキル；アロイル；ハロ；ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）；ヘテロシクロアルキル；ハロアルコキシ（例えば、トリフルオロメトキシ）；ヒドロキシ；アルコキシ；シクロアルキルオキシ；ヘテロシクロオキシ；オキソ；アルカノイル；アリール；ヘテロアリール（例えば、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル及びピリミジル）；アリールアルキル；アルキルアリール；ヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル；アルキルヘテロアリール；ヘテロシクロ；ヘテロシクロアルキル−アルキル；アリールオキシ、アルカノイルオキシ；アミノ；アルキルアミノ；アリールアミノ；アリールアルキルアミノ；シクロアルキルアミノ；ヘテロシクロアミノ；モノ置換アミノ及び二置換アミノ；アルカノイルアミノ；アロイルアミノ；アラルカノイルアミノ；アミノアルキル；カルバミル（例えば、ＣＯＮＨ２）；置換カルバミル（例えば、ＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール、ＣＯＮＨ−アリールアルキル、又は、２つの置換基が窒素上に存在する場合）；カルボニル；アルコキシカルボニル；カルボキシ；シアノ；エステル；エーテル；グアニジノ；ニトロ；スルホニル；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；アリールアルキルスルホニル；スルホンアミド（例えば、ＳＯ２ＮＨ２）；置換スルホンアミド；チオール；アルキルチオ；アリールチオ；アリールアルキルチオ；シクロアルキルチオ；ヘテロシクロチオ；アルキルチオノ；アリールチオノ；及びアリールアルキルチオノなどであるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、置換基自身が、１つ又はそれ以上の化学的成分（例えば、限定されないが、本明細書中に記載される化学的成分など）により置換される場合がある。
【００１８】
本明細書中で使用される場合、また、別途示されない限り、用語「約」は、与えられた値が近似的であることを指定するために使用される。例えば、用語「約」は、反応温度に関連して使用される場合、３０％以内、２５％以内、２０％以内、１５％以内、１０％以内又は５％以内の温度のずれが、示される温度によって包含されることを意味する。同様に、用語「約」は、反応時間に関連して使用される場合、３０％以内、２５％以内、２０％以内、１５％以内、１０％以内又は５％以内の期間のずれが、示される期間によって包含されることを意味する。
【００１９】
構造又はその一部分の立体化学が、例えば、太字又は点線とともに示されないならば、構造又はその一部分は、当該化合物のエナンチマー的に純粋な混合物、エナンチマー濃縮された混合物、ジアステレオマー的に純粋な混合物、ジアステレオマー濃縮された混合物、及び、ラセミ混合物をすべて包含するとして解釈されなければならない。
【００２０】
本開示は、限定されない実施形態を例示することが意図される下記の詳細な説明及び例示的な実施例を参照することにより、より詳しく理解することができる。
【００２１】
４．２  プロセス
本明細書中には、アミノスルホン化合物を調製するためのプロセスが提供される。１つの実施形態において、下記の式（Ｉ）のアミノスルホン化合物：
【化４】
0005513508.tif 000005
もしくは、その塩、溶媒和物（水和物を含む）、立体異性体又は多形体（式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれが独立して、水素、置換又は非置換の（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、置換又は非置換の（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ１８）シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、シアノ或いは（Ｃ３−Ｃ１８）シクロアルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである）を調製するためのプロセスであって、下記の工程：
（１）下記の式（ＩＩ）のアルデヒド：
【化５】
0005513508.tif 000006
をヒドロキシルアミン又はその塩と反応させて、下記の式（ＩＩＩ）のニトリル：
【化６】
0005513508.tif 000007
を形成する工程；
（２）式（ＩＩＩ）の前記ニトリルをＬｉＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３と反応させて、下記の式（ＩＶ）のエナミン：
【化７】
0005513508.tif 000008
を形成する工程；及び
（３）式（ＩＶ）の前記エナミンを還元して、式（Ｉ）の前記化合物又はその塩を形成する工程
を含むプロセスが提供される。
【００２２】
工程（１）において、式（ＩＩ）のアルデヒドと、ヒドロキシルアミン又はその塩との間における反応を溶媒中において行うことができ、例えば、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ギ酸、酢酸及びそれらの組合せ（これらに限定されない）において行うことができる。１つの実施形態において、溶媒はアセトニトリルである。別の実施形態において、溶媒はギ酸である。別の実施形態において、溶媒は酢酸である。
【００２３】
工程（１）において、反応温度は約１０℃〜約９０℃の間であることが可能である。１つの実施形態において、反応温度は約６５℃〜約８５℃の間である。
【００２４】
工程（１）において、反応時間は、反応温度に依存して、約１時間から約２４時間にまで及び得る。一般に、反応温度が高いほど、反応時間が短くなる。１つの実施形態において、反応時間は、反応温度が約６５℃〜約８５℃の間である場合、約５時間である。
【００２５】
１つの実施形態において、式（ＩＩ）のアルデヒドと、ヒドロキシルアミン又はその塩との間における反応が、アセトニトリル中において、約６５℃〜約８５℃の間の温度で約５時間行われる。別の実施形態において、式（ＩＩ）のアルデヒドと、ヒドロキシルアミン又はその塩との間における反応が、ギ酸中において、約６５℃〜約８５℃の間の温度で約５時間で行われる。さらなる実施形態において、式（ＩＩ）のアルデヒドと、ヒドロキシルアミン又はその塩との間における反応が、酢酸中において、約６５℃〜約８５℃の間の温度で約５時間行われる。
【００２６】
工程（２）において、式（ＩＩＩ）のニトリルと、ＬｉＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３との間における反応を溶媒中において行うことができ、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリジノン、ＭＴＢＥ、グリム、ジグリム、トルエン、キシレン、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）及びそれらの組合せなど（これらに限定されない）において行うことができる。１つの実施形態において、溶媒はテトラヒドロフラン及びヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）の混合物である。
【００２７】
工程（２）において、反応温度は約０℃〜約６０℃の間であることが可能である。１つの実施形態において、反応温度は約０℃〜約２５℃の間である。
【００２８】
工程（２）において、反応時間は、反応温度に依存して、約１時間から約２４時間にまで及び得る。一般に、反応温度が高いほど、反応時間が短くなる。１つの実施形態において、反応時間は約０℃〜約２５℃の間の反応温度で約２時間である。
【００２９】
別の実施形態において、式（ＩＩＩ）のニトリルと、ＬｉＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３との間における反応が、テトラヒドロフラン及びヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）中において、約０℃〜約２５℃の間の温度で約２時間行われる。
【００３０】
工程（２）におけるＬｉＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３を、ジメチルスルホンをブチルリチウムと反応させることによって調製することができる。ジメチルスルホンと、ブチルリチウムとの間における反応を溶媒中において行うことができ、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、Ｎ−メチルピロリジノン、ＭＴＢＥ、グリム、ジグリム、トルエン、キシレン、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）及びそれらの組合せ（これらに限定されない）において行うことができる。１つの実施形態において、溶媒はテトラヒドロフラン及びヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）の混合物である。
【００３１】
ジメチルスルホンと、ブチルリチウムとの間における反応を約０℃〜約２０℃の間の温度で行うことができる。１つの実施形態において、反応温度は約０℃〜約５℃の間である。
【００３２】
ジメチルスルホンと、ブチルリチウムとの間における反応時間は、反応温度に依存して、約１時間から約２４時間にまで及び得る。一般に、反応温度が高いほど、反応時間が短くなる。１つの実施形態において、反応時間は約０℃〜約５℃の間の反応温度で約２時間である。
【００３３】
１つの実施形態において、工程（２）におけるＬｉＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３が、ジメチルスルホンを、テトラヒドロフラン及びヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）において、約０℃〜約５℃の間の温度で約２時間、ブチルリチウムと反応させることによって調製される。
【００３４】
エナミンをアミンに還元するために当分野で公知である還元剤はどれも、工程（３）における還元のために使用することができる。１つの実施形態において、還元剤はＮａＢＨ（ＯＡｃ）３である。別の実施形態において、還元剤はＮａＢＨ４である。
【００３５】
工程（３）における還元を酸供給源（source）の存在下で行うことができ、例えば、酢酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、４−（トリフルオロメチル）安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸及びそれらの組合せ（これらに限定されない）などの存在下で行うことができる。１つの実施形態において、酸供給源はトリフルオロ酢酸である。別の実施形態において、酸供給源は酢酸である。別の実施形態において、酸供給源はトリフルオロ酢酸及び酢酸の混合物である。
【００３６】
工程（３）における還元を溶媒中において行うことができ、例えば、酢酸エチル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、酢酸、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）及びそれらの組合せ（これらに限定されない）において行うことができる。１つの実施形態において、溶媒はテトラヒドロフラン及びヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）の混合物である。
【００３７】
工程（３）における還元を約０℃〜約２５℃の間の温度で行うことができる。１つの実施形態において、還元が約０℃〜約５℃の間の温度で行われる。還元は一般に、反応が実質的に完了するまで行われる。別の実施形態において、還元が約０℃〜約５℃の間の温度で少なくとも約１時間行われる。
【００３８】
１つの実施形態において、工程（３）における還元が、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３及びトリフルオロ酢酸の存在下、約０℃〜約５℃の間の温度で、テトラヒドロフラン及びヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）において約１時間行われる。別の実施形態において、工程（３）における還元が、ＮａＢＨ４及び酢酸の存在下、約０℃〜約５℃の間の温度で、テトラヒドロフラン及びヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）において約１時間行われる。別の実施形態において、工程（３）における還元が、ＮａＢＨ４、トリフルオロ酢酸及び酢酸の存在下、約０℃〜約５℃の間の温度で、テトラヒドロフラン及びヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）において約１時間行われる。
【００３９】
工程（３）における還元により、式（Ｉ）の塩（例えば、ボラート塩など）が形成されるプロセスでは、塩がさらに、式（Ｉ）の化合物を形成するために加水分解される。
【００４０】
加水分解を酸触媒の存在下で行うことができ、例えば、トリフルオロ酢酸、４−（トリフルオロメチル）安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、無水酢酸及びルイス酸（例えば、Ｅｔ２ＡｌＣｌ、ＥｔＡｌＣｌ２、ＢＦ３、ＳｎＣｌ４、ＡｌＣｌ３、Ｔｉ（イソプロポキシド）４及びＴｉＣｌ４）など（これらに限定されない）の存在下で行うことができる。
【００４１】
加水分解は塩基加水分解が可能である。塩基の限定されない例には、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、ＬｉＯＨ及びＣａ（ＯＨ）２が含まれる。１つの実施形態において、塩基供給源はＮａＯＨである。
【００４２】
加水分解を約０℃〜約８０℃の間の温度で行うことができる。１つの実施形態において、反応が約０℃〜約６０℃の間の温度で行われる。加水分解は一般に、反応が実質的に完了するまで行われる。１つの実施形態において、反応が約０℃〜約６０℃の間の温度で少なくとも約１時間行われる。
【００４３】
別の実施形態において、加水分解が、ＮａＯＨの存在下、約０℃〜約６０℃の間の温度で約１時間行われる。
【００４４】
本明細書中に記載される方法を使用して得られるアミノスルホン化合物は、例えば、米国特許第６，６６７，３１６号及び同第６，６９２，９４０号（これらの全体が参照によって本明細書中に組み込まれる）に記載される様々な化合物を与えるためにさらなるプロセスにおいて使用することができる。
【００４５】
１つの実施形態において、本明細書中に提供される方法によって得られるアミノスルホン化合物は、Ｒ１及びＲ２がともに（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシである式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態において、本明細書中に提供される方法によって得られるアミノスルホン化合物は、Ｒ１及びＲ２がともに（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態において、本明細書中に提供される方法によって得られるアミノスルホン化合物は、Ｒ１及びＲ２の一方が（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり、Ｒ１及びＲ２のもう一方が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式（Ｉ）の化合物である。別の実施形態において、本明細書中に提供される方法によって得られるアミノスルホン化合物は、Ｒ１及びＲ２の一方が（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシであり、Ｒ１及びＲ２のもう一方が（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシである式（Ｉ）の化合物である。
【００４６】
１つの実施形態において、Ｒ１がメトキシであり、Ｒ２がエトキシであり、すなわち、本明細書中に提供される方法を使用することによって得られる化合物が、２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（メタンスルホニル）−エタ−２−イルアミンである。この化合物は、当分野で公知の方法又は本明細書中どこか他のところで記載される方法を使用して、例えば、２−［１−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−２−メチルスルホニルエチル］−４−アセチルアミノイソインドリン−１，３−ジオン、或いは、その塩、溶媒和物又は立体異性体をさらに与えるために使用することができる。
【実施例】
【００４７】
５．１  ３−エトキシ−４−メトキシベンゾニトリル
５．１．１  方法１
３−エトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド（１０００ｇ、５．５４ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）から入手）及びヒドロキシルアミン．ＨＣｌ（４６２．５ｇ、６．６ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）から入手）を室温で１２Ｌの三口フラスコに装入し、その後、アセトニトリル（５Ｌ、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ）から入手）を加えた。反応混合物を室温で１５分間〜２０分間撹拌した。潜在的吸熱（室温をおよそ５℃〜１５℃下回る）が認められた。吸熱が収まった後、反応混合物を６５℃〜７２℃に加温した。反応混合物をさらに、７８℃〜８４℃で加熱還流した。２時間〜３時間の還流の後、反応混合物を室温に冷却し、１Ｌの脱イオン水を加えた。反応混合物からの３．５Ｌ〜４．０Ｌのアセトニトリルを真空下で留去した。濃縮された残渣を４Ｌの脱イオン水により希釈し、室温で１時間〜２時間撹拌した。その後、混合物を、真空下、室温でろ過した。ろ過された固体を３Ｌ〜４Ｌの脱イオン水により洗浄した。固体を、トレーにおいて、３０℃〜３２℃で２４時間〜３６時間、１００ｍｍＨｇ〜１２５ｍｍＨｇの圧力のもとで乾燥した。３−エトキシ−４−メトキシベンゾニトリルの収量が、１０００ｇの投入量の３−エトキシ−４−メトキシベンズアルデヒドに基づいて９４０ｇ（９５．５％）であることが見出された（ＨＰＬＣにより、ピーク面積による９９．２％の純度が示された）。
【００４８】
５．１．２  方法２
代替として、３−エトキシ−４−メトキシベンゾニトリルを、アセトニトリルがギ酸（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）から入手）で置き換えられたことを除いて、上記セクション５．１．１に記載される手順に従って同様に調製した。３−エトキシ−４−メトキシベンゾニトリルの収率が９０％であることが見出された。
【００４９】
５．１．３  方法３
代替として、３−エトキシ−４−メトキシベンゾニトリルを、アセトニトリルが酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）から入手）で置き換えられたことを除いて、上記セクション５．１．１に記載される手順に従って同様に調製した。３−エトキシ−４−メトキシベンゾニトリルの収率が、１００ｇ及び５００ｇの投入量の３−エトキシ−４−メトキシベンズアルデヒドに基づいて８１％及び７０％であることがそれぞれ見出された。
【００５０】
５．２  ３−エトキシ−４−メトキシベンゾニトリルからの２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（メタンスルホニル）−エタ−２−イルアミン
５．２．１  方法１
ジメチルスルホン（１９１．１ｇ、２．０３ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）から入手）及びテトラヒドロフラン（１．６５Ｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）から入手）を室温で１２Ｌの三口フラスコに装入した。混合物を０℃〜５℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）における２．５Ｍ溶液の７５０ｍｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）から入手）を、反応混合物が０℃〜５℃で維持されるような速度でフラスコに加えた。１５０ｍｌのテトラヒドロフランによるラインすすぎが続いた。混合物を０℃〜５℃で６０分間〜７０分間撹拌した。その後、３−エトキシ−４−メトキシベンゾニトリル（３００．０ｇ、１．６９ｍｏｌ、７５０ｍｌのテトラヒドロフランにて）を、反応混合物が０℃〜５℃で維持されるような速度でフラスコに装入した。３００ｍｌのテトラヒドロフランによるラインすすぎが続いた。混合物を０℃〜５℃でさらに１０分間〜１５分間撹拌した。室温に加温した後、反応混合物を、窒素によりパージしながら、室温で１．５時間〜２時間撹拌した。その後、ＮａＢＨ４（８３．１ｇ、２．２０ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）から入手）及び１５０ｍｌのテトラヒドロフランを反応混合物に装入した。反応混合物を０℃〜５℃で１５分間〜３０分間撹拌した。ＨＯＡｃ（４５０ｍｌ、７．８３ｍｏｌ、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ）から入手）を、反応混合物が０℃〜５℃で維持されるような速度でフラスコに装入した。混合物を０℃〜５℃でさらに２時間〜３時間撹拌した。その後、混合物に２．２５ＬのＮａＯＨ（２．５Ｎ、ｐＨ１２〜１３、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡ）から入手）を装入し、混合物を０℃〜５℃でさらに１５分間〜３０分間撹拌した。室温に加温した後、反応混合物を約６０℃で加熱還流した。１２時間〜１４時間にわたる還流の後、混合物を３５℃〜４０℃に冷却し、３．０Ｌの水を加えた。混合物をさらに、１．５時間〜２時間の期間かけて０℃〜５℃に冷却した。混合物を真空下でろ過し、ろ過された固体を２Ｌの脱イオン水により洗浄した。固体を、トレーにおいて、真空下、５０℃〜５５℃で乾燥した。２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（メタンスルホニル）−エタ−２−イルアミンの収量が、３００ｇの投入量の３−エトキシ−４−メトキシベンゾニトリルに基づいて３５２ｇ（７６．１％）であることが見出された（ＨＰＬＣにより、ピーク面積による９９．７４％の純度が示された）。
【００５１】
５．２．２  方法２
代替として、２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（メタンスルホニル）−エタ−２−イルアミンを、下記で記載されるように、トリフルオロ酢酸がＮａＢＨ４と一緒に加えられたことを除いて、上記セクション５．２．１に記載される手順に従って同様に調製した。
【００５２】
ジメチルスルホン（１４．１ｇ、１５０ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手）及びテトラヒドロフラン（５５ｍｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手）を室温で三口ＲＢＦに装入した。混合物を５℃〜１０℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン（ｈｅｘａｎｅｓ）における２．５Ｍ溶液の５５ｍｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手）を、反応混合物が５℃〜１０℃で維持されるような速度でフラスコに加えた。１１ｍｌのテトラヒドロフランによるラインすすぎが続いた。混合物を０℃〜５℃で８０分間撹拌した。その後、３−エトキシ−４−メトキシベンゾニトリル（２２．２ｇ、１２５ｍｍｏｌ、４５ｍｌのテトラヒドロフランにて）を、反応混合物が０℃〜５℃で維持されるような速度でフラスコに装入した。１１ｍｌのテトラヒドロフランによるラインすすぎが続いた。混合物を０℃〜５℃でさらに１０分間〜１５分間撹拌した。室温に加温した後、反応混合物をさらに１．５時間〜２時間撹拌し、その後、−１０℃〜０℃で維持される、９０ｍｌのテトラヒドロフランにおけるＮａＢＨ４（６．１ｇ、１６３ｍｍｏｌ、Ａｃｒｏｓから入手）の懸濁物を含有する１Ｌの三口ＲＢＦに移した。１１ｍｌのテトラヒドロフランによるラインすすぎが続いた。反応混合物を０℃〜５℃で３０分間撹拌した。ＴＦＡ（４３．３ｍｌ、５６３ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手）を、反応混合物が０℃〜５℃で維持されるような速度でフラスコに装入した。混合物を０℃〜５℃で４０分間撹拌し、次いで、周囲温度でさらに１５時間撹拌した。その後、混合物に２２．３ｍＬのＤＩ水を１５℃〜２０℃で５分かけて加えた。混合物を周囲温度で４時間撹拌した。ＮａＯＨ水溶液（１０Ｎ、４０ｍｌ）を、４５℃〜５０℃で１０分〜１５分かけてフラスコに装入した。混合物を、４５℃〜５０℃で２時間、６０℃で１．５時間、周囲温度で一晩、そして、０℃〜５℃で７５分間撹拌した。混合物を０℃〜５℃で清澄化し、ろ液をＲｏｔｏｖａｐで濃縮した。残留物に、ＤＩ水（１１０ｍｌ）及び試薬アルコール（１１０ｍｌ）を加え、０℃〜５℃で２時間撹拌した。混合物を真空下でろ過し、ろ過された固体を、冷やした試薬アルコールにより洗浄し（２２ｍｌで３回）、その後、ＤＩ水により、洗液のｐＨが約８に達するまで洗浄した。固体を風乾し、これにより、２４．１ｇ（７０．５％）の２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（メタンスルホニル）−エタ−２−イルアミンを得た（ＨＰＬＣにより、ピーク面積による９６．７８％の純度が示された）。
【００５３】
５．２．３  方法３
代替として、２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（メタンスルホニル）−エタ−２−イルアミンを、ＮａＢＨ４がＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ）から入手）で置き換えられたことを除いて、上記セクション５．２．１に記載される手順に従って同様に調製した。ＮａＢＨ４の代わりに、２．０当量のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３及び７．０当量のトリフルオロ酢酸を反応混合物に加えた。反応混合物を室温で１２時間〜２４時間撹拌した。反応をＮａＯＨにより停止させた。その後、混合物を真空下でろ過し、ろ過された固体を２Ｌの脱イオン水により洗浄した。固体を、トレーにおいて、真空下、５０℃〜５５℃で乾燥した。２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（メタンスルホニル）−エタ−２−イルアミンの収率が、９ｇの投入量の３−エトキシ−４−メトキシベンゾニトリルに基づいて７０％であることが見出された。
【００５４】
代替として、２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（メタンスルホニル）−エタ−２−イルアミンをＤＣＭによる抽出によって単離した。抽出による２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（メタンスルホニル）−エタ−２−イルアミンの収率が、５０ｇの投入量の３−エトキシ−４−メトキシベンゾニトリルに基づいて９０％であることが見出された。
【００５５】
本明細書中に開示される参考文献のすべてがそれらの全体において参照によって組み込まれる。本明細書中に記載される実施形態は、単に例示にすぎないことが意図され、当業者は、特定の化合物、材料及び手順の数多くの均等物を認識し、又は、そのような均等物を、日常的にすぎない実験を使用して確認することができる。すべてのそのような均等物が、主張される主題の範囲内であると見なされ、かつ、添付された請求項によって包含される。