(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の尿産生を調節するためのデバイスであって、該デバイスは、
ａ）薬学的に許容され得る担体中にデスモプレシンの溶液を含むデポー、
ｂ）患者の皮膚に適用するための、前記デポーと流体的に連通する接触部材、並びに
ｃ）前記デスモプレシン溶液を、前記デポーから前記接触部材に、そして皮内的若しくは経皮的に患者の血液に以下の流動速度で送達するための手段：
第１の上昇する流動速度、ここで該第１の流動速度は、
ｉ）約０．２〜５ｐｇ／ｍｌの範囲内に前記患者の血液中のデスモプレシン濃度を確立するのに十分であり、かつ
ｉｉ）前記患者の血液中のデスモプレシン濃度を約５ｐｇ／ｍｌ超に誘導するのには不十分である、および
第２の経時的に低下する流動速度、ここで、該第２の流動速度は、前記患者の血液中のデスモプレシン濃度を維持するためのものである、
を含む、デバイス。
【請求項２】
前記第１または第２の流動速度は、約５〜３５ｎｇ／時（５０００〜３５，０００ｐｇ／時）である、請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
前記第１または第２の流動速度は、約１０〜２０ｎｇ／時である、請求項１に記載のデバイス。
【請求項４】
前記第１または第２の流動速度は、約５〜１５ｎｇ／時である、請求項１に記載のデバイス。
【請求項５】
前記第１または第２の流動速度は、約１０ｎｇ／時である、請求項１に記載のデバイス。
【請求項６】
流動速度の変化を引き起こすためのタイマーをさらに含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項７】
前記デスモプレシン溶液は、経皮的送達用に製剤化され、前記接触部材は、前記患者の皮膚との接触のためのデスモプレシン溶液透過性膜を含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項８】
送達するための手段は、前記溶液を所定の速度で前記デポーから前記接触部材に推進するための圧力印加手段を含む、請求項７に記載のデバイス。
【請求項９】
送達するための手段は、前記溶液を所定の速度で前記接触部材から前記患者の皮膚を通って推進するための電気泳動手段を含む、請求項７に記載のデバイス。
【請求項１０】
送達するための手段は、前記溶液を所定の速度で前記接触部材から前記患者の皮膚を通って推進するための音波泳動（超音波）手段を含む、請求項７に記載のデバイス。
【請求項１１】
送達するための手段は、前記患者の皮膚との接触のための表面から遠位にある前記接触部材の表面と接触するある体積の前記溶液を含み、デスモプレシン流動は、前記接触部材内への前記溶液の吸収性の流れと、前記接触部材から前記患者の皮膚を通る拡散とによって確立される、請求項７に記載のデバイス。
【請求項１２】
前記デスモプレシン溶液は、皮内的送達用に製剤化され、前記接触部材は、前記患者の角質層を貫通する極微針を含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１３】
複数の前記極微針を含む、請求項１２に記載のデバイス。
【請求項１４】
送達するための手段は、前記溶液を所定の速度又は速度プロファイルで前記デポーから前記極微針を通って推進するための圧力印加手段を含む、請求項１２に記載のデバイス。
【請求項１５】
圧力印加手段として、前記患者の血液へのデスモプレシンの流動速度を調節するためのデスモプレシン溶液流量コントローラをさらに含む、請求項１２に記載のデバイス。
【請求項１６】
前記患者の血液へのデスモプレシンの流れを開始又は終了させるためのデスモプレシン溶液流量スイッチをさらに含む、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１７】
前記溶液は、接触部材のところで約５．０μｇ／ｍＬ未満の濃度を有する、請求項１に記載のデバイス。
【請求項１８】
患者の尿産生を調節するためのデバイスであって、該デバイスは、患者の皮膚に適用するための接触部材を含み、該接触部材は、放出可能なデスモプレシンを含むか、又は放出可能なデスモプレシンでコーティングされた微細構造を含み、該微細構造は、前記デバイスが前記患者の皮膚に適用されたときに前記患者の皮内区画に入るように構成されており、それによって、前記患者の循環系内にデスモプレシンを以下の流動速度で放出する、
第１の上昇する流動速度、ここで、前記第１の流動速度は、
ｉ）約０．２〜５ｐｇ／ｍｌの範囲内に前記患者の血液中のデスモプレシン濃度を確立するのに十分であり、かつ
ｉｉ）前記患者の血液中のデスモプレシン濃度を約５ｐｇ／ｍｌ超に誘導するのには不十分である、および
第２の経時的に低下する流動速度、ここで、前記第２の流動速度は、前記患者の血液中のデスモプレシン濃度を維持するためのものである、
デバイス。
【請求項１９】
前記微細構造は、極微針である、請求項１８に記載のデバイス。
【請求項２０】
放出可能なデスモプレシンを含むか、又は放出可能なデスモプレシンでコーティングされた先端を有する複数の極微針を含む、請求項１９に記載のデバイス。
【請求項２１】
前記微細構造は、マイクロペレットである、請求項１８に記載のデバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その開示がすべての目的のために参照により本明細書に組み込まれている、２００７年８月６日に出願された米国出願第６０／９５４，１５９号の優先権及び利益を主張するものである。
【０００２】
本発明は、排尿遅延のための医療デバイス、及び尿の過剰生産によって特徴付けられる病状、例えば、尿崩症、遺尿症、夜間頻尿、失禁、頻尿、又は尿意切迫を治療するための方法に関するものである。
【背景技術】
【０００３】
デスモプレシン（１−デスアミノ−８−Ｄ−アルギニンバソプレシン、ｄＤＡＶＰ（登録商標））は、バソプレシン類似体である。デスモプレシンは、バソプレシンに比べて低い昇圧作用及び高い抗利尿作用を有する。この薬理学的特性により、デスモプレシンは、血圧の著しい上昇をもたらすことなく臨床的に抗利尿に使用できる。デスモプレシンは、酢酸塩の錠剤とスプレー式点鼻薬の両方の形態のものが市販されており、通常、原発性夜尿症（ＰＮＥ）及び中枢性尿崩症に対して処方される。市販の投薬形態は、夜間頻尿、排尿遅延、又は失禁の治療に使用することについては認可されていない。
【０００４】
デスモプレシンは、静脈内投与、皮下投与、経鼻投与、及び経口投与で投与されている。静脈内投与ルートは、ほとんどもっぱら軽度の血友病又はフォン・ヴィレブランド病の患者を治療する際に外科手術前に因子ＶＩＩＩの血中濃度を高めるために臨床的に使用される。皮下注射は、あまり頻繁には使用されず、主に中枢性尿崩症の患者に使用されるが、この中枢性尿崩症は内因性バソプレシンの欠乏であり、発症すると大量の極端な希釈尿が腎臓で産生され重大な脱水を引き起こす可能性がある。スプレー式点鼻薬によるデスモプレシンの経鼻投与は、中枢性尿崩症の患者及び原発性夜尿症を患っている子供（６歳から１６歳まで）の維持療法について認可されている。デスモプレシンの経口錠剤投薬形態は、中枢性尿崩症及び原発性夜尿症の治療についても認可されている。
【０００５】
皮下注射の大きな欠点は、取り扱いが難しく、不快であるため、特に子供の患者コンプライアンスが不十分になることである。経口又は経鼻投与ルートは利用しやすいが、経口投与について０．１％、経鼻投与について３．４％の低く変動しやすいバイオアベイラビリティを生じ、ピーク血中濃度に対して１０から２０倍の範囲がある。デスモプレシン、１１８３Ｄａ分子は、通常、経鼻投与については１０から２０マイクログラム（μｇ）、経口投与については１００から４００μｇで投薬される。
【０００６】
現在、デスモプレシンに認可されているラベリングでは、臨床的適応及び投与ルートに応じて以下の範囲での投薬を推奨している。
【表１】
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【０００７】
中枢性尿崩症（ＣＤＩ）又はＰＮＥに対するデスモプレシンの典型的な経鼻投薬（２０μｇ、各鼻腔に１０μｇ）で得られる平均最大血漿／血清濃度（Ｃｍａｘ）は、３〜５％のバイオアベイラビリティに基づき、約２０〜３０ｐｇ／ｍｌである。わずか０．１〜０．１５％のバイオアベイラビリティであるデスモプレシン経口錠剤の場合、２００〜４００μｇの標準用量でも、２０〜３０ｐｇ／ｍｌのピーク血漿／血漿／血清中濃度が得られる。（バイオアベイラビリティは、人によってかなりのバラツキがある。）
【０００８】
デスモプレシンの既存の製剤は、これらの臨床的適応に使用された場合に多くの患者に適していることが証明されているが、バラツキのある有効性及び偶発的な低ナトリウム血症はいぜんとして、上述の変動性に関係する問題である。錠剤は、使いやすく、自由がきき、また正しい投与量かどうかの不安がないという点で、患者に好まれることが多い。しかし、錠剤は、一般に、コップ一杯の水又は他の飲み物とともに飲む必要があるが、これは、デスモプレシン治療に関しては水分摂取量が制限される必要があるため問題となり、また患者へのメッセージは、水分摂取が全くないときはるかに明らかである。それに加えて、上記の用量及び血漿／血清濃度は、ＣＤＩ及びＰＮＥの治療に有効であるが、デスモプレシンの標準用量は、低ナトリウム血症の高率の発生を含む望ましくない副作用を引き起こすことが示されている。
【０００９】
実際、米国食品医薬品局は、「原発性夜尿症（ＰＮＥ）向けの［デスモプレシン酢酸塩］の経鼻製剤により治療されている子供を含む特定の患者は、発作又は死亡を引き起こす可能性のある重大な低ナトリウム血症を発症する危険性がある」と医師と一般大衆に近年警告を発した。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は、デスモプレシンを投与して所定の短期間の間に尿産生を低下させ、その後、通常の尿産生に戻すための方法及びデバイスに関する。したがって、これらの方法及びデバイスは、中枢性尿崩症、夜尿症、夜間頻尿、頻尿、及び尿失禁などの病気の治療に有用である。デスモプレシンは、選択された、制御可能な、及び一貫した時間にわたって、低ナトリウム血症を含む望ましくない副作用を回避する抗利尿効果をもたらし、維持するのに十分なレベルで患者の皮膚に、又は皮膚を渡って投与される。本質的に、これらの方法及びデバイスは、人工臓器として働き、下垂体バソプレシン分泌作用を補うか、又は置き換えるが、患者及びその医師によって制御される。
【００１１】
抗利尿効果の持続時間が知られているため、又は別の言い方をすると、通常の利尿が患者の血流中への薬物の流入が終了した後約３０分から２時間以内に戻り、そのような終了の時刻が知られているため、患者が、抗利尿の時間間隔において水性の液体を誤って摂取し、低ナトリウム血症を発症する危険性は、本質的に排除される。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本明細書で説明されている方法及びデバイスは、抗利尿効果の閾値より少し高い血漿／血清デスモプレシン濃度を維持するためにデスモプレシンの投与速度を制御する。バイオアベイラビリティが低いだけでなく、バイオアベイラビリティがばらつく（患者間で、また患者体内で）ことを特徴とする従来技術の非経口投与形態でない形態とは対照的に、本発明のデバイスは、一般的に高い（例えば、７０％を超える）バイオアベイラビリティを有し、より重要なことには、バイオアベイラビリティのバラツキが低い。デスモプレシンの定常的な、及び制御された低投与計画で投与することは、有効性のバラツキ、水中毒（低ナトリウム血症）、睡眠障害、及び処置の際の不快感を含む、望ましくない副作用を回避することを意図している。本発明によれば、流入を制御して血液中のデスモプレシンの一貫したわずかに高い閾上濃度を維持することにより、デスモプレシン流動の中断の後に抗利尿効果を速やかに終了させ、通常の尿産生を復元することができる。したがって、患者の腎臓の水チャネルを望み通りに活性化又は不活性化することができ、わずかの労力で、高い精度により、比較的短い応答時間内に尿産生を開始するか、又は抑制することができる。本発明によるデスモプレシン治療の精度及び質は、経口、経鼻、又は口腔ルートと比較して、皮膚内に、又は皮膚を通して投与することによる薬物の高いより一貫したバイオアベイラビリティによってさらに高められる。
【００１３】
一態様では、本発明は、尿崩症、遺尿、夜間頻尿、失禁、又は原発性夜尿症（ＰＮＥ）を患っている患者など、尿産生の調整を必要とする患者において尿産生を調整する方法を提供する。これらの方法は、患者の皮膚に、又は皮膚を渡ってデスモプレシンを投与することを含み、さまざまな経皮投与法又は皮膚内投与法のどれかを組み込むことができる。デスモプレシンは、デスモプレシンの血中濃度を約０．２から５ｐｇ／ｍｌまでの範囲内（又はいくつかの実施形態では、０．５から２．５ｐｇ／ｍｌまでの範囲内）に確立するのに十分だが、それ以上に高い血中濃度を確立するのには不十分な速度又は量で投与される。投与されたデスモプレシンは、患者体内の尿産生を減少させる。この方法は、デスモプレシンの血中濃度を一定期間においてその範囲内に維持することを含み、この一定期間は、少なくとも約２時間（例えば、２から８時間、４から７時間、少なくとも３時間、又は約３、４、５、６、７、８、９、１０、若しくは１２時間）とすることができる。デスモプレシンの濃度は、有効性閾値より少し高めに維持されるので、投与を終了すると、尿産生の再確立を終了から約２時間以内に行うことができる（例えば、約１時間、約１時間半、又は約２時間）。投与は、例えば、デスモプレシン送達デバイスを取り外すか、又は作動停止することによって、或いは送達デバイス内の薬物を出し尽くすことによって終了することができる。終了時には、送達を、完全に停止しても、血液中のデスモプレシンの閾上濃度を維持するには不十分なレベルで継続してもよい。
【００１４】
デスモプレシンは、血中濃度を確立し、所望の範囲内に維持するのに十分な比較的一定した流動速度で投与することができる。代替として、投与速度は、投与過程において著しく変化することができる。例えば、最初にわずかに高い血中内の閾上濃度を確立するのに十分な量だけデスモプレシンのボーラス投与を行うか、又は所望の濃度を速やかに確立する流動速度でデスモプレシンの投与を行うことによって所望の濃度を達成することができる。次いで、デスモプレシンを一定期間有効な濃度を維持する低い流動速度で投与する、すなわち、濃度を概ね一定に保つように身体によるクリアランス率のバランスをとることによって所望の濃度を維持できる。目的は、患者の有効血中濃度を確立し、水チャネルを活性化する閾値濃度より少し高い値に維持することであるので、投与の用量及び投与速度は、例えば、患者のサイズ及び／又は代謝速度に基づいて調節できる。いくつかの実施形態では、デスモプレシンは、約５から３５ｎｇ／時まで（例えば、約１０から２０ｎｇ／時まで、約２０から３５ｎｇ／時まで、又は約５から１５ｎｇ／時まで）の範囲の流動速度で投与される。患者の体が大きければ大きいほど、デスモプレシンが分配される細胞外液量が多く、したがって、血中濃度を閾値レベルよりも少し高くするのに流動速度を上げる（例えば、約３０から３５ｎｇ／時まで）必要がある場合がある。
【００１５】
いくつかの実施形態では、この方法は、送達デバイス（例えば、「パッチ」）を患者の皮膚に貼り付けてデスモプレシンを投与することを含む。これらの実施形態では、投与は、例えば、送達デバイスを取り外すか、作動を停止させるか、又は例えば、所定の時間の経過後に薬物送達を自動的に停止させることによって終了させることができる。いくつかの実施形態では、送達デバイスは、患者へのデスモプレシンの流れを開始又は終了するためのデスモプレシン流量スイッチを備える。特定の実施形態では、送達デバイスは、溶液流量制御手段を備え、この方法は、制御手段を作動させ、第１のより高い流動速度を開始してデスモプレシンの血中濃度を確立し、第２のより低い流動速度を開始して濃度を維持し、それにより、患者のデスモプレシンの血中濃度を実質的に一定の所定の値に維持することを含む。
【００１６】
したがって、尿産生を調整する方法を提供することに加えて、本発明は、所望のデスモプレシンの血中濃度を確立して維持するために使用されるデバイスも実現する。一実施形態では、これらのデバイスは、医薬品として許容される担体中にデスモプレシン溶液を含むデポー、患者の皮膚に貼り付けるためデポーと流体的に連通する皮膚接触部材、及びデポーからデスモプレシン溶液を接触部材に送達し、内皮的又は経皮的に患者の血液に送達するための手段を備える。
【００１７】
薬物送達は、患者のデスモプレシンの血中濃度を少なくとも約０．２ｐｇ／ｍｌから最大約５ｐｇ／ｍｌの高さまでの範囲内、有利には２ｐｇ／ｍｌ以下に確立するのに十分な流動速度で制御される。流動速度は、約５、１０、１５ｎｇ／時、２０ｎｇ／時、２５ｎｇ／時、又は３０から３５ｎｇ／時まで（すなわち、５０００、１０，０００、１５，０００、２０，０００、２５，０００、又は３０，０００から３５，０００ｐｇ／時）、有利には約１０〜２０ｎｇ／時、より有利には約５〜１５ｎｇ／時とすることができ、また本明細書で開示されているように変わってもよい。約１０ｎｇ／時の流動速度は、体重７０ｋｇの成人において約１．３ｐｇ／ｍｌの定常血中濃度を維持することができ、これは、水チャネルを活性化するのに十分な閾値デスモプレシン濃度であるか、又はほぼそれくらいの（すなわち、少し高めの）濃度であることに留意されたい。デスモプレシンが溶液になっているデバイスの実施形態では、デポー内に配置されたデスモプレシン溶液は、５．０μｇ／ｍｌ未満の濃度を有し、好ましくは０．２５から２．０μｇ／ｍｌまでの範囲の濃度を持つことができる。
【００１８】
デスモプレシン濃度が閾値より少し高いくらいになるようにデスモプレシン流動を維持することは、水チャネルを活性化し、通常の尿産生を減らすか、又は終了する働きをする。デスモプレシン流動を、例えば、デバイスを皮膚との接触から外すことによって停止すると、薬物濃度は水チャネルが活性化される閾値以下に急速に低下し、通常の尿産生が再確立される。本明細書で説明されているデバイスは、患者の腎臓内の水チャネルの活性化及び非活性化を行うことができ、これにより、比較的短い応答時間内で、尿産生の抑制又は再開を行うことができる。したがって、一実施形態では、デバイスは、最初に比較的高い流動を送って、所望の抗利尿範囲内で血清デスモプレシン濃度を急速に達成し、次いで、低い流動を送って所望の低用量デスモプレシン濃度を維持することができる。デバイスを皮膚から取り外すか、又は本明細書で開示されているようなデバイス中に組み込まれているメカニズムを利用することによって流動を終了すると、通常のクリアランスメカニズムがデスモプレシン血中濃度を急速に低下させることができる。濃度は、まず最初に、活性化閾値より少し高いだけなので、尿産生が短時間のうちに、例えば、初期デスモプレシン濃度及び患者の生理的状態に応じて、０．５時間、１．０時間、又はたぶん２．０時間のうちに復元される。
【００１９】
経皮的送達を使用する実施形態では、ペプチドの投与に関して当技術分野で知られている技術を使用して経皮的送達用にデスモプレシン溶液が調製され、接触部材は、患者の皮膚（表皮）の外側と接触するようにデスモプレシン溶液透過性表面を含む。内皮的送達を使用する実施形態では、接触部材は、１つ又は複数の微細構造を備えることができる。極微針、穿頭器、及びマイクロペレットなどの皮膚挿入に適した他の小さな形態のものを含みうる、微細構造を単独で、又は組み合わせて、例えば、アレイ状に並べて使用して、患者の角質層又は表皮に貫通させることができる。デスモプレシンは、微細構造を通して、又は微細構造から真皮に送達され、そこから血液及びリンパ液に到達する。乾燥させた、又は凍結乾燥させたデスモプレシンを、極微針などの微細構造内に埋め込むように施すことも企図されている。デバイスを適用すると極微針が内皮的区画内の患者の血液供給部分と接触し、調製されたデスモプレシンが溶解されるか、又は溶液中にあれば、遊離され、所望の流動速度で血流中に吸収され、これはデスモプレシンデポーが空になると終了する。このようなデバイスの設計は、オペラビリティに必要なデスモプレシン流動速度と血中濃度が非常に低いことで著しく容易になる。デスモプレシンは、薬物の急速な放出又は徐放を行える適切な注射器型のデバイスによってマイクロペレットの形態で内皮的又は皮下区画内に射出できる押し出し成形可能固体製剤形態に組み込むことができることもさらに企図されている。
【００２０】
したがって、本発明の送達デバイスの多くの具体的実施形態が、特許文献で開示され、また市販されている、知られている内皮的及び経皮的薬物送達技術及び工学原理を適合させることによって構成されることは明らかであろう。この適合は、デスモプレシン薬物濃度の制御、溶液粘度及び他の流体特性の制御、経皮的流動の増強／阻害を行う添加剤を含むデスモプレシンの調製、メンブレンを通過する透過速度の制御（メンブレン材料、細孔構造、又はこれら両方の何らかの組合せの選択による）、適切な数及び内径の極微針の使用、薬物コーティング又はマトリクス埋め込み微細構造の使用、流量制御のメカニズムの使用などのうちの１つ又は組合せを伴い、これにより、流動速度を、したがって、本明細書で開示されている血中濃度及びバイオアベイラビリティの特性を得ることができる。さらに、この知られている技術は、異なる患者群に対する特定のデバイスの設計にも使用されうる。したがって、流動速度及び特性は、異なる血液容量及び／又は異なる代謝速度を有する患者群を対象とするデバイスについては異なることがある。例えば、高齢者患者に対する最適な流動速度特性は中年成人と異なり、男性は女性と異なり、子供は成人と異なり、といったことが言える。体重が例えば１５から３５ｋｇである子供に適合されたデバイスであれば、患者が低ナトリウム血症を発症する最小リスクを回避しつつ、ＰＮＥの治療には理想的であると思われる。
【００２１】
調製されたデスモプレシン溶液は、例えば、単純な受動的吸収又は吸着、バネなど油圧を加える手段、電気泳動駆動装置、或いは所定の速度でデバイスから溶液を推進させるための音波泳動（超音波）装置を使って、デバイス内のデスモプレシン溶液のデポーから皮膚接触部材に送達することができる。その単純さに関して好ましい一実施形態では、送達手段は、皮膚接触部材の後面と接触するある体積の溶液を含み（皮膚と接触する表面から遠位にある）、デスモプレシン流動は、接触部材から患者の皮膚を通る拡散とともに接触部材内への溶液の吸収流によって確立されうる。他の形態では、溶液は、接触部材から患者の皮膚の真皮下区画に達する１つ又は複数の極微針を通じて毛管現象又は推進流によって輸送される。
【００２２】
デバイスは、患者の血液中に送り込まれるデスモプレシンの流動速度を調節するためのデスモプレシン溶液流量コントローラを備えることもできる。これは、デバイスの固有の特性、例えば、最初に血液に曝される乾燥デスモプレシンの量が多く、したがって流入速度が大きい特性の形態をとりうる。乾燥した薬物が溶解し、適用部位から離れる方向に輸送されると、乾燥の低い薬物が吸収に利用可能になり、送達される薬物が無視できるくらい少なくなるまで流動が低下し、抗利尿効果は停止する。他の実施形態では、能動的溶液流量コントローラは、患者の血液中の事前選択されたデスモプレシン濃度を確立する第１のより高い流動速度及びその濃度を維持するための第２のより低い流動速度を確立する。このような能動的デバイスは、流動速度の変化を引き起こすためのタイマ、及び／又は患者の血液中に送り込まれるデスモプレシンの流れを開始又は終了させるためのデスモプレシン溶液流量スイッチを備えることもできる。
【００２３】
他の実施形態では、デバイスの接触部材は、微細構造（例えば、極微針又はマイクロペレット）、又は微細構造のアレイを備え、これが患者の角質層を貫通する。微細構造（単数又は複数）は、皮膚と係合した後、第１のより高い流動速度を確立して患者の血液中の事前に選択された低いデスモプレシン濃度を確立するのに十分な量のデスモプレシンでコーティングされうる。場合によって、微細構造（単数又は複数）は、デポーからの一定の濃度の溶液によって、デスモプレシン濃度を確立して所望の低用量範囲内に維持するのに適した流量で供給される。代替として、第２のより低い流動速度を所定の時間に確立して濃度を維持しそれにより患者の血液中の実質的に一定の所定のデスモプレシン濃度の所定の間隔をもたらす溶液流量コントローラが形成される。
【００２４】
本発明の他の実施形態及び詳細について以下で説明する。
【００２５】
本発明は、付属の図面を参照しつつ、例としてのみ説明される。図面では、寸法は原寸でなく、むしろ、説明されているさまざまなデバイスの構造及び動作を説明する一手段として選択される。
【図面の簡単な説明】
【００２６】
【図１】デスモプレシン血中濃度及び可変流動速度と時間とのグラフであり、本発明を具現化するデバイス及び方法の７時間の動作を例示している図である。
【図２】デスモプレシン血中濃度及び一定流動速度と時間とのグラフであり、本発明を具現化するデバイス及び方法の７時間の動作を例示している図である。
【図３】経皮的送達を利用する第１の形態のデスモプレシン送達デバイスの概略断面図である。
【図４】内皮的送達を利用する第２の形態のデスモプレシン送達デバイスの概略断面図である。
【図５】油圧を使用して制御された低用量のデスモプレシンを皮膚経由で患者体内に送達する本発明のデバイスを示す概略断面図である。
【図６】本発明を具現化することによる電池式能動的デバイスの外側の概略斜視図である。
【図７】本発明を具現化することによる電池式デバイスの概略断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
さまざまな図面の類似の参照文字は、対応する部分を指し示す。
【００２８】
便宜上、本明細書及び実施例において使用されるいくつかの用語を以下に記載する。
【００２９】
「治療（する）」は、病気、疾病、疾患などの改善又は調整を結果としてもたらす任意の効果、例えば、軽減、低下、調整、又は排除を含む。
【００３０】
「医薬的に又は薬理学的に許容される」は、適宜動物、若しくはヒトに投与したときに不利な、アレルギー性の、又は有害な反応を引き起こさない分子的実体及び組成物を含む。「医薬品的に許容される担体」は、あらゆる生理学的に許容される溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤、抗真菌薬、等張剤、吸収遅延剤、及び同様の薬剤を含む。
【００３１】
本発明は、尿過剰産生、不適切な尿中濃度、低尿浸透圧、又は過剰な排尿回数によって特徴付けられる病気、例えば、中枢性尿崩症、原発性夜尿症、夜間頻尿、起きている時間帯での尿意逼迫及び頻発、失禁、又は安静時の尿漏出を引き起こす、又は激しい運動若しくはストレスによる、望ましくない尿産生に対し患者を治療する問題の新しい解決策を提供するものである。
【００３２】
デスモプレシンは、濃縮された尿の少量産生をもたらす知られている抗利尿薬理学的効果を有する。中枢性尿崩症の患者の場合、脳下垂体は、天然の抗利尿ホルモンであるバゾプレシンをほとんど、又は全く産生しない。このような欠乏の結果、大量の非常に薄い希釈尿が産生され、そのため、患者が非常に大量の水を摂取しない限り脱水及び重大な代謝系の異常が発生しうる。デスモプレシンを日に何回も投与すると、不足しているバソプレシンの代わりとなり、これらの患者の尿の濃度及び量が正常レベル近くまで回復する。糖尿病の患者にインスリンを投与するのと同様に、デスモプレシンは、水分摂取量と尿排出量の均衡を求める患者によって滴定される。
【００３３】
原発性夜尿症（おねしょ）の患者では、デスモプレシンの抗利尿効果は、夜間の尿量を減少させ、膀胱が保持しなければならない尿の量を下げ、それにより、夜尿の発生を減らすか、又は排除する。
【００３４】
成人夜間頻尿の患者では、夜間多尿症（大量の尿を産生する）、低膀胱容量、不完全な膀胱排出、又は尿量に対する膀胱感度の増大がある。これらの状況の下では、夜間に尿貯留に対する膀胱の閾値を超え、その結果、排尿に対する神経シグナルが発生する。この結果、患者は排尿のため目覚め、睡眠が中断される。デスモプレシンの知られている抗利尿効果は、夜間尿産生を減らし、排尿閾値を超える時間を遅延させ、その結果排尿までの睡眠期間を長くし、夜間排尿の回数を少なくする。
【００３５】
多くの場合過活動膀胱（ＯＡＢ）に関係している起きている時間帯での尿意逼迫及び頻発を抱える患者では、膀胱は、比較的少量の尿に対しても過剰に敏感であり、その結果、少量の尿を頻繁に排尿する必要が生じる。デスモプレシンの知られている抗利尿効果は、尿産生を減少させて、その結果、患者が排尿するのには不都合な期間に数時間にわたって排尿遅延をもたらすことができる。
【００３６】
外科手術、分娩、又は老化からの膀胱異常に関係するさまざまな種類の失禁（ストレス、切迫性など）の患者では、膀胱が、正常な量の尿であっても保持できない。排尿に対する閾値量は低く、不随排尿（失禁）のリスクが高い。これは、肉体的活動又はストレスによって引き起こされる可能性がある。多くの患者、特に女性は、望ましくない尿漏れに当惑したり、不都合を感じたりするのを避けるために尿吸収パッドを着用する。デスモプレシンの知られている抗利尿効果は、尿産生を減少させ、これらの患者の排尿に対する異常に低い尿量閾値を越えるのに遅延があるため排尿遅延が可能になる。
【００３７】
排尿を遅らせ、尿産生を一時的に抑制するために成人（又は成人が監督している状況では子供）が日常的に、また比較的気軽にデスモプレシンを使用することには２つの問題が立ちはだかる。第１の問題は、経口投与又は経鼻投与の際にデスモプレシンが甚だしく低く、バイオアベイラビリティがばらつくことである。これは、例えば排尿後しかしテニスをする前、又は夜間頻尿若しくは夜尿を防ぐために就寝前慢性的に、例えば薬物の低いが有効な用量を自己投与することを妨げる。これまで、これに対する「解決策」は、バイオアベイラビリティが低い、しかし抗利尿効果を達成するために必要とされるよりはるかに活性の強い、投薬形態を提供することであった。
【００３８】
しかし、この解決策は、体内に水分を貯留しすぎて血液浸透圧を下げてしまうという第２の問題があるため、満足のゆくものではない。デスモプレシンのこのような高い用量は、抗利尿閾値をはるかに超えて血中濃度を変動させ、その結果、典型的には持続時間及び水分貯留が未知の長時間にわたる抗利尿効果が生じる。患者が飲み物を飲んだ場合、患者は、自分の水チャネルが活性化され、血液容量が高いままであるため、塩収支を許容可能な範囲内に維持することができない場合がある。この状態は、「水中毒」と呼ばれる状態であり、デスモプレシンの危険な副作用である低ナトリウム血症を発症し、血清ナトリウムが異常に低いレベルにまで下がる。低ナトリウム血症は、発作、心臓不整脈、脳浮腫、及び死亡をもたらしうる。デスモプレシンが非侵襲的に、例えば、経口若しくは経粘膜的に投与される場合、患者毎に、また用量毎に低く変動するバイオアベイラビリティにより、制御するのがかなり難しく、低ナトリウム血症が発症する可能性を高める広い予測不可能な範囲の血中濃度が生じる。
【００３９】
本明細書で開示されているデバイスのファミリは、正確には、デスモプレシン流動を患者の皮膚に通し−好ましくは急速に−所望の抗利尿薬効果を達成するのに必要なちょうどのレベルで比較的狭く、低い範囲内で血中濃度を誘発し、これにより、通常の薬物クリアランスメカニズムが血中濃度を素早く抗利尿閾値より下げ、低ナトリウム血症などの望ましくない副作用を最小限度に抑えることができる。低用量持続送達デバイスでは、したがって、デスモプレシン流動を遮断して、デスモプレシンの血中濃度を比較的素早く水チャネル活性化閾値以下に下げ、通常の尿産生状態に戻すようにできる。
【００４０】
本明細書で開示されているデバイス及び方法は、明確に区別できる、重要な健康及び社会的便益を患者及びその介護人にもたらす。現在まで、中枢性尿崩症、夜尿、夜間頻尿、頻尿、日中排尿遅延、又は失禁の治療に処方されるデスモプレシンの量は、実際には、抗利尿薬として働き、尿産生を抑制し、脱水を防止する、所望の効果だけを達成するのに必要な量をはるかに超えている。本発明者らは、デスモプレシン血中濃度が高すぎると、デスモプレシンが血液から消えるときになかなか消えない抗利尿効果が長引き、そのため、通常の尿産生（及び患者の通常の日常活動）への復帰がいたずらに長引いて、低ナトリウム血症を発症する危険性が高まる可能性があることを発見した。活性閾値より少し高い持続低用量（低Ｃｍａｘ）の薬物を経皮的又は内皮的に投与するデバイスを備えることで、ホメオスタシスに急速に復帰し、これにより、患者は自分の尿産生を思った通りに、安全に、都合よく制御することができる。
【００４１】
失禁、夜尿、夜間頻尿、頻尿、又は中枢性尿崩症などの泌尿器に関する病気を治療する場合、患者の精神的に健康な状態は、たぶん患者の肉体的快適さと同じくらい重要である。これらの病気は、睡眠パターンを破壊し（夜尿、夜間頻尿）、通常の日々の活動を乱す（失禁）。デスモプレシンによる治療の候補者であるこれらの病気を患っている患者が、自分の尿過剰産生を緩和し、概して集団によって当然と見なされている通常の予測可能な日常活動を続けるか、又は復帰することができることは、その治療の重要な側面である。
【００４２】
したがって、本明細書で開示されているデバイス及び方法を使用することで、信頼性の高い、非侵襲的低用量の、及び都合のよい治療を、尿の過剰産生又はあるレベルで排尿を制御することができないことを特徴とする病気を患っている患者に対し行うことができる。デバイスは、着用するか、又は皮膚に接着させ、これにより、デスモプレシン又はその類似体の一貫した低い再現可能な流れを尿過剰産生を抑制するのに必要なちょうどのレベルで患者に送達し、プログラムされた又は取り外されたときに（流入が終了したときに）薬物の送達を素早く遮断し、そのとき、例えば、患者が睡眠から目覚めたとき、又は患者若しくは介護人が決定する間隔で、例えば長い時間の移動の終わりに、患者が適切な場所で排尿するのに都合がよいか、又は可能なときに、通常の尿産生に復帰する。水分摂取量は、抗利尿効果が持続する時間内では制約される。
【００４３】
一実施形態では、患者の尿産生を調整するためのデバイスは、医薬品として許容される担体中にデスモプレシンの溶液を含むデポーを備える。皮膚に取り付けるための透過性パッド、又は極微針のアレイなどの患者の皮膚に貼り付けるための接触部材は、デポーと流体的に連通する。デバイスは、デスモプレシン溶液をデポーから接触部材に、また下流にある患者の血液に内皮的若しくは経皮的に送達するためのさまざまな手段を備える。デスモプレシンの流動速度は、デポー内のデスモプレシンの濃度を設定することと、デポーからの溶液の流量、接触部材への溶液の流量、接触部材から患者体内への溶液の流量を制御することとを組み合わせて、又はこれらの制御点の何らかの組合せを利用して制御される。いかなる場合も、流入速度は、患者のデスモプレシンの血中濃度を水チャネル活性化閾値より少し高い値、例えば、０．１から約２．５ｐｇ／ｍｌまでの範囲内、有利には、１、１．５、２、又は２．５ｐｇ／ｍｌ以下で確立するのに十分であるように制御される。いかなる場合も流入速度は、患者のデスモプレシン血中濃度を約１５又は２０ｐｇ／ｍｌを超えるレベルにするのには不十分である。流動速度は、約５、１０、１５、２０、２５、又は３０から３５ｎｇ／時まで（すなわち、５０００、１０，０００、１５，０００、２０，０００、２５，０００、又は３０，０００から３５，０００ｐｇ／時）、有利には約１０〜２０ｎｇ／時又は２０〜３５ｎｇ／時、より有利には約５〜１５ｎｇ／時とすることができ、患者又はデバイスがデスモプレシン流を遮断する前の妥当な所定の時間の間に所望の血中濃度を確立する。当業者であれば、本明細書の開示に照らして小児への投与のためのデバイスを容易に開発することができる。
【００４４】
この流動速度は、好ましくは、デスモプレシンの所望の血中濃度及び知られているクリアランス率（約１．５から２．０時間の半減期）が与えられた場合、患者は、妥当な時間内に、例えば、１時間未満のうちに（一般的には早ければ早いほどよい）、所望の低い、しかし閾上の血中濃度に到達し、所望の期間（例えば、検査に２時間、又は夜間頻尿の治療に４〜６時間若しくは５〜８時間）の間に活性化閾値より少し高い低用量範囲内（ほぼ０．５から１．５ｐｇ／ｍｌの範囲内）に維持されるように設定される。デバイスに組み込まれている自動又は手動作動メカニズムによって、或いは皮膚と接触しているデバイスを外すことによって流動が終了すると、患者身体の通常薬物クリアランスメカニズムは低濃度をなおいっそう低い濃度に下げ、活性化閾値以下に下げる。
【００４５】
デスモプレシン及びその塩若しくは類似体のどれかを本発明で使用できる。デスモプレシンは、遊離塩基又は医薬品として許容される塩の形態で存在するか、或いは他の医薬品として許容される形態で存在しうる。酢酸塩は、特に有用である。好適なデスモプレシン類似体は、アルギニンバソプレシン、リシンバソプレシン、及び小分子Ｖ２アゴニストを含む。本明細書で使用する「デスモプレシン」という用語は、デスモプレシン又はバソプレシンのこれらの形態及び他の形態を包含するものと解釈すべきである。デスモプレシン溶液は、望ましくは、効率的な経皮的送達、又は好ましくは内皮的送達を行えるように調製される。さまざまなペプチドの投与に適合させるためのこのような調製及び調製方法は、当業者の技能の範囲内であり、本明細書で特に例示している場合を除き、本明細書で詳述する必要はない。調製は、デバイスの保管寿命を延命するための保存料を含むことがある。経皮的投薬形態の調製に対するさまざまなオプションが、当技術分野において開示されている。内皮的投与用に設計されている投薬形態も、よく知られており、静脈内投薬形態と同じ又は類似しているものとすることができ、或いは微細構造内の空洞内に組み込まれるか、又はその空洞の表面をコーティングするか、又はその空洞を充填する炭水化物ベースの膜又はマトリクスを含むことができる。
【００４６】
デバイスの接触部材は、患者の皮膚と接触する表面を定めるデスモプレシン溶液透過性膜を備えることができる。デスモプレシン溶液透過性表面により、デスモプレシンをデポーから患者の皮膚を通して、又は患者の皮膚に送達することができる。最高のバイオアベイラビリティ及び送達精度を達成するために、内皮的送達が好ましい。内皮的送達では、血管新生区画に直接送達することができ、その結果、体循環内への急速な吸収及びそれに応じた、急速なオン／オフ効果が得られる。経皮的送達が企図されているが、その使用は、角質層が表皮に到達する薬物に対する物理的障壁として機能し、また表皮内に薬物のデポーが形成されるため、変動するバイオアベイラビリティの影響を受けやすい。
【００４７】
したがって、経皮的送達の方法及びデバイスは、薬物の進入に対する障壁としての角質層の効能を低下させる技術を利用することができる。これらは、例えば、経皮的デスモプレシン送達デバイスを貼り付ける前に角質層の一部を除去する機械的方法である、患者の皮膚からテープをむしり取る「テープストリッピング法」で皮膚細胞を取り除き、皮膚透過性を高めることが可能であるが、この方法は痛みを伴い、比較的制御しにくい。角質層を取り除くより望ましい方法は、米国特許第５，４４１，４９０号（この開示全体は、参照により本明細書に組み込まれている）で説明されており、そこでは、ブリスターを形成するために吸引が使用される。このブリスターを取り除くことで、角質層が妨げになることなく、デスモプレシンをその後経皮的に送達することができるが、これは、開示全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｓｖｅｄｍａｎらの（１９９１）  Ｔｈｅ  Ｌａｎｃｅｔ  ３３７：１５０６〜１５０９頁の論文で説明されている。皮膚に「微小穿刺」を施して角質層上に「微細通路」又は「微細亀裂」を導入し、その後の経皮的送達能力を高めることもできる。このようなデバイス及び方法は、例えば、米国特許第５，６１１，８０６号、第５，８４３，１１４号、及び第５，８７９，３２６号、並びにＷｅｒｍｅｌｉｎｇら（２００８年）「極微針で人体への皮膚被透過性薬剤の経皮的送達が可能になる（Ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅｓ  ｐｅｒｍｉｔ  ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｄｅｌｉｖｅｒｙ  ｏｆ  ａ  ｓｋｉｎ−ｉｍｐｅｒｍｅａｎｔ  ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  ｈｕｍａｎｓ）」、ＰＮＡＳ  １０５（６）：２０５８〜２０６３頁で説明されているが、それぞれの開示全体は参照により本明細書に組み込まれている。角質層が穿刺されるか、剥離されるか、又は吸引により取り除かれた後、本発明の経皮的送達デバイスを使用して、好ましい薬物動力学により低用量デスモプレシンを送達することができる。
【００４８】
角質層の透過性は、ジメチルスルホキシド、デシルメチルスルホキシド、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ラウリン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、レシチン（例えば、教示が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第４，７８３，４５０号を参照）、１−ｎ−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン（例えば、教示が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第３，９８９，８１６号、第４，３１６，８９３号、第４，４０５，６１６号、及び第４，５５７，９３４号を参照）、エタノール、プロパノール、オクタノール、ベンジルアルコール、ラウリン酸、オレイン酸、吉草酸、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、メチルプロピオン酸塩、オレイン酸エチル、プロピレングリコール、エチレングリコール、グリセロール、ブタンジオール、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノラウラート、尿素、水酸化物（例えば、教示が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第６，５５８，６９５号を参照のこと）、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、２−ピロリドン、１−メチル−２−ピロリドン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、サリチル酸、クエン酸、コハク酸、及び透過性増強ペプチド（例えば、教示が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第５，５３４，４９６号を参照のこと）などの化学的透過性増強剤を用いた処理により高めることもできる。
【００４９】
角質層を除去するか、又は他の何らかの方法で角質層の透過性を高めるためエネルギーも使用できる。例えば、電極を使用して、角質層内にマイクロチャネルを生成することができる。好適なデバイスについては、米国特許第６，１４８，２３２号で説明されており、経皮的ペプチド投与に先立つ皮膚の事前処置への使用法（プリントされた「パッチ」の乾燥させた、又は凍結乾燥させた成分として）は、米国特許第７，３８３，０８４号で説明されており、それぞれの開示は参照により本明細書に組み込まれている。透過性を改善するために角質層を除去する際にレーザーも有用であるが、一般大衆が医療用レーザーを取り扱うことに関して制限があるため、一般的には、皮膚の透過性を高める他の技術に比べて簡便さに劣る。
【００５０】
受動的経皮的送達システムに加えて、低用量のデスモプレシンを経皮的に送るために能動的システムが使用可能である。ポリペプチドの電解送達に基づく能動的経皮的送達システムの一例が、米国特許第４，８７８，８９２号で開示されており、その教示は参照により本明細書に組み込まれている。このシステムは、著しい皮膚毒性をもたらすことなく生物学的に有効な量のポリペプチドを送達することができる（米国特許第４，８７８，８９２号及びＭｅｙｅｒら（１９８８年）「健康人のボランティアに治療用量のポリペプチドを投与した成功事例（Ｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌ  ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｄｏｓｅｓ  ｏｆ  ａ  ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ  ｔｏ  ｎｏｒｍａｌ  ｈｕｍａｎ  ｖｏｌｕｎｔｅｅｒｓ）」Ｃｌｉｎ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．＆Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ４４（６）：６０７〜６１２頁を参照のこと）。
【００５１】
デポーから皮膚へのデスモプレシン送達の効率的な手段は、患者の角質層を貫通し、デポーと表皮との間の流体的連通又はデスモプレシンをコーティングした、若しくはデスモプレシンを入れた極微針内の表面若しくは空洞と直接接触させることを可能にする１つ又は複数の極微針を備える接触部材を介した内皮的投与である。極微針の長さ及びサイズは、角質層を十分に貫通するが、患者に対しもしあったとしてもわずかに感じさせる程度の小ささである。例えば、好適な長さは、０．３から１．５ｍｍであり、有利には、約０．８から１．１ｍｍまでの範囲内である。単一針デバイスの一実施例は、教示が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第６，９３９，３２４号で取りあげられている。
【００５２】
送達用に広い表面積又はより柔軟なパッチが望ましい場合に、複数の極微針、例えばアレイ状に並べたものが望ましいことがある。極微針は、それぞれ、デポーから針末端まで流体を輸送するチャネルを有するか、又は極微針は、他の何らかの方法で、例えば、穿孔された、又は多孔質の壁で、デポーから流体を送達することが可能である。代替として、極微針をデスモプレシン調製品でコーティングするか、或いは極微針の空洞内に、又は極微針それ自体の材料構造内にデスモプレシンの膜又はマトリクスを入れ、所望の濃度にしやすくするか、又は維持するために場合によってデスモプレシン溶液を針の中に通して、適用時に閾値活性化濃度に急速に達するように一気にデスモプレシンを送り込むことができる。
【００５３】
極微針デバイスの利点は、チャネルを形成してその後の薬物送達若しくは体液監視のために開いたままにしやすくするためにも極微針が使用できる点である。一実施形態では、極微針は、適宜所定の量のデスモプレシンを保持する溶解性（溶融性を含む）又は生体分解性の材料の固体マトリクスから形成できる。マトリクスは、高速溶解及び／又は膨張材料で構成することができる。溶解性又は生体分解性の極微針の一変種として、内皮又は皮下区画内に注入され、高速溶解及び／又は膨張材料で構成することができる「マイクロペレット」がある。開示全体が参照により本明細書に組み込まれている米国特許出願公開第２００３／００５４０４４号及び第２００６／０１６１１１１号で説明されているような注入システムを使用して、マイクロペレット又は他の注入可能な微細構造を投与することができる。
【００５４】
極微針を作るために使用される好適なマトリックス材料としては、例えば、セラミック、ステンレス鋼又はチタンなどの金属、及びポリ（メチルメタクリレート）、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、デキストリン、単糖類、多糖類、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、多価アルコール、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸塩、キトサン、シクロデキストリン、及び他のバイオポリマーなどのポリマーを含む。有用な生体分解性ポリマーとしては、例えば、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、及びその共重合体（ＰＬＧＡ）が挙げられる。糖誘導体（トレハロース、グルコース、麦芽糖、乳糖、マルツロース、イソマルツロース、ラクツロース、フルクトース、ツラノース、メリトース、メレジトース、デキストラン、マルトトール、ソルビトール、キシリトール、パラチニット、及びマンニトール）などの炭水化物誘導体を使用することが可能である。リン酸塩、硝酸塩、及びカルボン酸塩ガラスなどの水溶性材料、塩化マグネシウム、塩化カリウム、及び塩化カルシウムは、マトリクス材料に、単独で又はマトリクスポリマーと混ぜて使用することもできる。
【００５５】
親油性添加剤としては、アルコール、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、脂肪酸、胆汁酸、グリセロール脂肪酸エステル、アセチル化グリセロール脂肪酸エステル、低級アルコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、ポリプロピレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリド、モノ／ジグリセリドの乳酸誘導体、プロピレングリコールジグリセリド、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロック共重合体、エステル交換植物油、ステロール、ステロール誘導体、糖エステル、糖エーテル、スクログリセリド、ポリオキシエチレン植物油、ポリオキシエチレン水素添加植物油、ポリオールと脂肪酸、グリセリド、植物油、水素添加植物油、及びステロールからなる群の少なくとも１つの要素との反応混合物、並びにこれらの混合物が挙げられる。
【００５６】
本発明の極微針内皮的薬物送達デバイスでは、デスモプレシン送達は、極微針の寸法、マトリクスの溶解速度、極微針の本数、薬物貯蔵槽のサイズと組成、及びデバイスの使用頻度を含むさまざまな設計要素によって制御されうる。例えば、薬物を高速で送達するように設計されているデバイスは、より能動的な薬物装填デバイス及び／又はより高速な溶解マトリクスを有する場合もある。薬物徐放のためには、より少ない極微針及び／又は（より）遅い溶解又は半固体マトリクスが有用である場合がある。このような極微針の組合せを使用することで、高い早期流動速度を達成し、次いで持続するより遅い流動速度を達成することができる。
【００５７】
溶解性の極微針の使用も企図されており、これを使用すると、場合によっては金属針又は穿刺要素によって引き起こされる疼痛及び／又は炎症が回避される。例えば、米国特許第７，１８２，７４７号では、本明細書で開示されている発明で使用するように適合されうる「固溶体穿頭器」を開示している。従来の中空針技術とは対照的に、これらの極微針は、１つ又は複数の選択された薬物を適宜保持し、１つ又は複数の穿頭器内に形成される溶解性又は生体分解性材料の固体マトリクスから作られる。マトリクスは、高速溶解及び／又は膨張材料で構成することができる。固溶体は、均一若しくは不均一相又は多孔質固溶体とすることができ、例えば、乳濁液又は懸濁液から作られた固体とすることができる。例えば、それぞれの教示が参照により本明細書に組み込まれている米国特許出願公開第２００２／００８２５４３号及び国際公開第２００７／１２７９７６号で説明されているように、極微針用の微粒子を所望の形態に成形できる。Ｐａｒｋら（２００６年）「制御放出薬物送達のためのポリマー製極微針（Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｍｉｃｒｏｎｅｅｄｌｅｓ  ｆｏｒ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ）」Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．２３（５）：１００８〜１０１９頁で説明されているように、生体分解性タンパク質含浸ＰＬＧＡポリマーから成形された極微針は、皮膚を穿刺し、一定時間にわたって制御された速度でタンパク質を放出することができる。
【００５８】
デポーから接触部材に所定の速度で溶液を推進するための当業者に知られている高精度の手段、例えば、油圧作用手段、電気泳動駆動手段、又は音波泳動（超音波）手段によってデバイスからデスモプレシン溶液を送達することができる。例示的な一送達手段は、開示が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第５，８４８，９９１号で詳細に開示されている。
【００５９】
このような送達手段は、プログラム可能であるか、又は所望の流動速度に合わせて調節可能であるか、又は手動若しくは自動で必要に応じてオン若しくはオフにすることができるものとしてよい（例えば、通常の尿産生を再確立できるように患者が目覚める十分前に、又は目覚めた後に）。そこで、デバイスは、患者の血液中に送り込まれるデスモプレシンの流動速度を調節するためのデスモプレシン溶液流量コントローラを備えることができる。流量コントローラは、患者の血液中の事前選択されたデスモプレシン濃度を確立するための第１のより高い流動速度及びその濃度を維持するための第２のより低い流動速度を確立することができる。デバイスは、望ましくは、流動速度の変化をトリガするためのタイマ（例えば、これによりユーザ介入が不要になる）、及び／又は患者の血液中へのデスモプレシンの流入を開始又は終了させるためのデスモプレシン溶液流量スイッチを備えることもでき、後者の機能は、患者側制御範囲を増やすために使用することができ、したがって、患者は通常の尿産生を開始したい時期を決定することができる。プログラム可能な経皮的又は内皮的送達デバイスの実施例は、それぞれの教示が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第６，７２３，０７７号及び国際公開第２００６／０６０１０６号において説明されている。
【００６０】
代替として、送達するための手段は、患者の皮膚と接触する表面から遠位にある接触部材の表面と接触するある体積の溶液を含むことができ、デスモプレシン流動は、接触部材内への溶液の吸収流と接触部材から患者の皮膚を通る拡散によって確立される。
【００６１】
このデバイスは、有利なことに小さく、例えば、０．５×１×１ｃｍ以下程度であり、したがって、患者は皮膚への付着感のある「塊」で睡眠を妨げられることがなく、或いは日中誤って払い落としたりたたき落としたりして困惑することがない。デバイスは、摩擦力、例えば皮膚上の極微針の係合によって、又は弾力性のあるアームバンド若しくは同様の器具によって、又は接触部材の底面の周囲に配置した接着剤のリングなどの接着剤を使用して、皮膚に固定されうる。
【００６２】
本明細書で説明されているデバイスは、必要とする患者の尿産生を調節する際に使用される。患者とは、この治療が有効である患者、例えば、尿崩症、夜尿、例えば、原発性夜尿症（ＰＮＥ）、夜間頻尿、又は失禁を患っている患者のことである。デバイスは、患者の皮膚に適用され、皮膚に貼り付けられて、その後、上記の範囲内で血液中のデスモプレシン濃度を確立し、流動が終了するまでの事前選択された時間にわたって患者体内の抗利尿状態を誘発するのに十分なデスモプレシンの流動が開始されうる。流れの開始は、単に、デバイスを患者の皮膚に貼り付けるだけで行うことができ、及び／又は終了ステップは、患者の皮膚からデバイスを取り外すことで行うことができる。デバイスは、デスモプレシンの流れを開始又は終了するためのデスモプレシン溶液流量スイッチ、患者の血液中の事前選択されたデスモプレシン濃度を確立する第１のより高い流動速度及びその濃度を維持しこれにより患者の血液中の所定の間隔の実質的に一定の所定のデスモプレシン濃度を発生させる第２のより低い流動速度を確立する溶液流量コントローラも備えることができる。
【００６３】
いくつかの場合において、溶液流量コントローラを省いた簡素化されたデバイスが、例えば安価な代替品として適している場合もある。１回限りの使い捨てデバイスが好ましい形態である。例えば、デバイス接触部材は、皮膚と係合した後に安定し、その後事前選択された時間間隔にわたって減少してゆく流動速度を確立するのに十分な量のデスモプレシンでコーティングされた極微針、又は極微針のアレイを備えることができる。例えば、教示が参照により本明細書に組み込まれている国際公開第２００６／１３８７１９号に示されているように、ＰＬＧＡなどの生体分解性ポリマーを入れた貯蔵槽内で単一の極微針又は極微針アレイを浸漬コーティングすることができる。極微針にコーティングするデスモプレシンの量は、経験的に、例えば体重に基づいて決定できる。約５から１５ｎｇ／時の維持流動速度が通常は適切である。
【００６４】
特に有利な実施形態は、睡眠前に、又は患者が尿産生を中断したい他の何らかの活動間隔において、使用者が施すパッチである。パッチは、例えば使用者選択可能な時限設定機能を備える、能動的溶液流量制御メカニズムを、必要というわけではないが備えることができ、したがって、使用者は、自分が通常の尿産生を抑制したい時間の長さを、例えば眠りやすくするために、おおよそ望む睡眠時間以下となるように選択することができる。患者は、パッケージングからパッチを取り出して、必要ならば送達時間を設定し、パッチを皮膚の特定の領域に施す。次いで、デスモプレシン送達が本明細書で説明されているレベル及び速度で開始し、尿産生は、所望の時間の間抑制される。流量コントローラがオフにされたとき、パッチが取り外されたとき、又はデスモプレシンデポーが空になったとき、通常の尿産生が急速に復帰する。デバイスの好ましい単純なバージョンでは、デポー内のデスモプレシンの量及びデポーが空になることによるその設計流動速度により、送達時間が、例えば５から７時間に固定され、流動の終了は単純にパッチ送達が出尽くすことに対応する。したがって、患者は、睡眠時間中におそらく繰り返し目覚めることなく睡眠をとることができるか、又は不随意排尿を心配せずに他の活動に従事することができる。
【００６５】
次に、図面を参照しつつ、本発明のデバイスの動作について説明する。
【００６６】
図１は、尿産生を遮断することが望ましい患者を治療する、例えば、夜間頻尿を治療する際の本発明の例示的な一実施形態の動作を例示している。低用量／低変動流動のデスモプレシンを患者に送達する本発明によるデバイスが患者の皮膚に貼り付けられ、患者は排尿し、デバイスは午後１０時に起動される。図１は、デバイスを貼り付けるか、又は起動した後のさまざまな時刻においてこの患者の図解による例示的な血中デスモプレシン濃度及び流動速度を示している。１時間後（午後１１時）、デスモプレシン流動速度は、約２０ｎｇ／時でピークに達し、患者の血中デスモプレシン濃度は約１．０ｐｇ／ｍｌ超に、すなわち、腎臓水チャネルを活性化し、抗利尿効果を誘発するのに十分な濃度以上に上昇した（ここでは、約０．８ｐｇ／ｍｌの血中濃度であるように例示されている）。２時間後（午前零時）、流動速度はわずかに下がるが、それでも、２０ｎｇ／時範囲内にあり、血中デスモプレシン濃度は、約１．５ｐｇ／ｍｌまで上昇する。これらの値は、ゆっくりと減少するが、次の２．５から３時間の間、比較的一定している。約５時間後（午前３時）、流動速度は、デスモプレシンの活性化濃度を持続できないレベルにまで下がった。流動速度が低下し続けると、血中デスモプレシン濃度は、水チャネル活性化レベル以下に下がり、尿産生が開始する（ここでは午前３時４５分頃）。午前５時までに、血中濃度は、約０．５ｐｇ／ｍｌ未満であり、流動速度は下がってゼロになった。午前６時までに、患者は目覚めており、睡眠時間の最後の１時間半ぐらいの間に尿が産生されているので通常の排尿衝動を感じる。睡眠中、抗利尿間隔が持続し、尿産生はほとんど又は全くなく、また厄介な若しくは睡眠を中断する排尿衝動もない。
【００６７】
図２は、尿産生を遮断する治療を患者に対して行う、例えば、夜間頻尿を治療するための本発明の他の例示的な実施形態を例示している。低用量一定流動のデスモプレシンを送達する本発明によるデバイスが、患者の皮膚に貼り付けられる。デバイスが起動され（必要な場合）、患者は午後１０時に排尿する。図２は、デスモプレッシンの抗利尿効果に対する閾値血中濃度に関して午後１０時から午前３時までの間の５時間注入による１０ｎｇ／時の流動から結果として生じる図解された例示的な血中デスモプレシン濃度を示している。流動開始からだいたい１時間以内に、血中デスモプレシン濃度は閾値レベルを超え、抗利尿効果を発揮し始める。血中濃度は、約２から３時間以内に多少安定した範囲に近づき（約１．０から１．５ｐｇ／ｍｌの間）、これは、午前３時までの５時間流動の残り時間に持続される。午前３時になると、流動は中断される（例えば、タイムアウトになるか、又は空になる）。次に、血中デスモプレシン濃度が、薬物の排出半減期に従ってクリアランスメカニズムから減少し、約２時間後（午前５時）に閾値以下に下がる。午前７時までに、患者は尿を産生しており、目覚めて排尿する。
【００６８】
前記の実施例は、例示することのみを目的としている。活性化濃度は、もちろん、血液容量と同様に、個人間で差異がある。このデバイスの動作における重要な原理は、薬物の連続的流入量を少なくして低デスモプレシン濃度を維持することによって利尿作用が維持されるので抗利尿効果を安全に制御でき、流入を中断すると身体は薬物を急速に排出し、通常の尿産生を再確立することができるという点にある。このことは、本発明のパッチデバイスは、知られているデスモプレシン投薬形態と比較して安全性が向上しており、指示された通りに使用されれば水中毒を発症する危険性がほとんど又は全くないということで特徴付けられることを意味する。
【００６９】
図３〜６は、本発明の低用量デスモプレシン送達デバイスの例示的な実施形態の概略を示している。
【００７０】
図３は、経皮的手技用に設計された本発明の受動的実施形態を示している。これは、壁部及び頂部を含むハウジング５２並びに透過膜接触部材５４によって定められるデポー５０内に配置されるデスモプレシン溶液を備える。重要なことは、デポー５０は単一貯蔵槽として図３に示されているけれども、多数の貯蔵槽を含みうることである。例えば、デポー５０は、教示が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第６，８９３，６５５号で説明されているように、複数の貯蔵槽として使用される多角形又は他の構造から形成された構造化された層（図に示されていない）を含みうる。このデバイスは、接着剤５６の周辺リングを介して患者の皮膚１２に接着される。デスモプレシンの流動速度は、デスモプレシン溶液中で活性物の製剤及び濃度を制御し、透過膜接触部材５４の透過性を固定することによって制御される。これが達成する抗利尿間隔の持続時間は、デポー内に配置される溶液の質量とともに流動速度によって固定される。この実施形態では、薬物を接触部材５４に押し通すために能動的なポンプ動作又は機械的圧力を利用せず、むしろ、拡散効果により動作する。動作時に、保護剥離カバーストリップ（図に示されていない）が剥がされ、デバイスが患者の皮膚の選択された領域に接着されると、デポー５０内の薬物が、透過膜５４（例えば、微小孔膜又は半透膜）に吸収され、通過することによって送達され、拡散により皮膚を貫通する。デスモプレシンを含む溶液は、活性物が経皮的拡散によって循環内に送達されるときに膜５４と皮膚１２の界面で取り除かれ、デポー又は貯蔵槽からさらに溶液が吸収されることで置き換えられる。これは、デポー内の溶液が出尽くすか、又は膜内にもはや流れ込まなくなるまで続く。この実施形態のデスモプレシン流動速度は、いったん確立されると、空になるまで本質的に一定のままである。
【００７１】
図４は、薬物を内皮的に送達する、流動速度を変えることができる、デバイスの構造の概略を例示している。これは、接触部材５４’内に固定され、薬物デポー５０と流体的に連通する複数の中空極微針６０を備える。針の端部は、デバイスが施され、皮膚表面に接着されたときに被検者の皮膚１２の角質層１４を貫通し、被検者の皮膚１２の毛細血管が多数集まる真皮１６内に入り込めるだけの短い距離にわたって接触部材５４’の底面２８から外向きに突き出る。極微針の長さ及びサイズは、角質層を十分に貫通するが、患者に対し限られた不快感を与える程度の小ささである。極微針６０は、被検者の皮膚の表皮を十分に貫通できる０．３〜１．０ｍｍ程度の距離だけ平坦な平面２８から外向きに突き出ることが可能である。それぞれの針の外径は、（例えば）０．１〜０．２ｍｍとすることができ、またその内径は０．０５〜０．０７５ｍｍとすることができる。これらの寸法で、薬物デポー１４から薬物をゆっくりと、正確に制御して送達することが可能である。中空針２７の内端は、詰まりを阻止するためにフィルター膜（図に示されていない）によって覆うことができる。
【００７２】
圧力をデポーに印加し、極微針を通して溶液が追い出されるときにその体積を縮小し、患者の循環系内への流動を確立するように、下方移動できるように取り付けられ、シールを取り付けられ、バネ６４によって駆動される軸方向移動可能ピストン６２を介して圧力がデポー５０に印加される。ここで、バネ６４は、可変圧力を印加して可変流動速度を得るための手段として例示的に使用される。バネ、ダッシュポット、又は他の微小機械要素の組合せは、力動性を制御し、固定するように適合されうる。流動速度は、バネ又は他の力印加機械的要素の力挙動、デポー内の溶液の流量特性、溶液中のデスモプレシンの濃度、及び極微針の内径、貫流特性、及び本数を含む因子の組合せによって制御される。抗利尿間隔の持続時間は、貯蔵槽内の溶液の流動速度及び質量によって制御される。
【００７３】
動作時に、患者又は患者の介護人がデバイスの皮膚側から保護層を取り除いた後、デバイスは、例えば適切な針貫通を最大化するためにアプリケータを使用して患者の皮膚に接着され、始動制御ボタン又は同様の物を使用するメカニズム（図に示されていない）を介してバネが外され、バネ６４はピストン６２を圧して圧力をデポー５０内の液体に加えて薬物を極微針の内腔に押し通し、患者の内皮区画内に送り込む。最初に、バネは高圧縮状態にあり、比較的大きな力をピストンに加え、流動速度が高くなる結果、閾上血中デスモプレシン濃度が急速に確立する。バネが伸びるにつれ、バネが加える力が徐々に減少し、流動速度は、デスモプレシン濃度を持続できなくなるまで時間の経過とともに遅くなり、閾値以下に下がり、通常の尿産生が開始する。
【００７４】
図５は、本発明のさらに他の実施形態を示す。図５は、表面上に配置された、又は徐放のための極微針内に配置された乾燥デスモプレシンを備える内皮的手技用に設計されている受動的デバイスを示している。これは、その底面上に、直交するように配置されている突出極微針７２のアレイを保持する剛性のある本体部７０を備える。図４の実施形態と同様に、これらの極微針は、デバイスが施され、皮膚表面に接着されたときに被検者の皮膚１２の角質層１４を貫通し、被検者の皮膚１２の毛細血管が多数集まっている真皮１６内に入り込める寸法を有する。しかし、この場合、乾燥デスモプレシンは、所望のデスモプレシン流動が確立されるように体液によって再構成される（体液中に溶解される）ときに極微針の先端からにじみ出る。デスモプレシンが出尽くした後、デバイスは取り外され、破棄される。
【００７５】
図６は、能動的電池式電子制御低用量デスモプレシン送達デバイスの一実施形態の外側を示している。図６に例示されている送達デバイス１は、オンボードの単純なマイクロプロセッサによって、又は手動操作可能な制御装置によって、又はその両方によって制御される速度、開始時刻、及び停止時刻で薬物の推進を行う微量定量ポンプを備える。この種のデバイスは、患者の皮膚に固定され、患者の要求に応じて安全な抗利尿の複数の期間を含むように設計されている。これは、皮膚に適用するための近位表面及び、制御された送達を行えるようにデスモプレシン溶液デポー及び構造物を収納する、デバイスの外周にそってリップ４から上向きに伸びる隆起部６を有する遠位構造部５を備える。ＳＴＡＲＴスイッチ２及び間隔入力３が、デスモプレッシン流動を開始しその持続時間を設定する。デバイス（図に示されていない）内のマイクロプロセッサは、薬物の送達の所望の持続時間及び速度に応じて入力３を所望の抗利尿間隔に設定することによって手動でプログラム（又はプロプログラム）されうる。マイクロプロセッサは、脈動的に、又は間欠的に、適宜２つ又はそれ以上の異なる速度の連続流入で、薬物の溶液の送達を作動させることができる。例えば、マイクロプロセッサは、活動期間、不活動期間、及び睡眠期間の薬物の投薬要件が異なるため必要に応じて３、５、又は７時間サイクルで速度を変化させるように送達を制御することができ、その際に、液体摂取に関して被検者の要件を考慮する。デバイスが起動した時刻、抗利尿間隔の持続時間、デバイスが現在作動中かどうか、電池チェックアラームなどを示す表示ウィンドウなどのオプション機能も、備えることができる。
【００７６】
図７は、電子制御低用量デスモプレシン送達デバイスの一実施形態の断面概略を示している。図７のデバイスは、ハウジング５２’からそれぞれ突き出ている複数の中空極微針６０を備える。示されている５本の中空極微針６０が代表的なもので、その数の数倍（例えば、５０、１５０、又は２５０）の極微針をデバイス内に組み込むことも可能である。それぞれの中空極微針６０は、デスモプレシン溶液を含む１つ又は複数のデポー５０’と流体的に連通している。デポー５０’は、電極８２を介して論理デバイス８０によって制御される活性化要素８４に動作可能なように接続されている。活性化要素８４は、活性化された後、力を印加してデスモプレシン溶液を取り付けられているデポー（単数又は複数）５０’から中空極微針（単数又は複数）６０内に押し通す。例えば、活性化要素８４は、電極８２によって活性化される加熱素子を含むことができる。加熱素子によって発生した熱は、付近にある液体を蒸発させる。結果として生じるガスが発生して膨張することにより、デポー５０内のデスモプレシン溶液に直接作用しうる、又は膜、ピストン、若しくは弾性材料によって媒介されうる排出力が発生する。代替として、活性化要素８４は、反応が活性化要素８４のところの電極８２によってトリガされ、ガスを発生してデポー５０内のデスモプレシン溶液を圧迫する排出力を生じる１つ又は複数の化学物質を備えることができる。
【００７７】
デバイスが皮膚に適用されると、中空極微針６０が角質層を貫通する。論理デバイス８０は、選択された数（例えば、２つ）の活性化要素８４を活性化し、それぞれの要素は取り付けられているデポー５０内のデスモプレシン溶液を中空極微針６０に押し通して患者の皮膚内に送り込み、血液中のデスモプレシンのわずかに高い閾上濃度をもたらす。時間の経過とともに、論理デバイス８０は、例えば、所定のスケジュール（例えば、５分おき、又は１時間おきに１つの活性化要素）に基づき、或いは患者体内のナトリウムイオン又はデスモプレシン濃度を検出するオプションのセンサー（図に示されていない）からのフィードバックに基づき、血液中のデスモプレシン濃度を維持するために必要に応じて追加の活性化要素８４を活性化する。デスモプレシンの投与は、論理デバイス８０内のプログラムが完了するか、或いはデバイスが、患者によって非活性化されるか、又は取り外されるまで続く。
【００７８】
均等物
当業者であれば、単なる規定通りの実験を使用して、本明細書で説明されている本発明の特定の手順に対する多数の均等物を理解し、又は確認することができるであろう。このような均等物は、本発明の範囲内にあると考えられる。本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、さまざまな置換、改変、及び修正を本発明に加えることができる。他の態様、利点、及び修正形態も、以下の請求項の範囲内にある。本出願全体を通して引用されるすべての参考文献、発行された特許、及び公開された特許出願の内容は、参照により本明細書に組み込まれる。これらの特許、出願、及び他の文書の適切なコンポーネント、プロセス、及び方法は、本発明及び本発明の実施形態について選択できる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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