(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
あらゆる立体化学異性体形態物を包含する式（Ｉ）
【化１】
0005439169.tif 000175
［式中、
Ｚがヒドロキシ、シアノ、Ｃ1-6アルキル−Ｏ−、Ｒ1Ｒ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ7−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ8−、Ｒ10−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ3−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ4−、ＨＯ−Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−、ハロ、オキソ、ポリハロＣ1-6アルキルおよびＨｅｔから成る群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されているＣ1-6アルキルであり、
Ｑがフェニル、ピリジニル、ベンゾジオキソリルでありかつ各基が場合によりハロ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−Ｏ−、ポリハロＣ1-6アルキル、ポリハロＣ1-6アルキル−Ｏ−およびモノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノから成る群より各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｌがフェニル、ピリジニル、ベンゾジオキソリル、インドリニル、キノリニル、２，３−ジヒドロピロロピリジニル、フロピリジニル、ベンゾジオキサニル、ジヒドロフロピリジニル、７−アザインドリニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルでありかつ各基が場合により各々がハロ、シアノ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−Ｏ−、ポリハロＣ1-6アルキル、ＨＯ−Ｃ1-6アルキル−、ポリハロＣ1-6アルキル−Ｏ−、アミノ−Ｃ1-6アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｒ15Ｒ16Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、モルホリニル、ＣＨ3Ｏ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−、ＨＯ−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−、ベンジルオキシ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−ＮＨ−、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−、ポリハロＣ1-6アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ14−、Ｃ1-6アルキルＣ（＝Ｏ）−およびＣ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−から成る群より独立して選択される１または２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ1およびＲ2が各々独立して水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ1-4アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル、Ｈｅｔ2、ＨＯ−Ｃ1-6アルキル、ポリハロＣ1-6アルキル、Ｃ1-4アルキルで置換されているＣ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキルＣ1-6アルキル、ジメチルアミノ−Ｃ1-4アルキルまたは２−ヒドロキシシクロペンタン−１−イルを表すか、或は
Ｒ1とＲ2がこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニルおよびモルホリニルから成る群より選択される複素環式基を形成しており、
Ｒ3が水素、Ｃ1-6アルキル、Ｃ3-6シクロアルキルまたはＨｅｔ3を表し、
Ｒ4およびＲ8が各々独立して水素またはＣ1-6アルキルを表し、
Ｒ6が水素を表すか、或はＱがフェニルを表す場合には、Ｒ6はまた、それが結合している窒素および前記フェニル環と一緒になってトリフルオロメチルで置換されているインドリニルを形成する、前記フェニル環と結合しているＣ2アルカンジイルであってもよく、
Ｒ7およびＲ10が各々独立してＣ1-6アルキルまたはＣ3-6シクロアルキルを表し、
Ｒ11およびＲ14が各々独立して水素またはＣ1-6アルキルを表し、
Ｒ15およびＲ16が各々独立して水素またはＣ1-6アルキルを表すか、或は
Ｒ15とＲ16がこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニルを形成していてもよく、
ＨｅｔおよびＨｅｔ1が各々独立して場合によりＣ1-6アルキルで置換されていてもよいオキサゾリルを表し、
Ｈｅｔ2がテトラヒドロフラニルを表し、
Ｈｅｔ3がオキサゾリルを表す］
に従う化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される付加塩または溶媒和物。
【請求項２】
Ｚがヒドロキシ、Ｒ1Ｒ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ3−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ4−で置換されているＣ1-6アルキルであり、
Ｑがフェニル、ピリジニルまたはベンゾジオキソリルでありかつ各基が場合によりハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−Ｏ−、ポリハロＣ1-6アルキル、ポリハロＣ1-6アルキル−Ｏ−およびモノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノから成る群より各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｌがフェニル、ピリジニル、ベンゾジオキソリル、インドリニル、２，３−ジヒドロピロロピリジニル、フロピリジニル、ベンゾジオキサニル、ジヒドロフロピリジニル、７−アザインドリニルまたは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルでありかつ各基が場合により各々がハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｃ1-6アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノ、Ｃ3-6シクロアルキル、Ｃ3-6シクロアルキル−ＮＨ−、Ｃ3-6シクロアルキル−Ｃ1-6アルキル−ＮＨ−およびＣ1-6アルキル−Ｏ−Ｃ1-6アルキル−から成る群より独立して選択される１または２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ1およびＲ2が各々独立して水素、Ｃ1-6アルキルまたはＣ3-6シクロアルキルを表し、
Ｒ3がＣ1-6アルキルを表し、
Ｒ4が水素またはＣ1-6アルキルを表し、
Ｒ6が水素を表す、
あらゆる立体異性体形態物を包含する請求項１記載の式（Ｉ）に従う化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される付加塩または溶媒和物。
【請求項３】
ＺがヒドロキシＣ2-3アルキルまたはＲ1Ｒ2Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ1-3アルキルであり、
Ｑが各々が場合によりハロ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルキル−Ｏ−、ポリハロＣ1-6アルキル、ポリハロＣ1-6アルキル−Ｏ−およびモノ−もしくはジ（Ｃ1-6アルキル）アミノから成る群より各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはピリジニル、または２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イルであり、
Ｌがフェニル、ピリジニル、インドリニル、２，３−ジヒドロピロロピリジニル、ベンゾジオキサニル、ジヒドロフロピリジニル、７−アザインドリニルまたは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルでありかつ各基が場合により各々がフルオロ、クロロ、Ｃ1-2アルキル、Ｃ1-2アルキル−Ｏ−、モノ−もしくはジ（Ｃ1-2アルキル）アミノ、シクロプロピル、シクロプロピル−ＮＨ−、シクロプロピルメチル−ＮＨ−およびメチル−Ｏ−メチル−から成る群より独立して選択される１または２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ1およびＲ2が各々独立して水素、Ｃ1-2アルキルまたはＣ3-5シクロアルキルを表し、
Ｒ6が水素を表す、
あらゆる立体異性体形態物を包含する請求項１記載の式（Ｉ）に従う化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される付加塩または溶媒和物。
【請求項４】
Ｚがヒドロキシエチル；２−ヒドロキシプロピル；イソプロピルメチル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−；メチル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−メチル；エチル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−メチル；ジメチル−アミノ−Ｃ（＝Ｏ）−エチル−；ピロリジニル−Ｃ（＝Ｏ）−エチル−；イソプロピルアミノ−Ｃ（＝Ｏ）−メチル−；およびイソオキサゾールカルボキサミド−プロピルの群から選択されかつ前記イソオキサゾール環が場合によりメチルで置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｑが２，２−ジフルオロ−１，３ベンゾジオキソール−５−イルである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｌがフェニル、ピペリジニルまたは１，４−ベンゾジオキサニルから成る群より選択されかつ前記Ｌが場合により１個以上のメチルまたはエチルアミノ置換基で置換されていてもよい請求項１記載の化合物。
【請求項７】
−  （Ｓ）−５−［２−（エチルアミノ）−４−ピリジニル］−α−メチル−３−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）−アミノ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−エタノール、
−  ３−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−プロパンアミド、
−  ３−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−５−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−アセトアミド、
−  ３−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−プロパンアミド、
−  Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］−５−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−アセトアミド、
−  ５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−Ｎ−メチル−３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−アセトアミド、
−  ５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−アセトアミド、
−  ５−（４−ピリジニル）−３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−エタノール、
−  ５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−エタノール、−  ５−（２−クロロ−４−ピリジニル）−３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−エタノール、
−  Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４−ピリジニル）−３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−プロパンアミド、
−  ５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−プロパンアミド、
−  ５−メチル−Ｎ−［３−［５−（４−ピリジニル）−３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］プロピル］−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
から成る群より選択されるあらゆる立体異性体形態物を包含する請求項１記載の式（Ｉ）に従う化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される付加塩または溶媒和物。
【請求項８】
薬剤として用いるための請求項１から７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
（ａ）請求項１記載の式（Ｉ）に従う化合物、および
（ｂ）α７ニコチン性受容体の作動薬、
をα７ニコチン性受容体のモジュレーションが有益である病気を阻止または治療する時に同時、個別または逐次的に用いる組み合わせ製剤として含有して成る製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−アニリン−５−アリールトリアゾール誘導体およびこれらの類似体または製薬学的に許容される塩、これらの製造方法、これらを含有させた製薬学的組成物およびこれらを治療で用いることに関する。本発明は、特に、ニコチン性アセチルコリン受容体の積極的アロステリックモジュレーター（ｐｏｓｉｔｉｖｅ  ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ）に関し、そのような積極的アロステリックモジュレーターは、ニコチン性受容体の作動薬が示す効力を向上させる能力を有する。
【背景技術】
【０００２】
３−アルキルアミノ−１，２，４−トリアゾールが神経ペプチドＹ受容体のリガンドとして特許文献１に記述されている。
【０００３】
３−アルキルアミノ−１，２，４−トリアゾールの固相合成が非特許文献１に記述されておりかつＮ−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−５（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミン［ＣＡＳ  Ｎｏ：４３３７１０−５５−５］の合成は成功しなかったことが例示されてはいるが、この化合物を治療的に用いることの可能性、特にそれをα７ニコチン性アセチルコリン受容体の積極的アロステリックモジュレーターとして用いることに関しては記述されていない。
【０００４】
１−アルキル−３−アミノ−５−アリール−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール、特にＮ−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−５−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンの合成およびそれらをコルチコトロピン放出因子−１（ＣＲＦ１）の拮抗薬として用いることが非特許文献２に記述されている。
【０００５】
コリン作動性受容体は、一般に、内因性神経伝達物質であるアセチルコリン（ＡＣｈ）と結合し、それがイオンチャンネルの開放の引き金になる。哺乳動物の中枢神経系におけるＡＣｈ受容体は、ムスカリン（ｍＡＣｈＲ）およびニコチン（ｎＡＣｈＲ）それぞれの作動活性を基にしてムスカリンサブタイプおよびニコチンサブタイプに分類分け可能である。そのようなニコチン性アセチルコリン受容体は５サブユニットを含有するリガンド依存性イオンチャンネルである。ｎＡＣｈＲサブユニット遺伝子ファミリーのメンバーはアミノ酸配列を基にして２グループ、即ちいわゆるβサブユニットを含有する１グループとαサブユニットを含有する２番目のグループに分類分けされる。３種類のαサブユニット、即ちα７、α８およびα９は、単独で発現した時に機能的受容体を形成することが知られており、従って、ホモオリゴマー状の五量体受容体を形成すると思われている。
【０００６】
ｎＡＣｈＲのアロステリック転移状態モデルが開発され、それは少なくとも休止状態、活性化状態および「脱感作」密閉チャンネル状態、即ち受容体が作動薬に対して敏感でなくなる過程を伴う。いろいろなｎＡＣｈＲリガンドがこれらが優先的に結合する受容体の立体配座状態を安定にし得る。例えば、作動薬であるＡＣｈおよび（−）−ニコチンはそれぞれその活性状態および脱感作状態を安定にする。
【０００７】
ニコチン性受容体が示す活性の変化がいろいろな病気に関係していると思われている。それらのいくつか、例えば重症筋無力症および常染色体優性夜行性前頭葉てんかん（ＡＤＮＦＬＥ）はニコチン性伝達の活性の低下に関連している、と言うのは、受容体の数が減少するか或は脱感作の度合が高くなるからである。
【０００８】
また、ニコチン性受容体の減少がアルツハイマー病および統合失調症などの如き病気に
見られる認知障害を媒介するとも仮定されている。
【０００９】
ニコチン性受容体はまたタバコによるニコチンの影響も媒介し、そしてそのニコチンの影響は脱感作状態の受容体を安定にする効果であることから、ニコチン性受容体の活性が高くなると喫煙の欲望が低下する可能性がある。
【００１０】
ｎＡＣｈＲと結合する化合物はコリン作動性機能の低下を伴うある範囲の障害、例えば学習障害、認知欠損、注意力欠如または記憶喪失などの治療に適することが示唆されている。α７ニコチン性受容体の活性のモジュレーション（ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）はいろいろな病気に有益であると期待されており、そのような病気には、アルツハイマー病、レヴィー小体認知症、注意欠陥多動性障害、不安、統合失調症、躁病、躁鬱病、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレットシンドローム、脳外傷、またはコリン作動性シナプスが欠損している他の神経学的、変性または精神病性障害（時差ボケ、ニコチン中毒、痛みを包含）が含まれる。
【００１１】
しかしながら、ＡＣｈと同じ部位に作用するニコチン性受容体作動薬を用いた治療には問題がある、と言うのは、ＡＣｈが活性化するばかりでなくまた脱感作および非競合的封鎖を包含するプロセスによって受容体の活性を妨害するからである。その上、活性化が長引くと長期不活性化が誘発されると思われる。従って、ＡＣｈの作動薬は活性を低下させるばかりでなくそれを高めると予測することができる。
【００１２】
一般にニコチン性受容体、特に注目すべきことにα７ニコチン性受容体の所に脱感作が起こると投与された作動薬の作用が持続する時間が制限される。
【００１３】
発明の説明
我々は、驚くべきことに、新規な特定の化合物がニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）の所で作動薬が示す効力を向上させ得ることを見いだした。この種類の作用を示す化合物（本明細書では以降「積極的アロステリックモジュレーター」と呼ぶ）は特にニコチン性伝達の低下に関連した病気の治療に有用である可能性がある。治療環境において、そのような化合物は活性化の一時的プロファイルに影響を与えることなく正常なニューロン間伝達を回復させる可能性がある。加うるに、積極的アロステリックモジュレーターは、作動薬を長期間投与した時に起こり得る如き受容体の長期不活性化をもたらすこともないと期待する。
【００１４】
本発明の積極的ｎＡＣｈＲモジュレーターは、精神病性障害、知能障害性疾患またはα７ニコチン性受容体のモジュレーションが有益である病気もしくは疾患の治療または予防で用いるに有用である。
【００１５】
本発明は、積極的アロステリックモジュレーター特性を有する、特にα７ニコチン性受容体の所で作動薬が示す効力を向上させる３−アニリン−５−アリールトリアゾール誘導体に関する。本発明は、更に、それらの製造方法およびそれらを含有させた製薬学的組成物にも関する。本発明は、また、３−アニリン−５−アリールトリアゾール誘導体を精神病性障害、知能障害性疾患またはα７ニコチン性受容体のモジュレーションが有益である病気もしくは疾患を治療または予防する薬剤を製造する目的で用いることにも関する。
【００１６】
本発明の化合物は、構造的に従来技術の化合物とは異なりかつα７ニコチン性アセチルコリン受容体の積極的アロステリックモジュレーターとして働くことから薬理学的にも異なる。
【特許文献１】ＥＰ  １０４４９７０
【非特許文献１】Ｍａｋａｒａ  Ｇ．Ｍ．他の論文（Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００２）、４巻（１０）；１７５１−１７５４
【非特許文献２】Ｃｈｅｎ  Ｃｈｅｎ他、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １１（２００１）３１６５−３１６８
【発明の開示】
【００１７】
本発明は、式（Ｉ）
【００１８】
【化１】
0005439169.tif 000002
【００１９】
［式中、
Ｚは、Ｃ１−６アルキル、またはヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、Ｒ１Ｒ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ７−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８−、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４−、ＨＯ−Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−、ハロ、オキソ、ポリハロＣ１−６アルキルおよびＨｅｔから成る群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されているＣ１−６アルキルであり、
Ｑは、フェニル、ピリジニル、インドリニル、ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニルまたはピリダジニルでありかつ各基は場合によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ、ポリハロＣ１−６アルキル、ＨＯ−Ｃ１−６アルキル−、ポリハロＣ１−６アルキル−Ｏ−、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１−およびＲ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−から成る群より各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｌは、場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ポリハロＣ１−６アルキルおよびポリハロＣ１−６アルキル−Ｏ−から成る群より各々独立して選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか、或は
Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリミダゾリル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、２，３−ジヒドロピロロピリジニル、フロピリジニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキサニル、ジヒドロフロピリジニル、７−アザインドリニルおよび３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルでありかつ上述した基は各々場合により各々がハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−、Ｈｅｔ１、ポリハロＣ１−６アルキル、ＨＯ−Ｃ１−６アルキル−、ポリハロＣ１−６アルキル−Ｏ−、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４−、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、モルホリニル、ＣＨ３Ｏ−Ｃ１−６アルキルＮＨ−、ＨＯ−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−、ベ
ンジルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−ＮＨ−、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−、ポリハロＣ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４−、Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）−およびＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−から成る群より独立して選択される１または２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ２、ＨＯ−Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルで置換されているＣ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキル、ジメチルアミノ−Ｃ１−４アルキルまたは２−ヒドロキシシクロペンタン−１−イルを表すか、或は
Ｒ１とＲ２がこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびピラゾリジニルから成る群より選択される複素環式基を形成しておりかつ前記複素環式基は場合によりハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノおよびＣ１−６アルキルから成る群より各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｈｅｔ３、またはヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−およびＨｅｔ４から成る群より選択される１個以上の置換基で置換されているＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ４およびＲ８は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルを表しかつ前記アルキル基は各々がヒドロキシ、シアノおよびＣ１−４アルキル−Ｏ−から成る群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキルを表すか、或はＱがフェニルを表す場合には、Ｒ６はまた前記フェニル環と結合しているＣ２−６アルカンジイルであってもよく、それによって、それが結合している窒素および前記フェニル環と一緒になって環原子を９から１０個含有する縮合二環式環系、例えば各々が場合によりトリフルオロメチルで置換されていてもよいインドリニルまたはテトラヒドロキノリニルなどを形成していてもよく、
Ｒ７およびＲ１０は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルを表しかつ前記アルキル基は各々がヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−、Ｈｅｔ４およびＮＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｎ−から成る群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１１およびＲ１４は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルを表しかつ前記アルキル基は各々がヒドロキシ、シアノおよびＣ１−４アルキル−Ｏ−から成る群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルを表しかつ前記アルキル基は各々がヒドロキシ、シアノまたはＣ１−４アルキル−Ｏ−から成る群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、或は
Ｒ１２とＲ１３がこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびピラゾリジニルから成る群より選択される複素環式基を形成していてもよくかつ前記複素環式基は場合によりハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキルまたはポリハロＣ１−６アルキルから成る群より各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルを表しかつ前記アルキル基は各々がヒドロキシ、シアノおよびＣ１−４アルキル−Ｏ−から成る群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、或は
Ｒ１５とＲ１６がこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはピラゾリジニルから成る群より選択される複素環式基を形成していてもよくかつ前記複素環式基は場合によりハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキルおよびポリハロＣ１−６アルキルから成る群より各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
ＨｅｔおよびＨｅｔ１は、各々独立して、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、
モルホリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チオモルホリニルまたはピラゾリルを表しかつ各基は場合により各々がハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキルおよびポリハロＣ１−６アルキルから成る群より独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チオモルホリニル、ピラゾリルまたはテトラヒドロフラニルを表しかつ各基は場合により各々がハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキルおよびポリハロＣ１−６アルキルから成る群より独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ３は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チオモルホリニルまたはピラゾリルを表しかつ各基は場合により各々がハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキルおよびポリハロＣ１−６アルキルから成る群より独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ４は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チオモルホリニルまたはピラゾリルを表しかつ各基は場合により各々がハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノまたはＣ１−６アルキルから成る群より独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい］
に従う化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される付加塩、溶媒和物または第四級アミン（これらのあらゆる立体化学異性体形態物を包含）に関するが、但し前記化合物がＮ−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−５−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンではないことを条件とする。
【００２０】
本発明は、特に、式（Ｉ）
【００２１】
【化２】
0005439169.tif 000003
【００２２】
［式中、
Ｚは、Ｃ１−６アルキル、またはヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、Ｒ１Ｒ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ７−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８−、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−およびＲ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４−から成る群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されているＣ１−６アルキルであり、
Ｑは、フェニル、ピリジニル、インドリニル、ベンゾジオキソリル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリミジニルまたはピリダジニルでありかつ各基は場合によりハロ、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−、Ｈｅｔ、ポリハロＣ１−６アルキル、ＨＯ−Ｃ１−６アルキル−、ポリハロＣ１−６アルキル−Ｏ−、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ホルミルアミノ、
Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１１−およびＲ１２Ｒ１３Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−から成る群より各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｌは、場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ポリハロＣ１−６アルキルおよびポリハロＣ１−６アルキル−Ｏ−から成る群より各々独立して選択される１個または可能ならば２個以上の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか、或は
Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、ピリミジニル、ピリジニル、ピリミダゾリル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾチアゾリル、ベンゾジオキソリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、５，６，７，８−テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロイソキノリニル、２，３−ジヒドロピロロピリジニル、フロピリジニルまたは２，３−ジヒドロベンゾフラニルでありかつ上述した基は各々場合により各々がハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−、Ｈｅｔ１、ポリハロＣ１−６アルキル、ＨＯ−Ｃ１−６アルキル−、ポリハロＣ１−６アルキル−Ｏ−、アミノ、アミノ−Ｃ１−６アルキル−、Ｃ１−６アルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、ホルミルアミノ、Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４−およびＲ１５Ｒ１６Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−から成る群より独立して選択される１または２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキルまたはＨｅｔ２を表すか、或は
Ｒ１とＲ２がこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびピラゾリジニルから成る群より選択される複素環式基を形成しておりかつ前記複素環式基は場合によりハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキルおよびポリハロＣ１−６アルキルから成る群より各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｈｅｔ３、またはヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−およびＨｅｔ４から成る群より選択される１個以上の置換基で置換されているＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ４およびＲ８は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルを表しかつ前記アルキル基は各々がヒドロキシ、シアノおよびＣ１−４アルキル−Ｏ−から成る群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−６アルキルを表すか、或はＱがフェニルを表す場合には、Ｒ６はまた前記フェニル環と結合しているＣ２−６アルカンジイルであってもよく、それによって、それが結合している窒素および前記フェニル環と一緒になって環原子を９から１０個含有する縮合二環式環系、例えばインドリニルまたはテトラヒドロキノリニルなどを形成していてもよく、
Ｒ７およびＲ１０は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルを表しかつ前記アルキル基は各々がヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−およびＨｅｔ４から成る群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１１およびＲ１４は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルを表しかつ前記アルキル基は各々がヒドロキシ、シアノおよびＣ１−４アルキル−Ｏ−から成る群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルを表しかつ前記アルキル基は各々がヒドロキシ、シアノまたはＣ１−４アルキル−Ｏ−から成る群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、或は
Ｒ１２とＲ１３がこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびピラゾリジニルから成る群より選択される複素環式基を形成していてもよくかつ前記複素環式基は場合によりハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキルまたはポリハロＣ１−６アルキルから成
る群より各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルを表しかつ前記アルキル基は各々がヒドロキシ、シアノおよびＣ１−４アルキル−Ｏ−から成る群より選択される１個以上の置換基で置換されていてもよく、或は
Ｒ１５とＲ１６がこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルまたはピラゾリジニルから成る群より選択される複素環式基を形成していてもよくかつ前記複素環式基は場合によりハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキルおよびポリハロＣ１−６アルキルから成る群より各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
ＨｅｔおよびＨｅｔ１は、各々独立して、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チオモルホリニルまたはピラゾリルを表しかつ各基は場合により各々がハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキルおよびポリハロＣ１−６アルキルから成る群より独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ２は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チオモルホリニルまたはピラゾリルを表しかつ各基は場合により各々がハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキルおよびポリハロＣ１−６アルキルから成る群より独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ３は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チオモルホリニルまたはピラゾリルを表しかつ各基は場合により各々がハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキルおよびポリハロＣ１−６アルキルから成る群より独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｈｅｔ４は、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チオモルホリニルまたはピラゾリルを表しかつ各基は場合により各々がハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノまたはＣ１−６アルキルから成る群より独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい］
に従う化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される付加塩、溶媒和物または第四級アミン（これらのあらゆる立体化学異性体形態物を包含）に関するが、但し前記化合物がＮ−（２−メトキシフェニル）−１−メチル−５−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンでもＮ−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−５−（４−メチルフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンでもないことを条件とする。
【００２３】
本発明に従う特別な化合物は、式（Ｉ）
【００２４】
【化３】
0005439169.tif 000004
【００２５】
［式中、
Ｚは、Ｃ１−６アルキル、またはヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、Ｒ１Ｒ
２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ７−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ８−、Ｒ１０−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４−、ＨＯ−Ｎ−Ｃ（＝ＮＨ）−、ハロ、オキソ、ポリハロＣ１−６アルキルおよびＨｅｔから成る群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されているＣ１−６アルキルであり、
Ｑは、フェニル、ピリジニル、ベンゾジオキソリルでありかつ各基は場合によりハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル−Ｏ−およびモノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノから成る群より各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｌは、フェニル、ピリジニル、ベンゾジオキソリル、インドリニル、キノリニル、２，３−ジヒドロピロロピリジニル、フロピリジニル、ベンゾジオキサニル、ジヒドロフロピリジニル、７−アザインドリニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルでありかつ各基は場合により各々がハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、ポリハロＣ１−６アルキル、ＨＯ−Ｃ１−６アルキル−、ポリハロＣ１−６アルキル−Ｏ−、アミノ−Ｃ１−６アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｒ１５Ｒ１６Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、モルホリニル、ＣＨ３Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−、ＨＯ−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−、ベンジルオキシ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−ＮＨ−、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−、ポリハロＣ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ１４−、Ｃ１−６アルキルＣ（＝Ｏ）−およびＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−から成る群より独立して選択される１または２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−４アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｈｅｔ２、ＨＯ−Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−４アルキルで置換されているＣ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルＣ１−６アルキル、ジメチルアミノ−Ｃ１−４アルキルまたは２−ヒドロキシシクロペンタン−１−イルを表すか、或は
Ｒ１とＲ２がこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニルおよびモルホリニルから成る群より選択される複素環式基を形成しており、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＨｅｔ３を表し、
Ｒ４およびＲ８は、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ６は、水素を表すか、或はＱがフェニルを表す場合には、Ｒ６はまた前記フェニル環と結合しているＣ２−６アルカンジイルであってもよく、それによって、それが結合している窒素および前記フェニル環と一緒になってトリフルオロメチルで置換されているインドリニルを形成していてもよく、
Ｒ７およびＲ１０は、各々独立して、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルを表し、
Ｒ１１およびＲ１４は、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立して、水素またはＣ１−６アルキルを表すか、或は
Ｒ１５とＲ１６がこれらが結合している窒素原子と一緒になってピロリジニルを形成していてもよく、
ＨｅｔおよびＨｅｔ１は、各々独立して、場合によりＣ１−６アルキルで置換されていてもよいオキサゾリルを表し、
Ｈｅｔ２は、テトラヒドロフラニルを表し、
Ｈｅｔ３は、オキサゾリルを表す］
に従う化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される付加塩、溶媒和物または第四級アミン（これらのあらゆる立体化学異性体形態物を包含）である。
【００２６】
本発明に従うより特別な化合物は、式
【００２７】
【化４】
0005439169.tif 000005
【００２８】
［式中、
Ｚは、ヒドロキシ、Ｒ１Ｒ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−、Ｒ３−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ４−で置換されているＣ１−６アルキルであり、
Ｑは、フェニル、ピリジニルまたはベンゾジオキソリルでありかつ各基は場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル−Ｏ−およびモノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノから成る群より各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｌは、フェニル、ピリジニル、ベンゾジオキソリル、インドリニル、２，３−ジヒドロピロロピリジニル、フロピリジニル、ベンゾジオキサニル、ジヒドロフロピリジニル、７−アザインドリニルまたは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルでありかつ各基は場合により各々がハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、ＨＯ−Ｃ１−６アルキル−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−ＮＨ−、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−およびＣ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−から成る群より独立して選択される１または２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルを表し、
Ｒ３は、Ｃ１−６アルキルを表し、
Ｒ４は、水素またはＣ１−６アルキルを表し、
Ｒ６は、水素を表す］
に従う化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される付加塩、溶媒和物または第四級アミン（これらのあらゆる立体化学異性体形態物を包含）である。
【００２９】
本発明に従う更により特別な化合物は、式（Ｉ）
【００３０】
【化５】
0005439169.tif 000006
【００３１】
［式中、
Ｚは、ヒドロキシＣ２−３アルキルまたはＲ１Ｒ２Ｎ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ１−３アルキルであり、
Ｑは、各基が場合によりハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−Ｏ−、ポリハロＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル−Ｏ−およびモノ−もしくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノから成る群より各々独立して選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよいフェニルまたはピリジニル、または２，２−ジフルオロ−１，３−ベン
ゾジオキソール−５−イルであり、
Ｌは、フェニル、ピリジニル、インドリニル、２，３−ジヒドロピロロピリジニル、ベンゾジオキサニル、ジヒドロフロピリジニル、７−アザインドリニルまたは３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルでありかつ各基は場合により各々がフルオロ、クロロ、Ｃ１−２アルキル、Ｃ１−２アルキル−Ｏ−、モノ−もしくはジ（Ｃ１−２アルキル）アミノ、シクロプロピル、シクロプロピル−ＮＨ−、シクロプロピルメチル−ＮＨ−およびメチル−Ｏ−メチル−から成る群より独立して選択される１または２個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立して、水素、Ｃ１−２アルキルまたはＣ３−５シクロアルキルを表し、
Ｒ６が水素を表す］
に従う化合物、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される付加塩、溶媒和物または第四級アミン（これらのあらゆる立体化学異性体形態物を包含）である。
【００３２】
本発明の特別な態様に従い、Ｚをヒドロキシエチル；２−ヒドロキシプロピル；イソプロピルメチル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−；メチル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−メチル；エチル−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−メチル；ジメチルアミノ−Ｃ（＝Ｏ）−エチル−；ピロリジニル−Ｃ（＝Ｏ）−エチル−；イソプロピルアミノ−Ｃ（＝Ｏ）−メチル−；およびイソオキサゾールカルボキサミド−プロピルの群から選択しかつ前記イソオキサゾール環は場合によりメチルで置換されていてもよい。
【００３３】
本発明の別の特別な態様に従い、Ｑは２，２−ジフルオロ−１，３ベンゾジオキソール−５−イルである。
【００３４】
本発明の別の特別な態様に従い、Ｌをフェニル、ピペリジニルまたは１，４−ベンゾジオキサニルから成る群より選択しかつ前記Ｌは場合により１個以上のメチルまたはエチルアミノ置換基で置換されていてもよい。特に、Ｌを１，４−ベンゾジオキサニルおよびピリジニルから選択し、上述した基の全部、より特別には４−ピリジニルは１個のメチルまたは１個のエチルアミノ置換基で置換されている。
【００３５】
本発明に従う典型的な化合物は下記である：
−  （Ｓ）−５−［２−（エチルアミノ）−４−ピリジニル］−α−メチル−３−［（３，４，５−トリフルオロフェニル）−アミノ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−エタノール、
−  ３−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−プロパンアミド、
−  ３−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］−Ｎ−エチル−５−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−アセトアミド、
−  ３−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−プロパンアミド、
−  Ｎ−（シクロプロピルメチル）−３−［（２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）アミノ］−５−（２−メチル−４−ピリジニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−アセトアミド、
（これらのあらゆる立体化学異性体形態物を包含）、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される付加塩、溶媒和物または第四級アミン。
【００３６】
本発明に従う他の典型的な化合物は下記である：
−  ５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−Ｎ−メチル−３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−アセトアミド、
−  ５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−アセトアミド、
−  ５−（４−ピリジニル）−３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−エタノール、
−  ５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−エタノール、
−  ５−（２−クロロ−４−ピリジニル）−３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−エタノール、
−  Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４−ピリジニル）−３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−プロパンアミド、
−  ５−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−プロパンアミド、
−  ５−メチル−Ｎ−［３−［５−（４−ピリジニル）−３−［［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル］プロピル］−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
（これらのあらゆる立体化学異性体形態物を包含）、これのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される付加塩、溶媒和物または第四級アミン。
【００３７】
Ｃ１−４アルキルを基または基の一部として本明細書の上または本明細書の以下で用いる場合、これは炭素原子数が１から４の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばメチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチルなどを定義するものであり、Ｃ１−６アルキルは、基または基の一部として、炭素原子数が１から６の直鎖もしくは分枝鎖飽和炭化水素基、例えばＣ１−４アルキルで定義した基およびペンチル、ヘキシル、２−メチルブチルなどを定義するものであり、Ｃ３−６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルの総称である。
【００３８】
この上に式（Ｉ）に従う化合物に関して記述した如きＬまたはＱ基は、適宜、環の炭素もしくはヘテロ原子のいずれかを通して式（Ｉ）に従う分子の残りと結合していてもよい。例えば、Ｑがピリジルの場合、これは２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジルであってもよい。
【００３９】
環系の中に引いた線は、その結合が適切な環原子のいずれかと結合していてもよいことを示している。環系が二環式環系の場合、その結合は２個の環のいずれかの適切な環原子のいずれかと結合していてもよい。
【００４０】
本明細書の上で用いた如き用語（＝Ｏ）は、これが炭素原子と結合した時にカルボニル部分を形成し、硫黄原子と結合した時にスルホキサイド部分を形成し、そして前記用語の２つが硫黄原子と結合した時にスルホニル部分を形成する。
【００４１】
用語「ハロ」はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称である。ポリハロＣ１−６アルキルを基または基の一部として本明細書の上および以下で用いる場合、これはモノ−もしくはポリハロ置換Ｃ１−６アルキル、例えば１個以上のフルオロ原子を有するメチル、例えばジフルオロメチルまたはトリフルオロメチル、１，１−ジフルオロ−エチルなどであると定義する。ポリハロＣ１−４アルキルまたはポリハロＣ１−６アルキルの定義
の範囲内でアルキル基に結合しているハロゲン原子の数が２個以上の場合、それらは同一または異なっていてもよい。
【００４２】
この上の定義および本明細書の以下に記述する如き複素環は、これに可能な異性体形態の全部を包含させることを意味し、例えばピロリルにはまた２Ｈ−ピロリルも含まれ、トリアゾリルには１，２，４−トリアゾリルおよび１，３，４−トリアゾリルが含まれ、オキサジアゾリルには１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルおよび１，３，４−オキサジアゾリルが含まれ、チアジアゾリルには１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルおよび１，３，４−チアジアゾリルが含まれ、ピラニルには２Ｈ−ピラニルおよび４Ｈ−ピラニルが含まれ、ベンゾジオキサニルには１，４および１，３ベンゾジオキサニルが含まれ、テトラヒドロキノリニルには１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルおよび５，６，７，８−テトラヒドロキノリニルが含まれる。
【００４３】
いずれかの成分の中にいずれかの変項が２回以上現われる場合、各定義は独立している。
【００４４】
式（Ｉ）に従う化合物およびこれらのＮ−オキサイド、付加塩、溶媒和物、第四級アミンおよび立体化学異性体形態物の中の数種はキラリティー中心を１個以上含有する可能性があることで立体化学的異性体形態物として存在し得ることは理解されるであろう。
【００４５】
本明細書の上または本明細書の以下で用いる如き用語「立体化学的異性体形態物」は、式（Ｉ）に従う化合物およびこれらのＮ−オキサイド、付加塩、第四級アミンまたは生理学的機能を有する誘導体が持ち得る可能性のある立体異性体形態物の全部を定義するものである。特に明記しない限り、化合物の化学的表示は、可能なあらゆる立体化学的異性体形態物の混合物を表し、前記混合物は基本的な分子構造を有するあらゆるジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有するばかりでなく式（Ｉ）に従う個々の異性体形態の各々およびこれらのＮ−オキサイド、塩、溶媒和物、第四級アミンを含有し、その他の異性体を実質的に含有しない、即ち伴う他の異性体の量は１０％未満、好適には５％未満、特に２％未満、最も好適には１％未満である。式（Ｉ）に従う化合物の立体化学的異性体形態物は明らかに本発明の範囲内に含まれることを意図する。
【００４６】
治療用途の場合、式（Ｉ）に従う化合物の塩は、対イオンが製薬学的に許容される塩である。しかしながら、薬学的に受け入れられない酸および塩基の塩もまた例えば製薬学的に許容される化合物の調製または精製などでは使用可能である。塩が製薬学的に許容されるか或は受け入れられないかに拘らず、あらゆる塩が本発明の範囲内に含まれる。
【００４７】
本明細書の上または本明細書の以下に挙げる如き製薬学的に許容される酸および塩基付加塩は、これに式（Ｉ）に従う化合物が形成し得る治療的に活性のある無毒の酸および塩基付加塩形態を包含させることを意味する。製薬学的に許容される酸付加塩は便利に塩基形態をそのような適切な酸で処理することで得ることができる。適切な酸には、例えば無機酸、例えばハロゲン化水素酸、例えば塩酸または臭化水素酸など、硫酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、しゅう酸（即ちエタン二酸）、マロン酸、こはく酸（即ちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などが含まれる。逆に、前記塩形態を適切な塩基で処理することで遊離塩基形態に変化させることも可能である。
【００４８】
また、酸性プロトンを含有する式（Ｉ）に従う化合物を適切な有機および無機塩基で処
理することで無毒の金属もしくはアミン付加塩形態に変化させることも可能である。適切な塩基塩形態には、例えばアンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基、例えば第一級、第二級および第三級脂肪族および芳香族アミンの塩、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種類存在するブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリン、ベンザジン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミンの塩、そしてアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどの塩が含まれる。逆に、塩形態を酸で処理することで遊離酸形態に変化させることも可能である。
【００４９】
用語「溶媒和物」は、式（Ｉ）に従う化合物ばかりでなくこれらの塩が形成し得る水化物およびアルコラートを指す。
【００５０】
本明細書の上で用いた如き用語「第四級アミン」は、式（Ｉ）に従う化合物が式（Ｉ）に従う化合物の塩基性窒素と適切な第四級化剤、例えば場合により置換されていてもよいアルキルハライド、アリールハライドまたはアリールアルキルハライド、例えばヨウ化メチルまたはヨウ化ベンジルなどの間の反応によって形成し得る第四級アンモニウム塩を定義するものである。また、良好な脱離基を有する他の反応体、例えばトリフルオロメタンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキルおよびｐ−トルエンスルホン酸アルキルなどを用いることも可能である。第四級アミンは正に帯電している窒素を有する。製薬学的に許容される対イオンには例えばクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテートおよびアセテートが含まれる。イオン交換用樹脂カラムを用いて、その選択した対イオンを生じさせることができる。
【００５１】
本化合物のＮ−オキサイド形態物は、これに１個もしくは数個の第三級窒素原子が酸化されていわゆるＮ−オキサイドになっている式（Ｉ）に従う化合物を包含させることを意味する。
【００５２】
式（Ｉ）に従う化合物の数種はまた互変異性体形態としても存在し得る。そのような形態を前記式の中に明らかには示していないが、それらも本発明の範囲内に含めることを意図する。
【００５３】
本化合物の調製
本発明に従う化合物の調製は、一般に、各々が当技術分野の技術者に公知の一連の段階を用いて実施可能である。特に、本特許出願に示す化合物の調製は、以下の製造方法の中の１つ以上に従って実施可能である。以下のスキームでは、特に明記しない限り、あらゆる変項を式（Ｉ）で定義した如く用いる。
【００５４】
【化６】
0005439169.tif 000007
【００５５】
本発明の化合物の調製は、有機化学技術分野の技術者が通常用いるいくつかの標準的合成方法のいずれかを用いて実施可能であり、これらの調製を一般にスキーム０に従って一般式（Ｖ）で表されるＮ−アシルカルボミミドチオ酸メチルエステル誘導体に適切なヒドラジン（ＶＩ）を用いた変換を当技術分野で公知の条件下で受けさせて式（Ｉ）で表される１，２，４−トリアゾールを生じさせることで実施する。この変換を典型的にはプロトン溶媒、例えばメタノールまたは高級アルコールなど中で実施しかつこれに要する温度は室温から１５０℃の範囲である。特別な態様における高級アルコールは第三ブチルアルコールであり、反応温度を７０℃から１２０℃の範囲、最も好適には１００℃にする。ヒドラジン（ＶＩ）をＨＣｌ塩として用いる反応では、塩基を化学量論的量で添加するのが好適である。前記塩基は無機塩基、例えば酢酸カリウムまたは炭酸カリウムなどであってもよいが、しかしながら、より好適な前記塩基は第三級アミン、例えばジイソプロピルエチルアミンなどである（スキーム０）。
【００５６】
【化７】
0005439169.tif 000008
【００５７】
本発明の三置換トリアゾールを合成する時の一般的中間体（Ｖ）の調製を典型的には一般式（ＩＩ）で表されるアシルクロライドを用いて出発する３合成変換から成るプロトコルを用いて実施する（スキーム１）。カルボン酸（ＶＩＩ）に過剰量の塩化オクザリルを用いた処理を場合によりＤＭＦを触媒として存在させて高温、特に還流温度で受けさせることで酸クロライド（ＩＩ）を得ることができる。前記変換をまた有機溶媒、例えばジクロロメタンなどの存在下で実施することも可能である。１番目の段階として、アシル化剤、例えばアシルクロライド（ＩＩ）、混合型もしくは対称型の無水物、フッ化アシルなどと一価カチオンのチオシアン酸塩（スキーム１に示すＭＮＣＳ）、例えばチオシアン酸カリウムまたはチオシアン酸アンモニウムなどを反応させることで相当するイソチオシアン酸アシルを生じさせる。この反応を通常はアセトンを溶媒として用いて０℃から７０℃の範囲の温度、好適には室温で実施する。その中間体であるイソチオシアン酸アシルを単離しないでそれに同じ反応媒体中で適切なアミン（ＩＩＩ）による処理を受けさせることで一般式（ＩＶ）で表されるＮ−アシルチオ尿素を生じさせる。この変換反応を通常は０℃から７０℃の範囲の温度、好適には室温で実施する。最終段階として、前記Ｎ−アシチオ尿素にＳ−メチル化を受けさせることで一般式（Ｖ）で表されるＮ−アシルカルボミミドチオ酸メチルエステル誘導体を生じさせる。この最終的変換には強塩基、好適には無機強塩基、例えばＮａＨなどを存在させる必要がありかつこの変換を非プロトン溶媒、例えばＤＭＦ、ＴＨＦなど中で−７０℃から室温の範囲の温度、好適には０℃で実施する必要がある。
【００５８】
【化８】
0005439169.tif 000009
【００５９】
一般式（Ｉ−ａ）で表される化合物に加水分解を受けさせることで一般式（Ｉ−ｂ）で表されるカルボン酸を生じさせる。この変換は強酸の水溶液、例えばＨＣｌ水溶液などを用いて水に混和する有機共溶媒、例えばＴＨＦ、メタノール、または最も好適には１，４−ジオキサンなどの存在下で実施可能である。典型的な反応温度は室温から１００℃の範囲、好適には５０℃である。別法として、前記加水分解を鹸化を典型的には塩基の水酸化物、例えばＬｉＯＨまたはＮａＯＨなどを存在させて水と水に混和する有機共溶媒、例えばＴＨＦ、メタノール、１，４−ジオキサンまたはこれらの混合物などの溶媒混合物中で起こさせることで実施することも可能である。前記カルボン酸から式（Ｉ−ｃ）で表されるアミドを生じさせるさらなる変換を当技術分野で公知の手順、例えば本明細書の上で定義した如き第一級もしくは第二級アミンを用いた処理をＨＢＴＵ（ヘキサフルオロ燐酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム）またはＥＤＣＩの存在下の非プロトン溶媒、例えばＣＨ２Ｃｌ２などまたはより好適には極性非プロトン溶媒、例えばＤＭＦなど中でアミン塩基添加剤、例えばジイソプロピルエチルアミンなどを存在させて行うことなどで実施する。特定の状況下では、ＨＯＢｔを添加剤として用いる方が有利であり得る。一般式Ｉ−ａで表される化合物におけるｎ＝１である本発明の特別な態様では、アミドＩ−ｃの生成をＩ−ａとアミンＲ１−ＮＨ−Ｒ２をプロトン溶媒、例えばエタノールなど中で反応させることで直接達成することも可能である。この反応は当該アミンの性質に応じて２０℃から１６０℃の範囲で実施可能である。通常用いる温度は８０℃である（スキーム２）。
【００６０】
【化９】
0005439169.tif 000010
【００６１】
別法として、Ｚがシアノ官能性を含有する場合には、一般式（Ｉ−ｄ）で表されるニトリルに還元を当技術分野で公知の条件、例えば水素ガスを適切な不均一触媒、例えばラネーニッケルなどの存在下の溶媒系、例えばメタノール−アンモニアおよびＴＨＦなど中で用いることなどで受けさせることで一般式（ＩＸ）で表される第一級アミンを生じさせることができる。一般式（ＩＸ）で表されるアミンにアシル化剤（ＶＩＩＩ）、例えば３−イソオキサゾールカルボニルクロライドまたは無水物などを用いたアシル化をアミン塩基、例えばトリエチルアミンなどの存在下の適切な溶媒、例えばＴＨＦまたはＣＨ２Ｃｌ２など中で受けさせることで式（Ｉ−ｅ）で表されるアシルアミンを生じさせる（スキーム３）。
【００６２】
【化１０】
0005439169.tif 000011
【００６３】
一般式（Ｉ−ｆ）で表される三フッ素置換アニリノトリアゾールの３位に位置するフッ素原子に求核芳香置換を受けさせる場合、これは（Ｉ−ｆ）をアルコール系溶媒、例えばエタノールなどに第一級もしくは第二級アルキルアミンＲ−ＮＨ２またはＲ−ＮＨ−Ｒ’の存在下で溶解させてマイクロ波オーブン内で高温、例えば１６０℃などに加熱して最終的化合物（Ｉ−ｇ）を生じさせることで実施可能である（スキーム４）。
【００６４】
【化１１】
0005439169.tif 000012
【００６５】
一般式（Ｉ−ｉ１）または（Ｉ−ｉ２）で表される（シクロ）アルキルアミノピリジンの合成は、相当するクロロピリジニル前駆体（Ｉ−ｈ１）または（Ｉ−ｈ２）に第一級（シクロ）アルキルアミンＲ−ＮＨ２を用いた処理をアルコール系溶媒、例えばエタノールまたは１−ブタノールなど中で場合により共溶媒、例えばＴＨＦなどを存在させて受けさせそしてマイクロ波オーブン内で高温、好適には１４０℃から１６０℃の範囲の温度またはオートクレーブ内で１６０℃−１８０℃に加熱することで実施可能である。前記変換はジクロロピリジニル化合物（Ｉ−ｈ２）を用いて出発するとより穏やかな条件（より低い温度）で実施可能であり、特にアルキルアミンの求核性が低い場合、例えばシクロプロピルアミンなどの場合に有利である。残存する塩素原子の除去はＰｄ／Ｃを触媒として用いて水素雰囲気下で無機塩基、例えば酢酸カリウムなどまたはアミン塩基、例えばトリエチルアミンなどを存在させて接触的に実施可能である（スキーム５）。目標化合物が一般式（Ｉ−ｋ）で表される３−アルキルアミノピリジンの場合には、相当する一般式（Ｉ−ｊ）で表される３−フルオロピリジンを出発材料として有利に選択してもよい。前記変換は
（Ｉ−ｊ）を過剰量のアルキルアミンＲ−ＮＨ２の存在下のアルコール系溶媒、例えばエタノールなど中で１５０℃から２００℃の範囲の温度、例えば１８０℃などに加熱する必要がある（スキーム５）。
【００６６】
【化１２】
0005439169.tif 000013
【００６７】
本発明の代替態様として、一般式（Ｉ−ｉ１）で表される（シクロ）アルキルアミノピリジンの調製は、相当するクロロピリジニル前駆体（Ｉ−ｈ１）および適切な第一級もしくは第二級アルキルアミンＲ−ＮＨ２またはＲ−ＮＨ−Ｒ’を用いて遷移金属触媒作用を用いることで実施可能である。特に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３と二座ホスフィン配位子、例えばＢＩＮＡＰなどを用いたバックウォルド−ハートウィグ（Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ）条件を強無機塩基、例えばカリウムもしくはナトリウムｔ−ブトキサイドなどの存在下でＴＨＦを溶媒として存在させて用いると一般式（Ｉ−ｉ１）で表される化合物がもたらされ得る。典型的な反応温度は１００℃から１３０℃の範囲内であるが、その反応混合物をマイクロ波オーブン内で加熱することでそのような温度を得ることができる（スキーム５ａ）。
【００６８】
【化１３】
0005439169.tif 000014
【００６９】
ピリドフラン前駆体（Ｉ−１）にＰｄ／Ｃを触媒として用いた接触水添をアセトンを溶媒として用いて受けさせることなどでピリドジヒドロフラン（Ｉ−ｍ）を得ることができる（スキーム６）。
【００７０】
【化１４】
0005439169.tif 000015
【００７１】
一般式（Ｉ−ｏ）で表されるアルキルもしくはシクロアルキル置換ピリジンの調製は、場合により、２−クロロピリジニル前駆体（Ｉ−ｎ）に過剰量（３−１５当量）のグリニヤール試薬Ｒ’−ＭｇＢｒを用いた処理を触媒量のＦｅ（ａｃａｃ）３を存在させて８５％がＴＨＦで１５％がＮＭＰの溶媒系中で受けさせることで実施可能である。前記変換は０℃から１５０℃の範囲の温度、最も好適には０℃から２５℃の範囲の温度で実施可能である（スキーム７）。
【００７２】
【化１５】
0005439169.tif 000016
【００７３】
２−アルコキシ誘導化ピリジン（Ｉ−ｐ）の合成は、相当するクロロピリジニル前駆体（Ｉ−ｈ１）にナトリウムアルコキサイドＮａＯＲを用いた処理をアルコール系溶媒ＨＯＲ、例えばＲ＝Ｅｔの場合のエタノールなど中で受けさせそして圧力管またはマイクロ波オーブン内で高温、好適には１００−１３０℃に加熱することで実施可能である（スキーム８）。別法として、カリウムｔブトキサイドを塩基として有利に用いることも可能である。
【００７４】
【化１６】
0005439169.tif 000017
【００７５】
ニトロフェニル前駆体（ＸＸＶＩ）にＰｄ／Ｃを触媒として用いた接触水添をチオフェンおよび酸化バナジウムの存在下でＴＨＦを溶媒として用いることなどで一般式（ＸＸＶ）で表されるアニリノアシルチオ尿素を得ることができる（スキーム９）。
【００７６】
【化１７】
0005439169.tif 000018
【００７７】
一般式（ＸＩ）で表されるアセチル保護アザインドリンの調製は、一般式（Ｘ）で表される前駆体を無水酢酸中で加熱した後に無機塩基、例えば炭酸カリウムなどを用いた処理を水性環境中、好適には有機共溶媒、例えばＴＨＦなどの存在下で２５℃から８０℃の範囲の温度、好適には５０℃に加熱することで実施可能である（スキーム１０）。
【００７８】
【化１８】
0005439169.tif 000019
【００７９】
一般式（Ｉ−ｔ）で表されるアザインドリンの調製は、一般式（Ｉ−ｓ）で表されるアセチル保護前駆体に無機塩基、例えば炭酸カリウムなどを用いた処理を水性環境中、好適には有機共溶媒、例えばメタノールなどの存在下で２５℃から８０℃の範囲の温度、好適には７０℃で受けさせることで実施可能である（スキーム１１）。
【００８０】
【化１９】
0005439169.tif 000020
【００８１】
一般式（Ｉ−ｖ）で表されるピリドトリアゾールは、クロロピリジニル前駆体（Ｉ−ｕ
）にＰｄ／Ｃを触媒として用いた接触水添をチオフェンおよび無機塩基、例えば酢酸カリウムなど、またはアミン塩基、例えばトリエチルアミンなどの存在下の溶媒、例えばメタノールまたはＴＨＦなど中で受けさせることで得ることができる（スキーム１２）。別法として、置換基ＺおよびＱのいずれかが接触水添条件に適合しない官能性を含有する時には、一般式（Ｉ−ｗ）で表されるクロロピリジンにカルベノイド触媒、例えばＰｄ触媒［１，３−ビス［２，６−ビス（１−メチルエチル）フェニル］−２−イミダゾリジニリデン］クロロ（η３−２−プロペニル）−パラジウム（［４７８９８０−０１−７］）などを用いた処理を強塩基、例えばナトリウムメトキサイドなどの存在下のプロトン溶媒混合物、例えばメタノールと２−プロパノールの混合物など中で受けさせることで一般式（Ｉ−ｘ）で表されるピリジンを得ることも可能である。前記反応は高温、例えば１２０℃などのマイクロ波オーブン内で実施可能である（スキーム１２ａ）。
【００８２】
【化２０】
0005439169.tif 000021
【００８３】
一般式（Ｉ−ｂｂ）で表されるフルオロアルキル化合物は、相当するヒドロキシ化合物（Ｉ−ｂａ）にフッ素化剤、例えばＤＡＳＴ（（Ｎ−エチルエタンアミナト）トリフルオロ硫黄）などを用いた処理を０℃から２５℃の範囲の温度のハロゲン置換溶媒、例えばジクロロメタンなど中で受けさせることで得ることができる（スキーム１３）。
【００８４】
【化２１】
0005439169.tif 000022
【００８５】
一般式（Ｉ−ｚ）で表されるカルボン酸アルキルは、一般式（Ｉ−ｙ）で表されるクロロピリジニルにＣＯ挿入反応を受けさせることで得ることができる。適切な条件は、酢酸パラジウムを配位子、例えば１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＤＰＰＰ）などの存在下で圧力が５０気圧のＣＯ雰囲気下で無機塩基、例えば酢酸カリウムなどと
一緒に用いる条件である。この反応には更に極性溶媒、例えばＴＨＦなどおよび相当するアルコール系共溶媒も必要である。Ｃ１−６アルキルがメチルの場合には共溶媒をメタノールにすべきである。この反応を高温、例えば１５０℃などで最良に実施する（スキーム１４）。
【００８６】
【化２２】
0005439169.tif 000023
【００８７】
一般式（Ｉ−ａａ）で表されるアルキルアミノカルボニルピリジンの合成は、相当するアルコキシカルボニルピリジン前駆体（Ｉ−ｚ）に（シクロ）アルキルアミンＲ１５Ｒ１６ＮＨを用いた処理を極性のある非プロトン溶媒、例えばＴＨＦなど中で受けさせそしてマイクロ波オーブン内で高温、好適には８０℃から１２０℃の範囲内の温度に加熱することで実施可能である（スキーム１５）。
【００８８】
【化２３】
0005439169.tif 000024
【００８９】
一般式（ＸＶＩ）で表されるパラメトキシベンジル（ＰＭＢ）保護第二級アミンの調製は、一般式（ＸＩＶ）で表されるアニリンとパラメトキシベンズアルデヒド（ＸＶ）を用いた還元アミノ化を水素雰囲気下で適切な触媒、例えば炭素に担持されているパラジウムなどを存在させて行うことで実施可能である。この反応を最も有利にはチオフェン溶液の存在下のプロトン溶媒、例えばメタノールなど中で実施する（スキーム１６）。
【００９０】
【化２４】
0005439169.tif 000025
【００９１】
一般式（ＸＶＩＩＩ）で表されるトリアゾールの調製は、一般式（ＸＶＩＩ）で表される前駆体に水加ヒドラジンを用いた処理を７０℃から１００℃の範囲の温度のプロトン溶媒、例えば第三ブタノールなど中で受けさせることで実施可能である。一般式（ＸＶＩＩＩ）で表される二置換トリアゾールに適切なアルキル化剤を用いたアルキル化を強塩基、例えば水素化ナトリウムなどを用いて極性のある非プロトン溶媒、例えばＴＨＦなど中で受けさせることができる。一般式（ＸＩＸ）で表されるトリアゾールを調製しようとする場合にはアルキル化剤を４−ヨード酪酸メチルにすべきであり、そして反応温度を２０℃にする（スキーム１７）。一般式（ＸＶＩＩ）で表される前駆体の調製を一般式（ＸＶＩ）で表される第二級アミンを用いてスキーム１に従うことで実施した。
【００９２】
【化２５】
0005439169.tif 000026
【００９３】
一般式（Ｉ−ａｂ）で表されるトリアゾールの調製は、一般式（ＸＸ）で表されるトリアゾールが有するパラメトキシベンジル（ＰＭＢ）保護基を酸触媒を用いて除去することで実施可能である。前記脱保護をＴＦＡおよびプロトン性共溶媒、例えばメタノールなどを用いることで最良に実施する（スキーム１８）。
【００９４】
【化２６】
0005439169.tif 000027
【００９５】
トリアゾール中心部に３位を通して結合している一般式（Ｉ−ａｅ）で表される１，２，４−オキサジアゾールの調製は、相当する一般式（Ｉ−ａｃ）で表されるニトリルを用いて２段階で実施可能である。その１番目の段階は、一般式（Ｉ−ａｄ）で表されるアミノオキシムを生じさせることを伴う。これはニトリル（Ｉ−ａｃ）にヒドロキシルアミンＨＣｌを用いた処理を無機塩基、例えば水酸化ナトリウムなどの存在下の水性環境中、選択的には水に混和する有機共溶媒、例えばエタノールなどの存在下で受けさせることで達成可能である。２番目の段階は、一般式（Ｉ−ａｅ）で表されるオキサジアゾールを生じさせる環化を適切な親電子剤、例えば無水酢酸またはより選択的には塩化アセチルなどを用いて極性のあるプロトン溶媒、例えばＴＨＦなど中でアミン塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンなどを存在させて起こさせることを伴う。前記変換をマイクロ波による加熱を利用して温度を１２０℃から１７０℃の範囲、好適には１５０℃にすることで最良に実施する（スキーム１９）。
【００９６】
【化２７】
0005439169.tif 000028
【００９７】
トリアゾール中心部に５位を通して結合している一般式（Ｉ−ａｉ）で表される１，２
，４−オキサジアゾールの調製は、相当する一般式（Ｉ−ａｆ）で表されるカルボン酸ｔ−ブチルを用いて３段階で実施可能である。その１番目の段階は、（Ｉ−ａｆ）中の第三ブチルエステル部分の脱保護を実施することで一般式（Ｉ−ａｇ）で表されるカルボン酸を生じさせることを伴う。これは（Ｉ−ａｆ）に処理をトリフルオロ酢酸を溶媒として用いて室温で受けさせることで実施可能である。２番目の段階は、アミドオキシムを用いた縮合を実施して一般式（Ｉ−ａｈ）で表される中間体を生じさせることを伴う。これは縮合用反応体、例えばジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）などをアシル化用触媒、例えばヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）などの存在下で用いることで実施可能である。適切な溶媒はジクロロメタンおよびＤＭＦまたはこれらの混合物である。この変換は−１０℃から２５℃の範囲の温度で実施可能である。３番目の段階は、環化を起こさせて一般式（Ｉ−ａｉ）で表されるオキサジアゾールを生じさせることを伴う。適切な方法は、脱水剤、例えばＤＩＣなどを極性のある非プロトン溶媒、例えばアセトニトリルなど中で用いる方法である。前記変換をマイクロ波で１２０℃から１７０℃の範囲の温度、好適には１５０℃に加熱することを利用して最良に実施する（スキーム２０）。
【００９８】
【化２８】
0005439169.tif 000029
【００９９】
一般式（Ｉ−ｚ）で表されるシアノピリジンは一般式（Ｉ−ｙ）で表されるクロロピリジニルを用いて得ることができる。適切な条件は、シアン化亜鉛および亜鉛末を用いてＰｄ２（ｄｂａ）３による触媒作用を配位子、例えばｄｐｐｆ（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン）などの存在下で利用する方法である。この反応には更に極性溶媒、例えばＤＭＡなどが必要であり、これをマイクロ波オーブン内で高温、例えば１００℃などで最良に実施する。一般式（Ｉ−ｚ）で表されるニトリルから一般式（Ｉ−ａｊ）で表されるアミンを生じさせる変換は水素雰囲気を用いることで実施可能である。適切な触媒はラネーニッケルであり、この反応をメタノールとアンモニアを含有させた溶媒混合物中で最良に実施する（スキーム２１）。
【０１００】
【化２９】
0005439169.tif 000030
【０１０１】
一般式（Ｉ−ａｋ）で表されるトリフルオロアセチル置換化合物の調製は、一般式（Ｉ−ａｊ）で表される第一級アミンをトリフルオロ酢酸中で温めることで実施可能である（スキーム２２）。
【０１０２】
【化３０】
0005439169.tif 000031
【０１０３】
一般式（Ｉ−ａｎ）で表されるカルバミン酸エチルの調製は、一般式（Ｉ−ａｌ）で表される保護アミンを用いて２段階で実施可能である。１番目の段階として、Ｂｏｃ（ｔ−ブトキシ−カルボニル）保護基の除去を（Ｉ−ａｌ）に過剰量のトリフルオロ酢酸および適切な有機共溶媒、例えばジクロロメタンなどを用いた処理を受けさせることで実施する。２番目の段階として、一般式（Ｉ−ａｍ）で表されるアミンとクロロ蟻酸エチルをアミン塩基、例えばトリエチルアミンなどの存在下の溶媒、例えばジクロロメタンなど中で反応させる。前記反応を０℃から２５℃の範囲の温度で最良に実施する。また、一般式（Ｉ
−ａｏ）で表されるアミドの調製も一般式（Ｉ−ａｍ）で表されるアミンを仲介させることで実施可能である。この変換は、アミン（Ｉ−ａｍ）にアシル化剤、例えばＲ＝メチルの場合の無水酢酸または酸クロライドなどを用いた処理をアミン塩基、例えばトリエチルアミンなどの存在下のハロゲン置換溶媒、例えばジクロロメタンなど中で受けさせることを伴う。場合により、アシル化用触媒、例えばジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などを用いてもよい（スキーム２３）。
【０１０４】
【化３１】
0005439169.tif 000032
【０１０５】
一般式（Ｉ−ａｒ）で表されるメトキシアルキルトリアゾールの調製は、相当する一般式（Ｉ−ａｐ）で表されるヒドロキシルアルキルトリアゾールを用いて２段階で実施可能である。１番目の段階として、ヒドロキシル官能を適切な脱離基、例えば一般式（Ｉ−ａｑ）で表されるメシレートなどに変化させる。より具体的には、アルコール（Ｉ−ａｐ）に塩化メシルを用いた処理をアミン塩基、例えばトリエチルアミンなどの存在下で室温のハロゲン置換溶媒、例えばジクロロメタンなど中で受けさせる。２番目の段階として、メシレート（Ｉ−ａｑ）に処理をメタノール中で触媒量のカルボン酸、例えば酢酸などを存在させて受けさせた後、マイクロ波オーブン内で高温に加熱する。最適な反応温度は１４０−１８０℃の範囲、好適には１６０℃である（スキーム２４）。
【０１０６】
【化３２】
0005439169.tif 000033
【０１０７】
一般式（ＸＸＩＩ）で表されるヒドラジンは、一般式（ＸＸＩ）で表されるアクリルアミドに等モル量もしくは過剰量の水加ヒドラジンを用いた処理を適切なプロトン溶媒、例えばメタノールなど中で受けさせることで得ることができる（スキーム２５）。
【０１０８】
【化３３】
0005439169.tif 000034
【０１０９】
一般式（Ｉ−ａｔ）で表されるジアルキルケトンの調製は、一般式（Ｉ−ａｓ）で表されるジメチルアミド前駆体に過剰量（１５当量）のグリニヤール試薬Ｒ’−ＭｇＢｒを用いた処理を触媒量のＦｅ（ａｃａｃ）３を存在させて８５％がＴＨＦで１５％がＮＭＰの溶媒系中で受けさせることで実施可能である。前記変換は０℃から５０℃の範囲の温度、最も好適には０℃から２５℃の範囲の温度で実施可能である（スキーム２６）。
【０１１０】
【化３４】
0005439169.tif 000035
【０１１１】
一般式（Ｉ−ａｖ）で表されるケトンと一般式（Ｉ−ａｗ）で表されるカルビノールの混合物の調製は一般式（Ｉ−ａｕ）で表されるエステルを用いて実施可能である。この変換は、（Ｉ−ａｕ）に過剰量のアルキルリチウム反応体を用いた処理を低温、好適には−７８℃の非プロトン溶媒、例えばＴＨＦなど中で受けさせることを伴う（スキーム２７）。
【０１１２】
【化３５】
0005439169.tif 000036
【０１１３】
カルボン酸（ＸＸＩＶ）は、クロロピリジニル（ＸＸＩＩＩ）にＣＯ挿入反応を受けさせることで得ることができる。適切な条件は、酢酸パラジウムを配位子、例えば１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（ＤＰＰＰ）などを存在させて圧力が５０気圧のＣＯ雰囲気下で無機塩基、例えば酢酸カリウムなどと一緒に用いる条件である。この反応には更に水および極性有機共溶媒、例えばＴＨＦなども必要である。この反応を高温、例えば１５０℃などで最良に実施する（スキーム２８）。
【０１１４】
薬理学
本発明の化合物はα７ニコチン性受容体の積極的アロステリックモジュレーターであることを見いだした。α７ニコチン性受容体（α７  ｎＡＣｈＲ）は、シス−ループ（ｃｙｓ−ｌｏｏｐ）イオンチャンネル型のリガンド依存性イオンチャンネルのスーパーファミリーに属し、それには５−ＨＴ３、ＧＡＢＡＡおよびグリシン受容体ファミリーが含まれる。それはアセチルコリンおよびこれの分解生成物であるコリンで活性化され、そしてα７  ｎＡＣｈＲの主要な特徴は、作動薬を持続的に存在させると急速に脱感作を起こす点にある。これは脳の中に２番目に最も豊富に存在するニコチン性受容体サブタイプであり、これはいろいろな神経伝達物質の重要な放出調節因子である。それは注意および認知過程に関連して脳のいくつかの構造物、例えば海馬および前頭前皮質などの中に離散的に分布しており、ヒトにおけるいろいろな精神病的および神経学的障害に関係していると思われている。
【０１１５】
それが統合失調症に関連していることに関する遺伝的証拠は、統合失調症マーカー［感覚ゲーティング欠陥（ｓｅｎｓｏｒｙ  ｇａｔｉｎｇ  ｄｅｆｉｃｉｔ）］と１５ｑ１３−１４上のα７座の間の関係が強力であることとα７遺伝子の中心プロモーター領域の中の多型性の形態で見られる。
【０１１６】
統合失調症の脳の海馬、前頭および帯状皮質、パーキンソン病およびアルツハイマー病および自閉症の場合の視床下部傍室核および結合核の中のα７免疫反応性およびα−Ｂｔｘ結合が損失していることを指摘する病理学的証拠が存在する。
【０１１７】
患者がα７ニコチン作動性伝達の欠陥を補充する目的で自分で治療する試みとして、統合失調症患者の方が正常なヒトに比べて顕著に喫煙する習慣があることの如き薬理学的証拠が説明された。動物モデルおよびヒトの両方においてニコチンを投与すると感覚ゲーティング（プレパルス抑制ＰＰＩ）における欠陥が一時的に正常化することと統合失調症患者の前脳コリン作動活性を低くする（例えば段階２の睡眠）と正常な感覚ゲーティングが一時的に回復することの両方ともα７ニコチン性受容体が一時的に活性化した後に脱感作を起こすことの結果であると説明された。
【０１１８】
従って、α７  ｎＡＣｈＲを活性化させることができればいろいろなＣＮＳ（精神病的
および神経学的）障害に治療的に有益な効果がもたらされるであろうことを裏付けする良好な理由が存在する。
【０１１９】
既に述べたように、天然の伝達物質であるアセチルコリンばかりでなく外因性のリガンド、例えばニコチンなどを持続的に存在させるとα７  ｎＡＣｈＲが急速に脱感作を起こす。その脱感作を起こした状態の時の前記受容体はリガンドと結合したままであるが、機能的には不活性である。このことは天然の伝達物質、例えばアセチルコリンおよびコリンなどにとってはあまり問題ではない、と言うのは、それらは非常に強力な分解（アセチルコリンエステラーゼ）およびクリアランス（コリン輸送）機構の基質であるからである。そのような伝達物質の分解／クリアランス機構によって活性化し得るα７  ｎＡＣｈＲと脱感作したα７ｎＡＣｈＲの間の均衡が生理学的に有益な範囲内に維持される可能性がある。しかしながら、天然の分解およびクリアランス機構の基質ではない合成の作動薬は過剰刺激およびまたα７  ｎＡＣｈＲ集団の平衡状態を持続的に脱感作した状態に押しやることの両方が理由で不利になる可能性があると考えており、これはα７  ｎＡＣｈＲ発現もしくは機能の欠陥がある役割を果たす障害にとって望ましいことではない。作動薬は、これの性質から、ＡＣｈ結合ポケット（これはいろいろなニコチン性受容体サブタイプに渡って高度に保存される）を標的にするはずであり、それによって、他のニコチン性受容体サブタイプが非特異的に不活性化されることで副作用がもたらされる可能性がある。従って、そのような潜在的不利益を回避するためのα７作動性に対する代替治療方策は、積極的アロステリックモジュレーター（ＰＡＭ）を用いて受容体が天然の作動薬に対して示す反応性を高める方策である。ＰＡＭは、作動薬が結合する部位とは異なる部位と結合する因子であると定義され、従って、作動性も脱感作性も示さないと予測されるが、α７  ｎＡＣｈＲが天然の伝達物質に対して示す反応性を高める。このような方策の価値は、伝達物質の量が決まっている時にＰＡＭを存在させるとそれが存在しない時に起こり得る伝達のレベルに比べてα７  ｎＡＣｈＲ反応の大きさが向上することにある。このように、α７  ｎＡＣｈＲ蛋白質が欠乏している障害の場合、ＰＡＭで誘発させてα７ニコチン作動性伝達を向上させることは有益であり得る。ＰＡＭは天然の伝達物質の存在に頼っていることから、過剰刺激の可能性は、天然の伝達物質が示す分解／クリアランス機構によって制限される。
【０１２０】
従って、本発明の目的は治療方法を提供することにあり、この方法は、積極的アロステリックモジュレーターを単独の活性物質として投与することで内因性のニコチン性受容体作動薬、例えばアセチルコリンまたはコリンなどの活性をモジュレートするか、或は積極的アロステリックモジュレーターをニコチン性受容体作動薬と一緒に投与することを包含する。本発明のこの面の特別な形態における治療方法は、本明細書に記述する如きα７ニコチン性受容体の積極的アロステリックモジュレーターおよびα７ニコチン性受容体の作動薬または部分的作動薬を用いた治療を包含する。α７ニコチン性受容体作動活性を示す適切な化合物の例には下記が含まれる：
−  １，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸４−ブロモフェニルエステルの一塩酸塩（ＳＳＲ１８０７１１Ａ）；
−  （−）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２．］オクタン−３，５’−オキサゾリジン］−２’−オン；
−  ３−［（２，４−ジメトキシ）ベンジリデン］−アナバセインの二塩酸塩（ＧＴＳ−２１）；
−  ［Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−クロロベンズアミドの塩酸塩］ＰＮＵ−２８２９８７）。
【０１２１】
本発明の積極的ｎＡＣｈＲモジュレーターは、精神病的障害、知能障害またはα７ニコチン性受容体のモジュレーションが有益である病気もしくは疾患の治療または予防で用いるに有用である。本発明の方法の特別な面は、学習欠陥、認知欠陥、注意欠陥または記憶
喪失を治療する方法であり、いろいろな病気でα７ニコチン性受容体の活性のモジュレーションが有益であると期待され、そのような病気には、アルツハイマー病、レヴィー小体認知症、注意欠陥多動性障害、不安、統合失調症、躁病、躁鬱病、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレットシンドローム、脳外傷、またはコリン作動性シナプシスの損失が存在する他の神経学的、変性または精神病的障害（時差ボケ、ニコチン中毒、痛みを包含）が含まれる。
【０１２２】
前記式（Ｉ）に従う化合物またはこれのサブグループのいずれか、これらのＮ−オキサイド、製薬学的に許容される付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体形態物は、この上に記述した薬理学的特性を有することを鑑み、薬剤として使用可能である。特に、本化合物は、精神病的障害、知能障害またはα７ニコチン性受容体のモジュレーションが有益である病気もしくは状態の治療または予防用の薬剤の製造で使用可能である。
【０１２３】
前記式（Ｉ）に従う化合物の有用性を鑑み、α７ニコチン性受容体のモジュレーションが有益である病気、例えば統合失調症、躁病および躁鬱病、不安、アルツハイマー病、学習欠陥、認知欠陥、注意欠陥、記憶喪失、レヴィー小体認知症、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレットシンドローム、脳外傷、時差ボケ、ニコチン中毒および痛みなどに苦しんでいる温血動物（人を包含）を治療するか、温血動物（人を包含）がそのような病気に苦しまないようにする方法またはそれを予防する方法を提供する。前記方法は、式（Ｉ）に従う化合物（これのあらゆる立体化学異性体形態物、Ｎ−オキサイド形態物、製薬学的に許容される付加塩、溶媒和物または第四級アミンを包含）を温血動物（ヒトを包含）に有効量で投与、即ち全身または局所投与、好適には経口投与することを含んで成る。
【０１２４】
当技術分野の技術者は、本発明のＰＡＭの治療的に有効な量はα７ニコチン性受容体の活性をモジュレートするに充分な量であることとそのような量はとりわけ病気の種類、治療用製剤に入れる本化合物の濃度および当該患者の状態に応じて変わることを認識するであろう。一般に、主治医はα７ニコチン性受容体のモジュレーションが有益である病気、例えば統合失調症、躁病および躁鬱病、不安、アルツハイマー病、学習欠陥、認知欠陥、注意欠陥、記憶喪失、レヴィー小体認知症、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレットシンドローム、脳外傷、時差ボケ、ニコチン中毒および痛みなどを治療するための治療薬として投与すべきＰＡＭの量をケースバイケースで決定するであろう。
【０１２５】
適切な投薬量は、一般に、処置部位の所のＰＡＭの濃度が結果として０．５ｎＭから２００μＭ、より一般的には５ｎＭから５０μＭの範囲内になるような量である。そのような処置濃度を得ようとして、そのような処置を必要として患者に投与する量は体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇから２．５０ｍｇ、特に体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇから０．５０ｍｇの範囲であろう。治療効果を達成するに必要な本発明に従う化合物（ここではまた有効成分とも呼ぶ）の量は、勿論、ケースバイケースで異なり、個々の化合物、投与経路、受益者の年齢および状態および治療すべき個々の障害または病気に伴って変わるであろう。治療方法に、また、本有効成分を１日当たり１回から４回の範囲の投与計画で投与することを含めることも可能である。そのような治療方法の場合、好適には、本発明に従う化合物を投与に先立って調合しておく。本明細書の以下に記述するように、適切な製薬学的製剤の調製を良く知られていて容易に入手可能な材料を用いて公知手段で実施する。
【０１２６】
本発明は、また、α７ニコチン性受容体のモジュレーションが有益である病気、例えば統合失調症、躁病および躁鬱病、不安、アルツハイマー病、学習欠陥、認知欠陥、注意欠陥、記憶喪失、レヴィー小体認知症、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、トゥレットシンドローム、脳外傷、時差ボケ、ニコチン中毒および痛みなどを予防
または治療するための組成物も提供する。前記組成物は治療的に有効な量の式（Ｉ）に従う化合物および製薬学的に許容される担体または希釈剤を含有して成る。
【０１２７】
本有効成分を単独で投与することも可能ではあるが、それを製薬学的組成物として存在させる方が好適である。従って、本発明は、更に、本発明に従う化合物を製薬学的に許容される担体または希釈剤と一緒に含有して成る製薬学的組成物も提供する。そのような担体または希釈剤は本組成物に含める他の材料と適合しかつそれの受益者にとって有害ではない意味で「許容される」べきである。
【０１２８】
本発明の製薬学的組成物の調製は薬学的技術で良く知られている方法のいずれか、例えばＧｅｎｎａｒｏ他、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９０、特にパート８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照）に記述されている方法などを用いて実施可能である。治療的に有効量の個々の化合物を塩基形態または付加塩形態で有効成分として製薬学的に許容される担体との密な混合物として一緒にするが、前記担体に持たせる形態は投与に望まれる製剤の形態に応じて幅広く多様であり得る。本製薬学的組成物を望ましくは単位投薬形態物、好適には全身投与、例えば経口、経皮または非経口投与など、または局所投与、例えば吸入、鼻スプレー、点眼液など、またはクリーム、ゲル、シャンプーなどの形態にする。例えば、本組成物を経口投薬形態で調製する時、通常の製薬学的媒体のいずれも使用可能であり、例えば液状の経口用製剤、例えば懸濁液、シロップ、エリキシルおよび溶液などの場合には水、グリコール、油、アルコールなど、または粉末、ピル、カプセルおよび錠剤の場合には固体状担体、例えば澱粉、糖、カオリン、滑剤、結合剤、崩壊剤などを用いてもよい。投与が容易なことから錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には明らかに固体状の製薬学的担体を用いる。非経口用組成物の場合の担体は少なくとも大部分が一般に無菌水を含んで成るが、他の材料、例えば溶解性を補助する材料などを含有させることも可能である。例えば、注射可能溶液を調製することも可能であり、その場合の担体は食塩水溶液、グルコース溶液、または食塩水とグルコース溶液の混合物を含んで成る。また、注射可能懸濁液を調製することも可能であり、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。経皮投与に適した組成物の場合、その担体に場合により浸透向上剤および／または適切な湿潤剤を含めてもよく、それらを場合によりいずれかの性質を有する適切な添加剤と少しの比率で組み合わせてもよく、そのような添加剤は、皮膚に対して有害な影響を大きな度合では引き起こさない添加剤である。前記添加剤は皮膚への投与を助長しそして／または所望組成物の調製に役立ち得る。そのような組成物はいろいろな様式で投与可能であり、例えば経皮パッチ、スポットオン（ｓｐｏｔ−ｏｎ）、軟膏などとして投与可能である。
【０１２９】
上述した製薬学的組成物を投薬単位形態に構築するのが特に有利である、と言うのは、その方が投与が容易でありかつ投薬が均一であるからである。本明細書および本明細書の請求項で用いる如き「投薬単位形態物」は、各単位が要求される製薬学的担体と一緒に所望治療効果をもたらすように計算して前以て決めておいた量の有効成分を含有する単位投薬物として用いるに適した物理的に個々別々の単位を指す。そのような投薬単位形態物の例は錠剤（切り目が入っている錠剤または被覆されている錠剤を包含）、カプセル、ピル、粉末、パケット、ウエハース、注射可能溶液もしくは懸濁液、茶サジ１杯、テーブルスプーン１杯など、そしてそれらを複数に分離したものである。
【０１３０】
本化合物は全身投与、例えば経口、経皮または非経口投与など、または局所投与、例えば吸入、鼻スプレー、点眼液など、またはクリーム、ゲル、シャンプーなどで使用可能である。本化合物を好適には経口投与する。投与の正確な用量および頻度は、当技術分野の技術者に良く知られているように、使用する前記式（Ｉ）に従う個々の化合物、治療を受
けさせる個々の状態、治療を受けさせる状態のひどさ、個々の患者の年齢、体重、性、障害の度合および一般的身体状態ばかりでなく個人が服用している可能性のある他の薬剤にも依存する。その上、１日当たりの有効量をその治療を受けさせる被験体の反応に応じてそして／または本発明の化合物を処方する医者の評価に応じて少なくするか或は多くしてもよいことも明らかである。
【０１３１】
また、式（Ｉ）に従う化合物を他の通常のα７ニコチン性受容体作動薬、例えば１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボン酸４−ブロモフェニルエステルの一塩酸塩（ＳＳＲ１８０７１１Ａ）；（−）−スピロ［１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３，５’−オキサゾリジン］−２’−オン；３−［（２，４−ジメトキシ）ベンジリデン］−アナバセインの二塩酸塩（ＧＴＳ−２１）；または［Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−３−イル］−４−クロロベンズアミドの塩酸塩］ＰＮＵ−２８２９８７）などと組み合わせて用いることも可能である。従って、本発明は、また、式（Ｉ）に従う化合物とα７ニコチン性受容体作動薬の組み合わせにも関する。前記組み合わせを薬剤として用いることができる。本発明は、また、（ａ）式（Ｉ）に従う化合物と（ｂ）α７ニコチン性受容体作動薬をα７ニコチン性受容体のモジュレーションが有益である病気を治療する時に同時、個別または逐次的に用いる組み合わせ治療として含有させた製品にも関する。そのいろいろな薬剤を単一の製剤の中に製薬学的に許容される担体と一緒に組み合わせてもよい。
【実施例】
【０１３２】
実験部分
本明細書では以降、用語「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＣＨ２Ｃｌ２」はジクロロメタンを意味し、「ＨＯＡｃ」は酢酸を意味し、「ＫＯＡｃ」は酢酸カリウムを意味し、「ＨＢＴＵ」は１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキサイドを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＤＩＰＥＡ」はＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミンを意味し、「ＣＨ３ＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ＣＨ３ＯＨはメタノールを意味し、「Ｎａ２ＣＯ３」は炭酸ジナトリウム塩を意味し、「ＮａＨ」は水素化ナトリウムを意味し、「ＮＨ４ＨＣＯ３」は炭酸モノアンモニウム塩を意味し、「ＮＨ４ＯＡｃ」は酢酸アンモニウム塩を意味し、「ＣＨ３ＮＨ２」はメタンアミンを意味し、「ＮＨ４Ｃｌ」は塩化アンモニウムを意味し、「ＮａＨＣＯ３」は炭酸モノナトリウム塩を意味し、「ｔ−ＢｕＯＨ」は２−ブチル−２−プロパノールを意味し、「ＨＯＢｔ」は１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾールを意味し、「ＥＤＣＩ」はＮ’−（エチルカルボニミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミンの一塩酸塩を意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「Ｐｄ（ＯＡｃ）２」は酢酸パラジウムを意味し、「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンを意味し、「Ｐｄ２（ｄｂａ）３」はトリス［μ−［（１，２−η：４，５−η）−（１Ｅ，４Ｅ）−１，５−ジフェニル−１，４−ペンタジエン−３−オン］］ジパラジウムを意味し、「ＣＨ３ＭｇＢｒ」はブロモメチルマグネシウムを意味し、「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味する。
【０１３３】
いろいろな化合物の精製を以下に示す方法の中の１つを用いた逆相高性能液クロを用いて実施した（方法Ａおよび方法Ｂを用いた化合物手順に示す）。
【０１３４】
ＨＰＬＣ方法Ａ
生成物の精製を高性能液クロ［Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８  ＢＤＳ（Ｂａｓｅ  Ｄｅａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｓｉｌｉｃａ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ］を用いて実施した。３種類の可動相［相Ａ：水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液；相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ］を用いた。最初に、流量を４０ｍｌ／分に
してＡが７５％でＢが２５％の状態を０．５分間保持した。次に、流量を８０ｍｌ／分にして４１分間かけてＢが５０％でＣが５０％になる勾配をかけた。次に、流量を８０ｍｌ／分にして２０分間かけてＣが１００％になる勾配をかけそして４分間保持した。
【０１３５】
ＨＰＬＣ方法Ｂ
生成物の精製を高性能液クロ［Ｓｈａｎｄｏｎ  Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ（商標）Ｃ１８  ＢＤＳ（Ｂａｓｅ  Ｄｅａｃｔｉｖａｔｅｄ  Ｓｉｌｉｃａ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ］を用いて実施した。３種類の可動相［相Ａ：水中０．５％のＮＨ４ＯＡｃ溶液が９０％＋ＣＨ３ＣＮが１０％；相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ］を用いた。最初に、流量を４０ｍｌ／分にしてＡが７５％でＢが２５％の状態を０．５分間保持した。次に、流量を８０ｍｌ／分にして４１分間かけてＢが５０％でＣが５０％になる勾配をかけた。次に、流量を８０ｍｌ／分にして２０分間かけてＣが１００％になる勾配をかけそして４分間保持した。
【０１３６】
Ａ．中間体の製造
実施例Ａ１
ａ）中間体１の製造
【０１３７】
【化３６】
0005439169.tif 000037
【０１３８】
チオシアン酸アンモニウム塩（０．０１６４モル）を２−プロパノン（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した。その後、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボニルクロライド（０．０１５モル）を分割して加えた。その反応混合物を１５分間還流させた。その後、この反応混合物を還流させながらこれに３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（０．０１２５モル）を２−プロパノン（適量）を入れて滴下した。その反応混合物を還流下で３０分間撹拌した。その後、その反応混合物を氷とＮａ２ＣＯ３（適量）の混合物の上に注いだ。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体１を４．９０ｇ（１００％）得た。
ｂ）中間体２の製造
【０１３９】
【化３７】
0005439169.tif 000038
【０１４０】
Ｎ２流下の反応。ＴＨＦ（１５０ｍｌ）中６０％のＮａＨ溶液（０．０１４モル）を氷浴上で撹拌した。その後、中間体１（０．０１２５モル）を分割して加えた。その反応混合物を０℃で更に３０分間撹拌した。その後、その反応混合物にヨードメタン（０．０１４モル）をＴＨＦ（適量）に入れて滴下した。その反応混合物を室温に温めた。その反応混合物をＨ２Ｏで分解させた後、有機溶媒を蒸発させた。その水性濃縮液にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発さ
せた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９９／１そして９８／２）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体２を４．９５ｇ（１００％）得た。
【０１４１】
実施例Ａ２
中間体３の製造
【０１４２】
【化３８】
0005439169.tif 000039
【０１４３】
ヒドラジン（ｘＨ２Ｏ）（２５ｇ）を密封型管に入れて７０℃で撹拌した。このヒドラジンに６０℃で（２Ｒ）−２−（トリフルオロメチル）−オキシラン（２．０ｇ、０．０１８モル）をゆっくり（シリンジで）加えた。その反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた（減圧：９ｍｍＨｇ／５０℃）。白色の固体が生じた。トルエンを加えた後、再び蒸発（５０℃で）させることで中間体３を２．６ｇ得た（粗、そのまま次の反応段階で用いた）。
【０１４４】
実施例Ａ３
ａ）中間体４の製造
【０１４５】
【化３９】
0005439169.tif 000040
【０１４６】
チオシアン酸アンモニウム塩（０．０８１モル）を２−プロパノン（１２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１時間撹拌した。その後、塩酸４−ピリジンカルボニルクロライド（０．０７４モル）を加えた。その反応混合物を還流下で１５分間撹拌した。その後、還流下で３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（０．０６２モル）を２−プロパノン（適量）に入れて滴下した後、その反応混合物を更に３０分間還流させた。その反応混合物を氷とＮａ２ＣＯ３の混合物の上に注いだ。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで低純度の中間体４を９．２８ｇ（４６％）得て、それをそのまま後の反応で用いた。
ｂ）中間体５の製造
【０１４７】
【化４０】
0005439169.tif 000041
【０１４８】
Ｎ２流下の反応。６０％のＮａＨ溶液（０．０３モル）をＴＨＦ（３００ｍｌ）に入れ
ることで生じさせた混合物を氷浴上で撹拌した。その後、中間体４（０．０２７モル）を分割して加えた。その反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。その後、その反応混合物にヨードメタン（０．０３モル）をＴＨＦ（適量）に入れて滴下した。その反応混合物を室温に温めた。その後、その反応混合物をＨ２Ｏの中に注ぎ込んだ後、ＴＨＦを蒸発させた。その濃縮液にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９９／１そして９８／２）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで低純度の中間体５を４ｇ（４４％）得て、それをそのまま後の反応で用いた。
【０１４９】
実施例Ａ５
ａ）中間体１０の製造
【０１５０】
【化４１】
0005439169.tif 000042
【０１５１】
チオシアン酸アンモニウム塩（０．０８７３モル）を２−プロパノン（１５０ｍｌ）に入れて室温で撹拌した。２−クロロ−４−ピリジンカルボニルクロライド（０．０８０モル）を分割して加えた後の混合物を３０分間撹拌した。３−（トリフルオロメチル）ベンゼンアミン（０．０７２７モル）を少量の２−プロパノンに入れることで生じさせた溶液を滴下した後の反応混合物を４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃを９０／１０から５０／５０）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させると結果として沈澱物が生じた。その沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体１０を１２．６３０ｇ（４８．３％）得た。
ｂ）中間体１１の製造
【０１５２】
【化４２】
0005439169.tif 000043
【０１５３】
Ｎ２流下の反応。６０％のＮａＨ溶液（０．０４１０モル）をＴＨＦ（適量）に入れて氷浴で冷却しながら３０分間撹拌した。中間体１０（０．０３４２モル）をＴＨＦ（適量）に入れることで生じさせた溶液を滴下した。その結果として得た反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。ヨードメタン（０．０３４２モル）をＴＨＦ（適量）に入れて滴下した。その反応混合物を室温で３時間撹拌した。水を添加して反応を消滅させた。有機溶媒を蒸発させた。その水性濃縮液にＥｔＯＡｃを用いた抽出を受けさせた。その抽出液の溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて撹拌し、濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体１１を１０．９７７ｇ（８５．９％）得た。
【０１５４】
実施例Ａ６
中間体１２の製造
【０１５５】
【化４３】
0005439169.tif 000044
【０１５６】
化合物６４（０．０００６モル）をＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添をラネーニッケル（触媒量）を触媒として用いて１４℃で受けさせた。Ｈ２（２当量）吸収後、触媒を濾過で除去した後、その濾液の溶媒を蒸発させることで中間体１２を０．２ｇ（１００％）得て、それをさらなる精製無しにそのまま次の反応段階で用いた。
【０１５７】
実施例Ａ７
ａ）中間体１３の製造
【０１５８】
【化４４】
0005439169.tif 000045
【０１５９】
４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）−ベンゼンアミン（０．０５５モル）と４−メトキシベンズアルデヒド（７．５ｇ）をＣＨ３ＯＨ（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を触媒として用いてチオフェン溶液（１ｍｌ；ＤＩＰＥ中４％）の存在下で反応させた。Ｈ２（１当量）吸収後、触媒を濾過で除去した後、その濾液に蒸発を受けさせることで中間体１３を１６．４５ｇ（１００％）得た。
ｂ）中間体１４の製造
【０１６０】
【化４５】
0005439169.tif 000046
【０１６１】
チオシアン酸アンモニウム塩（０．０７モル）を２−プロパノン（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌した。２−クロロ−４−ピリジンカルボニルクロライド（０．０６３モル）を加えた後の混合物を室温で２時間撹拌した。中間体１３（０．０６モル）を加えた後の混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物を氷の上に注いだ後、ＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を実施した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物にトルエンを加えた後、溶媒を蒸発させることで中間体１４を２９．８ｇ（１００％）得た。
ｃ）中間体１５の製造
【０１６２】
【化４６】
0005439169.tif 000047
【０１６３】
６０％のＮａＨ（０．０７モル）をＴＨＦ（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を氷浴の上に置いてＮ２雰囲気下で撹拌した。中間体１４（０．０６モル）を加えた後の混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、ヨードメタン（１０ｇ、０．０７モル）を加えた後、氷浴を取り外した。Ｈ２Ｏを加えた後の反応混合物に蒸発を受けさせた。その残留物にＨ２Ｏを加えた後、その混合物にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体１５を３０．７ｇ（１００％）得た。
ｄ）中間体１５の製造
【０１６４】
【化４７】
0005439169.tif 000048
【０１６５】
中間体１５（０．０６モル）と一水加ヒドラジン（０．１２モル）をｔ−ＢｕＯＨ（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら１時間還流させた。溶媒を蒸発させた後、その残留物をＨ２Ｏで取り上げた。その混合物にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：最初にＣＨ２Ｃｌ２中１％のＣＨ３ＯＨに続いてＣＨ２Ｃｌ２中２％のＣＨ３ＯＨ）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体１６を１５ｇ（５２％）得た。
ｅ）中間体１７の製造
【０１６６】
【化４８】
0005439169.tif 000049
【０１６７】
Ｎ２雰囲気下の反応。６０％のＮａＨ（０．００５７モル）を室温のＴＨＦ（４０ｍｌ）に入れて懸濁させた。中間体１６（０．００４１モル）を分割して加えた。２０分後に４−ヨード−ブタン酸メチルエステル（０．０１３６モル）をゆっくり加えた後、その溶液を室温で１週間撹拌した。次に、その混合物の反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で消滅させた後、その混合物にＥｔＯＡｃ（２ｘ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離して
食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＢｉｏｔａｇｅ  ４０Ｍ  ＳｉＯ２カラムにかけて２０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンから３０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンそして最後に５０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶離（大部分の生成物が２５％から３５％の間で溶離してきた）させることで精製した。２画分を集めた（高純度、ＴＬＣ、３０％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）。両方の画分の溶媒を蒸発させることで不要な位置異性体を１．５４ｇと中間体１７を０．６３８ｇ得た。
ｆ）中間体１８の製造
【０１６８】
【化４９】
0005439169.tif 000050
【０１６９】
中間体１７（０．００１３モル）と水酸化リチウムの一水化物（０．００６２モル）をＴＨＦ（２０ｍｌ）とＣＨ３ＯＨ（５ｍｌ）とＨ２Ｏ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を室温で６時間撹拌した。その混合物の反応を１ＮのＨＣｌで消滅させ、沈澱物を濾過で集め、水そしてＣＨ３ＣＮで洗浄した後、乾燥させることで中間体１８を淡い色の固体として０．７ｇ得た。
ｇ）中間体１９の製造
【０１７０】
【化５０】
0005439169.tif 000051
【０１７１】
中間体１８（０．００１２５モル）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に塩酸Ｎ−メチルメタンアミン（０．００２５０モル）、ＨＯＢｔ（０．００３７５モル）、ＥＤＣＩ（０．００３７５モル）およびＤＩＰＥＡ（０．００５００モル）を加えた。その結果として得た反応溶液を室温で３時間撹拌した。１ＮのＨＣｌで反応を消滅させた後、ＥｔＯＡｃを用いた抽出を実施した。その有機相を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄（２ｘ）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、その濾液の溶媒を蒸発させることで中間体１９を淡い色の油として０．５５０ｇ得た。
【０１７２】
実施例Ａ８
中間体２１の製造
【０１７３】
【化５１】
0005439169.tif 000052
【０１７４】
４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン（０．０５２０モル）とＰｄ（ＯＡｃ）２（０．１ｇ）と１，３−ビス（ジｐｈ−ホスフィノ）プロパン（０．４ｇ）とＫＯＡｃ（１０ｇ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）とＨ２Ｏ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を５０気圧のＣＯ下１５０℃で１６時間撹拌した。その混合物に蒸発を受けさせた後、水を加えた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体２１を９．２０ｇ（１００％）得た。
【０１７５】
実施例Ａ９
中間体２２の製造
【０１７６】
【化５２】
0005439169.tif 000053
【０１７７】
【化５３】
0005439169.tif 000054
【０１７８】
（０．０３６モル）をＴＨＦ（３００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を５％Ｐｄ／Ｃおよび０．５％Ｖ２Ｏ５（４ｇ）を触媒として用いてチオフェン溶液（１ｍｌ；ＤＩＰＥ中４％）の存在下室温で受けさせた。Ｈ２（３当量）吸収後、触媒を濾過で除去した後、その濾液に蒸発を受けさせることで油状の残留物を得た。この油を２−プロパノールから結晶化させた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体２２を８．０ｇ（６０％）得た。
【０１７９】
実施例Ａ１０
中間体２３の製造
【０１８０】
【化５４】
0005439169.tif 000055
【０１８１】
化合物２５（０．００５４モル）をＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に水添をラネーニッケル（スプーンの１／４）を触媒として用いて１４℃で受けさせた。Ｈ２（２当量）吸収後、触媒を濾過で除去した後、その濾液に蒸発を受けさせた。次に、Ｈ２Ｏを加えた。その混合物にＥｔＯＡｃを用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体２３を０．８７ｇ得た。
【０１８２】
実施例Ａ１１
ａ）中間体２４の製造
【０１８３】
【化５５】
0005439169.tif 000056
【０１８４】
チオシアン酸アンモニウム塩（０．１７５モル）を２−プロパノン（２５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で撹拌しながらこれに２−クロロ−４−ピリジンカルボニルクロライド（０．１６モル）を滴下した後、その結果として得た混合物を２時間撹拌した。２，２−ジフルオロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−アミン（２５ｇ、０．１４５モル）を加えた後の反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、その混合物を氷の上に注ぎ出した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体２４を得て、それをそのまま次の反応段階で用いた。
ｂ）中間体２５の製造
【０１８５】
【化５６】
0005439169.tif 000057
【０１８６】
Ｎ２流下の反応。６０％のＮａＨ（０．１６モル）をＴＨＦ（５００ｍｌ）に入れて氷浴上で撹拌した。中間体２４（０．１４５モル）を加えた後の混合物を０℃で２時間撹拌した。ヨードメタン（０．１６モル）を加えた後の反応混合物を室温に到達させた。その反応混合物をＨ２Ｏで分解させた。溶媒を蒸発させた。その混合物にＨ２Ｏを加えた。その混合物にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥに入れて撹拌した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体２５を３０．４ｇ（５４％）得た。
ｃ）中間体２６の製造
【０１８７】
【化５７】
0005439169.tif 000058
【０１８８】
中間体２５（０．００３６モル）を２−メチル−２−プロパノール（６０ｍｌ）に溶解させた後の溶液に３−ヒドラジノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（０．００７２モル）を加えた。その反応混合物を撹拌しながら５時間還流させた。溶媒を蒸発させた。その残留物を最初にシリカゲル使用フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅフラッシュ精製装置；勾配ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを１００／０から９０／１０）で精製
した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＤＩＰＥから結晶化させることで中間体２６を０．６９ｇ得た。
【０１８９】
実施例Ａ１２
ａ）中間体２７の製造
【０１９０】
【化５８】
0005439169.tif 000059
【０１９１】
チオシアン酸アンモニウム塩（０．１４モル）をＡｃＯＨ（１８０ｍｌ）に入れて室温で撹拌した。２−クロロ−４−ピリジンカルボニルクロライド（０．１１モル）を加えた後の混合物を２時間撹拌した。３，４，５−トリフルオロベンゼンアミン（０．１モル）を加えた後の反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、その混合物を氷の中に注ぎ込んだ。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体２７を２４．３２ｇ（７０％）得た。
ｂ）中間体２８の製造
【０１９２】
【化５９】
0005439169.tif 000060
【０１９３】
６０％のＮａＨ（０．０７５モル）をＴＨＦ（５００ｍｌ）に入れて氷浴の上に置いてＮ２雰囲気下で撹拌した。中間体２７（０．０７モル）を加えた後の混合物を０℃で２時間撹拌した。ヨードメタン（０．０７５モル）を加えた後、氷浴を取り外した。Ｈ２Ｏを加えた後の混合物に蒸発を受けさせた。その残留物にＨ２Ｏを加えた後、その混合物にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＥｔ２Ｏに入れて撹拌した。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体２８を１７．５１ｇ（７０％）得た。
ｃ）中間体２９の製造
【０１９４】
【化６０】
0005439169.tif 000061
【０１９５】
中間体２８（０．００８３モル）と（２Ｓ）−１−ヒドラジノ−２−プロパノール（０．０１６７モル）と２−メチル−２−プロパノール（５０ｍｌ）の混合物を撹拌しながら２時間還流させた。次に、溶媒を蒸発させた後、その残留物にＨ２Ｏを加えた。その混合
物にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２から結晶化させた。沈澱物を濾過で取り出し後、乾燥させることで中間体２９を２．０６ｇ（６５％）得た。
【０１９６】
実施例Ａ１３
ａ）中間体３０の製造
【０１９７】
【化６１】
0005439169.tif 000062
【０１９８】
中間体２５（０．０１８２モル）と２−ヒドラジニル−酢酸エチルエステルの塩酸塩（１：１）（０．０３６４モル）と２−メチル−２−プロパノール（７５ｍｌ）をＤＩＰＥＡ（０．０３６４モル）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら３時間還流させた。その反応混合物を冷却し、沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体３０を２．９８ｇ（３７％）得た。
ｂ）中間体３１の製造
【０１９９】
【化６２】
0005439169.tif 000063
【０２００】
中間体３０（０．０１５９モル）をエタンアミン（ＣＨ３ＯＨ中２Ｍ）（８０ｍｌ）に入れることで生じさせた懸濁液を７０℃に３時間加熱した。その混合物は最初に均一になった後、沈澱物が生じた。その沈澱物を濾過で集め、エタノールに続いてＤＩＰＥで洗浄した後、乾燥させることで中間体３１を４．９４ｇ得た。
【０２０１】
実施例Ａ１４
ａ）中間体３２の製造
【０２０２】
【化６３】
0005439169.tif 000064
【０２０３】
２−メチル−４−ピリジンカルボニルクロライド（０．１１６０モル）を２−プロパノン（４００ｍｌ）に室温で溶解させた後、チオシアン酸アンモニウム塩（０．１３００モル）を加えた。その反応混合物を３０分間撹拌した後、２，２−ジフルオロ−１，３−ベ
ンゾジオキソール−５−アミン（０．１１６０モル）を滴下漏斗経由でゆっくり加えた。その反応混合物を室温で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）で反応を消滅させ、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ１００ｍｌ）で抽出し、その有機相を一緒にして乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用フラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃが７０／３０から５０／５０の勾配）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで中間体３２を６．５ｇ得た。
ｂ）中間体３３の製造
【０２０４】
【化６４】
0005439169.tif 000065
【０２０５】
パラフィン中６０％のＮａＨ溶液（０．０１８モル）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に入れて氷浴の上に置いてＮ２雰囲気下で撹拌した。中間体３２（０．０１７１モル）を加えた後の混合物を０℃で１時間撹拌した。ヨードメタン（０．０１８モル）を加えた後、氷浴を取り外した。次に、溶媒を蒸発させた後、その残留物に水を加えた。その混合物にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで中間体３３を４．５ｇ得て、それをそのまま次の反応で用いた。
ｃ）中間体３４の製造
【０２０６】
【化６５】
0005439169.tif 000066
【０２０７】
中間体３３（０．０１６７モル）を２−メチル−２−プロパノール（１５０ｍｌ）に溶解させた。次に、２−ヒドラジニル−酢酸エチルエステルの塩酸塩（１：１）（０．０３３４モル）およびＤＩＰＥＡ（０．０３３４モル）を加えた。その反応混合物を撹拌しながら４時間還流させた。溶媒を蒸発させた。その残留物を中間体３４として得て、さらなる精製無しに用いた。
ｄ）中間体３５の製造
【０２０８】
【化６６】
0005439169.tif 000067
【０２０９】
中間体３４（０．０１２３モル）とＬｉＯＨ（０．０１３２モル）をＴＨＦ（１６ｍｌ）とＣＨ３ＯＨ（５ｍｌ）とＨ２Ｏ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で
１時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させた後、その残留物を２０ｍｌのＨＣｌ（１Ｎ）で取り上げた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで中間体３５を０．９４０ｇ（１００％）得た。
【０２１０】
実施例Ａ１５
中間体３６の製造
【０２１１】
【化６７】
0005439169.tif 000068
【０２１２】
化合物３０（０．０００１モル）をＴＦＡ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を４０℃で一晩振とうした。次に、溶媒を蒸発させることで中間体３６をＴＦＡ塩として得た。
【０２１３】
Ｂ．本化合物の製造
実施例Ｂ１
化合物１の製造
【０２１４】
【化６８】
0005439169.tif 000069
【０２１５】
圧力容器に化合物６３（０．０００４４６モル）をＣＨ３ＮＨ２／ＣＨ３ＯＨ（２０モル）に入れることで生じさせた混合物を仕込んだ後、その混合物を１８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をＨＰＬＣ方法Ｂで精製した。所望生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物にＮａ２ＣＯ３水溶液（１．５ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２を加えた。その混合物をＥｘｔｒｅｌｕｔｅフィルターに通して濾過した。その濾液の溶媒を蒸発させた。その残留物を乾燥させることで化合物１を０．０９６ｇ（５０％）得た。
【０２１６】
実施例Ｂ２
化合物２の製造
【０２１７】
【化６９】
0005439169.tif 000070
【０２１８】
中間体５（０．０１２モル）と２−ヒドラジノ−エタノールの一塩酸塩（０．０１２モル）をエタノール（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を還流下で２時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させた後、その得た残留物をＨＰＬＣ方法Ａで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を乾燥させることで化合物２を０．０７６ｇ得た。
【０２１９】
実施例Ｂ３
化合物３の製造
【０２２０】
【化７０】
0005439169.tif 000071
【０２２１】
中間体２（０．００７５モル）と２−ヒドラジノ−エタノールの一塩酸塩（０．００７５モル）をエタノール（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を還流下で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その反応混合物をＣＨ３ＣＮから結晶化させた。その沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで化合物３を１．２４９ｇ（４１％）得た。
【０２２２】
実施例Ｂ４
化合物４の製造
【０２２３】
【化７１】
0005439169.tif 000072
【０２２４】
化合物６５（０．０００２４２モル）とＮ−メチルメタンアミンの塩酸塩（０．０００２４２モル）とＨＢＴＵ（０．０００３６３モル）をＤＩＰＥＡ（０．０００９６８７モル）とＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をＨＰＬＣ方法Ａで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を乾燥させることで化合物４を０．００３ｇ（３％）得た。
【０２２５】
実施例Ｂ５
化合物５の製造
【０２２６】
【化７２】
0005439169.tif 000073
【０２２７】
圧力容器に化合物６３（０．０００８９モル）と２−プロパンアミン（１ｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を仕込んだ後、その混合物を１７５℃に１６時間加熱した。溶媒を蒸発させた。その残留物をＨＰＬＣ方法Ａで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物５を０．０８４ｇ（２０％）得た。
【０２２８】
実施例Ｂ６
化合物６の製造
【０２２９】
【化７３】
0005439169.tif 000074
【０２３０】
化合物６７（０．０００２３モル）とＮ−メチルメタンアミンの塩酸塩（０．０００４６モル）とＤＩＰＥＡ（０．０００９２モル）をＤＭＦ（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で３０分間撹拌した。ＨＢＴＵ（０．０００３５モル）を加えた後の反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をＮａ２ＣＯ３水溶液（１ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２の間で分離させた。その混合物をＥｘｔｒｅｌｕｔｅで乾燥させた。その濾液の溶媒を蒸発させた。その残留物をＨＰＬＣ方法Ａで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物６を０．０６２ｇ（５８％）得た。
【０２３１】
実施例Ｂ７
化合物７の製造
【０２３２】
【化７４】
0005439169.tif 000075
【０２３３】
中間体１１（０．００９４モル）と２−ヒドラジノ−エタノールの一塩酸塩（０．０１１２モル）を２−メチル−２−プロパノール（６０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら２時間還流させた後、室温に一晩放置し、その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出し、ＤＩＰＥで濯いだ後、乾燥させることで化合物７を２．３１ｇ（６４％）得た。
【０２３４】
実施例Ｂ８
化合物８の製造
【０２３５】
【化７５】
0005439169.tif 000076
【０２３６】
中間体１２（０．０００５５２モル）と５−メチル−３−イソオキサゾールカルボニルクロライド（０．０００５５２モル）とＥｔ３Ｎ（０．００１１０４モル）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。次に、その残留物にＮａ２ＣＯ３水溶液（１ｍｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２を加えた。その混合物をＥｘｔｒｅｌｕｔｅフィルターに通して濾過した後、濾液の溶媒を蒸発させた。その残留物をＨＰＬＣ方法Ａで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を乾燥させることで化合物８を０．０９７ｇ（３７％）得た。
【０２３７】
以下に、前記実施例の中の１つに従って調製した化合物を示す。
【０２３８】
【表１】
0005439169.tif 000077
【０２３９】
【表２】
0005439169.tif 000078
【０２４０】
【表３】
0005439169.tif 000079
【０２４１】
【表４】
0005439169.tif 000080
【０２４２】
実施例Ｂ９
ａ）化合物２５の製造
【０２４３】
【化７６】
0005439169.tif 000081
【０２４４】
【化７７】
0005439169.tif 000082
【０２４５】
（０．００５７５モル）とアセチルアセトン鉄（ＩＩＩ）（０．００５７５モル）と１−メチル−２−ピロリジノン（５ｍｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に入れることで生じさせた０℃の混合物にＮ２雰囲気下でＣＨ３ＭｇＢｒ（０．０１５モル）をゆっくり添加した。添加後の反応混合物を室温に温めた後、その混合物を１時間撹拌した。次に、その混合物の反応をＨ２Ｏで消滅させた。その混合物にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー［フラッシュマスター；溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）を最初に１００／０に続いて５０／５０そして次に０／１００］で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。イソプロピル−エーテルを添加して生成物を沈澱させた。その沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで化合物２５を２．８０ｇ得た。
ｂ）化合物２７の製造
【０２４６】
【化７８】
0005439169.tif 000083
【０２４７】
中間体２３（０．０００８モル）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を０℃に冷却した。その溶液に無水酢酸（０．０００９モル）、Ｅｔ３Ｎ（０．０７７ｇ、０．０００８モル）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（０．００２ｇ）を加えた。その反応混合物を室温に温めて１時間撹拌した。次に、その混合物の反応をＨ２Ｏで消滅させた後、その水性混合物にＥｔＯＡｃ（３ｘ３０ｍｌ）を用いた抽出を受けさせ、それを乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥから結晶化させた。結晶を濾過で取り出すことで化合物２７を０．０４０１ｇ得た。
【０２４８】
実施例Ｂ１０
化合物２８の製造
【０２４９】
【化７９】
0005439169.tif 000084
【０２５０】
【化８０】
0005439169.tif 000085
【０２５１】
（０．０００４３モル）をＣＨ３ＯＨ（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に水添を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ）を触媒として用いて受けさせた。Ｈ２（１当量）吸収後、触媒を濾過で除去した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をＨＰＬＣ方法Ａで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物２８を０．０８７ｇ得た。
【０２５２】
実施例Ｂ１１
ａ）化合物２９の製造
【０２５３】
【化８１】
0005439169.tif 000086
【０２５４】
【化８２】
0005439169.tif 000087
【０２５５】
（０．００１モル）とＰｄ２（ｄｂａ）３（０．０２５ｇ）とＤＰＰＦ（０．０００１モル）とＨｇ・Ｚｎ（０．０００２モル）とシアン化亜鉛（０．０００９モル）をジメチル
アセトアミド（５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物をマイクロ波力で１００℃に６０分間加熱した。その混合物を蒸発乾固させた後、その残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにかけてＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＣＨ３ＯＨを溶離剤として用いて精製した。生成物画分に蒸発を受けさせた後、それをＤＩＰＥ／ヘキサンと一緒にすり潰した。濾過そして乾燥を実施することで化合物２９をオフホワイトの粉末として０．３５９４ｇ（７５％）得た。
ｂ）化合物３０の製造
【０２５６】
【化８３】
0005439169.tif 000088
【０２５７】
化合物２９（０．０００７モル）とラネーニッケル（触媒）を７ＮのＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物にＨ２（３１ｍｌ）を用いた水添を１４℃で１日受けさせた。触媒を濾過で除去し、溶媒を蒸発させた後、その残留物をシリカゲル使用フラッシュカラムクロマトグラフィーにかけてＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２中１０％のＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ（７Ｎ）の勾配を溶離剤として用いて精製した。生成物画分に蒸発を受けさせることで化合物３０を０．１５６７ｇ（４８％；白色結晶）得た。
【０２５８】
実施例Ｂ１２
ａ）化合物３１の製造
【０２５９】
【化８４】
0005439169.tif 000089
【０２６０】
【化８５】
0005439169.tif 000090
【０２６１】
をＴＦＡに入れることで生じさせた溶液を４０℃で４５分間振とうした後、溶媒を蒸発させることで化合物３１を得た。
ｂ）化合物３２の製造
【０２６２】
【化８６】
0005439169.tif 000091
【０２６３】
化合物３１（０．００２３モル）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に水添を１０％Ｐｄ／Ｃ（０．３ｇ）を触媒として用いてチオフェン溶液（０．１ｍｌ；ＤＩＰＥ中４％）およびＥｔ３Ｎ（１ｍｌ）の存在下で受けさせた。Ｈ２（１当量）吸収後、触媒を濾過で除去した後、その濾液に蒸発を受けさせることで化合物３２を０．７６ｇ得た。
【０２６４】
実施例Ｂ１３
化合物３４の製造
【０２６５】
【化８７】
0005439169.tif 000092
【０２６６】
マイクロ波オーブン内の反応。
【０２６７】
【化８８】
0005439169.tif 000093
【０２６８】
（０．０００６８モル）をエタノール中２１％のＮａＯＥｔ（２ｍｌ）とエタノール（３ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を１００℃に３０分間加熱した。溶媒を蒸発させた。その残留物を水で取り上げた後、濃ＨＣｌで酸性にし、結果として生じた沈澱物を濾過で取り出し、水で洗浄した後、乾燥させることで化合物３４を塩酸塩（・ＨＣｌ）として０．２５ｇ（８０％）得た。
【０２６９】
実施例Ｂ１４
化合物３５および３６の製造
【０２７０】
【化８９】
0005439169.tif 000094
【０２７１】
【化９０】
0005439169.tif 000095
【０２７２】
（０．００１２２モル）とメタンアミン（２ｇ）をエタノール（２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液をマイクロ波オーブン内で１６０℃に２４時間加熱した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をＨＰＬＣ方法Ｂで精製した。生成物画分を２グループ集めた後、それらの溶媒を蒸発させた。１番目の画分グループから得た残留物を乾燥させることで化合物３５を０．０１８ｇ（４％）得た。２番目の画分グループから得た残留物をＮａ２ＣＯ３水溶液で処理した。ＣＨ２Ｃｌ２を加えた。その結果として生じた沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで化合物３６を０．１５１ｇ（３２％）得た。
【０２７３】
化合物３７
【０２７４】
【化９１】
0005439169.tif 000096
【０２７５】
の調製を実施例Ｂ１４に記述した様式と同様な様式で実施した。
【０２７６】
化合物３８
【０２７７】
【化９２】
0005439169.tif 000097
【０２７８】
の調製を実施例Ｂ１４に記述した様式と同様な様式で実施した。
【０２７９】
実施例Ｂ１５
ａ）化合物４０の製造
【０２８０】
【化９３】
0005439169.tif 000098
【０２８１】
【化９４】
0005439169.tif 000099
【０２８２】
（０．０００８２モル）とＰｄ（ＯＡｃ）２（０．０１１ｇ）と１，３−プロパンジイルビス［ジフェニルホスフィン（０．０４１ｇ）とＣＨ３ＣＯＯＫ（０．５ｇ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）とＣＨ３ＯＨ（１０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液をＣＯ雰囲気（５０気圧）下１００℃で１６時間反応させた。その反応混合物に蒸発を受けさせた後、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。その溶液をＨ２Ｏで洗浄した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２＋５％ＣＨ３ＯＨ）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物４０（Ｓ−鏡像異性体）を０．３ｇ（９４％）得た。
ｂ）化合物４１の製造
【０２８３】
【化９５】
0005439169.tif 000100
【０２８４】
化合物４０（０．０００５モル）をＴＨＦ中２ＭのＣＨ３ＮＨ２（８ｍｌ）に溶解させた後、その溶液を２個のマイクロ波管に分割した。その反応混合物をマイクロ波下１００℃で２時間撹拌した。その反応混合物に蒸発による濃縮を受けさせた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９５／５）で精製した。生成物画分に蒸発による濃縮を受けさせることで化合物４１を０．１５８ｇ（８０％）得た。
【０２８５】
実施例Ｂ１６
化合物４２および４３の製造
【０２８６】
【化９６】
0005439169.tif 000101
【０２８７】
化合物６８（０．０００８モル）をＴＨＦ（８ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にアセチルアセトン鉄（ＩＩＩ）（０．０００１モル）および１−メチル−２−ピロリジノン（０．５ｍｌ）を加えた。その混合物をＮ２雰囲気下で０℃に冷却した。次に、Ｅｔ２Ｏ中３ＭのＣＨ３ＭｇＢｒ（０．００４９モル）をゆっくり加えた。１０分後の混合物の反応をＣＨ３ＯＨ（１ｍｌ）および飽和ＮＨ４Ｃｌで消滅させた。次に、その混合物にＥｔＯＡｃ（２ｘ）を用いた抽出を受けさせ、その有機層を一緒にしてＨ２Ｏで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＨＰＬＣ方法Ａで精製した。異なる２画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物４２を０．１４３ｇ（白色固体）および化合物４３を０．１０５ｇ（白色固体）得た。
【０２８８】
実施例Ｂ１７
化合物４７の製造
【０２８９】
【化９７】
0005439169.tif 000102
【０２９０】
Ｎ２流下の反応。
【０２９１】
【化９８】
0005439169.tif 000103
【０２９２】
（０．００２３モル）とアセチルアセトン鉄（ＩＩＩ）（０．０００２モル）をＴＨＦ（１２ｍｌ）と１−メチル−２−ピロリジノン（３ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を氷浴上で撹拌した。Ｅｔ２Ｏ中３ＭのＣＨ３ＭｇＢｒ（１０ｍｌ）を加えた後の反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。ＣＨ３ＯＨ（５ｍｌ）を加えた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＨ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２で取り上げた。その混合物の濾過をジカライトを用いて実施した。その濾液を分離した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過
した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を０／１００から９０／１０）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物４７を０．１５６ｇ得た。
【０２９３】
実施例Ｂ１８
化合物４８の製造
【０２９４】
【化９９】
0005439169.tif 000104
【０２９５】
Ｎ２流下の反応。
【０２９６】
【化１００】
0005439169.tif 000105
【０２９７】
（０．００２３モル）とアセチルアセトン鉄（ＩＩＩ）（０．０００２モル）をＴＨＦ（１２ｍｌ）と１−メチル−２−ピロリジノン（３ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を氷浴上で撹拌した。Ｅｔ２Ｏ中３ＭのＣＨ３ＭｇＢｒ（５ｍｌのみ）を滴下（ゆっくり）した後直ちに、その反応混合物にＣＨ３ＯＨ（５ｍｌ）を加えた。溶媒を蒸発させた。その残留物をＨ２Ｏ（３ｍｌ）とＣＨ２Ｃｌ２で取り上げた。その混合物の濾過をジカライトを用いて実施した。その濾液の溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥで取り上げた。その混合物をＨ２Ｏで２回洗浄した。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＤＩＰＥから再結晶化させ、沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで化合物４８を０．６０８ｇ（６３％）得た。
【０２９８】
実施例Ｂ１９
化合物４９および５０の製造
【０２９９】
【化１０１】
0005439169.tif 000106
【０３００】
化合物４０（０．００１モル）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に入れてＮ２雰囲気下で撹拌しな
がら、この混合物を−７８℃に冷却した。Ｅｔ２Ｏ中１．６Ｍのメチルリチウム（３．２ｍｌ）を−７８℃で滴下した後、その反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。次に、冷却用浴を取り外した後、その反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、その混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液の中に注ぎ込んだ後、その結果として得た混合物を１５分間撹拌した。層分離を起こさせた。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９５／５）で精製した。所望画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物４９を０．１１２ｇおよび化合物５０を０．１６５ｇ得た。
【０３０１】
実施例Ｂ２０
ａ）化合物５１の製造
【０３０２】
【化１０２】
0005439169.tif 000107
【０３０３】
化合物２（０．０１１５モル）をＥｔ３Ｎ（０．０２３モル）とＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）に入れて室温で撹拌した。次に、メタンスルホニルクロライド（０．０１１７モル）をＣＨ２Ｃｌ２（適量）に入れて滴下した。その反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏで洗浄した。その有機層を分離して乾燥させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物にシリカゲルを用いた精製をガラスフィルター（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ３ＯＨ／ＮＨ３）を９９／１、９８／２、９７／３そして９６／４）を用いて受けさせた。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物５１を２．９３ｇ（６０％）得た。
ｂ）化合物５２の製造
【０３０４】
【化１０３】
0005439169.tif 000108
【０３０５】
化合物５１（０．００２３４モル）をＣＨ３ＯＨ（５ｍｌ）とＨ２Ｏ（１ｍｌ）とＨＯＡｃ（１滴）に入れることで生じさせた混合物をマイクロ波下１６０℃で４５分間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をＨＰＬＣ方法Ａで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を乾燥させることで化合物５２を０．１０７ｇ（１３％）得た。
【０３０６】
実施例Ｂ２１
ａ）化合物５３の製造
【０３０７】
【化１０４】
0005439169.tif 000109
【０３０８】
化合物３２（０．００１９モル）と（１Ｚ）−Ｎ’−ヒドロキシ−エタンイミドアミド（０．００２３モル）をＣＨ２Ｃｌ２（１４．３ｍｌ；ｐ．ａ．）とＤＭＦ（１．６ｍｌ；ｐ．ａ．）に入れることで生じさせた混合物を−１０℃で撹拌した。次に、ＨＯＢｔ（０．３１ｇ、０．００２３モル）およびＮ，Ｎ’−メタンテトライルビス−２−プロパンアミン（０．２９ｇ、０．００２３モル）を加えた後、その懸濁液を−１０℃で１５分間撹拌した。次に、その反応混合物を室温で２時間撹拌した（３０分後に溶液になった後、沈澱物が生成した）。その沈澱物を濾過で取り出した後、ＣＨ２Ｃｌ２そしてＤＩＰＥで洗浄することで化合物５３を０．３８５ｇ得た。
ｂ）化合物６９の製造
【０３０９】
【化１０５】
0005439169.tif 000110
【０３１０】
化合物５３（０．０００６モル）とＮ，Ｎ’−メタンテトライルビス−２−プロパンアミン（０．００１３モル）とＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）の混合物をマイクロ波オーブンに入れて１５０℃で４０分間撹拌した。その反応混合物に蒸発を受けさせた後、その残留物をシリカゲルカラム（溶離剤：ＣＨ３ＯＨが５％のＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を乾燥（真空、７０℃）させることで化合物６９を０．１４４ｇ得た。
【０３１１】
実施例Ｂ２２
化合物５４の製造
【０３１２】
【化１０６】
0005439169.tif 000111
【０３１３】
【化１０７】
0005439169.tif 000112
【０３１４】
（０．００２５０モル）と５−メチル−３−イソオキサゾールカルボニルクロライド（０．００２５０モル）とＥｔ３Ｎ（０．００２２５モル）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で１時間撹拌した。Ｎａ２ＣＯ３水溶液で反応を消滅させた。その混合物にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。ＤＩＰＥを添加すると生成物がいくらか沈澱した。その沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで化合物５４を０．３０ｇ得た。
【０３１５】
実施例Ｂ２３
ａ）化合物５５の製造
【０３１６】
【化１０８】
0005439169.tif 000113
【０３１７】
塩酸ヒドロキシルアミン（０．０１１モル）をエタノール（２０ｍｌ）に入れて撹拌した後、ＮａＯＨ（０．０１１モル）をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）に入れて滴下した。その混合物に
【０３１８】
【化１０９】
0005439169.tif 000114
【０３１９】
（０．００５６モル）を分割して加えた後、エタノール（２０ｍｌ）を加えた。その反応混合物を撹拌しながら４時間還流させた後、室温に冷却し、結果として生じた沈澱物を濾過で取り出し、１／１の水／エタノールで洗浄した後、乾燥（真空、７０℃）させることで化合物５５を２ｇ（８０％）得た。
ｂ）化合物５６の製造
【０３２０】
【化１１０】
0005439169.tif 000115
【０３２１】
化合物５５（０．００３３８モル）とアセチルクロライド（０．００３３８モル）とＤＩＰＥＡ（０．００６８モル）をＴＨＦ（４０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌した後、８個の管に分割した。その反応混合物をマイクロ波オーブン内で１５０℃に３０分間加熱した。その反応混合物（８個の管）を再び一緒にした。溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、１０％のＮａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物にシリカゲルを用いた精製をガラスフィルター（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９５／５）を用いて受けさせた。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物５６を１．２ｇ（７５％）得た。
【０３２２】
実施例Ｂ２４
ａ）化合物５７の製造
【０３２３】
【化１１１】
0005439169.tif 000116
【０３２４】
【化１１２】
0005439169.tif 000117
【０３２５】
（０．０００６８モル）と３−ヒドラジノ−Ｎ，Ｎ−ジメチルプロパンアミド（０．００１３６モル）をｔ−ＢｕＯＨ（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら２時間還流させた。溶媒を蒸発させた後、その残留物をＨ２Ｏで取り上げた。その混合物にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離して乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物にガラスフィルター上のシリカゲルの上に置いて精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２中１％のＣＨ３ＯＨそして次にＣＨ２Ｃｌ２中２％のＣＨ３ＯＨ）。高純度画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物５７を０．０６５ｇ得た。
ｂ）化合物５８の製造
【０３２６】
【化１１３】
0005439169.tif 000118
【０３２７】
化合物５７（０．０００１モル）とＫ２ＣＯ３（０．０００７モル）とＨ２Ｏ（１ｍｌ）とＣＨ３ＯＨ（１ｍｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＣＨ３ＯＨ（１ｍｌ）を加えた後、７０℃で２時間撹拌した。その混合物に蒸発を受けさせた後、１ｍｌのＨ２ＯとＣＨ２Ｃｌ２を加えた。その混合物の濾過をＥｘｔｒｅｌｕｔｅフィルターを用いて実施した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をＨＰＬＣ方法Ａで精製した。高純度物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物を乾燥させることで化合物５８を０．０１７ｇ（２８％）得た。
【０３２８】
実施例Ｂ２５
化合物５９および６０の製造
【０３２９】
【化１１４】
0005439169.tif 000119
【０３３０】
中間体３６（０．０００１モル）をＮ−メチルメタンアミン（５ｍｌ；エタノール中５．６Ｍ）に入れることで生じさせた溶液にＨＢＴＵ（０．０００２１モル）を加えた。１５分後に追加的量のＨＢＴＵ（０．０００２１モル）を加えた。その混合物に蒸発乾固を受けさせた後、その残留物を１０％のＮａ２ＣＯ３溶液に再溶解させた。その混合物に３ｘ５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を受けさせた。その有機層を一緒にして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、蒸発乾固させた。その残留物をＨＰＬＣ方法Ｂで精製することで下記の２画分：画分１および画分２を得た。画分２の溶媒を蒸発させることで化合物５９を０．００２７ｇ（５％）得た。１ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３およびＣＨ２Ｃｌ２を有機溶媒として用いた酸−塩基抽出で画分１を回収した。その再抽出したＣＨ２Ｃｌ２溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させることで化合物６０を白色固体として０．０００９ｇ（２％）得た。
【０３３１】
実施例Ｂ２６
ａ）化合物６１の製造
【０３３２】
【化１１５】
0005439169.tif 000120
【０３３３】
【化１１６】
0005439169.tif 000121
【０３３４】
（０．０００１モル）をＣＨ３ＯＨ／ＴＨＦ（１：１）（４ｍｌ）に溶解させた後、０℃に冷却した。ＣａＣｌ２・Ｈ２Ｏ（０．０００５モル）を加えた後、ＮａＢＨ４（０．０００４モル）を加えた。その混合物を室温に温めた。２時間後に飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出し、食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をＢｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍ（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２−１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物６１を０．０１２ｇ得た。
ｂ）化合物６２の製造
【０３３５】
【化１１７】
0005439169.tif 000122
【０３３６】
化合物６１（０．０００４モル）とＥｔ３Ｎ（０．００１４モル）をＴＨＦ（４ｍｌ）に入れることで生じさせた室温の懸濁液にメタンスルホニルクロライド（０．０００７モル）を加えた。その懸濁液が溶液になり、そして１５分後にＣＨ３ＯＨ中３０％のＮａＯＣＨ３（０．５ｍｌ）を滴下すると色がオレンジ色になった。この混合物の反応を水で消滅させ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）を用いた抽出を実施し、その有機層を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、その濾液に蒸発を受けさせた。その残留物をＨＰＬＣ方法Ａで精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物６２を９０ｍｇ得た。
【０３３７】
実施例Ｂ２７
化合物６３の製造
【０３３８】
【化１１８】
0005439169.tif 000123
【０３３９】
中間体２（０．００７１モル）とヒドラジノ−酢酸エチルエステルの一塩酸塩（０．００７１モル）を２−メチル−２−プロパノール（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を還流下で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物をＨＰＬＣ方法Ａで精製した生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物６３を０．４００ｇ得た。
【０３４０】
実施例Ｂ２８
ａ）化合物６４の製造
【０３４１】
【化１１９】
0005439169.tif 000124
【０３４２】
中間体５（０．０３モル）と３−ヒドラジノプロパンニトリル（０．０３モル）をエタノール（２００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を還流下で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物にシリカゲルを用いた精製をガラスフィルターを用いて受けさせた（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９８／２、９７／３そして９６／４）。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ３ＣＮから結晶化させた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで化合物６４を１．１０ｇ（１０％）得た。
ｂ）化合物６５の製造
【０３４３】
【化１２０】
0005439169.tif 000125
【０３４４】
化合物６４（０．００３１モル）を６ＮのＨＣｌ／２−プロパノール（２５ｍｌ）とＨＯＡｃ（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を還流下で４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。その残留物を２−プロパノールに入れて撹拌した。沈澱物を濾過で取り出し後、乾燥させることで化合物６５を塩酸塩（・ＨＣｌ）として１．０９ｇ（８５％）得た。
【０３４５】
実施例Ｂ２９
ａ）化合物６６の製造
【０３４６】
【化１２１】
0005439169.tif 000126
【０３４７】
中間体２（０．００８３５モル）と３−ヒドラジノプロパンニトリル（０．００８３５モル）をエタノール（１００ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら２時間還流させた。溶媒を蒸発させた。その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＨ３ＯＨを９９／１そして９８／２）で精製した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物６６を３．４４ｇ（９９％）得た。
ｂ）化合物６７の製造
【０３４８】
【化１２２】
0005439169.tif 000127
【０３４９】
化合物６６（０．００４１モル）を６ＮのＨＣｌ水溶液（２５ｍｌ）とＨＯＡｃ（２５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら４時間還流させた。溶媒を蒸発させた。その残留物を２−プロパノンに入れて撹拌した。沈澱物を濾過で取り出し後、乾燥させた（生成物がＮＨ４Ｃｌを２モル含有）。その残留物をＨ２Ｏで取り上げた後、ＮａＨＣＯ３水溶液で中和してｐＨを７にした。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させることで化合物６７を０．４３５ｇ得た。
【０３５０】
実施例Ｂ３０
化合物６８の製造
【０３５１】
【化１２３】
0005439169.tif 000128
【０３５２】
中間体１９（０．０００９モル）をＴＦＡ（１０ｍｌ）とＣＨ３ＯＨ（０．５ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を４時間撹拌した。次に、その反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３／氷溶液の中に固体状ＮａＨＣＯ３と一緒に注ぎ出した。その混合物にＥｔＯＡｃ（２ｘ）を用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離して飽和ＮａＨＣＯ３溶液そして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＢｉｏｔａｇｅ  ２５Ｍカラムで精製（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２−５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）した。生成物画分を集めた後、溶媒を蒸発させることで化合物６８を０．４ｇ得た。
【０３５３】
実施例Ｂ３１
化合物３３の製造
【０３５４】
【化１２４】
0005439169.tif 000129
【０３５５】
中間体２６（０．０１１０モル）とＥｔ３ＮをＴＨＦに入れることで生じさせた混合物に水添を１０％Ｐｄ／Ｃを触媒として用いてチオフェン溶液（１ｍｌ；ＤＩＰＥ中４％）の存在下で受けさせた。Ｈ２（１当量）吸収後、触媒を濾過で除去した後、その濾液に蒸発による濃縮を受けさせた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた後、水で洗浄した。その有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、その濾液に蒸発による濃縮を受けさせた。その残留物をＣＨ３ＯＨから結晶化させ、濾過で取り出した後、乾燥させることで化合物３３を３．１３ｇ（６８％）得た。
【０３５６】
実施例Ｂ３２
化合物３９の製造
【０３５７】
【化１２５】
0005439169.tif 000130
【０３５８】
反応を１４０℃で３２時間実施した。中間体２９（０．０１２３モル）とエタンアミン（１０ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物に蒸発による濃縮を受けさせた。その残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２＋５％のＣＨ３ＯＨ）で精製した。生成物画分を集めた後、蒸発による濃縮を実施した。その残留物をＣＨ３ＣＮから結晶化させ、濾過で取り出した後、乾燥させることで化合物３９を２．９７１ｇ（６０％）得た。
【０３５９】
実施例Ｂ３３
化合物４５の製造
【０３６０】
【化１２６】
0005439169.tif 000131
【０３６１】
中間体２６（０．０１３０モル）をＴＨＦ（７５ｍｌ）に溶解させ、１−メチル−２−ピロリジノン（１５ｍｌ）を加えた後、Ｎ２下でアセチルアセトン鉄（ＩＩＩ）（０．００１３モル）を加え、その結果として得た混合物を氷浴上で冷却した。ＣＨ３ＭｇＢｒ（０．０５２０モル、Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ）をゆっくり加えた。１０分後にＣＨ３ＯＨ（３０ｍｌ）を滴下した。その反応混合物を１５分間撹拌した後、蒸発による濃縮を実施した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、水で洗浄した後、デカライトを用いた濾過を実施した。その有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、蒸発による濃縮を実施した。その残留物をシリカカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２からＣＨ２Ｃｌ２＋５％のＣＨ３ＯＨ）で精製した。生成物画分に蒸発による濃縮を受けさせた。その残留物をＣＨ３ＯＨから結晶化させ、濾過で取り出した後、乾燥させることで化合物４５を０．８４３ｇ得た。
【０３６２】
化合物４４の調製をスキーム１３に従って調製した中間体を用いて出発して実施例Ｂ３３に記述した様式と同様な様式で実施した。
【０３６３】
【化１２７】
0005439169.tif 000132
【０３６４】
実施例Ｂ３４
化合物４６の製造
【０３６５】
【化１２８】
0005439169.tif 000133
【０３６６】
中間体３１（０．０１１３モル）とアセチルアセトン鉄（ＩＩＩ）（０．００１１モル）を１−メチル−２−ピロリジノン（８ｍｌ）とＴＨＦ（１２０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液を窒素雰囲気下で氷浴の中に置いて冷却した。ＣＨ３ＭｇＢｒ（２２ｍｌ）を内部温度が８℃を超えないように非常にゆっくり加えた（発熱反応）。その褐色の混合物を氷浴で冷却しながら約６ｍｌのＣＨ３ＯＨで反応を消滅させた。次に、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えた後の混合物にＥｔＯＨ（３ｘ）を用いた抽出を受けさせた。その水相を１
ＮのＮａＯＨでアルカリ性（ｐＨを約１０）にした後、ＥｔＯＡｃ（２ｘ）を用いた抽出を実施した。そのＥｔＯＡｃ抽出液を一緒にして希釈した１ＮのＮａＯＨ（ｐＨ約１０）そして食塩水で洗浄した。有機溶媒を蒸発させた後、その残留物をＥｔＯＨと少量のＴＨＦから結晶化させた。沈澱物を濾過で取り出した後、乾燥させた（０．９１６ｇ）。その残留物をＨＰＬＣ方法Ｂで精製した。溶媒を蒸発させている間に材料が結晶化した。その生成物を濾過で取り出し、ＥｔＯＨそしてＤＩＰＥで洗浄することで化合物４６を白色の固体として得た。
【０３６７】
実施例Ｂ３５
化合物２６の製造
【０３６８】
【化１２９】
0005439169.tif 000134
【０３６９】
中間体３５（０．０００４モル）とシクロプロパノールメタンアミンの塩酸塩（１：１）（０．０００８モル）とＨＯＢｔ（０．００１２モル）とＥＤＣＩ（０．００１２モル）とＤＩＰＥＡ（０．００２モル）をＤＭＦ（３ｍｌ）に入れることで生じさせた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、その反応混合物をＨ２Ｏの中に注ぎ込んだ後、その混合物にＣＨ２Ｃｌ２を用いた抽出を受けさせた。その有機層を分離して１ＮのＮａＯＨ溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過した後、溶媒を蒸発させた。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２から結晶化させた。その結晶を濾過で取り出しした後、乾燥させることで化合物２６を０．０６７ｇ（３９％）得た。
【０３７０】
表１から５に、一般スキームおよびこの上に例示した手順に従って調製したあらゆる化合物を示す。縦列「調製」に、個々の化合物を調製した一般的スキームの番号および特定化合物の番号を示す。この縦列にまた個々の化合物の塩形態も示す。
【０３７１】
【表５】
0005439169.tif 000135
【０３７２】
【表６】
0005439169.tif 000136
【０３７３】
【表７】
0005439169.tif 000137
【０３７４】
【表８】
0005439169.tif 000138
【０３７５】
【表９】
0005439169.tif 000139
【０３７６】
【表１０】
0005439169.tif 000140
【０３７７】
【表１１】
0005439169.tif 000141
【０３７８】
【表１２】
0005439169.tif 000142
【０３７９】
【表１３】
0005439169.tif 000143
【０３８０】
【表１４】
0005439169.tif 000144
【０３８１】
【表１５】
0005439169.tif 000145
【０３８２】
【表１６】
0005439169.tif 000146
【０３８３】
【表１７】
0005439169.tif 000147
【０３８４】
【表１８】
0005439169.tif 000148
【０３８５】
【表１９】
0005439169.tif 000149
【０３８６】
【表２０】
0005439169.tif 000150
【０３８７】
【表２１】
0005439169.tif 000151
【０３８８】
【表２２】
0005439169.tif 000152
【０３８９】
【表２３】
0005439169.tif 000153
【０３９０】
【表２４】
0005439169.tif 000154
【０３９１】
【表２５】
0005439169.tif 000155
【０３９２】
【表２６】
0005439169.tif 000156
【０３９３】
【表２７】
0005439169.tif 000157
【０３９４】
【表２８】
0005439169.tif 000158
【０３９５】
【表２９】
0005439169.tif 000159
【０３９６】
Ｃ．化合物の同定
本発明の化合物をＬＣＭＳで特徴付ける目的下記の方法を用いた。
【０３９７】
一般的手順Ａ
脱気装置が備わっている４式ポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン（４０℃に設定）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下の個々の方法に指定する如きカラムを含有して成るＡｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ２７９０（Ｗａｔｅｒｓ）装置を用いてＨＰＬＣ勾配をかけた。カラムから出る流れを分割してＭＳ検出器に送った。ＭＳ検出器にはエレクトロスプレーイオン化源が備わっていた。０．１秒のドウェル時間を用いて１秒間に１００から１０００まで走査することで質量スペクトルを取得した。毛細管針の電圧を３ｋＶにしそして源の温度を１４０℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。
【０３９８】
一般的手順Ｂ
Ｗａｔｅｒｓ  １５１２ポンプを用いてＨＰＬＣ勾配をかけ、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５オートサンプラーが備わっているＷａｔｅｒｓダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下の個々の方法に指定する如きカラムを用いた。カラムから出る流れを分割してＭＳ検出器に送った。イオン化を化合物の種類に応じてエレクトロスプレーまたはＡＰＣＩのいずれかにした。典型的なエレクトロスプレー条件では３．５ｋＶの毛細管針電圧および２５Ｖのコーン電圧を用いる。源の温度を１２０−１５０℃の範囲の温度に維持した（正確な温度を化合物から化合物を基に決定した）。典型的なＡＰＣＩ条件では１７μＡのコロナ放電電流および２５Ｖのコーン電圧を用いる。源の温度を１４０−１６０℃に維持した（正確な温度を化合物から化合物を基に決定した）。脱溶媒和温度を３５０℃にした。０．１秒のドウェル時間を用いて例えば１秒間に１００から６５０または必要ならば１０００
まで走査することで質量スペクトルを取得した。窒素をネブライザーガスとして用いた。
【０３９９】
一般的手順Ｃ
複式ポンプ、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター（５５℃に設定）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下の個々の方法に指定する如きカラムを含有して成るＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）装置を用いてＬＣ勾配をかけた。カラムから出る流れを分割してＭＳ検出器に送った。ＭＳ検出器にはエレクトロスプレーイオン化源が備わっていた。０．０２秒のドウェル時間を用いて０．１８秒間に１００から１０００まで走査することで質量スペクトルを取得した。毛細管針の電圧を３．５ｋＶにしそして源の温度を１４０℃に維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データの取得をＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムを用いて実施した。
【０４００】
一般的手順Ｄ
ポンプ、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）（用いた波長は２２０ｎｍ）、カラムヒーターおよび以下の個々の方法に指定する如きカラムを含有して成るＡｇｉｌｅｎｔ  １１００モジュールを用いてＨＰＬＣ勾配をかけた。カラムから出る流れを分割してＡｇｉｌｅｎｔ  ＭＳＤ  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｇ１９４６ＣおよびＧ１９５６Ａに送った。ＭＳ検出器にはＡＰＩ−ＥＳが備わっていた。１００から１０００まで走査することで質量スペクトルを取得した。毛細管針の電圧を正イオン化モードの場合には２５００Ｖにしそして負イオン化モードの場合には３０００Ｖにした。フラグメンテーション電圧を５０Ｖにした。乾燥用ガスの温度を３５０℃に維持して流量を１０  ｌ／分にした。
【０４０１】
Ｃ．１  ＬＣＭＳ−手順１
一般的手順Ａに加えて、逆相ＨＰＬＣをＣｈｒｏｍｏｌｉｔｈ（４．６ｘ２５ｍｍ）を用いて３ｍｌ／分の流量で実施した。３種類の可動相（可動相Ａ：２５ｍＭの酢酸アンモニウムが９５％＋アセトニトリルが５％；可動相Ｂ：アセトニトリル；可動相Ｃ：メタノール）を用いて０．９分間かけてＡが９６％でＢが２％でＣが２％からＢが４９％でＣが４９％に至らせ、０．３分かけてＢが１００％に至らせそして０．２分間保持する勾配条件で流した。２μｌの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には１０Ｖにしそして負イオン化モードの場合には２０Ｖにした。
【０４０２】
Ｃ．２  ＬＣＭＳ  −  手順２
一般的手順Ａに加えて、逆相ＨＰＬＣをＸｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）を用いて１．６ｍｌ／分の流量で実施した。２種類の可動相（可動相Ａ：メタノールが７０％＋Ｈ２Ｏが３０％；可動相Ｂ：Ｈ２Ｏ中０．１％の蟻酸／メタノールが９５／５）を用いて１２分間かけてＢが１００％からＢが５％＋Ａが９０％に至らせる勾配条件で流した。１０μｌの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には１０Ｖにしそして負イオン化モードの場合には２０Ｖにした。
【０４０３】
Ｃ．３  ＬＣＭＳ  −  手順３
一般的手順Ａに加えて、逆相ＨＰＬＣをＸｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）を用いて１．６ｍｌ／分の流量で実施した。３種類の可動相（可動相Ａ：２５ｍＭの酢酸アンモニウムが９５％＋アセトニトリルが５％；可動相Ｂ：アセトニトリル；可動相Ｃ：メタノール）を用いて６．５分間かけてＡが１００％からＢが５０％でＣが５０％に至らせ、１分かけてＢが１００％に至らせ、Ｂが１００％の状態を１分間にしそして再びＡが１００％の平衡状態に１．５分間置く勾配条件で流した。１０μｌの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には１０Ｖにしそして負イオン化モードの場合には２０Ｖにした。
【０４０４】
Ｃ．４  ＬＣＭＳ  −  手順４
一般的手順Ａに加えて、逆相ＨＰＬＣをＸｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）を用いて１．６ｍｌ／分の流量で実施した。３種類の可動相（可動相Ａ：２５ｍＭの酢酸アンモニウムが９５％＋アセトニトリルが５％；可動相Ｂ：アセトニトリル；可動相Ｃ：メタノール）を用いて６．５分間かけてＡが１００％からＡが１％でＢが４９％でＣが５０％に至らせ、１分かけてＡが１％でＢが９９％に至らせそしてその状態を１分間保持しそして再びＡが１００％の平衡状態に１．５分間置く勾配条件で流した。１０μｌの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には１０Ｖにしそして負イオン化モードの場合には２０Ｖにした。
【０４０５】
Ｃ．５  ＬＣＭＳ  −  手順５
一般的手順Ｂに加えて、逆相ＨＰＬＣをＷａｔｅｒｓ  Ｘｔｅｒｒａ  ＭＳ  ５μ  Ｃ１８カラム（４．６ｘ１００ｍｍ；プラスガードカートリッジ）を用いて２ｍｌ／分の流量で実施した。２種類の可動相（可動相Ａ：重炭酸アンモニウムが１０ｍＭの水；可動相Ｂ：アセトニトリル）を用いて流量を２ｍｌ／分にして３．５分かけてＡが９５％からＢが９５％にして２分間保持する勾配条件で流した。典型的には含めて２μｌから７μｌの範囲の注入体積を用いた。
【０４０６】
Ｃ．６  ＬＣＭＳ  −  手順６
一般的手順Ａに加えて、カラムヒーターを６０℃に設定した。逆相ＨＰＬＣをＸｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）を用いて１．６ｍｌ／分の流量で実施した。３種類の可動相（可動相Ａ：２５ｍＭの酢酸アンモニウムが９５％＋アセトニトリルが５％；可動相Ｂ：アセトニトリル；可動相Ｃ：メタノール）を用いて６．５分間かけてＡが１００％からＢが５０％でＣが５０％に至らせ、０．５分かけてＢが１００％に至らせそしてその条件を１分間保持しそして再びＡが１００％の平衡状態に１．５分間置く勾配条件で流した。１０μｌの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には１０Ｖにしそして負イオン化モードの場合には２０Ｖにした。
【０４０７】
Ｃ．７  ＬＣＭＳ  −  手順７
一般的手順Ａに加えて、逆相ＨＰＬＣをＸｂｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）を用いて１．６ｍｌ／分の流量で実施した。２種類の可動相（可動相Ａ：メタノールが７０％＋Ｈ２Ｏが３０％；可動相Ｂ：Ｈ２Ｏ中０．１％の蟻酸／メタノールが９５／５）を用いて１２分間かけてＢが１００％からＢが５％＋Ａが９５％に至らせる勾配条件で流した。１０μｌの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には１０Ｖにしそして負イオン化モードの場合には２０Ｖにした。
【０４０８】
Ｃ．８  ＬＣＭＳ  −  手順８
一般的手順Ｃに加えて、逆相ＨＰＬＣを橋状エチルシロキサン／シリカ（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ）を用いて０．８ｍｌ／分の流量で実施した。２種類の可動相（可動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％の蟻酸／メタノールが９５／５；可動相Ｂ：メタノール）を用いて１．３分間かけてＡが９５％からＡが５％でＢが９５％に至らせて０．２分間保持する勾配条件で流した。０．５μｌの注入体積を用いた。コーン電圧を正イオン化モードの場合には１０Ｖにしそして負イオン化モードの場合には２０Ｖにした。
【０４０９】
Ｃ．９  ＬＣＭＳ  −  手順９
一般的手順Ｄに加えて、逆相ＨＰＬＣをＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱ  Ｓ−５μｍ、１２ｎｍカラム（２．０ｘ５０ｍｍ）を用いて０．８ｍｌ／分の流量で実施した。２種類の可動相（可動相Ａ：ＴＦＡが０．１％の水；可動相Ｂ：ＴＦＡが０．０５％のアセトニトリル）を用いて３．４分間かけてＡが９０％でＢが１０％からＢが１００％に至らせて０．１分
間保持する勾配条件で流した。２μｌの典型的注入体積を用いた。カラムの温度を５０℃にした。
【０４１０】
Ｃ．１０  ＬＣＭＳ  −  手順１０
一般的手順Ｄに加えて、逆相ＨＰＬＣをＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ、５０ｘ２．０ｍｍ  ５μｍカラムを用いて０．８ｍｌ／分の流量で実施した。２種類の可動相（可動相Ａ：ＴＦＡが０．１％の水；可動相Ｂ：ＴＦＡが０．０５％のアセトニトリル）を用いた。最初にＡが９０％でＢが１０％の状態を０．８分間保持した。次に、３．７分間かけてＡが２０％でＢが８０％に至らせて３分間保持する勾配をかけた。２μｌの典型的注入体積を用いた。オーブンの温度を５０℃にした（ＭＳ極性：正）。
【０４１１】
Ｃ．１１  ＬＣＭＳ  −  手順１１
一般的手順Ｄに加えて、逆相ＨＰＬＣをＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ、５０ｘ２．０ｍｍ  ５μｍカラムを用いて０．８ｍｌ／分の流量で実施した。２種類の可動相（可動相Ａ：ＴＦＡが０．１％の水；可動相Ｂ：ＴＦＡが０．０５％のアセトニトリル）を用いた。最初にＡが１００％を１分間保持した。次に、４分間かけてＡが４０％でＢが６０％に至らせて２．５分間保持する勾配をかけた。２μｌの典型的注入体積を用いた。オーブンの温度を５０℃にした（ＭＳ極性：正）。
【０４１２】
融点
融点の測定をＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）、Ｂｕｃｈｉ融点装置またはＷＲＳ−２Ａデジタル融点装置（Ｓｈａｎｇｈａｉ  Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ  ａｎｄ
Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏ．Ｌｔｄ）を用いて実施した。値をピーク値または溶融範囲のいずれかで示し、その得た値は、そのような分析方法に通常関連した実験不確実さを伴う。
【０４１３】
旋光
旋光の測定を偏光計を用いて実施した。［α］Ｄ２０は、ナトリウムが示すＤ線の波長（５８９ｎｍ）の光を用いて２０℃の温度で測定した偏光を示す。ＭｅＯＨを溶媒として用いた。セル路長を１ｄｍにする。実際の値の後に旋光の測定で用いた溶液の濃度を記述する。
【０４１４】
【表３０】
0005439169.tif 000160
【０４１５】
【表３１】
0005439169.tif 000161
【０４１６】
【表３２】
0005439169.tif 000162
【０４１７】
【表３３】
0005439169.tif 000163
【０４１８】
【表３４】
0005439169.tif 000164
【０４１９】
【表３５】
0005439169.tif 000165
【０４２０】
【表３６】
0005439169.tif 000166
【０４２１】
【表３７】
0005439169.tif 000167
【０４２２】
【表３８】
0005439169.tif 000168
【０４２３】
Ｄ．薬理学的実施例
実施例Ｄ．１ａ：Ｃａ２＋フラックスイメージング（ＦＬＩＰＲ）（プロトコルＡ）
ヒトα７野生型配列（ｈα７−ｗｔ  ｎＡＣｈＲ）をコードするｃＤＮＡクローン（これのコード領域はプロモーターの下流に位置する）を一般的には哺乳動物細胞、特にラットＧＨ４Ｃｌ細胞の中で安定に発現させると、結果として哺乳動物細胞の表面上に機能的α７  ｎＡＣｈＲが現れる。この技術はα７野生型蛋白質の機能を評価する有力な手段を与えるものである。α７ニコチン性受容体のカチオン透過性は優先的にカルシウムに好都合であること考慮して、ＧＨ４Ｃｌ細胞株の中で安定に発現させたｈα７−ｗｔ  ｎＡＣｈＲを通るＣａ２＋フラックスの蛍光イメージングを本発明の化合物が示すモジュレーター活性を評価する１番目の手段として用いた。
【０４２４】
材料
ａ）検定用緩衝液
ＨＥＰＥＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ベルギー）を１０ｍＭ、ＣａＣｌ２を最終濃度が５ｍＭになる量、ウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  ＮＶ、ベルギー）を０．１％、プロベネシド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  ＮＶ、ベルギー）を２．５ｍＭ補充したハンクス緩衝食塩溶液（ＨＢＳＳ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ベルギー）。
ｂ）カルシウム感受性色素−Ｆｌｕｏ−４ＡＭ
Ｆｌｕｏ−４ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、米国）をプルロン酸（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、米国）を１０％含有させておいたＤＭＳＯに溶解させることでストック溶液を生じさせ、それを一定分量に分けた後、後で使用するまで−２０℃で貯蔵した。実験日にＦｌｕｏ−４ＡＭストックを解凍させた後、ＤＭＥＭ／Ｆ１２（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ベルギー）に入れて最終濃度が４μＭになるように希釈した。
ｃ）９６穴プレート
ＢＤ  Ｂｉｏｃｏａｔポリ−Ｄ−リシン９６穴黒色／透明プレート（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、ベルギー）。
ｄ）カルシウムフラックス測定。
【０４２５】
蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｓｕｎｎｙａｖｌｅ、米国）を用いて細胞内遊離カルシウムフラックスシグナルを測定した。
【０４２６】
方法
ｈα７−ｗｔ  ｎＡＣｈＲを発現する細胞の単層を多穴プレート、詳細にはポリ−Ｄ−リシンで被覆しておいた９６穴プレート（側面が黒色で底が透明）内で２４時間増殖させた後、蛍光カルシウム指示液を充填、特別な態様ではｆｌｕｏ−３またはｆｌｕｏ−４  ＡＭを充填して９０分間置き、更により特別な態様ではｆｌｕｏ−４  ＡＭを充填して９０分間置き、好適な態様ではｆｌｕｏ−４  ＡＭを充填して６０分間置いた。
【０４２７】
ＦＬＩＰＲ中の細胞蛍光を絶えず監視しながら試験を受けさせるべき化合物を前記充填を受けさせておいた細胞にα７ニコチン性受容体作動薬と一緒に加えることでＰＡＭ活性を実時間で検出した。化合物が示すピーク蛍光反応の方が作動薬単独による反応よりも大きい場合、そのような化合物はα７  ｎＡＣｈＲ  ＰＡＭであると見なした。特別な態様におけるα７ニコチン性受容体作動薬はコリンであり、より特別な態様では、コリンを最大濃度以下の１００μＭの濃度で加えた。本発明のさらなる設定では、試験を受けさせる化合物の添加をα７ニコチン性受容体作動薬を添加する前、特別な態様では前記作動薬を添加する２０分前、より特別な態様では前記作動薬を添加する１０分前、更により特別な態様では前記作動薬を添加する１０分前に実施した。
【０４２８】
コリンまたは検定用緩衝液を単独で加えた穴が示したピーク蛍光における差からコリンに対する対照反応を各プレート毎に計算した。本発明の化合物に試験を０．１μＭから５０μＭの範囲の濃度で受けさせた。化合物に試験をそれらが最大の効果を示す濃度、典型的には０．１μＭから５０μＭの濃度で受けさせた時の効力が少なくとも５００％の場合、そのような化合物は興味の持たれる活性を示すと見なした（ＰＡＭが存在しない時に１００μＭのコリンが示す効力を１００％として定義した）。本化合物は、また、ヒト野生型α７受容体を安定に過剰発現するＧＨ４Ｃｌ細胞における全細胞パッチクランプ電気生理学で測定した時にコリンに対する反応を増強する効果も有する。
【０４２９】
実施例Ｄ．１ｂ：Ｃａ２＋フラックスイメージング（ＦＤＳＳ）（プロトコルＢ）
材料
ａ）検定用緩衝液
ＨＥＰＥＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ベルギー）を１０ｍＭ、ＣａＣｌ２を最終濃度が５ｍＭになる量、ウシ血清アルブミン（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  ＮＶ、ベルギー）を０．１％補充したハンクス緩衝食塩溶液（ＨＢＳＳ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ベルギー）。
ｂ）カルシウム感受性色素−Ｆｌｕｏ−４ＡＭ
Ｆｌｕｏ−４ＡＭ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、米国）をプルロン酸（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、米国）を１０％含有させておいたＤＭＳＯに溶解させることでストック溶液を生じさせ、これをプロベネシド（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  ＮＶ、ベルギー）を５ｍＭ補充しておいた検定用緩衝液で最終濃度が２μＭになるように希釈した。
ｃ）３８４穴プレート
ＰＤＬで前以て被覆しておいたＢｌａｃｋ  ３８４穴プレート黒色／透明プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ、米国）。
ｄ）カルシウムフラックス測定。
【０４３０】
機能的薬剤選別装置（ＦＤＳＳ、Ｈａｍａｍａｔｓｕ）を用いて細胞内遊離カルシウムフラックスシグナルを測定した。
【０４３１】
方法
ｈα７−ｗｔ  ｎＡＣｈＲを発現する細胞の単層を多穴プレート、詳細にはポリ−Ｄ−リシンで被覆しておいた３８４穴プレート（側面が黒色で底が透明）内で２４時間増殖させた後、蛍光カルシウム指示液を充填、特別な態様ではｆｌｕｏ−４  ＡＭを充填して１２０分間置いた。
【０４３２】
ＦＤＳＳ中の細胞蛍光を絶えず監視しながら試験を受けさせるべき化合物を前記充填を受けさせておいた細胞にα７ニコチン性受容体作動薬と一緒に加えることでＰＡＭ活性を実時間で検出した。化合物が示すピーク蛍光反応の方が作動薬単独による反応よりも大きい場合、そのような化合物はα７  ｎＡＣｈＲ  ＰＡＭであると見なした。特別な態様におけるα７ニコチン性受容体作動薬はコリンであり、より特別な態様では、コリンを最大濃度以下の１００μＭの濃度で加えた。本発明のさらなる設定では、試験を受けさせる化合物の添加をα７ニコチン性受容体作動薬を添加する前、特別な態様では前記作動薬を添加する１０分前に実施した。
【０４３３】
コリンまたは検定用緩衝液を単独で加えた穴が示したピーク蛍光における差からコリンに対する対照反応を各プレート毎に計算した。本発明の化合物に試験を０．０１μＭから３０μＭの範囲の濃度で受けさせた。化合物に試験を３０μＭの濃度で受けさせた時にコリンのシグナルを少なくとも５００％高くする場合、そのような化合物は興味の持たれる活性を示すと見なした（ＰＡＭが存在しない時に１００μＭのコリンが示す効力を１００％として定義した）。本化合物は、また、ヒト野生型α７受容体を安定に過剰発現するＧＨ４Ｃｌ細胞における全細胞パッチクランプ電気生理学で測定した時にコリンに対する反応を増強する効果も有する。
【０４３４】
実施例Ｄ．２：パッチクランプ電流記録
哺乳動物細胞を用いたパッチクランプ記録は、リガンド依存性イオンチャンネルのサブユニットであると考えられる膜結合蛋白質の機能を評価する有力な手段を与えるものである。前記蛋白質を内因性もしくは外因性リガンドで活性化させると受容体に関連した孔が開放されて、その中を通ってイオンが電気化学的勾配を下流に流れる。ｈα７−ｗｔ  ｎＡＣｈＲを発現するＧＨ４Ｃｌ組換え型細胞株の場合にカルシウムが前記受容体を優先的に通り抜けることは、ＡＣｈ、コリンおよび他のニコチン性リガンドによって活性化した時にカルシウムが細胞の中に流れ込むことでカルシウムの流れがもたらされることを意味する。前記受容体は作動薬の存在下で急速に脱感作を起こすことから、作動薬を加える時と同時に受容体の反応がある程度または完全に脱感作しないように、溶液の切り替えを非常に迅速（＜１００ミリ秒）に行うことが可能な塗布装置を用いることが重要である。従って、ニコチン性効力の増強を評価するに便利な２番目の技術は、ｈα７−ｗｔ  ｎＡＣｈＲ発現ＧＨ４Ｃｌ細胞を用いたパッチクランプ記録を迅速塗布装置と一緒に用いる技術
である。
【０４３５】
材料
ａ）検定用緩衝液
外部記録用溶液を１５２ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのカルシウム、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．３で構成させた。内部記録用溶液を１４０ｍＭのＣｓＣｌ、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのＥＧＴＡ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、ｐＨ７．３で構成させた。
ｂ）パッチクランプ記録をパッチクランプ増幅器（Ｍｕｌｔｉｃｌａｍｐ  ７００Ａ、Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＣＡ、米国）を用いて実施した。ｈα７−ｗｔ  ｎＡＣｈＲ発現ＧＨ４Ｃｌ細胞にパッチクランプを内部記録用溶液を充填した時の先端抵抗が１．５−３ＭΩのホウケイ酸塩ガラス電極を用いた全細胞形態（Ｈａｍｉｌｌ他、１９８１）で受けさせた。膜抵抗が＞５００ＭΩ、より好適には１ＧΩになるようにしそして直列抵抗が＜１５ＭΩになるようにすることに加えて直列抵抗を少なくとも６０％補うことで細胞に関する記録を実施した。膜電位を−７０ｍＶに固定した。
ｃ）作動薬
ＡＣｈ、コリンをＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ  ＮＶ（ベルギー）から購入した。
ｄ）化合物の添加
対照、作動薬およびＰＡＭ化合物をｈα７−ｗｔ  ｎＡＣｈＲ発現ＧＨ４Ｃｌ細胞に加える目的で溶液を迅速に切り替えるに適した（切り替え解像時間が＜１００ミリ秒の）１６チャンネルＤｙｎｆｌｏｗ  ＤＦ−１６マイクロ流体工学装置（Ｃｅｌｌｅｃｔｒｉｃｏｎ、スゥエーデン）を用いた。
【０４３６】
方法
ｈα７−ｗｔ  ｎＡＣｈＲ発現ＧＨ４Ｃｌ細胞をＤｙｎａｆｌｏｗ潅流チャンバ内で外部記録用溶液に入れた後、２０分間に及んで沈降させた。個々の細胞に全細胞パッチを受けさせ（ｗｈｏｌｅ−ｃｅｌｌ  ｐａｔｃｈｅｄ）た後、パッチピペットを用いてチャンバの底から穏やかに吸い上げて外部記録用溶液の連続的に流れる潅流（１２μｌ／分）の中に入れた。試験を受けさせるべき化合物をその充填した細胞に前以て加えておいた後に細胞膜の電流を絶えず監視しながらα７ニコチン性受容体作動薬を加えることでＰＡＭの活性を実時間で検定した。化合物が示す電流反応の方が作動薬単独による反応よりも大きい場合、そのような化合物はα７  ｎＡＣｈＲ  ＰＡＭであると見なした。特別な態様では、α７ニコチン性受容体作動薬を非選択的ニコチン性作動薬で活性化させ、より特別な態様における作動薬はコリンであり、更により特別な態様では、コリンを最大以下の濃度である１ｍＭの濃度で加えた。本発明のさらなる設定では、試験を受けさせる化合物の添加をα７ニコチン性受容体作動薬を添加する前、より特別な態様では前記作動薬を添加する３０秒前、更により特別には前記作動薬を添加する５秒前に実施した。コリンを最大量以下の量で加えた時に各細胞の中に誘発された電流の曲線下の面積（２５０ミリ秒間）から対照反応を計算した。その曲線下の面積は経時的な正味の電流の積分値であり、チャンネルを通る全イオンフラックスの一般的代表例である。積極的アロステリックモジュレーターによって誘発された作動薬効力向上の計算を作動薬の反応の「曲線下の面積」（ＡＵＣ）の増強パーセントとして実施した。本発明の化合物によってＡＵＣが対照のＡＵＣよりも大きくなるように増強されることは、それらが有用な治療活性を有すると予測されることを示している。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．、サンディエゴ、ＣＡ）を用いてデータをロジスティック方程式に適合させることでＥＣ５０値（効力）、最大効果（効力％）および勾配の傾きを推定した。
【０４３７】
上部高原部を伴う明確な正弦曲線が得られた時の最大効果の半分に関係した濃度としてＥＣ５０（またはｐＥＣ５０）を測定した。当該化合物が最大濃度の時に示す活性が上部高原部に到達しなかった場合、ＥＣ５０（またはｐＥＣ５０）がその最大濃度より低いと
して定義した（表８に「＜５」として示した）。
【０４３８】
【表３９】
0005439169.tif 000169
【０４３９】
【表４０】
0005439169.tif 000170
【０４４０】
【表４１】
0005439169.tif 000171
【０４４１】
【表４２】
0005439169.tif 000172
【０４４２】
【表４３】
0005439169.tif 000173
【０４４３】
【表４４】
0005439169.tif 000174