(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
分極器内部で過分極薬剤を溶解させこれを受容器まで送達する器具であって、
過分極薬剤をその内部に包含するためのガラス瓶２８と、
前記ガラス瓶と流体連通する出力端４２と圧力容器３４に取り付けられた入力端３８を有する水を保持するための溶解流体経路３６と、
第１の端部及び第２の端部を有する送出流体経路４４であって、該第１の端部は過分極薬剤の水溶液をそこから送達するようにガラス瓶２８に対して気密性に取り付けられている送出流体経路４４と、
第１の端部及び第２の端部を有する粒子サイズ排除フィルタ５４であって、該第１の端部は前記送出流体経路の第２の端部に接続されている粒子サイズ排除フィルタ５４と、
前記粒子サイズ排除フィルタの第２の端部に接続された、過分極撮像薬剤のろ過済み水溶液を受容れるように位置決めされると共に溶解媒質を保持する能力のある受容器５５と、を備える器具。
【請求項２】
前記粒子サイズ排除フィルタ５４は、受容器に入る前に過分極溶液から電子常磁性薬剤（ＥＰＡ）と処理用薬剤の少なくとも一方を除去するように位置決めされている、請求項１に記載の器具。
【請求項３】
分極器内部で過分極薬剤を溶解させこれを受容器まで送達する器具であって、
過分極薬剤をその内部に包含するためのガラス瓶２８と、
前記ガラス瓶と流体連通する出力端４２と圧力容器３４に取り付けられた入力端３８を有する水を保持するための溶解流体経路３６と、
前記圧力容器３４と前記ガラス瓶２８の間に位置づけられる摺動式シール２６であって、前記ガラス瓶２８の内部に接触すること無しに周囲環境から前記ガラス瓶２８を備える極低温冷却されたチェンバーをシールするように構成された前記摺動式シール２６と、
第１の端部及び第２の端部を有する送出流体経路４４であって、該第１の端部は過分極薬剤の水溶液をそこから送達するようにガラス瓶２８に対して気密性に取り付けられている送出流体経路４４と、
第１の端部及び第２の端部を有する動的粒子サイズ排除フィルタ５４であって、該第１の端部は前記送出流体経路の第２の端部に接続されている粒子サイズ排除フィルタ５４と、
前記粒子サイズ排除フィルタの第２の端部に接続された、過分極撮像薬剤のろ過済み水溶液を受容れるように位置決めされると共に溶解媒質を保持する能力のある受容器５５と、を備え、
前記溶解流体経路３６と前記送出流体経路４４とが管状の構造を有し、
前記溶解流体経路３６が前記送出流体経路４４の内部に又は前記送出流体経路４４と並行に位置づけられ、
前記摺動式シール２６が、前記溶解流体経路３６と前記送出流体経路４４との周りに位置づけられ、
前記粒子サイズ排除フィルタ５４が、前記過分極薬剤のｐＨ値が４未満であることに基づいて、前記過分極薬剤が前記受容器５４に入る前に前記過分極溶液から電子常磁性薬剤（ＥＰＡ）と処理用薬剤の少なくとも一方を除去するように位置づけられ、構成されており、
前記ＥＰＡが、トリス（８−カルボキシル−２，２，６，６−テトラ（２−（１−メトキシ−２，２−ｄ２−エチル））−ベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス（ジチオール−４−ｙｌ）メチル ナトリウム塩を含む、
器具。
【請求項４】
前記チェンバー内部に配置された冷却システム１８と、
前記チェンバー内部に配置され、過分極薬剤を過分極させるように構成された超伝導マグネット２０と、
を備える請求項３に記載の器具。
【請求項５】
前記粒子サイズ排除フィルタ５４が、複数の重ね合わせたポリエチレンフリット６２を含む、請求項１乃至４のいずれかに記載の器具。
【請求項６】
前記ろ過済みの過分極水溶液をろ過するために粒子サイズ排除フィルタと受容器の間に位置決めされた追加のフィルタをさらに備える、請求項１乃至５のいずれかに記載の器具。
【請求項７】
受容器の前に位置決めされた保持用容器をさらに備える、請求項１乃至６のいずれかに記載の器具。
【請求項８】
前記保持用容器が、前記過分極撮像薬剤のろ過済み水溶液に別の化学物質を混合するように構成され、
前記溶解媒質は、該溶解媒質及び撮像薬剤を完全溶解まで混合させるためのバッファ、中和用薬剤、キレート剤及び化学添加物のうちの少なくとも１つを含む、請求項１乃至７のいずれかに記載の器具。
【請求項９】
前記受容器に接続し、前記過分極薬剤の水溶液の温度を制御する熱交換器５７を備える、請求項１乃至８のいずれかに記載の器具。
【請求項１０】
前記圧力容器３４がシリンジを含む、請求項１乃至９のいずれかに記載の器具。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は全般的には、磁気共鳴撮像（ＭＲＩ）や分析的高分解能ＮＭＲ分光法で使用される撮像薬剤を溶解し送達するための方法及び器具に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＭＲＩは、非侵襲的であると共に、他の医用撮像技法に関連するようなＸ線に対する検査対象患者の曝露を要しないため、医師にとって特に魅力的な診断技法となっている。分析的高分解能ＮＭＲ分光法は、分子構造の決定においてルーチンで使用される。しかしＭＲＩとＮＭＲ分光法は、典型的に使用されるコントラスト薬剤の核スピンの分極は通常非常に低いので感度不足となる可能性がある。このため、固相状態にある間に核スピンの分極を向上させるような数多くの技法が存在している。これらの技法は過分極技法と呼ばれており、感度の上昇につながる。過分極技法では、撮像薬剤（例えば、１３Ｃピルビン酸塩や分極させることが可能な同様の別の撮像薬剤など）のサンプルが、撮像対象内に導入または注入される。過分極１３Ｃピルビン酸塩は、電子常磁性薬剤（Ｅｌｅｃｔｒｏｎ  Ｐａｒａｍａｇｎｅｔｉｃ  Ａｇｅｎｔ：ＥＰＡ）を用いた１３Ｃピルビン酸のダイナミック核分極（ＤＮＰ）から得られる。
【０００３】
多くの例では、撮像薬剤はその最終用途地から離れた器具内においてこの過分極を受けている。過分極は寿命が非常に短いため、過分極させた材料は利用可能状態に迅速に変換して、その生産拠点から目的とする最終用途（すなわち、患者内への注入）の箇所まで転送しなければならない。これを実現するには、極低温冷凍した過分極材料を患者内に注入するための溶解媒質になるまで溶解させている。したがって、ダイナミック核分極（ＤＮＰ）システムの一部として、分極器の内部において分極サンプルを溶解させるための手段を含まなければならない。
【０００４】
目下の方法では、分極させた酸（例えば、ピルビン酸）のサンプルの場合、サンプルを溶解させるために溶解媒質を使用し、インビボ注入に適した分極ナトリウム塩（例えば、ピルビン酸ナトリウム）の溶液を得ている。溶解媒質（ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｍｅｄｉｕｍ：ＤＭ）は典型的には、サンプルを溶解しかつ中和させるために、塩基（例えば、水酸化ナトリウム）を含むアルカリ溶液と緩衝用薬剤（例えば、ＴＲＩＳヒドロキシメチルアミノメタン（ＴＲＩＳ））とからなる。
【０００５】
この処理法では、水酸化ナトリウム、ＴＲＩＳ−バッファ及びＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）を包含した規定の体積の溶解媒質がプラスチック円筒の内部で規定の温度になるまで加圧されかつ加熱される。溶解処理が開始されると、加圧され加熱された溶剤が円筒から放出されると共に、流体経路によってガイドされて分極サンプルと接触状態になる。溶解したサンプルはＥＰＡを化学的に保持するフィルタを通して射出される。溶解した分極サンプルは受容器容器に送られる。この受容器容器は空とすること、追加的な溶解媒質を包含すること、あるいは希釈または温度調節のための水を包含することがある。
【０００６】
塩基型のＤＭは溶解中に動的ｐＨプロフィールを生成するため、酸性の過分極撮像薬剤１３Ｃピルビン酸（１３ＣＰＡ）及びＥＰＡ混合物と相互作用する。動的ｐＨ溶解プロフィールは溶解の成否に関する重大な要因の１つであるため、これにより問題を生じる可能性がある。これは、ＥＰＡろ過、液体状態分極（ＬＳＰ）、最終的なｐＨ及び溶液内のピルビン酸濃度に影響を及ぼす可能性がある。動的ｐＨプロフィールによって実際に、指定の吸水可能な樹脂によるＥＰＡろ過が可能になる。さらに、注入しようとする溶液の最終的なｐＨではサンプル及びＤＭの正しい量をシステムから流し出すことが必要であり、したがって動的ｐＨプロフィールに影響を与える可能性がある。このプロフィール、ＤＭの塩基性の性質、有意温度及びその他の化学的負荷のために劣化を防止するための堅牢な材料が必要となる。
【０００７】
ＥＰＡろ過に関しては、そのシステム要件に対して、ろ過の前に溶液を前混合（ｐｒｅ−ｍｉｘ）する、予備処理済み（ｐｒｅ−ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ）フィルタを使用する、あるいは未処理（ｕｎｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄ）フィルタを使用する、という従来の具体的な３つの方法によって対処されてきた。前混合法によれば、溶液の成分のすべてを容器内に集めることが可能であり、ここでこれらの成分を溶解後に混合させ中和させている。これによれば、動的ｐＨプロフィールを考慮する必要性が事実上回避される。溶液を混合した後で、これをフィルタを通して押し出してＥＰＡを除去して第２の容器内に集め、この中で患者への投与前に品質がチェックされる。この方法では、流体を流すために２つの収集容器、２つの圧力源（ＥＰＡフィルタを通して溶液を押し出すためのシリンジ位置にある１つと第１の受容器の位置にある１つ）が必要となると共に、以下の方法と比べてより多くの時間がかかることになる。過分極させた非経口剤が短い時間だけしか活性でないため、総溶解時間は重要である。
【０００８】
前混合法と比較したとき、予備処理済みフィルタと未処理フィルタのいずれかを利用することは２つの収集容器と２つの圧力源が不要になり、現在この例の各々で必要なのは１つだけでよい。これによればさらに、溶解のための総時間も低減される。
【０００９】
予備処理済みフィルタに関連する問題点は、予備処理過程においてフィルタを賦活させるために溶剤を使用していること、並びに工場内での賦活を最終的な使用箇所まで保全させる必要があることである。賦活に使用される溶剤は、注入に関して受容可能な溶剤であると判定されていない場合、患者内に注入されないように注意を払う必要がある。注入に関して受容可能な溶剤が賦活用溶剤として常に最適なものとは限らない。賦活を保全するための一方法はフィルタを冷凍させることである。これによると、フィルタを冷凍保存しその使用箇所まで冷凍輸送すると共に、使用前に解凍することが必要となる。これらの保全過程では、コストが高くなることがあると共に、失活や起こり得る生物学的汚染を許するような道程上の任意の点までフィルタ温度が上昇したか否かを知るために、フィルタの実温度の監視が必要となる。
【００１０】
未処理フィルタは溶剤賦活及び賦活の保全の必要性を排除するが、このフィルタで使用される樹脂はその化学構造及び特性が特有なものであるため高価であるのが一般的である。さらに過分極ピルビン酸は、中性のピルビン酸ナトリウムと比べて吸水可能な樹脂との相互作用がより強く現れる。この理由から、塩基性溶解で吸水可能な樹脂を利用する場合はピルビン酸ナトリウムへの遷移をできる限り迅速にさせることが望ましい。迅速なｐＨ変化が必要であるとは、高い溶解媒質温度の形態でかなりの熱を導入しなければならないことを意味する。したがってアルカリ溶解処理では、フィルタ樹脂相互作用に由来する分極損失を最小限にするような迅速な酸中和を必要となる。こうした迅速な中和によって低温度溶解の可能性が制限されることがある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】米国特許第６，４６６，８１４号
【特許文献２】米国特許出願第１１／６９２，６４２号
【特許文献３】米国特許出願第１１／７６６，８８１号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
したがって、アルカリ溶解処理を用いることに起因する問題を軽減できるような方法及び器具に対する必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明は、溶解媒質（ＤＭ）として水を用いかつ溶解溶液からＥＰＡを除去するためにサイズ排除（ｓｉｚｅ  ｅｘｃｌｕｓｉｏｎ）フィルタを用いることによって、流体経路システム内で過分極薬剤を溶解し送達するための方法及び器具を提供することによってこの上述の欠点を克服している。これによって、フィルタ内部に配置させた薬剤と樹脂の間におけるｐＨ誘導の相互作用に由来する分極損失を伴うことなく、溶解並びに分極器システム内部にあるその初期箇所から分極器システム外部にある使用（例えば、患者に対する注入）のための最終箇所までの過分極材料の伝達が迅速かつ完全となる。
【００１４】
幾つかの実施形態では、分極器内で過分極薬剤を溶解してこれを受容器に送達する方法を提供しており、本方法は分極器内部に包含された過分極薬剤に水を送り出す工程と、過分極水溶液を形成する工程と、該水溶液を流体経路システムを通して分極器の外部に送達する工程と、該水溶液を粒子サイズ排除フィルタを通して受容器にろ過する工程と、受容器内に包含された溶解媒質によってろ過した過分極水溶液のｐＨを修正する工程と、を含む。
【００１５】
別の実施形態では、分極器内部で過分極薬剤を水溶解してこれを受容器に送達するための器具であって、その内部に過分極撮像薬剤を包含するためのガラス瓶と、該ガラス瓶と流体連通する出力端及び水を保持するため圧力容器に取り付けられた入力端を有する溶解流体経路と、ガラス瓶に対して気密性に取り付けられた第１の端部を有する過分極撮像薬剤の水溶液をそこから送達するための送出流体経路と、該送出流体経路に接続された粒子サイズ排除フィルタと、過分極撮像薬剤のろ過済み水溶液を受け容れるように位置決めされた溶解媒質の保持が可能な受容器と、を備える器具を提供する。
【００１６】
本発明に関するこれらの特徴、態様及び利点、並びにその他の特徴、態様及び利点については、添付の図面を参照しながら以下の詳細な説明を読めばより理解が深まるであろう。    
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】ＤＮＰ処理法で使用される流体経路を表した概要図である。
【図２】ＥＰＡの粒子サイズをｐＨの関数として表したグラフである。
【図３】サイズ排除フィルタカートリッジの概要図である。
【図４】中性溶解について１３ＣＰＡ回収及びＥＰＡろ過に対する溶解媒質体積の影響を表したグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下の詳細な説明は例示であって、本発明の用途及び用い方に関して本発明を限定するように意図したものではない。さらに、図面に関する以下の詳細な説明は、本発明の上述した背景技術に示したいかなる理論によっても限定する意図をもつものではない。
（定義）
本明細書で使用する場合、「動的ろ過（ｄｙｎａｍｉｃ  ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）」とは、医薬品を運ぶその媒質が時間変動する溶解度を有するような混合物のうちの１つまたは複数の成分を除去またはろ過することができるろ過デバイスの能力を意味している。成分の溶解度は例えば、媒質の圧力、温度、体積、ｐＨの変化に伴って変動することがある（これについては、以下で詳細に記載することにする）。
【００１９】
本明細書で使用する場合、「電子常磁性薬剤」（ＥＰＡ）という用語は、高度に分極した電子から核スピンへのスピンの伝達によってダイナミック核分極を可能とするような薬剤を意味している。通常使用されるＥＰＡは、トリス（８−カルボキシル−２，２，６，６−テトラ（２−（１−メトキシ−２，２−ｄ２−エチル））−ベンゾ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ビス（ジチオール−４−ｙｌ）メチル  ナトリウム塩（ｔｒｉｓ（８−ｃａｒｂｏｘｙｌ−２，２，６，６−ｔｅｔｒａ（２−（１−ｍｅｔｈｏｘｙ−２，２−ｄ２−ｅｔｈｙｌ））−ｂｅｎｚｏ［１，２−ｄ：４，５−ｄ’］ｂｉｓ（ｄｉｔｈｉｏｌｅ−４−ｙｌ）ｍｅｔｈｙｌ  ｓｏｄｉｕｍ  ｓａｌｔ）である。
【００２０】
本明細書で使用する場合、液体状態分極（ｌｉｑｕｉｄ−ｓｔａｔｅ  ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ：ＬＳＰ）という用語は固体状態の分極材料の溶解に起因する分極状態を意味している。次式のように溶解効率（ＤＥ）を決定するためには伝達関数が使用されることが多い。
【００２１】
ＤＥ＝液体状態分極％／固体状態分極％
本明細書で使用する場合、「分極する（ｐｏｌａｒｉｚｅ）」という用語はさらなる利用法に向けて材料の物理的特性を修正することを意味する。さらに、本明細書で使用する場合、「過分極した（ｈｙｐｅｒｐｏｌａｒｉｚｅｄ）」という用語は室温で１テスラにおいて見出されるレベルを超えたレベルでの分極（これについてさらには、米国特許第６，４６６，８１４号に記載されている）を意味している。
【００２２】
本明細書で使用する場合、「過分極１３Ｃピルビン酸」（ｈｙｐｅｒｐｏｌａｒｉｚｅｄ  １３Ｃ−ｐｙｒｕｖｉｃ  ａｃｉｄ：１３ＣＰＡ）という用語はさらに、塩基及び任意選択の追加のバッファとの反応を介して１３Ｃピルビン酸を１３Ｃピルビン酸塩に変換することによって生成される塩を包含している。この塩基は、ナトリウム塩を形成するためのＮａＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３やＮａＨＣＯ３の水溶液とすることがある。しかし本発明は１３ＣＰＡのナトリウム塩に限定するものではなく、また１３ＣＰＡの医薬品として受容可能な任意の塩を含むことができる。１３ＣＰＡの同位体濃縮は、Ｃ１位置、Ｃ２位置及びＣ３位置、あるいはこれらを組み合わせた位置（Ｃ１位置が好ましい）で生じることがある。
【００２３】
本明細書では、過分極撮像薬剤に対する水溶解及び動的ろ過のための方法及び器具を提供する。溶解及び動的ろ過のための代表的な方法及び器具については、参照により本明細書に組み込むものとする共同所有の米国特許出願第１１／６９２，６４２号及び米国特許出願第１１／７６６，８８１号に記載されている。
【００２４】
図１を参照すると、撮像薬剤に関する溶解及びろ過のための流体経路システム１０（すなわち、流体送出システム）を表している。例えばサンプル１２は１３ＣＰＡから構成することが可能であるが、別の撮像薬剤も可能である。流体経路システム１０は、サンプルと得られた溶液に対して無菌のバリアを提供するように設計される。アセンブリ及びその中の部品のすべては、この無菌バリアをユーザが意図せずに破ることを防ぐように設計されている。さらに、流体経路システム１０は使い捨て部分として製作（すなわち、単発の使用）とすることができるが、完全にまたはその一部をリサイクルすることも可能である。単発使用式の流体経路システムでは、無菌性及び患者の安全性に対する対応が保証される。
【００２５】
流体経路システム１０はサンプル１２を過分極させるために分極器器具１４と一体化させている。分極器器具１４はその一部が該器具の内部構成要素を囲繞する真空チェンバ１６によって形成されている。真空チェンバ１６内部には、１３ＣＰＡのサンプルを極低温冷却するためのシステム１８と、サンプル１２を過分極させるように一緒に機能する超伝導マグネット２０と、が位置決めされる。図１の実施形態において極低温冷却システム１８は、極低温冷却されたチェンバーを形成するように容器２４内に収容された液体ヘリウム槽２２を含む。一実施形態では、サンプル１２が液体ヘリウム槽２２内に浸漬されており、またサンプル１２を過分極させるための条件を提供するために超伝導マグネット２０によって概ね３．３５テスラの磁場が生成されている。ダイナミック核分極（ＤＮＰ）による固体サンプル１２の分極のために、マイクロ波放射源（図示せず）によって適当な周波数でのマイクロ波照射が提供される。
【００２６】
流体経路システム１０の一部は分極器器具１４の真空チェンバ１６内まで下に延びている。真空チェンバ１６内部の真空を保持するため、流体経路システム１０のうち真空チェンバ１６と接合すなわち界面形成する部分の周りには摺動式シール２６が位置決めされている。摺動式シール２６は、真空チェンバ１６及び容器２４とで依然として気密シールを形成しながら必要に応じて流体経路システム１０に沿って摺動するように構成されている。したがって、サンプル１２を過分極させるための分極器器具１４に望ましい真空条件が摺動式シール２６によって維持される。さらに、低い漏れレート（ｌｅａｋ  ｒａｔｅ）でチェンバー１６及び容器２４に対する真空接続を保証する別の手段（外側チューブ４４に取り付けられたベロー（図示せず）や分極器器具１４及び液体ヘリウム槽２２の中に入れるときにサンプル容器２８を通すことができるようにしたエアーロック（ａｉｒ  ｌｏｃｋ）／アンテチェンバー（ａｎｔｅｃｈａｍｂｅｒ）や摺動式シール（図示せず）による）も実現可能であることが企図されよう。
【００２７】
分極器システム１４内部に位置決めされるサンプル１２はサンプル容器２８内に包含されている。サンプル容器２８内には、溶解媒質溶液と混合し最終的に患者に注入するある指定の量すなわち適用量のサンプル１２が含まれている。典型的には、このサンプル１２の量／適用量はその体積を概ね２ｍｌとすることがあるが、その正確な量は有資格のヘルス専門家によって決定されることになろう。サンプル容器２８は、冷凍サンプル１２をサンプル容器２８の底部に位置決めしてその内部に含むサンプル１２の量がサンプル容器２８の内部体積３０の一部だけを満たすようなサイズとしている。さらに、サンプル容器の壁面にコーティングして例えば中空円筒状のサンプル生成物を形成させるなど、サンプル１２をサンプル容器２８内の別の位置で冷凍することも可能であることが企図されよう。
【００２８】
サンプル容器２８は、真空チェンバ１６内まで下に延びた流体経路システム１０の一部として含まれる。動作時には、極低温冷凍したサンプル１２を水溶液によって溶解させ、この溶解させたサンプルを真空チェンバ１６を出て患者注入する箇所である所望の最終箇所まで送達するためにこの流体経路システム１０が用いられる。サンプル容器２８内にサンプル１２を溶解するための水溶液を提供するために、流体経路システム１０内に圧力容器３４を含めている。一実施形態ではその圧力容器は、流体経路システム１０内に溶解媒質として水を注入するための力を発生させるようなモータ駆動式や空気圧式のシリンジの形態をとることが可能なシリンジ３４である。ある種の実施形態では概ね２５０ｐｓｉの注入圧力が用いられているが、その流体経路設計に基づいて注入圧力をこれより高くすることも低くすることもできる。この水は極低温冷凍したサンプル１２を解かして溶解させるために加熱状態にある浄化した脱イオン水とすることが好ましく、またこの水は圧力チェンバーや適当な別の加熱器具（図示せず）内で概ね１３０℃以上の温度まで加熱される可能性がある。
【００２９】
シリンジ３４には、シリンジ３４とサンプル１２を包含したサンプルガラス瓶２８との間に流体経路を形成する溶解流体経路３６（すなわち、内側チューブ）が取り付けられている。内側チューブ３６の入力端３８は、封止方式でシリンジ３４に接続されている。さらに、内側チューブ３６の入力端３８の近くかつシリンジ３４の近傍には、内側チューブ３６内部に配置された溶解流体経路バルブ４０が位置決めされている。この内側チューブバルブ４０は、シリンジ３４を出て内側チューブ３６内に入る溶解媒質３２の流れを制御するように機能しており、これによりサンプル１２を溶解すると共に得られる過分極溶液のｐＨを制御するために、ある計測した量の水を流体経路システム１０内に注入することが可能となる。中性溶解処理ではそのｐＨは、溶解媒質及び溶解される酸の量によって決定される。これによれば、受容器内に配置させており流体経路を通して送る必要がないことによって塩基の量を精密に制御し知ることが可能であるため、塩基性溶解処理と比較して有利となり得る。内側チューブ３６の出力端４２はサンプル容器２８の内部体積３０内まで下に延びており、したがってこれと流体連通状態にある。内側チューブ３６は、水３２の温度を維持するため、並びに内側チューブ３６を通って下のサンプル容器２８まで送る際のこれからの熱エネルギー損失を最小限にするため熱伝導率が低い材料から構成することが好ましい。動作時には内側チューブ３６は加熱状態の水３２をシリンジ３４から下のサンプル容器２８内に送り出す。サンプル容器２８の内部体積３０内において、加熱された水３２は冷凍サンプル１２と接触状態になる。水３２はサンプル１２の全体を溶解させ、過分極溶液を形成する混合物が形成される。
【００３０】
流体経路システム１０内には、内側チューブ３６からの別の流体経路を生成するような送出流体経路４４（すなわち、外側チューブ）も含まれている。一実施形態では図１に示すように、内側チューブ３６が外側チューブ４４の内部に位置決めされているが、そのいずれもがサンプル容器２８に接続されたチューブ３６と４４の間の隣り合わせ構成や、送出流体経路４４と溶解流体経路３６の一部が同じになっている設計など別の配列法も実現可能であることが企図される。
【００３１】
外側チューブ４４の第１の端部４６は、その間に漏れがない流体接続を形成するようにサンプル容器２８に対して気密封止されている。上述したように、水３２の溶液と溶解したサンプル１２から過分極溶液が形成されると共に、これがサンプル容器２８の内部体積３０内に包含されている。サンプル１２を溶解するために内側チューブ３６内さらに下ってサンプル容器２８内に入るようにより多くの水３２が注入されるに連れて、過分極溶液の量が増加しサンプル容器２８から押し出される。したがって過分極溶液は、過分極溶液の送達のための外側流体経路を形成する外側チューブ４４内まで上がるように流れる。
【００３２】
外側チューブ４４の内部には、過分極溶液から電子常磁性薬剤（ＥＰＡ）並びにサンプル１２を過分極させるように追加されていることがある存在し得る別の処理用薬剤を除去するフィルタカートリッジ５４が含まれる。フィルタカートリッジ５４の内部幾何学構造は、当該フィルタが、注入に適したものとさせるように過分極溶液からＥＰＡを機械的に除去する粒子サイズ排除フィルタとして動作するような構造とする。さらにフィルタカートリッジは、過分極溶液の温度を患者内への注入により適した値になるように修正することが可能な熱質量（ｔｈｅｒｍａｌ  ｍａｓｓ）として機能することができる。
【００３３】
ＥＰＡサイズ排除フィルタカートリッジ５４を通過させた後で過分極溶液は、受容器フラスコ５５に直接送られることや、外側チューブ４４を通して保持用容器４８内に送られることがある。保持用容器４８は任意選択では、バッファ、中和用薬剤、キレート剤、及びその溶液を受容可能な医薬品とさせるために完全溶解後に撮像薬剤溶液と混合させる必要がある別の任意の化学物質を包含することがある。さらにこの溶液は、溶液を混合するためにある短い時間保持される可能性があり、またここで所望により自動的な品質管理テストが実行される可能性がある。
一実施形態では、保持用容器４８内においてその内部の圧力を低下させること及び／または温度を低下させて注入するために溶液をある量（例えば、１０ｍｌ）の水で希釈することによって過分極溶液に対する追加的な冷却が実行される可能性がある。この水は、容器４８内にすでに存在していることや、過分極溶液が蓄積された時点で容器４８に追加されることがある。圧力低減や水の追加があると、冷却が提供されることになる。流体経路システム１０内への熱交換器５７の包含は任意選択である。過分極溶液をある温度しきい値（患者への溶液の注入に関しては３８℃に設定される）までさらに冷却するためには（必要な場合）、保持用容器４８とフラスコ５５の間で外側チューブ４４に熱交換器を接続することが可能である。
【００３４】
保持用容器４８または任意選択の熱交換器５７から出された後、過分極溶液は外側チューブ４４に沿って下にまた任意選択では追加的な無菌フィルタ（５９など）を通って伝えることが可能であることが企図される。流体経路システム１０には過分極溶液の無菌性をさらに確実にするためにフィルタ５９を付加することができるが、流体経路システム１０はフィルタ５９を包含することなく無菌系として設計されることを理解されたい。フィルタ５９は膜及び／または樹脂から構成することが可能であり、またフィルタ５９は静脈注入溶液や注入可能な薬剤の無菌ろ過に使用されるような当技術分野で周知のフィルタの形態をとることが可能である。フィルタ５９を出た後、溶液はフラスコ５５内に送られる。所望の温度、濃度及び／またはｐＨレベルを生成するために、フラスコ５５には注入用の別の溶解媒質または水を追加し（あるいは、すでにフラスコ内に存在させておき）所望により過分極溶液と混合させることができる。次いで、フラスコ５５内における過分極溶液の温度、濃度及びｐＨが操作者によって計測され、これらがしきい値温度以下（一実施形態におけるしきい値温度は３８℃である）でありかつ患者への注入に適当なｐＨ及び濃度となっていることが保証される。
【００３５】
保持用容器４８が同様に任意選択であること、流体経路システム１０は所望の温度を有する過分極溶液を受容れ用容器／フラスコ５５に直接提供するように設計されること、また保持用容器４８の機能はフラスコ５５内で実現されることがあり得ることも企図される。
【００３６】
本発明の例示的な一実施形態では、無菌の流体経路（ＳＦＰ）のシリンジ内に無菌の脱イオン水が配置され、サンプル容器内には１３ＣＰＡをＥＰＡと混合したサンプルが配置され、また受容器内にはＮａＯＨ、ＴＲＩＳ及びＥＤＴＡが配置される。フィルタカートリッジ内にはサイズ排除フィルタが配置される。この実施形態では、ＥＰＡのｐＨ溶解度プロフィールが検討される。ＥＰＡはｐＨに伴う溶解度の変動を示す。４未満のｐＨでは、ＥＰＡは圧倒的に不溶性であり直径が１０マイクロメートルより大きいまたはこれに等しい粒子を形成する。図２に示すように、ｐＨ４を超えるＥＰＡは水溶液内で溶解性である。
【００３７】
１００ｍｌの医薬品を形成している場合、概ね１０〜５０マイクロモルのＥＰＡが１３ＣＰＡに付加される。ろ過がないと仮定すると、この量のＥＰＡによって溶解生成物内において１００〜５００マイクロモルのＥＰＡ濃度が得られる。溶解生成物内で高いろ過効率に対応した許容レベル未満またはこれに等しいＥＰＡ濃度を有することが望ましい。例えばろ過デバイスは、その効率が約９０パーセントを超えることがある。したがって、冷凍１３ＣＰＡサンプルの分極及び溶解に続いて、生成物内のＥＰＡ濃度を許容可能な限界まで低下させることが必要である。
【００３８】
図３に示すように、フィルタカートリッジ５４は典型的には管孔サイズが２０μｍの複数の重ね合わせたポリエチレンフリット６２を備えたフィルタプレート６０を用いることがある。フィルタを通過する流量は、ＤＭ／撮像薬剤溶液を単離できるように約３ｍＬ／ｓ〜約１２ｍＬ／ｓの範囲である。一実施形態では、フィルタの湿潤を支援しかつＥＰＡのＤＭ／撮像薬剤からのろ過を可能にするために圧力が用いられることがある。フィルタ内ではＥＰＡ透過を最小化するような小さい管孔サイズの膜またはフリットを用いることがある。この場合の圧力は、ＤＭ／撮像薬剤溶液がデバイス内に導入される流体圧力である。
【００３９】
１３ＣＰＡの回収百分率は、サンプル容器を通って流れる溶解材料の体積に依存する。１３ＣＰＡがサンプル容器から完全に除去されると、フィルタの位置に到達する液体はそのｐＨが溶解媒質のｐＨと一致するまで上昇することになる。溶解媒質が水である溶解の場合、そのｐＨは中性値である７に近づくことになる。図４に示すように、溶液ｐＨの上昇によって、フィルタ上に以前に捕捉されていたＥＰＡが可溶化される可能性がある。したがって、ＥＰＡ濃度を最小化しながら１３ＣＰＡが確実に回収されるように、使用する溶解媒質の総体積を厳密に制御しなければならない。
【００４０】
さらに図１を参照すると、酸性のＤＭ／撮像薬剤溶液がフィルタカートリッジを通って受容器に送られ、中和用薬剤であるＮａＯＨ、バッファであるＴＲＩＳ及びイオンキレート剤として作用するＥＤＴＡと混合される。
【００４１】
幾つかの実施形態では、撮像薬剤は中性または塩基性となる。酸性の中和用薬剤が必要となる可能性がある。同様にして別のバッファも可能であり具体的な状況ごとにｐＫａ、所望のイオン強度及び医薬品としての受容度に基づいて選択することができる。活性度及び医薬品の成分としての受容度に基づいて選択されるイオンキレート剤は、溶液内の金属イオンを除去してＬＳＰとの相互作用の確率を下げるために付加されることがある。受容可能な医薬品とは、有効な非経口剤として用いるのに適正なｐＨ、イオン強度、液体状態分極率及び濃度を有する溶液と規定される。溶液には、医薬品合成の技術分野で周知の賦形剤と同様の別の化合物の付加が必要となることがある。
【００４２】
本発明を例示的な実施形態について記載しているが、明示的に記述した以外の等価、代替及び修正も可能であり、かつこれらも添付の特許請求の範囲の域内にあることを理解されたい。
【実施例】
【００４３】
（実施例１：ｐＨ及びＥＰＡ残留の計測）
流体経路シリンジを１８．２ＭΩｃｍの水２２ｇで満たし、また流体経路受容器内には３６０ｍＭのＮａＯＨ、２００ｍＭのＴＲＩＳ及び２６８μＭのＥＤＴＡを１０ｇ配置させた。１２Ｃピルビン酸とＥＰＡの混合物を概ね５３：１の比として流体経路のサンプル容器内に配置させた。シリンジ内の水は、１３０℃まで加熱しかつ２５０ｐｓｉまで加圧した。フィルタ体部を粒子サイズ排除フィルタ（Ｖａｒｉａｎ、部品番号１２１３１０４３、１．５”直径、平均管孔サイズ２０μｍ）として用いる２つのフリットで満たした。ＰＦＰのバルブは、溶解を発生させるための通常シーケンスにおいて開放させた。受容器内に得られた溶液は、ｐＨが７．９７でありかつＥＰＡ濃度が２６μＭであることが分かった。
【００４４】
（実施例２：溶液ＬＳＰの計測）
流体経路シリンジを１８．２ＭΩｃｍの水２８ｇで満たし、また流体経路受容器内には３６０ｍＭのＮａＯＨ、２００ｍＭのＴＲＩＳ及び２６８μＭのＥＤＴＡを１７．５ｇ配置させた。１３ＣＰＡとＥＰＡをそれぞれ概ね５３：１の比とした混合物を流体経路のサンプル容器内に配置させ、過分極器原器内で分極させた。シリンジ内の水は、１３０℃まで加熱しかつ系を２５０ｐｓｉまで加圧した。フィルタ体部を５つのフリットで満たし、これらを粒子サイズ排除フィルタ（Ｖａｒｉａｎ、部品番号１２１３１０４３、１．５”直径、平均管孔サイズ２０μｍ）として用いた。流体経路のバルブは、溶解を発生させるための通常シーケンスにおいて開放させた。受容器内に得られた溶液は、ＬＳＰが７．６〜１０．３１％の範囲であることが分かった。
【００４５】
（実施例３：ろ過済み溶液と未ろ過溶液のＥＰＡの比較）
流体経路シリンジを１８．２ＭΩｃｍの水４６ｇで満たし、また流体経路受容器内には７２０ｍＭのＮａＯＨ、４００ｍＭのＴＲＩＳ及び５３６μＭのＥＤＴＡを８．７５ｇ注入した。１２Ｃピルビン酸とＥＰＡをそれぞれ概ね５３：１の比とした混合物を流体経路のサンプル容器内に配置させ、過分極撮像薬剤をシミュレートした。シリンジ内の水は、１３０℃まで加熱し、またサンプル容器を液体窒素内に浸漬させた。この系を２５０ｐｓｉまで加圧した。フィルタ体部の背側端上に０．４５μｍのＮａｌｇｅｎｅフィルタを接続した。フィルタ体部は化学樹脂を定位置に保持するために通常使用されるような２つの散布器と２つのフリットを包含するが、この例では機械的な粒子サイズ排除フィルタ（Ｖａｒｉａｎ、部品番号１２１３１０４３、１．５”直径、平均管孔サイズ２０μｍ）として用いた。流体経路のバルブは、溶解を発生させるための通常シーケンスにおいて開放させた。受容器内に得られた溶液は、ＥＰＡ濃度が＜３μＭであり、未ろ過系と比較してＥＰＡ濃度の９９％低減が見られた。
【符号の説明】
【００４６】
１０  流体経路システム
１２  サンプル
１４  分極器器具
１６  真空チェンバ
１８  極低温冷却システム
２０  超伝導マグネット
２２  液体ヘリウム槽
２４  液体ヘリウム槽容器
２６  摺動式シール
２８  サンプル容器
３０  内部体積
３２  溶解媒質
３４  圧力容器
３６  溶解流体経路
３８  入力端（溶解流体経路）
４０  溶解流体経路バルブ
４２  出力端（溶解流体経路）
４４  外側チューブ
４６  第１の端部（外側チューブ）
４８  保持用容器
５４  サイズ排除フィルタカートリッジ
５５  受容器フラスコ
５７  熱交換器
５９  追加的なフィルタ
６０  フィルタプレート
６２  フリット
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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