(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式を有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩：
【化１】
0005513119.tif 000042
式中：
R1は、置換若しくは非置換C1-8アルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルであり；
-X-A-B-Y-は、共になって-N(R2)CH2C(O)NH-、-N(R2)C(O)CH2NH-、-N(R2)C(O)NH-、-N(R2)-CH=N-、又は-C(R2)=CHNH-を形成し；
Lは、直接結合、NH、又はOであり；
R2は、置換若しくは非置換C1-8アルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルであり；並びに、
R3、及びR4は、独立してH、又はC1-8アルキルであり；
式中、置換される基は、1つ以上のハロゲン;C1-8アルキル;C2-8アルケニル;C2-8アルキニル;ヒドロキシル;C1-8アルコキシル;アミノ;ニトロ;チオール;チオエーテル;イミン;シアノ;アミド;ホスホナート;ホスフィン;カルボキシル;チオカルボニル;スルホニル;スルホンアミド;ケトン;アルデヒド;エステル;カルボニル;ハロアルキル;B(OH)2;炭素環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、単環式又は縮合若しくは非縮合多環式のアリール又はヘテロアリール;アミノ;O-低級アルキル;O-アリール,アリール;アリール-低級アルキル;CO2CH3;CONH2;OCH2CONH2;NH2;SO2NH2;OCHF2;CF3;、又はOCF3基で置換され、式中、これらの基のそれぞれは、任意に置換されており；
ただし、該化合物は、-X-A-B-Y-が-N(R2)-CH=N-であり、R2が置換若しくは非置換のヘテロアリールであり、LがNHであり、かつR1が置換C1-8アルキルである化合物ではなく、
R2は、置換若しくは非置換のフラノシドでなく、かつ該化合物は、8,9-ジヒドロ-8-オキソ-9-フェニル-2-(3-ピリジニル)-7H-プリン-6-カルボキサミド、8,9-ジヒドロ-8-オキソ-9-フェニル-2-(3-ピリジニル)-7H-プリン-6-カルボキサミド、8,9-ジヒドロ-8-オキソ-9-フェニル-2-(3-ピリジニル)-7H-プリン-6-カルボキサミド、2-(4-シアノフェニル)-8-オキソ-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド、2-(4-ニトロフェニル)-8-オキソ-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド、9-ベンジル-2-(4-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド、2-メチル-8-オキソ-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド、9-ベンジル-9H-プリン-2,6-ジカルボキサミド、9-[2,3-ビス[（ベンゾイルオキシ）メチル]シクロブチル]-2-メチル-9H-プリン-6-カルボキサミド、9-ベンジル-2-メチル-9H-プリン-6-カルボキサミド、9-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチル-9H-プリン-6-カルボキサミド、9-(2-ヒドロキシエチル)-2-(トリフルオロメチル)-9H-プリン-6-カルボキサミド、9-(2-ヒドロキシエチル)-2-(プロパ-1-エニル)-9H-プリン-6-カルボキサミド、9-(2-ヒドロキシエチル)-2-フェニル-9H-プリン-6-カルボキサミド、9-(3-ヒドロキシプロピル)-2-メチル-9H-プリン-6-カルボキサミド、9-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(トリフルオロメチル)-9H-プリン-6-カルボキサミド、2-メチル-9-フェニルメチル-9H-プリン-6-カルボキサミド、又は2-メチル-9-β-D-リボフラノシル-9H-プリン-6-カルボキサミドではないことを条件とし、かつ、
以下の化合物でないことを条件とする：
【化２】
0005513119.tif 000043
【化３】
0005513119.tif 000044
【化４】
0005513119.tif 000045
【化５】
0005513119.tif 000046
【化６】
0005513119.tif 000047
【化７】
0005513119.tif 000048
【化８】
0005513119.tif 000049
【化９】
0005513119.tif 000050
【化１０】
0005513119.tif 000051
【化１１】
0005513119.tif 000052
【化１２】
0005513119.tif 000053
【化１３】
0005513119.tif 000054
【化１４】
0005513119.tif 000055
【化１５】
0005513119.tif 000056
【化１６】
0005513119.tif 000057
【化１７】
0005513119.tif 000058
【化１８】
0005513119.tif 000059
【化１９】
0005513119.tif 000060
【化２０】
0005513119.tif 000061
【化２１】
0005513119.tif 000062
【化２２】
0005513119.tif 000063
【化２３】
0005513119.tif 000064
【化２４】
0005513119.tif 000065
【化２５】
0005513119.tif 000066
【化２６】
0005513119.tif 000067
【化２７】
0005513119.tif 000068
【化２８】
0005513119.tif 000069
【化２９】
0005513119.tif 000070
【化３０】
0005513119.tif 000071
【化３１】
0005513119.tif 000072
【化３２】
0005513119.tif 000073
【化３３】
0005513119.tif 000074
及び、
【化３４】
0005513119.tif 000075
。
【請求項２】
-X-A-B-Y-が共になって-N(R2)C(O)NH-を形成する、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R1が置換若しくは非置換のヘテロアリールである、請求項1記載の化合物。
【請求項４】
R1が置換若しくは非置換のピリジンである、請求項3記載の化合物。。
【請求項５】
R1が置換若しくは非置換のアリールである、請求項1記載の化合物。
【請求項６】
R1が置換若しくは非置換のフェニルである、請求項5記載の化合物。
【請求項７】
R1が置換若しくは非置換のシクロアルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項８】
R1が置換若しくは非置換のシクロペンチルである、請求項7記載の化合物。
【請求項９】
R2が置換若しくは非置換のアリールである、請求項1記載の化合物。
【請求項１０】
R2が置換若しくは非置換のフェニルである、請求項9記載の化合物。
【請求項１１】
R2が置換若しくは非置換のアルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項１２】
R2が置換若しくは非置換のシクロアルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項１３】
-X-A-B-Y-が共になって-N(R2)C(O)NH-を形成し、R1が置換若しくは非置換のヘテロアリールであり、Lが直接結合であり、かつR2が置換若しくは非置換のアリールである、請求項1記載の化合物。
【請求項１４】
-X-A-B-Y-が共になって-N(R2)C(O)NH-を形成し、R1が置換若しくは非置換のアリールであり、Lが直接結合であり、かつR2が置換若しくは非置換のアリールである、請求項1記載の化合物。
【請求項１５】
-X-A-B-Y-が共になって-N(R2)C(O)NH-を形成し、R1が置換若しくは非置換のヘテロアリールであり、Lが直接結合であり、かつR2が置換若しくは非置換C1-8アルキル、又は置換若しくは非置換のシクロアルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項１６】
-X-A-B-Y-が共になって-N(R2)C(O)NH-を形成し、R1が置換若しくは非置換のアリールであり、Lが直接結合であり、かつR2が置換若しくは非置換C1-8アルキル、又は置換若しくは非置換のシクロアルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項１７】
化合物が以下の通りである化合物、又はその医薬として許容し得る塩：
【表１】
0005513119.tif 000076
0005513119.tif 000077
0005513119.tif 000078
0005513119.tif 000079
0005513119.tif 000080
0005513119.tif 000081
0005513119.tif 000082
0005513119.tif 000083
0005513119.tif 000084
【請求項１８】
以下の式を有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩の有効量と医薬として許容し得る担体、賦形剤、又は媒体とを含む医薬組成物：
【化３５】
0005513119.tif 000085
式中：
R1は、置換若しくは非置換C1-8アルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルであり；
-X-A-B-Y-は、共になって-N(R2)CH2C(O)NH-、-N(R2)C(O)CH2NH-、-N(R2)C(O)NH-、-N(R2)-CH=N-、又は-C(R2)=CHNH-を形成し；
Lは、直接結合、NH、又はOであり；
R2は、置換若しくは非置換C1-8アルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルであり；並びに、
R3、及びR4は、独立してH、又はC1-8アルキルであり；
式中、置換される基は、1つ以上のハロゲン；C1-8アルキル；C2-8アルケニル；C2-8アルキニル；ヒドロキシル；C1-8アルコキシル；アミノ；ニトロ；チオール；チオエーテル；イミン；シアノ；アミド；ホスホナート；ホスフィン；カルボキシル；チオカルボニル；スルホニル；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；カルボニル；ハロアルキル；B(OH)2；炭素環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、単環式又は縮合若しくは非縮合多環式のアリール又はヘテロアリール；アミノ；O-低級アルキル；O-アリール、アリール；アリール低級-アルキル；CO2CH3；CONH2；OCH2CONH2；NH2；SO2NH2；OCHF2；CF3；又はOCF3基で置換され、式中、これらの基のそれぞれは、任意に置換されており、
ただし、該化合物は、-X-A-B-Y-が-N(R2)-CH=N-であり、R2が置換若しくは非置換のヘテロアリールであり、LがNHであり、かつR1が置換C1-8アルキルである化合物ではなく、
R2は、置換若しくは非置換のフラノシドではなく、かつ該化合物が、9-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチル-9H-プリン-6-カルボキサミド、9-(2-ヒドロキシエチル)-2-(トリフルオロメチル)-9H-プリン-6-カルボキサミド、9-(2-ヒドロキシエチル)-2-(プロパ-1-エニル)-9H-プリン-6-カルボキサミド、9-(2-ヒドロキシエチル)-2-フェニル-9H-プリン-6-カルボキサミド、9-(3-ヒドロキシプロピル)-2-メチル-9H-プリン-6-カルボキサミド、又は9-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(トリフルオロメチル)-9H-プリン-6-カルボキサミドではなく、かつ、
以下の化合物でないことを条件とする：
【化３６】
0005513119.tif 000086
【化３７】
0005513119.tif 000087
【化３８】
0005513119.tif 000088
【化３９】
0005513119.tif 000089
【化４０】
0005513119.tif 000090
【化４１】
0005513119.tif 000091
【化４２】
0005513119.tif 000092
【化４３】
0005513119.tif 000093
【化４４】
0005513119.tif 000094
【化４５】
0005513119.tif 000095
【化４６】
0005513119.tif 000096
【化４７】
0005513119.tif 000097
【化４８】
0005513119.tif 000098
【化４９】
0005513119.tif 000099
【化５０】
0005513119.tif 000100
【化５１】
0005513119.tif 000101
【化５２】
0005513119.tif 000102
【化５３】
0005513119.tif 000103
【化５４】
0005513119.tif 000104
【化５５】
0005513119.tif 000105
【化５６】
0005513119.tif 000106
【化５７】
0005513119.tif 000107
【化５８】
0005513119.tif 000108
【化５９】
0005513119.tif 000109
【化６０】
0005513119.tif 000110
【化６１】
0005513119.tif 000111
【化６２】
0005513119.tif 000112
【化６３】
0005513119.tif 000113
【化６４】
0005513119.tif 000114
【化６５】
0005513119.tif 000115
及び、
【化６６】
0005513119.tif 000116
。
【請求項１９】
経口、非経口、粘膜、経皮、又は局所的な投与のために適した、請求項18記載の医薬組成物。
【請求項２０】
癌、炎症性状態、免疫学的状態、若しくは代謝状態を治療し、又は予防するための医薬組成物であって、以下の式を有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩の有効量を含む、前記医薬組成物：
【化６７】
0005513119.tif 000117
式中：
R1は、置換若しくは非置換C1-8アルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルであり；
-X-A-B-Y-は、共になって-N(R2)CH2C(O)NH-、-N(R2)C(O)CH2NH-、-N(R2)C(O)NH-、-N(R2)-CH=N-、又は -C(R2)=CHNH-を形成し；
Lは、直接結合、NH、又はOであり；
R2は、置換若しくは非置換C1-8アルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルであり；並びに、
R3、及びR4は、独立してH、又はC1-8アルキルであり；
式中、置換される基は、1つ以上のハロゲン；C1-8アルキル；C2-8アルケニル；C2-8アルキニル；ヒドロキシル；C1-8アルコキシル；アミノ；ニトロ；チオール；チオエーテル；イミン；シアノ；アミド；ホスホナート；ホスフィン；カルボキシル；チオカルボニル；スルホニル；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；カルボニル；ハロアルキル；B(OH)2；炭素環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、単環式又は縮合若しくは非縮合多環式のアリール又はヘテロアリール；アミノ；O-低級アルキル；O-アリール、アリール；アリール低級-アルキル；CO2CH3；CONH2；OCH2CONH2；NH2；SO2NH2；OCHF2；CF3；又はOCF3基で置換され、式中、これらの基のそれぞれは、任意に置換されており；
ただし、該化合物は、-X-A-B-Y-が-N(R2)-CH=N-であり、R2が置換若しくは非置換のヘテロアリールであり、LがNHであり、かつR1が置換C1-8アルキルである化合物ではなく、
R2は、置換若しくは非置換のフラノシドでないことを条件とする。
【請求項２１】
前記癌が頭部、頚部、眼、口、咽喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸部、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、子宮頚部、乳房、卵巣、睾丸、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、脳、又は中枢神経系のものである、請求項20記載の医薬組成物。
【請求項２２】
前記炎症性状態が乾癬、喘息、アレルギー性鼻炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、クローン病、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、糖尿病、又は肥満症である、請求項20記載の医薬組成物。
【請求項２３】
前記免疫学的状態がリウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、多発性硬化症、狼蒼、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、重症筋無力症、グレーブス病、又は糖尿病である、請求項20記載の医薬組成物。
【請求項２４】
前記代謝状態が肥満症、又は糖尿病である、請求項20記載の医薬組成物。
【請求項２５】
キナーゼを発現する細胞において当該キナーゼを阻害する医薬組成物であって、以下の式を有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩の有効量を含む、前記医薬組成物：
【化６８】
0005513119.tif 000118
式中：
R1は、置換若しくは非置換C1-8アルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルであり；
-X-A-B-Y-は、共になって-N(R2)CH2C(O)NH-、-N(R2)C(O)CH2NH-、-N(R2)C(O)NH-、-N(R2)-CH=N-、又は -C(R2)=CHNH-を形成し；
Lは、直接結合、NH、又はOであり；
R2は、置換若しくは非置換C1-8アルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルであり；並びに、
R3、及びR4は、独立してH、又はC1-8アルキルであり；
式中、置換される基は、1つ以上のハロゲン；C1-8アルキル；C2-8アルケニル；C2-8アルキニル；ヒドロキシル；C1-8アルコキシル；アミノ；ニトロ；チオール；チオエーテル；イミン；シアノ；アミド；ホスホナート；ホスフィン；カルボキシル；チオカルボニル；スルホニル；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；カルボニル；ハロアルキル；B(OH)2；炭素環式シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、単環式又は縮合若しくは非縮合多環式のアリール又はヘテロアリール；アミノ；O-低級アルキル；O-アリール、アリール；アリール低級-アルキル；CO2CH3；CONH2；OCH2CONH2；NH2；SO2NH2；OCHF2；CF3；又はOCF3基で置換され、式中、これらの基のそれぞれは、任意に置換されており、
ただし、該化合物は、-X-A-B-Y-が-N(R2)-CH=N-であり、R2が置換若しくは非置換のヘテロアリールであり、LがNHであり、かつR1が置換C1-8アルキルである化合物ではなく、かつ
以下の化合物でないことを条件とする：
【化６９】
0005513119.tif 000119
【化７０】
0005513119.tif 000120
【化７１】
0005513119.tif 000121
【化７２】
0005513119.tif 000122
【化７３】
0005513119.tif 000123
【化７４】
0005513119.tif 000124
【化７５】
0005513119.tif 000125
【化７６】
0005513119.tif 000126
【化７７】
0005513119.tif 000127
【化７８】
0005513119.tif 000128
【化７９】
0005513119.tif 000129
【化８０】
0005513119.tif 000130
【化８１】
0005513119.tif 000131
【化８２】
0005513119.tif 000132
【化８３】
0005513119.tif 000133
【化８４】
0005513119.tif 000134
【化８５】
0005513119.tif 000135
【化８６】
0005513119.tif 000136
【化８７】
0005513119.tif 000137
【化８８】
0005513119.tif 000138
【化８９】
0005513119.tif 000139
【化９０】
0005513119.tif 000140
【化９１】
0005513119.tif 000141
【化９２】
0005513119.tif 000142
【化９３】
0005513119.tif 000143
【化９４】
0005513119.tif 000144
【化９５】
0005513119.tif 000145
【化９６】
0005513119.tif 000146
【化９７】
0005513119.tif 000147
【化９８】
0005513119.tif 000148
及び、
【化９９】
0005513119.tif 000149
。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その全体が本明細書に参照により組み込まれる、2006年10月19日に出願された米国仮出願第60/853,135号の利益を主張する。
【０００２】
（1.分野）
特定のヘテロアリール化合物、一つ以上のこのような化合物の有効量を含む組成物、並びにその必要のある患者に対してヘテロアリール化合物の有効量を投与することを含む、癌、炎症性状態、免疫学的状態、代謝状態、及びキナーゼ経路の阻害によって治療可能、若しくは予防可能な状態を治療し、又は予防するための方法が、本明細書に提供される。
【背景技術】
【０００３】
（2.背景）
異常なタンパク質リン酸化と疾患の原因、又は結果との間の関連は、20年以上の間知られていた。従って、プロテインキナーゼは、非常に重要な薬物標的のグループとなっていた。Cohenの文献、Nature、1：309-315（2002）を参照されたい。種々のプロテインキナーゼ阻害剤が、糖尿病、及び脳卒中を含む、癌、及び慢性炎症性疾患などの多種多様な疾患の治療において臨床的に使用されてきた。Cohenの文献、Eur. J. Biochem., 268：5001-5010（2001）を参照されたい。
【０００４】
プロテインキナーゼは、タンパク質リン酸化を触媒し、かつ細胞シグナリングにおいて重要な役割を果たす酵素の大きく、かつ多様なファミリーである。プロテインキナーゼは、それらの標的タンパク質に応じて、ポジティブ、又はネガティブな調節効果を及ぼし得る。プロテインキナーゼは、代謝、細胞周期進行、細胞接着、血管機能、アポトーシス、及び血管形成などを含むが限定されない細胞機能を調節する特異的シグナリング経路に関与する。細胞シグナリングの機能不全は、多くの疾患と関連しており、その最も特徴づけられたものには、癌、及び糖尿病を含む。サイトカインによるシグナル伝達の制御、並びにプロトオンコジーン、及び腫瘍抑制遺伝子とのシグナル分子の関連は、十分に実証されてきた。同様に、糖尿病、及び関連した状態とプロテインキナーゼのレベルの調節解除との間の関連も証明されている。例えば、Sridharらの文献、Pharmaceutical Research、17（11）：1345-1353 （2000）を参照されたい。また、ウイルス感染、及びそれに関連した状態は、プロテインキナーゼの制御と関連していた。Parkらの文献、Cell 101（7）：777-787 （2000）。
【０００５】
プロテインキナーゼは、これらがターゲットするアミノ酸（セリン／スレオニン、チロシン、リジン、及びヒスチジン）の同一性に基づいて、広範なグループに分けることができる。例えば、チロシンキナーゼには、srcキナーゼファミリーなどの、成長因子、及び非受容体チロシンキナーゼなどの受容体チロシンキナーゼ（RTK）を含む。また、サイクリン依存的キナーゼ（CDK）、及びマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）などの、チロシン、及びセリン／スレオニンをターゲットする二重特異的プロテインキナーゼもある。
【０００６】
IκBキナーゼ（IKKs）は、NF-κBの活性化を調整する重要な調節性シグナリング分子である。IKK-1、及びIKK-2は、二重セリン活性化ループをもつN末端キナーゼドメイン、ロイシンジッパードメイン、及びC末端ヘリックスループヘリックスドメイン、及びセリンクラスターを含む構造的に独特なキナーゼである。TNFα、リポ多糖（LPS）、IL-1、抗CD28、CD40L、FasL、ウイルス感染、及び酸化的ストレスを含む多数の免疫性、及び炎症性メディエーターは、NF-κB活性化を引き起こすことが示されている。これらの多様な刺激を伝達する受容体複合体は、これらのタンパク質成分が非常に異なるように見えるが、これらの刺激イベントのそれぞれは、IKK、及びNF-κBの活性化を引き起こすものと理解される。
【０００７】
データは、小分子IKK-2阻害剤が抗炎症特性を有することを示唆する。Catleyらの文献、Mol. Pharmacol. 70：697-705 （2006）。IKK-2は、複数の炎症性の刺激、及びシグナリング経路に応答して活性化され、これらの多くは、呼吸器疾患において重要な役割を果たし、IL-1β、LPS、TNFα、CD3/CD28（抗原提示）、CD40L、ウイルス感染、及び酸化的ストレスを含む。NF-κBの遍在性の発現は、複数の刺激に対するその反応と共に、肺に存在するほとんどすべての細胞タイプが抗-NF-κB/IKK-2療法のための潜在的な標的であることを意味する。これには、肺胞上皮、肥満細胞、線維芽細胞、欠陥内皮、及び浸潤性白血球；好中球、マクロファージ、リンパ球、好酸球、及び好塩基球を含む。シクロオキシゲナーゼ-2、及び12-リポキシゲナーゼ（炎症性メディエーターの合成）、TAP-1ペプチド輸送体（抗原処理）、MHCクラスI H-2K、及びクラスIIインバリアント鎖（抗原提示）、Eセレクチン、及び欠陥細胞接着分子（白血球漸増）、インターロイキン-1、2、6、8（サイトカイン）、RANTES、エオタキシン、GM-CSF（ケモカイン）、並びにスーパーオキシドジスムターゼ、及びNADPHキノンオキシドレダクターゼ（活性酸素種）などの遺伝子の発現を阻害することにより、IKK-2の阻害剤は、広範な消炎作用を示すと考えられる。
【０００８】
mTOR（ラパマイシンの哺乳動物標的）は、FRAP、RAFTI、又はSEPTとも呼ばれ、2549アミノ酸のSer/Thrプロテインキナーゼであり、細胞成長、及び増殖を調節するPI3K/Akt経路の最も重要なタンパク質の1つであることが示された。Georgakis及びYounesの文献、2006、Expert Rev. Anticnacer Ther. 6（1）：131-140。PI3K、及びAktは、いくつかの細胞機能の制御に関与するので、これらのキナーゼの阻害に付随した毒性があるであろうし、mTORの阻害は、より有望なアプローチとなる。同上。3つのmTOR阻害剤が、現在癌の治療に関して臨床試験中である。これらは、CCI-779（腎癌、乳癌、外套細胞リンパ腫、多形性神経膠芽腫、及び転移性黒色腫）、RAD001（不応性固形腫瘍、進行型血液学的腫瘍、GIST、及び進行型肺非小細胞癌）、及びAP23573（固形腫瘍、血液学的悪性腫瘍、及び肉腫）である。同上。これらの化合物の前臨床での成功は、癌の治療における、mTOR阻害剤の有用性、及びmTOR阻害活性をもつ更なる化合物に対する需要を証明する。
【０００９】
プロテインキナーゼは、代謝、細胞増殖、細胞分化、及び細胞生存を含むほとんど全ての細胞プロセスを調節するので、これらは、種々の疾病状態のための治療的介入のための魅力的な標的である。例えば、プロテインキナーゼが中心的役割を果たす細胞周期制御、及び血管形成は、癌、炎症性疾患、異常血管形成、及びそれに関連した疾患、アテローム性動脈硬化症、黄斑変性症、糖尿病、肥満症、並びに疼痛などの、しかし限定されない多数の疾患状態と関連する細胞プロセスである。
【００１０】
プロテインキナーゼは、癌の治療のための魅力的な標的となった。Fabbroらの文献、Pharmacology & Therapeutics 93：79-98（2002）。ヒト悪性腫瘍の発症におけるプロテインキナーゼの関与は、以下によって生じる可能性があることが提唱された：（1）ゲノム再配列（例えば、慢性骨髄性白血病におけるBCR-ABL）、（2）急性骨髄性白血病、及び胃腸腫瘍などの構成的に活性なキナーゼ活性を引き起こす突然変異、（3）発癌性rasでの癌におけるものなど、発癌遺伝子の活性化、又は腫瘍抑制因子機能の喪失によるキナーゼ活性の調節解除、（4）EGFRの場合と同様に、過剰発現によるキナーゼ活性の調節解除、及び（5）新生物表現型の発症、及び維持に寄与し得る成長因子の異所性発現。Fabbroらの文献、Pharmacology & Therapeutics 93：79-98（2002）。
【００１１】
プロテインキナーゼ経路の複雑さ、並びに種々のプロテインキナーゼ、及びキナーゼ経路の中の、及び経路間の相互作用、及び関係の複雑さの解明により、複数のキナーゼ、又は複数のキナーゼ経路に対して有益な活性を有するプロテインキナーゼモジュレーター、制御因子、又は阻害剤として作用することができる開発中の医薬品の重要性が脚光を浴びている。従って、新たなキナーゼモジュレーターに対する需要が残っている。
【００１２】
本出願の第2節におけるいずれの参照の引用、又は証明も、参照が本出願に対する従来技術であることを承認するものとして解釈されない。
【発明の概要】
【００１３】
（3.概要）
以下の式（I）を有する化合物、
【化１】
0005513119.tif 000002
【００１４】
並びに医薬として許容し得る塩、多形、クラスレート、溶媒和物、水和物、立体異性体、及びそのプロドラッグが、本明細書に提供される：式中、R1、R3、R4、L、X、Y、A、及びBは、本明細書に定義されたとおりである。
【００１５】
式（I）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、クラスレート、溶媒和物、水和物、立体異性体、若しくはプロドラッグ（それぞれ、本明細書において「ヘテロアリール化合物」と称される）は、癌、炎症性状態、免疫学的状態、代謝状態、及びキナーゼ経路の阻害によって治療可能、若しくは予防可能な状態を治療し、又は予防するために有用である。一つの実施態様において、キナーゼ経路は、IKK-2、mTOR、PI3K、SYK又TYK2経路である。別の態様において、キナーゼ経路は、PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、Aurora、Abl、KDR、MLK1、CaMKIV、GSK3α、GSK3β、ATM、ATX、又はDNA-PK経路である。
【００１６】
ヘテロアリール化合物の有効量を含む組成物、及びヘテロアリール化合物の有効量と医薬として許容し得る担体、又は媒体とを含む組成物が、更に本明細書に提供される。組成物は、癌、炎症性状態、免疫学的状態、代謝状態、及びキナーゼ経路、一つの実施態様においてIKK-2、mTOR、PI3K、SYK、又はTYK2経路の阻害によって治療可能、若しくは予防可能な状態を治療し、又は予防するために有用である。
【００１７】
癌、炎症性状態、免疫学的状態、代謝状態、及びキナーゼ経路、一つの実施態様においてIKK-2、mTOR、PI3K、SYK、又はTYK2経路の阻害によって治療可能な、又は予防可能な状態を治療し、又は予防するための方法であって、治療、又は予防することが必要な患者にヘテロアリール化合物の有効量を投与することを含む方法が、更に本明細書に提供される。
【００１８】
本実施態様は、非限定的な実施態様を例証することが意図される詳細な説明、及び実施例を参照することにより、より完全に理解することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
（4.詳細な説明）
（4.1定義）
「C1-8アルキル」基は、1〜8炭素原子を有する飽和直鎖又は分枝の非環状炭化水素である。代表的な-(C1-8アルキル)には、-メチル、-エチル、-n-プロピル、-n-ブチル、-n-ペンチル、-n-ヘキシル、-n-ヘプチル、及びn-オクチルを含み；一方、飽和分枝アルキルには、-イソプロピル、-sec-ブチル、-イソブチル、-tert-ブチル、-イソペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチルなどを含む。-(C1-8アルキル)基は、置換又は非置換であることができる。例えば、C1-8アルキル基は、フェニルで置換して、ベンジル基を形成することができる。
【００２０】
「C2-8アルケニル」基は、2〜8炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素-炭素二重結合を含む直鎖又は分枝の非環状炭化水素である。代表的な直鎖、及び分枝の-(C2-C8)アルケニルには、-ビニル、-アリル、-1-ブテニル、-2-ブテニル、-イソブチルエニル、-1-ペンテニル、-2-ペンテニル、-3-メチル-1-ブテニル、-2-メチル-2-ブテニル、-2,3-ジメチル-2-ブテニル、-1-ヘキセニル、-2-ヘキセニル、-3-ヘキセニル、-1-へプテニル、-2-へプテニル、-3-へプテニル、-1-オクテニル、-2-オクテニル、-3-オクテニルなどを含む。アルケニル基の二重結合は、抱合されていないか、又は別の不飽和基に抱合されていることもできる。アルケニル基は、非置換、又は置換されることができる。
【００２１】
「C2-8アルキニル」基は、2〜8炭素原子を有し、かつ少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む直鎖又は分枝の非環状炭化水素である。代表的な直鎖及び分枝の-(C2-C8)アルキニルには、-アセチルエニル、-プロピニル、-1-ブチニル、-2-ブチニル、-1-ペンチニル、-2-ペンチニル、-3-メチル-1-ブチニル、-4-ペンチニル、-1-ヘキシニル、-2-ヘキシニル、-5-ヘキシニル、-1-ヘプチニル、-2-ヘプチニル、-6-ヘプチニル、-1-オクチニル、-2-オクチニル、-7-オクチニルなどを含む。アルキニル基は、非置換、又は置換されることができる。
【００２２】
「ハロゲン」、及び「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を意味する。
【００２３】
「アリール」基は、単一の環（例えば、フェニル）、又は複数の縮合環（例えば、ナフチル、又はアントリル）を有する6〜14炭素原子の不飽和芳香族炭素環基である。特定のアリールには、フェニル、ビフェニル、ナフチルなどを含む。アリール基は、置換又は非置換であることができる。
【００２４】
「ヘテロアリール」基は、芳香族複素環系における環原子として1〜4つのヘテロ原子（例えば、O、S、又はN）を有し、残りの原子が炭素原子であるアリール環系である。適切なヘテロ原子には、酸素、硫黄、及び窒素を含む。特定の実施態様において、複素環式環系は、単環式、又は二環式である。非限定的な例には、以下から選択される芳香族基を含む：
【化２】
0005513119.tif 000003
式中、Qは、CH2、CH=CH、O、S、又はNHである。ヘテロアリール基の更なる代表例には、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾピラゾリル、クマリニル、フラニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾニル、テトラゾリル、チオフェニル、ピリミジニル、イソキノリニル、キノリニル、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、1H-インドリル、1H-インダゾリル、ベンゾ[d]チアゾリル、及びピリジニルを含むが、限定されない。ヘテロアリール基の更なる代表例には、本明細書に開示した化合物のものを含む。ヘテロアリールは、任意の環原子にて（すなわち、ヘテロアリール環の任意の炭素原子、又はヘテロ原子にて）結合することができる。ヘテロアリール基は、置換又は非置換であることができる。一つの実施態様において、ヘテロアリール基は、C3-10ヘテロアリール基である。
【００２５】
「シクロアルキル」基は、飽和、又は不飽和の非芳香族環状炭素である。代表的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、1,3-シクロヘキサジエニル、1,4-シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、1,3-シクロヘプタジエニル、1,3,5-シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル、及びシクロオクタジエニルを含むが、限定されない。シクロアルキル基は、置換又は非置換であることができる。一つの実施態様において、シクロアルキル基は、C3-8シクロアルキル基である。
【００２６】
「ヘテロシクロアルキル」基は、環炭素原子のうちの1〜4つが、O、S、及びNからなる群からのヘテロ原子で独立して置換された非芳香族シクロアルキルである。ヘテロシクロアルキル基の代表例は、モルホリニル、ピロリル、ピロリジニル、チエニル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾニル、ピペリジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、(1,4)-ジオキサン、(1,3)-ジオキソラン、4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾリル、及びテトラゾリルを含むが、限定されない。また、ヘテロシクロアルキルは、任意の環原子にて（すなわち、複素環の任意の炭素原子、又はヘテロ原子にて）結合することができる。ヘテロシクロアルキル基は、置換又は非置換であることができる。一つの実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、3-7員のヘテロシクロアルキルである。
【００２７】
本明細書に記述された基が「置換又は非置換」であると言われているときは、置換されたときに、これらは、任意の置換基の1つ以上で置換されていてもよい。置換基の例は、例示的化合物、及び本明細書に開示された実施態様において見いだされるもの、並びにハロ（例えば、クロロ、ヨード、ブロモ、又はフルオロ）；C1-8アルキル；C2-8アルケニル；C2-8アルキニル；ヒドロキシル；C1-8アルコキシル；アミノ；ニトロ；チオール；チオエーテル；イミン；シアノ；アミド；ホスホナート；ホスフィン；カルボキシル；カルバモイル；カルバメート；アセタール；尿素；チオカルボニル；スルホニル；スルホンアミド；ケトン；アルデヒド；エステル；アセチル；アセトキシ；酸素(O)；ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル)；置換されたアミノアシル及びアミノアルキル；単環式、若しくは融合、若しくは非融合多環式であってもよい炭素環式シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル)、又は単環式、若しくは融合、若しくは非融合多環式であってもよいヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フラニル、又はチアジニル）；炭素環式、又は複素環式、単環式、又は融合、若しくは非融合多環式のアリール（例えば、フェニル、ナフチル、ピロリル、インドリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾニル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、又はベンゾフラニル）；アミノ（第一級、第二級、又は第三級）；-O-低級アルキル；-O-アリール；アリール；アリール-低級アルキル；CO2CH3；CONH2；OCH2CONH2；NH2；N(C1-4アルキル)2；NHC(O)C1-4アルキル；SO2NH2；SO2C1-4アルキル；OCHF2；CF3；OCF3；であり、かつこのような部分は、融合環構造、又はブリッジ、例えば-OCH2O-、若しくは-O-低級アルキレン-O-によって任意に置換されていてもよい。これらの置換基は、任意に、このような基から選択される置換基で更に置換されていてもよい。
【００２８】
本明細書に使用される、「医薬として許容し得る塩（類）」という用語は、無機酸、及び無機塩基、並びに有機酸、及び有機塩基を含む医薬として許容し得る無毒の酸又は塩基から調製される塩をいう。ヘテロアリール化合物の適切な医薬として許容し得る塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛から作製される金属塩、又はリジン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチルグルカミン)、及びプロカインから作製される有機酸塩を含むが、限定されない。適切な無毒の酸は、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタン硫酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、及びp-トルエンスルホン酸などの無機酸、及び有機酸を含むが、限定されない。具体的な非毒性酸には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及びメタン硫酸を含む。従って、具体的な塩の例には、塩酸塩、及びメシル酸塩を含む。その他にも、当該技術分野において周知であり、例えば、レミントンの医薬品科学（Remington's Pharmaceutical Science）、第18版、Mack Publishing、Easton PA（1990）、又はレミントン：薬学の科学、及び実務（Remington：Science and Practice of Pharmacy）、第19版、Mack Publishing、Easton PA（1995）を参照されたい。
【００２９】
本明細書に使用される「多形（類）」という用語、及び関連語は、本明細書において、結晶格子における分子の配列の結果として異なる物理的性質を有するヘテロアリール化合物の固体形態をいう。固体形態によって示される物理的特性の相違は、貯蔵安定性、圧縮率、及び密度（製剤、及び製品製造において重要）、並びに溶解速度（生物学的利用能を決定する際に重要な因子）などの薬学的パラメーターに影響を及ぼす。安定性の相違は、化学反応性（例えば、１つの固体状態で構成されるときに、別の固体形態で構成されるときよりも剤形がより迅速に変色するような、酸化の差）、又は機械的変化（例えば、動力学的に支持される多形は、熱力学的により安定な固体状態に変わるので、錠剤が貯蔵時に砕ける）、又は両方の変化（例えば、1つの固体状態の錠剤は、高湿度にて破壊に対して感受性である）によって生じ得る。極端な場合は、溶解度／溶解相違の結果として、いくつかの固体形態遷移により、効力の欠如、又は他方の極端な場合には、毒性を生じ得る。加えて、結晶の物理的特性は、加工の際に重要であるかもしれず、例えば、一方の固体状態は、溶媒和物を形成する可能性がより高いかもしれないし、又は濾過、及び洗浄して不純物をなくすのが困難かもしれない（すなわち、粒子形、及び粒度分布が、他方のものと比較して一方の固体状態との間で異なるかもしれない）。
【００３０】
本明細書に使用され、及び特に明記しない限り、「クラスレート」という用語は、内部にトラップされたゲスト分子（例えば、溶媒、又は水）を有するスペース（例えば、チャンネル）を含む結晶格子、又はヘテロアリール化合物がゲスト分子である結晶格子の形態のヘテロアリール化合物、又はその塩を意味する。
【００３１】
本明細書に使用され、及び特に明記しない限り、「水和物」という用語は、非共有結合性の分子間力によって結合した水の化学量論、若しくは非化学量論量を更に含むヘテロアリール化合物、又はその塩を意味する。
【００３２】
本明細書に使用され、及び特に明記しない限り、「溶媒和物」という用語は、非共有結合性の分子間力によって結合した溶媒の化学量論、若しくは非化学量論量を更に含むヘテロアリール化合物、又はその塩を意味する。
【００３３】
本明細書に使用され、及び特に明記しない限り、「プロドラッグ」という用語は、生物学的条件下で（インビトロで、又はインビボで）加水分解し、酸化し、又はさもなければ反応して活性化合物、特にヘテロアリール化合物を提供するヘテロアリール化合物誘導体を意味する。プロドラッグの例には、バイオ加水分解性アミド、バイオ加水分解性エステル、バイオ加水分解性カルバメート、バイオ加水分解性カルボナート、バイオ加水分解性ウレイド、及びバイオ加水分解性ホスフェート類似体などのバイオ加水分解性部分を含むヘテロアリール化合物の誘導体及び代謝生成物を含むが、限定されない。特定の実施態様において、カルボキシル官能基をもつ化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボン酸エステルは、分子に存在するカルボン酸部分のいずれかをエステル化することによって、差し支えなく形成される。プロドラッグは、典型的には、Burgerの医薬品化学、及び薬物送達（Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery）第6版（Donald J. Abraham版、2001、Wiley）、及びプロドラッグのデザイン、及び適用（Design and Applicaion of Prodrugs)（H. Bundgaard編、1985、Harwood Academic Publishers Gmfh）によって記述されたものなどの周知の方法を使用して調製することができる。
【００３４】
本明細書に使用され、及び特に明記しない限り、「立体異性体」、又は「立体異性的に純粋」という用語は、その化合物のその他の立体異性体が実質的にないヘテロアリール化合物の立体異性体を意味する。例えば、1つのキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、化合物の逆のエナンチオマーが実質的にないであろう。2つのキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、化合物のその他のジアステレオマーが実質的にないであろう。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、約80重量％を上回る化合物の一方の立体異性体及び化合物の約20重量％未満の他方の立体異性体、約90重量％を上回る化合物の一方の立体異性体及び約10重量％未満の他方の立体異性体、約95重量％を上回る化合物の一方の立体異性体及び約5重量％未満の化合物の他方の立体異性体、又は約97重量％を上回る化合物の一方の立体異性体及び約3重量％未満の化合物の他方の立体異性体を含む。ヘテロアリール化合物は、キラル中心を有することができ、かつラセミ化合物、個々のエナンチオマー、又はジアステレオマー、及びこれらの混合物として存在することができる。全てのこのような異性体の形態は、これらの混合物を含み、本明細書に開示された実施態様に含まれる。
【００３５】
種々のヘテロアリール化合物には、1つ以上のキラル中心を含み、かつエナンチオマーのラセミ混合物、ジアステレオマー、又はエナンチオマー的に、若しくは光学的に純粋な化合物の混合物として存在することができる。このようなヘテロアリール化合物の立体異性的に純粋な形態の使用、並びにそれらの形態の混合物の使用は、本明細書に開示した実施態様によって包含される。例えば、同量、又は不均等量の特定のヘテロアリール化合物のエナンチオマーを含む混合物を、本明細書に開示した方法、及び組成物に使用してもよい。これらの異性体は、不斉的に合成してもよく、又はキラルカラム、若しくはキラル分離薬などの標準的な技術を使用して分離してもよい。例えば、Jacques, J.らの文献、エナンチオマー、ラセミ化合物、及び分離（Enantiomers, Racemates and Resolution）（Wiley-Interscience、New York, 1981）；Wilen, S. H.らの文献、Tetrahedron 33：2725（1977）；Eliel, E. L.の文献、炭素化合物の立体化学（Stereochemistry of Carbon Compounds）（McGraw-Hill、NY、1962）；及びWilen, S. H.の文献、分離薬、及び光学分割の表（Table of Resolving Agents and Optical Resolutions）268ページ、（E.L.Eliel編、Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame、IN、1972）を参照されたい。
【００３６】
また、ヘテロアリール化合物は、E及びZ異性体、又はその混合物、並びにシス及びトランス異性体、又はその混合物を含むことができることに留意すべきである。特定の実施態様において、ヘテロアリール化合物は、E又はZ異性体として単離される。その他の実施態様において、ヘテロアリール化合物は、E及びZ異性体の混合物である。
【００３７】
ヘテロアリール化合物に関する「有効量」という用語は、癌、炎症性状態、免疫学的状態、代謝状態、又はキナーゼ経路、一つの実施態様においてIKK2、mTOR若しくはPI3K経路の阻害によって治療可能、若しくは予防可能な状態などの本明細書に開示された疾患を治療し、又は予防することができる量を意味することができる。
【００３８】
「患者」という用語には、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、又はモルモットなどの動物、一つの実施態様において哺乳類、もう1つの実施態様においてヒトなどの動物を含むが、限定されない。
【００３９】
（4.2 ヘテロアリール化合物）
以下の式（I）を有するヘテロアリール化合物、
【化３】
0005513119.tif 000004
【００４０】
並びにその医薬として許容し得る塩、多形、クラスレート、溶媒和物、水和物、立体異性体、エナンチオマー、及びプロドラッグが、本明細書に提供される：
【００４１】
式中：
【００４２】
R1は、置換若しくは非置換のC1-8アルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルであり；
【００４３】
-X-A-B-Y-は、共になって-N(R2)CH2C(O)NH-、-N(R2)C(O)CH2NH-、N(R2)C(O)NH-、-N(R2)C=N-、又は-C(R2)=CHNH-を形成し；
【００４４】
Lは、直接結合、NH、又はOであり；
【００４５】
R2は、置換若しくは非置換のC1-8アルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルであり；及び
【００４６】
R3、及びR4は、独立してH、又はC1-8アルキルである。
【００４７】
一つの実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、式中-X-A-B-Y-が共になって-N(R2)CH2C(O)NH-を形成するものである。
【００４８】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、式中-X-A-B-Y-が共になって-N(R2)C(O)CH2NH-を形成するものである。
【００４９】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、式中-X-A-B-Y-が共になって-N(R2)C(O)NH-を形成するものである。
【００５０】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、式中-X-A-B-Y-が共になって-N(R2)C=N-を形成するものである。
【００５１】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、式中-X-A-B-Y-が共になって-C(R2)=CHNH-を形成するものである。
【００５２】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、式中Lが直接結合であるものである。
【００５３】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、式中R1が、置換されたフェニルなどの置換されたアリールであるものである。
【００５４】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、式中R1が、置換若しくは非置換のピリジン、置換若しくは非置換のインドール、又は置換若しくは非置換のキノリンなどの置換若しくは非置換のヘテロアリールであるものである。
【００５５】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、式中R1が、置換若しくは非置換のシクロペンチルなどの置換若しくは非置換のシクロアルキルであるものである。
【００５６】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、式中-X-A-B-Y-が共になって-N(R2)C(O)NH-を形成し、かつR1がフェニルなどの置換されたアリールであるものである。
【００５７】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、式中-X-A-B-Y-が共になって-N(R2)C(O)NH-を形成し、かつR1が置換若しくは非置換のピリジン、置換若しくは非置換のインドール、又は置換若しくは非置換のキノリンなどの置換又は非置換のヘテロアリールであるものである。
【００５８】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、式中-X-A-B-Y-が共になって-N(R2)C(O)NH-を形成し、かつR1が置換又は非置換のシクロペンチルなどの置換又は非置換のシクロアルキルであるものである。
【００５９】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、式中R2が-CH2C6H5などの置換されたC1-8アルキルであるものである。
【００６０】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、式中R2が非置換のメチルなどの非置換のC1-8アルキルであるものである。
【００６１】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、式中R2が置換若しくは非置換のフェニルなどの置換若しくは非置換のアリールであるものである。
【００６２】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、式中R2が、ハロ、ハロアルキル、又はアルコキシ置換されたフェニルなどの置換されたアリールであるものである。
【００６３】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、式中R2が、置換若しくは非置換のシクロヘキシル、又は置換若しくは非置換のシクロヘプチルなどの置換若しくは非置換のシクロアルキルであるものである。
【００６４】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、式中R2が、置換されたピペリジンなどの置換されたヘテロシクロアルキルであるものである。
【００６５】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、式中R3、及びR4がHであるものである。
【００６６】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、式中-X-A-B-Y-が共になって-N(R2)C(O)NH-を形成し、かつR2が、非置換のフェニルなどの非置換のアリールであるものである。
【００６７】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、式中-X-A-B-Y-が共になって-N(R2)C(O)NH-を形成し、R1が置換若しくは非置換のピリジンなどの置換若しくは非置換のヘテロアリールであり、かつR2が置換若しくは非置換のフェニルなどの置換若しくは非置換のアリールであるものである。
【００６８】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、式中-X-A-B-Y-が共になって-N(R2)C(O)NH-を形成し、R1が置換若しくは非置換のピリジンなどの置換若しくは非置換のヘテロアリールであり、R2が置換若しくは非置換のフェニルなどの置換若しくは非置換のアリールであり、かつR3、及びR4がHであるものである。
【００６９】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、式中-X-A-B-Y-が共になって-N(R2)C(O)NH-を形成し、Lが、直接結合であり、R1が、置換若しくは非置換のピリジンなどの置換若しくは非置換のヘテロアリールであり、R2が、置換若しくは非置換のフェニルなどの置換若しくは非置換のアリールであり、かつR3及びR4がHであるものである。
【００７０】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、式中-X-A-B-Y-が共になって-N(R2)C(O)NH-を形成し、R1が置換若しくは非置換のフェニルなどの置換若しくは非置換のアリールであり、かつR2が置換若しくは非置換のフェニルなどの置換若しくは非置換のアリールであるものである。
【００７１】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、式中-X-A-B-Y-が共になって-N(R2)C(O)NH-を形成し、R1が置換若しくは非置換のフェニルなどの置換若しくは非置換のアリールであり、R2が置換若しくは非置換のフェニルなどの置換若しくは非置換のアリールであり、かつR3、及びR4がHであるものである。
【００７２】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、式中-X-A-B-Y-が共になって-N(R2)C(O)NH-を形成し、Lが直接結合であり、R1が置換若しくは非置換のフェニルなどの置換若しくは非置換のアリールであり、R2が置換若しくは非置換のフェニルなどの置換若しくは非置換のアリールであり、かつR3、及びR4がHであるものである。
【００７３】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、式中-X-A-B-Y-が共になって-N(R2)C(O)NH-を形成し、R1が置換若しくは非置換のヘテロアリールであり、Lが直接結合であり、かつR2が置換若しくは非置換のC1-8アルキル、又は置換若しくは非置換のシクロアルキルである。
【００７４】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、式中-X-A-B-Y-が共になって-N(R2)C(O)NH-を形成し、R1が置換若しくは非置換のアリールであり、Lが直接結合であり、かつR2が置換若しくは非置換のC1-8アルキル、又は置換若しくは非置換のシクロアルキルであるものである。
【００７５】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物には、8,9-ジヒドロ-8-オキソ-9-フェニル-2-(3-ピリジニル)-7H-プリン-6-カルボキサミド、8,9-ジヒドロ-8-オキソ-9-フェニル-2-(3-ピリジニル)-7H-プリン-6-カルボキサミド、8,9-ジヒドロ-8-オキソ-9-フェニル-2-(3-ピリジニル)-7H-プリン-6-カルボキサミド、2-(4-シアノフェニル)-8-オキソ-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド、2-(4-ニトロフェニル)-8-オキソ-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド、9-ベンジル-2-(4-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド、2-メチル-8-オキソ-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド、9-ベンジル-9H-プリン-2,6-ジカルボキサミド、9-[2,3-ビス[（ベンゾイルオキシ）メチル］シクロブチル］-2-メチル-9H-プリン-6-カルボキサミド、9-ベンジル-2-メチル-9H-プリン-6-カルボキサミド、9-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチル-9H-プリン-6-カルボキサミド、9-(2-ヒドロキシエチル)-2-(トリフルオロメチル)-9H-プリン-6-カルボキサミド、9-(2-ヒドロキシエチル)-2-(プロパ-1-エニル)-9H-プリン-6-カルボキサミド、9-(2-ヒドロキシエチル)-2-フェニル-9H-プリン-6-カルボキサミド、9-(3-ヒドロキシプロピル)-2-メチル-9H-プリン-6-カルボキサミド、9-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(トリフルオロメチル)-9H-プリン-6-カルボキサミド、2-メチル-9-フェニルメチル-9H-プリン-6-カルボキサミド、又は2-メチル-9-β-D-リボフラノシル-9H-プリン-6-カルボキサミドを含まない。
【００７６】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、式中R2が置換されたフラノシドである化合物を含まない。
【００７７】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、式中R2が置換若しくは非置換のフラノシドである化合物を含まない。
【００７８】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、(2′R)-2'-デオキシ-2'-フルオロ-2'-C-メチルヌクレオシドを含まない。
【００７９】
更なる実施態様において、以下の式（II）を有するヘテロアリール化合物、
【化４】
0005513119.tif 000005
【００８０】
並びにその医薬として許容し得る塩、多形、クラスレート、溶媒和物、水和物、立体異性体、エナンチオマー、及びプロドラッグが本明細書において提供される：
【００８１】
式中：
【００８２】
R1は、置換若しくは非置換のC1-8アルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルであり；
【００８３】
R2は、置換若しくは非置換のC1-8アルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルであり；並びに、
【００８４】
R3、及びR4は、独立してH、又はC1-8アルキルである。
【００８５】
一つの実施態様において、式（II）のヘテロアリール化合物は、式中R1が置換されたフェニルなどの置換されたアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリールであるものである。
【００８６】
別の実施態様において、式（II）のヘテロアリール化合物は、式中R1が置換若しくは非置換のピリジン、置換若しくは非置換のインドール、又は置換若しくは非置換のキノリンなどの置換若しくは非置換のヘテロアリールであるものである。
【００８７】
別の実施態様において、式（II）のヘテロアリール化合物は、式中R1が置換若しくは非置換のシクロペンチルなどの置換若しくは非置換のシクロアルキルであるものである。
【００８８】
別の実施態様において、式（II）のヘテロアリール化合物は、式中R2が-CH2C6H5などの置換されたC1-8アルキルであるものである。
【００８９】
別の実施態様において、式（II）のヘテロアリール化合物は、式中R2が非置換のメチルなどの非置換のC1-8アルキルであるものである。
【００９０】
別の実施態様において、式（II）のヘテロアリール化合物は、式中R2が置換若しくは非置換のフェニルなどの置換若しくは非置換のアリールであるものである。
【００９１】
別の実施態様において、式（II）のヘテロアリール化合物は、式中R2がハロ、ハロアルキル、又はアルコキシ置換されたフェニルなどの置換されたアリールであるものである。
【００９２】
別の実施態様において、式（II）のヘテロアリール化合物は、式中R2が置換若しくは非置換のシクロヘキシル、又は置換若しくは非置換のシクロヘプチルなどの置換若しくは非置換のシクロアルキルであるものである。
【００９３】
別の実施態様において、式（II）のヘテロアリール化合物は、式中R2が置換されたピペリジンなどの置換されたヘテロシクロアルキルであるものである。
【００９４】
別の実施態様において、式（II）のヘテロアリール化合物は、式中R3、及びR4がHであるものである。
【００９５】
別の実施態様において、式（II）のヘテロアリール化合物には、8,9-ジヒドロ-8-オキソ-9-フェニル-2-(3-ピリジニル)-7H-プリン-6-カルボキサミド、8,9-ジヒドロ-8-オキソ-9-フェニル-2-(3-ピリジニル)-7H-プリン-6-カルボキサミド、8,9-ジヒドロ-8-オキソ-9-フェニル-2-(3-ピリジニル)-7H-プリン-6-カルボキサミド、2-(4-シアノフェニル)-8-オキソ-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド、2-(4-ニトロフェニル)-8-オキソ-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド、9-ベンジル-2-(4-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド、9-フェニルメチル-9H-プリン-2,6-ジカルボキサミド、又は2-メチル-8-オキソ-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドを含まない。
【００９６】
別の実施態様において、式（II）のヘテロアリール化合物は、式中R2が置換されたフラノシドである化合物を含まない。
【００９７】
別の実施態様において、式（II）のヘテロアリール化合物は、式中R2が置換若しくは非置換のフラノシドである化合物を含まない。
【００９８】
別の実施態様において、式（II）のヘテロアリール化合物は、(2′27R)-2'-デオキシ-2'-フルオロ-2'-C-メチルヌクレオシドを含まない。
【００９９】
更なる実施態様において、以下の式（III）を有するヘテロアリール化合物、
【化５】
0005513119.tif 000006
【０１００】
並びにその医薬として許容し得る塩、多形、クラスレート、溶媒和物、水和物、立体異性体、エナンチオマー、及びプロドラッグが本明細書において提供される：
【０１０１】
式中：
【０１０２】
【化６】
0005513119.tif 000007
は、C(R2)=CH-NH-、又はN(R2)-CH=N-であり；
【０１０３】
R1は、置換若しくは非置換のC1-8アルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルであり；
【０１０４】
R2は、置換若しくは非置換のC1-8アルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルであり；並びに、
【０１０５】
R3、及びR4は、独立してH、又はC1-8アルキルである。
【０１０６】
一つの実施態様において、式（III）のヘテロアリール化合物は、式中R1が置換されたフェニルなどの置換されたアリールであるものである。
【０１０７】
別の実施態様において、式（III）のヘテロアリール化合物は、式中R1が置換若しくは非置換のピリジン、置換若しくは非置換のインドール、又は置換若しくは非置換のキノリンなどの置換若しくは非置換のヘテロアリールであるものである。
【０１０８】
別の実施態様において、式（III）のヘテロアリール化合物は、式中R1が置換若しくは非置換のシクロペンチルなどの置換若しくは非置換のシクロアルキルであるものである。
【０１０９】
別の実施態様において、式（III）のヘテロアリール化合物は、式中R2が-CH2C6H5などの置換されたC1-8アルキルであるものである。
【０１１０】
別の実施態様において、式（III）のヘテロアリール化合物は、式中R2が非置換のメチルなどの非置換のC1-8アルキルであるものである。
【０１１１】
別の実施態様において、式（III）のヘテロアリール化合物は、式中R2が置換若しくは非置換のフェニルなどの置換若しくは非置換のアリールであるものである。
【０１１２】
別の実施態様において、式（III）のヘテロアリール化合物は、式中R2がハロ、ハロアルキル、又はアルコキシ置換されたフェニルなどの置換されたアリールであるものである。
【０１１３】
別の実施態様において、式（III）のヘテロアリール化合物は、式中R2が置換若しくは非置換のシクロヘキシル、又は置換若しくは非置換のシクロヘプチルなどの置換若しくは非置換のシクロアルキルであるものである。
【０１１４】
別の実施態様において、式（III）のヘテロアリール化合物は、式中R2が置換されたピペリジンなどの置換されたヘテロシクロアルキルであるものである。
【０１１５】
別の実施態様において、式（III）のヘテロアリール化合物は、式中R3、及びR4がHであるものである。
【０１１６】
別の実施態様において、式（III）のヘテロアリール化合物は、式中
【化７】
0005513119.tif 000008
がC(R2)=CH-NH- であり、かつR2が置換されたフェニルなどの置換されたアリールであるものである。
【０１１７】
別の実施態様において、式（III）のヘテロアリール化合物は、式中
【化８】
0005513119.tif 000009
がN(R2)-CH=N-であり、かつR2が置換されたフェニルなどの置換されたアリールであるものである。
【０１１８】
別の実施態様において、式（III）のヘテロアリール化合物は、式中R1が置換されたフェニルなどのアリールであり、かつR2が置換されたフェニルなどの置換されたアリールであるものである。
【０１１９】
別の実施態様において式（III）のヘテロアリール化合物には、9-ベンジル-9H-プリン-2,6-ジカルボキシアミド、9-[2,3-ビス[（ベンゾイルオキシ）メチル］シクロブチル］-2-メチル-9H-プリン-6-カルボキサミド、9-ベンジル-2-メチル-9H-プリン-6-カルボキサミド、9-(2-ヒドロキシエチル)-2-メチル-9H-プリン-6-カルボキサミド、9-(2-ヒドロキシエチル)-2-(トリフルオロメチル)-9H-プリン-6-カルボキサミド、9-(2-ヒドロキシエチル)-2-(プロパ-1-エニル)-9H-プリン-6-カルボキサミド、9-(2-ヒドロキシエチル)-2-フェニル-9H-プリン-6-カルボキサミド、9-(3-ヒドロキシプロピル)-2-メチル-9H-プリン-6-カルボキサミド、9-(3-ヒドロキシプロピル)-2-(トリフルオロメチル)-9H-プリン-6-カルボキサミド、9-フェニルメチル-9H-プリン-2,6-ジカルボキサミド、2-メチル-9-フェニルメチル-9H-プリン-6-カルボキサミド、又は2-メチル-9-β-D-リボフラノシル-9H-プリン-6-カルボキサミドを含まない。
【０１２０】
別の実施態様において、式（III）のヘテロアリール化合物は、
【化９】
0005513119.tif 000010
が-N(R2)-CH=N-であるときに、R2が置換されたシクロブチルである化合物を含まない。
【０１２１】
別の実施態様において、式（III）のヘテロアリール化合物は、
【化１０】
0005513119.tif 000011
が-N(R2)-CH=N-であるときに、R2が置換されたフラノシドである化合物を含まない。
【０１２２】
別の実施態様において、式（III）のヘテロアリール化合物は、
【化１１】
0005513119.tif 000012
が-C(R2)=CH-NH-であるときに、R2が置換されたピリミジンである化合物を含まない。
【０１２３】
別の実施態様において、式（III）のヘテロアリール化合物は、
【化１２】
0005513119.tif 000013
が-N(R2)-CH=N-であるときに、R2が置換されたオキセタン（oxetane）である化合物を含まない。
【０１２４】
別の実施態様において、式（III）のヘテロアリール化合物は、
【化１３】
0005513119.tif 000014
が-N(R2)-CH=N-であるときに、R2が置換されたシクロペンチル、又はヘテロシクロペンチルである化合物を含まない。
【０１２５】
更なる実施態様において、以下の式（IV）を有するヘテロアリール化合物、
【化１４】
0005513119.tif 000015
【０１２６】
並びにその医薬として許容し得る塩、多形、クラスレート、溶媒和物、水和物、立体異性体、エナンチオマー、及びプロドラッグが本明細書において提供される：
【０１２７】
式中：
【０１２８】
R1は、置換若しくは非置換のC1-8アルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルであり；
【０１２９】
R2は、置換若しくは非置換のC1-8アルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルであり；並びに、
【０１３０】
R3、及びR4は、独立してH、又はC1-8アルキルである。
【０１３１】
一つの実施態様において、式（IV）のヘテロアリール化合物は、式中R1が置換されたフェニルなどの置換されたアリールであるものである。
【０１３２】
別の実施態様において、式（IV）のヘテロアリール化合物は、式中R1が置換若しくは非置換のピリジン、置換若しくは非置換のインドール、又は置換若しくは非置換のキノリンなどの置換若しくは非置換のヘテロアリールであるものである。
【０１３３】
別の実施態様において、式（IV）のヘテロアリール化合物は、式中R1が置換若しくは非置換のシクロペンチルなどの置換若しくは非置換のシクロアルキルであるものである。
【０１３４】
別の実施態様において、式（IV）のヘテロアリール化合物は、式中R2が-CH2C6H5などの置換されたC1-8アルキルであるものである。
【０１３５】
別の実施態様において、式（IV）のヘテロアリール化合物は、式中R2が非置換のメチルなどの非置換のC1-8アルキルであるものである。
【０１３６】
別の実施態様において、式（IV）のヘテロアリール化合物は、式中R2が置換若しくは非置換のフェニルなどの置換若しくは非置換のアリールであるものである。
【０１３７】
別の実施態様において、式（IV）のヘテロアリール化合物は、式中R2がハロ、ハロアルキル、又はアルコキシ置換されたフェニルなどの置換されたアリールであるものである。
【０１３８】
別の実施態様において、式（IV）のヘテロアリール化合物は、式中R2が置換若しくは非置換のシクロヘキシル、又は置換若しくは非置換のシクロヘプチルなどの置換若しくは非置換のシクロアルキルであるものである。
【０１３９】
別の実施態様において、式（IV）のヘテロアリール化合物は、式中R2が置換されたピペリジンなどの置換されたヘテロシクロアルキルであるものである。
【０１４０】
別の実施態様において、式（IV）のヘテロアリール化合物は、式中R3、及びR4はHであるものである。
【０１４１】
更なる実施態様において、以下の式（V）を有するヘテロアリール化合物、
【化１５】
0005513119.tif 000016
【０１４２】
並びにその医薬として許容し得る塩、多形、クラスレート、溶媒和物、水和物、立体異性体、エナンチオマー、及びプロドラッグが本明細書において提供される：
【０１４３】
式中：
【０１４４】
R1は、置換若しくは非置換のC1-8アルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルであり；
【０１４５】
R2は、置換若しくは非置換のC1-8アルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルであり；並びに、
【０１４６】
R3、及びR4は、独立してH、又はC1-8アルキルである。
【０１４７】
一つの実施態様において、式（V）のヘテロアリール化合物は、式中R1が置換されたフェニルなどの置換されたアリールであるものである。
【０１４８】
別の実施態様において、式（V）のヘテロアリール化合物は、式中R1が置換若しくは非置換のピリジン、置換若しくは非置換のインドール、又は置換若しくは非置換のキノリンなどの置換若しくは非置換のヘテロアリールであるものである。
【０１４９】
別の実施態様において、式（V）のヘテロアリール化合物は、式中R1が置換若しくは非置換のシクロペンチルなどの置換若しくは非置換のシクロアルキルであるものである。
【０１５０】
別の実施態様において、式（V）のヘテロアリール化合物は、式中R2が-CH2C6H5などの置換されたC1-8アルキルであるものである。
【０１５１】
別の実施態様において、式（V）のヘテロアリール化合物は、式中R2が非置換のメチルなどの非置換のC1-8アルキルであるものである。
【０１５２】
別の実施態様において、式（V）のヘテロアリール化合物は、式中R2が置換若しくは非置換のフェニルなどの置換若しくは非置換のアリールであるものである。
【０１５３】
別の実施態様において、式（V）のヘテロアリール化合物は、式中R2がハロ、ハロアルキル、又はアルコキシ置換されたフェニルなどの置換されたアリールであるものである。
【０１５４】
別の実施態様において、式（V）のヘテロアリール化合物は、式中R2が置換若しくは非置換のシクロヘキシル、又は置換若しくは非置換のシクロヘプチルなどの置換若しくは非置換のシクロアルキルであるものである。
【０１５５】
別の実施態様において、式（V）のヘテロアリール化合物は、式中R2が置換されたピペリジンなどの置換されたヘテロシクロアルキルであるものである。
【０１５６】
別の実施態様において、式（V）のヘテロアリール化合物は、式中R3、及びR4がHであるものである。
【０１５７】
代表的なヘテロアリール化合物を、下記の表1に記載してある。
【表１】
0005513119.tif 000017
0005513119.tif 000018
0005513119.tif 000019
0005513119.tif 000020
0005513119.tif 000021
0005513119.tif 000022
0005513119.tif 000023
0005513119.tif 000024
0005513119.tif 000025
0005513119.tif 000026
0005513119.tif 000027
0005513119.tif 000028
【０１５８】
（4.3 ヘテロアリール化合物を作製するための方法）
ヘテロアリール化合物は、従来の有機合成、及び市販されている材料を使用して当業者によって作製することができる。例えば、限定されないが、下記の示されるスキーム1-8において、並びに第5.1節に記載した実施例において概説したようにヘテロアリール化合物を調製することができる。当業者であれば、所望の生成物に到着するために例証したスキーム、及び実施例に記載された手順を改変することができることに留意すべきである。
【０１５９】
スキーム1：
【化１６】
0005513119.tif 000029
【０１６０】
スキーム2：
【化１７】
0005513119.tif 000030
【０１６１】
スキーム3：
【化１８】
0005513119.tif 000031
【０１６２】
スキーム4：
【化１９】
0005513119.tif 000032
【０１６３】
スキーム5：
【化２０】
0005513119.tif 000033
【０１６４】
スキーム6：
【化２１】
0005513119.tif 000034
【０１６５】
スキーム7：
【化２２】
0005513119.tif 000035
【０１６６】
スキーム8：
【化２３】
0005513119.tif 000036
【０１６７】
ヘテロアリール化合物の医薬として許容し得る塩は、ヘテロアリール化合物を上に開示したような適切な酸と反応することになどより、従来技術、及び公知技術によって形成することができる。このような塩は、典型的には中温にて高収率で形成され、合成の最終工程において適切な酸性洗浄から化合物を単離するだけで調製されることが多い。塩を形成する酸は、アルカノール、ケトン、又はエステルなどの適切な有機溶媒、又は水性有機溶媒に溶解されていてもよい。一方で、ヘテロアリール化合物が遊離塩基形態で望まれる場合、公知の技術に従って、これを塩基性最終洗浄工程から単離していてもよい。例えば、塩酸塩を調製するための典型的な技術では、適切な溶媒に遊離塩基を溶解し、モレキュラーシーブ上でのように溶液を徹底的に乾燥後、それを通気塩化水素ガスに通す。
【０１６８】
（4.4 使用方法）
本明細書に記述したヘテロアリール化合物は、動物、又はヒトにおける疾患を治療し、又は予防するための医薬として、有用性を有する。更に、本明細書に記述したヘテロアリール化合物は、癌、炎症性状態、免疫学的状態、神経変性疾患、心臓血管疾患、及び代謝状態に関与するものを含む、キナーゼ（例えば、プロテインキナーゼ）に対して活性である。理論によって限定さないが、ヘテロアリール化合物は、これらが、癌、炎症性状態、免疫学的状態、神経変性疾患、心臓血管疾患、及び代謝状態の病因に関与するキナーゼを調整する（例えば、阻害する）能力により、これらの状態を治療し、及び予防するために有効なことが考えられる。従って、後述する疾患の治療、又は予防を含むヘテロアリール化合物の多くの使用が本明細書に提供される。本明細書に提供される方法には、その必要のある患者に対する1つ以上のヘテロアリール化合物の有効量の投与を含む。
【０１６９】
ヘテロアリール化合物が治療、又は予防のために有用である代表的な免疫学的状態には、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、多発性硬化症、狼蒼、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、重症筋無力症、グレーブス病、及び糖尿病（例えば、I型糖尿病）を含むが、限定されない。
【０１７０】
ヘテロアリール化合物が治療、又は予防のために有用である代表的な炎症性状態には、乾癬、喘息、及びアレルギー性鼻炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、クローン病、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、糖尿病（例えば、I型糖尿病、及びII型糖尿病）、並びに肥満症を含むが、限定されない。
【０１７１】
ヘテロアリール化合物が治療、又は予防のために有用である代表的な心臓血管疾患には、再狭窄、脳卒中、心筋梗塞、又は心臓、肺、腸、腎臓、肝臓、膵臓、脾臓、若しくは脳に対する虚血性損傷を含むが、限定されない。
【０１７２】
ヘテロアリール化合物が治療、又は予防のために有用である代表的な代謝状態には、肥満症、及び糖尿病（例えば、II型糖尿病）を含むが、限定されない。
【０１７３】
ヘテロアリール化合物が治療、又は予防のために有用である代表的な神経変性疾患は、ハンチントン病、アルツハイマー病、及びHIV関連脳炎を含むが、限定されない。
【０１７４】
詳細な実施態様において、インスリン耐性の治療、又は予防のための方法が本明細書に提供される。特定の実施態様において、糖尿病（例えば、II型糖尿病）を引き起こすインスリン耐性の治療、又は予防のための方法が本明細書に提供される。
【０１７５】
別の実施態様において、エックス症候群、又はメタボリックシンドロームの治療、又は予防のための方法が本明細書に提供される。
【０１７６】
別の実施態様において、糖尿病の治療、又は予防のための方法が本明細書に提供される。
【０１７７】
別の実施態様において、II型糖尿病、I型糖尿病、遅発性I型糖尿病、尿崩症（例えば、神経原性尿崩症、腎原発性尿崩症、口渇誘発性尿崩症、又は黄体ホルモン性尿崩症）、真性糖尿病、妊娠性真性糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、中高年性糖尿病、若年性糖尿病、インスリン依存性糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、栄養不良関連糖尿病、ケトン症を起こしやすい糖尿病、糖尿病前症（例えば、糖代謝障害）、嚢胞性線維症に関連した糖尿病、血色素症、及びケトン症耐性糖尿病の治療、又は予防のための方法が本明細書に提供される。
【０１７８】
別の実施態様において、線維性疾患、及び障害の治療、又は予防のための方法が本明細書に提供される。詳細な実施態様において、特発性肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、脂肪線維症、及び脂肪肝炎の治療、又は予防のための方法が本明細書に提供される。
【０１７９】
ヘテロアリール化合物が治療、又は予防に有用である代表的な癌には、頭部、頚部、眼、口、咽喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸部、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、子宮頚部、乳房、卵巣、睾丸、若しくはその他の生殖器、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、及び脳、又は中枢神経系の癌を含むが、限定されない。また、ヘテロアリール化合物は、固形腫瘍、及び血液由来の腫瘍を治療し、又は予防するためにも有用である。
【０１８０】
本明細書に提供される方法の範囲内の特定の癌には、IKK-2、mTOR、PI3K、SYK、又はTYK2キナーゼ、並びにその突然変異体、又はアイソフォームに関連するものを含む。本明細書に提供される方法の範囲内のその他の癌には、以下のキナーゼの経路と関連するものを含む：PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、Aurora、Abl、KDR、MLK1、CaMKIV、GSK3α、GSK3β、ATM、ATX、又はDNA-PKキナーゼ、及びその変異体、若しくはアイソフォーム。
【０１８１】
より詳細には、本明細書に提供した方法、及び組成物によってそれは治療し、又は予防することができる癌、及び関連した障害には、以下を含むが、限定されない：急性白血病、急性リンパ性白血病、骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性、赤白血性白血病などの急性骨髄性白血病、及び骨髄異形成症候群（又は貧血、血小板減少症、好中球減少、双血球減少症、又は汎血球減少症などのその症候）、不応性貧血（RA）、環状鉄芽球を伴うRA（RARS）、過剰芽球を伴うRA（RAEB）、トランスフォーメーションの際のRAEB（RAEB-T）、前白血病及び慢性骨髄単球性白血病（CMML）、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病、慢性リンパ球性白血病、ヘアリーセル白血病などの慢性白血病などの、しかし限定されない白血病；真性多血症；ホジキン病、非ホジキン病などの、しかし限定されないリンパ腫；くすぶり型多発性骨髄腫、非分泌性骨髄腫、骨硬化性骨髄腫、形質細胞性白血病、孤立性形質細胞腫、及び延髄外プラズマ細胞腫などの、しかし限定されない多発性骨髄腫；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；意義不明のモノクローン性高ガンマグロブリン血症；良性モノクローナルガンマグロブリン異常；H鎖病；骨の肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性巨細胞腫、骨線維肉腫、脊索腫、骨膜性肉腫、軟部組織肉腫、血管肉腫（血管肉腫）、線維肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、転移癌、神経鞘腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫などの、しかし限定されない骨及び結合組織肉腫；神経膠腫、星細胞腫、脳幹神経膠腫、上衣細胞腫、乏突起細胞腫、非グリア腫瘍、聴神経鞘腫、頭蓋咽頭腫、髄芽腫、髄膜腫、松果体細胞腫、松果体芽細胞腫、原発性脳リンパ腫などの、しかし限定されない脳腫瘍；腺癌、小葉（小細胞）癌腫、分泌管内癌、延髄乳癌、粘液性乳癌、管状乳癌、乳頭乳癌、原発性癌、パジェット病、及び炎症性乳癌を含むが、限定されない乳癌；クロム親和細胞腫、及び副腎皮質性癌腫などの、しかし限定されない副腎癌；乳頭、又は濾胞性甲状腺癌、延髄甲状腺癌、及び未分化甲状腺癌などの、しかし限定されない甲状腺癌；膵島細胞腺腫、ガストリノーマ、グルカゴノーマ、ビポーマ、ソマトスタチン分泌腫瘍、及びカルチノイド又は島細胞腺腫などの、しかし限定されない膵癌；クッシング病、プロラクチン分泌腫瘍、末端肥大症、及び尿崩症などの、しかし限定されない下垂体癌；限定的ではないが虹彩黒色腫、脈絡叢黒色腫、及びシリアリー体（cilliary body）黒色腫などの眼黒色腫、及び網膜芽細胞腫などの、しかし限定されない眼癌；扁平上皮癌、腺癌、及び黒色腫などの膣癌；扁平上皮癌、黒色腫、腺癌、基底細胞癌、肉腫、及びパジェット病などの外陰部癌；扁平上皮癌、及び腺癌などの、しかし限定されない子宮頚癌；子宮内膜癌、及び子宮肉腫などの、しかし限定されない子宮癌；卵巣上皮癌腫、境界腫瘍、胚細胞腫瘍、及び間質性腫瘍などの、しかし限定されない卵巣癌；扁平上皮癌、腺癌、腺様嚢胞性癌腫、粘表皮癌、腺扁平上皮癌、肉腫、黒色腫、プラズマ細胞腫、疣状癌、及び燕麦細胞（小細胞）癌腫などの、しかし限定されない食道癌；腺癌、菌状発生（ポリポイド）、破潰性、表在性伝播、散在性伝播、悪性リンパ腫、脂肪肉腫、線維肉腫、及び癌肉腫などの、しかし限定されない胃癌；大腸癌；直腸癌；肝臓癌、及び肝芽腫などの、しかし限定されない肝臓癌、腺癌などの胆嚢癌；乳頭の、結節性、及び散在性などの、しかし限定されない胆管癌；肺非小細胞癌、扁平上皮癌（類表皮癌）、腺癌、大細胞型癌腫、及び小細胞型肺癌などの、しかし限定されない肺癌；限定的ではないが、胚性腫瘍、精上皮腫、未分化の、古典的（典型的）、精母細胞性、非精上皮腫、胚性癌腫、奇形腫癌腫、絨毛癌（卵黄嚢腫瘍）、腺癌、平滑筋肉腫、及び横紋筋肉腫などの前立腺癌などの、しかし限定されない精巣癌；ペナル（penal）癌；扁平上皮癌などの、しかし限定されない口腔癌；基底癌；腺癌、粘表皮癌、及びアデノイド嚢胞性癌腫などの、しかし限定されない唾液腺癌；扁平細胞癌、及びいぼ状などの、しかし限定されない咽頭癌；基底細胞癌、扁平上皮癌、及び黒色腫、表在拡大型黒色腫、結節型黒色腫、ほくろ性悪性黒色腫、末端性ほくろ性黒色腫などの、しかし限定されない皮膚癌；腎細胞癌、腺癌、副腎腫、線維肉腫、移行細胞癌（腎盂、及び／又は子宮）などの、しかし限定されない腎臓癌；ウィルムス腫瘍；移行上皮癌、扁平細胞癌、腺癌、癌肉腫などの、しかし限定されない膀胱癌。加えて、癌には、粘液肉腫、骨原性肉腫、内皮肉腫、リンパ管内皮肉腫、中皮腫、滑膜腫、血管芽細胞腫、上皮癌腫、嚢胞腺癌、気管支癌、汗腺癌、皮脂腺癌腫、乳頭状癌、及び乳頭状腺癌を含む（このような障害の総説については、Fishmanらの文献、1985、Medicine、第2版、J.B Lippincott社、Philadelphia及びMurphyらの文献、1997、インフォームド決定：ガン診断、治療、及び回復の完全本（Informed Decisions：The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, and Recovery）、Viking Penguin, Penguin Books U.S.A., Inc., United States of Americaを参照されたい）。
【０１８２】
従って、本明細書に提供した方法、及び組成物は、以下を含む（しかし、限定されない)、種々の癌、若しくはその他の異常な増殖性疾患の治療、又は予防にも有用である：膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、胃、頚部、甲状腺、及び皮膚のものを含む癌腫；扁平上皮癌を含み；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫を含むリンパ様系統の造血性腫瘍；急性、及び慢性骨髄性白血病、及び前骨髄球性白血病を含む骨髄性系統の造血性腫瘍；線維肉腫、及び横紋筋肉腫を含む間充織起源の腫瘍；黒色腫、精上皮腫、テトラト癌腫（tetratocarcinoma）、神経芽細胞腫、及び神経膠腫を含むその他の腫瘍；星細胞腫、多形性神経膠芽腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、及びシュワン腫を含む中枢神経系、及び末梢神経系の腫瘍；固形腫瘍、及び血液由来の腫瘍；線維肉腫、横紋筋肉腫、及び骨肉腫を含む間充織起源の腫瘍；並びに黒色腫、色素性乾皮症、角質棘細胞腫（keratoactanthoma）、精上皮腫、甲状腺濾胞性癌、及び奇形癌腫を含むその他の腫瘍。また、アポトーシスの異常によって生じる癌も本明細書に開示した方法、及び組成物によって治療されるであろうことが考えられる。このような癌には、濾胞性リンパ腫、p53突然変異を伴う癌腫、乳房、前立腺、及び卵巣のホルモン依存性腫瘍、及び前癌性病変（家族性大腸ポリープ症、及び骨髄異形成症候群など）含み得るが、限定されない。具体的実施態様において、卵巣、膀胱、乳房、結腸、肺、皮膚、膵臓、腎臓、又は子宮における、悪性腫瘍、若しくは異常増殖の変化（化生、及び異形成など）、又は高増殖性障害が、治療され、又は予防される。その他の具体的実施態様において、肉腫、黒色腫、又は白血病が、治療され、又は予防される。
【０１８３】
特定の実施態様において、本明細書に提供した方法、及び組成物は、また、非ホジキンリンパ腫（NHL）（すなわち、リンパ節、骨髄、脾臓、肝臓、及び胃腸管を含む免疫系の部位におけるリンパ球の悪性モノクローナル増殖）などの種々のタイプのリンパ腫（すなわち、細網内皮、及びリンパ系において生じる新生物の不均一な群）を治療し、予防し、又は管理するために有用である。ヘテロアリール化合物が治療、又は予防に有用であるNHLには、外套細胞リンパ腫、MCL、中間分化リンパ球性リンパ腫、中間リンパ球性リンパ腫、ILL、散在性未分化型リンパ球性リンパ腫、PDL、中心細胞性リンパ腫、散在性の小さな非正円形細胞リンパ腫、DSCCL、濾胞性リンパ腫、及び顕微鏡下で見ることができる任意のタイプの外套細胞リンパ腫（結節状、散在性、芽細胞性、及び外套帯リンパ腫）を含むが、限定されない。
【０１８４】
別の実施態様において、本明細書に提供される方法、及び組成物は、悪性疾患を治療するために骨髄移植を必要とする患者（例えば、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄異形成症候群（「前白血病」）、一染色体7症候群、非ホジキンリンパ腫、神経芽細胞腫、脳腫瘍、多発性骨髄腫、精巣胚細胞腫瘍、乳癌、肺癌、卵巣癌、黒色腫、神経膠腫、肉腫、又はその他の固形腫瘍に罹患している患者）、非悪性疾患を治療するために骨髄移植を必要とする患者（例えば、血液学的障害、先天性免疫欠乏、ムコ多糖症、リピドーシス、骨粗鬆症、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、レッシューナイハン症候群、又は糖原病に罹患している患者）、化学療法、又は放射線療法を受けている患者、化学療法、又は放射線療法を受けるための準備をしている患者、及び以前に化学療法、又は放射線療法を受けた患者に対して、投与するためにも有用である。
【０１８５】
別の実施態様において、骨髄増殖性疾患、又は骨髄異形成症候群の治療のための方法であって、その必要のある患者に対して、ヘテロアリール化合物、又はその組成物の有効量を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。特定の実施態様において、骨髄増殖性疾患は、真性多血球症；原発性血小板血症；慢性骨髄性白血病；急性、若しくは慢性顆粒球性白血病；急性、若しくは慢性骨髄単球性白血病；骨髄線維-赤白血病；又は特発性骨髄様化生である。
【０１８６】
別の実施態様において、イマチニブメシラート（STI-571、又はGleevec（商標））治療などのその他のキナーゼ阻害剤に耐性である癌、又は腫瘍の治療のための方法であって、その必要のある患者に対してヘテロアリール化合物、又はその組成物の有効量を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。本明細書に特定の実施態様において、イマチニブメシラート（STI-571、又はGleevec（商標））治療に耐性の消化管間質腫瘍（GIST）、急性リンパ性白血病、又は慢性骨髄性白血病を含むが、限定されない白血病の治療のための方法であって、その必要のある患者に対してヘテロアリール化合物、又はその組成物の有効量を投与することを含む、方法が提供される。
【０１８７】
詳細な実施態様において、本明細書において、IKK-2、mTOR、PI3K、SYK、又はTYK2の阻害と関連する疾患、若しくは障害の治療、又は予防のための方法が提供される。IKK-2、mTOR、PI3K、SYK、又はTYK2を阻害することによって治療可能、又は予防可能な特定の疾患には、以下を含むが、限定されない：リウマチ様関節炎；リウマチ様脊椎炎；骨関節炎；痛風；喘息、気管支炎；アレルギー性鼻炎；慢性閉塞性肺疾患；嚢胞性線維症；炎症性腸疾患；過敏性大腸症候群；粘液性大腸炎；潰瘍性大腸炎；クローン病；ハンチントン病；胃炎；食道炎；肝炎；膵炎；腎炎；多発性硬化症；エリテマトーデス；II型糖尿病；肥満症；アテローム性動脈硬化症；血管形成術後の再狭窄；左室肥大；心筋梗塞；脳卒中；心臓、肺、腸、腎臓、肝臓、膵臓、脾臓、及び脳の虚血性損傷；急性、又は慢性器官移植拒絶反応；移植のための器官の保存；器官不全、又は肢の喪失（例えば、虚血-再灌流傷害、外傷、総身体の傷害、自動車事故、圧挫損傷、又は移植失敗によって生じるものを含むが、限定されない）；移植片対宿主病；内毒素ショック；多臓器不全；乾癬；火、化学物質、又は放射線に対する曝露による火傷；湿疹；皮膚炎；皮膚移植；虚血；外科手術、又は外傷と関連する虚血状態（例えば、交通事故、射創、又は肢粉砕）；癲癇；アルツハイマー病；パーキンソン病；細菌、又はウイルス感染に対する免疫応答；悪液質；血管形成、及び増殖性疾患；固形腫瘍；及び結腸、直腸、前立腺、肝臓、肺、気管支、膵臓、脳、頭部、頚部、胃、皮膚、腎臓、頚部、血液、喉頭、食道、口、咽頭、膀胱、卵巣、又は子宮などの種々の組織の癌。
【０１８８】
具体的実施態様において、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、及び急性骨髄芽球性白血病を含むが、限定されない白血病（すなわち、造血組織の悪性新生物）を治療し、又は予防するための方法が本明細書に提供される。白血病は、再発し、不応性で、又は従来の療法に耐性であり得る。「再発する」という用語は、療法後に白血病の緩解があった患者が、骨髄における白血病細胞の復帰、及び正常な血液細胞の減少があった状況をいう。「不応性、又は耐性」という用語は、患者が、集中的治療の後でさえも、彼らの骨髄に残留する白血病細胞がある状況をいう。
【０１８９】
癌の種々のタイプが、2002年5月17日に出願の米国仮出願第60/380,842号において記述されており、その全体が、参照により本明細書に組み込まれる（例えば、第2.2節 癌のタイプを参照されたい）。具体的な癌には、以下を含むが、限定されない：慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、及び急性骨髄芽球性白血病などの白血病；進行型悪性腫瘍、アミロイド症、神経芽細胞腫、髄膜腫、血管外皮細胞腫、多発性脳転移、グリア芽細胞腫多形、グリア芽細胞腫、脳幹神経膠腫、予後不良悪性脳腫瘍、悪性神経膠腫、再発性悪性神経膠腫、未分化星細胞腫、未分化乏突起細胞腫、神経内分泌腫瘍、直腸腺癌、デュークスC & D結直腸癌、切除不能結腸直腸癌腫、転移性肝臓癌、カポジ肉腫、核型（karotype）急性骨髄芽球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、皮膚B細胞リンパ腫、散在性大B細胞リンパ腫、低級濾胞性リンパ腫、悪性黒色腫、悪性中皮腫、悪性胸水中皮腫症候群、腹膜癌腫、乳頭漿液癌腫、婦人科肉腫、軟部組織肉腫、強皮症、皮膚血管炎、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、平滑筋肉腫、進行性骨化性線維異形成症、ホルモン不応性前立腺癌、切除された高リスク軟部組織肉腫、切除不可能な肝臓癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、くすぶり型骨髄腫、低悪性度骨髄腫、卵管癌、アンドロゲン非依存的な前立腺癌、非転移性アンドロゲン依存的段階IV前立腺癌、ホルモン非感受性前立腺癌、化学療法非感受性前立腺癌、乳頭甲状腺癌、濾胞性甲状腺癌、延髄甲状腺癌、及び平滑筋腫。一つの実施態様において、癌は、原発性、又は転移性である。別の実施態様において、癌は、再発され、化学療法、又は放射線に対して不応性、又は耐性であり；特に、サリドマイドに対して不応性である。
【０１９０】
以前に癌を治療したが、標準的な療法に対して非反応性であった患者、並びに以前に治療されなかった患者を治療するための方法が、更に本明細書に提供される。また、いくつかの癌は、特定の年齢層においてより一般的であるが、患者の年齢に関係なく患者を治療するための方法が、本明細書に提供される。問題の癌を治療する試みにおいて外科手術を受けた患者、並びに受けていない患者を治療するための方法が、更に本明細書に提供される。癌患者は、不均一な臨床症状、及び様々な臨床結果を有するので、彼／彼女の予後に応じて、患者に与えられる治療を変更してもよい。当業者であれば、過度の実験を伴わずに、癌である個々の患者を治療するために効率的に使用することができる、具体的な二次薬剤、外科手術のタイプ、及び非薬物に基づいた標準的治療のタイプを容易に決定することができるであろう。
【０１９１】
別の実施態様において、PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、Aurora、Abl、KDR、MLK1、CaMKIV、GSK3α、GSK3β、ATM、ATX、又はDNA-PKの阻害と関連する疾患、若しくは障害（例えば、癌、又は腫瘍）の治療、又は予防のための方法が、本明細書に提供される。
【０１９２】
特定の実施態様において、PTEN（染色体10上で欠失するホスファターゼ、及びtensin相同体）、TSC1（結節硬化症1）、TSC2（結節硬化症2）、NF1（ニューロフィブロミン1）、AMPK（AMP依存的なプロテインキナーゼSTK11、セリン／スレオニンキナーゼ11）、及びLKB1における遺伝子欠損から直接的、又は間接的に生じる腫瘍症候群を含むが、限定されないmTORの阻害と関連する疾患、若しくは障害の治療、又は予防のための方法が、本明細書に提供される。理論によって限定されないが、これらのタンパク質と関連した遺伝子欠損によりmTOR経路の活性化過剰を生じると考えられる。mTOR経路の阻害を介して治療可能、又は予防可能な特定の疾患には、カウデン病、カウデン症候群、カウデン様症候群、Bannayan-Zonana症候群、Bannayan-Riley-Ruvalcaba症候群、Lhermitte-Duclos疾患、子宮内膜癌腫、前立腺癌腫及び悪性黒色腫、結節性硬化症合併症、リンパ脈管筋腫症、神経線維腫症 1、家族性肥大性心筋症、ポイツ-ジェガース症候群、腎細胞癌腫、及び多発性嚢胞腎を含むが、限定されない。
【０１９３】
特定の実施態様において、以下を含むが、限定されない、キナーゼの調整、例えば阻害と関連する疾患、若しくは障害の治療、又は予防のための方法が、本明細書に提供される：チロシン-プロテインキナーゼ（ZAP-70）、タンパク質チロシンキナーゼ2β（PYK2）、限局性接着キナーゼ1（FAK）、Bリンパ球キナーゼ（BLK）、造血細胞キナーゼ（HCK）、v-yes-1 ヤマグチ肉腫ウイルス関連発癌遺伝子相同体（LYN）、T細胞-特異的タンパク質-チロシンキナーゼ（LCK）、プロトオンコジーンチロシン-プロテインキナーゼ（YES）、プロトオンコジーンチロシン-プロテインキナーゼ（SRC）、プロトオンコジーンチロシン-プロテインキナーゼ（FYN）、プロトオンコジーンチロシン-プロテインキナーゼ（FGR）、プロトオンコジーンチロシン-プロテインキナーゼ（FER）、プロトオンコジーンチロシン-プロテインキナーゼ（FES）、C-SRCキナーゼ、タンパク質-チロシンキナーゼ（CYL）、チロシンプロテインキナーゼ（CSK）、巨核球関連チロシン-プロテインキナーゼ（CTK）、チロシン-プロテインキナーゼ受容体（EPH）、エフリンA型受容体1、エフリンA型受容体4（EPHA4）、エフリンB型受容体3（EPHB3）、エフリンA型受容体8（EPHA8）、神経栄養性チロシンキナーゼ受容体、1型（NTRK1）、タンパク質-チロシンキナーゼ（PTK2）、syk関連チロシンキナーゼ（SRK）、タンパク質チロシンキナーゼ（CTK）、tyro3タンパク質チロシンキナーゼ（TYRO3）、ブルートン無ガンマグロブリン血症チロシンキナーゼ（BTK）、白血球チロシンキナーゼ（LTK）、タンパク質-チロシンキナーゼ（SYK）、タンパク質-チロシンキナーゼ（STY）、tekチロシンキナーゼ（TEK）、elk関連チロシンキナーゼ（ERK）、免疫グロブリン、及びegf因子相同性ドメインをもつチロシンキナーゼ（TIE）、タンパク質チロシンキナーゼ（TKF）、神経栄養性チロシンキナーゼ、受容体、3型（NTRK3）、混合系統プロテインキナーゼ-3（MLK3）、プロテインキナーゼ、分裂促進因子活性化4（PRKM4）、プロテインキナーゼ、分裂促進因子活性化1（PRKM1）、タンパク質チロシンキナーゼ（PTK7）、タンパク質チロシンキナーゼ（EEK）、ミニブレイン（ショウジョウバエ）相同体（MNBH）、骨髄キナーゼ、x連鎖（BMX）、eph様チロシンキナーゼ1（ETK1）、マクロファージ刺激1受容体（MST1R）、btk関連タンパク質、135kd、リンパ球-特異的タンパク質チロシンキナーゼ（LCK）、線維芽細胞成長因子受容体-2（FGFR2）タンパク質チロシンキナーゼ-3（TYK3）、タンパク質チロシンキナーゼ（TXK）、tecタンパク質チロシンキナーゼ（TEC）、タンパク質チロシンキナーゼ-2（TYK2）、eph関連受容体チロシンキナーゼリガンド1（EPLG1）、t-細胞チロシンキナーゼ（EMT）、ephチロシンキナーゼ1（EPHT1）、透明帯受容体チロシンキナーゼ、95kd（ZRK）、プロテインキナーゼ、分裂促進因子活性化キナーゼ1（PRKMK1）、ephチロシンキナーゼ3（EPHT3）、成長停止-特異的遺伝子-6（GAS6）、キナーゼ挿入ドメイン受容体（KDR）、axl受容体チロシンキナーゼ（AXL）、線維芽細胞成長因子受容体-1（FGFR1）、v-erb-b2トリ赤芽球白血病ウイルス癌遺伝子相同体2（ERBB2）、fms様チロシンキナーゼ-3（FLT3）、神経上皮チロシンキナーゼ（NEP）、神経栄養性チロシンキナーゼは3（NTRKR3）、eph関連さ受容体チロシンキナーゼリガンド5（EPLG5）、神経栄養性チロシンキナーゼ、受容体、2型（NTRK2）、受容体様チロシンキナーゼ（RYK）、チロシンキナーゼ、b-リンパ球特異的（BLK）、ephチロシンキナーゼ2（EPHT2）、eph関連受容体チロシンキナーゼリガンド2（EPLG2）、糖原病VIII、eph関連受容体チロシンキナーゼリガンド7（EPLG7）、janusキナーゼ1（JAK1）、fms関連チロシンキナーゼ-1（FLT1）、プロテインキナーゼ、camp依存的、調節性、I型、α（PRKAR1A）、wee-1チロシンキナーゼ（WEE1）、eph様チロシンキナーゼ2（ETK2）、受容体チロシンキナーゼmusk、インスリン受容体（INSR）、janusキナーゼ3（JAK3）、fms関連チロシンキナーゼ-3リガンドプロテインキナーゼc、β１（PRKCB1）、チロシンキナーゼ-型細胞表面受容体（HER3）、janusキナーゼ2（JAK2）、limドメインキナーゼ1（LIMK1）、二重特異性ホスファターゼ1（DUSP1）、造血細胞キナーゼ（HCK）、チロシン3-モノオキシゲナーゼ/トリプトファン5-モノオキシゲナーゼ活性化タンパク質、イータポリペプチド（YWHAH）、レットプロトオンコジーン（RET）、チロシン3-モノオキシゲナーゼ/トリプトファン5-モノオキシゲナーゼ活性化タンパク質、ζポリペプチド（YWHAZ）、チロシン3-モノオキシゲナーゼ/トリプトファン5-モノオキシゲナーゼ活性化タンパク質、β、ポリペプチド（YWHAB）、肝癌膜貫通キナーゼ（HTK）、mapキナーゼキナーゼ6（ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ、触媒、αポリペプチド（PIK3CA）、サイクリン依存的キナーゼ阻害剤3（CDKN3）、ジアシルグリセロールキナーゼ、デルタ、130kd、タンパク質チロシンホスファターゼ、非受容体型、13（PTPN13）、エーベルソンマウス白血病ウイルス癌遺伝子相同体1（ABL1）、ジアシルグリセロールキナーゼ、α（DAGK1）、限局的接着キナーゼ2、上皮性ジスコイジンドメイン受容体1（EDDR1）、未分化リンパ腫キナーゼ（ALK）、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ、触媒、γポリペプチド（PIK3CG）、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ調節サブユニット（PIK3R1）、eph相同性キナーゼ-1（EHK1）、v-キットハーディー-ズッカーマン4ネコ肉腫ウイルス癌遺伝子相同体（KIT）、線維芽細胞成長因子受容体-3（FGFR3）、血管内皮成長因子c（VEGFC）、上皮成長因子受容体（EGFR）、発癌遺伝子（TRK）、成長因子受容体結合タンパク質-7（GRB7）、ras p21タンパク質活性化因子（RASA2）、metプロトオンコジーン（MET）、src様アダプタ（SLA）、血管内皮成長因子（VEGF）、血管内皮成長因子受容体（VEGFR）、神経成長因子受容体（NGFR）、血小板由来成長因子受容体（PDGFR）、血小板由来成長因子受容体β（PDGFRB）、二重特異性チロシン-(Y)-リン酸化調節キナーゼ2（DYRK2）、二重特異性チロシン-(Y)-リン酸化調節キナーゼ3（DYRK3）、二重特異性チロシン-(Y)-リン酸化調節キナーゼ4（DYRK4）、二重特異性チロシン-(Y)-リン酸化調節キナーゼ1A（DYRK1A）、二重特異性チロシン-(Y)-リン酸化調節キナーゼ1B（DYRK1B）、CDC様キナーゼ1（CLK1）タンパク質チロシンキナーゼSTY、CDC様キナーゼ4（CLK4）、CDC様キナーゼ2（CLK2）、又はCDC様キナーゼ3（CLK3）。
【０１９４】
別の実施態様において、以下を含むが、限定されない、セリン／スレオニンキナーゼ、又は関連分子の調整、例えば阻害と関連する疾患、若しくは障害の治療、又は予防のための方法が、本明細書に提供される：Akt／プロタインキナーゼB、プロテインキナーゼA（PKA）、CK2、サイクリン依存的キナーゼ7（CDK7）、racセリン／スレオニンプロテインキナーゼ、セリン-スレオニンプロテインキナーゼn（PKN）、セリン／スレオニンプロテインキナーゼ2（STK2）、ジッパープロテインキナーゼ（ZPK）、タンパク質-チロシンキナーゼ（STY）、ブルートン無ガンマグロブリン血症チロシンキナーゼ（BTK）、mkn28キナーゼ、プロテインキナーゼ、x連鎖（PRKX）、elk関連チロシンキナーゼ（ERK）、リボソームタンパク質s6キナーゼ、90kd、ポリペプチド3（RPS6KA3）、糖原病VIII、死関連プロテインキナーゼ1（DAPK1）、pctaireプロテインキナーゼ1（PCTK1）、プロテインキナーゼ、インターフェロン誘導性二本鎖rna（PRKR）、アクチビン受容体、II型様キナーゼ1（ACVRLK1）、プロテインキナーゼ、camp依存的、触媒、α（PRKACA）、プロテインキナーゼ、y連鎖（PRKY）、Gタンパク質結合受容体キナーゼ2（GPRK21）、プロテインキナーゼc、θ形態（PRKCQ）、limドメインキナーゼ1（LIMK1）、ホスホグリセリン酸キナーゼ1 PGK1）、limドメインキナーゼ2（LIMK2）、c-junキナーゼ、アクチビン受容体、II型様キナーゼ2（ACVRLK2）、janusキナーゼ1（JAK1）、elklモチーフキナーゼ（EMK1）、雄生殖細胞関連するキナーゼ（MAK）、カゼインキナーゼ2、αプライムサブユニット（CSNK2A2）、カゼインキナーゼ2、βポリペプチド（CSNK2B）、カゼインキナーゼ2、α1ポリペプチド（CSNK2A1）、レットプロトオンコジーン（RET）、造血前駆体キナーゼ1、保存されたヘリックスループヘリックス遍在性キナーゼ（CHUK）、カゼインキナーゼ1、デルタ（CSNK1D）、カゼインキナーゼ1、イプシロン（CSNK1E）、v-aktマウス胸腺腫ウイルス癌遺伝子相同体1（AKT1）、腫瘍タンパク質p53（TP53）、プロテインホスファターゼ1、調節性（阻害剤）サブユニット2（PPP1R2）、発癌遺伝子pim-1（PIM1）、トランスフォーミング成長因子-ベータ受容体、II型（TGFBR2）、トランスフォーミング成長因子-ベータ受容体、I型（TGFBR1）、v-rafマウス肉腫ウイルスの癌遺伝子相同体b1（BRAF）、形態形成骨、受容体II型（BMPR2）、v-rafマウス肉腫3611ウイルス癌遺伝子相同体1（ARAF1）、v-rafマウス肉腫3611ウイルス癌遺伝子相同体2（ARAF2）、プロテインキナーゼC（PKC）、v-キットハーディー-ズッカーマン4ネコ肉腫ウイルス癌遺伝子相同体（KIT）、又はc-KIT受容体（KITR）。
【０１９５】
別の実施態様において、以下を含むが、限定されない、MAPキナーゼの調整、例えば阻害と関連する疾患、若しくは障害の治療、又は予防のための方法が、本明細書に提供される：分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ3（MAPK3）、p44erk1、p44mapk、分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ3（MAPキナーゼ3；p44）、ERK1、PRKM3、P44ERK1、P44MAPK、分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ1（MAPK1）、分裂促進因子活性化プロテインキナーゼキナーゼ1（MEK1）、MAP2K1タンパク質チロシンキナーゼERK2、分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ2、細胞外シグナル調節キナーゼ2、タンパク質チロシンキナーゼERK2、分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ2、細胞外シグナル調節キナーゼ2、ERK、p38、p40、p41、ERK2、ERT1、MAPK2、PRKM1、PRKM2、P42MAPK、p41mapk、分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ7（MAPK7）、BMK1キナーゼ、細胞外シグナル調節様キナーゼ5、BMK1、ERK4、ERK5、PRKM7、nemo様キナーゼ（NLK）、マウスnemo様キナーゼ可能性が高い相同分子種、分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ8（MAPK8）、プロテインキナーゼJNK1、JNK1βプロテインキナーゼ、JNK1αプロテインキナーゼ、c-Jun N末端キナーゼ1、ストレス活性化プロテインキナーゼJNK1、JNK、JNK1、PRKM8、SAPK1、JNK1A2、JNK21B1/2、分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ10（MAPK10）、c-Junキナーゼ3、JNK3αプロテインキナーゼ、c-Jun N末端キナーゼ3、ストレス活性化プロテインキナーゼJNK3、ストレス活性化タンパク質、キナーゼβ、分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ9（MAPK9）、MAPキナーゼ9、c-Junキナーゼ2、c-Jun N末端キナーゼ2、ストレス活性化プロテインキナーゼJNK2、JNK2、JNK2A、JNK2B、PRKM9、JNK-55、JNK2BETA、p54aSAPK、JNK2ALPHA、分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ14（MAPK14）、p38 MAPキナーゼ、MAPキナーゼMxi2、Csaids結合タンパク質、MAX相互作用タンパク質2、ストレス活性化プロテインキナーゼ2A、p38分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ、サイトカイン抑制性抗炎症剤結合タンパク質、RK、p38、EXIP、Mxi2、CSBP1、CSBP2、CSPB1、PRKM14、PRKM15、SAPK2A、p38ALPHA、分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ11（MAPK11）、ストレス活性化プロテインキナーゼ-2、ストレス活性化プロテインキナーゼ-2b、分裂促進因子活性化プロテインキナーゼp38-2、分裂促進因子活性化プロテインキナーゼp38β、P38B、SAPK2、p38-2、PRKM11、SAPK2B、p38Beta、P38BETA2、分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ13（MAPK13）、ストレス活性化プロテインキナーゼ4、分裂促進因子活性化プロテインキナーゼp38デルタ、SAPK4、PRKM13、p38デルタ、分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ12（MAPK12）、p38γ、ストレス活性化プロテインキナーゼ3、分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ3、ERK3、ERK6、SAPK3、PRKM12、SAPK-3、P38GAMMA、分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ6（MAPK6）、MAPキナーゼアイソフォームp97、分裂促進因子活性化5プロテインキナーゼ、分裂促進因子活性化6プロテインキナーゼ、細胞外シグナル調節キナーゼ3、細胞外シグナル調節キナーゼ、p97、ERK3、PRKM6、p97MAPK、分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ4（MAPK4）、Erk3関連プロテインキナーゼ、分裂促進因子活性化4プロテインキナーゼ（MAPキナーゼ4；p63）、PRKM4、p63MAPK、ERK3関連又は細胞外シグナル調節キナーゼ8（ERK7）。
【０１９６】
ヘテロアリール化合物は、本明細書に記述した方法、及び組成物において、その他の薬理学的に活性な化合物（「第2の活性薬剤」）と組み合わせることができる。特定の組み合わせが特定のタイプの疾患、又は障害、並びにこのような疾患、又は障害と関連する状態、及び症候の治療において相乗的に作用すると考えられる。また、ヘテロアリール化合物は、特定の第2の活性薬剤と関連する有害作用を軽減するように、及びその逆に作用し得る。
【０１９７】
1つ以上の第2の活性成分、又は薬剤を本明細書に記述した方法、及び組成物に使用することができる。第2の活性薬剤は、大分子（例えば、タンパク質）、又は小分子（例えば、合成無機、有機金属化合物、又は有機分子）であることができる。
【０１９８】
大分子第2の活性薬剤の例には、造血成長因子、サイトカイン、並びにモノクローナル、及びポリクローナル抗体を含むが、限定されない。活性薬剤の具体例には、抗CD40モノクローナル抗体（例えば、SGN-40など）；ヒストン非アセトリアーゼ阻害剤（例えば、SAHA、及びLAQ 824など）；ヒートショックタンパク質-90阻害剤（例えば、17-AAGなど）；インスリン様増殖因子-1受容体キナーゼ阻害剤；血管内皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤（例えば、PTK787など）；インスリン成長因子受容体阻害剤；リゾホスファチジン酸アシルトランスフェラーゼ阻害剤；IkBキナーゼ阻害剤；p38MAPK阻害剤；EGFR阻害剤（例えばゲフィチニブ、及びエルロチニブHCLなど）；HER-2抗体（例えば、トラスツズマブ（Herceptin（登録商標））、及びペルツズマブ（pertuzumab）（Omnitarg（商標）など）；VEGFR抗体（例えば、ベバシズマブ（Avastin（登録商標）など）；VEGFR阻害剤（例えば、flk-1特異的キナーゼ阻害剤、SU5416、及びptk787/zk222584など）；P13K阻害剤（例えば、ワートマニンなど）；C-Met阻害剤（例えば、PHA-665752など）；モノクローナル抗体（例えば、リツキシマブ（Rituxan（登録商標））、トシツモマブ（ベキサール（登録商標））エドレコロマブ（パノレックス（登録商標））、及びG250など）；及び抗TNF-α抗体である。小分子活性薬剤の例には、小分子抗癌剤、及び抗生物質（例えば、クラリスロマイシン）を含むが、限定されない。
【０１９９】
ヘテロアリール化合物と組み合わせることができる具体的な第2の活性化合物は、治療され、予防され、又は管理される具体的指標に応じて異なる。
【０２００】
例えば、癌の治療、予防、又は管理のために、第2の活性薬剤には、以下を含むが、限定されない：セマキサニブ（semaxanib）；シクロスポリン；エタナーセプト；ドキシサイクリン；ボルテゾミブ；アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン（ambomycin）；酢酸アメタントロン；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ （azetepa）；アゾトマイシン（azotomycin）；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ビスナフィドジメシレート；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナールナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン（carubicin）；カルゼレシン；セデフィンゴール；セレコキシブ；クロランブシル；シロレマイシン（cirolemycin）；シスプラチン；クラドリビン；クリスナトールメシレート；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；デザグアニンメシラート；ジアジコン；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン（duazomycin）；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン（elsamitrucin）；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール（erbulozole）；塩酸エソルビシン （esorubicin）；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン（etoprine）；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン；イプロプラチン；イリノテカン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキセート；メトトレキセートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン（mitocarcin）；ミトクロミン（mitocromin）；マイトジリン；ミトマルシン（mitomalcin）；マイトマイシン；ミトスパー（mitosper）；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペグアスパルガーゼ；ペリオマイシン（peliomycin）；ペンタムスチン（pentamustine）；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニマスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；タキソテール；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン（thiamiprine）；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン（trestolone）；リン酸トリシリビン；トリメトレキセート；グルクロン酸トリメトレキセート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシナート（vinglycinate）；硫酸ビンロイロシン（vinleurosine）；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン（vinrosidine）；硫酸ビンゾリジン（vinzolidine）；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；及び塩酸ゾールビシン。
【０２０１】
その他の第2の薬剤には、以下を含むが、限定されない：20-エピ-1,25ジヒドロキシビタミンD3；5-エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール（adecypenol）；アドゼレシン；アルデスロイキン；ALL-TKアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス（amidox）；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレライド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管形成阻害剤；アンタゴニストD；アンタゴニストG；アンタレリクス；抗背側化形態形成タンパク質-1；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；抗新生物薬；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシナート；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシス制御因子；アプリン酸；ara-CDP-DL-PTBA；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン（asulacrine）；アタメスタン；アトリムチン；アキシナスタチン（axinastatin）1；アキシナスタチン（axinastatin）2；アキシナスタチン（axinastatin）3；アザセトロン；アザトキシン（azatoxin）；アザチロシン；バッカチンIII誘導体；バラノール （balanol）；バチマスタット；BCR/ABLアンタゴニスト；ベンゾクロリン（benzochlorin）；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；β-アレチン（alethine）；ベタクラマイシンB；ベツリン酸；bFGF阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビサジリジニルスペルミン（bisaziridinylspermine）；ビスナフィド；ビストラテン（bistratene）A；ビゼレシン；ブレフレート（breflate）；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンC；カンプトセシン誘導体；カペシタビン；カルボキサミド-アミノ-トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；CaRest M3；CARN 700；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ICOS）；カスタノスペルミン；セクロピンB；セトロレリクス；クロルルンス（chlorlns）；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス-ポルフィリン；クラドリビン；クラスロマイシン（clathromycin）；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシン（collismycin）A；コリスマイシン（collismycin）B；コンブレタスタチンA4；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベシジン（crambescidin）816；クリスナトール；クリプトフィシン8；クリプトフィシンA誘導体；キュラシンA；シクロペンタンセラキノン（シクロペンタンスラキノン（cyclopentanthraquinone）；シクロプラタム（cycloplatam）；シペマイシン（cypemycin）；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ（dacliximab）；デシタビン；デヒドロダイデムニン（dehydrodidemnin）B；デスロレリン；デキサメサゾン；デキシホスファミド（dexifosfamide）；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジコン；ダイデムニ ンB；ダイドックス（didox）；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ-5-アザシチジン；ジヒドロタキソール、9-；ジオキサマイシン（dioxamycin）；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドキソルビシン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンSA；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピルビシ��；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；エトポシドホスフェート；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン（fluorodaunorunicin）；ホルフェニメクス；ホルメスタン；ホストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ゲニレリクス（ganirelix）；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム（hepsulfam）；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イマチニブ（Gleevec（登録商標））イミキモド；免疫賦活薬ペプチド；インスリン様増殖因子-1受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール、4-；イロプラクト（iroplact）；イルソグラジン；イソベンガゾール（isobengazole）；イソホモハリコンドリン（isohomohalicondrin）B；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリド（kahalalide）F；ラメラリン-Nトリアセタート；ランレオチド；レイナマイシン；硫酸レノグラスチム；レンチナン；レプトールスタチン （leptolstatin）；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド+エストロゲン+プロゲステロン；リュープロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖状ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリンアミド（lissoclinamide）7；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロキソリビン；ルルトテカン （lurtotecan）；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン（lysofylline）；溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンA；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリライシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン（merbarone）；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；MIF阻害剤；ミフェプリストーン；ミルテフォシン；ミリモスチム；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；メトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞成長因子-サポリン（saporin）；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；エルビタクス、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリル脂質A+ミオバクテリウム細胞壁sk；モピダモール；マスタード抗癌薬；マイカペルオキシド（mycaperoxide）B；放線菌細胞壁抽出物；ミリアポロン（myriaporone）；N-アセチルジナリン；N-置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ（nagrestip）；ナロキソン+ペンタゾシン；ナパビン（napavin）；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン（nemorubicin）；ネリドロン酸；ニルタミド；ニサマイシン（nisamycin）；一酸化窒素モジュレーター；窒素酸化物抗酸化剤；ニトルリン（nitrullyn）；オブリメルセン（Genasense（登録商標））；O6-ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン（okicenone）；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセ��ロン；オンダンセトロン；オラシン（oracin）；経口サイトカイン誘導因子；オルマプラチン；オサラロン；オキサリプラチン；オキザウノマイシン（oxaunomycin）；パクリタキセル；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体；パラウアミン（palauamine）；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペグアスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリサルフェートナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール（pentrozole）；ペルフルブロン（perflubron）；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニル酢酸；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチン（placetin）A；プラセチン（placetin）B；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金-トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビスアクリドン；プロスタグランジンJ2；プロテアソーム阻害剤；プロテインAに基づいた免疫変調成分；プロテインキナーゼC阻害剤；プロテインキナーゼC阻害剤、微細藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル酸化ヘモグロビンポリオキシエチレン抱合体；rafアンタゴニスト；ラルチレキセド（raltitrexed）；ラモセトロン；rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ras阻害剤；ras-GAP阻害剤；脱メチル化されたレテリプチン；レニウムRe 186エチドロン酸；リゾキシン；リボザイム；RIIレチンアミド；ロヒツキン（rohitukine）；ロムルチド；ロキニメクス；ルビジノン （rubiginone）B1；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン（saintopin）；SarCNU；サルコフィトールA；サルグラモスチム；Sdi 1擬態；セムスチン；老化由来阻害剤1；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテート（borocaptate）；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルフォシ酸（sparfosic acid）；スピカマイシンD；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン1；スクアラミン；スチピアミド（stipiamide）；ストロメライシン阻害剤；スルフィノシン（sulfinosine）；超活性血管作用性小腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム （tellurapyrylium）；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テニポシド；テトラクロロデカオキサイド；テトラゾミン （tetrazomine）；タリブラスチン（thaliblastine）；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン擬態；チマルファシン；サイモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；エチルエチオプルプリンスズ；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプンセチン（topsentin）；トレミフェン；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チロホスチン；UBC阻害剤；ウベニメクス；泌尿���殖洞由来増殖阻害性因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンB；ベラレソール；ベラミン（veramine）；ベルディンス（verdins）；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン（vinxaltine）；ビタクシン；ボロゾール；ザノテロン（zanoterone）；ゼニプラチン；ジラスコルブ；及びジノスタチンスチマラマー。
【０２０２】
具体的な第2の活性薬剤には、以下を含むが、限定されない：2-メトキシエストラジオール、テロメスタチン（telomestatin）、多発性骨髄腫細胞におけるアポトーシスの誘導因子（例えば、TRAILなど）、ボルテゾミブ、スタチン、セマキサニブ（semaxanib）、シクロスポリン、エタナーセプト、ドキシサイクリン、ボルテゾミブ、オブリメルセン（Genasense（登録商標））、レミケード、ドセタキセル、セレコキシブ、メルファラン、デキサメサゾン（Decadron（登録商標））、ステロイド、ゲムシタビン、シスプラチン、テモゾロマイド、エトポシド、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキセート、Arisa（登録商標）、タキソール、タキソテール、フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、キセロダ（xeloda）、CPT-11、インターフェロンα、ペグ化インターフェロンα（例えば、PEG INTRON-A）、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソームダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール、パシリタキセル（pacilitaxel）、ビンブラスチン、IL-2、GM-CSF、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロナート（palmitronate）、ビアキシン、ブスルファン、プレドニゾン、ビスホスホネート、三酸化ヒ素、ビンクリスチン、ドキソルビシン（Doxil（登録商標））、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、リン酸エストラムスチンナトリウム（Emcyt（登録商標））、スリンダク、及びエトポシド。
【０２０３】
同様に、治療され、予防され、又は管理される指標に従って、具体的な第2の薬剤の例は以下の参照において見いだすことができ、これらの全ては、その全体が本明細書に組み込まれる：米国特許第6,281,230号、及び第5,635,517号；米国特許出願番号10/411,649、10/483,213、10/411,656、10/693,794、10/699,154、及び10/981,189；及び米国仮出願番号60/554,923、60/565,172、60/626,975、60/630,599、60/631,870、及び60/533,862。
【０２０４】
更なる第2の活性な薬剤の例には、抗うつ薬、抗痙攣薬、高血圧治療薬、抗不安薬、カルシウムチャンネル遮断薬、筋弛緩剤、非麻酔性鎮痛薬、オピオイド鎮痛薬、抗炎症薬、cox-2阻害剤、免疫調節薬、α-アドレナリン作動性受容体アゴニスト、又はアンタゴニスト、免疫抑制剤、副腎皮質ステロイド、高圧酸素、ケタミン、その他の麻酔薬、NMDAアンタゴニスト、及び例えば医師用卓上参考書2003において見いだされるその他の療法などの疼痛を治療し、又は予防するために使用される従来の治療を含むが、限定されない。具体例には、以下を含むが、限定されない：サリチル酸アセテート（Aspirin（登録商標））、セレコキシブ（Celebrex（登録商標））、Enbrel（登録商標）、ケタミン、ガバペンチン（Neurontin、（登録商標））、フェニトイン（Dilantin（登録商標））、カルバマゼピン（Tegretol（登録商標））、オキスカルバゼピン（Trileptal（登録商標））、バルプロ酸（Depakene（登録商標））、硫酸モルヒネ、ヒドロモルフォン、プレドニゾン、グリセオフルビン、ペントニウム、アレンドロナート、ジヘフェンヒドラミド（dyphenhydramide）、グアネチジン、ケトロラク（Acular（登録商標））、カルシトニン、ジメチルスルホキシド（DMSO）、クロニジン（Catapress（登録商標））、ブレチリウム、ケタンセリン、レセルピン、ドロペリドール、アトロピン、フェントラミン、ブピバカイン、リドカイン、アセトアミノフェン、ノルトリプチリン（Pamelor（登録商標））アミトリプチリン（Elavil（登録商標））、イミプラミン（Tofranil（登録商標））、ドキセピン（Sinequan（登録商標））、クロミプラミン（Anafranil（登録商標））、フルオキセチン（Prozac（登録商標））、セルトラリン（Zoloft（登録商標））、ネファゾドン（Serzone（登録商標））、ベンラファキシン（Effexor（登録商標））、トラゾドン（Desyrel（登録商標））、ブプロピオン（Wellbutrin（登録商標））、メキシレチン、ニフェジピン、プロプラノロール、トラマドール、ラモトリジン、ジコノチド（ziconotide）、ケタミン、デキストロメトルファン、ベンゾジアゼピン、バクロフェン、チザニジン、及びフェノキシベンザミン。
【０２０５】
更なる第2の活性な薬剤の例には、ステロイド、光感作物質、インテグリン、抗酸化剤、インターフェロン、キサンチン誘導体、成長ホルモン、好中球栄養性（neutrotrophic）因子、新血管新生の制御因子、抗VEGF抗体、プロスタグランジン、抗生物質、フィトエストロゲン、抗炎症薬化合物、若しくは抗血管形成化合物、又はこれらの組み合わせを含むが、限定されない。具体例には、以下を含むが、限定されない：ベルテポルフィン、プルリチン（purlytin）、血管抑制作用ステロイド、rhuFab、インターフェロン-2y、ペントキシフィリン、エチプルプリンスズ、モテキサフィン（motexafin）ルテチウム、9-フルオロ-11,21-ジヒドロキシ-16、17-1-メチルエチリジンビス(オキシ)プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン、ラタノプロスト（米国特許第6,225,348号を参照されたい）、テトラサイクリン、及びその誘導体、リファマイシン、及びその誘導体、マクロライド、メトロニダゾール（米国特許第6,218,369号、及び第6,015,803号）、ゲニステイン、ゲニスチン、6'-O-Malゲニスチン、6'-O-Acゲニスチン、ダイドゼイン、ダイズィン、6'-O-Malダイズィン、6'-O-Acダイズィン、グリシテイン（glycitein）、グリシチン（glycitin）、6'-O-Malグリシチン、ビオカニンA、ホルモノネチン（米国特許第6,001,368号）、トリアムシノロンアセトミド（acetomide）、デキサメサゾン（米国特許第5,770,589号）、サリドマイド、グルタチオン（米国特許第5,632,984号）、塩基性線維芽細胞成長因子（bFGF）、トランスフォーミング成長因子b（TGF-b）、脳由来神経栄養因子（BDNF）、プラスミノーゲン活性化因子2型（PAI-2）、EYE101（Eyetech Pharmaceuticals）、LY333531（Eli Lilly）、ミラバント（Miravant）、及びRETISERTインプラント（Bausch & Lomb）。上述の参照の全ては、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２０６】
更なる第2の活性薬剤の例には、角質溶解薬、レチノイド、α-ヒドロキシ酸、抗生物質、コラーゲン、ボツリヌス毒素、インターフェロン、及び免疫調節性の薬剤を含むが、限定されない。具体例には、5-フルオロウラシル、マソプロコール、トリクロロ酢酸、サリチル酸、乳酸、乳酸アンモニウム、尿素、トレチノイン、イソトレチノイン、抗生物質、コラーゲン、ボツリヌス毒素、インターフェロン、副腎皮質ステロイド、トランスレチノイン酸、並びにヒト胎盤コラーゲン、動物胎盤コラーゲン、ダーマロジェン（Dermalogen）、アロダーム（AlloDerm）、ファシア（Fascia）、シメトラ（Cymetra）、オートロジェン（Autologen）、ザイダーム（Zyderm）、ザイプラスト（Zyplast）、レソプラスト（Resoplast）、及びイソラジェン（Isolagen）などのコラーゲンを含むが、限定されない。
【０２０７】
更なる第2の活性薬剤の例には、抗凝血物質、利尿剤、強心配糖体、カルシウムチャンネル遮断薬、血管拡張薬、プロスタサイクリン類似体、エンドセリンアンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、PDE V阻害剤）エンドペプチダーゼ阻害剤、脂質低下薬、トロンボキサン阻害剤、及び肺動脈圧を減少させることが知られているその他の治療を含むが、限定されない。具体例には、以下を含むが、限定されない：ワルファリン（Coumadin（登録商標））、利尿薬、強心配糖体、ジゴキシン-酸素、ジルチアゼム、ニフェジピン、プロスタサイクリンなどの血管拡張薬（例えば、プロスタグランジンI2（PGI2）、エポプロステロール（EPO、Floran（登録商標））、トレプロスチニル（treprostinil）（Remodulin（登録商標））、一酸化窒素（NO）、ボセンタン（Tracleer（登録商標））、アムロジピン、エポプロステロール（Floran（登録商標））、トレプロスチニル（treprostinil）（Remodulin（登録商標））、プロスタサイクリン、タダラフィル（Cialis（登録商標））、シンバスタチン（Zocor（登録商標））、オマパトリラト（omapatrilat）（Vanlev（登録商標））、イルベサルタン（Avapro（登録商標））、プラバスタチン（Pravachol（登録商標））、ジゴキシン（L-アルギニン）、イロプロスト（betaprost）、及びシルデナフィル、（Viagra（登録商標））。
【０２０８】
更なる第2の活性な薬剤の例には、以下を含むが、限定されない：アントラサイクリン、白金、アルキル化薬、オブリメルセン（Genasense（登録商標））、シスプラチン、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキセート、タキソテール、イリノテカン、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソームダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール、パシリタキセル（pacilitaxel）、ビンブラスチン、IL-2、GM-CSF、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロナート（palmitronate）、ビアキシン、ブスルファン、プレドニゾン、ビスホスホネート、三酸化ヒ素、ビンクリスチン、ドキソルビシン（Doxil（登録商標））パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ヒアルロニダーゼ、マイトマイシンC、メパクリン、チオテパ、テトラサイクリン、及びゲムシタビン。
【０２０９】
更なる第2の活性薬剤の例には、以下を含むが、限定されない：クロロキン、キニーネ、キニジン、ピリメタミン、スルファジアジン、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、メフロキン、ハロファントリン、プリマキン、ヒドロキシクロロキン、プログアニル、アトバクオン、アジスロマイシン、スラミン、ペンタミジン、メラルソプロール、ニフルチモクス（nifurtimox）ベンズニダゾール、アンフォテリシンB、五価のアンチモン化合物（例えば、スチボグルコネートナトリウム）、インターフェロンγ、イトラコナゾール、死んだ前鞭毛虫及びBCGの組み合わせ、ロイコボリン、副腎皮質ステロイド、スルホンアミド、スピラマイシン、IgG（血清学）、トリメトプリム、及びスルファメトキサゾール。
【０２１０】
更なる第2の活性薬剤の例には、以下を含むが、限定されない：アンピシリン、クラリスロマイシン、テトラサイクリン、ペニシリン、セファロスポリン、ストレプトマイシン、カナマイシン、及びエリスロマイシンなどの、しかし限定されない抗生物質（治療的、又は予防）；アマンタジン、リマンタジン、アシクロビル、及びリバビリンなどの、しかし限定されない抗ウイルス薬；免疫グロブリン；血漿；レバミソール、及びイソプリノシンなどの、しかし限定されない免疫増強薬；ガンマグロブリン、トランスファー因子、インターロイキン、及びインターフェロンなどの、しかし限定されない生物製剤；胸腺などの、しかし限定されないホルモン；並びにB細胞刺激装置（例えば、BAFF/BlyS）、サイトカイン（例えば、IL-2、IL-4、及びIL-5）、成長因子（例えば、TGF-y）、抗体（例えば、抗CD40、及びIgM）メチル化されていないCpGのモチーフ含むオリゴヌクレオチド、及びワクチン（例えば、ウイルスワクチン、及び腫瘍ペプチドワクチン））などの、しかし限定されないその他の免疫薬。
【０２１１】
更なる第2の活性薬剤の例には、以下を含むが、これらに限定されない：レボドパ（Levodopa）、L-DOPA、コカイン、α-メチル-チロシン、レセルピン、テトラベナジン、ベンゾトロピン、パージリン、フェノルドルパム（fenodolpam）メシラート、カベルゴリン、プラミペキソールジヒドロクロリド、ロピノロール（ropinorole）、塩酸アマンタジン、塩酸セレジリン、カルビドパ、ペルゴリドメシラート、シネメト（Sinemet） CR、及びシンメトレル（Symmetrel）などのドーパミンアゴニスト、又はアンタゴニスト；イプロニアジド、クロルジリン、フェネルジン、及びイソカルボキサジドなどのMAO阻害薬；トルカポン、及びエンタカポンなどのCOMT阻害剤；フィゾスチグミンサリクラート（saliclate）、硫酸フィソスチグミン、臭化フィゾスチグミン、臭化メオスチグミン（meostigmine）ブロミド、硫酸メチルネオスチグミン、塩化アンベノニム（ambenonim）、塩化エドロホニウム、タクリン、塩化プラリドキシム、塩化オビドキシム、臭化トリメドキシム、ジアセチルモノキシム、エンドロホニウム、ピリドスチグミン、及びデメカリウムなどのコリンエステラーゼ阻害剤；ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、セレコキシブ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、エトドラク、メロキシカム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、レフェコキシブ（refecoxib）、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジン、塩化金酸ナトリウム、Rho-D 免疫グロブリン、マイコフェニラートモフェチル、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサラート（salsalate）、オキサラジン、スルファサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、メフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク（dichlofenac）、フルルビンプロフェン（flurbinprofen）、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム（ampiroxicam）、ドロキシカム（droxicam）、ピボキシカム（pivoxicam）、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン、ジロートン、金チオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン、メトトレキセート、コルヒチン、アロプリノール、プロベネシド）スルフィンピラゾン、及びベンズブロマロン、又はベタメタゾン、及びその他の糖質コルチコイドなどの抗炎症薬；並びにメトクロプロミド（metoclopromide）、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン（bietanautine）、ブロモプライド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール（methallatal）、メトピマジン（metopimazine）、ナビロン、オキシペルンジル（oxyperndyl）、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、及びこ��らの混合物などの、しかし限定されない制吐薬。
【０２１２】
更なる第2の活性薬剤の例には、免疫調節薬、免疫抑制剤、高血圧治療薬、抗痙攣薬、線維素溶解素、抗血小板剤、抗精神病薬、抗うつ薬、ブスピロン、アマンタジン、並びにCNS傷害/損傷、及び関連症候群である患者に使用されるその他の公知、又は従来の薬剤を含むが、限定されない。具体例には、以下を含むが、限定されない：ステロイド（例えば、メチルプレドニゾロン、デキサメサゾン、及びベタメタゾンなどの糖質コルチコイド）；ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、セレコキシブ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、エトドラク、メロキシカム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、レフェコキシブ（refecoxib）、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジン、塩化金酸ナトリウム、RHo-D免疫グロブリン、マイコフェニラートモフェチル、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサラート（salsalate）、オキサラジン、スルファサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、メフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク（dichlofenac）、フルルビンプロフェン（flurbinprofen）、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム（ampiroxicam）、ドロキシカム（droxicam）、ピボキシカム（pivoxicam）、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン、ジロートン、金チオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン、メトトレキセート、コルヒチン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン、及びベンズブロマロンを含むが、限定されない抗炎症薬；db-cAMPを含むが、限定されないcAMP類似体；l-スレオ-メチルフェニデート、d-スレオメチルフェニデート、dl-スレオ-メチルフェニデート、l-エリスロ-メチルフェニデート、d-エリスロ-メチルフェニデート、dl-エリスロメチルフェニデート、及びこれらの混合物を含む、メチルフェニデート薬を含む薬剤；並びにマンニトール、フロセミド、グリセロール、及び尿素などの利尿薬。
【０２１３】
更なる第2の活性薬剤の例には、三環系抗うつ薬薬剤、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、抗てんかんの薬（ガバペンチン、プレガバリン、カルバマゼピン、オキスカルバゼピン、レビチラセタム（levitiracetam）、トピラメート）、抗アリスメチック（antiaryhthmic）薬、ナトリウムチャネル遮断薬、選択的炎症性メディエーター阻害剤、オピオイド薬剤、第2の免疫調節化合物、併用薬、及び睡眠療法に使用されるその他の公知、又は従来の薬剤を含むが、限定されない。具体例には、以下を含むが、限定されない：ニューロンチン（Neurontin）、オキシコンチン（oxycontin）、モルヒネ、トピラメート、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、カルバマゼピン、レボドパ、L-DOPA、コカイン、α-メチル-チロシン、レセルピン、テトラベナジン、ベンゾトロピン、パージリン、フェノルドルパムメシラート、カベルゴリン、プラミペキソールジヒドロクロリド、ロピノロール、塩酸アマンタジン、セレジリンハイドロクロライド、カルビドパ、ペルゴリドメシラート、シネメト CR、シンメトレル、イプロニアジド、クロルジリン、フェネルジン、イソカルボキサジド、トルカポン、エンタカポン（entacapone）、フィゾスチグミンサリクラート（saliclate）、硫酸フィソスチグミン、臭化フィゾスチグミン、臭化メオスチグミン、硫酸メチルネオスチグミン、塩化アンベノニム、塩化エドロホニウム、タクリン、塩化プラリドキシム、塩化オビドキシム、臭化トリメドキシム、ジアセチルモノキシム、エンドロホニウム、ピリドスチグミン、デメカリウム、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、セレコキシブ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、エトドラク、メロキシカム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、レフェコキシブ、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジン、塩化金酸ナトリウム、RHo-D免疫グロブリン、マイコフェニラートモフェチル、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサラート、オキサラジン、スルファサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、メフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、フルルビンプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン、ジロートン、金チオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン、メトトレキセート、コルヒチン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、ベタメタゾン、及びその他の糖質コルチコイド、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプライド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリ���ン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、及びこれらの混合物。
【０２１４】
更なる第2の活性薬剤の例には、以下を含むが、限定されない：IL-2（組換えIL-II（「rIL2」）、及びカナリア痘瘡 IL-2を含む）、IL-10、IL-12、及びIL-18などのインターロイキン；インターフェロンα-2a、インターフェロンα-2b、インターフェロンα-n1、インターフェロンα-n3、インターフェロンβ-Ia、及びインターフェロンγ-Ibなどのインターフェロン；及びG-CSF；ヒドロキシ尿素；ブチラート、又はブチラート誘導体；亜酸化窒素；HEMOXIN（商標）（NIPRISAN（商標）；米国特許第5,800,819号を参照されたい）；クロトリマゾール、及びトリアリールメタン誘導体などのGardosチャンネルアンタゴニスト；デフェロキサミン；プロテインC；及びHemospan（商標）、若しくはHemospan（商標）PS（Sangart）などの血液の、又は血液置換の輸液。
【０２１５】
ヘテロアリール化合物、及び第2の活性薬剤の患者に対する投与は、同じか、若しくは異なる投与の経路によって同時に、又は連続して行うことができる。特定の活性薬剤のために使用される特定の投与の経路の適合性は、活性薬剤それ自体（例えば、それが血流に入る前に分解することなく経口投与することができるかどうか）、及び治療される疾患に依存するであろう。ヘテロアリール化合物のための投与の好ましい経路は、経口である。本発明の第2の活性薬剤、又は成分のための投与の好ましい経路は、当業者に公知である。例えば、医師用卓上参考書（Physicians' Desk Reference）、1755-1760（第56版、2002）を参照されたい。
【０２１６】
一つの実施態様において、第2の活性薬剤は、静脈内、又は皮下に、毎日一回、若しくは二回、約1〜約1000mg、約5〜約500mg、約10〜約350mg、又は約50から〜約200mgの量で投与される。第2の活性薬剤の具体的な量は、使用される具体的な薬剤、治療され、又は管理される疾患のタイプ、重症度、及び病期、並びに同時に患者に投与されるヘテロアリール化合物、及び任意の随意の更なる活性薬剤の量に依存するであろう。
【０２１７】
外科手術、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、生物学的療法、及び免疫療法を含むが、限定されない従来の療法と関連する有害な、又は望まれない効果を減少させ、治療し、及び／又は予防する方法が、更に本明細書に提供される。ヘテロアリール化合物、及びその他の活性成分は、従来の療法と関連する有害作用の発生の前に、間に、又は後に、患者に投与することができる。
【０２１８】
（4.5 医薬組成物、及び投与の経路）
ヘテロアリール化合物は、カプセル、マイクロカプセル、錠剤、顆粒、粉末、トローチ、丸剤、坐薬、注射、懸濁液、及びシロップなどの従来の製剤の形態で、経口的に、又は非経口的にの患者に投与することができる。適切な製剤は、賦形剤（例えば、スクロース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、乳糖、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウム、又は炭酸カルシウム）、結合剤（例えば、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、スクロース、又はデンプン）、崩壊薬（例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、又はクエン酸カルシウム）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、又はラウリル硫酸ナトリウム）、香料（例えば、クエン酸、メントール、グリシン、又はオレンジ粉末）、保存剤（例えば、安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラベン、又はプロピルパラベン）、安定剤（例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、又は酢酸）、懸濁剤（例えば、メチルセルロース、ポリビニルピロリクロン（pyrroliclone）、又はステアリン酸アルミニウム）、分散剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、希釈剤（例えば、水）、及び基剤ろう（例えば、カカオ脂、白色ワセリン、又はポリエチレングリコール）などの従来の有機、又は無機添加物を使用して一般に使用される方法によって調整することができる。医薬組成物におけるヘテロアリール化合物の有効量は、所望の効果を及ぼすであろうレベル；例えば、経口、及び非経口的投与の両者のために、単位投薬量において約0.005mg/患者の体重のkg〜約10mg/患者の体重のkgであってもよい。
【０２１９】
患者に投与されるヘテロアリール化合物の用量は、むしろ広く変更され、ヘルスケア当業者の判断に従うことができる。一般に、ヘテロアリール化合物は、1日につき1〜4回、患者において約0.005mg/患者の体重のkg〜約10mg/患者の体重のkgの用量で投与することができるが、上記の投薬量は、患者の年齢、体重、及び医学的状態、並びに投与のタイプに応じて適切に変更していてもよい。一つの実施態様において、用量は、約0.01mg/患者の体重のkg〜約5mg/患者の体重のkg、約0.05mg/患者の体重のkg〜約1mg/患者の体重のkg、約0.1mg/患者の体重のkg〜約0.75mg/患者の体重のkg、又は約0.25mg/患者の体重のkg〜約0.5mg/患者の体重のkgである。一つの実施態様において、一回の用量が、一日毎に与えられる。任意の所与の場合において、投与されるヘテロアリール化合物の量は、活性成分の溶解度、使用される製剤、及び投与の経路などの要因に依存するであろう。
【０２２０】
別の実施態様において、疾患、若しくは障害の治療、又は予防のための方法であって、その必要のある患者に対する約0.375mg/日〜約750mg/日、約0.75mg/日〜約375mg/日、約3.75mg/日〜約75mg/日、約7.5mg/日〜約55mg/日、又は約18mg/日〜約37mg/日のヘテロアリール化合物の投与を含む、方法が本明細書に提供される。
【０２２１】
別の実施態様において、疾患、若しくは障害の治療、又は予防のための方法であって、その必要のある患者に対する約1mg/日〜約1200mg/日、約10mg/日〜約1200mg/日、約100mg/日〜約1200mg/日、約400mg/日〜約1200mg/日、約600mg/日〜約1200mg/日、約400mg/日〜約800mg/日、又は約600mg/日〜約800mg/日のヘテロアリール化合物の投与を含む、方法が本明細書に提供される。特定の実施態様において、本明細書に開示した方法は、その必要のある患者に対する400mg/日、600mg/日、又は800mg/日のヘテロアリール化合物の投与を含む。
【０２２２】
別の実施態様において、約1mg〜200mg、約35mg〜約1400mg、約125mg〜約1000mg、約250mg〜約1000mg、又は約500mg〜約1000mgの間のヘテロアリール化合物を含む単位投薬量製剤が本明細書に提供される。
【０２２３】
詳細な実施態様において、約100mg、又は400mgのヘテロアリール化合物を含む単位投薬量製剤が本明細書に提供される。
【０２２４】
別の実施態様において、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、35mg、50mg、70mg、100mg、125mg、140mg、175mg、200mg、250mg、280mg、350mg、500mg、560mg、700mg、750mg、1000mg、又は1400mgのヘテロアリール化合物を含む単位投薬量製剤が本明細書に提供される。
【０２２５】
ヘテロアリール化合物は、1日に1回、2回、3回、4回、又はそれ以上投与することができる。特定の実施態様において、600mg以下の用量が1回の1日の用量として投与され、600mgを上回る用量が、総1日量の半分と同じ量で1日2回投与される。
【０２２６】
ヘテロアリール化合物は、便宜の理由で経口投与することができる。一つの実施態様において、経口投与されるときに、ヘテロアリール化合物は、食事、及び水と共に投与される。別の実施態様において、ヘテロアリール化合物は、水、又はジュース（例えば、リンゴジュース、又はオレンジジュース）に分散させて、懸濁液として経口投与される。
【０２２７】
また、ヘテロアリール化合物は、皮内に、筋肉内に、腹腔内に、経皮的に、静脈内に、皮下に、鼻腔内に、硬膜外に、舌下に、大脳内に、腟内に、経皮的に、直腸に、粘膜に、吸入法によって、又は耳、鼻部、眼、若しくは皮膚に局所的に投与することができる。投与様式は、ヘルスケア当業者の裁量に任せられ、部分的には、医学的状態の部位に依存し得る。
【０２２８】
一つの実施態様において、更なる担体、賦形剤、又は媒体を伴わないヘテロアリール化合物を含むカプセルが本明細書に提供される。
【０２２９】
別の実施態様において、ヘテロアリール化合物の有効量と医薬として許容し得る担体、又は媒体とを含む組成物であって、医薬として許容し得る担体、又は媒体には、賦形剤、希釈剤、又はその混合物を含むことができる、組成物が本明細書に提供される。一つの実施態様において、組成物は、医薬組成物である。
【０２３０】
組成物は、錠剤、咀嚼錠、カプセル、溶液、注射液、トローチ、坐薬、及び懸濁液などの形態であることができる。組成物は、用量単位において、1日量、又は1日量の便利なごく少量を含むように製剤化することができ、これは、単一の錠剤、若しくはカプセル、又は液体の便利な量であってもよい。一つの実施態様において、溶液は、塩酸塩などの水溶性塩から調製される。一般に、組成物の全ては、製薬化学において公知の方法に従って調製される。カプセルは、ヘテロアリール化合物を適切な担体、又は希釈剤と混合すること、及びカプセルに混合物の適当な量を充填することによって調製することができる。通常の担体、及び希釈剤には、多くの異なる種類デンプン、粉末セルロース、特に結晶性、及び微結晶性セルロース、フルクトース、マンニトール、及びスクロースなどの糖、粒子小麦粉、並びに同様の食用粉末などの不活性な粉末状物質を含むが、限定されない。
【０２３１】
錠剤は、直接圧縮によって、湿式造粒法によって、又は乾式造粒法によって調製することができる。これらの製剤には、通常、希釈剤、結合剤、潤滑剤、及び崩壊薬、並びに化合物を組み込む。典型的な希釈剤には、例えば、種々のタイプのデンプン、乳糖、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウム、又は硫酸カルシウム、塩化ナトリウムなどの無機塩、及び粉糖を含む。また、粉末セルロース誘導体も有用である。一つの実施態様において、医薬組成物は、乳糖を含まない。典型的な錠剤結合剤は、デンプン、ゼラチン、及び乳糖、フルクトース、グルコースなどの糖などの物質である。アカシア、アルギン酸塩、メチルセルロース、ポリビニルピロリジン（polyvinylpyrrolidine）などを含む天然ゴム、及び合成ゴムも、便利である。また、ポリエチレングリコール、エチルセルロース、及び蝋は、結合剤として役立ち得る。
【０２３２】
錠剤、及びパンチが鋳型に固着するのを防止するために、錠剤製剤において、潤滑剤が必要かもしれない。潤滑剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及びステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、及び水素付加された植物油などのつるつるした固体から選択することができる。錠剤崩壊薬は、湿ったときに膨張して錠剤を分解して、化合物を放出する物質である。これらには、デンプン、粘土、セルロース、アルギン、及びゴムを含む。より詳細には、トウモロコシ、及びジャガイモデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木材セルロース、粉末状の天然スポンジ、陽イオン交換樹脂、アルギン酸、ガーゴム、柑橘類パルプ、及びカルボキシメチルセルロースを、並びにラウリル硫酸ナトリウムを、例えば使用することができる。錠剤は、香味、及びシーラントとしての糖で、又は錠剤の溶解特性を修飾するための皮膜形成保護薬で被覆することができる。また、組成物は、例えば、製剤にマンニトールなどの物質を使用することにより、咀嚼錠として処方することができる。
【０２３３】
坐薬としてヘテロアリール化合物を投与することが望まれるときは、典型的な基剤を使用することができる。カカオ脂は、従来の坐剤基剤であり、これは、蝋の添加によって修飾してわずかにその融点を上昇させことができる。特に、種々の分子量のポリエチレングリコールを含む水混和性の坐剤基剤は、広範に使用される。
【０２３４】
ヘテロアリール化合物の効果は、適当な製剤によって遅延させ、又は延長することができる。例えば、ヘテロアリール化合物の緩徐可溶性ペレットを調製することができ、錠剤、又はカプセルに、又は緩効性移植可能デバイスとして組み込むことができる。また、本技術には、いくつかの異なる溶解速度のペレットを作製すること、及びカプセルをペレットの混合物で満たすことを含む。錠剤、又はカプセルは、予測可能な期間の間溶解に抵抗するフィルムで被覆することができる。更に非経口的調製は、ヘテロアリール化合物を油性、又は乳化媒体に溶解し、又は懸濁することによって長時間作用性にして、それを血清にゆっくりと分散させることができる。
【実施例】
【０２３５】
（5. 実施例）
以下の実施例は、例証として示してあり、限定ではない。
【０２３６】
（5.1 の合成実施例）
一般的手順A. 丸底フラスコにおいて、2,3-ジアミノマレオニトリルをアセトニトリルに溶解して、室温にて撹拌した。所望のイソシアネートを添加して、反応を室温にて一晩撹拌した。生じる生成物を濾過によって収集して、少量のアセトニトリル、続いてジエチルエーテルで洗浄した。濾過した材料を60℃にて高真空下で一晩乾燥させ、所望の尿素を得た。
【０２３７】
一般的手順B. 尿素出発材料をメタノールに溶解して、室温にて均一になるまで撹拌した。所望のアルデヒド、及びトリエチルアミンを連続して添加した。反応溶液を室温にて一晩撹拌した。生じる不均質混合物を濾過して、アセトニトリル、及びジエチルエーテルで洗浄し、所望の生成物を与えた。
【０２３８】
一般的手順C. 丸底フラスコにおいて、エチル2,6-ジクロロ-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラートをテトラヒドロフランに溶解して、室温にて撹拌した。所望のアミンを不活性雰囲気下で-78℃にて反応に添加した。次いで、ジイソプロピルエチルアミンを数分にわたって滴状に添加した。反応を一晩撹拌した。生じる生成物を減圧下で濃縮して、適切なクロマトグラフィー法を使用して精製した。
【０２３９】
一般的手順D. 置換された5-ニトロピリミジン、及び塩化スズ（II）二水和物をエタノール、及びDMFの混合物に溶解した。反応混合物を24〜48時間撹拌させた。生じる不均質混合物を減圧下で濃縮して、酢酸エチルでトリチュレートして、生じる生成物を与えた。
【０２４０】
一般的手順D2. 置換された5-ニトロピリミジン、酢酸、及び鉄（類）を合わせて、65℃まで加熱した。反応混合物を、薄層クロマトグラフィーを介してモニターした。生じる不均一な混合物を減圧下で濃縮して、酢酸エチルと水性炭酸カリウム溶液との間で分けた。有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で除去して、表題化合物を与えた。
【０２４１】
一般的手順E. 置換された5-アミノピリミジン、ボロン酸、リン酸カリウム、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン、及びパラジウム(II)アセテートを、マイクロ波フラスコにおいて、テトラヒドロフラン、及び水に添加した。反応混合物を、Biotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において120℃にて30分間加熱した。反応混合物を濾過して、溶媒を減圧下で除去した。粗製材料を適切なクロマトグラフィー技術を使用して精製した。生成物を含む画分を、炭酸カリウム（飽和水溶液）で中和し、酢酸エチルで抽出して、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、表題化合物を提供した。
【０２４２】
一般的手順F. ジアミンを塩化メチレンに溶解して、1,1'-カルボニルジイミダゾールを添加した。反応混合物を熱的に加熱して2〜48時間還流するか、又はBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器を使用して、120℃にて30分間処理した。溶媒を減圧下で除去して、粗製材料を適切なクロマトグラフィー技術によって精製し、表題化合物を与えた。
【０２４３】
一般的手順G. 所望のカルボキシラートの溶液を無水メタノールに添加して、-78℃まで冷却した。次いで、溶液をアンモニアガスで飽和させた。反応器を-78℃にて封止して、段階的に、室温に温めた。24時間後に、反応を-78℃まで冷却して、雰囲気に解放した。揮発性物質を蒸発させて、生じる材料をメタノールに懸濁して、濾過した。沈殿物を表高真空下で乾燥させ、表題化合物を提供し、これを適切なクロマトグラフィー技術を使用して更に精製した。
【０２４４】
（5.1.1 実施例1：9-ベンジル-8-オキソ-2-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 1-((Z)-2-アミノ-1,2-ジシアノ-ビニル)-3-ベンジル-尿素。ベンジルイソシアナート（1.3g、9.7mmol）、及び2,3-ジアミノマレオニトリル（1.0g、9.3mmol）を一般的手順Aに従ってアセトニトリル中で反応させた材料をアセトニトリル/ジエチルエーテルからトリチュレートした。生じる固体を濾過して、乾燥させ、橙色固体（0.83g、4.4mmol、37% 収率）として表題化合物を与えた；MS (ESI) m/z 242.1 [M+1]+。
【０２４５】
B. 9-ベンジル-8-オキソ-2-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。1-((Z)-2-アミノ-1,2-ジシアノ-ビニル)-3-ベンジル-尿素(0.1g、0.4mmol）、及び3-ピリジンカルボキシアルデヒド（0.1g、0.9mmol）を一般的手順Bに従って反応させた。生成物を、逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の5-60%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、39分にわたって）を使用して精製した。所望の材料を含む画分を合わせて、減圧下で濃縮した後、水、メタノール、及びメタノール中の5% 水酸化アンモニウムと共にStrata-XCイオン交換カラムを通した。生じる固体を60℃にて高真空下で乾燥させ、白色固体（0.082g、0.24mmol、59% 収率）として表題化合物を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (s, 1H), 9.70 (d, J=1.6, 1H), 8.86 (dt, J=8.2, 2.0, 1H), 8.67 (dd, J=4.7, 1.6, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.53 (dd, J=7.8, 5.1, 1H), 7.44 (d, J=7.0, 2H), 7.35 (t, J=7.4, 2H), 7.26-7.31 (m, 1H), 5.12 (s, 2H); MS (ESI) m/z 347.1 [M+1]+; mp 334-335 ℃。
【０２４６】
（5.1.2 実施例2：2-(4-ヒドロキシフェニル)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. (Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-メトキシフェニル)尿素。丸底フラスコにおいて2,3-ジアミノマレオニトリル（3.41g、31.62mmol）をアセトニトリル（60ml）に溶解して、室温にて撹拌した。2-メトキシフェニルイソシアナート(5.0g、33.5mmol）を添加して、溶液を室温にて16時間撹拌した。生じる尿素生成物を濾過によって収集して、少量のアセトニトリル、続いてジエチルエーテルで洗浄した。濾過した材料を60℃にて一晩高真空下で乾燥させ、表題化合物（4.10g、51%）を得た。MS (ESI) m/z 258.0 [M+1]+。
【０２４７】
B. 2-(4-ヒドロキシフェニル)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-メトキシフェニル)尿素（0.200g、0.778mmol）をメタノール（15ml）に溶解して、均一になるまで室温にて撹拌した。次いで、トリエチルアミン（0.15mL）、及び4-ヒドロキシベンズアルデヒド（0.208g、1.71mmol）を連続して添加した。溶液を外界温度にて16時間撹拌した。生じる不均質混合物を濾過して、アセトニトリル、続いてジエチルエーテルによって洗浄し、表題化合物（0.091g、31%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.18 (d, J=8.7, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.53 (t, J=7.99, 1H), 7.47 (d, J=7.59, 1H), 7.28 (d, J=7.9, 1H), 7.15 (t, J=7.59, 1H), 6.78 (d, J=8.79, 2H); MS (ESI) m/z 378.1 [M+1]+; mp 362-363 ℃。
【０２４８】
（5.1.3 実施例3:2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-9-o-トリル-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. (Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-メトキシフェニル)尿素。ジアミノマレオニトリル（600mg、5.55mmol）、及びo-トリルイソシアネート（0.729mL、5.88mmol）を一般的手順Aに従ってアセトニトリル中で反応させ、表題化合物（604.8mg、42%）を与えた。MS (ESI) m/z 242.2 [M+1]+。
【０２４９】
B. 2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-9-o-トリル-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-メトキシフェニル)尿素（0.2g、0.83mmol）、3-ヒドロキシベンズアルデヒド（0.221g、1.81mmol）、及びトリエチルアミン（0.1mL）を一般的手順Bに従って反応させた。生じる沈殿物をDMFに溶解して、水を添加して沈澱を誘導した。この沈殿物を濾過して、真空下で乾燥させ、95%の純度の表題化合物（0.188g、63%）を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.79 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.00, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.49-7.43 (重複 m, 4H), 7.22 (t, J=8.00, 1H), 6.81 (d, J=6.05, 1H), 2.16 (s, 3H). MS (ESI) m/z 362.1 [M+1]+; mp 366-367 ℃。
【０２５０】
（5.1.4 実施例4:2-(1H-インドール-4-イル)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 2-(1H-インドール-4-イル)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-メトキシフェニル)尿素（実施例2.Aを参照されたい)（0.2g、0.78mmol）、インドール-4-カルボキシアルデヒド（0.246g、1.7mmol）、及びトリエチルアミン（0.1mL）を一般的手順Bに従って反応させた。生じる沈殿物をDMFに溶解して、水を添加して沈澱を誘導した。この沈殿物を濾過して、真空下で乾燥させ、98.8%の純度の表題化合物（0.122g、39%）を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (s, 1H), 11.19 (s, 1H), 8.23 (m, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.48 (d, J=8.20, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 3.76 (s, 3H); MS (ESI) m/z 401.3 [M+1]+; mp 312-313 ℃。
【０２５１】
（5.1.5 実施例5:2-(1H-インドール-6-イル)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 2-(1H-インドール-6-イル)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-メトキシフェニル)尿素（実施例2.Aを参照されたい）（0.2g、0.78mmol）、インドール-6-カルボキシアルデヒド（0.246g、1.7mmol）、及びトリエチルアミン（0.1mL）を一般的手順Bに従って反応させた。生じる沈殿物をDMFに溶解して、水を添加して沈澱を誘導した。この沈殿物を濾過して、真空下で乾燥させ、97.5%の純度の表題化合物（0.116g、37%）を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 11.18 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.17 (dd, J= 9.76, 1.37, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.41 (t, J= 2.6, 1H), 7.31 (d, J=8.2, 1H), 7.18 (t, J=7.7, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.76 (s, 3H); MS (ESI) m/z 401.3 [M+1]+; mp 203-204 ℃。
【０２５２】
（5.1.6 実施例6:2-(3-ヒドロキシフェニル)-9-(4-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. (Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(4-メトキシフェニル)尿素。丸底フラスコにおいて、2,3-ジアミノマレオニトリル（2.0g、18.50mmol）をアセトニトリル（25mL）に溶解して、室温にて撹拌した。4-メトキシフェニルイソシアナート（2.92g、19.61mmol）を添加して、溶液を室温にて16時間撹拌した。生じる尿素生成物を濾過によって収集して、少量のアセトニトリル、続いてジエチルエーテルで洗浄した。濾過した材料を60℃にて一晩高真空下で乾燥させ、表題化合物（4.39g、92%）を得た。MS (ESI) m/z 258.3 [M+1]+。
【０２５３】
B. 2-(3-ヒドロキシフェニル)-9-(4-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-メトキシフェニル)尿素（0.250g、0.972mmol）をメタノール（15ml）に溶解して、均一になるまで室温にて撹拌した。次いで、トリエチルアミン（0.2mL）、及び3-ヒドロキシベンズアルデヒド（0.261g、2.13mmol）を連続して添加した。溶液を外界温度にて16時間撹拌した。生じる不均質混合物を濾過して、更なるアセトニトリル、続いてジエチルエーテルで洗浄し粗製の環化した生成物を与えた。生じた固体を超音波処理すると共にジメチルホルムアミド／水でトリチュレートした。この固体を超音波処理すると共にメタノール/水で再びトリチュレートし、表題化合物（0.087g、23%）与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.58 (d, J=7.99, 1H), 7.25 (t, J=7.99, 1H), 7.15 (t, J=7.99, 2H), 6.83 (d, J=7.99, 1H); MS (ESI) m/z 378.5 [M+1]+; mp 386-388 ℃。
【０２５４】
（5.1.7 実施例7:2-(2-ヒドロキシピリジン-4-イル)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 2-(2-ヒドロキシピリジン-4-イル)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-メトキシフェニル)尿素（実施例2.Aを参照されたい）（0.2g、0.78mmol）、2-ヒドロキシイソニコチンアルデヒド（0.209g、1.7mmol）、及びトリエチルアミン（0.1mL）を一般的手順Bに従って反応させた。生じる沈殿物をDMFに溶解して、水を添加して沈澱を誘導した。この沈殿物を濾過して、真空下で乾燥させ、97.6%の純度の表題化合物（0.2g、68%）を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.55 (t, J= 7.9, 1H), 7.49 (d, J= 7.8, 1H), 7.40 (d, J= 6.4, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.14 (m, 2H), 3.74 (s, 3H); MS (ESI) m/z 379.4 [M+1]+; mp 360-362 ℃。
【０２５５】
（5.1.8 実施例8:9-(2-クロロフェニル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. (Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-クロロフェニル）尿素。2-クロロフェニル-イソシアネート（1.0g、9.2mmol）、及び2,3-ジアミノマレオニトリル（1.5g、9.7mmol）を一般的手順Aに従ってアセトニトリル中で反応させた。生じる固体を、高真空下で濾過して、乾燥させた（1.1g、4.2mmol、45% 収率）；MS (ESI) m/z 262.1 [M+1]+。
【０２５６】
B. 9-(2-クロロフェニル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-クロロフェニル)尿素（0.25g、1.0mmol）、及び3-ヒドロキシベンズアルデヒド（0.13g、1.1mmol）を一般的手順Bに従って反応させた。生成物を、逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の5-60%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、39分にわたって）を使用して精製した。所望の材料を含む画分を合わせて、減圧下で濃縮した後、水、メタノール、及びメタノール中の5% 水酸化アンモニウムと共にStrata-XCイオン交換カラムを通した。生じる固体を60℃にて高真空下で乾燥させ、白色固体（0.030g、0.079mmol、8% 収率）として表題化合物を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89 (d, J=7.8, 1H), 7.79 (dd, J=7.4, 2.0, 1H), 7.74 (dd, J=7.0, 2.3, 1H), 7.59-7.68 (m, 3H), 7.23 (t, J=8.0, 1H), 6.82 (dd, J=8.0, 2.5, 1H); MS (ESI) m/z 382.0 [M+1]+; mp 360-364 ℃。
【０２５７】
（5.1.9 実施例9:9-(2-フルオロフェニル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミドの合成）
A. (Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-フルオロフェニル)尿素。ジアミノ-マレオナート（1.0g、9.25mmol）、及び2-フルオロフェニルイソシアナート（1.10mL、9.71mmol）を一般的手順Aに従ってアセトニトリル（20mL）中で反応させた。材料を真空オーブンにおいて一晩乾燥させ、固体（0.34g、19%）として表題化合物を与えた。
MS (ESI) m/z 234.2 [M+1]+。
【０２５８】
B. 9-(2-フルオロフェニル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-フルオロフェニル)尿素（0.25g、1.24mmol）、3-ヒドロキシベンズアルデヒド（0.33g、2.72mmol）、及びトリエチルアミン（0.2mL）のメタノール（15mL）中の溶液を、一般的手順Bに従って反応させた。生じる生成物を、DMF（3mL）に吸収させて、脱イオン水でトリチュレートした。生じる沈殿物を濾過し、脱イオン水で洗浄して、60℃にて高真空下で乾燥させ、表題化合物（0.18g、39%）を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (d, J=7.8, 1H), 7.69-7.74 (m, 2H), 7.61-7.68 (m, 1H), 7.55 (td, J=9.3, 1.0, 1H), 7.46 (td, J=7.6, 1.2, 1H), 7.24 (t, J=7.8, 1H), 6.85 (d, J=1.6, 1H), 6.83 (dd, J=2.7, 0.8, 1H); MS (ESI) m/z 366.3 [M+1]+。
【０２５９】
（5.1.10 実施例10:9-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. (Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)尿素。ジアミノマレオニトリル（600mg、5.55mmol）、及び2,6-ジフルオロフェニルイソシアナート（0.912mL、5.88mmol）を一般的手順Aに従ってアセトニトリル中で反応させて、表題化合物（550mg、38%）を与えた；MS (ESI) m/z 264.2 [M+1]+。
【０２６０】
B. 9-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2,6-ジフルオロフェニル)尿素（0.2g、0.76mmol）、3-ヒドロキシベンズアルデヒド（0.202g、1.66mmol）、及びトリエチルアミン（0.1mL）を一般的手順Bに従って反応させた。生じる沈殿物をDMFに溶解して、水を添加して沈澱を誘導した。この沈殿物を濾過して、真空下で乾燥させ、99.7%の純度（0.135g、46%）の表題化合物を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.91 (d, J=7.81, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.49 (t, J=8.0, 2H), 7.25 (t, J=8.00, 1H), 6.84 (d, J=8.2, 1H); MS (ESI) m/z 384.4 [M+1]+; mp 355-358 ℃。
【０２６１】
（5.1.11 実施例11:9-シクロヘプチル-8-オキソ-2-(3-ピリジル)-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミドの合成）
A. (Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-シクロヘプチル尿素。2,3-ジアミノマレオニトリル（1.0g、9.25mmol）、及びシクロヘプチルイソシアナート（1.29mL、9.71mmol）を一般的手順Aに従って50℃にてアセトニトリル（20mL）中で反応させた。材料を60℃にて高真空下で乾燥させ、固体（0.80g、35%）として一晩表題化合物を与えた。MS (ESI) m/z 248.4 [M+1]+。
【０２６２】
B. 9-シクロヘプチル-8-オキソ-2-(3-ピリジル)-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-シクロヘプチル尿素（0.25g、1.01mmol）、3-ヒドロキシベンズアルデヒド（0.21g、2.22mmol）、及びトリエチルアミン（0.2mL）のメタノール（15mL）中の溶液を、一般的手順Bに従って反応させた。生じる生成物をDMF（3mL）吸収させて、脱イオン水でトリチュレートした。この沈殿物を濾過し、脱イオンされたH20で洗浄して、60℃にて高真空下で乾燥させ、表題化合物（0.02g、7%）を提供した。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.56 (s, 1H), 9.70 (d, J=1.2, 1H), 8.86 (dt, J=8.1, 1.8, 1H), 8.68 (d, J=3.5, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.55 (dd, J=7.8, 4.7, 1H), 4.43-4.51 (m, 1H), 2.33-2.45 (m, 2H), 1.86-1.93 (m, 3H), 1.81-1.85 (m, 1H), 1.61-1.72 (m, 4H), 1.49-1.60 (m, 2H); MS (ESI) m/z 353.5 [M+1]+。
【０２６３】
（5.1.12 実施例12:9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-2-(キノリン-5-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-2-(キノリン-5-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-メトキシフェニル)尿素（実施例2.Aを参照されたい）（0.250g、0.972mmol）をメタノール（15ml）に溶解して、均一になるまで室温にて撹拌した。次いで、トリエチルアミン（0.2mL）、及びキノリン-5-カルボキシアルデヒド（0.305g、1.945mmol）を添加して、溶液を16時間撹拌させた。生じる不均質混合物を濾過して、更にアセトニトリル、続いてジエチルエーテルで洗浄して、粗製環化した生成物を与えた。固体を超音波処理すると共に、ジメチルホルムアミド／水でトリチュレートした。この固体を超音波処理すると共に、メタノール/水で再びトリチュレートして、表題化合物（0.184g、46%）与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 9.00 (d, J=8.79, 1H), 8.90 (m, 1H), 8.21 (m, 2H), 8.10 (d, J=8.39, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.83 (t, J=7.59, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.28 (d, J=7.59, 1H), 7.12 (t, J=7.60, 1H); MS (ESI) m/z 413.0 [M+1]+; mp 335-337 ℃。
【０２６４】
（5.1.13 実施例13:2-シクロペンチル-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 2-シクロペンチル-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。メタノール(15ml)中の(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-メトキシフェニル)尿素（実施例2.Aを参照されたい）（0.250g、0.972mmol）、及びトリエチルアミン（0.2mL）を含む溶液に、シクロペンタンカルボキシアルデヒド（0.190g、1.94mmol）を添加した。溶液を、外界温度にて16時間撹拌させた。生じる不均質混合物を濾過して、更にアセトニトリル、続いてジエチルエーテルで洗浄して、粗製の環化した生成物を与えた。固体を超音波処理すると共に、ジメチルホルムアミド／水でトリチュレートした。次いで、固体を更に水、続いて少量のメタノールによってに洗浄し、乾燥後、表題化合物（0.146g、42%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (s, 1H), 8.01 (s,1H), 7.89 (s, 1H), 7.51 (t, J=7.19, 1H), 7.41 (d, J=7.99, 1H), 7.23 (d, J=8.39, 1H), 7.10 (t, J=7.19, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.14 (m, 1H), 1.90 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.56 (m, 2H); MS (ESI) m/z 354.0 [M+1]+; mp 244-246 ℃。
【０２６５】
（5.1.14 実施例14:9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-2-(3-(トリフルオロメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-メトキシフェニル)尿素（実施例2.Aを参照されたい）（0.40g、1.6mmol）、及び3-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド（0.28g、1.6mmol）を一般的手順Bに従って反応させた。生じる不均質混合物を濾過して、次いで超音波処理すると共にジメチルホルムアミド／水でトリチュレートした。生じる固体をジエチルエーテルで洗浄して、次いで60℃にて高真空下で乾燥させ、白色固体（0.047g、0.11mmol、7% 収率）として表題化合物を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.89 (d, J=7.8, 1H), 7.79 (dd, J=7.4, 2.0, 1H), 7.74 (dd, J=7.0, 2.3, 1H), 7.59-7.68 (m, 3H), 7.23 (t, J=8.0, 1H), 6.82 (dd, J=8.0, 2.5, 1H); MS (ESI) m/z 430.0 [M+1]+; mp 271-275 ℃。
【０２６６】
（5.1.15 実施例15:2-(6-メトキシ(3-ピリジル))-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 2-(6-メトキシ(3-ピリジル))-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-メトキシフェニル)尿素（実施例2.Aを参照されたい）（0.25g、0.97mmol）、6-メトキシ-3-ピリジンカルボキシアルデヒド（0.30g、2.14mmol）、及びトリエチルアミン（0.2mL）のメタノール（10mL）中の溶液を、一般的手順Bに従って反応させた。生じる生成物をDMF（3mL）に吸収して、脱イオン水でトリチュレートした。この沈殿物を濾過し、還流メタノール中で15分間撹拌して、熱濾過した。その後、この沈殿物を真空オーブンにおいて乾燥させ、表題化合物（0.22g、58%）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (s, 1H), 9.15 (d, J=2.3, 1H), 8.53-8.57 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.53-7.58 (m, 1H), 7.49 (dd, J=7.6, 1.8, 1H), 7.29 (dd, J=8.4, 1.0, 1H), 7.15 (td, J=7.6, 1.2, 1H), 6.87 (d, J=9.0, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.75 (s, 3H); MS (ESI) m/z 393.2 [M+1]+。
【０２６７】
（5.1.16 実施例16:2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-9-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 1-((Z)-2-アミノ-1,2-ジシアノ-ビニル)-3-トリフルオロメチル-フェニル)-尿素。4-(トリフルオロメチル)フェニル-イソシアナート（1.0g、9.2mmol）、及び2,3-ジアミノマレオニトリル（1.5g、9.7mmol）を一般的手順Aに従って反応さぜた。生じる黄色／緑色化合物を濾過して、高真空下で乾燥させた（1.1g、4.2mmol、45% 収率）。MS (ESI) m/z 262.1 [M+1]+。
【０２６８】
B. 2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-9-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。1-((Z)-2-アミノ-1,2-ジシアノ-ビニル)-3-トリフルオロメチル-フェニル)-尿素（0.30g、1.0mmol）、及び3-ヒドロキシベンズアルデヒド（0.13g、1.1mmol）を一般的手順Bに従って反応させた。粗製残渣を超音波処理すると共にジメチルホルムアミド／水でトリチュレートした。生じる生成物を60℃にて高真空下で乾燥させ、黄色の固体（146mg、0.352mmol、35% 収率）として表題化合物を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.90 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.00-8.07 (m, 5H), 7.98 (d, J=8.2, 1H), 7.80-7.82 (m, 1H), 7.27 (t, J=8.0, 1H), 6.86 (dd, J=7.6, 2.9, 1H); MS (ESI) m/z 382.0 [M+1]+; mp 360-364 ℃。
【０２６９】
（5.1.17 実施例17:9-ベンジル-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 9-ベンジル-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。1-((Z)-2-アミノ-1,2-ジシアノ-ビニル)-3-ベンジル-尿素（実施例1.Aを参照されたい）（0.50g、2.1mmol）、及び3-ヒドロキシベンズアルデヒド（0.27g、2.2mmol）を一般的手順Bに従って反応させた。生じる不均質混合物を濾過して、次いで更にアセトニトリル、及びジエチルエーテルで洗浄して、粗製の結晶化した生成物を与えた。固体を超音波処理すると共に、ジメチルホルムアミド／水でトリチュレートした。生成物を濾過して、60℃にて高真空下で乾燥させ、白色固体（0.082g、0.24mmol、59% 収率）として表題化合物与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.66 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.02 (d, J=7.8, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.90-7.92 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.35 (t, J=7.4, 2H), 7.28 (td, J=7.5, 2.9, 2H), 6.87 (dd, J=7.4, 2.0, 1H), 5.09 (s, 2H); MS (ESI) m/z 362.1 [M+1]+; mp 362-366 ℃。
【０２７０】
（5.1.18 実施例18:2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-9-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミドの合成）
A. (Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)尿素。ジアミノマレオナート（0.5g、4.63mmol）、及び（0.5g、4.63mmol）、及び2-(トリフルオロメチル)-フェニルイソシアナート（0.73mL、4.86mmol）を一般的手順Aに従ってアセトニトリル（15mL）において反応された中で反応させた。材料を60℃にて高真空下で一晩乾燥させ、固体（0.94g、57%）として表題化合物を与えた。MS (ESI) m/z 312.2 [M+1]+。
【０２７１】
B. 2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-9-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)尿素（0.25g、0.80mmol）、3-ヒドロキシベンズアルデヒド（0.22g、1.78mmol）、及びトリエチルアミン（0.2mL）のメタノール（15mL）中の溶液を一般的手順Bに従って反応させた。生じる生成物をDMF（3mL）に吸収して、脱イオン水でトリチュレートした。生じる沈殿物を濾過して、真空オーブンにおいて乾燥させ、表題化合物（0.22g、64%）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (d, J=7.8, 1H), 7.80 (dd, J=7.8, 1.6, 1H), 7.64-7.76 (m, 4H), 7.23 (t, J=8.0, 1H), 6.83 (ddd, J=6.6, 1.6, 1.2, 1H); MS (ESI) m/z 432.4 [M+1]+。
【０２７２】
（5.1.19 実施例19:9-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. (Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2,4-ジクロロフェニル)尿素。丸底フラスコにおいて、2,3-ジアミノマレオニトリル（1.0g、9.26mmol）をアセトニトリル（20mL）に溶解して、室温にて撹拌した。2,4-ジクロロフェニルイソシアナート（1.82g、9.72mmol）を添加して、溶液を室温にて16時間撹拌した。生じる尿素生成物を濾過によって収集して、少量のアセトニトリル、続いてジエチルエーテルで洗浄した。濾過した材料を60℃にて高真空下で一晩乾燥させ、表題化合物（2.15g、79%）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J=4.8, 2H), 8.14 (d, 8.7, 1H), 7.63 (d, J=2.1, 1H), 7.39 (dd, 1H), 7.32 (bs, 2H)。
【０２７３】
B. 9-(2,4-ジクロロフェニル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。メタノール(25ml)中の(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2,4-ジクロロフェニル)尿素（0.500g、1.69mmol）、及びトリエチルアミン（0.33mL）を含む溶液に、3-ヒドロキシベンズアルデヒド（0.413g、3.38mmol）を添加した。溶液を16時間撹拌させた。生じる不均質混合物を濾過して、更にアセトニトリルジ、続いてエチルエーテルで洗浄し、粗製の環化した生成物を与えたが。固体をジメチルホルムアミド／水でトリチュレートすると共に、超音波処理して、乾燥後、表題化合物（0.207g、29%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.01 (m, 2H), 8.10 (d, J=7.99, 1H), 7.79 (d, J=8.79, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.23 (d, J=7.99, 1H), 6.82 (dd, 1H); MS (ESI) m/z 418.0 [M+2]+; mp 375-377 ℃。
【０２７４】
（5.1.20 実施例20:9-(2-メトキシフェニル)-2-(3-ニトロフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 9-(2-メトキシフェニル)-2-(3-ニトロフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-メトキシフェニル)尿素（実施例2.Aを参照されたい）（0.2g、0.78mmol）、3-ニトロベンズアルデヒド（0.256g、1.7mmol）、及びトリエチルアミン（0.1mL）を一般的手順Bに従って反応させた。生じる沈殿物をDMFに溶解して、水を添加して沈澱を誘導した。この沈殿物を濾過して、真空下で乾燥させ、99.7%の純度（0.118g、37%）の表題化合物を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.88 (d, J=7.8, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.29 (d, J=8.0, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.75 (t, J=8.0, 1H), 7.58 (t, J=7.9, 1H), 7.52 (d, J=7.8, 1H), 7.32 (d, J=8.2, 1H), 7.17 (t, J=7.6, 1H), 3.76 (s, 3H); MS (ESI) m/z 407.3 [M+1]+; mp 295-296 ℃。
【０２７５】
（5.1.21実施例21:9-(3-フルオロフェニル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 1-((Z)-2-アミノ-1,2-ジシアノ-ビニル)-3-(-フルオロ-フェニル)-尿素。3-フルオロ-フェニル-イソシアナート（1.0g、9.3mmol）、及び2,3-ジアミノマレオニトリル（1.3g、9.7mmol）を一般的手順Aに従って反応させた。生じる茶色の固体を濾過して、高真空下で乾燥させた（2.0g、8.2mmol、89% 収率）。MS (ESI) m/z 246.1 [M+1]+。
【０２７６】
B. 9-(3-フルオロフェニル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。1-((Z)-2-アミノ-1,2-ジシアノ-ビニル)-3-(-フルオロ-フェニル)-尿素（0.50g、2.0mmol）、及び3-ヒドロキシベンズアルデヒド（0.26g、2.1mmol）を一般的手順Bに従って反応させた。生じる不均質混合物を濾過して、超音波処理すると共にジメチルホルムアミド／水でトリチュレートした。固体を、2度目はジメチルホルムアミド/ジエチルエーテルを使用してトリチュレートした。生じる固体を95℃3fにて高真空下で一晩乾燥させ、白色固体（0.27g、0.74mmol、37% 収率）として表題化合物を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.95 (ddd, J=8.0, 1.2, 1.0, 1H), 7.78 (dd, J=2.3, 1.6, 1H), 7.62-7.70 (m, 3H), 7.33-7.38 (m, 1H), 7.26 (t, J=8.0, 1H), 6.85 (ddd, J=8.0, 2.5, 0.8, 1H); MS (ESI) m/z 366.0 [M+1]+; mp ＞375 ℃。
【０２７７】
（5.1.22実施例22:9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-2-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-2-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-メトキシフェニル)尿素（実施例2.Aを参照されたい）（0.50g、1.9mmol）、及び2-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド（0.36g、2.0mmol）を一般的手順Bに従って反応させた。生成物を、逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の5-60%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、39分にわたって）を使用して精製した。所望の材料を含む画分を合わせて、減圧下で濃縮した後、水、メタノール、及びメタノール中の5%水酸化アンモニウムを用いてStrata-XCイオン交換カラムに通した。生じる固体を95℃にて高真空下で乾燥させ、白色固体（0.079g、0.18mmol、9% 収率）として表題化合物を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.72 - 7.83 (m, 3H), 7.65 (t, J=7.2, 1H), 7.50 (dd, J=7.0, 1.2, 1H), 7.44 (dd, J=7.8, 1.6, 1H), 7.24 (dd, J=8.4, 1.0, 1H), 7.09 (td, J=7.6, 1.2, 1H), 3.73 (s, 3H); MS (ESI) m/z 430.0 [M+1]+; mp 237-240 ℃。
【０２７８】
（5.1.23実施例23:2-(5-フルオロ(3-ピリジル))-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 2-(5-フルオロ(3-ピリジル))-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-メトキシフェニル)尿素（実施例2.Aを参照されたい）（0.25g、1.00mmol）、3-フルオロ-5-ホルミルピリジン（0.27g、2.14mmol）、及びトリエチルアミン（0.2mL）のメタノール（10mL）中の溶液を、一般的手順Bに従って反応させた。生じる生成物を、DMF（3mL）に吸収して、脱イオン水でトリチュレートした。生じる沈殿物を濾過し、還流メタノールで15分間撹拌して、熱濾過した。生成物をDMSOに吸収して、均一溶液になるまで加熱し、次いで一晩静置した。結晶を濾過して、氷冷却したDMSOで洗浄し、表題化合物を得た。（0.01g、2%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 9.29 (t, J=1.6, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.68 (dd, J=2.9, 1.8, 1H), 8.64-8.67 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.57 (ddd, J=8.7, 7.3, 1.6, 1H), 7.51 (dd, J=7.8, 1.6, 1H), 7.31 (dd, J=8.4, 1.0, 1H), 7.16 (td, J=7.6, 1.2, 1H), 3.76 (s, 3H); MS (ESI) m/z 381.1 [M+1]+。
【０２７９】
（5.1.24 実施例24:9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-2-[1-ベンジル(4-ピペリジル)]-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-2-[1-ベンジル(4-ピペリジル)]-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-メトキシフェニル)尿素（実施例2.Aを参照されたい）（0.5g、1.95mmol）、N-ベンジルピペリジン-4-カルボキシアルデヒド（0.85mL、4.28mmol）、及びトリエチルアミン（0.5mL）のメタノール（20mL）中の溶液を、一般的手順Bに従って反応させた。生じる生成物を、DMF（3mL）に吸収して、脱イオン水でトリチュレートした。この沈殿物を濾過し、還流メタノールで15分間撹拌して、熱濾過して、表題化合物得た。（0.08g、10%）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.49-7.55 (m, 1H), 7.41 (dd, J=7.8, 1.6, 1H), 7.21-7.32 (m, 6H), 7.11 (t, J=7.2, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 2.81-2.87 (m, 2H), 2.61-2.70 (m, 1H), 1.94-1.99 (m, 1H), 1.80 (d, J=2.0, 2H), 1.78 (s, 2H); MS (ESI) m/z 459.6 [M+1]+。
【０２８０】
（5.1.25 実施例25:ベンジル4-(6-カルバモイル-8-オキソ-2-(ピリジン-3-イル)-7H-プリン-9(8H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシラートの合成）
A. (Z)-ベンジル-4-(3-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)ウレイド)ピペリジン-1-カルボキシラート。2,3-ジアミノマレオニトリル（0.28g、2.60mmol）、及びベンジル-4-イソシアナート-テトラヒドロピリジンカルボキシラート（0.7g、2.69mmol）を一般的手順Aに従ってアセトニトリル（15mL）中で反応させた。材料を60℃にて高真空下で一晩乾燥させ、固体（0.36g、37%）として表題化合物を与えた。MS (ESI) m/z 369.3 [M+1]+。
【０２８１】
B. ベンジル-4-(6-カルバモイル-8-オキソ-2-(ピリジン-3-イル)-7H-プリン-9(8H)-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート。(Z)-ベンジル4-(3-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)ウレイド)ピペリジン-1-カルボキシラート（0.35g、0.95mmol）、3-ピリジンカルボキシアルデヒド（0.2mL、2.09mmol）、及びトリエチルアミン（0.3mL）のメタノール（15mL）中の溶液を、一般的手順Bに従って反応させた。生じる生成物を、メタノールに吸収して、10分間加熱し、室温に冷却させて、濾過して、高真空下で乾燥させ、表題化合物（0.20g、44%）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (s, 1H), 9.69 (d, J=1.6, 1H), 8.83 (dt, J=7.8, 2.0, 1H), 8.69 (dd, J=4.9, 1.8, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.52 (dd, J=8.2, 5.1, 1H), 7.30-7.42 (m, 5H), 4.58 (tt, J=12.1, 4.1, 1H), 4.19 (d, J=12.9, 2H), 3.04 (s, 2H), 2.45 (s, 2H), 1.83 (d, J=10.9, 2H); MS (ESI) m/z 474.4 [M+1]+。
【０２８２】
（5.1.26 実施例26:9-シクロヘキシル-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. (Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-シクロヘキシル尿素。2,3-ジアミノマレオニトリル（1.00g、9.25mmol）、及びシクロヘキシルイソシアナート（1.33mL、9.71mmol）を一般的手順Aに従ってアセトニトリル（20mL）中で反応させた。反応では、およそ70%（LC-MSモニター）の出発材料を所望の生成物に変換するために、50℃にて一晩加熱することを必要とした。ワークアップは、一般的手順Aに従う。材料を真空オーブンにおいて一晩乾燥させ、固体（1.17g、55%）として表題化合物を与えた。MS (ESI) m/z 234.4 [M+1]+。
【０２８３】
B. 9-シクロヘキシル-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-シクロヘキシル尿素（0.25g、1.08mmol）、3-ヒドロキシベンズアルデヒド（0.28mL、2.36mmol）、及びトリエチルアミン（0.3mL）のメタノール（10mL）中の溶液を、一般的手順Bに従って反応させた。生じる生成物を、酢酸エチル：メタノール（3：1）の混合物に吸収させ、10分間加熱して、濾過して、高真空下で乾燥させ、表題化合物（0.08g、21%）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.01 (d, J=7.8, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.89-7.91 (m, 1H), 7.29 (t, J=7.8, 1H), 6.86-6.90 (m, 1H), 4.26 (tt, J=12.3, 3.8, 1H), 2.32-2.43 (m, 2H), 1.89 (d, J=12.9, 2H), 1.80 (d, J=10.5, 2H), 1.73 (d, J=12.1, 1H), 1.35-1.45 (m, 2H); MS (ESI) m/z 354.4 [M+1]+。
【０２８４】
（5.1.27 実施例27:9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-2-(3-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-2-(3-(トリフルオロメチルフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-メトキシフェニル)尿素（実施例2.Aを参照されたい）（0.50g、1.9mmol）、及び3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒド（0.52g、2.0mmol）を一般的手順Bに従って反応させた。生じる不均質混合物を濾過して、超音波処理すると共に、メタノール/ジエチルエーテルでトリチュレートした。濾過によって回収した茶色の固体を、2度目にはメタノール/ジエチルエーテルを使用してトリチュレートして、黄色の粉末を与え、その後60℃3fにて高真空下で乾燥させて、表題化合物（0.19g、0.43mmol、22% 収率）与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (s, 1H), 8.66 (s, 1 H), 8.40 (s, 1H), 8.34 (d, J=8.2, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.53 - 7.60 (m, 2H), 7.50 (dd, J=7.6, 1.4, 1H), 7.44 (d, J=8.2, 1H), 7.30 (d, J=8.2, 1H), 7.16 (t, J=7.4, 1H), 3.75 (s, 3H); MS (ESI) m/z 446.1 [M+1]+; mp 269-272 ℃。
【０２８５】
（5.1.28 実施例28:9-フェニル-2-(3-ピリジル)プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. メチル2,6-ジヒドロキシ-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート。この化合物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるJ. Med. Chem., 42（11）1951-1964、1999に記載されているように調製することができる。
【０２８６】
B. メチル2,6-ジクロロ-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート。この化合物は、その全体が参照により本明細書に組み込まれるJ. Med. Chem., 42（11）1951-1964、1999に記載されているように調製することができる。
【０２８７】
C. メチル2-クロロ-5-ニトロ-6-(フェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート。メチル2,6-ジクロロ-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート（0.72g、2.87mmol）のTHF無水物(14mL）中の溶液を、窒素下で-78℃に冷却した。次いで、アニリン（0.288mL、3.16mmol）、及びジイソプロピルエチルアミン（1.50mL、8.61mmol）のTHF無水物（10mL）中の溶液を、10分にわたって撹拌しながら滴加した。反応を-78℃にて1時間撹拌して、次いで室温に温めた。90分後に、溶媒を蒸発させて、生じる残渣を順相シリカゲルカラム（ヘキサン中の0-10% 酢酸エチル）でのクロマトグラフィーを使用して精製した。生成物を含む画分を合わせて、溶媒を蒸発させ、表題化合物（0.545g、1.76mmol、61% 収率）を提供した。MS (ESI) m/z 309.4 [M+1]+。
【０２８８】
D. メチル5-アミノ-2-クロロ-6-(フェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート。メチル2-クロロ-5-ニトロ-6-(フェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート（0.259g、0.839mmol）のDMF（3.0mL）、及びエタノール（13mL）中の溶液に、塩化スズ（II）二水和物（0.568g、2.52mmol）を添加した。混合物を室温にて70分間撹拌して、濾過し、揮発性物質を蒸発させた。生じる残渣を順相シリカゲルカラム（ジクロロメタン中の1-10% メタノール）の上のクロマトグラフィーを使用して精製した。生成物を含む画分を合わせて、溶媒を蒸発させ、表題化合物（0.190g、0.683mmol、82% 収率）を提供した。MS (ESI) m/z 279.3 [M+1]+。
【０２８９】
E. メチル5-アミノ-6-(フェニルアミノ)-2-(3-ピリジル)ピリミジン-4-カルボキシラート。メチル5-アミノ-2-クロロ-6-(フェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート（0.189g、0.68mmol）のDMF無水物（3.5mL）中の溶液に、3-(トリブチルスタンニル)ピリジン（1.252g、3.4mmol）、及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)（0.239g、0.34mmol）を添加した。溶液を窒素でパージし、次いでEmrys Optimizerマイクロ波反応器において120℃にて30分間加熱した。揮発性物質を蒸発させて、生じる残渣を順相シリカゲルカラム（ジクロロメタン中の1-10% メタノール）でのクロマトグラフィーを使用して精製した。生成物を含む画分を合わせて、溶媒を蒸発させた。材料を逆相分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の30-80%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して再び精製した。所望の材料を含む画分を合わせて、減圧下で濃縮した後、水、メタノール、及びメタノール中の5%水酸化アンモニウムを用いてStrata-XCイオン交換カラムに通した。生じる固体を60℃にて高真空下で乾燥させ、表題化合物（0.125g、0.389mmol、57% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 322.4 [M+1]+。
【０２９０】
F. 5-アミノ-6-(フェニルアミノ)-2-(3-ピリジル)ピリミジン-4-カルボキサミド。メチル5-アミノ-6-(フェニルアミノ)-2-(3-ピリジル)ピリミジン-4-カルボキシラート（0.123g、0.383mmol）の無水メタノール（15mL）中の溶液を、-78℃に冷却した。次いで、溶液をアンモニアガスで飽和させた。反応器を-78℃にて封止して、室温に温めた。18時間後に、反応を-78℃に冷却して、雰囲気に開放した。揮発性物質を蒸発させて、生じる固体を真空下で乾燥させ、表題化合物（0.117g、0.383mmol、100% 収率）を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (d, J=1.6, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.67 (dt, J=8.0, 2.0, 1H), 8.58 (dd, J=4.8, 1.6, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.4, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.42-7.47 (m, 3H) 7.23 (s, 2H), 7.11 (t, J=7.6, 1H); MS (ESI) m/z 307.3 [M+1]+; mp 285-288 ℃。
【０２９１】
G. 9-フェニル-2-(3-ピリジル)プリン-6-カルボキサミド。5-アミノ-6-(フェニルアミノ)-2-(3-ピリジル)ピリミジン-4-カルボキサミド（0.061g、0.199mmol）のオルトギ酸トリエチル(6mL）中の懸濁液を130℃にて3時間撹拌した。次いで、反応を室温に冷却して、エチルエーテルで希釈した。生じる固体を、濾過によって収集し、エチルエーテルでリンスして、真空下で60℃にて乾燥させ、表題化合物（0.056g、0.177mmol、89% 収率）を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.70 (d, J=1.6, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.84 (dt, J=8.0, 2.0, 1H), 8.72 (dd, J=4.8, 1.6, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.4, 2H), 7.71 (t, J=6.4, 2H), 7.54-7.61 (m, 2H); MS (ESI) m/z 317.4 [M+1]+; mp 298-299 ℃。
【０２９２】
（5.1.29 実施例29:6-オキソ-8-フェニル-2-(3-ピリジル)-5,7,8-トリヒドロプテリジン-4-カルボキサミドの合成）
A. エチル2-{[2-クロロ-6-(エトキシカルボニル)-5-ニトロピリミジン-4-イル]フェニルアミノ}アセテート。エチル2,6-ジクロロ-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート（1.5g、5.67mmol）のTHF無水物（20mL）中の溶液を、窒素下で-78℃に冷却した。次いで、エチル2-(フェニルアミノ)アセテート（1.11g、6.22mmol）、及びジイソプロピルエチルアミン（3.0mL、17.01mmol）のTHF無水物（10mL）中の溶液を、10分にわたって撹拌しながら敵状に添加した。反応を-78℃にて6時間撹拌し、続いて炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和、10mL）を添加した。混合物を酢酸エチル（3×10mL）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、残渣まで濃縮し、順相シリカゲルカラム（ヘキサン中の0-10% 酢酸エチル）でのクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む画分を合わせて、溶媒を蒸発させ、表題化合物（1.1g、2.89mmol、41% 収率）を提供した。MS (ESI) m/z 409.5 [M+1]+。
【０２９３】
B. エチル2-クロロ-6-オキソ-8-フェニル-5,7,8-トリヒドロプテリジン-4-カルボキシラート。エチル2-{[2-クロロ-6-(エトキシカルボニル)-5-ニトロピリミジン-4-イル]フェニルアミノ}アセテート（1.7g、4.16mmol）の氷酢酸（20.0mL）中の溶液に、鉄粉末（1.2g、20.8mmole）を添加した。灰色の懸濁液を60℃まで12時間加熱した。更に鉄粉末（合計3.4g）を続く24時間にわたって添加した。酢酸を減圧下で除去して、残渣をメタノールに懸濁し、短いセライトパッドを通して濾過して、減圧下で残渣まで濃縮した。生じる残渣を、順相シリカゲルカラム（ヘキサン中の20-40% 酢酸エチル）でのクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む画分を合わせて、溶媒を蒸発させて、表題化合物に（0.595g、1.78mmol、43% 収率）を提供した；MS (ESI) m/z 333.2 [M+1]+。
【０２９４】
C. エチル6-オキソ-8-フェニル-2-(3-ピリジル)-5,7,8-トリヒドロプテリジン-4-カルボキシラート。2-クロロ-6-オキソ-8-フェニル-5,7,8-トリヒドロプテリジン-4-カルボキシラート（0.150g、0.45mmol）のDMF無水物（3.0mL）中の溶液に、3-(トリブチルスタンニル)ピリジン（0.828g、2.25mmol）、及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)（0.158g、0.225mmol）を添加した。溶液を窒素でパージし、次いでEmrys Optimizerマイクロ波反応器において120℃にて30分間加熱した。揮発性物質を蒸発させて、生じる残渣を順相シリカゲルカラム（ジクロロメタン中の1-10% メタノール）でのクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む画分を合わせて、溶媒を蒸発させた。材料を逆相分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の10-70%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して再び精製した。所望の材料を含む画分を合わせて、減圧下で濃縮し、残渣を与えた。残渣を塩化メチレン（100mL）に溶解し、これを炭酸カリウム水溶液（10mL、飽和）で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機相を濃縮して、生じる固体を60℃にて高真空下で乾燥させ、表題化合物（0.082g、0.12mmol、48% 収率）与えた。MS (ESI) m/z 376.4 [M+1]+。
【０２９５】
D. 6-オキソ-8-フェニル-2-(3-ピリジル)-5,7,8-トリヒドロプテリジン-4-カルボキサミド。エチル6-オキソ-8-フェニル-2-(3-ピリジル)-5,7,8-トリヒドロプテリジン-4-カルボキシラート（0.038g、0.101mmol）の無水メタノール（15mL）中の溶液を-78℃に冷却した。次いで、溶液をアンモニアガスで飽和させた。反応器を-78℃にて封止して、室温に温めた。18時間後に、反応を-78℃に冷却して、雰囲気に開放した。揮発性物質を蒸発させて、生じる固体を真空下で乾燥させ、表題化合物（0.027g、0.078mmol、76% 収率）を提供した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.4 (s, 1H), 9.33 (d, J=1.2, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.59 (dd, J=4.9, 1.6, 1H), 8.52 (dt, J=8.0, 3.9, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.59-7.49 (m, 4H), 7.45-7.33 (m, 2H), 4.67 (s, 2H); MS (ESI) m/z 347.4 [M+1]+; mp 294-296 ℃。
【０２９６】
（5.1.30 実施例30:2-(3-ヒドロキシフェニル)-9-(2-メトキシフェニル)-9H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. エチル2-クロロ-6-(2-メトキシフェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート。250mLの丸底フラスコに、エチル2,6-ジクロロ-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート（2g、7.52mmol）のテトラヒドロフラン（50mL）溶液を入れて、混合物を-78℃まで冷却した。2-メトキシアニリン（0.763mL、6.77mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（1.313mL、7.52mmol）の4mLのテトラヒドロフラン中の溶液を滴状に添加して、反応を一晩室温に温めた。溶媒を減圧下で除去して、粗製材料をカラムクロマトグラフィー（SiO2、酢酸エチル中の90%のnヘキサン）によって精製し、橙色固体（2.42g、6.86mmol、91% 収率）として表題化合物を提供した。MS (ESI) m/z 353.3 [M+1]+。
【０２９７】
B. エチル5-アミノ-2-クロロ-6-(2-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート。エチル2-クロロ-6-(2-メトキシフェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート（622mg、1.763mmol）をエタノール（13mL）、及びDMF（3mL）の混合物に懸濁して、塩化スズ（II）二水和物（1.19g、5.29mmol）を添加した。反応を室温にて一晩撹拌して、濾過して、揮発性物質を蒸発させた。生じる残渣を順相シリカゲルカラム（酢酸エチル中の50%のnヘキサン）でのクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む画分を合わせて、溶媒を蒸発させ、固体の黄色として表題化合物（0.465g、1.441mmol、82% 収率）を提供した。MS (ESI) m/z 323.3 [M+1]+。
【０２９８】
C. エチル5-アミノ-2-(3-ヒドロキシフェニル)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート。マイクロ波フラスコに、エチル5-アミノ-2-クロロ-6-(2-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート（404mg、1.252mmol）、3-ヒドロキシフェニルボロン酸（259mg、1.878mmol）、リン酸カリウム（531mg、2.504mmol）、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(77mg、0.188mmol）および酢酸パラジウム(II)（42.2mg、0.188mmol）のテトラヒドロフラン（20mL）および水（2mL）溶液を入れて、反応混合物をマイクロ波中で120℃にて20分間加熱した。反応混合物を濾過して、溶媒を減圧下で除去した。粗製材料を、カラムクロマトグラフィー（SiO2、酢酸エチル中の80-60%のn-ヘキサン）、及び半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-100%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。生成物を含む画分を炭酸カリウム（飽和水溶液）で中和し、酢酸エチルで抽出して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、表題化合物（57.8mg、0.152mmol、12% 収率）を提供した。MS (ESI) m/z 381.4 [M+1]+。
【０２９９】
D. 5-アミノ-2-(3-ヒドロキシフェニル)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド。エチル5-アミノ-2-(3-ヒドロキシフェニル)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート（57.8mg、0.152mmol）の無水メタノール(5mL）中の溶液を-78℃に冷却した。次いで、溶液をアンモニアガスで飽和させた。反応器を-78℃にて封止して、室温に温めた。18時間後、反応を-78℃に冷却して、雰囲気に開放した。揮発性物質を蒸発させて、生じる材料をカラムクロマトグラフィー（SiO2、塩化メチレンにおける2%〜5% メタノール）によって精製し、98.3%の純度の表題化合物（53mg、0.151mmol、99% 収率）を提供した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.41 (m, 1H), 7.79 (dt, J=8.00, 1.20, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.21 (t, J=8.00, 1H), 7.06 (m, 3H), 6.79 (ddd, J=8.00, 2.54, 0.98, 1H), 3.94 (s, 3H); MS (ESI) m/z 352.2 [M+1]+; mp: 230-231 ℃。
【０３００】
E. 2-(3-ヒドロキシフェニル)-9-(2-メトキシフェニル)-9H-プリン-6-カルボキサミド。5-アミノ-2-(3-ヒドロキシフェニル)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド（30mg、0.085mmol）をオルトギ酸トリエチル（3mL）に懸濁して、130℃にて2時間撹拌した。次いで反応を室温に冷却して、エチルエーテルで希釈した。生じる固体を、濾過によって収集し、エチルエーテルでリンスして、60℃にて真空下で乾燥させ、98.3%の純度で表題化合物（20mg、0.054mmol、64% 収率）を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.59 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.90 (d, J=7.81, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.69 (d, J=7.81, 1H), 7.61 (t, J=8.20, 1H), 7.39 (d, J=8.20, 1H), 7.31-7.223 (重複 m, 2H), 6.87 (d, J=7.61, 1H), 3.81 (s, 3H); MS (ESI) m/z 362.0 [M+1]+; mp 257-259 ℃。
【０３０１】
（5.1.31 実施例31:9-シクロペンチル-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. エチル2-クロロ-6-(シクロペンチルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート。250mLの丸底フラスコにおいて、エチル2,6-ジクロロ-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート（1.5g、5.64mmol）のテトラヒドロフラン（30mL）溶液を入れて、混合物を-78℃まで冷却した。シクロペンチルアミン（0.501mL、5.07mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（0.985mL、5.64mmol）の4mLのテトラヒドロフラン中の溶液を滴状に添加して、反応を一晩室温に温めた。溶媒を減圧下で除去して、粗製材料をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-2% 酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（1.26g、4.00mmol、71% 収率）を提供した。MS (ESI) m/z 315.2 [M+1]+。
【０３０２】
B. エチル5-アミノ-2-クロロ-6-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート。エチル2-クロロ-6-(シクロペンチルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート（283mg、0.899mmol）をエタノール（8mL）、及びDMF（1.85mL）の混合物に懸濁して、塩化スズ（II）二水和物（609mg、2.70mmol）を添加した。反応を室温にて一晩撹拌して、濾過し、揮発性物質を蒸発させた。生じる残渣を、順相シリカゲルカラム（ヘキサン中の50% 酢酸エチル）でのクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む画分を合わせて、溶媒を蒸発させ、白色固体として表題化合物（212.7mg、0.747mmol、83% 収率）を提供した。MS (ESI) m/z 285.2 [M+1]+。
【０３０３】
C. エチル5-アミノ-6-(シクロペンチルアミノ)-2-(3-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-カルボキシラート。マイクロ波フラスコにおいて、エチル5-アミノ-2-クロロ-6-(シクロペンチルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート（212mg、0.745mmol）、3-ヒドロキシフェニルボロン酸（154mg、1.12mmol）、リン酸カリウム（316mg、1.49mmol）、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(45.8mg、0.112mmol）、及びパラジウム(II)アセテート（25.1mg、0.112mmol）のテトラヒドロフラン（3mL）、及び水（0.3mL）溶液を入れて、反応混合物をマイクロ波中で120℃にて30分間加熱した。反応混合物を濾過して、溶媒を減圧下で除去した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の25-43% 酢酸エチル、及び塩化メチレン中の0-2% メタノールを使用する第2のクロマトグラフィー）によって精製し、表題化合物（76.3mg、0.223mmol、30% 収率）を提供した。MS (ESI) m/z 343.2 [M+1]+。
【０３０４】
D. エチル9-シクロペンチル-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキシラート。エチル5-アミノ-6-(シクロペンチルアミノ)-2-(3-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-カルボキシラート（76.3mg、0.223mmol）を塩化メチレン（5ml）に溶解して、1,1'-カルボニルジイミダゾール（361.6mg、2.23mmol）を添加した。反応を1時間還流して、次いで室温にて5日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗製材料をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の50% 酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（49.7mg、0.135mmol、60% 収率）を提供した。MS (ESI) m/z 369.4 [M+1]+。
【０３０５】
E. 9-シクロペンチル-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。エチル9-シクロペンチル-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキシラート（49.7mg、0.135mmol）の無水メタノール（5mL）中の溶液を、-78℃に冷却した。次いで、溶液をアンモニアガスで飽和させた。反応器を-78℃にて封止して、室温に温めた。18時間後、反応を-78℃に冷却して、雰囲気に開放した。揮発性物質を蒸発させて、生じる材料をメタノールに再懸濁して、濾過した。沈殿物を高真空下で乾燥させ、100%の純度で表題化合物（33mg、0.151mmol、72% 収率）を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.99 (d, J=7.81, 1H), 7.89 (d, J=12.88, 1H), 7.28 (t, J=8.00, 1H), 6.87 (dd, J=8.00, 1.66, 1H), 4.83 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 2.01 (m, 4H),1.69 (m, 2H); MS (ESI) m/z 340.0 [M+1]+; mp 360-361 ℃。
【０３０６】
（5.1.32 実施例32：9-TERT-ブチル-2-(3-ヒドロキシ-フェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 6-tert-ブチルアミノ-2-クロロ-5-ニトロ-ピリミジン-4-カルボキシラート。tert-ブチルアミン（0.26g、3.6mmol）、2,6-ジクロロ-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート（1.0g、3.8mmol）およびジイソプロピルエチルアミン（1.5g、11mmol）を一般的手順Cに従って反応させて、Biotageシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-35% 酢酸エチル）を使用して精製し、表題化合物（0.73g、2.4mmol、91% 収率）を与えた。MS (ESI)m/z 303.5[M+1]+,304.5[M+2]+。
【０３０７】
B. 5-アミノ-6-tert-ブチルアミノ-2-クロロ-ピリミジン-4-カルボキシラート。6-tert-ブチルアミノ-2-クロロ-5-ニトロ-ピリミジン-4-カルボキシラート（0.73g、2.4mmol）をエタノール（40mL）、及びDMF（4mL）に懸濁して、一般的手順Dに従って塩化スズ（II）二水和物（1.6g、7.5mmol）と反応させた。粗製残渣（0.46g、1.69mmol、70% 収率）を更に精製することなく次の工程に使った。MS (ESI) m/z 273.4 [M+1]+。
【０３０８】
C. 5-アミノ-6-tert-ブチルアミノ-2-(3-ヒドロキシ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボキシラート。マイクロ波フラスコにおいて、5-アミノ-6-tert-ブチルアミノ-2-クロロ-ピリミジン-4-カルボキシラート（0.46g、1.69mmol）、3-ヒドロキシフェニルボロン酸（0.35g、2.53mmol）、リン酸カリウム（0.72g、3.4mmol）、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン（0.10g、0.25mmol）、及びパラジウム(II)アセテート（0.06g、0.25mmol）のテトラヒドロフラン（17mL）、及び水（1.7mL）溶液を入れた。混合物を、一般的手順Eに従って反応させた。粗製残渣をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-35% 酢酸エチル）を使用して精製し、表題化合物（0.26g、0.79mmol、36% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 331.4 [M+1]+。
【０３０９】
D. 9-tert-ブチル-2-(3-ヒドロキシ-フェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒド-7H-プリン-6-カルボキシラート。5-アミノ-6-tert-ブチルアミノ-2-(3-ヒドロキシ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボキシラート（0.26g、0.79mmol）、及び1,1'-カルボニルジイミダゾール （0.64g、4.0mmol）を一般的手順Fに従って反応させた。粗製残渣をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-50% 酢酸エチル）を使用して精製し、表題化合物（0.13g、0.36mmol、46% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 357.4 [M+1]+。
【０３１０】
E. 9-tert-ブチル-2-(3-ヒドロキシ-フェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒド-7H-プリン-6-カルボキサミド。9-tert-ブチル-2-(3-ヒドロキシ-フェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒド-7H-プリン-6-カルボキシラート（0.13g、0.36mmol）、及びアンモニアガスを一般的手順Gに従って反応させた。粗製残渣を、逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の10-70%のアセトニトリル+ 0.1% TFA（39の分にわたって）を使用して精製した。所望の材料を含む画分を合わせて、減圧下で濃縮した後、水、メタノール、及びメタノール中の5%水酸化アンモニウムと共にStrata-XCイオン交換カラムを通した。生じる残渣を60℃にて高真空下で乾燥させ、100%の純度で白色固体として表題化合物（0.013g、0.040mmol、11% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.33 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.82 - 7.87 (m, 1H), 7.28 (t, J= 8.0, 1H), 6.82 - 6.90 (m, 1H), 1.82 (s, 9 H); MS (ESI) m/z 328.1 [M+1] +。
【０３１１】
（5.1.33 実施例33:[2-(3-ヒドロキシフェニル)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ(7-ヒドロプリン-6-イル)]-N-メチルカルボキサミドの合成）
A. メチル2-(3-ヒドロキシフェニル)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキシラート。2-(3-ヒドロキシフェニル)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミド（0.49g、1.27mmol）をエタノール（20mL）、及びDMSO（10mL）の混合物に溶解した。この反応混合物に、1N NaOH（10mL）を添加して、90℃にて2日間加熱した。反応を室温に冷却して、揮発性物質を除去し、残渣をエタノール、及びEt2Oの混合物に溶解して、3N HClでpH 〜4に調整した。有機物を減圧濾過によって除去して、固体を収集した。生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の30-70%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、39分にわたって）を使用して精製した。所望の材料を含む画分を合わせて、減圧下で濃縮した後、水、メタノール、及びメタノール中の5%水酸化アンモニウムと共にStrata-XCイオン交換カラムを通した。生じる固体を60℃にて高真空下で乾燥させ、白色固体（0.005g、0.01mmol、1% 収率）として2-(3-ヒドロキシフェニル)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボン酸を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (s, 1H), 7.61 (d, J=7.6, 1H), 7.53 (t, J=8.0, 1H), 7.46 (d, J=6.8, 1H), 7.28 (s, J=8.4, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 6.75 (d, J=6.4, 1H), 3.74 (s, 3H); MS (ESI) m/z 379.4 [M+1]+; mp 229-230 ℃。2-(3-ヒドロキシフェニル)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボン酸（0.6g、1.6mmol）をMeOH（20mL）に溶解して、30%のH2O2（0.75mL）溶液を添加して、室温にて一晩撹拌させた。出発材料が消費されたら、反応の揮発性物質を除去して、残りの混合物を飽和NaHCO3で中和した。形成された沈殿物を脱イオン化されたH2Oで濾過して、洗浄した。生成物を、ジクロロメタン（0%〜7%のMeOH）中のメタノールの勾配を使用っしてシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。透明な画分を合わせて、濃縮し、表題化合物（0.275g、43%）与えた。MS (ESI) m/z 379.4 [M+1]+。
【０３１２】
B. [2-(3-ヒドロキシフェニル)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ(7-ヒドロプリン-6-イル)]-N-メチルカルボキサミド。メチル2-(3-ヒドロキシフェニル)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキシラート（0.15g、0.38mmol）、及びシアン化カリウム（0.025g、0.38mmol）をメタノール（10mL）に溶解した。メチルアミン（1.0mL）を添加して、反応を一晩封止して、60℃にて加熱した。反応を室温に冷却して、揮発性物質を除去し、生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFAにおいて30-70%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、39分にわたって）を使用して精製した。所望の材料を含む画分を合わせて、減圧下で濃縮した後、水、メタノール、及びメタノール中の5%水酸化アンモニウムと共にStrata-XCイオン交換カラムを通した。生じる固体を60℃にて高真空下で乾燥させ、白色固体（0.005g、0.01mmol、1% 収率）として表題化合物を与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 11.74 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.96 (d, J=5.2, 1H), 7.89 (d, J=7.6, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.55 (dt, J=8.4, 2.0, 1H), 7.49 (dd, J=8.0, 2.0, 1H), 7.30 (d, J=7.6, 1H), 7.23 (t, J=7.6, 1H), 7.15 (dt, J=7.6, 1.2, 1H), 6.82 (dd, J=8.0, 2.4, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.92 (d, J=4.8, 3H); MS (ESI) m/z 392.3 [M+1]+; mp 339 ℃。
【０３１３】
（5.1.34 実施例34:9-(2-イソプロピルフェニル)-2-(4-(5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール3-イル)フェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 4-(ジエトキシメチル)ベンゾニトリル。4-ホルミルベンゾニトリル（1.00g、7.63mmol）、及びオルトギ酸トリエチル(2.54ml,15.3mmol）をエタノール（7.6mL）中のシリカゲル（1mLの過塩素酸（60%）を12gのシリカゲルと共に50mLのエーテル中で30分間撹拌して、次いで減圧下でエーテルを除去することによって調製）（0.100g）上の過塩素酸の懸濁液に添加した。混合物を室温にて30分間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去し、透明な淡黄色の油（1.57g、100%）を得た。生成物を迅速に出発材料に加水分解し戻して、これを更に精製することなく次の工程へと迅速に用いた。MS (ESI) m/z 206.1 [M+1]+。
【０３１４】
B. 3-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール。4-(ジエトキシメチル)ベンゾニトリル（500mg、2.44mmol）、アセトヒドラジド（361mg、4.87mmol）、及び炭酸カリウム（673mg、4.87mmol）を肉厚のホウ珪酸ガラスバイアル（20mL）中の1-ブタノール（2.4mL）に添加した。次いで、溶液をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において、7時間150℃にて加熱した。反応混合物を濾過して、次いで減圧下で濃縮した。粗生成物をBiotageクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の0-10% メタノール）によって精製し、薄い色の、黄色の固体として所望の生成物（135mg、21%）を提供した。MS (ESI) m/z 262.0 [M+1]+。
【０３１５】
C. 4-(5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール3-イル)ベンズアルデヒド。3-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-5-（130mg、0.497mmol）を1：1のメタノール：水（1mL）中のシリカゲル（100mg）上の過塩素酸の懸濁液に添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。シリカゲルの濾過により、白色固体が濾液から沈殿した。固体を収集して、所望の生成物（80mg、86%）であることを決定した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.88 (br s, 1H), 10.04 (s, 1H), 8.19 (d, J=8.20, 2H), 7.98 (d, J=8.59, 2H), 2.44 (s, 3H)。
【０３１６】
D. 9-(2-イソプロピルフェニル)-2-(4-(5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール3-イル)フェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-イソプロピルフェニル)尿素（216mg、0.801mmol）、4-(5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール3-イル)ベンズアルデヒド（75mg、0.401mmol）、及びトリエチルアミン（0.112ml,0.801mmol）をメタノール（7mL）中で24時間撹拌した。生じる不均質混合物を濾過した。沈殿物を収集して、暖かいDMF（1mL）に溶解することによって再結晶させて、水を滴状に添加した。固体を収集して、60℃にて真空下で48時間乾燥させ、オフホワイトの固体（30mg、16%）を得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.55-8.39 (m, 2H), 8.08-7.91 (m, 2H), 7.64-7.54 (m, 2H), 7.46-7.33 (m, 2H), 2.78 (spt, J=6.64, 1H), 2.49 (s, 2H), 2.40 (br s, 1H), 1.22 (d, J=6.64, 3H), 1.17 (d, J=6.64, 3H); MS (ESI) m/z 455.1 [M+1]+。
【０３１７】
（5.1.35 実施例35:[2-(3-ヒドロキシフェニル)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ(7-ヒドロプリン-6-イル)]-N,N-ジメチルカルボキサミドの合成）
A. [2-(3-ヒドロキシフェニル)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ(7-ヒドロプリン-6-イル)]-N,N-ジメチルカルボキサミド。メチル2-(3-ヒドロキシフェニル)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキシラート（0.13g、0.32mmol）（実施例33.Aを参照されたい）、及びシアン化カリウム（0.025g、0.38mmol）をメタノール（10mL）に溶解した。ジメチルアミン（1.0mL）を添加して、反応を一晩封止して、60℃にて加熱した。反応を室温に冷却して、揮発性物質を除去し、生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の5-60%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、39分にわたって）を使用して精製した。所望の材料を含む画分を合わせて、減圧下で濃縮した後、水、メタノール、及びメタノール中の5%水酸化アンモニウムと共にStrata-XCイオン交換カラムを通した。生じる固体を60℃にて高真空下で乾燥させ、白色固体（0.005g、0.01mmol、1% 収率）として表題化合物を与えた。1H NMR (300 MHz, CD3OD-d4) δ 11.84 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 7.60 - 7.48 (m, 4H), 7.30 (d, J=8.1, 1H), 7.25 - 7.13 (m, 2H), 6.80 (d, J=7.8, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 3.10 (s, 3H); MS (ESI) m/z 406.0 [M+1]+; mp 290-292 ℃。
【０３１８】
（5.1.36 実施例36:2-(3-ヒドロキシフェニルアミノ)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. エチル2-(3-ヒドロキシフェニルアミノ)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート。エチル2-クロロ-6-(2-メトキシフェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート（実施例30.Aを参照されたい）（200mg、0.567mmol）のDMF （3mL）中の溶液に、3-アミノフェノール（74.3mg、0.680mmol）、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.149mL、0.851mmol）を添加した。反応を室温にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、生じる残渣を順相シリカゲルカラム（ヘキサン中の25-43% 酢酸エチル）でのクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む画分を合わせて、溶媒を蒸発させ、橙色の固体として表題化合物（227mg、0.534mmol、94% 収率）を提供した。MS (ESI) m/z 426.2 [M+1]+。
【０３１９】
B. エチル5-アミノ-2-(3-ヒドロキシフェニルアミノ)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート。エチル2-(3-ヒドロキシフェニルアミノ)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート（227mg、0.534mmol）をエタノール（15mL）に溶解して、炭素上の10% パラジウム（56.8mg、0.053mmol）を添加した。反応混合物を、水素雰囲気下で、室温にて一晩撹拌した。次いで、反応を、セライトを通して濾過して、溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中の2% メタノール）によって精製した。第2のクロマトグラフィー精製が必要であった（ヘキサン中の50% 酢酸エチル）。生成物を含む画分を合わせて、溶媒を蒸発させ、表題化合物（186.8mg、0.472mmol、89% 収率）を提供した。MS (ESI) m/z 396.2 [M+1]+。
【０３２０】
C. 2-(3-ヒドロキシフェニルアミノ)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。エチル5-アミノ-2-(3-ヒドロキシフェニルアミノ)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート(110.4mg、0.279mmol）を塩化メチレン（5mL）に溶解して、1,1'-カルボニルジイミダゾール（453mg、2.79mmol）を添加した。反応を1時間還流して、次いで室温にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗製材料を、溶出液として5% メタノール/酢酸エチルを使用するシリカゲルのプラグを通してエチル2-(3-ヒドロキシフェニルアミノ)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキシラート、及びエチル2-(3-(1H-イミダゾール1-カルボニルオキシ)フェニルアミノ)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキシラートの混合物を得た。この混合物を、無水メタノール（5mL）に溶解して、-78℃に冷却した。次いで、溶液をアンモニアガスで飽和させた。反応器を-78℃にて封止して、室温に温めた。18時間後、反応を-78℃に冷却して、雰囲気に開放した。揮発性物質を蒸発させて、生じる材料をカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中の5% メタノール）によって精製し、99.4%の純度で表題化合物（38.1mg、0.097mmol、35% 収率）を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.25 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.44 (d, J=7.42, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.23 (d, J=8.20, 1H), 7.10 (t, J=8.20, 1H), 6.97 (m, 2H), 6.28 (m, 1H), 3.75 (s, 3H); MS (ESI) m/z 393.1 [M+1]+; mp 190-191 ℃。
【０３２１】
（5.1.37 実施例37:2-(4-ヒドロキシフェニルアミノ)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. エチル2-(4-ヒドロキシフェニルアミノ)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート。エチル2-クロロ-6-(2-メトキシフェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート（実施例30.Aを参照されたい）（200mg、0.567mmol）のDMF （3mL）中の溶液に、4-アミノフェノール(74.3mg、0.680mmol）、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.149mL、0.851mmol）を添加した。反応を室温にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、生じる残渣を順相シリカゲルカラム（ヘキサン中の50% 酢酸エチル）でのクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む画分を合わせて、溶媒を蒸発させ、橙色固体として表題化合物（220mg、0.517mmol、91% 収率）を提供した。MS (ESI) m/z 426.2 [M+1]+。
【０３２２】
B. エチル5-アミノ-2-(4-ヒドロキシフェニルアミノ)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート。エチル2-(4-ヒドロキシフェニルアミノ)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート（220mg、0.517mmol）をエタノール（10mL）に溶解して、炭素上の10% パラジウム（55mg、0.052mmol）を添加した。反応混合物を、水素の雰囲気下で、室温にて一晩撹拌した。反応を、セライトを通して濾過して、溶媒を減圧下で除去し、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の60-100% 酢酸エチル）によって精製した。生成物を含む画分を合わせて、溶媒を蒸発させ、表題化合物（201.3mg、0.509mmol、98% 収率）を提供した。MS (ESI) m/z 396.2 [M+1]+。
【０３２３】
C. 2-(4-ヒドロキシフェニルアミノ)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。エチル5-アミノ-2-(4-ヒドロキシフェニルアミノ)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート(156.8mg、0.397mmol）を塩化メチレン（5mL）に溶解して、1,1'-カルボニルジイミダゾール（643mg、3.97mmol）を添加した。反応を1時間還流して、次いで室温にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗製材料を、溶出液として6：4酢酸エチル/nヘキサンを使用するシリカゲルのプラグを通して、エチル2-(4-ヒドロキシフェニルアミノ)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキシラート、及びエチル2-(4-(1H-イミダゾール1-カルボニルオキシ)フェニルアミノ)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキシラートの混合物を得た。この混合物を無水メタノール（5mL）に溶解して、-78℃に冷却した。次いで、溶液をアンモニアガスで飽和させた。反応器を-78℃にて封止して、室温に温めた。18時間後、反応を-78℃に冷却して、雰囲気に開放した。揮発性物質を蒸発させて、生じる材料をカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中の5% メタノール、及び100% 酢酸エチルを使用して第2のクロマトグラフィー）によって精製し、98.8%の純度で表題化合物（12.6mg、0.097mmol、8% 収率）を提供した。1H NMR=(400 MHz, DMSO-d6) δ 11.17 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.23 (d, J=8.20, 1H), 7.10 (t,J=8.20, 1H), 6.64 (d, J=8.79, 2H), 3.75 (s, 3H); MS (ESI) m/z 393.1 [M+1]+; mp 223-224 ℃。
【０３２４】
（5.1.38 実施例38:N-メチル-8-オキソ-9-フェニル-2-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 8-オキソ-9-フェニル-2-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボン酸。8-オキソ-9-フェニル-2-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド（0.2g、0.55mmol）をDMSO（3mL）、及び6N塩酸水溶液（1.2mL）の混合物に溶解した。混合物を90℃まで24時間加熱して、次いで氷／水スラリーに注いだ。pHを5に調整し、生じる沈殿物を濾過して、乾燥させ、固体（0.108g、0.323mmol、54% 収率）として表題化合物を与えた、これを次の工程に直接使用した。MS (ESI) m/z 334.1 [M+1]+。
【０３２５】
B. N-メチル-8-オキソ-9-フェニル-2-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。8-オキソ-9-フェニル-2-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボン酸（0.150g、0.45mmole）のDMSO（2.0mL）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（0.17g、1.35mmole）、メチルアミン（0.280g、4.5mlのテトラヒドロフラン中の2.0M溶液、9mmole）を添加し、次いで、ベンゾトリアゾール1-イルオキシ-トリス（ジメチルアミノ）-ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（0.298g, 0.68mmole）を添加した。混合物を5分間超音波処理して、混合物の全ての成分を溶解した。10分撹拌後、出発材料が消費した（LCMSによってモニター）。溶媒を除去して、生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の10-40%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製した。所望の材料を含む画分を、炭酸ナトリウム水溶液で中和して、次いでより少ない容積に濃縮した。生じる沈殿物を濾過して、水で洗浄した。生じる固体を60℃にて高真空下で乾燥させ、固体（0.070g、0.20mmol、44% 収率）として表題化合物を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.0 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 9.29-9.20 (brs, 1H), 8.81-8.76 (m, 1H), 8.76-8.72 (m, 1H), 7.86-7.57 (m, 6H), 3.01 (d, J=4.9, 3H); MS (ESI) m/z 347.2 [M+1]+; mp ＞330 ℃。
【０３２６】
（5.1.39実施例39:9-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド
A. 1-((Z)-2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)尿素。シス-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸(2.0g、13.87mmol）、トリエチルアミン（1.40g、13.87mmol）、及びジフェニルホスホリルアジド(3.81g、13.87mmol）をトルエン中で合わせて、室温にて撹拌した。反応を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中の50% 酢酸エチル、KMnO4染色）によってモニターした。30分後、溶液を減圧下で濃縮し、油をアセトニトリル（30mL）で希釈し、続いてジアミノマレオニトリル（1.57g、14.56mmol）を添加した。溶液を65℃まで16時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮して、水と酢酸エチル（3×）との間で分けて、有機物を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、溶媒を除去して粗生成物与えた。粗製油をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の70-100% 酢酸エチル、続いて酢酸エチル中の10% メタノール）を使用して精製し、表題化合物（1.90g、37%）を与えた。MS (ESI) m/z 250.1 [M+1]+。
【０３２７】
B. 9-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。1-((Z)-2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)尿素（1.0g、4.01mmol）、3-ヒドロキシベンズアルデヒド（1.02g、8.02mmol）、及びトリエチルアミン（1.2mL）のメタノール（35mL）溶液を一般的手順Bに従って反応させて、逆相分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の5-55%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、39分にわたって）を使用して精製して、表題化合物（0.047g、3.2%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.47(s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.0, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.27 (t, J=8.0 ,1H), 6.87 (d, J=8.0, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.26 (m, 1H), 3.92 (s, 1H), 2.80 (q, J=12.4, 2H), 1.84 (d, J=13.2, 2H), 1.57 (t, J=13.6, 2H), 1.49 (d, J=10.4, 2H); MS(ESI) m/z 370.1[M+1]+; mp 366-368 ℃。
【０３２８】
（5.1.40 実施例40:9-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-オキソ-2-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド
A. 9-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-オキソ-2-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。1-((Z)-2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)尿素（実施例3.Aを参照されたい）（0.900g、3.61mmol）、及び3-ピリジルカルボキシアルデヒド（0.774g、7.22mmol）、及びトリエチルアミン（1.2mL）を一般的手順Bに従って反応させた。粗製物を逆相分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の10-40%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製し、表題化合物（0.037g、2.8%）を与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 9.72 (d, J=1.8, 1H), 8.89 (dd, J=8.1, 1H), 8.67 (d, J=5.1, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 4.52 (dd, J=2.1, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.92 (s, 1H), 2.84 (q, J=9.6, 2H), 1.84 (d, J=13.8, 2H), 1.54 (m, 5H); MS(ESI) m/z 355.4[M+1]+; mp 331-333 ℃。
【０３２９】
（5.1.41 実施例41:9-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド
A. 1-((Z)-2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)尿素。トランス-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（3.0g、20.80mmol）、トリエチルアミン（2.10g、20.80mmol）、及びジフェニルホスホリルアジド（5.72g、20.80mmol）をトルエン中で合わせて、室温にて撹拌した。反応を薄層クロマトグラフィー（ヘキサン中の50% 酢酸エチル、KMnO4染色）によってモニターした。30分後、溶液を減圧下で濃縮し、油をアセトニトリル（30mL）で希釈し、続いてジアミノマレオニトリル（2.24g、21.84mmol）を添加した。溶液を、16時間65℃まで加熱した。生じる不均質混合物を水でトリチュレートした。生じる沈殿物を濾過して、真空下で乾燥させ、表題化合物（1.60g、31%）を与えた。MS (ESI) m/z 250.1 [M+1]+。
【０３３０】
B. 9-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。1-((Z)-2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)尿素（0.800g、3.21mmol）、3-ヒドロキシベンズアルデヒド（0.612g、4.81mmol）、及びトリエチルアミン（1.2mL）のメタノール（35mL）溶液を一般的手順Bに従って反応させて、逆相分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の5-55%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製し、表題化合物（0.082g、6.9%）を与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (s, 1H), 9.56 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.1, 1H), 7.89 (d, J=7.2, 2H), 7.29 (t, J=7.5, 1H), 6.87 (d, J=7.5, 1H), 4.72 (d, J=4.2, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 1.97 (d, J=10.4 ,2H), 1.77 (d, J=10.4, 2H), 1.35 (m, 2H); MS(ESI) m/z 370.1[M+1]+; mp 373-375 ℃。
【０３３１】
（5.1.42 実施例42:9-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-オキソ-2-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド
A. 9-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-8-オキソ-2-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。1-((Z)-2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)尿素（実施例41.Aを参照されたい）（0.800g、3.21mmol）、及び3-ピリジルカルボキシアルデヒド（0.516g、4.81mmol）、及びトリエチルアミン（1.2mL）を一般的手順Bに従って反応させた。粗製物を、逆相分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の5-40%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製し、表題化合物（0.060g、5.3%）を与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.61 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.85 (d, 1H), 8.85 (d, J=7.8 1H), 8.68 (d, J=4.8,1H), 8.56 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.54 (dd, J=6.0, J=8.1, 1H), 4.71 (d, J=4.2, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.59 (m, 1H), 2.0 (d, J=10.5, 2H), 1.78 (d, J=11.7, 2H), 1.35 (q, J=11.7, 2H); MS(ESI) m/z 355.4[M+1]+; mp 343-345 ℃。
【０３３２】
（5.1.43 実施例43:2-(3-ヒドロキシフェニルアミノ)-9-(2-メトキシフェニル)-9H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 5-アミノ-2-(3-ヒドロキシフェニルアミノ)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド。封管において、エチル5-アミノ-2-(3-ヒドロキシフェニルアミノ)-6-(2-メトキシフェニル-アミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート（実施例36.Bを参照されたい）（76.4mg、0.193mmol）を無水メタノール（5mL）に溶解して、-78℃に冷却した。次いで、溶液をアンモニアガスで飽和させた。反応器を-78℃にて封止して、室温に温めた。18時間後、反応を-78℃に冷却して、雰囲気に開放した。揮発性物質を蒸発させて、生じる材料をカラムクロマトグラフィー（100% 酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（61.5mg、0.168mmol、87% 収率）を提供した。MS (ESI) m/z 367.2 [M+1]+。
【０３３３】
B. 2-(3-ヒドロキシフェニルアミノ)-9-(2-メトキシフェニル)-9H-プリン-6-カルボキサミド。5-アミノ-2-(3-ヒドロキシフェニルアミノ)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド(61.5mg、0.168mmol）をオルトギ酸トリエチル（5mL）に懸濁して、130℃にて1時間撹拌した。次いで、反応を室温に冷却して、溶媒を減圧下で除去した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中の5% メタノール）、及び第2のクロマトグラフィー（酢酸エチル中の0-10% メタノール）によって精製し、99.6%の純度（48.2mg、0.128mmol、76% 収率）で表題化合物を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.63 (dd, J=7.81, 1.56, 1H), 7.56 (t, J=8.60, 1H), 7.33 (d, J=8.59, 1H), 7.26 (d, J=8.59, 1H), 7.20-7.16 (m, 2H), 6.97 (t, J=8.10, 1H), 6.33 (d, J=9.76, 1H), 3.81 (s, 3H); MS (ESI) m/z 377.1 [M+1]+; mp 155-157 ℃。
【０３３４】
（5.1.44 実施例44:9-イソプロピル-2-(3-ヒドロキシ-フェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 6-イソプロピルアミノ-2-クロロ-5-ニトロ-ピリミジン-4-カルボキシラート。イソプロピルアミン（0.34g、5.7mmol）、及び2,6-ジクロロ-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート（1.6g、6.0mmol）を一般的手順Cに従って反応させて、Biotageシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-35% 酢酸エチル）を使用して精製し、表題化合物（1.8g、4.0mmol、68% 収率）を与えた。MS (ESI)m/z 289.7[M+1]+,290.5[M+2]+。
【０３３５】
B. 5-アミノ-6-イソプロピルアミノ-2-クロロ-ピリミジン-4-カルボキシラート。6-イソプロピルアミノ-2-クロロ-5-ニトロ-ピリミジン-4-カルボキシラート（1.2g、4.2mmol）をエタノール（80mL）、及びDMF（16mL）に懸濁して、一般的手順Dに従って、塩化スズ（II）二水和物（2.8g、12.3mmol）と反応させた。粗製残渣（0.46g、1.69mmol、70% 収率）を更に精製することなく次の工程に使った。MS (ESI)m/z 259.1[M+1]+,260.1[M+2]+。
【０３３６】
C. 5-アミノ-6-イソプロピルアミノ-2-(3-ヒドロキシ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボキシラート。マイクロ波フラスコにおいて、5-アミノ-6-イソプロピルアミノ-2-クロロ-ピリミジン-4-カルボキシラート（1.2g、4.6mmol）、3-ヒドロキシフェニルボロン酸（0.96g、7.0mmol）、リン酸カリウム(3.0g、14.0mmol）、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン（0.28g、0.68mmol）、及びパラジウム(II)アセテート（0.16g、0.71mmol）のテトラヒドロフラン(25mL）、及び水(4mL）溶液を入れた。混合物を、一般的手順Eに従って反応させた。粗製残渣をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-35% 酢酸エチル）を使用して精製し、表題化合物（0.43g、1.4mmol、29% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 317.1 [M+1]+。
【０３３７】
D. 9-イソプロピル-2-(3-ヒドロキシ-フェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒド-7H-プリン-6-カルボキシラート。5-アミノ-6-イソプロピルアミノ-2-(3-ヒドロキシ-フェニル)-ピリミジン-4-カルボキシラート（0.43g、1.4mmol）、及び1,1'-カルボニルジイミダゾール （1.1g、6.8mmol）を一般的手順Fに従って反応させた。粗製残渣を塩化メチレン、及び冷却ヘキサンでトリチュレートして、白色固体（0.29g、0.85mmol、63% 収率）として表題化合物を与えた。MS (ESI) m/z 343.4 [M+1]+。
【０３３８】
E. 9-イソプロピル-2-(3-ヒドロキシ-フェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒド-7H-プリン-6-カルボキサミド。9-イソプロピル-2-(3-ヒドロキシ-フェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒド-7H-プリン-6-カルボキシラート（0.29g、0.85mmol）、及びアンモニアガスを一般的手順Gに従って反応させた。粗製残渣を煮沸メタノール、及びジエチルエーテルでトリチュレートした。生じる白色固体を60℃にて高真空下で乾燥させ、95.8%の純度で白色固体として表題化合物（0.029g、0.093mmol、11% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.01 (d, J= 6.6, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.18 - 7.35 (m, 1H), 6.87 (d, J= 8.6, 1H), 4.55 - 4.83 (m, 1H), 1.57 (d, J= 6.2, 6 H); MS (ESI) m/z 314.2 [M+1] +; mp 338-342 ℃。
【０３３９】
（5.1.45 実施例45:メチル4-(6-カルバモイル-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)ベンゾアートの合成）
A. メチル4-(6-カルバモイル-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)ベンゾアート。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-メトキシフェニル)尿素（実施例2.Aを参照されたい）（0.65g、2.53mmol）、4-アセトキシベンズアルデヒド（0.44g、2.65mmol）、及びトリエチルアミン（3.0mL）を一般的手順Bに従って反応させた。粗製残渣をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-100% 酢酸エチル）を使用して精製し、98.9%の純度で表題化合物（0.129g、0.069mmol、51% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.51 - 8.53 (m, J= 1.2, 1H), 8.49 - 8.51 (m, J= 3.5, 1H), 8.02 (dd, J= 8.4, 4.1, 1H), 7.50 - 7.60 (m, 1H), 7.31 (dd, J= 7.4, 3.5, 1H), 7.15 - 7.20 (m, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.76 (s, 1H); MS (ESI) m/z 420.1 [M+1] +; mp 286-290 ℃。
【０３４０】
（5.1.46 実施例46:2-(2-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 2-(2-クロロ-3-ヒドロキシフェニル)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミド。N-(1-アミノ-2,2-ジシアノビニル)[(2-メトキシフェニル)アミノ]カルボキサミド（0.25g、1.0mmol）、2-クロロ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド（0.33g、2.1mmol）、及びトリエチルアミン（0.25mL）を一般的手順Bに従って反応させた。生成物を、逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-70%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、39分にわたって）を使用して精製した。所望の材料を含む画分を合わせて、減圧下で濃縮した後、水、メタノール、及びメタノール中の5%水酸化アンモニウムと共にStrata-XCイオン交換カラムを通した。生じる固体を60℃にて高真空下で乾燥させ、白色固体（0.082g、0.19mmol、20% 収率）として表題化合物を与えた。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.82 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.00 (d, J=16, 2H), 7.51 (dt, J=7.8, 0.9, 1H), 7.45 (dd, J=7.8, 1.2, 1H), 7.25 - 7.00 (m, 5H), 3.73 (s, 3H); MS (ESI) m/z 412.2 [M+1]+; mp 331-334℃。
【０３４１】
（5.1.47 実施例47:2-(3-シアノフェニル)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 2-(3-シアノフェニル)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-メトキシフェニル)尿素（実施例2.Aを参照されたい）（0.2g、0.78mmol）、3-ホルミルベンゾニトリル（0.222g、1.7mmol）、及びトリエチルアミン（0.1mL）を一般的手順Bに従って反応させた。生じる沈殿物をDMFに溶解して、水の添加によって粉砕した。この沈殿物を濾過して、真空下で乾燥させ、96.3%の純度で表題化合物（0.174g、0.451mmol、58% 収率）を提供した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 8.99 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.52 (d, J=7.97, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (d, J=7.69, 1H), 7.67-7.49 (m, 3H), 7.30 (d, J=7.69, 1H), 7.16 (t, J= 7.55, 1H), 3.75 (s, 3H); MS (ESI) m/z 387.3 [M+1]+; mp 316-318 ℃。
【０３４２】
（5.1.48 実施例48:2-(2-ヒドロキシフェニルアミノ)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. エチル2-(2-ヒドロキシフェニルアミノ)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート。エチル2-クロロ-6-(2-メトキシフェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート（実施例30.Aを参照されたい）（300mg、0.851m mol)のDMF （5mL）中の溶液に、2-アミノフェノール（111mg、1.021mmol）、及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン（0.223mL、1.276mmol）を添加した。反応を室温にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、生じる残渣を順相シリカゲルカラム（ヘキサン中の50% 酢酸エチル）でのクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む画分を合わせて、溶媒を蒸発させ、表題化合物（362mg、0.851mmol、100% 収率）を提供した。MS (ESI) m/z 426.2 [M+1]+。
【０３４３】
B. エチル5-アミノ-2-(2-ヒドロキシフェニルアミノ)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート。エチル2-(2-ヒドロキシフェニルアミノ)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート（362mg、0.851mmol）をエタノール（20mL）に溶解して、炭素上の10% パラジウム（91mg、0.085mmol）を添加した。反応混合物を、水素雰囲気下で一晩、室温にて撹拌した。次いで、反応を、セライトを通して濾過して、溶媒を減圧下で除去して、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の50% 酢酸エチル）によって精製した。生成物を含む画分を合わせて、溶媒を蒸発させ、表題化合物（272.6mg、0.689mmol、81% 収率）を提供した。MS (ESI) m/z 396.2 [M+1]+。
【０３４４】
C. エチル5-アミノ-2-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)フェニルアミノ)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート。エチル5-アミノ-2-(2-ヒドロキシフェニルアミノ)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート（184mg、0.465mmol）を塩化メチレン（5mL）に溶解して、tert-ブチルジメチルシリルクロライド（77mg、0.512mmol）、及びイミダゾール（38.0mg、0.558mmol）を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗製物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の20% 酢酸エチル）によって精製した。生成物を含む画分を合わせて、溶媒を蒸発させ、固体の黄色として表題化合物（232.6mg、0.456mmol、98% 収率）を提供した。MS (ESI) m/z 510.5 [M+1]+。
【０３４５】
D. エチル2-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)フェニルアミノ)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキシラート。エチル5-アミノ-2-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)フェニルアミノ)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート(232.6mg、0.456mmol）を塩化メチレン（5mL）に溶解して、1,1'-カルボニルジイミダゾール、（740mg、4.56mmol）を添加した。反応を1時間還流して、次いで室温にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、粗製物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の50% 酢酸エチル）によって精製した。生成物を含む画分を合わせて、溶媒を蒸発させ、固体の黄色として表題化合物（235.2mg、0.439mmol、96% 収率）を提供した。MS (ESI) m/z 536.4 [M+1]+。
【０３４６】
E. 2-(2-ヒドロキシフェニルアミノ)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。エチル2-(2-(tert-ブチルジメチルシリルオキシ)フェニルアミノ)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキシラート(235.2mg、0.439mmol）を無水メタノール（8mL）に溶解して-78℃に冷却した。次いで、溶液をアンモニアガスで飽和させた。反応器を-78℃にて封止して、室温に温めた。18時間後、反応を-78℃に冷却して、雰囲気に開放した。揮発性物質を蒸発させて、生じる材料を塩化メチレンに再懸濁した。沈殿物を濾過して、塩化メチレンにおける塩化メチレン、及び5% メタノールで洗浄して、高真空下で乾燥させ、97.4%の純度で表題化合物（125mg、0.319mmol、73% 収率）を提供した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (s, 1H), 9.81 (s, 1H), 7.94-7.91 (m, 2H), 7.81 (s, 2H), 7.53 (t, J= 7.00, 1H), 7.45 (dd, J=7.69, 1.65, 1H), 7.26 (d, J=7.42, 1H), 7.12 (t, J=7.42, 1H), 6.82-6.66 (m, 3H), 3.76 (s, 3H); MS (ESI) m/z 393.2 [M+1]+; mp 314-315 ℃。
【０３４７】
（5.1.49 実施例49:2-(3-ヒドロキシフェニル)-9-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド
A. (Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)尿素。4-メトキシ-2-メチルフェニルイソシアナート（1.51g、9.25mmol）、及びジアミノマレオニトリル（1.0g、9.25mmol）を一般的手順Aに従って反応させた。生じる不均質混合物を濾過して、アセトニトリルで、続いてジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物（0.435g、17%）与えた。MS (ESI) m/z 272.4 [M+1]+。
【０３４８】
B. 2-(3-ヒドロキシフェニル)-9-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)尿素（0.435g、1.60mmol）、3-ヒドロキシベンズアルデヒド（0.390g、3.2mmol）、及びトリエチルアミン（0.6mL）を一般的手順Bに従って反応させた。沈殿物をジメチルホルムアミド、及び水でトリチュレートして、表題化合物（0.310g、49%）を与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.4, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.4, 1H), 7.27 (t, J=8.4,1H), 7.03 (d, J=3.0, 1H), 6.95 (dd, J=2.7, J=9.0, 1H), 6.81 (dd, J=8.1,1H), 3.84 (s, 3H), 2.1 (s, 3H); MS(ESI) m/z 392.4[M+1]+; mp 355-357 ℃。
【０３４９】
（5.1.50 実施例50:2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-9-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド
A. (Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素。α,α,α-トリフルオロ-o-トリルイソシアナート（1.73g、9.24mmol）、及びジアミノマレオニトリル(2.5g、23.12mmol）を一般的手順Aに従って反応させた。生じる不均質混合物を濾過して、アセトニトリルで、続いてジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物（0.410g、15%）与えた。MS (ESI) m/z 296.4 [M+1]+。
【０３５０】
B. 2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-9-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素（0.403g、1.36mmol）、3-ヒドロキシベンズアルデヒド（0.333g、2.73mmol）、及びトリエチルアミン（0.6mL）を一般的手順Bに従って反応させた。沈殿物をジメチルホルムアミド、及び水でトリチュレートして、表題化合物（0.206g、36%）を与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.0 (m, 3H) 7.84 (m, 3H), 7.62 (s, 1H), 7.21 (t, J=8.1,1H), 6.81 (dd, J=7.2, 1.5, 1H); MS(ESI) m/z 416.4[M+1]+; mp 363-365 ℃。
【０３５１】
（5.1.51 実施例51:2-(4-シアノ-フェニル)-9-(2-メトキシ-フェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 2-(4-シアノ-フェニル)-9-(2-メトキシ-フェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-メトキシフェニル)尿素（実施例2.Aを参照されたい）（0.30g、1.2mmol）、4-ホルミルベンゾニトリル（0.16g、1.22mmol）、及びトリエチルアミン（1.5mL）を一般的手順Bに従って反応させた。粗製残渣をDMF、及び水でトリチュレートして、薄茶色の固体を与えた。この固体を60℃にて真空下で乾燥させた、98.4%の純度で表題化合物（0.051g、0.13mmol、11% 収率）を与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.56 (d, J= 8.2, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (d, J= 8.2, 1H), 7.48 - 7.61 (m, 1H), 7.30 (d, J= 8.5, 1H), 7.16 (t, J= 7.6, 1H), 3.75 (s, 1H); MS (ESI) m/z 387.1 [M+1] +; mp 335-338 ℃。
【０３５２】
（5.1.52 実施例52:4-[6-カルバモイル-9-(2-メトキシ-フェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル]-安息香酸メチルエステルの合成）
A. 4-[6-カルバモイル-9-(2-メトキシ-フェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル]-安息香酸。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-メトキシフェニル)尿素（ 実施例2.Aを参照されたい）（0.30g、1.2mmol）、4-ホルミル安息香酸（0.44g、2.65mmol）、及びトリエチルアミン（3.0mL）を一般的手順Bに従って反応させた。粗製残渣をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-100% 酢酸エチル）を使用して精製し、99.4%の純度で表題化合物（0.129g、0.069mmol、51% 収率）を与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.48 (d, J= 8.2, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.99 (d, J= 8.5, 1H), 7.49 - 7.61 (m, 1H), 7.31 (d, J= 8.5, 1H), 7.17 (td, J= 7.7, 1.1, 1H), 3.76 (s, 1H); MS (ESI) m/z 420.1 [M+1] +; mp 328-332 ℃。
【０３５３】
（5.1.53 実施例53:メチル3-(6-カルバモイル-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)ベンゾアートの合成）
A. メチル3-(6-カルバモイル-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)ベンゾアート。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-メトキシフェニル)尿素（実施例2.Aを参照されたい）（（0.4g、1.56mmol）、メチル3-ホルミルベンゾアート（0.556g、3.39mmol）、及びトリエチルアミン（0.2mL）を一般的手順Bに従って反応させた。生じる沈殿物を、DMFに溶解して、水の添加によって粉砕した。この沈殿物を濾過して、真空下で乾燥させ、98.7%の純度で表題化合物（0.426g、1.02mmol、65% 収率）を提供した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (s, 1H), 8.77-8.74 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.03-8.00 (m, 2H), 7.64-7.51 (m, 3H), 7.32 (d, J=7.69, 1H), 7.17 (t, J= 7.69, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.77 (s, 3H); MS (ESI) m/z 420.1 [M+1]+; mp 265-266 ℃。
【０３５４】
（5.1.54 実施例54:2-(3-アミノフェニル)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 2-(3-アミノフェニル)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。9-(2-メトキシフェニル)-2-(3-ニトロフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド（実施例20.Aを参照されたい）（68mg、0.167mmol）をエタノール（10ml）に溶解して、炭素上の10% パラジウム触媒（17.81mg、0.017mmol）を添加した。反応混合物を、水素雰囲気下で一晩、室温にて撹拌した。粗製反応を、セライトを通して濾過して、カラムクロマトグラフィー（SiO2、ジクロロメタン中の2% メタノール）によって精製し、98.8%の純度で表題生成物（15mg、24%）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.70 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.49 (m, 2H), 7.29 (d, J= 8.2, 1H), 7.15 (t, J= 7.4, 1H), 7.07 (t, J= 7.7, 1H), 6.62 (d, J= 7.8, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.75 (s, 3H); MS (ESI) m/z 377.1 [M+1]+; mp 284-285 ℃。
（5.1.55 実施例55:3-(6-カルバモイル-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)安息香酸の合成）
A. 3-(6-カルバモイル-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)安息香酸。メチル3-(6-カルバモイル-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)ベンゾアート（50mg、0.119mmol）をDMF（2mL）に溶解して、1mLをの5M水酸化ナトリウム水溶液を添加した。反応混合物を室温にて一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を1N HCで中和した。沈殿物を濾過し、水で洗浄して、高真空下で乾燥させ、97.9%の純度で表題化合物（48.3mg、0.119mmol、100% 収率）を提供した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.81 (s, 1H), 8.76-8.74 (m, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.01-7.98 (m, 2H), 7.61-7.50 (m, 3H), 7.31 (d, J=8.24, 1H), 7.17 (t, J= 7.69, 1H), 3.76 (s, 3H); MS (ESI) m/z 406.5 [M+1]+; mp 348-350 ℃。
【０３５５】
（5.1.56 実施例56:2-(3-ヒドロキシフェニル)-9-(2-イソプロピルフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド
A. (Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-イソプロピルフェニル)尿素。2-イソプロピルフェニルイソシアナート（1.49g、9.25mmol）、及びジアミノマレオニトリル（1.0g、9.25mmol）を一般的手順Aに従って反応させた。生じる不均質混合物を濾過して、アセトニトリル、続いてジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物（0.338g、14%）与えた。MS (ESI) m/z 270.4 [M+1]+。
【０３５６】
B. 2-(3-ヒドロキシフェニル)-9-(2-イソプロピルフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-イソプロピルフェニル)尿素（0.338g、1.25mmol）、3-ヒドロキシベンズアルデヒド（0.306g、2.51mmol）、及びトリエチルアミン（0.6mL）を一般的手順Bに従って反応させた。生じる不均質混合物を濾過して、アセトニトリル、続いてジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物（0.137g、28%）与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.1, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.41 (d, J=4.2, 2H), 7.21 (t, J=7.8, 1H), 6.80 (d, J=7.8, 1H), 2.73 (m, 1H), 1.11 (t, J=7.2, 6H); MS(ESI) m/z 390.4[M+1]+; mp 322-324 ℃。
【０３５７】
（5.1.57 実施例57:2-(1H-インダゾール6-イル)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 2-(1H-インダゾール6-イル)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-メトキシフェニル)尿素（実施例2.Aを参照されたい）（（0.23g、0.89mmol）、及び1H-インダゾール6-カルバルデヒド（0.29g、1.95mmol）を一般的手順Bに従って反応させた。溶液を室温にて18時間撹拌させた。生じる不均質混合物を濾過して、逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-100%のMeCN + 0.1% TFA）を使用して精製した。揮発性物質を減圧下で除去して、懸濁した固体を超音波処理により水酸化アンモニウムで処理して、濾過した。固体をジエチルエーテルで洗浄して、真空オーブンにおいて60℃にて一晩乾燥させ、オフホワイトの固体として表題化合物（42mg、0.11mmol、12%）を与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.36 (dd, J = 8.4, 1.5, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.4, 1H), 7.63 (m, 2H), 7.40 (dd, J = 7.2, 1.0, 1H), 7.26 (ddd, J = 8.7, 7.5, 1.2, 1H), 3.84 (s, 3H); MS (ESI) m/z 402.1[M+1]+; mp 309-310 ℃。
【０３５８】
（5.1.58 実施例58:2-(4-カルバモイルフェニル)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 2-(4-カルバモイルフェニル)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。メチル4-(6-カルバモイル-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)ベンゾアート（実施例45.Aを参照されたい）（0.15g、0.36mmol）を30mLのメタノールに溶解した。溶液の温度を-78℃にさせて、NH3（g）を反応器中で15分間泡立てた。反応器を封止して、6時間撹拌した。6時間後、KCN（0.05、0.77mmol）を添加して、反応を50℃にて24時間加熱した。粗製残渣を、Biotageシリカゲルクロマトグラフィー（DCM中の0-20% メタノール）を使用して精製して、煮沸メタノール（100mL）でリンスし、所望の化合物（0.020g、0.049mmol、14% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.56 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.51 - 8.53 (m, J= 1.2, 1H), 8.49 - 8.51 (m, 1H), 8.02 (dd, J= 8.4, 4.1, 1H), 7.50 - 7.59 (m, 1H), 7.31 (dd, J= 7.4, 3.5, 1H), 7.15 - 7.22 (m, 1H), 3.81 (s, 1H); MS (ESI) m/z 405.1 [M+1] +; mp ＞350 ℃。
【０３５９】
（5.1.59 実施例59:9-(2-エチルフェニル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド
A. (Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-エチルフェニル)尿素。2-イソプロピルフェニルイソシアナート（1.36g、9.25mmol）、及びジアミノマレオニトリル（1.0g、9.25mmol）を一般的手順Aに従って反応させた。生じる不均質混合物を濾過して、アセトニトリル、続いてジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物（1.05g、45%）与えた。MS (ESI) m/z 256.4 [M+1]+。
【０３６０】
B. 9-(2-エチルフェニル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-エチルフェニル)尿素（1.05g、4.11mmol）、3-ヒドロキシベンズアルデヒド（1.0g、8.22mmol）、及びトリエチルアミン（1.2mL）を一般的手順Bに従って反応させた。生じる不均質混合物をアセトニトリル、続いてジエチルエーテルで洗浄し、粗製化合物与えた。固体を、分取HPLC（0.202g、13%）を使用して精製した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.1, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.51 (m, 2H), 7.43 (d, J=4.2, 2H), 7.22 (t, J=7.8, 1H), 6.80 (d, J=7.8, 1H), 2.46 (q, J=7.5,1H), 1.05 (t, J=7.8, 6H); MS(ESI) m/z 390.4[M+1]+; mp 355-357 ℃。
【０３６１】
（5.1.60 実施例60:9-(2,5-ジクロロフェニル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミドの合成）
A. N-((1Z)-2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)[(2,5-ジクロロフェニル)アミノ]カルボキサミド。2,5-ジクロロベンゼンイソシアナート（1.83g、9.71mmol）、及び2,3-ジアミノマレオニトリル（1.0g、9.3mmol）を一般的手順Aに従ってアセトニトリル中で反応させた。材料を濾過して、アセトニトリル／ジエチルエーテルに懸濁した。生じる固体を濾過して、乾燥させ、黄褐色の固体として表題化合物（2.38g、8.07mmol、87% 収率）を与えた；MS (ESI) m/z 296.1 [M+1]+。
【０３６２】
B. 9-(2,5-ジクロロフェニル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミド。N-((1Z)-2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)[(2,5-ジクロロフェニル)アミノ]カルボキサミド（0.440g、1.49mmol）、3-ヒドロキシベンズアルデヒド（0.409g、3.36mmol）、及びトリエチルアミン（0.291mL、2.08mmol）のMeOH （15mL）溶液を一般的手順Bに従って反応させた。生じる不均質混合物を濾過して、更にアセトニトリル、続いてMeOHで洗浄し、表題化合物（0.365g、59%）与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.90 (d, J=2.3, 1H), 7.81 - 7.88 (m, 1H), 7.65 - 7.75 (m, 1H), 7.23 (t, J=7.6, 1H), 6.82 (dd, J=7.5, 2.2, 1H); MS (ESI) m/z 416.1 [M+1]+; mp 358-360 ℃。
【０３６３】
（5.1.61 実施例61:2-(3-カルバモイルフェニル)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 2-(3-カルバモイルフェニル)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。メチル3-(6-カルバモイル-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)ベンゾアート（96mg、0.229mmol）、及びシアン化カリウム（7.45mg、0.114mmol）を乾燥メタノールに溶解して、-78℃に冷却した。溶液をアンモニアガスで飽和して、反応をキャップして、50℃にて48時間撹拌した。LCMSは、反応が不完全だったことを示し、追加のシアン化カリウム（7.45mg、0.114mmol）を添加して、溶液を-78℃に冷却して、アンモニアガスで再び飽和した。反応を60℃にて3日間撹拌した。冷却後、沈殿物が形成し、これを濾過して、カラムクロマトグラフィー（塩化メチレン中の10% メタノール）によって精製した。生成物を含む画分を合わせ、97.2%の純度で表題化合物（44mg、0.109mmol、47% 収率）を提供した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.41 (d, J=7.97, 1H), 8.12-8.08 (m, 2H), 7.93 (d, J=7.42, 1H), 7.58-7.49 (m, 4H), 7.30 (d, J=7.69, 1H), 7.16 (t, J= 7.69, 1H), 3.75 (s, 3H); MS (ESI) m/z 405.1 [M+1]+; mp 338-339 ℃。
【０３６４】
（5.1.62 実施例62:9-(2,6-ジクロロフェニル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミドの合成）
A. N-((1Z)-2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)[(2,6-ジクロロフェニル)アミノ]カルボキサミド。2,6-ジクロロベンゼンイソシアナート（1.83g、9.71mmol）、及び2,3-ジアミノマレオニトリル（1.0g、9.3mmol）を一般的手順Aに従ってアセトニトリル中で反応させた。材料を濾過して、アセトニトリル/ジエチルエーテルに懸濁した。生じる固体を濾過して、乾燥させ、黄褐色の固体のとして表題化合物（1.74g、5.87mmol、64% 収率）を与えた；MS (ESI) m/z 296.1 [M+1]+。
【０３６５】
B. 9-(2,6-ジクロロフェニル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミド。N-((1Z)-2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)[(2,6-ジクロロフェニル)アミノ]カルボキサミド（0.3g、1.02mmol）、3-ヒドロキシベンズアルデヒド（0.278g、2.28mmol）、及びトリエチルアミン（0.199mL、1.43mmol）のMeOH （15mL）溶液を一般的手順Bに従って反応させた。生成物を、逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の30-70%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、39分にわたって）を使用して精製した。所望の材料を含む画分を合わせて、減圧下で濃縮し、水量を最小にした。水酸化アンモニウム（2mL）を添加して、生じるスラリーを超音波処理して、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥させて、濃縮し、白色固体として表題化合物（0.07g、0.17mmol、17% 収率）を与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.2 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.89 (d, J=8.0, 1H), 7.78 - 7.86 (m, 1H), 7.63 - 7.76 (m, 1H), 7.24 (t, J=7.8, 1H), 6.84 (dd, J=7.6, 2.1, 1H); MS (ESI) m/z 416.1 [M+1]+; mp 290-292 ℃。
【０３６６】
（5.1.63 実施例63:2-(2-ヒドロキシフェニル)-9-(2-メトキシフェニル)プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. エチル5-アミノ-2-(2-ヒドロキシフェニル)-6-[(2-メトキシフェニル)アミノ]ピリミジン-4-カルボキシラート。マイクロ波フラスコにおいて、エチル5-アミノ-2-クロロ-6-(2-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート（400mg、1.24mmol）、3-ヒドロキシフェニルボロン酸（260mg、1.86mmol）、リン酸カリウム（531mg、2.504mmol）、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン（77mg、0.188mmol）、及びパラジウム(II)アセテート(42.2mg、0.188mmol）のテトラヒドロフラン（20mL）、及び水（2mL）溶液を入れ、反応混合物をマイクロ波中で120℃にて60分間加熱した。反応混合物を濾過して、粗生成物をシリカゲルに吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の40% EtOAc）により、褐色固体として表題化合物（235mg、0.62mmol、50%）を与えた。MS (ESI) m/z 381.3 [M+1]+。
【０３６７】
B. 5-アミノ-2-(2-ヒドロキシフェニル)-6-[(2-メトキシフェニル)アミノ]ピリミジン-4-カルボキサミド。エチル5-アミノ-2-(2-ヒドロキシフェニル)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート(235mg、0.61mmol）の無水メタノール（10mL）中の溶液を78℃に冷却した。次いで、溶液をアンモニアガスで15分間飽和させた。反応器を-78℃にて封止して、室温に温めた。18時間後、反応を-78℃に冷却して、雰囲気に開放した。揮発性物質を減圧下で除去して、粗生成物を精製することなく次の工程に使用した。
【０３６８】
C. 2-(2-ヒドロキシフェニル)-9-(2-メトキシフェニル)プリン-6-カルボキサミド。5-アミノ-2-(2-ヒドロキシフェニル)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド(153mg、0.61mmol）をオルトギ酸トリエチル（15mL）に懸濁して、130℃にて1時間撹拌した。次いで、反応を室温に冷却して、エチルエーテルで希釈した。生じる固体を濾過によって収集し、エチルエーテルでリンスして、60℃にて真空下で乾燥させ、褐色固体として表題化合物（120mg、0.33mmol、54% 収率）を提供した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.29 (dd, J = 7.8, 1.5, 1H), 7.73 (dd, J = 7.5, 1.5, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.26 (ddd, J = 8.7, 7.8, 1.2, 1H), 6.95 (m, 2H), 3.87 (s, 3H); MS (ESI) m/z 362.1[M+1]+; mp 278-280 ℃。
【０３６９】
（5.1.64 実施例64:2-(1H-インダゾール5-イル)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 2-(1H-インダゾール5-イル)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-メトキシフェニル)尿素（実施例2.Aを参照されたい）（0.37g、3.51mmol）、及び1H-インダゾール5-カルバルデヒド（0.47g、3.21mmol）を一般的手順Bに従って反応させた。溶液を室温にて18時間撹拌させた。生じる不均質混合物を濾過して、逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-100%のアセトニトリル+ 0.1% TFA）を使用して精製した。揮発性物質を減圧下で除去して、懸濁した固体を超音波処理により水酸化アンモニウムで処理して、濾過した。固体をジエチルエーテルで洗浄して、真空オーブンにおいて60℃にて一晩乾燥させ、オフホワイトの固体として表題化合物（89mg、0.22mmol、15%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.14 (s, 1H), 11.66 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.40 (dd, J = 9.2, 1.6, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.31 (d, J = 7.6, 1H), 7.17 (ddd, J = 8.8, 7.6, 1.2, 1H), 3.76 (s, 3H); MS (ESI) m/z 402.1 [M+1]+; mp 360 ℃。
【０３７０】
（5.1.65 実施例65:9-(2,3-ジクロロフェニル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミドの合成）
A. N-((1Z)-2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)[(2,3-ジクロロフェニル)アミノ]カルボキサミド。2,3-ジクロロベンゼンイソシアナート（0.91g、4.85mmol）、及び2,3-ジアミノマレオニトリル（0.5g、4.62mmol）を一般的手順Aに従ってアセトニトリル中で反応させた。材料をアセトニトリル／ジエチルエーテルからトリチュレートした。生じる固体を濾過して、乾燥させ、黄褐色の固体として表題化合物（0.68g、2.58mmol、28% 収率）を与えた；MS (ESI) m/z 297.1 [M+1]+。
【０３７１】
B. 9-(2,3-ジクロロフェニル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミド。N-((1Z)-2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)[(2,3-ジクロロフェニル)アミノ]カルボキサミド（1.04g、3.51mmol）、及び3-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド（0.94g、7.72mmol）を一般的手順Bに従って反応させた。溶液を室温にて18時間撹拌させた。生じる不均質混合物を濾過して、200mgの粗生成物を、逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-100%のアセトニトリル+ 0.1% TFA）を使用して精製した。揮発性物質を減圧下で除去して、懸濁した固体を超音波処理により水酸化アンモニウムで処理して、濾過した。固体をジエチルエーテルで洗浄して、真空オーブンにおいて60℃にて一晩乾燥させ、オフホワイトの固体として表題化合物（104mg、0.25mmol）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (s, 1H), 9.46 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.0, 1.2, 1H), 7.88 (dd, J = 7.6, 1.0, 1H), 7.77 (d, J = 8.0, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.23 (t, J = 7.6, 1H), 6.83 (dd, J = 8.0, 2.4, 1H); MS (ESI) m/z 415.9 [M+1]+; mp 352-353 ℃。
【０３７２】
（5.1.66 実施例66:2-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 2-[4-(ヒドロキシメチル)フェニル]-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミド。メチル4-(6-カルバモイル-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)ベンゾアート（実施例45.Aを参照されたい）（300mg、0.72mmol）をテトラヒドロフラン無水物（20mL）に溶解した。-78℃にて、水素化アルミニウムリチウム（2.0M、0.72mL）の溶液を添加して、反応を4時間にわたって室温に温めた。反応をメタノールでクエンチして、揮発性物質を減圧下で除去した。粗製材料を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-100%のアセトニトリル+ 0.1% TFA）を使用して精製した。揮発性物質を減圧下で除去して、懸濁した固体を超音波処理により水酸化アンモニウムで処理して、濾過した。固体をジエチルエーテルで洗浄して、真空オーブンにおいて60℃にて一晩乾燥させ、オフホワイトの固体とし表題化合物（43mg、0.11mmol、15%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.71 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.31 (d, J = 8.0, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.55 (ddd, J = 8.4, 8.0, 1.6, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0, 2.0, 1H), 7.36 (d, J = 8.4, 1H), 7.29 (dd, J = 8.4, 0.8, 1H), 7.17 (ddd, J = 8.8, 7.6, 1.2. 1H), 5.25 (t, J = 5.6, 1H), 4.53 (d, J = 5.6, 2H), 3.74 (s, 3H); MS (ESI) m/z 392.1 [M+1]+; mp 294-295 ℃。
【０３７３】
（5.1.67 実施例67:2-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミドの合成）
A. メチル3-[6-カルバモイル-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-2-イル]ベンゾアート。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-メトキシフェニル)尿素（実施例2.Aを参照されたい）（0.3g、1.17mmol）、メチル3-ホルミルベンゾアート（0.431g、2.63mmol）、及びトリエチルアミン（0.229mL、1.64mmol）のMeOH （15mL）溶液を一般的手順Bに従って反応させた。生じる不均質混合物を濾過し、更にアセトニトリルで洗浄して、表題化合物（0.400g、0.95mmol、82% 収率）与えた；MS (ESI) m/z 420.4 [M+1]+。
【０３７４】
B. 2-[3-(ヒドロキシメチル)フェニル]-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミド。メチル3-[6-カルバモイル-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-2-イル]ベンゾアート（0.128g、0.3mmol）をテトラヒドロフランに溶解して、-78℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム（2Mテトラヒドロフラン溶液、0.301mL、0.601mmol）を添加して、反応を室温に温めた。10時間後に、反応をMeOHでクエンチし、塩を濾過して、反応を濃縮した。生成物を逆相分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の30-70%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、40分にわたって）を使用して精製し、。所望の材料を含む画分を合わせて、減圧下で濃縮し、水量を最小にした。EtOAcを添加して、有機層を飽和NaHCO3で5回洗浄した。有機層を乾燥させて、濃縮し、オフホワイトの固体として表題化合物（0.03g、0.077mmol、26% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.19 - 8.26 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.53 - 7.59 (m, 1H), 7.50 (dd, J=7.8, 1.6, 1H), 7.35 - 7.42 (m, 1H), 7.30 (d, J=7.4, 1H), 7.16 (t, J=7.5, 1H), 5.20 (t, J=5.9, 1H), 4.53 (d, J=5.9, 1H), 3.75 (s, 1H); MS (ESI) m/z 392.3 [M+1]+; mp 280-282 ℃。
【０３７５】
（5.1.68 実施例68:9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-2-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-2-(ピリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-メトキシフェニル)尿素（実施例2.Aを参照されたい）（0.25g、0.97mmol）、イソニコチンアルデヒド（0.156mL、1.65mmol）、及びトリエチルアミン（0.271ml,1.94mmol）を一般的手順Bに従って反応させた。生じる材料を真空下で乾燥させ、褐色の固体として生成物（0.23g、0.64mmol、65% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (s, 1H), 8.66 (AA'XX', JAX=6.05, 2H), 8.62 (bs, 1H), 8.27(AA'XX', JAX=6.05, 2H), 8.04 (bs, 1H), 7.56 (td, J=7.91, 1.76, 1H), 7.50 (dd, J=7.71, 1.67, 1H), 7.30 (d, J= 7.61, 1H), 7.16 (td, J=7.71, 1.10, 1H), 3.75 (s, 3H); MS (ESI) m/z 363.1 [M+1]+; mp 318-320 ℃。
【０３７６】
（5.1.69 実施例69:2-(4-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 4-フルオロ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド。4-フルオロ-3-メトキシベンズアルデヒド（0.590g、3.83mmol）をCH2Cl2に溶解して、-78℃3fに冷却した。三臭化ホウ素（1M CH2Cl2溶液、9.58mL、9.58mmol）をゆっくり添加して、反応を室温に一晩温めた。氷／水混合液を、生じるスラリーに添加して、30分間撹拌した。層を分離して、有機層をNaHCO3（飽和）、及び2N NaOHで洗浄した。水層を濃HClで酸性化して、CH2Cl2で抽出した。有機層を乾燥させて、濃縮し、表題化合物（0.220g、1.57mmol、41% 収率）を与えた。
【０３７７】
B. 2-(4-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-メトキシフェニル)尿素（実施例2.Aを参照されたい）（0.207g、0.698mmol）、4-フルオロ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド（0.220g、1.57mmol）、及びトリエチルアミン（0.136mL、0.977mmol）のMeOH （15mL）溶液を一般的手順Bに従って反応させた。生成物を逆相分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の30-70%のアセトニトリル+ 0.1% TFA（40分にわたって）を使用して精製した。所望の材料を含む画分を合わせて、減圧下で濃縮し、水量を最小にした。水酸化アンモニウム（2mL）を添加して、生じるスラリーを超音波処理して濾過した。固体を乾燥させて、濃縮し、オフホワイトの固体として表題化合物（0.106g、0.267mmol、38% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.73 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.90 - 8.04 (m, 1H), 7.85 (dd, J=9.0, 2.3, 1H), 7.52-7.62 (m, 1H), 7.49 (dd, J=7.6, 1.8, 1H), 7.30 (d, J=7.4, 1H), 7.09 - 7.23 (m, 1H), 3.74 (s, 1H); MS (ESI) m/z 396.4 [M+1]+; mp 344-346 ℃。
【０３７８】
（5.1.70 実施例70:2-(2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 2-フルオロ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド。2-フルオロ-3-メトキシベンズアルデヒド（1.0g、6.49mmol）をCH2Cl2に溶解して、-78℃3fに冷却した。三臭化ホウ素（1M CH2Cl2、16.22mL、16.22mmol）をゆっくり添加して、反応を室温に一晩温めた。氷／水混合液を、生じるスラリーに添加して、30分間撹拌した。層を分離して、有機層をNaHCO3（飽和）、及び2N NaOHで洗浄した。水層を濃HClで酸性化して、CH2Cl2で抽出した。有機層を、乾燥させて、濃縮し、表題化合物（0.190g、1.36mmol、21% 収率）を与えた。
【０３７９】
B. 2-(2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-メトキシフェニル)尿素（実施例2.Aを参照されたい）（0.179g、0.603mmol）、2-フルオロ-3-ヒドロキシベンズアルデヒド（0.190g、1.36mmol）、及びトリエチルアミン（0.117mL、0.844mmol）のMeOH （15mL）溶液を一般的手順Bに従って反応させた。生じる不均質混合物を濾過して、更にアセトニトリルで洗浄した。固体をDMFに更に溶解して、沈澱を水の添加で誘導した。生じる固体を濾過して、乾燥させ、オフホワイトの固体として表題化合物（0.157g、0.396mmol、66% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.44 - 7.61 (m, 1H), 7.32 - 7.41 (m, 1H), 7.27 (d, J=7.6, 1H), 7.14 (t, J=7.4, 1H), 6.99 - 7.05 (m, 1H), 3.74 (s, 1H); MS (ESI) m/z 396.4 [M+1]+; mp ＞300 ℃。
【０３８０】
（5.1.71 実施例71:2-[4-(1-ヒドロキシ-イソプロピル)フェニル]-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 2-[4-(1-ヒドロキシ-イソプロピル)フェニル]-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミド。メチル4-(6-カルバモイル-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)ベンゾアート（実施例45.Aを参照されたい）（500mg、1.19mmol）をテトラヒドロフラン無水物（20mL）に溶解した。臭化メチルマグネシウム（1.4M、2.2mL、2.97mmol）を注射器によって添加して、室温にて3日撹拌した。反応をメタノールでクエンチして、揮発性物質を減圧下で除去した。粗製材料を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-100%のアセトニトリル+ 0.1% TFA）を使用して精製した。揮発性物質を減圧下で除去して、懸濁した固体を超音波処理と共に水酸化アンモニウムで処理して、濾過した。固体をジエチルエーテルで洗浄して、60℃にて真空オーブンにおいて一晩乾燥させオフホワイトの固体として表題化合物（150mg、0.36mmol、30%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.29 (dd, J = 8.4, 1.2, 1H), 7.15 (ddd, J = 8.8, 7.6, 1.2, 1H), 5.06 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.42 (s, 6H); MS (ESI) m/z 420.4 [M+1]+; mp 293-294 ℃。
【０３８１】
（5.1.72 実施例72:2-[3-(1-ヒドロキシ-イソプロピル)フェニル]-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミドの合成）
A. メチル3-[6-カルバモイル-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-2-イル]ベンゾアート。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-メトキシフェニル)尿素（実施例2.Aを参照されたい）（0.3g、1.17mmol）、メチル3-ホルミルベンゾアート（0.431g、2.63mmol）、及びトリエチルアミン（0.229mL、1.64mmol）のMeOH （15mL）溶液を一般的手順Bに従って反応させた。生じる不均質混合物を濾過して、更にアセトニトリルで洗浄し、表題化合物（0.400g、0.95mmol、82% 収率）与えた。MS (ESI) m/z 420.4 [M+1]+。
【０３８２】
B. 2-[3-(1-ヒドロキシ-イソプロピル)フェニル]-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミド。メチル3-[6-カルバモイル-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-2-イル]ベンゾアート（0.200g、0.477mmol）をテトラヒドロフランに溶解して、臭化メチルマグネシウム（1.4M テトラヒドロフラン溶液、2.73mL、3.82mmol）を添加して、反応を4日にわたって加熱して還流した。反応をMeOHでクエンチし、塩を濾過して、反応を濃縮した。生成物を逆相分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-70%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、40分にわたって）を使用して精製した。所望の材料を含む画分を合わせて、減圧下で濃縮し、水量を最小にした。EtOAcを添加して、有機層を飽和NaHCO3で5回洗浄した。有機層を乾燥させて、濃縮し、オフホワイトの固体として表題化合物（0.040g、0.095mmol、20% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.74 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.18 (d, J=7.8, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.43 - 7.67 (m, 1H), 7.23 - 7.43 (m, 1H), 7.16 (t, J=7.6, 1H), 5.05 (s, 1H), 3.76 (s, 1H), 1.40 (s, 6 H); MS (ESI) m/z 420.4 [M+1]+; mp 149-151℃。
【０３８３】
（5.1.73実施例73:9-(2-メトキシフェニル)-2-(2-ニトロフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 9-(2-メトキシフェニル)-2-(2-ニトロフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-メトキシフェニル)尿素（実施例2.Aを参照されたい）（0.3g、1.17mmol）、2-ニトロベンズアルデヒド（0.397g、2.63mmol）、及びトリエチルアミン（0.228mL、1.64mmol）の20mL MeOH溶液を一般的手順Bに従って反応させた。生じる不均質混合物を、更に濾過して、アセトニトリルで洗浄した。生成物をCH2Cl2/MeOHに溶解し、沈殿物を濾過して、オフホワイトの固体（0.090g、0.22mmol、19% 収率）として表題化合物与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (s, 1H), 8.01 - 8.18 (m, 1H), 7.93 (d, J=2.0, 1H), 7.85 (d, J=7.8, 1H), 7.75 (t, J=7.8, 1H), 7.67 (t, J=6.8, 1H), 7.53 (t, J=7.6, 1H), 7.41 (d, J=7.4, 1H), 7.25 (d, J=7.4, 1H), 7.10 (t, J=7.6, 1H), 3.76 (s, 1H); MS (ESI) m/z 407.4 [M+1]+; mp 319-321 ℃。
【０３８４】
（5.1.74 実施例74:9-(2-メトキシフェニル)-2-(4-ニトロフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 9-(2-メトキシフェニル)-2-(4-ニトロフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-メトキシフェニル)尿素（実施例2.Aを参照されたい）（0.3g、1.17mmol）、4-ニトロベンズアルデヒド（0.397g、2.63mmol）、及びトリエチルアミン（0.228mL、1.64mmol）の20mL MeOH溶液を一般的手順Bに従って反応させた。生じる不均質混合物を濾過して、更にアセトニトリルで洗浄した。生成物をCH2Cl2/MeOHに溶解し、沈殿物を濾過して、オフホワイトの固体として表題化合物（0.060g、0.15mmol、13% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (s, 1H), 8.63 (m, 1H), 8.28 (d, J=9.0, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.58 (t, J=7.4, 1H), 7.51 (dd, J=7.8, 1.6, 1H), 7.31 (d, J=7.4, 1H), 7.17 (t, J=7.6, 1H), 3.76 (s, 1H); MS (ESI) m/z 407.4 [M+1]+; mp 348-350 ℃。
【０３８５】
（5.1.75 実施例75:2-(5-メトキシ-4-メチル(3-ピリジル))-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 9-(2-メトキシフェニル)-2-(2-ニトロフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-メトキシフェニル)尿素（実施例2.Aを参照されたい）（0.124g、0.482mmol）、5-メトキシ-4-メチルピリジン-3-カルバルデヒド（0.164g、1.09mmol）、及びトリエチルアミン（0.094mL、0.675mmol）の20mL MeOH溶液を一般的手順Bに従って反応させた。生じる不均質混合物を濾過して、更にアセトニトリルで洗浄しオフホワイトの固体として表題化合物（0.115g、0.283mmol、59% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.49-7.58 (m, 1H), 7.47 (dd, J=7.8, 1.6, 1H), 7.26 (dd, J=8.4, 1.0, 1H), 7.11 (td, J=7.6, 1.2, 1H), 3.91 (s, 1H), 3.75 (s, 1H), 2.25 (s, 1H); MS (ESI) m/z 407.0 [M+1]+; mp 278-280 ℃。
【０３８６】
（5.1.76 実施例76:9-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミドの合成）
A. N-((1Z)-2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]カルボキサミド。2,4-ジフルオロベンゼンイソシアナート（1.15mL、9.71mmol）、及び2,3-ジアミノマレオニトリル（1.0g、9.25mmol）を一般的手順Aに従ってアセトニトリル中で反応させた。材料をアセトニトリル/ジエチルエーテルからトリチュレートした。生じる固体を濾過して、乾燥させ、褐色固体として表題化合物（0.68g、2.58mmol、28% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 264.2 [M+1]+。
【０３８７】
B. 9-(2,4-ジフルオロフェニル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミド。N-((1Z)-2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)[(2,4-ジフルオロフェニル)アミノ]カルボキサミド(500mg、1.9mmol）、及び3-ヒドロキシ-ベンズアルデヒド(510mg、4.18mmol）を一般的手順Bに従って反応させた。溶液を室温にて18時間撹拌させた。生じる不均質混合物を濾過して、100mgの粗生成物を、逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-100%のアセトニトリル+ 0.1% TFA）を使用して精製した。揮発性物質を減圧下で除去して、懸濁した固体を超音波処理と共に水酸化アンモニウムで処理して、濾過した。固体を、ジエチルエーテルで洗浄して、真空オーブンにおいて60℃にて一晩乾燥させ、白色固体として表題化合物（45mg、0.13mmol）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.0, 1H), 7.80 (dd, J = 8.4, 6.0, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.23 (t, J = 8.0, 1H), 6.83 (dd, J = 7.6, 1.2, 1H); MS (ESI) m/z 384.1 [M+1]+; mp 364 ℃。
【０３８８】
（5.1.77 実施例77:9-(2-メトキシフェニル)-2-{3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミドの合成）
A. メチル3-[(メチルスルホニル)アミノ]ベンゾアート。
メチル3-アミノベンゾアートをテトラヒドロフラン無水物（50mL）に溶解し、続いてトリエチルアミン（2.8mL、19.8mmol）、及びメタンスルホニルクロリド（0.85mL、10.9mmol）を添加した。反応を一晩撹拌した。水（100mL）、及び酢酸エチル（100mL）を反応混合物に添加し、層を分離した。水層を酢酸エチル（2×50mL）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、シリカゲルに吸着させた。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー （ヘキサン中の40% EtOAc）により、白色固体として表題化合物（1.3g、5.6mmol、57%）を与えた。MS (ESI) m/z 230.1 [M+1]+。
【０３８９】
B. [3-(ヒドロキシメチル)フェニル](メチルスルホニル)アミン。メチル3-[(メチルスルホニル)アミノ]ベンゾアート（1.2g、5.23mmol）をテトラヒドロフラン無水物（40mL）に溶解して、-78℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム（2.0M、5.23mL、10.46mmol）の溶液を、注射器によって添加して、ゆっくり室温に温めた。反応をメタノールでクエンチして、粗生成物をシリカゲルに吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の80% EtOAc）は、白色固体として表題化合物（0.85g、4.22mmol、81%）を与えた。MS (ESI) m/z 202.2.1 [M+1]+。
【０３９０】
C. 3-[(メチルスルホニル)アミノ]ベンズアルデヒド。[3-(ヒドロキシメチル)フェニル](メチルスルホニル)アミン（0.42g、2.08mmol）をジクロロメタン（20mL）に溶解し、続いてクロロクロム酸ピリジニウム（0.67g、3.12mmol）を添加した。反応を室温にて1時間撹拌した。シリカゲルのプラグを介して粗製反応を濾過して、60% EtOAc/Hex（250mL）で洗浄し、揮発性物質を減圧下で除去し、白色固体として表題化合物（0.40g、2.01mmol、97%）を与えた。MS (ESI) m/z 200.2 [M+1]+
【０３９１】
D. 9-(2-メトキシフェニル)-2-{3-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-メトキシフェニル)尿素（実施例2.Aを参照されたい）（154mg、0.60mmol）、及び3-[(メチルスルホニル)アミノ]ベンズアルデヒド(260mg、1.31mmol）を一般的手順Bに従って反応させた。溶液を室温にて16時間撹拌させた。生じる不均質混合物を濾過して、逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-100%のアセトニトリル+ 0.1% TFA）を使用して精製した。揮発性物質を減圧下で除去して、懸濁した固体を超音波処理と共に水酸化アンモニウムで処理して、濾過した。
固体を、ジエチルエーテルで洗浄して、真空オーブンにおいて60℃にて一晩乾燥させ、白色固体として表題化合物（151mg、0.33mmol、55%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.20 (d, J = 8.0, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 8.0, 4.0, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.15 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.96 (s, 3H); MS (ESI) m/z 455.1 [M+1]+; mp 306 ℃。
【０３９２】
（5.1.78 実施例78:9-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミドの合成）
A. N-((1Z)-2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)[(4-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]カルボキサミド。4-クロロ-2-フルオロベンゼンイソシアナート（0.834g、4.86mmol）、及び2,3-ジアミノマレオニトリル（0.500g、4.63mmol）を一般的手順Aに従ってアセトニトリル中で反応させた。材料を濾過して、アセトニトリルで洗浄した。生じる固体を乾燥させ、褐色固体として表題化合物を与えた。
【０３９３】
B. 9-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミド。N-((1Z)-2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)[(4-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]カルボキサミド（1.29g、4.63mmol）、3-ヒドロキシベンズアルデヒド（1.27g、10.42mmol）、及びトリエチルアミン（0.903mL、6.48mmol）の10mL MeOH溶液を一般的手順Bに従って反応させた。生じる不均質混合物を、更に濾過して、アセトニトリルで洗浄した。生成物を、DMFに溶解し、水で沈澱を誘導した。沈殿物を濾過し、オフホワイトの固体として表題化合物（0.400g、1.0mmol、2工程にわたって22%収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92 (dt, J=7.8, 1.2, 1H), 7.85 (dd, J=10.0, 2.1, 1H), 7.77 (t, J=8.4, 1H), 7.71 - 7.74 (m, 1H), 7.56 - 7.62 (m, 1H), 7.24 (t, J=7.8, 1H), 6.84 (dd, J=8.2, 1.6, 1H); MS (ESI) m/z 400.1 [M+1]+; mp ＞350 ℃。
【０３９４】
（5.1.79 実施例79:9-(2-クロロフェニル)-8-オキソ-2-(3-ピリジル)-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミドの合成）
A. N-((1Z)-2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)[(2-クロロフェニル)アミノ]カルボキサミド。2-クロロ-ベンゼンイソシアナート（0.744g、4.85mmol）、及び2,3-ジアミノマレオニトリル（0.500g、4.63mmol）を一般的手順Aに従ってアセトニトリル中で反応させた。材料を濾過して、アセトニトリルで洗浄した。生じる固体を乾燥させ、褐色固体として表題化合物を与えた。
【０３９５】
B. 9-(2-クロロフェニル)-8-オキソ-2-(3-ピリジル)-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミド。N-((1Z)-2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)[(5-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]カルボキサミド（1.21g、4.63mmol）、ピリジン-3-カルバルデヒド（1.16g、10.42mmol）、及びトリエチルアミン（0.903mL、6.48mmol）の10mL MeOH溶液を一般的手順Bに従って反応させた。生じる不均質混合物を、更に濾過して、アセトニトリルで洗浄した。生成物を逆相分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の10-40%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製した。所望の材料を含む画分を合わせて、減圧下で濃縮し、水量を最小にした。EtOAcを添加して、有機層をNaHCO3（飽和）で5回洗浄した。有機層を乾燥させて、濃縮し、オフホワイトの固体（0.018g、0.05mmol、2工程にわたって11%収率）として表題化合物与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.58 - 8.70 (m, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.77 - 7.82 (m, 1H), 7.74 (dd, J=7.4, 2.0, 1H), 7.55 - 7.68 (m, 1H), 7.47 (dd, J=8.4, 4.9, 1H), 5.76 (s, 1H); MS (ESI) m/z 367.4 [M+1]+; mp 296-298℃。
【０３９６】
（5.1.80 実施例80:8-オキソ-2-(3-ピリジル)-9-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミド3の合成）
A. N-((1Z)-2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)[(2-トリフルオロメチルフェニル)アミノ]カルボキサミド。2-トリフルオロメチルベンゼンイソシアナート（0.909g、4.85mmol）、及び2,3-ジアミノマレオニトリル（0.500g、4.63mmol）を一般的手順Aに従ってアセトニトリル中で反応させた。材料を濾過して、アセトニトリルで洗浄した。生じる固体を乾燥させ、褐色固体として表題化合物を与えた。
【０３９７】
B. 8-オキソ-2-(3-ピリジル)-9-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミド。N-((1Z)-2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)[(2-トリフルオロメチルフェニル)アミノ]カルボキサミド（1.37g、4.63mmol）、ピリジン-3-カルバルデヒド（1.16g、10.42mmol）、及びトリエチルアミン（0.903mL、6.48mmol）の10mL MeOH溶液を一般的手順Bに従って反応させた。生じる反応混合物を濃縮した。生成物を逆相分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-60%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製した。所望の材料を含む画分を合わせて、減圧下で濃縮し、水量を最小にした。EtOAcを添加して、有機層をNaHCO3（飽和）で5回洗浄した。有機層を乾燥させて、濃縮し、オフホワイトの固体として表題化合物（0.072g、0.18mmol、2工程にわたって39%収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 9.51 (d, J=2.0, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.62 (dd, J=4.9, 1.8, 1H), 8.58 (dt, J=8.2, 2.0, 1H), 8.01 - 8.08 (m, 1H), 7.97 (t, J=7.6, 1H), 7.81 - 7.89 (m, 1H), 7.46 (dd, J=8.2, 4.7, 1H); MS (ESI) m/z 400.9 [M+1]+; mp 300-302℃。
【０３９８】
（5.1.81 実施例81:9-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミドの合成）
A. N-((1Z)-2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]カルボキサミド。3-クロロ-2-フルオロベンゼンイソシアナート（0.834g、4.86mmol）、及び2,3-ジアミノマレオニトリル（0.500g、4.63mmol）を一般的手順Aに従ってアセトニトリル中で反応させた。材料を濾過して、アセトニトリルで洗浄した。生じる固体を乾燥させ、褐色固体として表題化合物を与えた。
【０３９９】
B. 9-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミド。N-((1Z)-2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)[(3-クロロ-2-フルオロフェニル)アミノ]カルボキサミド（1.29g、4.63mmol）、3-ヒドロキシベンズアルデヒド（1.27g、10.42mmol）、及びトリエチルアミン（0.903mL、6.48mmol）の10mL MeOH溶液を一般的手順Bに従って反応させた。生じる不均質混合物を、更に濾過して、アセトニトリルで洗浄した。生成物を逆相分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の30-70%のアセトニトリル+ 0.1% TFA（35分にわたって）を使用して精製した。所望の材料を含む画分を合わせて、減圧下で濃縮し、水量を最小にした。水酸化アンモニウム（2mL）を添加して、生じるスラリーを超音波処理して、濾過した。固体を乾燥させて、濃縮し、オフホワイトの固体として表題化合物（0.033g、0.08mmol、2工程にわたって18%収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.91 (d, J=7.8, 1H), 7.85 (t, J=7.6, 1H), 7.68 - 7.77 (m, 1H), 7.51 (t, J=8.2, 1H), 7.24 (t, J=8.0, 1H), 6.84 (dd, J=8.0, 1.8, 1H), 5.76 (s, 1H); MS (ESI) m/z 400.1 [M+1]+; mp ＞350 ℃。
【０４００】
（5.1.82 実施例82:9-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミドの合成）
A. N-((1Z)-2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)[(2-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル)アミノ]カルボキサミド。2-フルオロ-3-トリフルオロメチルベンゼンイソシアナート（0.991g、4.86mmol）、及び2,3-ジアミノマレオニトリル（0.500g、4.63mmol）を一般的手順Aに従ってアセトニトリル中で反応させた。材料を濾過して、アセトニトリルで洗浄した。生じる固体を乾燥させ、褐色固体として表題化合物を与えた。
【０４０１】
B. 9-(2-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミド。N-((1Z)-2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)[(2-フルオロ-3-トリフルオロメチルフェニル)アミノ]カルボキサミド（1.45g、4.63mmol）、3-ヒドロキシベンズアルデヒド（1.27g、10.42mmol）、及びトリエチルアミン（0.903mL、6.48mmol）の10mL MeOH溶液を一般的手順Bに従って反応させた。生じる不均質混合物を、更に濾過して、アセトニトリルで洗浄した。生成物を逆相分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-60%のアセトニトリル+ 0.1% TFA（35分にわたって）を使用して精製した。所望の材料を含む画分を合わせて、減圧下で濃縮し、水量を最小にした。水酸化アンモニウム（2mL）を添加して、生じるスラリーを超音波処理して、濾過した。固体を乾燥させて、濃縮し、オフホワイトの固体として表題化合物（0.053g、0.12mmol、2工程にわたって27%収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.10 (t, J=7.2, 1H), 7.97 - 8.06 (m, 1H), 7.90 (d, J=8.2, 1H), 7.60 - 7.77 (m, 1H), 7.24 (t, J=7.8, 1H), 6.84 (d, J=7.8, 1H), 5.76 (s, 1H); MS (ESI) m/z 434.3 [M+1]+; mp ＞350 ℃。
【０４０２】
（5.1.83 実施例83:9-(2,3,4-トリフルオロフェニル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミドの合成）
A. N-((1Z)-2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)[(2,3,4-トリフルオロフェニル)アミノ]カルボキサミド。2,3,4-トリフルオロベンゼンイソシアナート（0.836g、4.86mmol）、及び2,3-ジアミノマレオニトリル（0.500g、4.63mmol）を一般的手順Aに従ってアセトニトリル中で反応させた。材料を濾過して、アセトニトリルで洗浄した。生じる固体を乾燥させ、褐色固体として表題化合物を与えた。
【０４０３】
B. 9-(2,3,4-トリフルオロフェニル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミド。N-((1Z)-2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)[(2,3,4-トリフルオロフェニル)アミノ]カルボキサミド（1.3g、4.63mmol）、3-ヒドロキシベンズアルデヒド（1.27g、10.42mmol）、及びトリエチルアミン（0.903mL、6.48mmol）の10mL MeOH溶液を一般的手順Bに従って反応させた。生じる不均質混合物を濾過して、更にアセトニトリルで洗浄し、オフホワイトの固体として表題化合物（0.030g、0.075mmol、2工程にわたって16%収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 11.98 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.2, 1H), 7.70 - 7.79 (m, 1H), 7.59 - 7.70 (m, 1H), 7.25 (t, J=7.8, 1H), 6.85 (dd, J=7.6, 2.1, 1H); MS (ESI) m/z 402.0 [M+1]+; mp ＞350 ℃。
【０４０４】
（5.1.84 実施例84:2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール6-イル)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. (1H-ベンゾ[d]イミダゾール6-イル)メタノール。ベンズイミダゾール6-カルボン酸（2.0g、12.3mmol）をテトラヒドロフラン無水物（50mL）に懸濁して、-78℃を冷却した。水素化アルミニウムリチウム（2.0M、12.3mL、26.6mmol）の溶液を、注射器によって添加して、撹拌しながら一晩ゆっくと室温に温めた。反応をメタノールでクエンチして、粗生成物をシリカゲルに吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc中の20%のMeOH）により、黄色の泡として表題化合物（1.42g、9.6mmol、78%）を与えた。MS (ESI) m/z 149.1 [M+1]+。
【０４０５】
B. 1H-ベンゾ[d]イミダゾール6-カルバルデヒド。(1H-ベンゾ[d]イミダゾール6-イル)メタノール（1.0g、6.75mmol）をジメチルスルホキシド無水物（30mL）に溶解して、三酸化硫黄ピリジン錯体（3.21g、20.2mmol）、及びジイソプロピルエチルアミン（3.5mL、20.2mmol）を、注射器によって添加した。反応を55℃に3日間加熱した。反応に水（100mL）に注ぎ、EtOAc（3×100mL）で抽出して、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、シリカゲルに吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc中の10%のMeOH）により、白色固体として表題化合物（0.11g、4.22mmol、11%）を与えた。MS (ESI) m/z 147.1 [M+1]+。
【０４０６】
C. 2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール6-イル)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-メトキシフェニル)尿素（実施例2.Aを参照されたい）（88mg、0.34mmol）、及び1H-ベンゾ[d]イミダゾール6-カルバルデヒド(110mg、0.75mmol）を一般的手順Bに従って反応させた。溶液を室温にて16時間撹拌させた。生じる不均質混合物を濾過して、逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-100%のアセトニトリル+ 0.1% TFA）を使用して精製した。揮発性物質を減圧下で除去して、懸濁した固体を超音波処理と共に水酸化アンモニウムで処理して、濾過した。固体を、ジエチルエーテルで洗浄して、真空オーブンにおいて60℃にて一晩乾燥させ、白色固体として表題化合物（120mg、0.30mmol、88%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.69 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.37 (d, J = 8.4, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.8, 1H), 7.57 (ddd, J =9.2, 7.6, 1.6, 1H), 7.52 (dd, J = 7.6, 1.6, 1H), 7.31 (dd, J = 7.2, 1.2, 1H), 7.18 (ddd, J = 8.8, 7.6, 1.2, 1H), 3.76 (s, 3H); MS (ESI) m/z 402.1 [M+1]+; mp 306 ℃。
【０４０７】
（5.1.85 実施例85:2-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 2-[3-(アセチルアミノ)フェニル]-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミド。2-(3-アミノフェニル)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミド（100mg、0.27mmol）をピリジン無水物（4mL）に溶解して、0℃に冷却した。無水酢酸（0.10mL、0.29mmol）を、注射器によって添加して、反応を室温に温めて、一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-100%のアセトニトリル+ 0.1% TFA）を使用して精製した。揮発性物質を減圧下で除去して、懸濁した固体を超音波処理と共に水酸化アンモニウムで処理して、濾過した。固体をジエチルエーテルで洗浄して、真空オーブンにおいて60℃にて一晩乾燥させ、白色固体として表題化合物（20mg、0.048mmol、18%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.0, 1H), 7.87 (d, J = 8.0, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.52 (ddd, J = 9.6, 8.8, 1.6, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.17 (ddd, J = 8.8, 7.6, 1.2, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.11 (s, 3H); MS (ESI) m/z 419.1 [M+1]+; mp 265 ℃。
【０４０８】
（5.1.86 実施例86:2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-(2-メトキシフェニル)-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-4-カルボキサミドの合成）
A. エチル2-(2-メトキシフェニルアミノ)アセテート。o-アニシジン（5.0g、40.60mmol）、及び炭酸カリウム（16.80g、121.80mmol）をジメチルホルムアミド（120mL）中で合わせて、室温にて撹拌させた。ジメチルホルムアミド（10mL）中のブロモ酢酸エチル（6.78g、40.60mmol）を即座に溶液に添加して、混合物を55℃に加熱した。出発材料の消失について、薄層クロマトグラフィーによって反応をモニターした。溶液を、セライトを通して濾過して、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、生じる粗製油を、Biotageシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-40% 酢酸エチル）を使用して精製し、表題化合物（6.3g、74%）与えた。MS (ESI) m/z 210.1 [M+1]+。
【０４０９】
B. エチル2-クロロ-6-((2-エトキシ-2-オキソエチル)(2-メトキシフェニル)アミノ)-5-ニトロ-5,6-ジヒドロ-ピリミジン-4-カルボキシラート。エチル2,6-ジクロロ-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート(3.0g、11.27mmol）、エチル2-(2-メトキシフェニルアミノ)アセテート（2.35g、11.27mmol）、及びジイソプロピルエチルアミン（4.36g、33.81mmol）を一般的手順Cに従って反応させて、水、及び酢酸エチル（3×）との間で分け、精製することなく表題化合物（2.05g、41%）を与えた。MS (ESI)m/z 439.2[M+1]+,441.4[M+2]+。
【０４１０】
C. エチル2-クロロ-8-(2-メトキシフェニル)-6-オキソ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロプテリジン-4-カルボキシラート。エチル2-クロロ-6-((2-エトキシ-2-オキソエチル)(2-メトキシフェニル)アミノ)-5-ニトロ-5,6-ジヒドロピリミジン-4-カルボキシラート（2.07g、4.72mmol）、鉄粉末（5.27g、94.4mmol）、及び酢酸を合わせて、60℃に加熱した。出発材料消費、及び生成物形成を、薄層クロマトグラフィーによって反応をモニターした。1時間後、溶液を減圧下で濃縮して、メタノールで希釈して、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、生じる油をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の5-75% 酢酸エチル）を使用して精製し、表題化合物（1.17g、69%）与えた。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (bs, 1H), 7.39 (m, 2H), 7.20 (d, J=8, 1H), 7.06 (t, J=7.5, 1H), 4.1 (bs, 1H), 4.45 (bs, 1H), 4.37 (q, J=7.2, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.33 (t, J=6.9, 3H); MS (ESI) m/z 363.4 [M+1]+。
【０４１１】
D. エチル2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-(2-メトキシフェニル)-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-4-カルボキシラート。エチル2-クロロ-8-(2-メトキシフェニル)-6-オキソ-4a,5,6,7,8,8a-ヘキサヒドロプテリジン-4-カルボキシラート（0.500g、1.38mmol）、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物（0.112g、0.138mmol）、リン酸カリウム（0.877g、4.19mmol）、及びテトラヒドロフラン（15mL）を合わせて、Biotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において、120℃にて45分間、共に加熱した。溶液を減圧下で濃縮して、炭酸カリウム水溶液、及び酢酸エチル（3×）との間で分けて、濾過して、溶媒除去し、粗製表題化合物を得た。粗製物を、逆相分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の30-70%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製した。きれいな生成物を含む画分を、Phenomenex Strata-X-C固相抽出カラムに通過させて、TFAを除去した。生成物を、メタノール中の2Mアンモニアを使用してカラムから遊離させた。溶液を減圧下で濃縮して、真空下で乾燥させ表題生成物（0.250g、43%）を与えた。MS (ESI) m/z 421.2 [M+1]+。
【０４１２】
E. 2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-(2-メトキシフェニル)-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-4-カルボキサミド。エチル2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-(2-メトキシフェニル)-6-オキソ-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-4-カルボキシラート（0.250g、0.59mmol）、及びメタノール（10ml)を一般的手順Gに従って反応させて、逆相分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の30-70%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製した。HPLCによるきれいな生成物を含んだ画分を減圧下で合わせて、濃縮した。スラリーを濃水酸化アンモニウム（1mL）で希釈し、トリフルオロ酢酸を中和した。生じる沈殿物を濾過し、水で洗浄して、真空オーブン下で乾燥させ、表題化合物（0.026g、11%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (s, 1H), 9.39 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.61 (d, J=7.99, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.22 (d, J=7.59,1H), 7.09 (m, 2H), 6.79 (d, J=7.59, 1H), 4.5 (bs, 2H), 3.76 (s, 3H). MS (ESI) m/z 392.4 [M+1]+; mp 336-338 ℃。
【０４１３】
（5.1.87 実施例87:9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-2-ピラゾール4-イル-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-2-ピラゾール4-イル-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-メトキシフェニル)尿素（実施例2.Aを参照されたい）（540mg、2.10mmol）、及びピラゾール4-カルバルデヒド（400mg、4.16mmol）を一般的手順Bに従って反応させた。溶液を、室温にて21時間撹拌した。生じる不均質混合物を濾過して、逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-100%のアセトニトリル+ 0.1% TFA）を使用して精製した。揮発性物質を減圧下で除去して、懸濁した固体を超音波処理と共に水酸化アンモニウムで処理して、濾過した。固体をジエチルエーテルで洗浄して、真空オーブンにおいて60℃にて一晩乾燥させ、白色固体として表題化合物（420mg、1.19mmol、57%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.04 (s, 1H), 11.58 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.03 (d, J = 1.6, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.53 (ddd, J = 8.4, 8.0, 2.0, 1H), 7.45 (dd, J = 7.6, 1.6, 1H), 7.27 (dd, J = 8.8, 1.2, 1H), 7.12 (ddd, J = 8.8, 7.6, 1.2,1H), 3.78 (s, 3H); MS (ESI) m/z 352.0 [M+1]+; mp 306 ℃。
【０４１４】
（5.1.88 実施例88:9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-2-ピラゾール3-イル-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-2-ピラゾール3-イル-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-メトキシフェニル)尿素（実施例2.Aを参照されたい）（540mg、2.10mmol）、及びピラゾール3-カルバルデヒド（400mg、4.16mmol）を一般的手順Bに従って反応させた。溶液を室温にて21時間撹拌させた。生じる不均質混合物を濾過して、逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-100%のアセトニトリル+ 0.1% TFA）を使用して精製した。揮発性物質を減圧下で除去して、懸濁した固体を超音波処理と共に水酸化アンモニウムで処理して、濾過した。固体をジエチルエーテルで洗浄して、真空オーブンにおいて60℃にて一晩乾燥させ、白色固体として表題化合物（385mg、1.09mmol、52%）を与えた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.65 (s, 1H), 11.85 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.28 (dd, J = 8.4, 1.0, 1H), 7.15 (ddd, J = 8.8, 8.0, 1.0, 1H), 3.74 (s, 3H); MS (ESI) m/z 352.0 [M+1]+; mp 306 ℃。
【０４１５】
（5.1.89 実施例89:9-(4-アミノシクロヘキシル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミドの合成）
A. エチル6-({4-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]シクロヘキシル}アミノ)-2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート。エチル2,6-ジクロロ-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート2-（1.5g、5.64mmol）、N-(4-アミノシクロヘキシル)(tert-ブトキシ)カルボキサミド（1.09g、5.08mmol）、及びジイソプロピルエチルアミン（0.982mL、5.64mmol）を一般的手順Cに従ってテトラヒドロフラン（40mL）中で反応させた。反応混合物を濃縮して、生じる油を更に精製することなくすることなく直接使用した。MS (ESI) m/z 444.4 [M+1]+。
【０４１６】
B. エチル5-アミノ-6-({4-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]シクロヘキシル}アミノ)-2-クロロピリミジン-4-カルボキシラート。エチル6-({4-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]シクロヘキシル}アミノ)-2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート(2.51g、5.64mmol）、及び塩化スズ（II）二水和物(3.82g、16.92mmol）のエタノール(35mL）、及びDMF （10mL）溶液を一般的手順Dに従って反応させた。生じる不均質混合物を濾過して、濃縮した。生成物をbiotageシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-60% 酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（1.08g、2.60mmol、2工程にわたって46%収率）を与えた。MS (ESI) m/z 414.4 [M+1]+。
【０４１７】
C. エチル5-アミノ-6-({4-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]シクロヘキシル}アミノ)-2-(3-ヒドロキシ-フェニル)ピリミジン-4-カルボキシラート。エチル5-アミノ-6-({4-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]シクロ-ヘキシル}アミノ)-2-クロロピリミジン-4-カルボキシラート（0.480g、1.16mmol）、3-ヒドロキシフェニルボロン酸（0.239g、1.73mmol）、リン酸カリウム（0.499g、2.32mmol）、パラジウム(II)アセテート（0.039g、0.174mmol）、及びジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン（0.071g、0.174mmolをテトラヒドロフラン（12mL）、及び水（1.2mL）に溶解して、一般的手順Eに従って反応させた。生じる反応混合物を濃縮した。生成物をbiotageシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-70% 酢酸エチル）によって精製し、オフホワイトの固体として表題化合物（0.100g、0.212mmol、18% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 472.5 [M+1]+。
【０４１８】
D. エチル5-アミノ-6-({4-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]シクロヘキシル}アミノ)-2-(3-ヒドロキシ-フェニル)ピリミジン-4-カルボキシラート。エチル5-アミノ-6-({4-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]シクロヘキシル}アミノ)-2-(3-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-カルボキシラート（0.100g、0.212mmol）、及び1,1'-カルボニルジイミダゾール （0.344g、2.12mmol）をテトラヒドロフラン（8mL）に溶解して、一般的手順Fに従って反応させた。生じる反応混合物を濃縮した。生成物をbiotageシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-60% 酢酸エチル）によって精製し、オフホワイトの固体として表題化合物（0.100g、0.202mmol、95% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 498.5 [M+1]+。
【０４１９】
E. 9-{4-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]シクロヘキシル}-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミド。エチル5-アミノ-6-({4-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]シクロヘキシル}アミノ)-2-(3-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-カルボキシラート（0.100g、0.201mmol）をMeOH（20mL）に溶解して、一般的手順Gに従って反応させた。生じる反応混合物を濃縮して、更に精製することなく、又は特性決定することなく次の工程に直接使用した。MS (ESI) m/z 469.4 [M+1]+。
【０４２０】
F.9-(4-アミノシクロヘキシル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミド。9-{4-[(tert-ブトキシ)カルボニルアミノ]シクロヘキシル}-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミド（0.100g、0.212mmol）をCH2Cl2（10mL）に溶解して、TFA（1mL）を添加した。反応を4時間撹拌して、濃縮した。残渣をCH3CN、及び水に溶解して、生じる沈殿物を濾過した。生成物を、水、メタノール、及びメタノール中の5%の水酸化アンモニウムと共にストラタ-XCイオン交換カラムを通過させた。生成物を水中の15-20%の水酸化アンモニウムで溶出させて、画分を濃縮し、白色粉末（0.032g、0.087mmol、2工程にわたって41%収率）として表題化合物与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (s, 1H), 7.94 (d, J=7.8, 1H), 7.87 (dd, J=2.3, 1.6, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.27 (t, J=7.8, 1H), 6.83 (dd, J=7.6, 2.1, 1H), 4.14 - 4.32 (m, 1H), 2.81 - 2.89 (m, 1H), 2.52 - 2.56 (m, 1H), 2.41 - 2.47 (m, 1H), 1.97 (d, J=12.1, 1H), 1.75 (d, J=10.9, 1H), 1.22 - 1.38 (m, 1H); MS (ESI) m/z 369.5 [M+1]+; mp 318-320 ℃。
【０４２１】
（5.1.90 実施例90:2-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 3-(ジフルオロメチル)ベンズアルデヒド。3-(ジフルオロメチル)-1-ブロモベンゼン（1.0g、4.83mmol）をテトラヒドロフラン無水物（20mL）に溶解して、-78℃に冷却した。n-ブチルリチウム（1.6M、3.2mL、5.07mmol）を添加して、反応を30分間撹拌した。ジメチルホルムアミド（1mL）を添加して、溶液を室温に温めた。反応を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、ジエチルエーテル（2×75mL）で抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（Hex中の20% EtOAc）による精製により、黄色の油（560mg、3.58mmol、74%）を与えた。MS (ESI) m/z 157.1 [M+1]+。
【０４２２】
B. 2-[3-(ジフルオロメチル)フェニル]-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-メトキシフェニル)尿素（実施例2.Aを参照されたい）（560mg、2.18mmol）、3-(ジフルオロメチル)ベンズアルデヒド(750mg、4.80mmol）、トリエチルアミン（0.14mL、3.27mmol）、及びメタノール（30mL）を一般的手順Bに従って反応させた。溶液を室温にて一晩撹拌させた。生じる不均質混合物を濾過して、逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-100%のアセトニトリル+ 0.1% TFA）を使用して精製した。揮発性物質を減圧下で除去して、懸濁した固体を超音波処理と共に水酸化アンモニウムで処理して、濾過した。固体をジエチルエーテルで洗浄して、真空オーブンにおいて60℃にて一晩乾燥させ、白色固体として表題化合物（45mg、0.11mmol、5%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.82 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 7.2, 1.0, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.53 (ddd, J = 8.4, 7.6, 1.6, 1H), 7.47 (dd, J = 8.0, 2.0, 1H), 7.42 (dd, J =10.8, 8.8, 1H), 7.27 (dd, J = 8.4, 1.2, 1H), 7.12 (ddd, J = 8.8, 7.6, 1.2, 1H), 7.07 (t, J = 55.0, 1H), 3.78 (s, 3H); MS (ESI) m/z 412.0 [M+1]+; mp 270 ℃。
【０４２３】
（5.1.91 実施例91:2-[5-(ジフルオロメチル)-2-フルオロフェニル]-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 5-(ジフルオロメチル)-2-フルオロベンズアルデヒド。1-(ジフルオロメチル)-4-フルオロベンゼン（1.0g、8.84mmol）をテトラヒドロフラン無水物（20mL）に溶解して、-78℃に冷却した。n-ブチルリチウム（1.6M、4.5mL、7.18mmol）を、注射器によって添加して、反応を30分間撹拌した。ジメチルホルムアミド（1mL）を添加して、溶液を室温に温めた。反応を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、ジエチルエーテル（2×75mL）で抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（Hex中の10% EtOAc）による精製により、黄色の油（540mg、3.08mmol、45%）として、生成物を与えた。MS (ESI) m/z 175.0 [M+1]+。
【０４２４】
B. 2-[5-(ジフルオロメチル)-2-フルオロフェニル]-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-メトキシフェニル)尿素（実施例2.Aを参照されたい）（510mg、2.00mmol）、及び5-(ジフルオロメチル)-2-フルオロベンズアルデヒド(680mg、4.38mmol）を一般的手順Bに従って反応させた。溶液を、室温にて16時間撹拌させた。生じる不均質混合物を濾過して、逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-100%のアセトニトリル+ 0.1% TFA）を使用して精製した。揮発性物質を減圧下で除去して、懸濁した固体を超音波処理と共に水酸化アンモニウムで処理して、濾過した。固体をジエチルエーテルで洗浄して、真空オーブンにおいて60℃にて一晩乾燥させ、白色固体として表題化合物（80mg、0.19mmol、10%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 8.28 (dd, J = 7.2, 1.0, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.53 (ddd, J = 8.4, 7.6, 1.6, 1H), 7.47 (dd, J = 8.0, 2.0, 1H), 7.42 (dd, J =10.8, 8.8, 1H), 7.27 (dd, J = 8.4, 1.2, 1H), 7.12 (ddd, J = 8.8, 7.6, 1.2, 1H), 7.07 (t, J = 55.0, 1H), 3.78 (s, 3H); MS (ESI) m/z 430.0 [M+1]+; mp 225 ℃。
【０４２５】
（5.1.92 実施例92:2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール4-イル)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A.1H-ベンゾ[d]イミダゾール4-カルボン酸.2,3-ジアミノ安息香酸（1.0g、6.57mmol）をオルトギ酸トリエチル（20mL）に懸濁して、130℃に一晩加熱した。次いで、ジエチルエーテル（100mL）を添加して、生じる沈殿物を濾過して、白色固体（1.04g、6.41mmol、98%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 8.0, 1.2, 1H), 7.82 (dd, J = 8.0, 1.2, 1H), 7.29 (dd, J = 8.0, 7.6, 1H); MS (ESI) m/z 163.0 [M+1]+。
【０４２６】
B. (1H-ベンゾ[d]イミダゾール4-イル)メタノール。1H-ベンゾ[d]イミダゾール4-カルボン酸（1.04g、6.41mmol）をテトラヒドロフラン無水物（80mL）に懸濁して、-78℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン中の溶液（2.0M、6.4mL）を、注射器によって添加した。反応を室温に温めて、一晩撹拌した。反応をメタノールでクエンチして、シリカゲルに吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc中の20%のMeOH）により、白色固体（550mg、3.72mmol、58%）を与えた。MS (ESI) m/z 149.0 [M+1]+。
【０４２７】
C. 1H-ベンゾ[d]イミダゾール4-カルバルデヒド。(1H-ベンゾ[d]イミダゾール4-イル)メタノール(550mg、3.72mmol）をジメチルスルホキシド（30mL）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（1.9mL、11.1mmol）、及びピリジンの三酸化硫黄錯体（1.77g、11.1mmol）を添加して、溶液を室温にて一晩を撹拌させた。水（50mL）に反応を注いで、酢酸エチル（3×150mL）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮し、白色固体（100mg、18%）を与えた。MS (ESI) m/z 147.0 [M+1]+。
【０４２８】
D. 2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール4-イル)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-メトキシフェニル)尿素（実施例2.Aを参照されたい）（80mg、0.31mmol）、1H-ベンゾ[d]イミダゾール4-カルバルデヒド(80mg、0.54mmol）、トリエチルアミン（0.06mL、0.41mmol）、及びメタノール（3mL）を一般的手順Bに従って反応させた。溶液を室温にて一晩撹拌させた。生じる不均質混合物を濾過して、ジエチルエーテルで洗浄した。固体を真空オーブンにおいて60℃にて一晩乾燥させ、白色固体として表題化合物（30mg、0.075mmol、24%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H 11.75 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.09 (d, J = 7.6, 1H), 7.77 (d, J = 7.6, 1H), 7.56 (ddd, J = 10.4, 9.8, 2.0, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.32 (dd, J = 2.0, 7.6, 1H), 7.26 (t, J = 7.6, 1H), 7.18 (ddd, J = 8.8, 7.6, 1.2, 1H), 3.76 (s, 3H); MS (ESI) m/z 402.1[M+1]+; mp 312℃。
【０４２９】
（5.1.93 実施例93:2-(6-ヒドロキシピリジン-3-イル)-8-オキソ-9-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 2-(6-ヒドロキシピリジン-3-イル)-8-オキソ-9-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素（実施例50.Aを参照されたい）（0.15g、0.51mmol）、6-ヒドロキシニコチンアルデヒド（0.13g、1.0mmol）、及びトリエチルアミン（0.10ml,0.72mmol）のメタノール（7.0mL）溶液を一般的手順Bに従って反応させた。生じる材料をDMF／水から沈殿させて、ハウスバキューム（house vacuum）下で乾燥させ、オフホワイトの固体（0.105g、0.25mmol、49% 収率）として生成物を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (重複 bs, 2H), 8.66 (m, 1H), 8.30 (2, 2H), 8.02-7.92 (重複 m, 3H), 7.85-7.78 (重複 m, 2H), 6.39 (d, J=9.9, 2H); MS (ESI) m/z 417.0 [M+1]+; mp 348-352 ℃ (dec)。
【０４３０】
（5.1.94 実施例94:2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール6-イル)-9-(2-フルオロフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール6-イル)-9-(2-フルオロフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。N-((1Z)-2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)[(2-フルオロフェニル)アミノ]カルボキサミド（実施例9.Aを参照されたい）（67mg、0.27mmol）、1H-ベンゾ[d]イミダゾール6-カルバルデヒド（実施例84.Bを参照されたい）（80mg、0.54mmol）、トリエチルアミン（0.06mL、0.41mmol）、及びメタノール（3mL）を一般的手順Bに従って反応させた。溶液を室温にて一晩撹拌させた。生じる不均質混合物を濾過して、逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-100%のアセトニトリル+ 0.1% TFA）を使用して精製した。揮発性物質を減圧下で除去して、懸濁した固体を超音波処理と共に水酸化アンモニウムで処理して、濾過した。固体をジエチルエーテルで洗浄して、真空オーブンにおいて60℃にて一晩乾燥させ、白色固体として表題化合物（75mg、0.20mmol、74%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.53 (s, 1H 11.84 (s, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.00 (d, J = 9.6, 1H), 7.74 (ddd, J = 9.2, 8.0, 1.6, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.57 (ddd, J = 10.0, 8.4, 1.6, 1H), 7.48 (ddd, J = 9.2, 8.0, 1.6, 1H); MS (ESI) m/z 390.1[M+1]+; mp 278 ℃。
【０４３１】
（5.1.95 実施例95:2-ベンズイミダゾール6-イル-8-オキソ-9-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 2-ベンズイミダゾール6-イル-8-オキソ-9-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミド。N-((1Z)-2-アミノ-1,2-ジシアノビニル){[2-(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}カルボキサミド（150mg、0.51mmol）、ベンズイミダゾール6-カルバルデヒド（150mg、0.1.02mmol）、トリエチルアミン（0.11mL、0.77mmol）、及びメタノール(8mL）を一般的手順Bに従って反応させた。溶液を室温にて一晩撹拌させた。生じる不均質混合物を濾過して、逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-100%のアセトニトリル+ 0.1% TFA）を使用して精製した。揮発性物質を減圧下で除去して、懸濁した固体を超音波処理と共に水酸化アンモニウムで処理して、濾過した。固体をジエチルエーテルで洗浄して、真空オーブンにおいて60℃にて一晩乾燥させ、白色固体として表題化合物（31mg、0.071mmol、14%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.53 (s, 1H), 12.46 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.32 (dd, J = 1.6, 8.4, 1H), 8.25 (d, J =3.2, 1H), 7.99 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.65 (d, J = 8.4, 1H), 7.51 (d, J =8.4, 1H); MS (ESI) m/z 440.1[M+1]+; mp 258 ℃。
【０４３２】
（5.1.96 実施例96:2-(5-クロロピリジン-3-イル)-8-オキソ-9-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 2-(5-クロロピリジン-3-イル)-8-オキソ-9-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素（実施例50.Aを参照されたい）（0.15g、0.51mmol）、5-クロロニコチンアルデヒド（0.14g、0.99mmol）、及びトリエチルアミン（0.10ml,0.72mmol）をメタノール（7.0mL）中で合わせて、室温にて一晩撹拌した。過剰な溶媒を減圧下で除去して、生じる残渣を逆相分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の30-80%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。きれいな画分を水酸化アンモニウムで中和し、溶媒を減圧下で除去した。生じる材料を酢酸エチルに吸収させて、炭酸カリウム、水、及び鹹水で連続して洗浄した。溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で除去して、オフホワイトの固体（0.035g、0.08mmol、16% 収率）として生成物を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (bs, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.59 (m, 2H), 7.93 (m, 2H), 7.78 (m, 2H), 7.63 (bs, 1H); MS (ESI) m/z 435.0 [M+1]+; mp 230-232℃。
【０４３３】
（5.1.97 実施例97:トランス-4-(6-カルバモイル-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イルアミノ)シクロヘキシルカルバメートの合成）
A. エチル2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート。エチル2-クロロ-6-(2-メトキシフェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート（実施例30.Aを参照されたい）（0.300g、0.852mmol）、トランス-4-アミノシクロヘキサノール（0.117g、1.022mmol）、及びジイソプロピルエチルアミンを、一般的手順Cに従って、ただし室温にて、かつジメチルホルムアミド（5ml）中で、反応させた。粗製反応混合物を濃縮して、Biotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-100% 酢酸エチル）を使用して精製し、表題化合物（0.303g、82%）与えた。MS (ESI) m/z 432.5 [M+1]+。
【０４３４】
B. エチル5-アミノ-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート。エチル2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート（0.300g、0.852mmol）をエタノール（20mL）に溶解して、炭素上の10% パラジウム（0.073g）をフラスコに添加して、新鮮な水素ガスで洗浄して、室温にて撹拌させた。16時間後、反応を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製油をbiotageクロマトグラフィー（酢酸エチル中の5% メタノール）を使用して精製し、表題化合物（0.240g、70%）を与えた。MS (ESI) m/z 402.4 [M+1]+。
【０４３５】
C. エチル2-(トランス-4-(1H-イミダゾール1-カルボニルオキシ)シクロヘキシルアミノ)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキシラート。エチル5-アミノ-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート（0.240g、0.598mmol）、及び1,1'-1,1'-カルボニルジイミダゾール （0.968g、5.98mmol）のジクロロメタン（20mL）溶液を一般的手順Fに従って反応させて、biotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の40-100% 酢酸エチル）を使用して精製し、表題生成物の混合物、及び切断された遊離ヒドロキシル生成物を与えた。MS (ESI) m/z 522.5 [M+1]+。
【０４３６】
D. トランス-4-(6-カルバモイル-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イルアミノ)シクロヘキシルカルバメート。エチル2-(トランス-4-(1H-イミダゾール1-カルボニルオキシ)シクロヘキシルアミノ)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキシラート（0.250g、0.479mmol）、及びアンモニアガスを一般的手順Gに従って、メタノール（10mL）中で反応させて、逆相分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の10-80%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製し、表題化合物（0.135g、25%）を与えた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.899 (s, 1H), 7.984 (s, 1H), 7.784 (s, 1H), 7.47 (t, J=7.19, 1H), 7.36 (d, J=7.99, 1H), 7.19 (d, J=7.59,1H), 7.06 (t, J=6.39. 1H), 6.78 (d, J=6.79,1H), 4.37 (s, 1H), 1.92 (s, 4H), 1.42 (m, 2H), 1.22 (m, 2H); MS (ESI) m/z 442.4 [M+1]+; mp 187-189 ℃。
【０４３７】
（5.1.98 実施例98:(R)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-2-(ピロリジン-3-イルアミノ)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. (R)-エチル2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イルアミノ)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート。エチル2-クロロ-6-(2-メトキシフェニルアミノ)-5-ニトロ-ピリミジン-4-カルボキシラート（実施例30.Aを参照されたい）（0.300g、0.852mmol）、(R)1-boc-3-アミノピロリジン（0.190g、1.022mmol）、及びジイソプロピルエチルアミン（0.164g、1.27mmol）を、一般的手順Cに従って、ただし室温にてかつジメチルホルムアミド（5ml）中で、反応させた。粗製反応混合物を濃縮して、Biotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-100% 酢酸エチル）を使用して精製し、表題化合物（0.403g、94%）与えた。MS (ESI) m/z 503 [M+1]+。
【０４３８】
B. (R)-エチル5-アミノ-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イルアミノ)-6-(2-メトキシ-フェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート。(R)-エチル2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イルアミノ)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート（0.403g、0.802mmol）をエタノール（20mL）に溶解して、炭素上の10% パラジウム（0.080g）をフラスコに添加して、新鮮な水素ガスで洗浄して、室温にて撹拌させた。16時間後に、反応を、セライトを通して濾過し、減圧下で濾液を濃縮した。粗製油をbiotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-100% 酢酸エチル）を使用して精製し、表題化合物（0.340g、89%）を与えた。MS (ESI) m/z 473.5 [M+1]+。
【０４３９】
C. (R)-エチル2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イルアミノ)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキシラート。(R)-エチル5-アミノ-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イルアミノ)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート（0.34g、0.720mmol）、及びカルボニルジイミジアゾール（1.16g、7.20mmol）のジクロロメタン（20mL）溶液を一般的手順Fに従って反応させて、biotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-100% 酢酸エチル）を使用して精製し、表題生成物（0.333g、93%）の混合物を与えた。MS (ESI) m/z 499.5 [M+1]+。
【０４４０】
D. (R)-エチル9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-2-(ピロリジン-3-イルアミノ)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキシラート。(R)-エチル2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イルアミノ)-9-(2-メトキシ-フェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキシラート（0.333g、0.668mmol）をジクロロメタン（3mL）、及びトリフルオロ酢酸（1mL）に溶解した。溶液を2時間撹拌して、減圧下で濃縮し、粗製表題化合物（0.300g、100%）を与えた。MS (ESI) m/z 399.3 [M+1]+。
【０４４１】
E. (R)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-2-(ピロリジン-3-イルアミノ)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(R)-エチル9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-2-(ピロリジン-3-イルアミノ)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキシラート（0.300g)、及びアンモニアガスメタノール（10mL）を一般的手順Gに従って反応させて、逆相分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の5-60%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製し、表題化合物（0.076g、30%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.781 (s, 1H), 7.466 (m, 1H), 7.34 (d, J=7.59, 1H), 7.19 (d, J=7.99, 1H), 7.06 (t, J=7.19, 1H), 6.96 (d, J=6.39, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.94 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.58 (m, 1H); MS (ESI) m/z 370.2 [M+1]+; mp ＞400 ℃
【０４４２】
（5.1.99 実施例99:(S)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-2-(ピロリジン-3-イルアミノ)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. (S)-エチル2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イルアミノ)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート。エチル2-クロロ-6-(2-メトキシフェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート（実施例30.Aを参照されたい）（0.300g、0.852mmol）、(S)1-boc-3-アミノピロリジン（0.190g、1.022mmol）、及びジイソプロピルエチルアミン（0.164g.,1.27mmol）を、一般的手順Cに従って、ただし室温にて、かつジメチルホルムアミド（5ml）中で、反応させた。粗製反応混合物を濃縮して、Biotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-100% 酢酸エチル）を使用して精製し、表題化合物（0.424g、99%）与えた。MS (ESI) m/z 503 [M+1]+。
【０４４３】
B. (S)-エチル5-アミノ-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イルアミノ)-6-(2-メトキシ-フェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート。(S)-エチル2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イルアミノ)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート（0.424g、0.844mmol）をエタノール（20ml）に溶解して、炭素上の10% パラジウム（0.085g）をフラスコに添加して、新鮮な水素ガスで洗浄して、室温にて撹拌させた。16時間後、反応を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製油をbiotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-100% 酢酸エチル）を使用して精製し、表題化合物（0.357g、94%）を与えた。MS (ESI) m/z 473.5 [M+1]+。
【０４４４】
C. (S)-エチル2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イルアミノ)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキシラート。(S)-エチル5-アミノ-2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イルアミノ)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート（0.357g、0.756mmol）、及びカルボニルジイミジアゾール（imidiazole）（1.22g、7.56mmol）のジクロロメタン（20mL）溶液を一般的手順Fに従って反応させて、biotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-100% 酢酸エチル）を使用して精製し、表題生成物（0.369g、98%）の混合物を与えた。MS (ESI) m/z 499.5 [M+1]+。
【０４４５】
D. (S)-エチル9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-2-(ピロリジン-3-イルアミノ)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキシラート。(S)-エチル2-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-3-イルアミノ)-9-(2-メトキシ-フェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキシラート（0.369g、0.668mmol）をジクロロメタン（3mL）、及びトリフルオロ酢酸（1mL）に溶解した。溶液を2時間撹拌して、減圧下で濃縮し、粗製表題化合物（0.300g、100%）を与えた。MS (ESI) m/z 399.3 [M+1]+。
【０４４６】
E. (S)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-2-(ピロリジン-3-イルアミノ)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(S)-エチル9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-2-(ピロリジン-3-イルアミノ)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキシラート（0.300g)、及びアンモニアガスのメタノール（10mL）溶液を一般的手順Gに従って反応させて、逆相分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の5-60%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製し、表題化合物（0.105g、31%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.91 (s, 1H), 7.781 (s, 1H), 7.466 (m, 1H), 7.34 (d, J=7.59,1H), 7.19 (d, J=7.99, 1H), 7.06 (t, J=7.19, 1H), 6.96 (d, J=6.39, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.94 (m, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 1.95 (m, 1H), 1.58 (m, 1H); MS (ESI) m/z 370.2 [M+1]+; mp ＞400 ℃。
【０４４７】
（5.1.100 実施例100:(シス)-4-(6-カルバモイル-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イルアミノ)シクロヘキシルカルバメートの合成）
A. エチル2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート。エチル2-クロロ-6-(2-メトキシフェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート（実施例30.Aを参照されたい）（0.300g、0.852mmol）、シス-4-アミノシクロヘキサノール（0.155g、1.022mmol）、及びジイソプロピルエチルアミン（0.274g、2.13mmol）を、一般的手順Cに従って、ただし室温にて、かつジメチルホルムアミド（5ml）中で、反応させた。粗製反応混合物を濃縮して、Biotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-100% 酢酸エチル）を使用して精製し、表題化合物（0.342g、93%）与えた。MS (ESI) m/z 432.0 [M+1]+。
【０４４８】
B. エチル5-アミノ-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート。エチル2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-6-(2-メトキシフェニル-アミノ)-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート（0.340g、0.788mmol）をエタノール（20mL）に溶解して、炭素上の10% パラジウム（0.070g）をフラスコに添加して、新鮮な水素ガスで洗浄して、室温にて撹拌させた。16時間後、反応を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製油をbiotageクロマトグラフィー（酢酸エチル中の5% メタノール）を使用して精製し、表題化合物（0.272g、70%）を与えた。MS (ESI) m/z 402.4 [M+1]+。
【０４４９】
C. エチル2-(シス-4-(1H-イミダゾール1-カルボニルオキシ)シクロヘキシルアミノ)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキシラート。エチル5-アミノ-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート（0.272g、0.678mmol）、及び1,1'-1,1'-カルボニルジイミダゾール （1.09g、6.78mmol）のジクロロメタン（20mL）溶液を一般的手順Fに従って反応させて、biotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の60-100% 酢酸エチル）を使用して精製し、表題化合物、及び遊離のヒドロキシル誘導体（0.250g、71%）を与えた。MS (ESI) m/z 522.4 [M+1]+。
【０４５０】
D. (シス)-4-(6-カルバモイル-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イルアミノ)シクロヘキシルカルバメート。エチル2-(シス-4-(1H-イミダゾール1-カルボニルオキシ)シクロヘキシルアミノ)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキシラート（0.250g、0.479mmol）、及びアンモニアガスを一般的手順Gに従ってメタノール（10mL）中と反応させて、逆相分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の10-80%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製し、表題化合物（0.105g、24%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.888 (s, 1H), 7.777 (s, 1H), 7.47 (t, J=7.19, 1H), 7.36 (d, J=7.99, 1H), 7.19 (d, J=7.59, 1H), 7.07 (t, J=6.39. 1H), 6.86 (s, J=6.79, 1H), 6.33 (s, 1H) 4.47 (s, 1H), 3.85 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 1.60 (m, 7H); MS (ESI) m/z 442.4 [M+1]+; mp 157-160 ℃。
【０４５１】
（5.1.101 実施例101:2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. エチル2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート。エチル2-クロロ-6-(2-メトキシフェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート（実施例30.Aを参照されたい）（0.300g、0.852mmol）、トランス-4-アミノシクロヘキサノール（0.117g、1.022mmol）、及びジイソプロピルエチルアミンを、一般的手順Cに従って、ただし室温にて、かつジメチルホルムアミド（5ml）中で、反応させた。粗製反応混合物を濃縮して、Biotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-100% 酢酸エチル）を使用して精製し、表題化合物（0.303g、82%）与えた。MS (ESI) m/z 432.5 [M+1]+。
【０４５２】
B. エチル5-アミノ-2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート。エチル2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-6-(2-メトキシフェニル-アミノ)-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート（0.300g、0.852mmol）をエタノール（20mL）に溶解して、炭素上の10% パラジウム（0.073g）をフラスコに添加して、新鮮な水素ガスで洗浄して、室温にて撹拌させた。16時間後に、反応を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製油をbiotageクロマトグラフィー（酢酸エチル中の5% メタノール）を使用して精製し、表題化合物（0.240g、70%）を与えた。MS (ESI) m/z 402.4 [M+1]+。
【０４５３】
C. エチル2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキシラート、及びイミダゾールエステル。エチル5-アミノ-2-(トランス-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルアミノ)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート（0.240g、0.598mmol）、及び1,1'-1,1'-カルボニルジイミダゾール （0.968g、5.98mmol）のジクロロメタン（20mL）溶液を一般的手順Fに従って反応させた。表題化合物、及びイミダゾールエステルの混合物を形成させて、更に精製することなくすることなく測定した。MS (ESI) m/z 399 [M+1]+（表題化合物）522 [M+1]+（イミダゾール尿素）。
【０４５４】
D. 2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。エチル2-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキシラート、及び該イミダゾールエステル、及びアンモニアガスを一般的手順Gに従ってメタノール中で反応させて、逆相分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の10-80%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製し、表題化合物（0.050g、2工程にわたって3%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.822 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.46 (t, J=8.69, 1H), 7.36 (d, J=7.99, 1H), 7.19 (d, J=8.39, 1H), 7.06 (t, J=7.99, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.64 (s, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.78 (t, J=15.99, 4H), 1.19 (m, 4H); MS (ESI) m/z 399.1 [M+1]+; mp 165-167 ℃。
【０４５５】
（5.1.102 実施例102:2-(4-クロロピリジン-3-イル)-8-オキソ-9-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 2-(4-クロロピリジン-3-イル)-8-オキソ-9-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素（実施例50.Aを参照されたい）（0.15g、0.51mmol）、4-クロロニコチンアルデヒド（0.14g、0.99mmol）、及びトリエチルアミン（0.10ml,0.72mmol）をエタノール（7.0mL）中で合わせて、室温にて一晩撹拌した。過剰な溶媒を減圧下で除去して、生じる残渣をシリカゲルBiotageクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の0-20% メタノール）によって精製した。きれいな画分を合わせて、溶媒を減圧下で除去した。生じる材料をハウスバキューム下で乾燥させ、オフホワイトの固体として生成物（0.075g、0.17mmol、34% 収率）を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.56 (d, J=5.3, 1H), 8.25 (bs, 1H), 8.06 (bs, 1H), 8.01 (d, J=7.8, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.61 (d, J=5.73, 1H); MS (ESI) m/z 435.0 [M+1]+; mp 244-248 ℃ (dec)。
【０４５６】
（5.1.103 実施例103:2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. エチル2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート。エチル2-クロロ-6-(2-メトキシフェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート（実施例30.Aを参照されたい）（0.300g、0.852mmol）、シス-4-アミノシクロヘキサノール（0.155g、1.022mmol）、及びジイソプロピルエチルアミン（0.274g、2.13mmol）を、一般的手順Cに従って、ただし室温にて、かつジメチルホルムアミド（5ml）中で、反応させた。粗製反応混合物を濃縮して、Biotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-100% 酢酸エチル）を使用して精製し、表題化合物（0.342g、93%）与えた。MS (ESI) m/z 432.0 [M+1]+。
【０４５７】
B. エチル5-アミノ-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート。エチル2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-6-(2-メトキシフェニル-アミノ)-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート（0.340g、0.788mmol）をエタノール（20mL）に溶解して、炭素上の10% パラジウム（0.070g）をフラスコに添加して、新鮮な水素ガスで洗浄して、室温にて撹拌させた。16時間後、反応を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製油をBiotageクロマトグラフィー（酢酸エチル中の5% メタノール）を使用して精製し、表題化合物（0.272g、70%）を与えた。MS (ESI) m/z 402.4 [M+1]+。
【０４５８】
C. エチル2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキシラート。エチル5-アミノ-2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-6-(2-メトキシフェニル-アミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート（0.272g、0.678mmol）、及び1,1'-1,1'-カルボニルジイミダゾール （1.09g、6.78mmol）のジクロロメタン（20mL）溶液を一般的手順Fに従って反応させた。表題化合物、及びイミダゾールエステルの混合物を形成させて、更に精製することなくすることなく測定した。MS (ESI) m/z 399 [M+1]+（表題化合物）522[M+1]+（イミダゾール尿素）。
【０４５９】
D. 2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。エチル2-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキシラート、及び該イミダゾールエステル、及びアンモニアガスを一般的手順Gに従って反応させて、逆相分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の10-80%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製し、表題化合物（0.010g、2工程にわたって5%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (s, 1H), 7.4 (t, J=8.69, 1H), 7.36 (dd, J=7.99, 1H), 7.19 (d, J=8.39, 1H), 7.06 (t, J=7.99, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.23 (d, J=3.19, 1H), 3.68 (s, 1H), 1.53 (m, 9H); MS (ESI) m/z 399.1 [M+1]+; mp 295-297℃。
【０４６０】
（5.1.104 実施例104:2-(4-((1H-イミダゾール1-イル)メチル)フェニルアミノ)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. エチル2-(4-(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート。エチル2-クロロ-6-(2-メトキシフェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート（実施例30.Aを参照されたい）（0.250g、0.710mmol）、4-アミノベンジルアルコール（0.104g、0.852mmol）、及びジイソプロピルエチルアミン（0.137g、1.065mmol）を、一般的手順Cに従って、ただし室温にて、かつジメチルホルムアミド（5ml）中で、反応させた。粗製反応混合物を濃縮して、Biotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の60-100% 酢酸エチル）を使用して精製し、表題化合物（0.374g、＞100%）与えた。MS (ESI) m/z 440.0 [M+1]+。
【０４６１】
B. エチル5-アミノ-2-(4-(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート。エチル2-(4-(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ)-6-(2-メトキシフェニル-アミノ)-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート（0.374g、0.788mmol）をエタノール（20mL）に溶解して、炭素上の10% パラジウム（0.075g）をフラスコに添加して、新鮮な水素ガスで洗浄して、室温にて撹拌させた。16時間後、反応を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製油をBiotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-100% 酢酸エチル）を使用して精製し、表題化合物（0.180g、51%）を与えた。MS (ESI) m/z 410.5 [M+1]+。
【０４６２】
C. エチル2-(4-((1H-イミダゾール1-イル)メチル)フェニルアミノ)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキシラート。エチル5-アミノ-2-(4-(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート（0.180g、0.440mmol）、及び1,1'-1,1'-カルボニルジイミダゾール（0.713g、4.44mmol）のジクロロメタン（20mL）溶液を一般的手順Fに従って反応させて、Biotageシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル中の10% メタノール）を使用して精製し、表題化合物（0.700g（＞100%））を与えた。MS (ESI) m/z 486.5 [M+1]+。
【０４６３】
D. 2-(4-((1H-イミダゾール1-イル)メチル)フェニルアミノ)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。エチル2-(4-((1H-イミダゾール1-イル)メチル)フェニルアミノ)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキシラート（0.700g)、及びアンモニアガスを一般的手順Gに従ってメタノール中と反応させて、逆相分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の5-60%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製し、表題化合物（0.048g、24%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (s, 1H), 9.44 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.646 (d, J=8.79, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.50 (t, J=7.19, 1H), 7.43 (d, J=7.99, 1H), 7.23 (d, J=8.39, 1H), 7.15 (d, J=7.19, 2H), 7.09 (t, J=7.59, 2H), 6.87 (s, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.74 (s, 3H); MS (ESI) m/z 457.3 [M+1]+; mp 165-170 ℃。
【０４６４】
（5.1.105 実施例105:2-(4-ヒドロキシピリジン-3-イル)-8-オキソ-9-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 2-(4-ヒドロキシピリジン-3-イル)-8-オキソ-9-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素（実施例50.Aを参照されたい）（0.15g、0.51mmol）、4-ヒドロキシニコチンアルデヒド（0.13g、1.06mmol）、及びトリエチルアミン（0.10ml,0.72mmol）をエタノール（7.0mL）中で合わせて、室温にて一晩撹拌した。過剰な溶媒を減圧下で除去して、生じる残渣をシリカゲルBiotageクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の0-40% メタノール）によって精製した。きれいな画分を合わせて、溶媒が減圧下で除去した。生じる材料をハウスバキューム下で乾燥させ、オフホワイトの固体として生成物（0.07g、0.17mmol、33% 収率）を提供した。MS (ESI) m/z 417.0 [M+1]+。
【０４６５】
（5.1.106 実施例106:(R)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-2-(ピロリジン-2-イルメチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. (R)-エチル2-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)メチルアミノ)-6-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート。エチル2-クロロ-6-(2-メトキシフェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート（実施例30.Aを参照されたい）（0.300g、0.852mmol）、(R)1-boc-(アミノメチル)ピロリジン（0.207g、1.02mmol）、及びジイソプロピルエチルアミン（0.164g、1.27mmol）を、一般的手順Cに従って、ただし室温にて、かつジメチルホルムアミド（5ml）中で、反応させた。粗製反応混合物を濃縮して、Biotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-100% 酢酸エチル）を使用して精製し、表題化合物（0.430g、97%）与えた。MS (ESI) m/z 517.5 [M+1]+。
【０４６６】
B. (R)-エチル5-アミノ-2-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)メチルアミノ)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート。(R)-エチル2-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)メチルアミノ)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート（0.430g、0.802mmol）をエタノール（20mL）に溶解して、炭素上の10% パラジウム（0.086g）をフラスコに添加して、新鮮な水素ガスで洗浄して、室温にて撹拌させた。16時間後、反応を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製油をBiotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-100% 酢酸エチル）を使用して精製し、表題化合物（0.360g、89%）を与えた。MS (ESI) m/z 487.2 [M+1]+。
【０４６７】
C. (R)-エチル2-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)メチルアミノ)-9-(2-メトキシ-フェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキシラート。(R)-エチル5-アミノ-2-((1-(tert-ブトキシ-カルボニル)ピロリジン-2-イル)メチルアミノ)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート（0.360g、0.740mmol）、及びカルボニルジイミジアゾール（1.19g、7.40mmol）のジクロロメタン（20mL）溶液を一般的手順Fに従って反応させて、Biotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-100% 酢酸エチル）を使用して精製し、表題生成物（0.381g、100%）を与えた。MS (ESI) m/z 513.0 [M+1]+。
【０４６８】
D. (R)-エチル9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-2-(ピロリジン-2-イルメチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキシラート。(R)-エチル2-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)メチルアミノ)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキシラート（0.381g、0.744mmol）をジクロロメタン（3mL）に溶解して、トリフルオロ酢酸（1mL）を添加した。溶液を2時間撹拌して、減圧下で濃縮し、粗製表題化合物（0.420g、＞100%）を与えた。MS (ESI) m/z 413.1 [M+1]+。
【０４６９】
E. (R)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-2-(ピロリジン-2-イルメチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(R)-エチル9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-2-(ピロリジン-2-イルメチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキシラート（0.420g）、及びアンモニアガスのメタノール（10mL）溶液を一般的手順Gに従って反応させて、逆相分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の5-60%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製し、表題化合物（0.120g、30%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (s, 1H), 7.45 (t, J=7.99, 3H), 7.31 (d, J=6.79, 1H), 7.19 (d, J=8.39, 1H), 7.05 (t, J=7.19, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 2.88 (s, 1H), 1.70 (s, 3H); MS (ESI) m/z 384.4 [M+1]+; mp 155-157℃。
【０４７０】
（5.1.107 実施例107:(S)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-2-(ピロリジン-2-イルメチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. (S)-エチル2-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)メチルアミノ)-6-(2-メトキシ-フェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート。エチル2-クロロ-6-(2-メトキシフェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート（実施例30.Aを参照されたい）（0.300g、0.852mmol）、(S)1-boc-(アミノメチル)ピロリジン（0.206g、1.02mmol）、及びジイソプロピルエチルアミン（0.164g、1.27mmoL)を、一般的手順Cに従って、ただし室温にて、かつジメチルホルムアミド（5ml）中で、反応させた。粗製反応混合物を濃縮して、Biotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-100% 酢酸エチル）を使用して精製し、表題化合物（0.416g、95%）与えた。MS (ESI) m/z 517.3 [M+1]+。
【０４７１】
B. (S)-エチル5-アミノ-2-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)メチルアミノ)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート。(S)-エチル2-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)メチルアミノ)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート（0.416g、0.802mmol）をエタノール（20mL）に溶解して、炭素上の10% パラジウム（0.083g）をフラスコに添加して、新鮮な水素ガスで洗浄して、室温にて撹拌させた。16時間後、反応を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製油をBiotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-100% 酢酸エチル）を使用して精製し、表題化合物（0.340g、84%）を与えた。MS (ESI) m/z 487.6 [M+1]+。
【０４７２】
C. (S)-エチル2-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)メチルアミノ)-9-(2-メトキシ-フェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキシラート。(S)-エチル5-アミノ-2-((1-(tert-ブトキシ-カルボニル)ピロリジン-2-イル)メチルアミノ)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート（0.340g、0.740mmol）、及びカルボニルジイミジアゾール（1.13g、7.40mmol）のジクロロメタン（20mL）溶液を一般的手順Fに従って反応させて、Biotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-100% 酢酸エチル）を使用して精製し、表題生成物（0.352g、98%）を与えた。MS (ESI) m/z 513.5 [M+1]+。
【０４７３】
D. (S)-エチル9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-2-(ピロリジン-2-イルメチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキシラート。(S)-エチル2-((1-(tert-ブトキシカルボニル)ピロリジン-2-イル)メチルアミノ)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキシラート（0.352g、0.687mmol）をジクロロメタン（3mL）に溶解して、トリフルオロ酢酸（1mL）を添加した。溶液を2時間撹拌して、減圧下で濃縮し、粗製表題化合物（0.400g（＞100%））を与えた。MS (ESI) m/z 413.1 [M+1]+。
【０４７４】
E. (S)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-2-(ピロリジン-2-イルメチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(S)-エチル9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-2-(ピロリジン-2-イルメチルアミノ)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキシラート（0.400g)、及びアンモニアガスのメタノール（10mL）溶液を一般的手順Gに従って反応させて、逆相分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の5-60%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製し、表題化合物（0.140g、38%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (s, 1H), 7.45 (t, J=7.99, 3H), 7.30 (d, J=6.79, 1H), 7.18 (d, J=8.39, 1H), 7.05 (t, J=7.19, 1H), 6.76 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 2.88 (s, 1H), 1.70 (m, 3H); MS (ESI) m/z 384.4 [M+1]+; mp 160-165 ℃。
【０４７５】
（5.1.108 実施例108:2-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール3-イル)フェニル)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミドの合成）
A. (4-(1H-1,2,4-トリアゾール3-イル)フェニル)メタノール。4-(1H-1,2,4-トリアゾール3-イル)安息香酸（1.79g、9.46mmol）をテトラヒドロフラン無水物（50mL）に懸濁して、-78℃を冷却した。水素化アルミニウムリチウム（2.0M、23.0mL、46.0mmol）の溶液を添加して、反応を一晩撹拌しながらゆっくりと室温に温めた。反応をメタノールでクエンチして、粗生成物をシリカゲルに吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc中の10%のMeOH）は、白色固体として表題化合物（1.60g、9.14mmol、97%）を与えた。MS (ESI) m/z 176.1 [M+1]+。
【０４７６】
B. 4-(1H-1,2,4-トリアゾール3-イル)ベンズアルデヒド。(4-(1H-1,2,4-トリアゾール3-イル)フェニル)メタノール(92mg、0.53mmol）をジメチルスルホキシド無水物（1.5mL）、及び塩化メチレン（5mL）に溶解した。クロロクロム酸ピリジニウム（0.23g、1.06mmol）を溶液に添加して、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を、シリカゲルを通して濾過して、酢酸エチルで洗浄した。有機物を水（100mL）に注いで、EtOAc（3×100mL）で抽出して、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮し、白色固体として表題化合物（70mg、0.27mmol、51%）与えた。MS (ESI) m/z 174.1 [M+1]+。
【０４７７】
C. 2-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール3-イル)フェニル)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-メトキシフェニル)尿素（実施例2.Aを参照されたい）（70mg、0.27mmol）、4-(1H-1,2,4-トリアゾール3-イル)ベンズアルデヒド(110mg、0.53mmol）、トリエチルアミン（0.1mL、0.72mmol）、及びメタノール(4mL）を一般的手順Bに従って反応させた。溶液を室温にて一晩撹拌させた。生じる不均質混合物を、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、減圧下で乾燥させ、白色固体として表題化合物（68mg、0.16mmol、59%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.78 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.47 (m, 2H), 8.07 (d, J = 8.4, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.57 (ddd, J = 9.2, 7.6, 2.0, 1H), 7.51 (dd, J =7.6, 1.6, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 1.2, 1H), 7.17 (ddd, J = 8.8, 7.6, 1.2, 1H), 3.76 (s, 3H); MS (ESI) m/z 429.1 [M+1]+; mp 358 ℃。
【０４７８】
（5.1.109 実施例109:2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. エチル2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート。エチル2-クロロ-6-(2-メトキシフェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート（実施例30.Aを参照されたい）（0.250g、0.710mmol）、エタノールアミン（0.052g、0.852mmol）、及びジイソプロピルエチルアミン（0.137g、1.06mmolを、一般的手順Cに従って、ただし室温にて、かつジメチルホルムアミド（5ml）中で、反応させた。粗製反応混合物を濃縮して、Biotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-100% 酢酸エチル）を使用して精製し、表題化合物（0.250g、95%）与えた。MS (ESI) m/z 378.5 [M+1]+。
【０４７９】
B. エチル5-アミノ-2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート。エチル2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート（0.250g、0.663mmol）をエタノール（20mL）に溶解し、炭素上の10% パラジウム（0.050g）をフラスコに添加して、新鮮な水素ガスで洗浄して、室温にて撹拌させた。16時間後、反応を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製油をBiotageクロマトグラフィー（酢酸エチル中の5% メタノール）を使用して精製し、表題化合物（0.200g、87%）を与えた。MS (ESI) m/z 348.1 [M+1]+。
【０４８０】
C. エチル2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキシラート。エチル5-アミノ-2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート（0.200g、0.576mmol）、及びカルボニルジイミジアゾール（0.939g、5.76mmol）のジクロロメタン（20mL）溶液を一般的手順Fに従って反応させて、Biotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-100% 酢酸エチル）を使用して精製し、混合物（合わせて0.240g、89%）として表題生成物、及びイミダゾールカルバメートを与えた。MS (ESI) m/z 374.1 [M+1]+（表題化合物）、及び468.1 [M+1]+（イミダゾールカルバメート）。
【０４８１】
D. 2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。エチル2-(2-ヒドロキシエチルアミノ)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキシラート（0.400g)、及びアンモニアガスのメタノール（10mL）溶液を一般的手順Gに従って反応させて、逆相分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の5-60%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製し、表題化合物（0.015g、8%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.48 (t, J=6.79, 1H), 7.36 (d, J=7.99, 1H), 7.20 (d, J=8.39,1H), 7.07 (t, J=7.59, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.50 (t, J=5.59, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.44 (q, J=6.39, 2H), 3.31 (m, 2H); MS (ESI) m/z 345.2 [M+1]+; mp 157-160℃。
【０４８２】
（5.1.110 実施例110:9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-2-(2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール6-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. (2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール6-イル)メタノール。2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール6-カルボン酸（1.38g、6.00mmol）をテトラヒドロフラン無水物（100mL）に懸濁して、-78℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム（2.0M、15.0mL、30.0mmol）の溶液を添加して、生じる溶液を一晩撹拌しながらゆっくりと室温に温めた。反応をメタノールでクエンチして、粗生成物をシリカゲルに吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc中の10%のMeOH）により、白色固体として表題化合物（1.20g、5.55mmol、93%）を与えた。MS (ESI) m/z 217.1 [M+1]+。
【０４８３】
B. 2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール6-カルバルデヒド。(2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール6-イル)メタノール（1.08mg、4.99mmol）をジメチルスルホキシド無水物（5.0mL）、及び塩化メチレン（30.0mL）に溶解した。クロロクロム酸ピリジニウム（4.31g、20.0mmol）を溶液に添加して、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を、シリカゲルを通して濾過して、酢酸エチルで洗浄した。有機物を水（100mL）に注いで、EtOAc（3×100mL）で抽出して、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮し、白色固体として表題化合物（545mg、2.54mmol、51%）与えた。MS (ESI) m/z 215.1 [M+1]+。
【０４８４】
C. 9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-2-(2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール6-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-メトキシフェニル)尿素（実施例2.Aを参照されたい）（240mg、0.93mmol）、2-(トリフルオロメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール6-カルバルデヒド(400mg、1.86mmol）、トリエチルアミン（0.2mL、1.40mmol）、及びメタノール(6.0mL）を一般的手順Bに従って反応させた。溶液を、室温にて一晩撹拌させた。生じる不均質混合物を濾過して、逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-100%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製した。揮発性物質を減圧下で除去して、懸濁した固体を超音波処理と共に水酸化アンモニウムで処理して、濾過した。固体をジエチルエーテルで洗浄して、真空オーブンにおいて60℃にて一晩乾燥させ、白色固体として表題化合物（23mg、0.049mmol、5%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.57 (ddd, J =8.0, 7.6, 1.6, 1H), 7.53 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.32 (d, J = 7.2, 1H), 7.18 (m, 1H), 3.76 (s, 3H); MS (ESI) m/z 470.1 [M+1]+; mp 220-222 ℃。
【０４８５】
（5.1.111 実施例111:2-(3-(1H-1,2,4-トリアゾール3-イル)フェニル)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミドの合成）
A. (3-(1H-1,2,4-トリアゾール3-イル)フェニル)メタノール。3-(1H-1,2,4-トリアゾール3-イル)安息香酸(2.01g、10.62mmol）をテトラヒドロフラン無水物（100mL）に懸濁して、-78℃を冷却した。水素化アルミニウムリチウム（2.0M、26.0mL、52.0mmol）の溶液を添加して、生じる溶液を一晩撹拌しながらゆっくりと室温に温めた。反応をメタノールでクエンチして、粗生成物をシリカゲルに吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc中の10%のMeOH）は、白色固体として表題化合物（1.0g、5.71mmol、54%）を与えた。MS (ESI) m/z 176.1 [M+1]+。
【０４８６】
B. 3-(1H-1,2,4-トリアゾール3-イル)ベンズアルデヒド。(3-(1H-1,2,4-トリアゾール3-イル)フェニル)メタノール（1.0g、5.71mmol）を無水物ジメチルスルホキシド(4.0mL）、及び塩化メチレン(60.0mL）に溶解した。クロロクロム酸ピリジニウム（4.92g、22.8mmol）を溶液に添加して、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を、シリカゲルを通して濾過して、酢酸エチルで洗浄した。有機物を水（100mL）に注いで、EtOAc（2×100mL）で抽出して、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮し、白色固体として表題化合物（660mg、3.79mmol、66%）与えた。MS (ESI) m/z 174.1 [M+1]+。
【０４８７】
C. 2-(3-(1H-1,2,4-トリアゾール3-イル)フェニル)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-メトキシフェニル)尿素（実施例2.Aを参照されたい）（245mg、0.95mmol）、3-(1H-1,2,4-トリアゾール3-イル)ベンズアルデヒド(330mg、1.90mmol）、トリエチルアミン（0.2mL、1.43mmol）、及びメタノール(8.0mL）を一般的手順Bに従って反応させた。溶液を室温にて一晩撹拌させた。生じる不均質混合物を濾過して、逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-100%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製した。揮発性物質を減圧下で除去して、懸濁した固体を超音波処理と共に水酸化アンモニウムで処理して、濾過した。固体をジエチルエーテルで洗浄して、真空オーブンにおいて60℃にて一晩乾燥させ、白色固体として表題化合物（72mg、0.15mmol、16%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.79 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.56 (d, J = 8.0, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.56 (m, 3H), 7.32 (dd, J = 8.4, 0.8, 1H), 7.17 (m, 1H), 3.77 (s, 3H); MS (ESI) m/z 429.1 [M+1]+; mp 242-243 ℃。
【０４８８】
（5.1.112 実施例112:9-(ビフェニル-2-イル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. (Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(ビフェニル-2-イル)尿素。丸底フラスコにおいて、2,3-ジアミノマレオニトリル（1.0g、9.25mmol）をアセトニトリル（35mL）に溶解して、室温にて撹拌した。アセトニトリル（5mL）中の2-ビフェニルイソシアネート（1.80g、9.25mmol）を10分にわたって滴状に添加し、反応を室温にて撹拌した。16時間後、溶液を減圧下で濃縮して、生じる固体をBiotageシリカクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-100% 酢酸エチル）を使用して精製し、表題化合物（1.48g、53%）与えた。MS (ESI) m/z 304.3 [M+1]+。
【０４８９】
B. 9-(ビフェニル-2-イル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(ビフェニル-2-イル)尿素（0.500g、1.65mmol）、3-ヒドロキシベンズアルデヒド（0.403g、3.30mmol）、及びトリエチルアミン（0.6ml)を一般的手順Bに従って反応させて、ジメチルホルムアミド／水でトリチュレートして、表題化合物（0.160g、23%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.63 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (d, J=7.59, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.63 (m, 4H), 7.20 (m, 5H), 7.17 (m, 1H), 6.80 (d, J=7.99,1H); MS (ESI) m/z 424.2 [M+1]+; mp 293-296 ℃。
【０４９０】
（5.1.113 実施例113:2-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール3-イル)フェニル)-9-(2-フルオロフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 2-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール3-イル)フェニル)-9-(2-フルオロフェニル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミド。N-((1Z)-2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)[(2-フルオロフェニル)アミノ]カルボキサミド（実施例9.Aを参照されたい）（290mg、1.15mmol）、4-(1H-1,2,4-トリアゾール3-イル)ベンズアルデヒド（108.Bを参照されたい）（440mg、2.54mmol）、トリエチルアミン（0.24mL、1.73mmol）、及びメタノール(8.0mL）を一般的手順Bに従って反応させた。溶液を室温にて一晩撹拌させた。生じる不均質混合物を濾過して、逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-100%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製した。揮発性物質を減圧下で除去して、懸濁した固体を超音波処理と共に水酸化アンモニウムで処理して、濾過した。固体をジエチルエーテルで洗浄して、真空オーブンにおいて60℃にて一晩乾燥させ、白色固体として表題化合物（28mg、0.067mmol、6%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.48 (d, J = 8.4, 1H), 8.08 (d, J = 8.0, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.73 (ddd, J = 9.2, 7.6, 1.6, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.56 (ddd, J = 10.0, 8.4, 1.2, 1H), 7.47 (ddd, J = 8.8, 7.6, 1.2, 1H); MS (ESI) m/z 417.1 [M+1]+; mp 358℃。
【０４９１】
（5.1.114 実施例114：2-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール3-イル)フェニル)-9-(2-イソプロピルフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 2-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール3-イル)フェニル)-9-(2-イソプロピルフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-イソプロピルフェニル)尿素（実施例56.Aを参照されたい）（310mg、1.15mmol）、4-(1H-1,2,4-トリアゾール3-イル)ベンズアルデヒド（108.Bを参照されたい）（440mg、2.54mmol）、トリエチルアミン（0.24mL、1.73mmol）、及びメタノール(8.0mL）を一般的手順Bに従って反応させた。溶液を室温にて一晩撹拌させた。生じる不均質混合物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、減圧下で乾燥させ、白色固体として表題化合物（225mg、0.51mmol、44%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.45 (d, J= 7.6, 1H), 8.06 (d, J= 8.0, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 2.75 (hept, J= 6.8, 1H), 1.14 (d, J= 6.8, 3H), 1.12 (d, J=6.8, 1H); MS (ESI) m/z 441.1 [M+1]+; mp 368 ℃。
【０４９２】
（5.1.115 実施例115:9-(2-メトキシフェニル)-2-(2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール6-イル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. (2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール6-イル)メタノール。2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール6-カルボン酸(2.0g、11.35mmol）をテトラヒドロフラン無水物（100mL）に懸濁して、-78℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム（2.0M、22.7mL、45.4mmol）の溶液を添加して、撹拌しながら一晩ゆっくりと室温に温めた。反応をメタノールでクエンチして、粗生成物をシリカゲルに吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc中の20%のMeOH）により、白色固体として表題化合物（1.11g、6.85mmol、60%）を与えた。MS (ESI) m/z 163.1 [M+1]+。
【０４９３】
B. 2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール6-カルバルデヒド。(2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール6-イル)メタノール（1.11g、6.85mmol）をジメチルスルホキシド無水物（6.0mL）、及び塩化メチレン（60.0mL）に溶解した。クロロクロム酸ピリジニウム（5.90g、27.4mmol）を溶液に添加して、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を、シリカゲルを通して濾過して、酢酸エチルで洗浄した。有機物を水（100mL）に注いで、EtOAc（2×100mL）で抽出して、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮し、白色固体として表題化合物（742mg、3.79mmol、67%）与えた。MS (ESI) m/z 161.1 [M+1]+。
【０４９４】
C. 9-(2-メトキシフェニル)-2-(2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール6-イル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-メトキシフェニル)尿素（実施例2.Aを参照されたい）（290mg、1.13mmol）、2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール6-カルバルデヒド(400mg、2.49mmol）、トリエチルアミン（0.24mL、1.70mmol）、及びメタノール(8.0mL）を一般的手順Bに従って反応させた。溶液を室温にて一晩撹拌させた。生じる不均質混合物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、減圧下で乾燥させ、白色固体として表題化合物（265mg、0.64mmol、57%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1H), 11.64 (s, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.22 (m, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.57 (ddd, J = 9.2, 8.8, 1.6, 1H), 7.51 (dd, J = 7.6, 1.6, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 0.8, 1H), 7.17 (ddd, J = 8.8, 8.0, 1.6, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.48 (s, 3H); MS (ESI) m/z 416.1 [M+1]+; mp 270 ℃。
【０４９５】
（5.1.116 実施例116:2-(3-(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. エチル5-ニトロ-2-(3-(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート。エチル2-クロロ-6-(2-メトキシフェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート（実施例30.Aを参照されたい）（0.300g、0.852mmol）、3-アミノベンジルアルコール（0.125g、1.2mmol）、及びジイソプロピルエチルアミン（0.219g)を、一般的手順Cに従って、ただし室温にて、かつジメチルホルムアミド（5ml）中で、反応させた。粗製反応混合物を濃縮して、Biotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の60〜100% EtOAc）を使用して精製し、表題化合物（0.350g、93%）与えた。MS (ESI) m/z 440.5 [M+1]+。
【０４９６】
B. エチル5-アミノ-2-(3-(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート。エチル-5-ニトロ-2-(3-(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ)-6-(2-メトキシ-フェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート（0.35g、0.797mmol）をエタノール（20mL）に溶解して、炭素上の10% パラジウム（0.087g）をフラスコに添加して、新鮮な水素ガスで洗浄して、室温にて撹拌させた。16時間後、反応を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製油を、biotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の50-100% 酢酸エチル）を使用して精製し、表題化合物（0.277g、85%）を与えた。MS (ESI) m/z 410.5 [M+1]+。
【０４９７】
C. エチル5-アミノ-2-(3-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)フェニルアミノ)-6-(2-メトキシ-フェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート。エチル5-アミノ-2-(3-(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート（0.277g、0.677mmol）、tert-ブチルジメチルシリルクロライド（0.132g、0.880mmol）、イミダゾール （0.047g、0.693mmol）を塩化メチレン（10mL）中で合わせて、室温にて16時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して、Biotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の0〜100% EtOAc）を使用して精製し、表題化合物（0.242g、68%）を与えた。MS (ESI) m/z 524.7 [M+1]+。
【０４９８】
D. エチル2-(3-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)フェニルアミノ)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキシラート。エチル5-アミノ-2-(3-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)フェニルアミノ)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート（0.242g、0.462mmol）、及び1,1'-1,1'-カルボニルジイミダゾール（0.525g、3.23mmol）のジクロロメタン（15mL）溶液を一般的手順Fに従って反応させて、biotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の10〜90% EtOAc）を使用して精製し、表題化合物（0.180g、71%）を与えた。MS (ESI) m/z 550.5 [M+1]+。
【０４９９】
E. 2-(3-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)フェニルアミノ)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。エチル2-(3-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)フェニル-アミノ)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキシラート。（0.180g、3.97mmol）をメタノール（10mL）に溶解し、アンモニアガスで飽和して、一般的手順Gに従って反応させた。16時間後、溶液を減圧下で濃縮し、表題化合物（0.153g、91%）を与えた。MS (ESI) m/z 521.6. [M+1]+。
【０５００】
F.2-(3-(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。2-(3-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)フェニルアミノ)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド（0.153g、0.294mmol）を4N HClのジオキサン（5ml）溶液に溶解して、室温にて撹拌した。30分後、溶液を減圧下で濃縮し、HCl塩を与えた。塩をメタノールで希釈して、Strata-XCイオン交換カラムを通し、遊離塩基（0.083g、69%）として表題化合物を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.27 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.54 (bs, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.45 (d, J = 6.39, 1H), 7.42 (d, J = 8.79, 1H), 7.24 (d, J = 8.39, 1H), 7.15 (t, J = 7.59, 1H), 7.11 (t, J = 7.99, 1H), 6.82 (d, J = 7.19, 1H), 5.13 (t, J = 5.59, 1H), 4.41 (d, J = 5.59, 2H), 3.75 (s, 3H); MS (ESI) m/z 407.4 [M+1]+; mp 237-239 ℃。
【０５０１】
（5.1.117 実施例117:2-(2-(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. エチル5-ニトロ-2-(2-(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート。エチル2-クロロ-6-(2-メトキシフェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート（実施例30.Aを参照されたい）（0.300g、0.852mmol）、2-アミノベンジルアルコール（0.125g、1.2mmol）、及びジイソプロピルエチルアミン（0.296g)を、一般的手順Cに従って、ただし室温にて、かつジメチルホルムアミド（5ml）中で、反応させた。粗製反応混合物を濃縮して、Biotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の60〜100% EtOAc）を使用して精製し、表題化合物（0.323g、86%）与えた。MS (ESI) m/z 440.5 [M+1]+。
【０５０２】
B. エチル5-アミノ-2-(2-(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート。エチル-5-ニトロ-2-(2-(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ)-6-(2-メトキシ-フェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート（0.325g、0.740mmol）をエタノール（20mL）に溶解して、炭素上の10% パラジウム（0.081g）をフラスコに添加して、新鮮な水素ガスで洗浄して、室温にて撹拌させた。16時間後、反応を、セライトを通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗製油をbiotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の50-100% 酢酸エチル）を使用して精製し、表題化合物（0.270g., 89%）を与えた。MS (ESI) m/z 410.5 [M+1]+。
【０５０３】
C. エチル5-アミノ-2-(2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)フェニルアミノ)-6-(2-メトキシ-フェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート。エチル5-アミノ-2-(2-(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート（0.227g、0.555mmol）、tert-ブチルジメチルシリルクロライド（0.104g、0.693mmol）、イミダゾール（0.047g、0.693mmol）を塩化メチレン（10mL）中で合わせて、室温にて16時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して、Biotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の0〜100% EtOAc）を使用して精製し、表題化合物（0.200g、69%）を与えた。MS (ESI) m/z 524.7 [M+1]+。
【０５０４】
D. エチル2-(2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)フェニルアミノ)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキシラート。エチル5-アミノ-2-(3-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)フェニルアミノ)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート（0.200g、0.382mmol）、及び1,1'-1,1'-カルボニルジイミダゾール （0.433g、2.67mmol）のジクロロメタン（20mL）溶液を一般的手順Fに従って反応させて、biotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の10〜90% EtOAc）を使用して精製し、表題化合物（0.190g、91%）を与えた。MS (ESI) m/z 550.5 [M+1]+。
【０５０５】
E. 2-(2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)フェニルアミノ)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。エチル2-(2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)フェニル-アミノ)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキシラート（0.190g、3.97mmol）をメタノール（15mL）に溶解して、一般的手順Gに従ってアンモニアガスで飽和した。16時間後、溶液を減圧下で濃縮し、表題化合物（0.150g、90%）を与えた。MS (ESI) m/z 521.6. [M+1]+。
【０５０６】
F.2-(2-(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。2-(2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)フェニルアミノ)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド（0.150g、0.294mmol）を4N HClのジオキサン（5ml）溶液に溶解して、室温にて撹拌した。30分後、溶液を減圧下で濃縮し、HClに塩を与えた。塩をメタノールで希釈して、Strata-XCイオン交換注射器を通し、遊離塩基（0.049g、41%）として表題化合物を与えた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.26 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.99, 1H) 7.57 (s, 1H), 7.50 (t, 8.39, 1H), 7.44 (dd, J = 7.59, 1.59, 1H), 7.27 (d, J =7.19, 1H), 7.24 (d, J = 8.39, 1H), 7.19 (t, J = 7.59, 1H), 7.11 (t, J = 7.59, 1H), 7.97 (t, J = 7.99, 1H); MS (ESI) m/z 407.4 [M+1]+; mp 159-162 ℃。
【０５０７】
（5.1.118 実施例118:9-(2-tert-ブチルフェニル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. (Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-tert-ブチルフェニル)尿素。2,3-ジアミノマレオニトリル（3.0g、27.75mmol）、及び2-tertブチルフェニルイソシアナート（1.61g、9.25mmol）を一般的手順Aに従って反応させた。生じる沈殿物を濾過して、アセトニトリルで洗浄して、乾燥させ、表題化合物（0.391g、15%）を与えた。MS (ESI) m/z 284.3 [M+1]+。
【０５０８】
B. 9-(2-tert-ブチルフェニル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-tert-ブチルフェニル)尿素（0.391g、1.38mmol）、3-ヒドロキシベンズアルデヒド（0.337g、2.76mmol）、及びトリエチルアミン（0.6ml)を一般的手順Bに従って反応させて、逆相分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の10-100%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製し、表題化合物（0.097g、17%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.99, 1H), 7.718 (dd, J = 8.39, 1.19, 1H), 7.62 (t, J = 1.99, 1H), 7.53 (t, J = 7.99, 1H), 7.40 (t, J = 8.79, 1H), 7.30 (dd, J = 7.59, 1.59, 1H), 7.21 (t, J = 7.99, 1H), 6.80 (dd, J = 7.99, 1.59, 1H), 3.37 (s, 9H); MS (ESI) m/z 404.1 [M+1]+; mp 294-297 ℃。
【０５０９】
（5.1.119 実施例119: 2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-9-(2-フェノキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. (Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-フェノキシフェニル)尿素。2,3-ジアミノマレオニトリル（3.0g、27.75mmol）、及び2-フェノキシフェニルイソシアナート（1.95g、9.25mmol）のアセトニトリル（40mL）溶液を一般的手順Aに従って反応させた。沈殿物を濾過して、アセトニトリルで洗浄して、乾燥させ、表題化合物（0.573g、19%）与えた。MS (ESI) m/z 320.1 [M+1]+。
【０５１０】
B. 2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-9-(2-フェノキシフェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-フェノキシフェニル)尿素（0.573g、1.79mmol）、3-ヒドロキシベンズアルデヒド（0.438g、3.59mmol）、及びトリエチルアミン（0.6ml) を一般的手順Bに従って反応させ、表題化合物（0.436g、55%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.91 (d, J =7.99, 1H), 7.74 (t, J = 1.99, 1H), 7.66 (dd, J =7.99, 1.59, 1H), 7.57 (td, J = 7.59, 1.59, 1H), 7.37 (td, J = 7.99, 1.19, 1H), 7.23 (t, 3H), 7.11 (dd, J =8.39, 1.19, 1H), 7.02 (t, J =7.19, 1H), 6.97 (d, J =7.59, 2H), 6.82 (dd, J =7.99, 1.99, 1H); MS (ESI) m/z 440.1 [M+1]+; mp 329-331 ℃。
【０５１１】
（5.1.120 実施例120: 2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール6-イル)-9-(2-イソプロピルフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール6-イル)-9-(2-イソプロピルフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-イソプロピルフェニル)尿素（実施例56.Aを参照されたい）（370mg、1.37mmol）、1H-ベンゾ[d]イミダゾール6-カルバルデヒド（実施例84.Bを参照されたい）（400mg、2.73mmol）、トリエチルアミン（0.30mL、2.10mmol）、及びメタノール(6.0mL）を一般的手順Bに従って反応させた。溶液を室温にて一晩撹拌させた。生じる不均質混合物を、濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、減圧下で乾燥させ、白色固体として表題化合物（185mg、0.45mmol、33%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.48 (s, 1H), 11.71 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.95 (d, J = 8.0, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.42 (m, 2H), 2.75 (hept, J = 5.7, 1H), 1.14 (d, J = 5.7, 3H), 1.12 (d, J = 5.7, 3H); MS (ESI) m/z 414.1 [M+1]+; mp 275 ℃ dec。
【０５１２】
（5.1.121 実施例121: 2-(1H-インダゾール4-イル)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 4-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール。4-ブロモ-1H-インダゾール（1.0g、5.07mmol）をテトラヒドロフラン無水物（50mL）に溶解した。この溶液に、ジヒドロピラン（0.93mL、10.14mmol）、及びトルエンスルホン酸（144mg、0.76mmol）を添加した。反応混合物を一晩還流した。飽和炭酸水素塩を添加して、水層を酢酸エチル（3×50mL）で抽出した。有機画分をプールし、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、シリカゲルに吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（Hex中の10% EtOAc）により、白色固体（1.3g、4.62mmol、91%）を与えた。MS (ESI) m/z 282.1 [M+1]+。
【０５１３】
B. 1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール4-カルバルデヒド。4-ブロモ-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール（816mg、2.90mmol）をテトラヒドロフラン無水物（10mL）に溶解して、-78℃に冷却した。 n-ブチルリチウム（1.6M、4.0mL、6.38mmol）を添加し、反応を30分間撹拌した。ジメチルホルムアミド（0.53mL）を添加して、溶液を室温に温めた。反応を飽和重炭酸ナトリウムでクエンチし、ジエチルエーテル（2×75mL）で抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させた。生成物を、更に精製することなく、又は特性決定することなく次の反応に使用した。MS (ESI) m/z 231.2 [M+1]+。
【０５１４】
C. 2-(1H-インダゾール4-イル)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-メトキシフェニル)尿素（実施例2.Aを参照されたい）（340mg、1.31mmol）、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-インダゾール4-カルバルデヒド(2.90mmol）、トリエチルアミン（0.33mL、2.36mmol）、及びメタノール（8mL）を一般的手順Bに従って反応させた。溶液を室温にて一晩撹拌させた。沈殿物を濾過して、4.0M HCl／ジオキサン（0.2mL）溶液、及びジオキサン無水物（3mL）に溶解した。反応を55℃まで一晩加熱した。粗製物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注いで、酢酸エチル（3×75mL）で抽出して、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮し、白色固体として表題化合物（45mg、0.11mmol）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.16 (s, 1H), 11.80 (s, 1H), 8.42 (m, 2H), 8.40 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.35 (dd, J = 8.4, 7.2, 1H), 7.35 (dd, J = 8.4, 0.8, 1H), 7.20 (ddd, J = 8.8, 7.6, 1.2, 1H), 3.75 (s, 3H); MS (ESI) m/z 402.1 [M+1]+; mp 280℃。
【０５１５】
（5.1.122 実施例122: 2-(2-ヒドロキシピリジン-3-イル)-8-オキソ-9-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 2-(2-ヒドロキシピリジン-3-イル)-8-オキソ-9-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素（実施例50.Aを参照されたい) （0.140g、0.474mmol）、2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボキシアルデヒド（0.130g、0.948mmol）、及びトリエチルアミン（0.1ml)を一般的手順Bに従って反応させて、Biotageクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の5〜20%のMeOH）を使用して精製し、表題化合物（0.078g、39%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.127 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.73 (dd, J =7.59, 1.59, 1H), 7.98 (m, 4H), 7.79 (m, 3H), 7.68 (d, J =7.59, 1H), 6.77 (t, J =6.39, 1H); MS (ESI) m/z 417.0 [M+1]+; mp 331-335 ℃。
【０５１６】
（5.1.123 実施例123:2-(1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. (1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)メタノール。イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボン酸（2.02g、12.38mmol）をテトラヒドロフラン無水物（100mL）に懸濁して、-78℃を冷却した。水素化アルミニウムリチウムの溶液（2.0M、24.7mL、49.5mmol）を添加して、一晩撹拌しながら、反応をゆっくり室温に温めた。反応をメタノールでクエンチして、粗生成物をシリカゲルに吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc中の30%のMeOH）により、白色固体として表題化合物（0.29g、1.95mmol、15%）を与えた。MS (ESI) m/z 150.1 [M+1]+。
【０５１７】
B. 1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルバルデヒド。(1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)メタノール（290mg、1.95mmol）をジメチルスルホキシド（4.0mL） 無水物、及び塩化メチレン（30mL）に溶解した。クロロクロム酸ピリジニウム（1.68g、7.80mmol）を溶液に添加して、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を、シリカゲルを通して濾過して、酢酸エチルで洗浄した。有機物を水（100mL）に注いで、EtOAc（3×100mL）で抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮し、白色固体として表題化合物（133mg、0.89mmol、46%）を与えた。MS (ESI) m/z 148.1 [M+1]+。
【０５１８】
C. 2-(1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-メトキシフェニル)尿素（実施例2.Aを参照されたい）（162mg、0.63mmol）、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルバルデヒド(133mg、0.89mmol）、トリエチルアミン（0.14mL、0.94mmol）、及びメタノール（5mL）を一般的手順Bに従って反応させた。溶液を室温にて一晩撹拌させた。生じる不均質混合物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、減圧下で乾燥させ、白色固体として表題化合物（7mg、0.017mmol、3%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.77 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.57 (ddd, J = 9.2, 8.0, 1.6, 1H), 7.53 (dd, J =8.0, 1.6, 1H), 7.31 (dd, J = 7.6, 1.2, 1H), 7.17 (ddd, J = 8.8, 7.6, 1.2, 1H), 3.76 (s, 3H); MS (ESI) m/z 403.0 [M+1]+; mp 358 ℃ dec。
【０５１９】
（5.1.124 実施例124: 2-(4-(1H-イミダゾール1-イル)フェニル)-9-(2-イソプロピルフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 2-(4-(1H-イミダゾール1-イル)フェニル)-9-(2-イソプロピルフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-イソプロピルフェニル)尿素（実施例56.Aを参照されたい）（360mg、1.32mmol）、4-(1H-イミダゾール1-イル)ベンズアルデヒド(500mg、2.90mmol）、トリエチルアミン（0.28mL、1.98mmol）、及びメタノール(10.0mL）を一般的手順Bに従って反応させた。溶液を室温にて一晩撹拌させた。生じる不均質混合物を濾過して、逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-100%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製した。揮発性物質を減圧下で除去して、懸濁した固体を超音波処理と共に水酸化アンモニウムで処理して、濾過した。固体をジエチルエーテルで洗浄して、真空オーブンにおいて60℃にて一晩乾燥させ、白色固体として表題化合物（150mg、0.34mmol、26%）を与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 10.77 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 9.96 (m, 1H), 9.87 (m, 2H), 9.74 (m, 2H), 9.56 (m, 2H), 9.28 (s, 1H), 4.90 (hept, J = 6.8, 1H), 3.29 (d, J = 6.8, 3H), 3.27 (d, J = 6.8, 3H); MS (ESI) m/z 440.1 [M+1]+; mp 232 ℃。
【０５２０】
（5.1.125 実施例125: 9-(2-シクロヘキシルフェニル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 1-シクロヘキシル-2-イソシアナートベンゼン。2-シクロヘキシル安息香酸（0.97g、4.75mmol）のCH2Cl2溶液に、室温にて塩化オキサリル（0.62mL、7.13mmol）を添加した。次いで、混合物を15分間還流し、室温に冷却し、濃縮して、次いでジオキサン（10mL）に溶解した。この溶液に、ジオキサン/水（10mL、1：1 v/v）中のアジ化ナトリウム（0.34g、5.23mmol）を添加した。混合物を5分間撹拌した、EtOAc（50mL）で希釈して、水（50mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（EtOAc中の90%ヘキサン）を使用して精製し、定量的収率（1.13g）の中間体アシルアジドを与えた。中間体アシルアジドをトルエン（50mL）に溶解して、100℃にて1時間撹拌した。混合物を濃縮し、定量的収率（0.96g）の表題化合物与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.23 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 2.81 (t, J=7.2, 1H), 1.80 (m, 5H), 1.40 (m, 5H)。
【０５２１】
B. 9-(2-シクロヘキシルフェニル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。1-シクロヘキシル-2-イソシアナートベンゼン（0.96g、4.75mmol）、及びジアミノマレオニトリル（0.51g、4.75mmol）をアセトニトリル（30mL）中で共に合わせた。混合物を3日撹拌し、その後、LCMSにより、中間体尿素が見られた。溶液を濃縮した。粗製尿素に、MeOH（20mL）、及びトリエチルアミン（1mL）中の3-ヒドロキシベンズアルデヒド（1.45g、11.88mmol）を添加した。混合物を11時間撹拌した。沈殿物を濾過し、表題化合物（0.559g、2工程にわたって27%）与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.78 (s, 1H), 9.48 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.87 (d, J=8.0, 1H), 7.65 (t, J=2.0, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.39 (dd, J=4.4, 1.2, 2H), 7.22 (t, J=7.6, 1H), 6.81 (dd, J=8.0, 1.6, 1H), 2.32 (t, J=12.0, 1H), 1.71 (m, 3H), 1.56 (m, 2H), 1.44 (q, J=9.2, 2H), 1.17 (q, J=10.0, 2H), 0.95 (m, 1H); MS (ESI) m/z 430.1 [M+1]+; mp ＞270 ℃。
【０５２２】
（5.1.126 実施例126: 2-(4-(1H-イミダゾール2-イル)フェニル)-9-(2-イソプロピルフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A.(4-(1H-イミダゾール2-イル)フェニル)メタノール。4-(1H-イミダゾール2-イル)安息香酸(2.05g、10.9mmol）をテトラヒドロフラン無水物（60mL）に懸濁して、-78℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウムの溶液（2.0M、21.8mL、43.6mmol）を添加して、反応を一晩撹拌しながら、ゆっくりと室温に温めた。反応をメタノールでクエンチして、粗生成物をシリカゲルに吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc中の20%のMeOH）により、白色固体として表題化合物（1.6g、9.19mmol、84%）を与えた。MS (ESI) m/z 175.1 [M+1]+。
【０５２３】
B. 4-(1H-イミダゾール2-イル)ベンズアルデヒド。(4-(1H-イミダゾール2-イル)フェニル)メタノール（1.6g、9.19mmol）をジメチルスルホキシド無水物（5.0mL）、及び塩化メチレン（50mL）に溶解した。クロロクロム酸ピリジニウム（4.31g、20.0mmol）を溶液に添加して、反応を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を、シリカゲルを通して濾過して、酢酸エチルで洗浄した。有機物を水（150mL）に注いで、EtOAc（4×100mL）で抽出して、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、白色固体として表題化合物（1.10g、6.39mmol、70%）与えた。MS (ESI) m/z 173.1 [M+1]+。
【０５２４】
C. 2-(4-(1H-イミダゾール2-イル)フェニル)-9-(2-イソプロピルフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-イソプロピルフェニル)尿素（実施例56.Aを参照されたい）（363mg、1.35mmol)、4-(1H-イミダゾール2-イル)ベンズアルデヒド(420mg、2.44mmol）、トリエチルアミン（0.28mL、2.03mmol）、及びメタノール（10mL）を一般的手順Bに従って反応させた。溶液を室温にて一晩撹拌させた。生じる不均質混合物を濾過して、逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-100%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製した。揮発性物質を減圧下で除去して、懸濁した固体を超音波処理と共に水酸化アンモニウムで処理して、濾過した。固体をジエチルエーテルで洗浄して、真空オーブンにおいて60℃にて一晩乾燥させ、白色固体として表題化合物（19mg、0.043mmol、3.2%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.4, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 2.75 (hept, J = 7.2, 1H), 1.13 (d, J = 6.8, 3H), 1.11 (d, J = 6.8, 3H); MS (ESI) m/z 440.1 [M+1]+; mp 340 ℃ dec。
【０５２５】
（5.1.127 実施例127:2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール1-イル)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド
A. メチル-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール1-イル)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート。1H-ベンゾ[d]イミダゾール（0.354g、3.0mmol）のテトラヒドロフラン（20mL）中の溶液に、水素化ナトリウム（0.120g、鉱油中の60%、30mmol）を添加した。反応混合物を60℃にて15分間撹拌した。メチル2-クロロ-6-(2-メトキシフェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート（実施例30.Aを参照されたい）（1.014g、3mmol）を添加して、生じる溶液を4時間撹拌した。反応混合物をEtOAc（3×25mL）で抽出して、鹹水（3×25mL）で洗浄した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の25%-40% EtOAc）に供した。所望の画分の濃縮により、黄色の固体（1.0g）として表題化合物を与えた。MS (ESI) m/z 421.4 [M+1]+。
【０５２６】
B. メチル5-アミノ-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール1-イル)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート。メチル-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール1-イル)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート（0.500g、1.19mmol）メタノール（20mL）中の溶液に、炭素上のパラジウム（0.025g、10%）を添加した。反応混合物を25℃にて16時間水素ガスで処理した。反応混合物を、セライトを通して濾過した。濾液の濃縮により、表題化合物（0.300g、60%）を与えた。MS (ESI) m/z 417.5 [M+1]+。
【０５２７】
C. メチル-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール1-イル)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキシラート。メチル5-アミノ-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール1-イル)-6-(2-メトキシフェニルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート（0.300g、0.769mmol）、1,1'-カルボニルジイミダゾール （0.311g、1.922mmol）、及びジクロロメタン（10mL）の溶液を、一般的手順Fに記載されているように反応させた。反応混合物を濾過し、白色固体（0.200g、62%）として表題化合物を与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.44-8.41 (m, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.64-7.55 (m, 2H), 7.38-7.29 (m, 3H), 6.22-7.16 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.79 (s, 3H); MS (ESI) m/z 417.5 [M+1]+。
【０５２８】
D. 2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール1-イル)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。メチル-2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール1-イル)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキシラート（0.200g、0.48mmol）のメタノール（10mL）中の溶液をアンモニアで飽和して、一般的手順Gに記載されているように反応させた。反応混合物を、氷冷水に注いだ。濾過によって生じる固体を収集することにより、白色固体（97.5%純度、188mg、94%）として、表題化合物を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.08-8.04 (m, 2H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.64-7.56 (m, 2H), 7.37-7.35 (m, 1H), 7.30-7.25 (m, 1H), 7.22-7.19(m, 2H), 3.78 (s, 3H); MS (ESI) m/z 401.9 [M+1]+; mp 318-319 ℃。
【０５２９】
（5.1.128 実施例128: 2-(1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-9-(2-イソプロピルフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 2-(1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-9-(2-イソプロピルフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-イソプロピルフェニル)尿素（実施例56.Aを参照されたい）（455mg、1.69mmol）、1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルバルデヒド（実施例123.Bを参照されたい）（300mg、2.03mmol）、トリエチルアミン（0.35mL、2.54mmol）、及びメタノール（10mL）を一般的手順Bに従って反応させた。溶液を室温にて一晩撹拌させた。生じる不均質混合物を濾過して、逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-100%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製した。揮発性物質を減圧下で除去し、飽和NaHCO3で処理して、酢酸エチル（4×75mL）で抽出した。プールした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。生じる固体をジエチルエーテルで洗浄して、真空オーブンにおいて60℃にて一晩乾燥させ、白色固体として表題化合物（19mg、0.045mmol、2.7%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.23 (s, 1H), 12.68 (s, 1H), 11.83 (m, 1H), 9.30 (m, 1H), 8.70 (m, 1H), 8.48 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.43 (m, 2H), 2.77 (hept, J = 7.6, 1H), 1.14 (d, J = 7.6, 3H), 1.12 (d, J = 7.6, 3H); MS (ESI) m/z 415.0 [M+1]+; mp 320 ℃ dec。
【０５３０】
（5.1.129 実施例129: 9-(2-イソプロピルフェニル)-8-オキソ-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. (1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メタノール。1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸（1.0g、5.67mmol）をテトラヒドロフラン無水物（75mL）に懸濁して、-78℃を冷却した。水素化アルミニウムリチウムの溶液（2.0M、10.6mL、17.0mmol）を添加して、反応を一晩撹拌しながら、ゆっくりと室温に温めた。反応をメタノールでクエンチし、揮発性物質を減圧下で除去した。粗製材料を更に精製することなく、又は特性決定することなく次の工程に使った。MS (ESI) m/z 175.1 [M+1]+。
【０５３１】
B. 1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルバルデヒド。(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メタノール（先の反応からの粗製物）を塩化メチレン無水物（50mL）に溶解した。クロロクロム酸ピリジニウム（3.70g、17.0mmol）を溶液に添加して、室温にて一晩撹拌した。反応混合物を、シリカゲルを通して濾過して、酢酸エチルで洗浄した。有機物を水（150mL）に注いで、EtOAc（4×100mL）で抽出して、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮し、白色固体として表題化合物（0.72g、4.93mmol、2工程にわたって87%）与えた。MS (ESI) m/z 147.1 [M+1]+。
【０５３２】
C. 9-(2-イソプロピルフェニル)-8-オキソ-2-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-イソプロピルフェニル)尿素（実施例56.Aを参照されたい）（762mg、2.83mmol）、1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルバルデヒド（0.72mg、4.93mmol）、トリエチルアミン（0.60mL、4.24mmol）、及びメタノール（10mL）を一般的手順Bに従って反応させた。溶液を室温にて一晩撹拌させた。生じる不均質混合物を濾過して、逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-100%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製した。揮発性物質を減圧下で除去し、飽和NaHCO3で処理して、酢酸エチル（3×75mL）で抽出した。プールした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。生じる固体をジエチルエーテルで洗浄して、真空オーブンにおいて60℃にて一晩乾燥させ、白色固体として表題化合物（358mg、0.87mmol、31%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.62 (s, 1H), 9.15 (m, 1H), 9.05 (d, J = 2.0, 1H), 8.61 (d, J = 1.6, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.42 (m, 1H), 7.33 (ddd, J = 9.2, 7.6, 1.6, 1H), 7.19 (m, 1H), 6.47 (dd, J = 3.2, 1.2, 1H), 2.78 (hept, J = 7.2, 1H), 1.11 (d, J = 6.4, 3H), 1.10 (d, J = 6.4, 3H); MS (ESI) m/z 414.1 [M+1]+; mp 380 ℃ dec。
【０５３３】
（5.1.130 実施例130: 2-(1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-8-オキソ-9-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. エチル1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキシラート。エチル1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキシラート（2.0g、10.4mmol）、ジヒドロピラン（1.9mL、10.9mmol）、及びトルエンスルホン酸（400mg、2.10mmol）をテトラヒドロフラン無水物（100mL）に溶解して、一晩還流した。粗製反応混合物を、シリカゲルに吸着させて、フラッシュクロマトグラフィー（hex中の60% EtOAc）を使用して精製し、白色固体として与えた（2.75g、10.0mmol）。MS (ESI) m/z 276.1 [M+1]+。
【０５３４】
B. (1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)メタノール。エチル1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキシラート（2.75g、10.0mmol）をテトラヒドロフラン無水物（75mL）に懸濁して、-78℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウムの溶液（2.0M、18.8mL、30.0mmol）を添加して、一晩撹拌しながら、ゆっくりと室温に温めた。反応をメタノールでクエンチし、揮発性物質を減圧下で除去した。粗生成物を更に精製することなく、又は特性決定することなく次の工程に使った。MS (ESI) m/z 234.1 [M+1]+。
【０５３５】
C. 1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルバルデヒド。(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)メタノール（以前の反応から粗製）を塩化メチレン無水物（50mL）に溶解した。クロロクロム酸ピリジニウム（6.46g、30.0mmol）を添加して、溶液が室温にて一晩撹拌した。反応混合物を、シリカゲルを通して濾過して、酢酸エチルで洗浄した。濾液を、水（150mL）に注いで、EtOAc（4×250mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮し、白色固体として表題化合物（0.69g、2.98mmol、2工程にわたって30%）を与えた。MS (ESI) m/z 232.1 [M+1]+。
【０５３６】
D. 2-(1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-8-オキソ-9-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)尿素（実施例50.Aを参照されたい）（580mg、1.99mmol）、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルバルデヒド(690mg、2.98mmol）、トリエチルアミン（0.50mL、3.0mmol）、及びメタノール（10mL）を一般的手順Bに従って反応させた。溶液を室温にて一晩撹拌させ、沈殿物を濾過によって収集した。8-オキソ-2-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-9-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド（120mg、0.23mmol）をジオキサン（2mL）に溶解し、4.0M HCl/ジオキサン溶液（4.0mL）、及び水（0.3mL）を添加して、生じる溶液を一晩室温にて撹拌した。反応を飽和NaHCO3で中和し、EtOAc（3×50mL）で抽出して、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物を、逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-100%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製した。揮発性物質を減圧下で除去し、飽和NaHCO3で処理して、酢酸エチル（3×75mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。生じる固体をジエチルエーテルで洗浄して、真空オーブンにおいて60℃にて一晩乾燥させ、白色固体として表題化合物（40mg、0.091mmol、40%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.05 (m, 2H), 7.98 (m, 1H), 7.86 (m, 2H); MS (ESI) m/z 441.0 [M+1]+; mp 320 ℃。
【０５３７】
（5.1.131 実施例131: 8-オキソ-9-フェニル-2-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. (Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-フェニル尿素。フェニルイソシアナート（0.700g、5.88mmol）、及び2,3-ジアミノマレオニトリル（0.600g、5.55mmol）を一般的手順Aに従ってアセトニトリル中で反応させた。材料をアセトニトリル、及びジエチルエーテルからトリチュレートした。生じる固体を濾過して、乾燥させ、橙色固体（0.95g、4.2mmol、76% 収率）として表題化合物を与え、これを次の工程に直接使用した。
【０５３８】
B. 8-オキソ-9-フェニル-2-(ピリジン-2-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-フェニル尿素（0.400g、1.76mmol）、及び2-ピリジンカルボキシアルデヒド（0.414g、3.87mmol）を一般的手順Bに従って反応させた。生成物を、逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の10-60%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製した。所望の材料を含む画分を炭酸ナトリウム水溶液で中和して、次いでより少ない容積へと濃縮した。生じる沈殿物を濾過して、水で洗浄した。生じる固体を、60℃にて高真空下で乾燥させ、白色固体（0.129g、0.39mmol、22% 収率）として表題化合物を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.87 (s, 1H), 8.65 (d, J=4.0, 1H), 8.56 (bs, 2H), 7.98 (bs, 1H), 7.94-7.88 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (t, J=7.6, 2H), 7.52-7.41 (m, 2H); MS (ESI) m/z 333.2 [M+1]+; mp 347-349 ℃。
【０５３９】
（5.1.132 実施例132: 9-(2-メトキシフェニル)-2-(2-(メチルチオ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール5-イル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. (2-(メチルチオ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール5-イル)メタノール。エチル2-(メチルチオ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール5-カルボキシラート(4.72g、20.0mmol）をテトラヒドロフラン無水物（100mL）に懸濁して、-78℃を冷却した。水素化アルミニウムリチウム（2.0M、37.5mL、60.0mmol）の溶液を添加して、一晩撹拌しながら、ゆっくりと室温に温めた。反応をメタノールでクエンチして、粗生成物をシリカゲルに吸着させた。フラッシュクロマトグラフィー（EtOAc中の20%のMeOH）により、白色固体として表題化合物（4.36g、22.5mmol、95%）を与えた。MS (ESI) m/z 195.1 [M+1]+。
【０５４０】
B. 2-メチルチオベンズイミダゾール5-カルバルデヒド。(2-(メチルチオ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール5-イル)メタノール(4.36g、22.5mmol）を塩化メチレン無水物（150mL）に溶解した。クロロクロム酸ピリジニウム（9.68g、44.9mmol）を添加して、溶液を室温にて一晩撹拌した。反応混合物を、シリカゲルを通して濾過して、酢酸エチルで洗浄した。水（150mL）を添加して、溶液がEtOAc（4×250mL）で抽出した。プールした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮し、白色固体として表題化合物（2.10g、10.9mmol、48%）を与えた。MS (ESI) m/z 193.1 [M+1]+。
【０５４１】
C. 9-(2-メトキシフェニル)-2-(2-(メチルチオ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール5-イル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-メトキシフェニル)尿素（実施例2.Aを参照されたい）（1.87g、7.29mmol）、2-メチルチオベンズイミダゾール5-カルバルデヒド(2.10g、10.93mmol）、トリエチルアミン（1.52mL、10.9mmol）、及びメタノール(40mL）を一般的手順Bに従って反応させた。溶液を室温にて一晩撹拌させた。生じる不均質混合物を濾過して、120mgの粗生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-100%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製した。揮発性物質を減圧下で除去し、飽和NaHCO3で処理して、酢酸エチル（50mL 3×）で抽出した。有機層を、プールし硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。生じる固体を、ジエチルエーテルで洗浄して、真空オーブンにおいて60℃にて一晩乾燥させ、白色固体として表題化合物（70mg、0.16mmol、58%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.65 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.51 (dd, J =10.0, 2.0, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.31 (d, J = 11.2, 1H), 7.17 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.69 (s, 3H); MS (ESI) m/z 448.0 [M+1]+; mp 244-245 ℃。
【０５４２】
（5.1.133 実施例133: 2-(1H-インドール-5-イル)-9-(2-イソプロピルフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 2-(1H-インドール-5-イル)-9-(2-イソプロピルフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-イソプロピルフェニル)尿素（実施例56.Aを参照されたい）（400mg、1.48mmol）、1H-インドール-5-カルバルデヒド(431mg、2.97mmol）、トリエチルアミン（0.50mL、3.70mmol）、及びメタノール（10mL）を一般的手順Bに従って反応させた。溶液を室温にて一晩撹拌させた。生じる不均質混合物を濾過して、逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-100%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製した。揮発性物質を減圧下で除去し、飽和NaHCO3で処理して、酢酸エチル（3×50mL）で抽出した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。生じる固体をジエチルエーテルで洗浄して、真空オーブンにおいて60℃にて一晩乾燥させ、白色固体として表題化合物（75mg、0.18mmol、12%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.68 (s, 1H), 11.20 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.48 (m, 1H), 8.13 (dd, J = 10.0, 2.0, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.41 (d, J = 3.6, 1H), 7.35 (m, 3H), 6.48 (m, 1H), 2.75 (hept, J = 7.2, 1H), 1.13 (d, J = 6.4, 3H), 1.11 (d, J = 6.4, 3H); MS (ESI) m/z 413.1 [M+1]+; mp 310 ℃ dec。
【０５４３】
（5.1.134 実施例134: 9-(シクロヘキシルメチル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. (イソシアナートメチル)シクロヘキサン。シクロヘキシル酢酸（1.5g、10.54mmol）、及びN-メチルモルホリン（1.06g、10.54mmol）をテトラヒドロフラン（30mL）に溶解して、-10℃まで冷却した。エチルクロロホルマート（1.25g、11.60mmol）を-10℃にて滴状に添加して、撹拌した。次いで、アジ化ナトリウム（1.02g、15.85mmol）を添加して、更に30分間撹拌した。次いで溶液をジクロロメタンで希釈して、水で分割し、濾過して、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、溶媒を減圧下で除去した。生じる油をBiotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-20% EtOAc）を使用して精製し、表題化合物（0.450g、26%）を与えた。
【０５４４】
B. (Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(シクロヘキシルメチル)尿素。2,3-ジアミノマレオニトリル（0.119g、1.10mmol）、及び(イソシアナートメチル)シクロヘキサン（0.140g、1.00mmol）のテトラヒドロフラン（2mL）溶液を一般的手順Aに従って反応させた。ジクロロメタン、及びヘキサンを溶液に添加して、生じる沈殿物を濾過して、乾燥させ、表題化合物（0.200g、47%）与えた。MS (ESI) m/z 248.2 [M+1]+。
【０５４５】
C. 9-(シクロヘキシルメチル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(シクロヘキシルメチル)尿素（0.200g、0.809mmol）、3-ヒドロキシベンズアルデヒド（0.197g、1.62mmol）、及びトリエチルアミン（0.4ml)を一般的手順Bに従って反応させて、逆相分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の5-60%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製し、表題化合物（0.011g、3.7%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.00 (d, J = 7.99, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.28 (t, J = 7.59, 1H), 6.87 (d, J = 7.99, 1H), 3.74 (d, J = 7.19, 2H), 1.90 (bs, 1H), 1.64 (m, 5H), 1.16 (m, 3H), 1.02 (m, 2H); MS (ESI) m/z 368.2 [M+1]+; mp 368-370 ℃。
【０５４６】
（5.1.135 実施例135: 9-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. メチル2-クロロ-6-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート。メチル2,6-ジクロロ-5-ニトロピリミジン（1.3g、5.23mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（1.68g、13.07mmol）、及び1-アミノインダン（0.734g、5.49mmol）を一般的手順Cに従って反応させて、Biotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の0〜60% EtOAc）を使用して精製し、表題化合物（0.595g、33%）を与えた。MS (ESI) m/z 349.3 [M+1]+。
【０５４７】
B. メチル5-アミノ-2-クロロ-6-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート。2-クロロ-6-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート（0.595g、1.71mmol）、鉄（類）（0.477g、8.55mmol）、及び酢酸（20mL）を一般的手順D2に従って反応させて、表題化合物を与えた。MS (ESI) m/z 319.3 [M+1]+。
【０５４８】
C. メチル5-アミノ-6-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イルアミノ)-2-(3-(トリイソプロピルシリルオキシ)フェニル)ピリミジン-4-カルボキシラート。メチル5-アミノ-2-クロロ-6-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート（0.205g、0.604mmol）トリイソプロピル(3-(トリメチルスタンニル)フェノキシ)シラン（0.400g、0.966mmol）、及びビスジクロロ(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（0.135g、0.193mmol）をジメチルホルムアミド（4mL）中で合わせて、100℃まで加熱した。反応を薄層クロマトグラフィーによってモニターした。出発材料が消費されたら、溶液を減圧下で濃縮して、Biotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の0〜40% EtOAc）を使用して精製し、表題化合物（0.192g、56%）与えた。MS (ESI) m/z 533.2 [M+1]+。
【０５４９】
D. メチル9-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-8-オキソ-2-(3-(トリイソプロピルシリルオキシ)フェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキシラート。メチル5-アミノ-6-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イルアミノ)-2-(3-(トリイソプロピルシリルオキシ)フェニル)ピリミジン-4-カルボキシラート（0.192g、0.360mmol）、及び1,1'-1,1'-カルボニルジイミダゾール （0.467g、2.88mmol）のジクロロメタン（15mL）溶液を一般的手順Fに従って反応させて、biotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の0〜45% EtOAc）を使用して精製し、表題化合物（0.171g、85%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.99, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.36 (d, J = 7.59, 1H), 7.32 (t, J = 7.99, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.92 (dd, J = 7.99, 2.39, 1H), 6.05 (t, J = 7.19, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.33 (s, 9H), 3.06 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 1.23 (m, 3H), 1.08 (m, 18H)。
【０５５０】
E. 9-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。メチル9-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-8-オキソ-2-(3-(トリイソプロピルシリルオキシ)フェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキシラート（0.180g、3.97mmol）、及びアンモニアガスを一般的手順Gに従ってメタノール（10mL）中で反応させた。16時間後、溶液を減圧下で濃縮して、生じる粗生成物をテトラヒドロフラン（10mL）で希釈し、テトラヒドロフラン（0.76mL）中の1.0M テトラブチルアンモニウムフルオリドを添加した。2時間後、生じる沈殿物を濾過して、テトラヒドロフラン、続いてヘキサンで洗浄した。逆相分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の10〜100%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用する精製により、表題化合物（0.052g、3%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.98 (d, J= 7.99,1H), 7.71 (s, 1H), 7.38 (d, J= 7.59, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.10 (s, 2H), 6.83 (dd, J=7.99, 1.99, 1H), 6.06 (t, J=6.39, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.61 (m, 2H); MS (ESI) m/z 388.0. [M+1]+; mp 341-343 ℃。
【０５５１】
（5.1.136 実施例136: 2-(3-ヒドロキシフェニル)-9-イソブチル-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. メチル2-クロロ-6-(イソブチルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート。メチル2,6-ジクロロ-5-ニトロピリミジン （1.3g、5.23mmol）、ジイソプロピルエチルアミン(2.3g、17.85mmol）、及びイソブチルアミン（0.457g、6.24mmol）を一般的手順Cに従って反応させて、Biotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の0〜40% EtOAc）を使用して精製し、表題化合物（1.10g、64%）を与えた。MS (ESI) m/z 289.2 [M+1]+。
【０５５２】
B. メチル5-アミノ-2-クロロ-6-(イソブチルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート。メチル2-クロロ-6-(イソブチルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート（1.10g、3.80mmol）、鉄(類)（1.06g、19.0mmol）、及び酢酸(25mL）を一般的手順D2に従って反応させ、表題化合物（0.726g、74%）を与えた。MS (ESI) m/z 259.1 [M+1]+、260.1[M+2］+。
【０５５３】
C. メチル5-アミノ-6-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イルアミノ)-2-(3-(トリイソプロピルシリルオキシ)フェニル)ピリミジン-4-カルボキシラート。メチル5-アミノ-2-クロロ-6-(イソブチルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート.（0.285g、1.11mmol）トリイソプロピル(3-(トリメチルスタンニル)フェノキシ)シラン（0.691g、1.67mmol）、及びビスジクロロ(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（0.311g、0.444mmol）をジメチルホルムアミド（4mL）中で合わせて、100℃まで加熱した。反応を薄層クロマトグラフィーによってモニターした。出発材料が消費されたら、溶液を減圧下で濃縮して、Biotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の0〜40% EtOAc）を使用して精製し、表題化合物（0.300g、58%）与えた。MS (ESI) m/z 473.6 [M+1]+。
【０５５４】
D. メチル9-イソブチル-8-オキソ-2-(3-(トリイソプロピルシリルオキシ)フェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキシラート。メチル5-アミノ-6-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イルアミノ)-2-(3-(トリイソプロピルシリルオキシ)フェニル)ピリミジン-4-カルボキシラート（0.300g、0.635mmol）、及び1,1'-1,1'-カルボニルジイミダゾール （0.411g、2.54mmol）のジクロロメタン(25mL）溶液を一般的手順Fに従って反応させた。溶液を減圧下で濃縮して、水と酢酸エチルとの間で分けた（3×）。有機画分を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。固体の粗製物を、メタノール（15mL）で希釈して、超音波処理した。生じる沈殿物を濾過し、表題化合物（0.185g、85%）を与えた。MS (ESI) m/z 268.2 [M+1]+。
【０５５５】
E. 2-(3-ヒドロキシフェニル)-9-イソブチル-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。メチル9-イソブチル-8-オキソ-2-(3-(トリイソプロピルシリルオキシ)フェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキシラート（0.185g、3.97mmol）をメタノール（10mL）に溶解して、一般的手順Gに従ってアンモニアガスと反応させた。16時間後、溶液を減圧下で濃縮して、生じる粗生成物をテトラヒドロフラン（10mL）で希釈して、テトラヒドロフラン（0.94mL）中の1.0Mのテトラブチルアンモニウムフルオリドを添加した。2時間後、生じる沈殿物を濾過して、テトラヒドロフラン、続いてヘキサンで洗浄した。沈殿物をメタノール、及びジクロロメタンでトリチュレートして、表題化合物（0.061g、50%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.54 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.0 (d, J = 7.59, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.28 (t, J = 7.59, 1H), 6.86 (dd, J = 7.99, 2.39, 1H). 3.72 (d, J = 7.59, 2H), 2.26 (m, 1H), 0.923 (d, J = 6.39, 6H); MS (ESI) m/z 328.1. [M+1]+; mp 374-376 ℃。
【０５５６】
（5.1.137 実施例137: 9-(トランス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. メチル2-クロロ-6-(トランス-4-メトキシシクロヘキシルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート。メチル2,6-ジクロロ-5-ニトロピリミジン （0.934g、3.71mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（1.43g、11.13mmol）、及びトランス-4-メトキシシクロヘキサンアミン（0.613g、3.71mmol）を一般的手順Cに従って反応させて、Biotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の0〜60% EtOAc）を使用して精製し、表題化合物（0.880g、69%）を与えた。MS (ESI) m/z 345.3[M+1]+, 346.3 [M+2]+。
【０５５７】
B. メチル5-アミノ-2-クロロ-6-(トランス-4-メトキシシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート。メチル2-クロロ-6-(トランス-4-メトキシシクロヘキシルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート（0.880g、2.55mmol）、鉄(類)（0.712g、12.75mmol）、及び酢酸（20mL）を一般的手順D2に従って反応させ、表題化合物（0.719g、90%）を与えた。MS (ESI)m/z 315.3[M+1]+,316.3[M+2]+。
【０５５８】
C. メチル5-アミノ-6-(トランス-4-メトキシシクロヘキシルアミノ)-2-(3-(トリイソプロピルシリルオキシ)フェニル)ピリミジン-4-カルボキシラート。メチル5-アミノ-2-クロロ-6-(トランス-4-メトキシシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート（0.300g、0.955mmol）トリイソプロピル(3-(トリメチルスタンニル)フェノキシ)シラン（0.591g、1.43mmol）、及びビスジクロロ(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（0.200g、0.286mmol）をジメチルホルムアミド（6mL）中で合わせて、100℃まで加熱した。反応を薄層クロマトグラフィーによってモニターした。出発材料が消費されたら、溶液を減圧下で濃縮して、Biotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の0〜60% EtOAc）を使用して精製し、表題化合物（0.261g、56%）与えた。MS (ESI) m/z 529.6 [M+1]+。
【０５５９】
D. メチル9-((トランス-4-メトキシシクロヘキシル)-8-オキソ-2-(3-(トリイソプロピルシリルオキシ)フェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキシラート。メチル5-アミノ-6-(トランス-4-メトキシシクロヘキシルアミノ)-2-(3-(トリイソプロピルシリルオキシ)フェニル)ピリミジン-4-カルボキシラート（0.261g、0.494mmol）、及び1,1'-1,1'-カルボニルジイミダゾール （0.640g、3.95mmol）のジクロロメタン（20mL）溶液を一般的手順Fに従って反応させて、biotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の0〜65% EtOAc）を使用して精製し、表題化合物（0.206g、88%）を与えた。MS (ESI) m/z 555.0 [M+1]+。
【０５６０】
E. 9-(トランス-4-メトキシシクロヘキシル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。メチル9-(トランス-4-メトキシシクロヘキシル)-8-オキソ-2-(3-(トリイソプロピルシリルオキシ)フェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキシラート（0.205g、370mmol）をメタノール（15mL）に溶解し、一般的手順Gに従ってアンモニアガスと反応させた。16時間後、溶液を減圧下で濃縮して、生じる粗生成物をテトラヒドロフラン（15mL）で希釈して、テトラヒドロフラン（0.92mL）中の1.0Mテトラブチルアンモニウムフルオリドを添加した。2時間後、生じる沈殿物を濾過して、テトラヒドロフラン、続いてヘキサンで洗浄した。生成物を、逆相分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20〜100%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製し、表題化合物（0.093g、66%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.51 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.59, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.29 (t, J = 7.99, 1H), 6.7 (dd, J = 7.59,1.59, 1H), 4.27 (m, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.31 (s, 1H), 2.18 (d, J = 10.79, 2H), 1.82 (d, J = 11.19, 2H), 1.31 (q, J = 12.39, 2H); MS (ESI) m/z 384.4 [M+1]+; mp 355-357 ℃。
【０５６１】
（5.1.138 実施例138: 9-(シス-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. メチル2-クロロ-6-(シス-4-メトキシシクロヘキシルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート。メチル2,6-ジクロロ-5-ニトロピリミジン（1.14g、4.54mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（1.75g、13.62mmol）、及びシス-4-メトキシシクロヘキサンアミン（0.750g、4.54mmol）を一般的手順Cに従って反応させて、Biotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の0〜60% 酢酸エチル）を使用して精製し、表題化合物（0.712g、46%）を与えた。MS (ESI)m/z 345.3[M+1]+,346.3[M+2]+。
【０５６２】
B. メチル5-アミノ-2-クロロ-6-(シス-4-メトキシシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート。メチル2-クロロ-6-(シス-4-メトキシシクロヘキシルアミノ)-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート（0.712g、2.06mmol）、鉄(類)（0.577g、10.34mmol）、及び酢酸(25mL）を一般的手順D2に従って反応させ、表題化合物（0.567g、87%）を与えた。MS (ESI)m/z 315.3[M+1]+,316.3[M+2]+。
【０５６３】
C. メチル5-アミノ-6-(シス-4-メトキシシクロヘキシルアミノ)-2-(3-(トリイソプロピルシリルオキシ)フェニル)ピリミジン-4-カルボキシラート。メチル5-アミノ-2-クロロ-6-(シス-4-メトキシシクロヘキシルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート（0.300g、0.955mmol）トリイソプロピル(3-(トリメチルスタンニル)フェノキシ)シラン（0.591g、1.43mmol）、及びビスジクロロ(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（0.200g、0.286mmol）をジメチルホルムアミド（6mL）中で合わせて、100℃まで加熱した。反応を薄層クロマトグラフィーによってモニターした。出発材料が消費されたら、溶液を減圧下で濃縮して、Biotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の0〜60% EtOAc）を使用して精製し、表題化合物（0.223g、44%）を与えた。MS (ESI) m/z 529.6 [M+1]+。
【０５６４】
D. メチル9-(シス-4-メトキシシクロヘキシル)-8-オキソ-2-(3-(トリイソプロピルシリルオキシ)フェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキシラート。メチル5-アミノ-6-(シス-4-メトキシシクロヘキシルアミノ)-2-(3-(トリイソプロピルシリルオキシ)フェニル)ピリミジン-4-カルボキシラート（0.223g、0.422mmol）、及び1,1'-1,1'-カルボニルジイミダゾール （0.547g、3.38mmol）のジクロロメタン（20mL）溶液を一般的手順Fに従って反応させて、biotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の0〜65% EtOAc）を使用して精製し、表題化合物（0.210g、90%）を与えた。MS (ESI) m/z 555.5 [M+1]+。
【０５６５】
E. 9-(シス-4-メトキシシクロヘキシル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。メチル9-(シス-4-メトキシシクロヘキシル)-8-オキソ-2-(3-(トリイソプロピルシリルオキシ)フェニル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキシラート（0.210g、377mmol）をメタノール（15mL）に溶解し、一般的手順Gに従ってアンモニアガスと反応させた。16時間後、溶液を減圧下で濃縮して、生じる粗生成物をテトラヒドロフラン（15mL）で希釈して、テトラヒドロフラン（0.92mL）中の1.0Mテトラブチルアンモニウムフルオリドを添加した。2時間後、生じる沈殿物を濾過して、テトラヒドロフラン、続いてヘキサンで洗浄した。生成物を、逆相分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20〜100%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製し、表題化合物（0.093g、64%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.48 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.59, 1H), 7.92 (s, 2H), 7.28 (t, J = 7.59, 1H), 6.86 (dd, J = 7.99, 2.39, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.71 (m, 2H), 2.06 (s, 1H), 2.03 (s, 1H), 1.53 (m, 4H); MS (ESI) m/z 384.4. [M+1]+; mp 345-347 ℃。
【０５６６】
（5.1.139 実施例139: 2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-9-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. (Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)尿素。5-イソシアナート-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン（0.34mL、2.16mmol）、及び2,3-ジアミノマレオニトリル（0.234g、2.16mmol）をアセトニトリル（10mL）中で共に撹拌した。表題化合物を溶液から沈殿させて、濾過によって収集した。MS (ESI) m/z 321.4 [M+1]+。
【０５６７】
B. 2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-9-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)尿素（0.59g、2.16mmol）をメタノール／トリエチルアミン（9：1 v/v、15mL）中で3-ヒドロキシベンズアルデヒド（0.55g、5.4mmol）と共に混合した。24時間後、混合物を濃縮して、次いで分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の30-80%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）に供した。所望の画分を合わせて、濃縮し、表題化合物与えた。生じる材料を一晩真空下で乾燥させ、オフホワイトの固体として97.5%純度で表題化合物（15mg、2%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.77 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.89 (d, J=4.8, 1H), 7.67 (t, J=2.0, 2H), 7.26 (m, 4H), 6.81 (dd, J=8.0, 2.0, 1H), 2.86 (t, J=5.6, 2H), 2.45 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.67 (m, 2H); MS (ESI) m/z 402.3 [M+1]+; mp ＞250 ℃。
【０５６８】
（5.1.140 実施例140: 2-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール3-イル)フェニル)-9-シクロヘキシル-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 2-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール3-イル)フェニル)-9-シクロヘキシル-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-シクロヘキシル尿素（実施例26.Aを参照されたい）（200mg、0.86mmol）、4-(1H-1,2,4-トリアゾール3-イル)ベンズアルデヒド（108.Bを参照されたい）（300mg、1.72mmol）、トリエチルアミン（0.18mL、1.29mmol）、及びメタノール（10mL）を一般的手順Bに従って反応させた。溶液を室温にて一晩撹拌させた。生じる不均質混合物を濾過して、逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-100%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製した。揮発性物質を減圧下で除去し、飽和NaHCO3で処理して、酢酸エチル（3×50mL）で抽出した。プールされた有機画分を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。生じる固体をジエチルエーテルで洗浄して、真空オーブンにおいて60℃にて一晩乾燥させ、白色固体として表題化合物（75mg、0.18mmol、12%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.56 (s, 1H), 8.66 (m, 2H), 8.49 (m, 1H), 8.14 (d, J = 8.0, 1H), 7.95 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.37 (m, 2H), 2.32 (m,1H), 1.88 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.42 (m, 2H); MS (ESI) m/z 404.1 [M+1]+; mp 375 ℃ dec。
【０５６９】
（5.1.141 実施例141: 2-(3-ヒドロキシフェニル)-9-(1H-インドール-4-イル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 1-ベンゼンスルホニル-1H-インドール-4-イルアミン。4-ニトロインドール（1.07g、6.6mmol）をアセトニトリル（12mL）に溶解して、ジイソプロピルエチルアミン（1.2mL、7.92mmol）を添加した。溶液を80℃まで加熱して、次いでベンゼンスルホニルクロライド（0.93mL、7.26mmol）を添加した。混合物を80℃にて1.5時間撹拌した。反応を冷却し、水（20mL）で希釈して、濾過した。粗製1-ベンゼンスルホニル-4-ニトロ-1H-インドールを水（10mL）で、次いで、メタノール（5mL）で洗浄した。次いで、粗製1-ベンゼンスルホニル-4-ニトロ-1H-インドールをメタノール（50mL）に吸収させた。この懸濁液に10% Pd/C（0.5g）、及びギ酸アンモニウム（1.0g、15.6mmol）を添加した。混合物を1.5時間還流にて撹拌し、その後、LCMS（MS (ESI) m/z 273.1 [M+1]+）によって示されるように、反応を完了させた。反応を濃縮して、粗製残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（EtOAc中の90%のヘキサン）に供した。所望の画分の濃縮により、表題化合物（1.42g、5.22mmol、79%）を与えた。
【０５７０】
B. メチル5-アミノ-2-クロロ-6-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-4-イルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート。メチル-2,4-ジクロロ-5-ニトロ-ピリミジン-6-カルボキシラート(2.0g、7.9mmol）のテトラヒドロフラン（20mL）、及びジイソプロピルアミン(2.3mL、13.05mmol）中の溶液に、-78℃にてテトラヒドロフラン（5mL）中のアミン（1.42g、5.22mmol）を添加した。室温に温めた後、所望の付加物のみが見られた（MS (ESI) m/z 487.9 [M+1]+）。反応をEtOAc（100mL）で希釈して、5%のHCl（水溶液、100mL）で洗浄した。EtOAc層を分離し、乾燥させ（Na2SO4）、濾過して、濃縮した。粗製6-(1-ベンゼンスルホニル-1H-インドール-4-イルアミノ)-2-クロロ-5-ニトロ-ピリミジン-4-カルボン酸メチルエステルをシリカゲルクロマトグラフィー（EtOAc中の9：1 Hex）に供して、所望の画分の濃縮後に、1.32g（2.71mmol、52%）を与えた。次いで、6-(1-ベンゼンスルホニル-1H-インドール-4-イルアミノ)-2-クロロ-5-ニトロ-ピリミジン-4-カルボン酸メチルエステル（1.32g、2.71mmol）をAcOH（15mL）に溶解した。この溶液に、Fe（s、1.4g）を添加した。混合物を60℃にて1時間撹拌し、その後、LCMSでは、所望の還元生成物（MS (ESI) m/z 458.1 [M+1]+）を示した。反応を濾過して、次いで濃縮した。粗製残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ EtOAc中の4：1 Hex）に供した。所望の画分の濃縮により、表題化合物（0.85g、1.86mmol、69%）を与えた。
【０５７１】
C. メチル5-アミノ-2-(3-ヒドロキシフェニル)-6-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-4-イルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート。メチル5-アミノ-2-クロロ-6-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-4-イルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート（0.31g、0.68mmol）、3-ヒドロキシフェニルボロン酸（0.14g、1.0mmol）、パラジウム(II)アセテート（30mg、0.14mmol）、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン(60mg、0.14mmol）、及びリン酸カリウム（0.36g、2.1mmol）を一般的手順Eに従って共に反応させた。反応をEtOAc（40mL）で希釈して、5%のHCl（水溶液、40mL）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（EtOAc中の50%ヘキサン）に供した。所望の画分の濃縮により、表題化合物（0.1g、0.19mmol、28%）を与えた。MS (ESI) m/z 516.3 [M+1]+。
【０５７２】
D. 5-アミノ-2-(3-ヒドロキシフェニル)-6-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-4-イルアミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド。メチル5-アミノ-2-(3-ヒドロキシフェニル)-6-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-4-イルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート（0.1g、0.19mmol）を7N NH3/MeOH（20mL）中で、55℃にて24時間撹拌した。LCMSは、所望の生成物のみを示す。混合物を濃縮し、表題化合物、50mg、0.1mmol、50%を与えた。MS (ESI) m/z 501.5 [M+1]+。
【０５７３】
E. 2-(3-ヒドロキシフェニル)-9-(1H-インドール-4-イル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。5-アミノ-2-(3-ヒドロキシフェニル)-6-(1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-4-イルアミノ)ピリミジン-4-カルボキサミド(50mg、0.1mmol）のCH2Cl2(4mL）、及びEtOAc (1mL）中の溶液に、1,1'-1,1'-カルボニルジイミダゾール（0.1g、0.6mmol）を添加した。混合物を55℃にて1.5時間撹拌し、その後、LCMSでは所望の質量（MS (ESI) m/z 527.1 [M+1]+）を示した。次いで、反応を濃縮して、生じる残渣をメタノール（3mL）に吸収させた。ナトリウムメトキシド（25%MeOH溶液、0.5mL）を添加した。混合物を70℃にて1時間撹拌し、その後、時間LCMSでは、完全な反応を示した。AcOHを添加し、混合物を中和した。次いで、混合物を半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の10-70%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）に供した。きれいな画分を濃縮して、表題化合物、98.3%純度（15mg、2工程にわたって39%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H), 11.41 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.84 (dt, J = 8.0, 1.2, 1H), 7.61 (t, J = 2.4, 1H), 7.58 (d, J = 8.0, 1H), 7.41 (t, J = 2.8, 1H), 7.28 (t, J = 8.0, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.78 (dq, J = 7.6, 1.2, 1H), 6.23 (m, 1H); MS (ESI) m/z 387.3 [M+1]+; mp ＞260 ℃。
【０５７４】
（5.1.142 実施例142: 9-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 2-フルオロ-1-イソシアナート-3-メトキシベンゼン。2-フルオロ-3-メトキシ安息香酸（0.61g、3.59mmol）をCH2Cl2（10mL）、及びDMF（0.5mL）に溶解した。塩化オキサリル（0.41mL、4.7mmol）をゆっくり添加した。混合物を室温にて15分間撹拌した。次いで、混合物を濃縮して、次いでジオキサン（10mL）中でもどした。水／ジオキサン（1：1 v/v、10mL）中のアジ化ナトリウム（0.26g、4.0mmol）を0℃にて酸クロリドに添加した。混合物を1時間にわたって室温に温めた。次いで、反応をEtOAc（50mL）、及び水（50mL）で希釈した。混合物を振盪して、分離した。有機層を乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製アシルアジドを、シリカゲルプラグを通して濾過した（EtOAc中の90%のHex）。濾液を濃縮し、中間体2-フルオロ-3-メトキシベンゾイルアジド与えた。2-フルオロ-3-メトキシベンゾイルアジドをトルエン（50mL）に溶解して、100℃にて1時間撹拌した。混合物を濃縮し、定量的収率で表題化合物与えた。
【０５７５】
B. 9-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。2-フルオロ-1-イソシアナート-3-メトキシベンゼン（0.6g、3.59mmol）を一般的手順Aに従って2,3-ジアミノマレオニトリル（0.39g、3.59mmol）と反応させた。尿素中間体を溶液から沈殿させて、濾過した。尿素中間体を一般的手順Bに従って3-ヒドロキシベンズアルデヒドと反応させた。表題化合物を溶液から沈殿させて、濾過し、0.184g（2工程にわたって13%、98.9%純度）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.6, 1H), 7.70 (t, J = 1.8, 1H), 7.40 (d, J = 4.8, 1H), 7.38 (d, J = 5.2, 1H), 7.25 (m, 2H), 6.84 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 3.95 (s, 3H); MS (ESI) m/z 396.4 [M+1]+; mp ＞260 ℃。
【０５７６】
（5.1.143実施例143: 9-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. (Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)尿素。2-フルオロ-5-メトキシ安息香酸（0.62g、3.62mmol）をCH2Cl2（15mL）、及びDMF（0.5mL）に溶解した。塩化オキサリル（0.38mL、4.32mmol）を滴状に添加した。混合物を更に15分間撹拌した。反応を濃縮して、次いでジオキサン（10mL）に吸収させた。水／ジオキサン（1：1 v/v、10mL）中のアジ化ナトリウム（0.26g、3.96mmol）を0℃にて酸クロリドに添加した。混合物を10分間撹拌した。反応をEtOAcと水との間で分けた。層を振盪して、分離した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製アシルアジドを、シリカゲルプラグを通して濾過した（EtOAc中の90%のヘキサン）。濾液を濃縮した。精製したアシルアジドをトルエンに溶解して、100℃3fにて1時間撹拌した。トルエン溶液を濃縮し、定量的収率で1-フルオロ-2-イソシアナート-4-メトキシベンゼン与えた。1-フルオロ-2-イソシアナート-4-メトキシベンゼン（0.6g、3.62mmol）を一般的手順Aに従って2,3-ジアミノマレオニトリル（0.39g、3.62mmol）と反応させ、表題化合物を与えた。MS (ESI) m/z 276.4 [M+1]+。
【０５７７】
B. 9-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)尿素を一般的手順Bに従って3-ヒドロキシベンズアルデヒドと反応させて、表題化合物を98.6%純度（94mg、0.24mmol、2工程にわたって7%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.6, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.46 (t, J = 9.2, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.24 (t, J = 8.0, 1H), 7.18 (m, 1H), 6.83 (d, J = 8.0, 1H), 3.80 (s, 3H); MS (ESI) m/z 396.4 [M+1]+; mp ＞260 ℃。
【０５７８】
（5.1.144 実施例144: 9-シクロヘキシル-2-(1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 9-シクロヘキシル-2-(1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-シクロヘキシル尿素（実施例26.Aを参照されたい）（215mg、0.93mmol）、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルバルデヒド（実施例130.Cを参照されたい）（322mg、1.39mmol）、及びトリエチルアミン（0.20mL、1.39mmol）を一般的手順Bに従って反応させた。溶液を室温にて一晩撹拌させ、生じる沈殿物を濾過によって収集した。5-(1-(2H-3,4,5,6-テトラヒドロピラン-2-イル)イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-3-シクロヘキシル-2-オキソ-4-イミダゾリノ[4,5-b]ピリジン-7-カルボキサミド（316mg、0.68mmol）のジオキサン（2mL）中の溶液を、4.0MのHCl／ジオキサン溶液（4.0mL）、及び水（0.3mL）で処理して、室温にて一晩撹拌した。反応を飽和NaHCO3で中和し、EtOAc（3×50mL ）で抽出して、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物を、逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-100%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製した。揮発性物質を減圧下で除去し、飽和NaHCO3で処理して、酢酸エチル（3×75mL）で抽出した。プールした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。生じる固体をジエチルエーテルで洗浄して、真空オーブンにおいて60℃にて一晩乾燥させ、白色固体として表題化合物（40mg、0.091mmol、40%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.74 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.37 (m, 2H), 2.32 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.41 (m, 2H); MS (ESI) m/z 378.0 [M+1]+; mp 320 ℃ dec。
【０５７９】
（5.1.145 実施例145:2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. メチル2-クロロ-5-ニトロ-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート。メチル2,6-ジクロロ-5-ニトロピリミジン(2.49g、9.89mmol）、ジイソプロピルエチルアミン(3.18g、24.72mmol）、及びテトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン（1.00g、9.89mmol）を一般的手順Cに従って反応させて、Biotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の0〜50% EtOAc）によって精製し、表題化合物（2.01g、33%）を与えた。MS (ESI) m/z 317.2 [M+1]+。
【０５８０】
B. メチル5-アミノ-2-クロロ-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート。メチル2-クロロ-5-ニトロ-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート(2.01g、6.36mmol）、鉄(類)(2.48g、44.52mmol）、及び酢酸(35mL）を一般的手順D2に従って反応させて、炭酸水素ナトリウム、及び酢酸エチル（3×）との間で分けて、表題化合物（1.60g、88%）を与えた。MS (ESI) m/z 287.3 [M+1]+。
【０５８１】
C. メチル5-アミノ-2-(3-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)フェニル)-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート。メチル5-アミノ-2-クロロ-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート（0.400g、1.39mmol）トリイソプロピル(3-(トリメチルスタンニル)フェノキシ)シラン（0.810g、1.95mmol）、及びビスジクロロ(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（0.292g、0.410mmol）をジメチルホルムアミド（6mL）中で合わせて、100℃まで加熱した。反応は、薄層クロマトグラフィーを介してモニターした。出発材料が消費されたら、Biotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の0〜50% EtOAc）によって精製し、溶液を減圧下で濃縮して、表題化合物（0.361g、51%）与えた。MS (ESI) m/z 501.5 [M+1]+。
【０５８２】
D. メチル2-(3-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)フェニル)-8-オキソ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキシラート。メチル5-アミノ-2-(3-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)フェニル)-6-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート（0.361g、0.722mmol）、及び1,1'-1,1'-カルボニルジイミダゾール（0.702g、4.33mmol）のジクロロメタン（15mL）溶液を一般的手順Fに従って反応させて、biotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の0〜75% EtOAc）によって精製し、表題化合物（0.270g、71%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.80 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.41 (t, J = 8.39,1H), 7.00 (dd, J =7.99 2.39, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.01 (dd, J =11.19, 3.59, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.48 (t, J =11.99, 2H), 2.65 (m, 2H), 1.75 (d, 9.59, 2H), 1.33 (m, 3H), 1.10 (d, J =3.59, 18H)。
【０５８３】
E. メチル2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキシラート。メチル2-(3-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)フェニル)-8-オキソ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキシラート（0.270g、0.513mmol）をテトラヒドロフラン（10mL）に溶解して、シリカゲル上のテトラブチルアンモニウムフルオリド（0.410g、0.615mmol）を溶液に添加した。溶液を外界温度にて2時間撹拌した。LCMSにより、生成物、及び出発材料がないことを確認する。溶液を濾過して、濃縮し、粗製表題化合物（0.110g、58%）を与え、これを更に精製することなく、又は特性決定することなく次の工程に使用した。
【０５８４】
F. 2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。メチル2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-9-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキシラート（0.103g、0.277mmol）、及びアンモニアガスを一般的手順Gに従ってメタノール中で反応させた。16時間後、LCMSにより、生成物を確認して、溶液を減圧下で濃縮し、表題化合物（0.080g、81%）与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.54 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.99 (d, J =8.4, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.29 (t, J =7.8, 2H), 6.87 (d, J =7.8, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.02 (d, J =7.8, 2H), 3.4 (t, J =12.00, 2H), 1.72 (d, J =9.9, 2H),  MS (ESI) m/z 356.5 [M+1]+; mp 361-363 ℃。
【０５８５】
（5.1.146 実施例146:2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-9-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. メチル2-クロロ-5-ニトロ-6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート。メチル2,6-ジクロロ-5-ニトロピリミジン（2.18g、8.68mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（2.8g、21.7mmol）、及び(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン（1.00g、8.68mmol）を一般的手順Cに従って反応させて、Biotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-50% EtOAc）によって精製し、表題化合物（2.14g、75%）を与えた。MS (ESI) m/z 331.3 [M+1]+。
【０５８６】
B. メチル5-アミノ-2-クロロ-6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート。メチル2-クロロ-5-ニトロ-6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート（2.14g、6.45mmol）、鉄(類)（2.50g、45.39mmol）、及び酢酸（35mL）を一般的手順D2に従って反応させて、炭酸水素ナトリウム、及び酢酸エチル（3×）との間で分け、表題化合物（1.69g、87%）を与え、これを更に精製することなく、又は特性決定することなく次の工程に使用した。MS (ESI) m/z 301.4 [M+1]+。
【０５８７】
C. メチル5-アミノ-2-(3-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)フェニル)-6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート。メチル5-アミノ-2-クロロ-6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート（0.400g、1.33mmol）トリイソプロピル(3-(トリメチル-スタンニル)フェノキシ)シラン（0.772g、1.86mmol）、及びビスジクロロ(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)（0.280g、0.400mmol）をジメチルホルムアミド（6mL）中で合わせて、100℃まで加熱した。反応は、薄層クロマトグラフィーを介してモニターした。出発材料が消費されたら、溶液を減圧下で濃縮して、Biotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-50% EtOAc）によって精製し、表題化合物（0.276g、40%）与えた。MS (ESI) m/z 515.6 [M+1]+。
【０５８８】
D. メチル2-(3-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)フェニル)-8-オキソ-9-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキシラート。メチル5-アミノ-2-(3-(tert-ブチルジフェニル-シリルオキシ)フェニル)-6-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチルアミノ)ピリミジン-4-カルボキシラート（0.276g、0.536mmol）、及び1,1'-1,1'-カルボニルジイミダゾール（0.522g、3.22mmol）のジクロロメタン（15mL）溶液を一般的手順Fに従って反応させて、biotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-75% EtOAc）によって精製し、表題化合物（0.202g、70%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.79 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.40 (t, J = 8.39,1H), 7.00 (d, J =7.99, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.8 (m , 4H), 3.24 (t, J = 10.79, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.57 (d, J = 12.39, 2H), 1.31 (m, 5H), 1.11 (d, J = 7.59, 18H)。
【０５８９】
E. メチル2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-9-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキシラート。メチル2-(3-(tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)フェニル)-8-オキソ-9-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキシラート（0.202g、0.367mmol）をテトラヒドロフラン（10mL）に溶解して、シリカゲル上のテトラブチルアンモニウムフルオリド（0.294g、0.404mmol）を溶液に添加した。溶液を外界温度にて2時間撹拌した。LCMSにより、生成物、及び出発材料がないことを確認する。溶液を濾過して、濃縮し、粗製に表題化合物（0.110g、58%）を与えた。
【０５９０】
F. 2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-9-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。メチル2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-9-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキシラート（0.083g、0.215mmol）、及びアンモニアガスを一般的手順Gに従ってメタノール中で反応させた。16時間後、LCMSにより、生成物を確認して、溶液を減圧下で濃縮し、表題化合物（0.063g、81%）与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.53 (s, 1H), 9.51 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.02 (d, J =7.8, 1H), 7.90 (s, 2H), 7.28 (t, J =8.10, 1H), 6.84 (d, J =8.10, 1H), 3.81 (m, 4H), 3.31 (s, 1H), 3.25 (m, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.55 (d, J =10.8, 2H), 1.33 (m, 2H); MS (ESI) m/z 356.5 [M+1]+; mp 363-365 ℃。
【０５９１】
（5.1.147 実施例147:9-(2-シクロペンチルフェニル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. N-(2-(シクロペンタ-2-エニル)フェニル)アセトアミド。2-ヨードアニリン（3.07g、14mmol）、無水酢酸（1.46mL、15.4mmol）、及びトリエチルアミン(5.9mL）をクロロホルム（20mL）中で合わせた。混合物を室温にて一晩撹拌した。混合物を濃縮して、シリカゲルカラム（ヘキサン中の15% 酢酸エチル）で精製して、アシル化されたアニリン（2.91g、11.1mmol、80%）を与え、これを次の反応において処理した。N-アセチル-2-ヨードアニリン（2.91g、11.1mmol）を、シクロペンテン（4.9mL、55mmol）、パラジウム(II)アセテート（0.5g）、テトラブチルアンモニウムクロライド（3.06g）、トリフェニルホスフィン（0.58g)、及び酢酸カリウム（3.25g）とDMF(25mL）中で合わせた。混合物を窒素でパージして、次いで100℃にて2時間撹拌した。混合物を酢酸エチル、及び水で希釈して、層を振盪した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の20% 酢酸エチル）を使用して精製した。所望の画分の濃縮により、表題化合物（1.45g、65%）を与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J=6.6, 1H), 7.41 (br s, 1H), 7.07-7.26 (m, 3H), 6.07 (m, 1H), 5.85 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 2.38-2.54 (m, 4H), 2.15 (s, 3H); MS (ESI) m/z 202.3[M+1]+。
【０５９２】
B. 2-シクロペンチルアニリン。N-(2-(シクロペント-2-エニル)フェニル)アセトアミド（1.45g、7.2mmol）、アンモニウムビカルボナート（1.36g、21mmol）、及び炭素上のパラジウム（0.4g）をメタノール（20mL）中で合わせた。混合物を還流にて2時間撹拌した。混合物を濾過して、次いで濃縮した。粗製残渣を、エタノール（20mL）、及び水酸化カリウム（水溶液、4.5M、20mL）に溶解した。混合物を100℃にて24時間撹拌した。混合物を、濃縮して、水（100mL）で希釈した。混合物を酢酸エチル（2×100mL ）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の25% 酢酸エチル）で精製した、。所望の画分の濃縮により、表題化合物（0.3g、1.86mmol、25%）を与えた。MS (ESI) m/z 204.4 [M+1]+。
【０５９３】
C. 2-シクロペンチル安息香酸。2-シクロペンチルアニリン（0.64g、3.98mmol）を濃塩酸（水溶液）に溶解した。この溶液に、水（3mL）中の亜硝酸ナトリウム（0.27g、4.37mmol）を0℃にて添加した。混合物を15分撹拌し、続いて水（10mL）中のヨウ化カリウム（4.62g、27.8mmol）を添加した。混合物を室温に温めた。次いで、反応を酢酸エチル（100mL）、及び重亜硫酸ナトリウム（10%水溶液、50mL）で希釈した。層を振盪して、分離した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮し、 2-シクロペンチルヨードベンゼン（0.62g、2.3mmol,57%を与えた。ヨウ化アリール（0.62g、2.3mmol）をテトラヒドロフランに溶解した。n-ブチルリチウム (2.2mL、1.6M のhex溶液、3.45mmol）を-78℃にて添加した。10分間撹拌した後、粉砕ドライアイス（1g）を溶液に添加した。混合物を室温に暖めた。反応を5%塩酸（水溶液、50mL）、及び酢酸エチル（50mL）で希釈した。層を振盪して、分離した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮し、表題化合物（0.19g、43%）を与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 9.6-10.2 (br s, 1H), 7.90 (d, J=7.8, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 2.12 (m, 2H), 1.71 (m, 7H)。
【０５９４】
D. 1-シクロペンチル-2-イソシアナートベンゼン。2-シクロペンチル安息香酸（0.19g、1mmol）を塩化メチレン（10mL）、及びDMF（0.5mL）に溶解した。塩化オキサリル（0.11mL、1.3mmol）を滴状に添加した。15分後、混合物を濃縮して、生じる残渣をジオキサン（5mL）で希釈した。水／ジオキサン（5mL、1：1 v/v）中のアジ化ナトリウム（72mg、1.1mmol）を0℃にて添加した。混合物を15分間撹拌して、続いて酢酸エチル（50mL）、及び水（50mL）で希釈した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製アシルアジドをシリカゲルプラグ（ヘキサン中の10% 酢酸エチル）を通過させた。溶出液を濃縮して、次いでトルエン（20mL）に溶解した。溶液を100℃にて1時間撹拌した。反応混合物の濃縮により、表題化合物（0.19g、船棹）を与えた。
【０５９５】
E. (Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-シクロペンチルフェニル)尿素。表題化合物は、1-シクロペンチル-2-イソシアナートベンゼン（0.19g、1mmol）、及び2,3-ジアミノマレオニトリル（0.11g、1mmol）を使用して一般的手順Aに従って調製した。混合物を濃縮し、表題化合物（0.29g、船棹）与えた。MS (ESI) m/z 296.3 [M+1]+。
【０５９６】
F.9-(2-シクロペンチルフェニル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。表題化合物は、3-ヒドロキシベンズアルデヒド（0.31g、2.5mmol）、及び(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-シクロペンチルフェニル)尿素（0.29g、1mmol）を使用して一般的手順Bに従って調製した。粗製反応混合物を濃縮した。粗製残渣を、半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の10-70%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。きれいな画分を濃縮して、白色固体、100%純度として表題化合物（20mg、5%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.96 (d, J=7.2, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.30 (t, J=7.8, 2H), 6.89 (dd, J=7.8, 2.4, 1H), 2.91 (q, J=7.5, 1H), 1.44-2.00 (m, 7H); MS (ESI) m/z 416.1 [M+1]+; mp ＞260 ℃。
【０５９７】
（5.1.148 実施例148:2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-9-(ピペリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. エチル6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルアミノ)-2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート。エチル2,6-ジクロロ-5-ニトロピリミジン(3.0g、11.28mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（1.46g、11.28mmol）、及びtert-ブチル4-アミノピペリジン-1-カルボキシラート(2.03g、10.15mmol）を一般的手順Cに反応させ、濾過して、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（5.25g、75%）を与えた。MS (ESI) m/z 430.1 [M+1]+。
【０５９８】
B. エチル5-アミノ-6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルアミノ)-2-クロロピリミジン-4-カルボキシラート。エチル6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルアミノ)-2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート（1.5g、3.49mmol）をスズ（II）クロライド二水和物（2.36g、10.47mmol）、及びエタノール（50mL）と合わせた。16時間後、溶液を濾過して、濾液を濃縮して、Biotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-60% EtOAc）によって精製した（0.788g、56%）。MS (ESI) m/z 400.1 [M+1]+。
【０５９９】
C. エチル5-アミノ-6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルアミノ)-2-(3-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-カルボキシラート。エチル5-アミノ-6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルアミノ)-2-クロロピリミジン-4-カルボキシラート（0.400g、1.00mmol）、3-ヒドロキシフェニルボロン酸（0.207g、1.5mmol）、パラジウム(II)アセテート（0.034g、0.15mmol）、リン酸カリウム（0.430g、2.0mmol）、及びジシクロヘキシル(2,6-ジメトキシフェニル)ホスフィン（0.062g、0.15mmol）をテトラヒドロフラン（6mL）、及び水（0.6ml）中で合わせて、マイクロ波中で120℃にて30分間反応させた。反応を、出発材料の消費について、薄層クロマトグラフィーによってモニターした。溶液を濾過して、濃縮して、残渣をBiotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-60% EtOAc）によって精製し、表題化合物（0.120g、40%）与えた。MS (ESI) m/z 458.5 [M+1]+。
【０６００】
D. エチル9-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキシラート。エチル5-アミノ-6-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イルアミノ)-2-(3-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-カルボキシラート（0.120g、0.260mmol）、及び1,1'-1,1'-カルボニルジイミダゾール（0.425g、2.62mmol）のジクロロメタン（10mL）溶液を一般的手順Fに従って反応させて、biotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-70% EtOAc）によって精製し、表題化合物（0.050g、19%）を与えた。MS (ESI) m/z 484.3 [M+1]+。
【０６０１】
E. 2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-9-(ピペリジン-4-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。エチル9-(1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-イル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキシラート（0.050g、0.103mmol）を一般的手順Gに従って反応させた。16時間後、LCMSにより、生成物を確認して、溶液を減圧下で濃縮し、保護された生成物与えた。固体を、HCl（4Nジオキサン溶液、4mL）に吸収して、室温にて撹拌した。2時間後、LCMSにより、生成物を確認する。溶液を減圧下で濃縮して、メタノールで希釈して、超音波処理して、濾過し、HCl塩（0.011g、28%）として表題化合物与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 2H), 8.34 (s, 1H), 8.07 (d, J =7.59, 2H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.28 (t, J =7.99, 2H), 6.89 (dd, J =7.99, 1.59, 2H), 4.63 (m, 3H), 3.45 (m, 4H), 3.16 (m, 4H), 2.75 (m, 3H), 2.32 (s, 1H), 1.99 (d, J =13.19, 3H); MS (ESI) m/z 355.2 [M+1]+。
【０６０２】
（5.1.149 実施例149:9-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. (Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)尿素。100mLの丸底フラスコにおいて、2-フルオロ-4-メトキシアニリン（0.79g、5.60mmol）、及びカルボノクロリド酸トリクロロメチル（0.68mL、5.60mmol）のトルエン（6mL）溶液を添加して、紫の懸濁液を与えた。次いで、混合物を110℃にて3時間撹拌した。加熱により、懸濁液が均一溶液になる。3時間後、出発材料は残っていなかった（TLC、3：1 hex/EtOAc）。反応混合物を濃縮し、緑色油として2-フルオロ-1-イソシアナート-4-メトキシベンゼン（0.936g、5.6mmol、quant.)与えた。次いで、中間体2-フルオロ-1-イソシアナート-4-メトキシベンゼン（0.936g、5.6mmol）をアセトニトリル（20ml）に溶解して、一般的手順Aに従って2,3-ジアミノマレオニトリル（0.605g、5.60mmol）と反応させた。生成物を濾過し、表題化合物（1.36g、88%）を与えた。MS (ESI) m/z 276.3 [M+1]+。
【０６０３】
B. 9-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-フルオロ-4-メトキシフェニル)尿素（1.36g、4.94mmol）、及び3-ヒドロキシベンズアルデヒド（1.509g、12.35mmol）を一般的手順Bに従ってメタノール（20mL）、及びトリエチルアミン（4mL、4.94mmol）中で共に合わせた。生成物を濾過し、メタノールで洗浄して、乾燥させた（1.08g、55%、97.6%純度）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.83 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.91 (d, 8.0, 1H), 7.71 (t, J = 2.0, 1H), 7.59 (t, J = 8.8, 1H), 7.24 (t, J = 8.0, 1H), 7.17 (dd, J = 12, 2.4, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2, 2.4, 1H), 6.83 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 3.88 (s, 3H); MS (ESI) m/z 396.3 [M+1]+; mp ＞260 ℃。
【０６０４】
（5.1.150実施例150:2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール6-イル)-9-シクロヘキシル-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール6-イル)-9-シクロヘキシル-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-シクロヘキシル尿素（実施例26.Aを参照されたい）（520mg、2.23mmol）、1H-ベンゾ[d]イミダゾール6-カルバルデヒド（実施例84.Bを参照されたい）（652mg、4.46mmol）、トリエチルアミン（0.34mL、3.34mmol）、及びメタノール（20mL）を一般的手順Bに従って反応させた。溶液を外界温度にて一晩撹拌させた。生じる不均質混合物を濾過して、逆相半分取用HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-100%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を通して精製した。揮発性物質を減圧下で除去し、飽和NaHCO3で処理して、酢酸エチル（3×50mL ）で抽出した。プールした有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。固体をジエチルエーテルで洗浄して、真空オーブンにおいて60℃にて一晩乾燥させ、白色固体として表題化合物（103mg、0.27mmol、12.2%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.47 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.52 (m, 1H), 8.50 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.0, 1H), 4.30 (m, 1H), 2.41 (m, 2H), 1.85 (m, 5H), 1.36 (m, 4H); MS (ESI) m/z 378.1 [M+1]+; mp 280 ℃ dec。
【０６０５】
（5.1.151 実施例151:2-ベンズイミダゾール6-イル-9-(トランス-4-メトキシシクロヘキシル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミドの合成）
A. トランス-4-メトキシシクロヘキサンイソシアナート。トルエン（5mL）中のトランス-4-メトキシシクロヘキシルアミン(243mg、1.46mmol）の懸濁液をジホスゲン（0.18mL、1.46mmol）で処理して、生じる溶液を100℃まで3時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、生じる材料を高真空下で一晩乾燥させた。
【０６０６】
B. N-((1Z)-2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)[トランス-(4-メトキシシクロヘキシル)アミノ]カルボキサミド。トランス-4-メトキシシクロヘキサンイソシアナート(200mg、1.29mmol）、及び(1Z)-1,2-ジアミノエテン-1,2-ジカルボニトリル(139mg、1.29mmol）のテトラヒドロフラン無水物(13mL）中の溶液を室温にて一晩撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、逆相半分取用HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-100%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。生成物を含む画分を合わせて、濃縮した。生じる材料を飽和NaHCO3で処理して、EtOAc（4×25mL）で抽出した。有機物を、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮し、黄色の固体として表題化合物（200mg、0.76mmol、59%）与えた。
【０６０７】
C. 2-ベンズイミダゾール6-イル-9-(トランス-4-メトキシシクロヘキシル)-8-オキソ-7-ヒドロプリン-6-カルボキサミド。N-((1Z)-2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)[(4-メトキシシクロヘキシル)アミノ]カルボキサミド(200mg、0.76mmol）、ベンズイミダゾール6-カルバルデヒド(167mg、1.14mmol）、トリエチルアミン（0.16mL、1.14mmol）、及びメタノール(8mL）を一般的手順B.に従って反応させた。溶液を室温にて一晩撹拌させた。生じる不均質混合物を濾過して、逆相半分取用HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-100%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を通して精製した。揮発性物質を減圧下で除去し、飽和NaHCO3で処理して、酢酸エチル（3×50mL）で抽出した。プールした有機画分を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。生じる固体を、ジエチルエーテルで洗浄して、真空オーブンにおいて60℃にて一晩乾燥させ、白色固体として表題化合物（0.018mg、0.044mmol、5.8%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.65 (m, 1H), 8.54 (m, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.0, 1H), 4.30 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.41 (m, 2H), 1.85 (m, 4H), 1.36 (m, 4H); MS (ESI) m/z 408.1 [M+1]+; mp 298 ℃ dec。
【０６０８】
（5.1.152 実施例152:2-(4-(アミノメチル)フェニル)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. tert-ブチル4-(6-カルバモイル-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)ベンジルカルバメート。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-メトキシフェニル)尿素（実施例2.Aを参照されたい）（0.2g、0.777mmol）、tert-ブチル4-ホルミルベンジルカルバメート（0.366g、1.555mmol）、及びトリエチルアミン（0.163ml,1.166mmol）をメタノール（15ml）中で合わせて、室温にて一晩撹拌した。過剰溶媒を、減圧下で除去し、生じる固体を精製し、シリカゲルBiotageクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の0-10% メタノール）によって精製した。きれいな画分を合わせて、溶媒を減圧下で除去した。生じる材料をハウスバキューム下で乾燥させ、黄色の固体として生成物（0.145g、0.296mmol、38.0% 収率）を提供した。MS (ESI) m/z 491.5 [M+1]+。
【０６０９】
B. 2-(4-(アミノメチル)フェニル)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。tert-ブチル4-(6-カルバモイル-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)ベンジルカルバメート（0.14g、0.285mmol）、及びHCl （3.0mL、3.00mmol、1M エチルエーテル溶液)のジクロロメタン（10mL）中の溶液を、室温にて2.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、材料をメタノール／ジクロロメタン、及びDMSOに吸収させた。溶液を、Strata-XCイオン交換カラムを通して濾過した。生成物を水酸化アンモニウム（メタノール中の5%）遊離させ、溶媒を減圧下で除去して、ハウスバキュームで乾燥後、表題化合物（0.045g、115mmol、40% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (bs, 1H), 8.28 (AA´XX´, JAX=8.20, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.53 (td, J= 7.13, 1.56, 1H), 7.46 (dd, J= 7.71, 1.46, 1H), 7.39 (AA´XX´, JAX=8.20, 2H), 7.28 (m, 1H), 7.14 (td, J= 7.61, 1.17, 1H), 3.79 (s, 2H) 3.74 (s, 3H); MS (ESI) m/z 391.3 [M+1]+。
【０６１０】
（5.1.153 実施例153:2-(3-ヒドロキシフェニル)-9-(シス-4-(メトキシメチル)シクロヘキシル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. tert-ブチルシス-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシルカルバメート。tert-ブチル-シス-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸(2.0g、8.23mmol）をテトラヒドロフラン（20mL）で希釈して、-10℃に冷却した。N-メチルモルホリン（0.31g、8.23mmol）、及びイソブチルクロロホルマート（1.12g、8.23mmol）を添加して、10分間撹拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（0.938g、24.69mmol）を一度に添加した。2分後、メタノール（5mL）を滴状に添加して、次いで反応を0℃にて更に30分撹拌した。次いで、溶液をジクロロメタンで希釈して、濾過して、5%水酸化ナトリウム溶液（3×）で分けて、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去し、精製することなく表題化合物（2.2g、定量的）を与えた。
【０６１１】
B. tert-ブチルシス-4-(メトキシメチル)シクロヘキシルカルバメート。水素化ナトリウム（0.216g、8.98mmol）をテトラヒドロフラン（30mL）に懸濁して、0℃にて攪拌した。次いで、シス-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシルカルバメート（1.0g、5.99mmol）、及び15-クラウン-5-エーテル（1.385g、6.29mmolを添加し、反応を30分撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（0.393mL、8.98mmol）を添加して、溶液を室温にて16時間撹拌した。更に水素化ナトリウム（1.0当量）を添加して、撹拌を続けた。出発材料が消費されたら（薄層クロマトグラフィーによってモニター）、溶液を減圧下で濃縮して、酢酸エチルと水（3×）との間で分けた。有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、合わせて、溶媒を減圧下で除去した。生じる油を、Biotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の0〜50% EtOAc）によって精製し、表題化合物（0.498g、45%）を与えた。MS (ESI) m/z 188.3 [M+1]+。
【０６１２】
C. シス-4-(メトキシメチル)シクロヘキサンアミンハイドロクロライド。tert-ブチルシス-4-(メトキシメチル)シクロヘキシルカルバメート（1.0g、4.11mmol）を1,4-ジオキサン（5mL）に溶解し、ジオキサン（2mL）中の4.0N HClを添加して、溶液を室温にて16時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、表題化合物（0.573g、78%）を与えた。MS (ESI) m/z 144.3 [M+1]+。
【０６１３】
D. シス-1-イソシアナート-4-(メトキシメチル)シクロヘキサン。シス-4-(メトキシメチル)シクロヘキサンアミンハイドロクロライド（0.423g、2.36mmol）をトルエン（8ml）で希釈して、トルエン（5ml）中のカルボノクロリド酸トリクロロメチル（0.207g、1.05mmol）を溶液に添加した。混合物を100℃にて3時間撹拌した。溶液を濃縮して、油を与え、精製（定量的収率）することなく使用した。
【０６１４】
E. 1-((Z)-2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(シス-4-(メトキシメチル)シクロヘキシル)尿素。シス-1-イソシアナート-4-(メトキシメチル)シクロヘキサン（0.398g、2.35mmol）をテトラヒドロフラン（10mL）に溶解して、続いて、ジアミノマレオニトリル（0.508g、4.70mmol）を添加した。溶液を室温にて16時間撹拌させた。LCMSにより、生成物を確認する。溶液を、逆相分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-100%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製し、表題化合物（0.405g、62%）を与えた。MS (ESI) m/z 278.5 [M+1]+。
【０６１５】
F.2-(3-ヒドロキシフェニル)-9-(シス-4-(メトキシメチル)シクロヘキシル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。1-((Z)-2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(シス-4-(メトキシメチル)シクロヘキシル)尿素（0.405g、1.46mmol）、3-ヒドロキシベンズアルデヒド（0.268g、2.19mmol）、及びトリエチルアミン（0.611mL、4.38mmol）をメタノール（10mL）中で合わせた。溶液を外界温度にて16時間撹拌した。生じる沈殿物を濾過して、アセトニトリルで洗浄して、減圧下で乾燥させ、表題化合物（0.089g、15%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.52 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.99 (d, J =7.99, 1H), 7.90 (m, 2), 7.27 (t, J =7.59,1H), 6.89 (dd, J =6.79, 1.59), 4.26 (m, 1H), 3.63 (d, J =7.59, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.98 (s, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.59 (m, 4H); MS (ESI) m/z 398.1 [M+1]+; mp 324-326 ℃。
【０６１６】
（5.1.154 実施例154:9-(トランス-4-アミノシクロヘキシル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. エチル6-(トランス-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルアミノ)-2-クロロ-5-ニトロ-ピリミジン-4-カルボキシラート。エチル2,6-ジクロロ-5-ニトロピリミジン（1.5g、5.64mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（0.729g、5.64mmol）、及びtert-ブチルトランス-4-アミノシクロヘキシルカルバメート（1.09g、5.07mmol）を一般的手順Cに従って反応させ、表題化合物(3.08g、当量)を与えた。MS (ESI) m/z 444 [M+1]+。
【０６１７】
B. エチル5-アミノ-6-(トランス-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルアミノ)-2-クロロ-ピリミジン-4-カルボキシラート。エチル6-(トランス-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルアミノ)-2-クロロ-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート(2.5g、5.63mmol）をエタノール（25mL）、及びジメチルホルムアミド（6mL）に溶解した。塩化スズ二水和物（2.52g、11.16mmol）を添加して、溶液を室温にて16時間撹拌した。反応を濾過して、濃縮した。残渣をBiotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の0〜55% EtOAc）によって精製した（1.83g、78%）。MS (ESI) m/z 414 [M+1]+。
【０６１８】
C. エチル5-アミノ-6-(トランス-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルアミノ)-2-(3-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-カルボキシラート。エチル5-アミノ-6-(トランス-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルアミノ)-2-クロロピリミジン-4-カルボキシラート（0.500g、1.21mmol）、3-ヒドロキシフェニルボロン酸（0.249g、1.81mmol）、ジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシビフェニル-2-イル)ホスフィン（0.075g、0.182mmol）、パラジウムアセテート（0.041g、0.182mmol）、及びリン酸カリウム（0.52g、2.42mmol）をテトラヒドロフラン（7mL）、及び水（0.6mL）中で合わせて、Biotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において、120℃まで30分間加熱した。反応溶液を濾過して、濃縮した。残渣をBiotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の0〜60% 酢酸エチル）によって精製して、表題化合物（0.150g、26%）を与えた。MS (ESI) m/z 472 [M+1]+。
【０６１９】
D. エチル9-(トランス-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキシラート。エチル5-アミノ-6-(トランス-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルアミノ)-2-(3-ヒドロキシフェニル)ピリミジン-4-カルボキシラート（0.150g、0.317mmol）、及び1,1'-1,1'-カルボニルジイミダゾール （0.514g、3.17mmol）のジクロロメタン（10mL）溶液を一般的手順Fに従って反応させて、biotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の0〜60% EtOAc）によって精製し、表題化合物（0.070g、44%）を与えた。MS (ESI) m/z 498 [M+1]+。
【０６２０】
F. tert-ブチルトランス-4-(6-カルバモイル-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-7H-プリン-9(8H)-イル)シクロヘキシルカルバメート。エチル9-(トランス-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキシラート（0.070g、0.140mmol）、及びアンモニアのメタノール溶液を一般的手順Gに従って反応させた。16時間後、LCMSにより、生成物を確認して、溶液を減圧下で濃縮し、表題化合物（0.040g、60%）与えた。MS (ESI) m/z 469 [M+1]+。
【０６２１】
G.9-(トランス-4-アミノシクロヘキシル)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。tert-ブチルトランス-4-(6-カルバモイル-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-7H-プリン-9(8H)-イル)シクロヘキシルカルバメート（0.090g、0.212mmol）をジクロロメタン（10ml）、続いてトリフルオロ酢酸（1mL）で希釈した。溶液を濃縮して、逆相分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の10-40%のアセトニトリル+ 0.1% TFA（35分にわたって）によって精製して、表題化合物（0.030g、38%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.4 (bs, 1H), 8.00 (d, J =7.99, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.26 (t, J =7.59,1H), 6.86 (d, J =7.59, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.2 (s, 1H), 2.75 (m, 2H), 1.73 (m, 4H), 1.53 (s, 1H), 1.52 (s, 1H); MS (ESI) m/z 398.1 [M+1]+; mp 299-301 ℃。
【０６２２】
（5.1.155 実施例155:2-(3-ヒドロキシフェニル)-9-(2-イソブチルフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 1-(2-メチルプロパ-1-エニル)-2-ニトロベンゼン。イソプロピルトリフェニルホスホニウムブロミド（1.405g、4.6mmol）のテトラヒドロフラン（20mL）中の溶液を、氷浴において冷却した。nブチルリチウム（3.2mL、1.6M hex溶液として5.1mmol）を滴状に添加した。混合物を5分撹拌し、次いで、2-ニトロベンズアルデヒドをテトラヒドロフラン（10mL）に添加した。反応を、出発材料の消費についてモニターした。1時間後、反応を水（100mL）でクエンチして、EtOAc（100mL）で抽出した。有機層を鹹水（50mL）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。生じる残渣を、Biotage（EtOAc中の95%のヘキサン；40+Sカラム）によって精製した。所望の画分の濃縮により、所望の生成物（0.48g、59%）を与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.93 (dd, J = 6.0, 0.9, 1H), 7.54 (td, J = 5.4, 0.6, 1H), 7.26-7.38 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 1.93 (d, J = 0.9, 3H), 1.70 (d, J = 0.9, 3H)。
【０６２３】
B. 2-イソブチルアニリン。エタノール（15mL）中の1-(2-メチルプロパ-1-エニル)-2-ニトロベンゼン（0.48g、2.71mmol）の溶液に、炭素上のパラジウム（10%、0.3g）を添加した。反応を1-2時間水素の雰囲気下で撹拌した。2時間におけるLCMS（M+1 = 150.6）では、反応が完了したことを示した。混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、エタノールでリンスして、濃縮した。残渣を、Biotage（EtOAc中の90%のヘキサン；40+Sカラム）によって精製した。所望の画分の濃縮により、生成物（0.34g、85%）を与えた。MS (ESI) m/z 150.6 [M+1]+。
【０６２４】
C. (Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-イソブチルフェニル)尿素。50mLの丸底フラスコにおいて、2-イソブチルアニリン（0.34g、2.300mmol）、及びカルボノクロリド酸トリクロロメチル（0.28mL、2.32mmol）をトルエン（3mL）中で合わせた。混合物を還流にて1時間撹拌した。次いで、溶液を濃縮した。残渣をアセトニトリル（10mL）に吸収させた。2,3-ジアミノマレオニトリル（0.249g、2.300mmol）を添加した。混合物を室温にて24時間撹拌した。反応混合物を濾過し、表題化合物（0.6g、2.1mmol、90%）与えた。MS (ESI) m/z 284.5 [M+1]+。
【０６２５】
D. 2-(3-ヒドロキシフェニル)-9-(2-イソブチルフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-イソブチルフェニル)尿素（0.595g、2.100mmol）、及び3-ヒドロキシベンズアルデヒド（0.641g、5.25mmol）を一般的手順Bに従ってメタノール（10mL）、及びトリエチルアミン（1mL）中で合わせた。反応混合物を濃縮して、生じる残渣をBiotage（EtOAc中の50%のヘキサン；40+Sカラム）によって精製した。所望の画分の濃縮により、表題化合物（0.22g、25%、97.9%純度）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.79 (s, 1H), 9.50 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.0, 1H), 7.71 (t, J = 2.0, 1H), 7.59 (t, J = 8.8, 1H), 7.24 (t, J = 8.0, 1H), 7.17 (dd, J = 12, 2.4, 1H), 7.10 (dd, J = 9.2, 2.4, 1H), 6.83 (dd, J = 8.0, 1.6, 1H), 2.37 (d, J = 7.2, 2H), 1.68 (sept, J = 2.8, 1H), 0.72 (d, J = 6.8, 3H), 0.67 (d, J = 6.4, 3H); MS (ESI) m/z 404.3 [M+1]+; mp ＞260 ℃。
【０６２６】
（5.1.156 実施例156:(R)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-9-(テトラヒドロフラン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. (R)-3-イソシアナートテトラヒドロフラントルエンスルホナート塩。(R)-テトラヒドロフラン-3-アミントルエンスルホン酸塩（0.75g、2.91mmol）をトルエン（15mL）で希釈した。カルボノクロリド酸トリクロロメチル（0.577g、2.91mmol）を溶液に添加して、混合物を100℃に加熱した。3時間後、溶液を減圧下で濃縮して、精製することなく使用した（定量的）。
【０６２７】
B. (R,Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(テトラヒドロフラン-3-イル)尿素。(R)-3-イソシアナートテトラヒドロフラントルエンスルホナート塩（0.327g、2.89mmol）、及びジアミノマレオニトリル（0.625g、5.78mmol）をテトラヒドロフラン（10mL）中で一般的手順Aに従って反応させて、逆相分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の0-10%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、35分にわたって）によって精製し、表題化合物（0.404、63%）を与えた。MS (ESI) m/z 222.2 [M+1]+。
【０６２８】
C. (R)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-9-(テトラヒドロフラン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(R,Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(テトラヒドロフラン-3-イル)尿素（0.404g、2.26mmol）、3-ヒドロキシベンズアルデヒド（0.554g、4.53mmol）、及びトリエチルアミン（0.63mL、4.53mmol）のメタノール（15mL）溶液を一般的手順Bに従って反応させ、表題化合物（0.094g、12%）を与えた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.99 (d, J =9.19, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.28 (t, J =7.99, 1H), 6.88 (d, J =7.99, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.25 (q, J =7.99, 1H), 3.99 (m, 3H), 2.30 (m, 1H); MS (ESI) m/z 342.1 [M+1]+; mp 353-355 ℃。
【０６２９】
（5.1.157 実施例157:(S)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-9-(テトラヒドロフラン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. (S)-3-イソシアナートテトラヒドロフラントルエンスルホナート塩。(S)-テトラヒドロフラン-3-アミントルエンスルホン酸塩（0.75g、2.91mmol）をトルエン（15mL）で希釈した。カルボノクロリド酸トリクロロメチル（0.577g、2.91mmol）を溶液に添加して、混合物を100℃に加熱した。3時間後、溶液を減圧下で濃縮して、精製することなく使用した（定量的）。
【０６３０】
B. (S,Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(テトラヒドロフラン-3-イル)尿素。(S)-3-イソシアナート テトラヒドロフラントルエンスルホナート塩（0.825g、7.29mmol）、及びジアミノマレオニトリル（1.57g、14.59mmol）をテトラヒドロフラン（10mL）中で一般的手順Aに従って反応させて、逆相分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の0-10%のアセトニトリル+ 0.1% TFA（35分にわたって）によって精製し、表題化合物（0.636、39%の）を与えた。MS (ESI) m/z 222.2 [M+1]+。
【０６３１】
C. (S)-2-(3-ヒドロキシフェニル)-8-オキソ-9-(テトラヒドロフラン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(S,Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(テトラヒドロフラン-3-イル)尿素（0.636g、3.57mmol）、3-ヒドロキシベンズアルデヒド（0.872g、7.14mmol）、及びトリエチルアミン（1.0mL、4.53mmol）のメタノール（15mL）溶液を一般的手順Bに従って反応させ、表題化合物（0.120g、10%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.75 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.99 (d, J =9.19, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.28 (t, J =7.99, 1H), 6.88 (d, J =7.99, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.25 (q, J =7.99, 1H), 3.99 (m, 3H), 2.30 (m, 1H); MS (ESI) m/z 342.1 [M+1]+; mp 354-356 ℃。
【０６３２】
（5.1.158実施例158:2-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール5-イル)フェニル)-9-(2-イソプロピルフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. ((4-(ジエトキシメチル)フェニル)エチニル)トリメチルシラン。20mLのマイクロ波反応バイアルをDMF（10mL）で満たした。溶媒を5分間脱気した後、1-ブロモ-4-(ジエトキシメチル)ベンゼン(3.89g、15.0mmol）、トリメチルシリルアセチレン(6.31mL、45.0mmol）、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド（0.316g、0.450mmol）、ヨウ化銅(I)（0.171g、0.900mmol）、及び1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(5.65mL、45.0mmol）を添加した。生じる混合物を更に2分間脱気して、次いで、容積のため、2つの20mLのマイクロ波反応バイアル間に分割した。反応混合物を、Biotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において、150℃にて20分間加熱した。2つの反応混合物を合わせて、次いで濾過してあらゆる固体を除去した。液体の容積を減圧下で半分だけ減少させた。水（20mL）を残りの液体に添加して、生じる溶液を塩化メチレン（3×30mL）で抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、セライトを通して濾過した。溶媒を減圧下で除去した。濃褐色の油を、更に精製することなく次の工程を実施した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J = 8.4, 2H), 7.40 (d, J = 8.4, 2H), 5.50 (s, 1H), 3.60-3.50 (m, 4H), 1.25-1.20 (m, 6H), 0.25 (s, 9H)。
【０６３３】
B. 1-(ジエトキシメチル)-4-エチニルベンゼン。50mLの丸底フラスコに、((4-(ジエトキシメチル)フェニル)エチニル)トリメチルシラン(4.15g、15.0mmol）、及びシリカゲル（4.31g、16.5mmol）上のテトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン（15mL）溶液を添加して、茶色の懸濁液を与えた。混合物を室温にて5時間撹拌して、次いで濾過して、固体を除去した。水（20mL）を反応混合物に添加して、次いでこれを塩化メチレン（40mL 3×）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、溶媒を減圧下で除去した。濃褐色の残渣をBiotageカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の勾配10 0-% EtOAc）を使用して精製し、透明な黄色の油（1.92g、2工程にわたって63%）を残した。 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J = 8.4, 2H), 7.44 (d, J = 8.4, 2H), 5.50 (s, 1H), 3.61-3.51 (m, 4H), 3.08 (s, 1H), 1.24 (t, J = 6.9, 6H)。
【０６３４】
C. 4-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール。35mLの封管をジメチルホルムアミド（7.27mL）、及びメタノール（0.808mL）で満たした。1-(ジエトキシメチル)-4-エチニルベンゼン（0.825g、4.04mmol）、トリメチルシリルアジド（0.804mL、6.06mmol）、及びヨウ化銅(I)（0.038g、0.202mmol）を添加して、反応を100℃にて24時間撹拌した。沈殿物を除去して、濾液を減圧下で濃縮した。油を酢酸エチル（20mL）に溶解して、水（20mL）でリンスした。水性物を酢酸エチル（20mL 2×）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で合わせて、乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、薄茶色の油を残した。Biotageカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2における勾配20 0-%のMeOH）を使用する精製により、白色固体（0.600g、60%）に提供した。
【０６３５】
D. 4-(1H-1,2,3-トリアゾール4-イル)ベンズアルデヒド。4-(4-(ジエトキシメチル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール（0.600g、2.43mmol）をジオキサン（15mL、4.85mmol）中の4M HClの溶液において4時間撹拌した。沈殿した淡黄色の固体を収集して、ヘキサンでリンスした。固体を水（10mL）に添加して、pHが7-8の間になるまで1M NaOHを添加した。溶液を酢酸エチル（3×20mL ）で抽出して、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、透明な淡黄色の油（0.250g、60%）を得た。生成物は、95%を超える純度であり、更に精製することなく次の工程を実施した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.06 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.03 (d, J = 6.6, 2H), 7.98 (d, J = 6.6, 2H)。
【０６３６】
E. 2-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール5-イル)フェニル)-9-(2-イソプロピルフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-イソプロピルフェニル)尿素（0.311mg、1.16mmol）をメタノール（7mL）に溶解して、均一になるまで室温にて撹拌した。4-(1H-1,2,3-トリアゾール5-イル)ベンズアルデヒド（0.100g、0.577mmol）、及びトリエチルアミン（0.121ml,0.866mmol）を連続して添加した。反応溶液を室温にて24時間撹拌した。生じる不均質混合物を濾過した。沈殿物を収集して、温かいDMF（1mL）に溶解することによって再結晶させて、水を滴状に添加した。固体を収集して、真空オーブンにおいて48時間乾燥させ、淡黄色の固体（0.080g、2工程にわたって32%）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.44 (d, J = 6.3, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92 (d, J = 6.3, 2H), 7.62-7.55 (m, 2H), 7.42-7.39 (m, 2H), 2.75 (septet, J = 7.2, 1H), 1.13 (d, J = 7.2, 3H), 1.12 (d, J = 7.2, 3H); MS (ESI) m/z 441.1[M+1]+。
【０６３７】
（5.1.159 実施例159:2-(3-(アミノメチル)フェニル)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. tert-ブチル3-(6-カルバモイル-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)ベンジルカルバメート。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(2-メトキシフェニル)尿素（0.200g、0.777mmol）をメタノール（5mL）に溶解して、均一になるまで室温にて撹拌した。tert-ブチル3-ホルミルベンジルカルバメート（0.183g、0.777mmol）、及びトリエチルアミン（0.108mL、0.777mmol）wを連続して添加した。反応溶液を室温にて16時間撹拌した。生じる不均質混合物を冷却メタノールで濾過して、リンスし、白色固体（0.247g、65% 収率）を得た。MS (ESI) m/z 491.6 [M+1]+。
【０６３８】
B. 2-(3-(アミノメチル)フェニル)-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。tert-ブチル3-(6-カルバモイル-9-(2-メトキシフェニル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-2-イル)ベンジルカルバメート（0.100g、0.204mmol）を4M HClのジオキサン（4.0mL、16mmol）中の溶液において5時間撹拌した。生じる不均質混合物を塩化メチレンで濾過して、リンスした。生じる固体を水（1mL）に添加して、飽和重炭酸ナトリウムで中和した。沈殿物を収集して、温かいDMF（1mL）に溶解することによって再結晶させて、水を滴状に添加した固体を48時間真空オーブンにおいて乾燥させ、白色固体（0.050g、63%）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.62 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.14 (dt, J = 7.3, 1.6, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 7.8, 2.0, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.28 (dd, J = 8.6, 1.2, 1H), 7.14 (td, J = 7.5, 1.4, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.74 (s, 3H); MS (ESI) m/z 391.0 [M+1]+。
【０６３９】
（5.1.160 実施例160:2-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール3-イル)フェニル)-9-(シス-4-メトキシシクロヘキシル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. シス-(1-イソシアナート-4-メトキシシクロヘキサン。シス--4-メトキシ-シクロヘキサンアミン（1.89g、11.41mmol）のトルエン(50mL）、及びジホスゲン(2.25g、11.41mmol）の中の懸濁液を100℃まで5時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、生成物を高真空で一晩乾燥させた。この材料を更に精製することなく、又は特性決定することなく使用した。
【０６４０】
B. 1-((Z)-2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(シス-4-メトキシシクロヘキシル)尿素。シス-1-イソシアナート-4-メトキシシクロヘキサン（1.77g、11.41mmol）、及び(1Z)-1,2-ジアミノエテン-1,2-ジカルボニトリル（1.23g、11.41mmol）のテトラヒドロフラン無水物(50mL）中の溶液を、室温にて一晩撹拌させた。揮発性物質を減圧下で除去して、生じる固体を逆相半分取用HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-100%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。生成物を含む画分を合わせて、溶媒を除去した。飽和重炭酸ナトリウムの溶液を添加して、生成物をEtOAc（4×25mL ）で抽出した。プールした有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させて濃縮し、固体の黄色として表題化合物（1.12g、4.25mmol、37%）与えた。
【０６４１】
C. 2-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール3-イル)フェニル)-9-(シス-4-メトキシシクロヘキシル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。1-((Z)-2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(シス-4-メトキシシクロヘキシル)尿素（375mg、1.42mmol）、4-(1H-1,2,4-トリアゾール3-イル)ベンズアルデヒド（108.Bを参照されたい）（450mg、2.60mmol）、トリエチルアミン（0.32mL、2.28mmol）、及びメタノール(8mL）を一般的手順B.に従って反応させた。溶液を室温にて一晩撹拌させた。生じる不均質混合物を濾過して、逆相半分取用HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-100%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。揮発性物質を減圧下で除去し、飽和重炭酸ナトリウムで処理して、酢酸エチル（3×50mL）で抽出して、有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。固体をジエチルエーテルで洗浄して、真空オーブンにおいて60℃にて一晩乾燥させ、白色固体として表題化合物（0.037mg、0.085mmol、6.0%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.54 (s, 1H), 8.68 (m, 2H), 8.14 (d, J = 8.0, 2H), 7.94 (m, 2H), 4.34 (m, 1H), 3.51 (m 1H), 3.38 (s, 3H), 2.74 (m, 2H), 2.06 (m, 4H), 1.55 (m 4H); MS (ESI) m/z 435.1 [M+1]+; mp 350 dec。
【０６４２】
（5.1.161 実施例161:2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール6-イル)-9-((シス-4-メトキシシクロヘキシル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 2-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール6-イル)-9-(シス-4-メトキシシクロヘキシル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。1-((Z)-2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(シス-4-メトキシシクロヘキシル)尿素（実施例160.Bを参照されたい）（375mg、1.42mmol）、1H-ベンゾ[d]イミダゾール6-カルバルデヒド（実施例84.Bを参照されたい）（416mg、2.85mmol）、トリエチルアミン（0.29mL、2.14mmol）、及びメタノール（20mL）を一般的手順Bに従って反応させた。溶液を室温にて一晩撹拌させた。生じる不均質混合物を濾過して、逆相半分取用HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-100%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。揮発性物質を減圧下で除去し、飽和重炭酸ナトリウムで処理して、酢酸エチル（3×50mL）で抽出した。プールした有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。固体をジエチルエーテルで洗浄して、真空オーブンにおいて60℃にて一晩乾燥させ、白色固体として表題化合物（0.039mg、0.095mmol、6.7%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.56 (s, 1H), 11.43 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.51 (m, 2H), 8.29 (m, 2H), 7.89 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.0, 1H), 7.58 (d, J = 8.0, 1H), 4.33 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.42 (s,3H), 2.79 (m, 2H), 2.07 (m, 4H), 1.56 (m, 4H); MS (ESI) m/z 408.1 [M+1]+; mp 345 ℃ dec。
【０６４３】
（5.1.162 実施例162:2-(1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-9-(シス-4-メトキシシクロヘキシル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 2-(1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-9-(シス-4-メトキシシクロヘキシル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。1-((Z)-2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-(シス-4-メトキシシクロヘキシル)尿素（実施例160.Bを参照されたい）（375mg、1.42mmol）、1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルバルデヒド（実施例130.Cを参照されたい）（644mg、2.80mmol）、トリエチルアミン（0.4mL、2.80mmol）、及びメタノール（20mL）を一般的手順Bに従って反応させた。溶液を室温にて一晩撹拌させ、生じる沈殿物を濾過によって収集し、9-(シス-4-メトキシシクロヘキシル)-8-オキソ-2-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドを与えた。このTHP保護された中間体（235mg、0.48mmol）をジオキサン（2mL）に溶解して、4.0M HCl／ジオキサン溶液（4.0mL）、及び水（0.3mL）を添加した。生じる溶液を室温にて一晩撹拌した。反応を飽和重炭酸ナトリウムで中和して、EtOAc（3×50mL）で抽出し、プールした有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗生成物を逆相半分取用HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-100%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。揮発性物質を減圧下で除去し、飽和重炭酸ナトリウムで処理して、酢酸エチル（3×75mL）で抽出した。有機層をプールし、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。生じる固体をジエチルエーテルで洗浄して、真空オーブンにおいて60℃にて乾燥させ、白色固体として一晩表題化合物（15mg、0.036mmol、7.5%）を与えたた。1H NMR (400 MHz, MeOD-d3) δ 9.56 (s, 1H), 8.50 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 2.07 (m, 4H), 1.53 (m, 4H); MS (ESI) m/z 409.0 [M+1]+; mp 360 ℃ dec。
【０６４４】
（5.1.163 実施例163:2-(2-クロロピリジン-3-イル)-8-オキソ-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 2-(2-クロロピリジン-3-イル)-8-オキソ-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-フェニル尿素（実施例131.Aを参照されたい）（0.153g、0.67mmol）、及び2-クロロニコチンアルデヒド（0.191g、1.35mmol）を一般的手順Bに従って反応させた。生成物を、逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の0-50%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製した。所望の材料を含む画分を炭酸ナトリウム水溶液で中和して、次いでより少ない容積に濃縮した。生じる沈殿物を濾過して、水で洗浄した。生じる固体を60℃にて高真空下で乾燥させ、白色固体（0.070g、0.19mmol、28% 収率）として表題化合物を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (dd, J=4.4, 2.0, 1H), 8.22-8.10 (m, 1H), 7.77 (d, J=7.6, 3H), 7.55-7.46 (m, 3H), 7.38-7.28 (m, 1H); MS (ESI) m/z 367.2 [M+1]+; mp 283-286 ℃。
【０６４５】
（5.1.164 実施例164:2-(2-メトキシピリジン-3-イル)-8-オキソ-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 2-(2-メトキシピリジン-3-イル)-8-オキソ-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-フェニル尿素（実施例131.Aを参照されたい）（0.400g、1.61mmol）、及び2-メトキシニコチンアルデヒド（0.44g、3.24mmol）を一般的手順Bに従って反応させた。生成物を煮沸エタノールから再結晶させ、濾過して、乾燥させ、白色固体（0.290g、0.8mmol、50% 収率）与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (s, 1H), 8.37-8.31 (m, 2H), 8.31-8.25 (brs, 1H), 8.09-8.03 (brs, 1H), 7.87-7.81 (m, 2H), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.57-7.49 (m, 1H), 7.19 (dd, J=7.4, 4.9, 1H), 3.99 (s, 3H); MS (ESI) m/z 363.4 [M+1]+; mp 279-281 ℃。
【０６４６】
（5.1.165 実施例165：N,N-ジメチル-8-オキソ-9-フェニル-2-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. N,N-ジメチル-8-オキソ-9-フェニル-2-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。8-オキソ-9-フェニル-2-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボン酸（実施例38.Aを参照されたい）（0.290g、0.87mmole）のDMSO （2mL）中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（1.6g、12.4mmole）、ジメチルアミンハイドロクロライド（0.633g、7.81mmole）、及びベンゾトリアゾール1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（0.580g、1.30mmole）を添加した。混合物を5分超音波処理し、混合物の全ての成分を溶解させた。10分撹拌後、出発材料が消費された（LCMSによってモニター）。溶媒を除去して、生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の10-50%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製した。所望の材料を含む画分を合わせて、減圧下で濃縮した後、水、メタノール、及びメタノール中の5%水酸化アンモニウムと共にStrata-XCイオン交換カラムを通した。生じる固体を60℃にて高真空下で乾燥させ、白色固体（0.037g、0.10mmol、12% 収率）として表題化合物を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (s, 1H), 9.35 (d, J=2.1, 1H), 8.65 (dd, J=4.8, 1.8, 1H), 8.49 (dt, J=8.1, 2.1, 1H), 7.75 (d, J=7.8, 2H), 7.62 (t, J=7.5, 2H), 7.55-7.45 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.11 (s, 3H); MS (ESI) m/z 361.2 [M+1]+; mp 250-252 ℃。
【０６４７】
（5.1.166 実施例166:9-メチル-8-オキソ-2-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 9-メチル-8-オキソ-2-(ピリジン-3-イル)-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-メチル尿素（0.730g、4.42mmol）、及び3-ピリジンカルボキシアルデヒド（1.04g、9.73mmol）を一般的手順Bに従って反応させた。生成物を、逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の10-40%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製した。所望の材料を含む画分を炭酸ナトリウム水溶液で中和して、次いでより少ない容積に濃縮した。生じる沈殿物を濾過して、水で洗浄した。生じる固体を60℃にて高真空下で乾燥させ、固体（0.073g、0.268mmol、6% 収率）として表題化合物を与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.6 (s, 1H), 9.73 (d, J=1.9, 1H), 8.89 (dt, J=10.1, 2.0, 1H), 8.68 (dd, J=4.8, 1.7, 1H), 8.58 (brs, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.53 (dd, J=7.8, 4.9, 1H), 3.41 (s, 3H); MS (ESI) m/z 271.5 [M+1]+; mp ＞350 ℃。
【０６４８】
（5.1.167実施例167:2-(3-シアノフェニル)-8-オキソ-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. 2-(3-シアノフェニル)-8-オキソ-9-フェニル-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。(Z)-1-(2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-フェニル尿素（実施例131.Aを参照されたい）（0.25g、1.10mmol）、及び3-シアノカルボキシアルデヒド（0.314g、2.4mmol）を一般的手順Bに従って反応させた。生成物を、逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の30-80%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製した。所望の材料を含む画分を炭酸ナトリウム水溶液で中和して、次いでより少ない容積に濃縮した。生じる沈殿物を濾過して、水で洗浄した。生じる固体を60℃にて高真空下で乾燥させ、白色固体（0.078g、0.22mmol、20% 収率）として表題化合物を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 8.88 (bs, 2H), 8.61 (d, J=8.0, 1H), 7.98-7.86 (m, 2H), 7.75 (d, J=7.6, 2H), 7.67 (t, J=8.0, 1H), 7.60 (t, J=8.0, 2H), 7.49-7.42 (m, 1H); MS (ESI) m/z 358.0 [M+1]+; mp 328-330 ℃。
【０６４９】
（5.1.168 実施例168:6-オキソ-8-フェニル-2-(ピリジン-4-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-4-カルボキサミドの合成）
A. エチル2-クロロ-6-((2-エトキシ-2-オキソエチル)(フェニル)アミノ)-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート。エチル2,6-ジクロロ-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート（1.5g、5.67mmol）のテトラヒドロフラン無水物（20mL）中の溶液を、窒素下で-78℃に冷却した。次いで、エチル2-(フェニルアミノ)アセテート（1.1g、6.22mmol）、及びジイソプロピルエチルアミン（3.0mL、17.01mmol）のテトラヒドロフラン無水物（10mL）中の溶液を、10分にわたって攪拌しながら、滴状に添加した。反応を-78℃にて6時間撹拌し、続いて炭酸水素ナトリウム水溶液（飽和、10mL）を添加した。混合物を酢酸エチル（3×10mL）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、残渣まで濃縮し、順相シリカゲルカラム（ヘキサン中の0-10% 酢酸エチル）でのクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む画分を合わせて、溶媒を蒸発させ、表題化合物（1.1g、2.89mmol、41% 収率）を提供した。MS (ESI) m/z 409.5 [M+1]+。
【０６５０】
B. エチル2-クロロ-6-オキソ-8-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-4-カルボキシラート。エチル2-クロロ-6-((2-エトキシ-2-オキソエチル)(フェニル)アミノ)-5-ニトロピリミジン-4-カルボキシラート（1.7g、4.16mmol）の氷酢酸（20.0mL）中の溶液に、鉄粉末（1.2g、20.8mmole）を添加した。灰色の懸濁液を60℃まで12時間加熱した。更に鉄粉末（合計3.4g）を、次の24時間にわたって添加した。酢酸を減圧下で除去して、残渣をメタノールに懸濁し、短いセライトパッドを通して濾過して、減圧下で残渣まで濃縮した。生じる残渣を順相シリカゲルカラム（ヘキサン中の20-40% 酢酸エチル）でのクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む画分を合わせて、溶媒を蒸発させ、表題化合物（0.595g、1.78mmol、43% 収率）を提供した。MS (ESI) m/z 333.2 [M+1]+。
【０６５１】
C. エチル6-オキソ-8-フェニル-2-(ピリジン-4-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-4-カルボキシラート。エチル2-クロロ-6-オキソ-8-フェニル-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-4-カルボキシラート（0.160g、0.48mmol）のDMF無水物（6.7mL）中の溶液に4-(トリブチルスタンニル)ピリジン（0.884g、2.40mmol）、及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)（0.170g、0.24mmol）を添加した。溶液を窒素でパージし、次いでBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器においを120℃にて30分間加熱した。揮発性物質を蒸発させて、生じる残渣を順相シリカゲルカラム（ジクロロメタン中の1-10% メタノール）でのクロマトグラフィーによって精製した。生成物を含む画分を合わせて、溶媒を蒸発させた。材料を逆相分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の10-70%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して再び精製した。所望の材料を含む画分を合わせて、減圧下で濃縮し、残渣を与えた。残渣を炭酸カリウム水溶液（飽和、10mL）で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させた塩化メチレン（100mL）に溶解した。有機相を濃縮して、生じる固体を60℃にて高真空下で乾燥させ、表題化合物（0.090g、0.24mmol、50% 収率）与えた。MS (ESI) m/z 376.4 [M+1]+。
【０６５２】
D. 6-オキソ-8-フェニル-2-(ピリジン-4-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-4-カルボキサミド。エチル6-オキソ-8-フェニル-2-(ピリジン-4-イル)-5,6,7,8-テトラヒドロプテリジン-4-カルボキシラート（0.037g、0.098mmol）の無水メタノール（15mL）中の溶液を、-78℃に冷却した。次いで、溶液をアンモニアガスで飽和した。反応器を-78℃にて封止して、室温に温めた。18時間後、反応を-78℃に冷却して、雰囲気に開放した。揮発性物質を蒸発させて、生じる固体を真空下で乾燥させ、表題化合物（0.029g、0.083mmol、85% 収率）を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.4 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.62 (d, J=4.5, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.11-8.09 (m, 2H), 7.55-7.50 (m, 4H), 7.39-7.35 (m, 1H), 4.67 (s, 2H); MS (ESI) m/z 347.2 [M+1]+; mp 298-304 ℃。
【０６５３】
（5.1.169 実施例169:2-(3-ヒドロキシフェニル)-9-((1R,4r)-4-(メトキシメチル)シクロヘキシル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミドの合成）
A. tert-ブチル(1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシルカルバメート。tert-ブチル-トランス-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸（1.5g、6.17mmol）をテトラヒドロフラン（20ml)で希釈して、-10℃に冷却した。N-メチルモルホリン（0.624g、6.17mmol）、及びイソブチルクロロホルマート（1.12g、8.23mmol）を添加して、反応を10分間撹拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（0.842g、6.17mmol）を一度に添加した。2分後、メタノール（5mL）を滴状に添加して、反応を0℃にて30分間撹拌した。次いで、溶液をジクロロメタン希釈して、5% 水酸化ナトリウム溶液（3×）で分け、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、精製（1.85g（定量的）することなく表題化合物与えた。
【０６５４】
B. tert-ブチル(1r,4r)-4-(メトキシメチル)シクロヘキシルカルバメート。水素化ナトリウム（0.216g、8.98mmol）をテトラヒドロフラン（30mL）に懸濁し、0℃にて撹拌した。次いで、(1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシルカルバメート（1.0g、5.99mmol）、及び15-クラウン-5-エーテル（1.385g、6.29mmol）を添加して、30分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（0.393mL、8.98mmol）を添加して、溶液を16時間外界温度にて撹拌した。反応は、完全ではなかった。更に水素化ナトリウム（1.0当量）を添加して、撹拌を続けた。一旦出発材料が消費されたら（TLCによってモニター）、溶液を減圧下で濃縮して、酢酸エチルと水（3×）との間で分けた。有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、合わせて、溶媒を減圧下で除去した。生じる油をBiotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の0〜50% 酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（0.280g、26%）を与えた。MS (ESI) m/z 188.3 [M+1]+。
【０６５５】
C. (1r,4r)-4-(メトキシメチル)シクロヘキサンアミン。Tert-ブチル(1r,4r)-4-(メトキシメチル)シクロヘキシルカルバメート（0.28g、1.15mmol）を1,4-ジオキサン（3mL）に溶解した。ジオキサン（2mL）中の4.0N 塩酸を添加して、溶液を外界温度にて16時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、表題化合物（0.207g、定量的）の塩酸塩を与えた。MS (ESI) m/z 144.3 [M+1]+。
【０６５６】
D. (1r,4r)-1-イソシアナート-4-(メトキシメチル)シクロヘキサン。(1r,4r)-4-(メトキシメチル)シクロヘキサンアミンハイドロクロライド（0.207g、1.15mmol）をトルエン（15mL）で希釈して、トリクロロメチルカルボンクロリダート（0.228g、1.15mmol）を溶液に添加した。混合物を105℃にて3時間撹拌した。溶液を濃縮して、油を与え、精製することなく使用した（定量的収率）。
【０６５７】
E. 1-((Z)-2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-((1r,4r)-4-(メトキシメチル)シクロヘキシル)尿素。(1r,4r)-1-イソシアナート-4-(メトキシメチル)シクロヘキサン（0.195g、1.15mmol）をテトラヒドロフラン（10mL）に溶解し、続いてジアミノマレオニトリル（0.125g、1.15mmol）を添加した。溶液を、外界温度にて16時間撹拌させた。溶液を、逆相分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-100%のアセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製し、表題化合物（0.186g、62%）を与えた。MS (ESI) m/z 278.5 [M+1]+。
【０６５８】
F.2-(3-ヒドロキシフェニル)-9-((1r,4r)-4-(メトキシメチル)シクロヘキシル)-8-オキソ-8,9-ジヒドロ-7H-プリン-6-カルボキサミド。1-((Z)-2-アミノ-1,2-ジシアノビニル)-3-((1r,4r)-4-(メトキシメチル)シクロヘキシル)尿素（0.180g、0.649mmol）、3-ヒドロキシベンズアルデヒド（0.159g、1.29mmol）、及びトリエチルアミン（0.2mL、1.43mmol）をメタノール（10mL）中で合わせた。溶液を外界温度にて16時間撹拌した。生成物沈殿物を濾過し、アセトニトリルで洗浄して、減圧化で乾燥させて表題化合物（0.042g、16%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.50 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.01 (d, J =7.99, 1H), 7.90 (m, 2H), 7.28 (t, J =7.59, 1H), 6.87 (dd, J =6.79, 1.59, 1H), 4.24 (m, 1H), 3.27 (s, 3H), 3.23 (d, J =6.39, 2H), 2.42 (m, 2H), 1.90 (d, J =11.59, 2H), 1.81 (d, J =11.59, 2H), 1.70 (s, 1H), 1.35 (q, J =14.79, 2H); MS (ESI) m/z 398.1 [M+1]+; mp 354-356 ℃。
【０６５９】
（5.2生物学的実施例）
（5.2.1 MG63 pS6メソスケールアッセイ）
以下は、試験化合物の抗癌作用を決定するために使用することができるアッセイの例である。
【０６６０】
MG63ヒト骨肉腫細胞（ATCC：CRL-1427）（経継7-15）をこのアッセイに使用する。細胞は、DMEM（L-グルタミンで高グルコース）、10% FBS、及びPen/Strepを使用して維持する。以下の緩衝液を使用する：完全Tris溶解緩衝液（10mlの使用について：100μlのホスファターゼ阻害剤I（100×貯蔵物）、100μl ホスファターゼ阻害剤II（100×貯蔵物）、1錠剤Complete Mini（EDTAを含まない）、40μl PMSF、全てを室温にて5分間徹底的に混合した；1×Tris洗浄液緩衝（250mlの使用について：25ml 10×Tris洗浄緩衝液、225ml 脱イオン水、室温にて貯臓）；MSD遮断溶液-A（20mlの使用について：20ml 1×Tris洗浄緩衝液、及び600mg MSD遮断薬A、氷上に貯臓）；抗体希釈緩衝液（3mlの使用について：1ml 遮断溶液-A、1.82ml 1×Tris洗浄緩衝液、150μl 2% MSD遮断薬D-M、30μl 10% MSD遮断薬D-R、氷上に貯臓）。
【０６６１】
1日目の午後に、細胞を100μlの容積で5000細胞/ウェルにて96ウェル平底細胞培養プレートにまく。2日目の朝に、試験化合物を所望の濃度に希釈して、細胞に添加する。細胞を37℃、0.5% CO2にて、16-24時間の間化合物で処理する。
【０６６２】
150mlのMSD遮断溶液-Aをプレートに添加して、勢いよく振盪しながら室温にて1時間インキュベートすることにより、化合物処理が完了する約5分前にプレートを遮断する。
【０６６３】
細胞を収集して、マルチチャンネルピペットで培地を除去して、氷冷PBS（Caを含まない、マグネシウムを含まない）で1×洗浄して、50μl/ウェルの完全Tris溶解緩衝液を添加して、振盪しながら4℃にて1時間インキュベートすることによって可溶化液を調する。
【０６６４】
細胞可溶化物を約4-5回上下にピペット操作することにより、MSDマルチスポットプレートに可溶化試料を添加して、25μl/ウェルをMSDマルチスポットプレートへ移し（負の対照のためのRA、及び正の対照のためのRB）（バックグラウンドウェルには、溶解緩衝液が添加されるだけである）、勢いよく振盪しながら室温にて2時間インキュベートする。
【０６６５】
検出抗体を、3mlの冷却抗体希釈緩衝液中の抗pS6抗体（SULFO-TAG標識、感光性）を10nMの終濃度に希釈することによって添加して、25μl/ウェルの10nM検出抗体をMSDプレートに添加して、暗がりで室温にて1時間勢いよく撹拌しながらインキュベートして、1×Tris洗浄液緩衝液で4回プレートを洗浄する。
【０６６６】
プレートを、150μl/ウェルの1×リード緩衝液T（界面活性物質を含む）を添加して、例えばMSD SECTORプレートリーダー、及びデータ分析のための適切なプログラムを使用することによって読み込む。
【０６６７】
（5.2.2 mTOR HTR-FRETアッセイ）
以下は、試験化合物のmTOR阻害活性を決定するために使用することができるアッセイの例である。試薬は、以下の通りに調製する：
【０６６８】
「単純TOR緩衝液」（高グリセロールTOR画分を希釈するために使用される）：10mM Tris pH 7.4、100mM NaCl、0.1% Tween-20、1mM DTT（使用直前に-20℃にて凍結された1M貯蔵物から）。便宜のために、DTTを含まない大量の「単純TOR緩衝液」は、4℃にて貯蔵することができる。これを室温にもってきて、DTTをTOR画分の希釈の直前に添加することができる。
【０６６９】
5XKB/5XMn/5XATP溶液（使用直前に基質GST-p70S6kin 81 a.a.を希釈するために使用される）（40mlのスクリーニング量を示した）：
0.075 mM ATP      30μL 0.1M ATP（粉末から新鮮に作製）
12.5 mM MnCl2      500μL 1M MnCl2 
50 mM Hepes、pH 7.4      2ml 1M Hepes、pH7.4 
50 mM β-GOP      2ml 1M β-GOP
250nMミクロシスチンLR      500μL 20μM Microcystin LR（DMSO溶液）
0.25 mM EDTA      20μL 0.5M EDTA 
5mM DTT      200μL 1M DTT 
ddH2O  34.752 ml。
【０６７０】
酵素溶液：「単純TOR緩衝液」にTOR画分を1：14希釈する。640μg/mlのTORである現在のロットについては、画分を14×希釈して、緩衝液中の45.7μg/mlのTORを得る（すなわち、7.85mlのTORプール画分+102.1mlの単純TOR緩衝液= 110ml 14×TOR希釈した画分）。それぞれの酵素ロットは、アッセイ前にQCされなければならない。
【０６７１】
基質溶液：好ましい場合、これは、アッセイ直前に調製してもよい。5.3mg/mlのGST-p70S6キナーゼ画分貯蔵物を、5XKB/5XMn/5XATP溶液中に3.5μg/ml（97nM）作業貯蔵物へと希釈する（すなわち、26.41μL（5.3mg/ml）のGST-p70S6 + 40ml 5XKB/5XMn/5XATP = 40ml 3.5μg/ml（97nM））。
【０６７２】
アッセイ法緩衝液（抗体検出試薬に使用される抗体の希釈のため）：
50mM Hepes、pH 7.4      12.5 ml 1M Hepes、pH7.4 
1mM DTT      250μL 1M DTT 
0.01% Triton X-100      250μL 10% Triton X-100 
0.01% BSA      25mg BSA 
0.1mM EDTA      50μL 0.5M EDTA 
ddH2O  236.5 ml。
【０６７３】
抗体検出試薬（この試薬は、アッセイプレートへの添加直前に作製されるべきである）：
3.056 ml  1000μg/ml Cy5-aGST Amersham Cat#PA92002V
0.07661ml  1000μg/ml α-phospho p70S6（Thr389）Cell Signalling Mouse Monoclonal #9206L
0.223 ml 690μg/ml α-マウスLance Eu Perkin Elmer Cat#AD0077
236.64 ml  アッセイ緩衝液。
【０６７４】
PlakTrakプログラム（Screen）、又はMatrix Pipettor（SAR）を使用して、19.5μLの希釈されたTOR画分を、全ての検査、参照、又は正の対照ウェルのアッセイプレートに添加する。19.5μLの「単純TOR緩衝液」を、全ての負の対照ウェルに添加する。同じ化合物で複数のプレートを処理する場合、酵素の容積を、高い384ウェルポリプロピレンプレートにおいて、倍の19.5μLに増やすことができる。EP3を使用して、0.5mlの試験、参照、又は対照DMSOを、混合しながらそれぞれのウェルに添加する。プレートを室温にて30分間インキュベートする。
【０６７５】
PlakTrakプログラム（Screen）、又はMatrix Pipettor（SAR）を使用して、5μLの5XKB/5XMn/5XATP/5X基質溶液をアッセイプレートのそれぞれのウェルに添加して、反応を開始する。溶液を十分に混合して、室温にて2時間インキュベートする。
【０６７６】
PlakTrakプログラム（Screen）、又はMatrix Pipettor（SAR）を使用して、5μLの60mM EDTAを添加して、反応を止める。溶液を十分に混合して、次の工程の前に15-20分間静置させる。
【０６７７】
PlakTrakプログラム（Screen）、又はMatrix Pipettor（SAR）を使用して、10μlの抗体検出試薬を添加する。溶液を十分に混合して、O/Nに5時間インキュベートし、抗体をリン酸化された基質と複合体形成させる。
【０６７８】
プレートは、プロトコルMulti-Methodプロトコルを使用して、AnalystHTで読み込む。
【０６７９】
（5.2.3 IKK2EE 33Pアッセイプロトコル）
【０６８０】
以下は、試験化合物のIKK2EE阻害活性を決定するために使用することができるアッセイの例である。
【０６８１】
HEPES（20mM）、MgCl2（10mM）、EDTA（0.1mM）、DTT（1mM）及びTriton X-100（0.004%）を含む反応緩衝液（pH 7.8）を調製する。IKK2EE（0.75μg/ml）を使用する。GST-IKBα（50μg/ml）を基質として使用する。アデノシン5’‐三リン酸（33P-ATP 5nCi/lで1.5μM）を使用する。反応は、トリクロロ酢酸（6.25%）で止める。
【０６８２】
適切な量の試験化合物、又は対照の100% DMSO溶液をアッセイプレートに添加する。ペプチド-基質溶液（PSS）は、緩衝液（PSSにおけるペプチド濃度は、約100μg/mlであるだろう）の適切な容積にペプチドストックを添加することによって調製される。酵素-ペプチド溶液（EPS）は、酵素ストックを適切な容積のPSSに添加することによって調製する（EPS中の酵素濃度は、約1g/mlであろう）。ATP溶液は、ATPストックを適切な容積の緩衝液に添加することによって調製する（ATP濃度は、15μMであろう）。
【０６８３】
85μlのEPを、96ウェルポリプロピレンプレートのアッセイウェルに（又はPSSを正の対照ウェルに）添加する。次いで、ATP溶液を、33P-ATPを添加することによって終了する（50μCi/mlの終濃度に）。
【０６８４】
反応を、それぞれのウェルに10μlのATP溶液を添加することによって開始する。プレートを約12秒から振盪して、室温で1時間の間インキュベートさせる。100μlのトリクロロ酢酸溶液（12.5%）を添加して反応を止め、プレートを室温で少なくとも10分間インキュベートする。アッセイプレートを、適切な収穫器を使用して、Millipore Multiscreen harvest Plate FC上で収集して、収集プレートをのために1×PBS溶液で約10秒間洗浄する（連続フロー）。収集プレートを徹底的に乾燥させて、プレートの底面を封止する。20〜50μlのMicroscint20をそれぞれのウェルに添加して、上部を封止し、適切なシンチレーションカウンタを使用してプレートを読み込む。
【０６８５】
（5.2.4 IKK2EE Nemo HTRFアッセイプロトコル）
以下は、試験化合物のIKK2EE阻害活性を決定するために使用することができるアッセイの例である。
【０６８６】
HEPES（20mM）、MgCl2（10mM）、EDTA（0.05mM、）DTT（1mM）及びTriton X-100（0.004%）を含む反応緩衝液（pH 7.6）を調製する。IKK2EE-NEMO（0.7μg/ml）を使用する。GST-IKB（0.5μg/ml）を基質として使用する。アデノシン5’‐三リン酸（1.5μM）を使用する。使用される検出試薬は、マウス抗-P-IKBα（30ng/ml、）Eu抗マウス（300ng/ml）、及びCy5抗GST（11.5μg/ml）である。反応は、EDTA（20mM）で止める。
【０６８７】
酵素溶液（ES）は、酵素ストックを適切な容積の緩衝液に添加することによって調製する（ESの酵素濃度は、約1.7ng/mlであろう）。検出混合物（DM）は、ATP（終濃度3.75μM）、マウス抗-P-IKB（終濃度75ng/ml）、GST-IKBα（終濃度1.26μg/ml）、Eu抗マウス（終濃度750ng/ml）を緩衝液に添加することによって調製する。
【０６８８】
5μlの化合物（10%のDMSO中で溶媒和させた）を低結合反応プレートのアッセイウェルに（又は10% DMSOを対照ウエルに）添加する。10μlのESをアッセイウェルに（又は緩衝液を対照ウエルに）添加して、全てのウェルに10μlのDMを添加することによって反応を開始する。プレートを室温で45分間インキュベートする。停止混合物は、EDTA（終濃度70mM）、及びCy5抗GST（終濃度40g/ml）を適切な容積の緩衝液に添加することによって調製する。停止混合物を添加して、プレートを20秒間振盪させ、室温で少なくとも3時間（好ましくは暗がりで）インキュベートする。プレートは、プロトコルMulti-Methodプロトコルを使用して、AnalystHTで読み込む。
【０６８９】
（5.2.5 Tyk2 HTRFアッセイプロトコル（ATP変化選択肢を伴う））
以下は、試験化合物のTyk2阻害活性を決定するために使用することができるアッセイの例である。
【０６９０】
25μl/ウェルDMSOを、カラム 2、及び14に添加する（28.5μlをGreiner 384-ウェルポリプロピレンプレートのウェルP14に添加することを除く）。20μl/ウェルDMSOを全ての残りのウェルに添加する。
【０６９１】
5mM化合物溶液を、プレートのカラム 2、及び14の25μlのDMSOに5μlの30mM化合物を添加することによって添加される。1.5mM 参照対照は、ウェルP14の28.5μlのDMSOに1.5μlの30mM JAK3阻害剤VIを添加することによって調製する。
【０６９２】
次いで、段階希釈を以下の工程によって行う：（i）カラム2の化合物を、20μlを6×上下にピペッティングすることによって混合する；（ii）DMSO中の10μl/ウェル化合物を、カラム2-11について、1つのカラムから次のカラムへ移す；（iii）ウェルを、20μlを6×上下にピペッティングすることによって混合する；（iv）先端を3×25μl DMSO、2×25μlの次のDMSOで洗浄する；（v）工程i〜ivをカラム14-23についても繰り返す。
【０６９３】
以下の緩衝液を調製する：
【０６９４】
（アッセイ緩衝液）：50mM HEPES pH 7.6；1mM DTT；10mM MgCl2；0.01% Triton X100；0.01% BSA；及び0.1mM EDTA。
【０６９５】
アッセイ緩衝液中のキナーゼ：450ng/ml TYK2 KD（Carna Biosciences 08-147 Lot 06CBS-3022D）。
【０６９６】
（アッセイ緩衝液中の基質/検出混合物（1×ATP））：188nM DyLight 647-ストレプトアビジン（Pierce 21824）；5μM ビオチン-EQEDEPEGDYFEWLE（配列番号1）（Lyn Substrate Peptide）；750ng/ml Eu-抗-ホスホ-チロシン（PerkinElmer AD0069）；62.5 μM ATP；80nM 基質ペプチド（American Peptide Company 332722）。
【０６９７】
（アッセイ緩衝液中の基質/検出混合物（20×ATP））：188nM DyLight 647-ストレプトアビジン；5μM ビオチン-EQEDEPEGDYFEWLE（配列番号1）；750ng/mlのEu-抗-ホスホ-チロシン；1250μM ATP；80nM 基質ペプチド。
【０６９８】
14.5μl/ウェルの酵素混合物、又は希釈緩衝液（バックグラウンド対照）をCoaster384ウェル黒プレートに添加する。
【０６９９】
化合物添加、及び混合は、以下の工程によって行った：（i）DMSO中の0.5μl/ウェルDMSO/化合物を、Greiner 384-ウェルポリプロピレンプレートから、14.5μl/ウェル酵素混合物、及び希釈緩衝液を含むプレートへ移す；（ii）10μlを4×上下にピペッティングすることによって混合する；（iii）先端を、DMSO中の10μlで4×、その他のDMSO中の20μlで2×洗浄する；（iv）工程i〜iiiを全てのプレートが完了するまで繰り返す。
【０７００】
10μl/ウェル基質/検出混合物を添加して、室温にて2時間インキュベートする（最初の2+分間は、シェーカーで）。
【０７０１】
10μl/ウェルの50mM EDTA/0.01% Triton X100を添加して、室温にて＞15分間インキュベートする（最初の2+分間は、シェーカーで）。
【０７０２】
プレートは、Analyst GTプロトコルHTRF_SP_Aで665nm、及び620nm発光にて読み込む（カウント= 665/620 ×10000）。
【０７０３】
（5.2.6 Syk HTRFアッセイプロトコル）
5μl/ウェルDMSOを、カラム2ウェルA-Oに、及び29.5μlをGreiner 384-ウェルポリプロピレンプレートのウェルP2に添加する。20μl/ウェルDMSOをカラム1、及び3-12に添加する。
【０７０４】
25mM化合物溶液は、25μlの30mM化合物をカラム2に、及び0.5μl 30mM参照対照をウェルP2に添加することによって調製する。
【０７０５】
次いで、段階希釈を以下の工程によって行う：（i）カラム2の化合物を、20μlを6×上下にピペッティングすることによって混合する；（ii）DMSO中の10μl/ウェル化合物を、カラム2-11について、1つのカラムから次のカラムへ移す；（iii）ウェルを、20μlを6×上下にピペッティングすることによって混合する；（iv）先端を、3×25μlのDMSO、2×25μlの次のDMSO洗浄した。
【表２】
0005513119.tif 000037
【０７０６】
以下の緩衝液を調製する：
【０７０７】
（希釈緩衝液）：50mM HEPES pH 7.6；1mM DTT；10mM MgCl2；0.01% Triton X100；0.01% BSA；0.1mM EDTA。
【０７０８】
（希釈緩衝液中の酵素混合物）：8.621ng/ml Syk（Carna Biosciences 08-176）。
【０７０９】
（希釈緩衝液中の開始混合物）：87.5μM ATP；80nM基質ペプチド（American Peptide Company 332722）。
【表３】
0005513119.tif 000038
【０７１０】
14.5μl/ウェル酵素混合物、又は希釈緩衝液（バックグラウンド対照）をCostar 384-ウェル黒プレートに添加する。
【０７１１】
化合物添加、及び混合は、以下の工程によって行った：（i）DMSO中の0.5μl/ウェルDMSO/化合物を、Greiner 384-ウェルポリプロピレンプレートから14.5μl/ウェル酵素混合物、及び希釈緩衝液を含むアッセイプレートの左半分に移す；（ii）10μlを上下に4×ピペッティングすることによって混合する；（iii）先端を、DMSO中の10μlで4×、その他のDMSO中の20μlで2×洗浄する；（iv）工程i〜iiiをアッセイプレートの右半分に移して繰り返す；（v）工程i〜ivを全てのプレートが完了されるまで、それぞれの化合物/アッセイプレートで繰り返す。
【表４】
0005513119.tif 000039
【０７１２】
10μl/ウェル開始混合物を添加して、シェーカー上で室温にて2分間インキュベートした（1時間の合計反応時間）。
【０７１３】
以下の緩衝液を調製する：
【０７１４】
（希釈緩衝液中の停止液）：120mM EDTA
【０７１５】
（希釈緩衝液中の抗体混合物）：4.86 mg/ml DyLight 647ストレプトアビジン（Pierce 21824）；1μg/mlのLance Eu-抗-ホスホチロシン（PerkinElmer AD0069）。
【０７１６】
5μl/ウェル/希釈緩衝液を添加して、シェーカー上で室温にて2分間インキュベートする。
【０７１７】
10ml/ウェル抗体混合物を添加して、シェーカー上で室温にて2分間インキュベートした（4時間の合計反応時間）。
【０７１８】
プレートを、Analyst GTプロトコルHTRF_SP_A、又はEnVisionプロトコルSteveのTR-FRETで、665nm、及び620nm発光にて読み込む。
【０７１９】
（5.2.7 Syk機能的アッセイプロトコル（抗IgM刺激された初代B細胞におけるCD69発現）
（細胞）：初代B細胞は、San Diego Blood Bank（SDBB）にて健康なヒトドナーから得られた、Buffyコート細胞標品から精製する。細胞は、RPIM/10%FBSにおいて維持する。
【０７２０】
（試薬）：AffiniPure F（ab'）断片ヤギ抗ヒトIgM（Jackson, cat. 109-006-129、1.3mg/ml）；PE標識抗ヒトCD69（BD Pharmingen, cat. 555531、2mls）；7AAD（BD Pharmingen, cat. 559925、2mls）；RosetteSep B細胞濃縮試薬（Stem Cell Technologies, cat. 15064、10mls）；Ficoll-Paque Plus（Amersham, cat. 17-440-02）；FB染色緩衝液（BD Pharmingen）。
【０７２１】
（プロトコル）：（i）バフィーコート細胞標品は、前もってSDBBから注文する（これらの一方に問題があった場合に備えて、典型的には2つを注文する）；（ii）以下の通りに、B細胞を、RosetteSepネガティブ選択手順を使用して精製する：
a. 2.0mL RosetteSep試薬を、40mlのバフィーコートに添加する。それぞれのバフィーコートは、典型的には80-100mLである。混合物を穏やかに混合して、室温にて20分間静置させる（いくらかの沈降が生じるであろう）。
b. 組織培養フラスコにおいて、40mlのバフィーコートを、同容積の、PBS（カルシウム/マグネシウムなし）中の滅菌濾過された2%FBSと混合する。
c. 35mLのこの希釈されたバフィーコートを、それぞれの5つの50mLのポリプロピレン円錐チューブに添加する。14mLのFicoll Paqueを、それぞれのチューブのバフィーコートの下の底面にゆっくりと添加する（バフィーコートと混合しないように慎重にする）。
d. チューブをSorvall卓上遠心機において、2200rpmにて20分間、ブレーキをせずに回転する。
e. 回転後、細胞は、血清/フィコール境界面に見えるはずである。血清を境界面の近くの位置まで穏やかに吸引する。パスツールピペット、及びピペットマンで、可能な限り少ないフィコールを除去するように注意して、細胞層を境界面から除去する。
f. 回収された細胞は、100mLのPBS中の2%FBSに希釈し（約10ml）、1200rpmにて5分〜回転させ、予想される細胞回収に応じて、細胞ペレットを5-10mLのRPMI増殖培地に再懸濁する。
【０７２２】
細胞を計数して、 細胞密度をRPMI増殖培地において1mln/mlに合わせる。96ウェル丸底形式の化合物前処理プレートを、所望のウェルの数をカバーして処理プレートにおいて50μlの細胞/ウェルを想定するのに十分な細胞容積で調製する。別々の96ウェルプレートにおいて、化合物をRPMI培養培地に1：50希釈する。22μLの希釈された化合物を化合物前処理プレートの200μLの細胞に添加する。混合物を30-60分間組織培養インキュベーターに置く。
【０７２３】
20μg/mlのRPMI増殖培地中の抗IgM溶液を調製する。1ウェルにつき50μLの抗IgM溶液を新たな96ウェル丸底プレート（細胞刺激プレート）に添加する。対照の使い尽くした培地のみを含める。50μLの化合物前処理細胞を、多チャネルピペッターを使用して抗IgM含むプレートに添加する。混合物を組織培養インキュベーターに12-14時間の間、戻して置く。
【０７２４】
プレートを1200rpmにて5分間回転する。培地を廃棄して、プレートを穏やかに吸い取り乾燥する（blotted dry）。5μLのCD69抗体/ウェルを含む100μLの染色緩衝液を想定する、プレートを覆うのに十分な抗体溶液を調製する。1ウェルにつき100μLの抗体溶液を添加して、プレートを穏やかに軽くたたいて混合し、プレートをアルミ箔で覆って、室温にて30分間引き出しに置く。
【０７２５】
プレートを回転して、廃棄して、吸い取る。プレートを250μLの染色緩衝液で一度洗浄して、回転して、廃棄して、吸い取る。最終的な細胞ペレットを100μLの染色緩衝液に再懸濁して、血球計算器で読み込む。
【０７２６】
（5.2.8 Syk機能的アッセイS.O.P.（LAD2ヒト肥満細胞株からのIgE依存的β-ヘキソサミニダーゼ分泌）
（概要）：LAD2細胞を96ウェル形式にプレートにまき、NP-IgEでFcepsilonRを介して抗原感作して、NP16-BSAで架橋することによって脱顆粒させる。上清を収集して、β-ヘキソサミニダーゼを含む分泌顆粒成分を種々の比色アッセイで測定する。
【０７２７】
（細胞）：LAD2細胞は、NIHにてMetcalf研究室によって提供される。これらの細胞の由来、特徴、及び成長/貯蔵の詳細な説明については、元の刊行物（Kirshenbaum、らの論文、Leukemia Research 27：677-682（2003）を参照する。本細胞は、非常にゆっくりと成長し、10-14日ごとに倍化し、従って、毎週ヘミ枯渇により栄養を与える必要があり、まれに分裂する。増殖培地：100ng/mlの組換えヒトSCF（BioSource）を補ったStemPro-34（Invitrogen）プラス血清。細胞は、形態、及び官能性変化の前に、およそ15継代の間培養において維持することができる。
【０７２８】
（試薬）：キメラヒトニトロフェニル-IgE（血清科学技術、MCA333S、20μg/mlの保存液）；NP16-BSA（Biosearch Technologies、N5050-10mg、10mg/mlの保存液）；PNAG基質（p-ニトロフェニル N-アセチル-β-D-グルコサミニド；Sigma N-9376）0.004M = 1.37mg/ml；シトラート/リン酸緩衝液（150mL/試料）中に1.37mg/mLを調製（たびたびボルテックスしながら、37℃にて30-60分行うであろう）；クエン酸／リン酸緩衝液（50ml溶液につき、0.04Mのクエン酸無水物（192g/mol FW）；2mLの1Mのクエン酸（Hampton Research）；0.02 M Na2HPO4；2mLの0.5M Na2HPO4（SIGMA）、5N NaOHを使用してpH4.6に（約1mL））；修正Tyrode緩衝液（1Lの蒸留水中に、Tyrode緩衝粉末（SIGMA、T2145）1バイアル；粉末を溶解させて、次いで以下を添加する：1 M HEPES緩衝液pH 7.8〜20mM最終（1：50）、0.5M NA2HPO4〜0.5mM最終（1：1000）、0.04% BSA（400mg/L）、pHは、7.4であるべきである）；グリシン停止溶液（0.32Mグリシン、2.4g/100ml；0.2M炭酸ナトリウム（FW 106g/mol）、2.5g/100ml）。
【０７２９】
（プロトコル）：LAD2を培養フラスコから穏やかに除去して、収集して、1200rpmにて5分間スピンダウンさせた。使い尽くした培地を除去して、保存する。細胞を使い尽くした培地に800,000〜1,000,000/mlにて再懸濁する。100μLの0.5μg/mlのNP-IgEを丸底96ウェルプレートに使い尽くした培地内にまく。注：IgE溶液は、4℃にて10分間＞10000rpmで回転させることによって凝集体を除去するために浄化する必要がある。100μLの細胞をプレートに添加して、組織培養インキュベーターに12-14時間、戻して置き、細胞を抗原に感作にして、FcepsilonR受容体を充填する。冷却修正Tyrode緩衝液を、一晩室温に温める。
【０７３０】
翌朝、プレートを1200rpmにて5分間回転する。培地をマルチチャネルピペッターで除去する。細胞ペレットは、穏やかにトリチュレーション（5ストローク）して、100μl 修正Tyrode緩衝液に再懸濁する。細胞を組織培養インキュベーターにおいて3.5時間静置させる。注：この間に、37℃にクエン酸／ホスフェート緩衝液を暖めて、次いでPNAG基質を1.3mg/mlに反復ボルテックスで再懸濁することが必要であろう。一連の化合物を修正Tyrode緩衝液に1：50に希釈し、次いで11μLを化合物を、更に混合することなく、それぞれのウェルに添加する（0.2% dmso終濃度を与える）。化合物を、組織培養インキュベーターにおいて30-60分間プレインキュベートする。
【０７３１】
修正Tyrodeに希釈した12μLの1.0μg/ml NP16-BSAを添加する。総容積は、現在123μLである。刺激のためのSyk非依存的対照として、NP-BSAの代わりに、イオノマイシンを最終100nMにて添加することができる。組織培養インキュベーターにおいてインキュベート90分間した。
【０７３２】
プレートを1200rpmにて5分間回転して、75μLの上清（SN）を貯蔵のために空の96ウェルプレートへ移す。残りのSNを細胞板から除去して、廃棄する。125μLの修正Tyrode緩衝液中の 0.1% tritonX-100を細胞ペレットに添加して、上下にピペッティングして細胞を溶解し、混合物を氷上で15分間インキュベートする。
【０７３３】
貯蔵プレート、又は5μLの細胞ペレット可溶化液プラス25μL 0.1% Triton溶液からの30μLの上清を、96ウェル平底プレートに、最終的なプレートリードのための同一レイアウトで、新たなに添加する。150μLのPNAG基質を全てのウェルに添加する。プレートを37℃の細菌インキュベーターで1時間インキュベートする。
【０７３４】
50μLの停止液をそれぞれのウェルに添加する。大部分の活性をもつウェルは、最も明るい黄色であるだろう。プレートを405nmにて直ちに読み込む。
【０７３５】
ウェルあたりの%放出を算出する（全てのウェルからバックグラウンドを減算した後）= 100×（Sn/（Sn + 6×細胞可溶化液））。正味%放出は、= 100×（SN stim SN PBS）/（SN stim +細胞可溶化物stim-SN PBS）］
【０７３６】
（アッセイ品質制御基準）：アッセイ実行の3つの一次パラメーター：1）パーセント放出値は、10-20% IgE-とDMSO処理したウェルとの間にあるはずである（100nMイオノマイシンで40% 放出）；2）Sykツール化合物でのIC50値は、50-200nMの範囲であるはずであり；アッセイについてのZ'は、＞0.55であるはずである。
【０７３７】
（5.2.9 Sykバイオマーカーアッセイプロトコル（抗IgM刺激したRamosにおけるPhosFlowによるホスホBLNK測定）
（細胞）：ATCCからのRamos B細胞リンパ腫（クローンRA1、CRL1596）を迅速に培養して、維持のために3-4日毎に1：20に分けることが必要である。細胞をRPMI/10% FBSにおいて培養する。
【０７３８】
（試薬）：AffiniPure F（ab'）断片ヤギ抗ヒトIgM（Jackson, cat. 109-006-129、1.3mg/ml）；PEマウス抗phosphoBLNK（pY84、BD Pharmingen, cat. 558442）；CytoFix試薬（BD Pharmingen, cat. 554655）；Perm/Wash Buffer I（BD Pharmingen, cat. 557885、10X溶液）；BSA染料緩衝液（BD Pharmingen, cat. 554657）。
【０７３９】
（プロトコル）：Ramos細胞を実験の前日に新鮮な増殖培地で1：1に分ける。実験の日に、細胞を1200rpmにて5分間スピンダウンする。全ての使い尽くした培地を保存する。細胞を、使い尽くした培地に1mln/mlにて再懸濁する。化合物前処理プレートを、96ウェル丸底の形式において、処理プレートにおいて50μLの細胞/ウェルを想定して、所望の細胞の数を覆うのに十分な細胞容積で調製する。例えば4ウェルについて、200μL 細胞を添加する。別々の96ウェルプレートにおいて、化合物を使い尽くした培地に1：50に希釈する。22mLの希釈した化合物を化合物前処理プレートの200mLの細胞に添加する。プレートを組織培養インキュベーターに30-60分間、戻して置く。CytoFix試薬を、細胞を刺激する前に37℃の水浴において予熱する。
【０７４０】
使い尽くした培地において、40μg/mlの抗IgM溶液を調製する。1ウェルにつき50μLの抗IgM溶液を新たな96ウェル丸底プレートに添加する（細胞刺激プレート）。使い尽くした培地のみの対照を含めた。マルチチャネルピペッターを使用して、50μLの化合物前処理細胞を、抗IgMを含むプレートに添加する。混合物を組織培養インキュベーターに1分間、戻して置く。
【０７４１】
予熱した同容積のCytoFix試薬（100μL）を細胞刺激プレートの全てのウェルに添加する。プレートを10分間組織培養インキュベーターの中へ戻して置き、1200rpmにて5分間回転して、培地を穏やかに捨てて、 プレートを吸い取り乾燥する。
【０７４２】
100μLのPerm/洗浄緩衝液Iを全てのウェルに添加する。プレートを10分間室温にて放置して、1200rpmにて5分間回転して、培地を穏やかに捨てて、プレートを吸い取り乾燥する。細胞を200μL BSA染色緩衝液で3回洗浄する。プレートをプレート回転して、中身をすてて、吸い取る。
【０７４３】
5μLのpBLNK抗体/ウェルを含む100μLの染色緩衝液を想定し、プレートを覆うのに十分な抗体溶液を調製する。1ウェルにつき100μLの抗体溶液を添加し、プレートを穏やかに軽くたたいて混合し、アルミ箔で覆って、引き出しに室温にて30分間置く。プレートをプレート回転して、中身をすてて、吸い取る。
【０７４４】
プレートを200μLの染色緩衝液で一回洗浄する。プレートをプレート回転して、中身をすてて、吸い取る。最終細胞ペレットを100μLの染色緩衝液に再懸濁して、血球計算器で読み込む。
【０７４５】
表1の化合物は、mTOR、及びIKK-2スクリーニングアッセイにおいて、以下の値を有することが見いだされた。
【表５】
0005513119.tif 000040
0005513119.tif 000041
【０７４６】
上記した表において、以下の系を使用してある：*****=0.1〜5μM、****=5.1〜10μM、***=10.1〜20μM、**=20.1〜30μM、*=＞30μM。「ND」は、化合物を特定の酵素に対して試験しなかったことを意味する。
【０７４７】
本明細書に開示した実施態様は、開示した実施態様のいくつかの態様の例証として意図される実施例に開示された具体的な実施態様、及び本開示によって包含される機能的に均等である任意の実施態様による範囲に限定されない。実際に、本明細書に開示した実施態様の種々の改変が、本明細書に示され、及び記載されたものに加えて、当業者に明らかとなるであろうし、添付の特許請求の範囲の範囲内に入ること外とされる。
【０７４８】
多数の参照文献を引用したが、これらの開示は、これらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【配列表】
0005513119000001.app