(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩であって、
【化１７】
0005539230.tif 000030
式中、
Ｒ１は、Ｈ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ９Ｒ１０、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ４−１０シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ６−１２アリール、５〜１０員ヘテロアリール、または３〜１０員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ４−１０シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ６−１２アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜１０員ヘテロシクロアルキルの各々は、非置換である、または、１、２、もしくは３のＲ１１によって置換されるものであり；
Ｒ２およびＲ３は、独立に、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；またはＲ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子とともにＣ４−１０シクロアルキルまたはフェニルを形成し、ここで、前記Ｃ４−１０シクロアルキルおよびフェニルの各々は、非置換である、または、１、２、もしくは３のハロゲンまたはＣ１−４アルキルによって置換されるものであり；
各Ｒ４は、独立に、ＨまたはＣ１−４アルキルまたはＯＨであり；
各Ｒ５は、独立に、Ｃ１−４アルキルまたはヒドロキシアルキルであり；
各Ｒ６は、独立に、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、またはＣＮであり；
Ｒ７は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ４−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ６−１２アリール、Ｃ６−１２アリール、Ｃ１−６アルキル、５〜１０員ヘテロアリールアルキル、または３〜１０員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、またはアリールアルキルであり；
各Ｒ１１は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、または−ＣＮであり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
ｍは、２、３、４、５、または６であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｙは、０、１、２、３、または４であり；
ｚは、０、１、２、３、または４である、
化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１は、Ｈ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ９Ｒ１０、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択されるものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、または−ＮＲ９Ｒ１０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または−ＮＨ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は、塩素またはフッ素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１は、ＯＲ７である、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１は、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、または−ＳＯ２Ｒ７である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１は、Ｈ、メチル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオフェニル、ピリジニル、−ＯＣ１−４アルキル、−Ｏアリール、−ＯＣＨ２アリール、−ＳＣ１−４アルキル、−ＳＣＨ２アリール、−ＳＯＣＨ２アリール、−ＳＯ２ＣＨ２アリール、またはベンゾフラニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１は、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ５は、Ｃ１−４アルキルであり、かつｎは０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２は、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３は、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれＨであり、およびｙは０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２およびＲ３は、それぞれＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子とともに、Ｃ４−１０シクロアルキルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合している炭素原子とともに、フェニルを形成する、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
各Ｒ４は、独立に、Ｈまたはメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ４は、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
各Ｒ５は、メチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
各Ｒ６は、独立に、Ｃ１−４アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
ｍは、２または３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
ｍは、３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
ｎは、０または１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
ｎは、０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
ｙは、０である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
ｚは、１である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｘは、Ｏである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
３−クロロ−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピリダジン；
３−クロロ−６−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］ピリダジン；
３−メチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝ピリダジン；
３−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６−フェニルピリダジン；
３−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６−ピロリジン−１−イル−ピリダジン；
４−（６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）−プロポキシ］フェニル｝ピリダジン−３−イル）モルホリン；
６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝ピリダジン−３−イルアミン；
メチル−（６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］フェニル｝ピリダジン−３−イル）アミン；
１−（６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）−プロポキシ］フェニル｝ピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−オール；
３−クロロ−６−｛３−メトキシ−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）プロポキシ｝フェニル｝ピリダジン；
３−クロロ−６−［３−メトキシ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）フェニル］ピリダジン；
３−クロロ−６−［２−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）フェニル］ピリダジン；
５−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−２−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］ベンゾニトリル；
５−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）ベンゾニトリル；
１−クロロ−４−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン；
３−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］フェニル｝−６−チオフェン−２−イル−ピリダジン；
１−クロロ−４−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン；
３−クロロ−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジアザ−トリシクロ［６．２．２．０＊２，７＊］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
３−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシフェニル｝ピリダジン；
３−ベンジルオキシ−６−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）フェニル］ピリダジン；
３−ベンジルオキシ−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］フェニル｝ピリダジン；
３−メトキシ−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル−プロポキシ］−フェニル｝ピリダジン；
３−メトキシ−６−｛４−３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］ピリダジン；
３−イソプロポキシ−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］フェニルピリダジン；
３−フェノキシ−６−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）フェニル］ピリダジン；
３−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］フェニル｝ピリダジン；
３−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）ピリダジン；
エチル−（６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝ピリダジン−３−イル）アミン；
ベンジル−（６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−ピリダジン−３−イル）アミン；
３−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル−プロポキシ］−フェニル｝−６−メチルスルファニルピリダジン；
３−メチルスルファニル−６−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）フェニル］ピリダジン；
１−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４−メチルスルファニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン；
３−ベンジルスルファニル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］フェニル｝ピリダジン；
３−ベンジルスルファニル−６−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］ピリダジン；
３−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６−フェニルメタンスルフィニル−ピリダジン；
３−フェニルメタンスルフィニル−６−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）フェニル］ピリダジン；
３−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６−フェニルメタンスルホニル−ピリダジン；
３−フェニルメタンスルホニル−６−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）フェニル］ピリダジン；
１−メトキシ−４−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン；
１−メトキシ−４−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル−プロポキシ］−フェニル｝フタラジン；
３−ベンゾフラン−２−イル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝ピリダジン；
１−ベンジルスルファニル−４−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−フェニル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン；
３−クロロ−６−｛４−［（Ｓ）−２−メチル−３−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）−プロポキシ］フェニル｝ピリダジン；
３−クロロ−６−｛４−［（Ｓ）−２−メチル−３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロポキシ］−フェニル｝ピリダジン；および
６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピリダジン；
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩。
【請求項２９】
請求項１に記載の少なくとも１つの化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩と、少なくとも１つの薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
【請求項３０】
少なくとも１つの追加的な治療剤をさらに含む、請求項２９に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
ナルコレプシー、睡眠／覚醒障害、摂食行動障害、摂食障害、肥満、認知障害、覚醒疾患、記憶疾患、気分障害、気分注意変調、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病、認知症、統合失調症、疼痛、ストレス、片頭痛、乗り物酔い、うつ病、精神障害、てんかん、胃腸障害、呼吸器障害、炎症、または、心筋梗塞である疾患または障害を治療するための薬剤の製造における、請求項１に記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩の使用。
【請求項３２】
前記疾患または障害は、ナルコレプシー、睡眠／覚醒障害、摂食障害、認知障害、記憶疾患、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病または認知症である、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
前記疾患または障害は、ナルコレプシーである、請求項３１に記載の使用。
【請求項３４】
前記疾患または障害は、睡眠／覚醒障害であり、前記睡眠／覚醒障害は、睡眠時無呼吸／呼吸低下症候群、または交代勤務睡眠障害である、請求項３１に記載の使用。
【請求項３５】
前記疾患または障害は、注意欠陥多動性障害である、請求項３１に記載の使用。
【請求項３６】
前記疾患または障害は、認知障害である、請求項３１に記載の使用。
【請求項３７】
患者におけるナルコレプシー、睡眠／覚醒障害、摂食行動障害、摂食障害、肥満、認知障害、覚醒疾患、記憶疾患、気分障害、気分注意変調、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病／認知症、統合失調症、疼痛、ストレス、片頭痛、乗り物酔い、うつ病、精神障害、てんかん、胃腸障害、呼吸器障害、炎症、または心筋梗塞である疾患または障害を治療するための医薬組成物であって、請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物またはその立体異性体もしくは薬学的に許容される塩の治療的有効量を有するものである、医薬組成物。
【請求項３８】
前記疾患または障害は、ナルコレプシー、睡眠／覚醒障害、摂食障害、認知障害、記憶疾患、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病または認知症である、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
前記疾患は、ナルコレプシーである、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項４０】
前記疾患または障害は、睡眠／覚醒障害であり、前記睡眠／覚醒障害は、睡眠時無呼吸／呼吸低下症候群、または交代勤務睡眠障害である、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項４１】
前記疾患または障害は、注意欠陥多動性障害である、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項４２】
前記疾患または障害は、認知障害である、請求項３７に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ヒスタミンＨ３アンタゴニスト活性を有する化合物ならびにその使用および調製の方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンは、ニューロン活性の十分に確立された調節物質であり、ヒスタミン受容体の少なくとも４つのサブタイプ、すなわちＨ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ４が文献において報告されている。ヒスタミンＨ３受容体は、中枢神経系における神経伝達において重要な役割を果たす。Ｈ３受容体は、主に脳において発現され、大脳皮質、へんとう、海馬、線条体、視床および視床下部に局在化するものであり、末梢（皮膚、肺、心臓血管系、腸、胃腸管など）においても見出されうる。Ｈ３受容体は、主に脳において発現され、大脳皮質、へんとう、海馬、線条体、視床および視床下部に局在化する。Ｈ３受容体はまた、ヒスタミン神経末端上にシナプス前性に局在化され、阻害自己受容体として作用する（ＡｌｇｕａｃｉｌおよびＰｅｒｅｚ−Ｇａｒｃｉａ、２００３年；Ｐａｓｓａｎｉら、２００４年；Ｌｅｕｒｓら、２００５年；Ｃｅｌａｎｉｒｅら、２００５年；ＷｉｔＫｉｎおよびＮｅｌｓｏｎ、２００４年）。
【０００３】
Ｈ３受容体がヒスタミンによって活性化される場合、ヒスタミン放出が阻害される。Ｈ３受容体はまた、アセチルコリン、ドーパミン、ＧＡＢＡ、グルタミン酸塩およびセロトニンの放出のシナプス前調節に関与する（Ｒｅｐｋａ−Ｒａｍｉｒｅｚ、２００３年；ＣｈａｚｏｔおよびＨａｎｎ、２００１年；Ｌｅｕｒｓら、１９９８年を参照）。Ｈ３受容体は、インビトロおよびインビボで高度の構成的または自発的活性を示し（たとえば、受容体はアゴニスト刺激の不在下で活性があり）、それゆえ、受容体に対するリガンドは、アゴニスト、中性アンタゴニストまたはインバースアゴニスト効果を示すことが可能である。
【０００４】
ＣＮＳにおけるヒスタミンニューロンの位置および機能は、Ｈ３受容体と相互作用する化合物が、ナルコレプシーまたは睡眠／覚醒障害、摂食行動、摂食障害、肥満、認知、覚醒、記憶、気分障害、気分注意変調（ｍｏｏｄ  ａｔｔｅｎｔｉｏｎ  ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病／認知症、統合失調症、疼痛、ストレス、片頭痛、乗り物酔い、うつ病、精神障害およびてんかんを含む多数の治療用途において有用性を有する場合があることを示唆する（Ｌｅｕｒｓら、２００５年；ＷｉｔＫｉｎおよびＮｅｌｓｏｎ、２００４年、ＨａｎｃｏｃｋおよびＦｏｘ、２００４年；Ｅｓｂｅｎｓｈａｄｅら、２００６年）。Ｈ３アンタゴニスト／インバースアゴニストであれば、胃腸障害、喘息などの呼吸器障害、炎症、および心筋梗塞において重要でありうる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、Ｈ３活性を示す化合物が必要とされる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
本発明は、式Ｉ：
【０００７】
【化１】
0005539230.tif 000002
【０００８】
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ９Ｒ１０、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ４−１０シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ６−１２アリール、５〜１０員ヘテロアリール、または３〜１０員ヘテロシクロアルキルであり、ここで前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ４−１０シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ６−１２アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜１０員ヘテロシクロアルキルの各々は、選択的に１、２、もしくは３のＲ１１によって置換され；
Ｒ２およびＲ３は、独立に、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；またはＲ２およびＲ３は、一緒になると、Ｃ４−１０シクロアルキルまたはフェニルを形成し、ここで前記Ｃ４−１０シクロアルキルおよびフェニルの各々は、選択的に１、２、もしくは３のハロゲンまたはＣ１−４アルキルによって置換され；
各Ｒ４は、独立に、ＨまたはＣ１−４アルキルまたはＯＨであり；
各Ｒ５は、独立に、Ｃ１−４アルキルまたはヒドロキシアルキルであり；
各Ｒ６は、独立に、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、またはＣＮであり；
Ｒ７は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ４−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ６−１２アリール、Ｃ６−１２アリールＣ１−６アルキル、５〜１０員ヘテロアリールアルキル、または３〜１０員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、またはアリールアルキルであり；
各Ｒ１１は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、または−ＣＮであり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
ｍは、２、３、４、５、または６であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｙは、０、１、２、３、または４であり；
ｚは、０、１、２、３、または４である）
の化合物ならびに、その立体異性体および薬学的に許容される塩に関する。
【０００９】
式Ｉの化合物を作製する方法ならびに、特にＨ３アンタゴニスト／インバースアゴニストとしてのその薬学的用途もまた記載される。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本願は、式Ｉおよび式ＩＡに記載の化合物、式Ｉまたは式ＩＡに記載の少なくとも１つの化合物と、選択的に１つ以上の追加的な治療剤とを含む医薬組成物ならびに、式Ｉまたは式ＩＡに記載の化合物を、単独で使用する、またあらゆるプロドラッグ、溶媒和物、薬学的に許容される塩および立体異性体を含む１つ以上の追加的な治療剤と併用する治療の方法について記載する。
【００１１】
本発明の好ましい実施形態は、式Ｉ：
【００１２】
【化２】
0005539230.tif 000003
【００１３】
（式中、
Ｒ１は、Ｈ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ９Ｒ１０、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ４−１０シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ６−１２アリール、５〜１０員ヘテロアリール、または３〜１０員ヘテロシクロアルキルであり、ここで前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ４−１０シクロアルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ６−１２アリール、５〜１０員ヘテロアリール、および３〜１０員ヘテロシクロアルキルの各々は、選択的に１、２、もしくは３のＲ１１によって置換され；
Ｒ２およびＲ３は、独立に、ＨまたはＣ１−４アルキルであり；またはＲ２およびＲ３は、一緒になるとＣ４−１０シクロアルキルまたはフェニルを形成し、ここで前記Ｃ４−１０シクロアルキルおよびフェニルの各々は、選択的に１、２、もしくは３のハロゲンまたはＣ１−４アルキルによって置換され；
各Ｒ４は、独立に、ＨまたはＣ１−４アルキルまたはＯＨであり；
各Ｒ５は、独立に、Ｃ１−４アルキルまたはヒドロキシアルキルであり；
各Ｒ６は、独立に、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−ＮＲ９Ｒ１０、またはＣＮであり；
Ｒ７は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ４−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ６−１２アリール、Ｃ６−１２アリールＣ１−６アルキル、５〜１０員ヘテロアリールアルキル、または３〜１０員ヘテロシクロアルキルであり；
Ｒ９およびＲ１０は、独立に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、またはアリールアルキルであり；
各Ｒ１１は、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、または−ＣＮであり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
ｍは、２、３、４、５、または６であり；
ｎは、０、１、または２であり；
ｙは、０、１、２、３、または４であり；
ｚは、０、１、２、３、または４である）
の化合物ならびに、その立体異性体および薬学的に許容される塩に関する。
【００１４】
好ましい実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ９Ｒ１０、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。他の好ましい実施形態では、Ｒ１は、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、または−ＮＲ９Ｒ１０である。他の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、または−ＮＨ２である。さらに他の実施形態では、Ｒ１は、塩化物またはフッ化物である。さらに他の実施形態では、Ｒ１はＯＲ７である。好ましい実施形態は、Ｒ１が、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、または−ＳＯ２Ｒ７であるものである。
【００１５】
さらに他の実施形態では、Ｒ１は、Ｈ、メチル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオフェニル、ピリジニル、−ＯＣ１−４アルキル、−Ｏアリール、−ＯＣＨ２アリール、−ＳＣ１−４アルキル、−ＳＣＨ２アリール、−ＳＯＣＨ２アリール、−ＳＯ２ＣＨ２アリール、またはベンゾフラニルである。他の好ましい実施形態では、Ｒ１はＨである。
【００１６】
本発明の特定の好ましい実施形態は、Ｒ５がＣ１−４アルキルでありかつｎが０である化合物を含む。
【００１７】
他の好ましい実施形態では、Ｒ２はＨである。さらに他の実施形態では、Ｒ３はＨである。
【００１８】
大部分の好ましい実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、それぞれＨである。
【００１９】
いくつかの好ましい実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、それぞれＨである。他の実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、一緒になると、Ｃ４−１０シクロアルキルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ２およびＲ３は、一緒になると、フェニルを形成する。
【００２０】
本発明のいくつかの好ましい実施形態では、各Ｒ４は、独立に、Ｈまたはメチルである。他の実施形態では、Ｒ４はＨである。
【００２１】
特定の実施形態では、各Ｒ５はメチルである。特定の他の実施形態では、各Ｒ６は、独立に、Ｃ１−４アルキルである。
【００２２】
本発明の好ましい実施形態は、ｍが１、２、または３であるものを含む。好ましくは、ｍは３である。
【００２３】
他の好ましい実施形態では、ｎは０または１である。好ましくは、ｎは０である。
【００２４】
いくつかの実施形態では、ｙは０である。他の実施形態では、ｚは１である。
【００２５】
大部分の好ましい実施形態では、ＸはＯである。
【００２６】
本発明の特に好ましい化合物は、
３−クロロ−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピリダジン；
３−クロロ−６−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］ピリダジン；
３−メチル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝ピリダジン；
３−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６−フェニルピリダジン；
３−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６−ピロリジン−１−イル−ピリダジン；
４−（６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）−プロポキシ］フェニル｝ピリダジン−３−イル）モルホリン；
６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝ピリダジン−３−イルアミン；
メチル−（６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］フェニル｝ピリダジン−３−イル）アミン；
１−（６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）−プロポキシ］フェニル｝ピリダジン−３−イル）ピペリジン−４−オール；
３−クロロ−６−｛３−メトキシ−４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）プロポキシ｝フェニル｝ピリダジン；
３−クロロ−６−［３−メトキシ−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）フェニル］ピリダジン；
３−クロロ−６−［２−メチル−４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）フェニル］ピリダジン；
５−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−２−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］ベンゾニトリル；
５−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−２−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）ベンゾニトリル；
１−クロロ−４−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン；
３−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］フェニル｝−６−チオフェン−２−イル−ピリダジン；
１−クロロ−４−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン；
３−クロロ−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４，５−ジアザ−トリシクロ［６．２．２．０＊２，７＊］ドデカ−２（７），３，５−トリエン；
３−（５−クロロ−ピリジン−３−イルオキシ）−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシフェニル｝ピリダジン；
３−ベンジルオキシ−６−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）フェニル］ピリダジン；
３−ベンジルオキシ−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］フェニル｝ピリダジン；
３−メトキシ−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル−プロポキシ］−フェニル｝ピリダジン；
３−メトキシ−６−｛４−３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］ピリダジン；
３−イソプロポキシ−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］フェニルピリダジン；
３−フェノキシ−６−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）フェニル］ピリダジン；
３−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］フェニル｝ピリダジン；
３−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６−（４−トリフルオロメチル−ベンジルオキシ）ピリダジン；
エチル−（６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝ピリダジン−３−イル）アミン；
ベンジル−（６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−ピリダジン−３−イル）アミン；
３−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル−プロポキシ］−フェニル｝−６−メチルスルファニルピリダジン；
３−メチルスルファニル−６−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）フェニル］ピリダジン；
１−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−４−メチルスルファニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン；
３−ベンジルスルファニル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］フェニル｝ピリダジン；
３−ベンジルスルファニル−６−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］ピリダジン；
３−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６−フェニルメタンスルフィニル−ピリダジン；
３−フェニルメタンスルフィニル−６−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）フェニル］ピリダジン；
３−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−６−フェニルメタンスルホニル−ピリダジン；
３−フェニルメタンスルホニル−６−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）フェニル］ピリダジン；
１−メトキシ−４−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン；
１−メトキシ−４−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル−プロポキシ］−フェニル｝フタラジン；
３−ベンゾフラン−２−イル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝ピリダジン；
１−ベンジルスルファニル−４−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−フェニル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｄ］ピリダジン；
３−クロロ−６−｛４−［（Ｓ）−２−メチル−３−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）−プロポキシ］フェニル｝ピリダジン；
３−クロロ−６−｛４−［（Ｓ）−２−メチル−３−（２−メチルピペリジン−１−イル）プロポキシ］−フェニル｝ピリダジン；および
６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピリダジン；
およびその薬学的に許容される塩を含む。
【００２７】
また、本発明の範囲内に、式Ｉの少なくとも１つの化合物および少なくとも１つの薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物が含まれる。本発明の他の実施形態は、少なくとも１つの追加的な治療剤をさらに含む医薬組成物を含む。
【００２８】
本発明のもうひとつの実施形態は、式ＩＡ：
【００２９】
【化３】
0005539230.tif 000004
【００３０】
（式中、
Ｒ１は、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＯＳＯ２Ｒ７、−ＯＣＯ２Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＰ（Ｏ）Ｒ７Ｒ８、−ＮＲ９Ｒ１０、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、独立に、ＨおよびＣ１−４アルキルからなる群から選択され、ここでＲ２およびＲ３が双方ともＣ１−４アルキルである場合、それらは一緒になると、４〜１０員の１もしくは２環を形成する場合があり；
Ｒ４は、ＨおよびＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、ＨおよびＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ６は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−Ｏ−Ｃ１−４アルキルおよびＣＮからなる群から選択され；
Ｒ７は、Ｃ１−４アルキル、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｒ８は、ＨおよびＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ９およびＲ１０は、独立に、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキル（ここで１個のＣ原子は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択されるヘテロ原子によって置換されている）およびアリールアルキルからなる群から選択され、ここでＲ９およびＲ１０が双方ともＣ１−４アルキルであるか、またはＲ９およびＲ１０のうち一方がＣ１−４アルキルであり、また他方がＣ１−４アルキルである（ここで１個のＣ原子は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から選択されるヘテロ原子によって置換されている）場合、それらは一緒になると、４〜７員複素環を形成する場合があり；かつ
ｎは０または１である）
の化合物に関する。
【００３１】
好ましい実施形態では、Ｒ１は、−ＯＲ７、−ＳＲ７、−ＳＯＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＮＲ９Ｒ１０、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される。他の実施形態では、Ｒ５はＣ１−４アルキルであり、かつｎは０である。さらに他の好ましい実施形態では、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６はＨである。
【００３２】
また、本発明の範囲内に、式ＩＡの少なくとも１つの化合物および少なくとも１つの薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物が含まれる。本発明の他の実施形態は、少なくとも１つの追加的な治療剤をさらに含む医薬組成物を含む。
【００３３】
定義
上記で、また本開示を通して用いられるように、次の用語は、他に指定がない限り、次の意味を有するように理解されるべきである。
【００３４】
用語「約」は、本明細書で使用される場合、規定値の±１０％の値の範囲を示す。たとえば、語句「約５０」は、５０の±１０％、すなわち４５〜５５を含む。語句「約１０〜１００」は、１０の±１０％および１００の±１０％、すなわち９〜１１０を含む。
【００３５】
本明細書で使用される場合、形式「ｘからｙ（ｘ〜ｙ）」または「ｘからｙ（ｘ  ｔｏ  ｙ）」または「ｘからｙ（ｘ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｙ）」における値の範囲は、整数ｘ、ｙ、およびその間の整数を含む。たとえば、語句「１から６（１〜６）」または「１から６（１  ｔｏ  ６）」または「１から６（１  ｔｈｒｏｕｇｈ  ６）」は、整数１、２、３、４、５、および６を含むように意図される。好ましい実施形態は、同範囲内の個々の各整数、および整数の任意のサブコンビネーション（ｓｕｂｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）を含む。たとえば、「１から６」における好ましい整数は、１、２、３、４、５、６、１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、２〜３、２〜４、２〜５、２〜６などを含んでもよい。
【００３６】
「安定な化合物」または「安定な構造」は、本明細書で使用される場合、反応混合物から有用な純度まで単離するほどに十分に頑丈であり、かつ好ましくは、有効な治療剤への調合が可能な化合物を示す。本発明は、あくまで安定な化合物に関する。
【００３７】
「置換される」は、本明細書で使用される場合、指定される原子上の任意の１個以上の水素原子が、本明細書中で「置換基」と称される選択される基で置換されること（ただし、置換される原子の価数が大きすぎず、かつ置換によって安定な化合物がもたらされることが条件である）を示す。置換基は、１〜５つ、好ましくは１〜３つ、およびより好ましくは１つの独立に選択される置換基を有する。好ましい置換基は、限定はされないが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲ、ＮＲ２、ＮＨＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ２−Ｃ６アルキニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ヘテロシクリル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、＝Ｏ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、ＣＯＯＨ、ＣＯ２Ｒ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ’、ＮＲＣＯ２Ｒ’、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＮＲＲ’、−ＮＲＣ（＝Ｓ）ＮＲＲ’、および−ＳＯ２ＮＲＲ’があげられ、ここでＲおよびＲ’は、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、またはＣ６−Ｃ１０アリールである。
【００３８】
用語「アルキル」は、本明細書で使用される場合、１〜８個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を示す。典型的なアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、ヘキシル、オクチルなどを含む。アルキルを有する基、たとえばアルコキシ、アルコキシカルボニル、およびアルキルアミノカルボニル基のアルキル部分は、上で定義されたアルキルと同じ意味を有する。低級アルキル基は、好ましく、１〜４個の炭素を有する、上で定義されたアルキル基である。「Ｃ１−Ｃ４アルキル」などの名称は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基を示す。アルキル基は、選択的に置換されていてもよい。
【００３９】
用語「ハロアルキル」は、本明細書で使用される場合、１〜８個、好ましくは１〜６個、より好ましくは１〜３個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を示し、ここで少なくとも１つの水素原子は、ハロゲン原子によって置換されている。「Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル」などの名称は、１〜４個の炭素原子を有するハロアルキル基を示す。好ましいハロアルキル基の例として、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨＦ２、および−ＣＦ３があげられる。
【００４０】
用語「アルケニル」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する２〜８個の炭素原子の直鎖または分岐炭化水素鎖を示す。名称「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」は、２〜８個の炭素原子を有するアルケニル基を示す。アルケニル基の例として、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、２，４−ペンタジエニルなどがあげられる。アルケニル基は、選択的に置換されていてもよい。
【００４１】
用語「アルキニル」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する２〜８個の炭素原子の直鎖または分岐炭化水素鎖を示す。名称「Ｃ２−Ｃ８アルキニル」は、２〜８個の炭素原子を有するアルキニル基を示す。例として、エチニル、プロピニル、イソプロピニル、３，５−ヘキサジイニルなどがあげられる。アルキニル基は、選択的に置換されていてもよい。
【００４２】
用語「シクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、３〜１０個の炭素原子を有する、飽和または部分的に飽和された単環または二環式アルキル環系を示す。特定の実施形態は３〜６個の炭素原子、好ましくは３もしくは４個の炭素原子を有し、かつ他の実施形態は５もしくは６個の炭素原子を有する。「Ｃ５−Ｃ７シクロアルキル」などの名称は、５〜７個の環炭素原子を有するシクロアルキル基を示す。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ピネニル、ピナニル、およびアダマンタニルなどの基があげられる。シクロアルキル基は、選択的に置換されていてもよい。
【００４３】
用語「アリール」は、本明細書で使用される場合、置換もしくは非置換の、６〜１２個の環炭素原子を有する単環または二環式炭化水素芳香環系を示す。例として、フェニルおよびナフチルがあげられる。好ましいアリール基は、非置換または置換のフェニルおよびナフチル基を含む。「アリール」の定義の範囲内に、たとえば、芳香環がシクロアルキル環に縮合された環系を含む縮合環系が含まれる。かかる縮合環系の例として、たとえば、インダン、インデン、およびテトラヒドロナフタレンがあげられる。アリール基は、選択的に置換されていてもよい。
【００４４】
用語「複素環」、「複素環式」または「ヘテロシクリル」は、本明細書で使用される場合、１個以上の環炭素原子が、−Ｏ−、−Ｎ−、または−Ｓ−などの少なくとも１個のヘテロ原子によって置換された、置換もしくは非置換の炭素環式基を示す。特定の実施形態は、４〜９員環、好ましくは３〜７員環を含み、また他の実施形態は、５もしくは６員環を含む。窒素および硫黄ヘテロ原子は、選択的に酸化されていてもよく、窒素は、非芳香環中で選択的に置換されていてもよい。複素環は、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基を含むように意図される。複素環基は、選択的に置換されていてもよい。
【００４５】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、１個以上の環炭素原子が、Ｏ、Ｎ、またはＳなどの少なくとも１個のヘテロ原子によって置換された、５〜１０個の環炭素原子を有する芳香族性基または環系を示す。特定の実施形態は、５もしくは６員環を含む。ヘテロアリール基の例として、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサチオリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、オキサトリアゾリル、フラザニル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピコリニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、プリニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、チアナフテニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、およびキノキサリニルがあげられる。「ヘテロアリール」の定義の範囲内に、たとえば芳香環がヘテロシクロアルキル環に縮合された環系を含む縮合環系が含まれる。このような縮合環系の例として、たとえば、フタルアミド、フタル酸無水物、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロイソキノリン、クロマン、イソクロマン、クロメン、およびイソクロメンがあげられる。ヘテロアリール基は選択的に置換されていてもよい。特定の好ましい実施形態では、ヘテロアリールは、ピリジニル、より好ましくはピリジン−２−イルまたはチエニルである。
【００４６】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、１つ以上の環炭素原子が−Ｏ−、−Ｎ−、または−Ｓ−などの少なくとも１つのヘテロ原子によって置換されたシクロアルキル基を示す。特定の実施形態は、４〜９員環および３〜１０員環、好ましくは３〜７員環、より好ましくは、３〜６員環を含み、また他の実施形態は、５もしくは６員環を含む。ヘテロシクロアルキル基の例として、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピラザリニル（ｐｙｒａｚａｌｉｎｙｌ）、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、テトラヒドロフラニル、ジチオリル、オキサチオリル、ジオキサゾリル、オキサチアゾリル、ピラニル、オキサジニル、オキサチアジニル、およびオキサジアジニル、好ましくは、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、オラザパニル（ｏｒａｚａｐａｎｙｌ）、より好ましくは、ピロリジニルまたはピペリジニルがあげられる。ヘテロシクロアルキル基は、選択的に置換されていてもよい。
【００４７】
用語「アリールアルキル」は、本明細書で使用される場合、アリール基で置換されたアルキル基を示す。アリールアルキル基の例として、限定はされないが、ベンジル、ブロモベンジル、フェネチル、ベンズヒドリル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、ジフェニルエチル、ナフチルメチルなど、好ましくはベンジルがあげられる。アリールアルキル基は、選択的に置換されていてもよい。
【００４８】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、本明細書で使用される場合、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を示す。ヘテロアリールアルキル基は、選択的に置換されていてもよい。
【００４９】
用語「アミノ酸」は、本明細書で使用される場合、アミノ基およびカルボキシル基の双方を有する基を示す。アミノ酸の実施形態は、α−アミノ、β−アミノ、γ−アミノ酸を含む。α−アミノ酸は、一般式ＨＯＯＣ−ＣＨ（側鎖）−ＮＨ２を有する。アミノ酸は、そのＤ、Ｌまたはラセミ立体配置でありうる。アミノ酸は、天然および非天然部分を含む。天然アミノ酸は、タンパク質中に見出される標準の２０α−アミノ酸、たとえばグリシン、セリン、チロシン、プロリン、ヒスチジン、グルタミンなどを含む。天然アミノ酸はまた、非α−アミノ酸（β−アラニン、γ−アミノ酪酸、ホモシステインなど）、希アミノ酸（４−ヒドロキシプロリン、５−ヒドロキシリジン、３−メチルヒスチジンなど）、および非タンパク質アミノ酸（シトルリン、オルニチン、カナバニンなど）を含みうる。非天然アミノ酸は、当該技術分野で周知であり、天然アミノ酸の類似体を含む。Ｌｅｈｎｉｎｇｅｒ  Ａ．Ｌ．  「Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第２版；Ｗｏｒｔｈ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、１９７５年；７１−７７頁（この開示内容は参照によって本明細書に援用する）を参照のこと。非天然アミノ酸はまた、α−アミノ酸を含み、ここで側鎖は合成誘導体と置換される。特定の実施形態では、本発明の化合物における置換基は、そのカルボキシル基、すなわち式−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（側鎖）−ＮＨ２の基のヒドロキシル部分の除去後でのアミノ酸の残基を含む。天然および非天然α−アミノ酸の代表的側鎖は、下の表Ａに示される。
【００５０】
【表１】
0005539230.tif 000005
【００５１】
用語「被検体」または「患者」は、本明細書で使用される場合、本明細書中に記載の１つ以上の疾患および症状を患っているかまたは患う可能性を有する哺乳動物、好ましくはヒト、またはヒト小児などの温血動物を示す。
【００５２】
「治療有効量」は、本明細書で使用される場合、特定の障害の症候を予防または治療するのに有効な本発明の化合物の量を示す。かかる障害として、限定はされないが、本明細書中に記載の受容体の異常な活性に関連した病理学的および神経障害があげられ、ここでは、治療または予防は、その活性を、受容体を本発明の化合物と接触させることによって阻害する、誘発する、または促進することを含む。
【００５３】
用語「薬学的に許容される」は、本明細書で使用される場合、妥当な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、炎症、アレルギー応答、または他の複雑な問題を伴わない、ヒトおよび動物の組織との接触に好適であり、妥当な利益／リスク比に見合う化合物、材料、組成物、および／または剤形を示す。
【００５４】
用語「薬学的に許容される賦形剤」は、本明細書で使用される場合、薬学的用途として許容される、すべての溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤および抗真菌剤、等張性遅延剤（ｉｓｏｔｏｎｉｃ  ｄｅｌａｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）および吸収遅延剤（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｄｅｌａｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）など、たとえば米食品医薬品局によるＧｅｎｅｒａｌｌｙ  Ｒｅｇａｒｄｅｄ  ａｓ  Ｓａｆｅ（ＧＲＡＳ）のステータスとして認められているものを含む。薬学的活性物質のためのかかる媒体および作用剤の使用は、当該技術分野、たとえば「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」、第２０版；Ｇｅｎｎａｒｏ  Ａ．Ｒ．編；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  &  ＷｉｌＫｉｎｓ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）、２０００年において周知である。任意の従来の媒体または作用剤が活性成分と混合できない場合を除き、治療組成物中でのその使用が考えられる。補助活性成分もまた、組成物に組み込まれていてもよい。
【００５５】
用語「単位用量」は、本明細書で使用される場合、患者に投与することができ、かつ容易に処理し、パッケージ化することが可能であり、後に記載のように、活性化合物を、それ自体でまたは薬学的に許容される組成物として含む、物理的かつ化学的に安定な単位用量として維持する単回用量を示す。
【００５６】
「薬学的に許容される塩」は、本明細書で使用される場合、親化合物がその酸または塩基塩の作製によって変性された、開示される化合物の誘導体を示す。薬学的に許容される塩の例として、限定はされないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などがあげられる。薬学的に許容される塩は、従来の非毒性塩または、たとえば非毒性無機もしくは有機酸から形成される親化合物の第４級アンモニウム塩を含む。たとえば、かかる従来の非毒性塩は、塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸由来の塩；ならびに酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの有機酸から調製される塩を含む。これらの生理学的に許容できる塩は、当該技術分野で公知の方法により、たとえば、水性アルコール中で遊離アミン塩基を過剰な酸とともに溶解させるか、または遊離カルボン酸を水酸化物などのアルカリ金属塩基またはアミンで中和することによって調製される。
【００５７】
本明細書中に全体を通して記載される化合物は、他の形態で使用または調製することが可能である。たとえば、多数のアミノを有する化合物は、酸付加塩として使用または調製することが可能である。かかる塩は、化合物の単離および処理特性を改善することが多い。たとえば、試薬、反応条件などに依存し、本明細書中に記載の化合物は、たとえばそれらの塩酸塩またはトシル酸塩として使用または調製することが可能である。同形結晶形態、すべてのキラルおよびラセミ形態、Ｎ−オキシド、水和物、溶媒和物、および酸塩水和物もまた、本発明の範囲内に含まれると考えられる。
【００５８】
本発明の特定の酸性または塩基性の化合物は、両性イオンとして存在する場合がある。遊離酸、遊離塩基および両性イオンを含む化合物のあらゆる形態は、本発明の範囲内に含まれると考えられる。アミノおよびカルボキシ基の双方を有する化合物が、それらの両性イオン形態で、平衡状態で存在することが多いことは、当該技術分野で周知である。したがって、たとえばアミノおよびカルボキシ基の双方を有する、本明細書中に全体を通して記載される化合物のいずれかはまた、それらの対応する両性イオンに対する言及を含む。
【００５９】
「プロドラッグ」は、本明細書で使用される場合、反応の所望される部位に達する活性種の量を最大化するように特に設計された化合物を示し、それら自体として、一般には所望される活性に対して不活性であるかまたは活性が最小であるが、生体内変化を介して生物活性代謝産物に変換される。
【００６０】
したがって、プロドラッグは、たとえば、ヒドロキシ、アミノ、またはカルボキシ基が、プロドラッグが哺乳類被検体に投与される場合、切断し、遊離ヒドロキシル、遊離アミノ、またはカルボン酸をそれぞれ形成する任意の基に結合する本明細書中に記載の化合物を含む。例として、限定はされないが、アルコールおよびアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩および安息香酸塩誘導体；ならびに、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジル、およびフェネチルエステルなどのアルキル、シクロアルキル、アリール、およびアルキルアリールエステルがあげられる。
【００６１】
本明細書中に記載の化合物は、１つ以上の非対称的に置換された炭素および／または硫黄原子を有し、かつ光学的に活性がある形態またはラセミ形態で単離されていてもよい。したがって、特定の立体化学または他の異性体形態が具体的に示されない、かつ／またはアキラルでない限り、あらゆる立体（鏡像、ジアステレオ異性、および／またはメソ形態、キラルまたはラセミのいずれかなど）、あらゆるアキラル、あらゆる幾何学、および／またはあらゆる配座異性体形態を含む、構造のあらゆる異性体形態が意図されている。たとえば、構造が光学的活性形態で存在する、立体形態を含む立体中心を有する構造のかかる異性体形態を調製し、単離する方法は、当該技術分野で周知である。たとえば、立体異性体の混合物は、限定はされないが、ラセミ形態の分解、順相、逆相、およびキラルクロマトグラフィー、優先的塩形成、再結晶化などを含む標準の技術により、あるいはキラル出発原料のいずれかからのキラル合成によるかまたは標的キラル中心の計画的（ｄｅｌｉｂｅｒａｔｅ）合成により、分離することが可能である。
【００６２】
用語「立体異性体」は、本明細書で使用される場合、同一の化学組成を有するが、空間的に原子または基の配置が異なる化合物を示す。
【００６３】
用語「治療」および「治療する」は、本明細書で使用される場合、予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ）（予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）など）、根治および／または苦痛緩和治療を含む。また、本明細書で使用される場合、用語「治療」、「治療する（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「治療する（ｔｒｅａｔ）」は、これらの用語が適用される障害または症状、またはかかる障害または症状の１つ以上の症候の進行を改善、軽減、または阻害することを示す。
【００６４】
任意の変数が任意の構成または任意の式において２回以上出現する場合、各出現におけるその定義は、他のすべての出現におけるその定義とは無関係である。置換基および／または変数の組み合わせは、かかる組み合わせが安定な化合物をもたらす場合に限り、許容できる。
【００６５】
本明細書で使用される化学式および名称は、基本的化合物を正確かつ精度よく示すものと考えられる。しかし、本発明の性質および値は、これらの式の理論的正確性に全体的にもまたは部分的にも依存しない。したがって、本明細書で使用される式、ならびにそれに対応する指定化合物に帰する化学名は、かかる立体化学が明確に規定される場合を除き、それを任意の特定の互変異性型または任意の特定の光学もしくは幾何学異性体に限定することを含む、本発明を限定するように意図されることは決してないことは理解されている。
【００６６】
もうひとつの態様では、本発明は、上記の化合物の薬学的に許容される塩に関する。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、かかる化合物と非毒性酸または塩基付加塩との組み合わせから得られる、本発明の化合物の塩を含む。
【００６７】
酸付加塩は、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸などの無機酸、ならびに酢酸、クエン酸、プロピオン酸、酒石酸、グルタミン酸、サリチル酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、琥珀酸、および安息香酸などの有機酸、ならびにそれに関連する無機酸および有機酸を含む。
【００６８】
塩基付加塩は、アンモニウムおよびアルカリおよびアルカリ土塁金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などの無機塩基に由来するもの、ならびに脂肪族および芳香族性アミン、脂肪族ジアミン、ヒドロキシアルカミンなどの塩基性有機アミンに由来する塩を含む。したがって、本発明の塩の調製に有用なかかる塩基は、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カルシウム、メチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミンなどを含む。
【００６９】
薬学的に許容される塩に加え、他の塩が本発明に含まれる。それらは、化合物の精製、他の塩の調製、または化合物もしくは中間体の同定および特徴づけにおける中間体としての役割を果たすことがある。
【００７０】
本発明の化合物の薬学的に許容される塩はまた、たとえば水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、酢酸エチルなどとのさまざまな溶媒和物として存在しうる。かかる溶媒和物の混合物もまた、調製することが可能である。かかる溶媒和物の供給源は、結晶化の溶媒から得られ、調製または結晶化の溶媒に固有であり、またはかかる溶媒に対して不定のものであってもよい。かかる溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。
【００７１】
本発明はまた、本明細書で開示される化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを包含する。「プロドラッグ」は、本明細書で使用される場合、本発明の範囲内の式を有する活性剤に向けて、被検体の身体内での代謝プロセスによって変換される任意の化合物を含むように意図される。プロドラッグが極めて多数の望ましい医薬品の質（溶解度、バイオアベイラビリティ、製造など）を促進することが知られていることから、本発明の化合物は、プロドラッグ形態で送達してもよい。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来の手順は、たとえば、「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、Ｓｌｏａｎｅ  Ｋ．Ｂ．編；Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、１９９２年（その内容全体を参照によって本明細書に援用する）に記載される。
【００７２】
本発明の化合物が、さまざまな立体異性体形態で存在しうることは理解されている。したがって、本発明の化合物は、ジアステレオマーおよびエナンチオマーの双方を含む。化合物は、一般的にラセミ酸塩として調製され、そのままで便益的に使用することが可能であるが、個々のエナンチオマーは、必要に応じて、従来の技術によって単離または合成することが可能である。かかるラセミ酸塩および個々のエナンチオマーおよびその混合物は、本発明の一部を形成する。
【００７３】
かかる光学的活性形態を調製し、単離する方法は、当該技術分野で周知である。特定の立体異性体は、鏡像体的に純粋であるかまたは鏡像体に富んだ出発原料を使用する立体特異的合成によって調製することが可能である。出発原料または生成物のいずれかの特定の立体異性体は、当該技術分野で公知の技術、たとえばラセミ形態の分解、順相、逆相、およびキラルクロマトグラフィー、再結晶化、酵素分解、または使用されるその目的で試薬によって形成される付加塩の分別再結晶化により、分離し、回収することが可能である。特定の立体異性体を分離し、回収する有用な方法は、Ｅｌｉｅｌ  Ｅ．Ｌ．；Ｗｉｌｅｎ  Ｓ．Ｈ．、「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ；Ｗｉｌｅｙ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、１９９４年、およびＪａｃｑｕｅｓ  Ｊら、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ、Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ；Ｗｉｌｅｙ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、１９８１年（各々、その内容全体を参照によって本明細書に援用する）に記載されている。
【００７４】
式Ｉおよび式ＩＡの化合物上に存在する官能基が保護基を含みうることはさらに理解されている。たとえば、式Ｉおよび式ＩＡの化合物のアミノ酸側鎖置換基は、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル基などの保護基で置換することが可能である。保護基は、本質的には、水酸基およびカルボキシル基などの官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｉｅｓ）に選択的に付加しかつそれから除去されうる化学官能基として知られている。これらの基は、かかる官能基を、化合物が暴露される化学反応条件に対して不活性にする化合物中に存在する。種々の保護基のいずれかは、本発明で使用してもよい。ラクタムを保護するための好ましい基は、ｔ−ブチルジメチルシリル（「ＴＢＤＭＳ」）などのシリル基、ジメトキシベンズヒドリル（「ＤＭＢ」）、アシル、ベンジル（「Ｂｎ」）、およびメトキシベンジル基を含む。ヒドロキシ基を保護するための好ましい基は、ＴＢＳ、アシル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、およびメトキシメチルを含む。当業者によって使用される多数の他の標準保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ  Ｔ．Ｗ．およびＷｕｔｓ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」  第２版、Ｗｉｌｅｙ  &  Ｓｏｎｓ、１９９１年に見出すことが可能である。
【００７５】
治療目的として、本発明の化合物は、活性剤と被検体の身体内での活性剤の作用部位との接触をもたらす任意の手段によって投与することが可能である。化合物は、医薬品と併用して、個々の治療剤としてかまたはたとえば鎮痛薬などの他の治療剤との併用で利用可能な任意の従来の手段によって投与することが可能である。たとえば式Ｉおよび式ＩＡの化合物を含む、本発明の方法において使用される化合物は、活性剤と患者の身体内での活性剤の作用部位との接触をもたらす任意の手段によって投与することが可能である。本発明の化合物は、好ましくは、本明細書中に記載の疾患および障害の治療のため、それを必要とする被検体に治療有効量で投与される。
【００７６】
治療有効量は、従来の技術の使用により、当業者として担当診断医によって容易に決定することが可能である。有効用量は、疾患または障害の進行のタイプおよび範囲、特定の患者の全体的健康状態、選択される化合物の相対的生物学的有効性、活性剤と適切な賦形剤との調合、ならびに投与の経路を含むいくつかの要素に依存して変化することになる。一般には、化合物は、低い用量レベルで投与され、所望される効果が得られるまで徐々に増加される。
【００７７】
一般的な用量範囲は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、好ましい用量は約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。ヒト成人における好ましい一日用量は、約２５、５０、１００および２００ｍｇ、ならびにヒト小児における同等の用量を含む。化合物は、１回以上の単位用量形態で投与することが可能である。単位用量は、１日１〜４回の約１〜約５００ｍｇ投与、好ましくは１日２回の約１０ｍｇ〜約３００ｍｇ投与の範囲である。有効用量を説明する他の方法では、経口単位用量は、被検体における約０．０５〜２０μｇ／ｍｌ、好ましくは約１〜２０μｇ／ｍｌの血清レベルを得るのに必要なものである。
【００７８】
本発明の化合物は純粋な化学物質として投与されうるが、医薬組成物として活性成分を提示することが好ましい。
【００７９】
一般的にいえば、本発明の治療化合物は、単独でまたは薬学的に許容される担体と組み合わせて、患者に投与することが可能である。したがって、本発明の化合物、たとえば式Ｉおよび式ＩＡの化合物は、好ましくは、たとえば「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）、１９８０年）（その開示はその内容全体を参照によって本明細書に援用する）に記載される、選択される投与経路および標準的薬務に基づいて選択される薬学的担体と組み合わされる。担体は、組成物の他の成分に適合し、かつそのレシピエントに対して有害でないという意味で許容されなければならない。活性成分と担体の相対的割合は、たとえば、化合物の溶解度および化学的性質、選択される投与経路および標準的薬務によって決定することが可能である。
【００８０】
本発明の化合物は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤との混合により、医薬組成物に調合することが可能である。賦形剤は、たとえば「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」第２０版；Ｇｅｎｎａｒｏ  Ａ．Ｒ．編；Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  &  ＷｉｌＫｉｎｓ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）、２０００年に記載される、選択される投与経路および標準的薬務に基づいて選択される。組成物は、速溶、放出調節、または持続放出製剤などのように、活性剤の放出を制御し、および／または遅延させるように調合することが可能である。かかる徐放または持続放出組成物は、たとえば生体適合性、生体分解性ラクチド重合体、ラクチド／グリコライド共重合体、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、または当該技術分野で公知の他の固体もしくは半固体ポリマーマトリックスを使用することが可能である。
【００８１】
組成物は、経口的手段；静脈内、筋肉内、および皮下経路を含む非経口的手段；局所的または経皮的手段；直腸、膣、舌下および口腔投与を含む経粘膜的手段；眼科手段；あるいは吸入手段による投与のため、調製することが可能である。好ましくは、組成物は、特に錠剤、カプセルまたはシロップの形態での経口投与；特に溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態での非経口的投与；特に粉末、点鼻剤、またはエアロゾルの形態での鼻腔内投与；あるいはクリーム、軟膏、溶液、懸濁液エアロゾル、粉末などの局所的投与のため、調製される。
【００８２】
経口投与においては、錠剤、ピル、粉末、カプセル、トローチなどは、デンプンまたはセルロースなどの希釈剤または充填剤；微結晶性セルロース、ゼラチン、またはポリビニルピロリドンなどの結合剤；デンプンまたはセルロース誘導体などの崩壊剤；タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；スクロースまたはサッカリンなどの甘味剤；あるいはペパーミントまたはチェリーフレーバーなどの香味剤のうち１つ以上を含有してもよい。カプセルは、先に列挙した賦形剤のいずれかを含有し、半固体または液体担体、たとえばポリエチレングリコールをさらに含有してもよい。固体経口剤形は、糖、セラック、または腸溶剤（ｅｎｔｅｒｉｃ  ａｇｅｎｔ）のコーティング剤を含有してもよい。液体製剤は、水性もしくは油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、エリキシルなどの形態であってもよく、または使用前の、水または他の適切な媒体との再構成のための乾燥生成物として存在してもよい。かかる液体製剤は、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤、希釈剤、甘味剤および香味剤、染料および保護剤などの従来の添加剤を含有してもよい。
【００８３】
組成物はまた、非経口で投与してもよい。注射可能用途として許容される剤形としては、たとえば無菌水溶液または懸濁液を含む。水性担体は、アルコールと水、緩衝媒体などの混合物を含む。非水性溶媒は、アルコールおよびグリコール、たとえばエタノール、およびポリエチレングリコール；オイル、たとえば植物性油；脂肪酸および脂肪酸エステルなどを含む。界面活性剤；たとえばヒドロキシプロピルセルロース；等張剤、たとえば塩化ナトリウム；流体および栄養補充薬（ｎｕｔｒｉｅｎｔ  ｒｅｐｌｅｎｉｓｈｅｒ）；電解質補給液（ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅ  ｒｅｐｌｅｎｉｓｈｅｒ）；活性化合物の放出を制御する作用剤、たとえばモノステアリン酸アルミニウムおよびさまざまな共重合体；抗菌剤、たとえばクロロブタノールまたはフェノール；緩衝液などを含む他の成分を加えてもよい。非経口調合物は、アンプル、使い捨て注射器または複数回用量バイアルに封入してもよい。活性化合物のための他の潜在的に有用な非経口送達システムは、エチレン−酢酸ビニル共重合体粒子、浸透圧ポンプ、移植可能な注入システム、およびリポソームを含む。
【００８４】
他の有望な投与モードは、吸入のための調合物を含み、それは、乾燥粉末、エアロゾル、またはドロップなどの手段を含む。それらは、たとえば、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリココール酸塩およびデオキシコール酸塩を含有する水溶液、あるいは、点鼻の形態でまたは鼻腔内に適用されるべきゲルとして投与するための油性溶液であってもよい。局所使用のための調合物は、軟膏、クリーム、またはゲルの形態である。一般には、これらの形態は、担体、たとえばワセリン、ラノリン、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、またはそれらの組み合わせ、および乳化剤、たとえばラウリル硫酸ナトリウムか、またはゲル化剤、たとえばトラガカントのいずれかを含む。経皮投与に適した調合物は、分離したパッチ（ｄｉｓｃｒｅｔｅ  ｐａｔｃｈ）として、リザーバまたはマイクロリザーバ（ｍｉｃｒｏｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）系、接着剤拡散−制御系（ａｄｈｅｓｉｖｅ  ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｓｙｓｔｅｍ）またはマトリックス分散−型系（ｍａｔｒｉｘ  ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ−ｔｙｐｅ  ｓｙｓｔｅｍ）などの場合に認められうる。口腔投与のための調合物は、たとえばロゼンジまたはトローチを含み、また風味付けされた基剤（ｆｌａｖｏｒｅｄ  ｂａｓｅ）、たとえばスクロースまたはアカシア、およびグリココール酸塩などの他の賦形剤を含んでもよい。直腸投与に適した調合物は、好ましくは、固体に基づく担体、たとえばココアバターを有する単位用量坐剤として認められ、サリチル酸塩を含んでもよい。
【００８５】
１つ以上の無菌容器内に本発明の化合物および／または本明細書中に記載の他の治療化合物を治療有効量で含む、たとえば疼痛の治療において有用な薬学的キットもまた、本発明の範囲内に含まれる。容器の滅菌は、当業者に周知の従来の滅菌方法を用いて実施してもよい。材料の無菌容器は、必要であれば、分離容器または１つ以上のマルチパート（ｍｕｌｔｉ−ｐａｒｔ）容器、たとえばＵＮＩＶＩＡＬ（商標）２パート（ｔｗｏ−ｐａｒｔ）容器（Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｓ（Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｉｌｌｉｎｏｉｓ）から入手可能）を含んでもよい。本発明の化合物および／または本明細書中に記載の他の治療化合物は、上記のように、分離されているか、または単一剤形に組み合わされていてもよい。かかるキットは、当業者に容易に理解されるように、必要であれば、さまざまな従来の薬学的キット部品、たとえば１つ以上の薬学的に許容される担体、成分を混合するための追加のバイアルなどのうち１つ以上をさらに含んでもよい。投与されるべき成分の量を示す、挿入物またはラベルのいずれかとしての使用説明書、投与のための指針、および／または成分を混合するための指針もまた、キット中に含めてもよい。
【００８６】
本発明の化合物は、ヒスタミン受容体、より好ましくはヒスタミンＨ３受容体に結合するための方法において使用することが可能である。かかる結合は、受容体を式Ｉまたは式ＩＡの化合物と有効量で接触させることによって達成することが可能である。ヒスタミン受容体は、中枢神経系に位置するか、または中枢神経系に対して末梢に、または両方の位置に位置することが可能である。好ましくは、接触ステップは、水性媒体中で、好ましくは生理学的に関連したイオン強度、ｐＨなどで行われる。
【００８７】
さらにもうひとつの態様では、本発明は、ヒスタミン受容体、より好ましくはヒスタミンＨ３受容体に結合する方法であって、それを必要とする患者に、たとえば式Ｉまたは式ＩＡの化合物を含む本発明の化合物を有効量で投与するステップを含む、方法に関する。
【００８８】
特定の好ましい態様では、本方法は、前記患者に式の化合物を治療有効量で投与するステップを含む。
【００８９】
いくつかの好ましい実施形態では、ヒスタミン受容体はＨ３ヒスタミン受容体である。特定のより好ましい実施形態では、化合物は、Ｈ１、Ｈ２および／またはＨ４受容体よりもＨ３ヒスタミン受容体に選択的に結合する。特定の好ましい実施形態では、Ｈ３ヒスタミン受容体は、中枢神経系に位置する。いくつかの他の好ましい実施形態では、式Ｉまたは式ＩＡの化合物は、ヒスタミン受容体に対して活性を示す。特定の好ましい実施形態では、結合は、カンナビノイド受容体の活性に作用する。他の好ましい実施形態では、結合は、より好ましくは中性アンタゴニストとして、カンナビノイド受容体の活性に拮抗する。さらに他の好ましい実施形態では、結合は、カンナビノイド受容体の活性にインバースアゴニストとして作用する（ｉｎｖｅｒｓｅｌｙ  ａｇｏｎｉｚｅ）。
【００９０】
さらに他の好ましい実施形態では、その式Ｉおよび式ＩＡの化合物は、インビボで、ヒスタミン受容体に対して活性を示す。他の好ましい実施形態では、式Ｉおよび式ＩＡの化合物は、インビトロで、ヒスタミン受容体に対して活性を示す。
【００９１】
本発明の特定の他の好ましい態様では、ヒスタミン、好ましくはＨ３ヒスタミン受容体の結合を介した作用、調節または制御が可能な疾患、障害または症状を治療する方法が提供される。より好ましくは、これらの疾患、障害、および／または症状は、ナルコレプシーまたは睡眠／覚醒障害、摂食行動障害、摂食障害、肥満、認知障害、覚醒疾患、記憶障害、気分障害、気分注意変調（ｍｏｏｄ  ａｔｔｅｎｔｉｏｎ  ａｌｔｅｒａｔｉｏｎ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病／認知症、統合失調症、疼痛、ストレス、片頭痛、乗り物酔い、うつ病、精神障害、てんかん、胃腸障害、呼吸器障害、炎症、および心筋梗塞からなる群から選択される。好ましい実施形態では、疾患または障害は、ナルコレプシーまたは睡眠／覚醒障害である。他の好ましい実施形態では、疾患または障害は、注意欠陥多動性障害である。さらに他の実施形態では、疾患または障害は、認知障害である。本明細書中で提供される方法は、かかる治療を必要とする被検体に、本発明の化合物、好ましくは式Ｉまたは式ＩＡの化合物を治療有効量で投与するステップを含む。
【００９２】
特定の好ましい実施形態では、障害は、ナルコレプシーまたは睡眠／覚醒障害である。あるいは、治療される障害は、注意欠陥多動性障害である。
【００９３】
当業者が理解するように、上記の教示内容を考慮すると、本発明の極めて多数の改良および変形が可能である。したがって、添付の特許請求の範囲内で、本発明が、本明細書中に詳述される以外にも実行可能であり、かつ本発明の範囲がすべてのかかる変形を包含するように意図されることが理解される。
【００９４】
調製の方法
本発明の化合物を、限定はされないが後述される方法を含む当業者に周知の多数の方法で、または有機合成に関する当業者に公知の標準的技術を適用することによるこれらの方法の改良を通じて、調製することができる。本発明と併せて開示されるすべてのプロセスは、ミリグラム、グラム、マルチグラム、キログラム、マルチキログラムまたは商工業規模を含む任意の規模で実行されると考えられる。
【００９５】
本明細書に示される例を調製するための一般的経路が、スキーム１〜６に示される。試薬および出発原料は市販されているか、または当業者により、周知の技術によって容易に合成される。合成スキームにおけるすべての置換基は、他に指定がない限り、先に定義された通りである。
【００９６】
スキーム１：遷移金属触媒カップリング反応による式Ｉおよび式ＩＡの化合物の一般的合成
【００９７】
【化４】
0005539230.tif 000006
【００９８】
一般式Ｘのホウ素エーテル誘導体（式中、Ｒ６は上で定義される通りであり、かつＲ１１はたとえば低級アルキルである）は、適切な溶媒、たとえばトルエン、ジアルキルエーテル、ｐ−ジオキサンまたはテトラヒドロフラン中、塩基、たとえばアルカリ金属炭酸塩または含窒素塩基、たとえばトリエチルアミンの存在下で、一般式ＸＩ（式中、Ｒ１２およびＲ１３は、臭素または塩素などの適切な脱離基である）の置換アルカンでアルキル化される。次いで、一般式ＸＩＩの得られたエーテル誘導体は、塩基および適切な溶媒の存在下で、求核置換反応において、一般式ＸＩＩＩのアミンと反応し、一般式ＸＩＶのホウ素エーテルまたはホウ酸誘導体を提供する。この化合物は、たとえば「Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．  Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅ．」［Ｉｎ：Ｔｏｐ．Ｃｕｒｒ．Ｃｈｅｍ．、２００２年；２１９頁］Ｍｉｙａｕｒａ、Ｎｏｒｉｏ編（２００２年）、発行元（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ（Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ））に記載のように、好適なパラジウム触媒の存在下で、たとえば鈴木カップリング反応に対応する条件下で、一般式ＸＶ（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上で定義される通りであり、かつＲ１４は適切な脱離基である）のピリダジン誘導体との遷移金属触媒カップリング反応を受け、一般式Ｉまたは式ＩＡ（式中、ｎおよび置換基Ｒ１〜Ｒ６は上で定義される通りである）の化合物を提供する。このような反応における詳細な方法の例が、実施例１を提供するための手順において例示される。
【００９９】
スキーム２：代替の遷移金属触媒カップリング方法による式Ｉおよび式ＩＡの化合物の一般的合成
【０１００】
【化５】
0005539230.tif 000007
【０１０１】
一般式ＸＶＩ（式中、Ｒ４およびＲ６は上で定義される通りであり、Ｒ１１はたとえば低級アルキルまたは水素であり、Ｒ１５はたとえばアルコールである）のホウ素エーテルまたはホウ酸誘導体、あるいは標準的方法によって脱離基に容易に変換可能なもうひとつの官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｙ）は、たとえば「Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．  Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅ．」［Ｉｎ：Ｔｏｐ．Ｃｕｒｒ．Ｃｈｅｍ．、２００２年；２１９頁］Ｍｉｙａｕｒａ、Ｎｏｒｉｏ編（２００２年）、発行元（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ（Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ））に記載のように、適切なパラジウム触媒の存在下で、たとえば鈴木カップリング反応に対応する条件下で、一般式ＸＶ（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上で定義される通りであり、かつＲ１４は好適な脱離基である）のピリダジン誘導体との遷移金属触媒カップリング反応を受け、一般式ＸＶＩＩの化合物を提供する。この生成物は、一般式ＸＶＩＩＩ（式中、Ｒ１６は適切な脱離基、たとえばメシル酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩または臭素もしくは塩素などのハロゲンである）の化合物に変換される。この中間体ＸＶＩＩＩは、塩基および好適な溶媒の存在下での一般式ＸＩＩＩの環状アミンとの求核置換反応において、一般式ＩまたはＩＡ（式中、ｎおよび置換基Ｒ１〜Ｒ６は上で定義される通りである）の化合物に変換される。
【０１０２】
このような反応における詳細な方法の例が、実施例４３を提供するための手順において例示される。
【０１０３】
スキーム３：リバースド（ｒｅｖｅｒｓｅｄ）遷移金属触媒カップリング方法による式Ｉおよび式ＩＡの化合物の一般的合成
【０１０４】
【化６】
0005539230.tif 000008
【０１０５】
スキーム４：リバースド遷移金属触媒カップリング方法による式Ｉおよび式ＩＡの化合物の一般的合成
【０１０６】
【化７】
0005539230.tif 000009
【０１０７】
スキーム１および２に例示される一般式ＸＩＩまたはＸＶＩＩの化合物を合成するための遷移金属触媒カップリング方法は、たとえば、フェニルボロンエステルまたは関連する官能基と、好適なパラジウム由来の触媒の存在下でのたとえばハロゲン化ピリダジン誘導体との反応によって特徴づけられる。使用可能な代替物が存在し、ここでは、式ＸＩＸ（式中、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ１２およびＲ１５は上で定義される通りである）の化合物は、たとえば「Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．  Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅ．」［Ｉｎ：Ｔｏｐ．Ｃｕｒｒ．Ｃｈｅｍ．、２００２年；２１９頁］Ｍｉｙａｕｒａ、Ｎｏｒｉｏ編（２００２年）、発行元（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ（Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ））に記載のような一般的方法を用い、式ＸＸ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１１は上で定義される通りである）のピリダジン含有ホウ素誘導体との反応が可能であり、一般式ＸＶＩＩ（式中、置換基Ｒ１〜Ｒ４、Ｒ６およびＲ１５は上で定義される通りである）の化合物を提供する。式ＸＶＩＩのこの化合物は、スキーム２に概説される手順により、式ＩまたはＩＡの化合物に変換されうる。
【０１０８】
リバースド遷移金属触媒カップリング方法のこの方法は、一般式ＸＸＩ（式中、ｎ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は上で定義される通りであり、かつＲ１５は適切な脱離基である）のフェニルエーテルの反応によってさらに例示され、たとえば「Ｃｒｏｓｓ−Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ．  Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ｇｕｉｄｅ．」［Ｉｎ：Ｔｏｐ．Ｃｕｒｒ．Ｃｈｅｍ．、２００２年；２１９頁］Ｍｉｙａｕｒａ、Ｎｏｒｉｏ編（２００２年）、発行元（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ（Ｂｅｒｌｉｎ，Ｇｅｒｍａｎｙ））に記載のような一般的方法を用い、式ＸＸ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ１１は上で定義される通りである）のピリダジン含有ホウ素誘導体との反応が可能であり、一般式ＩまたはＩＡ（式中、ｎおよび置換基Ｒ１〜Ｒ６は上で定義される通りである）の化合物を提供する。
【０１０９】
スキーム５：ピリダジン４−位での求核基との直接置換
【０１１０】
【化８】
0005539230.tif 000010
【０１１１】
ＸＸＩＩなどの予備形成されたピリダジン誘導体が本明細書中に記載の一般的方法によって使用可能である場合（式中、ｎ、置換基Ｒ２〜Ｒ６は上で定義される通りであり、かつＲ１５は適切な脱離基である）、式ＩまたはＩＡの化合物は、適切な塩基の存在下での、さまざまな求核試薬、たとえば好適には化学式ＨＯＲ７、ＨＳＲ７、ＨＮＲ９Ｒ１０によって表される置換アルコール、チオールおよびアミンによる求核置換によって生成することが可能である。
【０１１２】
このような反応における詳細な方法の例が、実施例２０を提供するための手順において例示される。
【０１１３】
スキーム６：ピリダジン４−位における酸化手順
【０１１４】
【化９】
0005539230.tif 000011
【０１１５】
化合物ＸＸＩＩＩなどの例におけるＲ１基が−ＳＯＲ７または−ＳＯ２Ｒ７である場合（式中、Ｒ７、ｎおよび置換基Ｒ１〜Ｒ６は上で定義される通りである）、ＸＸＩＶ（式中、Ｒ７は上で定義される通りである）などの化合物の酸化反応は、さまざまな酸化剤、たとえばｍ−クロロ過安息香酸、過酸化水素またはオキソンによって行うことが可能である。所望されるＲ１基が−ＳＯＲ７である場合、より低温での水性アルコールまたはテトラヒドロフラン中のオキソンなど、より緩和な条件を使用することが可能である。
【０１１６】
このような反応における詳細な方法の例が、実施例３５を提供するための手順において例示される。
【０１１７】
スキーム７：中間体１，４−ジケトン誘導体の使用を介したピリダジン合成
【０１１８】
【化１０】
0005539230.tif 000012
【０１１９】
一般式ＸＸＶ（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は、上で定義される通りであり、Ｒ１５は、適切な脱離基であり、かつＲ１７は、たとえば水酸基である）の１，４−ジケトン誘導体は、塩基および適切な溶媒の存在下で、一般式ＸＩＩＩ（式中、ｎおよびＲ５は、上で定義される通りである）の環状アミンと反応し、一般式ＸＸＶＩ（式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ１７は、上で定義される通りである）の化合物を提供する。次いで、１，４−ジケトン誘導体ＸＸＶＩは、たとえばヒドラジン水和物と反応し、式ＸＸＶＩＩ（式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、上で定義される通りである）のピリダジン誘導体を提供する。選択的には、Ｒ１８（初期には水酸基でありうる）は、塩化チオニルまたはオキシ塩化リンなどの試薬を使用し、たとえば塩素化による同化をさらに必要とし、Ｒ１８がたとえばハロゲンである例を提供することになる。次いで、生成物は、式ＩまたはＩＡの化合物を表し、または、本明細書中に記載の方法により、式ＩまたはＩＡのさらなる化合物に容易に同化されうる。
【０１２０】
３−置換フェノキシプロピルピロリジン誘導体および３−置換フェノキシプロピルピペリジン誘導体を対応するピリダジン誘導体に変換するためのさらにさまざまな方法が、たとえば、「Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第４版、Ｊｏｕｌｅ  Ｊ．Ａ．；Ｍｉｌｌｓ  Ｋ．（２０００年）．発行元：Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｔｄ．（Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ）などの複素環化学の標準的教科書に記載のように、利用可能である。
（実施例）
【０１２１】
実施例１
３−クロロ−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）プロポキシ］−フェニル｝ピリダジン
【０１２２】
【化１１】
0005539230.tif 000013
【０１２３】
２−［４−（３−ブロモプロポキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン
４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノール（ＣＡＳ番号２６９４０９−７０−３）（１０．５ｇ，４７ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）に溶解し、乾燥Ｋ２ＣＯ３粉（１０．４ｇ，７５ｍｍｏｌ）を導入した。１，３−ジブロモプロパン（３８．１ｍＬ，３７５ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を窒素雰囲気下、７０℃で７時間加熱した。冷却した反応混合物を濾過し、濾液を油性残渣に蒸発させ、それをシリカゲルのカラムに適用した。溶離剤として、最初にヘキサン、極性を漸増させたヘキサン／酢酸エチルの混合物（２５：１、２０：１および１０：１）での溶出により、放置して結晶化させ、白色の固体にした標題化合物を得た（１３．９３ｇ，８６％）。ｍ．ｐ．６２−６５℃。
【０１２４】
（Ｒ）−２−メチル−１−｛３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−ピロリジン
２−［４−（３−ブロモプロポキシ）フェニル］−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン（２０．４７ｇ，６０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−メチルピロリジン塩酸塩（７．６６３ｇ，６３ｍｍｏｌ）および乾燥Ｋ２ＣＯ３粉（２４．９６ｇ，１８０ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ３ＣＮ（６５０ｍＬ）中で混合した。窒素雰囲気下、７８℃で１２時間攪拌後、反応混合物を冷却し、さらなる（Ｒ）−２−メチルピロリジン塩酸塩（１０．０ｇ，８２ｍｍｏｌ）を導入し、７８℃での加熱を２４時間継続した。反応混合物を冷却し、濾過し、濾液を蒸発させた。最初にＣＨ２Ｃｌ２、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／水性ＮＨ３（２９０：１０：１）の混合物、その後にこれら溶媒の（９０：１０：１）および（４０：１０：１）の混合物で溶出する、シリカゲル上でのクロマトグラフィーは、標題化合物（１７．４４ｇ，８４％）を提供した。材料は播種時に結晶化した。試料を塩酸塩に変換した。ｍ．ｐ．２１２−２１４℃。
【０１２５】
３−クロロ−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピリダジン（実施例１）
Ｐｄ（ＯＡｃ）２三量体（２．０２ｇ，９．０ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（９．３６ｇ，３５．６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）に懸濁し、窒素雰囲気下で１０分間激しく撹拌した。３，６−ジクロロピリダジン（２６．８２ｇ，１８０ｍｍｏｌ）を固体として加え、攪拌を１０分間継続した。（Ｒ）−２−メチル−１−｛３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−プロピル｝−ピロリジン（１１．７６ｇ，３４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２００ｍＬ）とＥｔＯＨ（１００ｍＬ）の混合物に溶解し、反応混合物に滴下添加した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３６０ｍＬ）を導入した。反応混合物を、８０℃で１５時間加熱し、冷却し、残渣に蒸発させ、それをＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に溶解し、水および飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２相を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。生成物を、最初にＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＡｃ／ＣＨ３ＯＨ（９：１）の混合物で溶出する、シリカゲル上でのＩＳＣＯクロマトグラフィーによって得て、標題化合物（１０．２０ｇ，９０％）をクリーム固体として得た。ｍ．ｐ．１０７−１０８．５℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．１０（ｄ，３Ｈ，−ＣＨ３）、２．９９（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−）、３．１８（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−）、４．１０（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−）、７．０４（ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ，Ｃ−Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｃ−Ｈ）、７．９９（ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）（代表的シグナルのみ）；ＨＰＬＣ保持時間６．８９３分（溶出溶媒ＣＨ３ＣＮ  ｗ／０．１％ＴＦＡおよびＨ２Ｏ  ｗ／０．１％ＴＦＡ；カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ＲＸ−Ｃ８  ４．６ｍｍ×１５０ｍｍ  ｗ／５μｍの粒径；方法：２０分間、１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ、さらに４．５分間、１００％ＣＨ３ＣＮ；流速：１．６ｍＬ／分；システム：Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ＨＰＬＣ）。
【０１２６】
次の実施例を、実施例１に記載の手順、すなわち適切な３−ハロピリダジンと、（Ｒ）−２−メチル−１−｛３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］プロピル｝ピロリジンまたは１−｛３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］プロピル｝ピペリジンとの遷移金属触媒カップリング反応によって調製した。
【０１２７】
【表２】
0005539230.tif 000014
【０１２８】
【表３】
0005539230.tif 000015
【０１２９】
【表４】
0005539230.tif 000016
【０１３０】
【表５】
0005539230.tif 000017
【０１３１】
実施例２０
３−ベンジルオキシ−６−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）フェニル］ピリダジン
【０１３２】
【化１２】
0005539230.tif 000018
【０１３３】
水素化ナトリウム（０．００７ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、無水ＤＭＦ（４ｍＬ）中で撹拌し、ベンジルアルコール（０．０１６ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後、３−クロロ−６−［４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−フェニル］−ピリダジン（０．０５ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を導入し、反応混合物を室温で５時間撹拌した。沈殿物を、濾過によって回収し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で乾燥させ、標題化合物を白色の固体として得た（０．０５０ｇ，８３％）。ｍ．ｐ．１３８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２．００（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−）、２．５０（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−）、４．１０（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−）、７．００（ｄ，１Ｈ，Ｃ−Ｈ）、７．０５（ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｃ−Ｈ）、７．９５（ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、ＨＰＬＣ保持時間２．６１２分ａ。
【０１３４】
実施例３５
３−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−６−フェニルメタンスルフィニル−ピリダジン
【化１３】
0005539230.tif 000019
【０１３５】
３−ベンジルスルファニル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−ピリダジン（０．０８ｇ，０．１９ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＯ２Ｈ（３ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ２をＨ２Ｏ（０．０２６ｍＬ，０．１６ｍｍｏｌ）に入れた５０％溶液を導入した。反応混合物を、撹拌し、ＬＣ−ＭＳによってモニタリングし、５時間後、残渣に蒸発させ、それをＨ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で処理した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）、飽和塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させてから蒸発させ、白色の固体を得た（０．０５１ｇ，６４％）。ｍ．ｐ．１４５℃。
【０１３６】
実施例３７
３−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］フェニル｝−６−フェニルメタンスルホニル−ピリダジン
【０１３７】
【化１４】
0005539230.tif 000020
【０１３８】
３−ベンジルスルファニル−６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）−プロポキシ］−フェニル｝−ピリダジン（０．０６５ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＨ２ＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、「オキソン」、ペルオキシ一硫酸カリウム（０．３６ｇ，０．２３ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶かした溶液を導入した。反応混合物を、撹拌し、ＬＣ−ＭＳによってモニタリングし、２時間後、残渣に蒸発させ、それをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で処理し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０ｍＬ）、飽和塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させてから蒸発させ、白色の固体を得た（０．０２８ｇ，４０％）。ｍ．ｐ．１３６℃。
【０１３９】
次の実施例を、実施例２０、３５および３７に記載の手順によって調製した。実施例３５〜３８などのいくつかの場合、実施例３５および３７に例示のように記載の化合物を調製するには、さらなる硫黄酸化段階が必要とされる。
【０１４０】
【表６】
0005539230.tif 000021
【０１４１】
【表７】
0005539230.tif 000022
【０１４２】
【表８】
0005539230.tif 000023
【０１４３】
【表９】
0005539230.tif 000024
【０１４４】
実施例４３
３−クロロ−６−｛４−［（Ｓ）−２−メチル−３−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］−フェニル｝ピリダジン
【０１４５】
【化１５】
0005539230.tif 000025
【０１４６】
（Ｓ）−２−メチル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］−プロパン−１−オール
（Ｓ）−３−ブロモ−２−メチルプロパン−１−オール（６．２ｇ，４０ｍｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ３ＣＮ（１００ｍＬ）に溶解し、乾燥Ｋ２ＣＯ３粉（１０．４ｇ，７５ｍｍｏｌ）、次いで４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノール（１１．０ｇ，５０ｍｍｏｌ）を導入した。反応混合物を、７２℃で２０時間加熱し、冷却し、濾過した。濾液をオイルに蒸発させ、それをシリカゲルのカラムに適用した。溶離剤として、最初にヘキサン、極性を漸増させたヘキサン／酢酸エチルの混合物（３：２）での溶出により、標題化合物（７．５６ｇ，６４％）をオイルとして得た。
【０１４７】
（Ｓ）−３−［４−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−２−メチル−プロパン−１−オール
Ｐｄ（ＯＡｃ）２三量体（０．８４ｇ，３．７５ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（３．９ｇ，１５ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）に懸濁し、窒素雰囲気下で１０分間激しく撹拌した。３，６−ジクロロピリダジン（８．９４ｇ，６０ｍｍｏｌ）を固体として加え、攪拌を４５分間継続した。
【０１４８】
（Ｓ）−２−メチル−３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ］プロパン−１−オール（４．３８ｇ，１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）とＥｔＯＨ（２０ｍＬ）の混合物に溶かした溶液を反応混合物に滴下添加した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１２０ｍＬ）を導入した。反応混合物を、７４℃で２４時間加熱し、冷却し、濾過し、残渣に蒸発させ、それをＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に溶解し、水および飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２相を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。標題化合物を、最初にヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９：１）、極性を漸増させたこれら溶媒の１：２混合物で溶出する、シリカゲル上でのＩＳＣＯクロマトグラフィーによって得て、標題化合物（３．２２ｇ，７８％）を白色の固体として得た。ｍ．ｐ．１３４−１３８℃；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．１０（ｄ，３Ｈ，−ＣＨ３）、２．２２（１Ｈ，ｍ、Ｃ−Ｈ）、３．７２（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−）、４．０４（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−）、７．０４（ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ，Ｃ−Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ，Ｃ−Ｈ）、８．００（ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間８．８４３分（溶出溶媒ＣＨ３ＣＮ  ｗ／０．１％ＴＦＡおよびＨ２Ｏ  ｗ／０．１％ＴＦＡ）；２０分間、１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ。
【０１４９】
３−クロロ−６−｛４−［（Ｓ）−２−メチル−３−（（Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝−ピリダジン（実施例４３）
（Ｓ）−３−［４−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）フェノキシ］−２−メチルプロパン−１−オール（３．０ｇ，１０．７６ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）とＴＨＦ（９０ｍＬ）の混合物に溶解し、溶液を０℃まで冷却した。塩化メタンスルホニル（２．８６３ｇ，２５ｍｍｏｌ）を滴下導入し、反応混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）を加え、分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）でさらに抽出した。結合抽出物を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、固体に蒸発させ、それを、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出する、シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製し、中間体のメタンスルホン酸（Ｒ）−３−［４−（６−クロロ−ピリダジン−３−イル）−フェノキシ］−２−メチルプロピルエステルを得た（３．５２ｇ，９１％）。この中間体（７ｍｍｏｌ）を、乾燥ＣＨ３ＣＮ（２００ｍＬ）中の（Ｒ）−２−メチルピロリジン，ベンゼンスルホン酸塩（３．６５ｇ，１５ｍｍｏｌ）および乾燥Ｋ２ＣＯ３粉（４．１５ｇ，３０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を、還流下で３０時間加熱し、冷却し、濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２とＥｔＯＨの勾配混合物を含有する１０％水性アンモニア溶液で溶出するカラムクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物を得た（１．４６ｇ，６０％）。ｍ．ｐ．１５２−１５５℃、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）１．１８（ｄ，３Ｈ，−ＣＨ３）、１．２７（ｄ，３Ｈ，−ＣＨ３）、３．９８（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ２−）、７．０２（ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ，Ｃ−Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｃ−Ｈ）、８．０２（ｄ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ）；ＨＰＬＣ保持時間７．５３０分（溶出溶媒ＣＨ３ＣＮ  ｗ／０．１％ＴＦＡおよびＨ２Ｏ  ｗ／０．１％ＴＦＡ）；２０分間、１０〜１００％ＣＨ３ＣＮ。
【０１５０】
次の実施例を、実施例４３に記載の手順によって調製した。
【０１５１】
【表１０】
0005539230.tif 000026
【０１５２】
実施例４５
６−｛４−［３−（（Ｒ）−２−メチル−ピロリジン−１−イル）プロポキシ］フェニル｝ピリダジン
【０１５３】
【化１６】
0005539230.tif 000027
【０１５４】
１，２−ジメトキシエタン（２５ｍＬ）および水（１１．５ｍＬ）中、（Ｒ）−２−メチル−１−｛３−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェノキシ］プロピル｝−ピロリジン（１．１ｇ，３．２ｍｍｏｌ）、３−クロロピリダジン（０．４８５ｇ，４．２４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２５８ｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１９ｇ，８．６ｍｍｏｌ）を組み合わせて、アルゴンで脱気した。反応物を、８５℃で１５時間加熱し、室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に溶解し、水および飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２層を、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させた。生成物を、５〜１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ／０．５％ＮＨ４ＯＨで溶出する、シリカゲル上でのＩＳＣＯクロマトグラフィーによって精製した。ＨＣｌ塩をＭｅＯＨ−エーテル−ＨＣｌから調製し、白色の固体を得た。ｍ．ｐ．１９８−２０１℃；ＬＣＭＳ  ｍ／ｚ＝２９８（Ｍ＋１）。
【０１５５】
本発明の化合物は、特に治療剤として有用である。特に、本化合物は、Ｈ３受容体との相互作用に有用である。一実施形態では、本発明は、疾患および障害、たとえば本明細書に開示されるものを治療または予防するための方法であって、かかる治療または予防を必要とする被検体に、本発明の化合物を治療有効量で投与するステップを含む、方法を提供する。
【０１５６】
さらなる実施形態では、本発明は、Ｈ３活性を阻害するための方法であって、本発明の化合物を有効な阻害をもたらすのに十分な量で提供するステップを含む、方法を提供する。特に、本発明の化合物を投与し、ナルコレプシーまたは他の睡眠／覚醒障害、たとえば閉塞性睡眠時無呼吸／呼吸低下症候群、および交代勤務睡眠障害；摂食行動、摂食障害、肥満、認知、覚醒、記憶、気分障害、気分注意変調、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病／認知症、統合失調症、疼痛、ストレス、片頭痛、乗り物酔い、うつ病、精神障害、てんかん、胃腸障害、呼吸器障害（喘息など）、炎症、および心筋梗塞などの疾患および障害を治療することが可能である。特定の実施形態では、本化合物を投与し、ナルコレプシーまたは他の睡眠／覚醒障害、たとえば閉塞性睡眠時無呼吸／呼吸低下症候群、および交代勤務睡眠障害；肥満、認知、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、および認知症を治療することが可能である。他の実施形態では、本化合物を投与し、ナルコレプシーまたは他の睡眠／覚醒障害、たとえば閉塞性睡眠時無呼吸／呼吸低下症候群、および交代勤務睡眠障害を治療することが可能であり、またはそれらを使用し、肥満を治療することが可能であり、またはそれらを使用し、認知障害を治療することが可能であり、またはそれらを使用し、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を治療することが可能であり、またはそれらを使用し、認知症を治療することが可能である。
【０１５７】
本発明の化合物は、Ｈ３の阻害および、それによる本明細書中に記載の症状の治療における有用性について示しているかまたは示すことが予想されている。かかる有用性は、たとえば、下記に示されるような次のアッセイを用いて示すことが可能である。それらは、本開示の範囲を限定するものとして、意図されておらず、また解釈されるべきではない。
【０１５８】
ラットＨ３アッセイ：
細胞系の開発および膜の調製
ラットＨ３受容体ｃＤＮＡを、ラットヒスタミンＨ３受容体の４４５−アミノ酸全体をコードする、Ｇｅｎｂａｎｋファイル＃ＮＭ＿０５３５０６のｂｐ＃３３８〜１６７２に対応する配列を有するラット視床、視床下部、線条体および前頭前野からプールされた逆転写ＲＮＡからＰＣＲ増幅した。これをｐＩＲＥＳ−ｎｅｏ３哺乳類発現ベクターに改変し、それをＣＨＯ−Ａ３細胞系（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ（Ｂｅｌｇｉｕｍ））に安定的に形質移入した後、限界希釈法によってクローン選択を行った。細胞を採取し、細胞ペレットを凍結させた（−８０℃）。細胞ペレットを、５ｎＭ  ＥＤＴＡおよびプロテアーゼ阻害剤のカクテル（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｒ  Ｔａｂｌｅｔｓ、Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を有する５ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）に再懸濁した。細胞を、ポリトロン細胞ホモジナイザーを使用して破壊し、懸濁液を４℃、１０００×ｇで１０分間遠心分離した。ペレットを廃棄し、上清を４℃、４０，０００×ｇで３０分間遠心分離した。この膜ペレットを、０．６ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２およびプロテアーゼ阻害剤とともに５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）を含有する膜緩衝液で洗浄し、上記のように遠心分離し、最終ペレットを、膜緩衝液＋２５０ｍＭスクロースに再懸濁し、−８０℃で凍結させた。
【０１５９】
放射性リガンド結合
膜を、５０ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡに再懸濁した。膜懸濁液（ウェルあたり１０μｇのタンパク質）を、［３Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミン（約１ｎＭの最終濃度）、さまざまな濃度（０．０１ｎＭ〜３０μＭ）での試験化合物および８０μｌの最終容量でのシンチレーション近接（ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ）ビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，ＦｌａｓｈＢｌｕｅＧＰＣＲ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｎｇ  Ｂｅａｄｓ）を有する９６ウェルマイクロタイタープレートで、室温で４時間インキュベートし、光から保護した。非特異的結合を、１０μＭクロベンプロピットの存在下で測定した。受容体に結合した（したがって、シンチレーションビーズと近接状態での）放射性リガンドを、ＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンターを使用して測定した。
【０１６０】
ＧＴＰγＳ結合
膜を、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１７ｍｇ／ｍｌのジチオトレイトール、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、３０μｇ／ｍｌのサポニンおよび５ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含有する２０ｍＭヘペス（ｐＨ７．４）に再懸濁した。インバースアゴニスト活性の測定のため、増加する濃度の試験化合物を、１０μｇ／ウェルの膜タンパク質、５μＭ  ＧＤＰ、シンチレーション近接ビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，ＦｌａｓｈＢｌｕｅＧＰＣＲ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｎｇ  Ｂｅａｄｓ）および［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（０．１ｎＭの最終濃度）を有する９６ウェルマイクロタイタープレートでインキュベートした。暗所で、室温で４５分間インキュベート後、マイクロタイタープレートを１０００×ｇで５分間遠心分離し、膜に結合した放射能を、ＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンターを使用して計数した。非特異的結合を、１０μＭ  ＧＴＰの存在下で測定した。結合［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳの低下は、このアッセイにおけるＨ３受容体のインバースアゴニスト活性を示唆する。試験化合物のアンタゴニスト活性を、次の条件下での類似実験において測定した。膜を、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１７ｍｇ／ｍｌのジチオトレイトール、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、３０μｇ／ｍｌのサポニンおよび２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含有する２０ｍＭヘペス（ｐＨ７．４）に再懸濁した。膜を、増加する濃度の試験化合物、２０μＭ  ＧＤＰ、シンチレーション近接ビーズおよび［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（０．１ｎＭの最終濃度）＋３０ｎＭのＲ−α−メチルヒスタミンを有するマイクロタイタープレート内、１０μｇ／ウェルの膜タンパク質でインキュベートした。マイクロタイタープレートを、上記のようにインキュベートし、処理した。Ｒ−α−メチルヒスタミンで刺激される［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合の低下は、このアッセイにおけるＨ３受容体アンタゴニスト活性を示唆する。
【０１６１】
ヒトＨ３アッセイ：
方法：
ヒトＨ３受容体（ＧｅｎＢａｎｋ：ＮＭ＿００７２３２）を安定的に発現するＣＨＯ細胞を採取し、細胞ペレットを凍結させた（−８０℃）。細胞ペレットを、５ｎＭ  ＥＤＴＡおよびプロテアーゼ阻害剤のカクテル（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｒ  Ｔａｂｌｅｔｓ，Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を有する５ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）に再懸濁した。細胞を、ポリトロン細胞ホモジナイザーを使用して破壊し、懸濁液を４℃、１０００×ｇで１０分間遠心分離した。ペレットを廃棄し、上清を４℃、４０，０００×ｇで３０分間遠心分離した。この膜ペレットを、０．６ｍＭ  ＥＤＴＡ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２およびプロテアーゼ阻害剤とともに５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）を含有する膜緩衝液で洗浄し、上記のように遠心分離し、最終ペレットを、膜緩衝液＋２５０ｍＭスクロースに再懸濁し、−８０℃で凍結させた。
【０１６２】
放射性リガンド結合
膜を、５０ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡに再懸濁した。膜懸濁液（ウェルあたり１０μｇのタンパク質）を、［３Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミン（約１ｎＭの最終濃度）、さまざまな濃度（０．０１ｎＭ〜３０μＭ）での試験化合物および８０μｌの最終容量でのシンチレーション近接ビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，ＦｌａｓｈＢｌｕｅＧＰＣＲ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｎｇ  Ｂｅａｄｓ）を有する９６ウェルマイクロタイタープレートで、室温で４時間インキュベートし、光から保護した。非特異的結合を、１０μＭクロベンプロピットの存在下で測定した。受容体に結合した（したがって、シンチレーションビーズと近接状態での）放射性リガンドを、ＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンターを使用して測定した。
【０１６３】
ＧＴＰγＳ結合
膜を、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１７ｍｇ／ｍｌのジチオトレイトール、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、３０μｇ／ｍｌのサポニンおよび５ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含有する２０ｍＭヘペス（ｐＨ７．４）に再懸濁した。インバースアゴニスト活性の測定のため、増加する濃度の試験化合物を、１０μｇ／ウェルの膜タンパク質、５μＭ  ＧＤＰ、シンチレーション近接ビーズ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，ＦｌａｓｈＢｌｕｅＧＰＣＲ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｎｇ  Ｂｅａｄｓ）および［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（０．１ｎＭの最終濃度）を有する９６ウェルマイクロタイタープレートでインキュベートした。暗所で、室温で４５分間インキュベート後、マイクロタイタープレートを１０００×ｇで５分間遠心分離し、膜に結合した放射能を、ＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンターを使用して計数した。非特異的結合を、１０μＭ  ＧＴＰの存在下で測定した。結合［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳの低下は、このアッセイにおけるＨ３受容体のインバースアゴニスト活性を示唆する。試験化合物のアンタゴニスト活性を、次の条件下での類似実験において測定した。膜を、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１７ｍｇ／ｍｌのジチオトレイトール、２００ｍＭ  ＮａＣｌ、３０μｇ／ｍｌのサポニンおよび２０ｍＭ  ＭｇＣｌ２を含有する２０ｍＭヘペス（ｐＨ７．４）に再懸濁した。膜を、増加する濃度の試験化合物、２０μＭ  ＧＤＰ、シンチレーション近接ビーズおよび［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（０．１ｎＭの最終濃度）＋３０ｎＭのＲ−α−メチルヒスタミンを有するマイクロタイタープレート内、１０μｇ／ウェルの膜タンパク質でインキュベートした。マイクロタイタープレートを、上記のようにインキュベートし、処理した。Ｒ−α−メチルヒスタミンで刺激される［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合の低下は、このアッセイにおけるＨ３受容体アンタゴニスト活性を示唆する。
【０１６４】
本発明と関連して使用してもよい他のアッセイを下記に示す。本発明の実施例は、次のインビボモデルにおいて試験することができる。
【０１６５】
ラットにおける覚醒促進活性の評価
試験化合物の覚醒促進活性を評価するために用いられる方法は、ＥｄｇａｒおよびＳｅｉｄｅｌ，「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、２８３：７５７−７６９頁、１９９７年によって記載され、その内容全体を参照によって本明細書中に援用する方法に基づく。
【０１６６】
本発明の化合物は、覚醒促進活性における有用性を示しているかまたは示すことが予想される。
【０１６７】
Ｄｉｐｓｏｇｅｎｉａモデル：
ラットにおけるヒスタミンアゴニスト誘発による水飲みの抑制。ヒスタミン、およびＨ３−選択的アゴニスト（Ｒ）−α−メチルヒスタミン（ＲＡＭＨ）は、末梢性または中枢性のいずれかで投与される場合、ラットにおける水飲み行動を誘発し（Ｋｒａｌｙ  Ｆ．Ｓ．，Ｊｕｎｅ  Ｋ．Ｒ．  １９８２年  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｅｈａｖ．２８：８４１頁；Ｌｅｉｂｏｗｉｔｚ  Ｓ．Ｆ．  １９７３年  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．６３：４４０頁；Ｌｉｇｎｅａｕ  Ｘ．、Ｌｉｎ  Ｊ−Ｓ．、Ｖａｎｎｉ−Ｍｅｒｃｉｅｒ  Ｇ．，Ｊｏｕｖｅｔ  Ｍ．、Ｍｕｉｒ  Ｊ．Ｌ．、Ｇａｎｅｌｌｉｎ  Ｃ．Ｒ．、Ｓｔａｒｋ  Ｈ．、Ｅｌｚ  Ｓ．、Ｓｃｈｕｎａｃｋ  Ｗ．、Ｓｃｈｗａｒｔｚ  Ｊ−Ｃ．  １９９８年  Ｊ  Ｐｈａｒｍｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８７：６５８−６６頁；Ｃｌａｐｈａｍ  Ｊ．およびＫｉｌｐａｔｒｉｃｋ  Ｇ．Ｊ．  １９９３年  Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２３２：９９−１０３頁）、その効果は、Ｈ３受容体アンタゴニストチオペラミドおよびシプロキシファンによって遮断される。本発明の化合物は、ＲＡＭＨ誘発による水飲み行動を遮断することを示しているかまたはそれが予想される。
【０１６８】
新物体弁別（Ｎｏｖｅｌ  ｏｂｊｅｃｔ  ｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎ）：
新物体弁別（ＮＯＤ；ｎｏｖｅｌ  ｏｂｊｅｃｔ  ｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎとも称される）は、ＥｎｎａｃｅｕｒおよびＤｅｌａｃｏｕｒによって最初に記述された短期視覚認知記憶についてのアッセイである（Ｅｎｎａｃｅｕｒ  Ａ．およびＤｅｌａｃｏｕｒ  Ｊ．  （１９８８年）  Ｂｅｈａｖ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ３１：４７−５９頁）。
【０１６９】
社会認知：
社会認識（ＳＲ）は、ＴｈｏｒおよびＨｏｌｌｏｗａｙ（１９８２年）によって最初に記述された短期社会（嗅覚）記憶についてのアッセイである（Ｔｈｏｒ  Ｄ．およびＨｏｌｌｏｗａｙ  Ｗ．  （１９８２年）  Ｊ  Ｃｏｍｐ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇ  Ｐｓｙｃｈｃｏｌ  ９６：１０００−１００６頁）。
【０１７０】
本発明の化合物は、Ｈ３の阻害と、それによる本明細書中に記載の症候の治療における有用性を示しているかまたは示すことが予想される。
【０１７１】
表Ｂは、本発明の実施例１〜４５におけるヒトへの結合データをあげる。本明細書中に記載のヒトＨ３の方法における実施例１〜４５に対する結合定数（Ｋｉ）を、次の範囲、すなわち「＋＋＋」が５０ｎＭ未満；「＋＋」が５１〜１００ｎＭ；「＋」が>１０１ｎＭであることを示すように文字記述子によって表す。
【０１７２】
【表１１】
0005539230.tif 000028
【０１７３】
【表１２】
0005539230.tif 000029
【０１７４】
本発明が、詳細に示される特定の実施形態の観点から本明細書中に記載されている一方、このような実施形態が、本発明の一般的原則の例として示され、かつ本発明が必ずしもそれに限定されないことは理解されるべきである。任意の所与の材料、プロセスステップまたは化学式における特定の変更および変形は、本発明の真の趣旨および範囲から逸脱することなく、当業者にとって容易に理解され、すべてのかかる変更および変形は、以下に続く特許請求の範囲内であると考えられるべきである。