(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で示される化合物ならびにその薬学上許容される塩、溶媒和物および水和物。
【化５７】
0005592482.tif 000060
式中、
Ｒ2がカルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、または芳香環上で置換されていてもよいアリールメチルカルバモイル基を意味し、かつＲ1およびＲ3が同一または異なっていてもよく、それぞれ置換されていてもよい脂肪族、脂環式もしくは芳香族アシロキシ基を意味し、或いは
Ｒ2とＲ3とが一緒になって−Ｏ−ＣＨ(Ｒ5)−Ｏ−ＣＨ2−で示される基を意味し、Ｒ5は置換アリール基を意味し、かつＲ1が置換芳香族アシロキシ基を意味する。
【請求項２】
下記一般式(III)で示される化合物ならびにその薬学上許容される塩、溶媒和物および水和物。
【化５９】
0005592482.tif 000061
式中、Ｒ6はヒドロキシル基（ＯＨ）、低級アルコキシ基、または芳香環上で置換されていてもよいアリールメチルアミノ基を意味し、Ｒ1とＲ3は同一でも異なっていてもよく、それぞれ低級アルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換アリールカルボニルオキシ、およびシクロアルキルカルボニルオキシから選ばれた基を意味する。
【請求項３】
下記一般式(IV)で示される化合物ならびにその薬学上許容される塩、溶媒和物および水和物。
【化６０】
0005592482.tif 000062
式中、Ｒ5は置換アリール基を意味し、Ｒ1は置換アリールカルボニルオキシ基を意味する。
【請求項４】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を有効成分とするＡＣＡＴ２阻害剤。
【請求項５】
ＡＣＡＴ２阻害に有効な量の請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくは水和物と医薬に許容される担体とを含むＡＣＡＴ２阻害用薬剤組成物。
【請求項６】
請求項１〜３のいずれかに記載の化合物またはその薬学上許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を含有する、ＡＣＡＴ２が関与する疾患の予防又は治療に使用するための薬剤。
【請求項７】
前記疾患が動脈硬化症である、請求項６に記載の薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、極めて優れたコレステロールアシル転移酵素アイソザイム２（以下、ＡＣＡＴ２と略す）阻害活性を有するピリピロペンＡ誘導体に関し、さらに詳しくは、１位または１１位の一方もしくは両方がアセトキシ基ではないアシロキシ基に置換された誘導体、１１位がカルボキシル、アルコキシカルボニル、もしくはアリールカルバモイル基で置換された誘導体、または１，１１位が環状アセタールに置換されたピリピロペンＡ誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
心筋梗塞や脳卒中などの死に直結する疾患へと発展するリスクが高い高脂血症や動脈硬化症のわが国の患者数は、自覚症状のない予備軍を含めて３０００万人にのぼると言われている。動脈硬化性疾患ガイドラインが改訂された現在も、この過程を経た死は死因の上位を占めている。高脂血症や動脈硬化症は、日本だけでなく、欧米諸国においても重大な健康問題となっている。【０００３】
現在、動脈硬化症の予防治療薬としては、ヒドロキシ−３−メチルグルタリル補酵素Ａ(hydroxy-3-methylglutaryl Co-A)（以下、ＨＭＧ−ＣｏＡと略す）還元酵素を特異的に阻害するスタチン系医薬品が主に用いられている。スタチン系医薬品は、２００１年から８年連続して世界で最も多く販売されている医薬品であり、２００８年度の売上高トップ３０に２製品も入るほど、広く使用されている。しかし、現実には、スタチン系医薬品では、３０〜４０％しか発症抑制効果が得られず、治療を受けている患者の半数が心血管疾患等を抑制していないことが明らかとなってきた（非特許文献１）。【０００４】
動脈硬化症の予防治療薬であるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤が十分に心血管疾患等を抑制していない理由は、動脈硬化の発症メカニズムが複雑で、遺伝、糖尿病、薬剤などの様々な要因が重なって発症していることが多いためではないかと考えられる。従って、患者個々の病態に合わせた診断及び治療が必要である。【０００５】
そのため、スタチン系医薬品とは作用機序が異なり、冠状動脈での発症抑制や冠状動脈病変の退縮が期待できる新しい作用機序を有する医薬品の開発が急務である。しかし、現状ではスタチン系医薬品に代わる医薬品の開発はほとんど進んでいない。【０００６】
コレステロールアシル転移酵素（以下、ＡＣＡＴと略す）は、コレステロールにアシル基を導入する酵素であり、スタチン耐性の動脈硬化症の治療や個々の病態に応じたテーラメイド医療への発展が期待される薬剤標的とされている。本酵素は長年動脈硬化予防治療薬の重要な標的分子として注目され、数多くの合成ＡＣＡＴ阻害剤が開発されてきたが、副作用や十分な効果が認められないことから、未だに臨床への実用化に結びついていない（非特許文献２）。【０００７】
そのような中、最近になって、ＡＣＡＴには、生体内での機能や局在が異なる２種のアイソザイム、ＡＣＡＴ１とＡＣＡＴ２、が存在することが明らかになってきた（非特許文献３）。ＡＣＡＴ１は、生体内の多くの細胞・組織に広く分布し、特にマクロファージや平滑筋細胞に高発現し、動脈壁においては動脈硬化症の原因となるマクロファージ泡沫化を引き起こす。一方、ＡＣＡＴ２は、小腸と肝臓に特異的発現し、それぞれの組織において食餌性コレステロールの吸収と超低密度リポタンパク質の分泌に関与していると考えられている。このようにＡＣＡＴ１とＡＣＡＴ２の生体内での機能の相違が明らかとなり、ＡＣＡＴを標的とした創薬について、その選択性を明確にすることの重要性が認識されるようになってきた。【０００８】
これまでに開発途中で中止された合成ＡＣＡＴ阻害剤は、ＡＣＡＴ１の選択的阻害（例えば、Wu-V-23）、あるいはＡＣＡＴ１とＡＣＡＴ２の両アイソザイムの阻害（例えば、アバシミベやパクチミベ）の特性を有していることが明らかとなった（非特許文献４）。【０００９】
最近発表されたノックアウトマウスの結果（非特許文献５）も考えあわせると、ＡＣＡＴ２選択的阻害剤からの創薬の可能性が強く期待されている。しかし、ＡＣＡＴ２選択的阻害剤として報告されているのは、次式に示す構造を有するピリピロペンＡ（非特許文献６）のみであり（非特許文献７）、今日までＡＣＡＴ２選択的阻害剤をめざした創薬研究は見当たらない。【００１０】
【化１】
0005592482.tif 000002
【００１１】
ピリピロペンＡの１位、７位および／または１１位が置換されているピリピロペン誘導体がＡＣＡＴ２を阻害することは既に開示されている（特許文献１）が、その中には、代謝酵素によって分解されずにＡＣＡＴ２を阻害することに関しては開示も示唆もなされていない。
【非特許文献１】Libby, J. Am. Coll. Cardiol., Vol.46, pp.1225-1228, 2005
【非特許文献２】Meuwese et al., Curr. Opin. Lipidol., Vol.17, pp.426-431, 2006
【非特許文献３】Chang et al., Acta. Biochim. Biophys. Sin., Vol.38, pp.151-156, 2006年
【非特許文献４】Farese, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., Vol.26, pp. 1684-1686, 2006
【非特許文献５】Bell et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., Vol.27, pp.1396-1402, 2007,
【非特許文献６】Tomoda et al.,J. Antibiot., Vol.47, pp.148-153, 1994
【非特許文献７】Lada et al., J. Lipid. Res., Vol.45, pp.378-386, 2004
【特許文献１】ＷＯ２００９／０８１９５７号公報
【発明の概要】
【００１２】
本発明の目的は、スタチン系医薬品とは異なる作用機序を有する動脈硬化症の予防または治療に有効な薬剤となる化合物を提供することである。
本発明の別の目的は、ＡＣＡＴ２を選択的に阻害することができ、かつ代謝によって分解されずに高い活性を示すことにより、動脈硬化症の予防または治療に有効な薬剤として有用な化合物を提供することである。
【００１３】
本発明者らは、新規な特定のピリピロペン誘導体が、代謝酵素による加水分解を受けにくく、さらに動脈硬化予防治療薬の標的として注目されているＡＣＡＴ２に対して極めて高い阻害活性を有していることを見いだし、本発明を完成した。
【００１４】
ここに、本発明は、下記一般式（Ｉ）で示される化合物ならびにその薬学上許容される塩、溶媒和物および水和物。
【００１５】
【化２】
0005592482.tif 000003
【００１６】
式中、
Ｒ1は、置換されていてもよい脂肪族、脂環式もしくは芳香族アシロキシ基、または式：−Ｏ−ＣＨ(Ｒ7)−Ｒ8で示される基を意味し、ここでＲ7は低級アルコキシ基を意味し、Ｒ8は置換されていてもよいアリール基を意味し、
Ｒ2およびＲ3は、
Ｒ2がカルボキシル基、低級アルコキシカルボニル基、芳香環上で置換されていてもよいアリールメチルカルバモイル基、または式：−ＣＨ2−Ｒ4で示される基を意味し、ここでＲ4は置換されていてもよい脂肪族、脂環式もしくは芳香族アシロキシ基を意味し、Ｒ3が置換されていてもよい脂肪族、脂環式もしくは芳香族アシロキシ基を意味し、但し、Ｒ4とＲ3の少なくとも一方はアセトキシ基以外の基であるか、或いは
Ｒ2とＲ3とが一緒になって−Ｏ−ＣＨ(Ｒ5)−Ｏ−ＣＨ2−で示される基を意味し、Ｒ5は置換されていてもよいアリール基を意味する。
【００１７】
本明細書において、脂肪族アシロキシ基は好ましくは低級アルキルカルボニルオキシ基である。ここで「低級アルキル」とは炭素数１〜６、好ましくは１〜４の直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を意味する。同様に、「低級アルコキシ」とは、炭素数１〜６、好ましくは１〜４の直鎖もしくは分岐鎖アルコキシ基を意味する。
【００１８】
「低級アルキルカルボニルオキシ」の例としては、アセトキシ、n-プロピオニルオキシ、i-プロピオニルオキシ、n-ブチリルオキシ、i-ブチリルオキシ、s-ブチリルオキシ、t-ブチリルオキシ、n-バレリルオキシ、ネオバレリルオキシ、i-バレリルオキシ、t-バレリルオキシ、n-カプロイルオキシ、i-カプロイルオキシ等が挙げられる。低級アルキルカルボニルオキシ基の水素原子は置換基で置換されていても良い。置換基の例としては、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ニトロ、シアノ、アミノ（モノ−およびジ−低級アルキルアミノを含む）、低級アルコキシが挙げられる。
【００１９】
脂環式アシロキシ基とは、環炭素原子が４〜７であるシクロアルキルカルボニルオキシ基を意味する。具体例としてはシクロペンチルカルボニルオキシ、シクロヘキシルカルボニルオキシが例示される。炭素環上の水素原子は上記のような置換基で置換されていてもよい。
【００２０】
芳香族アシロキシ基とはアリールカルボニルオキシ基のことである。「アリール」の例としてはフェニル基およびナフチル基が例示される。従って、芳香族アシロキシ基の例としてはベンゾイルオキシ基、ナフトイルオキシ基などが例示される。
【００２１】
「アリールメチルカルバモイル」とは、−ＣＯＮＨ−ＣＨ2−アリールなる基を意味し、このアリール基は置換アリール基、例えば置換フェニル基でもよい。
「アリール」は芳香環上に１または２以上の置換基を有している置換アリール基であってもよい。芳香環上の置換基の例としては、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）、ニトロ、シアノ、アミノ（モノ−およびジ−低級アルキルアミノを含む）が例示される。
【００２２】
Ｒ5が置換アリール基である場合の具体例としては、o-メチルフェニル、p-メトキシフェニル、o,o-ジメチルフェニル、o-フルオロフェニルなどが挙げられる。一方、アリールカルボニルオキシにおけるアリール基が置換されている場合の置換アリール基の例としては、p-シアノフェニル、p-ニトロフェニル、p-フルオロフェニル等が挙げられる。また、アリールメチルカルバモイルにおけるアリール基が置換されている場合の置換アリール基の例としては、o,p-ジメトキシフェニル基が例示される。
【００２３】
本発明に係るピリピロペン誘導体は容易に合成可能な新規化合物であり、選択的にＡＣＡＴ２を阻害することができる上、代謝酵素による加水分解を受けにくいので、その阻害効果が体内で持続する。従って、これらの化合物は動脈硬化症の予防または治療に有効な薬剤として有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明に係る上記一般式(Ｉ)で示される化合物は、下記一般式(II)、(III)および(IV)で示される化合物を包含する。
【００２５】
【化３】
0005592482.tif 000004
【００２６】
上記式中、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4はいずれも低級アルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換アリールカルボニルオキシ、好ましくは置換もしくは非置換ベンゾイルオキシ、およびシクロアルキルカルボニルオキシから選ばれた基を意味し、Ｒ1、Ｒ3およびＲ4のすべてまたはいずれか二つが同じ基であってもよいが、Ｒ3とＲ4がともにアシロキシ基となることはない。
【００２７】
【化４】
0005592482.tif 000005
【００２８】
上記式中、Ｒ6はヒドロキシル基（ＯＨ）、低級アルコキシ基、または芳香環上で置換されていてもよいベンジルアミノ基、より一般的にはアリールメチルアミノ基を意味し、Ｒ1とＲ3は同一でも異なっていてもよく、それぞれ低級アルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換アリールカルボニルオキシ、およびシクロアルキルカルボニルオキシから選ばれた基を意味する。
【００２９】
【化５】
0005592482.tif 000006
【００３０】
上記式中、Ｒ5は置換されていてもよいアリール基を意味し、Ｒ1は低級アルキルカルボニルオキシ、置換もしくは非置換アリールカルボニルオキシ、およびシクロアルキルカルボニルオキシから選ばれた基を意味するか、または式：−Ｏ−ＣＨ(Ｒ7)−Ｒ8で示される基を意味し、ここで、Ｒ7は低級アルコキシ基を意味し、Ｒ8は置換されていてもよいアリール基、好ましくはフェニル基を意味する。Ｒ8が置換フェニル基である場合の具体例としては、o-メチルフェニル、p-メトキシフェニル、o,o-ジメチルフェニル、o-フルオロフェニルなどを挙げることができる。
【００３１】
本発明に係る上記一般式(II)で示される化合物のうち、Ｒ1がアリールカルボニルオキシ基（例、ベンゾイルオキシ基）、Ｒ4がアセトキシ基、Ｒ3がベンゾイルオキシ基である化合物は、以下のスキームに従って製造することができる。
【００３２】
【化６】
0005592482.tif 000007
【００３３】
上記スキーム中で、Ｒ*ＣＯ2Ｈは、アリールカルボニルオキシ基Ｒ1に対応する芳香族カルボン酸、例えば、安息香酸を表す。
上記スキーム中の化合物(a)は、常法（例えば、Obata et al., J. Antibiot., Vol.49, pp.1133-1148, 1996）により合成できる。
【００３４】
化合物(a)から化合物(b)への変換は以下の方法で行うことができる。即ち、化合物(a)に対して1.2当量のジターシャリーブチルシリルジトリフルオロメタンスルホネートもしくはジターシャリーブチルシリルジクロリドを、2.4当量または過剰量の有機アミン（好ましくは2,6-ルチジン）の存在下、ジメチルホルムアミド溶媒中で、氷温において１時間反応させた後、通常の後処理にかけることにより化合物(b)を得ることができる。
【００３５】
化合物(b)から化合物(c)への変換は以下の方法で行うことができる。即ち、化合物(b)に対して１当量または過剰量の対応するカルボン酸Ｒ*ＣＯ2Ｈ、ならびに１当量または過剰量の縮合剤（好ましくは、１-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩もしくはジシクロヘキシルカルボジイミド）、ならびに0.5当量または過剰量の有機塩基（好ましくはジメチルアミノピリジン）の存在下、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等の１種または２種以上の溶媒中で、室温において３０分から２日間反応させた後、通常の後処理にかけることにより化合物(c)を得ることができる。
【００３６】
化合物(c)から化合物(d)への変換は以下の方法で行うことができる。即ち、化合物(c)に対して10当量または過剰量のフッ化アンモニウムの存在下、アルコール溶媒 (好ましくはメタノール、エタノール) またはテトラヒドロフラン、アセトニトリル等もしくはその混合溶媒中で、室温において３〜５時間反応させた後、通常の後処理にかけることにより主生成物として化合物(d)を得ることができる。
【００３７】
化合物(d)から化合物(e)への変換は以下の方法で行うことができる。即ち、化合物(d)に対して１当量または過剰量の無水酢酸、ならびに1.5当量または過剰量の有機アミン（好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン）、ならびに0.5当量または過剰量の有機塩基（好ましくはジメチルアミノピリジン）の存在下、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等もしくはその混合溶媒中で、０℃もしくは室温において３０分から２日間反応させた後、通常の後処理にかけることにより化合物(e)を得ることができる。
【００３８】
尚、上記スキームではＲ4をアセトキシ基としているが、化合物(d)から化合物(e)への変換の際に対応する酸無水物を用いることで、Ｒ4としてアセトキシ基以外のアシロキシ基を導入することができる。
【００３９】
化合物(e)から化合物(f)への変換は以下の方法で行うことができる。即ち、化合物(e)に対して１当量のまたは過剰量のフッ素試薬 (好ましくはトリエチルアミン三フッ化水素、テトラブチルアンモニウムフルオリド等) の存在下、テトラヒドロフランもしくはアルコール溶媒 (好ましくはメタノール、エタノール)、アセトニトリル等もしくはその混合溶媒中で、室温において１時間反応させた後、通常の後処理にかけることにより化合物(f)を得ることができる。
【００４０】
化合物(f)から化合物(g)への変換は以下の方法で行うことができる。即ち、化合物(e)に対して１当量または過剰量の安息香酸ならびに１当量または過剰量の縮合剤（好ましくは、1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩もしくはジシクロヘキシルカルボジイミド）、ならびに0.5当量または過剰量の有機塩基（好ましくはジメチルアミノピリジン）の存在下、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等もしくはその混合溶媒中で、室温において３０分から２日間反応させた後、通常の後処理にかけることにより化合物(g)を得ることができる。
【００４１】
なお、上記スキームでは、Ｒ3をベンゾイルオキシ基としているが、化合物(f)から化合物(g)への変換の際に対応する対応するアリールカルボン酸 (例、置換安息香酸) を用いることで、ベンゾイルオキシ基以外のアリールカルボニルオキシ基をＲ3に導入することができる。また、安息香酸の代わりに、脂肪族または脂環式カルボン酸 (例、酢酸、シクロヘキシルカルボン酸など) を用いることにより、Ｒ3が脂肪族アシロキシ基、例えば、アセトキシ基などの低級アルキルカルボニルオキシ基、または脂環式アシロキシ基、例えばはシクロアルキルカルボニルオキシ基である化合物を合成することができる。
【００４２】
本発明に係る上記一般式(III)で示されるの化合物のうち、Ｒ6が2,4-ジメトキシベンジルアミノ基、Ｒ3がアセトキシ基である化合物は、上位スキームに示した化合物(d)から出発して以下のスキームに従って製造することができる。
【００４３】
【化７】
0005592482.tif 000008
【００４４】
化合物(d)から化合物(h)への変換は以下の方法で行うことができる。即ち、化合物(d)に対して２当量のまたは過剰量のJones試薬の存在下、含水アセトン溶媒（好ましくは５％含水アセトン）中で、室温において12時間反応させた後、通常の後処理にかけることにより化合物(h)を得ることができる。
【００４５】
化合物(h)から化合物(i)への変換は、常法（例えば、Nagamitsu et al., J. Org. Chem., Vol.61, pp.882-886, 1996）により合成できる。
化合物(i)から化合物(j)への変換は以下の方法で行うことができる。即ち、化合物(i)に対して１当量または過剰量の対応するアミン、ならびに１当量または過剰量の縮合剤（好ましくは、ベンゾトリアゾール-１-イルオキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート／BOP）ならびに0.5当量または過剰量の有機塩基（好ましくはジメチルアミノピリジン）の存在下、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等またはそれらの混合溶媒中で、室温において30分から２日間反応させた後、通常の後処理にかけることにより化合物(j)を得ることができる。
【００４６】
尚、上記スキームではＲ6を2,4-ジメトキシベンジルアミノ基としているが、化合物(i)から化合物(j)への変換の際に対応するアミンを用いることで、フェニル基上の置換基が異なるベンジルアミノ基 (例、ジメチル、モノメチル、モノメトキシ置換ベンジルアミノ基) をＲ6に導入することができる。
【００４７】
化合物(j)から化合物(k)への変換と、化合物(k)から化合物(l)への変換は、一般式(II)について示したのと同様の方法で行うことができる。
尚、上記スキームではＲ3をアセトキシ基としているが、化合物(k)から化合物(l)への変換の際に対応する酸無水物を用いることで、アセトキシ基以外のアシロキシ基をＲ3に導入することができる。
【００４８】
本発明に係る一般式(IV)で示される化合物のうち、Ｒ5がフェニル基である化合物は、以下のスキームに従って製造することができる。
【００４９】
【化８】
0005592482.tif 000009
【００５０】
上記スキーム中で、Ｒ*ＣＯ2ＨはＲ1に対応するカルボン酸を表す。
上記スキーム中の化合物(m)は、常法（例えば、Obata et al., J. Antibiot., Vol.49, pp. 1149-1156, 1996）により合成できる。
【００５１】
化合物(m)から化合物(n)への変換は、一般式(II)ついて示したのと同様の方法で行うことができる。
本発明に係る一般式(IV)で示される化合物のうち、Ｒ1が式：−Ｏ−ＣＨ(Ｒ7)−Ｒ8で示される基（式中、Ｒ7はメトキシ基を意味し、Ｒ8はｐ−メトキシフェニル基を意味する）であって、Ｒ5がフェニル基である化合物は、以下のスキームに従って製造することができる。
【００５２】
【化９】
0005592482.tif 000010
【００５３】
上記スキーム中の式(m)の化合物は、常法（例えば、Obata et al., J. Antibiot., Vol.49, pp.1149-1156, 1996）により合成できる。
化合物(m)から化合物(o)への変換は以下の方法で行うことができる。即ち、化合物(m)に対して10当量または過剰量のp-メトキシベンズアルデヒド・ジメチルアセタールならびに触媒量の有機酸（好ましくはp-トルエンスルホン酸ピリジニウム）存在下、ジメチルホルムアミド溶媒中で、室温において12時間反応させた後、通常の後処理にかけることにより、化合物(o)を得ることができる。
【００５４】
尚、上記スキームではＲ8をp-メトキシフェニル基としているが、化合物(m)から化合物(o)への変換の際に対応するアルデヒドのジメチルアセタールを用いる事で、p-メトキシフェニル基以外のアリール基をＲ8に導入することができる。
【００５５】
本発明による化合物は、ＡＣＡＴ２に対し高い阻害活性を有している。従って本発明による化合物は、ヒトを含む動物の動脈硬化症の予防ならびに治療に用いることができる。
本発明はまた、上記化合物またはその医薬に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物を有効成分とするＡＣＡＴ２阻害剤、ならびに上記化合物またはその医薬に許容される塩、溶媒和物もしくは水和物と医薬に許容される担体とを含むＡＣＡＴ２阻害用薬剤組成物も提供する。
【００５６】
本発明の薬剤組成物は、当業者に公知の方法で製剤化することができる。例えば、本発明の化合物を、医薬に許容される担体、例えば、滅菌水や生理食塩水、植物油、乳化剤、懸濁剤、界面活性剤、安定剤、香味剤、賦形剤、ベヒクル、防腐剤、結合剤などから選ばれた１種又は２種以上と適宜組み合わせて、一般に認められた製薬実施に要求される単位用量形態で混和することによって製剤化することができる。
【００５７】
経口投与用には、本発明の化合物またはその塩を当該技術分野においてよく知られる薬学的に許容し得る担体と混合することにより、錠剤、丸薬、糖衣剤、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液、散剤等として処方することができる。
【００５８】
担体としては、当該技術分野において従来公知のものを広く使用することができ、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、グルコース、尿素、澱粉、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤; 水、エタノール、プロパノール、単シロップ、グルコース液、澱粉液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾燥澱粉、アルギン酸ナトリウム、寒天末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、澱粉、乳糖等の崩壊剤; 白糖、ステアリンカカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤; 第４級アンモニウム塩類、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤; グリセリン、澱粉等の保湿剤; 澱粉、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤; 精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の潤沢剤等を用いることができる。さらに錠剤は、必要に応じ、通常の剤皮を施した錠剤、例えば、糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠、あるいは二重錠、多層錠とすることができる。
【００５９】
非経口投与用には、本発明の化合物またはその塩を当該技術分野においてよく知られる医薬に許容されるビヒクルを担体として使用して、通常の製剤実施に従って処方することができる。注射用の水溶性ビヒクルとしては、例えば生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬（例えば、Ｄ−ソルビトール、Ｄ−マンノース、Ｄ−マンニトール、塩化ナトリウムなどの水溶性塩）を含む等張液が挙げられ、適当な溶解補助剤、例えばアルコール、具体的にはエタノール、ポリアルコール、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、非イオン性界面活性剤、例えばポリソルベート８０TM、ＨＣＯ−５０と併用してもよい。油性ビヒクルとしてはゴマ油、大豆油があげられ、溶解補助剤として安息香酸ベンジル、ベンジルアルコールと併用してもよい。また、緩衝剤、例えばリン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液、無痛化剤、例えば塩酸プロカイン、安定剤、例えばベンジルアルコール、フェノール、酸化防止剤を配合してもよい。調製された注射液は、通常は適当なアンプルに充填される。
【００６０】
本発明の薬剤組成物の適当な投与経路には、限定されないが、経口、直腸内、径粘膜、または腸内投与、または筋肉内、皮下、骨髄内、鞘内、直接心室内、静脈内、硝子体内、腹腔内、鼻腔内、または眼内注射が含まれる。投与経路は、患者の年齢や病状、併用する他の薬剤等を考慮して適宜選択することができる。
【００６１】
本発明の薬剤組成物の投与量としては１回投与あたり０.００１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で選ぶことが可能である。あるいは、１回投与あたり０.１〜１００ｍｇの範囲で投与量を選ぶことができるが、これらの数値に必ずしも制限されるものではない。投与は１日に１回または複数回、あるいは数日に１回の割合で実施しうる。投与量、投与方法は、患者の体重や年齢、症状、併用する他の薬剤などを考慮して担当の医師が適宜選択することができる。
【００６２】
本発明に係る化合物は、優れたＡＣＡＴ２阻害活性を有し、肥満、肥満症、高脂血症、高コレステロール血症、脂質代謝異常疾患、動脈硬化症、もしくは高血圧症等の治療剤もしくは予防剤として有用である。さらに、本発明の化合物及びその薬理上許容される塩、その薬理上許容されるエステル又はその薬理上許容されるその他の誘導体を有効成分として含有する薬剤組成物は、動脈硬化性疾患に対する予防剤もしくは治療薬としても有用である。
【実施例】
【００６３】
以下に合成例と実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらのみに限定されるものではない。
実施例１
7-O-p-シアノベンゾイル-1,7-ジデアセチル-1-O-イソブチリルピリピロペンA (PRD119)
a) 1,11-O-(ジターシャリーブチルシリレン)-1,7,11-トリデアセチルピリピロペンA (b) の合成【００６４】
【化１０】
0005592482.tif 000011
【００６５】
アルゴン雰囲気下、Obata等（J. Antibiot. 49巻、1149〜1156頁、1996年）の方法にして得られた a (168 mg, 0.367 mmol) の 乾燥DMF (4 mL) 溶液に2,6-ルチジン (103 mL, 0.88 mmol)、tBu2Si(OTf)2 (161 mL, 0.44 mmol)を加え、0 ℃で0.5時間撹拌した。MeOHを加え反応を停止した。反応液にEtOAcを加え、有機層を1N HCl、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過後、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣を中性フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (3×10, MeOH in CH2Cl2 0-3％)にて精製し、白色泡状物質 b (220 mg, 定量的) を得た。【００６６】
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.99 (d, 1H, H-2", J = 2.4 Hz), 8.68 (dd, 1H, H-6", J = 1.5, 4.8 Hz), 8.13-8.09 (m, 1H, H-4"), 7.44-7.40 (m, 1H, H-5"), 6.50 (s, 1H, H-5'), 5.31 (t, 1H, H-13, J = 3.0 Hz), 3.93-3.73 (m, 4H, H-1, 7,11), 3.26 (br s, 1H, OH-13), 2.85 (br s, 1H, OH-7), 2.18-1.26 (m, 8H, H-2, 3, 5, 8, 9), 1.66 (s, 3H, Me), 1.40 (s, 3H, Me), 1.14 (s, 3H, Me), 1.09 (s, 9H, tBu), 1.05 (s, 9H, tBu)。【００６７】
b) 7-O-p-シアノベンゾイル-1,11-O-(ジターシャリーブチルシリレン)-1,7,11-トリデアセチルピリピロペンA (p)【００６８】
【化１１】
0005592482.tif 000012
【００６９】
窒素雰囲気下、b (304 mg, 509 μmol) の CH2Cl2 (6.0 mL) 溶液にp-シアノ安息香酸 (89.0 mg, 0.611 mmol)、EDCI (146 mg, 0.764 mmol)、DMAP (62.0 mg, 509 μmol)を加え、室温で1時間撹拌した。反応液にMeOHを加え反応を停止させ、更にEtOAcを加え希釈し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣を中性フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (3.5×10, MeOH in CH2Cl2 0-1.5％)にて精製し、白色泡状物質 p (348 mg, 94％) を得た。。【００７０】
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.97 (dd, 1H, H-2", J = 0.6, 1.5 Hz), 8.67 (dd, 1H, H-6", J = 1.8, 4.8 Hz), 8.22 (d, 2H, H-Ar, J = 8.4 Hz), 8.09-8.05 (m, 1H, H-4"), 7.81 (d, 2H, H-Ar, J = 8.4 Hz), 7.41-7.29 (m, 1H, H-5"), 6.40 (s, 1H, H-5'), 5.28-5.25 (m, 1H, H-7), 5.03 (d, 1H, H-13, J = 4.2 Hz), 3.95 (dd, 1H, H-1, J = 4.5, 11.4 Hz), 3.82 (d, 2H, H-11), 3.23 (br s, 1H, OH-13), 2.23-1.37 (m, 8H, H-2, 3, 5, 8, 9), 1.85 (s, 3H, Me), 1.48 (s, 3H, Me), 1.15 (s, 3H, Me), 1.10 (s, 9H, tBu), 1.04 (s, 9H, tBu);
FAB-LRMS m/z 727 (MH＋); FAB-HRMS (m-NBA) calcd. for C41H50N2O8Si727.3415 (MH＋), found 727.3428 (MH＋)。【００７１】
c) 7-O-p-シアノベンゾイル-1-(フルオロジターシャリーブチルシリル)-1,7,11-トリデアセチルピリピロペンA (q)【００７２】
【化１２】
0005592482.tif 000013
【００７３】
p (320 mg, 441 μmol) の MeOH (5.0 mL) 溶液にNH4F (163 mg, 4.41 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。反応液にEtOAcを加え希釈し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣を中性フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (3×10, MeOH in CH2Cl2 0.5-1.5％)にて精製し、白色泡状物質 q (265 mg, 81％)を得た。【００７４】
[α]24D +101.07 (c 1.0, CHCl3);
IR (KBr) 3456, 2942, 2890, 2862, 2235, 1716, 1643, 1579, 1475, 1274, 1112 cm-1;
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.97 (d, 1H, H-2", J = 2.4 Hz), 8.65 (dd, 1H, H-6", J = 1.8, 5.1 Hz), 8.21 (d, 2H, H-Ar, J = 8.7 Hz), 8.09-8.04 (m, 1H, H-4"), 7.78 (d, 2H, H-Ar, J = 8.7 Hz), 7.39-7.35 (m, 1H, H-5"), 6.45 (s, 1H, H-5'), 5.36 (dd, 1H, H-7, J = 4.8, 10.8 Hz), 5.03 (d, 1H, H-13, J = 3.0 Hz), 4.17 (dd, 1H, H-1, J = 7.8, 8.4 Hz), 3.60 (dd, 1H, H-11a, J = 3.6, 10.5 Hz), 3.31 (dd, 1H, H-11b, J = 3.6, 10.5 Hz), 3.03 (br s, 1H, OH-13), 2.17-1.09 (m, 8H, H-2, 3, 5, 8, 9), 1.85 (s, 3H, Me), 1.47 (s, 3H, Me), 1.07-1.05 (m, 18H, tBu x 2), 0.74 (s, 3H, Me);
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 164.05, 163.90, 162.11, 157.22, 151.42, 146.76, 134.00, 132.93, 132.28, 130.16, 127.11, 123.60, 117.82, 116.62, 103.12, 99.31, 83.46, 83.26, 79.91, 73.73, 63.91, 60.08, 54.70, 44.02, 43.28, 40.64, 37.75, 36.34, 29.01, 27.70, 27.17, 27.06, 26.29, 25.45, 20.66, 20.50, 20.28, 20.13, 17.51, 16.68, 12.72;
ESI-LRMS m/z 769 (M+Na＋); ESI-HRMS (MeOH) calcd. for C41H51FN2NaO11Si769.3296 (M+Na＋), found 769.3261 (M+Na＋)。【００７５】
d) 7-O-p-シアノベンゾイル-1,7-ジデアセチルピリピロペンA (PRD118) の合成【００７６】
【化１３】
0005592482.tif 000014
【００７７】
窒素雰囲気下、 q (320 mg, 429 μmol) の CH2Cl2 (4.3 mL) 溶液にAc2O (101 μL, 1.07 mmol)、Et3N (149 mL, 1.07 mmol)、DMAP (10.5 mg, 85.8 mmol)を加え、0 ℃で1時間撹拌した。反応液にMeOHを加え反応を停止させ、更にEtOAcを加え希釈し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をTHF (5.0 mL) に溶解し、Et3N・3HF (140 μL, 0.858 mmol) を加え室温で1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を中性フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (1.5×10+1.5, MeOH in CH2Cl2 4％)にて精製し、白色泡状物質PRD118 (275 mg, 2 steps, 定量的) を得た。【００７８】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.96 (d, 1H, H-2", J = 2.0 Hz), 8.66 (dd, 1H, H-6", J = 1.6, 4.4 Hz), 8.23 (d, 2H, H-Ar, J = 8.4 Hz), 8.08-8.05 (m, 1H, H-4"), 7.82 (d, 2H, H-Ar, J = 8.4 Hz), 7.41-7.38 (m, 1H, H-5"), 6.42 (s, 1H, H-5'), 5.31-5.28 (m, 1H, H-7), 5.05 (d, 1H, H-13, J = 1.6 Hz), 4.23 (d, 1H, H-11a, J = 12.0 Hz), 3.75 (d, 1H, H-11b, J = 12.0 Hz), 3.53 (dd, 1H, H-1, J = 6.0, 10.4 Hz), 2.82 (br s, 1H, OH-13), 2.36 (br s, 1H, OH-1), 2.21-1.17 (m, 8H, H-2, 3, 5, 8, 9), 2.15 (s, 3H, Ac), 1.88 (s, 3H, Me), 1.49 (s, 3H, Me), 0.85 (s, 3H, Me);
ESI-LRMS m/z 651 (M+Na＋); ESI-HRMS (MeOH) calcd. for C35H36N2NaO9 651.2319 (M+Na＋), found 651.2231 (M+Na＋)。【００７９】
e) 7-O-p-シアノベンゾイル-1,7-ジデアセチル-1-O-イソブチリルピリピロペンA (PRD119) の合成【００８０】
【化１４】
0005592482.tif 000015
【００８１】
窒素雰囲気下、PRD118 (15.0 mg, 23.4 μmol) の CH2Cl2 (0.5 mL) 溶液に無水イソ酪酸 (7.8 μL, 46.7 μmol)、Et3N (13 μL, 93.6 μmol)、および触媒量のDMAPを加え、室温で30分撹拌した。反応液にMeOHを加え反応を停止させ、更にEtOAcを加え希釈し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣を中性フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (1×4, MeOH in CH2Cl2 0.5-1.5％)にて精製し、白色泡状物質PRD119 (16.3 mg, 99％) を得た。【００８２】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.96 (dd, 1H, H-2", J = 0.8, 2.4 Hz), 8.67 (dd, 1H, H-6", J = 1.6, 2.4 Hz), 8.21 (d, 2H, H-Ar, J = 8.4 Hz), 8.08-8.05 (m, 1H, H-4"), 7.80 (d, 2H, H-Ar, J = 8.4 Hz), 7.38 (ddd, 1H, H-5", J = 1.2, 5.2, 5.6 Hz), 6.40 (s, 1H, H-5'), 5.27 (dd, 1H, H-7, J = 5.2, 116 Hz), 5.04 (d, 1H, H-13, J = 3.6 Hz), 4.83 (dd, 1H, H-1, J = 5.2, 11.6 Hz), 3.78 (d, 1H, H-11a, J = 12.0 Hz), 3.75 (d, 1H, H-11b, J = 12.0 Hz), 3.01 (br s, 1H, OH-13), 2.58 (q, 1H, COCHMe2, J = 6.8 Hz), 2.21-1.17 (m, 14H, H-2, 3, 5, 8, 9, Me×2), 2.15 (s, 3H, Ac), 1.88 (s, 3H, Me), 1.49 (s, 3H, Me), 0.85 (s, 3H, Me);
ESI-LRMS m/z 699 (MH＋); ESI-HRMS (TFA-Na) calcd. for C39H43N2O10 699.2918 (MH＋), found 699.2903 (MH＋)。【００８３】
実施例２
7-O-p-シアノベンゾイル-1,7-ジデアセチル-1-O-ベンゾイルピリピロペンA (PRD121) の合成【００８４】
【化１５】
0005592482.tif 000016
【００８５】
窒素雰囲気下、 PRD118 (15.0 mg, 23.4 μmol) の CH2Cl2 (0.5 mL) 溶液に無水安息香酸 (13.4 μL, 80.2 μmol)、Et3N (11.3 μL, 80.2 μmol)、および触媒量のDMAPを加え、0 ℃で1時間撹拌した。反応液にMeOHを加え反応を停止させ、更にEtOAcを加え希釈し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた残渣をプレパラティブTLC (CH2Cl2 : MeOH = 20 : 1)にて精製し、白色泡状物質PRD121 (12.7 mg, 74％) を得た。【００８６】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.96 (dd, 1H, H-2", J = 0.8, 2.4 Hz), 8.67 (dd, 1H, H-6", J = 1.6, 4.8 Hz), 8.21 (d, 2H, H-Ar, J = 8.8 Hz), 8.09-8.06 (m, 1H, H-5"), 8.02-7.99 (m, 2H, H-Ar), 7.80 (d, 2H, H-Ar, J = 8.8 Hz), 7.59-7.55 (m, 1H, H-Ar), 7.46-7.40 (m, 2H, H-Ar), 7.39-7.37 (m, 1H, H-4'), 6.41 (s, 1H, H-5'), 5.31-5.27 (m, 1H, H-7), 5.11 (dd, 1H, H-1, J = 4.4, 11.6 Hz), 5.07 (d, 1H, H-13, J = 2.0 Hz), 3.84 (d, 1H, H-11a, J = 7.2 Hz), 3.82 (dd, 1H, H-11b, J = 7.2 Hz), 3.02 (br s, 1H, OH-13), 2.25-1.23 (m, 8H, H-2, 3, 5, 8, 9), 2.13 (s, 3H, Ac), 1.87 (s, 3H, Me), 1.55 (s, 3H, Me), 1.08 (s, 3H, Me);
ESI-LRMS m/z 755 (M+Na＋); ESI-HRMS (MeOH) calcd. for C42H40N2NaO10 755.2581 (M+Na＋), found 755.2587 (M+Na＋)。【００８７】
実施例３
7-O-p-シアノベンゾイル-1,7-ジデアセチル-11-O-イソブチリルピリピロペンA (PRD081) の合成【００８８】
【化１６】
0005592482.tif 000017
【００８９】
窒素雰囲気下、q (39.9 mg, 53.5 μmol) の MeCN (1.0 mL) 溶液に無水イソ酪酸 (101 μL, 1.07 mmol)、Et3N (149 μL, 1.07 mmol)、DMAP (10.5 mg, 85.8 μmol)を加え、0 ℃で1時間撹拌した。反応液にMeOHを加え反応を停止させ、更にEtOAcを加え希釈し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を中性フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (1×4, MeOH in CH2Cl2 0.5-1.5％)にて精製し、生成物が含まれる画分を濃縮した。得られた残渣をTHF (0.5 mL) に溶解し、TBAF (100 μL, 1.0 M sol. in THF, 0.100 mmol) およびAcOH (5.7 μL, 0.100 mmol)を加え室温で30分撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を中性フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (1×5, MeOH in CH2Cl2 2-3％)にて精製し、生成物が含まれる画分を濃縮した。得られた残渣をMeCN (0.5 mL) に溶解し、Ac2O (6.5 μL, 68.2 μmol)、Et3N (19.1 μL, 0.136 mmol)、および触媒量のDMAPを加え、室温で1時間撹拌した。反応液にMeOHを加え反応を停止させ、更にEtOAcを加え希釈し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を中性フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (1×4, MeOH in CH2Cl2 0.5-1.5％)にて精製し、白色泡状物質PRD081 (22.2 mg, 3 steps, 85％) を得た。【００９０】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.90 (br s, 1H, H-2"), 8.61 (brs, 1H, H-6"), 8.12 (d, 2H, H-Ar, J = 8.8 Hz), 8.02 (br s, 1H, H-4"), 7.72 (d, 2H, H-Ar, J = 8.8 Hz), 7.34 (m, 1H, H-5"), 6.44 (s, 1H, H-5'), 5.17 (dd, 1H, H-7, J = 5.2, 11.6 Hz), 4.97 (d, 1H, H-13, J = 4.0 Hz), 4.75 (dd, 1H, H-1, J = 5.2, 11.6 Hz), 3.71 (d, 1H, H-11a, J = 12.0 Hz), 3.65 (d, 1H, H-11b, J = 12.0 Hz), 2.56 (q, 1H, COCHMe2, J = 6.8 Hz), 2.15-1.10 (m, 14H, H-2, 3, 5, 8, 9, Me×2), 1.98 (s, 3H, Ac), 1.78 (s, 3H, Me), 1.43 (s, 3H, Me), 0.85 (s, 3H, Me);
ESI-LRMS m/z 699 (MH＋); ESI-HRMS (TFA-Na) calcd. for C39H43N2O10 699.2918 (MH＋), found 699.2914 (MH＋)。【００９１】
実施例４
7-O-p-シアノベンゾイル-7,11-ジデアセチル-11-O-ベンゾイルピリピロペンA (PRD143) の合成【００９２】
【化１７】
0005592482.tif 000018
【００９３】
窒素雰囲気下、 q (20.0 mg, 26.8 μmol) の CH2Cl2 (0.5 mL) 溶液にBz2O (9.1 mg, 40.2 μmol)、Et3N (5.6 μL, 40.2 μmol) および触媒量のDMAPを加え、室温で3時間撹拌した。反応液にMeOHを加え反応を停止させ、更にEtOAcを加え希釈し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をTHF (0.5 mL) に溶解し、Et3N・3HF (6.6 mL, 40.2 mmol) を加え室温で30分撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をプレパラティブTLC (CH2Cl2 : MeOH = 15 : 1)にて精製し、生成物が含まれる画分を濃縮した。得られた残渣をCH2Cl2(0.5 mL) に溶解し、Ac2O (2.4 μL, 25.4 μmol)、Et3N (7.1 μL, 51.0 μmol)、および触媒量のDMAPを加え、室温で0.5時間撹拌した。反応液にMeOHを加え反応を停止させ、更にEtOAcを加え希釈し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を中性フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (1×4, MeOH in CH2Cl2 0-1.5％)により精製し、白色泡状物質PRD143 (10.6 mg, 3 steps, 54％) を得た。【００９４】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.98 (dd, 1H, H-2", J = 0.8, 2.4 Hz), 8.67 (dd, 1H, H-6", J = 1.6, 4.8 Hz), 8.14 (d, 2H, H-Ar, J = 6.8 Hz), 8.09-8.06 (m, 3H, H-4", Ar), 7.67 (d, 2H, H-Ar, J = 6.8 Hz), 7.34-7.30 (m, 1H, H-Ar), 7.20-7.16 (m, 2H, H-Ar), 7.07-7.02 (m, 1H, H-5'), 6.38 (s, 1H, H-5'), 5.25 (dd, 1H, H-7, J = 4.8, 12.0 Hz), 5.02 (dd, 1H, H-13, J = 2.4, 4.0 Hz), 4.92 (dd, 1H, H-1, J = 4.8, 11.6 Hz), 4.09-4.07 (m, 2H, H-11), 2.95 (br d, 1H, OH-13, J = 2.4 Hz), 2.24-1.21 (m, 8H, H-2, 3, 5, 8, 9), 2.08 (s, 3H, Ac), 1.85 (s, 3H, Me), 1.53 (s, 3H, Me), 1.00 (s, 3H, Me);
ESI-LRMS m/z 755 (M+Na＋); ESI-HRMS (TFA-Na) calcd. for C42H40N2NaO10 755.2581 (M+Na＋), found 755.2574 (M+Na＋)。【００９５】
実施例５
7-O-シクロヘキサンカルボニル-1,11-O-ジイソブチリル-1,7,11-トリデアセチルピリピロペンAの合成 (PRD074)【００９６】
【化１８】
0005592482.tif 000019
【００９７】
窒素雰囲気下、b (15.0 mg, 25.1 μmol) の CH2Cl2 (0.5 mL) 溶液にシクロヘキサンカルボン酸 (3.7 μL, 40.2 μmol)、EDCI (7.2 mg, 37.7 μmol) および触媒量のDMAPを加え、室温で2時間撹拌した。反応液にMeOHを加え反応を停止させ、更にEtOAcを加え希釈し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を中性フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (1×4, MeOH in CH2Cl2 0-1.5％)にて粗精製し、生成物が含まれる画分を濃縮した。得られた残渣をTHF (0.5 mL) に溶解し、Et3N・3HF (18.0 μL, 113 μmol) を加え室温で30分撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を中性フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (1×5+1, MeOH in CH2Cl2 3-10％) にて粗精製し、生成物が含まれる画分を濃縮した。得られた残渣をDMF (0.5 mL) に溶解し、無水イソ酪酸 (11.0 μL, 67.8 μmol)、Et3N (19.0 μL, 136 μmol)、および触媒量のDMAPを加え、室温で45分撹拌した。反応液にMeOHを加え反応を停止させ、更にEtOAcを加え希釈し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を中性フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (1×4, MeOH in CH2Cl2 0-1.5％)にて精製し、白色泡状物質PRD074 (10.6 mg, 3 steps, 60％) を得た。【００９８】
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.00 (dd, 1H, H-2", J = 0.6, 1.5 Hz), 8.69 (dd, 1H, H-6", J = 1.5, 4.8 Hz), 8.09 (dt, 1H, H-4", J = 2.1 8.1 Hz), 7.41 (ddd, 1H, H-5", J = 0.6, 1.2, 4.8 Hz), 6.38 (s, 1H, H-5'), 5.01-4.97 (m, 2H, H-7, 13), 4.78 (dd, 1H, H-1, J = 2.7, 9.0 Hz), 3.77 (d, 1H, H-11a, J = 12.0 Hz), 3.68 (d, 1H, H-11b, J = 12.0 Hz), 2.92 (br d, 1H, OH-13, J = 2.7 Hz), 2.61-2.51 (m, 2H, COCHMe2), 2.48-2.36 (m, 1H, COCHC6H10), 2.19-1.21 (m, 30H, H-2, 3, 5, 8, 9, Me×4, COCHC6H10), 1.70 (s, 3H, Me), 1.45 (s, 3H, Me), 0.91 (s, 3H, Me);
ESI-LRMS m/z 730 (M+Na＋); ESI-HRMS (TFA-Na) calcd. for C40H53NNaO10 730.3567 (M+Na＋), found 730.3554 (M+Na＋)。【００９９】
実施例６
7-O-p-ニトロベンゾイル-1,11-O-ジイソブチリル-1,7,11-トリデアセチルピリピロペンAの合成 (PRD079)【０１００】
【化１９】
0005592482.tif 000020
【０１０１】
窒素雰囲気下、b (55.0 mg, 92.1 μmol) の CH2Cl2 (1.5 mL) 溶液にp-ニトロ安息香酸 (23.0 mg, 0.138 mmol)、EDCI (21.0 mg, 0.111 mmol) および触媒量のDMAPを加え、室温で2時間撹拌した。反応液にMeOHを加え反応を停止させ、更にEtOAcを加え希釈し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を中性フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (1×15, MeOH in CH2Cl2 0-1.5％)にて粗精製し、生成物が含まれる画分を濃縮した。得られた残渣をTHF (1.0 mL) に溶解し、Et3N・3HF (39.0 μL, 241 μmol) を加え室温で30分撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を中性フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (1×5+1, MeOH in CH2Cl2 3-10％)にて粗精製し、生成物が含まれる画分を濃縮した。得られた残渣をDMF (1.0 mL) に溶解し、無水イソ酪酸 (40.0 μL, 241 μmol)、Et3N (67.0 μL, 482 μmol)、および触媒量のDMAPを加え、室温で30分撹拌した。反応液にMeOHを加え反応を停止させ、更にEtOAcを加え希釈し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を中性フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (1.5×5, MeOH in CH2Cl2 0-1.5％) にて精製し、白色泡状物質PRD079 (37.0 mg, 3 steps, 60％) を得た。【０１０２】
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.96 (dd, 1H, H-2", J = 1.8 Hz), 8.67 (dd, 1H, H-6", J = 1.5, 4.8 Hz), 8.33 (d, 2H, H-Ar, J = 12.0 Hz), 8.27 (d, 2H, H-Ar, J = 12.0 Hz), 8.08-8.04 (m, 1H, H-4"), 7.40-7.36 (m, 1H, H-5"), 6.40 (s, 1H, H-5'), 5.26 (dd, 1H, H-7, J = 4.8, 11.1 Hz), 5.05 (d, 1H, H-13, J = 1.8 Hz), 4.84 (dd, 1H, H-1, J = 5.1, 11.1 Hz), 3.75 (s, 2H, H-11), 3.00 (br s, 1H, OH-13), 2.64 (q, 1H, COCH, J = 7.2 Hz), 2.54 (q, 1H, COCH, J = 6.9 Hz), 2.24-1.18 (m, 8H, H-2, 3, 5, 8, 9), 1.87 (s, 3H, Me), 1.52 (s, 3H, Me), 0.94 (s, 3H, Me), 1.30-1.21 (m, 12H, Me x 4);
ESI-LRMS m/z 769 (M+Na＋); ESI-HRMS (TFA-Na) calcd. for C40H46N2NaO12 769.2948 (M+Na＋), found 769.2941 (M+Na＋)。【０１０３】
実施例７
7-O-p-シアノベンゾイル-1,11-O-ジベンゾイル-1,7,11-トリデアセチルピリピロペンA (PRD166) の合成
a) 7-O-p-シアノベンゾイル-1,7,11-トリデアセチルピリピロペンA (r) の合成【０１０４】
【化２０】
0005592482.tif 000021
【０１０５】
実施例5と同様にして、p (215 mg, 0.296 mmol)より白色固体 r (136 mg, 79％)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.00 (dd, 1H, H-2", J = 0.6, 2.4 Hz), 8.62 (dd, 1H, H-6", J = 1.5, 4.5 Hz), 8.22-8.17 (m, 3H, H-4", Ar), 8.07-8.03 (m, 2H, H-Ar), 7.49-7.44 (m, 1H, H-5"), 6.84 (s, 1H, H-5'), 5.44 (d, 1H, OH-11, J = 4.5 Hz), 5.18 (dd, 1H, H-7, J = 4.8, 11.4 Hz), 4.80 (dd, 1H, H-13, J = 3.3, 5.4 Hz), 4.52 (t, 1H, OH-1, J = 1.5 Hz), 4.26 (d, 1H, OH-13, J = 2.1 Hz), 3.46 (dd, 1H, H-11a, J = 5.4, 10.8 Hz), 3.36-3.27 (m, 1H, H-1), 3.01 (dd, 1H, H-11b, J = 4.5, 10.8 Hz), 2.07-1.32 (m, 8H, H-2, 3, 5, 8, 9), 1.80 (s, 3H, Me), 1.34 (s, 3H, Me), 0.58 (s, 3H, Me);
FAB-LRMS m/z 587 (MH＋)。
【０１０６】
b) 7-O-p-シアノベンゾイル-1,11-O-ジベンゾイル-1,7,11-トリデアセチルピリピロペンA (PRD166) の合成【０１０７】
【化２１】
0005592482.tif 000022
【０１０８】
窒素雰囲気下、 r (20.0 mg, 34.1 mmol) のDMF (0.5 mL) 溶液にBz2O (23.2 mg, 102 μmol)、Et3N (28.5 μL, 205 μmol) および触媒量のDMAPを0 ℃で加え、室温で4時間撹拌した。MeOHを加え反応を停止した。反応液にEtOAcを加え、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過後、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣を中性フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (1×3, MeOH in CH2Cl2 0-2％)にて精製し、白色泡状物質PRD166 (24.3 mg, 90％) を得た。【０１０９】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.95 (dd, 1H, H-2", J = 0.8, 2.0 Hz), 8.66 (dd, 1H, H-6", J = 1.6, 4.8 Hz), 8.19 (d, 2H, H-Ar, J = 4.8 Hz), 8.08-8.01 (m, 5H, H-Ar), 7.78 (d, 2H, H-Ar, J = 4.8 Hz), 7.59-7.53 (m, 2H, H-5", Ar), 7.46-7.42 (m, 4H, Ar), 7.39-7.35 (m, 1H, H-4"), 6.38 (s, 1H, H-5'), 5.25 (ddd, 2H, H-1,7, J = 4.8, 5.2, 11.6 Hz), 5.06 (dd, 1H, H-13, J = 2.4, 4.0 Hz), 4.22 (d, 1H, H-11a, J = 12.0 Hz), 4.10 (d, 1H, H-11b, J = 12.0 Hz), 3.05 (br d, 1H, OH-13, J = 2.4 Hz), 2.30-1.52 (m, 8H, H-2, 3, 5, 8, 9), 1.87 (s, 3H, Me), 1.58 (s, 3H, Me), 1.17 (s, 3H, Me);
ESI-LRMS m/z 795 (MH＋); ESI-HRMS (TFA-Na) calcd. for C47H43N2O10 795.2918 (MH＋), found 795.2916 (MH＋)。【０１１０】
実施例８
7-O-p-シアノベンゾイル-1,11-O-ジヘキサノイル-1,7,11-トリデアセチルピリピロペンA (PRD167) の合成【０１１１】
【化２２】
0005592482.tif 000023
【０１１２】
窒素雰囲気下、 r (20.0 mg, 34.1 mmol) のDMF (0.5 mL) 溶液にn-hexanoic anhydride (23.6 μL, 102 μmol)、Et3N (28.5 μL, 205 μmol) および触媒量のDMAPを0 ℃で加え、室温で3時間撹拌した。MeOHを加え反応を停止した。反応液にEtOAcを加え、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過後、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた残渣をプレパラティブTLC (CH2Cl2 : MeOH = 30 : 1 x2) にて精製し、白色泡状物質PRD167 (29.7 mg, 定量的) を得た。【０１１３】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.96 (dd, 1H, H-2", J = 0.8, 2.4 Hz), 8.67 (dd, 1H, H-6", J = 1.6, 5.2 Hz), 8.20 (d, 2H, H-Ar, J = 8.8 Hz), 8.06 (ddd, 1H, H-5", J = 1.6, 2.4, 8.4 Hz), 7.80 (d, 2H, H-Ar, J = 8.8 Hz), 7.38 (ddd, 1H, H-5", 0.8, 4.8, 8.0 Hz), 6.40 (s, 1H, H-5'), 5.27 (dd, 1H, H-7, J = 5.2, 11.6 Hz), 5.04 (dd, 1H, H-13, J = 2.4, 4.0 Hz), 4.83 (dd, 1H, H-1, J = 4.8, 11.6 Hz), 3.78 (d, 1H, H-11a, J = 12.0 Hz), 3.73 (d, 1H, H-11b, J = 12.0 Hz), 3.03 (br d, 1H, OH-13, J = 1.6 Hz), 2.38 (dt, 2H, COCH2, J = 2.0, 7.2 Hz), 2.29 (dt, 2H, COCH2, J = 2.0, 8.0 Hz), 2.21-1.42 (m, 12H, H-2, 3, 5, 8, 9, hexanoyl), 1.85 (s, 3H, Me), 1.50 (s, 3H, Me), 1.36-1.26 (m, 7H, H-Me, hexanoyl), 0.92-0.88 (m, 10H, hexanoyl);
ESI-LRMS m/z 805 (M+Na＋); ESI-HRMS (TFA-Na) calcd. for C45H54N2NaO10 805.3676 (M+Na＋), found 805.3672 (M+Na＋)。【０１１４】
実施例９
11-O-ベンゾイル-11-デアセチルピリピロペンA (PRD177) の合成
a) 1,11-O-(ジターシャリーブチルシリレン)-1,11-ジデアセチルピリピロペンA  (s) の合成【０１１５】
【化２３】
0005592482.tif 000024
【０１１６】
窒素雰囲気下、 b (350 mg, 586 μmol) の CH2Cl2 (6.0 mL) 溶液にAc2O (61 μL, 0.654 mmol)、Et3N (179 μL, 1.29 mmol)、DMAP (7.2 mg, 58.6 μmol)を加え、0 ℃で1時間撹拌した。反応液にMeOHを加え反応を停止させ、更にEtOAcを加え希釈し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を中性フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (2×10, MeOH in CH2Cl2 0-1.5％)にて精製し、白色泡状物質s (361 mg, 96％) を得た。【０１１７】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.01 (d, 1H, H-2", J = 2.4 Hz), 8.68 (dd, 1H, H-6", J = 1.2, 4.8 Hz), 8.11-8.08 (m, 1H, H-4"), 7.40 (dd, 1H, H-5", J = 5.2, 8.4 Hz), 6.44 (s, 1H, H-5'), 5.00-4.97 (m, 2H, H-7, 13), 3.90 (dd, 1H, H-1, J = 4.0, 11.2 Hz), 3.81 (d, 1H, H-11a, J = 10.4 Hz), 3.70 (d, 1H, H-11b, J = 10.4 Hz), 2.92 (br s, 1H, OH-13), 2.18-1.32 (m, 8H, H-2, 3, 5, 8, 9), 2.17 (s, 3H, Ac), 1.68 (s, 3H, Me), 1.41 (s, 3H, Me), 1.12 (s, 3H, Me), 1.09 (s, 9H, tBu), 1.04 (s, 9H, tBu);
ESI-LRMS m/z 662 (M+Na＋); ESI-HRMS (MeOH) calcd. for C35H49NNaO8Si662.3125 (M+Na＋), found 662.3136 (M+Na＋)。【０１１８】
b) 1-(フルオロジターシャリーブチルシリル)-1,11-ジデアセチルピリピロペンA (t)の合成【０１１９】
【化２４】
0005592482.tif 000025
【０１２０】
実施例1-cと同様にして、s (350 mg, 547 μmol)より、白色泡状物質 t (271 mg, 78％)を得た。
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.02 (br s, 1H, H-2"), 8.67 (br d, 1H, H-6", J = 4.5 Hz), 8.12-8.08 (m, 1H, H-4"), 7.40 (dd, 1H, H-5", J = 4.8, 7.8 Hz), 6.49 (s, 1H, H-5'), 5.07 (dd, 1H, H-7, J = 4.8, 7.5 Hz), 4.99 (d, 1H, H-13, J = 2.7 Hz), 4.16 (t, 1H, H-1, J = 7.8 Hz), 3.56 (d, 1H, H-11a, J = 10.8 Hz), 3.31 (d, 1H, H-11b, J = 10.8 Hz), 3.18 (br s, 1H, OH-13), 2.53 (br s, 1H, OH-13), 2.12-1.12 (m, 8H, H-2, 3, 5, 8, 9), 2.17 (s, 3H, Ac), 1.71 (s, 3H, Me), 1.42 (s, 3H, Me), 1.05-1.03 (m, 18H, tBu x 2), 0.71 (s, 3H, Me);
ESI-LRMS m/z 682 (M+Na＋); ESI-HRMS (TFA-Na) calcd. for C35H50FNNaO8Si682.3187 (M+Na＋), found 682.3192 (M+Na＋)。【０１２１】
c) 11-O-ベンゾイル-11-デアセチルピリピロペンA (PRD177) の合成【０１２２】
【化２５】
0005592482.tif 000026
【０１２３】
窒素雰囲気下、t (50.0 mg, 45.5 μmol) の CH2Cl2 (0.75 mL) 溶液に安息香酸 (13.9 mg, 68.3 μmol)、EDCI (29.0 mg, 91.0 μmol) および触媒量のDMAPを加え、室温で1時間撹拌した。反応液にMeOHを加え反応を停止させ、更にEtOAcを加え希釈し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をTHF (0.6 mL) に溶解し、Et3N・3HF (11.1 μL, 68.3 μmol) を加え室温で30分撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、中性フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (1×4, MeOH in CH2Cl2 0-3％) にて粗精製し、生成物が含まれる画分を濃縮した。得られた残渣をCH2Cl2(0.5 mL) に溶解し、Ac2O (4.6 μL, 48.5 μmol)、Et3N (7.4 μL, 52.8 μmol)、および触媒量のDMAPを加え、室温で1時間撹拌した。反応液にMeOHを加え反応を停止させ、更にEtOAcを加え希釈し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をプレパラティブTLC (CH2Cl2 : MeOH = 20 : 1 ×2) にて精製し、白色泡状物質PRD177 (26.8 mg, 3 steps, 92％) を得た。【０１２４】
1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ 9.00 (d, 1H, H-2", J = 1.7 Hz), 8.68 (dd, 1H, H-6", J = 1.7, 4.6 Hz), 8.10-8.01 (m, 3H, H-4", Ar), 7.54-7.37 (m, 4H, H-5", Ar), 6.43 (s, 1H, H-5'), 4.99-4.85 (m, 2H, H-7, 13), 4.87 (dd, 1H, H-11, J = 5.0, 11.2 Hz), 4.10 (d, 1H, H-11a, J = 12.0 Hz), 4.07 (d, 1H, H-11b, J = 12.0 Hz), 2.95 (br s, 1H, OH-13), 2.20-0.87 (m, 8H, H-2, 3, 5, 8, 9), 2.14 (s, 3H, Ac), 2.06 (s, 3H, Ac), 1.70 (s, 3H, Me), 1.47 (s, 3H, Me), 0.98 (s, 3H, Me);
ESI-LRMS m/z 668 (M+Na＋); ESI-HRMS (TFA-Na) calcd. for C36H39NNaO10 668.2472 (M+Na＋), found 668.2456 (M+Na＋)。【０１２５】
実施例１０
1,11-O-ジイソブチリル-1,11-ジデアセチルピリピロペンA (PRD187) の合成
【０１２６】
【化２６】
0005592482.tif 000027
【０１２７】
窒素雰囲気下、t (20.0 mg, 30.3 μmol) のTHF (0.5 mL) 溶液にEt3N・3HF (4.9 μL, 30.3 μmol) を加え室温で30分撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を中性フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (1×4+1, MeOH in CH2Cl2 3-10％)にて粗精製し、生成物が含まれる画分を濃縮した。得られた残渣をDMF (0.5 mL) に溶解し、無水イソ酪酸 (15.0 μL, 91.0 μmol)、Et3N (25.0 μL, 182 μmol)、および触媒量のDMAPを加え、室温で30分撹拌した。反応液にMeOHを加え反応を停止させ、更にEtOAcを加え希釈し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を中性フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (1.5×5, MeOH in CH2Cl2 0-1.5％) にて精製し、白色泡状物質PRD187 (19.3 mg, 2 steps, 定量的) を得た。【０１２８】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.01 (dd, 1H, H-2", J = 0.8, 2.4 Hz), 8.69 (dd, 1H, H-6", J = 1.6, 5.2 Hz), 8.10 (ddd, 1H, H-4", J = 1.6, 2.4, 8.0 Hz), 7.40 (ddd, 1H, H-5", J = 1.2, 4.8, 8.0 Hz), 6.46 (s, 1H, H-5'), 5.02-5.00 (m, 2H, H-7, 13), 4.79 (dd, 1H, H-1, J = 5.2, 11.6 Hz), 3.75 (d, 1H, H-11a, J = 12.0 Hz), 3.73 (d, 1H, H-11b, J = 12.0 Hz), 2.94 (br d, 1H, OH-13, J = 2.0 Hz), 2.58 (q, 1H, COCH, J = 6.8 Hz), 2.53 (q, 1H, COCH, J = 6.8 Hz), 2.19-1.14 (m, 20H, H-2, 3, 5, 8, 9, Me×4), 2.16 (s, 3H, Ac), 1.70 (s, 3H, Me), 1.45 (s, 3H, Me), 0.91 (s, 3H, Me);
ESI-LRMS m/z 662 (M+Na＋); ESI-HRMS (TFA-Na) calcd. for C35H45NNaO10 662.2941 (M+Na＋), found 662.2932 (M+Na＋)。【０１２９】
実施例１１
1,11-O-ベンジリデン-7-O-シクロヘキサンカルボニル-1,7,11-トリデアセチルピリピロペンA (PRD080) の合成【０１３０】
【化２７】
0005592482.tif 000028
【０１３１】
窒素雰囲気下、Obata等（J. Antibiot. 49巻、1149〜1156頁、1996年）の方法にして得られたm (30.0 mg, 55.0 μmol) の CH2Cl2 (1.5 mL) 溶液にシクロヘキサンカルボン酸 (6.8 μL, 0.110 mmol)、EDCI (31.6 mg, 0.165 mmol) および触媒量のDMAPを加え、室温で3時間撹拌した。反応液にMeOHを加え反応を停止させ、更にEtOAcを加え希釈し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をプレパラティブTLC (CH2Cl2 : MeOH = 20 : 1 ×2) にて精製し、白色泡状物質PRD080 (34.2 mg, 95％) を得た。
【０１３２】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.01 (dd, 1H, H-2", J = 0.4, 2.0 Hz), 8.69 (dd, 1H, H-6", J = 1.2, 4.8 Hz), 8.11-8.08 (m, 1H, H-4"), 7.52-7.49 (m, 2H, H-Ar), 7.42-7.27 (m, 4H, H-5", Ar), 6.39 (s, 1H, H-5'), 5.54 (s, 1H, ArCH), 5.05-5.00 (m, 2H, H-7, 13), 3.88 (d, 1H, H-11a, J = 10.4 Hz), 3.52-3.46 (m, 2H, H-11b, 1), 3.07 (br s, 1H, OH-13), 2.45-2.40 (m, 1H,  H-COCH(CH2)5), 2.24 (dd, 1H, H-3a, J = 3.2, 10.4 Hz), 2.03-1.18 (m, 17H, H-2, 3b, 5, 8, 9, cyclohexyl), 1.71 (s, 3H, Me), 1.47 (s, 3H, Me), 1.24 (s, 3H, Me);
ESI-LRMS m/z 678 (M+Na＋); ESI-HRMS (TFA-Na) calcd. for C39H45NNaO8 678.3043 (M+Na＋), found 678.3066 (M+Na＋)。【０１３３】
実施例１２
1,11-O-ベンジリデン-7-O-ベンゾイル-1,7,11-トリデアセチルピリピロペンA (PRD122) の合成【０１３４】
【化２８】
0005592482.tif 000029
【０１３５】
窒素雰囲気下、m (15.0 mg, 27.5 μmol) の CH2Cl2 (0.5 mL) 溶液に安息香酸 (7.0 mg, 55.0 μmol)、EDCI (16.0 mg, 82.6 μmol) および触媒量のDMAPを加え、室温で4時間撹拌した。反応液にMeOHを加え反応を停止させ、更にEtOAcを加え希釈し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をプレパラティブTLC (CH2Cl2 : MeOH = 20 : 1) にて精製し、白色泡状物質PRD122 (17.8 mg, 定量的) を得た。【０１３６】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.97 (dd, 1H, H-2", J = 0.4, 2.0 Hz), 8.66 (dd, 1H, H-6", J = 1.6, 4.8 Hz), 8.15-8.12 (m, 2H, H-Ar), 8.08-8.05 (m, 1H, H-4"), 7.65-7.60 (m, 1H, H-Ar), 7.53-7.49 (m, 4H, H-5", Ar), 7.40-7.34 (m, 4H, H-Ar), 6.43 (s, 1H, H-5'), 5.56 (s, 1H, CHAr), 5.31-5.28 (m, 1H, H-7), 5.04 (d, 1H, H-13, J = 4.0 Hz), 3.91 (d, 1H, H-11a, J = 10.4 Hz), 3.56-3.43 (m, 2H, H-11b, 1), 3.02 (br s, 1H, OH-13), 2.29 (d, 1H, H-3a, J = 13.2 Hz), 2.04-1.20 (m, 7H, H-2, 3b, 5, 8, 9), 1.87 (s, 3H, Me), 1.53 (s, 3H, Me), 1.26 (s, 3H, Me);
ESI-LRMS m/z 672 (M+Na＋); ESI-HRMS (TFA-Na) calcd. for C39H39NaNO8 672.2573 (M+Na＋), found 675.2587 (M+Na＋)。【０１３７】
実施例１３
1,11-O-ベンジリデン-1,11-ジデアセチルピリピロペンA (PRD186) の合成【０１３８】
【化２９】
0005592482.tif 000030
【０１３９】
窒素雰囲気下、m (15.0 mg, 27.5 μmol) の CH2Cl2 (0.5 mL) 溶液にAc2O (2.9 μL, 30.3 μmol)、Et3N (8.4 mL, 60.5 μmol) および触媒量のDMAPを加え、室温で1時間撹拌した。反応液にMeOHを加え反応を停止させ、更にEtOAcを加え希釈し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をプレパラティブTLC (CH2Cl2 : MeOH = 20 : 1) にて精製し、白色泡状物質PRD186 (13.2 mg, 82％) を得た。【０１４０】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.02 (dd, 1H, H-2", J = 0.8, 2.4 Hz), 8.69 (dd, 1H, H-6", J = 1.6, 4.8 Hz), 8.10 (ddd, 1H, H-4", J = 2.0, 2.4, 7.8 Hz), 7.52-7.49 (m, 2H, H-Ar), 7.42-7.39 (m, 1H, H-5"), 7.38-7.34 (m, 3H, H-Ar), 6.46 (s, 1H, H-5'), 5.54 (s, 1H, CHAr), 5.04 (dd, 1H, H-7, J = 5.6, 11.6 Hz), 5.01-5.00 (m, 1H, H-13), 3.88 (d, 1H, H-11a, J = 10.4 Hz), 3.53-3.47 (m, 2H, H-11b, 1), 2.96 (br d, 1H, OH-13, J = 1.6 Hz), 2.25 (d, 1H, H-3a, J = 12.8 Hz), 2.16-1.17 (m, 7H, H-2, 3b, 5, 8, 9), 2.18 (s, 3H, Ac), 1.71 (s, 3H, Me), 1.49 (s, 3H, Me), 1.24 (s, 3H, Me);
ESI-LRMS m/z 610 (M+Na＋); ESI-HRMS (TFA-Na) calcd. for C34H37NaNO8 610.2417 (M+Na＋), found 610.2405 (M+Na＋)。【０１４１】
実施例１４
1,11-O-p-ジメチルアミノベンジリデン-7-O-p-シアノベンゾイル-1,7,11-トリデアセチルピリピロペンA (PRD123) の合成【０１４２】
【化３０】
0005592482.tif 000031
【０１４３】
窒素雰囲気下、a (25.0 mg, 109 μmol) の DMF (1.0 mL) 溶液にp-N,N-ジメチルアミノベンズアルデヒド (81.5 mg, 0.547 mmol) およびPPTS (2.7 mg, 10.9 μmol) を加え、室温で72時間撹拌した。反応液にEtOAcを加え希釈し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を中性フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (1.5×4, MeOH in CH2Cl2 0-4％) にて精製し、生成物が含まれる画分を濃縮した。得られた残渣をCH2Cl2(0.5 mL) 溶液に溶解し、p-シアノ安息香酸 (6.6 mg, 38.2 μmol)、EDCI (11.5 mg, 38.2 μmol) および触媒量のDMAPを加え、室温で2時間撹拌した。反応液にMeOHを加え反応を停止させ、更にEtOAcを加え希釈し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を中性フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (1×4, MeOH in CH2Cl2 0-1.5％) にて精製し、白色泡状物質PRD123 (20.0 mg, 2 steps, 47％) を得た。【０１４４】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.96 (dd, 1H, H-2", J = 0.8, 2.0 Hz), 8.67 (dd, 1H, H-6", J = 1.6, 4.8 Hz), 8.22 (d, 2H, H-Ar, J = 4.8 Hz), 8.10 (ddd, 1H, H-4", J = 1.6, 2.4, 8.0 Hz), 7.80 (d, 2H, H-Ar, J = 4.8 Hz), 7.40-7.36 (m, 1H, H-5"), 7.35 (d, 2H, H-Ar, J = 4.4 Hz), 6.71 (d, 2H, H-Ar, J = 4.4 Hz), 6.40 (s, 1H, H-5'), 5.47 (s, 1H, CHAr), 5.31 (dd, 1H, H-7, J = 5.6, 11.2 Hz), 5.04 (d, 1H, H-13, J = 3.2 Hz), 3.86 (d, 1H, H-11a, J = 10.0 Hz), 3.52-3.48 (m, 2H, H-11b, 1), 3.03 (br s, 1H, OH-13), 2.93 (s, 6H, NMe2), 2.27 (d, 1H, H-3a, J = 12.8 Hz), 1.89-1.18 (m, 7H, H-2, 3b, 5, 8, 9), 1.85 (s, 3H, Me), 1.52 (s, 3H, Me), 1.25 (s, 3H, Me);
ESI-LRMS m/z 718 (MH＋); ESI-HRMS (TFA-Na) calcd. for C42H44N3O8 718.3128 (MH＋), found 718.3145 (M+Na＋)。【０１４５】
実施例15
1,11-O-o-メチルベンジリデン-7-O-p-シアノベンゾイル-1,7,11-トリデアセチルピリピロペンA (PRD125) の合成【０１４６】
【化３１】
0005592482.tif 000032
【０１４７】
窒素雰囲気下、a (12 mg, 27.3 μmol) の DMF (0.5 mL) 溶液にo-トルエンアルデヒド (48.8 μL, 0.410 mmol) およびPPTS (0.4 mg, 1.36 μmol) を加え、室温で24時間撹拌した。反応液にEtOAcを加え希釈し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を中性フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (1×3, MeOH in CH2Cl2 0-5％) にて精製し、生成物が含まれる画分を濃縮した。得られた残渣をCH2Cl2(0.5 mL) 溶液に溶解し、p-シアノ安息香酸 (5.3 mg, 35.8 μmol)、EDCI (10.3 mg, 53.7 μmol) および触媒量のDMAPを加え、室温で1時間撹拌した。反応液にMeOHを加え反応を停止させ、更にEtOAcを加え希釈し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を中性フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (1×3, MeOH in CH2Cl2 0-1.5％) にて精製し、白色泡状物質PRD125 (11.2 mg, 2 steps, 60％) を得た。【０１４８】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.97 (dd, 1H, H-2", J = 0.8, 3.2 Hz), 8.67 (dd, 1H, H-6", J = 2.0, 6.4 Hz), 8.22 (d, 2H, H-Ar, J = 11.2 Hz), 8.09-8.05 (m, 1H, H-4"), 7.81 (d, 2H, H-Ar, J = 11.2 Hz), 7.65-7.62 (m, 1H, H-Ar), 7.40-7.36 (m, 1H, H-5"), 7.24-7.23 (m, 2H, H-Ar), 7.22-7.13 (m, 1H, H-Ar), 6.40 (s, 1H, H-5'), 5.70 (s, 1H, CHAr), 5.30 (dd, 1H, H-7, J = 8.0, 12.8 Hz), 5.05 (dd, 1H, H-13, J = 3.2, 4.8 Hz), 3.90 (d, 1H, H-11a, J = 13.6 Hz), 3.58-3.52 (m, 2H, H-11b, 1), 3.00 (br d, 1H, OH-13, J = 2.8 Hz), 2.40 (s, 3H, ArMe), 2.29 (d, 1H, H-3a, J = 17.2 Hz), 2.05-1.18 (m, 7H, H-2, 3b, 5, 8, 9), 1.86 (s, 3H, Me), 1.53 (s, 3H, Me), 1.26 (s, 3H, Me);
ESI-LRMS m/z 689 (MH＋); ESI-HRMS (TFA-Na) calcd. for C41H41N2O8 689.2863 (MH＋), found 689.2885 (MH＋)。【０１４９】
実施例１６
1,11-O-p-メチルベンジリデン-7-O-p-シアノベンゾイル-1,7,11-トリデアセチルピリピロペンA (PRD126) の合成【０１５０】
【化３２】
0005592482.tif 000033
【０１５１】
窒素雰囲気下、a (25 mg, 54.5 μmol) の DMF (0.5 mL) 溶液にp-トルエンアルデヒド (96.5 μL, 0.820 mmol) およびPPTS (0.7 mg, 2.73 μmol) を加え、室温で24時間撹拌した。反応液にEtOAcを加え希釈し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を中性フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (1×3, MeOH in CH2Cl2 0-5％) にて精製し、生成物が含まれる画分を濃縮した。得られた残渣をCH2Cl2(0.5 mL) 溶液に溶解し、p-シアノ安息香酸 (5.3 mg, 35.8 μmol)、EDCI (10.3 mg, 53.7 μmol) および触媒量のDMAPを加え、室温で1時間撹拌した。反応液にMeOHを加え反応を停止させ、更にEtOAcを加え希釈し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を中性フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (1×3, MeOH in CH2Cl2 0-1.5％) にて精製し、白色泡状物質PRD126 (11.5 mg, 2 steps, 31％) を得た。【０１５２】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.97 (dd, 1H, H-2", J = 1.2, 3.2 Hz), 8.67 (dd, 1H, H-6", J = 2.0, 6.4 Hz), 8.22 (d, 2H, H-Ar, J = 10.8 Hz), 8.07 (ddd, 1H, H-4", J = 2.0, 3.2, 10.4 Hz), 7.81 (d, 2H, H-Ar, J = 10.8 Hz), 7.39 (d, 2H, H-Ar, J = 10.4 Hz), 7.38-7.36 (m, 1H, H-5"), 7.18 (m, 2H, H-Ar, J = 10.4 Hz), 6.40 (s, 1H, H-5'), 5.52 (s, 1H, CHAr), 5.31 (dd, 1H, H-7, J = 5.6, 11.2 Hz), 5.04 (dd, 1H, H-13, J = 4.0, 5.2 Hz), 3.89 (d, 1H, H-11a, J = 13.6 Hz), 3.53-3.49 (m, 2H, H-11b, 1), 2.98 (br d, 1H, OH-13, J = 2.4 Hz), 2.34 (s, 3H, ArMe), 2.34-1.18 (m, 8H, H-2, 3, 5, 8, 9), 1.86 (s, 3H, Me), 1.52 (s, 3H, Me), 1.25 (s, 3H, Me);
ESI-LRMS m/z 689 (MH＋); ESI-HRMS (TFA-Na) calcd. for C41H41N2O8 689.2863 (MH＋), found 689.2858 (MH＋)。【０１５３】
実施例１７
1,11-O-o-メチルベンジリデン-7-O-p-フルオロベンゾイル-1,7,11-トリデアセチルピリピロペンA (PRD155) の合成【０１５４】
【化３３】
0005592482.tif 000034
【０１５５】
窒素雰囲気下、a (12 mg, 27.3 mmol) の DMF (0.5 mL) 溶液にo-トルエンアルデヒド (48.8 μL, 0.410 mmol) およびPPTS (0.4 mg, 1.36 μmol) を加え、室温で24時間撹拌した。反応液にEtOAcを加え希釈し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を中性フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (1×3, MeOH in CH2Cl2 0-5％) にて精製し、生成物が含まれる画分を濃縮した。得られた残渣をCH2Cl2(0.5 mL) 溶液に溶解し、p-フルオロ安息香酸 (5.0 mg, 35.8 μmol)、EDCI (10.3 mg, 53.7 μmol) および触媒量のDMAPを加え、室温で4時間撹拌した。反応液にMeOHを加え反応を停止させ、更にEtOAcを加え希釈し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をプレパラティブTLC (CH2Cl2 : MeOH = 20 : 1) にて精製し、白色泡状物質PRD155 (10.9 mg, 2 steps, 59％) を得た。【０１５６】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.97 (d, 1H, H-2", J = 1.6 Hz), 8.66 (dd, 1H, H-6", J = 1.6, 5.2 Hz), 8.16-8.12 (m, 2H, H-Ar), 8.08-8.05 (m, 1H, H-4"), 7.65-7.62 (m, 1H, H-Ar), 7.40-7.36 (m, 1H, H-5"), 7.24-7.13 (m, 5H, H-Ar), 6.42 (s, 1H, H-5'), 5.70 (s, 1H, CHAr), 5.27 (dd, 1H, H-7, J = 6.4, 11.6 Hz), 5.04 (d, 1H, H-13, J = 3.2 Hz), 3.91 (d, 1H, H-11a, J = 10.4 Hz), 3.57-3.52 (m, 2H, H-11b, 1), 2.97 (br s, 1H, OH-13), 2.40 (s, 3H, ArMe), 2.29 (dd, 1H, H-3a, J = 3.2, 10.4 Hz), 2.00-1.26 (m, 7H, H-2, 3b, 5, 8, 9), 1.85 (s, 3H, Me), 1.52 (s, 3H, Me), 1.26 (s, 3H, Me);
ESI-LRMS m/z 704 (M+Na＋); ESI-HRMS (TFA-Na) calcd. for C40H40FNNaO8 704.2636 (M+Na＋), found 704.2636 (M+Na＋);
実施例１８
1,11-O-p-メチルベンジリデン-7-O-p-フルオロベンゾイル-1,7,11-トリデアセチルピリピロペンA (PRD156) の合成【０１５７】
【化３４】
0005592482.tif 000035
【０１５８】
窒素雰囲気下、a (25 mg, 54.5 μmol) の DMF (0.5 mL) 溶液にp-トルエンアルデヒド (96.5 μL, 0.820 mmol) およびPPTS (0.7 mg, 2.73 μmol) を加え、室温で24時間撹拌した。反応液にEtOAcを加え希釈し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を中性フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (1×3, MeOH in CH2Cl2 0-5％) にて精製し、生成物が含まれる画分を濃縮した。得られた残渣をCH2Cl2(0.5 mL) 溶液に溶解し、p-フルオロ安息香酸 (4.0 mg, 28.6 μmol)、EDCI (8.2 mg, 42.9 μmol) および触媒量のDMAPを加え、室温で12時間撹拌した。反応液にMeOHを加え反応を停止させ、更にEtOAcを加え希釈し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をプレパラティブTLC (CH2Cl2 : MeOH = 20 : 1) にて精製し、白色泡状物質PRD156 (11.5 mg, 2 steps, 20％) を得た。【０１５９】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.97 (dd, 1H, H-2", J = 1.6, 2.4 Hz), 8.67 (dd, 1H, H-6", J = 1.6, 4.8 Hz), 8.16-8.12 (m, 2H, H-Ar), 8.08-8.05 (m, 1H, H-4"), 7.40-7.36 (m, 3H, H-5", Ar), 7.20-7.15 (m, 4H, H-Ar), 6.42 (s, 1H, H-5'), 5.52 (s, 1H, CHAr), 5.28 (dd, 1H, H-7, J = 5.6, 11.2 Hz), 5.05 (dd, 1H, H-13, J = 1.6, 3.6 Hz), 3.88 (d, 1H, H-11a, J = 10.4 Hz), 3.54-3.49 (m, 2H, H-11b, 1), 2.98 (br d, 1H, OH-13, J = 1.6 Hz), 2.34 (s, 3H, ArMe), 2.28 (ddd, 1H, H-3a, J = 2.8, 6.0, 13.2 Hz), 1.98-1.18 (m, 7H, H-2, 3b, 5, 8, 9), 1.85 (s, 3H, Me), 1.52 (s, 3H, Me), 1.25 (s, 3H, Me);
ESI-LRMS m/z 704 (M+Na＋); ESI-HRMS (TFA-Na) calcd. for C40H40FNNaO8 704.2636 (M+Na＋), found 704.2646 (M+Na＋)。【０１６０】
実施例１９
1,11-O-m-メチルベンジリデン-7-O-p-シアノベンゾイル-1,7,11-トリデアセチルピリピロペンA (PRD157) の合成【０１６１】
【化３５】
0005592482.tif 000036
【０１６２】
窒素雰囲気下、 a (60.0 mg, 131 μmol) の DMF (1.0 mL) 溶液にm-トルエンアルデヒド (232 μL, 0.820 mmol) およびPPTS (0.7 mg, 2.73 μmol) を加え、室温で24時間撹拌した。反応液にEtOAcを加え希釈し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を中性フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (1×13, MeOH in CH2Cl2 0-4％) にて精製した。得られた生成物の一部 (10 mg, 17.9 μmol)をCH2Cl2 (0.5 mL) 溶液に溶解し、p-シアノ安息香酸 (3.2 mg, 21.5 μmol)、EDCI (5.1 mg, 26.9 μmol) および触媒量のDMAPを加え、室温で3時間撹拌した。反応液にMeOHを加え反応を停止させ、更にEtOAcを加え希釈し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をプレパラティブTLC (CH2Cl2 : MeOH = 20 : 1) にて精製し、白色泡状物質PRD157 (12.4 mg, 定量的) を得た。【０１６３】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.97 (dd, 1H, H-2", J = 0.8, 2.0 Hz), 8.67 (dd, 1H, H-6", J = 2.0, 4.8 Hz), 8.22 (d, 2H, H-Ar, J = 8.4 Hz), 8.07 (ddd, 1H, H-4", J = 1.6, 2.4, 8.4 Hz), 7.81 (d, 2H, H-Ar, J = 8.4 Hz), 7.40-7.33 (m, 1H, H-5"), 7.24 (s, 1H, H-Ar), 7.17-7.15 (m, 2H, H-Ar), 7.15 (dd, 1H, H-Ar, J = 0.8, 7.6 Hz), 6.40 (s, 1H, H-5'), 5.52 (s, 1H, CHAr), 5.31 (dd, 1H, H-7, J = 5.6, 11.6 Hz), 5.05 (dd, 1H, H-13, J = 2.0, 8.0 Hz), 3.89 (d, 1H, H-11a, J = 10.4 Hz), 3.55-3.51 (m, 2H, H-11b, 1), 2.98 (br d, 1H, OH-13, J = 2.0 Hz), 2.36 (s, 3H, ArMe), 2.30 (d, 1H, H-3a, J = 9.6 Hz), 2.00-1.26 (m, 7H, H-2, 3b, 5, 8, 9), 1.86 (s, 3H, Me), 1.53 (s, 3H, Me), 1.26 (s, 3H, Me);
ESI-LRMS m/z 689 (MH＋); ESI-HRMS (TFA-Na) calcd. for C41H41N2O8 689.2863 (MH＋), found 689.2864 (MH＋)。【０１６４】
実施例２０
1,11-O-m-メチルベンジリデン-7-O-p-フルオロベンゾイル-1,7,11-トリデアセチルピリピロペンA (PRD158) の合成【０１６５】
【化３６】
0005592482.tif 000037
【０１６６】
窒素雰囲気下、a (60.0 mg, 131 μmol) の DMF (1.0 mL) 溶液にm-トルエンアルデヒド (232 μL, 0.820 mmol) およびPPTS (0.7 mg, 2.73 μmol) を加え、室温で24時間撹拌した。反応液にEtOAcを加え希釈し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を中性フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (1×13, MeOH in CH2Cl2 0-4％) にて精製した。得られた生成物の一部 (10 mg, 17.9 μmol)をCH2Cl2 (0.5 mL) 溶液に溶解し、p-フルオロ安息香酸 (3.8 mg, 26.8 μmol)、EDCI (6.2 mg, 26.8 μmol) および触媒量のDMAPを加え、室温で8時間撹拌した。反応液にMeOHを加え反応を停止させ、更にEtOAcを加え希釈し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をプレパラティブTLC (CH2Cl2 : MeOH = 20 : 1) にて精製し、白色泡状物質PRD158 (11.9 mg, 98％) を得た。【０１６７】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.97 (dd, 1H, H-2", J = 0.4, 2.4 Hz), 8.67 (dd, 1H, H-6", J = 1.6, 4.8 Hz), 8.16-8.12 (m, 2H, H-Ar), 8.07 (ddd, 1H, H-4", J = 1.6, 2.4, 8.2 Hz), 7.39-7.33 (m, 1H, H-5"), 7.30 (s, 1H, H-Ar), 7.28-7.17 (m, 2H, H-Ar), 7.16-7.14 (m, 3H, H-Ar), 6.42 (s, 1H, H-5'), 5.52 (s, 1H, CHAr), 5.29 (dd, 1H, H-7, J = 6.0, 11.2 Hz), 5.04 (dd, 1H, H-13, J = 2.0, 4.0 Hz), 3.90 (d, 1H, H-11a, J = 10.4 Hz), 3.55-3.50 (m, 2H, H-11b, 1), 2.96 (br d, 1H, OH-13, J = 2.0 Hz), 2.36 (s, 3H, ArMe), 2.30 (d, 1H, H-3a, J = 9.6 Hz), 2.00-1.26 (m, 7H, H-2, 3b, 5, 8, 9), 1.86 (s, 3H, Me), 1.53 (s, 3H, Me), 1.26 (s, 3H, Me);
ESI-LRMS m/z 704 (M+Na＋); ESI-HRMS (TFA-Na) calcd. for C40H40FNNaO8 704.2636 (M+Na＋), found 704.2636 (M+Na＋)。【０１６８】
実施例２１
1,11-O-o,p-ジメチルベンジリデン-7-O-p-シアノベンゾイル-1,7,11-トリデアセチルピリピロペンA (PRD159) の合成【０１６９】
【化３７】
0005592482.tif 000038
【０１７０】
窒素雰囲気下、a (30 mg, 65.5 μmol) の DMF (1.0 mL) 溶液に2,4-ジメチルベンズアルデヒド (137 μL, 0.985 mmol) および触媒量のPPTSを加え、室温で48時間撹拌した。反応液にEtOAcを加え希釈し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を中性フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (1×3, MeOH in CH2Cl2 0-5％) にて精製し、生成物が含まれる画分を濃縮した。得られた残渣をCH2Cl2(0.5 mL) 溶液に溶解し、p-シアノ安息香酸 (2.3 mg, 15.9 μmol)、EDCI (4.0 mg, 20.7 μmol) および触媒量のDMAPを加え、室温で1時間撹拌した。反応液にMeOHを加え反応を停止させ、更にEtOAcを加え希釈し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をプレパラティブTLC (CH2Cl2 : MeOH = 20 : 1) にて精製し、白色泡状物質PRD159 (7.5 mg, 2 steps, 20％) を得た。【０１７１】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.97 (dd, 1H, H-2", J = 1.6, 2.4 Hz), 8.67 (dd, 1H, H-6", J = 1.6, 4.8 Hz), 8.16-8.12 (m, 2H, H-Ar), 8.08-8.05 (m, 1H, H-4"), 7.40-7.36 (m, 3H, H-5", Ar), 7.20-7.15 (m, 3H, H-Ar), 6.42 (s, 1H, H-5'), 5.52 (s, 1H, CHAr), 5.28 (dd, 1H, H-7, J = 5.6, 11.2 Hz), 5.05 (dd, 1H, H-13, J = 1.6, 3.6 Hz), 3.88 (d, 1H, H-11a, J = 10.4 Hz), 3.54-3.49 (m, 2H, H-11b, 1), 2.98 (br d, 1H, OH-13, J = 1.6 Hz), 2.34 (s, 3H, ArMe), 2.29 (s, 3H, ArMe), 1.96-1.25 (m, 8H, H-2, 3, 5, 8, 9), 1.85 (s, 3H, Me), 1.52 (s, 3H, Me), 1.25 (s, 3H, Me);
FAB-LRMS m/z 703 (MH＋); FAB-HRMS (CHCl3) calcd. for C42H43N2O8 703.3019 (MH＋), found 703.3039 (MH＋)。【０１７２】
実施例２２
1,11-O-o,p-ジメチルベンジリデン-7-O-p-フルオロベンゾイル-1,7,11-トリデアセチルピリピロペンA (PRD160) の合成【０１７３】
【化３８】
0005592482.tif 000039
【０１７４】
窒素雰囲気下、a (30 mg, 65.5 μmol) の DMF (1.0 mL) 溶液に2,4-ジメチルベンズアルデヒド (137 μL, 0.985 mmol) および触媒量のPPTSを加え、室温で48時間撹拌した。反応液にEtOAcを加え希釈し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を中性フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (1×3, MeOH in CH2Cl2 0-5％) にて精製し、生成物が含まれる画分を濃縮した。得られた残渣をCH2Cl2(0.5 mL) 溶液に溶解し、p-フルオロ安息香酸 (2.6 mg, 18.3 μmol)、EDCI (4.7 mg, 24.4 μmol) および触媒量のDMAPを加え、室温で1時間撹拌した。反応液にMeOHを加え反応を停止させ、更にEtOAcを加え希釈し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をプレパラティブTLC (CH2Cl2 : MeOH = 20 : 1) にて精製し、白色泡状物質PRD160 (3.7 mg, 2 steps, 8.1％) を得た。【０１７５】
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.98 (dd, 1H, H-2", J = 2.0, 2.8 Hz), 8.67 (dd, 1H, H-6", J = 2.4, 46.8 Hz), 8.16-8.11 (m, 2H, H-Ar), 8.09-8.05 (m, 1H, H-4"), 7.51 (d, 1H, H-Ar, J = 10.4 Hz), 7.40-7.36 (m, 1H, H-5"), 7.18 (dt, 2H, H-Ar, J = 2.8, 11.6 Hz), 7.02 (d, 1H, H-Ar, J = 10.4 Hz), 6.96 (s, 1H, H-Ar), 6.42 (s, 1H, H-5'), 5.66 (s, 1H, CHAr), 5.27 (dd, 1H, H-7, J = 8.4, 14.4 Hz), 5.04 (dd, 1H, H-13, J = 2.4, 4.8 Hz), 3.90 (d, 1H, H-11a, J = 13.6 Hz), 3.55-3.89 (m, 2H, H-11b, 1), 2.91 (br d, 1H, OH-13, J = 2.4 Hz), 2.35 (s, 3H, ArMe), 2.31 (s, 3H, ArMe), 2.31-1.22 (m, 8H, H-2, 3, 5, 8, 9), 1.85 (s, 3H, Me), 1.57 (s, 3H, Me), 1.25 (s, 3H, Me);
ESI-LRMS m/z 718 (M+Na＋); ESI-HRMS (TFA-Na) calcd. for C41H42FNNaO8 718.2792 (M+Na＋), found 718.2798 (M+Na＋)。【０１７６】
実施例２３
1,11-O-o-メトキシベンジリデン-7-O-p-シアノベンゾイル-1,7,11-トリデアセチルピリピロペンA (PRD161) の合成【０１７７】
【化３９】
0005592482.tif 000040
【０１７８】
窒素雰囲気下、a (18.5 mg, 40.3 μmol) の DMF (0.5 mL) 溶液にo-アニスアルデヒド (73.6 μL, 0.607 mmol) および触媒量のPPTSを加え、室温で24時間撹拌した。反応液にEtOAcを加え希釈し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を中性フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (1×3, MeOH in CH2Cl2 0-5％) にて精製し、生成物が含まれる画分を濃縮した。得られた残渣をCH2Cl2(0.5 mL) 溶液に溶解し、p-シアノ安息香酸 (3.3 mg, 22.6 μmol)、EDCI (5.0 mg, 26.1 μmol) および触媒量のDMAPを加え、室温で1時間撹拌した。反応液にMeOHを加え反応を停止させ、更にEtOAcを加え希釈し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をプレパラティブTLC (CH2Cl2 : MeOH = 20 : 1) にて精製し、白色泡状物質PRD161 (13.0 mg, 2 steps, 50％) を得た。【０１７９】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.97 (dd, 1H, H-2", J = 0.4, 2.0 Hz), 8.70 (dd, 1H, H-6", J = 1.6, 5.2 Hz), 8.22 (d, 2H, H-Ar, J = 8.8 Hz), 8.08-8.05 (m, 1H, H-4"), 7.80 (d, 2H, H-Ar, J = 8.8 Hz), 7.64 (dd, 1H, H-Ar, J = 2.0, 8.0 Hz), 7.40-7.36 (m, 1H, H-5"), 7.33-7.28 (m, 1H, H-Ar), 6.99 (dt, 1H, H-Ar, J = 0.8, 7.6 Hz), 6.89 (dd, 1H, H-Ar, J = 0.8, 8.0 Hz), 6.40 (s, 1H, H-5'), 5.96 (s, 1H, CHAr), 5.30 (dd, 1H, H-7, J = 5.6, 11.2 Hz), 5.04 (dd, 1H, H-13, J = 2.4, 4.0 Hz), 3.88 (d, 1H, H-11a, J = 10.0 Hz), 3.85 (s, 3H, OMe), 3.58-3.53 (m, 2H, H-11b, 1), 2.99 (br d, 1H, OH-13, J = 2.0 Hz), 2.30-2.27 (m, 1H, H-3a), 1.89-1.26 (m, 7H, H-2, 3b, 5, 8, 9), 1.86 (s, 3H, Me), 1.53 (s, 3H, Me), 1.26 (s, 3H, Me);
ESI-LRMS m/z 727 (M+Na＋); ESI-HRMS (TFA-Na) calcd. for C41H40N2NaO9 727.2632 (M+Na＋), found 727.2634 (M+Na＋)。【０１８０】
実施例２４
1,11-O-o-メトキシベンジリデン-7-O-p-フルオロベンゾイル-1,7,11-トリデアセチルピリピロペンA (PRD162) の合成【０１８１】
【化４０】
0005592482.tif 000041
【０１８２】
窒素雰囲気下、a (15.0 mg, 32.7 μmol) の DMF (0.5 mL) 溶液にo-アニスアルデヒド (59.7 μL, 0.492 mmol) および触媒量のPPTSを加え、室温で24時間撹拌した。反応液にEtOAcを加え希釈し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を中性フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (1×3, MeOH in CH2Cl2 0-5％) にて精製し、生成物が含まれる画分を濃縮した。得られた残渣をCH2Cl2(0.5 mL) 溶液に溶解し、p-フルオロ安息香酸 (3.3 mg, 22.6 μmol)、EDCI (5.0 mg, 26.1 μmol) および触媒量のDMAPを加え、室温で1時間撹拌した。反応液にMeOHを加え反応を停止させ、更にEtOAcを加え希釈し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をプレパラティブTLC (CH2Cl2 : MeOH = 20 : 1) にて精製し、白色泡状物質PRD162 (9.2 mg, 2 steps, 41％) を得た。【０１８３】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.97 (dd, 1H, H-2", J = 1.6, 2.4 Hz), 8.67 (dd, 1H, H-6", J = 1.6, 4.4 Hz), 8.16-8.12 (m, 2H, H-Ar), 8.06 (ddd, 1H, H-4", J = 1.6, 2.4, 8.0 Hz), 7.65 (dd, 1H, H-Ar, J = 2.0, 8.0 Hz), 7.39-7.36 (m, 1H, H-5"), 7.32-7.28 (m, 1H, H-Ar), 7.20-7.15 (m, 2H, H-Ar), 6.99 (dt, 1H, H-Ar, J = 0.8, 3.2 Hz), 6.87 (d, 1H, H-Ar, J = 7.6 Hz), 6.42 (s, 1H, H-5'), 5.96 (s, 1H, CHAr), 5.28 (dd, 1H, H-7, J = 6.0, 11.6 Hz), 5.04 (dd, 1H, H-13, J = 2.0, 4.0 Hz), 3.88 (d, 1H, H-11a, J = 10.4 Hz), 3.84 (s, 3H, OMe), 3.57-3.52 (m, 2H, H-11b, 1), 2.95 (br d, 1H, OH-13, J = 2.0 Hz), 2.29-2.26 (m, 1H, H-3a), 1.95-1.25 (m, 7H, H-2, 3b, 5, 8, 9), 1.85 (s, 3H, Me), 1.52 (s, 3H, Me), 1.28 (s, 3H, Me);
ESI-LRMS m/z 720 (M+Na＋); ESI-HRMS (TFA-Na) calcd. for C40H40FNNaO9 720.2585 (M+Na＋), found 720.2582 (M+Na＋)。【０１８４】
実施例２５
1,11-O-o-フルオロベンジリデン-7-O-p-シアノベンゾイル-1,7,11-トリデアセチルピリピロペンA (PRD163) の合成【０１８５】
【化４１】
0005592482.tif 000042
【０１８６】
窒素雰囲気下、a (25.0 mg, 54.5 μmol) の DMF (0.5 mL) 溶液にo-フルオロベンズアルデヒド (85.5 μL, 0.820 mmol) および触媒量のPPTSを加え、室温で24時間撹拌した。反応液にEtOAcを加え希釈し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を中性フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (1×3, MeOH in CH2Cl20-5％) にて精製し、生成物が含まれる画分を濃縮した。得られた残渣をCH2Cl2 (0.5 mL) 溶液に溶解し、p-シアノ安息香酸 (2.0 mg, 13.7 μmol)、EDCI (3.3 mg, 17.5 μmol) および触媒量のDMAPを加え、室温で1時間撹拌した。反応液にMeOHを加え反応を停止させ、更にEtOAcを加え希釈し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をプレパラティブTLC (CH2Cl2 : MeOH = 20 : 1) にて精製し、白色泡状物質PRD163 (7.8 mg, 2 steps, 21％) を得た。
【０１８７】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.97 (dd, 1H, H-2", J = 0.4, 2.0 Hz), 8.67 (dd, 1H, H-6", J = 1.6, 4.8 Hz), 8.22 (d, 2H, H-Ar, J = 8.4 Hz), 8.06 (ddd, 1H, H-4", J = 1.6, 2.4, 8.0 Hz), 7.81 (d, 2H, H-Ar, J = 8.4 Hz), 7.66-7.64 (d, 1H, H-Ar), 7.40-7.37 (m, 1H, H-5"), 7.34-7.32 (m, 1H, H-Ar), 7.26-7.15 (m, 1H, H-Ar), 7.07-7.02 (m, 1H, H-Ar), 6.40 (s, 1H, H-5'), 5.87 (s, 1H, CHAr), 5.31 (dd, 1H, H-7, J = 5.6, 11.6 Hz), 5.04 (dd, 1H, H-13, J = 2.0, 3.6 Hz), 3.90 (d, 1H, H-11a, J = 10.4 Hz), 3.59-3.54 (m, 2H, H-11b, 1), 2.97 (br d, 1H, OH-13, J = 2.0 Hz), 2.31-2.28 (m, 1H, H-3a), 1.90-1.25 (m, 7H, H-2, 3b, 5, 8, 9), 1.86 (s, 3H, Me), 1.53 (s, 3H, Me), 1.28 (s, 3H, Me);
ESI-LRMS m/z 693 (MH＋); ESI-HRMS (TFA-Na) calcd. for C40H38FN2O8 693.2612 (MH＋), found 693.2607 (MH＋)。【０１８８】
実施例２６
1,11-O-o-フルオロベンジリデン-7-O-p-フルオロベンゾイル-1,7,11-トリデアセチルピリピロペンA (PRD164) の合成【０１８９】
【化４２】
0005592482.tif 000043
【０１９０】
窒素雰囲気下、a (25.0 mg, 54.5 μmol) の DMF (0.5 mL) 溶液にo-フルオロベンズアルデヒド (85.5 μL, 0.820 mmol) および触媒量のPPTSを加え、室温で24時間撹拌した。反応液にEtOAcを加え希釈し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を中性フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (1×3, MeOH in CH2Cl20-5％) にて精製し、生成物が含まれる画分を濃縮した。得られた残渣をCH2Cl2 (0.5 mL) 溶液に溶解し、p-フルオロ安息香酸 (2.0 mg, 14.6 μmol)、EDCI (3.3 mg, 17.5 μmol) および触媒量のDMAPを加え、室温で1時間撹拌した。反応液にMeOHを加え反応を停止させ、更にEtOAcを加え希釈し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をプレパラティブTLC (CH2Cl2 : MeOH = 20 : 1) にて精製し、白色泡状物質PRD164 (4.9 mg, 2 steps, 13％) を得た。
【０１９１】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.97 (dd, 1H, H-2", J = 0.8, 2.4 Hz), 8.67 (dd, 1H, H-6", J = 1.6, 4.8 Hz), 8.16-8.12 (m, 2H, H-Ar), 8.07 (ddd, 1H, H-4", J = 1.6, 2.4, 8.0 Hz), 7.66-7.63 (d, 1H, H-Ar), 7.40-7.32 (m, 2H, H-5", Ar), 7.20-7.07 (m, 3H, H-Ar), 7.07-7.02 (m, 1H, H-Ar), 6.42 (s, 1H, H-5'), 5.87 (s, 1H, CHAr), 5.28 (dd, 1H, H-7, J = 4.2, 11.2 Hz), 5.04 (dd, 1H, H-13, J = 2.0, 3.6 Hz), 3.90 (d, 1H, H-11a, J = 8.1 Hz), 3.59-3.53 (m, 2H, H-11b, 1), 2.93 (br d, 1H, OH-13, J = 1.6 Hz), 2.31-2.28 (m, 1H, H-3a), 1.88-1.25 (m, 7H, H-2, 3b, 5, 8, 9), 1.85 (s, 3H, Me), 1.53 (s, 3H, Me), 1.28 (s, 3H, Me);
ESI-LRMS m/z 686 (MH＋); ESI-HRMS (TFA-Na) calcd. for C39H38F2NO8 686.2565 (MH＋), found 686.2544 (MH＋)。【０１９２】
実施例２７
1,11-O-o-ナフチリデン-7-O-p-シアノベンゾイル-1,7,11-トリデアセチルピリピロペンA (PRD180) の合成【０１９３】
【化４３】
0005592482.tif 000044
【０１９４】
窒素雰囲気下、a (17.7 mg, 38.7 μmol) の DMF (0.5 mL) 溶液に1-(ジメトキシメチル)ナフタレン(52.5 μL, 0.260 mmol) および触媒量のPPTSを加え、室温で24時間撹拌した。反応液にEtOAcを加え希釈し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を中性フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (1×3, MeOH in CH2Cl20-5％) にて精製し、生成物が含まれる画分を濃縮した。得られた残渣をCH2Cl2 (0.5 mL) 溶液に溶解し、p-シアノ安息香酸 (5.6 mg, 37.8 μmol)、EDCI (14.5 mg, 75.6 μmol) および触媒量のDMAPを加え、室温で1時間撹拌した。反応液にMeOHを加え反応を停止させ、更にEtOAcを加え希釈し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をプレパラティブTLC (CH2Cl2 : MeOH = 20 : 1) にて精製し、白色泡状物質PRD180 (23.4 mg, 2 steps, 83％) を得た。
【０１９５】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.98 (dd, 1H, H-2", J = 0.8, 2.4 Hz), 8.67 (dd, 1H, H-6", J = 2.0, 4.8 Hz), 8.22 (d, 2H, H-Ar. J = 8.8 Hz), 8.15 (d, 1H, H-Ar, J = 8.0 Hz), 8.07 (ddd, 1H, H-4", J = 1.6, 2.0, 8.0 Hz), 7.86-7.82 (m, 5H, H-Ar), 7.55-7.45 (m, 3H, H-Ar), 7.38 (ddd, 1H, H-5", J = 0.8, 4.8, 8.0 Hz), 6.41 (s, 1H, H-5'), 6.19 (s, 1H, CHAr), 5.32 (dd, 1H, H-7, J = 6.0, 11.6 Hz), 5.05 (dd, 1H, H-13, J = 2.4, 4.0 Hz), 4.00 (d, 1H, H-11a, J = 10.4 Hz), 3.71-3.66 (m, 2H, H-11b, 1), 3.04 (br d, 1H, OH-13, J = 2.8 Hz), 2.33-2.29 (m, 1H, H-3a), 1.92-1.25 (m, 7H, H-2, 3b, 5, 8, 9), 1.88 (s, 3H, Me), 1.54 (s, 3H, Me), 1.31 (s, 3H, Me);
ESI-LRMS m/z 725 (MH＋); ESI-HRMS (TFA-Na) calcd. for C44H41N2O8 725.2863 (MH＋), found 725.2885 (MH＋)。【０１９６】
実施例２８
1,11-O-o,o-ジメチルベンジリデン-7-O-p-シアノベンゾイル-1,7,11-トリデアセチルピリピロペンA (PRD181) の合成【０１９７】
【化４４】
0005592482.tif 000045
【０１９８】
窒素雰囲気下、a (37.2 mg, 81.3 μmol) の DMF (1.0 mL) 溶液にo,o-ジメチルベンズアルデヒド (109 μL, 0.813 mmol) および触媒量のPPTSを加え、室温で24時間撹拌した。反応液にEtOAcを加え希釈し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を中性フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (1×3, MeOH in CH2Cl2 0-5％) にて精製し、生成物が含まれる画分を濃縮した。得られた残渣をCH2Cl2(0.5 mL) 溶液に溶解し、p-シアノ安息香酸 (5.8 mg, 39.2 μmol)、EDCI (15.1 mg, 78.6 μmol) および触媒量のDMAPを加え、室温で1時間撹拌した。反応液にMeOHを加え反応を停止させ、更にEtOAcを加え希釈し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をプレパラティブTLC (CH2Cl2 : MeOH = 20 : 1) にて精製し、白色泡状物質PRD181 (21.4 mg, 2 steps, 38％) を得た。【０１９９】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.97 (dd, 1H, H-2", J = 0.8, 2.4 Hz), 8.67 (dd, 1H, H-6", J = 1.6, 4.8 Hz), 8.22 (d, 2H, H-Ar. J = 8.4 Hz), 8.06 (ddd, 1H, H-4", J = 1.6, 2.0, 8.0 Hz), 7.81 (d, 2H, H-Ar, J = 8.4 Hz), 7.38 (ddd, 1H, H-5", J = 0.8, 4.8, 8.0 Hz), 7.26-7.07 (m, 1H, H-Ar), 6.98 (d, 2H, H-Ar, J = 7.2 Hz), 6.41 (s, 1H, H-5'), 5.89 (s, 1H, CHAr), 5.29 (dd, 1H, H-7, J = 5.6, 11.6 Hz), 5.05 (dd, 1H, H-13, J = 2.0, 4.0 Hz), 3.92 (d, 1H, H-11a, J = 10.8 Hz), 3.53-3.49 (m, 2H, H-11b, 1), 3.03 (br d, 1H, OH-13, J = 2.0 Hz), 2.52 (s, 6H, ArMe×2), 2.29 (dd, 1H, H-3a, J = 3.2, 10.0 Hz), 1.90-1.25 (m, 7H, H-2, 3b, 5, 8, 9), 1.86 (s, 3H, Me), 1.53 (s, 3H, Me), 1.32 (s, 3H, Me);
ESI-LRMS m/z 703 (MH＋); ESI-HRMS (TFA-Na) calcd. for C42H43N2O8 703.3019 (MH＋), found 703.3035 (MH＋)。【０２００】
実施例２９
7-O-p-シアノベンゾイル-11-デアセトキシメチル-7-デアセチル-11-カルボキシルピリピロペンA (PRD069) の合成【０２０１】
【化４５】
0005592482.tif 000046
【０２０２】
q (354 mg, 474 μmol) の 95％ アセトン水溶液 (140 mL) 中の溶液に2.8 M ジョーンズ試薬 (Jones reagent) (2.66 mL) を加え、室温で12時間撹拌した。反応液にiPrOHを加え反応を停止させ、反応液をセライトろ過した。ろ液を濃縮後、EtOAcを加え希釈し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を中性フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (2×6, MeOH in CH2Cl20-1.5％)にて粗精製し、生成物が含まれる画分を濃縮した。得られた残渣をMeOH (6.0 mL) に溶解し、NaBH4 (54.8 mg, 1.45 mmol) およびCeCl3・7H2O (540 mg, 1.45 mmol) を加え0 ℃で30分撹拌した。反応液にアセトンを加え反応を停止させ、反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を中性フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (2×8, MeOH in CH2Cl20-3％)にて粗精製し、生成物が含まれる画分を濃縮した。得られた残渣をTHF (2.0 mL) に溶解し、Et3N・3HF (80.2 μL, 492 μmol) を加え室温で20分撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を中性フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (2×5, MeOH in CH2Cl22-5％)にて粗精製し、生成物が含まれる画分を濃縮した。得られた残渣をCH2Cl2 (3.0 mL) に溶解し、Ac2O (17.0 μL, 180 μmol)、Et3N (27.4 μL, 197 μmol)、および触媒量のDMAPを加え、0 ℃で4時間撹拌した。反応液にMeOHを加え反応を停止させ、更にEtOAcを加え希釈し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を中性フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (2×5, MeOH in CH2Cl20-3％)にて精製し、白色泡状物質PRD069 (137 mg, 4 steps, 44％) を得た。
【０２０３】
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.96 (br s, 1H, H-2"), 8.64 (brs, 1H, H-6"), 8.35 (br d, 1H, H-4", J = 8.0 Hz), 7.71 (d, 2H, H-Ar. J = 8.0 Hz), 7.60 (br s, 1H, H-5"), 7.50 (d, 2H, H-Ar. J = 8.0 Hz), 7.20 (s, 1H, H-5'), 5.40 (dd, 1H, H-7, J = 4.8, 11.6 Hz), 5.17 (dd, 1H, H-1, J = 4.4, 12.0 Hz), 5.02 (d, 1H, H-13, J = 2.4 Hz), 2.19-1.21 (m, 8H, H-2, 3, 5, 8, 9), 1.96 (s, 3H, Ac), 1.84 (s, 3H, Me), 1.44 (s, 3H, Me), 1.18 (s, 3H, Me);
ESI-LRMS m/z 643 (MH＋); ESI-HRMS (TFA-Na) calcd. for C35H35N2O10 643.2292 (MH＋), found 643.2285 (MH＋)。【０２０４】
実施例３０
7-O-p-シアノベンゾイル-11-デアセトキシメチル-7-デアセチル-11-メトキシカルボニルピリピロペンA (PRD070) の合成【０２０５】
【化４６】
0005592482.tif 000047
【０２０６】
PRD069 (22.3 mg, 34.7 μmol) の MeOH/ベンゼン (1:2, 0.6 mL) 溶液に(トリメチルシリル)ジアゾメタン (2.0 M ヘキサン溶液, 52.0 μL, 0.104 mmol) を加え、室温で5分撹拌した。反応液にAcOHを加え反応を停止し、反応液を濃縮した。得られた残渣をプレパラティブTLC (CH2Cl2 : MeOH = 15 : 1) にて精製し、白色泡状物質PRD070 (12.5 mg, 55％) を得た。【０２０７】
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.96 (dd, 1H, H-2", J = 0.9, 2.4 Hz), 8.67 (dd, 1H, H-6", J = 1.5, 4.8 Hz), 8.19 (d, 2H, H-Ar. J = 9.0 Hz), 8.07 (ddd, 1H, H-4", J = 1.5, 2.1, 8.1 Hz), 7.79 (d, 2H, H-Ar, J = 9.0 Hz), 7.38 (ddd, 1H, H-5", J = 1.5, 4.8, 8.1 Hz), 6.40 (s, 1H, H-5'), 5.29 (dd, 1H, H-7, J = 5.7, 12.0 Hz), 5.23 (dd, 1H, H-1, J = 4.8, 11.7 Hz), 5.04 (d, 1H, H-13, J = 3.3 Hz), 3.72 (s, 3H, CO2Me), 2.98 (br s, 1H, OH-13), 2.13-1.59 (m, 8H, H-2, 3, 5, 8, 9), 2.01 (s, 3H, Ac), 1.83 (s, 3H, Me), 1.48 (s, 3H, Me), 1.25 (s, 3H, Me);
ESI-LRMS m/z 679 (M+Na＋); ESI-HRMS (TFA-Na) calcd. for C36H36N2NaO10 679.2268 (M+Na＋), found 679.2254 (M+Na＋)。【０２０８】
実施例３１
7-O-p-シアノベンゾイル-11-デアセトキシメチル-7-デアセチル-11-(2,4-ジメトキシベンジルアミノ)カルボニルピリピロペンA (PRD071) の合成【０２０９】
【化４７】
0005592482.tif 000048
【０２１０】
PRD069 (16.0 mg, 21.0 μmol) の DMF (0.5 mL) 溶液に2,4-ジメトキシベンジルアミン (16.0 μL, 105 μmol)、BOP (40.0 mg, 105 μmol)、ならびに触媒量のDMAPを加え、室温で1時間撹拌した。反応液にMeOHを加え反応を停止させ、EtOAcを加え希釈し、有機層を1N HClならびに水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を中性フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (1×3, MeOH in CH2Cl2 1-2％)にて精製し、白色泡状物質PRD071 (16.3 mg, 85％) を得た。【０２１１】
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.96 (d, 1H, H-2", J = 1.5 Hz), 8.66 (dd, 1H, H-6", J = 1.5, 5.1 Hz), 8.19 (d, 2H, H-Ar. J = 8.4 Hz), 8.09-8.04 (m, 1H, H-4"), 7.80 (d, 2H, H-Ar, J = 8.4 Hz), 7.37 (dd, 1H, H-5", J = 4.8, 8.1 Hz), 6.39-6.28 (m, 5H, H-Ar, 5', NH), 5.34 (dd, 1H, H-7, J = 6.6, 11.7 Hz), 5.17-5.20 (m, 1H, H-1), 5.01 (d, 1H, H-13, J = 3.9 Hz), 4.39-4.33 (m, 2H, benzyl), 3.80 (s, 3H, Ar-OMe), 3.71 (s, 3H, Ar-OMe), 3.00 (br s, 1H, OH-13), 2.20-1.50 (m, 8H, H-2, 3, 5, 8, 9), 1.78 (s, 3H, Ac), 1.77 (s, 3H, Me), 1.47 (s, 3H, Me), 1.24 (s, 3H, Me);
ESI-LRMS m/z 814 (M+Na＋); ESI-HRMS (TFA-Na) calcd. for C44H45N3NaO11 814.2972 (M+Na＋), found 814.2954 (M+Na＋)。【０２１２】
実施例３２
1,11-O-ベンジリデン-1,7,11-トリデアセチル-7-O-(1-メトキシ-1-p-メトキシフェニル)メチルピリピロペンA (PRD073) の合成【０２１３】
【化４８】
0005592482.tif 000049
【０２１４】
窒素雰囲気下、m (15.0 mg, 27.5 μmol) の DMF (1.0 mL) 溶液にp-アニスアルデヒド ジメチルアセタール (0.5 mL) および触媒量のPPTSを加え、室温で12時間撹拌した。反応液にEtOAcを加え希釈し、有機層を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶液をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を中性フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー (1×5, MeOH in CH2Cl2 1.5％)にて精製し、白色泡状物質PRD073 (17.8 mg, 定量的) を得た。【０２１５】
ESI-LRMS m/z 718 (M+Na＋); ESI-HRMS (TFA-Na) calcd. for C41H45NaNO9 718.2992 (M+Na＋), found 718.3001 (M+Na＋)。
試験例１：肝臓の代謝酵素に対する安定性の解析
肝臓の代謝酵素に対するピリピロペン誘導体の安定性は、Ishigamiらの方法 (Drug Metab. Dispos.、30巻、904-910頁、2002年) に従って実施した。酵素源は雌性のSD系ラットより調製した肝ミクロソーム (XenoTech社製) を用いた。肝ミクロソーム180 pmol (P450)/mL、1 mMエチレンジアミンテトラ酢酸 (和光純薬社製)、グルコース6リン酸 (SIGMA社製)、1 mMニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸 (SIGMA社製)、1.5 unitグルコース6リン酸脱水素酵素 (SIGMA社製) と試験する各ピリピロペン誘導体 (6μg/mL) を100 mMのリン酸ナトリウム緩衝液 (pH 7.4) に加えて、全量を200μLとし、37℃で30、120、360、540分間反応させた。【０２１６】
次いで、そこに、500μLの酢酸エチルを加えて反応を停止させ、さらに300μLの蒸留水を加えて充分に撹拌した。遠心して水層と酢酸エチル層を分離後、300μLの酢酸エチル層を1.5 mLチューブ(カタログ番号3810、Eppendorf社製) に回収した。遠心エバポレーター (東京理化器械社製) で乾固後、150μLのメタノールに再溶解し、5μLを分析した。
【０２１７】
分析には、超高速液体クロマトグラフィー (システム；Prominence、島津社製：カラム；Shim Pack XR-ODS、2.0 φ × 75 mm、40℃、島津社製) を用いた。5％アセトニトリル、0.1％リン酸水溶液で溶出を始め、6分後に95％アセトニトリル、0.1％リン酸水溶液になるように直線型濃度勾配で溶出させ、320 nmの波長で検出した。
【０２１８】
解析ソフトLCMS solution (島津社製) を用いて各ピリピロペン誘導体のピーク面積を算出した。反応直前時のピーク面積を100％として各反応時間における各ピリピロペン誘導体の残存量を算出した。【０２１９】
残存量が50％になるまでにかかった時間 (半減期) を算出し、表１に示した。【０２２０】
【表１】
0005592482.tif 000050
【０２２１】
表１に示したように、既知化合物のPPA、PRD007、PRD009、PRD021、PRD024、PRD025、PRD026は半減期が１時間であるのに対し、既知化合物PRD043とPRD056、ならびに本発明に係る新規化合物PRD069、PRD070、PRD071、PRD073、PRD074、PRD079、PRD080、PRD081、PRD119、PRD121、PRD122、PRD123、PRD125、PRD126、PRD143、PRD155、PRD156、PRD157、PRD158、PRD159、PRD160、PRD161、PRD162、PRD163、PRD164、PRD166、PRD167、PRD177、PRD180、PRD181、PRD186、PRD187は半減期が9時間以上と、非常に高い安定性を示した。【０２２２】
なお、比較に用いた既知化合物PPAはピリピロペンＡであり、残りのPRD007、PRD009、PRD021、PRD024、PRD025、PRD026、PRD043、PRD056はそれぞれ次式で示される化合物であった。【０２２３】
【化４９】
0005592482.tif 000051
【０２２４】
【化５０】
0005592482.tif 000052
【０２２５】
【化５１】
0005592482.tif 000053
【０２２６】
【化５２】
0005592482.tif 000054
【０２２７】
【化５３】
0005592482.tif 000055
【０２２８】
【化５４】
0005592482.tif 000056
【０２２９】
【化５５】
0005592482.tif 000057
【０２３０】
【化５６】
0005592482.tif 000058
【０２３１】
試験例２：ＡＣＡＴ２阻害活性の測定
［ＡＣＡＴ２の酵素源の調製方法］
Uelmenらの方法（J. Biol. Chem. 270巻、26192-26201頁、1995年）を一部改変して酵素源を調製した。ＡＣＡＴ２の酵素源としては、マウス肝臓ミクロソーム由来の膜画分を用いた。マウス肝臓は緩衝液Ａ［50 mMトリス塩酸液（pH 7.8）、1 mMエチレンジアミン四酢酸及び1 mMフェニルメタンスルフォニルフルオリド］中でポッター型ホモジナイザー（Tokyo-RIKO社製）を用いてホモジナイズした。これを12000×gで遠心した上清を100000×gで超遠心した沈さをミクロソーム画分とし、この画分を5 mg/mLの蛋白質濃度となるように緩衝液Ａで調製した。【０２３２】
［ＡＣＡＴ阻害活性の測定方法］
各実施例で調製したピリピロペン誘導体のＡＣＡＴ活性の測定は、Fieldらの方法（Gastroenterology、83巻、873-880頁、1982年）に従って実施した。上記酵素源200μg蛋白量、200 mM牛血清アルブミン、［1-14C］オレオイルコエンザイムＡ（最終濃度 170μM、0.090μCi）と試験する各ピリピロペン誘導体（1、0.1、0.01、0.001、0.0001、0.00001 mg/mLのメタノール溶液を10μL）を緩衝液Ａ中に加えて全量200μLとし、37℃で5分間反応させた。ピリピロペン誘導体の代わりにメタノール10μLを加えたものをコントロールとした。【０２３３】
次いで、そこに、1.2 mLクロロホルム／メタノール（1 : 2）を加えて反応を停止させ、Bligｈ ＆ Dyer 法（Can. J. Biochem. Physiol. 37巻、911-917頁、1959年）により脂質を回収した。クロロホルム層を乾固後、薄層クロマトグラフィー（シリカゲルプレート、メルク社製、厚さ0.5 mm）にスポットし、ヘキサン／ジエチルエーテル／酢酸（70：30：1、v/v)の溶媒で展開して分離した。次に生成した［14Ｃ］コレステリルオレエートの量をBAS 2000バイオイメージアナライザ（富士フィルム社製）で定量して、コントロールと比較することにより、試験化合物の阻害活性を以下の式により算出した。なお、何もスポットしていない薄層クロマトグラフィーの放射活性をバックグラウンドとした。【０２３４】
阻害率＝100 −［（試験化合物添加時の放射活性)−(バックグラウンド）］／［（コントロールの放射活性）−(バックグラウンド)］
本酵素活性を50％阻害する濃度（IC50、阻害活性）を算定した。さらに、ＡＣＡＴ２を阻害する既知化合物PRD043 (供田洋ら、ＡＣＡＴ２阻害活性を有するピリピロペン誘導体、WO 2009/081957) に対する試験化合物の比活性を以下の式により算定した。【０２３５】
比活性＝ (試験化合物のIC50)／(PRD043のIC50)
阻害活性と比活性について、得られた結果を下記の表２に示した。表の符号の意味は次の通りである。【０２３６】
阻害活性：ＡＣＡＴ２を５０％阻害する濃度（＝IC50）
＊＊＊：阻害活性＜0.5 nM
＊＊：0.5 nM≦阻害活性＜1.0 nM
＊：1.0 nM≦阻害活性＜10.0 nM
(＊)：10.0 nM≦阻害活性
比活性：(試験化合物のIC50)／(PRD043のIC50)
＋＋＋＋：20＜比活性
＋＋＋：10＜比活性≦20
＋＋：5＜比活性≦10
＋：1＜比活性≦5
−：0.1≦比活性＜1
−−：0.01≦比活性＜0.1【０２３７】
【表２】
0005592482.tif 000059
【０２３８】
比較例として示した既知化合物のPPAそして肝臓の代謝酵素による半減期が９時間以上であったPRD043とPRD056に比べて、本発明に係る化合物はＡＣＡＴ２に対する極めて高い阻害活性を示す。【０２３９】
すなわち、本発明に係る新規化合物は、既知化合物に比べて高いＡＣＡＴ２の阻害活性を示すだけでなく、肝臓の代謝酵素による半減期が長く、肝臓で代謝されにくいので、その固有の高い阻害活性が持続する。したがって、本発明に係る新規化合物は、高活性・高持続性のＡＣＡＴ２選択的阻害剤として動脈硬化症の治療への有用性が期待される。【０２４０】
なお、ＡＣＡＴ２阻害活性試験は上記の方法に限定されず、例えばラット、サル等の動物の小腸または肝臓から調製したミクロソームをＡＣＡＴ２酵素源として使用してもよい。また、培養細胞（Caco-2腸細胞、初代培養肝細胞、ＨｅＰＧ２肝細胞等）またはＡＣＡＴ２を高発現させた培養細胞から調製したミクロソームをＡＣＡＴ２酵素源として使用することもできる。