(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａの化合物もしくはそのラセミ体、またはそれらの塩、溶媒和物、もしくは水和物：
【化１】
0005513743.tif 000039
［式中、
Ｒ１は、
【化２】
0005513743.tif 000040
であり、
【化３】
0005513743.tif 000041
は、結合点を示し、
Ｒ２およびＲ３は、メチルであり、
Ｒ４およびＲ５は、Ｈであり、
Ｒ７は、Ｈ、メチル、メトキシまたはエトキシであり、および
Ｘは、ＨまたはＦであり、ＹはＦである］。
【請求項２】
ＸおよびＹの両方がＦである請求項１に記載の化合物もしくはそのラセミ体、またはそれらの塩、溶媒和物、もしくは水和物。
【請求項３】
Ｒ７がメチルである請求項１または２に記載の化合物もしくはそのラセミ体、またはそれらの塩、溶媒和物、もしくは水和物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−９，１０−ジフルオロ−２，４−ジメチル−８−（５−メチルピラジン−２−イル）−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオンもしくはそのラセミ体、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは水和物。                                                                            
【請求項５】
（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−９，１０−ジフルオロ−２，４−ジメチル−８−（５−メチルピラジン−２−イル）−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオンである請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物もしくはそのラセミ体、またはそれらの塩、溶媒和物もしくは水和物および薬学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項７】
哺乳動物における細菌感染を治療するための請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
式Ｉａを有する請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物を製造する方法であって、
（ａ）式ＩＩＩａの化合物を式ＩＶの化合物と、式Ｉａの化合物を生じさせるために十分な温度で反応させるステップ
【化４】
0005513743.tif 000042
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本明細書には、抗菌性化合物、抗菌剤としてのその使用、これらの化合物を含有する医薬組成物およびその調製方法が記載されている。
【背景技術】
【０００２】
抗菌剤耐性は、近年、警戒を要する迅速さで出現し、近い将来、確実に増大する世界的な臨床および公衆衛生問題である。耐性は、共同体において、さらに、細菌の伝染がかなり増大される健康管理施設において問題である。多剤耐性は高まりつつある問題であるので、医師は現在、有効な治療が存在しない感染に直面している。このような感染の罹患率、死亡率および財政的経費は、健康管理システムのための負担を世界的に増加させている。これらの問題に対処するための戦略では、薬物耐性の監視の増強、モニタリングの増大および抗菌剤の利用の改善、専門および公共教育、新薬の開発ならびに代替治療様式の評価が重視されている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
結果として、細菌感染を治療するためには、特に細菌の耐性株、例えば、ペニシリン耐性、メチシリン耐性、シプロフロキサシン耐性および／またはバンコマイシン耐性株が原因である感染を治療するためには、代替および改良された薬が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
一実施形態は、式Ｉ：
【０００５】
【化１】
0005513743.tif 000002
を有する化合物またはその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグを提供する。
【０００６】
前記式中、Ｒ１は、置換または非置換ピラジンであり、
Ｒ２およびＲ３は独立に、Ｈまたは置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は独立に、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、置換または非置換エーテル、置換または非置換−（ＣＨ２）ｍアリール、置換または非置換−Ｏ（ＣＨ２）ｍアリール、−（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｍＯＲ６、−（ＣＨ２）ｍＯＰＯ３（Ｒｐ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ６、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｅであるか、Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している原子と一緒に、置換または非置換複素環を形成し、
ｍはそれぞれ独立に、０、１、２または３であり、
Ｅは、置換または非置換エーテルであり、
Ｒｐはそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、ベンジル、置換ベンジル、フェニル、置換フェニルであるか、（Ｒｐ）２は、それらが結合している原子と一緒に、置換または非置換複素環を形成し、
Ｒ６はそれぞれ独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アシルまたはベンジルであり、
Ｒ８およびＲ９は独立に、Ｈ、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルであるか、
Ｒ８およびＲ９は、それらが結合している原子と一緒に、置換または非置換複素環を形成し、
ＸおよびＹは独立に、Ｈ、ｈａｌｏ、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、−ＯＲ６、−ＣＮ、置換もしくは非置換エーテル、置換もしくは非置換ヘテロシクリルまたは置換もしくは非置換アミンである。
【０００７】
化合物の形態は、前記化合物の薬学的に許容できる塩などの塩、溶媒和物、水和物またはプロドラッグを包含しうる。前記化合物はさらに、薬学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤を追加的に包含しうる医薬組成物の一部であってもよい。
【０００８】
このような化合物および組成物は、抗菌活性を示し、そのように使用することができる。
【発明を実施するための最良の形態】
【０００９】
本明細書では、式Ｉの化合物を提供する。式Ｉの化合物を記載する場合、例えば化合物を名付ける場合、環系は次のようにナンバリングされる：
【００１０】
【化２】
0005513743.tif 000003
【００１１】
数種の化合物では、Ｒ１は、
【００１２】
【化３】
0005513743.tif 000004
例えば
【００１３】
【化４】
0005513743.tif 000005
である。
【００１４】
これらの実施形態では、
【００１５】
【化５】
0005513743.tif 000006
は、結合点を示し、ピラジンは、１、２、３個以上のＲ７基で置換されていてもよく、
Ｒ７は、Ｈ、ｈａｌｏ、置換または非置換Ｃ１〜６アルキル、置換または非置換Ｃ３〜８シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクリル、置換または非置換エーテル、−ＣＮ−（ＣＨ２）ｍＯＰＯ３（Ｒｐ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ６、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｅ、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ６、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｅ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ６（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ６、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｍＰＯ３（Ｒ１１）２、−（ＣＨ２）ｍＯＲ１０であり、これらは、−ＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１１ＳＯｎＲ１２、−（ＣＨ２）ｍＳＯｎＲ１２、−（ＣＨ２）ｍＳＯｎＮＲ８Ｒ９、置換もしくは非置換アリールまたは置換もしくは非置換ヘテロアリールで置換されていてもよく、
ｍはそれぞれ前記のとおりであり、ｎは、それぞれ独立に、０、１または２であり、
Ｒ１０は、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、−ＰＯ３Ｈ２、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１３またはＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９であり、
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は独立に、Ｈ、置換もしくは非置換Ｃ１〜６アルキル、置換もしくは非置換アミノアルキル、アミノ酸残基またはペプチド残基である。
【００１６】
アミノ酸残基の例には、アラニン、アスパラギン酸、グリシン、グルタミン酸、ヒスチジン、リシンまたはバリンが包含される。
【００１７】
場合によっては、ピラジン環の窒素を例えば、
【００１８】
【化６】
0005513743.tif 000007
中の酸素で置換することもでき、これは、
【００１９】
【化７】
0005513743.tif 000008
として表すこともできる。
【００２０】
ある種の化合物では、ＸがＨであるか、ＹがＨであるか、ＸおよびＹの両方がＨである。他の化合物では、ＸがＦであるか、ＹがＦであるか、ＸおよびＹの両方がＦである。これらおよび他の化合物では、Ｒ２およびＲ３は、メチルであってもよい。いくつかの化合物では、Ｘは、置換または非置換−ＯＲ６であってもよく、場合によっては、Ｒ６はエチルであってもよい。別法では、Ｘは、置換または非置換エーテルまたはアミンであってもよい。
【００２１】
いくつかの実施形態では、Ｘ、Ｙまたは両方は、置換または非置換エーテルであってよい。該化合物では、Ｒ４およびＲ５の両方がＨでなくてもよいし、一方または両方がＨであってもよい。Ｒ４およびＲ５はさらに独立に、エーテルであってもよい。
【００２２】
別法では、Ｘ、Ｙまたは両方は独立に、置換または非置換アミンであってよい。ＸまたはＹが置換または非置換アミンである場合、基は独立に、式：−（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９を有し、ｍ、Ｒ８およびＲ９はそれぞれ、他の位置の任意の他のｍ、Ｒ８およびＲ９の意義から独立している。任意のＲ８およびＲ９が、それらが結合している原子と一緒に、置換または非置換複素環を形成している場合、環は、例えば３から８個の環原子を含有する単環式環系であってもよいし、環系は、二環式または多環式複素環系であってもよい。加えて、１個または複数の環原子は、Ｒ８およびＲ９が結合しているＮに加えて、非炭素原子、例えばＮ、ＯまたはＳから選択されていてもよい。
【００２３】
いくつかの実施形態では、Ｒ４およびＲ５は同じであり、例えば、両方とも、Ｈである。Ｒ４またはＲ５は、置換もしくは非置換ベンジルまたは置換もしくは非置換−Ｏベンジルなどの置換もしくは非置換−（ＣＨ２）ｍアリールまたは−Ｏ（ＣＨ２）ｍアリールであってもよい。
【００２４】
ある種の化合物では、Ｒ８およびＲ９が、それらが結合している原子と一緒に、置換または非置換複素環を形成する場合、複素環は、３、４、５、６、７、８個以上の環員を有し、Ｎ、ＯまたはＳなどの１、２、３個以上のヘテロ原子を包含してよい。このような複素環の具体的な例には、モルホリンおよびピペラジンまたは置換ピペラジンが包含される。
【００２５】
ある種の実施形態では、Ｒ１１、Ｒ１２またはＲ１３は、アミノ酸残基であってもよい。アミノ酸残基は、アミノおよびカルボン酸官能基の両方を含有する分子である。数種のアミノ酸は、式：−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ（Ｚ）ＮＨＲａにより表すことができ、ここで、Ｚは単独では、天然または非天然に生じるアミノ酸の側鎖であってよい。プロリンなどの環式アミノ酸では、Ｒａと組み合わされたＺは、天然または非天然に生じるアミノ酸の側鎖であってよい。Ｒａがアミノ酸側鎖の一部ではない場合、Ｒａは通常、Ｈである。アミノ酸およびペプチドは、Ｃ−またはＮ−結合であってよい。アミノ酸の例には、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンが包含される。他のアミノ酸には、ガンマ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、カルニチン、オルニチン、シトルリン、ホモシステイン、ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシンおよびサルコシンが包含される。アミノ酸は、Ｌ−またはＤ−立体配置であってよい。
【００２６】
別法では、Ｒ１１、Ｒ１２またはＲ１３は、Ｃ−またはＮ−結合していてよいペプチド残基であってよい。ペプチドは、ペプチド結合を介して共に結合しているアミノ酸であり、直鎖または分枝鎖であってよい。適切なペプチドには、ペプチドを構成するアミノ酸残基が同じでも異なってもよいジペプチド、トリペプチド、テトラペプチド以上が包含されうる。
【００２７】
いくつかの実施形態では、（Ｒｐ）２は、それらが結合している原子と一緒に、置換または非置換複素環を形成する。いくつかの化合物では、酸素原子は、
【００２８】
【化８】
0005513743.tif 000009
においてのように、アルキル、アリールまたはアルキル−アリール−アルキル橋を介して結合していてもよい。
【００２９】
いくつかの化合物では、Ｅまたはエーテルはそれぞれ独立に、式：−［（ＣＶ２）ｐＯ（ＣＶ２）ｐ］ｑＣＨ３を有し、ここで、ｐはそれぞれ独立に、０、１、２、３、４、５または６であり、ｑはそれぞれ独立に、１、２、３、４、５または６であり、Ｖはそれぞれ独立に、Ｈまたは他の−［（ＣＶ２）ｐＯ（ＣＶ２）ｐ］ｑＣＨ３である。これらの化合物の例には、Ｅまたはエーテルがそれぞれ独立に、式：−［（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｐ］ｑＣＨ３を有し、ここで、ｐはそれぞれ独立に、０、１、２、３または４であり、ｑはそれぞれ独立に、１、２、３または４であるものが包含される。
【００３０】
いくつかの具体的な実施形態では、ＸおよびＹはＦであり、Ｒ２およびＲ３はメチルであり、Ｒ４およびＲ５はＨである。追加の具体的な実施形態では、ＸはＦであり、ＹはＨであり、Ｒ２およびＲ３はメチルであり、Ｒ４およびＲ５はＨである。他の具体的な実施形態では、ＸはＨであり、ＹはＦであり、Ｒ２およびＲ３はメチルであり、Ｒ４およびＲ５はＨである。いくつかの具体的な実施形態では、ＸおよびＹはＨであり、Ｒ２およびＲ３はメチルであり、Ｒ４およびＲ５はＨである。他の具体的な実施形態では、ＸおよびＹはＦであり、Ｒ２およびＲ３はメチルであり、Ｒ４およびＲ５は置換もしくは非置換エーテル、−（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｍＯＲ６、−（ＣＨ２）ｍＯＰＯ３（Ｒｐ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ６、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９または−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｅである。これらの実施形態のうちのある種では、ｍは、１または２である。他の具体的な実施形態では、Ｘは、Ｆであり、ＹはＨであり、Ｒ２およびＲ３はメチルであり、Ｒ４およびＲ５は置換もしくは非置換エーテル、−（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｍＯＲ６、−（ＣＨ２）ｍＯＰＯ３（Ｒｐ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ６、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９または−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｅである。これらの実施形態のうちのある種では、ｍは１または２である。これらの化合物のうちのいくつかでは、Ｒ７はＨ、メチルなどのＣ１〜６アルキル、−ＮＲ８Ｒ９または−ＯＲ１０であってよい。他の実施形態では、Ｒ７は、置換もしくは非置換エーテル、−（ＣＨ２）ｍＯＰＯ３（Ｒｐ）２、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ６、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｍＯＣ（＝Ｏ）Ｅ、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２（ＣＨ２）ｍＣＨ３、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ６、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｅ、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ６（ＣＨ２）ｍＣＯ２Ｒ６、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｍＮＲ８Ｒ９、−（ＣＨ２）ｍＰＯ３（Ｒ１１）２、−（ＣＨ２）ｍＣ（＝Ｏ）ＯＲ１１、−（ＣＨ２）ｍＮＲ１１ＳＯｎＲ１２、−（ＣＨ２）ｍＳＯｎＲ１２または−（ＣＨ２）ｍＳＯｎＮＲ８Ｒ９である。これらの実施形態のうちのある種では、ｍは、１または２である。
【００３１】
式Ｉの化合物のサブセットでは、化合物は、下記の式Ｉｂで示される立体化学を有しうる：
【００３２】
【化９】
0005513743.tif 000010
【００３３】
本明細書に記載されている任意の実施形態を、本明細書に記載されている任意の他の適切な実施形態と組み合わせて、付加的な実施形態を得ることができる。例えば、一実施形態がＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５などで可能な基を個別に、または集合的に記載していて、別の実施形態が可能なＲ７基を記載している場合、これらの実施形態を組み合わせて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５などで可能な基を可能なＲ７基などと共に記載する実施形態を得ることができる。前記化合物に関して、および本出願および請求項を通して、次の用語は、下記で定義される意味を有する。
【００３４】
「アシル」との語句は、構造：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒにおいてのように、酸素原子に二重結合している炭素を有する基を指している。Ｒの例には、アルデヒドにおいてのようなＨ、ケトンにおいてのような炭化水素、アミドにおいてのような−ＮＲ８Ｒ９、カルボン酸またはエステルにおいてのような−ＯＲ６、無水アシルにおいてのような−ＯＯＣＲ２またはアシルハロゲン化物においてのようなｈａｌｏが包含されうる。
【００３５】
「アルケニル」との語句は、２個の炭素原子の間に存在する少なくとも１個の二重結合を包含する本明細書に記載されているアルキル基に関して記載されたものなどの直鎖および分枝鎖炭化水素を指している。例には特に、ビニル、−ＣＨ＝Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（Ｈ）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝Ｃ（Ｈ）（ＣＨ３）、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）＝ＣＨ２、シクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロヘキサジエニル、ブタジエニル、ペンタジエニルおよびヘキサジエニルが包含される。アルケニル基は、置換されていてもよく、例えばその場合、１、２、３、４、５、６、７、８個以上の水素原子が、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、チオール、シアノおよび−ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される置換基により置換されている。
【００３６】
「アルキル」との語句は、ヘテロ原子を含有しない炭化水素鎖、例えばＣ１〜６鎖を指している。したがって、この語句には、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどの直鎖アルキル基が包含される。この語句にはさらに、これらに限られないが、例として提示される次のもの：−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）などを包含する直鎖アルキル基の分枝鎖異性体が包含される。この語句には、第１級アルキル基、第２級アルキル基および第３級アルキル基が包含される。アルキル基は、親化合物中の１個または複数の炭素原子、酸素原子、窒素原子および／またはイオウ原子に結合していてよい。アルキル基は、置換されていてもよく、例えばその場合、１、２、３、４、５、６個以上の水素原子が、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、チオール、シアノおよび−ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される置換基により置換されている。
【００３７】
「アルキレン」との語句は、２から１０個の炭素原子を通常有する直鎖または分枝鎖二価炭化水素基を指している。
【００３８】
「アルキニル」との語句は、本明細書に記載されているアルキル基に関して記載されたものであるが、少なくとも１個の三重結合が２個の炭素原子の間に存在する直鎖および分枝鎖炭化水素基を指している。例には特に、−Ｃ≡Ｃ（Ｈ）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）、−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）、−Ｃ（Ｈ２）Ｃ≡Ｃ（Ｈ）、−Ｃ（Ｈ）２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ３）および−Ｃ（Ｈ）２Ｃ≡Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）が包含される。アルキニル基は置換されていてもよく、例えばその場合、１、２、３、４、５、６、７、８個以上の水素原子が、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、チオール、シアノおよび−ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される置換基により置換されている。
【００３９】
「アミノアルキル」との語句は、最終的には第１級、第２級または第３級アミノ基であってよいアミノ基に結合している前記アルキル基を指している。アミノアルキル基の例は、−ＮＲ８Ｒ９であり、ここで、Ｒ８およびＲ９の一方または両方は、置換または非置換Ｃ１〜６アルキルであるか、Ｒ８およびＲ９はそれらが結合している原子と一緒に、置換または非置換複素環を形成する。具体的なアミノアルキル基には、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）２、−ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）２などが包含される。付加的なアミノアルキル基には、
【００４０】
【化１０】
0005513743.tif 000011
が包含される。アミノアルキル基は、１、２、３、４個以上の非水素置換基で置換されていてもよく、例えばその場合、各置換基は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、１個または複数のハロゲンで置換されているＣ１〜２アルキル、１個または複数のハロゲンで置換されているＣ１〜２アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６および−ＮＲ８Ｒ９からなる群から独立に選択される。これらの置換基は、同じでも異なってもよく、化学的に許容可能な環の任意の位置に位置していてよい。
【００４１】
「アリール」との語句は、５から１２個の炭素原子を通常有する環式または多環式芳香族環を指している。したがって、この語句には、これらに限られないが、例えばフェニル、ビフェニル、アントラセニル、ナフテニルなどの基が包含される。「非置換アリール」との語句は、ナフタレンなどの縮合環を含有する基を包含する。非置換アリール基は、親化合物中の１個または複数の炭素原子、酸素原子、窒素原子および／またはイオウ原子に結合していてよい。置換アリール基には、パラ−メトキシフェニルなどのメトキシフェニル基が包含される。
【００４２】
置換アリール基には、アリール基の１個または複数の芳香族炭素が、本明細書に記載の置換および／または非置換アルキル、アルケニル、アルキニル基またはヘテロ原子含有基に結合しているアリール基が包含される。これは、アリール基の２個の炭素原子がアルキル、アルケニルまたはアルキニル基の２個の原子に結合していて、縮合環系（例えばジヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチル）を画定している結合配置を包含する。したがって、「置換アリール」との語句には、これらに限られないが、特にトリルおよびヒドロキシフェニルが包含される。アリール部分は、１、２、３、４個以上の非水素置換基で置換されていてもよく、例えばその場合、置換基はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、１個または複数のハロゲンで置換されているＣ１〜２アルキル、１個または複数のハロゲンで置換されているＣ１〜２アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６および−ＮＲ８Ｒ９からなる群から独立に選択される。これらの置換基は、同じでも異なってもよく、化学的に許容可能な環の任意の位置に位置していてよい。
【００４３】
「シクロアルキル」との語句は、３から１２個の炭素原子を通常有する環式炭化水素鎖を指し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルなどの環式アルキル基ならびに本明細書に記載の直鎖および分枝鎖アルキル基で置換されているこれらのような環を包含する。この語句はさらに、これらに限られないが、アダマントリ、ノルボルニルおよびビシクロ［２．２．２］オクチルなどの多環式アルキル基ならびに本明細書に記載の直鎖および分枝鎖アルキル基で置換されているこれらのような環を包含する。シクロアルキル基は飽和または不飽和であってよく、親化合物中の１個または複数の炭素原子、酸素原子、窒素原子および／またはイオウ原子に結合していてよい。シクロアルキル基は、置換されていてもよく、例えばその場合、１、２、３または４個以上の水素原子が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、１個または複数のハロゲンで置換されているＣ１〜２アルキル、１個または複数のハロゲンで置換されているＣ１〜２アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６および−ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される置換基により置換されている。
【００４４】
本明細書で使用される場合、エーテルには通常、モノエーテル、ポリエーテル、直鎖エーテル、分枝鎖エーテルおよび環式エーテルが含まれる。直鎖エーテルは、構造：−［（ＣＨ２）ｐＯ（ＣＨ２）ｐ］ｑＣＨ３を有することができ、ここで、ｐはそれぞれ独立に、０、１、２、３、４、５または６であり、ｑは、１、２、３、４、５または６である。分枝鎖エーテルは、式：−［（ＣＶ２）ｐＯ（ＣＶ２）ｐ］ｑＣＨ３を有することができ、ここで、Ｖはそれぞれ独立に、Ｈまたは他の−［（ＣＶ２）ｐＯ（ＣＶ２）ｐ］ｑＣＨ３基である。環式エーテルは、式：
【００４５】
【化１１】
0005513743.tif 000012
を有することができ、ここで、ｐおよびｑは前記のとおりであり、
【００４６】
【化１２】
0005513743.tif 000013
は、結合点を示している。特に、エーテル化合物として、−ジメチルエーテル、−メチルエチルエーテル、−メトキシエチルエーテル、−ジエチルエーテル、−メチルｔ−ブチルエーテル、−メチルセロソルブ、−エチレングリコールジメチルエーテル、−ジエチレングリコールジメチルエーテル、−トリエチレングリコールジメチルエーテル、−テトラエチレングリコールジメチルエーテル、−テトラヒドロフラン、−１，４−ジオキサンなどが存在する。
【００４７】
「ｈａｌｏ」との語句は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指している。
【００４８】
「ハロアルキル」との語句は、少なくとも１個、例えば１、２、３、４、５個以上の水素原子がハロゲンで置換されているアルキル基を指している。適切なハロアルキルの例には、クロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１−フルロ−２−クロロ−エチル、５−フルオロ−ヘキシル、３−ジフルロ−イソプロピル、３−クロロ−イソブチルなどが包含される。
【００４９】
「ヘテロシクリル」または「複素環」との語句は、単環式、二環式および多環式環化合物を包含し、これらに限られないが、そのうちの１個または複数が、これらに限られないがＮ、Ｏ、ＰおよびＳなどのヘテロ原子である１、２、３個以上の環員を含有するキヌクリジルなどの縮合、架橋またはスピロ系を包含する芳香族、非芳香族、飽和および不飽和環化合物を指している。非置換ヘテロシクリル基には、ベンズイミダゾリルなどの縮合複素環が包含される。ヘテロシクリル基の例には、これらに限られないが、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル（例えば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど）、テトラゾリル（例えば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）などの１から４個の窒素原子を含有する３員から８員の不飽和環、これらに限られないが、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルなどの１から４個の窒素原子を含有する３員から８員の飽和環、これらに限られないが、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリルなどの１から４個の窒素原子を含有する縮合不飽和複素環基、これらに限られないが、テトラヒドロフランなどの１から３個の酸素原子を含有する３員から８員の飽和環、これらに限られないが、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例えば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど）などの１から２個の酸素原子および１から３個の窒素原子を含有する３員から８員の不飽和環、これらに限られないが、モルホリニルなどの１から２個の酸素原子および１から３個の窒素原子を含有する３員から８員の飽和環、１から２個の酸素原子および１から３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環基、例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサジニル（例えば２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニルなど）、これらに限られないが、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル（例えば１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルなど）などの１から３個のイオウ原子および１から３個の窒素原子を含有する３員から８員の不飽和環、これらに限られないが、チアゾロジニルなどの１から２個のイオウ原子および１から３個の窒素原子を含有する３員から８員の飽和環、これらに限られないが、チエニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロジチオニル、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピランなどの１から２個のイオウ原子を含有する３員から８員の飽和および不飽和環、これらに限られないが、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアジニル（例えば２Ｈ−１，４−ベンゾチアジニルなど）、ジヒドロベンゾチアジニル（例えば２Ｈ−３，４−ジヒドロベンゾチアジニルなど）などの１から２個のイオウ原子および１から３個の窒素原子を含有する不飽和縮合複素環、これらに限られないがフリルなどの酸素原子を含有する３員から８員の不飽和環、ベンゾジオキソリル（例えば１，３−ベンゾジオキソリルなど）などの１から２個の酸素原子を含有する不飽和縮合複素環、これらに限られないがジヒドロオキサチイニルなどの１個の酸素原子および１から２個のイオウ原子を含有する３員から８員の不飽和環、１，４−オキサチアンなどの１から２個の酸素原子および１から２個のイオウ原子を含有する３員から８員の飽和環、ベンゾチエニル、ベンゾジチイニルなどの１から２個のイオウ原子を含有する不飽和縮合環ならびにベンゾオキサチイニルなどの１個の酸素原子および１から２個の酸素原子を含有する不飽和縮合複素環が包含される。ヘテロシクリル基にはさらに、環中の１個または複数のＳ原子が１個または複数の酸素原子に二重結合している本明細書に記載されているもの（スルホキシドおよびスルホン）が包含される。例えば、ヘテロシクリル基には、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェンオキシドおよびテトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシドが包含される。ヘテロシクリル基は、５または６環員を含有してよい。ヘテロシクリル基の例には、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピロリジン、イミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、テトラゾール、チオモルホリン、チオモルホリンのＳ原子が１個または複数のＯ原子に結合しているチオモルホリン、ピロール、ホモピペラジン、オキサゾリジン−２−オン、ピロリジン−２−オン、オキサゾール、キヌクリジン、チアゾール、イソオキサゾール、フランおよびテトラヒドロフランが包含される。
【００５０】
ヘテロシクリル基は、置換されていてもよく、例えばその場合、１、２、３、４個以上の水素原子が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、１個または複数のハロゲンで置換されているＣ１〜２アルキル、１個または複数のハロゲンで置換されているＣ１〜２アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６および−ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される置換基により置換されている。「置換ヘテロシクリル」環の例には、特に２−メチルベンズイミダゾリル、５−メチルベンズイミダゾリル、５−クロロベンズチアゾリル、１−メチルピペラジニルおよび２−クロロピリジルが包含される。複素環内の任意の窒素原子が、化学的に許容可能ならば、Ｃ１〜６アルキルで置換されていてもよい。
【００５１】
ヘテロシクリル基には、ヘテロアリール基がサブ基として包含されている。「ヘテロアリール」との語句は、５から１０個の環原子を通常有し、Ｓ、ＯまたはＮから独立に選択される１、２、３個以上のヘテロ原子を含有する一価芳香族環基を指している。ヘテロアリールとの用語はさらに、ヘテロアリール環がベンゼン環、複素環、シクロアルキル環または他のヘテロアリール環に縮合している二環式基を包含する。ヘテロアリールの例には、７−ベンズイミダゾリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾオキサゾリル、フラニル、フリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、キノリニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、トリアゾリルなどが包含される。ヘテロアリール環はさらに、１個または複数の他の複素環、ヘテロアリール環、アリール環、シクロアルケニル環またはシクロアルキル環に縮合していてもよい。ヘテロアリール基は、置換されていてもよく、例えばその場合、１、２、３、４個以上の水素原子が、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、１個または複数のハロゲンで置換されているＣ１〜２アルキル、１個または複数のハロゲンで置換されているＣ１〜２アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６、−Ｓ（Ｏ）ｎＲ６および−ＮＲ８Ｒ９からなる群から選択される置換基により置換されている。
【００５２】
「ヘテロシクリルオキシ」との語句は、酸素原子が本明細書に記載のヘテロシクリル基の環原子に結合している基を指している。
【００５３】
「薬学的に許容できる」とは、哺乳動物での使用に適していることを意味している。「薬学的に許容できる塩」には、無機塩基、有機塩基、無機酸、有機酸または塩基性もしくは酸性アミノ酸との塩が包含される。無機塩基の塩として、本発明には例えば、ナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属、カルシウムおよびマグネシウムまたはアルミニウムなどのアルカリ土類金属ならびにアンモニアが包含される。有機塩基の塩として、本発明には例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミンおよびトリエタノールアミンが包含される。無機酸の塩として、本発明には例えば、塩酸、ヒドロホウ酸、硝酸、硫酸およびリン酸が包含される。有機酸の塩として、本発明には例えば、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびｐ−トルエンスルホン酸が包含される。塩基性アミノ酸の塩として、本発明には例えば、アルギニン、リシンおよびオルニチンが包含される。酸性アミノ酸には例えば、アスパラギン酸およびグルタミン酸が包含される。薬学的に許容できる塩の例は、Ｂｅｒｇｅ，Ｓ．Ｍら、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、１９７７年、６６：１１９に記載されている。
【００５４】
「プロドラッグ」は、本明細書に記載の化合物などの活性な治療化合物にｉｎ  ｖｉｖｏで変換しうる化合物である。プロドラッグ化合物の変換は、化学的、酵素的に、または他の内生物質、例えばアミノ酸、ペプチドおよびタンパク質との作用により達成されうる。プロドラッグは、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓおよびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年で検討されている。プロドラッグの例には、カルボキシレート基などの極性基のエステルおよびアミドが包含されうる。
【００５５】
ヒドロキシル基、アミン基およびスルフヒドリル基に関する「保護されている」との用語は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．（第３版、１９９９年）に記載されていて、本明細書に記載の手順を使用して付加または除去することができるものなどの当業者に知られている保護基で不所望な反応から保護されている、これらの官能基の形態を指している。保護ヒドロキシル基の例には、ヒドロキシル基を、これらに限られないが、ｔ−ブチルジメチル−クロロシラン、トリメチルクロロシラン、トリイソプロピルクロロシラン、トリエチルクロロシランなどの試薬と反応させることにより得られるものなどのシリルエーテル、これらに限られないが、メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、ｔ−ブトキシメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、１−エトキシエチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテルなどの置換メチルおよびエチルエーテル、これらに限られないがベンゾイルギ酸エステル、ギ酸エステル、酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステルおよびトリフルオロ酢酸エステルなどのエステルが包含される。保護アミン基の例には、ホルムアミド、アセトアミド、トリフルオロアセトアミドおよびベンズアミドなどのアミド、フタルイミドおよびジチオスクシンイミドなどのイミドなどが包含される。保護スルフヒドリル基の例には、Ｓ−ベンジルチオエーテルおよびＳ−４−ピコリルチオエーテルなどのチオエーテル、ヘミチオ、ジチオおよびアミノチオアセタールなどの置換Ｓ−メチル誘導体などが包含される。
【００５６】
「塩」は、化合物の調製などの工業的プロセスで使用するために適している塩および薬学的に許容できる塩を包含する化合物のすべての塩形態を指している。
【００５７】
「置換されている」は、そこに含有される水素原子への１個または複数の結合が非水素原子への結合に置き換えられている基を指している。場合によって、結合は、これらに限られないが、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩなどのハロゲン原子、アミン、アミド、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、アルキルアリールアミン、ジアリールアミン、ヘテロシクリルアミン、（アルキル）（ヘテロシクリル）アミン、（アリール）（ヘテロシクリル）アミンまたはジヘテロシクリルアミン基、イソニトリル、Ｎ−オキシド、イミドおよびエナミンなどの基中の窒素原子、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、エステル基およびヘテロシクリルオキシ基などの基中の酸素原子、トリアルキルシリル基、ジアルキルアリールシリル基、アルキルジアリールシリル基およびトリアリールシリル基などの基中のケイ素原子、チオール基、アルキルおよびアリールスルフィド基、スルホン基、スルホニル基およびスルホキシド基などの基中のイオウ原子ならびに様々な他の基中の他のヘテロ原子などの非炭素原子への結合に置き換えられている。置換アルキル基および置換シクロアルキル基にはさらに、１個または複数の炭素または水素原子への１個または複数の結合が、カルボニル、カルボキシルおよびエーテル基中の酸素、イミン、オキシムおよびヒドラゾンなどの基中の窒素などのヘテロ原子への結合に置き換えられている基が包含される。置換シクロアルキル、置換アリール、置換ヘテロシクリルおよび置換ヘテロアリールにはさらに、本明細書に記載のアルキル基で置換されていてもよい環および縮合環系が包含される。置換アリールアルキル基は、アリール基で、アルキル基で、またはアリールおよびアルキル基の両方で置換されていてよい。アルキル、アルケニル、アルキレン、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシなどの本明細書に包含される基はすべて、置換されていてもよい。置換のための置換基の代表的な例には、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、トリフルオロメトキシ、−Ｓ（Ｏ）ｎＣ１〜６アルキル、アミノ、ハロアルキル、チオール、シアノ、−ＯＲ１０および−ＮＲ８Ｒ９およびトリフルオロメチルから独立に選択される１個または複数、例えば１、２または３個の基が包含される。
【００５８】
「治療する」は、感染に随伴する症状の緩和、これらの症状のさらなる進行もしくは悪化の停止または感染の予防もしくは防御を意味している。治療はさらに、本発明の医薬製剤を他の治療薬と組み合わせて投与することを包含する。例えば、本発明の化合物および医薬製剤を、外科手術および／または放射線療法の前、その間またはその後に投与することができる。本発明の化合物をさらに、他の抗菌薬と共に投与することもできる。
【００５９】
場合によっては、本明細書に記載の化合物を、ｅｘ  ｖｉｖｏで提供することもできるし、例えば化合物のプロドラッグを投与する場合にはｉｎ  ｖｉｖｏで製造することもできる。
【００６０】
通常、水素またはＨなどのある種の元素に関する言及は、その元素の同位体すべてを包含することとする。例えば、Ｒ基が水素またはＨを包含すると定義されている場合、これには、ジュウテリウムおよびトリチウムが包含される。化学式は、識別を簡略にするために、大文字のローマ数字を用いて名付けられている。小文字を伴って使用されるローマ数字、例えば、Ｉａは、記載の構造が、ローマ数字により識別される化合物の鏡像異性体であることを示している。プライム記号を伴って使用されるローマ数字、例えばＩＩＩ’は、記載の構造が、プライム記号で識別される原子基に包含される１個または複数の保護基を有しうることを示していて、例えば、Ｏ’は、酸素原子または保護アルデヒド基を示している。
【００６１】
化合物の一般的合成。前記の化合物は、次の一般的合成スキームに従い製造することができ、ここで、Ｒ、ＸおよびＹはすべて、前記の意義を有し、Ｂ’は、
【００６２】
【化１３】
0005513743.tif 000014
などのボロン酸またはボロン酸エステルであり、Ｏ’は、アルデヒドをもたらす酸素または保護アルデヒド基である。
【００６３】
【化１４】
0005513743.tif 000015
【００６４】
場合によっては、ＸＩＩ’からＩＩＩ’へ、Ｘ’からＩＩＩ’へ、またはＸＩＩ’からＸ’への変換などのカップリング反応を行う前に、アルデヒドを保護することが必要なことがある。これらの場合には、エチレンジオール、プロパン−１，３−ジオールまたは２，２−ジメチルプロパン−１，３−ジオールなどのジオールと反応させることにより、アルデヒドを例えばアセタールとして保護することができる。さらに特には、触媒量のパラ−トルエンスルホン酸またはパラ−トルエンスルホン酸ピリジニウムなどのプロトン酸の存在下に、６０〜１４０℃に２〜２４時間加温することにより、アルデヒドをジオールと非極性溶媒中で反応させることもできる。別の保護基または対応するアルコールへの還元およびアルコールの保護を包含するアルデヒドをマスキングする別法は、当業者には知られている。
【００６５】
一実施形態では、Ｂ’などの結合ホウ素基を有する置換または非置換ピラジン環を、例えば有機金属クロスカップリング反応を介して化合物ＸＩＩ’とカップリングさせて、式ＩＩＩ’の化合物を得る。式Ｉの化合物は、化合物ＩＩＩ’から、バルビツール酸などの式ＩＶの化合物との縮合および環化により得ることができる。別法では、化合物ＩＶおよびＸＩＩ’の縮合および環化により、化合物ＩＸを得ることができる。式Ｉの化合物は、化合物ＩＸから、結合ホウ素基を有する置換または非置換ピラジン環を例えば有機金属クロスカップリング反応を介してカップリングさせることにより得ることができる。このスキームでは、化合物ＸＩＩからの化合物Ｘ’または化合物Ｘ’からの化合物ＩＩＩ’の形成が、保護アルデヒドの使用を必要とすることがある。前記反応では、Ｈａは、水素またはハロゲン、例えば臭素である。Ｈａは、塩素またはヨウ素であってもよい。
【００６６】
他の実施形態では、Ｂ’基を含有する化合物Ｘ’を、結合ハロゲンを有する置換または非置換ピラジン環にカップリングさせて、式ＩＩＩ’の化合物を得る。別法では、バルビツール酸などの式ＩＶの化合物との縮合および環化により、化合物Ｘ’を化合物ＩＩに変換することができる。さらに化合物ＩＩを、化合物ＩＸから、本明細書に記載されているボランと反応させることによりハロゲンをＢ’基で置換することにより得ることができる。式Ｉの化合物を化合物ＩＩから、本明細書に記載の置換または非置換ピラジン環をカップリングさせることにより製造することができる。いくつかの実施形態では、化合物Ｘ’は、化合物ＸＩＩ’から、本明細書に記載されているボランと反応させることによりハロゲンをＢ’基で置換することにより製造することができる。したがって、クロスカップリング反応は、化合物ＩＶとの縮合および環化前に、または化合物ＩＶの導入後に行うことができる。
【００６７】
クロスカップリングによるピラジン環の導入を化合物ＩＶの導入後に行う場合、場合によっては、特にＲ４およびＲ５がＨである場合、化合物中のアミド基を保護することが望ましい。保護基は、クロスカップリング反応後に除去される一時的な基の形態であってよいか、化合物の効力および／または送達を調節する際に使用するために残されるか、さらに変更されるプロドラッグ部分であってよい。この保護スキームの説明を下記に示す。
【００６８】
【化１５】
0005513743.tif 000016
【００６９】
さらに、下記に示す式Ｉａの化合物を製造するための方法を提供する。この方法は、（ａ）式ＩＩＩａの化合物を式ＩＶの化合物と、式Ｉａの化合物を生じさせるために十分な温度で反応させることにより行うことができる。
【００７０】
【化１６】
0005513743.tif 000017
【００７１】
この方法では、特定の基は、本明細書での他の箇所と同様に定義されうる。Ｉａを形成するための反応は、水性または有機溶媒中で行うことができる。この反応のための典型的な温度は、約６０から約１８０℃、例えば約８０から１００℃、１００から１４０℃または１４０から１８０℃であり、約０．５から約２４時間、例えば、０．５、１、１．５、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２または２４時間行うことができる。使用することができる溶媒の例には、氷酢酸か、水と混合されている酢酸、ＤＭＳＯ、メタノール、イソプロパノール、ブタノール、トルエン、水およびこれらの組合せが包含される。特定の例では、温度は、約８０℃から約１２０℃の範囲であってよい。特定の例では、反応時間は、約５から２４時間の範囲であってよい。反応を酢酸または酢酸／水混合物中で行う場合、この反応のための典型的な温度は、約８０から約１１０℃、例えば約８０から９０℃、９０から１００℃または１００から１１０℃であり、約０．５から約４時間、例えば０．５、１、１．５、２または４時間行うことができる。この反応はさらに、式ＩＩＩの化合物から式Ｉの化合物を製造するために使用することができる。
【００７２】
これらの方法はさらに、（ｂ）任意選択で非プロトン有機溶媒および／または塩基の存在下に、式Ｖの化合物を式ＶＩａの化合物と反応させて、式ＩＩＩａの化合物を製造するステップを必要とすることもある：
【００７３】
【化１７】
0005513743.tif 000018
【００７４】
この反応では、存在する場合には、塩基は、有機または無機塩基であってよい。場合によっては、化合物ＶＩａが、塩基としても作用しうる。典型的には、反応を約２０から約１００℃、例えば約４０から１００℃、６０から８０℃または８０から１００℃の温度で実施する。さらに、この反応を単独で行って、式ＩＩＩａの化合物を得ることもできる。使用することができる溶媒の例には、アセトニトリルおよびジメチルホルムアミドが包含される。さらに、反応のための温度範囲は、約７０から９０℃であってよい。反応で使用することができる塩基には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンおよび炭酸カリウムが包含される。反応時間は、約２から２４時間、例えば２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２または２４時間の範囲であってよい。さらに、この反応は、式ＶＩの化合物を使用して式ＩＩＩの化合物を製造するために使用することができる。
【００７５】
化合物Ｖは、
（ｃ）（ｉ）式ＶＩＩの化合物でハロゲン金属交換または脱プロトン反応を行うステップおよび
（ｃ）（ｉｉ）（ｃ）（ｉ）の生成物をカルボニル供与体と反応させて、式Ｖの化合物を製造するステップ
により製造することができる：
【００７６】
【化１８】
0005513743.tif 000019
【００７７】
前記反応では、Ｈａは、水素またはハロゲン、例えば臭素である。Ｈａは、塩素またはヨウ素であってもよい。この反応では、（ｃ）（ｉ）は式ＶＩＩの化合物をアルキルリチウムなどの強塩基と接触させることを包含しうる。別法では、（ｃ）（ｉ）は、式ＶＩＩの化合物をグリニャール試薬と非プロトン有機溶媒中で接触させることを包含しうる。これらの反応を典型的には、約−７８から約５０℃、例えば、約−７８から約０℃の温度で行う。（ｃ）（ｉｉ）では、カルボニル供与体は、ジメチルホルムアミド、Ｎ−ホルミルモルホリンまたはパラ−ニトロフェニルホルメートの１種または複数を包含しうる。反応時間の例は、約１から約１８時間、例えば、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６または１８時間であってよい。
【００７８】
さらに、（ｄ）式ＶＩＩＩの化合物を酸化させて、式Ｖの化合物を製造するステップにより、化合物Ｖを合成することができる：
【００７９】
【化１９】
0005513743.tif 000020
【００８０】
一合成を、これらのステップのうちの複数と次のように組み合わせることができる：
【００８１】
【化２０】
0005513743.tif 000021
【００８２】
さらに、前記化合物および中間体を、次の反応に従い生じさせることもできる：
【００８３】
【化２１】
0005513743.tif 000022
【００８４】
この反応では、Ｂ’は、
【００８５】
【化２２】
0005513743.tif 000023
などのボロン酸またはボロン酸エステルであり、ｈａｌｏは、ヨウ素などのハロゲンである。したがって、化合物ＩＩＩを、化合物ＸおよびＸＩを反応させることにより製造する。さらに、このカップリング反応は、逆極性で行うこともでき、ここで、ホウ素は、Ｒ１に結合していて、ハロゲンは、化合物ＸにＢ’により示されている位置で結合している（下記構造ＸＩＩ参照）。通常、カップリング反応は、０．０１〜０．１当量のパラジウム触媒をＰｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などの適切なリガンドと共にトルエンおよびアルコールなどの有機溶媒または有機溶媒を含有する溶媒混合物および水中で使用する標準的なスズキクロスカップリング条件下に行うことができる。反応を、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸セシウムまたは酢酸ナトリウムなどの塩基の存在下に、例えば約２０から１２０℃の温度で、約２から２４時間行うことができる。さらに、この経路を使用して、トランス−モルホリン化合物を反応で使用すると、式ＩＩＩａの化合物を製造することができる。化合物ＩＩＩまたはＩＩＩａを使用して、本明細書に記載の方法に従い、式ＩまたはＩａの化合物を製造することができる。
【００８６】
化合物ＸＩＩを反応させて、化合物Ｘを得ることにより、化合物Ｘを製造することができる：
【００８７】
【化２３】
0005513743.tif 000024
［式中、ｈａｌｏは、臭素、塩素またはヨウ素などのハロゲンである］。
【００８８】
パラジウム（ＩＩ）またはパラジウム（ｏ）種を適切なリガンド、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、Ｐｄ（Ｐｃｙ）２Ｃｌ２と共に使用するパラジウム触媒下に、テトラヒドロフラン、メチル−テトラヒドロフランまたはトルエンなどの有機溶媒中、例えば酢酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムなどの無機塩基の存在下に、例えばビス（ピナコラート）ジボロンなどのボランと反応させることにより、化合物ＸＩＩから化合物Ｘへの変換を行うことができる。反応を典型的には、８０から１２０℃の高温で約１２時間から５日間にわたって進行させる。
【００８９】
次いで、化合物ＶＩおよびＸＩＶを反応させることにより、化合物ＸＩＩを製造することができる：
【００９０】
【化２４】
0005513743.tif 000025
［式中、ｈａｌｏは、臭素、塩素またはヨウ素などのハロゲンである］。
【００９１】
方法は、（ａ）任意選択で、非プロトン有機溶媒中、および／または塩基の存在下に、式ＸＩＶの化合物を式ＶＩの化合物と反応させて、式ＸＩＩの化合物を製造するステップを必要とすることがある。この反応では、存在する場合、塩基は、有機または無機塩基であってよい。場合によっては、化合物ＶＩは、塩基としても作用しうる。典型的には、反応を約２０から約１００℃、例えば約４０から１００℃、６０から８０℃または８０から１００℃の温度で行う。
【００９２】
化合物ＸＩＶは、化合物ＸＶから次のように製造することができる：
【００９３】
【化２５】
0005513743.tif 000026
［式中、ｈａｌｏは、臭素またはヨウ素などのハロゲンである］。
【００９４】
一実施形態では、化合物ＸＩＶは、
（ｂ）（ｉ）式ＸＶの化合物で脱プロトン反応を行うステップと、
（ｂ）（ｉｉ）（ｂ）（ｉ）の生成物をカルボニル供与体と反応させて、式ＸＩＶの化合物を製造するステップ
により製造することができ、前記反応では、Ｈａは、水素である。この反応では、（ｂ）（ｉ）は、式ＸＶの化合物をアルキルリチウムなどの強塩基と接触させることを包含しうる。これらの反応を典型的には、約−７８から約５０℃の温度で行う。（ｂ）（ｉｉ）では、カルボニル供与体は、ジメチルホルムアミド、Ｎ−ホルミルモルホリンまたはパラ−ニトロフェニルホルメートの１種または複数を包含しうる。
【００９５】
さらに、式ＸＶＩＩａの化合物を製造する方法を提供するが、これは、
（ａ）任意選択で非プロトン有機溶媒中、および／または塩基の存在下に、式ＶＩの化合物を式ＸＶＩＩＩの化合物と反応させて、式ＸＶＩＩの化合物を製造するステップ
を包含する。
【００９６】
【化２６】
0005513743.tif 000027
【００９７】
この反応では、Ｒ１４は、臭素もしくはヨウ素などのハロゲン、
【００９８】
【化２７】
0005513743.tif 000028
などのボロン酸、ボロン酸エステルまたはＲ１においてのような置換もしくは非置換ピラジンである。
【００９９】
この反応では、存在する場合、塩基は、有機または無機塩基であってよい。場合によっては、化合物ＶＩは、塩基として作用しうる。典型的には、反応は、約２０から約１００℃、例えば約４０から１００℃、６０から８０℃または８０から１００℃の温度で実施する。使用することができる溶媒の例には、アセトニトリルおよびジメチルホルムアミドが包含される。反応のための温度幅は、約７０から９０℃であってもよい。反応で使用することができる塩基には、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたは炭酸カリウムが包含される。反応時間は、約２から２４時間、例えば２、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２または２４時間の範囲であってよい。
【０１００】
Ｒ１４が臭素などのハロゲンである場合、化合物Ｘを製造するために記載された反応と同じ反応を使用して、化合物ＸＶＩＩを使用して、Ｒ１４がボロン酸またはボロン酸エステルである化合物ＸＶＩＩを、製造することができる。
【０１０１】
さらに、Ｒ１４がヨウ素などのハロゲンである場合、化合物ＸＶＩＩを、Ｂ’が
【０１０２】
【化２８】
0005513743.tif 000029
などのボロン酸またはボロン酸エステルである式Ｒ１−Ｂ’の化合物とカップリングさせることにより、化合物ＸＶＩＩを使用して式ＩＩＩａの化合物を製造することができる。さらに、Ｒ１４がボロン酸またはボロン酸エステルである場合、本明細書に記載の化合物ＩＩＩを製造するために記載された方法により、化合物ＸＶＩＩを化合物ＸＩ（Ｒ１−ｈａｌｏ）と反応させることにより、式ＩＩＩａの化合物を生じさせることができる。
【０１０３】
【化２９】
0005513743.tif 000030
【０１０４】
通常、０．０１〜０．１当量以上のパラジウム触媒をＰｄ（ＰＰｈ３）４またはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などの適切なリガンドと共にトルエンおよびアルコールなどの有機溶媒または有機溶媒を含有する溶媒混合物および水中で使用する標準的なスズキクロスカップリング条件下に、このカップリング反応を行うことができる。反応を、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸セシウムまたは酢酸ナトリウムなどの塩基の存在下に、例えば約２０から１２０℃の温度で、約２から２４時間行うことができる。次いで、化合物ＩＩＩを使用して、本明細書に記載されている式Ｉａの化合物を生じさせることができる。
【０１０５】
化合物ＸＶＩＩＩは、
（ｂ）（ｉ）式ＸＩＸの化合物で、ハロゲン金属交換または脱プロトン反応を行うステップと、
（ｃ）（ｉｉ）（ｃ）（ｉ）の生成物をカルボニル供与体と反応させて、式ＸＶＩＩＩの化合物を製造するステップ
により製造することができる：
【０１０６】
【化３０】
0005513743.tif 000031
【０１０７】
前記反応では、Ｈａは、水素またはハロゲン、例えば臭素である。Ｈａは、塩素またはヨウ素であってもよい。この反応では、（ｃ）（ｉ）は式ＸＩＸの化合物をアルキルリチウムなどの強塩基と接触させることを包含しうる。別法では、（ｃ）（ｉ）は、式ＸＩＸの化合物をグリニャール試薬と非プロトン有機溶媒中で接触させることを包含しうる。これらの反応を典型的には、約−７８から約５０℃、例えば、約−７８から約０℃の温度で行う。（ｃ）（ｉｉ）では、カルボニル供与体は、ジメチルホルムアミド、Ｎ−ホルミルモルホリンまたはパラ−ニトロフェニルホルメートの１種または複数を包含しうる。反応時間の例は、約１から約１８時間、例えば、２、４、６、８、１０、１２、１４、１６または１８時間であってよい。
【０１０８】
さらに、化合物ＸＶＩＩＩは、（ｄ）式ＸＸの化合物を酸化させて、式ＸＶＩＩＩの化合物を製造することにより合成することができる：
【０１０９】
【化３１】
0005513743.tif 000032
【０１１０】
さらに、本明細書に記載の化合物は、国際公開第２００４／０３１１９５号パンフレットに記載されているプロトコルを適切に変更することにより合成することができる。
【０１１１】
本明細書に記載のある種の化合物は、他の記載の化合物を調製するための中間体としても有用であり、このような中間体は、本発明の範囲内に包含される。
【０１１２】
特定の化合物を、実施例および次の表に特に関連して記載するが、ここで、「ｒｅｌ−」で始まるか、±により示されている化合物は、ラセミ化合物である。
【０１１３】
【表１−１】
0005513743.tif 000033
【０１１４】
【表１−２】
0005513743.tif 000034
【０１１５】
【表１−３】
0005513743.tif 000035
【０１１６】
【表１−４】
0005513743.tif 000036
【０１１７】
【表１−５】
0005513743.tif 000037
【０１１８】
さらに、本明細書に記載の１種または複数の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは互変異性体を薬学的に許容できる担体、賦形剤、結合剤、希釈剤などと共に混合することにより調製することができる組成物を提供して、様々な細菌感染を治療または改善することができる。治療有効用量または量は、感染の症状の改善をもたらすのに十分な本明細書に記載の１種または複数の化合物の量を指している。本発明の医薬組成物は、特には従来の顆粒化、混合、溶解、カプセル封入、凍結乾燥、乳化または摩砕プロセスなどの当分野でよく知られている方法により製造することができる。組成物は、例えば顆粒、粉末、錠剤、カプセル、シロップ、坐剤、注射剤、エマルション、エリキシル、懸濁剤または液剤の形態であってよい。例えば経口投与、経粘膜投与、直腸投与または皮下投与、さらに、クモ膜下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、眼内または心室内注射による様々な投与経路のために、即時組成物を製剤することができる。１種または複数の本発明の化合物をさらに、持続放出製剤としての注射など、全身的にではなく局所で投与することもできる。次の投与形態を例えば示すことができるが、これは、本発明を制限するものとして解釈されるべきではない。
【０１１９】
経口、頬および舌下投与では、粉末、懸濁剤、顆粒、錠剤、丸薬、カプセル、ゲルカップおよびカプレットが固体剤形として許容できる。これらは例えば、１種または複数の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは互変異性体を少なくとも１種のデンプンまたは他の添加剤などの添加剤または賦形剤と共に混合することにより調製することができる。適切な添加剤または賦形剤は、スクロース、ラクトース、セルロース、糖、マンニトール、マルチトール、デキストラン、ソルビトール、デンプン、寒天、アルギン酸塩、キチン、キトサン、ペクチン、トラガカントゴム、アラビアゴム、ゼラチン、コラーゲン、カゼイン、アルブミン、合成もしくは半合成ポリマーもしくはグリセリド、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドンである。任意選択で、経口投与形態は、不活性希釈剤か、ステアリン酸マグネシウムなどの滑剤か、パラベンまたはソルビン酸などの防腐剤か、アスコルビン酸、トコフェロールもしくはシステインなどの抗酸化剤、崩壊剤、結合剤、増粘剤、緩衝剤、甘味剤、香料または着香剤などの投与を補助する他の成分を含有することもできる。加えて、染料または顔料を識別のために加えることもできる。錠剤およびピルを、当分野で知られている適切なコーティング物質でさらに処理することができる。
【０１２０】
経口投与のための液体投与形態は、水などの不活性希釈剤を含有してもよい薬学的に許容できるエマルション、シロップ、エリキシル、懸濁剤、スラリーおよび液剤の形態であってよい。医薬製剤は、これらに限られないが、オイル、水、アルコールおよびこれらの組合せなどの無菌液体を使用して、液体懸濁剤または液剤として調製することができる。薬学的に適している界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤を、経口または非経口投与のために加えることができる。
【０１２１】
前記のように、懸濁剤は、オイルを包含してよい。このようなオイルは、落花生油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油およびオイルの混合物を包含する。懸濁調剤はさらに、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、脂肪酸グリセリドおよびアセチル化脂肪酸グリセリドなどの脂肪酸のエステルを含有してもよい。懸濁製剤は、これらに限られないが、エタノール、イソプロピルアルコール、ヘキサデシルアルコール、グリセリンおよびプロピレングリコールなどのアルコールを包含しうる。これらに限られないが、ポリ（エチレングリコール）、鉱油およびワセリンなどの石油炭化水素などのエーテルならびに水も、懸濁製剤で使用することができる。
【０１２２】
鼻孔投与では、医薬製剤は、適切な溶媒および任意選択で、これらに限られないが、安定剤、抗菌剤、抗酸化剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、生物学的利用率調整剤およびこれらの組合せなどの他の化合物を含有するスプレーまたはエアロゾルであってよい。エアロゾル製剤のための噴射剤には、圧縮空気、窒素、二酸化炭素または炭化水素ベースの低沸点溶媒が包含されうる。１種または複数の本発明の化合物を簡便には、噴霧器などからのエアロゾルスプレー提示の形態で送達する。
【０１２３】
注射可能な投与形態は通常、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して調製することができる水性懸濁剤またはオイル懸濁剤を含有する。注射可能な形態は、溶媒または希釈剤を用いて調製される溶液相または懸濁剤の形態であってよい。許容できる溶媒または媒体には、滅菌水、リンゲル液または等張性食塩水が包含される。別法では、無菌オイルを、溶媒または懸濁化剤として使用することができる。通常、オイルまたは脂肪酸は揮発性ではなく、天然または合成オイル、脂肪酸、モノグリセリド、ジグリセリドまたはトリグリセリドを包含する。
【０１２４】
注射では、医薬製剤は、前記のような適切な溶液で再構成するために適した粉末であってもよい。これらの例には、凍結乾燥、回転乾燥もしくは噴霧乾燥された粉末、非晶質粉末、顆粒、沈殿物または微粒子が包含される。注射では、製剤は、安定剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、生物学的利用率調整剤およびこれらの組合せを含有してもよい。化合物を、ボーラス注射または持続注入などによる注射により非経口投与するために製剤することもできる。注射のための単位投与形態は、アンプルまたは多回投与用容器内にあってよい。
【０１２５】
直腸投与では、医薬製剤は、腸、Ｓ字曲および／または直腸で化合物を放出するための坐剤、軟膏、浣腸剤、錠剤またはクリームの形態であってよい。１種または複数の本発明の化合物または薬学的に許容できる本化合物の塩もしくは互変異性体を許容できる媒体、例えばカカオ脂またはポリエチレングリコールと混合することにより直腸用坐剤を調製するが、これは、通常の貯蔵温度では固相で存在し、直腸などの体内で薬物を放出するために適した温度では液相で存在する。さらにオイルを、軟質ゼラチンタイプおよび坐剤の製剤を調製する際に使用することもできる。水、食塩水、デキストロース水溶液および関連糖溶液およびグリセリンを、懸濁製剤を調製する際に使用することもでき、これはさらに、ペクチン、カルボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースまたはカルボキシメチルセルロースなどの懸濁化剤、さらに緩衝剤および防腐剤を含有してもよい。
【０１２６】
前記の代表的な投与形態の他にも、薬学的に許容できる賦形剤および担体が通常、当業者には知られており、したがって、本発明に包含される。このような賦形剤および担体は、例えば「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂ．Ｃｏ．、Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ（１９９１年）に記載されている。
【０１２７】
本発明の製剤は、短時間作用、即時放出、長時間作用および持続放出のために設計することができる。したがって、医薬製剤を、制御放出または遅延放出のために製剤することもできる。
【０１２８】
本組成物はさらに、例えばミセルもしくはリポソームまたは数種の他のカプセル封入された形態を含んでもよいし、長期保持および／または送達作用を得るための長期放出形態で投与することもできる。したがって、医薬製剤をペレットまたは円柱に圧縮し、筋肉内または皮下にデポー注射として、またはステントなどのインプラントとして移植することもできる。このようなインプラントは、シリコーンおよび生分解性ポリマーなどの知られている材料を使用することができる。
【０１２９】
組成物は例えば、投与方法に応じて活性物質約０．１重量％から約９０重量％以上を含有することができる。組成物が投与単位を含む場合、単位はそれぞれ、例えば活性成分約５から５００ｍｇ以上を含有することができる。成人治療で使用される用量は例えば、投与経路および頻度に応じて、１日当たり約１０から３０００ｍｇの範囲であってよい。
【０１３０】
特定の用量は、感染の状態、対象の年齢、体重、全身的な健康状態、性別および食事、投与間隔、投与経路、排出率ならびに薬物の組合せに応じて調節することができる。有効量を含有する任意の前記投与形態は、十分に日常的な実験の範囲内であり、したがって、十分に本発明の範囲内である。通常、全１日用量は典型的には、単回または分割投与で約０．１ｍｇ／ｋｇ／日から約５００ｍｇ／ｋｇ／日であってよい。典型的には、ヒトでの用量は、単回または分割投与で１日当たり約１０ｍｇから約３０００ｍｇの範囲であってよい。
【０１３１】
治療有効用量または量は、投与経路および投与形態に応じて変動しうる。本発明のいくつかの組成物は、高い治療指数を示す製剤を提供する。治療指数は、ＬＤ５０とＥＤ５０との比として表すことができる毒性作用と治療作用との用量比である。ＬＤ５０は、集団の５０％に対して致死的な用量であり、ＥＤ５０は、集団の５０％で治療有効な用量である。ＬＤ５０およびＥＤ５０は、動物細胞培養物または実験モデルでの標準的な薬学的手順により決定することができる。
【０１３２】
一実施形態では、本発明は、哺乳動物、例えばヒトまたは非ヒト哺乳動物などの対象における細菌感染を治療または予防する方法を提供し、これは、有効量の１種または複数の本明細書に記載の化合物を対象に投与することを含む。治療することができる適している対象には、家畜または野生動物、イヌ、ネコなどのコンパニオン動物、ウマ、ウシおよび他の反すう動物、ブタ、家禽、ウサギなどを包含する家畜、霊長類、例えばアカゲザルおよびカニクイ（ｃｙｎｏｍｏｌｇｕｓ）ザル（カニクイ（ｃｒａｂ  ｅａｔｉｎｇ）またはオナガザルとしても知られている）、マーモセット、タマリン、チンパンジー、マカクなどのサルならびにラット、マウス、アレチネズミ、モルモットなどの齧歯類が包含される。一実施形態では、化合物を薬学的に許容できる形態で、任意選択で、薬学的に許容できる担体中で投与する。本明細書に記載の化合物は、病原細菌種による感染を包含する様々な細菌生物が原因の感染性障害を治療または予防するために使用することができる。例には、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｉ、例えばＳ．ａｕｒｅｕｓ、Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｉ、例えば、Ｅ．ｆａｅｃａｌｉｓ、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｉ、例えばＳ．ｐｙｏｇｅｎｅｓおよびＳ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ、Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ種、例えば、毒素原性、腸病原性、腸管組織侵入性、腸管出血性および腸管集合性Ｅ．ｃｏｌｉ株を包含するＥ．ｃｏｌｉ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ、例えばＨ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａ、Ｍｏｒａｘｅｌｌａ、例えばＭ．ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓなどのグラム陽性およびグラム陰性好気性および嫌気性細菌が包含される。他の例には、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉａ、例えばＭ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｍ．ａｖｉａｎ−ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｅ、Ｍ．ｋａｎｓａｓｉｉ、Ｍ．ｂｏｖｉｓ、Ｍ．ａｆｒｉｃａｎｕｍ、Ｍ．ｇｅｎａｖｅｎｓｅ、Ｍ．ｌｅｐｒａｅ、Ｍ．ｘｅｎｏｐｉ、Ｍ．ｓｉｍｉａｅ、Ｍ．ｓｃｒｏｆｕｌａｃｅｕｍ、Ｍ．ｍａｌｍｏｅｎｓｅ、Ｍ．ｃｅｌａｔｕｍ、Ｍ．ａｂｓｃｅｓｓｕｓ、Ｍ．ｃｈｅｌｏｎａｅ、Ｍ．ｓｚｕｌｇａｉ、Ｍ．ｇｏｒｄｏｎａｅ、Ｍ．ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｍ、Ｍ．ｆｏｒｔｕｎｉおよびＭ．ｍａｒｉｎｕｍ、Ｃｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉａ、例えば、Ｃ．ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｅ、Ｖｉｂｒｉｏ種、例えば、Ｖ．ｃｈｏｌｅｒａｅ、Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ種、例えばＣ．ｊｅｊｕｎｉ、Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ種、例えば、Ｈ．ｐｙｌｏｒｉ、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ種、例えばＰ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ、Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ種、例えば、Ｌ．ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ、Ｔｒｅｐｏｎｅｍａ種、例えば、Ｔ．ｐａｌｌｉｄｕｍ、Ｂｏｒｒｅｌｉａ種、例えば、Ｂ．ｂｕｒｇｄｏｒｆｅｒｉ、Ｌｉｓｔｅｒｉａ種、例えば、Ｌ．ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ、Ｂａｃｉｌｌｕｓ種、例えば、Ｂ．ｃｅｒｅｕｓ、Ｂｏｒｄａｔｅｌｌａ種、例えばＢ．ｐｅｒｔｕｓｓｉｓ、Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ種、例えばＣ．ｐｅｒｆｒｉｎｇｅｎｓ、Ｃ．ｔｅｔａｎｉ、Ｃ．ｄｉｆｆｉｃｉｌｅおよびＣ．ｂｏｔｕｌｉｎｕｍ、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ種、例えば、Ｎ．ｍｅｎｉｎｇｉｔｉｄｉｓおよびＮ．ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅ、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ種、例え���Ｃ．ｐｓｉｔｔａｃｉ、Ｃ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅおよびＣ．ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ、Ｒｉｃｋｅｔｔｓｉａ種、例えば、Ｒ．ｒｉｃｋｅｔｔｓｉｉおよびＲ．Ｐｒｏｗａｚｅｋｉｉ、Ｓｈｉｇｅｌｌａ種、例えば、Ｓ．ｓｏｎｎｅｉ、Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ種、例えば、Ｓ．ｔｙｐｈｉｍｕｒｉｕｍ、Ｙｅｒｓｉｎｉａ種、例えば、Ｙ．ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｃａおよびＹ．ｐｓｅｕｄｏｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ、Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ種、例えば、Ｋ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅおよびＭｙｃｏｐｌａｓｍａ、例えば、Ｍ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅが包含される。
【０１３３】
記載の化合物で治療することができる感染には、中枢神経系感染、外耳感染、急性中耳炎などの中耳の感染、硬膜静脈洞の感染、眼感染、歯、歯肉および粘膜の感染などの口腔の感染、上気道感染、下気道感染、尿生殖器感染、胃腸感染、婦人科感染、敗血症、骨および関節感染、皮膚および皮膚構造感染、細菌性心内膜炎、熱傷、外科手術の抗菌予防ならびに癌化学療法を受けている患者または臓器移植患者などの免疫抑制患者での抗菌予防が包含される。これらの感染は、本明細書に記載の様々な投与経路を介して病院または共同体環境で治療することができる。
【０１３４】
本明細書に記載の化合物または組成物はさらに、予防的に使用することもできる。したがって、１種または複数の本発明の化合物または組成物を、細菌感染を展開するリスクがあると考えられる個人に投与することができる。細菌感染を展開するリスクがある個人には、病因細菌種などの特別な微生物に暴露された個人、免疫不全疾患を患っているか、免疫無防備投薬を受けている個人などの易感染性免疫系を有する個人、中耳の再発感染を有する子供などの再発または慢性感染の履歴を有する個人が包含される。
【０１３５】
他の実施形態は、細菌を死滅またはその成長を阻止する方法を提供し、これは、細菌を、非治療量か治療有効量の１種または複数の本発明の化合物と接触させることを包含する。このような方法は、ｉｎ  ｖｉｖｏまたはｉｎ  ｖｉｔｒｏで行うことができる。ｉｎ  ｖｉｔｒｏ接触は、様々な量または濃度での選択された細菌に対する１種または複数の化合物の効力を決定するためのスクリーニングアッセイを伴う。治療有効量の１種または複数の化合物とのｉｎ  ｖｉｖｏ接触は、接触を行う動物における細菌感染の治療または予防を伴ってもよい。細菌および／または宿主動物での１種または複数の化合物の効果を、決定または測定することもできる。
【０１３６】
本明細書に記載の化合物のすべての異性体（例えば立体異性体、ジアステレオ異性体、エピマー、幾何異性体）、さらにそれらの完全にまたは部分的に平衡している任意の混合物（例えばラセミまたは光学活性な混合物）は、本発明の範囲に包含される。さらに本発明は、１個または複数のキラル中心が反転している異性体との混合物として本明細書で式により表されている化合物の個々の異性体をカバーする。
【０１３７】
立体異性体混合物、例えば、ジアステレオ異性体の混合物は、知られているように適切な分割方法により、その対応する異性体に分割することができる。例えば、分別結晶、クロマトグラフィー、溶媒分布および同様の手順により、ジアステレオ異性体混合物をその個々のジアステレオ異性体に分割することができる。この分割は、いずれかの出発化合物のレベルか、式Ｉの化合物自体で行うことができる。ジアステレオ異性体塩を形成することを介して、例えば、鏡像異性的に純粋なキラル酸との塩形成により、または例えばキラルクロマトグラフィー媒体を使用するＨＰＬＣによるクロマトグラフィーにより、鏡像異性体を分割することができる。
【０１３８】
本明細書に記載の化合物は、互変異性の現象を示しうることは理解されるであろう。化学構造は、可能な互変異性形態のうちの１種しか示していないこともあるが、本発明には、示されている構造の任意の互変異性形態が含まれることを理解すべきである。
【０１３９】
加えて、本明細書に記載の化合物は、非溶媒和形態で、さらに水、エタノールなどの薬学的に許容できる溶媒で溶媒和された形態で存在しうる。通常、溶媒和形態は、本発明の目的に関して、非溶媒和形態に等しいと考えられる。
【実施例】
【０１４０】
（実施例１）
ステップ１：２−ブロモ−３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド。３Ｌ四つ口フラスコを、ホットエアガンで９４〜９５℃に加熱することにより乾燥させた。室温に冷却した後に、ジイソプロピルアミン７４．４８グラム（１．４７モル）をフラスコに加え、無水ＴＨＦ６００ｍｌに溶かした。溶液を−７５℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、３２０ｍｌ）を７０分にわたって滴加し、その間、温度を−７５から−６０℃に維持した。混合物を−１０．４から０．２℃に１３分間加温した。反応を−７３．７℃に冷却し、ＴＨＦ８６０ｍｌに溶かした１−ブロモ−２，３，４−トリフルオロベンゼン１４０グラム（０．６６５モル）を２時間にわたって滴加し、その間、温度を−７３．７℃から−６６℃に維持した。反応を−７６．３℃から−７１．７℃で５時間攪拌した。ＤＭＦ（１４６ｍｌ）を−７０．２から−６４．８℃で４０分間にわたって加えた。反応を１３℃に一晩加温した。反応を−２５．６℃に冷却し、その後、蒸留水５３８ｍｌ中の濃塩酸２５９ｍｌの溶液を滴加した。添加は３０分で完了し、その際、温度は−９℃を上回らなかった。層を分離し、水性部分を酢酸エチルｍｌで３回抽出した。合わせた有機部分を飽和ＮａＨＣＯ３溶液５００ｍｌおよびブライン５００ｍｌで順次洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後に、混合物を濾過し、回転蒸発させて、茶色の液体１４８．４グラムを得た。液体を真空蒸留し、生成物を４７．９〜５１．３℃（１．６トル）で集めると、生成物１１０．１７グラムが純度９１％（ＨＰＬＣ）で得られた。これを、ヘプタンに入れ、冷凍庫で冷凍すると、白色から淡黄色の固体８０．２３グラムが得られた。固体を後続の収穫物および先行するパイロット反応からの物質と組み合わせて、１０６．２１グラムを得て、これを真空乾燥させて、ヘプタンを除去すると、１０４．９５グラムが純度９８．８％、融点３６．８〜３８℃で得られた。ＨＰＬＣ分析は、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ、ＲＰ−１８ｅ、１００〜４．６ｍｍで行った。移動相：Ａ＝メタノール、Ｂ＝０．１ＮのＴＥＡＡ（ｐＨ＝７）。５分にわたって、メタノール５０％から９０％までの勾配。２５４ｎｍでの検出器。保持時間：１．７９分。
【０１４１】
ステップ２：３−ブロモ−６−（２，６−シス−ジメチルモルホリン−４−イル）−４，５−ジフルオロベンズアルデヒド。２−ブロモ−３，４，５−トリフルオロベンズアルデヒド（１３３．１５グラム、０．５６モル）を無水アセトニトリル１０００ｍｌに溶かした。トリエチルアミン（１１８．６５ｍｌ、０．８５モル）を加え、続いて、シス−２，６−ジメチルモルホリン（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、７１．６４グラム、０．６２モル）および追加のアセトニトリル１２５ｍｌを加えた。混合物を２４時間還流し、次いで室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液１５００ｍｌに注いだ。相を分離し、水性相を酢酸エチル５００ｍｌで２回抽出した。合わせた有機部分をブライン５００ｍｌで２回洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過し、回転蒸発させた後に、オイル１９９．７グラムを回収した。固化を誘発するために、オイルをヘプタンで約３００ｍｌに希釈して、冷凍庫に一晩入れた。生じた黄色の固体を濾過して、表題の化合物１１１．７グラム、純度９９．８％（ＨＰＬＣ）を得た。融点８８．１〜９２．０℃。ＨＰＬＣ分析は、Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅカラム、ＲＰ−１８ｅ、１００〜４．６ｍｍで行った。移動相：Ａ＝ＭｅＯＨ、Ｂ＝０．１ＮのＴＥＡＡ（ｐＨ＝７）、５分にわたってＡ６０％からＡ１００％までの勾配、波長：２５４ｎｍ、保持時間：１．９４分。
【０１４２】
ステップ３：２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド。酢酸カリウム（１７９．７グラム、１．８３モル）、Ｐｄ（ＰＣｙ３）２Ｃｌ２（Ａｌｄｒｉｃｈ、３２．０グラム、０．０４３モル）、ビス−（ピナコラート）ジボロン（Ａｌｄｒｉｃｈ、１４９．７グラム、０．５９モル）および３−ブロモ−６−（２，６−シス−ジメチルモルホリン−４−イル）−４，５−ジフルオロベンズアルデヒド（１４７．０グラム、０．５３８モル）を５Ｌ四つ口フラスコに入れた。固体を排出し、アルゴンで６回フラッシュした。メチルテトラヒドロフラン（３３００ｍｌ）を加えた。発泡が止まるまで排気しながら、混合物を機械的に攪拌した。反応物をアルゴンでフラッシュし、次いで、排気し、アルゴンで再びフラッシュした。アルゴンを混合物に２時間１６分間気泡導入した。発泡が止むまで、混合物を排気し、アルゴンでフラッシュし、排気し、アルゴンで再びフラッシュした。混合物を還流に４．７日間加熱したが、この時、ＮＭＲは、すべての３−ブロモ−６−（２，６−シス−ジメチルモルホリン−４−イル）−４，５−ジフルオロベンズアルデヒドが消費されたことを示した。混合物を室温に冷却し、濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を回転蒸発させると、粘稠性な固体が得られ、これを、酢酸エチルに入れ、濾過した。これは、固体１０１．９グラムをもたらした。固体を温酢酸エチル約８００ｍｌと混合し、濾過して触媒を除去した。回転蒸発により、生成物９４．４グラムが十分なＮＭＲで得られた。当初の酢酸エチル濾液を濃縮し、固化を誘発するためにヘプタンを加え、生じた混合物を冷凍庫に入れた。これを濾過すると、追加の生成物４５．４５グラムが得られた。これを、温酢酸エチル約４００ｍｌに入れ、濾過して白色の不純物を除去し、次いで、回転蒸発させた。残留物を温ヘプタンで処理すると、微粒子が得られ、次いで、濾過して、追加の生成物を集めた。集められた全生成物は、１２１グラム、融点１４２．９〜１４３．８℃であった。元素分析計算値：５９．８６％  Ｃ，６．８７％  Ｈ，３．６７％  Ｎ；実測値：５９．８１％  Ｃ，７．０３％  Ｈ，３．６６％  Ｎ。
【０１４３】
ステップ４：２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−ピラジン−２−イル−ベンズアルデヒド。２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド（１６グラム、４１ｍｍｏｌ）、２−ヨードピラジン（Ａｌｄｒｉｃｈ、６グラム、２９．１モル）、炭酸ナトリウム（９．３グラム、８７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．８２グラム、１．２ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏの１：１混合物に懸濁させた。次いで、反応混合物を窒素でパージし、８５℃に一晩加熱した。完了したら、反応をＨ２Ｏおよび酢酸エチルに分配し、水性層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、ヘキサン中５〜４０％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物６．６グラムが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６Ｈ）、３．０９（ｍ，４Ｈ）、３．８４（ｍ，１Ｈ）、８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．６６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、９．０１（ｓ，１Ｈ）、１０．２２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ３３４（ＭＨ＋）。
【０１４４】
ステップ５：化合物１。攪拌されている２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−ピラジン−２−イル−ベンズアルデヒド（６．６グラム、１９．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨスラリーをバルビツール酸（Ａｌｄｒｉｃｈ、２．７グラム、２０．９ｍｍｏｌ）で処理した。反応を一晩還流し、室温に冷却した。固体沈殿物が生じ、これを濾過し、真空下に乾燥させると、淡黄色の固体７．２グラムが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）、２．８７（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．０２（ｍ，１Ｈ）、３．５２（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．６３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．８８（ｍ，１Ｈ）、１１．４４（ｓ，１Ｈ）、１１．７８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４４４（ＭＨ＋）。元素分析  Ｃ２１Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ４・０．２７Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５６．２７；Ｈ，４．３９；Ｎ，１５．６２。実測値：Ｃ，５５．８８；Ｈ，４．２８；Ｎ，１５．３９。
【０１４５】
（実施例２Ａ）
化合物２：化合物１の鏡像異性体を、逆相ＨＰＬＣにより分離した。多い方の保持鏡像異性体２：［アルファＤ］＝−２３９°。元素分析  Ｃ２１Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ４・０．２２Ｈ２Ｏでの分析計算値：Ｃ，５６．３８；Ｈ，４．３８；Ｎ，１５．６５。実測値：Ｃ，５６．６６；Ｈ，４．２１；Ｎ，１５．２６。
【０１４６】
（実施例２Ｂ）
ステップ１：Ｋ２ＣＯ３を、アセトン（１００ｍｌ）中の２Ｒ，６Ｒ−（トランス）−ジメチル−モルホリン（ＢＡＳＦから）の激しく攪拌されている混合物に加えた。臭化ベンジルを混合物に滴加すると、発熱反応が生じた。反応を冷却し、室温で１８時間攪拌した。アセトンの大部分を真空下に除去し、水（１００ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で分割した。水性層をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。生成物を減圧下に１２０℃で蒸留すると（０．５トルで７５〜８０）、４−ベンジル−２Ｒ，６Ｒ−（トランス）−ジメチル−モルホリンの無色のオイルが得られた。
【０１４７】
ステップ２：２，６−ジメチル−モルホリン、ＨＣｌ塩。４−ベンジル−２Ｒ，６Ｒ−（トランス）−ジメチル−モルホリン（１５ｇ、７３ｍｍｏｌ）をオートクレーブに充填し、ＭｅＯＨ（８００ｍＬ）に加えた。Ｐｄ／Ｃ（３．５ｇ）を加え、Ｈ２の圧力３．５バール下に室温で一晩攪拌した。次いで、混合物をセライトで濾過し、続いて、Ｅｔ２Ｏ中２ＭのＨＣｌ（４７ｍＬ、１．３当量、９５ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、この濾液を濃縮すると、モルホリン塩８．３ｇが得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ  ４．２６（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｍ，２Ｈ）、１．３９（ｍ，６Ｈ）。
【０１４８】
ステップ３：５−ブロモ−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒド。５−ブロモ−２，３，４−トリフルオロ−ベンズアルデヒド（１１．５ｇ、４８ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（１８０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１６．７ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）および２，６−ジメチルモルホリン、ＨＣｌ塩（８．３ｇ、５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間還流した。溶液を室温に冷却し、次いで、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液に注いだ。相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、オレンジ色のオイル（１５ｇ）が得られた。粗製物のヘプタンスラリーは、黄色の固体１１．９２グラムをもたらした。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ  １０．３６（ｓ，１Ｈ）、７．８２（ｄｄ，１Ｈ）、４．１９（ｍ，２Ｈ）、３．３（ｄ，２Ｈ）、２．９７（ｄｄ，２Ｈ）、１．３０（ｄ，６Ｈ）。
【０１４９】
ステップ４：２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド。５−ブロモ−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（１８．７ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）、ビス−（ピナコラート）−ジボロン（１９．０ｇ、７４．４ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２２．８ｇ、２３１ｍｍｏｌ）およびビス−（トリシクロヘキシルホスフィン）−ジクロロパラジウム（４．０ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）を１Ｌ三つ口フラスコに入れた。固体をアルゴンでフラッシュし、脱ガスされた無水２−メチル−ＴＨＦ（４７０ｍＬ）をカニューレで加えた。反応混合物を５日間還流させ、室温に冷却し、セライトで濾過し、蒸発させると、粘稠性な固体が得られ、これをＥｔＯＡｃに入れ、濾過した。母液を蒸発させ、残留物をヘプタン中で粉砕した。焼結漏斗を介しての濾過により、５．０５ｇが得られた。母液を再び蒸発させ、残留物をヘプタン中で粉砕し、＋４℃に冷却した。焼結漏斗を介しての濾過により、５．６９ｇが得られた。母液を再び蒸発させ、残留物を少量のヘプタン中で粉砕し、−１８℃に冷却した。焼結漏斗を使用しての濾過により、０．７７９ｇが得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ  １０．２５（ｓ，１Ｈ）、７．９８（ｄｄ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｄｔ，２Ｈ）、３．００（ｍ，２Ｈ）、１．３５（ｓ，１２Ｈ）、１．２９（ｄ，６Ｈ）。
【０１５０】
ステップ５：２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−ピラジン−２−イル−ベンズアルデヒド。２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド（１１．５ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（８．８ｇ、８３．１ｍｍｏｌ）の予め脱ガスされたアセトニトリル／水（１／１）混合物（１４０ｍＬ）中の懸濁液に、ヨードピラジン（５．７ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を窒素下に加えた。ビス−（トリフェニルホスフィン）−ジクロロ−パラジウム−（ＩＩ）（７５８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応を８５℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（×２）で再抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮すると、茶色のオイルが得られた。シリカゲルでの精製（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ９／１、８／２、次いで７／３）により、オフホワイト色の固体３．６５ｇが得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）ｄ  １０．３５（ｓ，１Ｈ）、９．０６（ｔ，１Ｈ）、８．７０（ｄｄ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，１Ｈ）８．３２（ｄｄ，１Ｈ）、４．２４（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｄｔ，２Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、１．３２（ｄ，６Ｈ）。
【０１５１】
ステップ６：化合物２：（２Ｒ，４Ｓ，４ａＳ）−９，１０−ジフルオロ−２，４−ジメチル−８−ピラジン−２−イル−１，２，４，４ａ−テトラヒドロ−２’Ｈ，６Ｈ−スピロ［１，４−オキサジノ［４，３−ａ］キノリン−５，５’−ピリミジン］−２’，４’，６’（１’Ｈ，３’Ｈ）−トリオン（２．６５ｇ、８ｍｍｏｌ）およびバルビツール酸（１．０７ｇ、８．４ｍｍｏｌ）をＩＰＡ（３５０ｍＬ）中、８５℃で９日と１／２日にわたって加熱した。不均一混合物の試料を採取し、乾燥するまで蒸発させた。ＩＰＡ（１００ｍＬ）を加え、反応混合物を８５℃でさらに２日間加熱した。不均一混合物の試料を採取し、乾燥するまで蒸発させた。さらなるＩＰＡ（６００ｍＬ）を加えると、澄明な黄色の溶液が得られ、反応混合物を８５℃でさらに１日加熱した。次いで、溶媒を減圧下に除去すると、黄色の固体４ｇが得られた。生じた固体をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中で一晩スラリー化し、濾過すると、黄色の固体１．７９ｇが異性体の混合物として得られた。母液を乾燥するまで蒸発させ、生じた固体（２．１７ｇ）をＭｅＣＮ（５０ｍＬ）に溶かした。水を加えることにより、沈殿を達成し、濾過により、純粋な生成物を黄色の固体（９１４ｍｇ）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）ｄ  １１．８３（ｓ，１Ｈ）、１１．４９（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｔ，１Ｈ）、８．６８（ｄｄ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，１Ｈ）、４．０９（ｄｄ，１Ｈ）、３．８８（ｄ，１Ｈ）、３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｄ，１Ｈ）、３．０７（ｔ，１Ｈ）、２．９２（ｄ，１Ｈ）、１．１３（ｄ，３Ｈ）、０．９１（ｄ，３Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋，ｍ／ｚ）４４３．１；微量分析：予想値  Ｃ  ５５．８８％，Ｈ  ４．３２％，Ｎ  １５．７９％，実測値  Ｃ  ５６．２１％，Ｈ  ４．１７％，Ｎ  １５．２４％。異性体の混合物（１．７９ｇ）をＩＰＡ（７００ｍＬ）に懸濁させ、８５℃で５日と１／２日間加熱した。次いで、溶媒を減圧除去すると、オレンジ色の固体がさらに富化された異性体混合物として得られた。前記と類似の処理の組合せにより（ＭｅＯＨ、次いでＭｅＣＮ／水）、それぞれ生成物（３５８ｍｇ）および（１５０ｍｇ）の２つのさらなるバッチが得られた。
【０１５２】
（実施例３）
化合物３：化合物１の鏡像異性体を逆相ＨＰＬＣにより分離した。少ない方の保持鏡像異性体３：［アルファＤ］＝＋２０２°。元素分析  Ｃ２１Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ４・０．０５Ｈ２Ｏでの分析計算値：Ｃ，５６．７７；Ｈ，４．３３；Ｎ，１５．７６。実測値：Ｃ，５６．３８；Ｈ，４．１７；Ｎ，１５．４３。
【０１５３】
（実施例４）
化合物４：化合物２（０．３００グラム、０．６７７ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（５ｍＬ）に懸濁させ、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、０．１５１ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．１７７ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）で処理した。懸濁液を一晩還流に加熱した。生じた溶液を冷却し、濾過すると、白色の固体が得られた。ＮＭＲにより、出発物質が残っていることが示されたので、固体物質をアセトニトリルに再懸濁させ、追加の量のホルムアルデヒドおよびモルホリンを加えた。反応混合物を還流に一晩加熱した。次いで、溶液を冷却し、沈殿物を濾過し、乾燥させると、白色の固体（０．１０１グラム）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．９８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）、２．４８（ｍ，４Ｈ）、２．６９（ｍ，４Ｈ）、３．００（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．０８（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．５１（ｍ，４Ｈ）、３．６２（ｍ，４Ｈ）、３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、４．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６（ｄｄ，Ｊ＝１６．３，１３．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．０１（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１（ｍ，１Ｈ）、９．００（ｓ，１Ｈ）。
【０１５４】
（実施例５）
化合物５：化合物２（０．４００グラム、０．９０２ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（５ｍＬ）に懸濁させ、ホルムアルデヒド（３７％水溶液、０．４０３ｍＬ、５．４１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン（０．６００ｍＬ、５．４１ｍｍｏｌ）で処理した。懸濁液を還流下に５時間加熱した。生じた溶液を冷却し、濃縮してオイルにした。油性残留物をＭＴＢＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル）およびヘキサンで複数回粉砕すると、沈殿物が得られ、これを濾過し、真空下に乾燥させると、黄色の固体（０．４３８グラム）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ０．９６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｍ，８Ｈ）、２．６９（ｍ，４Ｈ）、３．１２（ｍ，３Ｈ）、３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，１３．３Ｈｚ，２Ｈ）、５．０２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１（ｍ，１Ｈ）、８．９９（ｓ，１Ｈ）。元素分析  Ｃ３３Ｈ４３Ｆ２Ｎ９Ｏ４・０．５５Ｈ２Ｏ・０．２０（ＣＨ３）３ＣＯＣＨ３の計算値：Ｃ，５８．５９；Ｈ，６．７６；Ｎ，１８．１９。実測値：Ｃ，５８．３３；Ｈ，７．２３；Ｎ，１８．５９。
【０１５５】
（実施例６）
化合物６：化合物２（０．４００グラム、０．９０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）に懸濁させ、次いで、３−クロロペルオキシ安息香酸（Ｈ２Ｏ中７７％）を加えた。反応を室温で２日間攪拌した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウムを加えた。１時間攪拌した後に、黄色の固体沈殿物が生じ、これを濾過すると、所望の生成物０．１８８グラムが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）、２．８３（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．００（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄｄ，Ｊ＝４．１，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．４９（ｄｄ，Ｊ＝４．１，０．８Ｈｚ，１Ｈ）、１１．３８（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４６０（ＭＨ＋）。元素分析  Ｃ２１Ｈ１９Ｆ２Ｎ５Ｏ５・１．８０Ｈ２Ｏ・０．３０ＣＨ２Ｃｌ２の計算値：Ｃ，４９．４５；Ｈ，４．５２；Ｎ，１３．５４。実測値：Ｃ，４９．２６；Ｈ，４．１７；Ｎ，１３．１５。
【０１５６】
（実施例７）
化合物７。化合物１（１．０グラム、２．３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かし、トリエチルアミン（０．９４３ｍＬ、６．７７ｍｍｏｌ）を加え、続いて、酢酸ブロモメチル（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．４８７ｍＬ、４．９６ｍｍｏｌ）を加えた。生じた溶液を室温で一晩攪拌し、次いで、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、ヘキサン中３５〜８０％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、黄色のオイル（０．９４２グラム）が得られ、これを、真空下に乾燥させた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．０９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．８４（ｓ，３Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．０６（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６１（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．５７（ｑ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ）、５．７９（ｑ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．９０（ｍ，１Ｈ）。
【０１５７】
（実施例８）
化合物８：冷却されている化合物３（２．０グラム、４．５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（１．８９ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）を加え、続いて酢酸ブロモメチル（Ａｌｄｒｉｃｈ、１．４２ｍＬ、１４．４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、生じた溶液を５０℃に３時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いで、攪拌量の水に滴加すると、これにより沈殿物が得られ、これを濾過し、真空下に乾燥させた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．０９（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．８４（ｓ，３Ｈ）、２．００（ｓ，３Ｈ）、２．９９（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．０６（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．５７（ｍ，２Ｈ）、５．７９（ｍ，２Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．９０（ｍ，１Ｈ）。
【０１５８】
（実施例９）
化合物９：化合物７（０．９４０グラム、１．６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液をＨＣｌ（ジエチルエーテル中１Ｍの溶液２０ｍＬ）で処理した。黄色の溶液を１時間攪拌すると、沈殿物が生じた。反応混合物を濃縮した。エーテルを加え、生じた黄色の固体を濾過し、エーテルで洗浄した。固体物質（０．７５５グラム）を真空下に乾燥させた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．０９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．９６（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｍ，１Ｈ）、５．２１（ｍ，２Ｈ）、５．８６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）。
【０１５９】
（実施例１０）
化合物１０：化合物８（２．５グラム、４．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液をＨＣｌ（ジエチルエーテル中１Ｍの溶液３０ｍＬ）で処理した。溶液を３時間攪拌し、次いで濃縮し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで複数回粉砕して、赤色の固体を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．０９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．９６（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．０１（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｍ，１Ｈ）、５．２１（ｍ，２Ｈ）、５．８６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．６３（ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｓ，１Ｈ）。
【０１６０】
（実施例１１）
化合物１１：化合物９（０．７５０グラム、１．５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を塩化チオニル（１．１ｍＬ）で処理した。反応を１時間攪拌すると、赤色の溶液になった。溶液を、水で慎重にクエンチし、５分間攪拌した。有機層を分離し、水性層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。濃縮により、化合物（０．６５７グラム）がベージュ色のフォームとして得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）、３．０８（ｍ，２Ｈ）、３．５９（ｍ，２Ｈ）、３．７８（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．５１（ｍ，２Ｈ）、５．７３（ｓ，２Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．６５（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．９２（ｍ，１Ｈ）。
【０１６１】
（実施例１２）
化合物１２：リン酸ジベンジル（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．７７０グラム、２．８ｍｍｏｌ）および炭酸銀（０．３８３グラム、１．４ｍｍｏｌ）のトルエン（１ｍＬ）中の混合物に、化合物１１（０．６００グラム、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０℃に２時間加熱し、次いで、室温に冷却した。粗製反応混合物をカラムに直接負荷し、ヘキサン中４０〜１００％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、０．４３９ｇが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．１１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．９８（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．０７（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０７（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｍ，４Ｈ）、５．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ，４Ｈ）、５．４７（ｍ，１Ｈ）、５．５５（ｔ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．７１（ｔ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｍ，４Ｈ）、７．３０（ｍ，１６Ｈ）、８．４４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５（ｍ，２Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）。
【０１６２】
（実施例１３）
化合物１３：攪拌されている化合物１０（０．１０グラム、０．２０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．１６グラム、０．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ジクロロメタン（１ｍＬ）中のＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（０．１１グラム、０．６０ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応を水およびジクロロメタンに分配した。合わせた有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させた。ヘキサン中の酢酸エチル（２０〜７０％）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。１Ｈ  ＮＭＲにおけるメチレンプロトンのダウンフィールドシフトにより、生成物が確認された（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ５．４７（ｍ，２Ｈ）、５．６９（ｍ，２Ｈ）。
【０１６３】
（実施例１４）
化合物１４：攪拌されている化合物１０（０．１０グラム、０．２０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（ＰＬ−ＴＰＰ（Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）：０．１８グラム、０．７０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（０．１２グラム、０．７０ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応を室温で１．５時間攪拌し、次いで、ＮａＩ（０．００６ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加え、続いて、リン酸ジ−ｔｅｒｔブチル、カリウム塩（Ｄｉｇｉｔａｌ  Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ、０．２００ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加えた。反応を５５℃に加熱すると、スラリーが生じた。追加量のＴＨＦ（２ｍＬ）を加え、反応を３．５時間加熱した。反応混合物を濾過し、樹脂をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、濃縮して黄色のオイルにした。オイルをＣＨ２Ｃｌ２および水性炭酸水素ナトリウムに分配し、次いで、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。固体をヘキサン／ＭＴＢＥで粉砕し、淡オレンジ色の固体を濾過した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）、１．０９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１８Ｈ）、１．３９（ｓ，１８Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、３．４７（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．３０（ｍ，１Ｈ）、５．４０（ｍ，１Ｈ）、５．５５（ｍ，２Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４９（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．６３（ｍ，１Ｈ）、８．９０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ８８８（ＭＨ＋）。
【０１６４】
（実施例１５）
ステップ１。５−ブロモ−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３−フルオロ−ベンズアルデヒド。４−（４−ブロモ２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−６−フルオロ−フェニル）−２，６−ジメチル−モルホリン（１．０グラム、２．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）および１ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）に溶かした。室温で一晩攪拌し、次いで、５０℃に５時間加熱した。反応を酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウムに分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、黄色の固体０．８４７ｇが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．１９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、２．９０（ｍ，２Ｈ）、３．０１（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｍ，２Ｈ）、７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、１０．３７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ３１６、３１８（ＭＨ＋）。
【０１６５】
ステップ２。２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド。５−ブロモ−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３−フルオロ−ベンズアルデヒド（０．８２７グラム、２．６ミリモル）およびビス（ピナコラート）ジボロン（０．７２グラム、２．９ｍｍｏｌ）を無水２−メチル−ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした。これに、酢酸カリウム（０．７７０グラム、７．８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＣｙ３）２Ｃｌ２（０．０５８グラム、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下にし、８０℃に一晩加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、黄色の固体にした。粗製生成物を、ヘキサン中の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物０．６８８グラムが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．１８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、１．３１（ｓ，１２Ｈ）、３．０２（ｍ，４Ｈ）、３．８３（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、１０．３２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ３６４（ＭＨ＋）。
【０１６６】
ステップ３。２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３−フルオロ−５−ピラジン−２−イル−ベンズアルデヒド。２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド（０．４０グラム、１．１ｍｍｏｌ）、２−クロロピラジン（０．１１５グラム、１．０ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．３２グラム、３．０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０３グラム、０．０４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏの１：１混合物に懸濁させた。次いで、反応混合物を窒素でパージし、９５℃に一晩加熱した。完了したら、反応をＨ２Ｏおよび酢酸エチルに分配し、水性層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、ヘキサン中１０〜５５％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物０．２３０グラムが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、３．０８（ｍ，４Ｈ）、３．８６（ｍ，２Ｈ）、８．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、９．０４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、１０．４１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ３１６（ＭＨ＋）。
【０１６７】
ステップ４。化合物１５：攪拌されている２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３−フルオロ−５−ピラジン−２−イル−ベンズアルデヒド（０．２２１グラム、０．７０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）スラリーをバルビツール酸（０．０９４グラム、０．７４ｍｍｏｌ）で処理した。反応を一晩還流し、室温に冷却した。固体沈殿物が生じ、これを濾過し、真空下に乾燥させると、所望の生成物０．２４６グラムが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．０９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｍ，１Ｈ）、３．８４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７（ｄｄ，Ｊ＝１５．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５５（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、９．０８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、１１．４５（ｓ，１Ｈ）、１１．８１（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４２６（ＭＨ＋）。元素分析  Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ５Ｏ４・０．５２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５８．０１；Ｈ，４．８８；Ｎ，１６．１１。実測値：Ｃ，５７．６２；Ｈ，４．８５；Ｎ，１５．８８。
【０１６８】
（実施例１６）
ステップ１ａ。２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−５−ピラジン−２−イル−ベンズアルデヒド。ＣＨ３ＣＮに溶かしたモルホリンに、Ｋ２ＣＯ３を加え、続いて、２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−ピラジン−２−イル−ベンズアルデヒド（実施例１、ステップ４）を加えた。反応混合物を一晩加熱した。炭酸水素ナトリウムおよび酢酸エチルに分配した。酢酸エチル（３×）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、ヘキサン中１０〜７０％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物０．０９９グラムが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、３．０６（ｍ，８Ｈ）、３．６０（ｍ，４Ｈ）、３．８５（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．６４（ｍ，１Ｈ）、８．９１（ｓ，１Ｈ）、１０．２６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４０１（ＭＨ＋）。
【０１６９】
ステップ２。化合物１６：攪拌されている２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３−フルオロ−４−モルホリン−４−イル−５−ピラジン−２−イル−ベンズアルデヒド（０．０９９グラム、０．２５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨスラリーをバルビツール酸（０．０３３グラム、０．２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応を一晩還流し、室温に冷却した。固体沈殿物が生じ、これを濾過し、真空下に乾燥させると、所望の生成物０．１０５グラムが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．９２（ｍ，６Ｈ）、３．４６（ｍ，５Ｈ）、３．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｍ，２Ｈ）、４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５７（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．９４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、１１．４０（ｓ，１Ｈ）、１１．７４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ５１１（ＭＨ＋）。元素分析  Ｃ２５Ｈ２７ＦＮ６Ｏ５・０．８０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５７．２０；Ｈ，５．４９；Ｎ，１６．０１。実測値：Ｃ，５７．１４；Ｈ，５．３２；Ｎ，１５．６１。
【０１７０】
（実施例１７）
ステップ１ａ。２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−５−ピラジン−２−イル−ベンズアルデヒド。ＮａＨを、ＴＨＦ（４ｍＬ）に懸濁させ、０℃に冷却した。この懸濁液に、２−メトキシ−エタノールを徐々に加え、反応を室温で１５分間攪拌した。２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−ピラジン−２−イル−ベンズアルデヒド（実施例１、ステップ４）をＴＨＦに溶かし、反応に徐々に加えた。反応を５０℃に１時間加熱し、次いで、室温で一晩攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムおよび酢酸エチルに分配した。酢酸エチル（３×）で抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、ヘキサン中１０〜７０％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物０．０９９グラムが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．２０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、３．０８（ｍ，４Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｍ，２Ｈ）、４．３１（ｍ，２Ｈ）、８．１４（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）、９．１９（ｓ，１Ｈ）、１０．２８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ３９０（ＭＨ＋）。
【０１７１】
ステップ２。化合物１７：攪拌されている２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３−フルオロ−４−（２−メトキシ−エトキシ）−５−ピラジン−２−イル−ベンズアルデヒド（０．０９２グラム、０．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨスラリーをバルビツール酸（０．０３２グラム、０．２５ｍｍｏｌ）で処理した。反応を一晩還流し、室温に冷却し、濃縮した。固体をＭｅＯＨで粉砕し、濾過し、真空乾燥させて、所望の生成物０．０４４グラムを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．８８（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｍ，３Ｈ）、３．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｍ，２Ｈ）、４．１２（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５８（ｍ，１Ｈ）、９．０９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、１１．４１（ｓ，１Ｈ）、１１．７６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ５００（ＭＨ＋）。元素分析  Ｃ２４Ｈ２６ＦＮ５Ｏ６・０．０７Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５７．５６；Ｈ，５．２６；Ｎ，１３．９９。実測値：Ｃ，５７．１７；Ｈ，５．０２；Ｎ，１３．７０。
【０１７２】
（実施例１８）
ステップ１ａ。２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３−フルオロ−４−（２−フルオロ−エトキシ）−５−ピラジン−２−イル−ベンズアルデヒド。ＮａＨをＴＨＦ（４ｍＬ）に懸濁させ、０℃に冷却した。この懸濁液に、２−フルオロエタノールを徐々に加え、反応を室温で１５分間攪拌した。２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−ピラジン−２−イル−ベンズアルデヒド（実施例１、ステップ４）をＴＨＦに溶かし、反応に徐々に加えた。反応を５０℃に１時間加熱し、次いで、室温で一晩攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムおよび酢酸エチルに分配した。酢酸エチル（３×）で抽出し、これを、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、ヘキサン中１０〜５０％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物０．１０３グラムが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、３．０９（ｍ，４Ｈ）、３．８７（ｍ，２Ｈ）、４．４０（ｍ，２Ｈ）、４．６１（ｍ，２Ｈ）、８．１２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．５２（ｍ，１Ｈ）、８．６６（ｍ，１Ｈ）、９．１０（ｓ，１Ｈ）、１０．２８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ３７８（ＭＨ＋）。
【０１７３】
ステップ２。化合物１８：攪拌されている２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３−フルオロ−４−（２−フルオロ−エトキシ）−５−ピラジン−２−イル−ベンズアルデヒド（０．１０３グラム、０．２７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨスラリーをバルビツール酸（０．０３６グラム、０．２９ｍｍｏｌ）で処理した。反応を一晩還流し、室温に冷却し、濃縮した。固体をＭｅＯＨで粉砕し、濾過し、真空乾燥させると、所望の生成物０．０８１グラムが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、２．８８（ｄ，Ｊ＝１４．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｓ，３Ｈ）、３．４７（ｍ，３Ｈ）、３．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｍ，２Ｈ）、４．１２（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｓ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．５８（ｍ，１Ｈ）、９．０９（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、１１．４１（ｓ，１Ｈ）、１１．７６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４８８（ＭＨ＋）。元素分析  Ｃ２３Ｈ２３Ｆ２Ｎ５Ｏ５・０．７１Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５５．２２；Ｈ，４．９２；Ｎ，１４．０。実測値：Ｃ，５４．８４；Ｈ，４．６６；Ｎ，１３．８４。
【０１７４】
（実施例１９）
ステップ１。５−ブロモ−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−４−フルオロ−ベンズアルデヒド。４−（４−ブロモ２−［１，３］ジオキソラン−２−イル−５−フルオロ−フェニル）−２，６−ジメチル−モルホリン（３．５グラム、９．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦおよび１ＮのＨＣｌ（３ｍＬ）に溶かした。反応を５０℃で一晩攪拌した。反応を酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウムに分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、黄色の固体２．９グラムが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、２．６０（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，１０．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、３．８８（ｍ，２Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、１０．１０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ３１６，３１８（ＭＨ＋）。
【０１７５】
ステップ２。２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−４−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド。５−ブロモ−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−４−フルオロ−ベンズアルデヒド（２．９９グラム、９．５ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラート）ジボロン（２．４グラム、９．５ｍｍｏｌ）を、無水２−メチル−ＴＨＦに溶かした。これに、酢酸カリウム（２．８グラム、２８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＣｙ３）２Ｃｌ２（０．２８グラム、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素下にし、８０℃に一晩加熱した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、黄色の固体にした。粗製生成物を、ヘキサン中の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、生成物２．１グラムが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、１．３３（ｓ，１２Ｈ）、２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１２．１，１０．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．１８（ｍ，２Ｈ）、３．９０（ｍ，２Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、１０．０３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ３６４（ＭＨ＋）。
【０１７６】
ステップ３。２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−４−フルオロ−５−ピラジン−２−イル−ベンズアルデヒド。２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−４−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド（０．３５グラム、０．９６ｍｍｏｌ）、２−ヨードピラジン（７９μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．３４グラム、１．６ｍｍｏｌ）、Ｂｕｃｈｗａｌｄリガンド：２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’，６’−ジメトキシ−１，１’−ビフェニル（Ｓｔｒｅｍ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）（０．０４グラム、０．１０ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．０１グラム、０．０４ｍｍｏｌ）をトルエン（１．６ｍＬ）に懸濁させた。次いで、反応混合物を窒素でパージし、８５℃で一晩加熱した。完了したら、反応をＨ２Ｏおよび酢酸エチルに分配し、水性層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、ヘキサン中５〜４５％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物０．２３０グラムが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．２４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、２．６８（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，１０．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．２１（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．６７（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｓ，１Ｈ）、１０．１４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ３１６（ＭＨ＋）。
【０１７７】
ステップ４。化合物１９：攪拌されている２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−４−フルオロ−５−ピラジン−２−イル−ベンズアルデヒド（０．１１５グラム、０．３６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）スラリーをバルビツール酸（０．０４９グラム、０．３８ｍｍｏｌ）で処理した。反応を一晩還流し、室温に冷却し、濃縮した。固体をＭｅＯＨで粉砕し、濾過し、真空下に乾燥させると、所望の生成物０．０９８グラムが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．１２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．８６（ｍ，２Ｈ）、３．４５（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．９，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｄｄ，Ｊ＝１２．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．４３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．６１（ｄｄ，Ｊ＝２．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．８８（ｍ，１Ｈ）、１１．４５（ｓ，１Ｈ）、１１．７５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４２６（ＭＨ＋）。元素分析  Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ５Ｏ４・１．２３Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５５．９６；Ｈ，４．９９；Ｎ，１５．７８。実測値：Ｃ，５６．３５；Ｈ，５．０６；Ｎ，１５．６５。
【０１７８】
（実施例２０）
ステップ１。２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド。４−フルオロ−３−ホルミルフェニルボロン酸（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ、３．１グラム、１８ｍｍｏｌ）およびピナコール（２．４グラム、２１ｍｍｏｌ）を窒素下に、活性化４Å分子ふるいを含有する無水ＴＨＦ中で攪拌した。反応を一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮すると、白色の固体４．５グラムが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．３２（ｓ，１２Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｍ，１Ｈ）、８．３１（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、１０．３４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２５１（ＭＨ＋）。
【０１７９】
ステップ２。２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド。２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド（４．６グラム、１８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．８グラム、２７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に懸濁させた。次いで、ジメチルモルホリン（２．６ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０５℃で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、濾過して、塩を除去した。水を滴加することにより、沈殿物の形成を誘発した。黄色の沈殿物を濾別し、回収した。真空炉中で乾燥させると、所望の生成物４．２６グラムが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，６Ｈ）、１．３２（ｓ，１２Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．９３（ｍ，２Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、１０．１７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ３４６（ＭＨ＋）。
【０１８０】
ステップ３。２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−５−ピラジン−２−イル−ベンズアルデヒド。２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド（０．２５０グラム、０．７２ｍｍｏｌ）、２−ヨードピラジン（０．１３５グラム、０．６５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．３５０グラム、３．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０１４グラム、０．０２ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏの１：１混合物に懸濁させた。次いで、反応混合物を窒素でパージし、９５℃で一晩加熱した。完了したら、反応をＨ２Ｏおよび酢酸エチルに分配し、水性層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、ヘキサン中１５〜６０％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物０．１５７グラムが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．２５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、２．７３（ｍ，２Ｈ）、３．２０（ｍ，２Ｈ）、３．９５（ｍ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．６２（ｍ，１Ｈ）、９．０４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、１０．３０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ２９８（ＭＨ＋）。
【０１８１】
ステップ４。化合物２０：攪拌されている２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−５−ピラジン−２−イル−ベンズアルデヒド（０．１５５グラム、０．５２ｍｍｏｌ）のＩＰＡ（４ｍＬ）スラリーをバルビツール酸（０．０７０グラム、０．５５ｍｍｏｌ）で処理した。反応を一晩還流し、室温に冷却した。固体沈殿物が生じ、これを濾過し、真空下に乾燥させると、所望の生成物０．１７１グラムが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．８５（ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１０．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９２（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２（ｄｄ，Ｊ＝９．０，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．３７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．５２（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、９．０４（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、１１．４５（ｓ，１Ｈ）、１１．７７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４０８（ＭＨ＋）。元素分析  Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５Ｏ４の計算値：Ｃ，６１．９１；Ｈ，５．２０；Ｎ，１７．１９。実測値：Ｃ，  ６１．８１；Ｈ，５．１３；Ｎ，１７．１０。
【０１８２】
（実施例２１）
ステップ１。２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−５−（３−メトキシ−ピラジン−２−イル）−ベンズアルデヒド。２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド（実施例１８、ステップ２）（０．２５０グラム、０．７２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−３−メトキシピラジン（０．０９５グラム、０．６６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．３５０グラム、３．３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．０１４グラム、０．０２ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏの１：１混合物に懸濁させた。次いで、反応混合物を窒素でパージし、９５℃で一晩加熱した。完了したら、反応をＨ２Ｏおよび酢酸エチルに分配し、水性層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を、ヘキサン中１５〜４５％の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、所望の生成物０．１２７グラムが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  １．２４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）、２．７０（ｍ，２Ｈ）、３．１６（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｍ，２Ｈ）、４．０６（ｓ，３Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、１０．２８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ３２８（ＭＨ＋）。
【０１８３】
ステップ２。化合物２１：攪拌されている２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−５−（３−メトキシ−ピラジン−２−イル）−ベンズアルデヒド（０．１２５グラム、０．３８ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨ（４ｍＬ）スラリーをバルビツール酸（０．０５１グラム、０．４０ｍｍｏｌ）で処理した。反応を一晩還流し、室温に冷却し、濃縮した。ＭｅＯＨで粉砕し、沈殿物を濾過し、真空下に乾燥させると、所望の生成物０．０７１グラムが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．９０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．８４（ｍ，１Ｈ）、２．９１（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．３８（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，６．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）、４．１３（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、１１．４２（ｓ，１Ｈ）、１１．７４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４３８（ＭＨ＋）。元素分析  Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ５・２．１３Ｈ２Ｏ：Ｃ，５５．９３；Ｈ，５．７７；Ｎ，１４．７２。実測値：Ｃ，５５．９３；Ｈ，４．８８；Ｎ，１４．１４。
【０１８４】
（実施例２２）
ステップ１：５−ブロモ−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒド。５−ブロモ−２，３，４−トリフルオロ−ベンズアルデヒド（１０ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル（７０ｍＬ）に溶かした。トリエチルアミン（６．４ｍＬ、４６．０ｍｍｏｌ）を加え、続いて、トランス−２，６−ジメチルモルホリン（ＢＡＳＦ、５．３ｇ、４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２４時間還流し、次いで、室温に冷却し、１ＮのＨＣｌ（５８ｍＬ）で処理した。アセトニトリルを回転蒸発により除去し、生じた固体を濾過し、水で洗浄し、次いで、ＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶かした。溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、黄色のオイルにした。ヘキサンを加え、混合物を再濃縮すると、黄色の粉末１２．６６ｇが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  １．２６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）、２．９２（ｍ，２Ｈ）、３．２８（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．１５（ｍ，２Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．３Ｈｚ，２Ｈ）、１０．３２（ｓ，４Ｈ）。
【０１８５】
ステップ２：２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド。５−ブロモ−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（１１．６ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラート）ジボロン（９．３ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）の無水２−メチルＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液を酢酸カリウム（１０ｇ、１０５ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴンで２５分間脱ガスした。次いで、触媒Ｐｄ（ＰＣｙ３）２Ｃｌ２（１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、８０℃に一晩加熱した。反応を室温に冷却し、固体を濾過し、ＴＨＦで洗浄した。合わせた濾液洗浄液を濃縮し、温メタノールに溶かし、冷蔵庫で一晩冷却した。形成した固体を濾過し、冷メタノールで洗浄し、乾燥させると、黄色の固体４．２ｇが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  １．２４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）、１．１（ｓ，１２Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｍ，２Ｈ）、４．１６（ｍ，２Ｈ）、７．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１０．２１（ｓ，１Ｈ）。
【０１８６】
ステップ３：５−（５−アミノ−ピラジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒド。２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド（０．５００ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）の予め脱ガスされたトルエン／ＩＰＡ／水（４／４／１）混合物（２．５ｍＬ）中の懸濁液に、５−ブロモ−ピラジン−２−イルアミン（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、０．２０８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を窒素下に加えた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム−（０）（０．０５５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応を８５℃で３．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、次いで中和した。相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（×２）で再抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中の酢酸エチル（１０〜６０％）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、生成物１５０ｍｇが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  １．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）、２．９７（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｍ，２Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、８．０８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４（ｍ，１Ｈ）、１０．３７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ３４９（ＭＨ＋）。
【０１８７】
ステップ４：化合物２２。攪拌されている５−（５−アミノ−ピラジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（０．１４８ｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨスラリーをバルビツール酸（０．０５７ｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、還流に一晩加熱した。冷却すると、固体沈殿物が生じ、これを濾過した。さらなる分析により、濾液も固体物質も純粋ではないことが示された。固体および濾液を再び合わせ、濃縮し、次いで、ＤＣＭ中のＭｅＯＨ（１〜１２％）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、異性体の富化された混合物として１１２ｍｇが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）主異性体：ｄ  ｐｐｍ  ０．８４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）、２．８４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９６（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，６．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．５０（ｓ，２Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、１１．４０（ｓ，１Ｈ）、１１．７４（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４５９（ＭＨ＋）。
【０１８８】
（実施例２３）
ステップ１：５−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒド。２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド（実施例２２、ステップ２）（１．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）の予め脱ガスされたアセトニトリル／水（１／１）混合物（４ｍＬ）中の懸濁液に、２−ブロモ−５−ヨード−ピラジン（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を窒素下に加えた。ビス−（トリフェニルホスフィン）−ジクロロ−パラジウム−（ＩＩ）（０．０９９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応を５５℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、次いで、中和した。相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（×２）で再抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中の酢酸エチル（５〜４０％）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、生成物９３１ｍｇが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  １．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）、３．０２（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、４．１９（ｍ，２Ｈ）、８．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．７４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．７８（ｍ，１Ｈ）、１０．２９（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４１２，４１４（ＭＨ＋）。
【０１８９】
ステップ２：２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−ベンズアルデヒド。５−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（０．３７５ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．２９ｇ、２．７ｍｍｏｌ）の予め脱ガスされたアセトニトリル／水（１／１）混合物（４ｍＬ）中の懸濁液に、メチルボロン酸（０．１１ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を窒素下に加えた。ビス−（トリフェニルホスフィン）−ジクロロ−パラジウム−（ＩＩ）（０．０２６ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応を８５℃で５時間加熱した。分析により、出発物質が十分には消費されていないことが示されたので、メチルボロン酸をさらに１当量、反応に加え、８５℃で一晩攪拌した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、次いで、中和した。相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（×２）で再抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。ヘキサン中の酢酸エチル（５〜３５％）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、生成物１３２ｍｇが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  １．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）、３．００（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）、４．１９（ｍ，２Ｈ）、８．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．８９（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、１０．３３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ３４８（ＭＨ＋）。
【０１９０】
ステップ３：化合物２３。攪拌されている２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（５−メチル−ピラジン−２−イル）−ベンズアルデヒド（０．１８５ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）の氷酢酸（４ｍＬ）溶液をバルビツール酸（０．０７２ｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１１０℃で１時間攪拌し、次いで室温に徐々に冷却した。トルエンを使用して、反応混合物を共沸させ、濃縮した。ヘキサン中の酢酸エチル（２５〜８０％）で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、生成物９９ｍｇが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  ０．８５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．０１（ｍ，１Ｈ）、３．５１（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０３（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．７５（ｍ，１Ｈ）、１１．４４（ｓ，１Ｈ）、１１．７７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ４５８（ＭＨ＋）。元素分析  Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ４・０．１４Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５７．４５；Ｈ，４．６６；Ｎ，１５．２３。実測値：Ｃ，５７．１４；Ｈ，４．５５；Ｎ，１４．８３。
【０１９１】
（実施例２４）
化合物２４。攪拌されている５−（５−ブロモ−ピラジン−２−イル）−２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（実施例２３、ステップ１）（０．２７４ｇ、０．６６５ｍｍｏｌ）のｎＢｕＯＨスラリーをバルビツール酸（０．０８９ｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで、１０５℃に一晩加熱した。暗赤色の溶液を真空濃縮して、赤色がかったオイルにし、これをトルエンと共に共沸させると、異性体の富化された混合物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）主異性体：ｄ  ｐｐｍ  ０．８５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）、２．８６（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．０２（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．７１（ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．８２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、１１．４５（ｓ，１Ｈ）、１１．７８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋）ｍ／ｚ  ５２２，５２４（ＭＨ＋）。
【０１９２】
（実施例２５）
ステップ１。２−ヨード−５−メトキシ−ピラジン。ナトリウムメトキシド（ＭｅＯＨ中２５重量％、０．３２１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）をＮ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）（１．２８ｍＬ）と合わせ、６０℃に加温した。２−ブロモ−５−ヨード−ピラジン（０．４０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を６０℃で１時間攪拌した。後処理の前に、先に行った反応の付加的な１００ｍｇと合わせた。反応混合物をＨ２Ｏおよび酢酸エチルに分配し、水性層を酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、茶色のオイルが得られ、これを、固化させると、粗製物質４０６ｍｇが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  ３．９０（ｓ，３Ｈ）、８．０３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋，ｍ／ｚ）２３７。
【０１９３】
ステップ２。２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（５−メトキシ−ピラジン−２−イル）−ベンズアルデヒド。２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド（０．７８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．５４ｇ、５．１ｍｍｏｌ）の予め脱ガスされたアセトニトリル／水（３ｍＬ／３ｍＬ）混合物中の懸濁液に、２−ヨード−５−メトキシ−ピラジン（０．４０ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を窒素下に加えた。ビス−（トリフェニルホスフィン）−ジクロロ−パラジウム−（ＩＩ）（０．０４８ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応を６０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（３×）で再抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー０〜５％ＥＡ／Ｈｅｘにより精製すると、固体３８６ｍｇが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  １．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）、４．１８（ｍ，２Ｈ）、８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５３（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、１０．３５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋，ｍ／ｚ）３６４。
【０１９４】
ステップ３。化合物２５。攪拌されている２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（５−メトキシ−ピラジン−２−イル）−ベンズアルデヒド（０．３８６ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）溶液を酢酸（３ｍＬ）：Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）に溶かし、バルビツール酸（０．１４３ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１１０℃で１時間攪拌し、次いで、室温に徐々に冷却した。沈殿物を濾過すると、淡茶色の固体３８８ｍｇが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  ０．８５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）、２．８６（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９９（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．８，６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）、４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．４４（ｄｄ，Ｊ＝２．２，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、１１．４２（ｓ，１Ｈ）、１１．７６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋，ｍ／ｚ）４７４。元素分析  Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ５・０．０８ＣＨ３ＣＯ２Ｈの計算値：Ｃ，５５．６５；Ｈ，４．４９；Ｎ，１４．６４。実測値：Ｃ，５５．４９；Ｈ，４．２２；Ｎ，１４．２５。
【０１９５】
（実施例２６）
ステップ１。２−エトキシ−５−ヨード−ピラジンナトリウムエトキシド（２１重量％、０．５２４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２ｍＬ）と合わせ、６０℃に加温した。次いで、２−ブロモ−５−ヨード−ピラジン（０．４０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁液を６０℃で１時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏおよび酢酸エチルに分配し、水性層を酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、茶色のオイル（３６２ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  １．３６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、４．３１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋，ｍ／ｚ）２５１。
【０１９６】
ステップ２。２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−５−（５−エトキシ−ピラジン−２−イル）−３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒド。２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−３，４−ジフルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンズアルデヒド（０．６６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．６１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の予め脱ガスされたアセトニトリル／水（３ｍＬ／３ｍＬ）混合物中の懸濁液に、２−エトキシ−５−ヨード−ピラジン（０．３６２ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を窒素下に加えた。ビス−（トリフェニルホスフィン）−ジクロロ−パラジウム（ＩＩ）（０．０４１ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応を６０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（３×）で再抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー０〜５％ＥＡ／Ｈｅｘにより精製すると、固体３１３ｍｇが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄ  ｐｐｍ  １．２８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）、１．４１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．９８（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｍ，２Ｈ）、４．４１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、８．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．５１（ｄｄ，Ｊ＝２．３，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、１０．３６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋，ｍ／ｚ）３７８。
【０１９７】
ステップ３。化合物２６。酢酸（２．４８ｍＬ）：Ｈ２Ｏ（１．６５ｍＬ）中に溶けている２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−５−（５−エトキシ−ピラジン−２−イル）−３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（０．３１２ｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）の攪拌されている溶液を、バルビツール酸（０．１１２ｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１１０℃で１時間攪拌し、次いで、室温に徐々に冷却した。トルエンを使用して、反応混合物を共沸させ、濃縮した。混合物をヘキサン中の酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製すると、生成物３２０ｍｇが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）ｄ  ｐｐｍ  ０．８５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．８６（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９９（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７１（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｄｄ，Ｊ＝１３．５，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４２（ｍ，１Ｈ）、１１．４２（ｓ，１Ｈ）、１１．７６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＡＰＣＩ＋，ｍ／ｚ）４８８。元素分析  Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ５・０．１１ＣＨ３ＣＯ２Ｈの計算値：Ｃ，５６．４５；Ｈ，４．７８；Ｎ，１４．１８。実測値：Ｃ，５６．２１；Ｈ，４．６８；Ｎ，１３．７９。
【０１９８】
（実施例２７）
この実施例では、選択された化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ抗菌活性を、Ｓ．ａｕｒｅｕｓおよびＨ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅに対して決定した。言明を明快化または変更する場合を除き、ＭＩＣ試験は、ＮＣＣＬＳ１〜２により推奨されている手順に従うか、下記の記載に従った。
【０１９９】
細菌培養物
少なくとも次の生物が、スクリーンに包含される：Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ  ＳＡ−１（ＵＣ−７６）およびＨ．ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ  ＨＩ−３５４２。インキュベーションは３５℃だった。ストック細菌培養物は、５％のＳｈｅｅｐ  Ｂｌｏｏｄ（ＢＤ、Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｃｏｃｋｅｙｓｖｉｌｌｅ、Ｍａｒｙｌａｎｄ）を含有するＴｒｙｐｔｉｃ  Ｓｏｙ  Ａｇａｒ上に維持し、嫌気性菌は、Ａｎａｅｒｏｂｉｃ  Ｂｌｏｏｄ  Ａｇａｒプレート−ＣＤＣ製剤（ＢＤ）上に維持し、選好性生物は、Ｃｈｏｃｏｌａｔｅ  Ａｇａｒ  ＩＩ  Ｐｌａｔｅ（ＢＤ）上に維持した。処理の特異的条件を下記に挙げる。
【０２００】
永久ストック培養物の収集
ストック培養物を、−７０℃で凍結された懸濁液として貯蔵する。大半の培養物は一般に、ドライアイス／エタノール中でスナップ凍結する前に、１０％のスキムミルク（ＢＤ）に懸濁され、次いで、−７０℃冷凍庫に入れられる。Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓを、スナップ凍結の前に、グルコース７．５％を含有する不活化ウマ血清（Ｃｏｌｏｒａｄｏ  Ｓｅｒｕｍ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｄｅｎｖｅｒ、Ｃｏｌｏｒａｄｏ）に懸濁させた。
【０２０１】
ストック培養物の維持
大半の培養物は、５％のＳｈｅｅｐ  Ｂｌｏｏｄを含有するＴｒｙｐｔｉｃ  Ｓｏｙ  Ａｇａｒ上、室温（２０℃）で維持した。各培養物を、凍結から回復させ、ＭＩＣ試験前の追加の時間で移した。試験前日に、新たなプレートに接種し、一晩インキュベーションし、純度および同一性を確認するためにチェックした。
【０２０２】
Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓを、Ｃｈｏｃｏｌａｔｅ  Ａｇａｒ  ＩＩ  Ｐｌａｔｅ上、室温で、３５％ＣＯ２雰囲気をもたらすろうそくビン中で維持した。
【０２０３】
培養物の同一性の確認
培養物の同一性確認を、標準的な微生物法３により確認した。純度、予測コロニー形態および溶血パターンを可視化するために、培養物を適切な寒天プレート上に線条接種した。グラム株も利用した。
【０２０４】
この試験で使用された最後の分離株の同一性を、ＭｉｃｒｏＳｃａｎ  ＷａｌｋＡｗａｙ  ４０  ＳＩ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（Ｄａｄｅ  Ｂｅｈｒｉｎｇ、Ｗｅｓｔ  Ｓａｃｒａｍｅｎｔｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を使用して確認した。このデバイスは、自動インキュベーター、リーダーおよびコンピュータを使用して、同定のために、各生物で実施された生化学的反応を評価する。この装置を使用して、生物同定（確認）および当初耐性記録を各株で作成した。
【０２０５】
標準化生物接種材料
凍結ストック培養物を、マイクロブロス希釈ＭＩＣ試験を行うための生物の最初の源として使用した。ストック培養物を、その使用前に、その標準成長培地上で少なくとも１成長サイクル（１８２４時間）経過させた。
【０２０６】
他に述べられていない限り、大半の細菌は、適切なブロス培地１０ｍＬアリコットで寒天プレートから直接調製した。細菌培養物を、０．５ＭｃＦａｒｌａｎｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄの不透明度に調節した（６００ｎｍの波長に設定されているＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｌａｍｂｄａ  ＥＺ１５０  Ｓｐｃｅｔｒｏｐｈｏｔｏｍｅｔｅｒ  Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓで０．２８〜０．３３の光学密度値）。）。調節された培地を、成長培地中で４００倍（接種物０．２５ｍＬ＋ブロス１００ｍＬ）に希釈して、約５×１０５コロニー形成単位（ＣＦＵ）／ｍＬの出発懸濁液を生じさせた。他に述べられていない限り、細菌株をカチオン調節されたＭｕｅｌｌｅｒ  Ｈｉｎｔｏｎ  Ｂｒｏｔｈ（ＣＡＭＨＢ）で試験した。
【０２０７】
Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ株を、Ｃｈｏｃｏｌａｔｅ  Ａｇａｒ  ＩＩ  Ｐｌａｔｅ上で成長させ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  Ｔｅｓｔ  Ｍｅｄｉｕｍ（Ｒｅｍｅｌ、Ｌｅｎｅｘａ、Ｋａｎｓａｓ）で試験した。
【０２０８】
試験化合物（「薬物」）調製
化合物をＤＭＳＯに溶かした。薬物ストック溶液を試験日に調製した。薬物を、必要な場合にはアッセイ含分のために重量修正した。
【０２０９】
薬物希釈トレイ調製
マイクロブロス希釈ストックプレートを、２種の希釈系、薬物６４から０．０６μｇ／ｍＬおよび薬物０．２５から０．０００２５μｇ／ｍＬで調製した。高濃度系では、ストック溶液２００μＬ（２ｍｇ／ｍＬ）を、９６ウェルマイクロタイタープレートの二重列に加えた。これを、希釈系の最初のウェルとして使用した。連続２倍漸減希釈を、ＢｌｏＭｅｋ  ＦＸロボット（Ｂｅｃｋｍａｎ  Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｉｎｃ．、Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ、ＣＡ）を使用して、適切な溶媒／希釈剤１００μＬをそれぞれ含有する残りの１１ウェルのうちの１０で行った。列１２は、溶媒／希釈剤のみを含有し、対照として役立った。低濃度系の管１では、８μｇ／ｍＬストック２００μＬを、９６ウェルプレートの二重列に加えた。連続２倍希釈を前記のように行った。
【０２１０】
ＢｉｏＭｅｋ  ＦＸ  ロボットを使用して、娘プレートを、前記で挙げたストックプレートからスポット（３．２μＬ／ウェル）し、すぐに使用するか、使用するまで−７０℃で凍結させた。
【０２１１】
プレート接種
好気性生物を、ＢｉｏＭｅｋ  ＦＸロボットを使用して解凍プレートに接種した（体積１００μＬ）。接種されたプレートを、５個以下積み重ねて、空のプレートでカバーした。これらのプレートを、ＣＬＳＩガイドライン２に従って周囲雰囲気で１６から２４時間インキュベーションした。
【０２１２】
試験結果の読み取り
接種およびインキュベーションの後に、細菌成長の程度を、Ｔｅｓｔ  Ｒｅａｄｉｎｇ  Ｍｉｒｒｏｒ（Ｄｙｎｅｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ２２０  １６）を用いて、暗室中、マイクロブロストレイの頂部を直接照らす単一光で、視覚的に評価した。ＭＩＣは、試験条件下に巨視的に可視な成長を防いだ薬物最小濃度であった。試験を重複して行った。重複試験でのＭＩＣ値が１ウェル（２倍）変動した場合には、低い方の値を報告した。ＭＩＣが２希釈変動した場合、中間の値を報告した。この４倍を越える変動は、試験の繰り返しを必要とし、その後、類似の決定が、すべての値に対して適用された。
【０２１３】
参考文献：
１．Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ。Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  ｆｏｒ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｉｎｇ；Ｆｏｕｒｔｅｅｎｔｈ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ。ＮＣＣＬＳ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ１００−Ｓ１４｛ＩＳＢＮ  １−５６２３８−５１６−Ｘ｝、ＮＣＣＬＳ、９４０  Ｗｅｓｔ  Ｖａｌｌｅｙ  Ｒｏａｄ、Ｓｕｉｔｅ  １４００、Ｗａｙｎｅ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９０８７〜１８９８  ＵＳＡ、２００４年。
２．Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ  ｆｏｒ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ。Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  Ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ；Ａｐｐｒｏｖｅｄ  Ｓｔａｎｄａｒｄ−Ｓｉｘｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ。ＮＣＣＬＳ  ｄｏｃｕｍｅｎｔ  Ｍ７−Ａ６｛ＩＳＢＮ  １−５６２３８−４８６−４｝、ＮＣＣＬＳ、９４０  Ｗｅｓｔ  Ｖａｌｌｅｙ  Ｒｏａｄ、Ｓｕｉｔｅ  １４００、Ｗａｙｎｅ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ  １９０８７〜１８９８  ＵＳＡ、２００３年。
３．Ｍｕｒｒａｙ  ＰＲ、Ｂａｒｏｎ  ＥＪ、Ｊｏｒｇｅｎｓｅｎ  ＪＨ、Ｐｆａｌｌｅｒ  ＭＡ、Ｙｏｌｋｅｎ、ＲＨ。Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、Ｅｉｇｈｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ。ＡＳＭ  Ｐｒｅｓｓ｛ＩＳＢＮ  １−５５５８１−２５５−４｝、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ、１７５２  Ｎ  Ｓｔｒｅｅｔ  ＮＷ  Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、ＤＣ  ２００３６−２９０４  ＵＳＡ、２００３年。
【０２１４】
このプロトコルを使用すると、次の結果が得られた：
【０２１５】
【表２】
0005513743.tif 000038
【０２１６】
ラセミ化合物での相対立体化学は、表１に記載されているような構造のＲまたはＳ表示を元に指定した。
【０２１７】
本明細書で使用される場合、「ａ」または「ａｎ」に関する言及は、「１種または複数」を意味する。終始、数が示されていない限り、複数形および単数形は互換可能として取り扱われるべきである。
【０２１８】
当業者であれば理解できるように、任意およびすべての目的で、特に記載の明細書の提供に関して、本明細書に開示されている全範囲にはさらに、任意およびすべての可能なサブレンジおよびそのサブレンジの組合せ、さらに、その範囲を構成する個々の値、特に整数値が含まれる。任意の列挙されている範囲は、その範囲が少なくとも等しく半分、１／３、１／４、１／５、１／１０などに分割されることが十分に記載されていて、それが可能であることは容易に認められうるであろう。非限定的な例として、本明細書で検討されている各範囲は、下位１／３、中位１／３および上位１／３などに容易に分割することができる。例えば、範囲Ｃ１〜Ｃ６は、サブレンジＣ２〜Ｃ６、Ｃ３〜Ｃ６、Ｃ３〜Ｃ５、Ｃ４〜Ｃ６など、さらに個々にはＣ１（メチル）、Ｃ２（エチル）、Ｃ３（プロピル）、Ｃ４（ブチル）、Ｃ５（ペンチル）およびＣ６（ヘキシル）を包含する。さらに、当業者には理解されるように、「まで」、「少なくとも」、「を越える」、「未満」、「より多い」、「またはそれ以上」などの語法はすべて、挙げられている数を包含し、続いて前記で検討されたサブ範囲に分割することができる範囲を指している。同様に、本明細書に開示されているすべての比も、より広い比に該当するすべてのサブ比を包含する。
【０２１９】
マーカッシュ方式などの一般的な方法で、数がひとまとめにされている場合、本発明には、全体として列挙されている群全体だけでなく、個々の群の各メンバーおよび主な群の可能なサブグループすべてが含まれることは、当業者であれば容易に認めるであろう。加えて、すべての目的で、本発明には、主な群だけではなく、群のメンバーのうちの１つまたは複数を欠いている主な群も含まれる。さらに本発明は、請求されている本発明における群のメンバーのうちの任意の１つまたは複数の明確な排除も予見している。
【０２２０】
当業者であれば理解するように、成分の量、分子量などの特性、反応条件などを表示するものを包含する数字はすべて、近似値であり、いずれの場合も「約」との用語により変更されると理解される。これらの値は、本発明の本教示を利用する当業者により得られると考えられる所望の特性に応じて変動しうる。さらに、このような値は本質的に、その個々の試験測定で見られる標準偏差から必然的に生じる変動性を含むことを理解されたい。
【０２２１】
本明細書に開示されているすべての参照文献は特に、参照により本明細書に援用される。
【０２２２】
特定の実施形態を説明および記載したが、これらの実施形態は、本発明の範囲を制限するものではなく、次の請求項で定義されているより広い態様で、本発明から逸脱することなく、本分野における通常の技能に従い、その変化および変更を行うことができることを理解すべきである。本出願書における「ステップ」との言及は、簡便さの目的のためだけに使用されており、本明細書に記載の発明を分類、定義または限定するものではない。