(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ａの化合物の粒子を析出させる方法であって、該方法は、式Ａの化合物の溶液の流れを、式Ａの化合物についての抗溶剤の流れに導入する工程を含み、
該抗溶剤の流れは、少なくとも９，０００のレイノルズ数を生じる条件下で供給され、該溶液は、少なくとも２，０００のレイノルズ数を生じる条件下で供給され、
該流れは、実質的にいかなる並流成分も衝突成分も存在せずに導入され、
式Ａの化合物が、３−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−３，３−ジメチル−ブチリル］−６，６−ジメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−１−シクロブチルメチル−２−オキソ−エチル）−アミド（式Ｂの化合物）であり、
該式Ｂの化合物の溶液が、該溶液中に溶解された８０ｍｇ／ｍｌ〜２５０ｍｇ／ｍｌの式Ｂの化合物を有するメチル−第三級ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）溶剤を含み、該抗溶剤が、５個〜１２個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルカン類から選択され、
該式Ｂの溶液の流れの該抗溶剤の流れに対する体積比が、１：１５の溶液：抗溶剤〜１：３の溶液：抗溶剤の比で維持され、
該溶液および抗溶剤が、保持され、−２０℃〜＋２５℃の温度で合わせられ、
該溶液の流れが、抗溶剤の流れに対して実質的に９０°の角度で合わされ、これによって、式Ｂの化合物の析出粒子を含むスラリーを提供し、
該粒子が、２５ｍ２／ｇ〜３２．５ｍ２／ｇのバルク表面積範囲を有する、
方法。
【請求項２】
前記抗溶剤が、９，０００〜２５，０００のレイノルズ数を生じる条件下で供給される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式Ａの化合物を含有する溶液が、少なくとも１０，０００のレイノルズ数を生じる条件下で供給される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記抗溶剤が、少なくとも２３，０００のレイノルズ数を生じる条件下で供給される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
前記式Ｂの化合物を含有する溶液が、５，５００以上のレイノルズ数を生じる条件下で供給される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
合わせた流れの比が、１：４の溶液：抗溶剤で維持される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記抗溶剤がヘプタンである、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記溶液が、８０ｍｇ／ｍｌ〜２００ｍｇ／ｍｌの量の式Ｂの化合物を含有する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
混合する時点まで、前記溶液が０℃の温度に維持され、前記抗溶剤が−２０℃の温度に維持される、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記溶液が、１６６ｍｇ／ｍｌの式Ｂの化合物を含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
溶液濃度、導入する際の前記溶液および抗溶剤の温度、ならびに該溶液および抗溶剤のレイノルズ数を生じる条件は、一次粒子径が１．０ミクロン未満であり、析出粒子の中央粒径が１ミクロン〜２．５ミクロンであり、析出粒子の粒度分布が０．２５ミクロン〜２５．５ミクロンであり、バルク表面積が２５ｍ２／ｇ〜３２．５ｍ２／ｇであり、軟化点が２０℃〜５０℃である析出粒子を提供するように選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項１２】
凝塊粒状体を提供する方法であって、請求項１０に記載の方法によって提供された析出粒子を前記溶剤および抗溶剤とともに集める工程と、少なくとも６０体積％の合わせた液体を大気圧より低い圧力および析出粒子の軟化点より低い温度で留去する工程とを含む、方法。
【請求項１３】
蒸留条件は、バルク表面積中央値が５ｍ２／ｇ〜１２ｍ２／ｇであり、凝塊粒状体の中央粒径が１ミクロン〜２．５ミクロンであり、凝塊粒状体の粒度分布が０．２５ミクロン〜２５．５ミクロンであり、軟化点が２０℃〜５０℃である凝塊粒状体を生じるように選択される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
１６６ｍｇ／ｍｌの３−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−３，３−ジメチル−ブチリル］−６，６−ジメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−１−シクロブチルメチル−２−オキソ−エチル）−アミドの化合物（式Ｂの化合物）を溶解して含むメチル第三級ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を含む溶液の０℃の流れを、−２０℃のヘプタンの流れと合わせる工程を含む方法であって、該溶液の流れが、１０６５０のレイノルズ数を生じる条件下で提供され、該ヘプタンの流れが、２３，６５０のレイノルズ数を生じる条件下で供給され、該溶液の流れが、抗溶剤の流れに対して実質的に９０°の角度で合わされ、これによって、式Ｂの化合物の析出粒子を含むスラリーを提供する、方法。
【請求項１５】
前記スラリーを集める工程と、該集められたスラリーからの上澄み液を大気圧より低い圧力および２５℃より高い軟化点を持つ凝塊粒状体を形成する温度で蒸留する工程とをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
分級された顆粒状物を作製する方法であって、
（ａ）該顆粒状物のうちの５５．６重量％を提供するための、請求項１５に記載の方法に従って調製された十分な量の析出粒状体材料（ＡＰＩ）、該顆粒状物のうちの５．６重量％を提供するのに十分な量の微結晶性セルロース、該顆粒状物のうちの１６．６重量％を提供するのに十分な量のアルファ化デンプン、該顆粒状物のうちの３．３重量％を提供するのに十分な量のクロスカルメロースナトリウム、および該顆粒状物のうちの１５．６重量％を提供するのに十分な量のラクトース一水和物をブレンドすることによって乾式ブレンド混合物を提供する工程；と
（ｂ）使用したラウリル硫酸ナトリウムの重量の１２倍〜１３倍の重量と等しい重量の水に溶解した該顆粒状物のうちの６．６重量％までを提供するのに十分な量のラウリル硫酸ナトリウムを含む造粒流体を使用して、工程「ａ」からの該乾式ブレンド混合物を凝塊し、それによって、第一顆粒状物を提供する工程；と
（ｃ）工程「ｂ」からの該第一顆粒状物の湿式ミリングを行って、大きさが均一な第二顆粒状物を得る工程；と
（ｄ）工程（ｃ）で調製された該第二顆粒状物を、該第二顆粒状物が１．５重量％〜２．５重量％の乾燥減量（ＬＯＤ）を示すまで乾燥する工程；と
（ｅ）スクリーンを通して該乾燥された第二顆粒状物の乾式ミリングを行う工程；とを含む、方法。
【請求項１７】
造粒工程「ｂ」で使用されるラウリル硫酸ナトリウムの量が、３．３重量％の顆粒状ラウリル硫酸ナトリウムを提供するのに十分な量である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
湿式ミリング工程「ｃ」が、０．３７５インチの孔を持つスクリーンを備えた湿式ミルで行われる、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
乾燥工程「ｄ」が、流動床乾燥機で行われる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
乾式ミリング工程「ｅ」が、０．０４０インチの孔を持つスクリーンを備えたスクリーンミルで行われる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
顆粒状医薬処方物を提供する方法であって、
（ａ）請求項１７に記載の工程「ｅ」からの前記分級された顆粒状物を、該分級された顆粒状物中に存在する微結晶性セルロースの量と等しい量の微結晶性セルロース、および該分級された顆粒状物中に存在するクロスカルメロースナトリウムの重量と等しい量のクロスカルメロースナトリウムと乾式ブレンドして、均質な顆粒状粉末を提供する工程；と
（ｂ）工程「ａ」からの均質な顆粒状粉末を、２重量％の乾式ブレンドされた生成物を提供するのに十分な量のステアリン酸マグネシウムと乾式ブレンドし、これによって顆粒状医薬処方物を提供する工程；とを含む、方法。
【請求項２２】
ある量の請求項２１に記載の顆粒状医薬処方物をカプセル中に含む、投薬形態。
【請求項２３】
３７℃でｐＨ６．８のリン酸ナトリウム緩衝液で緩衝化された０．５％ラウリル硫酸ナトリウム溶液からなる９００ｍＬの溶解媒体で満たされ、５０ＲＰＭに設定されたパドルを備えるＵＳＰＩＩ溶解試験装置パドル攪拌器を使用して試験した場合、平均して以下：
【化１】
0005592647.tif 000101
の溶解プロフィールを示す、請求項２２に記載の投薬形態。
【請求項２４】
単一用量として投与した場合、３時間における２１０６ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘおよび７０２９ｎｇ・時間／ｍｌのＡＵＣを示す８００ｍｇの前記ＡＰＩを含有する請求項２２に記載の顆粒状医薬処方物のある量を含む、投薬形態。
【請求項２５】
請求項１１に記載の方法に従って調製された、析出粒子。
【請求項２６】
請求項１２に記載の方法に従って調製された、凝塊粒状体。
【請求項２７】
請求項４の方法に従って調製された、析出粒子。
【請求項２８】
請求項２０の方法に従って調製された、分級された顆粒状物。
【請求項２９】
請求項２１の方法に従って調製された、顆粒状医薬処方物。
【請求項３０】
請求項１６の方法に従って調製された分級された顆粒状物であって、式Ａの化合物が、３−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−３，３−ジメチル−ブチリル］−６，６−ジメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−１−シクロブチルメチル−２−オキソ−エチル）−アミド（式Ｂの化合物）である、分級された顆粒状物。
【請求項３１】
３−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−３，３−ジメチル−ブチリル］−６，６−ジメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−１−シクロブチルメチル−２−オキソ−エチル）−アミド（式Ｂの化合物）を含む析出粒子であって、一次粒子径が１．０ミクロン未満であり、析出粒子の粒度分布が０．２５ミクロン〜２５．５ミクロンであり、バルク表面積が２５ｍ２／ｇ〜３２．５ｍ２／ｇであり、軟化点が２０℃〜５０℃である、析出粒子。
【請求項３２】
バルク表面積中央値が５ｍ２／ｇ〜１２ｍ２／ｇの３−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−３，３−ジメチル−ブチリル］−６，６−ジメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−１−シクロブチルメチル−２−オキソ−エチル）−アミド（式Ｂの化合物）を含む凝塊粒状体であって、凝塊粒状体の中央粒径が１ミクロン〜２．５ミクロンであり、凝塊粒状体粒度分布が０．２５ミクロン〜２５．５ミクロンであり、軟化点が２０℃〜５０℃である、凝塊粒状体。
【請求項３３】
５５．６重量％のＡＰＩと、５．６重量％の微結晶性セルロースと、１６．６重量％のアルファ化デンプンと、３．３重量％のクロスカルメロースナトリウムと、１５．６重量％のラクトース一水和物と、６．６重量％までのラウリル硫酸ナトリウムとを含み、容積密度が０．４ｇ／ｍｌ〜０．６ｇ／ｍｌである顆粒状物であって、該ＡＰＩは、バルク表面積中央値が５ｍ２／ｇ〜１２ｍ２／ｇの３−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−３，３−ジメチル−ブチリル］−６，６−ジメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−１−シクロブチルメチル−２−オキソ−エチル）−アミド（式Ｂの化合物）を含む凝塊粒状体であって、凝塊粒状体の中央粒径が１ミクロン〜２．５ミクロンであり、凝塊粒状体粒度分布が０．２５ミクロン〜２５．５ミクロンであり、容積密度が０．１５ｇ／ｍｌ〜０．１９ｇ／ｍｌであり、軟化点が２０℃〜５０℃である凝塊粒状体である、顆粒状物。
【請求項３４】
前記ラウリル硫酸ナトリウムが、前記顆粒状物のうちの３．３重量％を提供する量で存在する、請求項３３に記載の顆粒状物。
【請求項３５】
５０重量％のＡＰＩと、１４重量％のラクトース一水和物（顆粒内）と、５重量％の顆粒内微結晶性セルロースと、５重量％の顆粒外微結晶性セルロースと、３重量％の顆粒内クロスカルメロースナトリウムと、３重量％顆粒外クロスカルメロースナトリウムと、１５重量％のアルファ化デンプン（顆粒内）と、３重量％のラウリル硫酸ナトリウム（顆粒内）と、２重量％のステアリン酸マグネシウム（顆粒外）とを含む顆粒状医薬処方物であって、該ＡＰＩは、バルク表面積中央値が５ｍ２／ｇ〜１２ｍ２／ｇの３−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−３，３−ジメチル−ブチリル］−６，６−ジメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−１−シクロブチルメチル−２−オキソ−エチル）−アミド（式Ｂの化合物）を含む凝塊粒状体であって、凝塊粒状体の中央粒径が１ミクロン〜２．５ミクロンであり、凝塊粒状体粒度分布が０．２５ミクロン〜２５．５ミクロンであり、容積密度が０．１５ｇ／ｍｌ〜０．１９ｇ／ｍｌであり、軟化点が２０℃〜５０℃である凝塊粒状体である、顆粒状医薬処方物。
【請求項３６】
請求項３５に記載の顆粒状医薬処方物を含むカプセルであって、３７℃でｐＨ６．８のリン酸ナトリウム緩衝液で緩衝化された０．５％ラウリル硫酸ナトリウム溶液からなる９００ｍＬの溶解媒体で満たされ、５０ＲＰＭに設定されたパドルを備えるＵＳＰＩＩ溶解試験装置パドル攪拌器を使用して試験した場合、平均して以下：
【化２】
0005592647.tif 000102
の溶解プロフィールを示す、カプセル。
【請求項３７】
８００ｍｇのＡＰＩを含有する請求項３５に記載の顆粒状医薬処方物のある量を含む投薬形態であって、該投薬形態が、ヒトに投与した場合、３時間における２１０６ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘおよび７０２９ｎｇ・時間／ｍｌのＡＵＣを提供する、投薬形態。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、治療特性を有する化合物の析出および単離のための方法、より詳しくは３−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−３，３−ジメチル−ブチリル］−６，６−ジメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−１−シクロブチルメチル−２−オキソ−エチル）−アミドの析出および単離、ならびにこれを含有する顆粒状医薬処方物に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
本願のこの節またはいかなる節におけるいかなる刊行物の標記は、該刊行物が本発明の先行技術であるという承認ではない。
【０００３】
固体形状の医薬化合物を提供する１つの方法として、抗溶剤と析出すべき化合物の溶液とを合わせることによって、溶液から化合物を析出させる方法（溶剤／抗溶剤析出プロセス）がある。一般的に、溶剤／抗溶剤析出プロセスを使用して析出物を製造する場合、溶液と抗溶剤とを合わせる際、粒子形成の迅速性の増加に伴って、溶液と抗溶剤との混合中に作り出される濃度勾配の存在に対する感受性が増す、析出材料の特徴が示される。溶剤／抗溶剤析出プロセスにおいて濃度勾配の存在によって影響を受けうる析出生成物特徴の例として、該析出プロセスによって提供される一次粒子径の範囲、析出粒子（一次粒子の凝結物）の粒径、バルク表面積および容積密度、ならびに析出粒子に含まれる溶剤の量が挙げられる。
【０００４】
溶剤／抗溶剤析出プロセスは、一般的に、バッチプロセスで行われる。一般的に、バッチプロセスは、析出させるべき化合物の溶液の少量のアリコートを、抗溶剤を含有するタンクに、混合条件下低速で導入することにより実施される。抗溶剤タンクにおける混合せん断が不十分なこの種のバッチプロセスでは、濃度勾配にあまり拘束されない抗溶剤および溶液の混合を提供し、該プロセスによって低溶剤含有で一貫性のある制御された粒径範囲の粒子を得ることが一般的である。
【０００５】
核成長速度が混合速度と同程度または該速度より速い溶剤／抗溶剤析出プロセスは、混合制御プロセスと言われる。析出粒子材料を生成する混合制御プロセスでは、実質的に対向する溶剤の流れと抗溶剤の流れとを高速で衝突させ、粒径範囲をうまく制御し、析出した材料中の含有溶剤を低く維持することを含む方法を採用している研究者もいる。例えば、Ｍｉｄｌｅｒらに対する特許文献１（’５０６特許）、およびＡｍ−Ｅｎｄｅらに対する特許文献２を参照。これらはそれぞれ、溶液および抗溶剤の実質的に直角方向で対向する衝突ジェットを利用して、高強度ミクロ混合および溶解化合物の析出結晶を提供することにより、制御された粒径の結晶を得ることを教示する。Ｌｉｎｄｒｕｄらに対する特許文献３は、’５０６特許で考えられたような衝突流れを利用し、さらに、衝突ゾーン内に配置された超音波プローブを利用して、混合された液体の均質化の速度が混合ゾーン内での結晶核化時間より短いタイムスケールとなる点に混合速度を上げることを教示する。混合制御された析出に関し、これらの解決法はそれぞれ、正確な機構の使用を必要とし、析出した結晶性固体の物性を制御するためには、流体力学の正確な制御に頼る。
【０００６】
Ｓａｓｋｅｎａらに対する特許文献４（’０６６特許）は、式Ａ：
【０００７】
【化３】
0005592647.tif 000002
（式中、Ｒａは、’０６６特許でＲ３、Ｚ、Ｒ４、ＷおよびＹとして記載された部分を表わし、Ｒｂは、’０６６特許で、Ｒ１およびＲ２で置換されたメチレンとして記載された部分を表わす）の６，６−ジメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］−ヘキサン−アミド化合物を記載する。’０６６特許に記載された化合物の具体的な１例は、３−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−３，３−ジメチル−ブチリル］−６，６−ジメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−１−シクロブチルメチル−２−オキソ−エチル）−アミド（式Ｂの化合物、’０６６特許、第１１３欄、実施例ＸＸＩＶ（第４４８〜４５１欄）および第１２５９欄を参照）。これらの化合物は、ＨＣＶ感染症の治療において、Ｃ型肝炎ウィルス（ＨＣＶ）プロテアーゼ阻害剤として望ましい特性を有する。
【０００８】
【化４】
0005592647.tif 000003
該化合物を、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤治療に適している状態を処置または予防する医薬に導入する場合、医薬処方物（ＡＰＩ）中の活性化合物、例えば式ＡまたはＢの化合物が、一貫した物性を持つ高度に純粋な形態、例えば、狭い粒状体粒度分布を持つミクロン範囲の平均粒径、一貫性のある容積密度を有し、含まれる溶剤が少量で、はっきりと確定された融点を有する凝集粒状体材料の形態で提供されることが望ましい。仮に化合物が結晶化できるなら、結晶化の動力学を、高純度を確保するために使用することができ、均一な物性を確保するために利用することができるので好ましい。結晶形態で式Ｂの化合物を提供する試みは、まだ成功していない。
【０００９】
医薬用途に適切な化合物の供給において、化合物の溶液から固体化合物を析出させることによって、医薬的に活性な化合物を精製および単離することは、一般的な慣行である。本明細書で「溶液／抗溶剤方法」と呼ぶ、一般的な析出方法の１つは、所望の化合物の溶液を、十分な量の抗溶剤に混合し、所望の化合物の溶解性が減少させられた溶剤／抗溶剤混合物を得ることによって行われる。したがって、所望の化合物の溶液と抗溶剤を混合する際、所望の化合物は、析出粒子と溶剤および抗溶剤混合液体とを含むスラリーを形成する混合液体から凝集、析出する一次粒子を形成する。
【００１０】
バッチ式晶析装置を用いる式Ｂの化合物を提供するために、溶剤／抗溶剤方法を適用する場合、大きく変化した一次粒子径および広い範囲の凝塊物の粒径を有し、該析出プロセスから生成された粒状体材料の第二分級を必要とする非晶質粒状体材料が析出する。さらに、溶液／抗溶剤方法によってバッチ式晶析装置から得られた式Ｂの化合物の析出生成物からは、バッチ毎に大きく変化する量の溶剤を含む析出材料が得られ、過剰の含有溶剤を除去するために長い乾燥時間を必要とするか、粒子形態というよりゴム状形態を有する生成物を提供することが多く、したがって使用に適さないものである。
【特許文献１】米国特許第５，３１４，５０６号明細書
【特許文献２】米国特許第６，５５８，４３５号明細書
【特許文献３】米国特許第６，３０２，９５８号明細書
【特許文献４】米国特許第７，０１２，０６６号明細書
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１１】
（発明の目的および要旨）
先に記載したことに鑑み、必要なのは、式Ａの化合物、例えば、３−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−３，３−ジメチル−ブチリル］−６，６−ジメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−１−シクロブチルメチル−２−オキソ−エチル）−アミド、つまり式Ｂの化合物を、固体で、高純度で、析出粒子形態および／または凝集粒状形態で提供する方法であり、該方法により、狭い粒径範囲、例えば、約２００ｎｍ〜約３００ｎｍの粒径、凝集粒状体および析出粒子に関し狭い弦長を有する固体が常に得られ、さらに、含有溶剤の量の制御を所望のレベルにする。これらおよび他の目的および／または利点は、本発明によって提供される。したがって、本発明は以下をも提供する。
（１）約２００ｎｍ〜約３００ｎｍの粒径範囲を持つ、式Ａの化合物の粒子を析出させる方法であって、該方法は、式Ａの化合物の溶液の流れを、式Ａの化合物についての抗溶剤の流れに導入する工程を含み、該抗溶剤の流れは、少なくとも約９，０００のレイノルズ数を生じる条件下で供給され、該溶液は、少なくとも約２，０００のレイノルズ数を生じる条件下で供給され、かつ該流れは、実質的にいかなる並流成分も衝突成分も存在せずに導入される、方法。
（２）前記抗溶剤が、約９，０００〜約２５，０００のレイノルズ数を生じる条件下で供給される、項目１に記載の方法。
（３）前記式Ａの化合物を含有する溶液が、少なくとも約１０，０００のレイノルズ数を生じる条件下で供給される、項目２に記載の方法。
（４）式Ａの化合物が、３−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−３，３−ジメチル−ブチリル］−６，６−ジメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−１−シクロブチルメチル−２−オキソ−エチル）−アミド（式Ｂの化合物）であり、前記抗溶剤が、少なくとも約２３，０００のレイノルズ数を生じる条件下で供給される、項目３に記載の方法。
（５）式Ａの化合物が、３−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−３，３−ジメチル−ブチリル］−６，６−ジメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−１−シクロブチルメチル−２−オキソ−エチル）−アミド（式Ｂの化合物）であり、前記式Ｂの化合物を含有する溶液が、５，５００以上のレイノルズ数を生じる条件下で供給され、かつ、該式Ｂの溶液の流れの前記抗溶剤の流れに対する体積比が、約１：１５の溶液：抗溶剤〜約１：３の溶液：抗溶剤の比で維持される、項目１に記載の方法。
（６）合わせた流れの比が、約１：４の溶液：抗溶剤で維持される、項目５に記載の方法。
（７）前記式Ｂの化合物の溶液が、該溶液中に溶解された約８０ｍｇ／ｍｌ〜約２５０ｍｇ／ｍｌの式Ｂの化合物を有するメチル−第三級ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）溶剤を含み、前記抗溶剤が、約５個〜約１２個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルカン類から選択される、項目４に記載の方法。
（８）前記抗溶剤がヘプタンである、項目７に記載の方法。
（９）前記溶液が、約８０ｍｇ／ｍｌ〜約２００ｍｇ／ｍｌの量の式Ｂの化合物を含有する、項目８に記載の方法。
（１０）前記溶液および抗溶剤が、保持され、約−２０℃〜約＋２５℃の温度で合わせられる、項目８に記載の方法。
（１１）混合する時点まで、前記溶液が約０℃の温度に維持され、前記抗溶剤が約−２０℃の温度に維持される、項目１０に記載の方法。
（１２）前記溶液が、約１６６ｍｇ／ｍｌの式Ｂの化合物を含む、項目１１に記載の方法。
（１３）溶液濃度、導入する際の前記溶液および抗溶剤の温度、ならびに該溶液および抗溶剤のレイノルズ数を生じる条件は、一次粒子径が約１．０ミクロン未満であり、析出粒子の中央粒子径が約１ミクロン〜約２．５ミクロンであり、析出粒子の粒度分布が約１ミクロン〜約５０ミクロンであり、バルク表面積が約２５ｍ２／ｇ〜約３２．５ｍ２／ｇであり、軟化点が約２０℃〜約５０℃である析出粒子を提供するように選択される、項目３に記載の方法。
（１４）凝塊粒状体を提供する方法であって、項目１２に記載の方法によって提供された析出粒子を前記溶剤および抗溶剤とともに集める工程と、少なくとも約６０体積％の合わせた液体を大気圧より低い圧力および析出粒子の軟化点より低い温度で留去する工程とを含む、方法。
（１５）蒸留条件は、バルク表面積中央値が約５ｍ２／ｇ〜約１２ｍ２／ｇであり、凝塊粒状体の中央粒径が約１ミクロン〜約２．５ミクロンであり、凝塊粒状体の粒度分布が約１ミクロン〜約５０ミクロンであり、軟化点が約２０℃〜約５０℃である凝塊粒状体を生じるように選択される、項目１４に記載の方法。
（１６）１６６ｍｇ／ｍｌの３−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−３，３−ジメチル−ブチリル］−６，６−ジメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−１−シクロブチルメチル−２−オキソ−エチル）−アミドの化合物（式Ｂの化合物）を溶解して含むメチル第三級ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を含む溶液の０℃の流れを、−２０℃のヘプタンの流れと合わせる工程を含む方法であって、該溶液の流れが、１０６５０のレイノルズ数を生じる条件下で提供され、該ヘプタンの流れが、２３，６５０のレイノルズ数を生じる条件下で供給され、該溶液の流れが、抗溶剤の流れに対して実質的に９０°の角度で合わされ、これによって、式Ｂの化合物の析出粒子を含むスラリーを提供する、方法。
（１７）前記スラリーを集める工程と、該集められたスラリーからの上澄み液を大気圧より低い圧力および約２５℃より高い軟化点を持つ凝塊粒状体を形成する温度で蒸留する工程とをさらに含む、項目１６に記載の方法。
（１８）分級された顆粒状物を作製する方法であって、
（ａ）該顆粒状物のうちの５５．６重量％を提供するための、項目１７に記載の方法に従って調製された十分な量の析出粒状体材料（ＡＰＩ）、該顆粒状物のうちの５．６重量％を提供するのに十分な量の微結晶性セルロース、該顆粒状物のうちの１６．６重量％を提供するのに十分な量のアルファ化デンプン、該顆粒状物のうちの３．３重量％を提供するのに十分な量のクロスカルメロースナトリウム、および該顆粒状物のうちの１５．６重量％を提供するのに十分な量のラクトース一水和物ををブレンドすることによって乾式ブレンド混合物を提供する工程；と
（ｂ）使用したラウリル硫酸ナトリウムの重量の約１２倍〜約１３倍の重量と等しい重量の水に溶解した該顆粒状物のうちの６．６重量％までを提供するのに十分な量のラウリル硫酸ナトリウムを含む造粒流体を使用して、工程「ａ」からの該乾式ブレンド混合物を凝塊し、それによって、第一顆粒状物を提供する工程；と
（ｃ）工程「ｂ」からの該第一顆粒状物の湿式ミリングを行って、大きさが均一な第二顆粒状物を得る工程；と
（ｄ）工程（ｃ）で調製された該第二顆粒状物を、該第二顆粒状物が約１．５重量％〜約２．５重量％の乾燥減量（ＬＯＤ）を示すまで乾燥する工程；と
（ｅ）スクリーンを通して該乾燥された第二顆粒状物の乾式ミリングを行う工程；と
を含む、方法。
（１９）造粒工程「ｂ」で使用されるラウリル硫酸ナトリウムの量が、３．３重量％の顆粒状ラウリル硫酸ナトリウムを提供するのに十分な量である、項目１８に記載の方法。
（２０）湿式ミリング工程「ｃ」が、０．３７５インチの孔を持つスクリーンを備えた湿式ミルで行われる、項目１８に記載の方法。
（２１）乾燥工程「ｄ」が、流動床乾燥機で行われる、項目２０に記載の方法。
（２２）乾式ミリング工程「ｅ」が、０．０４０インチの孔を持つスクリーンを備えたスクリーンミルで行われる、項目２１に記載の方法。
（２３）顆粒状医薬処方物を提供する方法であって、
（ａ）項目１９に記載の工程「ｅ」からの前記分級された顆粒状物を、該分級された顆粒状物中に存在する微結晶性セルロースの量と等しい量の微結晶性セルロース、および該分級された顆粒状物中に存在するクロスカルメロースナトリウムの重量と等しい量のクロスカルメロースナトリウムと乾式ブレンドして、均質な顆粒状粉末を提供する工程；と
（ｂ）工程「ａ」からの均質な顆粒状粉末を、２重量％の乾式ブレンドされた生成物を提供するのに十分な量のステアリン酸マグネシウムと乾式ブレンドし、これによって顆粒状医薬処方物を提供する工程；と
を含む、方法。
（２４）ある量の項目２３に記載の顆粒状医薬処方物をカプセル中に含む、投薬形態。
（２５）３７℃でｐＨ６．８のリン酸ナトリウム緩衝液で緩衝化された０．５％ラウリル硫酸ナトリウム溶液からなる９００ｍＬの溶解媒体で満たされ、５０ＲＰＭに設定されたパドルを備えるＵＳＰＩＩ溶解試験装置パドル攪拌器を使用して試験した場合、平均して以下：  
【化１】
0005592647.tif 000004
の溶解プロフィールを示す、項目２４に記載の投薬形態。
（２６）単一用量として投与した場合、約３時間における２１０６ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘおよび７０２９ｎｇ・時間／ｍｌのＡＵＣを示す８００ｍｇの前記ＡＰＩを含有する項目２４に記載の顆粒状医薬処方物のある量を含む、投薬形態。
（２７）項目１３に記載の方法に従って調製された、析出粒子。
（２８）項目１４に記載の方法に従って調製された、凝塊粒状体。
（２９）項目４の方法に従って調製された、析出粒子。
（３０）項目２２の方法に従って調製された、分級された顆粒状物。
（３１）項目２３の方法に従って調製された、顆粒状医薬処方物。
（３２）
項目１８の方法に従って調製された分級された顆粒状物であって、式Ａの化合物が、式Ｉ〜式ＸＸＶＩＩＩの任意の構造の化合物で置換されている、分級された顆粒状物。
（３３）式Ｂの化合物を含む析出粒子であって、一次粒子径が約１．０ミクロン未満であり、析出粒子の粒度分布が約１ミクロン〜約５０ミクロンであり、バルク表面積が約２５ｍ２／ｇ〜約３２．５ｍ２／ｇであり、軟化点が約２０℃〜約５０℃である、析出粒子。
（３４）バルク表面積中央値が約５ｍ２／ｇ〜約１２ｍ２／ｇの式Ｂの化合物を含む凝塊粒状体であって、凝塊粒状体粒径が約１ミクロン〜約２．５ミクロンであり、凝塊粒状体粒度分布が約１ミクロン〜約５０ミクロンであり、軟化点が約２０℃〜約５０℃である、凝塊粒状体。
（３５）５５．６重量％のＡＰＩと、５．６重量％の微結晶性セルロースと、１６．６重量％のアルファ化デンプンと、３．３重量％のクロスカルメロースナトリウムと、１５．６重量％のラクトース一水和物と、６．６重量％までのラウリル硫酸ナトリウムとを含み、容積密度が約０．４ｇ／ｍｌ〜約０．６ｇ／ｍｌである顆粒状物であって、該ＡＰＩは、バルク表面積中央値が約５ｍ２／ｇ〜約１２ｍ２／ｇの式Ｂの化合物を含む凝塊粒状体であって、凝塊粒状体粒径が約１ミクロン〜約２．５ミクロンであり、凝塊粒状体粒度分布が約１ミクロン〜約５０ミクロンであり、容積密度が約０．１５ｇ／ｍｌ〜約０．１９ｇ／ｍｌであり、軟化点が約２０℃〜約５０℃である凝塊粒状体である、顆粒状物。
（３６）前記ラウリル硫酸ナトリウムが、前記顆粒状物のうちの３．３重量％を提供する量で存在する、項目３５に記載の顆粒状物。
（３７）５０重量％のＡＰＩと、１４重量％のラクトース一水和物（顆粒内）と、５重量％の顆粒内微結晶性セルロースと、５重量％の顆粒外微結晶性セルロースと、３重量％の顆粒内クロスカルメロースナトリウムと、３重量％顆粒外クロスカルメロースナトリウムと、１５重量％のアルファ化デンプン（顆粒内）と、３重量％のラウリル硫酸ナトリウム（顆粒内）と、２重量％のステアリン酸マグネシウム（顆粒外）とを含む顆粒状医薬処方物であって、該ＡＰＩは、バルク表面積中央値が約５ｍ２／ｇ〜約１２ｍ２／ｇの式Ｂの化合物を含む凝塊粒状体であって、凝塊粒状体粒径が約１ミクロン〜約２．５ミクロンであり、凝塊粒状体粒度分布が約１ミクロン〜約５０ミクロンであり、容積密度が約０．１５ｇ／ｍｌ〜約０．１９ｇ／ｍｌであり、軟化点が約２０℃〜約５０℃である凝塊粒状体である、顆粒状医薬処方物。
（３８）項目３７に記載の顆粒状医薬処方物を含むカプセルであって、３７℃でｐＨ６．８のリン酸ナトリウム緩衝液で緩衝化された０．５％ラウリル硫酸ナトリウム溶液からなる９００ｍＬの溶解媒体で満たされ、５０ＲＰＭに設定されたパドルを備えるＵＳＰＩＩ溶解試験装置パドル攪拌器を使用して試験した場合、平均して以下：  
【化２】
0005592647.tif 000005
の溶解プロフィールを示す、カプセル。
（３９）
８００ｍｇのＡＰＩを含有する項目３７に記載の顆粒状医薬処方物のある量を含む投薬形態であって、該投薬形態が、ヒトに投与した場合、約３時間における２１０６ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘおよび７０２９ｎｇ・時間／ｍｌのＡＵＣを提供する、投薬形態。
【００１２】
したがって、本発明の一態様では、式Ａの化合物、例えば、３−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−３，３−ジメチル−ブチリル］−６，６−ジメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−１−シクロブチルメチル−２−オキソ−エチル）−アミド（式Ｂの化合物）を、約２００ｎｍ〜約３００ｎｍの粒径範囲内の一次粒子を含む非晶質固体粒状形態で析出させる方法であって、制御された乱流条件下で、式Ｂの化合物の溶液の流れを、式Ｂの化合物用の抗溶剤の流れに導入することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態では、溶液の流れのレイノルズ数（Ｒｅ）を、乱流を提供するのに少なくとも十分な値、例えば、少なくとも約２，０００の値、より好ましくは少なくとも約５，５００の値、より好ましくは少なくとも約１０，０００の値に維持することが好ましい。いくつかの実施形態では、抗溶剤の流れのレイノルズ数を、少なくとも約９，０００の値、好ましくは少なくとも約１５，０００の値、より好ましくは少なくとも約２０，０００の値に維持することが好ましい。いくつかの実施形態では、いかなる並流成分も存在させずに、流れを合わせることが好ましい。いくつかの実施形態では、溶剤流れを、抗溶剤の流れと、抗溶剤の流れに対して実質的に９０°の角度で合わせることが好ましい。いくつかの実施形態では、いかなる流れ衝突成分も存在させずに、流れを合わせることが好ましい。
【００１３】
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、溶液の流れのレイノルズ数を、少なくとも約５，５００の値に維持し、溶剤の流れと抗溶剤の流れの体積比を、約１：１５〜１：３溶液：抗溶剤、好ましくは１：４溶液：抗溶剤とする式Ｂの溶液の流れを利用することを含む。
【００１４】
いくつかの実施形態では、溶液と抗溶剤との間の接触が起こる装置の領域を、約−２５℃〜約＋２５℃、好ましくは約−２５℃〜約＋２０℃の温度に維持することが好ましい。好ましくは、溶液と抗溶剤との接触が起こる装置の領域を、約−１５℃の温度に維持する。いくつかの実施形態では、抗溶剤を、約−２５℃〜約＋２０℃の温度、好ましくは約−２０℃の温度に維持することが好ましい。いくつかの実施形態では、式Ｂの化合物の溶液を、約−１０℃〜約＋２０℃の温度、好ましくは約０℃の温度に維持することが好ましい。いくつかの実施形態では、抗溶剤および溶液を、所望の温度に冷却し、溶液および抗溶剤を合わせる装置の領域、例えば混合Ｔ字管を、周囲温度で操作する。
【００１５】
いくつかの実施形態では、好ましくは、式Ｂの化合物の溶液は、溶剤としてメチル第三級ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）を含む。いくつかの実施形態では、好ましくは、溶液は、約８０ｍｇ／ｍｌ（０．１５Ｍ）〜約２５０ｍｇ／ｍｌ（０．４８Ｍ）の式Ｂの化合物、好ましくは約１６６ｍｇ／ｍｌ〜約２００ｍｇ／ｍｌの式Ｂの化合物、より好ましくは約１６６ｍｇ／ｍｌの式Ｂの化合物を有する溶液を提供する量の式Ｂの化合物を含有する。いくつかの実施形態では、溶剤は、メチル第三級ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）および酢酸エチルとＭＴＢＥとの混合物から選択されることが好ましい。いくつかの実施形態では、抗溶剤としてｎ−ヘプタンが好ましい。いくつかの実施形態では、析出の前に、例えば溶液を乾燥剤で、蒸留、またはＣＵＮＯろ過で乾燥することによって、溶液から水を実質的に除くことが好ましい。いくつかの実施形態では、溶剤はアセトンであり、抗溶剤は水である。
【００１６】
いくつかの実施形態では、溶液および抗溶剤が連続してブレンドされる流れを利用して、溶剤、抗溶剤および析出粒子のスラリー（初期スラリー）を形成することによって析出プロセスを行うことが好ましい。いくつかの実施形態では、初期スラリーを、溶液および抗溶剤が組み合わされる領域から、初期スラリーが集められる貯蔵タンクへ導くことが好ましい。いくつかの実施形態では、任意に、ブレンド領域とスラリーが導かれる貯蔵タンクとの間の導管内に静止ミキサーが配置される。溶液および抗溶剤が連続してブレンドされる流れを利用するいくつかの方法では、デカンデーション、ろ過および遠心分離から選択される１つ以上の方法で、析出した固体を集めることが好ましい。
【００１７】
いくつかの実施形態では、貯蔵タンク中で溶液および抗溶剤の流れを合わせることによって形成したスラリーを集め、さらに集めたスラリーの蒸留工程を行うことが好ましい。
【００１８】
いくつかの実施形態では、ある量の液体を除くことによって、初期スラリー体積の約９０体積％〜約２５体積％の体積を有する残留スラリーを提供し、より好ましくは、初期スラリー体積の約９０体積％〜約３０体積％の体積を提供し、より好ましくは初期スラリー体積の１／３のスラリー体積を提供することが好ましい。
【００１９】
いくつかの実施形態では、蒸留工程を、制御された圧力／温度蒸留体制で行い、析出固体（析出粒子）の再生可能な凝集を容易にし、これによって制御された弦長、バルク表面積および容積密度の凝集粒状体を形成する。いくつかの実施形態では、蒸留工程を、減圧雰囲気条件下、好ましくは約３２℃未満の温度で、約−０．９７バーゲージ（ｂａｒｇ）より大きな圧力条件下で行うことが好ましい。いくつかの実施形態では、約３０℃未満の温度で、初期スラリー体積の約１８体積％〜約２２体積％を留去することが好ましい。いくつかの実施形態では、２６℃未満の温度で、初期スラリー体積の最初の１０体積％を留去することが好ましい。いくつかの実施形態では、約２５℃未満の温度で、初期スラリー体積の最初の８体積％を留去することが好ましい。いくつかの実施形態では、約２３℃未満の温度で、初期スラリー体積の最初の６体積％を留去することが好ましい。いくつかの実施形態では、約２２℃未満の温度で、初期スラリー体積の最初の４体積％を留去することが好ましい。いくつかの実施形態では、約２１℃未満の温度で、初期スラリー体積の最初の２体積％を留去することが好ましい。
【００２０】
いくつかの実施形態では、該プロセスは、初期スラリーの濃縮後、さらに、ろ過、次いで抗溶剤のアリコートでろ過ケーキを洗浄することによって、凝集粒状体を単離する工程を含む。いくつかの実施形態では、ろ過ケーキの体積と同じ体積〜その４倍の体積のｎ−ヘプタンで、ろ過ケーキを洗浄することが好ましい。いくつかの実施形態では、ろ過ケーキの質量と同じ質量の抗溶剤で、ろ過ケーキを洗浄することが好ましい。いくつかの実施形態では、ろ過ケーキの質量と同じ質量の抗溶剤で２回、ろ過ケーキを洗浄することが好ましい。いくつかの実施形態では、ろ過ケーキ中の残留溶剤濃度が約１％〜約１．５重量％未満になるまで、ろ過ケーキを抗溶剤で洗浄することが好ましい。
【００２１】
いくつかの実施形態では、該プロセスは、ろ過ケーキを洗浄した後、さらに、単離凝塊粒状体を、周辺環境下、約２５℃〜約４５℃の温度で、総残留溶剤を、約１．０重量％未満の値、好ましくは約０．８重量％未満に減少させるのに十分な時間、乾燥する工程を含む。
【００２２】
いくつかの実施形態では、３−［２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−ウレイド）−３，３−ジメチル−ブチリル］−６，６−ジメチル−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸（２−カルバモイル−１−シクロブチルメチル−２−オキソ−エチル）−アミド（式Ｂの化合物）の濃度、溶液および抗溶剤の流れの体積比、および合わせる流れの線速度を、式Ｂの化合物の析出物であって、一次粒子が約１．０ミクロン未満であり、析出粒子の中央粒子径（一次粒子の凝集体）が約１ミクロン〜約２．５ミクロン、好ましくは１．５ミクロンであり、析出粒子の粒度分布が約１ミクロン〜約５０ミクロンであり、含有溶剤の濃度が約１重量％未満である析出物を生成するように選択することが好ましい。いくつかの実施形態では、バルク表面積が約１６ｍ２／ｇ〜約３３ｍ２／ｇ、好ましくは約２５ｍ２／ｇ〜約３２．５ｍ２／ｇである析出粒子を初期スラリー中に生成するプロセス条件を選択することが好ましい。いくつかの実施形態では、スラリー中の固体の軟化点が約２０℃〜約５０℃、好ましくは約２５℃〜約５０℃であるスラリーを与えるプロセス条件を選択することが好ましい。いくつかの実施形態では、バルク表面積範囲が約５ｍ２／ｇ〜約１２ｍ２／ｇの凝集粒状体を得る条件下、最初に集めたスラリー上で、蒸留工程を行うことが好ましい。いくつかの実施形態では、バルク表面積中央値が約７ｍ２／ｇである凝塊粒状体を得る蒸留工程条件を選択することが好ましい。
【００２３】
本発明の別の態様では、容積密度が約０．４ｍｇ／ｍｌ〜約０．６ｍｇ／ｍｌ、好ましくは容積密度が約０．４７ｍｇ／ｍｌであり、タップ密度が約０．６４ｍｇ／ｍｌであり、本発明に従って調製された凝集粒状体を含む医薬処方物が提供される。いくつかの実施形態では、顆粒状医薬処方物は、本発明の方法に従って調製された、５０重量％までの式Ｂの化合物を含むＡＰＩを含むことが好ましく、５０重量％のＡＰＩと、１４重量％までのラクトース一水和物、好ましくは１４重量％のラクトース一水和物と、６重量％までのクロスカルメロースナトリウム、好ましくは６重量％のクロスカルメロースナトリウムと、１０重量％までの微結晶性セルロース、好ましくは１０重量％の微結晶性セルロースと、１５重量％までのアルファ化デンプン、好ましくは１５重量％のアルファ化デンプンと、６重量％までのラウリル硫酸ナトリウム、好ましくは３重量％のラウリル硫酸ナトリウムと、２重量％までのステアリン酸マグネシウム、好ましくは２重量％のステアリン酸マグネシウムとを含むもことが好ましい。
【００２４】
いくつかの実施形態では、顆粒状医薬処方物を、以下の工程を含むプロセスにより製造することが好ましい。
【００２５】
（ａ）以下の工程：
（ｉ）５８重量％までの、好ましくは第一顆粒状物のうちの５５．６重量％を提供するのに十分な量の本発明の方法に従って調製された式Ｂの化合物（ＡＰＩ）と、第一顆粒状物のうちの６．０重量％、好ましくは５．６重量％までを提供するのに十分な量の微結晶性セルロースと、第一顆粒状物のうちの１８重量％、好ましくは１６．６重量％までを提供するのに十分な量のアルファ化デンプンと、第一顆粒状物のうちの４重量％、好ましくは３．３重量％まで提供するのに十分な量のクロスカルメロースナトリウムと、第一顆粒状物のうちの１６重量％、好ましくは１５．６重量％までを提供するのに十分な量のラクトース一水和物とをブレンドし、第一乾式ブレンド混合物を得る工程；と
（ｉｉ）ＳＬＳの重量と等しい量〜７倍の量の水に溶解した、６．６重量％までの、好ましくは３．３重量％の第一顆粒状物を提供するのに十分な量のラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）を含む造粒流体を使用して、工程「ａ（ｉ）」からの混合物を造粒する工程；と
（ｉｉｉ）工程「ｉｉ」からの顆粒状物の湿式ミリングを行い、顆粒状物の均一な粒径を得る工程；と
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で調製された湿った顆粒状物を、該顆粒状物が２．５重量％未満の乾燥減量（ＬＯＤ）を示すまで乾燥する工程；と
を含むプロセスによって第一顆粒状物を形成する工程と、
（ｂ）スクリーンによって乾燥第一顆粒状物をミリングし、分級された顆粒状物を得る工程と、
（ｃ）工程「ａ（ｉｖ）」からの分級された顆粒状物を、第二乾式ブレンド混合物のうちの６重量％、好ましくは５．１重量％までを提供するのに十分な量の微結晶性セルロース、および第二乾式ブレンド混合物のうちの６．２重量％、好ましくは３．１重量％までを提供するのに十分な量のクロスカルメロースナトリウムとブレンドすることによって、第二乾式ブレンド混合物を形成する工程と、
（ｄ）第二乾式ブレンド混合物を、顆粒状物生成物のうちの３重量％、好ましくは２重量％までを提供するのに十分な量のステアリン酸マグネシウムと乾式ブレンドすることによって、顆粒状物医薬処方物を形成する工程と、
を含む。
【００２６】
いくつかの実施形態では、先に記載した方法に従って調製された顆粒状医薬処方物を、粒状処方物で含有されたＡＰＩの所望量を提供するのに十分な量で、カプセルに充填することによって、カプセル投薬形態で医薬を提供することが好ましい。いくつかの実施形態では、ブレンドおよび造粒用の高せん断ミキサー／造粒機、０．３７５インチ孔を持つスクリーンを備えた湿式ミル、０．０４０インチの孔を持つスクリーンを備えた流動床乾燥機および乾燥ミルを使用して、第一顆粒状物を製造することが好ましい。いくつかの実施形態では、ビンブレンダーを使用して、乾式ブレンドを行うことが好ましい。
【００２７】
いくつかの実施形態では、先に記載した析出方法で製造し、製造したまま使用する式Ｂの化合物（ＡＰＩ）４０ｋｇを、４．０ｋｇの微結晶性セルロース、１１．２ｋｇのラクトース一水和物、１２．０ｋｇのアルファ化デンプンおよび２．４ｋｇのクロスカルメロースナトリウムと乾式ブレンドによって作った混合物から、第一顆粒状物を形成し、第一乾式ブレンド混合物とすることが好ましい。いくつかの実施形態では、４８ｋｇの水に溶解した２．４ｋｇのラウリル硫酸ナトリウムを含む造粒流体を準備し、浮遊粉末が観測されなくなるまで、乾式ブレンド混合物を造粒することが好ましい。いくつかの実施形態では、乾燥減量が約２．５重量％未満を示すまで、流動床乾燥機を用いて、顆粒状物を乾燥することが好ましい。いくつかの実施形態では、０．０３２インチスクリーンを備えるスクリーンミルで、乾燥顆粒状物のミルを行い、平均メッシュサイズが３２の顆粒状材料を提供することが好ましい。いくつかの実施形態では、乾燥し、ミルされた顆粒状物を、４．０ｋｇの追加の微結晶性セルロースおよび２．４ｋｇの追加のクロスカルメロースナトリウムとブレンドし、第二乾式ブレンド混合物を得、次いで１．６ｋｇのステアリン酸マグネシウムを、第二乾式ブレンド混合物とブレンドし、顆粒状医薬処方物を得ることが好ましい。
【００２８】
いくつかの実施形態では、任意に、前記顆粒状医薬処方物のアリコートを、ゼラチンカプセルに充填した、以下の表に示す成分重量を持つ投薬形態が提供される（各用量は、約２００ｍｇのＡＰＩを含む）。
【００２９】
【化５】
0005592647.tif 000006
ａ：処理のために加えられる；製造工程で蒸発する。
ｂ：Ｎｏ．０、青色で不透明な保存剤を含まない、ツーピース硬質ゼラチンカプセル。
ｃ：重量は、析出物が１００％活性であると仮定。実際の処方物重量は、より低い活性に合わせて、より多く調整。
【００３０】
本発明の別の態様では、５８重量％までの式Ｂの化合物のＡＰＩ、６重量％までの微結晶性セルロース、１８重量％までのアルファ化デンプン、４重量％までのクロスカルメロースナトリウム、１６重量％までのラクトース一水和物、および６重量％までのラウリル硫酸ナトリウムを含む、ある量の顆粒状医薬処方物を含み、さらに、容積密度が約０．４ｇ／ｍｌ〜約０．６ｇ／ｍｌであることを特徴とする投薬形態であって、ＡＰＩの粒状形態が、バルク表面積が約５ｍ２／ｇ〜約１２ｍ２／ｇであり、容積密度が約０．１５ｇ／ｍｌ〜約０．１９ｇ／ｍｌであることを特徴とする凝塊粒状体であり、該投薬形態は、さらに、８００ｍｇのＡＰＩを含有し、約３．０時間における２１０６のＣｍａｘを発現し、単一用量として投与した場合、７０２９のＡＵＣを発現することを特徴とする投薬形態を提供する。
【００３１】
いくつかの実施形態では、前記式ＢのＡＰＩを、本明細書に記載の式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩの化合物から選択される１種以上の化合物に置き換えて、前記医薬処方物を提供することが好ましい。このような処方物は、ＨＣＶプロテアーゼおよび／またはカプテシン（ｃａｐｔｈｅｓｉｎ）活性を阻害するのに有用でありえ、良好な溶解特性を持ち、式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩの化合物の吸収を容易にする。
【００３２】
いくつかの実施形態では、以下の文献（これらは参考として本明細書に援用される）：（省略）に記載されたＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の群からの少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤を選択することが好ましい。
【００３３】
【化６】
0005592647.tif 000007
【００３４】
【化７】
0005592647.tif 000008
【発明を実施するための最良の形態】
【００３５】
（発明の詳細な説明）
式Ｂの化合物を製造する方法は、米国特許第７，０１２，０６６号、Ｓａｓｋｅｎａら（’０６６特許）に記載されている。’０６６特許は、特に、式Ｂの化合物の調製を、第１１３欄、実施例ＸＸＩＶ（第４４８〜第４５１欄）および第１２５９欄に具体的に記載している。特にこれらの部分および’０６６特許の全体は、参考として本明細書に援用される。式Ｂの化合物の合成の改良方法が、米国特許出願第１１／５９８，５２８号、２００６年１１月１３日出願（’５２８出願）および国際特許出願第２００６／０４８６１３号（’６１３出願）、２００６年１２月２０日出願に記載されている。’５２８は、第１０〜第１３ページおよび実施例１〜２に、式Ｂの化合物の製造に関する’０６６特許に記載された方法の改良を記載し、これらのページは、’５２８出願全体とともに、参考として本明細書に援用される。’６１３出願は、第１９〜第３９ページに、式Ｂの化合物の製造に関する’０６６特許に記載された方法の改良における改良を記載し、これらのページは、’６１３出願全体とともに、参考として本明細書に援用される。
【００３６】
本明細書で使用される用語「抗溶剤」は、抗溶剤を溶剤および関心のある化合物を含む溶液に混合した場合、関心のある化合物の溶解性を減少させる液体である。したがって、関心のある化合物を含む溶液と混合された、十分な量の抗溶剤は、関心のある化合物を溶液から追い出し、粒状体材料として析出させる。
【００３７】
本明細書で使用される用語「弦長」は、１個の粒子を横切るのに必要な理論的コードの長さをいう。したがって、各粒子は、そのサイズおよび形の弦長分布特性を有する。
【００３８】
本明細書で使用される「一次粒子」は、溶液と抗溶剤とを合わせることによって核とされる、最初に形成される粒子である。「一次粒子径」は、一次粒子の粒径を言い、走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）によって測定される。
【００３９】
本明細書で使用される用語「析出粒子」は、一次粒子の凝集によって、スラリー中で形成される粒子をいう。本明細書で使用される用語「凝塊粒状体」は、析出粒子の凝塊をいう。これらの用語を本明細書で使用する場合、「粒子」および「粒状体」は、析出プロセスによって形成された材料に関し、「顆粒状物」は、粒子の凝塊物または凝集体、あるいは構成成分の混合物の凝集体または凝塊物、例えば、固体の粉末混合物を造粒流体で塊にすることによって製造した「顆粒状物」をいう。
【００４０】
本明細書で使用される「析出粒子の中央粒子径」、「集粒径中央値」および「粒状体粒度分布」は、レーザー回析（ＬＣ）測定法によって測定する。
【００４１】
他に特記しない限り、本明細書で使用される略語「ｎｍ」は、ナノメーターを意味する。
【００４２】
他に特記しない限り、本明細書で使用される略語「Ｍ」は、モルを意味する。
【００４３】
本明細書で使用される用語「レイノルズ数」（Ｒｅ）は、流体力学に基づく従来の定義で、
Ｒｅ＝ｐＵＬ／μ＝ＵＬ／ｖ
（式中、
ｐ＝流体密度
μ＝粘性係数
ｖ＝動的粘度
Ｕ＝特性速度
Ｌ＝特性長スケール）で規定される無次元パラメーターである。
【００４４】
公知のように、レイノルズ数は、層状流れまたは乱流の条件下で、流体が流れているがどうかを示す。一般的に、層状流れ条件は、Ｒｅ＝約２１００未満のレイノルズ数で存在する。約２１００を超えるＲｅの流れで乱流が始まり、約１０，０００を超えるＲｅで、流れは無秩序になる。
【００４５】
材料を析出させ、医薬中に含ませるための活性医薬成分（ＡＰＩ）を得る場合、平均一次粒子径および一次粒子粒径範囲分布、一次粒子（析出粒子）凝塊の平均サイズ（弦長）、および凝塊粒状体材料の粒径範囲分布（これらの用語は先に定義されている）を、厳密に制御する必要がある。また、凝塊粒状体材料のバルク表面積および容積密度、ならびに一次粒子および析出粒子の両方、および凝塊粒状体材料中に含まれる溶剤の量も、厳密に制御することが必要である。これらのパラメーターは、生成された粒状体材料の物性、例えば、医薬処方物に重要な、軟化点、容積密度および取り扱い特性に影響する。また、ＡＰＩの薬理特性、例えば、溶解速度、安定性およびバイオアベイラビリティー、ならびに粒状体が凝塊粒状体材料の仕上げにおいて供されるかもしれない追加の処理工程において使用されるパラメーター、例えば、析出スラリーから単離された粒状体材料に委ねられる乾燥時間および最大乾燥温度にも影響を及ぼす。
【００４６】
先に検討したように、式Ｂの化合物の析出のための溶液／抗溶剤方法は、化合物を析出させ、未回収の式Ｂの量を最小限にするために使用する抗溶剤の体積を最小限にするために、高い濃度で溶解している式Ｂを有する溶液の使用を必要とする。最新のバッチ式晶析装置技術が、式Ｂの化合物の析出の実行を採用する場合、溶剤濃度の大きな勾配は、抗溶剤と混合した場合、大きな粒子粒径範囲、望ましくない大きな平均一次粒子径および望ましくない大きな凝塊の平均粒径を有する析出材料を生産する。さらに、析出生成物は、平均粒径および溶剤の含有量の両方について、バッチ間で一貫性が欠けている。その上、商業規模で活性化合物を単離、精製するためにバッチ操作を行うのは、不便で不十分である。
【００４７】
本発明の一態様は、非晶質化合物を溶液／抗溶剤技術によって析出させる方法であって、析出物は、制御された狭い粒径範囲（ミクロン）および制御された狭い範囲のバルク表面積（ｍ２／ｇ）を有する方法である。任意に、本発明のプロセスは、さらに、析出化合物を、析出プロセスで初期に生成されるスラリー（初期スラリー）から上澄み液をいくらか留去させる制御された凝塊形成に供し、狭い粒径範囲および狭い範囲のバルク表面積を持つ顆粒状材料を得る工程を含む。これらのプロセス態様のそれぞれを、順番に説明する。
【００４８】
驚くべきことに、本発明は、狭い粒径範囲および狭い範囲の弦長を持つ固体を一貫して生産する析出プロセスを提供する。本発明のプロセスは、抗溶剤の流れと、析出すべき化合物を含有する溶液の流れとを組合せる工程を含み、そこで、流れは、抗溶剤流の流れに対して実質的に９０°の角度（抗溶剤流の流れの方向に対して測定）の垂直方向の溶液流と組み合わされ、そして抗溶剤流を提供する条件は、少なくとも約９０００のレイノルズ数を与えるように選択され、溶液流を提供する条件は、少なくとも乱流をつくるのに十分なレイノルズ数、例えば、Ｒｅ＝約２０００までを与えるように選択される。好ましくは、抗溶剤は、Ｒｅ＝少なくとも約９，０００、より好ましくは少なくとも約２０，０００を与えるように選択される条件下で供給され、溶液は、Ｒｅ＝少なくとも約５５００のレイノルズ数を生じる条件下で供給される。
【００４９】
したがって、本発明者らは、驚くべきことに、約２００ｎｍ〜約３００ｎｍの範囲の制御された一次粒子径、および約２５ｍ２／ｇ〜約３２ｍ２／ｇのバルク表面積を持つ、式Ｂの化合物の非晶質固体形態が、本発明のプロセスを使用して提供されることを発見した。さらに、発明者らは、驚くべきことに、本発明のプロセスによれば、任意の後続の凝塊形成工程（以下に記載）を行うことにより、約５ｍ２／ｇ〜約８ｍ２／ｇのバルク表面積および約０．１５ｇ／ｍｌ〜約０．１９ｇ／ｍｌの容積密度を持つ、所望の凝塊体の弦長を有する粒状体が提供されることを発見した。
【００５０】
図１を参照して、本発明のプロセスに従う式Ｂの化合物の析出は、混合Ｔ字管（１）と、任意に該Ｔ字管ランの出口脚部（２）に連結する、静止ミキサー（３）とを含む混合チャンバを有する簡単な装置を使用することによって、連続法に基づいて行うことができ、該装置内で、抗溶剤の流れは、抗溶剤入り口ライン（５）を介して、直行入り口（４）を矢印（６）の方向に通り抜け、式Ｂの化合物を含む溶液の流れは、溶液入り口ライン（８）を介して、分枝路（７）を矢印（９）の方向に通り抜ける。一例では、Ｔ字管（１）は、１／２インチ入り口ライン（５）、３／８インチ静止ミキサー（３）および１／８インチ溶液入り口ライン（８）をはめ込んだ、標準の３／８インチスチール製Ｔ字管である。この装置を使用して、少なくとも約５，５００のレイノルズ数が得られる速度で、溶液の流れを該装置に供給し、少なくとも約９，０００のレイノルズ数が達成される速度で、抗溶剤のある量を供給することによって、本発明の析出プロセスを行う。いくつかの実施形態では、このような相対的範囲を持つ装置を使用して、１つの流れ、例えば、所望のレイノルズ数が得られる溶液の流れを提供する条件を確立し、抗溶剤の体積の溶液の体積に対する体積比を、約３：１の抗溶剤：溶液〜約１５：１の抗溶剤：溶液に維持することが好ましい。抗溶剤の溶液に対する体積の比は、約４：１の抗溶剤：溶液の比で混合Ｔ字管に供給することが好ましい。記載した簡単な混合装置を使用して、本発明者らは、好都合にも、これらの所望の体積比は、少なくとも約５，５００、好ましくは少なくとも約１０，０００のレイノルズ数を生じる速度で、溶液を混合Ｔ字管に供給し、抗溶剤を、少なくとも約９，０００、好ましくは少なくとも約１５，０００、より好ましくは少なくとも約２０，０００のレイノルズ数を生じる速度で、混合Ｔ字管に供給した時に達成されることを発見した。いくつかの実施形態では、抗溶剤を、少なくとも２５，０００のレイノルズ数を生じる条件下で供給することが好ましい。
【００５１】
驚くべきことに、本発明者らは、式Ｂの化合物を使用して、溶液および抗溶剤を、簡単な装置を用い、上記条件下で合わせると、Ｔ字管中で、狭い一次粒子粒径範囲を持つ式Ｂの化合物の粒状体非晶質固体を一貫して供給する、抗溶剤および溶液の十分に速い混合が達成され、医薬の提供における活性医薬成分（ＡＰＩ）としての用途に適した所望の物性を持つ顆粒状凝塊の提供を容易にすることを発見した。
【００５２】
例として、３／８インチの呼称外径ラン（３／８インチ入り口および出口チューブをはめ込んだ）および１／４インチの呼称外径分枝脚部（１／８インチの供給チューブをはめ込んだ）を備えたＴ字型配管で構成される混合チャンバを持つ装置を使用し、約３３００ｍｌ／分〜約４２００ｍｌ／分の流速のｎ−ヘプタン抗溶剤を、混合Ｔ字管ランを通し、約３８０ｍｌ／分〜約８８０ｍｌ／分の流速の溶液（ここで、溶液は、ＭＴＢＥを含み、これに溶解する約８０ｍｇ／ｍｌ〜約２５０ｍｇ／ｍｌの式Ｂの化合物を有する）を、混合Ｔ字管分枝脚部を通して、供給することによって、所望の流れ条件が実現する。所望の最小レイノルズ数を達成し、抗溶剤および溶液の所望の体積比を提供するように、抗溶剤および溶液の供給速度を変化させることによって、混合チャンバの他の直径および配置を使用することができることは理解されるであろう。
【００５３】
好都合なことに、本発明の方法での使用に適切な混合チャンバは、標準の、市販されている９０°Ｔ字管、例えば、通常の配管Ｔ字管、圧縮Ｔ字管およびスワジロック（Ｓｗａｇｅｌｏｋ）（登録商標）Ｔ字管によって提供されうる。抗溶剤の流れと溶液の流れとの間に厳格な９０°の関係は必要ではないが、実質的な度合いまで、式Ｂの化合物の溶液を、抗溶剤の流れ（基準の抗溶剤枠から）に、いかなる並流成分も伴わずに供給する、配管取付け部品を利用することが好ましい。ある並流特徴を阻害する入り口を有する取付け部品を使用する程度まで、抗溶剤の流れおよび溶液の流れの組合せのレイノルズ数を増やし、該組合せの並流成分を相殺する、より乱流の混合環境を提供するように調整すべきことが理解されるであろう。
【００５４】
したがって、例えば、混合チャンバが、１２０°未満離れた投入脚部（したがって、それらは共通の脚部に関して１２０°を超える角度を形成する）を有するＹ字型取付けの配置形態である場合、２本の狭い角度の脚部を、溶液および抗溶剤投入のために利用することができ、かつ組合せ流れの並流成分を相殺する入り口流れのレイノルズ数を同時に増やすように誘導される条件を選択することができる。逆に、そのようなＴ字管を、入り口脚部としての共通の脚部および１個の狭角脚部とともに使用し、そのようにして流れを衝突成分と合わせれば、投入流れのレイノルズ数の同時減少に導く条件の選択を使用することができ、その段階を、組合せ流れの混合を改良する衝突成分と合わせる流れに活用する。したがって、Ｔ字管構成以外の脚部構成を持つ取付け部品を、実質的な並流または衝突成分を組合せ流れに与える配向を持つ配置に必要なレイノルズ数を提供するために条件に適切な変更を加えて、本発明のプロセスにおいて使用してもよい。
【００５５】
任意に、従来の静止ミキサー、例えば、ＫｏＦｌｏ社（Ｃａｒｙ，ＩＬ）のモデル１−ＴＵ−３Ｌ−１２−１静止ミキサーを、混合チャンバの出口脚部で使用し、混合時間および流れが合わされた後の溶液および抗溶剤の強度を増やすことにより、生成された粒状体の物性の追加の制御を提供することができる。
【００５６】
析出すべき化合物によって、異なる溶剤および抗溶剤の組合せを使用してもよい。式Ｂの化合物に関し、抗溶剤は、約５個の炭素原子〜約１２個の炭素原子、好ましくは約５個の炭素原子〜約８個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状炭化水素、より好ましくは約５個〜約８個の炭素原子を有する直鎖炭化水素から成る群から選択されることが好ましく、より好ましくはｎ−ヘプタンである。式Ｂの化合物に関し、式Ｂの化合物の溶液を提供するために使用される溶剤は、アセトン、メチル−第三級ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、および酢酸エチルとＭＴＢＥとの混合物から選択されることが好ましく、より好ましくは溶剤はＭＴＢＥである。アセトンを溶剤として選択する場合、水を抗溶剤として使用することが好ましい。ＭＴＢＥまたはＭＴＢＥと酢酸エチルとの混合物を、溶剤として選択する場合、ｎ−ヘプタンを抗溶剤として使用することが好ましい。本発明の方法に従い、式Ｂの化合物を析出させる場合、ＭＴＢＥを溶剤として、およびｎ−ヘプタンを抗溶剤として使用することが好ましい。
【００５７】
いくつかの実施形態で、集められた、最初に形成されたスラリー（本明細書に記載された）からの上澄み液を留去する後続の任意の工程を行うことが望ましくない場合、流れを組合せ、析出物を形成する前に、溶液および抗溶剤を、厳密に乾燥し、最初に形成したスラリーから水を実質的に取り除くことが好ましい。使用してもよい乾燥方法の例として、水を吸収する媒体によるろ過、例えば、ＣＵＮＯろ過、蒸留方法、および溶液または抗溶剤を乾燥剤、例えば、分子スクリーンに接触させる方法が挙げられる。
【００５８】
本発明の析出プロセスは、析出すべき化合物の高濃縮溶液を用いて行うことが好ましい。いくつかの実施形態では、式Ｂの化合物の溶液は、約８０ｇの式Ｂの化合物／１ｍｌの溶液（０．１５Ｍ）〜約２５０ｍｇの式Ｂの化合物／１ｍｌの溶液（０．４８Ｍ）を含有することが好ましい。いくつかの実施形態では、約１６６ｍｇの式Ｂの化合物／１ｍｌの溶液（０．３２Ｍ）を含む溶液を使用することが好ましい。いくつかの実施形態では、これらの濃度を利用して、溶液を、約−２０℃〜約＋２５℃の温度に、好ましくは約−１０℃〜約＋２０℃の温度に維持し、より好ましくは溶液を０℃に維持する。本発明の析出プロセスのいくつかの実施形態では、析出すべき化合物が式Ｂの化合物である場合、抗溶剤および式Ｂの化合物の溶液の両方を、約−２５℃〜約＋２５℃の温度に、好ましくは約−２５℃〜約＋２０℃の温度に維持する。いくつかの実施形態では、約１６６ｍｇの式Ｂの化合物／１ｍｌの溶液（０．３２Ｍ）を含む溶液を使用し、かつ該溶液を約０℃の温度に維持することが好ましい。
【００５９】
本発明の析出プロセスは、任意の所望の温度を維持する、熱的に制御された供給ライン、混合チャンバ（例えば、冷却ライン−トレース混合Ｔ字管）および導管を備える装置で行うことができる。いくつかの実施形態では、流れが合わされた際に生成されたスラリーが、システムを通過する際に、それが周囲温度に暖められるように、供給ラインおよび混合チャンバを周囲温度、概して、約２５℃に維持し、抗溶剤および所望の温度に維持された式Ｂの化合物の溶液を、混合チャンバに供給することが好ましい。析出プロセスのいくつかの実施形態では、溶液および抗溶剤の供給を、約−２５℃〜約＋２０℃の温度に維持することが好ましい。析出プロセスのいくつかの実施形態では、式Ｂの化合物の溶液の供給を、約−１０℃〜約２０℃の温度に維持することが好ましい。
【００６０】
いくつかの実施形態では、冷却ラインを備える混合チャンバまでの式Ｂの化合物の溶液用の供給導管をトレースし、それによって、混合チャンバに入る溶液を、約０℃の温度に維持することが好ましい。いくつかの実施形態では、冷却ラインを備える混合チャンバまでの抗溶剤供給導管をトレースし、抗溶剤供給を、約−２０℃の温度に維持することが好ましい。式Ｂの化合物の溶液を混合チャンバに０℃で供給し、抗溶剤を混合チャンバに−２０℃で供給すれば、生成されたスラリーの温度は、約−１５℃であることが通常わかる。
【００６１】
式Ｂの化合物を析出するために使用される本発明のプロセスは、連続析出プロセスの一部として使用することができる。例えば、図２を参照すると、図２で図式的に示されるように、混合Ｔ字管（１）の入り口ラン脚部には、抗溶剤が、保存タンク（２）から供給され、混合Ｔ字管（１）の分枝脚部入り口には、式Ｂの化合物の溶液が、保存タンク（３）からチェック弁（６）を通って供給されうる。合わされた溶液および抗溶剤（これは、スラリーを、式Ｂの化合物析出物として製造する）は、混合Ｔ字管（１）出口から、任意に静止ミキサー（７）を通り、貯蔵タンク（８）に運ばれうる。したがって、この方法では、化合物は、混合Ｔ字管内で連続的に析出されうる。さらに図２を参照して、もし混合Ｔ字管内で形成されたスラリーが、いくつかの１つに直結する出口を持つ導管を通って貯蔵タンク（８）に運ばれ、各タンクがその容量に達した場合、集められたスラリーはさらに処理され、一方、混合Ｔ字管内で行われる析出プロセスは、新しい貯蔵タンクに繋がる混合Ｔ字管の出口で操作が続けられる。あるいは、混合Ｔ字管および任意の静止ミキサーからの生産物は、液体から析出物を分離する機器、例えば、真空ろ過器、遠心分離機、または合わされた溶剤および抗溶剤のデカンデーション用の沈殿槽に直接運ばれうる。
【００６２】
図２を参照して、抗溶剤の保存タンク（２）および式Ｂの化合物の溶液の保存タンク（３）によって、混合機器に供給される場合、混合Ｔ字管を通る抗溶剤および溶液の流れは、任意の方法、例えば、絞り弁、ニードル弁、計量ポンプ、流量計および質量流量制御装置から選択される制御弁（４）によって制御することができる。液体の流れを調整するための他の方法も使用することができることは、理解されるであろう。任意に、図２に示すように、圧力計（５）および他のプロセスモニター機器を、該システム内の種々の場所に設置し、プロセスの制御を補助してもよい。
【００６３】
先に記載し、および図２に示すように、本発明で開発したプロセスのいくつかの実施形態では、混合Ｔ字管で生成されたスラリーを、攪拌器（１０）が備えられた貯蔵タンク（８）に送る。任意に、ある量のスラリーを集めた後、集めたスラリーの上澄み液の一部を、部分真空下でタンクから留去し、これによって、スラリーを濃縮し、析出粒子を凝塊とし、所望のバルク表面積および容積密度の凝塊粒状体を得る。凝塊形成の間、広いバルク表面積の析出粒子を凝塊させ、減少したバルク表面積、好ましくは約５ｍ２／ｇ〜約８ｍ２／ｇの表面積を有する顆粒状材料を得、対応して、凝塊粒状体材料の容積密度は、析出粒子材料の約０．２５ｇ／ｍｌ〜約０．３５ｇ／ｍｌの範囲の容積密度から、凝塊粒状体材料の約０．１５ｇ／ｍｌ〜約０．２ｇ／ｍｌの容積密度に変化する。バルク表面積の変化は、本明細書に記載するように、蒸留の間、ＰＳＤ測定プローブ（９）によってモニターすることができる。
【００６４】
任意の蒸留工程を使用する別の利点は、析出粒子および凝塊粒状体に残っている揮発性構成成分の量を減少させることである。析出材料中に残っているかもしれない揮発性構成成分の例として、ＭＴＢＥ、酢酸および水が挙げられ、これらはそれぞれ、析出プロセスの前またはその間の式Ｂの化合物の製造および処理に起因して存在する。任意の蒸留工程の追加の利点として、スラリーから析出粒状体を分離する処理をしなければならない液体の体積の減少、およびスラリーの上澄み液に残る式Ｂの化合物の量の減少が挙げられる。任意の蒸留工程の間、蒸留の温度および圧力は、単離された固体生成物における凝塊粒状体弦長の分布を狭く維持するように、注意深く制御しなければならない。
【００６５】
理論に縛られるつもりはないが、析出固体中に保持される揮発性構成成分、例えば、ＭＴＢＥ、水、およびＭＴＢＥと水との混合物の量を減少させることにより、固体の軟化点が上昇し、これによって、析出固体の電位が減少し、「ガム状」粘稠性を達成し、一方、集めた析出物をより高い温度で乾燥できると考えられる。図３を参照すると、ＭＴＢＥの割合がスラリー中で減少するにつれ、スラリー中の粒状体の軟化温度が上がることがわかる。類似の関係が、析出材料の軟化温度と、スラリー中に存在する水の量との間にも存在する。本発明者らは、水とＭＴＢＥとの組合せは、析出材料の軟化点を低下させることにおいて、水またはＭＴＢＥ単独比べて、相乗効果となることも発見した。したがって、本発明の析出プロセスにおいて、ＭＴＢＥを溶剤として使った場合、水を可能な最低量に除去することが望ましい。
【００６６】
スラリーを、例えば、機械的攪拌器によって攪拌しながら、任意の真空蒸留工程を行う。スラリー中の析出固体の軟化点未満の温度で、集めたスラリーの上澄み液に関し、蒸留工程を行うことが好ましい。いくつかの実施形態では、集めた上澄み液の少なくとも１０体積％が留去してしまうまで、上澄み液の温度を約２５℃未満に維持することが好ましい。いくつかの実施形態では、集めたスラリーの少なくとも約２体積％が留去してしまうまで、集めたスラリーの温度を約２０℃以下に保ち、次いで２０℃から２６℃まで、留去させる、最初に集めたスラリーのさらに２体積％ごとに、１℃ずつ増加するように加熱する。いくつかの実施形態では、最初に集めたスラリーの１３体積％を留去した後、スラリーの体積が、最初に集めたスラリーの約１／３の体積になるまで、温度を３２℃以下に維持する。いくつかの実施形態では、スラリーに残っている上澄み液中に存在する水の量が、約０．００３重量％以下になるまで、スラリーから上澄み液を留去することが好ましい。いくつかの実施形態では、スラリーの上澄み液中に存在するＭＴＢＥの量が、約０．２重量％未満、好ましくは約０．１２重量％〜約０．２重量％になるまで、蒸留を続ける。いくつかの実施形態では、濃縮スラリーの体積を、最初に集めたスラリーの体積の約１／３まで減らすことが好ましい。
【００６７】
溶液中に存在する揮発性構成成分の種類および量は、最初に集めたスラリーにおいて先に検討したことから、様々であるので、蒸留および凝塊形成工程は、先に記載した蒸留スキームから離れた条件が必要であることは理解されるであろう。析出物のあるバッチを凝塊するための温度／圧力必要条件は、バッチをサンプリングし、スラリーサンプルにおける析出物の軟化温度を測定し、次いで、スラリーの蒸留を、各段階で適切な温度で行い、その中に存在する析出物の軟化を避け、そして必要に応じ、蒸留および凝塊形成を進め、十分な速度および凝塊粒径の望ましい範囲を保つように、かける真空を調整することによって誘導され、選択することができる。
【００６８】
本発明の析出プロセスを行う前に、溶液から揮発性構成成分、特に水を除去することによって、析出プロセスは、析出工程において、抗溶剤：溶液の低い比を利用して行うことができ、例えば、これらの条件下で、２：１の抗溶剤：溶液比、好ましくは３：１の抗溶剤：溶液比を使用することができることは、理解されるであろう。そのような比を実質的に水のない溶液とともに使用した場合、本発明の析出プロセスによって提供される狭い粒度分布を保ちながら、析出プロセスのパラメーターを、所望の粒径およびバルク表面積の析出物を提供するように調整することができることが期待される。
【００６９】
先に検討したことから、本発明のプロセスは、狭く、制御された粒径、弦長、バルク表面積および容積密度を持つ析出粒状体材料を得る、他の混合制御された析出プロセスにも適用できることは理解されるであろう。他の化合物の例として、式Ａの化合物および構造式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩの化合物（これらは結晶性であっても非晶質であってもよい）が挙げられる。
【００７０】
次に、本発明によって提供される析出粒状体材料から生成される医薬処方物を記載する。
医薬処方物
本発明のいくつかの実施形態では、前記析出材料を、ＨＣＶ感染症の治療において有用な医薬を提供するための処方物に導入する。ここで、該析出材料は、式Ｂの化合物を含むことが好ましい。いくつかの実施形態では、約１．０ミクロン未満の一次粒子径、好ましくは約２００ｎｍ〜約３００ｎｍの一次粒子径；約１ミクロン〜約２．５ミクロンの、好ましくは約１．５ミクロンの析出粒子の中央粒子径（一次粒子の凝集体）；約１ミクロン〜約５０ミクロンの析出粒子の粒度分布；および約１重量％未満の含有溶剤の濃度を有する式Ｂの化合物の析出形態から、医薬を製造することが好ましい。いくつかの実施形態では、医薬処方物の提供において、約５ｍ２／ｇ〜約１２ｍ２／ｇのバルク表面積範囲を有する式Ｂの化合物を含む凝塊粒状体（析出粒子の凝塊）を使用することが好ましい。約７ｍ２／ｇのバルク表面積中央値および約０．１５ｇ／ｍｌ〜約０．１９ｇ／ｍｌの容積密度を有する凝塊粒状体、例えば、以下で検討するように、約１６ｍ２／ｇ〜約３３ｍ２／ｇ、好ましくは約２５ｍ２／ｇ〜約３２．５ｍ２／ｇのバルク表面積を有する析出粒子を含有する初期析出スラリーを、最初に析出した固体の軟化点未満の温度での濃縮工程に供することにより調製された凝塊粒状体がより好ましい。いくつかの実施形態では、カプセル充填物としての使用に適切な顆粒状形態での式Ｂの化合物を含む凝塊粒状体材料を提供する医薬処方物を製造することが好ましい。いくつかの実施形態では、処方物は、５８重量％までの式Ｂの化合物ＡＰＩと、６重量％までの微結晶性セルロースと、１８重量％までのアルファ化デンプンと、４重量％までのクロスカルメロースナトリウムと、１６重量％までのラクトース一水和物と、６重量％までのラウリル硫酸ナトリウムとを含む顆粒状物を含む。いくつかの実施形態では、顆粒状物の容積密度は、約０．４ｇ／ｍｌ〜約０．６ｇ／ｍｌであることが好ましく、より好ましくは、容積密度は約０．４６８ｇ／ｍｌである。
【００７１】
本明細書で使用される句「ＡＰＩの重量」は、ＡＰＩを供給する材料中に含有される活性医薬成分（重量単位）の量をいう。したがって、もし材料が８０％の活性医薬成分を含む場合、８０グラムのＡＰＩを供給するために、１００グラムの材料が使用されなければならない。したがって、処方物で使用されるＡＰＩの重量は、組成物にＡＰＩを供給するために使用される材料の質量体中に存在する、１００％ＡＰＩの理論的重量を言い、ＡＰＩのその重量を供給するために使用される材料の実際の重量は、それに合わせて調整される。
【００７２】
いくつかの実施形態では、本発明によって提供された析出粒状体材料のアリコートを、医薬処方物の提供における用途に適切な顆粒状物に、以下の工程を含む方法を使用して、導入することが好ましい。
（ａ）５８重量％までの、好ましくは５５．６重量％の顆粒状物を提供するのに十分な量の本発明のプロセスに従って製造した析出粒状体材料（ＡＰＩ）と、６．０重量％までの、好ましくは５．６重量％の顆粒状物を提供するのに十分な量の微結晶性セルロースと、１８重量％までの、好ましくは１６．６重量％の顆粒状物を提供するのに十分な量のアルファ化デンプンと、４重量％までの、好ましくは３．３重量％の顆粒状物を提供するのに十分な量のクロスカルメロースナトリウムと、１６重量％までの、好ましくは１５．６重量％の顆粒状物を提供するのに十分な量のラクトース一水和物とをブレンドすることにより、乾式ブレンド混合物を得る工程と、
（ｂ）６．６重量％までの、好ましくは３．３重量％の顆粒状物を提供するのに十分な量のラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）であって、使用されるＳＬＳの重量の約１２倍〜約１３倍に等しい重量の水に溶解したＳＬＳを含む造粒流体を使用して、工程「ａ」の乾式ブレンド混合物を造粒する工程と、
（ｃ）工程「ｂ」の顆粒状物の湿式ミリングを行い、均一な顆粒状物サイズを得る工程と、
（ｄ）顆粒状物が２．５重量％未満、好ましくは約１．５重量％〜約２．５重量％の乾燥減量（ＬＯＤ）を示すまで、工程（ｂ）で製造した湿った顆粒状物を乾燥する工程と、
（ｅ）乾燥させた第一顆粒状物をスクリーンによるミルを行い、分級された顆粒状物を得る工程。
【００７３】
いくつかの実施形態では、工程「ａ」の材料を乾式ブレンドするために、低または高せん断ミキサーを使用することが好ましく、高せん断ミキサー／造粒機が好ましく使用され、都合がよいことに、これは、後続の工程「ｂ」で、乾式ブレンド混合物を造粒するためにも使用される。いくつかの実施形態では、０．３７５インチの孔を有するスクリーンを備えた湿式ミルを使用し、工程「ｂ」の顆粒状物の湿式ミリングを行うことが好ましい。いくつかの実施形態では、オーブンおよび流動床乾燥機から選択される装置を用いて、湿った顆粒状物を乾燥することが好ましく、より好ましくは、流動床乾燥機が使用される。いくつかの実施形態では、０．０４０インチの孔を有するスクリーンを備えた乾式ミルを使用して、乾式ミリング工程「ｅ」を行うことが好ましい。低または高せん断ブレンダー／造粒機の使用、湿式ミルおよび乾式ミル用の手動または自動スクリーニング装置の使用を含む、他の方法を使用して、顆粒状物を製造してもよいことは、理解されるであろう。
【００７４】
いくつかの実施形態では、上記のようにして調製された分級された顆粒状物を、顆粒外クロスカルメロースナトリウム、顆粒外微結晶性セルロースおよび顆粒外ステアリン酸マグネシウムを含む医薬組成物に導入することが好ましい。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、好ましくは、５０重量％のＡＰＩ（顆粒内）、１４重量％のラクトース一水和物（顆粒内）、５重量％の顆粒内微結晶性セルロース、５重量％の顆粒外微結晶性セルロース、３重量％の顆粒内クロスカルメロースナトリウム、３重量％の顆粒外クロスカルメロースナトリウム、１５重量％のアルファ化デンプン（顆粒内）、３重量％のラウリル硫酸ナトリウム（顆粒内）、および２重量％のステアリン酸マグネシウム（顆粒外）である。
【００７５】
いくつかの実施形態では、分級された顆粒状物を含有する顆粒状医薬処方物は、さらに、ＡＰＩを含有する顆粒状物を、賦形剤とブレンドして、投薬形態が製造される顆粒状医薬処方物を得ることにより調製される。いくつかの実施形態では、これは、顆粒状物を製造する前記プロセスと、さらに以下の工程を含むプロセスを利用することによって達成される。
（ａ）前記造粒プロセスの工程「ｅ」の分級された顆粒状物を、分級された顆粒状物中に存在する微結晶性セルロースの量と同量の微結晶性セルロースおよび分級された顆粒状物中に存在するクロスカルメロースナトリウムの重量と等しい量のクロスカルメロースナトリウムと乾式ブレンドし、均質な顆粒状粉末を得る工程と、
（ｂ）乾式ブレンド工程「ａ」の均質な顆粒状粉末を、２重量％の乾式ブレンド生成物を提供するのに十分な量のステアリン酸マグネシウムと乾式ブレンドし、顆粒状医薬処方物を得る工程。
【００７６】
いくつかの実施形態では、顆粒状物中に存在する量を超える量の微結晶性セルロースを使用することができる。いくつかの実施形態では、顆粒状物中に存在する量を超える量のクロスカルメロースナトリウムを使用することができる。いくつかの実施形態では、タンブルブレンダーおよびビンブレンダーから選択される、より好ましくはビンブレンダーを使用するブレンド方法を使用して、前記ブレンド工程「ａ」および「ｂ」を行うことが好ましいが、均質なブレンドは、粒状体材料を乾式ブレンドする任意の適切な手段を使用して得られることは、理解されるであろう。
【００７７】
いくつかの実施形態では、前記プロセスに従って調製された顆粒状医薬処方物を、治療血漿濃度の顆粒状医薬処方物中に含有されるＡＰＩを提供するのに十分な量、カプセルに充填することによって、カプセル投薬形態での医薬を提供することが好ましい。
【００７８】
いくつかの実施形態では、前記析出方法に従って調製され、そのまま使用される式Ｂの化合物（ＡＰＩ）を４０ｋｇと、４．０ｋｇの微結晶性セルロースと、１１．２ｋｇのラクトース一水和物と、１２．０ｋｇのアルファ化デンプンと、２．４ｋｇのクロスカルメロースナトリウムとを乾式ブレンドすることによって調製された乾式ブレンド混合物を造粒することによって、医薬処方物で使用される顆粒状物を形成することが好ましい。いくつかの実施形態では、４８ｋｇの水に溶解した２．４ｋｇのラウリル硫酸ナトリウムを含む造粒流体を得、浮遊粉末が観察されなくなるまで、乾式ブレンド混合物を造粒することが好ましい。いくつかの実施形態では、約２．５重量％未満の乾燥減量を示すまで、流動床乾燥機で顆粒状物を乾燥することが好ましい。いくつかの実施形態では、０．０３２インチスクリーンを備えたスクリーンミルで、乾燥顆粒状物のミルを行い、平均メッシュサイズが３２の顆粒状材料を得ることが好ましい。いくつかの実施形態では、乾燥され、ミルを行った顆粒状物を、４．０ｋｇの追加の微結晶性セルロースおよび２．４ｋｇの追加のクロスカルメロースナトリウムとブレンドして第二乾式ブレンド混合物を得、次いで１．６ｋｇのステアリン酸マグネシウムを、該第二乾式ブレンド混合物とブレンドし、顆粒状物生成物を得ることが好ましい。
【００７９】
本発明の顆粒状物における用途のためには、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２と等価の微結晶性セルロースを使用することが好ましく、微粉末級のラクトース一水和物を使用することが好ましく、Ｃｏｌｏｒｃｏｎのものと等価のアルファ化デンプン１５００を使用することが好ましく、ＮＦ級のクロスカルメロースナトリウムを使用することが好ましく、かつＳｔｅｐａｎ社のＮＦ級と等価のラウリル硫酸ナトリウムおよび植物性ステアリン酸から誘導されるステアリン酸マグネシウムＮＦグレードを使用することが好ましい。適切な材料は、市販されており、例えば、ＦＭＣ社のＡｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２微結晶性セルロース、Ｆｏｒｅｍｏｓｔ  Ｆａｒｍｓ社の微粉末級のラクトース一水和物、Ｃｏｌｏｒｃｏｎ社のアルファ化デンプン１５００、ＦＭＣ社のクロスカルメロースナトリウムＮＦ級、Ｓｔｅｐａｎ社のラウリル硫酸ナトリウムステパノールＷＡ−１００ＮＦ、およびＧｒｅｖｅｎ社の植物性のステアリン酸マグネシウムである。
【００８０】
いくつかの実施形態では、任意に、均質な粉末のアリコートを、ゼラチンカプセルに充填し、以下の表に示す成分重量を持つ投薬形態を提供する。（各用量は、ＡＰＩの約２００ｍｇである。）
【００８１】
【化８】
0005592647.tif 000009
ａ：処理のために加えられる；製造工程で蒸発する。
ｂ：Ｎｏ．０、青色で不透明な保存剤を含まない、ツーピース硬質ゼラチンカプセル
ｃ：重量は、析出物が１００％活性であると仮定。より低い活性を有するＡＰＩ原料に合わせて、より多く調整。
【００８２】
各賦形剤は、複数の役割を果たしてもよいことは理解されるであろう。例えば、結合剤は、崩解剤としても関与してもよい。したがって、機能の記載は、主要なものを示すために記載され、前記表中のある賦形剤によって発揮される役割を除外しない。
代替実施形態
いくつかの実施形態では、ＡＰＩとして、本明細書に記載する式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩの化合物から選択される化合物の１種以上を含有する、前記プロセスに従う医薬処方物を提供することが好ましい。そのような処方物は、ＨＣＶプロテアーゼおよび／またはカプテシン活性を阻害するのに有用でありえ、式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩの化合物の吸収を容易にする良好な溶解特性を有する。
【００８３】
いくつかの実施形態では、以下の刊行物（これらは参考として本明細書に組み込まれる）に記載されたＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の群から、少なくとも１種のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤を選択することが好ましい。
【００８４】
【化９】
0005592647.tif 000010
【００８５】
【化１０】
0005592647.tif 000011
【００８６】
【化１１】
0005592647.tif 000012
処方物の量は、それを必要とする患者に、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤を、用量範囲が約１００〜約４０００ｍｇ／日（例えば、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ、３００ｍｇ、３５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇ、５５０ｍｇ、６００ｍｇ、６５０ｍｇ、７００ｍｇ、７５０ｍｇ、８００ｍｇ、８５０ｍｇ、９００ｍｇ、９５０ｍｇ、１０００ｍｇ、１０５０ｍｇ、１１００ｍｇ、１１５０ｍｇ、１２００ｍｇ、１２５０ｍｇ、１３００ｍｇ、１３５０ｍｇ、１４００ｍｇ、１４５０ｍｇ、１５００ｍｇ、１５５０ｍｇ、１６００ｍｇ、１６５０ｍｇ、１７００ｍｇ、１７５０ｍｇ、１８００ｍｇ、１８５０ｍｇ、１９００ｍｇ、１９５０ｍｇ、２０００ｍｇ、２０５０ｍｇ、２１００ｍｇ、２１５０ｍｇ、２２００ｍｇ、２２５０ｍｇ、２３００ｍｇ、２３５０ｍｇ、２４００ｍｇ、２４５０ｍｇ、２５００ｍｇ、２５５０ｍｇ、２６００ｍｇ、２６５０ｍｇ、２７００ｍｇ、２７５０ｍｇ、２８００ｍｇ、２８５０ｍｇ、２９００ｍｇ、２９５０ｍｇ、３０００ｍｇ、３０５０ｍｇ、３１００ｍｇ、３１５０ｍｇ、３２００ｍｇ、３２５０ｍｇ、３３００ｍｇ、３３５０ｍｇ、３４００ｍｇ、３４５０ｍｇ、３５００ｍｇ、３５５０ｍｇ、３６００ｍｇ、３６５０ｍｇ、３７００ｍｇ、３７５０ｍｇ、３８００ｍｇ、３８５０ｍｇ、３９００ｍｇ、３９５０ｍｇ、４０００ｍｇ／日）となる量で与えることが好ましい。好ましい一実施形態では、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤を、約４００ｍｇ〜約２５００ｍｇ／日の用量範囲で投与する。他の好ましい実施形態では、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤を、約１９００ｍｇ〜約４０００ｍｇ／日の用量範囲で投与する。さらに他の好ましい実施形態では、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤を、約１０５０ｍｇ〜約２８５０ｍｇ／日の用量範囲で投与する。
【００８７】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤が、式Ｉの化合物、その医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルである一実施形態では、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤を、約１９２０ｍｇ〜約４０００ｍｇ／日、好ましくは約１９２０ｍｇ〜約３０００ｍｇ／日または約２５６０ｍｇ〜約４０００ｍｇ／日の用量範囲で投与する。
【００８８】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤が、式ＸＸＶＩＩの化合物、その医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルである一実施形態では、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤を、約１０８０ｍｇ〜約３１２５ｍｇ／日、好ましくは約１８００〜約２８１３ｍｇ／日の用量範囲で投与する。
【００８９】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤が、式ＸＸＶＩＩＩの化合物、医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルである一実施形態では、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤を、約１０８０ｍｇ〜約３１２５ｍｇ／日、好ましくは約１８００〜約２８１３ｍｇ／日の用量範囲で投与する。
【００９０】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤の用量は、１日当たり、単一用量（すなわち、ＱＤ）として投与してもよく、あるいは２〜４回の用量に分割（すなわち、ＢＩＤ、ＴＩＤまたはＱＩＤ）してもよいことに注意すべきである。一実施形態では、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤を、約６００ｍｇＱＩＤ〜約８００ｍｇＱＩＤの用量範囲で投与する。ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤が、式Ｉの化合物、その医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルである一実施形態では、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤を、８００ｍｇＴＩＤ、６００ｍｇＱＩＤまたは８００ｍｇＱＩＤの用量で投与する。ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤が、式ＸＸＶＩＩの化合物、その医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルである別の実施形態では、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤を、７５０ｍｇＴＩＤの用量で投与する。同様に、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤が、式ＸＸＶＩＩＩの化合物、その医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルである別の実施形態では、ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤を、７５０ｍｇＴＩＤの用量で投与する。
【００９１】
ＨＣＶプロテアーゼ阻害剤は、経口投与することが好ましい。
【００９２】
式Ｉの化合物の構造は、２００３年７月３１日に公開されたＰＣＴ国際公開第０３／０６２２６５号に開示されている。この公報に開示されているある化合物の限定ではない例示として、第４８ページ〜第７５ページに列挙されているもの、その医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルが挙げられ、これは参考として本明細書に組み込まれる。
【００９３】
一実施形態では、ＡＰＩは、式Ｉａ：
【００９４】
【化１２】
0005592647.tif 000013
の化合物、その医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルから選択される。
【００９５】
式Ｉａの化合物は、米国特許公開第２００５／０２４９７０２号、２００５年１１月１０日公開に開示されるように、近年、式ＩｂおよびＩｃの異性体／ジアステレオマーに分類されている。一実施形態では、少なくとも１種の化合物は、式Ｉｃ（ＨＣＶ  ＮＳ３セリンプロテアーゼの強力な阻害剤）：
【００９６】
【化１３】
0005592647.tif 000014
その医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルである。式Ｉｃの化合物の化学名は、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−Ｎ−［（１Ｓ）−３−アミノ−１−（シクロブチルメチル）−２，３−ジオキソプロピル］−３−［（２Ｓ）−２−［［［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル］アミノ］−３，３−ジメチル−１−オキソブチル］−６，６−ジメチル−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボキサミドである。
【００９７】
式Ｉの化合物を製造する方法は、米国特許公開第２００５／００５９６４８号、第２００５／００２０６８９号および第２００５／００５９８００号に開示され、これらは参考として本明細書に援用される。
【００９８】
式ＩＩの適切な化合物およびその製造方法の限定ではない例示は、国際公開第０２／０８２５６号および米国特許第６，８００，４３４号、第５〜第２４７欄に開示され、これらは、参考として本明細書に援用される。
【００９９】
式ＩＩＩの適切な化合物およびその製造方法の限定ではない例示は、国際公開第０２／０８１８７号および米国特許公開第２００２／０１６０９６２号、第３ページ、第２２段落〜第１３２ページに開示され、これらは、参考として本明細書に援用される。
【０１００】
式ＩＶの適切な化合物およびその製造方法の限定ではない例示は、国際公開第０３／０６２２２８号および米国特許公開第２００３／０２０７８６１号、第３ページ、第２５段落〜第２６ページに開示され、これらは、参考として本明細書に援用される。
【０１０１】
式Ｖの適切な化合物およびその製造方法の限定ではない例示は、米国特許公開第２００５／０１１９１６８号、第３ページ、段落［００２４］〜第２１５ページ、段落［０８３３］に開示され、これは参考として本明細書に援用される。
【０１０２】
式ＶＩの適切な化合物およびその製造方法の限定ではない例示は、米国特許公開第２００５／００８５４２５号、第３ページ、段落００２３〜第１３９ページに開示され、これは、参考として本明細書に援用される。
【０１０３】
式ＶＩＩ、ＶＩＩＩおよびＩＸの適切な化合物ならびにそれらの製造方法の限定ではない例示は、国際公開第２００５／０５１９８０号および米国特許公開第２００５／０１６４９２１号、第３ページ、段落［００２６］〜第１１３ページ、段落［０２７１］に開示され、これらは、参考として本明細書に援用される。
【０１０４】
式Ｘの適切な化合物およびその製造方法の限定ではない例示は、国際公開第２００５／０８５２７５号および米国特許公開第２００５／０２６７０４３号、第４ページ、段落［００２６］〜第５１９ページ、段落［０４４４］に開示され、これらは、参考として本明細書に援用される。
【０１０５】
式ＸＩの適切な化合物およびその製造方法の限定ではない例示は、国際公開第２００５／０８７７２１号および米国特許公開第２００５／０２８８２３３号、第３ページ、段落［００２６］〜第２８０ページ、段落［０５０８］に開示され、これらは、参考として本明細書に援用される。
【０１０６】
式ＸＩＩの適切な化合物およびその製造方法の限定ではない例示は、国際公開第２００５／０８７７２５号および米国特許公開第２００５／０２４５４５８号、第４ページ、段落［００２６］〜第１９４ページ、段落［０３７４］に開示され、これらは、参考として本明細書に援用される。
【０１０７】
式ＸＩＩＩの適切な化合物およびその製造方法の限定ではない例示は、国際公開第２００５／０８５２４２号および米国特許公開第２００５／０２２２０４７号、第３ページ、段落［００２６］〜第２０９ページ、段落［０４６０］に開示され、これらは、参考として本明細書に援用される。
【０１０８】
式ＸＩＶの適切な化合物およびその製造方法の限定ではない例示は、国際公開第２００５／０８７７３１号、第８ページ、第２０行〜第６８３ページ、第６行に開示され、これらは、参考として本明細書に援用される。
【０１０９】
式ＸＶの適切な化合物およびその製造方法の限定ではない例示は、国際公開第２００５／０５８８２１号および米国特許公開第２００５／０１５３９００、第４ページ、段落［００２８］〜第８３ページ、段落［０２７９］に開示され、これらは、参考として本明細書に援用される。
【０１１０】
式ＸＶＩの適切な化合物およびその製造方法の限定ではない例示は、国際公開第２００５／０８７７３０号および米国特許公開第２００５／０１９７３０１号、第３ページ、段落［００２６］〜第１５６ページ、段落［０３１２］に開示され、これらは、参考として本明細書に援用される。
【０１１１】
式ＸＶＩＩの適切な化合物およびその製造方法の限定ではない例示は、国際公開第２００５／０８５１９７および米国特許公開第２００５／０２０９１６４号、第３ページ、段落［００２６］〜第８７ページ、段落［０３５４］に開示され、これらは、参考として本明細書に援用される。
【０１１２】
式ＸＶＩＩＩの適切な化合物およびその製造方法の限定ではない例示は、米国特許公開第２００６／００４６９５６号、第４ページ、段落［００２４］〜第５０ページ、段落［０２８２］に開示され、これらは、参考として本明細書に援用される。
【０１１３】
式ＸＩＸの適切な化合物およびその製造方法の限定ではない例示は、国際公開第２００５／１１３５８１号および米国特許公開第２００５／０２７２６６３号、第３ページ、段落［００２６］〜第７６ページに開示され、これらは、参考として本明細書に援用される。
【０１１４】
式ＸＸの適切な化合物およびその製造方法の限定ではない例示は、国際公開第２０００／０９５５８号、第４ページ、第１７行〜第８５ページに開示され、これらは、参考として本明細書に援用される。
【０１１５】
式ＸＸＩの適切な化合物およびその製造方法の限定ではない例示は、国際公開第２０００／０９５４３号、第４ページ、第１４行〜第１２４ページに開示され、これらは、参考として本明細書に援用される。
【０１１６】
式ＸＸＩＩの適切な化合物およびその製造方法の限定ではない例示は、国際公開第２０００／５９９２９号および米国特許第６，６０８，０２７号、第６５欄、第６５行〜第１４１欄、第２０行に開示され、これらはそれぞれ、参考として本明細書に援用される。
【０１１７】
式ＸＸＩＩＩの適切な化合物およびその製造方法の限定ではない例示は、国際公開第０２／１８３６９号、第４ページ、第４行〜第３１１に開示され、これらは、参考として本明細書に援用される。
【０１１８】
式ＸＸＩＶの適切な化合物およびその製造方法の限定ではない例示は、米国特許公開第２００２／００３２１７５号、第２００４／０２６６７３１号、ならびに米国特許第６，２６５，３８０号、第３欄、第３５行〜第１２１欄、および同第６，６１７，３０９号、第３欄、第４０行〜第１２１欄に開示され、これらはそれぞれ、参考として本明細書に援用される。
【０１１９】
式ＸＸＶの適切な化合物およびその製造方法の限定ではない例示は、国際公開第１９９８／２２４９６号、第３ページ〜第１２２に開示され、これらは、参考として本明細書に援用される。
【０１２０】
式ＸＸＶＩの適切な化合物およびその製造方法の限定ではない例示は、米国特許第６，１４３，７１５号、第３欄、第６行〜第６２欄、第２０行に開示され、これらは、参考として本明細書に援用される。
【０１２１】
式ＸＸＶＩＩおよび式ＸＸＶＩＩＩの適切な化合物およびそれらの製造方法の限定ではない例示は、国際公開第０２／１８３６９号、第４ページ、第４行〜第３１１ページに開示され、これらは、参考として本明細書に援用される。より具体的には、国際公開第０２／１８３６９号、実施例１７、２７、８６および１２６を参照のこと。これらは、参考として本明細書に援用される。特に、化合物ＸＸＶＩＩに関しては、国際公開第０２／１８３６９号、第１４６〜１５３ページの第９０ページに示される化合物「ＣＵ」を製造する方法を詳述する実施例２７、および第２２５ページの中間化合物ｃｘｘｘｖｉｉｉを製造する方法を詳述する実施例１２６を参照のこと。同様に、化合物ＸＸＶＩＩＩａに関しては、国際公開第０２／１８３６９号、第１３９〜１４０ページの第５２ページに示される化合物「ＢＷ」を製造する方法を詳述する実施例１７、および第２０７ページの中間化合物Ｉｘｘｘｉｘを製造する方法を詳述する実施例８６を参照のこと。
【０１２２】
先に列挙した代替化合物のそれぞれに関し、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体およびラセミ体を始めとする種々の化合物の異性体（それらが存在する場合）も、本発明の一部となるものであり、立体異性体の混合物およびそのラセミ混合物も含まれる。
【０１２３】
以下に式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩの化合物の構造について、説明する。
【０１２４】
構造式Ｉの化合物は、構造：
【０１２５】
【化１４】
0005592647.tif 000015
で表わされ、その医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステル類を含み、
式Ｉ中、
Ｙは、以下の部分：アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノからなる群から選択され、ただし、Ｙは、任意に、Ｘ１１またはＸ１２で置換されてもよく；
Ｘ１１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、ただし、Ｘ１１は、Ｘ１２でさらに任意に置換されてもよく；
Ｘ１２は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロであり、ただし、前記アルキル、アルコキシおよびアリールは、Ｘ１２から独立して選択される部分でさらに任意に置換されてもよく；
Ｒ１は、ＣＯＲ５（ここで、Ｒ５はＣＯＲ７であり、Ｒ７はＮＨＲ９であり、Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＣＯＯＲ１１、［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＣＯＮＲ１２Ｒ１３、［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＳＯ２Ｒ１１、［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＣＯＲ１１、［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＣＨ（ＯＨ）Ｒ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２）ＣＯＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２）Ｒ’、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ４’）ＣＯＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ４’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ４’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ５’）ＣＯＯＲ１１およびＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ４’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ５’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３からなる群から選択され、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ’は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアラルキルからなる群から独立して選択される）であり；
Ｚは、Ｏ、Ｎ、ＣＨおよびＣＲから選択され；
Ｗは、存在してもしなくてもよく、Ｗが存在する場合は、Ｗは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）またはＳＯ２から選択され；
Ｑは、存在してもしなくてもよく、Ｑが存在する場合は、Ｑは、ＣＨ、Ｎ、Ｐ、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、またはＳＯ２であり；Ｑが存在しない場合は、Ｍは存在してもしなくてもよく；ＱおよびＭが存在しない場合は、Ａは直接Ｌに結合し；
Ａは、Ｏ、ＣＨ２、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯ２または結合手であり；
Ｅは、ＣＨ、Ｎ、ＣＲまたはＡ、ＬまたはＧへの二重結合であり；
Ｇは、存在してもしなくてもよく、Ｇが存在する場合は、Ｇは、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐまたは（ＣＲＲ’）ｐ’であり；Ｇが存在しない場合、Ｊが存在し、Ｅは、Ｇが結合するように、式Ｉ中の炭素原子に直接結合し；
Ｊは、存在してもしなくてもよく、Ｊが存在する場合、Ｊは、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐまたは（ＣＲＲ’）ｐ、ＳＯ２、ＮＨ、ＮＲまたはＯであり；Ｊが存在しない場合、Ｇが存在し、Ｅは、Ｊに結合するように、式Ｉに示されるＮに直接結合し；
Ｌは、存在してもしなくてもよく、Ｌが存在する場合、ＬはＣＨ、ＣＲ、Ｏ、ＳまたはＮＲであり；Ｌが存在しない場合、Ｍは、存在してもしなくてもよく；Ｍが存在し、Ｌが存在しない場合、Ｍは、独立して、Ｅに直接結合し、Ｊは、独立して、Ｅに直接結合し；
Ｍは、存在してもしなくてもよく、Ｍが存在する場合は、Ｍは、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯ２、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐまたは（ＣＲＲ’）ｐであり；
ｐは、０〜６の数字であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、Ｈ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ２−Ｃ１０アルケニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、ウレア、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン；（シクロアルキル）アルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキル（ここで、前記シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子および０〜６個の酸素、窒素、イオウまたはリン原子で構成され、アルキルは、１〜６個の炭素原子で構成される）；アリール；ヘテロアリール；アルキル−アリール；およびアルキル−ヘテロアリールからなる群から独立して選択され；
ここで、前記アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分は、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、ウレア、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニルウレア、ヒドラジドおよびヒドロキサメートからなる群から選択される１個以上の部分で、化学的に適切に置換（ここで、用語「置換される」は、任意の化学的に適切な置換をいう）されてもよく；
さらに、前記単位：Ｎ−Ｃ−Ｇ−Ｅ−Ｌ−Ｊ−Ｎは、５員または６員環構造を表わし、ただし、前記単位：Ｎ−Ｃ−Ｇ−Ｅ−Ｌ−Ｊ−Ｎが、５員環構造を表わす場合、またはＮ、Ｃ、Ｇ、Ｅ、Ｌ、Ｊ、Ｎ、Ａ、ＱおよびＭを含む式Ｉ中の二環式構造が、５員環構造を表わす場合は、前記５員環構造は、環構造の部分としてカルボニル基を欠いている。
【０１２６】
構造式ＩＩの化合物は、構造：
【０１２７】
【化１５】
0005592647.tif 000016
で表わされ、またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルであり、
式ＩＩ中、
ＺはＮＨであり；
Ｘは、アルキルスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、ヘテロシクリルアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アルコキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニルまたはヘテロアリールアミノカルボニル部分であり、ただし、Ｘは、Ｒ１２またはＲ１３でさらに任意に置換されてもよく；
Ｘ１は、Ｈ；Ｃ１−Ｃ４直鎖アルキル；Ｃ１−Ｃ４分枝状アルキル；またはＣＨ２−アリール（置換されたまた非置換）であり；
Ｒ１２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル部分であり、ただし、Ｒ１２は、Ｒ１３でさらに任意に置換されてもよく；
Ｒ１３は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロ部分であり、ただし該アルキル、アルコキシおよびアリールは、任意に、さらに、Ｒ１３から独立して選択される部分で置換されてもよく；
Ｐ１ａ、Ｐ１ｂ、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４、Ｐ５およびＰ６は、独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ１０直鎖状または分枝状アルキル；Ｃ２−Ｃ１０直鎖状または分枝状アルケニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８複素環；（シクロアルキル）アルキルまたは（ヘテロシクリル）アルキル（ここで、シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子、および０〜６個の酸素、窒素、イオウまたはリン原子で構成され、アルキルは１〜６個の炭素原子で構成される）；アリール−ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル（ここで、前記アルキルは１〜６個の炭素原子で構成される）であり；
ここで、前記アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、（シクロアルキル）アルキルおよび（ヘテロシクリル）アルキル部分は、任意に、Ｒ１３で置換されてもよく、さらに前記Ｐ１ａおよびＰ１ｂは、任意に、互いに結合し、スピロ環またはスピロ複素環を形成してもよく、前記スピロ環またはスピロ複素環は、０〜６個の酸素、窒素、イオウまたはリン原子を含有し、任意に、Ｒ１３でさらに置換されてもよく；
Ｐ１’は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル−アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−アルキルであり；ただし、前記Ｐ１’は、Ｒ１３でさらに任意に置換されてもよい。
【０１２８】
構造式ＩＩＩの化合物は、構造：
【０１２９】
【化１６】
0005592647.tif 000017
で表わされ、またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルであり、
式ＩＩＩ中、
Ｇは、カルボニルであり；
ＪおよびＹは、同じでも異なってもよく、独立して、部分：Ｈ、アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノからなる群から選択され、ただし、Ｙは、任意に、Ｘ１１またはＸ１２でさらに置換されてもよく；
Ｘ１１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル部分からなる群から選択され、ただし、Ｘ１１は、任意に、Ｘ１２でさらに置換されてもよく；
Ｘ１２は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロであり、ただし、前記アルキル、アルコキシおよびアリールは、任意に、Ｘ１２から独立して選択された部分でさらに置換されてもよく；
Ｒ１は、ＣＯＲ５またはＣ（ＯＲ）２であり、ここで、Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ８、ＮＲ９Ｒ１０、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、Ｃ３Ｆ７、ＣＦ２Ｒ６、Ｒ６およびＣＯＲ７からなる群から選択され、Ｒ７は、Ｈ、ＯＨ、ＯＲ８、ＣＨＲ９Ｒ１０およびＮＲ９Ｒ１０からなる群から選択され、ここで、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、同じでも異なってもよく、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）Ｒ’、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ４’）ＣＯＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ４’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ４’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ５’）ＣＯＯＲ１１およびＣＨ（Ｒ１’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ２’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ３’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ４’）ＣＯＮＨＣＨ（Ｒ５’）ＣＯＮＲ１２Ｒ１３からなる群から選択され、ここで、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ’は、同じでも異なってもよく、独立して、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアラルキルから成る群から選択され；
Ｚは、Ｏ、ＮまたはＣＨから選択され；
Ｗは、存在してもしなくてもよく、Ｗが存在する場合は、Ｗは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＳＯ２から選択され；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ２−Ｃ１０アルケニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、ウレア、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ；酸素、窒素、イオウまたはリン原子（前記酸素、窒素、イオウまたはリン原子の数は、０〜６個）；（シクロアルキル）アルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキル（ここで、シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子および０〜６個の酸素、窒素、イオウまたはリン原子で構成され、前記アルキルは、１〜６個の炭素原子で構成される）；アリール；ヘテロアリール；アルキル−アリール；およびアルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され；
ここで、前記アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分は、任意に、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、ウレア、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニルウレア、ヒドラジドおよびヒドロキサメートからなる群から選択される１個以上の部分で、置換（ここで、前記用語「置換される」は、任意の化学的に適切な置換をいう）
されてもよい。
【０１３０】
構造式ＩＶの化合物は、構造：
【０１３１】
【化１７】
0005592647.tif 000018
で表わされ、またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルであり、
式ＩＶ中、
Ｙは、以下の部分：アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノからなる群から選択され、ただし、Ｙは、任意に、Ｘ１１またはＸ１２で置換されてもよく；
Ｘ１１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、ただし、Ｘ１１は、Ｘ１２でさらに任意に置換されてもよく；
Ｘ１２は、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシル、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロであり、ただし、アルキル、アルコキシおよびアリールは、任意に、Ｘ１２から独立して選択される部分でさらに置換されてもよく；
Ｒ１は、以下の構造：
【０１３２】
【化１８】
0005592647.tif 000019
（式中、ｋは、０〜５の数字であり、これは同じまたは異なってもよく、Ｒ１１は、任意の置換基を示し、該置換基は、それぞれ、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、ヒドロキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシル、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノおよびニトロからなる群から選択され、ただし、Ｒ１１（Ｒ１１≠Ｈの場合）は、任意に、Ｘ１１またはＸ１２で置換されてもよい）から選択され；
Ｚは、Ｏ、Ｎ、ＣＨまたはＣＲから選択され；
Ｗは、存在してもしなくてもよく、Ｗが存在する場合は、Ｗは、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）およびＳ（Ｏ２）から選択され；
Ｑは、存在してもしなくてもよく、Ｑが存在する場合は、Ｑは、ＣＨ、Ｎ、Ｐ、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｏ、Ｎ（Ｒ）、ＳまたはＳ（Ｏ２）であり；Ｑが存在しない場合は、Ｍは、存在してもしなくてもよく；ＱおよびＭが存在しない場合は、Ａは、Ｌに直接結合し；
Ａは、Ｏ、ＣＨ２、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）または結合であり；
Ｅは、ＣＨ、Ｎ、ＣＲ、あるいはＡ、ＬまたはＧへの二重結合であり；
Ｇは、存在してもしなくてもよく、Ｇが存在する場合は、Ｇは、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐまたは（ＣＲＲ’）ｐであり；Ｇが存在しない場合は、Ｊが存在し、Ｅが、Ｇが結合するように、式Ｉの炭素原子に直接結合し；
Ｊは、存在してもしなくてもよく、Ｊが存在する場合は、Ｊは、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐまたは（ＣＲＲ’）ｐ、Ｓ（Ｏ２）、ＮＨ、Ｎ（Ｒ）またはＯであり；Ｊが存在しない場合は、Ｇが存在し、Ｅが、Ｊが結合するように、式Ｉに示されるＮに直接結合し；Ｌは、存在してもしなくてもよく、Ｌが存在する場合は、Ｌは、ＣＨ、Ｃ（Ｒ）、Ｏ、ＳまたはＮ（Ｒ）であり；Ｌが存在しない場合は、Ｍは存在してもしなくてもよく；Ｍが存在し、Ｌが存在しない場合は、Ｍは、独立して、Ｅに直接結合し、Ｊは、独立して、Ｅに直接結合し；
Ｍは、存在してもしなくてもよく、Ｍが存在する場合、Ｍは、Ｏ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐまたは（ＣＲＲ’）ｐであり；
ｐは、０〜６の数字であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、Ｈ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル；Ｃ２−Ｃ１０アルケニル；Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル；Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、ウレア、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、（シクロアルキル）アルキルおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキル、（ここで、前記シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子および０〜６個の酸素、窒素、イオウまたはリン原子で構成され、前記アルキルは１〜６個の炭素原子で構成される）；アリール；ヘテロアリール；アルキル−アリール；およびアルキル−ヘテロアリールからなる群から選択され；
ここで、前記アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アリール−ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル部分は、任意に、１個以上の部分であって、これらは同じまたは異なってもよく、それぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、複素環、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、ウレア、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニルウレア、ヒドラジドおよびヒドロキサメートからなる群から独立して選択される部分で、置換（ここで用語「置換された」は、置換をいう）されてもよく；
さらに、前記単位：Ｎ−Ｃ−Ｇ−Ｅ−Ｌ−Ｊ−Ｎは、５員環構造または６員環構造を表わし、ただし、前記単位：Ｎ−Ｃ−Ｇ−Ｅ−Ｌ−Ｊ−Ｎが５員環構造を表わす場合、またはＮ、Ｃ、Ｇ、Ｅ、Ｌ、Ｊ、Ｎ、Ａ、ＱおよびＭを含む式Ｉ中の二環構造が５員環構造を表わす場合は、前記５員環構造は、５員環の部分としてカルボニル基を欠いている。
【０１３３】
構造式Ｖの化合物は、構造：
【０１３４】
【化１９】
0005592647.tif 000020
で表わされ、またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルであり、
式Ｖ中、
（１）Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５または−Ｂ（ＯＲ）２であり；
（２）Ｒ５は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ８、−ＮＲ９Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ１０、−ＣＦ３、−Ｃ２Ｆ５、Ｃ３Ｆ７、−ＣＦ２Ｒ６、−Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７またはＮＲ７ＳＯ２Ｒ８であり；
（３）Ｒ７は、Ｈ、−ＯＨ、−ＯＲ８または−ＣＨＲ９Ｒ１０であり；
（４）Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、Ｒ１４、−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＣ（Ｏ）ＯＲ１１、−［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＳ（Ｏ２）Ｒ１１、−［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＣ（Ｏ）Ｒ１１、−［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＳ（Ｏ２）ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）（Ｒ’）、ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１１、−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）Ｓ（Ｏ２）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ（Ｒ１’）ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、−［ＣＨ（Ｒ１’）］ｐＣＨ（ＯＨ）Ｒ１１、−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、−ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｒ’、ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ３’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（Ｒ３’）ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ３’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ３’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ４’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｈ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ３’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ４’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ３’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ４’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ５’）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、およびＣＨ（Ｒ１’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ２’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ３’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ４’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｒ５’）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３からなる群から選択され、
ここで、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、同じでも異なってもよく、それぞれ、独立して、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルケニル、アルキニル、アルキル−アリール、アルキル−ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アリール−アルキルおよびヘテロアラルキルからなる群から選択され、あるいは
Ｒ１２およびＲ１３は、一緒に結合し、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールを形成し、
Ｒ１４は、存在しあるいは存在せず、存在する場合は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキル−アリール、アリル、アルキル−ヘテロアリール、アルコキシ、アリールアルキル、アルケニル、アルキニルおよびヘテロアラルキルからなる群から選択され；
（５）ＲおよびＲ’は、存在しあるいは存在せず、存在する場合は、同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、Ｈ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アミノ、アミド、アリールチオアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアミノカルボキシ、アルキルアミノカルボキシ、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、（アリール）アルキル、ヘテロアリールアルキル、エステル、カルボン酸、カルバメート、ウレア、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、（シクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（アルキル）アリール、アルキルヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリールおよび（ヘテロシクロアルキル）アルキルからなる群から選択され、ここで、前記シクロアルキルは、３〜８個の炭素原子および０〜６個の酸素、窒素、イオウまたはリン原子で構成され、前記アルキルは、１〜６個の炭素原子で構成され；
（６）Ｌ’は、Ｈ、ＯＨ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルであり；
（７）Ｍ’は、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アリールアルキル、ヘテロシクリルまたはアミノ酸側鎖であり；または
Ｌ’およびＭ’が一緒に結合し、構造式１：
【０１３５】
【化２０】
0005592647.tif 000021
で表わされる部分が、構造式２
【０１３６】
【化２１】
0005592647.tif 000022
で表わされる環構造を形成し、
（式２中、
Ｅは、存在しまたは存在せず、存在する場合は、Ｃ、ＣＨ、ＮまたはＣ（Ｒ）であり；
Ｊは、存在しまたは存在せず、Ｊが存在する場合は、Ｊは、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｓ（Ｏ２）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｒ）またはＯであり；Ｊが存在せず、Ｇが存在する場合は、Ｌは、２位の印がある窒素原子に直接結合し；
ｐは、０〜６の数字であり；
Ｌは、存在しまたは存在せず、Ｌが存在する場合は、Ｌは、Ｃ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；Ｌが存在しない場合は、Ｍは、存在しまたは存在せず；Ｍが存在し、Ｌが存在しない場合は、Ｍは、独立して直接Ｅに結合し、Ｊは、Ｅに独立して直接結合し；
Ｇは、存在しまたは存在せず、Ｇが存在する場合、Ｇは、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐまたは（ＣＲＲ’）ｐであり；Ｇが存在しない場合は、Ｊは存在し、Ｅは、１位の印がある炭素原子に直接結合し；
Ｑは、存在しまたは存在せず、Ｑが存在する場合は、Ｑは、ＮＲ、ＰＲ、（ＣＲ＝ＣＲ）、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、Ｏ、ＮＲ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり；Ｑが存在しない場合は、Ｍは、（ｉ）Ａに直接結合し、あるいは（ｉｉ）Ｌ上の独立した置換基であり、該独立した置換基は、−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒまたは−ＮＲＲ’から選択され、あるいは（ｉｉｉ）存在せず；ＱおよびＭが両方存在しない場合は、Ａは、Ｌに直接結合し、あるいはＥ上の独立した置換基であり、該独立した置換基は、−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒまたは−ＮＲＲ’から選択され、あるいはＡは存在せず；
Ａは、存在しまたは存在せず、存在する場合は、Ａは、Ｏ、Ｏ（Ｒ）、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｎ（Ｒ）、ＮＲＲ’、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、−ＯＲ、ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）またはＮＲＲ’であり；あるいはＡは、Ｍに結合し、脂環式、脂肪族またはヘテロ脂環式架橋を形成し；
Ｍは、存在しまたは存在せず、Ｍが存在する場合、Ｍは、ハロゲン、Ｏ、ＯＲ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐまたは（ＣＲＲ’）ｐであり；あるいはＭはＡに結合し、脂環式、脂肪族またはヘテロ脂環式架橋を形成する）；
（８）Ｚ’は、構造式３：
【０１３７】
【化２２】
0005592647.tif 000023
で表わされ、
（式３中、
Ｙは、Ｈ、アリール、アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアルキルヘテロアリール、ヘテロアルキルヘテロシクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノおよびヘテロシクロアルキルアミノからなる群から選択され、Ｙは、非置換、または任意に、同じまたは異なり、Ｘ１１またはＸ１２から独立して選択される１または２個の置換基で置換され；
Ｘ１１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、Ｘ１１は、非置換、または任意に、同じまたは異なり、独立して選択される１個以上のＸ１２部分で置換され；
Ｘ１２は、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、スルホニルウレア、シクロアルキルスルホンアミド、ヘテロアリール−シクロアルキルスルホンアミド、ヘテロアリール−スルホンアミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロであり、前記アルキル、アルコキシおよびアリールは、非置換、または任意に独立して、同じまたは異なり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから独立して選択される１個以上の部分で置換され；
Ｚは、Ｏ、Ｎ、Ｃ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；
Ｒ３１は、Ｈ、ヒドロキシル、アリール、アルキル、アルキル−アリル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロアルキルヘテロアリール、シクロアルキルオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノまたはヘテロシクロアルキルアミノであり、Ｒ３１は、非置換、または任意に、同じまたは異なり、Ｘ１３またはＸ１４から独立して選択される１または２個の置換基で置換され；
Ｘ１３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、Ｘ１３は、非置換、または任意に、同じまたは異なり、独立して選択される１個以上のＸ１４部分で置換され；
Ｘ１４は、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、シクロアルキルスルホンアミド、ヘテロアリール−シクロアルキルスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノまたはニトロであり、前記アルキル、アルコキシおよびアリールは、非置換、または任意に独立して、同じまたは異なり、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルから選択される１個以上の部分で置換され；
Ｗは、存在してもしなくてもよく、Ｗが存在する場合は、Ｗは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）またはＳ（Ｏ２）である）；
（９）Ｘは、構造式４：
【０１３８】
【化２３】
0005592647.tif 000024
で表わされ、
（式４中、
ａは、２、３、４、５、６、７、８または９であり；
ｂ、ｃ、ｄ、ｅおよびｆは、０、１、２、３、４または５であり；
Ａは、Ｃ、Ｎ、ＳまたはＯであり；
Ｒ２９およびＲ２９’は、独立して、存在しまたは存在せず、存在する場合は、同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ニトロ、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−（ここで、Ｙ１およびＹ２は、同じまたは異なってもよく、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択される）からなる群から独立して選択される１個または２個の置換基であり；あるいは
Ｒ２９およびＲ２９’は、０〜６個の炭素の脂肪族またはヘテロ脂肪族鎖を形成するように、一緒に結合し、
Ｒ３０は、存在しまたは存在せず、存在する場合は、Ｈ、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基である）；
（１０）Ｄは、構造式５：
【０１３９】
【化２４】
0005592647.tif 000025
で表わされ、
（式５中、
Ｒ３２、Ｒ３３およびＲ３４は、存在しまたは存在せず、存在する場合は、独立して、Ｈ、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルキルアミノ、スピロアルキル、シクロアルキルアミノカルボニル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシル、-Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ニトロ、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−およびＹ１Ｙ２ＮＳＯ２−（式中、Ｙ１およびＹ２は、同じまたは異なってもよく、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から独立して選択される）からなる群から独立して選択される１個または２個の置換基であり；あるいは
Ｒ３２およびＲ３４は、シクロアルキル基の一部を形成するように、一緒に結合し；
ｇは、１、２、３、４、５、６、７、８または９であり；
ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌおよびｍは、０、１、２、３、４または５であり；
ＡはＣ、Ｎ、ＳまたはＯである）；
（１１）ただし、構造式２：
【０１４０】
【化２５】
0005592647.tif 000026
が、
【０１４１】
【化２６】
0005592647.tif 000027
であり、Ｗ’がＣＨまたはＮである場合、以下の除外条件（ｉ）および（ｉｉ）の両方が適用される。
除外条件（ｉ）：Ｚ’は、-ＮＨ−Ｒ３６（式中、Ｒ３６はＨ、Ｃ６または１０アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３７、−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３７または−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ３７であり、ここで、Ｒ３７は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである）でない；
除外条件（ｉｉ）：Ｒ１は、-Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨの医薬的に許容しうる塩、−Ｃ（Ｏ）ＯＨのエステル、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ３８（式中、Ｒ３８は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、またはＣ７−１６アラルキルからなる群から選択される）ではない。
【０１４２】
構造式ＶＩの化合物は、構造：
【０１４３】
【化２７】
0005592647.tif 000028
で表わされ、その医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルも含まれ、
式ＶＩ中、
「Ｃａｐ」は、Ｈ、アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、アリールアルキルオキシまたはヘテロシクリルアミノであり、ここで、前記アルキル、アルキル−アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、アリール−ヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリール、シクロアルキル、アルキルオキシ、アルキル−アリールオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキル−アリールアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロアルキルアミノ、カルボキシアルキルアミノ、アリールアルキルオキシまたはヘテロシクリルアミノは、それぞれ、非置換、または任意に独立して、同じまたは異なってもよく、Ｘ１およびＸ２から独立して選択される、１個または２個の置換基で置換されてもよく、
Ｐ’は、−ＮＨＲであり；
Ｘ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、Ｘ１は、非置換、または任意に独立して、同じまたは異なってもよく、独立して選択される１個以上のＸ２部分で置換されてもよく；
Ｘ２は、ヒドロキシ、アルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロゲン、シアノ、ケト、エステルまたはニトロであり、ここで、前記アルキル、アルコキシおよびアリールは、それぞれ、非置換、または任意に独立して、同じまたは異なってもよく、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、アリールヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルアミノ、アルキルヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルから選択される１個以上の部分で置換されてもよく；
Ｗは、存在してもしなくてもよく、Ｗが存在する場合は、Ｗは、Ｃ（＝Ｏ）、Ｃ（＝Ｓ）、Ｃ（＝ＮＨ）、Ｃ（＝Ｎ−ＯＨ）、Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ２）であり；
Ｑは、存在してもしなくてもよく、Ｑが存在する場合は、Ｑは、Ｎ（Ｒ）、Ｐ（Ｒ）、ＣＲ＝ＣＲ’、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ２）であり；Ｑが存在しない場合は、Ｍは、（ｉ）Ａに直接結合し、あるいは（ｉｉ）Ｍは、Ｌ上の独立した置換基であり、ＡはＥ上の独立した置換基であり、該独立した置換基は、−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ’）、Ｓ（Ｏ）０−２Ｒまたは−ＮＲＲ’から選択され；ＱおよびＭの両方が存在しない場合、Ａは、Ｌに直接結合し、あるいはＡは、−ＯＲ、ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒまたは−ＮＲＲ’から選択される、Ｅ上の独立した置換基であり；
Ａは、存在しまたは存在せず、存在する場合Ａは、−Ｏ−、−Ｏ（Ｒ）ＣＨ２−、−（ＣＨＲ）ｐ−、−（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ−、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｎ（Ｒ）、ＮＲＲ’、ＳまたはＳ（Ｏ２）であり、Ｑが存在しない場合は、Ａは、−ＯＲ、−ＣＨ（Ｒ）（Ｒ’）または−ＮＲＲ’であり；Ａが存在しない場合は、ＱおよびＥのいずれかが結合手によって結合し、またはＱはＭ上の独立した置換基であり；
Ｅは、存在しまたは存在せず、存在する場合Ｅは、ＣＨ、Ｎ、Ｃ（Ｒ）であり；
Ｇは、存在してもしなくてもよく、Ｇが存在する場合、Ｇは、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐまたは（ＣＲＲ’）ｐであり；Ｇが存在しない場合は、Ｊは存在し、Ｅは、１位の印がある炭素原子に直接結合し；
Ｊは、存在してもしなくてもよく、Ｊが存在する場合は、Ｊは、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＲＲ’）ｐ、Ｓ（Ｏ２）、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（Ｒ）またはＯであり；Ｊが存在せず、Ｇが存在する場合は、Ｌは、２位の印のある窒素原子に直接結合し；
Ｌは、存在してもしなくてもよく、Ｌが存在する場合は、Ｌは、ＣＨ、ＮまたはＣＲであり；Ｌが存在しない場合は、Ｍは、存在しまたは存在せず；Ｍが存在し、Ｌが存在しない場合は、Ｍは、独立してＥに直接結合し、Ｊは、独立してＥに直接結合し；
Ｍは、存在してもしなくてもよく、Ｍが存在する場合は、Ｍは、Ｏ、Ｎ（Ｒ）、Ｓ、Ｓ（Ｏ２）、（ＣＨ２）ｐ、（ＣＨＲ）ｐ、（ＣＨＲ−ＣＨＲ’）ｐまたは（ＣＲＲ’）ｐであり；
ｐは、０〜６の数字であり；
Ｒ、Ｒ’およびＲ３は、同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アリールチオアミノ、アリールカルボニルアミノ、アリールアミノカルボキシ、アルキルアミノカルボキシ、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、エステル、カルボン酸、カルバメート、ウレア、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、ハロゲン、（シクロアルキル）アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキル−アリール、アルキルヘテロアリール、アルキル−ヘテロアリールおよび（ヘテロシクリル）アルキルからなる群から選択され；
（ＣＲＲ’）中のＲおよびＲ’は、シクロアルキルまたはヘテロシクリル部分を形成するように、互いに結合することができ；
Ｒ１は、カルボニルである。
【０１４４】
構造式ＶＩＩの化合物は、構造：
【０１４５】
【化２８】
0005592647.tif 000029
で表わされ、またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルであり、
式ＶＩＩ中、
Ｍは、Ｏ、Ｎ（Ｈ）またはＣＨ２であり；
ｎは、０〜４であり；
Ｒ１は、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７または
【０１４６】
【化２９】
0005592647.tif 000030
（ここで、Ｒ６およびＲ７は、同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノおよびアルキルアミノからなる群から選択される）であり；
Ｒ４およびＲ５は、同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択され；あるいはＲ４およびＲ５は互いに結合し、部分
【０１４７】
【化３０】
0005592647.tif 000031
が、
【０１４８】
【化３１】
0005592647.tif 000032
（式中、ｋは、０〜２であり、Ｘは、
【０１４９】
【化３２】
0005592647.tif 000033
（ここで、ｐは１〜２であり、ｑは１〜３であり、Ｐ２は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノまたはシクロアルキルアミノである）からなる群から選択される）で表わされるように、環状５〜７員環の一部を形成し；
Ｒ３は、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、
【０１５０】
【化３３】
0005592647.tif 000034
（式中、Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、Ｚは、ＣＨまたはＮであり、Ｒ８部分は、同じまたは異なってもよく、各Ｒ８は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、アルキルチオ、アリールチオおよびアルキルオキシからなる群から選択される）からなる群から選択される。
【０１５１】
構造式ＶＩＩＩの化合物は、構造：
【０１５２】
【化３４】
0005592647.tif 000035
で表わされ、またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルであり、
式ＶＩＩＩ中、
Ｍは、Ｏ、Ｎ（Ｈ）またはＣＨ２であり；
Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ６（ここで、Ｒ６は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノまたはアルキルアミノである）であり；
Ｐ１は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルハロアルキルからなる群から選択され；
Ｐ３は、アルキル、シクロアルキル、アリールおよびアリールで縮合されたシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ４およびＲ５は、同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択され；あるいは、Ｒ４およびＲ５は一緒になって、部分
【０１５３】
【化３５】
0005592647.tif 000036
が、
【０１５４】
【化３６】
0005592647.tif 000037
（ここで、ｋは０〜２である）で表わされるように、環状５〜７員環の一部を形成し；
Ｘは、
【０１５５】
【化３７】
0005592647.tif 000038
（式中、ｐは、１〜２であり、ｑは１〜３であり、Ｐ２は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノまたはシクロアルキルアミノである）からなる群から選択され；
Ｒ３は、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、
【０１５６】
【化３８】
0005592647.tif 000039
（式中、Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、Ｚは、ＣＨまたはＮであり、Ｒ８部分は、同じまたは異なってもよく、各Ｒ８は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、アルキルチオ、アリールチオおよびアルキルオキシからなる群から選択される）からなる群から選択される。
【０１５７】
構造式ＩＸの化合物は、構造：
【０１５８】
【化３９】
0005592647.tif 000040
で表わされ、またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルであり、
式ＩＸ中、
Ｍは、Ｏ、Ｎ（Ｈ）またはＣＨ２であり；
ｎは、０〜４であり；
Ｒ１は、−ＯＲ６、−ＮＲ６Ｒ７、または
【０１５９】
【化４０】
0005592647.tif 000041
（式中、Ｒ６およびＲ７は、同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノおよびアルキルアミノからなる群から選択される）であり；
Ｒ４およびＲ５は、同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択され；あるいはＲ４およびＲ５が一緒になって、部分
【０１６０】
【化４１】
0005592647.tif 000042
が
【０１６１】
【化４２】
0005592647.tif 000043
（式中、ｋは０〜２である）で表わされるように、環状５〜７員環の一部を形成し；
Ｘは、
【０１６２】
【化４３】
0005592647.tif 000044
（式中、ｐは１〜２であり、ｑは１〜３であり、Ｐ２は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ジアルキルアミノ、アルキルアミノ、アリールアミノまたはシクロアルキルアミノである）からなる群から選択され；
Ｒ３は、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、
【０１６３】
【化４４】
0005592647.tif 000045
（式中、Ｙは、Ｏ、ＳまたはＮＨであり、ＺはＣＨまたはＮであり、Ｒ８部分は、同じまたは異なってもよく、各Ｒ８は、独立して、水素、アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、アルキルチオ、アリールチオおよびアルキルオキシからなる群から選択される）からなる群から選択される。
【０１６４】
構造式Ｘの化合物は、構造：
【０１６５】
【化４５】
0005592647.tif 000046
で表わされ、またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルであり、
式Ｘ中、
Ｒ１は、ＮＨＲ９（式中、Ｒ９は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−またはヘテロアリールアルキルである）であり；
ＡおよびＭは、同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、Ｒ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ２Ｒおよびハロから選択され；あるいはＡおよびＭが、式Ｉで先に示す部分：
【０１６６】
【化４６】
0005592647.tif 000047
が、３、４、６、７または８員シクロアルキル、４〜８員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または５〜１０員ヘテロアリールのいずれかを形成するように、互いに結合し；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、ＣＨ２Ｃ（Ｒ）またはＣ（Ｒ）ＣＨ２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２およびＲ３は、同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−およびヘテロアリール−アルキル−からなる群から選択され；あるいはＮＲＲ’中のＲおよびＲ’は、ＮＲＲ’が４〜８員ヘテロシクリルを形成するように、互いに結合し；
Ｙは、以下の部分：
【０１６７】
【化４７】
0005592647.tif 000048
（式中、ＧはＮＨまたはＯであり；Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、あるいはＲ１５およびＲ１６は、互いに結合し、４〜８員シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル構造体を形成し、同様に、独立して、Ｒ１７およびＲ１８は、互いに結合し、３〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成する）から選択され；
ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルはそれぞれ、非置換、または任意に独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノおよびニトロからなる群から選択される１個以上の部分で置換されうる。
【０１６８】
一実施形態では、「少なくとも１種の化合物」は、構造式ＸＩ：
【０１６９】
【化４８】
0005592647.tif 000049
で表わされる化合物、またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルであり、
式ＸＩ中、
Ｒ１は、ＮＨＲ９（式中、Ｒ９は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−またはヘテロアリールアルキルである）であり；
ＡおよびＭは、同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、Ｒ、ＮＲ９Ｒ１０、ＳＲ、ＳＯ２Ｒおよびハロから選択され；あるいはＡおよびＭは、式Ｉ中で先に示す部分：
【０１７０】
【化４９】
0005592647.tif 000050
が、３、４、６、７または８員シクロアルキル、４〜８員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または５〜１０員ヘテロアリールのいずれかを形成するように、互いに結合し（言い換えれば、一緒になって、Ａ−Ｅ−Ｌ−Ｍとなり）；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、ＣＨ２Ｃ（Ｒ）またはＣ（Ｒ）ＣＨ２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２およびＲ３は、同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−およびヘテロアリール−アルキル−からなる群から選択され；あるいは、ＮＲＲ’中のＲおよびＲ’は、ＮＲ９Ｒ１０が４〜８員ヘテロシクリルを形成するように、互いに結合し；
Ｙは、以下の部分：
【０１７１】
【化５０】
0005592647.tif 000051
（式中、Ｙ３０およびＹ３１は、
【０１７２】
【化５１】
0005592647.tif 000052
（式中、ｕは、０〜６の数字）から選択される）から選択され；
Ｘは、Ｏ、ＮＲ１５、ＮＣ（Ｏ）Ｒ１６、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳＯ２から選択され；
Ｇは、ＮＨまたはＯであり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３およびＴ４は、同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、あるいはＲ１７およびＲ１８は、互いに結合し、３〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、非置換、または任意に独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノおよびニトロからなる群から選択される１個以上の部分で置換されうる。
【０１７３】
構造式ＸＩＩの化合物は、構造：
【０１７４】
【化５２】
0005592647.tif 000053
で表わされ、またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルであり、
式ＸＩＩ中、
Ｒ１は、ＮＨＲ９（式中、Ｒ９は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−またはヘテロアリールアルキルである）であり；
ＡおよびＭは、同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、Ｒ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ２Ｒおよびハロから選択され；またはＡおよびＭは、式Ｉで先に示す部分：
【０１７５】
【化５３】
0005592647.tif 000054
が、３、４、６、７または８員シクロアルキル、４〜８員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または５〜１０員ヘテロアリールのいずれかを形成するように、互いに結合し；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、ＣＨ２Ｃ（Ｒ）またはＣ（Ｒ）ＣＨ２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２およびＲ３は、同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−およびヘテロアリール−アルキル−からなる群から選択され；あるいはＮＲＲ’中のＲおよびＲ’は、ＮＲＲ’が４〜８員ヘテロシクリルを形成するように、互いに結合し；
Ｙは、以下の部分：
【０１７６】
【化５４】
0005592647.tif 000055
（式中、ＧはＮＨまたはＯであり；Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、あるいは（ｉ）Ｒ１５およびＲ１６が互いに結合して４〜８員環状構造を形成、またはＲ１５およびＲ１９が互いに結合して４〜８員環状構造を形成し、および（ｉｉ）同様に、独立して、Ｒ１７およびＲ１８は互いに結合し、３〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成する）から選択され；
ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、それぞれ、非置換、または任意に独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノおよびニトロからなる群から選択される１個以上の部分で置換されうる。
【０１７７】
構造式ＸＩＩＩの化合物は、構造：
【０１７８】
【化５５】
0005592647.tif 000056
で表わされ、またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルであり、
式ＸＩＩＩ中、
Ｒ１は、ＮＨＲ９（式中、Ｒ９は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである）であり；
ＡおよびＭは、同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、Ｒ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ２Ｒおよびハロから選択され；またはＡおよびＭは、式Ｉ中で先に示す部分：
【０１７９】
【化５６】
0005592647.tif 000057
が、３、４、６、７または８員シクロアルキル、４〜８員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または５〜１０員ヘテロアリールのいずれかを形成するように、互いに結合し（言い換えれば、一緒になって、Ａ−Ｅ−Ｌ−Ｍとなり）；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、ＣＨ２Ｃ（Ｒ）またはＣ（Ｒ）ＣＨ２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２およびＲ３は、同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−およびヘテロアリール−アルキル−からなる群から選択され；あるいはＮＲＲ’中のＲおよびＲ’は、ＮＲＲ’が４〜８員ヘテロシクリルを形成するように、互いに結合し；
Ｙは、以下の部分：
【０１８０】
【化５７】
0005592647.tif 000058
（式中、ＧはＮＨまたはＯであり、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ１０アルキル、Ｃ１−Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ２−Ｃ１０アルケニル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアルケニル、Ｃ２−Ｃ１０アルキニル、Ｃ２−Ｃ１０ヘテロアルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ８ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択され、あるいは（ｉ）Ｒ１５およびＲ１６は、互いに結合して４〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成でき、あるいはＲ１５およびＲ１９は互いに結合して５〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、あるいはＲ１５およびＲ２０は互いに結合して５〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、および（ｉｉ）同様に、独立して、Ｒ１７およびＲ１８は互いに結合して３〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成する）から選択され；
ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、それぞれ、非置換、または任意に独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノおよびニトロからなる群から選択される１個以上の部分で置換されうる。
【０１８１】
構造式ＸＩＶの化合物は、構造：
【０１８２】
【化５８】
0005592647.tif 000059
で表わされ、またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルであり、
式ＸＩＶ中、
Ｒ１は、ＮＨＲ９（式中、Ｒ９は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−またはヘテロアリールアルキルである）であり；
ＡおよびＭは、同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、Ｒ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ２Ｒおよびハロから選択され；またはＡおよびＭは、式Ｉ中で先に示す部分：
【０１８３】
【化５９】
0005592647.tif 000060
が、３、４、６、７または８員シクロアルキル、４〜８員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または５〜１０員ヘテロアリールのいずれかを形成するように、互いに結合し；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）またはＣ＝であり；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ＝、ＣＨ２Ｃ＝またはＣ＝ＣＨ２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２およびＲ３は、同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、あるいはＮＲＲ’中のＲおよびＲ’は、ＮＲＲ’が４〜８員ヘテロシクリルを形成するように、互いに結合し；
Ｙは、以下の部分：
【０１８４】
【化６０】
0005592647.tif 000061
（式中、ＧはＮＨまたはＯであり；Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７およびＲ１８は同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、あるいは（ｉ）Ｒ１５およびＲ１６は、互いに結合して４〜８員環構造を形成し、および（ｉｉ）同様に、独立して、Ｒ１７およびＲ１８は互いに結合して３〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成する）から選択され；
ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、それぞれ、非置換、または任意に独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノおよびニトロからなる群から選択される１個以上の部分で置換されうる。
【０１８５】
構造式ＸＶの化合物は、構造：
【０１８６】
【化６１】
0005592647.tif 000062
で表わされ、またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルであり、
式ＸＶ中、
Ｒ１は、ＮＨＲ９（式中、Ｒ９は、Ｈ、アルキル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、シクロアルキル−、アリールアルキル−またはヘテロアリールアルキルである）であり；
ＥおよびＪは、同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、Ｒ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ７、ＳＲ、ハロおよびＳ（Ｏ２）Ｒからなる群から選択され、またはＥおよびＪは、互いに直接結合して、３〜８員シクロアルキルまたは３〜８員ヘテロシクリル部分を形成することができ；
Ｚは、Ｎ（Ｈ）、
【化６１−１】
0005592647.tif 000063
またはＯであり、ただし、ＺがＯの場合、Ｇは、存在しまたは存在せず、Ｇが存在し、ＺがＯの場合、ＧはＣ（＝Ｏ）であり；
Ｇは、存在してもしなくてもよく、Ｇが存在する場合、Ｇは、Ｃ（＝Ｏ）またはＳ（Ｏ２）であり、Ｇが存在しない場合、ＺはＹに直接結合し；
Ｙは、
【０１８７】
【化６２】
0005592647.tif 000064
からなる群から選択され：
Ｒ、Ｒ７、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−およびヘテロアリール−アルキル−からなる群から選択され（ここで、前記ヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、それぞれ独立して、１〜６個の酸素、窒素、イオウまたはリン原子を持つ）；
ここで、前記アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリル部分は、それぞれ、非置換、または任意に独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロ、ヒドロキシ、チオ、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、エステル、カルボン酸、カルバメート、ウレア、ケトン、アルデヒド、シアノ、ニトロ、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、スルホニルウレア、ヒドラジドおよびヒドロキサメートからなる群から選択される１個以上の部分で置換されうる。
【０１８８】
構造式ＸＶＩの化合物は、構造：
【０１８９】
【化６３】
0005592647.tif 000065
で表わされ、またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルであり、
式ＸＶＩ中、
Ｒ１は、ＮＨＲ９（式中、Ｒ９は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−またはヘテロアリールアルキルである）であり；
Ｒ２およびＲ３は、同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｙは、以下の部分：
【０１９０】
【化６４】
0005592647.tif 000066
（式中、Ｇは、ＮＨまたはＯであり；Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４およびＲ２５は、同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、あるいは（ｉ）Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、互いに結合して３〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；（ｉｉ）同様に独立して、Ｒ１５およびＲ１９は、互いに結合して４〜８員ヘテロシクリルを形成し；（ｉｉｉ）同様に独立して、Ｒ１５およびＲ１６は、互いに結合して４〜８員ヘテロシクリルを形成し；（ｉｖ）同様に独立して、Ｒ１５およびＲ２０は、互いに結合して４〜８員ヘテロシクリルを形成し；（ｖ）同様に独立して、Ｒ２２およびＲ２３は、互いに結合して３〜８員シクロアルキルまたは４〜８員ヘテロシクリルを形成し；および（ｖｉ）同様に独立して、Ｒ２４およびＲ２５は、互いに結合して３〜８員シクロアルキルまたは４〜８員ヘテロシクリルを形成する）から選択され；
ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、それぞれ、非置換、または任意に独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノおよびニトロからなる群から選択される１個以上の部分で置換されうる。
【０１９１】
構造式ＸＶＩＩの化合物は、構造：
【０１９２】
【化６５】
0005592647.tif 000067
で表わされ、またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルであり、
式ＸＶＩＩ中、
Ｒ１は、ＮＨＲ９（式中、Ｒ９は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−またはヘテロアリールアルキルである）であり；
ＡおよびＭは、同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、Ｒ、ＯＲ、ＮＨＲ、ＮＲＲ’、ＳＲ、ＳＯ２Ｒおよびハロから選択され；またはＡおよびＭは、式Ｉ中で先に示す部分：
【０１９３】
【化６６】
0005592647.tif 000068
が、３、４、６、７または８員シクロアルキル、４〜８員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または５〜１０員ヘテロアリールのいずれかを形成するように、互いに結合し；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）またはＣ＝であり；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ＝、ＣＨ２Ｃ＝またはＣ＝ＣＨ２であり；
Ｒ、Ｒ’、Ｒ２およびＲ３は、同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−およびヘテロアリール−アルキル−からなる群から選択され；あるいはＮＲＲ’中のＲおよびＲ’は、ＮＲＲ’が４〜８員ヘテロシクリルを形成するように互いに結合し；
Ｙは、以下の部分：
【０１９４】
【化６７】
0005592647.tif 000069
（１）式中、Ｙ３０は
【０１９５】
【化６８】
0005592647.tif 000070
（ここで、ｕは０〜１の数字）から選択され、
Ｘは、Ｏ、ＮＲ１５、ＮＣ（Ｏ）Ｒ１６、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳＯ２から選択され；
Ｇは、ＮＨまたはＯであり；
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｔ１、Ｔ２およびＴ３は、同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、あるいはＲ１７およびＲ１８は、互いに結合して３〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；
ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、それぞれ、非置換、または任意に独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノおよびニトロからなる群から選択される１個以上の部分で置換されうる。
【０１９６】
構造式ＸＶＩＩＩの化合物は、構造：
【０１９７】
【化６９】
0005592647.tif 000071
で表わされ、またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルであり、
式ＶＩＩＩ中、
Ｒ８は、アルキル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−、ヘテロアリールアルキル−およびヘテロシクリルアルキルからなる群から選択され；
Ｒ９は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択され；
ＡおよびＭは、同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、Ｒ、ＯＲ、Ｎ（Ｈ）Ｒ、Ｎ（ＲＲ’）、ＳＲ、Ｓ（Ｏ２）Ｒおよびハロからなる群から選択され；またはＡおよびＭは、式Ｉ中で先に示す部分：
【０１９８】
【化７０】
0005592647.tif 000072
が、３、４、５、６、７または８員シクロアルキル、４〜８員ヘテロシクリル、６〜１０員アリール、または５〜１０員ヘテロアリールのいずれかを形成するように、互いに結合し（言い換えれば、一緒になって、Ａ−Ｅ−Ｌ−Ｍとなり）；
Ｅは、Ｃ（Ｈ）またはＣ（Ｒ）であり；
Ｌは、Ｃ（Ｈ）、Ｃ（Ｒ）、ＣＨ２Ｃ（Ｒ）またはＣ（Ｒ）ＣＨ２であり；
ＲおよびＲ’は、同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、シクロアルキル−、ヘテロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリール−、ヘテロアリール−、（シクロアルキル）アルキル−、（ヘテロシクリル）アルキル−、アリール−アルキル−およびヘテロアリール−アルキル−からなる群から選択され；あるいはＮ（ＲＲ’）中のＲおよびＲ’は、Ｎ（ＲＲ’）が４〜８員ヘテロシクリルを形成するように、互いに結合し；
Ｒ２およびＲ３は、同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、スピロ結合シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｙは、以下の部分：
【０１９９】
【化７１】
0005592647.tif 000073
（式中、Ｇは、ＮＨまたはＯであり；Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０は、同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、あるいは（ｉ）Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、互いに結合し、３〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；（ｉｉ）同様に独立して、Ｒ１５およびＲ１９は互いに結合して４〜８員ヘテロシクリルを形成し；（ｉｉｉ）同様に独立して、Ｒ１５およびＲ１６は互いに結合して４〜８員ヘテロシクリルを形成し；および（ｉｖ）同様に独立して、Ｒ１５およびＲ２０は互いに結合して４〜８員ヘテロシクリルを形成する）から選択され；
ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、スピロ結合シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、それぞれ、非置換、または任意に独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノおよびニトロからなる群から選択される１個以上の部分で置換されうる。
【０２００】
構造式ＸＩＸの化合物は、構造：
【０２０１】
【化７２】
0005592647.tif 000074
で表わされ、またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルであり、
式ＸＩＸ中、
Ｚは、ヘテロシクリル部分、Ｎ（Ｈ）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（Ｈ）（シクロアルキル）、−Ｎ（シクロアルキル）２、−Ｎ（Ｈ）（アリール、−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（Ｈ）（ヘテロシクリル）、−Ｎ（ヘテロシクリル）２、−Ｎ（Ｈ）（ヘテロアリール）および−Ｎ（ヘテロアリール）２からなる群から選択され；
Ｒ１は、ＮＨＲ９（式中、Ｒ９は、Ｈ、アルキル−、アルケニル−、アルキニル−、アリール−、ヘテロアルキル−、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、ヘテロシクリル−、アリールアルキル−またはヘテロアリールアルキル）であり；
Ｒ２およびＲ３は、同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され；
Ｙは、以下の部分：
【０２０２】
【化７３】
0005592647.tif 000075
（式中、Ｇは、ＮＨまたはＯであり；Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０およびＲ２１は、同じまたは異なってもよく、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、ヘテロアルケニル、アルキニル、ヘテロアルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、あるいは（ｉ）Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、互いに結合して３〜８員シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し；（ｉｉ）同様に独立して、Ｒ１５およびＲ１９は、互いに結合して４〜８員ヘテロシクリルを形成し；（ｉｉｉ）同様に独立して、Ｒ１５およびＲ１６は、互いに結合して４〜８員ヘテロシクリルを形成し；および（ｉｖ）同様に独立して、Ｒ１５およびＲ２０は、互いに結合して４〜８員ヘテロシクリルを形成し；
ここで、前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルは、それぞれ、非置換、または任意に独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アミド、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、スルホンアミド、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ケト、カルボキシ、カルバルコキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルウレイド、アリールウレイド、ハロ、シアノおよびニトロからなる群から選択される１個以上の部分で置換されてもよい。
【０２０３】
構造式ＸＸの化合物は、構造：
【０２０４】
【化７４】
0005592647.tif 000076
で表わされ、またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルであり、
式ＸＸ中、
ａは０または１であり；ｂは０または１であり；ＹはＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｂは、Ｈ、式：Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−のアシル誘導体または式：Ｒ７−ＳＯ２のスルホニル
（ここで、
Ｒ７は、（ｉ）任意にカルボキシルで置換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ１−６アルカノイルオキシまたはＣ１−６アルコキシ；
（ｉｉ）任意にカルボキシルで置換されたＣ３−７シクロアルキル、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニルまたはフェニルメトキシカルボニル；
（ｉｉｉ）任意にＣ１−６アルキルで置換されたＣ６またはＣ１０アリールまたはＣ７−１６アラルキル、ヒドロキシ、または任意にＣ１−６アルキルで置換されたアミノ；または
（ｉｖ）任意にＣ１−６アルキルで置換されたＨｅｔ、ヒドロキシ、任意にＣ１−６アルキルで置換されたアミノ、または任意にＣ１−６アルキルで置換されたアミドである）であり；
存在する場合、Ｒ６は、カルボキシルで置換されたＣ１−６アルキルであり；
存在する場合、Ｒ５は、任意にカルボキシルで置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ４−１０（アルキルシクロアルキル）であり；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ４−１０（アルキルシクロアルキル）であり；
Ｒ２は、ＣＨ２−Ｒ２０、ＮＨ−Ｒ２０、０−Ｒ２０またはＳ−Ｒ２０
（式中、Ｒ２０は、飽和または不飽和Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ４−１０（アルキルシクロアルキル）であって、これらは任意にＲ２１で１、２または３置換され、またはＲ２０は、Ｃ６またはＣ１０アリールあるいはＣ７−１６アラルキルであって、これらは任意にはＲ２１で１、２または３置換され、または
Ｒ２０は、Ｈｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔであって、これらは任意にＲ２１で１、２または３置換され、
ここで、各Ｒ２１は、独立して、Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；任意にＣ１−６アルキルで１、または２置換されたアミノ；スルホニル；ＮＯ２；ＯＨ；ＳＨ；ハロ；ハロアルキル；任意にＣ１−６アルキル、Ｃ６またはＣ１０アリール、Ｃ７−１６アラルキル、Ｈｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔで１置換されたアミド；カルボキシル；カルボキシ（低級アルキル）；Ｃ６またはＣ１０アリール、Ｃ７−１６アラルキルまたはＨｅｔであって、前記アリール、アラルキルまたはＨｅｔは、任意に、Ｒ２２で置換され；
Ｒ２２は、Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；任意にＣ１−６アルキルで１または２置換されたアミノ；スルホニル；ＮＯ２；ＯＨ；ＳＨ；ハロ；ハロアルキル；カルボキシル；アミドまたは（低級アルキル）アミドである）であり；
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、または任意にハロゲンで置換されたＣ２−６アルケニルであり；
Ｗは、ヒドロキシまたはＮ−置換アミノである。
【０２０５】
式ＸＸの化合物の上に示した構造式において、用語Ｐ６、Ｐ５、Ｐ４、Ｐ３、Ｐ２およびＰ１は、当業者には従来より公知のように、それぞれのアミノ酸部分を示す。
【０２０６】
構造式ＸＸＩの化合物は、構造：
【０２０７】
【化７５】
0005592647.tif 000077
で表わされ、またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルであり、
式ＸＸＩ中、
Ｂは、Ｈ、Ｃ６またはＣ１０アリール、Ｃ７−１６アラルキル；Ｈｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔ、これらは全て、任意に、Ｃ１−６アルキルで置換され；Ｃ１−６アルコキシ；Ｃ１−６アルカノイル；ヒドロキシ；ヒドロキシアルキル；ハロ；ハロアルキル；ニトロ；シアノ；シアノアルキル；任意にＣ１−６アルキルで置換されたアミノ；アミド；または（低級アルキル）アミドであり；あるいは
Ｂは、式：Ｒ４−Ｃ（Ｏ）−のアシル誘導体；式：Ｒ４−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−のカルボキシル；式：Ｒ４−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｏ）−のアミド；式：Ｒ４−Ｎ（Ｒ５）−Ｃ（Ｓ）−のチオアミド；または式：Ｒ４−ＳＯ２のスルホニル（ここで、
Ｒ４は、（ｉ）任意にカルボキシルで置換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ１−６アルカノイル、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、任意にＣ１−６アルキルで１または２置換されたアミノ、アミドまたは（低級アルキル）アミド；
（ｉｉ）Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルコキシまたはＣ４−１０アルキルシクロアルキルであって、これらは全て、任意に、ヒドロキシ、カルボキシル、（Ｃ１−６アルコキシ）カルボニル、任意にＣ１−６アルキルで１または２置換されたアミノ、アミドまたは（低級アルキル）アミドで置換され；
（ｉｉｉ）任意に、Ｃ１−６アルキルで１または２置換されたアミノ；アミド；または（低級アルキル）アミド；
（ｉｖ）Ｃ６またはＣ１０アリールまたはＣ７−１６アラルキルであって、これらは全て、任意に、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミド、（低級アルキル）アミド、または任意にＣ１−６アルキルで１または２置換されたアミノで置換され；または
（ｖ）Ｈｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔ、両方とも、任意に、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミド、（低級アルキル）アミド、または任意にＣ１−６アルキルで１または２置換されたアミノで置換されている）であり；
Ｒ５は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
（ただし、Ｒ４がアミドまたはチオアミドの場合、Ｒ４は、（ｉｉ）シクロアルコキシではない）である）であり；
Ｙは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ４−１０アルキルシクロアルキルであり、これらは全て、任意に、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６チオアルキル、アミド、（低級アルキル）アミド、Ｃ６またはＣ１０アリール、あるいはＣ７−１６アラルキルで置換され；
Ｒ２は、ＣＨ２−Ｒ２０、ＮＨ−Ｒ２０、Ｏ−Ｒ２０またはＳ−Ｒ２０（式中、Ｒ２０は、飽和または不飽和Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ４−１０（アルキルシクロアルキル）であり、これらは全て、任意に、Ｒ２１で１、２または３置換され、またはＲ２０は、Ｃ６またはＣ１０アリール、あるいはＣ７−１４アラルキルであり、これらは全て、任意に、Ｒ２１で１、２または３置換され、あるいは
Ｒ２０は、Ｈｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔであり、これらは両方とも、任意に、Ｒ２１で１、２または３置換され、
ここで、各Ｒ２１は、独立して、Ｃ１−６アルキル；Ｃ１−６アルコキシ；低級チオアルキル；スルホニル；ＮＯ２；ＯＨ；ＳＨ；ハロ；ハロアルキル；任意にＣ１−６アルキル、Ｃ６またはＣ１０アリール、Ｃ７−１４アラルキル、Ｈｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔで１または２置換されたアミノ；任意にＣ１−６アルキル、Ｃ６またはＣ１０アリール、Ｃ７−１４アラルキル、Ｈｅｔまたは（低級アルキル）−Ｈｅｔで１置換されたアミド；カルボキシル；カルボキシ（低級アルキル）；Ｃ６またはＣ１０アリール、Ｃ７−１４アラルキルまたはＨｅｔであって、前記アリール、アラルキルまたはＨｅｔは、任意に、Ｒ２２で置換され；
Ｒ２２は、Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ１−６アルコキシ；任意にＣ１−６アルキルで１または２置換されたアミノ；スルホニル；（低級アルキル）スルホニル；ＮＯ２；ＯＨ；ＳＨ；ハロ；ハロアルキル；カルボキシル；アミド；（低級アルキル）アミド；または任意にＣ１−６アルキルで置換されたＨｅｔである）であり；
Ｒ１は、Ｈ；Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニルまたはＣ２−６アルキニルであり、これらは全て任意にハロゲンで置換される。
【０２０８】
構造式ＸＸＩＩの化合物は、構造：
【０２０９】
【化７６】
0005592647.tif 000078
で表わされ、またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルであり、
式ＸＸＩＩ中、
Ｗは、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ２１は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、ヒドロキシまたはＮ（Ｒ２３）２（式中、各Ｒ２３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである）であり；
Ｒ２２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６チオアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、Ｃ２−７アルコキシアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６または１０アリールまたはＨｅｔ（ここで、Ｈｅｔは、窒素、酸素およびイオウから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する５、６、または７員飽和または不飽和ヘテロ環である）であって；
前記シクロアルキル、アリールまたはＨｅｔは、Ｒ２４（ここで、Ｒ２４は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−６シクロアルコキシ、ＮＯ２、Ｎ（Ｒ２５）２、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２５またはＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２５（式中、各Ｒ２５は独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである）であり；またはＲ２４は、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２６（式中、Ｒ２６は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルである）である）で置換され；
Ｒ３は、ヒドロキシ、ＮＨ２、または式：−ＮＨ−Ｒ３１（式中、Ｒ３１は、Ｃ６または１０アリール、ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ３２または−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３２（式中、Ｒ３２は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３―６シクロアルキルである）である）であり；
Ｄは、任意に、Ｏ、ＳまたはＮ−Ｒ４１（式中、Ｒ４１はＨ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４２（式中、Ｒ４２は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはＣ６または１０アリールである）である）から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する、５〜１０原子飽和または不飽和アルキレン鎖であり；
Ｒ４は、Ｈまたは前記鎖Ｄの任意の炭素原子における１〜３個の置換基であって、前記置換基は、独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、オキソ、チオおよびＣ１−６チオアルキルからなる群から選択され；
Ａは、式：−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ５（式中、Ｒ５は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６または１０アリールおよびＣ７−１６アラルキルからなる群から選択される）のアミド；またはＡはカルボン酸である。
【０２１０】
構造式ＸＸＩＩＩの化合物は、構造：
【０２１１】
【化７７】
0005592647.tif 000079
で表わされ、またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルであり、
式ＸＸＩＩＩ中、
Ｒ０は、結合手またはジフルオロメチレンであり；
Ｒ１は、水素であり；
Ｒ２およびＲ９は、それぞれ独立して、任意に置換された脂肪族基、任意に置換された環状基、または任意に置換された芳香族基であり；
Ｒ３、Ｒ５およびＲ７は、それぞれ独立して、
任意に置換された（１，１−または１，２−）シクロアルキレン；または
任意に置換された（１，１−または１，２−）ヘテロシクリレン；または
メチレンまたはエチレン）であって、任意に置換された脂肪族基、任意に置換された環状基または任意に置換された芳香族基からなる群から選択される１個の置換基で置換され、ここで、前記メチレンまたはエチレンは、さらに、任意に、脂肪族基置換基で置換され；または
Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８およびＲ１０は、それぞれ独立して、水素または任意に置換された脂肪族基であり；
【０２１２】
【化７８】
0005592647.tif 000080
は、置換単環式アザヘテロシクリル、または任意に置換された多環式アザヘテロシクリル、または任意に置換された多環式アザヘテロシクレニルであり、ここで、不飽和は、Ｒ９−Ｌ−（Ｎ（Ｒ８）−Ｒ７−Ｃ（Ｏ）−）ｎＮ（Ｒ６）−Ｒ５−Ｃ（Ｏ）−Ｎ部分を有する環の環末端にあり、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ４）−Ｒ３−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ１部分が結合し；Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２−であり；ｎは０または１であり；
ただし、
【０２１３】
【化７９】
0005592647.tif 000081
が、置換
【０２１４】
【化８０】
0005592647.tif 000082
である場合、Ｌは−ＯＣ（Ｏ）−であり、Ｒ９は、任意に置換された脂肪族であり；またはＲ３、Ｒ５およびＲ７の少なくとも１つは、任意に置換された脂肪族基、任意に置換された環状基、または任意に置換された芳香族基からなる群から選択される１個の置換基で置換されたエチレンであって、該エチレンは、さらに任意に、脂肪族基置換基で置換され；またはＲ４は、任意に置換された脂肪族である。
【０２１５】
構造式ＸＸＩＶの化合物は、構造：
【０２１６】
【化８１】
0005592647.tif 000083
で表わされ、またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルであり、
式ＸＸＩＶ中、
Ｗは、
【０２１７】
【化８２】
0005592647.tif 000084
であり；
ｍは０または１であり；
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり；ここで、任意のＲ２炭素原子は、任意に、Ｊで置換され；
Ｊは、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ケト、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミドアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、アシル、スルホニルまたはスルホンアミドであり、任意に１〜３個のＪ１基で置換され；
Ｊ１は、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ケト、ヒドロキシ、アミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボキサミドアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、スルホニルまたはスルホンアミドであり；
Ｌは、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり、ここで、任意の水素は、任意に、ハロゲンで置換され、任意の末端炭素原子に結合する任意の水素またはハロゲン原子は、任意に、スルフヒドリルまたはヒドロキシで置換され；
Ａ１は、結合手であり；
Ｒ４は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキルまたはカルボキサミドアルキルであり、任意に、１〜３個のＪ基で置換され；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、任意に、１〜３個のＪ基で置換され；
Ｘは、結合手、−Ｃ（Ｈ）（Ｒ７）−、−０−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ８）−であり；
Ｒ７は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり、任意に、１〜３個のＪ基で置換され；
Ｒ８は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アラルカノイル、ヘテロシクラノイル、ヘテロアラルカノイル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、−ＳＯ２Ｒ１４またはカルボキサミドであり、任意に、１〜３個のＪ基で置換され；またはＲ８およびＺは、これらが結合する原子と一緒になって、任意に１〜３個のＪ基で置換された窒素含有単環または二環構造対を形成し；
Ｒ１４は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルであり；
Ｙは、結合手、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、または−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ７）−であり、ここで、Ｒ７は先に規定した通りであり；
Ｚは、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、−ＯＲ２または−Ｎ（Ｒ２）２であり、ここで、任意の炭素原子は、任意に、Ｊで置換され、Ｒ２は、先に規定した通りであり；
Ａ２は、結合手または
【０２１８】
【化８３】
0005592647.tif 000085
であり；
Ｒ９は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキルまたはカルボキサミドアルキルであり、任意に、１〜３個のＪ基で置換され；
Ｍは、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、任意に、１〜３個のＪ基で置換され、ここで、任意のアルキル炭素原子は、ヘテロ原子によって置き換えられてもよく；
Ｖは、結合手、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｈ）（Ｒ１１）−、−０−、−Ｓ−または−Ｎ（Ｒ１１）−であり；
Ｒ１１は、水素またはＣ１−３アルキルであり；
Ｋは、結合手、−０−、−Ｓ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−Ｓ（Ｏ）（ＮＲ１１）−（式中、Ｒ１１は、先に規定した通りである）であり；
Ｔは、−Ｒ１２、−アルキル−Ｒ１２、−アルケニル−Ｒ１２、−アルキニル−Ｒ１２、−ＯＲ１２、−Ｎ（Ｒ１２）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｃ（＝ＮＯアルキル）Ｒ１２、または
【０２１９】
【化８４】
0005592647.tif 000086
であり；
Ｒ１２は、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキリデニルまたはヘテロシクロアルキリデニルであり、任意に、１〜３個のＪ基で置換され、または第一Ｒ１２および第二Ｒ１２は、これらが結合する窒素と一緒になって、任意に１〜３個のＪ基で置換された単環または二環構造を形成し；
Ｒ１０は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキルまたはカルボキサミドアルキルであり、任意に、１〜３個の水素Ｊ基で置換され；
Ｒ１５は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキルまたはカルボキサミドアルキルであり、任意に、１〜３個のＪ基で置換され；
Ｒ１６は、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクリルである。
【０２２０】
構造式ＸＸＶの化合物は、構造：
【０２２１】
【化８５】
0005592647.tif 000087
で表わされ、またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルであり、
式ＸＸＶ中、
Ｅは、ＣＨＯまたはＢ（ＯＨ）２を表わし；
Ｒ１は、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、シアノ−低級アルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、アリール−低級アルキルチオ−低級アルキル、アリール−低級アルキル、ヘテロアリール低級アルキル、低級アルケニルまたは低級アルキニルを表わし；
Ｒ２は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシ低級アルキル、アリール−低級アルキル、アミノカルボニル−低級アルキルまたは低級シクロアルキル−低級アルキルを表わし；
Ｒ３は、水素または低級アルキルを表わし；あるいは
Ｒ２およびＲ３は、一緒になって、任意にヒドロキシで置換されたジまたはトリメチレンを表わし；
Ｒ４は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級シクロアルキル−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、アリール低級アルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、シアノ−低級アルキルチオ−低級アルキル、アリール−低級アルキルチオ−低級アルキル、低級アルケニル、アリールまたは低級シクロアルキルを表わし；
Ｒ５は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルキルチオ−低級アルキル、アリール−低級アルキル、アリール−低級アルキルチオ−低級アルキル、シアノ−低級アルキルチオ−低級アルキルまたは低級シクロアルキルを表わし；
Ｒ６は、水素または低級アルキルを表わし；
Ｒ７は、低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、カルボキシ低級アルキル、アリール−低級アルキル、低級シクロアルキル−低級アルキルまたは低級シクロアルキルを表わし；
Ｒ８は、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキルまたはアリール−低級アルキルを表わし；
Ｒ９は、低級アルキルカルボニル、カルボキシ−低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、低級アルコキシカルボニルまたはアリール−低級アルコキシカルボニルを表わす。
【０２２２】
構造式ＸＸＶＩの化合物は、構造：
【０２２３】
【化８６】
0005592647.tif 000088
で表わされ、またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルであり、
式ＸＸＶＩ中、
Ｂは、式：Ｒ１１−Ｃ（Ｏ）−（式中、Ｒ１１は、任意にカルボキシルで置換されたＣ１−１０アルキル；またはＲ１１は、任意にＣ１−６アルキルで置換されたＣ６またはＣ１０アリール、またはＣ７−１６アラルキルである）のアシル誘導体であり；
ａは、０または１であり；
存在する場合、Ｒ６は、カルボキシ（低級）アルキルであり；
ｂは、０または１であり；
存在する場合、Ｒ５は、Ｃ１−６アルキルまたはカルボキシ（低級）アルキルであり；
Ｙは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は、Ｃ１−１０アルキル；Ｃ３−１０シクロアルキルであり；
Ｒ３は、Ｃ１−１０アルキル；Ｃ３−１０シクロアルキルであり；
Ｗは、
式：
【０２２４】
【化８７】
0005592647.tif 000089
（式中、Ｒ２は、任意にカルボキシルで置換されたＣ１−１０アルキルまたはＣ３−７シクロアルキル；Ｃ６またはＣ１０アリール；またはＣ７−１６アラルキルである）の基；または
Ｗは式：
【０２２５】
【化８８】
0005592647.tif 000090
（式中、Ｘは、ＣＨまたはＮであり；
Ｒ２’は、Ｘと一緒になり、５または６員環を形成するＣ３−４アルキレンであり、前記環は、任意に、ＯＨ；ＳＨ；ＮＨ２；カルボキシル；Ｒ１２；ＯＲ１２、ＳＲ１２、ＮＨＲ１２またはＮＲ１２Ｒ１２’（式中、Ｒ１２およびＲ１２’は、独立して、環状Ｃ３−１６アルキルまたは非環状Ｃ１−１６アルキルまたは環状Ｃ３−１６アルケニルまたは非環状Ｃ２−１６アルケニルであり、前記アルキルまたはアルケニルは、任意に、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ハロまたはカルボキシルで置換され；前記アルキルまたはアルケニルは、任意に、Ｏ、ＳおよびＮから成る群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み；あるいは
Ｒ１２およびＲ１２’は、独立して、任意に、Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、カルボキシルまたはカルボキシ（低級）アルキルで置換されたＣ６またはＣ１０アリール、あるいはＣ７−１６アラルキルであり、前記アリールまたはアラルキルは、任意に、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する）で置換され；
前記環状アルキル、環状アルケニル、アリールまたはアラルキルは、任意に、第二の５、６または７員環と縮合し、環状構造またはヘテロ環を形成し、前記第二の環は、任意に、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、カルボキシルまたはカルボキシ（低級）アルキル；Ｃ６またはＣ１０アリール、あるいはヘテロ環で置換され；前記第二の環は、任意に、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する）の基であり；
Ｑは、式：
【０２２６】
【化８９】
0005592647.tif 000091
（式中、ＺはＣＨであり；
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６アルケニルであり、両方とも、任意に、チオまたはハロで置換され；および
Ｒ１３は、ＣＯ−ＮＨ−Ｒ１４（式中、Ｒ１４は、水素、環状Ｃ３−１０アルキルまたは非環状Ｃ１−１０アルキル、あるいは環状Ｃ３−１０アルケニルまたは非環状Ｃ２−１０アルケニルであり、前記アルキルまたはアルケニルは、任意に、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ハロまたはカルボキシルで置換され；前記アルキルまたはアルケニルは、任意に、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する）であり；または
Ｒ１４は、任意に、Ｃ１−６アルキル、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、カルボキシルまたはカルボキシ（低級）アルキルで置換され、あるいはさらにＣ３−７シクロアルキル、Ｃ６またはＣ１０アリール、あるいはヘテロ環で置換されたＣ６またはＣ１０アリール、あるいはＣ７−１６アラルキルであり；前記アリールまたはアラルキルは、任意に、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する）の基であり；
前記環状アルキル、環状アルケニル、アリールまたはアラルキルは、任意に、第二の５、６または７員環と縮合し、環構造またはヘテロ環を形成し、該第二の環は、任意に、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ハロ、カルボキシルまたはカルボキシ（低級）アルキルで置換され、またはさらに、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ６またはＣ１０アリールまたはヘテロ環で置換され；前記第二の環は、任意に、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から独立して選択された少なくとも１種のヘテロ原子を含有し；
ただし、ＺがＣＨの場合、Ｒ１３は、α−アミノ酸でもそのエステルでもなく；
Ｑは、式：
【０２２７】
【化９０】
0005592647.tif 000092
（式中、Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、Ｃ６−２０アリールオキシであり；Ｒ１は、先に規定した通りである）のホスホネート基である。
【０２２８】
式ＸＸＶＩの化合物の先に示した構造式において、用語Ｐ６、Ｐ５、Ｐ４、Ｐ３、Ｐ２およびＰ１は、当業者に従来より公知のように、それぞれアミノ酸部分を示す。したがって、式ＸＸＶＩの化合物の実際の構造式は、
【０２２９】
【化９１】
0005592647.tif 000093
である。
【０２３０】
構造式ＸＸＶＩＩの化合物は、構造：
【０２３１】
【化９２】
0005592647.tif 000094
で表わされ、またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルである。
【０２３２】
構造式ＸＸＶＩＩＩの化合物は、構造：
【０２３３】
【化９３】
0005592647.tif 000095
で表わされ、またはその医薬的に許容しうる塩、溶媒和物またはエステルである。
【０２３４】
本発明は、式Ｉ〜ＸＸＶＩＩＩから選択される少なくとも１種の活性化合物を含む医薬処方物であって、処方物中に初期に含有される少なくとも１種の活性化合物の少なくとも約２０％が、１０分以内で溶解する医薬処方物を提供する。選択実施形態では、処方物に初期に含有される少なくとも１種の活性化合物の少なくとも約６０％が、１０分以内で溶解し；処方物に初期に含有される少なくとも１種の活性化合物の少なくとも約５０％が、２０分以内に溶解し；処方物に初期に含有される少なくとも１種の活性化合物の少なくとも約８０％が、２０分以内に溶解し；処方物に初期に含有される少なくとも１種の活性化合物の少なくとも約６５％が、３０分以内に溶解し；処方物に初期に含有される少なくとも１種の活性化合物の少なくとも約９０％が、３０分以内に溶解し；処方物に初期に含有される少なくとも１種の活性化合物の少なくとも約８０％が、４５分以内に溶解し；処方物に初期に含有される少なくとも１種の活性化合物の少なくとも約９５％が、４５分以内に溶解し；処方物に初期に含有される少なくとも１種の活性化合物の少なくとも約８５％が、６０分以内に溶解し；処方物に初期に含有される少なくとも１種の活性化合物の少なくとも約９８％が、６０分以内に溶解する。一実施形態では、ｐＨ６．８のリン酸ナトリウム緩衝液で緩衝化した０．５％ラウリル硫酸ナトリウム溶液で構成される９００ｍｌの溶解媒体を満たした、ＵＳＰＩＩ装置パドル攪拌器を使用し、３７℃で溶出試験をする。
【実施例】
【０２３５】
本発明のプロセスの実施例および従来の攪拌バッチ式反応機により析出させた粒状体の比較例を以下に載せる。以下に続く実施例のそれぞれに関し、式Ｂの化合物は、公開された国際公開第０２／０８２４４号（これは、参考として本明細書に組み込まれる）に詳述された手順に従って、生成した。
【０２３６】
別段の断りが無い限り、試薬は全て、ＵＳＰまたは食品グレードの純度の商品であり、受け取ったまま使用した。記載されている場合、粒径情報は、以下の手順に従い得た。
【０２３７】
以下に続く実施例に関し、そのような測定値を得るための製造業者の指示に従って、Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ社のＬａｓｅｎｔｅｃプローブで実施される集束ビーム反射率測定（ＦＢＲＭ）を用いて、スラリーにおいて生成される粒状体材料を測定することによって、粒径情報を得た。測定は、真空蒸留前に、貯蔵タンクから得たスラリーのサンプルで行った。手順および装置は、１ミクロンから１０００ミクロンの粒径範囲にわたって粒状体材料を測定することができる。一次粒子径は、走査型電子顕微鏡法（ＳＥＭ）によって定性的に特性確認を行った。粒子凝集および凝集形態の変化を、種々の条件下でＳＥＭによって観察し、析出材料の軟化点を測定した。軟化点のＳＥＭ測定に関し、スラリーが加熱されるにつれ、スラリーのサンプルを各温度間隔で定期的に得た。サンプル中の固体をろ過により集め、１〜２時間真空乾燥し、乾燥サンプルを、従来のＳＥＭを使用して調べた。図７ａを参照すると、軟化処理を受けていない粒状体材料の顕微鏡写真は、低倍率下で団塊状粒子外観を示した。７ｂを参照すると、軟化点を超える温度に曝された粒子は、同じ倍率で調べると、団塊状粒子概観がないことを示した。同じ方法でＳＥＭによって調べた場合、軟化点は、析出物が団塊状粒子外観の喪失を示し始めるサンプリング温度から推論される。
【０２３８】
ＳＥＭ観察によって確認されたように、軟化点は、制御された加熱を受けたスラリーのサンプル上でなされたＦＢＲＭ測定（製造業者の指示に従って行った）からも測定することができることも示された。したがって、スラリーを含有する反応器は、２００ｒｐｍと３００ｒｐｍとの間の速度で攪拌した。攪拌されたスラリーを、１Ｃ／分の速度で、−２０Ｃから１５０Ｃを超える温度に加熱した。ＦＢＲＭ測定値は、加熱サイクルの間、連続的に得、軟化点は、加熱状態の間、粒子数曲線において最大値に対応する温度と決定した。
【０２３９】
（実施例１）
混合Ｔ字管を、３／８インチのラン脚部であってそこに圧縮継手を持つラン脚部と１／４インチＮＰＴねじ状分枝脚部とを備えるステンレス鋼製のＴ字管から構成し、圧力計（Ｃｏｌｅ  Ｐａｒｍｅｒ社から入手した機械式計器）および流量計量制御弁（１．５ガロン／分、最大、水、Ｒ．Ｓ．Ｃｒｕｍ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙから入手）を接続する１／２インチの長さの鋼管を、前記Ｔ字管のラン脚部の１つに固定することによって、抗溶剤用の入り口とした。３／８インチの静圧管ミキサー（Ｃｏｌｅ  Ｐａｒｍｅｒ社製、Ｋｏｆｌｏ社）を、Ｔ字管の他のラン脚部に固定し、出口とした。Ｔ字管の分枝脚部に、スチール製の１／４インチＮＰＴ  Ｘ１／８インチ圧縮継手アダプター（市販品）を装着し、式Ｂの溶液用の入り口ラインとした。機械式圧力計（Ｃｏｌｅ／Ｐａｒｍｅｒ）および流量調節計測弁（１．１ガロン／分、最大、水、Ｒ．Ｓ．Ｃｒｕｍ  ＆  Ｃｏｍｐａｎｙから入手）を装着した１／８インチ３１６Ｌステンレス鋼ラインを、Ｔ字管の分枝脚部に取り付けられた圧縮アダプターに接続した。
【０２４０】
３／８インチ入り口ライン（抗溶剤供給）中の制御弁を、約２０Ｌのｎ−ヘプタンを含有する供給タンクに接続した。１／８インチの入り口ライン（溶液供給）中の制御弁を、０．４１Ｍの式Ｂの化合物の溶液、約２．８５Ｌを貯蔵するタンクに接続した。６０８．５ｇの式Ｂの化合物を、２４５０ｍｌのメチル−第三級ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）に溶解することによって、式Ｂの溶液を製造した。
【０２４１】
混合Ｔ字管の静止ミキサーの出口を、機械式攪拌器、粒径測定用のＬａｓｅｎｔｅｃプローブ、および加熱ジャケットを備える５Ｌフラスコに接続した。
【０２４２】
ｎ−ヘプタンが３４００ｍｌ／分で、およびＭＴＢＥ／式Ｂ溶液の化合物が８４０ｍｌ／分で供給されるように、流量制御弁を設定することによって、式Ｂの化合物の析出スラリーを製造した。溶液、抗溶剤および混合Ｔ字管を、２０℃に維持した。抗溶剤および溶液の温度が安定した場合、流れを開始し、１０．４Ｌの抗溶剤および２．８５Ｌの溶液が混合Ｔ字管を通りフラスコに移行するまで続けた。フラスコ中のスラリーで行ったＦＢＲＭ測定により、凝塊粒状体は、１５．８ミクロンの平均弦長を有し、粒状体弦長の範囲は、約１ミクロン〜約１１０ミクロンであることが示された。また、このように製造したスラリーのアリコートも評価して、その中に存在する析出物の軟化点を測定した。すなわち、３Ｌ反応器中で攪拌しながら、アリコートを１℃／分の速度で加熱し、一方、ＦＢＲＭ測定を、Ｌａｓｅｎｔｅｃ（登録商標）プローブを用いて行った。この方法により、軟化温度は３６．２℃であると測定された。
【０２４３】
先のようにして調製された粒状体を、加圧ろ過により回収し、室内真空（約６０〜７０トル）下、２５℃で２時間、次いで室内真空下、３５Ｃで８時間乾燥した。生成物を室内真空下、４５℃でさらに１６時間、最終乾燥した。乾燥粒状体を測定すると、一次粒子径は、１ミクロン未満から約２ミクロンまでの範囲であることがわかった。比表面積（ＢＥＴ吸収法）を測定すると、約１９．１１ｍ２／ｇであった。単離された材料の容積密度を、２５ｍｌ（詰め込まれていない）サンプルの重量を量ることによって測定した。容積密度は０．３ｇ／ｍｌであった。
【０２４４】
４５６ｇの式Ｂの化合物を３６００ｍｌのＭＴＢＥに溶解して製造した０．２４Ｍの式Ｂの化合物のＭＴＢＥ溶液、３．７Ｌを使用して、前記装置を用いて、第二の操作を行った。抗溶剤流量制御弁を、ｎ−ヘプタンが３７５０ｍｌ／分で供給されるように設定し、溶液制御弁を、式Ｂの化合物の溶液を６３５ｍｌ／分で供給するように設定した。溶液、抗溶剤および混合装置を、全て、２０℃に維持した。温度が安定した場合、流れを開始し、２０．３Ｌの抗溶剤および３．７Ｌの溶液が混合Ｔ字管を通り貯蔵タンクに移行するまで続けた。
【０２４５】
貯蔵タンクに移行した２５００ｍｌのスラリーのアリコートを、約６０トルの真空下、３２℃で、最初の体積の約３５％、約８７０ｍＬに減少するまで、真空留去した。スラリー中の析出物の軟化点を、前記ＦＢＲＭ測定を使用して測定し、５１．６℃であることがわかった。析出物を真空ろ過によって回収し、ｎ−ヘプタンのアリコート１Ｌで１回洗浄し、残ったＭＴＢＥを調べた。湿ったろ過ケーキには、１重量％未満の残渣ＭＴＢＥが含まれていることがわかった。析出物を、室内真空下、３５℃で８時間、その後さらに４５℃で１６時間、真空乾燥した。
【０２４６】
単離された材料は、一次粒子径が１ミクロン未満で、凝塊物の平均粒径が１１ミクロンであり、粒子の粒度分布範囲が約２ミクロン〜約３０ミクロンであることがわかった。ＢＥＴ表面積測定により、粒状体の平均バルク表面積は約１０．３ｍ２／ｇであり、サンプルは、約５ｍ２／ｇ〜約２５ｍ２／ｇの範囲内であることが示された。単離された粒状体の平均容積密度を測定すると、０．１９１ｇ／ｍ３であり、容積密度は、約１５ｇ／ｃｍ３〜約０．３５ｇ／ｃｍ３の範囲であった。
【０２４７】
（実施例２）
それぞれの脚部が１／２インチ圧縮継手で止められた、公称ＯＤランが１／２インチの配管Ｔ字管と、実施例１で記載したより小さな混合Ｔ字管で利用された流量計および圧力計と同じタイプの配置を利用する３／１６インチの分枝脚部とを利用して、より大きなスケールの混合Ｔ字管を作製した。混合Ｔ字管の出口を、外径が１／２インチの静止ミキサーに接続した。５℃の温度に保たれたｎ−ヘプタン（したがって、レイノルズ数は９７００）２，９００ｍｌ／分と、５℃の温度に保たれた０．４１Ｍの式Ｂの化合物のＭＴＢＥ溶液（したがってレイノルズ数は２７００）を含む溶液７１６ｍｌ／分とを使用して、スラリーを製造した。混合Ｔ字管からの産出物を、攪拌貯蔵タンクに集めた。攪拌器を作動させ、タンク内の内容物を約３０〜５０トルの真空（室内真空）下に置き、スラリーの上澄み液を、約１２℃〜約１７℃の温度で、貯蔵タンクから、真空蒸留させた。真空蒸留を利用し、スラリーの体積を最初の約４０％、約６００Ｌに減少させた。析出材料を、遠心分離ろ過によって回収した。ろ過ケーキを２４０Ｌのｎ−ヘプタンで洗浄した。湿ったろ過ケーキを室内真空（約３０〜５０トル）下、２５℃で４時間、次いで３５℃で１０時間、それから４５℃でさらに１２時間真空乾燥した。
【０２４８】
析出操作の間、スラリー中の粒状体の軟化点を、ＦＢＲＭ測定法を使用してモニターしながら、約５００ｍｌの体積〜約７００ｍｌの体積のサンプルを容器内に入れ、加熱することによって、貯蔵タンク中のスラリーのアリコートを評価した。このスラリーの結果を図３に報告する。図３に示されるように、ＭＴＢＥおよび水の留去によりスラリーの濃度が増加するにつれ、生成された粒状体材料の軟化点は上昇する。スラリーから得られた析出物の分析により、これは、バルク表面積が８．１４ｍ２／ｇ、容積密度が０．２３ｇ／ｃｍ３、および中央粒径が１．５７ミクロンであることが示された。
【０２４９】
（実施例３）
それぞれの脚部が１インチの圧縮継手で止められた、公称ＯＤランが１インチの配管Ｔ字管と、１／４インチの分枝脚部を使用して、混合チャンバを作製した。実施例１において先に記載した装置で利用した流量計および圧力計と同じ構成をこの実施例でも使用した。−２０℃の温度に保たれたｎ−ヘプタン（したがって、レイノルズ数は２３，６５０）２０，０００ｍｌ／分と、０℃に保たれた０．３２Ｍの式Ｂの化合物のＭＴＢＥ溶液（したがって、レイノルズ数は１０，６５０）を含む溶液５，０００ｍｌ／分とを使用して、スラリーを製造した。混合Ｔ字管からの産出物を、約５．５時間かけて温度制御ジャケット、真空ラインおよび攪拌翼を備える攪拌貯蔵タンクに集めた。容器を密閉すると、１５℃の温度でジャケットを作動させることにより、スラリーを集められた温度から暖めた。スラリーの温度が１２．１℃になった場合、圧力が−０．８００バーゲージ（ｂａｒｇ）になるまで、容器を排気し、そして蒸留が始まった。以下の表に示される、蒸留の間の圧力とジャケット温度は、スラリーの体積が、初期に集められたスラリー体積の３３．３３％と成るまで、維持した。スラリーから単離された析出物の分析により、これは、バルク表面積が７．２ｍ２／ｇであり、容積密度が０．１８ｇ／ｃｍ３であり、中央粒径が１．４６ミクロンであり、粒状体の粒径範囲が０．２５ミクロン〜１８ミクロンであることが示された。
【０２５０】
【化９４】
0005592647.tif 000096
１集められた初期スラリー体積
図８に示すグラフは、実施例２で生成された析出物（抗溶剤のレイノルズ数＝９７００、溶液のレイノルズ数＝２７００）と実施例３で生成された析出物（抗溶剤のレイノルズ数＝２３，６５０、溶液のレイノルズ数＝１０，６５０）との弦長分布の比較を示す。粒子数の増大により立証されるように、より高いレイノルズ数を生産した実施例３で使用された条件により、より高い核成長速度を得る結果となり、かつ狭い弦長分布が得られたことが、図８からわかる。
【０２５１】
追加の操作を以下の表に記載するように行った。「Ａ」、「Ｂ」および「Ｃ」と指定された群で示された操作のそれぞれ別の群を、表の下に記載された装置を使用して行い、表に示されるような一次粒子径および凝塊粒状体を得た。
【０２５２】
【化９５】
0005592647.tif 000097
＊注：「Ａ」と称されたバッチは、公称ラン外径が１／２インチで、公称岐脚部外径が３／１６インチの混合Ｔ字管を使用して行い、「Ｂ」と称されたバッチは、公称ラン外径が１／２インチで、公称岐脚部外径が１／８インチの混合Ｔ字管を使用して行い、「Ｃ」と称されるバッチは、公称ラン外径が１インチで、公称岐脚部外径が１／４インチの混合Ｔ字管を使用して行われた。
【０２５３】
実施例Ｃ１およびＣ２のそれぞれで製造したスラリーを、蒸留工程に供した。Ｃ１で生成された析出物のバルク表面積は、２４．８５ｍ２／ｇから６．１３ｍ２／ｇに減少し、Ｃ２で生成された析出物は、３２．４１ｍ２／ｇから最終顆粒状生成物において６．３１ｍ２／ｇに減少した。これらの２つの操作に関し、図９は、バルク表面積は蒸留工程で減少し、その後、残りのプロセスの間実質的に同じに残留することを示す。
【０２５４】
（比較例１）
−２０℃に維持されたｎ−ヘプタン、１７８０ｍｌを含有する、９０ｍｍのリトリート曲線羽根を供えた３Ｌ攪拌皿底バッチ反応器を利用して、比較例の式Ｂの化合物の析出物を製造した。溶液１ミリリットル当たり１３２ｍｇの式Ｂの化合物を含有するＭＴＢＥ溶液３３０ｍｌ体積を、攪拌（５５０ｒｐｍ）しながら、２９分の時間をかけ、抗溶剤に導入した。得られたスラリーを、室内真空（３０〜６０トル）下、蒸留させ、体積１６００ｍｌとした。析出物を加圧ろ過で集め、４００ｍｌのヘプタンで洗浄し、攪拌フィルター乾燥機で、全真空下、ジャケット温度３５℃で、１５．５時間、次いで５０℃で７．３時間乾燥した。ろ液は、約５重量％のＭＴＢＥを含有していた。集められた材料の容積密度は０．１６ｇ／ｍｌであり、ＢＥＴ表面積が１．７６ｍ２／ｇしかなかったことは、大きな一次粒子径であったことを示した。粒状体のＳＥＭ試験は、粒子が融着（溶融）していたことを示した。湿ったケーキの軟化点を測定すると、約３０℃未満であった。
【０２５５】
バッチ析出材料の比較で、本発明に従って製造した析出物は、より均一で、同量の活性生物でより小さな投薬形態を可能にする改良された、容積密度を有する。さらに、単離された粒状体材料の軟化点が上がり、より積極的な乾燥条件、処理時間の短縮を可能にする。
【０２５６】
先に示したように製造した析出物を使用して、医薬処方物を製造した実施例が以下に続く。
医薬処方物
実験室的規模の装置（３ｋｇ規模）を用い、低せん断ミキサーで造粒することを含み、オーブンで乾燥し、タンブルブレンダーでブレンドし、手動でカプセルに充填するか、またはＣｏｌｌｅｔｔｅ高せん断造粒機、Ｇｌａｔｔ流動床乾燥機、Ｂｏｈｌｅビンブレンダー、Ｑｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌスクリーンミル（湿式および乾式ミルの両方）を備える工業的規模の装置（４０ｋｇ以上）およびＢｏｓｃｈカプセル充填機を用いて、以下に記載する実施例の医薬処方物を製造した。全ての実施例において、スクリーン分け、造粒、ミル、流動床乾燥および粉末混合を含む操作は、ＧＭＰ標準処方物処理プロセスおよび業界基準に従って行った。
【０２５７】
別段の断りがない限り、処方物において利用した材料は、全て、アメリカ薬局方／国民医薬品集（ＵＳＰ／ＮＦ）の現在の要件を満たす市販品であった。医薬処方物の製造において使用した活性医薬成分は、前記実施例２に従って製造した。全てのＡＰＩは、製造したまま使用し、先に記載した析出粒状体材料に合致した、特徴的なバルク表面積、平均弦長、平均粒径、容積密度およびバルク表面積を有していた。
【０２５８】
（実施例４）−４０ｋｇの医薬処方物の製造
本発明の顆粒状医薬処方物を、以下の手順を使用して、４０ｋｇバッチ規模で製造した。ミキサーブレードおよびチョッパーブレードを備えるＣｏｌｌｅｔｔｅ造粒機／高速ミキサー中に、２．０００ｋｇの微結晶性セルロース（Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２，ＦＭＣ）、１．２００ｋｇのクロスカルメロースナトリウム（ＮＦ級）、６．０００ｋｇのアルファ化デンプン１５００（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ）、４．５８６ｋｇのラクトース一水和物（ＮＦ，微細級，Ｆｏｒｅｍｏｓｔ  Ｆａｒｍｓ）、およびバルク表面積中央値が８．１４ｍ２／ｇ、容積密度が０．２３ｇ／ｃｍ３であり、中央粒径が１．５７ミクロンを有する先の実施例２に従って製造した式Ｂの化合物２１．０１４ｋｇを充填した。使用したＡＰＩの重量は、理論的２０ｋｇからＡＰＩの活性を補うような質量の調整を反映している。したがって、使用した２１．０１４ｋｇのＡＰＩは、１００％の活性も持つ理論的な材料２０ｋｇと同等の活性を持つ。ミキサー中にあるＡＰＩおよび賦形剤を、高せん断ミキサーを１５．７フィート／秒で２分間作動することによって乾式ブレンドし、均質な粉末を得た。該粉末を、１７ｋｇの精製水に溶解した１．２００ｋｇのラウリル硫酸ナトリウム（ＮＦ／ＵＳＰ，Ｓｔｅｐａｎ）を含む溶液を用いて湿式造粒した。造粒は、１８．９フィート／秒で作動するミキサーブレードと２５００ＲＰＭで作動するチョッパーブレードとを備えるミキサー／造粒機で、均質な粉末上に毎分３ｋｇの溶液を噴霧することにより行った。造粒流体全てを噴霧した場合、造粒流体を含有していたタンクおよび造粒流体を噴霧装置に供給するラインを、８．１０ｋｇの精製水を造粒機／ミキサーにさらに噴霧することにより濯いだ。その後、ミキサー所要電力が１１．１ｋＷに上がるまで、造粒機ジャケットに冷却水を流して顆粒状物を３０℃未満の温度に保ちながら、造粒機を作動させた。造粒時間の最後で、このようにして製造した湿った顆粒状物を、０．３７５インチの角穴スクリーンと丸棒羽根とを備えるＱｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌに流出させた。湿った顆粒状物の全量が、該ミルを通り抜けた。ミルされ、湿った顆粒状物を、Ｇｌａｔｔ  ＷＳＧ６０流動床処理装置に移し、サンプルが２．２重量％の水分重量の乾燥減量を示すまで、５５℃、１０００ＣＦＭ空気流で乾燥した。
【０２５９】
０．０４０インチの孔径のガータースクリーンおよび丸棒羽根を備えるＱｕａｄｒｏ  Ｃｏｍｉｌを使用して、製造した乾燥顆粒状物の全量の乾式ミル／スクリーンを行った。先に記載した方法と実質的に同じ方法で製造した顆粒状材料の第二バッチも、同じ条件下でミルを行い、第一バッチのミル材料と合わせ、合わせた重量が６９，５６０ｇのミルされた材料を得た。このミルされた材料の全量を、３，８６４ｇの微結晶性セルロース（顆粒外，Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ１０２，ミル材料中に存在する顆粒内微結晶性セルロースと同じ重量の微結晶性セルロース）および２，３１９ｇのクロスカルメロースナトリウム（顆粒外，ＮＦ級，ミル材料中に存在する顆粒内クロスカルメロースナトリウムと同じ重量のクロスカルメロースナトリウム）と共に、４００ＬのＢｏｈｌｅビンブレンダーに移した。ビンブレンダーの構成成分を、８ＲＰＭで、約３０分乾式ブレンドし、均質な粒状体ブレンド物を得た。ステアリン酸マグネシウム（１．５４６ｇ，Ｇｒｅｖｅｎ）を３０メッシュスクリーンに通し、粒状体ブレンド物を含有するＢｏｈｌｅブレンダーに加えた。ブレンダーの内容物を、８．０ＲＰＭで９分乾式ブレンドし、容積密度が０．４６８ｇ／ｍｌでタップ密度が０．６４２ｇ／ｍｌであり、５０重量％のＡＰＩ（顆粒内）を含み、１０重量％の微結晶性セルロース（５重量％顆粒内，５重量％顆粒外）、１４重量％のラクトース一水和物（顆粒内）、６重量％のクロスカルメロースナトリウム（３重量％顆粒内，３重量％顆粒外）、１５重量％のアルファ化デンプン（顆粒内）、３重量％のラウリル硫酸ナトリウム（顆粒内）および２重量％ステアリン酸マグネシウム（顆粒外）を含む、均質な顆粒状医薬処方物を得た。
顆粒状医薬処方物のＰＫ結果
上記のように製造した顆粒状医薬処方物の０．４００ｇ部分（平均）を、２００ｍｇの活性材料／カプセルに相当する、１９ｍｍ投薬ディスクを備えるＢｏｓｃｈカプセル充填器を用い、サイズ０のカプセルに充填した。
【０２６０】
これらのカプセルのサンプルを、４カプセルを一度に、または１時間投与間隔をあけて３時間にわたって、健康な志願者に投与した。結果を図１０に示す。これによると、３．１時間における２１０６ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘ（単一用量）および４．２５時間で１６３１ｎｇ／ｍｌのＣｍａｘ（複数回投与）が示されている。対応する単一用量ＡＵＣは、７０２９ｎｇ・時間／ｍｌであり、対応する複数回投与ＡＵＣは、６４１０ｎｇ・ｍｌ／時間であり、処方物は、そこに含有された、治療濃度のＨＣＶプロテアーゼ阻害剤ＡＰＩを提供することができることを示唆する。
【０２６１】
（実施例５）-医薬処方物
顆粒状医薬処方物の追加のバッチを、実施例４に記載のプロセスを使用して製造したが、以下の表に示すように、より大きな（２５０ｋｇ）およびより小さな（３ｋｇ）バッチサイズ用に適正な規模の装置を利用した。以下の表に、各バッチで使用した構成成分に重量を報告する（報告されたクロスカルメロースナトリウムおよび微結晶性セルロースの半分を、顆粒内材料として、顆粒状医薬処方物生成物中に存在させ、半分は、実施例４に記載されたプロセスに従って、処方物製造において顆粒状材料とブレンドした、すなわち顆粒外材料である。）
【０２６２】
【化９６】
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ａ：カプセル化の前に、２個のブレンド物を１個のブレンド物に合わせることができる。
ｂ：半分は顆粒内であり、半分は顆粒外である。
カプセル溶解特性
上記のようにして製造した顆粒状医薬処方物のそれぞれのアリコートを、カプセルに充填し、以下のプロセスに従って溶解特性に関して試験した。使用した溶解試験装置は、ｐＨ６．８のリン酸ナトリウム緩衝液で緩衝化した０．５％ラウリル硫酸ナトリウム溶液からなる９００ｍＬの溶解媒体を満たした、ＵＳＰＩＩ装置パドル攪拌器であった。溶解試験は、３７℃で行った。試験は、５０ＲＰＭに設定されたパドルで、溶解媒体を試験温度に安定化させることによって行った。試験カプセルを、作動させたパドルで、溶解媒体に落とした。定期的に溶解媒体のアリコートサンプルを引き出し、ＨＰＬＣで活性内容物を分析した。溶解媒体中に存在する活性分の総量を、ＨＰＬＣ測定に基づいて計算し、溶解媒体に溶解した活性分を、カプセル中に最初に含有された活性成分の総量の割合として報告する。各バッチサイズで調製されたカプセルから取ったそれぞれの代表的なサンプルに関する結果を、６カプセルの平均として、以下の表に示す。
【０２６３】
【化９７】
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比較ＰＫ結果
３ｋｇバッチでの上記のような処方物、および同じプロセスで製造したが、実験室規模で、造粒流体中にラウリル硫酸ナトリウムを使用しないで製造した処方物を使用して製造したカプセルを、１２人の健康なヒト志願者に投与した。すなわち、各試験対象は、単一投与で２００ｍｇのＡＰＩを含有するカプセルを２個受けた。血液サンプルを、投与前（時間０）、および投与から０．５、１、１．５、２、２．５、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２および２４時間後に、各志願者から集め、ＡＰＩを受けたこれらの対象平均濃度の値を、四角のデータポイントとして表わされたトレースとして図６にグラフで示した。活性薬物を受けた志願者の血漿薬物濃度を、以下に表形式で報告する。該表は、３％ＳＬＳ処方物およびＳＬＳなしの処方物のそれぞれに関する結果を示す１欄を含有する。この実験の薬物動態（ＰＫ）データーは、造粒流体中にラウリル硫酸ナトリウムを含んで調製された投薬形態に関し、１回投与後の平均最大血漿濃度（Ｃｍａｘ）は、平均で８６４ｎｇ／ｍｌであり、最大濃度に達した時間（時間）の中央値（Ｔｍａｘ）は１．７１時間であり、ＡＵＣ２４（投与から２４時間後の血漿濃度時間曲線下の面積はｎｇ．時間／ｍＬで）は２５４０であることを示した。
【０２６４】
【化９８】
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図６を参照して、ラウリル硫酸ナトリウム（白丸データーポイントでのトレース）を含有しない処方物と比較した場合、本発明の処方物は、投与した時に、改良されたバイオアベイラビリティーを示す。
【０２６５】
（実施例６）−他のＡＰＩを使用する医薬処方物
前記析出プロセスを使用して、式Ｉの構造（本明細書に例示されている式Ｂの化合物以外）および本明細書に記載の式ＩＩ〜ＸＸＶＩＩＩの構造の他の化合物に関して、ＡＰＩを製造する。析出粒状体材料を、前記実施例４および５における顆粒状医薬処方物の製造に関し先に記載したプロセスにおけるＡＰＩをこれに代えて、医薬処方物に導入する。
【０２６６】
本発明の先の記載は、説明のためのものであり限定ではない。本明細書で記載された実施形態において、種々の変更および修正を当業者は想到しうる。これらの変更は、本発明の範囲または精神を逸脱しない限り、なされうるものである。
【図面の簡単な説明】
【０２６７】
【図１】図１は、本発明に従って、溶液の流れおよび抗溶剤の流れを合わせるために有用なＴ字型装置の概略断面図を提供する。
【図２】図２は、本発明に従って析出物を製造するための混合Ｔ字管を含む装置の概略フロー図を提供する。
【図３】図３は、生成された析出物の軟化点における蒸留の効果のグラフ表示を提供する。
【図４】図４は、製造プロセスの概略図を提供する。
【図５】図５は、攪拌バッチプロセスを使用して調製した比較粒状体材料の軟化点のグラフ表示を提供する。
【図６】図６は、同様に調製したＳＬＳを使用しない処方物と比較した、処方物中にＳＬＳを使用した場合のバイオアベイラビリティーにおける効果のグラフ表示を提供する。
【図７ａ】図７ａは、軟化温度を超える温度に曝す前の顆粒状物形態を示すＳＥＭ２５Ｘ拡大顕微鏡写真を提供する。
【図７ｂ】図７ｂは、軟化温度を超える温度に曝した後の顆粒状物形態を示すＳＥＭ２５Ｘ拡大顕微鏡写真を提供する。
【図８】図８は、抗溶剤の流れと溶液の流れとを合わせることによって得られるレイノルズ数に応じた析出凝集体における弦長の比較を提供する。
【図９】図９は、析出、凝集材料の処理段階とバルク表面積との間の相関関係を提供する。
【図１０】図１０は、単一用量として投与された８００ｍｇの用量と、３時間にわたって２００ｍｇを複数回用量で投与された８００ｍｇの用量との間のＣｍａｘおよびＡＵＣの比較（詳しくは、前出の実施例５を参照）を提供する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７ａ】
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【図７ｂ】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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