(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＰＴＨ系物質を送達するように適合された経皮的デバイスを最終滅菌するための方法であって、
患者の角質層を貫通するように適合された複数のマイクロプロジェクションを有するマイクロプロジェクション部材であって、生体適合性コーティングを有するマイクロプロジェクションが、該マイクロプロジェクション部材上に配置されており、該コーティングは、その上に配置された少なくとも１つのＰＴＨ系物質を有するコーティング配合物から形成されている上記マイクロプロジェクション部材を提供するステップ、及び
該マイクロプロジェクション部材をガンマ線及び電子線からなる群から選択される放射線に曝すステップであって、該放射線が該マイクロプロジェクション部材を滅菌するのに充分であるステップ、
を含む上記方法。
【請求項２】
パッケージ内に、前記マイクロプロジェクション部材を密封するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記パッケージがフォイルパウチを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記パッケージ内に乾燥剤を密封するステップをさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記パッケージ内に前記マイクロプロジェクション部材を密封する前に、予め乾燥状態にしたリテーナリング上に前記マイクロプロジェクション部材を取り付けるステップをさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
前記パッケージ内に前記マイクロプロジェクション部材を密封する前に、予め乾燥状態にしたリテーナリング上に前記マイクロプロジェクション部材を取り付けるステップをさらに含む、請求項４に記載の方法。
【請求項７】
前記マイクロプロジェクション部材を密封する前に、不活性ガスで前記パッケージをパージするステップをさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項８】
前記不活性ガスが窒素を含む、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記マイクロプロジェクション部材を放射線に曝す前記ステップを−７８．５〜２５℃で行う、請求項２に記載の方法。
【請求項１０】
前記マイクロプロジェクション部材を放射線に曝す前記ステップを周囲温度で行う、請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
前記マイクロプロジェクション部材を放射線に曝す前記ステップが５〜５０ｋＧｙの範囲の放射線の送達を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
前記マイクロプロジェクション部材を放射線に曝す前記ステップが７ｋＧｙの放射線の送達を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１３】
前記マイクロプロジェクション部材を放射線に曝す前記ステップが２１ｋＧｙの放射線の送達を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１４】
前記マイクロプロジェクション部材を放射線に曝す前記ステップが３．０ｋＧｙ／ｈを超える割合での放射線の送達を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１５】
前記放射線が１０−６の滅菌保証レベルに達するのに充分である、請求項２に記載の方法。
【請求項１６】
前記コーティング配合物に抗酸化剤を加えるステップをさらに含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１７】
ＰＴＨ系物質を送達するように適合された経皮的デバイスを最終滅菌するための方法であって、
患者の角質層を貫通するように適合された複数のマイクロプロジェクションを有するマイクロプロジェクション部材であって、生体適合性コーティングを有する該マイクロプロジェクションが、該マイクロプロジェクション部材上に配置されており、該コーティングは、その上に配置された少なくとも１つのＰＴＨ系物質を有するコーティング配合物から形成されている上記マイクロプロジェクション部材を提供するステップ、
窒素でパージされたパッケージ内に、該マイクロプロジェクション部材及び乾燥剤を密封するステップ、及び
該マイクロプロジェクション部材をガンマ線及び電子線からなる群から選択される放射線に曝すステップであって、該放射線が該マイクロプロジェクション部材を滅菌するのに充分であるステップ、
を含む上記方法。
【請求項１８】
前記パッケージ内に前記マイクロプロジェクション部材を密封する前に、予め乾燥状態にしたリテーナリング上に前記マイクロプロジェクション部材を取り付けるステップをさらに含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記マイクロプロジェクション部材を放射線に曝す前記ステップが７〜２１ｋＧｙの範囲の線量の放射線の送達を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項２０】
前記マイクロプロジェクション部材を放射線に曝す前記ステップを２５℃までの温度で行う、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記ＰＴＨ系物質が最初の純度の少なくとも９６％を保つ、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
前記ＰＴＨ系物質が最初の純度の少なくとも９８％を保つ、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ＰＴＨ系物質を送達するように適合された経皮的デバイスを最終滅菌するための方法であって、
患者の角質層を貫通するように適合された複数のマイクロプロジェクションを有するマイクロプロジェクション部材であって、生体適合性コーティングを有する該マイクロプロジェクションが、該マイクロプロジェクション部材上に配置されており、該コーティングは、その上に配置された少なくとも１つのＰＴＨ系物質を有するコーティング配合物から形成されている上記マイクロプロジェクション部材を提供するステップ、
不活性ガスでパージされたパッケージ内に、該マイクロプロジェクション部材を密封するステップ、及び
該マイクロプロジェクション部材を電子線に曝すステップであって、該電子線が該マイクロプロジェクション部材を滅菌するのに充分であるステップ、
を含む上記方法。
【請求項２４】
ＰＴＨ系物質を送達するように適合された経皮的デバイスを最終滅菌するための方法であって、
患者の角質層を貫通するように適合された複数のマイクロプロジェクションを有するマイクロプロジェクション部材であって、生体適合性コーティングを有する該マイクロプロジェクションが、該マイクロプロジェクション部材上に配置されており、該コーティングは、その上に配置された少なくとも１つのＰＴＨ系物質を有するコーティング配合物から形成されている上記マイクロプロジェクション部材を提供するステップ、
パッケージ内に該マイクロプロジェクション部材を置くステップ、
該パッケージ内の含水率を低下させるステップ、
該パッケージで該マイクロプロジェクション部材を密封するステップ、及び
該マイクロプロジェクション部材をガンマ線及び電子線からなる群から選択される放射線に曝すステップであって、該放射線が該マイクロプロジェクション部材を滅菌するのに充分であるステップ、
を含む上記方法。
【請求項２５】
ＰＴＨ系物質を送達するように適合された経皮的システムであって、
患者の角質層を貫通するように適合された複数のマイクロプロジェクションを有するマイクロプロジェクション部材であって、生体適合性コーティングを有する該マイクロプロジェクションが、該マイクロプロジェクション部材上に配置されており、該コーティングは、その上に配置された少なくとも１つのＰＴＨ系物質を有するコーティング配合物から形成されている上記マイクロプロジェクション部材、及び
不活性ガスでパージされたパッケージを含み、
該パッケージがガンマ線及び電子線からなる群から選択される放射線に曝されたものであり、該放射線が該マイクロプロジェクション部材を滅菌するのに充分である、上記経皮的システム。
【請求項２６】
前記パッケージ及び前記マイクロプロジェクション部材内に密封された乾燥剤をさらに含む、請求項２５に記載のシステム。
【請求項２７】
前記マイクロプロジェクション部材を予め乾燥状態にしたリテーナリング上に取り付ける、請求項２５に記載のシステム。
【請求項２８】
前記パッケージを窒素でパージする、請求項２５に記載のシステム。
【請求項２９】
前記パッケージがフォイルパウチを含む、請求項２５に記載のシステム。
【請求項３０】
前記ＰＴＨ系物質がｈＰＴＨ（１−３４）を含む、請求項２５に記載のシステム。
【請求項３１】
ＰＴＨ系物質を送達するように適合された経皮的システムであって、
患者の角質層を貫通するように適合された複数のマイクロプロジェクションを含む上記マイクロプロジェクション部材、
少なくとも１つのＰＴＨ系物質を有し、該マイクロプロジェクション部材と結合しているヒドロゲル配合物、及び
不活性ガスでパージされたパッケージを含み、
該パッケージがガンマ線及び電子線からなる群から選択される放射線に曝されたものであり、該放射線が該マイクロプロジェクション部材を滅菌するのに充分である、上記経皮的システム。
【請求項３２】
ＰＴＨ系物質を送達するように適合された経皮的システムであって、
患者の角質層を貫通するように適合された複数のマイクロプロジェクションを含む上記マイクロプロジェクション部材、
該マイクロプロジェクション部材の近辺に配置され、少なくとも１つのＰＴＨ系物質、ポリマー物質、可塑剤、界面活性剤及び揮発性溶媒を含む液体配合物をキャスティングすることによって作製される固体フィルム、及び
不活性ガスでパージされたパッケージを含み、
該パッケージがガンマ線及び電子線からなる群から選択される放射線に曝されたものであり、該放射線が該マイクロプロジェクション部材を滅菌するのに充分である、上記経皮的システム。
【請求項３３】
ＰＴＨ系物質を送達するように適合された、滅菌された経皮的デバイスの製造方法であって、
患者の角質層を貫通するように適合された複数のマイクロプロジェクションを有するマイクロプロジェクション部材であって、生体適合性コーティングを有するマイクロプロジェクションが、該マイクロプロジェクション部材上に配置されており、該コーティングは、その上に配置された少なくとも１つのＰＴＨ系物質を有するコーティング配合物から形成されている上記マイクロプロジェクション部材を提供するステップ、及び
該マイクロプロジェクション部材をガンマ線及び電子線からなる群から選択される放射線に曝すステップであって、該放射線が該マイクロプロジェクション部材を滅菌するのに充分であるステップ、
を含む上記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般的に、経皮的な物質送達システム及び方法に関する。より詳細には本発明は、副甲状腺ホルモン物質を送達するように適合された経皮的デバイスの滅菌法に関する。
【背景技術】
【０００２】
当技術分野でよく知られているように、骨粗鬆症は、典型的には股関節部、脊椎及び手関節の骨折の危険性の上昇を個体にもたらす進行性の骨量減少によって特徴付けられる骨の障害である。３０歳と４０歳の間で典型的には始まる進行性の骨量減少は、骨折が生じるまで主に無症候性であり、患者の高度の罹患率及び死亡率をもたらす。骨粗鬆症にかかる人の８０パーセントは女性であり、近年の研究に基づくと、閉経の開始後６年間で、女性はその骨質量の３分の１を失う。
【０００３】
さらに当技術分野でよく知られているように、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）は、身体中のカルシウム及びリン酸塩の代謝を制御する副甲状腺によって分泌されるホルモンである。ＰＴＨには、骨形成を促進し、したがって骨折の発生を劇的に低下させる能力があるため、骨粗鬆症の治療において多大な関心がある。大規模な臨床試験が、ＰＴＨは骨粗鬆症を有する女性において、脊椎及び非脊椎骨折の割合を有効且つ安全に低下させることを示している。
【０００４】
ＰＴＨ系物質（ＰＴＨ−ｂａｓｅｄ ａｇｅｎｔｓ）は、骨の治癒を加速させるその能力のため、（男性と女性の両方で）骨折の治療においても多大な関心がある。
【０００５】
この目的のために、以下で論じるように従来の送達手段である皮下注射用に再構成することができる、ＰＴＨ系物質の様々な安定状態の配合物が開発されている。例示的な配合物は、その全容が参照として本明細書に組み込まれる、米国特許第５，５６３，１２２号（「安定状態の副甲状腺ホルモン組成物（Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ Ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ Ｈｏｒｍｏｎｅ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」及び米国特許出願公開第２００２／０１０７２００号（「安定状態のテリパラチド溶液（Ｓｔａｂｉｌｉｚｅｄ Ｔｅｒｉｐａｒａｔｉｄｅ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」で開示された配合物である。
【０００６】
現在承認されている注射用ＰＴＨ系物質は、組換え型ヒト副甲状腺ホルモン（１−３４）、（ｒｈＰＴＨ（１−３４））を含む、ＦＯＲＴＥＯ（商標）（ｒＤＮＡ由来のテリパラチド注射溶液）である。ＦＯＲＴＥＯ（商標）は典型的には、医師の評価に基づいて、骨粗鬆症による骨折の病歴を有する女性、骨折に関する多数の危険因子を有する人、又は以前の骨粗鬆症療法に失敗しているか或いは耐性がなかった人のために処方される。骨粗鬆症を有する閉経後の女性において、ＦＯＲＴＥＯ（商標）は骨ミネラル密度（ＢＭＤ）を増大させ、脊椎及び非脊椎骨折の危険性を低下させることが見出されている。
【０００７】
ＦＯＲＴＥＯ（商標）は、骨折に関する危険性が高い一次性又は性機能低下性骨粗鬆症を有する男性において、骨質量を増大させることも見出されている。これらは骨粗鬆症による骨折の病歴を有する男性、又は骨折に関する多数の危険因子を有する人、又は以前の骨粗鬆症療法に失敗しているか或いは耐性がなかった人を含む。一次性又は性機能低下性骨粗鬆症を有する男性において、ＦＯＲＴＥＯ（商標）はＢＭＤを増大させることが同様に見出されている。
【０００８】
皮下注射以外に、ＰＴＨ系物質を送達する他の手段も研究されている。例えば、様々な肺送達（即ち吸入）法が、「骨障害のための薬剤の肺送達（Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇｓ ｆｏｒ Ｂｏｎｅ Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）」、「最新の薬剤送達の総説（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ）」、Ｖｏｌ．４２、Ｉｓｓｕｅ３、ｐｐ．２３９〜２４８（２０００年８月３１日）、Ｐａｔｔｏｎ、「肺送達ペプチド及びタンパク質：−インターフェロン、カルシトニン及び副甲状腺ホルモンの生物学的利用能（Ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｅｌｉｖｅｒｅｄ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：−Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ、Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎｓ ａｎｄ Ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ Ｈｏｒｍｏｎｅｓ）」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、Ｖｏｌ．２８、Ｉｓｓｕｅｓ１〜３、ｐｐ．７９〜８５（１９９４年１月）、Ｐａｔｔｏｎ、ｅｔ ａｌ．、「ラット肺由来の副甲状腺ホルモン（１−３４）の吸収に対する肺送達の配合物及び方法の影響（Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｎ Ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ ｏｆ Ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ Ｈｏｒｍｏｎｅ （１−３４）ｆｒｏｍ Ｒａｔ Ｌｕｎｇｓ）」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｖｏｌ．９３、Ｉｓｓｕｅ５、ｐｐ．１２４１〜１２５２（２００４年５月）、Ｃｏｄｒｏｎｓ、ｅｔ ａｌ．、「ラットにおける吸入用乾燥粉末を使用する副甲状腺ホルモン（１−３４）の全身送達（Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ Ｈｏｒｍｏｎｅ（１−３４）Ｕｓｉｎｇ Ｉｎｈａｌａｔｉｏｎ Ｄｒｙ Ｐｏｗｄｅｒｓ ｉｎ Ｒａｔｓ）」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｖｏｌ．９２、Ｉｓｓｕｅ５、ｐｐ．９３８〜９５０（２００３年５月）及びＰｆｕｔｚｎｅｒ、Ａ、ｅｔ ａｌ．、「テクノスフェア／ＰＴＨ（１−３４）を用いたパイロット試験−副甲状腺ホルモン（１−３４）の有効な肺送達のための新たな手法（Ｐｉｌｏｔ Ｓｔｕｄｙ ｗｉｔｈ Ｔｅｃｈｎｏｓｐｈｅｒｅ／ＰＴＨ（１−３４）−Ａ Ｎｅｗ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｆｏｒ Ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ Ｈｏｒｍｏｎｅ（１−３４））」、Ｈｏｒｍ．Ｍｅｔａｂ．Ｒｅｓ．、Ｖｏｌ．３５（５）、ｐｐ．３１９〜２３中で論じられている。
【０００９】
ＰＴＨ系物質の能動的経皮送達の様々な方法は、「カルシウム制御ホルモンのＥｏｎｔｏｐｈｏｒｅｔｉｃ Ｅｒａｎｓｄｅｒｍａｌ送達に対するエレクトロポレーションの影響（Ｔｈｅ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｅｌｅｃｔｒｏｐｏｒａｔｉｏｎ ｏｎ Ｅｏｎｔｏｐｈｏｒｅｔｉｃ Ｅｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ Ｃａｌｃｉｕｍ Ｒｅｇｕｌａｔｉｎｇ Ｈｏｒｍｏｎｅｓ）」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ、Ｖｏｌ．６６、Ｉｓｓｕｅｓ２〜３、ｐｐ．１２７〜１３３（２０００年５月１５日）、及びＣｈａｎｇ、ｅｔ ａｌ．、「ヒトＰＴＨ（１−３４）の拍動式経皮イオン導入投与による卵巣切除ラットにおける骨量減少の予防（Ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ Ｂｏｎｅ Ｌｏｓｓ ｉｎ Ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄ Ｒａｔｓ ｂｙ Ｐｕｌｓａｔｉｌｅ Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｔｉｃ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｕｍａｎ ＰＴＨ（１−３４））」、Ｊｏｕｒｎａｌ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｖｏｌ．９１，Ｉｓｓｕｅ２、ｐｐ．３５０〜３６１（２００２年２月）中でも論じられている。
【００１０】
骨粗鬆症などの傷害の治療においてＰＴＨ系物質が有効であるにもかかわらず、開示された従来技術の、特に皮下注射によるＰＴＨ系物質の送達法に関する、幾つかの欠点及び不都合が存在する。主な欠点は、皮下注射は困難且つ厄介な手順であり、患者のコンプライアンスの低下をもたらすことが多いことである。
【００１１】
ＰＴＨ系物質をｉｎ ｖｉｖｏに連続的に注入することによって、能動的な骨再吸収をもたらす。一日一回の皮下注射が原因である有効性に基づくと、ＰＴＨ送達の任意の代替経路により、皮下注射されるＰＴＨより速くＰＴＨの血中濃度が得られるはずである。したがって、ＰＴＨ系物質を拍動式に投与することは非常に重要である。
【００１２】
したがって、最小限の侵襲性のＰＴＨ系物質の投与を容易にする物質送達システムを得ることは望ましい可能性がある。さらに、皮下投与後に観察されるそれと類似したＰＴＨ系物質の薬物動態プロファイルをもたらす物質送達システムを得ることが、望ましい可能性がある。
【００１３】
マイクロプロジェクションシステムを使用するｈＧＨなどの物質の皮内投与は以前に文書化されており、皮下投与後に観察されるそれと類似したｈＧＨの薬物動態プロファイルをもたらしている。例えば「コーティングされた微小突出部を有する経皮的薬剤送達デバイス（Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｈａｖｉｎｇ Ｃｏａｔｅｄ Ｍｉｃｒｏｐｒｏｔｒｕｓｉｏｎｓ）」という表題の、Ｃｏｒｍｉｅｒ、ｅｔ ａｌ．、米国特許出願公開第２００２／０１２８５９９号を参照のこと。
【００１４】
したがって経皮的送達は、そうしなければ皮下注射又は静脈内注入によって送達することが必要となる、ＰＴＨ系物質を投与するための実行可能な代替である。本明細書で使用する用語「経皮的」は、外科用ナイフによる切開又は皮下注射針による皮膚の貫通などの皮膚の実質的な切開又は浸透を伴わない、皮膚から局所組織又は全身循環系への、活性物質（例えば、ＰＴＨ系物質などの治療用物質、又はワクチンなどの免疫活性物質）の送達を指す一般用語である。したがって経皮的物質送達は、受動的拡散による皮内、皮膚内及び表皮内送達、並びに電気（例えばイオントフォレシス）及び超音波（例えばフォノフォレシス）などの外部エネルギー源に基づく送達を含む。
【００１５】
より一般的である受動的経皮的物質送達システムは、高濃度の活性物質を含む薬剤リザーバを典型的には含む。リザーバは皮膚と接触するように適合されており、これによって患者の皮膚及び身体組織又は血流中に物質を拡散させることができる。
【００１６】
当技術分野でよく知られているように、経皮的な薬剤の流動は、皮膚の状態、薬剤分子の大きさ及び物理的／化学的性質、並びに皮膚中の濃度勾配に依存する。多くの薬剤に対する皮膚の低い浸透性のために、経皮的送達は限られた用途を有している。この低い浸透性は、脂質二重層に囲まれるケラチン繊維が充満した平坦な死細胞（即ち、ケラチン生成細胞）からなる、角質層、最外殻皮膚層に主に原因がある。脂質二重層のこの高次構造は、角質層に比較的不浸透性である特徴を与える。
【００１７】
受動的経皮的な拡散物質の流動を増大させる１つの一般的な方法は、最外殻皮膚層に機械的に浸透して皮膚中に微小経路を作製することを含む。最外殻皮膚層を機械的に浸透又は粉砕して皮膚中への経路を作製するために開発された、多くの技法及びデバイスが存在している。例示的なものとして、米国特許第３，９６４，４８２号中に開示された薬剤送達デバイスがある。
【００１８】
経皮的な物質の送達を増大させるために小さな貫通型構成要素を使用する他のシステム及び装置は、いずれもその全容が参照として本明細書に組み込まれる、米国特許第５，８７９，３２６号、米国特許第３，８１４，０９７号、米国特許第５，２５０，０２３号、米国特許第３，９６４，４８２号、再発行番号２５，６３７号、及びＰＣＴ公開番号ＷＯ９６／３７１５５、ＷＯ９６／３７２５６、ＷＯ９６／１７６４８、ＷＯ９７／０３７１８、ＷＯ９８／１１９３７、ＷＯ９８／００１９３、ＷＯ９７／４８４４０、ＷＯ９７／４８４４１、ＷＯ９７／４８４４２、ＷＯ９８／００１９３、ＷＯ９９／６４５８０、ＷＯ９８／２８０３７、ＷＯ９８／２９２９８、及びＷＯ９８／２９３６５中に開示されている。
【００１９】
開示されたシステム及び装置は、様々な形状及び大きさの貫通型構成要素を利用して皮膚の最外殻層（即ち、角質層）を貫通させる。これらの参照文献中に開示された貫通型構成要素は一般に、パッド又はシートなどの薄くて平らな部材から垂直に伸びている。これらのデバイスの幾つかの貫通型構成要素は非常に小さく、幾つかの貫通型構成要素はわずか約２５〜４００ミクロンのマイクロプロジェクション長、及びわずか約５〜５０ミクロンのμｍのマイクロプロジェクション厚を有する。これらの小さな貫通型／切断構成要素は、そこを通じた経皮的な物質送達を増大させるための、小さなマイクロスリット／マイクロカットを角質層中に相応じて作製する。
【００２０】
開示されたシステムはさらに、物質を保持するためのリザーバ、及びデバイス自体の中空タインなどによってリザーバから角質層へ物質を移動させるための送達システムも、典型的には含む。このようなデバイスの一例はＷＯ９３／１７７５４中に開示されており、これは液体物質リザーバを有する。しかしながら、リザーバを加圧して、液体物質を小さな管状構成要素及び皮膚中に向けなければならない。このようなデバイスの欠点には、加圧式液体リザーバを加えることに関する追加的な複雑性及び出費、並びに圧力駆動型送達システムの存在による複雑性がある。
【００２１】
参照として完全に本明細書に組み込まれる、米国特許出願第１０／０４５，８４２号で開示されたように、送達する活性物質を物理的リザーバ中に含める代わりに、マイクロプロジェクションにコーティングすることも可能である。これによって別の物理的リザーバ、及びリザーバに特異的な物質の配合物又は組成物の開発の必要性を排除する。
【００２２】
言及されているように、ＰＴＨ系物質は現在、静脈内経路によってのみ送達されている。したがって、ＰＴＨ系物質並びに他の副甲状腺ホルモンの経皮投与を容易にする物質送達システムを提供することが望ましいはずである。
【００２３】
ＰＴＨ系物質などの非経口医薬品は、滅菌性の厳しい標準を満たさなければならない。滅菌品を保証するための１つの従来法は、無菌製造法である。しかしながら、製造プロセスを通じて滅菌環境を維持する要求は、時間を浪費し、労力を要し、非常に高価である。
【００２４】
無菌製造法に対して考えられる魅力的な代替法は、製造プロセスの最後に生成物を滅菌することである。最終滅菌は、安定した小分子に通常使用される。残念ながらこの方法は、より不安定な生物医薬品に関する重大な課題を呈する。特に、ＰＴＨ系物質などの複雑な生物分子構造体は、電子の転位が原因の損傷、共有結合の切断、立体配座の変化、フリーラジカル及び酸化が原因の化学的攻撃を被る。したがって、このような活性物質は劣化から保護して治療活性を保たなければならない。
【００２５】
米国特許第６，３４６，２１６号及び米国特許第６，１７１，５４９号中でＫｅｎｔは、様々な生物分子を滅菌するための低い照射率の使用を開示している。しかしながらこれらの教示は、副甲状腺ホルモン又は経皮的送達デバイス用に調整した特異的条件を述べていない。Ｋｅｎｔはさらに、生成物の安定性に対するパッケージの影響に関する如何なる議論も与えておらず、室温での照射に焦点を合わせている。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２６】
したがって本発明の目的は、ＰＴＨ系物質を送達するように適合された経皮的デバイスを都合よく滅菌するための方法を提供することである。
【００２７】
本発明のさらに他の目的は、無菌製造法よりコスト効率がよい、経皮的送達システムを滅菌するための方法を提供することである。
【００２８】
本発明の他の目的は、経皮的送達に適合されたＰＴＨ系物質を最終滅菌するための方法を提供することである。
【００２９】
本発明の他の目的は、滅菌中のＰＴＨ系物質の安定性を最適化するように適合された、経皮的送達デバイスに関するパッケージ条件を提供することである。
【００３０】
本発明のさらに他の目的は、ＰＴＨ系物質が相当な程度の活性を保持するようにＰＴＨ系物質を送達するための経皮的デバイスを、最終滅菌するための方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００３１】
前述の目的、及び以下に言及し明らかになるはずである目的によれば、経皮的送達デバイスを最終滅菌するための方法及びシステムは、マイクロプロジェクション部材を提供するステップ、及びマイクロプロジェクション部材をガンマ線及び電子線からなる群から選択される放射線に曝すステップであって、放射線が所望の滅菌保証レベルに達するのに充分であるステップを含む。マイクロプロジェクション部材は、その上に配置された少なくとも１つのＰＴＨ系物質を有する生体適合性コーティングを有する、複数の角質層貫通型マイクロプロジェクションを含む。マイクロプロジェクション部材は、マイクロプロジェクション部材周辺の環境条件を調節するように適合されたパッケージ内に密封することが好ましい。一実施形態では、パッケージはフォイルパウチを含む。
【００３２】
本発明の一態様では、乾燥剤をパッケージ内に密封することによって、パッケージ内の含水量を減少させる。或いはマイクロプロジェクション部材を、パッケージ内にマイクロプロジェクション部材を密封する前に、予め乾燥状態にしたリテーナリング（ｒｅｔａｉｎｅｒ ｒｉｎｇ）上に取り付ける。好ましい実施形態では、乾燥剤と予め乾燥状態にしたリテーナリングの両方を使用して、密封パッケージ内の含水量を減少させる。
【００３３】
本発明の他の実施形態では、マイクロプロジェクション部材を密封する前に、不活性ガスでパッケージをパージする。パッケージは、乾燥窒素でパージすることが好ましい。
【００３４】
本発明は、照射を行う温度を調節することによって、滅菌中のＰＴＨ系物質の分解を抑制させることも含む。一実施形態では、約−７８．５〜２５℃の範囲の温度でマイクロプロジェクション部材を照射する。ドライアイス条件下において−７８．５℃の温度で、マイクロプロジェクション部材を照射することができる。他の実施形態では、約０〜２５℃の範囲の温度でマイクロプロジェクション部材を照射する。他の実施形態では、約２０〜２５℃の範囲の周囲温度で、マイクロプロジェクション部材を照射する。
【００３５】
本発明によれば、マイクロプロジェクション部材は約５〜５０ｋＧｙの範囲にある線量の放射線を受ける。一実施形態では、線量は約７ｋＧｙである。他の実施形態では、線量は約２１ｋＧｙである。
【００３６】
他の実施形態では本発明は、約３．０ｋＧｙ／ｈを超える割合でマイクロプロジェクション部材を放射線に曝すことを含む。
【００３７】
本発明の他の実施形態では、１０−６の滅菌保証レベルを得るのに充分な放射線にマイクロプロジェクション部材を曝す。
【００３８】
本発明の他の実施形態では、抗酸化剤をコーティング配合物に加える。適切な抗酸化剤にはメチオニン及びアスコルビン酸がある。
【００３９】
本発明の方法は、ＰＴＨ系物質が最初の純度の少なくとも約９６％を保つように、マイクロプロジェクション部材を滅菌することも含む。ＰＴＨ系物質は、最初の純度の少なくとも約９８％を保つことがより好ましい。
【００４０】
本発明の現在好ましい実施形態では、経皮的送達デバイスを最終滅菌するための方法は、マイクロプロジェクション部材を提供するステップ、予め乾燥状態にしたリテーナリング上にマイクロプロジェクション部材を取り付けるステップ、窒素でパージしマイクロプロジェクション部材周辺の環境条件を調節するように適合されたパッケージ内に、マイクロプロジェクション部材を密封するステップ、及びマイクロプロジェクション部材を電子線に曝すステップであって、放射線が所望の滅菌保証レベルに達するのに充分であるステップを含む。マイクロプロジェクション部材は、少なくとも１つのＰＴＨ系物質を有するコーティング配合物から形成される生体適合性コーティングを有する、複数の角質層貫通型マイクロプロジェクションを含むことが好ましい。
【００４１】
他の実施形態では、本発明の方法は、マイクロプロジェクション部材を提供するステップ、環境条件を調節するように適合されたパッケージ内に前記マイクロプロジェクション部材を置くステップ、パッケージ内の含水量を減少させるステップ、前記マイクロプロジェクション部材を前記パッケージで密封するステップ、及びマイクロプロジェクション部材をガンマ線及び電子線からなる群から選択される放射線に曝すステップであって、放射線が所望の滅菌保証レベルに達するのに充分であるステップを含む。マイクロプロジェクション部材は、少なくとも１つのＰＴＨ系物質を有するコーティング配合物から形成される生体適合性コーティングを有する、複数の角質層貫通型マイクロプロジェクションを含むことが好ましい。
【００４２】
他の実施形態では本発明は、患者の角質層を貫通するように適合された複数のマイクロプロジェクションを含むマイクロプロジェクション部材であって、生体適合性コーティングを有するマイクロプロジェクションが、マイクロプロジェクション部材上に配置されており、コーティングがその上に配置された少なくとも１つのＰＴＨ系物質を有するコーティング配合物から形成されているマイクロプロジェクション部材、及び不活性ガスでパージしマイクロプロジェクション部材周辺に密封された環境条件を調節するように適合されたパッケージを含み、密封パッケージを放射線に曝してマイクロプロジェクション部材を滅菌している、経皮的送達システムである。乾燥剤をマイクロプロジェクション部材と共にパッケージ内に密封することが好ましい。マイクロプロジェクション部材は、予め乾燥状態にしたリテーナリング上に取り付けることがさらに好ましい。
【００４３】
本発明の一実施形態では、パッケージを窒素でパージする。
【００４４】
他の実施形態では、パッケージはフォイルパウチを含む。
【００４５】
他の実施形態では本発明は、ＰＴＨ系物質を送達するように適合された経皮的システムであって、患者の角質層を貫通するように適合された複数のマイクロプロジェクションを含むマイクロプロジェクション部材、少なくとも１つのＰＴＨ系物質を有しマイクロプロジェクション部材と結合しているヒドロゲル配合物、及び不活性ガスでパージしマイクロプロジェクション部材周辺に密封された環境条件を調節するように適合されたパッケージを含み、密封パッケージを放射線に曝してマイクロプロジェクション部材を滅菌している、経皮的システムである。
【００４６】
他の実施形態では本発明は、ＰＴＨ系物質を送達するように適合された経皮的システムであって、患者の角質層を貫通するように適合された複数のマイクロプロジェクションを含むマイクロプロジェクション部材、マイクロプロジェクション部材の近辺に配置され少なくとも１つのＰＴＨ系物質を有する固体フィルム、及び不活性ガスでパージしマイクロプロジェクション部材周辺に密封された環境条件を調節するように適合されたパッケージを含み、密封パッケージを放射線に曝してマイクロプロジェクション部材を滅菌している、経皮的システムである。固体フィルムは、少なくとも１つのＰＴＨ系物質、ポリマー物質、可塑剤、界面活性剤及び揮発性溶媒を含む液体配合物をキャスティングすることによって作製することが好ましい。
【００４７】
本発明の一実施形態では、マイクロプロジェクション部材は、少なくとも約１０マイクロプロジェクション／ｃｍ２、より好ましくは少なくとも約２００〜２０００マイクロプロジェクション／ｃｍ２の範囲のマイクロプロジェクション密度を有する。
【００４８】
一実施形態では、マイクロプロジェクション部材は、ステンレス鋼、チタン、ニッケルチタン合金、又は類似の生体適合性材料から構成されている。
【００４９】
他の実施形態では、マイクロプロジェクション部材は、ポリマー材料などの非伝導性材料から構成されている。
【００５０】
或いはマイクロプロジェクション部材は、Ｐａｒｙｌｅｎｅ（登録商標）などの非伝導性材料、又はＴｅｆｌｏｎ（登録商標）、シリコンなどの疎水性材料、又は他の低エネルギー材料でコーティングすることができる。
【００５１】
固形生体適合性コーティングを形成するためにマイクロプロジェクション部材に施すコーティング配合物は、水性及び非水性配合物を含むことができる。本発明の少なくとも１つの実施形態では、配合物は少なくとも１つのＰＴＨ系物質を含み、これは生体適合性担体に溶かすか或いは担体に懸濁することができる。
【００５２】
好ましい実施形態では、ＰＴＨ系物質はｈＰＴＨ（１−３４）、ｈＰＴＨ塩及び類似体、テリパラチド及び関連ペプチドからなる群から選択される。本出願中、用語「ＰＴＨ系物質」及び「ｈＰＴＨ（１−３４）物質」は、組換え型ｈＰＴＨ（１−３４）、合成ｈＰＴＨ（１−３４）、ＰＴＨ（１−３４）、テリパラチド、ｈＰＴＨ（１−３４）塩、ｈＰＴＨ（１−３４）の単純誘導体、ｈＰＴＨ（１−３４）アミドなど、及び密接に関連する分子、ｈＰＴＨ（１−３３）又はｈＰＴＨ（１−３１）アミド、又は任意の他の密接に関連する骨形成ペプチドを非制限的に含む。合成ｈＰＴＨ（１−３４）が最も好ましいＰＴＨ物質である。
【００５３】
薬剤として許容されるｈＰＴＨ塩の例は酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ペンタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘプタン酸塩、レブリン酸塩、塩化物塩、臭化物塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、グリコール酸塩、グリコン酸塩、グルクロン酸塩、３−ヒドロキシイソ酪酸塩、トリカルバリリク酸塩、マロン酸塩、アジピン酸塩、シトラコン酸塩、グルタル酸塩、イタコン酸塩、メサコン酸塩、シトラマル酸塩、ジメチロールプロピン酸塩、チグリク酸塩、グリセリン酸塩、メタクリル酸塩、イソクロトン酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、クロトン酸塩、アンゲリカ酸塩、ヒドロアクリル酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、２−ヒドロキシイソ酪酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、ピルビン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ベンゼン、スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸塩及びスルホン酸塩を非制限的に含む。
【００５４】
本発明の一実施形態では、ＰＴＨはコーティング配合物の約１〜３０重量％の範囲を構成する。
【００５５】
好ましくは、コーティング配合物中に含まれるＰＴＨの量は約１〜１０００μｇの範囲であり、さらにより好ましくは約１０〜１００μｇの範囲である。
【００５６】
さらに好ましくは、経皮送達されるＰＴＨ系物質はテリパラチド（ｈＰＴＨ（１−３４））を含み、生体適合性コーティングは約１０〜１００μｇ用量の範囲のＰＴＨ系物質用量を含み、ＰＴＨ系物質の送達は一回の施用後に少なくとも５０ｐｇ／ｍＬの血漿Ｃｍａｘをもたらす。
【００５７】
他の特徴及び利点が、添付の図面で例示する通り、本発明の好ましい実施形態の以下のより詳細な記載から明らかになり、同じ参照符号は図中の同じ部分又は要素を一般に指す。
【発明を実施するための最良の形態】
【００５８】
本発明を詳細に記載する前に、本発明は、詳細に例示した物質、方法又は構造に限られず、したがって当然ながら変わる可能性があることを理解されたい。したがって、本明細書に記載したものと類似する又は均等な幾つかの物質及び方法を、本発明を実施する際に使用することができるが、好ましい物質及び方法を本明細書に記載する。
【００５９】
本明細書で使用する用語は、単に本発明の個々の実施形態を記載する目的のものにすぎず、制限するものではないことも理解されたい。
【００６０】
他に定義しない限り、本明細書で使用する全ての技術及び科学用語は、本発明が属する分野の技術者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
【００６１】
さらに、本明細書に引用する全ての刊行物、特許及び特許出願は、上記又は下記のいずれも、その全容が参照として本明細書に組み込まれる。
【００６２】
最後に、本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用するように、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、内容が他のことを明らかに示さない限り複数形を含む。したがって、例えば、「１つのペプチド」への言及は２つ以上のこのようなペプチドを含み；「１つのマイクロプロジェクション」への言及は２つ以上のこのようなマイクロプロジェクションなどを含む。
【００６３】
定義
本明細書で使用する用語「経皮的」は、局所又は全身療法用の皮膚中への且つ／又は皮膚を介した物質の送達を意味する。したがって用語「経皮的」は、受動的拡散による皮膚中且つ／或いは皮膚を介したワクチンなどの物質の皮内、皮膚内及び表皮内送達、並びにエネルギーに基づく拡散送達、イオントフォレシス及びフォノフォレシスなどを意味し、それらを含む。
【００６４】
本明細書で使用する用語「経皮的流速」は、経皮的送達の割合を意味する。
【００６５】
本明細書で使用する用語「同時送達」は、ＰＴＨ系物質を送達する前、ＰＴＨ系物質の経皮的流動の前及び最中、ＰＴＨ系物質の経皮的流動の最中、ＰＴＨ系物質の経皮的流動の最中及び後、且つ／或いはＰＴＨ系物質の経皮的流動の後のいずれかに、補助物質を経皮的に投与することを意味する。さらに、２つ以上のＰＴＨ系物質をコーティング及び／又は配合物に配合し、ＰＴＨ系物質の同時送達をもたらすことができる。
【００６６】
本明細書で使用する用語「ＰＴＨ系物質」及び「ｈＰＴＨ（１−３４）物質」は、ｈＰＴＨ（１−３４）、ｈＰＴＨ塩、ｈＰＴＨ類似体、テリパラチド、８４アミノ酸ヒト副甲状腺ホルモンのＮ末端３４アミノ酸（生物活性領域）配列と同じ手段によって機能するペプチド配列を有する、密接に関連するペプチド及び物質を非制限的に含む。したがって用語「ＰＴＨ系物質」及び「ｈＰＴＨ（１−３４）物質」は、組換え型ｈＰＴＨ（１−３４）、合成ｈＰＴＨ（１−３４）、ＰＴＨ（１−３４）、ｈＰＴＨ（１−３４）塩、テリパラチド、ｈＰＴＨ（１−３４）の単純誘導体、ｈＰＴＨ（１−３４）アミドなど、及び密接に関連する分子、ｈＰＴＨ（１−３３）又はｈＰＴＨ（１−３１）アミド、及び密接に関連する骨形成ペプチドを非制限的に含む。
【００６７】
適切なｈＰＴＨ塩の例は酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ペンタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘプタン酸塩、レブリン酸塩、塩化物塩、臭化物塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、グリコール酸塩、グリコン酸塩、グルクロン酸塩、３−ヒドロキシイソ酪酸塩、トリカルバリリク酸塩、マロン酸塩、アジピン酸塩、シトラコン酸塩、グルタル酸塩、イタコン酸塩、メサコン酸塩、シトラマル酸塩、ジメチロールプロピン酸塩、チグリク酸塩、グリセリン酸塩、メタクリル酸塩、イソクロトン酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、クロトン酸塩、アンゲリカ酸塩、ヒドロアクリル酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、２−ヒドロキシイソ酪酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、ピルビン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ベンゼン、スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸塩及びスルホン酸塩を非制限的に含む。
【００６８】
示したＰＴＨ系物質は、遊離塩基、酸、帯電又は非帯電分子、分子複合体の要素又は非刺激性の、薬理学的に許容される塩などの様々な形であってもよい。
【００６９】
２つ以上のＰＴＨ系物質を本発明の物質源、配合物、及び／又はコーティング及び／又は固体フィルム中に取り込ませることができること、及び用語「ＰＴＨ系物質」の使用は、決して２つ以上のこのようなペプチドの使用を排除するわけではないことは理解されよう。
【００７０】
本明細書で使用する用語「マイクロプロジェクション」又は「マイクロプロトゥルージョン」は、生きている動物、詳細には哺乳動物、及びより詳細にはヒトの皮膚の角質層から根底表皮層、又は表皮及び真皮層に貫通又は横断するように適合された貫通型構成要素を指す。
【００７１】
本発明の一実施形態では、貫通型構成要素は１０００ミクロン未満のプロジェクション長を有する。他の実施形態では、貫通型構成要素は５００ミクロン未満、より好ましくは２５０ミクロン未満のプロジェクション長を有する。マイクロプロジェクションはさらに、約２５〜５００ミクロンの範囲の幅（図１中に「幅」で示す）及び約１０〜１００ミクロンの範囲の厚さを有する。マイクロプロジェクションは、ニードル、ブレード、ピン、パンチ、及びこれらの組合せなどの異なる形に形成することができる。
【００７２】
本明細書で使用する用語「マイクロプロジェクション部材」は、角質層を貫通させるためのアレイ中に配置された複数のマイクロプロジェクションを含むマイクロプロジェクションアレイを一般に意味する。薄いシートから複数のマイクロプロジェクションをエッチング又はパンチングし、及びシートの平面からマイクロプロジェクションをホールディング又はベンディングして、図１中に示す形状などの形状を形成することによって、マイクロプロジェクション部材を形成することができる。その全容が参照として本明細書に組み込まれる米国特許第６，０５０，９８８号中に開示されたように、マイクロプロジェクション部材は、ストリップの各端に沿ってマイクロプロジェクションを有する１つ又は複数のストリップを形成することなどによって、他の知られている方法で形成することもできる。
【００７３】
本明細書で使用する用語「コーティング配合物」は、マイクロプロジェクション及び／又はそのアレイをコーティングするために使用する、自由に流動する組成物又は混合物を意味し、それらを含むものとする。ＰＴＨ系物質は、その中に配置される場合、配合物の溶液又は懸濁液であってよい。
【００７４】
本明細書で使用する用語「生体適合性コーティング」及び「固体コーティング」は、実質的に固体状態である「コーティング配合物」を意味し、それらを含むものとする。
【００７５】
前に示したように、本発明は一般的に、製造プロセスの最後に経皮的送達システムを最終滅菌するための方法を含む。本発明は、滅菌済みの送達システムも含む。経皮的送達システムは、角質層から根底表皮層、又は表皮及び真皮層を貫通するように適合された複数のマイクロプロジェクション（又はそのアレイ）を有するマイクロプロジェクション部材（又はシステム）を含む。マイクロプロジェクション部材（又はシステム）は、ＰＴＨ系物質（即ち、生体適合性コーティング、ヒドロゲル配合物又は固体フィルム）の少なくとも１つの源又は送達媒体も含む。充分な放射線に曝して所望の滅菌保証レベルを得ることによって、経皮的送達システムを最終滅菌する。
【００７６】
放射源としてコバルト−６０を使用することなどによる従来の方法によって、ガンマ線を送達することができる。市販のコバルト−６０滅菌装置は、約０．３Ｇｙ／ｈ及び９．６ｋＧｙ／ｈの範囲の照射率をもたらすことを、当業者は理解しているはずである。アメリシウム−２４１を使用することもでき、約０．３ｍＧｙ／ｈを超える割合で一般に照射される。他の同位体を使用して、所望の割合でガンマ線を送達することもできる。電子線はガンマ線より実質的に高い割合、約１００ｋＧｙ／ｈなどで従来発生させている。好ましい実施形態では、所望の滅菌レベルに到達するのに充分な線量を得るのに必要とされる処理時間を最小にするために、線量の割合は３．０ｋＧｙ／ｈ以上である。
【００７７】
最終滅菌に必要とされる放射線量は、従来の方法によって決定することができる。例えば、１０−６の滅菌保証レベル（ＳＡＬ）を得るための線量要件は、微生物学及び製造に関する考慮事項から評価することができる。一実施形態では、低い線量はゼロの微生物負荷（ＩＳＯ１１１３７方法２Ｂを使用する８．２ｋＧｙ）及び四期の線量検査中の滅菌失敗に関する１つの増強値（１５ｋＧｙ）に基づく。＋１０％の処理能力を加えることによって、これらの計算によって１６．５ｋＧｙの線量を得る。
【００７８】
したがって、ＰＴＨ系物質を充填したマイクロプロジェクション部材の最終滅菌は、電子線又はガンマ線でシステムを照射することによって実施する。適切な線量は約５〜５０ｋＧｙの範囲、より好ましくは約１０〜４０ｋＧｙの範囲である。幾つかの実施形態では、線量は少なくとも約７ｋＧｙである。他の実施形態では、線量は約１４ｋＧｙである。さらに他の実施形態では、線量は約２１ｋＧｙである。
【００７９】
本発明の他の実施形態では、アプリケータと共に使用するためにリテーナリング上にマイクロプロジェクション部材を取り付ける。
【００８０】
システムは、マイクロプロジェクション部材の最終滅菌を容易にするように適合されたパッケージも含むことができる。
【００８１】
示した実施形態では、マイクロプロジェクション部材周辺の不活性の、低含水量雰囲気を保つことが好ましい。したがって、マイクロプロジェクション部材を含むパッケージは、窒素又はアルゴンなどの不活性ガスでパージすることが好ましい。他の実施形態では、パッケージを真空にして、ＰＴＨ系物質の劣化を最小にするのを手助けすることができる。他の実施形態では、パッケージ中の酸素の量を減らして、酸化による劣化を最小にする。
【００８２】
さらに、パッケージ中に吸湿乾燥剤を含めることが好ましい。本発明の好ましい実施形態では、乾燥剤は３〜４Åの孔径を有するＭｉｎｉｐａｘモレキュラーシーブを含む。他の代表的な吸湿材料には、アルミナ、ボーキサイト、無水硫酸カルシウム、吸水性粘土、活性ベントナイト粘土、シリカゲル、又は他の同様の材料があるが、これらだけには限られない。乾燥剤は、乾燥剤がそれ以上使用できなくなるときを示すための塩化コバルトなどの湿感性の着色指標を、場合によっては含む。乾燥剤は、マイクロプロジェクションシステムのプラスチック要素からの任意の残留水分を吸収するのに充分な量で存在しなければならない。例えば、約０．５ｇ〜５ｇのモレキュラーシーブ乾燥剤の範囲の量が、典型的なマイクロプロジェクションシステムに充分である。
【００８３】
他の実施形態では、リテーナリングを構築前に乾燥させて、密封パッケージ中に導入されるリングからの水分を妨げる。
【００８４】
本発明のさらに他の実施形態は、照射中にＰＴＨ系物質を安定状態にするのを助ける抗酸化剤を含む。適切な抗酸化剤はメチオニン、アスコルビン酸などを含む。抗酸化剤は、約１〜５％の範囲の量で加えることが好ましい。
【００８５】
本発明の他の実施形態では、マイクロプロジェクション部材の照射は定義された温度で実施して、ＰＴＨ系物質を安定状態にする。一実施形態では、約−７８．５〜２５℃の範囲の温度でマイクロプロジェクション部材を照射する。ドライアイス条件下において−７８．５℃の温度で、マイクロプロジェクション部材を照射することができる。他の実施形態では、約０〜２５℃の範囲の温度でマイクロプロジェクション部材を照射する。他の実施形態では、約２０〜２５℃の範囲の周囲温度で、マイクロプロジェクション部材を照射する。
【００８６】
他の生物活性物質の最終滅菌に関する他の情報は、その全容が参照として本明細書に組み込まれる、２００５年６月２日に出願された同時係属米国出願第６０／６８７，６３５号、及び２００５年６月２日に出願された第６０／６８７，５１９号中で見ることができる。
【００８７】
ここで図１及び２を参照すると、本発明と共に使用するためのマイクロプロジェクション部材３０の一実施形態が示される。図１に示すように、マイクロプロジェクション部材３０は、複数のマイクロプロジェクション３４を有するマイクロプロジェクションアレイ３２を含む。マイクロプロジェクション３４は、示した実施形態において開口部３８を含むシートから、ほぼ９０°の角度で伸びていることが好ましい。この実施形態では、マイクロプロジェクション３４は、薄い金属シート３６からの複数のマイクロプロジェクション３４のエッチング又はパンチング、及びシート３６の平面からのマイクロプロジェクション３４のベンディングによって形成される。
【００８８】
本発明の一実施形態では、マイクロプロジェクション部材３０は少なくとも約１０マイクロプロジェクション／ｃｍ２、より好ましくは少なくとも約２００〜２０００マイクロプロジェクション／ｃｍ２の範囲のマイクロプロジェクション密度を有する。好ましくは、物質が通過する単位領域当たりの開口部の数は、少なくとも約１０開口部／ｃｍ２且つ約２０００開口部／ｃｍ２未満である。
【００８９】
示すように、マイクロプロジェクション３４は１０００ミクロン未満のプロジェクション長を有することが好ましい。一実施形態では、マイクロプロジェクション３４は５００ミクロン未満、より好ましくは２５０ミクロン未満のプロジェクション長を有する。マイクロプロジェクション３４はさらに、約２５〜５００ミクロンの範囲の幅及び約１０〜１００ミクロンの範囲の厚さを有することが好ましい。
【００９０】
マイクロプロジェクション部材３０の生体適合性を増大させるために（例えば、対象の皮膚への施用後の出血及び炎症を最小にするために）、他の実施形態では、マイクロプロジェクション３４は好ましくは１４５μｍ未満、より好ましくは約５０〜１４５μｍの範囲、さらにより好ましくは約７０〜１４０μｍの範囲の長さを有する。さらに、マイクロプロジェクション部材３０は、好ましくは１００マイクロプロジェクション／ｃｍ２を超える、より好ましくは約２００〜３０００マイクロプロジェクション／ｃｍ２の範囲のマイクロプロジェクション密度を有するアレイを含む。
【００９１】
マイクロプロジェクション部材３０は、ステンレス鋼、チタン、ニッケルチタン合金などの様々な金属、又は類似の生体適合性材料から製造することができる。
【００９２】
本発明によれば、マイクロプロジェクション部材３０は、ポリマーなどの非伝導性材料から構成されていてもよい。
【００９３】
或いはマイクロプロジェクション部材は、Ｐａｒｙｌｅｎｅ（登録商標）などの非伝導性材料、又はＴｅｆｌｏｎ（登録商標）、シリコンなどの疎水性材料、又は他の低エネルギー材料でコーティングすることができる。記した疎水性材料及び関連ベース（例えばホトレジスト）層は、参照として本明細書に組み込まれる米国出願第６０／４８４，１４２号中で述べられている。
【００９４】
本発明と共に使用することができるマイクロプロジェクション部材には、その全容が参照として本明細書に組み込まれる米国特許第６，０８３，１９６号、第６，０５０，９８８号及び第６，０９１，９７５号中に開示された部材があるが、これらだけには限られない。
【００９５】
本発明と共に使用することができる他のマイクロプロジェクション部材には、その全容が参照として本明細書に組み込まれる米国特許第５，８７９，３２６号中に開示された部材などの、シリコンチップエッチング技法を使用してシリコンをエッチングすることによって形成される部材、又はエッチングしたマイクロモールドを使用してプラスチックを成形することによって形成される部材がある。
【００９６】
本発明によれば、宿主に投与するＰＴＨ系物質は、マイクロプロジェクション部材３０上に配置された生体適合性コーティング中に含めることができ、或いはヒドロゲル配合物中に含めることができ、或いは生体適合性コーティングとヒドロゲル配合物の両方中に含めることができる。本発明のヒドロゲル配合物は、水系ヒドロゲルを含むことが好ましい。ヒドロゲルは、その高い水含量及び生体適合性のため好ましい配合物である。ヒドロゲルは、ゲルパックとして形成されることがさらに好ましい。
【００９７】
マイクロプロジェクション部材が物質含有固体フィルムを含む他の実施形態では、ＰＴＨ系物質を生体適合性コーティング、ヒドロゲル配合物又は固体フィルム配合物、又は３つ全ての送達媒体中に含めることができる。固体フィルムは、少なくとも１つのＰＴＨ系物質、ポリマー物質、可塑剤、界面活性剤及び揮発性溶媒を含む液体配合物をキャスティングすることによって作製することが好ましい。
【００９８】
一実施形態では、マイクロプロジェクション部材は少なくとも１つのＰＴＨ、好ましくはｈＢＮＰ（１−３２）を含む生体適合性コーティングを含む。マイクロプロジェクション部材を、所望の滅菌保証レベルまで最終滅菌する。皮膚の角質層を貫通すると、ペプチド含有コーティングが体液（細胞内液及び腸液などの細胞外液）によって溶かされ、全身療法用に皮膚中に放出される（即ち、大量送達）。２０μｇの大量用量のＰＴＨ系物質は、マイクロプロジェクション部材を１５分以下適所に放置することによってパルス方式で送達することが好ましい。
【００９９】
ここで図２を参照すると、ＰＴＨ系物質の生体適合性コーティング３５を含むマイクロプロジェクション３４を有する、マイクロプロジェクション部材３１が示される。本発明によれば、コーティング３５はそれぞれのマイクロプロジェクション３４を部分的或いは完全に覆うことができる。例えば、コーティング３５はマイクロプロジェクション３４上の乾燥パターンコーティングであってよい。マイクロプロジェクション３４が形成される前又は後に、コーティング３５を施すこともできる。経皮的ＰＴＨ送達システムの使用に関する他の情報は、その全容が参照として本明細書に組み込まれる同時係属米国出願第１１／０８４，６３４号中で見ることができる。
【０１００】
本発明によれば、様々な既知の方法によって、コーティング３５をマイクロプロジェクション３４に施すことができる。コーティングは皮膚を貫通する部分、マイクロプロジェクション部材３１又はマイクロプロジェクション３４のみ（例えば先端３９）に施すことが好ましい。
【０１０１】
１つのこのようなコーティング法は、ディップコーティングを含む。ディップコーティングは、コーティング溶液中にマイクロプロジェクション３４を部分的或いは完全に浸すことによって、マイクロプロジェクションをコーティングするための手段として記載することができる。部分的含浸技法を使用することによって、マイクロプロジェクション３４の先端３９のみにコーティング３５を制限することができる。
【０１０２】
他のコーティング法は、マイクロプロジェクション３４の先端３９へのコーティング３５を同様に制限するローラーコーティング機構を利用するローラーコーティングを含む。ローラーコーティング法は、その全容が参照として本明細書に組み込まれる、米国出願第１０／０９９，６０４号（公開番号２００２／０１３２０５４）中に開示されている。記した出願中で詳細に論じられたように、この開示されたローラーコーティング法は、皮膚貫通中にマイクロプロジェクション３４から容易に除去されない平滑なコーティングを提供する。
【０１０３】
本発明によれば、マイクロプロジェクション３４は、孔（図示せず）、溝（図示せず）、表面不整（図示せず）又は同様の改変などの、コーティング３５の体積を受け入れる且つ／或いは増大させるように適合された手段をさらに含むことができ、これらの手段は、その上に多量のコーティングを配置することができる増大した表面積を与える。
【０１０４】
本発明の範囲内で利用することができる他のコーティング法は、噴霧コーティングを含む。本発明によれば、噴霧コーティングはコーティング組成物のエアロゾル懸濁液の形成を含むことができる。一実施形態では、約１０〜２００ピコリットルの滴径を有するエアロゾル懸濁液を、マイクロプロジェクション３４に噴霧し、次いで乾燥させる。
【０１０５】
パターンコーティングを利用して、マイクロプロジェクション３４をコーティングすることもできる。分配する液体をマイクロプロジェクション表面上に配置するための分配システムを使用して、パターンコーティングを施すことができる。分配する液体の量は、０．１〜２０ナノリットル／マイクロプロジェクションの範囲であることが好ましい。適切な正確な目盛り付きの液体ディスペンサーの例は、参照として本明細書に完全に組み込まれる米国特許第５，９１６，５２４号、５，７４３，９６０号、５，７４１，５５４号、及び５，７３８，７２８号中に開示されている。
【０１０６】
マイクロプロジェクションコーティング配合物又は溶液を、電場の使用によって一般に制御される、知られているソレノイドバルブ付きディスペンサー、任意選択の流体動力手段、及び配置手段を使用するインクジェット技術を使用して施すこともできる。印刷産業からの他の液体分配技術、又は当技術分野で知られている類似の液体分配技術を、本発明のパターンコーティングを施すために使用することができる。
【０１０７】
ここで、図３及び４を参照し、保存及び施用するために、その全容が参照として本明細書に組み込まれる米国出願第０９／９７６，７６２号（公開第２００２／００９１３５７号）に詳細に記載されている通り、マイクロプロジェクション部材３０は、接着タブ６によってリテーナリング４０中で吊り下げられることが好ましい。
【０１０８】
マイクロプロジェクション部材をリテーナリング４０中に置いた後に、マイクロプロジェクション部材を患者の皮膚に施す。その全容が参照として本明細書に組み込まれる同時係属米国出願第０９／９７６，７９８号で開示されているインパクトアプリケータを使用して、マイクロプロジェクション部材を患者の皮膚に施すことが好ましい。前に論じたように、リテーナリング４０はパッケージ前に予め乾燥させて、照射中のマイクロプロジェクション部材周辺の空気中の水分量を減らすことが好ましい。
【０１０９】
示したように、本発明の一実施形態によれば、固体生体適合性コーティングを形成するためにマイクロプロジェクション部材３０に施すコーティング配合物は、少なくとも１つのＰＴＨ系物質を有する水性及び非水性配合物を含むことができる。本発明によれば、ＰＴＨ系物質は生体適合性担体中に溶かすことができ、或いは担体中に懸濁させることができる。
【０１１０】
好ましい実施形態では、ＰＴＨ系物質は組換え型ｈＰＴＨ（１−３４）、合成ｈＰＴＨ（１−３４）、ＰＴＨ（１−３４）、テリパラチド、ｈＰＴＨ（１−３４）塩、ｈＰＴＨ（１−３４）の単純誘導体、ｈＰＴＨ（１−３４）アミドなど、及び密接に関連する分子、ｈＰＴＨ（１−３３）又はｈＰＴＨ（１−３１）アミド、及び任意の他の密接に関連する骨形成ペプチドを含めて、ｈＰＴＨ（１−３４）、ｈＰＴＨ塩及び類似体、テリパラチド及び関連ペプチドからなる群から選択される。合成ｈＰＴＨ（１−３４）が最も好ましいＰＴＨ系物質である。
【０１１１】
適切なｈＰＴＨ塩の例は酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ペンタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヘプタン酸塩、レブリン酸塩、塩化物塩、臭化物塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、グリコール酸塩、グリコン酸塩、グルクロン酸塩、３−ヒドロキシイソ酪酸塩、トリカルバリリク酸塩、マロン酸塩、アジピン酸塩、シトラコン酸塩、グルタル酸塩、イタコン酸塩、メサコン酸塩、シトラマル酸塩、ジメチロールプロピン酸塩、チグリク酸塩、グリセリン酸塩、メタクリル酸塩、イソクロトン酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、クロトン酸塩、アンゲリカ酸塩、ヒドロアクリル酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、２−ヒドロキシイソ酪酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、ピルビン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、硝酸塩、リン酸塩、ベンゼン、スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸塩及びスルホン酸塩を非制限的に含む。
【０１１２】
好ましい実施形態では、コーティング配合物はスクロース：ｈＰＴＨの１：１配合物を含む。他の適切なアジュバントには、ヒトアルブミン、生物工学処理したヒトアルブミン、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポリヒスチジン、ペントサンポリスルファート、ポリアミノ酸、スクロース、トレハロース、メレジトース、ラフィノース、スタキオース、デキストラン、可溶性デンプン、デキストリン、マンニトール及びイヌリンがある。本発明の方法及び組成物において使用するのに適した還元糖には、例えば単糖、例えばアピオース、アラビノース、リキソース、リボース、キシロース、ジギトキソース、フコース、ケルシトール、キノボース、ラムノース、アロース、アルトロース、フルクトース、ガラクトース、グルコース、グロース、ハマメロース、イドース、マンノース、タガトースなど；及び二糖、例えばプリメベロース、ビシアノース、ルチノース、シラビオース、セロビオース、ゲンチオビオース、ラクツロース、マルトース、メリビオース、ソホロース、及びチュラノースなどがある。
【０１１３】
アジュバント、ヒトアルブミン、生物工学処理したヒトアルブミン、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、ポリヒスチジン、ペントサンポリスルファート、ポリアミノ酸、スクロース、トレハロース、メレジトース、ラフィノース、スタキオース、デキストラン、可溶性デンプン、デキストリン、マンニトール及びイヌリンの量及び型は、滅菌中にＰＴＨの安定性を最適化するように適合される。本発明の方法及び組成物において使用するのに適した還元糖には、例えば単糖、例えばアピオース、アラビノース、リキソース、リボース、キシロース、ジギトキソース、フコース、ケルシトール、キノボース、ラムノース、アロース、アルトロース、フルクトース、ガラクトース、グルコース、グロース、ハマメロース、イドース、マンノース、タガトースなど；及び二糖、例えばプリメベロース、ビシアノース、ルチノース、シラビオース、セロビオース、ゲンチオビオース、ラクツロース、マルトース、メリビオース、ソホロース、及びチュラノースなどがある。
【０１１４】
一実施形態では、アジュバント又はアジュバントの混合物とｈＰＴＨ（１−３４）の比は、２０：１と０．２５：１の間である。好ましい実施形態では、アジュバント又はアジュバントの混合物とｈＰＴＨ（１−３４）の比は、１０：１と０．５：１の間である。最も好ましい実施形態では、アジュバント又はアジュバントの混合物とｈＰＴＨ（１−３４）の比は、５：１と０．５：１の間である。
【０１１５】
本発明の一実施形態では、ＰＴＨ系物質はコーティング配合物の約１〜３０重量％の範囲を構成する。
【０１１６】
さらに好ましくは、マイクロプロジェクション部材上の生体適合性コーティング中に含まれるＰＴＨ系物質の量は、１〜１０００μｇの範囲、さらにより好ましくは１０〜１００μｇの範囲である。
【０１１７】
コーティング配合物は、約５００センチポイズ未満且つ３センチポイズを超える粘度を有することが好ましい。
【０１１８】
本発明の一実施形態では、マイクロプロジェクション表面から測定して、コーティング厚は２５ミクロン未満、より好ましくは１０ミクロン未満である。望ましいコーティング厚は、必要とされる用量、及びしたがって、用量を送達するのに必要なコーティング厚、シートの単位面積当たりのマイクロプロジェクション密度、コーティング組成物の粘度及び濃度並びに選択するコーティング法を含めた幾つかの要因に依存する。マイクロプロジェクション３４に施すコーティング３５の厚さを適合されて、ＰＴＨ系物質の安定性を最適化することもできる。例えば本出願人は、薬剤含有率が低下しスクロース含有量が増大すると、薬剤安定性が高まることを見出している。
【０１１９】
いずれの場合も、コーティングを施した後に、コーティング配合物を様々な手段によってマイクロプロジェクション３４上に乾燥させる。本発明の好ましい実施形態では、コーティングされたマイクロプロジェクション部材３０を周囲室温条件で乾燥させる。しかしながら、様々な温度及び湿度レベルを使用して、マイクロプロジェクション上にコーティング配合物を乾燥させることができる。さらに、コーティングされた部材を加熱、真空下又は乾燥剤で保存し、凍結乾燥させ、凍結乾燥又は同様の技法を使用してコーティングから残留水を除去することができる。
【０１２０】
皮膚障壁を介した薬剤輸送を容易にするために、広く様々なイオントフォレシス又は電子輸送システムに関して本発明を利用することもできることは、当業者によって理解されるはずである、何故なら本発明は、この点において決して制限されないからである。例示的な電子輸送薬剤送達システムは米国特許第５，１４７，２９６号、米国特許第５，０８０，６４６号、米国特許第５，１６９，３８２号及び米国特許第５，１６９，３８３号中に開示されており、これらの開示はその全容が参照として本明細書に組み込まれる。
【０１２１】
用語「電子輸送」は一般に、例えば皮膚、粘膜、爪などの身体の表面を介した有益な物質、例えば薬剤又は薬剤前駆体の移動を指す。物質の輸送は電位の印加によって誘導又は増大され、物質を送達するか或いは物質の送達を増大させる、或いは「逆」電子輸送に関しては、物質をサンプリングするか或いは物質のサンプリングを増大させる電流の印加をもたらす。ヒト身体中への、或いはヒト身体からの物質の電子輸送は、様々な方法で実施することができる。
【０１２２】
１つの広く使用されている電子輸送法であるイオントフォレシスは、帯電イオンの電気誘導型輸送を含む。非帯電又は中性電荷分子の経皮的輸送（例えば、グルコースの経皮的サンプリング）に含まれる他の型の電子輸送法である電気浸透は、電場の影響下での膜を介した溶媒及び物質の移動を含む。さらに他の型の電子輸送法である電気穿孔法は、電気パルス、高電圧パルスを膜に施すことにより形成された孔を介した物質の移動を含む。
【０１２３】
多くの場合、２つ以上の示した方法を異なる程度で同時に実施することができる。したがって用語「電子輸送」は、その最も広い考えられる解釈で本明細書において与えて、物質が実際に輸送される特定の機構とは無関係に、少なくとも１つの帯電又は非帯電物質、或いはその混合物の電気誘導型又は増大型輸送を含める。さらに、超音波療法又は圧電デバイスなどの他の輸送増大法を、本発明と共に使用することができる。
【実施例】
【０１２４】
以下の実施例を与えて、当業者に本発明をより明確に理解させ本発明を実施させることができる。以下の実施例は本発明の範囲を制限するものとして考えるべきではなく、単に本発明の例示として示すとして考えるべきである。
【０１２５】
（実施例１）
確認用逆相及びサイズ排除高圧液体クロマトグラフィー（それぞれＲＰ−ＨＰＬＣ及びＳＥＣ−ＨＰＬＣ）を使用して、滅菌放射線への曝露が原因のＰＴＨの酸化を定量化した。２０％ｗ／ｗのｈＰＴＨ、２０％のスクロース、０．２％のポリソルベート２０及び０．０３％のＥＤＴＡを含むｈＰＴＨ（１−３４）の配合物を調製した。ＰＴＨの配合物はマイクロプロジェクションアレイ上にコーティングし、次いでガラスバイアル中に封入した。コーティングしたアレイは、ドライアイス又は周囲温度下で、ガンマ線又は電子線からの７、１４又は２１ｋＧｙの放射線量で照射した。図５に示すように、ガンマ線と電子線の両方への曝露によって、対照配合物と比較してＰＴＨの純度が低下した。表１及び２は、それぞれガンマ線及び電子線に関する純度及び劣化品に対応するデータを示す。
【表１】
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【表２】
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【０１２６】
表１及び２に示すように、劣化品の最大の増大は３つの異なる形の酸化ＰＴＨに対応する相対保持時間（ＲＲＴ）で生じた。酸化のレベルは一般に放射線量及び温度と共に増大したが、２１ｋＧＹの線量、特に周囲温度でより低い劣化を被った。
【０１２７】
前述のデータは、他の劣化経路は顕著な役割を果たしていないことも示す。例えば、照射した配合物の脱アミド化産物は対照配合物に匹敵した。さらに、図６に示すように、照射後の凝集は比較的低度であった。
【０１２８】
この実施例は、電子線滅菌はガンマ放射線より幾分低い劣化、高い放射線量において約５〜１０％低い劣化を引き起こすことを実証する。さらに、ドライアイス下での７ｋＧｙの低い放射線量は、最小限の純度の消失をもたらした。
【０１２９】
（実施例２）
実施例１で述べたのと同様にｈＰＴＨ（１−３４）の配合物を調製し、マイクロプロジェクションアレイ上にコーティングした。前に論じた標準１：１スクロース：ｈＰＴＨ配合物以外に、５％ｗ／ｗメチオニン又は３．３％ｗ／ｗアスコルビン酸を選択したサンプルに加えることによって、抗酸化剤の影響を評価した。コーティングしたアレイは、窒素でパージしヒートシールしたフォイルパウチ又はガラスバイアル中に置いた。さらに、サンプルの１つに比較としてエチレンオキシド滅菌を施した。残りのサンプルには、ドライアイス又は周囲温度下において７、１４又は２１ｋＧｙのいずれかの線量のガンマ線を施した。前に論じたように、ＰＴＨ配合物の純度及び劣化は、ＲＰ−ＨＰＬＣ及びＳＥＣ−ＨＰＬＣを使用して評価した。表３には照射プロトコルを要約する。
【表３】
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【０１３０】
照射したマイクロプジェクションアレイにおけるｈＰＴＨの純度を図７に示す。図に示すように、周囲温度でガラスバイアル中にパッケージしたアレイに送達した２１ｋＧｙの線量以外、ガンマ線照射がｈＰＴＨを著しく劣化させることはなかった。ガンマ放射線を与えた他のサンプルは、対照の純度に匹敵する純度を保持していた。おそらくこの滅菌法に付随する高い相対湿度条件及びｈＰＴＨの吸湿性のために、エチレンオキシドによって滅菌したサンプルは相当な劣化を経た。さらに、エチレンオキシド滅菌したサンプルの形態は実質的に変化した。
【０１３１】
図８に示すように、大部分の劣化は酸化に原因がある可能性がある。さらに、ガラスバイアル中にパッケージし周囲温度で照射したサンプル、及びエチレンオキシドによって滅菌したサンプルに関して、劣化は重度であった。フォイルパウチ中にパッケージした照射サンプルは、おそらく密封パウチ内の不活性且つ比較的乾燥した雰囲気のために、最小限の酸化を示した。脱アミド化及び凝集劣化産物は顕著でなかった。
【０１３２】
（実施例３）
実施例１で述べたのと同様にｈＰＴＨ（１−３４）の配合物を調製し、マイクロプロジェクションアレイ上にコーティングした。数個のアレイを、ポリカーボネート製リテーナリング及び接着剤を用いて構築した。窒素又は周囲空気でパージしたフォイルパウチ中、又はガラスバイアル中にアレイを密封した。アレイはドライアイス又は周囲温度下において１４又は２１ｋＧｙのガンマ放射線に曝した。前に論じたように、ＰＴＨ配合物の純度及び劣化を、ＲＰ−ＨＰＬＣ及びＳＥＣ−ＨＰＬＣを使用して評価した。
【０１３３】
図９に示すように、窒素でパージしたフォイルパウチ内にパッケージしながら２１ｋＧｙで照射したコーティングアレイは、対照と比較して重大な純度の消失を被らなかった。周囲温度で全体の酸化率の４％未満の増大、及びドライアイス下で全体の酸化率の２％未満の増大があった。したがって、ｈＰＴＨ（１−３４）をコーティングしたマイクロプジェクションアレイは、ガンマ放射線を使用して最終滅菌する。
【０１３４】
図１０は、窒素でパージしたフォイルパウチ又は窒素でパージしたガラスバイアル内にパッケージしながら、周囲温度において２１ｋＧｙで照射したコーティングアレイを比較することによって、パッケージの影響を示す。図９中の結果と一致して、パウチ内の照射したサンプルはわずか約２％の酸化の増大を経た。対照的に、ガラスバイアル内にパッケージしたサンプルは、同じ照射条件下で約４０％の酸化を被った。この結果は、ガラスバイアルは照射前及び最中の空気／窒素交換を妨げるための有効な障壁ではないことを示唆する。
【０１３５】
窒素でパージしたフォイルパウチの保護的側面を評価するために、窒素又は周囲空気でパージしたフォイルパウチ内で、ドライアイス及び周囲温度下において、１４ｋＧｙで、コーティングしたアレイを照射した。図１１に示すように、両方の温度において、窒素でパージしたパウチ内のサンプルは対照に匹敵する純度を保った。対照的に、周囲空気で密封したサンプルは両方の温度において多大な酸化を被った。これら結果は、フォイルパウチ自体よりも不活性気体媒体が、照射による劣化からｈＰＴＨを保護する際の重要な要因であることを示唆する。したがって、照射中にコーティングアレイ周囲の気体媒体中の酸素及び湿度を最小にすることが、おそらく劣化を妨げる際に重要な役割を果たす。
【０１３６】
次に、ポリカーボネート製リテーナリング及びアクリレート接着剤を用いて構築したコーティングアレイを、窒素でパージしたフォイルパウチ内にパッケージし、ドライアイス下において１４及び２１ｋＧｙで照射した。図１２に示すように、両方のサンプルが照射後に充分な安定性を有していた。
【０１３７】
（実施例４）
この実施例では、２０％ｗ／ｗのｈＰＴＨ、２０％のスクロース又は４０％のスクロース、０．２％ポリソルベート２０及び０．０３％のＥＤＴＡを含むｈＰＴＨ（１−３４）の配合物を調製した。アレイはポリカーボネート製リテーナリング及び接着剤を用いて構築した。アレイは窒素でパージしたフォイルパウチ内に密封した。幾つかのサンプルは、４Åのモレキュラーシーブ乾燥剤を含んでいた。アレイはドライアイス下、２〜８℃又は周囲温度で１５ｋＧｙのガンマ又は電子放射線に曝した。前に論じたように、ＰＴＨ配合物の純度及び劣化を、ＲＰ−ＨＰＬＣ及びＳＥＣ−ＨＰＬＣを使用して評価した。
【０１３８】
図１３に示すように、電子線滅菌は同じ温度でのガンマ線照射より低度の劣化を引き起こす。さらに、乾燥剤を含まないサンプルは最大の劣化を被り、照射中のコーティングアレイ周囲の環境中の含水量を最小にする重要性が強まった。これらのサンプルに関する純度の変化率は図１４中に示す。
【０１３９】
図１５は、ガンマ又は電子線照射後の、１：１及び２：１スクロース：ｈＰＴＨの配合物の純度を比較する。これらの結果は、コーティング配合物中のスクロースの量は、照射中のｈＰＴＨ（１−３４）の安定性に対して有意な影響がなかったことを示す。
【０１４０】
前の実施例及び考察によって示されるように、ＰＴＨ系物質を含むコーティング配合物を有するマイクロプロジェクション部材を、本発明の方法を使用してわずかな化学純度の低下のみで、ガンマ線照射又は電子線処理のいずれかによって最終滅菌することができる。マイクロプロジェクション部材のパッケージを適合されて、最終滅菌プロセス中に比較的低い湿度を有する不活性雰囲気を与えることが好ましい。例えば、乾燥窒素でパージし乾燥剤を含む密封フォイルパウチは、有意な安定効果を有する。マイクロプロジェクション部材は、パッケージの前に予め乾燥状態にしたリテーナリング上に取り付けることがさらに好ましい。
【０１４１】
さらに、温度を調節すること又は滅菌線量を低下させることによって、最終滅菌プロセス中の生成物の劣化を減らすこともできる。
【０１４２】
本発明の精神及び範囲から逸脱せずに、当業者は本発明に対するさまざまな変形及び変更形態を作製して、さまざまな使用及び条件にそれを適合されることができる。このように、これらの変形及び変更形態は、正確に、公平に、以下の特許請求の範囲の均等物の全範囲内に存在すると考えられる。
【図面の簡単な説明】
【０１４３】
【図１】マイクロプロジェクション部材の一例の一部分の斜視図である。
【図２】本発明による、マイクロプロジェクション上に配置されたコーティングを有する、図１中に示すマイクロプロジェクション部材の斜視図である。
【図３】本発明による、その上に配置されたマイクロプロジェクション部材を有するリテーナの側断面図である。
【図４】図３中に示すリテーナの斜視図である。
【図５】本発明による、様々なガンマ線及び電子線レベル及び温度におけるＰＴＨの純度を示すグラフである。
【図６】本発明による、様々なガンマ線及び電子線レベル及び温度におけるＰＴＨの凝集を示すグラフである。
【図７】本発明による、選択した環境条件下においてガンマ線照射したＰＴＨの純度を示すグラフである。
【図８】本発明による、選択した環境条件下においてガンマ線照射したＰＴＨの酸化を示すグラフである。
【図９】本発明による、ガンマ線照射したＰＴＨの純度に対する温度の影響を示すグラフである。
【図１０】本発明による、ガンマ線照射したＰＴＨの純度に対するパッケージの影響を示すグラフである。
【図１１】本発明による、様々な温度での選択した環境条件下における、ガンマ線照射したＰＴＨの純度を示すグラフである。
【図１２】本発明による、様々な温度及び照射レベルでの特異的環境条件下における、ガンマ線照射したＰＴＨの純度を示すグラフである。
【図１３】本発明による、様々な温度における様々なガンマ線及び電子線レベルでのＰＴＨの純度を示すグラフである。
【図１４】本発明による、図１３中に示したサンプルに関する対照に対する変化の割合を示すグラフである。
【図１５】本発明による、様々な温度における様々なガンマ線及び電子線レベルでの、ＰＴＨの純度に対する配合物組成物の影響を示すグラフである。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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