(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式の化合物
【化１】
0005539322.tif 000087
（式中、
Ｒ１は、水素、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、およびトリフルオロメトキシからなる群より選択され、
Ｒ２は、水素、ハロ、シアノ、１〜５個のフルオロ基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、および１〜５個のフルオロ基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシからなる群より選択され、
Ｒ３は、水素、フルオロ、およびクロロからなる群より選択され、
Ｒ４は、トリフルオロメチル、シアノおよびシクロプロピルからなる群より選択され、
ただし、Ｒ１が水素、クロロ、シアノ、またはトリフルオロメチルである場合、Ｒ２は、１〜５個のフルオロ基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである）
またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、ジフルオロメトキシまたはトリフルオロメトキシである、請求項１に記載の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項３】
Ｒ２が、１〜５個のフルオロ基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである、請求項１に記載の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項４】
４−［（３Ｒ，５Ｒ）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−オキソ−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−ベンゾニトリルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項５】
（３Ｒ，５Ｒ）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピロリジン−２−オンである、請求項１に記載の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項６】
請求項１〜５のうちのいずれか１項に記載の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩、および薬理学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＣＢ−１リガンドとしての１，５−ジフェニル−ピロリジン−２−オン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
カンナビノイドＣＢ−１受容体（ＣＢ−１）は主に、中枢神経系および末梢神経系において見られ、そして、いくつかの末梢器官においてはより少ない程度に見られる。カンナビノイドＣＢ−２受容体（ＣＢ−２）は主に免疫系に見られる。カンナビノイド受容体リガンドについての薬理学および治療可能性は概説されている（非特許文献１）。ＣＢ−１受容体アンタゴニスト／逆アゴニストは、肥満の動物モデルにおいて摂餌および体重を減少させる効果が示されている。ＣＢ−１アンタゴニスト／逆アゴニストは、種々のアッセイにおいて抗精神病薬の活性をさらに高めることが示されており、統合失調症の陰性症状および認知的症状の両方の治療に有効であり得る。さらに、ＣＢ−１アンタゴニスト／逆アゴニストの体重減少の効果は、抗精神病薬治療により誘発される体重増加の動物モデルにおいて実証されており、従って、現在の抗精神病薬療法で見られる治療により発生した体重増加および代謝症候群を制御するのに有効であり得る。さらに、ＣＢ−１受容体アンタゴニスト／逆アゴニストは、飲酒の動物モデルにおいてアルコール消費を減少させることが示されており、従って、アルコール依存症および／または薬物乱用の治療に有用であり得る。
【０００３】
ＣＢ−２受容体において作用する化合物は、免疫機能に対する効果を有し得る。従って、ＣＢ−１受容体において活性な治療薬を開発する際に、望ましくない効果を回避するために、ＣＢ−２受容体と比較してＣＢ−１受容体についての高い選択性を有することが望ましい。
【０００４】
多くの中枢作用性のＣＢ−１受容体アンタゴニスト／逆アゴニストは、肥満および／または他の障害の治療のために研究されている。例えば、特許文献１は、ＣＢ−１アンタゴニストとして特定の置換ピロリジン−２−オン化合物を開示している。
【０００５】
経口投与は典型的に、肥満および／または統合失調症の治療のための薬剤についての好ましい投与経路である。良好な経口バイオアベイラビリティを示す化合物に関して、それらは典型的に、肝臓における初回通過分解を最小化するために、良好な水溶解度および十分な代謝的安定性を有さなければならない。内因性カンナビノイドリガンドおよびＣＢ−１受容体においてそれらが結合する相補的部位は、高い親油性である。結果として、公知のＣＢ−１受容体リガンドもまた、親油性である傾向があり、不十分な溶解性を生じる。また、多くのＣＢ−１受容体リガンドは、比較的、代謝的に不安定である。多くのＣＢ−１化合物のこれらの溶解性および／または代謝特性は、制限された経口吸収およびバイオアベイラビリティを生じる。
【０００６】
一部の化合物の酸化的代謝は、反応性の求電子性代謝中間体の形成を生じる場合がある。このような中間体は、タンパク質、グルタチオン、ＤＮＡ、ＲＮＡなどの身体における他の求核試薬と反応する傾向があり、それらは、望ましくない毒性効果を生じ得る。
【０００７】
治療剤の薬物動態特性は、他の薬剤の同時投与により影響を受ける場合がある。これらのいわゆる薬物−薬物相互作用は、薬剤の許容性および／または効果に関する問題を引き起こす、治療剤の血漿曝露の増加または減少のいずれかを生じる場合がある。飽和機構を介して代謝的に除かれる化合物（例えば、ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｃ９、およびＣＹＰ１Ａ２）は特に、このような薬物−薬物相互作用を被る傾向がある。反対に、これらの飽和機構を阻害する化合物は、このような薬物−薬物相互作用を引き起こす傾向がある。一部の公知のＣＢ−１アンタゴニスト／逆アゴニストは、このような傾向を示す。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第２００７／０２０５０２号パンフレット
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｐａｃｈｅｒら，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．，２００６，５８，３８９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
ＣＢ−２受容体より高い選択性を有し、高いインビボでの有効性（低いｎＭ  Ｋｂ）を有し、許容可能なバイオアベイラビリティを有し、反応性の代謝中間体を形成せず、薬物−薬物相互作用の可能性を減少させる、ＣＢ−１受容体アンタゴニストまたは逆アゴニストについての必要性が存在する。本発明の化合物は、これらの利点の一部または全てを提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、式（Ｉ）の化合物
【化１】
0005539322.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、水素、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、およびトリフルオロメトキシからなる群より選択され、
Ｒ２は、水素、ハロ、シアノ、１〜５個のフルオロ基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、および１〜５個のフルオロ基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシからなる群より選択され、
Ｒ３は、水素、フルオロ、およびクロロからなる群より選択され、
Ｒ４は、トリフルオロメチル、シアノおよびシクロプロピルからなる群より選択され、
ただし、Ｒ１が水素、クロロ、シアノ、またはトリフルオロメチルである場合、Ｒ２は、１〜５個のフルオロ基で置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシである）
およびその薬理学的に許容できる塩を提供する。
【００１２】
当業者は、本発明の化合物が、特定の水素原子の異なる結合点を有する形態で存在することができるので、互変異性であることを認識するだろう。個々の互変異性体およびそれらの混合物は、具体的に描かれる場合、式（Ｉ）の化合物の範囲内であることが意図される。互変異性体の各々の形態が、指定された条件下で、存在し、相互変換し、互変異性化を受けてもよい。
【００１３】
本発明の別の態様は、式（Ｉ）による化合物、またはその薬理学的に許容できる塩、および薬理学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
【００１４】
本発明のこの態様の一実施形態は、式（Ｉ）による化合物、またはその薬理学的に許容できる塩、および薬理学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物を提供し、ここで、式（Ｉ）の化合物またはその塩の単一の立体異性体の光学純度は、９０％より高く、好ましくは９５％より高く、例えば９９％より高い。
【００１５】
本発明の別の態様は、治療に使用するための、式（Ｉ）による化合物、またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
【００１６】
本発明のこの態様の一実施形態は、過剰食物摂取に関連する摂食障害、体重増加、肥満、統合失調症、統合失調症に関連する認識機能障害、統合失調症に関連する陰性症状、薬物乱用、アルコール依存症、および／または抗精神病薬での治療に関連する体重増加の治療、あるいは禁煙支援に使用するための、式（Ｉ）による化合物、またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
【００１７】
本発明のこの態様の別の実施形態は、体重増加、肥満、統合失調症、統合失調症に関連する認識機能障害、統合失調症に関連する陰性症状、および／または抗精神病薬での治療に関連する体重増加のための治療において、抗精神病薬とともに同時、別々、または連続的に併用療法に使用するための式（Ｉ）による化合物、またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
【００１８】
本発明の別の態様において、過剰食物摂取に関連する摂食障害、体重増加、肥満、統合失調症、統合失調症に関連する認識機能障害、統合失調症に関連する陰性症状、薬物乱用、アルコール依存症、および／または抗精神病薬での治療に関連する体重増加の治療、あるいは禁煙支援のための医薬の製造における、式（Ｉ）による化合物、またはその薬理学的に許容できる塩の使用が提供される。
【００１９】
本発明のこの態様の一実施形態は、体重増加、肥満、統合失調症、統合失調症に関連する認識機能障害、統合失調症に関連する陰性症状、および／または抗精神病薬での治療に関連する体重増加のための併用療法に使用するための医薬の製造における、式（Ｉ）による化合物、またはその薬理学的に許容できる塩の使用を提供し、ここで、前記医薬は、抗精神病薬とともに同時、別々または連続して投与される。
【００２０】
本発明のこの態様の別の態様において、哺乳動物、特にヒトにおける過剰食物摂取に関連する摂食障害、体重増加、肥満、統合失調症、統合失調症に関連する認識機能障害、統合失調症に関連する陰性症状、薬物乱用、アルコール依存症、および／または抗精神病薬での治療に関連する体重増加の治療、あるいは禁煙支援のための方法が提供され、そのような治療を必要とする哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）による化合物またはその薬理学的に許容できる塩を投与することを含む。
【００２１】
本発明のこの態様の別の実施形態は、ヒトにおける体重増加、肥満、統合失調症、統合失調症に関連する認識機能障害、統合失調症に関連する陰性症状、および／または抗精神病薬での治療に関連する体重増加を治療するための方法を提供し、そのような治療を必要とするヒトに、有効量の式（Ｉ）による化合物またはその薬理学的に許容できる塩を、抗精神病薬とともに同時、別々または連続して投与することを含む。
【００２２】
さらに、本発明は、過剰食物摂取に関連する摂食障害、体重増加、肥満、統合失調症、統合失調症に関連する認識機能障害、統合失調症に関連する陰性症状、薬物乱用、アルコール依存症、および／または抗精神病薬での治療に関連する体重増加の治療、あるいは禁煙支援のために適合された医薬製剤を提供し、その医薬製剤は、薬理学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤と併せて式（Ｉ）の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩を含む。
【００２３】
抗精神病薬での同時、別々、または連続的な併用療法における本発明の化合物の使用において、非定型抗精神病薬、例えばオランザピン、クロザピン、および／またはリスペリドンが好ましい。
【００２４】
式（Ｉ）の化合物は、ＣＢ−１受容体についての選択的逆アゴニストまたはアンタゴニストである。その化合物は特に、ＣＢ−２受容体よりもＣＢ−１受容体に対して選択的である。ＣＢ−１受容体の逆アゴニスト（またはアンタゴニスト）として、その化合物は、ＣＢ−１受容体に関連する症状の治療および／または予防に有用である。そのような症状としては、例えば、過剰食物摂取に関連する摂食障害、肥満、統合失調症、特に統合失調症に関連する陰性症状、例えば統合失調に関連する認識機能障害、薬物乱用、アルコール依存症、禁煙および抗精神病薬での治療に関連する体重増加が挙げられる。ＤＳＭ−ＩＶ−ＴＲ．，Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ．Ｒｅｖｉｓｅｄ，第４版，Ｔｅｘｔ  Ｒｅｖｉｓｉｏｎ（２０００）を参照のこと。当業者は、病的な精神状態に関して、代替の体系、疾病分類学、および分類系が存在し、それらの系が医科学の進歩とともに進化することを認識するだろう。
【００２５】
式（Ｉ）の化合物はまた、被験体が臨床的に肥満として分類され得る関連する体重増加であるか否かに関わらず、体重増加を改善するために使用されてもよい。
【００２６】
本発明の別の態様は、体重の減少を誘発する美容的方法を提供し、その方法は式（Ｉ）の化合物をヒトに投与することを含む。
【００２７】
有効量の式（Ｉ）の化合物が、本方法の治療を実施するために、そのような治療または予防を必要とする患者に投与され得る。本発明の方法による予防的投与についての必要性は、周知の危険因子の使用を介して決定される。個々の化合物の有効量は、治療を担当する医師によって、最終的な分析において決定されるが、治療される障害、障害の重症度、および存在する他の疾患または症状、選択される投与経路、患者が併用して必要とされ得る他の薬物および治療などの要因、ならびに医師の判断における他の要因に依存する。式（Ｉ）の化合物の治療的または予防的用量の程度は、もちろん、患者の大きさおよび年齢、治療される症状の性質および重症度、使用される特定の化合物、ならびに所望の投与経路により変化するだろう。
【００２８】
用量は１日１回の用量で投与されてもよいか、または１日総投与量が、分割された複数回投与量、例えば、１日あたり２回、３回または４回として投与されてもよい。さらに、投薬形態（すなわち、調節された放出）の投与および／または特性について選択される個々の化合物の性質に基づいて、用量が、少ない頻度、例えば、週に１回、２週に１回、月に１回などで投与されてもよい。それに応じて、用量単位は少ない頻度の投与に関して、より大きくてもよい。経皮経路を介して、または連続的な静脈注射用の溶液によって投与される場合、用量投与は、もちろん、投薬計画全体にわたって断続的というよりむしろ連続的であるだろう。
【００２９】
上記および本発明の詳細な説明全体にわたって用いる場合、以下の用語は、他に示されない限り、以下の意味を有する。
【００３０】
本明細書で用いる場合、用語「（Ｃ１−Ｃ３）アルキル」とは、メチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルを指す。
【００３１】
「ハロ」とは、フルオロ、クロロ、またはブロモを指す。
【００３２】
「（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ」とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびイソプロポキシを指す。
【００３３】
「逆アゴニスト」とは、受容体の構成的活性を反転することによって負の内因性活性を有するそれらの化合物を指す。逆アゴニストは、アゴニストの活性を阻害または反転するように作用する。
【００３４】
「肥満」とは、多くの量の身体の脂肪を有する状態を指す。男性または女性が３０ｋｇ／ｍ２以上の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する場合、ヒトは肥満であるとみなされる。ＢＭＩ＝２７〜３０を有するヒトは一般に過体重とみなされる。通常、正常な体重を有するそれらのヒトは、１９．９〜２６．９のＢＭＩを有する。肥満は、遺伝的または環境的に関わらず、あらゆる要因に起因し得る。肥満を生じ得るか、または肥満の要因となり得る障害の例としては、過食、低下した身体活動および低下した代謝活性を示す病状が挙げられる。本発明はＢＭＩ標準による肥満の正確な定義によって影響を受けず、全てのそのような定義は同等とみなされる。
【００３５】
形容詞として本明細書で用いる場合、用語「薬理学的」または「薬理学的に許容できる」とは、受容者に対して実質的に非毒性で、実質的に有害でないことを意味する。
【００３６】
「医薬組成物」とは、さらに、担体、溶媒、賦形剤、および／または塩が、組成物（例えば式（Ｉ）の化合物）の活性成分と適合性でなければならないことを意味する。用語「医薬製剤」および「医薬組成物」は一般に交換可能であり、それらは本出願の目的のために使用されることは、当業者により理解される。本発明による医薬組成物は式（Ｉ）の１つ以上の化合物を有し、所定の医薬組成物に望まれる場合、１つ以上の他の活性成分も含み得ることもまた、理解されるだろう。
【００３７】
（肥満または体重増加の）「予防」とは、肥満の症状の発症前に治療が施される場合、肥満を生じることを防ぐことを指す。さらに、治療が、すでに肥満の被検体に開始される場合、そのような治療は、さらなる体重増加の進行を予防することが予期される。このような予防の一例は、抗精神病薬で治療を受けているヒトにおけるさらなる体重増加を予防することである。
【００３８】
本明細書で用いる略語は以下のように定義される。
「ＡＦ」とは消泡剤を意味する。
「ＢＳＡ」とはウシ血清アルブミンを意味する。
「ＣＭＣ」とはカルボキシメチルセルロースを意味する。
「ＤＭＥＡ」とはＮ，Ｎ−ジメチルエタノールアミンを意味する。
「ＤＭＦ」とはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味する。
「ＥｔＯＡｃ」とは酢酸エチルを意味する。
「ＥｔＯＨ」とはエチルアルコールを意味する。
「Ｅｔ２Ｏ」とはジエチルエーテルを意味する。
「ＧＤＰ」とはグアノシン二リン酸を意味する。
「ＧＴＰ」とはグアノシン−５’−三リン酸を意味する。
「ＧＴＰ−γ３５Ｓ」とはグアノシン−５’（γ−チオ）−三リン酸を意味する。
「ＨＥＰＥＳ」とは（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）を意味する。
「ＨＯＡｃ」とは酢酸を意味する。
「ＨＰＢＣＤ」とはヒドロキシプロピルβシクロデキストリンを意味する。
「ＩＰＡ」とはイソプロパノールを意味する。
「ＩＰＡｍ」とはイソプロピルアミンを意味する。
「ｉ．ｖ」または「ｉｖ」とは静脈内を意味する。
「ＬＣＣ」とは液体カラムクロマトグラフィーを意味する。
「ＭＥＯＰ」とはマイクロエマルション油相を意味する。
「ＭＴＢＥ」とはｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルを意味する。
「ＮａＣＭＣ」とはカルボキシメチルセルロースナトリウムを意味する。
「ｐ．ｏ．」または「ｐｏ」とは経口を意味する。
「ＳＦＣ」とは超臨界流体クロマトグラフィーを意味する。
「ＳＬＳ」とはラウリル硫酸ナトリウムを意味する。
「ＴＨＦ」とはテトラヒドロフランを意味する。
「Ｔｒ」とは保持時間を意味する。
【００３９】
本発明の化合物の全ては、ＣＢ−１逆アゴニスト（またはアンタゴニスト）として有用であるが、特定の種類、例えば、以下に列挙した置換基の選択のいずれかを有する化合物が好ましい。
１）Ｒ１は−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、−ＣＦ３または−ＣＮである。
２）Ｒ１は−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２または−ＣＦ３である。
３）Ｒ１は−ＯＣＦ３または−ＯＣＨＦ２である。
４）Ｒ１は−ＯＣＦ３または−ＣＦ３である。
５）Ｒ２は水素、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、または１，１，２，２−テトラフルオロエトキシである。
６）Ｒ２はトリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、または１，１，２，２−テトラフルオロエトキシである。
７）Ｒ２はトリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、または１，１，２，２−テトラフルオロエトキシであり、Ｒ３は水素である。
８）Ｒ２は−ＯＣＦ３または−ＣＦ３である。
９）Ｒ２は−ＯＣＦ３または−ＣＦ３であり、Ｒ３は水素である。
１０）Ｒ２は−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、または１，１，２，２−テトラフルオロエトキシである。
１１）Ｒ２は−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、または１，１，２，２−テトラフルオロエトキシであり、Ｒ３は水素である。
１２）Ｒ３は水素である。
１３）Ｒ４は−ＣＦ３である。
１４）Ｒ１は−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２であり、Ｒ２は水素、フルオロ、クロロ、シアノ、トリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、または１，１，２，２−テトラフルオロエトキシである。
１５）Ｒ１は−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２であり、Ｒ２はトリフルオロメチル、１，１−ジフルオロエチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、または１，１，２，２−テトラフルオロエトキシであり、Ｒ３は水素である。
１６）Ｒ１は−ＯＣＦ３、−ＣＦ３または−ＣＮであり、Ｒ２は水素、−ＯＣＦ３または−ＣＦ３であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は−ＣＦ３である。
１７）Ｒ１は−ＯＣＦ３または−ＣＦ３であり、Ｒ２は水素、−ＯＣＦ３または−ＣＦ３であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は−ＣＦ３である。
１８）Ｒ１は−ＯＣＦ３、−ＣＦ３または−ＣＮであり、Ｒ２は−ＯＣＦ３または−ＣＦ３であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は−ＣＦ３である。
１９）Ｒ１は−ＯＣＦ３または−ＣＦ３であり、Ｒ２は−ＯＣＦ３または−ＣＦ３であり、Ｒ３は水素であり、Ｒ４は−ＣＦ３である。
【００４０】
本発明の特定の好ましい化合物は、本明細書の実施例に記載されるものであり、それらの化合物の遊離塩基および薬理学的に許容できる塩を含む。例示的な化合物の中で特に好ましい化合物は、４−［（３Ｒ，５Ｒ）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−オキソ−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−ベンゾニトリル（実施例２７の化合物）および（３Ｒ，５Ｒ）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピロリジン−２−オン（実施例２８の化合物）ならびに／またはその薬理学的に許容できる塩である。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
一般的スキーム
本発明の化合物は、当該分野において周知かつ理解されている方法によって以下の合成スキームに従って調製できる。これらのスキームの工程の適切な反応条件は当該分野において周知であり、溶媒および共試薬の適切な置換は当該分野の技術範囲内である。同様に、合成中間体が、必要または望まれる場合、様々な周知の技術によって分離および／または精製され得ること、およびしばしば、ほとんどまたは全く精製せずに後の合成工程において様々な中間体を直接使用することが可能であることは、当業者によって理解されるだろう。さらに、当業者は、一部の状況において、導入する部分の順序が重要でないことを理解するだろう。式Ｉおよび（Ｉａ）の化合物を生成するのに必要とされる工程の特定の順序は、熟練した化学者によってよく理解されているように、合成される特定の化合物、出発化合物、および置換された部分の相対的不安定性に依存する。他に示さない限り、全ての置換基は以前に定義される通りであり、全ての試薬は当該分野において周知かつ理解されている。
【００４２】
【化２】
0005539322.tif 000003
スキーム１において、式（ＩＩ）の化合物は、Ａｎｄｒｅｉｃｈｉｋｏｖおよび共同研究者（Ａｎｄｒｅｉｃｈｉｋｏｖら，Ｚｈｕｒｎａｌ  Ｏｒｇａｎｉｃｈｅｓｋｏｉ  Ｋｈｉｍｉｉ  ２２（１０），２２０８−１３（１９８６））に記載される方法によって調製でき、それにおいて、式（１）のアミンと式（２）のアルデヒドとの混合物は、氷冷ＨＯＡｃなどの適切な溶媒において、ピルビン酸（３）のエステルで処理される（ここで、Ｑ１はＣ１−３アルキル基である）。ピルビン酸の適切なエステルとしてはピルビン酸エチルが挙げられる。その反応は室温と溶媒の沸点との間の温度で進行できる。一部の場合において、生成物（ＩＩ）は、反応過程の間、または溶媒の添加時に沈殿する場合があり、その生成物は高い溶解性ではない。それらの溶媒としては、ジエチルエーテル、ヘプタン、ＭＴＢＥ、アセトン、水、トルエン、ペンタン、イソプロパノールおよびそれらの混合物が挙げられる。沈殿物が形成される場合、式（ＩＩ）の化合物は、濾過および真空乾燥により、または濾過およびクロマトグラフィーにより分離できる。あるいは、その化合物は、反応物の濃縮および残渣のクロマトグラフィーにより、または有機抽出物の水系後処理（ａｑｕｅｏｕｓ  ｗｏｒｋｕｐ）および濃縮およびクロマトグラフィーにより分離できる。
【００４３】
【化３】
0005539322.tif 000004
スキームＩＩにおいて、式（ＩＩＩ）の化合物は、必要に応じて酸の存在下で、水での式（ＩＩ）の化合物の処理によって調製できる。この反応はまた、必要に応じて、ＨＯＡｃ、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、またはトルエンあるいは溶媒の混合物などのさらなる溶媒の存在下で実施できる。適切な酸としては、トリフルオロ酢酸および塩酸が挙げられる。例えば、式（ＩＩＩ）の化合物は、トルエン溶媒および水を含む二相混合物中のトリフルオロ酢酸での加水分解によって調製できる。少なくとも１当量の２，５−ジメトキシテトラヒドロフランの存在下で、この反応を実施することがしばしば有利である。式（ＩＩＩ）の化合物が一旦形成されると、それは、トルエンまたはイソプロピルアセテートあるいはその両方の混合物などの溶媒を加え、水および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄することによって分離できる。有機層は、硫酸ナトリウムなどの乾燥剤で乾燥し、濃縮して、粗混合物として生成物を得ることができる。抽出物はさらに精製せずに次の反応に直接使用できる。一部の場合において、反応物を氷／水に注ぐことにより、沈殿させ、濾過により式（ＩＩＩ）の化合物の分離が可能となる。
【００４４】
【化４】
0005539322.tif 000005
スキームＩＩＩにおいて、式（ＩＶ）の化合物は、ジクロロメタン、トルエンまたはＴＨＦなどの適切な溶媒において、式（４）の化合物での式（ＩＩＩ）の化合物の溶液の処理によって調製でき、室温から約６０℃までの温度範囲で実施できる。この反応はまた、ＨＯＡｃなどの触媒の存在下で実施できる。式（ＩＶ）の化合物は、所望の場合、２０％  ＭＴＢＥ／ヘキサンなどの溶媒での沈殿またはシリカゲルクロマトグラフィーなどの当該分野において公知の方法によって、分離できる。
【００４５】
【化５】
0005539322.tif 000006
スキームＩＶにおいて、式（Ｉａ）の化合物は、適切な還元条件下で式（ＩＶ）の化合物の処理によって形成できる。適切な還元条件としては、トルエンなどの適切な溶媒において、ＨＯＡｃの存在下でのＮａＣＮＢＨ３での処理またはトリフルオロ酢酸の存在下でのＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨでの処理が挙げられる。式（Ｉａ）の化合物は、生成物の水系後処理または沈殿などの手段によって分離できる。さらなる精製は、シリカゲルクロマトグラフィーなどの技術の使用によって実施できる。精製はまた、酸での式（Ｉａ）の化合物を含む混合物の処理によって実施して、式（Ｉａ）の化合物の塩を得ることができ、次いでこれを、結晶化により精製して、式（Ｉａ）の化合物の精製した塩を得ることができる。好ましい塩は、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびアジピン酸での添加によって形成されるものを含む。
【００４６】
式（Ｉａ）の化合物の合成において、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の中間体のいずれかは、粗中間体を精製せずに後の反応において直接使用できる。
【００４７】
式（Ｉａ）の化合物の単一の鏡像異性体は一般に、対応するラセミ体より好ましい。これらの鏡像異性体は、キラル固定相を利用する分取クロマトグラフィーなどの技術を用いる式（Ｉａ）の化合物の分解によって調製できる。鏡像異性体はまた、光学的に活性な酸でのラセミ混合物の塩の形成を含む分解および所望のジアステレオマー塩の精製によって調製できる。所望のジアステレオマー塩は、結晶化により精製できる。あるいは、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の中間体のいずれかは、分解されて、式（Ｉ）の化合物などの式（Ｉａ）の化合物の鏡像異性的に精製された形態でその式（Ｉａ）の化合物を得るために、上記の方法を用いて次に変換され得る実質的に単一の鏡像異性体を得ることができる。式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の中間体は、キラル固定相を利用する分取クロマトグラフィーなどの技術を用いて対応するラセミ化合物の化合物の分解によって調製できる。
【００４８】
【化６】
0005539322.tif 000007
式（ＩＩＩ）の化合物の精製された鏡像異性体の調製のための代替かつしばしば好ましい方法をスキームＶに概説する。式（ＩＩＩ）のラセミ化合物を、式（５）の化合物と反応する（ここで、式（Ｖａ）および（Ｖｂ）の化合物のジアステレオマー混合物を形成するためにＱ２は水素またはハロである）。式（５）の好ましい化合物としては、Ｒ−α−メチルベンジルアミンまたはＳ−α−メチルベンジルアミンが挙げられる。この濃縮は、トルエンなどの不活性溶媒中で式（ＩＩＩ）の化合物と化合物（５）を混合し、必要に応じて、反応が完了するまで室温から約６０℃まで加熱することによって、スキームＩＩＩにおいて以前に記載されるように実施できる。この反応はまた、ＨＯＡｃなどの触媒の存在下で実施できる。次いで、式（Ｖａ）および（Ｖｂ）のジアステレオマーを、シリカゲルクロマトグラフィーまたはイソプロパノールなどの不活性溶媒あるいはＭＴＢＥ／ヘキサンなどの溶媒の混合物からの結晶化などの技術を用いて分離する。次いで、スキームＶにおける所望のジアステレオマー（（Ｖａ）と指定）を加水分解して、式（ＩＩＩａ）の精製された鏡像異性体を形成させる。適切な加水分解条件としては、塩酸水溶液でＨＯＡｃ中の所望のジアステレオマーの溶液を処理することが挙げられる。一部の場合において、粗（ＩＩＩａ）は、十分な量の式（ＶＩ）の二量体を含み得る。
【００４９】
スキームＶにおいて、式（ＩＩＩ）のラセミ化合物は、スキームＩＩに概説したプロセスから生じる粗生成物であってもよい。さらに、式（ＩＩＩａ）の精製された鏡像異性体（必要に応じて式（ＶＩ）の化合物を含む）は、スキームＩＩＩに概説したプロセスにおいて、さらに精製せずに、加水分解反応から直接使用できる。
【００５０】
スキームＶにおいて、化合物（５）の（Ｒ）−鏡像異性体を、プロセスを例示するために選択した。当業者は、化合物（５）の（Ｓ）−鏡像異性体もまた、このプロセスにおいて使用できることを認識するだろう。（Ｒ）または（Ｓ）鏡像異性体を使用するか否かの選択は、より容易に分離される所望のジアステレオマーを生じることに依存して行われ得る。
【００５１】
【化７】
0005539322.tif 000008
スキームＶＩにおいて、式（ＩＶｂ）の化合物はまた、化合物（ＩＩＩ）と（４）との反応について記載されるものと同じ条件下で化合物（４）での式（ＶＩ）の化合物の処理によって形成できる。
【００５２】
【化８】
0005539322.tif 000009
スキームＶＩＩにおいて、化合物（４）は、酸の存在下でアセトニトリルでの化合物（９）（式中、Ｒ１０は、水素、−ＣＨ３または−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である）の処理によって調製されて、式（１０）の化合物を得る。適切な酸としては、硫酸または三フッ化ホウ素エーテルなどの適切なルイス酸が挙げられる。上記を混合した後、反応物を加熱し、ほぼ０℃まで冷却し、水酸化ナトリウム水溶液でクエンチする。化合物（１０）は、ｔ−ブチルメチルエーテルまたはエタノールおよび水での沈殿によって分離される。化合物（１０）を約９０℃まで塩酸水溶液中で加熱する。その反応物を氷および水酸化ナトリウムでクエンチする。化合物（４）をメチルｔ−ブチルエーテルまたは塩化メチレンでの数回の抽出後に分離する。Ｒ４＝Ｂｒの場合、化合物（９）で開始して、化合物（４）Ｒ４＝シクロプロピルを合成できる。化合物（４）Ｒ４＝Ｂｒを、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルなどの基によって、シクロプロピルボロン酸、リン酸カリウム、トリシクロヘキシルホスフィンおよび酢酸パラジウムなどのＳｕｚｕｋｉ反応条件を用いてＮ保護し、従来の手段によって分離して、化合物４（式中Ｒ４＝シクロプロピル）を得る。
【００５３】
【化９】
0005539322.tif 000010
スキームＶＩＩＩにおいて、化合物（４）は、無水塩化セリウム（ＩＩＩ）を形成するために、真空下で塩化セリウム（ＩＩＩ）七水和物を約１４０℃まで加熱し、室温でＴＨＦなどの適切な溶媒中で懸濁することによって、式（１１）の化合物から調製される。反応物を−７８℃まで冷却し、メチルリチウムを滴下する。ＴＨＦ中の化合物（１１）を溶液に滴下する。化合物（５）を、濾液をデカントし、蒸発させるなどの当該分野において公知の方法により分離する。化合物（５）を化合物（４）（式中Ｒ４＝ＣＮ）の合成においてさらに精製せずに用いることができる。化合物（５）をｔｅｒｔ−ブチルカルボニルなどの基によってＮ保護する。２−ピリジル環のＮ−オキシドを、塩化メチレンなどの溶媒中でメタ−クロロ過安息香酸と反応させることによって形成する。得た化合物を塩化ベンゾイルの存在下でトリメチルシリルシアニドと反応させ、従来の手段によって分離して、化合物（４）（式中Ｒ４＝ＣＮ）を得る。
【００５４】
調製物および実施例
「調製物および実施例」を通して参照される高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法の条件を以下に示す。
【００５５】
方法１
ＬＣカラム：  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）  Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｃ１８  ２．０×  ５０ｍｍ  ３．０μＭ
グラジェント：  重量５〜１００％のアセトニトリル／０．１％の蟻酸で７．０分間。その後、１００％にて１分間保持。
カラム温度：  ５０℃＋／−１０℃
オートサンプラー温度：周囲温度
フローレート：  １．０ｍＬ／分
シグナルを２１４および３００ｎＭの波長にて検出。
【００５６】
方法２
ＬＣカラム：  Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）  Ｇｅｍｉｎｉ（登録商標）Ｃ１８  ２．０×  ５０ｍｍ  ３．０μｍ
グラジェント：  重量５〜１００％のアセトニトリル／０．１％の蟻酸で３．５分間。その後、１００％にて０．５分間保持。
カラム温度：  ５０℃＋／−１０℃
オートサンプラー温度：  周囲温度
フローレート：  １．０ｍＬ／分
シグナルを２１４および３００ｎＭの波長にて検出。
【００５７】
調製物１：  （±）−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
【化１０】
0005539322.tif 000011
３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（２５．２ｇ，１３２．４ｍｍｏｌ），４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（３９．４ｍＬ，２９１ｍｍｏｌ）およびピルビン酸エチル（１４．６ｍＬ，１３２．４ｍｍｏｌ）入りの氷ＨＯＡｃ（９７ｍＬ）を周囲温度にて１８時間撹拌する。減圧下で濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏ内に溶解する。１８時間、周囲温度にておく。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥して、標題の化合物（２４．８ｇ）を黄色結晶性固体として得る。濾過物をシリカゲルクロマトグラフィー（５〜４５％のジクロロメタン−ヘキサン）により精製して、追加の生成物（３３．４ｇ，７６％）を得る。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ５７７（Ｍ−１）−，Ｔｒ＝５．７３分間，方法１。
【００５８】
以下の化合物を基本的に調製物１の方法により調製する。
【表１−１】
0005539322.tif 000012
【表１−２】
0005539322.tif 000013
【表１−３】
0005539322.tif 000014
【表１−４】
0005539322.tif 000015
【表１−５】
0005539322.tif 000016
【表１−６】
0005539322.tif 000017
【００５９】
調製物２４：  （±）−４−［５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−オキソ−３−（４−シアノ−フェニルアミノ）−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル］−ベンゾニトリル
【化１１】
0005539322.tif 000018
３−（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１０．０ｇ，５２．６ｍｍｏｌ）を４−アミノベンゾニトリル（１８．６ｇ，１５７．８ｍｍｏｌ）入りの氷酢酸（５３ｍＬ）の溶液に加える。周囲温度にて２０分間撹拌し、沈殿物を形成する。ピルビン酸エチル（５．８ｍＬ，５２．６ｍｍｏｌ）を加える。周囲温度にて１８時間撹拌する。沈殿物を濾過し、氷酢酸で洗浄し、次いで、１：１のヘキサン−ジエチルエーテルで洗浄して、標題の化合物（１２．８ｇ，５３％）を得る。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ４６１（Ｍ＋Ｈ）＋，４５９（Ｍ−１）−，Ｔｒ＝３．０５分間，方法２。
【００６０】
調製物２５：  （±）５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
【化１２】
0005539322.tif 000019
４−トリフルオロメトキシアニリン（６．７６ｍＬ，５０．０ｍｍｏｌ）を３−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２．７ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ）入りの氷酢酸（５３ｍＬ）に加える。ピルビン酸エチル（２．２ｍＬ，２０．０ｍｍｏｌ）を加える。周囲温度にて６時間撹拌する。沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、標題の化合物（８．２２ｇ，７３％）を得る。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ５６１（Ｍ−Ｈ）−，Ｔｒ＝３．５６分間，方法２。
【００６１】
調製物２６：  １−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−５（Ｓ）−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
【化１３】
0005539322.tif 000020
および、
１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−５（Ｒ）−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
【化１４】
0005539322.tif 000021
ＨＯＡｃ（１１．５ｍＬ，２０１ｍｍｏｌ）、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（９．８ｍＬ，７５．５ｍｍｏｌ）、水（５６ｍＬ）、およびトリフルオロ酢酸（７．６ｍＬ，１００．６ｍｍｏｌ）を、（±）−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（２９．１ｇ，５０．３ｍｍｏｌ）入りのＴＨＦ（１８０ｍＬ）溶液に連続的に加える。反応混合物を３５℃で２２時間加熱する。（±）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピロリジン−２，３−ジオンの顕著な形成を観察する（ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｔｒ＝４．２３分間，方法１）。反応混合物を室温まで冷却し、トルエン（２００ｍＬ）を単一分量（ｓｉｎｇｌｅ  ｐｏｒｔｉｏｎ）で加える。混合物を水で洗浄し、その後、ｐＨ９のバッファーで洗浄する。層を分離し、水層がｐＨ＝７であることを観察する。硫酸ナトリウムを介して濾過し、（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン（１２．９ｍＬ，１００．６ｍｍｏｌ）を加える。溶液を周囲温度にて１８時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５〜１５％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製し、１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−５（Ｓ）−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（９．０１ｇ，３４％）を黄色油として得て（ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ５２３（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｔｒ＝５．５７分間，方法１）、また、１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−５（Ｒ）−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（１１．１ｇ，４２％）をオレンジ色固体として得る（ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ５２３（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｔｒ＝５．４９分間，方法１）。
【００６２】
以下の化合物を基本的に調製物２６の方法により調製する。
【表２−１】
0005539322.tif 000022
【表２−２】
0005539322.tif 000023
【表２−３】
0005539322.tif 000024
【表２−４】
0005539322.tif 000025
【表２−５】
0005539322.tif 000026
【表２−６】
0005539322.tif 000027
【表２−７】
0005539322.tif 000028
【表２−８】
0005539322.tif 000029
【表２−９】
0005539322.tif 000030
【表２−１０】
0005539322.tif 000031
【００６３】
調製物５１：  ４−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル］−ベンゾニトリル
【化１５】
0005539322.tif 000032
および、
調製物５２：  ４−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル］−ベンゾニトリル
【化１６】
0005539322.tif 000033
酢酸（６．３２ｍＬ，１１０ｍｍｏｌ）、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（１０．７ｍＬ，８２．８ｍｍｏｌ）、水（２５ｍＬ）、およびトリフルオロ酢酸（４．２ｍＬ，５５．２ｍｍｏｌ）を、（±）−４−［５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２−オキソ−３−（４−シアノ−フェニルアミノ）−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル］−ベンゾニトリル（１２．７ｇ，２７．６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（８３ｍＬ）の混合物に連続的に加える。反応混合物を４０℃にて１８時間加熱する。（±）−４−［２，３−ジオキソ−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−ベンゾニトリルの顕著な形成を観察する（ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ３６１（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｔｒ＝２．３４分間，方法２）。反応混合物を室温まで冷却し、トルエン（１５０ｍＬ）を単一分量で加える。混合物を水で洗浄し、その後、塩水で洗浄する。硫酸ナトリウムを通して乾燥し、濾過し、（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン（７．１ｍＬ，５５．２ｍｍｏｌ）を加える。溶液を４５℃にて１．７５時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（１５％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、４−［（Ｓ）−２−オキソ−３−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル］−ベンゾニトリル（３．３４ｇ，２６％）を赤色油として得て（ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ４６４（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｔｒ＝３．０９分間，方法２）、また、４−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル］−ベンゾニトリル（４．０５ｇ，３２％）を泡状物として得る（ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ４６４（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｔｒ＝３．０４分間，方法２）。
【００６４】
調製物５３：  （±）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−５−（２−フルオロ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
【化１７】
0005539322.tif 000034
ＨＯＡｃ（２．１ｍＬ，３６．５ｍｍｏｌ）、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（１．８ｍＬ，１３．７ｍｍｏｌ）、水（１０ｍＬ）、およびトリフルオロ酢酸（１．４ｍＬ，１８．３ｍｍｏｌ）を、（±）−５−（２−フルオロ−フェニル）−１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３−（４−ジフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（４．３５ｇ，９．１３ｍｍｏｌ）入りのＴＨＦ（３８ｍＬ）の溶液に連続的に加える。反応混合物を３５℃にて２２時間加熱する。（±）−１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−５−（２−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−２，３−ジオンの顕著な形成を観察する（ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ３３６（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｔｒ＝３．３８分間，方法１）。反応混合物を室温まで冷却し、トルエン（１００ｍＬ）を単一分量で加える。混合物を水で洗浄し、その後、ｐＨ７のバッファーで洗浄する。層を分離し、水層がｐＨ＝７であることを観察する。硫酸ナトリウムを通して濾過し、ＨＯＡｃ（１．０５ｍＬ，１８．３ｍｍｏｌ）および１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミン（２．２４ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を、１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−５−（２−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−２，３−ジオンを含有するトルエン溶液に加える。５５℃にて１８時間加熱する。反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（５〜２５％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、標題の化合物（２．３６ｇ，５０％）を油として得る（ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ５２２（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｔｒ＝５．１５分間，方法１）。
【００６５】
以下の化合物を基本的に調製物５３の方法により調製する。
【表３−１】
0005539322.tif 000035
【表３−２】
0005539322.tif 000036
【表３−３】
0005539322.tif 000037
【００６６】
調製物６３：  （±）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
【化１８】
0005539322.tif 000038
酢酸（３．６ｍＬ，６３．２ｍｍｏｌ）、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（３．１ｍＬ，２３．７ｍｍｏｌ）、およびトリフルオロ酢酸（２．４ｍＬ，３１．６ｍｍｏｌ）を、（±）５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（８．８９ｇ，１５．８ｍｍｏｌ）入りのＴＨＦ（１２ｍＬ）および水（３ｍＬ）の溶液に連続的に加える。反応混合物を３５℃にて７２時間加熱する。（±）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−２，３−ジオンの顕著な形成を観察する（ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ４０４（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｔｒ＝  ２．６１分間，方法２）。反応混合物を室温まで冷却し、トルエン（２０ｍＬ）および酢酸イソプロピル（１０ｍＬ）を加える。混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、その後、塩水で洗浄する。硫酸ナトリウムを通して濾過する。酢酸（７．６ｍＬ，１２６ｍｍｏｌ）および１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミン（４．８９ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）を、（±）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−２，３−ジオンを含有する溶液に加える。５５℃にて１．５時間加熱する。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、層を分離する。硫酸ナトリウムを通して乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（１０〜５０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製し、標題の化合物（５．８９ｇ，６３％）を油として得る（ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ５８８（Ｍ−Ｈ）−，Ｔｒ＝３．５５．分間，方法２）。
【００６７】
調製物６４：  （３Ｒ，５Ｒ）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−５−（３−メトキシ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−２−オン
【化１９】
0005539322.tif 000039
トリフルオロ酢酸（５．５ｍＬ，７２．９ｍｍｏｌ）を、１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−５（Ｒ）−（３−メトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（６．６ｇ，１４．６ｍｍｏｌ）入りのＨＯＡｃ（８１ｍＬ）および水（３．７ｍＬ）の混合物に加える。周囲温度にて３時間撹拌する。（Ｒ）−５−（３−メトキシ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−２，３−ジオンの顕著な形成を観察する（ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ３５０．２（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｔｒ＝３．７１分間，方法１）。反応混合物をトルエン（１００ｍＬ）で希釈し、有機物を水およびｐＨ７のバッファーで洗浄する。硫酸ナトリウムを通して濾過し、ＨＯＡｃ（６．７ｍＬ，１１６．８ｍｍｏｌ）および１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミン（３．６ｇ，１７．５ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−５−（３−メトキシ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−２，３−ジオンを含有するこのトルエン溶液に加える。５０℃にて１８時間加熱する。反応混合物を濃縮し、紫色油を得る。３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５（Ｒ）−（３−メトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンの顕著な形成を観察する（ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ５３６．２（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｔｒ＝５．３１分間，方法１）。粗３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−５（Ｒ）−（３−メトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンをＨＯＡｃ（７３ｍＬ）中に溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．８ｇ．４３．８ｍｍｏｌ）を加える。３時間、周囲温度にて撹拌する。減圧下で濃縮する。残留物をジクロロメタンおよび１Ｎの水酸化ナトリウム溶液の間で分ける。ジクロロメタンで水溶液を抽出する。硫酸ナトリウムを通して有機物を乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２５％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、（３Ｒ，５Ｒ）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−５−（３−メトキシ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−２−オン  （３．５５ｇ，４５％）を茶色油として得る（ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ５３８．２（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｔｒ＝３．３５分間，方法１）。
【００６８】
調製物６５：  （３Ｒ，５Ｒ）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−５−（３−ヒドロキシ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−２−オン
【化２０】
0005539322.tif 000040
（３Ｒ，５Ｒ）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−５−（３−メトキシ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−２−オン（１．９ｇ，３．４ｍｍｏｌ）を、ピリジン塩酸塩（２８．６ｇ，２４７．８ｍｍｏｌ）に加える。混合物を１８５℃の油槽に漬け、２時間加熱する。周囲温度まで冷却し、水（１７５ｍＬ）で希釈する。水酸化アンモニウムの追加によりｐＨを塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出する。塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥し、濾過し、有機物を残留物まで濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％〜３０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、（３Ｒ，５Ｒ）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−５−（３−ヒドロキシ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−２−オン（０．５８ｇ，３２％）を白色泡状物として得る（ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ５２４．２（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｔｒ＝２．９１分間，方法１）。
【００６９】
調製物６６：  ３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−ベンゾニトリル
【化２１】
0005539322.tif 000041
３−アセチルベンゾニトリル（５．０ｇ，３４ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのポリプロピレンのスクリューキャップチューブに入れる。ジクロロメタン（１７ｍＬ）、（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）硫黄トリフルオリド（１５．２ｇ，６９ｍｍｏｌ）、およびエタノール（２００μＬ）を加える。窒素で除去し、５５℃にて加熱しながら、一晩撹拌する。反応物を室温まで冷却し、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３に注意しながら加えながら、迅速に撹拌し、ジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムを通して乾燥し、油になるまで蒸発させる。生成物を１０％のＥｔ２Ｏ：ヘキサンとともにシリカを通して精製する。蒸発させて、３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−ベンゾニトリルを、無色液体として得る。（４．４ｇ，７６％），１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ７．７７（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），１．９４〜１．８５（ｍ，３Ｈ）。
【００７０】
調製物６７：  ３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−ベンズアルデヒド
【化２２】
0005539322.tif 000042
３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−ベンゾニトリル（４．３９ｇ，２６．２６ｍｍｏｌ）をトルエン（４４ｍＬ）中に溶解する。反応物を窒素下に置き、−７８℃までドライアイス槽内で冷却し、その後、水素化ジイソブチルアルミニウム（５２．５ｍｍｏｌ，１Ｍの溶液入りのトルエン）の液滴を３０分間以上、撹拌しながら加える。反応物をドライアイス槽内で３０分間撹拌し、その後、氷ＨＯＡｃ（１４ｍＬ）の液滴を、発泡を制御するために加え、その後水（１００ｍＬ）を加える。反応混合物を一晩、室温にて撹拌する。層を分離し、曇った水層をトルエンで抽出する。トルエン抽出物を塩水で洗浄し、有機物を硫酸マグネシウムを通して乾燥させ、濾過し、蒸発させて、３−（１，１−ジフルオロ−エチル）−ベンズアルデヒドを淡黄色油（４．０ｇ，９０％）として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ１０．０３（ｓ，１Ｈ），８．００（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），１．９８〜１．８９（ｍ，３Ｈ）。
【００７１】
調製物６８：  ２−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−プロパン−２−オール
【化２３】
0005539322.tif 000043
１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム入りのヘキサン溶液（３１．２ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）を、スターラーバー、セプタムおよび温度プローブが取り付けられた、乾燥した２５０ｍＬの丸底フラスコに入れる。ドライアイスのアセトン槽内で−７６℃まで冷却する。ＴＨＦ（３０ｍＬ）を溶液に加え、その後、２，６−ジブロモピリジン（１１．５ｇ，５０ｍｍｏｌ）入りのＴＨＦ（６０ｍＬ）の溶液を、−６０℃下に温度を維持しながら、ゆっくりとシリンジを介して加える。焦げ黄茶色溶液を３０分間、ドライアイス槽内で撹拌し、その後、アセトン（６ｍＬ，８０ｍｍｏｌ）を加える。深緑色溶液をドライアイス槽内で１５分間撹拌し、その後、反応物を室温まで温める。１時間、５％の塩化アンモニウム（５０ｍＬ）水溶液を注意しながら加えた後、ジクロロメタンで抽出し、蒸発させ、２−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−プロパン−２−オール（１０．６ｇ，９８％）を、オレンジ色油として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ２１６および２１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７２】
調製物６９：  Ｎ−［１−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１−メチル−エチル］−アセトアミド
【化２４】
0005539322.tif 000044
２−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−プロパン−２−オール（１０．６ｇ，５０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４０ｍＬ）中に溶解する。ＢＦ３−Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ，１２５ｍｍｏｌ）を加え、３日間還流させる。室温まで冷却し、氷を加え、反応物を５ＮのＮａＯＨで中和し、ジクロロメタンで抽出する。０〜１００％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離するシリカ（１２０ｇ）を通して精製して、Ｎ−［１−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１−メチル−エチル］−アセトアミド（３．３ｇ，２６％）を得て、（ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ２５７および２５９（Ｍ＋Ｈ）＋）、また、回収された２−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−プロパン−２−オール（３．７ｇ，３４％）を得る。
【００７３】
調製物７０：  １−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１−メチル−エチルアミン
【化２５】
0005539322.tif 000045
Ｎ−［１−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１−メチル−エチル］−アセトアミド（３．３ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）を、５ＮのＨＣｌ（２００ｍＬ）と組み合わせ、一晩還流させる。冷却し、氷を加え、１：１の氷：５０％のＮａＯＨで混合物が曇るまで中和する。ジクロロメタンで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、蒸発させて、１−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１−メチル−エチルアミン（２．２４ｇ，８１％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）２１５および２１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７４】
調製物７１：  ［１−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２６】
0005539322.tif 000046
１−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１−メチル−エチルアミン（２．２４ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）を、水（４５ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（４５ｍＬ）中に溶解する。１ＮのＮａＯＨ（１０．４ｍＬ，１０．４ｍｍｏｌ）を加え、その後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジ炭酸塩（２．５ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）を分けて加える。反応物を周囲温度にて３日間撹拌する。ジクロロメタン（３×３０ｍＬ）で抽出する。有機物を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を通して乾燥し、濾過し、蒸発させる。粗生成物を、２５％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出するシリカ（２２０ｇカラム）を通して精製して、［１−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを白色固体（２．５ｇ，７６％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ３１５，３１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７５】
調製物７２：  ［１−（６−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化２７】
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［１−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）、ボロン酸シクロプロピル（１２９ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（９２０ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）、トルエン（４．８ｍＬ）および水（０．２４ｍＬ）を組み合わせる。力強く混合する。１Ｍのトリシクロヒキシルホスフィン入りのトルエン（１２０μｌ，０．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を脱ガスし、窒素で取り除き、１３ｍｇのパラジウムアセテート（０．０６ｍｍｏｌ）を加え、１００℃にて６時間加熱し、その後、室温にて一晩撹拌する。反応物を濾過し、濾過物を０％〜２５％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離するシリカ（８０ｇ）を通して精製して、［１−（６−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５７ｍｇ，４９％）を得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ２７７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７６】
改変物でスケールアップする。
［１−（６−ブロモ−ピリジン−２−イル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．６４ｇ，７．６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（８５０ｍｇ，９．９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（６．１ｇ，２６．６ｍｍｏｌ）、およびパラジウムアセテート（８５ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を組み合わせる。トルエン（３１ｍＬ）および水（１．４ｍＬ）を加え、続いて、１Ｍのトリシクロヘキシルホスフィン入りのトルエン（７６０μｌ，０．７６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を脱ガスし、窒素で取り除き、１００℃にて６時間加熱し、その後、室温にて一晩撹拌する。トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（１５３ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）およびパラジウムアセテート（８５ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を加え、脱ガスし、８５℃にて一晩加熱する。反応物を濾過し、濾過物を０％〜２５％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離するシリカ（１２０ｇ）を通して精製して、［１−（６−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを油状黄色固体（１．３ｇ，６２％）として得る。ＭＳ（ｍ／ｚ）：  ２７７．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７７】
調製物７３：  １−（６−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−１−メチル−エチルアミン
【化２８】
0005539322.tif 000048
［１−（６−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３ｇ，４．７ｍｍｏｌ）を、２ＮのＨＣｌ／Ｅｔ２Ｏ（過剰）に、溶液に影響する少量のメタノールとともに、溶解する。出発物質が消費されるまで撹拌し、ＬＣ−ＭＳによりモニターする。蒸発させて、残留物をジクロロメタンおよび重炭酸ナトリウム水溶液の間で分ける。ジクロロメタンで抽出し、濾過し、蒸発させて、１−（６−シクロプロピル−ピリジン−２−イル）−１−メチル−エチルアミンを、オレンジ色油（６１０ｍｇ，７５％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  １７７．２（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｔｒ＝１．８０分間、方法１。
【００７８】
調製物７４：  １−メチル−１−ピリジン−２−イル−エチルアミン
【化２９】
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ＴＨＦ（２４０ｍＬ）を無水塩化セリウム（ＩＩＩ）（３５ｇ，１４４ｍｍｏｌ）に加え、スラリーを窒素下で３０分間撹拌する。混合物を−７６℃までドライアイスのアセトン槽内で冷却する。１．６Ｍのメチルリチウム入りのＥｔ２Ｏ溶液（９０ｍＬ，１４４ｍｍｏｌ）の液滴を、内部反応温度−６０℃を下回るよう維持しながら追加する。追加を完了後、３０分間撹拌し、反応物を−７６℃まで冷却し、その後、２−シアノピリジン（５ｇ，４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液として、反応物を、−６０℃を下回るよう維持するために追加を制御しながら加える。混合物をドライアイス槽内で１５分間撹拌し、その後、槽を取り外し、反応物を１５℃まで温める。反応物をドライアイス槽内で冷却し、その後、水酸化アンモニウム（９０ｍＬ）を撹拌しながら加える。反応物を一晩撹拌しながら室温まで温める。溶液を混合物から静かに移し、固体をＴＨＦで良く洗浄する。濾過物および洗浄物を組み合わせ、その後、蒸発させて、１−メチル−１−ピリジン−２−イル−エチルアミンを定量的なマスバランスで得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ８．５２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１５〜７．０８（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）。
【００７９】
調製物７５：  （１−メチル−１−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエーテル
【化３０】
0005539322.tif 000050
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジ炭酸塩（１０．４ｇ，４８ｍｍｏｌ）を１−メチル−１−ピリジン−２−イル−エチルアミン（６．５ｇ，４８ｍｍｏｌ）入りのジクロロメタン（６５ｍＬ）の溶液に加える。Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（１２０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて一晩撹拌する。溶媒を蒸発により取り除き、その後、残留物を２５％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離するシリカを通して精製して、（１−メチル−１−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを黄色油（２．３ｇ，２０％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ２３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｔｒ＝１．０８分間、方法２。
【００８０】
調製物７６：  ［１−メチル−１−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３１】
0005539322.tif 000051
ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（４．２ｇ，２４ｍｍｏｌ）を、（１−メチル−１−ピリジン−２−イル−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３ｇ，１０ｍｍｏｌ）入りのジクロロメタン（７０ｍＬ）溶液に加える。反応物を室温にて一晩撹拌する。２ＮのＮａＯＨ（１２ｍＬ）を加える。ジクロロメタンで抽出し、有機物の抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、［１−メチル−１−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．１７ｇ，８８％収率）を得る。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ２５３．２（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｔｒ＝１．６分間、方法２。
【００８１】
調製物７７：  ［１−（６−シアノ−ピリジン−２−イル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化３２】
0005539322.tif 000052
トリメチルシリルシアン化物（２．１ｇ，２１ｍｍｏｌ）を、［１−メチル−１−（１−オキシ−ピリジン−２−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．４ｇ，１０ｍｍｏｌ）入りのジクロロメタン（３４ｍＬ）の溶液に加える。反応物を室温にて１０分間撹拌する。塩化ベンゾイル（２．７ｇ，２０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて一晩撹拌する。反応物を１０％の重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）に、迅速に撹拌しながら、ゆっくりと加える。層を分離し、ジクロロメタンで抽出する。抽出物を蒸発させて、黄色液体を、２５％のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶離するシリカを通して精製して、［１−（６−シアノ−ピリジン−２−イル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを立位で結晶化された無色透明油（１．８３ｇ，７２％）として得る。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ２８４．２（Ｍ＋Ｎａ）＋，Ｔｒ＝２．２４分間、方法２。
【００８２】
調製物７８：  ６−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−ピリジン−２−カルボニトリル塩酸塩
【化３３】
0005539322.tif 000053
４ＮのＨＣｌ入りのジオキサン（１７ｍＬ，６８ｍｍｏｌ）を、［１−（６−シアノ−ピリジン−２−イル）−１−メチル−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２ｇ，５ｍｍｏｌ）に加える。溶液を室温にて１０分間撹拌し、白色固体の形成を観察する。反応物を室温にて４時間撹拌する。溶媒を蒸発させて、６−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−ピリジン−２−カルボニトリル塩酸塩を白色固体（８８０ｍｇ，９７％収率）として得る。ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  １６２．３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８３】
調製物７９：  ６−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−ピリジン−２−カルボニトリル
【化３４】
0005539322.tif 000054
６−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−ピリジン−２−カルボニトリル塩酸塩（８８０ｍｇ，３．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタンおよび１０％の重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）の間で分けた。層を分離し、ジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出する。有機物の抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、６−（１−アミノ−１−メチル−エチル）−ピリジン−２−カルボニトリルを定量的な収率で得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ７．７６〜７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８７〜１．８０（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，６Ｈ）。
【００８４】
調製物８０：  ６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
【化３５】
0005539322.tif 000055
パラジウム（ＩＩ）アセテート（２００ｍｇ，２ｗ／ｗ％）および１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）（４００ｍｇ，４ｗ／ｗ％）を、２−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリジン（１０．０ｇ，５５．１ｍｍｏｌ）入りのメタノール（３０ｍＬ）の溶液に加える。オレンジ色溶液にトリエチルアミン（８．４５ｍＬ，６０．６ｍｍｏｌ）を加える。混合物を窒素で取り除き、その後、一酸化炭素（４０ｐｓｉｇ）の大気下で、６０℃にて１７時間維持する。周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮する。固体をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（７０ｍＬ）中に溶解する。得られたスラリーをシリカゲル（１０ｇ）および珪藻土（１０ｇ）を通して濾過する。濾過物を濃縮して、標題の化合物をライトオレンジ色固体（１０．８ｇ，９６％）として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（３９９．８４ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  ｄ６）：  ８．３１〜８．２７（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。Ｃ８Ｈ７Ｆ３ＮＯ２：  ２０６．０４２３について算出され、２０６．０４２２が見出された、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８５】
調製物８１：  ２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−プロパン−２−オール
【化３６】
0005539322.tif 000056
６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル（８０．０ｇ，３９０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２４０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４００ｍＬ）の混合物に加える。溶液を３Ｍの塩化メチルマグネシウム入りのＴＨＦ（３９０ｍＬ，１．１７ｍｏｌｅｓ）にゆっくりと加え、８℃から１６℃に維持する。混合物を０℃まで冷却し、５Ｍの塩酸（２５７ｍＬ，１．２９ｍｏｌｅｓ）および水（２００ｍＬ）の混合物を加える。層を分離し、有機層を減圧下で濃縮する。ヘプタン（１６０ｍＬ）を加え、混合物を５℃まで冷却する。沈殿物を真空濾過により収集し、固体をヘプタン（２０ｍＬ）で洗浄し、続いて、ペンタン（３０ｍＬ）で洗浄する。固体を真空乾燥して、標題の化合物を黄褐色固体（７２．３ｇ，３５２ｍｍｏｌ，９０％）として得る。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）：  δ８．０４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），１．４３（ｓ，６Ｈ）。Ｃ９Ｈ１０Ｆ３ＮＯ：  ２０６．０７８７について算出され、２０６．０７８７が見出された、ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８６】
調製物８２：  Ｎ−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド
【化３７】
0005539322.tif 000057
２−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−プロパン−２−オール（４４．４ｇ，２１６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（４５０ｍＬ）に加え、混合物を０℃まで冷却する。濃縮硫酸（３５ｍＬ，６５７ｍｍｏｌ）を追加し、追加の間、１０℃またはそれを下回るよう維持する。混合物を４５℃にて１６．５時間温め、その後、混合物を４℃まで冷却する。１ＮのＮａＯＨ（１．３Ｌ）を加える。ｔ−ブチルメチルエーテル（９００ｍＬ）を加え、層を分離する。水層をｔ−ブチルメチルエーテル（４５０ｍＬ）で抽出し、層を分離する。有機層を組み合わせ、塩水（４５０ｍＬ）で抽出し、その後、層を分離し、無水硫酸ナトリウムを加える。懸濁液を濾過し、濾過物を濃縮して減圧下で乾燥させて、Ｎ−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド（４３．９ｇ，２１９ｍｍｏｌ，８２％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）：  ｄ８．２６（ｓ，１Ｈ），７．９５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１７．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），１．５１（ｓ，６Ｈ）。Ｃ１１Ｈ１４Ｆ３Ｎ２Ｏ（Ｍ＋Ｈ）＋：  ２４７．１０５３について計算され、２４７．１０５１が見出された、ＨＲＭＳ  （ＥＳＩ）  ｍ／ｚ  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８７】
調製物８３：  １−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミン
【化３８】
0005539322.tif 000058
Ｎ−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチル］−アセトアミド（２０ｇ；８１．２ｍｍｏｌ）を、水（３０ｍＬ）および濃縮塩酸（３０ｍＬ；３６５ｍｍｏｌ）の混合物に加える。混合物を９０℃にて１６時間加熱する。混合物を１５℃にて冷却し、１００ｍＬの５Ｎの水酸化ナトリウムをｐＨ１３まで加える。混合物を３回、ｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出する。ｔ−ブチルメチルエーテル層と組み合わせ、１ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）で抽出し、その後、２回、０．５ＮのＨＣｌ（１００ｍＬ）で抽出する。酸性の水層を組み合わせ、ｔ−ブチルメチルエーテル（５０ｍＬ）とともに撹拌する。混合物を濾過により明確にし、層を分離する。塩水（１００ｍＬ）および５ＮのＮａＯＨ（７０ｍＬ）をｐＨ１３まで加える。水層を３回、ｔ−ブチルメチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出する。ｔ−ブチルメチルエーテル層を組み合わせ、塩水（９５ｍＬ）および５ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）の混合物で洗浄する。層を分離し、硫酸ナトリウムをｔ−ブチルメチルエーテル層に加える。濾過し、濾過物を減圧下で濃縮して、標題の化合物を茶色油（１４．２ｇ，６９．５４ｍｍｏｌ；８６％）として得る。１Ｈ  ＮＭＲ  ５００．１７４ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）：  δ７．７９（ｔ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ），２．０（ｓ，２Ｈ），１．５０（ｓ，６Ｈ）。Ｃ９Ｈ１２Ｆ３Ｎ２：  ２０５．０９４７について算出され、２０５．０９４６が見出された、ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８８】
調製物８４：  １−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミン４−メチルベンゼンスルホナート（１：１）
【化３９】
0005539322.tif 000059
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（３．０７ｇ，１６．１ｍｍｏｌ）入りのｔ−ブチルメチルエーテル（２５ｍＬ）の溶液（４０℃）を、１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミン（３．２０ｇ，１５．７ｍｍｏｌ）入りのｔ−ブチルメチルエーテル（１５ｍＬ）の溶液（３５℃）に加える。周囲温度まで冷却し、その後、ｔ−ブチルメチルエーテル（１０ｍＬ）を加える。周囲温度にて約１時間撹拌する。濾過し、得られた固体を真空下で４０℃にて乾燥して、標題の化合物をオフホワイト固体（５．１７ｇ，８８％）として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ８．４２（ｓ，３Ｈ），８．２２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，６Ｈ）。
【００８９】
調製物８５：  １−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミン塩酸塩
【化４０】
0005539322.tif 000060
１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミン（２５．５ｇ，１２４．８８ｍｍｏｌ）入りのＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）の溶液を調製し、１Ｍの塩化水素入りのＥｔ２Ｏ（１３７．３７ｍＬ，１３７．３７ｍｍｏｌ）の溶液を室温にて加える。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥して、標題の化合物（３０ｇ，９９％）を黄褐色固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ８．８０（ｂｒ，ｓ，３Ｈ）；８．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．９３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；１．６７（ｓ，６Ｈ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：  −６６．２７。
【００９０】
調製物８６：  （±）−５−フェニル−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
【化４１】
0005539322.tif 000061
４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（１．８６Ｌ，１３．７５ｍｏｌ）を、ベンズアルデヒド（５５９ｍＬ，５．５０ｍｏｌ）およびピルビン酸エチル（６０５ｍＬ，５．５０ｍｏｌ）入りの氷酢酸（５．０Ｌ）の溶液に分けて加える。４３℃まで発熱を観察する。周囲温度にて１８時間撹拌する。沈殿物を濾過し、ウェットケーキを氷酢酸（５００ｍＬ）で洗浄する。真空下で３時間乾燥させて、標題の化合物（１９９９ｇ，７４％）を白色結晶性固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ８．４３（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），７．１９〜７．３８（ｍ，１１Ｈ），６．４２（ｓ，１Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ４９５．０（Ｍ＋１）＋，４９３．０（Ｍ−１）−，Ｔｒ＝６．６０分間、方法１。
【００９１】
調製物８７：  １−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−５（Ｒ）−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
【化４２】
0005539322.tif 000062
ＨＯＡｃ（４６４ｍＬ，８．０９ｍｏｌ）、２，５−ジメトキシテトラヒドロフラン（３９３ｍＬ，３．０３ｍｏｌ）、水（２．２７Ｌ）、および、トリフルオロ酢酸（１５３ｍＬ，２．０２ｍｏｌ）を、（±）−５−フェニル−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニルアミノ）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（１０００ｇ，２．０２ｍｏｌ）入りのＴＨＦ（８．４３Ｌ）の溶液に連続的に加える。反応混合物を周囲温度にて１８時間撹拌する。トルエン（４．０Ｌ）および酢酸イソプロピル（２．０Ｌ）を加える。混合物を水（８．０Ｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（６．０Ｌ）で洗浄する。水層を捨てる。有機層に（Ｒ）−（＋）−α−メチルベンジルアミン（３９０ｍＬ，３．０３ｍｏｌ）を加える。溶液を周囲温度にて３時間撹拌する。反応混合物を濃縮して、１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−５（Ｓ）−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン、および、１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−５（Ｒ）−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンの混合物を黒色油として得る。混合物（８８８ｇ，２．０２ｍｏｌ）をイソプロパノール（２．０Ｌ）中に溶解し、−７℃まで冷却する。沈殿物を濾過し、冷イソプロパノールで洗浄する。真空下で１２時間乾燥して、１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−５（Ｒ）−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（１３０ｇ，２９％）を、オフホワイト固体として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ７．６４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４（ｍ，４Ｈ），７．１１（ｍ，４Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，２Ｈ），５．７８（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），４．３０（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ４３９（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｔｒ＝６．３０分間、方法１。
【００９２】
調製物８８：  （Ｒ）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン
【化４３】
0005539322.tif 000063
水（４９０ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（１２６ｍＬ，１．６７ｍｏｌ）を１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−５（Ｒ）−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（２４５ｇ，５５８ｍｍｏｌ）入りのトルエン（１．２２Ｌ）溶液に連続的に加える。周囲温度にて２時間撹拌する。水（１．０Ｌ）を加え、水層を捨てる。有機層を１ＮのＨＣｌ（５００ｍＬ×２）で洗浄する。有機層にＨＯＡｃ（１０ｍＬ，１７４ｍｍｏｌ）および１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミン（１７０ｇ，８３６ｍｍｏｌ）を加える。４０℃まで１８時間加熱する。水（４００ｍＬ）を加え、分離し、水層を捨てる。有機層を水（５００ｍＬ）で洗浄し、有機層を暗い色の油になるまで濃縮する。残留物をトルエン（４００ｍＬ）中に溶解し、茶色ペースト状物になるまで濃縮する。固体を２０％のＭＴＢＥ／ヘキサン（１．０Ｌ）で粉末にする。混合物を濾過し、標題の化合物を白色固体（１９０ｇ，６５％）として回収する。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ８．０１（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，１２Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｍ，３Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），５．７８（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｓ，１Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１．５９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ５２２（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｔｒ＝６．５３分間、方法１。
【００９３】
実施例１：  （３Ｒ，５Ｒ）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−５−フェニル−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピロリジン−２−オン
【化４４】
0005539322.tif 000064
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９８ｇ，４６５ｍｍｏｌ）を（Ｒ）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−フェニル−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（１７３ｇ，３３２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ，６６４ｍｍｏｌ）入りのトルエン（１．７Ｌ）の溶液に２回に分けて加える。３時間撹拌し、混合物を水（２．５Ｌ）に２０分間にわたって、カニューレ挿入する。水をＭＴＢＥ（２Ｌ）で抽出し、水および重炭酸ナトリウムで洗浄し、濃縮して、標題の化合物を黄褐色油（１７２ｇ，９８％）として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ８．０７（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｍ，８Ｈ），５．１６（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），１．６３（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ），１．４３（ｓ，３Ｈ）。
【００９４】
塩の形成：塩酸塩。塩化アセチル（２８．２ｍＬ，３９６．６ｍｍｏｌ）を、トルエン（１．７５Ｌ）およびメタノール（１３０ｍＬ）の溶液に２℃にて加えることにより、ＨＣＬ溶液を調製し、１０分間撹拌する。（３Ｒ，５Ｒ）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−５−フェニル−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピロリジン−２−オン（１７３ｇ，３３０．５ｍｍｏｌ）を溶液としてトルエン中に加える。混合物を周囲温度にて１８時間撹拌する。混合物を４分の１の容量まで濃縮し、形成される白色固体を濾過する。濾過物を紫色泡状物になるまで濃縮する。泡状物をＭＴＢＥ（５００ｍＬ）中でスラリーにし、形成されるライトパープル固体を回収する。白色固体およびライトパープル固体およびスラリーを、イソプロピルアルコール（４０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（１．５Ｌ）中で組み合わせる。２時間撹拌し、濾過し、ＭＴＢＥ（３００ｍＬ）で洗浄し、真空下で４０℃にて１８時間乾燥して、標題の化合物を無色固体（１５０ｇ，８１％）として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ８．２３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（ｍ，５Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），５．２９（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），１．９８（ｓ，３Ｈ），１．９０（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｔｒ＝６．０２分間、方法１。
【００９５】
実施例２：  （３Ｒ，５Ｒ）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピロリジン−２−オン
【化４５】
0005539322.tif 000065
トリフルオロ酢酸（１．８８ｍＬ，２４．９ｍｍｏｌ）を、１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−５（Ｒ）−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（２．６０ｇ，４．９８ｍｍｏｌ）入りのトルエン（１３ｍＬ）および水（５ｍＬ）の二相性混合物に加える。周囲温度にて６０分間撹拌する。５−（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピロリジン−２，３−ジオンの顕著な形成を観察する（ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ４２０（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｔｒ＝４．１９分間，方法１）。反応混合物を水およびｐＨ７のバッファーで洗浄する。硫酸ナトリウムを通して濾過し、ＨＯＡｃ（２．２８ｍＬ，３９．８ｍｍｏｌ）および１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミン（１．０２ｇ，４．９８ｍｍｏｌ）を、５−（Ｒ）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピロリジン−２，３−ジオンを含有するこのトルエン溶液に加える。５５℃にて１８時間加熱する。反応混合物を濃縮して赤色油を得る。（Ｒ）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンの顕著な形成を観察する（ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ６０６（Ｍ＋Ｈ）＋，６０４（Ｍ−Ｈ）−，Ｔｒ＝５．７０分間，方法１）。粗（Ｒ）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オンをＨＯＡｃ（１０７ｍＬ）中に溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．６８ｇ．４２．６ｍｍｏｌ）を加える。３０分間、周囲温度にて撹拌する。減圧下で濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、１Ｎの水酸化ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５−４０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、（３Ｒ，５Ｒ）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピロリジン−２−オン（７９６ｍｇ，２６％）を油として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ８．０９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９〜７．３４（ｍ，３Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４〜７．１７（ｍ，３Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），２．７７〜２．６９（ｍ，１Ｈ），１．６４（ｄｄ，Ｊ＝２１．８，１０．３Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ６０８（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｔｒ  ＝３．８８分間、方法１。
【００９６】
塩の形成：塩酸塩：  塩化水素（５ｍＬ，２．６ｍｍｏｌ，０．５２Ｎ入りのエタノール）を、（３Ｒ，５Ｒ）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピロリジン−２−オン（７９０ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）入りのエタノールに加えて、均一溶液を得る。濃縮して、標題の化合物（８４４ｍｇ，１００％）を黄色泡状物として得る。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ６０８（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｔｒ＝４．０６分間、方法１。
【００９７】
以下の化合物を基本的に実施例２の方法により調製する。
【表４−１】
0005539322.tif 000066
【表４−２】
0005539322.tif 000067
【表４−３】
0005539322.tif 000068
【表４−４】
0005539322.tif 000069
【表４−５】
0005539322.tif 000070
【表４−６】
0005539322.tif 000071
【表４−７】
0005539322.tif 000072
【表４−８】
0005539322.tif 000073
【００９８】
実施例１６：  （３Ｒ，５Ｒ）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−５−（２−フルオロ−フェニル）−１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−ピロリジン−２−オン
【化４６】
0005539322.tif 000074
（±）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−５−（２−フルオロ−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（２．０６ｇ；３．９５ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．５０ｇ，７．９０ｍｍｏｌ）を加える。２時間、周囲温度にて撹拌する。減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解する。有機層を１ＮのＮａＯＨ、水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（５〜２５％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、（±）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−５−（２−フルオロ−フェニル）−１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−ピロリジン−２−オン（１．５ｇ，７３％）、ラセミ混合物を、無色透明油として得る。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｔｒ＝３．１８分間、方法１。
【００９９】
ラセミ混合物を、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）により、１５％のメタノール−０．２％のイソプロピルアミン入りの二酸化炭素（７０ｍＬ／ｍｉｎ）で溶離するＣｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ−Ｈカラム（２１×２５０ｍｍ，５μｍ）上で、分離することにより、（３Ｓ，５Ｓ）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−５−（２−フルオロ−フェニル）−１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−ピロリジン−２−オン（６１７ｍｇ，３０％）を得る。分析ＬＣＣ  ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ−Ｈカラム，１０％のＭｅＯＨ（０．２％のＩＰＡｍ）／ＣＯ２，５ｍＬ／分，２２５ｎＭ）、Ｔｒ＝１．２８分間、１ＨＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ８．０７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０〜７．１８（ｍ，４Ｈ），７．１１〜７．０１（ｍ，４Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝７３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４８〜３．４１（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），２．７３〜２．６４（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｄｄ，Ｊ＝２２．０，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｔｒ＝３．２１分間、方法１。
【０１００】
塩の形成：  ｐ−トルエンスルホン酸水和物（２０４ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）を、（３Ｓ，５Ｓ）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−５−（２−フルオロ−フェニル）−１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−ピロリジン−２−オン（５５４ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）入りのメタノールに加えて、均一溶液を得る。減圧下で濃縮して、白色泡状物（６９３ｍｇ，９４％）を得る。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｔｒ＝３．２５分間、方法１。および、（３Ｒ，５Ｒ）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−５−（２−フルオロ−フェニル）−１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−ピロリジン−２−オン（５６２ｍｇ，２７％）、分析ＬＣＣ  ＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ−Ｈカラム，１０％のＭｅＯＨ（０．２％のＩＰＡｍ）／ＣＯ２，５ｍＬ／分，２２５ｎＭ）、Ｔｒ＝１．６９分間、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ８．０７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３０〜７．１８（ｍ，４Ｈ），７．１１〜７．０１（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７３．９Ｈｚ，１Ｈ），５．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．４，６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４８〜３．４１（ｍ，１Ｈ），２．９４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７３〜２．６４（ｍ，１Ｈ），１．７１（ｄｄ，Ｊ＝２２．０，１０．１Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｔｒ＝３．２１分間、方法１。
【０１０１】
塩の形成：  ｐ−トルエンスルホン酸水和物（１９９ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）を、（３Ｒ，５Ｒ）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−５−（２−フルオロ−フェニル）−１−（４−ジフルオロメトキシ−フェニル）−ピロリジン−２−オン（５４０ｍｇ，１．０３ｍｍｏｌ）入りのメタノールに加えて、均一溶液を得る。減圧下で濃縮して、オフホワイト泡状物（７３０ｍｇ，１００％）を得る。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ５２４（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｔｒ＝３．２６分間、方法１。
【０１０２】
以下の化合物を基本的に実施例１６の方法により調製する。
【表５−１】
0005539322.tif 000075
【表５−２】
0005539322.tif 000076
【表５−３】
0005539322.tif 000077
【表５−４】
0005539322.tif 000078
【表５−５】
0005539322.tif 000079
【０１０３】
実施例２６：  （３Ｒ，５Ｒ）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−５−［３−（３−フルオロ−プロポキシ）−フェニル］−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−２−オン
【化４７】
0005539322.tif 000080
（３Ｒ，５Ｒ）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−５−（３−ヒドロキシ−フェニル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−２−オン（５２０ｍｇ，０．９９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（９ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１．９ｇ，５．９ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−３−フルオロ−プロパン（１７０ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を加える。混合物を周囲温度にて１９．５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈する。塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥し、濾過し、有機物を残留物まで濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、（３Ｒ，５Ｒ）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−５−［３−（３−フルオロ−プロポキシ）−フェニル］−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−２−オン（４４７ｍｇ，７７％）を無色油として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ８．０８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．７，７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８２〜６．７０（ｍ，３Ｈ），５．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．７，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．０２〜３．８８（ｍ，２Ｈ），３．４７〜３．３９（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７３〜２．６３（ｍ，１Ｈ），２．０６〜１．９２（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｄｄ，Ｊ＝２２．０，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），１．４７（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ５８４．０（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｔｒ＝３．６１分間、方法１。
【０１０４】
実施例２７：  ４−［（３Ｒ，５Ｒ）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−オキソ−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−ベンゾニトリル
【化４８】
0005539322.tif 000081
トリフルオロ酢酸（２．００ｍＬ，２６．４３ｍｍｏｌ）を、４−［（Ｒ）−２−オキソ−３−（（Ｒ）−１−フェニル−エチルアミノ）−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル］−ベンゾニトリル）入りのジクロロメタン（１２ｍＬ）および水（４．９ｍＬ）の二相性混合物に加える。周囲温度にて２時間撹拌する。４−［（Ｒ）−２，３−ジオキソ−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−ベンゾニトリルの顕著な形成を観察する（ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ３６１（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｔｒ＝２．３４分間、方法２。反応混合物を水で洗浄する。有機層を硫酸ナトリウムを通じて濾過し、１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミン（１．３０ｇ，６．３５ｍｍｏｌ）を加える。還流温度まで１８時間加熱する。反応混合物を部分的に濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーカラム上に置く。シリカゲルクロマトグラフィー（２５％の酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、４−［（Ｒ）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−オキソ−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル］−ベンゾニトリル（１．０６ｇ，３７％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ７．７１（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４〜７．６１（ｍ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５３〜７．４４（ｍ，４Ｈ），７．２６〜７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０４〜６．９６（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９９〜４．９７（ｍ，１Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，６Ｈ）。
４−［（Ｒ）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−オキソ−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル］−ベンゾニトリル（１．０６ｇ，１．９４ｍｍｏｌ）を酢酸（１９．４ｍＬ）に溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（６０９ｍｇ．９．７０ｍｍｏｌ）を加える。１時間、周囲温度にて撹拌する。減圧下で濃縮する。残留物をジクロロメタン中に溶解し、濃縮する。ジクロロメタンおよび５％のＮａＨＣＯ３溶液の間で残留物を分け、ジクロロメタンで抽出する。ジクロロメタン抽出物と組み合わせ、硫酸マグネシウムを通して乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２５％の酢酸エチル−ヘキサン）により精製して、４−［（３Ｒ，５Ｒ）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−オキソ−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−ベンゾニトリル（７５１ｍｇ，７１％）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ７．８０〜７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５０〜７．４６（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２９〜７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｄｄ，Ｊ＝６．２，９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８３〜２．７４（ｍ，１Ｈ），１．８５〜１．７６（ｍ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝７．０，６Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ５４９．０（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｔｒ＝２．２８５分間、方法２。
【０１０５】
トシレート塩の形成：  ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２８．２ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）を、４−［（３Ｒ，５Ｒ）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−オキソ−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−ベンゾニトリル（８０ｍｇ，０．１４６ｍｍｏｌ）入りのジクロロメタン溶液に加える。蒸発させて、４−［（３Ｒ，５Ｒ）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−オキソ−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−ベンゾニトリルトシレートを定量的なマスバランスで泡状物として得る。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ５４８．６（Ｍ＋Ｈ）＋，５７１．６（Ｍ＋Ｎａ）＋，Ｔｒ＝２．３４分間、方法２。
【０１０６】
塩酸塩の形成：  濃縮ＨＣｌ（２．１１ｍＬｇ，２５．５ｍｍｏｌ）溶液を、４−［（３Ｒ，５Ｒ）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−オキソ−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−ベンゾニトリル（１０．７０ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）入りの酢酸エチルの黄色溶液に、７００Ｃにて加える。シクロヘキサン（３６０ｍＬ）をゆっくりと加え、還流温度まで３０分間、沈殿物を形成するまで加熱する。５０℃まで冷却し、２時間撹拌し、その後、室温にて撹拌する。沈殿物の混合物を超音波で分解し、氷槽中で冷やし、濾過し、１１．７ｇ（１０２％の収率、未乾燥）の４−［（３Ｒ，５Ｒ）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−２−オキソ−５−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−ベンゾニトリル塩酸塩を得る。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ５４９．０（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｔｒ＝２．４４分間、方法２。
【０１０７】
実施例２８：  （３Ｒ，５Ｒ）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−ピロリジン−２−オン
【化４９】
0005539322.tif 000082
（±）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン（５．８９ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を酢酸（３０ｍＬ）中に溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．２６ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）を加える。３０分間、周囲温度にて撹拌する。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液および酢酸エチルの混合物に注ぐ。追加の酢酸エチルで水層を抽出する。有機物の抽出物と組み合わせ、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムを通して乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（４５％のＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して、（±）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−２−オン（２．５５ｇ，４３％）をラセミ混合物として得る。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ５９２．０（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｔｒ＝２．６３分間、方法２。
【０１０８】
ラセミ混合物を、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）により、１５％のメタノール−０．２％のイソプロピルアミン入りの二酸化炭素（７０ｍＬ／ｍｉｎ）で溶離するＣｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ−Ｈカラム（２１×２５０ｍｍ，５μｍ）上で、分離することにより、（３Ｓ，５Ｓ）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−２−オン（６４０ｍｇ，２５％）を得る。分析キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ），１５：８５の３ＡのＥｔＯＨ／ヘプタン（０．２％ＤＭＥＡ）／ＣＯ２，０．６ｍＬ／分，２６０ｎＭ）、Ｔｒ＝４．４分間、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ７．８３〜７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５０〜７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９〜７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２５〜７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝６．２，９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８０〜２．７３（ｍ，１Ｈ），１．８５〜１．７７（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ５９２．０（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｔｒ＝２．６３分間，方法２。
および、（３Ｒ，５Ｒ）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−２−オン（６４０ｍｇ，２５％），分析キラルＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ（登録商標）ＯＤ−Ｈカラム（４．６×１５０ｍｍ），１５：８５の３ＡのＥｔＯＨ／ヘプタン（０．２％ＤＭＥＡ）／ＣＯ２，０．６ｍＬ／分，２６０ｎＭ）、Ｔｒ＝５．６分間、１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ７．８３〜７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５０〜７．４８（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３９〜７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２５〜７．２３（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），５．００（ｄｄ，Ｊ＝６．２，９．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８０〜２．７３（ｍ，１Ｈ），１．８５〜１．７７（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ５９２（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｔｒ＝２．６５分間、方法２。
【０１０９】
塩酸塩の形成：  ＨＣｌ（１．３ｍＬ，１．３ｍｍｏｌ，１Ｍ入りのエーテル）を、（３Ｒ，５Ｒ）−３−［１−メチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−エチルアミノ］−１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−ピロリジン−２−オン（５６９ｍｇ，０．９６ｍｍｏｌ）入りのエーテルを加えて、不均一溶液を得る。減圧下で濃縮し、アセトン−エーテルから残留物を結晶化する。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥して、白色固体（４７８ｍｇ，７９％）を得る。ＬＣ−ＭＳ  ＥＳＩ  ｍ／ｚ：  ５９１．８（Ｍ＋Ｈ）＋，Ｔｒ＝２．６３分間、方法２。
【０１１０】
上述のように、本発明の化合物は、ＣＢ−１受容体の選択的かつ非常に強力な逆アゴニストまたはアンタゴニストであり、従って、この薬理学のおかげで様々な障害の治療に有用である。以下のアッセイを、特許請求した化合物のＣＢ−１受容体活性、ＣＢ−１受容体についてのそれらの選択性、およびＣＢ−１受容体逆アゴニストまたはアンタゴニストによって治療可能であると考えられる様々な障害の動物モデルにおけるそれらの活性を実証するために使用することができる。
【０１１１】
定義により、純粋なアンタゴニストが受容体のリガンドにより媒介される活性化を阻害する（すなわち、アゴニスト依存性受容体刺激を遮断する）ことが記される。ＣＢ−１受容体を含む、一部の受容体は、受容体の定常活性または構成的活性と称される、アゴニスト（内因性／外因性）の非存在下でさえシグナル伝達を生じる。このような受容体について、逆アゴニストは、受容体のアゴニスト依存性刺激を阻害するだけでなく、受容体の定常活性も減少／阻害する。ＣＢ−１受容体が基礎的なシグナル伝達活性を有するという点において、逆アゴニストは、ＣＢ−１により媒介される障害についての治療剤として純粋なアンタゴニストより好ましい。本発明の化合物は、ＣＢ−１受容体の選択的逆アゴニストまたはアンタゴニストである。
【０１１２】
ＣＢ１およびＣＢ２のインビトロでの機能アッセイ
本発明の化合物は、ＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）ベースのＧＴＰ−γ−３５Ｓ結合アッセイを用いてアゴニストおよびアンタゴニスト様式の両方においてＣＢ−１およびＣＢ−２受容体での機能アッセイに関して試験できる。全てのアッセイ成分を、室温でアッセイ緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、ｐＨ７．４）中で調製する。試験化合物の半対数希釈を、アゴニスト様式アッセイのためにＢＳＡ（０．１２５％最終濃度）を含むアッセイ緩衝液中で調製する。アンタゴニスト様式アッセイに関して、試験化合物を同じ方法で調製するが、完全なアゴニスト（メタンアンダミド）の８０％有効用量も含む。アンタゴニストアッセイのためのＧＴＰ−γ３５Ｓ結合は、以前に記載された抗体捕捉技術（ＤｅＬａｐｐ，ＮＷら（１９９９）Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ  ２８９：９４６−９５５）の変更を用いる９６ウェルフォーマットで測定できる。ＣＢ−２受容体アゴニスト活性は、ｈＣＢ２−Ｓｆ９膜を用いる同様の方法を用いて測定できる。ＣＢ−１受容体アゴニスト活性は、ｈＣＢ１−ＣＨＯ膜を用いる全膜捕捉技術を用いて測定できる。全てのインキュベーションは室温で行う。
【０１１３】
アンタゴニスト様式アッセイ
ｈＣＢ１−ＣＨＯおよびｒＣＢ１−ＣＨＯアンタゴニストアッセイ
ｈＣＢ１−ＣＨＯまたはｒＣＢ１−ＣＨＯ膜（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）およびＧＤＰ（最終１μＭ）を、氷冷アッセイ緩衝液に加え、ホモジナイズする。希釈した化合物、ＧＴＰ−γ−３５Ｓ（最終濃度５００ｎＭ）および膜をアッセイプレートのウェルに加え、室温で３０分間、インキュベートする。次に、Ｎｏｎｉｄｅｔ  Ｐ４０界面活性剤（最終濃度０．２％）、ウサギポリクローナルＩｇＧ  Ｇαｉ−３抗体（Ｃｏｖａｎｃｅ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，ＮＪによって供給された）、および１．２５ｍｇの抗ウサギ抗体シンチレーション近接アッセイビーズ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）を含む混合物を加える。プレートを密閉し、ボルテックスし、さらに２時間、インキュベートする。次いで、プレートを１０分間、７００×ｇで遠心分離し、放射能を計数する。
【０１１４】
ｈＣＢ１−Ｓｆ９およびｈＣＢ２−Ｓｆ９アンタゴニストアッセイ
ｈＣＢ１−Ｓｆ９およびｈＣＢ２−Ｓｆ９膜（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）を、ｈＣＢ１−Ｓｆ９について１μＭ（最終濃度）のＧＤＰおよびｈＣＢ２−Ｓｆ９について０．０５μＭ（最終濃度）のＧＤＰを用いて上記のように本質的に調製する。このアッセイを、上記のＣＨＯ膜について記載されるように本質的に行う。希釈した膜を１５分間、試験化合物でプレインキュベートし、続いて、ＧＴＰ−γ−３５Ｓを加え、さらに３５分、インキュベーションを行う。Ｎｏｎｉｄｅｔ  Ｐ４０および抗Ｇｉ抗体を連続して加え、各々を加えた後、１５分、インキュベーションを行う。次いで、ＳＰＡビーズを加え、プレートを密閉し、ボルテックスし、次いで、１時間室温で、インキュベートする。
【０１１５】
アゴニスト様式アッセイ
ｈＣＢ１−ＣＨＯアゴニストアッセイ
ｈＣＢ１−ＣＨＯ膜、ＧＤＰ（最終濃度１μＭ）、およびサポニン（最終濃度１０μｇ／ｍＬ、Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ  Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を合わせ、上記のアンタゴニストアッセイのように氷上で調製する。希釈した試験化合物、ＧＴＰ−γ−３５Ｓ（最終濃度５００ｎＭ）および膜をアッセイプレートに合わせて、３０分間、インキュベートする。次いで、１ｍｇ／ウェルのＷｈｅａｔｇｅｒｍ  Ａｇｇｌｕｔｉｎｉｎ  ＳＰＡビーズ（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）を加え、プレートを密閉し、ボルテックスし、１時間インキュベートし、その後、回転させ、上記のアンタゴニストアッセイと同じ様式で計数する。
【０１１６】
ｈＣＢ２−Ｓｆ９アゴニストアッセイ
ｈＣＢ２−Ｓｆ９アッセイを、試験する（ｃｈａｌｌｅｎｇｉｎｇ）アゴニストを加えずに、上記のｈＣＢ１−ｓｆ９およびｈＣＢ２−ｓｆ９アンタゴニストアッセイに関して本質的に行う。１μＭ（最終濃度）のＧＤＰを膜溶液に加え、ｎｏｎｉｄｅｔ  Ｐ４０、抗Ｇｉ抗体、およびＳＰＡビーズをカクテルに一緒に加える。
【０１１７】
データを以下のように解析する：バックグランドを全てのウェルから差し引く。アゴニストの有効性の割合を、完全なアゴニスト（メタンアンダミド）について得た反応に対してアゴニスト／逆アゴニスト用量反応データを正規化することによって決定する。アンタゴニストの阻害の割合を、完全なアゴニスト（メタンアンダミド）の飽和濃度によって生じる信号に対してデータを最初に正規化することによって算出する。次いで、そのデータを、４−パラメーターロジスティック減算フィット（４−ｐａｒａｍｅｔｅｒ  ｌｏｇｉｓｔｉｃ  ｒｅｄｕｃｅｄ  ｆｉｔ）（ＩＤＢＳ，Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，ＣＡから提供されるＡｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅ（商標）およびＸＬＦｉｔ３（商標））を用いて解析する。Ｋｂ値を、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆの相関関係：Ｋｂ＝ＩＣ５０／（１＋［アゴニスト］／ＥＣ５０）（式中、「ＩＣ５０」は、置換曲線の４つのパラメーターフィットから決定され、「［アゴニスト］」はアゴニスト試験濃度（ｎＭ）であり、「ＥＣ５０」は、完全なアゴニスト濃度反応曲線の４つのパラメーターフィットから決定される）の変更を用いて算出する（ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ  １９７３）。平均Ｋｂ値を、少なくとも３つの独立測定の平均±標準誤差（ＳＥＭ）として計算する（Ｃｈｅｎｇ  ＹＣおよびＰｒｕｓｏｆｆ  ＷＨ．（１９７３），Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２２：３０９９−３１０８）。例示的な化合物は、有効なＣＢ−１逆アゴニスト（Ｋｂは１０ｎｍ以下、典型的に２ｎＭ未満）であり、ＣＢ−２受容体より選択的（ＫｂＣＢ−２／ＫｂＣＢ−１＞５００、典型的に１０００より大きい）であることが見出される。
【０１１８】
表６および７は、本発明の特定の化合物のアンタゴニスト／逆アゴニスト特性を要約する。このデータは、試験化合物が、ラットおよびヒトの受容体の両方において有効なＣＢ−１逆アゴニストであり、ヒトＣＢ−２受容体より選択的であることを示す。０未満であるアゴニストの有効性は、その化合物が、インビトロにおいてＣＢ−１受容体の定常（構成的）活性を低下させることを示し、これは、ＣＢ−１受容体における逆アゴニストとしてその化合物を特徴付ける。
【０１１９】
【表６】
0005539322.tif 000083
全ての値はＫｂ  ｎＭである（標準誤差）
【０１２０】
【表７】
0005539322.tif 000084
【０１２１】
強制水泳試験（ＦＳＴ）
強制水泳試験は、鬱病、不安および意欲消失（意欲の欠如）のために十分に確立された動物モデルである（Ｐｏｒｓｏｌｔら，Ｎａｔｕｒｅ（１９７７）２６６，７３０）（Ｊ．Ｍ．Ｗｉｔｋｉｎら，Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｓｃｉ．２００５  ２６：６０９−１７）。それはまた、統合失調症の陰性症状の治療のためのモデルとして使用できる。
【０１２２】
雄性ＮＩＨ  Ｓｗｉｓｓマウス（Ｈａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）を、試験前に７〜１０日間、１つのケージ当たり１２匹のマウスで収容する。試験の日に、体重２５〜３０ｇのマウスを、投与の少なくとも１時間前に試験室に入れる。マウスに６〜８分の間隔で、ビヒクル（ＣＢ１逆アゴニストのための１％ＣＭＣ／０．５％ＳＬＳ／０．０８％ポビドン／０．０５消泡剤）または試験化合物のいずれかを投与（ｐ．ｏ．）し、そのマウスを無菌のケージに入れておく（１つのケージ当たり４匹のマウス）。
【０１２３】
試験するために、マウスを、６分間、２２〜２５℃の水を６ｃｍまで充填した透明なプラスチックシリンダー（約１０ｃｍ直径×２５ｃｍ高さ）に個々に入れる。最後の４分の間の不動持続時間を記録する。動かないで浮いている場合、またはマウスが水の上に頭を維持するために必要な動きのみを行っている場合、それらのマウスを不動とみなす。
【０１２４】
不動の時間（秒単位）を、ダネット検定を用いてＡＮＯＶＡにより解析する。最小有効量（ＭＥＤ）は試験化合物の最も低い用量であるとみなし、その用量で、不動の時間の統計的に有意な減少が、ビヒクルコントロールに対してよりも観測される。実施例２７の化合物を記載されるように本質的に試験し、用量依存様式において移動時間を著しく減少させることを見出す。
【０１２５】
【表８】
0005539322.tif 000085
ｎ＝１群あたり８匹のマウス
【０１２６】
同様に、実施例１１および２８の化合物を記載されるように本質的に試験し、それぞれ、３および１０ｍｇ／Ｋｇの最小有効量を有することを見出す（ダネット検定（０．０５）統計的に有意）。
【０１２７】
バイオアベイラビリティ
バイオアベイラビリティを利用するための方法は当該分野において十分に理解されている。１つのそのような参考文献は、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｖｏｌ２１  Ｎｏ．５  ３８２−３９６（２００１）である。化合物のバイオアベイラビリティは本質的に以下のように推定され得る。
【０１２８】
３または４匹の２５０〜４５０ｇの雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットまたは約１０ｋｇのビーグル犬（雌または雄）の集団を用いる。静脈内の一部の研究のために、動物を絶食させる必要はない。イヌに、カニューレを挿入した橈側皮静脈により静脈内投与し、血液回収を頸静脈により行う。まず、動物に０．２５ｍｇ／ｋｇで静脈内投与し、次いで、血液サンプル（０．２ｍＬ）を、０．０８３０、０．２５、０．５０、１、２、４、８、１２、２４、４８、７２、９６および１２０時間にて、抗凝固剤としてＥＤＴＡを用いて回収する。次に、少なくとも２日、かつ１８〜２４時間の絶食後、動物に強制経口投与（ｏｒａｌ  ｇａｖａｇｅ）により１．０ｍｇ／ｋｇを投与する。研究過程の間、回収した血液の全量（ｍｌ）は、全体重（ｇ単位）の１％を超えない。より多くの血液量を必要とする場合、サンプリングされる血液量を、ドナー動物由来のヘパリン化された全血と取り替える。交差研究設計を用いる場合、ラットに、研究の間に取り除いたものとほぼ等量を各研究の日の最終サンプルの後に、一定量のヘパリン化された全血を与える。
【０１２９】
化合物の血漿濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳアッセイにより測定する。次いで、データを、標準的なノンコンパートメンタル（ｎｏｎ−ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ）薬物動態解析を用いて解析する。経口バイオアベイラビリティは以下のように算出する。
（ＡＵＣ０−無限，経口／ＡＵＣ０−無限，ｉ．ｖ．）×（用量，ｉ．ｖ．／用量，経口）×１００％
【０１３０】
実施例２７および２８の化合物を試験して、以下のような経口バイオアベイラビリティを有することを見出す。
実施例２７のＨＣｌ塩についてのラットバイオアベイラビリティ
絶食した雄のＳＤラット
ＩＶ投与：０．２５ｍｇ／ｋｇ、製剤：２０％ｖ／ｖ  ＭＥＯＰ／８０％ｖ／ｖ  精製水
ＰＯ投与：１ｍｇ／ｋｇ、製剤：精製水中の１％  ＮａＣＭＣ／０．５％  ＳＬＳ／０．０５％  消泡剤
平均での経口バイオアベイラビリティは５８±８．６％であり、ＡＵＣ０−∞に基づく。
【０１３１】
実施例２７のＨＣｌ塩についてのイヌバイオアベイラビリティ
絶食した雄のビーグル犬
ＩＶ：０．２５ｍｇ／ｋｇ、製剤：２０％ｖ／ｖ  ＭＥＯＰ／８０％ｖ／ｖ  精製水
ＰＯ：１ｍｇ／ｋｇ、製剤：精製水中の１％  ＮａＣＭＣ／０．５％  ＳＬＳ／０．０５％  消泡剤
平均での経口バイオアベイラビリティは３３±１３％（平均±ＳＤ、ｎ＝３匹のイヌ）であり、ＡＵＣ０−２４時間に基づく。
【０１３２】
実施例２８のＨＣｌ塩についてのラットバイオアベイラビリティ
絶食した雄のＳＤラット
ＩＶ投与：０．２５ｍｇ／ｋｇ、製剤：２５ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ３）中の２０％  Ｐｈａｒｍａｓｏｌｖｅ（商標）、１０％  ＨＰＢＣＤ
ＰＯ投与：１ｍｇ／ｋｇ、製剤：１％  ＣＭＣ、０．５％  ＳＬＳ、０．５％  ＡＦ（精製水中）
経口バイオアベイラビリティは４０±６％（平均±ｓ．ｄ、ｎ＝３匹のラット）であり、ＡＵＣ０−∞に基づく。
【０１３３】
実施例２８のＨＣｌ塩についてのイヌバイオアベイラビリティ
絶食した雌のビーグル犬
ＩＶ投与：０．２５ｍｇ／ｋｇ、製剤：２５ｍＭのリン酸緩衝液（ｐＨ３）中に２０％  ｐｈａｒｍａｓｏｌｖｅ、１０％  ＨＰＢＣＤ
ＰＯ投与：１ｍｇ／ｋｇ、製剤：１％  ＣＭＣ、０．５％  ＳＬＳ、０．５％  ＡＦ（精製水中）
経口バイオアベイラビリティは３２±１８％（平均±ｓ．ｄ、ｎ＝２匹のイヌ）であり、ＡＵＣ０−∞に基づく。
【０１３４】
ヒトＣＹＰフィンガープリント法
ＣＹＰフィンガープリント法は十分に確立された技術であり、薬学において薬物−薬物相互作用の潜在的リスクの指標として使用される。本発明の化合物は、本質的に以下のように、周知の方法によって評価できる。化合物を、ＣＹＰ阻害剤を１つも含まないものと、３０分間別のインキュベーション中の各々のＣＹＰ阻害剤を含むものとで、０および３０分間、プールし、混合した性別のヒトの肝臓ミクロソームおよび１ｍＭ  ＮＡＤＰＨ（ニコチンアデニンジヌクレオチドリン酸）（最終濃度）とともに、４μＭの最終濃度で３７℃にてインキュベートする。各々の阻害剤は個々のシトクロムＰ４５０に特異的である。ＣＹＰ  ２Ｃ９、２Ｄ６および３Ａに使用される特異的な阻害剤は、それぞれ、スルファフェナゾール、キニジンおよびケトコナゾールであった。ケトコナゾール（ＣＹＰ３Ａ）はＤＭＳＯ中に２５ｍＭで構成し、次いで緩衝液中で１０μＭの最終濃度まで希釈する。キニジン（ＣＹＰ２Ｄ６）は５０／５０アセトニトリル／水中に５ｍＭで構成し、次いで緩衝液中で１０μＭの最終濃度まで希釈する。スルファフェナゾール（ＣＹＰ２Ｃ９）はＤＭＳＯ中に１００ｍＭで構成し、次いで緩衝液中で５μＭの最終濃度まで希釈する。サンプルを、ＭｉｃｒｏＭａｓｓ  Ｑ−Ｔｏｆ−２質量分析計に接続されたＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  Ｕｌｔｒａ  Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ  ＬＣを用いる陽イオンまたは陰イオンエレクトロスプレイ法においてＬＣ−ＭＳにより解析する。
【０１３５】
データをＭｅｔａｂｏＬｙｎｘ（商標）バージョン４．１を用いて解析する。存在する阻害剤とともに、（阻害されないコントロールインキュベーションに対して）３０％未満の代謝産物のピーク領域の減少が、薬物−薬物相互作用（ＤＤＩ）の低い危険性の指定を受け、３０％〜７０％の間のピーク領域の減少が、ＤＤＩの中程度の危険性を受け、７０％より多くの減少がＤＤＩの高い危険性を受ける。
【０１３６】
実施例２７および２８の化合物を試験し、以下のようなＣＹＰフィンガープリントを有することを見出す。
【０１３７】
【表９】
0005539322.tif 000086
【０１３８】
給餌モデルにおけるインビボでの効果
体重を減少させる本発明の化合物の能力を、以下のように本質的にラット給餌モデルにおいて試験することができる。約４０％の脂肪、約３９％の炭水化物および約２１％のタンパク質のカロリー含量からなる食事で、少なくとも１２週間、離乳から自由に餌を与えることによって食事性肥満（ＤＩＯ）の雄性Ｌｏｎｇ−Ｅｖａｎｓラットを確立する。２週間、ラットの集団に試験化合物またはビヒクルを、（経口で、１日に１回）投与する。２週間処置後のビヒクル群と比べて、１７ｇの差を生じるのに必要とする用量として化合物の効果（Ｔ１７効果）を決定する。これは、２週間後のビヒクル処置と比較して体重の３〜４％の最低限の生物学的に関連する減少を示す。
【０１３９】
抗精神病薬での体重増加モデル
抗精神病薬での処置の間に体重を維持／減少させる本発明の化合物の能力は、本質的に以下のようにラット給餌モデルにおいて試験できる。成体の脂肪の少ない雌性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを、通常のげっ歯動物の餌であるＰｕｒｉｎａ  ＬａｂＤｉｅｔ  ５００１（１２．３％の脂肪）および水を自由に取れるように維持する。１つの群（ｎ〜７）をビヒクル（１％の乳酸）で１〜１４日に処置し、一方、残りの群をオランザピン（２ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ）で処置する。食物摂取後、２週間の処置にわたって体重および脂肪量の変化を監視する。薬物送達の１４日後、オランザピンで処置した動物（１つの群当たりｎ〜８）を分け、１５〜２８日間、第１の群を０．３ｍｇ／ｋｇの試験化合物およびオランザピンで処置し、第２の群を１ｍｇ／ｋｇの試験化合物およびオランザピンで処置し、最後の群をビヒクルおよびオランザピンで処置する。