(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0005536647.tif 000306
［式中、
Ｙは−Ｃ1〜6アルキル−ＮＲ3−ＣＯ−Ｃ1〜6アルキル−；−Ｃ1〜6アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ1−Ｃ1〜6アルキル−；−Ｃ1〜6アルキル−Ｈｅｔ2−ＣＯ−ＮＲ4−Ｃ1〜6アルキル−；もしくは−Ｃ1〜6アルキル−ＮＲ3−ＣＯ−Ｃ1〜6アルキル−ＮＲ4−ＣＯ−Ｃ1〜6アルキル−を表し；ここで、−Ｃ1〜6アルキル−ＮＲ3−ＣＯ−Ｃ1〜6アルキル−；−Ｃ1〜6アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ1−Ｃ1〜6アルキル−；−Ｃ1〜6アルキル−Ｈｅｔ2−ＣＯ−ＮＲ4−Ｃ1〜6アルキル−；もしくは−Ｃ1〜6アルキル−ＮＲ3−ＣＯ−Ｃ1〜6アルキル−ＮＲ4−ＣＯ−Ｃ1〜6アルキル−のいずれかにおける各−Ｃ1〜6アルキル−は、場合によりそして独立してヒドロキシ、フェニルもしくはＨｅｔ3から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｘ1は直接結合、−Ｏ−；−ＮＲ5−もしくは−Ｃ1〜4アルキル−ＮＲ6−を表し、ここで、−Ｃ1〜4アルキル−部分はフェニル環に直接結合しており；
Ｘ2は直接結合もしくは−Ｃ1〜4アルキル−ＮＲ7−を表し、ここで、−Ｃ1〜4アルキル−部分はピロロピリミジン環系に直接結合しており；
Ｑは水素、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｈｅｔ5、−ＮＲ9Ｒ10、Ｃ1〜4アルキル−Ｏ−、Ｃ3〜6シクロアルキル−Ｏ−、Ｈｅｔ6−Ｏ−、Ａｒ1−Ｏ、Ｃ1〜4アルキル−Ｓ（Ｏ）1〜2−、Ｃ3〜6シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）1〜2−、Ｈｅｔ7−Ｓ（Ｏ）1〜2−、Ａｒ2−Ｓ（Ｏ）1〜2、Ｃ1〜4アルキル−Ｓ−もしくはＣ3〜6シクロアルキル−Ｓ−を表し；
Ｒ1およびＲ2は各々独立して水素；ハロ；ヒドロキシ；Ｃ1〜6アルキル；Ｃ3〜6シクロアルキル；Ｃ1〜4アルキル−Ｏ−；Ｃ3〜6シクロアルキル−Ｏ−；Ｈｅｔ4；シアノ；ハロ、ヒドロキシもしくはＣ1〜4アルキル−Ｏ−から選択される１個または可能な場合２、３個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ1〜6アルキル；ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜4アルキル−Ｏ−、Ｃ1〜4アルキル−Ｏ−Ｃ1〜4アルキル−Ｏ−、フェニル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ3〜6シクロアルキル−ＮＨ−ＣＯ−、Ｈｅｔ8−Ｏ−、Ｈｅｔ9−ＣＯ−、Ａｒ3−Ｏ−、Ａｒ4−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ1−Ｓ−、Ａｒ6−Ｓ−、ＨｅｔＡｒ1−Ｓ−、チアゾリル−ＮＲ11−、ピリジニル−ＮＲ12−、ピラジニル−ＮＨ−、Ｃ1〜4アルキル−Ｏ−Ｃ1〜4アルキル−ＮＲ13−、Ａｒ7−ＮＨ−、ＨｅｔＡｒ2−ＮＨ−から選択される１個または可能な場合２、３個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ1〜4アルキル−Ｏ−；ハロ、ヒドロキシもしくはＣ1〜4アルキル−Ｏ−から選択される１個または可能な場合２、３個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ3〜6シクロアルキル−Ｏ−；ピラニル−Ｏ−；テトラヒドロフラン−Ｏ−；Ａｒ8−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−；Ｃ1〜6アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−；Ｃ3〜6シクロアルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−；Ｃ3〜6シクロアルキル−Ｃ1〜4アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ14−、Ｃ1〜4アルキル−Ｏ−ＮＲ15−、Ａｒ5−ＮＨ−を表し；
Ｒ3およびＲ4は各々独立して水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルキル−Ｏ−、モルホリニルもしくはピペラジニルで置換されたＣ1〜4アルキル；またはＣ3〜6シクロアルキルを表し；
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は各々独立して水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキルまたはＣ1〜4アルキル−Ｏ−、Ｃ3〜6シクロアルキル、フェニルもしくはピリジルで置換されたＣ1〜4アルキルを表し；
Ｒ8は水素、Ｃ1〜6アルキルもしくはＣ3〜6シクロアルキルを表し；
Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12およびＲ13は各々独立して水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキルを表し；
Ｒ14およびＲ15は各々独立して水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキルもしくはベンジルを表し；
Ａｒ1、Ａｒ2、Ａｒ3、Ａｒ4、Ａｒ5、Ａｒ6、Ａｒ7およびＡｒ8は各々独立して場合によりハロ、シアノ、アミノ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルキル−Ｏ−、ハロ−Ｃ1〜4アルキル、ポリハロ−Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルキルオキシＣ1〜4アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ1〜4アルキルから選択される１個または可能な場合２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｈｅｔ1およびＨｅｔ2は各々独立してピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルもしくはアゼチジニルを表し；
Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ4、Ｈｅｔ5、Ｈｅｔ6、Ｈｅｔ7、Ｈｅｔ8およびＨｅｔ9は各々独立してモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、該Ｈｅｔ3、Ｈｅｔ4、Ｈｅｔ5、Ｈｅｔ6、Ｈｅｔ7、Ｈｅｔ8およびＨｅｔ9は独立してそして場合によりハロ、シアノ、アミノ、Ｃ1〜4アルキル、ハロ−Ｃ1〜4アルキル、ポリハロ−Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、フェニル、ヒドロキシ−Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルキルオキシＣ1〜4アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ1〜4アルキルから選択される１個または可能な場合２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
ＨｅｔＡｒ1およびＨｅｔＡｒ2は各々独立してフェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾチアゾリルよりなる群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール環系を表す］
の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容しうる付加塩および立体化学的異性体。
【請求項２】
式：
【化２】
0005536647.tif 000307
［式中、
Ｙは−Ｃ1〜6アルキル−ＮＲ3−ＣＯ−Ｃ1〜6アルキル−；−Ｃ1〜6アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ1−Ｃ1〜6アルキル−；−Ｃ1〜6アルキル−Ｈｅｔ2−ＣＯ−ＮＲ4−Ｃ1〜6アルキル−；もしくは−Ｃ1〜6アルキル−ＮＲ3−ＣＯ−Ｃ1〜6アルキル−ＮＲ4−ＣＯ−Ｃ1〜6アルキル−を表し；ここで、−Ｃ1〜6アルキル−ＮＲ3−ＣＯ−Ｃ1〜6アルキル−；−Ｃ1〜6アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ1−Ｃ1〜6アルキル−；−Ｃ1〜6アルキル−Ｈｅｔ2−ＣＯ−ＮＲ4−Ｃ1〜6アルキル−；もしくは−Ｃ1〜6アルキル−ＮＲ3−ＣＯ−Ｃ1〜6アルキル−ＮＲ4−ＣＯ−Ｃ1〜6アルキル−のいずれかにおける各−Ｃ1〜6アルキル−は、場合によりそして独立してヒドロキシ、フェニルもしくはＨｅｔ3から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｘ1は直接結合、−Ｏ−；−ＮＲ5−もしくは−Ｃ1〜4アルキル−ＮＲ6−を表し、ここで、−Ｃ1〜4アルキル−部分はフェニル環に直接結合しており；
Ｘ2は直接結合もしくは−Ｃ1〜4アルキル−ＮＲ7−を表し、ここで、−Ｃ1〜4アルキル−部分はピロロピリミジン環系に直接結合しており；
Ｑは水素、ハロゲン、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、Ｈｅｔ5、−ＮＲ9Ｒ10、Ｃ1〜4アルキル−Ｏ−、Ｃ3〜6シクロアルキル−Ｏ−、Ｈｅｔ6−Ｏ−、Ａｒ1−Ｏ、Ｃ1〜4アルキル−Ｓ（Ｏ）1〜2−、Ｃ3〜6シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）1〜2−、Ｈｅｔ7−Ｓ（Ｏ）1〜2−、Ａｒ2−Ｓ（Ｏ）1〜2、Ｃ1〜4アルキル−Ｓ−もしくはＣ3〜6シクロアルキル−Ｓ−を表し；
Ｒ1およびＲ2は各々独立して水素；ハロ；Ｃ1〜6アルキル；Ｃ3〜6シクロアルキル；Ｃ1〜4アルキル−Ｏ−；Ｃ3〜6シクロアルキル−Ｏ−；Ｈｅｔ4；シアノ；ハロ、ヒドロキシもしくはＣ1〜4アルキル−Ｏ−から選択される１個または可能な場合２、３個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ1〜6アルキル；ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜4アルキル−Ｏ−、フェニルもしくはＣ3〜6シクロアルキルから選択される１個または可能な場合２、３個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ1〜4アルキル−Ｏ−；ハロ、ヒドロキシもしくはＣ1〜4アルキル−Ｏ−から選択される１個または可能な場合２、３個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ3〜6シクロアルキル−Ｏ−；−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ａｒ1；−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ1〜6アルキル；もしくは−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ3〜6シクロアルキルを表し；
Ｒ3およびＲ4は各々独立して水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルキル−Ｏ−、モルホリニルもしくはピペラジニルで置換されたＣ1〜4アルキル；またはＣ3〜6シクロアルキルを表し；
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は各々独立して水素、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキルまたはＣ1〜4アルキル−Ｏ−、Ｃ3〜6シクロアルキル、フェニルもしくはピリジルで置換されたＣ1〜4アルキルを表し；
Ｒ8は水素、Ｃ1〜6アルキルもしくはＣ3〜6シクロアルキルを表し；
Ｒ9およびＲ10は各々独立して水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキルを表し；
Ａｒ1およびＡｒ2は各々独立して場合によりハロ、シアノ、アミノ、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルキル−Ｏ−、ハロ−Ｃ1〜4アルキル、ポリハロ−Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルキルオキシＣ1〜4アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ1〜4アルキルから選択される１個または可能な場合２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｈｅｔ1およびＨｅｔ2は各々独立してピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルもしくはアゼチジニルを表し；
Ｈｅｔ3はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、該Ｈｅｔ3は場合によりハロ、シアノ、アミノ、Ｃ1〜4アルキル、ハロ−Ｃ1〜4アルキル、ポリハロ−Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルキルオキシＣ1〜4アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ1〜4アルキルから選択される１個または可能な場合２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ4はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、該Ｈｅｔ4は場合によりハロ、シアノ、アミノ、Ｃ1〜4アルキル、ハロ−Ｃ1〜4アルキル、ポリハロ−Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルキルオキシＣ1〜4アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ1〜4アルキルから選択される１個または可能な場合２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ5、Ｈｅｔ6およびＨｅｔ7は各々独立してモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、該Ｈｅｔ5、Ｈｅｔ6およびＨｅｔ7は独立してそして場合によりハロ、シアノ、アミノ、Ｃ1〜4アルキル、ハロ−Ｃ1〜4アルキル、ポリハロ−Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルキルオキシＣ1〜4アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ1〜4アルキルから選択される１個または可能な場合２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい］
の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容しうる付加塩および立体化学的異性体。
【請求項３】
Ｙが−Ｃ1〜6アルキル−ＮＲ3−ＣＯ−Ｃ1〜6アルキル−；−Ｃ1〜6アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ1−Ｃ1〜6アルキル−；−Ｃ1〜6アルキル−Ｈｅｔ2−ＣＯ−ＮＲ4−Ｃ1〜6アルキル−；もしくは−Ｃ1〜6アルキル−ＮＲ3−ＣＯ−Ｃ1〜6アルキル−ＮＲ4−ＣＯ−Ｃ1〜6アルキル−を表し；ここで、−Ｃ1〜6アルキル−ＮＲ3−ＣＯ−Ｃ1〜6アルキル−；−Ｃ1〜6アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ1−Ｃ1〜6アルキル−；−Ｃ1〜6アルキル−Ｈｅｔ2−ＣＯ−ＮＲ4−Ｃ1〜6アルキル−；もしくは−Ｃ1〜6アルキル−ＮＲ3−ＣＯ−Ｃ1〜6アルキル−ＮＲ4−ＣＯ−Ｃ1〜6アルキル−のいずれかにおける各−Ｃ1〜6アルキル−が、場合によりそして独立してヒドロキシもしくはフェニルから選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｘ1が直接結合、−Ｏ−；もしくは−Ｃ1〜4アルキル−ＮＲ6−を表し、ここで、−Ｃ1〜4アルキル−部分がフェニル環に直接結合しており；
Ｘ2が直接結合もしくは−Ｃ1〜4アルキル−ＮＲ7−を表し、ここで、−Ｃ1〜4アルキル−部分がピロロピリミジン環系に直接結合しており；
Ｑが水素を表し；
Ｒ1およびＲ2が各々独立して水素；ハロ；Ｃ1〜4アルキル−Ｏ−；Ｈｅｔ4；１個または可能な場合２、３個のハロで置換されたＣ1〜6アルキル；フェニルもしくはＣ3〜6シクロアルキルから選択される１個または可能な場合２、３個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ1〜4アルキル−Ｏ−；−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ａｒ1；もしくは−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ3〜6シクロアルキルを表し；
Ｒ3およびＲ4が各々独立して水素、Ｃ1〜4アルキル；もしくはＣ3〜6シクロアルキルを表し；
Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が各々独立して水素、Ｃ1〜4アルキルまたはＣ1〜4アルキル−Ｏ−、Ｃ3〜6シクロアルキル、フェニルもしくはピリジルで置換されたＣ1〜4アルキルを表し；
Ｒ8が水素を表し；
Ａｒ1が場合によりハロもしくはＣ1〜4アルキル−Ｏ−から選択される１個または可能な場合２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｈｅｔ1およびＨｅｔ2が各々独立してピペリジニルもしくはピロリジニルを表し；
Ｈｅｔ4がモルホリニルを表し、ここで、該Ｈｅｔ4が場合によりハロ、シアノ、アミノ、Ｃ1〜4アルキル、ハロ−Ｃ1〜4アルキル、ポリハロ−Ｃ1〜4アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルキルオキシＣ1〜4アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ1〜4アルキルから選択される１個または可能な場合２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい
請求項１もしくは２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが−Ｃ1〜6アルキル−ＮＲ3−ＣＯ−Ｃ1〜6アルキルを表し；ここで、−Ｃ1〜6アルキル−ＮＲ3−ＣＯ−Ｃ1〜6アルキル−における各−Ｃ1〜6アルキル−が場合によりそして独立してヒドロキシもしくはフェニルから選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｘ1が−Ｏ−を表し；
Ｘ2が−Ｃ1〜4アルキル−ＮＲ7−を表し、ここで、−Ｃ1〜4アルキル−部分がピロロピリミジン環系に直接結合しており；
Ｑが水素を表し；
Ｒ1およびＲ2が各々独立して水素もしくはハロ；Ｃ1〜4アルキル−Ｏ−；１個または可能な場合２もしくは３個のハロで置換されたＣ1〜6アルキル；フェニルで置換されたＣ1〜4アルキル−Ｏ−；−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ａｒ1；もしくは−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ3〜6シクロアルキルを表し；
Ｒ3が水素、Ｃ1〜4アルキル；もしくはＣ3〜6シクロアルキルを表し；
Ｒ7が水素、Ｃ1〜4アルキルまたはＣ3〜6シクロアルキルもしくはフェニルで置換されたＣ1〜4アルキルを表し；
Ｒ8が水素を表し；
Ａｒ1が場合により１個もしくはそれ以上のＣ1〜4アルキル−Ｏ−で置換されていてもよいフェニルを表す
請求項１もしくは２に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが−Ｃ1〜6アルキル−ＮＲ3−ＣＯ−Ｃ1〜6アルキル−を表し；ここで、−Ｃ1〜6アルキル−ＮＲ3−ＣＯ−Ｃ1〜6アルキル−における各−Ｃ1〜6アルキル−が場合によりそして独立してヒドロキシもしくはフェニルから選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｘ1が−Ｏ−を表し；
Ｘ2が−Ｃ1〜4アルキル−ＮＲ7−を表し、ここで、−Ｃ1〜4アルキル−部分がピロロピリミジン環系に直接結合しており；
Ｑが水素を表し；
Ｒ1およびＲ2が各々独立して水素；ハロ；もしくはＣ1〜4アルキル−Ｏ−を表し；
Ｒ3が水素、Ｃ1〜4アルキル；もしくはＣ3〜6シクロアルキルを表し；
Ｒ7が水素、Ｃ1〜4アルキルまたはＣ3〜6シクロアルキルもしくはフェニルで置換されたＣ1〜4アルキルを表し；
Ｒ8が水素を表す
請求項１もしくは２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが−Ｃ1〜6アルキル−ＮＲ3−ＣＯ−Ｃ1〜6アルキル−を表し；ここで、−Ｃ1〜6アルキル−ＮＲ3−ＣＯ−Ｃ1〜6アルキル−における各−Ｃ1〜6アルキル−が非置換であり；
Ｘ1が−Ｏ−を表し；
Ｘ2が−Ｃ1〜4アルキル−ＮＲ7−を表し；
Ｑが水素を表し；
Ｒ1およびＲ2が各々独立して水素；ハロ；もしくはＣ1〜4アルキル−Ｏ−を表し；
Ｒ3がＣ1〜4アルキルを表し；
Ｒ7がＣ1〜4アルキルを表し；
Ｒ8が水素を表す
請求項１もしくは２に記載の化合物。
【請求項７】
オクタヒドロ−１０−メトキシ−１５，１９−ジメチル−３Ｈ−１１，７−メテノ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１８−ヘキサアザシクロヘプタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン，２，１５，１６，１７，１８，１９−ヘキサヒドロ−１５，１８−ジメチル−
７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン，２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１０−メトキシ−１５−メチル−１９−（フェニルメチル）−
Ｎ−（２，３，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−１５，１９−ジメチル−１４−オキソ−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル）−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）−尿素
１０−エトキシ−２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１５，１９−ジメチル−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１５，１９−ジメチル−１０−（フェニルメトキシ）−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１０−メトキシ−１９−メチル−１５−（１−メチルエチル）−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１０−メトキシ−１５−メチル−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ’−（２，３，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−１５，１９−ジメチル−１４−オキソ−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル）−尿素
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（２，３，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−１５，１９−ジメチル−１４−オキソ−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル）−尿素
１０−クロロ−２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１５，１９−ジメチル−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’―（２，３，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−１５，１９−ジメチル−１４−オキソ−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル）−尿素
１０−（シクロプロピルメトキシ）−２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１５，１９−ジメチル−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
１０−（シクロペンチルオキシ）−２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１５，１９−ジメチル−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
Ｎ−シクロペンチル−２−［（２，３，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−１５，１９−ジメチル−１４−オキソ−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル）オキシ］−アセトアミド
１０−［２−（シクロペンチルオキシ）エトキシ］−２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１５，１９−ジメチル−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
１０−（２−エトキシエトキシ）−２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１５，１９−ジメチル−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１５，１９−ジメチル−１０−（１−メチルエトキシ）−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１５，１９−ジメチル−１０−プロポキシ−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（２，３，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−１５，１９−ジメチル−１４−オキソ−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル）−尿素
４−［［（２，３，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−１５，１９−ジメチル−１４−オキソ−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル）オキシ］アセチル］−モルホリン
Ｎ−シクロヘキシル−２−［（２，３，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−１５，１９−ジメチル−１４−オキソ−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル）オキシ］アセトアミド
２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１０−（２−メトキシエトキシ）−１５，１９−ジメチル−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１５，１９−ジメチル−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
Ｎ−シクロプロピル−２−［（２，３，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−１５，１９−ジメチル−１４−オキソ−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル）オキシ］−アセトアミド
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ’−（２，３，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−１５，１９−ジメチル−１４−オキソ−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル）−尿素
２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１０−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−１５，１９−ジメチル−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１０−（２−メトキシエトキシ）−１５−メチル−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
２−［（２，３，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−１５，１９−ジメチル−１４−オキソ−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル）オキシ］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−アセトアミド
１０−（３−エトキシプロポキシ）−２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１５，１９−ジメチル−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
２−［（２，５，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−１５，１９−ジメチル−１４−オキソ−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル）オキシ］−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−アセトアミド
１０−（ジフルオロメトキシ）−２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１５，１９−ジメチル−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
１０−ブロモ−２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１５，１９−ジメチル−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１５，１９−ジメチル−１０−［２−（１−メチルエトキシ）エトキシ］−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１０−（３−メトキシプロポキシ）−１５，１９−ジメチル−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
１０−［２−［エチル（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ］−２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１５，１９−ジメチル−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１０−［３−（４−メトキシフェノキシ）プロポキシ］−１５，１９−ジメチル−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
１０−［２−［（４−クロロフェニル）アミノ］エトキシ］−２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１５，１９−ジメチル−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１０−［２−［（２−メトキシエチル）（フェニルメチル）アミノ］エトキシ］−１５，１９−ジメチル−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１０−（２−ヒドロキシエトキシ）−１５，１９−ジメチル−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［（  ２，３，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−１５，１９−ジメチル−１４−オキソ−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル）オキシ］アセトアミド
１０−［２−（４−クロロフェノキシ）エトキシ］−２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１５，１９−ジメチル−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
１０−（２−エトキシエトキシ）−２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１５−メチル−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
１０−［３−［（４−クロロフェニル）アミノ］プロポキシ］−２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１５，１９−ジメチル−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１５，１９−ジメチル−１０−（１−ピロリジニル）−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１５，１９−ジメチル−１０−［２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ］エトキシ］−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン、および
１０−（２−エトキシエトキシ）−２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−２，１５，１９−トリメチル−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
から選択される請求項１に記載の化合物ならびにそのような化合物のＮ−オキシド形態、製薬学的に許容しうる付加塩および立体化学的異性体。
【請求項８】
２，６，１３，１４，１５，１６，１８，１９，２０，２１，２２，２３−ドデカヒドロ−１０−メトキシ−１８，２２−ジメチル−１７Ｈ−７，１１−メテノ−１２−オキサ−２，３，５，６，１８，２２−ヘキサアザシクロヘネイコス［１，２，３−ｃｄ］インデン−１７−オン
２，６，１４，１５，１７，１８，１９，２０，２１，２２−デカヒドロ−１０−メトキシ−１７，２１−ジメチル−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１７，２１−ヘキサアザシクロエイコス［１，２，３−ｃｄ］インデン−１６（１３Ｈ）−オン
１０−クロロ−２，６，１４，１５，１６，１７，１９，２０，２１，２２，２３，２４−ドデカヒドロ−１９，２３−ジメチル−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１９，２３−ヘキサアザシクロドコス［１，２，３−ｃｄ］インデン−１８（１３Ｈ）−オン
２，６，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１０−メトキシ−１５，１９−ジメチル−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
２，１４，１５，１７，１８，１９，２０，２１−オクタヒドロ−１０−メトキシ−１７，２０−ジメチル−６Ｈ−１１，７−メテノ−１２−オキサ−２，３，５，６，１７，２０−ヘキサアザシクロノナデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１６（１３Ｈ）−オン
１９−エチル−２，６，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１０−メトキシ−１５−メチル−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
２，６，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１５，１９−ジメチル−９−（トリフルオロメチル）−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
２，１５，１６，１７，１８，１９−ヘキサヒドロ−１５，１８−ジメチル−６Ｈ−１１，７−メテノ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１８−ヘキサアザシクロヘプタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
２，１５，１６，１７，１８，１９−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−１５，１８−ジメチル−６Ｈ−７，１１−メテノ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１８−ヘキサアザシクロヘプタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
１０−クロロ−２，６，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１５，１９−ジメチル−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
１０−エトキシ−２，６，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１５，１９−ジメチル−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
２，６，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１５，１９−ジメチル−１０−（フェニルメトキシ）−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
２，６，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１０−メトキシ−１５−メチル−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
２，６，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１０−メトキシ−１５−メチル−１９−（フェニルメチル）−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
１９−（シクロプロピルメチル）−２，６，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１０−メトキシ−１５−メチル−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
Ｎ−（２，６，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−１５，１９−ジメチル−１４−オキソ−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル）−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）−尿素
２，６，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１０−メトキシ−１９−メチル−１５−（１−メチルエチル）−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
１５−シクロヘキシル−２，６，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１０−メトキシ−１９−メチル−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（２，６，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−１５，１９−ジメチル−１４−オキソ−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル）−尿素
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（２，６，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−１５，１９−ジメチル−１４−オキソ−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル）−尿素
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ’−（２，６，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−１５，１９−ジメチル−１４−オキソ−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル）−尿素および
１０−（シクロプロピルメトキシ）−２，６，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１５，１９−ジメチル−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
から選択される請求項１に記載の化合物ならびにそのような化合物のＮ−オキシド形態、製薬学的に許容しうる付加塩および立体化学的異性体。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれかに記載の化合物および製薬学的に許容しうる担体もしくは希釈剤を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１０】
薬剤としての使用のための請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
細胞増殖性疾患の予防もしくは処置における使用のための請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
癌の予防もしくは処置における使用のための請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜８のいずれかに記載の化合物の有効量を含んでなる、温血動物における細胞増殖性疾患を処置するかもしくは予防するための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ピロロピリミジンもしくはその製薬学的に許容しうる塩、それらを製造する方法、それらを含有する製薬学的組成物および治療におけるそれらの使用に関する。本発明は特に、ポロ様キナーゼ（ＰＬＫ）により媒介される病状の処置に有用なＰＬＫ阻害剤である化合物、特に腫瘍増殖、関節リウマチ、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症のような、異常な細胞増殖を伴う病的過程の処置において有用なそのような化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト癌の大部分は明らかな遺伝パターンを示さないが、細胞分裂に対する正常な制御が遺伝子変化により改変される多段階過程を通して発生するように思われる。ウイルス、紫外線放射への暴露および発癌性物質を包含する多数の因子は、細胞分裂におけるチェックポイント制御の弱体化の一因となり得る。また、老化過程は、遺伝子プロモーターへの累積する酸化的損傷ならびにサイクリンＡ、Ｂ、ＦおよびＰＬＫを包含する有糸分裂調節因子および中心体タンパク質の発現の選択的減少を伴う。組み合わせて、チェックポイント制御の漸増する喪失は、多数の細胞分裂にわたって有糸分裂エラーの確率を増加し、それは癌原遺伝子における活性化突然変異および腫瘍抑制因子の喪失と組み合わせて悪性腫瘍への良性病変の進行をもたらす。
【０００３】
ポロ様キナーゼ（ＰＬＫ）は、増殖する細胞の有糸分裂の開始を制御しそして中心体複製および成熟；ＤＮＡ損傷チェックポイント活性化；双極性紡錘体形成；ゴルジ断片化および集合；ならびに染色体分離を包含する、成功した細胞質分裂に必要な有糸分裂の多数の面を調節する重要な酵素である（非特許文献１）。ＰＬＫは酵母およびヒトのように多様な生物において見出され、そして２つの保存されたドメイン、Ｎ末端触媒キナーゼドメインおよびいわゆるポロボックスからなるＣ末端領域を含有する。酵母には単一のＰＬＫが存在し、一方、哺乳類においてこれまでに４つの別個のＰＬＫが同定されている。ＰＬＫ１、ＰＬＫ２およびＰＬＫ３は全ての組織において発現され、そしてそれらがＮ末端触媒キナーゼドメインおよび２個のポロボックスを含んでなる点において構造的に相同であるが、ＰＬＫ４は他のＰＬＫと比較して構造においてだけでなく（それは１個のみのポロボックスを有する）、精巣および胸腺のようなある組織に限定される成体におけるＰＬＫ４  ｍＲＮＡの分布においても異なる（非特許文献２；非特許文献３）。これらの違いはまたＰＬＫ４の特有の生理的役割ももたらすかどうかはなお研究中である。
【０００４】
有糸分裂調節因子としてのＰＬＫの確立した役割を考慮して、それらは長年にわたって有効な有糸分裂癌標的と考えられている。さらに、最近の研究によりＰＬＫの細胞内レベルの変化は細胞増殖の制御に関与することが示される。例えば、ＰＬＫ１は、アンテナペディアペプチドに融合されそして細胞内に効率よく取り込まれると、癌細胞増殖の阻害をもたらし（非特許文献４）、一方、アンチセンスによるＰＬＫ１のダウンレギュレーションは癌細胞の増殖阻害を誘導した（非特許文献５）。ＰＬＫ２は新規のｐ５３標的遺伝子であることが最近見出され、そしてＰＬＫ２のＲＮＡｉサイレンシングはタキソールにさらされた細胞において分裂期細胞死をもたらす（非特許文献６）。ＰＬＫ３について、それは微小管完全性の変動によって細胞周期停止およびアポトーシスを誘導することが見出され（非特許文献７）、そしてＰＬＫ４はｐ５３により転写的に抑制されることが示され、そしてＲＮＡｉサイレンシングの際にアポトーシスを誘導する（非特許文献８）。ＰＬＫ４また、中心小体複製および鞭毛発生に必要とされることも見出された。中心小体、従って基底小体の欠如は、減数分裂および精子軸糸の形成を損なう（非特許文献９）。
【０００５】
通常の小分子薬剤でＰＬＫを標的とすることは、確立されたＤＮＡ損傷および抗有糸分
裂化学療法と相乗作用を与える可能性を有する効果的なそして有効な抗癌戦略であり得ることをこれは全て裏付ける。
【０００６】
選択的小分子ＰＬＫ阻害剤の比較的少数の報告がこれまでに出ている。
【０００７】
協和発酵工業は、ＰＬＫ１阻害剤として三置換されたジアミノ−ピリミジン化合物を開示している（特許文献１）。活性化合物は、ピリミジンＣ−５位でテトラゾール基もしくはニトリル官能基のいずれかを含有する。様々な（ヘテロ）アリールアルキルアミノ基がＣ−２で許容され、一方、Ｃ−４置換基はＰＬＫ１阻害活性にとって重要であると思われない。
【０００８】
密接に関連するファーマコフォア、５−ニトロ−Ｎ２，Ｎ４−ジアリールピリミジン−２，４−ジアミンは、グラクソスミスクラインにより開示された（特許文献２）。同様に、様々なピリミジンＣ−２およびＣ４アリールアミン置換基が許容され、そしてＣ−５ニトロ基は活性の決定因子であった。
【０００９】
グラクソスミスクラインはまた、異なるファーマコフォア、５−ベンズイミダゾール−１−イル−３−アリールオキシ−チオフェン−２−カルボン酸アミドに関しても報告している（特許文献３）。ベンズイミダゾールベンゼン環上の異なる置換基は許容され、そして一連のアリールエーテルが活性化合物に存在する。
【００１０】
Ｏｎｃｏｎｏｖａは、ＣＤＫ阻害特性を有する細胞周期薬剤としてアミノ置換された１（Ｅ）−２，６−ジアルコキシスチリル４−置換されたベンジルスルホンを開発中である（特許文献４）。ＡＴＰ非競合的キナーゼ阻害剤として報告されるが、関連する腫瘍細胞標的はＰＬＫ１であるように思われる。
【００１１】
ある種の大環状化合物は、チロシンキナーゼの阻害剤として（特許文献５、特許文献６、特許文献７、特許文献８および特許文献９）そしてグリコーゲンシンターゼキナーゼ阻害剤として（特許文献１０）出願人等により開示されている。
【００１２】
従って、細胞増殖性疾患の処置において有用な選択的小分子ＰＬＫ阻害剤を提供することは本発明の目的である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ２００４０４３９３６明細書
【特許文献２】ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ２００４０７４２４４明細書
【特許文献３】ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ２００４０１４８９９明細書
【特許文献４】ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ２００３０７２０６２明細書
【特許文献５】ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ２００４１０５７６５明細書
【特許文献６】ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ２００５０５８３１８明細書
【特許文献７】ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ２００５０５８９１３明細書
【特許文献８】ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ２００６０６１４１５明細書
【特許文献９】ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ２００６０６１４１７明細書
【特許文献１０】ＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ２００７００３５２５明細書
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】Ｂａｒｒ，Ｆ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００４，５，４２９−４４１
【非特許文献２】Ｋａｒｎ，Ｔ．ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｐ．１９９７，４，５０５−５１０
【非特許文献３】Ｆｏｄｅ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９４，９１，６３８８−６３９２
【非特許文献４】Ｙｕａｎ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６２，２００２，４１８６−４１９０
【非特許文献５】Ｓｐａｎｋｕｃｈ−Ｓｃｈｍｉｔｔ，Ｂ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ２１，２００２，３１６２−３１７１
【非特許文献６】Ｂｕｒｎｓ，ＴＦ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２３，２００３，５５５６−５５７１
【非特許文献７】Ｗａｎｇ，Ｑ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｍｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２２，２００２，３４５０−３４５９
【非特許文献８】Ｌｉ，Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｏｐｌａｓｉａ  ７，２００５，３１２−３２３
【非特許文献９】Ｂｅｔｔｅｎｃｏｕｒｔ−Ｄｉａｓ  Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １５，２００５，２１９９−２２０７
【発明の概要】
【００１５】
［発明の記述］
本発明は、特にＰＬＫ４に対する、ＰＬＫ阻害活性を有する大環状ピロロピリミジンに関する。本発明はさらに、それらの製造方法およびそれらを含んでなる製薬学的組成物に関する。本発明はまた、癌、関節リウマチ、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症を包含する細胞増殖性疾患の処置用の薬剤の製造のための大環状ピロロピリミジンの使用にも関する。癌の処置において、該癌には肺癌（特に非小細胞肺癌）、乳癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、胃腸癌、例えば結腸癌、直腸癌もしくは胃癌および乳頭癌（例えば乳頭状甲状腺癌）ならびに頭頸部の扁平上皮細胞癌におけるそして口腔咽頭癌を包含する食道癌におけるが包含される。
【００１６】
本発明の化合物は、それらの構造およびＰＬＫ阻害剤としてのそれらの薬理学的活性、特にＰＬＫ４に対するそれらの活性のために上記の先行技術と区別できる。
【００１７】
本発明の化合物のあるものは、ＰＬＫ４に対するそれらの活性に加えてオーロラＢキナーゼに対する活性を有することが見出されている。オーロラＢは染色体整列、動原体−微小管二方向性、紡錘体集合チェックポイントの活性化および細胞質分裂に必要とされる。オーロラＢは結腸直腸癌および高悪性度神経膠腫のような様々な癌においてアップレギュレーションされ、そしてＣＨＯ細胞におけるオーロラＢ過剰発現は増加した侵襲性をもたらし、腫瘍形成におけるオーロラＢの役割を示唆する（Ｃａｒｖａｊａｌ，Ｒ．Ｄ．ｅｔ
ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００６）１２（２３），６８６９−６８７５）。
【００１８】
本発明は式：
【００１９】
【化１】
0005536647.tif 000002
【００２０】
［式中、
Ｙは−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ３−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−；−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ１−Ｃ１〜６アルキル−；−Ｃ１〜６アルキル−Ｈｅｔ２−ＣＯ−ＮＲ４−Ｃ１〜６アルキル−；もしくは−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ３−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ４−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−を表し；ここで、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ３−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−；−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ１−Ｃ１〜６アルキル−；−Ｃ１〜６アルキル−Ｈｅｔ２−ＣＯ−ＮＲ４−Ｃ１〜６アルキル−；もしくは−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ３−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ４−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−のいずれかにおける各−Ｃ１〜６アルキル−は、場合によりそして独立してヒドロキシ、フェニルもしくはＨｅｔ３から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｘ１は直接結合、−Ｏ−；−ＮＲ５−もしくは−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ６−を表し、ここで、−Ｃ１〜４アルキル−部分はフェニル環に直接結合しており；
Ｘ２は直接結合もしくは−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７−を表し、ここで、−Ｃ１〜４アルキル−部分はピロロピリミジン環系に直接結合しており；
Ｑは水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｈｅｔ５、−ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｏ−、Ｈｅｔ６−Ｏ−、Ａｒ１−Ｏ、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）１〜２−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）１〜２−、Ｈｅｔ７−Ｓ（Ｏ）１〜２−、Ａｒ２−Ｓ（Ｏ）１〜２、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ−もしくはＣ３〜６シクロアルキル−Ｓ−を表し；
Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素；ハロ；ヒドロキシ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−；Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｏ−；Ｈｅｔ４；シアノ；ハロ、ヒドロキシもしくはＣ１〜４アルキル−Ｏ−から選択される１個または可能な場合２、３個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル；ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｏ−、Ｃ３〜６シクロアルキル−ＮＨ−ＣＯ−、Ｈｅｔ８−Ｏ−、Ｈｅｔ９−ＣＯ−、Ａｒ３−Ｏ−、Ａｒ４−ＮＨ−ＣＯ−Ｈｅｔ−Ｓ−、Ａｒ６−Ｓ−、ＨｅｔＡｒ１−Ｓ−、チアゾリル−ＮＲ１１−、ピリジニル−ＮＲ１２−、ピラジニル−ＮＨ−、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ１３−、Ａｒ７−ＮＨ−、ＨｅｔＡｒ２−ＮＨ−から選択される１個または可能な場合２、３個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキル−Ｏ−；ハロ、ヒドロキシもしくはＣ１〜４アルキル−Ｏ−から選択される１個または可能な場合２、３個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ３〜６シクロアルキル−Ｏ−；ピラニル−Ｏ−；テトラヒドロフラン−Ｏ−；Ａｒ８−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−；Ｃ１〜６アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−；Ｃ３〜６シクロアルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−；Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−ＮＨ−ＣＯ−ＮＲ１４−、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−ＮＲ１５−、Ａｒ５−ＮＨ−を表し；
Ｒ３およびＲ４は各々独立して水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−、モルホリニルもしくはピペラジニルで置換されたＣ１〜４アルキル；またはＣ３〜６シクロアルキルを表し；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は各々独立して水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ１〜４アルキル−Ｏ−、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニルもしくはピリジルで置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ８は水素、Ｃ１〜６アルキルもしくはＣ３〜６シクロアルキルを表し；
Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は各々独立して水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルを表し；
Ｒ１４およびＲ１５は各々独立して水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルもしくはベンジルを表し；
Ａｒ１、Ａｒ２、Ａｒ３、Ａｒ４、Ａｒ５、Ａｒ６、Ａｒ７およびＡｒ８は各々独立して場合によりハロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−、ハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキルから選択される１個または可能な場合２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２は各々独立してピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルもしくはアゼチジニルを表し；
Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、Ｈｅｔ８およびＨｅｔ９は各々独立してモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、該Ｈｅｔ３、Ｈｅｔ４、Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６、Ｈｅｔ７、Ｈｅｔ８およびＨｅｔ９は、独立してそして場合によりハロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキルから選択される１個または可能な場合２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
ＨｅｔＡｒ１およびＨｅｔＡｒ２は、各々独立してフェニル、ナフチル、キノリニル、ベンゾオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、インドリル、ピリダジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニルおよびベンゾチアゾリルよりなる群から選択されるアリールもしくはヘテロアリール環系を表す］
の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体に関する。
【００２１】
別の態様において、本発明は式：
【００２２】
【化２】
0005536647.tif 000003
【００２３】
［式中、
Ｙは−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ３−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−；−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ１−Ｃ１〜６アルキル−；−Ｃ１〜６アルキル−Ｈｅｔ２−ＣＯ−ＮＲ４−Ｃ１〜６アルキル−；もしくは−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ３−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ４−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−を表し；ここで、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ３−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−；−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ１−Ｃ１〜６アルキル−；−Ｃ１〜６アルキル−Ｈｅｔ２−ＣＯ−ＮＲ４−Ｃ１〜６アルキル−；もしくは−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ３−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ４−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−のいずれかにおける各−Ｃ１〜６アルキル−は、場合によりそして独立してヒドロキシ、フェニルもしくはＨｅｔ３から選択される置換基で置換されていてもよく；
Ｘ１は直接結合、−Ｏ−；−ＮＲ５−もしくは−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ６−を表し、ここで、−Ｃ１〜４アルキル−部分はフェニル環に直接結合しており；
Ｘ２は直接結合もしくは−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７−を表し、ここで、−Ｃ１〜４アルキル−部分はピロロピリミジン環系に直接結合しており；
Ｑは水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｈｅｔ５、−ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｏ−、Ｈｅｔ６−Ｏ−、Ａｒ１−Ｏ、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ（Ｏ）１〜２−、Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）１〜２−、Ｈｅｔ７−Ｓ（Ｏ）１〜２−、Ａｒ２−Ｓ（Ｏ）１〜２、Ｃ１〜４アルキル−Ｓ−もしくはＣ３〜６シクロアルキル−Ｓ−を表し；
Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素；ハロ；Ｃ１〜６アルキル；Ｃ３〜６シクロアルキル；Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−；Ｃ３〜６シクロアルキル−Ｏ−；Ｈｅｔ４；シアノ；ハロ、ヒドロキシもしくはＣ１〜４アルキル−Ｏ−から選択される１個または可能な場合２、３個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜６アルキル；ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−、フェニルもしくはＣ３〜６シクロアルキルから選択される１個または可能な場合２、３個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキル−Ｏ−；ハロ、ヒドロキシもしくはＣ１〜４アルキル−Ｏ−から選択される１個または可能な場合２、３個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ３〜６シクロアルキル−Ｏ−；−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ａｒ１；−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ１〜６アルキル；もしくは−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ３〜６シクロアルキルを表し；
Ｒ３およびＲ４は各々独立して水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−、モルホリニルもしくはピペラジニルで置換されたＣ１〜４アルキル；またはＣ３〜６シクロアルキルを表し；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は各々独立して水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルまたはＣ１〜４アルキル−Ｏ−、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニルもしくはピリジルで置換されたＣ１〜４アルキルを表し；
Ｒ８は水素、Ｃ１〜６アルキルもしくはＣ３〜６シクロアルキルを表し；
Ｒ９およびＲ１０は各々独立して水素、Ｃ１〜６アルキルもしくはＣ３〜６シクロアルキルを表し；
Ａｒ１およびＡｒ２は各々独立して場合によりハロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−、ハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキルから選択される１個または可能な場合２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し；
Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２は各々独立してピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルもしくはアゼチジニルを表し；
Ｈｅｔ３はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、該Ｈｅｔ３は場合によりハロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ
１〜４アルキルから選択される１個または可能な場合２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ４はモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、該Ｈｅｔ４は場合によりハロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキルから選択される１個または可能な場合２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく；
Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６およびＨｅｔ７は各々独立してモルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニルもしくはピペリジニルを表し、ここで、各該Ｈｅｔ５、Ｈｅｔ６およびＨｅｔ７は独立してそして場合によりハロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキルから選択される１個または可能な場合２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい］
の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
ある態様において、本発明は以下の制約の１つもしくはそれ以上が適用される式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体を提供する：
Ｙは−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ３−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−；−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ１−Ｃ１〜６アルキル−；−Ｃ１〜６アルキル−Ｈｅｔ２−ＣＯ−ＮＲ４−Ｃ１〜６アルキル−；もしくは−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ３−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ４−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−を表し；ここで、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ３−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−；−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−Ｈｅｔ１−Ｃ１〜６アルキル−；−Ｃ１〜６アルキル−Ｈｅｔ２−ＣＯ−ＮＲ４−Ｃ１〜６アルキル−；もしくは−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ３−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ４−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−のいずれかにおける各−Ｃ１〜６アルキル−は、場合によりそして独立してヒドロキシもしくはフェニルから選択される置換基で置換されていてもよい；
Ｘ１は直接結合、−Ｏ−；もしくは−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ６−を表し、ここで、−Ｃ１〜４アルキル−部分はフェニル環に直接結合している；
Ｘ２は直接結合もしくは−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７−を表し、ここで、−Ｃ１〜４アルキル−部分はピロロピリミジン環系に直接結合している；
Ｑは水素を表す；
Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素；ハロ；Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−；Ｈｅｔ４；１個または可能な場合、２、３個のハロで置換されたＣ１〜６アルキル；フェニルもしくはＣ３〜６シクロアルキルから選択される１個または可能な場合２、３個もしくはそれ以上の置換基で置換されたＣ１〜４アルキル−Ｏ−；−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ａｒ１；もしくは−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ３〜６シクロアルキルを表す；
Ｒ３およびＲ４は各々独立して水素、Ｃ１〜４アルキル；もしくはＣ３〜６シクロアルキルを表す；
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は各々独立して水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルキル−Ｏ−、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニルもしくはピリジルで置換されたＣ１〜４アルキルを表す；
Ｒ８は水素を表す；
Ａｒ１は場合によりハロもしくはＣ１〜４アルキル−Ｏ−から選択される１個または可能な場合２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表す；
Ｈｅｔ１およびＨｅｔ２は各々独立してピペリジニルもしくはピロリジニルを表す；
Ｈｅｔ４はモルホリニルを表し、ここで、該Ｈｅｔ４は場合によりハロ、シアノ、アミノ、Ｃ１〜４アルキル、ハロ−Ｃ１〜４アルキル、ポリハロ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルキルオキシＣ１〜４アルキルもしくはポリヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキルから選択される１個または可能な場合２個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００２５】
さらなる態様において、本発明は以下の制約の１つもしくはそれ以上が適用される式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体を提供する：
Ｙは−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ３−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−を表し；ここで、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ３−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−における各−Ｃ１〜６アルキル−は場合によりそして独立してヒドロキシもしくはフェニルから選択される置換基で置換されていてもよい；
Ｘ１は−Ｏ−を表す；
Ｘ２は−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７−を表し、ここで、−Ｃ１〜４アルキル−部分はピロロピリミジン環系に直接結合している；
Ｑは水素を表す；
Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素もしくはハロ；Ｃ１〜４アルキル−Ｏ−；１個または可能な場合２もしくは３個のハロで置換されたＣ１〜６アルキル；フェニルで置換されたＣ１〜４アルキル−Ｏ−；−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ａｒ１；もしくは−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ３〜６シクロアルキルを表す；
Ｒ３は水素、Ｃ１〜４アルキル；もしくはＣ３〜６シクロアルキルを表す；
Ｒ７は水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルもしくはフェニルで置換されたＣ１〜４アルキルを表す；
Ｒ８は水素を表す；
Ａｒ１は場合により１個もしくはそれ以上のＣ１〜４アルキル−Ｏ−で置換されていてもよいフェニルを表す。
【００２６】
さらなる態様において、本発明は以下の制約の１つもしくはそれ以上が適用される式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体を提供する：
Ｙは−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ３−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−を表し；ここで、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ３−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−における各−Ｃ１〜６アルキル−は場合によりそして独立してヒドロキシもしくはフェニルから選択される置換基で置換されていてもよい；
Ｘ１は−Ｏ−を表す；
Ｘ２は−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７−を表し、ここで、−Ｃ１〜４アルキル−部分はピロロピリミジン環系に直接結合している；
Ｑは水素を表す；
Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素；ハロ；もしくはＣ１〜４アルキル−Ｏ−を表す；
Ｒ３は水素、Ｃ１〜４アルキル；もしくはＣ３〜６シクロアルキルを表す；
Ｒ７は水素、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ３〜６シクロアルキルもしくはフェニルで置換されたＣ１〜４アルキルを表す；
Ｒ８は水素を表す。
【００２７】
さらなる態様において、本発明は以下の制約の１つもしくはそれ以上が適用される式（Ｉ）の化合物ならびにそのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体を提供する：
Ｙは−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ３−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−を表し；ここで、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ３−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−における各−Ｃ１〜６アルキル−は非
置換である；
Ｘ１は−Ｏ−を表す；
Ｘ２は−Ｃ１〜４アルキル−ＮＲ７−を表す；
Ｑは水素を表す；
Ｒ１およびＲ２は各々独立して水素；ハロ；もしくはＣ１〜４アルキル−Ｏ−を表す；
Ｒ３はＣ１〜４アルキルを表す；
Ｒ７はＣ１〜４アルキルを表す；
Ｒ８は水素を表す。
【００２８】
式（Ｉ）の化合物において、−Ｘ２−Ｙ−Ｘ１−連結はピロロピリミジン環系の５位にそしてフェニル環の３’位に都合良く結合している。
【００２９】
本発明の特定の化合物には：
７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン，２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１０−メトキシ−１５，１９−ジメチル−
３Ｈ−１１，７−メテノ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１８−ヘキサアザシクロヘプタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン，２，１５，１６，１７，１８，１９−ヘキサヒドロ−１５，１８−ジメチル−
７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン，２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１０−メトキシ−１５−メチル−１９−（フェニルメチル）−
Ｎ−（２，３，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−１５，１９−ジメチル−１４−オキソ−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル）−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）−尿素
１０−エトキシ−２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１５，１９−ジメチル−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１５，１９−ジメチル−１０−（フェニルメトキシ）−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１０−メトキシ−１９−メチル−１５−（１−メチルエチル）−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１０−メトキシ−１５−メチル−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ’−（２，３，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−１５，１９−ジメチル−１４−オキソ−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル）−尿素
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（２，３，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−１５，１９−ジメチル−１４−オキソ−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，
２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル）−尿素
１０−クロロ−２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１５，１９−ジメチル−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’―（２，３，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−１５，１９−ジメチル−１４−オキソ−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル）−尿素
１０−（シクロプロピルメトキシ）−２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１５，１９−ジメチル−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
１０−（シクロペンチルオキシ）−２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１５，１９−ジメチル−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
Ｎ−シクロペンチル−２−［（２，３，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−１５，１９−ジメチル−１４−オキソ−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル）オキシ］−アセトアミド
１０−［２−（シクロペンチルオキシ）エトキシ］−２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１５，１９−ジメチル−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
１０−（２−エトキシエトキシ）−２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１５，１９−ジメチル−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１５，１９−ジメチル−１０−（１−メチルエトキシ）−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１５，１９−ジメチル−１０−プロポキシ−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−（２，３，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−１５，１９−ジメチル−１４−オキソ−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル）−尿素
４−［［（２，３，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−１５，１９−ジメチル−１４−オキソ−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル）オキシ］アセチル］−モルホリン
Ｎ−シクロヘキシル−２−［（２，３，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−１５，１９−ジメチル−１４−オキソ−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル）オキシ］アセトアミド
２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１０−（２−メトキシエトキシ）−１５，１９−ジメチル−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３
，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１５，１９−ジメチル−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
Ｎ−シクロプロピル−２−［（２，３，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−１５，１９−ジメチル−１４−オキソ−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル）オキシ］−アセトアミド
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ’−（２，３，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−１５，１９−ジメチル−１４−オキソ−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル）−尿素
２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１０−［２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ］−１５，１９−ジメチル−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１０−（２−メトキシエトキシ）−１５−メチル−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
２−［（２，３，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−１５，１９−ジメチル−１４−オキソ−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル）オキシ］−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−アセトアミド
１０−（３−エトキシプロポキシ）−２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１５，１９−ジメチル−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
２−［（２，５，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−１５，１９−ジメチル−１４−オキソ−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル）オキシ］−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）−アセトアミド
１０−（ジフルオロメトキシ）−２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１５，１９−ジメチル−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
１０−ブロモ−２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１５，１９−ジメチル−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１５，１９−ジメチル−１０−［２−（１−メチルエトキシ）エトキシ］−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１０−（３−メトキシプロポキシ）−１５，１９−ジメチル−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
１０−［２−［エチル（２−メトキシエチル）アミノ］エトキシ］−２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１５，１９−ジメチル−１１，７−メテノ
−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１０−［３−（４−メトキシフェノキシ）プロポキシ］−１５，１９−ジメチル−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
１０−［２−［（４−クロロフェニル）アミノ］エトキシ］−２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１５，１９−ジメチル−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１０−［２−［（２−メトキシエチル）（フェニルメチル）アミノ］エトキシ］−１５，１９−ジメチル−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１０−（２−ヒドロキシエトキシ）−１５，１９−ジメチル−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
Ｎ−（４−クロロフェニル）−２−［（  ２，３，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−１５，１９−ジメチル−１４−オキソ−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル）オキシ］アセトアミド
１０−［２−（４−クロロフェノキシ）エトキシ］−２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１５，１９−ジメチル−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
１０−（２−エトキシエトキシ）−２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１５−メチル−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
１０−［３−［（４−クロロフェニル）アミノ］プロポキシ］−２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１５，１９−ジメチル−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１５，１９−ジメチル−１０−（１−ピロリジニル）−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１５，１９−ジメチル−１０−［２−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ］エトキシ］−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
１０−（２−エトキシエトキシ）−２，３，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−２，１５，１９−トリメチル−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
ならびにそのような化合物のＮ−オキシド形態、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体が包含される。
【００３０】
本発明の他の特定の化合物には：
２，６，１３，１４，１５，１６，１８，１９，２０，２１，２２，２３−ドデカヒドロ−１０−メトキシ−１８，２２−ジメチル−１７Ｈ−７，１１−メテノ−１２−オキサ−２，３，５，６，１８，２２−ヘキサアザシクロヘネイコス［１，２，３−ｃｄ］インデン−１７−オン
２，６，１４，１５，１７，１８，１９，２０，２１，２２−デカヒドロ−１０−メトキシ−１７，２１−ジメチル−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１７，２１−ヘキサアザシクロエイコス［１，２，３−ｃｄ］インデン−１６（１３Ｈ）−オン
１０−クロロ−２，６，１４，１５，１６，１７，１９，２０，２１，２２，２３，２４−ドデカヒドロ−１９，２３−ジメチル−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１９，２３−ヘキサアザシクロドコス［１，２，３−ｃｄ］インデン−１８（１３Ｈ）−オン
２，６，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１０−メトキシ−１５，１９−ジメチル−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
２，１４，１５，１７，１８，１９，２０，２１−オクタヒドロ−１０−メトキシ−１７，２０−ジメチル−６Ｈ−１１，７−メテノ−１２−オキサ−２，３，５，６，１７，２０−ヘキサアザシクロノナデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１６（１３Ｈ）−オン
１９−エチル−２，６，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１０−メトキシ−１５−メチル−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
２，６，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１５，１９−ジメチル−９−（トリフルオロメチル）−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
２，１５，１６，１７，１８，１９−ヘキサヒドロ−１５，１８−ジメチル−６Ｈ−１１，７−メテノ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１８−ヘキサアザシクロヘプタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
２，１５，１６，１７，１８，１９−ヘキサヒドロ−１０−メトキシ−１５，１８−ジメチル−６Ｈ−７，１１−メテノ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１８−ヘキサアザシクロヘプタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
１０−クロロ−２，６，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１５，１９−ジメチル−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
１０−エトキシ−２，６，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１５，１９−ジメチル−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
２，６，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１５，１９−ジメチル−１０−（フェニルメトキシ）−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
２，６，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１０−メトキシ−１５−メチル−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
２，６，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１０−メトキシ−１５−メチル−１９−（フェニルメチル）−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−
１４（１３Ｈ）−オン
１９−（シクロプロピルメチル）−２，６，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１０−メトキシ−１５−メチル−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
Ｎ−（２，６，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−１５，１９−ジメチル−１４−オキソ−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル）−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）−尿素
２，６，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１０−メトキシ−１９−メチル−１５−（１−メチルエチル）−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
１５−シクロヘキシル−２，６，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１０−メトキシ−１９−メチル−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（２，６，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−１５，１９−ジメチル−１４−オキソ−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル）−尿素
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（２，６，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−１５，１９−ジメチル−１４−オキソ−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル）−尿素
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ’−（２，６，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−１５，１９−ジメチル−１４−オキソ−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル）−尿素および
１０−（シクロプロピルメトキシ）−２，６，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１５，１９−ジメチル−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
ならびにそのような化合物のＮ−オキシド形態、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体が包含される。
【００３１】
本発明の化合物のさらに特定の群には：
２，６，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１０−メトキシ−１５，１９−ジメチル−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
２，１５，１６，１７，１８，１９−ヘキサヒドロ−５，１８−ジメチル−６Ｈ−１１，７−メテノ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１８−ヘキサアザシクロヘプタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１６（１３Ｈ）−オン
１０−クロロ−２，６，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１５，１９−ジメチル−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
１０−エトキシ−２，６，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１５，１９−ジメチル−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オ
ン
２，６，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１５，１９−ジメチル−１０−（フェニルメトキシ）−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
２，６，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１０−メトキシ−１５−メチル−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
２，６，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１０−メトキシ−１５−メチル−１９−（フェニルメチル）−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
Ｎ−（２，６，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−１５，１９−ジメチル−１４−オキソ−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル）−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）−尿素
２，６，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１０−メトキシ−１９−メチル−１５−（１−メチルエチル）−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−（２，６，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−１５，１９−ジメチル−１４−オキソ−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル）−尿素
Ｎ−（３−クロロフェニル）−Ｎ’−（２，６，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−１５，１９−ジメチル−１４−オキソ−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル）−尿素
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ’−（２，６，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−１５，１９−ジメチル−１４−オキソ−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル）−尿素および
１０−（シクロプロピルメトキシ）−２，６，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１５，１９−ジメチル−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン
ならびにそのような化合物のＮ−オキシド形態、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体が包含される。
【００３２】
本発明の２つの特定の化合物は：
１０−エトキシ−２，６，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタヒドロ−１５，１９−ジメチル−７，１１−メテノ−１１Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１４（１３Ｈ）−オン、および
Ｎ−（２，６，１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−デカヒドロ−１５，１９−ジメチル−１４−オキソ−１１，７−メテノ−７Ｈ−１２−オキサ−２，３，５，６，１５，１９−ヘキサアザシクロオクタデク［１，２，３−ｃｄ］インデン−１０−イル）−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）−尿素
ならびにそのような化合物のＮ−オキシド形態、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体を含んでなる。
【００３３】
本明細書において用いる場合；
−基もしくは基の一部としてのＣ１〜４アルキルは、メチル、エチル、プロピル、１−メチルエチル、ブチルのような１〜４個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基を定義し；
−基もしくは基の一部としてのＣ１〜６アルキルは、Ｃ１〜４アルキルについて定義した基およびペンチル、ヘキシル、２−メチルブチルなどのような１〜６個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基を定義し；
−基もしくは基の一部としてのＣ３〜６シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘキシルのような３〜６個の炭素原子を有する環式飽和炭化水素基を定義し；
−ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードの総称であり；
−ＣＯはカルボニル部分を表し；
−Ｓ（Ｏ）１〜２は、１個のみの酸素原子が硫黄原子に結合している場合にはスルホキシド部分、そして２個の該酸素原子が硫黄原子に結合している場合にはスルホニル部分のいずれかを表す。
【００３４】
環系内に引かれた線は、該結合が任意の適当な環原子に結合し得ることを示す。
【００３５】
任意の変記号が任意の構成要素において１回より多く存在する場合、各定義は独立している。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物ならびにそれらのＮ−オキシド、付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体のあるものは、１個もしくはそれ以上のキラリティー中心を含有しそして立体化学的異性体として存在し得ることが理解される。
【００３７】
「立体化学的異性体」という用語は、上記にもしくは以下に用いる場合、式（Ｉ）の化合物およびそれらのＮ−オキシド、付加塩、第四級アミンもしくは生理学的に機能性の誘導体が有し得る全ての可能な立体異性体を定義する。他に記載されないかもしくは示されない限り、化合物の化学表示は全ての可能な立体化学的異性体の混合物を意味し、該混合物は基本分子構造の全てのジアステレオマーおよび鏡像異性体ならびに他の異性体を実質的に含まない、すなわち、１０％未満、好ましくは５％未満、特に２％未満そして最も好ましくは１％未満と関連する式（Ｉ）およびそれらのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、第四級アミンの個々の異性体の各々を含有する。式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体は、明らかに本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００３８】
治療用途には、式（Ｉ）の化合物の塩は、対イオンが製薬学的に許容しうるものである。しかしながら、製薬学的に許容できない酸および塩基の塩もまた、例えば製薬学的に許容しうる化合物の製造もしくは精製において、用途を見出すことができる。全ての塩は、製薬学的に許容しうるかもしくはそうでないにしても、本発明の範囲内に包含される。
【００３９】
上記もしくは下記のような製薬学的に許容しうる酸および塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することのできる治療的に有効な無毒の酸および塩基付加塩形態を含んでなるものとする。製薬学的に許容しうる酸付加塩は、塩基形態をそのような適切な酸で処理することにより都合良く得ることができる。適切な酸は、例えば、ハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸；または例えば、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸（すなわち、エタン二酸）、マロン酸、コハク酸（すなわち、ブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモン酸などの
ような有機酸を含んでなる。逆に、該塩形態は適切な塩基での処理により遊離塩基形態に転化することができる。
【００４０】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物はまた、適切な有機および無機塩基での処理によりそれらの無毒の金属もしくはアミン付加塩形態に転化することもできる。適切な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基、例えば第一級、第二級および第三級脂肪族および芳香族アミン、例えばメチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４つのブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリンとの塩；ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含んでなる。逆に、該塩形態は酸での処理により遊離酸形態に転化することができる。
【００４１】
上記において用いる場合に付加塩という用語はまた、式（Ｉ）の化合物ならびにその塩が形成することのできる溶媒和物も含んでなる。そのような溶媒和物は、例えば水和物、アルコラートなどである。
【００４２】
上記において用いる場合に「第四級アミン」という用語は、式（Ｉ）の化合物の塩基性窒素と例えば場合により置換されていてもよいハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリールもしくはハロゲン化アリールアルキル、例えばヨウ化メチルもしくはヨウ化ベンジルのような適切な四級化剤との間の反応により式（Ｉ）の化合物が形成することのできる第四級アンモニウム塩を定義する。トリフルオロメタンスルホン酸アルキル、メタンスルホン酸アルキルおよびｐ−トルエンスルホン酸アルキルのような、優れた脱離基を有する他の反応物質もまた用いることができる。第四級アミンは、正に荷電した窒素を有する。製薬学的に許容しうる対イオンには、例えばクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロアセテートおよびアセテートが包含される。最適な対イオンは、イオン交換樹脂カラムを用いて製造することができる。
【００４３】
本発明の化合物のＮ−オキシド形態は、１個もしくは数個の第三級窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化される式（Ｉ）の化合物を含んでなるものとする。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物のあるものはまた、それらの互変異性体において存在することもできる。そのような形態は、上記の式において明白に示されないが、本発明の範囲内に包含されるものとする。
【００４５】
本発明の化合物は、有機化学の当業者により一般に使用されそして例えば以下の参考文献；“Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ”−Ｖｏｌ．２４（ｐａｒｔ４）ｐ２６１−３０４，Ｆｕｓｅｄ  Ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，Ｖｏｌ  ４１（２），３６２−３６８（１９９３）；およびＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，２００１，１３０−１３７に記述されるいくつかの標準的な合成方法のいずれかにより製造することができる。これらの化合物は、市販されているかもしくは当業者に明らかな標準的手段により製造される出発材料から一般に製造される。
【００４６】
一般に、式（Ｉ）の化合物は以下のスキーム１に示される通り製造することができ、ここで、式（ＩＩ）のピロロピリミジンは直接（例えば式Ｘ４−Ｙ２−Ｘ２−Ｈ（ＩＩＩ）の化合物との反応により）もしくは間接的に式（ＩＶ）の化合物に転化され、それを次に
式（Ｖ）のアニリンと反応させて式（ＶＩ）の化合物を生成せしめる。次に、式（ＶＩ）の化合物を場合により所望に応じて脱保護し、その後で環化して式（Ｉ）の化合物を生成せしめることができる。
【００４７】
【化３】
0005536647.tif 000004
【００４８】
上記のスキームにおいて：
Ｚ１およびＺ２は各々独立して、適当な脱離基もしくは官能基を表し；
Ｙ１およびＹ２は各々独立して、環化の際に式（Ｉ）における基Ｙを一緒になって形成する基、例えば−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ３−、−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−、−ＮＲ４−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−、−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ３−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ４−、−Ｈｅｔ１−Ｃ１〜６アルキル−、−Ｈｅｔ２−ＣＯ−もしくは−ＮＲ４−Ｃ１〜６アルキル−を表し；そして
Ｘ３およびＸ４はそれらが結合している官能基部分と一緒になって、例えば保護されたカルボキシ基、例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）または保護された第一級もしくは第二級アミンのような保護された官能基を表し、それらは反応の際に（脱保護後に）それらが結合しているそれぞれＹ１、Ｙ２置換基と一緒になって、一般式Ｉにおいて定義したとおりの２価のＹ基を生成せしめる。
【００４９】
式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物との上記の反応において、脱離基Ｚ２は都合良く塩素基のようなハロ基であり、そして基Ｚ１は都合良くアルデヒド（−ＣＨＯ）基である。該反応は還元的アミノ化により、例えば、ｒ．ｔ．で、有機溶媒、例えばジクロロメタンにおいて例えばトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤を用いて適切なアミンでＴＨＦ／ＤＭＦのような有機溶媒において式（ＩＩ）の化合物を処理することによりもたらすことができる。
【００５０】
式（Ｖ）のアニリン化合物と得られる式（ＩＶ）の化合物との反応は、酸性条件下で、例えばジオキサン中４Ｎの塩酸で都合良くもたらされ、該反応は高温で、例えば還流下でアセトニトリルもしくはｔｅｒｔ−ブタノールのような有機溶媒においてもたらされる。
【００５１】
得られる式（ＶＩ）の化合物は、任意の所望の保護基を取り除くために場合により処理してもよく、例えばｔｅｒｔ−ブチルオキシ−カルボニルエステル基のようなエステル基は親遊離カルボキシ基に転化することができ、もしくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ基のようなアミド基は遊離アミノ基に転化することができる。そのような脱保護は常法において、例えば、高温、例えば約６０℃で例えばジオキサン中の水性塩酸を用いて酸性条件下での処理によりもたらすことができる。あるいはまた、カルボキシ基の脱保護は、例えば、ｒ．ｔ．でＴＨＦ／Ｈ２Ｏ  １／１において水酸化リチウムのような塩基を用いて塩基性条件下でもたらすことができ、続いて例えばジオキサンのような適切な溶媒における水性塩酸の添加によるかもしくはジクロロメタンのような適切な溶媒におけるトリフルオロ酢酸の添加によりアミノ基を脱保護する。
【００５２】
式（ＶＩ）の化合物の環化は、ｒ．ｔ．でトリエチルアミンのような塩基の存在下でそしてジメチルホルムアミドのような有機溶媒においてヘキサフルオロリン酸１−ベンゾトリアゾリルオキシトリピロリジニルホスホニウム（ＰｙＢＯＰ）のような環化剤での処理によりもたらすことができる。用いることができる他の環化剤には、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）の存在下もしくは不在下での１，３−ジシクロヘキシル−カルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１−［ビス（ジメチルアミノ）−メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート−（１−）３−オキシド（ＨＢＴＵ）もしくは１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）が包含される。
【００５３】
上記の一般的方法は、上記の式（Ｉ）の化合物の様々なクラスの製造を記述する以下のより特定の方法により説明される。
【００５４】
反応スキーム２〜６により説明されるこれらの方法において、様々な反応段階、すなわち還元的アミノ化、ピロロピリミジンとアニリン化合物との反応、脱保護および環化は全て常法において、例えば、スキーム１において説明される一般的方法についての上記の反応条件および試薬を用いて行われる。
【００５５】
式（Ｉａ）により表される、−Ｘ２−Ｙ−Ｘ１基（ｇｒｏｕｐｉｎｇ）が−ＣＨ２−ＮＲ７−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ３−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−Ｘ１である式（Ｉ）の化合物は、スキーム２において以下に記載の通り製造することができ、ここで、−Ｙ２ａ−Ｙ１ａ−が−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ３−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−であるようにＹ２ａは−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ３−でありそしてＹ１ａは−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−であり、Ｐ１はアミノ保護基であり、そしてＰ２はカルボキシ保護基である：
【００５６】
【化４】
0005536647.tif 000005
【００５７】
上記のスキームにおいて、Ｐ１はｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）のようなアミノ保護基であり、そしてＰ２はＣ１〜６アルキル基、例えばエチル基のようなカルボキシ保護基である。両方の保護基とも、例えば、ジオキサンのような有機溶媒中の水性塩酸を用いて酸性条件下での加水分解により１段階で取り除くことができる。あるいはまた、これらの基は、例えば、カルボキシ基を脱保護するために塩基性条件そして次にアミノ基を脱保護するために酸性条件を用いて上記の通り別個に取り除くことができる。
【００５８】
式（Ｉｂ）により表される、−Ｘ２−Ｙ−Ｘ１基が−ＣＨ２−ＮＲ７−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−ＮＲ３−Ｃ１〜６アルキル−Ｘ１−である式（Ｉ）の化合物は、スキーム３において以下に記載の通り製造することができ、ここで、−Ｙ２ｂ−Ｙ１ｂ−が−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−ＮＲ３−Ｃ１〜６アルキル−であるようにＹ１ｂは−ＮＲ３−Ｃ１〜６アルキル−でありそしてＹ２ｂは−Ｃ１〜６アルキル−ＣＯ−である：
【００５９】
【化５】
0005536647.tif 000006
【００６０】
Ｃ３もしくはＣ４アルキル基がピロロピリミジン環系に直接結合している−Ｘ２−Ｙ−基を含有する式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム４に記載の通りアセチレン中間体を用いて製造することができ、ここで、ＲｙはＲ３、Ｒ４もしくはＲ７基であり、Ｒｚは−ＣＨ２ＯＨ、−ＯＣＨ２−フェニルもしくは−ＯＣＨ２ＣＯＯＰ２基であり、そしてＰ３はＮ−保護基である：
【００６１】
【化６】
0005536647.tif 000007
【００６２】
上記のスキームにおいて、式（ＩＶｃ）の化合物と式（Ｖｃ）のアセチレン化合物との薗頭反応は、例えばｒ．ｔ．で、ジメチルアセトアミドもしくはジメチルホルムアミドのような有機溶媒において、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）２Ｃｌ２およびヨウ化第一銅（ＣｕＩ）ならびにトリエチルアミンもしくはジエチルアミンのような塩基の存在下で一般に実施される。次の還元は、例えば、テトラヒドロフランのような有機溶媒においてニッケル触媒の存在下で水素化によりもたらすことができる。
【００６３】
式（Ｉｃ）により表される、−Ｘ２−Ｙ−Ｘ１−基が−（ＣＨ２）３もしくは４−ＮＲ３−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ６−ＣＨ２−である式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩＩｃ）の化合物を用いて以下のスキーム４ａに記載の通り製造することができ、ここで、Ｒｚは−ＣＨ２ＯＨであり、ＲｙはＲ３であり、−Ｙ２ｃ−Ｙ１ｃ−が−（ＣＨ２）３もしくは４−ＮＲ３−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−であるようにＹ２ｃは−（ＣＨ２）３もしくは４−ＮＲ３−でありそしてＹ１ｃは−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−である：
【００６４】
【化７】
0005536647.tif 000008
【００６５】
上記のスキームにおいて、式（ＶＩＩｃ１）の化合物の酸化は、例えば、ｒ．ｔ．でテトラヒドロフランのような有機溶媒において二酸化マンガンでの処理によりもたらすことができる。式（ＩＸｃ）の化合物の脱保護は、例えば、ｒ．ｔ．で、テトラヒドロフランもしくはメタノールのような適切な溶媒において水性水酸化ナトリウムのような塩基での処理によりもたらすことができる。
【００６６】
スキーム４ａに記載の方法はまた、以下のスキーム４ｂに記載の通り、式（Ｉｄ）により表される、−Ｘ２−Ｙ−Ｘ１−が−（ＣＨ２）３もしくは４−ＮＲ４−ＣＯ−Ｈｅｔ２−ＣＨ２−である式（Ｉ）の化合物を製造するために用いることができ、ここで、−Ｙ２ｄ−Ｙ１ｄ−が−（ＣＨ２）３もしくは４−ＮＲ４−ＣＯ−Ｈｅｔ２−であるようにＹ２ｄは−（ＣＨ２）３もしくは４−ＮＲ４−でありそしてＹ１ｄは−ＣＯ−Ｈｅｔ２−である：
【００６７】
【化８】
0005536647.tif 000009
【００６８】
式（Ｉｅ）により表される、−Ｘ２−Ｙ−Ｘ１−基が−（ＣＨ２）３もしくは４−ＮＲ７−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ３ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−である式Ｉの化合物は、式（ＶＩＩｃ）の化合物を用いて以下のスキーム４ｃに記載の通り製造することができ、ここで、Ｒｚは保護された−ＯＣＨ２ＣＯＯＰ２基であり、ＲｙはＲ７であり、−Ｙ２ｅ−Ｙ１ｅ−が−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ３−ＣＯ−ＣＨ２−であるようにＹ２ｅは−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ３−でありそしてＹ１ｅは−ＣＯ−ＣＨ２−である：
【００６９】
【化９】
0005536647.tif 000010
【００７０】
スキーム４ｃに記載の方法は、以下のスキーム４ｄに記載の通り、式（Ｉｆ）により表される、−Ｘ２−Ｙ−Ｘ１−が−（ＣＨ２）３もしくは４−ＮＲ７−Ｃ１〜６アルキル−Ｈｅｔ１−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−である式（Ｉ）の化合物を製造するために用いることができ、ここで、−Ｙ２ｆ−Ｙ１ｆ−が−ＣＨ２−Ｈｅｔ１−ＣＯ−ＣＨ２−であるようにＹ２ｆは−ＣＨ２−Ｈｅｔ１−でありそしてＹ１ｆは−ＣＯ−ＣＨ２−である：
【００７１】
【化１０】
0005536647.tif 000011
【００７２】
以下の式（Ｉｇ）により表される、−Ｘ２−Ｙ−Ｘ１−基が−（ＣＨ２）２−ＮＲ７−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ３−ＣＯ−ＣＨ２Ｏ−である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム５に記載の通り製造することができ、ここで、−Ｙ２ｇ−Ｙ１ｇ−が−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ３−ＣＯ−ＣＨ２−であるようにＹ２ｇは−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ３−でありそしてＹ１ｇは−ＣＯ−ＣＨ２−である：
【００７３】
【化１１】
0005536647.tif 000012
【００７４】
上記のスキームにおいて、Ｚ１がヨウ素原子である式（ＩＩｇ）の化合物は、高温で例えば還流でトルエンのような有機溶媒において、（ＣＨ３（ＣＨ２）３）３ＳｎＣＨ２ＣＨＣＨ２およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４を用いてスティル反応に供することができる。次に、得られる式（ＩＩＩｇ）の化合物を例えば水性系において四酸化オスミウム、４−メチルモルホリン−４−オキシド（ＮＭＯ）およびＮａＩＯ４を用いて、もしくはオゾン分解により酸化することができる。
【００７５】
式（Ｉｈ）により表される、−Ｘ２−Ｙ−Ｘ１−基が−ＣＨ２−ＮＲ７−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ３−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ４−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−である式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム６に記載の通り製造することができ、ここで、−Ｙ２ｈ−Ｙ３ｈ−Ｙ１ｈ−が−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ３−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ４−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−であるようにＹ１ｈは−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−であり、Ｙ２ｈは−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ３−でありそしてＹ３ｈは−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキルＮＲ４−である：
【００７６】
【化１２】
0005536647.tif 000013
【００７７】
上記のスキームにおいて、式（ＩＩｈ）の化合物におけるアミノ官能基の最初の脱保護は、エタノールのような有機溶媒におけるジオキサン中の水性４Ｎ塩酸での処理によりもたらすことができる。式Ｐ１Ｙ３ｈＯＨの化合物と式（ＩＩＩｈ）の化合物との反応は、環化反応についての上記と同じ試薬および反応条件を用いて例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下で例えば２５℃でＰｙＢＯＰを用いてもたらすことができる。
【００７８】
【化１３】
0005536647.tif 000014
【００７９】
上記のスキームにおいて、式（Ｉ）の化合物は、炭酸セシウムのような塩基の存在下で例えばジメチルホルムアミドのような有機溶媒において例えばハロゲン化アルキルでの例えばアルキル化反応によりもたらすことができる。上記の合成に使用する出発材料は常法において製造することができ、もしくは市販されている。
【００８０】
上記の式（ＩＩａ）の出発材料の製造には、以下の方法を用いることができる：
【００８１】
【化１４】
0005536647.tif 000015
【００８２】
上記のスキームにおいて、Ｚ２脱離基は好ましくは塩素原子のようなハロゲン原子であり、そしてＺ１は一般にハロゲン原子、例えば臭素原子のような脱離基であり、それは式（１）の化合物をジクロロメタンのような有機溶媒においてＮ−ブロモスクシンイミドで処理し、そして次に得られる式（２）の化合物を−７８℃でテトラヒドロフランのような有機溶媒においてブチルリチウムと反応させ、そして次に得られる反応生成物を同様に−７８℃でテトラヒドロフランのような有機溶媒においてジメチルホルムアミドでクエンチすることにより導入される。
【００８３】
例えばスキーム４において使用される、式（ＩＩｃ）のＮ−保護されたピロロピリミジン出発材料の製造について、これらは以下の反応スキームに従って製造することができる：
【００８４】
【化１５】
0005536647.tif 000016
【００８５】
上記の反応スキームにおいて、Ｚ２脱離基は好ましくは塩素原子のようなハロゲン原子であり、そして脱離基Ｚ１は一般にヨウ素原子であり、それは式（３）の化合物を有機溶媒、例えばジクロロメタンにおいてＮ−ヨードスクシンイミドでｒ．ｔ．で約１時間処理し、そして次に得られる式（４）の化合物を水素化ナトリウムと反応させることにより導入され、そして例えばｒ．ｔ．〜０℃の間の温度で塩化ベンゼンスルホニルでの処理により好ましくはベンゼンスルホニルのような有機スルホニル基である適切なＰ３保護基を導入する。
【００８６】
アニリン出発材料は文献に記載の通り、例えば大環状チロシンキナーゼ阻害剤に関する上記の特許明細書、すなわちＰＣＴ国際特許出願公開ＷＯ２００４１０５７６５、ＷＯ２００５０５８３１８、ＷＯ２００５０５８９１３、ＷＯ２００６０６１４１５、ＷＯ２００６０６１４１７およびＷＯ２００７００３５２５に記載の方法により製造することができる。
【００８７】
−Ｘ１−が−Ｏ−である式（Ｖ）の化合物は、以下のスキームに従って対応するニトロフェノールから製造することができ、ここで、Ｚは脱離基、例えば塩素のようなハロゲン原子である：
【００８８】
【化１６】
0005536647.tif 000017
【００８９】
式（５）および（６）の化合物の反応は、アルカリ条件下で例えば炭酸セシウムのような塩基の存在下で有機溶媒例えばジメチルホルムアミドにおいてもたらすことができる。得られる式（６）の化合物を次に式（Ｖ）のアニリン化合物に常法において、例えばジイソプロピルエーテル中４％のチオフェン溶液の存在下でそしてテトラヒドロフランのような有機溶媒においてパラジウム／炭素での水素化により還元することができる。
【００９０】
Ｘ１が−ＮＲ５−であるそのような化合物の製造について、対応するニトロ化合物は、例えばＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｖｏｌ．４５，Ｎｏ．２４，ｐｐ７８１７−７８２６，１９８９に記載の方法に従って得ることができる。
【００９１】
−Ｙ１−Ｘ１−が−Ｃ１〜６アルキル−ＮＲ３−ＣＨ２−である式（Ｖ）の化合物は、例えば、以下のスキームに従って対応する市販されている２−ニトロベンズアルデヒドの還元的アミノ化により製造することができる：
【００９２】
【化１７】
0005536647.tif 000018
【００９３】
式（７）の化合物を常法において例えば上記の通り還元的アミノ化に供して式（８）のニトロ化合物を生成せしめ、それを次に通常の条件下で例えば上記の通り還元して式（Ｖ）の所望のアニリンを生成せしめる。
【００９４】
−Ｙ１−Ｘ１−が−ＣＯ−Ｃ１〜６アルキル−である式（Ｖ）の化合物は、例えば式（９）の２−ニトロベンズアルデヒドをウィッティヒ反応に供して式（１０）の化合物を得、それを次にｎが０〜４である以下のスキームに従って還元することにより製造することができる：
【００９５】
【化１８】
0005536647.tif 000019
【００９６】
式（９）の化合物をテトラヒドロフランのような有機溶媒において（トリフェニルホスホリリデン）アルカン酸エステルと反応させ、そして得られる式（１０）の化合物を次に通常の条件下で例えば上記の通り還元して式（Ｖ）の所望のアニリンを生成せしめる。
【００９７】
必要もしくは所望に応じて、任意の順序における以下のさらなる段階の任意の１つもしくはそれ以上を行うことができる：
（ｉ）任意の残留保護基（１つもしくは複数）を取り除く段階；
（ｉｉ）式（Ｉ）の化合物もしくはその保護された形態を式（Ｉ）のさらなる化合物もしくはその保護された形態に転化する段階；
（ｉｉｉ）式（Ｉ）の化合物もしくはその保護された形態を式（Ｉ）の化合物もしくはその保護された形態のＮ−オキシド、塩、第四級アミンもしくは溶媒和物に転化する段階；
（ｉｖ）式（Ｉ）の化合物もしくはその保護された形態のＮ−オキシド、塩、第四級アミンもしくは溶媒和物を式（Ｉ）の化合物もしくはその保護された形態に転化する段階；
（ｖ）式（Ｉ）の化合物もしくはその保護された形態のＮ−オキシド、塩、第四級アミンもしくは溶媒和物を式（Ｉ）の化合物もしくはその保護された形態の別のＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンもしくは溶媒和物に転化する段階；
（ｖｉ）式（Ｉ）の化合物が（Ｒ）および（Ｓ）鏡像異性体の混合物として得られる場合、所望の鏡像異性体を得るために該混合物を分割する段階。
【００９８】
式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド、付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体は、当該技術分野において既知である方法を用いて本発明のさらなる化合物に転化するこ
とができる。
【００９９】
上記の方法において、中間体化合物の官能基を保護基によりブロックする必要があり得ることは当業者により理解される。
【０１００】
保護することが望ましい官能基には、ヒドロキシ、アミノおよびカルボン酸が包含される。ヒドロキシの適当な保護基には、トリアルキルシリル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルもしくはトリメチルシリル）、ベンジルおよびテトラヒドロピラニルが包含される。アミノの適当な保護基には、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルもしくはベンジルオキシカルボニルが包含される。カルボン酸の適当な保護基には、Ｃ１〜６アルキルもしくはベンジルエステルが包含される。
【０１０１】
官能基の保護および脱保護は、反応段階の前にもしくは後に行われることができる。
【０１０２】
さらに、式（Ｉ）の化合物におけるＮ原子は、例えば２−プロパノン、テトラヒドロフランもしくはジメチルホルムアミドのような適当な溶媒においてＣＨ３−Ｉを用いて当該技術分野で既知の方法によりメチル化することができる。あるいはまた、Ｎ原子を適切なアルデヒドおよびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３のような還元剤での処理によりアルキル化することができる。
【０１０３】
上記の合成経路のあるものにおいて得られる、Ｒ８が水素である式（Ｉ）の化合物は常法において、例えばジメチルホルムアミドにおける水素化ナトリウムとの反応および適切なＲ８誘導体例えば塩化ベンゼンスルホニルのような有機スルホニル誘導体、もしくはヨウ化メチルのようなハロアルキル誘導体での処理によりＲ８が水素以外である式（Ｉ）の化合物に転化することができる。あるいはまた、該転化はテトラヒドロフランのような適切な有機溶媒における例えばＰｈ３ＰおよびＤＥＡＤとのミツノブ反応においてＲ８ＯＨのような適切なＲ８誘導体を用いてもたらすことができる。そのような転化は、Ｄ．Ｊ．Ｃａｌｄｅｒｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１２，（２００２），１６８３−１６８６によりさらに記述される。
【０１０４】
式（Ｉ）の化合物はまた、官能基転化の当該技術分野で既知の方法に従って相互に転化することもでき、そのいくつかの例を以下に挙げる。
【０１０５】
式（Ｉ）の化合物はまた、３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転化するための当該技術分野で既知の方法に従って対応するＮ−オキシド形態に転化することもできる。該Ｎ−酸化反応は、式（Ｉ）の出発材料を３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジンとまたは適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることにより一般に実施することができる。適切な無機過酸化物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり；適切な有機過酸化物は、例えば、ベンゼンカルボペルオキソ酸もしくはハロ置換されたベンゼンカルボペルオキソ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキソ酸のようなペルオキシ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔ−ブチルヒドロペルオキシドを含んでなることができる。適当な溶媒は、例えば、水、低級アルカノール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、およびそのような溶媒の混合物である。
【０１０６】
式（Ｉ）の化合物の純粋な立体化学的異性体は、当該技術分野で既知の方法の適用により得ることができる。ジアステレオマーは、分別結晶およびクロマトグラフィー技術、例えば向流分配、液体クロマトグラフィーなどのような物理的方法により分離することがで
きる。
【０１０７】
式（Ｉ）の化合物のあるものおよび本発明における中間体のあるものは、不斉炭素原子を含有し得る。該化合物および該中間体の純粋な立体化学的異性体は、当該技術分野で既知の方法の適用により得ることができる。例えば、ジアステレオマーは、分別結晶もしくはクロマトグラフィー技術、例えば向流分配、液体クロマトグラフィーおよび同様の方法のような物理的方法により分離することができる。鏡像異性体は、ラセミ混合物から最初に該ラセミ混合物を例えばキラル酸のような適当な分割剤でジアステレオマー塩もしくは化合物の混合物に転化し；次にジアステレオマー塩もしくは化合物の該混合物を例えば分別結晶もしくはクロマトグラフィー技術、例えば液体クロマトグラフィーおよび同様の方法により物理的に分離し；そして最後に該分離したジアステレオマー塩もしくは混合物を対応する鏡像異性体に転化することにより得ることができる。純粋な立体化学的異性体はまた、介在する反応が立体特異的に起こるならば、適切な中間体および出発材料の純粋な立体化学的異性体から得ることもできる。
【０１０８】
式（Ｉ）の化合物および中間体の鏡像異性体を分離する代わりの方法は液体クロマトグラフィー、特にキラル固定相を用いる液体クロマトグラフィーを含む。
【０１０９】
上記の反応方法において使用するような中間体および出発材料のあるものは既知の化合物であり、そして市販されている可能性があるかもしくは当該技術分野で既知の方法に従って製造することができる。
【０１１０】
今回、驚くべきことに、上記に定義したピロロピリミジンは強力な抗腫瘍活性を保有することが見出された。本発明において開示される化合物は単一の生物学的過程への効果によってのみ薬理学的活性を保有すると示唆することを所望せずに、これらの化合物は、細胞の有糸分裂の調節に関与しそして異常な活性の場合に細胞遺伝学的カタストロフィー（ｃｙｔｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｃａｔａｓｔｒｏｐｈｅ）をもたらすタンパク質キナーゼの１つもしくはそれ以上の阻害によって抗腫瘍効果を与えると考えられる。
【０１１１】
従って、薬剤としての使用のための本発明の化合物を提供することは本発明の目的である。本明細書において用いる場合、本発明の化合物にはその全ての亜群および組み合わせを包含する、上記に定義した通りの式（Ｉ）の化合物が包含される。
【０１１２】
１つの態様において、本発明の化合物は、癌、関節リウマチ、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症を包含する細胞増殖性疾患の処置もしくは予防のために有用であることができる。癌の処置において、該癌には肺癌（特に非小細胞肺癌）、乳癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、胃腸癌、例えば結腸癌、直腸癌もしくは胃癌および乳頭癌（例えば乳頭状甲状腺癌）、頭頸部の扁平上皮細胞癌、口腔咽頭癌を包含する食道癌、ならびに急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）のような速く分裂する（ｆａｓｔ−ｄｉｖｉｄｉｎｇ）白血病が包含される。
【０１１３】
本発明の化合物は、単独でまたは１つもしくはそれ以上の追加の治療薬と組み合わせて投与することができる。併用療法には、式（Ｉ）の化合物および１つもしくはそれ以上の追加の治療薬を含有する単一の製薬学的投与製剤の投与、ならびにそれ自体の別個の製薬学的投与製剤における式（Ｉ）の化合物および各々の追加の治療薬の投与が包含される。例えば、式（Ｉ）の化合物および治療薬は錠剤もしくはカプセル剤のような単一の経口投与組成物において一緒に患者に投与することができ、または各薬剤は別個の経口投与製剤において投与することができる。
【０１１４】
別個の投与製剤が用いられる場合、本発明の化合物および１つもしくはそれ以上の追加
の治療薬は本質的に同じ時間に（例えば同時に）もしくは別個に時間差で（例えば順次）投与することができる。
【０１１５】
例えば、本発明の化合物は他の抗癌剤と組み合わせて使用することができる。抗癌剤の例は下記のとおりである：
−白金配位化合物、例えばシスプラチン、カルボプラチンもしくはオキサリプラチン；
−タキサン化合物、例えばパクリタキセルもしくはドセタキセル；
−カンプトテシン化合物のようなトポイソメラーゼＩ阻害剤、例えばイリノテカンもしくはトポテカン；
−抗腫瘍性ポドフィロトキシン誘導体のようなトポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えばエトポシドもしくはテニポシド；
−抗腫瘍性ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチンもしくはビノレルビン；
−抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、例えば５−フルオロウラシル、ジェムシタビンもしくはカペシタビン；
−ナイトロジェンマスタードもしくはニトロソウレアのようなアルキル化剤、例えばシクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチンもしくはロムスチン；
−抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体、例えばダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシンもしくはミトキサントロン；
−ＨＥＲ２抗体、例えばトラスツズマブ；
−エストロゲン受容体アンタゴニストもしくは選択的エストロゲン受容体モジュレーター、例えばタモキシフェン、トレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックスもしくはラロキシフェン；
−エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾールおよびボロゾールのようなアロマターゼ阻害剤；
−レチノイド、ビタミンＤおよびレチノイン酸代謝遮断薬（ＲＡＭＢＡ）のような分化剤、例えばアキュテイン；
−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジン；
−キナーゼ阻害剤、例えばフラボペリドール（ｆｌａｖｏｐｅｒｉｄｏｌ）、メシル酸イマチニブもしくはゲフィチニブ；
−ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばチピファルニブ；
−ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えば酪酸ナトリウム、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ｈｙｄｒｏｘａｍｉｄｅ  ａｃｉｄ）（ＳＡＨＡ）およびトリコスタチンＡ；
−ユビキチン−プロテアソーム経路の阻害剤、例えばＰＳ−３４１、ＭＬＮ．４１もしくはボルテゾミブ；
−ヨンデリス；
−テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン；
−マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばバチマスタット、マリマスタット、プリノスタットおよびメタスタット。
【０１１６】
「白金配位化合物」という用語は、イオンの形態の白金を与える任意の腫瘍細胞増殖阻害白金配位化合物を示すために本明細書において用いられる。
【０１１７】
「タキサン化合物」という用語は、タキサン環系を有しそしてイチイ（タクサス（Ｔａｘｕｓ））樹木のある種からの抽出物に関連するかもしくは由来する化合物群を示す。
【０１１８】
「トポイソメラーゼ阻害剤」という用語は、真核細胞におけるＤＮＡトポロジーを改変することができる酵素を示すために用いられる。それらは重要な細胞機能および細胞増殖にとって不可欠である。真核細胞には２種類のトポイソメラーゼ、すなわちＩ型およびＩ
Ｉ型が存在する。トポイソメラーゼＩは、約１００，０００の分子量のモノマー酵素である。該酵素はＤＮＡに結合し、そして一時的な一本鎖切断を導入し、二重らせんをほどき（もしくはそれがほどけるのを可能にし）、そして次にＤＮＡ鎖から解離する前に切断を封じ直す。トポイソメラーゼＩＩは、ＤＮＡ鎖切断の導入もしくはフリーラジカルの形成を伴う同様の作用機序を有する。
【０１１９】
「カンプトテシン化合物」という用語は、中国産の樹木カンプトテシン・アキュミナタ（Ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ  ａｃｕｍｉｎａｔａ）およびインド産の樹木ノサポジテス・フォエチダ（Ｎｏｔｈａｐｏｄｙｔｅｓ  ｆｏｅｔｉｄａ）由来の不水溶性アルカロイドである親カンプトテシン化合物に関連するかもしくは由来する化合物を示すために用いられる。
【０１２０】
「ポドフィロトキシン化合物」という用語は、マンドレーク植物から抽出される親ポドフィロトキシンに関連するかもしくは由来する化合物を示すために用いられる。
【０１２１】
「抗腫瘍性ビンカアルカロイド」という用語は、ニチニチソウ植物（ビンカ・ロセア（Ｖｉｎｃａ  ｒｏｓｅａ）の抽出物に関連するかもしくは由来する化合物を示すために用いられる。
【０１２２】
「アルキル化剤」という用語には、生理的条件下で、ＤＮＡのような生物学的に極めて重要な巨大分子にアルキル基を与える能力を有するという共通の特徴を有する化学物質の多様な群が包含される。ナイトロジェンマスタードおよびニトロソウレアのようなより重要な薬剤の大部分で、活性アルキル化部分は複雑な分解反応後にインビボで生成され、それらのあるものは酵素的である。アルキル化剤の最も重要な薬理学的作用は、細胞増殖、特にＤＮＡ合成および細胞分裂に関係している基本的機序を妨げるものである。急速に増殖する組織におけるＤＮＡ機能および完全性を妨げるアルキル化剤の能力は、それらの治療的応用のそしてそれらの有毒な性質の多くの根拠を与える。
【０１２３】
「抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体」という用語は、グリコシド結合によりつながれた稀な糖、ダウノサミンを有するテトラサイクリン環構造を有することを特徴とする、真菌ストレプトミセス・ピューティクス・バール・カエシウス（Ｓｔｒｅｐ．ｐｅｕｔｉｃｕｓ  ｖａｒ．ｃａｅｓｉｕｓ）から得られる抗生物質およびそれらの誘導体を含んでなる。
【０１２４】
原発性乳癌におけるヒト上皮成長因子受容体２タンパク質（ＨＥＲ２）の増幅は、ある種の患者の不良な臨床予後と相関することが示されている。トラスツズマブは、ＨＥＲ２受容体の細胞外ドメインに高い親和性および特異性で結合する高度に精製された組換えＤＮＡ由来のヒト化モノクローナルＩｇＧ１カッパ抗体である。
【０１２５】
多くの乳癌はエストロゲン受容体を有し、そしてこれらの腫瘍の成長はエストロゲンにより刺激することができる。「エストロゲン受容体アンタゴニスト」および「選択的エストロゲン受容体モジュレーター」という用語は、エストロゲン受容体（ＥＲ）へのエストラジオール結合の競合的阻害剤を示すために用いられる。選択的エストロゲン受容体モジュレーターは、ＥＲに結合すると、受容体の三次元形状の変化を誘導し、ＤＮＡ上のエストロゲン応答配列（ＥＲＥ）へのその結合を調節する。
【０１２６】
閉経後の女性において、循環するエストロゲンの主要供給源は、末梢組織におけるアロマターゼ酵素によるエストロゲン（エストロンおよびエストラジオール）への副腎および卵巣アンドロゲン（アンドロステンジオンおよびテストステロン）の転化からである。アロマターゼ阻害もしくは不活性化によるエストロゲン枯渇は、ホルモン依存性乳癌を患っ
ているある閉経後患者にとって有効なそして選択的な処置である。
【０１２７】
「抗エストロゲン剤」という用語は、エストロゲン受容体アンタゴニストおよび選択的エストロゲン受容体モジュレーターだけでなく、上記のようなアロマターゼ阻害剤も包含するように本明細書において用いられる。
【０１２８】
「分化剤」という用語には、様々な方法において、細胞増殖を阻害しそして分化を誘導することができる化合物が包含される。ビタミンＤおよびレチノイドは、多種多様な正常および悪性細胞タイプの増殖および分化を調節することにおいて主要な役割を果たすことが知られている。レチノイン酸代謝遮断薬（ＲＡＭＢＡ）は、レチノイン酸のシトクロムＰ４５０に媒介される異化作用を阻害することにより内因性レチノイン酸のレベルを増加させる。
【０１２９】
ＤＮＡメチル化変化は、ヒト新生物における最も一般的な異常の１つである。選択遺伝子のプロモーター内の過剰メチル化は、関与する遺伝子の不活性化と通常関連している。「ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤」という用語は、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼの薬理学的阻害および腫瘍抑制遺伝子発現の再活性化によって作用する化合物を示すために用いられる。
【０１３０】
「キナーゼ阻害剤」という用語は、細胞周期進行およびプログラムされた細胞死（アポトーシス）に関与するキナーゼの強力な阻害剤を含んでなる。
【０１３１】
「ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤」という用語は、Ｒａｓおよび他の細胞内タンパク質のファルネシル化を妨げるように設計された化合物を示すために用いられる。それらは、悪性細胞増殖および生存への効果を有することが示されている。
【０１３２】
「ヒストンデアセチラーゼ阻害剤」もしくは「ヒストンデアセチラーゼの阻害剤」という用語は、ヒストンデアセチラーゼと相互作用することおよびその活性、さらに特にその酵素活性を阻害することができる化合物を同定するために用いられる。ヒストンデアセチラーゼ酵素活性を阻害することは、ヒストンからアセチル基を取り除くヒストンデアセチラーゼの能力を軽減することを意味する。
【０１３３】
「ユビキチン−プロテアソーム経路の他の阻害剤」という用語は、細胞周期調節タンパク質を包含する、プロテアソームにおける細胞タンパク質の標的化破壊を阻害する化合物を同定するために用いられる。
【０１３４】
「テロメラーゼ阻害剤」という用語は、テロメラーゼの活性を標的とするか、減少させるかもしくは阻害する化合物、特にテロメラーゼ受容体を阻害する化合物をさす。
【０１３５】
「マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤」という用語には、コラーゲンペプチド模倣および非ペプチド模倣阻害剤が包含されるがこれらに限定されるものではない。
【０１３６】
本発明の化合物は、「放射線増感剤」および／もしくは「化学療法増感剤（ｃｈｅｍｏｓｅｎｓｉｔｉｚｅｒ）」として用いることができる。
【０１３７】
放射線増感剤は、電離放射線の毒性効果への癌性細胞の感受性を増加させることが知られている。低酸素細胞放射線増感剤（例えば、２−ニトロイミダゾール化合物およびベンゾトリアジンジオキシド化合物）は、低酸素下で酸素を模倣するかあるいはまた生体内還元剤のようにふるまい；非低酸素細胞放射線増感剤（例えばハロゲン化ピリミジン）はＤＮＡ塩基のアナログであり、そして癌細胞のＤＮＡに優先的に入り、それによりＤＮＡ分
子の放射線に誘発される切断を促進し、そして／もしくは正常なＤＮＡ修復機序を妨げることができる：を包含する放射線増感剤の作用形態のいくつかの機序が文献において示唆されており；そして様々な他の潜在的作用機序が疾患の処置において放射線増感剤に仮定されている。
【０１３８】
多数の癌処置プロトコルは、現在、ｘ線の照射と併せて放射線増感剤を用いる。ｘ線活性化放射線増感剤の例には、以下のもの：メトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、マイトマイシンＣ、ＲＳＵ１０６９、ＳＲ４２３３、ＥＯ９、ＲＢ６１４５、ニコチンアミド、５−ブロモデオキシウリジン（ＢＵｄＲ）、５−ヨードデオキシウリジン（ＩＵｄＲ）、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン（ＦｕｄＲ）、ヒドロキシウレア、シスプラチン、ならびにそれらの治療的に有効なアナログおよび誘導体が包含されるがこれらに限定されるものではない。
【０１３９】
癌の光線力学的療法（ＰＤＴ）は、増感剤の放射線活性化因子として可視光を用いる。光線力学的放射線増感剤の例には、下記のもの：ヘマトポルフィリン誘導体、フォトフリン、ベンゾポルフィリン誘導体、スズエチオポルフィリン、フェオボルビド−ａ、バクテリオクロロフィル−ａ、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン、ならびにそれらの治療的に有効なアナログおよび誘導体が包含されるがこれらに限定されるものではない。
【０１４０】
放射線増感剤は、標的細胞への放射線増感剤の導入を促進する化合物；標的細胞への治療、栄養物および／もしくは酸素のフローを制御する化合物；追加の放射線と共にもしくはそれなしに腫瘍に作用する化学療法剤；または癌もしくは他の疾患を処置するための他の治療的に有効な化合物が包含されるがこれらに限定されるものではない１つもしくはそれ以上の他の化合物の治療的に有効な量と併せて投与することができる。放射線増感剤と併せて用いることができる追加の治療薬の例には：５−フルオロウラシル、ロイコボリン、５’−アミノ−５’デオキシチミジン、酸素、カルボゲン、赤血球輸血、ペルフルオロカーボン（例えば、Ｆｌｕｏｓｏｌ  １０  ＤＡ）、２，３−ＤＰＧ、ＢＷ１２Ｃ、カルシウムチャンネル遮断薬、ペントキシフィリン、抗血管形成化合物、ヒドララジンおよびＬＢＳＯが包含されるがこれらに限定されるものではない。放射線増感剤と併せて用いることができる化学療法剤の例には：アドリアマイシン、カンプトテシン、カルボプラチン、シスプラチン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、インターフェロン（アルファ、ベータ、ガンマ）、インターロイキン２、イリノテカン、パクリタキセル、トポテカン、ならびにそれらの治療的に有効なアナログおよび誘導体が包含されるがこれらに限定されるものではない。
【０１４１】
化学療法増感剤は、標的細胞への化学療法増感剤の導入を促進する化合物；標的細胞への治療、栄養物および／もしくは酸素のフローを制御する化合物；腫瘍に作用する化学療法剤または癌もしくは他の疾患を処置するための他の治療的に有効な化合物が包含されるがこれらに限定されるものではない１つもしくはそれ以上の他の化合物の治療的に有効な量と併せて投与することができる。
【０１４２】
上記の薬理学的性質を考慮して、式（Ｉ）の化合物またはその任意の亜群、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンおよび立体化学的異性体は薬剤として用いることができる。特に、本発明の化合物は、上記の疾患症状の任意の１つの処置のための薬剤の製造に、特に肺癌（特に非小細胞肺癌）、乳癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、胃腸癌、例えば結腸癌、膀胱癌、直腸癌もしくは胃癌および乳頭癌（例えば乳頭状甲状腺癌）、頭頸部の扁平上皮細胞癌、口腔咽頭癌を包含する食道癌、ならびに急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）のような速く分裂する白血病を包含する癌の処
置のための薬剤の製造に用いることができる。
【０１４３】
式（Ｉ）の化合物の有用性を考慮して、肺癌（特に非小細胞肺癌）、乳癌、肝臓癌、卵巣癌、前立腺癌、膵臓癌、結腸直腸癌、胃腸癌、例えば結腸癌、膀胱癌、直腸癌もしくは胃癌および乳頭癌（例えば乳頭状甲状腺癌）を包含するならびに頭頸部の扁平上皮細胞癌におけるそして口腔咽頭癌を包含する食道癌における癌のような上記の疾患の任意の１つを患っているヒトを包含する温血動物を処置する方法もしくはヒトを包含する温血動物が患うのを防ぐ方法が提供される。該方法は、ヒトを包含する温血動物への式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容しうる付加塩、第四級アミンもしくは可能な立体異性体の有効量の投与、すなわち、全身もしくは局所投与、好ましくは経口投与を含んでなる。
【０１４４】
本発明の化合物の治療的に有効な量は抗腫瘍活性を有するために十分な量であること、そしてこの量はとりわけ疾患のタイプ、治療製剤における化合物の濃度および患者の症状により異なることを当業者は認識する。一般に、癌、関節リウマチ、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症のような細胞増殖性疾患を処置するための治療薬として投与する本発明の化合物の量は、主治医によりケースバイケースで決定される。
【０１４５】
一般に、適当な用量は、０．５ｎＭ〜２００μＭ、そしてより通常には５ｎＭ〜５０μＭの範囲の処置部位での本発明の化合物の濃度をもたらすものである。これらの処置濃度を得るために、おそらく処置を必要とする患者は０．０１ｍｇ／ｋｇ〜２５０ｍｇ／ｋｇ体重の間、特に０．１ｍｇ／ｋｇ〜５０ｍｇ／ｋｇ体重で投与される。治療的効果を得るために必要とされる、有効成分とも本明細書において呼ばれる本発明の化合物の量は、もちろんケースバイケースで、例えば特定の化合物、投与の経路、レシピエントの年齢および症状、ならびに処置する特定の障害もしくは疾患によって異なる。処置の方法はまた、１日当たり１〜４回の間の服用の処方計画で有効成分を投与することを含むこともできる。これらの処置方法において、本発明の化合物は好ましくはアドミッション（ａｄｍｉｓｓｉｏｎ）の前に調合される。以下に本明細書において記載の通り、適当な製薬学的製剤は、周知でありそして容易に利用可能である成分を用いて既知の方法により製造される。
【０１４６】
本発明はまた、癌、関節リウマチ、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症のような細胞増殖性疾患を予防するかもしくは処置するための組成物も提供する。該組成物は、式（Ｉ）の化合物の治療的に有効な量および製薬学的に許容しうる担体もしくは希釈剤を含んでなる。
【０１４７】
有効成分を単独で投与することは可能であるが、製薬学的組成物としてそれを与えることが好ましい。従って、本発明はさらに、製薬学的に許容しうる担体もしくは希釈剤と一緒に、本発明の化合物を含んでなる製薬学的組成物を提供する。担体もしくは希釈剤は、組成物の他の成分と適合しそしてそのレシピエントに有害でないという意味において「許容可能」でなければならない。
【０１４８】
本発明の製薬学的組成物は、薬学の当該技術分野において周知である任意の方法により、例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｔ  ａｌ．Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，１９９０，特にＰａｒｔ  ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｉｒ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照）に記載のもののような方法を用いて製造することができる。有効成分として、塩基形態もしくは付加塩形態の特定の化合物の治療的に有効な量を、投与に所望される製剤の形態により多種多様な形態をとり得る、製薬学的に許容しうる担体とよく混合して合わせる。望ましくは、これらの製薬学的組成物は、好ましくは、経口、経皮もしくは非経口投与のような全身投与；また
は吸入、鼻腔用スプレー、点眼薬によるかもしくはクリーム、ゲル、シャンプーなどによるような局所投与に適当な単位投与形態物においてである。例えば、経口用投与形態物における組成物を製造することにおいて、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および液剤のような経口用液状製剤の場合には例えば水、グリコール、油、アルコールなどのような通常の製薬学的媒質のいずれかを：または散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合には澱粉、糖、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などのような固形担体を用いることができる。錠剤およびカプセル剤は、それらの投与の容易さのために、最も都合のよい経口用投与単位形態物に相当し、この場合、固形の製薬学的担体が明らかに用いられる。非経口組成物では、例えば溶解性を促進するために、他の成分を含むことができるが、担体は通常は少なくとも大部分において滅菌水を含んでなる。例えば、注入可能な液剤を製造することができ、ここで、担体は食塩水溶液、グルコース溶液もしくは食塩水とグルコース溶液の混合物を含んでなる。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、この場合、適切な液状担体、沈殿防止剤などを用いることができる。経皮投与に適当な組成物において、担体は、場合によりわずかな割合の任意の性質の適当な添加剤と組み合わせて、場合により浸透促進剤および／もしくは適当な湿潤剤を含んでなってもよく、これらの添加剤は皮膚へのいかなる重大な有害効果も引き起こさない。該添加剤は皮膚への投与を容易にすることができ、そして／もしくは所望の組成物を製造するために役立ち得る。これらの組成物は様々な方法において、例えば経皮パッチとして、スポットオンとしてもしくは軟膏として投与することができる。
【０１４９】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のために投与単位形態物における上記の製薬学的組成物を調合することは特に好都合である。投与単位形態物は、本明細書および本明細書の請求項において用いる場合、単位投薬量として適当な物理的に分離した単位をさし、各単位は、必要とされる製薬学的担体と会合して所望の治療効果をもたらすように計算された有効成分の所定量を含有する。そのような投与単位形態物の例は錠剤（分割錠もしくはコート錠を包含する）、カプセル剤、丸剤、散剤パケット、カシェ剤、注入可能な液剤もしくは懸濁剤、茶さじ一杯分、大さじ一杯分など、およびその分離した倍量である。
【０１５０】
本発明の化合物は、経口、経皮もしくは非経口投与のような全身投与；または吸入、鼻腔用スプレー、点眼薬によるかもしくはクリーム、ゲル、シャンプーなどによるような局所投与に用いることができる。化合物は、好ましくは経口投与される。正確な投薬量及び投与の頻度は、当業者に周知であるように、使用する式（Ｉ）の特定の化合物、処置する特性の症状、処置する症状の重症度、特定の患者の年齢、体重、性別、障害の程度および一般的な身体状態ならびに個体が服用している可能性がある他の薬剤により決まる。さらに、該有効毎日量は、処置した患者の反応によりそして／もしくは本発明の化合物を処方する医師の評価により減らすかもしくは増やし得ることは明らかである。
【０１５１】
以下の実施例は、本発明を説明する。
【実施例】
【０１５２】
実験部分
以下の実施例に記載の化合物を得ることにおいて、他に示されない限り、以下の実験プロトコルに従った。他に記載されない限り、反応混合物はｒ．ｔ．で磁気的に撹拌した。溶液を「乾燥させた」場合、それらは一般にＮａ２ＳＯ４もしくはＭｇＳＯ４のような乾燥剤上で乾燥させた。混合物、溶液および抽出物を「濃縮した」場合、それらは典型的には減圧下でロータリーエバポレーター上で濃縮した。
【０１５３】
以下、「ＤＭＡ」という用語はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを意味し、「ＤＩＰＥＡ」はＮ−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミンを意味し、「ＤＣＭ」はジクロロメタンを意味し、「ＭｅＯＨ」はメタノールを意味し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸
エチルを意味し、「ＨＢＴＵ」は１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−ベンゾトリアゾリウムヘキサフルオロホスフェート（１−）３−オキシドを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「ＴＦＡ」はトリフルオロ酢酸を意味し、「ＰｙＢＯＰ」はヘキサフルオロリン酸１−ベンゾトリアゾリルオキシトリピロリジニルホスホニウムを意味し、「ＥｔＯＨ」はエタノールを意味し、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルを意味し、「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを意味し、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィー／質量分析を意味し、「ｅｑ．」は当量を意味し、「ｔ−ＢｕＯＨ」はｔ−ブタノールを意味し、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味し、「ＨＯＡｃ」は酢酸を意味し、「ＢＯＣ−無水物」は二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを意味し、「ＤＭＡＰ」はＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミンを意味し、「ＤＩＡＤ」はジアゾジカルボン酸ジイソプロピルを意味し、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドを意味し、「ＣＨ３ＣＮ」はアセトニトリルを意味し、「ｒ．ｔ．」は室温を意味し、「ｐ．ａ．」はｐｒｏ  ａｎａｌｙｓｅを意味し、「ａｑ．」は水性を意味し、「（Ｐｈ）３Ｐ」はトリフェニルホスフィンを意味し、そして「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルを意味する。
【０１５４】
逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により精製したある化合物について、使用した方法を以下に記述する（ＨＰＬＣ方法Ａ、ＨＰＬＣ方法Ｂ、ＨＰＬＣ方法Ｃで化合物方法において示される）。必要に応じて、これらの方法は、分離のより最適な結果を得るために当業者によりわずかに調整することができる。
【０１５５】
ＨＰＬＣ方法Ａ
生成物は、逆相ＨＰＬＣ（Ｓｈａｎｄｏｎ  ＨｙｐｅｒｐｒｅｐＲ  Ｃ１８  ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）により精製した。３つの移動相を用いた（相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液；相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ）。最初に、４０ｍｌ／分の流速で７５％Ａおよび２５％Ｂを０．５分間保持した。次に、８０ｍｌ／分の流速で４１分で１００％Ｂまで勾配をかけた。次に、８０ｍｌ／分の流速で２０分で１００％Ｃまで勾配をかけ、そして４分間保持した。
【０１５６】
ＨＰＬＣ方法Ｂ
生成物は、逆相ＨＰＬＣ（Ｓｈａｎｄｏｎ  ＨｙｐｅｒｐｒｅｐＲ  Ｃ１８  ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）により精製した。２つの移動相を用いた（相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）。最初に、４０ｍｌ／分の流速で８５％Ａおよび１５％Ｂを０．５分間保持した。次に、８０ｍｌ／分の流速で４１分で１０％Ａおよび９０％Ｂまで勾配をかけた。次に、８０ｍｌ／分の流速で２０分で１００％Ｃまで勾配をかけ、そして４分間保持した。
【０１５７】
ＨＰＬＣ方法Ｃ
生成物は、逆相ＨＰＬＣ（Ｓｈａｎｄｏｎ  ＨｙｐｅｒｐｒｅｐＲ  Ｃ１８  ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）により精製した。３つの移動相を用いた（相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液；相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ）。最初に、４０ｍｌ／分の流速で７５％Ａおよび２５％Ｂを０．５分間保持した。次に、８０ｍｌ／分の流速で４１分で５０％Ｂおよび５０％Ｃまで勾配をかけた。次に、８０ｍｌ／分の流速で２０分で１００％Ｃまで勾配をかけ、そして４分間保持した。
【０１５８】
Ａ．中間体の製造
実施例Ａ１
ａ）中間体１の製造
【０１５９】
【化１９】
0005536647.tif 000020
【０１６０】
Ｎ２雰囲気下での反応。ＴＨＦ（６５ｍｌ；乾式）中の５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．０１０ｍｏｌ）の混合物を−７８℃で撹拌した。ＢｕＬｉ（０．０２２ｍｏｌ；２．５Ｍ）を−７８℃で滴下して加えた。次に、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ＤＭＦ（２ｍｌ；乾式）を−７８℃で滴下して加え、そして反応混合物をｒ．ｔ．で１時間撹拌した。ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えた（分解）。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物（１．９ｇ）をＤＩＰＥにおいて撹拌し、濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：１．４２０ｇの中間体１。
【０１６１】
ｂ）中間体２の製造
【０１６２】
【化２０】
0005536647.tif 000021
【０１６３】
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中のＮ−（２−アミノエチル）−Ｎ−メチルカルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（１．０４４ｇ、０．００６０ｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．２ｇ、０．０１５ｍｏｌ）の混合物をｒ．ｔ．で撹拌した。ＴＨＦ／ＤＭＦ  １／１（７０ｍｌ）中の中間体１（０．９０５ｇ、０．００５０ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。撹拌を１６時間続けた。次に、追加のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．２ｇ、０．０１５ｍｏｌ）を加えた。ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解したホルムアルデヒド（２ｍｌ；４０％）を滴下して加えた。撹拌を１６時間続けた。反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ込み、Ｋ２ＣＯ３で塩基性化し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカ上で精製した（溶離剤：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ／ＮＨ３）９０／１０。収量：１．６ｇの中間体２（９０．６％）。
【０１６４】
実施例Ａ２
ａ）中間体３の製造
【０１６５】
【化２１】
0005536647.tif 000022
【０１６６】
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の２−メトキシ−５−ニトロフェノール（０．００１ｍｏｌ）、４−クロロブタン酸メチルエステル（０．００１３ｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．６３ｇ）の混合物をｒ．ｔ．で撹拌した。反応が終了すると、溶媒を蒸発させた。残留物をＨ２Ｏとトルエン（３ｘ）との間で分配した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．２５０ｇの中間体３。
【０１６７】
ｂ）中間体４の製造
【０１６８】
【化２２】
0005536647.tif 000023
【０１６９】
ＭｅＯＨ（４０ｍｌ）中の中間体３（０．０００８ｍｏｌ）の混合物をチオフェン溶液（０．１ｍｌ；ＤＩＰＥ中４％）の存在下でＰｄ／Ｃ  １０％（１ｇ）を触媒として水素化した。Ｈ２（３ｅｑ．）の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。収量：０．１５８ｇの中間体４。
【０１７０】
実施例Ａ３
ａ）中間体５の製造
【０１７１】
【化２３】
0005536647.tif 000024
【０１７２】
３−ニトロフェノール（５ｇ、０．０３６ｍｏｌ）をＤＭＡ（７０ｍｌ）に溶解した。５−ブロモペンタン酸メチルエステル（７．７ｇ、０．０３９５ｍｏｌ）を加えた。Ｋ２ＣＯ３（５．５ｇ、０．０３９５ｍｏｌ）を撹拌溶液に加え、そして混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応の完了後に（ＴＬＣモニタリング）、混合物をＥｔＯＡｃとブラインとの間で分配した。層を分離し、そして有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮した。得られる生成物を高真空下で乾燥させた。収量：９．３ｇの中間体５（次の反応段階においてそのようなものとして使用した）。
【０１７３】
ｂ）中間体６の製造
【０１７４】
【化２４】
0005536647.tif 000025
【０１７５】
中間体５（９．３ｇ、０．０３６ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１７５ｍｌ）に溶解した。チオフェン溶液（４ｍｌ；ＤＩＰＥ中２％）を加え、続いて触媒としてＰｄ／Ｃ  １０％を加えた。Ｎ２パージ後に、Ｈ２をガスバッグを通して導入した。反応混合物をｒ．ｔ．で４０時間水素化した。触媒をセライトパッド上で濾過して分離した。ジオキサン中のＨＣｌ
（１３ｍｌ；４Ｎ）を濾液に加え、そして混合物を減圧下で濃縮した。ＴＨＦを残留物に加え、そして得られる固体を濾過して分離し、ＤＩＰＥで洗浄し、そして乾燥させた。収量：７．０ｇの中間体６（．ＨＣｌ）。
【０１７６】
実施例Ａ４
ａ）中間体７の製造
【０１７７】
【化２５】
0005536647.tif 000026
【０１７８】
最初に中間体４をそのＨＣｌ塩に転化した。
【０１７９】
ＣＨ３ＣＮ／２−プロパノール  ３／１（２ｍｌ）およびＨＣｌ／２−プロパノール（適量）中の中間体２（０．０００４２ｍｏｌ）および中間体４のＨＣｌ塩（１．１ｅｑ．；０．０００４６ｍｏｌ）の混合物を８０℃で４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして粗残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、中間体７を生成せしめた。
【０１８０】
ｂ）中間体８の製造
【０１８１】
【化２６】
0005536647.tif 000027
【０１８２】
中間体７（最大０．０００４２ｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（３ｅｑ．）の混合物をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ  １／１（５ｍｌ）においてｒ．ｔ．で６時間撹拌した。ＨＯＡｃ（適量）をｐＨ＝６〜７まで加えた。反応混合物をＤＣＭ（３ｘ５ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＴＦＡ／ＤＣＭ  １／１（５ｍｌ）においてｒ．ｔ．で６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。収量：中間体８（さらに精製せずに、次の反応段階において使用した）。
【０１８３】
実施例Ａ５
ａ）中間体９の製造
【０１８４】
【化２７】
0005536647.tif 000028
【０１８５】
ＣＨ３ＣＮ／２−プロパノール（２ｍｌ）およびＨＣｌ／２−プロパノール（適量）中の中間体（０．０００４２ｍｏｌ）および中間体６（１．１ｅｑ．；０．０００４６ｍｏｌ）の混合物を８０℃で４時間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして粗残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：中間体９。
【０１８６】
ｂ）中間体１０の製造
【０１８７】
【化２８】
0005536647.tif 000029
【０１８８】
中間体９（最大０．０００４２ｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（３ｅｑ．）の混合物をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ  １／１（５ｍｌ）においてｒ．ｔ．で６時間撹拌した。ＨＯＡｃ（適量）をｐＨ＝６〜７まで加えた。反応混合物をＤＣＭ（３ｘ５ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＴＦＡ／ＤＣＭ  １／１（５ｍｌ）においてｒ．ｔ．で６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。収量：中間体１０（さらに精製せずに、次の反応段階において使用した）。
【０１８９】
実施例Ａ６
ａ）中間体１１の製造
【０１９０】
【化２９】
0005536647.tif 000030
【０１９１】
ｔ−ＢｕＯＨ（１００ｍｌ）中の４−クロロ−５−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．００５ｍｏｌ）、（５−アミノ−２−メトキシフェノキシ）酢酸エチルエステル（０．００５５ｍｏｌ）およびＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍｌ）の混合物を８０℃で４０時間撹拌した。混合物をＨＰＬＣにより精製した。３つの生成物画分群を集め、そして溶媒を蒸発させた。主生成物画分群は、１．５ｇの中間体１１を生成せしめた。
【０１９２】
ｂ）中間体１２の製造
【０１９３】
【化３０】
0005536647.tif 000031
【０１９４】
Ｅｔ３Ｎ（２５０ｍｌ）およびＤＭＡ（２５０ｍｌ）中の中間体１１（０．０２４６ｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．００２４６ｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．００２４６ｍｏｌ）の混合物をｒ．ｔ．で撹拌した。ＤＭＡ（適量）中のＮ−メチル−Ｎ−２−プロピン−１−イル−カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（０．０４９２ｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、そして得られる反応混合物をｒ．ｔ．で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏに注ぎ出し、そしてＥｔＯＡｃで３ｘ抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２ｘ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ３０／７０〜７０／３０）。所望の生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥにおいて撹拌し、濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：１１．８ｇの中間体１２（７９．９％）。
【０１９５】
ｃ）中間体１３の製造
【０１９６】
【化３１】
0005536647.tif 000032
【０１９７】
ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の中間体１２（０．０１９ｍｏｌ）の混合物をラネーニッケル（１ｇ）を触媒として水素化した。Ｈ２（２ｅｑ．）の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。収量：１２．８ｇの中間体１３（定量的収量；さらに精製せずに、次の反応段階において使用した）。
【０１９８】
ｄ）中間体１４の製造
【０１９９】
【化３２】
0005536647.tif 000033
【０２００】
ＥｔＯＨ（７００ｍｌ；ｐ．ａ．）およびＨＣｌ／ジオキサン（６０ｍｌ；４Ｎ）中の中間体１３（０．０１９ｍｏｌ）の混合物をｒ．ｔ．で４日間、そして次に５０℃で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥに溶解した。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：１０．６ｇの中間体１４（．２ＨＣｌ；８９．５％）。
【０２０１】
ｅ）中間体１５の製造
【０２０２】
【化３３】
0005536647.tif 000034
【０２０３】
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の中間体１４（０．００１ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０００３ｍｏｌ）の混合物をｒ．ｔ．で撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．００３ｍｏｌ）を少しずつ加えた。４Ｒ−４−ホルミル−２，２−ジメチル−３−オキサゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル（０．００１５ｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られる反応混合物をｒ．ｔ．で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏに注ぎ出し、そして次にＫ２ＣＯ３でアルカリ化した。この混合物をＤＣＭで抽出した。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：中間体１５（定量的収量；さらに精製せずに、次の反応段階において使用した）。
【０２０４】
ｆ）中間体１６の製造
【０２０５】
【化３４】
0005536647.tif 000035
【０２０６】
ジオキサン（３０ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（３０ｍｌ）およびＨＣｌ（１５ｍｌ；３６％）中の中間体１５（０．００１ｍｏｌ）の混合物を６０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＨＰＬＣにより精製した。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。ＣＨ３ＣＮを加え、そして次に再び蒸発させた（２ｘ）。収量：０．４５８ｇの中間体１６（７６．６％；Ｓ−鏡像異性体）。
【０２０７】
ｇ）中間体１７の製造
【０２０８】
【化３５】
0005536647.tif 000036
【０２０９】
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中のＰｙＢＯＰ（２．６００ｇ）およびＥｔ３Ｎ（０．３００ｇ）の混合物をＮ２雰囲気下でｒ．ｔ．で撹拌した。ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の中間体１６（０．０００７６ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。得られる反応混合物をｒ．ｔ．で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加えた（分解）。溶媒を蒸発させた。残留物をＨＰＬＣにより精製した。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、中間体１７（Ｓ−鏡像異性体）を生成せしめた。
【０２１０】
実施例Ａ７
ａ）中間体１８の製造
【０２１１】
【化３６】
0005536647.tif 000037
【０２１２】
ｔ−ＢｕＯＨ（１００ｍｌ）中の４−クロロ−５−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．００５ｍｏｌ）、（５−アミノ−２−メトキシ−ベンゼンメタノール（０．００５１ｍｏｌ）およびＨＣｌ／ジオキサン（０．５ｍｌ；１Ｎ）の混合物を８０℃で３日間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＨＰＬＣにより精製した。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＨ２Ｏに溶解した。この混合物をＤＣＭで抽出した。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：１．８５ｇの中間体１８（６９％）。
【０２１３】
ｂ）中間体１９の製造
【０２１４】
【化３７】
0005536647.tif 000038
【０２１５】
反応混合物（Ｉ）：Ｅｔ３Ｎ（５ｍｌ）およびＤＭＡ（５ｍｌ）中の中間体１８（０．０００３ｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．００００６ｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．００００６ｍｏｌ）の混合物をｒ．ｔ．で撹拌した。ＤＭＡ（２ｍｌ）中のＮ−メチル−Ｎ−２−プロピン−１−イル−カルバミン酸，１，１−ジメチルエチルエステル（０．０００７５ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物をｒ．ｔ．で１時間撹拌した。反応混合物（ＩＩ）：Ｅｔ３Ｎ（５０ｍｌ）およびＤＭＡ（５０ｍｌ）中のＡ（０．００３ｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０００６ｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．０００６ｍｏｌ）の混合物をｒ．ｔ．で撹拌した。ＤＭＡ（２０ｍｌ）中のＮ−メチル−Ｎ−２−プロピン−１−イル−カルバミン酸，１，１−ジメチルエチルエステル（０．００７５ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物をｒ．ｔ．で１時間撹拌した。反応混合物（Ｉ）および（ＩＩ）を合わせ、そして合わせた混合物をＨ２Ｏに注ぎ出した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。分離した有機層をＨ２Ｏ（３ｘ）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＨＰＬＣにより精製した。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＨ２Ｏに溶解し、次にＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．７ｇの中間体１９（３５．７％）。
【０２１６】
ｃ）中間体２０の製造
【０２１７】
【化３８】
0005536647.tif 000039
【０２１８】
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の中間体１９（０．００１２ｍｏｌ）の混合物をラネーニッケル（触媒量）を触媒として水素化した。Ｈ２（２ｅｑ．）の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。収量：０．７ｇの中間体２０（定量的収量；さらに精製せずに、次の反応段階において使用した）。
【０２１９】
ｄ）中間体２１の製造
【０２２０】
【化３９】
0005536647.tif 000040
【０２２１】
ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の中間体２０（０．００１２ｍｏｌ）およびＭｎＯ２（７ｇ；活性化した）の混合物をｒ．ｔ．で２時間撹拌した。触媒を濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。収量：０．５５０ｇの中間体２１（７８．６％）。
【０２２２】
実施例Ａ８
ａ）中間体２２の製造
【０２２３】
【化４０】
0005536647.tif 000041
【０２２４】
ＤＣＭ（５０ｍｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２ｇ）中の中間体２１（０．００１ｍｏｌ）、Ｎ−メチル−β−アラニン１，１−ジメチルエチルエステル塩酸塩（０．００１ｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．００３ｍｏｌ）の混合物をｒ．ｔ．で一晩撹拌した。追加のＮ−メチル−β−アラニン１，１−ジメチルエチルエステル塩酸塩（０．０００５ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物をｒ．ｔ．で一晩撹拌した。混合物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ／ＮＨ３）９５／５）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．９５０ｇの中間体２２（油）。
【０２２５】
ｂ）中間体２３の製造
【０２２６】
【化４１】
0005536647.tif 000042
【０２２７】
ジオキサン（２０ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）およびＨＣｌ（２０ｍｌ；３６％）中の中間体２２（０．００１ｍｏｌ）の混合物を６０℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。ＣＨ３ＣＮを加え、次に再び蒸発させ（３ｘ）、中間体２３を生成せしめた（定量的収量；さらに精製せずに、次の反応段階において使用した）。
【０２２８】
ｃ）中間体２４の製造
【０２２９】
【化４２】
0005536647.tif 000043
【０２３０】
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中のＰｙＢＯＰ（０．００５ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０１０ｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下でｒ．ｔ．で撹拌した。ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の中間体２３（０．００１ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。得られる反応混合物をｒ．ｔ．で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加えた。溶媒を蒸発させた。残留物をＨＰＬＣにより精製した。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．１０６ｇの中間体２４。
【０２３１】
実施例Ａ９
ａ）中間体２５の製造
【０２３２】
【化４３】
0005536647.tif 000044
【０２３３】
ＤＣＭ（１０ｍｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０３６ｇ）中の中間体２１（０．０００２４ｍｏｌ）、４−（メチルアミノ）−ブタン酸１，１−ジメチルエチルエステル塩酸（０．０００３６ｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０００７２ｍｏｌ）の混合物をｒ．ｔ．で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ出し、そしてこの混合物をＤＣＭで抽出した。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＨＰＬＣにより精製した。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．０７５ｇの中間体２５。
【０２３４】
ｂ）中間体２６の製造
【０２３５】
【化４４】
0005536647.tif 000045
【０２３６】
ジオキサン（２０ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）およびＨＣｌ（１０ｍｌ；３６％）中の中間体２５（０．０００１ｍｏｌ）の混合物を６０℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。ＣＨ３ＣＮを加え、そして再び蒸発させた（３ｘ）。収量：塩酸塩形態（．３ＨＣｌ）としての中間体２６（定量的収量；さらに精製せずに、次の反応段階において使用した）。
【０２３７】
ｃ）中間体２７の製造
【０２３８】
【化４５】
0005536647.tif 000046
【０２３９】
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のＰｙＢＯＰ（０．０００５ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．００１０ｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下でｒ．ｔ．で撹拌した。ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の中間体２６（０．０００１ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。得られる反応混合物をｒ．ｔ．で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加えた（分解）。溶媒を蒸発させた。残留物をＨＰＬＣにより精製した。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．０４４ｇの中間体２７。
【０２４０】
実施例Ａ１０
ａ）中間体２９の製造
【０２４１】
【化４６】
0005536647.tif 000047
【０２４２】
ＤＣＭ（５５ｍｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．８４ｇ）中のグリシン１，１−ジメチルエチルエステル塩酸塩（０．００５６ｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．５３５ｇ）の混合物をｒ．ｔ．で撹拌した。ＴＨＦ（２２ｍｌ）およびＤＭＦ（２２ｍｌ）中の中間体１（０．００５６ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を５時間撹拌した。ホルムアルデヒド（２ｍｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。混合物をＨ２Ｏに注ぎ出し、Ｋ２ＣＯ３でアルカリ化し、そして次にＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＨＰＬＣにより精製した。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．８５７ｇの中間体２９（４９％）。
【０２４３】
ｂ）中間体３０の製造
【０２４４】
【化４７】
0005536647.tif 000048
【０２４５】
ＣＨ３ＣＮ（２ｍｌ）中の中間体２９（０．０００３２ｍｏｌ）、［３−（５−アミノ−２−メトキシフェノキシ）プロピル］−カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（０．０００３５８ｍｏｌ）およびＨＣｌ／ジオキサン（５滴；４Ｎ）の混合物を７５℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＨＰＬＣにより精製した。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．０９７ｇの中間体３０（５３．２％）。
【０２４６】
ｃ）中間体３１の製造
【０２４７】
【化４８】
0005536647.tif 000049
【０２４８】
ジオキサン（１０ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）およびＨＣｌ（５ｍｌ；３６％）中の中間体３０（０．０００１７ｍｏｌ）の混合物を６０℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。ＣＨ３ＣＮを加え、次に再び蒸発させた（３ｘ）。残留物を乾燥させた（真空、５０℃、１６時間）。収量：ＨＣｌ塩（．３ＨＣｌ）としての中間体３１（定量的収量；さらに精製せずに、次の反応段階において使用した）。
【０２４９】
実施例Ａ１１
ａ）中間体３２の製造
【０２５０】
【化４９】
0005536647.tif 000050
【０２５１】
ＤＣＭ（１００ｍｌ）およびＴＨＦ（１００ｍｌ）中の中間体１（０．００８ｍｏｌ）の混合物をｒ．ｔ．で撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．０２４ｍｏｌ）を少しずつ
加えた。ＤＣＭ（適量）中のメチル［３−（メチルアミノ）プロピル］カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（０．００８ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物をｒ．ｔ．で一晩撹拌した。混合物をＨＰＬＣにより精製した。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＨ２Ｏに溶解し、次にＤＣＭで抽出した。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．８００ｇの中間体３２。
【０２５２】
ｂ）中間体３３の製造
【０２５３】
【化５０】
0005536647.tif 000051
【０２５４】
ＣＨ３ＣＮ（２ｍｌ）中の中間体３２（０．０００２７ｍｏｌ）、（５−アミノ−２−メトキシフェノキシ）酢酸エチルエステル（０．０００３ｍｏｌ）およびＨＣｌ／２−プロパノール（３滴）の混合物を８０℃で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＨＰＬＣにより精製した。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．０５９ｇの中間体３３（３９．３％）。
【０２５５】
ｃ）中間体３４の製造
【０２５６】
【化５１】
0005536647.tif 000052
【０２５７】
ジオキサン（１０ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）およびＨＣｌ（５ｍｌ；３６％）中の中間体３３（０．０００１０ｍｏｌ）の混合物を６０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。ＣＨ３ＣＮを加え、次に再び蒸発させた（３ｘ）。収量：ＨＣｌ塩（．３ＨＣｌ）としての中間体３４（定量的収量；さらに精製せずに、次の反応段階において使用した）。
【０２５８】
実施例Ａ１２
ａ）中間体３５の製造
【０２５９】
【化５２】
0005536647.tif 000053
【０２６０】
（反応混合物Ｉ）：ＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ）中の中間体２（０．０００２６ｍｏｌ）および３−アミノ−ベンゼンプロパン酸エチルエステル塩酸塩（０．０００２６ｍｏｌ）の混合物を８０℃で３時間撹拌した。（反応混合物ＩＩ）：ＣＨ３ＣＮ（１０ｍｌ）中の中間体２（０．０００５２ｍｏｌ）および３−アミノ−ベンゼンプロパン酸エチルエステル塩酸塩（０．０００５２ｍｏｌ）の混合物を８０℃で５時間撹拌した。反応混合物（Ｉ）および（ＩＩ）を合わせた。溶媒を蒸発させた。残留物をＨＰＬＣにより精製した。収量：０．２１７ｇの中間体３５（５４．６％）。
【０２６１】
ｂ）中間体３６の製造
【０２６２】
【化５３】
0005536647.tif 000054
【０２６３】
ＥｔＯＨ（２０ｍｌ；ｐ．ａ．）およびＨＣｌ／２−プロパノール（５ｍｌ）中の中間体３５（０．０００２５ｍｏｌ）の混合物を２５℃で３２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥにおいて撹拌した。得られる沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量；ＨＣｌ塩（．３ＨＣｌ）として０．０９９ｇの中間体３６（９６．６％）。
【０２６４】
ｃ）中間体３７の製造
【０２６５】
【化５４】
0005536647.tif 000055
【０２６６】
Ｎ２雰囲気下での反応：ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の中間体３６（０．０００１９ｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（０．０００３８ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．００１９ｍｏｌ）の混合物をＮ２フロー下でｒ．ｔ．で撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（１０ｍｌ）中のＮ−［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ−メチルグリシン（０．０００１９ｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、そして得られる反応混合物をｒ．ｔ．で３０分間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで分解した。溶媒を蒸発させた。残留物をＨＰＬＣにより精製した。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．０５２ｇの中間体３７（４７．１％）。
【０２６７】
ｄ）中間体３８の製造
【０２６８】
【化５５】
0005536647.tif 000056
【０２６９】
ジオキサン（１０ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）およびＨＣｌ／２−プロパノール（５ｍｌ）中の中間体３７（０．００００９ｍｏｌ）の混合物を６０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。ＣＨ３ＣＮを加え、次に再び蒸発させた（３ｘ）。残留物を乾燥させた（真空、５０℃、３時間）。収量：ＨＣｌ塩（．３ＨＣｌ）としての中間体３８（定量的収量；さらに精製せずに、次の反応段階において使用した）。
【０２７０】
実施例Ａ１３
ａ）中間体３９の製造
【０２７１】
【化５６】
0005536647.tif 000057
【０２７２】
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中の中間体２１（０．００１ｍｏｌ）、Ｏ−（１，１−ジメチルエチル）−Ｌ−セリン１，１−ジメチルエチルエステル塩酸塩（０．００１５ｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．００２ｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．００３ｍｏｌ）の混合物をｒ．ｔ．で１６時間撹拌した。追加のＯ−（１，１−ジメチルエチル）−Ｌ−セリン１，１−ジメチルエチルエステル塩酸塩（０．０００７５ｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．００１５ｍｏｌ）を加え、そして混合物をｒ．ｔ．で一晩撹拌した。次に、混合物をＨ２Ｏに注ぎ出した。この混合物をＤＣＭで抽出した。分離した有機層を乾燥させ
、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：中間体３９（Ｓ−鏡像異性体）（粗物質（ｃｒｕｄｅ）；さらに精製せずに、次の反応段階において使用した）。
【０２７３】
ｂ）中間体４０の製造
【０２７４】
【化５７】
0005536647.tif 000058
【０２７５】
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の中間体３９（最大０．００１ｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（５ｍｌ；４０％）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．００３ｍｏｌ）の混合物をｒ．ｔ．で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏに注ぎ出した。この混合物をＤＣＭで抽出した。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：中間体４０（Ｓ−鏡像異性体）（粗物質、さらに精製せずに、次の反応段階において使用した）。
【０２７６】
ｃ）中間体４１の製造
【０２７７】
【化５８】
0005536647.tif 000059
【０２７８】
Ｈ２Ｏ（３０ｍｌ）、ジオキサン（３０ｍｌ）およびＨＣｌ（１５ｍｌ；３６％）中の中間体４０（最大０．００１ｍｏｌ）の混合物を６０℃で６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製した（Ｓｈａｎｄｏｎ  ＨｙｐｅｒｐｒｅｐＲ  Ｃ１８  ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）。記載の移動相を用いて勾配をかけた（相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液；相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ（任意）；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．１８５ｇの中間体４１（Ｓ−鏡像異性体）。
【０２７９】
ｄ）中間体４２の製造
【０２８０】
【化５９】
0005536647.tif 000060
【０２８１】
Ｎ２雰囲気下での反応。ＤＭＦ（２５ｍｌ；ｐ．ａ．）中のＰｙＢＯＰ（０．００１６０ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．００１６０ｍｏｌ）の混合物をｒ．ｔ．で撹拌した。ＤＭＦ（２５ｍｌ；ｐ．ａ．）中の中間体４１（０．０００３１７ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。得られる反応混合物を１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。収量：中間体４２（Ｓ−鏡像異性体）（定量的収量；さらに精製せずに、次の反応段階において使用した）。
【０２８２】
実施例Ａ１４
ａ）中間体４３の製造
【０２８３】
【化６０】
0005536647.tif 000061
【０２８４】
ｔ−ＢｕＯＨ（３５ｍｌ）およびＨＣｌ／ジオキサン（２ｍｌ；４Ｎ）中の中間体２（１．６ｇ、０．００４５ｍｏｌ）及び（５−アミノ−２−メトキシフェノキシ）酢酸エチルエステル（１．２３７ｇ、０．００５５ｍｏｌ）の混合物を７５℃で５時間撹拌した。中間体４３を有する反応混合物を次の段階においてそのようなものとして使用した。
【０２８５】
ｂ）中間体４４の製造
【０２８６】
【化６１】
0005536647.tif 000062
【０２８７】
中間体４３（０．００４５ｍｏｌ；前の反応段階からの粗混合物）、ｔ−ＢｕＯＨ（３５ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（３５ｍｌ）およびＨＣｌ／ジオキサン（１７．５ｍｌ；４Ｎ）の混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させた。残留物をＨＰＬＣ方法Ｂにより精製した。収量：０．６９ｇの中間体４４（３７％）。
【０２８８】
実施例Ａ１５
ａ）中間体４５の製造
【０２８９】
【化６２】
0005536647.tif 000063
【０２９０】
ＤＭＦ（３００ｍｌ）中の２−（ベンジルオキシ）−５−ニトロ−フェノール（２２ｇ、０．０８９７ｍｏｌ）の溶液に２−ブロモ酢酸エチルエステル（１５ｇ、０．０８９７ｍｏｌ）そして次にＫ２ＣＯ３（２５ｇ，０．０１７９ｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒ．ｔ．で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏおよびエーテルを加えた。分離した有機層をＫ２ＣＯ３ａｑ．溶液（１０％）でそしてブラインで洗浄し、そして次に乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカ上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：石油エーテル／ＤＣＭ  １５：１）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：１５ｇの中間体４５（５１％）。
【０２９１】
ｂ）中間体４６の製造
【０２９２】
【化６３】
0005536647.tif 000064
【０２９３】
ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の中間体４５（１１ｇ、０．０３３２ｍｏｌ）およびＦｅ（９．３ｇ、０．１６６０ｍｏｌ）の溶液にＨ２Ｏ（１００ｍｌ）中のＮＨ４Ｃｌ（２．１ｇ、０．０３９８ｍｏｌ）を加え、そして８５℃で２５時間撹拌した。次に、反応混合物をｒ．ｔ．に冷却し、そしてセライトを通して濾過した。溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃとＮａ２ＣＯ３ａｑ．溶液（２Ｍ）との間で分配した。分離した有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をジオキサン中のＨＣｌで酸性化し、そして沈殿物を濾過して分離した。生成物をＨ２Ｏ（２００ｍｌ）に溶解し、そして次にエーテルで抽出した。水層を凍結乾燥させて残留物を得た。収量：１０ｇの中間体４６（．ＨＣｌ；９１％）。
【０２９４】
実施例Ａ１６
ａ）中間体４７の製造
【０２９５】
【化６４】
0005536647.tif 000065
【０２９６】
中間体３２（０．４００ｇ、０．００１１ｍｏｌ）、中間体４６（０．４３２ｇ、０．００１３ｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＨ（８ｍｌ）およびＨＣｌ／１，４−ジオキサン（０．４ｍｌ；４Ｎ）の混合物を７５℃で５時間撹拌した。中間体４７を有する反応混合物を次の反応段階においてそのようなものとして使用した。
【０２９７】
ｂ）中間体４８の製造
【０２９８】
【化６５】
0005536647.tif 000066
【０２９９】
中間体４７（０．００１１ｍｏｌ；前の反応段階からの粗混合物）、ｔ−ＢｕＯＨ（８ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（８ｍｌ）およびＨＣｌ（４ｍｌ；３６％）の混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、そしてＨＰＬＣ方法Ｂにより精製した。収量：０．０４５ｇの中間体４８（８．２％）。
【０３００】
実施例Ａ１７
ａ）中間体４９の製造
【０３０１】
【化６６】
0005536647.tif 000067
【０３０２】
Ｐｄ／Ｃ  １０％（２ｇ）をＮ２フロー下でＭｅＯＨ（１２５ｍｌ）に懸濁した。チオフェン溶液（１ｍｌ；ＤＩＰＥ中４％）を加えた。ＭｅＯＨ（１２５ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ビス（フェニルメチル）−１，３−プロパンジアミン（２０ｇ、０．０７９０ｍｏｌ）およびアセトン（１３．８ｇ、０．２３７０ｍｏｌ）を加えた。１ｅｑ．のＨ２が取り込ま
れるまで反応混合物をＨ２雰囲気下で撹拌した。触媒をジカライト上での濾過により除き、そして溶媒を蒸発させた。収量：中間体４９（９７．０％）。
【０３０３】
ｂ）中間体５０の製造
【０３０４】
【化６７】
0005536647.tif 000068
【０３０５】
中間体４９（２２．６ｇ、０．０７６０ｍｏｌ）をＤＣＭ（２２５ｍｌ）に溶解し、そして撹拌した。ＤＭＡＰ（触媒量）を加えた。ＢＯＣ−無水物（１７．５ｇ、０．０８００ｍｏｌ）をＤＣＭ（７５ｍｌ）に溶解し、そして滴下して加えた。反応混合物をｒ．ｔ．で撹拌した（ＣＯ２ガス発生）。反応が終了すると、溶媒を蒸発させ、そして残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９２／８）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、そしてトルエンで共蒸発させた。収量：２７．９ｇの中間体５０（９２．６％）。
【０３０６】
ｃ）中間体５１の製造
【０３０７】
【化６８】
0005536647.tif 000069
【０３０８】
Ｐｄ／Ｃ  １０％（２．５ｇ）をＭｅＯＨ（１２５ｍｌ）に懸濁した。ＭｅＯＨ（１２５ｍｌ）中の中間体５０（２７．８ｇ、０．０７００ｍｏｌ）を加えた（Ｎ２フロー下）。２ｅｑ．のＨ２が取り込まれるまで反応混合物をＨ２雰囲気下で撹拌した。触媒をジカライト上での濾過により除き、そして溶媒を蒸発させた。収量：１４．３ｇの中間体５１（９４．３％）。
【０３０９】
実施例Ａ１８
ａ）中間体５２の製造
【０３１０】
【化６９】
0005536647.tif 000070
【０３１１】
中間体５１（１．３０ｇ、０．００６０ｍｏｌ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．２ｇ、０．０１５０ｍｏｌ）およびＤＣＭの混合物をｒ．ｔ．で撹拌した。ＴＨＦ／ＤＭＦ  １／１（７０ｍｌ）に溶解した中間体１（０．９０５ｇ、０．００５０ｍｏｌ）を滴下して加えた。撹拌を１６時間続けた。追加のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．２ｇ、０．０１５０ｍｏｌ）を加えた。ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解したホルムアルデヒド（２ｍｌ；４０％）を滴下して加えた。撹拌を１６時間続けた。反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ込み、Ｋ２ＣＯ３で塩基性化し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して分離し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ／ＮＨ３）９０／１０）。収量：１．８ｇの中間体５２（９１％）。
【０３１２】
ｂ）中間体５３の製造
【０３１３】
【化７０】
0005536647.tif 000071
【０３１４】
中間体５２（１．８ｇ、０．００４５ｍｏｌ）、（５−アミノ−２−メトキシフェノキシ）酢酸エチルエステル、ｔ−ＢｕＯＨ（３５ｍｌ）およびＨＣｌ／ジオキサン（２ｍｌ；４Ｎ）の混合物を７５℃で５時間撹拌した。中間体５３を有する反応混合物を次の反応段階においてそのようなものとして使用した。
【０３１５】
ｃ）中間体５４の製造
【０３１６】
【化７１】
0005536647.tif 000072
【０３１７】
中間体５３（０．００４５ｍｏｌ；前の反応段階からの粗反応混合物）、ｔ−ＢｕＯＨ（３５ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（３５ｍｌ）およびＨＣｌ（１７．５ｍｌ；３６％）の混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、そして残留物をＨＰＬＣ上で精製した。収量：０．７１４ｇの中間体５４（３４．８％）。
【０３１８】
実施例Ａ１９
ａ）中間体５５の製造
【０３１９】
【化７２】
0005536647.tif 000073
【０３２０】
２−アミノ−５−ニトロフェノール（７．７ｇ、０．０５ｍｏｌ）、イソシアナトシクロヘキサン（６．３ｇ、０．０５ｍｏｌ）およびＴＨＦ（１００ｍｌ）の混合物をｒ．ｔ．で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥにおいて撹拌し、濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：１３．４４ｇの中間体５５（９６．２％）。
【０３２１】
ｂ）中間体５６の製造
【０３２２】
【化７３】
0005536647.tif 000074
【０３２３】
中間体５５（１３．４ｇ、０．０４８０ｍｏｌ）、２−ブロモ酢酸１，１−ジメチルエチルエステル（１０．３ｇ、０．０５３０ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８ｇ、０．０５８０ｍｏｌ）およびＤＭＦ（１３０ｍｌ）の混合物をｒ．ｔ．で５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ込み、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（２ｘ）で洗浄し、ジカライト上で濾過し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥにおいて撹拌し、そして固体を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：９．２ｇの中間体５６（ＬＣＭＳ  ９９％）。（濾液の溶媒（ＤＩＰＥ）の蒸発によりそして残留物を再びＤＩＰＥにおいて撹拌することにより追加のしかし純粋でない中間体５６を得ることができる。濾過および固体の乾燥後に、６．３ｇのより純度の低い中間体５６（ＬＣＭＳ  ９１％）が得られた。総収率：８２．１％）。
【０３２４】
ｃ）中間体５７の製造
【０３２５】
【化７４】
0005536647.tif 000075
【０３２６】
Ｐｄ／Ｃ  １０％（１．５ｇ）をＴＨＦ（７５ｍｌ）に懸濁した。Ｎ２フロー下で、チオフェン溶液（１ｍｌ；ＤＩＰＥ中４％）を加えた。次に、ＴＨＦ（７５ｍｌ）中の中間
体５６（５ｇ、０．０１２７ｍｏｌ）を加えた。３ｅｑ．のＨ２が取り込まれるまで（３ｅｑ．）、反応混合物をＨ２雰囲気下で撹拌した。触媒をジカライト上での濾過により除き、そして溶媒を蒸発させ、５．２ｇの粗生成物を生成せしめた。粗生成物をＨＰＬＣにより精製した。収量：３．３ｇの中間体５７（７１．５％；ＬＣ−ＭＳ  ９８％）。
【０３２７】
実施例Ａ２０
ａ）中間体５８の製造
【０３２８】
【化７５】
0005536647.tif 000076
【０３２９】
ｔ−ＢｕＯＨ（１４ｍｌ）およびＨＣｌ／１，４−ジオキサン（０．７ｍｌ；４Ｎ）中の中間体３２（０．７００ｇ、０．００１９ｍｏｌ）および中間体５７（０．８８９ｇ、０．００２５ｍｏｌ）の混合物を７５℃で５時間撹拌した。中間体５８を有する反応混合物を次の反応段階においてそのようなものとして使用した。
【０３３０】
ｂ）中間体５９の製造
【０３３１】
【化７６】
0005536647.tif 000077
【０３３２】
Ｈ２Ｏ（１４ｍｌ）およびＨＣｌ（７ｍｌ；３６％）中の中間体５８（０．００１９ｍｏｌ；前の反応段階からの粗混合物）の混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、そして残留物をＨＰＬＣ方法Ｂにより精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固させ、そしてＣＨ３ＣＮで３回共蒸発させた。収量：０．３８０ｇの中間体５９（３８％）。
【０３３３】
実施例Ａ２１
ａ）中間体６７の製造
【０３３４】
【化７７】
0005536647.tif 000078
【０３３５】
２−クロロ−５−ニトロフェノール（１０．０ｇ、０．０５８ｍｏｌ）、ブロモ酢酸エチルエステル（９．７ｇ、０．０５８ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１６．０ｇ、０．１１６ｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍｌ）に懸濁した。反応混合物をｒ．ｔ．で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏ（２００ｍｌ）およびＥｔ２Ｏ（２００ｍｌ）を加えた。有機層を１０％Ｋ２ＣＯ３および飽和したブラインで洗浄し、そして次に乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残留物を石油エーテル（１００ｍｌ）に懸濁した。沈殿物を濾過して分離し、そして真空中で乾燥させて１１．０ｇの中間体６７（７３％）を生成せしめた。
【０３３６】
ｂ）中間体６０の製造
【０３３７】
【化７８】
0005536647.tif 000079
【０３３８】
中間体６７（１１．０ｇ、０．０４２ｍｏｌ）およびラネーニッケル（２．２ｇ）をＴＨＦ（３５０ｍｌ）に懸濁し、そして２時間水素化した（Ｈ２雰囲気下）。次に、混合物を濾過した。濾液を真空中で濃縮した。残留物を４ＮのＨＣｌ／ジオキサン（３５ｍｌ）に溶解した。次に、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍｌ）を加えた。沈殿物を濾過して分離し、そして真空中で乾燥させて７．０ｇの中間体６０（．ＨＣｌ；６２％）を生成せしめた。
【０３３９】
ｃ）中間体６１の製造
【０３４０】
【化７９】
0005536647.tif 000080
【０３４１】
中間体３２（３ｇ、０．００８０ｍｏｌ）、中間体６０（２．１ｇ、０．００８０ｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＨ（６０ｍｌ）およびＨＣｌ／ジオキサン（３ｍｌ；４Ｎ）の混合物を７５℃で６時間撹拌した。中間体６１を有する反応混合物を次の反応段階においてそのよ
うなものとして使用した。
【０３４２】
ｄ）中間体６２の製造
【０３４３】
【化８０】
0005536647.tif 000081
【０３４４】
中間体６１（０．００８０ｍｏｌ；前の反応段階からの粗反応混合物）、Ｈ２Ｏ（６０ｍｌ）およびＨＣｌ（３０ｍｌ；３６％）の混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、そして残留物をＨＰＬＣ方法Ｂにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させ、そしてＣＨ３ＣＮで２回蒸発させた。収量：０．３４０ｇの中間体６２。残留物を５０℃で１６時間真空中で乾燥させた。
【０３４５】
実施例Ａ２２
ａ）中間体６３の製造
【０３４６】
【化８１】
0005536647.tif 000082
【０３４７】
ＤＭＦ（４０ｍｌ）中のＮ−（２−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル）−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）尿素（３．８５ｇ、０．０１２７ｍｏｌ）、２−ブロモ酢酸１，１−ジメチルエチルエステル（２．７３ｇ、０．０１４０ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．１１ｇ、０．０１５２ｍｏｌ）の混合物をｒ．ｔ．で撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ込み、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（１ｘ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、そして濾過した。溶媒を蒸発させた。粗生成物（６．１８ｇ）をシリカゲル上で精製した（溶離剤：２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：４．９９ｇの中間体６３（９４．１％）。
【０３４８】
ｂ）中間体６４の製造
【０３４９】
【化８２】
0005536647.tif 000083
【０３５０】
Ｐｄ／Ｃ  １０％（１ｇ）をＮ２フロー下でＴＨＦ（適量）に懸濁した。チオフェン溶液（１ｍｌ；ＤＩＰＥ中４％）を加えた。ＴＨＦ（適量）中の中間体６３（５．０ｇ、０．０１２０ｍｏｌ）を加えた。３ｅｑ．のＨ２が取り込まれるまで、反応混合物をＨ２雰囲気下で撹拌した。触媒をジカライト上での濾過により除き、そして溶媒を蒸発させた。粗生成物（５．５ｇ）をＨＰＬＣにより精製した。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、２．６ｇの残留物を生成せしめた。この残留物をＤＩＰＥにおいて撹拌し、そして濾過して分離した。収量：２．３２ｇの中間体６４（４９．９％）。
【０３５１】
実施例Ａ２３
ａ）中間体６５の製造
【０３５２】
【化８３】
0005536647.tif 000084
【０３５３】
ｔ−ＢｕＯＨ（１４ｍｌ）およびＨＣｌ／１，４−ジオキサン（０．７ｍｌ；４Ｎ）中の中間体３２（０．７００ｇ、０．００１９ｍｏｌ）および中間体６４（０．９５０ｇ、０．００２５ｍｏｌ）を７５℃で５時間撹拌した。中間体６５を有する反応混合物を次の段階においてそのようなものとして使用した。
【０３５４】
ｂ）中間体６６の製造
【０３５５】
【化８４】
0005536647.tif 000085
【０３５６】
中間体６５（０．００１９ｍｏｌ；前の反応段階からの粗反応混合物）、ｔ−ＢｕＯＨ（１４ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（１４ｍｌ）およびＨＣｌ（７ｍｌ；３６％）の混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、そして残留物をＨＰＬＣ方法Ｂにより精製した。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．２８５ｇの中間体６６。
【０３５７】
実施例Ａ２４
ａ）中間体６８の製造
【０３５８】
【化８５】
0005536647.tif 000086
【０３５９】
ＤＣＭ（２００ｍｌ）中の２−メトキシ−５−ニトロベンズアルデヒド（０．０５８ｍｏｌ）の混合物をｒ．ｔ．で撹拌した。２−（トリフェニルホスホルアニリデン）酢酸，メチルエステル（０．０５８ｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物をｒ．ｔ．で撹拌した。追加の２−（トリフェニルホスホルアニリデン）酢酸，メチルエステル（６ｇ）を加え、そして反応混合物をｒ．ｔ．で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９／１）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：９．７ｇの中間体６８。
【０３６０】
ｂ）中間体６９の製造
【０３６１】
【化８６】
0005536647.tif 000087
【０３６２】
ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の中間体６８（０．０４１ｍｏｌ）の混合物をラネーニッケルを触媒として水素化した。Ｈ２（４ｅｑ．）の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。残留物を２−プロパノンに溶解し、そして４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンで処理した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥにおいて撹拌し、濾過して分離し、そして乾燥させ、そして次にＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）に溶解した。この混合物を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサンで処理した。混合物を６５℃で３時間撹拌した。混合物を冷却し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥにおいて撹拌した。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：７．６ｇの中間体６９（．ＨＣｌ）。
【０３６３】
ｃ）中間体７０の製造
【０３６４】
【化８７】
0005536647.tif 000088
【０３６５】
ＨＣｌ／ジオキサン（０．１ｍｌ）を有するＣＨ３ＣＮ（３ｍｌ）中の中間体３２（０．００１ｍｏｌ）および中間体６９（０．００１ｍｏｌ）の混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物を冷却した。溶媒を蒸発させて残留物（Ｉ）を生成せしめた。酸を加えずに、反応を繰り返した。反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。混合物を冷却した。溶媒を蒸発させて残留物（ＩＩ）を生成せしめた。残留物（Ｉ）および（ＩＩ）を合わせて中間体７０（．２ＨＣｌ）を生成せしめた（さらに精製せずに次の反応段階において使用した）。
【０３６６】
ｄ）中間体７１の製造
【０３６７】
【化８８】
0005536647.tif 000089
【０３６８】
ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）およびＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍｌ）中の粗中間体７０（最大０．００２ｍｏｌ）の混合物を６０℃で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＨＰＬＣにより精製した。生成物画分を集め、そして処理した（ｗｏｒｋｅｄ−ｕｐ）。収量：中間体７１（さらに精製せずに次の反応段階において使用した）。
【０３６９】
ｅ）中間体７２の製造
【０３７０】
【化８９】
0005536647.tif 000090
【０３７１】
ジオキサン（２０ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）およびＨＣｌ（１０ｍｌ；３６％）中の粗中間体７１（最大０．００２ｍｏｌ）の混合物を６０℃で２時間撹拌した。溶媒を蒸発
させた。ＣＨ３ＣＮを加え（３ｘ）、そして毎回蒸発させた。収量：０．１８４ｇの中間体７２（．３ＨＣｌ）（さらに精製せずに次の反応段階において使用した）。
【０３７２】
実施例Ａ２５
ａ）中間体７３の製造
【０３７３】
【化９０】
0005536647.tif 000091
【０３７４】
ＤＭＦ（４００ｍｌ）中の２−エトキシ−５−ニトロフェノール（２１ｇ、０．１１４６ｍｏｌ）および２−ブロモ酢酸エチルエステル（１９ｇ、０．１１４６ｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（３２ｇ、０．２２９２ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物をｒ．ｔ．で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏおよびエーテルで抽出した。分離した有機層をａｑ．Ｋ２ＣＯ３溶液（１０％）で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  ８／１）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：１３ｇの中間体７３（４２％）。
【０３７５】
ｂ）中間体７４の製造
【０３７６】
【化９１】
0005536647.tif 000092
【０３７７】
ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の中間体７３（１２ｇ、０．０４４６ｍｏｌ）およびＦｅ（１２．５ｇ、０．２２３０ｍｏｌ）の溶液にＨ２Ｏ（１００ｍｌ）中のＮＨ４Ｃｌ（２．９ｇ，０．０５３５ｍｏｌ）の溶液を加え、そして８５℃で１５０分間撹拌した。反応混合物をｒ．ｔ．に冷却し、セライト上で濾過し、そして濾液の溶媒を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃとＮａ２ＣＯ３（２Ｍ）の水溶液との間で分配した。分離した有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濾液の溶媒を蒸発させた。残留物をジオキサン中のＨＣｌで酸性化した。収量：１０ｇの中間体７４（８１％；．ＨＣｌ）。
【０３７８】
ｃ）中間体７５の製造
【０３７９】
【化９２】
0005536647.tif 000093
【０３８０】
ｔ−ＢｕＯＨ（８ｍｌ）および４Ｎ  ＨＣｌ／１，４−ジオキサン（０．４ｍｌ）中の中間体３２（０．４０ｇ、０．００１１ｍｏｌ）および中間体７４（０．３５２ｇ、０．００１３ｍｏｌ）の混合物を７５℃で５時間撹拌した。中間体７５（．２ＨＣｌ）を含有する反応混合物を次の段階においてそのようなものとして使用した。
【０３８１】
ｄ）中間体７６の製造
【０３８２】
【化９３】
0005536647.tif 000094
【０３８３】
ｔ−ＢｕＯＨ（８ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（８ｍｌ）およびＨＣｌ（４ｍｌ；３６％）中の中間体７５（粗物質；約０．００１１ｍｏｌ）の混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、そして残留物をＨＰＬＣ方法Ｂにより精製した。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．２１０ｇの中間体７６（４４％）。
【０３８４】
実施例Ａ２６
ａ）中間体７７の製造
【０３８５】
【化９４】
0005536647.tif 000095
【０３８６】
２，３−ジメトキシ−５−ニトロフェノール（０．０１８２ｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（５５ｍｌ）に溶解した。次に、４−ブロモブタン酸エチルエステル（０．０２１９ｍｏｌ）を加え、続いてＫ２ＣＯ３（０．０２７３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。固体を濾過して分離し、そしてＣＨ３ＣＮで洗浄した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を加え、そして混合物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮乾固させた。溶離剤としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（比率：３０：１〜２５：１〜２０：１〜１５：１〜１０：１）の混合物を用いて、残留物をシリカゲル上でフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。生成物を乾燥させ（真空、ｒ．ｔ．）、淡黄色の固体を生成せしめた。収量：２．５０ｇの中間体７７（４４％）。
【０３８７】
ｂ）中間体７８の製造
【０３８８】
【化９５】
0005536647.tif 000096
【０３８９】
中間体７７（０．００８０ｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）に溶解した。次に、Ｐｔ／Ｃ
５％（０．５０ｇ）を加え、そして混合物をＨ２雰囲気下でｒ．ｔ．で１５時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、そしてセライトをＴＨＦで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させた。生成物を乾燥させ（真空、ｒ．ｔ．）、２．２５ｇの褐色の油を生成せしめた。Ｅｔ２Ｏ中のアニリンの溶液にＨＣｌガスをパージすることにより塩酸塩が得られた。収量：２．２０ｇの中間体７８（．ＨＣｌ）。
【０３９０】
ｃ）中間体７９の製造
【０３９１】
【化９６】
0005536647.tif 000097
【０３９２】
中間体３２（０．００１９ｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（４ｍｌ）と２−プロパノール（２ｍｌ）との混合物に溶解した。次に、中間体７８（０．００２３ｍｏｌ）を加え、続いて１，４−ジオキサン中のＨＣｌ（１ｍｌ；４Ｎ）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を乾燥させ（真空、ｒ．ｔ．）、中間体７９（．２ＨＣｌ）を褐色のフォーム（ｆｏａｍ）として生成せしめ、それを次の反応段階においてそのようなものとして使用した。
【０３９３】
実施例Ａ２７
ａ）中間体８０の製造
【０３９４】
【化９７】
0005536647.tif 000098
【０３９５】
Ｎａ（５．２ｇ、０．２２６ｍｏｌ）を２−エトキシエタノール（９０ｍｌ）に少しずつ加えた。この混合物をｒ．ｔ．でＮ２雰囲気下で１時間撹拌した。次に、１，２−（メチレンジオキシ）−４−ニトロベンゼン（１５ｇ、０．０９０ｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１８０ｍｌ）を加え、そして反応混合物をｒ．ｔ．で一晩撹拌した。最初にＨ２Ｏ（２５０ｍｌ）を加え、そして次にＮａＯＨ溶液（１５０ｍｌ；１０％）を滴下して加えた。混合物をＤＩＰＥ（２００ｍｌ）で２回洗浄した。水層を酸性化した（ｐＨ５まで）。沈殿物を濾過して分離し、そしてＨ２Ｏで洗浄して１７．８ｇの中間体８０（８７％）を生成せしめた。
【０３９６】
ｂ）中間体８１の製造
【０３９７】
【化９８】
0005536647.tif 000099
【０３９８】
中間体８０（１７．８ｇ、０．０７８ｍｏｌ）、２−ブロモ酢酸エチル（１４．４ｇ、０．０８６ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３．０ｇ、０．０９４ｍｏｌ）およびＤＭＦ（３００ｍｌ）の混合物をｒ．ｔ．で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏを加え、そして生成物を沈殿させた。固体を濾過して分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、そして乾燥させた。収量：２２．０ｇの中間体８１（９０％）。
【０３９９】
ｃ）中間体８２の製造
【０４００】
【化９９】
0005536647.tif 000100
【０４０１】
ラネーニッケル（触媒量）をＮ２フロー下でＴＨＦ（３５０ｍｌ）に懸濁した。中間体８１（２２．０ｇ、０．０７０２ｍｏｌ）を加え、そして３ｅｑ．のＨ２が取り込まれる
まで反応混合物をＨ２雰囲気下で撹拌した。次に、触媒をジカライト上で濾過し、そして溶媒を蒸発させた。ＴＨＦおよびＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍｌ；４Ｎ）を残留物に加えた。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥにおいて撹拌し、濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：１９．５ｇの中間体８２（８６．９％；．ＨＣｌ）。
【０４０２】
ｄ）中間体８３の製造
【０４０３】
【化１００】
0005536647.tif 000101
【０４０４】
中間体３２（１．８４ｇ；粗物質、最大０．００５ｍｏｌ）、中間体８２（１．６０ｇ、０．００５ｍｏｌ）、ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍｌ；４Ｎ）およびｔ−ＢｕＯＨ（４０ｍｌ）の混合物を７５℃で５時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させ、そして粗中間体８３を次の反応段階においてそのようなものとして使用した。
【０４０５】
ｅ）中間体８４の製造
【０４０６】
【化１０１】
0005536647.tif 000102
【０４０７】
中間体８３（粗物質、最大０．００５ｍｏｌ）、ＨＣｌ（０．５ｍｌ）およびＨ２Ｏ（３０ｍｌ）の混合物を６０℃で５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物（３．８ｇ）を逆相ＨＰＬＣにより精製した（Ｓｈａｎｄｏｎ  ＨｙｐｅｒｐｒｅｐＲ  Ｃ１８  ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）。２つの移動相での勾配をかけた。（相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）。所望の画分を集めた。溶媒の除去後に、０．５１ｇの中間体８４が得られた。
【０４０８】
実施例Ａ２８
ａ）中間体８５の製造
【０４０９】
【化１０２】
0005536647.tif 000103
【０４１０】
（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェノキシ）酢酸エチルエステル（４．８２ｇ、０．０２０ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．０４ｇ、０．０２２ｍｏｌ）の混合物をｒ．ｔ．でＤＭＦ（７５ｍｌ）において撹拌した。ＤＭＦ（７５ｍｌ）中の２−ブロモ−Ｎ−（３，４，５−トリメトキシフェニル）アセトアミド（６．０８ｇ、０．０２０ｍｏｌ）を滴下して加え、そして反応混合物を６時間撹拌した。次に、Ｈ２Ｏ（３００ｍｌ）を加えた。化合物を濾過して分離し、洗浄し（Ｈ２Ｏ）、そして乾燥させた。収量：７．３ｇの中間体８５（７８．６％）。
【０４１１】
ｂ）中間体８６の製造
【０４１２】
【化１０３】
0005536647.tif 000104
【０４１３】
ラネーニッケル（０．５ｇ）をＮ２フロー下でＴＨＦ（３００ｍｌ）に懸濁した。中間体８５（７．３ｇ、０．０１５７ｍｏｌ）を加え、そして３ｅｑ．のＨ２が取り込まれるまで反応混合物をＨ２雰囲気下で撹拌した。触媒をジカライト上で濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。ＥｔＯＨおよびＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍｌ；４Ｎ）を加え、そしてこの混合物を撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をＤＩＰＥにおいて撹拌した。化合物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：６．６ｇの中間体８６（８９．３％；．２ＨＣｌ）。
【０４１４】
ｃ）中間体８７の製造
【０４１５】
【化１０４】
0005536647.tif 000105
【０４１６】
中間体３２（１．８４ｇ、０．００５ｍｏｌ）、中間体８６（３．５３ｇ、０．００７５ｍｏｌ）、ジオキサン／ＨＣｌ（２．５ｍｌ；４Ｎ）およびｔ−ＢｕＯＨの混合物を７５℃で５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして粗残留物（中間体８７を有する）を次の反応段階においてそのようなものとして使用した。
【０４１７】
ｄ）中間体８８の製造
【０４１８】
【化１０５】
0005536647.tif 000106
【０４１９】
中間体８７（粗物質；最大０．００５ｍｏｌ）、ジオキサン／ＨＣｌ（２ｍｌ；４Ｎ）およびＨ２Ｏ（４０ｍｌ）の混合物を６０℃で５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物（７．１ｇ）をＨＰＬＣにより精製した。処理後に、０．３０ｇの中間体８８が得られた。
【０４２０】
実施例Ａ２９
ａ）中間体８９の製造
【０４２１】
【化１０６】
0005536647.tif 000107
【０４２２】
ＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）中の２，３−ジメトキシ−５−ニトロ−ベンゼンメタノール（０．０３７５ｍｏｌ）の混合物をチオフェン溶液（１ｍｌ；ＤＩＰＥ中４％）の存在下でＰｔ／Ｃ  ５％（２ｇ）を触媒としてｒ．ｔ．で２０時間水素化した。Ｈ２（３ｅｑ．）の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥに
懸濁した。沈殿物を濾過して分離し、ＤＩＰＥで洗浄し、そして乾燥させた（真空）。収量：５．５ｇの中間体８９（８０％）。
【０４２３】
ｂ）中間体９０の製造
【０４２４】
【化１０７】
0005536647.tif 000108
【０４２５】
ｔ−ＢｕＯＨ（２７８ｍｌ）中の４−クロロ−５−ヨード−７−（フェニルスルホニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．０１４ｍｏｌ）、中間体８９（０．０１５ｍｏｌ）およびＨＣｌ（１．４０ｍｌ；１，４−ジオキサン中４Ｎ）の混合物を８０℃で７２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。Ｈ２Ｏを加え、そして混合物をＥｔ３Ｎでアルカリ化した。混合物をＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：６．４５ｇの中間体９０（８１％）。
【０４２６】
ｃ）中間体９１の製造
【０４２７】
【化１０８】
0005536647.tif 000109
【０４２８】
中間体９０（０．０１０４ｍｏｌ）をＥｔ３Ｎ（１００ｍｌ）およびＤＭＡ（１００ｍｌ）に溶解し、そして溶液をＮ２でパージした。次に、ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロロパラジウム（０．００１ｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．００１ｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ２で再びパージし、そしてＤＭＡ（１５ｍｌ）中のＮ−メチル−Ｎ−２−プロピン−１−イル−カルバミン酸，１，１−ジメチルエチルエステル（０．０２０９ｍｏｌ）の溶液を３０分にわたって滴下して加えた。反応混合物を週末にわたってＮ２下で撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ込み、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏ（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ、そして濃縮乾固させた。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ３／１、２／１、３／２および１／１で溶出してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：６．９ｇの中間体９１（１００％）。
【０４２９】
ｄ）中間体９２の製造
【０４３０】
【化１０９】
0005536647.tif 000110
【０４３１】
中間体９１（０．０１１ｍｏｌ）をＴＨＦ（１２０ｍｌ）に溶解し、そしてラネーニッケル（２ｇ）を溶液に加えた。反応混合物をＨ２でパージし、そしてそれをＨ２雰囲気下でｒ．ｔ．で一晩撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、そして濾液を濃縮乾固させた。粗中間体９２（６．９ｇ；９９％の収率）を次の反応段階においてそのようなものとして使用した。
【０４３２】
ｅ）中間体９３の製造
【０４３３】
【化１１０】
0005536647.tif 000111
【０４３４】
中間体９２（０．０１１２ｍｏｌ）をＴＨＦ（２５０ｍｌ）に溶解し、そして溶液をＮ２でパージした。次に、ＭｎＯ２（０．２４５ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物をＮ２でパージした。反応混合物をＮ２雰囲気下でｒ．ｔ．で一晩撹拌した。次に、混合物をセライトを通して濾過し、そしてセライトをＴＨＦで、次にＴＨＦ／ＭｅＯＨでそしてＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮乾固させた。生成物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９５／５）で溶出してシリカ上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：３．８ｇの中間体９３（９６％）。
【０４３５】
ｆ）中間体９４の製造
【０４３６】
【化１１１】
0005536647.tif 000112
【０４３７】
ＤＣＭ（１０２．５ｍｌ）中の中間体９３（０．００２０５ｍｏｌ）、Ｎ−メチルグリシン１，１−ジメチルエチルエステル塩酸塩（０．００３０７５ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．００４１ｍｏｌ）の混合物をｒ．ｔ．で撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．００６１５ｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物をｒ．ｔ．で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏに注ぎ出し、そしてこの混合物をＤＣＭで２回抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮乾固させた。残留物を乾燥させ（真空、ｒ．ｔ．）、１３．７ｇの中間体９４を黄色の固体（９０％の収率）として生成せしめた。
【０４３８】
ｇ）中間体９５の製造
【０４３９】
【化１１２】
0005536647.tif 000113
【０４４０】
１，４−ジオキサン（４８ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（４８ｍｌ）およびＨＣｌ（２４ｍｌ；３７％）中の中間体９４（０．００２４ｍｏｌ）の混合物を６０℃で２時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させ、そしてＣＨ３ＣＮで３回共蒸発させた。高真空での乾燥後に、得られる残留物（ＨＣｌ塩として中間体９５を有する）を次の反応段階においてそのようなものとして使用した。
【０４４１】
ｈ）中間体９６の製造
【０４４２】
【化１１３】
0005536647.tif 000114
【０４４３】
ＤＭＦ（１９０ｍｌ）中の中間体９５（０．００２４ｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（１９０ｍｌ）中のＨＢＴＵ（０．００５７６ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０６０ｍｏｌ）の溶液に非常にゆっくり加えた（１時間にわたって、マーローペリスタポンプを用いて）。添加を完了した後に、反応混合物さらに１時間撹拌した。次に、ＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ３（５ｍｌ）の添加により混合物をクエンチし、そして溶媒を蒸発させた。反応混合物を濃縮乾固させ、そして残留物をＤＣＭと飽和ａｑ．Ｋ２ＣＯ３溶液との間で分配した。水層を追加のＤＣＭで抽出した。有機抽出物を飽和ａｑ．Ｋ２ＣＯ３溶液で洗浄し、次に乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮乾固させた。収量：中間体９６（定量的収量；さらに精製せずに次の反応段階において粗物質として使用した）。
【０４４４】
実施例Ａ３０
ａ）中間体９７の製造
【０４４５】
【化１１４】
0005536647.tif 000115
【０４４６】
［［１−（ジフェニルメチル）−３−アゼチジニル］メチル］−カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（８ｇ、０．０２２７ｍｏｌ）およびＴＨＦ（１００ｍｌ）の混合物をＮ２雰囲気下で撹拌した。ＮａＨ（１ｇ、０．０２５ｍｏｌ；６０％）を加え、そして反応混合物を３０分間撹拌した。硫酸ジメチル（３．１６ｇ、０．０２５ｍｏｌ）を滴下して加え、そして混合物を１６時間撹拌した。追加のＮａＨ（１ｇ、０．０２５ｍｏｌ；６０％）および硫酸ジメチル（３．１６ｇ、０．０２５ｍｏｌ）を加え、そして撹拌を１６時間続けた。次に、反応混合物をＨ２Ｏで分解し、そして混合物をＤＣＭで抽出した。分離した有機層を乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＨＰＬＣにより精製した。収量：４．９ｇの中間体９７。Ｐｄ／Ｃ  １０％（１ｇ）を触媒としてＴＨＦ（５０ｍｌ）中の中間体９７（４．９ｇ、０．０１３５ｍｏｌ）の混合物をｒ．ｔ．で水素化した。Ｈ２（１ｅｑ．）の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、そして中間体９８を含有する濾液を次の反応段階においてそのようなものとして使用した。
【０４４７】
ｃ）中間体９９の製造
【０４４８】
【化１１５】
0005536647.tif 000116
【０４４９】
中間体９８（０．０１３５ｍｏｌ）を含有する前の反応段階からの濾液およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８．６ｇ、０．０４０ｍｏｌ）の混合物をｒ．ｔ．で撹拌した。中間体１（２ｇ、０．０１１ｍｏｌ）およびＴＨＦ／ＤＭＦ（５０ｍｌ／５０ｍｌ）の混合物を第一の混合物に滴下して加え、そして反応混合物を３時間撹拌した。次に、混合物をＨ２Ｏに注ぎ出し、そして水性混合物をＤＣＭで抽出した。有機層を乾燥させ、そして蒸発乾固させた。残留物をシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９０／１０）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：１．５ｇの中間体９９。
【０４５０】
ｄ）中間体１００の製造
【０４５１】
【化１１６】
0005536647.tif 000117
【０４５２】
ＤＭＦ（１２０ｍｌ）中の２−メトキシ−５−ニトロフェノール（１０ｇ、０．０５９０ｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９ｇ、０．０６５０ｍｏｌ）および４−クロロブタン酸エチルエステル（１０ｇ、０．０６６０ｍｏｌ）の混合物を反応が終了するまで６０℃で撹拌した。次に、混合物をＨ２Ｏに注ぎ出した。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた（真空）。収量：８．０５ｇの中間体１００。
【０４５３】
ｅ）中間体１０１の製造
【０４５４】
【化１１７】
0005536647.tif 000118
【０４５５】
ＥｔＯＨ（２５０ｍｌ）中の中間体１００（１４ｇ、０．０４９４ｍｏｌ）の混合物をチオフェン溶液（２ｍｌ；ＤＩＰＥ中４％）の存在下でＰｄ／Ｃ  １０％（２ｇ）を触媒としてｒ．ｔ．で水素化した。Ｈ２（３ｅｑ．）の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、そして濾液をＨＣｌ／２−プロパノールで酸性化した。混合物を蒸発させ、そして残留物をＤＩＰＥにおいて撹拌した。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：１３．３ｇの中間体１０１（．ＨＣｌ）。
【０４５６】
ｆ）中間体１０２の製造
【０４５７】
【化１１８】
0005536647.tif 000119
【０４５８】
ＨＣｌ／ジオキサン（０．７５０ｍｌ；４Ｎ）およびｔ−ＢｕＯＨ（１５ｍｌ）中の中間体９９（０．７５０ｇ、０．００２ｍｏｌ）および中間体１０１（０．５７５ｇ、０．００２ｍｏｌ）の混合物を７５℃で５時間撹拌した。この反応混合物（中間体１０２を含有する）を次の反応段階においてそのようなものとして使用した。
【０４５９】
ｇ）中間体１０３の製造
【０４６０】
【化１１９】
0005536647.tif 000120
【０４６１】
粗中間体１０２（最大０．００２ｍｏｌ）を含有する前の反応段階の反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍｌ）およびＨＣｌ／ジオキサン（４ｍｌ；４Ｎ）と一緒に５０℃で８時間加熱した。次に、反応混合物を冷却し、Ｅｔ３Ｎで中和し、そして蒸発乾固させた。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製した（Ｓｈａｎｄｏｎ  ＨｙｐｅｒｐｒｅｐＲ  Ｃ１８  ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）。２つの移動相での勾配をかけた（相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液；相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ）。所望の画分を集めた。処理後に、０．１８０ｇの中間体１０３が得られた。
【０４６２】
実施例Ａ３１
ａ）中間体１０４の製造
【０４６３】
【化１２０】
0005536647.tif 000121
【０４６４】
ＴＨＦ（８０ｍｌ）中の（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェノキシ）酢酸エチルエステル（２ｇ、０．００８３ｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１．１３ｇ、０．０１１１ｍｏｌ）および（Ｐｈ）３Ｐ（４．３５ｇ、０．０１６６ｍｏｌ）の溶液をｒ．ｔ．で撹拌した。ＤＩＡＤ（３．３ｍｌ、０．０１６６ｍｏｌ）を滴下して加え、そして反応混合物を３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００／０〜９８／２）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。粗中間体１０４を次の反応段階においてそのようなものとして使用した（定量的収量）。
【０４６５】
ｂ）中間体１０５の製造
【０４６６】
【化１２１】
0005536647.tif 000122
【０４６７】
ＴＨＦ（１２０ｍｌ）中の中間体１０４（２．６ｇ、０．００８ｍｏｌ）の混合物をラ
ネーニッケル（１ｇ）を触媒としてｒ．ｔ．で水素化した。Ｈ２（３ｅｑ．）の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥおよび数滴のＨＣｌ／２−プロパノールで処理した。混合物を１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして粗残留物を次の反応段階においてそのようなものとして使用した。収量：３．２ｇの中間体１０５（粗ＨＣｌ塩）。
【０４６８】
ｃ）中間体１０６の製造
【０４６９】
【化１２２】
0005536647.tif 000123
【０４７０】
ｔ−ＢｕＯＨ（３８ｍｌ）中の中間体１０５（１．６ｇ、０．００４８ｍｏｌ）、中間体３２（１．７ｇ、０．００４６ｍｏｌ）およびＨＣｌ／ジオキサン（２ｍｌ；４Ｎ）の溶液を７５℃で６時間撹拌した。反応混合物（中間体１０６を含有する）を次の反応段階においてそのようなものとして使用した。
【０４７１】
ｄ）中間体１０７の製造
【０４７２】
【化１２３】
0005536647.tif 000124
【０４７３】
中間体１０６（約０．００４６ｍｏｌ）を含有する前の反応段階からの粗反応混合物を濃ＨＣｌ（１ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２ｍｌ）で処理した。溶液を６０℃で２時間加熱した。次に、溶媒を蒸発させ、そして残留物をＨＰＬＣ（ＲＰ−１８；溶離剤：（Ｈ２Ｏ中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３）／ＣＨ３ＣＮ  ｖ／ｖ  １００／０〜０／１００）により精製した。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物を同じＨＰＬＣ条件下で再精製した。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、そしてトルエンで共蒸発させた。残留物を次の反応段階においてそのようなものとして使用した。収量：０．２６ｇの中間体１０７。
【０４７４】
実施例Ａ３２
ａ）中間体１０８の製造
【０４７５】
【化１２４】
0005536647.tif 000125
【０４７６】
ＤＣＭ（４０ｍｌ）中のＮ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−（メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１３ｇ、０．００６ｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．２ｇ、０．０１５ｍｏｌ）の撹拌溶液にＴＨＦ／ＤＭＦ（４０ｍｌ／４０ｍｌ）中の中間体１（０．９１ｇ、０．００５ｍｏｌ）の溶液をｒ．ｔ．で滴下して加えた。反応混合物を１９時間撹拌し、そして次に氷水に注ぎ出した。混合物をＫ２ＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させて粗中間体１０８を油として生成せしめ、それを次の反応段階においてそのようなものとして使用した。
【０４７７】
ｂ）中間体１０９の製造
【０４７８】
【化１２５】
0005536647.tif 000126
【０４７９】
ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍｌ；４Ｎ）およびｔ−ＢｕＯＨ（４０ｍｌ）中の中間体１０８（粗物質；最大０．００５ｍｏｌ）および中間体８２（０．００６ｍｏｌ）の溶液を７５℃で６時間撹拌した。反応混合物（中間体１０９を含有する）を次の反応段階においてそのようなものとして使用した。
【０４８０】
ｃ）中間体１１０の製造
【０４８１】
【化１２６】
0005536647.tif 000127
【０４８２】
中間体１０９（粗物質；最大０．００５ｍｏｌ）、ＨＣｌ（２０ｍｌ；３６％）およびＨ２Ｏ（４０ｍｌ）の混合物を６０℃で２時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させ、そして
残留物をＨＰＬＣにより精製した（Ｓｈａｎｄｏｎ  ＨｙｐｅｒｐｒｅｐＲ  Ｃ１８  ＨＳ  ＢＤＳ；８μｍ、５０ｍｍｘ１６．５ｃｍ）。２つの移動相での勾配をかけた：（Ｈ２Ｏ中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３）／ＣＨ３ＣＮ  ３５分で１００／０〜８０／２０；次に１０分間０／１００、そして最後に１２分間１００／０。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．７５０ｇの中間体１１０（３２％の収率）。
【０４８３】
実施例Ａ３３
ａ）中間体１１１の製造
【０４８４】
【化１２７】
0005536647.tif 000128
【０４８５】
２−（ジフルオロメトキシ）−５−ニトロフェノール（１．６８ｇ、０．００８２ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．２６ｇ、０．０１６４ｍｏｌ）をＤＭＡ（２０ｍｌ）において撹拌した。次に、２−ブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３２ｍｌ、０．００９０ｍｏｌ）を加え、そして得られる反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を冷却し、そしてＨ２Ｏを加えた。この混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ３００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２ｘ２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮乾固させた。収量：３ｇの粗中間体１１１（次の反応段階においてそのようなものとして使用した）。
【０４８６】
ｂ）中間体１１２の製造
【０４８７】
【化１２８】
0005536647.tif 000129
【０４８８】
中間体１１１（粗物質；最大０．００８２ｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（適量）に溶解し、そして溶液を真空およびＮ２を用いてパージした。次に、Ｐｄ／Ｃ（触媒量）を加え、そして反応混合物をＮ２でパージした。反応混合物をＨ２雰囲気下でｒ．ｔ．で一晩撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、そしてセライトを追加のＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ／ＭｅＯＨで、そしてＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮乾固させた。収量：２．４ｇの中間体１１２（９９％）。
【０４８９】
ｃ）中間体１１３の製造
【０４９０】
【化１２９】
0005536647.tif 000130
【０４９１】
ＣＨ３ＣＮ（２５ｍｌ）中の中間体３２（１．２６ｇ、０．００３４ｍｏｌ）、中間体１１２（１．２ｇ、０．００４１ｍｏｌ）およびＨＣｌ（１ｍｌ；１，４−ジオキサン中４Ｎ）の混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固させ、そして残留物をＤＣＭに再溶解し、そして濾過した。Ｈ２Ｏでの洗浄後に、有機相を濾過し、そして濃縮乾固させた。収量：１．４ｇの中間体１１３。
【０４９２】
ｄ）中間体１１４の製造
【０４９３】
【化１３０】
0005536647.tif 000131
【０４９４】
中間体１１３（０．００２２６ｍｏｌ）をＨＣｌ（２５ｍｌ；３６％）および１，４−ジオキサン（３ｍｌ）に溶解し、そして反応混合物をｒ．ｔ．で３時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥにおいて撹拌し、濾過して分離し、そして乾燥させた（真空、ｒ．ｔ．）。中間体１１４を次の反応段階においてそのようなものとして使用した（定量的収量）。
【０４９５】
実施例Ａ３４
ａ）中間体１１５の製造
【０４９６】
【化１３１】
0005536647.tif 000132
【０４９７】
ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中の（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェノキシ）酢酸エチルエステル（５ｇ、０．０２０７ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．３ｇ、０．０３１０５ｍｏｌ
）の混合物をｒ．ｔ．で２０分間撹拌した。次に、１，２−ジブロモエタン（１７．９ｍｌ）を加え、そして混合物を６０℃に１８時間加熱した。混合物を氷水でクエンチし、そして生成物をトルエンで抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。収量：６．７ｇの中間体１１５。
【０４９８】
ｂ）中間体１１６の製造
【０４９９】
【化１３２】
0005536647.tif 000133
【０５００】
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の中間体１１５（１．４ｇ、０．００４２ｍｏｌ）およびＮ−エチル−２−メトキシエタンアミン（１ｇ、０．０１０ｍｏｌ）の溶液を１００℃まで１８時間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をＤＣＭに溶解した。この有機溶液をＨ２Ｏで洗浄し、そして次に乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。粗中間体１１６（１．６ｇ）を次の反応段階においてそのようなものとして使用した。
【０５０１】
ｃ）中間体１１７の製造
【０５０２】
【化１３３】
0005536647.tif 000134
【０５０３】
ＴＨＦ（１２０ｍｌ）中の中間体１１６（１．６ｇ；粗物質）の混合物をラネーニッケルを触媒としてｒ．ｔ．で水素化した。Ｈ２（３ｅｑ．）の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。残留物をＨＣｌ（２ｍｌ；ジオキサン中４Ｎ）で処理し、そしてこの混合物を１５分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして粗中間体１１７（１．６ｇ；．２ＨＣｌ）を次の反応段階においてそのようなものとして使用した。
【０５０４】
ｄ）中間体１１８の製造
【０５０５】
【化１３４】
0005536647.tif 000135
【０５０６】
ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍｌ；４Ｎ）、ｔ−ＢｕＯＨ（２０．８ｍｌ）およびＤＭＦ（２０ｍｌ）中の中間体３２（０．９６ｇ、０．００２６ｍｏｌ）および中間体１１７（１．６ｇ、０．００３７ｍｏｌ）の溶液を７５℃で６時間撹拌した。この反応混合物（中間体１１８を含有する）を次の反応段階においてそのようなものとして使用した。
【０５０７】
ｅ）中間体１１９の製造
【０５０８】
【化１３５】
0005536647.tif 000136
【０５０９】
中間体１１８（最大０．００２６ｍｏｌ）を含有する前の反応段階からの反応混合物を濃ＨＣｌ（１ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２ｍｌ）で処理した。溶液を６０℃まで２時間加熱した。次に、溶媒を蒸発させ、そして残留物をＨＰＬＣ（ＲＰ−１８；溶離剤：（Ｈ２Ｏ中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３）／ＣＨ３ＣＮ  ｖ／ｖ  １００／０〜０／１００）により精製した。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、そしてトルエンで共蒸発させた。粗中間体１１９（０．１ｇ）を次の反応段階においてそのようなものとして使用した。
【０５１０】
実施例Ａ３５
ａ）中間体１２０の製造
【０５１１】
【化１３６】
0005536647.tif 000137
【０５１２】
ＤＭＦ（３００ｍｌ）中の（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェノキシ）酢酸エチルエステル（１０ｇ、０．０４１４ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（８．６ｇ、０．０６２１ｍｏｌ
）の混合物をｒ．ｔ．で１時間撹拌した。次に、１，３−ジブロモプロパン（４２ｍｌ、０．４１４ｍｏｌ）を加え、そして混合物を６０℃に１８時間加熱した。混合物を氷水でクエンチし、そして生成物をトルエン（３ｘ）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をシリカ上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：８．４０ｇの中間体１２０（５５％の収率）。
【０５１３】
ｂ）中間体１２１の製造
【０５１４】
【化１３７】
0005536647.tif 000138
【０５１５】
ＤＭＦ（７０ｍｌ）中の４−メトキシフェノール（１．５６ｇ、０．０１２６ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．７３ｇ、０．０１２６ｍｏｌ）の溶液を強い紫色の色素沈着の出現まで６０℃で１時間加熱した。次に、中間体１２０（３．５ｇ、０．００９７ｍｏｌ）を加え、そして混合物を２４時間加熱した。反応混合物を氷水に注ぎ込み、そして生成物をトルエン（３ｘ）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させて油を生成せしめた。この油をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ４／１）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：２．２８ｇの中間体１２１（５８％）。
【０５１６】
ｃ）中間体１２２の製造
【０５１７】
【化１３８】
0005536647.tif 000139
【０５１８】
ＥｔＯＨ（６０ｍｌ）中の中間体１２１（２．２８ｇ、０．００５６ｍｏｌ）の混合物をチオフェン溶液（０．３ｍｌ；ＤＩＰＥ中４％）の存在下でＰｄ／Ｃ  １０％（０．５ｇ）を触媒としてｒ．ｔ．で水素化した。Ｈ２（３ｅｑ．）の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、そしてＨＣｌガスで５分間処理した。溶媒を蒸発させて粗中間体１２２（２．１２ｇ；．ＨＣｌ）を紫色の固体として得、それを次の反応段階においてそのようなものとして使用した。
【０５１９】
ｄ）中間体１２３の製造
【０５２０】
【化１３９】
0005536647.tif 000140
【０５２１】
１−ブタノール（２２ｍｌ）中の中間体１２２（１ｇ、０．００２６６４ｍｏｌ）、中間体３２（１．１７６ｇ、０．００３１９６ｍｏｌ）およびＨＣｌ／ジオキサン（１．１ｍｌ；４Ｎ）の溶液を１００℃で３０分間加熱した。この混合物をＨ２Ｏ（２６ｍｌ）中のＨＣｌ（１３ｍｌ；３６％）の溶液に加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌し、そして次に８０℃に２０時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、そしてＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．５５９ｇ、０．０１３３２ｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（５ｍｌ）の混合物を加えた。反応混合物を５０℃で３０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をＨＰＬＣ方法Ｃにより精製した。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、そしてＭｅＯＨで共蒸発させた。収量：０．２８７ｇの中間体１２３（１８．６％）。
【０５２２】
実施例Ａ３６
ａ）中間体１２４の製造
【０５２３】
【化１４０】
0005536647.tif 000141
【０５２４】
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の中間体１１５（１．２５ｇ、０．００３６ｍｏｌ）および４−クロロベンゼンアミン（１．３７ｇ、０．０１０８ｍｏｌ）の溶液を１２５℃にマイクロ波において９０分間加熱した。冷却した後に、反応混合物を氷水に注ぎ込み、そして生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させて油を生成せしめた。この油をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ４／１）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．７ｇの中間体１２４（５０％の収率）。
【０５２５】
ｂ）中間体１２５の製造
【０５２６】
【化１４１】
0005536647.tif 000142
【０５２７】
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の中間体１２４（０．６６ｇ、０．００１７ｍｏｌ）の混合物をチオフェン溶液（ＤＩＰＥ中４％）の存在下でＰｄ／Ｃ  ５％（０．２ｇ）を触媒としてｒ．ｔ．で水素化した。Ｈ２（３ｅｑ）の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、そしてＨＣｌガスで５分間処理した。次に、溶媒を蒸発させて０．７４９ｇの中間体１２５（．ＨＣｌ）を褐色の固体として生成せしめ、それを次の反応段階においてそのようなものとして使用した。
【０５２８】
ｃ）中間体１２６の製造
【０５２９】
【化１４２】
0005536647.tif 000143
【０５３０】
１−ブタノール（１８ｍｌ）中の中間体１２５（０．７４９ｇ、０．００２０５３ｍｏｌ）、中間体３２（０．９０６ｇ、０．００２４６４ｍｏｌ）およびＨＣｌ／ジオキサン（０．８ｍｌ；４Ｎ）の溶液を１００℃で３０分間加熱した。この混合物をＨ２Ｏ（１６ｍｌ）中のＨＣｌ（０．８ｍｌ、３６％）の溶液に加え、そして反応混合物を８０℃で２４時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させた。Ｈ２Ｏ（３ｍｌ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．４３ｇ、０．０１０２５ｍｏｌ）およびＴＨＦ（１５ｍｌ）の混合物を残留物に加え、そして混合物を５０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をＨＰＬＣ方法Ｃにより精製した。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、そしてＭｅＯＨで共蒸発させた。収量：０．１ｇの中間体１２６（７．３％の収率）。
【０５３１】
実施例Ａ３７
ａ）中間体１２７の製造
【０５３２】
【化１４３】
0005536647.tif 000144
【０５３３】
ＮａＨ（１．５ｇ、０．０３７５ｍｏｌ）をｒ．ｔ．でＮ２下でＤＭＦ（８０ｍｌ；乾式）において撹拌した。２−［（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］エタノール（５．０９ｍｌ、０．０３７５ｍｏｌ）を滴下して加え、そして混合物を１時間撹拌した。５−ニトロ−１，３−ベンゾジオキソール（４．１７８ｇ、０．０２５ｍｏｌ）を少しずつ加え、そして反応混合物を５時間撹拌した。ＤＭＦ（２０ｍｌ；乾式）中の２−ブロモ酢酸エチル（４．１５８ｍｌ、０．０３７５ｍｏｌ）を滴下して加え、そして混合物を一晩撹拌した。次に、Ｈ２Ｏを加え、そして生成物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、そして溶媒を蒸発させた。収量：９．５ｇの中間体１２７。
【０５３４】
ｂ）中間体１２８の製造
【０５３５】
【化１４４】
0005536647.tif 000145
【０５３６】
Ｐｄ／Ｃ（２ｇ、０．００１８７９ｍｏｌ）をＮ２フロー下でＥｔＯＨ（３００ｍｌ）に懸濁した。中間体１２７（９．２３４ｇ、０．０２５ｍｏｌ）およびチオフェン溶液（０．０２５ｍｏｌ；ＤＩＰＥ中４％）を加え、そして３ｅｑ．のＨ２が取り込まれるまで反応混合物をＨ２雰囲気下で撹拌した。次に、触媒をジカライト上で濾過して分離し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥにおいて撹拌し、そして沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させ、粗中間体１２８（８．８ｇ）を生成せしめた。
【０５３７】
ｃ）中間体１２９の製造
【０５３８】
【化１４５】
0005536647.tif 000146
【０５３９】
中間体３２（１．８３９ｇ、０．００５ｍｏｌ）、中間体１２８（３．６３６ｇ、０．００６ｍｏｌ）、ＨＣｌ／ジオキサン（２．５ｍｌ；４Ｍ）およびｔ−ＢｕＯＨ（４０ｍｌ）の混合物を７５℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗中間体１２９を次の反応段階においてそのようなものとして使用した。
【０５４０】
ｄ）中間体１３０の製造
【０５４１】
【化１４６】
0005536647.tif 000147
【０５４２】
中間体１２９（２．９３３ｇ、０．００５ｍｏｌ）、ＨＣｌ／ジオキサン（２．５ｍｌ；４Ｍ）およびＨ２Ｏ（４０ｍｌ）の混合物を６０℃で５時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をＨＰＬＣにより精製した。溶媒を蒸発させ、０．１６ｇの中間体１３０（６．７％）を生成せしめた。
【０５４３】
実施例Ａ３８
ａ）中間体１３１の製造
【０５４４】
【化１４７】
0005536647.tif 000148
【０５４５】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の２−クロロ−５−ニトロフェノキシ酢酸（２ｇ、０．００８６ｍｏｌ）、ピロリジン（０．９２ｍｌ、０．０１１ｍｏｌ）、Ｃｕ粉末（触媒量；樹枝状、３ミクロン）およびＫ２ＣＯ３（１．５ｇ、０．０１１ｍｏｌ）の混合物を１５０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ５／９５の混合物において撹拌した。沈殿物を濾過して分離し、洗浄し、そして乾燥させた。生成物をＨ２Ｏ
に溶解し、そしてＨＣｌ（１Ｎ）で処理した。生じた沈殿物を濾過して分離し、そして洗浄した。収量：１．６ｇの粗中間体１３１、それを次の反応段階においてそのようなものとして使用した。
【０５４６】
ｂ）中間体１３２の製造
【０５４７】
【化１４８】
0005536647.tif 000149
【０５４８】
ＴＨＦ（１２０ｍｌ）中の中間体１３１（１．６ｇ、０．００６ｍｏｌ）の混合物をラネーニッケル（１ｇ）を触媒としてｒ．ｔ．で水素化した。Ｈ２（３ｅｑ．）の取り込み後に、触媒を濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。残留物をジオキサン（２ｍｌ）中のＨＣｌ（４Ｎ）で処理し、そしてこの混合物を１５分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして粗中間体１３２（．ＨＣｌ）を次の反応段階においてそのようなものとして使用した。
【０５４９】
ｃ）中間体１３３の製造
【０５５０】
【化１４９】
0005536647.tif 000150
【０５５１】
ｔ−ＢｕＯＨ（２０ｍｌ）中の中間体３２（１．５８ｇ、０．００４３ｍｏｌ）、中間体１３２（１．６ｇ、０．００４３ｍｏｌ）およびＨＣｌ／ジオキサン（２ｍｌ；４Ｎ）の溶液を７５℃で１８時間撹拌した。中間体１３３を含有するこの反応混合物を次の反応段階においてそのようなものとして使用した。
【０５５２】
ｄ）中間体１３４の製造
【０５５３】
【化１５０】
0005536647.tif 000151
【０５５４】
中間体１３３（最大０．００４３ｍｏｌ）を含有する前の反応段階からの粗反応混合物を濃ＨＣｌ（３ｍｌ）およびＨ２Ｏ（５ｍｌ）で処理した。溶液を６０℃まで２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をＨＰＬＣ（ＲＰ−１８；溶離剤：（Ｈ２Ｏ中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３）／ＣＨ３ＣＮ  ｖ／ｖ  １００／０〜０／１００）により精製した。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。粗中間体１３４（０．０３０ｇ）を次の反応段階においてそのようなものとして使用した。
【０５５５】
実施例Ａ３９
ａ）中間体１３５の製造
【０５５６】
【化１５１】
0005536647.tif 000152
【０５５７】
３−ニトロ−５−トリフルオロメチルフェノール（３．２０ｇ、０．０１５４ｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（４６ｍｌ）に溶解した。４−ブロモブタン酸エチルエステル（２．６ｍｌ、０．０１８５ｍｏｌ）を溶液に加え、続いてＫ２ＣＯ３（３．２０ｇ、０．０２３２ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。固体を濾過して分離し、そしてＣＨ３ＣＮで洗浄した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍｌ）を加え、そして混合物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮乾固させた。溶離剤としてヘキサン：ＥｔＯＡｃ（比率４０／１）の混合物を用いて、残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。生成物を乾燥させ（真空、ｒ．ｔ．）、淡黄色の固体を生成せしめた。収量：４．４０ｇの中間体１３５（８９％）。
【０５５８】
ｂ）中間体１３６の製造
【０５５９】
【化１５２】
0005536647.tif 000153
【０５６０】
中間体１３５（４．４０ｇ、０．０１３７ｍｏｌ）をｒ．ｔ．でＴＨＦ（４８ｍｌ）に溶解した。Ｐｔ／Ｃ  ５％（０．８８ｇ）を加え、そして混合物をＨ２雰囲気下でｒ．ｔ．で１５時間撹拌した。混合物をセライトパッドを通して濾過した。セライトをＴＨＦで洗浄した。溶媒を蒸発させた。生成物を乾燥させ（真空、ｒ．ｔ．）、３．９６ｇの褐色の油を生成せしめた。Ｅｔ２Ｏ中のアニリンの溶液にＨＣｌガスをパージして塩酸塩が得られた。収量：３．８６ｇの中間体１３６（８６％；．ＨＣｌ）。
【０５６１】
ｃ）中間体１３７の製造
【０５６２】
【化１５３】
0005536647.tif 000154
【０５６３】
中間体１３６（３．８６ｇ、０．０１１８ｍｏｌ）をＨＣｌ／１，４−ジオキサン（３０ｍｌ；４Ｎ）に溶解した。溶液を６０℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をＥｔ２Ｏにおいて撹拌し、そして濾過して分離した。生成物を乾燥させ（真空、ｒ．ｔ．）、３．４０ｇの中間体１３７（９６％；．ＨＣｌ）を灰色の固体として生成せしめた。
【０５６４】
ｄ）中間体１３８の製造
【０５６５】
【化１５４】
0005536647.tif 000155
【０５６６】
中間体３２（０．７０ｇ、０．００１９ｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（４ｍｌ）と２−プロパノール（２ｍｌ）との混合物に溶解した。次に、中間体１３７（０．６９ｇ、０．００２３ｍｏｌ）を加え、続いてＨＣｌ（１ｍｌ；１，４−ジオキサン中４Ｎ）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を乾燥させ（真空、ｒ．ｔ．）、粗中間体１３８（．２ＨＣｌ）を褐色のフォームとして生成せしめた。この化合物を次の反応段階においてそのようなものとして使用した。
【０５６７】
実施例Ａ４０
ａ）中間体１３９の製造
【０５６８】
【化１５５】
0005536647.tif 000156
【０５６９】
１−メチル−１，４−ピペラジン（５０ｍｌ）中の１−クロロ−４−ニトロ−２−（フェニルメトキシ）ベンゼン（２６．２９ｇ、０．０９９７ｍｏｌ）の混合物を１００℃で一晩加熱した。混合物をＥｔＯＡｃと飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層を最初にブラインで、次に２００ｍｌのＨＯＡｃ（１％）で、再びブラインで、そして最後に飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄
した。次に、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮乾固させた。生成物を乾燥させ（真空、ｒ．ｔ．）、２３．９０ｇの中間体１３９（７３％）を褐色のシロップとして生成せしめた。
【０５７０】
ｂ）中間体１４０の製造
【０５７１】
【化１５６】
0005536647.tif 000157
【０５７２】
中間体１３９（１．５ｇ、０．００４５ｍｏｌ）を１，４−ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１５ｍｌ）に懸濁し、そして反応混合物を密封管において１００℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮乾固させ、そして残留物をＤＩＰＥで研和し、濾過して分離し、そして乾燥させ、１ｇの黄色の固体を生成せしめた。収量：１ｇの中間体１４０（．２ＨＣｌ；９１％）。
【０５７３】
ｃ）中間体１４１の製造
【０５７４】
【化１５７】
0005536647.tif 000158
【０５７５】
中間体１４０（４．２３ｇ、０．０１３６ｍｏｌ）をトルエン（７０ｍｌ）とＨ２Ｏ（３０ｍｌ）との混合物に溶解した。ＮａＨＣＯ３（４．０ｇ、０．０４７７ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ，Ｎ−トリブチル−１−ブタンアミニウムブロミド（０．２２ｇ、０．０００７ｍｏｌ）を加え、続いて２−ブロモ酢酸エチル（１．８ｍｌ、０．０１６４ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。相を分離し、そして水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した、溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（比率：８０／１〜７０／１〜６０／１〜５０／１）の混合物。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。生成物を乾燥させ（真空、ｒ．ｔ．）、淡黄色の固体を生成せしめた。収量：０．７５ｇの中間体１４１（１７％）。
【０５７６】
ｄ）中間体１４２の製造
【０５７７】
【化１５８】
0005536647.tif 000159
【０５７８】
中間体１４１（０．７５ｇ、０．００２３ｍｏｌ）をｒ．ｔ．でＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解した。次に、Ｐｔ／Ｃ  ５％（０．１５ｇ）を加え、そして混合物をＨ２雰囲気下でｒ．ｔ．で１５時間撹拌した。混合物をセライトパッドを通して濾過した。セライトをＴＨＦで洗浄した。溶媒を蒸発させた。残留物を乾燥させ（真空、ｒ．ｔ．）、０．７２ｇの褐色の油を生成せしめた。Ｅｔ２Ｏ中のアニリンの溶液にＨＣｌガスをパージすることにより塩酸塩が得られた。収量：０．８６ｇの中間体１４２（．３ＨＣｌ；９２％）。
【０５７９】
ｅ）中間体１４３の製造
【０５８０】
【化１５９】
0005536647.tif 000160
【０５８１】
中間体３２（０．７０ｇ、０．００１９ｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（４ｍｌ）と２−プロパノール（２ｍｌ）との混合物に溶解した。次に、ＨＣｌ（１ｍｌ；１，４−ジオキサン中４Ｎ）を加え、続いて中間体１４２（０．５３ｇ、０．００２３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして粗中間体１４３（．４ＨＣｌ）を次の反応段階においてそのようなものとして使用した。生成物を乾燥させ（真空、ｒ．ｔ．）、褐色のフォームを生成せしめた。
【０５８２】
実施例Ａ４１
ａ）中間体１４４の製造
【０５８３】
【化１６０】
0005536647.tif 000161
【０５８４】
モルホリン（５０ｍｌ）中の１−クロロ−４−ニトロ−２−（フェニルメトキシ）ベンゼン（２６．２９ｇ、０．０９９７ｍｏｌ）の混合物を１００℃で一晩加熱した。混合物をＥｔＯＡｃと飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液との間で分配した。水相をＥｔＯＡｃで数回抽出した。合わせた有機層をブラインで、２００ｍｌのＨＯＡｃ（１％）で、ブラインで
、そして最後に飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮乾固させた。残留物を乾燥させ（真空、ｒ．ｔ．）、褐色のシロップを生成せしめた。収量：２６．４７ｇの中間体１４４（８５％）。
【０５８５】
ｂ）中間体１４５の製造
【０５８６】
【化１６１】
0005536647.tif 000162
【０５８７】
中間体１４４（２６．４７ｇ，０．０８４２ｍｏｌ）をＨＣｌ（１８５ｍｌ；１，４−ジオキサン中４Ｎ）に溶解した。溶液を密封管において１００℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を乾燥させ（真空、ｒ．ｔ．）、褐色の油を生成せしめた。生成物を次の反応段階においてそのようなものとして使用した。収量：２１．９５ｇの中間体１４５（．ＨＣｌ）。
【０５８８】
ｃ）中間体１４６の製造
【０５８９】
【化１６２】
0005536647.tif 000163
【０５９０】
中間体１４５（６．０ｇ、０．０２３０ｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（７０ｍｌ）に溶解し、そして次に２−ブロモ酢酸エチル（３．１ｍｌ、０．０２７６ｍｏｌ）を加え、続いてＫ２ＣＯ３（４．７７ｇ、０．０３４５ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で一晩加熱した。固体を濾過して分離し、そしてＣＨ３ＣＮで洗浄した。ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）を加え、そして混合物をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（比率：１０／１〜８／１〜５／１〜３／１）の混合物）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。生成物を乾燥させ（真空、ｒ．ｔ．）、淡黄色の固体を生成せしめた。収量：５．８８ｇの中間体１４６（８２％）。
【０５９１】
ｄ）中間体１４７の製造
【０５９２】
【化１６３】
0005536647.tif 000164
【０５９３】
中間体１４６（５．８８ｇ、０．０１８９ｍｏｌ）をＴＨＦ（６６ｍｌ）に溶解し、そして溶液をｒ．ｔ．で撹拌した。次に、Ｐｔ／Ｃ  ５％（１．１８ｇ）を加え、そして混合物をＨ２雰囲気下でｒ．ｔ．で１５時間撹拌した。混合物をセライトパッドを通して濾過した。セライトをＴＨＦで洗浄した。溶媒を蒸発させた。残留物を乾燥させ（真空、ｒ．ｔ．）、４．６７ｇの褐色の油を生成せしめた。Ｅｔ２Ｏ中のアニリンの溶液にＨＣｌガスをパージすることにより塩酸塩が得られた。収量：３．７１ｇの化合物１４７（５５％）。
【０５９４】
ｅ）中間体１４８の製造
【０５９５】
【化１６４】
0005536647.tif 000165
【０５９６】
中間体３２（０．７０ｇ、０．００１９ｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（４ｍｌ）と２−プロパノール（２ｍｌ）との混合物に溶解した。次に、ＨＣｌ（１ｍｌ；１，４−ジオキサン中４Ｎ）を加え、続いて中間体１４７（０．５３ｇ、０．００２３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を乾燥させ（真空、ｒ．ｔ．）、粗中間体１４８（．３ＨＣｌ）を褐色のフォームとして生成せしめた。
【０５９７】
実施例Ａ４２
ａ）中間体１４９の製造
【０５９８】
【化１６５】
0005536647.tif 000166
【０５９９】
Ｐｄ／Ｃ  １０％（４ｇ）をＮ２雰囲気下でＭｅＯＨ（２００ｍｌ）に懸濁した。４％チオフェン溶液（４ｍｌ）を加えた。混合物をプレ水素化（ｐｒｅ−ｈｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ）のためにＨ２雰囲気下で２５℃で撹拌した。最初に、Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−メチルカルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（０．１０６ｍｏｌ）、そして次にベンズアルデヒド（０．１０６ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を撹拌し、そしてＨ２雰囲気下で２５℃で水素化した。Ｈ２（１当量）の取り込み後に、ホルムアルデヒド（０．１０６ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物をさらに水素化した。Ｈ２（１当量）
の取り込み後に、触媒をジカライト上で濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。残留物をシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ  ９５／５）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させて油を生成せしめ、２６．５ｇ（７１．７％）の中間体１４９を生成せしめた。
【０６００】
ｂ）中間体１５０の製造
【０６０１】
【化１６６】
0005536647.tif 000167
【０６０２】
Ｐｄ／Ｃ  １０％（２ｇ、触媒）をＮ２フロー下でＭｅＯＨ（１５０ｍｌ）に懸濁した。中間体１４９（０．０９２ｍｏｌ）を加えた。１当量のＨ２が取り込まれるまで反応混合物をＨ２雰囲気下で撹拌した。触媒をジカライト上での濾過により除いた。濾液の溶媒を減圧下で蒸発させ、１８．４ｇ（９８．９％）の中間体１５０を生成せしめた。
【０６０３】
実施例Ａ４３
ａ）中間体１５１の製造
【０６０４】
【化１６７】
0005536647.tif 000168
【０６０５】
ＤＣＭ（１５０ｍｌ）中の４−クロロ−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．０２９８ｍｏｌ）の混合物をｒ．ｔ．で撹拌した。１−ブロモ−２，５−ピロリジンジオン（０．０４７１ｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を１時間撹拌した。沈殿物を濾過して分離し、ＤＩＰＥで洗浄し、次に５０℃で真空中で乾燥させ、２．５ｇ（３４％）の中間体１５１を生成せしめた。
【０６０６】
ｂ）中間体１５２の製造
【０６０７】
【化１６８】
0005536647.tif 000169
【０６０８】
ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の中間体１５１（０．０１０１４ｍｏｌ）の溶液を−７８℃でＮ２フロー下で撹拌し、そしてＴＨＦ（１０ｍｌ）中のｎ−ＢｕＬｉ  ２．５Ｍ（０．０３０５ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。添加後に、反応を−７８℃で１時間続けた。ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＤＭＦ（０．０２０２９ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物を−３０℃に到達させ、そしてＨ２Ｏ（１０ｍｌ）を滴下して加えた。反応混合物を３０分間撹拌した。有機層を分離し、そしてシリカゲル上で濾過した（溶離剤：ＴＨＦ）。集めた画分を減圧下で濃縮し、そして残留物
を２％のＣＨ３ＯＨと９８％のＤＣＭとの混合物において撹拌した。沈殿物を濾過して分離し、洗浄し、そして真空下で乾燥させ、０．８５ｇ（４２．８％）の中間体１５２を生成せしめた。
【０６０９】
ｃ）中間体１５３の製造
【０６１０】
【化１６９】
0005536647.tif 000170
【０６１１】
ＤＣＭ（適量）中の中間体１５０（０．００５１５ｍｏｌ）およびＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（０．０１２８８ｍｏｌ）の混合物をｒ．ｔ．で撹拌した。ＴＨＦ（適量）中の中間体１５２（０．００４２９ｍｏｌ）の混合物を滴下して加えた。添加後に、撹拌を１８時間続けた。反応混合物をＨ２Ｏで処理した。層を分離し、そして水層をＤＣＭでさらに抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮した。粗残留画分をＲＰ−１８カラム上で高速液体クロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：（Ｈ２Ｏ中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３）／ＣＨ３ＣＮ／ｖ／ｖ  ５０／５０〜０：１００）。生成物画分を集め、蒸発乾固させ、そして残留物を５０℃で真空中で乾燥させ、０．８７ｇ（４９．３％）の中間体１５３を生成せしめた。ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ）（１ｍｌ）およびｎ−ブタノール（２０ｍｌ）中の中間体１５３（０．０００６５５ｍｏｌ）および中間体８２の遊離塩基（０．０００６５５ｍｏｌ）の混合物をマイクロ波条件下で１００℃で２時間加熱した。反応溶液を減圧下で濃縮した。粗残留画分（０．４３ｇ；６６．１％）を次の段階において中間体１５４（．２ＨＣｌ）として使用した。
【０６１２】
ｅ）中間体１５５の製造
【０６１３】
【化１７０】
0005536647.tif 000171
【０６１４】
ＴＨＦ（２０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２ｍｌ）中の中間体１５４（０．０００７９ｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（０．００２３７１ｍｏｌ）の溶液を５０℃に加熱し、そして１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除いた。粗残留物をＲＰ−１８上で高速液体クロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：（Ｈ２Ｏ中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３）／ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ３ＯＨ／ｖ／ｖ  １００／０／０〜６０／４０／０〜０／５０／５０）。生成物画分を集め、そして蒸発乾固させた。残留物を５０℃で真空中で乾燥させ、０．１３０ｇ（３２．８％）の中間体１５５を生成せしめた。
【０６１５】
実施例Ａ４４
ａ）中間体１５６の製造
【０６１６】
【化１７１】
0005536647.tif 000172
【０６１７】
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ）（１ｍｌ）およびｎ−ブタノール（２０ｍｌ）中の中間体１５３（０．０００６５５ｍｏｌ）および中間体６０の遊離塩基（０．０００６５５ｍｏｌ）の混合物をマイクロ波条件下で１００℃で２時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮した。粗残留画分（０．６６０ｇ；６０．１％）を次の段階において中間体１５６（．２ＨＣｌ）として使用した。
【０６１８】
ｂ）中間体１５７の製造
【０６１９】
【化１７２】
0005536647.tif 000173
【０６２０】
ＴＨＦ（２０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（２ｍｌ）中の中間体１５６（０．０００４９７ｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（０．００１４９１ｍｏｌ）の溶液を５０℃に加熱し、そして９０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除いた。粗残留物をＲＰ−１８上で高速液体クロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：（Ｈ２Ｏ中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３）／ＣＨ３ＣＮ／ｖ／ｖ  １００／０〜５０／５０〜０／１００）。生成物画分を集め、そして蒸発乾固させた。残留物を５０℃で真空中で乾燥させ、０．０３０ｇ（１３．５％）の中間体１５７を生成せしめた。
【０６２１】
実施例Ａ４５
ａ）中間体１５８の製造
【０６２２】
【化１７３】
0005536647.tif 000174
【０６２３】
Ｎ２雰囲気下での反応。ＮａＨ（０．００４４８８ｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍｌ）に加え、そして混合物をｒ．ｔ．で撹拌した。ＤＭＦ（４ｍｌ）中の１−（フェニルメチル）−４−ピペリジンメタノール（０．００４４８８ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。混合物を１時間撹拌した。次に、ＤＭＦ（４ｍｌ）中の５−ニトロ−１，３−ベンゾジオキソール（０．００２９９２ｍｏｌ）の溶液を反応混合物に滴下して加え、そして撹拌を１時間続けた。ＤＭＦ（４ｍｌ）中の２−ブロモ酢酸１，１−ジメチルエチルエステル（０．００４４８８ｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、そして反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ出した。生成物をＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出した。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させ、次の段階においてそのようなものとして使用する１．７８ｇ（９６．４％）の中間体１５８を生成せしめた。
【０６２４】
ｂ）中間体１５９の製造
【０６２５】
【化１７４】
0005536647.tif 000175
【０６２６】
Ｎ２フロー下で、触媒Ｐｔ／Ｃ  ５％（０．５ｇ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に懸濁した。４％チオフェン溶液（１ｍｌ）を加えた。中間体１５８（０．００２８８５ｍｏｌ）を加えた。３当量の水素が取り込まれるまで反応混合物をＨ２雰囲気下で２５℃で撹拌した。触媒をジカライト上での濾過により除いた。濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、そしてＨＣｌガスで５分間処理した。溶媒を真空中で除いて粉末を生成せしめ、次の反応段階において使用する２．１１ｇの中間体１５９（．ＨＣｌ）を生成せしめた。
【０６２７】
ｃ）中間体１６０の製造
【０６２８】
【化１７５】
0005536647.tif 000176
【０６２９】
１−ブタノール（４０ｍｌ）中の中間体３２（０．００２５５６ｍｏｌ）、中間体１５９（０．００５１１２ｍｏｌ）およびＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ）（２ｍｌ）の溶液を撹拌し、そして１００℃で１時間加熱し、次に得られる混合物を次の反応段階において中間体１６０（．３ＨＣｌ）として使用した。
【０６３０】
ｄ）中間体１６１の製造
【０６３１】
【化１７６】
0005536647.tif 000177
【０６３２】
粗中間体１６０（最大０．００２５ｍｏｌ）をＨ２Ｏ（２２ｍｌ）における３６％ＨＣｌ溶液（１１ｍｌ）の溶液に加えた。反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。ＴＨＦ（２２ｍｌ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．０１２５ｍｏｌ）の混合物および５ｍｌのＨ２Ｏを加え、そして反応混合物を５０℃で１０時間加熱した。５ｍｌのＨ２Ｏに溶解した、追加の５当量のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．０１２５ｍｏｌ）を加え、そして加熱をさらに１時間続けた。反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物をＨＰＬＣにより精製した（Ｈ２Ｏ中０．２５％の重炭酸アンモニウム／ＣＨ３ＣＮ、５分間１００／０から開始し、次に２５分にわたって１００／０〜７０／３０、次に１０分間０／１００、そして１０分間１００／０；Ｓｈａｎｄｏｎ  ８μｍ、Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＨＳ  ＤＢＳ  ５０ｍｍｘ１６．５ｃｍ）。所望の画分を減圧下で濃縮して褐色の粉末を生成せしめ、０．２ｇ（１０．５％）の中間体１６１を生成せしめた。
【０６３３】
実施例Ａ４６
ａ）中間体１６２の製造
【０６３４】
【化１７７】
0005536647.tif 000178
【０６３５】
無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェノキシ）酢酸エチルエステル（０．００４１４６ｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（０．００８２９２ｍｏｌ）および２−［（４−クロロフェニル）チオ］エタノール（０．００６２１９ｍｏｌ）の溶液をｒ．ｔ．でＮ２フロー下で撹拌した。無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＤＩＡＤ（０．００８２９２ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。得られる反応混合物をｒ．ｔ．で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解した。有機溶液をＨ２Ｏ（ｘ２）で洗浄した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。粗残留物をジエチルエーテルにおいて撹拌し、そして沈殿物を濾過により除いた。濾液を減圧下で濃縮した。残留物をＨＰＬＣにより精製した。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、０．８４１ｇ（４９．２５％）の中間体１６２を生成せしめた。
【０６３６】
ｂ）中間体１６３の製造
【０６３７】
【化１７８】
0005536647.tif 000179
【０６３８】
Ｎ２フロー下で、Ｐｔ／Ｃ  １０％（０．５００ｇ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に懸濁した。４％チオフェン溶液（０．５ｍｌ）を加えた。中間体１６２（０．００２０４２ｍｏｌ）を加え、そして３当量のＨ２が取り込まれるまで反応混合物をＨ２雰囲気下で撹拌した。触媒をジカライト上での濾過により除いた。濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、そしてＨＣｌガスで５分間処理した。溶媒を真空中で除き、０．６６３ｇ（７７．６％）の中間体１６３（．ＨＣｌ）を生成せしめた。
【０６３９】
ｃ）中間体１６４の製造
【０６４０】
【化１７９】
0005536647.tif 000180
【０６４１】
１−ブタノール（１０ｍｌ）中の中間体１６３（０．００１１３３ｍｏｌ）、中間体３２（０．００１３５９ｍｏｌ）およびＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ）（０．５ｍｌ）の溶液を撹拌し、そして１００℃で３０分間加熱した。反応混合物を次の段階において中間体１６４（．２ＨＣｌ）として使用した。
【０６４２】
ｄ）中間体１６５の製造
【０６４３】
【化１８０】
0005536647.tif 000181
【０６４４】
粗中間体１６４（０．００１１３３ｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）における３６％ＨＣｌ溶液（５ｍｌ）の溶液に加えた。反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。５ｍｌのＨ２Ｏ中のＬｉＯＨ（０．００５６６５ｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）の混合物を加え、そして反応混合物を５０℃で１０時間加熱した。５ｍｌのＨ２Ｏに溶解した、追加の５当量のＬｉＯＨ（０．００５６６５ｍｏｌ）を加え、そして加熱をさらに１時間続けた。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物をＨＰＬＣにより精製した（Ｈ２Ｏ中０．２５％の炭酸アンモニウム／ＣＨ３ＣＮ、６０分にわたって１００／０〜７０／３０、次に２０分間０／１００；Ｓｈａｎｄｏｎ  ８μｍ、Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＨＳ  ＤＢＳ  ５０ｍｍｘ１６．５ｃｍ）。生成物画分を集め、そして溶媒を減圧下で蒸発させ、０．２４０ｇ（３２．６％）の中間体１６５を生成せしめた。
【０６４５】
実施例Ａ４７
ａ）中間体１６６の製造
【０６４６】
【化１８１】
0005536647.tif 000182
【０６４７】
ｒ．ｔ．でＮ２フロー下で、ＤＭＦ（１２ｍｌ）をＮａＨ（０．００３８ｍｏｌ）で処理した。ＤＭＦ（６ｍｌ）中の２−エトキシ−エタノール（０．００３８ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。得られる混合物を１時間撹拌した。次に、ＤＭＦ（６ｍｌ）中の５−メトキシ−６−ニトロ−１，３−ベンゾジオキソール（０．００２５４ｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、そして反応混合物を１時間撹拌した。ＤＭＦ（６ｍｌ）中の２−ブロモ酢酸１，１−ジメチルエチルエステル（０．００３８ｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、そして反応混合物をｒ．ｔ．で２時間撹拌した。反応物を氷水に注ぎ出し、そして１５分間撹拌した。所望の生成物を濾過して分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、そして５０℃で真空中で乾燥させ、０．４２ｇ（４４．６％）の中間体１６６を生成せしめた。
【０６４８】
ｂ）中間体１６７の製造
【０６４９】
【化１８２】
0005536647.tif 000183
【０６５０】
Ｎ２フロー下で、触媒Ｐｄ／Ｃ  １０％（０．２００ｇ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に懸濁した。４％チオフェン溶液（１ｍｌ）を加えた。中間体１６６（０．００１１３ｍｏｌ）を加え、そして３当量の水素が取り込まれるまで反応混合物をＨ２雰囲気下で２５℃で撹拌した。触媒をジカライト上での濾過により除いた。溶媒を減圧下で除き、０．３９ｇ（５３．５３％）の粗残留物を生成せしめ、次の段階において中間体１６７として使用した。
【０６５１】
ｃ）中間体１６８の製造
【０６５２】
【化１８３】
0005536647.tif 000184
【０６５３】
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ）（１ｍｌ）およびｎ−ブタノール（１０ｍｌ）中の中間体３２（０．００１０６ｍｏｌ）および中間体１６７（０．００１０６ｍｏｌ）の混合物をマイクロ波条件下で１００℃で２時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮した。粗残留画分を次の段階において中間体１６８（．２ＨＣｌ）として使用した。
【０６５４】
ｄ）中間体１６９の製造
【０６５５】
【化１８４】
0005536647.tif 000185
【０６５６】
濃ＨＣｌ（２ｍｌ）およびジオキサン（２０ｍｌ）中の中間体１６８（０．０００７０３ｍｏｌ）の混合物を８５℃に４時間加熱した。溶媒を減圧下で除いた。粗残留物をＲＰ−１８上で高速液体クロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：（Ｈ２Ｏ中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３）／ＣＨ３ＣＮ／ｖ／ｖ  １００／０〜７５／２５〜０／１００）。生成物画分を集め、そして蒸発乾固させた。残留物を５０℃で真空中で乾燥させ、０．１４５ｇ（３９．９％）の中間体１６９を生成せしめた。
【０６５７】
実施例Ａ４８
ａ）中間体１７０の製造
【０６５８】
【化１８５】
0005536647.tif 000186
【０６５９】
ＤＭＦ（６ｍｌ）をｒ．ｔ．でＮ２フロー下でＮａＨ（０．００１９ｍｏｌ）で処理した。次に、ＤＭＦ（３ｍｌ）中のＭｅＯＨ（０．００１９ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。得られる反応混合物を１時間撹拌した。次に、ＤＭＦ（３ｍｌ）中の５−メトキシ−６−ニトロ−１，３−ベンゾジオキソール（０．００１２７ｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、そして反応混合物を１時間撹拌した。ＤＭＦ（３ｍｌ）中の２−ブロモ酢酸１，１−ジメチルエチルエステル（０．００１９ｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、そして反応混合物を２時間撹拌した。反応物を氷水に注ぎ出し、そして１５分間撹拌した。生成物を濾過して分離し、Ｈ２Ｏで洗浄し、そして５０℃で真空中で乾燥させ、０．２２ｇ（５５．４％）の中間体１７０を生成せしめた。
【０６６０】
ｂ）中間体１７１の製造
【０６６１】
【化１８６】
0005536647.tif 000187
【０６６２】
触媒Ｐｄ／Ｃ  １０％（０．１００ｇ）をＮ２フロー下でＴＨＦ（４０ｍｌ）に懸濁した。４％チオフェン溶液（０．１ｍｌ）を加えた。中間体１７０（０．０００７０２ｍｏｌ）を加え、そして３当量の水素が取り込まれるまで反応混合物をＨ２雰囲気下で２５℃の温度で水素化した。触媒をジカライト上での濾過により除いた。濾液を減圧下で濃縮し、０．２ｇ（５４．３％）の残留物を生成せしめ、次の段階において中間体１７１として使用した。
【０６６３】
ｃ）中間体１７２の製造
【０６６４】
【化１８７】
0005536647.tif 000188
【０６６５】
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ）（１ｍｌ）およびｎ−ブタノール（１０ｍｌ）中の中間体３２（０．０００７０６ｍｏｌ）および中間体１７１（０．０００７０６ｍｏｌ）の混合物をマイクロ波条件下で１００℃で２時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮し、０．３６２ｇ（３０．９％）の粗残留画分を生成せしめ、次の段階において中間体１７２（２ＨＣｌ）として使用した。
【０６６６】
ｄ）中間体１７３の製造
【０６６７】
【化１８８】
0005536647.tif 000189
【０６６８】
濃ＨＣｌ（１ｍｌ）およびジオキサン（１０ｍｌ）中の中間体１７２（０．０００７０３ｍｏｌ）の溶液を９５℃に加熱し、そして９０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除いた。粗残留物をＲＰ−１８上で高速液体クロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：（Ｈ２Ｏ中０．５０％のＮＨ４ＨＣＯ３）／ＣＨ３ＣＮ／ｖ／ｖ  ８０／２０〜２０／８０〜０／１００）。生成物画分を集め、そして蒸発乾固させた。残留物を５０℃で真空中で乾燥
させ、０．０７８ｇ（２４．２％）の中間体１７３を生成せしめた。
【０６６９】
実施例Ａ４９
ａ）中間体１７４の製造
【０６７０】
【化１８９】
0005536647.tif 000190
【０６７１】
ＤＭＦ（６５ｍｌ）中の２−メトキシ−５−ニトロベンゼンアミン（０．０１１９ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２３８ｍｏｌ）の溶液をｒ．ｔ．で撹拌した。ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の２−ブロモ酢酸１，１−ジメチルエチルエステル（０．０２３８ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を８５℃に１８時間加熱した。反応混合物を氷水に注ぎ出した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させ、２．１ｇ（４５．０３％）の中間体１７４を生成せしめた。
【０６７２】
ｂ）中間体１７５の製造
【０６７３】
【化１９０】
0005536647.tif 000191
【０６７４】
ＣＨ３ＣＮ（６０ｍｌ）中の中間体１７４（０．００３５４ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．００５３１ｍｏｌ）の溶液を周囲温度で２０分間撹拌した。ＣＨ３Ｉ（２当量）を加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、そして１８時間撹拌した。追加量のＣＨ３Ｉ（２当量）を加え、そして反応混合物をさらに１８時間加熱した。さらに２当量のＣＨ３Ｉを加え、そして反応混合物を８０℃で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除いた。残留画分をＥｔＯＡｃに溶解し、そしてＨ２Ｏで２回洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発乾固させ、０．８ｇ（７６．２％）の中間体１７５を生成せしめた。
【０６７５】
ｃ）中間体１７６の製造
【０６７６】
【化１９１】
0005536647.tif 000192
【０６７７】
Ｎ２フロー下で、触媒Ｐｄ／Ｃ  １０％（０．１００ｇ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に懸濁した。４％チオフェン溶液（１ｍｌ）を加え、次に中間体１７５（０．００２７ｍｏｌ
）を加え、そして３当量の水素が取り込まれるまで反応混合物をＨ２雰囲気下で２５℃で撹拌した。触媒をジカライト上での濾過により除いた。溶媒を減圧下で除いた。残留物をＤＣＭに溶解し、そしてＨＣｌガスで５分間処理した。溶媒を減圧下で除き、次の段階においてそのようなものとして使用する０．９１ｇ（４４．７％）の中間体１７６（．２ＨＣｌ）を生成せしめた。
【０６７８】
ｄ）中間体１７７の製造
【０６７９】
【化１９２】
0005536647.tif 000193
【０６８０】
ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ）（２ｍｌ）およびｎ−ブタノール（５０ｍｌ）中の中間体１７６（０．００２６５ｍｏｌ）および中間体３２（０．００２６５ｍｏｌ）の混合物をマイクロ波条件下で１００℃に１時間加熱した。溶媒を減圧下で除き、次の段階においてそのようなものとして使用する１．３ｇ（５４．１６％）の粗中間体１７７（．２ＨＣｌ）を生成せしめた。
【０６８１】
ｅ）中間体１７８の製造
【０６８２】
【化１９３】
0005536647.tif 000194
【０６８３】
中間体１７７（０．００２０１ｍｏｌ）、ジオキサン（５０ｍｌ）、濃ＨＣｌ（２ｍｌ）およびＨ２Ｏ（５ｍｌ）の溶液を８５℃に４時間加熱した。溶媒を減圧下で除いた。粗残留物をＲＰ−１８上で高速液体クロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：（Ｈ２Ｏ中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３）／ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ３ＯＨ／ｖ／ｖ  ７５／２５／０〜０／１００／０〜０／０／１００）。所望の画分を集め、そして蒸発乾固させた。残留物を５０℃で真空中で乾燥させ、０．０２０ｇ（２．２６％）の中間体１７８を生成せしめた。
【０６８４】
実施例Ａ５０
ａ）中間体１７９の製造
【０６８５】
【化１９４】
0005536647.tif 000195
【０６８６】
ｒ．ｔ．でＮ２フロー下で、ＤＭＦ（２５ｍｌ）の溶液をＮａＨ（０．００１８ｍｏｌ）で処理した。ＤＭＦ（５ｍｌ）中の２−［［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリジニル］オキシ］エタノール（０．００１８ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。添加後に、混合物を１時間撹拌した。次に、ＤＭＦ（５ｍｌ）中の５−ニトロ−１，３−ベンゾジオキソール（０．００１２ｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、そして得られる反応混合物をｒ．ｔ．で４時間撹拌した。ＤＭＦ（５ｍｌ）中の２−ブロモ酢酸１，１−ジメチルエチルエステル（０．００１８ｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、そして全混合物を１８時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ出した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、そして有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発乾固させた。粗残留物をＲＰ−１８上で高速液体クロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：（Ｈ２Ｏ中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３）／ＣＨ３ＣＮ／／ｖ／ｖ  ９０／１０〜１０／９０〜０／１００）。生成物画分を集め、そして蒸発乾固させ、次の段階において中間体１７９として使用する０．２６ｇ（４７．４％）を生成せしめた。
【０６８７】
ｂ）中間体１８０の製造
【０６８８】
【化１９５】
0005536647.tif 000196
【０６８９】
触媒Ｐｄ／Ｃ  １０％（０．１００ｇ）をＮ２フロー下でＴＨＦ（１００ｍｌ）に懸濁した。４％チオフェン溶液（１ｍｌ）を加えた。中間体１７９（０．０００５６７ｍｏｌ）を加えた。３当量の水素が取り込まれるまで反応混合物をＨ２雰囲気下で２５℃で撹拌した。触媒をジカライト上での濾過により除いた。濾液を減圧下で蒸発させた。残留画分をＤＣＭに溶解し、そしてＨＣｌガスで２分間処理した。反応混合物を濃縮し、そして残留物（０．３ｇ；６１．４％）を次の段階において中間体１８０として使用した。
【０６９０】
ｃ）中間体１８１の製造
【０６９１】
【化１９６】
0005536647.tif 000197
【０６９２】
１−ブタノール（６ｍｌ）中の中間体１８０（０．０００６４５ｍｏｌ）、中間体３２（０．０００７７４ｍｏｌ）およびＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ）（０．３ｍｌ）の溶液を１００℃で３０分間加熱した。得られる混合物を次の段階において中間体１８１（．２ＨＣｌ）として使用した。
【０６９３】
ｄ）中間体１８２の製造
【０６９４】
【化１９７】
0005536647.tif 000198
【０６９５】
中間体１８１（最大０．０００６４５ｍｏｌ）をＨ２Ｏ（６ｍｌ）中３６％のＨＣｌ（３ｍｌ）の溶液に加えた。反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。５ｍｌのＨ２Ｏ中のＬｉＯＨ（０．００３２２５ｍｏｌ）およびＴＨＦ（６ｍｌ）の混合物を加え、そして反応混合物を５０℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてＨＰＬＣにより精製した（Ｈ２Ｏ中０．５％の炭酸アンモニウム／ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮ  ４４分にわたって７５／２５／０〜０／５０／５０、次に１３分にわたって０／５０／５０〜０／０／１００；Ｓｈａｎｄｏｎ  ８μｍ、Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ
Ｃ１８  ＨＳ  ＤＢＳ  ５０ｍｍｘ１６．５ｃｍ）。所望の画分を集め、そして減圧下で濃縮し、０．０２５ｇ（５．２０％）の中間体１８２を生成せしめた。
【０６９６】
実施例Ａ５１
ａ）中間体１８３の製造
【０６９７】
【化１９８】
0005536647.tif 000199
【０６９８】
無水ＤＭＦ（８０ｍｌ）中の４−メトキシフェノール（０．０１４９４ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（０．０１４９４ｍｏｌ）の溶液を６０℃で３０分間加熱した（強い紫色の色素沈着が現れた）。中間体１１５（０．０１１４９ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を６０℃で２２時間加熱した。混合物を氷水に注ぎ出した。生成物をトルエン（３ｘ）で抽出した。有機画分を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発乾固させた。油をＨＰＬＣにより精製した（Ｈ２Ｏ中０．５％の炭酸アンモニウム／ＣＨ３ＣＮ  ６０分にわたって８０／２０〜０／１００、次に１０分間０／１００；Ｓｈａｎｄｏｎ  ８μｍ、Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＨＳ  ＤＢＳ  ５０ｍｍｘ１６．５ｃｍ）。生成物画分を減圧下で濃縮して黄色の油を生成せしめ、０．３８０ｇ（８．４５％）の中間体１８３を生成せしめた。
【０６９９】
ｂ）中間体１８４の製造
【０７００】
【化１９９】
0005536647.tif 000200
【０７０１】
Ｐｄ／Ｃ  １０％（０．１００ｇ）をＮ２フロー下でＴＨＦ（５０ｍｌ）に懸濁した。４％チオフェン溶液（０．１ｍｌ）を加え、そして次に中間体１８３（０．０００９７１ｍｏｌ）を加えた。３当量のＨ２が取り込まれるまで反応混合物をＨ２雰囲気下で撹拌した。触媒をジカライト上での濾過により除いた。溶液を減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、そしてＨＣｌガスで５分間処理した。溶媒を真空中で除いて次の段階において中間体１８４（．ＨＣｌ）として使用する０．５０２５ｇ（９３．６６％）の固体を生成せしめた。
【０７０２】
ｃ）中間体１８５の製造
【０７０３】
【化２００】
0005536647.tif 000201
【０７０４】
１−ブタノール（１０ｍｌ）中の中間体１８４（０．００１２６２ｍｏｌ）、中間体３２（０．００１５１４ｍｏｌ）およびＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ）（０．５ｍｌ）の溶液を１００℃で３０分間加熱し、次の段階においてそのようなものとして使用する中間体１８５（．２ＨＣｌ）を生成せしめた。
【０７０５】
ｄ）中間体１８６の製造
【０７０６】
【化２０１】
0005536647.tif 000202
【０７０７】
粗中間体１８５（最大０．００１２６２ｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１２ｍｌ）中の３６％ＨＣｌ溶液（６ｍｌ）の溶液に加えた。反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。５ｍｌのＨ２Ｏ中のＬｉＯＨ（０．００６３１ｍｏｌ）およびＴＨＦ（１２ｍｌ）の混合物を加え、そして反応混合物を５０℃で１０時間加熱した。５ｍｌのＨ２Ｏに溶解した、追加の５当量のＬｉＯＨ（０．００６３１ｍｏｌ）を加え、そして加熱をさらに１時間続けた。反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてＨＰＬＣにより精製した（Ｈ２Ｏ中０．５％の炭酸アンモニウム／ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮ  ５７分にわたって７５／２５／０〜０／０／１００、次に４分間０／０／１００；Ｓｈａｎｄｏｎ  ８μｍ、Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＨＳ  ＤＢＳ  ５０ｍｍｘ１６．５ｃｍ）。生成物画分を集め、そして減圧下で濃縮し、０．０４０ｇ（４．９％）の中間体１８６を生成せしめた。
【０７０８】
実施例Ａ５２
ａ）中間体１８７の製造
【０７０９】
【化２０２】
0005536647.tif 000203
【０７１０】
無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＤＩＡＤ（０．０１８４９３ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えながら、無水ＴＨＦ（８０ｍｌ）中の（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェノキシ）酢酸エチルエステル（０．００９２４６ｍｏｌ）、（Ｐｈ）３Ｐ（０．０１８４９３ｍｏｌ）および２−（２−チアゾリルアミノ）エタノール（０．０１３８７ｍｏｌ）の溶液をｒ．ｔ．でＮ２フロー下で撹拌した。添加後に、反応混合物を６時間撹拌した。
【０７１１】
反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そしてＨ２Ｏ（ｘ２）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発乾固させた。残留物をＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：ＣＨ２Ｃｌ２／エタノール  １５分間１００／０から開始し、次に１５分にわたって１００／０〜９５／５、次に５分間９５／５、そして１５分にわたって９０／１０〜０／１００；Ｓｈａｎｄｏｎ  ２５〜４０μｍ、シリカゲル６０、５０ｍｍｘ２０ｃｍ）。生成物画分を減圧下で濃縮し、３．２ｇ（９２％）の中間体１８７を生成せしめた。
【０７１２】
ｂ）中間体１８８の製造
【０７１３】
【化２０３】
0005536647.tif 000204
【０７１４】
Ｎ２フロー下で、触媒Ｐｄ／Ｃ  １０％（０．３００ｇ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に懸濁した。４％チオフェン溶液（１ｍｌ）を加えた。中間体１８７（０．００２７２２ｍｏｌ）を加えた。３当量の水素が取り込まれるまで反応混合物をＨ２雰囲気下で２５℃で撹拌した。触媒をジカライト上での濾過により除いた。溶媒を減圧下で除き、１．４４ｇ（１１２．９％）の粗残留物を生成せしめ、次の段階において中間体１８８として使用した。
【０７１５】
ｃ）中間体１８９の製造
【０７１６】
【化２０４】
0005536647.tif 000205
【０７１７】
１−ブタノール（２０ｍｌ）中の中間体１８８（０．００２２６５ｍｏｌ）、中間体３２（０．００２７１８ｍｏｌ）およびＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ）（１ｍｌ）の溶液を１００℃で３０分間加熱した。得られる混合物を次の段階において中間体１８９（．２ＨＣｌ）として使用した。
【０７１８】
ｄ）中間体１９０の製造
【０７１９】
【化２０５】
0005536647.tif 000206
【０７２０】
中間体１８９（最大０．００２２６５ｍｏｌ）をＨ２Ｏ（２０ｍｌ）中３６％のＨＣｌ（１０ｍｌ）の溶液に加えた。反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。５ｍｌのＨ２Ｏ中のＬｉＯＨ（０．０１１３２５ｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）の混合物を加え、そして反応混合物を５０℃で４時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして濃縮物をＨＰＬＣにより精製した（Ｈ２Ｏ中０．２５％の重炭酸アンモニウム／ＣＨ３ＣＮ  ４０分にわたって１００／０〜５０／５０、次に１０分間０／１００、そして１０分間１００／０；Ｓｈａｎｄｏｎ  ８μｍ、Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＨＳ  ＤＢＳ  ５０ｍｍｘ１６．５ｃｍ）。生成物画分を集め、そして減圧下で濃縮し、０．１２０ｇ（９．６０％）の中間体１９０を生成せしめた。
【０７２１】
実施例Ａ５３
ａ）中間体１９１の製造
【０７２２】
【化２０６】
0005536647.tif 000207
【０７２３】
ＤＭＦ（４２ｍｌ）の溶液をｒ．ｔ．でＮ２フロー下でＮａＨ（０．０１５８ｍｏｌ）で処理した。ＤＭＦ（１２ｍｌ）中の２−（メチル−２−トリアゾリルアミノ）エタノール（０．０１５８ｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、そして次に反応混合物を１時間撹拌した。ＤＭＦ（１２ｍｌ）中の５−ニトロ−１，３−ベンゾジオキソール（０．０１０５ｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、そして撹拌を１時間続けた。ＤＭＦ（１２ｍｌ）中の２−ブロモ酢酸１，１−ジメチルエチルエステル（０．０１５８ｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、そして混合物を１時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ出した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し（２回）、そして有機層を乾燥させ、濾過し、そして蒸発乾固させた。残留物をＨＰＬＣにより精製した（Ｈ２Ｏ中０．５％の重炭酸アンモニウム／ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＣＮ  ２４分にわたって８５／１５／０〜４６／２５／２９、次に４分間０／５０／５０；Ｓｈａｎｄｏｎ  ８μｍ、Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＢＤＳ  １００Å、５０ｍｍｘ２０ｃｍ）。生成物画分を集め、そして減圧下で蒸発させ、３ｇ（６９．５５％）の中間体１９１を生成せしめた。
【０７２４】
ｂ）中間体１９２の製造
【０７２５】
【化２０７】
0005536647.tif 000208
【０７２６】
Ｎ２フロー下で、触媒Ｐｄ／Ｃ  １０％（０．３００ｇ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に懸濁した。４％チオフェン溶液（１ｍｌ）を加え、次に中間体１９１（０．００２４４ｍｏｌ）を加えた。３当量の水素が取り込まれるまで反応混合物をＨ２雰囲気下で２５℃の温度で撹拌した。触媒をジカライト上での濾過により除いた。溶媒を減圧下で除き、１．０９ｇ（７０．６％）（６０％Ｐ）の中間体１９２を生成せしめた。
【０７２７】
ｃ）中間体１９３の製造
【０７２８】
【化２０８】
0005536647.tif 000209
【０７２９】
１−ブタノール（２０ｍｌ）中の中間体１９２（０．００２２６５ｍｏｌ）、中間体３２（０．００２７１８ｍｏｌ）およびＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ）（１ｍｌ）の溶液を１００℃で３０分間加熱した。混合物を次の段階において中間体１９３（．２ＨＣｌ）として使用した。
【０７３０】
ｄ）中間体１９４の製造
【０７３１】
【化２０９】
0005536647.tif 000210
【０７３２】
中間体１９３（２．２６５ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（２０ｍｌ）中３６％のＨＣｌ（１０ｍｌ）の溶液に加えた。反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。５ｍｌのＨ２Ｏ中のＬｉＯＨ（０．０１１３２５ｍｏｌ）およびＴＨＦ（２０ｍｌ）の混合物を加え、そして反応混合物を５０℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そしてＨＰＬＣにより精製した（Ｈ２Ｏ中０．２５％の重炭酸アンモニウム／ＣＨ３ＣＮ  ４０分にわたって１００／０〜５０／５０、次に１０分間０／１００、そして１０分間１００／０；Ｓｈａｎｄｏｎ  ８μｍ、Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＨＳ  ＤＢＳ  ５０ｍｍｘ１６．５ｃｍ）。生成物画分を集め、そして減圧下で濃縮し、０．４４０ｇ（２５．９％）の中間体１９４を生成せしめた。
【０７３３】
実施例Ａ５４
ａ）中間体１９５の製造
【０７３４】
【化２１０】
0005536647.tif 000211
【０７３５】
ｒ．ｔ．でＮ２フロー下で、ＤＭＦ（３５ｍｌ）の溶液をＮａＨ（０．００８９８ｍｏｌ）で処理した。ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エタノール（０．００８９８ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を１時間撹拌した。次に、ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の５−ニトロ−１，３−ベンゾジオキソール（０．００５９８ｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、そして撹拌を４時間続けた。ＤＭＦ（１５ｍｌ）中の２−ブロモ酢酸１，１−ジメチルエチルエステル（０．００８９８ｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、そして全混合物を１８時間撹拌した。反応を完了し、そして混合物を氷水に注ぎ出した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、そして有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして蒸発乾固させた。粗残留物（３．１ｇ；７４．５％）を次の段階において中間体１９５として使用した。
【０７３６】
ｂ）中間体１９６の製造
【０７３７】
【化２１１】
0005536647.tif 000212
【０７３８】
Ｎ２フロー下で、触媒Ｐｄ／Ｃ  １０％（０．５ｇ）をＴＨＦ（１００ｍｌ）に懸濁した。４％チオフェン溶液（１ｍｌ）を加えた。中間体１９５（０．００５９５ｍｏｌ）を加えた。３当量の水素が取り込まれるまで反応混合物をＨ２雰囲気下で２５℃で撹拌した。触媒をジカライト上での濾過により除いた。溶媒を減圧下で除いた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、そしてＨＣｌガスで５分間処理した。溶媒を減圧下で除いた。粗暗褐色固体（２．３ｇ；７９．３％）を次の段階において中間体１９６（．２ＨＣｌ）として使用した。
【０７３９】
ｃ）中間体１９７の製造
【０７４０】
【化２１２】
0005536647.tif 000213
【０７４１】
１−ブタノール（１０ｍｌ）中の中間体１９６（０．００１１３３ｍｏｌ）、中間体３２（０．００１３５９ｍｏｌ）およびＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ）（０．５ｍｌ）の溶液を１００℃で３０分間加熱した。混合物を次の段階において中間体１９７（．３ＨＣｌ）として使用した。
【０７４２】
ｄ）中間体１９８の製造
【０７４３】
【化２１３】
0005536647.tif 000214
【０７４４】
中間体１９７（０．００１１３３ｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１０ｍｌ）中３６％のＨＣｌ（５ｍｌ）の溶液に加えた。反応混合物を６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。５ｍｌのＨ２Ｏ中のＬｉＯＨ（０．００５６６５ｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）の混合物を加え、そして反応混合物を５０℃で１０時間加熱した。５ｍｌのＨ２Ｏに溶解した、追加の５当量のＬｉＯＨ（０．００５６６５ｍｏｌ）を加え、そして加熱をさらに１時間続けた。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物をＨＰＬＣにより精製した（Ｈ２Ｏ中０．２５％の重炭酸アンモニウム／ＣＨ３ＣＮ  ６０分にわたって１００／０〜６０／４０、次に１０分間０／１００；Ｓｈａｎｄｏｎ  ８μｍ、Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＨＳ  ＤＢＳ  ５０ｍｍｘ１６．５ｃｍ）。生成物画分を集め、そして減圧下で濃縮し、０．２００ｇ（８４％）の中間体１９８を生成せしめた。
【０７４５】
実施例Ａ５５
ａ）中間体１９９の製造
【０７４６】
【化２１４】
0005536647.tif 000215
【０７４７】
無水ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のＤＩＡＤ（０．０１９１６３ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えながら、無水ＴＨＦ（８３ｍｌ）中の（２−ヒドロキシ−５−ニトロフェノキシ）酢酸エチルエステル（０．００９５８２ｍｏｌ）、（Ｐｈ）３Ｐ（０．０１９１６３ｍｏｌ）および２−（２−ピリミジニルアミノ）エタノール（０．０１４３７２ｍｏｌ）の溶液をｒ．ｔ．でＮ２フロー下で撹拌した。添加後に、反応混合物を２４時間撹拌した。追加の０．５ｅｑ．の（Ｐｈ）３ＰおよびＤＩＡＤならびに０．３８ｅｑ．の２−（２−ピリミジニルアミノ）エタノールを加え、そして反応混合物をＮ２フロー下で２４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物をＤＩＰＥに溶解した。沈殿物を濾過して分離した。濾液を減圧下で濃縮し、そして残留物をＨＰＬＣにより精製した（Ｈ２Ｏ中０．５％の炭酸アンモニウム／ＭｅＯＨ  ２４分にわたって７０／３０〜３０／７０；次に８分間０／１００、Ｓｈａｎｄｏｎ  ８μｍ、Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＨＳ  ＤＢＳ  ５０ｍｍｘ２１ｃｍ）。生成物画分を集め、そして減圧下で減らし（ｒｅｄｕｃｅｄ）、１ｇの中間体１９９（メチルおよびエチルエステルの混合物）を生成せしめた。
【０７４８】
ｂ）中間体２００の製造
【０７４９】
【化２１５】
0005536647.tif 000216
【０７５０】
触媒Ｐｄ／Ｃ  １０％（０．１００ｇ）をＮ２雰囲気下でＴＨＦ（１００ｍｌ）に懸濁した。４％チオフェン溶液（１ｍｌ）を加えた。中間体１９９を加え、そして３当量の水素が取り込まれるまで反応混合物をＨ２雰囲気下で２５℃の温度で撹拌した。触媒をジカライト上での濾過により除いた。溶媒を減圧下で除き、０．１６９ｇの中間体２００を生成せしめた。
【０７５１】
ｃ）中間体２０１の製造
【０７５２】
【化２１６】
0005536647.tif 000217
【０７５３】
ブタノール（４．５ｍｌ）中の中間体３２（０．０００６１ｍｏｌ）およびＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ）（０．０００２６５ｍｏｌ）の混合物を中間体２００（０．２５４ｍｍｏｌ）に加え、そして反応混合物を１００℃で３０分間加熱した。沈殿物を濾過して分離し、中間体２０１（．３ＨＣｌ）を生成せしめた。
【０７５４】
ｄ）中間体２０２の製造
【０７５５】
【化２１７】
0005536647.tif 000218
【０７５６】
粗中間体２０１（０．０００３３８ｍｏｌ）をＨ２Ｏ（２．８ｍｌ）中の３６％ＨＣｌ溶液（１．４ｍｌ）の溶液に加えた。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。０．５ｍｌのＨ２Ｏ中のＬｉＯＨ（０．００１６９ｍｏｌ）およびＴＨＦ（１．４ｍｌ）の混合物を加え、そして反応混合物を５０℃で１時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物をＨＰＬＣにより精製した（Ｈ２Ｏ中０．２％の重炭酸アンモニウム／ＣＨ３ＣＮ  １０分間１００／０から開始し、次に６０分にわたって１００／０〜０／１００、次に１０分間０／１００；Ｓｈａｎｄｏｎ  ８μｍ、Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＢＤＳ  １００Å  ５０ｍｍｘ２１ｃｍ）。生成物画分を集め、そして真空下で濃縮し、０．０３０ｇ（１５．６％）の中間体２０２を生成せしめた。
【０７５７】
実施例Ａ５６
ａ）中間体２０３の製造
【０７５８】
【化２１８】
0005536647.tif 000219
【０７５９】
鉱油中６０％のＮａＨ（０．０３８０４ｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍｌ）に懸濁した。懸濁液を３０分間撹拌した。ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の２−エトキシ−エタノール（０．０３８０４ｍｏｌ）の溶液を１０分の期間にわたって滴下して加えた。混合物を１５分間撹拌した。４−メトキシ−６−ニトロ−１，３−ベンゾジオキソール（０．０２５３６ｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物をｒ．ｔ．で１６時間撹拌した。２−ブロモ酢酸エチルエステル（０．０３８０４ｍｏｌ）を加え、そして得られる反応溶液をさらに４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をブラインとＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍｌ）との間で分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮乾固させ、さらに精製せずに次の反応段階において使用する中間体２０３を生成せしめた。
【０７６０】
ｂ）中間体２０４の製造
【０７６１】
【化２１９】
0005536647.tif 000220
【０７６２】
中間体２０３（０．０２５３６ｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１００ｍｌ）に溶解し、そしてこの溶液をＰｄ／Ｃ  １０％（１．５９ｇ）を触媒としてｒ．ｔ．で大気圧下で水素化した。Ｈ２（３当量）の取り込み後に、触媒をセライトのパッド上で濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。褐色の油が得られ、それを水性ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍｌ）との間で分配した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮乾固させた。溶離剤としてヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物を用いて残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、７２％の中間体２０４を生成せしめた。
【０７６３】
ｃ）中間体２０５の製造
【０７６４】
【化２２０】
0005536647.tif 000221
【０７６５】
３７％ＨＣｌ溶液（０．２３０ｍｌ）をＣＨ３ＣＮ（５０ｍｌ）中の中間体１（０．０１１１６ｍｏｌ）および中間体２０４（０．０２２３３ｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を撹拌し、そして５時間還流させ、次に４５℃で一晩加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を水性Ｎａ２ＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配し、そして抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ｎ−ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：１）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、３．０ｇ（６０％）の中間体２０５を生成せしめた。
【０７６６】
ｄ）中間体２０６の製造
【０７６７】
【化２２１】
0005536647.tif 000222
【０７６８】
ＴＨＦ（適量）中の中間体２０５（０．００２１８ｍｏｌ）および中間体９８（０．００２６２ｍｏｌ）の混合物をｒ．ｔ．で１時間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．００６５４ｍｏｌ）を加えた。得られる反応混合物をｒ．ｔ．で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、そして濃縮物を水性ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃとの間で分配し、そして抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。中間体２０６をさらに精製せずに次の反応段階において使用した。
【０７６９】
ｅ）中間体２０７の製造
【０７７０】
【化２２２】
0005536647.tif 000223
【０７７１】
中間体２０６（０．００２１８ｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（３０ｍｌ）に溶解した。３７％ＨＣｌ溶液（３ｍｌ）およびＨ２Ｏ（９ｍｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。粗反応混合物を濃縮乾固させた（油ポンプ真空下）。粗残留物を次の反応段階において中間体２０７（．２ＨＣｌ）として使用した。
【０７７２】
実施例Ａ５７
ａ）中間体２０８の製造
【０７７３】
【化２２３】
0005536647.tif 000224
【０７７４】
鉱油中６０％のＮａＨ（０．０３８０４ｍｏｌ）をＤＭＦ（６０ｍｌ）に懸濁した。懸濁液を３０分間撹拌した。ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の２−メトキシ−エタノール（０．０３８０４ｍｏｌ）の溶液を１０分の期間にわたって滴下して加えた。混合物を１５分間撹拌した。４−メトキシ−６−ニトロ−１，３−ベンゾジオキソール（０．０２５３６ｍｏｌ）を少しずつ加えた。得られる反応混合物をｒ．ｔ．で１６時間撹拌した。２−ブロモ酢酸エチルエステル（０．０３８０４ｍｏｌ）を加え、そして得られる反応溶液をさらに４時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をブラインとＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍＬ）との間で分配した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして溶媒を蒸発させ、次の反応段階においてそのようなものとして使用する粗中間体２０８を生成せしめた。
【０７７５】
ｂ）中間体２０９の製造
【０７７６】
【化２２４】
0005536647.tif 000225
【０７７７】
ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中の中間体２０８（０．０２５３６ｍｏｌ）の溶液をＰｄ／Ｃ
１０％（１．６７ｇ）を触媒としてｒ．ｔ．で大気Ｈ２圧力下で水素化した。Ｈ２（３当量）の取り込み後に、触媒をセライトのパッド上で濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。褐色の油が得られ、それを水性ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍｌ）との間で分配した。有機層を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮乾固させた。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、８１％の中間体２０９を生成せしめた。
【０７７８】
ｃ）中間体２１０の製造
【０７７９】
【化２２５】
0005536647.tif 000226
【０７８０】
ＣＨ３ＣＮ（４５ｍｌ）中の中間体３２（０．００３７ｍｏｌ）および中間体２０９（１．２当量；０．００４５ｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（４Ｎ）（０．００５５５ｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を８０℃で５時間撹拌した。次に、１２％ＨＣｌ溶液（４５ｍｌ）を加えた。混合物を６０℃で２時間加熱した。混合物を濃縮乾固させ、そして残留物を高真空下で乾燥させ、中間体２１０（．２ＨＣｌ）を生成せしめた。
【０７８１】
Ｂ．化合物の製造
実施例Ｂ１
化合物１の製造
【０７８２】
【化２２６】
0005536647.tif 000227
【０７８３】
化合物８（０．０００２５ｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した。ワトソン・マーローペリスタポンプ（０．５０ｒｐｍ）を用いて、この溶液をＤＭＦ中のＨＢＴＵ（２．２ｅｑ．、０．０００５５ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３０ｅｑ．、０．００７５ｍｏｌ）の混合物に滴下して加えた。反応混合物をｒ．ｔ．で１時間撹拌し、そしてＮＨ３／ＭｅＯＨ（１ｍｌ）の添加によりクエンチした。溶媒を蒸発させた。残留物を飽和ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、そして次にシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物）。生成物をＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏの混合物において沈殿させ、濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．０１６ｇの化合物１。
【０７８４】
実施例Ｂ２
化合物２の製造
【０７８５】
【化２２７】
0005536647.tif 000228
【０７８６】
中間体１０（０．０００２５ｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した。ワトソン・マーローペリスタポンプ（０．５０ｒｐｍ）を用いて、この溶液をＤＭＦ中のＨＢＴＵ（２．２ｅｑ．、０．０００５５ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３０ｅｑ．、０．００７５ｍｏｌ）の混合物に滴下して加えた。反応混合物をｒ．ｔ．で１時間撹拌し、そして次にＮＨ３／ＭｅＯＨ（１ｍｌ）の添加によりクエンチした。溶媒を蒸発させた。残留物を飽和ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、そして次にシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物）。生成物をＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏの混合物において沈殿させ、濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．０１５ｇの化合物２。
【０７８７】
実施例Ｂ３
化合物３の製造
【０７８８】
【化２２８】
0005536647.tif 000229
【０７８９】
ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）およびＮａＯＨ（１５ｍｌ；１Ｎ）中の中間体１７（０．０００７６ｍｏｌ）の混合物をｒ．ｔ．で１６時間撹拌した。追加のＮａＯＨ（１５ｍｌ；１Ｎ）を加え、そして反応混合物をｒ．ｔ．で１６時間撹拌した。得られる沈殿物を濾過して分離し、ＣＨ３ＣＮで洗浄し、そして次に乾燥させた。収量：０．２３６ｇの化合物３（７０．６％；Ｓ−鏡像異性体）。
【０７９０】
実施例Ｂ４
化合物４の製造
【０７９１】
【化２２９】
0005536647.tif 000230
【０７９２】
ＭｅＯＨ（３０ｍｌ）およびＮａＯＨ（１５ｍｌ；１Ｍ）中の中間体２４（０．０００１９ｍｏｌ）の混合物をｒ．ｔ．で２時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで抽出した。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をガラスフィルターの上でシリカゲル上で精製した（溶離剤：ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ／ＮＨ３）９０／１０）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．１０５ｇの化合物４。
【０７９３】
実施例Ｂ５
化合物５の製造
【０７９４】
【化２３０】
0005536647.tif 000231
【０７９５】
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）およびＮａＯＨ（３ｍｌ；１Ｍ）中の中間体２７（０．００００７ｍｏｌ）の混合物をｒ．ｔ．で１時間撹拌した。この混合物をＨ２Ｏに注ぎ出した。混合物をＤＣＭで抽出した。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物（０．０３３ｇ）をＨＰＬＣにより精製した。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．０１６ｇの化合物５（１５．８％）。
【０７９６】
実施例Ｂ６
化合物６の製造
【０７９７】
【化２３１】
0005536647.tif 000232
【０７９８】
Ｎ２雰囲気下での反応。ＤＭＦ（２５ｍｌ）中のＰｙＢＯＰ（０．０００８５ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．００１７ｍｏｌ）の混合物をＮ２フロー下でｒ．ｔ．で撹拌した。ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の中間体３１（０．０００１７ｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、そして得られる反応混合物をｒ．ｔ．で１時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏで処理した（分解）。溶媒を蒸発させた。残留物をＨＰＬＣにより精製した。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．０２６ｇの化合物６（３８．６％）。
【０７９９】
実施例Ｂ７
化合物７の製造
【０８００】
【化２３２】
0005536647.tif 000233
【０８０１】
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のＰｙＢＯＰ（０．０００５ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．００１０ｍｏｌ）の混合物をＮ２雰囲気下でｒ．ｔ．で撹拌した。ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の中間体３４（０．０００１ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。得られる反応混合物をｒ．ｔ．で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加えた（分解）。溶媒を蒸発させた。残留物をＨＰＬＣにより精製した。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．０２２ｇの化合物７（５３．７％）。
【０８０２】
実施例Ｂ８
化合物８の製造
【０８０３】
【化２３３】
0005536647.tif 000234
【０８０４】
Ｎ２雰囲気下での反応。ＤＭＦ（２０ｍｌ；乾式）中のＰｙＢＯＰ（０．０００４５ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０００９ｍｏｌ）の混合物をＮ２フロー下で撹拌した。ＤＭＦ（２０ｍｌ；乾式）中の中間体３８（０．００００９ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物をｒ．ｔ．で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加えた（分解）。溶媒を蒸発させた。残留物をＨＰＬＣにより精製した。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．０３２ｇの化合物８。
【０８０５】
実施例Ｂ９
化合物９の製造
【０８０６】
【化２３４】
0005536647.tif 000235
【０８０７】
ＭｅＯＨ（２５ｍｌ）およびＮａＯＨ（２５ｍｌ；１Ｎ）中の中間体４２（最大０．０００３１７ｍｏｌ）の混合物をｒ．ｔ．で２時間撹拌した。この混合物をＤＣＭで抽出した。分離した有機層を乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を逆相ＨＰＬＣにより精製した（Ｓｈａｎｄｏｎ  ＨｙｐｅｒｐｒｅｐＲ  Ｃ１８  ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）。記載した移動相を用いて勾配をかけた（相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液；相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ（任意）；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．１２０ｇの化合物９（Ｓ−鏡像異性体）。５つの反応段階にわたる収率：２８．３％。
【０８０８】
実施例Ｂ１０
化合物１０の製造
【０８０９】
【化２３５】
0005536647.tif 000236
【０８１０】
ＰｙＢＯＰ（４．２８ｇ、０．００８２ｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．８２ｇ、０．００８２ｍｏｌ）およびＤＭＦ（１００ｍｌ）の混合物をＮ２フロー下でｒ．ｔ．で撹拌した。ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の中間体４４（０．６８０ｇ、０．００１７ｍｏｌ）を混合物に滴下して加え、そして撹拌を１時間続けた。反応混合物を冷水浴上で冷却し、そしてＨ２Ｏ（２０ｍｌ）を反応混合物に滴下して加えた。混合物を１時間撹拌し続けた。次に、溶媒を蒸発乾固させ、そして残留物をＨＰＬＣ方法Ｃにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させ、そして６０℃でＭｅＯＨで蒸発させた。残留物をＤＩＰＥにおいて撹拌し、濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．２７５ｇの化合物１０（４２％）。
【０８１１】
実施例Ｂ１１
化合物１１の製造
【０８１２】
【化２３６】
0005536647.tif 000237
【０８１３】
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のＰｙＢＯＰ（０．２６ｇ、０．０００５ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０５０ｇ、０．０００５ｍｏｌ）の混合物をＮ２フロー下でｒ．ｔ．で撹拌した。ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の中間体４８（０．０４５ｇ、０．０００１ｍｏｌ）の溶液を混合物に滴下して加えた。撹拌を１時間続けた。次に、反応混合物を冷水浴上で冷却し、そしてＨ２Ｏ（２０ｍｌ）を滴下して加えた。撹拌を１時間続けた。反応混合物を蒸発乾固させ、そして残留物をＨＰＬＣ方法Ａにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させた。残留物をＨ２Ｏに溶解し、そしてＤＣＭで抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥにおいて撹拌し、濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．０２６ｇの化合物１１（５９．４％）。
【０８１４】
実施例Ｂ１２
化合物１２の製造
【０８１５】
【化２３７】
0005536647.tif 000238
【０８１６】
ＰｙＢＯＰ（４．２０ｇ、０．００８０ｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．８ｇ、０．００８０ｍｏｌ）およびＤＭＦ（１００ｍｌ）の混合物をＮ２フロー下でｒ．ｔ．で撹拌した。ＤＭＦ（１００ｍｌ）中の中間体５４（０．６９６ｇ、０．００１６ｍｏｌ）を滴下して加えた。撹拌を１時間続けた。反応混合物を冷水浴上で冷却し、そしてＨ２Ｏ（２０ｍｌ）を滴下して加えた。撹拌を１時間続けた。次に溶媒を蒸発乾固させ、そして残留物をＨＰＬＣ方法Ａにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させ、そして６０℃でＭｅＯＨで蒸発させた。残留物をＤＩＰＥにおいて撹拌し、濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．３３８ｇの化合物１２（４８．２％）。
【０８１７】
実施例Ｂ１３
化合物１３の製造
【０８１８】
【化２３８】
0005536647.tif 000239
【０８１９】
ＤＭＦ（５０ｍｌ）中のＰｙＢＯＰ（１．８３６ｇ、０．００３５ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．３５３ｇ、０．００３５ｍｏｌ）の混合物をＮ２フロー下でｒ．ｔ．で撹拌した。ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の中間体５９（０．３８０ｇ、０．０００７ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。撹拌を１時間続けた。反応混合物を冷水浴上で冷却し、そしてＨ２Ｏ（２０ｍｌ）を滴下して加えた。撹拌を１時間続けた。反応混合物を蒸発乾固させ、そしてＨＰＬＣ方法Ｂにより精製した。純粋な画分を集め、蒸発乾固させ、ＤＩＰＥにおいて撹拌し、濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．０４８ｇの化合物１３。
【０８２０】
実施例Ｂ１４
化合物１４の製造
【０８２１】
【化２３９】
0005536647.tif 000240
【０８２２】
ＰｙＢＯＰ（２．０８０ｇ、０．００４０ｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．４００ｇ、０．００４０ｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍｌ）の混合物をＮ２フロー下でｒ．ｔ．で撹拌した。ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の中間体６２（０．３４０ｇ、０．０００８ｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を冷水浴上で冷却し、そしてＨ２Ｏ（２０ｍｌ）を滴下して加えた。撹拌を１時間続けた。反応混合物を蒸発乾固させ、そしてＨＰＬＣにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させた。収量：０．１８４ｇの化合物１４（５６％）。
【０８２３】
実施例Ｂ１５
化合物１５の製造
【０８２４】
【化２４０】
0005536647.tif 000241
【０８２５】
ＰｙＢＯＰ（１．３００ｇ、０．００２５ｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２５３ｇ、０．００２５ｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍｌ）の混合物をＮ２フロー下でｒ．ｔ．で撹拌した。次に、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中の中間体６６（０．２７０ｇ、０．０００５ｍｏｌ）を滴下して加えた。撹拌を１時間続けた。反応混合物を冷水浴上で冷却し、そしてＨ２Ｏ（２０ｍｌ）を滴下して加えた。撹拌を１時間続けた。反応混合物を蒸発乾固させ、そしてＨＰＬＣ方法Ｃにより精製した。純粋な画分を集め、そして蒸発乾固させた。残留物をＤＩＰＥにおいて撹拌し、濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．０７３ｇの化合物１５。
【０８２６】
実施例Ｂ１６
化合物３０の製造
【０８２７】
【化２４１】
0005536647.tif 000242
【０８２８】
ＤＭＦ（７５ｍｌ）中の中間体７２（０．００１１ｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（７５ｍｌ）中のＰｙＢＯＰ（０．００５５ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０１１ｍｏｌ）の混合物に滴下して加えた。反応を終了するまで反応混合物をＮ２雰囲気下でｒ．ｔ．で撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物（０．０３７ｇ）をＤＩＰＥにおいて撹拌し、濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．０１５ｇの化合物３０。
【０８２９】
実施例Ｂ１７
化合物６３の製造
【０８３０】
【化２４２】
0005536647.tif 000243
【０８３１】
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中のＰｙＢＯＰ（１．４５０ｇ、０．００２８ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２８ｇ、０．００２８ｍｏｌ）の混合物をＮ２フロー下でｒ．ｔ．で撹拌した。ＤＭＦ（３０ｍｌ）中の中間体７６（０．２８０ｇ、０．０００６ｍｏｌ）を滴下して加えた。得られる反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を冷水浴上で冷却した。Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）を滴下して加え、そして撹拌を１時間続けた。溶媒を蒸発させた。残留物をＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ方法Ａ）により精製した。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．０４０ｇの化合物６３（１７％）。
【０８３２】
実施例Ｂ１８
化合物７３の製造
【０８３３】
【化２４３】
0005536647.tif 000244
【０８３４】
ＤＭＦ（２５ｍｌ）中のＰｙＢＯＰ（１．０４０ｇ、０．００２ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２ｇ、０．００２ｍｏｌ）の混合物をＮ２フロー下でｒ．ｔ．で撹拌した。ＤＭＦ（２５ｍｌ）中の中間体１０３（０．１８０ｇ、０．０００４０ｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、そして混合物を１時間撹拌した。次に、反応混合物を冷水浴上で冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）を滴下して加え、そして混合物を１時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発乾固させ、そして残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｓｈａｎｄｏｎ  ＨｙｐｅｒｐｒｅｐＲ  Ｃ１８  ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）により精製した。３つの移動相での勾配をかけた（相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液；相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥにおいて撹拌し、濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．０７０ｇの化合物７３。
【０８３５】
実施例Ｂ１９
化合物６９の製造
【０８３６】
【化２４４】
0005536647.tif 000245
【０８３７】
ワトソン・マーローポンプ（０．７５ｒｐｍ）を用いて、ＤＭＦ（３５０ｍｌ）中のＨＢＴＵ（０．００４２ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５７１ｍｏｌ）の溶液にＤＭＦ（１０ｍｌ）中の中間体７９（０．００１９ｍｏｌ）を約２時間にわたって加えた。添加を完了した後に、反応混合物を３０分間撹拌した。次に、２ｍｌのアンモニア（ＭｅＯＨ中７Ｎの溶液）を加え、そして混合物をさらに３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗物質をＤＣＭに溶解し、１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮乾固させた。溶離剤としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（＋１％ＮＨ３／ＭｅＯＨ）
（比率：１００／０〜７０／１〜６０／１〜５０／１）の混合物を用いて、生成物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物を乾燥させ（真空、ｒ．ｔ．）、白色の固体を生成せしめた。収量：０．０１５ｇの化合物６９。
【０８３８】
実施例Ｂ２０
化合物８４の製造
【０８３９】
【化２４５】
0005536647.tif 000246
【０８４０】
ワトソン・マーローポンプ（０．７５ｒｐｍ）を用いて、ＤＭＦ（１５５ｍｌ）中のＨＢＴＵ（０．７３ｇ、０．００１９ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．４ｍｌ、０．０２６２ｍｏｌ）の溶液にＤＭＦ（１０ｍｌ）中の中間体１４３（粗物質；約０．０００９ｍｏｌ）の溶液を３時間の期間にわたって加えた。添加を完了した後に、反応混合物を３０分間撹拌した。次に、１ｍｌのＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎの溶液）を加え、そして混合物を３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして粗物質をＤＣＭに溶解した。有機溶液をａｑ．１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（比率：１００／０〜７０／１〜６０／１〜５０／１〜４０／１〜３０／１）の混合物）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物を乾燥させ（真空、ｒ．ｔ．）、白色の固体を生成せしめた。収量：０．１０６ｇの化合物８４。
【０８４１】
実施例Ｂ２１
化合物７０の製造
【０８４２】
【化２４６】
0005536647.tif 000247
【０８４３】
ＰｙＢＯＰ（２．７３ｇ、０．００５２４ｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．５３ｇ、０．００５２４ｍｏｌ）およびＤＭＦ（５０ｍｌ）の混合物をＮ２フロー下でｒ．ｔ．で撹拌した。ＤＭＦ（８０ｍｌ）中の中間体８４（０．５１ｇ、０．００１０５ｍｏｌ）の混合物を２時間にわたって滴下して加えた。反応混合物を１時間撹拌し、そして次に冷水浴上で冷却した。Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）を滴下して加え、そして混合物を１時間再び撹拌した。次に、溶媒を蒸発させ、そして残留物（４．３ｇ）をＨＰＬＣにより精製した（ＮＨ４ＯＡｃバッファー／ＣＨ３ＣＮおよびＭｅＯＨでの勾配をかけた）。処理後に、０．７５ｇの残留物が得られた。Ｈ２ＯおよびＫ２ＣＯ３を残留物に加え、そして生成物をＤＣＭで抽出した。有機層の溶媒を蒸発させて０．３１ｇの化合物７０（６３％）を生成せしめた。
【０８４４】
実施例Ｂ２２
化合物８３の製造
【０８４５】
【化２４７】
0005536647.tif 000248
【０８４６】
ワトソン・マーローポンプ（０．７５ｒｐｍ）を用いて、ＤＭＦ（３５０ｍｌ）中のＨＢＴＵ（１．５８ｇ、０．００４２ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（９．７ｍｌ、０．０５７１ｍｏｌ）の溶液にＤＭＦ（１０ｍｌ）中の中間体１３８（粗物質、最大０．００１９ｍｏｌ）を約２時間にわたって加えた。添加を完了した後に、反応混合物を３０分間撹拌した。次に、２ｍｌのＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎの溶液）を加え、そして混合物を３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして粗物質をＤＣＭに溶解した。有機溶液をａｑ．１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（＋１％ＮＨ３／ＣＨ３ＯＨ）（比率：１００／０〜７０／１〜６０／１〜５０／１〜４０／１〜３０／１）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。生成物を乾燥させ（真空、ｒ．ｔ．）、白色の固体として０．０５４ｇの化合物８３（６％）を生成せしめた。
【０８４７】
実施例Ｂ２３
化合物８５の製造
【０８４８】
【化２４８】
0005536647.tif 000249
【０８４９】
ワトソン・マーローポンプ（０．７５ｒｐｍ）を用いて、ＤＭＦ（１５５ｍｌ）中のＨＢＴＵ（０．７３ｇ、０．００１９ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４．４ｍｌ、０．０２６２ｍｏｌ）の溶液にＤＭＦ（１０ｍｌ）中の中間体１４８（粗物質；約０．０００９ｍｏｌ）の溶液を３時間の期間にわたって加えた。添加を完了した後に、反応混合物を３０分間撹拌した。次に、１ｍｌのＮＨ３（ＭｅＯＨ中７Ｎの溶液）を加え、そして混合物を３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、そして残留物をＤＣＭに溶解した。有機溶液をａｑ．１Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、そして濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（比率：１００／０〜７０／１〜６０／１〜５０／１〜４０／１〜３０／１）の混合物）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。生成物を乾燥させ（真空、ｒ．ｔ．）、白色の固体として０．０８９ｇの化合物８５を生成せしめた。
【０８５０】
実施例Ｂ２４
化合物７１の製造
【０８５１】
【化２４９】
0005536647.tif 000250
【０８５２】
ＰｙＢＯＰ（１．２２ｇ、０．００２３５ｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．２４ｇ、０．００２３５ｍｏｌ）およびＤＭＦ（３０ｍｌ）の混合物をＮ２フロー下でｒ．ｔ．で撹拌した
。ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の中間体８８（０．３０ｇ、０．０００４７ｍｏｌ）の混合物を２時間にわたって滴下して加えた。反応混合物を１時間撹拌した。次に、混合物を冷水浴上で冷却し、Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）を滴下して加え、そして混合物をさらに１時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させ、そして残留物を逆相ＨＰＬＣ（Ｓｈａｎｄｏｎ  ＨｙｐｅｒｐｒｅｐＲ  Ｃ１８  ＢＤＳ（塩基不活性化シリカ）８μｍ、２５０ｇ、Ｉ．Ｄ．５ｃｍ）により精製した。３つの移動相での勾配をかけた（相Ａ：水中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３溶液；相Ｂ：ＣＨ３ＯＨ；相Ｃ：ＣＨ３ＣＮ）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．１１５ｇの化合物７１（３９．５％）。
【０８５３】
実施例Ｂ２５
化合物７２の製造
【０８５４】
【化２５０】
0005536647.tif 000251
【０８５５】
ＮａＯＨ（５８ｍｌ；１Ｍ溶液）およびＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の中間体９６（０．００２４ｍｏｌ）の混合物をｒ．ｔ．で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで抽出した。水層を追加のＤＣＭで抽出した。有機抽出物を飽和ａｑ．Ｋ２ＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮乾固させた。残留物をＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶出してシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮから再結晶化させ、濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．０９９ｇの化合物７２（１０％）。
【０８５６】
実施例Ｂ２６
化合物７４の製造
【０８５７】
【化２５１】
0005536647.tif 000252
【０８５８】
ＤＭＦ（４０ｍｌ）中のＰｙＢＯＰ（１．３ｇ、０．００２５ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．３４ｍｌ、０．００２５ｍｏｌ）の撹拌混合物にＤＭＦ（４０ｍｌ）中の中間体１０７（０．２６ｇ、０．０００５２ｍｏｌ）の溶液をＮ２フロー下でｒ．ｔ．で加えた。反応混合物を１時間撹拌し、そしてＨ２Ｏ（１５ｍｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させ、そして残留物をＨＰＬＣにより精製した（ＲＰ−１８；溶離剤：（Ｈ２Ｏ中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３）／ＣＨ３ＣＮ  ｖ／ｖ  １００／０〜０／１００）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．１７ｇの化合物７４。
【０８５９】
実施例Ｂ２７
化合物７５の製造
【０８６０】
【化２５２】
0005536647.tif 000253
【０８６１】
ＤＭＦ（１１７ｍｌ）中のＰｙＢＯＰ（４．１１ｇ、０．００７９ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．１０ｍｌ、０．００７９ｍｏｌ）の撹拌混合物にＤＭＦ（１１７ｍｌ）中の中間体１１０（０．７５０ｇ、０．００１６ｍｏｌ）の溶液をＮ２フロー下でｒ．ｔ．で滴下して加えた。混合物を１時間撹拌し、そして次にＨ２Ｏ（１５ｍｌ）を加え、そして撹拌を１時間続けた。次に、混合物を蒸発させ、そして残留物をＨＰＬＣにより精製した（Ｓｈａｎｄｏｎ  ＨｙｐｅｒｐｒｅｐＲ  Ｃ１８  ＨＳ  ＢＤＳ；８μｍ、５０ｍｍｘ１６．５ｃｍ）。２つの移動相での勾配をかけた：（Ｈ２Ｏ中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３）／ＣＨ３ＣＮ  １０分で１００／０〜８０／２０；次に８分間０／１００、そして最後に１２分間１００／０。処理後に、粉末をＭｅＯＨに溶解し、そして減圧下で濃縮した。固体を乾燥させた（真空、５０℃）。収量：０．２３０ｇの化合物７５（３１％の収率）。
【０８６２】
実施例Ｂ２８
化合物７６の製造
【０８６３】
【化２５３】
0005536647.tif 000254
【０８６４】
ＤＭＦ（５５ｍｌ）中のＨＢＴＵ（１．８９６ｇ、０．００５ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５６５ｍｏｌ）の溶液にＤＭＦ（１１５ｍｌ）中の中間体１１４（粗物質；最大０．００２２６ｍｏｌ）の溶液を非常にゆっくり加えた（マーローペリスタポンプを用いて１時間にわたって）。反応混合物をさらに１時間撹拌し、そして次に４ｍｌのＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ３でクエンチした。反応混合物を濃縮乾固させ、そして残留物をＤＣＭと飽和ａｑ．Ｋ２ＣＯ３溶液との間で分配した。水層を追加のＤＣＭで抽出した。有機抽出物を飽和ａｑ．Ｋ２ＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして濾液を蒸発乾固させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮから再結晶化させ、濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．０４３ｇの化合物７６（４％の収率）。
【０８６５】
実施例Ｂ２９
化合物７７の製造
【０８６６】
【化２５４】
0005536647.tif 000255
【０８６７】
ＤＭＦ（２５ｍｌ）中のＰｙＢＯＰ（０．４６８ｇ、０．０００９ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１２６ｍｌ、０．０００９ｍｏｌ）の撹拌混合物にＤＭＦ（２５ｍｌ）中の中間体１１９（粗物質；０．１ｇ、最大０．０００１８ｍｏｌ）の溶液をＮ２フロー下でｒ．ｔ．で滴下して加えた。混合物を１時間撹拌し、そして次にＨ２Ｏ（２０ｍｌ）を加え、そして撹拌を１時間続けた。溶媒を蒸発させ、そして残留物をＨＰＬＣにより精製した（ＲＰ−１８；溶離剤：（Ｈ２Ｏ中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３）／ＣＨ３ＣＮ  ｖ／ｖ
１００／０〜０／１００）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量：０．００４ｇの化合物７７。
【０８６８】
実施例Ｂ３０
化合物７８の製造
【０８６９】
【化２５５】
0005536647.tif 000256
【０８７０】
ＤＭＦ（７０ｍｌ）中のＰｙＢＯＰ（１．２９ｇ、０．００２４８ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．３５ｍｌ）の撹拌混合物にＤＭＦ（３５ｍｌ）中の中間体１２３（０．２８７ｇ、０．０００４９６ｍｏｌ）の溶液をＮ２フロー下でｒ．ｔ．で滴下して加えた。混合物を１時間撹拌し、そして次にＨ２Ｏ（４．６ｍｌ）を加え、そして撹拌を１時間続けた。溶媒を蒸発させた。残留物をＨＰＬＣ方法Ｂにより精製した。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。固体を乾燥させた（真空、５０℃）。収量：０．１８２８ｇの化合物７８（６５．７％）。
【０８７１】
実施例Ｂ３１
化合物７９の製造
【０８７２】
【化２５６】
0005536647.tif 000257
【０８７３】
ＤＭＦ（１３ｍｌ）中のＰｙＢＯＰ（０．４５８ｇ、０．０００８８ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１３ｍｌ）の撹拌混合物にＤＭＦ（１３ｍｌ）中の中間体１２６（０．１ｇ、０．０００１７６ｍｏｌ）の溶液をＮ２フロー下でｒ．ｔ．で滴下して加えた。混合物を１時間撹拌し、そして次にＨ２Ｏ（１．６ｍｌ）を加え、そして撹拌を１時間続けた。溶媒を蒸発させた。残留物をＨＰＬＣ方法Ｃにより精製した。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。固体を乾燥させた（真空、５０℃）。収量：０．０６５７ｇの化合物７９（６７．８％）。
【０８７４】
実施例Ｂ３２
化合物８０の製造
【０８７５】
【化２５７】
0005536647.tif 000258
【０８７６】
ＤＭＦ（２５ｍｌ）中のＰｙＢＯＰ（０．９０７ｇ、０．００１７４５ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．１７４ｇ）の撹拌混合物にＤＭＦ（２５ｍｌ）中の中間体１３０（０．１６０ｇ、０．０００３４９ｍｏｌ）の溶液をＮ２フロー下でｒ．ｔ．で滴下して加えた。混合物を１時間撹拌し、そして次にＨ２Ｏを加えた。溶媒を蒸発させ、そして残留物をＨＰＬＣ方法Ｂにより精製した。処理後に、残留物をＤＩＰＥにおいて撹拌した。沈殿物を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量：０．０５５ｇの化合物８０（３５．７％）。
【０８７７】
実施例Ｂ３３
化合物８１の製造
【０８７８】
【化２５８】
0005536647.tif 000259
【０８７９】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の化合物７０（０．１ｇ、０．０００２１３ｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（０．０６９５３７ｇ、０．０００２１３ｍｏｌ）の混合物をｒ．ｔ．で１５分間撹拌した。ＣＨ３Ｉ（０．０１３２８６ｍｌ、０．０００２１３ｍｏｌ）を加え、そし
て反応混合物を１８時間撹拌した。次に、溶媒を蒸発させた。残留物をＨＰＬＣにより精製した（ＲＰ−１８；溶離剤：（Ｈ２Ｏ中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３）／ＣＨ３ＣＮ  ｖ／ｖ  １００／０〜０／１００）。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させ、そしてトルエンで共蒸発させた。残留物を乾燥させた（真空、５０℃）。収量：０．０４２ｇの化合物８１（４０．７％）。
【０８８０】
実施例Ｂ３４
化合物８２の製造
【０８８１】
【化２５９】
0005536647.tif 000260
【０８８２】
ＤＭＦ（３０ｍｌ）中のＰｙＢＯＰ（０．１６６９ｇ、０．０００３２１ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０４４７ｍｌ、０．０００３２１ｍｏｌ）の撹拌混合物にＤＭＦ（３０ｍｌ）中の中間体１３４（０．０３０ｇ、０．００００６４２ｍｏｌ）の溶液をＮ２フロー下でｒ．ｔ．で滴下して加えた。混合物を１時間撹拌し、そして次にＨ２Ｏ（２０ｍｌ）を加えた。混合物を１時間撹拌し、そして次に溶媒を蒸発させた。残留物をＨＰＬＣ方法Ｃにより精製した。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物を乾燥させた（真空、５０℃）。収量：０．００８ｇの化合物８２（２７．７％）。
【０８８３】
実施例Ｂ３５
化合物１４７の製造
【０８８４】
【化２６０】
0005536647.tif 000261
【０８８５】
Ｎ２雰囲気下での反応。ｒ．ｔ．で撹拌した、ＤＭＦ（４０ｍｌ）中のＰｙＢＯＰ（０．０００７７９ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．００１２９８ｍｏｌ）の混合物にＤＭＦ（４０ｍｌ）中の中間体１５５（０．０００２６ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。撹拌を１時間続けた。次に、Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）を加え、そして得られる混合物を１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残留物をＲＰ−１８上で高速液体クロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：（Ｈ２Ｏ中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３）／ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ３ＯＨ／ｖ／ｖ  １００／０／０〜７０／３０／０〜０／５０／５０）。所望の画分を集め、そして蒸発乾固させた。次に、生成物をシリカゲル上で再精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＤＣＭ−ＣＨ３ＯＨ  ９／１／／ＥｔＯＨ  ｖ／ｖ  １００／０／０〜０／１００
／０〜０／０／１００）。生成物画分を集め、そして蒸発乾固させた。残留画分を５０℃で真空中で乾燥させ、０．０２５ｇ（１９．９％）の化合物１４７を生成せしめた。
【０８８６】
実施例Ｂ３６
化合物１４８の製造
【０８８７】
【化２６１】
0005536647.tif 000262
【０８８８】
Ｎ２フロー下でｒ．ｔ．で撹拌した、ＤＭＦ（１５ｍｌ）中のＰｙＢＯＰ（０．０００２０１ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０００３６ｍｏｌ）の混合物にＤＭＦ（１５ｍｌ）中の中間体１５７（０．００００６７１ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。撹拌を１時間続けた。次に、Ｈ２Ｏ（５ｍｌ）を加え、そして全混合物を１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残留画分をＲＰ−１８上で高速液体クロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：（Ｈ２Ｏ中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３）／ＣＨ３ＣＮ／ｖ／ｖ  １００／０〜５０／５０〜０／１００）。生成物画分を集め、そして蒸発乾固させた。残留物を５０℃で真空中で乾燥させ、０．０２１ｇ（７２．９％）の化合物１４８を生成せしめた。
【０８８９】
実施例Ｂ３７
化合物１４９の製造
【０８９０】
【化２６２】
0005536647.tif 000263
【０８９１】
Ｎ２フロー下でｒ．ｔ．で撹拌した、ＤＭＦ（２５ｍｌ）中のＰｙＢＯＰ（０．００１６６２ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２５ｍｌ）の混合物にＤＭＦ（２５ｍｌ）中の中間体１６１（０．０００３３２ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。撹拌を１時間続け、次に２ｍｌのＨ２Ｏを加え、そして反応混合物を１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、そして残留物をＨＰＬＣにより精製した（Ｈ２Ｏ中０．２５％の重炭酸アンモニウム／ＣＨ３ＣＮ  ６０分にわたって１００／０〜７０／３０、次に１０分間０／１００；Ｓｈａｎｄｏｎ  ８μｍ、Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＢＤＳ  １００Å  ５０ｍｍｘ１６．５ｃｍ）。生成物画分を集め、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。固体を５０℃で真空下で乾燥させ、０．０４７ｇ（２３．７％）の化合物１４９を生成せしめた。
【０８９２】
実施例Ｂ３８
化合物１５０の製造
【０８９３】
【化２６３】
0005536647.tif 000264
【０８９４】
Ｎ２フロー下でｒ．ｔ．で撹拌した、ＤＭＦ（３０ｍｌ）中のＰｙＢＯＰ（０．００２０５１ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．３ｍｌ）の混合物にＤＭＦ（３０ｍｌ）中の中間体１６５（０．０００４１ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。撹拌を１時間続け、次に２ｍｌのＨ２Ｏを加え、そして得られる反応混合物をｒ．ｔ．で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物をＨＰＬＣにより精製した（Ｈ２Ｏ中０．２５％の重炭酸アンモニウム／ＣＨ３ＣＮ  ４０分にわたって１００／０〜５０／５０、次に１０分間０／１００、そして１０分間１００／０；Ｓｈａｎｄｏｎ  ８μｍ、Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ
Ｃ１８  ＢＤＳ  １００Å  ５０ｍｍｘ１６．５ｃｍ）。生成物画分を集め、そして減圧下で濃縮した。固体を５０℃で真空下で乾燥させ、０．１１０ｇ（４６．８％）の化合物１５０を生成せしめた。
【０８９５】
実施例Ｂ３９
化合物１５１の製造
【０８９６】
【化２６４】
0005536647.tif 000265
【０８９７】
Ｎ２フロー下でｒ．ｔ．で撹拌した、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中のＰｙＢＯＰ（０．０００９８２ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．００１４０３ｍｏｌ）の混合物にＤＭＦ（５０ｍｌ）中の中間体１６９（０．０００２８１ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。撹拌を１時間続け、次に５ｍｌのＨ２Ｏを加え、そして全混合物を１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残留画分をＲＰ−１８上で高速液体クロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：（Ｈ２Ｏ中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３）／ＣＨ３ＣＮ／ｖ／ｖ  １００／０〜５０／５０〜０／１００）。生成物画分を集め、そして蒸発乾固させた。残留物を５０℃で真空中で乾燥させ、０．０３５ｇ（２５．０％）の化合物１５１を生成せしめた。
【０８９８】
実施例Ｂ４０
化合物１５２の製造
【０８９９】
【化２６５】
0005536647.tif 000266
【０９００】
Ｎ２フロー下でｒ．ｔ．で撹拌した、ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のＰｙＢＯＰ（０．０００８５１ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０００８５１ｍｏｌ）の混合物にＤＭＦ（２０ｍｌ）中の中間体１７３（０．０００１７ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。撹拌を１時間続け、次に１０ｍｌのＨ２Ｏを加え、そして全混合物を１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残留物をＲＰ−１８上で高速液体クロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：（Ｈ２Ｏ中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３）／ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ３ＣＮ／ｖ／ｖ  ７５／２５／０〜０／５０／５０〜０／１００）。生成物画分を集め、そして蒸発乾固させた。残留物を５０℃で真空中で乾燥させ、０．００５ｇ（３．７４％）の化合物１５２を生成せしめた。
【０９０１】
実施例Ｂ４１
化合物１５３の製造
【０９０２】
【化２６６】
0005536647.tif 000267
【０９０３】
ＤＭＦ（１０ｍｌ）中のＰｙＢＯＰ（０．０００１３６ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０００２２６ｍｏｌ）の混合物にＤＭＦ（１０ｍｌ）中の中間体１７８（０．００００４５３ｍｏｌ）の溶液を滴下して加え、反応混合物をＮ２フロー下でｒ．ｔ．で撹拌した。撹拌を１時間続け、次に５ｍｌのＨ２Ｏを加え、そして混合物を１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗残留物をＲＰ−１８上で高速液体クロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：（Ｈ２Ｏ中０．２５％のＮＨ４ＨＣＯ３）／ＣＨ３ＣＮ／ＣＨ３ＯＨ／ｖ／ｖ  １００／０／０〜７０／３０／０〜０／５０／５０）。生成物画分を集め、そして蒸発乾固させた。残留物を５０℃で真空中で乾燥させ、０．００５ｇ（２６．１％）の化合物１５３を生成せしめた。
【０９０４】
実施例Ｂ４２
化合物１５４の製造
【０９０５】
【化２６７】
0005536647.tif 000268
【０９０６】
Ｎ２フロー下でｒ．ｔ．で撹拌した、ＤＭＦ（３ｍｌ）中のＰｙＢＯＰ（０．０００２０７ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．３ｍｌ）の混合物にＤＭＦ（３ｍｌ）中の中間体１８２（０．００００４１４ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。撹拌を１時間続けた。次に０．５ｍｌのＨ２Ｏを加え、そして混合物を１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物をＨＰＬＣにより精製した（Ｈ２Ｏ中０．２％の重炭酸アンモニウム／ＣＨ３ＣＮ  ６０分にわたって８０／２０〜０／１００、次に１０分間０／１００；Ｓｈａｎｄｏｎ  ８μｍ、Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＢＤＳ  １００Å  ５０ｍｍｘ２１ｃｍ）。生成物画分を集め、そして減圧下で濃縮した。固体を５０℃で真空下で乾燥させ、０．００３８ｇ（１５．７％）の化合物１５４を生成せしめた。
【０９０７】
実施例Ｂ４３
化合物１５５の製造
【０９０８】
【化２６８】
0005536647.tif 000269
【０９０９】
Ｎ２フロー下でｒ．ｔ．で撹拌した、ＤＭＦ（５ｍｌ）中のＰｙＢＯＰ（０．０００３５４ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．５ｍｌ）の混合物にＤＭＦ（５ｍｌ）中の中間体１８６（０．００００７０８ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。撹拌を１時間続けた。Ｈ２Ｏ（０．５ｍｌ）を加え、そして混合物を１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物をＨＰＬＣ（Ｈ２Ｏ中０．２５％の重炭酸アンモニウム／ＣＨ３ＣＮ  ４０分にわたって１００／０〜０／１００、次に１０分間０／１００；Ｓｈａｎｄｏｎ  ８μｍ、Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＢＤＳ  １００Å  ５０ｍｍｘ１６．５ｃｍ）、次に（Ｈ２Ｏ中０．２５％の重炭酸アンモニウム／ＣＨ３ＣＮ  ５０分にわたって８０／２０〜３０／７０、次に１０分にわたって３０／７０〜０／１００、そして８分間０／１００；Ｓｈａｎｄｏｎ  ８μｍ、Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＢＤＳ  １００Å  ５０ｍｍｘ１６．５ｃｍ）により精製した。生成物画分を集め、そして減圧下で濃縮した。固体を５０℃で真空下で乾燥させ、０．０１４１ｇ（３３．５％）の化合物１５５を生成せしめた。
【０９１０】
実施例Ｂ４４
化合物１５６の製造
【０９１１】
【化２６９】
0005536647.tif 000270
【０９１２】
Ｎ２フロー下でｒ．ｔ．で撹拌した、ＤＭＦ（１５ｍｌ）中のＰｙＢＯＰ（０．００１１１ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．５ｍｌ）の混合物にＤＭＦ（１５ｍｌ）中の中間体１９０（０．０００２２２ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。撹拌を１時間続け、次に０．５ｍｌのＨ２Ｏを加え、そして全混合物を１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物をＨＰＬＣにより精製した（Ｈ２Ｏ中０．２５％の重炭酸アンモニウム／ＣＨ３ＣＮ  ４０分にわたって１００／０〜５０／５０、次に１０分間０／１００；Ｓｈａｎｄｏｎ  ８μｍ、Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＢＤＳ  １００Å、５０ｍｍｘ１６．５ｃｍ）。生成物画分を集め、そして減圧下で濃縮した。固体を５０℃で真空下で乾燥させ、０．０６２１ｇ（４８．７％）の化合物１５６を生成せしめた。
【０９１３】
実施例Ｂ４５
化合物１５７の製造
【０９１４】
【化２７０】
0005536647.tif 000271
【０９１５】
Ｎ２フロー下でｒ．ｔ．で撹拌した、ＤＭＦ（５０ｍｌ）中のＰｙＢＯＰ（０．００３９７ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５ｍｌ）の混合物にＤＭＦ（５０ｍｌ）中の中間体１９４（０．０００７９３ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。撹拌を１時間続けた。Ｈ２Ｏ（０．５ｍｌ）を加えた。得られる反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物をＨＰＬＣにより精製した（Ｈ２Ｏ中０．２５％の重炭酸アンモニウム／ＣＨ３ＣＮ  ４０分にわたって９０／１０〜３０／７０、次に１０分間０／１００；Ｓｈａｎｄｏｎ  ８μｍ、Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＢＤＳ  １００Å、５０ｍｍｘ１６．５ｃｍ）。生成物画分を集め、そして減圧下で濃縮した。残留物をさらに精製した（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／エタノール  ４０分にわたって１００／０／０〜９５／５／０、次に１０分間９５／５／０；そして１０分間０／０／１００、Ｓｈａｎｄｏｎ  ５μｍ、クロマシルシリカゲル  １００Å  ５０ｍｍｘ２０ｃｍ）。生成物画分を集め、そして減圧下で濃縮した。固体を５０℃で真空下で乾燥させ、０．０８８ｇ（２０．２５％）の化合物１５７を生成せしめた。
【０９１６】
実施例Ｂ４６
化合物１５８の製造
【０９１７】
【化２７１】
0005536647.tif 000272
【０９１８】
Ｎ２フロー下でｒ．ｔ．で撹拌したＤＭＦ（２７ｍｌ）中のＰｙＢＯＰ（０．００１８２３ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２．７ｍｌ）の混合物にＤＭＦ（２７ｍｌ）中の中間体１９８（０．０００３６５ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。撹拌を１時間続け、次に２ｍｌのＨ２Ｏを加え、そして全混合物を１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物をＨＰＬＣにより精製した（Ｈ２Ｏ中０．２％の重炭酸アンモニウム／ＣＨ３ＣＮ  ６０分にわたって８０／２０〜０／１００、次に１０分間０／１００；Ｓｈａｎｄｏｎ  ８μｍ、Ｈｙｐｅｒｐｒｅｐ  Ｃ１８  ＢＤＳ  １００Å、５０ｍｍｘ２１ｃｍ）。生成物画分を集め、そして減圧下で濃縮した。固体を５０℃で真空下で乾燥させ、０．１２９ｇ（６６％）の化合物１５８を生成せしめた。
【０９１９】
実施例Ｂ４７
化合物１５９の製造
【０９２０】
【化２７２】
0005536647.tif 000273
【０９２１】
Ｎ２フロー下でｒ．ｔ．で撹拌した、ＤＭＦ（４ｍｌ）中のＰｙＢＯＰ（０．０００３２７ｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．４ｍｌ）の混合物にＤＭＦ（４ｍｌ）中の中間体２０２（０．００００６５３ｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。撹拌を１時間続け、次に１ｍｌのＨ２Ｏを加え、そして全混合物を１時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物をＨＰＬＣにより精製した（ＤＣＭ／ＣＨ３ＯＨ／ＥｔＯＨ  ４０分１００／０／０〜９０／１０／０、次に１０分間９０／１０／０、そして１０分間０／０／１００；Ｓｈａｎｄｏｎ  ５μｍ、２００ｇのクロマシルシリカゲル  １００Å  ５０ｍｍｘ２０ｃｍ）。生成物画分を集め、そして減圧下で濃縮した。固体を５０℃で真空下で乾燥させ、０．０１８８ｇ（５１．７％）の化合物１５９を生成せしめた。
【０９２２】
実施例Ｂ４８
化合物１６０の製造
【０９２３】
【化２７３】
0005536647.tif 000274
【０９２４】
ＤＭＦ（５４ｍｌ）中のＰｙＢＯＰ（０．００４７９ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５４５ｍｏｌ）の溶液にＤＭＦ（１０９ｍｌ）中の中間体２０７（０．００２１８ｍｏｌ）の溶液を非常にゆっくり加えた（６０分の期間にわたって、マーローペリスタポンプを用いて）。添加を完了した後に、反応混合物さらに１時間撹拌し、その後に４ｍｌのＭｅＯＨ中７Ｎのアンモニアを加えることによりクエンチした。反応混合物を濃縮乾固させ、そして残留物をＥｔＯＡｃと飽和水性重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ−ＣＨ３ＯＨ勾配）。純粋な画分を合わせ、そして濃縮した。残留物をＣＨ３ＣＮから再結晶化させ、濾過して分離し、そして乾燥させ、０．２５０ｇ（２３％）の化合物１６０を生成せしめた。
【０９２５】
実施例Ｂ４９
化合物１６１の製造
【０９２６】
【化２７４】
0005536647.tif 000275
【０９２７】
ＤＭＦ（９５ｍｌ）中のＰｙＢＯＰ（０．００８１４ｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０９２５ｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（１９０ｍｌ）中の中間体２１０（０．００３７ｍｏｌ）の溶液を非常にゆっくり加えた（６０分の期間にわたって、マーローペリスタポンプを用いて）。添加を完了した後に、反応混合物さらに１時間撹拌し、その後に４ｍｌのＭｅＯＨ中７Ｎのアンモニアを加えることによりクエンチした。反応混合物を濃縮乾固させた。残留物をＥｔＯＡｃと飽和水性重炭酸ナトリウム溶液との間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、そして濾液を濃縮乾固させた。残留物をシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＤＣＭ−ＣＨ３ＯＨ勾配）。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ３ＣＮから再結晶化させ、濾過して分離し、そして乾燥させ、０．１４８ｇ（８．２％）の化合物１６１を生成せしめた。
【０９２８】
表１における化合物は、実施例番号により示される、上記の方法の１つと同様にして製造された。例示される方法は「＊」により示される。化合物は全て遊離塩基である。
【０９２９】
【表１−１】
0005536647.tif 000276
【０９３０】
【表１−２】
0005536647.tif 000277
【０９３１】
【表１−３】
0005536647.tif 000278
【０９３２】
【表１−４】
0005536647.tif 000279
【０９３３】
【表１−５】
0005536647.tif 000280
【０９３４】
【表１−６】
0005536647.tif 000281
【０９３５】
【表１−７】
0005536647.tif 000282
【０９３６】
【表１−８】
0005536647.tif 000283
【０９３７】
【表１−９】
0005536647.tif 000284
【０９３８】
【表１−１０】
0005536647.tif 000285
【０９３９】
【表１−１１】
0005536647.tif 000286
【０９４０】
【表１−１２】
0005536647.tif 000287
【０９４１】
【表１−１３】
0005536647.tif 000288
【０９４２】
【表１−１４】
0005536647.tif 000289
【０９４３】
【表１−１５】
0005536647.tif 000290
【０９４４】
【表１−１６】
0005536647.tif 000291
【０９４５】
【表１−１７】
0005536647.tif 000292
【０９４６】
【表１−１８】
0005536647.tif 000293
【０９４７】
【表１−１９】
0005536647.tif 000294
【０９４８】
化合物同定
融点
多数の化合物について、融点（ｍ．ｐ．）はＤＳＣ８２３ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ）で決定された。融点は３０℃／分の温度勾配で測定された。最大温度は４００℃であった。
【０９４９】
値はピーク値であり、そしてこの分析方法と一般に関連する実験不確実性で得られた。
【０９５０】
【表２ａ】
0005536647.tif 000295
【０９５１】
ＬＣＭＳ
本発明の化合物のＬＣＭＳ特性化には、以下の方法を使用した。
【０９５２】
一般的方法Ａ
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置を有するクォータナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン（他に示されない限り４０℃で設定する）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下のそれぞれの方法において特定されるようなカラムを含んでなるＡｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ２７９０（Ｗａｔｅｒｓ）システムを用いて行った。カラムからのフローは、ＭＳ検出器に分けられた。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を用いて設定された。質量スペクトルは、０．１秒の滞留時間を用いて１秒で１００〜１０００をスキャンすることにより得られた。キャピラリーニードル電圧は３ｋＶであり、そして供給源温度を１４０℃（ＤＳＣ）で保った。Ｎ２をネブライザーガスとして用いた。データ収集は、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムで行った。
【０９５３】
一般的方法Ｂ
ＬＣ測定は、バイナリポンプ、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター（５５℃で設定する）、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および以下のそれぞれの方法において特定されるようなカラムを含んでなるＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）（超高速液体クロマトグラフィー）システムを用いて行った。カラムからのフローは、ＭＳ検出器に分けられた。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を用いて設定された。質量スペクトルは、０．０２秒の滞留時間を用いて０．１８秒で１００〜１０００をスキャンすることにより得られた。キャピラリーニードル電圧は３．５ｋＶであり、そして供給源温度を１４０℃（ＤＳＣ）で保った。Ｎ２をネブライザーガスとして用いた。データ収集は、Ｗａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシス
テムで行った。
【０９５４】
一般的方法Ｃ
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置を有するバイナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、ＵＶ検出器および以下のそれぞれの方法において特定されるようなカラムを含んでなるＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ液体クロマトグラフィーシステムを用いて行った。カラムからのフローは、ＭＳ分光計に分けられた。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を用いて設定された。キャピラリー電圧は３ｋＶであり、そして四重極温度を１００℃で保ち、そして脱溶媒和温度は３００℃であった。Ｎ２をネブライザーガスとして用いた。データ収集は、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎデータシステムで行った。
【０９５５】
ＬＣＭＳ方法１
一般的方法Ｂに加えて：逆相ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）を０．８ｍｌ／分の流速で架橋エチルシロキサン／シリカ（ＢＥＨ）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１ｘ５０ｍｍ）上で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％のギ酸／ＭｅＯＨ  ９５／５；移動相Ｂ：ＭｅＯＨ）を用いて１．３分で９５％Ａおよび５％Ｂから５％Ａおよび９５％Ｂまでの勾配条件を行い、そして０．２分間保持した。０．５μｌの注入容量を用いた。コーン電圧はポジティブイオン化モードでは１０Ｖ、そしてネガティブイオン化モードでは２０Ｖであった。
【０９５６】
ＬＣＭＳ方法２
一般的方法Ａに加えて：カラムヒーターを６０℃で設定した。逆相ＨＰＬＣを１．６ｍｌ／分の流速でＸｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）上で実施した。３つの移動相（移動相Ａ：９５％の２５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％のＣＨ３ＣＮ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；移動相Ｃ：ＭｅＯＨ）を用いて６．５分で１００％Ａから５０％Ｂおよび５０％Ｃまで、０．５分で１００％Ｂまでの勾配条件を行い、そしてこれらの条件を１分間保持し、そして１００％Ａで１．５分間再平衡化した。１０μｌの注入容量を用いた。コーン電圧はポジティブイオン化モードでは１０Ｖ、そしてネガティブイオン化モードでは２０Ｖであった。
【０９５７】
ＬＣＭＳ方法３
一般的方法Ａに加えて：逆相ＨＰＬＣを１．６ｍｌ／分の流速でＸｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）上で実施した。３つの移動相（移動相Ａ：９５％の２５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％のＣＨ３ＣＮ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；移動相Ｃ：ＭｅＯＨ）を用いて６．５分で１００％Ａから１％Ａ、４９％Ｂおよび５０％Ｃまで、１分で１％Ａおよび９９％Ｂまでの勾配条件を行い、そしてこれらの条件を１分間保持し、そして１００％Ａで１．５分間再平衡化した。１０μｌの注入容量を用いた。コーン電圧はポジティブイオン化モードでは１０Ｖ、そしてネガティブイオン化モードでは２０Ｖであった。
【０９５８】
ＬＣＭＳ方法４
一般的方法Ａに加えて：カラムヒーターを４５℃で設定した。逆相ＨＰＬＣを１．６ｍｌ／分の流速でＸｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）上で実施した。３つの移動相（移動相Ａ：Ｈ２Ｏ中０．１％のギ酸／ＭｅＯＨ  ９５／５；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；移動相Ｃ：ＭｅＯＨ）を用いて７分で１００％Ａから１％Ａ、４９％Ｂおよび５０％Ｃまでの勾配条件を行い、そしてこれらの条件を１分間保持した。１０μｌの注入容量を用いた。コーン電圧はポジティブイオン化モードでは１０Ｖであった。
【０９５９】
ＬＣＭＳ方法５
一般的方法Ａに加えて：カラムヒーターを４５℃で設定した。逆相ＨＰＬＣを
１．６ｍｌ／分の流速でＡｔｌａｎｔｉｓ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）上で実施した。２つの移動相（移動相Ａ：７０％ＭｅＯＨ＋３０％Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：Ｈ２Ｏ中０．１％のギ酸／ＭｅＯＨ  ９５／５）を用いて９分で１００％Ｂから５％Ｂ＋９５％Ａまでの勾配条件を行い、そしてこれらの条件を３分間保持した。１０μｌの注入容量を用いた。
【０９６０】
ＬＣＭＳ方法６
一般的方法Ｃに加えて：逆相ＨＰＬＣを２．６ｍｌ／分の流速でＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ  Ｃ１８カラム（４．６ｘ５０ｍｍ）上で実施した。勾配実行を４．８０分で９５％の水および５％のＣＨ３ＣＮから９５％のＣＨ３ＣＮまで用い、そして１．２０分間保持した。質量スペクトルは、１００〜１４００をスキャンすることにより得られた。注入容量は１０μｌであった。カラム温度は３５℃であった。
【０９６１】
ＬＣＭＳ方法７
一般的方法Ｃに加えて：逆相ＨＰＬＣを２．６ｍｌ／分の流速でＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ  Ｃ１８カラム（４．６ｘ５０ｍｍ）上で実施した。勾配実行を７．３０分で９５％のＨ２Ｏおよび５％のＣＨ３ＣＮから９５％のＣＨ３ＣＮまで用い、そして１．２０分間保持した。質量スペクトルは、１００〜１０００をスキャンすることにより得られた。注入容量は１０μｌであった。カラム温度は３５℃であった。
【０９６２】
ＬＣＭＳ方法８
一般的方法Ｃに加えて：逆相ＨＰＬＣを２．６ｍｌ／分の流速でＹＭＣ−Ｐａｃｋ  ＯＤＳ−ＡＱ  Ｃ１８カラム（４．６ｘ５０ｍｍ）上で実施した。勾配実行を３．４０分で８８％のＨ２Ｏおよび１２％のＣＨ３ＣＮから８８％のＣＨ３ＣＮまで用い、そして１．２０分間保持した。質量スペクトルは、１１０〜１０００をスキャンすることにより得られた。注入容量は１０μｌであった。カラム温度は３５℃であった。
【０９６３】
ＬＣＭＳ方法９
一般的方法Ａに加えて：逆相ＨＰＬＣを１．６ｍｌ／分の流速でＸｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）上で実施した。３つの移動相（移動相Ａ：９５％の２５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％のアセトニトリル；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を用いて６．５分で１００％Ａから１％Ａ、４９％Ｂおよび５０％Ｃまで、１分で１％Ａおよび９９％Ｂまでの勾配条件を行い、そしてこれらの条件を１分間保持し、そして１００％Ａで１．５分間再平衡化した。１０μｌの注入容量を用いた。コーン電圧はポジティブイオン化モードでは１０Ｖ、そしてネガティブイオン化モードでは２０Ｖであった。
【０９６４】
ＬＣＭＳ方法１０
一般的方法Ａに加えて：カラムヒーターを６０℃で設定した。逆相ＨＰＬＣを１．６ｍｌ／分の流速でＸｔｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６ｘ１００ｍｍ）上で実施した。３つの移動相（移動相Ａ：９５％の２５ｍＭ酢酸アンモニウム＋５％のアセトニトリル；移動相Ｂ：アセトニトリル；移動相Ｃ：メタノール）を用いて６．５分で１００％Ａから５０％Ｂおよび５０％Ｃまで、０．５分で１００％Ｂまでの勾配条件を行い、そしてこれらの条件を１分間保持し、そして１００％Ａで１．５分間再平衡化した。１０μｌの注入容量を用いた。コーン電圧はポジティブイオン化モードでは１０Ｖ、そしてネガティブイオン化モードでは２０Ｖであった。
【０９６５】
【表２ｂ−１】
0005536647.tif 000296
【０９６６】
【表２ｂ−２】
0005536647.tif 000297
【０９６７】
【表２ｂ−３】
0005536647.tif 000298
【０９６８】
【表２ｂ−４】
0005536647.tif 000299
【０９６９】
Ｃ．薬理学的実施例
Ｃ１．キナーゼプロファイリング
一団のキナーゼのインビトロ阻害をＣｏｏｋ，Ｎ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ（１９９１），３６；ｐ．５２５−５２８により記載の通りシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）のいずれか用いて評価した。
【０９７０】
ＳＰＡ技術において、興味のあるキナーゼの活性は適切なビオチニル化基質を用いて測定され、それは（３３Ｐ）放射性標識ＡＴＰの存在下で上記のキナーゼタンパク質とインキュベーションされる。次に、基質の（３３Ｐ）リン酸化は、シンチラントポリ（ビニルトルエン）に基づくストレプトアビジン被覆ビーズ（ＰＶＴビーズ）へのリン酸化基質の結合によって測定される。シンチレーション強度は、Ｌｅａｄｓｅｅｋｅｒ上でのイメージングにより検出される。
【０９７１】
詳細な記述
全てのキナーゼは、アッセイへの添加の前に１０ｘ作業濃度にあらかじめ希釈される。各キナーゼの希釈バッファーの組成を以下に詳述する。
【０９７２】
Ｃ１．１  ＰＬＫ−４ヒト
３０μｌの最終反応容量において、ＰＬＫ４（ｈ）（１９μｇ／ｍｌ）を５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ  ｐＨ８．０、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＮａＦ、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０μＭのペプチド  ビオチン−ＲＰＲＧＱＲＤＳＳＹＹＷＥ−ＯＨ、１μＭ  ＡＴＰおよび２ｎＭ［γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（６．０μＣｉ／ｍｌ）とインキュベーションする。ｒ．ｔ．で６０分のインキュベーション後に、８．７ｍＭ  ＥＤＴＡ、ＢＳＡ  ０．１７％、０．１７％  Ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００、１．７ｍｇ／ｍｌ  ＳＰＡビーズ（ＧＥ−ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）を含有する４０μＬの停止溶液の添加により反応を止める。プレートを遠心分離し、そしてＬｅａｄｓｅｅｋｅｒ上でシンチレーションイメージングを読み取る。
【０９７３】
【表３】
0005536647.tif 000300
【０９７４】
Ｃ．２．細胞増殖アッセイ
これらの化合物の細胞増殖を１０％ＦＣＳ血清の存在下で一団の異なる細胞系に対して試験した（３７℃および５％（ｖ／ｖ）ＣＯ２）。第一段階においてこれらの細胞を接種し、そして化合物の不在下で２４時間インキュベーションした。第二段階において７２時
間試験する化合物と細胞を７２時間インキュベーションした。標準的なアラマーブルー（Ａｌａｍａｒ  ｂｌｕｅ）細胞生存能力アッセイにおいて生存細胞数を最終的に評価した。
【０９７５】
詳細な記述
アラマーブルー（レサズリン９μｇ／ｍｌ、フェロシアン化Ｋ９０μＭ、フェリシアン化Ｋ９０μＭ）との４ｈ（ＨＣＴ−１１６、Ｈ１２９９）、６ｈ（Ｕ８７−ＭＧ）もしくは２４ｈ（Ａ２７８０、ＰＣ３、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１）のいずれかのインキュベーションにより生存細胞数を評価し、そして読み取られる（５４４ｎｍ／５９０ｎｍ）蛍光プレート上で転化蛍光生成物を定量した。化合物の効果は、コントロール細胞に対してのものとして（ａｓ  ｏｆ  ｏｎ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｃｅｌｌｓ）計算される。
【０９７６】
試験した化合物について得られるｐＩＣ５０値を表４に提示する。
【０９７７】
【表４−１】
0005536647.tif 000301
【０９７８】
【表４−２】
0005536647.tif 000302
【０９７９】
【表４−３】
0005536647.tif 000303
【０９８０】
【表４−４】
0005536647.tif 000304
【０９８１】
【表４−５】
0005536647.tif 000305