(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる塩からなる群から選択される化学物質であって：
【化１】
0005439377.tif 000127
式中、
ＸはＯであり；
Ｒ1はＨ、メチル又はブロモであり；
Ｒ2はＨ又はＣ1〜4アルキルであり；
あるいはＲ1及びＲ2は一緒になって−（ＣＨ2）4〜5−を形成し、所望により、Ｃ1〜4
アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ＣＦ3及びフルオロから独立して選択される１つ又は２つ
の置換基で置換され；
−Ｎ（Ｒ3）Ｒ4は以下の部分のいずれか１つであり、ここでＲ3及びＲ4は、前記部分のそれぞれによって定義されるように、一緒になっているか又は別個であり：
【化２】
0005439377.tif 000128
ここでｑは０又は１であり；
ｐは０又は１であり；
ｒは０又は１であり；
ＲaはＨ又はＯＨであり；
Ｒb及びＲcはそれぞれ独立して、Ｈ又はＣ1〜3アルキルであり；
ＲdはＯＨ又はＮＨ2で置換されているか又は置換されていないＨ又はＣ1〜3アルキル基であり；
Ｒe及びＲfはそれぞれメチルであるか、又はＲe及びＲfは一緒になってメチレン又はエチレン架橋を形成し；並びに、
Ｒ5はＨ又はＮＨ2であり；
ただし、Ｒ1がＨで、かつＲ2がＨ、メチル又はｔｅｒｔ−ブチルの場合、−Ｎ（Ｒ3）
Ｒ4は３−アミノピロリジン、３−アミノピペリジン、ピペラジン又はＮ−メチルピペラ
ジンではない、上記化学物質。
【請求項２】
Ｒ1がＨである、請求項１に記載の化学物質。
【請求項３】
Ｒ2がＨ又はｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１に記載の化学物質。
【請求項４】
Ｒ1及びＲ2が一緒になって−（ＣＨ2）4−を形成し、所望により、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ＣＦ3及びフルオロの群から選択される１つ又は２つの置換基で置換さ
れている、請求項１に記載の化学物質。
【請求項５】
−Ｎ（Ｒ3）Ｒ4が次の部分：
【化３】
0005439377.tif 000129
のうちの１つであり、ここでｑは０であり；
ＲaはＨであり；
Ｒb及びＲcはそれぞれ独立してＨ又はメチルであり；並びに
ＲdはＨ又はメチルである、請求項１に記載の化学物質。
【請求項６】
−Ｎ（Ｒ3）Ｒ4が次の部分：
【化４】
0005439377.tif 000130
のうちの１つであり、
ここでｑは０であり；
ＲaはＨであり；
Ｒb及びＲcはそれぞれ独立してＨ又はメチルであり；並びに
ＲdはＨ又はメチル基である、請求項１に記載の化学物質。
【請求項７】
Ｒ5がＮＨ2である、請求項１に記載の化学物質。
【請求項８】
有効量の、式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる塩から選択される少なくとも１種の化学物質を含む医薬組成物であって：
【化５】
0005439377.tif 000131
式中、
ＸはＯであり；
Ｒ1はＨ、メチル又はブロモであり；
Ｒ2はＨ又はＣ1-4アルキルであり；
あるいはＲ1及びＲ2は一緒になって−（ＣＨ2）4〜5−を形成し、所望により、Ｃ1〜4
アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ＣＦ3、及びフルオロから独立して選択される１つ又は２
つの置換基で置換され；
−Ｎ（Ｒ3）Ｒ4は次の部分のいずれか１つであり、ここでＲ3及びＲ4は、前記部分のそれぞれによって定義されるように、一緒になっているか又は別個であり：
【化６】
0005439377.tif 000132
ここで、ｑは０又は１であり；
ｐは０又は１であり；
ｒは０又は１であり；
ＲaはＨ又はＯＨであり；
Ｒb及びＲcはそれぞれ独立して、Ｈ又はＣ1〜3アルキルであり；
ＲdはＯＨ又はＮＨ2で置換されているか又は置換されていないＨ又はＣ1〜3アルキル基であり；
Ｒe及びＲfはそれぞれメチルであるか、又はＲe及びＲfは一緒になってメチレン又はエチレン架橋を形成し；並びに、
Ｒ5はＨ又はＮＨ2であり；
ただし、Ｒ1がＨで、かつＲ2がＨ、メチル又はｔｅｒｔ−ブチルの場合、−Ｎ（Ｒ3）
Ｒ4は３−アミノピロリジン、３−アミノピペリジン、ピペラジン又はＮ−メチルピペラ
ジンではない、上記医薬組成物。
【請求項９】
有効量の、式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる塩から選択される少なくとも１種の化学物質を含んでなるヒスタミンＨ4受容体活性を調節するための医薬組成物であって：
【化７】
0005439377.tif 000133
式中、
ＸはＯであり；
Ｒ1はＨ、メチル又はブロモであり；
Ｒ2はＨ又はＣ1〜4アルキルであり；
あるいはＲ1及びＲ2は一緒になって−（ＣＨ2）4〜5−を形成し、所望により、Ｃ1〜4
アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ＣＦ3及びフルオロから独立して選択される１つ又は２つ
の置換基で置換され；
−Ｎ（Ｒ3）Ｒ4は次の部分のいずれか１つであり、ここでＲ3及びＲ4は、前記部分それぞれによって定義されるように、一緒になっているか又は別個であり：
【化８】
0005439377.tif 000134
ここでｑは０又は１であり；
ｐは０又は１であり；
ｒは０又は１であり；
ＲaはＨ又はＯＨであり；
Ｒb及びＲcはそれぞれ独立して、Ｈ又はＣ1〜3アルキルであり；
ＲdはＯＨ又はＮＨ2で置換されているか又は置換されていないＨ又はＣ1〜3アルキル基であり；
Ｒe及びＲfはそれぞれメチルであり又はＲe及びＲfは一緒になってメチレン又はエチレン架橋を形成し；並びに、
Ｒ5はＨ又はＮＨ2であり；
ただし、Ｒ1がＨでかつＲ2がＨ、メチル又はｔｅｒｔ−ブチルの場合、−Ｎ（Ｒ3）Ｒ4は３−アミノピロリジン、３−アミノピペリジン、ピペラジン又はＮ−メチルピペラジンではない、上記医薬組成物。
【請求項１０】
前記ヒスタミンＨ4受容体が、ヒスタミンＨ4受容体活性によって媒介される疾病、疾患又は医学的状態を有する患者内に存在し、前記疾病、疾患又は医学的状態が炎症である、請求項９に記載の組成物。
【請求項１１】
有効量の、式（Ｉ）の化合物および式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる塩から選択される少なくとも１種の化学物質を含んでなる、ヒスタミンＨ4受容体活性によって媒介される疾病、疾患又は医学的状態に苦しんでいるか又はそうであると診断された患者を治療するための医薬組成物であって：
【化９】
0005439377.tif 000135
式中、
ＸはＯであり；
Ｒ1はＨ、メチル又はブロモであり；
Ｒ2はＨ又はＣ1〜4アルキルであり；
あるいはＲ1及びＲ2は一緒になって−（ＣＨ2）4〜5−を形成し、所望により、Ｃ1〜4
アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ＣＦ3及びフルオロから独立して選択される１つ又は２つ
の置換基で置換され；
−Ｎ（Ｒ3）Ｒ4は次の部分の１つであり、ここでＲ3及びＲ4は、前記部分それぞれによって定義されるように、一緒になっているか又は別個であり：
【化１０】
0005439377.tif 000136
ここでｑは０又は１であり；
ｐは０又は１であり；
ｒは０又は１であり；
ＲaはＨ又はＯＨであり；
Ｒb及びＲcはそれぞれ独立して、Ｈ又はＣ1〜3アルキルであり；
ＲdはＯＨ又はＮＨ2で置換されているか又は置換されていないＨ又はＣ1〜3アルキル基であり、
Ｒe及びＲfはそれぞれメチルであるか、又はＲe及びＲfは一緒になってメチレン又はエチレン架橋を形成し；並びに、
Ｒ5はＨ又はＮＨ2であり；
ただし、Ｒ1がＨでかつＲ2がＨ、メチル又はｔｅｒｔ−ブチルの場合、−Ｎ（Ｒ3）Ｒ4は３−アミノピロリジン、３−アミノピペリジン、ピペラジン又はＮ−メチルピペラジンではなく、前記疾病、疾患又は医学的状態が炎症である、上記医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定のチエノ−及びフロ−ピリミジン化合物、これらを含む医薬組成物、並びにヒスタミンＨ4受容体の調節のため、及びヒスタミンＨ4受容体活性によって媒介される疾病状態、疾患、医学的状態の治療のために、これらを用いる方法に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
ヒスタミンＨ4受容体（Ｈ4Ｒ）は最も新しく同定されたヒスタミン受容体である（検討のため、ファン−ルン（Fung-Leung），Ｗ．−Ｐ．ら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｒｕｇｓ  ２００４、５（１１）、１１７４〜１１８３；ドゥ・エッシュ（de Esch），Ｉ．Ｊ．Ｐ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．２００５、２６（９）、４６２〜４６９を参照）。この受容体は骨髄及び脾臓内に見出され、好酸球、好塩基球、肥満細胞（リウ（Liu），Ｃ．ら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００１、５９（３）、４２０〜４２６；リウ（Liu），Ｃ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ２００１、２９９、１２１〜１３０；モース（Morse），Ｋ．Ｌ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００１、２９６（３）、１０５８〜１０６６；ホフストラ（Hofstra），Ｃ．Ｌ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００３、３０５（３）、１２１２〜１２２１；リパート（Lippert），Ｕ．ら、Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００４、１２３（１）、１１６〜１２３；ヴォーリンガー（Voehringer），Ｄ．ら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ２００４、２０（３）、２６７〜２７７）、ＣＤ８+Ｔ細胞（ギャントナー（Gantner），Ｆ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００２，３０３（１），３００〜３０７）、樹状細胞、及び関節リウマチ患者から得たヒト滑液細胞（イカワ（Ikawa），Ｙ．ら、Ｂｉｏｌ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２００５，２８（１０），２０１６〜２０１８）において発現している。しかしながら、好中球及び単球における発現は十分に定義されていない（リン（Ling），Ｐ．ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４、１４２（１）、１６１〜１７１）。受容体発現は、少なくとも部分的に、さまざまな炎症性刺激によって制御されているため（コーギ（Coge），Ｆ．ら、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００１、２８４（２）、３０１〜３０９；モース（Morse）ら、２００１）、Ｈ４受容体活性化が炎症反応に影響を与えることを支持している。Ｈ4受容体は、免疫担当細胞において優先的に発現するため、免疫反応中のヒスタミン調節機能に密接に関連している。
【０００３】
免疫及び自己免疫疾患におけるヒスタミンの生物学的活性は、アレルギー反応及びその有害な影響（例えば炎症など）と密接に関連している。炎症反応を引き起こす事象には、物理的刺激（外傷を含む）、化学的刺激、感染及び異物の侵入が含まれる。この炎症反応は痛み、体温上昇、発赤、腫れ、機能低下又はこれらの組み合わせを伴うことを特徴とする。
【０００４】
肥満細胞の脱顆粒（エキソサイトーシス）が起こると、ヒスタミンが放出され、ヒスタミンによって調節された膨疹及び発赤反応により最初に特徴づけられ得る炎症反応がもたらされる。幅広く多様な免疫刺激（例えばアレルゲン又は抗体）及び非免疫（例えば化学的）刺激によって、肥満細胞の活性化、動員及び脱顆粒が引き起こされ得る。肥満細胞が活性化するとアレルギー性炎症反応が始まり、それによって今度は炎症反応を更に助長する他のエフェクター細胞の動員が引き起こされる。ヒスタミンはマウス肥満細胞の走化性を引き起こすことが知られている（ホフストラ（Hofstra）ら、２００３）。Ｈ4受容体ノックアウトマウスから得た肥満細胞を用いると走化性は生じない。更に、この反応はＨ4特異的拮抗薬によって遮断されるが、Ｈ1、Ｈ2又はＨ3受容体拮抗薬では遮断されない（ホフストラ（Hofstra）ら、２００３；サーモンド（Thurmond），Ｒ．Ｌ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００４、３０９（１）、４０４〜４１３）。生体内での肥満細胞のヒスタミンへの遊走もまた研究されており、Ｈ4受容体依存性であることが示されている（サーモンド（Thurmond）ら、２００４）。アレルギー性鼻炎及びアレルギーでは肥満細胞数の増加が見出されているため、この肥満細胞の遊走は、アレルギー性鼻炎及びアレルギーにおいて役割を果たしている可能性がある（カービー（Kirby），Ｊ．Ｇ．ら、Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．１９８７、１３６（２）、３７９〜３８３；クライミ（Crimi），Ｅ．ら、Ａｍ．Ｒｅｖ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｄｉｓ．１９９１、１４４（６）、１２８２〜１２８６；アミン（Amin），Ｋ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．２０００、１６２（６）、２２９５〜２３０１；ゴーヴロー（Gauvreau），Ｇ．Ｍ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．２０００、１６１（５）、１４７３〜１４７８；カッセル（Kassel），Ｏ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ  ２００１、３１（９）、１４３２〜１４４０）。これに加え、アレルゲンに対する反応において、鼻粘膜の上皮層に対する肥満細胞の再分布があることが知られている（フォッケンズ（Fokkens），Ｗ．Ｊ．ら、Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．Ａｌｌｅｒｇｙ  １９９２、２２（７）、７０１〜７１０；スレーター（Slater），Ａ．ら、Ｊ．Ｌａｒｙｎｇｏｌ．Ｏｔｏｌ．１９９６、１１０、９２９〜９３３）。これらの結果は、肥満細胞の走化性反応をヒスタミンＨ4受容体が媒介することを示している。
【０００５】
好酸球はヒスタミンに対する走化性を有し得ることが示されている（オライリー（O'Reilly），Ｍ．ら、Ｊ．Ｒｅｃｅｐｔ．Ｓｉｇｎａｌ  Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  ２００２、２２（１〜４）、４３１〜４４８；バックランド（Buckland），Ｋ．Ｆ．ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００３、１４０（６）、１１１７〜１１２７；リン（Ling）ら、２００４）。Ｈ4選択的リガンドを用いることにより、Ｈ4受容体がヒスタミン誘導型の好酸球の走化性を媒介することが示されている（バックランド（Buckland）ら、２００３；リン（Ling）ら、２００４）。好酸球をヒスタミンで処置すると、好酸球の細胞表面の接着分子ＣＤ１１ｂ／ＣＤ１８（ＬＦＡ−１）及びＣＤ５４（ＩＣＡＭ−１）の発現量が増加する（リン（Ling）ら、２００４）。この増加はＨ4受容体の拮抗薬によって遮断されるが、Ｈ1受容体拮抗薬によっても、Ｈ2受容体拮抗薬によっても又はＨ3受容体拮抗薬によっても遮断されない。
【０００６】
また、Ｈ4Ｒは樹状細胞及びＴ細胞においても、役割を果たす。ヒト単球誘導樹状細胞において、Ｈ4Ｒ刺激はＩＬ−１２ｐ７０産生を抑制し、ヒスタミン媒介走化性を促進する（ガツマー（Gutzmer），Ｒ．ら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００５、１７４（９）、５２２４〜５２３２）。ＣＤ８+Ｔ細胞におけるＨ4受容体の役割も報告されている。ガントナー（Ｇantner）ら（２００２）は、Ｈ4及びＨ2受容体の両方が、ヒトＣＤ８+Ｔ細胞からのヒスタミン誘導型のＩＬ−１６放出を制御していることを示している。ＩＬ−１６はアレルゲン又はヒスタミンの攻撃を受けた喘息患者の気管支肺胞洗浄液内に見出され（マシキアン（Mashikian），Ｖ．Ｍ．ら、Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９９８、１０１（６、Ｐａｒｔ  １）、７８６〜７９２；クリュグ（Krug），Ｎ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．２０００、１６２（１）、１０５〜１１１）、ＣＤ４+細胞遊走に重要であると考えられている。これら受容体がこれらのタイプの細胞においてそのような作用を示すことは、適応的免疫反応（例えば自己免疫疾患で活発になる適応的免疫反応など）でそれが重要な役割を果たしていることを示している。
【０００７】
生体内Ｈ4受容体拮抗薬は、ザイモザンにより誘発される腹膜炎又は胸膜炎モデルにおいて好中球を遮断できることが示された（タケシタ（Takeshita），Ｋ．ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００３、３０７（３）、１０７２〜１０７８；サーモンド（Thurmond）ら、２００４）。更に、Ｈ4受容体拮抗薬は、幅広く使用されかつ十分に特性が知られている大腸炎モデルにおいて活性を有する（ヴァーガ（Varga），Ｃ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５、５２２（１〜３）、１３０〜１３８）。このような結果は、Ｈ4受容体拮抗薬が生体内で抗炎症性の能力を有するという結論を裏付けている。
【０００８】
ヒスタミンが果たす別の生理学的役割は、痒みのメディエーターとしての役割であるが、臨床的にはＨ1受容体拮抗薬はあまり有効ではない。最近になって、Ｈ４受容体は更に、マウスにおいてヒスタミン誘発による痒みに関連していることが示されている（ベル（Bell），Ｊ．Ｋ．ら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００４、１４２（２）、３７４〜３８０）。そのようなヒスタミンの影響はＨ4拮抗薬によって遮断され得る。これらの結果は、Ｈ4受容体がヒスタミン誘発による痒みに関与し、したがってＨ4受容体拮抗薬は掻痒の治療に肯定的な効果を示すであろうという仮説を裏付けている。
【０００９】
Ｈ4受容体を調節すると、炎症メディエーターの放出が制御され、かつ白血球の動員が抑制されることで、Ｈ4媒介病及び疾患（アレルギー反応の有害な影響、例えば炎症などを含む）を予防及び／又は治療することが可能になる。本発明による化合物はＨ4受容体を調節する特性を有する。本発明による化合物は白血球動員を抑制する特性を有する。本発明による化合物は抗炎症特性を有する。
【００１０】
炎症を題材とするテキストブックには次のものが挙げられる：１）ガリン（Gallin），Ｊ．Ｉ．；スナイダーマン（Snyderman），Ｒ．、「炎症：基本原理と臨床的相関（Inflammation：Basic Principles and Clinical Correlates）、第３版；リッピンコット・ウィリアムズ＆ウィルキンズ（Lippincott Williams & Wilkins）：フィラディルフィア、１９９９；２）スツルチノヴァ（Stvrtinova），Ｖ．ら、「炎症と熱−疾患の病理生理学的原理（Inflammation and Fever. Pathophysiology Principles of Diseases）」（医学部生用テキストブック）；アカデミック・プレス（Academic Press）：ニューヨーク、１９９５；３）セシル（Cecil）ら、「医学テキストブック（Textbook Of Medicine）」、第１８版；Ｗ．Ｂ．ソーンダーズ（Saunders）社、１９８８；及び４）ステッドマン医学大事典（Stedman's Medical Dictionary）。
【００１１】
炎症、及び炎症に関連する疾患についての背景及び検討については、次のような文献に見出すことができる：ネイサン（Nathan），Ｃ．、Ｎａｔｕｒｅ  ２００２、４２０（６９１７）、８４６〜８５２；トレーシー（Tracey），Ｋ．Ｊ．、Ｎａｔｕｒｅ  ２００２、４２０（６９１７）、８５３〜８５９；クッセンス（Coussens），Ｌ．Ｍ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  ２００２、４２０（６９１７）、８６０〜８６７；リビー（Libby），Ｐ．、Ｎａｔｕｒｅ  ２００２、４２０、８６８〜８７４；ベノア（Benoist），Ｃ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  ２００２、４２０（６９１７）、８７５〜８７８；ワイナー（Weiner），Ｈ．Ｌ．ら、Ｎａｔｕｒｅ  ２００２、４２０（６９１７）、８７９〜８８４；コーエン（Cohen），Ｊ．、Ｎａｔｕｒｅ  ２００２、４２０（６９１７）、８８５〜８９１；スタインバーグ（Steinberg），Ｄ．、Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．２００２、８（１１）、１２１１〜１２１７。
【００１２】
本発明による低分子ヒスタミンＨ4受容体モジュレーターは、炎症メディエーターの放出を制御しかつ白血球動員を抑制することで、いろいろな病因の炎症治療において有用であり得、そのような炎症には下記の疾患及び病気が含まれる：炎症性疾患、アレルギー性疾患、皮膚疾患、自己免疫疾患、リンパ系疾患、掻痒及び免疫不全疾患。ヒスタミンＨ4受容体の活性が媒介する疾病、疾患及び医学的状態には、本明細書に記載されるものが含まれる。
【００１３】
特定の環状アミン置換２−アミノピリミジンが、次の文献に開示されている：ベッカー（Becker），Ｉ．Ｊ．、Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．２００５、４２（７）、１２８９〜１２９５；欧州特許出願第１４３７３４８号（２００４年７月１４日）；米国特許第３，９０７，８０１号（１９７５年９月２３日）；レスパグノール（Lespagnol），Ａ．ら、Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒａｐ．１９７１、６（２）、１０５〜１０８；ウィルカム（Willecomme），Ｂ．、Ａｎｎａｌｅｓ  ｄｅ  Ｃｈｉｍｉｅ  １９６９、４（６）、４０５〜４２８；レスパグノール（Lespagnol），Ａ．ら、Ｃｈｉｍ．Ｔｈｅｒａｐ．１９６５、１、２６〜３１；米国特許第２００６／２８１７６８号；及び米国特許第２００５／１５３９８９号。
【００１４】
ヒスタミンＨ4拮抗薬として、特定の置換２−アミノピリミジンが、国際特許出願第２００５／０５４２３９号（２００５年６月１６日）及び欧州特許第１５０５０６４号（２００５年２月９日）に開示されている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１５】
しかしながら、好ましい製薬学的特性を有する、効力のあるヒスタミンＨ4受容体モジュレーターが、依然として求められている。本発明に関連して、特定の２−アミノピリミジン誘導体が、ヒスタミンＨ4受容体を調節する活性を有することが見出されている。
【課題を解決するための手段】
【００１６】
１つの態様において、本発明は、下記の式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる塩、式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できるプロドラッグ及び式（Ｉ）の化合物の製薬学的な活性代謝物からなる群から選択される、化学物質に関連する。
【００１７】
【化１】
0005439377.tif 000002
式中、
ＸはＯ又はＳであり；
Ｒ1はＨ、メチル又はブロモであり；
Ｒ2はＨ又はＣ1〜4アルキルであり；
あるいはＲ1及びＲ2は一緒になって−（ＣＨ2）4〜5−を形成し、所望により、Ｃ1〜4アルキル、Ｃ1〜4アルコキシ、ＣＦ3、及びフルオロから独立して選択される１つ又は２つの置換基に置換され；
−Ｎ（Ｒ3）Ｒ4は次の部分のいずれか１つであり、ここでＲ3及びＲ4は、その部分それぞれによって定義されるように、一緒になっているか又は別個であり：
【００１８】
【化２】
0005439377.tif 000003
【００１９】
ここでｑは０又は１であり；
ｐは０又は１であり；
ｒは０又は１であり；
ＲaはＨ又はＯＨであり；
Ｒb及びＲcはそれぞれ独立して、Ｈ又はＣ1〜3アルキルであり；
ＲdはＨ又はＣ1〜3アルキル基であって、ＯＨ又はＮＨ2で置換されているか又は置換されていないものであり；
Ｒe及びＲfはそれぞれ、メチル又はＲe及びＲfと一緒になってメチレン又はエチレン架橋を形成し；並びに、
Ｒ5はＨ又はＮＨ2であり；
ただし、Ｒ1がＨで、かつＲ2がＨ、メチル又はｔｅｒｔ−ブチルである場合、−Ｎ（Ｒ3）Ｒ4は３−アミノピロリジン、３−アミノピペリジン、ピペラジン又はＮ−メチルピペラジンではない。
【００２０】
本発明のいくつかの実施形態は、後述の「発明を実施するための形態」において記述又は例示された種、そのような化合物の製薬上許容できる塩、そのような化合物の製薬上許容できるプロドラッグ及びそのような化合物の製薬上許容できる代謝物質の中から選択される化合物などの、化学物質によって提示される。
【００２１】
更なる態様では、本発明は、それぞれが有効量の、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる塩、式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できるプロドラッグ及び式（Ｉ）の化合物の製薬学的な活性代謝物の中から選択される少なくとも１種の化学物質を含有している医薬組成物に関連する。本発明による医薬組成物は更に、製薬上許容できる賦形剤も含み得る。
【００２２】
別の態様において、本発明の化学物質は、ヒスタミンＨ4受容体モジュレーターとして有用である。したがって、本発明は、ヒスタミンＨ4受容体活性を調節するための方法を目的としており、これには、患者にそのような受容体がある場合に、ヒスタミンＨ4受容体を、有効量の、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる塩、式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できるプロドラッグ及び式（Ｉ）の化合物の製薬学的な活性代謝物から選択される少なくとも１種の化学物質に曝露することが含まれる。
【００２３】
別の態様において、本発明は、ヒスタミンＨ4受容体活性が媒介する病気、障害又は医学的状態に苦しんでいるか、あるいはそうであると診断された患者を治療する方法に向けたものであり、この方法は、そのような治療を必要としている患者に有効量の、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる塩、式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できるプロドラッグ、及び式（Ｉ）の化合物の製薬学的な活性代謝物の中から選択される少なくとも１種の化学物質を投与することを含む。
【００２４】
本発明の方法の好ましい特定の実施形態における疾病、疾患又は医学的状態は、炎症である。本明細書における炎症は、少なくとも１種の刺激によって引き起こされるヒスタミンの放出の結果として発生する反応を指す。そのような刺激の例は免疫学的刺激及び非免疫学的刺激である。
【００２５】
本発明の１つの目的は、通常の方法及び／又は従来の技術が有する欠点の中の少なくとも１つを克服又は軽減するか、あるいはそれの有用な代替を提供することにある。
【００２６】
以下の詳細な説明及び本発明の実施によって、本発明の追加的実施形態、特徴及び利点が明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
簡潔さの目的で、本明細書に示す特許を包含する出版物の開示は引用することによって本明細書に組み入れられる。
【００２８】
本明細書で用いられる用語「包含」、「含有」及び「含んでなる」を本明細書では幅広い非限定的意味で用いる。
【００２９】
用語「アルキル」は、鎖中の炭素原子数が１〜１２の直鎖若しくは分枝鎖アルキル基を指す。アルキル基の例には、メチル（Ｍｅ、これをまた構造的に／記号で表わすこともあり得る）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル（ｔＢｕ）、ペンチル、イソペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、及び当該技術分野の通常の技術及び本明細書に示す教示に照らしてこの上に示した例のいずれか１つに相当すると見なされ得る基が含まれる。
【００３０】
用語「シクロアルキル」は、炭素環当たりの環原子数が３〜１２の飽和若しくは部分飽和の単環式、縮合多環式又はスピロ多環式炭素環を指す。シクロアルキル基の具体例には、部分が適切に結合している形態の下記の物質が含まれる：
【００３１】
【化３】
0005439377.tif 000004
【００３２】
「ヘテロシクロアルキル」は、炭素原子から選択される環原子を環構造当たり３〜１２個有し、かつ窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を３個以下の数で有する、飽和若しくは部分飽和の単環式又は縮合、橋状若しくはスピロ多環式環構造を指す。そのような環構造は場合により炭素若しくは硫黄環員上にオキソ基を２個以下の数で含有していてもよい。部分が適切に結合している形態の例となる物質には下記が含まれる：
【００３３】
【化４】
0005439377.tif 000005
【００３４】
用語「ヘテロアリール」は、複素環当たりの環原子数が３〜１２の単環式、縮合二環式又は縮合多環式芳香複素環（炭素原子から選択される環原子を有しかつ窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子を４個以下の数で有する環構造）を指す。ヘテロアリール基の具体例には、部分が適切に結合している形態の下記の物質が含まれる：
【００３５】
【化５】
0005439377.tif 000006
【００３６】
当業者は、この上に示したか、あるいは具体的に示したヘテロアリール、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキル基の種は排他的ではなく、かつまたその定義した用語の範囲内の追加的種を選択することも可能であることを理解するであろう。
【００３７】
用語「ハロゲン」は塩素、フッ素、臭素又はヨウ素を表わす。用語「ハロ」はクロロ、フルオロ、ブロモ又はヨードを表わす。
【００３８】
用語「置換されている」は、特定の基又は部分が１個以上の置換基を持つことを意味する。用語「非置換である」は、特定の基が置換基を持たないことを意味する。用語「場合により置換されている」は、置換されていないか、あるいは特定の基が１個以上の置換基で置換されていることを意味する。用語「置換されている」を構造系の説明で用いる場合、その置換が、その系上の結合価が許容するいずれかの位置に起こることを意味する。
【００３９】
本明細書に示す式はいずれもその構造式で表わされる構造を有する化合物ばかりでなく特定の変形又は形態も表わすことを意図する。特に、本明細書に示すいずれかの式で表わされる化合物は不斉中心を持つ可能性があり、したがって、いろいろな鏡像異性体形態で存在する可能性がある。一般式で表わされる化合物の光学異性体及び立体異性体及びこれらの混合物の全てが当該式の範囲内であると見なされる。このように、本明細書に示すいかなる式も、そのラセミ体、１種以上の鏡像異性体形態、１種以上のジアステレオ異性体形態、１種以上のアトロプ異性体形態、及びこれらの混合物を表わすことを意図する。その上、特定の構造物は幾何異性体（即ちシス及びトランス異性体）、互変異性体又はアトロプ異性体として存在し得る。加うるに、本明細書に示すいかなる式にも、前記化合物の水和物、溶媒和物及び多形体、並びにこれらの混合物を包含させることを意図する。
【００４０】
より簡潔な記述にするために、本明細書に記載される定量的表現の中には、用語「約」によって修飾されていないものがある。用語「約」が明示的に使用されているか否かによらず、本明細書に記載されているすべての数量は、実際の所定値を示すことを意図しており、更にまた、そのような所定値の近似が、普通の当業者によって妥当に推論され得ることを意味している。これには、そのような所定値の実験及び／又は測定条件に応じた等価値又は近似値が含まれる。収率をパーセントとして示す時にはいつでも、そのような収率は、個々の化学量論的条件下で得ることが可能な当該物質の最大量を基準にした当該収率が得られた時の当該物質の質量を指す。パーセントとして示す濃度は、別途指定のない限り、質量比を指す。
【００４１】
本明細書で化学物質に言及する場合、これは（ａ）実際に示す形態の化学物質、及び（ｂ）当該化合物を命名する時にそれが存在すると考えられる媒体中で前記化学物質が取る形態のいずれかの中のいずれか１つに言及することを表わす。例えば、本明細書でＲ−ＣＯＯＨのような化合物に言及する場合、これは、例えばＲ−ＣＯＯＨ(s)、Ｒ−ＣＯＯＨ(sol)及びＲ−ＣＯＯ-(sol)の中のいずれか１つに言及することを包含する。この例において、Ｒ−ＣＯＯＨ(s)は固体状化合物を指し、これは例えば錠剤又は他のある種の固体状の医薬組成物又は製剤などの中に存在することができ、Ｒ−ＣＯＯＨ(sol)は溶媒中で解離していない形態の当該化合物を指し、そしてＲ−ＣＯＯ-(sol)は溶媒中で解離している形態の当該化合物、例えばそのような解離がＲ−ＣＯＯＨに由来するか、この塩に由来するか、あるいは媒体中で解離を起こしたと思われる時にＲ−ＣＯＯ-をもたらす他のいずれかの物質に由来するかにかかわらず、水性環境中で解離した形態の当該化合物などを指す。別の例として、「ある物質を式Ｒ−ＣＯＯＨで表わされる化合物に接触させる」などのような表現は、そのような接触を起こさせる媒体中に存在する形態の化合物Ｒ−ＣＯＯＨにその物質を接触させることを指す。また別の例として、「ある物質を式Ｒ−ＣＯＯＨで表わされる化合物と反応させる」などのような表現は、（ａ）そのような反応が起こる媒体中において存在する、その化学的に該当する形態の物質が、（ｂ）そのような反応が起こる媒体中において存在する、化合物Ｒ−ＣＯＯＨの化学的に該当する形態と、反応を起こすことを指す。これに関して、そのような物質が例えば水性環境中に存在する場合、化合物Ｒ−ＣＯＯＨも同じ媒体中に存在することでその物質がＲ−ＣＯＯＨ(aq)及び／又はＲ−ＣＯＯ-(aq)（ここで、下つき文字「（ａｑ）」は化学及び生化学における通常の意味に従って「水性」を表わす）などのような種に接触すると理解する。このような命名の一例としてカルボン酸官能基を選択したが、しかしながら、そのような選択は限定を意図するものでなく、単に例示である。同様な例を他の官能基に関しても示すことができると理解し、そのような官能基には、これらに限定されるものではないが、ヒドロキシル、塩基性窒素員、例えばアミンの中の窒素員及び当該化合物が入っている媒体中で公知様式に従って相互作用又は変換を起こす他の基のいずれも含まれる。そのような相互作用及び変換には、これらに限定されるものではないが、解離、結合、互変異性、加溶媒分解（加水分解を包含）、溶媒和（水和を包含）、プロトン化及び脱プロトンが含まれる。本明細書ではそれに関して更なる例を示さない、と言うのは、所定媒体中で起こるそのような相互作用及び変換は当該技術分野の通常の技術を持ついかなる人にも公知であるからである。
【００４２】
また、本明細書に示すいかなる式も当該化合物の非標識形態ばかりでなく同位体標識付き形態も表わすことを意図する。同位体標識化合物は、１個以上の原子が、選択された原子質量若しくは質量数を有する原子に置き換わっていることを除き、本明細書に示す式で表わされる構造を有する。本発明の化合物に取り込ませることができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素及びヨウ素の同位体、例えばそれぞれ2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆ、36Ｃｌ、125Ｉなどが含まれる。そのような同位体標識付き化合物は代謝検定（好ましくは14Ｃを用いた）、反応速度検定（例えば2Ｈ又は3Ｈを用いた）、検出若しくは造影技術（例えば陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）又は単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ））（薬剤又は基質組織分布検定を包含）又は患者の放射線治療で用いるのに有用である。特に、18Ｆ又は11Ｃ標識付き化合物がＰＥＴ又はＳＰＥＣＴ検定に特に好適であり得る。更に、重質同位体、例えば重水素（即ち2Ｈ）などによる置換を行うと代謝安定性がより高くなる、例えば生体内半減期が長くなるか、あるいは必要な投薬量が少なくなることから、結果として特定の治療的利点が得られる可能性もある。本発明の同位体標識化合物及びこれらのプロドラッグの調製は、一般に、容易に入手可能な同位体で標識化された試薬を、同位体標識が付いていない試薬の代わりに用いて本スキーム又は本実施例に開示する手順及び以下に記述する調製を行うことで、実施可能である。
【００４３】
本明細書に示すいずれかの式に言及する場合、指定変項に可能な種のリストから選択する個々の部分の選択は他のいずれかの場所に現れる変項に関して当該種を同じく選択することを定義することを意図するものではない。言い換えれば、変項が２回以上現れる場合、指定リストから選択する種の選択は、特に明記しない限り、式中の他の場所に位置する同じ変項に関して選択する種の選択から独立している。
【００４４】
置換基用語に関する１番目の例として、置換基Ｓ1exampleがＳ1及びＳ2の中の一方でありかつ置換基Ｓ2exampleがＳ3及びＳ4の中の一方である場合、そのような割り当てはＳ1exampleがＳ1でありかつＳ2exampleがＳ3である；Ｓ1exampleがＳ1でありかつＳ2exampleがＳ4である；Ｓ1exampleがＳ2でありかつＳ2exampleがＳ3である；Ｓ1exampleがＳ2でありかつＳ2exampleがＳ4であるものの選択及び前記選択の中の各々に相当する選択に従って示す本発明の実施形態を指す。より短い用語「Ｓ1exampleがＳ1及びＳ2の中の１つでありかつＳ2exampleがＳ3及びＳ4の中の１つである」を本明細書ではしたがって簡潔さの目的で用いるが、限定として用いるものではない。この上に一般的表現で記述した置換基用語に関する１番目の例は、本明細書に記述するいろいろな置換基割り当てを例示することを意味する。置換基に関して本明細書の上に示した慣例が、Ｘ、Ｒ1-5、Ｒa-e及びｑ及び本明細書で用いる他のいずれかの一般的置換基記号などのような員に適用可能な場合、それらにも拡大適用される。
【００４５】
その上、いずれかの員又は置換基に関して２つ以上の割り当てを示す場合、本発明の実施形態は、独立して解釈するその挙げる割り当て及びこれらの相当物によって生じさせることが可能ないろいろな組分けを包含する。置換基用語に関する２番目の例として、置換基ＳexampleがＳ1、Ｓ2及びＳ3の中の１つであると本明細書で記述する場合、このリストはＳexampleがＳ1である；ＳexampleがＳ2である；ＳexampleがＳ3である；ＳexampleがＳ1及びＳ2の中の１つである；ＳexampleがＳ1及びＳ3の中の１つである；ＳexampleがＳ2及びＳ3の中の１つである；ＳexampleがＳ1、Ｓ2及びＳ3の中の１つである；そしてＳexampleがそのような選択の中の各々に相当する選択のいずれかである、本発明の実施形態を指す。より短い用語「ＳexampleがＳ1、Ｓ2及びＳ3の中の１つである」を本明細書ではしたがって簡潔さの目的で用いるが、限定として用いるものではない。この上に一般的表現で記述した置換基用語に関する２番目の例は、本明細書に記述するいろいろな置換基割り当てを例示することを意味する。置換基に関して本明細書の上に示した慣例がＲ1-5、Ｒa-e及びｑ及び本明細書で用いる他のいずれかの一般的置換基記号などのような員に適用可能な場合、それらにも拡大適用される。
【００４６】
用語「Ｃi-j」（ここで、ｊ＞ｉ）を本明細書である種類の置換基に適用する場合、これはｉからｊ（ｉ及びｊを包含）までの炭素員数の各々及び全てが独立し実現される本発明の実施形態を指すことを意味する。例として、用語Ｃ1-3は独立して１個の炭素員（Ｃ1）を有する実施形態、２個の炭素員（Ｃ2）を有する実施形態及び３個の炭素員（Ｃ3）を有する実施形態を指す。
【００４７】
用語Ｃn-mアルキルは、直鎖であるか、あるいは分枝しているかにかかわらず、鎖中の炭素員の総数Ｎがｎ≦Ｎ≦ｍ（ここで、ｍ＞ｎ）を満足させる脂肪鎖を指す。
【００４８】
本明細書に示すいかなる二置換も、いろいろな結合可能性の中の２つ以上が許容される時に、そのようないろいろな可能性が包含されることを意味する。例えば二置換−Ａ−Ｂ−（ここで、Ａ≠Ｂ）の言及は、本明細書では、Ａが１番目の置換員と結合しておりかつＢが２番目の置換員と結合しているような二置換を指し、かつまた、Ａが２番目の置換員と結合しておりかつＢが１番目の置換員と結合しているような二置換も指す。
【００４９】
この上で行った割り当て及び用語に関する解釈的考慮に従い、本明細書である組を明確に言及する場合、それが化学的に意味がありかつ特に明記しない限り、そのような組の実施形態を独立して言及しかつ明確に示した組のサブセットの可能な実施形態の各々及び全てに言及することを意味すると理解する。
【００５０】
式（Ｉ）のいくつかの実施形態において、ＸはＯである。
【００５１】
いくつかの実施形態において、Ｒ1はＨである。
【００５２】
いくつかの実施形態において、Ｒ2はＨ又はｔ−ブチル基である。
【００５３】
いくつかの実施形態において、Ｒ1及びＲ2は一緒になって−（ＣＨ2）4−を形成し、これは任意にメチル基、ジメチル基、ｔ−ブチル基、ＣＦ3又は２つのフッ素置換基に置換される。
【００５４】
いくつかの実施形態において、−Ｎ（Ｒ3）Ｒ4は次の部分のいずれか１つである：
【００５５】
【化６】
0005439377.tif 000007
【００５６】
ここでｑは０であり；
ＲaはＨであり；
Ｒb及びＲcはそれぞれ独立してＨ又はメチル基であり；及び
ＲdはＨ又はメチル基である。
【００５７】
他の実施形態において、−Ｎ（Ｒ3）Ｒ4は次の部分のいずれか１つである：
【００５８】
【化７】
0005439377.tif 000008
【００５９】
ここでｑは０であり；
ＲaはＨであり；
Ｒb及びＲcはそれぞれ独立してＨ又はメチル基であり；及び
ＲdはＨ又はメチル基である。
【００６０】
いくつかの実施形態において、Ｒ5はＮＨ2である。
【００６１】
本発明は、また、式（Ｉ）により表わされる化合物の製薬上許容できる塩、好ましくは上記の化合物の及び本明細書に例示する具体的な化合物の製薬上許容できる塩並びにその塩を用いた治療方法も包含する。
【００６２】
「製薬上許容できる塩」は、無毒で、生物学的に許容されるかあるいは他の様式で当該患者に投与するに生物学的に適した、式（Ｉ）の化合物の遊離酸若しくは塩基の塩を意味することを意図する。一般的には、Ｓ．Ｍ．バーグ（Berge）ら著、「製薬学的塩（Pharmaceutical Salts）」、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９７７、６６：１〜１９、及び「製薬学的塩、その特性、選択、使用ハンドブック（Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use）」、スタール（Stahl）及びワーマス（Wermuth）編、ワイリー−ＶＣＨ及びＶＨＣＡ、チューリッヒ、２００２年を参照されたい。製薬上許容できる好ましい塩とは、薬理学的に効果があり、過度の毒性、刺激又はアレルギー反応を起こすことなく患者の組織に接触するのに適したものでなければならない。式（Ｉ）の化合物は十分に酸性の基、十分に塩基性の基又は両方の種類の官能基を持つ可能性があり、したがっていろいろな無機若しくは有機塩基及び無機及び有機酸と反応して製薬上許容できる塩を生じ得る。製薬上許容できる塩には、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、蟻酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、しゅう酸塩、マロン酸塩、こはく酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒドロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタン−スルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩及びマンデル酸塩が含まれる。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物が塩基性窒素を含有する場合、所望の製薬上許容できる塩は、当該技術分野で利用可能ないかなる好ましい方法（例えば、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸、ホウ酸、リン酸等）；又は有機酸（例えば、酢酸、フェニル酢酸、プロピオン酸、ステアリン酸、乳酸、アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、イセチオン酸、コハク酸、吉草酸、フマル酸、マロン酸、ピルビン酸、シュウ酸、グリコール酸、サルチル酸、オレイン酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ピラノシジル酸（例えば、グルクロン酸若しくはガラクツロン酸）、アルファ−ヒドロキシ酸（例えば、マンデル酸、クエン酸、若しくは酒石酸）；アミノ酸（例えば、アスパラギン酸若しくはグルタミン酸）；芳香族酸（例えば、安息香酸、２−アセトキシ安息香酸、ナフトエ酸、若しくは桂皮酸）；スルホン酸（例えば、ラウリルスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、若しくはエタンスルホン酸）；又は本明細書の実施例として示されるもの等の酸の適合性のある任意の混合物による遊離塩基の処理）によっても調製され得る。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物が酸、例えばカルボン酸又はスルホン酸などの場合、適切な方法のいずれか、例えば遊離酸を無機又は有機塩基、例えばアミン（第一級、第二級又は第三級）、アルカリ金属の水酸化物又はアルカリ土類金属の水酸化物、本明細書に例として示した塩基などのような塩基の適合し得る任意混合物及び当該技術分野の技術の通常のレベルに照らして相当物又は許容できる代替物であると見なされる他の塩基及びこれらの混合物のいずれかで処理する方法などで所望の製薬上許容できる塩を調製することができる。適切な塩の具体例には、アミノ酸（例えば、グリシン及びアルギニンなど）、アンモニア、炭酸塩、重炭酸塩、第一級、第二級及び第三級アミン及び環式アミン（例えば、ベンジルアミン）、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン及びピペラジンなどから生じさせた有機塩、並びにナトリウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、マンガン、鉄、銅、亜鉛、アルミニウム及びリチウムから生じさせた無機塩が含まれる。
【００６５】
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できるプロドラッグ及びかかる製薬上許容できるプロドラッグを用いた方法にも関する。用語「プロドラッグ」は、患者に投与した後に化学的又は生理学的プロセス、例えば生体内で起こる加溶媒分解又は酵素による開裂などであるいは生理学的条件下で当該化合物になる（例えばプロドラッグを生理学的ｐＨにもっていくと式（Ｉ）の化合物に変化する）指定化合物の前駆体を意味する。「製薬上許容できるプロドラッグ」とは、非毒性であり、生物学的に許容され、そうでなければ患者への投与に生物学的に好ましいプロドラッグである。好ましいプロドラッグ誘導体の選択及び調製の例示的な手順は、例えば、「プロドラッグの設計（Design of Prodrugs）」、Ｈ．ブンドガード（Bundgaard）編、エルセビア（Elsevier）、１９８５年に記載されている。
【００６６】
プロドラッグの例には、式（Ｉ）の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシ又はカルボン酸基とアミド又はエステル結合で共有結合したアミノ酸残基を有する化合物又はアミノ酸残基の数が２以上（例えば２、３又は４）のポリペプチド鎖を有する化合物が含まれる。アミノ酸残基の例には、天然に存在する２０種類のアミノ酸（これらは一般に３文字記号で表わされる）ばかりでなく４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチン及びメチオニンスルホンが含まれる。
【００６７】
追加的種類のプロドラッグの製造を例えば式（Ｉ）の構造物が有する遊離カルボキシル基にアミド又はアルキルエステルとして誘導体化を受けさせることなどで実施することも可能である。典型的なアミドには、アンモニア、第一級Ｃ1〜6アルキルアミン及び第二級ジ（Ｃ1〜6アルキル）アミンから生じさせたアミドが含まれる。第二級アミンには、５員若しくは６員のヘテロシクロアルキル又はヘテロアリール環部分が含まれる。アミドの例には、アンモニア、Ｃ1〜3アルキル第一級アミン及びジ（Ｃ1〜2アルキル）アミンから生じさせたアミドが含まれる。本発明のエステルの例としては、Ｃ1〜7アルキル、Ｃ5〜7シクロアルキル、フェニル及びフェニル（Ｃ1〜6アルキル）エステルが含まれる。好ましいエステルにはメチルエステルが含まれる。プロドラッグはまた、「高度な薬物送達の検討（Adv.Drug Delivery Rev.）」１９９６年、１９巻、１１５頁に記載されている手順の後、ヘミスクシネート、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテート及びホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む基を使用して、遊離ヒドロキシ基を誘導体化することによっても調製できる。ヒドロキシ基及びアミノ基のカルバメート誘導体も、プロドラッグを産出することができる。また、ヒドロキシ基のカーボネート誘導体、スルホン酸エステル及び硫酸エステルもプロドラッグをもたらし得る。また、ヒドロキシ基に、（アシルオキシ）メチル及び（アシルオキシ）エチルエーテル（このアシル基はアルキルエステルであってもよく、場合により１個以上のエーテル、アミン又はカルボン酸官能基で置換されていてもよいか、あるいはアシル基はこの上記のようなアミノ酸エステルである）として誘導体化を受けさせることも、プロドラッグを生じさせるのに有効である。この種類のプロドラッグは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６、３９、１０の説明に従って調製することができる。遊離アミンもまた、アミド、スルホンアミド又はホスホンアミドとして誘導体化することができる。そのようなプロドラッグ部分の全部に、エーテル、アミン及びカルボン酸官能基を包含する基が組み込まれている可能性がある。
【００６８】
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物の製薬学的な活性代謝物及び前記代謝産物を本発明の方法で用いることにも関する。「製薬学的な活性代謝物」は、式（Ｉ）の化合物又はこの塩が体内で代謝を受けることで生じた、薬理学的に有効な生成物を意味する。ある化合物のプロドラッグ及び活性代謝物の測定は、当該技術分野で公知又は利用可能な常規技術を用いて実施可能である。例えば、ベルトリーニ（Bertolini）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７、４０、２０１１〜２０１６；シャン（Shan）ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．１９９７、８６（７）、７６５〜７６７；バグショウ（Bagshawe）、Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．１９９５、３４、２２０〜２３０；ボダー（Bodor）、Ａｄｖ．Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓ．１９８４、１３、２２４〜３３１；ブンドガード（Bundgaard）、「プロドラッグの設計（Design of Prodrugs）」（エルゼビア・プレス（Elsevier Press）、１９８５）；及びラーセン（Larsen）、「プロドラッグの設計と適用、ドラッグ設計と開発（Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development（クログスガード−ラーセン（Krogsgaard-Larsen）ら編、ハードウッド・アカデミック・パブリッシャーズ（Harwood Academic Publishers）、１９９１）を参照されたい。
【００６９】
本発明の、式（Ｉ）の化合物及びこれらの製薬上許容できる塩、製薬上許容できるプロドラッグ及び製薬学的な活性代謝物（総じて「活性薬剤」）は、単独であれ組み合わせであれ、ヒスタミンＨ4受容体モジュレーターとして本発明の方法で用いるのに有用である。ヒスタミンＨ4受容体活性を調節するそのような方法には、ヒスタミンＨ4受容体を、有効量の、式（Ｉ）の化合物、式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できる塩、式（Ｉ）の化合物の製薬上許容できるプロドラッグ及び式（Ｉ）の化合物の製薬学的な活性代謝物から選択される少なくとも１種の化学物質に接触させることが含まれる。本発明の実施形態は、ヒスタミンＨ4受容体活性を抑制する。
【００７０】
いくつかの実施形態において、このヒスタミンＨ4受容体は、例えば本明細書に記載されるような、ヒスタミンＨ4受容体の調節によって媒介される疾病、疾患又は医学的状態を有する患者に存在する。症候又は疾患状態は、「医学的状態、疾患又は疾病」の範囲内に包含されることを意図する。
【００７１】
したがって本発明は、例えば炎症などのヒスタミンＨ4受容体の活性が媒介する疾病、疾患又は医学的状態であると診断されたか、あるいはそれに苦しんでいる患者を治療する目的で、本明細書に記述する活性薬剤を用いる方法に関連する。したがって、本発明による活性薬剤は抗炎症薬として使用可能である。
【００７２】
いくつかの実施形態では、本発明の活性薬剤を、炎症を治療する目的で投与する。炎症はいろいろな疾病、疾患又は状態、例えば炎症性疾患、アレルギー性疾患、皮膚疾患、自己免疫疾患、リンパ系疾患及び免疫不全疾患（以下により具体的に示す疾患及び病気を包含）などに関連している可能性がある。炎症の発症及び増悪に関連した炎症性疾患又は炎症が媒介する病気又は疾患には、これらに限定されるものではないが、急性炎症、アレルギー性炎症及び慢性炎症が含まれる。
【００７３】
本発明に従う、ヒスタミンＨ4受容体を調節する薬剤で治療可能な炎症の例示的な種類には、多数の疾患、例えばアレルギー、喘息、ドライアイ、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患（大腸炎、クローン病及び潰瘍性大腸炎を包含）、乾癬、掻痒、皮膚の痒み、アトピー性皮膚炎、皮膚の掻痒（蕁麻疹）、眼の炎症（例えば手術後の眼の炎症）、結膜炎、ドライアイ、鼻ポリープ、アレルギー性鼻炎、鼻の痒み、強皮症、自己免疫性甲状腺疾患、免疫媒介（また１型としても知られる）糖尿病及び狼瘡の中のいずれか１つによる炎症が含まれ、それらは病気のある段階で炎症が過度であるか、あるいは長期にわたることを特徴とする。炎症をもたらす他の自己免疫疾患には、重症筋無力症、自己免疫性神経障害、例えばギラン・バレー、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、血管炎、例えばヴェーゲナー肉芽腫症、ベーチェット病、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、自己免疫性卵巣炎及び精巣炎、副腎の自己免疫疾患、多発性筋炎、皮膚筋炎、脊椎関節症、例えば強直性脊椎炎及びシェーグレン症候群が含まれる。
【００７４】
本発明に従うヒスタミンＨ4受容体を調節する薬剤を用いて治療可能な掻痒には、アレルギー性皮膚疾患（例えばアトピー性皮膚炎及び蕁麻疹）及び他の代謝障害（例えば慢性腎不全、肝胆汁うっ滞及び糖尿病）の症状である掻痒が含まれる。
【００７５】
他の実施形態では、本発明の活性薬剤をアレルギー、喘息、自己免疫疾患又は掻痒を治療する目的で投与する。
【００７６】
このように、本活性薬剤はヒスタミンＨ4受容体の活性が媒介する病気、障害又は疾患にかかっていると診断されたか、あるいはそれに苦しんでいる被験体を治療する目的で使用可能である。本明細書で用いる用語「治療」又は「治療する」は、ヒスタミンＨ4受容体の活性を調節することによって治療的又は予防的な利益をもたらす目的で本発明の活性薬剤又は組成物を被験体に投与することを指すことを意図する。治療には、ヒスタミンＨ4受容体の活性の調節が媒介する病気、障害又は疾患又はそのような病気、障害又は疾患の１種以上の症状を回復に向かわせること、改善すること、軽減すること、進行を抑制すること又はひどさを和らげること又は予防することが含まれる。用語「患者」とは、ヒト等の、かかる治療を必要とする哺乳類患者を指す。「モジュレーター」には、阻害剤及び活性化剤の両方が含まれ、「阻害剤」とは、ヒスタミンＨ4受容体の発現若しくは活性を減少する、予防する、不活性化する、脱感作する又は下方制御する、化合物を指し、「活性化剤」とは、ヒスタミンＨ4受容体の発現若しくは活性を増加、活性化、促進、感作又は上方制御する化合物である。
【００７７】
本発明による治療方法では、そのような疾病、疾患又は状態に苦しんでいるか、あるいはそうであると診断された患者に本発明による少なくとも１種の活性薬剤を有効量で投与する。「有効量」とは、対象の疾病、疾患又は状態のかかる治療を必要とする患者において、望ましい治療的又は予防的効果を一般的にもたらすのに十分な量又は投与量を意味する。標的受容体を調節することに言及する時の「有効量」は、かかる受容体が示す活性に影響を与えるに十分な量を意味する。標的受容体の活性の測定は常規の分析方法を用いて実施可能である。標的受容体の調節は様々な設定（検定を包含）で用いるに有用である。本発明の活性薬剤の有効量若しくは用量を常規方法、例えばモデリング、用量漸増試験又は臨床試験など、及び常規要因、例えば投与様式若しくは経路又は薬剤送達など、薬剤の薬物動態、疾病、疾患又は状態のひどさ及び過程、患者が以前又は現在受けている治療、患者の健康状態及び薬剤に対する反応及び治療を施す医者の判断などを考慮に入れることで確定することができる。活性薬剤の典型的な用量は、被験体の体重１ｋｇ当たり約０．００１から約２００ｍｇ／日、好ましくは約０．０５から１００ｍｇ／ｋｇ／日、又は１回又は投薬単位を分割（例えばＢＩＤ、ＴＩＤ、ＱＩＤ）して約１から３５ｍｇ／ｋｇ／日又は約０．１から１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。７０ｋｇの人の場合の適切な投薬量の例となる範囲は、約０．０５から約７ｇ／日又は約０．２から約２．５ｇ／日である。
【００７８】
患者の病気、障害又は疾患の改善が生じたならば用量を防止又は維持治療に適した量に調整してもよい。例えば、投与の量及び頻度又は両方を症状の関数として所望の治療若しくは予防効果が維持される度合にまで少なくしてもよい。もちろん、症状が適切な度合にまで改善したならば治療を止めてもよい。しかしながら、症状がいくらか再発する時には患者に長期を基準にした断続的治療を受けさせる必要がある。
【００７９】
加うるに、本発明の活性薬剤を、上記状態の治療において追加的有効成分と組み合わせて用いることも可能である。そのような追加的有効成分を式（Ｉ）の活性薬剤とは個別に同時投与してよく、あるいはかかる剤を本発明による医薬組成物に含有させてもよい。典型的な実施形態における追加的有効成分は、ヒスタミンＨ4受容体の活性が媒介する疾患、障害又は病気の治療に有効であることが知られているか、あるいは確認された化合物、例えば別のヒスタミンＨ4受容体モジュレーター又は個々の疾患、障害又は病気に関連した別の標的に対して有効な化合物などである。そのような組み合わせを用いると効力が向上する（例えば本発明による薬剤が示す効力又は効果を高める化合物を組み合わせに含めることなどで）か、１種以上の副作用を低下させるか、あるいは本発明による活性薬剤の必要量を低下させることができる。
【００８０】
本発明の活性薬剤を単独で、あるいは１種以上の追加的有効成分と一緒に用いることで、本発明の医薬組成物を処方する。本発明の医薬組成物は本発明による少なくとも１種の活性薬剤を有効量で含有してなる。かかる組成物は更に、製薬上許容できる賦形剤を含み得る。
【００８１】
「製薬上許容できる賦形剤」は、薬理学的組成物に添加されるか、あるいは他の様式で薬剤の投与を容易にする賦形剤、担体又は希釈剤として用いられかつそれらと適合し得る、無毒であるか、生物学的に許容されるか、あるいは他の様式で、患者に投与するに生物学的に適した物質、例えば不活性な物質などを指す。賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、いろいろな糖及びいろいろな種類の澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油及びポリエチレンポリエチレングリコールが含まれる。
【００８２】
１投与単位以上の活性薬剤を含有する医薬組成物の送達形態物の調製は、適切な医薬賦形剤を用いかつ当業者に公知であるか、あるいは利用可能になるであろう配合技術を用いて実施可能である。本発明の方法では、そのような組成物を適切な送達経路、例えば経口、非経口、直腸、局所又は眼経路などで、あるいは吸入によって投与してもよい。
【００８３】
そのような製剤の形態は錠剤、カプセル、小袋、糖衣錠、粉末、顆粒、トローチ剤、再構成用粉末、液状製剤又は座薬であってもよい。本組成物を好ましくは静脈内輸液、局所投与又は経口投与に適するように処方する。
【００８４】
経口投与の場合、本発明の活性薬剤を錠剤又はカプセルの形態で、あるいは溶液、乳液又は懸濁液として提供してもよい。経口組成物の調製では、本活性薬剤を投薬量が例えば１日当たり約０．０５から約５０ｍｇ／ｋｇ又は１日当たり約０．０５から約２０ｍｇ／ｋｇ又は１日当たり約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇなどになるように構築してもよい。
【００８５】
経口錠剤に本有効成分１種又は２種以上を含有させてもよく、それらを適合し得る製薬上許容できる賦形剤、例えば希釈剤、崩壊剤、結合剤、滑剤、甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤などと混合してもよい。適切な不活性充填剤には、炭酸ナトリウム及びカルシウム、リン酸ナトリウム及びカルシウム、ラクトース、澱粉、糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、マンニトール及びソルビトールなどが含まれる。例示的な経口用液状賦形剤には、エタノール、グリセロール及び水などが含まれる。澱粉、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、澱粉グリコール酸ナトリウム、微結晶性セルロース及びアルギン酸が例示的な崩壊剤である。結合剤には澱粉及びゼラチンが含まれ得る。滑剤を存在させる場合、これはステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルクであってもよい。必要ならば、錠剤にモノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの材料を用いた被覆を受けさせることで胃腸管内で起こる吸収を遅らせてもよいか、あるいは腸溶性被膜による被覆を受けさせてもよい。
【００８６】
経口投与用カプセルには、硬質及び軟質ゼラチン製カプセルが含まれる。硬質ゼラチン製カプセルの調製では、有効成分１種又は２種以上を固体状、半固体状又は液状の希釈剤と混合してもよい。軟質ゼラチン製カプセルの調製は、有効成分を水、油、例えば落花生油又はオリーブ油など、液状パラフィン、短鎖脂肪酸のモノとジ−グリセリドの混合物、ポリエチレングリコール４００又はプロピレングリコールと混合することで実施可能である。
【００８７】
経口投与用の液体は、懸濁液、溶液、乳液又はシロップの形態であってもよいか、凍結乾燥品あるいは乾燥製品として使用前に水又は他の適切な媒体で再構成して提供することも可能である。そのような液状組成物に場合により製薬上許容できる賦形剤、例えば懸濁剤（例えばソルビトール、メチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルなど）；非水性媒体、例えば油（例えばアーモンド油又は分別ヤシ油）、プロピレングリコール、エチルアルコール又は水；防腐剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル又はプロピル又はソルビン酸）；湿潤剤、例えばレシチンなど；及び必要ならば香味又は着色剤を含有させてもよい。
【００８８】
本発明の活性薬剤はまた非経口経路で投与することも可能である。例えば、組成物を直腸投与の目的で座薬として処方してもよい。静脈内、筋肉内、腹腔内又は皮下経路を包含する非経口用途の場合、本発明の薬剤を適切なｐＨ及び等張性になるように緩衝剤を入れておいた無菌の水溶液若しくは懸濁液又は非経口的に許容される油として提供してもよい。適切な水性媒体には、リンガー溶液及び等張性塩化ナトリウムが含まれる。そのような形態物を単位投薬形態物、例えばアンプル又は使い捨て可能注射デバイス、複数回使用形態、例えば適切な用量を取り出すことが可能な瓶など、又は注射可能製剤を生じさせる目的で使用可能な固体形態物若しくは予濃縮液の形態で提供してもよい。具体的な輸液投薬量は医薬担体と混ざり合っている薬剤が数分から数日の範囲の期間にわたって約１から１０００μｇ／ｋｇ／分の範囲で輸液される量である。
【００８９】
局所投与の場合には、本薬剤を媒体に対する薬剤の濃度が約０．１％から約１０％になるように医薬担体と混合してもよい。本発明の薬剤を投与する別の様式では経皮送達を行う目的でパッチ製剤を利用してもよい。
【００９０】
本発明の方法では、別法として、活性薬剤を吸入、鼻又は口経路、例えばスプレー製剤（適切な担体も含有させておいた）などとして投与することも可能である。
【００９１】
ここに、本発明の方法で用いるに有用な典型的化学物質を以下の一般的調製及び以下の具体的実施例に例示する合成スキームに言及することで記述する。本明細書に示すいろいろな化合物を得るに最終的に必要な置換基が、適宜保護の有り無しで反応スキーム全体にわたって担持されて、所望生成物がもたらされるように出発材料を適切に選択することができることを技術者は理解するであろう。別法として、最終的に必要な置換基の代わりに反応スキーム全体にわたって担持されかつ適宜必要な置換基と置き換わり得る適切な基を用いる必要があるか、あるいはその方が好ましい可能性もある。特に明記しない限り、変更は、上記で式（Ｉ）に言及する時に定義した如くである。
【００９２】
【化８】
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【００９３】
Ｒ5が−ＮＨ2である式（Ｉ）の化合物がスキームＡによって調製される。アミン（ＶＩＩ）と（Ａｌｋ）クロロホルメート（ＡｌｋがＣ1〜3アルキルである）、例えばクロロ蟻酸エチルなどを溶媒、例えばベンゼン又はトルエン又はこれらの混合物中で加熱しながら反応させることでカルバメート（ＶＩＩＩ）を生じさせる。カルバメート（ＶＩＩＩ）とヒドラジンを溶媒、例えばエタノール（ＥｔＯＨ）又はイソプロパノール又はこれらの混合物中で反応させることでアミノ−ピリミジン−ジオン（ＩＸ）を生じさせ、それにＮａＮＯ2を用いた脱アミノを溶媒、例えば酢酸又は水又はこれらの混合物中で受けさせることでピリミジン−ジオン（Ｘ）を生じさせる。標準的方法、例えばＰＯＣｌ3などを用いた塩素化を溶媒、例えばジエチルアニリン又はジメチルアニリンなど中で加熱しながら実施することでジクロロピリミジン（ＸＩ）を生じさせる。４−クロロ置換基をアミン（ＨＮ（Ｒ3）Ｒ4）に置き換える置換を溶媒、例えばＥｔＯＨ、イソプロパノール又はｔ−ブタノール又はこれらの混合物中で適切な塩基、例えばＫ2ＣＯ3又はＮａ2ＣＯ3などの存在下で達成することでアミン（ＸＩＩ）を生じさせる。当業者には、ジアミンＨＮ（Ｒ3）Ｒ4は適切に保護することができ、その保護基は後の手順で除去してもよいことが認識されるであろう。２−クロロ置換基の置換は、保護されているアミン（Ｈ2ＮＰＧ、ここでＰＧはアルキル保護基（好ましくはベンジル、ｐ−メトキシベンジル又はフェネチル））を用いて、溶媒（例えばピリジン）中で加熱（場合によりマイクロ波照射を用いて）することによって、ジアミン（ＸＩＩＩ）を生じさせる。次に、保護基であるＰＧ基（並びにジアミン−Ｎ（Ｒ3）Ｒ4にあるいずれかの保護基、例えばＢｏｃ基）の除去を当該技術分野で公知の方法を用いて実施することで式（Ｉ）の化合物を生じさせる。
【００９４】
【化９】
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【００９５】
式（Ｉ）の化合物の調製は、スキームＢによっても行われる。Ｒ5が−ＮＨ2である化合物については、高沸点溶媒（例えばジグリム）中で加熱しながらアミン（ＸＩＶ）を塩酸クロロホルムアミジンと縮合させ、ヒドロキシ−ピリミジン（ＸＶ）の塩酸塩を得る。塩素化は、テトラアルキルアンモニウム塩の存在下（例えばＥｔ4ＮＣｌ）で、ジエチルアニリン又はジメチルアニリンなどの溶媒中で、ＰＯＣｌ3などの試薬で処理することによって達成され、塩化物（ＸＶＩ）を得る。Ｒ5が−Ｈである化合物については、強塩基（例えばＫＯｔＢｕ）の存在下でホルムアミジンと反応させることにより、ヒドロキシル−ピリミジン（ＸＶ）を得る。ＰＯＣｌ3などのような試薬を用いた塩素化を、溶媒（例えばジメチルアニリン又はジエチルアニリン）中で加熱しながら起こすことにより、Ｒ5が−Ｈであるアミノピリミジン（ＸＶＩ）を得る。Ｒ5のすべての実施形態について、４−クロロ置換基を、溶媒（例えばＥｔＯＨ又はピリジン）中でアミン（ＨＮ（Ｒ3）Ｒ4）に置換することにより式（Ｉ）の化合物を得る。
【００９６】
スキームＢのいくつかの実施形態は更に、スキームＢ．１及びＢ．２によって例示される。
【００９７】
【化１０】
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【００９８】
【化１１】
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【００９９】
【化１２】
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【０１００】
式（ＶＩＩ）の中間体（例えばスキームＡの構造を参照）は、スキームＣに従って調製することもできる。Ｒがメチル又はフルオロである置換ケトン（ＸＶＩＩ）は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの溶媒中で加熱しながらＰＯＣｌ3及びＨ2ＮＯＨで処理することにより、ニトリル（ＸＶＩＩＩ）に変換される。ニトリル（ＸＶＩＩＩ）と、ヒドロキシ酢酸エステル又はメルカプト酢酸エステル（ＡｌｋはＣ1〜3のアルキル）とを、Ｋ2ＣＯ3などの適切な塩基の存在下で、溶媒（ＥｔＯＨ、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）若しくはＤＭＦ又はこれらの組み合わせ）中で加熱し反応させることにより、中間体（ＶＩＩ）を得る。あるいは、ジエチルアゾジカルボキシレート又はジイソプロピルアゾジカルボキシレート及びＰＰｈ3の存在下において、ＴＨＦなどの溶媒中で、ケト−ニトリル（ＸＸＩ）とエチルグリコレート又はエチルチオグリコレートと縮合させ、次いでＮａＨなどの塩基の追加を伴うか又は伴わずに、中間体（ＶＩＩ）を直接得る。
【０１０１】
式（Ｉ）の化合物から対応する塩を得る変換は、当該技術分野に記述されている方法を用いて実施可能である。例えば、式（Ｉ）のアミンは、ジエチルエーテル、ＣＨ2Ｃｌ2、ＴＨＦ又はメタノール（ＭｅＯＨ）などの溶媒中で、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、ＨＣｌ又はクエン酸で処理することにより、対応する塩形態を生じる。特定の実施形態において、対応する塩は、アセトニトリル及び水中で、精製溶媒にＴＦＡを添加剤として加えた逆相精製によって得ることができる。
【０１０２】
この上に記述したスキームに従って生じさせる化合物は、鏡像特異的、ジアステレオ特異的又は位置特異的合成で、あるいは分割で単一の鏡像異性体、ジアステレオマー又は位置異性体として得ることができる。別法として、この上に示したスキームに従って生じさせる化合物をラセミ（１：１）又は非ラセミ（１：１ではない）混合物としてか、あるいはジアステレオマー又は位置異性体の混合物として得ることも可能である。鏡像異性体のラセミ及び非ラセミ混合物が得られる場合、当業者に公知の通常の分離方法、例えばキラルクロマトグラフィー、再結晶化、ジアステレオマー塩生成、ジアステレオマー付加体を生じさせる誘導体化、生体内変換又は酵素による変換などを用いて単一の鏡像異性体を単離することができる。位置異性体又はジアステレオマー混合物が得られる場合、従来の方法、例えばクロマトグラフィー又は結晶化などを用いて単一の異性体を分離することができる。
【０１０３】
以下の具体的実施例は本発明及び好ましいいろいろな実施形態を更に例示する目的で示すものである。
【実施例】
【０１０４】
化学的方法：
以下の実施例に記述する化合物及び相当する分析データを得ようとする時、特に明記しない限り、以下の実験及び分析プロトコルに従った。
【０１０５】
特に明記しない限り、反応混合物を室温（ｒｔ）で磁気攪拌した。溶液を「乾燥」する場合、それらを一般に乾燥剤、例えばＮａ2ＳＯ4又はＭｇＳＯ4などで乾燥する。混合物、溶液及び抽出液を「濃縮」する場合、それらは典型的にはロータリーエバポレーターを用いて減圧下で濃縮した。
【０１０６】
順相フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）を、シリカゲル（ＳｉＯ2）上で行い、指定された溶媒で溶出させた。
【０１０７】
酸性条件下で逆相高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって得られた粗生成物を精製することによって、例示化合物のトリフルオロ酢酸塩が得られた。逆相ＨＰＬＣ（酸性条件）を下記：１）Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８（５μｍ、４．６×１５０ｍｍ）カラムが備わっているＨｅｗｌｅｔｔ  Ｐａｃｋａｒｄ  ＨＰＬＣシリーズ１１００を用い、検出をλ＝２３０、２５４及び２８０ｎｍで行い、そして１０から９９％のアセトニトリル／水（０．０５％のトリフルオロ酢酸）に５．０分かけてなるようにする勾配を用いて１ｍＬ／分の流速で実施するか；あるいは２）ＹＭＣ  Ｐａｃｋ  ＯＤＳ  ２５０×３０ｍｍカラムが備わっているＳｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−８Ａを用い、ＴＦＡがアセトニトリル中１０から５０％そして水中０．０５％に１５分かけて至らせる勾配を用いて７０ｍＬ／分の流速で実施した。
【０１０８】
別の方法として、逆相ＨＰＬＣ（塩基性条件）による精製で、遊離塩基形態の化合物を得た。逆相ＨＰＬＣ（塩基性条件）の実施では、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８（５μｍ、３０×１００ｍｍ）カラムが備わっているＤｉｏｎｅｘ  ＡＰＳ２０００  ＬＣ／ＭＳを用いて５から１００％のアセトニトリル／水（２０ｍＭのＮＨ4ＯＨ）に１６．３分かけて至らせる勾配及び３０ｍＬ／分の流速で実施した。
【０１０９】
塩酸塩の調製では、ＣＨＣｌ3中の遊離塩基溶液をＨＣｌ（Ｅｔ2Ｏ中の１Ｍ溶液）で処理することで調製を実施した。その反応混合物を濃縮することで塩酸塩を得た。
【０１１０】
質量スペクトル（ＭＳ）をエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）が用いられているＡｇｉｌｅｎｔシリーズ１１００  ＭＳＤを特に明記しない限り正モードで用いることで得た。示すＭＳデータは分子イオンに関して測定したｍ／ｚ（典型的には［Ｍ＋Ｈ］+）である。
【０１１１】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルをＢｒｕｋｅｒモデルＤＲＸ分光計を用いて得た。以下に示す1Ｈ  ＮＭＲデータのフォーマットは下記である：テトラメチルシラン標準のダウンフィールドの化学シフト（ｐｐｍ）（多重度、結合定数Ｊ（Ｈｚ）、積分値）。
【０１１２】
化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ６．０．２（ケンブリッジソフト（CambridgeSoft）、マサチューセッツ州ケンブリッジ）又はＡＣＤ／Ｎａｍｅ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ９（アドバンストケミストリーデベロップメント（Advanced Chemistry Development）、カナダ・オンタリオ州トロント）を用いて生成した。
【０１１３】
実施例１：４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン。
【０１１４】
【化１３】
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【０１１５】
ステップＡ：３−エトキシカルボニルアミノ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル。ベンゼン（５１ｍＬ）中、３−アミノ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（２．３９ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2ＣＯ3（６．３０ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）を加え、次いでクロロ蟻酸エチル（１．７４ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１２時間還流加熱した後、濾過し、その濾液を濃縮することで所望生成物（３．４３ｇ）を得て、それを更なる精製無しに次の工程で用いた。ＭＳ：２３０．０。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ７．８２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１６】
ステップＢ：３−アミノ−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン。ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の３−エトキシカルボニルアミノ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（３．４３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）溶液に、ヒドラジン一水和物（７．９８ｍＬ、１６４．６ｍｍｏｌ）を加えた。９０℃で１２時間加熱した後、この混合物を濾過し、黄色の微粉末（１．７０ｇ）を得て、それを更なる精製無しに次の工程で用いた。ＭＳ：１８４．２。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ７．９３（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１１７】
ステップＣ：１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン。酢酸／Ｈ2Ｏの１：１混合物（１５５ｍＬ）中の３−アミノ−１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（１．７０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）溶液に、亜硝酸ナトリウム（１．９２ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。その反応混合物を、褐色のガスの発生が止むまで（２時間）、６０℃に加熱した。減圧下で酢酸を除去し、この溶液を０℃に冷却した。結果として得られた白色の固体を、濾過によって回収し、所望生成物０．７７ｇを得た。ＭＳ：１６７．３。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホキシド（ｄ6−ＤＭＳＯ））δｐｐｍ１１．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９１（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０１１８】
ステップＤ：２，４−ジクロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン。ＰＯＣｌ3（２．７０ｍＬ）中の１Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジオン（０．７７ｇ、４．６ｍｍｏｌ）溶液に、ジエチルアニリン（０．２９ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。密封した試験管内で１００℃で１２時間加熱した後、この混合物を氷水に注ぎ、標題化合物を溶液から茶色の固体として濾別した（０．７３ｇ）。ＭＳ：信号なし。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ８．７１（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１１９】
ステップＥ：２−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン。ＥｔＯＨ（３．２ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．２０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）溶液に、Ｋ2ＣＯ3（０．３１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、次いでＮ−メチルピペラジン（０．１３ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間攪拌した後、この混合物を濾過して、所望生成物０．２３ｇを得た。ＭＳ：２６９．０。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ８．０６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５−４．００（ｍ，４Ｈ）、２．６２−２．５６（ｍ，４Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）。
【０１２０】
ステップＦ：４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン。ピリジン（０．３４ｍＬ）中の２−クロロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン（０．１１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）溶液をマイクロ波用バイアルに入れ、４−メトキシベンジルアミン（０．５５ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物をマイクロ波で１時間、２００℃に加熱し、その後、減圧下でピリジンを除去した。結果として得られた残留物を、ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2）中のＦＣＣ（２Ｍ  ＮＨ3によって精製し、（４−メトキシ−ベンジル）−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イル］−アミンを得た。この中間体を次に、トリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ）中に溶かし、６０℃で１．５時間加熱した。濃縮後、その残留物を逆相クロマトグラフィー（酸性条件）で精製し、所望生成物をＴＦＡ塩として得た（３０ｍｇ）。ＭＳ：２５０．１。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ８．２６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５−４．１２（ｍ，４Ｈ）、３．６０−３．４１（ｍ，４Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）。
【０１２１】
実施例２：４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン。
【０１２２】
【化１４】
0005439377.tif 000015
【０１２３】
ステップＡ：２−クロロ−シクロヘクス−１−エネカルボニトリル。ＰＯＣｌ3の溶液（１５．２０ｍＬ、１６３ｍｍｏｌ）を０℃で攪拌し、ＤＭＦ（１３．４０ｍＬ、１７３ｍｍｏｌ）を１滴ずつ加えた。内部温度を監視しながら、シクロヘキサン（１０．６０ｍＬ、１０２ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、温度を３５〜４０℃に維持した。加え終わったら、その反応混合物を５０℃に加熱し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４０ｇ、５７６ｍｍｏｌ）を８回に分けて加え、発熱反応を制御するため必要に応じて冷却しながら行う。加え終わったら、反応混合物に氷を加え、次に水（４００ｍＬ）を加えて、混合物の攪拌を再開し、１時間攪拌した。濾過により、褐色の固体として所望生成物を得た（８．８ｇ）。基質によっては、水溶性が高すぎる場合は、水溶液洗浄／抽出手順が必要となる場合がある。一般に、この抽出にはＥｔＯＡｃが良い溶媒である。ＭＳ：信号なし。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3  δｐｐｍ２．４７−２．３６（ｍ，２Ｈ）、２．３４−２．２５（ｍ，２Ｈ）、１．７８−１．６７（ｍ，１Ｈ）、１．６７−１．５８（ｍ，１Ｈ）。
【０１２４】
ステップＢ：３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル。２５０ｍＬフラスコに、ＥｔＯＨ／ＴＨＦの６：１混合物（４２ｍＬ）、Ｋ2ＣＯ3（２．９ｇ、２１ｍｍｏｌ）及びメルカプト酢酸エチルエステル（３．５ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）中に、２−クロロ−シクロヘクス−１−エネカルボニトリル（３．０ｇ、２１ｍｍｏｌ）を入れ、その後還流冷却器を装着し、Ｎ2雰囲気中で９０℃に２４時間加熱した。この混合物を珪藻土パッド（例えばセライト（登録商標））で濾過し、ＭｅＯＨ（４００ｍＬ）で完全にすすいだ。濃縮後、ＦＣＣ（６０％酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）／ヘキサン）により標題化合物を精製し、琥珀色の油（４．８ｇ）を得た。ＭＳ：２２６．１。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ５．３５（ｓ，２Ｈ）、２．７１−２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．３６−２．２６（ｍ，２Ｈ）、１．８７−１．７７（ｍ，４Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１２５】
ステップＣ：２−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン。４８ｍＬの密封試験管に、３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（２．８ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、クロロホルムアミジン塩酸塩（２．０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）及びジエチレングリコールジメチルエーテル（２４．６ｍＬ）を入れた。この試験管を密封し、激しく攪拌しながら１６０℃で１２時間加熱した。濾過し、ベージュ色の固体として目的の化合物を得た（２．６ｇ）。ＭＳ：信号なし。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ２．８４−２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．５８−２．５１（ｍ，２Ｈ）、１．８９−１．７０（ｍ，４Ｈ）。
【０１２６】
ステップＤ：４−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン。１５ｍＬフラスコに、２−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン（０．２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びテトラエチルアンモニウム塩化物（０．３ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を入れ、減圧下で１００℃で１２時間乾燥させた。アセトニトリル（１．８０ｍＬ）を加えた後、ジメチルアニリン（０．１２ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ3（０．５０ｍＬ、５．４２ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を１１０℃で１５分間加熱した。この溶液を濃縮後、氷とＣＨＣｌ3（５ｍＬ）を加えた。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で水層のｐＨをｐＨ＝７に調整し、ＣＨＣｌ3（３×２０ｍＬ）を用いてその層からの抽出を行った。有機層を合わせて、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濃縮した。結果として得られた残留物をＦＣＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、淡黄色の固体として所望生成物を得た（８８ｍｇ）。高温では一部の基質が不安定になることが見出されており、そのような場合は低温（例えば約５０℃〜約６０℃の範囲）で長時間の加熱を行えばよい。ＭＳ：２４０．０。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ５．０８（ｓ，２Ｈ）、２．９０−２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．７４−２．６７（ｍ，２Ｈ）、１．９８−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．９１−１．８３（ｍ，２Ｈ）。
【０１２７】
ステップＥ：４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン。ＥｔＯＨ（３．７ｍＬ）中の４−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン（０．０９ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）にＫ2ＣＯ3（０．１２ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、次にＮ−メチルピペラジン（０．０５ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２２時間攪拌した後、減圧下でＥｔＯＨを除去し、この混合物をＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）に溶かし、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）に注いだ。この水層をＣＨ2Ｃｌ2（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせたものを食塩水（例えば飽和ＮａＣｌ水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（例えばＮａ2ＳＯ4を用いて）、濃縮して、淡黄色の固体として標題の化合物（０．０５ｇ）を得た。ＭＳ：３０４．２。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ３．９３−３．８８（ｍ，４Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．６３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．５６−２．５２（ｍ，４Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．９６−１．８１（ｍ，４Ｈ）。
【０１２８】
実施例３：４−ピペラジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン。
【０１２９】
【化１５】
0005439377.tif 000016
【０１３０】
蟻酸（３ｍＬ）中の４−（２−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸（実施例２、ステップＡ−Ｄに記述されている経路によって合成；０．０９３ｇ、０．５ｍｍｏｌ）に、６ＮＨＣｌ水溶液（０．５ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、逆相クロマトグラフィー（酸性条件）で精製して、ＴＦＡ塩としての所望生成物を得た（０．００９ｇ）。ＭＳ：２９０．１。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ３．９２−３．８１（ｍ，４Ｈ）、２．９２−２．８７（ｍ，４Ｈ）、２．８２−２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．６２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．９６−１．８０（ｍ，４Ｈ）。
【０１３１】
実施例４：４−［（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン。
【０１３２】
【化１６】
0005439377.tif 000017
【０１３３】
９０ｍＬのパールシェーカー装置に４−［１−（１−フェニル−エチル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミントリフルオロ酢酸塩（実施例２、ステップＡ−Ｅに記述されている経路によって合成；０．２０ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）2／Ｃ（３０重量％、０．０６ｇ）及びＥｔＯＨ（３．７ｍＬ）を入れた。この混合物を４１３．７ｋＰａ（６０ｐｓｉ）Ｈ2で３６時間振盪した。この反応混合物を珪藻土パッドで濾過し、濃縮して、所望化合物を得た（０．１２ｇ）。ＭＳ：３１６．１。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ４．４７−４．２９（ｍ，２Ｈ）、４．２５−４．０７（ｍ，２Ｈ）、３．９１−３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．５４−３．３８（ｍ，３Ｈ）、２．９７−２．８４（ｍ，２Ｈ）、２．６９−２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．４１−２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．１４−２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．０２−１．８６（ｍ，４Ｈ）。
【０１３４】
実施例５：４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン。
【０１３５】
【化１７】
0005439377.tif 000018
【０１３６】
ステップＡ：３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾフラン−２−カルボン酸エチルエステル。ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の樹脂結合ＰＰｈ3（ポリマーラボラトリーズ（Polymer Laboratories）、１．４８ｍｍｏｌ／ｇ、１５０〜３００μＭ；３．８ｇ、５．７ｍｍｏｌ）溶液を０℃で、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のアゾジカルボン酸ジエチル（ヘキサン中４０重量％；２．６０ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）、グリコール酸エチル（０．５４ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）及び２−オキソ−シクロヘキサンカルボニトリル（０．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）溶液で処理した。反応混合物を室温に温め、１２時間置いた。濾過及び濃縮により、環化していない中間体が得られ、これをＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶かし、１滴ずつ０℃の水酸化ナトリウムのスラリー（９５％；０．２９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を１２時間、４０℃に加熱した。ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（５ｍＬ）を加えて反応物を急冷し、この混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（例えばＮａ2ＳＯ4を用いて）、更に濃縮した。ＦＣＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、淡黄色の固体として所望生成物を得た（０．３６ｇ）。ＭＳ：２１０．２。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ４．２６（ｑ，Ｊ＝７．１，Ｈｚ，２Ｈ）、２．５５−２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．３５−２．２８（ｍ，２Ｈ）、１．９０−１．７９（ｍ，２Ｈ）、１．７９−１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．３３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１３７】
ステップＢ：２−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オン。標題化合物は、実施例２、ステップＢに記述されている経路によって合成された。ＭＳ：信号なし。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ２．６８（ｔ，Ｊ＝６．０，Ｈｚ，２Ｈ）、２．４６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．８８−１．７７（ｍ，２Ｈ）、１．７７−１．６８（ｍ，２Ｈ）。
【０１３８】
ステップＣ：４−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン。標題化合物は実施例２、ステップＣに記述されている経路で、ジメチルアニリンの代わりにジエチルアニリンを用いることによって合成された。ＭＳ：２２４．１。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ２．７９−２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．６０−２．５４（ｍ，２Ｈ）、２．０１−１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．８８−１．８０（ｍ，２Ｈ）。
【０１３９】
ステップＤ：４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン。標題化合物は実施例２、ステップＤに記述されている経路で合成された。逆相ＨＰＬＣ（酸性条件）によって精製することにより、ＴＦＡ塩として標題化合物を得た。ＭＳ：２８８．２。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ３．８５−３．３４（ｍ，８Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．６１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．０３−１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．９１−１．８４（ｍ，２Ｈ）。
【０１４０】
実施例６：４−ピペラジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン。
【０１４１】
【化１８】
0005439377.tif 000019
【０１４２】
標題化合物は４−（２−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例５、ステップＡ−Ｄに記述されている経路で合成）から、実施例３に記述されている条件を用いることによって調製された。ＭＳ：２７４．２。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ４．４６−４．２６（ｍ，４Ｈ）、３．４８−３．３７（ｍ，４Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．６１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．０３−１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．９２−１．８２（ｍ，２Ｈ）。
【０１４３】
実施例７：４−［（３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン。
【０１４４】
【化１９】
0005439377.tif 000020
【０１４５】
標題化合物は４−［１−（１−フェニル−エチル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン（実施例５、ステップＡ−Ｄに記述されている経路で合成）から、実施例４に記述されている条件を用いることによって調製された。ＭＳ：３００．２。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ４．５４−３．９８（ｍ，３Ｈ）、３．９７−３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．３９−３．０４（ｍ，３Ｈ）、２．５９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．４０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．２８−２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．０１−１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．８３−１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．７３−１．６２（ｍ，２Ｈ）。
【０１４６】
実施例８：４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン。
【０１４７】
【化２０】
0005439377.tif 000021
【０１４８】
ステップＡ：６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オール。１５ｍＬフラスコに、３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（実施例５、ステップＡに記述されている経路で合成；０．５０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ホルムアミド（４．８ｍＬ）、及びＫＯtＢｕ（９５％；０．５６ｇ、４．８ｍｍｏｌ）をＮ2雰囲気下で入れた。１１０℃で１２時間加熱した後、この混合物を冷ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）に注いだ。濾過により、所望の生成物を得た（０．３１ｇ）。ＭＳ：信号なし。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ８．００（ｓ，１Ｈ）、２．７４−２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．５６−２．５１（ｍ，２Ｈ）、１．９２−１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．７９−１．６９（ｍ，２Ｈ）。
【０１４９】
ステップＢ：４−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン。１５ｍＬの密封試験管に、６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−オール（０．３１ｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ3（３ｍＬ）を入れ、密封し、１１０℃に加熱した。３０分後、ＰＯＣｌ3を減圧下で除去し、結果として得られた残留物をＦＣＣ（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製し、白色固体として所望生成物を得た（０．２７ｇ）。ＭＳ：１８９．０（ネガティブモード）。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δｐｐｍ８．００（ｓ，１Ｈ）、２．７４−２．６７（ｍ，２Ｈ）、２．５７−２．５１（ｍ，２Ｈ）、１．９０−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．８０−１．７０（ｍ，２Ｈ）。
【０１５０】
ステップＣ：４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン。標題化合物は、４−クロロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジンを、実施例２のステップＥに記述の条件にかけることによって調製された。ＭＳ：２７３．１。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ８．２７（ｓ，１Ｈ）、４．０９−４．０１（ｍ，４Ｈ）、２．８０−２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．６７−２．６０（ｍ，２Ｈ）、２．５９−２．５５（ｍ，４Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．０３−１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．９０−１．８１（ｍ，２Ｈ）。
【０１５１】
実施例９：４−ピペラジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン。
【０１５２】
【化２１】
0005439377.tif 000022
【０１５３】
標題化合物は、実施例３に記述されている脱保護方法に従い、４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例８に記述されている合成によって調製）から調製された。ＭＳ：２５９．１。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ８．２７（ｓ，１Ｈ）、４．０３−３．９８（ｍ，４Ｈ）、２．９９−２．８９（ｍ，４Ｈ）、２．８０−２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．６６−２．５９（ｍ，２Ｈ）、２．０２−１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．８９−１．８１（ｍ，２Ｈ）。
【０１５４】
実施例１０：４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン。
【０１５５】
【化２２】
0005439377.tif 000023
【０１５６】
標題化合物は、実施例８、ステップＡ−Ｃに記述されている条件を用いて、３−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルエステル（実施例２、ステップＡ−Ｂに記述されている合成によって調製）から調製された。ＭＳ：２８９．１。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ８．４１（ｓ，１Ｈ）、４．０２−３．９５（ｍ，４Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．７３（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．６１−２．５３（ｍ，４Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）、１．９９−１．８４（ｍ，４Ｈ）。
【０１５７】
実施例１１：４−ピペラジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン。
【０１５８】
【化２３】
0005439377.tif 000024
【０１５９】
標題化合物は、実施例３に記述されている脱保護方法に従い、４−（６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１０に記述されている合成によって調製）から調製された。ＭＳ：２７５．１。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ８．３９（ｓ，１Ｈ）、４．０１−３．９０（ｍ，４Ｈ）、２．９９−２．９０（ｍ，４Ｈ）、２．８５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．７６−２．６９（ｍ，２Ｈ）、２．０１−１．８２（ｍ，４Ｈ）。
【０１６０】
実施例１２〜１５１に示す化合物の調製を、前記実施例に記述した方法と同様な方法を用いて実施した。
【０１６１】
【表１−１】
0005439377.tif 000025
【０１６２】
【表１−２】
0005439377.tif 000026
【０１６３】
【表１−３】
0005439377.tif 000027
【０１６４】
【表１−４】
0005439377.tif 000028
【０１６５】
【表１−５】
0005439377.tif 000029
【０１６６】
【表１−６】
0005439377.tif 000030
【０１６７】
【表１−７】
0005439377.tif 000031
【０１６８】
【表１−８】
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【０１６９】
実施例５９：８，８−ジフルオロ−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩。
【０１７０】
【化２４】
0005439377.tif 000033
【０１７１】
ＭＳ：３４０．２。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δｐｐｍ４．２８−３．９０（ｍ，５Ｈ）、３．２８−３．１４（ｍ，４Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、２．７２−２．５４（ｍ，１Ｈ）、２．５３−２．３２（ｍ，３Ｈ）。
【０１７２】
実施例６０：４−（３，８−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−８−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン塩酸塩。
【０１７３】
【化２５】
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【０１７４】
ＭＳ：３４６．２。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．７０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１０．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．７０−４．４０（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．００−３．７０（ｍ，３Ｈ）、３．７０−３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．００−２．８０（ｍ，３Ｈ）、３．８０−２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．１０−１．９０（ｍ，４Ｈ）、２．８５−２．７０（ｍ，２Ｈ）。
【０１７５】
実施例６１：８−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン（遊離アミン）。
【０１７６】
【化２６】
0005439377.tif 000035
【０１７７】
ＭＳ：３６０．２。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ４．８６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．００−３．８５（ｍ，４Ｈ）、３．００−２．７０（ｍ，３Ｈ）、２．６０−２．５０（ｍ，４Ｈ）、２．５０−２．３０（ｍ，４Ｈ）、２．１０−２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．６０−１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．０３（ｓ，９Ｈ）。
【０１７８】
実施例６２：４−［１，４］ジアゼパン−１−イル−８−トリフルオロメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン塩酸塩。
【０１７９】
【化２７】
0005439377.tif 000036
【０１８０】
ＭＳ：３７２．１。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．２０−４．００（ｍ，２Ｈ）、３．７３−３．６５（ｍ，６Ｈ）、３．４５−３．３６（ｍ，３Ｈ）、３．２０−３．９５（ｍ，２Ｈ）、２．６６−２．６２（ｍ，１Ｈ）、２．５５−２．５０（ｍ，２Ｈ）、１．８４−１．７３（ｍ，１Ｈ）。
【０１８１】
実施例６３：４−（３（Ｓ）−アミノ−ピロリジン−１−イル）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ベンゾ［４，５］チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−イルアミン塩酸塩。
【０１８２】
【化２８】
0005439377.tif 000037
【０１８３】
ＭＳ：３４６．２。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．５２−１３−４７（ｍ，１Ｈ）、８．７１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、６．６５−６．２５（ｍ，２Ｈ）、４．２５−３．９１（ｍ，５Ｈ）、３．２０−３．０７（ｍ，１Ｈ）、３．０２−２．７５（ｍ，２Ｈ）、２．４７−２．１５（ｍ，４Ｈ）、２．５５−２．５０（ｍ，２Ｈ）、１．５１−１．３６（ｍ，１Ｈ）、０．９８（ｓ，９Ｈ）。
【０１８４】
実施例６４：４−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン塩酸塩。
【０１８５】
【化２９】
0005439377.tif 000038
【０１８６】
ＭＳ：３１４．２。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ４．９８−４．８４（ｍ，２Ｈ）、４．３１−４．２６（ｍ，２Ｈ）、３．９９−３．５１（ｍ，２Ｈ）、２．９４−２．６５（ｍ，３Ｈ）、２．２５−２．１５（ｍ，３Ｈ）、２．１０−１．９４（ｍ，４Ｈ）、１．７０−１．５８（ｍ，１Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．７，３Ｈ）。
【０１８７】
実施例６５：８−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン塩酸塩。
【０１８８】
【化３０】
0005439377.tif 000039
【０１８９】
ＭＳ：３７２．５。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ４．８６−４．７９（ｍ，２Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、３．７８−３．６６（ｍ，２Ｈ）、３．１２−３．０３（ｍ，１Ｈ）、２．９５−２．８２（ｍ，２Ｈ）、２．４３−２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．２９−２．１５（ｍ，３Ｈ）、２．０９−２．００（ｍ，２Ｈ）、１．６７−１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．５７−１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．０５（ｓ，９Ｈ）。
【０１９０】
実施例６６：８−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン。
【０１９１】
【化３１】
0005439377.tif 000040
【０１９２】
ＭＳ：３３４．２。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ４．００−３．８６（ｍ，４Ｈ）、３．８６−３．７６（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｓ，３Ｈ）、３．０５−２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．８８−２．７６（ｍ，１Ｈ）、２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，５．８，１Ｈ）、２．６０−２．５０（ｍ，４Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．２０−１．９８（ｍ，２Ｈ）。
【０１９３】
実施例６７：４−［３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル］−８−ｔｅｒｔ−ブチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン塩酸塩。
【０１９４】
【化３２】
0005439377.tif 000041
【０１９５】
ＭＳ：３４６．２。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ４．８２−４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．６２−４．４９（ｍ，１Ｈ）、４．４７−４．３９（ｍ，１Ｈ）、４．１７（ｓ，１Ｈ）、３．２９−３．１４（ｍ，２Ｈ）、３．１３−２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．９４−２．７７（ｍ，２Ｈ）、２．４４−２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．２８−２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．７１−１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．３９−１．２２（ｍ，１Ｈ）、１．０４（ｓ，９Ｈ）。
【０１９６】
実施例６８：４−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン塩酸塩。
【０１９７】
【化３３】
0005439377.tif 000042
【０１９８】
ＭＳ：３３０．２。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ４．８５−４．７４（ｍ，２Ｈ）、４．３１（ｓ，２Ｈ）、３．７９−３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．０９−２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．８８−２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．３５−２．１２（ｍ，３Ｈ）、２．１３−１．９２（ｍ，４Ｈ）、１．６６−１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，Ｊ＝６．６，３Ｈ）。
【０１９９】
実施例６９：４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−８−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン塩酸塩。
【０２００】
【化３４】
0005439377.tif 000043
【０２０１】
ＭＳ：３２０．２。1Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ４．２５−３．９９（ｍ，４Ｈ）、３．９７−３．８５（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、３．４１−３．３６（ｍ，１Ｈ）、３．１２−３．００（ｍ，１Ｈ）、２．９９−２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．８１−２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．６７−２．４９（ｍ，１Ｈ）、２．４１−２．２４（ｍ，１Ｈ）、２．２２−２．０３（ｍ，２Ｈ）。
【０２０２】
実施例７０：４−ピペラジン−１−イル−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン塩酸塩。
【０２０３】
【化３５】
0005439377.tif 000044
【０２０４】
ＭＳ：３４２．１。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．８４（ｓ，２Ｈ）、７．６７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．２２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、３．５０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．１６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．９６−２．９０（ｂｒ  ｍ，４Ｈ）、２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．８７−１．８０（ｍ，１Ｈ）。
【０２０５】
実施例７１：４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン。
【０２０６】
【化３６】
0005439377.tif 000045
【０２０７】
ＭＳ：３５６．１。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ４．５７（ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｍ，４Ｈ）、２．９８−２．９１（ｍ，２Ｈ）、２．８５−２．７４（ｍ，２Ｈ）、２．６１−２．５６（ｍ，２Ｈ）、２．５０−２．４７（ｍ，４Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、１．９４−１．８２（ｍ，１Ｈ）。
【０２０８】
実施例７２：８−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン。
【０２０９】
【化３７】
0005439377.tif 000046
【０２１０】
ＭＳ：３４４．１。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ４．８０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．９７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、２．７７−２．６６（ｍ，２Ｈ）、２．５７−２．５２（ｍ，４Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．３６−２．３０（ｍ，２Ｈ）、２．２５−２．１５（ｍ，１Ｈ）、１．５２−１．４７（ｍ，２Ｈ）、０．９７（ｓ，９Ｈ）。
【０２１１】
実施例７３：８−メチル−４−ピペラジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン塩酸塩。
【０２１２】
【化３８】
0005439377.tif 000047
【０２１３】
ＭＳ：２８８．１。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．６３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．７２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．６３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．２０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、３．２７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、２．６８−２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．４９−２．４３（ｍ，１Ｈ）、２．１３−２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．９５−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．５２−１．４８（ｍ，１Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝６．０，３Ｈ）。
【０２１４】
実施例７４：８−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン。
【０２１５】
【化３９】
0005439377.tif 000048
【０２１６】
ＭＳ：３０２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ４．５５（ｓ，２Ｈ）、３．９４−３．９１（ｍ，４Ｈ）、２．７４−２．６７（ｍ，３Ｈ）、２．５０−２．４７（ｍ，４Ｈ）、２．１７−２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．１１−１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．５９−１．５２（ｍ，１Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝６．２，３Ｈ）。
【０２１７】
実施例７５：６，６−ジメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン。
【０２１８】
【化４０】
0005439377.tif 000049
【０２１９】
ＭＳ：３３２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ４．６８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．９２−３．８８（ｍ，４Ｈ）、２．６７−２．６３（ｍ，２Ｈ）、２．５２−２．４８（ｍ，４Ｈ）、１．８９−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．７６−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．３４（ｓ，６Ｈ）。
【０２２０】
実施例７６：４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−８−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン塩酸塩。
【０２２１】
【化４１】
0005439377.tif 000050
【０２２２】
ＭＳ：３３４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．３４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、８．０−７．９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．１６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．０３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．３１（ｓ，３Ｈ）、３．２４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、２．９２−２．８８（ｍ，３Ｈ）、２．７４−２．６９（ｍ，１Ｈ）、２．１７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．００（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【０２２３】
実施例７７：８−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン塩酸塩。
【０２２４】
【化４２】
0005439377.tif 000051
【０２２５】
ＭＳ：３４４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ５．２０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．９３（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、３．８４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．６９−３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．４４−３．３７（ｍ，１Ｈ）、２．７７−２．６２（ｍ，３Ｈ）、２．５１（ｓ，３Ｈ）、２．３３−２．１１（ｍ，３Ｈ）、１．９６−１．８９（ｍ，１Ｈ）、１．５１−１．４４（ｍ，２Ｈ）、０．９７（ｓ，９Ｈ）。
【０２２６】
実施例７８：４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン塩酸塩。
【０２２７】
【化４３】
0005439377.tif 000052
【０２２８】
ＭＳ：３５５．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ３．９６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．８３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．３９−３．３３（ｍ，１Ｈ）、２．９７−２．８６（ｍ，３Ｈ）、２．６９−２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．３７−２．２３（ｍ，２Ｈ）、１．９５−１．８９（ｍ，２Ｈ）。
【０２２９】
実施例７９：４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−８−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン塩酸塩。
【０２３０】
【化４４】
0005439377.tif 000053
【０２３１】
ＭＳ：３２０．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｓ，３Ｈ）、７．８２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．２１−３．８１（ｍ，６Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）、２．９２−２．８８（ｍ，３Ｈ）、２．７３−２．６８（ｍ，１Ｈ）、２．５０−２．４３（ｍ，２Ｈ）、２．０１−１．９１（ｍ，２Ｈ）。
【０２３２】
実施例８０：８−メトキシ−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン塩酸塩。
【０２３３】
【化４５】
0005439377.tif 000054
【０２３４】
ＭＳ：３３４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ５．２１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．９２−３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．８２−３．７４（ｍ，２Ｈ）、３．６６−３．６１（ｍ，１Ｈ）、３．４２−３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、３．０５−２．９７（ｍ，１Ｈ）、２．９３−２．８９（ｍ，１Ｈ）、２．８３−２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．２１−２．１５（ｍ，１Ｈ）、２．０５−２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．９４−１．８８（ｍ，１Ｈ）。
【０２３５】
実施例８１：４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン塩酸塩。
【０２３６】
【化４６】
0005439377.tif 000055
【０２３７】
ＭＳ：３５８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．４０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．６８（ｓ，３Ｈ）、８．２−７．８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．２２−４．１８（ｍ，１Ｈ）、４．０５−３．８０（ｍ，４Ｈ）、３．０６−２．９３（ｍ，３Ｈ）、２．６３−２．５０（ｍ，２Ｈ）、２．３２−２．２０（ｍ，３Ｈ）、１．８０−１．７４（ｍ，１Ｈ）。
【０２３８】
実施例８２：４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン塩酸塩。
【０２３９】
【化４７】
0005439377.tif 000056
【０２４０】
ＭＳ：３４２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ４．４１−４．００（ｂｒ  ｍ，５Ｈ）、３．３０−２．９５（ｍ，３Ｈ）、２．８８−２．６５（ｍ，３Ｈ）、２．５３−２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．０２−１．９７（ｍ，１Ｈ）。
【０２４１】
実施例８３：４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン塩酸塩。
【０２４２】
【化４８】
0005439377.tif 000057
【０２４３】
ＭＳ：３４２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ４．４１−４．００（ｂｒ  ｍ，５Ｈ）、３．３０−２．９５（ｍ，３Ｈ）、２．８８−２．６５（ｍ，３Ｈ）、２．５３−２．２５（ｍ，２Ｈ）、２．０２−１．９７（ｍ，１Ｈ）。
【０２４４】
実施例８４：４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン塩酸塩。
【０２４５】
【化４９】
0005439377.tif 000058
【０２４６】
ＭＳ：３０４．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．９９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，３Ｈ）、４．１０−３．９０（ｍ，４Ｈ）、２．９４−２．８０（ｍ，３Ｈ）、２．２７−２．１２（ｍ，３Ｈ）、１．９６−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝６．３，３Ｈ）。
【０２４７】
実施例８５：４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン塩酸塩。
【０２４８】
【化５０】
0005439377.tif 000059
【０２４９】
ＭＳ：３０４．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．５４（ｓ，３Ｈ）、４．０５−３．９０（ｍ，４Ｈ）、２．９４−２．８０（ｍ，３Ｈ）、２．２７−２．１２（ｍ，３Ｈ）、１．９６−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．０８（ｄ，Ｊ＝６．３，３Ｈ）。
【０２５０】
実施例８６：４−［３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル］−８−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン塩酸塩。
【０２５１】
【化５１】
0005439377.tif 000060
【０２５２】
ＭＳ：３２０．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．２６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，３Ｈ）、７．９０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．７７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．６２−４．５７（ｍ，１Ｈ）、４．３９−４．３０（ｍ，２Ｈ）、４．１３−４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，１Ｈ）、３．２０−３．１５（ｍ，１Ｈ）、３．１７（ｓ，３Ｈ）、２．９０−２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．７２−２．６５（ｍ，１Ｈ）、２．０１−１．９８（ｍ，２Ｈ）。
【０２５３】
実施例８７：４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−６，６−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン塩酸塩。
【０２５４】
【化５２】
0005439377.tif 000061
【０２５５】
ＭＳ：３０２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、７．５２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．１０−３．９５（ｍ，６Ｈ）、２．１５−２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．８２−１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．３１（ｓ，６Ｈ）。
【０２５６】
実施例８８：４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−６，６−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン塩酸塩。
【０２５７】
【化５３】
0005439377.tif 000062
【０２５８】
ＭＳ：３０２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．４１（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、７．５２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．１０−３．９５（ｍ，６Ｈ）、２．１５−２．０５（ｍ，２Ｈ）、１．８２−１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．３１（ｓ，６Ｈ）。
【０２５９】
実施例８９：６，６−ジメチル−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン塩酸塩。
【０２６０】
【化５４】
0005439377.tif 000063
【０２６１】
ＭＳ：３１６．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ６．１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０５−３．９０（ｍ，４Ｈ）、３．５０（ｂｒ  ｓ，２  Ｈ）、２．６６−２．６２（ｍ，２Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）、２．３０−２．１０（ｍ，３Ｈ）、１．８２−１．７３（ｍ，４Ｈ）、１．２８（ｓ，６Ｈ）。
【０２６２】
実施例９０：４−［３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル］−６，６−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン塩酸塩。
【０２６３】
【化５５】
0005439377.tif 000064
【０２６４】
ＭＳ：３０２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．０５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．１６（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、７．５２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．６４−４．１３（ｍ，４Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、１．７９−１．７３（ｍ，４Ｈ）、１．２８（ｓ，６Ｈ）。
【０２６５】
実施例９１：６，６−ジメチル−４−［（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン。
【０２６６】
【化５６】
0005439377.tif 000065
【０２６７】
ＭＳ：３５８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ４．２５−４．１７（ｂｒ  ｍ，５Ｈ）、３．４０（ｂｒ  ｍ，３Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、２．６９（ｔ，Ｊ＝６．３，２Ｈ）、２．０６−２．０２（ｍ，３Ｈ）、１．８９−１．８５（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｓ，６Ｈ）。
【０２６８】
実施例９２：８−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン。
【０２６９】
【化５７】
0005439377.tif 000066
【０２７０】
ＭＳ：３８６．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ４．２５−４．００（ｂｒ  ｍ，４Ｈ）、３．９０−３．８５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、３．５４−３．３５（ｍ，４Ｈ）、３．１３−３．０１（ｍ，５Ｈ）、２．９１−２．８５（ｍ，２Ｈ）、２．４４−２．２６（ｍ，２Ｈ）、１．６８−１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．０８（ｓ，９Ｈ）。
【０２７１】
実施例９３：４−［（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン。
【０２７２】
【化５８】
0005439377.tif 000067
【０２７３】
ＭＳ：３９８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ４．２５−４．００（ｂｒ  ｍ，４Ｈ）、３．９０−３．８５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、３．５４−３．４０（ｍ，４Ｈ）、３．２１−３．０１（ｍ，７Ｈ）、２．９１−２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．４３−２．３９（ｍ，１Ｈ）、１．９７−１．８９（ｍ，１Ｈ）。
【０２７４】
実施例９４：８−メチル−４−［（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン。
【０２７５】
【化５９】
0005439377.tif 000068
【０２７６】
ＭＳ：３４４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ４．２５−４．００（ｂｒ  ｍ，４Ｈ）、３．９０−３．８５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、３．５１−３．４０（ｍ，４Ｈ）、３．２２−３．１２（ｍ，１Ｈ）、３．０４−３．０１（ｍ，３Ｈ）、２．８９−２．８３（ｍ，２Ｈ）、２．２９−２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．１３−２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．６６−１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．３，３Ｈ）。
【０２７７】
実施例９５：８−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン。
【０２７８】
【化６０】
0005439377.tif 000069
【０２７９】
ＭＳ：３７０．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ４．７０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．９２−３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．７６−３．７３（ｍ，２Ｈ）、２．９６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．７９−２．６５（ｍ，５Ｈ）、２．４６−２．４２（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．３３−２．３０（ｍ，１Ｈ）、２．１０−２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．４８−１．４４（ｍ，２Ｈ）、０．９６（ｓ，９Ｈ）。
【０２８０】
実施例９６：８−メトキシ−４−［（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン。
【０２８１】
【化６１】
0005439377.tif 000070
【０２８２】
ＭＳ：３６０．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ４．２２−４．００（ｂｒ  ｍ，５Ｈ）、３．９０−３．８５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、３．５４−３．３５（ｍ，５Ｈ）、３．３９（ｓ，３Ｈ）、３．１５−２．９０（ｍ，６Ｈ）、２．７５−２．７０（ｍ，１Ｈ）、２．１４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）。
【０２８３】
実施例９７：４−［（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン。
【０２８４】
【化６２】
0005439377.tif 000071
【０２８５】
ＭＳ：３８２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ４．６６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．８９−３．８（ｍ，２Ｈ）、３．７６−３．７２（ｍ，２Ｈ）、２．９８−２．９５（ｍ，３Ｈ）、２．７９−２．７５（ｍ，３Ｈ）、２．６６−２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．４７−２．４３（ｍ，３Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．３３−２．３０（ｍ，２Ｈ）、１．９１−１．８８（ｍ，１Ｈ）。
【０２８６】
実施例９８：８−メチル−４−［（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン。
【０２８７】
【化６３】
0005439377.tif 000072
【０２８８】
ＭＳ：３２８．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ４．６６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．９２−３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．７６−３．７２（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．７８−２．６８（ｍ，５Ｈ）、２．４３−２．４０（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．１８−２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．００−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．０９（ｄ，Ｊ＝６．３，３Ｈ）。
【０２８９】
実施例９９：４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−６，６−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン塩酸塩。
【０２９０】
【化６４】
0005439377.tif 000073
【０２９１】
ＭＳ：３１６．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ４．４４−４．４０（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、４．３０−４．２４（ｍ，２Ｈ）、４．１４−４．１０（ｍ，１Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、３．６０−３．４５（ｍ，６Ｈ）、２．６２−２．５８（ｍ，２Ｈ）、２．３３−２．２６（ｍ，３Ｈ）、１．９５−１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．８４−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｓ，６Ｈ）。
【０２９２】
実施例１００：６，６−ジメチル−４−ピペラジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン塩酸塩。
【０２９３】
【化６５】
0005439377.tif 000074
【０２９４】
ＭＳ：３０２．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ４．４１−４．３８（ｂｒ  ｍ，３Ｈ）、３．６０−３．４５（ｍ，１１Ｈ）、２．６２−２．５８（ｍ，２Ｈ）、１．９３−１．９１（ｍ，２Ｈ）、１．８４−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．３８（ｓ，６Ｈ）。
【０２９５】
実施例１０１：６，６−ジメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン。
【０２９６】
【化６６】
0005439377.tif 000075
【０２９７】
ＭＳ：３１６．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ４．８０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．９２−３．８８（ｍ，４Ｈ）、２．６７−２．５２（ｍ，６Ｈ）、１．８２−１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．７４−１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｓ，６Ｈ）。
【０２９８】
実施例１０２：Ｎ4−（２−アミノエチル）−Ｎ4，６，６−トリメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩。
【０２９９】
【化６７】
0005439377.tif 000076
【０３００】
ＭＳ：３０６．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．１０−１３．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、７．７０−７．６５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．９６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．５０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、３．１８−３．１４（ｍ，２Ｈ）、１．７９−１．７２（ｍ，４Ｈ）、１．２９（ｓ，６Ｈ）。
【０３０１】
実施例１０３：Ｎ4−（２−アミノエチル）−Ｎ4，６，６−トリメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩。
【０３０２】
【化６８】
0005439377.tif 000077
【０３０３】
ＭＳ：２９０．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．１０−１３．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．０２（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、７．７０−７．６５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．９６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．５０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、３．１８−３．１４（ｍ，２Ｈ）、１．７９−１．７２（ｍ，４Ｈ）、１．２９（ｓ，６Ｈ）。
【０３０４】
実施例１０４：Ｎ4−（２−アミノエチル）−８−メトキシ−Ｎ4−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩。
【０３０５】
【化６９】
0005439377.tif 000078
【０３０６】
ＭＳ：３０８．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．１０−１３．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、７．９０−７．７０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．９７−３．８１（ｍ，４Ｈ）、３．４８−３．３０（ｍ，７Ｈ）、２．９２−２．８８（ｍ，３Ｈ）、２．７３−２．６４（ｍ，１Ｈ）、２．００−１．９８（ｍ，２Ｈ）。
【０３０７】
実施例１０５：Ｎ4−（２−アミノエチル）−８−メトキシ−Ｎ4−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩。
【０３０８】
【化７０】
0005439377.tif 000079
【０３０９】
ＭＳ：２９２．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．１０−１３．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、７．５５−７．４５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．９７−３．８１（ｍ，４Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、３．３０−３．１０（ｍ，４Ｈ）、２．７７−２．６３（ｍ，３Ｈ）、２．０５−１．９８（ｍ，２Ｈ）。
【０３１０】
実施例１０６：Ｎ4−（２−アミノエチル）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ4−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩。
【０３１１】
【化７１】
0005439377.tif 000080
【０３１２】
ＭＳ：３３４．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．１０−１３．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、７．７０−７．５５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、３．１８−２．８６（ｍ，５Ｈ）、２．２６−２．０９（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．５０（ｍ，２Ｈ）、０．９７（ｓ，９Ｈ）。
【０３１３】
実施例１０７：Ｎ4−（２−アミノエチル）−８−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ4−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩。
【０３１４】
【化７２】
0005439377.tif 000081
【０３１５】
ＭＳ：３１８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．１０−１３．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．１０（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、７．５０−７．４５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．９６（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、２．８３−２．６３（ｍ，５Ｈ）、２．２５−２．１０（ｍ，２Ｈ）、１．４６−１．４３（ｍ，２Ｈ）、０．９５（ｓ，９Ｈ）。
【０３１６】
実施例１０８：Ｎ4−（２−アミノエチル）−Ｎ4−メチル−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩。
【０３１７】
【化７３】
0005439377.tif 000082
【０３１８】
ＭＳ：３４６．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．１０−１３．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、７．９０−７．７０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．９８（ｓ，２Ｈ）、３．４９（ｓ，３Ｈ）、３．１８−２．９１（ｍ，６Ｈ）、２．６４−２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．２５−２．０９（ｍ，１Ｈ）、１．８０−１．７６（ｍ，１Ｈ）。
【０３１９】
実施例１０９：Ｎ4−（２−アミノエチル）−Ｎ4−メチル−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩。
【０３２０】
【化７４】
0005439377.tif 000083
【０３２１】
ＭＳ：３３０．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．４３（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、７．５９（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．４６（ｓ，３Ｈ）、３．１５−３．１３（ｍ，２Ｈ）、２．９２−２．８８（ｍ，４Ｈ）、２．５８−２．５５（ｍ，１Ｈ）、２．２５−２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．８１−１．７７（ｍ，１Ｈ）。
【０３２２】
実施例１１０：Ｎ4−（２−アミノエチル）−Ｎ4，８−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩。
【０３２３】
【化７５】
0005439377.tif 000084
【０３２４】
ＭＳ：２９２．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．１０−１３．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．０８（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、７．９０−７．７０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．９６（ｓ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、３．１７−２．８０（ｍ，５Ｈ）、２．２７−２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．９５−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．４８−１．４５（ｍ，１Ｈ）、１．０９（ｄ，Ｊ＝６．３，３Ｈ）。
【０３２５】
実施例１１１：Ｎ4−（２−アミノエチル）−Ｎ4，８−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩。
【０３２６】
【化７６】
0005439377.tif 000085
【０３２７】
ＭＳ：２７６．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．２０（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｂｒ  ｓ，３Ｈ）、７．５０−７．４８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｍ，２Ｈ）、３．４８（ｓ，３Ｈ）、３．１７−２．８０（ｍ，５Ｈ）、２．２７−２．１７（ｍ，１Ｈ）、１．９５−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．４８−１．４５（ｍ，１Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝６．３，３Ｈ）。
【０３２８】
実施例１１２：８，８−ジフルオロ−４−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩。
【０３２９】
【化７７】
0005439377.tif 000086
【０３３０】
ＭＳ：３４０．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ４．１４（ｂｒ  ｍ，４Ｈ）、４．０１（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，４Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｍ，３Ｈ）。
【０３３１】
実施例１１３：４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−８，８−ジフルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン塩酸塩。
【０３３２】
【化７８】
0005439377.tif 000087
【０３３３】
ＭＳ：３２６．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ４．１５（ｍ，５Ｈ）、３．２０（ｍ，４Ｈ）、２．５７（ｍ，１Ｈ）、２．４１（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｍ，１Ｈ）。
【０３３４】
実施例１１４：４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−８，８−ジフルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩。
【０３３５】
【化７９】
0005439377.tif 000088
【０３３６】
ＭＳ：３４０．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ４．３１（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｍ，２Ｈ）。
【０３３７】
実施例１１５：Ｎ4−（２−アミノエチル）−８，８−ジフルオロ−Ｎ4−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。
【０３３８】
【化８０】
0005439377.tif 000089
【０３３９】
ＭＳ：３１４．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．２６（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．４１（ｍ，２Ｈ）。
【０３４０】
実施例１１６：８，８−ジフルオロ−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン塩酸塩。
【０３４１】
【化８１】
0005439377.tif 000090
【０３４２】
ＭＳ：３２４．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ４．４８−３．８７（ｍ，５Ｈ）、３．１７（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、２．６５−２．２２（ｍ，４Ｈ）。
【０３４３】
実施例１１７：４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−８，８−ジフルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン塩酸塩。
【０３４４】
【化８２】
0005439377.tif 000091
【０３４５】
ＭＳ：３１０．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ４．４１−３．９３（ｍ，５Ｈ）、３．１８（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｍ，２Ｈ）、２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．４５（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｍ，１Ｈ）。
【０３４６】
実施例１１８：８，８−ジフルオロ−４−ピペラジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン塩酸塩。
【０３４７】
【化８３】
0005439377.tif 000092
【０３４８】
ＭＳ：３１０．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ４．３８（ｍ  ｂｒ，４Ｈ）、３．４４（ｍ，４Ｈ）、３．１９（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．４４（ｍ，２Ｈ）。
【０３４９】
実施例１１９：４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−８，８−ジフルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン塩酸塩。
【０３５０】
【化８４】
0005439377.tif 000093
【０３５１】
ＭＳ：３２６．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ４．１３（ｍ，５Ｈ）、３．１８（ｍ，２Ｈ）、３．１４（ｍ，２Ｈ）、２．５６（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｍ，２Ｈ）、２．２８（ｍ，１Ｈ）。
【０３５２】
実施例１２０：４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−８，８−ジフルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン（遊離アミン）。
【０３５３】
【化８５】
0005439377.tif 000094
【０３５４】
ＭＳ：３１２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ４．５３（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｍ，３Ｈ）、３．０９（ｍ，２Ｈ）、３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｍ，２Ｈ）。
【０３５５】
実施例１２１：８，８−ジフルオロ−４−［（３ａＲ，６ａＳ）−５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン（遊離アミン）。
【０３５６】
【化８６】
0005439377.tif 000095
【０３５７】
ＭＳ：３６６．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｍ，６Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．５３（ｍ，２Ｈ）、２．３５（ｍ，５Ｈ）。
【０３５８】
実施例１２２：８，８−ジフルオロ−４−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩。
【０３５９】
【化８７】
0005439377.tif 000096
【０３６０】
ＭＳ：３２４．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ４．３７（ｍ，０．５Ｈ）、４．２５（ｍ，１Ｈ）、４．１９（ｍ，０．５Ｈ）、４．０８（ｍ，１．５Ｈ）、３．９９（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｍ，０．５Ｈ）、３．１６（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．８１（ｍ，３Ｈ）、２．６２（ｍ，０．５Ｈ）、２．４３（ｍ，３Ｈ）、２．２９（ｍ，０．５Ｈ）。
【０３６１】
実施例１２３：８，８−ジフルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩。
【０３６２】
【化８８】
0005439377.tif 000097
【０３６３】
ＭＳ：３２４．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ４．９５（ｍ  ｂｒ，４Ｈ）、３．５０（ｍ  ｂｒ，４Ｈ）、３．１７（ｍ，２Ｈ）、３．０４（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｍ，２Ｈ）。
【０３６４】
実施例１２４：４−（（Ｒ，Ｒ）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−８，８−ジフルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩。
【０３６５】
【化８９】
0005439377.tif 000098
【０３６６】
ＭＳ：３５０．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ４．４０（ｍ，０．４Ｈ）、４．２９（ｍ，１Ｈ）、４．２１（ｍ，０．６Ｈ）、４．０３（ｍ，２．６Ｈ）、３．７３（ｍ，０．４Ｈ）、３．４１（ｍ，１Ｈ）、３．１６（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｍ，３．６Ｈ）、２．８１（ｍ，０．４Ｈ）、２．４３（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｍ，４Ｈ）。
【０３６７】
実施例１２５：Ｎ4−（２−アミノエチル）−８，８−ジフルオロ−Ｎ4−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン（遊離アミン）。
【０３６８】
【化９０】
0005439377.tif 000099
【０３６９】
ＭＳ：２９８．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ４．２１（ｂｒ  ｍ，０．４Ｈ）、４．０７（ｍ，１．６Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．４５（ｍ，２Ｈ）。
【０３７０】
実施例１２６：４−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−８，８−ジフルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン塩酸塩。
【０３７１】
【化９１】
0005439377.tif 000100
【０３７２】
ＭＳ：３１０．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ４．４１−３．９３（ｍ，５Ｈ）、３．１１（ｍ，２Ｈ）、３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．５７（ｍ，０．６Ｈ）、２．４２（ｍ，２．４Ｈ）、２．３３（ｍ，０．６Ｈ）、２．２０（ｍ，０．４Ｈ）。
【０３７３】
実施例１２７：４−（３−アミノアゼチジン−１−イル）−８，８−ジフルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン塩酸塩。
【０３７４】
【化９２】
0005439377.tif 000101
【０３７５】
ＭＳ：２９６．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ４．９８（ｍ，１Ｈ）、４．６８（ｍ，２Ｈ）、４．３７（ｍ，２Ｈ）、３．１８（ｍ，２Ｈ）、３．０２（ｍ，２Ｈ）、２．４７（ｍ，２Ｈ）。
【０３７６】
実施例１２８：Ｎ4−（２−アミノエチル）−８，８−ジフルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン塩酸塩。
【０３７７】
【化９３】
0005439377.tif 000102
【０３７８】
ＭＳ：３００．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ３．６３（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｍ，２Ｈ）、３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｍ，２Ｈ）。
【０３７９】
実施例１２９：８，８−ジフルオロ−４−［（３ａＲ，６ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン（遊離アミン）。
【０３８０】
【化９４】
0005439377.tif 000103
【０３８１】
ＭＳ：３５２．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ４．００（ｍ，２Ｈ）、３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．１８−２．９７（ｍ，８Ｈ）、２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．３３（ｍ，２Ｈ）。
【０３８２】
実施例１３０：４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−８，８−ジフルオロ−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン（遊離アミン）。
【０３８３】
【化９５】
0005439377.tif 000104
【０３８４】
ＭＳ：３２４．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ３．９６（ｍ，４Ｈ）、３．０５（ｍ，４Ｈ）、２．８８（ｍ，４Ｈ）、２．３８（ｍ，２Ｈ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）。
【０３８５】
実施例１３１：８，８−ジメチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩。
【０３８６】
【化９６】
0005439377.tif 000105
【０３８７】
ＭＳ：３３２．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ４．６０−４．２１（ｂｒ  ｍ，４Ｈ）、３．４９（ｍ，４Ｈ）、２．９６（ｍ，５Ｈ）、２．４６（ｓ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．０８（ｓ，６Ｈ）。
【０３８８】
実施例１３２：４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−８，８−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミントリフルオロ酢酸塩。
【０３８９】
【化９７】
0005439377.tif 000106
【０３９０】
ＭＳ：３３２．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ４．２９（ｍ，２Ｈ）、４．１６（ｍ，２Ｈ）、３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｍ，２Ｈ）、２．４５（ｓ，２Ｈ）、２．３２（ｍ，２Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．０７（ｓ，６Ｈ）。
【０３９１】
実施例１３３：Ｎ4−（２−アミノエチル）−Ｎ4，８，８−トリメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミントリフルオロ酢酸塩。
【０３９２】
【化９８】
0005439377.tif 000107
【０３９３】
ＭＳ：３０６．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ３．９２（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｍ，２Ｈ）、２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．７７（ｓ，３Ｈ）、２．４５（ｓ，２Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．０７（ｓ，６Ｈ）。
【０３９４】
実施例１３４：８，８−ジメチル−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン塩酸塩。
【０３９５】
【化９９】
0005439377.tif 000108
【０３９６】
ＭＳ：３３２．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ４．６２−３．９３（ｂｒ  ｍ，５Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、２．７５−２．４７（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、２．４５（ｓ，２Ｈ）、１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．０７（ｓ，６Ｈ）。
【０３９７】
実施例１３５：８，８−ジメチル−４−［（３Ｓ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン塩酸塩。
【０３９８】
【化１００】
0005439377.tif 000109
【０３９９】
ＭＳ：３３２．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ４．０９（ｍ，２Ｈ）、３．９７（ｍ，２Ｈ）、３．８２（ｍ，１Ｈ）、２．８８（ｍ，２Ｈ）、２．７０（ｓ，３Ｈ）、２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｓ，２Ｈ）、２．２６（ｍ，１Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．０５（ｓ，６Ｈ）。
【０４００】
実施例１３６：４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−８，８−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン塩酸塩。
【０４０１】
【化１０１】
0005439377.tif 000110
【０４０２】
ＭＳ：３１８．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ４．４７−３．９８（ｂｒ  ｍ，５Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．６３（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｓ，２Ｈ）、２．４４−２．１８（ｍ，１Ｈ）、１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．０７（ｓ，６Ｈ）。
【０４０３】
実施例１３７：８，８−ジメチル−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン塩酸塩。
【０４０４】
【化１０２】
0005439377.tif 000111
【０４０５】
ＭＳ：３１６．３［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ４．４８−３．８５（ｂｒ  ｍ，５Ｈ）、２．８０（ｍ，５Ｈ）、２．６３−２．２０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、２．３９（ｓ，２Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．０７（ｓ，６Ｈ）。
【０４０６】
実施例１３８：４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン塩酸塩。
【０４０７】
【化１０３】
0005439377.tif 000112
【０４０８】
ＭＳ：３７２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ３．９３（ｍ，４Ｈ）、３．００（ｍ，３Ｈ）、２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．５６（ｍ，４Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、１．８３（ｍ，１Ｈ）。
【０４０９】
実施例１３９：４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−８−ｔｅｒｔ−ブチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン塩酸塩。
【０４１０】
【化１０４】
0005439377.tif 000113
【０４１１】
ＭＳ：３４６．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ４．１２（ｍ，５Ｈ）、３．０６（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｍ，２Ｈ）、２．６０（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、２．４０−２．１９（ｍ，３Ｈ）、１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．０５（ｓ，９Ｈ）。
【０４１２】
実施例１４０：８−メチル−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン塩酸塩。
【０４１３】
【化１０５】
0005439377.tif 000114
【０４１４】
ＭＳ：３０２．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ４．９１（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｍ，１Ｈ）、３．６６（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｍ，３Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．８３（ｍ，１Ｈ）、１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．０８（ｍ，３Ｈ）。
【０４１５】
実施例１４１：４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン塩酸塩。
【０４１６】
【化１０６】
0005439377.tif 000115
【０４１７】
ＭＳ：３７２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ４．００（ｍ，２Ｈ）、３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．５３（ｍ，１Ｈ）、２．９８（ｍ，３Ｈ）、２．６１（ｍ，２Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｍ，１Ｈ）、１．８４（ｍ，１Ｈ）。
【０４１８】
実施例１４２：８−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［（３Ｒ）−３−（メチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン塩酸塩。
【０４１９】
【化１０７】
0005439377.tif 000116
【０４２０】
ＭＳ：３６０．２［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ４．１５（ｍ，５Ｈ）、３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｍ，２Ｈ）、２．２３（ｍ，１Ｈ）、１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．０３（ｍ，９Ｈ）。
【０４２１】
実施例１４３：４−［３−（アミノメチル）アゼチジン−１−イル］−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン塩酸塩。
【０４２２】
【化１０８】
0005439377.tif 000117
【０４２３】
ＭＳ：３０４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）：δ４．５０（ｍ，２Ｈ）、４．１６（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．２３（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）、２．８２（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．０３（ｍ，２Ｈ）、１．５５（ｍ，１Ｈ）、１．１４（ｍ，３Ｈ）。
【０４２４】
実施例１４４：４−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン塩酸塩。
【０４２５】
【化１０９】
0005439377.tif 000118
【０４２６】
ＭＳ：２８８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，３Ｈ）、７．６０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．１５−３．９０（ｍ，４Ｈ）、２．９４−２．８０（ｍ，３Ｈ）、２．２７−２．１２（ｍ，３Ｈ）、１．９６−１．９０（ｍ，２Ｈ）、１．５７−１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝６．３，３Ｈ）。
【０４２７】
実施例１４５：４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン塩酸塩。
【０４２８】
【化１１０】
0005439377.tif 000119
【０４２９】
ＭＳ：３０２．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．１８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．６０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．１６−３．９５（ｍ，３Ｈ）、３．７５−３．２０（ｍ，７Ｈ）、２．９５−２．８０（ｍ，３Ｈ）、２．２０−２．００（ｍ，３Ｈ）、１．９９−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．０７（ｄ，Ｊ＝６．３，３Ｈ）。
【０４３０】
実施例１４６：８−メチル−４−ピペラジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン塩酸塩。
【０４３１】
【化１１１】
0005439377.tif 000120
【０４３２】
ＭＳ：３０４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．５１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．３４（ｓ，２Ｈ）、８．１０−７．８０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．２２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、３．４２−３．３２（ｍ，４Ｈ）、２．９４−２．９０（ｍ，３Ｈ）、２．２０（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．５９−１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝６．３，３Ｈ）。
【０４３３】
実施例１４７：４−（３，８−ジアザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン塩酸塩。
【０４３４】
【化１１２】
0005439377.tif 000121
【０４３５】
ＭＳ：３８４．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１０．１４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．８７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．１−７．８（ｂｒ，  １Ｈ）、４．５１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．２５（ｍ，２Ｈ）、３．９８−３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．１０−２．９１（ｍ，４Ｈ）、２．６４−２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．２５−２．２０（ｍ，１Ｈ）、２．００−１．８５（ｍ，５Ｈ）。
【０４３６】
実施例１４８：４−ピペラジン−１−イル−８−（トリフルオロメチル）−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン塩酸塩。
【０４３７】
【化１１３】
0005439377.tif 000122
【０４３８】
ＭＳ：３５８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．８１（ｓ，２Ｈ）、７．６７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．２２（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、３．５０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．１６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．９６−２．９０（ｂｒ  ｍ，４Ｈ）、２．５８（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、１．８１−１．７５（ｍ，１Ｈ）。
【０４３９】
実施例１４９：４−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−８−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン塩酸塩。
【０４４０】
【化１１４】
0005439377.tif 000123
【０４４１】
ＭＳ：３１８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．２１（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、７．６０（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、４．１８−３．９９（ｍ，３Ｈ）、３．７５−３．２０（ｍ，６Ｈ）、３．０１−２．８０（ｍ，３Ｈ）、２．２０−２．０５（ｍ，３Ｈ）、１．９９−１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．１２（ｄ，Ｊ＝６．３，３Ｈ）。
【０４４２】
実施例１５０：８−メトキシ−４−ピペラジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン塩酸塩。
【０４４３】
【化１１５】
0005439377.tif 000124
【０４４４】
ＭＳ：３２０．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．７４（ｓ，１Ｈ）、９．８８（ｓ，２Ｈ）、４．２２（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、２．９２−２．７２（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｍ，２Ｈ）。
【０４４５】
実施例１５１：４−（３，８−ジアザビシクロ［３，２，１］オクト−３−イル）−６，６−ジメチル−６，７，８，９−テトラヒドロ［１］ベンゾフロ［３，２−ｄ］ピリミジン−２−アミン塩酸塩。
【０４４６】
【化１１６】
0005439377.tif 000125
【０４４７】
ＭＳ：３２８．１［Ｍ＋Ｈ］+。1Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．６２−４．５７（ｍ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、３．５０−３．４０（ｂｒ  ｍ，２Ｈ）、２．０３−２．００（ｍ，２Ｈ）、１．７９−１．７０（ｍ，６Ｈ）、１．５０（ｓ，６Ｈ）。
【０４４８】
生物学的方法：遺伝子組換え型ヒトヒスタミンＨ4受容体の結合検定。
ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞又はＣＯＳ７細胞にｐＨ４Ｒを用いた過渡的トランスフェクションを受けさせた後、それを１５０ｃｍ2の組織培養皿内で増殖させた。細胞を食塩水溶液で洗浄し、細胞スクレイパーで掻き落とした後、遠心分離（１０００ｒｐｍ、５分）で集めた。その細胞沈澱物を２０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌに入れてポリトロン組織ホモジナイザーを高速で用いて１０秒間均一にすることで細胞膜を調製した。ホモジネートを１０００ｒｐｍの遠心分離に４℃で５分間かけた。次に、その上澄み液を集めた後、２０，０００×ｇの遠心分離に４℃で２５分間かけた。最終的な沈澱物を５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌに入れて再び懸濁させた。細胞膜を３Ｈ−ヒスタミン（５〜７０ｎＭ）と一緒に過剰量のヒスタミン（１０，０００ｎＭ）の存在有り又は無しでインキュベートした。インキュベーションは、室温で４５分間行った。ワットマン（Whatman）ＧＦ／Ｃフィルタで急速濾過して膜を回収し、氷冷した５０ｍＭのＴｒｉｓ  ＨＣｌで４回洗浄した。次に、フィルタを乾燥させ、シンチラントと混合した後、放射能の計数を実施した。ヒトヒスタミンＨ4受容体を発現するＳＫ−Ｎ−ＭＣ又はＣＯＳ７細胞を用いて、上述した反応物をいろいろな濃度の阻害剤又は試験すべき化合物の存在下でインキュベートすることを通して、他の化合物が示す結合親和性及び結合している3Ｈ−リガンドと置換する能力を測定した。3Ｈ−ヒスタミンを用いた競合結合検定については、Ｋi値を、実験的に測定した５ｎＭのＫD値及び５ｎＭのリガンド濃度を基に算出した。これはＹ．−Ｃ．チャン（Cheng）及びＷ．Ｈ．プルソフ（Prusoff）（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９７３，２２（２３）：３０９９〜３１０８）に従い、Ｋi＝（ＩＣ50）／（１＋（［Ｌ］／（ＫD））の式を用いた。この検定試験を受けさせた化合物が示した結果を、得た結果の平均値として表１に示す。
【０４４９】
【表２】
0005439377.tif 000126
【０４５０】
実施例に言及することで本発明を例証してきたが、本発明をこの上で行った詳細な説明に限定することを意図するものではないことが理解される。