(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
そのいかなる立体異性体も包含する、式（Ｉ）：
【化１】
0005438007.tif 000124
［ここで
ｍは０であり、かつ直接結合を意図しており；
ｎは０、１、２若しくは３であり、かつ、ｎが０である場合には直接結合を意図しており；
ｐは０若しくは１であり、かつ、ｐが０である場合には直接結合を意図しており；
ｓは０であり、かつ直接結合を意図しており；
ｔは０若しくは１であり、かつ、ｔが０である場合には直接結合を意図しており；
ＸはＣ（＝Ｏ）若しくはＣＨＲ８であり、ここで
Ｒ８は、水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１７Ｒ１８；カルボキシル；アリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールカルボニル；ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル；ピペラジニルカルボニル；ピロリジニル；ピペリジニルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；ヒドロキシ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているＣ１−６アルキル；ヒドロキシ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているＣ３−７シクロアルキル；ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルおよびヒドロキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルから選択される置換基で置換されているピペラジニルカルボニル；ヒドロキシＣ１−６アルキルで置換されているピロリジニル；ならびにヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル（ジヒドロキシ）Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルオキシ（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキルから選択される１若しくは２置換基で置換されているピペリジニルカルボニルから選択され；
Ｒ１７およびＲ１８は、水素、Ｃ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）若しくはヒドロキシＣ１−６アルキル（アリールＣ１−６アルキル）からそれぞれ独立に選択され；
【化２】
0005438007.tif 000125
は−ＣＲ９＝Ｃ＜（そしてその場合は点線が結合である）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＜、−ＣＨＲ９−ＣＨ＜若しくは−ＣＨＲ９−Ｎ＜であり、各Ｒ９が独立に水素若しくはＣ１−６アルキルであるか、またはＲ９がＲ２若しくはＲ２０の一方と一緒になって直接結合を形成し；
Ｒ１は、水素；アリール；ヘテロアリール；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−１２アルキル；またはヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノ、Ｃ１−６アルキ
ルオキシ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、アリールＣ１−６アルキルピペラジニル、ヘテロアリールＣ１−６アルキルピペラジニル、Ｃ３−７シクロアルキルピペラジニルおよびＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルピペラジニルから独立に選択される１若しくは２置換基で置換されているＣ１−１２アルキルであり；
Ｒ２およびＲ２０は、
ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル；
ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；
Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ若しくはヘテロアリールカルボニルオキシ（前記基のいずれも、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルおよびＣ１−６アルキルカルボニルオキシから選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によってはかつ独立に置換されており）；ならびに
−（ＣＨ２）ｗ−（Ｃ（＝Ｏ））ｙＮＲ２１Ｒ２２［ここで
ｗは０、１、２、３、４、５若しくは６であり、かつ、ｗが０である場合には直接結合を意図しており；
ｙは０若しくは１であり、かつ、ｙが０である場合には直接結合を意図しており；
Ｒ２１およびＲ２２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルおよびアリールＣ１−６アルキルカルボニル（前記基のいずれも、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールおよびヘテロアリールから選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によってはかつ独立に置換されており）からそれぞれ独立に選択されるか；
または、Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル若しくはピペラジニルを形成し、前記基のいずれも、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルおよびヘテロアリールＣ１−６アルキルから選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によってはかつ独立に置換されており］
からそれぞれ独立に選択されるか；
あるいは、Ｒ２およびＲ２０は、それらが結合されているフェニル環と一緒になって、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールおよびヘテロアリールからそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されているナフタレニル基を形成するか；
あるいは、Ｒ２およびＲ２０は、一緒になって、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールおよびヘテロアリールから選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によっては置換されている、式−（ＣＨ２）ｂ−［ここでｂは３、４若しくは５である］の二価の基を形成するか；
あるいは、Ｒ２若しくはＲ２０の一方が上で定義されるとおりであり、かつ、Ｒ２若しくはＲ２０の他のものはＲ９と一緒になって直接結合を形成し；
Ｒ３は、水素；Ｃ１−６アルキル；ヘテロアリール；Ｃ３−７シクロアルキル；ヒドロキシ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているＣ１−６アルキル；若しくはヒドロキシ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ２−６アルケニル若しくはＣ１−６アルキルオキシであるか；または
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、メチレンジオキシ若しくはエチレンジオキシから選択される二価の基を形成し；
Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル若しくはＣ１−６アルキルであり；
ｐが１である場合には、Ｒ７は水素、アリールＣ１−６アルキル、ヒドロキシ若しくはヘテロアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｚは
【化３】
0005438007.tif 000126
から選択される基であり
ここで
Ｒ１０若しくはＲ１１は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、テトラゾロＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、アリール（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリールＣ１−６アルキルカルボニル、ヘテロアリールＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキルおよび−（ＣＨ２）ｖ−（Ｃ（＝Ｏ））ｒ−（ＣＨＲ１９）ｕ−ＮＲ１３Ｒ１４からそれぞれ独立に選択され、
ここで
ｖは０、１、２、３、４、５若しくは６であり、かつ、ｖが０である場合には直接結合を
意図しており；
ｒは０若しくは１であり、かつ、ｒが０である場合には直接結合を意図しており；
ｕは０、１、２、３、４、５若しくは６であり、かつ、ｕが０である場合には直接結合を意図しており；
Ｒ１９は水素若しくはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１３およびＲ１４は、水素；Ｃ１−１２アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルスルホニル；アリールＣ１−６アルキルカルボニル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル；−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ１５Ｒ１６；ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリール若しくはヘテロアリールから選択される置換基で置換されているＣ１−１２アルキル；またはヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリール、アミノ、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリールＣ１−６アルキルから選択される置換基で置換されているＣ３−７シクロアルキルからそれぞれ独立に選択されるか；あるいは
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、若しくはＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルおよびＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルから選択される置換基で置換されているピペラジニルを形成し；ここで
ｋは０、１、２、３、４、５若しくは６であり、かつ、ｋが０である場合には直接結合を意図しており；
Ｒ１５およびＲ１６は、水素；Ｃ１−１２アルキル；アリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ３−７シクロアルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているＣ１−１２アルキル；ならびに、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールＣ１−６アルキルから選択される置換基で置換されているＣ３−７シクロアルキルからそれぞれ独立に選択されるか；または
Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリニル、ピペラジニル、若しくはＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されているピペラジニルを形成し；
Ｒ１２は、水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシおよびアリールから選択される置換基で置換されているＣ１−６アルキル；若しくはヒドロキシ、アミノ、アリールおよびＣ１−６アルキルオキシから選択される置換基で置換されているＣ３−７シクロアルキルであり；
アリールはフェニル若しくはナフタレニルであり；
各フェニル若しくはナフタレニルは、場合によっては、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、ポリハロＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される１、２若しくは３置換基で置換されていることができ；ならびに
各フェニル若しくはナフタレニルは、場合によっては、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシから選択される二価の基で置換されていることができ；
ヘテロアリールは、ピリジニル、インドリル、キノリニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル若しくはテトラヒドロフラニルであり；
各ピリジニル、インドリル、キノリニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル若しくはテトラヒドロフラニルは、場合によっては、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、ポリハロＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される１、２若しくは３置換基で置換されていることができるか；または、
各ピリジニル、インドリル、キノリニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル若しくはテトラヒドロフラニルは、場合によっては、メチレンジオキシ若しくはエ
チレンジオキシから選択される二価の基で置換されていることができる］
の化合物；
そのＮ−オキシド、その付加塩若しくはその溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立に水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ若しくはＣ１−６アルキルオキシであるか、または
Ｒ４およびＲ５が一緒になって、メチレンジオキシ若しくはエチレンジオキシから選択される二価の基を形成し；
Ｒ１５およびＲ１６が、水素、Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているＣ１−１２アルキル、ならびにヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールＣ１−６アルキルから選択される置換基で置換されているＣ３−７シクロアルキルからそれぞれ独立に選択されるか、または
Ｒ１５およびＲ１６が、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリニル、ピペラジニル、若しくはＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されているピペラジニルを形成する、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
【化５】
0005438007.tif 000127
が−ＣＲ９＝Ｃ＜（そしてその場合は点線が結合である）、−ＣＨＲ９−ＣＨ＜若しくは−ＣＨＲ９−Ｎ＜である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
【化６】
0005438007.tif 000128
が−ＣＲ９＝Ｃ＜でありかつその場合に点線が結合である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＣ（＝Ｏ）若しくはＣＨＲ８であり、かつ、Ｒ８が、水素；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１７Ｒ１８；アリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル；ヒドロキシで置換されているＣ１−６アルキル；ヒドロキシで置換されているピペラジニルカルボニル；ヒドロキシＣ１−６アルキル；ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル；ヒドロキシルＣ１−６アルキルで置換されているピロリジニル；またはヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル（ジヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルキルオキシ（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキルから選択される１若しくは２置換基で置換されているピペリジニルカルボニルであり；
Ｒ１７およびＲ１８が、水素、Ｃ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル若し
くはヒドロキシＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
【化７】
0005438007.tif 000129
が−ＣＲ９＝Ｃ＜、−ＣＨＲ９−ＣＨ＜若しくは−ＣＨＲ９−Ｎ＜であり；
Ｒ１が水素、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−１２アルキル、若しくはヘテロアリールで置換されているＣ１−１２アルキルであり；
Ｒ３が水素、Ｃ１−６アルキル若しくはヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシ若しくはＣ１−６アルキルオキシであり；
ｐが１である場合にはＲ７がアリールＣ１−６アルキル若しくはヒドロキシであり；
Ｚが（ａ−１）、（ａ−２）、(ａ−３)、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）、（ａ−７）、（ａ−８）および（ａ−９）から選択される基であり；
Ｒ１０若しくはＲ１１が、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、テトラゾロＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、アリール（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、アリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキルおよび−（ＣＨ２）ｖ−（Ｃ（＝Ｏ））ｒ−（ＣＨＲ１９）ｕ−ＮＲ１３Ｒ１４からそれぞれ独立に選択され；
ｖが０若しくは１であり；
ｕが０若しくは１であり；
Ｒ１２が水素若しくはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１３およびＲ１４が、水素；Ｃ１−１２アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルスルホニル；アリールＣ１−６アルキルカルボニル；Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル；−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ１５Ｒ１６；ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル若しくはアリールから選択される置換基で置換されているＣ１−１２アルキルからそれぞれ独立に選択されるか；または
Ｒ１３およびＲ１４が、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、またはＣ１−６アルキル若しくはアリールＣ１−６アルキルオキシカルボニルから選択される置換基で置換されているピペラジニルを形成し；
ｋが２であり；
Ｒ１５およびＲ１６が、水素、Ｃ１−６アルキル若しくはアリールＣ１−６アルキルオキシカルボニルからそれぞれ独立に選択されるか；あるいは、
Ｒ１５およびＲ１６が、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリニル若しくはピペラジニル、またはＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されているピペラジニルを形成し；
アリールがフェニル、若しくはハロで置換されているフェニルであり；ならびに
ヘテロアリールが、ピリジニル、インドリル、オキサジアゾリル若しくはテトラゾリルであり；ならびに、各ピリジニル、インドリル、オキサジアゾリル若しくはテトラゾリルが、場合によっては、Ｃ１−６アルキル、アリール若しくはアリールＣ１−６アルキルから選択される１置換基で置換されていることができる、
請求項１若しくは２に記載の化合物。
【請求項６】
ｓが０であり；ｔが０であり；ｍが０であり；ｐが０であり；ｎが１若しくは２であり；Ｒ１が水素であり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立に水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルであり；Ｒ６が水素であり；
【化８】
0005438007.tif 000130
が−ＣＲ９＝Ｃ＜でありかつその場合点線が結合であり；Ｒ９が水素若しくはＣ１−６アルキルであり；ＸがＣＨ２であり；Ｚが（ａ−１）、（ａ−２）若しくは（ａ−４）から選択される基であり；Ｒ１０およびＲ１１が水素、ヒドロキシおよびヒドロキシＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択される、
請求項１、３ないし４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２およびＲ２０が、ハロ、シアノ、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、モルホリニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−ＮＲ２１Ｒ２２［ここでＲ２１は水素でありかつＲ２２はＣ１−６アルキルカルボニルである］からそれぞれ独立に選択されるか；または、Ｒ２およびＲ２０がそれらが結合されているフェニル環と一緒になってナフタレニル基を形成するか、または、Ｒ２若しくはＲ２０の一方が上で定義されるとおりであり、かつ、Ｒ２若しくはＲ２０の他のものがＲ９と一緒になって直接結合を形成する、請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
化合物が、そのいかなる立体異性体；
そのＮ−オキシド、その付加塩若しくはその溶媒和物
も包含する、以下の群
【表１】
0005438007.tif 000131
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
医薬品としての使用のための請求項１ないし８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
製薬学的に許容できる担体、および有効成分として請求項１ないし８に記載の化合物の治療上有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１１】
医薬品の製造のための、請求項１ないし８のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１２】
癌の処置のための医薬品の製造のための請求項１ないし８のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１３】
癌が、乳癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌若しくは急性骨髄性白血病である、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
抗癌剤および請求項１ないし８のいずれかに記載の化合物の組合せ剤。
【請求項１５】
ａ）式（ＩＶ）の中間体を、Ｗが適切な脱離基である式（Ｖ）の中間体と反応させること
【化９】
0005438007.tif 000132
（請求項１で定義されるところの変数を伴う）
ｂ）式（Ｉ−ｂ）の化合物を、適する溶媒中、水素化アルミニウムリチウムの存在下に、式（Ｉ−ａ）の化合物に転化すること
【化１０】
0005438007.tif 000133
（請求項１で定義されるところの変数を伴う）
ｃ）式（ＶＩ）のカルボキシアルデヒドを、式（ＶＩＩ）の中間体と反応させること
【化１１】
0005438007.tif 000134
（請求項１で定義されるところの変数を伴う）
ｄ）式（ＩＶ）の中間体を、式ＨＣ（＝Ｏ）Ｚのカルボキシアルデヒドと反応させて、式（Ｉ−ｃ）の化合物を得ること
【化１２】
0005438007.tif 000135
（請求項１で定義されるところの変数を伴う）
ｅ）式（ＶＩＩＩ）の中間体を、適する溶媒中で水素化アルミニウムリチウムと反応させて、式（Ｉ−ｄ）の化合物を得ること
【化１３】
0005438007.tif 000136
（請求項１で定義されるところの変数を伴う）
ｆ）式（ＸＸＩＶ）の化合物を、適する溶媒中で水素化アルミニウムリチウムと反応させて、式（Ｉ−ｅ）の化合物を得ること
【化１４】
0005438007.tif 000137
（請求項１で定義されるところの変数を伴う）
ｇ）適する溶媒中、強酸の存在下で式（ＸＩＸ）の中間体を転化して式（ＩＩＩ）の化合物を得ること
【化１５】
0005438007.tif 000138
（請求項１で定義されるところの変数を伴う）
ｈ）式（ＩＶ−ｃ）の中間体を、反応不活性溶媒中で、Ｗが適する脱離基である式（Ｖ）の中間体と反応させて、式（ＩＩＩ−ａ）の化合物を得ること
【化１７】
0005438007.tif 000139
（請求項１で定義されるところの変数を伴う）、または、
ｉ）式（ＩＩＩ−ｂ）の化合物を得るための、式（ＸＸＩＩ）および（ＸＸＩＩＩ）の中間体から出発するフィッシャーインドール合成
【化１８】
0005438007.tif 000140
（請求項１で定義されるところの変数を伴う）
を特徴とする、請求項１に記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＭＤＭ２とｐ５３の間の相互作用の阻害剤、とりわけＭＤＭ２とプロテアソームの相互作用の修飾因子として作用する化合物および前記化合物を含有する組成物に関する。本発明はまた、開示される化合物および組成物の製造方法、ならびに例えば医薬品としてのそれらの使用方法も提供する。
【０００２】
ｐ５３は、細胞増殖と細胞増殖停止／アポトーシスの間の均衡の調節で中枢的な役割を担う腫瘍抑制タンパク質である。正常条件下で、ｐ５３の半減期は非常に短く、そして結果として細胞中のｐ５３の濃度は低い。しかしながら、細胞ＤＮＡ損傷若しくは細胞ストレス（例えば癌遺伝子活性化、テロメア浸食、低酸素状態）に応答してｐ５３の濃度は増大する。ｐ５３濃度のこの増大は、増殖停止若しくはアポトーシスの過程のいずれかに細胞を駆動する多数の遺伝子の転写の活性化につながる。従って、ｐ５３の重要な一機能は、損傷された細胞の制御されない増殖を予防しかつ従って癌の発生から生物体を保護することである。
【０００３】
ＭＤＭ２はｐ５３機能の重要な負の調節因子である。それはｐ５３のアミノ末端転写活性化ドメインに結合することにより負の自己調節ループを形成し、そして従って、ＭＤＭ２は、転写を活性化するｐ５３の能力を阻害し、およびｐ５３の標的をタンパク質分解性分解に定めるの双方を行う。正常条件下で、この調節ループは低濃度のｐ５３の維持を司る。しかしながら、野生型ｐ５３を伴う腫瘍で、ＭＤＭ２とｐ５３の間の相互作用を拮抗することにより活性ｐ５３の平衡濃度が増大され得る。ＭＤＭ２の他の活性は、ＨＤＭ２の中央ドメイン中のリン酸化が抑止される場合にユビキチン化されたｐ５３の蓄積により明示されるとおり、ｐ５３分解にもまた必要とされる（非特許文献１）。Ｓ４、Ｓ５ａ、Ｓ６ａおよびＳ６ｂのような２６Ｓプロテアソームの多様なサブユニットとのＨＤＭ２の会合（非特許文献２）が、この過程である役割を演じているかもしれない。従って、ｐ５３濃度はＭＤＭ２とプロテアソームの相互作用を調節することによってもまた増大され得る。これは、こうした腫瘍細胞中のｐ５３媒介性のプロアポトーシスおよび抗増殖効果の復帰をもたらすことができる。ＭＤＭ２アンタゴニストは、機能的ｐ５３を欠く腫瘍細胞中で抗増殖効果を表しさえしうる。
【０００４】
これは、ＨＤＭ２タンパク質を、抗癌治療の開発のための魅力的な標的と位置づける。
【０００５】
ＭＤＭ２は細胞の癌原遺伝子である。ＭＤＭ２の過剰増殖はある範囲の癌で観察されている。ＭＤＭ２は遺伝子増幅または増大された転写若しくは翻訳により多様な腫瘍中で過剰発現される。ＭＤＭ２増幅が腫瘍形成を促進する機序は、少なくとも部分的にｐ５３とのその相互作用に関する。ＭＤＭ２を過剰発現する細胞中で、ｐ５３の保護機能は阻害され、そして従って細胞はｐ５３濃度を増大させることによりＤＮＡ損傷若しくは細胞ストレスに応答することが不可能であり、細胞増殖停止および／若しくはアポトーシスに至る。従って、ＤＮＡ損傷および／若しくは細胞ストレス後に、ＭＤＭ２を過剰発現する細胞は自由に増殖することを継続しかつ腫瘍形成性の表現型をとる。これらの条件下で、ｐ５３およびＭＤＭ２の相互作用の破壊は、ｐ５３を遊離しかつ従って増殖停止および／若しくはアポトーシスの正常なシグナルが機能することを可能にするとみられる。
【０００６】
ＭＤＭ２はｐ５３の阻害に加えて別個の機能もまた有しうる。ＭＤＭ２の基質の数は急速に拡大している。例えば、ＭＤＭ２がｐＲｂに調節される転写因子Ｅ２Ｆ１／ＤＰ１と直接相互作用することが示されている。この相互作用はＭＤＭ２のｐ５３非依存性の発癌活性にきわめて重要であり得る。Ｅ２Ｆ１の１ドメインは、ｐ５３のＭＤＭ２結合ドメイ
ンに対する顕著な類似性を示す。ｐ５３およびＥ２Ｆ１双方とのＭＤＭ２の相互作用はＭＤＭ２の同一の結合部位に位置するため、ＭＤＭ２／ｐ５３アンタゴニストは細胞のｐ５３を活性化するのみならず、しかしまた腫瘍細胞中で通常は調節解除されているＥ２Ｆ１活性も調節することができることが期待され得る。ＭＤＭ２の基質の他の重要な例はｐ６３、ｐ７３、ｐ２１ｗａｆ１．ｃｉｐ１を包含する。
【０００７】
また、現在使用されているＤＮＡ損傷剤（化学療法および放射線治療）の治療的有効性は、ＭＤＭ２によるｐ５３の負の調節により制限されうる。従って、ｐ５３のＭＤＭ２フィードバック阻害が妨害される場合、機能的ｐ５３濃度の増大が、アポトーシスにつながる野生型ｐ５３の機能を復帰することおよび／若しくはｐ５３関連の薬剤耐性の逆転により、こうした剤の治療的有効性を増大させることができる。ＭＤＭ２阻害およびＤＮＡ損傷性治療をｉｎ  ｖｉｖｏで組合せることが相乗的抗腫瘍効果につながることが示された（非特許文献３）。
【０００８】
従って、ＭＤＭ２およびｐ５３の相互作用の破壊は、野生型若しくは変異体ｐ５３を伴う腫瘍における治療的介入のためのアプローチを提供し、機能的ｐ５３を欠く腫瘍細胞中で抗増殖効果をなお表すことができ、そしてさらに、腫瘍形成性細胞を化学療法および放射線治療に対し感作し得る。
【背景技術】
【０００９】
特許文献１は、とりわけ腫瘍の処置ならびに化学療法および放射線治療の有効性の増強において有用な、ＭＤＭ２とｐ５３の間の相互作用の阻害剤を開示する。
【００１０】
本発明の化合物は、中央フェニル環上に付加的な置換基Ｒ２０を含んでなることにより特許文献１の化合物と構造的に異なる。
【００１１】
特許文献２もまた、とりわけ腫瘍の処置ならびに化学療法および放射線治療の有効性の増強において有用な、ＭＤＭ２とｐ５３の間の相互作用の阻害剤を開示する。
【００１２】
予期せぬことに、本化合物の実質的な構造改変は本化合物の活性を損なわない。これゆえに、本発明は、ＭＤＭ２とｐ５３の間の相互作用を阻害しかつ新薬の開発につながるさらに有用な一連の有効かつ強力な小分子を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】第ＷＯ  ２００６／０３２６３１号明細書
【特許文献２】第ＷＯ  ２００７／１０７５４３号明細書
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｂｌａｔｔｎｅｒら、Ｈｙｐｏｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｄｍ２  ａｕｇｍｅｎｔｓ  ｐ５３  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ．（２００２）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．、２２、６１７０−６１８２
【非特許文献２】第３回Ｍｄｍ２ワークショップ、ドイツ・コンスタンスにて２００５年９月
【非特許文献３】Ｖｏｕｓｄｅｎ  Ｋ．Ｈ．、Ｃｅｌｌ、Ｖｏｌ．１０３、６９１−６９４、２０００）
【発明の概要】
【００１５】
［発明の詳細な記述］
本発明は、腫瘍および癌を包含する増殖性疾患を処置するためのＭＤＭ２とｐ５３の間
の相互作用を阻害するための化合物および組成物ならびにその方法を提供する。さらに、本発明の化合物および組成物は化学療法および放射線治療の有効性の増強において有用である。
【００１６】
従って、一局面において、本発明は、そのいかなる立体化学的異性体も包含する、式（Ｉ）：
【００１７】
【化１】
0005438007.tif 000002
【００１８】
［ここで
ｍは０、１若しくは２であり、かつ、ｍが０である場合には直接結合を意図しており；
ｎは０、１、２若しくは３であり、かつ、ｎが０である場合には直接結合を意図しており；
ｐは０若しくは１であり、かつ、ｐが０である場合には直接結合を意図しており；
ｓは０若しくは１であり、かつ、ｓが０である場合には直接結合を意図しており；
ｔは０若しくは１であり、かつ、ｔが０である場合には直接結合を意図しており；
ＸはＣ（＝Ｏ）若しくはＣＨＲ８であり、ここで
Ｒ８は、水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１７Ｒ１８；カルボキシル；アリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル；ヘテロアリール；ヘテロアリールカルボニル；ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル；ピペラジニルカルボニル；ピロリジニル；ピペリジニルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；ヒドロキシ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているＣ１−６アルキル；ヒドロキシ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているＣ３−７シクロアルキル；ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルおよびヒドロキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルから選択される置換基で置換されているピペラジニルカルボニル；ヒドロキシＣ１−６アルキルで置換されているピロリジニル；ならびにヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル（ジヒドロキシ）Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルオキシ（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキルから選択される１若しくは２置換基で置換されているピペリジニルカルボニルから選択され；
Ｒ１７およびＲ１８は、水素、Ｃ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）若しくはヒドロキシＣ１−６アルキル（アリールＣ１−６アルキル）からそれぞれ独立に選択され；
【００１９】
【化２】
0005438007.tif 000003
【００２０】
は、−ＣＲ９＝Ｃ＜（そしてその場合点線は結合であり）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＜、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＜、−ＣＨＲ９−ＣＨ＜若しくは−ＣＨＲ９−Ｎ＜であり、各Ｒ９は独立に水素若しくはＣ１−６アルキルであるか、または、Ｒ９はＲ２若しくはＲ２０の一方と一緒になって直接結合を形成し；
Ｒ１は、水素；アリール；ヘテロアリール；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−１２アルキル；または、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、アリールＣ１−６アルキルピペラジニル、ヘテロアリールＣ１−６アルキルピペラジニル、Ｃ３−７シクロアルキルピペラジニルおよびＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルピペラジニルから独立に選択される１若しくは２置換基で置換されているＣ１−１２アルキルであり；
Ｒ２およびＲ２０は、
ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル；
ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ；
Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ若しくはヘテロアリールカルボニルオキシ（前記基のいずれも、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルおよびＣ１−６アルキルカルボニルオキシから選択される１個若しくはそれ以上、好ましくは１若しくは２個の置換基で場合によってはかつ独立に置換されており）；ならびに
−（ＣＨ２）ｗ−（Ｃ（＝Ｏ））ｙＮＲ２１Ｒ２２［ここで
ｗは０、１、２、３、４、５若しくは６であり、かつ、ｗが０である場合には直接結合を意図しており；
ｙは０若しくは１であり、かつ、ｙが０である場合には直接結合を意図しており；
Ｒ２１およびＲ２２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルおよびアリールＣ１−６アルキルカルボニル（前記基のいずれも、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールおよびヘテロアリールから選択される１個若しくはそれ以上、好ましくは１若しくは２個の置換基で場合によってはかつ独立に置換されており）からそれぞれ独立に選択されるか；
または、Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル若しくはピペラジニルを形成し、前記基のいずれも、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルおよびヘテロアリールＣ１−６アルキルから選択される１個若しくはそれ以上、好ましくは１若しくは２個の置換基で場合によってはかつ独立に置換されており］
からそれぞれ独立に選択されるか；
あるいは、Ｒ２およびＲ２０は、それらが結合されているフェニル環と一緒になって、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールおよびヘテロアリー
ルからそれぞれ独立に選択される１個若しくはそれ以上、好ましくは１若しくは２個の置換基で場合によっては置換されているナフタレニル基を形成するか；
あるいは、Ｒ２およびＲ２０は、一緒になって、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールおよびヘテロアリールから選択される１個若しくはそれ以上、好ましくは１若しくは２個の置換基で場合によっては置換されている、式−（ＣＨ２）ｂ−［ここでｂは３、４若しくは５である］の二価の基を形成するか；
あるいは、Ｒ２若しくはＲ２０の一方は上で定義されるとおりであり、かつ、Ｒ２若しくはＲ２０の他のものはＲ９と一緒になって直接結合を形成し；
Ｒ３は、水素；Ｃ１−６アルキル；ヘテロアリール；Ｃ３−７シクロアルキル；ヒドロキシ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているＣ１−６アルキル；若しくはヒドロキシ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ２−６アルケニル若しくはＣ１−６アルキルオキシであるか；または
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、メチレンジオキシ若しくはエチレンジオキシから選択される二価の基を形成し；
Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル若しくはＣ１−６アルキルであり；
ｐが１である場合には、Ｒ７は水素、アリールＣ１−６アルキル、ヒドロキシ若しくはヘテロアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｚは
【００２１】
【化３】
0005438007.tif 000004
【００２２】
から選択される基であり
ここで
Ｒ１０若しくはＲ１１は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、テトラゾロＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、アリール（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリールＣ１−６アルキルカルボニル、ヘテロアリールＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６
アルキルカルボニルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキルおよび−（ＣＨ２）ｖ−（Ｃ（＝Ｏ））ｒ−（ＣＨＲ１９）ｕ−ＮＲ１３Ｒ１４からそれぞれ独立に選択され、
ここで
ｖは０、１、２、３、４、５若しくは６であり、かつ、ｖが０である場合には直接結合を意図しており；
ｒは０若しくは１であり、かつ、ｒが０である場合には直接結合を意図しており；
ｕは０、１、２、３、４、５若しくは６であり、かつ、ｕが０である場合には直接結合を意図しており；
Ｒ１９は水素若しくはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１３およびＲ１４は、水素；Ｃ１−１２アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルスルホニル；アリールＣ１−６アルキルカルボニル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル；−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ１５Ｒ１６；ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリール若しくはヘテロアリールから選択される置換基で置換されているＣ１−１２アルキル；またはヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリール、アミノ、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリールＣ１−６アルキルから選択される置換基で置換されているＣ３−７シクロアルキルからそれぞれ独立に選択されるか；あるいは
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、若しくはＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルおよびＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルから選択される置換基で置換されているピペラジニルを形成し；ここで
ｋは０、１、２、３、４、５若しくは６であり、かつ、ｋが０である場合には直接結合を意図しており；
Ｒ１５およびＲ１６は、水素；Ｃ１−１２アルキル；アリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ３−７シクロアルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているＣ１−１２アルキル；ならびに、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールＣ１−６アルキルから選択される置換基で置換されているＣ３−７シクロアルキルからそれぞれ独立に選択されるか；または
Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリニル、ピペラジニル、若しくはＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されているピペラジニルを形成し；
Ｒ１２は、水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシおよびアリールから選択される置換基で置換されているＣ１−６アルキル；若しくはヒドロキシ、アミノ、アリールおよびＣ１−６アルキルオキシから選択される置換基で置換されているＣ３−７シクロアルキルであり；
アリールはフェニル若しくはナフタレニルであり；
各フェニル若しくはナフタレニルは、場合によっては、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、ポリハロＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される１、２若しくは３置換基で置換されていることができ；ならびに
各フェニル若しくはナフタレニルは、場合によっては、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシから選択される二価の基で置換されていることができ；
ヘテロアリールは、ピリジニル、インドリル、キノリニル、イミダゾリル、フラニル、チ
エニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル若しくはテトラヒドロフラニルであり；
各ピリジニル、インドリル、キノリニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル若しくはテトラヒドロフラニルは、場合によっては、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、ポリハロＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される１、２若しくは３置換基で置換されていることができるか；または、
各ピリジニル、インドリル、キノリニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル若しくはテトラヒドロフラニルは、場合によっては、メチレンジオキシ若しくはエチレンジオキシから選択される二価の基で置換されていることができる］
の化合物；
そのＮ−オキシドの形態、その付加塩若しくはその溶媒和物
を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
式（Ｉ）の化合物はまたそれらの互変異性体でも存在しうる。こうした形態は、上の式で明確に示されないとは言え、本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【００２４】
前述の定義および下で使用される多数の用語を下に説明する。これらの用語はそれ自体若しくは混成用語中で使用されうる。
【００２５】
本明細書で使用されるところのハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードに包括的なものである。Ｃ１−６アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル、２−メチルブチル、２−メチルペンチルなどのような１から６個までの炭素原子を有する直鎖状および分枝状鎖の飽和炭化水素基を定義する。Ｃ１−１２アルキルは、Ｃ１−６アルキル、ならびに例えばヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどのような７から１２個までの炭素原子を有するその高級直鎖状および分枝状鎖相同体を包含する。ヒドロキシＣ１−６アルキルは、本明細書で定義されるところのＣ１−６アルキルの１個若しくはそれ以上（例えば１、２、３個若しくはそれ以上）の水素がヒドロキシル置換基で置換されている前記Ｃ１−６アルキルを指す。ポリハロＣ１−６アルキルおよびポリハロＣ１−６アルキルオキシは、本明細書で定義されるところのＣ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルキルオキシの１、２個若しくはそれ以上の水素が同一若しくは異なるハロ置換基で置換されている前記Ｃ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルキルオキシをそれぞれ指し；ポリハロＣ１−６アルキルおよびポリハロＣ１−６アルキルオキシというそれぞれの用語は、パーハロＣ１−６アルキルおよびパーハロＣ１−６アルキルオキシ、すなわち本明細書で定義されるところのＣ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルキルオキシの全部の水素が同一若しくは異なるハロゲン置換基で置換されている前記Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルオキシもまた包含し、例えば、トリハロメチルは、例えばトリフルオロメチルのような３個の同一若しくは異なるハロ置換基を含有するメチルを定義するか、または、例えば、トリハロメチルオキシは、例えばトリフルオロメチルオキシのような３個の同一若しくは異なるハロ置換基を含有するメチルオキシを定義する。Ｃ２−６アルケニルは、例えば、エテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニルなどのような、１個若しくはそれ以上の二重結合、好ましくは１個の二重結合を含有しかつ２から６個までの炭素原子を有する直鎖状および分枝状鎖炭化水素基を定義する。Ｃ３−７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどのような、３から７個までの炭素原子を有する脂肪族飽和および不飽和炭化水素基を包含する。好ましくは、Ｃ３−７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのような３から７個までの炭素原子を有する脂肪
族飽和炭化水素基を包含する。
【００２６】
「付加塩」という用語は、式（Ｉ）の化合物がアミン、アルカリ金属塩基およびアルカリ土類金属塩基、若しくは四級アンモニウム塩基のような有機若しくは無機塩基と、または無機酸、スルホン酸、カルボン酸若しくはリン含有酸のような有機若しくは無機酸と形成することが可能である塩を含んでなる。
【００２７】
「付加塩」という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することが可能である製薬学的に許容できる塩、金属錯体およびそれらの塩をさらに含んでなる。
【００２８】
「製薬学的に許容できる塩」という用語は製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩を意味している。上で挙げられるところの製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することが可能である治療上活性の非毒性の酸および非毒性の塩基付加塩の形態を含んでなることを意味している。塩基性の特性を有する式（Ｉ）の化合物は、前記塩基の形態を適切な酸で処理することによりそれらの製薬学的に許容できる酸付加塩に転化し得る。適切な酸は、例えば、ハロ水素酸、例えば塩酸若しくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸および類似の酸のような無機酸；または、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サイクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸および類似の酸のような有機酸を含んでなる。
【００２９】
酸性の特性を有する式（Ｉ）の化合物は、前記酸の形態を適する有機若しくは無機塩基で処理することによりそれらの製薬学的に許容できる塩基付加塩に転化しうる。適切な塩基塩の形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含んでなる。
【００３０】
好ましくは、付加塩という用語は製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩を意味している。
【００３１】
「金属錯体」という用語は、式（Ｉ）の化合物と１種若しくはそれ以上の有機若しくは無機金属塩（１種若しくは複数）の間で形成される錯体を意味している。前記有機若しくは無機塩の例は、周期表の第２主族（例えばマグネシウム若しくはカルシウム塩）、第３若しくは４主族（例えばアルミニウム、スズ、鉛）、ならびに、例えばクロム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛などのような周期表の第１ないし第８遷移族の金属のハロゲン化物、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、スルホン酸塩、例えばメチルスルホン酸塩、４−メチルフェニルスルホン酸塩、サリチル酸塩、安息香酸塩などを含んでなる。
【００３２】
本明細書で使用されるところの「式（Ｉ）の化合物の立体異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物が有しうる、結合の同一の配列により結合される同一原子から構成されるがしかし互換性でない異なる三次元構造を有する全部の可能な化合物を定義する。別の方法で挙げられ若しくは示されない限り、化合物の化学的呼称は、前記化合物が有しうる全部の可能な立体異性体の混合物を包含する。前記混合物は前記化合物の基本的分子構造の全部のジアステレオマーおよび／若しくは鏡像異性体を含有しうる。純粋な形態若しくは相互との混合状態の双方の式（Ｉ）の化合物の全部の立体異性体が本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【００３３】
立体化学的に純粋である式（Ｉ）の化合物がとりわけ興味深い。
【００３４】
本明細書で挙げられるところの化合物および中間体の純粋な立体異性体は、前記化合物若しくは中間体の同一の基本的分子構造の他の鏡像異性体若しくはジアステレオマーを実質的に含まない異性体と定義する。とりわけ、「立体化学的に純粋な」という用語は、最低８０％（すなわち最低９０％の一方の異性体および最大１０％の他の可能な異性体）の立体異性体過剰から１００％までの立体異性体過剰（すなわち１００％の一方の異性体および他方なし）を有する化合物若しくは中間体、より好ましくは９０％から１００％までの立体異性体過剰を有する、なおより好ましくは９４％から１００％までの立体異性体過剰を有する、および最も好ましくは９７％から１００％までの立体異性体過剰を有する化合物若しくは中間体に関する。「鏡像異性的に純粋」および「ジアステレオマー的に純粋」という用語は、同様の方法で、しかしその場合、問題の混合物中のそれぞれ鏡像異性体過剰、ジアステレオマー過剰を考慮して理解すべきである。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドの形態は、１個若しくは数個の三級窒素原子が、いわゆるＮ−オキシド、とりわけピペリジン、ピペラジン若しくはピペラジニル窒素の１個若しくはそれ以上がＮ−酸化されているＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含んでなることを意味している。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物は、三価の窒素をそのＮ−オキシドの形態に転化するための技術既知の手順に従って対応するＮ−オキシドの形態に転化しうる。前記Ｎ−酸化反応は、一般に、式（Ｉ）の出発原料を適切な有機若しくは無機過酸化物と反応させることにより実施しうる。適切な無機過酸化物は、例えば過酸化水素、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり；適切な有機過酸化物は、とりわけ、例えばベンゼンカルボペルオキシ酸若しくはハロ置換ベンゼンカルボペルオキシ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキシ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔ−ブチルヒドロペルオキシドのようなペルオキシ酸を含みうる。適する溶媒は、例えば、水、低級アルコール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、およびこうした溶媒の混合物である。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物は、例えば水（すなわち水和物）若しくは普遍的有機溶媒、例えばアルコールと溶媒和物を形成しうる。本明細書で使用されるところの「溶媒和物」という用語は、１個若しくはそれ以上の溶媒分子との式（Ｉ）の化合物の物理的会合ならびにそれらの塩を意味している。この物理的会合は、変動する程度のイオンおよび水素結合を包含する他の結合を伴う。ある例において、溶媒和物は、例えば１個若しくはそれ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に取り込まれている場合に単離が可能であることができる。「溶媒和物」という用語は、溶液相および単離可能な溶媒和物の双方を包含することを意図している。適する溶媒和物の制限しない例は、水和物、エタノール和物、メタノール和物などを包含する。
【００３８】
さらに、本発明の化合物は、無定形であることができるか、または１種若しくはそれ以上の結晶多形を有することができ、それ自体の形態は本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【００３９】
本発明は本発明の化合物中に存在する原子のいかなる同位元素も包含する。例えば、水素の同位元素はトリチウムおよび重水素を包含し、また、炭素の同位元素は１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。
【００４０】
下で使用される場合はいつでも、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、式（Ｉ）の前記
化合物のＮ−オキシドの形態、酸若しくは塩基付加塩、とりわけ製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩、溶媒和物および全部の立体異性体もまた包含することを意味している。
【００４１】
興味深い化合物の第一の群（本明細書で群「Ｇ１」と称される）は、以下の制限、すなわち
ａ）ＸがＣ（＝Ｏ）若しくはＣＨＲ８であり、ここで
Ｒ８が、水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；アミノカルボニル；モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル；カルボキシル；アリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル；ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；ヒドロキシ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているＣ１−６アルキル；または、ヒドロキシ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているＣ３−７シクロアルキルから選択され；
ｂ）Ｒ１が、水素；アリール；ヘテロアリール；Ｃ１−１２アルキル；または、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、アリールＣ１−６アルキルピペラジニル、ヘテロアリールＣ１−６アルキルピペラジニル、Ｃ３−７シクロアルキルピペラジニルおよびＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルピペラジニルから独立に選択される１若しくは２置換基で置換されているＣ１−１２アルキルであり；
ｃ）Ｒ３が、水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；ヒドロキシ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているＣ１−６アルキル；若しくはヒドロキシ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているＣ３−７シクロアルキルであり；
ｄ）Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ２−６アルケニル若しくはＣ１−６アルキルオキシであり；とりわけ、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ若しくはＣ１−６アルキルオキシであり；
ｅ）Ｒ４およびＲ５が、一緒になって、メチレンジオキシ若しくはエチレンジオキシから選択される二価の基を形成し；
ｆ）Ｒ６が水素若しくはＣ１−６アルキルであり；
ｇ）ｐが１である場合には、Ｒ７が水素、アリールＣ１−６アルキル若しくはヘテロアリールＣ１−６アルキルであり；
ｈ）Ｚが（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）および（ａ−５）から選択される基であり；
ｉ）Ｒ１０若しくはＲ１１が、水素；ヒドロキシル；アミノ；Ｃ１−６アルキル；ニトロ；ポリハロＣ１−６アルキル；シアノ；シアノＣ１−６アルキル；テトラゾロＣ１−６アルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールＣ１−６アルキル；ヘテロアリールＣ１−６アルキル；アリール（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル；ヘテロアリール（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル；アリールカルボニル；ヘテロアリールカルボニル；アリールＣ１−６アルキルカルボニル；ヘテロアリールＣ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルオキシ；Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ；アミノカルボニル；ヒドロキシＣ１−６アルキル；アミノＣ１−６アルキル；ヒドロキシカルボニル；ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキルおよび−（ＣＨ２）ｖ−（Ｃ（＝Ｏ））ｒ−（ＣＨ２）ｕ−ＮＲ１３Ｒ１４からそれぞれ独立に選択され；
ｊ）Ｒ１３およびＲ１４が、水素；Ｃ１−１２アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ１５Ｒ１６；ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールおよびヘ
テロアリールから選択される置換基で置換されているＣ１−１２アルキル；若しくは、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールＣ１−６アルキルから選択される置換基で置換されているＣ３−７シクロアルキルからそれぞれ独立に選択され；
ｋ）Ｒ１３およびＲ１４が、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、若しくはＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルおよびＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルから選択される置換基で置換されているピペラジニルを形成し；
ｌ）Ｒ１５およびＲ１６が、水素；Ｃ１−１２アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているＣ１−１２アルキル；ならびにヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールＣ１−６アルキルから選択される置換基で置換されているＣ３−７シクロアルキルからそれぞれ独立に選択され；とりわけ、Ｒ１５およびＲ１６が、水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているＣ１−１２アルキル；ならびにヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールＣ１−６アルキルから選択される置換基で置換されているＣ３−７シクロアルキルからそれぞれ独立に選択され；
ｍ）ヘテロアリールが、ピリジニル、インドリル、キノリニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル若しくはテトラヒドロフラニルであり；ならびに、各ピリジニル、インドリル、キノリニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル若しくはテトラヒドロフラニルが、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、ポリハロＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される１、２若しくは３置換基で場合によっては置換されていることができ；ならびに
ｎ）各ピリジニル、インドリル、キノリニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル若しくはテトラヒドロフラニルが、メチレンジオキシ若しくはエチレンジオキシから選択される二価の基で場合によっては置換されていることができる、
のいずれか１種若しくはそれ以上または全部が当てはまる、式（Ｉ）の化合物よりなる。
【００４２】
興味深い化合物の第二の群（本明細書で群「Ｇ２」と称される）は、以下の制限、すなわち
ａ）ｎが０、１若しくは２であり；
ｂ）ｐが０であり；
ｃ）ＸがＣ（＝Ｏ）若しくはＣＨＲ８、好ましくはＣＨＲ８であり、ここで
Ｒ８が水素、アミノカルボニル、アリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル、若しくはヒドロキシで置換されているＣ１−６アルキルであり；
ｄ）
【００４３】
【化４】
0005438007.tif 000005
【００４４】
が−ＣＲ９＝Ｃ＜若しくは−ＣＨＲ９−ＣＨ＜であり；
ｅ）Ｒ１が水素、Ｃ１−１２アルキル、若しくはヘテロアリールで置換されているＣ１−１２アルキルであり；
ｆ）Ｒ３が水素若しくはＣ１−６アルキルであり；
ｇ）Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立に水素、ハロ若しくはＣ１−６アルキルオキシであり；
ｈ）Ｚが（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）および（ａ−４）から選択される基であり；
ｉ）Ｒ１０若しくはＲ１１が、水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、シアノ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリール（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、アリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルおよび−（ＣＨ２）ｖ−（Ｃ（＝Ｏ））ｒ−（ＣＨ２）ｕ−ＮＲ１３Ｒ１４からそれぞれ独立に選択され；
ｊ）ｖが０若しくは１であり；
ｋ）ｒが０若しくは１であり；
ｌ）ｕが０であり；
ｍ）Ｒ１３およびＲ１４が、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ１５Ｒ１６、およびヒドロキシで置換されているＣ１−１２アルキルからそれぞれ独立に選択され；ｎ）Ｒ１３およびＲ１４が、それらが結合されている窒素と一緒になってピロリジニルを形成することができ；
ｏ）ｋが２であり；
ｐ）Ｒ１５およびＲ１６がそれぞれ独立にＣ１−６アルキルであり；
ｑ）アリールがフェニル、若しくはハロで置換されているフェニルであり；ならびに
ｒ）ヘテロアリールがピリジニル若しくはインドリルである、
のいずれか１種若しくはそれ以上または全部が当てはまる、式（Ｉ）の化合物よりなる。
【００４５】
興味深い化合物の第三の群（本明細書で群「Ｇ３」と称される）は、以下の制限、すなわち
ａ）ｍが０若しくは２であり；
ｂ）ｎが０、２若しくは３であり；
ｃ）ｐが１であり；
ｄ）ｓが１であり；
ｅ）ｔが１であり、
ｆ）ＸがＣ（＝Ｏ）であり；
ｇ）
【００４６】
【化５】
0005438007.tif 000006
【００４７】
が−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＜、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＜、−ＣＨＲ９−ＣＨ＜若しくは−ＣＨＲ９−Ｎ＜であり；
ｈ）Ｒ１が、アリール；ヘテロアリール；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ１−１２アルキル；または、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、アリールＣ１−６アルキルピペラジニル、ヘテロアリールＣ１−６アルキルピペラジニル、Ｃ３−７シクロアルキルピペラジニルおよびＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルピペラジニルから独立に選択される１若しくは２置換基で置換されているＣ１−１２アルキルであり；
ｉ）Ｒ３が、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；ヒドロキシ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているＣ１−６アルキル；若しくはヒドロキシ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているＣ３−７シクロアルキルであり；
ｊ）Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル
、ヒドロキシＣ１−６アルキル、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシル、アミノ若しくはＣ２−６アルケニル；とりわけＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシ若しくはアミノであり；
ｋ）Ｒ４およびＲ５が、一緒になって、メチレンジオキシ若しくはエチレンジオキシから選択される二価の基を形成し；
ｌ）Ｒ６がＣ１−６アルキルオキシカルボニル若しくはＣ１−６アルキルであり；
ｍ）Ｒ７が水素、アリールＣ１−６アルキル、ヒドロキシ若しくはヘテロアリールＣ１−６アルキルであり；ならびに
ｎ）Ｚが（ａ−１）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）、（ａ−７）および（ａ−８）から選択される基である、
のいずれか１種若しくはそれ以上または全部が当てはまる、式（Ｉ）の化合物よりなる。
【００４８】
興味深い化合物の第四の群（本明細書で群「Ｇ４」と称される）は、以下の制限、すなわち
ａ）ＸがＣ（＝Ｏ）若しくはＣＨＲ８、好ましくはＣＨＲ８であり、ここで
Ｒ８が、水素、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１７Ｒ１８、アリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシで置換されているＣ１−６アルキル、ヒドロキシで置換されているピペラジニルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルで置換されているピロリジニル、またはヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル（ジヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルキルオキシ（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキルから選択される１若しくは２置換基で置換されているピペリジニルカルボニルであり；
ｂ）Ｒ１７およびＲ１８が、水素、Ｃ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルおよびヒドロキシＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
ｃ）
【００４９】
【化６】
0005438007.tif 000007
【００５０】
が−ＣＲ９＝Ｃ＜、−ＣＨＲ９−ＣＨ＜若しくは−ＣＨＲ９−Ｎ＜であり；
ｄ）Ｒ１が水素、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−１２アルキル、若しくはヘテロアリールで置換されているＣ１−１２アルキルであり；
ｅ）Ｒ３が水素、Ｃ１−６アルキル若しくはヘテロアリールであり；
ｆ）Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ２−６アルケニル若しくはＣ１−６アルキルオキシ；とりわけ、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシ若しくはＣ１−６アルキルオキシであり；
ｇ）ｐが１である場合にはＲ７がアリールＣ１−６アルキル若しくはヒドロキシであり；ｈ）Ｚが（ａ−１）、（ａ−２）、(ａ−３)、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−７）、（ａ−８）および（ａ−９）から選択される基であり；
ｉ）Ｒ１０若しくはＲ１１が、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、テトラゾロＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、アリール（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、アリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシＣ１−６アル
キル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキルおよび−（ＣＨ２）ｖ−（Ｃ（＝Ｏ））ｒ−（ＣＨＲ１９）ｕ−ＮＲ１３Ｒ１４からそれぞれ独立に選択され；
ｊ）ｖが０若しくは１であり；
ｋ）ｕが０若しくは１であり；
ｌ）Ｒ１２が水素若しくはＣ１−６アルキルであり；
ｍ）Ｒ１３およびＲ１４が、水素；Ｃ１−１２アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルスルホニル；アリールＣ１−６アルキルカルボニル；Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル；−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ１５Ｒ１６；ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル若しくはアリールから選択される置換基で置換されているＣ１−１２アルキルであり；
ｎ）Ｒ１３およびＲ１４が、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、またはＣ１−６アルキル若しくはアリールＣ１−６アルキルオキシカルボニルから選択される置換基で置換されているピペラジニルを形成し；
ｏ）ｋが２であり；
ｐ）Ｒ１５およびＲ１６が、水素、Ｃ１−１２アルキル若しくはアリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル；とりわけ水素、Ｃ１−６アルキル若しくはアリールＣ１−６アルキルオキシカルボニルからそれぞれ独立に選択され；
ｑ）Ｒ１５およびＲ１６が、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリニル、ピペラジニル、若しくはＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されているピペラジニルを形成し；
ｒ）アリールがフェニル、若しくはハロで置換されているフェニルであり；
ｓ）ヘテロアリールが、ピリジニル、インドリル、オキサジアゾリル若しくはテトラゾリルであり；ならびに
ｔ）各ピリジニル、インドリル、オキサジアゾリル若しくはテトラゾリルが、場合によっては、Ｃ１−６アルキル、アリール若しくはアリールＣ１−６アルキルから選択される１置換基で置換されていることができる、
のいずれか１種若しくはそれ以上または全部が当てはまる、式（Ｉ）の化合物よりなる。
【００５１】
興味深い化合物の第五の群（本明細書で群「Ｇ５」と称される）は、以下の制限、すなわち
ａ）ｍが０であり；
ｂ）ｎが１若しくは２であり；
ｃ）ｐが０であり；
ｄ）ｓが０であり；
ｅ）ｔが０であり；
ｆ）ＸがＣＨＲ８であり；
ｇ）Ｒ８が水素であり；
ｈ）
【００５２】
【化７】
0005438007.tif 000008
【００５３】
が−ＣＲ９＝Ｃ＜であり；
ｉ）Ｒ９が水素若しくはＣ１−６アルキルであり；
ｊ）Ｒ１が水素であり；
ｋ）Ｒ３が水素であり；
ｌ）Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル若しくはＣ１−６アルキルオキシであり；
ｍ）Ｒ６が水素であり；
ｎ）Ｚが（ａ−１）、（ａ−２）および（ａ−４）から選択される基であり；
ｏ）Ｒ１０およびＲ１１が、水素、ヒドロキシ若しくはヒドロキシＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
ｐ）Ｒ２およびＲ２０が、ハロ、シアノ、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、モルホリニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−ＮＲ２１Ｒ２２［ここでＲ２１が水素でありかつＲ２２がＣ１−６アルキルカルボニルである］からそれぞれ独立に選択されるか；または
Ｒ２およびＲ２０が、それらが結合されているフェニル環と一緒になってナフタレニル基を形成するか；または
Ｒ２若しくはＲ２０の一方が上で定義されるとおりであり、かつ、Ｒ２若しくはＲ２０の他のものがＲ９と一緒になって直接結合を形成する、
のいずれか１種若しくはそれ以上または全部が当てはまる、式（Ｉ）の化合物よりなる。
【００５４】
興味深い化合物の第六の群（本明細書で群「Ｇ６」と称される）は、
ＸがＣ（＝Ｏ）若しくはＣＨＲ８、好ましくはＣＨＲ８であり、および、Ｒ８が、水素；−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１７Ｒ１８；アリールＣ１−６アルキルカルボニル；ヒドロキシルで置換されているＣ１−６アルキル；ヒドロキシルで置換されているピペラジニルカルボニル；ヒドロキシＣ１−６アルキル；ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル；ヒドロキシＣ１−６アルキルで置換されているピロリジニル；または、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル（ジヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルキルオキシ（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキルから選択される１若しくは２置換基で置換されているピペリジニルカルボニルであり；
Ｒ１７およびＲ１８が、水素、Ｃ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル若しくはヒドロキシＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
【００５５】
【化８】
0005438007.tif 000009
【００５６】
が−ＣＲ９＝Ｃ＜、−ＣＨＲ９−ＣＨ＜若しくは−ＣＨＲ９−Ｎ＜であり；
Ｒ１が、水素、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−１２アルキル、若しくはヘテロアリールで置換されているＣ１−１２アルキルであり；
Ｒ３が水素、Ｃ１−６アルキル若しくはヘテロアリールであり；
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ２−６アルケニル若しくはＣ１−６アルキルオキシ；とりわけ水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシ若しくはＣ１−６アルキルオキシであり；
ｐが１である場合には、Ｒ７がアリールＣ１−６アルキル若しくはヒドロキシであり；
Ｚが（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−７）、（ａ−８）および（ａ−９）から選択される基であり；
Ｒ１０若しくはＲ１１が、水素；ハロ；ヒドロキシル；アミノ；Ｃ１−６アルキル；ニトロ；ポリハロＣ１−６アルキル；シアノ；シアノＣ１−６アルキル；テトラゾロＣ１−６アルキル；アリール；ヘテロアリール；ヘテロアリールＣ１−６アルキル；アリール（ヒ
ドロキシ）Ｃ１−６アルキル；アリールカルボニル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル；Ｃ３−７シクロアルキル（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル；アリールＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル；ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ２−６アルケニル；Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル；Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル；アミノカルボニル；ヒドロキシＣ１−６アルキル；アミノＣ１−６アルキル；ヒドロキシカルボニル；ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキルおよび−（ＣＨ２）ｖ−（Ｃ（＝Ｏ））ｒ−（ＣＨＲ１９）ｕ−ＮＲ１３Ｒ１４からそれぞれ独立に選択され；ｖが０若しくは１であり；
ｕが０若しくは１であり；
Ｒ１２が水素若しくはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１３およびＲ１４が、水素；Ｃ１−１２アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルスルホニル；アリールＣ１−６アルキルカルボニル；Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル；−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ１５Ｒ１６；ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル若しくはアリールから選択される置換基で置換されているＣ１−１２アルキルからそれぞれ独立に選択されるか；あるいは
Ｒ１３およびＲ１４が、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、またはＣ１−６アルキル若しくはアリールＣ１−６アルキルオキシカルボニルから選択される置換基で置換されているピペラジニルを形成し；
ｋが２であり；
Ｒ１５およびＲ１６が、水素、Ｃ１−１２アルキル若しくはアリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル；とりわけ水素、Ｃ１−６アルキル若しくはアリールＣ１−６アルキルオキシカルボニルからそれぞれ独立に選択されるか；または
Ｒ１５およびＲ１６が、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリニル；ピペラジニル；若しくはＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されているピペラジニルを形成し；
アリールが、フェニル、若しくはハロで置換されているフェニルであり；ならびに
ヘテロアリールが、ピリジニル、インドリル、オキサジアゾリル若しくはテトラゾリルであり；および、各ピリジニル、インドリル、オキサジアゾリル若しくはテトラゾリルが、場合によっては、Ｃ１−６アルキル、アリール若しくはアリールＣ１−６アルキルから選択される１置換基で置換されていることができる、
式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループよりなる。
【００５７】
より好ましい化合物の第七の群（本明細書で群「Ｇ７」と称される）は、
ｍが０であり；ｎが１若しくは２、とりわけ１であり；ｐが０であり；ｓが０であり；ｔが０であり；ＸがＣＨ２であり；
【００５８】
【化９】
0005438007.tif 000010
【００５９】
が−ＣＲ９＝Ｃ＜であり、およびＲ９が水素若しくはＣ１−６アルキル、好ましくは水素若しくはメチル、より好ましくは水素であるか、または、Ｒ９がＲ２若しくはＲ２０の一方と一緒になって直接結合を形成し；Ｒ１が水素であり；Ｒ３が水素であり；ならびにＲ６が水素である、
式（Ｉ）の化合物よりなる。
【００６０】
より好ましい化合物の第八の群（本明細書で群「Ｇ８」と称される）は、
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ２−６アルケニル若しくはＣ１−６アルキルオキシ；とりわけ、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ若しくはＣ１−６アルキルオキシであり；
より好ましくは、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシルＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノＣ２−６アルケニル若しくはＣ１−６アルキルオキシ；とりわけ水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ若しくはＣ１−６アルキルオキシであり；
なおより好ましくは、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシルＣ１−６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ２−６アルケニル若しくはＣ１−６アルキルオキシ；とりわけ水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ若しくはＣ１−６アルキルオキシであり；
最も好ましくは、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル若しくはＣ１−６アルキルオキシである（例えば、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立に水素、メチル若しくはメチルオキシでありうるような）
上で定義されるところの式（Ｉ）の化合物若しくは群「Ｇ７」の化合物よりなる。
【００６１】
より好ましい化合物第九の群（本明細書で群「Ｇ９」と称される）は、
Ｚが（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）および（ａ−５）から選択される基であるか；
若しくは、好ましくはＺが（ａ−１）、(ａ−２)および（ａ−４）から選択される基である、
上で定義されるところの式（Ｉ）の化合物、または群「Ｇ７」若しくは「Ｇ８」のいずれかの化合物よりなる。
【００６２】
より好ましい化合物の第十の群（本明細書で群「Ｇ１０」と称される）は、
Ｒ１０若しくはＲ１１が、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、テトラゾロＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、アリール（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、アリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキルおよび−（ＣＨ２）ｖ−（Ｃ（＝Ｏ））ｒ−（ＣＨＲ１９）ｕ−ＮＲ１３Ｒ１４からそれぞれ独立に選択され；
ｖが０若しくは１であり；
ｒが０若しくは１であり；
ｕが０若しくは１であり；
Ｒ１３およびＲ１４が、水素；Ｃ１−１２アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルスルホニル；アリールＣ１−６アルキルカルボニル；Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル；−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ１５Ｒ１６；ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル若しくはアリールから選択される置換基で置換されているＣ１−１２アルキルからそれぞれ独立に選択されるか；あるいは
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、またはＣ１−６アルキル若しくはアリールＣ１−６アルキルオキシカルボニルから選択される置換基で置換されているピペラジニルを形成し；
ｋが２であり；
Ｒ１５およびＲ１６が、水素、Ｃ１−１２アルキル若しくはアリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル；とりわけ水素、Ｃ１−６アルキル若しくはアリールＣ１−６アルキルオキシカルボニルからそれぞれ独立に選択されるか；または
Ｒ１５およびＲ１６が、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリニル、ピペラジニル、若しくはＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されているピペラジニルを形成し；
Ｒ１２が水素若しくはＣ１−６アルキルである、
上で定義されるところの式（Ｉ）の化合物または群「Ｇ７」、「Ｇ８」若しくは「Ｇ９」のいずれかの化合物よりなる。
【００６３】
より好ましい化合物の第十一の群（本明細書で群「Ｇ１１」と称される）は、
Ｒ１０若しくはＲ１１が、水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、シアノ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリール（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、アリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルおよび−（ＣＨ２）ｖ−（Ｃ（＝Ｏ））ｒ−（ＣＨ２）ｕ−ＮＲ１３Ｒ１４からそれぞれ独立に選択され；
ｖが０若しくは１であり；
ｒが０若しくは１であり；
ｕが０であり；
Ｒ１３およびＲ１４が、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ１５Ｒ１６、およびヒドロキシで置換されているＣ１−１２アルキルからそれぞれ独立に選択されるか；または
Ｒ１３およびＲ１４が、それらが結合されている窒素と一緒になってピロリジニルを形成し；
ｋが２であり；
Ｒ１５およびＲ１６がそれぞれ独立にＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１２が水素若しくはＣ１−６アルキル、好ましくは水素である、
上で定義されるところの群「Ｇ１０」の化合物よりなる。
【００６４】
より好ましい化合物の第十二の群（本明細書で群「Ｇ１２」と称される）は、
Ｒ１０およびＲ１１が、水素、ヒドロキシおよびヒドロキシＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択され；ならびに、Ｒ１２が水素若しくはＣ１−６アルキル、好ましくは水素である（例えば、Ｒ１０およびＲ１１がそれぞれ水素、ヒドロキシおよびヒドロキシメチルから独立に選択されることができ；ならびに、Ｒ１２が水素若しくはメチル、好ましくは水素でありうるような）、
上で定義されるところの群「Ｇ１０」の化合物よりなる。
【００６５】
より好ましい化合物の第十三の群（本明細書で群「Ｇ１３」と称される）は、
アリールがフェニル、若しくはハロで置換されているフェニルであり；ならびに
ヘテロアリールが、ピリジニル、インドリル、オキサジアゾリル若しくはテトラゾリルであり；ならびに、各ピリジニル、インドリル、オキサジアゾリル若しくはテトラゾリルが、場合によっては、Ｃ１−６アルキル、アリールおよびアリールＣ１−６アルキルから選択される１置換基で置換されていることができる、
上で定義されるところの式（Ｉ）の化合物または群「Ｇ７」、「Ｇ８」、「Ｇ９」、「Ｇ
１０」、「Ｇ１１」若しくは「Ｇ１２」のいずれかの化合物よりなる。
【００６６】
より好ましい化合物の第十四の群（本明細書で群「Ｇ１４」と称される）は、
アリールがフェニル、若しくはハロで置換されているフェニルであり；および
ヘテロアリールがピリジニル若しくはインドリルである、
上で定義されるところの群「Ｇ１３」の化合物よりなる。
【００６７】
とりわけ好ましい化合物の第十五の群（本明細書で群「Ｇ１５」と称される）は、
ｍが０であり；ｎが１若しくは２、とりわけ１であり；ｐが０であり；ｓが０であり；ｔが０であり；ＸがＣＨ２であり；
【００６８】
【化１０】
0005438007.tif 000011
【００６９】
が−ＣＲ９＝Ｃ＜であり、および、Ｒ９が水素若しくはＣ１−６アルキル、より好ましくは水素であるか、または、Ｒ９がＲ２若しくはＲ２０の一方と一緒になって直接結合を形成し；Ｒ１が水素であり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル若しくはＣ１−６アルキルオキシ；とりわけ水素、Ｃ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルキルオキシであり；Ｒ６が水素であり；Ｚが（ａ−１）、（ａ−２）および（ａ−４）から選択される基であり；ならびにＲ１０若しくはＲ１１がそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ若しくはヒドロキシＣ１−６アルキルである、
式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループよりなる。
【００７０】
とりわけ好ましい化合物の第十六の群（本明細書で群「Ｇ１６」と称される）は、
ｍが０であり；ｎが１若しくは２、とりわけ１であり；ｐが０であり；ｓが０であり；ｔが０であり；ＸがＣＨ２であり；
【００７１】
【化１１】
0005438007.tif 000012
【００７２】
が−ＣＲ９＝Ｃ＜であり、および、Ｒ９が水素若しくはメチルであるか、または、Ｒ９がＲ２若しくはＲ２０の一方と一緒になって直接結合を形成し；Ｒ１が水素であり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立に水素、メチル若しくはメチルオキシであり；Ｒ６が水素であり；Ｚが（ａ−１）、（ａ−２）および（ａ−４）から選択される基であり；ならびにＲ１０若しくはＲ１１がそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ若しくはヒドロキシメチルである、
式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループよりなる。
【００７３】
とりわけ好ましい化合物の第十七の群（本明細書で群「Ｇ１７」と称される）は、
【００７４】
【化１２】
0005438007.tif 000013
【００７５】
が−ＣＲ９＝Ｃ＜（そしてその場合点線は結合であり）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＜、−ＣＨＲ９−ＣＨ＜若しくは−ＣＨＲ９−Ｎ＜であり、各Ｒ９は独立に水素若しくはＣ１−６アルキルであるか、またはＲ９はＲ２若しくはＲ２０の一方と一緒になって直接結合を形成
し；とりわけ、
【００７６】
【化１３】
0005438007.tif 000014
【００７７】
が−ＣＲ９＝Ｃ＜（そしてその場合点線は結合であり）、−ＣＨＲ９−ＣＨ＜若しくは−ＣＨＲ９−Ｎ＜であり、各Ｒ９は独立に水素若しくはＣ１−６アルキルであるか、またはＲ９はＲ２若しくはＲ２０の一方と一緒になって直接結合を形成し；より具体的には、
【００７８】
【化１４】
0005438007.tif 000015
【００７９】
は−ＣＲ９＝Ｃ＜であり、そしてその場合点線は結合であり、各Ｒ９は独立に水素若しくはＣ１−６アルキルであるか、またはＲ９はＲ２若しくはＲ２０の一方と一緒になって直接結合を形成する、
上で定義されるところの式（Ｉ）の化合物、若しくは可能な場合はいつでもそれらのいずれかのサブグループよりなる。
【００８０】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物、およびとりわけ上の群「Ｇ１」ないし「Ｇ１７」のいずれか１種の化合物中で、Ｒ２およびＲ２０以外の中央フェニル環上の置換基はパラ（ｐ−）位にありうる。
【００８１】
一態様において、ｍが１である場合、Ｒ２およびＲ２０以外の該フェニル環上の置換基がメタ位にある場合、ｓが０でありかつｔが０である場合；その場合には、Ｚは（ａ−１）、（ａ−３）、（ａ−４）、（ａ−５）、（ａ−６）、（ａ−７）若しくは（ａ−８）から選択される基でありうる。
【００８２】
好ましい一態様において、式（Ｉ）の化合物、およびとりわけ上の群「Ｇ１」ないし「Ｇ１７」のいずれか１種（本明細を通じて使用されるところの「群「Ｇ１」ないし「Ｇ１７」のいずれか１種」という列挙は、本明細書で定義されるところの化合物群「Ｇ１」、「Ｇ２」、「Ｇ３」、「Ｇ４」、「Ｇ５」、「Ｇ６」、「Ｇ７」、「Ｇ８」、「Ｇ９」、「Ｇ１０」、「Ｇ１１」、「Ｇ１２」、「Ｇ１３」、「Ｇ１４」、「Ｇ１５」、「Ｇ１６」若しくは「Ｇ１７」のいずれか１種若しくはそれぞれへの特定の言及を包含する）の化合物中で、Ｒ２およびＲ２０は、ハロ、シアノ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル好ましくはパーハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ好ましくはパーハロＣ１−６アルキルオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アリールチオ好ましくはフェニルチオ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびピペラジニルからそれぞれ独立に選択されるか；または、Ｒ２およびＲ２０は、中央フェニル環と一緒になってナフタレニルを形成する。
【００８３】
別の好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物、およびとりわけ上の群「Ｇ１」ないし「Ｇ１７」のいずれか１種の化合物中で、Ｒ２およびＲ２０は、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、
ヒドロキシＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アリールチオ好ましくはフェニルチオ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびピペラジニルからそれぞれ独立に選択され、前記基のいずれも、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびＣ１−６アルキルオキシから選択される１個若しくはそれ以上、好ましくは１若しくは２個の置換基で場合によってはかつ独立に置換されているか；または、Ｒ２およびＲ２０は中央フェニル環と一緒になってナフタレニルを形成する。
【００８４】
とりわけ好ましい一態様において、式（Ｉ）の化合物、およびとりわけ上の群「Ｇ１」ないし「Ｇ１７」のいずれか１種の化合物中で、Ｒ２およびＲ２０は、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル好ましくはパーハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノおよびモルホリニルからそれぞれ独立に選択されるか；若しくはＲ２およびＲ２０は中央フェニル環と一緒になってナフタレニルを形成する。
【００８５】
別の好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物、およびとりわけ上の群「Ｇ１」ないし「Ｇ１７」のいずれか１種の化合物中で、Ｒ２およびＲ２０は、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル好ましくはパーハロＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルオキシからそれぞれ独立に選択されるか、若しくはＲ２およびＲ２０は中央フェニル環と一緒になってナフタレニルを形成する。
【００８６】
別の好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物、およびとりわけ上の群「Ｇ１」ないし「Ｇ１７」のいずれか１種の化合物中で、Ｒ２およびＲ２０はハロ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される。
【００８７】
別の好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物および上の群「Ｇ１」ないし「Ｇ１７」のいずれか１種の化合物中で、Ｒ２およびＲ２０はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、若しくは、Ｒ２およびＲ２０は中央フェニル環と一緒になってナフタレニルを形成する。
【００８８】
別のとりわけ好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物、およびとりわけ上の群「Ｇ１」ないし「Ｇ１７」のいずれか１種の化合物中で、Ｒ２およびＲ２０は、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、ヒドロキシメチル、トリハロメチル好ましくはトリフルオロメチル、メチルオキシ、メチルカルボニルアミノおよびモルホリニルからそれぞれ独立に選択されるか、若しくはＲ２およびＲ２０は中央フェニル環と一緒になってナフタレニルを形成する。
【００８９】
さらなる好ましい一態様において、式（Ｉ）の化合物、およびとりわけ上の群「Ｇ１」ないし「Ｇ１７」のいずれか１種の化合物中で、Ｒ２およびＲ２０はフルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチルおよびメチルオキシからそれぞれ独立に選択されるか、若しくは、Ｒ２およびＲ２０は中央フェニル環と一緒になってナフタレニルを形成する。
【００９０】
さらなる好ましい一態様において、式（Ｉ）の化合物、およびとりわけ上の群「Ｇ１」ないし「Ｇ１７」のいずれか１種の化合物中で、Ｒ２およびＲ２０はフルオロ、クロロ、メチルおよびメチルオキシからそれぞれ独立に選択される。
【００９１】
別の好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物、および上の群「Ｇ１」ないし「Ｇ１７」のいずれか１種の化合物中で、Ｒ２およびＲ２０は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メチルオキシ、ヒドロキシメチルからそれぞれ独立に選択されるか、若しくは、Ｒ２およびＲ２０は中央フェニル環と一緒になってナフタレニルを形成する。
【００９２】
別の好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物、およびとりわけ上の群「Ｇ１」ないし「Ｇ１７」のいずれか１種の化合物中で、Ｒ２およびＲ２０は、ハロ、シアノ、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、モルホリニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシルＣ１−６アルキル、−ＮＲ２１Ｒ２２［ここでＲ２１は水素でありかつＲ２２はＣ１−６アルキルカルボニルである］からそれぞれ独立に選択されるか；または、Ｒ２およびＲ２０は、それらが結合されているフェニル環と一緒になってナフタレニルを形成するか、または、Ｒ２若しくはＲ２０の一方は上で定義されるとおりであり、かつ、Ｒ２若しくはＲ２０の他のものはＲ９と一緒になって直接結合を形成し；とりわけ、Ｒ２およびＲ２０は、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、トリフルオロメチル、メチル、モルホリニル、メチルオキシ、ヒドロキシメチル、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３からそれぞれ独立に選択されるか；または、Ｒ２およびＲ２０は、それらが結合されているフェニル環と一緒になってナフタレニル基を形成するか、または、Ｒ２若しくはＲ２０の一方は上で定義されるとおりであり、かつ、Ｒ２若しくはＲ２０の他のものはＲ９と一緒になって直接結合を形成する。
【００９３】
式（Ｉ）の化合物、とりわけ上の群「Ｇ１」ないし「Ｇ１７」のいずれか１種の化合物のいくつかの好ましいが制限しない態様は、Ｒ２およびＲ２０置換基の組合せが表１に示されるとおりである化合物を包含する。
【００９４】
【表１】
0005438007.tif 000016
【００９５】
一態様において、とりわけ興味深いＲ２、Ｒ２０の組合せは、表１に定義されるところの組合せ番号１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１および１７、より具体的には表１に定義されるところの組合せ番号２、４、６、８、９、１１および１７を包含する。
【００９６】
別の態様において、とりわけ興味深いＲ２、Ｒ２０の組合せは、表１に定義されるところの組合せ番号５、６、７、８、９、１０および１１、より具体的には表１に定義されるところの組合せ番号１０および１１を包含する。
【００９７】
さらなる一態様において、とりわけ興味深いＲ２、Ｒ２０の組合せは、表１に定義されるところの組合せ番号１、２、５、６、７、８、９、１０、１１、１４、１５および１７、より具体的には表１に定義されるところの組合せ番号１０および１１を包含する。
【００９８】
従って、化合物の例示的な好ましい群は、
ｍが０であり；ｎが１若しくは２であり；ｐが０であり；ｓが０であり；ｔが０であり；ＸがＣＨ２であり；
【００９９】
【化１５】
0005438007.tif 000017
【０１００】
が−ＣＲ９＝Ｃ＜であり、およびＲ９が水素若しくはＣ１−６アルキル、より好ましくは水素であり；Ｒ１が水素であり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立に水素、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル若しくはＣ１−６アルキルオキシであり；Ｒ６が水素であり；Ｚが（ａ−１）、（ａ−２）および（ａ−４）から選択される基であり；Ｒ１０若しくはＲ１１がそれぞれ独立に水素、ヒドロキシ若しくはヒドロキシＣ１−６アルキルであり；Ｒ１２が水素若しくはＣ１−６アルキル、好ましくは水素であり；ならびに
Ｒ２およびＲ２０が、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル好ましくはパーハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノおよびモルホリニルからそれぞれ独立に選択されるか、または、Ｒ２およびＲ２０が中央フェニル環と一緒になってナフタレニルを形成するか；または、Ｒ２若しくはＲ２０の一方が上で定義されるとおりであり、かつ、Ｒ２若しくはＲ２０の他のものがＲ９と一緒になって直接結合を形成し；
より好ましくは、Ｒ２およびＲ２０が、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル好ましくはパーハロＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルオキシからそれぞれ独立に選択されるか、または、Ｒ２およびＲ２０が中央フェニル環と一緒になってナフタレニルを形成し；
またより好ましくは、Ｒ２およびＲ２０が、ハロ、Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルオキシからそれぞれ独立に選択されることができ；
同様により好ましくは、Ｒ２およびＲ２０が、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択されることができか、若しくは、Ｒ２およびＲ２０が中央フェニル環と一緒になってナフタレニルを形成し；
なおより好ましくは、Ｒ２およびＲ２０が、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、ヒドロキシメチル、トリハロメチル好ましくはトリフルオロメチル、メチルオキシ、メチルカルボニルアミノおよびモルホリニルからそれぞれ独立に選択されるか；または、Ｒ２およびＲ２０が中央フェニル環と一緒になってナフタレニルを形成するか；または、Ｒ２若しくはＲ２０の一方が上で定義されるとおりであり、かつ、Ｒ２若しくはＲ２０の他のものがＲ９と一緒になって直接結合を形成し；
なおより好ましくは、Ｒ２およびＲ２０が、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオメチルおよびメチルオキシからそれぞれ独立に選択されるか、若しくは、Ｒ２およびＲ２０が中央フェニル環と一緒になってナフタレニルを形成し；
またより好ましくは、Ｒ２およびＲ２０がフルオロ、クロロ、メチルおよびメチルオキシからそれぞれ独立に選択され；
同様により好ましくは、Ｒ２およびＲ２０がフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、メチルオキシ、ヒドロキシメチルからそれぞれ独立に選択されるか、若しくは、Ｒ２およびＲ２０が中央フェニル環と一緒になってナフタレニルを形成し；
ならびに、またとりわけ好ましくは、Ｒ２およびＲ２０が表１に示されるとおりでありうる、
式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループよりなる。
【０１０１】
別の態様は、式（Ｉ）
【０１０２】
【化１６】
0005438007.tif 000018
【０１０３】
の化合物、
それらのＮ−オキシドの形態、付加塩、溶媒和物若しくは立体異性体よりなり、
ここで
ｍは０、１若しくは２であり、かつ、ｍが０である場合には直接結合を意図しており；
ｎは０、１、２若しくは３であり、かつ、ｎが０である場合には直接結合を意図しており；
ｐは０若しくは１であり、かつ、ｐが０である場合には直接結合を意図しており；
ｓは０若しくは１であり、かつ、ｓが０である場合には直接結合を意図しており；
ｔは０若しくは１であり、かつ、ｔが０である場合には直接結合を意図しており；
ＸはＣ（＝Ｏ）若しくはＣＨＲ８であり、ここで
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１７Ｒ１８、カルボキシル、アリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル、ピペラジニルカルボニル、ピロリジニル、ピペリジニルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているＣ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキルおよびヒドロキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルから選択される置換基で置換されているピペラジニルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキルで置換されているピロリジニル、ならびに、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル（ジヒドロキシ）Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルオキシ（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキルから選択される１若しくは２置換基で置換されているピペリジニルカルボニルから選択され；
Ｒ１７およびＲ１８は、水素、Ｃ１−６アルキル、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル（Ｃ１−６アルキル）若しくはヒドロキシＣ１−６アルキル（アリールＣ１−６アルキル）からそれぞれ独立に選択され；
【０１０４】
【化１７】
0005438007.tif 000019
【０１０５】
は、−ＣＲ９＝Ｃ＜（そしてその場合点線は結合であり）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＜、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＜、−ＣＨＲ９−ＣＨ＜若しくは−ＣＨＲ９−Ｎ＜であり、各Ｒ９は独立に水素若しくはＣ１−６アルキルであるか、またはＲ９はＲ２若しくはＲ２０の一方と一緒になって直接結合を形成し；
Ｒ１は、水素；アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−１２アルキル、またはヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、Ｃ１−６アルキルピペラジニル、アリールＣ１−６アルキルピペラジニル、ヘテロアリールＣ１−６アルキルピペラジニル、Ｃ３−７シクロアルキルピペラジニルおよびＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルピペラジニルから独立に選択される１若しくは２置換基で置換されているＣ１−１２アルキルであり；
Ｒ２およびＲ２０は、
ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル；
ポリハロＣ１−６アルキル、パーハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキルオキシ、パーハロＣ１−６アルキルオキシ；
Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ若しくはヘテロアリールカルボニルオキシ（前記基のいずれも、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシル、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルおよびＣ１−６アルキルカルボニルオキシから選択される１個若しくはそれ以上、好ましくは１若しくは２個の置換基で場合によっては独立に置換されており）；ならびに
−（ＣＨ２）ｗ−（Ｃ（＝Ｏ））ｙＮＲ２１Ｒ２２［ここで
ｗは０、１、２、３、４、５若しくは６であり、かつ、ｗが０である場合には直接結合を意図しており；
ｙは０若しくは１であり、かつ、ｙが０である場合には直接結合を意図しており；
Ｒ２１およびＲ２２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルおよびアリールＣ１−６アルキルカルボニル（前記基のいずれも、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールおよびヘテロアリールから選択される１個若しくはそれ以上、好ましくは１若しくは２個の置換基で場合によっては独立に置換されており）からそれぞれ独立に選択されるか；
または、Ｒ２１およびＲ２２は、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル若しくはピペラジニルを形成し、前記基のいずれも、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルおよびヘテロアリールＣ１−６アルキルから選択される１個若しくはそれ以上、好ましくは１
若しくは２個の置換基で場合によっては独立に置換されており］
からそれぞれ独立に選択されるか；
あるいは、Ｒ２およびＲ２０は、それらが結合されているフェニル環と一緒になって、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールおよびヘテロアリールから選択される１個若しくはそれ以上、好ましくは１若しくは２個の置換基で場合によっては置換されているナフタレニル基を形成するか；
あるいは、Ｒ２およびＲ２０は、一緒になって、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールおよびヘテロアリールから選択される１個若しくはそれ以上、好ましくは１若しくは２個の置換基で場合によっては置換されている式−（ＣＨ２）ｂ−［ここでｂは３、４若しくは５である］の二価の基を形成するか；
あるいは、Ｒ２若しくはＲ２０の一方は上で定義されるとおりであり、かつ、Ｒ２若しくはＲ２０の他のものはＲ９と一緒になって直接結合を形成し；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているＣ１−６アルキル、若しくはヒドロキシ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているＣ３−７シクロアルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ若しくはＣ１−６アルキルオキシであるか、または
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、メチレンジオキシ若しくはエチレンジオキシから選択される二価の基を形成し；
Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル若しくはＣ１−６アルキルであり、
ｐが１である場合には、Ｒ７は水素、アリールＣ１−６アルキル、ヒドロキシ若しくはヘテロアリールＣ１−６アルキルであり；
Ｚは
【０１０６】
【化１８】
0005438007.tif 000020
【０１０７】
から選択される基であり
ここで
Ｒ１０若しくはＲ１１は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、テトラゾロＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、アリール（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール（ヒドロキシ）
Ｃ１−６アルキル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリールＣ１−６アルキルカルボニル、ヘテロアリールＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキルおよび−（ＣＨ２）ｖ−（Ｃ（＝Ｏ））ｒ−（ＣＨＲ１９）ｕ−ＮＲ１３Ｒ１４からそれぞれ独立に選択され、
ここで
ｖは０、１、２、３、４、５若しくは６であり、かつ、ｖが０である場合には直接結合を意図しており；
ｒは０若しくは１であり、かつ、ｒが０である場合には直接結合を意図しており；
ｕは０、１、２、３、４、５若しくは６であり、かつ、ｕが０である場合には直接結合を意図しており；
Ｒ１９は水素若しくはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１３およびＲ１４は、水素、Ｃ１−１２アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アリールＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ１５Ｒ１６、ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリール若しくはヘテロアリールから選択される置換基で置換されているＣ１−１２アルキル、または、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリール、アミノ、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリールＣ１−６アルキルから選択される置換基で置換されているＣ３−７シクロアルキルからそれぞれ独立に選択されるか、あるいは
Ｒ１３およびＲ１４は、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、若しくはＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルおよびＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルから選択される置換基で置換されているピペラジニルを形成し；ここで
ｋは０、１、２、３、４、５若しくは６であり、かつ、ｋが０である場合には直接結合を意図しており；
Ｒ１５およびＲ１６は、水素、Ｃ１−１２アルキル、アリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているＣ１−１２アルキル、ならびに、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールＣ１−６アルキルから選択される置換基で置換されているＣ３−７シクロアルキルからそれぞれ独立に選択されるか、または
Ｒ１５およびＲ１６は、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリニル、ピペラジニル、若しくはＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されているピペラジニルを形成し；
Ｒ１２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシおよびアリールから選択される置換基で置換されているＣ１−６アルキル、若しくはヒドロキシ、アミノ、アリールおよびＣ１−６アルキルオキシから選択される置換基で置換されているＣ３−７シクロアルキルであり；
アリールはフェニル若しくはナフタレニルであり；
各フェニル若しくはナフタレニルは、場合によっては、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アル
キル、アミノ、ポリハロＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される１、２若しくは３置換基で置換されていることができ；ならびに
各フェニル若しくはナフタレニルは、場合によっては、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシから選択される二価の基で置換されていることができ；
ヘテロアリールは、ピリジニル、インドリル、キノリニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル若しくはテトラヒドロフラニルであり；
各ピリジニル、インドリル、キノリニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル若しくはテトラヒドロフラニルは、場合によっては、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、ポリハロＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される１、２若しくは３置換基で置換されていることができ；および
各ピリジニル、インドリル、キノリニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル若しくはテトラヒドロフラニルは、場合によっては、メチレンジオキシ若しくはエチレンジオキシから選択される二価の基で置換されていることができる。
【０１０８】
とりわけ好ましい化合物の別の態様は、ｓが０であり；ｔが０であり；ｍが０であり；ｐが０であり；ｎが１若しくは２であり；Ｒ１が水素であり；Ｒ２およびＲ２０がハロ、シアノ、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル、モルホリニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、−ＮＲ２１Ｒ２２［ここでＲ２１は水素でありかつＲ２２はＣ１−６アルキルカルボニルである］からそれぞれ独立に選択されるか；または、Ｒ２およびＲ２０がそれらが結合されているフェニル環と一緒になってナフタレニル基を形成するか、または、Ｒ２若しくはＲ２０の一方が上で定義されるとおりであり、かつ、Ｒ２若しくはＲ２０の他のものがＲ９と一緒になって直接結合を形成し；Ｒ３が水素であり；Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立に水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニルであり；Ｒ６が水素であり；
【０１０９】
【化１９】
0005438007.tif 000021
【０１１０】
が−ＣＲ９＝Ｃ＜であり、そしてその場合点線は結合であり；Ｒ９が水素若しくはＣ１−６アルキルであり；ＸがＣＨ２であり；Ｚが（ａ−１）、（ａ−２）若しくは（ａ−４）から選択される基であり；Ｒ１０およびＲ１１が水素、ヒドロキシおよびヒドロキシＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択される、式（Ｉ）の化合物よりなる。
【０１１１】
式（Ｉ）の化合物、およびとりわけ上の群「Ｇ１」ないし「Ｇ１７」のいずれか１種の化合物中で、Ｒ２およびＲ２０が、それらが結合されているフェニル環と一緒になって、上で定義されるとおり場合によっては置換されているナフタレニル基を形成する場合には、該置換基
【０１１２】
【化２０】
0005438007.tif 000022
【０１１３】
は、前記ナフタレニル基の同一環若しくは異なる環のいずれにも結合しうることが認識されるはずである。
【０１１４】
好ましい一態様において、Ｒ２およびＲ２０は、それらが結合されているフェニル環と一緒になって、式（ＩＩ−ａ）および（ＩＩ−ｂ）、より好ましくは式（ＩＩ−ａ）：
【０１１５】
【化２１】
0005438007.tif 000023
【０１１６】
ここで置換基は上で定義されるところの意味を有する、
により描くことができるところのナフタレニル基を形成しうる。
【０１１７】
別の態様において、式（Ｉ）の化合物、およびとりわけ上の群「Ｇ１」ないし「Ｇ１７」のいずれか１種の化合物中で、Ｒ２若しくはＲ２０の一方は上で定義されるとおりであり、かつ、Ｒ２若しくはＲ２０の他のものはＲ９と一緒になって直接結合を形成する。例として、
【０１１８】
【化２２】
0005438007.tif 000024
【０１１９】
が−ＣＲ９＝Ｃ＜であり、およびＲ２０がＲ９と一緒になって直接結合を形成する式（Ｉ）の化合物は、一般式（ＩＩＩ）：
【０１２０】
【化２３】
0005438007.tif 000025
【０１２１】
ここで置換基は上で定義されるところの意味を有する
により描くことができる。
【０１２２】
好ましくは、Ｒ２若しくはＲ２０の一方がＲ９と一緒になって直接結合を形成する場合、前記直接結合は、−（ＣＨ２）ｍ−基が結合される中央フェニル環の炭素に隣接する（すなわちｏ−位）中央フェニル環の炭素に結合されうる。
【０１２３】
認識され得るとおり、式（Ｉ）の化合物、およびとりわけ上の群「Ｇ１」ないし「Ｇ１７」のいずれか１種の化合物中で、置換基Ｒ２およびＲ２０は、中央フェニル環上の相互に関してオルト（ｏ−）、メタ（ｍ−）若しくはパラ（ｐ−）位にありうる。
【０１２４】
Ｒ２およびＲ２０が一緒になって、場合によっては上のとおり置換されている式−（ＣＨ２）ｂ−［ここでｂは３、４若しくは５である］の二価の基を形成する場合には、前記二価の基の結合は、好ましくは、中央フェニル環の相互に関してオルト（ｏ−）位に結合される。
【０１２５】
認識され得るとおり、式（Ｉ）の化合物、およびとりわけ上の群「Ｇ１」ないし「Ｇ１７」のいずれか１種の化合物中で、中央フェニル環上の４個の置換基は相互に関して多様な位置にありうる。例えば、そして制限なしに、Ｒ２およびＲ２０以外の中央フェニル上の置換基がパラ位すなわち１−，４−にある場合、Ｒ２およびＲ２０置換基は、位置２−および３−、若しくは位置２−および５−、若しくは位置２−および６−、などにありうる。
【０１２６】
表２は、本発明で製造した式（Ｉ）の化合物の好ましいが制限しない例を列挙する。以下の略語を該表で使用した。すなわち、．ＨＣｌは塩酸塩を表し、ｍｐ．は融点を表す。
【０１２７】
【表２】
0005438007.tif 000026
【０１２８】
【表３】
0005438007.tif 000027
【０１２９】
【表４】
0005438007.tif 000028
【０１３０】
【表５】
0005438007.tif 000029
【０１３１】
【表６】
0005438007.tif 000030
【０１３２】
【表７】
0005438007.tif 000031
【０１３３】
【表８】
0005438007.tif 000032
【０１３４】
【表９】
0005438007.tif 000033
【０１３５】
一態様において、化合物番号２、５、６、１０、１２、１７、２５、２９、３０、３１、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８および４９がとりわけ好ましく、化合物番号５、６、１０、１７、２９、３０、３１、３４、３５、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、
４８および４９がなおより好ましく、ならびに化合物番号５、３９、４１、４２、４３および４７がさらにより好ましく；これらの化合物はとりわけ顕著な所望の生物学的効果を達成しうる。
【０１３６】
別の態様において、化合物番号７、９、１７、２９、３０、３１、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７および４９がとりわけ好ましく、化合物番号４２がなおより好ましく；これらの化合物はとりわけ顕著な所望の生物学的効果を達成しうる。
【０１３７】
さらなる一態様において、化合物番号２、６、８、１０、１１、１２、１３、１５、１７、１８、１９、２２、２９、３０、３１、３２、３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７、４８、５１、５２および５３がとりわけ好ましく、化合物番号３８、３９、４２、４４、４５、４６および４７がなおより好ましく；これらの化合物はとりわけ顕著な所望の生物学的効果を達成しうる。
【０１３８】
さらなる一態様において、それらのいかなる立体異性体；
それらのＮ−オキシド、それらの酸付加塩若しくはそれらの溶媒和物を包含する以下の化合物がとりわけ好ましい：
【０１３９】
【表１０】
0005438007.tif 000034
【０１４０】
さらなる一態様において、化合物番号３９、４１、４２、４７、４９および６３がとりわけ好ましい。
【０１４１】
式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる塩、溶媒和物、およびそれらの立体異性体は慣習的様式で製造しうる。出発原料および中間体のいくつかは既知化合物であり、そして商業的に入手可能であるか、若しくは当該技術分野で公知のところの慣習的反応手順に従って製造しうる。
【０１４２】
多数のこうした製造方法をより詳細に下述することができる。式（Ｉ）の最終化合物を得る他の方法は実施例に記述する。
【０１４３】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）中間体を、Ｗが例えばハロ、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ若しくはヨード、またはメチルスルホニルオキシ、４−メチルフェニルスルホニルオキシなどのようなスルホニルオキシ基のような適切な脱離基である式（Ｖ）の中間体と反応させることにより製造し得る。該反応は、例えばアルコール、例えばメタノール、エタノール、２−メトキシエタノール、プロパノール、ブタノールなど；エーテル、例えば１，４−ジオキサン、塩酸／１，４−ジオキサンの混合物、１，１’−オキシビスプロ
パンなど；ケトン、例えば４−メチル−２−ペンタノン；若しくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ニトロベンゼン、アセトニトリル、酢酸などのような反応不活性溶媒、またはそれらの混合物中で実施し得る。例えばアルカリ若しくはアルカリ土類金属炭酸塩または有機炭酸塩または有機塩基、例えばトリエチルアミン若しくは炭酸ナトリウム若しくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエタンアミンのような適切な塩基の添加を利用して、反応の経過中に遊離される酸を中和しうる。少量の適切な金属ヨウ化物、例えばヨウ化ナトリウム若しくはカリウムを添加して反応を促進しうる。攪拌が反応の速度を高めうる。該反応は、便宜的に、室温と反応混合物の還流温度の間の範囲にわたる温度で実施することができ、また、所望の場合は、該反応は高圧で実施しうる。
【０１４４】
【化２４】
0005438007.tif 000035
【０１４５】
式（Ｉ−ａ）の化合物と本明細書で称されるＸがＣＨ２である式（Ｉ）の化合物は、本明細書で式（Ｉ−ｂ）の化合物と称されるＸがＣ（＝Ｏ）である式（Ｉ）の化合物を、テトラヒドロフランのような適する溶媒中で水素化アルミニウムリチウム若しくはＢＨ３と反応させることにより製造し得る。
【０１４６】
【化２５】
0005438007.tif 000036
【０１４７】
式（Ｉ−ａ）の化合物は、アルコール、例えばメタノールのような適する溶媒中、ホウ水素化ナトリウム、例えば水素化ホウ素ナトリウム、若しくはポリマーに支持される水素化シアノホウ酸塩のような適切な試薬の存在下に、式（ＶＩ）の適切なカルボキシアルデヒドを式（ＶＩＩ）の中間体と反応させることによってもまた製造し得る。
【０１４８】
【化２６】
0005438007.tif 000037
【０１４９】
同一の方法で、本明細書で式（Ｉ−ｃ）の化合物と称されるｔが１である式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＶ）の中間体を式ＨＣ（＝Ｏ）Ｚの適切なカルボキシアルデヒドと反応させることにより製造しうる。
【０１５０】
【化２７】
0005438007.tif 000038
【０１５１】
本明細書で式（Ｉ−ｄ）の化合物と称されるｓが１である式（Ｉ）の化合物は、テトラヒドロフランのような適する溶媒中で式（ＶＩＩＩ）の中間体を水素化アルミニウムリチウムと反応させることにより製造し得る。
【０１５２】
【化２８】
0005438007.tif 000039
【０１５３】
本明細書で式（Ｉ−ｅ）の化合物と称されるＲ４が−ＣＨ２−ＯＨである式（Ｉ）の化合物は、テトラヒドロフランのような適する溶媒中で式（ＸＸＩＶ）の中間体を水素化アルミニウムリチウムと反応させることにより製造し得る。
【０１５４】
【化２９】
0005438007.tif 000040
【０１５５】
式（ＩＩＩ）の化合物は、テトラヒドロフランのような適する溶媒中、強酸、例えばＨＣｌの存在下で式（ＸＩＸ）の中間体を転化することにより製造し得る。
【０１５６】
【化３０】
0005438007.tif 000041
【０１５７】
本明細書で式（ＩＩＩ−ａ）の化合物と称される、ｓが０でありかつＲ３が水素である式（ＩＩＩ）の化合物は、本明細書で式（ＩＶ−ｃ）の中間体と称される、ｓが０であり、Ｒ３が水素であり、
【０１５８】
【化３１】
0005438007.tif 000042
【０１５９】
が−ＣＲ９＝Ｃ＜であり、そしてＲ９がＲ２０と一緒になって直接結合を形成する式（ＩＶ）の中間体を、例えばアルコール、例えばメタノール、エタノール、２−メトキシエタノール、プロパノール、ブタノールなど；エーテル、例えば１，４−ジオキサン、１，１’−オキシビスプロパンなど；ケトン、例えば４−メチル−２−ペンタノン；若しくはＮ
，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ニトロベンゼン、アセトニトリル、酢酸などのような反応不活性溶媒中で、Ｗが上で定義されるところの適する脱離基である式（Ｖ）の中間体と反応させることにより製造し得る。例えばアルカリ若しくはアルカリ土類金属炭酸塩または有機塩基、例えばトリエチルアミン若しくは炭酸ナトリウムのような適切な塩基の添加を利用して、反応の経過中に遊離される酸を中和しうる。
【０１６０】
【化３２】
0005438007.tif 000043
【０１６１】
本明細書で式（ＩＩＩ−ｂ）の化合物と称される、Ｒ６が水素である式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＩ）および（ＸＸＩＩＩ）の中間体から出発するフィッシャーのインドール合成によってもまた製造し得る。
【０１６２】
【化３３】
0005438007.tif 000044
【０１６３】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの中間体は、技術既知の反応若しくは官能基変換を介して相互にもまた転化しうる。多数のこうした変換は既に上述されている。他の例は、対応するカルボン酸若しくはアルコールへのカルボン酸エステルの加水分解；対応するカルボン酸若しくはアミンへのアミドの加水分解；対応するアミドへのニトリルの加水分解であり；イミダゾール若しくはフェニル上のアミノ基は、技術既知のジアゾ化反応および水素によるジアゾ基のその後の置換により水素により置換することができ；アルコールはエステルおよびエーテルに転化することができ；一級アミンは二級若しくは三級アミンに転化することができ；二重結合は対応する単結合に水素化することができ；フェニル基上のヨード基は適するパラジウム触媒の存在下に一酸化炭素挿入によりエステル基に転化することができ；などである。
【０１６４】
本明細書で式（ＩＶ−ａ）の中間体と称される、ＸがＣＨ２であり、ｍが０であり、ｓが０でありかつＲ３が水素である式（ＩＶ）の中間体は、メタノール、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン若しくはそれらの混合物のような適する溶媒中、ラネーニッケル若しくは炭上パラジウムのような適する触媒および水素のような適切な還元剤の存在下に、式（ＩＸ）の中間体で開始するニトロからアミンへの還元反応により製造し得る。触媒的水素化目的にふさわしい0部分を持つ化合物について、チオフェンで場合によっては被毒されたＰｔ／Ｃを使用しうる。Ｖ２Ｏ５を補助触媒として使用しうる。この反応に適する溶媒はテトラヒドロフラン若しくはトルエンである。
【０１６５】
【化３４】
0005438007.tif 000045
【０１６６】
本明細書で式（ＩＶ−ｂ）の中間体と称される、ＸがＣ（＝Ｏ）であり、Ｓが０でありかつＲ３が水素である式（ＩＶ）の中間体は、Ｎ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン一塩酸塩（ＥＤＣ）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）のような適するカップリング試薬の存在下に、式（Ｘ）の中間体を式（ＸＩ）の中間体と反応させることにより製造し得る。該反応は、ジクロロメタンおよびテトラヒドロフランの混合物のような適する溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下に実施しうる。
【０１６７】
【化３５】
0005438007.tif 000046
【０１６８】
式（ＶＩ）の中間体は、テトラヒドロフランのような適する溶媒中で式（ＸＩＩ）の中間体を水素化アルミニウムリチウムと反応させることにより製造し得る。
【０１６９】
【化３６】
0005438007.tif 000047
【０１７０】
式（ＶＩＩＩ）の中間体は、アセトニトリルのような適する溶媒中、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウムおよびトリエチルアミンの存在下で、式（ＸＩＩＩ）の中間体を式（ＸＩＶ）の中間体と反応させることにより製造し得る。
【０１７１】
【化３７】
0005438007.tif 000048
【０１７２】
式（ＩＸ）の中間体は、ジメチルスルホキシド若しくはトルエンのような適する溶媒中、好ましくはＮａＨＣＯ３若しくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエタンアミンのような塩基の存在下、場合によっては約６０℃のような高温で、Ａが例えばハロ、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ若しくはヨード、またはＣ１−６アルキルオキシ例えばメチルオキシのような適切な脱離基である式（ＸＶＩ）の中間体と式（ＸＶ）の中間体を反応させることにより製造し得る。
【０１７３】
【化３８】
0005438007.tif 000049
【０１７４】
本明細書で式（ＸＶＩ−ａ）の中間体と称される、Ｒ２０が−ＣＨ２−ＯＨを表す式（ＸＩＩＩ）の中間体は、アルコール、例えばメタノールのような適する溶媒中、ＮａＢＨ４のような適する還元剤で式（ＸＸＶ）の中間体を還元することにより製造し得る。
【０１７５】
【化３９】
0005438007.tif 000050
【０１７６】
式（ＸＩＩＩ）の中間体は、エタノールのような適する溶媒中、水酸化ナトリウムおよび水の存在下に式（ＸＶＩＩ）の中間体を転化することにより製造し得る。
【０１７７】
【化４０】
0005438007.tif 000051
【０１７８】
式（ＸＶＩＩ）の中間体は、ジイソプロピルエチルアミンのような適する溶媒中で、Ａが上で定義されるところの適する脱離基である式（ＸＶＩＩＩ）の中間体を式（ＸＶ）の中間体と反応させることにより製造し得る。
【０１７９】
【化４１】
0005438007.tif 000052
【０１８０】
本明細書で式（ＸＶ−ａ）の中間体と称される、Ｒ１が水素を表す式（ＸＶ）の中間体は、ラネーニッケルのような適する触媒、アンモニア、およびアルコール、例えばメタノールのような適する溶媒の存在下に、式（ＸＸＶＩ）の中間体を反応させることにより製造し得る。
【０１８１】
【化４２】
0005438007.tif 000053
【０１８２】
式（ＸＸＶＩ）の中間体は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適する溶媒中、Ｃが例えばヨウ化物のような適する対イオンを表す式（ＸＸＶＩＩ）の中間体をシアン化ナトリウムと反応させることにより製造し得る。
【０１８３】
【化４３】
0005438007.tif 000054
【０１８４】
Ｒ４若しくはＲ５がヒドロキシＣ１−６アルキル（例えば−ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ若しくは−Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ）を表す式（ＸＸＶＩ）の中間体は、対応するアルデヒド若しくはケトン化合物（例えば−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ若しくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３）から、テトラヒドロフランのような適する溶媒中でのメチルマグネシウムクロリドとの反応により製造し得る。
【０１８５】
Ｒ４若しくはＲ５が−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ３を表す式（ＸＸＶＩ）の中間体は、デス・マーチン試薬のような適する酸化試薬との反応により、対応する−ＣＨ（ＣＨ３）−ＯＨ化合物から製造し得る。
【０１８６】
式（ＸＸＶＩＩ）の中間体は、アルコール、例えばエタノールのような適する溶媒中でのヨウ化メチルのような適するアルキル化剤との反応により、対応する二級アミンから製造し得る。
【０１８７】
式（ＩＶ−ｃ）の中間体は、メタノール若しくはエタノールのような適する溶媒中、ラネーニッケルのような金属触媒および水素のような適切な還元剤の存在下での、式（ＸＸ）の中間体で開始するニトロからアミンへの還元反応により製造し得る。
【０１８８】
【化４４】
0005438007.tif 000055
【０１８９】
式（ＸＸ）の中間体は、アルコール例えばメタノール、アセトニトリル若しくはＤＭＦのような適する不活性極性溶媒中、例えばＭｇＯのような塩基および例えばＰｄ（ＯＡｃ）２のような有機パラジウム触媒の存在下での環状ヘック反応により、Ｄが例えばブロモ若しくはヨードのような適切なハロゲン脱離基である式（ＸＸＩ）の中間体から製造し得る。
【０１９０】
【化４５】
0005438007.tif 000056
【０１９１】
式（ＸＩＸ）若しくは（ＸＸＩＶ）の中間体は、式（ＩＶ）および（Ｖ）の中間体からの式（Ｉ）の化合物の製造について上述された反応に従って製造し得る。
【０１９２】
式（Ｉ）のいくつかの化合物および中間体のいくつかは、それらの構造に最低１個のステレオジェン中心を有しうる。いかなるこうしたステレオジェン中心も、Ｒ若しくはＳ配置で独立に存在しうる。
【０１９３】
本発明の式（Ｉ）の化合物のいくつかおよび中間体のいくつかは非対称炭素原子を含有しうる。上述された方法で製造されるところのこうした化合物は、一般に鏡像異性体若しくはジアステレオマーのラセミ混合物であることができ、それらは技術既知の分割手順に従って相互から分離し得る。例えば、ジアステレオマーは選択的結晶化のような物理的方法、若しくはクロマトグラフィー技術、例えばカウンターカレント分配、液体クロマトグラフィーおよび類似の方法により分離し得る。鏡像異性体は、最初に、例えばキラル酸のような適する分割剤で前記ラセミ混合物をジアステレオマー塩若しくは化合物の混合物に転化すること；その後、例えば選択的結晶化、超臨界液体クロマトグラフィー若しくはクロマトグラフィー技術、例えば液体クロマトグラフィーおよび類似の方法により、ジアステレオマー塩若しくは化合物の前記混合物を物理的に分離すること；ならびに、最後に、前記分離されたジアステレオマー塩若しくは化合物を対応する鏡像異性体に転化することにより、ラセミ混合物から得ることができる。純粋な立体異性体は、適切な中間体および出発原料の純粋な立体異性体からもまた得ることができるが、但し、介在反応が立体特異的に起こる。
【０１９４】
式（Ｉ）の化合物、それらの製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよび立体異性体は、それらがｐ５３とＭＤＭ２の間の相互作用を阻害するために貴重な薬理学的特性を有する。
【０１９５】
「ＭＤＭ２」（Ｍｕｒｉｎｅ  Ｄｏｕｂｌｅ  Ｍｉｎｕｔｅ２）という用語は、ｍｄｍ２遺伝子の発現の結果として得られるタンパク質を意味するのに本明細書で使用する。本用語の意味内で、ＭＤＭ２は、ｍｄｍ２によりコードされる全タンパク質、それらの変異体、それらの選択的スライス（ｓｌｉｃｅ）タンパク質およびそれらのリン酸化タンパク質を包含する。加えて、本明細書で使用されるところの「ＭＤＭ２」という用語は、ＭＤＭ２アナログ、例えばＭＤＭ４としてもまた知られるＭＤＭＸ、ならびに他の動物のＭＤＭ２ホモログおよびアナログ、例えばヒトホモログＨＤＭ２若しくはヒトアナログＨＤＭＸを包含する。
【０１９６】
「相互作用を阻害すること」若しくは「相互作用の阻害剤」という用語は、１種若しくはそれ以上の分子、ペプチド、タンパク質、酵素若しくは受容体の直接若しくは間接的会合を予防若しくは低下させること；または１種若しくはそれ以上の分子、ペプチド、タンパク質、酵素若しくは受容体の正常活性を予防若しくは低下させることを意味するのに本明細書で使用する。
【０１９７】
「ｐ５３のＭＤＭ２との相互作用の阻害剤」若しくは「ｐ５３−ＭＤＭ２阻害剤」という用語は、Ｃ．１で記述されるアッセイでｐ５３の発現を増大させる剤を記述するのに本明細書で使用する。この増大は、限定されるものでないが、以下の作用機序、すなわち
−ｐ５３とＭＤＭ２の間の相互作用を阻害すること、
−ＭＤＭ２若しくはｐ５３タンパク質のいずれかとの直接会合、
−上流若しくは下流の標的、例えばキナーゼ、またはユビキチン化若しくはＳＵＭＯ修飾に関与する酵素活性との相互作用、
−ＭＤＭ２およびｐ５３の異なる細胞区画への隔絶若しくは輸送、
−ＭＤＭ２と会合するタンパク質、例えば（限定されるものでないが）ｐ６３、ｐ７３、Ｅ２Ｆ−１、Ｒｂ、ｐ２１ｗａｆ１若しくはｃｉｐ１、ＨＩＦ１α、Ｆｏｘｏ３Ａ、ｐ１４ＡＲＦの調節、
−ＭＤＭ２発現および／若しくはＭＤＭ２活性の下方制御若しくは妨害、例えば（限定さ
れるものでないが）その細胞局在化、翻訳後修飾、核輸出、ユビキチンリガーゼ活性に影響すること、若しくはプロテアソームとのＭＤＭ２の結合の妨害、ＭＤＭ２とプロテアソームの相互作用を調節すること、
−例えばそれをその機能的構造形態に保持することによる、若しくはミスフォールディングを予防することによる、ｐ５３タンパク質の直接若しくは間接的安定化、
−ｐ５３発現若しくはｐ５３ファミリーメンバー、例えばｐ６３およびｐ７３の発現を高めること、
−例えば（限定されるものでないが）その転写活性を高めることによりｐ５３活性を増大させること、ならびに／あるいは
−ｐ５３シグナル伝達経路の遺伝子およびタンパク質、例えば（限定されるものでないが）ｐ２１ｗａｆ１、ｃｉｐ１、ＭＩＣ−１（ＧＤＦ−１５）、ＰＩＧ−３、Ｂａｘ、Ｐｕｍａ、ＮｏｘａおよびＡＴＦ−３の発現を増大させること
の１種若しくはそれ以上により引き起こされうる。
【０１９８】
これゆえに、本発明は、とりわけ癌若しくは関連疾患の処置のため、腫瘍増殖を阻害するため、ＭＤＭ２とｐ５３の間の相互作用を阻害するため、ＭＤＭ２とプロテアソームの相互作用を調節するための医薬品としての使用のための式（Ｉ）の化合物を開示する。
【０１９９】
さらに、本発明は、ｐ５３とＭＤＭ２の相互作用により媒介される障害の処置のための医薬品の製造のための化合物の使用にもまた関し、前記化合物は、式（Ｉ）の化合物である。
【０２００】
本明細書で使用されるところの「処置すること」若しくは「処置」という用語は、動物、とりわけヒトにおける疾患および／若しくは状態のいかなる処置も包括し、そして（ｉ）疾患および／若しくは状態にかかりやすいかもしれないがしかしそれを有すると未だ診断されていない被験体で該疾患および／若しくは状態が発生することを予防すること；（ｉｉ）該疾患および／若しくは状態を阻害すること、すなわちその発生を停止すること；（ｉｉｉ）該疾患および／若しくは状態を軽減すること、すなわち該疾患および／若しくは状態の退縮を引き起こすことを包含する。
【０２０１】
「ｐ５３とＭＤＭ２の相互作用により媒介される障害」という用語で、ＭＤＭ２タンパク質と、ｐ５３、またはアポトーシスを誘発する、細胞死を誘発する、若しくは細胞周期を調節する他の細胞タンパク質の間の相互作用から生じるいかなる望ましくない若しくは有害な状態も意味している。
【０２０２】
本発明は、本発明の化合物の有効量を、こうした処置の必要な被験体、例えば哺乳動物（およびより具体的にはヒト）に投与することによる、ｐ５３とＭＤＭ２の相互作用により媒介される障害の処置方法もまた提供する。
【０２０３】
本発明の化合物は、腫瘍細胞が機能的ｐ５３を欠く場合であってもこうした細胞中で抗増殖効果を有し得る。より具体的には、本発明の化合物は、野生型若しくは変異体ｐ５３をもつ腫瘍および／若しくはＭＤＭ２を過剰発現する腫瘍中で抗増殖効果を有し得る。
【０２０４】
従って、本発明は、本発明の化合物の有効量をこうした処置の必要な被験体、例えば哺乳動物（およびより具体的にはヒト）に投与することによる、腫瘍増殖の阻害方法もまた提供する。
【０２０５】
本発明の化合物により阻害されうる、成人および小児の悪性病変を包含する腫瘍の例は、限定されるものでないが、小細胞肺癌および非小細胞肺癌（例えば腺癌）を包含する肺癌、膵癌、結腸癌（例えば、例えば結腸腺癌および結腸腺腫のような結腸直腸癌）、食道
癌、口腔扁平上皮癌、舌癌、胃癌、肝癌、上咽頭癌、リンパ系列の造血腫瘍（例えば急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫）、非ホジキンリンパ腫（例えばマントル細胞リンパ腫）、ホジキン病、骨髄性白血病（例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）若しくは慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ））、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、甲状腺濾胞癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、間葉起源の腫瘍、軟組織肉腫、脂肪肉腫、消化管間質肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、間葉軟骨肉腫、リンパ肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、黒色腫、奇形癌腫、神経芽腫、脳腫瘍、神経膠腫、皮膚の良性腫瘍（例えば角化棘細胞腫）、乳癌（例えば進行乳癌）、腎癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、膀胱癌、進行性疾患およびホルモン難治性前立腺癌を包含する前立腺癌、精巣癌、骨肉腫、頭頚部癌、表皮癌、多発性骨髄腫（例えば難治性多発性骨髄腫）、中皮腫を挙げることができる。本発明の化合物で処置し得る特定の癌は、乳癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。
【０２０６】
本発明の化合物は、炎症状態の処置および予防にもまた使用し得る。
【０２０７】
従って、本発明は、本発明の化合物の有効量をこうした処置の必要な被験体、例えば哺乳動物（およびより具体的にはヒト）に投与することによる、炎症状態の処置および予防方法もまた提供する。
【０２０８】
本発明の化合物は自己免疫疾患および状態の処置にもまた使用し得る。「自己免疫疾患」という用語で、動物の免疫系が自己抗原と有害に反応するいかなる疾患も意味している。「自己抗原」という用語で、動物の身体で通常見出されるいかなる抗原も意味している。代表的自己免疫疾患は、限定されるものでないが、橋本甲状腺炎、グレーブス病、多発性硬化症、悪性貧血、アジソン病、インスリン依存性糖尿病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ若しくはループス）、皮膚筋炎、クローン病、ヴェゲナー肉芽腫症、抗糸球体基底膜疾患、抗リン脂質症候群、２５疱疹状皮膚炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、膜性糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、ランバート・イートン筋無力症症候群、重症筋無力症、水疱性類天疱瘡、多腺性内分泌障害、ライター病および全身硬直症候群を挙げることができる。
【０２０９】
従って、本発明は、本発明の化合物の有効量をこうした処置の必要な被験体、例えば哺乳動物（およびより具体的にはヒト）に投与することによる、自己免疫疾患および状態の処置方法もまた提供する。
【０２１０】
本発明の化合物は、コンホメーションの不安定な若しくはミスフォールディングしたタンパク質と関連する疾患の処置にもまた有用であり得る。
【０２１１】
コンホメーションの不安定な若しくはミスフォールディングしたタンパク質と関連する疾患の例は、限定されるものでないが、嚢胞性線維症（ＣＦＴＲ）、マルファン症候群（フィブリリン）、筋萎縮性側索硬化症（スーパーオキシドジスムターゼ）、壊血病（コラーゲン）、メープルシロップ尿症（α−ケト酸脱水素酵素複合体）、骨形成不全症（Ｉ型プロコラーゲンプロα）、クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオン）、アルツハイマー病（β−アミロイド）、家族性アミロイドーシス（リゾチーム）、白内障（クリスタリン）、家族性高コレステロール血症（ＬＤＬ受容体）、Ｉ−アンチトリプシン欠乏症、テイ・サックス病（β−ヘキソサミニダーゼ）、網膜色素変性（ロドプシン）および妖精症（インスリン受容体）を挙げることができる。
【０２１２】
従って、本発明は、本発明の化合物の有効量をこうした処置の必要な被験体、例えば哺乳動物（およびより具体的にはヒト）に投与することによる、コンホメーションの不安定な若しくはミスフォールディングしたタンパク質と関連する疾患の処置方法もまた提供す
る。
【０２１３】
それらの有用な薬理学的特性を鑑みれば、主題の化合物は投与目的上多様な製薬学的形態に処方しうる。
【０２１４】
本発明の製薬学的組成物を製造するため、有効成分としての本発明の化合物の有効量を、製薬学的に許容できる担体と緊密な混合状態で組合せ、その担体は投与に望ましい製剤の形態に依存して多様な形態を取りうる。これらの製薬学的組成物は、望ましくは、好ましくは経口で、直腸で、経皮で若しくは非経口注入による投与に適する単位剤形にある。例えば、経口剤形の組成物の製造において、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および溶液のような経口液体製剤の場合には例えば水、グリコール、油、アルコールなど；若しくは散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合にはデンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体のような、通常の製薬学的媒体のいずれも使用しうる。
【０２１５】
投与におけるそれらの容易さのため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口の投薬単位形態物を表し、この場合固体の製薬学的担体が明らかに使用される。非経口組成物のためには、担体は通常、少なくとも大部分は滅菌水を含むことができるとは言え、例えば溶解性を補助するために他の成分を包含しうる。例えば、担体が生理的食塩水溶液、ブドウ糖溶液若しくは生理的食塩水およびブドウ糖溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶液を製造しうる。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、この場合、適切な液体担体、懸濁化剤などを使用しうる。経皮投与に適する組成物中では、担体は、少ない比率のいずれかの性質の適する添加物と場合によっては組合せた、浸透増強剤および／若しくは適する湿潤剤を場合によっては含んでなり、その添加物は皮膚に有意の有害な影響を引き起こさない。前記添加物は、皮膚への有効成分の投与を助長することができ、かつ／若しくは所望の組成物を製造するのに役立つことができる。これらの組成物は、多様な方法で、例えば経皮貼付剤、スポットオン剤、軟膏剤として投与しうる。前述の製薬学的組成物を、投与の容易さおよび投薬量の均一性のために投薬単位形態物に処方することがとりわけ有用である。本明細書の明細および請求の範囲で使用されるところの投薬単位形態物は、単位投薬量として適する物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされる製薬学的担体とともに所望の治療効果を生じさせるよう計算された、予め決められた量の有効成分を含有する。こうした投薬単位形態物の例は、錠剤（割線付き錠剤若しくはコーティング錠剤を包含する）、カプセル剤、丸剤、粉末の小包、カシェ剤、注入可能な溶液若しくは懸濁液、茶さじ１杯、テーブルスプーン１杯など、およびそれらの分離された倍数である。
【０２１６】
前述の製薬学的組成物を、投与の容易さおよび投薬量の均一性のために投薬単位形態物に処方することがとりわけ有用である。本明細書の明細および請求の範囲で使用されるところの投薬単位形態物は、単位投薬量として適する物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされる製薬学的担体とともに所望の治療効果を生じさせるよう計算された、予め決められた量の有効成分を含有する。こうした投薬単位形態物の例は、錠剤（割線付き錠剤若しくはコーティング錠剤を包含する）、カプセル剤、丸剤、粉末の小包、カシェ剤、注入可能な溶液若しくは懸濁液、茶さじ１杯、テーブルスプーン１杯など、およびそれらの分離された倍数である。
【０２１７】
本発明の化合物は、ＭＤＭ２と、ｐ５３、またはアポトーシスを誘導し、細胞死を誘導し、細胞周期を調節し、腫瘍細胞の移動若しくは浸潤若しくは転移を調節する他の細胞タンパク質の間の相互作用を阻害するのに十分な量、具体的にはＭＤＭ２とプロテアソームの相互作用を調節するのに十分な量で投与される。
【０２１８】
ＭＤＭ２の発癌能力は、ｐ５３を抑制するその能力によるのみならず、しかしまた他の腫瘍抑制タンパク質、例えば網膜芽腫タンパク質ｐＲｂおよび緊密に関連するＥ２Ｆ１転
写因子、ｐ６３、ｐ７３を調節するその能力によっても決定される。
【０２１９】
従って、本発明の化合物は、ＭＤＭ２とＥ２Ｆ１転写因子の間の相互作用を調節するのに十分な量で投与される。
【０２２０】
当業者は、下に提示される試験結果から有効量を容易に決定し得る。一般に、治療上有効な量は、０．００５ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ体重まで、およびとりわけ０．００５ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇ体重までであることができることを企図している。必要な用量を１日を通じて適切な間隔で１、２、３、４若しくはそれ以上の下位用量として投与することが適切でありうる。前記下位用量は、例えば単位剤形あたり０．５ないし５００ｍｇ、とりわけ１ｍｇないし５００ｍｇ、より具体的には１０ｍｇないし５００ｍｇの有効成分を含有する単位剤形として処方しうる。
【０２２１】
投与様式に依存して、該製薬学的組成物は、好ましくは、０．０５から９９重量％まで、より好ましくは０．１から７０重量％まで、なおより好ましくは０．１から５０重量％までの本発明の化合物、および１から９９．９５重量％まで、より好ましくは３０から９９．９重量％まで、なおより好ましくは５０から９９．９重量％までの製薬学的に許容できる担体を含むことができ、全部のパーセンテージは組成物の総重量に基づく。
【０２２２】
本発明の別の局面として、ｐ５３−ＭＤＭ２阻害剤の別の抗癌剤との組合せが、とりわけ医薬品としての使用のため、より具体的には癌若しくは関連疾患の処置において予見される。
【０２２３】
上の状態の処置のため、本発明の化合物は、有利には１種若しくはそれ以上の他の薬剤、より具体的には他の抗癌剤若しくは癌治療における補助剤と組合せで使用しうる。抗癌剤若しくは補助剤（治療における支持剤）の例は、限定されるものでないが
−場合によってはアミホスチン、カルボプラチン若しくはオキザリプラチンと組合せた白金配位化合物、例えばシスプラチン；
−タキサン化合物、例えばパクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子（ＡｂｒａｘａｎｅＴＭ）若しくはドセタキセル；
−カンプトテシン化合物、例えばイリノテカン、ＳＮ−３８、トポテカン、トポテカン塩酸塩のようなトポイソメラーゼＩ阻害剤；
−抗腫瘍エピポドフィロドキシン若しくはポドフィロトキシン誘導体、例えばエトポシド、エトポシドリン酸塩若しくはテニポシドのようなトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；
−抗腫瘍ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン若しくはビノレルビン；
−抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、例えば５−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、ゲムシタビン塩酸塩、カペシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン；
−ナイトロジェンマスタード若しくはニトロソ尿素、例えばシクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチン、チオテパ、メファラン（メルファラン）、ロムスチン、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、場合によってはメスナと組合せのイホスファミド、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テロゾロミド、ウラシルのようなアルキル化薬；
−抗腫瘍アントラサイクリン誘導体、例えばダウノルビシン、場合によってはデクスラゾキサンと組合せのドキソルビシン、ドキシル、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、エピルビシン塩酸塩、バルルビシン；
−ＩＧＦ−１受容体を標的とする分子、例えばピクロポドフィリン；
−テトラカルシン誘導体、例えばテトロカルシンＡ；
−グルココルチコイド、例えばプレドニゾン；
−抗体、例えばトラスツズマブ（ＨＥＲ２抗体）、リツキシマブ（ＣＤ２０抗体）、ゲム
ツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、セツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、エクリズマブ、イブリツモマブチウキセタン、ノフェツモマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、ＣＮＴＯ  ３２８；
−エストロゲン受容体アンタゴニスト若しくは選択的エストロゲン受容体修飾因子、またはエストロゲン合成の阻害剤、例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックス、ラロキシフェン若しくはレトロゾール；
−エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール、テストラクトンおよびボロゾールのようなアロマターゼ阻害剤；
−レチノイド、ビタミンＤ若しくはレチノイン酸およびレチノイン酸代謝阻害剤（ＲＡＭＢＡ）のような分化剤、例えばアキュテイン；
−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジンもしくはデシタビン；
−葉酸代謝拮抗薬、例えばプレメトレキセド（ｐｒｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）二ナトリウム；−抗生物質、例えばアンチノマイシン（ａｎｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）Ｄ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミソール、プリカマイシン、ミトラマイシン；
−代謝拮抗薬、例えばクロファラビン、アミノプテリン、シトシンアラビノシド若しくはメトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン；
−Ｂｃｌ−２阻害剤のようなアポトーシス誘導剤および抗血管新生剤、例えばＹＣ  １３７、ＢＨ  ３１２、ＡＢＴ  ７３７、ゴシポール、ＨＡ  １４−１、ＴＷ３７若しくはデカン酸；
−チューブリン結合剤、例えばコンブレスタチン（ｃｏｍｂｒｅｓｔａｔｉｎ）、コルヒチン若しくはノコダゾール；
−キナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ（上皮増殖因子受容体）阻害剤、ＭＴＫＩ（ｍｕｌｔｉ  ｔａｒｇｅｔ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、ｍＴＯＲ阻害剤）、例えばフラボペリドール、イマチニブメシル酸塩、エルロチニブ、ゲフィニチブ、ダサチニブ、ラパチニブ、ラパチニブトシル酸塩、ソラフェニブ、スニチニブ、スニチニブマレイン酸塩、テムシロリムス；
−ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばティピファニブ；
−ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えば酪酸ナトリウム、スベロイルアニリドヒドロキサミド酸（ｈｙｄｒｏｘａｍｉｄｅ  ａｃｉｄ）（ＳＡＨＡ）、デプシペプチド（ＦＲ  ９０１２２８）、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、Ｒ３０６４６５、ＪＮＪ−２６４８１５８５、トリコスタチンＡ、ボリノスタット；
−ユビキチン−プロテアソーム経路の阻害剤、例えばＰＳ−３４１、ＭＬＮ．４１若しくはボルテゾミブ；
−ヨンデリス；
−テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン；
−マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばバチマスタット、マリマスタット、プリノスタット若しくはメタスタット。
−組換えインターロイキン、例えばアルデスロイキン、デニロイキンジフチトクス、インターフェロンα２ａ、インターフェロンα２ｂ、ペグインターフェロンα２ｂ
−ＭＡＰＫ阻害剤
−レチノイド、例えばアリトレチノイン、ベキサロテン、トレチノイン
−亜ヒ酸
−アスパラギナーゼ
−ステロイド、例えばドロモスタノロンプロピオン酸塩、メゲストロール酢酸塩、ナンドロロン（デカン酸塩、フェンプロピオン酸塩）、デキサメサゾン
−性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト若しくはアンタゴニスト、例えばアバレリックス、ゴセレリン酢酸塩、ヒストレリン酢酸塩、リュープロリド酢酸塩
−サリドマイド、レナリドマイド
−メルカプトプリン、ミトタン、パミドロン酸、ペガデマ―ゼ、ペグアスパルガーゼ、ラスブリカーゼ
−ＢＨ３模倣物、例えばＡＢＴ−７３７
−ＭＥＫ阻害剤、例えばＰＤ９８０５９、ＡＺＤ６２４４、ＣＩ−１０４０
−コロニー刺激因子アナログ、例えばフィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム；エリスロポエチン若しくはそのアナログ（例えばダルベポエチンα）；インターロイキン１１；オプレルベキン；ゾレドネート；ゾレドロン酸；フェンタニル；ビスホスホネート；パリフェルミン
を挙げることができる。
【０２２４】
上で述べられたとおり、本発明の化合物は、放射線治療および化学療法に対する腫瘍細胞の感作においてもまた治療的応用を有する。
【０２２５】
これゆえに、本発明の化合物は、「放射線感作剤」および／若しくは「化学療法感作剤」として使用し得るか、または、別の「放射線感作剤」および／若しくは「化学療法感作剤」とともに与えることができる。
【０２２６】
本明細書で使用されるところの「放射線感作剤」という用語は、イオン化放射線に対する細胞の感受性を増大させかつ／若しくはイオン化放射線で処置可能である疾患の処置を促進するために治療上有効な量で動物に投与される分子、好ましくは低分子量分子と定義される。
【０２２７】
本明細書で使用されるところの「化学療法感作剤」という用語は、化学療法に対する細胞の感受性を増大させかつ／若しくは化学療法で処置可能である疾患の処置を促進するために治療上有効な量で動物に投与される分子、好ましくは低分子量分子と定義する。
【０２２８】
低酸素下で酸素を模倣するか、若しくは、あるいは生物還元剤のように挙動する低酸素細胞放射線感作剤（例えば２−ニトロイミダゾール化合物および二酸化ベンゾトリアジン化合物）を包含する放射線感作剤の作用様式のいくつかの機序が文献で示唆されており；非低酸素細胞放射線感作剤（例えばハロゲン化ピリミジン）は、ＤＮＡ塩基のアナログであり得かつ癌細胞のＤＮＡに優先的に合体し、そしてそれによりＤＮＡ分子の放射線誘発性切断を促進しかつ／若しくは正常ＤＮＡ修復機構を予防し；ならびに、疾患の処置における放射線感作剤の多様な他の潜在的作用機序が仮定されている。
【０２２９】
多くの癌処置プロトコルは、現在、ｘ線の放射とともに放射線感作剤を使用している。ｘ線で活性化される放射線感作剤の例は、限定されるものでないが以下、すなわちメトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、マイトマイシンＣ、ＲＳＵ  １０６９、ＳＲ  ４２３３、ＥＯ９、ＲＢ  ６１４５、ニコチンアミド、５−ブロモデオキシウリジン（ＢＵｄＲ）、５−ヨードデオキシウリジン（ＩＵｄＲ）、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン（ＦｕｄＲ）、ヒドロキシ尿素、シスプラチン、ならびにそれらの治療上有効なアナログおよび誘導体を挙げることができる。
【０２３０】
癌の光線力学的治療（ＰＤＴ）は、感作剤の放射線活性化物質として可視光を使用する。光線力学的放射線感作剤の例は、限定されるものでないが以下、すなわちヘマトポルフィリン誘導体、フォトフリン（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ）、ベンゾポルフィリン誘導体、スズエチオポルフィリン、フェオボルビド（ｐｈｅｏｂｏｒｂｉｄｅ）−ａ、バクテリオクロロフィル−ａ、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン、ならびにそれらの治療上有効なアナログおよび誘導体を挙げることができる。
【０２３１】
放射線感作剤は、限定されるものでないが、標的細胞への放射線感作剤の取り込みを促進する化合物；標的細胞への治療薬、栄養素および／若しくは酸素の流れを制御する化合物；付加的な放射を伴い若しくは伴わずに腫瘍に作用する化学療法剤；または癌若しくは他の疾患を処置するための他の治療上有効な化合物を挙げることができる、１種若しくはそれ以上の他の治療上有効な化合物とともに投与しうる。
【０２３２】
化学療法感作剤は、限定されるものでないが、標的細胞への化学療法剤の取り込みを促進する化合物；標的細胞への治療薬、栄養素および／若しくは酸素の流れを制御する化合物；腫瘍に作用する化学療法剤、または癌若しくは他の疾患を処置するための他の治療上有効な化合物を挙げることができる、１種若しくはそれ以上の他の化合物の治療上有効な量とともに投与しうる。カルシウム拮抗薬、例えばベラパミルは、許容される化学療法剤に抵抗性の腫瘍細胞で化学療法感受性を確立しかつ薬物感受性悪性病変においてこうした化合物の有効性を増強するために、抗癌剤とともに有用と見出されている。
【０２３３】
それらの有用な薬理学的特性を鑑みれば、本発明の組合せの成分、すなわち１種若しくはそれ以上の他の薬剤および本発明のｐ５３−ＭＤＭ２阻害剤は、投与目的上多様な製薬学的形態に処方しうる。該成分は、個々の製薬学的組成物中で別個に、若しくは全成分を含有する単一の製薬学的組成物に処方しうる。
【０２３４】
本発明は、従って、製薬学的担体と一緒に１種若しくはそれ以上の他の薬剤および本発明のｐ５３−ＭＤＭ２阻害剤を含んでなる製薬学的組成物にもまた関する。
【０２３５】
本発明はさらに、腫瘍細胞の増殖を阻害するための製薬学的組成物の製造における本発明の組合せの使用に関する。
【０２３６】
本発明はさらに、癌に苦しめられている患者の処置における同時、別個若しくは連続的使用のための組合せ製剤として、第一の有効成分として本発明のｐ５３−ＭＤＭ２阻害剤、およびさらなる有効成分として１種若しくはそれ以上の抗癌剤を含有する製品に関する。
【０２３７】
１種若しくはそれ以上の他の薬剤およびｐ５３−ＭＤＭ２阻害剤は、同時に（例えば別個の若しくは単一の組成物中で）またはいずれかの順序で連続して投与しうる。後者の場合、２種若しくはそれ以上の化合物を、有利なすなわち相乗効果が達成されることを確実にするのに十分であるある期間内ならびにある量および様式で投与することができる。組合せの各成分の好ましい投与方法および順序、ならびにそれぞれの投薬量および投与計画が、投与されている特定の他の薬剤およびｐ５３−ＭＤＭ２阻害剤、それらの投与経路、処置されている特定の腫瘍、ならびに処置されている特定の宿主に依存することができることが認識されるであろう。最適な投与方法および順序ならびに投薬量および投与計画は、慣習的方法を使用して、および本明細書に示される情報を鑑みて、当業者により容易に決定され得る。
【０２３８】
組合せとして与えられる場合の本発明の化合物および１種若しくはそれ以上の他の抗癌剤の重量比は当業者により決定されうる。前記比ならびに正確な投薬量および投与頻度は、当業者に公知であるとおり、本発明の特定の化合物および使用される他の抗癌剤（１種若しくは複数）、処置されている特定の状態、処置されている状態の重症度、特定の患者の齢、重量、性別、食餌、投与時刻および全般的身体状態、投与様式、ならびに該個体が服用しているかもしれない他の医薬品に依存する。さらに、処置される被験体の応答に依存して、かつ／若しくは本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して、有効１日量を低減若しくは増大させうることが明らかである。式（Ｉ）の本化合物および別の抗癌剤の特定の重量比は、１／１０から１０／１まで、より具体的には１／５から５／１まで、な
おより具体的には１／３から３／１までの範囲にわたることができる。
【０２３９】
白金配位化合物は、有利には、体表面積１平方メートルあたり１ないし５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０ないし４００ｍｇ／ｍ２の投薬量、とりわけ、シスプラチンについて治療コースあたり約７５ｍｇ／ｍ２の投薬量、およびカルボプラチンについて約３００ｍｇ／ｍ２で投与する。
【０２４０】
タキサン化合物は、有利には、体表面積１平方メートルあたり５０ないし４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば７５ないし２５０ｍｇ／ｍ２の投薬量、とりわけ、パクリタキセルについて治療コースあたり約１７５ないし２５０ｍｇ／ｍ２の投薬量、およびドセタキセルについて約７５ないし１５０ｍｇ／ｍ２で投与する。
【０２４１】
カンプトテシン化合物は、有利には、体表面積１平方メートルあたり０．１ないし４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１ないし３００ｍｇ／ｍ２の投薬量、とりわけ、イリノテカンについて治療コースあたり約１００ないし３５０ｍｇ／ｍ２の投薬量、およびトポテカンについて約１ないし２ｍｇ／ｍ２で投与する。
【０２４２】
抗腫瘍ポドフィロトキシン誘導体は、有利には、体表面積１平方メートルあたり３０ないし３００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０ないし２５０ｍｇ／ｍ２の投薬量、とりわけ、エトポシドについて治療コースあたり約３５ないし１００ｍｇ／ｍ２の投薬量、およびテニポシドについて約５０ないし２５０ｍｇ／ｍ２で投与する。
【０２４３】
抗腫瘍性ビンカアルカロイドは、有利には、体表面積１平方メートルあたり２ないし３０ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投薬量、とりわけ、ビンブラスチンについて治療コースあたり約３ないし１２ｍｇ／ｍ２の投薬量、ビンクリスチンについて約１ないし２ｍｇ／ｍ２の投薬量、およびビノレルビンについて約１０ないし３０ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与する。
【０２４４】
抗腫瘍ヌクレオシド誘導体は、有利には、体表面積１平方メートルあたり２００ないし２５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば７００ないし１５００ｍｇ／ｍ２の投薬量、とりわけ、５−ＦＵについて治療コースあたり２００ないし５００ｍｇ／ｍ２の投薬量、ゲムシタビンについて約８００ないし１２００ｍｇ／ｍ２の投薬量、およびカペシタビンについて約１０００ないし２５００ｍｇ／ｍ２で投与する。
【０２４５】
ナイトロジェンマスタード若しくはニトロソ尿素のようなアルキル化剤は、有利には、体表面積１平方メートルあたり１００ないし５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１２０ないし２００ｍｇ／ｍ２の投薬量、とりわけ、シクロホスファミドについて治療コースあたり約１００ないし５００ｍｇ／ｍ２の投薬量、クロラムブシルについて約０．１ないし０．２ｍｇ／ｋｇの投薬量、カルムスチンについて約１５０ないし２００ｍｇ／ｍ２の投薬量、およびロムスチンについて約１００ないし１５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与する。
【０２４６】
抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体は、有利には、体表面積１平方メートルあたり１０ないし７５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１５ないし６０ｍｇ／ｍ２の投薬量、とりわけ、ドキソルビシンについて治療コースあたり約４０ないし７５ｍｇ／ｍ２の投薬量、ダウノルビシンについて約２５ないし４５ｍｇ／ｍ２の投薬量、およびイダルビシンについて約１０ないし１５ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与する。
【０２４７】
抗エストロゲン剤は、有利には、特定の剤および処置されている状態に依存して、１日約１ないし１００ｍｇの投薬量で投与する。タモキシフェンは、有利には、５ないし５０ｍｇの投薬量で、好ましくは１日２回１０ないし２０ｍｇ経口投与し、治療効果を達成かつ維持するのに十分な時間該治療を継続する。トレミフェンは、有利には、約６０ｍｇの
投薬量で１日１回経口投与し、治療効果を達成かつ維持するのに十分な時間該治療を継続する。アナストロゾールは、有利には約１ｍｇの投薬量で１日１回経口投与する。ドロロキシフェンは、有利には約２０〜１００ｍｇの投薬量で１日１回経口投与する。ラロキシフェンは、有利には約６０ｍｇの投薬量で１日１回経口投与する。エキセメスタンは、有利には、約２５ｍｇの投薬量で１日１回経口投与する。
【０２４８】
抗体は、有利には、体表面積１平方メートルあたり約１ないし５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投薬量で、若しくは異なる場合は当該技術分野で既知のとおり投与する。トラスツズマブは、有利には、体表面積１平方メートルあたり１ないし５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、とりわけ治療コースあたり２ないし４ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与する。
【０２４９】
これらの投薬量は、例えば７、１４、２１若しくは２８日ごとに反復しうる治療コースあたり例えば１回、２回若しくはそれ以上投与しうる。
【０２５０】
式（Ｉ）の化合物、それらの製薬学的に許容できる酸付加塩および立体異性体は、標識された化合物および／若しくはｐ５３および／若しくはＭＤＭ２ならびにまたは他の分子、ペプチド、タンパク質、酵素若しくは受容体の間の複合体の形成を検出若しくは測定することを含んでなる、生物学的サンプル中のｐ５３とＭＤＭ２の相互作用を検出若しくは同定するのにそれらを使用し得るために、貴重な診断特性を有し得る。
【０２５１】
検出若しくは同定方法は、放射性同位元素、酵素、蛍光物質、発光物質などのような標識剤で標識されている化合物を使用し得る。放射性同位元素の例は１２５Ｉ、１３１Ｉ、３Ｈおよび１４Ｃを包含する。酵素は通常、順に検出可能な反応を触媒する、適切な基質の複合により検出可能とされる。それらの例は、例えばβ−ガラクトシダーゼ、β−グルコシダーゼ、アルカリホスファターゼ、ペルオキシダーゼおよびリンゴ酸脱水素酵素、好ましくはワサビペルオキシダーゼを包含する。発光物質は、例えばルミノール、ルミノール誘導体、ルシフェリン、エクオリンおよびルシフェラーゼを包含する。
【０２５２】
生物学的サンプルは体組織若しくは体液と定義し得る。体液の例は、脳脊髄液、血液、血漿、血清、尿、痰、唾液などである。
【０２５３】
以下の実施例は本発明を具体的に説明する。
【実施例】
【０２５４】
実験の部
下で、「ＤＩＰＥＡ」という用語はＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミンを意味し、「Ｋ２ＣＯ３」は炭酸カリウムを意味し、「ＣＨ２Ｃｌ２」はジクロロメタンを意味し、「ＣＨ３ＯＨ」はメタノールを意味し、「ＭｇＳＯ４」は硫酸マグネシウムを意味し、「ＮａＨＣＯ３」は炭酸一ナトリウム塩を意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「Ｍ．Ｐ．」は融点を意味し、「ＣＨ３ＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「Ｖ２Ｏ５」は酸化バナジウムを意味し、「ＮａＢＨ４」は水素化ホウ素ナトリウム（−１）を意味し、「ＮａＣｌ」は塩化ナトリウムを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ＮＨ４ＯＨ」は水酸化アンモニウムを意味している。Ｓｕｎｆｉｒｅでのカラムクロマトグラフィーは、Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐ．（マサチューセッツ州ミルフォード）からのＣ１８結合シリカ固定相カラムＳｕｎｆｉｒｅＴＭを使用する逆相ＨＰＬＣを意味している。
【０２５５】
Ａ．中間体の製造
実施例Ａ１
ａ）中間体１の製造
【０２５６】
【化４６】
0005438007.tif 000057
【０２５７】
１，２，３−トリフルオロ−５−ニトロベンゼン（０．００３７ｍｏｌ）、１Ｈ−インドール−３−エタンアミン（０．００３７ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０１８９ｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１８時間攪拌し、その後室温に冷却し、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液中に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（少量）で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を乾固まで蒸発させて１．３ｇ（＞１００％）の中間体１を生じた。
ｂ）中間体２の製造
【０２５８】
【化４７】
0005438007.tif 000058
【０２５９】
トルエン（５０ｍｌ）中の中間体１（０．００３７ｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１３ｇ）の混合物を大気圧下室温で３日間水素化し、その後セライトで濾過した。濾液を乾固まで蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を乾固まで蒸発させて１．２ｇ（＞１００％）の中間体２を生じた。
【０２６０】
実施例Ａ２
ａ）中間体３の製造
【０２６１】
【化４８】
0005438007.tif 000059
【０２６２】
ＤＭＳＯ（４ｍｌ）中の２−クロロ−５−ニトロ−１，３−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼン（０．００２ｍｏｌ）、１Ｈ−インドール−３−エタンアミン（０．００２４ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．００２６ｍｏｌ）の混合物を１００℃で４８時間攪拌し、その後室温に冷却しかつＨ２Ｏ中に注いだ。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄しかつ乾燥して０．４１ｇ（４９％）の中間体３（Ｍ．Ｐ．：１５２℃）を生じた。
ｂ）中間体４の製造
【０２６３】
【化４９】
0005438007.tif 000060
【０２６４】
ＣＨ３ＯＨ（１０ｍｌ）中の中間体３（０．０００８ｍｏｌ）およびラネーニッケル（０．３６ｇ）の混合物を大気圧下室温で１８時間水素化し、その後セライトで濾過した。濾液を乾固まで蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を乾固まで蒸発させて０．３２ｇ（９６％）の中間体４を生じた。
【０２６５】
実施例Ａ３
ａ）中間体５ａの製造
【０２６６】
【化５０】
0005438007.tif 000061
【０２６７】
ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中の１，３−ジクロロ−２−フルオロ−５−ニトロベンゼン（０．００４８ｍｏｌ）、１Ｈ−インドール−３−エタンアミン（０．００４８ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．００５７ｍｏｌ）の混合物を６０℃で一夜攪拌し、室温に冷却した。氷水を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をデカンテーションし、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しかつ溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣をＣＨ３ＣＮ／ＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して１．０３ｇ（６２％）の中間体５ａ（Ｍ．Ｐ．：９８℃）を生じた。
ｂ）中間体６ａの製造
【０２６８】
【化５１】
0005438007.tif 000062
【０２６９】
中間体５ａ（０．００２７ｍｏｌ）およびＶ２Ｏ５（０．０１ｇ）中５％Ｐｔ／Ｃ（０．１ｇ）、ＤＩＰＥ中４％チオフェン溶液（０．１ｍｌ）ならびにＴＨＦ（２０ｍｌ）の混合物を大気圧下室温で１８時間水素化した。触媒を濾過により除去した。濾液を乾固まで蒸発させて０．９１ｇ（１００％）の中間体６ａを生じた。
ｃ）中間体５ｂの製造
【０２７０】
【化５２】
0005438007.tif 000063
【０２７１】
ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中の１，３−ジクロロ−２−フルオロ−５−ニトロベンゼン（０．００４８ｍｏｌ）、１Ｈ−インドール−３−エタンアミン（０．００４ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．００４８ｍｏｌ）の混合物を６０℃で一夜攪拌し、室温に冷却した。氷水を添加した。沈殿物を濾過し、ＣＨ３ＣＮで洗浄しかつ乾燥して０．４８ｇ（２８％）の中間体５ｂ（Ｍ．Ｐ．：１４７℃）を生じた。
ｄ）中間体６ｂの製造
【０２７２】
【化５３】
0005438007.tif 000064
【０２７３】
中間体５ｂ（０．００１３ｍｏｌ）およびＶ２Ｏ５（０．００５ｇ）中５％Ｐｔ／Ｃ（０．０５ｇ）、ＤＩＰＥ中４％チオフェン溶液（０．０５ｍｌ）ならびにＴＨＦ（１０ｍｌ）の混合物を大気圧下室温で１８時間水素化し、その後濾過した。濾液を乾固まで蒸発させて０．４８ｇ（１００％）の中間体６ｂを生じた。
ｅ）中間体５ｃの製造
【０２７４】
【化５４】
0005438007.tif 000065
【０２７５】
ＤＭＳＯ（１０ｍｌ）中の１，３−ジクロロ−２−フルオロ−５−ニトロベンゼン（０．００４８ｍｏｌ）、１Ｈ−インドール−6−メトキシ−３−エタンアミン（０．００４８ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．００５７ｍｏｌ）の混合物を６０℃で一夜攪拌し、室温に冷却した。氷水を添加した。沈殿物を濾過し、ＣＨ３ＣＮで洗浄しかつ溶媒を乾固まで蒸発させて１．２ｇ（６６％）の中間体５ｃ（Ｍ．Ｐ．：１１６℃）を生じた。
ｆ）中間体６ｃの製造
【０２７６】
【化５５】
0005438007.tif 000066
【０２７７】
中間体５ｃ（０．００３１ｍｏｌ）およびＶ２Ｏ５（０．０１２ｇ）中５％Ｐｔ／Ｃ（０．１２ｇ）、ＤＩＰＥ中４％チオフェン溶液（０．１２ｍｌ）ならびにＴＨＦ（２５ｍｌ）の混合物を大気圧下室温で１８時間水素化し、その後セライトで濾過した。濾液を乾固まで蒸発させて１．２ｇ（１００％）の中間体６ｃを生じた。
【０２７８】
実施例Ａ４
ａ）中間体７ａの製造
【０２７９】
【化５６】
0005438007.tif 000067
【０２８０】
ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の１−クロロ−５−フルオロ−４−メチル−２−ニトロベンゼン（０．００２６ｍｏｌ）、１Ｈ−インドール−３−エタンアミン（０．００２６ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．００３２ｍｏｌ）の混合物を６０℃で一夜攪拌し、室温に冷却した。氷水を添加した。沈殿物を濾過分離し、ＣＨ３ＣＮで洗浄しかつ乾燥して０．５４ｇ（６２％）の中間体７ａ（Ｍ．Ｐ．：１４６℃）を生じた。
ｂ）中間体８ａの製造
【０２８１】
【化５７】
0005438007.tif 000068
【０２８２】
中間体７ａ（０．００１２ｍｏｌ）およびＶ２Ｏ５（０．００５ｇ）中５％Ｐｔ／Ｃ（０．０４９ｇ）、ＤＩＰＥ中４％チオフェン溶液（０．０４９ｍｌ）ならびにＴＨＦ（１０ｍｌ）の混合物を大気圧下室温で１８時間水素化した。触媒を濾過により除去した。濾液を乾固まで蒸発させて０．３６ｇ（１００％）の中間体８ａを生じた。
ｃ）中間体７ｂの製造
【０２８３】
【化５８】
0005438007.tif 000069
【０２８４】
ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の１−クロロ−５−フルオロ−４−メチル−２−ニトロベンゼン（０．００２６ｍｏｌ）、１Ｈ−インドール−７−メチル−３−エタンアミン（０．００２６ｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（０．００３２ｍｏｌ）の混合物を６０℃で一夜攪拌し、室温に冷却した。氷水を添加した。沈殿物を濾過分離し、ＣＨ３ＣＮで洗浄しかつ溶媒を乾固まで蒸発させて０．５３ｇ（５８％）の中間体７ｂ（Ｍ．Ｐ．：１７１℃）を生じた。ｄ）中間体８ｂの製造
【０２８５】
【化５９】
0005438007.tif 000070
【０２８６】
中間体７ｂ（０．００１４ｍｏｌ）およびＶ２Ｏ５（０．００５ｇ）中５％Ｐｔ／Ｃ（０．０５ｇ）、ＤＩＰＥ中４％チオフェン溶液（０．０５ｍｌ）ならびにＴＨＦ（１５ｍｌ）の混合物を大気圧下室温で１８時間水素化し、その後セライトで濾過した。濾液を乾固まで蒸発させて０．４９ｇ（１００％）の中間体８ｂを生じた。
【０２８７】
実施例Ａ５
ａ）中間体９の製造
【０２８８】
【化６０】
0005438007.tif 000071
【０２８９】
ＮａＢＨ４（０．０２４ｍｏｌ）を、ＣＨ３ＯＨ（５０ｍｌ）中の４−ブロモ−５−フルオロ−２−ニトロベンズアルデヒド（０．０２ｍｏｌ）の溶液に５℃で一部ずつ添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。飽和ＮａＣｌ水溶液を添加した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を乾固まで蒸発させて５ｇ（１００％）の中間体９を生じた。
ｂ）中間体１０の製造
【０２９０】
【化６１】
0005438007.tif 000072
【０２９１】
ＤＭＳＯ（２５ｍｌ）中の中間体９（０．０１ｍｏｌ）、１Ｈ−インドール−３−エタンアミン（０．０１ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．０１２ｍｏｌ）の混合物を６０℃で一夜攪拌し、その後室温に冷却した。氷および水を添加した。沈殿物を濾過分離し、ＣＨ３ＣＮで洗浄しかつ乾燥して１．７７ｇ（４５％）の中間体１０を生じた。
ｃ）中間体１１の製造
【０２９２】
【化６２】
0005438007.tif 000073
【０２９３】
４％チオフェン溶液（０．１８ｍｌ）およびＴＨＦ（５０ｍｌ）中の中間体１０（０．００４５ｍｏｌ）、５％Ｐｔ／Ｃ（０．１８ｇ）およびＶ２Ｏ５（０．０２ｇ）の混合物を大気圧下室温で４８時間水素化し、その後セライトで濾過した。濾液を乾固まで蒸発させて１．７ｇ（１００％）の中間体１１を生じた。
【０２９４】
実施例Ａ６
ａ）中間体１２の製造
【０２９５】
【化６３】
0005438007.tif 000074
【０２９６】
１−フルオロ−２−メチル−４−ニトロベンゼン（０．０１０３ｍｏｌ）、７−メチル−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン（０．０１０３ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５１５ｍｏｌ）の混合物を１２０℃で１８時間攪拌し、その後室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（少量）で希釈しかつ１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣（４．１ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／シクロヘキサン  ７０／３０；１５〜３５μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて１．４５ｇ（４５％）の中間体１２を生じた。
ｂ）中間体１３の製造
【０２９７】
【化６４】
0005438007.tif 000075
【０２９８】
トルエン（４０ｍｌ）中の中間体１２（０．００４５ｍｏｌ）および５％Ｐｔ／Ｃ（０．１５ｇ）の混合物を３ｂａｒの圧下室温で１８時間水素化し、その後濾過した。濾液を乾固まで蒸発させて１．２５ｇ（１００％）の中間体１３を生じた。
ｃ）中間体１４の製造
【０２９９】
【化６５】
0005438007.tif 000076
【０３００】
ＣＨ３ＣＮ／ＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）中の中間体１３（０．０４ｍｏｌ）、（７Ｓ）−４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール（０．００４４ｍｏｌ）、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍｌ）の溶液を６５℃で週末にわたり攪拌した。１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃを添加した。混合物を抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させた。残渣（２３ｇ）をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９３／７／１）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。残渣（１４．２ｇ、８５％）をＣＨ３ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して１０．４ｇ（６３％）の中間体１４を生じた。
【０３０１】
実施例Ａ７
ａ）中間体１５の製造
【０３０２】
【化６６】
0005438007.tif 000077
【０３０３】
ＤＭＳＯ（４ｍｌ）中の１−フルオロ−２，３−ジメチル−４−ニトロベンゼン（０．００３ｍｏｌ）、１Ｈ−インドール−３−エタンアミン（０．００３６ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．００３９ｍｏｌ）の混合物を１００℃で３日間攪拌し、その後室温に冷却した。Ｈ２Ｏを添加した。沈殿物を濾過し、ＥｔＯＨ、その後ジエチルエーテルで洗浄しかつ乾燥した。この画分の一部を真空下６０℃で１８時間乾燥して０．０５２ｇの中間体１５（Ｍ．Ｐ．：１７８℃）を生じた。
ｂ）中間体１６の製造
【０３０４】
【化６７】
0005438007.tif 000078
【０３０５】
ＣＨ３ＯＨ／ＴＨＦ（９０／１０）（２０ｍｌ）中の中間体１５（０．００２２ｍｏｌ）およびラネーニッケル（０．７ｇ）の混合物を大気圧下室温で３時間水素化し、その後セライトで濾過した。濾液を乾固まで蒸発させた。残渣をジエチルエーテルに溶解した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を乾固まで蒸発させて０．６４ｇ（１００％）の中間体１６（Ｍ．Ｐ．：１６１℃）を生じた。
【０３０６】
実施例Ａ８
ａ）中間体１７の製造
【０３０７】
【化６８】
0005438007.tif 000079
【０３０８】
ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の６−フルオロ−２−（４−モルホリニル）−３−ニトロベンゾニトリル（０．００２ｍｏｌ）、１Ｈ−インドール−３−エタンアミン（０．００２ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．００２４ｍｏｌ）の混合物を６０℃で一夜攪拌し、室温に冷却した。氷水を添加した。沈殿物を濾過分離し、ＣＨ３ＣＮで洗浄しかつ乾燥して０．６４ｇ（８２％）の中間体１７（Ｍ．Ｐ．：２０５℃）を生じた。
ｂ）中間体１８の製造
【０３０９】
【化６９】
0005438007.tif 000080
【０３１０】
中間体１７（０．００１５ｍｏｌ）およびＶ２Ｏ５（０．０１ｇ）中５％Ｐｔ／Ｃ（０．０６ｇ）、ＤＩＰＥ中４％チオフェン溶液（０．０６ｍｌ）ならびにＴＨＦ（１０ｍｌ）の混合物を大気圧下室温で１８時間水素化した。触媒を濾過により除去した。濾液を乾固まで蒸発させて０．６１ｇ（１００％）の中間体１８を生じた。
【０３１１】
実施例Ａ９
ａ）中間体１９の製造
【０３１２】
【化７０】
0005438007.tif 000081
【０３１３】
ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中のＮ−（４，５−ジフルオロ−２−ニトロフェニル）−アセトアミド（０．００２３ｍｏｌ）、１Ｈ−インドール−３−エタンアミン（０．００２３ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．００２８ｍｏｌ）の混合物を６０℃で一夜攪拌し、その後室温に冷却した。氷および水を添加した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して０．７３ｇ（８８％）の中間体１９（Ｍ．Ｐ．：１６６℃）を生じた。
ｂ）中間体２０の製造
【０３１４】
【化７１】
0005438007.tif 000082
【０３１５】
ＣＨ３ＯＨ（１５ｍｌ）中の中間体１９（０．００２ｍｏｌ）およびラネーニッケル（０．８ｇ）の混合物を大気圧下室温で４時間水素化し、その後セライトで濾過した。濾液を乾固まで蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を乾固まで蒸発させて０．６８ｇ（１００％）の中間体２０を生じた。
【０３１６】
実施例Ａ１０
ａ）中間体２１の製造
【０３１７】
【化７２】
0005438007.tif 000083
【０３１８】
ＤＭＳＯ（１５ｍｌ）中の１，２−ジフルオロ−３−メトキシ−４−ニトロベンゼン（０．００７４ｍｏｌ）、７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン（０．００７４ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．００８８ｍｏｌ）の混合物を６０℃で一夜攪拌し、その後室温に冷却した。氷および水を添加した。沈殿物を濾過し、ＣＨ３ＣＮで洗浄しかつ乾燥して、２．２７ｇ（８５％）の中間体２１（Ｍ．Ｐ．：１６４℃）を生じた。
ｂ）中間体２２の製造
【０３１９】
【化７３】
0005438007.tif 000084
【０３２０】
ＤＩＰＥ中４％チオフェン溶液（０．２１ｍｌ）およびＴＨＦ（３０ｍｌ）中の中間体２１（０．００５８ｍｏｌ）、５％Ｐｔ／Ｃ（０．２１ｇ）およびＶ２Ｏ５（０．０２１ｇ）の混合物を大気圧下室温で４８時間水素化し、その後セライトで濾過した。濾液を乾固まで蒸発させて２．１ｇ（１００％）の中間体２２を生じた。
【０３２１】
実施例Ａ１１
１Ｈ−インドル−３−イル環上にさらなる置換基（１個若しくは複数）を含んでなる中間体化合物を、さらに置換されている１Ｈ−インドール−３−エタンアミン、例えば２−メチル−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン、７−メチル−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン、６−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−エタンアミン、若しくは７−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−エタンアミンを使用して、上の反応に類似に製造しうる。
【０３２２】
実施例Ａ１２
ａ）中間体２３の製造
【０３２３】
【化７４】
0005438007.tif 000085
【０３２４】
ＥｔＯＨ（３ｍｌ）中の１−メトキシ−４−ニトロナフタレン（０．０００５ｍｏｌ）および１Ｈ−インドール−３−エタンアミン（０．０００５ｍｏｌ）の混合物を１００℃で１８時間攪拌し、その後乾固まで蒸発させた。残渣（０．４ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２  １００）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて０．０３ｇ（１０％）の中間体２３（融点：２１１℃）を生じた。
ｂ）中間体２４の製造
【０３２５】
【化７５】
0005438007.tif 000086
【０３２６】
ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中の中間体２３（０．００２ｍｏｌ）およびラネーニッケル（０．７ｇ）の混合物を３ｂａｒの圧下室温で１８時間水素化し、その後濾過した。濾液を乾固まで蒸発させた。残渣（０．６ｇ）をクロマシルでのカラムクロマトグラフィー（溶離
液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９９／１／０．１ないし９７／３／０．３；５μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて０．３２ｇ（５３％）の中間体２４（融点：１４８℃）を生じた。
【０３２７】
実施例Ａ１３
ａ）中間体２５の製造
【０３２８】
【化７６】
0005438007.tif 000087
【０３２９】
ヨウ化メチル（０．０２１５ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中の３−［（ジメチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチルエステル（０．０２１５ｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加した。混合物を室温で２４時間攪拌した。沈殿物を濾過分離しかつＥｔＯＨで洗浄して７．５ｇの中間体２５を生じた。
【０３３０】
本生成物を次の反応段階で直接使用した。
ｂ）中間体２６の製造
【０３３１】
【化７７】
0005438007.tif 000088
【０３３２】
ＤＭＦ（７５ｍｌ）中の中間体２５（０．０２ｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（０．０２６ｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間攪拌した。水を添加した。沈殿物を濾過分離して２．２ｇの中間体２６を生じた。
【０３３３】
本生成物を次の反応段階で直接使用した。
ｃ）中間体２７の製造
【０３３４】
【化７８】
0005438007.tif 000089
【０３３５】
ラネーニッケル（３７．４８５ｍｍｏｌ）を窒素下に中間体２６およびアンモニア（７Ｍ、２５ｍｌ）の溶液に添加した。混合物を３ｂａｒ下室温で５時間水素化した。粗生成物をセライトで濾過しかつ溶媒を蒸発させて２．２ｇの中間体２７を生じた。
ｄ）中間体２８の製造
【０３３６】
【化７９】
0005438007.tif 000090
【０３３７】
ＤＭＳＯ（１１０ｍｌ）中の中間体２７（０．００５０４ｍｏｌ）、２，３  ジフルオロ−６−ニトロアニソール（０．００５０４ｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（０．００６０５ｍｏｌ）の混合物を６０℃で一夜加熱した。混合物を室温に冷却し、その後氷水を添加し、そして沈殿物を濾過分離し、ＣＨ３ＣＮで洗浄しかつ乾燥して、０．８６０ｇの中間体２８を生じた。
ｅ）中間体２９の製造
【０３３８】
【化８０】
0005438007.tif 000091
【０３３９】
ＣＨ３ＯＨ（２５ｍｌ）中の中間体２８（０．００２２ｍｏｌ）およびラネーニッケル（０．０１４７ｍｏｌ）の混合物をＨ２の大気圧下室温で週末の間水素化した。触媒を濾過により除去しそして濾液を乾固まで蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ乾固まで蒸発させて０．６ｇの中間体２９を生じた。
【０３４０】
本生成物を次の反応段階で直接使用した。
ｆ）中間体３０の製造
【０３４１】
【化８１】
0005438007.tif 000092
【０３４２】
ＣＨ３ＣＮ／ＥｔＯＨの溶液（２５ｍｌ）中の４Ｍジオキサン（０．０００３３６ｍｏｌ）中の中間体２９（０．００１６８ｍｏｌ）、４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール（０．００１６８ｍｏｌ）および塩化水素の混合物を調製した。混合物を６５℃で一夜攪拌した。１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液を添加し、そ
して有機層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣（０．９ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ勾配  ９７／３／０．５；９０ｇ  １５〜４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ３ＯＨ中で再結晶して０．１６０ｇの中間体３０を生じた。
【０３４３】
実施例Ａ１４
ａ）中間体３１の製造
【０３４４】
【化８２】
0005438007.tif 000093
【０３４５】
ＥｔＯＨ（３００ｍｌ）中の３−［（ジメチルアミノ）メチル］−１Ｈ−インドール−７−カルボキシアルデヒド（０．１３ｍｏｌ）、ヨードメタン（０．１４ｍｏｌ）を室温で２日間攪拌した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して４７ｇの中間体３１を生じた。
ｂ）中間体３２の製造
【０３４６】
【化８３】
0005438007.tif 000094
【０３４７】
ＤＭＦ（４００ｍｌ）中の中間体３１（１３６．５ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（１７７．５ｍｍｏｌ）を室温で２時間攪拌した。水を添加し、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ蒸発させた。残渣を高速液体クロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ  １０００ｇ  ＭＡＴＲＥＸ／移動相：シクロヘキサン７０％  ＥＴＯＡｃ３０％）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて１１．８ｇの中間体３２を生じた。
ｃ）中間体３３の製造
【０３４８】
【化８４】
0005438007.tif 000095
【０３４９】
メチルマグネシウムクロリド（０．０７ｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）中の中間体３２（０．０２２ｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加した。１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＥｔＯＡｃを添加した。反応混合物を抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ蒸発させた。残渣（２．９ｇ）を高速液体クロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ  ４５０ｇ  ＭＡＴＲＥＸ／移動相：シクロヘキサン６０％  ＥｔＯＡｃ４
０％）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて２ｇの中間体３３を生じた。
ｄ）中間体３４の製造
【０３５０】
【化８５】
0005438007.tif 000096
【０３５１】
デス・マーチンペルヨージナン（２４．９ｍｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の中間体３３（１０ｍｍｏｌ）の溶液に室温で一滴ずつ添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、その後氷水中に注ぎ、セライトで濾過しかつ濾液をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣（２．８ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：６０／４０  シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて０．８ｇの中間体３４を生じた。
ｅ）中間体３５の製造
【０３５２】
【化８６】
0005438007.tif 000097
【０３５３】
メチルマグネシウムクロリド（１２．９ｍｍｏｌ）をＮ２下５℃でＴＨＦ（５ｍｌ）中の中間体３４（４ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加した。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液を５℃で慎重に添加した。ＥｔＯＡｃを添加しそして反応混合物を抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ蒸発させた。残渣（１．３ｇ）をカラムクロマトグラフィー（溶離液：７０／３０  シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて０．８ｇの中間体３５を生じた。
ｆ）中間体３６の製造
【０３５４】
【化８７】
0005438007.tif 000098
【０３５５】
ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３（１０ｍｌ）中の中間体３５（２．８ｍｍｏｌ）、ラネーニッケル（０．６ｇ）の混合物を３ｂａｒの圧下室温で２時間水素化した。残渣をセライトで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄しかつ溶媒を蒸発させて０．７ｇの中間体３６を生じた。
ｇ）中間体３７の製造
【０３５６】
【化８８】
0005438007.tif 000099
【０３５７】
ＤＭＳＯ（５ｍｌ）中の中間体３６（１．６０ｍｍｏｌ）、２，３−ジフルオロ−６−ニトロアニソール（１．７６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム塩（１．９２ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で一夜加熱した。混合物を室温に冷却した。氷水を添加した。ＣＨ２Ｃｌ２を添加した。反応混合物を抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ濃縮した。
【０３５８】
残渣（０．８ｇ）を高速液体クロマトグラフィー（不規則なＳｉＯＨ  １５〜４５μｍ
３００ｇ  ＭＥＲＣＫ／移動相：シクロヘキサン７０％  ＥｔＯＡｃ３０％）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて４５０ｍｇの中間体３７を生じた。
ｈ）中間体３８の製造
【０３５９】
【化８９】
0005438007.tif 000100
【０３６０】
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の中間体３７（１．０３ｍｍｏｌ）、５％Ｐｔ／Ｃ（０．１ｇ）、Ｖ２Ｏ５（５ｍｇ）、ＤＩＰＥ中４％チオフェン溶液（３０μｌ）を大気圧で室温で一夜水素化した。反応混合物をセライトで濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄しかつ濾液を蒸発させて０．３３ｇの中間体３８を生じた。
【０３６１】
Ｂ．最終化合物の製造
実施例Ｂ１
化合物１１の製造
【０３６２】
【化９０】
0005438007.tif 000101
【０３６３】
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）中の中間体２（０．００１２ｍｏｌ）、４−ブロモピリジン塩酸塩（１：１）（０．００１２ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．００１ｍｏｌ）の混合物を６５℃で１８時間攪拌し、その後室温に冷却し、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液中に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（少量）で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣（０．４７ｇ）をクロマシルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９７／３／０．３ないし９１／９／０．９；３．５μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をＣＨ３ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して０
．１６３ｇ（３６％）の化合物１１（Ｍ．Ｐ．：１６４℃）を生じた。
【０３６４】
化合物番号１２、１３および６５は実施例Ｂ１に従って製造した。
【０３６５】
実施例Ｂ２
ａ）化合物３の製造
【０３６６】
【化９１】
0005438007.tif 000102
【０３６７】
ＣＨ３ＣＮ（１ｍｌ）およびＥｔＯＨ（０．５ｍｌ）中の中間体４（０．０００２ｍｏｌ）、４−ブロモピリジン塩酸塩（１：１）（０．０００２ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０００２ｍｏｌ）の混合物を６５℃で１８時間攪拌した。４Ｎ  ＨＣｌ（０．２等量）およびジオキサン（１４μｌ）を添加した。混合物を６５で１８時間攪拌し、その後室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈しかつ１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣（０．２４ｇ）をＳｕｎｆｉｒｅでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １００／０／０ないし９３／７／０．７；５μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。残渣（０．０７３ｇ、５７％）をＣＨ３ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して０．０３９ｇ（３０％）の化合物３（Ｍ．Ｐ．：１８７℃）を生じた。
【０３６８】
化合物番号４は実施例Ｂ２ａ）に従って製造した。
ｂ）化合物５の製造
【０３６９】
【化９２】
0005438007.tif 000103
【０３７０】
４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１４μｌ）、ＣＨ３ＣＮ（１ｍｌ）およびＥｔＯＨ（０．５ｍｌ）中の中間体４（０．０００２ｍｏｌ）および４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール（０．０００２ｍｏｌ）の混合物を６５℃で１８時間攪拌した。４Ｎ  ＨＣｌ（０．２等量）およびジオキサン（１４μｌ）を添加した。混合物を６５℃で１８時間攪拌し、その後室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈しかつ１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣（０．１４ｇ）をＳｕｎｆｉｒｅでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １００／０／０ないし９２／８／０．８；５μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。残渣（０．０７２ｇ、５０％）をＣＨ３ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して０．０４９ｇ（３０％）の化合物５（Ｍ．Ｐ．：１７８℃）を生じた。
【０３７１】
実施例Ｂ３
化合物１４の製造
【０３７２】
【化９３】
0005438007.tif 000104
【０３７３】
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）中の中間体２（０．００１２ｍｏｌ）、４−クロロ−２−ピリジンメタノール（０．００１２ｍｏｌ）および４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．０００２ｍｏｌ）の混合物を６５℃で１８時間攪拌し、その後室温に冷却し、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液中に注ぎかつＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（少量）で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣（０．５２ｇ）をクロマシルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９７／３／０．３ないし９１／９／０．９；３〜５μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。残渣（０．３ｇ、６０％）をＣＨ３ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．２９２ｇ（５１％）の化合物１４を塩酸塩（．１．５２ＨＣｌ、Ｍ．Ｐ．：１１０℃）として生じた。
【０３７４】
化合物番号１５、１６および６０は実施例Ｂ３に従って製造した。確認されたい。
【０３７５】
実施例Ｂ４
ａ）化合物２４の製造
【０３７６】
【化９４】
0005438007.tif 000105
【０３７７】
４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．０００１ｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（２．５ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１ｍｌ）中の中間体６ａ（０．０００７ｍｏｌ）および４−クロロ−２−ピリジンメタノール（０．０００７ｍｏｌ）の混合物を６５℃で１８時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈しかつ１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をデカンテーションし、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を１５ｍｌまで蒸発させた。残渣を濾過分離しかつ乾燥して０．１６８ｇ（６４％）の化合物２４（Ｍ．Ｐ．：１１５℃）を生じた。
ｂ）実施例２５の製造
【０３７８】
【化９５】
0005438007.tif 000106
【０３７９】
４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．０００１ｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（２ｍｌ）およびＥｔＯＨ（０．８ｍｌ）中の中間体６ｂ（０．０００７ｍｏｌ）および４−クロロ−２−ピリジンメタノール（０．０００７ｍｏｌ）の混合物を６５℃で１８時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液中に注ぎかつＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。残渣を濾過し、ＣＨ３ＣＮで洗浄しかつ乾燥して０．１５５ｇ（５３％）の化合物２５（Ｍ．Ｐ．：１８６℃）を生じた。
【０３８０】
化合物番号２６、２７および２８は実施例Ｂ４ｂ）に従って製造した。
ｃ）化合物３１の製造
【０３８１】
【化９６】
0005438007.tif 000107
【０３８２】
４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．０００１ｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（２．５ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１ｍｌ）中の中間体６ｃ（０．０００８ｍｏｌ）および４−クロロキノリン（０．０００９ｍｏｌ）の混合物を６５℃で４８時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液中に注ぎかつＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。沈殿物を濾過し、ＣＨ３ＣＮで洗浄しかつ乾燥して０．２６６ｇ（７１％）の化合物３１（Ｍ．Ｐ．：１７５℃）を生じた。
【０３８３】
化合物番号２９、３０および３２は実施例Ｂ４ｃ）に従って製造した。
【０３８４】
実施例Ｂ５
化合物番号１７の製造
【０３８５】
【化９７】
0005438007.tif 000108
【０３８６】
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）中の中間体２（０．００１２ｍｏｌ）、４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール（０．００１２ｍｏｌ）および４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．００２５ｍｏｌ）の混合物を６５℃で１８時間攪拌し、その後室温に冷却し、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液中に注ぎかつＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（少量）で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣（０．５４ｇ）をクロマシルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９７／３／０．３ないし８８／１２／１．２；３〜５μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。残渣（０．１４ｇ、２６％）をＣＨ３ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して、０．１１３ｇ（２１％）の化合物１７（Ｍ．Ｐ．：１４７℃）を生じた。
【０３８７】
化合物番号１８、１９、２０、２１、２２、２３、３３、３４、３５、３６、３７および６１は実施例Ｂ５に従って製造した。
【０３８８】
実施例Ｂ６
ａ）化合物９の製造
【０３８９】
【化９８】
0005438007.tif 000109
【０３９０】
４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．０００１ｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（２ｍｌ）およびＣＨ３ＯＨ（０．８ｍｌ）中の中間体８ａ（０．０００６ｍｏｌ）および４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール（０．００６ｍｏｌ）の混合物を６５℃で１８時間攪拌し、その後室温に冷却した。３Ｎ  ＨＣｌ（０．００２５ｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃で１８時間攪拌し、室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈しかつ１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層をデカンテーションし、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣（０．３６ｇ）をクロマシルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８／２／０．２ないし９０／１０／１；３．５μｍ）により精製した。純粋な画分（０．１４ｇ）をＣＨ３ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して０．１２０ｇ（４７％）の化合物９（Ｍ．Ｐ．：２０７℃）を生じた。
【０３９１】
化合物番号７および８は実施例Ｂ６ａ）に従って製造した。
ｂ）化合物１０の製造
【０３９２】
【化９９】
0005438007.tif 000110
【０３９３】
４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．０００１ｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（２ｍｌ）およびＣＨ３ＯＨ（０．８ｍｌ）中の中間体８ｂ（０．０００７ｍｏｌ）および４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール（０．０００８ｍｏｌ）の混合物を６５℃で４８時間攪拌し、その後室温に冷却し、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液中に注ぎかつＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をクロマシルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８／２／０．２ないし９０／１０／１；３．５μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣をＣＨ３ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して０．０５５ｇ（１７％）の化合物１０（Ｍ．Ｐ．：２３７℃）を生じた。
【０３９４】
実施例Ｂ７
化合物５３の製造
【０３９５】
【化１００】
0005438007.tif 000111
【０３９６】
ＣＨ３ＣＮ（２．５ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１ｍｌ）中の中間体１１（０．００１１ｍｏｌ）、４−クロロキノリン（０．００１２ｍｏｌ）および４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．０００２ｍｏｌ）の混合物を６５℃で１８時間攪拌し、その後室温に冷却し、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液中に注ぎかつＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣を濾過分離しかつ乾燥して０．３６６ｇ（６６％）の化合物５３（Ｍ．Ｐ．：１９２℃）を生じた。
【０３９７】
化合物番号５１、５２、５３および５４は実施例Ｂ７に従って製造した。
【０３９８】
実施例Ｂ８
化合物５９の製造
【０３９９】
【化１０１】
0005438007.tif 000112
【０４００】
３Ｎ  ＨＣｌ（５ｍｌ）およびＴＨＦ（１ｍｌ）中の中間体１４（０．０００５ｍｏｌ）の溶液を１００℃で１０日間攪拌した。１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液およびＣＨ２Ｃｌ２を添加した。混合物を抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過分離しかつ濃縮した。残渣（０．２ｇ）をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９３／７／０．１）により精製した。残渣（０．０１０ｇ、５％）をカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９３／
７／０．７）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて０．００３ｇ（１．５％）の化合物５９を生じた。
【０４０１】
実施例Ｂ９
ａ）化合物１の製造
【０４０２】
【化１０２】
0005438007.tif 000113
【０４０３】
ＣＨ３ＣＮ（１．５ｍｌ）およびＥｔＯＨ（０．５ｍｌ）中の中間体１６（０．０００５ｍｏｌ）、４−ブロモピリジン塩酸塩（１：１）（０．０００５ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０００４ｍｏｌ）の混合物を６５℃で１８時間攪拌した。４Ｎ  ＨＣｌ（０．２等量）およびジオキサン（２９μｌ）を添加した。混合物を６５℃で１８時間攪拌し、その後室温に冷却し、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液中に注ぎかつＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣（０．２４ｇ）をクロマシルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９３／７／０．５；１０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて０．０３９ｇ（１９％）の化合物１（Ｍ．Ｐ．：１８６℃）を生じた。
ｂ）化合物２の製造
【０４０４】
【化１０３】
0005438007.tif 000114
【０４０５】
ＣＨ３ＣＮ（１．５ｍｌ）およびＥｔＯＨ（０．５ｍｌ）中の中間体１６（０．０００５ｍｏｌ）、４−クロロ−２−ピリジンメタノール（０．０００５ｍｏｌ）および４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．０００１ｍｏｌ）の混合物を６５℃で１８時間攪拌した。４Ｎ
ＨＣｌ（２等量）およびジオキサン（２９μｌ）を添加した。混合物を６５℃で１８時間攪拌し、その後室温に冷却し、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液中に注ぎかつＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣（０．１８ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９３／７／０．５；１０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。残渣（０．０３ｇ、１４％）をＣＨ３ＣＮ／ＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して０．０３ｇ（９％）の化合物２（Ｍ．Ｐ．：１６３℃）を生じた。
【０４０６】
実施例Ｂ１０
化合物５５の製造
【０４０７】
【化１０４】
0005438007.tif 000115
【０４０８】
ＤＩＰＥＡ（０．０００６ｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（２．５ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１ｍｌ）中の中間体１８（０．０００８ｍｏｌ）および４−ブロモピリジン塩酸塩（１：１）（０，０００８ｍｏｌ）の混合物を６５℃で１８時間攪拌し、その後室温に冷却し、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液中に注ぎかつＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をデカンテーションし、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣（０．３５７ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０．５；１５〜４０μｍ）により精製した。純粋な画分の溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣（０．１３５ｇ）をＣＨ３ＣＮ／ＥｔＯＨ／ＤＩＰＥから結晶化して０．１２６ｇ（３５％）の化合物５５を塩酸塩（．０．９９ＨＣｌ、Ｍ．Ｐ．：２４５℃）として生じた。
【０４０９】
化合物番号５６、５７および５８を実施例Ｂ１０に従って製造した。
【０４１０】
実施例Ｂ１１
化合物５０の製造
【０４１１】
【化１０５】
0005438007.tif 000116
【０４１２】
ＣＨ３ＣＮ（２．５ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１ｍｌ）中の中間体２０（０．００１ｍｏｌ）、４−ブロモピリジン塩酸塩（１：１）（０．００１ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０００８ｍｏｌ）の混合物を６５℃で１８時間攪拌し、その後室温に冷却し、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液中に注ぎかつＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣（０．３７ｇ）をクロマシルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９８／２／０．２ないし８８／１２／１．２；３．５μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣をＣＨ３ＣＮから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して０．０９５ｇ（２３％）の化合物５０（Ｍ．Ｐ．：２４１℃）を生じた。
【０４１３】
実施例Ｂ１２
化合物４９の製造
【０４１４】
【化１０６】
0005438007.tif 000117
【０４１５】
４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．０００３ｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（３ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１．２ｍｌ）中の中間体２２（０．００１５ｍｏｌ）および４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール（０．００１６ｍｏｌ）の混合物を６５℃で１８時間攪拌し、その後室温に冷却し、１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液中に注ぎかつＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をデカンテーションし、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣（０．７４ｇ）をクロマシルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  １００ないし９３／７／０．７；５μｍ）により精製した。溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣（０．４４５ｇ）をＥｔＯＨから結晶化した。残渣を濾過分離しかつ乾燥して０．２４４ｇ（３６％）の化合物４９（Ｍ．Ｐ．：１２３℃）を生じた。
【０４１６】
化合物番号３８、３９、４０、４１、４２、４３、４４、４５、４６、４７および４８を実施例Ｂ１２に従って製造した。
【０４１７】
実施例Ｂ１３
化合物６の製造
【０４１８】
【化１０７】
0005438007.tif 000118
【０４１９】
ＤＭＦ（３ｍｌ）中の中間体２４（０．０００８ｍｏｌ）および４−ブロモピリジン塩酸塩（１：１）（０．０００８ｍｏｌ）の混合物を１０５℃で１時間および３０分間攪拌し、その後室温に冷却しかつ１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液中に注いだ。沈殿物を濾過し、水で数回洗浄しかつＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ（少量）に溶解した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣（０．３８ｇ）をクロマシルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９６／４／０．４ないし８８／１２／１．２；５μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。粗油状物（０．０９ｇ、２３％）をイソプロパノールに溶解しかつ氷浴中で冷却した。５Ｎ  ＨＣｌ／イソプロパノール（２等量）を添加した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して０．０６３ｇ（１６％）の化合物６（融点：１６６℃）を生じた。
【０４２０】
実施例Ｂ１４
化合物６２の製造
【０４２１】
【化１０８】
0005438007.tif 000119
【０４２２】
１Ｍ  ＴＨＦ（０．３９８ｍｏｌ）中の水素化アルミニウムリチウムを、５℃のＴＨＦ中の中間体３０の溶液に一部ずつ添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。水を５℃で慎重に添加した。ＥｔＯＡｃを添加した。反応混合物をセライトで濾過しかつ抽出した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ濃縮した。粗生成物（０．１２ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０．５；３０ｇ  １５〜４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて０．０４２ｇの化合物６２を生じた。
【０４２３】
実施例Ｂ１５
化合物６３および６４の製造
【０４２４】
【化１０９】
0005438007.tif 000120
【０４２５】
ＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）中の中間体３８（０．９２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール（１ｍｍｏｌ）、ジオキサン中４Ｍ塩化水素（４６μｌ）の溶液を６５℃で５時間加熱した。１０％Ｋ２ＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃを添加した。反応混合物を抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ蒸発させた。残渣（０．４ｇ）を高速液体クロマトグラフィー（Ｓｔａｂｉｌｉｔｙシリカ  ５μｍ  １５０×３０．０ｍｍ）により精製した。移動相（０．２％ＮＨ４ＯＨ；勾配  ９８／２から８８／１２までのＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨ）、４９ｍｇの化合物６３および１１４ｍｇの化合物６４を生じた。
【０４２６】
Ｃ．薬理学的実施例
Ａ２７８０細胞は野生型ｐ５３をもつヒト卵巣癌細胞である。
【０４２７】
Ａ２７８０細胞中でのｐ５３を保存する該化合物の能力をｐ５３酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）で測定した。該ｐ５３アッセイは２種のポリクローナル抗体を使用する
「サンドイッチ」エンザイムイムノアッセイである。ｐ５３タンパク質に特異的なポリクローナル抗体をプラスチック製ウェルの表面に固定した。アッセイされるべきサンプルに存在するいかなるｐ５３も該捕捉抗体に結合することができる。ビオチニル化検出体（ｄｅｔｅｃｔｏｒ）ポリクローナル抗体もまたｐ５３タンパク質を認識し、そして捕捉抗体により保持されているいかなるｐ５３にも結合することができる。検出体抗体は順にワサビペルオキシダーゼ結合ストレプトアビジンにより結合される。ワサビペルオキシダーゼは発色基質ｏ−フェニレンジアミンの転化を触媒し、その強度はプレートに結合されたｐ５３タンパク質の量に比例する。着色反応生成物は分光光度計を使用して定量する。定量は、既知濃度の精製組換えＨＩＳ標識ｐ５３タンパク質を使用する標準曲線の作成により達成する（実施例Ｃ．１を参照されたい）。
【０４２８】
式（Ｉ）の化合物の細胞活性を、細胞毒性若しくは生存に関する比色アッセイを使用してＡ２７８０腫瘍細胞で測定した（実施例Ｃ．２を参照されたい）。
【０４２９】
Ｃ．１  ｐ５３  ＥＬＩＳＡ
Ａ２７８０細胞（ＡＴＣＣ）を、３７℃で５％ＣＯ２を含む加湿インキュベーター中、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミンおよびゲンタマイシンを補充したＲＰＭＩ  １６４０中で培養した。
【０４３０】
Ａ２７８０細胞を９６ウェルプレート中ウェルあたり２０，０００細胞で播種し、２４時間培養し、そして加湿インキュベーター中３７℃にて化合物で１６時間処理した。インキュベーション後に細胞をリン酸緩衝生理的食塩水で１回洗浄し、そしてウェルあたり３０μｌの低塩ＲＩＰＡ緩衝液（２０ｍＭトリス、ｐＨ７．０、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、１％Ｎｏｎｉｄｅｔ  Ｐ４０、０．５％ＤＯＣ、０．０５％ＳＤＳ、１ｍＭ  ＰＭＳＦ、１μｇ／ｍｌアプロチニンおよび０．５μ／ｍｌロイペプチン）を添加した。プレートを氷上に３０分間置き溶解を完了した。ｐ５３タンパク質を、下述されるサンドイッチＥＬＩＳＡを使用することによりライセート中で検出した。
【０４３１】
高結合ポリスチレンＥＩＡ／ＲＩＡ  ９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ  ９０１８）を、ウェルあたり５０μｌのコーティング緩衝液（０．１Ｍ  ＮａＨＣＯ３  ｐＨ８．２）中１μｇ／ｍｌの濃度の捕捉抗体ｐＡｂ１８０１（Ａｂｃａｍ  ａｂ２８−１００）で被覆した。抗体を４℃で一夜付着させた。被覆したプレートをリン酸緩衝生理的食塩水（ＰＢＳ）／０．０５％Ｔｗｅｅｎ  ２０で１回洗浄し、そして３００μｌのブロッキング緩衝液（ＰＢＳ、１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ））を室温で２時間のインキュベーション期間添加した。３〜２００ｎｇ／ｍｌからの範囲にわたる精製組換えＨＩＳ標識ｐ５３タンパク質の希釈をブロッキング緩衝液で作成しかつ標準として使用した。
【０４３２】
プレートをＰＢＳ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ  ２０で２回洗浄し、そしてブロッキング緩衝液若しくは標準を８０μｌ／ウェルで添加した。標準に２０μｌの溶解緩衝液を添加した。サンプルを他のウェルに２０μｌライセート／ウェルで添加した。４℃で一夜インキュベーション後にプレートをＰＢＳ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ  ２０で２回洗浄した。ブロッキング緩衝液中１μｇ／ｍｌの濃度の二次ポリクローナル抗体ｐ５３（ＦＬ−３９３）（Ｔｅｂｕｂｉｏ、ｓｃ−６２４３）の１００μｌのアリコートを各ウェルに添加し、そして室温で２時間付着させた。プレートをＰＢＳ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ  ２０で３回洗浄した。ＰＢＳ／１％ＢＳＡ中０．０４μｇ／ｍｌの検出抗体抗ウサギＨＲＰ（ｓｃ−２００４、Ｔｅｂｕｂｉｏ）を添加しかつ室温で１時間インキュベートした。プレートをＰＢＳ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ  ２０で３回洗浄し、そして１００μｌの基質緩衝液を添加した（基質緩衝液は、Ｓｉｇｍａからの１０ｍｇ  ｏ−フェニレンジアミン（ＯＰＤ）１錠および１２５μｌの３％Ｈ２Ｏ２を２５ｍｌのＯＰＤ緩衝液すなわち３５ｍＭクエン酸、６６ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ５．６に添加することにより使用直前に調製した）。
５ないし１０分後に、ウェルあたり５０μｌの停止緩衝液（１Ｍ  Ｈ２ＳＯ４）を添加することにより発色反応を停止した。４９０／６５５ｎｍの二重波長での吸光度を、Ｂｉｏｒａｄマイクロプレートリーダーを使用して測定し、そして結果をその後解析した。
【０４３３】
各実験について、対照（薬物を含有しない）およびブランクインキュベーション（細胞若しくは薬物を含有しない）を同時に実施した。ブランク値を全対照およびサンプル値から差し引いた。各サンプルについて、ｐ５３の値（吸光度単位の）を対照に存在するｐ５３の値のパーセンテージとして表した。１４０％以上のパーセンテージ保存を有意と定義した。本明細書で、試験化合物の効果を、対照に存在するｐ５３の値の最低１４０％を与える最低用量（ＬＡＤ）として表す（下の表３を参照されたい）。
【０４３４】
実験のいくつかにおいて、アッセイを３８４ウェル培養プレートに適合させかつそれ中で使用した。
【０４３５】
【表１１】
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【０４３６】
Ｃ．２  増殖アッセイ
ヒトＵ８７ＭＧ神経膠腫細胞を、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウム、１．５ｇ／Ｌ重炭酸ナトリウム、５０μｇ／ｍｌゲンタマイシンおよび１０％熱不活性化ウシ胎児血清を補充したＤＭＥＭ培地で培養した。（Ｕ８７ＭＧ細胞は野生型ｐ５３をもつヒト神経膠芽腫細胞である。この細胞株でＭＤＭ２はｐ５３発現を厳格に制御する）。
【０４３７】
ヒトＡ２７８０卵巣癌細胞はＴ．Ｃ．Ｈａｍｉｌｔｏｎ博士（フォックスチェースがんセンター、米国ペンシルバニア州）からの恵与であった。該細胞を、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、５０μｇ／ｍｌゲンタマイシンおよび１０％ウシ胎児血清を補充したＲＰＭＩ  １６４０培地で培養した。
【０４３８】
アラマーブルー（Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ）アッセイで使用される試薬
レサズリンはＡｌｄｒｉｃｈから購入した（製品番号１９９３０３）。フェロシアン化カリウム、フェリシアン化カリウム、ＫＨ２ＰＯ４およびＫ２ＨＰＯ４はＳｉｇｍａから購入した（製品番号それぞれＰ９３８７、Ｐ８１３１、Ｐ５６５５およびＰ８２８１）。
【０４３９】
０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液（ＰＰＢ）は後に続くとおり作成した。すなわち、２．７２グラムのＫＨ２ＰＯ４および１３．８６グラムのＫ２ＨＰＯ４を５００ｍｌのｍｉｌｌｉ−Ｑ  Ｈ２Ｏに溶解し、ｐＨをｐＨ７．４に調節し、そして容量をｍｉｌｌｉ−Ｑ  Ｈ２Ｏで１リットルにし；緩衝液を濾過滅菌しかつ室温で保存した。レサズリンストック溶液（ＰＰＢ−Ａ）は、４５ｍｇのレサズリンを１５ｍｌのＰＢＳに溶解することにより新たに調製した。３０ｍＭフェリシアン化カリウム（ＰＰＢ−Ｂ）は、０．９８７グラムのフェリシアン化カリウムを１００ｍｌのＰＰＢに溶解することにより調製した。３０ｍＭフェロシアン化カリウム（ＰＰＢ−Ｃ）は１．２６６グラムのフェロシアン化カリウムを１００ｍｌのＰＰＢに溶解することにより調製した。
【０４４０】
ＰＰＢ−Ａ、ＰＰＢ−ＢおよびＰＰＢ−Ｃの混合物を、等容量のそれぞれの溶液を混合することにより調製した。レサズリン作業溶液（本明細書で「アラマーブルー」溶液と称される）は、前記混合物をＰＢＳで２０倍（容量／容量）希釈することおよび濾過滅菌することにより調製し；アラマーブルー溶液は４℃で最長２週間保存することができた。
【０４４１】
アラマーブルーアッセイの手順
３８４ウェル培養プレートでの実験のため、細胞を、透明底をもつ黒色Ｆａｌｃｏｎ  ３８４ウェル培養プレート（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ベルギー・メーレルベーク）に４５μｌ培地中５×１０３細胞／ｍｌの密度で播種した。細胞をプラスチックに２４時間付着させた。試験される化合物を前希釈し（培地で５０倍）、そして５μｌの前希釈した化合物をウェルに添加した。４日のインキュベーション後に、１０μｌのアラマーブルー溶液を各ウェルに添加し、そして細胞を３７℃で５時間（Ａ２７８０）若しくは６時間（Ｕ８７ＭＧ）さらにインキュベートした。蛍光強度を蛍光プレートリーダー（Ｆｌｕｏｒｓｋａｎ、Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ、５４０ｎｍ励起および５９０ｎｍ測定）で各ウェルについて測定した。
【０４４２】
抗増殖活性を、対照（未処理細胞）条件に対する処理条件での残存生存細胞のパーセンテージとして計算した。１実験内で、各実験条件の結果は３複製ウェルの平均である。適切な場合、実験を反復して完全な濃度−応答曲線を確立した。適切な場合、ＩＣ５０値（細胞増殖を対照の５０％に低下させるのに必要とされる薬物の濃度）を、段階的データのプロビット解析（Ｆｉｎｎｅｙ，Ｄ．Ｊ．、Ｐｒｏｂｉｔ  Ａｎａｌｙｓｅｓ、第２版  第１０章、Ｇｒａｄｅｄ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、ケンブリッジ  １９６２）を使用してコンピュータ計算した。本明細書で、試験化合物の効果をｐＩＣ５０（ＩＣ５０値の負の対数値）として表す（表４を参照されたい）。
【０４４３】
【表１２】
0005438007.tif 000122
【０４４４】
Ｄ．分析データ
液体クロマトグラフィー（ＬＣ）の全般的手順
ＬＣ測定は、脱気装置付きバイナリーポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および下のそれぞれの方法で明記されるところのカラムを含んでなるＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）Ａｃｑｕｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）装置を使用して実施し、カラムは４０℃の温度に保持する。カラムからの流れをＭＳ検出器にもたらした。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン化源を伴い構成された。キャピラリー針電圧は３ｋＶであり、また、イオン化源温度はＱｕａｔｔｒｏ（Ｗａｔｅｒｓからの三連四重極質量分析計）で１３０℃で維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得はＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムで実施した。
【０４４５】
上の全般的手順に加え：逆相ＵＰＬＣは、０．３５ｍｌ／分の流速を伴うＷａｔｅｒｓ
Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ（架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×１００ｍｍ）で実施した。２移動相（移動相Ａ：９５％７ｍＭ酢酸アンモニウム／５％アセトニトリル；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を使用して、９０％Ａおよび１０％Ｂ（０．５分間保持）から３．５分で８％Ａおよび９２％Ｂまでの勾配条件、２分間保持、ならびに０．５分で初期条件へ復帰、１．５分間保持を実施した。２μｌの注入容量を使用した。コーン電圧は正および負イオン化モードについて２０Ｖであった。質量スペクトルは、０．１秒の走査間遅延を使用して０．２秒で１００から１０００まで走査することにより取得した。
【０４４６】
【表１３】
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【０４４７】
Ｅ．組成物実施例：フィルムコーティング錠剤
錠剤核の製造
１００ｇの式（Ｉ）の化合物、５７０ｇの乳糖および２００ｇのデンプンの混合物を十分に混合し、そしてその後約２００ｍｌの水中の５ｇのドデシル硫酸ナトリウムおよび１０ｇのポリビニルピロリドンの溶液で加湿する。湿粉末混合物を篩過し、乾燥しかつ再度篩過する。その後、１００ｇの結晶セルロースおよび１５ｇの硬化植物油を添加する。全体を十分に混合しかつ錠剤に圧縮して、それぞれ１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含んでなる１０，０００個の錠剤を生じる。
【０４４８】
コーティング
７５ｍｌの変性エタノール中の１０ｇのメチルセルロースの溶液に、１５０ｍｌのジクロロメタン中の５ｇのエチルセルロースの溶液を添加する。その後、７５ｍｌのジクロロメタンおよび２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを添加する。１０ｇのポリエチレングリコールを溶融しかつ７５ｍｌのジクロロメタンに溶解する。後者の溶液を前者に添加し、そしてその後、２．５ｇのオクタデカン酸マグネシウム、５ｇのポリビニルピロリドンおよび３０ｍｌの濃色素懸濁液を添加し、そして全体を均質化する。コーティング装置中で、かように得られる混合物で錠剤核をコーティングする。