(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ−３）
【化１】
0005387699.tif 000520
［式中、
【化２】
0005387699.tif 000521
は、(1)一重結合または(2)二重結合を表わし、
Ｒ19-3およびＲ20-3はそれぞれ独立して、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜１０アルキル基、または(3)ハロゲン原子を表わし、
Ｔ3は、(1)酸素原子を表わし、
Ｘ3は、(1)−ＣＨ2−基、(2)−Ｏ−基を表わし、
Ａ3は、Ａ2-3を表わし、
Ａ2-3は−Ｇ1-3−Ｇ2-3−Ｇ3-3−基を表わし、
Ｇ1-3は
（１）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２アルキレン基を表わし、
Ｇ2-3は
（１）−Ｙ3−基、
（３）−Ｙ3−（ｒｉｎｇ１3）−基、
（４）−（ｒｉｎｇ１3）−Ｙ3−基、または
（５）−Ｙ3−（Ｃ１〜４アルキレン）−（ｒｉｎｇ１3）−基を表わし、
Ｙ3は、(1)−Ｓ−基を表わし、
Ｒ1-3は、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜１０アルキル基、または(3)Ｃ２〜１０アシル基を表わし、
Ｇ3-3は
（１）単結合、
（２）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ１〜４アルキレン基、
（３）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルケニレン基、または
（４）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルキニレン基を表わし、
Ｄ3は、Ｄ1-3またはＤ2-3を表わし、
Ｄ1-3は
（１）−ＣＯＯＨ基、
（２）−ＣＯＯＲ2-3基、
（３）テトラゾール−５−イル基、または
（４）ＣＯＮＲ3-3ＳＯ2Ｒ4-3基を表わし、
Ｒ2-3は、(1)Ｃ１〜１０アルキル基、(2)フェニル基、(3)フェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または(4)ビフェニル基を表わし、
Ｒ3-3は、(1)水素原子または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表わし、
Ｒ4-3は、(1)Ｃ１〜１０アルキル基または(2)フェニル基を表わし、
Ｄ2-3は
（１）−ＣＨ2ＯＨ基、
（２）−ＣＨ2ＯＲ5-3基、
（３）水酸基、
（４）−ＯＲ5-3基、
（５）ホルミル基、
（６）−ＣＯＮＲ6-3Ｒ7-3基、
（７）−ＣＯＮＲ6-3ＳＯ2Ｒ8-3基、
（８）−ＣＯ−（ＮＨ−アミノ酸残基−ＣＯ)m-3−ＯＨ基、
（９）−Ｏ−（ＣＯ−アミノ酸残基−ＮＨ)m-3−Ｈ基、
（１０）−ＣＯＯＲ9-3基、
（１１）−ＯＣＯ−Ｒ10-3基、
（１２）−ＣＯＯ−Ｚ1-3−Ｚ2-3−Ｚ3-3基、
（１３）
【化３】
0005387699.tif 000522
を表わし、
Ｒ5-3はＣ１〜１０アルキル基を表わし、
Ｒ6-3およびＲ7-3はそれぞれ独立して、(1)水素原子または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表わし、
Ｒ8-3はフェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表わし、
Ｒ9-3は、(1)１〜３個のＣ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいビフェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または(2)１〜３個のＣ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されたビフェニル基を表わし、
Ｒ10-3は、(1)フェニル基または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表わし、
「ｍ−３」は、１または２を表わし、
Ｚ1-3は、(1)Ｃ１〜１５アルキレン基、(2)Ｃ２〜１５アルケニレン基、または(3)Ｃ２〜１５アルキニレン基を表わし、
Ｚ2-3は、(1)−ＣＯ−基、(2)−ＯＣＯ−基、(3)−ＣＯＯ−基、(4)−ＣＯＮＲ11-3−基、(5)−ＮＲ12-3ＣＯ−基、(6)−Ｏ−基、(7)−Ｓ−基、(8)−ＳＯ−基、(9)−ＳＯ2−基、(10)−ＮＲ13-3−基、(11)−ＮＲ14-3ＣＯＮＲ15-3−基、(12)−ＮＲ16-3ＣＯＯ−基、(13)−ＯＣＯＮＲ17-3−基、または(14)−ＯＣＯＯ−基を表わし、
Ｚ3-3は、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜１５アルキル基、(3)Ｃ２〜１５アルケニル基、(4)Ｃ２〜１５アルキニル基、(5)ｒｉｎｇ２3、または(6)Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基、Ｃ１〜１０アルキル−ＮＲ18-3−基、またはｒｉｎｇ２3で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表わし、
Ｒ11-3、Ｒ12-3、Ｒ13-3、Ｒ14-3、Ｒ15-3、Ｒ16-3、Ｒ17-3およびＲ18-3はそれぞれ独立して、(1)水素原子または(2)Ｃ１〜１５アルキル基を表わし、
Ｒ11-3とＺ3-3基が結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員の単環式飽和ヘテロ環を表わしてもよく、該ヘテロ環はさらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１個のヘテロ原子を含んでもよく、
Ｅ3は、Ｅ1-3またはＥ2-3を表わし、
Ｅ1-3は
（１）Ｃ３〜７シクロアルキル基、または
（２）ｒｉｎｇ３3を表わし、
Ｅ2-3は
（１）Ｃ３〜７シクロアルキル基、
（２）ｒｉｎｇ４3、または
（３）ｒｉｎｇ５3を表わし、
ｒｉｎｇ１3、およびｒｉｎｇ５3は、１〜３個のＲ21-3および／またはＲ22-3で置換されてもよく、
ｒｉｎｇ３3は１〜２個のＲ21-3で置換されてもよく、
Ｅ2-3によって表わされるＣ３〜７シクロアルキル基は、必ず１個のＲ21-3またはＲ22-3で置換されており、さらに１〜２個のＲ21-3および／またはＲ22-3で置換されてもよく、
ｒｉｎｇ４3は必ず１個のＲ22-3で置換されており、さらに１〜２個のＲ21-3および／またはＲ22-3で置換されてもよく、
Ｒ11-3とＺ3-3基が結合している窒素原子と一緒になって表わすヘテロ環、またはｒｉｎｇ２3はＲ23-3で置換されてもよく、
Ｒ21-3は、(1)Ｃ１〜１０アルキル基、(2)Ｃ１〜１０アルコキシ基、(3)ハロゲン原子、(4)ニトロ基、(5)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または(6)フェニル基を表わし、
Ｒ22-3は、(1)Ｃ２〜１０アルケニル基、(2)Ｃ２〜１０アルキニル基、(3)Ｃ１〜１０アルキルチオ基、(4)水酸基、(5)−ＮＲ24-3Ｒ25-3基、(6)Ｃ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(7)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(8)−ＮＲ24-3Ｒ25-3基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(9)ｒｉｎｇ６3、(10)−Ｏ−ｒｉｎｇ７3、(11)ｒｉｎｇ７3で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(12)ｒｉｎｇ７3で置換されたＣ２〜１０アルケニル基、(13)ｒｉｎｇ７3で置換されたＣ２〜１０アルキニル基、(14)ｒｉｎｇ７3で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基、(15)−Ｏ−ｒｉｎｇ７3で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(16)−ＣＯＯＲ26-3基、または(17)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基を表わし、
Ｒ24-3、Ｒ25-3およびＲ26-3はそれぞれ独立して、(1)水素原子または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表わし、
Ｒ23-3は、(1)Ｃ１〜１５アルキル基、(2)Ｃ２〜１５アルケニル基、(3)Ｃ２〜１５アルキニル基、または(4)Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基またはＣ１〜１０アルキル−ＮＲ27-3−基で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表わし、
Ｒ27-3は、(1)水素原子または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表わし、
ｒｉｎｇ１3、ｒｉｎｇ２3、ｒｉｎｇ５3、ｒｉｎｇ６3、およびｒｉｎｇ７3は
（１）一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環アリール、または
（２）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式ヘテロ環アリールを表わし、
ｒｉｎｇ３3およびｒｉｎｇ４3は、(1)チエニル基、(2)フェニル基、または(3)フリル基を表わし、
ｒｉｎｇ６3、およびｒｉｎｇ７3は１〜３個のＲ28-3で置換されてもよく、
Ｒ28-3は、(1)Ｃ１〜１０アルキル基、(2)Ｃ２〜１０アルケニル基、(3)Ｃ２〜１０アルキニル基、(4)Ｃ１〜１０アルコキシ基、(5)Ｃ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(6)ハロゲン原子、(7)水酸基、(8)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または(9)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表わす。
ただし、
（１）Ｔ3が酸素原子であり、かつＸ3が−ＣＨ2−基であり、かつＡ3がＡ1-3を表わし、かつＤ3がＤ1-3を表わすとき、Ｅ3はＥ2-3を表わし、
（２）ｒｉｎｇ５3はＣ３〜７シクロアルキル基、フェニル基、チエニル基、またはフリル基を表わさず、
（３）ｒｉｎｇ６3がフェニル基を表わすとき、フェニル基は少なくとも１個のＲ28-3で置換されているものとする。］
で示される化合物であって、前記化合物が、
(34) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(35) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(36) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−シクロプロピルオキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(37) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）フェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(38) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−プロピルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(39) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−シクロペンチル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(40) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（チオフェン−２−イル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(41) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(42) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(43) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(44) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(46) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(47) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（ナフタレン−２−イル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(48) （１５α，１３Ｅ）−２，３−メタノ−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(49) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−ｔ−ブチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(50) （１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６α−メチル−１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(51) （１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６β−メチル−１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(52) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−エチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(53) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(54) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(55) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(56) （１５β，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(57) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−５−（５−カルボキシチアゾ−ル−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン、
(58) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロフェニル）−４−（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−イル）−１，２，３，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン、
(59) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロフェニル）−２−（５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン、
(60) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロフェニル）−２−（５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−１，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン、
(61) （１５α，１３Ｅ）−１−メトキシ−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン、
(62) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−５−（４−カルボキシチアゾ−ル−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン、
(63) （１５α，１３Ｅ）−１−メトキシ−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン、
(64) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−５−［５−（５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）チアゾ−ル−２−イル］−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン、
(65) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザ−１０−オキサプロスト−１３−エン酸、
(66) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザ−１０−オキサプロスト−１３−エン酸、
(67) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザ−１０−オキサプロスト−１３−エン酸、
(68) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルアミノメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・塩酸塩、
(69) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−エチル−４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(70) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（５−メチルフラン−２−イル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(71) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（２−メチルオキサゾール−５−イル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(72) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（ベンゾフラン−２−イル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(73) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（５−エチルフラン−２−イル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(74) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４，５−ジメチルフラン−２−イル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(75) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフラン−２−イル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(76) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−ニトロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(77) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(79) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール、
(82) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール、
(83) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール、
(84) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール、
(85) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール、
(86) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール、
(87) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−プロピルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール、
(88) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール、
(89) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−エチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール、
(90) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール、
(91) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール、
(92) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール、
(93) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール、
(95) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−５−（５−ヒドロキシメチルチアゾ−ル−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン、
(96) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザ−１０−オキサプロスト−１３−エン−１−オール、
(97) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザ−１０−オキサプロスト−１３−エン−１−オール、
(99) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−エチル−４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール、
(100) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（５−メチルフラン−２−イル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール、
(101) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（５−エチルフラン−２−イル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール、
(104) （１５α）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスタン酸、
(105) （１５α）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスタン酸、
(110) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−５−（５−ベンジルスルフォニルカルバモイルチアゾ−ル−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン、
(114) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−イル ｔ−ブトキシカルボニルグリシルグリシネート、
(115) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−イル グリシルグリシネート・一塩酸塩、
(116) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−イル グリシネート・メシル酸塩、
(117) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−イル トリプトファネート・二トリフルオロ酢酸塩、
(118) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−イル チロシネート・トリフルオロ酢酸塩、
(119) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・イソプロピルオキシカルボニルメチルエステル、
(120) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・ジメチルアミノカルボニルメチルエステル、
(121) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・エチルエステル、
(122) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・ブチルエステル、
(124) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−アール、
(125) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−アミノフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(129) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・２−ペンタノイルオキシエチルエステル、
(132) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・２−ヘキサノイルオキシエチルエステル、
(133) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・２−ヘプタノイルオキシエチルエステル、
(134) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・２−オクタノイルオキシエチルエステル、
(135) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・Ｎ−ヘプタノイル−Ｎ−メチルカルバモイルメチルエステル、
(136) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・（４−ヘキシルピペラジン−１−イル）カルボニルメチルエステル、
(137) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）カルバモイルメチルエステル、
(138) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・２−（２−（ジプロピルアミノ）アセチルオキシ）エチルエステル、
(139) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・２−（２−（ジエチルアミノ）アセチルオキシ）エチルエステル、
(140) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・ノナノイルオキシメチルエステル、
(141) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−アミノフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(142) （１５α，１３Ｅ）−１，５−（２，５−インターチエニレン）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−２，３，４，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(143) （１５α，１３Ｅ）−１，５−（２，５−インターチエニレン）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，３，４，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(144) （１５α，１３Ｅ）−１，５−（２，５−インターチエニレン）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２，３，４，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(145) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・エチルエステル、
(147) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（ベンゾフラン−２−イル）フェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(148) （１５α）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−５−（４−カルボキシチアゾール−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスタン、
(156) （１５α，１３Ｅ）−３，３−エタノ−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(157) （１５α，１３Ｅ）−１，５−（１，４−インターフェニレン）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−２，３，４，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(158) （１５α，１３Ｅ）−１，５−（１，３−インターフェニレン）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−２，３，４，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(159) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−［３−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(160) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−［３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(161) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−シクロプロピル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(162) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−フェニル−５−（４−カルボキシチアゾール−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン、
(163) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−５−（４−カルボキシチアゾール−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン、
(164) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−［３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(165) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−［３−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル］−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(166) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−［３−（ピリジン−２−イル）フェニル］−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(167) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−シクロペンチル−５−（４−カルボキシチアゾール−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン、
(168) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）フェニル］−５−（４−カルボキシチアゾール−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン、
(169) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−［３−（ベンゾフラン−２−イル）フェニル］−５−（４−カルボキシチアゾール−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン、
(170) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（５−メチルフラン−２−イル）−５−（４−カルボキシチアゾール−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン、
(171) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−５−（６−カルボキシピリジン−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン、
(172) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・ジブチルカルバモイルメチルエステル、
(173) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・２−（２，２−ジエチルペンタノイルオキシ）エチルエステル、
(174) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・２−（アダマンタン−１−イルカルボニルオキシ）エチルエステル、
(175) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・２−（１−エチル−１−メチルブタノイルオキシ）エチルエステル、
(176) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−５−｛４−［２−（１−エチル−１−メチルブタノイルオキシ）エトキシカルボニル］チアゾール−２−イル｝−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン、
(177) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(184) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−フェニルフェニル）−５−（４−カルボキシチアゾール−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン、
(185) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（４−メチルフェニル）フェニル）−５−（４−カルボキシチアゾール−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン、
(186) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（４−クロロフェニル）フェニル）−５−（４−カルボキシチアゾール−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン、
(187) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（４−メトキシフェニル）フェニル）−５−（４−カルボキシチアゾール−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン、
(188) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（ナフタレン−２−イル）フェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(189) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(190) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（ベンゾチアゾール−２−イル）フェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(191) （１５α）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（ナフタレン−２−イル）フェニル）−５−（４−カルボキシチアゾール−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスタン、
(192) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル）−５−（４−カルボキシチアゾール−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン、
(193) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（ベンゾチアゾール−２−イル）フェニル）−５−（４−カルボキシチアゾール−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン、
(194) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（イソインドリン−２−イル）フェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(195) （（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（インドール−５−イル）フェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(196) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（イソインドリン−２−イル）フェニル）−５−（４−カルボキシチアゾール−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン、および
(197) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（インドール−５−イル）フェニル）−５−（４−カルボキシチアゾール−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン、
で示される化合物群から選択される化合物、その非毒性塩またはそのシクロデキストリン包接化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、
（１）ＥＰ4アゴニストを有効成分として含有する局所投与用の骨量低下疾患の予防および／または治療剤、
（２）該アゴニストを有効成分として含有する持続性製剤、
（３）一般式（Ｉ−２）
【化１】
0005387699.tif 000002
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示されるプロスタグランジン誘導体、その非毒性塩またはそのシクロデキストリン包接化合物、その製造方法、およびそれらを有効成分として含有する薬剤、
（４）一般式（Ｉ−３）
【化２】
0005387699.tif 000003
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表わす。）で示される８−アザプロスタグランジン誘導体、その非毒性塩またはそのシクロデキストリン包接化合物、その製造方法、およびそれらを有効成分として含有する薬剤、
（５）(1) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(2) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−フェニルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(3) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(4) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(5) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(6) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(7) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（２−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(8) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（２−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(9) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(10) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メトキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(11) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−エチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(12) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(13) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３，５−ジフルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(14) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−プロピルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(15) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−エトキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(16) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−イソプロピルオキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(17) （１５α，５Ｚ、１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−５，１３−ジエン酸、
(18) （１５α，５Ｚ，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−５，１３−ジエン酸、
(19) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３，５−ジメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、(20) （１５α，５Ｚ，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−５，１３−ジエン酸、
(21) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−５，１３−ジエン酸、
(22) （１５α，５Ｚ，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−５，１３−ジエン酸、
(23) （１５α，５Ｚ，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−５，１３−ジエン酸、
(24) （１５α）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスタン酸、または
(25) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸・３−フェニルフェニルエステルで示される化合物群から選ばれる化合物、その非毒性塩またはそのシクロデキストリン包接化合物、その製造方法、およびそれらを有効成分として含有する薬剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
プロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2と略記する。）は、アラキドン酸カスケードの中の代謝産物として知られており、その作用は、細胞保護作用、子宮収縮、発痛作用、消化管の蠕動運動促進、覚醒作用、胃酸分泌抑制作用、血圧降下作用、利尿作用等を有していることが知られている。
【０００３】
近年の研究の中で、ＰＧＥ受容体には、それぞれ役割の異なったサブタイプが存在することが分かってきた。現時点で知られているサブタイプは、大別して４つあり、それぞれ、ＥＰ1、ＥＰ2、ＥＰ3、ＥＰ4と呼ばれている（Negishi M. et al, J. Lipid Mediators Cell Signaling 12, 379-391 (1995)：非特許文献１）。
【０００４】
ＥＰ4受容体は、ＴＮＦ−α産生抑制、ＩＬ−１０産生増強に関与していると考えられているため、ＥＰ4受容体に結合する化合物は、免疫疾患（筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症、シェーグレン症候群、慢性関節リューマチ、全身性エリトマトーデス等の自己免疫疾患、臓器移植後の拒絶反応など）、喘息、神経細胞死、関節炎、肺傷害、肺線維症、肺気腫、気管支炎、慢性閉塞性呼吸器疾患、肝傷害、急性肝炎、腎炎（急性腎炎、慢性腎炎）、腎不全、高血圧、心筋虚血、全身性炎症反応症候群、敗血症、血球貪食症候群、マクロファージ活性化症候群、スチル（Still）病、川崎病、熱傷、全身性肉芽腫、潰瘍性大腸炎、クローン病、透析時の高サイトカイン血症、多臓器不全、ショック等の疾患の予防および／または治療に有用であると考えられている。また、ＥＰ4受容体は粘膜保護作用にも関係しており、胃潰瘍、十二指腸潰瘍などの消化管潰瘍や口内炎の予防および／または治療に有用であると考えられる。また、ＥＰ4受容体は発毛および育毛作用にも関係しており、禿頭症、脱毛症等の予防および／または治療にも有用であると考えられる。また、ＥＰ4受容体は子宮頸管の熟化にも関与しているため、子宮頸管熟化（促進）剤としても有用であると考えられる。
【０００５】
さらに、ＥＰ4受容体に結合する化合物は、骨形成促進作用も有していることから、骨量低下疾患、例えば、
１）原発性骨粗鬆症（例えば、加齢に伴う原発性骨粗鬆症、閉経に伴う原発性骨粗鬆症、卵巣摘出術に伴う原発性骨粗鬆症等）、
２）二次性骨粗鬆症（例えば、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、甲状腺機能亢進性骨粗鬆症、固定誘発性骨粗鬆症、ヘパリン誘発性骨粗鬆症、免疫抑制誘発性骨粗鬆症、腎不全による骨粗鬆症、炎症性骨粗鬆症、クッシング症候群に伴う骨粗鬆症、リューマチ性骨粗鬆症等）、
３）癌骨転移、高カルシウム血症、ページェット病、骨欠損（歯槽骨欠損、下顎骨欠損、小児期突発性骨欠損等）、骨壊死等の骨疾患の予防および／または治療に有用であるばかりでなく、骨の手術後の骨形成（例えば、骨折後の骨形成、骨移植後の骨形成、人工関節術後の骨形成、脊椎固定術後の骨形成、その他骨再建術後の骨形成等）の促進・治癒促進剤、また骨移植代替療法として有用であると考えられる。
【０００６】
また、ＥＰ4は生理的睡眠の誘発や血小板凝集抑制作用を有し、ＥＰ4受容体に結合する化合物は睡眠障害や血栓症にも有用であると考えられる。
ＥＰ4に選択的に結合する化合物は、ＥＰ1によると考えられる発痛、ＥＰ3によると考えられる子宮収縮作用等がないため、これらへの影響がない薬剤であると考えられる。
【０００７】
８−アザプロスタグランジン誘導体として、例えば、特開昭53-21159号（米国特許第4,177,346号）明細書（特許文献１）には、一般式（Ａ）
【化３】
0005387699.tif 000004
（式中、ＱAは、−ＣＯＯＲ3A、テトラゾール−５−イルおよび−ＣＯＮＨＲ4Aからなる群より選択され；
ＡAは単結合またはシス二重結合であり；
ＢAは単結合またはトランス二重結合であり；
ＵAは
【化４】
0005387699.tif 000005
であり、
Ｒ2Aは、α−チエニル、フェニル、フェノキシ、モノ置換フェニルおよびモノ置換フェノキシからなる群より選択され、該置換基は、クロル、フルオル、フェニル、メトキシ、トリフルオロメチルおよび炭素数１ないし３のアルキルからなる群より選択され；
Ｒ3Aは水素、炭素数１ないし５のアルキル、フェニルおよびｐ−ビフェニルからなる群より選択され；
Ｒ4Aは−ＣＯＲ5Aおよび−ＳＯ2Ｒ5Aからなる群より選択され；
Ｒ5AはフェニルおよびＣ１ないし５のアルキルからなる群より選択される。）
の化合物およびそのＣ５エピマーならびにカルボキシレート基またはテトラゾル−５−イル基を有するこれらの化合物のアルカリ金属、アルカリ土類金属およびアンモニウム塩が、記載されている。
【０００８】
また、特開2001-181210号明細書（特許文献２）には、前記一般式（Ａ）で示される選択的ＥＰ4受容体アゴニストが骨粗鬆症の治療に有用であることが記載されている。
【０００９】
特開昭52-5764号（英国特許第1,553,595号）明細書（特許文献３）には、一般式（Ｂ）
【化５】
0005387699.tif 000006
（式中、Ｒ1Bは直鎖状または分岐鎖状の飽和あるいは不飽和の１〜１０個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素残基あるいは３〜７個の炭素原子を有する環状脂肪族炭化水素残基であって、これらは次のもの、すなわち
ｅ）３〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル残基、
ｆ）フェニル−、チエニル−あるいはフリル残基（これらはそれ自身１〜３個の炭素原子を有する場合によってはハロゲン置換されたアルキル基、ハロゲン原子あるいは１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基によってモノ−あるいはジ−置換されていてよい）等によって置換されていてもよく、
Ｒ2Bは直鎖状または分岐鎖状の飽和あるいは不飽和の１〜６個の炭素原子を有する脂肪族あるいは環状脂肪族炭化水素残基あるいは７もしくは８個の炭素原子を有する芳香脂肪族炭化水素残基であり、そして
ｎＢは２，３あるいは４なる数である。）で示されるピロリドン誘導体ならびにこれら化合物の遊離の酸およびそれらの生理学的に受容され得る金属塩あるいはアミン塩が記載されている（式中の説明は必要な部分を抜粋した。）。
【００１０】
また、特開昭52-73865号（英国特許第1,569,982号）明細書（特許文献４）および特開昭52-133975号（英国特許第1,583,163号）明細書（特許文献５）にも、一般式（Ｂ）で示される化合物と類似の化合物が記載されている。
【００１１】
特開昭57-54166号（米国特許第4,320,136号）明細書（特許文献６）には、一般式（Ｃ）
【化６】
0005387699.tif 000007
（式中、ＡCはＣＨ＝ＣＨ（シスもしくはトランス）、Ｃ≡ＣまたはＣＨ2ＣＨ2であり；ＲCはＨ、Ｃ１〜Ｃ１２のｎ−アルキル、分岐鎖アルキルもしくはシクロアルキル等であり；
Ｒ1CはＨ、ＣＨ3もしくはＣ2Ｈ5であり；
Ｒ2Cはフェニルまたはモノ−もしくはジ−置換されたフェニルであって、そのフェニル置換基が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ3、ＯＣＨ3、ＮＯ2およびＣＦ3からなる群から選ばれ；
ｎＣはＲ2Cがフェニルもしくは置換されたフェニルであるときは０〜２の整数である。）で示される化合物が記載されている（式中の説明は必要な部分を抜粋した。）。
【００１２】
一般式（Ｉ−１）で示される化合物は、ＥＰ4受容体結合剤として有用である旨が、国際公開第００／０３９８０号パンフレット（特許文献７）に記載されている。
また、一般式（Ｉ−１）で示されるＥＰ4受容体アゴニストが、骨量低下疾患の治療剤として有用である旨も、国際公開第０１／３７８７７号パンフレット（特許文献８）に記載されている。
【００１３】
一般式（Ａ）および（Ｉ−１）で示されるＥＰ4受容体アゴニストが骨疾患の治療に有用であることが記載されているが、局所投与に関しては、一般的な記載のみである。すなわち、ＥＰ4受容体アゴニストを局所投与し、骨疾患の治療に有用であることは実験的には証明されていない。
【００１４】
ＰＧＥ2受容体には、それぞれ役割の異なった４つのサブタイプが存在し、それぞれ、ＥＰ1、ＥＰ2、ＥＰ3、ＥＰ4と呼ばれ、それぞれ異なった薬理作用を有している。そこで、ＥＰ4受容体に対して、特異的に結合し、その他のサブタイプに対し、結合が弱い新規な化合物を見出すことができれば、他の作用を発現しないため、副作用の少ない薬剤となる可能性があり、このような薬剤を見出すことが必要とされている。
【００１５】
一方、これまでにＥＰ4アゴニスト作用を有する化合物が数多く見出されている。しかし、これまで見出されたＥＰ4アゴニストは、プロスタン酸骨格を有するものであり、経口投与や静脈内投与等の全身投与を行った際には、血圧低下や心拍数増加などの循環器系への影響や下痢等の副作用が考えられる。そのため、安全に投与できる用量には限界があるという大きな問題点があった。
また、ＥＰ4アゴニストの対象疾患として、骨量低下疾患治療剤への応用が、数多く研究されている。この疾患においても、全身投与における副作用の問題が考えられ、より副作用の少ない薬剤の開発が望まれている。このようなことから、局所投与可能で、かつ持続性に優れた薬剤を見出すことも望まれている。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Negishi M. et al, J. Lipid Mediators Cell Signaling 12, 379-391 (1995)
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】特開昭53-21159号（米国特許第4,177,346号）明細書
【特許文献２】特開2001-181210号明細書
【特許文献３】特開昭52-5764号（英国特許第1,553,595号）明細書
【特許文献４】特開昭52-73865号（英国特許第1,569,982号）明細書
【特許文献５】特開昭52-133975号（英国特許第1,583,163号）明細書
【特許文献６】特開昭57-54166号（米国特許第4,320,136号）明細書
【特許文献７】国際公開第００／０３９８０号パンフレット
【特許文献８】国際公開第０１／３７８７７号パンフレット
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明者らは、ＥＰ4受容体に特異的に結合し、また強いアゴニスト活性を示す化合物を見出すべく、鋭意研究した結果、一般式（Ｉ−２）および（Ｉ−３）で示される化合物が、この目的にかなうことを見出し、本発明を完成した。
さらに、本発明者らは、ＥＰ4受容体に結合し、かつＥＰ2受容体にも結合する化合物を見出した。ＥＰ4およびＥＰ2両受容体に結合する化合物では両受容体に関連する疾患においての相加または相乗効果が期待できる。
【００１９】
また、本発明者らは、ＥＰ4アゴニストを局所に投与することができれば、全身投与における副作用のない治療剤（特に、骨量低下疾患の治療剤）が創製可能であると考えた。
さらに、局所投与においても、持続製剤化が可能なＥＰ4アゴニストを見出すことができれば、全身投与における副作用がなく、さらに投与回数の少ない治療剤（特に、骨量低下疾患の治療剤）が創製可能であると考えた。
【００２０】
そこで、本発明者らは、上記した目的も解決すべく検討を重ねた。その結果、一般式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）および（Ｉ−３）で示される化合物を持続製剤化することにより、本発明の目的を達成することを見出し、本発明を完成した。
一般式（Ｉ−２）および（Ｉ−３）で示される化合物は、これまで全く知られていない新規な化合物である。
【００２１】
本発明は、
ｉ）ＥＰ4アゴニストを有効成分として含有する局所投与用骨量低下疾患の予防および／または治療剤、
ii）ＥＰ4アゴニストを有効成分として含有する持続性製剤、
iii）ＥＰ4アゴニストを有効成分として含有する持続性製剤からなる局所投与用骨量低下疾患の予防および／または治療剤、
iv）一般式（Ｉ−１）
【化７】
0005387699.tif 000008
［式中、Ｒ1-1は、ヒドロキシ、Ｃ１〜６アルキルオキシ、またはＮＲ6-1Ｒ7-1基（基中、Ｒ6-1およびＲ7-1は独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わす。）を表わし、
Ｒ2-1は、オキソ、ハロゲン、またはＯ−ＣＯＲ8-1基（基中、Ｒ8-1は、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、またはフェニル（Ｃ１〜４アルキル）を表わす。）を表わし、
Ｒ3-1は、水素原子またはヒドロキシを表わし、
Ｒ4a-1およびＲ4b-1は、それぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜４アルキルを表わし、Ｒ5-1は、以下の基で置換されているフェニル基を表わす：
（i）１〜３個の
Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ２〜４アルケニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ２〜４アルキニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ３〜７シクロアルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキルオキシ）−Ｃ１〜４アルキル、
フェニルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、
フェニル−Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ２〜４アルケニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ２〜４アルキニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ３〜７シクロアルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、
Ｃ３〜７シクロアルキル（Ｃ１〜４アルキルチオ）−Ｃ１〜４アルキル、
フェニルチオ−Ｃ１〜４アルキル、または
フェニル−Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキル、
（ii）Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル、
Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、
Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシ、
Ｃ１〜４アルキルオキシ−Ｃ１〜４アルキルおよびハロゲン、
Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキル、
Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびＣ１〜４アルキルオキシ、
Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシ、または
Ｃ１〜４アルキルチオ−Ｃ１〜４アルキルおよびハロゲン、
（iii）ハロアルキルまたはヒドロキシ−Ｃ１〜４アルキル、または
（iv）Ｃ１〜４アルキルおよびヒドロキシ；
記号
【化８】
0005387699.tif 000009
は、一重結合または二重結合を表わす。
ただし、Ｒ2-1がＯ−ＣＯＲ8-1基である場合、８−９位は二重結合を表わす。］
で示される化合物群から選ばれる化合物、その非毒性塩またはそのシクロデキストリン包接化合物を有効成分として含有し、局所投与することを特徴とする骨量低下疾患の予防および／または治療剤、
ｖ）一般式（Ｉ−１）で示される化合物群から選ばれる化合物、その非毒性塩またはそのシクロデキストリン包接化合物を有効成分として含有する持続性製剤、
vi）一般式（Ｉ−２）
【化９】
0005387699.tif 000010
［式中、Ｒ1-2は
（１）−ＣＯ−（ＮＨ−アミノ酸残基−ＣＯ)m-2−ＯＨ基、
（２）−ＣＯＯ−Ｙ2−Ｒ9-2基、
（３）−ＣＯＯ−Ｚ1-2−Ｚ2-2−Ｚ3-2基
（基中、Ｙ2は単結合、またはＣ１〜１０アルキレン基を表わし、
Ｒ9-2は、(1)フェニル基、または(2)１〜３個のＣ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいビフェニル基を表わし、
Ｚ1-2は
（１）Ｃ１〜１５アルキレン基、
（２）Ｃ２〜１５アルケニレン基、または
（３）Ｃ２〜１５アルキニレン基を表わし、
Ｚ2-2は
（１）−ＣＯ−基、
（２）−ＯＣＯ−基、
（３）−ＣＯＯ−基、
（４）−ＣＯＮＲ11-2−基、
（５）−ＮＲ12-2ＣＯ−基、
（６）−Ｏ−基、
（７）−Ｓ−基、
（８）−ＳＯ−基、
（９）−ＳＯ2−基、
（１０）−ＮＲ13-2−基、
（１１）−ＮＲ14-2ＣＯＮＲ15-2−基、
（１２）−ＮＲ16-2ＣＯＯ−基、
（１３）−ＯＣＯＮＲ17-2−基、または
（１４）−ＯＣＯＯ−基を表わし、
Ｚ3-2は
（１）水素原子、
（２）Ｃ１〜１５アルキル基、
（３）Ｃ２〜１５アルケニル基、
（４）Ｃ２〜１５アルキニル基、
（５）ｒｉｎｇ１2、または
（６）Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基、Ｃ１〜１０アルキル−ＮＲ18-2−基またはｒｉｎｇ１2で置換された、Ｃ１〜１０アルキル基を表わし、
ｒｉｎｇ１2は
（１）一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環アリール、または
（２）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式ヘテロ環アリールを表わし、
Ｒ11-2、Ｒ12-2、Ｒ13-2、Ｒ14-2、Ｒ15-2、Ｒ16-2、Ｒ17-2およびＲ18-2はそれぞれ独立して、水素原子またはＣ１〜１５アルキル基を表わし、
Ｒ11-2とＺ3-2基が結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員の単環飽和ヘテロ環を表わしてもよく、上記ヘテロ環はさらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１個のヘテロ原子を含んでもよく、
ｒｉｎｇ１2、およびＲ11-2とＺ3-2が結合している窒素原子と一緒になって表わされる単環飽和ヘテロ環は
（１）Ｃ１〜１５アルキル基、
（２）Ｃ２〜１５アルケニル基、
（３）Ｃ２〜１５アルキニル基、および
（４）Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基またはＣ１〜１０アルキル−ＮＲ19-2−基で置換されたＣ１〜１０アルキル基
から選択される１〜３個の基で置換されてもよく、
Ｒ19-2は水素原子、またはＣ１〜１０アルキル基を表わし、
「ｍ−２」は１または２を表わす。）表わし、
他の記号は、前記と同じ意味を表わす。］
で示される化合物群から選ばれる化合物、その非毒性塩またはそのシクロデキストリン包接化合物を有効成分として含有し、局所投与することを特徴とする骨量低下疾患の予防および／または治療剤、
vii）一般式（Ｉ−２）で示される化合物群から選ばれる化合物、その非毒性塩またはそのシクロデキストリン包接化合物を有効成分として含有する持続性製剤、
viii）一般式（Ｉ−３）
【化１０】
0005387699.tif 000011
［式中、
【化１１】
0005387699.tif 000012
は、(1)一重結合または(2)二重結合を表わし、
Ｒ19-3およびＲ20-3はそれぞれ独立して、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜１０アルキル基、または(3)ハロゲン原子を表わし、
Ｔ3は、(1)酸素原子または(2)硫黄原子を表わし、
Ｘ3は、(1)−ＣＨ2−基、(2)−Ｏ−基、または(3)−Ｓ−基を表わし、
Ａ3は、Ａ1-3またはＡ2-3を表わし、
Ａ1-3は
（１）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルキレン基、
（２）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルケニレン基、または
（３）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜８アルキニレン基を表わし、
Ａ2-3は−Ｇ1-3−Ｇ2-3−Ｇ3-3−基を表わし、
Ｇ1-3は
（１）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ１〜４アルキレン基、
（２）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルケニレン基、または
（３）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルキニレン基を表わし、
Ｇ2-3は
（１）−Ｙ3−基、
（２）−（ｒｉｎｇ１3）−基、
（３）−Ｙ3−（ｒｉｎｇ１3）−基、
（４）−（ｒｉｎｇ１3）−Ｙ3−基、または
（５）−Ｙ3−（Ｃ１〜４アルキレン）−（ｒｉｎｇ１3）−基を表わし、
Ｙ3は、(1)−Ｓ−基、(2)−ＳＯ−基、(3)−ＳＯ2−基、(4)−Ｏ−基、または(5)−ＮＲ1-3−基を表わし、
Ｒ1-3は、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜１０アルキル基、または(3)Ｃ２〜１０アシル基を表わし、
Ｇ3-3は
（１）単結合、
（２）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ１〜４アルキレン基、
（３）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルケニレン基、または
（４）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルキニレン基を表わし、
Ｄ3は、Ｄ1-3またはＤ2-3を表わし、
Ｄ1-3は
（１）−ＣＯＯＨ基、
（２）−ＣＯＯＲ2-3基、
（３）テトラゾール−５−イル基、または
（４）ＣＯＮＲ3-3ＳＯ2Ｒ4-3基を表わし、
Ｒ2-3は、(1)Ｃ１〜１０アルキル基、(2)フェニル基、(3)フェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または(4)ビフェニル基を表わし、
Ｒ3-3は、(1)水素原子または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表わし、
Ｒ4-3は、(1)Ｃ１〜１０アルキル基または(2)フェニル基を表わし、
Ｄ2-3は
（１）−ＣＨ2ＯＨ基、
（２）−ＣＨ2ＯＲ5-3基、
（３）水酸基、
（４）−ＯＲ5-3基、
（５）ホルミル基、
（６）−ＣＯＮＲ6-3Ｒ7-3基、
（７）−ＣＯＮＲ6-3ＳＯ2Ｒ8-3基、
（８）−ＣＯ−（ＮＨ−アミノ酸残基−ＣＯ)m-3−ＯＨ基、
（９）−Ｏ−（ＣＯ−アミノ酸残基−ＮＨ)m-3−Ｈ基、
（１０）−ＣＯＯＲ9-3基、
（１１）−ＯＣＯ−Ｒ10-3基、
（１２）−ＣＯＯ−Ｚ1-3−Ｚ2-3−Ｚ3-3基、
（１３）
【化１２】
0005387699.tif 000013
を表わし、
Ｒ5-3はＣ１〜１０アルキル基を表わし、
Ｒ6-3およびＲ7-3はそれぞれ独立して、(1)水素原子または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表わし、
Ｒ8-3はフェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表わし、
Ｒ9-3は、(1)１〜３個のＣ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいビフェニル基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または(2)１〜３個のＣ１〜１０アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基またはハロゲン原子で置換されたビフェニル基を表わし、
Ｒ10-3は、(1)フェニル基または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表わし、
「ｍ−３」は、１または２を表わし、
Ｚ1-3は、(1)Ｃ１〜１５アルキレン基、(2)Ｃ２〜１５アルケニレン基、または(3)Ｃ２〜１５アルキニレン基を表わし、
Ｚ2-3は、(1)−ＣＯ−基、(2)−ＯＣＯ−基、(3)−ＣＯＯ−基、(4)−ＣＯＮＲ11-3−基、(5)−ＮＲ12-3ＣＯ−基、(6)−Ｏ−基、(7)−Ｓ−基、(8)−ＳＯ−基、(9)−ＳＯ2−基、(10)−ＮＲ13-3−基、(11)−ＮＲ14-3ＣＯＮＲ15-3−基、(12)−ＮＲ16-3ＣＯＯ−基、(13)−ＯＣＯＮＲ17-3−基、または(14)−ＯＣＯＯ−基を表わし、
Ｚ3-3は、(1)水素原子、(2)Ｃ１〜１５アルキル基、(3)Ｃ２〜１５アルケニル基、(4)Ｃ２〜１５アルキニル基、(5)ｒｉｎｇ２3、または(6)Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基、Ｃ１〜１０アルキル−ＮＲ18-3−基、またはｒｉｎｇ２3で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表わし、
Ｒ11-3、Ｒ12-3、Ｒ13-3、Ｒ14-3、Ｒ15-3、Ｒ16-3、Ｒ17-3およびＲ18-3はそれぞれ独立して、(1)水素原子または(2)Ｃ１〜１５アルキル基を表わし、
Ｒ11-3とＺ3-3基が結合している窒素原子と一緒になって、５〜７員の単環式飽和ヘテロ環を表わしてもよく、該ヘテロ環はさらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１個のヘテロ原子を含んでもよく、
Ｅ3は、Ｅ1-3またはＥ2-3を表わし、
Ｅ1-3は
（１）Ｃ３〜７シクロアルキル基、または
（２）ｒｉｎｇ３3を表わし、
Ｅ2-3は
（１）Ｃ３〜７シクロアルキル基、
（２）ｒｉｎｇ４3、または
（３）ｒｉｎｇ５3を表わし、
ｒｉｎｇ１3、およびｒｉｎｇ５3は、１〜３個のＲ21-3および／またはＲ22-3で置換されてもよく、
ｒｉｎｇ３3は１〜２個のＲ21-3で置換されてもよく、
Ｅ2-3によって表わされるＣ３〜７シクロアルキル基は、必ず１個のＲ21-3またはＲ22-3で置換されており、さらに１〜２個のＲ21-3および／またはＲ22-3で置換されてもよく、ｒｉｎｇ４3は必ず１個のＲ22-3で置換されており、さらに１〜２個のＲ21-3および／またはＲ22-3で置換されてもよく、
Ｒ11-3とＺ3-3基が結合している窒素原子と一緒になって表わすヘテロ環、またはｒｉｎｇ２3はＲ23-3で置換されてもよく、
Ｒ21-3は、(1)Ｃ１〜１０アルキル基、(2)Ｃ１〜１０アルコキシ基、(3)ハロゲン原子、(4)ニトロ基、(5)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または(6)フェニル基を表わし、
Ｒ22-3は、(1)Ｃ２〜１０アルケニル基、(2)Ｃ２〜１０アルキニル基、(3)Ｃ１〜１０アルキルチオ基、(4)水酸基、(5)−ＮＲ24-3Ｒ25-3基、(6)Ｃ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(7)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(8)−ＮＲ24-3Ｒ25-3基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(9)ｒｉｎｇ６3、(10)−Ｏ−ｒｉｎｇ７3、(11)ｒｉｎｇ７3で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(12)ｒｉｎｇ７3で置換されたＣ２〜１０アルケニル基、(13)ｒｉｎｇ７3で置換されたＣ２〜１０アルキニル基、(14)ｒｉｎｇ７3で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基、(15)−Ｏ−ｒｉｎｇ７3で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(16)−ＣＯＯＲ26-3基、または(17)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基を表わし、
Ｒ24-3、Ｒ25-3およびＲ26-3はそれぞれ独立して、(1)水素原子または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表わし、
Ｒ23-3は、(1)Ｃ１〜１５アルキル基、(2)Ｃ２〜１５アルケニル基、(3)Ｃ２〜１５アルキニル基、または(4)Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基またはＣ１〜１０アルキル−ＮＲ27-3−基で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表わし、
Ｒ27-3は、(1)水素原子または(2)Ｃ１〜１０アルキル基を表わし、
ｒｉｎｇ１3、ｒｉｎｇ２3、ｒｉｎｇ５3、ｒｉｎｇ６3、およびｒｉｎｇ７3は
（１）一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環アリール、または
（２）酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式ヘテロ環アリールを表わし、
ｒｉｎｇ３3およびｒｉｎｇ４3は、(1)チエニル基、(2)フェニル基、または(3)フリル基を表わし、
ｒｉｎｇ６3、およびｒｉｎｇ７3は１〜３個のＲ28-3で置換されてもよく、
Ｒ28-3は、(1)Ｃ１〜１０アルキル基、(2)Ｃ２〜１０アルケニル基、(3)Ｃ２〜１０アルキニル基、(4)Ｃ１〜１０アルコキシ基、(5)Ｃ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基、(6)ハロゲン原子、(7)水酸基、(8)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルキル基、または(9)１〜３個のハロゲン原子で置換されたＣ１〜１０アルコキシ基で置換されたＣ１〜１０アルキル基を表わす。
ただし、
（１）Ｔ3が酸素原子であり、かつＸ3が−ＣＨ2−基であり、かつＡ3がＡ1-3を表わし、かつＤ3がＤ1-3を表わすとき、Ｅ3はＥ2-3を表わし、
（２）ｒｉｎｇ５3はＣ３〜７シクロアルキル基、フェニル基、チエニル基、またはフリル基を表わさず、
（３）ｒｉｎｇ６3がフェニル基を表わすとき、フェニル基は少なくとも１個のＲ28-3で置換されているものとする。］
で示される化合物群から選ばれる化合物、その非毒性塩またはそのシクロデキストリン包接化合物を有効成分として含有し、局所投与することを特徴とする骨量低下疾患の予防および／または治療剤、
ix）一般式（Ｉ−３）で示される化合物群から選ばれる化合物、その非毒性塩またはそのシクロデキストリン包接化合物を有効成分として含有する持続性製剤、
ｘ）一般式（Ｉ−２）
【化１３】
0005387699.tif 000014
（式中の記号は前記vi）の記載と同じ意味を表わす。）
で示されるプロスタグランジン誘導体、その非毒性塩またはそのシクロデキストリン包接化合物、
xi）一般式（Ｉ−２）で示されるプロスタグランジン誘導体、その非毒性塩またはそのシクロデキストリン包接化合物の製造方法、
xii）一般式（Ｉ−２）で示されるプロスタグランジン誘導体、その非毒性塩またはそのシクロデキストリン包接化合物を有効成分として含有する薬剤、
xiii）一般式（Ｉ−３）
【化１４】
0005387699.tif 000015
（式中の記号は前記viii）の記載と同じ意味を表わす。）
で示される化合物群から選ばれる化合物、その非毒性塩またはそのシクロデキストリン包接化合物、
xiv）一般式（Ｉ−３）で示される８−アザプロスタグランジン誘導体、その非毒性塩またはそのシクロデキストリン包接化合物の製造方法、
xv）一般式（Ｉ−３）で示される８−アザプロスタグランジン誘導体、その非毒性塩またはそのシクロデキストリン包接化合物を有効成分として含有する薬剤、
xvi）(1) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(2) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−フェニルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(3) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(4) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(5) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(6) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(7) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（２−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(8) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（２−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(9) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(10) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メトキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(11) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−エチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(12) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(13) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３，５−ジフルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(14) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−プロピルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(15) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−エトキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(16) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−イソプロピルオキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、
(17) （１５α，５Ｚ、１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−５，１３−ジエン酸、
(18) （１５α，５Ｚ，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−５，１３−ジエン酸、
(19) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３，５−ジメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸、(20) （１５α，５Ｚ，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−５，１３−ジエン酸、
(21) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−５，１３−ジエン酸、
(22) （１５α，５Ｚ，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−５，１３−ジエン酸、
(23) （１５α，５Ｚ，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−５，１３−ジエン酸、
(24) （１５α）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスタン酸、または
(25) （１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸・３−フェニルフェニルエステルで示される化合物群から選ばれる化合物、その非毒性塩またはそのシクロデキストリン包接化合物を有効成分として含有する局所投与用骨量低下疾患の予防および／または治療剤、または
上記化合物群から選ばれる化合物、その非毒性塩またはそのシクロデキストリン包接化合物を有効成分として含有する持続性製剤、または
上記化合物群から選ばれる化合物、その非毒性塩またはそのシクロデキストリン包接化合物、その製造方法、およびそれらを有効成分として含有する薬剤に関する。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本明細書中、Ｃ１〜４アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ１〜１０アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル基およびそれらの異性体である。
【００２３】
本明細書中、Ｃ１〜１５アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ２〜１０アルケニル基とは、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル基およびそれらの異性体である。
【００２４】
本明細書中、Ｃ２〜１５アルケニル基とは、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、ウンデセニル、ドデセニル、トリデセニル、テトラデセニル、ペンタデセニル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ２〜１０アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル基およびそれらの異性体である。
【００２５】
本明細書中、Ｃ２〜１５アルキニル基とは、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル、ウンデシニル、ドデシニル、トリデシニル、テトラデシニル、ペンタデシニル基およびそれらの異性体である。
本明細書中、直鎖のＣ１〜４アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン基である。
【００２６】
本明細書中、直鎖のＣ２〜８アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレンおよびオクタメチレン基である。
本明細書中、Ｃ１〜４アルキレンとは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン基およびそれらの異性体である。
【００２７】
本明細書中、Ｃ１〜１０アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ１〜１５アルキレン基とは、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレン、ウンデカメチレン、ドデカメチレン、トリデカメチレン、テトラデカメチレン、ペンタデカメチレン基およびそれらの異性体である。
【００２８】
本明細書中、直鎖のＣ２〜４アルケニレン基とは、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン基である。
本明細書中、直鎖のＣ２〜８アルケニレン基とは、基中に１個または２個の二重結合を有しており、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、ヘプテニレン、オクテニレン、ペンタジエニレン、ヘキサジエニレン、ヘプタジエニレンおよびオクタジエニレン基である。
【００２９】
本明細書中、Ｃ２〜１５アルケニレン基とは、エテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、ヘプテニレン、オクテニレン、ノネニレン、デセニレン、ウンデセニレン、ドデセニレン、トリデセニレン、テトラデセニレン、ペンタデセニレン基およびそれらの異性体である。
本明細書中、直鎖のＣ２〜４アルキニレン基とは、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン基である。
【００３０】
本明細書中、直鎖のＣ２〜８アルキニレン基とは、基中に１個または２個の三重結合を有しており、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ブタジイニレン、ペンチニレン、ペンタジイニレン、ヘキシニレン、ヘキサジイニレン、ヘプチニレン、ヘプタジイニレン、オクチニレン、オクタジイニレン基である。
本明細書中、Ｃ２〜１５アルキニレン基とは、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン、ヘプチニレン、オクチニレン、ノニニレン、デシニレン、ウンデシニレン、ドデシニレン、トリドシニレン、テトラデシニレン、ペンタデシニレン基およびそれらの異性体である。
【００３１】
本明細書中、Ｃ１〜１０アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシ、デシルオキシ基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ１〜１０アルキルチオ基とは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、ヘプチルチオ、オクチルチオ、ノニルチオ、デシルチオ基およびそれらの異性体である。
【００３２】
本明細書中、ハロゲン原子とは塩素、臭素、フッ素、ヨウ素原子を意味する。
本明細書中、ビフェニル基とは、２−フェニルフェニル基、３−フェニルフェニル基または４−フェニルフェニル基を意味する。
本明細書中、Ｃ２〜１０アシル基とは、エタノイル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイル基およびそれらの異性体である。
【００３３】
本明細書中、フェニレンとは、ベンゼンから２本結合手が出ているもの、
すなわち、
【化１５】
0005387699.tif 000016
を意味し、結合手の互いの位置は問わないが、好ましくは、１，４−または、１，３−である。
【００３４】
本明細書中、チエニレンとは、チオフェンから２本結合手が出ているもの、すなわち、
【化１６】
0005387699.tif 000017
を意味し、結合手の互いの位置は問わないが、好ましくは、２，５−である。
【００３５】
本明細書中、フリレンとは、フランから２本結合手が出ているもの、すなわち、
【化１７】
0005387699.tif 000018
を意味し、結合手の互いの位置は問わないが、好ましくは、２，５−である。
【００３６】
本明細書中、チアゾリレンとは、チアゾールから２本結合手が出ているもの、すなわち、
【化１８】
0005387699.tif 000019
を意味し、結合手の互いの位置は問わないが、好ましくは、２，５−である。
【００３７】
本明細書中、オキサゾリレンとは、オキサゾールから２本結合手が出ているもの、すなわち、
【化１９】
0005387699.tif 000020
を意味し、結合手の互いの位置は問わないが、好ましくは、２，５−である。
【００３８】
本明細書中、Ｃ３〜５シクロアルキレンとは、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルから２本結合手が出ているもの、
すなわち、
【化２０】
0005387699.tif 000021
を意味し、結合手の互いの位置は問わないが、好ましくは、１，１−である。
【００３９】
本明細書中、アミノ酸残基とは、天然アミノ酸または異常アミノ酸のアミノ酸残基を意味し、その天然アミノ酸または異常アミノ酸とは、例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、セリン、トレオニン、システイン、メチオニン、プロリン、アスパラギン、グルタミン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン、ヒスチジン、β−アラニン、シスタチオニン、シスチン、ホモセリン、イソロイシン、ランチオニン、ノルロイシン、ノルバリン、オルニチン、サルコシン、チロニン等が含まれる。
【００４０】
また、このアミノ酸残基にアミノ基を含む場合、そのアミノ基がアミノ基の保護基によって保護されたものも含まれる。
アミノ基の保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、トリフルオロアセチル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基が挙げられる。
【００４１】
本明細書中、５〜７員の単環式飽和ヘテロ環とは、さらに酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１個のヘテロ原子を含んでもよい５〜７員の単環飽和ヘテロ環を表わし、例えば、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロジアゼピン、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、テトラヒドロオキサジン、パーヒドロオキサゼピン、テトラヒドロチアジン、パーヒドロチアゼピン、モルホリン、チオモルホリン環等が挙げられる。
【００４２】
本明細書中、一部または全部が飽和されていてもよいＣ３〜１５の単環、二環または三環式炭素環アリールには、スピロ結合した炭素環および架橋した炭素環も含まれる。例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリドデカン、シクロテトラデカン、シクロペンタデカン、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、ベンゼン、ペンタレン、パーヒドロペンタレン、アズレン、パーヒドロアズレン、インデン、パーヒドロインデン、インダン、ナフタレン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、ビフェニレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、アセナフチレン、アセナフテン、フルオレン、フェナレン、フェナントレン、アントラセン、９，１０−ジヒドロアントラセン、スピロ［４．４］ノナン、スピロ［４．５］デカン、スピロ［５．５］ウンデカン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタン、ビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン、ビシクロ［３．３．１］−２−ヘプテン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン、アダマンタン、ノルアダマンタン等が挙げられる。
【００４３】
本明細書中、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい３〜１５員の単環、二環または三環式ヘテロ環アリールのうち、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、３〜１５員の単環、二環または三環式ヘテロ環アリールとしては、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、ジチアナフタレン、インダゾール、キノリン、イソキノリン、キノリジン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾオキセピン、ベンゾオキサゼピン、ベンゾオキサジアゼピン、ベンゾチエピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、β−カルボリン、アクリジン、フェナジン、ジベンゾフラン、キサンテン、ジベンゾチオフェン、フェノチアジン、フェノキサジン、フェノキサチイン、チアンスレン、フェナントリジン、フェナントロリン、ペリミジン環等が挙げられる。
【００４４】
また、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和された３〜１５員の単環、二環または三環式ヘテロ環アリールとしては、アジリジン、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキシラン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チイラン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾジアゼピン、テトラヒドロベンゾジアゼピン、ベンゾジオキセパン、ジヒドロベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、パーヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、パーヒドロアクリジン、ジヒドロジベンゾフラン、ジヒドロジベンゾチオフェン、テトラヒドロジベンゾフラン、テトラヒドロジベンゾチオフェン、パーヒドロジベンゾフラン、パーヒドロジベンゾチオフェン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ジオキサインダン、ベンゾジオキサン、クロマン、ベンゾジチオラン、ベンゾジチアン、８−アザ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン、３−アザスピロ［５．５］ウンデカン、１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン環等が挙げられる。
【００４５】
本明細書中、Ｃ１〜６アルキルオキシとは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ１〜４アルキルオキシとは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ基およびそれらの異性体である。
【００４６】
本明細書中、Ｃ１〜４アルキルチオとは、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ２〜４アルケニルオキシとは、エテニルオキシ、プロペニルオキシ、ブテニルオキシ基およびそれらの異性体である。
【００４７】
本明細書中、Ｃ２〜４アルケニルチオとは、エテニルチオ、プロペニルチオ、ブテニルチオ基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ２〜４アルキニルオキシとは、エチニルオキシ、プロピニルオキシ、ブチニルオキシ基およびそれらの異性体である。
【００４８】
本明細書中、Ｃ２〜４アルキニルチオとは、エチニルチオ、プロピニルチオ、ブチニルチオ基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ３〜７シクロアルキルとは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル基およびそれらの異性体である。
【００４９】
本明細書中、Ｃ３〜７シクロアルキルオキシとは、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ基およびそれらの異性体である。
本明細書中、Ｃ３〜７シクロアルキルチオとは、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ、シクロヘプチルチオ基およびそれらの異性体である。
【００５０】
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における異性体（Ｅ、Ｚ、シス、トランス体）、不斉炭素の存在等による異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
【００５１】
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
【化２１】
0005387699.tif 000022
は紙面の向こう側（すなわちα−配置）に結合していることを表わし、
【化２２】
0005387699.tif 000023
は紙面の手前側（すなわちβ−配置）に結合していることを表わし、
【化２３】
0005387699.tif 000024
はα−配置、β−配置またはそれらの混合物であることを表わし、
【化２４】
0005387699.tif 000025
は、α−配置とβ−配置の混合物であることを表わす。
【００５２】
本発明化合物は、公知の方法で非毒性塩に変換される。
非毒性塩は薬学的に許容され、水溶性のものが好ましい。
【００５３】
本発明化合物の非毒性塩としては、例えば、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩（テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）、有機アミン（トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩、酸付加物塩（無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等）が挙げられる。
【００５４】
本発明化合物の非毒性塩には、溶媒和物、または上記本発明化合物のアルカリ（土類）金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩の溶媒和物も含まれる。
溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば水、アルコール系溶媒（エタノール等）等の溶媒和物が挙げられる。
【００５５】
本発明化合物は、α−、β−あるいはγ−シクロデキストリン、あるいはこれらの混合物を用いて、特公昭50-3362号（米国特許第4,054,736号）、同52-31404号または同61-52146号明細書記載の方法を用いることによりシクロデキストリン包接化合物に変換することができる。シクロデキストリン包接化合物に変換することにより、安定性が増大し、また水溶性が大きくなるため、薬剤として使用する際好都合である。
【００５６】
本発明のＥＰ4アゴニストとしては、ＥＰ4アゴニスト作用を持っていればよく、選択的なＥＰ4アゴニストであっても、非選択的なＥＰ4アゴニストであってもかまわない。
さらに、本発明のＥＰ4アゴニストとしては、現在までに知られているＥＰ4アゴニストやこれから見出されるＥＰ4アゴニストをすべて包含する。
【００５７】
例えば、現在までに知られているＥＰ4アゴニストとしては、プロスタグランジンＥ1（ＰＧＥ1）、プロスタグランジンＥ2（ＰＧＥ2）、１３，１４−ジヒドロプロスタグランジンＥ1、国際公開第00/54808号パンフレットに記載の化合物、国際公開第01/37877号パンフレットに記載の化合物、特開2001-181210号記載の化合物、国際公開第00/03980号パンフレットに記載の一般式（Ｉ−１）で示される化合物、一般式（Ｉ−２）で示される化合物および一般式（Ｉ−３）で示される化合物等が挙げられる。特に、好ましくは、プロスタグランジンＥ2、一般式（Ｉ−１）で示される化合物、一般式（Ｉ−２）で示される化合物および一般式（Ｉ−３）で示される化合物である。
【００５８】
本発明の一般式（Ｉ−３）中、Ａ3として好ましくは、Ａ1-3またはＡ2-3であり、特に好ましくはＡ2-3である。
【００５９】
本発明の一般式（Ｉ−３）中、Ｇ1-3として好ましくは、(1)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ１〜４アルキレン基、または(2)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルケニレン基であり、特に好ましくは１）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ１〜４アルキレン基である。
【００６０】
本発明の一般式（Ｉ−３）中、Ｇ2-3として好ましくは、(1)−Ｙ3−基、(2)−（ｒｉｎｇ１3）−基、または(3)−Ｙ3−（ｒｉｎｇ１3）−基であり、特に好ましくは１）−Ｙ3−基である。
本発明の一般式（Ｉ−３）中、−Ｙ3−基として好ましくは、−Ｓ−基、−Ｏ−基であり、特に好ましくは−Ｓ−基である。
【００６１】
本発明の一般式（Ｉ−３）中、Ｇ3-3として好ましくは、(1)単結合、(2)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ１〜４アルキレン基、または(3)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜４アルケニレン基であり、特に好ましくは、(2)１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ１〜４アルキレン基である。
【００６２】
一般式（Ｉ−３）中、Ｔ3として好ましくは、酸素原子、または硫黄原子であり、特に好ましくは酸素原子である。
一般式（Ｉ−３）中、Ｘ3として好ましくは、−ＣＨ2−基、−Ｏ−基、または−Ｓ−基であり、特に好ましくは−ＣＨ2−基である。
【００６３】
一般式（Ｉ−３）中、Ｄ3として好ましくは、−ＣＯＯＨ基、−ＣＯＯＲ2-3基、−ＣＯＯＲ9-3基、−ＣＯＯ−Ｚ1-3−Ｚ2-3−Ｚ3-3基、テトラゾール
−５−イル基、
【化２５】
0005387699.tif 000026
であり、特に好ましくは、−ＣＯＯＨ基、−ＣＯＯＲ2-3基、−ＣＯＯＲ9-3基、または−ＣＯＯ−Ｚ1-3−Ｚ2-3−Ｚ3-3基であり、さらに好ましくは−ＣＯＯＨ基または−ＣＯＯ−Ｚ1-3−Ｚ2-3−Ｚ3-3基である。
【００６４】
一般式（Ｉ−３）中、Ｒ19-3およびＲ20-3として好ましくは、水素原子である。
一般式（Ｉ−３）中、Ｅ3として好ましくは、ｒｉｎｇ３3、ｒｉｎｇ４3またはｒｉｎｇ５3である。
一般式（Ｉ−３）中、ｒｉｎｇ３3として好ましくはフェニル基である。
一般式（Ｉ−３）中、ｒｉｎｇ４3として好ましくはフェニル基である。
【００６５】
一般式（Ｉ−３）中、ｒｉｎｇ５3として好ましくは一部または全部が飽和されていてもよいＣ５〜１０の単環、または二環式炭素環アリール、または酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい５〜１０員の単環、または二環式ヘテロ環アリールを表わす。また、一部または全部が飽和されていてもよいＣ５〜１０の単環、または二環式炭素環アリールとして好ましくは、ベンゼン環またはナフタレン環である。また、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜２個のヘテロ原子を含む、一部または全部が飽和されていてもよい５〜１０員の単環、または二環式ヘテロ環アリールとして好ましくは、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、ピリジン、ピリミジン、ベンゾフラン、インドール、ベンゾチアゾールである。
【００６６】
一般式（Ｉ−３）中、１５位の水酸基は、α配置であるものが好ましい。
一般式（Ｉ−３）中、１３−１４位は二重結合であるものが好ましい。
一般式（Ｉ−３）中、Ｚ1-3として好ましくは、Ｃ１〜１５アルキレン基であり、特に好ましくはＣ１〜８アルキレン基であり、さらに好ましくは、Ｃ１〜４アルキレン基である。
【００６７】
一般式（Ｉ−３）中、Ｚ2-3として好ましくは、−ＣＯ−基、−ＯＣＯ−基、−ＣＯＯ−基、−ＣＯＮＲ11-3基、−ＯＣＯＮＲ17-3基、−ＯＣＯＯ−基であり、特に好ましくは−ＯＣＯ−基、−ＯＣＯＮＲ17-3基、−ＯＣＯＯ−基である。
【００６８】
一般式（Ｉ−３）中、Ｚ3-3として好ましくは、Ｃ１〜１５アルキル基、またはＣ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基、Ｃ１〜１０アルキル−ＮＲ18-3−基またはｒｉｎｇ２3で置換されたＣ１〜１０アルキル基であり、特に好ましくはＣ４〜１２アルキル基である。
【００６９】
本発明の一般式（Ｉ−２）中、Ｒ1-2として好ましくは、−ＣＯＯ−Ｙ2−Ｒ9-2基または−ＣＯＯ−Ｚ1-2−Ｚ2-2−Ｚ3-2基であり、特に好ましくは、ＣＯＯ−Ｚ1-2−Ｚ2-2−Ｚ3-2基である。
一般式（Ｉ−２）中、Ｚ1-2として好ましくは、Ｃ１〜１５アルキレン基であり、特に好ましくはＣ１〜８アルキレン基であり、さらに好ましくは、Ｃ１〜４アルキレン基である。
【００７０】
一般式（Ｉ−２）中、Ｚ2-2として好ましくは、−ＣＯ−基、−ＯＣＯ−基、−ＣＯＯ−基、−ＣＯＮＲ11-2基、−ＯＣＯＮＲ17-2基、−ＯＣＯＯ−基であり、特に好ましくは−ＯＣＯ−基、−ＯＣＯＮＲ17-2基、−ＯＣＯＯ−基が好ましい。
一般式（Ｉ−２）中、Ｚ3-2として好ましくは、Ｃ１〜１５アルキル基、Ｃ１〜１０アルコキシ基、Ｃ１〜１０アルキルチオ基、またはＣ１〜１０アルキル−ＮＲ18-2−基、ｒｉｎｇ１2で置換されたＣ１〜１０アルキル基であり、特に好ましくはＣ４〜１２アルキル基である。
【００７１】
一般式（Ｉ−３）で示される化合物のうち、好ましい化合物としては、
一般式（Ｉ-３-Ａ-１）
【化２６】
0005387699.tif 000027
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
【００７２】
一般式（Ｉ-３-Ａ-２）
【化２７】
0005387699.tif 000028
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
【００７３】
一般式（Ｉ-３-Ａ-３）
【化２８】
0005387699.tif 000029
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
【００７４】
一般式（Ｉ-３-Ａ-４）
【化２９】
0005387699.tif 000030
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
【００７５】
一般式（Ｉ-３-Ａ-５）
【化３０】
0005387699.tif 000031
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物が挙げられる。
一般式（Ｉ−２）で示される化合物のうち、好ましい化合物としては、
【００７６】
一般式（Ｉ-２-Ａ-１）
【化３１】
0005387699.tif 000032
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
【００７７】
一般式（Ｉ-２-Ａ-２）
【化３２】
0005387699.tif 000033
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
【００７８】
一般式（Ｉ-２-Ａ-３）
【化３３】
0005387699.tif 000034
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
【００７９】
一般式（Ｉ-２-Ａ-４）
【化３４】
0005387699.tif 000035
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
【００８０】
一般式（Ｉ-２-Ａ-５）
【化３５】
0005387699.tif 000036
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
【００８１】
一般式（Ｉ-２-Ａ-６）
【化３６】
0005387699.tif 000037
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物が挙げられる。
【００８２】
一般式（Ｉ−１）で示される化合物のうち、好ましい化合物としては、
一般式（Ｉ-１-Ａ-１）
【化３７】
0005387699.tif 000038
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
【００８３】
一般式（Ｉ-１-Ａ-２）
【化３８】
0005387699.tif 000039
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
【００８４】
一般式（Ｉ-１-Ａ-３）
【化３９】
0005387699.tif 000040
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
【００８５】
一般式（Ｉ-１-Ａ-４）
【化４０】
0005387699.tif 000041
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
【００８６】
一般式（Ｉ-１-Ａ-５）
【化４１】
0005387699.tif 000042
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、
【００８７】
一般式（Ｉ-１-Ａ-６）
【化４２】
0005387699.tif 000043
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物が挙げられる。
本発明の具体的な化合物としては、表１〜表１２０で示される化合物、実施例記載の化合物およびそれらの非毒性塩が挙げられる。
【００８８】
【表１】
0005387699.tif 000044
【００８９】
【表２】
0005387699.tif 000045
【００９０】
【表３】
0005387699.tif 000046
【００９１】
【表４】
0005387699.tif 000047
【００９２】
【表５】
0005387699.tif 000048
【００９３】
【表６】
0005387699.tif 000049
【００９４】
【表７】
0005387699.tif 000050
【００９５】
【表８】
0005387699.tif 000051
【００９６】
【表９】
0005387699.tif 000052
【００９７】
【表１０】
0005387699.tif 000053
【００９８】
【表１１】
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【００９９】
【表１２】
0005387699.tif 000055
【０１００】
【表１３】
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【０１０１】
【表１４】
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【０１０２】
【表１５】
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【０１０３】
【表１６】
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【０１０４】
【表１７】
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【０１０５】
【表１８】
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【０１０６】
【表１９】
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【０１０７】
【表２０】
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【０１０８】
【表２１】
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【０１０９】
【表２２】
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【０１１０】
【表２３】
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【０１１１】
【表２４】
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【０１１２】
【表２５】
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【０１１３】
【表２６】
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【０１１４】
【表２７】
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【０１１５】
【表２８】
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【０１１６】
【表２９】
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【０１１７】
【表３０】
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【０１１８】
【表３１】
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【０１１９】
【表３２】
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【０１２０】
【表３３】
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【０１２１】
【表３４】
0005387699.tif 000077
【０１２２】
【表３５】
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【０１２３】
【表３６】
0005387699.tif 000079
【０１２４】
【表３７】
0005387699.tif 000080
【０１２５】
【表３８】
0005387699.tif 000081
【０１２６】
【表３９】
0005387699.tif 000082
【０１２７】
【表４０】
0005387699.tif 000083
【０１２８】
【表４１】
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【０１２９】
【表４２】
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【０１３０】
【表４３】
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【０１３１】
【表４４】
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【０１３２】
【表４５】
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【０１３３】
【表４６】
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【０１３４】
【表４７】
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【０１３５】
【表４８】
0005387699.tif 000091
【０１３６】
【表４９】
0005387699.tif 000092
【０１３７】
【表５０】
0005387699.tif 000093
【０１３８】
【表５１】
0005387699.tif 000094
【０１３９】
【表５２】
0005387699.tif 000095
【０１４０】
【表５３】
0005387699.tif 000096
【０１４１】
【表５４】
0005387699.tif 000097
【０１４２】
【表５５】
0005387699.tif 000098
【０１４３】
【表５６】
0005387699.tif 000099
【０１４４】
【表５７】
0005387699.tif 000100
【０１４５】
【表５８】
0005387699.tif 000101
【０１４６】
【表５９】
0005387699.tif 000102
【０１４７】
【表６０】
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【０１４８】
【表６１】
0005387699.tif 000104
【０１４９】
【表６２】
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【０１５０】
【表６３】
0005387699.tif 000106
【０１５１】
【表６４】
0005387699.tif 000107
【０１５２】
【表６５】
0005387699.tif 000108
【０１５３】
【表６６】
0005387699.tif 000109
【０１５４】
【表６７】
0005387699.tif 000110
【０１５５】
【表６８】
0005387699.tif 000111
【０１５６】
【表６９】
0005387699.tif 000112
【０１５７】
【表７０】
0005387699.tif 000113
【０１５８】
【表７１】
0005387699.tif 000114
【０１５９】
【表７２】
0005387699.tif 000115
【０１６０】
【表７３】
0005387699.tif 000116
【０１６１】
【表７４】
0005387699.tif 000117
【０１６２】
【表７５】
0005387699.tif 000118
【０１６３】
【表７６】
0005387699.tif 000119
【０１６４】
【表７７】
0005387699.tif 000120
【０１６５】
【表７８】
0005387699.tif 000121
【０１６６】
【表７９】
0005387699.tif 000122
【０１６７】
【表８０】
0005387699.tif 000123
【０１６８】
【表８１】
0005387699.tif 000124
【０１６９】
【表８２】
0005387699.tif 000125
【０１７０】
【表８３】
0005387699.tif 000126
【０１７１】
【表８４】
0005387699.tif 000127
【０１７２】
【表８５】
0005387699.tif 000128
【０１７３】
【表８６】
0005387699.tif 000129
【０１７４】
【表８７】
0005387699.tif 000130
【０１７５】
【表８８】
0005387699.tif 000131
【０１７６】
【表８９】
0005387699.tif 000132
【０１７７】
【表９０】
0005387699.tif 000133
【０１７８】
【表９１】
0005387699.tif 000134
【０１７９】
【表９２】
0005387699.tif 000135
【０１８０】
【表９３】
0005387699.tif 000136
【０１８１】
【表９４】
0005387699.tif 000137
【０１８２】
【表９５】
0005387699.tif 000138
【０１８３】
【表９６】
0005387699.tif 000139
【０１８４】
【表９７】
0005387699.tif 000140
【０１８５】
【表９８】
0005387699.tif 000141
【０１８６】
【表９９】
0005387699.tif 000142
【０１８７】
【表１００】
0005387699.tif 000143
【０１８８】
【表１０１】
0005387699.tif 000144
【０１８９】
【表１０２】
0005387699.tif 000145
【０１９０】
【表１０３】
0005387699.tif 000146
【０１９１】
【表１０４】
0005387699.tif 000147
【０１９２】
【表１０５】
0005387699.tif 000148
【０１９３】
【表１０６】
0005387699.tif 000149
【０１９４】
【表１０７】
0005387699.tif 000150
【０１９５】
【表１０８】
0005387699.tif 000151
【０１９６】
【表１０９】
0005387699.tif 000152
【０１９７】
【表１１０】
0005387699.tif 000153
【０１９８】
【表１１１】
0005387699.tif 000154
【０１９９】
【表１１２】
0005387699.tif 000155
【０２００】
【表１１３】
0005387699.tif 000156
【０２０１】
【表１１４】
0005387699.tif 000157
【０２０２】
【表１１５】
0005387699.tif 000158
【０２０３】
【表１１６】
0005387699.tif 000159
【０２０４】
【表１１７】
0005387699.tif 000160
【０２０５】
【表１１８】
0005387699.tif 000161
【０２０６】
【表１１９】
0005387699.tif 000162
【０２０７】
【表１２０】
0005387699.tif 000163
【０２０８】
一般式（Ｉ−１）で示される化合物のうち、より好ましい化合物は、国際公開第00/03980号パンフレットの実施例に記載された化合物であり、特に好ましくは、以下の化合物（１）〜（８）の化合物である。
【０２０９】
化合物（１）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・メチルエステル
【化４３】
0005387699.tif 000164
【０２１０】
化合物（２）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メチル−４−ヒドロキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・メチルエステル
【化４４】
0005387699.tif 000165
【０２１１】
化合物（３）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−エトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・メチルエステル
【化４５】
0005387699.tif 000166
【０２１２】
化合物（４）
（９β，１１α，１５α，１３Ｅ）−９−フルオロ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・メチルエステル
【化４６】
0005387699.tif 000167
【０２１３】
化合物（５）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸
【化４７】
0005387699.tif 000168
【０２１４】
化合物（６）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メチル−４−ヒドロキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸
【化４８】
0005387699.tif 000169
【０２１５】
化合物（７）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−エトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸
【化４９】
0005387699.tif 000170
【０２１６】
化合物（８）
（９β，１１α，１５α，１３Ｅ）−９−フルオロ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸
【化５０】
0005387699.tif 000171
【０２１７】
［本発明化合物の製造方法］
本発明化合物のうち、一般式（Ｉ−１）で示される化合物は、国際公開第00/03980号パンフレットに記載された方法で製造することができる。
本発明化合物のうち、一般式（Ｉ−３）で示される化合物は、以下の方法または実施例に記載した方法で製造することができる。
【０２１８】
１）一般式（Ｉ−３）で示される化合物のうち、Ｔ3が酸素原子を表わし、かつ１３−１４位が二重結合を表わす化合物、すなわち、一般式（IA）
【化５１】
0005387699.tif 000172
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は以下に示す方法によって製造することができる。
【０２１９】
一般式（IA）で示される化合物は、一般式（II）
【化５２】
0005387699.tif 000173
（式中、Ａ3'、Ｄ3'およびＥ3'はＡ3、Ｄ3およびＥ3と同じ意味を表わすが、Ａ3'、Ｄ3'およびＥ3'によって表わされる基に含まれる水酸基、アミノ基、カルボキシル基、またはホルミル基は保護が必要な場合には保護されているものとする。その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を還元反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
【０２２０】
上記還元反応は公知であり、例えば、有機溶媒（テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、トルエン、塩化メチレン、ジエチルエーテル、ジオキサン等）中、還元剤（水素化ホウ素・テトラヒドロフラン錯体、水素化ホウ素ジメチルスルフィド錯体、ジボラン等）および不斉誘起剤（（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン、（Ｓ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン等）の存在下、−２０〜５０℃で反応させることにより行なうことができる。
【０２２１】
保護基の脱保護反応は以下の方法によって行なうことができる。
カルボキシル基、水酸基、アミノ基またはホルミル基の保護基の脱保護反応は、よく知られており、例えば、
（１）アルカリ加水分解、
（２）酸性条件下における脱保護反応、
（３）加水素分解による脱保護反応、
（４）シリル基の脱保護反応、
（５）金属を用いる脱保護反応、
（６）有機金属を用いる脱保護反応等が挙げられる。
【０２２２】
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒（メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
【０２２３】
（２）酸条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、アニソール等）中、有機酸（酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トシル酸等）、または無機酸（塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（臭化水素／酢酸等）中、０〜１００℃の温度で行なわれる。
【０２２４】
（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０〜２００℃の温度で行なわれる。
【０２２５】
（４）シリル基の脱保護反応は、例えば、水と混和しうる有機溶媒（テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
【０２２６】
（５）金属を用いる脱保護反応は、例えば、酸性溶媒（酢酸、ｐＨ4.2〜7.2の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、超音波をかけるかまたは超音波をかけないで、０〜４０℃の温度で行なわれる。
【０２２７】
（６）金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒（ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノール等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等）、有機酸（酢酸、ギ酸、２−エチルヘキサン酸等）および／または有機酸塩（２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（トリフェニルホスフィン等）の存在下または非存在下、金属錯体（テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、酢酸パラジウム（II）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等）を用いて、０〜４０℃の温度で行なわれる。
【０２２８】
また、上記以外にも、例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる。
また、カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、エチル基、アリル基、ｔ−ブチル基、トリクロロエチル基、ベンジル（Ｂｎ）基、フェナシル基等が挙げられる。
【０２２９】
水酸基の保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、１−エトキシエチル（ＥＥ）基、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、アセチル（Ａｃ）基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基等が挙げられる。
【０２３０】
アミノ基の保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、トリフルオロアセチル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基等が挙げられる。
【０２３１】
ホルミル基の保護基としては、例えば、アセタール（ジメチルアセタール等）基等が挙げられる。
カルボキシル基、水酸基、アミノ基、またはホルミル基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis 3rd edition, Wiley, New York, 1999に記載されたものが用いられる。
【０２３２】
当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使い分けることにより、目的とする本発明化合物が容易に製造することができる。
【０２３３】
２）一般式（Ｉ−３）で示される化合物のうち、Ｔ3が酸素原子を表わし、かつ１３−１４位が一重結合を表わす化合物、すなわち、一般式（IB）
【化５３】
0005387699.tif 000174
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は以下に示す方法によって製造することができる。
【０２３４】
一般式（IB）で示される化合物は、一般式（III）
【化５４】
0005387699.tif 000175
（式中、Ｒ29-3は水素原子、または水酸基の保護基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を水素付加反応に付し、必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
【０２３５】
水素付加反応は公知であり、例えば、溶媒（エーテル系（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（アセトニトリル等）、アミド系（ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０〜２００℃の温度で行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。
【０２３６】
３）一般式（Ｉ−３）で示される化合物のうち、Ｔ3が硫黄原子を表わす化合物、すなわち、一般式（IC）
【化５５】
0005387699.tif 000176
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は以下に示す方法によって製造することができる。
【０２３７】
一般式（IC）で示される化合物は、一般式（IV）
【化５６】
0005387699.tif 000177
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を、チオアミド化反応に付し、必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
【０２３８】
チオアミド化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（トルエン、ジエチルエーテル、塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、チオン化剤（ローソン試薬（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド）、五酸化二リン等）の存在下、０〜１５０℃で反応させることにより行なうことができる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。
【０２３９】
４）一般式（Ｉ−３）で示される化合物のうち、Ｄ3が−ＣＨ2ＯＨ基を表わす化合物、すなわち、一般式（ID）
【化５７】
0005387699.tif 000178
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は以下に示す方法によっても製造することができる。
【０２４０】
一般式（ID）で示される化合物は、一般式（Ｖ）
【化５８】
0005387699.tif 000179
（式中、Ｒ30-3はＣ１〜１０アルキル基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を還元反応に付し、さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
【０２４１】
上記還元反応は公知であり、例えば、有機溶媒（テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジオキサン、メタノール、エタノール、イソプロパノール等）中またはその水溶液中、還元剤（水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム等）の存在下、０〜７０℃で反応させることにより行なうことができる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。
【０２４２】
５）一般式（Ｉ−３）で示される化合物のうち、Ｄ3が−ＣＯＮＲ3-3ＳＯ2Ｒ4-3基、−ＣＯＮＲ6-3Ｒ7-3基、−ＣＯＮＲ6-3ＳＯ2Ｒ8-3基、または−ＣＯ−（ＮＨ−アミノ酸残基−ＣＯ）m-3−ＯＨ基を表わす化合物、すなわち、一般式（IE）
【化５９】
0005387699.tif 000180
（式中、Ｄ3''は−ＣＯＮＲ3-3ＳＯ2Ｒ4-3基、−ＣＯＮＲ6-3Ｒ7-3基、−ＣＯＮＲ6-3ＳＯ2Ｒ8-3基、または−ＣＯ−（ＮＨ−アミノ酸残基−ＣＯ)m-3−ＯＨ基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、以下に示す方法によっても製造することができる。
【０２４３】
一般式（IE）で示される化合物は、一般式（VI）
【化６０】
0005387699.tif 000181
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式（VII−１）
【化６１】
0005387699.tif 000182
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、または一般式（VII−２）
【０２４４】
【化６２】
0005387699.tif 000183
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、または一般式（VII−３）
【化６３】
0005387699.tif 000184
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、または一般式（VII−４）
【化６４】
0005387699.tif 000185
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わすが、一般式（VII−４）で示される化合物に含まれるアミノ基、水酸基、またはカルボキシル基は保護が必要な場合には保護されているものとする。）で示される化合物をアミド化反応に付し、必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
【０２４５】
アミド化反応は公知であり、例えば、
（１）酸ハライドを用いる方法、
（２）混合酸無水物を用いる方法、
（３）縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
【０２４６】
（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（オキザリルクロライド、チオニルクロライド等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、アミンと不活性有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、０〜４０℃の温度で反応させることにより行なわれる。また、有機溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液（重曹水または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、酸ハライドと０〜４０℃で反応させることにより行なうこともできる。
【０２４７】
（２）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライド等）、または酸誘導体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、０〜４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、アミンと０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
【０２４８】
（３）縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１'−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素、１−プロピルホスホン酸環状無水物（1-propanephosphonic acid cyclic anhydride、ＰＰＡ）等）を用い、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）または１−メタンスルホニルオキシベンゾトリアゾールを用いるか用いないで、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
【０２４９】
これら（１）、（２）および（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。
【０２５０】
６）一般式（Ｉ−３）で示される本発明化合物のうち、Ｄ3が−Ｏ−（ＣＯ−アミノ酸残基−ＮＨ）m-3−Ｈ基または−ＯＣＯ−Ｒ10-3基を表わす化合物、すなわち、一般式（IF）
【化６５】
0005387699.tif 000186
（式中、Ｄ3'''は−Ｏ−（ＣＯ−アミノ酸残基−ＮＨ)m-3−Ｈ基または−ＯＣＯ−Ｒ10-3基を表わし、その他記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は以下に示す方法によっても製造することができる。
【０２５１】
一般式（IF）で示される化合物は、一般式（VIII）
【化６６】
0005387699.tif 000187
（式中、Ｒ31-3は−ＯＨ基、または−ＣＨ2ＯＨ基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式（IX−１）
【０２５２】
【化６７】
0005387699.tif 000188
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わすが、一般式（IX−１）で示される化合物に含まれるアミノ基、水酸基、またはカルボキシル基は保護が必要な場合には保護されているものとする。）で示される化合物、または一般式（IX−２）
【化６８】
0005387699.tif 000189
（式中、Ｒ10-3は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物をエステル化反応に付し、必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
【０２５３】
エステル化反応は公知であり、例えば、
（１）酸ハライドを用いる方法、
（２）混合酸無水物を用いる方法、
（３）縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
【０２５４】
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（オキザリルクロライド、チオニルクロライド等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、アルコールと不活性有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、０〜４０℃の温度で反応させることにより行なわれる。また、有機溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液（重曹水または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、酸ハライドと０〜４０℃で反応させることにより行なうこともできる。
【０２５５】
（２）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライド等）、または酸誘導体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、０〜４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、アルコールと０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
【０２５６】
（３）縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアルコールを、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１'−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素、１−プロピルホスホン酸環状無水物（1-propanephosphonic acid cyclic anhydride、ＰＰＡ）等）を用い、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いるか用いないで、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
【０２５７】
これら（１）、（２）および（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。
【０２５８】
７）一般式（Ｉ−３）で示される本発明化合物のうち、Ｄ3がホルミル基を表わす化合物、すなわち一般式（IG）
【化６９】
0005387699.tif 000190
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は以下に示す方法によっても製造することができる。
【０２５９】
一般式（IG）で示される化合物は、一般式（Ｘ）
【化７０】
0005387699.tif 000191
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を酸化反応に付し、必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
【０２６０】
この酸化反応は公知であり、例えば
（１）スワン酸化（Swern oxidation）を用いる方法、
（２）デス−マーチン試薬（Dess-Martin Reagent）を用いる方法、
（３）テンポ（ＴＥＭＰＯ）試薬を用いる方法
等が挙げられる。
【０２６１】
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）スワン酸化を用いる方法は、例えば、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン等）中、オキザリルクロライドとジメチルスルホキシドを−７８℃で反応させ、得られた溶液にアルコール化合物を反応させ、さらに三級アミン（トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−７−エン等）と−７８〜２０℃で反応させることにより行なわれる。
【０２６２】
（２）デス−マーチン試薬を用いる方法は、例えば、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ｔ−ブチルアルコール等）中、デス−マーチン試薬（１，１，１−トリアセトキシ−１，１−ジヒドロ−１，２−ベンゾヨードキソール−３−（１Ｈ）−オン）の存在下、塩基（ピリジン等）の存在下または非存在下、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
【０２６３】
（３）テンポ試薬を用いる方法は、例えば、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、アセトニトリル、酢酸エチル、水等）中またはそれらの混合溶媒中、テンポ試薬（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ，フリーラジカル）および再酸化剤（過酸化水素水、次亜塩素酸ナトリウム、３−クロロ過安息香酸、ヨードベンゼンジアセテート、ポタシウムパーオキシモノスルフェート（オキソン；商品名）等）の存在下、四級アンモニウム塩（テトラブチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムブロミド等）の存在下または非存在下、無機塩（臭化ナトリウム、臭化カリウム等）の存在下または非存在下、無機塩基（炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム等）の存在下または非存在下、２０〜６０℃で反応させることにより行なわれる。
【０２６４】
酸化反応としては、上記した以外にも容易にかつ選択的にアルコールをケトンへ酸化できるものであれば特に限定されない。例えば、ジョーンズ酸化、ＰＣＣ（Pyridinium chlorochromate；塩化クロム酸ピリジニウム）による酸化、三酸化イオウ・ピリジン錯体を用いる酸化または「Comprehensive Organic Transformations」（Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc., (1989) page 604-614）に記載されたものが用いられる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。
【０２６５】
８）一般式（Ｉ−３）で示される本発明化合物のうち、Ｄ3が−ＣＯＯＲ2-3基、−ＣＯＯＲ9-3基、または−ＣＯＯ−Ｚ1-3−Ｚ2-3−Ｚ3-3基を表わす化合物、すなわち一般式（IH）
【化７１】
0005387699.tif 000192
（式中、Ｄ3''''は−ＣＯＯＲ2-3基、−ＣＯＯＲ9-3基、または−ＣＯＯ−Ｚ1-3−Ｚ2-3−Ｚ3-3基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は以下に示す方法によっても製造することができる。
【０２６６】
一般式（IH）で示される化合物は、一般式（VI）
【化７２】
0005387699.tif 000193
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式（XI−１）
【化７３】
0005387699.tif 000194
（式中、Ｒ31-3は水酸基またはハロゲン原子を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、または一般式（XI−２）
【０２６７】
【化７４】
0005387699.tif 000195
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、または一般式（XI−３）
【化７５】
0005387699.tif 000196
【０２６８】
（式中、Ｚ1-3-1、Ｚ2-3-1およびＺ3-3-1はＺ1-3、Ｚ2-3およびＺ3-3とそれぞれ同じ意味を表わすが、Ｚ1-3-1−Ｚ2-3-1−Ｚ3-3-1基によって表わされる基に含まれる水酸基、アミノ基、カルボキシル基、またはホルミル基は保護が必要な場合には保護されているものとする。）で示される化合物をエステル化反応に付し、必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
【０２６９】
一般式（XI−１）（XI−２）および（XI−３）において、Ｒ31-3が水酸基を表わす場合のエステル化反応は前記と同様に行なうことができる。
一般式（XI−１）（XI−２）および（XI−３）において、Ｒ31-3がハロゲン原子を表わす場合のエステル化反応は、例えば、有機溶媒（ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメチルアセトアミド等）中、塩基（炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等）の存在下、０〜１５０℃で反応させることにより行なうことができる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。
【０２７０】
９）一般式（Ｉ−３）で示される化合物のうち、Ｅ3の置換基がアミノ基である化合物は、ニトロ基の還元反応に付すことにより製造することもできる。
ニトロ基の還元反応は公知であり、例えば加水素分解反応および有機金属を用いる還元反応によって行なわれる。
【０２７１】
加水素分解反応は公知であり、加水素分解による脱保護反応は、例えば不活性溶媒［エーテル系（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（例えば、メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（例えば、ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（例えば、アセトニトリル等）、アミド系（例えば、ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等］中、水素化触媒（例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、パラジウム、水酸化パラジウム、二酸化白金、ニッケル、ラネーニッケル、塩化ルテニウム等）の存在下、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、次亜塩素酸、ホウ酸、テトラフルオロホウ酸等）または有機酸（例えば、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸等）の存在下または非存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０〜２００℃の温度で行なわれる。酸を用いる場合には、その塩を用いてもよい。
【０２７２】
有機金属を用いる還元反応は公知であり、例えば水に混和する溶媒（エタノール、メタノール等）中、塩酸水溶液の存在下または非存在下、有機金属（亜鉛、鉄、スズ、塩化スズ、塩化鉄等）を用いて、５０〜１５０℃の温度で行なわれる。
【０２７３】
１０）一般式（Ｉ−３）で示される化合物のうち、Ｔ3が酸素原子を表わし、かつＸ3が−ＣＨ2−基を表わす化合物、すなわち一般式（IJ）
【化７６】
0005387699.tif 000197
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は以下に示す方法によっても製造することができる。
【０２７４】
一般式（IJ）で示される化合物は、一般式（XII）
【化７７】
0005387699.tif 000198
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式（XIII）
【化７８】
0005387699.tif 000199
（式中、Ａ3''はＡ1'-3、またはＡ2'-3を表わし、
Ａ1'-3は
１）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ１〜７アルキレン基、
２）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜７アルケニレン基、または
３）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜７アルキニレン基を表わし、
Ａ2'-3は−Ｇ1'-3−Ｇ2-3−Ｇ3-3−基を表わし、
Ｇ1'-3は
１）単結合、
２）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ１〜３アルキレン基、
３）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜３アルケニレン基、または
４）１〜２個のＣ１〜４アルキル基で置換されていてもよい直鎖のＣ２〜３アルキニレン基を表わし、
その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物を還元的アミノ化反応に付し、必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
【０２７５】
還元的アミノ化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（酢酸エチル、ジクロロエタン、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸およびこれらの混合物等）中、還元剤（水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、ジイソブチルアルミニウムヒドリド等）の存在下、−１５〜１００℃の温度で行なわれるか、または有機溶媒（酢酸エチル、ジクロロエタン、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、酢酸およびこれらの混合物等）中、触媒（パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下、０〜８０℃の温度で行なわれる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。
【０２７６】
本発明化合物のうち、一般式（Ｉ−２）で示される化合物は、以下の方法または実施例に記載した方法で製造することができる。
１）一般式（Ｉ−２）で示される化合物のうち、Ｒ1-2が−ＣＯ−（ＮＨ−アミノ酸残基−ＣＯ）m-2−ＯＨ基を表わす化合物、すなわち一般式（IK）
【化７９】
0005387699.tif 000200
（式中、Ｒ1-2-1は−ＣＯ−（ＮＨ−アミノ酸残基−ＣＯ)m-2−ＯＨ基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は、以下に示す方法によって製造することができる。
【０２７７】
一般式（IK）で示される化合物は、一般式（Ｉ−１）で示される化合物のうち、Ｒ1-1がヒドロキシを表わす化合物、すなわち一般式（Ｉ-１-１）
【化８０】
0005387699.tif 000201
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式（XIV）
【化８１】
0005387699.tif 000202
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わすが、一般式（XIV）で示される化合物に含まれるに含まれるアミノ基、水酸基、またはカルボキシル基は保護が必要な場合には保護されているものとする。）で示される化合物をアミド化反応に付し、必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
アミド化反応および保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。
【０２７８】
２）一般式（Ｉ−２）で示される本発明化合物のうち、Ｒ1-2が−ＣＯＯ−Ｙ2−Ｒ9-2基、または−ＣＯＯ−Ｚ1-2−Ｚ2-2−Ｚ3-2基を表わす化合物、すなわち一般式（IL）
【化８２】
0005387699.tif 000203
（式中、Ｒ1-3-2は−ＣＯＯ−Ｙ2−Ｒ9-2基、または−ＣＯＯ−Ｚ1-2−Ｚ2-2−Ｚ3-2基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物は以下に示す方法によって製造することができる。
【０２７９】
一般式（IL）で示される化合物は、一般式（Ｉ-１-１）
【化８３】
0005387699.tif 000204
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、一般式（XV−１）
【化８４】
0005387699.tif 000205
（式中、Ｒ23-2は水酸基またはハロゲン原子を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、または一般式（XV−２）
【化８５】
0005387699.tif 000206
（式中、Ｚ1-2-1、Ｚ2-2-1およびＺ3-2-1はＺ1-2、Ｚ2-2およびＺ3-2とそれぞれ同じ意味を表わすが、Ｚ1-2-1−Ｚ2-2-1−Ｚ3-2-1基によって表わされる基に含まれる水酸基、アミノ基、カルボキシル基、またはホルミル基は保護が必要な場合には保護されているものとする。）で示される化合物をエステル化反応に付し、必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。
【０２８０】
一般式（XV−１）および（XV−２）において、Ｒ23-2が水酸基を表わす場合のエステル化反応は前記と同様に行なうことができる。
一般式（XV−１）および（XV−２）において、Ｒ23-2がハロゲン原子を表わす場合のエステル化反応も、前記と同様に行なうことができる。
保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行なうことができる。
【０２８１】
一般式（II）、（VII−１）、（VII−２）、（VII−３）、（IX−１）、（IX−２）、（XI−１）、（XI−２）、（XII）、（XIII）、（XIV）、（XV−１）および（XV−２）で示される化合物はそれ自体公知であるか、あるいは公知の方法により容易に製造することができる。
【０２８２】
例えば、一般式（II）および（XII）で示される化合物は以下の反応工程式１、２、および３に示す方法により製造することができる。
反応工程式中、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を表わし、Ｒ32-3は水酸基の保護基を表わし、Ａｃはアセチル基を表わし、Ｒ33-3はハロゲン原子を表わし、Ｒ34-3はＣ１〜３アルキレン基を表わし、Ｒ35-3はＣ１〜４アルキレン基を表わし、Ｒ36-3はアミノ基の保護基を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。
【０２８３】
【化８６】
0005387699.tif 000207
【０２８４】
【化８７】
0005387699.tif 000208
【０２８５】
【化８８】
0005387699.tif 000209
【０２８６】
反応工程式１、２、および３中、出発原料として用いる一般式（XVI）、（XVII）、（XXIII）、（XXVII）、（XXVIII）、（XXXII）および（XXXIII）で示される化合物は公知であるか、あるいは公知の方法により容易に製造することができる。
【０２８７】
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いる高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶等の方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
【０２８８】
［医薬品への適用］
一般式（Ｉ−２）および（Ｉ−３）で示される本発明化合物はＰＧＥ受容体サブタイプＥＰ4に対し、特異的かつ強力に作用するため、免疫疾患（筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症、シェーグレン症候群、慢性関節リューマチ、全身性エリトマトーデス等の自己免疫疾患、臓器移植後の拒絶反応など）、喘息、神経細胞死、関節炎、肺傷害、肺線維症、肺気腫、気管支炎、慢性閉塞性呼吸器疾患、肝傷害、急性肝炎、腎炎（急性腎炎、慢性腎炎）、腎不全、高血圧、心筋虚血、全身性炎症反応症候群、敗血症、血球貪食症候群、マクロファージ活性化症候群、スチル（Still）病、川崎病、熱傷、全身性肉芽腫、潰瘍性大腸炎、クローン病、透析時の高サイトカイン血症、多臓器不全、ショック等の疾患の予防および／または治療に有用であると考えられている。また、ＥＰ4受容体は粘膜保護作用にも関係しており、胃潰瘍、十二指腸潰瘍などの消化管潰瘍や口内炎の予防および／または治療に有用であると考えられる。また、ＥＰ4受容体は発毛および育毛作用にも関係しており、禿頭症、脱毛症等の予防および／または治療にも有用であると考えられる。また、ＥＰ4受容体は子宮頸管の熟化にも関与しているため、子宮頸管熟化（促進）剤としても有用であると考えられる。
【０２８９】
さらに、ＥＰ4受容体に結合する化合物は、骨形成促進作用も有していることから、骨量低下疾患、例えば、
１）原発性骨粗鬆症（例えば、加齢に伴う原発性骨粗鬆症、閉経に伴う原発性骨粗鬆症、卵巣摘出術に伴う原発性骨粗鬆症等）、
２）二次性骨粗鬆症（例えば、グルココルチコイド誘発性骨粗鬆症、甲状腺機能亢進性骨粗鬆症、固定誘発性骨粗鬆症、ヘパリン誘発性骨粗鬆症、免疫抑制誘発性骨粗鬆症、腎不全による骨粗鬆症、炎症性骨粗鬆症、クッシング症候群に伴う骨粗鬆症、リューマチ性骨粗鬆症等）、
３）癌骨転移、高カルシウム血症、ページェット病、骨欠損（歯槽骨欠損、下顎骨欠損、小児期突発性骨欠損等）、骨壊死等の骨疾患の予防および／または治療に有用であるばかりでなく、骨の手術後の骨形成（例えば、骨折後の骨形成、骨移植後の骨形成、人工関節術後の骨形成、脊椎固定術後の骨形成、その他骨再建術後の骨形成等）の促進・治癒促進剤、また骨移植代替療法として有用であると考えられる。
【０２９０】
また、ＥＰ4は生理的睡眠の誘発や血小板凝集抑制作用を有し、ＥＰ4受容体に結合する化合物は睡眠障害や血栓症にも有用であると考えられる。
ＥＰ4に選択的に結合する化合物は、ＥＰ1によると考えられる発痛、ＥＰ3によると考えられる子宮収縮作用等がないため、これらへの影響がない薬剤であると考えられる。
【０２９１】
また、一般式（Ｉ−３）で示される化合物の中には、ＥＰ4受容体に結合し、かつ、ＥＰ2受容体にも結合する化合物も含まれている。ＥＰ2受容体に結合する化合物は、免疫疾患（筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多発性硬化症、シェーグレン症候群、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス等の自己免疫疾患、臓器移植後の拒絶反応など）、喘息、神経細胞死、早産、流産、緑内障などの網膜神経障害、勃起不全、関節炎、肺傷害、肺線維症、肺気腫、気管支炎、慢性閉塞性呼吸器疾患、肝傷害、急性肝炎、ショック、腎炎、腎不全、循環器系疾患（高血圧、心筋虚血、慢性動脈閉塞症、振動病等）、全身性炎症反応症候群、敗血症、血球貪食症候群、マクロファージ活性化症候群、スチル（Still）病、川崎病、熱傷、全身性肉芽腫、潰瘍性大腸炎、クローン病、透析時の高サイトカイン血症、多臓器不全、骨疾患（骨折、再骨折、難治性骨折、骨癒合不全、偽関節、骨軟化症、骨ページェット症、硬直性脊椎炎、癌骨転移、変形性関節症およびそれらの類似疾患における骨・軟骨の破壊等）等の予防および／または治療に有用であると考えられている。さらに、骨の手術後の骨形成（例えば、骨折後の骨形成、骨移植後の骨形成、人工関節術後の骨形成、脊椎固定術後の骨形成、多発性骨髄腫、肺癌、乳癌等の外科手術後の骨形成、その他骨再建術後の骨形成等）の促進・治癒促進剤、骨移植代替療法、また、歯周疾患等における歯周組織の再生促進剤等として有用であると考えられる。
【０２９２】
ＥＰ4およびＥＰ2両受容体に結合する化合物では両受容体に関連する疾患においての相加または相乗効果が期待できる。
一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）または一般式（Ｉ−３）で示される化合物またはそれらの非毒性塩は、
１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、
および／または
３）その化合物の副作用の軽減
のために他の薬剤と組み合わせて、併用剤として投与してもよい。
【０２９３】
一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）または一般式（Ｉ−３）で示される化合物と他の薬剤の併用剤は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）または一般式（Ｉ−３）で示される化合物を先に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）または一般式（Ｉ−３）で示される化合物を後に投与してもかまわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
【０２９４】
上記併用剤により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）または一般式（Ｉ−３）で示される化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
例えば、一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）または一般式（Ｉ−３）で示される化合物の骨疾患に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、ホスホジエステラーゼ４阻害剤、ビスホスホネート製剤、ビタミンＤ製剤、カルシウム補助剤、エストロゲン製剤、カルシトニン製剤、イソフラボン系製剤、タンパク同化ステロイド剤、ビタミンＫ製剤、カテプシンＫ阻害剤、プロスタグランジン類、スタチン、副甲状腺ホルモン、成長因子等が挙げられる。
【０２９５】
例えば、一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）または一般式（Ｉ−３）で示される化合物の慢性閉塞性肺疾患および／または喘息に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、ホスホジエステラーゼ４阻害剤、ステロイド剤、β2アドレナリン受容体刺激薬、ロイコトリエン受容体拮抗剤、トロンボキサン合成酵素阻害剤、トロンボキサンＡ2受容体拮抗剤、メディエーター遊離抑制薬、抗ヒスタミン剤、キサンチン誘導体、抗コリン剤、サイトカイン阻害薬、プロスタグランジン類、フォルスコリン製剤、エラスターゼ阻害剤、メタロプロテアーゼ阻害剤、去痰薬、抗生物質等が挙げられる。
【０２９６】
例えば、一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）または一般式（Ｉ−３）で示される化合物の関節炎または慢性関節リウマチに対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、メタロプロテアーゼ阻害剤、免疫抑制剤、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ステロイド剤、ホスホジエステラーゼ４阻害剤等が挙げられる。
【０２９７】
例えば、一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）または一般式（Ｉ−３）で示される化合物の勃起不全に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、ホスホジエステラーゼ５阻害剤等が挙げられる。
例えば、一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）または一般式（Ｉ−３）で示される化合物のショックに対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、エラスターゼ阻害剤等が挙げられる。
【０２９８】
例えば、一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）または一般式（Ｉ−３）で示される化合物の大腸炎に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、一酸化窒素合成酵素阻害剤、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤、ホスホジエステラーゼ４阻害剤、エラスターゼ阻害剤、インターロイキン８拮抗剤等が挙げられる。
【０２９９】
例えば、一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）または一般式（Ｉ−３）で示される化合物の急性腎炎および慢性腎炎に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、例えば、ステロイド剤、ホスホジエステラーゼ４阻害剤、非ステロイド系抗炎症薬、トロンボキサンＡ2受容体拮抗剤、ロイコトリエン受容体拮抗剤、アンギオテンシンII拮抗剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、利尿剤等が挙げられる。
【０３００】
例えば、一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）または一般式（Ｉ−３）で示される化合物の高血圧に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬剤としては、カルシウム拮抗薬、アンギオテンシンII拮抗剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、ホスホジエステラーゼ４阻害剤、利尿剤等が挙げられる。
【０３０１】
ホスホジエステラーゼ４阻害剤としては、例えば、ロリプラム、シロミラスト（商品名アリフロ）、Bay19-8004、NIK-616、シロミラスト（BY-217）、シパムフィリン（BRL-61063）、アチゾラム（CP-80633）、SCH-351591、YM-976、V-11294A、PD-168787、D-4396、IC-485等が挙げられる。
【０３０２】
ホスホジエステラーゼ５阻害剤としては、例えば、シルデナフィル等が挙げられる。
ビスホスホネート製剤としては、例えば、アレンドロネートナトリウム、クロドロネート二ナトリウム、パミドロネート二ナトリウム、エチドロネート二ナトリウム、イバンドロネート、インカドロネート二ナトリウム、ミノドロネート、オルパドロネート、リセドロネートナトリウム、チルドロネート、ゾレドロネート等が挙げられる。
【０３０３】
カルシトニン製剤としては、例えば、カルシトニン、エルカトニン等が挙げられる。
プロスタグランジン類（以下、ＰＧと略記する。）としては、ＰＧ受容体アゴニスト、ＰＧ受容体アンタゴニスト等が挙げられる。
ＰＧ受容体としては、ＰＧＥ受容体（ＥＰ1、ＥＰ2、ＥＰ3、ＥＰ4）、ＰＧＤ受容体（ＤＰ）、ＰＧＦ受容体（ＦＰ）、ＰＧＩ受容体（ＩＰ）等が挙げられる。
【０３０４】
ステロイド剤としては、例えば、外用薬としては、プロピオン酸クロベタゾール、酢酸ジフロラゾン、フルオシノニド、フランカルボン酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ジフルプレドナート、プデソニド、吉草酸ジフルコルトロン、アムシノニド、ハルシノニド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、吉草酸デキサメタゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、プロピオン酸デプロドン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、フルオシノロンアセトニド、プロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、ピバル酸フルメタゾン、プロピオン酸アルクロメタゾン、酪酸クロベタゾン、プレドニゾロン、プロピオン酸ペクロメタゾン、フルドロキシコルチド等が挙げられる。
【０３０５】
内服薬、注射剤としては、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢酸フルドロコルチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメサゾン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、パルミチン酸デキサメタゾン、酢酸パラメサゾン、ベタメタゾン等が挙げられる。
【０３０６】
吸入剤としては、プロピオン酸ベクロメタゾン、プロピオン酸フルチカゾン、ブデソニド、フルニソリド、トリアムシノロン、ST-126P、シクレソニド、デキサメタゾンパロミチオネート、モメタゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネート、デフラザコート、メチルプレドニゾロンスレプタネート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート等が挙げられる。
【０３０７】
β2アドレナリン受容体刺激薬としては、例えば、臭化水素酸フェノテロール、硫酸サルブタモール、硫酸テルブタリン、フマル酸フォルモテロール、キシナホ酸サルメテロール、硫酸イソプロテレノール、硫酸オルシプレナリン、硫酸クロルプレナリン、エピネフリン、塩酸トリメトキノール、硫酸ヘキソプレナリンメシル、塩酸プロカテロール、塩酸ツロブテロール、ツロブテロール、塩酸ピルブテロール、塩酸クレンブテロール、塩酸マブテロール、塩酸リトドリン、バンブテロール、塩酸ドペキサミン、酒石酸メルアドリン、AR-C68397、レボサルブタモール、Ｒ，Ｒ−フォルモテロール、KUR-1246、KUL-7211、AR-C89855、S-1319等が挙げられる。
【０３０８】
ロイコトリエン受容体拮抗剤としては、例えば、プランルカスト水和物、モンテルカスト、ザフィルルカスト、セラトロダスト、MCC-847、KCA-757、CS-615、YM-158、L-740515、CP-195494、LM-1484、RS-635、A-93178、S-36496、BIIL-284、ONO-4057等が挙げられる。
トロンボキサン合成酵素阻害剤としては、例えば、塩酸オザグレル、イミトロダストナトリウム等が挙げられる。
【０３０９】
トロンボキサンＡ2受容体拮抗剤としては、例えば、セラトロダスト、ラマトロバン、ドミトロバンカルシウム水和物、KT-2-962等が挙げられる。
メディエーター遊離抑制薬としては、例えば、トラニラスト、クロモグリク酸ナトリウム、アンレキサノクス、レピリナスト、イブジラスト、ダザノラスト、ペミロラストカリウム等が挙げられる。
【０３１０】
抗ヒスタミン剤としては、例えば、フマル酸ケトチフェン、メキタジン、塩酸アゼラスチン、オキサトミド、テルフェナジン、フマル酸エメダスチン、塩酸エピナスチン、アステミゾール、エバスチン、塩酸セチリジン、ベポタスチン、フェキソフェナジン、ロラタジン、デスロラタジン、塩酸オロパタジン、TAK-427、ZCR-2060、NIP-530、モメタゾンフロエート、ミゾラスチン、BP-294、アンドラスト、オーラノフィン、アクリバスチン等が挙げられる。
【０３１１】
キサンチン誘導体としては、例えば、アミノフィリン、テオフィリン、ドキソフィリン、シパムフィリン、ジプロフィリン等が挙げられる。
抗コリン剤としては、例えば、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、臭化フルトロピウム、臭化シメトロピウム、テミベリン、臭化チオトロピウム、レバトロペート（UK-112166）等が挙げられる。
サイトカイン阻害薬としては、例えばトシル酸スプラタスト（商品名アイピーディ）等が挙げられる。
【０３１２】
去痰薬としては、例えば、アンモニアウイキョウ精、炭酸水素ナトリウム、塩酸ブロムヘキシン、カルボシステイン、塩酸アンブロキソール、塩酸アンブロキゾール徐放剤、メチルシステイン塩酸塩、アセチルシステイン、塩酸Ｌ−エチルシステイン、チロキサポール等が挙げられる。
成長因子としては、例えば、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）、肝細胞成長因子（ＨＧＦ）、インシュリン様成長因子等が挙げられる。
【０３１３】
非ステロイド系抗炎症薬としては、例えば、サザピリン、サリチル酸ナトリウム、アスピリン、アスピリン・ダイアルミネート配合、ジフルニサル、インドメタシン、スプロフェン、ウフェナマート、ジメチルイソプロピルアズレン、ブフェキサマク、フェルビナク、ジクロフェナク、トルメチンナトリウム、クリノリル、フェンブフェン、ナプメトン、プログルメタシン、インドメタシンファルネシル、アセメタシン、マレイン酸プログルメタシン、アンフェナクナトリウム、モフェゾラク、エトドラク、イブプロフェン、イブプロフェンピコノール、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フルルビプロフェンアキセチル、ケトプロフェン、フェノプロフェンカルシウム、チアプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ロキソプロフェンナトリウム、アルミノプロフェン、ザルトプロフェン、メフェナム酸、メフェナム酸アルミニウム、トルフェナム酸、フロクタフェニン、ケトフェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ピロキシカム、テノキシカム、アンピロキシカム、ナパゲルン軟膏、エピリゾール、塩酸チアラミド、塩酸チノリジン、エモルファゾン、スルピリン、ミグレニン、サリドン、セデスＧ、アミピロ−Ｎ、ソルボン、ピリン系感冒薬、アセトアミノフェン、フェナセチン、メシル酸ジメトチアジン、シメトリド配合剤、非ピリン系感冒薬等が挙げられる。
【０３１４】
利尿剤としては、例えば、マンニトール、フロセミド、アセタゾラミド、ジクロルフェナミド、メタゾラミド、トリクロルメチアジド、メフルシド、スピロノラクトン、アミノフィリン等が挙げられる。
一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）または一般式（Ｉ−３）で示される化合物と他の薬剤の重量比は特に限定されない。
他の薬剤は、任意の２種以上を組み合わせて投与してもよい。
【０３１５】
また、一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）または一般式（Ｉ−３）で示される化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
【０３１６】
一般式（Ｉ−２）および（Ｉ−３）で示される本発明化合物、または一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）または一般式（Ｉ−３）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
【０３１７】
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｎｇから１００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、0.1ｎｇから１０ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。
【０３１８】
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
一般式（Ｉ−２）および（Ｉ−３）で示される本発明化合物、または一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）または一般式（Ｉ−３）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤および、非経口投与のための注射剤、外用剤、坐剤、点眼剤、吸入剤等として用いられる。
【０３１９】
経口投与のための内服用固形剤には、錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような内服用固形剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質はそのままか、または賦形剤（ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
【０３２０】
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤（精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
【０３２１】
非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、および点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の方法または通常使用されている処方により製造される。
【０３２２】
軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に研和、または溶融させて調製される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０３２３】
ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。ゲル基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、低級アルコール（エタノール、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース等）、中和剤（トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０３２４】
クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて調製される。クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エステル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（プロピレングリコール、、１，３−ブチレングリコール等）、高級アルコール（２−ヘキシルデカノール、セタノール等）、乳化剤（ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸エステル類等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０３２５】
湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して製造される。
湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、増粘剤（ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース等）、湿潤剤（尿素、グリセリン、プロピレングリコール等）、充填剤（カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水、溶解補助剤、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０３２６】
貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０３２７】
リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物を水、アルコール（エタノール、ポリエチレングリコール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤、懸濁化剤等から選ばれるもの単独または２種以上に溶解、懸濁または乳化させて調製される。さらに、保存剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
【０３２８】
噴霧剤、吸入剤、およびスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウムあるいはクエン酸のような等張剤を含有していてもよい。スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第2,868,691号および同第3,095,355号に詳しく記載されている。
また、エアゾル剤としても構わない。
【０３２９】
非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
【０３３０】
非経口投与のための点眼剤には、点眼液、懸濁型点眼液、乳濁型点眼液、用時溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。
【０３３１】
これらの点眼剤は公知の方法に準じて製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。点眼剤の溶剤としては、例えば、滅菌精製水、生理食塩水、その他の水性溶剤または注射用非水性用剤（例えば、植物油等）等およびそれらの組み合わせが用いられる。点眼剤は、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、界面活性化剤（ポリソルベート８０（商品名）、ステアリン酸ポリオキシル４０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等）、安定化剤（クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等）、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）等などを必要に応じて適宜選択して含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか、無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の滅菌精製水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
【０３３２】
非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤、または吸入用液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水または他の適当な媒体に溶解または懸濁させて使用する形態であってもよい。
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
【０３３３】
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、着色剤、緩衝化剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（カリボキシビニルポリマー等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
【０３３４】
吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（デンプン、デキストリン等）、賦形剤（乳糖、セルロース等）、着色剤、防腐剤（塩化ベンザルコニウム、パラベン等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器（アトマイザー、ネブライザー）が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使用される。
【０３３５】
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤および腟内投与のためのペッサリー等が含まれる。
【０３３６】
［局所への適用］
本発明の局所投与としては、疾患（特に、骨量低下疾患）の部位へＥＰ4アゴニストを局所的に供給できればよく、その投与方法に限定されない。例えば、筋肉内、皮下、臓器、関節部位などへの注射剤、埋め込み剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤、軟膏剤等が挙げられる。
【０３３７】
本発明の持続性製剤としては、疾患（特に、骨量低下疾患）の部位で、ＥＰ4アゴニストを持続的に供給できればよく、その製剤に限定されない。例えば、徐放性注射剤（例えば、マイクロカプセル製剤、マイクロスフェア製剤、ナノスフェア製剤等）、埋め込み製剤（例えば、フィルム製剤等）等が挙げられる。
【０３３８】
本発明のマイクロカプセル製剤、マイクロスフェア製剤、ナノスフェア製剤とは、活性成分として一般式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）または（Ｉ−３）で示される化合物、または一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）または一般式（Ｉ−３）で示される化合物と他の薬剤との併用剤を含有し、生体内分解性重合物との微粒子状の医薬組成物である。
【０３３９】
本発明の生体内分解性重合物とは、脂肪酸エステル重合体またはその共重合体、ポリアクリル酸エステル類、ポリヒドロキシ酪酸類、ポリアルキレンオキサレート類、ポリオルソエステル、ポリカーボネートおよびポリアミノ酸類が挙げられ、これらは１種類またはそれ以上混合して使用することができる。脂肪酸エステル重合体またはその共重合体とは、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリクエン酸、ポリリンゴ酸および乳酸−グリコール酸共重合体が挙げられ、これらは１種類またはそれ以上混合して使用することができる。その他に、ポリα−シアノアクリル酸エステル、ポリβ−ヒドロキシ酪酸、ポリトリメチレンオキサート、ポリオルソエステル、ポリオルソカーボネート、ポリエチレンカーボネート、ポリγ−ベンジル−Ｌ−グルタミン酸およびポリＬ−アラニンの１種類またはそれ以上混合も使用することができる。好ましくは、ポリ乳酸、ポリグルコール酸または乳酸−グリコール酸共重合体であり、より好ましくは、乳酸−グリコール酸共重合体である。
【０３４０】
本発明に使用されるこれらの生体内分解性高分子重合物の平均分子量は約2,000ないし約800,000のものが好ましく、より好ましくは約5,000ないし約200,000である。例えば、ポリ乳酸において、その重量平均分子量は約5,000から約100,000のものが好ましい。さらに好ましくは約6,000から約50,000である。ポリ乳酸は、自体公知の製造方法に従って合成できる。乳酸−グリコール酸共重合物においては、その乳酸とグリコール酸との組成比は約１００／０から約５０／５０（w/w）が好ましく、特に約９０／１０から５０／５０（w/w）が好ましい。乳酸−グリコール酸共重合物の重量平均分子量は約5,000から約100,000が好ましい。さらに好ましくは約10,000から80,000である。乳酸−グリコール酸共重合物は、自体公知の製造方法に従って合成できる。
【０３４１】
本明細書中、重量平均分子量は、ゲルパーミェーションクロマトグラフィー（ＧＰＣ）で測定したポリスチレン換算の分子量をいう。
【０３４２】
前記した生体内分解性高分子重合物は、本発明の目的が達成される限り、一般式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）および（Ｉ−３）化合物の薬理活性の強さと、目的とする薬物放出によって変えることができ、例えば当該生理活性物質に対して約0.2ないし10,000倍（重量比）の量で用いられ、好ましくは約１ないし1,000倍（重量比）、さらに好ましくは約１ないし１００倍（重量比）の量で用いるのがよい。
【０３４３】
本発明のマイクロスフェア、マイクロカプセル、ナノスフェアは、例えば水中乾燥法（例えば、ｏ／ｗ法、ｗ／ｏ／ｗ法等）、相分離法、噴霧乾燥法、超臨界流体による造粒法あるいはこれらに準ずる方法などが挙げられる。
【０３４４】
以下に、水中乾燥法（ｏ／ｗ法）と噴霧乾燥法について、具体的な製造方法を記述する。
（１）水中乾燥法（ｏ／ｗ法）本方法においては、まず生体内分解性重合物の有機溶媒溶液を作製する。本発明のマイクロスフェア、マイクロカプセル、ナノスフェアの製造の際に使用する有機溶媒は、沸点が１２０℃以下であることが好ましい。該有機溶媒としては、例えばハロゲン化炭化水素（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、脂肪族エステル（例、酢酸エチル等）、エーテル類、芳香族炭化水素、ケトン類（アセトン等）等が挙げられる。これらは２種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。有機溶媒は、好ましくはジクロロメタン、アセトニトリルである。有機溶媒は、好ましくはジクロロメタンである。生体内分解性重合物の有機溶媒溶液中の濃度は、生体内分解性重合物の分子量、有機溶媒の種類などによって異なるが、一般的には約0.01〜約８０％（v/w）から選ばれる。好ましくは約0.1〜約７０％（v/w）、さらに好ましくは約１〜約６０％（v/w）である。
【０３４５】
このようにして得られた生体内分解性重合物の有機溶媒溶液中に、一般式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）または（Ｉ−３）化合物、または一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）または一般式（Ｉ−３）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を、添加し溶解させる。この一般式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）または（Ｉ−３）で示される化合物、または一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）または一般式（Ｉ−３）で示される化合物と他の薬剤との併用剤の添加量は、薬物の種類、骨形成における作用機作および効果の持続時間等により異なるが、生体内分解性高分子重合物の有機溶媒溶液中の濃度として、約0.001％〜約９０％（w/w）、好ましくは約0.01％〜約８０％（w/w）、さらに好ましくは約0.3〜３０％（w/w）である。
【０３４６】
次いで、このようにして調製された有機溶媒溶液をさらに水相中に加えて、撹拌機、乳化機などを用いてｏ／ｗエマルジョンを形成させる。この際の水相体積は一般的には油相体積の約１倍〜約10,000倍から選ばれる。さらに好ましくは、約２倍〜約5,000倍から選ばれる。特に好ましくは、約５倍〜約2,000倍から選ばれる。前記外相の水相中に乳化剤を加えてもよい。乳化剤は、一般的に安定なｏ／ｗエマルジョンを形成できるものであれば何れでもよい。乳化剤としては、例えばアニオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロース、レシチン、ゼラチンなどが挙げられる。これらは適宜組み合わせて使用してもよい。外水相中の乳化剤の濃度は、好ましくは約0.001％〜約２０％（w/w）である。さらに好ましくは約0.01％〜約１０％（w/w）、特に好ましくは約0.05％〜約５％（w/w）である。
【０３４７】
油相の溶媒の蒸発には、通常用いられる方法が採用される。該方法としては、撹拌機、あるいはマグネチックスターラー等で撹拌しながら常圧もしくは徐々に減圧して行なうか、ロータリーエバポレーターなどを用いて、真空度を調節しながら行なう。このようにして得られたマイクロスフェアは遠心分離法あるいはろ過して分取した後、マイクロスフェアの表面に付着している遊離の一般式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）または（Ｉ−３）で示される化合物、または一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）または一般式（Ｉ−３）で示される化合物と他の薬剤の併用剤、乳化剤などを、例えば界面活性剤溶液またはアルコール等で数回繰り返し洗浄した後、再び、蒸留水または賦形剤（マンニトール、ソルビトール、ラクトース等）を含有した分散媒などに分散して凍結乾燥する。前記したｏ／ｗ法においては、一般式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）または（Ｉ−３）で示される化合物、または一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）または一般式（Ｉ−３）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を生体内分解性重合物の有機溶媒溶液中に分散させる方法、すなわちｓ／ｏ／ｗ法によりマイクロスフェアを製造してもよい。
【０３４８】
（２）噴霧乾燥法によりマイクロスフェアを製造する場合には、生体内分解性重合物と一般式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）または（Ｉ−３）で示される化合物、または一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）または一般式（Ｉ−３）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を溶解した有機溶媒またはエマルジョンを、ノズルを用いてスプレードライヤー装置（噴霧乾燥機）の乾燥室内へ噴霧し、きわめて短時間に微粒化液滴内の有機溶媒または水を揮発させマイクロスフェアを調製する。ノズルとしては、二液体ノズル型、圧力ノズル型、回転ディスク型等がある。このとき、所望により、ｏ／ｗエマルジョンの噴霧と同時にマイクロスフェアの凝集防止を目的として、有機溶媒または凝集防止剤（マンニトール、ラクトース、ゼラチン等）の水溶液を別ノズルより噴霧することも有効である。このようにして得られたマイクロスフェアは、必要があれば加温し、減圧化でマイクロスフェア中の水分及び溶媒の除去をより完全に行なう。
【０３４９】
フィルム製剤とは、前記の生体内分解性重合物と一般式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）または（Ｉ−３）で示される化合物、または一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）または一般式（Ｉ−３）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を有機溶媒に溶解した後、蒸留乾固し、フィルム状としたものまたは生体内分解性重合物と一般式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）または（Ｉ−３）で示される化合物、または一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）または一般式（Ｉ−３）で示される化合物と他の薬剤の併用剤を適当な溶剤に溶かした後、増粒剤（セルロース類、ポリカーボネート類等）を加えて、ゲル化したもの等がある。
【０３５０】
本発明のマイクロスフェア、マイクロカプセル、ナノスフェアは、例えばそのまま、あるいは球状、棒状、針状、ペレット状、フイルム状、クリーム状の医薬組成物を原料物質として種々の剤型に製剤化することもできる。
【０３５１】
また、この製剤を用いて、局所投与用の非経口剤（例、筋肉内、皮下、臓器、関節部位などへの注射剤、埋め込み剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤、懸濁剤等の液剤、軟膏剤等）などとして投与することもできる。例えば、マイクロスフェアを注射剤とするには、マイクロスフェアを分散剤、保存剤、等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤等と共に水性懸濁剤とすることにより実用的な注射用製剤が得られる。また、植物油あるいはこれにレシチンなどのリン脂質を混合したもの、あるいは中鎖脂肪酸トリグリセリド（例、ミグリオール８１２等）と共に分散して油性懸濁剤として実際に使用できる注射剤とする。
【０３５２】
マイクロスフェアの粒子径は、例えば懸濁注射剤として使用する場合にはその分散度、通針性を満足する範囲であればよく、例えば平均粒子径として約0.1〜約３００μｍの範囲が挙げられる。好ましくは、約１〜１５０μｍ、さらに好ましくは、約２〜１００μｍの範囲の粒子径である。本発明の医薬組成物は、前記のように懸濁液であることが好ましい。本発明の医薬組成物は微粒子状であることが好ましい。なぜならば該医薬組成物は、通常の皮下あるいは筋肉内注射に使用される注射針を通して投与される方が、患者に対し過度の苦痛を与えることがないからである。本発明の医薬組成物は特に注射剤であることが好ましい。マイクロスフェアを無菌製剤にするには、製造全工程を無菌にする方法、ガンマ線で滅菌する方法、防腐剤を添加する方法等が挙げられるが、特に限定されない。
【０３５３】
本発明の医薬組成物は、一般式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）または（Ｉ−３）で示される化合物、または一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）または一般式（Ｉ−３）で示される化合物と他の薬剤との併用剤の作用が徐放性を有し、生体内分解性重合物の種類、配合量などによりその徐放期間は異なるが、通常１週から３カ月の徐放期間を有するので、骨低下疾患等に用いることができる。これらの中で特に骨折患者の場合、患部を固定しギブスなどで覆うことが多いため、頻回投与を避け１回の投与で持続的に治癒促進することが望まれるため、本発明の医薬組成物は特に有効である。
【０３５４】
本発明の医薬組成物の投与量は、一般式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）または（Ｉ−３）で示される化合物、または一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）または一般式（Ｉ−３）で示される化合物と他の薬剤との併用剤の種類と含量、剤型、薬物放出の持続時間、投与対象動物などにより異なるが、一般式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）または（Ｉ−３）で示される化合物、または一般式（Ｉ−１）、一般式（Ｉ−２）または一般式（Ｉ−３）で示される化合物と他の薬剤との併用剤の有効量であればよい。例えばマイクロスフェアとして骨折部位に使用する場合、１回当りの投与量として、成人（体重５０ｋｇ）当たり、有効成分として約0.001ｍｇから５００ｍｇ。好ましくは約0.01ｍｇから５０ｍｇを１週間ないし３カ月に１回投与すればよい。
【実施例】
【０３５５】
以下、参考例および実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表わす。
ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内は測定に使用した溶媒を示し、特に断わらなければ、ＣＤＣｌ3を使用した。
【０３５６】
なお、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシリル基を表わし、ＴＨＰはテトラヒドロピラン−２−イル基を表わし、Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニル基を表わし、Ｍｅはメチル基を表わし、Ｅｔはエチル基を表わし、Ａｃはアセチル基を表わし、Ｂｕはブチル基を表わし、Ｍｓはメシル基を表わし、ＴＭＳはトリメチルシリル基を表わす。
【０３５７】
参考例１
（５Ｒ）−５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルピロリジン−２−オン
【化８９】
0005387699.tif 000210
【０３５８】
アルゴン雰囲気下、（５Ｒ）−５−ヒドロキシメチルピロリジン−２−オン（１０ｇ）とイミダゾール（8.8ｇ）の無水ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に、ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（15.6ｇ）の無水ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液を室温で加え、５時間撹拌した。反応液を酢酸エチルおよびヘキサンの混合溶媒で希釈した。
希釈液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、下記物性値を有する標題化合物（21.41ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52（酢酸エチル）。
【０３５９】
参考例２
９−オキソ−１３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−８−アザプロスタン酸・エチルエステル
【化９０】
0005387699.tif 000211
【０３６０】
アルゴン雰囲気下、水素化ナトリウム（3.42ｇ；63.1％ in oil）の無水テトラヒドロフラン（９０ｍＬ）懸濁液に、参考例１で製造した化合物（20.8ｇ）の無水テトラヒドロフラン（９０ｍＬ）溶液を室温で滴下した。滴下終了後、反応液にジメチルホルムアミド（１８０ｍＬ）を加え、５０℃で４５分間撹拌した。反応液に７−ブロモヘプタン酸・エチルエステル（22.4ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を滴下し、４時間撹拌した。反応懸濁液を冷却後、酢酸エチルおよびヘキサンの混合溶媒で希釈し、0.5Ｎ塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、下記物性値を有する標題化合物（34.9ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）。
【０３６１】
参考例３
９−オキソ−１３−ヒドロキシ−１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−８−アザプロスタン酸・エチルエステル
【化９１】
0005387699.tif 000212
【０３６２】
参考例２で製造した化合物（34.9ｇ）のエタノール（４３ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸（2.96ｇ）を加え、５０℃で一晩撹拌した。反応溶液を室温に冷却後、反応液にトリエチルアミン（2.4ｍＬ）を加えて濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１→酢酸エチル）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（13.15ｇ）を得た。
【０３６３】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.18（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 4.12 (q, J = 7Hz, 2H), 3.85-3.6 (m, 4H), 3.05-2.9 (m, 1H), 2.55-2.4(m, 1H), 2.4-2.25 (m, 3H), 2.2-2.05 (m, 1H), 2.0-1.9 (m, 1H), 1.85-1.7 (br, 1H), 1.7-1.2 (m, 8H), 1.27 (t, J = 7Hz, 3H)。
【０３６４】
参考例４
９−オキソ−１２−ホルミル−１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタノル−８−アザプロスタン酸・エチルエステル
【化９２】
0005387699.tif 000213
【０３６５】
アルゴン雰囲気下、参考例３で製造した化合物（1.25ｇ）を酢酸エチル（１０ｍＬ）および無水ジメチルスルホキシド（７ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（5.1ｍＬ）を加えた。反応液を氷浴で冷却し、三酸化硫黄・ピリジン錯体（2.32ｇ）を加えた。得られた黄色溶液を０〜１５℃で１時間撹拌した後、少量の水を加えて反応を停止した。反応溶液をクロロホルム（１０ｍＬ）で希釈し、0.5Ｎ塩酸で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、下記物性値を有する標題化合物（1.25ｇ）を得た。得られた標題化合物は精製せずに次の反応に用いた。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45（クロロホルム：メタノール＝９：１）。
【０３６６】
参考例５
（１３Ｅ）−９，１５−ジオキソ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸・エチルエステル
【化９３】
0005387699.tif 000214
【０３６７】
アルゴン雰囲気下、３−（３−メトキシメチルフェニル）−２−オキソプロピルホスホン酸・ジメチルエステル（1.81ｇ）の無水テトラヒドロフラン（３５ｍＬ）溶液に、水素化ナトリウム（２２２ｍｇ；63.1％ in oil）を室温で加え、３０分間撹拌した。反応懸濁液に、参考例４で製造した化合物（1.25ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を加え、３時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した。希釈液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１→３：１→１：０）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（1.23ｇ）を得た。
【０３６８】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.72（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.35-7.10 (m, 4H), 6.65 (dd, J = 16, 8Hz, 1H), 6.23 (d, J = 16Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.2-4.1 (m, 3H), 3.85 (s, 2H), 3.6-3.5 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 2.8-2.65 (m, 1H), 2.5-2.2 (m, 5H), 1.85-1.7 (m, 1H), 1.7-1.5 (m, 2H), 1.5-1.2 (m, 9H)。
【０３６９】
実施例１
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸・エチルエステル
【化９４】
0005387699.tif 000215
【０３７０】
アルゴン雰囲気下、参考例５で製造した化合物（1.23ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（0.57ｍＬ；1.0Ｍトルエン溶液）を室温で加えた後、水素化ホウ素・テトラヒドロフラン錯体（2.32ｍＬ）を滴下後、４５分間撹拌した。反応液に１Ｎ塩酸および酢酸エチルを加えた。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：エタノール＝１９：１）で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（1.05ｇ）を得た。
【０３７１】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.60（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.38-7.10 (m, 4H), 5.73 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 15.3, 8.0 Hz, 1H), 4.48-4.35 (m, 3H), 4.17-3.98 (m, 3H), 3.53-3.36 (m, 4H), 2.92-2.68 (m, 3H), 2.44-2.05 (m, 6H), 1.81-1.20 (m, 12H)。
【０３７２】
実施例２
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化９５】
0005387699.tif 000216
【０３７３】
実施例１で製造した化合物（1.05ｇ）にメタノール（５ｍＬ）をゆっくりと加えた後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）を加え、一晩撹拌した。反応液にエーテル（１０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を加えて撹拌した。水層に１Ｎ塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１：０→１００：１→５０：１→２５：１）で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（８３７ｍｇ）を得た。
【０３７４】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.36-7.11 (m, 4H), 5.75 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 15.3, 8.0 Hz, 1H), 4.49-4.38 (m, 3H), 4.08-3.99 (m, 1H), 3.50-3.36 (m, 4H), 2.94-2.75 (m, 3H), 2.49-2.14 (m, 6H), 1.79-1.20 (m, 9H)。
【０３７５】
実施例２（ａ）〜実施例２（ｂｂｂ）
７−ブロモヘプタン酸・エチルエステルまたは相当するハライド誘導体、および３−（３−メトキシメチルフェニル）−３−オキソプロピルホスホン酸・ジメチルエステルまたは相当するホスホン酸エステル誘導体を用いて、参考例１→参考例２→参考例３→参考例４→参考例５→実施例１→実施例２と同様の操作に付すことにより、下記の本発明化合物を得た。
【０３７６】
実施例２（ａ）
（５Ｓ，１５α，１３Ｅ）−５−メチル−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化９６】
0005387699.tif 000217
【０３７７】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28 （メタノール：クロロホルム＝１：１０）；
ＮＭＲ：δ 7.40-7.10 (m, 4H), 5.78 (dd, J = 15.2, 5.2 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 15.2, 8.4 Hz, 1H), 4.50-4.35 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.10-3.95(m, 1H), 3.60-3.35 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.00-2.70 (m, 4H), 2.50-2.10 (m, 5H), 1.80-1.00 (m, 8H), 0.91 (d, J = 5.8 Hz, 3H)。
【０３７８】
実施例２（ｂ）
（１５α，１３Ｅ）−５，５−ジメチル−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化９７】
0005387699.tif 000218
【０３７９】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.33-7.12 (m, 4H), 5.78 (dd, J = 15, 5Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 15, 8Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.45-4.36 (m, 1H), 4.12-4.03 (m, 1H), 3.51 (dt, J = 12, 5Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.91-2.81 (m, 2H), 2.76 (dd, J = 14, 8Hz, 1H), 2.47-2.10 (m, 5H), 1.78-1.63 (m, 1H), 1.61-1.40 (m, 3H), 1.32-1.10 (m, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.89 (s, 3H)。
【０３８０】
実施例２（ｃ）
（１５α，１３Ｅ）−５，５−エタノ−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化９８】
0005387699.tif 000219
【０３８１】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.33-7.13 (m, 4H), 5.81 (dd, J = 15, 5Hz, 1H), 5.61 (dd, J = 15, 8Hz, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.48-4.39 (m, 1H), 4.12-4.04 (m, 1H), 3.54 (ddd, J = 14, 11, 5Hz, 1H), 3.43 (s, 3H), 2.98 (ddd, J = 14, 11, 5Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 14, 9Hz, 1H), 2.47-2.12 (m, 5H), 1.79-1.52 (m, 4H), 1.36-1.10 (m, 3H), 0.37-0.22 (m, 4H)。
【０３８２】
実施例２（ｄ）
（５Ｒ，１５α，１３Ｅ）−５−メチル−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化９９】
0005387699.tif 000220
【０３８３】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55（メタノール：クロロホルム＝１：５）；
ＮＭＲ：δ 7.40-7.10 (m, 4H), 5.78 (dd, J = 15.4, 5.6 Hz, 1H), 5.54 (dd, J = 15.4, 8.4 Hz, 1H), 4.50-4.35 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.10-3.98 (m, 1H), 3.60-3.45 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.00-2.75 (m, 3H), 2.50-2.10 (m, 5H), 1.80-1.10 (m, 8H), 0.91 (d, J = 5.8 Hz, 3H)。
【０３８４】
実施例２（ｅ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）フェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１００】
0005387699.tif 000221
【０３８５】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（メタノール：酢酸エチル＝１：１０）；
ＮＭＲ：δ 7.40-7.10 (m, 4H), 5.75 (dd, J = 15.6, 5.6 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 15.6, 8.4 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.50-4.35 (m, 1H), 4.10-3.98 (m, 1H), 3.86 (q, J =8.8 Hz, 2H), 3.60-3.35 (m, 1H), 3.00-1.80 (m, 6H), 2.33 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.80-1.55 (m, 3H), 1.55-1.10 (m, 6H)。
【０３８６】
実施例２（ｆ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１０１】
0005387699.tif 000222
【０３８７】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（メタノール：酢酸エチル＝１：１０）；
ＮＭＲ：δ 7.35-7.15 (m, 3H), 7.15-7.00 (m, 1H), 5.72 (dd, J =15.8, 5.8 Hz, 1H), 5.48 (dd, J = 15.8, 8.2 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 4.10-3.98 (m, 1H), 3.60-3.40 (m, 1H), 2.83 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.00-2.10 (m, 4H), 2.34 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.80-1.55 (m, 3H), 1.55-1.10 (m, 6H)。
【０３８８】
実施例２（ｇ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−２，３，４，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−１，５−（２，５−インターチエニレン）−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１０２】
0005387699.tif 000223
【０３８９】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.63 (d, J = 3Hz, 1H), 7.33-7.25 (m, 2H), 7.19 (d, J = 8Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8Hz, 1H), 6.81 (d, J = 3Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 15, 5Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 15, 9Hz, 1H), 4.52 (d, J = 11Hz, 1H), 4.45 (d, J = 11Hz, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 4.2-3.0 (br), 4.02 (q, J = 9Hz, 1H), 3.46 (s, 3H), 3.50-3.35 (m, 1H), 2.98-2.68 (m, 5H), 2.50-2.10 (m, 3H), 2.00-1.68 (m, 3H)。
【０３９０】
実施例２（ｈ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−フェニルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１０３】
0005387699.tif 000224
【０３９１】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.60-7.37 (m, 8H), 7.24-7.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1H), 5.49 (ddd, J = 15.0, 8.6, 1.2 Hz, 1H), 4.51-4.40 (m, 1H), 4.08-3.99 (m, 1H), 3.50-3.39 (m, 1H), 2.91 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.78-2.64 (m, 1H), 2.42-2.05 (m, 6H), 1.77-1.51 (m,.3H), 1.42-1.06 (m, 6H)。
【０３９２】
実施例２（ｉ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１０４】
0005387699.tif 000225
【０３９３】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.22-7.17 (m, 1H), 7.07-6.98 (m, 3H), 5.74 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.50 (ddd, J = 15.3, 8.4, 1.2 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 2.90-2.70 (m, 3H), 2.40-2.10 (m, 6H), 2.33 (s, 3H), 1.76-1.22 (m, 9H)。
【０３９４】
実施例２（ｊ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１０５】
0005387699.tif 000226
【０３９５】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.32-7.23 (m, 1H), 6.99-6.90 (m, 3H), 5.72 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 5.50 (ddd, J = 15.3, 8.4, 1.2 Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 2.85 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.40-2.10 (m, 6H), 1.75-1.20 (m, 9H)。
【０３９６】
実施例２（ｋ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１０６】
0005387699.tif 000227
【０３９７】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47（クロロホルム：メタノール：水＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 7.16 (m, 2H), 7.00 (m, 2H), 5.72 (dd, J = 15.4, 6.0Hz, 1H), 5.49 (dd, J = 15.4, 8.2Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 2.82 (d, J = 6.6Hz, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.41-2.31 (m, 2H), 2.34 (t, J = 7.2Hz, 2H), 2.21 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.66-1.58 (m, 2H), 1.50-1.20 (m, 6H)。
【０３９８】
実施例２（ｌ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１０７】
0005387699.tif 000228
【０３９９】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26（クロロホルム：メタノール：水＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 7.12 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.2Hz, 2H), 5.73 (dd, J = 15.4, 5.8Hz, 1H), 5.47 (dd, J = 15.4, 8.8Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 2.81 (d, J = 6.9Hz, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.40-2.27 (m, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.21 (m, 1H), 1.72 (m, 1H), 1.67-1.58 (m, 2H), 1.50-1.18 (m, 6H)。
【０４００】
実施例２（ｍ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（２−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１０８】
0005387699.tif 000229
【０４０１】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ：δ 7.28-7.00 (m, 4H), 5.76 (dd, J = 15.2, 6.0 Hz, 1H), 5.49 (ddd, J = 15.2, 8.4, 0.6 Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 2.87 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.50-2.04 (m, 6H), 2.34 (s, 3H), 1.85-1.10 (m, 9H)。
【０４０２】
実施例２（ｎ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（２−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１０９】
0005387699.tif 000230
【０４０３】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ：δ 7.34-6.94 (m, 4H), 5.74 (dd, J = 15.2, 6.0 Hz, 1H), 5.45 (ddd, J = 15.2, 8.4, 0.8 Hz, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.40-1.90 (m, 9H), 1.80-0.90 (m, 9H)。
【０４０４】
実施例２（ｏ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１１０】
0005387699.tif 000231
【０４０５】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.18（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ：δ 7.60-7.35 (m, 4H), 5.73 (dd, J = 15.3, 5.9 Hz, 1H), 5.50 (ddd, J = 15.3, 8.3, 0.9 Hz, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.00-3.00 (br, 2H), 3.46 (m, 1H), 2.91 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.48-2.06 (m, 5H), 1.76-1.12 (m, 9H)。
【０４０６】
実施例２（ｐ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メトキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１１１】
0005387699.tif 000232
【０４０７】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.16（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ：δ 7.23 (dd, J = 7.8, 7.8 Hz, 1H), 6.86-6.70 (m, 3H), 5.73 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 5.48 (dd, J = 15.3, 8.4 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.46 (m, 1H), 2.82 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.50-2.04 (m, 5H), 1.80-1.10 (m, 10H)。
【０４０８】
実施例２（ｑ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−エチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１１２】
0005387699.tif 000233
【０４０９】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25（クロロホルム：メタノール：水＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 7.24 (t, J = 7.3Hz, 1H), 7.11-6.97 (m, 3H), 5.74 (dd, J = 15.1, 5.9Hz, 1H), 5.50 (ddd, J = 15.1, 8.3, 1.0Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.84-2.80 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.63 (q, J = 7.8Hz, 2H), 2.43-2.32 (m, 2H), 2.35 (t, J = 7.3Hz, 2H), 2.21 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.68-1.57 (m, 2H), 1.54-1.20 (m, 6H), 1.24 (t, J =7.8Hz, 3H)。
【０４１０】
実施例２（ｒ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１１３】
0005387699.tif 000234
【０４１１】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30（クロロホルム：メタノール：水＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 7.14-7.00 (m, 3H), 6.92 (m, 1H), 5.71 (dd, J = 15.4, 5.8Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 15.4, 8.6Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 2.82 (d, J = 6.6Hz, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.43-2.32 (m, 2H), 2.34 (t, J = 7.1Hz, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.51-1.20 (m, 6H)。
【０４１２】
実施例２（ｓ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１１４】
0005387699.tif 000235
【０４１３】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.14 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 15, 6.3 Hz, 1H), 5.41 (ddd, J = 15, 8.0, 1.2 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 2.85-2.62 (m, 3H), 2.57-2.10 (m, 8H), 1.79-1.56 (m, 3H),1.54-1.19 (m, 6H)。
ベンゼン環上の水酸基はＴＨＰ基で保護しておき、エステル加水分解（実施例２の操作）の前に、酸で脱保護した。
【０４１４】
実施例２（ｔ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３，５−ジフルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１１５】
0005387699.tif 000236
【０４１５】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 6.80-6.65 (m, 3H), 5.71 (dd, J = 15, 5.7 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 15, 8.7 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.10-2.50 (m, 4H), 2.47-2.10 (m, 6H), 1.79-1.59 (m, 3H), 1.58-1.20 (m, 6H)。
【０４１６】
実施例２（ｕ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−プロピルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１１６】
0005387699.tif 000237
【０４１７】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.25-7.19 (m, 1H), 7.08-7.00 (m, 3H), 5.75 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.51 (ddd, J = 15.3, 8.4, 0.9 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 2.90-2.70 (m, 3H), 2.57 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.50-2.10 (m, 5H), 1.80-1.20 (m, 11H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０４１８】
実施例２（ｖ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（（Ｅ）−１−プロペニルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１１７】
0005387699.tif 000238
【０４１９】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.23-7.21 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.37 (dd, J = 15.6, 1.5 Hz, 1H), 6.27 (dq, J = 15.6, 6.3 Hz, 1H), 5.74 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 5.49 (ddd, J = 15.3, 8.4, 1.2 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.83 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.70 (m, 1H), 2.40-2.10 (m, 5H), 1.88 (dd, J = 6.3, 1.5 Hz, 3H), 1.80-1.20 (m, 9H)。
【０４２０】
実施例２（ｗ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（２−フルオロフェニル）フェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１１８】
0005387699.tif 000239
【０４２１】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ：δ 7.60-6.80 (m, 8H), 5.72 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 5.00-3.00 (br, 2H), 4.43 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.98-2.60 (m, 3H), 2.48-2.00 (m, 5H), 1.98-0.88 (m, 9H)。
【０４２２】
実施例２（ｘ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（４−フルオロフェニル）フェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１１９】
0005387699.tif 000240
【０４２３】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ：δ 7.64-7.00 (m, 8H), 5.72 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 4.60-3.00 (br, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 2.96-2.60 (m, 3H), 2.48-2.02 (m, 5H), 1.78-0.78 (m, 9H)。
【０４２４】
実施例２（ｙ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（５−メチルフラン−２−イル）フェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１２０】
0005387699.tif 000241
【０４２５】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ：δ 7.60-6.96 (m, 4H), 6.53 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.05 (m, 1H), 5.72 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 4.60-2.80 (br, 2H), 4.44 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 2.96-2.60 (m, 3H), 2.48-2.02 (m, 8H), 1.80-1.06 (m, 9H)。
【０４２６】
実施例２（ｚ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（ナフタレン−２−イル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１２１】
0005387699.tif 000242
【０４２７】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45（クロロホルム：メタノール：水＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 7.83-7.76 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.51-7.41 (m, 2H), 7.33 (dd, J = 8.5, 1.7Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 15.4, 6.1Hz, 1H), 5.44 (ddd, J = 15.4, 8.5, 0.8Hz, 1H), 4.54 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 3.02 (d, J = 6.9Hz, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.37-2.32 (m, 2H), 2.34 (t, J = 7.2Hz, 2H), 2.19 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.63-1.55 (m, 2H), 1.40-1.12 (m, 6H)。
【０４２８】
実施例２（ａａ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（２−メトキシフェニル）フェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１２２】
0005387699.tif 000243
【０４２９】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.23（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ：δ 7.50-6.92 (m, 8H), 5.74 (m, 1H), 5.50 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.45 (m, 1H), 3.40-1.90 (br, 2H), 3.00-2.64 (m, 3H), 2.48-2.14 (m, 5H), 1.78-1.10 (m, 9H)。
【０４３０】
実施例２（ｂｂ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（２−ヒドロキシフェニル）フェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１２３】
0005387699.tif 000244
【０４３１】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ：δ 7.46-7.08 (m, 7H), 6.97 (m, 1H), 5.72 (m, 1H), 5.47 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.98-2.62 (m, 3H), 2.50-2.06 (m, 5H), 1.80-1.08 (m, 9H)。
ベンゼン環上の水酸基はＴＨＰ基で保護しておき、エステル加水分解（実施例２の操作）の前に、酸で脱保護した。
【０４３２】
実施例２（ｃｃ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（３−ヒドロキシフェニル）フェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１２４】
0005387699.tif 000245
【０４３３】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.21（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ：δ 7.48-6.80 (m, 8H), 5.70 (dd, J = 15.3, 6.3 Hz, 1H), 5.51 (m, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.06-2.60 (m, 3H), 2.54-1.96 (m, 5H), 1.82-1.00 (m, 9H)。
ベンゼン環上の水酸基は、ＴＨＰ基で保護しておき、最後に脱保護した。
【０４３４】
実施例２（ｄｄ）
（１５α，１３Ｅ）−１，５−（２，５−インターチエニレン）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロフェニル）−２，３，４，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１２５】
0005387699.tif 000246
【０４３５】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.20（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.68 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 3H), 7.08 (m, 1H), 6.83 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 5.48 (ddd, J = 15.3, 8.7, 0.9 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.40 (br s, 1H), 2.90-2.70 (m, 5H), 2.50-2.10 (m, 3H), 1.90-1.60 (m, 3H)。
【０４３６】
実施例２（ｅｅ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−シクロプロピルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１２６】
0005387699.tif 000247
【０４３７】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45（クロロホルム：メタノール：水＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 7.19 (t, J = 7.7Hz, 1H), 7.02-6.89 (m, 3H), 5.73 (dd, J = 15.4, 5.8Hz, 1H), 5.48 (ddd, J = 15.4, 8.5, 1.0Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.81 (d, J = 6.6Hz, 2H), 2.75 (m, 1H), 2.43-2.30 (m, 2H), 2.32 (t, J = 7.1Hz, 2H), 2.21 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.67-1.56 (m, 2H), 1.52-1.19 (m, 6H), 1.00-0.90 (m, 2H), 0.74-0.63 (m, 2H)。
【０４３８】
実施例２（ｆｆ）
（１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６，１６−ジフルオロ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１２７】
0005387699.tif 000248
【０４３９】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.57-7.35 (m, 4H), 5.78-5.59 (m, 2H), 4.61-4.43 (m, 3H), 4.04 (m, 1H), 3.50-3.32 (m, 4H), 2.82 (m, 1H), 2.43-2.10 (m, 5H), 1.72-1.20 (m, 9H)。
【０４４０】
実施例２（ｇｇ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−エトキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１２８】
0005387699.tif 000249
【０４４１】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48（クロロホルム：メタノール：水＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 7.22 (t, J = 7.7Hz, 1H), 6.81-6.73 (m, 3H), 5.73 (dd, J = 15.4, 6.1Hz, 1H), 5.48 (ddd, J = 15.4, 8.5, 1.1Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.02 (q, J = 7.1Hz, 2H), 3.45 (m, 1H), 2.81 (d, J = 6.6Hz, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.42-2.32 (m, 4H), 2.21 (m, 1H), 1.76-1.58 (m, 3H), 1.48-1.20 (m, 6H), 1.42 (t, J =7.1Hz, 3H)。
【０４４２】
実施例２（ｈｈ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−イソプロピルオキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１２９】
0005387699.tif 000250
【０４４３】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45（クロロホルム：メタノール：水＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 7.20 (t, J = 7.7Hz, 1H), 6.80-6.75 (m, 3H), 5.73 (dd, J = 15.4, 6.0Hz, 1H), 5.49 (ddd, J = 15.4, 8.5, 1.1Hz, 1H), 4.55 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 2.80 (d, J = 6.6Hz, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.42-2.32 (m, 4H), 2.21 (m, 1H), 1.77-1.58 (m, 3H), 1.50-1.20 (m, 6H), 1.38 (d, J = 6.0Hz, 6H)。
【０４４４】
実施例２（ｉｉ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−ベンジルオキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１３０】
0005387699.tif 000251
【０４４５】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49（クロロホルム：メタノール：水＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 7.45-7.28 (m, 5H), 7.23 (t, J = 7.7Hz, 1H), 6.89-6.76 (m, 3H), 5.71 (dd, J = 15.4, 6.0Hz, 1H), 5.45 (ddd, J = 15.4, 8.5, 0.8Hz, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.81 (d, J = 6.9Hz, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.41-2.27 (m, 4H),2.20 (m, 1H), 1.75-1.54 (m, 3H), 1.48-1.20 (m, 6H)。
【０４４６】
実施例２（ｊｊ）
（１５α，５Ｚ，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−５，１３−ジエン酸
【化１３１】
0005387699.tif 000252
【０４４７】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.32-7.11 (m, 4H), 5.70 (dd, J = 16, 5Hz, 1H), 5.60-5.48 (m, 2H), 5.34-5.25 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.50-4.39 (m, 1H), 4.20 (dd, J = 15, 5Hz, 1H), 4.03 (dt, J = 8, 5Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 15, 8Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.92-2.78 (m, 2H), 2.50-2.05 (m, 7H), 1.77-1.61 (m, 3H)。
【０４４８】
実施例２（ｋｋ）
（１５α，５Ｚ、１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−５，１３−ジエン酸
【化１３２】
0005387699.tif 000253
【０４４９】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ：δ 7.62-7.26 (m, 4H), 5.67 (dd, J = 15.6, 5.7 Hz, 1H), 5.62-5.44 (m, 2H), 5.28 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.21 (dd, J = 15.0, 6.6 Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.80-2.40 (br, 2H), 3.45 (m, 1H), 2.90 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.48-2.02 (m, 7H), 1.76-1.52 (m, 3H)。
【０４５０】
実施例２（ｌｌ）
（１５α，５Ｚ，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−５，１３−ジエン酸
【化１３３】
0005387699.tif 000254
【０４５１】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ：δ 7.19 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.10-7.05 (m, 3H), 5.68 (dd, J = 15.6, 5.7 Hz, 1H), 5.61-5.40 (m, 2H), 5.30 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.70-2.60 (br, 2H), 3.44 (m, 1H), 2.80 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.48-2.04 (m, 10H), 1.78-1.56 (m, 3H)。
【０４５２】
実施例２（ｍｍ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３，５−ジメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１３４】
0005387699.tif 000255
【０４５３】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ：δ 6.88 (s, 1H), 6.81 (s, 2H), 5.74 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 15.3, 8.4 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 2.83-2.69 (m, 3H), 2.50-2.10 (m, 5H), 2.29 (s, 6H), 1.80-1.20 (m, 9H)。
【０４５４】
実施例２（ｎｎ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−［３−（ベンゾフラン−２−イル）フェニル］−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１３５】
0005387699.tif 000256
【０４５５】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.74-7.72 (m, 2H), 7.59-7.50 (m, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.32-7.18 (m, 3H), 7.03 (d, J= 1.2Hz, 1H),  5.77 (dd, J = 15.3, 6.3 Hz, 1H), 5.51 (ddd, J = 15.3, 8.7, 0.9 Hz, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 2.93 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.69(m, 1H), 2.45-2.10 (m, 5H), 1.75-1.10 (m, 9H)。
【０４５６】
実施例２（ｏｏ）
（１５α，１３Ｅ）−２，７−（１，３−インターフェニレン）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−３，４，５，６，１７，１８，１９，２０−オクタノル−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１３６】
0005387699.tif 000257
【０４５７】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42（クロロホルム：メタノール：水＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 7.27-6.97 (m, 8H), 5.62 (dd, J = 15.4, 5.8Hz, 1H), 5.41 (ddd, J = 15.4, 8.8, 1.1Hz, 1H), 4.74 (d, J = 14.6Hz, 1H), 4.36 (m, 1H), 3.87 (m, 1H), 3.81 (d, J = 14.6Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.78 (d, J = 6.6Hz, 2H), 2.55-2.35 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.69 (m, 1H)。
【０４５８】
実施例２（ｐｐ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（２−フェニルエチニル）フェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１３７】
0005387699.tif 000258
【０４５９】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.21（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ：δ 7.60-7.14 (m, 9H), 5.72 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 5.47 (dd, J = 15.3, 8.4 Hz, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 2.94-2.62 (m, 3H), 2.48-2.12 (m, 5H), 1.80-1.16 (m, 9H)。
【０４６０】
実施例２（ｑｑ）
（１５α，５Ｚ，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−５，１３−ジエン酸
【化１３８】
0005387699.tif 000259
【０４６１】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ：δ 7.40-7.00 (m, 4H), 5.66 (dd, J = 15.6, 5.7 Hz, 1H), 5.61-5.22 (m, 3H), 4.41 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.80-2.80 (br, 2H), 3.44 (m, 1H), 2.90-2.70 (m, 3H), 2.48-2.02 (m, 6H), 1.76-1.54 (m, 3H)。
【０４６２】
実施例２（ｒｒ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−５，１３−ジエン酸
【化１３９】
0005387699.tif 000260
【０４６３】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.24（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ：δ 7.20-6.84 (m, 3H), 5.66 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.62-5.22 (m, 3H), 4.38 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 4.02-3.00 (br, 2H), 3.46 (m, 1H), 2.79 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.50-2.02 (m, 7H), 1.80-1.54 (m, 3H)。
【０４６４】
実施例２（ｓｓ）
（１５α，１３Ｅ）−２，７−（１，４−インターフェニレン）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−３，４，５，６，１７，１８，１９，２０−オクタノル−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１４０】
0005387699.tif 000261
【０４６５】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25（クロロホルム：メタノール：水＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 7.24-6.96 (m, 8H), 5.62 (dd, J = 15.4, 6.0Hz, 1H), 5.43 (ddd, J = 15.4, 8.2, 0.8Hz, 1H), 4.78 (d, J = 14.8Hz, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.77 (d, J = 14.8Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.80 (d, J = 6.6Hz, 2H), 2.55-2.37 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.74 (m, 1H)。
【０４６６】
実施例２（ｔｔ）
（１５α，５Ｚ，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−５，１３−ジエン酸
【化１４１】
0005387699.tif 000262
【０４６７】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ：δ 7.25 (m, 1H), 7.04-6.86 (m, 3H), 5.66 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.60-5.20 (m, 3H), 4.42 (m, 1H), 4.40-2.80 (br, 2H), 4.21 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 2.90-2.72 (m, 2H), 2.48-2.02 (m, 7H), 1.78-1.56 (m, 3H)。
【０４６８】
実施例２（ｕｕ）
（１５α，５Ｚ，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−５，１３−ジエン酸
【化１４２】
0005387699.tif 000263
【０４６９】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ：δ 7.22-7.10 (m, 2H), 7.05-6.93 (m, 2H), 5.66 (dd, J = 15.6, 5.7 Hz, 1H), 5.61-5.20 (m, 3H), 4.70-3.20 (br, 2H), 4.38 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 2.81 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.48-2.02 (m, 7H), 1.78-1.56 (m, 3H)。
【０４７０】
実施例２（ｖｖ）
（１５α，５Ｚ，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロフェニル）−２，６−（１，３−インターフェニレン）−３，４，５，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１４３】
0005387699.tif 000264
【０４７１】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.25-7.0 (m, 8H), 5.51 (dd, J = 15, 6Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 15, 8Hz, 1H), 4.4-4.3 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.65-3.55 (m, 1H), 3.3-2.4 (br), 3.0-2.7 (m, 5H), 2.4-2.2 (m, 2H), 2.1-1.95 (m, 1H), 1.65-1.5 (m, 1H)。
【０４７２】
実施例２（ｗｗ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１，５−（２，５−インターチエニレン）−２，３，４，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１４４】
0005387699.tif 000265
【０４７３】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31（クロロホルム：メタノール：水＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 7.68 (d, J = 3.8Hz, 1H), 7.19 (t, J = 7.4Hz, 1H), 7.07-6.96 (m, 3H), 6.83 (d, J = 3.8Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 15.4, 6.0Hz, 1H), 5.47 (ddd, J = 15.4, 8.8, 1.1Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.90-2.76 (m, 5H), 2.46-2.37 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.21 (m, 1H), 1.90-1.65 (m, 3H)。
【０４７４】
実施例２（ｘｘ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−５−［５−（５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）チオフェン−２−イル］−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−８−アザプロスト−１３−エン
【化１４５】
0005387699.tif 000266
【０４７５】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.24（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 12.98 (br. s, 1H), 7.52 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.22-7.14 (m, 2H), 7.08-6.99 (m, 3H), 5.62 (dd, J = 15.0, 6.2 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 15.0, 8.8 Hz, 1H), 4.97 (br. s, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 2.81-2.58 (m, 4H), 2.22-2.03 (m, 3H), 1.77-1.50 (m, 3H)。
エステル加水分解（実施例２の操作）は行なわなかった。また、１，２，４−オキサジアゾール環のＮＨ基はＢｏｃ基で保護しておき、最後に脱保護した。
【０４７６】
実施例２（ｙｙ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１，５−（２，５−インターフリレン）−２，３，４，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１４６】
0005387699.tif 000267
【０４７７】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25（クロロホルム：メタノール＝２：１）；
ＮＭＲ：δ 7.20-7.14 (m, 3H), 7.04-6.94 (m, 2H), 6.21 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 15.4, 5.8 Hz, 1H), 5.49 (dd, J = 15.4, 8.8 Hz, 1H), 5.14 (brs, 2H), 4.38 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.81 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.48-2.29 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 1.93-1.80 (m, 2H), 1.72 (m, 1H)。
【０４７８】
実施例２（ｚｚ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−３，７−（２，５−インターチエニレン）−４，５，６，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１４７】
0005387699.tif 000268
【０４７９】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ(CDCl3+CD3OD)：δ 7.25-7.15 (m, 2H), 7.05-6.95 (m, 2H), 6.7-6.6 (m, 2H), 5.72 (dd, J = 16, 6Hz, 1H), 5.45 (dd, J = 16, 8Hz, 1H), 4.78 (d, J = 15Hz, 1H), 4.37 (q, J = 6Hz, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.90 (d, J = 15Hz, 1H), 3.09 (t, J = 7Hz, 2H), 2.83 (d, J = 6Hz, 2H), 2.65 (t, J = 7Hz, 2H), 2.5-2.25 (m, 2H), 2.25-2.1 (m, 1H), 1.8-1.6 (m, 1H)。
【０４８０】
実施例２（ａａａ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−５−［５−（テトラゾール−５−イル）チオフェン−２−イル］−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−８−アザプロスト−１３−エン
【化１４８】
0005387699.tif 000269
【０４８１】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52（クロロホルム：メタノール＝２：１）；
ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 7.59 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.21-7.13 (m, 2H), 7.08-6.99 (m, 3H), 5.62 (dd, J = 15.4, 6.2 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 15.4, 8.8 Hz, 1H), 4.97 (br, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.33 (m, 1H), 2.82-2.58 (m, 5H), 2.27-2.03 (m, 3H), 1.80-1.49 (m, 3H)。
エステル加水分解（実施例２の操作）は行なわなかった。テトラゾール環のＮＨ基はＴＨＰ基で保護しておき、最後に脱保護した。
【０４８２】
実施例２（ｂｂｂ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（ナフタレン−１−イル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１４９】
0005387699.tif 000270
【０４８３】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45（クロロホルム：メタノール：水＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 8.04 (m, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.76 (m, 1H), 7.57-7.46 (m, 2H), 7.44-7.32 (m, 2H), 5.78 (dd, J = 15.4, 6.1Hz, 1H), 5.45 (ddd, J = 15.4, 8.5, 1.1Hz, 1H), 4.57 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.32 (d, J = 6.6Hz, 2H), 2.64 (m, 1H), 2.37-2.32 (m, 2H), 2.34 (t, J = 7.1Hz, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.64-1.55 (m, 3H), 1.43-1.15 (m, 6H)。
【０４８４】
参考例６
２−（（５Ｒ）−５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）酢酸・メチルエステル
【化１５０】
0005387699.tif 000271
【０４８５】
アルゴン雰囲気下、参考例１で製造した化合物（21.41ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液を水浴に浸し、カリウムｔ−ブトキサイド（11.58ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を１時間撹拌したのち、ブロモ酢酸・メチルエステル（9.75ｍＬ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を１時間撹拌した後、反応液をヘキサンで希釈した。希釈液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２→１：１→３：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（22.13ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）。
【０４８６】
参考例７
２−（（５Ｒ）−５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−２−オキソピロリジン−１−イル）エタノール
【化１５１】
0005387699.tif 000272
【０４８７】
参考例６で製造した化合物（22.0ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、室温で水素化ホウ素ナトリウム（8.28ｇ）を加え、５分間撹拌した。懸濁液にメタノール（２０ｍＬ）を滴下し、１５分撹拌した。懸濁液にメタノール（３０ｍＬ）を加えた後、１時間撹拌した。反応混合物を水に注いだ後、酢酸エチルを加えた。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮することにより、下記物性値を有する標題化合物（19.75ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43（酢酸エチル）。
【０４８８】
参考例８
（５Ｒ）−２−（５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−２−オキソピロリジニル）エチル  チオアセテート
【化１５２】
0005387699.tif 000273
【０４８９】
アルゴン雰囲気下、−５℃に冷却した参考例７で製造した化合物（22.0ｇ）およびトリエチルアミン（13.0ｍＬ）の無水テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）溶液にメシルクロライド（6.7ｍＬ）を滴下し、４５分間撹拌した。反応終了後、メタノール（0.81ｍＬ）を加え、１５分間撹拌した。反応液に炭酸カリウム（20.0ｇ）およびチオ酢酸カリウムを加え、無水ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）を加え、５０℃で３時間、室温で２日間撹拌した。懸濁液を酢酸エチルおよびヘキサンの混合溶媒で希釈した。希釈液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（26.8ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.83（酢酸エチル）。
【０４９０】
参考例９
９−オキソ−１３−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−５−チア−８−アザプロスタン酸・メチルエステル
【化１５３】
0005387699.tif 000274
【０４９１】
アルゴン雰囲気下、参考例８で製造した化合物（26.8ｇ）および４−ヨードブタン酸・メチルエステル（19.9ｇ）を無水メタノール（１５０ｍＬ）に溶解し、これに炭酸カリウム（14.0ｇ）を加えて２時間撹拌した。反応液をエーテルおよび酢酸エチルの混合溶媒で希釈した。希釈液を0.5Ｎ塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（31.28ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.67（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）。
【０４９２】
参考例１０
９−オキソ−１３−ヒドロキシ−１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−５−チア−８−アザプロスタン酸・メチルエステル
【化１５４】
0005387699.tif 000275
【０４９３】
参考例９で製造した化合物（31.28ｇ）のメタノール（７０ｍＬ）溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（2.41ｇ）を加え、５０℃で４時間撹拌した。放冷後、反応液にトリエチルアミン（1.95ｍＬ）を加えて濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１→酢酸エチル：メタノール＝１００：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（16.67ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.14（酢酸エチル）。
【０４９４】
参考例１１
９−オキソ−１２−ホルミル−１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスタン酸・メチルエステル
【化１５５】
0005387699.tif 000276
【０４９５】
アルゴン雰囲気下、参考例１０で製造した化合物（1.04ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（3.8ｍＬ）を酢酸エチルおよびジメチルスルホキシド（６ｍＬ＋６ｍＬ）の混合溶媒に溶解した。氷冷下、反応液に三酸化硫黄・ピリジン錯体（1.72ｇ）を加えた後、４０分間撹拌した。反応液を0.5Ｎ塩酸に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（1.0ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50（クロロホルム：メタノール＝９：１）。
【０４９６】
実施例３（ａ）〜実施例３（ｒｒ）
参考例４で製造した化合物の代わりに、参考例１１で製造した化合物または相当するアルデヒド誘導体を用いて、参考例５→実施例１→実施例２と同様の操作に付すことにより、下記の本発明化合物を得た。
【０４９７】
実施例３（ａ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１５６】
0005387699.tif 000277
【０４９８】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（メタノール：クロロホルム＝１：５）；
ＮＭＲ：δ 7.40-7.10 (m, 4H), 5.79 (dd, J = 15.4, 5.2 Hz, 1H), 5.54 (dd, J = 15.4, 8.4 Hz, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.20-4.05 (m, 1H), 3.70-3.50 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.20-2.90 (m, 1H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.80-2.10 (m, 9H), 2.00-1.60 (m, 3H)。
【０４９９】
実施例３（ｂ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１５７】
0005387699.tif 000278
【０５００】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45（メタノール：クロロホルム＝１：５）；
ＮＭＲ：δ 7.30-7.20 (m, 3H), 7.20-7.05 (m, 1H), 5.75 (dd, J =15.4, 5.4 Hz, 1H), 5.49 (dd, J = 15.4, 8.6 Hz, 1H), 4.50-4.35 (m, 1H), 4.20-4.05 (m, 1H), 3.75-3.55 (m, 1H), 3.10-2.85 (m, 1H), 2.85 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.80-2.10 (m, 9H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 1H)。
【０５０１】
実施例３（ｃ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−シクロプロピルオキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１５８】
0005387699.tif 000279
【０５０２】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.37-7.11 (m, 4H), 5.80 (dd, J = 15, 5Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 15, 8Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.17-4.08 (m, 1H), 3.63-3.51 (m, 1H), 3.42-3.36 (m, 1H), 3.11-3.00 (m, 1H), 2.89 (dd, J = 14, 6Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 14, 8Hz, 1H), 2.72-2.32 (m, 8H), 2.31-2.17 (m, 1H), 1.98-1.83 (m, 2H), 1.79-1.65 (m, 1H), 0.71-0.49 (m, 4H)。
【０５０３】
実施例３（ｄ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）フェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１５９】
0005387699.tif 000280
【０５０４】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.38-7.14 (m, 4H), 5.77 (dd, J = 15, 6Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15, 8Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.18-4.08 (m, 1H), 3.86 (q, J = 9Hz, 2H), 3.68-3.55 (m, 1H), 3.08-2.94 (m, 1H), 2.94-2.79 (m, 2H), 2.68-2.32 (m, 8H), 2.32-2.17 (m, 1H), 1.98-1.82 (m, 2H), 1.78-1.63 (m, 1H)。
【０５０５】
実施例３（ｅ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−プロピルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１６０】
0005387699.tif 000281
【０５０６】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50（メタノール：酢酸エチル＝１：５）；
ＮＭＲ：δ 7.30-7.20 (m, 1H), 7.10-7.00 (m, 3H), 5.78 (dd, J =15.4, 5.4 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 15.4, 8.4 Hz, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.20-4.05 (m, 1H), 3.75-3.55 (m, 1H), 3.20-2.10 (m, 14H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.80-1.55 (m, 3H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０５０７】
実施例３（ｆ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−シクロペンチル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１６１】
0005387699.tif 000282
【０５０８】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 5.75 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 5.53 (ddd, J = 15.3, 8.0, 1.0 Hz, 1H), 4.29-4.10 (m, 2H), 3.77-3.60 (m, 1H), 3.20-3.08 (m, 1H), 2.79-1.43 (m, 22H), 1.22-1.04 (m, 2H)。
【０５０９】
実施例３（ｇ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（チオフェン−２−イル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１６２】
0005387699.tif 000283
【０５１０】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.18（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.19 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 5.1, 3.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 15.0, 5.4 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 15.0, 8.6 Hz, 1H), 4.48-4.39 (m, 1H), 4.19-4.06 (m, 1H), 3.70-3.59 (m, 1H), 3.42-2.75 (m, 4H), 2.70-2.18 (m, 10H), 1.99-1.84 (m, 2H), 1.79-1.62 (m, 1H)。
【０５１１】
実施例３（ｈ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１６３】
0005387699.tif 000284
【０５１２】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.59-7.38 (m, 4H), 5.82-5.71 (m, 1H), 5.60-5.41 (m, 1H), 4.57-4.40 (m, 1H), 4.20-4.06 (m, 1H), 3.70-3.59 (m, 1H), 3.15-2.81 (m, 3H), 2.80-2.01 (m, 10H), 1.99-1.80 (m, 2H), 1.79-1.60 (m, 1H)。
【０５１３】
実施例３（ｉ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１６４】
0005387699.tif 000285
【０５１４】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.32-7.19 (m, 5H), 5.77 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H), 5.51 (ddd, J = 15.3, 8.4, 1.2 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.86 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.65-2.20 (m, 9H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.70 (m, 1H)。
【０５１５】
実施例３（ｊ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１６５】
0005387699.tif 000286
【０５１６】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.21 (m, 1H), 7.07-6.98 (m, 3H), 5.78 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H), 5.52 (ddd, J = 15.3, 8.7, 1.2 Hz, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.83-2.20 (m, 11H), 2.34 (S, 3H), 2.00-1.80 (m, 2H), 1.70 (m, 1H)。
【０５１７】
実施例３（ｋ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１６６】
0005387699.tif 000287
【０５１８】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（クロロホルム：メタノール：水＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 7.27 (m, 1H), 7.00-6.89 (m, 3H), 5.75 (dd, J = 15.4, 5.5Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 15.4, 8.5Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.84 (d, J = 6.9Hz, 2H), 2.67-2.51 (m, 4H), 2.50-2.41 (m, 2H), 2.38 (t, J = 7.1Hz, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.66 (m, 1H)。
【０５１９】
実施例３（ｌ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１６７】
0005387699.tif 000288
【０５２０】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（クロロホルム：メタノール：水＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 7.20-7.16 (m, 2H), 7.04-6.96 (m, 2H), 5.75 (dd, J = 15.4, 6.0Hz, 1H), 5.50 (ddd, J = 15.4, 8.5, 1.1Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.82 (d, J = 6.6Hz, 2H), 2.67-2.53 (m, 4H), 2.52-2.43 (m, 2H), 2.39 (t, J = 7.1Hz, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.68 (m, 1H)。
【０５２１】
実施例３（ｍ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１６８】
0005387699.tif 000289
【０５２２】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.24（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.14-7.00 (m, 2H), 6.92 (m, 1H), 5.76 (dd, J = 15.6, 5.4 Hz, 1H), 5.54 (ddd, J = 15.6,8.4, 1.2 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.82-2.10 (m, 11H), 2.00-1.60 (m, 3H)。
【０５２３】
実施例３（ｎ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（ナフタレン−２−イル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１６９】
0005387699.tif 000290
【０５２４】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.82-7.77 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.32 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 15.6, 5.1 Hz, 1H), 5.51 (ddd, J = 15.6, 8.4, 1.2 Hz, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 3.02 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.86 (m, 1H) , 2.60-2.10 (m, 9H), 2.00-1.60 (m, 3H)。
【０５２５】
実施例３（ｏ）
（１５α，１３Ｅ）−２，３−メタノ−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１７０】
0005387699.tif 000291
【０５２６】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.26-7.19 (m, 3H), 7.09 (m, 1H), 5.73 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.48 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.05-2.20 (m, 9H), 2.83 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.80-1.60 (m, 2H), 1.34 (m, 1H), 0.90 (m, 1H)。
【０５２７】
実施例３（ｐ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−ｔ−ブチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１７１】
0005387699.tif 000292
【０５２８】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.38-7.20 (m, 3H), 7.06-6.99 (m, 1H), 5.79 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H), 5.54 (dd, J = 15.3, 8.4 Hz, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.37-2.20 (m, 14H), 1.99-1.83 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.31 (s, 9H)。
【０５２９】
実施例３（ｑ）
（１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６α−メチル−１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１７２】
0005387699.tif 000293
【０５３０】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ：δ 7.40-7.12 (m, 5H), 5.58 (dd, J = 15.3, 6.3 Hz, 1H), 5.36 (ddd, J = 15.3, 8.4, 0.9 Hz, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.90-2.80 (br, 2H), 3.52 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.60-2.06 (m, 9H), 1.98-1.80 (m, 2H), 1.61 (m, 1H), 1.35 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
１５位の立体の決定は行なっていないが、単一物である。
【０５３１】
実施例３（ｒ）
（１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６β−メチル−１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１７３】
0005387699.tif 000294
【０５３２】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ：δ 7.42-7.14 (m, 5H), 5.73 (dd, J = 15.3, 6.3 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 15.3, 8.1 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 6.6, 6.3 Hz, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 3.60-2.70 (br, 2H), 3.06 (m, 1H), 2.84 (m, 1H), 2.76-2.14 (m, 9H), 2.00-1.82 (m, 2H)
, 1.71 (m, 1H), 1.27 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
１５位の立体の決定は行なっていないが、単一物である。
【０５３３】
実施例３（ｓ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−エチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１７４】
0005387699.tif 000295
【０５３４】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.24 (m, 1H), 7.13-6.98 (m, 3H), 5.78 (dd, J = 15.4, 5.5 Hz, 1H), 5.52 (ddd, J = 15.4, 8.2, 1.1 Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.90-2.77 (m, 2H), 2.67-2.35 (m, 10H), 2.23 (m, 1H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。
【０５３５】
実施例３（ｔ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１７５】
0005387699.tif 000296
【０５３６】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ：δ 7.52-7.35 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 9.3, 9.3 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H), 5.54 (ddd, J = 15.3, 8.1, 0.9 Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.06-1.10 (m, 18H)。
【０５３７】
実施例３（ｕ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１７６】
0005387699.tif 000297
【０５３８】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ：δ 7.06-6.88 (m, 3H), 5.75 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 15.3, 8.4 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.80-2.80 (br, 2H), 3.63 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.86-2.06 (m, 14H), 1.98-1.62 (m, 3H)。
【０５３９】
実施例３（ｖ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１７７】
0005387699.tif 000298
【０５４０】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ：δ 7.24 (m, 1H), 7.13-7.04 (m, 2H), 5.75 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.51 (ddd, J = 15.3, 8.4, 0.9 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 4.10-3.10 (br, 2H), 3.63 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.88-2.14 (m, 11H), 2.00-1.56 (m, 3H)。
【０５４１】
実施例３（ｗ）
（１５β，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１７８】
0005387699.tif 000299
【０５４２】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.32-7.18 (m, 3H), 7.10 (m, 1H), 5.75 (dd, J = 15.0, 6.6 Hz, 1H), 5.41 (dd, J = 15.0, 8.7 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.18-2.12 (m, 13H), 1.98-1.82 (m, 2H), 1.60 (m, 1H)。
【０５４３】
実施例３（ｘ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−５−（５−カルボキシチアゾ−ル−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン
【化１７９】
0005387699.tif 000300
【０５４４】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.62（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１８：２：１）；
ＮＭＲ：δ 8.17 (s, 1H), 7.14 (t, J = 8Hz, 1H), 7.0-6.9 (m, 3H), 5.68 (dd, J = 15, 7Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 15, 9Hz, 1H), 4.31 (q, J = 7Hz, 1H), 4.25-4.1 (m, 1H), 3.7-3.55 (m, 1H), 3.4-3.2 (m, 2H), 3.05-2.9 (m, 1H), 2.88 (dd, J = 13, 6Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 13, 7Hz, 1H), 2.4-2.25 (m, 5H), 2.25-2.1 (m, 1H), 1.75-1.6 (m, 1H)。
【０５４５】
実施例３（ｙ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロフェニル）−４−（３−ヒドロキシイソオキサゾール−５−イル）−１，２，３，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン
【化１８０】
0005387699.tif 000301
【０５４６】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ：δ 7.25-7.16 (m, 3H), 7.08 (m, 1H), 5.87 (s, 1H), 5.72 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.48 (ddd, J = 15.3, 8.4, 1.2 Hz, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.06 (m, 1H), 3.75-3.52 (m, 3H), 2.93 (m, 1H), 2.88-2.48 (m, 6H), 2.42-2.30 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.67 (m, 1H)。
エステル加水分解（実施例２の操作）は行なわなかった。また、イソオキサゾール環の水酸基は、メトキシメチル基で保護しておき、最後に脱保護した。
【０５４７】
実施例３（ｚ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロフェニル）−２−（５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）−１，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン
【化１８１】
0005387699.tif 000302
【０５４８】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.38-7.15 (m, 3H), 7.14-7.02 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 5.46 (ddd, J = 15.3, 8.7, 1.0 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.00-2.19 (m, 12H), 2.17-1.60 (m, 3H)。
エステル加水分解（実施例２の操作）は行なわなかった。また、１，２，４−オキサジアゾール環のＮＨ基はＢｏｃ基で保護しておき、最後に脱保護した。
【０５４９】
実施例３（ａａ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロフェニル）−２−（５−オキソ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−１，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン
【化１８２】
0005387699.tif 000303
【０５５０】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.37-7.18 (m, 3H), 7.12-7.04 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1H), 5.47 (ddd, J = 15.0, 8.7, 1.2 Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.00-2.70 (m, 4H), 2.69-2.38 (m, 7H), 2.28 (m, 1H), 2.15-1.70 (m, 3H)。
エステル加水分解（実施例２の操作）は行なわなかった。また、１，２，４−チアジアゾール環のＮＨ基はＢｏｃ基で保護しておき、最後に脱保護した。
【０５５１】
実施例３（ｂｂ）
（１５α，１３Ｅ）−１−メトキシ−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン
【化１８３】
0005387699.tif 000304
【０５５２】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.57（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.32-7.18 (m, 3H), 7.10 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 15.4, 5.8 Hz, 1H), 5.51 (ddd, J = 15.4, 8.5, 0.8 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.94 (m, 1H), 2.82 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.71-2.48 (m, 4H), 2.42-2.35 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 1.77-1.63 (m, 5H)。
エステル加水分解（実施例２の操作）は行なわなかった。
【０５５３】
実施例３（ｃｃ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−５−（４−カルボキシチアゾ−ル−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン
【化１８４】
0005387699.tif 000305
【０５５４】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.18（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 8.09 (s, 1H), 7.18-7.12 (m, 2H), 7.06-6.95 (m, 2H), 5.79 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 15.3, 9.0 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.40-2.19 (m, 10H), 1.74 (m, 1H)。
【０５５５】
実施例３（ｄｄ）
（１５α，１３Ｅ）−１−メトキシ−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン
【化１８５】
0005387699.tif 000306
【０５５６】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.59（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.19-7.15 (m, 2H), 7.04-6.98 (m, 2H), 5.74 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.50 (ddd, J = 15.3, 8.4, 1.2 Hz, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.40-3.36 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.96 (m, 1H), 2.88-2.75 (m, 2H), 2.69-2.49 (m, 4H), 2.40-2.34 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 1.76-1.64 (m, 5H)。
エステル加水分解（実施例２の操作）は行なわなかった。
【０５５７】
実施例３（ｅｅ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−５−［５−（５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）チアゾ−ル−２−イル］−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン
【化１８６】
0005387699.tif 000307
【０５５８】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：0.2）；
ＮＭＲ(CDCl3+CD3OD)：δ 8.03 (s, 1H), 7.20-7.07 (m, 2H), 7.02-6.94 (m, 2H), 5.72 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.65-3.10 (m, 3H), 2.91-2.67 (m, 2H), 2.46-2.11 (m, 3H), 1.72 (m, 1H)。
エステル加水分解（実施例２の操作）は行なわなかった。また、１，２，４−オキサジアゾール環のＮＨ基はＢｏｃ基で保護しておき、最後に脱保護した。
【０５５９】
実施例３（ｆｆ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザ−１０−オキサプロスト−１３−エン酸
【化１８７】
0005387699.tif 000308
【０５６０】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.32-7.20 (m, 3H), 7.10 (m, 1H), 5.88 (dd, J = 15.4, 5.2 Hz, 1H), 5.56 (ddd, J = 15.4, 8.5, 1.4 Hz, 1H), 4.50-4.29 (m, 2H), 4.43 (dd, J = 8.5, 8.2 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 8.5, 8.2 Hz, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.10 (m, 1H), 2.84-2.80 (m, 2H), 2.77-2.44 (m, 6H), 1.98-1.87 (m, 2H)。
【０５６１】
実施例３（ｇｇ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザ−１０−オキサプロスト−１３−エン酸
【化１８８】
0005387699.tif 000309
【０５６２】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.20-7.13 (m, 2H), 7.08-6.98 (m, 2H), 5.88 (dd, J = 15.4, 5.2 Hz, 1H), 5.57 (ddd, J = 15.4, 8.5, 1.4 Hz, 1H), 4.47-4.28 (m, 2H), 4.42 (dd, J = 8.5, 8.2 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 8.5, 8.2 Hz, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.90-2.78 (m, 2H), 2.75-2.43 (m, 6H), 1.97-1.86 (m, 2H)。
【０５６３】
実施例３（ｈｈ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザ−１０−オキサプロスト−１３−エン酸
【化１８９】
0005387699.tif 000310
【０５６４】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.22 (t, J = 7.4Hz, 1H), 7.11-6.97 (m, 3H), 5.90 (dd, J = 15.4, 5.2Hz, 1H), 5.57 (ddd, J = 15.4, 8.8, 1.4Hz, 1H), 4.51-4.28 (m, 3H), 3.91 (dd, J = 8.2, 8.0Hz, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.89-2.44 (m, 8H), 2.36 (s, 3H), 1.96-1.85 (m, 2H)。
【０５６５】
実施例３（ｉｉ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルアミノメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・塩酸塩
【化１９０】
0005387699.tif 000311
【０５６６】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.11（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ(CD3OD)：δ 7.50-7.30 (m, 4H), 5.76 (dd, J = 15.0, 6.6 Hz, 1H), 5.45 (dd, J = 15.0, 8.7 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.24-4.11 (m, 3H), 3.50 (m, 1H), 2.96-2.80 (m, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.63-2.43 (m, 3H), 2.42-2.20 (m, 4H), 1.93-1.62 (m, 3H)。
ベンゼン環上のアミノ基はＢｏｃ基で保護しておき、最後に脱保護した。
【０５６７】
実施例３（ｊｊ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−エチル−４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１９１】
0005387699.tif 000312
【０５６８】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.08 -6.93 (m, 3H), 5.75 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H), 5.52 (ddd, J = 15.3, 8.7, 1.2 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.87-2.18 (m, 11H), 1.98-1.82 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
【０５６９】
実施例３（ｋｋ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（５−メチルフラン−２−イル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１９２】
0005387699.tif 000313
【０５７０】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 5.99 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 5.88 (m, 1H), 5.75 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H), 5.55 (ddd, J = 15.3, 8.7, 1.0 Hz, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.92-2.78 (m, 2H), 2.75-2.18 (m, 12H), 2.00-1.81 (m, 2H), 1.72 (m, 1H)。
【０５７１】
実施例３（ｌｌ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（２−メチルオキサゾール−５−イル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１９３】
0005387699.tif 000314
【０５７２】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（クロロホルム：メタノール：酢酸＝１８：２：１）；
ＮＭＲ：δ 6.95 (s, 1H), 5.80 (dd, J = 16, 5 Hz, 1H), 5.66 (dd, J = 16, 8 Hz, 1H), 4.6-4.5 (m, 1H), 4.25-4.1 (m, 1H), 3.7-3.55 (m, 1H), 3.2-3.05 (m, 1H), 3.0-2.8 (m, 2H), 2.75-2.5 (m, 7H), 2.5-2.35 (m, 4H), 2.35-2.2 (m, 1H), 2.0-1.85 (m, 2H), 1.85-1.7 (m, 1H)。
【０５７３】
実施例３（ｍｍ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（ベンゾフラン−２−イル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１９４】
0005387699.tif 000315
【０５７４】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43（クロロホルム：メタノール＝１９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.55-7.5 (m, 1H), 7.41 (d, J = 7 Hz, 1H), 7.25-7.15 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 5.80 (dd, J = 15, 6 Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 15, 8 Hz, 1H), 4.63 (q, J = 6 Hz, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.58 (pent, J = 7 Hz , 1H), 3.04 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.0-2.9 (m, 1H), 2.65-2.3 (m, 8H), 2.3-2.1 (m, 1H), 1.95-1.8 (m, 2H), 1.75-1.6 (m, 1H)。
【０５７５】
実施例３（ｎｎ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（５−エチルフラン−２−イル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１９５】
0005387699.tif 000316
【０５７６】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 6.00 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H), 5.55 (ddd, J = 15.3, 8.4, 1.0 Hz, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 2.93-2.78 (m, 2H), 2.71-2.18 (m, 12H), 1.99-1.82 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０５７７】
実施例３（ｏｏ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４，５−ジメチルフラン−２−イル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１９６】
0005387699.tif 000317
【０５７８】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 5.89 (s, 1H), 5.75 (dd, J = 15.3, 5.1 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.86-2.09 (m, 15H), 1.99-1.63 (m, 6H)。
【０５７９】
実施例３（ｐｐ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフラン−２−イル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１９７】
0005387699.tif 000318
【０５８０】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.24 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 16, 6 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 16, 9 Hz, 1H), 4.53-4.44 (m, 1H), 4.18-4.08 (m, 1H), 3.70-3.59 (m, 1H), 3.10-2.97 (m, 1H), 2.83 (d, J = 6 Hz, 2H), 2.72-2.32 (m, 8H), 2.30-2.18 (m, 1H), 2.0-1.8 (m, 5H), 1.81-1.64 (m, 1H)。
【０５８１】
実施例３（ｑｑ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−ニトロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１９８】
0005387699.tif 000319
【０５８２】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.59（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 8.01 (m, 1H), 7.60-7.42 (m, 3H), 5.78 (dd, J = 15.0, 5.4 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 15.0, 8.4 Hz, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.10-2.18 (m, 13H), 1.98-1.81 (m, 2H), 1.78-1.59 (m, 1H)。
【０５８３】
実施例３（ｒｒ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルイソオキサゾール−５−イル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化１９９】
0005387699.tif 000320
【０５８４】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 5.96 (s, 1H), 5.79 (dd, J = 15.3, 5.1 Hz, 1H), 5.60 (dd, J = 15.3, 8.1 Hz, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.00-3.20 (m, 2H), 3.10-2.99 (m, 3H), 2.75-2.20 (m, 12H), 1.98-1.80 (m, 2H), 1.71 (m, 1H)。
【０５８５】
実施例４
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール
【化２００】
0005387699.tif 000321
【０５８６】
実施例１で製造した化合物（２２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）溶液に水素化ホウ素リチウム（２３ｍｇ）を室温で加え、室温で2.5時間、５０℃で３時間撹拌した。放冷後、溶液にエタノールおよび水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝５０：１→１０：１）で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（１７１ｍｇ）を得た。
【０５８７】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.16（酢酸エチル：メタノール＝８５：１５）；
ＮＭＲ：δ 7.38-7.11 (m, 4H), 5.73 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 5.50 (ddd, J = 15.3, 8.0, 1.2 Hz, 1H), 4.50-4.37 (m, 3H), 4.08-3.99 (m, 1H), 3.62 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.53-3.37 (m, 4H), 2.92-2.70 (m, 3H), 2.46-2.12 (m, 3H), 1.94 (bs, 1H), 1.78-1.20 (m, 12H)。
【０５８８】
実施例４（ａ）〜実施例４（ｗ）
実施例１で製造した化合物の代わりに、相当するカルボン酸エステル誘導体を用いて、実施例４と同様の操作に付すことにより、下記の本発明化合物を得た。
【０５８９】
実施例４（ａ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール
【化２０１】
0005387699.tif 000322
【０５９０】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.18（酢酸エチル：メタノール＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.35-7.10 (m, 4H), 5.77 (dd, J = 15, 6Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 15, 9Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.45-4.35 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.70-3.55 (m, 3H), 3.42 (s, 3H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.9-2.75 (m, 2H), 2.7-2.45 (m, 4H), 2.4-2.3 (m, 2H), 2.3-2.15 (m, 1H), 2.1-1.9 (br, 2H), 1.8-1.5 (m, 5H)。
【０５９１】
実施例４（ｂ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール
【化２０２】
0005387699.tif 000323
【０５９２】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.18（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.15-7.00 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 5.72 (dd, J = 15.4, 5.8 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 15.4, 9.3 Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.62 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.48 (m, 1H), 2.80 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.46-2.26 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.76-1.20 (m, 11H)。
【０５９３】
実施例４（ｃ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール
【化２０３】
0005387699.tif 000324
【０５９４】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.24-7.18 (m, 3H), 7.08 (m, 1H), 5.71 (dd, J = 15.4, 6.0 Hz, 1H), 5.48 (ddd, J = 15.4, 8.2, 0.8 Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.63 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.47 (m, 1H), 2.82 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.72 (m, 1H), 2.44-2.26 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 1.77-1.20 (m, 11H)。
【０５９５】
実施例４（ｄ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール
【化２０４】
0005387699.tif 000325
【０５９６】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.17（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.29-7.19 (m, 3H), 7.08 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 15.4, 5.8Hz, 1H), 5.49 (dd, J = 15.4, 8.5Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.70-3.67 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.84 (d, J = 6.6Hz, 2H), 2.68-2.47 (m, 4H), 2.40-2.34 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 2.09 (br. s, 1H), 1.75-1.58 (m, 5H)。
【０５９７】
実施例４（ｅ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール
【化２０５】
0005387699.tif 000326
【０５９８】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.18（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.37-7.16 (m, 5H), 5.76 (dd, J = 15.4, 5.8Hz, 1H), 5.49 (ddd, J = 15.4, 8.5, 1.1Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.71-3.56 (m, 3H), 2.96 (m, 1H), 2.84 (d, J = 6.6Hz, 2H), 2.67-2.43 (m, 4H), 2.41-2.35 (m, 2H), 2.23 (m, 1H), 1.79-1.60 (m, 5H)。
【０５９９】
実施例４（ｆ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール
【化２０６】
0005387699.tif 000327
【０６００】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（クロロホルム：メタノール：水＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 7.21 (t, J = 7.4Hz, 1H), 7.19-6.97 (m, 3H), 5.76 (dd, J = 15.4, 5.8Hz, 1H), 5.50 (ddd, J = 15.4, 8.5, 1.1Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.68-3.58 (m, 3H), 2.95 (m, 1H), 2.84-2.78 (m, 2H), 2.67-2.48 (m, 4H), 2.41-2.35 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.26 (m, 1H), 1.78-1.62 (m, 5H)。
【０６０１】
実施例４（ｇ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール
【化２０７】
0005387699.tif 000328
【０６０２】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（クロロホルム：メタノール：水＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 7.29 (m, 1H), 7.01-6.89 (m, 3H), 5.75 (dd, J = 15.4, 5.8Hz, 1H), 5.50 (ddd, J = 15.4, 8.5, 1.1Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.70-3.57 (m, 3H), 2.94 (m, 1H), 2.84 (d, J = 6.6Hz, 2H), 2.66-2.54 (m, 4H), 2.41-2.35 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 1.78-1.60 (m, 5H)。
【０６０３】
実施例４（ｈ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール
【化２０８】
0005387699.tif 000329
【０６０４】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（クロロホルム：メタノール：水＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 7.20-7.13 (m, 2H), 7.05-6.96 (m, 2H), 5.74 (dd, J = 15.4, 5.5Hz, 1H), 5.50 (ddd, J = 15.4, 8.5, 1.4Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.71-3.57 (m, 3H), 2.95 (m, 1H), 2.82 (d, J = 6.9Hz, 2H), 2.66-2.48 (m, 4H), 2.40-2.33 (m, 2H), 2.24 (m, 1H), 1.78-1.60 (m, 5H)。
【０６０５】
実施例４（ｉ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−プロピルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール
【化２０９】
0005387699.tif 000330
【０６０６】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.20（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04-7.00 (m, 2H), 5.76 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1H), 5.51 (ddd, J = 15.0, 8.0, 1.2 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.72-3.59 (m, 3H), 2.98 (m, 1H), 2.90-2.78 (m, 2H), 2.73-2.43 (m, 8H), 2.41-2.10 (m, 3H), 1.90 (bs, 1H), 1.80-1.75 (m, 6H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
【０６０７】
実施例４（ｊ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール
【化２１０】
0005387699.tif 000331
【０６０８】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.20（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.60-7.30 (m, 4H), 5.76 (dd, J = 15.0, 5.7 Hz, 1H), 5.52 (ddd, J = 15.0, 8.0, 1.0 Hz, 1H), 4.43 (m, 1H),4.11 (m, 1H), 3.73-3.69 (m, 3H), 3.06-2.83 (m, 3H), 2.72-2.50 (m, 4H), 2.42-2.00 (m, 5H), 1.80-1.53 (m, 5H)。
【０６０９】
実施例４（ｋ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−エチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール
【化２１１】
0005387699.tif 000332
【０６１０】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.24 (m, 1H), 7.13-6.98 (m, 3H), 5.78 (dd, J = 15.4, 6.0 Hz, 1H), 5.52 (ddd, J = 15.4, 8.5, 1.1 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.68-3.57 (m, 3H), 3.00 (m, 1H), 2.90-2.75 (m, 2H), 2.67-2.52 (m, 6H), 2.42-2.35 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.77-1.60 (m, 5H), 1.23 (t, J = 7.7 Hz, 3H)。
【０６１１】
実施例４（ｌ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３，４−ジフルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール
【化２１２】
0005387699.tif 000333
【０６１２】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.18（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.15-7.00 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 15.4, 5.5 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 15.4, 8.5 Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.71-3.57 (m, 3H), 2.98 (m, 1H), 2.80 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.68-2.48 (m, 4H), 2.42-2.36 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 1.77-1.60 (m, 5H)。
【０６１３】
実施例４（ｍ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール
【化２１３】
0005387699.tif 000334
【０６１４】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ：δ 7.52-7.34 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 9.6, 9.6 Hz, 1H), 5.76 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H), 5.53 (ddd, J = 15.3, 8.7, 0.9 Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.74-3.54 (m, 3H), 3.26-1.40 (m, 17H)。
【０６１５】
実施例４（ｎ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール
【化２１４】
0005387699.tif 000335
【０６１６】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ：δ 7.06-6.90 (m, 3H), 5.75 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H), 5.51 (ddd, J = 15.3, 8.4, 0.9 Hz, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.74-3.56 (m, 3H), 2.99 (m, 1H), 2.86-2.16 (m, 12H), 2.00-1.44 (m, 7H)。
【０６１７】
実施例４（ｏ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール
【化２１５】
0005387699.tif 000336
【０６１８】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ：δ 7.26 (m, 1H), 7.14-7.04 (m, 2H), 5.74 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H), 5.51 (ddd, J = 15.3, 8.7, 0.9 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.78-3.56 (m, 3H), 2.99 (m, 1H), 2.84-1.86 (m, 10H), 1.82-1.54 (m, 6H)。
【０６１９】
実施例４（ｐ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１，５−（２，５−インターチエニレン）−２，３，４，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール
【化２１６】
0005387699.tif 000337
【０６２０】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.19 (t, J = 7.4Hz, 1H), 7.08-6.94 (m, 3H), 6.79 (d, J = 3.3Hz, 1H), 6.64 (d, J = 3.3Hz, 1H), 5.69 (dd, J = 15.4, 6.0Hz, 1H), 5.43 (ddd, J = 15.4, 8.5, 1.1Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.85-2.74 (m, 5H), 2.44-2.33 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.87-1.64 (m, 3H)。
【０６２１】
実施例４（ｑ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−５−（５−ヒドロキシメチルチアゾ−ル−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン
【化２１７】
0005387699.tif 000338
【０６２２】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.20（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.48 (s, 1H), 7.20 (t, J = 8Hz, 1H), 7.1-6.95 (m, 3H), 5.68 (dd, J = 15, 6Hz, 1H), 5.47 (dd, J = 15, 9Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.34 (q, J = 6Hz, 1H), 4.13 (q, J = 7Hz, 1H), 3.7-3.6 (m, 1H), 3.4-3.15 (m, 3H), 2.77 (d, J = 6Hz, 2H), 2.4-2.1 (m, 6H), 1.8-1.6 (m, 1H)。
【０６２３】
実施例４（ｒ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザ−１０−オキサプロスト−１３−エン−１−オール
【化２１８】
0005387699.tif 000339
【０６２４】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.32-7.20 (m, 3H), 7.10 (m, 1H), 5.86 (dd, J = 15.4, 5.5 Hz, 1H), 5.56 (ddd, J = 15.4, 8.8, 1.4 Hz, 1H), 4.48-4.29 (m, 2H), 4.43 (dd, J = 8.2, 8.2 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 8.2, 8.2 Hz, 1H), 3.70-3.63 (m, 2H), 3.45 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.82 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.75-2.56 (m, 4H), 1.78-1.54 (m, 4H)。
【０６２５】
実施例４（ｓ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザ−１０−オキサプロスト−１３−エン−１−オール
【化２１９】
0005387699.tif 000340
【０６２６】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.20-7.13 (m, 2H), 7.06-6.98 (m, 2H), 5.87 (dd, J = 15.4, 5.5 Hz, 1H), 5.57 (ddd, J = 15.4, 8.5, 1.4 Hz, 1H), 4.44-4.28 (m, 2H), 4.43 (dd, J = 8.5, 8.2 Hz, 1H),  3.91 (dd, J = 8.5, 8.2 Hz, 1H), 3.69-3.64 (m, 2H), 3.46 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.90-2.76 (m, 2H), 2.74-2.55 (m, 4H), 1.78-1.62 (m, 4H)。
【０６２７】
実施例４（ｔ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−３，７−（２，５−インターチエニレン）−４，５，６，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール
【化２２０】
0005387699.tif 000341
【０６２８】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46（酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.25-7.1 (m, 2H), 7.05-6.95 (m, 2H), 6.66 (d, J = 3Hz, 1H), 6.62 (d, J = 3Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 16, 6Hz, 1H), 5.47 (dd, J = 16, 9Hz, 1H), 4.85 (d, J = 15Hz, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.88 (d, J = 15Hz, 1H), 3.70 (t, J = 6Hz, 2H), 2.95-2.8 (m, 4H), 2.5-2.3 (m, 2H), 2.25-2.1 (m, 1H), 2.0-1.85 (m, 2H), 1.8-1.6 (m, 1H)。
【０６２９】
実施例４（ｕ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−エチル−４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール
【化２２１】
0005387699.tif 000342
【０６３０】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28（酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.06-6.91 (m, 3H), 5.75 (dd, J = 15.6, 5.7 Hz, 1H), 5.52 (ddd, J = 15.6, 9.0, 1.5 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.72-3.59 (m, 3H), 3.00 (m, 1H), 2.84-2.43 (m, 8H), 2.41-2.19 (m, 3H), 1.90 (bs, 2H), 1.80-1.60 (m, 5H), 1.22 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
【０６３１】
実施例４（ｖ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（５−メチルフラン−２−イル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール
【化２２２】
0005387699.tif 000343
【０６３２】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
ＮＭＲ：δ 5.99 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.88 (m, 1H), 5.76 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.55 (ddd, J = 15.3, 8.4, 1.0 Hz, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.74-3.60 (m, 3H), 3.06 (m, 1H), 2.94-2.77 (m, 2H), 2.71-2.50 (m, 4H), 2.43-2.09 (m, 7H), 1.92-1.56 (m, 6H)。
【０６３３】
実施例４（ｗ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（５−エチルフラン−２−イル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール
【化２２３】
0005387699.tif 000344
【０６３４】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.16（酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
ＮＭＲ：δ 6.01 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.71-3.59 (m, 3H), 3.03 (m, 1H), 2.92-2.78 (m, 2H), 2.72-2.45 (m, 6H), 2.42-2.10 (m, 4H), 2.00-1.59 (m, 6H), 1.21 (t, J = 7.8 Hz, 3H)。
【０６３５】
実施例５
（１５α）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスタン酸・エチルエステル
【化２２４】
0005387699.tif 000345
【０６３６】
アルゴン雰囲気下、実施例１で製造した化合物（４４０ｍｇ）のエタノール（１０ｍＬ）溶液にパラジウム炭素（４４ｍｇ）を加え、水素置換し、４時間撹拌した。反応後、触媒をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝５０：１→２０：１）で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（３８４ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.16（酢酸エチル：メタノール＝８５：１５）。
【０６３７】
実施例６
（１５α）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスタン酸
【化２２５】
0005387699.tif 000346
【０６３８】
実施例１で製造した化合物の代わりに、実施例５で製造した化合物（２２７ｍｇ）を用いて、実施例２と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物（１７３ｍｇ）を得た。
【０６３９】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.38-7.11(m, 4H), 4.45 (s, 2H), 3.91-3.80 (m, 1H), 3.67-3.53 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.00-2.64 (m, 3H), 2.50-2.03 (m, 5H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.86-1.20 (m, 13H)。
【０６４０】
実施例６（ａ）〜実施例６（ｃ）
実施例１で製造した化合物の代わりに、相当するカルボン酸エステル誘導体を用いて、実施例５→実施例６と同様の操作に付すことにより、下記の本発明化合物を得た。
【０６４１】
実施例６（ａ）
（１５α）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスタン酸
【化２２６】
0005387699.tif 000347
【０６４２】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.22 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.08-6.99 (m, 3H), 3.86 (m, 1H), 3.63-3.54 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.80 (dd, J = 13.5, 4.8 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 13.5, 8.4 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.40-1.20 (m, 18H)。
【０６４３】
実施例６（ｂ）
（１５α）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスタン酸
【化２２７】
0005387699.tif 000348
【０６４４】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08-6.98 (m, 3H), 3.90 (m, 1H), 3.78-3.62 (m, 2H), 3.40 (br s, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.80-2.30 (m, 10H), 2.34 (s, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.00-1.40 (m, 7H)。
【０６４５】
実施例６（ｃ）
（１５α）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−トリフルオロメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスタン酸
【化２２８】
0005387699.tif 000349
【０６４６】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.6（クロロホルム：メタノール：水＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 7.57-7.39 (m, 4H), 3.95 (m, 1H), 3.78-3.63 (m, 2H), 3.19 (m, 1H), 2.92-2.67 (m, 4H), 2.65-2.34 (m, 6H), 2.16 (m, 1H), 2.00-1.47 (m, 7H)。
【０６４７】
参考例１２
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸・エチルエステル
【化２２９】
0005387699.tif 000350
【０６４８】
実施例１で製造した化合物（1.26ｇ）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液を氷冷し、イミダゾール（２７５ｍｇ）およびｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（４４６ｍｇ）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液を加えた。反応液を室温で１時間撹拌した後、水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（3.39ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.62（酢酸エチル）。
【０６４９】
参考例１３
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化２３０】
0005387699.tif 000351
【０６５０】
参考例１２で製造した化合物（４２０ｍｇ）をメタノールおよびテトラヒドロフラン（２ｍＬ＋２ｍＬ）の混合溶媒に溶解後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（1.2ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を塩酸で酸性に調整し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（３９８ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48（クロロホルム：メタノール＝８：１）。
【０６５１】
参考例１４
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸  Ｎ−メシルアミド
【化２３１】
0005387699.tif 000352
【０６５２】
参考例１３で製造した化合物（９０ｍｇ）の塩化メチレン（１ｍＬ）溶液にメタンスルホン酸アミド（４１ｍｇ）、ジメチルアミノピリジン（３２ｍｇ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・一塩酸塩（６７ｍｇ）を加え、室温で一夜撹拌した。反応混合物を希塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（１００ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.23（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）。
【０６５３】
実施例７
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸  Ｎ−メシルアミド
【化２３２】
0005387699.tif 000353
【０６５４】
参考例１４で製造した化合物（１００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１ｍＬ）溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオライド（0.35ｍＬ；1.0Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加え、室温で３時間撹拌した。反応混合物を冷塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３→クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（３５ｍｇ）を得た。
【０６５５】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ：δ 9.97 (brs, 1H), 7.38-7.08 (m, 4H), 5.75 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 15.3, 8.1 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.43 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.06-2.72 (m, 3H), 2.52-2.10 (m, 5H), 1.86-1.12 (m, 10H)。
【０６５６】
実施例７（ａ）〜実施例７（ｄ）
参考例１３で製造した化合物または相当するカルボン酸誘導体、およびメタンスルホン酸アミドの代わりに相当するスルホン酸アミド誘導体を用いて、参考例１４→実施例７と同様の操作に付すことにより、下記の本発明化合物を得た。
【０６５７】
実施例７（ａ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸  Ｎ−フェニルスルホニルアミド
【化２３３】
0005387699.tif 000354
【０６５８】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ：δ 9.84 (brs, 1H), 8.05 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.68-7.46 (m, 3H), 7.38-7.08 (m, 5H), 5.75 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.45 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.40 (m, 1H), 3.06-2.68 (m, 3H), 2.54-2.12 (m, 5H), 1.90-1.06 (m, 10H)。
【０６５９】
実施例７（ｂ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸  Ｎ−ベンジルスルホニルアミド
【化２３４】
0005387699.tif 000355
【０６６０】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ：δ 9.46 (brs, 1H), 7.46-7.04 (m, 9H), 5.71 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.46 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.40 (m, 1H), 3.98 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.30 (m, 1H), 3.00-2.62 (m, 3H), 2.40-2.06 (m, 5H), 1.82-1.08 (m, 10H)。
【０６６１】
実施例７（ｃ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１，５−（２，５−インターチエニレン）−２，３，４，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−８−アザプロスト−１３−エン酸  Ｎ−ベンジルスルホニルアミド
【化２３５】
0005387699.tif 000356
【０６６２】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.12（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 9.15 (br. s, 1H), 7.52 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.39-7.30 (m, 5H), 7.18-7.11 (m, 2H), 7.03-6.96 (m, 2H), 6.79 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 15.4, 5.8 Hz, 1H), 5.43 (ddd, J = 15.4, 8.8, 1.1 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.38 (m, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.41 (m, 1H), 2.86-2.74 (m, 5H), 2.38-2.07 (m, 3H), 1.84-1.60 (m, 3H)。
【０６６３】
実施例７（ｄ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−５−（５−ベンジルスルフォニルカルバモイルチアゾ−ル−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン
【化２３６】
0005387699.tif 000357
【０６６４】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：0.2）；
ＮＭＲ：δ 8.20 (s, 1H), 7.34 (s, 5H), 7.18-7.07 (m, 2H), 7.02-6.95 (m, 2H), 5.71 (dd, J = 15.3, 5.1 Hz, 1H), 5.47 (dd, J = 15.3, 9.0 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.03 (m, 1H) , 3.63 (m, 1H), 3.39 (m, 1H), 3.28-3.10 (m, 2H), 2.82-2.71 (m, 2H), 2.25-2.03 (m, 3H), 1.75-1.55 (m, 1H)。
【０６６５】
参考例１５
（１５α，１３Ｅ）−９−チオキソ−１５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・ブチルエステル
【化２３７】
0005387699.tif 000358
【０６６６】
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・ブチルエステル（１７０ｍｇ；実施例１で製造した化合物の代わりに（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・ブチルエステルを用いて、参考例１２と同様の操作に付すことにより、製造した。）のトルエン（２ｍＬ）溶液に、２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン−２，４−ジスルフィド（ローソン（Lawesson）試薬）（７４ｍｇ）を加え、５０℃で１時間撹拌した。放冷後、反応溶液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、下記の物性値を有する標題化合物（１７５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）。
【０６６７】
実施例８
（１５α，１３Ｅ）−９−チオキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・ブチルエステル
【化２３８】
0005387699.tif 000359
【０６６８】
参考例１５で製造した化合物（１６０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（1.4ｍＬ）溶液にテトラブチルアンモニウムフルオライド（1.4ｍＬ；1.0Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加え、室温で３時間撹拌した。反応溶液を飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１→酢酸エチル）で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（１１０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
【０６６９】
実施例９
（１５α，１３Ｅ）−９−チオキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化２３９】
0005387699.tif 000360
【０６７０】
実施例１で製造した化合物の代わりに、実施例８で製造した化合物を用いて、実施例２と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
【０６７１】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ：δ 7.22 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.11-6.95 (m, 3H), 5.82 (dd, J = 15.3, 5.1 Hz, 1H), 5.55 (ddd, J = 15.3, 8.7, 1.2 Hz, 1H), 4.52-4.38 (m, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.10-2.39 (m, 12H), 2.35 (s, 3H), 2.27 (m, 1H), 2.00-1.70 (m, 3H)。
【０６７２】
実施例９（ａ）
（１５α，１３Ｅ）−９−チオキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化２４０】
0005387699.tif 000361
【０６７３】
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・ブチルエステルの代わりに、参考例１２で製造した化合物を用いて、参考例１５→実施例８→実施例９と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
【０６７４】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31 （メタノール：クロロホルム＝１：１０）；
ＮＭＲ：δ 7.40-7.10 (m, 4H), 5.82 (dd, J = 15.4, 5.0 Hz, 1H), 5.59 (dd, J = 15.4, 8.4 Hz, 1H), 4.50-4.25 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.02-3.85 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.38-3.10 (m, 1H), 3.10-2.75 (m, 4H), 2.40-2.15 (m, 2H), 2.33 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.90-1.20 (m, 10H)。
【０６７５】
参考例１６
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−イル  ｔ−ブトキシカルボニルグリシルグリシネート
【化２４１】
0005387699.tif 000362
【０６７６】
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール（１７０ｍｇ；実施例３（ｊ）で製造した化合物のメチルエステルの１５位の水酸基をｔ−ブチルジメチルシリル基（ＴＢＳ基）で保護した後、実施例４と同様の操作に付すことにより、製造した。）をジクロロメタンおよびジメチルホルムアミド（２ｍＬ＋１ｍＬ）の混合溶媒に溶解後、ｔ−ブトキシカルボニルグリシルグリシン（９６ｍｇ）、メチル  ３−メチル−２−フルオロピリジニウム  トシレート（２５７ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（0.18ｍＬ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応溶液を冷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２→酢酸エチル）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（１７０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53（クロロホルム：メタノール＝８：１）。
【０６７７】
実施例１０
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−イル  ｔ−ブトキシカルボニルグリシルグリシネート
【化２４２】
0005387699.tif 000363
【０６７８】
参考例１６で製造した化合物（１７０ｍｇ）のジオキサン（0.14ｍＬ）溶液に１Ｎ塩酸（0.04ｍＬ）を加え、室温で一夜撹拌した。反応液を飽和食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：２→酢酸エチル→クロロホルム：メタノール＝３０：１）で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（１００ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33（クロロホルム：メタノール＝８：１）。
【０６７９】
実施例１１
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−イル  グリシルグリシネート・一塩酸塩
【化２４３】
0005387699.tif 000364
【０６８０】
実施例１０で製造した化合物（６５ｍｇ）のベンゼン（0.55ｍＬ）溶液に、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（0.14ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物をトルエンと共沸し、下記物性値を有する本発明化合物（５４ｍｇ）を得た。
【０６８１】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41（クロロホルム：メタノール＝４：１）；
ＮＭＲ(CD3OD)：δ 7.15 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.08-6.94 (m, 3H), 5.70 (dd, J = 15.3, 6.6 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.24-4.07 (m, 3H), 4.06-3.94 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.60-3.40 (m, 2H), 2.95-2.12 (m, 14H), 1.82-1.54 (m, 5H)。
【０６８２】
実施例１１（ａ）〜実施例１１（ｃ）
ｔ−ブトキシカルボニルグリシルグリシンの代わりに相当するアミノ酸誘導体を用いて、参考例１６→実施例１０→実施例１１と同様の操作に付すことにより、下記の本発明化合物を得た。
【０６８３】
実施例１１（ａ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−イル  グリシネート・メシル酸塩
【化２４４】
0005387699.tif 000365
【０６８４】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ(CD3OD)：δ 7.15 (dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 1H), 7.06-6.94 (m, 3H), 5.70 (dd, J = 15.3, 6.6 Hz, 1H), 5.37 (ddd, J = 15.3, 8.7, 0.9 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.27 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.50 (m, 1H), 2.96-2.10 (m, 15H), 1.88-1.54 (m, 5H)。
【０６８５】
実施例１１（ｂ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−イル  トリプトファネート・二トリフルオロ酢酸塩
【化２４５】
0005387699.tif 000366
【０６８６】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ(CD3OD)：δ 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24-6.92 (m, 7H), 5.67 (dd, J = 15.6, 6.6 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 15.6, 9.0 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.28-4.00 (m, 3H), 3.52-3.30 (m, 3H), 2.94-2.60 (m, 3H), 2.56-2.08 (m, 10H), 1.74-1.32 (m, 5H)。
【０６８７】
実施例１１（ｃ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−イル  チロシネート・トリフルオロ酢酸塩
【化２４６】
0005387699.tif 000367
【０６８８】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37（クロロホルム：メタノール＝８：１）；
ＮＭＲ(CD3OD)：δ 7.22-6.92 (m, 6H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.69 (dd, J = 15.3, 6.6 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.27-4.15 (m, 3H), 4.12 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.16-3.04 (m, 2H), 2.96-2.06 (m, 13H), 1.80-1.48 (m, 5H)。
【０６８９】
実施例１２
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・イソプロピルオキシカルボニルメチルエステル
【化２４７】
0005387699.tif 000368
【０６９０】
実施例３（ｂ）で製造した化合物（31.5ｍｇ）のジメチルホルムアミド（0.7ｍＬ）溶液に２−ブロモ酢酸・イソプロピルエステル（16.5ｍｇ）および炭酸カリウム（１６ｍｇ）を加え、６０℃で、1.5時間撹拌した。放冷後、反応液に水および酢酸エチルを加えた。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（３５ｍｇ）を得た。
【０６９１】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.32-7.20 (m, 3H), 7.14-7.06 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 15.3, 8.6 Hz, 1H), 5.06 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.82 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.71-2.50 (m, 6H), 2.41 -2.19 (m, 3H), 2.00-1.90 (m, 2H), 1.73 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.3 Hz, 6H)。
【０６９２】
実施例１２（ａ）〜実施例１２（ｃ）
実施例３（ｂ）で製造した化合物または相当するカルボン酸誘導体、および２−ブロモ酢酸・イソプロピルエステルの代わりに相当するハライド誘導体を用いて、実施例１２と同様の操作に付すことにより、下記の本発明化合物を得た。
【０６９３】
実施例１２（ａ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・ジメチルアミノカルボニルメチルエステル
【化２４８】
0005387699.tif 000369
【０６９４】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.28-7.19 (m, 3H), 7.12-7.08 (m, 1H), 5.77 (dd, J = 15.3, 5.1 Hz, 1H), 5.54 (ddd, J = 15.3, 8.7, 1.2 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.82 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.78-2.53 (m, 6H), 2.40-2.18 (m, 3H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.71 (m, 1H)。
【０６９５】
実施例１２（ｂ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・エチルエステル
【化２４９】
0005387699.tif 000370
【０６９６】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.21-7.14 (m, 2H), 7.05-6.96 (m, 2H), 5.75 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 15.6, 8.4 Hz, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.18-4.03 (m, 3H), 3.60 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.85-2.79 (m, 2H), 2.70-2.18 (m, 9H), 2.01-1.82 (m, 3H), 1.79-1.60 (m, 1H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０６９７】
実施例１２（ｃ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・ブチルエステル
【化２５０】
0005387699.tif 000371
【０６９８】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.2-7.1 (m, 2H), 7.05-6.95 (m, 2H), 5.75 (dd, J = 15, 6Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 15, 8Hz, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 4.07 (t, J = 7Hz, 2H), 3.7-3.55 (m, 1H), 3.05-2.9 (m, 1H), 2.82 (d, J = 7Hz, 2H), 2.7-2.45 (m, 4H), 2.4-2.3 (m, 4H), 2.3-2.15 (m, 1H), 2.0 (d, J = 4Hz, 1H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.8-1.65 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.45-1.3 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7Hz, 3H)。
【０６９９】
参考例１７
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１６−（３−メチルフェニル）−１，５−（２，５−インターチエニレン）−２，３，４，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−８−アザプロスト−１３−エン酸・メチルエステル
【化２５１】
0005387699.tif 000372
【０７００】
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１，５−（２，５−インターチエニレン）−２，３，４，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−８−アザプロスト−１３−エン酸・メチルエステル（１１１ｍｇ；実施例２（ｗｗ）で製造した化合物のメチルエステル）のトルエン（２ｍＬ）溶液にジヒドロピラン（0.5ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１ｍｇ）を加え、室温で６時間撹拌した。
反応溶液に水、および酢酸エチルを加えた。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、標題化合物（１４６ｍｇ）を得た。
【０７０１】
参考例１８
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１６−（３−メチルフェニル）−１，５−（２，５−インターチエニレン）−２，３，４，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール
【化２５２】
0005387699.tif 000373
【０７０２】
参考例１７で製造した化合物（１４６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（2.5ｍＬ）溶液にリチウムボロハイドライド（６２ｍｇ）を加え、５０℃で７時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを加えた。有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、標題化合物（１０１ｍｇ）を得た。
【０７０３】
参考例１９
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１６−（３−メチルフェニル）−１，５−（２，５−インターチエニレン）−２，３，４，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−８−アザプロスト−１３−エン−１−アール
【化２５３】
0005387699.tif 000374
【０７０４】
アルゴン雰囲気下、参考例１８で製造した化合物（１００ｍｇ）を酢酸エチルおよびジメチルスルホキシド（１ｍＬ＋1.5ｍＬ）の混合溶媒に溶解後、ジイソプロピルエチルアミン（0.22ｍＬ）を加え、０℃に冷却し、三酸化硫黄・ピリジン錯体（１００ｍｇ）をゆっくり加え、１５分間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを加えた。有機層を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（１０３ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51（酢酸エチル）。
【０７０５】
実施例１３
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１，５−（２，５−インターチエニレン）−２，３，４，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−８−アザプロスト−１３−エン−１−アール
【化２５４】
0005387699.tif 000375
【０７０６】
参考例１９で製造した化合物（１００ｍｇ）をアセトニトリルおよびメタノール（１ｍＬ＋0.5ｍＬ）の混合溶媒に溶解後、0.1Ｎ塩酸を加え、３５℃で１時間撹拌した。反応液に水および酢酸エチルを加えた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝４：１→酢酸エチル）で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（７０ｍｇ）を得た。
【０７０７】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 9.80 (s, 1H), 7.60 (d, J = 3.9Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.4Hz, 1H), 7.08-6.96 (m, 3H), 6.93 (d, J = 3.9Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 15.4, 5.8Hz, 1H), 5.48 (ddd, J = 15.4, 8.8, 1.4Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.52 (m, 1H), 2.90-2.77 (m, 5H), 2.47-2.25 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 1.88-1.64 (m, 3H)。
【０７０８】
実施例１３（ａ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−アール
【化２５５】
0005387699.tif 000376
【０７０９】
実施例２（ｗｗ）で製造した化合物のメチルエステルの代わりに実施例３（ｂ）で製造した化合物のメチルエステルを用いて、参考例１７→参考例１８→参考例１９→実施例１３と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
【０７１０】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.13（ヘキサン：酢酸エチル＝１：５）；
ＮＭＲ：δ 9.80 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.27-7.20 (m, 3H), 7.09 (m, 1H), 5.75 (dd, J = 15.6, 5.4 Hz, 1H), 5.51 (ddd, J = 15.6, 8.7, 1.2 Hz, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.84 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.70-2.20 (m, 9H), 2.00-1.60 (m, 3H)。
【０７１１】
実施例１４
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−アミノフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化２５６】
0005387699.tif 000377
【０７１２】
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−ニトロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・ブチルエステル（９０ｍｇ；参考例４で製造した化合物の代わりに９−オキソ−１２−ホルミル−１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスタン酸・ブチルエステル、および３−（３−メトキシメチルフェニル）−２−オキソプロピルホスホン酸・ジメチルエステルの代わりに３−（３−ニトロフェニル）−２−オキソプロピルホスホン酸・ジメチルエステルを用いて、参考例５→実施例１と同様の操作に付すことにより製造した。）をメタノール（1.4ｍＬ）、テトラヒドロフラン（0.9ｍＬ）、水（0.45ｍＬ）および酢酸（0.27ｍＬ）の混合溶媒に溶解後、アルゴン気流下、亜鉛（３７ｍｇ）を加えて室温で３０分間撹拌した。反応液に酢酸エチルおよび水を加えた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製し、得られた化合物を実施例２と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物（４４ｍｇ）を得た。
【０７１３】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.15-7.04 (m, 1H), 6.64-6.50 (m, 3H), 5.75 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 15.0, 8.4 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 4.00-3.55 (m, 4H), 2.99 (m, 1H), 2.80-2.19 (m, 11H), 1.98-1.80 (m, 2H), 1.78-1.61 (m, 1H)。
【０７１４】
実施例１５（ａ）〜実施例１５（ｃ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン−１−オールの代わりに（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン−１−オール、およびｔ−ブトキシカルボニルグリシルグリシンの代わりに相当するカルボン酸誘導体を用いて、参考例１６→実施例１０と同様の操作に付すことにより、下記の本発明化合物を得た。
なお、実施例１５（ｃ）においては、さらに実施例１１と同様の操作を行なった。
【０７１５】
実施例１５（ａ）
（１５α，１３Ｅ）−１−ベンゾイルオキシ−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン
【化２５７】
0005387699.tif 000378
【０７１６】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ：δ 8.05-8.02 (m, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.46-7.41 (m, 2H), 7.34-7.18 (m, 5H), 5.73 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 5.49 (ddd, J = 15.3, 8.4, 1.2 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.31 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 2.85 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.45-2.10 (m, 3H), 1.80-1.20 (m, 11H)。
【０７１７】
実施例１５（ｂ）
（１５α，１３Ｅ）−１−ブタノイルオキシ−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン
【化２５８】
0005387699.tif 000379
【０７１８】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.34-7.19 (m, 5H), 5.73 (dd, J = 15.3, 6.3 Hz, 1H), 5.49 (ddd, J = 15.3, 8.4, 1.2 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 4.05 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 2.85 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.68 (m, 1H), 2.45-2.10 (m, 5H), 1.80-1.20 (m, 13H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０７１９】
実施例１５（ｃ）
（１５α，１３Ｅ）−１−（２−アミノアセチルオキシ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン・トリフルオロメタンスルホン酸塩
【化２５９】
0005387699.tif 000380
【０７２０】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.10（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.32-7.17 (m, 5H), 5.72 (dd, J = 15.6, 6.3 Hz, 1H), 5.45 (dd, J = 15.6, 8.7 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.19 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.77 (br, 2H), 3.39 (m, 1H), 2.91-2.78 (m, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.40-2.10 (m, 3H), 1.75-1.15 (m, 11H)。
【０７２１】
実施例１６
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・２−ペンタノイルオキシエチルエステル
【化２６０】
0005387699.tif 000381
【０７２２】
実施例３（ｌ）で製造した化合物（１００ｍｇ）、２−ペンタノイルオキシエタノール（３７０ｍｇ）およびトリエチルアミン（0.071ｍＬ）を酢酸エチル（1.3ｍＬ）に溶解後、５分間撹拌した。反応液に１−メタンスルホニルオキシベンゾトリアゾール（６５ｍｇ）を加えて室温で３時間撹拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３→酢酸エチル）で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（１１０ｍｇ）を得た。
【０７２３】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.23-7.15 (m, 2H), 7.06-6.97 (m, 2H), 5.76 (dd, J = 15.0, 5.4 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 15.0, 8.7 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.27 (s, 4H), 4.10 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.82 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.68-2.20 (m, 11H), 1.96-1.83 (m, 3H), 1.78-1.57 (m, 3H), 1.41-1.29 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０７２４】
実施例１６（ａ）〜実施例１６（ｋ）
実施例３で製造した化合物または相当するカルボン酸誘導体、および２−ペンタノイルオキシエタノールの代わりに相当するアルコール誘導体を用いて、実施例１６と同様の操作に付すことにより、下記の本発明化合物を得た。
【０７２５】
実施例１６（ａ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸・４−フェニルベンジルエステル
【化２６１】
0005387699.tif 000382
【０７２６】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.57（クロロホルム：メタノール：水＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 7.63-7.56 (m, 4H), 7.48-7.18 (m, 10H), 5.71 (dd, J = 15.4, 5.8Hz, 1H), 5.46 (ddd, J = 15.4, 8.2, 1.1Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.40 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 2.82 (d, J = 6.6Hz, 2H), 2.66 (m, 1H), 2.40-2.31 (m, 4H), 2.20 (m, 1H), 1.70-1.61 (m, 3H), 1.50-1.20 (m, 6H)。
【０７２７】
実施例１６（ｂ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸・３−フェニルフェニルエステル
【化２６２】
0005387699.tif 000383
【０７２８】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.48（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
ＮＭＲ：δ 7.61-7.55 (m, 2H), 7.48-7.17 (m, 11H), 7.05 (m, 1H), 5.72 (dd, J = 15.4, 5.8Hz, 1H), 5.48 (ddd, J = 15.4, 8.5, 1.1Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 2.83 (d, J = 6.6Hz, 2H), 2.72 ( m, 1H), 2.59 (t, J = 7.4Hz, 2H), 2.41-2.34 (m, 2H), 2.21 (m, 1H), 1.81-1.62 (m, 3H), 1.54-1.22 (m, 6H)。
【０７２９】
実施例１６（ｃ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸・２−ジメチルアミノエチルエステル・塩酸塩
【化２６３】
0005387699.tif 000384
【０７３０】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ(CD3OD)：δ 7.30-7.12 (m, 5H), 5.68 (dd, J = 15.3, 6.6 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 15.3, 9.0 Hz, 1H), 4.43-4.29 (m, 3H), 4.07 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.38-3.20 (m, 1H), 2.94-2.89 (m, 7H), 2.72 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.44-2.17 (m, 5H), 1.76-1.56 (m, 3H), 1.55-1.18 (m, 6H)。
【０７３１】
実施例１６（ｄ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・２−ヘキサノイルオキシエチルエステル
【化２６４】
0005387699.tif 000385
【０７３２】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.21-7.12 (m, 2H), 7.07-6.97 (m, 2H), 5.75 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 15.0, 8.6 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.27 (s, 4H), 4.10 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.82 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.70-2.14 (m, 11H), 1.99-1.82 (m, 3H), 1.79-1.55 (m, 2H), 1.40-1.22 (m, 4H), 0.90 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０７３３】
実施例１６（ｅ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・２−ヘプタノイルオキシエチルエステル
【化２６５】
0005387699.tif 000386
【０７３４】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.21-7.13 (m, 2H), 7.06-6.97 (m, 2H), 5.75 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 15.0, 8.4 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.27 (s, 4H), 4.10 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.82 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.68-2.16 (m, 11H), 1.97-1.83 (m, 3H), 1.76-1.55 (m, 2H), 1.40-1.20 (m, 6H), 0.89 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０７３５】
実施例１６（ｆ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・２−オクタノイルオキシエチルエステル
【化２６６】
0005387699.tif 000387
【０７３６】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.22-7.12 (m, 2H), 7.07-6.97 (m, 2H), 5.75 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 15.3, 8.4 Hz, 1H), 4.45-4.36 (m, 1H), 4.26 (s, 4H), 4.18-4.07 (m, 1H), 3.70-3.57 (m, 1H), 3.02-2.90 (m, 1H), 2.82 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 2.70-2.50 (m, 4H), 2.45 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.40-2.18 (m, 5H), 1.98-1.86 (m, 3H), 1.80-1.50 (m, 3H), 1.40-1.20 (m, 8H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０７３７】
実施例１６（ｇ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・Ｎ−ヘプタノイル−Ｎ−メチルカルバモイルメチルエステル
【化２６７】
0005387699.tif 000388
【０７３８】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.69（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.21-7.14 (m, 2H), 7.04-6.97 (m, 2H), 5.75 (ddd, J = 15.0, 5.4, 1.2 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15., 8.7 Hz, 1H), 4.73-4.65 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.39-3.24 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 2.93-2.77 (m, 5H), 2.71-2.15 (m, 9H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.78-1.42 (m, 3H), 1.40-1.20 (m, 8H), 0.95-0.82 (m, 3H)。
【０７３９】
実施例１６（ｈ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・（４−ヘキシルピペラジン−１−イル）カルボニルメチルエステル
【化２６８】
0005387699.tif 000389
【０７４０】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.71（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.22-7.12 (m, 2H), 7.06-6.96 (m, 2H), 5.76 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.43-4.35 (m, 1H), 4.18-4.07 (m, 1H), 3.70-3.50 (m, 3H), 3.41-3.32 (m, 2H), 3.09-2.97 (m, 1H), 2.81 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.72-2.5 (m, 6H), 2.5-2.2 (m, 9H), 2.01-1.89 (m, 2H), 1,80-1.58 (m, 1H), 1.58-1.41 (m, 2H), 1.41-1.22 (m, 6H), 0.90 (t, J = 7.2Hz, 3H)。
【０７４１】
実施例１６（ｉ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）カルバモイルメチルエステル
【化２６９】
0005387699.tif 000390
【０７４２】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.25-7.10 (m, 2H), 7.05-6.95 (m, 2H), 5.76 (dd, J = 15.0, 5.4 Hz, 1H), 5.60-5.45 (m, 1H), 4.79 and 4.71 (s, 2H), 4.38 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.65-3.50 (m, 1H), 3.45-3.20 (m, 4H), 3.10-2.95 (m, 1H), 2.82 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.75-2.40 (m, 10H), 2.40-2.15 (m, 4H), 2.05-1.85 (m, 2H), 1,80-1.60 (m, 1H), 1.22 and 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.04 (t , J = 7.2 Hz, 3H)。
【０７４３】
実施例１６（ｊ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・２−（２−（ジプロピルアミノ）アセチルオキシ）エチルエステル
【化２７０】
0005387699.tif 000391
【０７４４】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.21-7.15 (m, 2H), 7.04-6.97 (m, 2H), 5.76 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.50 (ddd, J = 15.3, 8.4, 1.0 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.37-4.20 (m, 4H), 4.10 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.35 (s, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.80 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.65-2.19 (m, 13H), 1.97-1.84 (m, 3H), 1.78-1.40 (m, 5H), 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 6H)。
【０７４５】
実施例１６（ｋ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・２−（２−（ジエチルアミノ）アセチルオキシ）エチルエステル
【化２７１】
0005387699.tif 000392
【０７４６】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.20-7.14 (m, 2H), 7.06-6.95 (m, 2H), 5.75 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 15.3, 8.4 Hz, 1H), 4.42-4.20 (m, 5H),4.10 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.34 (s, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.80 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.70-2.17 (m, 13H), 2.00-1.83 (m, 3H), 1.70 (m, 1H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 6H)。
【０７４７】
実施例１７
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・ノナノイルオキシメチルエステル
【化２７２】
0005387699.tif 000393
【０７４８】
実施例３（ｂ）で製造した化合物の代わりに実施例３（ｌ）、および２−ブロモ酢酸・イソプロピルエステルの代わりにノナノイルオキシメチルクロライドを用いて、実施例１２と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
【０７４９】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）；
ＮＭＲ：δ 7.21-7.12 (m, 2H), 7.06-6.96 (m, 2H), 5.81-5.69 (m, 3H), 5.50 (dd, J = 15.3, 8.4 Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.00-2.78 (m, 3H), 2.69-2.17 (m, 11H), 2.00-1.50 (m, 4H), 1.40-1.19 (m, 10H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０７５０】
参考例２０
（９α，１１α，１５α，１３Ｅ）−９−ヒドロキシ−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸
【化２７３】
0005387699.tif 000394
【０７５１】
（９α，１１α，１５α，１３Ｅ）−９−ヒドロキシ−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・メチルエステル（５ｇ；国際公開第00/03980号パンフレットの参考例２８記載の化合物）のメタノール（８ｍＬ）溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（8.1ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を氷冷してから２Ｎ塩酸を加えて弱酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物を得た。得られた残渣は精製せずに、次の反応に使用した。
【０７５２】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.3-7.1 (m, 4H), 5.7-5.3 (m, 2H), 4.8-3.1 (m, 9H), 3.5-3.1 (m, 5H), 3.0-2.0 (m, 10H), 2.0-1.3 (m, 18H)。
【０７５３】
参考例２１
（９α，１１α，１５α，１３Ｅ）−９−ヒドロキシ−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・２−ノナノイルオキシエチルエステル
【化２７４】
0005387699.tif 000395
【０７５４】
参考例２０で製造した化合物のジメチルホルムアミド（１６ｍＬ）溶液に、ノナン酸・２−ブロモエチルエステル（2.35ｇ）、ヨウ化ナトリウム（１２１ｍｇ）炭酸カリウム（1.67ｇ）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）によって精製し、下記物性値を有する標題化合物（6.33ｇ）を得た。
【０７５５】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ：δ7.3-7.1 (m, 4H), 5.7-5.3 (m, 2H), 4.75-4.45 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.27 (s, 4H), 4.3-3.7 (m, 3H), 3.5-3.2 (m, 5H), 3.0-2.7 (m, 2H), 2.6-2.4 (m, 6H), 2.33 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.3-2.0 (m, 1H), 2.0-1.2 (m, 31H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０７５６】
参考例２２
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・２−ノナノイルオキシエチルエステル
【化２７５】
0005387699.tif 000396
【０７５７】
参考例２１で製造した化合物（6.33ｇ）の酢酸エチル（２８ｍＬ）溶液に、氷冷下で、ジイソプロピルエチルアミン（8.35ｍＬ）を加えた。混合物に三酸化硫黄・ピリジン錯体（3.82ｇ）のジメチルスルホキシド（１４ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を２０分間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）によって精製し、下記物性値を有する標題化合物（5.12ｇ）を得た。
【０７５８】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ：δ7.3-7.1 (m, 4H), 5.8-5.25 (m, 2H), 4.8-4.5 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.4-3.75 (m, 8H), 3.55-3.2 (m, 5H), 3.0-2.65 (m, 3H), 2.65-2.4 (m, 7H), 2.4-2.05 (m, 4H), 1.95-1.2 (m, 28H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０７５９】
実施例１８
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・２−ノナノイルオキシエチルエステル
【化２７６】
0005387699.tif 000397
【０７６０】
参考例２２で製造した化合物（5.12ｇ）のメタノール（２６ｍＬ）、１，２−ジメトキシエタン（２６ｍＬ）、アセトニトリル（２６ｍＬ）混合溶液に、0.1Ｎ塩酸（２６ｍＬ）を加えた。反応混合物を３５℃で３時間撹拌した。反応混合物に、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３→１：４→酢酸エチル）によって精製し、下記物性値を有する本発明化合物（2.71ｇ）を得た。
【０７６１】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ7.30 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23-7.11 (m, 3H), 5.76 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15.3, 8.4 Hz, 1H), 4.48-4.39 (m, 3H), 4.26 (s, 4H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.15-3.08 (br, 1H), 2.91 (dd, J = 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 13.5, 6.9 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 18.6, 7.5 Hz, 1H), 2.65-2.50 (m, 2H), 2.52 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.40-2.13 (m, 4H), 1.95-1.82 (m, 3H), 1.74-1.60 (m, 3H), 1.40-1.20 (m, 10H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０７６２】
実施例１８（ａ）〜１８（ｑ）
ノナン酸・２−ブロモエチルエステルの代わりに、相当するハロゲン化物を用いて、参考例２１→参考例２２→実施例１８と同様の操作に付すことにより、下記の本発明化合物を得た。
【０７６３】
実施例１８（ａ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・ピバロイルオキシメチルエステル
【化２７７】
0005387699.tif 000398
【０７６４】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.63（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ7.33-7.10 (m, 4H), 5.74 (s, 2H), 5.73 (dd, J = 15, 6.0 Hz, 1H), 5.53 (ddd, J = 15, 8.7, 0.7 Hz, 1H), 4.48-4.37 (m, 3H), 3.94 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.90 (dd, J = 13, 5.6 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 13, 6.9 Hz, 1H), 2.70 (ddd, J = 19, 7.5, 1.1 Hz, 1H), 2.62-2.43 (m, 6H), 2.38-2.12 (m, 3H), 1.95-1.81 (m, 3H), 1.74-1.59 (m, 1H), 1.21 (s, 9H)。
【０７６５】
実施例１８（ｂ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・１−シクロヘキシルオキシカルボニルオキシエチルエステル
【化２７８】
0005387699.tif 000399
【０７６６】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.63（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.33-7.09 (m, 4H), 6.75 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 5.73 (dd, J = 15, 6.3 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15, 8.6 Hz, 1H), 4.63 (m, 1H), 4.48-4.34 (m, 3H), 3.94 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.88 (dd, J = 14, 5.6 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 14, 6.9 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 19, 7.6, 1.0 Hz, 1H), 2.64-2.41 (m, 6H), 2.37-2.12 (m, 3H), 1.98-1.17 (m, 14H), 1.51 (d, J = 5.4 Hz, 3H)。
【０７６７】
実施例１８（ｃ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルメチルエステル
【化２７９】
0005387699.tif 000400
【０７６８】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.18（酢酸エチル：メタノール＝５０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.3-7.1 (m, 4H), 5.76 (dd, J = 15, 6Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 15, 8Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.5-4.4 (m, 1H), 3.90 (q, J = 8Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.37 (q, J = 7Hz, 2H), 3.24 (q, J = 7Hz, 2 H), 2.95-2.8 (m, 2H), 2.69 (dd, J = 18, 7Hz, 1H), 2.65-2.5 (m, 6H), 2.4-2.1 (m, 4H), 2.4-1.8 (m, br), 2.0-1.8 (m, 2H), 1.75-1.6 (m, 1H), 1.22 (t, J = 7Hz, 3H), 1.15 (t, J = 7Hz, 3H)。
【０７６９】
実施例１８（ｄ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・２−アセチルオキシエチルエステル
【化２８０】
0005387699.tif 000401
【０７７０】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.3-7.1 (m, 4H), 5.76 (dd, J = 15, 6Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15, 8Hz, 1H), 4.5-4.4 (m, 3H), 4.27 (s, 4H), 3.94 (brq, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.05-3.0 (br, 1H), 2.91 (dd, J = 14, 6Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 14, 7Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 18, 7Hz, 1H), 2.65-2.5 (m, 2H), 2.51 (t, J = 7Hz, 2H), 2.45 (t, J = 7Hz, 2H), 2.4-2.1 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 1.95-1.8 (m, 3H), 1.8-1.6 (m, 1H)。
【０７７１】
実施例１８（ｅ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・ベンゾイルメチルエステル
【化２８１】
0005387699.tif 000402
【０７７２】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.92-7.88 (m, 2H), 7.65-7.59 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.34-7.10 (m, 4H), 5.77 (dd, J = 15.6, 5.7 Hz, 1H), 5.54 (dd, J = 15.6, 8.4 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.50-4.38 (m, 3H), 4.00-3.89 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.87-2.54 (m, 9H), 2.41-2.18 (m, 3H), 2.04-1.84 (m, 3H), 1.78-1.65 (m, 1H)。
【０７７３】
実施例１８（ｆ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・イソプロピルオキシカルボニルメチルエステル
【化２８２】
0005387699.tif 000403
【０７７４】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.35-7.12 (m, 4H), 5.75 (dd, J = 15.0, 5.7 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15.0, 8.4 Hz, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.47-4.37 (m, 3H), 3.93 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.05-2.50 (m, 10H), 2.39-2.14 (m, 4H), 1.98-1.83 (m, 3H), 1.78-1.60 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.3 Hz, 6H)。
【０７７５】
実施例１８（ｇ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルオキシメチルエステル
【化２８３】
0005387699.tif 000404
【０７７６】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.3-7.1 (m, 4H), 5.76 (s, 2H), 5.75 (dd, J = 15, 6Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15, 8Hz, 1H), 4.5-4.35 (m, 3H), 3.93 (brq, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.4-3.2 (m, 4H), 2.95-2.8 (m, 2H), 2.70 (dd, J = 19, 8Hz, 1H), 2.65-2.45 (m, 6H), 2.4-2.1 (m, 4H), 1.95-1.8 (m, 4H), 1.75-1.6 (m, 1H), 1.2-1.05 (m, 6H)。
【０７７７】
実施例１８（ｈ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・ｔ−ブチルオキシカルボニルメチルエステル
【化２８４】
0005387699.tif 000405
【０７７８】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.35-7.12 (m, 4H), 5.73 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 15.0, 8.0 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.43-4.35 (m, 3H), 3.99-3.88 (m, 1H), 3.42-3.20 (m, 4H), 2.89-2.15 (m, 11H), 1.95-1.60 (m, 6H), 1.47 (s, 9H)。
【０７７９】
実施例１８（ｉ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・１−イソプロピルオキシカルボニルエチルエステル
【化２８５】
0005387699.tif 000406
【０７８０】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.36-7.12 (m, 4H), 5.76 (dd, J = 15.0, 5.4 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15.0, 8.4 Hz, 1H), 5.10-4.97 (m, 1H), 4.47-4.38 (m, 3H), 3.99-3.87 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.97-2.14 (m, 12H), 1.97-1.61 (m, 7H), 1.46 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27 and 1.23 (d, J = 7.0 Hz, 6H)。
【０７８１】
実施例１８（ｊ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・１−ベンゾイルエチルエステル
【化２８６】
0005387699.tif 000407
【０７８２】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63-7.57 (m, 1H), 7.51-7.44 (m, 2H), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.19-7.10 (m, 3H), 5.95 (q, J = 7.20 Hz, 1H), 5.74 (ddd, J = 15.3, 5.7, 4.2 Hz, 1H), 5.52 (ddd, J = 15.3, 7.5, 1.8 Hz, 1H), 4.47-4.35 (m, 3H), 4.09-3.94 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.02-2.13 (m, 14H), 1.97-1.65 (m, 4H), 1.52 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０７８３】
実施例１８（ｋ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・メトキシカルボニルメチルエステル
【化２８７】
0005387699.tif 000408
【０７８４】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（クロロホルム：メタノール＝１０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.32-7.15 (m, 4H), 5.74 (dd, J = 15.3, 6.3 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.42 (m, 2H), 4.39 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.24 (brs, 1H), 2.91-2.51 (m, 8H), 2.41-2.14 (m, 4H), 1.95-1.83 (m, 3H), 1.74-1.62 (m, 2H)。
【０７８５】
実施例１８（ｌ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・２−トリデカノイルオキシエチルエステル
【化２８８】
0005387699.tif 000409
【０７８６】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.3-7.1 (m, 4H), 5.77 (dd, J = 15, 6Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15, 8Hz, 1H), 4.5-4.4 (m, 3H), 4.25 (s, 4H), 4.0-3.9 (brq, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.92 (dd, J = 14, 5Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 14, 7Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 19, 8Hz, 1H), 2.65-2.5 (m, 2H), 2.50 (t, J = 7Hz, 2H), 2.45 (t, J = 7Hz, 2H), 2.33 (t, J = 7Hz, 2H), 2.4-2.1 (m, 5H), 1.95-1.8 (m, 3H), 1.75-1.5 (m, 3H), 1.4-1.2 (m, 18H), 0.87 (t, J = 7 Hz, 3H)。
【０７８７】
実施例１８（ｍ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・２−ヘプタノイルオキシエチルエステル
【化２８９】
0005387699.tif 000410
【０７８８】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.3-7.1 (m, 4H), 5.74 (dd, J = 15, 6Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 15, 8Hz, 1H), 4.5-4.3 (m, 3H), 4.26 (s, 4H), 4.0-3.9 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.35-3.3 (br, 1H), 2.89 (dd, J = 14, 6Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 1 4, 7Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 19, 8Hz, 1H), 2.65-2.5 (m, 2H), 2.52 (t, J = 7Hz, 2H), 2.47 (t, J = 7Hz, 2H), 2.5-2.4 (br, 1H), 2.4-2.15 (m, 5H), 1.95-1.8 (m, 3H), 1.75-1.55 (m, 3H), 1.4-1.2 (m, 6H), 0.90 (t, J = 7Hz, 3H)。
【０７８９】
実施例１８（ｎ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・２−オクタノイルオキシエチルエステル
【化２９０】
0005387699.tif 000411
【０７９０】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ：δ 7.35-7.10 (m, 4H), 5.76 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.48-4.38 (m, 3H), 4.27 (s, 4H), 3.96 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.00-2.80 (m, 3H), 2.78-2.40 (m, 7H), 2.39-2.13 (m, 6H), 1.96-1.80 (m, 3H), 1.78-1.57 (m, 3H), 1.40-1.20 (m, 8H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
【０７９１】
実施例１８（ｏ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・２−デカノイルオキシエチルエステル
【化２９１】
0005387699.tif 000412
【０７９２】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.23（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ：δ 7.36-7.12 (m, 4H), 5.76 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15.0, 8.0 Hz, 1H), 4.44-4.39 (m, 3H), 4.27 (s, 4H), 3.96 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.99-2.80 (m, 3H), 2.78-2.40 (m, 7H), 2.39-2.12 (m, 6H), 1.95-1.80 (m, 3H), 1.77-1.60 (m, 3H), 1.39-1.19 (m, 12H), 0.88 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
【０７９３】
実施例１８（ｐ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・アリルオキシカルボニルメチルエステル
【化２９２】
0005387699.tif 000413
【０７９４】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.58（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.4-7.1 (m, 4H), 6.0-5.8 (m, 1H), 5.78 (dd, J = 16, 6 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 16, 8 Hz, 1H), 5.4-5.25 (m, 2H), 4.7-4.6 (m, 4H), 4.5-4.4 (m, 3H), 4.0-3.85 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.0-2.8 (m, 2H), 2.72 (dd, J = 19, 10 Hz, 1H), 2.65-2.5 (m, 6H), 2.4-2.1 (m, 4H), 2.0-1.6 (m, 5H)。
【０７９５】
実施例１８（ｑ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・ノナノイルオキシメチルエステル
【化２９３】
0005387699.tif 000414
【０７９６】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）；
ＮＭＲ：δ 7.35-7.10 (m, 4H), 5.81-5.69 (m, 3H), 5.52 (dd, J = 15.0, 8.7 Hz, 1H), 4.48-4.37 (m, 3H), 3.95 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.10 (bs, 1H), 2.92-2.42 (m, 9H), 2.40-2.11 (m, 6H), 1.97-1.80 (m, 3H), 1.78-1.58 (m, 3H), 1.40-1.20 (m, 10H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０７９７】
参考例２３
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）エチルエステル
【化２９４】
0005387699.tif 000415
ノナン酸・２−ブロモエチルエステルの代わりに、１−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−２−ブロモエタン用いて、参考例２１→参考例２２と同様の操作をし、下記物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
【０７９８】
実施例１９
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・２−ヒドロキシエチルエステル
【化２９５】
0005387699.tif 000416
参考例２２で製造した化合物の代わりに、参考例２３で製造した化合物を用いて、実施例１８と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
【０７９９】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.32-7.11 (m, 4H), 5.77 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.54 (dd, J = 15.3, 8.1 Hz, 1H), 4.48-4.38 (m, 3H), 4.22-4.17 (m, 2H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.82-3.75 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.12-2.91 (br, 1H), 2.92 (dd, J = 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 13.5, 6.9 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 18.9, 7.5 Hz, 1H), 2.65-2.50 (m, 2H), 2.52 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.45-2.15 (m, 5H), 1.95-1.8 0 (m, 3H), 1.76-1.60 (m, 1H)。
【０８００】
参考例２４
（９α，１１α，１５α，１３Ｅ）−９−トリメチルシリルオキシ−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸
【化２９６】
0005387699.tif 000417
【０８０１】
参考例２０で製造した化合物（６８０ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でトリエチルアミン（0.94ｍＬ）、塩化トリメチルシリル（0.57ｍＬ）および触媒量のジメチルアミノピリジンを順次加えた。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物を得た。得られた残渣は精製せずに、次の反応に使用した。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45（酢酸エチル）。
【０８０２】
参考例２５
（９α，１１α，１５α，１３Ｅ）−９−ヒドロキシ−１１，１５−ビス（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・フェニルエステル
【化２９７】
0005387699.tif 000418
【０８０３】
参考例２４で製造した化合物、トリエチルアミン（0.15ｍＬ）、フェノール（５３ｍｇ）のアセトニトリル溶液（３ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下、室温で１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５０ｍｇ）と１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド・塩酸塩（１４２ｍｇ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸（×２）、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）によって精製し、下記物性値を有する標題化合物（１１５ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。
【０８０４】
実施例２０
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・フェニルエステル
【化２９８】
0005387699.tif 000419
【０８０５】
参考例２１で製造した化合物の代わりに、参考例２５で製造した化合物を用いて、参考例２２→実施例１８と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
【０８０６】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.4-7.0 (m, 9H), 5.74 (dd, J = 15, 6Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 15, 8Hz, 1H), 4.5-4.3 (m, 3H), 3.93 (brq, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.2-3.1 (br, 1H), 2.88 (dd, J = 14, 6Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 14, 7Hz, 1H), 2.75-2.5 (m, 7H), 2.4-2.1 (m, 4H), 2.1-1.95 (m, 2H), 2.0-1.85 (m, 1H), 1.8-1.6 (m, 1H)。
【０８０７】
実施例２１
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・カルボキシメチルエステル
【化２９９】
0005387699.tif 000420
【０８０８】
実施例１８（ｐ）で製造した化合物（６８ｍｇ）の無水テトラヒドロフラン（1.5ｍＬ）溶液に、アルゴン雰囲気下、室温でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５ｍｇ）を加えた。混合物にモルホリン（６８μＬ）を滴下した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：酢酸＝１００：１）によって精製し、下記物性値を有する本発明化合物（５２ｍｇ）を得た。
【０８０９】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30（クロロホルム：メタノール：酢酸＝４５：５：１）；
ＮＭＲ：δ 7.3-7.1 (m, 4H), 5.80 (dd, J = 15, 6Hz, 1H), 5.57 (dd, J = 15, 8Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.5-4.4 (m, 1H), 4.0-3.9 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.93 (dd, J = 14, 5Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 14, 7H z, 1H), 2.8-2.5 (m, 7H), 2.5-2.2 (m, 3H), 2.0-1.8 (m, 3H), 1.8-1.65 (m, 1H)。
【０８１０】
実施例２２（ａ）〜２２（ｅ）
ノナン酸・２−ブロモエチルエステルの代わりに、相当するハロゲン化物を用いて、参考例２１→参考例２２→実施例１８と同様の操作に付すことにより、下記の本発明化合物を得た。
【０８１１】
実施例２２（ａ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・ジプロピルカルバモイルメチルエステル
【化３００】
0005387699.tif 000421
【０８１２】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.32-7.27 (m, 1H), 7.22-7.13 (m, 3H), 5.74 (dd, J = 15.9, 6.3 Hz, 1H), 5.54 (ddd, J = 15.9, 8.4, 1.2 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.42 (m, 3H), 3.94 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.28 (m, 2H), 3.19-3.08 (m, 3H), 2,95-2.80 (m, 2H), 2.78-2.50 (m, 8H), 2.40-2.18 (m, 3H), 2.00-1.83 (m, 3H), 1.76-1.50 (m, 5H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
【０８１３】
実施例２２（ｂ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・ジブチルカルバモイルメチルエステル
【化３０１】
0005387699.tif 000422
【０８１４】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.32-7.26 (m, 1H), 7.22-7.13 (m, 3H), 5.74 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 5.54 (dd, J = 15.6, 8.4 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.42 (m, 3H), 3.94 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.31 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.02 (m, 1H), 2.93-2.82 (m, 2H), 2.77-2.50 (m, 8H), 2.40-2.19 (m, 3H), 2.00-1.83 (m, 3H), 1.77-1.43 (m, 5H), 1.41-1.21 (m, 4H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
【０８１５】
実施例２２（ｃ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・４−ペンチルベンゾイルメチルエステル
【化３０２】
0005387699.tif 000423
【０８１６】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）；
ＮＭＲ：δ 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36-7.23 (m, 3H), 7.21-7.10 (m, 3H), 5.78 (dd, J = 15.0, 5.4 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 15.0, 8.1 Hz, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.47-4.39 (m, 3H), 3.95 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.97-2.55 (m, 12H), 2.40-2.18 (m, 4H), 2.03-1.84 (m, 3H), 1.80-1.58 (m, 3H), 1.40-1.22 (m, 4H), 0.89 (t, J = 6.6 Hz, 3H)。
【０８１７】
実施例２２（ｄ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・１，１−ジメチルヘプチルオキシカルボニルメチルエステル
【化３０３】
0005387699.tif 000424
【０８１８】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）；
ＮＭＲ：δ 7.35-7.12 (m, 4H), 5.76 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15.3, 8.1 Hz, 1H), 4.51-4.40 (m, 5H), 3.95 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.00 (bs, 1H), 2.96-2.81 (m, 2H), 2.70 (dd, J = 18.6, 7.5 Hz, 1H), 2.61-2.48 (m, 6H), 2.40-2.19 (m, 4H), 2.00-1.83 (m, 3H), 1.79-1.60 (m, 3H), 1.44 (s, 6H), 1.38-1.20 (m, 8H), 0.88 (t, J = 6.6 Hz, 3H)。
【０８１９】
実施例２２（ｅ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・ジペンチルカルバモイルメチルエステル
【化３０４】
0005387699.tif 000425
【０８２０】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４）；
ＮＭＲ：δ 7.36-7.12 (m, 4H), 5.76 (dd, J = 15.0, 5.4 Hz, 1H), 5.55 (dd, J = 15.0, 8.7 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.45-4.39 (m, 3H), 3.95 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.30 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.00 (bs, 1H), 2.98-2.80 (m, 2H), 2.77-2.50 (m, 8H), 2.40-2.19 (m, 3H), 2.00-1.82 (m, 3H), 1.78-1.50 (m, 5H), 1.40-1.20 (m, 8H), 0.98-0.84 (m, 6H)。
【０８２１】
実施例２３
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・２−オクチルオキシエチルエステル
【化３０５】
0005387699.tif 000426
【０８２２】
（１１α，１３Ｅ，１５α）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸（１５０ｍｇ；国際公開第00/03980号パンフレットの実施例３記載化合物）、２−オクチルオキシエタノール（２９６ｍｇ）およびトリエチルアミン（0.12ｍＬ）の酢酸エチル（３ｍＬ）溶液に、１−メシルオキシベンゾトリアゾール（１４５ｍｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。希釈液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１→酢酸エチル）で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（１３７ｍｇ）を得た。
【０８２３】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１）；
ＮＭＲ：δ 7.35-7.15 (m, 4H), 5.75 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.50-4.37 (m, 3H), 4.22 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.62 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.90 (dd, J = 13.5, 5.4 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 13.5, 7.2 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 18.6, 7.5 Hz, 1H), 2.65-2.40 (m, 6H), 2.40-2.10 (m, 4H), 1.95-1.80 (m, 4H), 1.80-1.50 (m, 3H), 1. 40-1.20 (m, 10H), 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
【０８２４】
実施例２３（ａ）〜２３（ｊ）
２−オクチルオキシエタノールの代わりに、相当するアルコール誘導体を用いて、実施例２３と同様の操作に付すことにより、下記の本発明化合物を得た。
【０８２５】
実施例２３（ａ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・２−（２，２−ジメチルペンタノイルオキシ）エチルエステル
【化３０６】
0005387699.tif 000427
【０８２６】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１）；
ＮＭＲ：δ 7.35-7.10 (m, 4H), 5.77 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15.3, 8.4 Hz, 1H), 4.50-4.40 (m, 3H), 4.25 (s, 4H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.96-2.80 (m, 3H), 2.67 (dd, J = 18.3, 7.5 Hz , 1H), 2.65-2.50 (m, 2H), 2.50 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.40-2.10 (m, 4H), 1.95-1.80 (m, 3H), 1.75-1.60 (m, 1H), 1.55-1.45 (m, 2H), 1.30-1.20 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H )。
【０８２７】
実施例２３（ｂ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・３−ブトキシプロピルエステル
【化３０７】
0005387699.tif 000428
【０８２８】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１）；
ＮＭＲ：δ 7.30-7.10 (m, 4H), 5.77 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15.3, 8.4 Hz, 1H), 4.50-4.40 (m, 3H), 4.17 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.48 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.40 (t , J = 6.6 Hz, 2H), 2.97-2.80 (m, 3H), 2.70 (dd, J = 19.2, 7.5 Hz, 1H), 2.65-2.50 (m, 2H), 2.50 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.36-2.14 (m, 4H), 1.95-1.82 (m, 3H), 1.75-1.60 (m, 1H ), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.42-1.30 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０８２９】
実施例２３（ｃ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・２−ブトキシエチルエステル
【化３０８】
0005387699.tif 000429
【０８３０】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.35-7.11 (m, 4H), 5.75 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.48-4.39 (m, 3H), 4.21 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.46 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.00 (m, 1H), 2.98-2.80 (m, 2H), 2.78-2.18 (m, 11H), 1.98-1.81 (m, 3H), 1.78-1.53 (m, 3H), 1.38 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
【０８３１】
実施例２３（ｄ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・２−ペンチルオキシエチルエステル
【化３０９】
0005387699.tif 000430
【０８３２】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.35-7.11 (m, 4H), 5.75 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.48-4.39 (m, 3H), 4.21 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.46 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.98-2.80 (m, 3H), 2.78-2.18 (m, 11H), 1.98-1.81 (m, 3H), 1.78-1.53 (m, 3H), 1.38 (m, 4H), 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H)。
【０８３３】
実施例２３（ｅ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・２−ヘキシルオキシエチルエステル
【化３１０】
0005387699.tif 000431
【０８３４】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.36-7.12 (m, 4H), 5.76 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.48-4.40 (m, 3H), 4.21 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.47-3.40 (m, 5H), 2.98-2.80 (m, 3H), 2.78-2.40 (m, 7H), 2.38-2.18 (m, 4H), 1.97-1.82 (m, 3H), 1.70 (m, 1H), 1.63-1.52 (m, 2H), 1.40-1.25 (m, 6H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０８３５】
実施例２３（ｆ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・２−（２，２−ジメチルオクタノイルオキシ）エチルエステル
【化３１１】
0005387699.tif 000432
【０８３６】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.20（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１）；
ＮＭＲ：δ 7.35-7.10 (m, 4H), 5.75 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15.3, 8.4 Hz, 1H), 4.50-4.35 (m, 3H), 4.26 (s, 4H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.20-3.10 (br, 1H), 2.90 (dd, J = 13.5, 5.4 H z, 1H), 2.83 (dd, J = 13.5, 7.2 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 18.6, 7.2 Hz, 1H), 2.63-2.50 (m, 2H), 2.50 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.40-2.15 (m, 4H), 1.95-1.80 (m, 3H), 1.80-1.60 (m, 1H), 1.55-1.50 (m, 2H), 1.40-1.15 (m, 8H), 0.90 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
【０８３７】
実施例２３（ｇ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・２−（２，２−ジエチルペンタノイルオキシ）エチルエステル
【化３１２】
0005387699.tif 000433
【０８３８】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.21（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１）；
ＮＭＲ：δ 7.35-7.10 (m, 4H), 5.76 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15.3, 8.4 Hz, 1H), 4.50-4.35 (m, 3H), 4.27 (s, 4H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.05-3.00 (br, 1H), 2.92 (dd, J = 13.5, 5.4 H z, 1H), 2.83 (dd, J = 13.5, 7.2 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 18.0, 7.2 Hz, 1H), 2.65-2.40 (m, 6H), 2.40-2.10 (m, 4H), 1.95-1.80 (m, 3H), 1.80-1.50 (m, 7H), 1.25-1.10 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0 .78 (t, J = 7.2 Hz, 6H)。
【０８３９】
実施例２３（ｈ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・４−（４−クロロフェニル）フェニルエステル
【化３１３】
0005387699.tif 000434
【０８４０】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）；
ＮＭＲ：δ 7.52 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.20-7.08 (m, 5H), 5.72 (dd, J = 15.3, 6.6 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 15.3, 8.4 Hz, 1H), 4.45-4.30 (m, 3H), 3.95 (m, 1H), 3.63 (bs, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.90-2.50 (m, 9H), 2.39-2.13 (m, 3H), 2.09-1.82 (m, 3H), 1.70 (m, 1H)。
【０８４１】
実施例２３（ｉ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・２−（アダマンタン−１−イルカルボニルオキシ）エチルエステル
【化３１４】
0005387699.tif 000435
【０８４２】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33（酢酸エチル：ヘキサン：メタノール＝３０：１０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.32-7.11 (m, 4H), 5.75 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 15.3, 9.0 Hz, 1H), 4.48-4.36 (m, 3H), 4.31-4.22 (m, 4H), 4.02-3.89 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.20-3.12 (br, 1H), 2.90 (dd, J = 13.8, 5.4 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 13.8, 7.2 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 18.3, 7.2 Hz, 1H), 2.65-2.13 (m, 10H), 2.07-1.97 (m, 3H), 1.96-1.80 (m, 9H), 1.80-1.60 (m, 7H)。
【０８４３】
実施例２３（ｊ）
（１１α，１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チアプロスト−１３−エン酸・２−（２，２−ジプロピルペンタノイルオキシ）エチルエステル
【化３１５】
0005387699.tif 000436
【０８４４】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（酢酸エチル：ヘキサン：メタノール＝３０：１０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.32-7.12 (m, 4H), 5.75 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.48-4.32 (m, 3H), 4.25 (s, 4H), 4.02-3.88 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.27-3.20 (br, 1H), 2.90 (dd, J = 13.5, 5.4 Hz , 1H), 2.82 (dd, J = 13.5, 6.9 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 18.3, 7.2 Hz, 1H), 2.65-2.12 (m, 10H), 1.94-1.82 (m, 3H), 1.75-1.60 (m, 1H), 1.55-1.45 (m, 6H), 1.22-1.09 (m, 6H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 9H)。
【０８４５】
実施例２４
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−アミノフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化３１６】
0005387699.tif 000437
【０８４６】
参考例４で製造した化合物の代わりに参考例１１で製造した化合物、および３−（３−メトキシメチルフェニル）−２−オキソプロピルホスホン酸・ジメチルエステルの代わりに３−（４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノフェニル）−２−オキソプロピルホスホン酸・ジメチルエステルを用いて、参考例５→実施例１→実施例１１→実施例２と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
【０８４７】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.17（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 6.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 5.73 (dd, J = 15.9, 6.3 Hz, 1H), 5.47 (dd, J = 15.9, 8.4 Hz, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.10-2.15 (m, 15H), 2.00-1.81 (m, 2H), 1.73 (m, 1H)。
【０８４８】
参考例２６
（２Ｒ）−１−（２−メシルオキシエチル）−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルピロリジン−５−オン
【化３１７】
0005387699.tif 000438
【０８４９】
アルゴンガス雰囲気下、参考例７で製造した化合物（11.9ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（9.07ｍＬ）を加えた後、０℃でメシルクロライド（3.68ｍＬ）を滴下し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物を得た。
得られた化合物は精製せずに、次の反応に用いた。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46（酢酸エチル）。
【０８５０】
参考例２７
（２Ｒ）−１−（２−ヨードエチル）−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルピロリジン−５−オン
【化３１８】
0005387699.tif 000439
【０８５１】
アルゴンガス雰囲気下、参考例２６で製造した化合物のアセトニトリル（１２０ｍＬ）溶液にヨウ化ナトリウム（19.5ｇ）を加え、８０℃で一晩撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル３：１→１：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（11.3ｇ）を得た。
【０８５２】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.63（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ：δ 3.92 (m, 1H), 3,81-3.69 (m, 2H), 3.62-3.45 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.50-2.26 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.78 (m, 1H), 0.86 (s, 9H), 0.03 (s, 3H), 0.02 (s, 3H)。
【０８５３】
参考例２８
５−［２−（（２Ｒ）−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチル−５−オキソピロリジン−１−イル）エチルチオ］チオフェン−２−カルボン酸・エチルエステル
【化３１９】
0005387699.tif 000440
【０８５４】
アルゴンガス雰囲気下、チオフェン−２−カルボン酸・エチルエステル（９３６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、硫黄粉末（２４０ｍｇ）を加え、−７８℃に冷却後、2.0Ｍリチウムジイソプロピルアミド（4.0ｍＬ）を滴下し、３５分間撹拌後、参考例２７で製造した化合物（1.92ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）溶液を滴下し、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、ｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→１：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（1.86ｇ）を得た。
【０８５５】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.54（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
ＮＭＲ：δ 7.65 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.32 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 3.86-3.61 (m, 3H), 3.55 (m, 1H), 3.32 (m, 1H), 3.22-3.00 (m, 2H), 2.50-2.21 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.36 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 0.86 (s, 9H), 0.03 (s, 3H), 0.02 (s, 3H)。
【０８５６】
参考例２９
５−［２−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−５−オキソピロリジン−１−イル）エチルチオ］チオフェン−２−カルボン酸・エチルエステル
【化３２０】
0005387699.tif 000441
【０８５７】
アルゴンガス雰囲気下、参考例２８で製造した化合物（1.85ｇ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオライド（6.28ｍＬ）を加えて、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（1.15ｇ）を得た。
【０８５８】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.15（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.64 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.80-3.68 (m, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.17 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.58-2.28 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.98-1.80 (m, 2H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０８５９】
実施例２５（ａ）〜２５（ｃ）
参考例１０で製造した化合物の代わりに参考例２９で製造した化合物、および３−（３−メトキシメチルフェニル）−２−オキソプロピルホスホン酸・ジメチルエステルの代わりに相当するホスホン酸エステル誘導体を用いて、参考例１１→参考例５→実施例１→実施例２と同様の操作に付すことにより、下記の本発明化合物を得た。
【０８６０】
実施例２５（ａ）
（１５α，１３Ｅ）−１，５−（２，５−インターチエニレン）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−２，３，４，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化３２１】
0005387699.tif 000442
【０８６１】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.20（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 7.68 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.4, 5.4 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 6.98 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 5.71 (dd, J = 15.0, 5.4 Hz, 1H), 5.48 (dd, J = 15.0, 9.0 Hz, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.82-3.30 (m, 2H), 3.19-2.93 (m, 3H), 2.70 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.50-2.18 (m, 3H), 1.71 (m, 1H)。
【０８６２】
実施例２５（ｂ）
（１５α，１３Ｅ）−１，５−（２，５−インターチエニレン）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２，３，４，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化３２２】
0005387699.tif 000443
【０８６３】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.15（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.66 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.10-7.00 (m, 3H), 5.69 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H), 5.48 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.50 (bs, 2H), 4.37 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.75-3.60 (m, 1H), 3.20-2.93 (m, 3H), 2.80-2.68 (m, 2H), 2.50-2.12 (m, 3H), 1.70 (m, 1H)。
【０８６４】
実施例２５（ｃ）
（１５α，１３Ｅ）−１，５−（２，５−インターチエニレン）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニル）−２，３，４，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化３２３】
0005387699.tif 000444
【０８６５】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.23（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 7.65 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.50-7.30 (m, 2H), 7.20-7.00 (m, 2H), 5.72 (dd, J = 15.3, 5.1 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.82 (bs, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.23-2.93 (m, 3H), 2.90-2.73 (m, 2H), 2.50-2.10 (m, 3H), 1.70 (m, 1H)。
【０８６６】
参考例３０
（４Ｒ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−ホルミルブタン酸・エチルエステル
【化３２４】
0005387699.tif 000445
【０８６７】
アルゴンガス雰囲気下、（４Ｒ）−５−ヒドロキシ−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノペンタン酸・エチルエステル（15.0ｇ）、トリエチルアミン（32.0ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（３９ｍＬ）の酢酸エチル（１２０ｍＬ）溶液に０℃で、三酸化硫黄・ピリジン錯体（18.3ｇ）の酢酸エチル（３０ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（７５ｍＬ）の混合溶液を滴下し、１時間撹拌した。反応混合物に０℃で水（５ｍＬ）を加えた後、１Ｎ塩酸（２４０ｍＬ）を加えた。分取した水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物（14.7ｇ）を得た。
【０８６８】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.63（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
ＮＭＲ：δ 9.60 (s, 1H), 5.25-5.15 (m, 1H), 4.35-4.20 (m, 1H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.50-2.35 (m, 2H), 2.35-2.20 (m, 1H), 2.00-1.85 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０８６９】
参考例３１
（４Ｒ，５Ｅ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−７−オキソ−８−（４−フルオロフェニル）オクト−５−エン酸・エチルエステル
【化３２５】
0005387699.tif 000446
【０８７０】
アルゴンガス雰囲気下、水素化ナトリウム（2.40ｇ；62.6％ in oil）のテトラヒドロフラン（６２０ｍＬ）溶液に、０℃で３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソプロピルホスホン酸・ジメチルエステル（17.7ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液を滴下し、１時間撹拌した。反応混合物に０℃で、参考例３０で製造した化合物（14.7ｇ）のテトラヒドロフラン（８０ｍＬ）溶液を滴下し、２０分間撹拌した。反応混合物にｔ−ブチルメチルエーテル（８００ｍＬ）および水（８００ｍＬ）を加えた。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、粗製の標題化合物（25.3ｇ）を得た。先で得られた粗製物のうち、１ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（６３６ｍｇ）を得た。
【０８７１】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.74（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）；
ＮＭＲ：δ 7.20-7.10 (m, 2H), 7.08-6.96(m, 2H), 6.76 (dd, J = 15.3, 5.1 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.7-4.6 (m, 1H), 4.4-4.25 (m, 1H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 2.38 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.00-1.75 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０８７２】
参考例３２
（４Ｒ，５Ｅ，７Ｓ）−４−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−７−ヒドロキシ−８−（４−フルオロフェニル）オクト−５−エン酸・エチルエステル
【化３２６】
0005387699.tif 000447
【０８７３】
参考例３１で製造した化合物（5.56ｇ）および（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（4.3ｍＬ；1.0Ｍトルエン溶液）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に０℃で1.0Ｍ水素化ホウ素・テトラヒドロフラン錯体（8.6ｍＬ）を加え、１５分間撹拌した。反応混合物にメタノールを加えた後、酢酸エチルで希釈した。希釈液を１Ｎ塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物を得た。
【０８７４】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.80（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.20-7.09 (m, 2H), 7.02-6.93 (m, 2H), 5.67 (dd, J = 15.6, 5.7 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 4.56-4.43 (br, 1H), 4.35-4.27 (m, 1H), 4.20-4.05 (m, 3H), 2.85-2.68 (m, 2H), 2.30 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.90-1.70 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０８７５】
参考例３３
（４Ｒ，５Ｅ，７Ｓ）−４−アミノ−７−ヒドロキシ−８−（４−フルオロフェニル）オクト−５−エン酸・塩酸塩
【化３２７】
0005387699.tif 000448
【０８７６】
参考例３２で製造した化合物のエタノール（１２ｍＬ）溶液に０℃で４Ｎ塩化水素−ジオキサン溶液（１４ｍＬ）を加え、４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）溶液に加熱溶解した後、一晩静置した。析出した白色固体をろ取し、冷酢酸エチルで洗浄後、乾燥することにより、下記物性値を有する標題化合物（2.37ｇ）を得た。
【０８７７】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.05（酢酸エチル）；
ＮＭＲ(CD3OD)：δ 7.28-7.19 (m, 2H), 7.04-6.93 (m, 2H), 5.92 (dd, J = 15.6, 4.8 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 15.6, 8.7 Hz, 1H), 4.41-4.32 (m, 1H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.80-3.70 (m, 1H), 2.81 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.28 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.09-1.97 (m, 1H), 1.84-1.75 (m, 1H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０８７８】
実施例２６
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・エチルエステル
【化３２８】
0005387699.tif 000449
【０８７９】
アルゴンガス雰囲気下、４−（ホルミルメチルチオ）ブタン酸・エチルエステル（1.82ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍＬ）溶液に、室温で参考例３３で製造した化合物（2.27ｇ）を加え、1.5時間撹拌した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（2.91ｇ）を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した。希釈液を水、１Ｎ塩酸および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝３０：１）で精製し、下記物性値を有する本発明（1.80ｇ）を得た。
【０８８０】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33（酢酸エチル）。
【０８８１】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.21-7.14 (m, 2H), 7.05-6.96 (m, 2H), 5.75 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 15.6, 8.4 Hz, 1H), 4.19 (m, 1H), 4.18-4.03 (m, 3H), 3.60 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.85-2.79 (m, 2H), 2.70-2.18 (m, 9H), 2.01-1.82 (m, 3H), 1.79-1.60 (m, 1H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
【０８８２】
実施例２７
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化３２９】
0005387699.tif 000450
【０８８３】
実施例１で製造した化合物の代わりに実施例２６で製造した化合物を用いて、実施例２と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
【０８８４】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（クロロホルム：メタノール：水＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 7.20-7.16 (m, 2H), 7.04-6.96 (m, 2H), 5.75 (dd, J = 15.4, 6.0Hz, 1H), 5.50 (ddd, J = 15.4, 8.5, 1.1Hz, 1H), 4.39 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.82 (d, J = 6.6Hz, 2H), 2.67-2.53 (m, 4H), 2.52-2.43 (m, 2H), 2.39 (t, J = 7.1Hz, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 2H), 1.68 (m, 1H)。
【０８８５】
実施例２７（ａ）〜２７（ｉ）
３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソプロピルホスホン酸・ジメチルエステルの代わりに相当するホスホン酸エステル、および４−（ホルミルメチルチオ）ブタン酸・エチルエステルまたはその代わりに相当するカルボン酸エステル誘導体を用いて、参考例３１→参考例３２→参考例３３→実施例２６→実施例２と同様の操作に付すことにより、下記の本発明化合物を得た。
なお、実施例２７（ｂ）においては、参考例３２の操作の後に実施例５の操作を追加で行なった。
【０８８６】
実施例２７（ａ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（ベンゾフラン−２−イル）フェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化３３０】
0005387699.tif 000451
【０８８７】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.76-7.70 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 7.33-7.17 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 5.79 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 15.3, 8.4 Hz, 1H), 4.55-4.44 (m, 1H), 4.16-4.07 (m, 1H), 3.68-3.54 (m, 1H), 3.02-2.90 (m, 3H), 2.70-2.10 (m, 9H), 1.92-1.78 (m, 2H), 1.78-1.62 (m, 1H)。
【０８８８】
実施例２７（ｂ）
（１５α）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−５−（４−カルボキシチアゾール−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスタン
【化３３１】
0005387699.tif 000452
【０８８９】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.19（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 8.07 (s, 1H), 7.21 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.10-6.95 (m, 3H), 3.97-3.80 (m, 2H), 3.72 (m, 1H), 3.60-3.25 (m, 3H), 2.84-2.63 (m, 2H), 2.55-2.22 (m, 5H), 2.14 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.78-1.41 (m, 4H)。
【０８９０】
実施例２７（ｃ）
（１５α，１３Ｅ）−１，６−（１，４−インターフェニレン）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−２，３，４，５，１７，１８，１９，２０−オクタノル−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化３３２】
0005387699.tif 000453
【０８９１】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.30-7.15 (m, 3H), 7.10-6.97 (m, 3H), 5.64 (dd, J = 15.6, 6.3 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 15.6, 8.7 Hz, 1H), 4.41-4.32 (m, 1H), 3.83-3.70 (m, 2H), 3.09-2.95 (m, 1H), 2.95-2.75 (m, 4H), 2.48-2.25 (m, 5H), 2.20-2.13 (m, 1H), 1.72-1.58 (m, 1H)。
【０８９２】
実施例２７（ｄ）
（１５α，１３Ｅ）−７−（６−カルボキシインドール−３−イル）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−１，２，３，４，５，６，１７，１８，１９，２０−デカノル−８−アザプロスト−１３−エン
【化３３３】
0005387699.tif 000454
【０８９３】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.21（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ(DMSO-d6)：δ 8.08 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 7.10-6.95 (m, 3H), 5.60 (dd, J = 15.3, 6.6 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H) , 4.95-4.80 (m, 2H), 4.37 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 3.90-3.75 (m, 2H), 2.91 (dd, J = 13.5, 6.6 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 13.5, 7.5 Hz, 1H), 2.50-2.20 (m, 5H), 2.15-2.00 (m, 1H), 1.75-1.60 (m, 1H)。
【０８９４】
実施例２７（ｅ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−５−（４−カルボキシチアゾール−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−８−アザプロスト−１３−エン
【化３３４】
0005387699.tif 000455
【０８９５】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 8.12 (s, 1H), 7.18 (m, 1H), 7.05-6.97 (m, 3H), 5.75 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.60-5.20 (m, 3H), 4.40 (m, 1H), 4.07 (m, 1H), 3.51 (m, 1H), 3.07-2.85 (m, 3H), 2.79 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.50-2.12 (m, 6H), 2.04-1.90 (m, 2H), 1.70 (m, 1H)。
【０８９６】
実施例２７（ｆ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−５−（４−カルボキシオキサゾール−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−８−アザプロスト−１３−エン
【化３３５】
0005387699.tif 000456
【０８９７】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.21（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 8.19 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.06-6.97 (m, 3H), 5.78 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 5.50 (ddd, J = 15.3, 9.0, 1.2 Hz, 1H), 4.40 (m, 2H), 4.07 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 2.94 (m, 1H), 2.83-2.75 (m, 4H), 2. 50-2.10 (m, 6H), 2.05-1.83 (m, 2H), 1.64 (m, 1H)。
【０８９８】
実施例２７（ｇ）
（１５α，１３Ｅ）−１，７−（２，５−インターチエニレン）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−２，３，４，５，６，１７，１８，１９，２０−ノナノル−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化３３６】
0005387699.tif 000457
【０８９９】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.18（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.70 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.21 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.10-6.98 (m, 3H), 6.88 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1H), 5.46 (dd, J = 15.0, 8.7 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 16.2  Hz, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.88 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 2.82 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.50-2.15 (m, 6H), 1.80-1.70 (m, 1H)。
【０９００】
実施例２７（ｈ）
（１５α，１３Ｅ）−１，６−（１，４−インターフェニレン）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−［３−（ベンゾフラン−２−イル）フェニル］−２，３，４，５，１７，１８，１９，２０−オクタノル−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化３３７】
0005387699.tif 000458
【０９０１】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.31（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34-7.16 (m, 5H), 7.03 (s, 1H), 5.65 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 15.0, 7.8 Hz, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 3.80-3.65 (m, 2H), 3.05-2.60 (m, 5H), 2.40-2.20 (m, 2H), 2.20-2.00 (m, 1H), 1.70-1.55 (m, 1H)。
【０９０２】
実施例２７（ｉ）
（１５α，１３Ｅ）−１，５−（２，５−インターチエニレン）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−［３−（ベンゾフラン−２−イル）フェニル］−２，３，４，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化３３８】
0005387699.tif 000459
【０９０３】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.59（塩化メチレン：メタノール：酢酸＝９０：１０：１）；
ＮＭＲ：δ 7.74-7.68 (m, 2H), 7.61 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32-7.14 (m, 3H), 7.02 (s, 1H), 6.73 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 15.3, 6.3 Hz, 1H), 5.47 (dd, J = 15.3, 8.4 Hz, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 4.05-3.95 (m, 1H), 3.65-3.40 (m, 1H), 2.90 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.85-2.70 (m, 3H), 2.50-2.10 (m, 3H), 1.85-1.65 (m, 3H)。
【０９０４】
参考例３４
（２Ｒ）−１−［２−（３−シクロペンチルプロパノイルオキシ）エチル］−２−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシメチルピロリジン−５−オン
【化３３９】
0005387699.tif 000460
【０９０５】
アルゴンガス雰囲気下、考例７で製造した化合物（3.78ｇ）およびトリエチルアミン（2.9ｍＬ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）溶液に３−シクロペンチルプロパノイルクロライド（2.67ｇ）を０℃で加え、２時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物を得た。得られた化合物は精製せずに、次の反応に用いた。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）。
【０９０６】
参考例３５
（２Ｒ）−１−［２−（３−シクロペンチルプロパノイルオキシ）エチル］−２−ヒドロキシメチルピロリジン−５−オン
【化３４０】
0005387699.tif 000461
【０９０７】
アルゴンガス雰囲気下、参考例３４で製造した化合物のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にテトラブチルアンモニウムフルオライド（16.6ｍＬ；1.0Ｍテトラヒドロフラン溶液）を室温で加え、２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１→酢酸エチル：メタノール＝４０：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（2.40ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）。
【０９０８】
参考例３６
（２Ｒ）−１−［２−（３−シクロペンチルプロパノイルオキシ）エチル］−２−ホルミルピロリジン−５−オン
【化３４１】
0005387699.tif 000462
【０９０９】
アルゴンガス雰囲気下、参考例３５で製造した化合物（2.40ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（8.7ｍＬ）の酢酸エチル（１５ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）の混合溶液に、０℃で三酸化硫黄ピリジン錯体（3.98ｇ）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物に少量の水を加えた後、１Ｎ塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物を得た。得られた化合物は精製せずに、次の反応に用いた。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.57（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）。
【０９１０】
参考例３７
（１３Ｅ）−９，１５−ジオキソ−１６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−シクロペンチルプロパノイルオキシ）−１，２，３，４，５，１７，１８，１９，２０−ノナノル−８−アザプロスト−１３−エン
【化３４２】
0005387699.tif 000463
【０９１１】
アルゴンガス雰囲気下、３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソプロピルホスホン酸・ジメチルエステル（2.31ｇ）の無水テトラヒドロフラン（９０ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（３４１ｍｇ；62.6％ in oil）を室温で加え、３０分間撹拌した。反応溶液に参考例３６で製造した化合物を室温で加え、１時間撹拌した。反応混合物をｔ−ブチルメチルエーテルで希釈後、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物を得た。得られた化合物は精製せずに、次の反応に用いた。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.75（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）。
【０９１２】
参考例３８
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−シクロペンチルプロパノイルオキシ）−１，２，３，４，５，１７，１８，１９，２０−ノナノル−８−アザプロスト−１３−エン
【化３４３】
0005387699.tif 000464
【０９１３】
アルゴンガス雰囲気下、参考例３７で製造した化合物および（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（2.7ｍＬ；1.0Ｍトルエン溶液）の無水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、０℃で水素化ホウ素・テトラヒドロフラン錯体（5.4ｍＬ；1.0Ｍテトラヒドロフラン溶液）を加え、２０分間撹拌した。反応混合物にメタノールを加えた後、酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン：メタノール＝３０：１０：１→酢酸エチル：メタノール＝３０：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（2.58ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）。
【０９１４】
参考例３９
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−シクロペンチルプロパノイルオキシ）−１，２，３，４，５，１７，１８，１９，２０−ノナノル−８−アザプロスト−１３−エン
【化３４４】
0005387699.tif 000465
【０９１５】
アルゴンガス雰囲気下、参考例３８で製造した化合物（2.08ｇ）およびイミダゾール（0.61ｇ）のジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液にｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（1.13ｇ）を室温で加え、一晩撹拌した。反応混合物をｔ−ブチルメチルエーテルで希釈し、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２→１：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（1.56ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.81（酢酸エチル）。
【０９１６】
参考例４０
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−６−ヒドロキシ−１，２，３，４，５，１７，１８，１９，２０−ノナノル−８−アザプロスト−１３−エン
【化３４５】
0005387699.tif 000466
【０９１７】
参考例３９で製造した化合物（1.56ｇ）のメタノール（５ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（５ｍＬ）の混合溶液に室温で２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を加えて、１時間撹拌した。反応混合物をｔ−ブチルメチルエーテルおよびテトラヒドロフランで希釈した。希釈液を水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物を得た。得られた化合物は精製せずに、次の反応に用いた。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.15（酢酸エチル）。
【０９１８】
参考例４１
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−６−メシルオキシ−１，２，３，４，５，１７，１８，１９，２０−ノナノル−８−アザプロスト−１３−エン
【化３４６】
0005387699.tif 000467
【０９１９】
アルゴンガス雰囲気下、参考例４０で製造した化合物（６００ｍｇ）およびトリエチルアミン（0.31ｍＬ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）溶液に、０℃でメシルクロライド（0.14ｍＬ）を加え、１時間撹拌した。反応混合物をｔ−ブチルメチルエーテルで希釈した。希釈液を１Ｎ塩酸、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、下記物性値を有する標題化合物を得た。得られた化合物は精製せずに、次の反応に用いた。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.60（酢酸エチル）。
【０９２０】
参考例４２
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−６−ヨード−１，２，３，４，５，１７，１８，１９，２０−ノナノル−８−アザプロスト−１３−エン
【化３４７】
0005387699.tif 000468
【０９２１】
参考例４１で製造した化合物およびヨウ化ナトリウム（４５０ｍｇ）のアセトニトリル（１５ｍＬ）懸濁液を１２時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を水に注ぎ、ｔ−ブチルメチルエーテルで抽出した。抽出液を水、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（６３０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.92（酢酸エチル）。
【０９２２】
参考例４３
（１５α，１３Ｅ）−３，３−エタノ−９−オキソ−１５−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・メチルエステル
【化３４８】
0005387699.tif 000469
【０９２３】
アルゴンガス雰囲気下、参考例４２で製造した化合物（９０ｍｇ）および２−（１−（アセチルチオメチル）シクロプロピル）酢酸・メチルエステル（４２ｍｇ）の無水メタノール（２ｍＬ）溶液に室温で、炭酸カリウム（５８ｍｇ）を加え、６時間撹拌した。反応混合物をｔ−ブチルメチルエーテルで希釈した。希釈液を飽和塩化アンモニウム水溶液および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３→１：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（９０ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.42（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１）。
【０９２４】
実施例２８
（１５α，１３Ｅ）−３，３−エタノ−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化３４９】
0005387699.tif 000470
【０９２５】
参考例１４で製造した化合物の代わりに参考例４３で製造した化合物を用いて、実施例７→実施例２と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.22-7.13 (m, 2H), 7.08-6.96 (m, 2H), 5.76 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.48-4.38 (m, 1H), 4.16-4.05 (m, 1H), 3.67-3.53 (m, 1H), 3.10-2.95 (m, 1H), 2.88-2.79 (m, 2H) , 2.76 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 2.68-2.50 (m, 4H), 2.43-2.16 (m, 5H), 1.75-1.63 (m, 1H), 0.65-0.50 (m, 4H)。
【０９２６】
実施例２８（ａ）〜２８（ｂ）
２−（１−（アセチルチオメチル）シクロプロピル）酢酸・メチルエステルの代わりに相当する誘導体を用いて、参考例４３→実施例７→実施例２と同様の操作に付すことにより、下記の本発明化合物を得た。
【０９２７】
実施例２８（ａ）
（１５α，１３Ｅ）−１，５−（１，４−インターフェニレン）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−２，３，４，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化３５０】
0005387699.tif 000471
【０９２８】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20-7.10 (m, 2H), 7.07-6.96 (m, 2H), 5.65 (dd, J = 15.3, 5.4 Hz, 1H), 5.47 (dd, J = 15.3, 9.3 Hz, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.30-3.00 (m, 3H), 2.75 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.48-2.08 (m, 3H), 1.70 (m, 1H)。
【０９２９】
実施例２８（ｂ）
（１５α，１３Ｅ）−１，５−（１，３−インターフェニレン）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−２，３，４，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化３５１】
0005387699.tif 000472
【０９３０】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 8.05 (m, 1H), 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.18-7.02 (m, 2H), 7.01-6.93 (m, 2H), 5.68 (dd, J = 15.6, 5.7 Hz, 1H), 5.45 (dd, J = 15.6, 8.7 Hz, 1H), 4.60 (bs, 2H), 4.33 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.22-2.98 (m, 3H), 2.75 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.50-2.08 (m, 3H), 1.68 (m, 1H)。
【０９３１】
実施例２９（ａ）〜２９（ｍ）
参考例４で製造した化合物の代わりに参考例１１で製造した化合物または相当するカルボン酸エステル誘導体、および３−（３−メトキシメチルフェニル）−２−オキソプロピルホスホン酸・ジメチルエステルの代わりに相当するホスホン酸エステル誘導体を用いて、参考例５→実施例１→実施例２と同様の操作に付すことにより、下記の本発明化合物を得た。
【０９３２】
実施例２９（ａ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−［３−（４−トリフルオロメチルベンジルオキシ）フェニル］−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化３５２】
0005387699.tif 000473
【０９３３】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.28-7.20 (m, 1H), 6.88-6.78 (m, 3H), 5.75 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.48 (dd, J = 15.3, 8.1 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.41 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 4.3-3.4 (br), 4.17-4.07 (m, 1H), 3.68-3.57 (m, 1H), 3.01-2.88 (m, 1H), 2.82 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.70-2.10 (m, 9H), 1.96-1.82 (m, 2H), 1.78-1.62 (m, 1H)。
【０９３４】
実施例２９（ｂ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−［３−（ピリジン−３−イルメトキシ）フェニル］−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化３５３】
0005387699.tif 000474
【０９３５】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.47（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 8.72 (s, 1H), 8.45 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.8, 3.3 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.1, 8.1 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.80-6.75 (m, 2H), 5.85 (dd, J = 15.3, 4.8 Hz, 1H), 5.62 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 5.24 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.35-4.30 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.53-3.40 (m, 1H), 3.30-3.16 (m, 1H), 2.8-2.3 (m, 10H), 2.3-2.1 (m, 1H) , 1.95-1.8 (m, 2H), 1.8-1.6 (m, 1H)。
【０９３６】
実施例２９（ｃ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−シクロプロピル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化３５４】
0005387699.tif 000475
【０９３７】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 5.80 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 5.58 (ddd, J = 15.6, 8.4, 1.0 Hz, 1H), 4.30 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.77-3.05 (m, 4H), 2.77-2.08 (m, 9H), 2.00-1.70 (m, 3H), 1.53-1.41 (m, 2H), 0.72 (m, 1H), 0.60-0.42 (m, 2H), 0.20-0.02 (m, 2H)。
【０９３８】
実施例２９（ｄ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−フェニル−５−（４−カルボキシチアゾール−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン
【化３５５】
0005387699.tif 000476
【０９３９】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.24（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 8.09 (s, 1H), 7.38-7.14 (m, 5H), 5.80 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 5.47 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.21-3.61 (m, 4H), 3.38-3.16 (m, 3H), 2.97-2.79 (m, 2H), 2.52-2.18 (m, 3H), 1.76 (m, 1H)。
【０９４０】
実施例２９（ｅ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−５−（４−カルボキシチアゾール−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン
【化３５６】
0005387699.tif 000477
【０９４１】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.27（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 8.08 (s, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.08-6.95 (m, 3H), 5.80 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.50-2.95 (m, 5H), 2.85-2.78 (m, 2H), 2.50-2.19 (m, 6H), 1.77 (m, 1H)。
【０９４２】
実施例２９（ｆ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−［３−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル］−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化３５７】
0005387699.tif 000478
【０９４３】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 8.57 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.80 (dt, J = 1.5, 7.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.99-6.85 (m, 2H), 6.80 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.85 (dd, J = 15.0, 4.8 Hz, 1H), 5.59 (ddd, J = 15.0, 8.7, 1.2 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.43 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.88-2.18 (m, 13H), 1.97-1.83 (m, 2H), 1.72 (m, 1H)。
【０９４４】
実施例２９（ｇ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−［３−（ピリジン−４−イルメトキシ）フェニル］−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化３５８】
0005387699.tif 000479
【０９４５】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 8.58 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.88-6.70 (m, 3H), 5.72 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.45 (dd, J = 15.3, 8.1 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.32 (m, 1H), 4.11 ( m, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.30 (m, 1H), 2.99 (m, 1H), 2.78 (m, 2H), 2.69-2.12 (m, 10H), 1.98-1.80 (m, 2H), 1.63 (m, 1H)。
【０９４６】
実施例２９（ｈ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−［３−（ピリジン−２−イル）フェニル］−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化３５９】
0005387699.tif 000480
【０９４７】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 8.74 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84 (dt, J = 1.8, 7.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.42 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37-7.23 (m, 2H), 5.88 (dd, J = 15.0, 4.5 Hz, 1H), 5.64 (ddd, J = 15.0, 9.0, 1.5 Hz, 1H), 5.45 (bs, 2H), 4.58 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.02-2.80 (m, 2H), 2.78-2.10 (m, 9H), 1.99-1.82 (m, 2H), 1.73 (m, 1H)。
【０９４８】
実施例２９（ｉ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−シクロペンチル−５−（４−カルボキシチアゾール−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン
【化３６０】
0005387699.tif 000481
【０９４９】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.22（クロロホルム：メタノール＝９：２）；
ＮＭＲ：δ 8.10 (s, 1H), 5.79 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 15.6, 8.7 Hz, 1H), 4.40-3.63 (m, 5H), 3.58-3.24 (m, 3H), 2.57 -2.08 (m, 3H), 1.98-1.40 (m, 10H), 1.10 (m, 2H)。
【０９５０】
実施例２９（ｊ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−［３−（２，２，２−トリフルオロエトキシメチル）フェニル］−５−（４−カルボキシチアゾール−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン
【化３６１】
0005387699.tif 000482
【０９５１】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.19（クロロホルム：メタノール＝９：２）；
ＮＭＲ：δ 8.08 (s, 1H), 7.37-7.10 (m, 4H), 5.80 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 15.3, 8.4 Hz, 1H), 4.80-4.50 (m, 3H), 4.41 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.94-3.62 (m, 4H), 3.39-3.19 (m, 3H), 2.88-2.79 (m, 2H), 2.50-2.17 (m, 3H), 1.72 (m, 1H)。
【０９５２】
実施例２９（ｋ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−［３−（ベンゾフラン−２−イル）フェニル］−５−（４−カルボキシチアゾール−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン
【化３６２】
0005387699.tif 000483
【０９５３】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.24（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 8.05 (s, 1H), 7.80-7.65 (m, 2H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35-7.15 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 5.82 (dd, J = 15.0, 5.7 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 15.0, 8 .7 Hz, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.19-4.02 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.36-3.08 (m, 3H), 3.00-2.82 (m, 2H), 2.50-2.10 (m, 3H), 1.72 (m, 1H)。
【０９５４】
実施例２９（ｌ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（５−メチルフラン−２−イル）−５−（４−カルボキシチアゾール−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン
【化３６３】
0005387699.tif 000484
【０９５５】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.26（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 8.09 (s, 1H), 5.96 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 5.90-5.84 (m, 1H), 5.79 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 5.55 (ddd, J = 15.3, 6.0, 1.2 Hz, 1H), 4.45 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.84-3.72 (m, 1H), 3.46-3.18 (m, 3H), 2.82 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.50-2.20 (m, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.80-1.70 (m, 1H)。
【０９５６】
実施例２９（ｍ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−５−（６−カルボキシピリジン−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン
【化３６４】
0005387699.tif 000485
【０９５７】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.21（クロロホルム：メタノール＝４：１）；
ＮＭＲ：δ 7.97 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.21-7.15 (m, 2H), 7.06-6.97 (m, 2H), 5.75 (dd, J = 15.0, 5.7 Hz, 1H), 5.51 (ddd, J = 15.0, 8.4, 1.0 Hz, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3. 38-3.15 (m, 3H), 2.83 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.57-2.20 (m, 3H), 1.77 (m, 1H)。
【０９５８】
実施例３０（ａ）〜３０（ｅ）
実施例３（ｌ）で製造した化合物またはその代わりに実施例２９（ｅ）で製造した化合物、および２−ペンタノイルオキシエタノールの代わりに相当するアルコール誘導体を用いて、実施例１６と同様の操作に付すことにより、下記の本発明化合物を得た。
【０９５９】
実施例３０（ａ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・ジブチルカルバモイルメチルエステル
【化３６５】
0005387699.tif 000486
【０９６０】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.73（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.17 (m, 2H), 6.99 (m, 2H), 5.75 (dd, J = 15.6, 5.1 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 15.6, 8.4 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.40 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.28 (m, 2H), 3.20-3.00 (m, 3H), 2.81 (d, J = 6 .6 Hz, 2H), 2.70-2.47 (m, 7H), 2.40-2.18 (m, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.88-1.42 (m, 5H), 1.41-1.22 (m, 4H), 1.00-0.83 (m, 6H)。
【０９６１】
実施例３０（ｂ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・２−（２，２−ジエチルペンタノイルオキシ）エチルエステル
【化３６６】
0005387699.tif 000487
【０９６２】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.22-7.13 (m, 2H), 7.07-6.97 (m, 2H), 5.75 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 5.50 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.43-4.32 (m, 1H), 4.25 (s, 4H), 4.18-4.06 (m, 1H), 3.79-3.56 (m, 1H), 3.02-2.88 (m, 1H), 2. 86-2.79 (m, 2H), 2.70-2.48 (m, 4H), 2.48-2.31 (m, 4H), 2.31-2.17 (m, 1H), 1.97-1.82 (m, 3H), 1.78-1.60 (m, 1H), 1.60-1.48 (m, 6H), 1.22-1.10 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.77 (t, J = 7.5 Hz, 6H)。
【０９６３】
実施例３０（ｃ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・２−（アダマンタン−１−イルカルボニルオキシ）エチルエステル
【化３６７】
0005387699.tif 000488
【０９６４】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.64（ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.20-7.10 (m, 2H), 7.05-6.95 (m, 2H), 5.74 (dd, J = 14.7, 6.0 Hz, 1H), 5.50 (ddd, J = 14.7, 8.4, 1.5 Hz, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 4.30-4.20 (m, 4H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.70-3.55 (m , 1H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.81 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.70-2.35 (m, 8H), 2.30-2.15 (m, 1H), 2.05-1.95 (m, 3H), 1.95-1.80 (m, 9H), 1.80-1.60 (m, 6H)。
【０９６５】
実施例３０（ｄ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（４−フルオロフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸・２−（１−エチル−１−メチルブタノイルオキシ）エチルエステル
【化３６８】
0005387699.tif 000489
【０９６６】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.20-7.10 (m, 2H), 7.05-6.95 (m, 2H), 5.23 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 5.50 (ddd, J = 15.6, 8.4, 1.5 Hz, 1H), 4.40-4.30 (m, 1H), 4.27 (s, 4H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.70-3.50 (m, 1H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.81 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.70-2.15 (m, 8H), 1.95-1.85 (m, 3H), 1.75-1.60 (m, 3H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1.09 (s, 3H), 0.82 (t, J = 7.5 Hz, 6H)。
【０９６７】
実施例３０（ｅ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メチルフェニル）−５−｛４−［２−（１−エチル−１−メチルブタノイルオキシ）エトキシカルボニル］チアゾール−２−イル｝−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン
【化３６９】
0005387699.tif 000490
【０９６８】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.30（酢酸エチル）；
ＮＭＲ：δ 7.99 (s, 1H), 7.17 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.05-7.00 (m, 1H), 7.00-6.90 (m, 2H), 5.80 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 5.50 (ddd, J = 16.2, 8.7, 1.5 Hz, 1H), 4.56-4.45 (m, 2H), 4.40-4.30 (m, 3H), 4.25-4.15 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.40 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.30-3.15 (m, 1H), 2.80-2.75 (m, 2H), 2.40-2.15 (m, 6H), 2.08 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 1.80-1.60 (m, 3H), 1.50-1.40 (m, 2H), 1. 09 (s, 3H), 0.80 (t, J = 7.5 Hz, 6H)。
【０９６９】
実施例３１
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化３７０】
0005387699.tif 000491
【０９７０】
参考例４で製造した化合物の代わりに９−オキソ−１２−ホルミル−１３，１４，１５，１６，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスタン酸・ブチルエステル、および３−（３−メトキシメチルフェニル）−２−オキソプロピルホスホン酸・ジメチルエステルの代わりに３−［３，４−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル］−２−オキソプロピルホスホン酸・ジメチルエステルを用いて、参考例５→実施例１→実施例７→実施例２と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
【０９７１】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.14（塩化メチレン：メタノール：酢酸＝９０：１０：１）；
ＮＭＲ(CD3OD)：δ 6.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 5.68 (dd, J = 15.3, 7.2 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 15.3, 9.0 Hz, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H), 4.20-4.10 ( m, 1H), 3.55-3.45 (m, 1H), 2.90-2.70 (m, 2H), 2.70-2.15 (m, 10H), 1.95-1.80 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 1H)。
【０９７２】
実施例３２
（１５α，１３Ｅ）−１，６−（１，４−インターフェニレン）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（２−メチルフェニル）フェニル）−２，３，４，５，１７，１８，１９，２０−オクタノル−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化３７１】
0005387699.tif 000492
【０９７３】
３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソプロピルホスホン酸・ジメチルエステルの代わりに３−（３−（２−メチルフェニル）フェニル）−２−オキソプロピルホスホン酸・ジメチルエステル、および４−（ホルミルメチルチオ）ブタン酸・エチルエステルの代わりに４−（ホルミルメチル）安息香酸・エチルエステルを用いて、参考例３１→参考例３２→参考例３３→実施例２６→実施例２と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する本発明化合物を得た。
【０９７４】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.41（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40-7.14 (m, 10H), 5.65 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 3.85-3.70 (m, 2H), 3.05-2.70 (m, 5H), 2.40-2.20 (m, 5H), 2.20-2.00 (m, 1H), 1.70-1.55 (m, 1H)。
【０９７５】
実施例３２（ａ）〜（ｓ）
３−（３−（２−メチルフェニル）フェニル）−２−オキソプロピルホスホン酸・ジメチルエステルの代わりに相当するホスホン酸エステル、および４−（ホルミルメチルチオ）安息香酸・エチルエステルまたはその代わりに相当するカルボン酸エステル誘導体を用いて、参考例３１→参考例３２→参考例３３→実施例２６→実施例２と同様の操作に付すことにより、下記の本発明化合物を得た。
【０９７６】
実施例３２（ａ）
（１５α，１３Ｅ）−１，６−（１，４−インターフェニレン）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（３−メチルフェニル）フェニル）−２，３，４，５，１７，１８，１９，２０−オクタノル−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化３７２】
0005387699.tif 000493
【０９７７】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50-7.30 (m, 6H), 7.24-7.14 (m, 4H), 5.64 (dd, J = 15.3, 6.0 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 15.3, 8.4 Hz, 1H), 4.50-4.40 (m, 1H), 3.80-3.65 (m, 2H), 3.00-2.70 (m, 5H), 2.45-2.20 (m, 5H), 2.20-2.00 (m, 1H), 1.70-1.55 (m, 1H)。
【０９７８】
実施例３２（ｂ）
（１５α，１３Ｅ）−１，６−（１，４−インターフェニレン）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（４−メチルフェニル）フェニル）−２，３，４，５，１７，１８，１９，２０−オクタノル−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化３７３】
0005387699.tif 000494
【０９７９】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（塩化メチレン：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50-7.44 (m, 3H), 7.44-7.32 (m, 2H), 7.28-7.14 (m, 5H), 5.64 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 5.36 (dd, J = 15.6, 8.7 Hz, 1H), 4.45-4.35 (m, 1H), 3.80-3.65 (m, 2H), 3.00-2.70 (m, 5H), 2.40-2.20 (m, 5H), 2.20-2.00 (m, 1H), 1.70-1.55 (m, 1H)。
【０９８０】
実施例３２（ｃ）
（１５α，１３Ｅ）−１，６−（１，４−インターフェニレン）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（４−トリフルオロメチルフェニル）フェニル）−２，３，４，５，１７，１８，１９，２０−オクタノル−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化３７４】
0005387699.tif 000495
【０９８１】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 8.00 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.69 (m, 4H), 7.55-7.13 (m, 6H), 5.65 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 15.0, 8.4 Hz, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.81-3.69 (m, 2H), 3.10-2.70 (m, 5H), 2.43-1.30 (m, 5H)。
【０９８２】
実施例３２（ｄ）
（１５α，１３Ｅ）−１，６−（１，４−インターフェニレン）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（３，５−ジトリフルオロメチルフェニル）フェニル）−２，３，４，５，１７，１８，１９，２０−オクタノル−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化３７５】
0005387699.tif 000496
【０９８３】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 8.01-7.98 (m, 4H), 7.86 (s, 1H), 7.58-7.40 (m, 3H), 7.37-7.20 (m, 3H), 5.68 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 5.44 (dd, J = 15.6, 8.4 Hz, 1H), 4.43 (m, 1H), 3.83-3.78 (m, 2H), 3.18-2.80 (m, 6H), 2.42-2.22 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.65 (m, 1H)。
【０９８４】
実施例３２（ｅ）
（１５α，１３Ｅ）−１，６−（１，４−インターフェニレン）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（４−ｔ−ブチルフェニル）フェニル）−２，３，４，５，１７，１８，１９，２０−オクタノル−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化３７６】
0005387699.tif 000497
【０９８５】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.51（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59-7.33 (m, 7H), 7.25-7.16 (m, 3H), 5.63 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 15.3, 9.0 Hz, 1H), 4.21 (m,1H), 3.80-3.65 (m, 2H), 3.00-2.68 (m, 6H), 2.40-1.40 (m, 4H), 1.35 (s, 9H)。
【０９８６】
実施例３２（ｆ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−フェニルフェニル）−５−（４−カルボキシチアゾール−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン
【化３７７】
0005387699.tif 000498
【０９８７】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 1.72 (m, 1 H) 2.30 (m, 3 H) 3.06 (m, 7 H) 3.68 (m, 1 H) 4.11 (m, 1 H) 4.47 (m, 1 H) 5.51 (dd, J=15.38, 8.79 Hz, 1 H) 5.82 (dd, J=15.38, 5.77 Hz, 1 H) 7.35 (m, 9 H) 8 .07 (s, 1 H)。
【０９８８】
実施例３２（ｇ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（４−メチルフェニル）フェニル）−５−（４−カルボキシチアゾール−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン
【化３７８】
0005387699.tif 000499
【０９８９】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 1.71 (m, 1 H) 2.38 (m, 8 H) 2.92 (m, 2 H) 3.23 (m, 3 H) 3.69 (m, 1 H) 4.10 (m, 1 H) 4.47 (m, 1 H) 5.51 (dd, J=15.38, 8.52 Hz, 1 H) 5.82 (dd, J=15.38, 5.77 Hz, 1 H) 7. 31 (m, 8 H) 8.01 (s, 1 H)。
【０９９０】
実施例３２（ｈ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（４−クロロフェニル）フェニル）−５−（４−カルボキシチアゾール−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン
【化３７９】
0005387699.tif 000500
【０９９１】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.28（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 1.69 (m, 1 H) 2.30 (m, 3 H) 2.90 (m, 2 H) 3.44 (m, 6 H) 4.11 (m, 1 H) 4.46 (m, 1 H) 5.52 (dd, J=15.38, 8.79 Hz, 1 H) 5.83 (dd, J=15.38, 5.77 Hz, 1 H) 7.35 (m, 8 H) 8. 07 (s, 1 H)。
【０９９２】
実施例３２（ｉ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（４−メトキシフェニル）フェニル）−５−（４−カルボキシチアゾール−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン
【化３８０】
0005387699.tif 000501
【０９９３】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32（クロロホルム：メタノール：酢酸＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 1.70 (m, 1 H) 2.53 (m, 7 H) 3.21 (m, 3 H) 3.69 (m, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 4.09 (m, 1 H) 4.46 (m, 1 H) 5.51 (dd, J=15.38, 8.79 Hz, 1 H) 5.82 (dd, J=15.38, 6.04 Hz, 1 H) 7. 22 (m, 8 H) 8.07 (s, 1 H)。
【０９９４】
実施例３２（ｊ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（ナフタレン−２−イル）フェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン
【化３８１】
0005387699.tif 000502
【０９９５】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.46（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 8.03 (s, 1H), 7.94-7.82 (m, 3H), 7.73 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.64-7.57 (m, 1H), 7.57-7.40 (m, 4H), 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 5.79 (dd, J = 15.3, 
6.0 Hz, 1H), 5.49 (ddd, J = 15. 3, 8.7, 1.2 Hz, 1H), 4.54-4.44 (m, 1H), 4.14-4.04 (m, 1H), 3.66-3.52 (m, 1H), 3.00-2.85 (m, 3H), 2.60-2.10 (m, 9H), 1.90-1.60 (m, 3H)。
【０９９６】
実施例３２（ｋ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化３８２】
0005387699.tif 000503
【０９９７】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 8.31 and 8.24 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82-7.74 (m, 1H), 7.64-7.56 (m, 1H), 7.48(t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44-7.34 (m, 3H), 5.89 (dd, J = 15.6, 4.5 Hz, 1H), 5.63 (dd, J = 15.6, 7.5 Hz, 1H), 4.65-4.55 and 4.55-4.45 (m, 1H), 4.20-4.05 (m, 1H), 3.55-3.40 (m, 1H), 3.30-3.10 (m, 1H), 3.30 (dd, J = 13.8, 5.1 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 13.8, 8.7 Hz, 1H), 2.75-2.15 (m, 9H), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 1H)。
【０９９８】
実施例３２（ｌ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（ベンゾチアゾール−２−イル）フェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化３８３】
0005387699.tif 000504
【０９９９】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 8.14 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56-7.32 (m, 4H), 5.88 (dd, J = 15.0, 5.1 Hz, 1H), 5.61 (ddd, J = 15.0, 8.7, 1.5 Hz, 1 H), 4.60-4.45 (m, 1H), 4.20-4.05 (m, 1H), 3.55-3.40 (m, 1H), 3.25-3.05 (m, 1H), 3.01 (dd, J = 13.8, 4.8 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 13.8, 8.7 Hz, 1H), 2.70-2.10 (m, 9H), 1.96-1.82 (m, 2H), 1.80-1.60 (m, 1H)。
【１０００】
実施例３２（ｍ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（ナフタレン−２−イル）フェニル）−５−（４−カルボキシチアゾール−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン
【化３８４】
0005387699.tif 000505
【１００１】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 8.05-8.00 (m, 2H), 7.93-7.82 (m, 3H), 7.71 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56-7.47 (m, 4H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.84 (dd, J = 15.3, 5.7 Hz, 1H), 5.52 (dd, J = 15.3, 8.7 Hz, 1H), 4.49 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.75-3.65 (m, 1H), 3.35-3.05 (m, 3H), 2.95 (dd, J = 7.2, 3.3 Hz, 2H), 2.50-2.10 (m, 3H), 1.80-1.60 (m, 1H)。
【１００２】
実施例３２（ｎ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（ベンゾオキサゾール−２−イル）フェニル）−５−（４−カルボキシチアゾール−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン
【化３８５】
0005387699.tif 000506
【１００３】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 8.45 and 8.32 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.06 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.90-7.82 (m, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.50-7.36 (m, 4H), 5.94 (dd, J = 15.6, 4.5 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 15.6, 6.3 Hz, 1H), 4.70-4.50 (m, 1H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.60-3.20 (m, 4H), 3.00 (dd, J = 14.4, 4.2 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 14.4, 9.0 Hz, 1H), 2.50-2.15 (m, 3H), 1.85-1.70 (m, 1H)。
【１００４】
実施例３２（ｏ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（ベンゾチアゾール−２−イル）フェニル）−５−（４−カルボキシチアゾール−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン
【化３８６】
0005387699.tif 000507
【１００５】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 8.29 (s, 1H), 8.20-8.14 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.92 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60-7.30 (m, 4H), 5.90 (dd, J = 15.3, 3.9 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 15.3, 9.0 Hz, 1 H), 4.60-4.45 (m, 1H), 4.20-4.05 (m, 1H), 3.60-3.15 (m, 4H), 2.98 (dd, J = 14.1, 4.5 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 14.1, 9.0 Hz, 1H), 2.50-2.10 (m, 3H), 1.85-1.70 (m, 1H)。
【１００６】
実施例３２（ｐ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（イソインドリン−２−イル）フェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化３８７】
0005387699.tif 000508
【１００７】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 1.79 (m, 3 H) 2.72 (m, 13 H) 3.59 (m, 1 H) 4.12 (m, 1 H) 4.49 (m, 1 H) 4.78 (m, 4 H) 5.55 (dd, J=15.66, 8.79 Hz, 1 H) 5.81 (dd, J=15.66, 5.49 Hz, 1 H) 6.57 (m, 2 H) 7.33 (m, 6 H)。
【１００８】
実施例３２（ｑ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（インドール−５−イル）フェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン酸
【化３８８】
0005387699.tif 000509
【１００９】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40（クロロホルム：メタノール＝９：１）；
ＮＭＲ：δ 2.09 (m, 13 H) 2.90 (m, 3 H) 3.54 (m, 1 H) 4.07 (m, 1 H) 4.48 (m, 1 H) 5.46 (ddd, J=15.38, 8.79, 1.10 Hz, 1 H) 5.78 (dd, J=15.38, 5.77 Hz, 1 H) 6.60 (m, 1 H) 7.14 (m, 1 H) 7.25 (m, 2 H) 7.46 (m, 4 H) 7.84 (m, 1 H) 8.35 (brs., 1 H)。
【１０１０】
実施例３２（ｒ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（イソインドリン−２−イル）フェニル）−５−（４−カルボキシチアゾール−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン
【化３８９】
0005387699.tif 000510
【１０１１】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.38（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ：δ 8.04 (s, 1H), 7.70-7.00 (m, 5H), 6.60-6.40 (m, 3H), 6.00-5.75 (m, 1H), 5.65-5.50 (m, 1H), 4.64 (s, 4H), 4.50-4.40(m, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.80-3.60 (m, 1H), 3.50-3.00 (m, 3H), 3.00-2.75 (m, 2H), 2.50-2.10 (m, 3H), 1.85-1.65 (m, 1H)。
【１０１２】
実施例３２（ｓ）
（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−（インドール−５−イル）フェニル）−５−（４−カルボキシチアゾール−２−イル）−１，２，３，４，１７，１８，１９，２０−オクタノル−５−チア−８−アザプロスト−１３−エン
【化３９０】
0005387699.tif 000511
【１０１３】
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36（ジクロロメタン：メタノール：酢酸＝９：１：0.1）；
ＮＭＲ（CD3OD）：δ 10.47 (s, 1H), 8.17 and 8.14 (s, 1H), 7.80-7.74 (m, 1H), 7.50-7.22 (m, 6H), 7.14-7.05 (m, 1H), 6.50-6.46 (m, 1H), 5.74 (dd, J = 15.0, 6.9 Hz, 1H), 5.28 (dd, J = 15.0, 9.0 Hz, 1H), 4.45-4.30 (m, 1H), 4.30-4.15 (m, 1H), 3.55-3.45 (m, 1H), 3.30-3.20 (m, 1H), 3.20-2.70 (m, 4H), 2.35-2.00 (m, 3H), 1.70-1.50 (m, 1H)。
【１０１４】
製剤例１
以下の各成分を常法により混合したのち、打錠して、１錠中に0.5ｍｇの活性成分を含有する錠剤１００錠を得た。
・（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸・α−シクロデキストリン                                          ・・・・２５０ｍｇ                                                             （含有量５０ｍｇ）・カルボキシメチルセルロース  カルシウム                      ・・・・２００ｍｇ・ステアリン酸マグネシウム                                    ・・・・１００ｍｇ・微結晶セルロース                                               ・・・・９.２ｇ
【１０１５】
製剤例２
以下の各成分を常法により混合したのち、溶液を常法により滅菌し、１ｍｌづつバイアルに充填し、常法により凍結乾燥し、１バイアル中0.2ｍｇの活性成分を含有するバイアル１００本を得た。
・（１５α，１３Ｅ）−９−オキソ−１５−ヒドロキシ−１６−（３−メトキシメチルフェニル）−１７，１８，１９，２０−テトラノル−８−アザプロスト−１３−エン酸・α−シクロデキストリン                                          ・・・・１００ｍｇ                                                             （含有量２０ｍｇ）・マンニット                                                        ・・・・５ｇ・蒸留水                                                      ・・・・１００ｍｌ
【１０１６】
製剤例３
ポリ乳酸−グリコール酸共重合体（以下、ＰＬＧＡと略記する。）（ポリ乳酸：グリコール酸＝１：１（モル％）、重量平均分子量80,000、９０ｍｇ、三井化学株式会社）と以下の本発明化合物（１０ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）溶液を調製した。TKロボミックス（特殊機化、MARK II 2.5型）を用いて、6,000ｒｐｍで撹拌した0.1％ポリビニルアルコール（ナカライテスク株式会社）水溶液（３００ｍｌ）中に、上記で調製した溶液を加え、室温で２分間撹拌し、Ｏ／Ｗエマルジョンとした。このＯ／Ｗエマルジョンを室温で３時間撹拌し、ジクロロメタンを揮発させ、油相を固化させた後、遠心分離器（日立、05PR-22）を用いて、1,000ｒｐｍで１０分間遠心分離した。上清を除き、注射用蒸留水（３５ｍＬ）で分散後、再び遠心分離器を用いて、1,000ｒｐｍで１０分間遠心分離した。
この操作を２回行ない、遊離薬物等を洗浄した。最終的に上清を除き、沈殿物を減圧下で乾燥させることによって、マイクロスフェアを製造した。
【１０１７】
以下に、このマイクロスフェア製剤に用いた本発明化合物を示した。
製剤例３（１）：実施例１８
製剤例３（２）：実施例１６（ｆ）
製剤例３（３）：実施例１６（ｅ）
【１０１８】
製剤試験例１
製剤例３（１）および３（２）で製造したマイクロスフェア（約１０ｍｇ）に適当な内部標準含有のアセトニトリル溶液を加えて、超音波処理し、溶解した。この溶液中の各本発明化合物含有量を高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定し、マイクロスフェア中の本発明化合物の封入率を次式により算出した。
【１０１９】
【数１】
0005387699.tif 000512
その結果、製剤例３（１）は、９３％、製剤例３（２）は、１００％、製剤例３（３）は９６％の封入率であった。
【１０２０】
製剤試験例２
製剤例３（１）で製造したマイクロスフェアを生理食塩水に懸濁した（化合物量として１０ｍｇ／ｋｇとなるように調製した）。この懸濁液をペントバルビタール麻酔下、雄性ＳＤラット（ｎ＝３）の後頚部に皮下投与した。投与後一定時間毎にエーテル麻酔下で採血し、その血液から分離した血漿を固相抽出し、化合物の濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法で測定した。
その結果、２１日目においても、化合物の血中濃度が持続されていたことが確認された。
【１０２１】
［本発明化合物の薬理活性］
例えば、プロスタノイドレセプターサブタイプ発現細胞を用いた実験室の実験により本発明化合物の薬理活性を確認した。
【１０２２】
（ｉ）プロスタノイドレセプターサブタイプ発現細胞を用いた受容体結合実験
スギモト（Sugimoto）らの方法（J. Biol. Chem. 267, 6463-6466 (1992)）に準じて、プロスタノイドレセプターサブタイプ（マウスＥＰ1、ＥＰ2、ＥＰ3α、ＥＰ4）をそれぞれ発現したＣＨＯ細胞を調製し、膜標品とした。
【１０２３】
調製した膜画分（0.5ｍｇ／ｍｌ）、3Ｈ−ＰＧＥ2を含む反応液（２００μｌ）を室温で１時間インキュベートした。反応を氷冷バッファー（３ｍｌ）で停止し、減圧下吸引ろ過して結合した3Ｈ−ＰＧＥ2をガラスフィルター（ＧＦ／Ｂ）にトラップし、結合放射活性を液体シンチレーターで測定した。
【１０２４】
Ｋｄ値は、Scatchard plotsから求めた［Ann. N. Y. Acad. Sci. 51, 660 (1949)］。
非特異的結合は過剰量（2.5μＭ）の非標識ＰＧＥ2の存在下での結合として求めた。本発明化合物による3Ｈ−ＰＧＥ2結合阻害作用の測定は、3Ｈ−ＰＧＥ2（2.5ｎＭ）および本発明化合物を各種濃度で添加して行なった。なお、反応にはすべて次のバッファーを用いた。
バッファー：１０ｍＭリン酸カリウム（ｐＨ6.0），１ｍＭ ＥＤＴＡ，１０ｍＭ ＭｇＣｌ2，0.1Ｍ ＮａＣｌ。
【１０２５】
各化合物の解離定数Ｋｉ（μＭ）は次式により求めた。
【数２】
0005387699.tif 000513
【１０２６】
本発明化合物のＥＰ4受容体に対する結合活性を表１２１に示す。
【表１２１】
0005387699.tif 000514
【１０２７】
（ii）ＥＰ4受容体アゴニスト活性
プロスタノイドレセプターサブタイプ発現細胞を用いたＥＰ4受容体アゴニスト活性測定実験
ニシガキ（Nishigaki）らの方法（FEBS lett., 364, 339-341 (1995)）に準じて、マウスＥＰ4レセプターサブタイプを発現したＣＨＯ細胞を調製し、２４ウエルマイクロプレートに１０5cells/wellで播種し、２日間培養し実験に供した。各wellをＭＥＭ（minimum essential medium）５００μＬで洗浄した後、assay medium（MEM containing 1mmol/L IBMX, 1％BSA）４５０μＬを加え、３７℃で１０分間インキュベーションした。その後、ＰＧＥ２単独、またはこれと試験化合物を共に含む溶液５０μＬを添加し、反応を開始し、３７℃で１０分間反応した後、氷冷トリクロロ酢酸（１０％ w/v）５００μＬを添加して反応を停止させた。この反応液を１回凍結（−８０℃）融解を行なった後、スクレイパーで細胞をはがし13,000ｒｐｍで３分間遠心分離して得られる上清を用いて、ｃＡＭＰ assay kitにてｃＡＭＰ濃度を測定した。すなわち、この上清１２５μＬに［125Ｉ］ｃＡＭＰ assay kit（Amersham社製）のバッファー（buffer）を加え５００μＬとし、これを0.5ｍｏｌ／Ｌ トリ−ｎ−オクチルアミン（tri-n-octylamine）のクロロホルム溶液１ｍＬと混和し、クロロホルム層中のトリクロロ酢酸を除去したのち、水層をサンプルとして［125Ｉ］ｃＡＭＰ assay kitに記載されている方法に順じ、サンプル中のｃＡＭＰ量を定量した。
【１０２８】
なお、本発明化合物のアゴニスト作用（ＥＣ50値）は、ＰＧＥ2単独での最大効果を１００％としたときの５０％のｃＡＭＰ産生作用を算出し、ＥＣ50値とした。
その結果、本発明化合物は有意で強力なＥＰ4受容体アゴニスト活性を示した。
【１０２９】
（iii）ＴＮＦ−α産生抑制作用
ＳＤ系雄性ラットを用いて、ＬＰＳ（１０μｇ／２ｍｌ／ｋｇ）を尾静脈内投与し、投与９０分後に腹部大静脈から、ヘパリン加採血し、血漿を調製した。ＥＬＩＳＡキット（Rat TNF-α Immunoassay kit、Biosource社）を用いて、血漿中のＴＮＦ−α量を測定した。本発明化合物は等モルの0.02ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液に溶解したのち、蒸留水にて希釈し、ＬＰＳ投与３０分前に経口投与した。対照群（ＬＰＳ処置、化合物無投与）における血漿中のＴＮＦ−α濃度を１００％とした時、ＴＮＦ−αの産生を５０％抑制する濃度を有効濃度（ＩＣ50）とした。その結果、本発明化合物は有意なＴＮＦ−α産生抑制作用を示した。
【１０３０】
（iv）慢性関節リュウマチ抑制作用
（１）ラットコラーゲン惹起関節炎
Ostermanらの方法（Inflamm. Res. 44, 258-263）に準じておこなった。雌性DA/Slc系ラットをもちいて、惹起剤（牛由来タイプIIコラーゲンの0.3％溶液に等量の生理食塩水と２倍量のアジュバンド不完全フロイントを加えてエマルジョンにしたもの）を背部皮内に0.1ｍｌずつ、４ヶ所に投与し、その１週間後に同惹起剤を再度、尾根部に皮内投与することで関節炎を惹起した。２７日目に紅斑と腫脹の強さに応じて，四肢各々に評点を付け３０点満点で評価した。本発明化合物は等モルの0.02ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液に溶解した後、蒸留水にて希釈したものを惹起剤の１回目投与翌日から１日３回経口投与した。
【１０３１】
［結果］
本発明化合物のラットコラーゲン惹起関節炎に対する効果を表１２２に示した。
【表１２２】
0005387699.tif 000515
【１０３２】
その結果、対照群（蒸留水を１日３回経口投与）と比較して、本発明化合物を投与することで有意な関節炎症状の改善と足容積増加（浮腫）抑制が認められた。
【１０３３】
（２）マウスカクテル抗体惹起関節炎
雄性DBA/1JNCrj系マウスにタイプIIコラーゲンに対する抗体のカクテルを２ｍｇ／0.5ｍＬ／mouseの用量で静脈内投与した。さらに、３日後にリポポリサッカライド（Lipopolysaccharide）を２５μｇ／0.1ｍＬ／mouseの用量で腹腔内投与し、関節炎を惹起した。
１０日目に紅斑と腫脹の強さに応じて、四肢各々に４点満点で評点を付け評価した。本発明化合物は等モルの0.02ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液に溶解した後，蒸留水にて希釈したものをリポポリサッカライド（Lipopolysaccharide）投与３０分前から１日３回経口投与した。
その結果、対照群（蒸留水を１日３回経口投与）と比較して、本発明化合物を投与することで有意な関節炎症状の改善と足容積増加（浮腫）抑制が認められた。
【１０３４】
（ｖ）骨形成促進作用１
１１週齢のＳＤ系雌性ラット（平均２７１ｇ）を一群５匹で用いた。ペントバルビタール麻酔下、ラットの側腹部を切開し、卵巣を摘出し、縫合した。シャム群には、切開・縫合のみを行ない、卵巣摘出は行なわなかった。
摘出手術後、６日目より、本発明化合物（等モルの0.02ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム溶液に溶解したのち、蒸留水にて希釈しすることで調整）を１日３回、２ヶ月間経口投与した。コントロール群およびシャム群には、生理食塩水を投与した。試験終了後、各動物群を、屠殺し、剖検した。左大腿骨の海面骨領域の骨密度を末梢骨骨密度測定装置（ＸＣＴ―９６０Ａ、ノーランド／ストラテック社）を用いて測定した。
その結果、本発明化合物は、コントロール（非投与群）に較べ、有意に骨密度を増加させた。
【１０３５】
（vi）骨形成促進作用２
６ヶ月齢前後のビーグル／ＣＳＫ系イヌを用いることで骨形成促進作用を検討することができる。
本発明化合物を生理食塩水に溶解し、、４週間にわたり経口投与をおこない、対照群には、等量の生理食塩水を投与する。投薬終了後、各群動物を屠殺し、剖検し、骨面積と骨密度を測定する。
【１０３６】
（１）骨面積の測定
摘出した大腿骨を１０％緩衝ホルマリン液にて固定後、滑車溝より２５ｍｍ中央よりで骨軸に垂直に巾１０ｍｍで輪切りし、骨端部に近い面を一定距離でカメラで撮影し、コンピュータに取り込み、骨面積を画像解析により測定する。
【１０３７】
（２）骨密度の測定
（１）で用いた１ｃｍ巾のサンプルを側面から、Ｘ線撮影した後、コンピュータに取り込み一定巾のエリアにおける単位面積あたりの放射線量を測定し、骨密度を求める（マイクロフォーカスＸ線拡大撮影システムμFX-1000（フジフィルム））。
（vii）骨折治癒促進作用１
【１０３８】
Markelらの方法（J. Bone and Joint Surgery 73A, 914 - 923, 1991）に準じて行なうことができる。６ヶ月齢前後のビーグル／ＣＳＫ系イヌを用い、麻酔下にて大腿部の脛骨を骨折させ、３ヶ月間定期的にＸ線撮影をおこない、治癒の進行を評価することで骨折治癒促進作用を容易に判定できる。本発明化合物は毎日経口にて投与する。対照群には蒸留水を投与する。治癒促進作用が認められた時点で脛骨を摘出し、骨密度や骨強度を測定することでさらに定量的に評価できる。
【１０３９】
（viii）胃潰瘍抑制作用
SD系ラットをもちいて、インドメタシンを２０ｍｇ／ｋｇで経口投与することで胃潰瘍惹起した。６時間後に胃を摘出し、粘膜潰瘍の面積を測定した。本発明化合物はインドメタシン投与の３０分前に経口投与した。その結果、本発明化合物は、コントロール（非投与群）に較べ、有意に潰瘍面積を減少させた。
【１０４０】
（ix）骨折治癒促進作用２
R. Sakai（Bone, 25, 191-196 (1999)）、H. Kawaguchi（Endcrinology, 135, 774-781 (1994)）およびT. Hoshino（J Biomed Mater Res, 51, 229-306 (2000)）らの方法に準じ、８週齢の雄性ＩＧＳ系ラットをもちいて骨折モデルを作成した。ペントバルビタール・Ｎａ麻酔したラットの左後足の毛を刈り、ビクシリンＳ５００（５００ｍｇ力価）（明治製菓（株）を１０ｍｇ力価／１００μＬ蒸留水／bodyの用量で筋肉内投与した後、腓骨部位の皮膚（膝関節裏からアキレス腱まで）を切開し、筋肉組織を剥離し、腓骨を露出させた。鋭利なハサミを用いて腓骨中央部付近を切断し、骨折部位を作製後、骨の位置を骨折前の状態に修正した。術創部を閉じ、縫合した後、ヨードチンキ／消毒用エタノールを用いて術創部を消毒した。骨折作成後、術創部を閉じる前に一度だけ製剤例３（１）で製造したマイクロスフェアの0.2％ Tween８０を含む生理食塩水懸濁液（活性薬物量として0.3ｍｇ／ｋｇ含有、約６０μＬ）を添加した。また、比較対照として、化合物（１）を、あらかじめ頚動脈に留置したカテーテルより、１日２回２時間持続注入した。これを実験終了日までおこなった。実験開始から２１日目にラットをＣＯ2ガスで安楽死させた後、両後足の筋肉等の結合組織を取り除き、両側の腓骨を採取した。採取した腓骨は軟Ｘ線撮像をおこない、骨折線の有無や仮骨形成等の骨折治癒の進展を評価するとともに、骨折部位周辺の骨密度測定、および、骨強度測定をおこなった。
【１０４１】
（１）小焦点Ｘ線拡大撮影システムを用いた仮骨領域の骨密度測定
採取した腓骨の骨折部位の仮骨領域骨密度をC. Matsumoto（Calcif Tissue Int, 55, 324-329 (1994)）、山崎 薫（日本臨床, 56, 1464-1468 (1998)）、中川恵一（先端医療, 4(6), (1996)）らの報告を参考に測定した。小焦点Ｘ線拡大撮影システム（μフォーカスＸ線拡大撮像システム（FUJIFILM）／イメージングプレート（BAS-IP MS 2025；FUJIFILM））を用いて管電圧４０ｋＶ、管電流１００μＡ、照射時間５秒のＸ線出射条件で４倍拡大撮像を行なった。撮像に際しては、骨密度測定用の検量線を作成するためのマウス用骨塩定量ファントム（（株）京都科学）を併置した。次に撮像をバイオイメージングアナライザー BAS-1800（FUJIFILM）／イメージリーダー（Image Reader；FUJIFILM）で読みとった後、イメージゲージ（Image Gauge；ver.3.1.12，FUJIFILM）を用いて画像処理を行なった。仮骨領域として骨折線（面）を基準として遠位（踵）方向および近位（膝）方向に各３ｍｍの関心領域（Region of interest: 以下ROIと略記する）を設定し、骨塩定量ファントムより得られた検量線から各ROIの骨密度を算出した。骨折側の仮骨領域の骨密度は、以下の数式により算出し、平均値±標準誤差（ｍｇ／ｃｍ2）で表記した。
【１０４２】
【数３】
0005387699.tif 000516
【１０４３】
（２）３点折り曲げ試験による骨強度測定
T. Hoshino（J Biomed Mater Res, 51, 229-306 (2000)）らの報告に準じて、３点折り曲げ試験を行なった。インストロン万能材料試験機5544型（インストロンジャパン）／Merlin（インストロンジャパン；version 22043）を用いて折り曲げ速度2.5ｍｍ／ｓｅｃ、サンプルホルダー幅１０ｍｍの条件で破壊強度およびエネルギー吸収を測定した。骨強度データは、各個体それぞれについて、非骨折側に対する骨折側の相対的な骨強度として算出し、平均値±標準誤差（％ of intact）で表記した。
【１０４４】
［結果］
製剤例３（１）で製造したマイクロスフェア（活性薬物量として0.3ｍｇ／ｋｇ含有）と対照群（0.2％ Tween ８０を含む生理食塩水）を骨折部に一度だけ処置した場合の骨折治癒促進効果を表１２３に示した。
製剤例３（３）で製造したマイクロスフェア（活性薬物量として１ｍｇ／ｋｇ含有）と対照群（0.2％ Tween ８０を含む生理食塩水）を骨折部に一度だけ処置した場合の骨折治癒促進効果を表１２４に示した。
【１０４５】
【表１２３】
0005387699.tif 000517
【１０４６】
【表１２４】
0005387699.tif 000518
【１０４７】
化合物（１）（５０ｎｇ／ｋｇ／ｍｉｎ）および対照群（生理食塩水投与）を２１日間、１日２回、２時間の静脈内投与した場合の骨折治癒促進効果を表１２５に示した。
【表１２５】
0005387699.tif 000519
【１０４８】
表１２３および表１２４と、表１２５を比較しても明らかなように、上記の本発明の製剤例３（１）および３（３）で製造したマイクロスフェアを一度だけ処置した場合の骨折治癒促進効果は、化合物（１）を２１日間の静脈内投与した場合に比べると非常に強いものであった。
【１０４９】
（ｘ）潰瘍性大腸炎抑制作用
雄性Ｃ５７ＢＬ／６系マウスに７％デキストラン硫酸ナトリウム（以下、ＤＳＳと略記する）水溶液を自由に飲水させた。飲水開始から１日置きに、体重およびクリニカルスコアを測定した。クリニカルスコアは下痢スコア（正常：０，軟便：２，下痢：４）および血便スコア（正常：０，出血：２，大出血：４）の合計で算出した。ＤＳＳ水溶液飲水１０日にエーテル麻酔下、後大静脈よりヘパリン加採血し、血球カウンターを用いてヘマトクリット値を測定した。ＤＳＳ水溶液飲水０日から１０日まで反発明化合物を１０，３０，１００および３００μｇ／１０ｍＬ／ｋｇの用量で１日２回反復経口投与した。その結果、本発明化合物は、有意な潰瘍性大腸炎抑制作用を示した。