(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
塩基または酸付加塩の形態である、式（Ｉ）の化合物であって、
【化１】
0005536050.tif 000012
式中、
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ２）ペルフルオロアルキル基、メトキシもしくはエトキシ基、または（Ｃ１−Ｃ２）ペルフルオロアルコキシ基を表し、
Ｒ２はメチルまたはメトキシ基を表し、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を表し、
Ａは、＝ＣＨ−または＝Ｎ−を表し、
ピペラジンが、フェニル基の３位でエチル基を介して結合している、
【化２】
0005536050.tif 000013
化合物。
【請求項２】
塩基または酸付加塩の形態である、
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル基または（Ｃ１−Ｃ２）ペルフルオロアルキル基を表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
塩基または酸付加塩の形態である、
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ５）フルオロアルキル基を表す、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
塩基または酸付加塩の形態である、
Ｒ１が、（Ｃ１−Ｃ２）ペルフルオロアルキル基を表す、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
塩基または酸付加塩の形態である、
１−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンであることを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
化合物１：１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］ピペラジンヘミパモアート；
化合物２：１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［２−（４−メトキシ−３−ペンチルフェニル）エチル］ピペラジンヒドロクロリド；
化合物３：１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［２−（４−メチル−３−プロピルフェニル）エチル］ピペラジンヒドロクロリド；
化合物４：１−（３−フルオロフェニル）−４−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］ピペラジンヒドロクロリド；
化合物５：１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［２−（４−メチル−３−ヘプチルフェニル）エチル］ピペラジンヒドロクロリド；
化合物６：１−（６−トリフルオロメチルピリド−２−イル）−４−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］ピペラジンヒドロクロリド；
化合物７：１−（３−フルオロフェニル）−４−［２−（４−メトキシ−３−ペンチルフェニル）エチル］ピペラジンヒドロクロリド；
化合物８：１−（３−ジフルオロメチルフェニル）−４−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］ピペラジンヒドロクロリド；
化合物９：１−（フェニル）−４−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］ピペラジンヒドロクロリド；
化合物１０：１−（３−メトキシフェニル）−４−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］ピペラジンヒドロクロリド；
化合物１１：１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［２−（４−メチル−３−（２−メチルブチル）フェニル）エチル］ピペラジンヒドロクロリド；
化合物１２：１−（３−ジフルオロメチルフェニル）−４−［２−（４−メトキシ−３−ペンチルフェニル）エチル］ピペラジンヒドロクロリド；
化合物１３：１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［２−（４−メトキシ−３−ヘプチルフェニル）エチル］ピペラジンヒドロクロリド；
化合物１４：１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［２−（４−メチル−３−ヘキシルフェニル）エチル］ピペラジンヒドロクロリド；
化合物１５：１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［２−（４−メトキシ−３−プロピルフェニル）エチル］ピペラジンヒドロクロリド；
化合物１６：１−（フェニル）−４−［２−（４−メトキシ−３−ペンチルフェニル）エチル］ピペラジンヒドロクロリド；
化合物１７：１−（４−クロロフェニル）−４−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］ピペラジンヒドロクロリド；
化合物１８：１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］ピペラジンヒドロクロリド；
化合物１９：１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］ピペラジンベンゼンスルホナート；
化合物２０：１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］ピペラジン２−ナフタレンスルホナート；
化合物２１：１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］ピペラジンｐ−トリルスルホナート；
化合物２２：１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］ピペラジンヘミ−２，５−ナフタレンジスルホナート；
化合物２３：１−（４−フルオロフェニル）−４−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］ピペラジンジヒドロクロリド；
化合物２４：１−（４−メトキシフェニル）−４−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］ピペラジン（塩基）；
化合物２５：１−（５−ブロモピリド−２−イル）−４−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］ピペラジンジヒドロクロリド；
化合物２６：１−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］−４−（５−トリフルオロメチルピリド−２−イル）ピペラジンジヒドロクロリド；
化合物２７：１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］ピペラジンヒドロクロリド；
化合物２８：１−（４−エトキシフェニル）−４−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］ピペラジンジヒドロクロリド；
化合物２９：１−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］−４−ｍ−トリルピペラジンジヒドロクロリド；
化合物３０：１−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］−４−ピリド−２−イルピペラジンジヒドロクロリド；
化合物３１：１−（６−ブロモピリド−２−イル）−４−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］ピペラジンヒドロクロリド；
化合物３２：１−（２−クロロフェニル）−４−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］ピペラジンヒドロクロリド；
化合物３３：１−（２−メチルフェニル）−４−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］ピペラジンヒドロクロリド；
化合物３４：１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−４−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］ピペラジンヒドロクロリド；
化合物３５：１−（５−クロロピリド−２−イル）−４−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］ピペラジンヒドロクロリド；
化合物３６：１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］ピペラジンオキサラート；
化合物３７：１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］ピペラジンフマラート；
化合物３８：１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］ピペラジンスクシナート；
化合物３９：１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］ピペラジンジヒプラートから選択された、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
化合物１−２：遊離パモ酸０．５ｍｏｌとの混合物としての１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］ピペラジンヘミパモアート。
【請求項８】
請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物を調製するための方法であって、
式（ＩＩ）の化合物を、
【化３】
0005536050.tif 000014
（式中、Ｒ１およびＡは請求項１に定義されるとおりである。）
式（ＩＩＩ）の化合物と縮合し、
【化４】
0005536050.tif 000015
（式中、Ｒ２およびＲ３は請求項１に定義されるとおりであり、Ｑは脱離基を表す。）
場合により、これをこの塩に転化する段階を含む方法。
【請求項９】
活性成分として、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容されるこの塩を含有する医薬組成物。
【請求項１０】
活性成分として、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容されるこの塩を含む医薬。
【請求項１１】
免疫性および炎症性障害に関連する疼痛および／または疾患を治療または予防する医薬を調製するための、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または医薬的に許容されるこの塩の使用。
【請求項１２】
関節の疼痛または炎症を治療する医薬を調製するための、請求項１１に記載の使用。
【請求項１３】
前記医薬が関節に注射されることを特徴とする、請求項１２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＴＮＦ調節活性を有する新規なフェニル−アルキルピペラジン、これらを含有する医薬組成物、およびこれらを調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＴＮＦ−αは、免疫、炎症、細胞増殖、線維化などの媒介物質として同定されているサイトカインである。この媒介物質は、炎症性滑膜組織に多量に存在し、自己免疫の発症に重要な役割を果たす（Ａｎｎｕ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，３２：２４１−２５０）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００３】
【非特許文献１】Ａｎｎｕ．Ｒｅｐ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９７，３２：２４１−２５０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
フェニル−アルキルピペラジンは、ＴＮＦ−αの調節に対する強い活性、より詳細には阻害活性を有することがここに見出された。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
従って、本発明の一態様によれば、本発明は、式（Ｉ）のフェニル−アルキル−ピペラジンに関し、
【０００６】
【化１】
0005536050.tif 000002
式中、
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ２）ペルフルオロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ５）アルコキシ基、または（Ｃ１−Ｃ２）ペルフルオロアルコキシ基を表し、
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を表し、
Ａは、＝ＣＨ−または＝Ｎ−を表す。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を含んでもよい。従って、式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマーまたはジアステレオマーの形態で存在してもよい。これらのエナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびにラセミ混合物を含むこれらの混合物は、本発明の一部を形成する。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物は、塩基または酸付加塩の形態で存在してもよい。このような付加塩は、本発明の一部を形成する。
【０００９】
これらの塩は、医薬的に許容される酸を用いて調製することができるが、例えば式（Ｉ）の化合物の精製または単離に有用な他の酸の塩も、本発明の一部を形成する。
【００１０】
式（Ｉ）の化合物は、Ｎ−オキシド誘導体として存在してもよい。実際、式（Ｉ）の化合物は、特にピペラジン上に１つまたは２つのＮ−オキシド基を有してもよい。原理的には、上述の２つの窒素が両方とも酸化され得るが、Ｎ−オキシドを１つのみ有する化合物が好ましい。
【００１１】
本発明の他の主題によれば、塩基または酸付加塩の形態である、式（Ｉ）の化合物を挙げることができ、式中、
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ５）ハロアルキル基、より詳細には（Ｃ１−Ｃ５）フルオロアルキル基、（Ｃ１−Ｃ２）ペルフルオロアルキル基を表し、および／または
Ｒ２は、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基を表す。
【００１２】
本発明の別の主題によれば、ピペラジンは、フェニル基の３位でエチル基を介して結合しており、
【００１３】
【化２】
0005536050.tif 000003
および／または
Ｒ１は、（Ｃ１−Ｃ２）ペルフルオロアルキル基を表し、および／または
Ｒ２は、水素原子もしくは（Ｃ１−Ｃ３）アルキル基を表す。
【００１４】
本発明の別の主題によれば、塩基または酸付加塩の形態である、以下の式（Ｉ）の化合物を挙げることができる：
１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］ピペラジン。
【００１５】
本発明の他の主題によれば、以下から選択された式（Ｉ）の化合物を挙げることができる：
化合物１：１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］ピペラジンヘミパモアート；
化合物１−２：遊離パモ酸０．５ｍｏｌとの混合物として１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］ピペラジンヘミパモアート；
化合物２：１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［２−（４−メトキシ−３−ペンチルフェニル）エチル］ピペラジンヒドロクロリド；
化合物３：１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［２−（４−メチル−３−プロピルフェニル）エチル］ピペラジンヒドロクロリド；
化合物４：１−（３−フルオロフェニル）−４−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］ピペラジンヒドロクロリド；
化合物５：１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［２−（４−メチル−３−ヘプチルフェニル）エチル］ピペラジンヒドロクロリド；
化合物６：１−（６−トリフルオロメチルピリド−２−イル）−４−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］ピペラジンヒドロクロリド；
化合物７：１−（３−フルオロフェニル）−４−［２−（４−メトキシ−３−ペンチルフェニル）エチル］ピペラジンヒドロクロリド；
化合物８：１−（３−ジフルオロメチルフェニル）−４−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］ピペラジンヒドロクロリド；
化合物９：１−（フェニル）−４−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］ピペラジンヒドロクロリド；
化合物１０：１−（３−メトキシフェニル）−４−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］ピペラジンヒドロクロリド；
化合物１１：１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［２−（４−メチル−３−（２−メチルブチル）フェニル）エチル］ピペラジンヒドロクロリド；
化合物１２：１−（３−ジフルオロメチルフェニル）−４−［２−（４−メトキシ−３−ペンチルフェニル）エチル］ピペラジンヒドロクロリド；
化合物１３：１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［２−（４−メトキシ−３−ヘプチルフェニル）エチル］ピペラジンヒドロクロリド；
化合物１４：１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［２−（４−メチル−３−ヘキシルフェニル）エチル］ピペラジンヒドロクロリド；
化合物１５：１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［２−（４−メトキシ−３−プロピルフェニル）エチル］ピペラジンヒドロクロリド；
化合物１６：１−（フェニル）−４−［２−（４−メトキシ−３−ペンチルフェニル）エチル］ピペラジンヒドロクロリド；
化合物１７：１−（４−クロロフェニル）−４−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］ピペラジンヒドロクロリド；
化合物１８：１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］ピペラジンヒドロクロリド；
化合物１９：１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］ピペラジンベンゼンスルホナート；
化合物２０：１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］ピペラジン２−ナフタレンスルホナート；
化合物２１：１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］ピペラジンｐ−トリルスルホナート；
化合物２２：１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］ピペラジンヘミ−２，５−ナフタレンジスルホナート；
化合物２３：１−（４−フルオロフェニル）−４−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］ピペラジンジヒドロクロリド；
化合物２４：１−（４−メトキシフェニル）−４−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］ピペラジン（塩基）；
化合物２５：１−（５−ブロモピリド−２−イル）−４−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］ピペラジンジヒドロクロリド；
化合物２６：１−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］−４−（５−トリフルオロメチルピリド−２−イル）ピペラジンジヒドロクロリド；
化合物２７：１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−４−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］ピペラジンヒドロクロリド；
化合物２８：１−（４−エトキシフェニル）−４−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］ピペラジンジヒドロクロリド；
化合物２９：１−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］−４−ｍ−トリルピペラジンジヒドロクロリド；
化合物３０：１−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］−４−ピリド−２−イルピペラジンジヒドロクロリド；
化合物３１：１−（６−ブロモピリド−２−イル）−４−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］ピペラジンヒドロクロリド；
化合物３２：１−（２−クロロフェニル）−４−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］ピペラジンヒドロクロリド；
化合物３３：１−（２−メチルフェニル）−４−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］ピペラジンヒドロクロリド；
化合物３４：１−（３−トリフルオロメトキシフェニル）−４−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］ピペラジンヒドロクロリド；
化合物３５：１−（５−クロロピリド−２−イル）−４−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］ピペラジンヒドロクロリド；
化合物３６：１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］ピペラジンオキサラート；
化合物３７：１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］ピペラジンフマラート；
化合物３８：１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］ピペラジンスクシナート；
化合物３９：１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］ピペラジンジヒプラート。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明において、以下の定義が適用される。
【００１７】
「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。
【００１８】
「アルキル基」は、直鎖または分枝鎖飽和脂肪族基を意味する。
【００１９】
例えば、（Ｃ１−Ｃ５）アルキル基は、１から５個の炭素原子を含む。挙げることのできる例には、より詳細にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル基などが含まれる。
【００２０】
「ハロアルキル基」は、１つ以上の水素原子がハロゲン原子で置き換えられている、上に定義したアルキル基を意味し、例えば、フルオロアルキル基は、１つ以上のフッ素原子を含んでもよい。
【００２１】
「ペルフルオロアルキル基」は、すべての水素原子がフッ素原子で置き換えられている、上に定義したアルキル基を意味する。
【００２２】
「アルコキシ基」は、アルキルが上に定義したとおりである、−Ｏ−アルキル基を意味する。
【００２３】
「ペルフルオロアルコキシ基」は、すべての水素原子がフッ素原子で置き換えられているアルコキシ基を意味する。
【００２４】
以下において、用語「脱離基」は、電子対の喪失によるヘテロリシス結合の切断によって分子から容易に開裂され得る基を意味する。従って、この基は、例えば置換反応中に容易に別の基と置き換えてもよい。このような脱離基は、例えば、ハロゲン、または活性化ヒドロキシル基、例えばメタンスルホナート、ベンゼンスルホナート、ｐ−トルエンスルホナート、トリフラート、アセタートなどである。脱離基の例、およびこれらの調製に関する参考文献は、Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｍａｒｃｈ、第３版，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，３１０−３１６頁に見出すことができる。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物は、スキーム１に従って調製してもよい。
【００２６】
【化３】
0005536050.tif 000004
このスキームに従って、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物を、
【００２７】
【化４】
0005536050.tif 000005
（式中、Ｒ１およびＡは上に定義したとおりである。）
式（ＩＩＩ）の化合物と縮合することによって合成することができる。
【００２８】
【化５】
0005536050.tif 000006
（式中、Ｒ２およびＲ３は上に定義したとおりであり、Ｑは脱離基である。）
用いることのできる脱離基Ｑの例には、ハロゲン原子、またはアミンと縮合できる任意の基が含まれる。縮合反応は、アルコール、例えばメタノールまたはブタノールなどの有機溶媒中、場合によりアルカリ金属炭酸塩、４−ジメチルアミノピリジン、またはトリエチルアミンなどの塩基の存在下において、室温から選択した溶媒の還流点までの温度で、出発化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）を混合することによって、通常の方法で行われる。「室温」は５から２５℃の温度を意味する。
【００２９】
式（ＩＩＩ）の化合物は、当業者に知られている通常の方法に従って、式（ＩＶ）の化合物のヒドロキシルを脱離基Ｑに転化することによって調製される。例えば、ヒドロキシルは、臭素酸、四臭化炭素、または臭化チオニルの存在下において、臭素などのハロゲンに、または塩化チオニルの存在下において、塩素などのハロゲンに転化することができる。従って、式（ＩＶ）の生成物をメタンスルホニルまたはｐ−トリルスルホニルクロリドと反応させることによって、メシルオキシ（ＣＨ３−ＳＯ２−Ｏ−）またはトシルオキシ（トリル−ＳＯ２−Ｏ）基を脱離基として調製できる。
【００３０】
化合物（ＩＶ）は、式（Ｖ）の化合物の二重結合を還元することによって得られる。還元は、例えば、２０から４０℃の温度で、エタノールなどの有機溶媒中、パラジウム炭素触媒作用による水素の存在下において、当業者に知られている通常の方法に従って行うことができる。
【００３１】
式（Ｖ）の化合物は、Ｓｕｚｕｋｉ反応（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５５  ６１８４−１９９０）によって調製できる。この方法に従って、式（ＶＩ）の化合物（式中、Ｘは、ハロゲン、より詳細には臭素もしくはヨウ素、またはトリフルオロメチルスルホナートを表す。）を、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはジメトキシエタンなどの溶媒中、酢酸パラジウムまたはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどの触媒の存在下において、ビニルボロン酸またはビニルボロナートと反応させる。
【００３２】
式（ＶＩ）の化合物は、当業者などに周知の条件下、または実施例に詳述するとおり、スキーム１に記載の段階に従って、式（Ｘ）の化合物から得ることができる。
【００３３】
式（ＩＩ）の化合物は、市販され入手可能であるか、または当業者に周知の方法に従って調製することができる。
【００３４】
このスキームにおいて、出発化合物および試薬は、これらの調製方法が記載されていないとき、市販され入手可能であるか、もしくは文献に記載されているか、または文献に記載されている方法、もしくは当業者に知られている方法に従って調製することができる。
【００３５】
本発明による方法は、このようにして得られた式（Ｉ）の化合物を単離および／または精製し、および／または場合によりこの塩および／またはＮ−オキシドに転化する段階を含んでもよい。
【００３６】
所望の化合物は、遊離塩基またはこの塩の形態で、通常の技法に従って単離される。遊離塩基は、アルコール、好ましくはエタノールもしくはイソプロパノール、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル、酢酸エチル、アセトン、またはヘキサンなどの炭化水素などの有機溶媒中、単純な塩化によって、この塩に転化することができる。
【００３７】
窒素原子上にＮ−オキシド基を有する式（Ｉ）の化合物は、対応する式（Ｉ）の化合物を酸化することによって調製できる。この場合、上記の合成によって得られた式（Ｉ）の化合物を、通常の方法による酸化反応、例えば適切な溶媒中のｍ−クロロ過安息香酸との反応に供し、当業者に周知の通常の技法に従って単離する。
【００３８】
以下の実施例は、本発明による化合物の調製を記載する。これらの実施例は、本発明を限定するものではなく、単に例示するものである。記載する化合物の番号は、本発明による化合物の化学構造および物理特性を例示する下記の表に示す番号を指す。
【００３９】
物理化学的測定は以下のとおり行った。
【００４０】
融点はＢｕｃｈｉ  Ｂ５４０装置で測定した。
【００４１】
プロトン核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ  ＮＭＲ）は、Ａｖａｎｃｅコンソールを備えたＢｒｕｋｅｒ装置において５００ＭＨｚで記録した。化学シフトはＴＭＳの周波数に対するｐｐｍで報告する。
【００４２】
スペクトルはすべて温度４０℃で記録した。
【００４３】
シグナルの特徴を明らかにするために用いた略語は以下のとおりである。ｓ＝シングレット、ｂｓ＝ブロードシングレット、ｍ＝マルチプレット、ｂｍ＝ブロードマルチプレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット。
【００４４】
●＝水由来の幅広いピークの干渉のため積分不能。
【００４５】
ＬＣ／ＭＳ技法に関して：
イオントラップ質量分析検出器およびダイオードアレイ検出器の両方を備えたＴｈｅｒｍｏＥｌｅｃｔｒｏｎ  ＬＣＱ  Ｄｅｃａ  ＸＰ  Ｍａｘ  Ｓｙｓｔｅｍ
【００４６】
使用したクロマトグラフィ系は以下のとおりである。
方法Ａ）
Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８カラム（２．１×５０ｍｍ）３．５μｍ
溶離液Ａ＝Ｈ２Ｏ酢酸アンモニウム５ｍＭ  ｐＨ６．５
溶離液Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
１２分間かけてＡ９８％からＢ９５％に勾配、次いで３分間かけてＢ９５％で溶出
流速０．５ｍｌ／分
９／１ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ混合物中０．１ｍｇ／ｍｌ溶液２μＬを注入
方法Ｂ）
Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃ１８カラム（２．１×５０ｍｍ）３．５μｍ
溶離液Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０．０１％ＴＦＡ
溶離液Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
１５分間かけてＡ９８％からＢ９５％に勾配、次いで５分間かけてＢ９５％で溶出
流速０．５ｍｌ／分
９／１ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ混合物中０．１ｍｇ／ｍｌ溶液２μＬを注入
方法Ｃ）
Ｖａｒｉａｎ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（２．０×１００ｍｍ）３．５μｍ
溶離液Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０．０１％ＴＦＡ
溶離液Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
１５分間かけてＡ９８％からＢ９５％に勾配、次いで５分間かけてＢ９５％で溶出
流速０．５ｍｌ／分
９／１ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ混合物中０．１ｍｇ／ｍｌ溶液２μＬを注入
方法Ｄ）
Ｗａｔｅｒｓ  Ａｔｌａｎｔｉｓ  ＤＢ  Ｃ１８カラム（２．０×５０ｍｍ）３．０μｍ
溶離液Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０．０１％ＴＦＡ
溶離液Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
１５分間かけてＡ９８％からＢ９５％に勾配、次いで５分間かけてＢ９５％で溶出
流速０．５ｍｌ／分
９／１ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ混合物中０．１ｍｇ／ｍｌ溶液２μＬを注入
方法Ｅ）
ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８カラム（２．１×５０ｍｍ）３．５μｍ  Ｎｏ．１８６０００４００
溶離液Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０．０１％ＴＦＡ
溶離液Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
１５分間かけてＡ９８％からＢ９５％に勾配、次いで５分間かけてＢ９８％で溶出
流速０．５ｍｌ／分
９／１ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ混合物中０．１溶液２μＬを注入
方法Ｆ）
Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｃ１８カラム  ２×５０ｍｍ  ３μｍ
溶離液Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０．０１％ＴＦＡ
溶離液Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ
１０分間かけてＡ９８％からＢ９５％に勾配、次いで５分間かけてＢ９５％で溶出
流速０．５ｍｌ／分；温度４０℃
９／１ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ混合物中０．１ｍｇ／ｍｌ溶液２μＬを注入
方法Ｇ）
Ａｓｃｅｎｔｉｓ  Ｃ１８カラム  ２×５０ｍｍ  ３μｍ
溶離液Ａ＝Ｈ２Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ
溶離液Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ＋０．０３５ｍｌＴＦＡ
１２分間かけてＡ９８％からＢ９５％に勾配、次いで３分間かけてＢ９５％で溶出
流速０．７ｍｌ／分；温度４０℃
９／１ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ混合物中０．１ｍｇ／ｍｌ溶液２μＬを注入
生成物はＵＶによって２２０ｎｍで検出する。
【００４７】
質量分析の項に関して：
イオン化モード：ポジティブエレクトロスプレー（ＥＳＩ＋極性＋）
走査１００から１２００ａｍｕ
【００４８】
フラッシュカラムクロマトグラフィ用のシリカゲルは、Ｂｉｏｔａｇｅから販売されている。
【００４９】
（調製１）
４−（２−ブロモエチル）−１−メチル−２−ペンチルベンゼン
１ａ）（３−ブロモ−４−メチルフェニル）酢酸
３−ブロモ−４−メチルアセトフェノン１３ｇ（０．０６１ｍｏｌ）、硫黄２．１ｇ（０．０６５ｍｏｌ）、モルホリン１４ｍｌ、および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸一水和物を混合する。混合物を窒素流下、１３０℃で加熱する。７時間後、混合物を冷却し、無水エタノール３５ｍｌを添加し、混合物を室温で一晩攪拌する。このように形成されたチオアミド１３．９ｇを、エタノール１１０ｍｌ、水７０ｍｌ、およびＮａＯＨ６ｇの溶液に溶解し、混合物を４時間還流する。溶媒を蒸発させ、その後、混合物を希塩酸溶液で酸性にする。白色の固体が沈澱する。沈殿物を濾別し、表題化合物９．１６ｇを得る。
【００５０】
１ｂ）２−（３−ブロモ−４−メチルフェニル）エタノール
調製１ａ）の化合物をエタノール１７０ｍｌに溶解する。塩化水素ガスを混合物に３０分間通気する。混合物を３時間還流する。エタノールを蒸発させ、残留物をジエチルエーテルに溶かす。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、真空下で蒸発させる。エステル７．１ｇを得て、ＴＨＦ７０ｍｌに溶解する。窒素下、ＴＨＦ１１０ｍｌ中ボラン／硫化ジメチル７．６ｍｌ溶液を滴加し、得られた混合物を３時間還流する。混合物を０℃に冷却し、メタノール１２０ｍｌを注意深く添加する。混合物を３０分間還流し、真空下で蒸発させる。残留物を酢酸エチルに溶解し、希アンモニア水溶液で洗浄し、乾燥し、真空下で蒸発させる。
【００５１】
表題化合物に相当する油５．４ｇを得る。
【００５２】
１ｃ）２−［４−メチル−３−（ペント−１−エニル）フェニル］エタノール
前段階で得られた生成物２．０ｇ（０．００９３ｍｏｌ）、ペンテニルボロン酸１．１２ｇ（０．０１ｍｏｌ）、ＫＯＨ２．１ｇ（０．０３７ｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロミド１．５ｇ（０．００４６ｍｏｌ）、およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム５０ｍｇをＴＨＦ５０ｍｌ中で混合する。混合物を窒素流下、４時間還流する。混合物を水に注ぎ入れ、ジエチルエーテルで抽出し、有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させる。残留物を、９／１ヘキサン／酢酸エチル混合物で溶出して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィで精製する。表題生成物７４０ｍｇを油の形態で得る。
【００５３】
１ｄ）２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エタノール
前段階で得られた生成物０．７４ｇ（０．００３６ｍｏｌ）をエタノール４６ｍｌに溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ０．１２ｇを添加、混合物を水素流下、温度４０℃で５時間反応させる。反応混合物を濾過し、真空下で蒸発させる。表題化合物０．６５ｇを油の形態で得る。
【００５４】
１ｅ）４−（２−ブロモエチル）−１−メチル−２−ペンチルベンゼン
前段階で得られた生成物０．６５ｇ（０．００３２ｍｏｌ）を、４８％臭化水素酸水溶液８ｍｌを含む丸底フラスコに入れる。混合物を１３０℃で６時間加熱し、冷却し、飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ入れる。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥し、真空下で蒸発させる。表題化合物０．６５ｇを油の形態で得る。
【００５５】
（調製２）
４−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−１−メトキシ−２−ペンチルベンゼン
２ａ）（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）酢酸
調製１ａ）に記載のとおり行うが、３−ブロモ−４−メチルアセトフェノンの代わりに３−ブロモ−４−メトキシ−アセトフェノンを用いて、表題化合物を得る。
【００５６】
２ｂ）２−（３−ブロモ−４−メトキシフェニル）エタノール
調製１ｂ）に記載のとおり行うが、化合物１ａ）の代わりに前段階の化合物２ａ）を用いて、表題化合物を得る。
【００５７】
２ｃ）２−［４−メトキシ−３−（ペント−１−エニル）フェニル］エタノール
調製１ｃ）に記載のとおり行うが、化合物１ｂ）の代わりに前段階の化合物２ｂ）を用いて、表題化合物を得る。
【００５８】
２ｄ）２−（４−メトキシ−３−ペンチルフェニル）エタノール
調製１ｄ）に記載のとおり行うが、化合物１ｃ）の代わりに前段階の化合物２ｃ）を用いて、表題化合物を得る。
【００５９】
２ｅ）４−（２−メタンスルホニルオキシエチル）−１−メトキシ−２−ペンチルベンゼン
前段階の化合物２ｄ）１．２ｇ（０．００５４ｍｏｌ）、ジクロロメタン２０ｍｌ、トリエチルアミン０．７５ｍｌ（０．００５４ｍｏｌ）、および０から５℃で、メタンスルホニルクロリド０．４２ｍｌ（０．００５４ｍｏｌ）を丸底フラスコに入れる。
【００６０】
混合物を室温で２時間攪拌し、水で洗浄し、乾燥し、有機相を真空下で蒸発させる。黄色の油の形態で表題生成物を得る。
【実施例１】
【００６１】
化合物１：１−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンおよびこのヘミパモ酸塩
調製１の化合物１．９８ｇ（０．００７７７ｍｏｌ）、（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペラジン１．５ｇ（０．００６５ｍｏｌ）、炭酸カリウム１．３５ｇ（０．００９７５ｍｏｌ）、およびｎ−ブタノール４０ｍｌを丸底フラスコに入れる。混合物を６時間還流する。ｎ−ブタノールを蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶かし、水で洗浄し、有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させる。残留物を、９５／５ヘキサン／酢酸エチル混合物で溶出して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィで精製する。
【００６２】
得られた遊離塩基３００ｍｇのＴＨＦ溶液を、パモ酸１８０ｍｇの８／２ＴＨＦ／水溶液と混合する。
【００６３】
反応混合物を真空下で濃縮し、エタノール６ｍｌを添加し、固体を得て、次いでこれを濾別する。固体をエタノールと加熱して結晶化し、オフホワイト色のヘミパモ酸塩を得る：４５０ｍｇ、融点＝１５６−１５７。エタノール中でさらに結晶化して、融点１５７−１５８を得る。
【００６４】
融点＝１５７−１５８℃
Ｍ＋Ｈ＋（方法Ａ）＝保持時間１０．９分  ｍ／ｚ４１９（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８８（ｍ；３Ｈ）；１．２７−１．３９（ｍ；４Ｈ）；１．４５−１．５９（ｍ；２Ｈ）；２．２３（ｓ；３Ｈ）；２．５０−２．５８（ｍ；２Ｈ＊＊）；２．７５−２．８９（ｍ；２Ｈ）；２．８９−３．５０（ｍ；１０Ｈ＊）；４．７４（ｓ；１Ｈ）；６．９７（ｄｄ；Ｊａ＝７．７Ｈｚ；Ｊｂ＝１．４Ｈｚ；１Ｈ）；７．０２（ｄ；Ｊ＝１．４Ｈｚ；１Ｈ）；７．０７（ｄ；Ｊ＝７．７Ｈｚ；１Ｈ）；７．０８−７．１５（ｍ；２Ｈ）；７．１６−７．３２（ｍ；３Ｈ）；７．４５（ｄｄ→ｔ；Ｊ＝８Ｈｚ；１Ｈ）；７．７４（ｄ；Ｊ＝８Ｈｚ；１Ｈ）；８．１７（ｄ；Ｊ＝８Ｈｚ；１Ｈ）；８．３０（ｓ；１Ｈ）．
【００６５】
本発明の一変形例によれば、以下の方法に従って、１−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンヘミパモアートと遊離パモ酸（モル比１：０．５）の混合物である化合物１−２が調製される。
【００６６】
実施例１の方法に従って得られた遊離塩基６００ｍｇのＴＨＦ溶液を、パモ酸５４０ｍｇの８／２ＴＨＦ／水溶液と混合する。混合物を真空下で蒸発させ、その後、残留物をＴＨＦとイソプロピルエーテルの混合物で処理し、加熱し、濾過する。黄色の固体１ｇを得る。
【００６７】
融点＝１５８−１５９℃
Ｍ＋Ｈ＋（方法Ｂ）＝保持時間１０．１分  ｍ／ｚ４１９（ＭＨ＋）
【実施例２】
【００６８】
化合物２：１−［２−（４−メトキシ−３−ペンチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンおよびこの塩酸塩
調製２の化合物０．３３６ｇ（０．００１１２ｍｏｌ）、イソプロパノール２０ｍｌ、トリエチルアミン０．４７ｍｌ（０．００３６ｍｏｌ）、および４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン０．２１ｍｌ（０．００１１２ｍｏｌ）を丸底フラスコに入れる。混合物を還流温度で一晩加熱する。溶媒を真空下で蒸発させ、油を得て、これを８／２ヘキサン／酢酸エチル混合物で溶出して、クロマトグラフィで精製する。遊離塩基３００ｍｇを得て、この遊離塩基から、ＨＣｌで飽和したイソプロパノール溶液を用いて、イソプロパノール中の塩酸塩を調製する。
【００６９】
濾過した後、白色の固体１００ｍｇを得る。
【００７０】
融点＝１４６−１４９℃
Ｍ＋Ｈ＋（方法Ｂ）＝保持時間７．０分  ｍ／ｚ４３５（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８８（ｍ；３Ｈ）；１．２３−１．３８（ｍ；４Ｈ）；１．５３（ｍ；２Ｈ）；２．５１−２．５７（ｍ；２Ｈ＊＊）；２．９５−３．０５（ｍ；２Ｈ）；３．１１−３．２８（ｍ；４Ｈ）；３．３０−３．４１（ｍ；２Ｈ）；３．６０−３．７０（ｍ；２Ｈ＊）；３．７７（ｓ；３Ｈ）；３．９３−４．０４（ｍ；２Ｈ）；６．９２（ｄ；Ｊ＝８Ｈｚ；１Ｈ）；７．０５（ｄ；Ｊ＝２Ｈｚ；１Ｈ）；７．０７（ｄｄ；Ｊａ＝８Ｈｚ；Ｊｂ＝２Ｈｚ；１Ｈ）；７．１７（ｂｄ；Ｊ＝７Ｈｚ；１Ｈ）；７．２９（ｂｓ；１Ｈ）；７．３１（ｂｄ；Ｊ＝８Ｈｚ；１Ｈ）；７．４９（ｄｄ→ｔ；Ｊ＝８Ｈｚ；１Ｈ）；１０．５９（ｂｓ；１Ｈ）．
【実施例３】
【００７１】
化合物３８：１−［２−（４−メチル−３−ペンチルフェニル）エチル］−４−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジンおよびこのシュウ酸塩
調製１の化合物０．２４ｇ（０．８９ｍｍｏｌ）、（３−トリフルオロメチルフェニル）−１−ピペラジン０．２４ｇ（０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．２２ｇ（１．６ｍｍｏｌ）、およびｎ−ブタノール１０ｍｌを丸底フラスコに入れる。混合物を６時間還流する。ｎ−ブタノールを蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶かし、水で洗浄し、有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させる。残留物を、９５／５ヘキサン／酢酸エチル混合物で溶出して、シリカゲルのカラムクロマトグラフィで精製する。このようにして表題生成物１３０ｍｇを油の形態で得る。生成物をイソプロパノール２ｍｌに溶解する。シュウ酸のイソプロパノール溶液を添加して、シュウ酸塩を沈澱させ、次いで、これを濾過によって白色固体の形態で単離する（０．１２ｇ）。
【００７２】
融点＝１９３−１９４℃
Ｍ＋Ｈ＋＝保持時間６．７分  ｍ／ｚ４１９（ＭＨ＋）
１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８９（ｍ；３Ｈ）；１．２８−１．４０（ｍ；４Ｈ）；１．４６−１．５９（ｍ；２Ｈ）；２．２３（ｓ；３Ｈ）；２．５０−２．５７（ｍ；＊＊）；２．７８−２．８９（ｍ；２Ｈ）；２．９１−３．０８（ｍ；＊）；３．３９（ｂｓ；４Ｈ）；６．９７（ｄｄ；Ｊａ＝７．７Ｈｚ；Ｊｂ＝１．６Ｈｚ；１Ｈ）；７．０２（ｂｓ；１Ｈ）；７．０７（ｄ；Ｊ＝７．７Ｈｚ；１Ｈ）；７．１２（ｄ；Ｊ＝７．４Ｈｚ；１Ｈ）；７．２２（ｂｓ；１Ｈ）；７．２７（ｂｄ；Ｊ＝８．４Ｈｚ；１Ｈ）；７．４５（ｍ；１Ｈ）．
【００７３】
【表１】
0005536050.tif 000007
0005536050.tif 000008
0005536050.tif 000009
0005536050.tif 000010
0005536050.tif 000011
【００７４】
本発明の化合物は、ＴＮＦ−α阻害剤として有利な特性を有する。
【００７５】
これらの特性を、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）（０５５：Ｂ５、Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ）由来のリポ多糖（ＬＰＳ）によってＢａｌｂ／ｃマウスにおいて誘発されたＴＮＦ−αの合成に対する分子の効果を測定することを目的とした試験を用いて実証した。
【００７６】
試験生成物を５匹の７から８週齢雌Ｂａｌｂ／ｃマウス（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、Ｆｒａｎｃｅ）群に経口で投与する。１時間後、ＬＰＳを静脈内投与する（１０μｇ／マウス）。ＬＰＳ投与の１．５時間後、各動物の血液を採取する。サンプルを遠心分離し、血漿を回収し、−８０℃で凍結させる。市販のキット（Ｒ＆Ｄ、Ａｂｉｎｇｄｏｎ、ＵＫ）を用いて、ＴＮＦ−αを測定する。
【００７７】
この試験において、化合物３８は、非常に低い用量であってもＴＮＦ−αの合成を阻害し、非常に活性であることが示された。ＩＣ５０＝０．１ｍｇ／Ｋｇ。
【００７８】
これらの特性をさらに、大腸菌（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）（０５５：Ｂ５、Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ）由来のリポ多糖（ＬＰＳ）によってＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにおいて誘発されたＴＮＦ−αの合成に対する分子の効果を測定することを目的とした試験を用いて実証した。
【００７９】
試験生成物を１０匹の体重約２００ｇの雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット群に経口で投与する。２時間後、ＬＰＳを静脈内投与する（０．１ｍｇ／マウス）。ＬＰＳ投与の１．５時間後、各動物の血液を採取する。サンプルを遠心分離し、血清を回収し、−８０℃で凍結させる。市販のキット（ＲＰＮ  ２７４４  Ａｍｅｒｓｈａｍ、ＵＫ）を用いて、ＴＮＦ−αを測定する。
【００８０】
この試験において、化合物は、非常に低い用量であってもＴＮＦ−αの合成を阻害し、非常に活性であることが示された。ＩＣ５０＝０．３から１ｍｇ／Ｋｇ、特に化合物１ではＩＣ５０＝０．３ｍｇ／Ｋｇ、化合物４および８ではＩＣ５０＝１ｍｇ／Ｋｇ。
【００８１】
本発明の化合物を関節炎症モデルで試験する。
【００８２】
ｚｙｍｏｓａｎ（登録商標）（以下参照）の第１回注射の１時間前、本発明による化合物（２％ＰＶＰ（ポリビニルピロリドン）／１％ルトロールＦ６８／０．９％ＮａＣｌ溶液１０μｌ中の懸濁液として１ｎｇ／関節）をハムスターの関節に注射する。
【００８３】
膝関節炎症の誘発：イソフルランを用いた軽度麻酔下、食塩溶液１０μＬ中１００μｇの用量でｚｙｍｏｓａｎ（登録商標）の懸濁液を、雄ハムスターの膝関節に注射する。ｚｙｍｏｓａｎ（登録商標）は、皮下に注射されたとき、強い用量依存性炎症を生じる酵母抽出物である。本明細書に記載の実験条件下（膝関節に注射）、ｚｙｍｏｓａｎ（登録商標）は、１週間持続する痛覚過敏を誘発する。この期間を延長するため、３回連続してｚｙｍｏｓａｎ（登録商標）注射を適用した。足底皮膚を既定の熱刺激に暴露した後、足逃避の遅延時間を、対象となる後肢下の適正な場所に赤外線を確実に配置するための小型カメラを含む装置（Ｐｌａｎｔａｒ  Ｔｅｓｔ  Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ、Ｃｏｍｅｒｉｏ、Ｉｔａｌｙ）を用いて測定する。
【００８４】
続発性痛覚過敏の測定：後肢が赤外光を反射する時間の長さを測定するタイマーは研究者が開始し、動物が肢を振るか、または引き離したらすぐに自動的に停止する。熱傷を避けるために、動物が肢を引き離さない場合、研究者が１６秒後に赤外光を停止する。肢逃避までの遅延時間（秒）を疼痛の測定値として用いる。測定はｚｙｍｏｓａｎ（登録商標）の第１回注射の４時間後、およびその後３週間の間行った。この試験において、本発明の代表的な化合物、特に化合物１は、３週間にわたって有効な疼痛の低減を示す。
【００８５】
本発明の化合物をさらに神経障害性疼痛モデルで試験する。坐骨神経部分損傷（ＳＮＩ）における抗アロディニア効果を測定。
【００８６】
この慢性神経障害性疼痛を患うマウスのｉｎ  ｖｉｖｏモデルでは、通常では痛くない機械的刺激後に誘発される疼痛感覚、接触性アロディニアへの効果を、坐骨神経の外科手術的病変によって後肢に引き起こす。次いで、足逃避閾値（ＰＷＴ）、即ちマウスが後肢を逃避させるとき加えた力（グラムで表す。）を測定することによってこれを判定する。
【００８７】
接触性アロディニアは、放出突き針（ｄｉｓｃｈａｒｇｅ  ｎｅｅｄｌｅ  ｐｒｏｄ）を用い、５グラムまで強度を増加させる圧刺激に後肢の足底皮膚を暴露する自動ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ試験によって、両方の後肢で、即ち手術後に決定された病変に対して同側および対側で判定する。動物が後肢を逃避させることによって反応する力（グラム）（足逃避閾値、ＰＷＴ）を、接触性アロディニアの測定値として用いる。
【００８８】
それぞれ４匹の雄Ｃ５７Ｂ６マウスから構成される、本発明による化合物を用いる動物の試験群および対照群を用いた。各群において、手術前にＰＷＴ値のベースライン（ＢＬ）を求めた。全身麻酔下、神経障害性疼痛を誘発するために、腓腹神経は未処置のまま、坐骨神経の２つの主要な枝を結紮し、横方向に切断する（坐骨神経部分損傷（ＳＮＩ））。この神経障害性疼痛モデルでは、損傷と同側の後肢において、神経の横方向切断の２日以内に接触性アロディニアが完全に発症し、対照群は実験の観察期間中、安定なままである。
【００８９】
手術の７日後、化合物投与直前、即ち０時間に、すべての群において、同側後肢（損傷）および対側後肢（非損傷）のＰＷＴ値を求めた。本発明による化合物またはビヒクルを、尾静脈への注射によって（ｉ．ｖ．）動物に投与した。試験群では、マウスは１ｍｇ／ｋｇの用量で、ビヒクル（１／１／１８エタノール／クレモホール／リン酸緩衝食塩水）中の試験化合物の溶液０．１ｍｌ／１０ｇを投与された。対照群では、マウスは同様にビヒクル０．１ｍｌ／１０ｇを投与された。投与の１時間後、２時間後、４時間後、および６時間後にＰＷＴ値を求めた。
【００９０】
統計的解析のために、測定したＰＷＴ値を一方向分散分析（１−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ）およびボンフェローニ多重比較によって解析した。評価した用量（１ｍｇ／ｋｇｉ．ｖ．）では、１時間から６時間まで実施例１で統計的に有意な疼痛の低減（抗アロディニア効果の測定による。）が認められた。
【００９１】
この活性のため、式（Ｉ）の化合物およびこれらの塩は、免疫性および炎症性障害に関連する疾患を治療するため、または疼痛を治療する鎮痛薬として用いてもよい。
【００９２】
詳細には、式（Ｉ）の化合物は、アテローム性動脈硬化症、自己免疫疾患、神経脱髄を生じる疾患（多発性硬化症など）、喘息、関節、より詳細には肩、膝、指などの関節の疼痛または炎症、関節リウマチおよびこの関節痛、変形性関節症およびこの関節痛、ならびに関節の他の炎症性疼痛、または他の炎症性疼痛（例えば、ヒグローマ、腱炎など）、線維性疾患、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、糸球体腎炎、リウマチ様脊椎炎、通風、骨および軟骨吸収、骨粗鬆症、パジェット病、多発性骨髄腫、ブドウ膜網膜炎、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、移植片対宿主病、移植片拒絶、成人呼吸促迫症候群、珪肺症、石綿症、肺サルコイドーシス、クローン病、潰瘍性大腸炎、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、全身性エリテマトーデス、血行動態性ショック（ｈａｅｍｏｄｙｎａｍｉｃ  ｓｈｏｃｋ）、虚血性病状（心筋梗塞、心筋虚血、冠動脈攣縮、狭心症、心不全、心臓発作）、虚血後再灌流病変、マラリア、マイコバクテリア感染、髄膜炎、ライ病、ウイルス感染（ＨＩＶ、サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス）、エイズ関連日和見感染、結核、乾癬、アトピー性および接触性皮膚炎、糖尿病、悪液質、癌、および放射線誘発性損傷の治療に用いてもよい。
【００９３】
一態様によれば、本発明は、上述の疾患を治療するための、本発明による化合物、または前記化合物の医薬的に許容される塩に関する。
【００９４】
他の態様によれば、本発明は、活性成分として、本発明による化合物を含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、有効用量の少なくとも１種の本発明による化合物、または前記化合物の医薬的に許容される塩、および少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤を含む。
【００９５】
前記賦形剤は、医薬品の形態および所望の投与様式に従って、当業者に知られている通常の賦形剤から選択される。
【００９６】
経口、舌下、皮下、筋内、静脈内、関節内、表面（ｔｏｐｉｃａｌ）、局所（ｌｏｃａｌ）、気管内、鼻腔内、経皮、または直腸投与用の本発明の医薬組成物では、上記の式（Ｉ）の活性成分、またはこの塩を、上記の病訴または疾患を予防または治療するために、ヒトおよび動物に、標準的な医薬賦形剤との混合物として単位投与形態で投与してもよい。
【００９７】
適切な単位投与形態には、錠剤、軟質または硬質ゲルカプセル剤、粉剤、顆粒剤、および経口液剤または懸濁剤などの経口形態、舌下、口腔、気管内、眼内、鼻腔内、または吸入投与形態、表面、経皮、皮下、筋内、または静脈内投与形態、直腸投与形態、ならびにインプラントが含まれる。表面適用のために、本発明による化合物は、クリーム、ゲル、軟膏、またはローション剤で用いてもよい。
【００９８】
例として、錠剤形態の本発明による化合物の単位投与形態は、以下の成分を含んでもよい。
本発明による化合物  ５０．０ｍｇ
マンニトール  ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム  ６．０ｍｇ
トウモロコシデンプン  １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース  ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム  ３．０ｍｇ
【００９９】
経口により、１日に与えられる活性成分の用量は、１回以上の投与量摂取で、０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０２から５０ｍｇ／ｋｇに達することができる。
【０１００】
例として、関節内液剤または懸濁剤形態の本発明による化合物の単位投与形態は、以下の成分を含んでもよい。
本発明による化合物
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）Ｋ１７  ２％
ルトロールＦ６８  １％
ＮａＣｌ  ０．９％
【０１０１】
関節内経路により、与えられる活性成分の用量は、関節当たり０．０１から４０ｍｇ／ｋｇに達することができ、注射の間隔は好ましくは少なくとも１カ月である。
【０１０２】
さらなる例として、関節内液剤または懸濁剤形態の本発明による化合物の単位投与形態は、以下の成分を含んでもよい。
本発明による化合物  ４８ｍｇ
ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）  ２０ｍｇ
ポロキサマー１８８  １０ｍｇ
ＮａＣｌ  ９ｍｇ
０．１Ｎ  ＮａＯＨ／０．１Ｎ  ＨＣｌ  ｐＨを６．８から７．４に調節する適量
注射用水  １０００ｍｇ
【０１０３】
関節内経路により、与えられる活性成分の用量は、関節当たり４ｎｇから９６ｍｇに達することができ、注射の間隔は好ましくは少なくとも１カ月である。
【０１０４】
より多量または少量の投与量が適切である特定の場合が存在する可能性があり、このような投与量は本発明から逸脱しない。通常の実施によれば、それぞれの患者に適した投与量は、投与様式、ならびに前記患者の体重および反応によって、医師によって決定される。
【０１０５】
他の一態様によれば、本発明はまた、有効量の本発明による化合物、または医薬的に許容されるこの塩を患者に投与することを含む、上記の病状を治療する方法に関する。
【０１０６】
他の一態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるこの塩を、単独でまたは他の活性成分と組み合わせて投与することを含む、免疫性および炎症性障害に関連する疾患、ならびに疼痛、詳細には、アテローム性動脈硬化症、自己免疫疾患、神経脱髄を生じる疾患（多発性硬化症など）、喘息、関節リウマチおよびこの関節痛、変形性関節症およびこの関節痛、ならびに関節の他の炎症性疼痛、または他の炎症性疼痛（例えば、ヒグローマ、腱炎など）、線維性疾患、特発性肺線維症、嚢胞性線維症、糸球体腎炎、リウマチ様脊椎炎、通風、骨および軟骨吸収、骨粗鬆症、パジェット病、多発性骨髄腫、ブドウ膜網膜炎、敗血症性ショック、敗血症、内毒素性ショック、移植片対宿主病、移植片拒絶、成人呼吸促迫症候群、珪肺症、石綿症、肺サルコイドーシス、クローン病、潰瘍性大腸炎、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、全身性エリテマトーデス、血行動態性ショック、虚血性病状（心筋梗塞、心筋虚血、冠動脈攣縮、狭心症、心不全、心臓発作）、虚血後再灌流病変、マラリア、マイコバクテリア感染、髄膜炎、ライ病、ウイルス感染（ＨＩＶ、サイトメガロウイルス、ヘルペスウイルス）、エイズ関連日和見感染、結核、乾癬、アトピー性および接触性皮膚炎、糖尿病、悪液質、癌、および放射線誘発性損傷を治療する方法に関する。
【０１０７】
他の一態様によれば、本発明は、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるこの塩を、単独でまたは他の活性成分と組み合わせて投与することを含む、関節、より詳細には肩、膝、または指の関節の疼痛および炎症を治療する方法に関する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるこの塩の単独または他の活性成分と組み合わせての投与が、関節内注射によって行われる、上記の治療方法に関する。
【０１０８】
他の一態様によれば、本発明は、関節の疼痛もしくは炎症を治療する薬剤を調製するための、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるこの塩の使用、またはより詳細には、薬剤を関節に注射することを特徴とする、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるこの塩の使用に関する。
【０１０９】
他の一態様によれば、本発明は、関節の疼痛もしくは炎症を治療するため、またはより詳細には、薬剤を関節に注射することを特徴とする治療のための、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるこの塩に関する。