(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005398871.tif 000014
［式中：
Ｒ１は、Ｃ１−１５アルキル、ハロ置換Ｃ１−１５アルキル、Ｃ１−１５アルキルシクロアルキル、シクロアルキル、Ｃ２−１５アルケニル、ヒドロキシ置換Ｃ１−１５アルキル、Ｃ１−１５アルキルアリール、Ｃ１−１５アルキルヘテロアリール、（ＣＲ７Ｒ７）ｑＮＲａＲａ、（ＣＲ７Ｒ７）ｑＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＲ７Ｒ７）ｑＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＲ７Ｒ７）ｑＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＲ７Ｒ７）ｑＯＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＲ７Ｒ７）ｑＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＲ７Ｒ７）ｑＯＲｃおよび（ＣＲ７Ｒ７）ｑＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａからなる群から選択されるか；
Ｒ１は：
【化２】
0005398871.tif 000015
からなる群から選択され；
Ｒ１は：
【化３】
0005398871.tif 000016
からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、アリール、Ｃ１−４アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−４アルキルヘテロアリール、ヘテロサイクリックおよびＣ１−４アルキルヘテロサイクリック基からなる群から独立して選択され、これらはすべて置換されていてもよく；
Ｒａは、水素、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ１−１５アルコキシ、アリール、Ｃ１−１５アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１５アルキルヘテロアリール、ヘテロサイクリックおよびＣ１−１５アルキルヘテロサイクリック基からなる群から選択され、これらはすべて置換されていてもよく；
Ｒｃは、水素、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ１−１５アルコキシ、ヘテロサイクリックおよびＣ１−１５アルキルヘテロサイクリック基からなる群から選択され、これらはすべて置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、アリール、Ｃ１−４アルキルアリール、シアノ、ニトロ、（ＣＲ７Ｒ７）ｐＯＲｂ、（ＣＲ７Ｒ７）ｐＮＲｂＲｂからなる群から独立して選択されるか、あるいはＲ４およびＲ５は、一緒になって、５〜６員の飽和または不飽和環を形成し；アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックアルキル基は置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され；
ｑは、０または１〜１５の整数であり；
ｎは、１〜１４の整数であり；
ｍは、１〜１５の整数であり；
ｌは、１〜４の整数であり；
ｔは、０または１〜５の整数であり；
ｐは、０または１〜４の整数であり；
Ｘ、Ｙ、ＺおよびＷは、水素、Ｃ１−４アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｖは、ＣＨ２、Ｏ、ＳおよびＮＲｂからなる群から選択され；
Ｍは、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−４アルキル、アリールおよびＣ１−４アルキルアリールからなる群から選択され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキルおよびヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｘ−は、クロライド、ブロマイド、ヨウダイド、ヒドロキシド、スルフェート、ニトレート、ホスフェート、アセテート、トリフルオロアセテート、フマレート、シトレート、タートレート、オキサレート、スクシネート、マンデレート、メタンスルホネートおよびｐ−トルエンスルホネートからなる群より選択される生理学的に許容されるアニオンである］
で示される化合物；ただし、４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドを除く。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化４】
0005398871.tif 000017
［式中：
Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルシクロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、（ＣＲ７Ｒ７）ｑＯＲｃ；（ＣＲ７Ｒ７）ｑＯＣ（Ｏ）Ｒａおよび（ＣＲ７Ｒ７）ｑＮＳ（Ｏ）２Ｒａからなる群から選択され；
または、Ｒ１は：
【化５】
0005398871.tif 000018
からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は：
【化６】
0005398871.tif 000019
（式中、Ｇ、Ｋ、Ｌ、ＱおよびＴは、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される）
からなる群から独立して選択され；
Ｒａは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらはすべて置換されていてもよく；
Ｒｃは、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシからなる群から選択され、これらはすべて置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、アリール、Ｃ１−４アルキルアリール、シアノ、ニトロ、（ＣＲ７Ｒ７）ｐＯＲｂ、（ＣＲ７Ｒ７）ｐＮＲｂＲｂからなる群から独立して選択されるか、あるいはＲ４およびＲ５は、一緒になって、５〜６員の飽和または不飽和環を形成し；
ｑは、０または１〜５の整数であり；
ｎは、１〜４の整数であり；
ｍは、１〜５の整数であり；
ｌは、１または２であり；
ｔは、０、１または２であり；
ｐは、０、１または２であり；
Ｖは、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｍは、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−４アルキルおよびアリールＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７は、水素およびＣ１−４アルキルからなる群から選択され、；
Ｘ−は、クロライド、ブロマイド、ヨウダイド、ヒドロキシド、スルフェート、ニトレート、ホスフェート、アセテート、トリフルオロアセテート、フマレート、シトレート、タートレート、オキサレート、スクシネート、マンデレート、メタンスルホネートおよびｐ−トルエンスルホネートからなる群より選択される生理学的に許容されるアニオンである］
で示される化合物；ただし、４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドを除く。
【請求項３】
１−（２−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝エチル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
１−（２−｛［（４−ブロモフェニル）メチル］オキシ｝エチル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
１−（２−｛［（４−クロロフェニル）メチル］オキシ｝エチル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ビス（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−｛ヒドロキシ［ビス（３−メチルフェニル）］メチル｝−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
１−（２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝エチル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルカルボニル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
１−｛３−［（３−フルオロフェニル）オキシ］プロピル｝−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−｛ヒドロキシ［ビス（４−メチルフェニル）］メチル｝−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ビス（３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
１−｛３−［（３−クロロフェニル）オキシ］プロピル｝−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）メチル］−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
１−（２−｛［（４−シアノフェニル）メチル］オキシ｝エチル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
１−｛３−［（４−ブロモフェニル）オキシ］プロピル｝−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ビス（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
１−｛３−［（４−フルオロフェニル）オキシ］プロピル｝−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（１−メチル−１−フェニルエチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（２−ナフタレニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジ−３−チエニル）メチル］−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［２−（フェニルオキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−｛ヒドロキシ［ビス（３−メチルフェニル）］メチル｝−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−｛ヒドロキシ［ビス（４−メチルフェニル）］メチル｝−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝プロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［３−（２−ナフタレニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［２−（｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−（２−ナフタレニルメチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ビス（３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）メチル］−１−［２−（フェニルオキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−（ヒドロキシ｛ビス［３−（メチルオキシ）フェニル］｝メチル）−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛３−［（４−ニトロフェニル）オキシ］プロピル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
１−｛３−［（２−フルオロフェニル）オキシ］プロピル｝−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛３−［（３−ニトロフェニル）オキシ］プロピル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−（｛３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［（５−ニトロ−２−フラニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
１−［３−（４−ビフェニリルオキシ）プロピル］−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛３−［（２−メチルフェニル）オキシ］プロピル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−（フェニルメチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−（２−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝エチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］プロピル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［４−（フェニルオキシ）ブチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛３−［（２−ヒドロキシフェニル）オキシ］プロピル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
１−ヘキシル−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジ−３−チエニル）メチル］−１−［２−（フェニルオキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［３−（｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝オキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
１−［（３−ブロモフェニル）メチル］−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジ−２−ナフタレニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［２−（メチルオキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−（ヒドロキシ｛ビス［４−（メチルオキシ）フェニル］｝メチル）−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
１−｛３−［（４−シアノフェニル）オキシ］プロピル｝−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−２−オキソエチル］−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
１−［２−（｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝オキシ）エチル］−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−ノニル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジ−２−ナフタレニル）メチル］−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
１−（５−ヘキセン−１−イル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
１−（３−シクロヘキシルプロピル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
１−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
１−エチル−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［（４−メチルフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
１−ブチル−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−（ヒドロキシ｛ビス［４−（メチルオキシ）フェニル］｝メチル）−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
１−［３−（３−ビフェニリルオキシ）プロピル］−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−プロピル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
１−｛３−［（２−ブロモフェニル）オキシ］プロピル｝−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
１−［（２−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］ブチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
１−［（４−シアノフェニル）メチル］−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−（ヒドロキシ｛ビス［３−（メチルオキシ）フェニル］｝メチル）−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
１−（３−｛［３−（ジエチルアミノ）フェニル］オキシ｝プロピル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−（２−プロパン−１−イル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
１−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［２−（｛［２−（フェニルオキシ）−３−ピリジニル］カルボニル｝アミノ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
１−（３−ブロモプロピル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
１−［（３−シアノフェニル）メチル］−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
１−［２−（｛［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）エチル］−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−（４−ペンテン−１−イル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
１−｛２−［（２，４−ジブロモフェニル）オキシ］エチル｝−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［３−（メチルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［３−（｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝オキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
［１−（２−アミノエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル］（ジフェニル）メタノレートトリフルオロアセテート；
４−［ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）メチル］−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−メチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
１−［２−（４−ビフェニリル）−２−オキソエチル］−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［２−オキソ−２−（４−ペンチルフェニル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
１−（２−｛［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］アミノ｝エチル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−（３−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝プロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［（１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［２−（２−ナフタレニル）−２−オキソエチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［（４−ニトロフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
１−ブチル−４−［ヒドロキシ（ジ−３−チエニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；および
１−（シクロプロピルメチル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
からなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項４】
１−（２−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝エチル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
１−（２−｛［（４−ブロモフェニル）メチル］オキシ｝エチル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
１−（２−｛［（４−クロロフェニル）メチル］オキシ｝エチル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ビス（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−｛ヒドロキシ［ビス（３−メチルフェニル）］メチル｝−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
１−（２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝エチル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルカルボニル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
１−｛３−［（３−フルオロフェニル）オキシ］プロピル｝−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−｛ヒドロキシ［ビス（４−メチルフェニル）］メチル｝−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ビス（３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
１−｛３−［（３−クロロフェニル）オキシ］プロピル｝−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）メチル］−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
１−（２−｛［（４−シアノフェニル）メチル］オキシ｝エチル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
１−｛３−［（４−ブロモフェニル）オキシ］プロピル｝−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ビス（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
１−｛３−［（４−フルオロフェニル）オキシ］プロピル｝−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（１−メチル−１−フェニルエチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（２−ナフタレニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジ−３−チエニル）メチル］−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［２−（フェニルオキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−｛ヒドロキシ［ビス（３−メチルフェニル）］メチル｝−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−｛ヒドロキシ［ビス（４−メチルフェニル）］メチル｝−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝プロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［３−（２−ナフタレニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［２−（｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−（２−ナフタレニルメチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ビス（３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）メチル］−１−［２−（フェニルオキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−（ヒドロキシ｛ビス［３−（メチルオキシ）フェニル］｝メチル）−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛３−［（４−ニトロフェニル）オキシ］プロピル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；および
１−｛３−［（２−フルオロフェニル）オキシ］プロピル｝−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
からなる群から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項５】
１−（２−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝エチル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
１−（２−｛［（４−ブロモフェニル）メチル］オキシ｝エチル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
１−（２−｛［（４−クロロフェニル）メチル］オキシ｝エチル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ビス（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−｛ヒドロキシ［ビス（３−メチルフェニル）］メチル｝−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
１−（２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝エチル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルカルボニル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
１−｛３−［（３−フルオロフェニル）オキシ］プロピル｝−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−｛ヒドロキシ［ビス（４−メチルフェニル）］メチル｝−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ビス（３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
１−｛３−［（３−クロロフェニル）オキシ］プロピル｝−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）メチル］−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
１−（２−｛［（４−シアノフェニル）メチル］オキシ｝エチル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
１−｛３−［（４−ブロモフェニル）オキシ］プロピル｝−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ビス（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
１−｛３−［（４−フルオロフェニル）オキシ］プロピル｝−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（１−メチル−１−フェニルエチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（２−ナフタレニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジ−３−チエニル）メチル］−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［２−（フェニルオキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドおよび；
４−｛ヒドロキシ［ビス（３−メチルフェニル）］メチル｝−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
からなる群から選択される請求項４記載の化合物。
【請求項６】
１−（２−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝エチル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
１−（２−｛［（４−ブロモフェニル）メチル］オキシ｝エチル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
１−（２−｛［（４−クロロフェニル）メチル］オキシ｝エチル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−［ビス（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
４−｛ヒドロキシ［ビス（３−メチルフェニル）］メチル｝−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド；
１−（２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝エチル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドおよび；
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルカルボニル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド、
からなる群から選択される請求項５記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規なキヌクリジン誘導体、医薬組成物および呼吸器のムスカリン性アセチルコリン受容体介在疾患の治療におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
末梢および中枢神経系におけるコリン作動性ニューロンから放出されるアセチルコリンは、２つの主要なクラスのアセチルコリン受容体−ニコチンおよびムスカリン性アセチルコリン受容体との相互作用によって、多くの異なる生物学的プロセスに影響を及ぼす。ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲｓ）は、７回膜貫通ドメインを有するＧ−タンパク質結合型受容体のスーパーファミリーに属する。Ｍ１−Ｍ５と呼ばれるｍＡＣｈＲｓの５つのサブタイプが存在し、各々が別個の遺伝子の産物である。これら５つのサブタイプの各々は、独特の薬理学的特性を示す。ムスカリン性アセチルコリン受容体は、脊椎動物の器官に幅広く分布しており、ここに、これらの受容体は、生命維持機能の多くの媒介となっている。ムスカリン性受容体は、阻害性および興奮性作用の両方の媒介となることができる。例えば、気道に見られる平滑筋において、Ｍ３ｍＡＣｈＲが収縮応答の媒介となる。参考に、Ｃａｕｌｆｉｅｌｄ（1993 Pharmac. Ther. 58:319-79）を参照のこと。
【０００３】
肺において、ｍＡＣｈＲｓは、気管および気管支における平滑筋、粘膜下腺および副交感神経節に局在している。ムスカリン性受容体密度は、副交感神経節において最も大きく、次いで、粘膜下腺から気管平滑筋、次いで気管支平滑筋の順に密度が減少する。ムスカリン性受容体は、肺胞にはほとんど存在しない。肺におけるｍＡＣｈＲ発現および機能の参考のために、ＦｒｙｅｒおよびＪａｃｏｂｙ（1998 Am J Respir Crit Care Med 158(5, pt 3) S 154-60）を参照のこと。
【０００４】
ｍＡＣｈＲｓの３つのサブタイプ、Ｍ１、Ｍ２およびＭ３ｍＡＣｈＲが、肺において重要なものとして同定された。気道平滑筋に位置するＭ３ｍＡＣｈＲは、筋収縮の媒介となる。Ｍ３ｍＡＣｈＲの刺激は、刺激性Ｇタンパク質Ｇｑ／１１（Ｇｓ）の結合を介して、酵素ホスホリパーゼＣを活性化し、その結果、ホスファチジルイノシトール−４，５−ビホスフェートの遊離を導き、それにより、収縮性タンパク質のリン酸化をもたらす。Ｍ３ｍＡＣｈＲは、また、肺の粘膜下腺にも見られる。該Ｍ３ｍＡＣｈＲ集団の刺激は、粘液分泌をもたらす。
【０００５】
Ｍ２ｍＡＣｈＲｓは、気道平滑筋におけるコリン作動性受容体集団の約５０−８０％を構成する。その正確な機能は今だ不明であるが、それらは、ｃＡＭＰ生成の阻害を介して、気道平滑筋のカテコールアミン媒介性弛緩を阻害する。ニューロンＭ２ｍＡＣｈＲｓは、節後副交感神経に位置する。正常な生理学的条件下で、ニューロンＭ２ｍＡＣｈＲｓは、副交感神経からのアセチルコリン放出を厳格に調節する。阻害性Ｍ２ｍＡＣｈＲｓもまた、いくつかの種の肺における交感神経において同定されている。これらの受容体は、ノルアドレナリンの放出を阻害し、かくして、肺への交感神経入力を減少させる。
【０００６】
Ｍ１ｍＡＣｈＲｓは、肺副交感神経節に見られ、そこで、それらは、神経伝達を増強するように機能する。これらの受容体はまた、末梢性肺実質に局在しているが、該実質におけるその機能は知られていない。
【０００７】
肺におけるムスカリン性アセチルコリン受容体機能不全は、種々の異なる病態生理学的状態において注目されている。特に、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）において、炎症性の状態が、肺平滑筋に分布する副交感神経における阻害性Ｍ２ムスカリン性アセチルコリン自己受容体機能の喪失を導き、その結果、迷走神経刺激後のアセチルコリン放出増加を引き起こす（Fryer et al. 1999 Life Sci 64 (6-7) 449-55）。該ｍＡＣｈＲ機能不全は、Ｍ３ｍＡＣｈＲの刺激増加によって媒介される気道活動過多および応答過多をもたらす。かくして、強力なｍＡＣｈＲアンタゴニストの同定は、これらのｍＡＣｈＲ−媒介性病態における療法として有用であろう。
【０００８】
ＣＯＰＤは、慢性気管支炎、慢性気管支梢炎および気腫を包含する種々の進行性の健康問題を包含する不明確な用語であり、それは、世界における死亡および罹患の主要な原因である。喫煙は、ＣＯＰＤの発症の主要な危険因子であり、アメリカ合衆国だけでほぼ五千万人が紙巻きタバコを吸っており、毎日、概算で三千人が習慣にし始めている。その結果として、ＣＯＰＤは、２０２０年までに、世界中の健康負担として上位５つのなかに入ると予想される。現在、吸入抗−コリン作動薬療法は、ＣＯＰＤの一次療法として「最も基準となるもの（gold standards）」と考えられている（Pauwels et al. 2001 Am. J. Respir. Crit. Care Med. 163:1256-1276）。
【０００９】
気道過反応性疾患の治療のための抗−コリン作動薬療法の使用を支持する大きな証拠にもかかわらず、肺の徴候に対する臨床上使用のために入手可能な抗−コリン作動性化合物は、比較的少数である。より詳細には、アメリカ合衆国において、現在、イプラトロピウム（Ｉｐｒａｔｒｏｐｉｕｍ）臭化物（Ａｔｒｏｖｅｎｔ（登録商標）；アルブテロールと併用したＣｏｍｂｉｖｅｎｔ（登録商標））が気道過反応性疾患の治療のために市販されている唯一の吸入用抗−コリン作動薬である。該化合物は強力な抗−ムスカリン剤であるが、作用が短く、そのため、ＣＯＰＤ患者に緩解を提供するには、１日に４回ほどの多くの投与を必要とする。欧州およびアジアにおいて、近年、長期作用性抗−コリン作動薬チオトロピウム（Ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ）臭化物（Ｓｐｉｒｉｖａ（登録商標））が承認されたが、該製品は、現在、アメリカ合衆国において入手できない。かくして、ｍＡＣｈＲｓにて阻害をもたらすことができる、長期作用性で、かつ、喘息およびＣＯＰＤのような気道過反応性疾患の治療のために１日１回投与することのできる新規な化合物に対する要望が依然としてある。
【００１０】
ｍＡＣｈＲｓは、体中に広く分布しているので、抗−コリン作動薬を呼吸管に局所的に与えることができることが、使用される薬物の低投与量を可能にするので、特に有益である。さらに、長期作用性であり、特に、受容体または肺に保持される局所作用性薬物を設計できることが、全身に抗−コリン作動薬を使用した場合に見られうる望ましくない副作用の回避を可能にするであろう。
発明の概要
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
発明の概要
本発明は、アセチルコリンがｍＡＣｈＲに結合するムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）介在疾患の治療法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする方法を提供する。
【００１２】
本発明は、また、阻害を必要とする哺乳動物において、アセチルコリンのその受容体への結合を阻害する方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物を上記哺乳動物に投与することを特徴とする方法に関する。
【００１３】
本発明は、また、式（Ｉ）の新規化合物および式（Ｉ）の化合物および医薬担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【００１４】
本発明において有用な化合物は、構造式：
【化１】
0005398871.tif 000002
［式中：
Ｒ１は、Ｃ１−１５アルキル、ハロ置換Ｃ１−１５アルキル、Ｃ１−１５アルキルシクロアルキル、シクロアルキル、Ｃ２−１５アルケニル、ヒドロキシ置換Ｃ１−１５アルキル、Ｃ１−１５アルキルアリール、Ｃ１−１５アルキルヘテロアリール、（ＣＲ７Ｒ７）ｑＮＲａＲａ、（ＣＲ７Ｒ７）ｑＮＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＲ７Ｒ７）ｑＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＲ７Ｒ７）ｑＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＲ７Ｒ７）ｑＯＣ（Ｏ）Ｒａ、（ＣＲ７Ｒ７）ｑＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、（ＣＲ７Ｒ７）ｑＯＲｃおよび（ＣＲ７Ｒ７）ｑＮＳ（Ｏ）２Ｒａからなる群から選択されるか；
Ｒ１は：
【化２】
0005398871.tif 000003
からなる群から選択され；
Ｒ１は：
【化３】
0005398871.tif 000004
からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は、アリール、Ｃ１−４アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−４アルキルヘテロアリール、ヘテロサイクリックおよびＣ１−４アルキルヘテロサイクリック基からなる群から独立して選択され、これらはすべて置換されていてもよく；
Ｒａは、水素、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ１−１５アルコキシ、アリール、Ｃ１−１５アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−１５アルキルヘテロアリール、ヘテロサイクリックおよびＣ１−１５アルキルヘテロサイクリック基からなる群から選択され、これらはすべて置換されていてもよく；
Ｒｃは、水素、Ｃ１−１５アルキル、Ｃ１−１５アルコキシ、ヘテロサイクリックおよびＣ１−１５アルキルヘテロサイクリック基からなる群から選択され、これらはすべて置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、アリール、Ｃ１−４アルキルアリール、シアノ、ニトロ、（ＣＲ７Ｒ７）ｐＯＲｂ、（ＣＲ７Ｒ７）ｐＮＲｂＲｂからなる群から独立して選択されるか、あるいはＲ４およびＲ５は、一緒になって、５〜６員の飽和または不飽和環を形成し；アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、ヘテロサイクリック、ヘテロサイクリックアルキル基は置換されていてもよく；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され；
ｑは、０または１〜１５の整数であり；
ｎは、１〜１４の整数であり；
ｍは、１〜１５の整数であり；
ｌは、１〜４の整数であり；
ｔは、０または１〜５の整数であり；
ｐは、０または１〜４の整数であり；
Ｘ、Ｙ、ＺおよびＷは、水素、Ｃ１−４アルキルからなる群から独立して選択され；
Ｖは、ＣＨ２、Ｏ、ＳおよびＮＲｂからなる群から選択され；
Ｍは、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−４アルキル、アリールおよびＣ１−４アルキルアリールからなる群から選択され；
Ｒ７は、水素、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキルおよびヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｘ−は、生理学的に許容されるアニオン、例えば、クロライド、ブロマイド、ヨウダイド、ヒドロキシド、スルフェート、ニトレート、ホスフェート、アセテート、トリフルオロアセテート、フマレート、シトレート、タートレート、オキサレート、スクシネート、マンデレート、メタンスルホネートおよびｐ−トルエンスルホネートである］
で示される化合物を提供する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１５】
発明の詳細な記載
本発明は、新規ビ−アリール８−アゾニアビシクロ［３．２．１］オクタン化合物、医薬組成物、その製造方法およびｍＡＣｈＲ介在疾患の治療におけるその使用に関する。
本発明の好ましい具体例において、化合物は、式（Ｉ）：
【化４】
0005398871.tif 000005
［式中：
Ｒ１は、Ｃ１−１０アルキル、ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルアリール、Ｃ１−１０アルキルシクロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、（ＣＲ７Ｒ７）ｑＯＲｃ；（ＣＲ７Ｒ７）ｑＯＣ（Ｏ）Ｒａおよび（ＣＲ７Ｒ７）ｑＮＳ（Ｏ）２Ｒａからなる群から選択され；
または、Ｒ１は：
【化５】
0005398871.tif 000006
からなる群から選択され；
Ｒ２およびＲ３は：
【化６】
0005398871.tif 000007
（式中、Ｆ、Ｇ、Ｈ、ＫおよびＬは、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロ置換Ｃ１−４アルキル、ヒドロキシ置換Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシからなる群から独立して選択される）
からなる群から独立して選択され；
Ｒａは、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルコキシ、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、これらはすべて置換されていてもよく；
Ｒｃは、水素、Ｃ１−５アルキル、Ｃ１−５アルコキシからなる群から選択され、これらはすべて置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、アリール、Ｃ１−４アルキルアリール、シアノ、ニトロ、（ＣＲ７Ｒ７）ｐＯＲｂ、（ＣＲ７Ｒ７）ｐＮＲｂＲｂからなる群から独立して選択されるか、あるいはＲ４およびＲ５は、一緒になって、５〜６員の飽和または不飽和環を形成し；
ｑは、０または１〜５の整数であり；
ｎは、１〜４の整数であり；
ｍは、１〜５の整数であり；
ｌは、１または２であり；
ｔは、０、１または２であり；
ｐは、０、１または２であり；
Ｖは、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｍは、ＯまたはＣＨ２であり；
Ｒｂは、水素、Ｃ１−４アルキルおよびアリールＣ１−４アルキルからなる群から選択され；
Ｒ７は、水素およびＣ１−４アルキルからなる群から選択され、；
Ｘ−は、生理学的に許容されるアニオン、例えば、クロライド、ブロマイド、ヨウダイド、ヒドロキシド、スルフェート、ニトレート、ホスフェート、アセテート、トリフルオロアセテート、フマレート、シトレート、タートレート、オキサレート、スクシネート、マンデレート、メタンスルホネートおよびｐ−トルエンスルホネートである］
で示される化合物である。
【００１６】
アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリック含有部分の全ては、下記に定義されるように置換されていてもよい。
本明細書中で使用される場合、「アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリック含有部分」なる語は、環およびアルキルの両方、もし包含されるならば、アルケニル環、例えば、アリール、アリールアルキルおよびアリールアルケニル環を示す。「部分」および「環」なる語は、全体を通じて、交換可能に使用されうる。
【００１７】
本明細書中で使用される場合、「置換されていてもよい」なる語は、特に定義されないかぎり、ハロゲン、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換されたＣ１−１０アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ、例えば、メトキシまたはエトキシ；Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｃ１−１０アルキル（ここに、ｍ’は０、１または２である）、例えば、メチルチオ、メチルスルフィニルまたはメチルスルホニル；アミノ、モノおよびジ置換アミノ、例えば、ＮＲ１０Ｒ１１基；ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ９；Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１；Ｃ（Ｏ）ＯＨ；Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１；ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ９、Ｃ１−１０アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはｔ−ブチル；ハロ置換Ｃ１−１０アルキル、例えば、ＣＦ３；置換されていてもよいアリール、例えば、フェニル、または置換されていてもよいアリールアルキル、例えば、ベンジルまたはフェネチル、置換されていてもよいヘテロサイクリック、置換されていてもよいヘテロサイクリック式アルキル、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいヘテロアリールアルキル（ここに、これらのアリール、ヘテロアリール、またはヘテロサイクリック部分は、ハロゲン；ヒドロキシ；ヒドロキシ置換アルキル；Ｃ１−１０アルコキシ；Ｓ（Ｏ）ｍ’Ｃ１−１０アルキル；アミノ、モノおよびジ置換アルキルアミノ、例えば、ＮＲ１０Ｒ１１基；Ｃ１−１０アルキルまたはハロ置換Ｃ１−１０アルキル、例えば、ＣＦ３によって、１〜２回置換されていてもよい）などの基を意味する。
【００１８】
本明細書で使用される場合、下記の用語は以下に示すとおりである。
・「ハロ」−全ハロゲン、すなわち、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨード。
・「Ｃ１−１０アルキル」または「アルキル」−鎖長が限定されないかぎり、１〜１０個の炭素原子の直鎖および分枝鎖の両方の基であり、限定するものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル等を包含する。
【００１９】
・「シクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、好ましくは３〜８個の炭素原子からなる、環状基を意味し、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を包含する。
・「アルケニル」は、本明細書中で使用される場合、全ての事象において、鎖長が限定されないかぎり、２−１０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖基を意味し、限定するものではないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル等を包含する。
【００２０】
・「アリール」−フェニルおよびナフチル。
・「ヘテロアリール」（それ自体あるいは「ヘテロアリールオキシ」または「ヘテロアリールアルキル」等のいずれかの組み合わせで）−１以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有する５−１０員の芳香環系、例えば、限定するものではないが、ピロール、ピラゾール、フラン、チオフェン、キノリン、イソキノリン、キナゾリニル、ピリジン、ピリミジン、オキサゾール、テトラゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、イミダゾール、インドールまたはベンゾイミダゾール。
【００２１】
・「ヘテロサイクリック」（それ自体あるいは「ヘテロサイクリック式アルキル」等のいずれかの組み合わせで）−１以上の環がＮ、ＯまたはＳからなる群から選択される１以上のヘテロ原子を含有する飽和または部分不飽和４−１０員環系、例えば、限定するものではないが、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モノホリン、テトラヒドロピラン、チオモルホリンまたはイミダゾリジン。さらに、硫黄がスルホンまたはスルホキシドに酸化されていてもよい。
・「アリールアルキル」または「ヘテロアリールアルキル」または「ヘテロサイクリック式アルキル」は、別記しないかぎり、本明細書中で使用される場合、本明細書中で定義されるとおりのアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリック部分に結合した上記のとおりのＣ１−１０アルキルを意味する。
【００２２】
・「スルフィニル」−対応するスルフィドの酸化物Ｓ（Ｏ）。「チオ」なる語は、スルフィドを示し、「スルホニル」なる語は、完全に酸化されたＳ（Ｏ）２基を示す。
・「２つのＲ１基（または２つのＹ基）が、一緒になって５または６員の飽和または不飽和環を形成してもよい」は、本明細書において、芳香環系、例えばナフタレンをまたは６員の部分的に飽和または不飽和環、例えばＣ６シクロアルケニル、すなわち、ヘキセンまたはＣ５シクロアルケニル基、例えばシクロペンテンが結合したフェニル基を形成する意味で用いられる。
【００２３】
式（Ｉ）で示される代表的な化合物は：
１−（２−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝エチル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−（２−｛［（４−ブロモフェニル）メチル］オキシ｝エチル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−（２−｛［（４−クロロフェニル）メチル］オキシ｝エチル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ビス（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−｛ヒドロキシ［ビス（３−メチルフェニル）］メチル｝−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−（２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝エチル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルカルボニル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−｛３−［（３−フルオロフェニル）オキシ］プロピル｝−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−｛ヒドロキシ［ビス（４−メチルフェニル）］メチル｝−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
【００２４】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ビス（３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−｛３−［（３−クロロフェニル）オキシ］プロピル｝−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）メチル］−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−（２−｛［（４−シアノフェニル）メチル］オキシ｝エチル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−｛３−［（４−ブロモフェニル）オキシ］プロピル｝−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ビス（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−｛３−［（４−フルオロフェニル）オキシ］プロピル｝−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（１−メチル−１−フェニルエチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
【００２５】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（２−ナフタレニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジ−３−チエニル）メチル］−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［２−（フェニルオキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−｛ヒドロキシ［ビス（３−メチルフェニル）］メチル｝−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−｛ヒドロキシ［ビス（４−メチルフェニル）］メチル｝−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝プロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［３−（２−ナフタレニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［２−（｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−（２−ナフタレニルメチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ビス（３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
【００２６】
４−［ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）メチル］−１−［２−（フェニルオキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−（ヒドロキシ｛ビス［３−（メチルオキシ）フェニル］｝メチル）−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛３−［（４−ニトロフェニル）オキシ］プロピル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−｛３−［（２−フルオロフェニル）オキシ］プロピル｝−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛３−［（３−ニトロフェニル）オキシ］プロピル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−（｛３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［（５−ニトロ−２−フラニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−［３−（４−ビフェニリルオキシ）プロピル］−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛３−［（２−メチルフェニル）オキシ］プロピル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
【００２７】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−（フェニルメチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−（２−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝エチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］プロピル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［４−（フェニルオキシ）ブチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛３−［（２−ヒドロキシフェニル）オキシ］プロピル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−ヘキシル−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジ−３−チエニル）メチル］−１−［２−（フェニルオキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［３−（｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝オキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−［（３−ブロモフェニル）メチル］−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
【００２８】
４−［ヒドロキシ（ジ−２−ナフタレニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［２−（メチルオキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−（ヒドロキシ｛ビス［４−（メチルオキシ）フェニル］｝メチル）−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−｛３−［（４−シアノフェニル）オキシ］プロピル｝−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−２−オキソエチル］−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−［２−（｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝オキシ）エチル］−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−（｛４−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝メチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−ノニル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジ−２−ナフタレニル）メチル］−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
【００２９】
１−［（４−フルオロフェニル）メチル］−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−［（４−ブロモフェニル）メチル］−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−［（２−フルオロフェニル）メチル］−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−（５−ヘキセン−１−イル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−（３−シクロヘキシルプロピル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
【００３０】
１−エチル−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［（４−メチルフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−ブチル−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−（ヒドロキシ｛ビス［４−（メチルオキシ）フェニル］｝メチル）−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−［３−（３−ビフェニリルオキシ）プロピル］−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−オキソ−２−（フェニルアミノ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−プロピル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−｛３−［（２−ブロモフェニル）オキシ］プロピル｝−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
【００３１】
１−［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−［（２−フルオロ−３−メチルフェニル）メチル］−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］ブチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−［（４−シアノフェニル）メチル］−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−（ヒドロキシ｛ビス［３−（メチルオキシ）フェニル］｝メチル）−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−（３−｛［３−（ジエチルアミノ）フェニル］オキシ｝プロピル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−（２−プロパン−１−イル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−［（２，６−ジフルオロフェニル）メチル］−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
【００３２】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［２−（｛［２−（フェニルオキシ）−３−ピリジニル］カルボニル｝アミノ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−（３−ブロモプロピル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−［（３−シアノフェニル）メチル］−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−［２−（｛［（２，４−ジクロロフェニル）アミノ］カルボニル｝アミノ）エチル］−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−（４−ペンテン−１−イル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−｛２−［（２，４−ジブロモフェニル）オキシ］エチル｝−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−［（２，４−ジフルオロフェニル）メチル］−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［３−（メチルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
【００３３】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［３−（｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝オキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
［１−（２−アミノエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル］（ジフェニル）メタノレートトリフルオロアセテート
４−［ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）メチル］−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−メチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−［（２，３−ジフルオロフェニル）メチル］−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−［２−（４−ビフェニリル）−２−オキソエチル］−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［２−オキソ−２−（４−ペンチルフェニル）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−（２−｛［（２，４−ジクロロフェニル）カルボニル］アミノ｝エチル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−（３−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝プロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
【００３４】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［（１−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［２−（２−ナフタレニル）−２−オキソエチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［（４−ニトロフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−ブチル−４−［ヒドロキシ（ジ−３−チエニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−［（３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−（シクロプロピルメチル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
を含む。
【００３５】
本発明に有用な好ましい化合物は：
１−（２−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝エチル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−（２−｛［（４−ブロモフェニル）メチル］オキシ｝エチル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−（２−｛［（４−クロロフェニル）メチル］オキシ｝エチル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ビス（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−｛ヒドロキシ［ビス（３−メチルフェニル）］メチル｝−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−（２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝エチル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルカルボニル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−｛３−［（３−フルオロフェニル）オキシ］プロピル｝−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
【００３６】
４−｛ヒドロキシ［ビス（４−メチルフェニル）］メチル｝−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ビス（３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−｛３−［（３−クロロフェニル）オキシ］プロピル｝−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）メチル］−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−（２−｛［（４−シアノフェニル）メチル］オキシ｝エチル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−｛３−［（４−ブロモフェニル）オキシ］プロピル｝−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ビス（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−｛３−［（４−フルオロフェニル）オキシ］プロピル｝−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
【００３７】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（１−メチル−１−フェニルエチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（２−ナフタレニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジ−３−チエニル）メチル］−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［２−（フェニルオキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−｛ヒドロキシ［ビス（３−メチルフェニル）］メチル｝−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−｛ヒドロキシ［ビス（４−メチルフェニル）］メチル｝−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝プロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［３−（２−ナフタレニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［２−（｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−（２−ナフタレニルメチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ビス（３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）メチル］−１−［２−（フェニルオキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−（ヒドロキシ｛ビス［３−（メチルオキシ）フェニル］｝メチル）−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛３−［（４−ニトロフェニル）オキシ］プロピル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−｛３−［（２−フルオロフェニル）オキシ］プロピル｝−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
を含む。
【００３８】
本発明に有用なさらに好ましい化合物は：
１−（２−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝エチル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−（２−｛［（４−ブロモフェニル）メチル］オキシ｝エチル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−（２−｛［（４−クロロフェニル）メチル］オキシ｝エチル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ビス（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−｛ヒドロキシ［ビス（３−メチルフェニル）］メチル｝−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−（２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝エチル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルカルボニル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−｛３−［（３−フルオロフェニル）オキシ］プロピル｝−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−｛ヒドロキシ［ビス（４−メチルフェニル）］メチル｝−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛３−［（メチルスルホニル）アミノ］プロピル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
【００３９】
４−［ビス（３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−｛３−［（３−クロロフェニル）オキシ］プロピル｝−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）メチル］−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−（２−｛［（４−シアノフェニル）メチル］オキシ｝エチル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−｛３−［（４−ブロモフェニル）オキシ］プロピル｝−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ビス（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−｛３−［（４−フルオロフェニル）オキシ］プロピル｝−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（１−メチル−１−フェニルエチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（２−ナフタレニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジ−３−チエニル）メチル］−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［２−（フェニルオキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−｛ヒドロキシ［ビス（３−メチルフェニル）］メチル｝−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
を含む。
【００４０】
本発明に有用な最も好ましい化合物は：
１−（２−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝エチル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−（２−｛［（４−ブロモフェニル）メチル］オキシ｝エチル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−（２−｛［（４−クロロフェニル）メチル］オキシ｝エチル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ビス（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−｛ヒドロキシ［ビス（３−メチルフェニル）］メチル｝−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−（２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝エチル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルカルボニル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
を含む。
【００４１】
調製方法
式（Ｉ）で示される化合物は、下記スキームで説明するいくつかの合成方法を用いて得ることができる。このスキームに提供される合成は、本明細書中に概説される反応との適合性を達成するように、適当に保護された置換基を用いて、反応する種々の異なるＲ１、Ｒ２およびＲ３を有する式（Ｉ）で示される化合物を製造するために応用可能である。この場合、その後に続く脱保護により、ついで、一般に開示される性質を有する化合物を得る。いくつかのスキームは、特定の化合物を用いて示されるが、これは単なる例示目的に過ぎない。
【００４２】
スキーム１に示されるように、式（Ｉ）で示される所望の化合物は、市販の４−ピペリジンカルボン酸エチル前駆体１から４段階の合成で調製することができる。化合物１を、当該分野でよく知られた標準的なアルキル化法に従って、例えばアセトン中炭酸カリウムで、１−ブロモ−２−クロロエタンと反応させ、ついで、中間体とリチウムを、非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で反応させて、キヌクリジン中間体２を得る。化合物２を有機金属試薬、例えばグリニャール試薬と、あるいは、非プロトン性溶媒、例えばテトラヒドロフラン中有機リチウム誘導体と縮合させ、式（Ｉ）（Ｒ１＝なし）で示される三級アルコール３を得る。さらに、化合物３を、適当なハロゲン化アルキルで、有機溶媒、例えばクロロホルムまたはアセトニトリル中でＮ−アルキル化して、式（Ｉ）（Ｒ１＝なし）で示される化合物４を得る。
【化７】
0005398871.tif 000008
【００４３】
合成実施例
本発明をここに、単なる例示であって、本発明の範囲の制限として解釈されるべきではない下記の実施例を引用して記載する。すべての温度は℃で与えられる。薄層クロマトグラフィー（ｔ．ｌ．ｃ．）はシリカおよびシリカのカラムクロマトグラフィー（特記しない限りＭｅｒｃｋ９３８５を用いるフラッシュカラムクロマトグラフィー）で行った。
【００４４】
下記は、ＬＣ−ＭＳの実験条件である。
ＬＣ−ＭＳ実験条件：
液体クロマトグラフ：
システム：  ＳＣＬ−１０ＡコントローラーおよびデュアルＵＶ検出器を有するＳｈｉｍａｄｚｕＬＣシステム
オートサンプラー：  Ｖａｌｃｏ６ポートインジェクター付きＬｅａｐＣＴＣ
カラム：  Ａｑｕａｓｉｌ／Ａｑｕａｓｉｌ（Ｃ１８４０×１ｍｍ）
注入量（μＬ）：  ２．０
溶媒Ａ：  Ｈ２Ｏ，０．０２％ＴＦＡ
溶媒Ｂ：  ＭｅＣＮ，０．０１８％ＴＦＡ
勾配：  ｌｉｎｅａｒ
チャンネルＡ：  ＵＶ２１４ｎｍ
チャンネルＢ：  ＥＬＳ
工程  時間（分）  間隔（分）  流速（μＬ／分）  溶媒Ａ        溶媒Ｂ
０    ０．００    ０．００    ３００．００      ９５．００    ５．００
１    ０．００    ０．０１    ３００．００      ９５．００    ５．００
２    ０．０１    ３．２０    ３００．００      １０．００    ９０．００
３    ３．２１    １．００    ３００．００      １０．００    ９０．００
４    ４．２１    ０．１０    ３００．００      ９５．００    ５．００
５    ４．３１    ０．４０    ３００．００      ９５．００    ５．００
質量分析：  ＰＥ Ｓｃｉｅｘ Ｓｉｎｇｌｅ Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ＬＣ／ＭＳ ＡＰＩ−１５０
直性：  陽
取得モード：  プロファイル
【００４５】
分取ＨＰＬＣは、ＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣシステムを用いて下記条件下で行った：
カラム：７５×３３ｍｍＩ．Ｄ．、Ｓ−５ｕｍ、１２ｎｍ
流速：３０ｍＬ／分
注入量：０．８００ｍＬ
室温
溶媒Ａ：水
溶媒Ｂ：アセトニトリル
【００４６】
本明細書で用いられるすべての溶媒は、入手できる最も高レベルの純度のものであり、すべての反応は、特記しない限り、大気下、無水条件で行った。
【００４７】
実施例１：１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノールの調製
１−（２−クロロエチル）−４−ピペリジンカルボン酸エチル
アセトン（１８０ｍＬ）中のニペコチン酸エチル（２０．０ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）の溶液に、１−ブロモ−２−クロロエタン（２１．６ｍＬ、２６０ｍｍｏｌ）、ついで、無水Ｋ２ＣＯ３（２７．１２ｇ、１９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＨ２Ｏ（７５ｍＬ）で処理し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（５０％Ｅｔ２Ｏ／５０％ヘキサン）で精製して、標題化合物（１０．９９ｇ、３８．６％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ２２０（Ｍ＋Ｈ＋）Ｒｔ（１．２０分）
【００４８】
１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルボン酸エチル
ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の１−（２−クロロエチル）−４−ピペリジンカルボン酸エチル（２０．４２ｇ、９２．９ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｒ雰囲気下で−５０℃に冷却した。ＬＤＡ（ヘプタン／ＴＨＦ／エチルベンゼン中２．０Ｍ、７０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を、溶液に、−５０℃で２５分にわたってゆっくりと加えた。反応物を室温に１６時間にわたって加温した。反応をＫ２ＣＯ３（飽和水溶液）（５００ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた橙色油を、ＤＣＭで３回共沸して、過剰のエチルベンゼンを除去し、標題化合物（１６．２９ｇ、９５．７％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ１８４（Ｍ＋Ｈ＋）Ｒｔ（１．０８分）
【００４９】
１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール
フェニルリチウムの溶液（７０シクロヘキサン／３０エーテル中１．５〜１．７Ｍ、２０．０ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を、Ａｒ雰囲気下で−３０℃に冷却した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルボン酸エチル（１．５１ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）をゆっくりと反応混合物に−３０℃で２５分にわたって冷却した。反応物を１６時間にわたって室温に加温した。反応をＨ２Ｏでクエンチし、ついで、減圧下で蒸発させて乾燥した。Ｈ２ＯおよびＥｔＯＡｃを加え、生じた白色固体を粉砕した。この固体を濾過し、標題化合物（０．７９ｇ）を得た。さらに、水相をＥｔＯＡｃで抽出し、合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃおよびヘキサンで処理し、濾過して、さらに標題化合物（０．６７ｇ）を得た。総収量（１．４６ｇ、６０．７％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ２９４（Ｍ＋Ｈ＋）Ｒｔ（１．３７分）
【００５０】
実施例２：４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
ＣＨ３ＣＮ／ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２ｍＬ／２ｍＬ／１ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（０．０７７５ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）の溶液に、（２−ブロモエチル）ベンゼン（０．３８ｍＬ、２．７８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温にて４日間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮して、白色固体を得た。この残渣をＤＭＳＯ中に溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（０．０６１２ｇ、４８．６％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋）Ｒｔ（２．０６分）
【００５１】
実施例３：４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［２−（フェニルオキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
ＨＰＬＣ精製なしの塩形成の一般方法
２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（２．５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（０．０５５０ｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモエチルフェニルエーテル（０．０６０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を６０℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、ついで、酢酸エチルおよびヘキサンで希釈し、生じた固体を粉砕した。この固体を濾過し、ヘキサンで洗浄して、標題化合物（０．０６３ｇ、６７．６％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４１４（Ｍ＋）Ｒｔ（１．９４分）
【００５２】
実施例４：１−（シクロプロピルメチル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
ＨＰＬＣ精製なしの塩形成の一般方法
２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（２．５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（０．０５５２ｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の溶液に、（ブロモメチル）シクロプロパン（０．０２５ｍＬ、０．２５７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を６０℃に１６時間加熱し、室温に冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を２．５ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡなし）により精製して、標題化合物（０．０３１９ｇ、３９．９％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３４８（Ｍ＋）Ｒｔ（１．６９分）
【００５３】
実施例５：４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
実施例４に記載の一般法に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（２．５ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（０．０５６７ｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−フェニルエタノン（０．０４８７ｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０４１０ｇ、４３．０％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４１２（Ｍ＋）Ｒｔ（１．９０分）
【００５４】
実施例６：４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
実施例３に記載の一般法に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（３．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（０．０４５ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロピルフェニルエーテル（０．０３５ｍＬ、０．２２２ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０６６２ｇ、８６．０％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４２８（Ｍ＋）Ｒｔ（１．９７分）
【００５５】
実施例７：４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［４−（フェニルオキシ）ブチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
実施例４に記載の一般法に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（５．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（０．０６０４ｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）および４−ブロモブチルフェニルエーテル（０．１０６ｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０６４９ｇ、６４．９％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４４２（Ｍ＋）Ｒｔ（２．１３分）
【００５６】
実施例８：４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
実施例４に記載の一般法に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（５．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（０．０６９６ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）および２−［（２−ブロモエチル）オキシ］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．０８０ｍＬ、０．５２９ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０３４８ｇ、３１．６％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４２２（Ｍ＋）Ｒｔ（１．８５分）
【００５７】
実施例９：４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛４−［（フェニルメチル）オキシ］ブチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
実施例４に記載の一般法に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（５．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（０．０６４６ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）および４−ブロモブチルフェニルメチルエーテル（０．０９０ｍＬ、０．４７２ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０５３１ｇ、４８．３％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４５６（Ｍ＋）Ｒｔ（２．０９分）
【００５８】
実施例１０：４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛３−［（フェニルメチル）オキシ］プロピル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
実施例４に記載の一般法に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（０．０６７７ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロピルフェニルメチルエーテル（０．０７０ｍＬ、０．３９６ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０６６３ｇ、５５．２％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４４２（Ｍ＋）Ｒｔ（２．２３分）
【００５９】
実施例１１：１−｛２−［（２，４−ジブロモフェニル）オキシ］エチル｝−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
実施例４に記載の一般法に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（０．０５５７ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチル２，４−ジブロモフェニルエーテル（０．１１０ｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０５２５ｇ、４３．８％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ５７２（Ｍ＋）Ｒｔ（２．２６分）
【００６０】
実施例１２：１−（３−ブロモプロピル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
実施例３に記載の一般法に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（０．０９７９ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）および１，３−ジブロモプロパン（０．３５ｍＬ、３．４４８ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０７１２ｇ、４３．１％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４１５（Ｍ＋）Ｒｔ（１．７９分）
【００６１】
実施例１３：４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
実施例４に記載の一般法に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（０．０６７７ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）および３−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．０５０ｍＬ、０．３９０ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０５０８ｇ、５０．８％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３９２（Ｍ＋）Ｒｔ（１．８４分）
【００６２】
実施例１４：１−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
実施例４に記載の一般法に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（０．０５７４ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）および２−（ブロモメチル）−１，３−ジオキソラン（０．０４０ｍＬ、０．３８６ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０１１２ｇ、１２．４％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３８０（Ｍ＋）Ｒｔ（１．６４分）
【００６３】
実施例１５：１−エチル−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
実施例３に記載の一般法に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（０．０５８１ｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）およびブロモエタン（０．０３０ｍＬ、０．４０２ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０４３４ｇ、５４．９％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３２２（Ｍ＋）Ｒｔ（１．５６分）
【００６４】
実施例１６：４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−ノニル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
実施例４に記載の一般法に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（０．０５６１ｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）および１−ブロモノナン（０．０５５ｍＬ、０．２８８ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０４３５ｇ、４５．８％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４２０（Ｍ＋）Ｒｔ（２．３４分）
【００６５】
実施例１７：４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−（４−ペンテン−１−イル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
実施例３に記載の一般法に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（０．０６０８ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−１−ペンテン（０．０４５ｍＬ、０．３８０ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０８０６ｇ、８８．６％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３６２（Ｍ＋）Ｒｔ（１．８８分）
【００６６】
実施例１８：４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−（２−ヒドロキシエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
実施例３に記載の一般法に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（０．０６３８ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）および２−ブロモエタノール（０．０３５ｍＬ、０．４９４ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０５４１ｇ、６０．１％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３３８（Ｍ＋）Ｒｔ（１．４２分）
【００６７】
実施例１９：１−（５−ヘキセン−１−イル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
実施例３に記載の一般法に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（５．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（０．０６３７ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）および６−ブロモ−１−ヘキセン（０．０５０ｍＬ、０．３７３ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０６６４ｇ、６７．１％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３７６（Ｍ＋）Ｒｔ（１．９０分）
【００６８】
実施例２０：４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−メチル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
実施例３に記載の一般法に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（０．０６３８ｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）およびブロモメタン（ｔ−ブチルメチルエーテル中２．０Ｍ、０．２５０ｍＬ、０．５００ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０７３９ｇ、８８．０％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３０８（Ｍ＋）Ｒｔ（１．５８分）
【００６９】
実施例２１：４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［２−（メチルオキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
実施例４に記載の一般法に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（０．０５９７ｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルメチルエーテル（０．０３０ｍＬ、０．３１９ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０３７２ｇ、４２．８％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３５２（Ｍ＋）Ｒｔ（１．６９分）
【００７０】
実施例２２：１−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
実施例３に記載の一般法に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（０．０９１６ｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）および２−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．１３０ｇ、０．５１２ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０８８１ｇ、５１．８％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４６７（Ｍ＋）Ｒｔ（１．９１分）
【００７１】
実施例２３：１−［３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）プロピル］−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
実施例３に記載の一般法に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（５．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（０．０８６１ｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）および２−（３−ブロモプロピル）−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（０．１１８ｇ、０．４４０ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．１３１９ｇ、８２．４％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４８１（Ｍ＋）Ｒｔ（１．９０分）
【００７２】
実施例２４：４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
実施例３に記載の一般法に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（５．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（０．０６２５ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）および（３−ブロモプロピル）ベンゼン（０．０５０ｍＬ、０．３２９ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０７２２ｇ、７２．２％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４１２（Ｍ＋）Ｒｔ（２．０１分）
【００７３】
実施例２５：４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−（２−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝エチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
実施例３に記載の一般法に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（０．０６６５ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−｛［２−（メチルオキシ）エチル］オキシ｝エタン（０．０５５ｍＬ、０．４０５ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０８４３ｇ、７８．８％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３９６（Ｍ＋）Ｒｔ（１．６４分）
【００７４】
実施例２６：１−［４−（エチルオキシ）−４−オキソブチル］−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
実施例４に記載の一般法に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（０．０６７９ｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）および４−ブロモブタン酸エチル（０．０５５ｍＬ、０．５２４ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０６３７ｇ、５７．９％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４０８（Ｍ＋）Ｒｔ（１．８０分）
【００７５】
実施例２７：１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジ−２−チエニル）メタノールの調製
２−チエニルリチウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ、９．１０ｍＬ、９．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、−３０℃にＡｒ雰囲気下で冷却した。ＴＨＦ（８ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルボン酸エチル（０．４１９６ｇ、２．２８９ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと２０分にわたって反応混合物に加えた。反応物を室温に１６時間にわたって加温した。反応物を水でクエンチし、ついで、蒸発させて乾燥した。Ｈ２ＯおよびＤＣＭを加え、生じた淡褐色固体を粉砕した。この固体を濾過し、標題化合物（０．４１６１ｇ、５９．５％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３０６（Ｍ＋Ｈ＋）Ｒｔ（１．３５分）
【００７６】
実施例２８：４−［ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）メチル］−１−［２−（フェニルオキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
実施例４に記載の一般法に従って、１ＭｅＯＨ／１ＣＨＣｌ３（３．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジ−２−チエニル）メタノール（０．０６９３ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルフェニルエーテル（０．０５６ｇ、０．２７９ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０８２２ｇ、７４．７％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４２６（Ｍ＋）Ｒｔ（２．００分）
【００７７】
実施例２９：４−［ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）メチル］−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
実施例４に記載の一般法に従って、１ＭｅＯＨ／１ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジ−２−チエニル）メタノール（０．０５７８ｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロピルフェニルエーテル（０．０３３ｍＬ、０．２０９ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０４４８ｇ、４５．４％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４４０（Ｍ＋）Ｒｔ（１．９４分）
【００７８】
実施例３０：４−［ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）メチル］−１−（２−フェニルエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
実施例４に記載の一般法に従って、１ＭｅＯＨ／１ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジ−２−チエニル）メタノール（０．０６５８ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）および（２−ブロモエチル）ベンゼン（０．０５０ｍＬ、０．３６６ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０５１４ｇ、４８．９％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４１０（Ｍ＋）Ｒｔ（１．８３分）
【００７９】
実施例３１：４−［ヒドロキシ（ジ−２−チエニル）メチル］−１−（３−フェニルプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
実施例４に記載の一般法に従って、１ＭｅＯＨ／１ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジ−２−チエニル）メタノール（０．０６８８ｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）および（３−ブロモプロピル）ベンゼン（０．０７０ｍＬ、０．４６０ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０６８５ｇ、６２．３％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４２４（Ｍ＋）Ｒｔ（１．９７分）
【００８０】
実施例３２：１−ブチル−４−［ヒドロキシ（ジ−３−チエニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、５．０ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｒ雰囲気下で−７８℃に冷却した。エチルエーテル（４．０ｍＬ）中に溶解した３−ブロモチオフェン（１．１５ｍＬ、１２．３ｍｍｏｌ）を、反応混合物にゆっくりと加えた。反応物を３０分間撹拌し、ついで、ＴＨＦ／Ｅｔ２Ｏ（４ｍＬ／４ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルボン酸エチル（０．７６４０ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を−７８℃から室温に１６時間にわたって加温し、ついで、水でゆっくりとクエンチした。反応物を濃縮し、得られた褐色固体を水に溶解し、ＤＣＭを得た。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色固体を得た。固体をＤＭＳＯ中に溶解し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（０．１７３６ｇ、９．４％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３６２（Ｍ＋）Ｒｔ（１．７３分）
【００８１】
実施例３３：１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジ−３−チエニル）メタノールの調製
ｔ−ブチルリチウム（ペンタン中１．７Ｍ、５．８ｍＬ、９．８６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｒ雰囲気下−７８℃に冷却した。ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中に溶解した３−ブロモチオフェン（０．４６ｍＬ、４．９０ｍｍｏｌ）をゆっくりと反応混合物に６分にわたって加えた。反応物を３０分間撹拌し、ついで、ＴＨＦ（４ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルボン酸エチル（０．３１３２ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１６時間にわたって−７８℃から室温に加温した。１４時間後、反応物をゆっくりと水でクエンチした。ＥｔＯＡｃを加え、生じた灰色固体を粉砕した。固体を濾過して、標題化合物（０．３３７５ｇ、６４．６％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋Ｒｔ（１．２７分）
【００８２】
実施例３４：４−［ヒドロキシ（ジ−３−チエニル）メチル］−１−［２−（フェニルオキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
実施例４に記載の一般法に従って、２ＭｅＯＨ／３ＣＨＣｌ３／２ＣＨ３ＣＮ（５．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジ−３−チエニル）メタノール（０．０７８７ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルフェニルエーテル（０．０８３９ｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０７０９ｇ、５４．５％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４２６（Ｍ＋）Ｒｔ（１．８５分）
【００８３】
実施例３５：４−［ヒドロキシ（ジ−３−チエニル）メチル］−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
実施例４に記載の一般法に従って、２ＭｅＯＨ／３ＣＨＣｌ３／２ＣＨ３ＣＮ（５．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジ−３−チエニル）メタノール（０．０８０８ｇ、０．２６４ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロピルフェニルエーテル（０．０７０ｍＬ、０．４４４ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０６１３ｇ、４４．７％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４４０（Ｍ＋）Ｒｔ（２．０５分）
【００８４】
実施例３６：１−ブチル−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
実施例３に記載の一般法に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（０．０４９６ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）および１−ブロモブタン（０．０３０ｍＬ、０．２７９ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０５０９ｇ、７０．７％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３５０（Ｍ＋）Ｒｔ（１．８３分）
【００８５】
実施例３７：１−ヘキシル−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
実施例３に記載の一般法に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（０．０４９８ｇ、０．１７０ｍｍｏｌ）および１−ブロモヘキサン（０．０４０ｍＬ、０．２８５ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０５６２ｇ、７３．０％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３７８（Ｍ＋）Ｒｔ（２．０９分）
【００８６】
実施例３８：４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−プロピル−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
実施例３に記載の一般法に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（０．０５１８ｇ、０．１７６ｍｍｏｌ）および１−ブロモプロパン（０．０３０ｍＬ、０．３３０ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０５４８ｇ、７５．１％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３３６（Ｍ＋）Ｒｔ（１．９７分）
【００８７】
実施例３９：４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−（３−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝プロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
実施例３に記載の一般法に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（０．０４６７ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）および１−［（３−ブロモプロピル）オキシ］−２−（メチルオキシ）ベンゼン（０．０５４１ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０６２５ｇ、７３．５％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４５８（Ｍ＋）Ｒｔ（１．９６分）
【００８８】
実施例４０：４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛３−［（２−ヒドロキシフェニル）オキシ］プロピル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
実施例３に記載の一般法に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（０．０５０５ｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）および２−［（３−ブロモプロピル）オキシ］フェノール（０．０５４７ｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０６７５ｇ、７５．０％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４４４（Ｍ＋）Ｒｔ（１．９１分）
【００８９】
実施例４１：４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［３−（２−ナフタレニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
実施例３に記載の一般法に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（０．０４７２ｇ、０．１６０ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロピル２−ナフタレニルエーテル（０．０６１８ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０５６７ｇ、６３．７％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４７８（Ｍ＋）Ｒｔ（２．２２分）
【００９０】
実施例４２：１−｛３−［（３−クロロフェニル）オキシ］プロピル｝−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
実施例３に記載の一般法に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（０．０４７９ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロピル３−クロロフェニルエーテル（０．０５５２ｇ、０．２２１ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０６５５ｇ、７４．４％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４６２（Ｍ＋）Ｒｔ（２．１７分）
【００９１】
実施例４３：１−｛３−［（４−ブロモフェニル）オキシ］プロピル｝−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
実施例３に記載の一般法に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（０．０４８６ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）および４−ブロモフェニル３−ブロモプロピルエーテル（０．０６３０ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０７３１ｇ、７５．４％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ５０６（Ｍ＋）Ｒｔ（２．１８分）
【００９２】
実施例４４：４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛３−［（４−ニトロフェニル）オキシ］プロピル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
実施例３に記載の一般法に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（０．０４６８ｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロピル４−ニトロフェニルエーテル（０．０５５０ｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０５９０ｇ、６７．０％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４７３（Ｍ＋）Ｒｔ（２．０６分）
【００９３】
実施例４５：４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［３−（｛２−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝オキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
実施例３に記載の一般法に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（０．０４９２ｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）および１−［（３−ブロモプロピル）オキシ］−２−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼン（０．０７０６ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０７３５ｇ、７１．４％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ５３３（Ｍ＋）Ｒｔ（２．２５分）
【００９４】
実施例４６：１−｛３−［（２−ブロモフェニル）オキシ］プロピル｝−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
実施例３に記載の一般法に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（０．０４７２ｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）および２−ブロモフェニル３−ブロモプロピルエーテル（０．０６４８ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０７０３ｇ、７４．８％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ５０７（Ｍ＋）Ｒｔ（２．１８分）
【００９５】
実施例４７：４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［３−（｛４−［（フェニルメチル）オキシ］フェニル｝オキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
実施例３に記載の一般法に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（０．０４７９ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）および１−［（３−ブロモプロピル）オキシ］−４−［（フェニルメチル）オキシ］ベンゼン（０．０７３０ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０８３３ｇ、８３．３％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ５３４（Ｍ＋）Ｒｔ（２．３１分）
【００９６】
実施例４８：４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［３−（メチルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
実施例３に記載の一般法に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（０．０６３２ｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロピルメチルエーテル（０．０４６１ｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０８２６ｇ、８６．０％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３６６（Ｍ＋）Ｒｔ（１．５５分）
【００９７】
実施例４９：４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−（２−プロパン−１−イル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
実施例３に記載の一般法に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（０．０５７７ｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−１−プロペン（０．０２５ｍＬ、０．２８９ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０６４６ｇ、７９．８％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３３４（Ｍ＋）Ｒｔ（１．５４分）
【００９８】
実施例５０：４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−（３−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］オキシ｝プロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
実施例３に記載の一般法に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（０．０４８３ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）および１−［（３−ブロモプロピル）オキシ］−４−（メチルオキシ）ベンゼン（０．０５２ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０６８７ｇ、７７．５％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４５８（Ｍ＋）Ｒｔ（２．０３分）
【００９９】
実施例５１：［１−（２−アミノエチル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル］（ジフェニル）メタノレートトリフルオロアセテートの調製
ＥｔＯＨ（４．０ｍＬ）中の１−［２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エチル］−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド（０．０７８ｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン（０．２５ｍＬ、７．９６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温にて１６時間撹拌し、ついで、濾過した。濾液を濃縮し、２．５ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡで）により精製して、標題化合物（０．０２００ｇ、３１．２％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３３８（Ｍ＋）Ｒｔ（１．２８分）
【０１００】
実施例５２：４−［ビス（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル［ビス（４−フルオロフェニル）］メタノール
４−フルオロフェニルマグネシウムブロマイド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、４．４ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｒ雰囲気下で０℃に冷却した。ＴＨＦ（４ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルボン酸エチル（０．１９７３ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を、反応混合物に０℃で２０分にわたって加えた。反応物を室温に加温し、ついで、６０℃で１６時間撹拌した。反応物を氷浴で冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＨ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物（０．３１５２ｇ、８８．９％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３３０（Ｍ＋Ｈ＋）Ｒｔ（１．６５分）
【０１０１】
４−［ビス（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
実施例３に記載の一般法に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル［ビス（４−フルオロフェニル）］メタノール（０．０５３８ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロピルフェニルエーテル（０．０３８６ｍＬ、０．２４５ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０５８ｇ、６５．２％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４６４（Ｍ＋）Ｒｔ（２．１６分）
【０１０２】
実施例５３：４−［ビス（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
実施例３に記載の一般法に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル［ビス（４−フルオロフェニル）］メタノール（０．０４８９ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルフェニルメチルエーテル（０．０３５２ｍＬ、０．２２２ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０５３４ｇ、６６．１％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４６４（Ｍ＋）Ｒｔ（１．９９分）
【０１０３】
実施例５４：４−（ヒドロキシ｛ビス［３−（メチルオキシ）フェニル］｝メチル）−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル｛ビス［３−（メチルオキシ）フェニル］｝メタノール
３−（メチルオキシ）フェニルマグネシウムブロマイド（ＴＨＦ中の１．０Ｍ、３．３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｒ雰囲気下で０℃に冷却した。ＴＨＦ（４ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルボン酸エチル（０．１６０８ｇ、０．８７７ｍｍｏｌ）の溶液を、反応混合物に０℃で２０分にわたってゆっくりと加えた。反応物を室温に加温し、ついで、６０℃に１６時間加熱した。反応物を氷浴で冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＨ２Ｏで処理して、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物（０．２８８１ｇ、９２．９％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３５４（Ｍ＋Ｈ＋）Ｒｔ（１．４６分）
【０１０４】
４−（ヒドロキシ｛ビス［３−（メチルオキシ）フェニル］｝メチル）−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
実施例３に記載の一般法に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル｛ビス［３−（メチルオキシ）フェニル］｝メタノール（０．０５０６ｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロピルフェニルエーテル（０．０３３８ｍＬ、０．２１４ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０２７ｇ、３３．２％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４８８（Ｍ＋）Ｒｔ（２．０２分）
【０１０５】
実施例５５：４−（ヒドロキシ｛ビス［３−（メチルオキシ）フェニル］｝メチル）−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
実施例３に記載の一般法に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル｛ビス［３−（メチルオキシ）フェニル］｝メタノール（０．０５３８ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルフェニルメチルエーテル（０．０３６１ｍＬ、０．２２８ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０２９２ｇ、３３．８％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４８８（Ｍ＋）Ｒｔ（２．０３分）
【０１０６】
実施例５６：４−（ヒドロキシ｛ビス［４−（メチルオキシ）フェニル］｝メチル）−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル｛ビス［４−（メチルオキシ）フェニル］｝メタノール
４−（メチルオキシ）フェニルマグネシウムブロマイド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、６．５ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｒ雰囲気下で０℃に冷却した。ＴＨＦ（４ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルボン酸エチル（０．１５８７ｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）をゆっくりと、反応混合物に０℃で２０分にわたって加えた。反応物を室温に加温し、ついで、６０℃で１６時間加熱した。反応物を氷浴で冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＨ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物（０．２７３ｇ、８９．０％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３５４（Ｍ＋Ｈ＋）Ｒｔ（１．７４分）
【０１０７】
４−（ヒドロキシ｛ビス［３−（メチルオキシ）フェニル］｝メチル）−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
実施例３に記載の一般法に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル｛ビス［４−（メチルオキシ）フェニル］｝メタノール（０．０５２５ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロピルフェニルエーテル（０．０３５１ｍＬ、０．２２２ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０５１５ｇ、６１．０％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４８８（Ｍ＋）Ｒｔ（２．０４分）
【０１０８】
実施例５７：４−（ヒドロキシ｛ビス［４−（メチルオキシ）フェニル］｝メチル）−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
実施例３に記載の一般法に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル｛ビス［４−（メチルオキシ）フェニル］｝メタノール（０．０４９８ｇ、０．１４１ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルフェニルメチルエーテル（０．０３３４ｍＬ、０．２１１ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０３７４ｇ、４６．７％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４８８（Ｍ＋）Ｒｔ（１．９４分）
【０１０９】
実施例５８：４−［ビス（３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル［ビス（３−フルオロフェニル）］メタノール
３−フルオロフェニルマグネシウムブロマイド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３．３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｒ雰囲気下で０℃に冷却した。ＴＨＦ（４ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルボン酸エチル（０．１７５６ｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと、反応混合物を０℃で２０分にわたって加えた。反応物を室温に加温し、ついで、６０℃で１６時間加熱した。反応物を氷浴で冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＨ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物（０．２４２ｇ、７６．７％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３３０（Ｍ＋Ｈ＋）Ｒｔ（１．４５分）
【０１１０】
４−（ヒドロキシ｛ビス［３−（メチルオキシ）フェニル］｝メチル）−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
実施例３に記載の一般法に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル［ビス（３−フルオロフェニル）］メタノール（０．０５１５ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロピルフェニルエーテル（０．０３７０ｍＬ、０．２３４ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０３８１ｇ、４４．８％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４６４（Ｍ＋）Ｒｔ（２．０１分）
【０１１１】
実施例５９：４−［ビス（３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
実施例３に記載の一般法に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル［ビス（３−フルオロフェニル）］メタノール（０．０５０７ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルフェニルメチルエーテル（０．０３６５ｍＬ、０．２３０ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０３６２ｇ、４３．２％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４６４（Ｍ＋）Ｒｔ（２．０２分）
【０１１２】
実施例６０：４−｛ヒドロキシ［ビス（３−メチルフェニル）］メチル｝−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル［ビス（３−メチルフェニル）］メタノール
３−メチルフェニルマグネシウムブロマイド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３．３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下で０℃に冷却した。ＴＨＦ（４ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルボン酸エチル（０．１４８４ｇ、０．８１０ｍｍｏｌ）を、ゆっくりと、反応混合物に０℃で２０分にわたって加えた。反応物を室温に加温し、ついで、６０℃に１６時間加熱した。反応物を氷浴で冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＨ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物（０．１８０６ｇ、６９．４％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３２２（Ｍ＋Ｈ＋）Ｒｔ（１．５４分）
【０１１３】
４−（ヒドロキシ｛ビス［３−（メチルオキシ）フェニル］｝メチル）−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
実施例３に記載の一般法に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル［ビス（３−メチルフェニル）］メタノール（０．０４８７ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロピルフェニルエーテル（０．０３５８ｍＬ、０．２２７ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０２８４ｇ、３４．９％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４５６（Ｍ＋）Ｒｔ（２．１４分）
【０１１４】
実施例６１：４−｛ヒドロキシ［ビス（３−メチルフェニル）］メチル｝−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
実施例４に記載の一般法に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル［ビス（３−メチルフェニル）］メタノール（０．０４９６ｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルフェニルメチルエーテル（０．０３６４ｍＬ、０．２３０ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．００９１ｇ、１１．０％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４５６（Ｍ＋）Ｒｔ（２．２０分）
【０１１５】
実施例６２：４−｛ヒドロキシ［ビス（４−メチルフェニル）］メチル｝−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル［ビス（４−メチルフェニル）］メタノール
４−メチルフェニルマグネシウムブロマイド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、３．３ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下で０℃に冷却した。ＴＨＦ（４ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルボン酸エチル（０．１５０９ｇ、０．８２３ｍｍｏｌ）を、反応混合物に０℃で２０分にわたってゆっくりと加えた。反応物を室温に加温し、６０℃で１６時間加熱した。反応物を氷浴で冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＨ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、所望の生成物（０．２２９１ｇ、８６．６％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３２２（Ｍ＋Ｈ＋）Ｒｔ（１．５７分）
【０１１６】
４−（ヒドロキシ｛ビス［３−（メチルオキシ）フェニル］｝メチル）−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
実施例３に記載の一般法に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル［ビス（４−メチルフェニル）］メタノール（０．０６１８ｇ、０．１９２ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロピルフェニルエーテル（０．０４５４ｍＬ、０．２８８ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０４２７ｇ、４１．５％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４５６（Ｍ＋）Ｒｔ（１．９９分）
【０１１７】
実施例６３：４−｛ヒドロキシ［ビス（４−メチルフェニル）］メチル｝−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
実施例３に記載の一般法に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル［ビス（４−メチルフェニル）］メタノール（０．０５２５ｇ、０．１６３ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルフェニルメチルエーテル（０．０３８７ｍＬ、０．２４５ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０４６５ｇ、５３．１％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４５６（Ｍ＋）Ｒｔ（２．０９分）
【０１１８】
実施例６４：４−［ヒドロキシ（ジ−２−ナフタレニル）メチル］−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジ−２−ナフタレニル）メタノール
（２−ナフタレニル）マグネシウムブロマイド（ＴＨＦ中０．５Ｍ、６．５ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ）をＡｒ雰囲気下で０℃に冷却した。ＴＨＦ（４ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−４−カルボン酸エチル（０．１５９７ｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）をゆっくりと反応混合物に０℃で２０分にわたって加えた。反応物を室温に加温し、１６時間６０℃で加熱した。反応物を氷浴で冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＨ２Ｏで処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃色して、所望の生成物（０．２６５ｇ、７７．３％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ３９４（Ｍ＋Ｈ＋）Ｒｔ（１．９０分）
【０１１９】
４−（ヒドロキシ｛ビス［３−（メチルオキシ）フェニル］｝メチル）−１−［３−（フェニルオキシ）プロピル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
実施例３に記載の一般法に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジ−２−ナフタレニル）メタノール（０．０５４７ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロピルフェニルエーテル（０．０３２９ｍＬ、０．２０９ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０２６８ｇ、３１．７％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ５２８（Ｍ＋）Ｒｔ（２．８８分）
【０１２０】
実施例６５：４−［ヒドロキシ（ジ−２−ナフタレニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
実施例３に記載の一般法に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジ−２−ナフタレニル）メタノール（０．０６３．７ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）および２−ブロモエチルフェニルメチルエーテル（０．０３８４ｍＬ、０．２４３ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０２４６ｇ、２５．０％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ５２８（Ｍ＋）Ｒｔ（２．３６分）
【０１２１】
実施例６６：１−｛３−［（２−フルオロフェニル）オキシ］プロピル｝−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
３−ブロモプロピル２−フルオロフェニルエーテル
アセトニトリル（４ｍＬ）中の２−フルオロフェノール（０．０４０ｍＬ、０．４４８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３−ジブロモプロパン（０．４５０ｍＬ、４．４３ｍｍｏｌ）、ついで、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２３２ｇ、０．７１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＨ２Ｏ（４ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（８ｍＬ）で抽出した。有機層を相セパレーターにより乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＳＯ中に溶解し、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡなし）により精製して、標題化合物（０．０２７４ｇ、２６．２％）を得た。ＥＩ−ＭＳ Ｒｔ（２．２４分）
【０１２２】
１−｛３−［（２−フルオロフェニル）オキシ］プロピル｝−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
実施例３に記載の一般法に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（０．０２８２ｇ、０．０９６０ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロピル２−フルオロフェニルエーテル（０．０２７４ｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０３４５ｇ、６８．３％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４４６（Ｍ＋）Ｒｔ（１．９６分）
【０１２３】
実施例６７：１−｛３−［（３−フルオロフェニル）オキシ］プロピル｝−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
３−ブロモプロピル３−フルオロフェニルエーテル
アセトニトリル（４ｍＬ）中の３−フルオロフェノール（０．０４０ｍＬ、０．４４８ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３−ジブロモプロパン（０．４５０ｍＬ、４．４３ｍｍｏｌ）、ついで、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２４６ｇ、０．７５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＨ２Ｏ（４ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（８ｍＬ）で抽出した。有機層を、相セパレーターで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡなし）により精製して、標題化合物（０．０１３７ｇ、１３．２％）を得た。ＥＩ−ＭＳ Ｒｔ（２．２８分）
【０１２４】
１−｛３−［（３−フルオロフェニル）オキシ］プロピル｝−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
実施例３に記載の一般法に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（０．０１３７ｇ、０．０４６７ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロピル３−フルオロフェニルエーテル（０．０１３７ｇ、０．０５８８ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０１３０ｇ、５３．１％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４４６（Ｍ＋）Ｒｔ（２．０３分）
【０１２５】
実施例６８：１−｛３−［（４−フルオロフェニル）オキシ］プロピル｝−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
３−ブロモプロピル４−フルオロフェニルエーテル
アセトニトリル（４ｍＬ）中の４−フルオロフェノール（０．０５６７ｇ、０．５０６ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３−ジブロモプロパン（０．５２０ｍＬ、５．１２ｍｍｏｌ）、ついで、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２５２ｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＨ２Ｏ（４ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（８ｍＬ）で抽出した。有機層を、相セパレーターにより乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡなし）により精製して、標題化合物（０．０１７３ｇ、１４．７％）を得た。ＥＩ−ＭＳ Ｒｔ（２．２５分）
【０１２６】
１−｛３−［（４−フルオロフェニル）オキシ］プロピル｝−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
実施例３に記載の一般法に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（０．０１８２ｇ、０．０６２１ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロピル４−フルオロフェニルエーテル（０．０１７３ｇ、０．０７４２ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０１４３ｇ、４３．７％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４４６（Ｍ＋）Ｒｔ（１．９６分）
【０１２７】
実施例６９：１−［３−（３−ビフェニリルオキシ）プロピル］−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
３−ビフェニリル３−ブロモプロピルエーテル
アセトニトリル（４ｍＬ）中の３−ビフェニロール（０．０５７４ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３−ジブロモプロパン（０．３４０ｍＬ、３．３５ｍｍｏｌ）、ついで、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１７２ｇ、０．５２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＨ２Ｏ（４ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（８ｍＬ）で抽出した。有機層を、相セパレーターで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡなし）により精製して、標題化合物（０．０５６８ｇ、５７．８％）を得た。ＥＩ−ＭＳ Ｒｔ（２．５９分）
【０１２８】
１−［３−（３−ビフェニリルオキシ）プロピル］−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
実施例３に記載の一般法に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（０．０４３３ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）および３−ビフェニリル３−ブロモプロピルエーテル（０．０５６８ｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０６１０ｇ、７０．６％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ５０４（Ｍ＋）Ｒｔ（２．３７分）
【０１２９】
実施例７０：１−［３−（４−ビフェニリルオキシ）プロピル］−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
４−ビフェニリル３−ブロモプロピルエーテル
アセトニトリル（４ｍＬ）中の４−ビフェニロール（０．０５１４ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３−ジブロモプロパン（０．３１０ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）、ついで、Ｃｓ２ＣＯ３（０．１５４ｇ、０．４７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＨ２Ｏ（４ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（８ｍＬ）で抽出した。有機層を、相セパレーターで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＳＯ中に溶解し、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡなし）により精製して、標題化合物（０．０５６２ｇ、６４．０％）を得た。ＥＩ−ＭＳ Ｒｔ（２．６２分）
【０１３０】
１−［３−（４−ビフェニリルオキシ）プロピル］−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
実施例３に記載の一般法に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（０．０４３７ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）および４−ビフェニリル３−ブロモプロピルエーテル（０．０５６２ｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０６５５ｇ、７５．２％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ５０４（Ｍ＋）Ｒｔ（２．２４分）
【０１３１】
実施例７１：４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛３−［（３−ニトロフェニル）オキシ］プロピル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
３−ブロモプロピル３−ニトロフェニルエーテル
アセトニトリル（４ｍＬ）中の３−ニトロフェノール（０．０６８９ｇ、０．４９５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３−ジブロモプロパン（０．５００ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）、ついで、Ｃｓ２ＣＯ３（０．２４４ｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＨ２Ｏ（４ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（８ｍＬ）で抽出した。有機層を相セパレーターにより乾燥して、減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡなし）により精製して、標題化合物（０．０７３０ｇ、５６．６％）を得た。ＥＩ−ＭＳ Ｒｔ（２．２０分）
【０１３２】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛３−［（３−ニトロフェニル）オキシ］プロピル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
実施例３に記載の一般法に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（０．０６０８ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロピル３−ニトロフェニルエーテル（０．０７３０ｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０９４２ｇ、８２．２％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４７４（Ｍ＋）Ｒｔ（２．０４分）
【０１３３】
実施例７２：４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛３−［（２−メチルフェニル）オキシ］プロピル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
３−ブロモプロピル２−メチルフェニルエーテル
アセトニトリル（４ｍＬ）中の２−メチルフェノール（０．０９５４ｇ、０．９２４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３−ジブロモプロパン（１．００ｍＬ、９．８５ｍｍｏｌ）、ついで、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４６９ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＨ２Ｏ（４ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（８ｍＬ）で抽出した。有機層を相セパレーターにより乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＳＯ中に溶解し、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡなし）により精製して、標題化合物（０．０９３４ｇ、４４．１％）を得た。ＥＩ−ＭＳ Ｒｔ（２．４５分）
【０１３４】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛３−［（２−メチルフェニル）オキシ］プロピル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
実施例３に記載の一般法に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（０．０４４７ｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）および３−ブロモプロピル２−メチルフェニルエーテル（０．０９３４ｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０５８６ｇ、７６．５％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４４２（Ｍ＋）Ｒｔ（２．１７分）
【０１３５】
実施例７３：１−（３−｛［３−（ジエチルアミノ）フェニル］オキシ｝プロピル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
３−［（３−ブロモプロピル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン
アセトニトリル（４ｍＬ）中の３−（ジエチルアミノ）フェノール（０．０１０４ｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３−ジブロモプロパン（０．６４０ｍＬ、６．３０ｍｍｏｌ）、ついで、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３１３ｇ、０．９６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＨ２Ｏ（４ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（８ｍＬ）で抽出した。有機層を相セパレーターにより乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡなし）により精製して、標題化合物（０．０３１４ｇ、１７．４％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ２８６（Ｍ＋Ｈ＋）Ｒｔ（１．５９分）
【０１３６】
１−（３−｛［３−（ジエチルアミノ）フェニル］オキシ｝プロピル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
実施例３に記載の一般法に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（０．０２５７ｇ、０．０８７６ｍｍｏｌ）および３−［（３−ブロモプロピル）オキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（０．０３１４ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０３２．０ｇ、６３．０％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ５００（Ｍ＋）Ｒｔ（１．５８分）
【０１３７】
実施例７４：１−｛３−［（４−シアノフェニル）オキシ］プロピル｝−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
４−［（３−ブロモプロピル）オキシ］ベンゾニトリル
アセトニトリル（４ｍＬ）中の４−ヒドロキシベンゾニトリル（０．１０９ｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３−ジブロモプロパン（０．９３０ｍＬ、９．１６ｍｍｏｌ）、ついで、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４３９ｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を２４時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮した。得られた残渣をＨ２Ｏ（４ｍＬ）で処理し、ＤＣＭ（８ｍＬ）で抽出した。有機層を相セパレーターにより乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡなし）により精製して、標題化合物（０．１５６ｇ、７１．４％）を得た。ＥＩ−ＭＳ Ｒｔ（２．１０分）
【０１３８】
１−｛３−［（４−シアノフェニル）オキシ］プロピル｝−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
実施例３に記載の一般法に従って、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（４．０ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（０．０５２０ｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）および４−［（３−ブロモプロピル）オキシ］ベンゾニトリル（０．１５６ｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）を反応させて、所望の生成物（０．０７２６ｇ、７６．８％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４５３（Ｍ＋）Ｒｔ（１．８６分）
【０１３９】
実施例７５：４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［２−（｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
２−（｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）エタノール
エチレングリコール（０．０８４ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中ＮａＨ（３８ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、油中９５％）に加えた（発熱反応）。ｍ−メトキシベンジルクロライド（０．２１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、反応物に加え、残ったｍ−メトキシベンジルクロライドを、ＴＨＦ（１ｍＬ）を加えた反応チューブに移した。（Ｂｕ）４ＮＩ（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１８時間にわたって６０℃で加熱し、室温に４時間加熱した。Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）を加え、層をピペットで分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１×１ｍＬ）で抽出し、合した有機層を濃縮した。粗生成物を、５ｍＬ／分の３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するＢｉｏｔａｇｅ１２＋Ｍカートリッジ（８ｇシリカ）で精製して、標題化合物（１１４ｍｇ、４２％）を得た。生成物をＣＤＣｌ３での１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）により特徴付けた。
【０１４０】
１−｛［（２−ブロモエチル）オキシ］メチル｝−３−（メチルオキシ）ベンゼン
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のＮ−ブロモスクシニミド（２７２ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の樹脂−結合トリフェニルホスフィン（５１０ｍｇ、１．５３ｍ当量、Ｆｌｕｋａ）に加えた。反応物を室温にて１０分間撹拌した。ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の２−（｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）エタノール（１１４ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）の溶液を反応物に加え、残ったアルコールをさらにＤＣＭ（１．５ｍＬ）と移した。アルミニウムホイルで反応容器を多い、２０時間撹拌した。反応物を、ＳＰＥカートリッジ（５ｇシリカ）（１０ｍＬフラクション：ＤＣＭ（フラクション１）、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（フラクション２）および５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（フラクション３）で溶出）により濾過して、標題化合物（１６０ｍｇ）を得た。生成物をＣＤＣｌ３での１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）により特徴付けた。
【０１４１】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−［２−（｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝オキシ）エチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（３０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を、２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（３ｍＬ）中の１−｛［（２−ブロモエチル）オキシ］メチル｝−３−（メチルオキシ）ベンゼン（３５ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応物を６０℃で９６時間加熱した。反応物を濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃ（３×１ｍＬ）、ついで、ＭｅＯＨ（１×１ｍＬ）で洗浄した。生成物を減圧下で乾燥して、標題化合物（７．７ｍｇ、１４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩＲＴ１．９７分Ｍ＋４５８
【０１４２】
実施例７６：１−［２−（｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝オキシ）エチル］−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
２−（｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝オキシ）エタノール
エチレングリコール（０．０８４ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中ＮａＨ（３８ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、油中９５％）に加えた。１−（ブロモメチル）−４−（１，１−ジメチルエチル）ベンゼン（０．２８ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を反応物に加え、残った１−（ブロモメチル）−４−（１，１−ジメチルエチル）ベンゼンを、ＴＨＦ（１ｍＬ）と反応チューブに加えた。（Ｂｕ）４ＮＩ（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１８時間６０℃で加熱し、ついで、室温で４時間加熱した。Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）を加え、層をピペットで分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１×１ｍＬ）で抽出し、合した有機層を濃縮した。粗生成物をＳＰＥカートリッジ（５ｇシリカ）（１０ｍＬフラクションで溶出：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（フラクション１、２）、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（フラクション３、４）および５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（フラクション５、６））で精製して、標題化合物（３１２ｍｇ、５１％）を得た。生成物をＣＤＣｌ３での１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）により特徴付けた。
【０１４３】
１−｛［（２−ブロモエチル）オキシ］メチル｝−４−（１，１−ジメチルエチル）ベンゼン
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のＮ−ブロモスクシニミド（２７２ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の樹脂結合トリフェニルホスフィン（５１０ｍｇ、１．５３ｍ当量、Ｆｌｕｋａ）に加え、反応物を１０分間室温で撹拌した。ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の２−（｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝オキシ）エタノール（１６０ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）の溶液を反応物に加え、残ったアルコールをＤＣＭ（１．５ｍＬ）と移した。反応容器をキャップし、アルミニウムホイルで覆い、室温で２０時間撹拌した。反応物を、ＳＰＥカートリッジ（５ｇシリカ）（１０ｍＬフラクションで溶出：ＤＣＭ（フラクション１）、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（フラクション２）および５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（フラクション３））により濾過して、標題化合物（２５ｍｇ、１２％）を得た。生成物をＣＤＣｌ３での１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）により特徴付けた。
【０１４４】
１−［２−（｛［４−（１，１−ジメチルエチル）フェニル］メチル｝オキシ）エチル］−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（３０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を、２：３ＣＨ３ＣＮ／ＣＨＣｌ３（３ｍＬ）中の１−｛［（２−ブロモエチル）オキシ］メチル｝−４−（１，１−ジメチルエチル）ベンゼン（２５ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を６０℃で９６時間加熱した。反応物を濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃ（３×１ｍＬ）で洗浄した。生成物を減圧下で乾燥して、標題化合物（９ｍｇ、１６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩＲＴ２．２８分Ｍ＋４８４
【０１４５】
実施例７７：１−（２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝エチル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝エタノール
エチレングリコール（０．０８４ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮａＨ（３８ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、油中９５％）に加えた。１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼン（０．１９ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を反応物に加え、残った１−（ブロモメチル）−４−フルオロベンゼンをＴＨＦ（１ｍＬ）と一緒に反応チューブに移した。（Ｂｕ）４ＮＩ（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１８時間６０℃で加熱し、ついで、室温で４時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）を加え、層をピペットで分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１×１ｍＬ）で抽出し、合した有機層を濃縮した。粗生成物を、ＳＰＥカートリッジ（５ｇシリカ）（１０ｍＬフラクションで溶出：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（フラクション１、２）、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（フラクション３）および７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（フラクション４））により精製して、標題化合物（１２２ｍｇ、４８％）を得た。生成物をＣＤＣｌ３での１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）により特徴付けた。
【０１４６】
１−｛［（２−ブロモエチル）オキシ］メチル｝−４−フルオロベンゼン
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のＮ−ブロモスクシニミド（２７２ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の樹脂結合トリフェニルホスフィン（５１０ｍｇ、１．５３ｍ当量、Ｆｌｕｋａ）に加え、反応物を室温で１０分間撹拌した。ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中のの２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝エタノール（１２２ｍｇ、０．７１７ｍｍｏｌ）溶液を反応物に加え、残ったアルコールを、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）と一緒に移した。反応容器に蓋をし、アルミホイルで多い、２０時間撹拌した。反応物を、ＳＰＥカートリッジ（５ｇシリカ）（１０ｍＬフラクションで溶出：ＤＣＭ（フラクション１）、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（フラクション２）および５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（フラクション３））により濾過して、標題化合物（８０ｍｇ、４８％）を得た。生成物をＣＤＣｌ３での１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）により特徴付けた。
【０１４７】
１−（２−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝エチル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（３０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を、２：３ＣＨ３ＣＮ／ＣＨＣｌ３（３ｍＬ）中の１−｛［（２−ブロモエチル）オキシ］メチル｝−４−フルオロベンゼン（３３ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を９６時間６０℃で加熱した。反応物を濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃ（３×１ｍＬ）で洗浄した。生成物を減圧下で乾燥して、標題化合物（９ｍｇ、１６％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩＲＴ１．８９分Ｍ＋４４６
【０１４８】
実施例７８：１−（２−｛［（４−クロロフェニル）メチル］オキシ｝エチル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
２−｛［（４−クロロフェニル）メチル］オキシ｝エタノール
エチレングリコール（０．０８４ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮａＨ（３８ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、油中９５％）に加えた。１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼン（３１０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を反応物に加え、残った１−（ブロモメチル）−４−クロロベンゼンを、ＴＨＦ（１ｍＬ）と一緒に反応チューブに加えた。（Ｂｕ）４ＮＩ（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１８時間６０℃で加熱し、ついで、室温で４時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）を加え、層をピペットで分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１×１ｍＬ）で溶出し、合した有機層を濃縮した。粗生成物を、ＳＰＥカートリッジ（５ｇシリカ）（１０ｍＬフラクションで溶出：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（フラクション１、２）、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（フラクション３）および７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（フラクション４））により精製して、標題化合物（１２９ｍｇ、４６％）を得た。生成物をＣＤＣｌ３での１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）により特徴付けた。
【０１４９】
１−｛［（２−ブロモエチル）オキシ］メチル｝−４−クロロベンゼン
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のＮ−ブロモスクシニミド（２７２ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の樹脂結合トリフェニルホスフィン（５１０ｍｇ、１．５３ｍ当量、Ｆｌｕｋａ）に加え、反応物を室温で１０分間撹拌した。ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の２−｛［（４−クロロフェニル）メチル］オキシ｝エタノール（１２９ｍｇ、０．６９１ｍｍｏｌ）の溶液を、反応物に加え、残ったアルコールをＤＣＭ（１．５ｍＬ）と一緒に移した。反応容器に蓋をし、アルミホイルで覆い、室温で２０時間撹拌した。反応物を、ＳＰＥカートリッジ（５ｇシリカ）（１０ｍＬフラクションで溶出：ＤＣＭ（フラクション１）、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（フラクション２）および５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（フラクション３））で濾過して、標題化合物（９８ｍｇ、５７％）を得た。生成物をＣＤＣｌ３での１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）により特徴付けた。
【０１５０】
１−（２−｛［（４−クロロフェニル）メチル］オキシ｝エチル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（３０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を、２：３ＣＨ３ＣＮ／ＣＨＣｌ３（３ｍＬ）中の１−｛［（２−ブロモエチル）オキシ］メチル｝−４−クロロベンゼン（３６ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を、９６時間６０℃で加熱した。反応物を濃縮しｔえ、ＥｔＯＡｃ（３×１ｍＬ）で洗浄した。生成物を、減圧下で乾燥して、標題化合物（１７．４ｍｇ、３２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩＲＴ２．０９分Ｍ＋４６２
【０１５１】
実施例７９：１−（２−｛［（４−ブロモフェニル）メチル］オキシ｝エチル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
２−｛［（４−ブロモフェニル）メチル］オキシ｝エタノール
エチレングリコール（０．０８４ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮａＨ（３８ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、油中９５％）に加えた。１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼン（３７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を反応物に加え、残った１−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゼンを反応物に、ＴＨＦ（１ｍＬ）と一緒に加えた。（Ｂｕ）４ＮＩ（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１８時間６０℃で加熱し、室温で４時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）を加え、層をピペットで分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１×１ｍＬ）で抽出し、合した有機層を濃縮した。粗生成物を、ＳＰＥカートリッジ（５ｇシリカ）（１０ｍＬフラクションで溶出：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（フラクション１、２）、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（フラクション３）および７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（フラクション４））で精製して、標題化合物（１３９ｍｇ、４０％）を得た。生成物をＣＤＣｌ３での１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）により特徴付けた。
【０１５２】
１−ブロモ−４−｛［（２−ブロモエチル）オキシ］メチル｝ベンゼン
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のＮ−ブロモスクシニミド（２７２ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の樹脂結合トリフェニルホスフィン（５１０ｍｇ、１．５３ｍ当量、Ｆｌｕｋａ）に加え、反応物を、室温で１０分間撹拌した。ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の２−｛［（４−ブロモフェニル）メチル］オキシ｝エタノール（１３９ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）の溶液を、反応物に加え、残ったアルコールをＤＣＭ（１．５ｍＬ）と一緒に移した。反応容器に蓋をし、アルミホイルで覆い、室温で２０時間撹拌した。反応物を、ＳＰＥカートリッジ（５ｇシリカ）（１０ｍＬフラクションで溶出：ＤＣＭ（フラクション１）、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（フラクション２）および５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（フラクション３））で濾過して、標題化合物（８７ｍｇ、４９％）を得た。生成物をＣＤＣｌ３での１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）により特徴付けた。
【０１５３】
１−（２−｛［（４−ブロモフェニル）メチル］オキシ｝エチル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（３０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を、２：３ＣＨ３ＣＮ／ＣＨＣｌ３（３ｍＬ）中の１−ブロモ−４−｛［（２−ブロモエチル）オキシ］メチル｝ベンゼン（４２ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を９６時間６０℃で加熱した。反応物を濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃ（３×１ｍＬ）で濃縮した。生成物を減圧下で濃縮して、標題化合物（１９．４ｍｇ、３２％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩＲＴ２．０７分Ｍ＋５０６
【０１５４】
実施例８０：１−（２−｛［（４−シアノフェニル）メチル］オキシ｝エチル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
４−｛［（２−ヒドロキシエチル）オキシ］メチル｝ベンゾニトリル
エチレングリコール（０．０８４ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮａＨ（３８ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、油中９５％）に加え、４−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（２９０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を反応物に加え、残った４−（ブロモメチル）ベンゾニトリルを、さらにＴＨＦ（１ｍＬ）と一緒に移した。（Ｂｕ）４ＮＩ（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１８時間６０℃で加熱し、室温で４時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）を加え、層をピペットで分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１×１ｍＬ）で抽出し、合した有機層を濃縮した。粗生成物を、ＳＰＥカートリッジ（５ｇシリカ）（１０ｍＬフラクションで溶出：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（フラクション１、２）、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（フラクション３、４）、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（フラクション５−７）および７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（フラクション８））により精製して、標題化合物（９５ｍｇ、３６％）を得た。生成物をＣＤＣｌ３での１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）により特徴付けた。
【０１５５】
４−｛［（２−ブロモエチル）オキシ］メチル｝ベンゾニトリル
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のＮ−ブロモスクシニミド（２７２ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の樹脂結合トリフェニルホスフィン（５１０ｍｇ、１．５３ｍ当量、Ｆｌｕｋａ）の溶液に加え、反応物を室温で１０分間撹拌した。ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の４−｛［（２−ヒドロキシエチル）オキシ］メチル｝ベンゾニトリル（９５ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）の溶液を反応物に加え、残ったアルコールをさらなるＤＣＭ（１．５ｍＬ）と一緒に移した。反応容器に蓋をし、アルミホイルで覆い、室温で２０時間撹拌した。反応物を、ＳＰＥカートリッジ（５ｇシリカ）（１０ｍＬフラクションで溶出：ＤＣＭ（フラクション１）、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（フラクション２）および５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（フラクション３））により精製して、標題化合物（６０ｍｇ、４７％）を得た。生成物をＣＤＣｌ３での１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）により特徴付けた。
【０１５６】
１−（２−｛［（４−シアノフェニル）メチル］オキシ｝エチル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（３０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を、２：３ＣＨ３ＣＮ／ＣＨＣｌ３（３ｍＬ）中の４−｛［（２−ブロモエチル）オキシ］メチル｝ベンゾニトリル（３４ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を９６時間６０℃で加熱した。反応物を濃縮して、粗生成物をＥｔＯＡｃ（３×１ｍＬ）で抽出した。生成物を減圧下で乾燥して、標題化合物（４０ｍｇ、７４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩＲＴ１．８２分Ｍ＋４５３
【０１５７】
実施例８１：４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（２−ナフタレニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
２−［（２−ナフタレニルメチル）オキシ］エタノール
エチレングリコール（０．０８４ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮａＨ（３８ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、油中９５％）に加え、２−（ブロモメチル）ナフタレン（３３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を反応物に加え、残った２−（ブロモメチル）ナフタレンを、さらなるＴＨＦ（１ｍＬ）と一緒に反応チューブに移した。（Ｂｕ）４ＮＩ（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１８時間６０℃で加熱し、室温で４時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）を加え、層をピペットで分離した。水層をＥｔＯＡｃ（１×１ｍＬ）で抽出し、合した有機層を濃縮した。粗生成物を、ＳＰＥカートリッジ（５ｇシリカ）（１０ｍＬフラクションで溶出：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（フラクション１、２）、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（フラクション３）および７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（フラクション４））により精製して、標題化合物（１０１ｍｇ、３３％）を得た。生成物をＣＤＣｌ３での１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）により特徴付けた。
【０１５８】
２−｛［（２−ブロモエチル）オキシ］メチル｝ナフタレン
ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中のＮ−ブロモスクシニミド（２７２ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の樹脂結合トリフェニルホスフィン（５１０ｍｇ、１．５３ｍ当量、Ｆｌｕｋａ）に加え、反応物を室温で１０分間撹拌した。ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の２−［（２−ナフタレニルメチル）オキシ］エタノール（１０１ｍｇ、０．４９９ｍｍｏｌ）の溶液を反応物に加え、残ったアルコールをさらなるＤＣＭ（１．５ｍＬ）と一緒に移した。反応容器に蓋をし、アルミホイルで覆い、室温で２０時間撹拌した。反応物を、ＳＰＥカートリッジ（５ｇシリカ）（１０ｍＬフラクションで溶出：ＤＣＭ（フラクション１）、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（フラクション２）および５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（フラクション３））で溶出して、標題化合物（５７ｍｇ、４３％）を得た。生成物をＣＤＣｌ３での１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）により特徴付けた。
【０１５９】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（２−ナフタレニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（３０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を、２：３ＣＨ３ＣＮ／ＣＨＣｌ３（３ｍＬ）中の２−｛［（２−ブロモエチル）オキシ］メチル｝ナフタレン（３８ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）の溶液に、反応物を９６時間６０℃で加熱した。反応物を濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃ（３×１ｍＬ）で洗浄した。生成物を減圧下で乾燥して、標題化合物（４８．１ｍｇ、８４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩＲＴ２．０４分Ｍ＋４７８
【０１６０】
実施例８２：１−（２−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝エチル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
２−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝エタノール
エチレングリコール（０．１ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮａＨ（４６ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、油中９５％）に加えた。１−（ブロモメチル）−３−フルオロベンゼン（０．２２ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ）を反応物に加え、反応物を６０℃で５日間加熱した。Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）を加え、層をピペットで分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１ｍＬ）で抽出し、合した有機層を飽和溶液ＮａＣｌ（１×２ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。粗生成物を、ＳＰＥカートリッジ（５ｇシリカ）（１０ｍＬフラクションで溶出：３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（フラクション１、２）、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（フラクション３）および７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（フラクション４））により精製して、標題化合物（７６．２ｍｇ、２５％）を得た。生成物をＣＤＣｌ３での１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）により特徴付けた。
【０１６１】
１−｛［（２−ブロモエチル）オキシ］メチル｝−３−フルオロベンゼン
Ｎ−ブロモスクシニミド（１４６ｍｇ、０．８２０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の樹脂結合トリフェニルホスフィン（２７４ｍｇ、０．８２２ｍ当量、Ｆｌｕｋａ）および２−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝エタノール（７０ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）に加えた。反応容器をテフロンキャップで封をし、アルミニウムホイルで覆い、１７時間振盪した。反応物を、ＳＰＥカートリッジ（５ｇシリカ）（１０ｍＬフラクションで溶出：ＤＣＭ（フラクション１）、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（フラクション２）および５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（フラクション３））により濾過して、標題化合物（７５ｍｇ、７８％）を得た。生成物をＣＤＣｌ３での１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）により特徴付けた。
【０１６２】
１−（２−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］オキシ｝エチル）−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（９４ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）を、２：３ＣＨ３ＣＮ／ＣＨＣｌ３（４ｍＬ）中の１−｛［（２−ブロモエチル）オキシ］メチル｝−３−フルオロベンゼン（７５ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を３日間６０℃で加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、粗生成物をＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で洗浄した。生成物を減圧下で乾燥して、標題化合物（５０ｍｇ、３０％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩＲＴ１．９５分Ｍ＋４４６
【０１６３】
実施例８３：４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（１−メチル−１−フェニルエチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
２−［（１−メチル−１−フェニルエチル）オキシ］エタノール
いずれも触媒量のｐ−トルエンスルホン酸・Ｈ２ＯまたはＢｉｏ−ＲａｄＳＣＸ樹脂（分析グレード、５．１ｍｅｑ／ｇ、ＡＧ５０Ｗ−Ｘ８）を、−メチルスチレン（０．５ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ）およびエチレングリコール（０．２１ｍＬ、３．８５ｍｍｏｌ）に加え、反応物を５日間室温で撹拌した。反応混合物を、直接、ＳＰＥカートリッジ（１０ｇシリカ）に充填し、１０ｍＬフラクション：１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（フラクション１、２）、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（フラクション３、４）および５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（フラクション５、６）で溶出して、標題化合物（３０．５ｍｇ、４％）を両条件で得た。生成物をＣＤＣｌ３での１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）により特徴付けた。
【０１６４】
｛１−［（２−ブロモエチル）オキシ］−１−メチルエチル｝ベンゼン
Ｎ−ブロモスクシニミド（１１９ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の樹脂結合トリフェニルホスフィン（２２２ｍｇ、０．６６６ｍ当量、Ｆｌｕｋａ）および２−［（１−メチル−１−フェニルエチル）オキシ］エタノール（６０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）に加えた。反応溶液をテフロンキャップで封をし、アルミホイルで覆い、室温で１７時間振盪した。反応物を、ＳＰＥカートリッジ（５ｇシリカ）（１０ｍＬフラクションで溶出：ＤＣＭ（フラクション１）、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（フラクション２）および５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（フラクション３））により濾過して、標題化合物（３４ｍｇ、４２％）を得た。生成物をＣＤＣｌ３での１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）により特徴付けた。
【０１６５】
４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（１−メチル−１−フェニルエチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイド
１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（４１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、２：３ＣＨ３ＣＮ／ＣＨＣｌ３（３ｍＬ）中の｛１−［（２−ブロモエチル）オキシ］−１−メチルエチル｝ベンゼン（３４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応物を６０℃で３日間加熱した。反応物を減圧下で濃縮して、粗生成物をＥｔＯＡｃ（３×１ｍＬ）で洗浄した。残渣を２．５ｍＬのＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡなし）により精製して、標題化合物（１８ｍｇ、２４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩＲＴ２．０９分Ｍ＋４５６
【０１６６】
実施例８４：４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−｛２−［（フェニルメチル）オキシ］エチル｝−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製
方法Ａ：１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（０．０２０ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を、ＣＨＣｌ３（１．８ｍＬ）で希釈し、２−ブロモエチルフェニルメチルエーテル（０．０２２ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を含有する１ドラムのバイアルに直接加えた。ＣＨ３ＣＮ（１．２ｍＬ）を加え、バイアルに撹拌バーとキャップを付けた。反応物を撹拌し、２４時間６０℃で加熱した。バイアルの内容物をポリプロピレンチューブに移し（撹拌バーを除去した後）、窒素雰囲気下で濃縮した。粗生成物をポリプロピレンチューブフリット上に回収し、過剰のブロマイドを、粗生成物をＥｔＯＡｃ（５×２ｍＬ）およびヘキサン（５×２ｍＬ）で洗浄することにより除去した。ついで、生成物を減圧下で乾燥して、標題化合物（０．００８ｇ、２３．８％）を得た。
【０１６７】
方法Ｂ：２ＣＨ３ＣＮ／３ＣＨＣｌ３（２００ｍＬ）中の１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（３．３０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモエチルフェニルメチルエーテル（２．３１ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を、６０℃で１６時間撹拌した。反応物を室温に冷却し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を固体に加え、混合物を１時間撹拌し、ついで、濾過した。得られた固体をＭｅＯＨ（１２５ｍＬ）中に溶解し、６０℃に加熱した。溶液を熱濾過し、ついで再び室温に冷却した。反応物を、少量のＭｅＯＨ（約２０ｍＬ）となるまで濃縮し、濾過した。ついで、水（７５ｍＬ）を加え、得られた混合物を５５℃で、４０分間撹拌しながら加熱した。室温に冷却した後、固体を濾過し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、４５℃で１６時間減圧オーブンで乾燥させ、標題化合物（２．４７ｇ，４３．３％）を得た。ＥＩ−ＭＳ ｍ／ｚ４２８（Ｍ＋）Ｒｔ（１．９０分）１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５６（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝１．２），７．２８（ｍ，１１Ｈ），５．９５（ｓ，１Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．０），３．４８（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．２），３．３８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．０），２．０１（ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．２）；元素分析（Ｃ２９Ｈ３４ＮＯ２Ｂｒ）Ｃ，Ｈ，Ｎ：計算値，６８．５０，６．７４，２．７５；実測値，６８．２８，６．６８，２．７３
【０１６８】
表１に示す下記実施例を、実施例８４方法Ａに記載した方法に従って調製した。
【表１】
0005398871.tif 000009
【０１６９】
【表２】
0005398871.tif 000010
【０１７０】
【表３】
0005398871.tif 000011
【０１７１】
実施例１１２：１−［２−（１−ベンゾフラン−２−イル）−２−オキソエチル］−４−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンブロマイドの調製．
１−アザビシクロ［２．２．２］オクト−４−イル（ジフェニル）メタノール（０．０２２ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ３（１．８ｍＬ）で希釈し、１−（１−ベンゾフラン−２−イル）−２−ブロモエタノン（０．０２７ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を含有する１ドラムバイアルに直接加えた。ＣＨ３ＣＮ（１．２ｍＬ）を加え、バイアルに撹拌バーとキャップを備えた。反応物を撹拌し、６０℃で２４時間加熱し、ついで、減圧下で濃縮して、白色固体を得た。この残渣をＤＭＳＯ中に溶解し、分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡなし）により精製して、標題化合物（０．０２２ｇ、５７．４％）を得た。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩＲＴ１．９８分、Ｍ＋４５２
【０１７２】
表２に示す下記実施例を、実施例１１２に記載した方法に従って調製した。
【表４】
0005398871.tif 000012
【０１７３】
【表５】
0005398871.tif 000013
【０１７４】
略号
Ａｒ                アルゴン
ＤＣＭ              ジクロロメタン
ＤＭＦ              ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ            ジメチルスルホキシド
ＥＩ／ＥＳＩ        エレクトロスプレーイオン化方
ＨＰＬＣ            高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ                液体クロマトグラフィー
ＬＤＡ              リチウムジイソプロピルアミド
ＭＳ                質量分析
ＮＭＲ              核磁気共鳴
Ｒｔ                保持時間
ｒｔ                室温
ＳＰＥ              固相抽出
ＴＥＡ              トリエチルアミン
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
【０１７５】
生物学的実施例
本発明のＭ３ｍＡＣｈＲにおける化合物の阻害効果は、下記のイン・ビトロおよびイン・ビボ機能アッセイによって決定される。
【０１７６】
カルシウム動員による受容体活性化の阻害の分析
ＣＨＯ細胞に発現されたｍＡＣｈＲｓの刺激を、以前に記載されたように（H. M.Sarau et al, 1999. Mol. Pharmacol. 56, 657-663）、受容体活性化カルシウム動員をモニターすることによって分析した。Ｍ３ｍＡＣｈＲを安定に発現しているＣＨＯ細胞を９６ウェル黒壁／透明底プレート中で培養した。１８〜２４時間後、培地を吸引し、１００μｌの負荷培地（アール塩、０．１％ＲＩＡ−等級ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ  ＭＯ）および４μＭ  Ｆｌｕｏ−３−アセトキシメチルエステル蛍光インジケーター色素（Ｆｌｕｏ−３  ＡＭ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）を含有するＥＭＥＭ）で置換し、３７℃で１時間インキュベートした。次いで、該色素含有培地を吸引し、新しい培地（Ｆｌｕｏ−３  ＡＭを含有しない）で置換し、細胞を３７℃で１０分間インキュベートした。次いで、細胞を３回洗浄し、１００μｌのアッセイバッファー（０．１％ゼラチン（Ｓｉｇｍａ）、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、４．６ｍＭ  ＫＣｌ、１ｍＭ  ＫＨ２ＰＯ４、２５ｍＭ  ＮａＨＣＯ３、１．０ｍＭ  ＣａＣｌ２、１．１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１１ｍＭグルコース、２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４））中、３７℃で１０分間インキュベートした。５０μｌの化合物（該アッセイ中、最終で１ｘ１０−１１−１ｘ１０−５Ｍ）を加え、プレートを３７℃で１０分間インキュベートした。次いで、プレートを、色素負荷された細胞が６ワットアルゴンレーザーからの励起光（４８８ｎｍ）に曝露される蛍光強度プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）中に置いた。０．１％ＢＳＡを含有するバッファー中で調製された５０μｌのアセチルコリン（０．１−１０ｎＭ最終）を５０μｌ／秒の速度で添加することによって、細胞を活性化した。細胞質カルシウム濃度の変化としてモニターされるカルシウム動員は、５６６ｎｍ発光強度の変化として測定された。発光強度の変化は、直接、細胞質カルシウムレベルに関係する１１。全９６ウェル由来の発光した蛍光は、冷却ＣＣＤカメラを用いて同時に測定される。毎秒、データポイントを集める。次いで、ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭソフトウェアを用いて、該データをプロットおよび分析した。
【０１７７】
メタコリン誘導性気管支収縮−抗力および作用持続時間
メタコリンに対する気道応答は、覚醒非拘束ＢａｌｂＣマウス（各群ｎ＝６）において測定した。気圧プレスチモグラフィーを用いて、メタコリンでの気管支攻撃の間に起こる気道抵抗の変化に相関することが示されている（２）。小休止の増加（enhanced pause）（Ｐｅｎｈ）を測定した（測定単位なし）。マウスを５０μｌのビヒクル（１０％ＤＭＳＯ）中における５０μｌの化合物（０．００３−１０μｇ／マウス）の鼻腔内投与によって前処理し、次いで、投与後所定の時間（１５分〜９６時間）、プレスチモグラフィーチャンバー中に置いた。効力の測定に関しては、所定の薬剤に対する投与応答を行い、薬剤投与後１５分で測定した。作用持続時間に関しては、投与後１５分〜９６時間で測定した。
該チャンバー中では一度、該マウスを１０分間平衡化した後、５分間、ベースラインＰｅｎｈ測定を行った。次いで、マウスをメタコリンのエーロゾル（１０ｍｇ／ｍｌ）で２分間攻撃した。Ｐｅｎｈは、メタコリンエーロゾルの始めに開始し、その後５分間続けて、７分間連続的に記録した。各マウスのデータは、ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰＲＩＳＭソフトウェアを用いることによって、分析およびプロットした。この実験により、投与した化合物の効力を測定することができる。
本発明の化合物は、限定するものではないが、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎、喘息、慢性呼吸閉塞、肺線維症、肺気腫およびアレルギー性鼻炎のような気管支障害を含む、種々の兆候を治療するのに有用である。
【０１７８】
ムスカリン性受容体放射性リガンド結合アッセイ
ＳＰＡフォーマットにおける０．５ｎＭ  ［３Ｈ］−Ｎ−メチルスコポラミン（ＮＭＳ）を用いる放射性リガンド結合研究を用いて、ムスカリン性アンタゴニストのＭ１、Ｍ２、Ｍ３、Ｍ４およびＭ５ムスカリン性アセチルコリン受容体に対する結合を評価する。９６ウェルプレート中において、ＳＰＡビーズを受容体含有膜と共に、４℃で３０分間プレインキュベートする。次いで、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳおよび試験化合物を加え、室温で（振盪しながら）２時間インキュベートする。次いで、ビーズをスピンダウンし、シンチレーションカウンターを用いてカウントする。
【０１７９】
単離したモルモット気管における効力および作用持続時間の評価
成体雄性Ｈａｒｔｅｌｙモルモット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，  Ｒａｌｅｉｇｈ，  ＮＣ；  ４００−６００ｇ）から気管を取り出し、修飾したＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液中に置いた。該溶液の組成（ｍＭ）は、ＮａＣｌ  １１３．０、ＫＣｌ  ４．８、ＣａＣｌ２  ２．５、ＫＨ２ＰＯ４  １．２、ＭｇＳＯ４  １．２、ＮａＨＣＯ３  ２５．０およびデキストロース１１．０であり、それを９５％Ｏ２：５％ＣＯ２のガスで満たし、３７℃で維持した。各気管から付着組織を除去し、縦に切開した。綿棒で管腔表面をやさしくこすることによって、上皮を除去した。個々のストリップを、幅が約２軟骨輪になるように切断し、Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液を含有し、Ｇｒａｓｓ  ＦＴ０３Ｃ力−変位変換器に連結された１０−ｍｌウォータージャケット付き器官浴中に絹糸で吊した。Ａｐｐｌｅ  Ｇ４コンピューター上で作動するＭＰ１００ＷＳ／Ａｃｋｎｏｗｌｅｄｇｅデータ獲得システム（ＢＩＯＰＡＣ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｇｏｌｅｔａ，  ＣＡ，www.biopac.com）によって、機械的応答を等尺的に記録した。組織は、長さ−張力評価によって最適であることが決定された１．５ｇの静止張力下で平衡化させ、Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液で１５分毎に１時間洗浄した。平衡化期間後、肺組織を１０μＭカルバコールでプラトーに達するまで収縮させ、それをデータ分析のための基準収縮として用いた。次いで、組織を、ベースラインの状態に達するまで１時間にわたり１５分毎にリンスした。次いで、調製物を少なくとも３０分間放置した後、実験を開始した。
【０１８０】
濃度−応答曲線は、１ｎＭで開始した半対数的増加におけるカルバコールの累積的添加（Van Rossum, 1963, Arch. Int. Pharmacodyn., 143:299）によって得られた。応答がプラトーに達するまで、各濃度で調製物と接触させた後、次のカルバコール濃度を添加した。対の組織をｍＡＣｈＲアンタゴニスト化合物またはビヒクルに３０分間曝露した後、カルバコール累積濃度−応答曲線を作成した。全データは、ｎが異なる動物の数である、平均±標準誤差（ｓ．ｅ．ｍ．）として与えられる。
【０１８１】
表面潅流（作用持続時間）研究のために、組織をＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ溶液で２ｍｌ／分にて、実験期間の間、連続的に表面潅流した。アゴニストおよびアンタゴニストのストック溶液を、表面潅流管系に挿入した２２ゲージ針で注入した（０．０２ｍｌ／分）。Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ  Ｇ４コンピューター（Ａｐｐｌｅ，  Ｃｕｐｅｒｔｉｎｏ，  ＣＡ  www.apple.com）と適合した市販のデータ獲得システム（ＭＰ１００ＷＳ／Ａｃｋｎｏｗｌｅｄｇｅ；  ＢＩＯＰＡＣ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，  Ｇｏｌｅｔａ，  ＣＡ，  www.biopac.com）を用いて、機械的応答を等尺的に記録した。組織を１．５ｇの最適な静止張力下で吊り下げた。６０分の平衡化期間後、実験期間の間、組織をカルバコール（１μＭ）で収縮させた。持続的な収縮に達したら、イソプロテレノール（１０μＭ）を投与して該組織を最大限に弛緩させ、この変化を基準として用いた。イソプロテレノール曝露を停止し、カルバコールにより誘導された緊張を回復させた。ムスカリン性受容体アンタゴニストを１組織につき１濃度にて、阻害の持続的なレベルに達するまで注入した。次いで、化合物を除去し、再び、カルバコールにより誘導された緊張を回復させた。
【０１８２】
下記のパラメーターを各濃度のアンタゴニストについて決定し、ｎ匹の動物について平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．として表した。カルバコールにより誘導された収縮の阻害は、基準応答（イソプロテレノール）に対するパーセントとして表し、この弛緩の２分の１を達成するのに必要な時間を測定した（応答のオンセット）。化合物除去後の緊張回復は、最大緊張回復の２分の１を達成するのに必要な時間として測定された（応答のオフセット）。アンタゴニストの除去後６０および１８０分に、阻害の残存レベルを測定し、イソプロテレノール基準に対するパーセントとして表した。
アンタゴニスト濃度−応答曲線は、アンタゴニスト除去後０、６０および１８０分での最大弛緩データをプロットすることによって得られた。回復（シフトと呼ばれる）は、０分阻害曲線ＩＣ５０と６０分および１８０分にて同様の緊張回復を生じる化合物の濃度の比から算出された。
【０１８３】
応答のオンセットおよびオフセットに関する２分の１時間を、対応する濃度に対してプロットし、データを非線形回帰で適合させた。これらの値をＩＣ５０（阻害濃度−応答曲線から決定した）で当てはめ、Ｏｔ５０（そのＩＣ５０濃度にて、オンセット応答の２分の１に達するのに必要な時間）およびＲｔ５０（そのＩＣ５０濃度にて、回復応答の２分の１に達するのに必要な時間）と称した。
【０１８４】
処方−投与
したがって、本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体（例えば、塩およびエステル）および医薬上許容される担体または賦形剤および所望により、１以上の他の治療成分を含む医薬処方を提供する。
以後、「活性成分」なる語は、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能的な誘導体を意味する。
式（Ｉ）の化合物は、口または鼻を介する吸入によって投与されるであろう。
【０１８５】
吸入による肺への局所送達のための乾燥粉末組成物は、例えば、吸入器または吹き入れ器において使用するための、例えばゼラチン製の、カプセルおよびカートリッジ中、または例えば薄層状アルミニウムホイル製の、ブリスター中において提供されうる。粉末ブレンド処方は、一般に、本発明の化合物および適当な粉末基剤（担体／希釈剤／賦形剤物質）、例えば、単糖類、二糖類または多糖類（例えば、ラクトースまたはデンプン）、有機または無機塩（例えば、塩化カルシウム、リン酸カルシウムまたは塩化ナトリウム）、ポリアルコール（例えば、マンニトール）、またはその混合物の吸入用粉末ミックスを含有し、あるいは該吸入用粉末ミックスを１以上の付加的な材料、例えば、下記に論じるように、処方の化学的および／または物理的安定性または性能を改善するために該ブレンド処方中に含ませる添加剤またはその混合物と共に含有する。ラクトースの使用が好ましい。各カプセルまたはカートリッジは、一般に、２０μｇ〜１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を、所望により別の治療活性成分と共に、含有していればよい。別法では、本発明の化合物は、賦形剤を用いないで提供されてもよく、または例えば共沈もしくはコーティングによって、該化合物、任意の他の治療活性材料および賦形剤を含んでなる粒子に成形してもよい。
【０１８６】
適当には、薬剤ディスペンサーは、リザーバ（reservoir）・ドライパウダー吸入器（ＲＤＰＩ）、マルチドース（multi-dose）・ドライパウダー吸入器（ＭＤＰＩ）および定量吸入器（ＭＤＩ）からなる群から選択されるタイプのものである。
リザーバ・ドライパウダー吸入器（ＲＤＰＩ）によって、複数回分の（計量されていない投与量）の薬剤を乾燥粉末形態で含むのに適当な貯蔵器形態パックを有し、該貯蔵器から送達位置へ薬剤投与量を計量しながら供給するための手段を含む吸入器が意味される。計量手段は、例えば、計量カップまたは穴あきプレートを含んでいてもよく、それは、カップが貯蔵器由来の薬剤で満たされる第１の位置から、計量された薬剤用量が吸入患者に利用可能になる第２の位置へ移動可能である。
【０１８７】
マルチドース・ドライパウダー吸入器（ＭＤＰＩ）によって、乾燥粉末形態で薬剤を投薬するのに適当な吸入器であって、薬剤が、複数回分の所定の投与量（またはその一部）の薬剤を含有する（または運搬する）マルチドース・パック内に含まれる吸入器が意味される。好ましい態様において、担体は、ブリスターパック形態を有するが、また、例えば、カプセルベースのパック形態や、プリンティング、ペインティングおよび真空吸蔵（vacuum occlusion）を包含するいずれかの適当な加工処理によって、その上に薬剤が負荷された担体含むこともできる。
【０１８８】
該処方は、予め計量することができ（例えば、Ｄｉｓｋｕｓ，ＧＢ  ２２４２１３４またはＤｉｓｋｈａｌｅｒ、ＧＢ  ２１７８９６５、２１２９６９１および２１６９２６５参照）、または使用時に計量することができる（例えば、Ｔｕｒｂｕｈａｌｅｒ，ＥＰ６９７１５参照）。単位投与用装置の例は、Ｒｏｔａｈａｌｅｒである（ＧＢ  ２０６４３３６参照）。Ｄｉｓｋｕｓ吸入装置は、複数のコンテナを明確にするように（各コンテナはその中に、好ましくはラクトースと組み合わせた、式（Ｉ）の化合物を含有する吸入可能な処方を有する）、その長さに沿って一定間隔があいた複数の凹部を有するベースシートおよびそれを剥離可能に密閉する蓋シートから形成される細長いストリップを含む。好ましくは、該ストリップは、ロール状に巻かれるように十分に柔軟である。蓋シートおよびベースシートは、好ましくは、互いに閉じられていない先端部分を有し、該先端部分の少なくとも１つは、巻き上げ手段に取り付けられるように構成されている。また、好ましくは、ベースシートと蓋シートとの間の密閉シールは、それらの幅全体にまで及んでいる。蓋シートは、好ましくは、ベースシートから縦方向に、該ベースシートの一方の先端から剥がされる。
【０１８９】
一の態様において、マルチドース・パックは、薬剤を乾燥粉末形態で包み込むための複数のブリスターを含むブリスターパックである。該ブリスターは、典型的には、薬剤放出を容易にするために、規則的に配置される。
一の態様において、マルチドース・ブリスターパックは、一般に、円板形態のブリスターパック上に環状に配置された複数のブリスターを含む。別の態様において、マルチドース・ブリスターパックは、例えば、ストリップまたはテープからなる形態で細長い。
【０１９０】
好ましくは、マルチドース・ブリスターパックは、互いに剥離可能に固定された２つの部材間で定義される。ＵＳ特許第５，８６０，４１９号、第５，８７３，３６０号および第５，５９０，６４５号は、該一般的種類の薬剤パックを記載する。該態様において、装置は、通常、各薬剤投与量を利用するために、部材をばらばらに剥離するための剥離手段を含む開封ステーションと共に提供される。適当には、該装置は、剥離可能な部材が、その長さに沿って一定間隔をおいた複数の薬剤コンテナを明確にする細長いシートである場合の使用に適応し、該装置は、各コンテナを順番に表示させるための表示手段と共に提供される。より好ましくは、該装置は、シートの１つが複数のポケットを有するベースシートであり、他方が蓋シートであり、各ポケットおよび蓋シートの隣接部分がコンテナの各々を明確にしている場合の使用に適応し、該装置は、蓋シートおよびベースシートを開封ステーションでばらばらに引っ張るための駆動手段を含む。
【０１９１】
定量吸入器（ＭＤＩ）によって、エーロゾル形態で薬剤を投薬するのに適当な薬剤ディスペンサーが意味され、ここに、該薬剤は、プロペラントベースのエーロゾル薬剤処方を含有するのに適当なエーロゾルコンテナ中に含まれる。該エーロゾルコンテナは、典型的には、エーロゾル形態の薬剤処方を患者に放出するための計量バルブ、例えば、スライドバルブと共に提供される。該エーロゾルコンテナは、一般に、予め決められた量の薬剤を各作動時にバルブによって送達するように設計され、それは、コンテナを固定したままバルブを押し下げることによって、またはバルブを固定したままコンテナを押し下げることによって開くことができる。
【０１９２】
吸入による肺への局所送達のためのスプレー組成物は、例えば、水性溶液または懸濁液として、または適当な液化プロペラントを用いて加圧したパック、例えば、定量吸入器から送達されるエーロゾルとして処方されてもよい。吸入に適当なエーロゾル組成物は、懸濁液または溶液のいずれかであることができ、一般に、所望により別の治療活性成分と組み合わせた式（Ｉ）の化合物および適当なプロペラント、例えば、フルオロカーボンまたは水素含有クロロフルオロカーボンまたはその混合物、特に、ヒドロフルオロアルカン、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラ−フルオロエタン、特に、１，１，１，２−テトラフルオロエタン、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロ−ｎ−プロパンまたはその混合物を含有する。二酸化炭素または他の適当な気体もまた、プロペラントとして使用してもよい。該エーロゾル組成物は、賦形剤を含有していなくてもよく、または所望により、当該分野でよく知られた付加的な処方賦形剤、例えば、界面活性剤、例えば、オレイン酸またはレシチンおよび共溶媒、例えば、エタノールを含有していてもよい。加圧式処方は、一般に、バルブ（例えば、計量バルブ）で閉められ、マウスピースと共に提供されるアクチュエーター中に取り付けられたキャニスター（例えば、アルミニウム製のキャニスター）中に保持されるであろう。
【０１９３】
吸入による投与のための薬剤は、望ましくは、制御された粒径を有する。肺への局所的送達のための気管支系への吸入に最適な空気力学的粒径は、通常、１−１０μｍ、好ましくは２−５μｍである。肺への全体的送達を達成するための肺胞領域中への吸入に最適な空気力学的粒径は、５−３μｍ、好ましくは１−３μｍである。２０μｍより大きい空気力学的粒径を有する粒子は、一般に、吸入した場合は、大きすぎて末梢気道に到達できない。処方の平均空気力学的粒径は、例えば、カスケードインパクションによって測定されうる。平均幾何学的粒径は、例えば、レーザー回折、光学的手段によって測定されうる。
【０１９４】
所望の粒径を達成するために、製造される活性成分の粒子は、通常の手段によって、例えば、結晶化制御、微粉化またはナノミリングによって、サイズを減少させてもよい。所望のフラクションを空気分級によって分離させてもよい。別法では、所望の大きさの粒子を、例えば、スプレードライし、スプレードライパラメーターを所望の範囲の大きさの粒子を生じるように調節することによって、直接製造してもよい。好ましくは、該粒子は結晶性であるが、所望により、非晶質材料を使用してもよい。ラクトースなどの賦形剤を使用する場合、一般に、賦形剤の粒径は、本発明の吸入される薬剤よりもはるかに大きいであろう。そのような「粗大な（coarse）」担体は、呼吸に適さない。賦形剤がラクトースである場合、典型的には、それは、８５％以下のラクトース粒子がＭＭＤ６０−９０μｍを有し、１５％以上がＭＭＤ１５μｍ未満を有する粉砕されたラクトースとして存在するであろう。担体のほかに、乾燥粉末ブレンド中の添加材料は、呼吸に適していてもよく（すなわち、空気力学的に１０ミクロン未満）、または呼吸に適さなくてもよい（すなわち、空気力学的に１０ミクロンより大きい）。
【０１９５】
使用されうる適当な添加材料は、アミノ酸、例えば、ロイシン；水溶性または水不溶性の天然または合成界面活性剤、例えば、レシチン（例えば、大豆レシチン）および固体状脂肪酸（例えば、ラウリン酸、パルミチン酸およびステアリン酸）およびその誘導体（例えば、塩およびエステル）；ホスファチジルコリン；糖エステルを包含する。添加材料は、また、着色料、味マスキング剤（例えば、サッカリン）、帯電防止剤、滑沢剤（例えば、公開されたＰＣＴ特許出願第ＷＯ８７／９０５２１３号を参照のこと。その教示は、出典明示により本明細書の一部とされる）、化学的安定化剤、バッファー、保存料、吸収促進剤および当業者に既知の他の材料を包含しうる。
【０１９６】
また、徐放性コーティング材料（例えば、ステアリン酸またはポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリ乳酸）を活性材料または粒子を含有する活性材料上に使用してもよい（例えば、特許第ＵＳ３，６３４，５８２号、第ＧＢ１，２３０，０８７号、第ＧＢ１，３８１，８７２号を参照のこと。その教示は、出典明示により本明細書の一部とされる）。
【０１９７】
鼻腔内スプレーは、水性または非水性ビヒクルと共に、増粘剤、バッファー塩あるいはｐＨを調整するための酸またアルカリ、等張性調整剤または抗酸化剤などの薬剤を添加して処方されうる。
噴霧による吸入のための溶液は、水性ビヒクルと共に、酸またはアルカリ、バッファー塩、等張性調整剤または抗菌剤などの薬剤を添加して処方されうる。それらは、ろ過またはオートクレーブ中での加熱によって滅菌されてもよく、あるいは非滅菌製品として提供されてもよい。
好ましい単位投与量処方は、本明細書中に上記したような活性成分の有効投与量、またはその適当なフラクションを含有するものである。
【０１９８】
本明細書および添付の特許請求の範囲を通し、文脈上他の意味に解すべき場合をのぞき、「含む」なる語および「含まれた」「含んでいる」などのそのバリエーションは、示された整数または工程あるいは整数の群を含むものと理解されるべきであるが、いずれの他の整数または工程あるいは整数または工程の群を排除するものではない。
特許および特許出願を含め、本明細書中で引用された全ての出版物は、あたかも個々の出版物が詳細かつ個々に、出典明示により全体が示されるかの如く本明細書の一部とされることが示されているかの如く、出典明示により本明細書の一部とされる。
上記の記載は、その好ましい具体例を包含する本発明を十分に開示するものである。本明細書中に特に開示される具体例の修飾および改良は、添付の特許請求の範囲の範囲内にある。さらに工夫することなく、当業者は、上記の記載を用いて、本発明をその完全な範囲まで利用することができると確信する。したがって、本明細書中の実施例は、単なる例示として解釈されるべきであり、何ら本発明の範囲を制限するものではない。排他的財産または特典が請求される本発明の具体例は、特許請求の範囲のとおり定義される。