(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
粒子形成速度を増大させて、水−不溶性又は貧溶性薬剤の、燐脂質で被覆した粒子を製造する方法であって、
該粒子が、０．０５〜１０μｍの直径を有し、
該方法が、０．０１重量％〜５０重量％の燐脂質、０．０１重量％〜５．０重量％の帯電した表面改質剤及び０．０１重量％〜２０重量％の立体的安定化ブロックコポリマーの混合物の存在下で薬剤をホモジナイゼーション又はミクロフルイダイゼーションすることを含み、
前記帯電した表面改質剤がジミリストイルフォスファチジルグリセロールナトリウム塩及びジパルミトイルフォスファチジルエタノールアミン、またはこれらの混合物から選択される、方法。
【請求項２】
ブロックコポリマーがエチレンオキサイド及びプロピレンオキサイドから誘導されるか、又は
エチレンオキサイド及びプロピレンオキサイドのエチレンジアミンに対する連続付加から誘導された四官能性ブロックコポリマーであるか、又は
これらの組み合わせである、
請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ブロックコポリマーが０．１重量％〜１０重量％の量で存在する、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
燐脂質が、卵又は植物由来の又は半合成又は合成の部分的又は完全に水素化された形の又は脱塩された又は塩の形にされた燐脂質である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
天然に産する燐脂質が０．０５重量％〜２０重量％の量で存在する、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
帯電した表面改質剤が、０．０５重量％〜１．０重量％の量で存在する、請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、１９９８年３月３０日に提出された仮出願第60/079,809号の利益を主張する。本出願の開示は、ここに、レファレンスによって挿入される。
【０００２】
本発明は、サブミクロン及びミクロンサイズの安定な粒子を、水−不溶性又は貧溶性の薬剤又はその他の産業的に有用な不溶性化合物から生成する組成物及び手法に関する。本発明の組成物は、天然の又は合成の燐脂質、帯電した表面改質剤（例えば、高純度帯電燐脂質）、及び水不溶性化合物の粒子の表面上に被覆又は接着されたブロックコポリマーの組み合わせを含む。帯電した表面改質剤及びブロックコポリマーの組み合わせは、サブミクロン及びミクロンサイズの化合物粒子の形成及び安定化を可能にする。この粒子は、帯電した燐脂質表面改質剤によって安定化され、静電的な安定化を付与され、また、ブロックコポリマーによって立体的安定化を付与される。従って、帯電した表面改質剤及びブロックコポリマーの組み合わせは、これら粒子が、粒子成長、集合化又は凝集するのを防ぐ。
【背景技術】
【０００３】
［発明の背景］ 
薬剤及び他の生物学に基づく産業において、水−不溶性又は貧溶性の物質を、経口の、注射用の、吸入用の、及び眼病用の、投与経路のために処方することについて、臨界的な必要性が生じている。水不溶性化合物は、生理学的ｐＨ（６．５〜７．４）で、５ｍｇ／ｍｌ未満の貧しい水溶性を有する。好ましくは、これらの水溶性は１ｍｇ／ｍｌ未満であり、より好ましくは、０．１ｍｇ／ｍｌ未満である。薬剤は、水中で分散体として安定であることが好ましく、その一方、凍結乾燥又は噴霧乾燥された固体の形も、好ましい。
【０００４】
ここで使用するように、「マイクロ」は、ナノメーターからマイクロメーターの直径を有する粒子について適用する。マイクロ粒子は、ここで使用するように、不定形、非球形又は球形の固体粒子について適用する。これらマイクロ粒子を含む処方は、未処方の非マイクロ化薬剤粒子を超えるいくつかの特別な利点を与える。このような利点は、ＧＩ系から吸収されにくい薬剤の改善された経口の生理的有効性；現在のところ経口投与の形でしか入手できない処方についての注射投与の開発；現在のところ有機溶媒で調製される処方についてのより低い毒性の注射投与；現在のところ毎日の注射又は不断の注射を通じて投与される薬剤についての筋肉注射可能な薬剤の徐放性；及び鼻又は眼用に処方できなかった薬剤の、吸入剤、眼病薬としての処方の調製；を含む。
【０００５】
不溶性の薬剤をデリバリーする現在の技術は、米国特許第5,091,188号、第5,091,187号及び第4,725,442号に記載されているように、以下の点の何れか一方に着目している。
（ａ）天然の又は合成の燐脂質で小さな薬剤粒子を被覆すること。
（ｂ）薬剤を適切な脂肪親和性の担体中に溶解し、天然の又は半合成の燐脂質で安定化されたエマルジョンを形成すること。
これら処方の欠点の一つは、懸濁液中のある種の薬剤粒子は、過度に成長する傾向があり、その理由は、「オストワルト熟成」として知られる溶解及び再析出現象にある。この現象は、溶媒が溶質で飽和したときの粒子の成長であり、より大きな粒子が成長し、更に大きくなることである（Luckham,Pestic.Sci.(1999)25,25-34）。
【０００６】
一連の特許に記載されているように、別のアプローチでは、曇点改質剤が使用されている。米国特許第5,298,262号、第5,326,552号、第5,336,507号、第5,304,564号及び第5,470,583号には、貧溶解性の薬剤又は診断剤が、曇点改質剤及び非架橋非イオン性界面活性剤の両者を、その表面に吸着させてしまっている。曇点改質剤の役割は、界面活性剤の曇点を増大させて、得られるナノ粒子が１２１℃での加熱殺菌において粒子サイズ成長するのを防止することである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第5,091,188号
【特許文献２】米国特許第5,091,187号
【特許文献３】米国特許第4,725,442号
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Luckham,Pestic.Sci.(1999)25,25-34
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
［発明の説明］
本発明は、サブミクロンからミクロンサイズの粒子を、少なくとも１つの帯電した表面改質剤及び少なくとも１つのブロックコポリマーを使用した静電的及び立体的な安定化の組み合わせを使用して、天然の燐脂質で被覆された粒子を伴って、調製することに着目している。このようにして、粒子サイズの成長、及び保存安定性、が静電的及び立体的な安定化材料の組み合わせを加えることにより制御される。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
天然の燐脂質に加えて静電的及び立体的な安定剤のこの特別の組み合わせを使用することは、より小さな体積重量平均粒子サイズ値を生じるという性能で特徴付けられる。このサイズ値は、同じエネルギー入力で、界面活性剤を使用することなく、燐脂質のみを使用して達成されるサイズ値よりも小さい。また、上記の組み合わせを使用することは、保存中に粒子サイズ成長に耐性のある組成物を与える。本発明の利点を達成するためには、天然の燐脂質及び全ての安定剤が、粒子サイズ減少又は析出の際に存在していることが必要である。
【００１１】
本発明の別の面は、貧溶性又は不溶性薬剤物質（例えば、シクロスポリン）の自由流動性粉末並びにこれらの粉末の固体投与形（例えば、圧縮された錠剤などの形）を含む。驚くべき事に、マイクロ粒子処方は以下のデータ中に示されているように増大された安定性を呈することを我々は見出した。
【００１２】
我々は、いずれの特別な理論によっても拘束されることを望まないが、これら表面改質剤（即ち、燐脂質及び一以上の界面活性剤）は一般に薬剤粒子表面に吸着し、（ａ）増大された立体的障害／安定性で脂肪親和性表面を親水性表面に変換し、（ｂ）より大きな電荷反発安定性で表面のゼータ電位をおそらく変化させることが明らかである。ここに記載する製法で使用する表面改質剤の濃度は、通常、上記の臨界ミセル濃度（ＣＭＣ）であり、粒子が再集合するのを防止するように小粒子を安定化することによって、サブミクロンからミクロン粒子の形成を容易にする。
【００１３】
燐脂質及び表面改質剤は、薬剤粒子の成長を阻止するのに十分な量で、薬剤粒子の表面に吸着され、当業界で周知の方法（例えば、音波処理、均質化、ミリング、マイクロ流体化、析出又は再結晶又は超臨界流体からの析出）の１つ又は組み合わせによって、薬剤の平均粒子サイズ５〜１００μをサブミクロン及びミクロンサイズの粒子に減少させ、サスペンジョン又は固体投与形として、連続保存においてサブミクロン及びミクロンサイズ粒子を維持する。
【００１４】
本発明によって調製される処方は、例えば、凍結乾燥、流動又は噴霧乾燥などによって粉末に乾燥されてもよい。この粉末は、再懸濁又はカプセルに充填又は錠剤形成技術において知られるバインダー及び他の賦形剤の添加により粒剤又は錠剤に変換されることができる。
【００１５】
産業的に有用な不溶性又は貧溶性化合物によって、我々は、生物学的に有用な化合物、結像剤、薬学的に有用な化合物及び特に人体及び獣医の医薬のための薬剤を含める。水不溶性化合物は、水に対して貧溶解性を有し、その溶解性は、ほぼ天然のｐＨ５〜８で５ｍｇ／ｍｌ未満である。しかし、その水溶性は、１ｍｇ／ｍｌ未満、更に、０．１ｍｇ／ｍｌ未満でもよい。
【００１６】
いくつかの好ましい水不溶性薬剤の例は、免疫抑制剤、例えば、シクロスポリン（シクロスポリンＡ）を含むシクロスポリン類；免疫活性剤；抗ウイルス剤又は抗菌剤；抗新生組織剤；鎮痛剤及び抗炎症剤；抗生物質；抗癲癇剤；麻酔剤；催眠剤；鎮静剤；精神病緩和剤；神経弛緩剤；抗鬱剤；不安緩解剤；抗麻痺剤；拮抗剤；ニューロンブロック剤；抗コリン作動剤及びコリン作動剤；抗ムスカリン剤及びムスカリン剤；抗アドレナリン作用剤；抗不整脈剤；抗高血圧剤；ホルモン剤；並びに栄養剤を含む。これら及び他の適切な薬剤の詳細な説明は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 第１８版、1990年、Mack Publishing社、フィラデルフィア、ペンシルバニア、中に見出すことができる。
【００１７】
燐脂質は、いずれの天然に発生する燐脂質又は燐脂質類の混合物でもよく、ときには、本明細書において「市販の」燐脂質として言及され、例えば、卵又は大豆の燐脂質又はこれらの組み合わせをあげることができる。燐脂質は、塩の形の又は脱塩された、又は水素化された又は部分的に水素化された又は天然の、半合成の又は合成のものでもよい。市販の入手可能な燐脂質の例は、これに限定されないが、卵燐脂質Ｐ１２３（Pfanstiehl）、ＬｉｐｏｉｄＥ８０（Lipoid）、及び水素化大豆燐脂質Phospholipon90H及び100H（Natterman）及び９９％純粋卵及び大豆フォスファチジルコリン（Avanti Polar Lipids）を含む。組成物中に存在する燐脂質の量は、０．０１％〜５０％、好ましくは０．０５％〜２０％の範囲である。
【００１８】
本発明で使用されるブロックコポリマーは、ブラシ状界面コンホメーション及び粒子に対して可能な立体的安定性を示す。適切なブロックコポリマーは、ポラクソマー（例えば、Pluronic（商標）F68、F108及びF127；BASFから入手できるエチレンオキサイド及びプロピレンオキサイドのブロックコポリマー）及びポロクサミン（例えば、Tetronic（商標）908（T908、T707、T909、T1107及びT1307）；BASFから入手できるエチレンジアミンにエチレンオキサイド及びプロピレンオキサイドを連続付加させることにより誘導される四官能性のブロックコポリマー）を含む。本発明の好適な面において、自由流動性処方が望ましいとき、ブロックコポリマー自体粉末となる。ブロックコポリマーの量は、０．０１％〜２０％、好ましくは０．１％〜１０％である。
【００１９】
本発明で使用する帯電した表面改質剤は、天然産物から単離されるかまたは合成的に調製された高純度燐脂質である。例えば、市販の入手可能なフォスファチジルコリンは、帯電した燐脂質（例えば、フォスファチジルグリセロール、フォスファチジルイノサイト、フォスファチジルセリン、及びフォスファチジン酸及びその塩）の少ないパーセントを含む。他の帯電した燐脂質は、パルミトイル−オレイル−フォスファチジル−グリセロール（POPG）及びジミリストイルフォスファチジルグリセロールナトリウム塩（DMPG）を含む。帯電した燐脂質類の組み合わせを使用してもよい。これらの材料は、比較的少量で存在し、より小さな粒子の形成及び集合を防止することに寄与する。帯電した燐脂質の量は、０．０１％〜５．０％、好ましくは０．０５％〜１．０％の範囲である。
【００２０】
本発明に関して、表面改質剤の組み合わせのいくつかの機能は、（ａ）オストワルト熟成のプロセスを抑制して粒子サイズを維持すること、（ｂ）保存安定性を増大させ、凝集及び沈殿を最小化し、凍結乾燥及び再組成の間に粒子成長を減少させること、（ｃ）水不溶性薬剤粒子の表面に強固に接着又は被覆し、得られる処方中の粒子及び液体間の界面を変性すること、（ｄ）水不溶性薬剤粒子と液体間の界面適合性を増大させること、（ｅ）おそらくそれら自身を、水溶液中に付着する親水性部分及び水不溶性薬剤粒子の表面で強く吸着される脂肪親和性部分で、好適に適合させること、（ｆ）サイズ減少装置又は析出を使用してそれらが形成されるときに、小さな粒子が集合してより大きな粒子に戻ることを防ぐこと、であると考えられる。
【００２１】
これら小粒子の表面性質が異なるときは、選択される薬剤又は活性剤に応じて帯電した表面改質剤及び特にブロックコポリマーの同一性及び種類についてかなりのバリエーションが期待されるべきである。不溶性薬剤のために最も有利な剤は、必要な粒子サイズ及び超過保存期間における粒子サイズの安定性を与える系／組み合わせを特定するための以下の経験的試験から明らかである。
【００２２】
これら安定なサブミクロン及びミクロンサイズの粒子を製造するために、様々な方法を使用することができ、例えば、不溶性の物質を帯電した表面改質剤及びブロックコポリマーと混合し、その後、音波処理、ミリング、均質化、マイクロ流体化する、又は抗溶媒を使用して物質の溶液から析出する、及び燐脂質及び界面活性剤の存在下で溶媒析出すること等が挙げられる。最終の処方を等張に調整するとともに、乾燥の間安定助剤として作用するように、マンニトール及び他のジサッカライド及び他の剤を加えてもよい。
【００２３】
他で特定しない限り、ここで報告される全ての部及び％は、重量／単位体積（ｗ/ｖ）である。ここで、分母の体積は、系の総体積を表す。寸法の直径は、ミリメーター（ｍｍ＝１０-3メートル）、マイクロメートル（μｍ＝１０-6メートル）、ナノメートル（ｎｍ＝１０-9メートル）又はオングストローム単位（０．１ｎｍ）で与えられる。体積は、リットル（Ｌ）、ミリリットル（ｍＬ＝１０-3Ｌ）及びマイクロリットル（μＬ＝１０-6Ｌ）で与えられる。希釈度は、体積基準である。全ての温度は、セルシウス度で報告される。本発明の組成物は、示された材料を含む、から本質的になる、又はからなることができ、プロセス又は方法は、そのような材料で示される工程を含む、から本質的になる、又はからなることができる。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明は更に以下の好適な態様を参照することにより説明される。以下の一般的方法が、特に注記される場合を除き、実施例で使用された。
予備混合物の調製： ハンドミキサーを使用して、市販の燐脂質、マンニトール、帯電した表面改質剤及びブロックコポリマーを最初に水と混合した。薬剤は、その後、この混合物に加え、室温で１０分〜３０分間混合した。シクロスポリンの場合、ｐＨは、１ＮのＮａＯＨを使用して７．５〜８．０に調整し、予備混合物は、アイスバスを使用して１２℃に冷却した。シクロスポリンのためのバッチサイズは、２００ｇであり、ウルソジオールでは５０ｇ、フェノフィブレートでは２００ｇであった。
【００２５】
処理条件： 予備混合物は、一定温度で処理され、処方に対してせん断、キャビテーション、衝撃及び摩擦を付加する高圧器機手段を使用して、即ち、マイクロフルイダイザー又はホモジナイザーのいずれかの中で、圧力をかけられた。
【００２６】
【表１】
0005539839.tif 000002
【００２７】
「通過」は、処理機の異なる要素を通じた処方の１周期として定義した。各機器の「通過」又は周期は、以下のとおりである： Avestin C-50及びC-5： 処方は、入口貯蔵器に配置され、その後、均質化バルブ、次に、熱交換器を通過し、その後、入口貯蔵器に戻された。処方に対してせん断、キャビテーション、衝撃及び摩擦をかけるのは、均質化バルブである。
【００２８】
M110H： 処方は、最初に、バイパスループを２０回通過する。このバイパスループは、次のとおり定義される：入口貯蔵器から予備処理モジュールから熱交換器へ、その後、入口貯蔵器に戻る。得られた処方は、その後、相互作用チャンバーループを通過する。このループは、次のとおり定義される：入口貯蔵器から予備処理モジュールから相互作用チャンバーから熱交換器へ、その後、入口貯蔵器に戻る。処方に対してせん断、キャビテーション、衝撃及び摩擦をかけるのは、相互作用チャンバーである。上記処理の後、各処方は、集められて、安定性試験のためにガラスビンに入れられた。「MP」は、０．０５〜１０ミクロンの範囲内のマイクロ粒子を表する。
【００２９】
５つの異なる種類の安定性試験は、以下のとおりである。
【００３０】
【表２】
0005539839.tif 000003
【実施例】
【００３１】
実施例１ 
粒子サイズ減少についての立体的及び帯電した表面改質剤の効果。これらの実験は、燐脂質の存在下、立体的及び帯電した安定剤の組み合わせ効果が、各々単独で使用するよりもより小さな最終粒子サイズを与えることを示している。すべての場合において、表面改質剤（市販の燐脂質、ブロックコポリマー、帯電した表面改質剤）の合計重量％は一定に保たれる。
【００３２】
【表３】
0005539839.tif 000004
【００３３】
シクロスポリン、ウルソジオール及びフェノフィブレートのデータは、粒子サイズの減少が、帯電した表面改質剤及びブロックコポリマーの存在下で燐脂質で被覆されたマイクロ粒子において最大であることを示している。
【００３４】
実施例２ 
粒子サイズ減少の速度についての立体的及び帯電した安定剤の存在の効果。処方物がホモジナイザーを通過するとき、処方粒子の平均直径の大きさが減少する。平均直径と通過数とに関する経験的な関係が見いだされている：平均直径＝Ｋ／（通過数）a上記式も、どれくらい通過させれば平均直径を１ミクロンに減少させることになるか決定することに使用できる： １ミクロンに達するまでの通過数＝（Ｋ）1/aこれらデータは、立体的及び帯電した安定剤が粒子形成速度を改善することを立証する。
【００３５】
【表４】
0005539839.tif 000005
【００３６】
ウルソジオール及びフェノフィブレートのデータは、粒子サイズの減少速度が、帯電した表面改質剤及びブロックコポリマーの存在下で燐脂質で被覆されたマイクロ粒子の製造において最大であることを示している。
【００３７】
実施例３ 
粒子の安定性についての立体的及び帯電した表面改質剤の効果。これらデータは、帯電した燐脂質及びブロックコポリマーの組み合わせが、処方における、粒子のオストワルト熟成及び集合に対する安定性を与えることを立証する。
【００３８】
【表５】
0005539839.tif 000006
【００３９】
【表６】
0005539839.tif 000007
【００４０】
【表７】
0005539839.tif 000008
【００４１】
【表８】
0005539839.tif 000009
【００４２】
【表９】
0005539839.tif 000010
【００４３】
帯電した立体的表面改質剤の組み合わせで調製したサンプル（実施例４）は、全ての条件下で良好な安定性を示した。
ミクロンからサブミクロンにサイズされた燐脂質で被覆されたマイクロ粒子の処方の間の帯電した立体的表面改質剤の存在は、最小にサイズされた粒子の高い製造速度を与える。また、立体的及び静電的安定剤の効果の組み合わせは、最良の安定性を与え、オストワルト熟成及び粒子集合による粒子成長を防止し最小化する。更に、帯電した表面改質剤は、粒子サイズ減少に最も寄与すると考えられる。その一方、立体的改質剤は、安定性に最も寄与する。
【００４４】
上記のデータは、ミクロンからサブミクロンにサイズされた燐脂質で被覆されたマイクロ粒子の処方の間の帯電した及び立体的表面改質剤の存在が、最小にサイズされた粒子の高い製造速度を与えることを立証している。
【００４５】
以下の材料を上記の実施例で使用した。
【００４６】
【表１０】
0005539839.tif 000011
【００４７】
【表１１】
0005539839.tif 000012
【００４８】
本発明の態様は、以下の通りである：
１．約0.05〜約10ミクロンの直径を有する、水−不溶性又は貧溶性の薬剤の粒子（該薬剤は、該薬剤粒子の表面を被覆する燐脂質を有しており、該薬剤粒子は、帯電した表面改質剤及びブロックコポリマーで安定化されている）を含む薬剤組成物であって、該帯電した表面改質剤は、静電的安定化を与え、 該ブロックコポリマーは、オストワルト熟成及び粒子集合に対して立体的安定性を与え、小粒子形成を与える、ことを特徴とする薬剤組成物。
２．約0.05〜約10ミクロンの直径を有する、水−不溶性又は貧溶性の薬剤の粒子（該粒子は、0.01重量％〜50重量％の天然に産する燐脂質、0.01重量％〜5.0重量％の帯電した表面改質剤及び0.01重量％〜20重量％のブロックコポリマーの混合物で被覆されている）を含む薬剤組成物であって、 該帯電した表面改質剤は、静電的安定化を与え、該ブロックコポリマーは、オストワルト熟成及び粒子集合に対して立体的安定性を与え、小粒子形成を与える、ことを特徴とする薬剤組成物。
３．ブロックコポリマーがエチレンオキサイド及びプロピレンオキサイドから誘導されるか、又はエチレンオキサイド及びプロピレンオキサイドのエチレンジアミンに対する連続付加から誘導された四官能性ブロックコポリマーであるか、又はこれらの組み合わせである、上記１又は２に記載の組成物。
４． 燐脂質が、卵又は植物由来の又は半合成又は合成の部分的又は完全に水素化された形の又は脱塩された又は塩の形にされた燐脂質である、上記１又は２に記載の組成物。
５．天然に産する燐脂質が0.05重量％〜20重量％の量で存在する上記２に記載の組成物。
６．帯電した表面改質剤が、帯電した燐脂質、フォスファチジルコリン、ジミリストイルフォスファチジルグリセロールナトリウム塩、フォスファチジルエタノールアミン、フォスファチジルセリン、フォスファチジン酸、又はこれらの組み合わせから選択される、上記１又は２に記載の組成物。
７．帯電した表面改質剤が、0.05重量％〜1.0重量％の量で存在する上記６に記載の組成物。
８．ブロックコポリマーが、0.1％〜10％の量で存在する上記３に記載の組成物。
９．静脈内の、動脈内の、筋肉内の、皮内の、皮下関節内の、脳脊髄の、硬膜外の、肋骨内の、腹膜内の、腫瘍内の、膀胱内の、病害内の又は結膜下の投薬のために、殺菌、注射できる形である上記１又は２に記載の薬剤組成物。
１０．上記１又は２に記載の組成物の、懸濁液、噴霧乾燥された粉末、凍結乾燥された粉末粒剤、又は錠剤。
１１．上記１又は２に記載の組成物を含む、ハード又はソフトゲルカプセル処方。
１２．燐脂質で被覆された表面を有する、水−不溶性又は貧溶性の薬剤の粒子を含む薬剤組成物の微粒子形成速度を増大させる方法であって、該方法は、均質化又はミクロ流体化して、帯電した表面改質剤及びブロックコポリマーの存在下で燐脂質で被覆された薬剤粒子を製造することを含み、帯電した表面改質剤は静電的な安定化を与え、ブロックコポリマーはオストワルト熟成及び粒子集合に対して立体的安定化を与え、その結果、約0.05〜約10の直径を有する粒子が得られる、ことを特徴とする方法。
１３．水−不溶性又は貧溶性の薬剤の粒子を含む薬剤組成物の粒子形成速度を増大させる方法であって、該方法は、0.01重量％〜50重量％の天然に産する燐脂質、0.01重量％〜5.0重量％の帯電した表面改質剤及び0.01重量％〜20重量％の立体的安定化ブロックコポリマーの混合物の存在下で粒子を均質化又はミクロ流体化することを含み、帯電した表面改質剤は静電的な安定化を与え、ブロックコポリマーはオストワルト熟成及び粒子集合に対して立体的安定化を与え、その結果、約0.05ミクロン〜約10ミクロンの直径を有する粒子が得られる、ことを特徴とする方法。