(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの第１の結晶化ユニット（１０）および少なくとも１つの第２の結晶化ユニット（１８）において行われる循環結晶化プロセスによって、ラセミ化合物形成キラル物質を分離するための方法であって、そこでは、第１のプロセスサイクルにおいて、エナンチオマーが、前記第１の結晶化ユニット（１０）において結晶化され、かつ、ラセミ化合物が、前記第２の結晶化ユニット（１８）において結晶化され、その両方が三元状態図の同一の３相領域にあり、
第２のプロセスサイクルにおいて、前記エナンチオマーが、前記第２の結晶化ユニット（１８）において結晶化され、かつ、前記ラセミ化合物が、前記第１の結晶化ユニット（１０）において結晶化され、その両方が三元状態図の同一の３相領域にあり、そこでは、少なくとも１つのプロセスのサブ工程（７０，７１）におけるそれぞれのプロセスサイクルの期間中に、前記第１の結晶化ユニット（１０）に含有されている母液（１２）が、前記第２の結晶化ユニット（１８）に含有されている母液（２０）と相互に交換されることを特徴とする、方法。
【請求項２】
前記第１の結晶化ユニット（１０）において行われる前記循環結晶化プロセスと、前記第２の結晶化ユニット（１８）において行われる前記循環結晶化プロセスとが、同時に運転されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記第１の結晶化ユニット（１０）において行われる前記循環結晶化プロセスと、前記第２の結晶化ユニット（１８）において行われる前記循環結晶化プロセスとが、非同時に運転されることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記第１の結晶化ユニット（１０）および／または前記第２の結晶化ユニット（１８）における前記母液（１２、２０）の温度が、少なくとも１つの結晶化プロセスのサブ工程（７２，７０，７３，７４，７１，７５）の期間中に下げられることを特徴とする、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
【請求項５】
前記第１の結晶化ユニット（１０）と、前記第２の結晶化ユニット（１８）との間において、前記母液（１２、２０）の継続的な相互交換が、行われることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。（0018）
【請求項６】
前記第１の結晶化ユニット（１０）と、前記第２の結晶化ユニット（１８）との間において、前記母液（１２、２０）の断続的な相互交換が、行われることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記第１の結晶化ユニット（１０）と、前記第２の結晶化ユニット（１８）との間において、前記母液（１２、２０）の前記相互交換が、変動する交換流速によって行われることを特徴とする、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記交換流速が、前記母液（１２、２０）の少なくとも１つにおいて測定されるプロセスパラメーターによって制御されることを特徴とする、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記第１の結晶化ユニット（１０）および／または前記第２の結晶化ユニット（１８）における前記母液（１２、２０）のエナンチオマー過剰率（ｅｅ）が共晶組成（２３）に近いときに、好ましくは、前記エナンチオマー過剰率が前記共晶組成に対して＋／−１０質量％の範囲内であるときに、より好ましくは、前記エナンチオマー過剰率が前記共晶組成に対して＋／−５質量％の範囲内であるときに、より好ましくは、前記エナンチオマー過剰率が、前記共晶組成に対して＋／−２質量％の範囲内であるときに、前記結晶化ユニット（１０）と前記第２の結晶化ユニット（１８）との間における前記母液（１２、２０）の前記相互交換の前記プロセスのサブ工程（７０，７１）が、行われることを特徴とする、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
自動シーディングプロセスのサブ工程（７６，７８，７７，７９）が適用され、そこでは、前記エナンチオマーまたは前記ラセミ化合物が、選択的に溶解され、一方、前記第１の結晶化ユニット（１０）および／または前記第２の結晶化ユニット（１８）における温度が特定の温度Ｔ（ｓｕｓｐ）に上げられ、この場合、所望されるエナンチマーまたは所望されるラセミ化合物の結晶核が、溶解されないままであることを特徴とする、請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
少なくとも１つのエントレインメントプロセスのサブ工程（７２，７４）が、前記第１の結晶化ユニット（１０）および／または前記第２の結晶化ユニット（１８）の母液（１２、２０）において共晶組成を確立するために行われ、そこでは、前記第１の結晶化ユニット（１０）と前記第２の結晶化ユニット（１８）との間において、前記母液（１２、２０）の相互交換が、行われないことを特徴とする、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
前記エントレインメントプロセスのサブ工程（７２，７４）が、前記自動シーディングプロセスのサブ工程（７６，７８，７７，７９）の後で、行われることを特徴とする、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
少なくとも１つのエントレインメントプロセスのサブ工程（７３，７５）が、前記母液（１２、２０）を前記エナンチオマーまたはラセマートで濃縮するために、かつ、結晶化されたエナンチオマーの、または前記ラセミ化合物の量を増大させるために行われ、そこでは、前記第１の結晶化ユニット（１０）と前記第２の結晶化ユニット（１８）との間において、前記母液（１２、２０）の相互交換が、行われないことを特徴とする、請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
前記エントレインメントプロセスのサブ工程（７３，７５）が、前記母液（１２、２０）の前記相互交換のプロセスのサブ工程（７０，７１）の後で、前記第１の結晶化ユニット（１０）と前記第２の結晶化ユニット（１８）との間において、行われることを特徴とする、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
少なくとも１つの供給プロセスのサブ工程（７６，７８，７７，７９）が行われ、そこでは、共晶性の供給材料が、前記第１の結晶化ユニット（１０）および／または前記第２の結晶化ユニット（１８）に、導入されることを特徴とする、請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
前記供給プロセスのサブ工程（７６，７８，７７，７９）が、前記エントレインメントプロセスのサブ工程（７３，７５）の後で、行われることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、循環結晶化プロセスによって化合物形成キラル物質を分離するための方法に関し、少なくとも１つの第１のおよび少なくとも１つの第２の結晶化ユニットにおいて行われ、そこでは、第１のプロセスサイクルにおいて、エナンチオマーが、第１の結晶化ユニットにおいて結晶化され、かつ、ラセミ化合物が、第２の結晶化ユニットにおいて結晶化される。
【背景技術】
【０００２】
キラル物質は、平面偏光の光を回転させることができる光学活性な分子である。このような分子は、互いに重ね合わせることができない鏡像であり、かつ、いわゆるエナンチオマーおよびカウンターエナンチオマーである２つの異なる立体異性形態で存在する。これら２つのタイプのエナンチオマーは、同一の化学的性質および物理的性質を有するが、多くの場合、生物学実体に対して異なる影響を有する。
【０００３】
エナンチオマーとカウンターエナンチオマーの等モル組成の混合物が、ラセマートと呼ばれ、一方、ラセミ化合物が、基本セル内において定められた比率での光学活性なエナンチオマーとカウンターエナンチオマーの等モル組成を有する結晶構造で利用可能である。
【０００４】
製薬、農薬および関連産業では、所望される性質を有する薬物、食品および香料を加工するためのキラル分子、とりわけ、それらのエナンチオマーがますます要求されている。具体的には、利用できるキラル物質の大部分が、ラセミ化合物として存在するので、純粋なエナンチオマーをラセミ化合物から分離することは、大きい経済的可能性を有する。しかしながら、ラセミ混合物系と比較した場合、化合物形成系の混合物では、その溶解度特性において、さらなる安定な固相が現れ、これにより、直接的な結晶化の可能性、すなわち、両方のエナンチオマーを同時に得る可能性が阻害される。
【０００５】
ラセミ化合物形成混合物のエナンチオ選択的な分離が、最新技術から知られる。ラセミ化合物を分離するための一般に認められている方法が、所望されるエナンチオマーを選択的に得るために適用することができる優先的結晶化である。所望される純粋なエナンチオマーおよび／または副産物としてのラセミ化合物を得るために優先的結晶化を適用するための要求される出発点が、基本的には、所望されるエナンチオマーが濃縮される飽和溶液である。
【０００６】
特許文献１は、１つの結晶化ユニット、すなわち、バッチ式モードにおける化合物形成系からのエナンチオマーの循環式結晶化のためのハイブリッド方法に関する。共晶組成に近い、特定のエナンチオマー過剰率を有する混合物を供給するための最初の濃縮プロセス工程に基づいて、優先的結晶化が適用される。ここで、溶液は、冷却して温度を下げることによって過飽和にされ、その後、所望されるエナンチオマーの結晶が加えられ、これにより、所望される純粋なエナンチオマーの結晶化が、開始させられる。ろ過によって固体のエナンチオマーを得て、新たな供給物を加えた後、透明な過飽和溶液に、ラセミ化合物の結晶が加えられ、副産物としてのラセミ化合物が、結晶化される。エナンチオマーおよびラセミ化合物が、１つの結晶化ユニットにおいて交互かつ連続して製造される。したがって、２回のサイクルにおいて１回だけしか、所望される純粋なエナンチオマーを得ることができないので、このプロセスの生産性は、制限される。
【０００７】
加えて、結晶化されたエナンチオマーまたはラセミ化合物の量が、ますます増大し続けるので、母液、すなわち液相、における所望される化学種の濃度が、このバッチ式の運転されたプロセスの期間中において、典型的に低下し続け、一方、反対側化学種の濃度は、変化しない。結果として、結晶化のための駆動力（過飽和）が、プロセスの進行とともに低下し、一方、カウンター化学種が核形成する傾向が大きくなり、このことは、また、プロセスの生産性に対して、また最終産物の収率、純度および品質に対して、負の影響を有する。さらに、別途製造された核結晶を、別の結晶化サイクルを初期化するために、プロセスサイクルのそれぞれの再開の後に加える必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開ＷＯ２００７／０２３１２９Ａ２号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
したがって、最新技術から知られている欠点を改善しながら、それ自体が簡便かつ費用のかからない方法である、ラセミ化合物形成キラル物質のエナンチオマーを効率的に分離するための方法を提供することが、本発明の目的の１つである。
別の目的は、生産性、収率および純度を増大させながら、また、自動シーディング技術が別個の結晶核の添加に関連する問題を排除しながら、所望されるエナンチオマーを効率的に製造するための万能的な適用可能な方法を提供することである。
【００１０】
本発明の、さらなる目的が、少なくとも２つの結晶化ユニットを備え、それらが、母液の相互交換によって、液相を介して接続される、本発明による方法を適用するための結晶化デバイスを提供することである。
【００１１】
本発明によれば、このことが、独立請求項による方法およびデバイスによって達成される。本発明の、さらなる実施形態が、従属請求項の主題である。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、化合物形成物質の循環式分離のための方法に関し、優先的結晶化の技術が、適用される。本発明の方法は、水力学的に接続される、少なくとも２つの結晶化ユニットから始まる。結晶化ユニットの定義に関しては、例えば、液体混合物、液相または懸濁物を受け入れるために意図される、容器、タンク、リアクターまたはさらなる入れ物が、想像されるかもしれない。本発明は、少なくとも１つの第１の結晶化ユニット（１０）および少なくとも１つの第２の結晶化ユニット（１８）において行われる循環結晶化プロセスによって、ラセミ化合物形成キラル物質を分離するための方法であって、そこでは、第１のプロセスサイクルにおいて、エナンチオマーが、前記第１の結晶化ユニット（１０）において結晶化され、かつ、ラセミ化合物が、前記第２の結晶化ユニット（１８）において結晶化され、その両方が三元状態図の同一の３相領域にあり、第２のプロセスサイクルにおいて、前記エナンチオマーが、前記第２の結晶化ユニット（１８）において結晶化され、かつ、前記ラセミ化合物が、前記第１の結晶化ユニット（１０）において結晶化され、その両方が三元状態図の同一の３相領域にあり、そこでは、少なくとも１つのプロセスのサブ工程（７０，７１）におけるそれぞれのプロセスサイクルの期間中に、前記第１の結晶化ユニット（１０）に含有されている母液（１２）が、前記第２の結晶化ユニット（１８）に含有されている母液（２０）と相互に交換される。
【００１３】
上記で述べられた２つの結晶化ユニットの水力学的な接続は、例えば、液体の意図された交換のために、両方の結晶化ユニットの内部を水力学的に接続している供給パイプによって実現される。
【００１４】
両方の結晶化ユニットにおける液相は、例えば、２つのポンプによって、または重力の力によって、相互に交換される。第１の結晶化ユニットのいわゆる母液が、第２の結晶化ユニットに移され、一方、第２の結晶化ユニットの母液が、第１の結晶化ユニットに移される。それによって、液相が、特定の速度または無限に大きい速度で交換される。
【００１５】
液相を両方の結晶化ユニットにおいて交換することの利点を、熱力学的観点から説明することができる。非接続の場合には、母液において結晶化されるために意図される所望される化学種の濃度は、結晶化プロセスが進行中であるときには一般に低下し続け、一方、カウンター化学種の濃度は、一定のままである。
上記で説明されるように、母液における過飽和度が、結晶化のための駆動力であり、すなわち、結晶化速度は、非接続の場合には永続的に低下し続ける。しかしながら、少なくとも２つの結晶化ユニットが互いに都合よく接続されるときには、それぞれのカウンター化学種の濃度が、永続的に低下する。したがって、所望されない反対側の化学種が核形成する可能性が、著しく低減される。逆に、非接続の場合と比較して、母液における所望される化学種の濃度が、増大する。したがって、２つの結晶化ユニットを接続することにより、より大きい結晶化速度、より大きい生産性および製造物量が、もたらされる。
【００１６】
好ましくは、本発明による方法は、少なくとも２つの結晶化ユニットにおける所望されるエナンチオマーおよびラセミ化合物の、別個のまたは並行した結晶化プロセスを含む。少なくとも２つの結晶化ユニットの同時または非同時の運転モードが、可能であることに留意しなければならない。
【００１７】
例えば、第１の結晶化ユニットにおける結晶化プロセスが、第２の結晶化ユニットにおける結晶化プロセスが開始される前に前もって開始され、すなわち、時間を変えて運転される。また、部分的な同時運転モードも想定でき、それにより、例えば、第１の結晶化ユニットにおける別のプロセスのサブ工程が終了するか、または、特定の状態に達しているときに、結晶化プロセスの所定のプロセスのサブ工程が、第２の結晶化ユニットにおいて初期化される。
【００１８】
好ましい方法では、プロセスサイクルが、数回、すなわち、循環式様式および／または継続的様式で運転され、両方の結晶化ユニットのそれぞれにおいて、エナンチオマーおよびラセミ化合物が、交互に結晶化される。
【００１９】
好ましくは、本発明によるプロセスは、その後の結晶化プロセスを開始させるために核結晶を別途導入することを必要とせずに、繰り返し運転することができる。加えて、結晶化を、冷却結晶化として行うことができる、すなわち、より大きい結晶化速度をもたらすための過飽和度に最適な影響を与えるために、母液の温度が、結晶化プロセスの期間中に継続的に下げられる。
【００２０】
クレームされた方法の好ましい実施形態において、結晶化プロセスが共晶組成の近くで運転されるとき、２つ以上の別個の結晶化ユニットが、液相を介して接続される。したがって、それぞれのカウンター化学種が核形成することについての危険性の可能性が、低減され、一方、純度は、増大する。
【００２１】
２つの結晶化ユニットにおいて行われる具体的な結晶化プロセスに対して、調節された交換流速を使用することが、可能であり、また望ましい。このことは、母液における物理的状態および化学的状態のオンラインまたはオフライン測定によって、実現されるかもしれず、また、プロセスパラメーターによって、制御されるかもしれない。例えば、第１の結晶化ユニットおよび／または第２の結晶化ユニットにおけるエナンチオマーの過剰量がモニターされ、一方、母液の交換流速が、それに従って特定の速度に合わされる。
【００２２】
クレームされた方法のさらなる好ましい実施形態において、いわゆるエントレインメントプロセスのサブ工程は、そこでは母液の交換が中断されるが、それぞれの結晶化ユニットにおいてそれぞれのカウンター化学種により、母液が有効に濃縮される。この濃縮は、その後の結晶化プロセスサイクルを初期化するための所望される核結晶を生じさせるために、有効に使用される。
【００２３】
本発明の好ましい実施形態において、いわゆる自動シーディングプロセスのサブ工程が、含まれる。結晶化プロセスのサブ工程のための新しい最初の懸濁物を生じさせるために、共晶性の供給材料を含めた結晶化ユニットへの供給後に、自動シーディングプロセスのサブ工程の期間中、母液の温度は、反対側の化学種を選択的に溶解するために上げられ、一方、所望される核結晶は、依然として懸濁物中に存在するままである。加えて、母液は、その後、平衡状態を確保するために特定の温度に調整される、すなわち、所望される化学種の純粋な結晶のみが、母液に留まる。
本方法の好ましい実施形態において、プロセスは、いくつかのプロセスのサブ工程を含み、これらは、閉じたプロセスサイクルにおいて繰り返し運転することができ、また、両方の結晶化ユニットのそれぞれにおいて、別々に連続したシーケンスで行われる。記載されたプロセスのサブ工程を個々に運転する命令、または、記載されたプロセスのサブ工程の少なくとも１つを省略することが可能であり、しかし、このことは、プロセスの最適でない運転を引き起こすかもしれない。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
さらなる利点および実施形態が、同封された図面によって明らかにされる。
【図１】本発明による、２つの結晶化ユニットを有する結晶化デバイスを、概略的に例示する。
【図２】ラセミ化合物形成系について、６つの異なる相領域を有する三元状態図を示す。
【図３】本発明による、三元状態図における関連する結晶化軌跡を示す。
【図３ｂ】本発明による、三元状態図における関連する結晶化軌跡を示す。
【図４】本発明による、プロセスのための理論的な温度のプロファイルを示す。
【図５】結晶化ユニット１０および１８における、温度および濃度のプロファイルを実施例プロセス、すなわち、マンデル酸／水の系について時間の関数として示す。
【図６】結晶化ユニット１０および結晶化ユニット１８における、Ｓ−およびラセミ状マンデル酸の濃度プロファイルを温度の関数として示す。
【図７】エナンチオマー過剰率を実施例プロセスについて、すなわち、マンデル酸／水の系について、時間の関数として示す。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
図１は、液相を介して接続される、２つの結晶化ユニット１０、１８を有する結晶化デバイスを示す。第１の結晶化ユニット１０および第２の結晶化ユニット１８が、交換用パイプ１６、１７により互いに接続される。第１の結晶化ユニット（１０）が、母液（１２）により満たされ、第２の結晶化ユニットが、母液（２０）により満たされる。一方の結晶化ユニットから他方の結晶化ユニットへの固体非含有母液の交換を保証するために、それぞれの結晶化ユニットが、内部フィルターユニット（１９）を備えて設けられる。
【００２６】
完全な混合を得るために、それぞれの結晶化ユニットが、撹拌装置（１３）および駆動ユニット（１４）を備えて設けられる。母液の迅速な冷却および加熱を確保するために、ポリサーマル運転モードの期間中は、両方の結晶化ユニットが、液体の伝熱媒体が供給される冷却用／加熱用ジャケット（１１）を備えて設けられる。
【００２７】
結晶化に基づく分離プロセスが、三元物質系の種々の固相／液相を特徴づける三元状態図において実証されるために最も好適である。図２は、ラセミ化合物形成系についての２つのエナンチオマー、（＋）−Ｅおよび（−）−Ｅと、溶媒Ｓと、の三元溶解度状態図を概略的に示す。点線が、二元共晶組成Ｅｕｔから三角図の頂点Ｓまで延び、いわゆる共晶線２３を表す。図の底辺における符号Ｒａｃは、ラセミ組成を示す。溶解度等温線２９は、５つの特徴的な点（エナンチオマー、ラセミ化合物および２つの共晶点）を有する。化合物形成物質系は、中間のラセミ化合物が形成され、したがって、溶解度等温線の下側の領域が、５つの相領域に分割されることを特徴とする。３つの２相領域および２つの３相領域が、溶解度等温線の下側に存在する。
【００２８】
３つの２相領域２４、２５、２６では、領域２４における（＋）−Ｅエナンチオマー、領域２５における（−）−Ｅエナンチオマー、または、領域２６におけるラセミ化合物の安定な固相が、対応する飽和液相と平衡状態にある。
【００２９】
２つの３相領域２１では、エナンチオマー（＋）−Ｅまたは（−）−Ｅおよびラセミ化合物が共存し、一方、固相としてのエナンチオマー（＋）−Ｅまたは（−）−Ｅおよびラセミ化合物が、共晶組成の飽和液体と平衡状態にある。
【００３０】
（＋）−Ｅまたは（−）−Ｅエナンチオマーのどちらかをラセミ化合物から分離するために、三元状態図の２つの３相領域２１が注目され、本発明による優先的結晶化の方法のために適用される。
【００３１】
下記の記載されている理論的な分離プロセスサイクルは、三元状態図の（＋）−Ｅ側において例示的に記載され（図３）、だが一方、この分離プロセスは、（−）−Ｅエナンチオマーをそれに従って得るために、状態図の（−）−Ｅ側において適用することができる。
【００３２】
図３ｂは、図３に示される、関連するプロセス軌跡の詳細図を示し、下記において記載される。
【００３３】
記載されたプロセスの理論的な温度プロファイルが、図４に示される。
【００３４】
本発明の好ましい方法によるプロセスを始めるために、濃縮された準共晶材料が、両方の結晶化ユニット１０、１８に供給される。過共晶材料、すなわち、共晶線のエナンチオマー側の組成を有する混合物が、結晶化ユニット１０に供給され、亜共晶材料、すなわち、共晶線のラセミ化合物側の組成を有する混合物が、結晶化ユニット１８に供給され、溶媒と一緒に温度Ｔ（ｓｕｓｐ）で調整される。結果として、結晶化ユニット１０では、（＋）−Ｅ−エナンチオマーの結晶が存在し、結晶化ユニット１８では、ラセミ化合物の結晶が存在する（図３ｂおよび図４における点Ａ＊／Ａおよび点Ｅ＊／Ｅ）。これらの結晶が、核結晶として使用される。
【００３５】
いわゆる自動シーディング工程が、両方の結晶化ユニット（１０、１８）において、軌跡点Ａ＊→Ａの間（７６）および軌跡点Ｅ＊→Ｅの間（７７）でそれに応じて実行される。代りに、そのような循環式プロセスの開始時において、プロセスサイクルを、まず、最初に初期化するために、共晶混合物を用いて開始し、結晶化ユニット１０において（＋）−Ｅの核結晶を、結晶化ユニット１８においてラセミ化合物の結晶を、１回加え、一方、連続プロセスサイクルでは、自動シーディングプロセスのサブ工程によって、自ら加えられる。
【００３６】
この自動シーディング工程の期間中、所望されないカウンター化学種が、懸濁物を飽和温度限界Ｔ（ｓａｔ）よりも低い特定の温度限界Ｔ（ｓｕｓｐ）に調整することによって、選択的に溶解される。したがって、所望される化学種の核結晶が、結晶化ユニット（１０、１８）において生じ、開始点ＡおよびＥが、達成される。
【００３７】
その後、両方の懸濁物の温度が特定の冷却速度で下げられ、結晶化プロセスが、過飽和に起因して開始される（図４）。ラセミ化合物が、理論的な結晶化軌跡Ａ→Ｂ（７２）に従って、結晶化ユニット１８において結晶化する。（＋）−Ｅが、それに応じて結晶化ユニット１０において結晶化する（点Ｅ→Ｆ（７４））。共晶線を超えた後（点ＢおよびＦ）、液体母液の相互交換が、特定の交換速度で開始され（点Ｂ→Ｃ（７０）およびＦ→Ｇ（７１））、このことは、母液におけるそれぞれのカウンター化学種の過飽和の減少を生じさせ、一方、所望される化学種の結晶化速度が増大する。その後、選択的結晶化プロセスが、最適な条件のもと、共晶線の近くで運転される。
【００３８】
点ＣおよびＧにおいて、母液の相互交換が停止され、結晶化プロセスが、両方の結晶化ユニット（１０、１８）において、いわゆるエントレインメント工程によって継続される。結果として、結晶化ユニット１０における所望される（＋）−Ｅ−エナンチオマー、および結晶化ユニット１８におけるラセミ化合物の結晶化のほかに、母液は、それぞれのカウンター化学種を濃縮する。点ＤおよびＨにおいて、両方の結晶化プロセスが停止され（７３および７５）、固体の最終生成物が、両方の結晶化ユニット（１０、１８）から得られる。第１の結晶化ユニット１０における母液１２は、ラセミ化合物が濃縮され、第２の結晶化ユニット１８における母液（２０）は、エナンチオマーが濃縮される。新しい共晶供給物が、結晶化ユニット１０および１８における両方の母液に加えられ、開始点Ａ＊およびＥ＊（７９，７８）（またはＡおよびＥ（７９，７７および７８，７６））が、再び達成される。このとき、結晶化ユニット１０において、ラセミ化合物が、そして、結晶化ユニット１８において、純粋な（＋）−Ｅエナンチオマーが、次なるプロセスサイクルにおいて得られる。 
【００３９】
所望の目的となるエナンチオマーは、（＋Ｓ）−マンデル酸である一方、下記の実施例プロセスは、液体水溶液からのラセミ状マンデル酸の分離を示す。むろん、本発明による方法は、さらなる化合物形成物質系に対しても適用することができる。本発明の新規な適用分野が、アラニン、バリン、イブプロフェン、ニトレンジピン、プソイドエフェドリン、アテノロールのような、共晶特性を有するさらなる物質である。
【００４０】
両方の結晶化ユニットが、同時に運転される。実験が、種々に濃縮された準共晶性の水性混合物の調製によって開始される。結晶化ユニット１０には、Ｓ−マンデル酸およびラセミ状マンデル酸の過共晶混合物の３００ｇが供給され、結晶化ユニット１８には、ラセミ状マンデル酸および（Ｓ）−マンデル酸の亜共晶混合物の３００ｇが供給される。Ｓ−マンデル酸およびラセミ状マンデル酸についての初期エナンチオマー過剰率［ｅｅ］が、ｅｅ＝４２％およびｅｅ＝３８％に設定され、一方、共晶組成物は、ｅｅ＝４０％のエナンチオマー過剰率を有する。
【００４１】
両方の結晶化ユニットにおける初期状態が、図５に示される。測定された温度プロファイル５０、および屈折率の傾向５１は、両方の結晶化ユニットにおけるプロセス経過（Ａ／Ｅ→Ｃ／Ｇ）に伴う、溶液における過飽和度を示す。
【００４２】
両方の混合物が、最初、２１℃で調整され（図５において時間ゼロの前）、一方、それぞれのカウンター化学種が、十分に過剰な所望される核結晶を作製するために、選択的に溶解される。開始点ＡおよびＥが、達成される。そのとき、混合物は、０．１℃／分の冷却速度で両方の結晶化ユニット（１０、１８）において、連続的に冷却される（点Ａ→Ｃ、Ｅ→Ｇ）。
【００４３】
Ｓ−マンデル酸が、第１の結晶化ユニット１０において結晶化し、一方、ラセミ状マンデル酸が、第２の結晶化ユニット１８において結晶化される。約２０℃の温度で、両方の母液が、エナンチオマーの共晶組成（図３における軌跡ＡＢ（７２）およびＥＦ（７４）の交点）を有する。冷却期間中に、Ｓ−マンデル酸およびラセミ状マンデル酸が、結晶化ユニット１０および１８において継続的に結晶化させられる。 
【００４４】
母液の交換が、初期化されたとき（約２０分後の、約１９℃の温度における点ＢおよびＦ）、結晶化の動きが改善され、このことは、濃度プロファイルにおける傾きの変化によって、明確に認められ得ることができる。結晶化速度が、プロセスのサブ工程が約１１℃の温度で点ＧおよびＣにおいて中断されるまで、増大し、また安定している。
【００４５】
図６は、共晶組成を参照として、両方の結晶化ユニットにおける結晶化の期間中におけるＳ−マンデル酸およびラセミ状マンデル酸の濃度を明らかにする。両方の化学種の濃度経過が、それぞれのカウンター化学種に関しても同様に、ほんのわずかにすぎない過飽和を伴って共晶線に従っていることを認めることができる。
【００４６】
図７は、さらなる実験におけるマンデル酸のラセミ化合物および（Ｓ）−エナンチオマーについて、工程Ｂ→ＤおよびＦ→Ｈの期間中におけるプロセス経過のエナンチオマー過剰率を特徴づける。最初、エナンチオマー過剰率が、両方の結晶化ユニットにおいて、共晶組成に対応して安定に保たれる。母液の交換が、７０分後に停止されるとき（点Ｃ／Ｇ）、エントレインメント工程が、続いて実行され、すなわち、カウンター化学種が、母液において濃縮される。エナンチオマー過剰率が低下し続けている間、Ｓ−マンデル酸が、結晶化ユニット１０においてさらに結晶化中となり、エナンチオマー過剰率が増大し続けている間、ラセミ状マンデル酸が、結晶化ユニット１８において、さらに結晶化中となる。このプロセスは、点ＤおよびＨで停止され、得られた生成物が、ろ別される。
【００４７】
得られた（Ｓ）−エナンチオマーおよびマンデル酸のラセミ化合物の純度は、それぞれ９６％超および９９％超であった。最終的な固体生成物が、約２５ｇのラセミ化合物、および約１７ｇのＳ−マンデル酸で得られ、このことは、ラセミ化合物については４％、およびＳ−マンデル酸については３％の収率に対応する。
両方の結晶化ユニットの母液は、ｅｅ＝６〜７％のエナンチオマー過剰率を有するそれぞれのカウンター化学種を含有した。
【００４８】
両方の結晶化ユニットに新しい共晶材料を供給することによって、その後のサイクルをもう一度、核結晶を別の自動シーディングプロセス工程によって、その場で生じさせることにより開始することができる。
【００４９】
本出願人の研究は、自動シードと同時の優先的操作によりラセミ化合物を形成するキラル物質系の循環式分離の方法が実現可能であり、かつ、安定したプロセス状態をもたらすことを示している。
【００５０】
本発明による発明は、所望されないカウンター化学種のほんのわずかにすぎない過飽和を伴う、安全なプロセス形態を提供し、このプロセスが、共晶平衡の近くで行われるからである。母液の交換によって、それぞれの所望されない化学種の核形成を回避することができる。したがって、生産性が増大されながら、それぞれが、高純度および高収率である高品質の生成物を製造するための方法が提供される。本方法は、多重サイクルで行われるとき、すなわち、いくつかのプロセスサイクルが連続して行われるとき、核結晶の核をさらに加えることは、要求されない。
【符号の説明】
【００５１】
１０  第１の結晶化ユニット
１１  冷却用／加熱用ジャケット
１２  母液、結晶化ユニット
１３  撹拌装置
１４  モーター／駆動ユニット
１５  蓋
１６  交換用パイプ、第２の結晶化ユニット
１７  交換用パイプ、第１の結晶化ユニット
１８  第２の結晶化ユニット
１９  フィルターユニット
２０  母液、第２の結晶化ユニット
２１  ３相領域（（＋／−）Ｅエナンチオマーおよびラセミ化合物）
２３  共晶線
２４  ２相領域、（＋）−Ｅエナンチオマー
２５  ２相領域、（−）−Ｅエナンチオマー
２６  ２相領域、ラセミ化合物
２８  共晶点
２９  溶解度等温線
３１  準安定溶解度線
５０  温度プロファイル、第１および第２の結晶化ユニット
５１  屈折率、第１および第２の結晶化ユニット
６３  エナンチオマーの飽和線共晶組成
Ａ＊、Ｅ＊        プロセス開始点
Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ  ラセミ化合物結晶化のプロセス点
Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ  エナンチオマー結晶化のプロセス点
ｅｅ            エナンチオマー過剰率［−］
Ｒａｃ          ラセマート
Ｓ              溶媒
Ｔ（ｓｕｓｐ）  懸濁物の温度
Ｔ（ｓａｔ）    飽和物の温度
Ｔ（ｅｎｄ）    結晶化終了時温度
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図３ｂ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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