(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0005457343.tif 000153
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡＡ’、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＡｒ、ＯＡｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、ＣＯＨｅｔ、Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＳｉＡ２Ａ’、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ≡Ｃ−Ａ、ＣＨ＝ＣＨ−Ａｒ１、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、ＮＲ４Ｒ５、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＣＮ、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＡｒまたはＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨを表し、
Ｒ２は、Ｈ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＳＡまたは（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）Ａｒを表し、
Ｒ３は、Ａ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡまたは（ＣＨ２）ｎＮＨＨｅｔを表し、
Ｒ２およびＲ３はまた、それらが結合するＮ原子と共に、飽和、不飽和または芳香族の、単環式または二環式複素環を表し、これは、さらに１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を含んでもよく、無置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により１、２または３置換されており、
Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ、互いに独立して、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡまたは（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’を表し、
Ａｒは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはビフェニルを表し、そのそれぞれは、無置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＮＯ２、Ｃ≡ＣＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＣＨ（ＯＨ）Ａ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、（ＣＨ２）ｎＮＡＡｒ１、Ｏ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ１、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ１、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＡｒ１、（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＡｒ１、Ｏ（ＣＨ２）ｎＡｒ１、ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡＡ’、ＣＯＮＨＡｒ１、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＮＨＣＯＨｅｔ、ＳＯ２Ｈｅｔ、ＣＯＨｅｔおよび／または（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨにより１、２、３、４もしくは５置換されており、
Ａｒ１は、無置換であるか、またはＡ、Ｈａｌおよび／もしくはＯＡにより１、２、３、４もしくは５置換されたフェニルを表し、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、これは無置換であるか、またはＡ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、Ａｒ１、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＡ、ＣＨＯ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯベンジル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＳＯ２ＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、ＮＨＳＯ２Ａおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により１、２もしくは３置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、これは無置換であるか、もしくはＡ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌ、ＣＮおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により１もしくは２置換されていてもよく、
Ａ、Ａ’は、それぞれ、互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルであって、基中、１〜３個の非隣接ＣＨ２基がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＭｅもしくはＮＥｔにより置換されていてもよく、および／または、さらに１〜５個のＨ原子がＦ、ＯＨおよび／もしくはＣｌにより置換されていてもよいもの、Ａｌｋ１、３〜８個のＣ原子を有する環状アルキルまたはシクロアルキルアルキレンであって、基中、１〜５個のＨ原子がＦ、ＯＨおよび／またはＣｌにより置換されていてもよいものを表し、
Ａｌｋ１は、２〜６個のＣ原子を有するアルケニルまたはアルキニルを表し、
ｍは、０、１または２を表し、
ｎは、０、１、２、３または４を表す、
で表される化合物、またはこれらの薬学的に使用可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項２】
Ｈｅｔが、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ−１，４−ジオキサニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、１，３−ジヒドロイソインドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ−１，３−ジオキソリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、アゼパニル、ピロリジニルもしくはピペリジニルを表し、そのそれぞれは、無置換であるか、もしくは、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、Ａｒ１、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＡ、ＣＨＯ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯベンジル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＳＯ２ＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、ＮＨＳＯ２Ａおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により１、２もしくは３置換されている、
請求項１に記載の化合物、またはこれらの薬学的に使用可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項３】
Ｈｅｔ１が、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリル、モルホリニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニルを表し、そのそれぞれは、無置換であるか、またはＡ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌ、ＣＮおよび／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）により１、２もしくは３置換されている、
請求項１または２に記載の化合物、またはこれらの薬学的に使用可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項４】
Ａ、Ａ’が、それぞれ、互いに独立して、１〜６個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルであって、基中、１〜２個の非隣接ＣＨ２基がＯ、ＮＨおよび／もしくはＮＭｅで置換されてもよく、ならびに／または、さらに１〜５個のＨ原子がＦ、ＯＨおよび／もしくはＣｌにより置換されていてもよいもの、
または、
３〜８個のＣ原子を有する環状アルキルであって、基中、１〜３個のＨ原子がＯＨにより置換されていてもよいものを表す
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物、またはこれらの薬学的に使用可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項５】
ｎが、０、１または２を表す、
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物、またはこれらの薬学的に使用可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項６】
Ｒ２およびＲ３が、それらが結合したＮ原子と共に、１、３−ジヒドロイソインドリル、ピロリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルを表し、そのそれぞれは、無置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により１、２もしくは３置換されている、
請求項１〜５のいずれかに記載の化合物、またはこれらの薬学的に使用可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項７】
Ｒ２が、Ｈ、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチルまたはベンジルを表す、
請求項１〜６のいずれかに記載の化合物、またはこれらの薬学的に使用可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項８】
式Ｉ
【化２】
0005457343.tif 000154
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡＡ’、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＡｒ、ＯＡｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、ＣＯＨｅｔ、Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＳｉＡ２Ａ’、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ≡Ｃ−Ａ、ＣＨ＝ＣＨ−Ａｒ１、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、ＮＲ４Ｒ５、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＣＮ、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＡｒまたはＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨを表し、
Ｒ２は、Ｈ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＳＡまたは（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）Ａｒを表し、
Ｒ３が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、フェニル、ベンジル、フリル−２−イルメチル、ＨＣ≡Ｃ−ＣＨ２−、２−メトキシエチル、３−トリフルオロメチルベンジル、ピリジン−２−もしくは３−イルメチル、２−、３−もしくは４−フルオロベンジル、２−、３−もしくは４−メトキシベンジル、２−、３−もしくは４−メチルベンジル、３−クロロ−６−メトキシベンジル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル、４−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ベンジル、２−もしくは３−（ピリジン−３−イル）ベンジル、３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンジル、４−（トリアゾール−１−イル）ベンジル、３−（モルホリン−４−イル）ベンジル、３−（ピリミジン−５−イル）ベンジル、３−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル、シクロプロピルメチル、２−シアノエチル、２−ジメチルアミノエチル、シクロヘキシル、３−もしくは４−（メチルスルホニルアミノ）ベンジル、４−（メチルスルホニルアミノメチル）ベンジル、ベンゾ−１，４−ジオキサン−６−イルメチル、モルホリン−４−イル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル、２−メチルスルファニルエチル、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル、２−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−ジエチルアミノエチル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、キノリン−５−もしくは８−イル、２−メチルスルファニルフェニル、ビフェニル−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、２−エチニルフェニルまたは１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルを表し、
Ｒ２およびＲ３はまた、それらが結合するＮ原子と共に、飽和、不飽和または芳香族の、単環式または二環式複素環を表し、これは、さらに１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を含んでもよく、無置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により１、２または３置換されており、
Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ、互いに独立して、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡまたは（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’を表し、
Ａｒは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはビフェニルを表し、そのそれぞれは、無置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＮＯ２、Ｃ≡ＣＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＣＨ（ＯＨ）Ａ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、（ＣＨ２）ｎＮＡＡｒ１、Ｏ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ１、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ１、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＡｒ１、（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＡｒ１、Ｏ（ＣＨ２）ｎＡｒ１、ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡＡ’、ＣＯＮＨＡｒ１、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＮＨＣＯＨｅｔ、ＳＯ２Ｈｅｔ、ＣＯＨｅｔおよび／または（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨにより１、２、３、４もしくは５置換されており、
Ａｒ１は、無置換であるか、またはＡ、Ｈａｌおよび／もしくはＯＡにより１、２、３、４もしくは５置換されたフェニルを表し、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、これは無置換であるか、またはＡ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、Ａｒ１、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＡ、ＣＨＯ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯベンジル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＳＯ２ＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、ＮＨＳＯ２Ａおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により１、２もしくは３置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、これは無置換であるか、もしくはＡ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌ、ＣＮおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により１もしくは２置換されていてもよく、
Ａ、Ａ’は、それぞれ、互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルであって、基中、１〜３個の非隣接ＣＨ２基がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＭｅもしくはＮＥｔにより置換されていてもよく、および／または、さらに１〜５個のＨ原子がＦ、ＯＨおよび／もしくはＣｌにより置換されていてもよいもの、Ａｌｋ１、３〜８個のＣ原子を有する環状アルキルまたはシクロアルキルアルキレンであって、基中、１〜５個のＨ原子がＦ、ＯＨおよび／またはＣｌにより置換されていてもよいものを表し、
Ａｌｋ１は、２〜６個のＣ原子を有するアルケニルまたはアルキニルを表し、
ｍは、０、１または２を表し、
ｎは、０、１、２、３または４を表す、
で表される化合物、またはこれらの薬学的に使用可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項９】
Ｒ１が、Ｈ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡＡ’、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＡｒ、ＯＡｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、ＣＯＨｅｔ、Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＳｉＡ２Ａ’、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ≡Ｃ−Ａ、ＣＨ＝ＣＨ−Ａｒ１、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、ＮＲ４Ｒ５、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＣＮ、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＡｒまたはＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨを表し、
Ｒ２が、Ｈ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＳＡまたは（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）Ａｒを表し、
Ｒ３が、Ａ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡまたは（ＣＨ２）ｎＮＨＨｅｔを表し、
Ｒ２およびＲ３がまた、それらが結合するＮ原子と共に、１，３−ジヒドロイソインドリル、アゼパニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルを表し、そのそれぞれは、無置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、および／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）により１、２または３置換されており、
Ｒ４、Ｒ５が、それぞれ、互いに独立して、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡまたは（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’を表し、
Ａｒが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはビフェニルを表し、そのそれぞれは、無置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＮＯ２、Ｃ=ＣＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＣＨ（ＯＨ）Ａ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、（ＣＨ２）ｎＮＡＡｒ１、Ｏ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ１、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ１、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＡｒ１、（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＡｒ１、Ｏ（ＣＨ２）ｎＡｒ１、ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡＡ’、ＣＯＮＨＡｒ１、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＮＨＣＯＨｅｔ、ＳＯ２Ｈｅｔ、ＣＯＨｅｔおよび／または（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨにより１、２、３、４もしくは５置換されており、
Ａｒ１が、無置換であるか、またはＡ、Ｈａｌおよび／もしくはＯＡにより１、２、３、４もしくは５置換されたフェニルを表し、
Ｈｅｔが、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ−１，４−ジオキサニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、１，３−ジヒドロイソインドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ−１，３−ジオキソリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、アゼパニル、ピロリジニルもしくはピペリジニルを表し、そのそれぞれは無置換であるか、またはＡ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、Ａｒ１、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＡ、ＣＨＯ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯベンジル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＳＯ２ＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、ＮＨＳＯ２Ａおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により１、２または３置換されており、
Ｈｅｔ１が、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリル、モルホリニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピロリジニルもしくはピペラジニルを表し、そのそれぞれは無置換であるか、またはＡ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌ、ＣＮおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により１、２または３置換されており、
Ａ、Ａ’が、それぞれ、互いに独立して、１〜６個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルであって、基中、１〜２個の非隣接ＣＨ２基がＯ、ＮＨおよび／またはＮＭｅにより置換されていてもよく、ならびに／または、さらに１〜５個のＨ原子がＦ、ＯＨおよび／もしくはＣｌにより置換されてよいもの、
または
３〜８個のＣ原子を有する環状アルキルであって、基中、１〜３個のＨ原子がＯＨにより置換されていてもよいものを表し、
ｍが、０、１または２を表し、
ｎが、０、１または２を表す、
請求項１〜８のいずれかに記載の化合物、またはこれらの薬学的に使用可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、Ｈ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡＡ’、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＡｒ、ＯＡｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、ＣＯＨｅｔ、Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＳｉＡ２Ａ’、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ≡Ｃ−Ａ、ＣＨ＝ＣＨ−Ａｒ１、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、ＮＲ４Ｒ５、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＣＮ、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＡｒまたはＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨを表し、
Ｒ２が、Ｈ、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチルまたはベンジルを表し、
Ｒ３が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、フェニル、ベンジル、フリル−２−イルメチル、ＨＣ≡Ｃ−ＣＨ２−、２−メトキシエチル、３−トリフルオロメチルベンジル、ピリジン−２−もしくは３−イルメチル、２−、３−もしくは４−フルオロベンジル、２−、３−もしくは４−メトキシベンジル、２−、３−もしくは４−メチルベンジル、３−クロロ−６−メトキシベンジル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル、４−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ベンジル、２−もしくは３−（ピリジン−３−イル）ベンジル、３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンジル、４−（トリアゾール−１−イル）ベンジル、３−（モルホリン−４−イル）ベンジル、３−（ピリミジン−５−イル）ベンジル、３−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル、シクロプロピルメチル、２−シアノエチル、２−ジメチルアミノエチル、シクロヘキシル、３−もしくは４−（メチルスルホニルアミノ）ベンジル、４−（メチルスルホニルアミノメチル）ベンジル、ベンゾ−１、４−ジオキサン−６−イルメチル、モルホリン−４−イル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル、２−メチルスルファニルエチル、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル、２−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−ジエチルアミノエチル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、キノリン−５−もしくは８−イル、２−メチルスルファニルフェニル、ビフェニル−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、２−エチニルフェニルまたは１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルを表し、
Ｒ２およびＲ３がまた、それらが結合するＮ原子と共に、１、３−ジヒドロイソインドリル、アゼパニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニルもしくはモルホリニルを表し、そのそれぞれは無置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により１、２または３置換されており、
Ｒ４、Ｒ５が、それぞれ、互いに独立して、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡまたは（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’を表し、
Ａｒが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはビフェニルを表し、そのそれぞれは無置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＮＯ２、Ｃ=ＣＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＣＨ（ＯＨ）Ａ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、（ＣＨ２）ｎＮＡＡｒ１、Ｏ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ１、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ１、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＡｒ１、（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＡｒ１、Ｏ（ＣＨ２）ｎＡｒ１、ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡＡ’、ＣＯＮＨＡｒ１、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＮＨＣＯＨｅｔ、ＳＯ２Ｈｅｔ、ＣＯＨｅｔおよび／または（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨにより１、２、３、４もしくは５置換されており、
Ａｒ１が、無置換であるか、またはＡ、Ｈａｌおよび／もしくはＯＡにより１、２、３、４もしくは５置換されたフェニルを表し、
Ｈｅｔが、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ−１，４−ジオキサニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、１，３−ジヒドロイソインドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ−１，３−ジオキソリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、アゼパニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを表し、そのそれぞれは無置換であるか、またはＨａｌ、フェニル、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯベンジル、ＣＮ、ＣＯＡ、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により１、２もしくは３置換されており、
Ｈｅｔ１が、モルホリニル、ピペリジニルまたはピロリジニルを表し、そのそれぞれは、無置換であるか、または＝Ｏ（カルボニル酸素）により１置換されており、
Ａ、Ａ’が、それぞれ、互いに独立して、１〜６個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルであって、基中、１〜２個の非隣接ＣＨ２基がＯ、ＮＨおよび／もしくはＮＭｅにより置換されてもよく、ならびに／または、さらに１〜５個のＨ原子がＦ、ＯＨおよび／もしくはＣｌにより置換されてもよいもの、
または、
３〜８個のＣ原子を有する環状アルキルであって、基中、１〜３個のＨ原子がＯＨにより置換されてもよいものを表し
ｍが、０、１または２を表し、
ｎが、０、１または２を表す、
請求項１〜９のいずれかに記載の化合物、またはこれらの薬学的に使用可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物。
【請求項１１】
以下の群から選択される化合物、またはこれらの薬学的に使用可能な塩、溶媒和物もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物。
【表１】
0005457343.tif 000155
【表２】
0005457343.tif 000156
【表３】
0005457343.tif 000157
【表４】
0005457343.tif 000158
【表５】
0005457343.tif 000159
【表６】
0005457343.tif 000160
【表７】
0005457343.tif 000161
【表８】
0005457343.tif 000162
【表９】
0005457343.tif 000163
【表１０】
0005457343.tif 000164
【表１１】
0005457343.tif 000165
【表１２】
0005457343.tif 000166
【表１３】
0005457343.tif 000167
【表１４】
0005457343.tif 000168
【表１５】
0005457343.tif 000169
【表１６】
0005457343.tif 000170
【表１７】
0005457343.tif 000171
【表１８】
0005457343.tif 000172
【表１９】
0005457343.tif 000173
【表２０】
0005457343.tif 000174
【表２１】
0005457343.tif 000175
【表２２】
0005457343.tif 000176
【表２３】
0005457343.tif 000177
【表２４】
0005457343.tif 000178
【表２５】
0005457343.tif 000179
【表２６】
0005457343.tif 000180
【表２７】
0005457343.tif 000181
【表２８】
0005457343.tif 000182
【表２９】
0005457343.tif 000183
【表３０】
0005457343.tif 000184
【表３１】
0005457343.tif 000185
【表３２】
0005457343.tif 000186
【請求項１２】
請求項１〜１１のいずれかに記載の式Ｉで表される化合物もしくはその薬学的に利用可能な溶媒和物、塩またはその立体異性体の製造方法であって、
ａ）式ＩＩ
【化３】
0005457343.tif 000187
式中、Ｒ１は請求項１に示す意味を有し、
およびＬは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、または、遊離の、もしくは反応的に修飾されたＯＨ基を表す、
で表される化合物を、
式ＩＩＩ
ＮＨＲ２Ｒ３    ＩＩＩ
式中、
Ｒ２およびＲ３は請求項１に示す意味を有する、
で表される化合物と反応させること、
または、
ｂ）式ＩＶ
【化４】
0005457343.tif 000188
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は請求項１に示す意味を有する、
で表される化合物を、１，３−ビス（トリアルキルシリル）カルボジイミドと反応させること、
または、
ｃ）式Ｉで表される化合物におけるラジカルＲ１を、他のラジカルＲ１に、
ｉ）ニトロ基のアミノ基への還元
ｉｉ）エステル基のカルボキシル基への加水分解
ｉｉｉ）アルデヒド基のアルキル化アミンへの還元アミノ化による変換
ｉｖ）カルボキシル基のスルホンアミドカルボニル基への変換
ｖ）酸塩化物のアミドへの変換
ｖｉ）ハロゲン原子のアリールまたはアルキルラジカルとの交換
ｖｉｉ）２重結合の水素化
ｖｉｉｉ）エーテルの開裂
ｉｘ）ハロゲン原子と、アリールラジカルとの置換（スズキカップリング）
ｘ）ハロゲン原子と、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシまたはアリールオキシ基との置換 
により変換すること、
および／または式Ｉで表される塩基または酸をその塩の１つに変換することを特徴とする、前記方法。
【請求項１３】
少なくとも１つの請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物および／またはその薬学的に使用し得る塩、溶媒和物および／または立体異性体、ならびに／あるいはそれらの全ての比率での混合物、ならびに任意に賦形剤および／またはアジュバントを含む医薬。
【請求項１４】
請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物、またはその薬学的に利用可能な溶媒和物もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物の、ＨＳＰ９０の阻害、調節および／または調整が関与する疾患の処置および／または予防のための医薬の製造のための使用。
【請求項１５】
請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に利用可能な溶媒和物もしくは立体異性体、またはすべての比率でのこれらの混合物の、腫瘍性疾患、ウイルス性疾患の処置または予防のための、移植、炎症誘発性疾患、嚢胞性線維症、脈管形成が関与する疾患、感染症、自己免疫疾患、虚血、線維形成疾患における免疫抑制のための、神経再生の促進のための、癌、腫瘍細胞の増殖および腫瘍の転移阻害のための、化学治療により引き起こされる毒性に対する正常細胞の保護のための、誤ったタンパク質の折りたたみまたは凝集が主要な原因因子である疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項１４に記載の使用。
【請求項１６】
腫瘍性疾患が、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、大腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、骨髄癌、気管支原生癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、脳室上衣細胞腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、およびＨ鎖病である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１７】
ウイルス性疾患のウイルス病原体が、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、インフルエンザ、水痘、アデノウイルス、Ｉ型単純ヘルペス（ＨＳＶ−Ｉ）、ＩＩ型単純ヘルペス（ＨＳＶ−ＩＩ）、牛疫、ライノウイルス、エコーウイルス、ロタウイルス、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、パピローマウイルス、パポバウイルス、サイトメガロウイルス、エキノウイルス、アルボウイルス、ハンタウイルス、コクサッキーウイルス、耳下腺炎ウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、ポリオウイルス、ヒトＩ型免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−Ｉ）およびヒトＩＩ型免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−ＩＩ）からなる群から選択される、請求項１５に記載の使用。
【請求項１８】
炎症誘発性疾患が、関節リューマチ、敗血症、喘息、多発性硬化症、１型糖尿病、紅斑性狼瘡、乾癬および炎症性腸疾患である、請求項１５に記載の使用。
【請求項１９】
脈管形成が関与する疾患が、糖尿病性網膜症、血管腫、子宮内膜症および腫瘍脈管形成である、請求項１５に記載の使用。
【請求項２０】
線維形成疾患が、硬化性皮膚炎、多発性筋炎、全身性狼瘡、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎および肺線維症である、請求項１５に記載の使用。
【請求項２１】
誤ったタンパク質の折りたたみまたは凝集が主要な原因因子である疾患が、スクレイピー、クロイツフェルト−ヤコブ病、ハンチントン病またはアルツハイマー病である、請求項１５に記載の使用。
【請求項２２】
少なくとも１つの請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物および／またはこれらの薬学的に利用可能な溶媒和物および／または立体異性体、ならびに／あるいはそれらの全ての比率での混合物ならびに少なくとも１つのさらなる医薬活性成分を含む、医薬。
【請求項２３】
（ａ）有効量の請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物および／または、この薬学的に使用可能な溶媒和物および／または立体異性体、ならびに／あるいはそれらの全ての比率での混合物、
および
（ｂ）有効量のさらなる医薬活性成分
の個別のパックからなるセット（キット）。
【請求項２４】
式ＩＶ
【化５】
0005457343.tif 000189
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡＡ’、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＡｒ、ＯＡｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、ＣＯＨｅｔ、Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＳｉＡ２Ａ’、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ≡Ｃ−Ａ、ＣＨ＝ＣＨ−Ａｒ１、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、ＮＲ４Ｒ５、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＣＮ、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＡｒまたはＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨを表し、
Ｒ２は、Ｈ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＳＡまたは（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）Ａｒを表し、
Ｒ３は、Ａ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡまたは（ＣＨ２）ｎＮＨＨｅｔを表し、
Ｒ２およびＲ３はまた、それらが結合したＮ原子と共に、飽和、不飽和または芳香族の、単環式もしくは二環式複素環を表し、これは、さらに１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を含んでもよく、無置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）によって１、２または３置換されており、
Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ、互いに独立して、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡまたは（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’を表し、
Ａｒは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはビフェニルを表し、そのそれぞれは、無置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＮＯ２、Ｃ=ＣＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＣＨ（ＯＨ）Ａ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、（ＣＨ２）ｎＮＡＡｒ１、Ｏ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ１、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ１、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＡｒ１、（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＡｒ１、Ｏ（ＣＨ２）ｎＡｒ１、ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡＡ’、ＣＯＮＨＡｒ１、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＮＨＣＯＨｅｔ、ＳＯ２Ｈｅｔ、ＣＯＨｅｔおよび／または（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨにより１、２、３、４もしくは５置換されており、
Ａｒ１は、無置換であるか、またはＡ、Ｈａｌおよび／もしくはＯＡにより１、２、３、４もしくは５置換されたフェニルを表し、
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、これはＡ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、Ａｒ１、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＡ、ＣＨＯ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯベンジル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＳＯ２ＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、ＮＨＳＯ２Ａおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により１、２もしくは３置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、これは無置換であるか、またはＡ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌ、ＣＮおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により１もしくは２置換されていてもよく、
Ａ、Ａ’は、それぞれ、互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルであって、基中、１〜３個の非隣接ＣＨ２基がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＭｅもしくはＮＥｔにより置換されていてもよく、ならびに／または、さらに１〜５個のＨ原子がＦ、ＯＨおよび／もしくはＣｌにより置換されていてもよいもの、Ａｌｋ１、３〜８個のＣ原子を有する環状アルキルまたはシクロアルキルアルキレンであって、基中、１〜５個のＨ原子がＦ、ＯＨおよび／またはＣｌにより置換されていてもよいものを表し、
Ａｌｋ１は、２〜６個のＣ原子を有するアルケニルまたはアルキニルを表し、
ｍは、０、１または２を表し、
ｎは、０、１、２、３または４を表す、
で表される化合物、またはその塩。
【請求項２５】
Ｒ１が、Ｈ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡＡ’、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＡｒ、ＯＡｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、ＣＯＨｅｔ、Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＳｉＡ２Ａ’、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ≡Ｃ−Ａ、ＣＨ＝ＣＨ−Ａｒ１、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、ＮＲ４Ｒ５、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＣＮ、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＡｒもしくはＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨを表し、
Ｒ２が、Ｈ、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチルまたはベンジルを表し、
Ｒ３が、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、フェニル、ベンジル、フリル−２−イルメチル、ＨＣ=Ｃ−ＣＨ２−、２−メトキシエチル、３−トリフルオロメチルベンジル、ピリジン−２−もしくは３−イルメチル、２−、３−もしくは４−フルオロベンジル、２−、３−もしくは４−メトキシベンジル、２−、３−もしくは４−メチルベンジル、３−クロロ−６−メトキシベンジル、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル、４−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ベンジル、２−もしくは３−（ピリジン−３−イル）ベンジル、３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンジル、４−（トリアゾール−１−イル）ベンジル、３−（モルホリン−４−イル）ベンジル、３−（ピリミジン−５−イル）ベンジル、３−（モルホリン−４−イルメチル）−ベンジル、シクロプロピルメチル、２−シアノエチル、２−ジメチルアミノエチル、シクロヘキシル、３−もしくは４−（メチルスルホニルアミノ）ベンジル、４−（メチルスルホニルアミノメチル）ベンジル、ベンゾ−１，４−ジオキサン−６−イルメチル、モルホリン−４−イル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル、２−メチルスルファニルエチル、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル、２−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−ジエチルアミノエチル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、キノリン−５−もしくは８−イル、２−メチルスルファニルフェニル、ビフェニル−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、２−エチニルフェニルまたは１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルを表し、
Ｒ２およびＲ３がまた、それらが結合するＮ原子と共に、１，３−ジヒドロイソインドリル、アゼパニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニルもしくはモルホリニルを表し、そのそれぞれは、無置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により１、２または３置換されており、
Ｒ４、Ｒ５が、それぞれ、互いに独立して、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡまたは（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’を表し、
Ａｒが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはビフェニルを表し、そのそれぞれは、無置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＮＯ２、Ｃ≡ＣＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＣＨ（ＯＨ）Ａ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、（ＣＨ２）ｎＮＡＡｒ１、Ｏ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ１、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ１、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＡｒ１、（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＡｒ１、Ｏ（ＣＨ２）ｎＡｒ１、ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡＡ’、ＣＯＮＨＡｒ１、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＮＨＣＯＨｅｔ、ＳＯ２Ｈｅｔ、ＣＯＨｅｔおよび／または（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨにより１、２、３、４もしくは５置換されており、
Ａｒ１が、無置換であるか、またはＡ、Ｈａｌおよび／またはＯＡにより１、２、３、４もしくは５置換されたフェニルを表し、
Ｈｅｔが、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ−１，４−ジオキサニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、１，３−ジヒドロイソインドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ−１，３−ジオキソリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、アゼパニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを表し、そのそれぞれが、Ｈａｌ、フェニル、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯベンジル、ＣＮ、ＣＯＡ、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により１、２もしくは３置換されており、
Ｈｅｔ１が、モルホリニル、ピペリジニルまたはピロリジニルを表し、そのそれぞれは、無置換であるか、または＝Ｏ（カルボニル酸素）により１置換されており、
Ａ、Ａ’が、それぞれ、互いに独立して、１〜６個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルであって、基中、１〜２個のＣＨ２基がＯ、ＮＨおよび／もしくはＮＭｅにより置換されていてもよく、ならびに／または、さらに１〜５個のＨ原子がＦ、ＯＨおよび／もしくはＣｌにより置換されてもよいもの、
または、
３〜８個のＣ原子を有する環状アルキルであって、基中、１〜３個のＨ原子がＯＨにより置換されてもよいもの
を表し、
ｍが、０、１または２を表し、
ｎが、０、１または２を表す、
請求項２４に記載の化合物、またはその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の背景
本発明は、価値ある特性を有する新規化合物、特に医薬の製造に用いることができる化合物を見出すとの目的に基づく。
本発明は、ＨＳＰ９０の阻害、調節および／または調整が関与する化合物に関し、さらにこれら化合物を含む医薬組成物に関し、およびＨＳＰ９０が関与する疾患の処置のための前記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞におけるタンパク質の正しい折りたたみ(folding)および立体配座(conformation)は、分子シャペロンにより確保されており、タンパク質の合成と分解の間の平衡を調節するのに重要である。シャペロンは、例えば細胞増殖およびアポトーシスなどの、細胞の多くの中心的機能の調節に重要である（Jolly
and Morimoto, 2000；Smith et al., 1998; Smith, 2001）。
【０００３】
熱ショックタンパク質
組織の細胞は、例えば熱、低酸素、酸化ストレスなどの外的ストレス、または例えば重金属もしくはアルコールなどの毒性物質に対して、「熱ショックタンパク質（ＨＳＰ）」の名称で知られている多数のシャペロンを活性化させて反応する。ＨＳＰの活性化は、かかるストレス因子による損傷から細胞を保護し、生理学的状態の回復を促進し、細胞のストレス耐性状態をもたらす。ＨＳＰにより促進される、外的ストレスに対するこの最初に発見された防御機構に加えて、時とともに、個別のＨＳＰに対し、さらなる重要なシャペロン機能がストレスのない通常状態において記載されている。したがって種々のＨＳＰは、例えば、細胞の生物学的に重要な多数のタンパク質の、正しい折りたたみ、細胞内局在や機能、または調節された分解などを調節している。ＨＳＰは、異なる細胞においてその細胞発現や機能、局在化が異なる個別の遺伝子産物を有する、遺伝子ファミリーを形成する。ファミリー内での名称および分類は、その分子量に基づき、例えばＨＳＰ２７、ＨＳＰ７０、およびＨＳＰ９０などである。
【０００４】
いくつかのヒト疾患は、タンパク質の誤った折りたたみ（例えばTytell et al., 2001；Smith et al., 1998の概説を参照）に基づく。シャペロンに依存したタンパク質の折りたたみの機構に関わる治療法の開発は、したがって、そのようなケースにおいて有用となり得る。例えば、誤った折りたたみのタンパク質は、アルツハイマー病、プリオン病またはハンチントン症候群の場合には、神経変性の進行を伴うタンパク質の凝集をもたらす。誤った折りたたみのタンパク質はまた、野生型機能の消失ももたらし、その結果、分子および生理学的機能の誤った調節が生じる。
【０００５】
ＨＳＰは、腫瘍疾患においても重要性を有する。例えば、ある種のＨＳＰの発現が、腫瘍の進行ステージと相関することが指摘されている（Martin et al.,
2000；Conroy et al., 1996；Kawanishi et al., 1999；Jameel et al., 1992；Hoang et
al., 2000；Lebeau et al., 1991）。
ＨＳＰ９０が細胞の多数の中心的発癌性シグナル伝達経路に関与し、癌阻害活性を有するある天然の産物がＨＳＰ９０を標的とするとの事実は、ＨＳＰ９０の機能の阻害が、腫瘍疾患の処置に感受性があるであろうと考えさせる。ＨＳＰ９０阻害剤である、ゲルダナマイシンの誘導体１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）は、現在臨床試験されている。
【０００６】
ＨＳＰ９０
ＨＳＰ９０は、全細胞タンパク質質量の約１〜２％を占める。これは通常、細胞内で二量体の形態であり、タンパク質の多様性に関与し、いわゆるコシャペロンである（例えばPratt,
1997参照）。ＨＳＰ９０は細胞の活力に不可欠であり（Young et al., 2001）、細胞ストレスに対する応答において、その天然の折りたたみが熱ショックなどの外的ストレスにより変更させられた多くのタンパク質と相互作用することにより、重要な役割を果たして、元の折りたたみを回復させるか、またはタンパク質の凝集を妨げる（Smith
et al., 1998）。
【０００７】
ＨＳＰ９０は、おそらくは、突然変異による誤ったタンパク質の折りたたみを正すことによって、突然変異の効果に対する緩衝装置としても重要であるとの指摘がある（Rutherford
and Lindquist, 1998）。さらに、ＨＳＰ９０は、調節的な重要性も有する。生理学的条件下において、ＨＳＰ９０は、その相同体と共に細胞小胞体ＧＲＰ９４において、立体配座の安定性を保証するため、および種々の重要なクライアントタンパク質を成熟させるための、細胞の平衡にも関与する。これらは、３つのグループに分けられる：ステロイドホルモン、Ｓｅｒ／Ｔｈｒまたはチロシンキナーゼの受容体（例えばＥＲＢＢ２、ＲＡＦ−１、ＣＤＫ４およびＬＣＫ）；および例えば変異ｐ５３などの、種々のタンパク質のコレクション；またはテロメラーゼｈＴＥＲＴの触媒サブユニット。これらタンパク質の各々は、細胞の生理学的および生化学的プロセスの調節に重要な役割を果たす。ヒトにおける保存されたＨＳＰ９０ファミリーは、４つの遺伝子からなる：細胞質ＨＳＰ９０α、誘導性ＨＳＰ９０βアイソフォーム（Hickey
et al., 1989）、細胞小胞体のＧＲＰ９４（Argon et al., 1999）、およびミトコンドリアマトリクスのＨＳＰ７５／ＴＲＡＰ１（Felts
et al., 2000）。ファミリーの全メンバーは、作用の類似モードを有するが、しかし、その細胞内での局在化に応じて、異なるクライアントタンパク質に結合する。例えば、ＥＲＢＢ２はＧＲＰ９４の特異的なクライアントタンパク質であり（Argon
et al., 1999）、一方腫瘍壊死因子の１型受容体（ＴＮＦＲ１）または網膜芽細胞腫タンパク質（Ｒｂ）は、ＴＲＡＰ１のクライアントであることが見出された（Song
et al., 1995；Chen et al., 1996）。
【０００８】
ＨＳＰ９０は、多数のクライアントタンパク質および調節タンパク質との多くの複雑な相互作用に関与する（Smith, 2000）。正確な分子的詳細はまだ明らかにされていないが、近年の生化学的実験およびＸ線結晶学の支援による研究により、次第にＨＳＰ９０のシャペロン機能の詳細が解読できるようになってきた（Prodromou
et al., 1997；Stebbins et al., 1997）。それにより、ＨＳＰ９０は、ＡＴＰ依存性分子シャペロンであり（Prodromou et
al, 1997）、二量体化がＡＴＰ加水分解に重要である。ＡＴＰの結合はドーナツ型の二量体構造の形成をもたらし、この中で２つのＮ末端ドメインが互いに密接に接触して、立体配座におけるスイッチとして作用する（Prodromou
and Pearl, 2000）。
【０００９】
既知のＨＳＰ９０阻害剤
発見された第１のクラスのＨＳＰ９０阻害剤は、化合物ハービマイシンＡおよびゲルダナマイシンを伴うベンゾキノンアンサマイシンであった。最初に、ｖ−Ｓｒｃオンコジーンによる形質転換により誘発された、線維芽細胞における悪性表現型の復帰突然変異（reversion）が、それらと共に発見された（Uehara
et al., 1985）。
次に強力な抗腫瘍活性が、in vitro（Schulte et al., 1998）で、およびin vivoの動物モデルにおいて（Supko et al.,
1995）実証された。
【００１０】
そして免疫沈降および親和性マトリクスの研究により、ゲルダナマイシンの作用の主要なメカニズムに、ＨＳＰ９０への結合が関与することが示された（Whitesell
et al., 1994；Schulte and Neckers, 1998）。さらに、Ｘ線結晶学研究により、ゲルダナマイシンがＡＴＰ結合部位に関して競合し、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性を阻害することが示された（Prodromou
et al., 1997；Panaretou et al., 1998）。これは、クライアントタンパク質に対するシャペロンとして機能するその特性により、多量体ＨＳＰ９０複合体の形成を妨害する。その結果、クライアントタンパク質がユビキチン−プロテアソーム経路を介して分解される。
【００１１】
ゲルダナマイシン誘導体１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）は、ＨＳＰ９０の阻害下においても不変の特性、すなわちクライアントタンパク質の分解ならびに、細胞培養物中および異種移植腫瘍モデルにおける抗腫瘍活性（Schulte
et al, 1998；Kelland et al, 1999）を示したが、しかし、ゲルダナマイシンよりも顕著に低い肝臓毒性を有していた（Page et
all 1997）。１７ＡＡＧは現在、第Ｉ／ＩＩ相の臨床試験中である。
大環状抗生物質であるラディシコールも同様に、線維芽細胞のｖ−Ｓｒｃおよびｖ−Ｈａ−Ｒａｓ誘発性の悪性表現型の復帰突然変異を示す（Kwon et all
1992；Zhao et al, 1995）。ラディシコールは、ＨＳＰ９０の阻害の結果、多数のシグナルタンパク質を分解する（Schulte et al.,
1009）。Ｘ線結晶解析により、ラディシコールも同様にＨＳＰ９０のＮ末端ドメインに結合し、内因性ＡＴＰアーゼ活性を抑制することが示された（Roe et
al., 1998）。
【００１２】
クマリン型の抗生物質は、知られているように、バクテリア内のＨＳＰ９０相同体ＤＮＡギラーゼのＡＴＰ結合部位に結合する。クマリンであるノボビオシンは、ＨＳＰ９０のカルボキシ末端、すなわち、ＨＳＰ９０のＮ末端に結合するベンゾキノン−アンサマイシンおよびラディシコールとは別のＨＳＰ９０の部位に結合する（Marcu
et al., 2000b）。
ノボビオシンによるＨＳＰ９０の阻害は、多数のＨＳＰ９０依存性シグナルタンパク質の分解を引き起こす（Marcu et al., 2000a）。
例えばＥＲＢＢ２などのシグナルタンパク質の分解は、プリン由来のＨＳＰ９０阻害剤であるＰＵ３を用いて実証された。ＰＵ３は、乳癌細胞系において細胞周期の停止および分化を引き起こす（Chiosis
et al., 2001）。
【００１３】
治療標的としてのＨＳＰ９０
腫瘍の表現型において非常に重要である多数のシグナル伝達経路の調節にＨＳＰ９０が関わっていること、またある天然産物が、ＨＳＰ９０の活性の阻害を通してそれらの生物学的効果を発揮するとの発見により、現在ＨＳＰ９０は、腫瘍治療剤の開発の新規な標的として試験されている（Neckers
et al., 1999）。
【００１４】
ゲルダナマイシン１７ＡＡＧおよびラディシコールの主要なメカニズムには、ＡＴＰの、タンパク質のＮ末端のＡＴＰ結合部位への結合の阻害、およびその結果としての、ＨＳＰ９０の内因性ＡＴＰアーゼ活性の阻害が含まれる（例えばProdromou
et al., 1997；Stebbins et al., 1997；Panaretou et al., 1998を参照のこと）。ＨＳＰ９０のＡＴＰアーゼ活性の阻害は、コシャペロンの動員を妨げ、ＨＳＰ９０ヘテロ複合体の形成を有利にし、これは、クライアントタンパク質を、ユビキチン−プロテアーゼ経路を介して分解させる（例えばNeckers
et al., 1999；Kelland et al., 1999を参照のこと）。ＨＳＰ９０阻害剤を用いて腫瘍細胞を処置することにより、細胞増殖、細胞周期およびアポトーシスの調節などのプロセスに対して、基本的な重要性を有する重要なタンパク質の選択的分解がもたらされる。これらのプロセスは、腫瘍においてはしばしば調節が解除される（例えばHostein
et al., 2001参照）。ＨＳＰ９０の阻害剤の開発についての魅力的な理論的根拠は、強力な腫瘍治療活性が、形質転換された表現型に関連する多数のタンパク質の同時分解により実現できることである。
【００１５】
詳細には、本発明は、ＨＳＰ９０を阻害、調節および／または調整する化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、およびＨＳＰ９０が誘発する疾患の処置のためのこれらの使用に関し、前記疾患とは例えば以下である：腫瘍疾患、ウイルス疾患、例えばＢ型肝炎（Waxman,
2002）；移植における免疫抑制（Bijlmakers, 2000およびYorgin, 2000）；炎症誘発性疾患（Bucci, 2000）、例えば関節リューマチ、喘息、多発性硬化症、１型糖尿病、紅斑性狼瘡（エリテマトーデス）、乾癬および炎症性腸疾患；嚢胞性線維症（Fuller,
2000）；脈管形成が関与する疾患（Hur, 2002およびKurebayashi, 2001）、例えば糖尿病性網膜症、血管腫、子宮内膜症、および腫瘍脈管形成；感染症；自己免疫疾患；虚血；神経再生の促進（Rosen
et al., WO 02/09696；Degranco et al., WO 99/51223；Gold, US 6,210,974 B1）；線維形成疾患（fibrogenetic
disease）、例えば、硬化性皮膚炎、多発性筋炎、全身性狼瘡、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎、および肺線維症（Strehlow, WO 02/02123）。
【００１６】
本発明はまた、本発明による化合物の、化学療法による毒性から正常細胞を保護するための使用に、および、タンパク質の誤った折りたたみまたは凝集が主要な原因因子である疾患、例えば、スクレイピー、クロイツフェルト−ヤコブ病、ハンチントン病またはアルツハイマー病（Sittler,
Hum. Mol. Genet., 10, 1307,
2001；Tratzelt et al.,
Proc. Nat. Acad. Sci., 92, 2944, 1995；Winklhofer
et al., J. Biol. Chem., 276, 45160, 2001）における使用に関する。WO 01/72779には、プリン化合物およびその使用であって、ＧＲＰ９４（ＨＳＰ９０の相同体またはパラログ（paralogue））誘発性の疾患、例えば腫瘍疾患などの、癌組織が以下からから選択される肉腫または癌腫を含むものの処置のための、前記使用について記載されている：線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、
【００１７】
滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、大腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、骨髄癌（bone marrow carcinoma）、気管支原生癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、頸部癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、脳室上衣細胞腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、およびＨ鎖病。
【００１８】
ＷＯ  ０１／７２７７９にはさらに、その中で言及されている化合物の、ウイルス疾患の処置のための使用が開示されており、ここでウイルス病原体は、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、インフルエンザ、水痘、アデノウイルス、Ｉ型単純ヘルペス（ＨＳＶ−Ｉ）、ＩＩ型単純ヘルペス（ＨＳＶ−ＩＩ）、牛疫、ライノウイルス、エコーウイルス、ロタウイルス、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、パピローマウイルス、パポバウイルス、サイトメガロウイルス、エキノウイルス、アルボウイルス、ハンタウイルス、コクサッキーウイルス、耳下腺炎ウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、ポリオウイルス、ヒトＩ型免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−Ｉ）およびヒトＩＩ型免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−ＩＩ）からなる群から選択される。
【００１９】
ＷＯ  ０１／７２７７９にはさらに、その中で言及されている化合物の、ＧＲＰ９４の調節のための使用が開示されており、ここで調節された生物学的ＧＲＰ９４活性は、個人における免疫反応、小胞体からのタンパク質輸送、低酸素／無酸素ストレスからの回復、栄養失調からの回復、熱ストレスからの回復、もしくはこれらの組合せを引き起こし、および／または、ここで疾患が、癌、感染症、小胞体からのタンパク質輸送の破壊に関連する疾患、虚血／再灌流に関連する疾患の種類、もしくはこれらの組合せである場合であり、ここで虚血／再灌流に関連する疾患が、心停止、アジストリーおよび心室性不整脈遅延、心臓手術、心肺バイパス手術、臓器移植、脊髄外傷、頭部外傷、卒中、血栓塞栓性卒中、出血性脳卒中、脳血管けいれん、低血圧、低血糖、てんかん重積症、てんかん発作、不安神経症、統合失調症、神経変性疾患、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側策硬化症（ＡＬＳ）もしくは新生児ストレスの結果生じた場合である。
【００２０】
最後に、ＷＯ  ０１／７２７７９には、ＧＲＰ９４タンパク質調節剤の有効量の、個人の組織部位において虚血状態への続く細胞反応を変化させるための医薬の製造のための使用であって、該組織部位の細胞のＧＲＰ９４タンパク質調節剤による処置により、細胞内でのＧＲＰ９４活性を、続く虚血状態への細胞反応を変化させる程度に高めるための前記使用が記載されており、ここで続く虚血状態は好ましくは、心停止、アジストリーおよび心室性不整脈遅延、心臓手術、心肺バイパス手術、臓器移植、脊髄外傷、頭部外傷、卒中、血栓塞栓性卒中、出血性脳卒中、脳血管けいれん、低血圧、低血糖、てんかん重積症、てんかん発作、不安神経症、統合失調症、神経変性疾患、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側策硬化症（ＡＬＳ）または新生児ストレスによるものであり、またはここで、組織部位は移植についてのドナーの組織である。
【００２１】
A. Kamal et al.によるTrends in Molecular Medicine, Vol. 10 No. 6 June 2004には、ＨＳＰ９０活性化の、特に中枢神経系の疾患および循環器疾患の処置のための、治療的および診断的用途が記載されている。
したがって、ＨＳＰ９０を特異的に阻害、調節および／または調整する小化合物の同定は望ましく、本発明の目的である。
【００２２】
本発明の化合物およびその塩類が、良好に耐容されつつ、非常に価値ある薬理学的特性を有することが見出された。特に、それらはＨＳＰ９０阻害特性を示す。
したがって本発明は、前記疾患の処置および／または予防における医薬および／または医薬活性成分としての本発明の化合物の、前記疾患の処置および／または予防のための薬剤の製造のための使用に、ならびにまた、前記疾患の処置のための方法であって、１または２以上の本発明の化合物を、かかる投与が必要な患者に投与することを含む前記方法に関する。
【００２３】
宿主または患者は、任意の哺乳類種に属してよく、例えば、霊長類種、特にヒト；マウス、ラットおよびハムスターを含むげっ歯類；ウサギ、ウマ、ウシ、イヌ、ネコなどである。動物モデルは、実験的研究において興味深く、ここで動物モデルはヒト疾患の処置のためのモデルを提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２４】
ＷＯ００／５３１６９はクマリンまたはクマリン誘導体を用いたＨＳＰ９０阻害を記載している。
ＷＯ０３／０４１６４３  Ａ２はＨＳＰ９０阻害ゼアララノール誘導体を記載している。ＨＳＰ９０阻害インドール誘導体はＷＯ０６／０１０５９５およびＷＯ０２／０８３６４８から知られている。
【００２５】
さらなる文献：
【表１】
0005457343.tif 000002
【００２６】
【表２】
0005457343.tif 000003
【００２７】
【表３】
0005457343.tif 000004
【００２８】
【表４】
0005457343.tif 000005
【００２９】
【表５】
0005457343.tif 000006
【００３０】
【表６】
0005457343.tif 000007
【００３１】
【表７】
0005457343.tif 000008
【００３２】
【表８】
0005457343.tif 000009
【発明の概要】
【００３３】
本発明は式Ｉ
【化１】
0005457343.tif 000010
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡＡ’、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＡｒ、ＯＡｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、ＣＯＨｅｔ、Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＳｉＡ２Ａ’、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ≡Ｃ−Ａ、ＣＨ＝ＣＨ−Ａｒ１、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、ＮＲ４Ｒ５、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＣＮ、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＡｒまたはＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨを表し、
Ｒ２は、Ｈ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＳＡまたは（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）Ａｒを表し、
Ｒ３は、Ａ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡまたは（ＣＨ２）ｎＮＨＨｅｔを表し、
【００３４】
Ｒ２およびＲ３はまた、それらが結合するＮ原子と共に飽和、不飽和または芳香族の単環式または二環式複素環を表し、これはさらに１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を含んでもよく、無置換であるか、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により１、２または３置換されており、
Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ、互いに独立して、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡまたは（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’を表し、
Ａｒは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはビフェニルを表し、そのそれぞれは無置換であるか、Ａ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＮＯ２、Ｃ=ＣＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＣＨ（ＯＨ）Ａ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、（ＣＨ２）ｎＮＡＡｒ１、Ｏ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ１、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ１、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＡｒ１、（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＡｒ１、Ｏ（ＣＨ２）ｎＡｒ１、ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡＡ’、ＣＯＮＨＡｒ１、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＮＨＣＯＨｅｔ、ＳＯ２Ｈｅｔ、ＣＯＨｅｔおよび／または（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨにより１、２、３、４もしくは５置換されており、
Ａｒ１は、無置換の、またはＡ、Ｈａｌおよび／もしくはＯＡにより１、２、３、４もしくは５置換されたフェニルを表し、
【００３５】
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、これは無置換であるか、またはＡ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、Ａｒ１、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＡ、ＣＨＯ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯベンジル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＳＯ２ＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、ＮＨＳＯ２Ａおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により１、２もしくは３置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、これは無置換であるか、またはＡ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌ、ＣＮおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により１もしくは２置換されていてもよく、
【００３６】
Ａ、Ａ’は、それぞれ、互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルであって、基中、１〜３個の非隣接ＣＨ２基はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＭｅもしくはＮＥｔにより置換されていてもよく、ならびに／または、さらに１〜５個のＨ原子がＦ、ＯＨおよび／もしくはＣｌにより置換されていてもよいもの、Ａｌｋ１、３〜８個のＣ原子を有する環状アルキルまたはシクロアルキレンであって、基中、１〜５個のＨ原子がＦ、ＯＨおよび／またはＣｌにより置換されていてもよいものを表し、
Ａｌｋ１は２〜６個のＣ原子を有するアルケニルまたはアルキニルを表し、
ｍは、０、１または２を表し、
ｎは、０、１、２、３または４を表す、
で表される化合物、薬学的に利用可能な誘導体、溶媒和物、塩およびその立体異性体、ならびに全ての比でのその混合物に関する。
【００３７】
本発明は式Ｉで表される化合物およびその塩、ならびに式Ｉで表される化合物ならびに薬学的に利用可能な誘導体、溶媒和物、塩およびその立体異性体の製造方法であって、
【００３８】
ａ）式ＩＩ
【化２】
0005457343.tif 000011
式中、
Ｒ１は請求項１に示される意味を有し、およびＬは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉもしくは遊離または反応的に修飾されたＯＨ基を表す、
で表される化合物を、
式ＩＩＩ
ＮＨＲ２Ｒ３          ＩＩＩ
式中、Ｒ２およびＲ３が請求項１に示される意味を有する、
で表される化合物と反応させること、
または、
ｂ）式ＩＶ
【化３】
0005457343.tif 000012
式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が請求項１に示される意味を有する
で表される化合物を、１，３−ビス（トリアルキルシリル）カルボジイミドと反応させること、
【００３９】
または、
ｃ）式Ｉで表される化合物におけるラジカルＲ１を、他のラジカルＲ１に、
それが、
ｉ）ニトロ基のアミノ基への還元
ｉｉ）エステル基のカルボキシル基への加水分解
ｉｉｉ）アルデヒド基のアルキル化アミンへの還元アミノ化による変換
ｉｖ）カルボキシル基のスルホンアミドカルボニル基への変換
ｖ）酸塩化物のアミドへの変換
ｖｉ）ハロゲン原子のアリールまたはアルキルラジカルとの交換
ｖｉｉ）２重結合の水素化
ｖｉｉｉ）エーテルの開裂
ｉｘ）ハロゲン原子とアリールラジカルとの置換（スズキカップリング）
ｘ）ハロゲン原子と、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシまたはアリールオキシ基との置換 
により変換すること、
および／または塩基または式Ｉの酸をその塩の１つに変換すること、を特徴とする前記方法に関する。
【００４０】
本発明はまた、これら化合物の立体異性体（Ｅ、Ｚ異性体）および水和物および溶媒和物に関する。化合物の溶媒和物はそれらの相互の親和力により形成する化合物への不活性溶媒分子の付加を意味すると解釈される。溶媒和物は、例えば、１もしくは２水和物またはアルコラートである。
【００４１】
薬学的に使用し得る誘導体とは、例えば、本発明の化合物の塩を意味すると解釈され、また、いわゆるプロドラッグ化合物でもある。
プロドラッグ誘導体とは、例えば、アルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドにより修飾されており、本発明の活性な化合物を生じさせるために生物内で急速に開裂する、式Ｉの化合物を意味すると解釈される。
これらはまた、例えば、Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)に記載されているように、本発明の化合物の生分解性ポリマー誘導体も含む。
【００４２】
表現「有効量」は、組織、系、動物またはヒトにおいて、例えば、研究者または医者により求められまたは望まれる、生物学的または医学的応答をもたらす医薬または医薬活性成分の量を意味する。さらに、表現「治療有効量」は、この量を受けていない対応する対象に比べて、以下の結果を生じる量を意味する：疾患、疾患ピクチャー、病態、愁訴、障害または副作用の改善された治療処置、治癒、予防または除去、あるいはまた、疾患、愁訴または障害の進行の低減。
【００４３】
用語「治療有効量」はまた、正常な生理機能を増加させるのに効果的な量も包含する。
【００４４】
本発明はまた、本発明の式Ｉの化合物の混合物、例えば、１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率の２種のジアステレオマーの混合物に関する。
これらは、特に好ましくは立体異性体化合物の混合物である。
【００４５】
１回以上生じる全てのラジカルに関し、それらの意味は互いに独立である。
本明細書中において、ラジカルおよびパラメータＲ１、Ｒ２およびＲ３は、他に明確に述べない限り、式Ｉについて示した意味を有する。
【００４６】
カルバモイルは、アミノカルボニルを表す。
ＢＯＣまたはＢｏｃは、ｔｅｒ−ブチルオキシカルボニルを表す。
ＡまたはＡ’は、好ましくは、非分枝（直鎖）状または分枝状であり、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０個のＣ原子を有するアルキルを表す。ＡまたはＡ’は、特に好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらに、ペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピルを表す。
【００４７】
ＡまたはＡ’は、非常に特に好ましくは、１、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するアルキル、好ましくはエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを表す。
Ａ，Ａ’はまた、それぞれが互いに独立して、例えば２−メトキシエチルまたは３−メチルアミノプロピルなどの、１〜３個の非隣接ＣＨ２基がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＭｅまたはＮＥｔにより置換されていてもよい、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルを表す。
【００４８】
ＡまたはＡ’はまた、環状アルキル（シクロアルキル）を表す。シクロアルキルは、好ましくはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表す。環状アルキルは、さらに好ましくはシクロプロピルメチル、シクロペンチルメチルまたはシクロヘキシルメチルを表す。
シクロアルキルアルキレンは、例えば、シクロプロピルメチレンまたはシクロヘキシルメチレンを表す。
【００４９】
ＡまたはＡ’はまた、Ａｌｋ１を表す。Ａｌｋ１は、例えばビニルまたはプロペニルなどの、２〜６原子を有するアルケニルを表す。Ａｌｋ１はまた、例えばエチニルなどのアルキニルを表す。
ｎは、好ましくは０、１または２を表す。
【００５０】
Ｒ２およびＲ３はまた、それらが結合したＮ原子と共に、好ましくは、１，３−ジヒドロイソインドリル、アゼパニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルを表し、そのそれぞれは、無置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により１、２または３置換されており、非常に特に好ましくは１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルを表す。
Ｒ２は、好ましくはＨ、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチルまたはベンジルを表す。 
【００５１】
Ｒ３は、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、フェニル、ベンジル、フリル−２−イルメチル、ＨＣ≡Ｃ−ＣＨ２−、２−メトキシエチル、３−トリフルオロメチルベンジル、ピリジン−２−もしくは３−イルメチル、２−、３−、もしくは４−フルオロベンジル、２−、３−もしくは４−メトキシベンジル、２−、３−もしくは４−メチルベンジル、３−クロロ−６−メトキシベンジル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル、４−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ベンジル、２−もしくは３−（ピリジン−３−イル）ベンジル、３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンジル、４−（トリアゾール−１−イル）ベンジル、３−（モルホリン−４−イル）ベンジル、３−（ピリミジン−５−イル）ベンジル、３−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル、シクロプロピルメチル、２−シアノエチル、２−ジメチルアミノエチル、シクロヘキシル、３もしくは４−（メチルスルホニルアミノ）ベンジル、４−（メチルスルホニルアミノメチル）ベンジル、ベンゾ−１，４−ジオキサン−６−イルメチル、モルホリン−４−イル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル、２−メチルスルファニルエチル、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル、２−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−ジエチルアミノエチル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、キノリン−５−もしくは８−イル、２−メチルスルファニルフェニル、ビフェニル−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、２−エチニルフェニルまたは１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルを表す。
【００５２】
Ａｒは、例えば、フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−トルイル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−プロピルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−イソプロピルフェニル、ｏ−、ｍ−、もしくはｐ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ヒドロキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ニトロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−メチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アセトアミドフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−メトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−エトキシカルボニルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ−エチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−フルオロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−ブロモフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−クロロフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（メチルスルホンアミド）フェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−（メチルスルホニル）フェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−シアノフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アセチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−アミノスルホニルフェニル、ｏ−、ｍ−またはｐ−カルボキシフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−カルボキシメチルフェニル、ｏ−、ｍ−もしくはｐ−カルボキシメトキシフェニル、さらに好ましくは、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−、もしくは３，５−ジフルオロフェニル、２，３−、２，４−、２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジクロロフェニル、２，３−、２，４−２，５−、２，６−、３，４−もしくは３，５−ジブロモフェニル、２，４−もしくは２，５−ジニトロフェニル、２，５−もしくは３，４−ジメトキシフェニル、３−ニトロ−４−クロロフェニル、３−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−３−クロロ−、２−アミノ−４−クロロ−、２−アミノ−５−クロロ−もしくは２−アミノ−６−クロロフェニル、２−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−もしくは３−ニトロ−４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニル、２，３−ジアミノフェニル、２，３，４−、２，３，５−、２，３，６−、２，４，６−もしくは３，４，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリメトキシフェニル、２−ヒドロキシ−３，５−ジクロロフェニル、ｐ−ヨードフェニル、３，６−ジクロロ−４−アミノフェニル、４−フルオロ−３−クロロフェニル、２−フルオロ−４−ブロモフェニル、２，５−ジフルオロ−４−ブロモフェニル、３−ブロモ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニル、３−フルオロ−４−メトキシフェニル、３−アミノ−６−メチルフェニル、３−クロロ−４−アセトアミドフェニルまたは２，５−ジメチル−４−クロロフェニルを表す。
【００５３】
さらなる置換に関係なく、Ｈｅｔは、例えば、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは−５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イルまたは２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イルを表す。
【００５４】
複素環ラジカルはまた、部分的にまたは完全に水素化されていてもよい。したがって、Ｈｅｔはまた、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルもしくは、また３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、さらに好ましくは２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルも表し得る。
【００５５】
Ｈｅｔは好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ−１，４−ジオキサニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、１，３−ジヒドロイソインドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ−１，３−ジオキソリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、アゼパニル、ピロリジニルもしくはピペリジニルを表し、そのそれぞれは、無置換であるか、もしくは、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、Ａｒ１、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＡ、ＣＨＯ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯベンジル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＳＯ２ＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、ＮＨＳＯ２Ａおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により１、２もしくは３置換されている。
【００５６】
さらなる置換に関係なく、Ｈｅｔ１は、例えば、２−もしくは３−フリル、２−もしくは３−チエニル、１−、２−もしくは３−ピロリル、１−、２−、４−もしくは５−イミダゾリル、１−、３−、４−もしくは５−ピラゾリル、２−、４−もしくは５−オキサゾリル、３−、４−もしくは５−イソキサゾリル、２−、４−もしくは５−チアゾリル、３−、４−もしくは５−イソチアゾリル、２−、３−もしくは４−ピリジル、２−、４−、５−もしくは６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−もしくは−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−もしくは５−イル、１−もしくは５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−もしくは−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−もしくは−５−イル、１，３，４−チアゾール−２−もしくは−５−イル、１，２，４−チアゾール−３−もしくは−５−イル、１，２，３−チアゾール−４−もしくは−５−イル、３−もしくは４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インドリル、４−もしくは５−イソインドリル、１−、２−、４−もしくは５−ベンズイミダゾリル、１−、２−、３−、４−、５−、６−もしくは７−インダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾキサゾリル、３−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−もしくは７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−もしくは７−ベンズ−２，１，３−オキサジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−もしくは８−シノリニル、２−、４−、５−、６−、７−もしくは８−キナゾリニル、５−もしくは６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−もしくは−５−イルもしくは２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イルを表す。
【００５７】
複素環ラジカルは、部分的または完全に水素化されてもよい。
したがって、Ｈｅｔは、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−もしくは−５−フリル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−もしくは−３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピロリル、１−、２−もしくは３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−もしくは−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−もしくは−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−もしくは−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−もしくは−６−ピリジル、１−、２−、３−もしくは４−ピペリジニル、２−、３−もしくは４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−もしくは−４−ピラニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−もしくは−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−もしくは−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−もしくは−５−ピリミジニル、１−、２−もしくは３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−もしくは−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−もしくは８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−もしくは６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたは、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−もしくは−７−イル、さらに好ましくは、２，３−ジヒドロベンゾラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルも表し得る。
【００５８】
Ｈｅｔ１は特に好ましくは、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ベンズイミダゾリル、モルホリニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニルを表し、そのそれぞれは、無置換であるか、またはＡ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌ、ＣＮおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により１、２または３置換されている。
【００５９】
式Ｉで表される化合物は、１または多数の不斉中心を有し得、そしてそれ故様々な立体異性形態が生じる。式Ｉは全てのこれらの形態を包含する。
従って、本発明は、特に、その少なくとも１つの該ラジカルが、上記に示された好ましい意味のうちの１つを有する式Ｉで表される化合物に関する。いくつかの好ましい化合物群は、次の副次式Ｉａ〜Ｉｉにより表現され得、それは式Ｉに適合し、その中で詳細には指定されないラジカルは、式Ｉのために示された意味を有するが、
【００６０】
Ｉａにおいて、Ｈｅｔは、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ−１，４−ジオキサニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、１，３−ジヒドロイソインドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ−１，３−ジオキソリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、アゼパニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを表し、そのそれぞれは、無置換であるか、またはＡ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、Ａｒ１、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＡ、ＣＨＯ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯベンジル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＳＯ２ＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、ＮＨＳＯ２Ａおよび／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）により１、２もしくは３置換されており；
【００６１】
Ｉｂにおいて、Ｈｅｔ１は、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリル、モルホリニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニルを表し、そのそれぞれは、無置換であるか、またはＡ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌ、ＣＮおよび／もしくは＝Ｏ（カルボニル酸素）により１、２もしくは３置換されており；
【００６２】
Ｉｃにおいて、Ａ、Ａ’は、それぞれ、互いに独立して、１〜６個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキル（その中において１〜２個のＣＨ２基は、Ｏ、ＮＨおよび／もしくはＮＭｅにより置換されてもよく、ならびに／または、さらに、１〜５個のＨ原子はＦ、ＯＨおよび／もしくはＣｌにより置換されてもよい）、
または、
３〜８個のＣ原子を有する環状アルキル（その中において１〜３個のＨ原子はＯＨにより置換されてもよい）を表し；
【００６３】
Ｉｄにおいて、ｎは０、１または２を表し；
Ｉｅにおいて、Ｒ２およびＲ３はまた、それらが結合したＮ原子と共に、１、３−ジヒドロイソインドリル、ピロリジニル、アゼパニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルを表し、そのそれぞれは、無置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により１、２もしくは３置換されており；
【００６４】
Ｉｆにおいて、Ｒ２はＨ、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチルまたはベンジルを表し；
Ｉｇにおいて、Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、フェニル、ベンジル、フリル−２−イルメチル、ＨＣ≡Ｃ−ＣＨ２−、２−メトキシエチル、３−トリフルオロメチルベンジル、ピリジン−２−もしくは３−イルメチル、２−、３−もしくは４−フルオロベンジル、２−、３−もしくは４−メトキシベンジル、２−、３−もしくは４−メチルベンジル、３−クロロ−６−メトキシベンジル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル、４−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ベンジル、２−もしくは３−ピリジン−３−イル）ベンジル、３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンジル、４−（トリアゾール−１−イル）ベンジル、３−（モルホリン−４−イル）ベンジル、３−（ピリミジン−５−イル）ベンジル、３−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル、シクロプロピルメチル、２−シアノエチル、２−ジメチルアミノエチル、シクロヘキシル、３−もしくは４−（メチルスルホニルアミノ）ベンジル、４−（メチルスルホニルアミノメチル）ベンジル、ベンゾ−１，４−ジオキサン−６−イルメチル、モルホリン−４−イル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル、２−メチルスルファニルエチル、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル、２−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−ジエチルアミノエチル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、キノリン−５−もしくは８−イル、２−メチルスルファニルフェニル、ビフェニル−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、２−エチニルフェニルまたは１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルを表し；
【００６５】
Ｉｈにおいて、Ｒ１は、Ｈ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡＡ’、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＡｒ、ＯＡｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、ＣＯＨｅｔ、Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＳｉＡ２Ａ’、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ≡Ｃ−Ａ、ＣＨ＝ＣＨ−Ａｒ１、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、ＮＲ４Ｒ５、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＣＮ、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＡｒまたはＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨを表し、
Ｒ２は、Ｈ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＳＡまたは（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）Ａｒを表し,
Ｒ３は、Ａ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡまたは（ＣＨ２）ｎＮＨＨｅｔを表し、
【００６６】
Ｒ２およびＲ３はまた、それらが結合したＮ原子と共に、１，３−ジヒドロイソインドリル、アゼパニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルを表し、そのそれぞれは、無置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により１、２もしくは３置換されており、
Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ、互いに独立して （ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡまたは（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’を表し、
【００６７】
Ａｒは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルもしくはビフェニルを表し、そのそれぞれは、無置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＮＯ２、Ｃ≡ＣＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＣＨ（ＯＨ）Ａ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、（ＣＨ２）ｎＮＡＡｒ１、Ｏ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ１、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ１、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＡｒ１、（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＡｒ１、Ｏ（ＣＨ２）ｎＡｒ１、ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡＡ’、ＣＯＮＨＡｒ１、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＮＨＣＯＨｅｔ、ＳＯ２Ｈｅｔ、ＣＯＨｅｔおよび／もしくは（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨにより１、２、３、４もしくは５置換されており、
【００６８】
Ａｒ１は、フェニルを表し、それは無置換であるか、Ａ、Ｈａｌおよび／もしくはＯＡにより１、２、３、４もしくは５置換されており、
【００６９】
Ｈｅｔは、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ−１，４−ジオキサニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、１，３−ジヒドロイソインドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ−１，３−ジオキソリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、アゼパニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを表し、そのそれぞれは、無置換であるか、またはＡ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、Ａｒ１、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＡ、ＣＨＯ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯベンジル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＳＯ２ＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、ＮＨＳＯ２Ａおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により１、２もしくは３置換されており、
【００７０】
Ｈｅｔ１は、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、トリアゾリル、モルホリニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはピペラジニルを表し、そのそれぞれは、無置換であるか、またはＡ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌ、ＣＮおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により１、２もしくは３置換されており、
Ａ、Ａ’は、それぞれ、互いに独立して、１〜６個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキル（基中、１〜２個のＣＨ２基がＯ、ＮＨおよび／もしくはＮＭｅにより置換されてもよく、ならびに／または、さらに、１〜５個のＨ原子がＦ、ＯＨおよび／またはＣｌにより置換されていてもよく）、
または、
３〜８個のＣ原子を有する環状アルキル（基中、１〜３個のＨ原子がＯＨにより置換されていてもよい）を表し、
ｍは、０、１または２を表し、
ｎは、０、１または２を表し；
【００７１】
Ｉｉにおいて、Ｒ１はＨ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡＡ’、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＡｒ、ＯＡｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、ＣＯＨｅｔ、Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＳｉＡ２Ａ’、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ≡Ｃ−Ａ、ＣＨ＝ＣＨ−Ａｒ１、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、ＮＲ４Ｒ５、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＣＮ、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＡｒまたはＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨを表し、
【００７２】
Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチルまたはベンジルを表し、
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、フェニル、ベンジル、フリル−２−イルメチル、ＨＣ≡Ｃ−ＣＨ２−、２−メトキシエチル、３−トリフルオロメチルベンジル、ピリジン−２−もしくは３−イルメチル、２−、３−もしくは４−フルオロベンジル、２−、３−もしくは４−メトキシベンジル、２−、３−もしくは４−メチルベンジル、３−クロロ−６−メトキシベンジル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル、４−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ベンジル、２−もしくは３−（ピリジン−３−イル）ベンジル、３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンジル、４−（トリアゾール−１−イル）ベンジル、３−（モルホリン−４−イル）ベンジル、３−（ピリミジン−５−イル）ベンジル、３−（モルホリン−４−イルメチル）ベンジル、シクロプロピルメチル、２−シアノエチル、２−ジメチルアミノエチル、シクロヘキシル、３−もしくは４−（メチルスルホニルアミノ）ベンジル、４−（メチルスルホニルアミノメチル）ベンジル、ベンゾ−１，４−ジオキサン−６−イルメチル、モルホリン−４−イル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル、２−メチルスルファニルエチル、２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル、２−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−ジエチルアミノエチル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、キノリン−５−もしくは８−イル、２−メチルスルファニルフェニル、ビフェニル−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、２−エチニルフェニルまたは１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルを表し、
【００７３】
Ｒ２およびＲ３はまた、それらが結合したＮ原子と共に、１，３−ジヒドロイソインドリル、アゼパニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはモルホリニルを表し、そのそれぞれは、無置換であるかまたはＨａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により１、２もしくは３置換されており、
Ｒ４，Ｒ５は、それぞれ、互いに独立して、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡまたは（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’を表し、
【００７４】
Ａｒは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルもしくはビフェニルを表し、そのそれぞれは、無置換であるか、または、Ａ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＮＯ２、Ｃ≡ＣＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＣＨ（ＯＨ）Ａ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、（ＣＨ２）ｎＮＡＡｒ１、Ｏ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ１、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ１、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＡｒ１、（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＡｒ１、Ｏ（ＣＨ２）ｎＡｒ１、ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡＡ’、ＣＯＮＨＡｒ１、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＮＨＣＯＨｅｔ、ＳＯ２Ｈｅｔ、ＣＯＨｅｔおよび／または（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨにより１、２、３、４もしくは５置換されており、
Ａｒ１は、フェニルを表し、それは無置換であるか、またはＡ、Ｈａｌおよび／またはＯＡにより１、２、３、４もしくは５置換されており、
【００７５】
Ｈｅｔは、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ−１，４−ジオキサニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、１，３−ジヒドロイソインドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ−１，３−ジオキソリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、アゼパニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを表し、そのそれぞれは、無置換であるか、またはＨａｌ、フェニル、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯベンジル、ＣＮ、ＣＯＡ、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により１、２もしくは３置換されており、
Ｈｅｔ１は、モルホリニル、ピペリジニルまたはピロリジニルを表し、そのそれぞれは、無置換であるか、または＝Ｏ（カルボニル酸素）により１置換されており、
【００７６】
Ａ、Ａ’は、そのそれぞれは、互いに独立して、１〜６個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキル（基中、１〜２個のＣＨ２基がＯ、ＮＨおよび／もしくはＮＭｅにより置換されていてもよく、ならびに／または、さらに、１〜５個のＨ原子が、Ｆ、ＯＨおよび／もしくはＣｌにより置換されていてもよく）、
または、
３〜８個の原子を有する環状アルキル（基中、１〜３個のＨ原子が、ＯＨにより置換されていてもよい）を表し、
ｍは、０、１または２を表し、
ｎは、０、１または２を表す
化合物ならびに、全ての比でのその混合物を含む、薬学的に利用可能な誘導体、溶媒和物、塩およびその立体異性体に関する。
【００７７】
本発明の化合物およびこれらの製造のための出発物質は、さらに、文献（例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen
Chemie（有機化学の方法）、Georg-Thieme-Verlag, Stuttgartなどの標準的文献）に記載されているそれ自体知られている方法により、正確には該反応に対して知られている好適な反応条件のもとで、製造される。本明細書では詳細に触れていないが、それ自体が知られている変法も用いることができる。
【００７８】
所望であれば、出発物質の生成をin situで行うことができるところ、この場合には反応混合物から単離する代わりに、本発明の化合物への変換を直ちに行う。
【００７９】
出発化合物は一般に知られている。しかし、それらが新規の場合は、それ自体知られている方法により製造することができる。
式Ｉの化合物は好ましくは、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と反応させることによって得られる。
式ＩＩの化合物において、Ｌは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉもしくは遊離または反応性に修飾されたＯＨ基、例えば、活性エステル、１〜６個のＣ原子を有するイミダゾールまたはアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）または６〜１０個のＣ原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニル−またはｐ−トルイルスルホニルオキシ）などを表す。式ＩＩの化合物においては、Ｌは好ましくはＣｌを表す。
【００８０】
反応は一般に不活性溶媒中において、酸結合剤、好ましくはアルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、炭酸塩または二炭酸塩、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の弱酸の他の塩、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムまたはセシウム、の存在下行われる。トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジンまたはキノリン等の有機塩基の添加も好ましいことがあり得る。
【００８１】
ＬがＯＨを表す式ＩＩで表される化合物がアミンと反応する場合、カップリング剤は好ましくは反応前および／または反応中に添加され、例えば２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボン酸エチルまたはプロパンホスホニックシクロ無水物である。
【００８２】
反応は、当業者に公知の方法により行われる。反応は、はじめは、好適な不活性溶媒中で行われる。
好適な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレンなどの炭化水素類；トリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタンなどの塩素化炭化水素類；メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサンなどのエーテル類；エチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）などのグリコールエーテル類；アセトンまたはブタノンなどのケトン類；アセトアミド、ジメチルアセトアミドまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などのアミド類；アセトニトリルなどのニトリル類；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などのスルホキシド類；二硫化炭素；ギ酸または酢酸などのカルボン酸類；ニトロメタンまたはニトロベンゼンなどのニトロ化合物；酢酸エチルなどのエステル類、または前記溶媒の混合物である。
特に好ましい溶媒は、アセトニトリルまたはＤＭＦである。
【００８３】
用いる条件に依存して、反応時間は数分間〜１４日間であり、反応温度は約０°〜１５０°、通常は１５°〜１２０°、特に好ましくは５０°〜１００℃である。
【００８４】
式Ｉの化合物をもう１つの式Ｉの化合物への変換することが、さらに可能であり、それはラジカルＲ１をもう１つのラジカルＲ１に変換することによるものであり、例えば、ニトロ基のアミノ基への還元、例えば、メタノールまたはエタノール等の不活性溶媒中のラニーニッケルまたはＰｄ／炭素上における水素化、および／またはエステル基のカルボキシル基への変換および／またはアルデヒド基の還元アミノ化によるアルキル化アミンへの変換、および／またはアルコールとの反応によるカルボキシル基のエステル化および／または酸塩化物のアミンとの反応による酸アミドへの変換によるものである。
【００８５】
さらに、遊離アミノおよび／または水酸基は酸塩化物または無水物を用いて、慣用の方法でアシル化または無置換もしくは置換アルキルハライドを用いてアルキル化され得、それは有利なことにジクロロメタンまたはＴＨＦ等の不活性溶媒中、および／またはトリエチルアミンまたはピリジン等の塩基存在下、−６０〜＋３０°の温度である。
エーテル開裂は当業者により知られた方法で行われる。 
【００８６】
反応は上述のような適した溶媒中、好ましくは三臭化ホウ素を加えて行われる。
反応は特に好ましくはジクロロメタン中、−３０°〜５０°の反応温度、通常−２０°〜２０°、特に約−１５°〜約０°で行われる。
【００８７】
好適な条件は、さらに式Ｉの化合物の調製に対し与えられ、式ＩＶの化合物の、例えば、Ｎ，Ｎ’−ビス（トリメチルシリル）カルボジイミド等の１，３−ビス（トリアルキルシリル）カルボジイミド（アルキルは好ましくはＣ１、Ｃ２、Ｃ３またはＣ４アルキルを表す）との反応による。
【００８８】
式ＩＶ
【化４】
0005457343.tif 000013
の化合物は新規であり、次のように製造される。
【化５】
0005457343.tif 000014
反応は、
ａ）  A. Franke; Liebigs Annalen der Chemie (1982), (4), 794-804
ｂ）  J. Hlavac et al; J. Heterocyclic Chem. (2004), 41(4), 33-636
と類似した手順で行われる。
【００８９】
したがって、本発明はまた、式ＩＶ
【化６】
0005457343.tif 000015
式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡＡ’、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＡｒ、ＯＡｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、ＣＯＨｅｔ、Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＳｉＡ２Ａ’、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ≡Ｃ−Ａ、ＣＨ＝ＣＨ−Ａｒ１、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、ＮＲ４Ｒ５、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＣＮ、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＡｒまたはＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨを表し、
Ｒ２は、Ｈ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＳＡまたは（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＯＨ）Ａｒを表し、
Ｒ３は、Ａ、（ＣＨ２）ｎＡｒ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、（ＣＨ２）ｎＣＮ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡまたは（ＣＨ２）ｎＮＨＨｅｔを表し、
【００９０】
Ｒ２およびＲ３は、それらが結合したＮ原子と共に、飽和、不飽和または芳香族の、単環式もしくは二環式複素環を表し、これはさらに１〜３個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を含んでもよく、無置換であるか、または、Ｈａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により１、２または３置換されており、
Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ、互いに独立して、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡまたは（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’を表し、
【００９１】
Ａｒは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはビフェニルを表し、そのそれぞれは、無置換であるか、または、Ａ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＮＯ２、Ｃ≡ＣＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＣＨ（ＯＨ）Ａ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、（ＣＨ２）ｎＮＡＡｒ１、Ｏ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ１、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ１、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＡｒ１、（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＡｒ１、Ｏ（ＣＨ２）ｎＡｒ１、ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡＡ’、ＣＯＮＨＡｒ１、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＮＨＣＯＨｅｔ、ＳＯ２Ｈｅｔ、ＣＯＨｅｔおよび／または（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨにより１、２、３、４もしくは５置換されており、
Ａｒ１は、無置換であるか、または、Ａ、Ｈａｌおよび／もしくはＯＡにより１、２、３、４もしくは５置換されたフェニルを表し、
【００９２】
Ｈｅｔは、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、これは無置換であるか、または、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、Ａｒ１、ＳＨ、Ｓ（Ｏ）ｍＡ、Ｈａｌ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＡ、ＣＨＯ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯベンジル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＳＯ２ＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、ＮＨＳＯ２Ａおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により１、２もしくは３置換されていてもよく、
Ｈｅｔ１は、１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する、単環式または二環式の、飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、これは無置換であるか、またはＡ、ＯＡ、ＯＨ、Ｈａｌ、ＣＮおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により１もしくは２置換されていてもよく、
【００９３】
Ａ、Ａ’は、それぞれ、互いに独立して、１〜１０個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキルであって、基中、１〜３個の非隣接ＣＨ２基がＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＭｅもしくはＮＥｔにより置換されていてもよく、ならびに／または、さらに１〜５個のＨ原子がＦ、ＯＨおよび／もしくはＣｌにより置換されていてもよいもの、Ａｌｋ１、３〜８個のＣ原子を有する環状アルキルシクロアルキルアルキレンであって、基中、１〜５個のＨ原子がＦ、ＯＨおよび／またはＣｌにより置換されていてもよいものを表し、
Ａｌｋ１は、２〜６個のＣ原子を有するアルケニルまたはアルキニルを表し、
ｍは、０、１または２を表し、
ｎは、０，１，２，３または４を表す、
で表される化合物、およびその塩に関する。
【００９４】
式ＩＶで表される化合物であって、式中、
Ｒ１は、Ｈ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＡＡ’、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、ＣＮ、ＮＯ２、（ＣＨ２）ｎＡｒ、ＯＡｒ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ、ＣＯＨｅｔ、Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２ＳｉＡ２Ａ’、Ｃ≡ＣＨ、Ｃ≡Ｃ−Ａ、ＣＨ＝ＣＨ−Ａｒ１、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＡ、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＨ、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＨ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＯＡ、Ｏ（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、ＮＲ４Ｒ５、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、（ＣＨ２）ｎＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＣＮ、ＮＨ（ＣＨ２）ｎＡｒまたはＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨを表し、
Ｒ２は、Ｈ、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチルまたはベンジルを表し、
【００９５】
Ｒ３は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、フェニル、ベンジル、フリル−２−イルメチル、ＨＣ≡Ｃ−ＣＨ２−、２−メトキシエチル、３−トリフルオロメチルベンジル、ピリジン−２−もしくは３−イルメチル、２−、３−もしくは４−フルオロベンジル、２−、３−もしくは４−メトキシベンジル、２−、３−もしくは４−メチルベンジル、３−クロロ−６−メトキシベンジル、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル、４−（１、２、４−トリアゾール−１−イルメチル）ベンジル、２−もしくは３−（ピリジン−３−イル）ベンジル、３−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）ベンジル、４−（トリアゾール−１−イル）ベンジル、３−（モルホリン−４−イル）ベンジル、３−（ピリミジン−５−イル）ベンジル、３−（モルホリン−４−イルメチル）−ベンジル、シクロプロピルメチル、２−シアノエチル、２−ジメチルアミノエチル、シクロヘキシル、３−もしくは４−（メチルスルホニルアミノ）ベンジル、４−（メチルスルホニルアミノメチル）ベンジル、ベンゾ−１，４−ジオキサン−６−イルメチル、モルホリン−４−イル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル、２−メチルスルファニルエチル、２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチル、２−（Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ）エチル、２−ジエチルアミノエチル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、キノリン−５−もしくは８−イル、２−メチルスルファニルフェニル、ビフェニル−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−１−イル、２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）フェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、２−エチニルフェニルまたは１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インダゾール−３−イルを表し、
【００９６】
Ｒ２およびＲ３はまた、それらが結合するＮ原子と共に、１，３−ジヒドロイソインドリル、アゼパニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニルもしくはモルホリニルを表し、そのそれぞれは、無置換であるか、またはＨａｌ、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡおよび／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により１、２または３置換されており、
Ｒ４、Ｒ５は、それぞれ、互いに独立して、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡまたは（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’を表し、
【００９７】
Ａｒは、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチルまたはビフェニルを表し、そのそれぞれは、無置換であるか、またはＡ、Ｈａｌ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＳＡ、ＳＯＡ、ＳＯ２Ａ、ＮＯ２、Ｃ≡ＣＨ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨＡ、ＣＯＮＡＡ’、ＮＨＣＯＡ、ＣＨ（ＯＨ）Ａ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、（ＣＨ２）ｎＮＡＡｒ１、Ｏ（ＣＨ２）ｎＨｅｔ１、（ＣＨ２）ｎＨｅｔ１、ＣＯＯ（ＣＨ２）ｎＡｒ１、（ＣＨ２）ｎＮＨＳＯ２Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＡｒ１、Ｏ（ＣＨ２）ｎＡｒ１、ＳＯ２ＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２ＮＨＡ、ＳＯ２ＮＡＡ’、ＣＯＮＨＡｒ１、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＡ、ＮＨＣＯ（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨ２、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’、ＣＯＮＨ（ＣＨ２）ｎＣＮ、ＮＨＣＯＨｅｔ、ＳＯ２Ｈｅｔ、ＣＯＨｅｔおよび／または（ＣＨ２）ｎＣＨ（ＮＨ２）ＣＯＯＨにより１、２、３、４もしくは５置換されており、
Ａｒ１はフェニルを表し、これは無置換であるか、またはＡ、Ｈａｌおよび／もしくはＯＡにより１、２、３、４もしくは５置換されており、
【００９８】
Ｈｅｔは、ピリジル、ピリミジニル、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾ−１，４−ジオキサニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、１，３−ジヒドロイソインドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾ−１，３−ジオキソリル、ピペラジニル、ピラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、アゼパニル、ピロリジニルまたはピペリジニルを表し、そのそれぞれは、無置換であるか、または、Ｈａｌ、フェニル、Ａ、（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＡ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＡ、ＣＯＯベンジル、ＣＮ、ＣＯＡ、ＣＨＯ、（ＣＨ２）ｎＮＨ２、（ＣＨ２）ｎＮＨＡ、（ＣＨ２）ｎＮＡＡ’および／または＝Ｏ（カルボニル酸素）により１、２もしくは３置換されており、
Ｈｅｔ１は、モルホリニル、ピペリジニルまたはピロリジニルを表し、そのそれぞれは、無置換であるか、または＝Ｏ（カルボニル酸素）により１置換されており、
【００９９】
Ａ、Ａ’は、それぞれ、互いに独立して、１〜６個のＣ原子を有する非分枝または分枝アルキル（基中、１〜２個のＣＨ２基はＯ、ＮＨおよび／もしくはＮＭｅにより置換されていてもよく、ならびに／またはさらに１〜５個のＨ原子がＦ、ＯＨおよび／もしくはＣｌにより置換されていてもよい）、
または、
３〜８個のＣ原子を有する環状アルキル（基中、１〜３個のＨ原子はＯＨにより置換されていてもよい）を表し、
ｍは、０、１または２を表し、
ｎは、０、１または２を表す、
である前記化合物、およびその塩が好ましい。
【０１００】
示されたラジカルの意味および好ましい意味は、式Ｉの化合物に対して上記に示されたものである。
【０１０１】
薬学的塩および他の形態
本発明の前述の化合物を、その最終的な非塩形態で用いることができる。一方、本発明はまた、この化合物を、当該分野において知られている手順により、種々の有機および無機酸類および塩基類から由来し得るその薬学的に許容し得る塩の形態で用いることを包含する。本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩形態は、大部分、慣用の方法により調製される。好適な塩は、当該化合物を好適な塩基と反応させて対応する塩基付加塩を得ることにより、生成することができる。このような塩基は、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含むアルカリ金属水酸化物；アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム；アルカリ金属アルコキシド類、例えばカリウムエトキシドおよびナトリウムプロポキシド；ならびに種々の有機塩基、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチルグルタミンである。
【０１０２】
本発明の化合物のアルミニウム塩は、同様にして包含される。当該化合物を、薬学的に許容し得る有機および無機酸類、例えばハロゲン化水素、例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素、他の鉱酸およびこれらの対応する塩、例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、ならびにアルキルおよびモノアリールスルホン酸塩類、例えばエタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩およびベンゼンスルホン酸塩、ならびに他の有機酸およびこれらの対応する塩、例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処理することにより、酸付加塩を生成することができる。
【０１０３】
したがって、本発明の化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩には、以下のものが含まれる：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩(arginate)、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩（ベシル酸塩）、重硫酸塩、重亜硫酸塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ムチン酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩、ただしこれは、限定を表すものではない。
【０１０４】
さらに、本発明の化合物の塩基性塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛塩が含まれるが、これは、限定を表すことを意図しない。前述の塩の中で、好ましいのは、アンモニウム；アルカリ金属塩、ナトリウムおよびカリウム、ならびにアルカリ土類金属塩、カルシウムおよびマグネシウムである。薬学的に許容し得る有機無毒性塩基から誘導される、本発明の化合物の塩には、第一、第二および第三アミン類、置換アミン類、天然発生置換アミン類もまた含む、環状アミン類、ならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン(hydrabamine)、イソプロピルアミン、リドカイン、リシン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン（トロメタミン）の塩が含まれるが、これは、限定を表すことを意図しない。
【０１０５】
塩基性窒素含有基を含む本発明の化合物を、剤、例えば（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハライド、例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル硫酸塩、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ１０〜Ｃ１８）アルキルハライド、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにアリール（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルハライド、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルを用いて四級化することができる。本発明の水溶性および油溶性の化合物を共に、このような塩を用いて調製することができる。
【０１０６】
好ましい前述の薬学的塩には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバリン酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが含まれるが、これは、限定を表すことを意図しない。
【０１０７】
本発明の化合物の酸付加塩を、遊離塩基形態を十分な量の所望の酸と接触させ、慣用の方法で塩を生成させることにより、調製する。遊離塩基を、塩形態を塩基と接触させ、慣用の方法で遊離塩基を単離することにより、再生することができる。遊離塩基形態は、ある観点において、一定の物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、これらの対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のために、当該塩は、他の点では、これらのそれぞれの遊離塩基形態に相当する。
【０１０８】
上述のように、本発明の化合物の薬学的に許容し得る塩基付加塩は、金属またはアミン類、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミン類を用いて生成する。好ましい金属は、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミン類は、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【０１０９】
本発明の酸性化合物の塩基付加塩を、遊離酸形態を十分な量の所望の塩基と接触させ、慣用の方法で塩の生成を生じることにより、調製する。遊離酸を、塩形態を酸と接触させ、慣用の方法で遊離酸を単離することにより、再生することができる。遊離酸形態は、ある観点において、一定の物理的特性、例えば極性溶媒への溶解性の点で、これらの対応する塩形態と異なる；しかし、本発明の目的のために、当該塩は、他の点では、これらのそれぞれの遊離酸形態に相当する。
【０１１０】
本発明の化合物がこの型の薬学的に許容し得る塩を形成し得る１以上の基を含む場合、本発明は多重塩(multiple salts)も包含する。典型的な多重塩の形態は、例えば、重酒石酸塩、二酢酸塩、フマル酸塩、ジメグルミン塩、二リン酸塩、二ナトリウム塩および三塩酸塩であるが、これは限定を意図しない。
【０１１１】
上で述べたことに関して、本関連における表現「薬学的に許容し得る塩」は、特に、この塩形態が活性成分に対して、前に用いられていた活性成分の遊離形態または活性成分のすべての他の塩形態と比較して改善された薬物動態学的特性を付与する場合には、本発明の化合物をこの塩の１種の形態で含む活性成分を意味するものと解釈されることが、明らかである。活性成分の薬学的に許容し得る塩形態はまた、この活性成分に、初めて、前には有していなかった所望の薬物動態学的特性を付与することができ、さらに、身体におけるその治療的有効性に関して、この活性成分の薬力学に対する正の影響を有することができる。
【０１１２】
本発明の化合物はその分子構造ゆえにキラルであり得、したがって様々な鏡像異性体の形態が生じ得る。それらは、したがって、ラセミ体または光学的に活性な形態で存在する。
本発明の化合物のラセミ体または立体異性体の薬学活性は異なり得るので、鏡像異性体を用いることが所望される。これらの場合、最終生成物、または中間体でさえも、当業者に知られた、またはその合成においてかように採用される化学的または物理的方法により鏡像異性化合物に分離され得る。
【０１１３】
ラセミアミンの場合、ジアステレオマーが光学活性分割剤との反応による混合物から形成される。適した分割剤の例は、ＲおよびＳ型の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾ酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、好適にＮ−保護されたアミノ酸（例えば、Ｎ−ベンゾイルプロリンまたはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）、または多様な光学活性カンファースルホン酸などの光学的に活性な酸である。また、有利なのは、光学活性分割剤の補助でのクロマトグラフィー鏡像異性体分離である（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン、セルローストリアセテートもしくは炭化水素の他の誘導体、またはシリカゲル上に固定化された不斉誘導体メタクリル酸ポリマーである。この目的に適した溶離剤は、例えば、ヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルの例えば比８２／１５／３などの水性またはアルコール性溶媒混合物である。
【０１１４】
本発明はさらに、本発明の化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩の、医薬（医薬組成物）の製造、特に非化学的方法による製造のための使用に関する。これらは、ここで少なくとも１種の固体、液体および／または半液体の賦形剤またはアジュバントと一緒に、必要に応じて、１または２以上のさらなる活性成分と組み合わせて、好適な投与形態に変換可能である。
【０１１５】
本発明はさらに、本発明の化合物および／またはその薬学的に使用し得る誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにそれらの全ての比率での混合物、任意に賦形剤および／またはアジュバントを含む、医薬に関する。
【０１１６】
医薬製剤を、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投与単位の形態で、投与することができる。このような単位は、処置される疾患の状態、投与の方法ならびに患者の年齢、体重および状態に依存して、例えば０．１ｍｇ〜３ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明の化合物を含むことができるか、または医薬製剤を、投与単位あたり所定量の活性成分を含む投薬単位の形態で投与することができる。好ましい投与単位製剤は、前に示したように、毎日の用量もしくは部分的用量を含むもの、または活性成分のこの対応する部分である。さらに、このタイプの医薬製剤を、薬学分野において周知の方法を用いて製造することができる。
【０１１７】
医薬製剤を、すべての所望の好適な方法による、例えば経口（口腔内もしくは舌下を含む）、直腸内、鼻腔内、局所的（口腔内、舌下もしくは経皮を含む）、膣内または非経口（皮下、筋肉内、静脈内もしくは皮内を含む）方法による投与のために適合させることができる。このような製剤を、薬学分野において知られているすべての方法を用いて、例えば活性成分を賦形剤（１種もしくは２種以上）またはアジュバント（１種もしくは２種以上）と混ぜ合わせることにより、製造することができる。
【０１１８】
経口投与に適合する医薬製剤を、別個の単位、例えばカプセルもしくは錠剤；粉末もしくは顆粒；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液；食用発泡体もしくは発泡体食品；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして、投与することができる。
【０１１９】
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与の場合において、活性成分要素を、経口的な、無毒性の、かつ薬学的に許容し得る不活性賦形剤、例えばエタノール、グリセロール、水などと混ぜ合わせることができる。粉末を、化合物を好適な微細な大きさに粉砕し、これを同様にして粉砕した薬学的賦形剤、例えば食用炭水化物、例えばデンプンまたはマンニトールと混合することにより、製造する。風味剤、保存剤、分散剤および染料が、同様に存在してもよい。
【０１２０】
カプセルを、上記のように粉末混合物を調製し、成形したゼラチン殻にこれを充填することにより、製造する。流動促進剤および潤滑剤、例えば固体形態において高度に分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールを、充填操作の前に粉末混合物に加えることができる。崩壊剤または可溶化剤、例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムを、同様に加えて、カプセルを服用した後の医薬の有用性を改善することができる。
【０１２１】
さらに、所望により、または所要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤および崩壊剤ならびに染料を、同様に混合物中に包含させることができる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖類、例えばグルコースまたはベータ−ラクトース、トウモロコシから製造された甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどが含まれる。これらの投与形態において用いられる潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、限定されずに、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれる。錠剤を、例えば粉末混合物を調製し、混合物を顆粒化または乾燥圧縮し、潤滑剤および崩壊剤を加え、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることにより、製剤化する。粉末混合物を、好適な方法で粉砕した化合物を上記のように希釈剤または塩基と、および随意に結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチンまたはポリビニルピロリドン、溶解遅延剤、例えばパラフィン、吸収促進剤、例えば第四級塩および／または吸収剤、例えばベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムと混合することにより、調製する。
【０１２２】
粉末混合物を、これを結合剤、例えばシロップ、デンプンペースト、アカシア粘液またはセルロースの溶液またはポリマー材料で湿潤させ、これをふるいを通して押圧することにより、顆粒化することができる。顆粒化の代替として、粉末混合物を、打錠機に通し、不均一な形状の塊を得、これを崩壊させて、顆粒を形成することができる。顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を加えることにより潤滑化して、錠剤流延型への粘着を防止することができる。次に、潤滑化した混合物を圧縮して、錠剤を得る。本発明の化合物をまた、自由流動の不活性賦形剤と混ぜ合わせ、次に直接圧縮して、顆粒化または乾燥圧縮工程を行わずに錠剤を得ることができる。セラック密封層、糖またはポリマー材料の層およびろうの光沢層からなる透明な、または不透明な保護層が、存在してもよい。染料をこれらのコーティングに加えて、異なる投与単位間を区別することができるようにすることができる。
【０１２３】
経口液体、例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤を、投与単位の形態で調製し、したがって所定量が予め特定された量の化合物を含むようにすることができる。シロップを、化合物を水性溶液に好適な風味剤と共に溶解することにより調製することができ、一方エリキシル剤を、無毒性アルコール性ビヒクルを用いて調製する。懸濁液を、化合物を無毒性ビヒクル中に分散させることにより、処方することができる。可溶化剤および乳化剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール類およびポリオキシエチレンソルビトールエーテル類、保存剤、風味添加剤、例えばペパーミント油もしくは天然甘味剤もしくはサッカリン、または他の人工甘味料などを、同様に加えることができる。
【０１２４】
経口投与用の投与単位製剤は、所望により、マイクロカプセル内に封入することができる。製剤はまた、例えば粒子状材料をコーティングするか、ポリマー、ワックスなどに包埋させるなどして、その開放が延長されるかまたは遅延されるように調製することもできる。
【０１２５】
本発明の化合物および／またはその薬学的に許容し得る誘導体、塩、溶媒和物、互変異性体および立体異性体、ならびにそれらの全ての比率での混合物、任意に賦形剤および／またはアジュバントおよびその塩、溶媒和物、および生理学的な官能性誘導体を、リポソーム送達系、例えば小さい単層ベシクル(unilamellar
vesicles)、大きい単層ベシクルおよび多層ベシクル(multilamellar vesicles)の形態で投与することもできる。リポソームを、種々のリン脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン類から生成することができる。
【０１２６】
本発明の化合物およびその塩、溶媒和物およびこれらの生理学的な官能性誘導体をまた、化合物分子が結合した個別の担体としてモノクローナル抗体を用いて送達することができる。化合物をまた、標的とする医薬担体としての可溶性ポリマーに結合させることができる。このようなポリマーは、パルミトイル基により置換されたポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール(polyhydroxyethylaspartamidophenol)またはポリエチレンオキシドポリリシンを包含することができる。化合物をさらに、医薬の制御された放出を達成するのに適する生分解性ポリマーの群、例えばポリ乳酸、ポリ−イプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロキシピラン類、ポリシアノアクリレート類、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性のブロックコポリマーに結合することができる。
【０１２７】
経皮的投与用に適合する医薬製剤を、レシピエントの表皮との長期間の、密接な接触のための独立した硬膏剤として投与することができる。したがって、例えば、活性成分を、総括的にPharmaceutical
Research, 3(6), 318 (1986)に記載されているように、イオン泳動により硬膏剤から送達することができる。
【０１２８】
局所的投与用に適合する医薬化合物を、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油として製剤化することができる。
【０１２９】
眼または他の外部組織、例えば口および皮膚の処置のために、製剤を、好ましくは、局所的軟膏またはクリームとして適用する。軟膏を施与するための製剤の場合において、活性成分を、パラフィン系または水混和性クリームベースのいずれかと共に用いることができる。あるいはまた、活性成分を製剤化して、水中油型クリームベースまたは油中水型ベースを有するクリームを得ることができる。
【０１３０】
眼への局所的適用に適合する医薬製剤には点眼剤が含まれ、ここで、活性成分を、好適な担体、特に水性溶媒中に溶解するかまたは懸濁させる。
【０１３１】
口における局所的適用に適合する医薬製剤は、ロゼンジ、パステル剤および洗口剤を包含する。
直腸内投与に適合する医薬製剤を、坐剤または浣腸剤の形態で投与することができる。
【０１３２】
担体物質が固体である鼻腔内投与に適合する医薬製剤は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲内の粒子の大きさを有する粗粉末を含み、これを、嗅ぎタバコを服用する方法で、即ち鼻に近接して保持した粉末を含む容器からの鼻孔を介しての迅速な吸入により、投与する。担体物質としての液体を有する、鼻腔内スプレーまたは鼻腔内ドロップとしての投与に適する製剤は、水または油に溶解した活性成分溶液を包含する。
【０１３３】
吸入による投与に適合する医薬製剤は、微細な粒子状ダストまたはミストを包含し、これは、エアゾール、噴霧器または吸入器を有する種々のタイプの加圧ディスペンサーにより作成し得る。
膣内投与に適合する医薬製剤を、膣坐薬、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体またはスプレー製剤として投与することができる。
【０１３４】
非経口投与に適合する医薬製剤には、製剤が処置されるべきレシピエントの血液と等張になるような、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質を含む水性および非水性の無菌注射溶液；ならびに懸濁媒体および増粘剤を含むことができる水性および非水性の無菌懸濁液が含まれる。製剤を、単一用量または多重用量の容器、例えば密封したアンプルおよびバイアルにおいて投与し、凍結乾燥した(freeze-dried)（凍結乾燥(lyophilised)）状態において貯蔵し、したがって使用の直前の、無菌の担体液体、例えば注射目的での水の添加のみが必要であるようにすることができる。
処方箋に従い製造する注射溶液および懸濁液を、無菌の粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０１３５】
上で特定的に述べた構成成分に加えて、製剤はまた、製剤の特定のタイプに関して当該分野において通例の他の剤を含むことができることは、言うまでもない；したがって、例えば、経口投与に適する製剤は、風味剤を含んでいてもよい。
【０１３６】
本発明の化合物の治療有効量は、例えば、ヒトまたは動物の年齢および体重、処置が必要である正確な疾患状態、およびその重篤度、製剤の性質および投与の方法を含む多くの要因に依存し、最終的には、処置する医師または獣医師により決定される。しかし、本発明の化合物の有効量は、一般的に、１日あたり０．１〜１００ｍｇ／レシピエント（哺乳類）の体重１ｋｇの範囲内、特に典型的には１日あたり１〜１０ｍｇ／体重１ｋｇの範囲内である。したがって、体重が７０ｋｇである成体の哺乳類についての１日あたりの実際の量は、通常７０〜７００ｍｇであり、ここで、この量を、１日あたり個別の用量として、または通常には１日あたり一連の部分用量（例えば２回分、３回分、４回分、５回分または６回分）において投与し、したがって合計の毎日の用量が同一であるようにすることができる。この塩または溶媒和物または生理学的な官能性誘導体の有効量を、本発明の化合物自体の有効量の比として決定することができる。同様の用量が、前述の他の状態の処置に適すると、推測することができる。
【０１３７】
本発明はさらに、本発明の少なくとも１種の化合物および／または、その薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、およびそれらのすべての比率での混合物、ならびに少なくとも１種の他の医薬活性成分を含む医薬に関する。
【０１３８】
さらなる医薬活性成分は、好ましくは化学療法剤であり、特に、血管形成を阻害するもの、したがって腫瘍細胞の増殖および広がりを阻害するものである；本明細書において好ましいのは、ＶＥＧＦ受容体を対象とするロボザイムおよびアンチセンスを含むＶＥＧＦ受容体阻害剤、およびアンギオスタチンおよびエンドスタチンである。
【０１３９】
本発明の化合物と組み合わせて用いることのできる抗悪性腫瘍薬の例は、一般に、アルキル化剤、代謝拮抗物質；エピドフィロトキシン；抗悪性腫瘍酵素；トポイソメラーゼ阻害剤；プロカルバジン；ミトキサントロンまたはプラチナ配位錯体を含む。
【０１４０】
抗悪性腫瘍薬は好ましくは以下のクラスから選択する：アントラサイクリン、ビンカ薬物、マイトマイシン、ブレオマイシン、細胞毒性ヌクレオシド、エポチロン、ジスコデルモリド、プテリジン、ジイネン、およびポドフィロトキシン。
前記のクラスにおいて特に好ましいのは、例えば、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキサート、メトプテリン、ジクロロメトトレキサート、マイトマイシンＣ、ポルフィロマイシン、５−フルオロウラシル、５−フルオロデオキシウリジン一リン酸、シタラビン、５−アザシチジン、チオグアニン、アザチオプリン、アデノシン、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、クラドリビン、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体、例えばエトポシド、リン酸エトポシドまたはテニポシド、メルファラン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンクリスチン、ロイロシジン、ビンデシン、ロイロシン、ドセタキセルおよびパクリタキセルである。他の好ましい抗悪性腫瘍薬は、ジスコデルモリド、エポチロンＤ、エストラムスチン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、シクロホスファミド、ブレオマイシン、ゲムシタビン、イフォスアミド（ifosamide）、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、イダトレキセート、トリメトレキセート、ダカルバジン、Ｌ−アルパラギナーゼ、カンプトテシン、ＣＰＴ−１１、トプテカン、アラビノシルシトシン、ビカルタミド、フルタミド、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロンおよびインターロイキンの群から選択される。
【０１４１】
本発明はまた、
（ａ）本発明の化合物および／または、この薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびにそれらの全ての比率での混合物の有効量、
および
（ｂ）さらなる医薬活性成分の有効量、
の個別のパックからなるセット（キット）に関する。
【０１４２】
このセットは、好適な容器、例えば箱、個別のビン、袋またはアンプルを含む。このセットは、例えば、個別のアンプルを含むことができ、その各々は、本発明の化合物および／または、その薬学的に使用可能な誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびにそれらの全ての比率での混合物の有効量、ならびに、溶解したかまたは凍結乾燥された形態での、さらなる医薬活性成分の有効量を含む。
【０１４３】
使用
本発明の化合物は、ＨＳＰ９０が関与する疾患の処置における、哺乳類のための、特にヒトのための医薬活性成分として好適である。
したがって、本発明は、本発明の化合物およびその薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびにそれらの全ての比率での混合物の、ＨＳＰ９０の阻害、調節および／または調整が関与する疾患の処置のための医薬の製造のための使用に関する。
【０１４４】
本発明は、本発明の化合物およびその薬学的に使用し得る誘導体、溶媒和物および立体異性体、ならびにそれらの全ての比率での混合物の使用であって、以下の疾患の処置のための、医薬の製造のための前記使用を包含する：腫瘍疾患、例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、大腸癌、膵臓癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、骨髄癌、気管支原生癌、腎細胞癌、肝細胞癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウィルムス腫瘍、頸部癌、精巣腫瘍、肺癌、小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、脳室上衣細胞腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、黒色腫、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、およびＨ鎖病；
【０１４５】
ウイルス疾患、ここでウイルス病原体は、Ａ型肝炎、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、インフルエンザ、水痘、アデノウイルス、Ｉ型単純ヘルペス（ＨＳＶ−Ｉ）、ＩＩ型単純ヘルペス（ＨＳＶ−ＩＩ）、牛疫、ライノウイルス、エコーウイルス、ロタウイルス、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）、パピローマウイルス、パポバウイルス、サイトメガロウイルス、エキノウイルス、アルボウイルス、ハンタウイルス、コクサッキーウイルス、耳下腺炎ウイルス、麻疹ウイルス、風疹ウイルス、ポリオウイルス、ヒトＩ型免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−Ｉ）およびヒトＩＩ型免疫不全ウイルス（ＨＩＶ−ＩＩ）からなる群から選択されるものであり；
移植における免疫抑制のため；炎症誘発性疾患、例えば関節リューマチ、喘息、多発性硬化症、１型糖尿病、紅斑性狼瘡（エリテマトーデス）、乾癬、炎症性腸疾患；嚢胞性線維症；脈管形成が関与する疾患、例えば糖尿病性網膜症、血管腫、子宮内膜症、腫瘍脈管形成；感染症；自己免疫疾患；虚血；神経再生の促進；線維形成疾患、例えば硬腫、多発性筋炎、全身性狼瘡、肝硬変、ケロイド形成、間質性腎炎、および肺線維症。
【０１４６】
本発明の化合物は、特に、癌の増殖、腫瘍細胞および腫瘍転移を阻害することができ、したがって腫瘍治療に好適である。
【０１４７】
本発明はさらに、本発明の化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、化学療法による毒性に対する正常細胞の保護のための、誤ったタンパク質の折りたたみまたは凝固が主要な原因因子である疾患、例えばクロイツフェルト・ヤコブ病、ハンチントン病またはアルツハイマー病の処置のための、医薬の製造のための使用を包含する。
【０１４８】
本発明はまた、本発明の化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、中枢神経系の疾患、循環器疾患および悪液質の処置のための、医薬の製造のための使用に関する。
【０１４９】
さらなる態様において、本発明はまた、本発明の化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、ＨＳＰ９０調節のための医薬の製造のための使用に関し、ここで、調節された生物学的ＨＳＰ９０活性は、個人における免疫反応、小胞体からのタンパク質輸送、低酸素／無酸素ストレスからの回復、栄養失調からの回復、熱ストレスからの回復、またはこれらの組合せを引き起こし、および／またはここで、疾病は、癌の種類、感染症、小胞体からのタンパク質輸送の破壊に関連する疾患、虚血／再かん流に関連する疾患、またはこれらの組合せであり、ここで、虚血／再かん流に関連する疾患は、以下の結果によるものである：心停止、アジストリー、および遅延性心室性不整脈、心臓手術、心肺バイパス手術、臓器移植、脊髄損傷、頭部損傷、卒中、血栓塞栓発作、出血発作、脳血管けいれん、低血圧、低血糖、てんかん重積、てんかん発作、不安神経症、統合失調症、神経変性疾患、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性軸索硬化症（ＡＬＳ）または新生児ストレス。
【０１５０】
さらなる態様において、本発明はまた、本発明の化合物および／またはその生理学的に許容し得る塩および溶媒和物の、心停止、アジストリー、および遅延性心室性不整脈、心臓手術、心肺バイパス手術、臓器移植、脊髄損傷、頭部損傷、卒中、血栓塞栓発作、出血発作、脳血管けいれん、低血圧、低血糖、てんかん重積、てんかん発作、不安神経症、統合失調症、神経変性疾患、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性軸索硬化症（ＡＬＳ）または新生児ストレスの結果としての虚血の処置のための医薬の製造のための使用に関する。
【０１５１】
ＨＳＰ９０阻害剤の測定のための試験方法
ゲルダナマイシンまたは１７−アリルアミノ−１７−デメトキシゲルダナマイシン（１７ＡＡＧ）のＨＳＰ９０への結合、およびその競合的阻害は、本発明の化合物の阻害活性を決定するために利用可能である（Carreras
et al. 2003, Chiosis et al. 2002）。特定の場合においては、放射性リガンドフィルタ結合試験を用いる。ここで用いる放射性リガンドは、トリチウム標識１７−アリルアミノゲルダナマイシン、［３Ｈ］１７ＡＡＧである。このフィルタ結合試験により、ＡＴＰ結合部位を妨害する阻害剤を標的とした探索が可能となる。
【０１５２】
材料
組換えヒトＨＳＰ９０α（大腸菌発現、９５％純度）；
［３Ｈ］１７ＡＡＧ（１７−アリルアミノゲルダナマイシン、［アリルアミノ−２，３−３Ｈ．特異的活性：１．１１×１０１２Ｂｑ／ｍｍｏｌ（Moravek,
MT-1717）；
ＨＥＰＥＳフィルタ緩衝液（５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．０、５ｍＭのＭｇＣｌ２、ＢＳＡ０．０１％）
マルチスクリーンＦＢ（１μｍ）フィルタプレート（Milipore, MAFBNOB 50）。
【０１５３】
方法
９６ウェルマイクロタイターフィルタプレートを最初に洗浄し、０．１％のポリエチレンイミンで被覆する。試験は次の条件下で行う：
反応温度２２℃
反応時間：３０分、８００ｒｐｍにて振とう
試験容積：５０μｌ
最終濃度：
５０ｍＭのＨＥＰＥＳ ＨＣｌ、ｐＨ７．０、５ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０１％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ
ＨＳＰ９０：１．５μｇ／アッセイ
［３Ｈ］１７ＡＡＧ：０．０８μＭ。
【０１５４】
反応の最後に、フィルタプレートの上清を真空マニホールド（Multiscreen Separation System, Millipore）の支援により吸引して除去し、フィルタを２回洗浄する。フィルタプレートを次にシンチレーター（Microscint
20, Packard）付きベータカウンター（Microbeta, Wallac）で測定する。
「対照の％」は、「１分あたりの計測数」の値から決定し、化合物のＩＣ５０値はこれから計算する。
【０１５５】
表１
いくつかの代表的な、本発明の式Ｉの化合物によるＨＳＰ９０の阻害
【０１５６】
【表９】
0005457343.tif 000016
【０１５７】
【表１０】
0005457343.tif 000017
【０１５８】
【表１１】
0005457343.tif 000018
【０１５９】
本明細書中、すべての温度は℃で示す。以下の例において、「慣用のワークアップ」は以下のことを意味する：必要に応じて水を加え、ｐＨを必要に応じて、最終生成物の構成に依存して２〜１０の値に調整し、混合物を、酢酸エチルまたはジクロロメタンで抽出し、相を分離し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、生成物をシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、および／または結晶化により精製する。シリカゲル上でのＲｆ値；溶離剤：酢酸エチル／メタノール９：１。
【０１６０】
ＬＣ−ＭＳ条件
Hewlett Packard SystemのＨＰ１１００シリーズは以下の特徴を有する：イオン源：エレクトロスプレー（陽モード）；スキャン：１００〜１０００ｍ／ｅ；断片化電圧：６０Ｖ；気体温度：３００℃、ＤＡＤ：２２０ｎｍ。
流速：２．４ｍｌ／分。用いたスプリッターは、ＭＳ用の流速をＤＡＤ後に０．７５ｍｌ／分に低下させた。
カラム：Chromolith SpeedROD RP-18e 50-4.6
溶媒：Merck KGaAのLiChrosolvグレード
溶媒Ａ：Ｈ２Ｏ（ＴＦＡの０．０１％）
溶媒Ｂ：ＡＣＮ（ＴＦＡの０．００８％）
勾配：
２０％のＢ→１００％のＢ：０分〜２．８分
１００％のＢ：２．８分〜３．３分
１００％のＢ→２０％のＢ：３．３分〜４分
以下の例に示す保持時間ＲｆまたはＲｔ［分］およびＭ＋Ｈ＋データＭＷは、ＬＣ−ＭＳ測定の測定結果である。
【０１６１】
例１
２−アミノ−４−メチルカルバモイルキナゾリンの調製（”Ａ１”）
１．１  ２００ｍｌのメタノールを３７．１ｍｌのナトリウムメトキサイド（メタノール中３０％溶液）に加え、１９．１ｇの塩化グアニジンを氷冷し部分に分けて加える。混合物を室温でさらに１時間撹拌する。沈殿した塩化ナトリウムを分離して除く。濾液をエバポレーションして残った溶液を除去し、遊離グアニジウム塩基を油として得る。２２．１ｇの（２−アミノフェニル）オキソ酢酸カリウム塩を油状塩基に加え、混合物を１３５°で４時間撹拌する。混合物を冷却し、水で希釈し、酸性化し、慣用のワークアップを行い、８．８ｇの２−アミノ−４−カルボキシキナゾリンを得る；
【数１】
0005457343.tif 000019
【０１６２】
１．２  １００ｍｇの２−アミノ−４−カルボキシキナゾリンおよび２６１．６ｍｇの２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルボン酸エチルを５ｍｌのアセトニトリル中に懸濁し、１４６．６μｌのトリエチルアミンを加えた。５３．６ｍｇのメチルアンモニウムクロライドを加え、混合物を８０°（浴槽温度）で１６時間撹拌する。混合物を冷却し、溶媒を除去し、生成物をＲＰフラッシュクロマトグラフィーにより精製する。（Isco
Compamion（登録商標））；
収量：３９．０ｍｇの”Ａ１”；
【数２】
0005457343.tif 000020
【０１６３】
以下の化合物を同様に得た。
【表１２】
0005457343.tif 000021
【０１６４】
【表１３】
0005457343.tif 000022
【０１６５】
【表１４】
0005457343.tif 000023
【０１６６】
【表１５】
0005457343.tif 000024
【０１６７】
【表１６】
0005457343.tif 000025
【０１６８】
【表１７】
0005457343.tif 000026
【０１６９】
【表１８】
0005457343.tif 000027
【０１７０】
【表１９】
0005457343.tif 000028
【０１７１】
【表２０】
0005457343.tif 000029
【０１７２】
【表２１】
0005457343.tif 000030
【０１７３】
【表２２】
0005457343.tif 000031
【０１７４】
【表２３】
0005457343.tif 000032
【０１７５】
【表２４】
0005457343.tif 000033
【０１７６】
【表２５】
0005457343.tif 000034
【０１７７】
例２
２−アミノ−４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イルカルボニル）キナゾリンの調製（”Ａ１７”）
６８．７６μｌのクロロギ酸イソブチルおよび６３．７６μｌの４−メチルモルホリンを２ｍｌのＤＭＦ中の１００ｍｇの２−アミノ−４−カルボキシキナゾリン溶液に加える。混合物を室温で３０分撹拌し、５０．６６ｍｇの３−ヒドロキシピロリジンを加え、混合物をさらに３０分間撹拌する。慣用のワークアップにより５５．７ｍｇの”Ａ１７”を得る；Rt
0.797; M+H+ 259.28。
以下の化合物を同様に得た。
【０１７８】
【表２６】
0005457343.tif 000035
【０１７９】
例３
２−アミノ−６−メチル−４−（５−メトキシ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルカルボニル）キナゾリンの調製 （”Ａ９２”）
２ｍｌのアセトン中５６．６ｍｇの”Ａ９１”、１１μｌのヨードメタンおよび４８．８ｍｇの炭酸カリウムを１６時間撹拌する。溶媒は除かれ、残渣は１のＤＭＳＯ中に溶解され、ＨＰＬＣにより精製、１９ｍｇの”Ａ９２”を生じる；Rt
1.590; M+H+ 335.38。
類似の手順により次の化合物を得る。
２−アミノ−６−メチル−４−（５−エトキシ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルカルボニル）キナゾリン（”Ａ９３”）；Rt 1.772; M+H+
349.41;
２−アミノ−６−メチル−４−（５−イソプロポキシ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルカルボニル）キナゾリン （”Ａ９４”）； Rt 1.876; M+H+
363.43;
【０１８０】
例４
２−アミノ−６−ヨード−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルカルボニル）キナゾリンの調製（”Ａ１３０”）
４．１  ５−ヨード−２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７】
0005457343.tif 000036
５０ｇの５−ヨード−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンを５００ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、１０℃に冷却、そして４３．９７ｇの二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルを加える。混合物は２３℃で１６時間攪拌し、連続して減圧中乾燥までエバポレーションする。残渣を石油エーテルおよびＴＨＦに溶かし、−２０℃で結晶化する。こうして得られた黄色固体はろ過し、３０℃で乾燥棚中乾燥する。収量：６２．４１ｇの５−ヨード−２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
保持時間ＬＣ−ＭＳ  ２．１１３分。
【０１８１】
４．２  ｛２−［２−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２−オキソアセチル］−４−ヨードフェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８】
0005457343.tif 000037
６２．４１ｇの５−ヨード−２，３−ジオキソ−２，３−ジヒドロインドール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを乾燥ＴＨＦに溶解し、１８．９８ｍｌのイソインドリンを加える。混合物は２５℃で３０分、減圧中エバポレーションし、残渣は石油エーテルで粉末化し、ろ過により８２．３ｇの｛２−［２−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２−オキソアセチル］−４−ヨードフェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ベージュ色固体）を得る；
保持時間ＬＣ−ＭＳ：２．６３分；
【数３】
0005457343.tif 000038
【０１８２】
４．３
【化９】
0005457343.tif 000039
２４．５０ｇの｛２−［２−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２−オキソアセチル］−４−ヨードフェニル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを５００ｍｌのアセトニトリル中でアルゴン下において溶解する。０．７５６ｇのフッ化セシウムを加え、その溶液に１６．８８７ｍｌのビス（トリメチルシリル）カルボジイミドを５分にわたり滴下で加える。混合物は室温で１５分間攪拌、４００ｍｌのジクロロメタンを加える。４００ｍｌの塩酸（１Ｎ）の追加後、生成物は白色固体として析出する。収量：１４ｇの”Ａ１３０”；
保持時間  ＬＣ−ＭＳ：１．６５５分；
【数４】
0005457343.tif 000040
【０１８３】
例５
２−アミノ−６−フェニル−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルカルボニル）キナゾリン（”１３１”）の調製［スズキカップリング］
１６０ｍｇの”Ａ１３０”、５６．２４ｍｇのベンゼンボロン酸、２ｍｌのエチレングリコールジメチルエーテル、２２．２１ｍｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、１０６．２５ｍｇの炭酸カリウムおよび５０μｌの水の混合物を１２０°でアルゴン雰囲気下で３０分間、マイクロ波にて照射する。混合物を水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。抽出物を乾燥し、溶媒を除去する。残渣を１ｍｌのＤＭＳＯ中に溶解し、ＨＰＬＣによりクロマトグラフにかけ、１０ｍｇの”Ａ１３１”を生成する；
【数５】
0005457343.tif 000041
【０１８４】
以下の化合物を同様に得た。
【表２７】
0005457343.tif 000042
【０１８５】
例６
２−アミノ−６−ブロモ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルカルボニル）キナゾリンの調製（”Ａ１３７”）
１．０９ｇのフッ化セシウムを５ｍｌ乾燥ＴＨＦ中の８００ｍｇの１−（２−ＢＯＣ−アミノ−５−ブロモフェニル）−２−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）エタン−１，２−ジオンに加える。１ｍｌのＴＨＦ中の０．８１３ｍｌのＮ，Ｎ’−ビス（トリメチルシリル）カルボジイミド溶液をその後１０分にわたり滴下して加え、混合物を室温で１時間アルゴン雰囲気下攪拌する。混合物を水中に注ぎジクロロメタンで抽出する。抽出物を乾燥し、溶媒を除去して、３０２ｍｇの”Ａ１３７”を生成する。
【０１８６】
以下の化合物を同様に得た。
【表２８】
0005457343.tif 000043
【０１８７】
例７
２−アミノ−６−（ブチルメチルカルバモイル）−４−ジエチルカルバモイルキナゾリン（”Ａ１３９”）の調製
以下を３０バール、１３０°でオートクレーブ中で反応させた：
１００ｍｇの２−アミノ−６−ブロモ−４−ジエチルカルバモイルキナゾリン、３０ｍｌの１，４−ジオキサン、７ｍｌの一酸化炭素、１０ｍｇの（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（II）、５０ｍｇのＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンおよび８０ｍｇのＮ−メチルブチルアミン。
反応後、溶媒を除去し、残渣をＲＰフラッシュクロマトグラフィー（Isco Companion（登録商標））にかけ、連続して凍結乾燥し、４２．４ｍｇの”Ａ１３９”を生じる。
【化１０】
0005457343.tif 000044
【０１８８】
以下の化合物を同様に得た。
【表２９】
0005457343.tif 000045
【０１８９】
例８
２−アミノ−６−（（Ｅ）−２−メトキシカルボニルビニル）−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルカルボニル）キナゾリン（”Ａ１４２”）の調製
５６２ｍｇの”Ａ１３０”、１２２．３μｌのアクリル酸メチル、３７４．３μｌのトリエチルアミン、１５．１５ｍｇの酢酸パラジウム（ＩＩ）、２０．５５ｍｇのトリス−ｏ−トルイルアミンおよび４ｍｌのアセトニトリルの混合物を１２０°で３０分アルゴン雰囲気下マイクロ波中で照射する。混合物を水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出する。抽出物を乾燥し、溶媒を除去する。残渣を少量のアセトニトリル中に溶かし、生成物は超音波照射するとすぐ析出し、１９６．５ｍｇの”Ａ１４２”を生成する。
【化１１】
0005457343.tif 000046
【０１９０】
ＴＨＦ中の”Ａ１４２”のパラジウム／活性炭素を用いた水素化により、化合物２−アミノ−６−（２−メトキシカルボニルエチル）−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルカルボニル）キナゾリン（”Ａ１４３”）を生じる；Rt
1.615; M+H+ 377.42；
そしてそのエステル加水分解により
化合物２−アミノ−６−（２−カルボキシエチル）−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルカルボニル）キナゾリン（”Ａ１４３ａ”）を生じる；Rt
1.399; M+H+ 363.39。
【０１９１】
標準条件下の”Ａ１４２”のエステル加水分解は、化合物（Ｅ）−３−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］アクリル酸（”Ａ１４２ａ”）を生じる；Rt
(polar) 1.499; M+H+ 361.37
【化１２】
0005457343.tif 000047
【０１９２】
以下の化合物を同様に得た。
【表３０】
0005457343.tif 000048
【０１９３】
例９
２−アミノ−６−（３−トリメチルシラニルプロパ−１−イニル）−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルカルボニル）キナゾリン（”Ａ１４６”）の調製
１００ｍｇの“Ａ１３０”、４２．９８μｌのトリメチルプロパ−２−イニルシラン、３．３７ｍｇのビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド、１．８２ｍｇのヨウ化銅（Ｉ）、０．１６ｍｌのトリエチルアミンおよび０．５ｍｌのＤＭＦ混合物を室温で３０分間アルゴン雰囲気下攪拌する。１ｍｌのアセトニトリルを加え、混合物をプレパラティブＨＰＬＣによりクロマトグラフィーを行い、１８ｍｇの“Ａ１４６”を生じる。；Rt
2.441; M+H+ 401.56.
【０１９４】
トリメチルシリル基は、２ｍｌのＴＨＦおよび４．４７μｌのＫＯＨ（４７％）中、１５ｍｇの“Ａ１４６”を攪拌することにより、切断脱離する。混合物を水に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出する。慣用のワークアップにより１２ｍｇの２−アミノ−６−（プロパ−１−イニル）−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルカルボニル）キナゾリン（”Ａ１４７”）を生じる。
【化１３】
0005457343.tif 000049
【０１９５】
以下の化合物を同様に得た。
【表３１】
0005457343.tif 000050
式Ｉａ、Ｉｂ、ＩｃおよびＩｄで表される次の化合物を、例１または例４と同様に得る。（表１〜４）
【０１９６】
表１
式Ｉａで表される化合物
【表３２】
0005457343.tif 000051
【０１９７】
【表３３】
0005457343.tif 000052
【０１９８】
【表３４】
0005457343.tif 000053
【０１９９】
【表３５】
0005457343.tif 000054
【０２００】
【表３６】
0005457343.tif 000055
【０２０１】
【表３７】
0005457343.tif 000056
【０２０２】
【表３８】
0005457343.tif 000057
【０２０３】
【表３９】
0005457343.tif 000058
【０２０４】
【表４０】
0005457343.tif 000059
【０２０５】
【表４１】
0005457343.tif 000060
【０２０６】
【表４２】
0005457343.tif 000061
【０２０７】
【表４３】
0005457343.tif 000062
【０２０８】
【表４４】
0005457343.tif 000063
【０２０９】
【表４５】
0005457343.tif 000064
【０２１０】
【表４６】
0005457343.tif 000065
【０２１１】
表２
式Ｉｂで表される化合物
【表４７】
0005457343.tif 000066
【０２１２】
【表４８】
0005457343.tif 000067
【０２１３】
【表４９】
0005457343.tif 000068
【０２１４】
【表５０】
0005457343.tif 000069
【０２１５】
【表５１】
0005457343.tif 000070
【０２１６】
【表５２】
0005457343.tif 000071
【０２１７】
【表５３】
0005457343.tif 000072
【０２１８】
【表５４】
0005457343.tif 000073
【０２１９】
【表５５】
0005457343.tif 000074
【０２２０】
【表５６】
0005457343.tif 000075
【０２２１】
【表５７】
0005457343.tif 000076
【０２２２】
【表５８】
0005457343.tif 000077
【０２２３】
【表５９】
0005457343.tif 000078
【０２２４】
【表６０】
0005457343.tif 000079
【０２２５】
表３
式Ｉｃで表される化合物
【表６１】
0005457343.tif 000080
【０２２６】
【表６２】
0005457343.tif 000081
【０２２７】
【表６３】
0005457343.tif 000082
【０２２８】
【表６４】
0005457343.tif 000083
【０２２９】
【表６５】
0005457343.tif 000084
【０２３０】
【表６６】
0005457343.tif 000085
【０２３１】
【表６７】
0005457343.tif 000086
【０２３２】
【表６８】
0005457343.tif 000087
【０２３３】
【表６９】
0005457343.tif 000088
【０２３４】
【表７０】
0005457343.tif 000089
【０２３５】
【表７１】
0005457343.tif 000090
【０２３６】
【表７２】
0005457343.tif 000091
【０２３７】
【表７３】
0005457343.tif 000092
【０２３８】
【表７４】
0005457343.tif 000093
【０２３９】
表４
式Ｉｄで表される化合物
【表７５】
0005457343.tif 000094
【０２４０】
【表７６】
0005457343.tif 000095
【０２４１】
【表７７】
0005457343.tif 000096
【０２４２】
【表７８】
0005457343.tif 000097
【０２４３】
【表７９】
0005457343.tif 000098
【０２４４】
【表８０】
0005457343.tif 000099
【０２４５】
【表８１】
0005457343.tif 000100
【０２４６】
【表８２】
0005457343.tif 000101
【０２４７】
【表８３】
0005457343.tif 000102
【０２４８】
【表８４】
0005457343.tif 000103
【０２４９】
【表８５】
0005457343.tif 000104
【０２５０】
【表８６】
0005457343.tif 000105
【０２５１】
【表８７】
0005457343.tif 000106
【０２５２】
【表８８】
0005457343.tif 000107
【０２５３】
例１０
例５と類似の手順により次の化合物を得る
【表８９】
0005457343.tif 000108
【０２５４】
【表９０】
0005457343.tif 000109
【０２５５】
【表９１】
0005457343.tif 000110
【０２５６】
【表９２】
0005457343.tif 000111
【０２５７】
【表９３】
0005457343.tif 000112
【０２５８】
例１１
２−アミノ−６−（２−ピペラジン−１−イルメチルフェニル）−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルカルボニル）キナゾリン（”Ａ９２６”）の調製［還元アミノ化］
アルデヒド“Ａ９６９”を、マグネティックスターラーを備えた反応容器中、１ｍｌの１，２−ジクロロエタンおよび１ｍｌのＴＨＦ中に溶解し、ピペラジンを加え、氷酢酸を加え、そして混合物を室温で０．５時間攪拌する。ナトリウムトリアセトオキシホウ化水素をその後加え、混合物をさらに３時間室温で攪拌する。反応混合物を連続して水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出、併せた有機相を乾燥、ろ過し、そして溶媒を除去する。残渣を１ｍｌのＤＭＳＯ中に溶解し、そしてプレパラティブＨＰＬＣ（Agilent）によりクロマトグラフする。明確なフラクションを取得、連続してエバポレーション、凍結乾燥して、“Ａ９２６”を生じる；Rt
[min] HPLC method polar: 1.463; M+H+ 465.57。
【０２５９】
以下の化合物を同様に得た。
【表９４】
0005457343.tif 000113
【０２６０】
例１２
標準条件下”Ａ９１８”の還元により化合物”Ａ９３６”を生じる、
Rt [min] HPLC method polar: 1.435; M+H+ 396.47；
【化１４】
0005457343.tif 000114
【数６】
0005457343.tif 000115
【０２６１】
例１３
”Ａ１３０”の、対応するアミンまたはアルコールとの反応および水中でマイクロ波中照射、そして連続したＨＰＬＣによる生成により、次の化合物を生じる。
”Ａ１３０”のアミンとの反応の場合、酸化銅（ＩＩ）、シュウ酸ビス（シクロヘキシリデンヒドラジン）、水酸化カリウム溶液およびテトラ−ｎ−ブチル臭化アンモニウムが、好ましくは反応の間加えられる。
”Ａ１３０”のアルコールとの反応の場合、ヨウ化銅（Ｉ）、ジメチルアミノ酢酸および炭酸セシウムが好ましくは反応の間加えられ、反応は好ましくはジオキサン中で行われる。
【０２６２】
【表９５】
0005457343.tif 000116
【０２６３】
【表９６】
0005457343.tif 000117
【０２６４】
【表９７】
0005457343.tif 000118
【０２６５】
【表９８】
0005457343.tif 000119
【０２６６】
例１４
化合物２−アミノ−７−クロロ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルカルボニル）キナゾリン（”Ａ９５２“）を例４．３と同様の手順で得る
【化１５】
0005457343.tif 000120
反応時間ＬＣ−ＭＳ：１．９０９分（”勾配極性”法）；収量：１４０ｍｇ（４０％）。
【０２６７】
以下の化合物を同様に得た。
【表９９】
0005457343.tif 000121
【０２６８】
【表１００】
0005457343.tif 000122
【０２６９】
例１５
２−アミノ−６−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルカルボニル）キナゾリン（”Ａ９６４”）の調製
【化１６】
0005457343.tif 000123
３ｍｌのトリエチルアミン、３６８．７μｌの２−プロピン−１−オール、３６．６ｍｇのヨウ化銅（Ｉ）および６７．５ｍｇのビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（１５．２％のパラジウム）をアルゴン下３ｍｌのＤＭＦ中、２ｇの２−アミノ−６−ヨード−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルカルボニル）キナゾリン溶液に加える。混合物を室温で４８時間攪拌し、１００ｍｌのＤＣＭを加え、そして混合物に何度か水性抽出を行う。有機相を乾燥し、ロータリエバポレーター中で減圧下乾燥までエバポレーションする。少量のＡＣＮを得た残渣に加え、その間黄色固体が析出する。ろ過および乾燥（４０℃で乾燥棚）により１．３ｇの”Ａ９６４”が生じる。
保持時間ＬＣ−ＭＳ１．５０２分（“勾配極性”法）；
【数７】
0005457343.tif 000124
【０２７０】
以下の化合物を同様に得た。
【表１０１】
0005457343.tif 000125
【０２７１】
例１６
［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）−キナゾリン−６−イル］プロピナール（”Ａ９６５”）の調製
【化１７】
0005457343.tif 000126
８６０ｍｇの２−アミノ−６−（３−ヒドロキシプロパ−１−イニル）−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルカルボニル）キナゾリンを２ｍｌのテトラヒドロフラン中に溶解し、１．７３６ｇの酸化マンガン（ＩＶ）の付加後、室温で１６時間攪拌する。さらに４３４ｍｇの酸化マンガン（ＩＶ）を加えた後、混合物をさらに１２時間攪拌し、珪藻土を通してろ過し、ろ液を乾燥までエバポレーションする。真空中乾燥し、４０２ｍｇの“Ａ９６５”を生じる。
【０２７２】
例１７
５−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］−３Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルバルデヒド（“Ａ９６６”）の調製
【化１８】
0005457343.tif 000127
４０２ｍｇの”Ａ９６５”を０．５ｍｌのＤＭＳＯ中に溶解する。０．５ｍｌのＤＭＳＯ中の８４ｍｇのアジ化ナトリウム溶液をこの溶液に加え、混合物を室温で３０分間攪拌する。溶液をその後１５％ＫＨ２ＰＯ４溶液（５ｍｌ）に注ぎ、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで抽出する。有機相をエバポレーションする。収量：１５０ｍｇの”Ａ９６６”。
【０２７３】
例１８
［２−アミノ−６−（５−メチルアミノメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）メタノン（“Ａ９６７”）の調製
【化１９】
0005457343.tif 000128
６０ｍｇの”Ａ９６６”を０．５ｍｌの１，２−ジクロロエタンおよび０．５ｍｌのＴＨＦ中に溶解する。０．１５６ｍｌのメチルアミン（ＴＨＦ中２Ｍ）、８．９μｌの氷酢酸をこの溶液に加え、混合物を５０℃で６時間攪拌する。混合物が室温まで冷えた後、４３ｍｇの水素化トリアセトキシホウ化ナトリウムを加え、混合物を室温で１６時間攪拌する。反応混合物を連続して水中に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出、併せた有機相を乾燥、ろ過し、乾燥までエバポレーションする。
シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、”Ａ９６７”が生じる；収量１０ｍｇ；
反応時間  ＬＣ−ＭＳ：１．１８２分（”勾配極性”法）；
【数８】
0005457343.tif 000129
【０２７４】
例１９
［２−アミノ−６−（５−ヒドロキシメチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（”Ａ９６８”）の調製
【化２０】
0005457343.tif 000130
６０ｍｇの”Ａ９６６”を１ｍｌのテトラヒドロフランに溶解する。４３ｍｇの水素化トリアセトキシホウ化ナトリウムをこの溶液に加え、混合物を室温で１６時間攪拌する。反応混合物を連続して水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出、併せた有機相を乾燥、ろ過し、乾燥までエバポレーションする。シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、”Ａ９６８”を生じる；収量：２．１ｍｇ；
反応時間  ＬＣ−ＭＳ：１．３２０分（”勾配極性”法）。
【０２７５】
例２０
２−［−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンズアルデヒド（”Ａ９６９”）の調製
【化２１】
0005457343.tif 000131
１ｇの”Ａ１３０”を１０ｍｌのエタノール中に溶解する。４６８．３ｍｇのホウ酸２−ホルミルフェニル、６６４ｍｇの炭酸カリウム、５８．９ｍｇの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）および３ｍｌの水を混合物に加え、そして混合物は１３０℃で３０分アルゴン下加熱する。この時間中、沈殿が形成し、それをろ過し、５０℃で１２時間乾燥棚内で乾燥する。形成した生成物はさらなる精製なしに、さらに反応に用いる。収量：９１０ｍｇの２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］ベンズアルデヒド（”Ａ９６９”）；反応時間  ＬＣ−ＭＳ：１．８６３分（”勾配分極”法）。
【０２７６】
例２１
｛２−アミノ−６−［２−（４−メチルピペラジン−１−イルメチル）フェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（”Ａ９７０”）の調製
【化２２】
0005457343.tif 000132
６０ｍｇの”Ａ９６９”を１ｍｌの１，２−ジクロロエタンおよび１ｍｌのテトラヒドロフラン、１８．６μｌの１−メチルピペラジンおよび８．７μｌの氷酢酸に加え、混合物は２５℃で３０分間攪拌する。４２ｍｇの水素化トリアセトオキシホウ化ナトリウムをその後加え、混合物を２５℃でさらに３時間攪拌する。混合物を水に加え、ジクロロメタンで３回抽出、併せた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過後、ろ液を乾燥までエバポレーションし、そしてクロマトグラフィーで精製する。（逆相ＨＰＬＣ）
収量：２７ｍｇ（３７％）の”Ａ９７０”；
保持時間  ＬＣ−ＭＳ：１．４７８分（”勾配極性”法）；
【数９】
0005457343.tif 000133
【０２７７】
類似の手順により次の化合物を得る
【表１０２】
0005457343.tif 000134
【０２７８】
【表１０３】
0005457343.tif 000135
【０２７９】
【表１０４】
0005457343.tif 000136
【０２８０】
例２２
｛２−アミノ−６−［２−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（“Ａ９８０”）の調製
２２．１  前駆体の調製
前駆体［２−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンの調製
【化２３】
0005457343.tif 000137
８ｇの”Ａ１３０”を１００ｍｌのジメチルスルホキシドにアルゴン雰囲気下で溶解する。５．３７ｇのビス（ピナコレート）ジボラン、６．４１４ｇの酢酸カリウムおよび７８５ｍｇの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）をこの溶液に加え、混合物を８０℃で６０分間加熱する。混合物を冷却後、２５０ｍｌのジエチルエーテルを加え、混合物を４回、各回１００ｍｌの水に対し抽出を行う。合わせた有機相は、硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を赤色油が現れるまでエバポレーションする。この油をアセトニトリルで粉末化し、淡いベージュ色結晶を生じる。吸引フィルターを通じたろ過および４０℃で真空中乾燥し、生成物を生じる。沈殿はここで形成し、それをろ過、および５０℃で１２時間乾燥棚内において乾燥する。形成した生成物をさらなる精製なしにさらに反応に用いる。
収量：３．４ｇの［２−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン；
保持時間  ＬＣ−ＭＳ：２．０７７分（”勾配分極”法）。
【０２８１】
２２．２
【化２４】
0005457343.tif 000138
１５０ｍｇの［２−アミノ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノンを３ｍｌのエタノール中アルゴン雰囲気下溶解する。１１５ｍｇの１−（２−ブロモベンゼンスルホニル）−４−メチルピペラジン、０．１ｇの炭酸カリウム、１ｍｌの水および１４．７ｍｇの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）をこの溶液に加え、混合物を８０℃で３０分間加熱する。高温の混合物を吸引しつつ珪藻土を通じろ過、ろ液をエバポレーションする。得られた残渣を３．８ｍｌのＡＣＮに溶解し、クロマトグラフィーにより逆相カラムで分離する。
収量：６２ｍｇの｛２−アミノ−６−［２−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）フェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（”Ａ９８０”）；
保持時間  ＬＣ−ＭＳ：１．５７４分（”勾配極性”法）；
【数１０】
0005457343.tif 000139
【０２８２】
以下の化合物を同様に得た。
【表１０５】
0005457343.tif 000140
【０２８３】
【表１０６】
0005457343.tif 000141
【０２８４】
例２３
｛２−アミノ−６−［２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（”Ａ９８３”）の調製
２３．１  前駆体２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］安息香酸（“Ａ３０４”）の調製
【化２５】
0005457343.tif 000142
２６６ｍｇの２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸エチル、３９９ｍｇの炭酸カリウム、３ｍｌの水および１７．７ｍｇの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）を１０ｍｌエタノール中の３００ｍｇの２−アミノ−６−ヨード−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルカルボニル）キナゾリン（”Ａ１３０”）溶液にアルゴン下で加えた。混合物を１２０℃で３０分加熱し、その間に透明な溶液が形成する。それを高温の間に珪藻土を通じ、ろ過する。冷却後すぐ、２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］安息香酸エチルが析出する。（保持時間  ＬＣ−ＭＳ：２．０５６分；”勾配分極”法）。結晶を１０ｍｌの水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ）に溶解し、そして２５℃で１２時間攪拌する。混合物を３回、各回１０ｍｌのジエチルエーテルで抽出し、水相をｐＨ７に調製し、混合物を各回１０ｍｌのジエチルエーテルで再抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過し、ろ液を真空中乾燥までエバポレーションする。
収量：１８０ｍｇの”Ａ３０４”；
保持時間  ＬＣ−ＭＳ：１．７０７分（”勾配分極”法）；
【数１１】
0005457343.tif 000143
【０２８５】
２３．２
【化２６】
0005457343.tif 000144
９８．６ｍｇのｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、８２．９μｌの１−メチルピペラジンおよび１４０．７μｌの４−メチルモルホリンを１ｍｌのジメチルホルムアミド中の９０ｍｇの２−［２−アミノ−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−カルボニル）キナゾリン−６−イル］安息香酸溶液に加える。混合物を連続して２５℃で１２時間攪拌する。混合物を真空中乾燥までエバポレーションし、残渣を１ｍｌのジメチルスルホキシド中に溶かし、クロマトグラフィーで精製する（逆相ＨＰＬＣ）。
収量：４８ｍｇの｛２−アミノ−６−［２−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）フェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（”Ａ９８３”）；
保持時間  ＬＣ−ＭＳ：１．４３２分（”勾配極性”法）；
【数１２】
0005457343.tif 000145
【０２８６】
以下の化合物を同様に得た。
【表１０７】
0005457343.tif 000146
【０２８７】
例２４
｛２−アミノ−６−［２−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］−キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（”Ａ９８６”）の調製
【０２８８】
２４．１  前駆体［２−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（”Ａ３５５”）の調製
【化２７】
0005457343.tif 000147
３９．８ｍｇの２−ヒドロキシベンゼンホウ酸、１００ｍｇの炭酸カリウム、４．２μｌの水および９．８ｍｇの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフイノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）をアルゴン下、３ｍｌのエタノール中の、１００ｍｇの２−アミノ−６−ヨード−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルカルボニル）キナゾリン溶液に加える。混合物を８０℃で１２時間加熱する。混合物は真空中乾燥までエバポレーションされ、残渣は１ｍｌのジメチルスルホキシドに溶かし、そしてクロマトグラフィーにより精製する（逆相ＨＰＬＣ）。
収量：２０ｍｇの［２−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン（”Ａ３３５”）；
保持時間  ＬＣ−ＭＳ：１．８１７分（”勾配極性”法）；
【数１３】
0005457343.tif 000148
【０２８９】
２４．２
【化２８】
0005457343.tif 000149
４１．４ｍｇの（２−クロロエチル）ジメチルアミン（塩酸）および１７０．４ｍｇの炭酸セシウムを５ｍｌのアセトニトリル中の１００ｍｇの［２−アミノ−６−（２−ヒドロキシフェニル）キナゾリン−４−イル］−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン溶液に加える。混合物は８０℃で１時間加熱、沈殿をろ過して除き、ろ液を連続して真空中乾燥までエバポレーションし、残渣を１ｍｌのジメチルスルホキシド中に溶かし、クロマトグラフィーにより精製する（逆相ＨＰＬＣ）。
収量：６８ｍｇの｛２−アミノ−６−［２−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニル］キナゾリン−４−イル｝−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）メタノン （”Ａ９８６”）；
保持時間  ＬＣ−ＭＳ：１．５６７分（”勾配分極”法）；
【数１４】
0005457343.tif 000150
【０２９０】
以下の化合物を同様に得た。
【表１０８】
0005457343.tif 000151
【０２９１】
例２５
２−アミノ−６−（２−カルボキシエチル）−４−（１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルカルボニル）キナゾリン（”１４３ａ”）と対応するアミンの反応により、次の化合物を生じる。
【表１０９】
0005457343.tif 000152
【０２９２】
以下の例は、医薬組成物に関する。
【０２９３】
例Ａ：注射バイアル
１００ｇの本発明の活性成分および５ｇのリン酸水素二ナトリウムを３Ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、２Ｎ塩酸を用いてｐＨ６．５に調整し、滅菌濾過し、注射バイアル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々の注射バイアルは、５ｍｇの活性成分を含む。
例Ｂ：座剤
２０ｇの本発明の活性成分と１００ｇの大豆レシチンおよび１４００ｇのココアバターとの混合物を、溶融し、型中に注入し、放冷する。各々の座剤は、２０ｍｇの活性成分を含む。
【０２９４】
例Ｃ：溶液
１ｇの本発明の活性成分、９．３８ｇのＮａＨ２ＰＯ４・２Ｈ２Ｏ、２８．４８ｇのＮａ２ＨＰＯ４・１２Ｈ２Ｏおよび０．１ｇの塩化ベンザルコニウムから、９４０ｍｌの２回蒸留水中に溶液を調製する。ｐＨを６．８に調整し、溶液を１Ｌにし、放射線により滅菌する。この溶液を、点眼剤の形態で用いることができる。
例Ｄ：軟膏
５００ｍｇの本発明の活性成分を、９９．５ｇのワセリンと、無菌条件下で混合する。
【０２９５】
例Ｅ：錠剤
１ｋｇの本発明の活性成分、４ｋｇのラクトース、１．２ｋｇのジャガイモデンプン、０．２ｋｇのタルクおよび０．１ｋｇのステアリン酸マグネシウムの混合物を、慣用の方法で圧縮して錠剤を得、各々の錠剤が１０ｍｇの活性成分を含むようにする。
例Ｆ：糖衣錠
例Ｅと同様にして、錠剤を圧縮し、次に、慣用の方法で、スクロース、ジャガイモデンプン、タルク、トラガカントおよび染料の被膜で被覆する。
【０２９６】
例Ｇ：カプセル
２ｋｇの本発明の活性成分を、硬質ゼラチンカプセル中に、慣用の方法で導入して、各々のカプセルが２０ｍｇの活性成分を含むようにする。
例Ｈ：アンプル
１ｋｇの本発明の活性成分を６０Ｌの２回蒸留水に溶解した溶液を、滅菌濾過し、アンプル中に移送し、滅菌条件下で凍結乾燥し、滅菌条件下で密封する。各々のアンプルは、１０ｍｇの活性成分を含む。