(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記構造を有する化合物またはその互変異性体。
0005592494.tif 000240
【請求項２】
薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項１に記載の化合物もしくはその互変異性体を含む医薬組成物。
【請求項３】
下記構造を有する化合物またはその互変異性体の薬学的に許容され得る塩。
0005592494.tif 000241
【請求項４】
請求項３に記載の薬学的に許容され得る塩であって、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンフルスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩およびトルエンスルホン酸塩から成る群から選択される、前記塩。
【請求項５】
塩酸塩である、請求項３に記載の薬学的に許容され得る塩。
【請求項６】
トルエンスルホン酸塩である、請求項３に記載の薬学的に許容され得る塩。
【請求項７】
薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項３に記載の薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
【請求項８】
薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項５に記載の薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
【請求項９】
薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項６に記載の薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
【請求項１０】
下記構造を有する化合物またはその互変異性体。
0005592494.tif 000242
【請求項１１】
薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項１０に記載の化合物もしくはその互変異性体を含む医薬組成物。
【請求項１２】
下記構造を有する化合物またはその互変異性体の薬学的に許容され得る塩。
0005592494.tif 000243
【請求項１３】
請求項１２に記載の薬学的に許容され得る塩であって、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンフルスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩およびトルエンスルホン酸塩から成る群から選択される、前記塩。
【請求項１４】
塩酸塩である、請求項１２に記載の薬学的に許容され得る塩。
【請求項１５】
トルエンスルホン酸塩である、請求項１２に記載の薬学的に許容され得る塩。
【請求項１６】
薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項１２に記載の薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
【請求項１７】
薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項１４に記載の薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
【請求項１８】
薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項１５に記載の薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
【請求項１９】
下記構造を有する化合物またはその互変異性体。
0005592494.tif 000244
【請求項２０】
薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項１９に記載の化合物もしくはその互変異性体を含む医薬組成物。
【請求項２１】
下記構造を有する化合物またはその互変異性体の薬学的に許容され得る塩。
0005592494.tif 000245
【請求項２２】
請求項２１に記載の薬学的に許容され得る塩であって、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンフルスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩およびトルエンスルホン酸塩から成る群から選択される、前記塩。
【請求項２３】
塩酸塩である、請求項２１に記載の薬学的に許容され得る塩。
【請求項２４】
トルエンスルホン酸塩である、請求項２１に記載の薬学的に許容され得る塩。
【請求項２５】
薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項２１に記載の薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
【請求項２６】
薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項２３に記載の薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
【請求項２７】
薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項２４に記載の薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
【請求項２８】
下記構造を有する化合物またはその互変異性体。
0005592494.tif 000246
【請求項２９】
薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項２８に記載の化合物もしくはその互変異性体を含む医薬組成物。
【請求項３０】
下記構造を有する化合物またはその互変異性体の薬学的に許容され得る塩。
0005592494.tif 000247
【請求項３１】
請求項３０に記載の薬学的に許容され得る塩であって、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンフルスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩およびトルエンスルホン酸塩から成る群から選択される、前記塩。
【請求項３２】
塩酸塩である、請求項３０に記載の薬学的に許容され得る塩。
【請求項３３】
トルエンスルホン酸塩である、請求項３０に記載の薬学的に許容され得る塩。
【請求項３４】
薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項３０に記載の薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
【請求項３５】
薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項３２に記載の薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
【請求項３６】
薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項３３に記載の薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
【請求項３７】
下記構造を有する化合物またはその互変異性体。
0005592494.tif 000248
【請求項３８】
薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項３７に記載の化合物もしくはその互変異性体を含む医薬組成物。
【請求項３９】
下記構造を有する化合物またはその互変異性体の薬学的に許容され得る塩。
0005592494.tif 000249
【請求項４０】
請求項３９に記載の薬学的に許容され得る塩であって、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンフルスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩およびトルエンスルホン酸塩から成る群から選択される、前記塩。
【請求項４１】
塩酸塩である、請求項３９に記載の薬学的に許容され得る塩。
【請求項４２】
トルエンスルホン酸塩である、請求項３９に記載の薬学的に許容され得る塩。
【請求項４３】
薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項３９に記載の薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
【請求項４４】
薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項４１に記載の薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
【請求項４５】
薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項４２に記載の薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
【請求項４６】
下記構造を有する化合物またはその互変異性体。
0005592494.tif 000250
【請求項４７】
薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項４６に記載の化合物もしくはその互変異性体を含む医薬組成物。
【請求項４８】
下記構造を有する化合物またはその互変異性体の薬学的に許容され得る塩。
0005592494.tif 000251
【請求項４９】
請求項４８に記載の薬学的に許容され得る塩であって、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンフルスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩およびトルエンスルホン酸塩から成る群から選択される、前記塩。
【請求項５０】
塩酸塩である、請求項４８に記載の薬学的に許容され得る塩。
【請求項５１】
トルエンスルホン酸塩である、請求項４８に記載の薬学的に許容され得る塩。
【請求項５２】
薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項４８に記載の薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
【請求項５３】
薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項５０に記載の薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
【請求項５４】
薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項５１に記載の薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
【請求項５５】
下記構造を有する化合物またはその互変異性体。
0005592494.tif 000252
【請求項５６】
薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項５５に記載の化合物もしくはその互変異性体を含む医薬組成物。
【請求項５７】
下記構造を有する化合物またはその互変異性体の薬学的に許容され得る塩。
0005592494.tif 000253
【請求項５８】
請求項５７に記載の薬学的に許容され得る塩であって、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンフルスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩およびトルエンスルホン酸塩から成る群から選択される、前記塩。
【請求項５９】
塩酸塩である、請求項５７に記載の薬学的に許容され得る塩。
【請求項６０】
トルエンスルホン酸塩である、請求項５７に記載の薬学的に許容され得る塩。
【請求項６１】
薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項５７に記載の薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
【請求項６２】
薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項５９に記載の薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
【請求項６３】
薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項６０に記載の薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
【請求項６４】
下記構造を有する化合物またはその互変異性体。
0005592494.tif 000254
【請求項６５】
薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項６４に記載の化合物もしくはその互変異性体を含む医薬組成物。
【請求項６６】
下記構造を有する化合物またはその互変異性体の薬学的に許容され得る塩。
0005592494.tif 000255
【請求項６７】
請求項６６に記載の薬学的に許容され得る塩であって、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンフルスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩およびトルエンスルホン酸塩から成る群から選択される、前記塩。
【請求項６８】
塩酸塩である、請求項６６に記載の薬学的に許容され得る塩。
【請求項６９】
トルエンスルホン酸塩である、請求項６６に記載の薬学的に許容され得る塩。
【請求項７０】
薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項６６に記載の薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
【請求項７１】
薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項６８に記載の薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
【請求項７２】
薬学的に許容され得る担体もしくは希釈剤と請求項６９に記載の薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
【請求項７３】
アルツハイマー病、ダウン症候群、パーキンソン病、脳卒中、小神経膠細胞症、脳の炎症、初老期痴呆、老人性痴呆、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症、アルツハイマー病と関連している嗅覚障害、パーキンソン病と関連している嗅覚障害、ダウン症候群と関連している嗅覚障害、β−アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、軽度認知障害、緑内障、アミロイドーシス、ＩＩ型糖尿病、糖尿病関連アミロイド形成、スクレイピー、牛海綿状脳炎、外傷性脳損傷およびクロイツフェルト−ヤコブ病から選択される適応症の治療のための医薬組成物であって、請求項１、１０、１９、２８、３７、４６、５５または６４のいずれかに記載の化合物もしくはその互変異性体または該化合物もしくは該互変異性体の薬学的に許容され得る塩を含む前記医薬組成物。
【請求項７４】
前記適応症が、アルツハイマー病である、請求項７３に記載の医薬組成物。
【請求項７５】
前記適応症が、アルツハイマー病と関連している嗅覚障害である、請求項７３に記載の医薬組成物。
【請求項７６】
前記適応症が、ダウン症候群である、請求項７３に記載の医薬組成物。
【請求項７７】
前記適応症が、ダウン症候群と関連している嗅覚障害である、請求項７３に記載の医薬組成物。
【請求項７８】
前記適応症が、初老期痴呆である、請求項７３に記載の医薬組成物。
【請求項７９】
前記適応症が、β−アミロイド血管症である、請求項７３に記載の医薬組成物。
【請求項８０】
前記適応症が、脳アミロイド血管症である、請求項７３に記載の医薬組成物。
【請求項８１】
前記適応症が、軽度認知障害である、請求項７３に記載の医薬組成物。
【請求項８２】
前記適応症が、ＩＩ型糖尿病である、請求項７３に記載の医薬組成物。
【請求項８３】
前記適応症が、外傷性脳損傷である、請求項７３に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、２００９年１０月８日に出願された米国特許仮出願第６１／２４９，６８５号（引用により本明細書に組み込まれる）の優先権を主張する。
本発明は、特定のイミノチアジアジンジオキシド化合物および該化合物を含む組成物を提供する。本発明の新規なイミノチアジアジンジオキシド化合物は、驚くべきことに、ＢＡＣＥ阻害薬として、および／またはβ−アミロイド（「Ａβ」）生成に関連している種々の病態の処置および予防に好都合となることが予測される特性を示すことがわかった。
【背景技術】
【０００２】
アミロイドβペプチド（「Ａβ」）は、βアミロイド原線維および斑の主要成分であり、数が増加しつつある病態において役割を担っていると考えられている。かかる病態の例としては、限定されないが、アルツハイマー病、ダウン症候群、パーキンソン病、記憶力の低下（例えば、アルツハイマー病およびパーキンソン病と関連している記憶力の低下）、注意欠陥症状（例えば、アルツハイマー病（「ＡＤ」）、パーキンソン病、およびダウン症候群と関連している注意欠陥症状）、痴呆（例えば、初老期痴呆、老人性痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびダウン症候群と関連している痴呆）、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症、神経変性、嗅覚障害（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびダウン症候群と関連している嗅覚障害）、β−アミロイド血管症（例えば、脳アミロイド血管症）、遺伝性脳出血、軽度認知障害（「ＭＣＩ」）、緑内障、アミロイドーシス、ＩＩ型糖尿病、血液透析（β２ミクログロブリンおよびそれに起因する合併症）、神経変性疾患、例えば、スクレイピー、牛海綿状脳炎、クロイツフェルト−ヤコブ病、外傷性脳損傷などが挙げられる。
【０００３】
Ａβペプチドは、アミロイド前駆体タンパク質（「ＡＰＰ」）と称される膜貫通タンパク質のタンパク質分解性分解により生成される短鎖ペプチドである。Ａβペプチドは、ＡβのＮ末端付近の位置付近でのβ−セクレターゼ活性によるＡＰＰの切断、およびＡβのＣ末端付近の位置でのγ−セクレターゼ活性によるＡＰＰの切断により生成する（また、ＡＰＰはα−セクレターゼ活性によっても切断され、可溶性ＡＰＰαとして知られている分泌型の非アミロイド形成性断片が生じる）。β部位ＡＰＰ切断酵素（「ＢＡＣＥ−１」）は、β−セクレターゼ活性によるＡβの生成を担う主要なアスパルチルプロテアーゼであると考えられている。ＢＡＣＥ−１の阻害によりＡβの生成が阻害されることが示されている。
【０００４】
ＡＤは、全世界で２０００万人を超える人々が罹患していると推定されており、痴呆の最も一般的な原因であると考えられている。ＡＤは、神経細胞の変性および減少、ならびにまた、老人性斑の形成および神経原線維のもつれを特徴とする疾患である。現在、アルツハイマー病の処置は、根本的な原因の処置ではなく、その症状の症状の処置にとどまっている。この目的に承認されている症状改善剤としては、例えば、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト（メマンチン（Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標），Ｆｏｒｒｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．など）、コリンエステラーゼ阻害薬（ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標），Ｐｆｉｚｅｒなど）、リバスチグミン（Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標），Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ガランタミン（Ｒａｚａｄｙｎｅ  Ｒｅｍｉｎｙｌ（登録商標））、およびタクリン（Ｃｏｇｎｅｘ（登録商標））が挙げられる。
【０００５】
ＡＤでは、β−セクレターゼおよびγ−セクレターゼの活性によって形成されるＡβペプチドが３次構造を形成し得、これが凝集してアミロイド原線維を形成している。また、Ａβペプチドは、Ａβオリゴマー（「Ａβ凝集体」または「Ａβオリゴマー」と称される場合もある）を形成することも示されている。Ａβオリゴマーは、２〜１２個のＡβペプチドで構成された小型の多量体構造であり、Ａβ原線維とは構造的に相違する。アミロイド原線維は、神経細胞の外側に老人性斑、神経炎性局面として知られる密な形成体で沈着する場合もあり、記憶および認知に重要な脳領域内に散在性の斑で沈着する場合もある。Ａβオリゴマーは、ラットの脳に注射した場合または細胞培養物に注入した場合では細胞傷害性である。このＡβ斑の形成および沈着および／またはＡβオリゴマーの形成、ならびにその結果の神経細胞死および認知障害は、とりわけＡＤ病態生理の顕著な特徴である。ＡＤ病態生理の他の顕著な特徴としては、異常リン酸化タウタンパク質で構成された細胞内神経原線維のもつれ、および神経炎症が挙げられる。
【０００６】
Ａβ、Ａβ原線維、凝集体、オリゴマーおよび／または斑が、ＡＤ病態生理の原因となる役割を果たしていることを示す証拠がある（Ｏｈｎｏら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎｏ．２６（２００７），１３４−１４５）。ＡＰＰおよびプレセニリン１／２（ＰＳ  １／２）の遺伝子の変異により家族性ＡＤが引き起こされることがわかっており、Ａβの４２アミノ酸形態の生成の増大が原因と考えられている。Ａβは、培養物中およびインビボでは神経毒性であることが示されている。例えば、高齢の霊長類の脳に注射すると、原線維Ａβにより、注射部位の周辺で神経細胞死が引き起こされる。また、アルツハイマーの病因におけるＡβの役割の直接的な証拠および状況証拠が他にも公開されている。
【０００７】
ＢＡＣＥ−１は、アルツハイマー病の処置のための認知された治療標的となっている。例えば、ＭｃＣｏｎｌｏｇｕｅら，Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．，第２８２巻，３６号（２００７年９月）には、ＢＡＣＥ−１の酵素活性の一部低減およびＡβレベルの随伴的低下により、Ａβ誘導性ＡＤ様病態の劇的な阻害がもたらされ、β−セクレターゼがＡＤにおける治療的介入の標的となることが示されている。Ｏｈｎｏら  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎｏ．２６（２００７），１３４−１４５には、５ＸＦＡＤマウスのＢＡＣＥ−１の遺伝子欠失により、Ａβ生成が消失し、アミロイド沈着が遮断され、大脳皮質および鉤状回（５ＸＦＡＤマウスにおいて最も重度にアミロイドーシスが示される脳領域）に見られる神経細胞の減少が抑制され、５ＸＦＡＤマウスの記憶の欠陥が救済されることが報告されている。また、このグループにより、Ａβが最終的にＡＤにおいて神経細胞死を担っていることも報告されており、ＢＡＣＥ−１阻害がＡＤの処置のためのアプローチとして有効であったと結論づけている。Ｒｏｂｅｒｄｓら，Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２００１，第１０巻，１２号，１３１７−１３２４では、β−セクレターゼ活性の阻害または低下により、顕著な表現型欠陥はもたらされないが、Ａβの随伴的低減が誘導されることが確立されている。Ｌｕｏら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，第４巻，３号（２００１年３月）には、ＢＡＣＥ−１欠損マウスは、正常な表現型を有し、β−アミロイド生成がなくなっていることが報告されている。
【０００８】
また、ＢＡＣＥ−１は、ＡβまたはＡβ断片が原因となる役割を果たしていることが確認されているいくつかの他の多様な病態の治療標的として確認されているか、または該病態に関与している。かかる例の１つは、ダウン症候群の患者のＡＤ型症状の処置においてである。ＡＰＰをコードする遺伝子は第２１染色体に見られ、これは、ダウン症候群の余分なコピーとして見い出される染色体でもある。ダウン症候群の患者は若年でＡＤになる傾向にあり、ほぼ全員が４０歳を超えるとアルツハイマー型の病態を示す。これは、このような患者に見られるＡＰＰ遺伝子の余分なコピーためであると考えられており、ＡＰＰの過剰発現、従ってＡβレベルの増大がもたらされ、この集団にＡＤの有病率が見られる。さらに、ＡＰＰ遺伝子を含まない第２１染色体の小領域の重複を有するダウン症の患者はＡＤ病態を発症しない。従って、ＢＡＣＥ−１の阻害薬はダウン症候群の患者のアルツハイマー型の病態の低減に有用であり得ると考えられる。
【０００９】
その他の例は緑内障の処置においてである（Ｇｕｏら，ＰＮＡＳ，第１０４巻，３３号，２００７年８月１４日）。緑内障は目の網膜の疾患であり、世界的に、不可逆的な失明の主な原因である。Ｇｕｏらにより、Ａβは、実験的緑内障においてアポトーシス性網膜神経節細胞（ＲＧＣ）と共局在し、インビボで、用量−および時間−依存的様式で有意なＲＧＣ細胞減少を誘導することが報告されている。このグループは、Ａβ形成および凝集経路の異なる成分を標的化すると（例えば、β−セクレターゼの阻害）、単独で、および他のアプローチとともに、インビボで緑内障性ＲＧＣアポトーシスが有効に低減され得ることが示されたことを報告している。従って、ＢＡＣＥ−１の阻害によるＡβ生成の低減は、単独または他のアプローチとの組合せで、緑内障の処置に有用であり得る。
【００１０】
その他の例は嗅覚障害の処置においてである。Ｇｅｔｃｈｅｌｌら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｇｉｎｇ，２４（２００３），６６３−６７３では、鼻腔の後部背側領域の内側に存在する感覚上皮である嗅上皮は、ＡＤ患者の脳内に見られる同じ病的変化の多く、とりわけ、例えばＡβ沈着物、過剰リン酸化ｔａｕタンパク質の存在、およびジストロフィ性神経突起を示すことが観察されている。これに関する他の証拠は、Ｂａｃｏｎ  ＡＷら，Ａｎｎ  ＮＹ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ２００２；８５５：７２３−３１；Ｃｒｉｎｏ  ＰＢ，Ｍａｒｔｉｎ  ＪＡ，Ｈｉｌｌ  ＷＤら，Ａｎｎ  Ｏｔｏｌ  Ｒｈｉｎｏｌ  Ｌａｒｙｎｇｏｌ，１９９５；１０４：６５５−６１；Ｄａｖｉｅｓ  ＤＣら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ａｇｉｎｇ，１９９３；１４：３５３−７；Ｄｅｖａｎａｎｄ  ＤＰら，Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ，２０００；１５７：１３９９−４０５；およびＤｏｔｙ  ＲＬら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｂｕｌｌ，１９８７；１８：５９７−６００に報告されている。ＢＡＣＥ−１の阻害によってＡβを低減させることにより、かかる変化に対処するとＡＤの患者の嗅覚感度の回復が補助され得るという示唆は妥当である。
【００１１】
ＢＡＣＥ−２の阻害薬である化合物では、その他の例は、ＩＩ型糖尿病、例えばアミロイド形成と関連している糖尿病の処置においてである。ＢＡＣＥ−２は膵臓において発現される。ＢＡＣＥ−２免疫反応性は、β細胞の分泌顆粒において報告されており、インスリンおよびＩＡＰＰと共貯蔵されるが、その他の内分泌および外分泌細胞型では欠損している。Ｓｔｏｆｆｅｌらの国際公開第２０１０／０６３７１８号には、ＩＩ型糖尿病などの代謝性疾患の処置におけるＢＡＣＥ−２阻害薬の使用が開示されている。β細胞の分泌顆粒におけるＢＡＣＥ−２の存在は、これが糖尿病関連アミロイド形成において役割を果たし得ることを示唆している（Ｆｉｎｚｉ，Ｇ．Ｆｒａｎｚｉら，Ｕｌｔｒａｓｔｒｕｃｔ  Ｐａｔｈｏｌ  ２００８  Ｎｏｖ−Ｄｅｃ；３２（６）：２４６−５１）。
【００１２】
Ａβもしくはその断片の形成および沈着を特徴とする、および／またはアミロイド原線維、オリゴマーおよび／または斑の存在を特徴とする他の多様な病態としては、神経変性疾患、例えば、スクレイピー、牛海綿状脳炎、外傷性脳損傷（「ＴＢＩ」）、クロイツフェルト−ヤコブ病など、ＩＩ型糖尿病（これは、膵臓のインスリン産生細胞中での細胞傷害性アミロイド原線維の局在型蓄積を特徴とする）、ならびにアミロイド血管症が挙げられる。これに関連して特許文献が挙げられ得る。
【００１３】
例えば、Ｋｏｎｇらの米国特許出願公開第２００８／００１５１８０号には、Ａβペプチド形成を阻害する薬剤でアミロイドーシスを処置するための方法および組成物が開示されている。その他の例として、Ｌｏａｎｅらには、アミロイド前駆体タンパク質セクレターゼを外傷性脳損傷の治療標的として標的化することが報告されている（Ｌｏａｎｅら，「Ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｅｃｒｅｔａｓｅｓ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｔｒａｕｍａｔｉｃ  ｂｒａｉｎ  ｉｎｊｕｒｙ」，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ａｄｖａｎｃｅ  Ｏｎｌｉｎｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，２００９年３月１５日にオンライン公開）。Ａβもしくはその断片の不適切な形成および沈着を特徴とする、および／またはアミロイド原線維の存在を特徴とする、および／またはＢＡＣＥ−１阻害薬（１種類もしくは複数種）が治療上価値があることが予測されるさらに他の多様な病態を、本明細書において以下にさらに論考する。
【００１４】
Ａβ沈着の阻害という治療的可能性により、多くのグループがＢＡＣＥ−１を特性評価すること、ならびにＢＡＣＥ−１阻害薬および他のセクレターゼ酵素阻害薬を同定することに対して動機付けられている。特許文献による例は増加しており、国際公開第２００６００９６５３号、同第２００７００５４０４号、同第２００７００５３６６号、同第２００７０３８２７１号、同第２００７０１６０１２号、米国特許出願公開第２００５／０２８２８２６号、同第２００７０７２９２５号、国際公開第２００７１４９０３３号、同第２００７１４５５６８号、同第２００７１４５５６９号、同第２００７１４５５７０号、同第２００７１４５５７１号、同第２００７１１４７７１号、米国特許出願公開第２００７０２９９０８７号、国際公開第２００５／０１６８７６号、同第２００５／０１４５４０号、同第２００５／０５８３１１号、同第２００６／０６５２７７号、同第２００６／０１４７６２号、同第２００６／０１４９４４号、同第２００６／１３８１９５号、同第２００６／１３８２６４号、同第２００６／１３８１９２号、同第２００６／１３８２１７号、同第２００７／０５０７２１号、同第２００７／０５３５０６号、同第２００７／１４６２２５号、同第２００６／１３８２３０号、同第２００６／１３８２６５号、同第２００６／１３８２６６号、同第２００７／０５３５０６号、同第２００７／１４６２２５号、同第２００８／０７３３６５号、同第２００８／０７３３７０号、同第２００８／１０３３５１号、米国特許出願公開第２００９／０４１２０１号、同第２００９／０４１２０２号、および国際公開第２０１０／０４７３７２号が挙げられる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００８／００１５１８０号
【特許文献２】国際公開第２００６００９６５３号
【特許文献３】国際公開第２００７００５４０４号
【特許文献４】国際公開第２００７００５３６６号
【特許文献５】国際公開第２００７０３８２７１号
【特許文献６】国際公開第２００７０１６０１２号
【特許文献７】米国特許出願公開第２００５／０２８２８２６号
【特許文献８】米国特許出願公開第２００７０７２９２５号
【特許文献９】国際公開第２００７１４９０３３号
【特許文献１０】国際公開第２００７１４５５６８号
【特許文献１１】国際公開第２００７１４５５６９号
【特許文献１２】国際公開第２００７１４５５７０号，
【特許文献１３】国際公開第２００７１４５５７１号
【特許文献１４】国際公開第２００７１１４７７１号
【特許文献１５】米国特許出願公開第２００７０２９９０８７号
【特許文献１６】国際公開第２００５／０１６８７６号
【特許文献１７】国際公開第２００５／０１４５４０号
【特許文献１８】国際公開第２００５／０５８３１１号
【特許文献１９】国際公開第２００６／０６５２７７号
【特許文献２０】国際公開第２００６／０１４７６２号
【特許文献２１】国際公開第２００６／０１４９４４号
【特許文献２２】国際公開第２００６／１３８１９５号
【特許文献２３】国際公開第２００６／１３８２６４号
【特許文献２４】国際公開第２００６／１３８１９２号
【特許文献２５】国際公開第２００６／１３８２１７号
【特許文献２６】国際公開第２００７／０５０７２１号
【特許文献２７】国際公開第２００７／０５３５０６号
【特許文献２８】国際公開第２００７／１４６２２５号
【特許文献２９】国際公開第２００６／１３８２３０号
【特許文献３０】国際公開第２００６／１３８２６５号
【特許文献３１】国際公開第２００６／１３８２６６号
【特許文献３２】国際公開第２００７／０５３５０６号
【特許文献３３】国際公開第２００７／１４６２２５号
【特許文献３４】国際公開第２００８／０７３３６５号
【特許文献３５】国際公開第２００８／０７３３７０号
【特許文献３６】国際公開第２００８／１０３３５１号
【特許文献３７】米国特許出願公開第２００９／０４１２０１号
【特許文献３８】米国特許出願公開第２００９／０４１２０２号
【特許文献３９】国際公開第２０１０／０４７３７２号
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ｏｈｎｏら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｎｏ．２６（２００７）
【非特許文献２】ＭｃＣｏｎｌｏｇｕｅら，Ｊ．Ｂｉｏ．Ｃｈｅｍ．，第２８２巻，３６号（２００７年９月）
【非特許文献３】Ｒｏｂｅｒｄｓら，Ｈｕｍａｎ  Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２００１，第１０巻，１２号，１３１７−１３２４
【非特許文献４】Ｌｕｏら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，第４巻，３号（２００１年３月）
【非特許文献５】Ｇｅｔｃｈｅｌｌら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｇｉｎｇ，２４（２００３），６６３−６７３
【非特許文献６】Ｂａｃｏｎ  ＡＷら，Ａｎｎ  ＮＹ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ２００２；８５５：７２３−３１
【非特許文献７】Ｃｒｉｎｏ  ＰＢ，Ｍａｒｔｉｎ  ＪＡ，Ｈｉｌｌ  ＷＤら，Ａｎｎ  Ｏｔｏｌ  Ｒｈｉｎｏｌ  Ｌａｒｙｎｇｏｌ，１９９５；１０４：６５５−６１
【非特許文献８】Ｄａｖｉｅｓ  ＤＣら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ  Ａｇｉｎｇ，１９９３；１４：３５３−７
【非特許文献９】Ｄｅｖａｎａｎｄ  ＤＰら，Ａｍ  Ｊ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒ，２０００；１５７：１３９９−４０５
【非特許文献１０】Ｄｏｔｙ  ＲＬら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｂｕｌｌ，１９８７；１８：５９７−６００
【非特許文献１１】Ｆｉｎｚｉ，Ｇ．Ｆｒａｎｚｉら，Ｕｌｔｒａｓｔｒｕｃｔ  Ｐａｔｈｏｌ  ２００８  Ｎｏｖ−Ｄｅｃ；３２（６）：２４６−５１
【非特許文献１２】Ｌｏａｎｅら，「Ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｓｅｃｒｅｔａｓｅｓ  ａｓ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  ｔｒａｕｍａｔｉｃ  ｂｒａｉｎ  ｉｎｊｕｒｙ」，Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ａｄｖａｎｃｅ  Ｏｎｌｉｎｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，２００９年３月１５日にオンライン公開
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明は、本明細書に記載のように集合的に、または個々に「本発明の化合物（１種類もしくは複数種）」と本明細書において称する特定のイミノチアジアジンジオキシド化合物を提供する。本発明の新規なイミノチアジアジンジオキシド化合物は、驚くべきことに、ＢＡＣＥ阻害薬として、および／または本明細書に記載の種々の病態の処置および予防に好都合となることが予測される特性を示すことがわかった。
【００１８】
本明細書に記載の本発明の化合物の種々の実施形態の各々、各可変部（例えば、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）のもの）、ならびにその種々の実施形態において、各可変部は、特に記載のない限り、その他のものと独立して選択される。
【００１９】
本明細書に記載の本発明の化合物の種々の実施形態の各々、例えば、式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）のもの、ならびにその種々の実施形態および実施例の化合物において、かかる式および実施例は、該化合物のあらゆる形態、例えば、化合物の任意の溶媒和物、水和物、立体異性体および互変異性体ならびにその任意の薬学的に許容され得る塩などを包含することを意図する。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
一実施形態において、本発明の化合物は、構造式（Ｉ）：
【００２１】
【化１】
0005592494.tif 000002
（式中、
−Ｌ１−は、結合を表すか、または−アルキル−、−ハロアルキル−、−ヘテロアルキル−、−アルケニル−、および−アルキニル−からなる群から選択される二価の部分を表し；
−Ｌ２−は、結合を表すか、または−アルキル−、−ハロアルキル−、−ヘテロアルキル−、−アルケニル−、および−アルキニル−からなる群から選択される二価の部分を表し；
各−Ｌ３−は、独立して、結合を表すか、または独立して−アルキル−、−ハロアルキル−、−ヘテロアルキル−、−アルケニル−、−アルキニル−、−Ｎ（Ｒ７）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｏ−アルキル−、−アルキル−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−アルキル−、−アルキル−Ｎ（Ｒ７）−、−ハロアルキル−ＮＨ−、および−ＮＨ−ハロアルキル−からなる群から選択される二価の部分を表し；
ｍ、ｎおよびｐは各々、独立して、整数から選択され、ここで：
ｍは、０以上であり；
ｎは、０以上であり；
ｐは、０以上であり、
このとき、ｍとｎの和の最大値は、環Ａ上の利用可能な置換可能な水素原子の最大数であり、ｐの最大値は、環Ｂ上の利用可能な置換可能な水素原子の最大数であり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、アリール、アリールアルキル−、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル−からなる群から選択され
Ｒ１の前記アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、アリール、アリールアルキル−、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル−は各々、非置換であるか、または１つ以上の独立して選択されるＲ１０基で置換されており；
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、およびヘテロアルキルからなる群から選択され、Ｒ２の前記アルキルおよび前記ハロアルキルは各々、非置換であるか、または１つ以上の独立して選択されるＲ１０基で置換されており；
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、およびヘテロアルキルからなる群から選択され、Ｒ２の前記アルキルおよび前記ハロアルキルは各々、非置換であるか、または１つ以上の独立して選択されるＲ１０基で置換されており；
Ｒ４は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルケニルからなる群から選択され、
Ｒ４の前記アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルケニルは各々、非置換であるか、または１つ以上の独立して選択されるＲ１０基で置換されており；
環Ａは、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクロアルキル、単環式ヘテロシクロアルケニル、および多環式基からなる群から選択され；
各環Ｂ（存在する場合）は、独立して、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクロアルキル、単環式ヘテロシクロアルケニル、および多環式基からなる群から選択され；
各Ｒ５（存在する場合）は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−ＮＯ２、−Ｓｉ（Ｒ６）３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ５（存在する場合）の前記アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは各々、独立して、非置換であってもよく、または低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級へテロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２およびシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の独立して選択される基でさらに置換されていてもよく；
各Ｒ６（存在する場合）は、独立して、アルキル、アリール、アリールアルキル−、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル−からなる群から選択され；
各Ｒ７（存在する場合）は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキル−からなる群から選択され；
各Ｒ８（存在する場合）は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、アリール、アリールアルキル−、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルアルキル−からなる群から選択され；
各Ｒ９（存在する場合）は、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−ＮＯ２、−Ｓｉ（Ｒ６）３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アリールアルキル−、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
各Ｒ１０（存在する場合）は、独立して、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｓｉ（Ｒ６）３、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ７）（Ｒ７）、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、およびシクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０（存在する場合）の前記アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヘテロアルキル、アルケニル、アルキニル、およびシクロアルキルは各々、独立して、非置換であってもよく、または低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、低級へテロアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＲ７、および−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２からなる群から選択される１つ以上の独立して選択される基でさらに置換されていてもよい）
を有するものであり、その互変異性体、溶媒和物、プロドラッグおよびエステル、ならびに前記化合物、互変異性体、溶媒和物、プロドラッグおよびエステルの薬学的に許容され得る塩を包含する。
【００２２】
他の実施形態では、本発明は、１種類以上の本発明の化合物（例えば、本発明の１種類の化合物）もしくはその互変異性体、または前記化合物（１種類もしくは複数種）および／または前記互変異性体（１種類もしくは複数種）の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を、場合により、１種類以上のさらなる治療用薬剤とともに、場合により、許容され得る（例えば、薬学的に許容され得る）担体または希釈剤中に含む組成物（例えば、医薬組成物）を提供する。
【００２３】
他の実施形態では、有効量の１種類以上の本発明の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物（１種類もしくは複数種）および／または前記互変異性体（１種類もしくは複数種）の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を含む組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、本発明は、アミロイドβ病態（Ａβ病態）および／またはその症状もしくは症状を処置、予防、改善する、および／またはその発症を遅延させる種々の方法を提供する。かかる方法は、場合により、さらに、処置対象の患者の処置に適した有効量の１種類以上のさらなる治療用薬剤を投与することを含む。
【００２４】
以下に詳細に説明する、または当業者に容易に明白となるであろう本発明のこれらおよび他の実施形態は、本発明の範囲に含まれる。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
一実施形態において、本発明の化合物は上記の構造式（Ｉ）を有するものである。
【００２６】
一実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＡ）：
【００２７】
【化２】
0005592494.tif 000003
を有するものであり、その互変異性体およびプロドラッグ、ならびに前記化合物、互変異性体およびプロドラッグの薬学的に許容され得る塩および溶媒和物を包含し、式中、Ｒ１、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、環Ａ、環Ｂ、ｍ、ｎおよびｐは各々、式（Ｉ）で規定のとおりである。
【００２８】
一実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＡ−１）：
【００２９】
【化３】
0005592494.tif 000004
を有するものであり、その互変異性体およびプロドラッグ、ならびに前記化合物、互変異性体およびプロドラッグの薬学的に許容され得る塩および溶媒和物を包含し、式中、Ｒ１、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、環Ａ、環Ｂ、ｍ、ｎおよびｐは各々、式（Ｉ）で規定のとおりである。
【００３０】
一実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＡ−２）：
【００３１】
【化４】
0005592494.tif 000005
を有するものであり、その互変異性体およびプロドラッグ、ならびに前記化合物、互変異性体およびプロドラッグの薬学的に許容され得る塩および溶媒和物を包含し、式中、Ｒ１、Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、環Ａ、環Ｂ、ｍ、ｎおよびｐは各々、式（Ｉ）で規定のとおりである。
【００３２】
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）および（ＩＡ−２）では、Ｒ１は、Ｈ、低級アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択される。
【００３３】
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）および（ＩＡ−２）では、Ｒ１は、Ｈおよびメチルからなる群から選択される。
【００３４】
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）および（ＩＡ−２）では、Ｒ１はＨである。
【００３５】
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）および（ＩＡ−２）では、Ｒ１はメチルである。
【００３６】
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）および（ＩＡ−２）では、Ｒ２はＨである。
【００３７】
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）および（ＩＡ−２）では：
Ｒ１が、Ｈ、低級アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択される；および
Ｒ２がＨである。
【００３８】
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）および（ＩＡ−２）では、Ｒ３がＨであり、Ｒ２がＨである。
【００３９】
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）および（ＩＡ−２）では、Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、およびヘテロアルキルからなる群から選択される。
【００４０】
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）および（ＩＡ−２）では、Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、および低級アルキルエーテルからなる群から選択される。
【００４１】
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）および（ＩＡ−２）では、Ｒ３が、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、およびヘテロアルキルからなる群から選択され；Ｒ２がＨである。
【００４２】
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）および（ＩＡ−２）では、Ｒ３が、Ｈ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、および低級アルキルエーテルからなる群から選択され；Ｒ２がＨである。
【００４３】
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）および（ＩＡ−２）では、−Ｌ２−が結合であり、Ｒ４が低級アルキルである。
【００４４】
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）および（ＩＡ−２）では、−Ｌ２−が結合であり、Ｒ４がメチルである。
【００４５】
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）および（ＩＡ−２）では、Ｒ１が低級アルキルであり、Ｒ２がＨであり、−Ｌ２−が結合であり、Ｒ４がアルキルである。
【００４６】
一実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＩ）：
【００４７】
【化５】
0005592494.tif 000006
を有するものであり、その互変異性体およびプロドラッグ、ならびに前記化合物、互変異性体およびプロドラッグの薬学的に許容され得る塩および溶媒和物を包含し、式中、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ２、環Ａ、環Ｂ、Ｒ５、Ｒ９、ｍ、ｎおよびｐは各々、式（Ｉ）で規定のとおりである。
【００４８】
一実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＩＡ）：
【００４９】
【化６】
0005592494.tif 000007
を有するものであり、その互変異性体およびプロドラッグ、ならびに前記化合物、互変異性体およびプロドラッグの薬学的に許容され得る塩および溶媒和物を包含し、式中、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ３、環Ａ、環Ｂ、Ｒ５、Ｒ９、ｍ、ｎおよびｐは各々、式（Ｉ）で規定のとおりである。
【００５０】
一実施形態において、本発明の化合物は、構造式（ＩＩＡ−１）：
【００５１】
【化７】
0005592494.tif 000008
を有するものであり、その互変異性体およびプロドラッグ、ならびに前記化合物、互変異性体およびプロドラッグの薬学的に許容され得る塩および溶媒和物を包含し、式中、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ３、環Ａ、環Ｂ、Ｒ５、Ｒ９、ｍ、ｎおよびｐは各々、式（Ｉ）で規定のとおりである。
【００５２】
実施形態、本発明の化合物は、構造式（ＩＩＡ−２）：
【００５３】
【化８】
0005592494.tif 000009
を有するものであり、その互変異性体およびプロドラッグ、ならびに前記化合物、互変異性体およびプロドラッグの薬学的に許容され得る塩および溶媒和物を包含し、式中、Ｒ３、Ｌ１、Ｌ３、環Ａ、環Ｂ、Ｒ５、Ｒ９、ｍ、ｎおよびｐは各々、式（Ｉ）で規定のとおりである。
【００５４】
一実施形態において、各式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩ−Ａ２）では、Ｒ３は、Ｈ、アルキル、ハロアルキル、およびヘテロアルキルからなる群から選択される。
【００５５】
一実施形態において、各式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では、Ｒ３は、Ｈ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、および低級アルキルエーテルからなる群から選択される。
【００５６】
一実施形態において、各式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩ−Ａ２）では、Ｒ３はＨである。
【００５７】
一実施形態において、各式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩ−Ａ２）では：
−Ｌ１−は、結合を表すか、または−アルキル−、−ハロアルキル−、−ヘテロアルキル−、および−アルケニル−からなる群から選択される二価の部分を表す。
【００５８】
一実施形態において、各式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩ−Ａ２）では：
−Ｌ１−は、−アルキル−、−ハロアルキル−、−ヘテロアルキル−、および−アルケニル−からなる群から選択される二価の部分を表す。
【００５９】
−Ｌ１−は、−アルキル−、および−ハロアルキル−からなる群から選択される二価の部分を表す。
【００６０】
一実施形態において、各式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩ−Ａ２）では：
−Ｌ１−は、結合または二価の低級アルキル部分を表す。
【００６１】
一実施形態において、各式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩ−Ａ２）では：
−Ｌ１−は、結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２−を表す。
【００６２】
一実施形態において、各式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩ−Ａ２）では：
−Ｌ１−は、結合を表す。
【００６３】
一実施形態において、各式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩ−Ａ２）では：
−Ｌ１−は、二価の低級アルキル部分を表す。
【００６４】
一実施形態において、各式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩ−Ａ２）では：
−Ｌ１−は、−ＣＨ２−を表す。
【００６５】
一実施形態において、各式（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩ−Ａ２）では：
−Ｌ１−は、−ＣＨ２ＣＨ２−を表す。
【００６６】
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では、ｎが０であり、ｍが１以上である。
【００６７】
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では、ｎが１以上であり、ｐが、０以上であり、ｍが０である。
【００６８】
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では、ｎが１であり、ｐが０以上であり、ｍが０以上である。
【００６９】
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では、ｎが１であり、ｐが０以上であり、ｍが０、１、２または３である。
【００７０】
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では、ｎが１であり、ｐが０以上であり、ｍが０、１または２である。
【００７１】
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では、ｎが１であり、ｐは、０以上であり、ｍが０または１である。
【００７２】
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では、ｎが１であり、ｐが０以上であり、ｍが１である。
【００７３】
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では、ｎが１であり、ｐが０以上であり、ｍが２である。
【００７４】
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では、ｎが１であり、ｐが０以上であり、ｍが３である。
【００７５】
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では：−Ｌ１−が結合または−ＣＨ２−を表す。
【００７６】
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では：
環Ａは、フェニル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、キナゾリニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、インドリル、およびチエノピラゾリルからなる群から選択される。
【００７７】
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では：
環Ａは、フェニル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、ナフチル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、およびチエノピラゾリルからなる群から選択される。
【００７８】
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では：
各−Ｌ３−は、独立して、結合を表すか、または−ＮＨＣ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、および−ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ−からなる群から選択される二価の部分を表す。
【００７９】
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では：
各−Ｌ３−は、独立して、結合を表すか、または−ＮＨＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−からなる群から選択される二価の部分を表す。
【００８０】
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では：
ｎが１であり、−Ｌ３−が結合を表すか、または−ＮＨＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−からなる群から選択される二価の部分を表す。
【００８１】
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では：
ｎが１であり、−Ｌ３−が結合を表す。
【００８２】
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では：
ｎが１であり、−Ｌ３−が、−ＮＨＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−からなる群から選択される二価の部分である。
【００８３】
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では：
ｎが１であり、−Ｌ３−が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。
【００８４】
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では：
ｎが１であり、−Ｌ３−が−ＮＨＣ（Ｏ）−である。
【００８５】
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＨＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では：
ｎが１以上であり；
ｐが０以上であり；
各環Ｂが、独立して、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、チエニル、ピラゾリル、フラニル、チアゾリル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、ピロロピリジニル、およびピロロピリミジニルからなる群から選択される。
【００８６】
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では：
ｎが１以上であり；
ｐが０以上であり；
各環Ｂが、独立して、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、ピロロピリジル、およびピロロピリミジニルからなる群から選択される。
【００８７】
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では：
ｍが１以上であり、各Ｒ５基が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｋｆ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級へテロアルキル、低級アルキニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。
【００８８】
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では：
ｍが１以上であり、各Ｒ５基が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級へテロアルキル、低級アルキニル、およびシクロアルキルからなる群から選択される。
【００８９】
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では：
ｍが１以上であり、各Ｒ５基が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級へテロアルキル、低級アルキニル、およびシクロプロピルからなる群から選択される。
【００９０】
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では：
ｍが０以上であり、ｎが１以上であり、ｐが１以上であり、各Ｒ９基が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級へテロアルキル、低級アルキニル、アリール、アリールアルキル−、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。
【００９１】
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では：
ｍが０以上であり、ｎが１以上であり、ｐが１以上であり、各Ｒ９基が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級へテロアルキル、低級アルキニル、フェニル、ベンジル、およびシクロアルキルからなる群から選択される。
【００９２】
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では：
ｍが０以上であり、ｎが１以上であり、ｐが１以上であり、各Ｒ９基が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級へテロアルキル、低級アルキニル、フェニル、ベンジル、およびシクロプロピルからなる群から選択される。
【００９３】
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では、ｎが０であり、部分：
【００９４】
【化９】
0005592494.tif 000010
が形態
【００９５】
【化１０】
0005592494.tif 000011
を有する。
【００９６】
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では：
ｎが０であり；
ｍが１以上であり；
部分：
【００９７】
【化１１】
0005592494.tif 000012
が形態
【００９８】
【化１２】
0005592494.tif 000013
を有し；
−Ｌ１−が結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２−を表し；
環Ａが、フェニル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、およびチエノピラゾリルからなる群から選択され；
各Ｒ５基が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級へテロアルキル、低級アルキニル、およびシクロアルキルからなる群から選択される。
【００９９】
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では：
ｎが０であり；
部分：
【０１００】
【化１３】
0005592494.tif 000014
が形態
【０１０１】
【化１４】
0005592494.tif 000015
を有し；
−Ｌ１−が結合、−ＣＨ２−、または−ＣＨ２ＣＨ２−を表し；
環Ａが、フェニル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、およびチエノピラゾリルからなる群から選択され；
ｍが０以上であり；
各Ｒ５基（存在する場合）が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級へテロアルキル、低級アルキニル、およびシクロプロピルからなる群から選択される。
【０１０２】
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では：
環Ａが、フェニル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、インドリル、およびチエノピラゾリルからなる群から選択され；
ｍが０以上であり；
各Ｒ５基（存在する場合）が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級へテロアルキル、低級アルキニル、およびシクロアルキルからなる群から選択され；
ｎが１であり；
−Ｌ３−が、結合を表すか、または−ＮＨＣ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−からなる群から選択される二価の部分を表し；
環Ｂが、フェニル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、ピロロピリジル、およびピロロピリミジニルからなる群から選択され；
ｐが０以上であり；
各Ｒ９基（存在する場合）が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級へテロアルキル、低級アルキニル、フェニル、ベンジル、およびシクロアルキルからなる群から選択される。
【０１０３】
一実施形態において、各式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）では：
−Ｌ１−が結合を表し；
環Ａが、フェニル、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、キナゾリニル、ベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ナフチル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、インドリル、およびチエノピラゾリルからなる群から選択される、
ｍが０以上であり；
各Ｒ５基（存在する場合）が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級へテロアルキル、低級アルキニル、およびシクロプロピルからなる群から選択され；
ｎが１であり；
−Ｌ３−が、結合を表すか、または−ＮＨＣ（Ｏ）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨＳ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、−Ｏ−ＣＨ２−、−ＣＨ２−Ｏ−、−ＮＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＨ−、および−ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ−からなる群から選択される二価の部分を表し；
環Ｂが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、チエニル、ピラゾリル、フラニル、チアゾリル、ピリダジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、ピロロピリジニル、およびピロロピリミジニルからなる群から選択され；
ｐが０以上であり；
各Ｒ９基（存在する場合）が、独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＳＦ５、−ＯＳＦ５、−Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＮＲ８Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ８）２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ８）２、−ＯＲ７、−ＳＲ７、低級アルキル、低級ハロアルキル、低級へテロアルキル、低級アルキニル、アリール、アリールアルキル−、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル−、およびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される。かかる一実施形態において、ｍとｐは各々、独立して、置換可能な水素原子の最大数までの０、１、２または３である。
【０１０４】
かかる一実施形態において、各Ｒ５（存在する場合）は、独立して、ハロからなる群から選択される。
【０１０５】
かかる一実施形態において、各Ｒ９（存在する場合）は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、ハロ置換ヘテロアルキル、ハロ、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキル−ＯＨ、−Ｏ−ジューテロアルキル、−Ｏ−ヘテロアルキル、−Ｏ−ヘテロアルキル−アリール、−Ｏ−ハロアルキル、ヘテロアリール、アルキル置換ヘテロアリール、シクロアルキル、−Ｏ−アルキル−シクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキル、ＯＨ、ヘテロシクロアルキル、ハロ置換ヘテロアリール、ＣＮ、−Ｓ（Ｆ）５、−Ｓ−アルキル、および−Ｓ（Ｏ）２アルキルからなる群から選択される。
【０１０６】
その他の実施形態では、本発明は、本発明の化合物もしくはその互変異性体の重水素化物、または本発明の前記重水素化された化合物もしくは互変異性体の薬学的に許容され得る塩を包含する。本発明の重水素化化合物の非限定的な具体例は、本記載のものであり、本明細書において例示しており、式（Ｉｄ）、（ＩＩｄ）および（ＩＩＩｄ）の重水素化化合物が挙げられる。当業者には、図示した非限定的な例に加え、利用可能な他の水素原子を、本明細書において後述するものと同様の様式で重水素化してもよいことが容易に認識されよう。かかる重水素化化合物もまた、本発明の化合物のうちであるとみなす。得られる化合物は、本明細書において、本発明の「重水素化」化合物、あるいはまた、本発明の化合物の「重水素化物（１種類または複数種）」と称する。本発明の化合物を、例えば、本明細書に記載のような当業者に既知の様式で重水素化してもよい。
【０１０７】
従って、非限定的な一実施形態では、本発明の重水素化化合物は、構造式（Ｉｄ）：
【０１０８】
【化１５】
0005592494.tif 000016
を有するものであり、
式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５（存在する場合）および／またはＲ９（存在する場合）に存在する１個以上の水素原子、あるいは環Ａまたは環Ｂ（存在する場合）上に存在する任意の利用可能な１個以上の水素原子は、重水素で置き換えられており；
残りの各可変部は、式（Ｉ）で規定のとおり、または本明細書に記載のいずれかの実施形態に記載のとおりであり、例えば、式（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＡ−１）および（ＩＩＡ−２）のもの、ならびにその種々の実施形態もまた、式（Ｉｄ）の化合物の範囲に含まれる。
【０１０９】
例えば、非限定的な一実施形態では、式（Ｉｄ）において、Ｒ１は−ＣＤ３であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、−Ｌ１−、−Ｌ２−、−Ｌ３−、環Ａ、環Ｂ、ｍ、ｎおよびｐは各々、式（Ｉ）で規定のとおり、または（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）もしくは（ＩＩ−Ａ２）のいずれか１つ、もしくは本明細書に記載の種々の実施形態で規定のとおりである。
【０１１０】
その他の例として、その他の非限定的な実施形態では、式（Ｉｄ）において、Ｒ２はＤであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、−Ｌ１、−Ｌ２−、−Ｌ３−、環Ａ、環Ｂ、ｍ、ｎおよびｐは各々、式（Ｉ）で規定のとおり、または（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）もしくは（ＩＩ−Ａ２）のいずれか１つ、もしくは本明細書に記載の種々の実施形態で規定のとおりである。
【０１１１】
その他の例として、その他の非限定的な実施形態では、式（Ｉｄ）において、Ｒ３はＤであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ９、−Ｌ１−、−Ｌ２−、−Ｌ３−、環Ａ、環Ｂ、ｍ、ｎおよびｐは各々、式（Ｉ）で規定のとおり、または（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）もしくは（ＩＩ−Ａ２）のいずれか１つ、もしくは本明細書に記載の種々の実施形態で規定のとおりである。
【０１１２】
その他の例として、その他の非限定的な実施形態では、式（Ｉｄ）において、Ｒ４は低級アルキルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ９｝−Ｌ１−、−Ｌ２−、−Ｌ３−、環Ａ、環Ｂ、ｍ、ｎおよびｐは各々、式（Ｉ）で規定のとおり、または（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）もしくは（ＩＩ−Ａ２）のいずれか１つ、もしくは本明細書に記載の種々の実施形態で規定のとおりである。
【０１１３】
その他の例として、その他の非限定的な実施形態では、式（Ｉｄ）において、Ｒ５はＤであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ９、−Ｌ１−、−Ｌ２−、−Ｌ３−、環Ａ、環Ｂ、ｍ、ｎおよびｐは各々、式（Ｉ）で規定のとおり、または（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）もしくは（ＩＩ−Ａ２）のいずれか１つ、もしくは本明細書に記載の種々の実施形態で規定のとおりである。
【０１１４】
その他の例として、その他の非限定的な実施形態では、式（Ｉｄ）において、Ｒ９はＤであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、−Ｌ１−、−Ｌ２−、−Ｌ３−、環Ａ、環Ｂ、ｍ、ｎおよびｐは各々、式（Ｉ）で規定のとおり、または（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）もしくは（ＩＩ−Ａ２）のいずれか１つ、もしくは本明細書に記載の種々の実施形態で規定のとおりである。
【０１１５】
さらなる実例として、その他の非限定的な実施形態では、本発明の重水素化化合物は、構造式（ＩＩｄ）：
【０１１６】
【化１６】
0005592494.tif 000017
を有するものであり、
式中：
部分−ＣＤ３は、部分−ＣＨ３の重水素化形態を表し；
残りの各可変部は、式（Ｉ）で規定のとおり、または本明細書に記載のいずれかの実施形態に記載のとおりであり、例えば、式（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）および（ＩＩ−Ａ２）のもの、ならびにその種々の実施形態もまた、式（ＩＩｄ）の化合物の範囲に含まれる。
【０１１７】
さらなる実例として、その他の非限定的な実施形態では、本発明の重水素化化合物は、構造式（ＩＩＩｄ）：
【０１１８】
【化１７】
0005592494.tif 000018
を有するものであり、
式中：
部分−Ｄは、水素の重水素化形態を表し；
残りの各可変部は、式（Ｉ）で規定のとおり、または本明細書に記載のいずれかの実施形態に記載のとおりであり、例えば、式（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）および（ＩＩ−Ａ２）のもの、ならびにその種々の実施形態もまた、式（ＩＩＩｄ）の化合物の範囲に含まれる。一実施形態において、式（ＩＩＩｄ）では、Ｒ３はＤである。
【０１１９】
さらなる実例として、その他の非限定的な実施形態では、本発明の重水素化化合物は、構造式（ＩＶｄ）：
【０１２０】
【化１８】
0005592494.tif 000019
を有するものであり、
式中：
部分−Ｄは、水素の重水素化形態を表し；
残りの各可変部は、式（Ｉ）で規定のとおり、または本明細書に記載のいずれかの実施形態に記載のとおりであり、例えば、式（ＩＡ）、（ＩＡ−１）、（ＩＡ−２）、（ＩＩ）、（ＩＩ−Ａ）、（ＩＩ−Ａ１）および（ＩＩ−Ａ２）のもの、ならびにその種々の実施形態もまた、式（ＩＶｄ）の化合物の範囲に含まれる。
【０１２１】
その他の実施形態では、本発明は、本発明の化合物もしくはその互変異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩の立体異性体またはラセミ混合物を包含する。本発明は、本発明の化合物のあらゆる立体異性体およびラセミ混合物を包含するが、構造式および実施例に示した立体配座には、本発明の範囲に含まれるものも想定されていることは認識されよう。
【０１２２】
その他の実施形態では、結合価の要件がすべて満たされている限り、本発明の化合物の１〜３個の炭素原子が１〜３個のケイ素原子で置き換えられていてもよい。
【０１２３】
その他の実施形態では、本発明の化合物は、以下の表の各化合物であり、以下の調製例の対応する実施例で図示した構造を有するものである。
【０１２４】
本発明は、本発明の各実施例化合物の互変異性体および立体異性体、ならびに前記化合物、前記立体異性体および／または前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩および溶媒和物を含む。各実施例化合物のかかる互変異性体および立体異性体（ｓｔｅｒｅｏｓｉｏｍｅｒ）、ならびに前記化合物、前記立体異性体および／または前記互変異性体の薬学的（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｎｄ）溶媒和物は各々、本発明のさらなる実施形態を表す。
【０１２５】
その他の実施形態では、本発明は、少なくとも１種類の本発明の化合物もしくはその互変異性体あるいは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の塩もしくは溶媒和物、および適当な担体または希釈剤を含む組成物を提供する。
【０１２６】
その他の実施形態では、本発明は、少なくとも１種類の本発明の化合物もしくはその互変異性体あるいは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容され得る担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１２７】
その他の実施形態では、本発明は、本発明の化合物、もしくはその互変異性体あるいは異性体の少なくとも１種類の溶媒和物、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容され得る担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１２８】
その他の実施形態では、本発明は、本発明の化合物もしくはその互変異性体あるいは立体異性体の少なくとも１種類の薬学的に許容され得る塩、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容され得る担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１２９】
その他の実施形態では、本発明は、本発明の化合物もしくはその互変異性体あるいは立体異性体の少なくとも１種類の互変異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容され得る担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１３０】
その他の実施形態では、本発明は、少なくとも１種類の本発明の化合物もしくはその互変異性体あるいは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物とともに、少なくとも１種類のさらなる治療用薬剤、および薬学的に許容され得る担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【０１３１】
本発明の化合物との併用における使用のためのさらなる治療用薬剤の非限定的な例としては、（ａ）アルツハイマー病の処置に有用な薬物および／またはアルツハイマー病の１つ以上の症状の処置に有用な薬物、（ｂ）Ａβ合成の阻害に有用な薬物、ならびに（ｃ）神経変性疾患の処置に有用な薬物からなる群から選択される薬物が挙げられる。
【０１３２】
本発明の化合物との併用における使用のためのさらなる治療用薬剤のさらなる非限定的な例としては、Ａβと関連している任意の病態および／またはその症状の処置、予防、その発症の遅延、改善に有用な薬物が挙げられる。Ａβと関連している病態の非限定的な例としては、アルツハイマー病、ダウン症候群、パーキンソン病、記憶力の低下、アルツハイマー病と関連している記憶力の低下、パーキンソン病と関連している記憶力の低下、注意欠陥症状、アルツハイマー病、パーキンソン病および／またはダウン症候群と関連している注意欠陥症状、痴呆、脳卒中、小神経膠細胞症および脳の炎症、初老期痴呆、老人性痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病および／またはダウン症候群と関連している痴呆、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症、神経変性、嗅覚障害、アルツハイマー病、パーキンソン病および／またはダウン症候群と関連している嗅覚障害、β−アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、軽度認知障害（「ＭＣＩ」）、緑内障、アミロイドーシス、ＩＩ型糖尿病、血液透析の合併症（β２ミクログロブリンのため、およびそれに起因する血液透析患者における合併症）、スクレイピー、牛海綿状脳炎、外傷性脳損傷（「ＴＢＩ」）、およびクロイツフェルト−ヤコブ病が挙げられ、前記患者に、少なくとも１種類の本発明の化合物、またはその互変異性体もしくは異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を、前記病態（１つまたは複数）が抑止されるのに有効な量で投与することを含む。
【０１３３】
少なくとも１種類のさらなる治療用薬剤を含む本発明の実施形態において、本発明の化合物との併用における使用のための該さらなる治療用薬剤のさらなる非限定的な例としては、ムスカリン性アンタゴニスト（例えば、ｍ１アゴニスト（アセチルコリン、オキソトレモリン、カルバコール、もしくはＭｃＮａ３４３など）、またはｍ２アンタゴニスト（アトロピン、ジシクロベリン、トルテロジン、オキシブチニン、イプラトロピウム、メトクトラミン、トリプタミン、もしくはガラミンなど））；コリンエステラーゼ阻害薬（例えば、アセチル−および／またはブチリルコリンエステラーゼ阻害薬（ドネペジル（Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標））、ガランタミン（Ｒａｚａｄｙｎｅ（登録商標））、およびリバスチグミン（ｒｉｖａｓｔｉｇｉｍｉｎｅ）（Ｅｘｅｌｏｎ（登録商標）など）；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト（例えば、Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標）（メマンチンＨＣｌ，  Ｆｏｒｒｅｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．製）；コリンエステラーゼ阻害薬とＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニストの組合せ；γセクレターゼモジュレーター；γセクレターゼ阻害薬；非ステロイド系抗炎症剤；神経炎症を低減させ得る抗炎症剤；抗アミロイド抗体（バピネオズマブ（Ｗｙｅｔｈ／Ｅｌａｎ）など）；ビタミンＥ；ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト；ＣＢ１受容体インバースアゴニストまたはＣＢ１受容体アンタゴニスト；抗生物質；成長ホルモン分泌促進因子；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ４阻害薬；ＧＡＢＡＡインバースアゴニスト；アミロイド凝集阻害薬；グリコゲンシンターゼキナーゼβ阻害薬；αセクレターゼ活性促進因子；ＰＤＥ−１０阻害薬；Ｔａｕキナーゼ阻害薬（例えば、ＧＳＫ３ｂｅｔａ阻害薬、ｃｄｋ５阻害薬、もしくはＥＲＫ阻害薬）；Ｔａｕ凝集阻害薬（例えば、Ｒｅｍｂｅｒ（登録商標））；ＲＡＧＥ阻害薬（例えば、ＴＴＰ  ４８８（ＰＦ−４４９４７００））；抗Ａβワクチン；ＡＰＰリガンド；インスリンを上方調節する薬剤、コレステロール降下剤、例えば、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンなどのスタチン）および／またはコレステロール吸収阻害薬（エゼチミブなど）、またはＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬とコレステロール吸収阻害薬の組合せ（例えば、Ｖｙｔｏｒｉｎ（登録商標）など）；フィブラート（例えば、クロフィブラート、クロフィブリド、エトフィブラート、およびクロフィブラートアルミニウムなど）；フィブラートとコレステロール降下剤および／またはコレステロール吸収阻害薬の組合せ；ニコチン性受容体アゴニスト；ナイアシン；ナイアシンとコレステロール吸収阻害薬および／またはコレステロール降下剤の組合せ（例えば、Ｓｉｍｃｏｒ（登録商標）（ナイアシン／シムバスタチン，Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．製）；ＬＸＲアゴニスト；ＬＲＰ模倣物；Ｈ３受容体アンタゴニスト；ヒストンデアセチラーゼ阻害薬；ｈｓｐ９０阻害薬；５−ＨＴ４アゴニスト（例えば、ＰＲＸ−０３１４０（Ｅｐｉｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ））；５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト；ｍＧｌｕＲ１受容体の調節因子またはアンタゴニスト；ｍＧｌｕＲ５受容体の調節因子またはアンタゴニスト；ｍＧｌｕＲ２／３アンタゴニスト；プロスタグランジンＥＰ２受容体アンタゴニスト；ＰＡＩ−１阻害薬；Ａβ流出を誘導し得る薬剤（ゲルソリンなど）；金属タンパク質減弱化合物（例えば、ＰＢＴ２）；およびＧＰＲ３調節因子；ならびに抗ヒスタミン薬（Ｄｉｍｅｂｏｌｉｎ（例えば、Ｄｉｍｅｂｏｎ（登録商標），Ｐｆｉｚｅｒ）など）が挙げられる。
【０１３４】
その他の実施形態では、本発明は、有効量の１種類以上（例えば、１種類）の本発明の化合物と、有効量の１種類以上のコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、アセチル−および／またはブチリルコリンエステラーゼ阻害薬）と、薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１３５】
その他の実施形態では、本発明は、有効量の１種類以上（例えば、１種類）の本発明の化合物と、有効量の１種類以上のムスカリン性のアゴニストまたはアンタゴニスト（例えば、ｍ１アゴニストまたはｍ２アンタゴニスト）と、薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１３６】
一実施形態において、本発明は、有効な（すなわち、治療上有効な）量の１種類以上の本発明の化合物を、コリンエステラーゼ阻害薬（例えば、（±）−２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オン塩酸塩、すなわち塩酸ドネペジルなど、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）ブランドの塩酸ドネペジルとして入手可能）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体阻害薬（例えば、Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標）（メマンチンＨＣｌ）など）；抗アミロイド抗体（バピネオズマブ（Ｗｙｅｔｈ／Ｅｌａｎ）など）、γセクレターゼ阻害薬、γセクレターゼモジュレーター、および本発明の化合物以外のβセクレターゼ阻害薬からなる群から選択される有効な（すなわち、治療上有効な）量の１種類以上の化合物との組合せで含む併用剤を提供する。
【０１３７】
一実施形態において、本発明は、有効な（すなわち、治療上有効な）量の１種類以上の本発明の化合物を、コリンエステラーゼ阻害薬（例えば、（±）−２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オン塩酸塩、すなわち塩酸ドネペジルなど、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）ブランドの塩酸ドネペジルとして入手可能）、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体阻害薬（例えば、Ｎａｍｅｎｄａ（登録商標）（メマンチンＨＣｌ）など）からなる群から選択される有効な（すなわち、治療上有効な）量の１種類以上の化合物との組合せで含む併用剤を提供する。
【０１３８】
一実施形態において、本発明は、有効な（すなわち、治療上有効な）量の１種類以上の本発明の化合物を、有効な（すなわち、治療上有効な）量の１種類以上のγセクレターゼ阻害薬との組合せで含む併用剤を提供する。
【０１３９】
一実施形態において、本発明は、有効な（すなわち、治療上有効な）量の１種類以上の本発明の化合物を、有効な（すなわち、治療上有効な）量の１種類以上のγセクレターゼモジュレーターとの組合せで含む併用剤を提供する。
【０１４０】
一実施形態において、本発明は、有効な（すなわち、治療上有効な）量の１種類以上の本発明の化合物もしくはその互変異性体あるいは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を、有効な（すなわち、治療上有効な）量の１種類以上のγセクレターゼ阻害薬との組合せで含み、さらに、１種類以上のγセクレターゼモジュレーターとの組合せで含む併用剤を提供する。
【０１４１】
その他の実施形態では、本発明は、純粋な形態、単離された形態および／または単離された純粋な形態の本発明の化合物もしくはその互変異性体あるいは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を提供する。
【０１４２】
本発明の化合物もしくはその互変異性体あるいは立体異性体、あるいは前記化合物、前記立体異性体および／または前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物のプロドラッグもまた本発明の範囲に含まれることが想定され、以下において、より充分に説明する。
【０１４３】
本発明の化合物の重水素化物、または前記重水素化物の互変異性体もしくは立体異性体、または前記重水素化物、前記立体異性体および／または前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物もまた本発明の範囲に含まれることが想定され、上記において、より充分に説明している。
【０１４４】
その他の実施形態では、本発明は、少なくとも１種類の本発明の化合物もしくはその互変異性体あるいは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容され得る担体または希釈剤を混合する工程を含む、医薬組成物の調製方法を提供する。
【０１４５】
その他の実施形態では、本発明は、β−セクレターゼを発現する細胞集団を、β−セクレターゼを阻害するのに有効な量の少なくとも１種類の本発明の化合物もしくはその互変異性体あるいは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物に曝露することを含む、β−セクレターゼの阻害方法を提供する。
【０１４６】
その他の実施形態では、本発明は、β−セクレターゼの阻害を該阻害を必要とする患者において行う方法であって、少なくとも１種類の本発明の化合物もしくはその互変異性体あるいは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を、前記患者においてβ−セクレターゼを阻害するための治療有効量で投与することを含む方法を提供する。
【０１４７】
その他の実施形態では、本発明は、ＢＡＣＥ−１を発現する細胞集団を、前記細胞においてＢＡＣＥ−１が阻害されるのに有効な量の少なくとも１種類の本発明の化合物もしくはその互変異性体あるいは立体異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物に曝露することを含む、ＢＡＣＥ−１の阻害方法を提供する。かかる一実施形態において、前記細胞集団はインビボである。その他のかかる実施形態では、前記細胞集団はエキソビボである。その他のかかる実施形態では、前記細胞集団はインビトロである。
【０１４８】
その他の実施形態では、本発明は、ＢＡＣＥ−２を発現する細胞集団を、前記細胞においてＢＡＣＥ−２が阻害されるのに有効な量の少なくとも１種類の本発明の化合物もしくはその互変異性体あるいは立体異性体、または前記化合物もしくは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物に曝露することを含む、ＢＡＣＥ−２の阻害方法を提供する。かかる一実施形態において、前記細胞集団はインビボである。その他のかかる実施形態では、前記細胞集団はエキソビボである。その他のかかる実施形態では、前記細胞集団はインビトロである。
【０１４９】
その他の実施形態では、本発明は、ＢＡＣＥ−１の阻害を該阻害を必要とする患者において行う方法であって、前記患者に、少なくとも１種類の本発明の化合物もしくはその互変異性体あるいは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を、前記患者においてＢＡＣＥ−１を阻害するための治療有効量で投与することを含む方法を提供する。
【０１５０】
その他の実施形態では、本発明は、ＢＡＣＥ−２の阻害を該阻害を必要とする患者において行う方法であって、前記患者に、少なくとも１種類の本発明の化合物もしくはその互変異性体あるいは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を、前記患者においてＢＡＣＥ−２を阻害するための治療有効量で投与することを含む方法を提供する。
【０１５１】
その他の実施形態では、本発明は、ＡＰＰからのＡβの形成の阻害を該阻害を必要とする患者において行う方法であって、前記患者に、少なくとも１種類の本発明の化合物もしくはその互変異性体あるいは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を、前記Ａβの形成が阻害されるのに有効な量で投与することを含む方法を提供する。
【０１５２】
その他の実施形態では、本発明は、Ａβ斑の形成の阻害を該阻害を必要とする患者において行う方法であって、前記患者に、少なくとも１種類の本発明の化合物もしくはその互変異性体あるいは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を、前記Ａβ斑の形成が阻害されるのに有効な量で投与することを含む方法を提供する。
【０１５３】
その他の実施形態では、本発明は、Ａβ原線維の形成の阻害を該阻害を必要とする患者において行う方法であって、前記患者に、少なくとも１種類の本発明の化合物もしくはその互変異性体あるいは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を、前記Ａβ原線維の形成が阻害されるのに有効な量で投与することを含む方法を提供する。
【０１５４】
その他の実施形態では、本発明は、Ａβオリゴマーの形成の阻害を該阻害を必要とする患者において行う方法であって、前記患者に、少なくとも１種類の本発明の化合物もしくはその互変異性体あるいは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を、前記Ａβ原線維の形成が阻害されるのに有効な量で投与することを含む方法を提供する。
【０１５５】
その他の実施形態では、本発明は、Ａβ原線維とＡβオリゴマーの形成の阻害を該阻害を必要とする患者において行う方法であって、前記患者に、少なくとも１種類の本発明の化合物もしくはその互変異性体あるいは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を、前記Ａβ原線維の形成が阻害されるのに有効な量で投与することを含む方法を提供する。
【０１５６】
その他の実施形態では、本発明は、老人性斑の形成および／または神経原線維のもつれの阻害を必要とする患者において行う方法であって、前記患者に、少なくとも１種類の本発明の化合物もしくはその互変異性体あるいは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を、前記Ａβ原線維の形成が阻害されるのに有効な量で投与することを含む方法を提供する。
【０１５７】
その他の実施形態では、本発明は、アミロイドβ病態（「Ａβ病態」）および／または前記病態の１つ以上の症状を処置、予防する、および／またはその発症を遅延させる方法であって、少なくとも１種類の本発明の化合物もしくはその互変異性体あるいは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を、それを必要とする患者に、前記病態が処置されるのに有効な量で投与することを含む方法を提供する。
【０１５８】
その他の実施形態では、本発明は、Ａβと関連している１つ以上の病態および／またはＡβと関連している１つ以上の病態の１つ以上の症状を処置、予防する、および／またはその発症を遅延させる方法を提供する。Ａβと関連している病態の非限定的な例としては、アルツハイマー病、ダウン症候群、パーキンソン病、記憶力の低下、アルツハイマー病と関連している記憶力の低下、パーキンソン病と関連している記憶力の低下、注意欠陥症状、アルツハイマー病、パーキンソン病および／またはダウン症候群と関連している注意欠陥症状、痴呆、脳卒中、小神経膠細胞症および脳の炎症、初老期痴呆、老人性痴呆、アルツハイマー病、パーキンソン病および／またはダウン症候群と関連している痴呆、進行性核上性麻痺、皮質基底核変性症、神経変性、嗅覚障害、アルツハイマー病、パーキンソン病および／またはダウン症候群と関連している嗅覚障害、β−アミロイド血管症、脳アミロイド血管症、遺伝性脳出血、軽度認知障害（「ＭＣＩ」）、緑内障、アミロイドーシス、ＩＩ型糖尿病、糖尿病関連アミロイド形成、血液透析の合併症（β２ミクログロブリンのため、およびそれに起因する血液透析患者における合併症）、スクレイピー、牛海綿状脳炎、外傷性脳損傷（「ＴＢＩ」）およびクロイツフェルト−ヤコブ病が挙げられ、
前記患者に、少なくとも１種類の本発明の化合物もしくはその互変異性体あるいは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物を、前記病態（１つまたは複数）が阻害されるのに有効な量で投与することを含む。
【０１５９】
一実施形態において、本発明は、有効な（すなわち、治療上有効な）量の１種類以上の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物）を、単独で、または場合により、１種類以上の神経変性疾患の処置に有用な１種類以上のさらなる治療用薬剤と組み合わせて、かかる処置を必要とする患者に投与することを含む、１種類以上の神経変性疾患の処置方法を提供する。
【０１６０】
一実施形態において、本発明は、神経系の組織（例えば、脳）内、該組織上または該組織周辺へのアミロイドタンパク質（例えば、アミロイドベータタンパク質）の沈着を阻害する方法であって、有効な（すなわち、治療上有効な）量の１種類以上の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物）を、単独で、または場合により、１種類以上の神経変性疾患の処置に有用な１種類以上のさらなる治療用薬剤と組み合わせて、かかる処置を必要とする患者に投与することを含む方法を提供する。
【０１６１】
一実施形態において、本発明は、有効な（すなわち、治療上有効な）量の１種類以上の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物）を、単独で、または場合により、アルツハイマー病の処置に有用な１種類以上のさらなる治療用薬剤と組み合わせて、かかる処置を必要とする患者に投与することを含む、アルツハイマー病の処置方法を提供する。
【０１６２】
一実施形態において、本発明は、有効な（すなわち、治療上有効な）量の１種類以上の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物）を、単独で、または場合により、有効な（すなわち、治療上有効な）量のダウン症候群の処置に有用な１種類以上のさらなる活性薬剤と組み合わせて、かかる処置を必要とする患者に投与することを含む、ダウン症候群の処置方法を提供する。
【０１６３】
一実施形態において、本発明は、有効量の１種類以上（例えば、１種類）の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物）を、単独で、または場合により、軽度認知障害（ｉｍｐａｉｒｅｍｅｎｔ）の処置に有用な１種類以上のさらなる活性薬剤と組み合わせて、かかる処置を必要とする患者に投与することを含む、軽度認知障害の処置方法を提供する。
【０１６４】
一実施形態において、本発明は、有効量の１種類以上（例えば、１種類）の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物）を、単独で、または場合により、緑内障の処置に有用な１種類以上のさらなる活性薬剤と組み合わせて、かかる処置を必要とする患者に投与することを含む、緑内障の処置方法を提供する。
【０１６５】
一実施形態において、本発明は、有効量の１種類以上（例えば、１種類）の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物）を、単独で、または場合により、脳アミロイド血管症の処置に有用な１種類以上のさらなる活性薬剤と組み合わせて、かかる処置を必要とする患者に（ｔｏ  ａ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｉｎ  ｎｅｅｄ  ｏｆ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ．ｔｏ  ａ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｉｎ  ｎｅｅｄ  ｏｆ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）投与することを含む、脳アミロイド血管症の処置方法を提供する。
【０１６６】
一実施形態において、本発明は、有効量の１種類以上（例えば、１種類）の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物）を、単独で、または場合により、脳卒中の処置に有用な１種類以上のさらなる活性薬剤と組み合わせて、かかる処置を必要とする患者に投与することを含む、脳卒中の処置方法を提供する。
【０１６７】
一実施形態において、本発明は、有効量の１種類以上（例えば、１種類）の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物）を、単独で、または場合により、痴呆の処置に有用な１種類以上のさらなる活性薬剤と組み合わせて、かかる処置を必要とする患者に投与することを含む、痴呆の処置方法を提供する。
【０１６８】
一実施形態において、本発明は、有効量の１種類以上（例えば、１種類）の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物）を、単独で、または場合により、小神経膠細胞症の処置に有用な１種類以上のさらなる活性薬剤と組み合わせて、かかる処置を必要とする患者に投与することを含む、小神経膠細胞症の処置方法を提供する。
【０１６９】
一実施形態において、本発明は、有効量の１種類以上（例えば、１種類）の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物）を、単独で、または場合により、脳の炎症の処置に有用な１種類以上のさらなる活性薬剤と組み合わせてかかる処置を必要とする患者に投与することを含む、脳の炎症の処置方法を提供する。
【０１７０】
一実施形態において、本発明は、有効量の１種類以上（例えば、１種類）の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物）を、単独で、または場合により、外傷性脳損傷の処置に有用な１種類以上のさらなる活性薬剤と組み合わせて、かかる処置を必要とする患者に投与することを含む、外傷性脳損傷の処置方法を提供する。
【０１７１】
一実施形態において、本発明は、有効量の１種類以上（例えば、１種類）の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物）を、単独で、または場合により、嗅覚機能低下の処置に有用な１種類以上のさらなる活性薬剤と組み合わせて、かかる処置を必要とする患者に投与することを含む、嗅覚機能低下の処置方法を提供する。
【０１７２】
一実施形態において、上記の各処置方法では、前記１種類以上のさらなる治療用薬剤は、１種類以上のコリンエステラーゼ阻害薬（例えば、（±）−２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オン塩酸塩、すなわち塩酸ドネペジルなど、Ａｒｉｃｅｐｔ（登録商標）ブランドの塩酸ドネペジルとして入手可能）から選択される。
【０１７３】
一実施形態において、上記の各処置方法では、前記１種類以上のさらなる治療用薬剤は、Ａβ抗体阻害薬、γセクレターゼ阻害薬、γセクレターゼモジュレーター、および本発明の化合物以外のβセクレターゼ阻害薬からなる群から選択される。
【０１７４】
一実施形態において、上記の各処置方法では、前記１種類以上のさらなる治療用薬剤はＥｘｅｌｏｎ（リバスチグミン）である。
【０１７５】
一実施形態において、上記の各処置方法では、前記１種類以上のさらなる治療用薬剤は、Ｃｏｇｎｅｘ（タクリン）から選択される。
【０１７６】
一実施形態において、上記の各処置方法では、前記１種類以上のさらなる治療用薬剤は、Ｔａｕキナーゼ阻害薬（例えば、ＧＳＫ３β阻害薬、ｃｄｋ５阻害薬、ＥＲＫ阻害薬）から選択される。
【０１７７】
一実施形態において、上記の各処置方法では、前記１種類以上のさらなる治療用薬剤は、抗Ａβワクチンから選択される。
【０１７８】
一実施形態において、上記の各処置方法では、前記１種類以上のさらなる治療用薬剤は、ＡＰＰリガンドから選択される。
【０１７９】
一実施形態において、上記の各処置方法では、前記１種類以上のさらなる治療用薬剤は、インスリン分解酵素および／またはネプリリシンを上方調節する１種類以上の薬剤から選択される。
【０１８０】
一実施形態において、上記の各処置方法では、前記１種類以上のさらなる治療用薬剤は、１種類以上のコレステロール降下剤から選択される。前記コレステロール低下剤の非限定的な例としては、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンなどのスタチン、ならびにエゼチミブおよびフィトニュートリエントなどのコレステロール吸収阻害薬が挙げられる。
【０１８１】
一実施形態において、上記の各処置方法では、前記１種類以上のさらなる治療用薬剤は、１種類以上のフィブラートから選択される。前記フィブラート（ｆｉｂｔｒａｔｅ）の非限定的な例としては、クロフィブラート、クロフィブリド、エトフィブラート、およびクロフィブラートアルミニウムが挙げられる。
【０１８２】
一実施形態において、上記の各処置方法では、前記１種類以上のさらなる治療用薬剤は、１種類以上のＬＸＲアゴニストから選択される。
【０１８３】
一実施形態において、上記の各処置方法では、前記１種類以上のさらなる治療用薬剤は、１種類以上のＬＲＰ模倣物から選択される。
【０１８４】
一実施形態において、上記の各処置方法では、前記１種類以上のさらなる治療用薬剤は、１種類以上の５−ＨＴ６受容体アンタゴニストから選択される。
【０１８５】
一実施形態において、上記の各処置方法では、前記１種類以上のさらなる治療用薬剤は、１種類以上のニコチン性受容体アゴニストから選択される。
【０１８６】
一実施形態において、上記の各処置方法では、前記１種類以上のさらなる治療用薬剤は、１種類以上のＨ３受容体アンタゴニストから選択される。
【０１８７】
一実施形態において、上記の各処置方法では、前記１種類以上のさらなる治療用薬剤は、１種類以上のヒストンデアセチラーゼ阻害薬から選択される。
【０１８８】
一実施形態において、上記の各処置方法では、前記１種類以上のさらなる治療用薬剤は、１種類以上のｈｓｐ９０阻害薬から選択される。
【０１８９】
一実施形態において、上記の各処置方法では、前記１種類以上のさらなる治療用薬剤は、１種類以上のｍ１ムスカリン性受容体アゴニストから選択される。
【０１９０】
一実施形態において、上記の各処置方法では、前記１種類以上のさらなる治療用薬剤は、１種類以上の５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、ｍＧｌｕＲ１、およびｍＧｌｕＲ５陽性アロステリック調節因子またはアゴニストから選択される。
【０１９１】
一実施形態において、上記の各処置方法では、前記１種類以上のさらなる治療用薬剤は、１種類以上のｍＧｌｕＲ２／３アンタゴニストから選択される。
【０１９２】
一実施形態において、上記の各処置方法では、前記１種類以上のさらなる治療用薬剤は、１種類以上の神経炎症を低減させ得る抗炎症剤から選択される。
【０１９３】
一実施形態において、上記の各処置方法では、前記１種類以上のさらなる治療用薬剤は、１種類以上のプロスタグランジンＥＰ２受容体アンタゴニストから選択される。
【０１９４】
一実施形態において、上記の各処置方法では、前記１種類以上のさらなる治療用薬剤は、１種類以上のＰＡＩ−１阻害薬から選択される。
【０１９５】
一実施形態において、上記の各処置方法では、前記１種類以上のさらなる治療用薬剤は、Ａβ流出を誘導し得る１種類以上の薬剤から選択される。Ａβ流入を誘導し得る薬剤の非限定的な一例はゲルソリンである。
【０１９６】
一実施形態において、本発明は、単一のパッケージ内の別々の容器内に、併用における使用のための医薬組成物を含むキットであって、容器の１つには、薬学的に許容され得る担体中の有効量の本発明の化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物）が含まれ、場合により、その他の容器（すなわち、第２の容器）には有効量のその他の医薬活性成分（後述する）が含まれており、本発明の化合物と該その他の医薬活性成分の合わせた量が、（ａ）アルツハイマー病の処置、または（ｂ）神経系の組織（例えば、脳）内、該組織上もしくは該組織周辺へのアミロイドタンパク質（例えば、アミロイドベータタンパク質）の沈着の阻害、または（ｃ）神経変性疾患の処置、または（ｄ）ＢＡＣＥの阻害に有効であるキットを提供する。
【０１９７】
種々の実施形態において、本発明は、本発明の化合物（１種類もしくは複数種）が、後述する本発明の例示的な化合物からなる群から選択される化合物（１種類もしくは複数種）である、上記および下記において開示する方法の任意の１つを提供する。
【０１９８】
種々の実施形態において、本発明は、本発明の化合物（１種類もしくは複数種）が、後述する本発明の例示的な化合物からなる群から選択される化合物（１種類もしくは複数種）である、上記および下記において開示する医薬組成物の任意の１つを提供する。
【０１９９】
本発明の他の実施形態は、本発明の化合物または本発明の化合物の使用に関する上記および下記の実施形態（例えば、処置方法、医薬組成物およびキットに関する実施形態）のいずれか１つに関するものである。
【０２００】
その他の実施形態では、本発明は、１種類以上のＡβ病態の処置、その発症の遅延および／または予防、および／または１種類以上のＡβ病態の１つ以上の症状の処置、その発症の遅延および／または予防における使用のための医薬の製造における、本発明の化合物もしくはその互変異性体あるいは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０２０１】
定義
本明細書で用いる用語はその通常の意味を有し、かかる用語の意味は各場合において独立している。それにもかかわらず、特に記載のない限りは、以下の定義を本明細書全体および特許請求の範囲において適用する。同じ構造を示すのに、化学名、一般名および化学構造を互換的に用いていることがあり得る。これらの定義は、特に記載のない限り、その用語が単独で使用されているか、他の用語と組み合わせて使用されているかに関係なく適用される。従って、「アルキル」の定義は、「アルキル」と同様に「ヒドロキシアルキル」、「ハロアルキル」、アリールアルキル−、アルキルアリール−、「アルコキシ」などの「アルキル」部分にも適用される。
【０２０２】
本明細書において記載する本発明の種々の実施形態において、該実施形態との関連において具体的に規定していない可変部はいずれも、式（Ｉ）で規定のとおりであると理解されたい。本明細書の本文、スキーム、実施例および表において結合価が満たされていない炭素ならびにヘテロ原子はいずれも、結合価が満たされるのに充分な数の水素原子（１つまたは複数）を有していることを前提とする。
【０２０３】
本明細書で記載の場合、「本発明の実施例化合物」（または「実施例化合物」または「実施例」）は、調製例の実施例番号を示した各化合物を集合的におよび個別に包含する。
【０２０４】
本明細書で記載の場合、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４などの可変部は、非置換であってもよく、１つ以上のＲ５基で置換されていてもよい。置換基の数の上限（語句「１つ以上の置換基」において参照）は、該当する部分（Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４）上の、化学的に安定な部分をもたらす置換基での置き換えに利用可能な水素原子の利用可能な数であると理解されたい。
【０２０５】
本明細書で記載の場合、一般式の可変部−Ｌ１−、−Ｌ２−、および−Ｌ３−の１つ以上は、任意選択で、独立して、結合を表す。かかる可変部が結合を表す場合、該可変部によって連結されて示された部分は、共有結合によって直接結合していると理解されたい。従って、非限定的な実例として、−Ｌ１−、−Ｌ２−および−Ｌ３−が各々、結合を表している式（Ｉ）の化合物は、
【０２０６】
【化１９】
0005592494.tif 000020
で示されるものであり得る。
【０２０７】
部分
【０２０８】
【化２０】
0005592494.tif 000021
は、本明細書に記載のように任意選択的に置換されていてもよく、本明細書において「環Ａ」と称する環を表す。
【０２０９】
部分
【０２１０】
【化２１】
0005592494.tif 000022
は、本明細書に記載のように任意選択的に置換されていてもよく、本明細書において「環Ｂ」と称する環を表す。
【０２１１】
「少なくとも１」は、１以上、例えば、１、２もしくは３、またはその他の例では１もしくは２、またはその他の例では１を意味する。
【０２１２】
本発明の化合物の種々の式において、例えば、式（Ｉ）において、ｍ、ｎおよびｐは各々、独立して、整数から選択され、ここで：
ｍは、０以上であり；
ｎは、０以上であり；
ｐは、０以上であり、
このとき、ｍとｎの和の最大値は、環Ａ上の利用可能な置換可能な水素原子の最大数であり、ｐの最大値は、環Ｂ上の利用可能な置換可能な水素原子の最大数である。塩の形態の場合を除き、「利用可能な置換可能な水素原子の最大数」は、中性の分子がもたらされる最大数を指す。
【０２１３】
非限定的な実例として、環Ａが
【０２１４】
【化２２】
0005592494.tif 000023
基である場合、ｍとｎの和の最大値は１７である。環Ａが
【０２１５】
【化２３】
0005592494.tif 000024
基である場合、ｍとｎの和の最大値は３である。
【０２１６】
本発明の化合物において、例えば、式（Ｉ）において、環Ａおよび環Ｂ（存在する場合）は各々、単環式アリール、単環式ヘテロアリール、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクロアルキル、単環式ヘテロシクロアルケニル、および多環式基からなる群から選択され、該基は各々、非置換であってもよく、式（Ｉ）で示したように任意選択的にさらに置換されていてもよい。
【０２１７】
本明細書で用いる場合、用語「単環式アリール」はフェニルを指す。
【０２１８】
本明細書で用いる場合、用語「単環式ヘテロアリール」は、１〜４個の環内ヘテロ原子（前記環内ヘテロ原子は、独立して、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される）を含む４〜７員の単環式ヘテロアリール基、ならびにそのオキシドを指す。親部分との結合点は、任意の利用可能な環内炭素または環内ヘテロ原子である。単環式ヘテロアリール部分（ｍｏｉｔｉｅｓ）の非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピリドン、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル（例えば、１，２，４−チアジアゾリル）、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、およびトリアジニル（例えば、１，２，４−トリアジニル）、ならびにそのオキシドが挙げられる。
【０２１９】
本明細書で用いる場合、用語「単環式シクロアルキル」は、３〜７員の単環式シクロアルキル基を指す。単環式シクロアルキル基の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられる。
【０２２０】
本明細書で用いる場合、用語「単環式シクロアルケニル」は、１つ以上の炭素−炭素二重結合を含む３〜７員の非芳香族シクロアルキル基を指す。非限定的な例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプテニルが挙げられる。
【０２２１】
本明細書で用いる場合、用語「単環式ヘテロシクロアルキル」は、１〜４個の環内ヘテロ原子（前記環内ヘテロ原子は、独立して、Ｎ，Ｎ−オキシド、Ｏ、Ｓ、Ｓ−オキシド、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択される）を含む４〜７員の単環式ヘテロシクロアルキル基を指す。親部分との結合点は、任意の利用可能な環内炭素または環内ヘテロ原子である。単環式ヘテロシクロアルキル基の非限定的な例としては、ピペリジル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、βラクタム、γラクタム、δラクタム、βラクトン、γラクトン、δラクトン、およびピロリジノン、ならびにそのオキシドが挙げられる。
【０２２２】
低級アルキル置換オキセタニルの非限定的な例としては、部分：
【０２２３】
【化２４】
0005592494.tif 000025
が挙げられる。
【０２２４】
本明細書で用いる場合、用語「単環式ヘテロシクロアルケニル」は、１〜４個の環内ヘテロ原子（前記環内ヘテロ原子は、独立して、Ｎ，Ｎ−オキシド、Ｏ、Ｓ、Ｓ−オキシド、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２からなる群から選択される）を含む、４〜７員の単環式ヘテロシクロアルケニル基を指す。親部分との結合点は、任意の利用可能な環内炭素または環内ヘテロ原子である。単環式ヘテロシクロアルケニル基の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、ジヒドロチオフェニル、およびジヒドロチオピラニル、ならびにそのオキシドが挙げられる。
【０２２５】
本明細書で用いる場合、用語「多環式基」は、２つ（二環式）、３つ（三環式）またはそれ以上の縮合環を含む縮合環系をいい、ここで、該縮合環系の各環は、独立して、フェニル、単環式ヘテロアリール、単環式シクロアルキル、単環式シクロアルケニル、単環式ヘテロシクロアルキル、および単環式ヘテロシクロアルケニルからなる群から選択される。親部分との結合点は、任意の該縮合環上の任意の利用可能な環内炭素または（存在する場合）環内ヘテロ原子である。
【０２２６】
以下に図示する多環式基は各々、非置換であってもよく、本明細書に記載のように置換されていてもよいと理解されたい。親部分との結合点のみを波線で示す。
【０２２７】
多環式基という用語は、二環式の芳香族基を包含する。二環式の芳香族基である多環式基の非限定的な例としては、
【０２２８】
【化２５】
0005592494.tif 000026
が挙げられる。
【０２２９】
多環式基という用語は、１〜３個またはそれ以上の環内ヘテロ原子（前記環内ヘテロ原子は各々、独立して、Ｎ、ＯおよびＳ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ならびにＮ、ＯおよびＳのオキシドからなる群から選択される）を含む二環式のヘテロ芳香族基、ならびにそのオキシドを包含する。１〜３個の環内ヘテロ原子（前記環内ヘテロ原子は各々、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される）を含む二環式のヘテロ芳香族基である多環式基の非限定的な例としては、以下のもの：
【０２３０】
【化２６】
0005592494.tif 000027
0005592494.tif 000028
ならびにそのオキシドが挙げられる。
【０２３１】
多環式基という用語は、二環式の飽和シクロアルキル基を包含する。二環式の飽和シクロアルキル基である多環式基の非限定的な例としては、以下のもの：
【０２３２】
【化２７】
0005592494.tif 000029
が挙げられる。
【０２３３】
多環式基という用語は、二環式の部分不飽和シクロアルキル基を包含する。二環式の部分不飽和シクロアルキル基を含む多環式基の非限定的な例としては、以下のもの：
【０２３４】
【化２８】
0005592494.tif 000030
が挙げられる。
【０２３５】
多環式基という用語は、１〜３個の環内ヘテロ原子（前記環内ヘテロ原子は各々、独立して、Ｎ、ＯおよびＳ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ならびにＮおよびＳのオキシドからなる群から選択される）を含む二環式の部分飽和基または完全飽和基を包含する。また、かかる環は、任意選択で、本明細書において定義した１つ以上のオキソ基を含むものであってもよい。１〜３個の環内ヘテロ原子（前記環内ヘテロ原子は各々、独立して、Ｎ、ＯおよびＳから選択される）を含む二環式の部分飽和基または完全飽和基である多環式基の非限定的な例としては、以下のもの：
【０２３６】
【化２９】
0005592494.tif 000031
0005592494.tif 000032
0005592494.tif 000033
0005592494.tif 000034
ならびにそのオキシドが挙げられる。
【０２３７】
多環式基という用語は、三環式の芳香族基、三環式のシクロアルキル基、ならびに三環式の部分飽和および完全飽和のヘテロ芳香族基を包含する。環内ヘテロ原子を含む三環式基では、前記三環式基に、１個以上（例えば、１〜５個）の環内ヘテロ原子が含まれ、前記環内ヘテロ原子は各々、独立して、Ｎ、ＯおよびＳ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、ならびにＮ、ＯおよびＳのオキシドから選択される。三環式の多環式基の非限定的な例としては、以下のもの：
【０２３８】
【化３０】
0005592494.tif 000035
0005592494.tif 000036
ならびに可能な場合はそのオキシドが挙げられる。
【０２３９】
「患者」は、ヒトおよび非ヒト動物の両方を包含する。非ヒト動物としては、実験動物および愛玩動物、例えば、マウス、霊長類、サル、大型類人猿、イヌ科（例えば、イヌ）、およびネコ科（例えば、飼い猫）が挙げられる。
【０２４０】
「医薬組成物」（または「薬学的に許容され得る組成物」）は、患者への投与に適した組成物を意味する。かかる組成物は、そのままの本発明の化合物（１種類または複数種）もしくはその混合物、またはその塩、溶媒和物、プロドラッグ、異性体もしくは互変異性体を含むものであってもよく、１種類以上の薬学的に許容され得る担体または希釈剤を含むものであってもよい。また、用語「医薬組成物」は、１種類より多く（例えば、２種類）の医薬活性薬剤（例えば、本発明の化合物と、本明細書に記載のさらなる薬剤のリストから選択されるさらなる薬剤などとともに、任意の医薬として不活性な賦形剤）で構成されたバルク組成物および個々の投薬単位の両方を包含することを意図する。バルク組成物および個々の各投薬単位は、定量の前述の「１種類より多くの医薬活性薬剤」を含むものであり得る。バルク組成物は、まだ個々の投薬単位に形成されていない物質である。実例としての投薬単位は、例えば、錠剤、丸剤などの経口投薬単位である。同様に、本発明の医薬組成物を投与することによる本明細書に記載の患者の処置方法も、前述のバルク組成物の投与および個々の投薬単位の投与を包含することを意図する。
【０２４１】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。好ましいのはフッ素、塩素および臭素である。
【０２４２】
「アルキル」は、約１〜約２０個の炭素原子を鎖内に含む、直鎖であっても分枝鎖であってもよい脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、約１〜約１２個の炭素原子を鎖内に含むものである。より好ましいアルキル基は、約１〜約６個の炭素原子を鎖内に含むものである。分枝鎖は、１つ以上の低級アルキル基（メチル、エチルまたはプロピルなど）が線状アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、約１〜約６個の炭素原子を鎖内に有する基を意味し、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。「アルキル」は非置換であってもよく、１つ以上の置換基（同じであっても異なっていてもよい）で任意選択的に置換されていてもよく、各置換基は、本明細書に記載のとおりであるか、または独立して、ハロ、アルキル、ハロアルキル、スピロシクロアルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、カルボキシおよび−Ｃ（Ｏ）０−アルキルからなる群から選択される。好適なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが挙げられる。
【０２４３】
「ハロアルキル」は、アルキル上の１個以上の水素原子が上記定義のハロ基で置き換えられた上記定義のアルキルを意味する。
【０２４４】
「ヘテロアルキル」は、１個以上のヘテロ原子（同じであっても異なっていてもよい）で置き換えられた１個以上の炭素原子（例えば、１個、２個または３個の炭素原子）を有し、分子の残部との結合点がヘテロアルキル原子団の炭素原子である、上記定義のアルキル部分を意味する。好適なかかるヘテロ原子としては、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、および−ＮＨ−、−Ｎ（アルキル）−が挙げられる。非限定的な例としては、エーテル、チオエーテル、アミン、ヒドロキシメチル、３−ヒドロキシプロピル、１，２−ジヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、２−アミノエチル、２−ジメチルアミノエチルなどが挙げられる。
【０２４５】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、かつ約２〜約１５個の炭素原子を鎖内に含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルケニル基は、約２〜約１２個の炭素原子を鎖内に；より好ましくは約２〜約６個の炭素原子を鎖内に有するものである。分枝鎖は、１つ以上の低級アルキル基（メチル、エチルまたはプロピルなど）が線状アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、鎖内の炭素原子が約２〜約６個であることを意味し、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。「アルケニル」は非置換であってもよく、１つ以上の置換基（同じであっても異なっていてもよい）で任意選択的に置換されていてもよく、各置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）からなる群から選択される。好適なアルケニル基としての非限定的な例は、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルである。
【０２４６】
「アルキレン」は、上記定義のアルキル基から水素原子を除去することによって得られる二官能性の基を意味する。アルキレンの非限定的な例としては、メチレン、エチレンおよびプロピレンが挙げられる。より一般的には、アルキル、アリール、ヘテロ（ｈｅｔｅｒ）シクロアルキルなどの接尾辞「エン」は二価の部分を示し、例えば、−ＣＨ２ＣＨ２−はエチレンであり、
【０２４７】
【化３１】
0005592494.tif 000037
はパラ−フェニレンである。
【０２４８】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、かつ約２〜約１５個の炭素原子を鎖内に含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、約２〜約１２個の炭素原子を鎖内に；より好ましくは約２〜約４個の炭素原子を鎖内に有するものである。分枝鎖は、１つ以上の低級アルキル基（メチル、エチルまたはプロピルなど）が線状アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、鎖内に炭素原子が約２〜約６個であることを意味し、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。好適なアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニルおよび３−メチルブチニルが挙げられる。「アルキニル」は非置換であってもよく、１つ以上の置換基（同じであっても異なっていてもよい）で任意選択的に置換されていてもよく、各置換基は、独立して、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択される。
【０２４９】
「アルケニレン」は、上記定義のアルケニル基から水素を除去することによって得られる二官能性の基を意味する。アルケニレンの非限定的な例としては、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、および−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−が挙げられる。
【０２５０】
「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む単環式または多環式の芳香族環系を意味する。アリール基は、１つ以上の「環系置換基」で任意選択的に置換されていてもよく、該置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書において定義したものである。好適なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
【０２５１】
「ヘテロアリール」は、約５〜約１４個の環内原子、好ましくは約５〜約１０個の環内原子を含み、該環内原子の１個以上が炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独または組合せである単環式または多環式の芳香族環系を意味する。好ましいヘテロアリールは約５〜約６個の環内原子を含むものである。「ヘテロアリール」は、１つ以上の「環系置換基」で任意選択的に置換されていてもよく、該置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書において定義したものである。ヘテロアリール根名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも窒素、酸素またはイオウ原子が環内原子として存在していることを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−オキシドに任意選択的に酸化されていてもよい。また、「ヘテロアリール」には、上記定義のアリールに縮合している上記定義のヘテロアリールも包含され得る。好適なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル（あるいはまた、チオフェニルと称する）、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ置換ピリドンを含む）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。また、用語「ヘテロアリール」は、部分飽和ヘテロアリール部分（例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなど）も示す。
【０２５２】
「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含む単環式または多環式の非芳香族環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５〜約７個の環内原子を含むものである。シクロアルキルは、１つ以上の「環系置換基」で任意選択的に置換されていてもよく、該置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書において定義したものである。好適な単環式シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。好適な多環式のシクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。シクロアルキルのさらなる非限定的な例としては、以下のもの：
【０２５３】
【化３２】
0005592494.tif 000038
が挙げられる。
【０２５４】
「シクロアルケニル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０個の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む単環式または多環式の非芳香族環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５〜約７個の環内原子を含むものである。シクロアルケニルは、１つ以上の「環系置換基」で任意選択的に置換されていてもよく、該置換基は、同じであっても異なっていてもよく、上記定義のものである。好適な単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどが挙げられる。好適な多環式のシクロアルケニルの非限定的な例はノルボルニレニルである。
【０２５５】
「ヘテロシクロアルキル」（または「ヘテロシクリル」）は、約３〜約１０個の環内原子、好ましくは約５〜約１０個の環内原子を含み、該環系内の原子の１個以上が炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）単独または組合せである単環式または多環式の非芳香族飽和環系を意味する。該環系内に、隣接している酸素および／またはイオウ原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは約５〜約６個の環内原子を含むものである。ヘテロシクリル根名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも窒素、酸素またはイオウ原子が環内原子として存在していることを意味する。ヘテロシクリル環内の任意の−ＮＨは、保護された状態（例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基など）で存在していてもよく；かかる保護型もまた、本発明の一部とみなす。ヘテロシクリルは、１つ以上の「環系置換基」で任意選択的に置換されていてもよく、該置換基は、同じであっても異なっていてもよく、本明細書において定義したものである。ヘテロシクリルの窒素またはイオウ原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに任意選択的に酸化されていてもよい。従って、用語「オキシド」は、本明細書に記載の一般構造の可変部の定義においてみられる場合、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、またはＳ，Ｓ−ジオキシドを指す。好適な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどが挙げられる。また、「ヘテロシクリル」は、同じ炭素原子上の２つの利用可能な水素が＝Ｏで置き換えられた環も包含する（すなわち、ヘテロシクリルは環内にカルボニル基を有する環を包含する）。かかる＝Ｏ基は、本明細書において「オキソ」（後述）と称することがあり得る。
【０２５６】
「ヘテロシクロアルケニル」（または「ヘテロシクレニル」）は、約３〜約１０個の環内原子、好ましくは約５〜約１０個の環内原子を含み、該環系内の原子の１個以上が炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素またはイオウ）原子単独または組合せであり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含む非単環式または多環式の芳香族環系を意味する。該環系内に、隣接している酸素および／またはイオウ原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５〜約６個の環内原子を含むものである。ヘテロシクレニル根名の前の接頭辞アザ、オキサまたはチアは、それぞれ、少なくとも窒素、酸素またはイオウ原子が環内原子として存在していることを意味する。ヘテロシクレニルは、１つ以上の環系置換基で任意選択的に置換されていてもよく、「環系置換基」は上記定義のものである。ヘテロシクレニルの窒素またはイオウ原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドに任意選択的に酸化されていてもよい。好適なヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。また、「ヘテロシクレニル」は、同じ炭素原子上の２つの利用可能な水素が＝Ｏで置き換えられた環も包含する（すなわち、ヘテロシクレニルは環内にカルボニル基を有する環を包含する）。かかる部分の例は、ピロリデノン（またはピロロン）：
【０２５７】
【化３３】
0005592494.tif 000039
である。
【０２５８】
本発明のヘテロ原子含有環系において、Ｎ、ＯまたはＳに隣接している炭素原子上にヒドロキシル基は存在しないこと、ならびにその他のヘテロ原子に隣接している炭素上にＮまたはＳ基は存在しないことことに注意されたい。従って、例えば、環：
【０２５９】
【化３４】
0005592494.tif 000040
において、２および５を記した炭素に直接結合している−ＯＨはない。
【０２６０】
「アリールシクロアルキル」（または「アリール縮合シクロアルキル」）は、本明細書において定義した縮合アリールおよびシクロアルキルに由来する基を意味する。好ましいアリールシクロアルキルは、アリールがフェニルであり（これを、「ベンゾ縮合」と称することもあり得る）、シクロアルキルが約５〜約６個の環内原子からなるものである。アリールシクロアルキルは、本明細書に記載のとおりに任意選択的に置換さていてもよい。好適なアリールシクロアルキルの非限定的な例としては、インダニル（ベンゾ縮合シクロアルキル）および１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。親部分との結合は、非芳香族の炭素原子を介してなされている。
【０２６１】
「アリールヘテロシクロアルキル」（または「アリール縮合ヘテロシクロアルキル」）は、本明細書において定義した縮合アリールおよびヘテロシクロアルキルに由来する基を意味する。好ましいアリールヘテロシクロアルキルは、アリールがフェニルであり（これを、「ベンゾ縮合」と称することもあり得る）、ヘテロシクロアルキルが約５〜約６個の環内原子からなるものである。アリールヘテロシクロアルキルは、本明細書に記載のとおりに、任意選択的に置換されていてもよい、および／またはオキシドもしくはオキソを含むものであってもよい。好適なアリール縮合ヘテロシクロアルキルの非限定的な例としては、
【０２６２】
【化３５】
0005592494.tif 000041
が挙げられる。
【０２６３】
親部分との結合は、非芳香族の炭素原子を介してなされている。
【０２６４】
また、用語「アリール縮合アリール」、「アリール縮合シクロアルキル」、「アリール縮合シクロアルケニル」、「アリール縮合ヘテロシクロアルキル」、「アリール縮合ヘテロシクロアルケニル」、「アリール縮合ヘテロアリール」、「シクロアルキル縮合アリール」、「シクロアルキル縮合シクロアルキル」、「シクロアルキル縮合シクロアルケニル」、「シクロアルキル縮合ヘテロシクロアルキル」、「シクロアルキル縮合ヘテロシクロアルケニル」、「シクロアルキル縮合ヘテロアリール」、「シクロアルケニル縮合アリール」、「シクロアルケニル縮合シクロアルキル」、「シクロアルケニル縮合シクロアルケニル」、「シクロアルケニル縮合ヘテロシクロアルキル」、「シクロアルケニル縮合ヘテロシクロアルケニル」、「シクロアルケニル縮合ヘテロアリール」、「ヘテロシクロアルキル縮合アリール」、「ヘテロシクロアルキル縮合シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル縮合シクロアルケニル」、「ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロシクロアルケニル」、「ヘテロシクロアルキル縮合ヘテロアリール」、「ヘテロシクロアルケニル縮合アリール」、「ヘテロシクロアルケニル縮合シクロアルキル」、「ヘテロシクロアルケニル縮合シクロアルケニル」、「ヘテロシクロアルケニル縮合ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクロアルケニル縮合ヘテロシクロアルケニル」、「ヘテロシクロアルケニル縮合ヘテロアリール」、「ヘテロアリール縮合アリール」、「ヘテロアリール縮合シクロアルキル」、「ヘテロアリール縮合シクロアルケニル」、「ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロアリール縮合ヘテロシクロアルケニル」、および「ヘテロアリール縮合ヘテロアリール」も、同様に先に説明したアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、およびヘテロアリール基の組合せによって表されることを理解されたい。かかる基はいずれも、非置換であってもよく、本明細書に記載のとおりに、任意の利用可能な位置が１つ以上の環系置換基で置換されていてもよい。
【０２６５】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリールとアルキルが先に説明したものであるアリール−アルキル基を意味する。好ましいアラルキルは低級アルキル基を含むものである。好適なアラルキルの非限定的な例基としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親部分との結合は該アルキルを介してなされている。親部分との結合点を示すため、該用語（および類似用語）を「アリールアルキル−」と記載している場合があり得る。
【０２６６】
同様に、「ヘテロアリールアルキル」、「シクロアルキルアルキル」、「シクロアルケニルアルキル」、「ヘテロシクロアルキルアルキル」、「ヘテロシクロアルケニルアルキル」などは、アルキル基を介して親部分に結合された本明細書に記載のヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルなどを意味する。好ましい基は低級アルキル基を含むものである。かかるアルキル基は、本明細書に記載のように、直鎖または分枝鎖の非置換および／または置換であり得る。
【０２６７】
同様に、「アリール縮合アリールアルキル−」、アリール縮合シクロアルキルアルキル−などは、アルキル基を介して親部分に連結されたアリール縮合アリール基、アリール縮合シクロアルキル基などを意味する。好ましい基は低級アルキル基を含むものである。かかるアルキル基は、本明細書に記載のように、直鎖または分枝鎖の非置換および／または置換であり得る。
【０２６８】
「アルキルアリール」は、アルキルとアリールが先に説明したものであるアルキル−アリール基を意味する。好ましいアルキルアリールは低級アルキル基を含むものである。好適なアルキルアリール基の非限定的な例はトリルである。親部分との結合は該アリールを介してなされている。
【０２６９】
「シクロアルキルエーテル」は、酸素原子と２〜７個の炭素原子を含む３〜７員の非芳香族の環を意味する。環内炭素原子は置換されていてもよいが、環内酸素に隣接している置換基には、ハロまたは酸素、窒素もしくはイオウ原子を介して該環に連接された置換基が含まれていないものとする。
【０２７０】
「シクロアルキルアルキル」は、アルキル部分（上記で規定）を介して親コアに連結された上記定義のシクロアルキル部分を意味する。好適なシクロアルキルアルキルの非限定的な例としては、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチル、アダマンチルプロピルなどが挙げられる。
【０２７１】
「シクロアルケニルアルキル」は、アルキル部分（上記で規定）を介して親コアに連結された上記定義のシクロアルケニル部分を意味する。好適なシクロアルケニルアルキルの非限定的な例としては、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチルなどが挙げられる。
【０２７２】
「ヘテロシクリルアルキル」（または「ヘテロシクロアルキルアルキル」）は、アルキル部分（上記で規定）を介して親コアに連結された上記定義のヘテロシクリル部分を意味する。好適なヘテロシクリルアルキルの非限定的な例としては、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチルなどが挙げられる。
【０２７３】
「ヘテロシクレニルアルキル」は、アルキル部分（上記で規定）を介して親コアに連結された上記定義のヘテロシクレニル部分を意味する。
【０２７４】
「アルキニルアルキル」は、アルキニルとアルキルが先に説明したものであるアルキニル−アルキル基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニルと低級アルキル基を含むものである。親部分との結合は該アルキルを介してなされている。好適なアルキニルアルキル基の非限定的な例としては、プロパルギルメチルが挙げられる。
【０２７５】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールとアルキルが先に説明したものであるヘテロアリール−アルキル基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは低級アルキル基を含むものである。好適なアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチル、２−ピリジニルメチル、キノリニルメチル、およびキノリン−３−イルメチルなどが挙げられる。親部分との結合は該アルキルを介してなされている。
【０２７６】
「ヒドロキシアルキル」は、アルキルが先に定義したとおりのものであるＨＯ−アルキル基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは低級アルキルを含むものである。好適なヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる。
【０２７７】
「シアノアルキル」は、アルキルが先に定義したとおりのものであるＮＣ−アルキル基を意味する。好ましいシアノアルキルは低級アルキルを含むものである。好適なシアノアルキル基の非限定的な例としては、シアノメチルおよび２−シアノエチルが挙げられる。
【０２７８】
「アシル」は、種々の基が先に説明したものであるＨ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分との結合はカルボニルを介してなされている。好ましいアシルは低級アルキルを含むものである。好適なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチルおよびプロパノイルが挙げられる。
【０２７９】
「アロイル」は、アリール基が先に説明したものであるアリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分との結合はカルボニルを介してなされている。好適な基の非限定的な例としては、ベンゾイルおよび１−ナフトイルが挙げられる。
【０２８０】
「ヘテロアロイル」は、ヘテロアリール基が先に説明したものであるヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分との結合はカルボニルを介してなされている。好適な基の非限定的な例としては、ピリドイルが挙げられる。
【０２８１】
「アルコキシ」は、アルキル基が先に説明したものであるアルキル−Ｏ−基を意味する。好適なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシおよびｎ−ブトキシが挙げられる。親部分との結合はエーテル酸素を介してなされている。
【０２８２】
「アルコキシアルキル」は、本明細書において定義したアルコキシとアルキルに由来する基を意味する。親部分との結合は該アルキルを介してなされている。
【０２８３】
「アリールオキシ」は、アリール基が先に説明したものであるアリール−Ｏ−基を意味する。好適なアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる。親部分との結合はエーテル酸素を介してなされている。
【０２８４】
「アラルキルオキシ」（または「アリールアルキルオキシ」）は、アラルキル基が先に説明したものであるアラルキル−Ｏ−基（アリールアルキル−Ｏ−基）を意味する。好適なアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが挙げられる。親部分との結合はエーテル酸素を介してなされている。
【０２８５】
「アリールアルケニル」は、本明細書において定義したアリールとアルケニルに由来する基を意味する。好ましいアリールアルケニルは、アリールがフェニルであり、アルケニルが約３〜約６原子からなるものである。アリールアルケニルは、１つ以上の置換基で任意選択的に置換されていてもよい。親部分との結合は、非芳香族の炭素原子を介してなされている。
【０２８６】
「アリールアルキニル」は、本明細書において定義したアリールとアルケニルに由来する基を意味する。好ましいアリールアルキニルは、アリールがフェニルであり、アルキニルが約３〜約６原子からなるものである。アリールアルキニルは、１つ以上の置換基で任意選択的に置換されていてもよい。親部分との結合は、非芳香族の炭素原子を介してなされている。
【０２８７】
「アルキルチオ」は、アルキル基が先に説明したものであるアルキル−Ｓ−基を意味する。好適なアルキルチオ基の非限定的な例としては、メチルチオおよびエチルチオが挙げられる。親部分との結合は当該イオウを介してなされている。
【０２８８】
「アリールチオ」は、アリール基が先に説明したものであるアリール−Ｓ−基を意味する。好適なアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる。親部分との結合は当該イオウを介してなされている。
【０２８９】
「アラルキルチオ」は、アラルキル基が先に説明したものであるアラルキル−Ｓ−基を意味する。好適なアラルキルチオ基の非限定的な例はベンジルチオである。親部分との結合は当該イオウを介してなされている。
【０２９０】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。好適なアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる。親部分との結合はカルボニルを介してなされている。
【０２９１】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。好適なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる。親部分との結合はカルボニルを介してなされている。
【０２９２】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。好適なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例はベンジルオキシカルボニルである。親部分との結合はカルボニルを介してなされている。
【０２９３】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。親部分との結合はスルホニルを介してなされている。
【０２９４】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分との結合はスルホニルを介してなされている。
【０２９５】
「スピロシクロアルキル」は、単一の炭素原子における２つの利用可能な水素原子の置き換えによって親部分に結合されたシクロアルキル基を意味する。親部分がシクロアルキルであるスピロシクロアルキルの非限定的な例としては、スピロ［２．５］オクタン、スピロ［２．４］ヘプタンなどが挙げられる。該部分は、本明細書に記載のとおりに任意選択的に置換されていてもよい。非限定的なスピロシクロアルキル基としては、スピロシクロプロピル、スピロシクロブチル、スピロシクロヘプチル、およびスピロシクロヘキシルが挙げられる。
【０２９６】
用語「置換され（ている）」は、指定された原子上の１個以上の水素が、表示した群のからの選択肢で置き換えられていることを意味するが、該指定された原子が存在している状況下において通常の原子価を越えないものとし、該置換によって安定な化合物がもたらされるものとする。置換基および／または可変部の組合せは、かかる組合せによって安定な化合物がもたらされる場合のみ可能である。「安定な化合物」または「安定な構造」により、有用な度合の純度までの反応混合物からの単離、および有効な治療用薬剤への製剤化を乗り切るのに充分に頑強である化合物を意図する。
【０２９７】
用語「任意選択的に置換され（ている）」は、明記した基、原子団または部分での任意選択的な置換を意味する。
【０２９８】
シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール縮合シクロアルキルアルキル部分などにおける置換は、該基の任意の環部分および／またはアルキル部分における置換を含む。
【０２９９】
可変部が基（例えば、−Ｎ（Ｒ８）２のＲ８）において１回より多く示されている場合、または可変部が本明細書において提示した構造において１回より多く示されている場合、該可変部は同じであっても異なっていてもよい。
【０３００】
化合物の部分（例えば、置換基、基または環）の数に関して、特に規定のない限り、語句「１つ以上」および「少なくとも１つ」は、化学的に許容されるだけ多くの部分が存在し得ることを意味し、かかる部分の最大数の決定は、充分に当業者の知識の範囲内である。「例えば式（ＩＩ）の少なくとも１種類の本発明の化合物」の使用を含む組成物および方法に関して、例えば式（ＩＩ）の１〜３種類の本発明の化合物が同時に、好ましくは１回で投与され得る。
【０３０１】
本発明の化合物は、１つ以上の環系置換基を有する１つ以上の環を含むものであってもよい。「環系置換基」は、芳香族環系または非芳香族環系に結合されており、例えば、該環系上の利用可能な水素と置き換えられる置換基を意味する。環系置換基は、同じであっても異なっていてもよく、各々、本明細書に記載のとおりであるか、または独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−ならびに−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２（式中、Ｙ１およびＹ２同じであっても異なっていてもよく、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびアラルキルからなる群から選択される）からなる群から選択される。また、「環系置換基」は、環系上の２つの隣接している炭素原子上の２つの利用可能な水素（各炭素上の１個のＨ）を同時に置き換える単一の部分を意味する場合もあり得る。かかる部分の例は、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルケニル環などの環である。さらなる非限定的な例としては、例えば：
【０３０２】
【化３６】
0005592494.tif 000042
などの部分を形成するメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などが挙げられる。
【０３０３】
結合としての線
【化３７】
0005592494.tif 000043
は、一般的に、例えば（Ｒ）および（Ｓ）立体化学構造を含む可能な異性体の混合物またはいずれかを示す。例えば：
【０３０４】
【化３８】
0005592494.tif 000044
【０３０５】
【化３９】
0005592494.tif 000045
の混合物またはいずれかを示す。
【０３０６】
波線
【化４０】
0005592494.tif 000046
は、本明細書で用いる場合、該化合物の残部との結合点を示す。
【０３０７】
例えば：
【０３０８】
【化４１】
0005592494.tif 000047
などの環系内へと引かれた線は、表示した線（結合）が、置換可能な環内炭素原子のいずれに結合されていてもよいことを示す。
【０３０９】
「オキソ」は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、または本明細書に記載の他の環、例えば、
【０３１０】
【化４２】
0005592494.tif 000048
の環内炭素に二重結合している酸素原子と定義する。
【０３１１】
本明細書において、環系内の多数の酸素および／またはイオウ原子が存在している場合、前記環系に、隣接している酸素および／またはイオウが存在し得ない。
【０３１２】
本発明の化合物の炭素原子は、結合価の要件がすべて満たされている限り、１〜３個のケイ素原子で置き換えられていてもよいことに注意されたい。
【０３１３】
当該技術分野でよく知られているように、特定の原子から伸びている結合であって、該結合の末端の部分が示されていないものは、特に記載のない限り、該結合を介して原子に結合されたメチル基を示す。例えば：
【０３１４】
【化４３】
0005592494.tif 000049
は、
【化４４】
0005592494.tif 000050
を表す。
【０３１５】
式（Ｉ）の化合物において
化合物に関する用語「精製された」、「精製された形態の」または「単離されて精製された形態の」は、合成プロセス（例えば、反応混合物）、天然供給源またはその組合せから単離された後の前記化合物の物理的状態を指す。従って、化合物に関する用語「精製された」、「精製された形態の」または「単離されて精製された形態の」は、本明細書に記載の、または当業者によく知られた精製プロセス（１つもしくは複数）（例えば、クロマトグラフィー、再結晶など）から得られた後の、本明細書に記載の、または当業者によく知られた標準的な解析手法によってインビボもしくは医療的使用に適した、および／または特性評価可能であるのに充分な純度の前記化合物（またはその互変異性体もしくは立体異性体、または前記化合物、前記立体異性体もしくは前記互変異性体の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物）の物理的状態を指す。
【０３１６】
化合物の官能基が「保護されている」と称する場合、これは、該化合物が反応に供されたとき、保護された部位で所望されない副反応が排除されるように、該基が修飾された形態であることを意味する。好適な保護基は、当業者によって、ならびに標準的な教科書、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどの参照によって認識されよう。
【０３１７】
本明細書で用いる場合、用語「組成物」は、明記した成分を明記した量で含む生成物、ならびに明記した量の明記した成分の組合せから直接または間接的に得られる任意の生成物を包含することを意図する。
【０３１８】
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物もまた、本明細書において想定される。プロドラッグの論考は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに示されている。用語「プロドラッグ」は、インビボで変換され、本発明の化合物または該化合物の薬学的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物をもたらす化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。この変換は、種々の機構によって（例えば、代謝的または化学的プロセスによって）、例えば、血中での加水分解などによって起こるものであり得る。プロドラッグの使用の論考は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ，「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”第１４巻，Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ，ならびにＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に示されている。
【０３１９】
例えば、本発明の化合物または該化合物の薬学的に許容され得る塩、水和物もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含む場合、プロドラッグは、該酸基の水素原子が、例えば、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルなどの基で置き換えられることによって形成されたエステルを含むものであり得る。
【０３２０】
同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含む場合、プロドラッグは、該アルコール基の水素原子が、例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、各α−アミノアシル基は、独立して、天然に存在するＬ−アミノ酸、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２もしくはグリコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基の除去によって生じる原子団）から選択される）などの基で置き換えられることによって形成され得る。
【０３２１】
本発明の化合物にアミン官能基が組み込まれている場合、プロドラッグは、該アミン基の水素原子を、例えば、Ｒ−カルボニル−、ＲＯ−カルボニル−、ＮＲＲ’−カルボニル−（式中、ＲおよびＲ’は各々、独立して、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、またはＲ−カルボニルが天然α−アミノアシルもしくは天然α−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（式中、Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（式中、Ｙ２は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである）、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキル、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（式中、Ｙ４はＨまたはメチルであり、Ｙ５はモノ−Ｎ−またはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモルホリノである）、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルなどの基で置き換えられることによって形成され得る。
【０３２２】
本発明の１種類以上の化合物は、溶媒和されていない形態、ならびに薬学的に許容され得る溶媒（例えば、水、エタノールなど）で溶媒和された形態で存在していてもよく、本発明は、溶媒和された形態と溶媒和されていない形態の両方を包含することを意図する。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子が物理的会合していることを意味する。この物理的会合は、種々の度合のイオン結合および共有結合（例えば、水素結合）を伴う。一部の特定の場合では、溶媒和物は単離が可能なものである（例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固形物の結晶格子内に組み込まれている場合）。「溶媒和物」は、液相と単離可能な溶媒和物の両方を包含する。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノーラート、メタノーラートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０３２３】
本発明の１種類以上の化合物は、溶媒和物に任意選択的に変換されるものであってもよい。溶媒和物の調製は一般的に知られている。従って、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）には、酢酸エチル中ならびに水での抗真菌薬フルコナゾールの溶媒和物の調製が記載されている。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製が、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら，ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）に記載されている。典型的で非限定的なプロセスは、本発明の化合物を所望の量の所望の溶媒（有機系または水またはその混合物）に、周囲温度より高い温度で溶解させること、およびこの溶液を、結晶が形成されるのに充分な速度で冷却すること、次いで、該結晶を標準的な方法によって単離することを伴う。例えば、ＩＲ分光法などの解析手法によって、溶媒和物（または水和物）としての結晶中の溶媒（または水）の存在が示される。
【０３２４】
「有効量」または「治療有効量」は、上記の疾患が抑止され、従って所望の治療効果、改善効果、抑止効果または予防効果がもたらされるのに有効な本発明の化合物または組成物の量を示すことを意図する。
【０３２５】
本発明の化合物は塩を形成するものであってもよく、該塩も本発明の範囲に含まれる。本明細書における本発明の化合物に対する参照は、特に記載のない限り、その塩に対する参照も含むと理解されたい。用語「塩（１種類または複数種）」は、本明細書で用いる場合、無機酸および／または有機酸とともに形成される酸性塩、ならびに無機塩基および／または有機塩基とともに形成される塩基性塩を表す。また、本発明の化合物が塩基性部分（限定されないが、ピリジンまたはイミダゾールなど）と、酸性部分（限定されないが、カルボン酸など）の両方を含む場合、両性イオン（「分子内塩」）が形成され得、本明細書で用いる用語「塩（１種類または複数種）」に包含される。薬学的に許容され得る（すなわち、無毒性の、生理学的に許容され得る）塩が好ましいが、他の塩も有用である。本発明の化合物の塩は、例えば、本発明の化合物を、ある量（例えば、同等量）の酸または塩基と、塩を析出させるものなどの媒体中、または水性媒体中で反応させた後、凍結乾燥することによって形成され得る。
【０３２６】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンフルスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られている）などが挙げられる。さらに、一般的に、塩基性の医薬用化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適するとみなされている酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３．２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．（ウェブサイト上））に論考されている。これらの開示内容は引用により本明細書に組み込まれる。
【０３２７】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム、リチウム、およびカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウムおよびマグネシウム塩など）、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩（ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなど）、ならびにアミノ酸（アルギニン、リジンなど）との塩などが挙げられる。塩基性窒素含有基は、例えば、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチルおよびブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、ジエチルおよびジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリルおよびステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよびフェネチル）などの薬剤で４級化してもよい。
【０３２８】
かかる酸塩および塩基塩はすべて、本発明の範囲に含まれる薬学的に許容され得る塩であることを意図し、酸および塩基塩はすべて、本発明の解釈上、対応する化合物の遊離形態と等価であるとみなす。
【０３２９】
本発明の化合物の薬学的に許容され得るエステルとしては、以下の群：（１）ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル、ここで、エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖または分枝鎖のアルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルもしくはＣ１〜４アルコキシまたはアミノなどで任意選択的に置換されたフェニル）から選択される；（２）スルホン酸エステル、例えば、アルキル−もしくはアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）リン酸エステルおよび（５）一−、二−または三リン酸エステルが挙げられる。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１〜２０アルコールもしくはその反応性誘導体または２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールで、さらにエステル化されていてもよい。
【０３３０】
ジアステレオマー混合物は、物理的化学的な差に基づいて、当業者によく知られた方法によって、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶などによって、その個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルなアルコールまたはモッシャーの酸塩化物などのキラル助剤）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換（例えば、加水分解）することにより分離することができる。また、一部の本発明の化合物は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、本発明の一部とみなす。また、エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムの使用によって直接分離することもできる。
【０３３１】
また、本発明の化合物は、異なる互変異性形態で存在し得ることが考えられ得、かかる形態はすべて、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、該化合物のケト−エノール形態およびイミン−エナミン形態はすべて、本発明に含まれる。従って、例えば、式：
【０３３２】
【化４５】
0005592494.tif 000051
に従う本発明の化合物およびその互変異性体
【０３３３】
【化４６】
0005592494.tif 000052
は、ともに、本発明の化合物の範囲に含まれることが想定される。
【０３３４】
本発明の化合物（該化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグのもの、ならびに該プロドラッグの塩、溶媒和物およびエステルを含む）のあらゆる立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば、種々の置換基上の不斉炭素のために存在し得るもの、例えば、エナンチオマー形態（これは、不斉炭素がない場合であっても存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマー形態などが本発明の範囲に含まれることが想定される（位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）（例えば、本発明の化合物に二重結合または縮合環が組み込まれている場合、シス形態とトランス形態の両方ならびに混合物が本発明の範囲内に包含される。また、例えば、該化合物のケト−エノール形態およびイミン−エナミン形態はすべて、本発明に含まれる）。
【０３３５】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を含まないものであってもよく、例えば、ラセミ化合物として、または他のすべての立体異性体もしくは選択された他の立体異性体と混合されたものであってもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓに定義されたＳ配置またはＲ配置を有するものであり得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく適用されることを意図する。
【０３３６】
また、本発明は、１個以上の原子が、通常自然界に見られる原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子で置き換えられていること以外は本明細書に記載のものと同一である本発明の同位体標識化合物も包含する。本発明の化合物に組み込まれ得る同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体（それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌなど）が挙げられる。
【０３３７】
本発明の一部の特定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。トリチウム化（すなわち、３Ｈ）およびカーボン−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、その調製の容易性および検出可能性のため特に好ましい。さらに、重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）などのより重い同位体での置換によって代謝安定性が大きくなること（例えば、インビボ半減期の増大または必要投薬量の低減）により、特定の治療上の利点がもたらされることがあり得、従って、一部の状況において好ましい場合があり得る。本発明の同位体標識化合物は、一般的に、本明細書において以下に記載するスキームおよび／または実施例に開示されたものと同様の手順に従い、非同位体標識試薬を適切な同位体標識試薬で置き換えることにより調製され得る。本発明の重水素化化合物の非限定的な例を、本明細書において以下に記載する。
【０３３８】
本発明の化合物ならびに本発明の化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグの多型形態は、本発明に含まれることを意図する。
【０３３９】
本発明の化合物を患者に投与するのに好適な用量は、当業者（例えば、担当医師、薬剤師または他の熟練作業者）によって容易に決定され得、患者の健康状態、年齢、体重、投与頻度、他の活性成分との使用、および／または投与される化合物に対する適応症に応じて異なり得る。用量は、約０．００１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲の本発明の化合物であり得る。一実施形態において、投薬量は、約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋｇ体重／日の本発明の化合物、または前記化合物の薬学的に許容され得る塩もしくは溶媒和物である。その他の実施形態では、調製物の単位用量における活性化合物の量は、具体的な適用に応じて、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇの間で異なり得るか、または調整され得る。その他の実施形態では、経口投与での典型的な推奨日投薬量レジメンは、約１ｍｇ／日〜約５００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日〜２００ｍｇ／日の範囲（２〜４回の分割用量）であり得る。
【０３４０】
上記で論考したように、本発明の化合物および／またはその薬学的に許容され得る塩の投与量および投与頻度は、患者の年齢、体調および体格ならびに処置対象の症状の重症度などの要素を考慮した担当医師の判断に従って調節される。
【０３４１】
１種類以上のさらなる治療用薬剤と併用して使用する場合、本発明の化合物と一緒に投与してもよく、逐次投与してもよい。逐次投与する場合、本発明の化合物は、当業者または患者の意向による決定に応じて、該１種類以上のさらなる治療用薬剤より前に投与しても後に投与してもよい。
【０３４２】
固定用量として製剤化される場合、かかる併用製剤には、本明細書に記載の投薬量範囲内の本発明の化合物と、他の医薬活性薬剤または処置剤がその投薬量範囲で使用される。
【０３４３】
従って、一態様において、本発明は、ある量の少なくとも１種類の本発明の化合物または薬学的に許容され得るその塩、溶媒和物、エステルもしくはプロドラッグと、有効量の本明細書において上記の１種類以上のさらなる薬剤を含む併用剤を含む。
【０３４４】
本発明の化合物の薬理学的特性は、いくつかの薬理学的アッセイによって確認され得る。一部の特定のアッセイを、本文書のその他の箇所に例示している。
【０３４５】
本発明に記載の化合物からの医薬組成物の調製では、不活性で薬学的に許容され得る担体は、固形または液状のいずれかであり得る。固形形態の調製物としては、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤および坐剤が挙げられる。散剤および錠剤には、約５〜約９５パーセントの活性成分が含まれ得る。好適な固形担体は当該技術分野で知られており、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類またはラクトースである。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は、経口投与に適した固形投薬形態として使用され得る。薬学的に許容され得る担体および種々の組成物の製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａにおいて知得され得る。
【０３４６】
液状形態の調製物としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。一例として、非経口注射または甘味剤の添加のための水または水−プロピレングリコール液剤、ならびに経口液剤、懸濁剤および乳剤のための乳濁剤が挙げられ得る。また、液状形態の調製物として、鼻腔内投与のための液剤も挙げられ得る。
【０３４７】
吸入に適したエアロゾル調製物は、液剤と粉末形態の固形物を含むものであり得、これらは、薬学的に許容され得る担体（不活性な圧縮ガス、例えば、窒素など）との組合せであり得る。
【０３４８】
また、経口投与または非経口投与のいずれかのための液状形態の調製物に、使用直前に変換されることが意図された固形形態の調製物も挙げられる。かかる液状形態としては、液剤、懸濁剤および乳剤が挙げられる。
【０３４９】
また、本発明の化合物は、経皮送達可能なものであってもよい。経皮用組成物には、クリーム剤、ローション剤、エアロゾル剤および／または乳剤の形態が採用され得、この目的のために当該技術分野で慣用的なマトリックス型またはレザーバー型の経皮パッチ内に含めてもよい。
【０３５０】
また、本発明の化合物は、皮下送達されるものであってもよい。
【０３５１】
一実施形態において、該化合物は経口投与されるものである。
【０３５２】
一部の実施形態では、１種類以上の本発明の化合物を含む医薬調製物を単位投薬形態に調製することが好都合であり得る。かかる形態では、該調製物は、適切な量の活性成分（例えば、所望の目的が達成される有効量）を含む適当な大きさの用量単位に分割される。
【実施例】
【０３５３】
調製例
本発明の化合物は、当該技術分野で知られた手順を用いて作製され得る。下記の反応スキームは典型的な手順を示すものであるが、当業者には、他の手順も適当であり得ることが認識されよう。
【０３５４】
手法、溶媒および試薬は、下記の略号で示している場合があり得る。
【０３５５】
薄層クロマトグラフィー：ＴＬＣ
高速液体クロマトグラフィー：ＨＰＬＣ
酢酸エチル：ＡｃＯＥｔまたはＥｔＯＡｃ
メタノール：ＭｅＯＨ
エーテルまたはジエチルエーテル：Ｅｔ２Ｏ
テトラヒドロフラン：ＴＨＦ
アセトニトリル：ＭｅＣＮまたはＡＣＮ
１，２−ジメトキシエタン：ＤＭＥ
トリフルオロ酢酸：ＴＦＡ
ジメチルアセトアミド：ＤＭＡ
ジメチルホルムアミド：ＤＭＦ
ジメチルスルホキシド：ＤＭＳＯ
トリエチルアミン：Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル：ｔ−ＢｏｃまたはＢｏｃ
２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル：Ｔｅｏｃ
液体クロマトグラフィー質量分析：ＬＣＭＳ
ミリリットル：ｍＬ
ミリモル：ｍｍｏｌ
マイクロモル：μｍｏｌ
マイクロリットル：μｌ
グラム：ｇ
ミリグラム：ｍｇ
Ｎ−ヨードスクシンイミド：ＮＩＳ
室温（周囲温度，約２５℃）：ｒｔ（または室温）
保持時間：ｔＲ
Ｎ−ブロモスクシンイミド：ＮＢＳ
臭化メチルマグネシウム：ＭｅＭｇＢｒ
アセチルアセトン鉄（ＩＩＩ）：Ｆｅ（ａｃａｃ）３
ジフェニルホスホリルアジド：ＤＰＰＡ
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；ＥＤＣＩ
ジイソプロピルエチルアミン：ＤＩＥＡまたはｉＰｒ２ＮＥｔ
ジイソプロピルアミン：ｉＰｒ２ＮＨ
２−（トリメチルシリル）エタノール：ＴＭＳエタノール
３−クロロペルオキシ安息香酸：ｍＣＰＢＡ
ｎ−ブチルリチウム：ｎＢｕＬｉ
リチウムジイソプロピルアミド：ＬＤＡ
［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）：ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ
酢酸パラジウム（ＩＩ）：Ｐｄ（ＯＡｃ）２
塩化メタンスルホニル：ＭｅＳＯ２Ｃｌ
ベンジル：Ｂｎ
４−メトキシベンジル：ＰＭＢ
フェニル：Ｐｈ
エタノール：ＥｔＯＨ
リットル：Ｌ
分：ｍｉｎ
逆相：ＲＰ
ヘキサン：Ｈｅｘ
塩化メチレン：ＤＣＭ
酢酸：ＨＯＡｃまたはＡｃＯＨ
飽和：Ｓａｔ（またはｓａｔ）
ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン塩化物：ＢＯＰＣｌ
４−（ジメチルアミノ）ピリジン：ＤＭＡＰ
モル：Ｍ
２−（（トリメチルシリル）エトキシ）メチル：ＳＥＭ
アゾジカルボン酸ジイソプロピル：ＤＩＡＤ
トリエチルボラン：Ｅｔ３Ｂ
トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０）：Ｐｄ２ｄｂａ３
ピリジン：Ｐｙｒ
（２−ビフェニル）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン：Ｊｏｈｎ−Ｐｈｏｓ
２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’Ｊ４’，６’−トリイソプロピルビフェニル：Ｘ−Ｐｈｏｓ
２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチル  ウロニウムヘキサフルオロホスフェート：ＨＡＴＵ
濃縮：ｃｏｎｃ．
テトラブチルアンモニウムフルオリド：ＴＢＡＦ
２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシ−１，１’−ビフェニル：ＲｕＰｈｏｓ
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム：Ｐｄ（ＰＰｈ３）４
スキーム１ａ
【０３５６】
【化４７】
0005592494.tif 000053
工程１：２，４−ジフルオロ（ｆｌｏｒｏ）アセトフェノン（１５，０ｇ，９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（１２．８ｇ，１０６ｍｍｏｌ）とＴｉ（ＯＥｔ）４（３２．０ｇ，１２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を一晩還流加熱した。該期間後、溶液を室温まで冷却し、氷上に注入した。この混合物にＣＨ２Ｃｌ２を添加し、得られた混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、混合物をセライトに通して濾過した。濾過ケークをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＳｉＯ２：１００：０から４５：５５のヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配溶出）、ケチミンを得た（１２．３ｇ）。
【０３５７】
工程２：４−メトキシベンジルアミン（１９８．９ｇ，１．４５ｍｏｌ）の無水ピリジン（４００ｍＬ）撹拌溶液に、０℃で滴下漏斗から、塩化メタンスルホニル（１１６ｍＬ，１．４５ｍｏｌ）を４５分間にわたって滴下した。添加終了後、冷却浴を除き、得られた溶液を室温で一晩撹拌した。反応液を真空濃縮し（６０〜６５℃の水浴）、大部分のピリジンを除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）に溶解させた。有機液を１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）（２×１Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）（２×１Ｌ）およびブライン（１×５００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製固形物を得た。この固形物を、スチームバスを用いて溶液を昇温させながら９５％ＥｔＯＨ（４３０ｍＬ）に溶解させた。この溶液を放冷すると、生成物が溶液から析出した。この生成物を濾過によって取り出し、固形物を冷ＥｔＯＨ（３×１５０ｍＬ）で洗浄した。母液を室温で一晩撹拌した後、第２収量分を得た。生成物の全収量は２４６．５ｇであった（７９％収率）。
【０３５８】
この生成物を無水ＤＭＦ（３．０Ｌ）に溶解させ、０℃まで冷却し、Ｎ２雰囲気下に置いた。この溶液に、水素化ナトリウムを少量に分けて添加した（鉱油中６０％，６０．２ｇ，１．５１ｍｏｌ，１．３当量）。添加終了後、混合物をさらに１０分間撹拌した。この混合物に滴下漏斗から、ヨウ化メチル（２５０ｇ，１．７６ｍｏｌ，１．５当量）を滴下した。添加終了後、冷却浴を除き、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を真空濃縮し（ｐ＝１０トール，浴温度＝５５〜６０℃）、約２．５ＬのＤＭＦを除去した。いくらかの固形物が溶液から析出した。残りの混合物を５Ｌの氷水、５ＬのＥｔ２Ｏおよび５００ｍＬのＥｔＯＡｃ間に分配した。有機層を分離した。水層をＥｔ２Ｏ（２×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×１Ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。固形物を、ワイヤ型撹拌ブレード（ｗｉｒｅ  ｓｔｉｒ  ｂｌａｄｅ）を用いてヘキサンとともに撹拌し、この固形物を粉末にした。固形物を濾過によって除去し、ヘキサン（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。固形物を、スチームバスを用いて混合物を昇温させながらヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１：１，４５０ｍＬ）に溶解させた。冷却するとオフホワイト色の析出物が形成され、これを濾別した（１８２ｇ）。残りの母液をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＳｉＯ２：１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）、さらなる生成物（５１．８ｇ）を全収量２３３．８ｇ（８９％収率）で得た。
【０３５９】
工程３：工程２のスルホンアミド（４．１８ｇ，１８．２ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、−７８℃でＮ２雰囲気下、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中１．６Ｍ，１１．４ｍＬ，１８．２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を−７８℃で３０分間撹拌した。該期間後、その他の丸底フラスコ内の工程１のケチミン（３．１５ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液（事前に−７８℃まで冷却）を、カニューレによって上記の溶液に移した。得られた溶液を−７８℃で３．５時間撹拌した。水を添加し、混合物を室温まで昇温させた。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＳｉＯ２：１００：０から４０：６０のヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配溶出）、スルフィンアミドを得た（３．９５ｇ，６７％収率）。
【０３６０】
工程４：工程３のスルフィンアミド（３．８０ｇ，７．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２ＣＨ２／ＭｅＯＨ（３：１  ８０ｍＬ）溶液に、４Ｍ  ＨＣｌ（ジオキサン）（１１．４ｍＬ，４５．４ｍｍｏｌ）溶液を添加した。得られた溶液を室温で１．５時間撹拌した。この溶液を濃縮した。残渣をトルエンから再濃縮した（１回）。次いで、残渣をＣＨＣｌ３とＴＦＡ（２６ｍＬ，１：１）に溶解させた。この溶液に、１，３−ジメトキシベンゼン（６．５ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を濃縮した。得られた油状物をＥｔ２Ｏと１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）間に分配した。水層をＥｔ２Ｏで抽出した（２回）。次いで、飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）の添加によって水層をｐＨ１０に調整した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。有機層を塩基性の水層から抽出し、合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、アミンを得た（１．８８ｇ，８５％）。
【０３６１】
工程５：工程４のアミン（１．８０ｇ，６．８ｍｍｏｌ）のＣＨ２ＣＨ２（３０ｍＬ）溶液に、イソチオシアン酸ベンゾイル（１．０１ｍＬ，７．４９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、この溶液を濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に再溶解させた。この溶液に、ＮａＯＭｅのＭｅＯＨ（２５％，３．９ｍＬ）溶液を添加した。得られた溶液を室温で４５分間撹拌した。この溶液を真空濃縮した。次いで、残渣をＣＨ２Ｃｌ２と水間に分配した。ＮａＨＣＯ３（水溶液）の添加によって水層のｐＨを約１１に調整した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、チオ尿素を得た（１．９０ｇ，８６％）。
【０３６２】
工程６：工程５のチオ尿素（１．９０ｇ，５．８８ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（４０ｍＬ）に、ヨウ化メチル（０．４２ｍＬ，６．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３時間還流加熱した。この溶液を室温まで冷却し、真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとＮａ２ＣＯ３（水溶液）間に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＳｉＯ２：  １００：０から９２：８のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨの勾配溶出）、実施例１を得た（１．１２ｇ，６６％収率）。ＬＣＭＳ（条件Ｄ）：ｔＲ＝１．７３分，ｍ／ｅ＝２９０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３６３】
表Ｉ：下記のスルホンアミドを、スキーム１ａの工程２に記載のものと同様の手順を用いて調製した。
【０３６４】
【表１】
0005592494.tif 000054
スキーム１ｂ：
【０３６５】
【化４８】
0005592494.tif 000055
工程１：実施例１（８．００ｇ，２８．０ｍｍｏｌ）と濃硫酸（１６ｍＬ）の混合物に、発煙硝酸（２．２４ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃から室温まで２時間にわたって撹拌した。この期間後、反応混合物を炭酸ナトリウムでｐＨ１０に塩基性にし、酢酸エチルで抽出した（２×２００ｍＬ）。合わせた抽出物を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、ニトロ化合物を得た（８．８１ｇ，９４％）。
スキーム２：
【０３６６】
【化４９】
0005592494.tif 000056
工程１：３−トリフルオロメチルチオフェン（３．７５ｇ，２４．６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，１３ｍＬ，３２．５ｍｍｏｌ）溶液を添加した。得られた溶液を−７８℃で１０分間撹拌した。この溶液中で、ＣＯ２（ｇ）を−７８℃で２０分間起泡させた。この溶液を室温まで昇温させ、溶液中でのＣＯ２（ｇ）の起泡を継続しながら室温でさらに４０分間撹拌した。この期間後、ｌＭ  ＨＣｌ（水溶液）をこの溶液に添加した。次いで、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＳｉＯ２：８５：１５：１  ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＡｃＯＨ）、カルボン酸を得た（４．３３ｇ，９０％）。
【０３６７】
工程２：工程１の酸の一部（４６５ｍｇ，２．３７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）／ＤＭＦ（０．２０ｍＬ）溶液に、０℃で、塩化オキサリル（ＣＨ２Ｃｌ２中２Ｍ，３．５ｍＬ，３当量）溶液を滴下した。得られた溶液を０℃で１５分間撹拌した後、室温でさらに１時間撹拌した。この溶液を濃縮した。残渣に、Ν，Ο−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４７０ｍｇ，２当量）を添加した後、ＣＨ２Ｃｌ２（１８ｍＬ）を添加した。得られた混合物を０℃まで冷却した。この混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１．４ｍＬ）とＤＭＡＰ（１０ｍｇ）を添加した。この溶液を０℃で１時間撹拌した。この溶液に、１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）（６０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）を添加した。層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＳｉＯ２：１００：０から６０：４０のヘプタン：ＥｔＯＡｃの勾配溶出）、アミドを得た（４２６ｍｇ，７５％）。
【０３６８】
工程３：工程２のアミド（４．１０ｇ，１７．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍＬ）溶液に、０℃で、臭化メチルマグネシウム（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ，７ｍＬ）溶液をゆっくり添加した。得られた溶液を０℃で３時間撹拌した。該期間後、１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）を添加した。次いで、混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＳｉＯ２：１００：０から６０：４０のペンタン：ＥｔＯＡｃの勾配溶出）、ケトンを無色の油状物として得た（３．２２ｇ，９７％）。
【０３６９】
表Ｉｂ：下記のケトンを、スキーム２，工程２および３に記載のものと同様の手順を使用し、適切なカルボン酸を用いて調製した。
【０３７０】
【表２】
0005592494.tif 000057
スキーム２ｂ：
【０３７１】
【化５０】
0005592494.tif 000058
工程１：６−ブロモ−３−クロロピコリンアルデヒド（１０．０ｇ，４５．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、−７８℃で撹拌下、Ｎ２下で、臭化メチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３．０Ｍ，１６．６３ｍＬ，５０ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応液をこの温度で３時間撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウムを添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（２０分間で０から１０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１−（６−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）エタノールを得た（８．４ｇ，７８％）。
【０３７２】
工程２：上記の物質（８．４ｇ，３５．５ｍｍｏｌ）を、１００ｍＬのＤＣＭ中で、クロロクロム酸ピリジニウム（１５ｇ，７１ｍｍｏｌ）およびおよそ５ｇのセライトとともに室温にて一晩撹拌した。反応液をセライトに通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を真空内で濃縮乾固し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（２２分間で０から１０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、１−（６−ブロモ−３−クロロピリジン−２−イル）エタノンを得た（６．８５ｇ，８２％）。
【０３７３】
表Ｉｃ：下記のケトンを、スキーム２ｂに記載のものと同様の方法を用いて作製した。
【０３７４】
【表３】
0005592494.tif 000059
スキーム２ｃ：
【０３７５】
【化５１】
0005592494.tif 000060
工程１：２−クロロ−３−フルオロ安息香酸（３０ｇ，１７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）溶液に、カルボニルジイミダゾール（ＣＤ１）（３２．０ｇ，１９８ｍｍｏｌ）を分割して添加した。添加し、次いで室温で１時間撹拌後、Ν，Ο−ジメチルヒドロキシルアミンＨＣｌ塩（１８．５ｇ，１８９ｍｍｏｌ）を、この混合物に添加した後、Ｅｔ３Ｎ（２０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。反応液を水でクエンチした後、水層をＤＣＭで抽出した（２回）。有機層を２Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）、水、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）およびブラインで洗浄した。この溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。生成物２−クロロ−３−フルオロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（３２．０ｇ）を、シリカゲルクロマトグラフィー（０から３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）によって得た。
【０３７６】
工程２：上記の物質をスキーム２，工程３に従って処理し、ケトン生成物を得た（８９％収率）。
【０３７７】
表ＩＩ：下記の実施例を、スキーム１ａに記載のものと同様の手順を使用し、適切な出発物質を用いて調製した。
【０３７８】
【表４】
0005592494.tif 000061
0005592494.tif 000062
スキーム３：
【０３７９】
【化５２】
0005592494.tif 000063
実施例５（１．６０ｇ，５．５３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液に、Ｂｏｃ２０（１．２４ｇ，５．６８ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（０．８２ｍＬ，５．９１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この溶液を１／２飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で逆抽出した（２回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＳｉＯ２：１００：０から７０：３０  ヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配溶出）、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た（１．７４ｇ，８４％収率）。
【０３８０】
表ＩＩｂ：下記のカルバミン酸化合物を、スキーム３に記載のものと同様の手順を使用し、適切な出発物質を用いて調製した。
【０３８１】
【表５】
0005592494.tif 000064
0005592494.tif 000065
表ＩＩｃ：下記の実施例を、スキーム１ｂに記載のものと同様の手順を使用し、以下：−４０℃で硝酸添加、次いで０℃まで昇温の改良温度プロフィールを用いて調製した。
【０３８２】
【表６】
0005592494.tif 000066
表ＩＩｄ：下記のチアジアジンジオキシドを、注記のこと以外はスキーム１ａおよび３のものと同様の方法に従って作製した。
【０３８３】
【表７】
0005592494.tif 000067
ａ：スキーム１ａの工程１では、（Ｒ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドの代わりに（Ｓ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドを使用した。
【０３８４】
ｂ：９５％ＭｅＯＨ／５％水からの再結晶を使用し、スキーム１ａの工程３でのシリカゲル精製後にジアステレオマー生成物を取り出した。
【０３８５】
ｃ：ＳＦＣクロマトグラフィー（ＴｈａｒＳＦＣ８０，Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤ−Ｈ，５０×２５０ｍｍ，５μｍ，３０％ｉＰｒＯＨで１５０バール，２５０ｇ／分、４０℃）を使用し、スキーム１ａの工程３でのシリカゲル精製後にジアステレオマー生成物を取り出した。
【０３８６】
ｄ：ＳＦＣクロマトグラフィー（ＴｈａｒＳＦＣ８０，Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−Ｈ，５０×２５０ｍｍ，５μｍ，２５％ｉＰｒＯＨで１５０バール，２５０ｇ／分、４０℃）を使用し、スキーム１ａの工程３でのシリカゲル精製後にジアステレオマー生成物を取り出した。
【０３８７】
ｅ：スキーム１ａの工程４の生成物は、スキーム１ａの工程５と６を使用する代わりにスキーム３ｂに従って処理し、実施例１４ｆを直接得た。
スキーム３ａ：
【０３８８】
【化５３】
0005592494.tif 000068
工程１〜４：これらの工程は、スキーム１ａの工程１〜４に記載のものと同様の手順を用いて行った。
【０３８９】
工程５：  工程４のアミン（１０．５ｇ，３６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）溶液に、イソチオシアン酸ベンゾイル（４．３ｍＬ，１．１当量）を添加した。得られた溶液を室温で２．５日間撹拌した。さらにイソチオシアン酸ベンゾイル（０．８６ｍＬ，０．２当量）を添加し、溶液を室温でさらに２時間撹拌した。次いで、この溶液を真空濃縮した。
【０３９０】
この物質の一部（６．５ｇ，約１４ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）に溶解させた。この溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（溶液）（１．５２ｇ，１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で４５分間撹拌した。該期間後、わずかに過剰のＨＯＡｃをこの溶液に添加した。次いで、混合物を濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２と１／２飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）間に分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。チオ尿素（約４．９ｇ）を、さらに精製せずに次の反応に担持した。
【０３９１】
工程６：実施例１５を、スキーム１ａの工程６に記載のものと同様の方法を用いて調製した。
スキーム３ｂ：
【０３９２】
【化５４】
0005592494.tif 000069
アミンＡ（スキーム３ａの工程４）（１３．７グラム）を含有するｎ−ブタノール（１５０ｍＬ）のスラリーに、臭化シアン溶液（ＭｅＣＮ中５Ｍ）を添加した。得られた混合物を４時間還流加熱した。混合物を元の容量１／３まで濃縮した。この混合物にＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）を添加した。得られた固形物を濾過によって除去し、固形物をＥｔ２Ｏで洗浄した（２回）。固形物をＥｔＯＡｃと飽和Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）間に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、Ｎａ２ＳＯ４上で濾過し、濃縮し、１０．６グラムの実施例１５を得た。この物質を、スキーム３に記載のものと同様の手順を用いてカルバミン酸ｔ−ブチルに変換させた。
【０３９３】
表ＩＩｅ：下記のチアジアジンジオキシドを、スキーム３ａ（エントリー１）、３ｂ（エントリー２〜５）および３に記載のものと同様の手順を使用し，表Ｉおよびスキーム１ａに示すスルホンアミドを用いて調製した。
【０３９４】
【表８】
0005592494.tif 000070
スキーム４：
【０３９５】
【化５５】
0005592494.tif 000071
実施例２（３．８ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４０ｍＬ）溶液に、塩化４−メトキシベンジル（４．６ｇ，２９ｍｍｏｌ）、ＣＳ２ＣＯ３（９．９ｇ，３１ｍｍｏｌ）およびｎ−Ｂｕ４ＮＩ（４５０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１６時間還流加熱した。該期間後、さらに塩化４−メトキシベンジル（１．９ｇ，１２ｍｍｏｌ）とＣＳ２ＣＯ３（４．４ｇ，１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに４時間還流加熱した。次いで、混合物を室温にて真空濃縮した。残渣を水とＣＨ２Ｃｌ２間に分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＳｉＯ２：１００：０から８０：２０のヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配溶出）、ビス−ＰＭＢ化合物Ａを得た（４．９ｇ，７３％）。
スキーム５：
【０３９６】
【化５６】
0005592494.tif 000072
２０ｍＬ容マイクロ波槽を火炎乾燥させ、真空下で冷却し、次いでＮ２を戻し充填（ｂａｃｋｆｉｌｌ）した後、真空／Ｎ２戻し充填を２サイクル行った。ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ，２．２ｍＬ，２．２ｍｍｏｌ）を、チアジアジンジオキシドＡ（（スキーム４）５４７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）溶液に室温で添加し、３０分間撹拌した。ＺｎＣｌ２（ＴＨＦ中１．２Ｍ，２．０ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）の新鮮調製溶液を添加し、撹拌を室温で３０分間継続した。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、Ｘ−Ｐｈｏｓ（１９０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）および臭化アリールＢ（５０９ｍｇ  １．８０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を脱気し（４回の真空／Ｎ２）、キャッピングし、予備加熱した１００℃の油浴内に３時間入れた。粗製反応液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ／水で希釈し、セライトパッドに通して濾過し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１回）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、粗製残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（０→３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に供した後、ＲＰ−ＨＰＬＣ条件に供し（２２０ｎｍでモニタリング）、中間体Ｃを得た（７３ｍｇ，９７ｕｍｏｌ）。
【０３９７】
中間体Ｃ（７３ｍｇ，９７ｕｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）溶液を７５℃まで加熱し、Ｋ２ＨＰＯ４（２６ｍｇ，１４７ｕｍｏｌ）、ＫＨ２ＰＯ４（２０ｍｇ，１４７ｕｍｏｌ）およびＫ２Ｓ２Ｏ８（１５８ｍｇ，５８８ｕｍｏｌ）を含む水（２ｍＬ）の溶液をピペットによって添加した。７５℃で６０分後、反応混合物を室温まで冷却し、真空濃縮した。残渣をＲＰ−ＨＰＬＣ条件に供し、実施例１６を得た（ＴＦＡ塩，２６ｍｇ）。ＬＣＭＳデータ：（方法Ｄ）：ｔＲ＝２．１７分，ｍ／ｅ＝５１０．０（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム６ａ：
【０３９８】
【化５７】
0005592494.tif 000073
水素化ナトリウム（油中６０％，１．５ｇ，３７．５ｍｍｏｌ）を、５−ブロモインダゾールＤ（６ｇ，３０，６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に室温で添加した。３０分間撹拌後、ヨウ化メチル（２．８３ｍＬ，４５．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温でさらに２時間撹拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し（１回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、Ｎ−１およびＮ−２メチル化５−ブロモインダゾールであるＥとＦの混合物を得、これらをシリカゲルクロマトグラフィー（０→３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）によって分離した。
スキーム６ｂ：
【０３９９】
【化５８】
0005592494.tif 000074
実施例１７を、スキーム５の実施例１６について記載のようにして、Ｂを臭化アリールＥに置き換えて調製した。ＬＣＭＳデータ：（方法Ｃ）：ｔＲ＝３．１２分，ｍ／ｅ＝４３８．２（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム７ａ：
【０４００】
【化５９】
0005592494.tif 000075
工程１〜４：これらの工程は、スキーム１ａの工程１〜４に記載のものと同様の手順を用いて行った。
【０４０１】
工程５：この工程は、溶媒としてｎ−ＢｕＯＨの代わりにｔ−ＢｕＯＨを使用したこと以外はスキーム３ｂに記載のものと同様の手順を用いて行った。
【０４０２】
工程６：カルバミン酸ｔ−ブチルを、スキーム３に記載のものと同様の手順を用いて作製した。
【０４０３】
工程７：臭化物（３．００ｇ，６．９２ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（１．３９ｍＬ，８．３０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．６３４ｇ，０．６９２ｍｍｏｌ）、Ｊｏｈｎ−Ｐｈｏｓ（０．４１３ｇ，１．３８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．１３ｇ，２２．１ｍｍｏｌ）およびトルエン（５１ｍＬ）の混合物を脱気した（真空／Ｎ２）。次いで、混合物を窒素下、６５℃で３時間撹拌した。この期間後、反応混合物を室温まで冷却し、セライトパッドに通して濾過し、酢酸エチル（１００ｍＬ）ですすぎ洗浄した。濾液を減圧濃縮した。次いで、残渣をメタノール（７６ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２．１６ｇ，３１．１ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（２．５５ｇ，３１．１ｍｍｏｌ）を仕込んだ。反応混合物を室温で４０分間撹拌した。この期間後、反応混合物を減圧濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカ，０から１００％までの酢酸エチル／ヘプタン）、アミノピリジンを得た（０．８８０ｇ，３４％）。
スキーム７ｂ：
【０４０４】
【化６０】
0005592494.tif 000076
火炎乾燥させたフラスコに、臭化ピリジル（表ＩＩｂ，エントリー１５，１．５ｇ，３．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３０５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）、（２−ビフェニル）ジ−／ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（２００ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．０２ｇ，０．０１１ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（６７０ｕｌ，４ｍｍｏｌ）、およびトルエン（２１ｍＬ）を添加した。混合物を真空下で真空排気し、Ｎ２を戻し充填した（３回）。混合物を６０℃で１時間撹拌した。セライトに通して濾過後、濾液を濃縮した。粗製残渣を３６ｍＬのメタノールに溶解させ、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４５８ｍｇ，６．６ｍｍｏｌ）と酢酸ナトリウム（５４１ｍｇ，６．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を３５分間撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機部分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製残渣をフラッシュシリカカラムによって精製し（５０％酢酸エチル／ヘキサン）、アミノピリジン生成物を得た（７３０ｍｇ，６８％）。
【０４０５】
表ＩＩＩａ：下記のアミノ−ピリジンを、スキーム７ａに記載のものと同様の手順を使用し，表Ｉｂの適切なケトンを用いて調製した。
【０４０６】
【表９】
0005592494.tif 000077
表ＩＩＩｂ：下記の化合物を、臭化物（表ＩＩｂのエントリー１６）から、スキーム７ｂに記載のものと同様の方法を用いて調製した。
【０４０７】
【表１０】
0005592494.tif 000078
スキーム７ｃ：
【０４０８】
【化６１】
0005592494.tif 000079
ハロフェニルチアジアジン（表ＩＩｄ，エントリー１：２．３１ｇ，５．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、１ｍＬのＴＦＡを添加した。混合物を４時間撹拌し、次いで濃縮した。０℃で、この粗製残渣の硫酸（４ｍＬ）溶液に、０．５ｍＬの発煙硝酸と１．２ｍＬの硫酸の混合物を注意深く添加した。この混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで１５０ｍＬの氷に注入した。飽和重炭酸ナトリウム溶液と固体の水酸化ナトリウムを注意深く添加することにより混合物を中和した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。この粗製残渣を２０ｍＬのＤＣＭに溶解させ、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．２９ｇ，５．９ｍｍｏｌ）とＤＩＥＡ（２．５６ｍＬ，１４．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を一晩撹拌し、次いで１Ｎ  ＨＣｌでクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出し、有機部分を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製残渣をフラッシュシリカカラムによって精製し（２５％酢酸エチル／ヘキサン）、ニトロフェニルチアジアジン生成物を得た（１．９３ｇ，７６％収率）。
【０４０９】
表ＩＩＩｃ：下記の化合物を、スキーム７ｃに記載のものと同様の方法を使用し，表ＩＩｂに示す適切な出発物質を出発物質として作製した。
【０４１０】
【表１１】
0005592494.tif 000080
表ＩＩＩｄ：下記の化合物を実施例１４ｆから、スキーム７ｃに記載のものと同様の方法を使用し、ＴＦＡでの初期処理を省略して作製した。
【０４１１】
【表１２】
0005592494.tif 000081
スキーム８：
【０４１２】
【化６２】
0005592494.tif 000082
Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミド（２６．８ｇ，１１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，４７ｍＬ，１１８ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって添加した。添加終了後、混合物を−７８℃で１時間撹拌した。
【０４１３】
次いで、この混合物に、（Ｓ）−２−メチル−Ｎ−（１−（２，４，６−トリフルオロフェニル）エチリデン）プロパン−２−スルフィンアミド（２１．６ｇ，７７．９ｍｍｏｌ，２，４，６−トリフルオロ（ｔｒｉｆｌｏｒｏ）アセトフェノンと（Ｓ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドから、スキーム１ａの工程１に従って調製）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を−７８℃で添加した。得られた混合物を−７８℃で４時間撹拌した。この時点で、水（約４００ｍＬ）で急速に希釈することによって反応液をクエンチした。次いで、混合物を室温まで昇温させ、ＥｔＯＡｃとブラインでさらに希釈した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（４回）。有機部分を合わせ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗製残渣をカラムクロマトグラフィーに供し（６００ｇのシリカ，１００ｍＬ／分，０％〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミドを、そのジアステレオマーとの４：１の混合物として得た（総質量１４．５ｇ，３７％）。
【０４１４】
この物質を、さらにＳＦＣクロマトグラフィーに供し（ＴｈａｒＳＦＣ８０，Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＪ−Ｈ，２１×２５０ｍｍ，５μｍ，５％ＭｅＯＨで２００バール，５５ｇ／分，３５℃）、（Ｒ）−２−（（Ｓ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−２−（２，４，６−トリフルオロフェニル）プロパン−１−スルホンアミド）を得た。
【０４１５】
上記の物質をスキーム１ａの工程４〜６に従って処理し、実施例１８であるジヒドロ−２，５（Ｒ）−ジメチル−５−（２，４，６−トリフルオロフェニル）−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３（４Ｈ）−イミン−１，１−ジオキシドを得た。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝１．４５分，ｍ／ｅ＝３０８．２（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム９：
【０４１６】
【化６３】
0005592494.tif 000083
カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（スキーム３）（３４８ｍｇ，０．７９４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）脱気溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５０％水）（５２ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコにＨ２をパージし、Ｈ２バルーン下、室温で２．７５時間撹拌した。混合物にＮ２をパージし、セライトに通して濾過し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＳｉＯ２：１００：０から９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨの勾配溶出）、実施例１９を得た（６９ｍｇ）。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝２．００分，ｍ／ｅ＝２６０．１（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム９ａ：
【０４１７】
【化６４】
0005592494.tif 000084
臭化物（表ＩＩｂ，エントリー１３）（０．８ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（６  ｒｎＬ）に、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．７ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を６０℃まで昇温させ、５時間撹拌した。酢酸エチルを添加し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（３０分間で０から３０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、白色泡状物を得、これを逆相クロマトグラフィーによってさらに精製し（Ｃ１８：勾配溶出，９０：１０：０．１から０：１００：０．１の水：ＭｅＣＮ：ギ酸）、クロロチオフェンを得た（０．６３ｇ，１．３ｍｍｏｌ）。
スキーム１０：
【０４１８】
【化６５】
0005592494.tif 000085
ニトロ化合物（スキーム３ｂ）（２．５０ｇ，６．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）溶液を、溶液中でのＮ２の３分間の起泡によって脱気した。この溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ，５０％Ｈ２Ｏ，６９８ｍｇ．）を添加した。混合物をＮ２雰囲気下に置いた。該雰囲気を真空排気し、Ｈ２を戻し充填した（３回）。得られた混合物をＨ２バルーン下、室温で２時間撹拌した。混合物を内部でのＮ２の起泡によってパージし、セライトに通して濾過し、濃縮した。小型シリカゲルプラグのカラムに通して濾過することにより生成物を精製し（ＥｔＯＡｃで溶出）、アニリンを得た（２．２ｇ，９７％）。
【０４１９】
表ＩＶ：下記のアニリンを、対応するニトロ化合物から、スキーム１０に記載のものと同様の手順を用いて調製した。
【０４２０】
【表１３】
0005592494.tif 000086
スキーム１０ａ：
【０４２１】
【化６６】
0005592494.tif 000087
ヨードアニリンＡの調製：ＮＩＳ（２．５２ｇ，１１．２ｍｍｏｌ）を０℃で、アニリン（３．６ｇ，９．３１ｍｍｏｌ，スキーム１０）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に添加した。０℃で６０分および室温で６０分後、反応液を水性飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。減圧下での揮発性物質の除去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し（１００：０から７０：３０のヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配溶出）、ヨードアニリンを得た（３．２ｇ，６７％）。
【０４２２】
ブロモアニリンＢの調製：ＮＢＳ（１．０５ｇ，６，２１ｍｍｏｌ）を室温で、アニリン（２．０ｇ，５．１７ｍｍｏｌ，スキーム１０）のＤＭＦ（２１ｍＬ）溶液に添加した。３０分後、反応液を１０％水性Ｎａ２ＳＯ３（水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機層を水性飽和ＮａＨＣＯ３（２回）、ブライン（１回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。減圧下での揮発性物質の除去後、残渣（２．５７ｇ）をシリカゲルクロマトグラフィーに供し（１００：０から５０：５０のヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配溶出）、ブロモアニリンを得た（２．０６５ｇ，８６％）。
スキーム１１ａ：
【０４２３】
【化６７】
0005592494.tif 000088
加圧槽内のニトロ化合物（エントリー９，表ＩＩｂ）（５１５ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）の１：１のＥｔＯＨ：ＴＨＦ（２４ｍＬ）溶液を、内部でのＮ２の５分間の起泡によって脱気した。この溶液にＰｔＯ２（２７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。槽を密封した。次いで槽を真空排気し、Ｎ２を戻し充填した（３回）。次いで槽を真空排気し、Ｈ２をパージした（３回）。槽をＨ２で６０ｐｓｉまで加圧し、室温で一晩振盪した。該期間後、槽にＮ２をパージした。次いで、混合物をセライトに通して濾過した。溶媒を真空除去し、アニリンを得た（５００ｍｇ，１００％）。
【０４２４】
表ＩＶａ：下記の化合物を、対応するニトロ化合物（表ＩＩＩｄ）から、スキーム１１ａに記載の方法に従って調製した。
【０４２５】
【表１４】
0005592494.tif 000089
スキーム１１ｂ：
【０４２６】
【化６８】
0005592494.tif 000090
工程１：アニリン（スキーム１１ａ）（１００ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）と２−メチル−１，３−オキサゾール−４−カルボン酸（４７ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を入れたフラスコに、ＢＯＰＣｌ（１４５ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを密封し、Ｎ２をパージした。このフラスコにピリジン（１．０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。該期間後、溶液をＥｔＯＡｃと水間に分配した。混合物をセライトに通して濾過し、固形物を除去した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＳｉＯ２：１００：０から６５：３５のヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配溶出）、アミドを得た（８１ｍｇ，６４％）。
【０４２７】
工程２：工程１のアミド（８１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。この溶液を真空濃縮し、実施例２０（８３ｍｇ）をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭＳデータ：（方法Ｄ）：ｔＲ＝１．７５分，ｍ／ｅ＝４１２．０（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム１１ｃ：
【０４２８】
【化６９】
0005592494.tif 000091
工程１：メチル５−クロロピラジン−２−カルボキシレート（２５０ｍｇ，１．４５ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（５ｍＬ）のスラリーに、炭酸カリウム（３００ｍｇ，２．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮した。残渣を水とＣＨ２Ｃｌ２間に分配した。水層をＣＨ２Ｃ１２で抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、エチル５−エトキシピラジン−２−カルボキシレート（１１０ｍｇ，３９％）を黄色固形物として得た。
工程２：
工程１の物質（１１０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ溶液を添加した（水中２Ｍ，０．９０ｍＬ，１．８ｍｍｏｌ）。この溶液を室温で１時間撹拌した。この溶液を、１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）を用いてｐＨ１に調整した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、酸を得た（７５ｍｇ，７４％）。
【０４２９】
表ＩＶｂ：下記のピラジンカルボン酸を、スキーム１１ｃに記載のものと同様の手順を使用し、工程１において適切なアルコールを用いて調製した。具体的な実施例に対する変形を以下の表に示す。
【０４３０】
【表１５】
0005592494.tif 000092
スキーム１１ｄ：
【０４３１】
【化７０】
0005592494.tif 000093
工程１：メチル５−クロロピラジン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ，２．９０ｍｍｏｌ）と３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール（５９１ｍｇ，４．３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（５９１ｍｇ，４．３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。混合物を水とＥｔＯＡｃ間に分配し、分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ビアリールエステルを得た（５６０ｍｇ，７１％）。
【０４３２】
工程２：酸を、スキーム１１ｃの工程２に記載のものと同様の手順を用いて形成させた。
【０４３３】
表ＩＶｃ：下記のピラジンカルボン酸を、スキーム１１ｄに記載のものと同様の手順を使用し、適切なピラゾールを用いて調製した。
【０４３４】
【表１６】
0005592494.tif 000094
スキーム１１ｅ：
【０４３５】
【化７１】
0005592494.tif 000095
工程１：５−クロロピラジン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ，２．９０ｍｍｏｌ）、ＣＳ２ＣＯ３（１．１ｇ，３．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２ＣＨ２（２３７ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）およびチオフェン−３−イルボロン酸（４４５ｍｇ，３．５ｍｍｏｌ）とジオキサン（１０ｍＬ）との脱気混合物を２時間還流加熱した。混合物を濃縮した。残渣を水とＣＨ２Ｃｌ２間に分配し、セライトに通して濾過した。濾液の水層をＣＨ２ＣＨ２で抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＳｉＯ２  １００：０から１０：９０のヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配溶出）、ビアリールエステルを得た（５６０ｍｇ，８８％）。
工程２：酸を、スキーム１１ｃの工程２に記載のものと同様の手順を用いて形成させた。
スキーム１１ｆ：
【０４３６】
【化７２】
0005592494.tif 000096
ニトロ化合物（表ＩＩｅ，エントリー１，１．７０グラム，３．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ：ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ，３：１：０．３）溶液を、溶液中でのＮ２の３分間の起泡によって脱気した。この溶液に、Ｚｎ（２．４ｇ，３７ｍｍｏｌ）とＮＨ４Ｃｌ（９９６ｍｇ，１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＮ２雰囲気下で３時間還流加熱した。混合物をセライトに通して濾過し、濃縮した。残渣を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製した（Ｃ１８，９０：１０：０．１から０：１００：０．１のＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ギ酸の勾配溶出）。得られたギ酸塩をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）間に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、アニリンを得た（８４７ｍｇ，５４％）。
【０４３７】
表ＩＶｄ：下記の化合物を、ＳｉＯ２フラッシュクロマトグラフィーによって精製したこと以外はスキーム１１ｆに記載の方法に従って調製した。
【０４３８】
【表１７】
0005592494.tif 000097
スキーム１１ｇ
【０４３９】
【化７３】
0005592494.tif 000098
工程１：メタノール（７７ｍＬ）中に懸濁した５−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸（４．４０ｇ，３２ｍｍｏｌ）に、塩化チオニル（６．９ｍＬ，９５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を還流下で昇温させ、２２時間撹拌した。室温まで冷却後、混合物を真空濃縮し、メチルエステルを得た（５．７１ｇ，９５％）。
【０４４０】
工程２：工程１で形成されたメチルエステル（０．４０ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）に、炭酸カリウム（０．８８ｇ，６．３ｍｍｏｌ）と臭化シクロプロピルメチル（０．４１ｍＬ，４．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を６５℃まで昇温させ、１８時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、次いで真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとともに磨砕し、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空濃縮し、粗製生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（３０分間で０から５０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、シクロプロピルメチルエーテルを得た（０．２７ｇ，６１％）。
【０４４１】
工程３：工程２の生成物（０．２７ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２ｍＬ）に、２Ｎ  ＬｉＯＨ（水溶液）（１．９ｍＬ，３．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で２時間撹拌した。水性飽和クエン酸を用いてｐＨをｐＨ４に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、カルボン酸を得た（０．２３ｇ，９４％）。
スキーム１１ｈ：
【０４４２】
【化７４】
0005592494.tif 000099
工程１：ガラスチューブ反応槽内の３，５−ジフルオロピリジン−２−カルボン酸（３．０ｇ，１９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３０ｍＬ）に、２Ｎ  ＬｉＯＨ（水溶液）を添加した。反応混合物をキャッピングし、１００℃まで昇温させた。反応液を１８時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。ＴＦＡ（５ｍＬ）を添加し、反応液を真空濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製し［Ｃ１８（３６０ｇ）０．１％ギ酸／水で２０分間の後、０から１００％の０．１％ギ酸／アセトニトリル／／０．１％ギ酸／水］、ヒドロキシピリジン（２．１ｇ）を、出発物質と生成物のほぼ１：１の混合物として得た。混合物を直接担持した。
【０４４３】
工程２：先の工程で調製したヒドロキシピリジン（２．１ｇ）を含むメタノール（２０ｍＬ）に、塩化チオニル（２．２ｍＬ，３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を７０℃まで昇温させ、１８時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、真空濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製し［Ｃ１８（２０５ｇ）、２０分間で０から１００％までの０．１％ギ酸／アセトニトリル／／０．１％ギ酸／水］、メチルエステルを得た（１．０ｇ，２工程で３１％）。
スキーム１１ｉ：
【０４４４】
【化７５】
0005592494.tif 000100
工程１：ガラスチューブ反応器内のスキーム１１ｇの工程１で調製した５−ヒドロキシピコリン酸メチル塩酸塩（０．２１ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（４ｍＬ）に、水（４ｍＬ）、炭酸カリウム（５．５ｇ，４０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−２，２−ジフルオロアセトフェノン（１．０ｇ，５．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応槽をキャッピングし、８０℃まで昇温させた。反応液を８０℃で３時間撹拌し、室温まで冷却した。混合物を濾過し、エーテルで洗浄した。濾液をエーテルで洗浄した。エーテル洗浄液を合わせ、水とブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、黄褐色油状物を得た。この油状物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（３０分間で０から４０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、エーテルを得た（０．１３ｇ，６０％）。
【０４４５】
工程２：スキーム１１ｇの工程３に記載の手順を使用し、工程１の生成物をカルボン酸に変換させた。
スキーム１１ｊ：
【０４４６】
【化７６】
0005592494.tif 000101
工程１：ガラスチューブ反応槽内の５−ヒドロキシピラジン−２−カルボン酸メチルエステル（２．０ｇ，１３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２６ｍＬ）に、炭酸カリウム（５．３ｇ，３９ｍｍｏｌ）と２−クロロ−２，２−ジフルオロ酢酸（ｄｉｆｌｕｒｏａｃｅｔａｔｅ）ナトリウム（４．０ｇ，２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応槽をキャッピングし、１００℃まで昇温させた。反応液を３０分間撹拌し、室温まで冷却した。反応液を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（０から４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、メチル（ｍｅｔｈｙ）−５−（ジフルオロメトキシ）ピラジン−２−カルボキシレート（０．０９ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）（０．４０ｇ，２０％）を得た。
工程２：工程１の生成物（０．０９ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）に、３Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）を添加した。反応液を、密封マイクロ波反応器バイアル内で１００℃まで２時間加熱した。反応液を真空濃縮し、カルボン酸を得た（０．８８ｇ，１００％）。
【０４４７】
表ＩＶｆ：下記のピリジンカルボン酸を、スキーム１１ｇの中間体Ｂまたはスキーム１１ｈのヒドロキシピリジンのいずれかから、スキーム１１ｇの工程２と３に記載のものと同様の条件を用いて調製した。実験条件の変形を以下の表に示す。
【０４４８】
【表１８】
0005592494.tif 000102
アルキル化条件：ａ：Ｃｓ２ＣＯ３，ＮａＩ，１５０℃，７時間；ｂ：室温；ｃ：４５℃；ｄ：１００℃；ｅ：１３０℃，マイクロ波，１時間；ｆ：７０℃
加水分解条件：ｇ：スキーム１１ｊ，工程２参照
スキーム１１ｋ：
【０４４９】
【化７７】
0005592494.tif 000103
工程１：スキーム１１ｈで調製したヒドロキシピリジン（０．１９ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（４ｍＬ）と水（４ｍＬ）に、炭酸カリウム（５．５ｇ，４０ｍｍｏｌ）と２−クロロ−２，２−ジフルオロアセトフェノンを添加した。このガラス反応チューブを密封し、８０℃まで昇温させた。３．５時間後、反応液を室温まで冷却し、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をエーテルで抽出した。合わせたエーテル層を水とブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（３０分間で０から３０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、生成物を得た（０．１５ｇ，６０％）。
【０４５０】
工程２：スキーム１１ｇの工程３に示した条件を使用し、工程１の生成物をカルボン酸に変換させた。
スキーム１１ｌ：
【０４５１】
【化７８】
0005592494.tif 000104
３−シアノイソキノリン（１．０４７ｇ，６．７９ｍｍｏｌ）を、６Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）（５０ｍＬ）中に懸濁させ、９５℃で１８時間還流した。反応液を室温まで冷却し、揮発性物質を真空除去し、カルボン酸を得（２．０７ｇ）、これをそのまま使用した。
スキーム１１ｍ：
【０４５２】
【化７９】
0005592494.tif 000105
４−ペンタフルオロサルファー安息香酸を２工程で、４−ブロモフェニルサルファーペンタフルオリドから、Ｚａｒａｎｔｏｎｅｌｌｏら，Ｊ．Ｆｌｕｏｒ．Ｃｈｅｍ．２００７，１２８，１４４９−１４５３による文献の手順に従って得た。
スキーム１１ｎ：
【０４５３】
【化８０】
0005592494.tif 000106
工程１：２５０ｍＬ容丸底フラスコ内の２−クロロ−５−フルオロピリミジン（２ｇ，１５ｍｍｏｌ）に、ＤＭＡ（８ｍＬ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．５４４ｇ，０．６ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．６７ｇ，１．２ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１．１５ｇ，９．８ｍｍｏｌ）、および亜鉛粉末（０．２３７ｇ，３．６２ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコにキャップをし、窒素をフラッシングし、１００℃で２．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、セライトに通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を水に注入し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（２０分間で０から１０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、ニトリル化合物を得た（０．５８ｇ，３１％）。
【０４５４】
工程２：工程１で調製したニトリル化合物（０．５１ｇ，４．１４ｍｍｏｌ）（５ｍＬのＭｅＯＨ中で撹拌下）に、５ｍＬの濃ＨＣｌを添加した。反応液に還流冷却器を取り付け、８０℃で２時間加熱し、次いで室温まで冷却した。水性飽和重炭酸ナトリウムを添加し、室温で１時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）を用いて混合物をｐＨ４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、メチルエステルを得た（０．２５６ｇ，４０％）。
【０４５５】
工程３：工程２で調製したメチルエステル化合物（０．２５６ｇ，１．６４ｍｍｏｌ）を含む６ｍＬの１：１：１のＴＨＦ：Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨに、ＬｉＯＨ水和物（０．２７２ｇ，４．０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）を用いて反応液をｐＨ４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、カルボン酸を得た（０．１３６ｇ，５８％）。
【０４５６】
表ＩＶｇ：下記の酸を、スキーム１１ｎに記載のものと同様の方法を使用し、適切なアリール塩化物（エントリー１〜３）または臭化物（エントリー４および５）を用いて作製した。
【０４５７】
【表１９】
0005592494.tif 000107
表ＩＶｈ：下記の酸を、スキーム１１ｎ，工程３に記載のものと同様の方法を用いて作製した。
【０４５８】
【表２０】
0005592494.tif 000108
表ＩＶｉ：下記の酸を、スキーム１１ｎに記載のものと同様の方法に従い、工程１を用いて、次いで工程２を省略して工程３を用いて作製した。
【０４５９】
【表２１】
0005592494.tif 000109
スキーム１１ｏ：
【０４６０】
【化８１】
0005592494.tif 000110
２−ブロモ−５−（メチル−Ｄ３）−ピラジン（４００ｍｇ，２．２７ｍｍｏｌ）（８ｍＬの無水ＴＨＦ中で撹拌下）に、Ｎ２雰囲気下、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，１．１４ｍＬ，２．８５ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応液をこの温度で３０分間撹拌し、このとき、該溶液中で二酸化炭素をカニューレ挿入ニードルから１５分間起泡させた。冷浴を除き、反応液を１時間かけてゆっくり室温にした。次いで、水を添加し、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機液を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮し、油状物を得（１２０ｍｇ，３８％）、これをさらに精製せずに使用した。
【０４６１】
３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸を、２−ブロモ−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンから、スキーム１１ｏで上記のものと同様の手順を用いて調製した。
【化８２】
0005592494.tif 000111
スキーム１１ｐ：
【０４６２】
【化８３】
0005592494.tif 000112
５−クロロピコリン酸（０．３ｇ，１．９ｍｍｏｌ）（６ｍＬのＴＨＦと１滴のＤＭＦ中、室温で撹拌下）に、塩化オキサリル（０．４８ｍＬ，５．７ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。激しいガスの発生が観察された。反応液を室温で１．５時間撹拌し、次いで、真空内で濃縮乾固し、生成物をさらに精製せずに使用した。
【０４６３】
表ＩＶｊ：下記の酸塩化物を、スキーム１１ｐに記載のものと同様の方法を使用し、適切なカルボン酸から作製した。
【０４６４】
【表２２】
0005592494.tif 000113
スキーム１１ｑ：
【０４６５】
【化８４】
0005592494.tif 000114
工程１：３，５−ジフルオロピリジン−２−カルボン酸（２ｇ，１２．６ｍｍｏｌ）（２０ｍＬの４：１のトルエン：ＭｅＯＨ中で撹拌下）に、室温で、トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２．０Ｍ，１５．１ｍｍｏｌ，７．５ｍＬ）をゆっくり滴下した。反応液を３０分間撹拌し、次いで真空内で濃縮乾固し、さらに精製せずに使用した。
【０４６６】
工程２：３５０ｍＬ容密封槽内の工程１で調製したメチルエステル（１．０９ｇ，６．３ｍｍｏｌ）（２０ｍＬのＭｅＯＨ中、室温で撹拌下）に、２５重量％のナトリウムメトキシドを含むメタノール（３．４ｇのナトリウムメトキシド，１３．６ｇの溶液，６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応液に窒素をフラッシングし、密封し、１００℃の油浴内で１６時間撹拌した。翌日、反応液を室温まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌを用いてｐＨ４に酸性化した。この溶液を１：１のＥｔＯＡｃ：ＴＨＦ（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（２０分間で０から６０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、所望のビス−メトキシ化合物（０．５３ｇ，４３％）を得た。
【０４６７】
工程３：スキーム１１ｎ，工程３に記載のものと同様の方法を使用し、メチルエステルをカルボン酸に変換させた。
【０４６８】
表ＩＶｋ：下記の酸を、スキーム１１ｑに記載のものと同様の方法を使用し、適切な塩化アリールを用いて作製した。
【０４６９】
【表２３】
0005592494.tif 000115
スキーム１１ｒ：
【０４７０】
【化８５】
0005592494.tif 000116
工程１：２−フルオロ−５−ホルミルピリジン（１．５７ｇ，１２．５５ｍｍｏｌ）（無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中で撹拌下）に、０℃で窒素雰囲気下、（トリフルオロメチル）−トリメチルシラン（２．６７ｇ，１８．７８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次いで、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ，３１．３８ｍＬ，３１．３８ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下し、このとき氷浴を除き、反応液を室温で一晩撹拌し（総反応時間は１６時間）。次いで、反応液を水に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（２０分間で０から２０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、トリフルオロメチルアルコール生成物を得た（２．０１ｇ，８２％）。
【０４７１】
工程２：工程１で調製したトリフルオロメチルアルコール（１ｇ，５．１２ｍｍｏｌ）（無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中で撹拌下）に、デス−マーチンペルヨージナン（２．６３ｇ，６．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で一晩撹拌した（総反応時間は１６時間）。ヘキサンを添加すると、析出物が形成された。固形物を濾別し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を取り出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注入し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（２０分間で０から２０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、トリフルオロメチルケトン生成物を得た（０．４５３ｇ，４６％）。
スキーム１１ｓ：
【０４７２】
【化８６】
0005592494.tif 000117
工程１：スキーム１１ｑ，工程１に記載のものと同様の方法を使用し、カルボン酸（１．５ｇ，７．８４ｍｍｏｌ）をメチルエステルに変換させた。粗製反応液を真空内でエバポレートして乾固させ、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（２０分間で０から３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン、２０〜３０分間で３０から４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、メチルエステル生成物を固形物として得た（１．０２ｇ，６３％）。
【０４７３】
工程２：上記で調製したメチル５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキシレート（０．２ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）と（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．１７３ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）の混合物（ペンタン（ｐｅｎｔａｎｔｅ）（３ｍＬ）中、−７８℃で撹拌下）に、窒素雰囲気下、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０Ｍ，２５μＬ，０．０２４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。反応液を室温にし、一晩撹拌した（総反応時間は１６時間）。この時点で、２Ｎ  ＨＣｌを添加し、混合物を室温で２時間激しく撹拌した。この溶液をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（２０分間で０から２０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、トリフルオロメチルケトン生成物を得た（０．０８４ｇ，３５％）。
【０４７４】
表ＩＶｌ：下記のピラジンカルボン酸を、スキーム１１ｅに記載のものと同様の手順を用いて調製した。
【０４７５】
【表２４】
0005592494.tif 000118
スキーム１１ｔ：
【０４７６】
【化８７】
0005592494.tif 000119
大型のマイクロ波チューブに、ＭｅＣＮ（９ｍＬ）、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１５ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）、および臭化銅（ＩＩ）（０．３３１ｇ，１．４８ｍｍｏｌ）を逐次仕込んだ。このチューブをクリンプシールし、６０℃で油浴中に浸漬させた。得られた黒緑色混合物に、［５（Ｒ）−（５−アミノ−２，４−ジフルオロフェニル）ジヒドロ−２，５−ジメチル−１，１−ジオキシド−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３（４Ｈ）−イリデン］カルバミン酸１，１−ジメチルエチル（表ＩＶ，エントリー２、５００ｍｇ，１．２４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）溶液をシリンジで約２分間にわたって添加した。添加終了後、反応液を６０℃で２０分間撹拌した。この時点で、反応液を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を水とＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機部分を合わせ、水性飽和ＮａＨＣＯ３とブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この粗製試料をカラムクロマトグラフィーに供し（８０ｇのシリカ，６０ｍＬ／分，０％から５０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、生成物［５（Ｒ）−（５−ブロモ−２，４−ジフルオロフェニル）ジヒドロ−２、５−ジメチル−１，１−ジオキシド−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−３（４Ｈ）−イリデン］カルバミン酸１，１−ジメチルエチルを得た（０．３０ｇ，５２％）。
スキーム１１ｕ：
【０４７７】
【化８８】
0005592494.tif 000120
工程１：５−ブロモピコリン酸（２０．２ｇ，１００ｍｍｏｌ）を含む２００ｍＬのトルエンの懸濁液に、塩化チオニル（１１ｍＬ，１５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで３０分間還流加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、濃縮乾固した。粗製生成物塩化５−ブロモピコリノイルを、直接、次の工程で使用した。
【０４７８】
工程２：上記の残渣にＴＨＦ（２００ｍＬ）とＥｔ３Ｎ（４２ｍＬ）を添加後、氷水浴中で混合物を冷却した。ベンジルアルコール（３１．１ｍＬ，３００ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。混合物を室温まで昇温させ、一晩撹拌した。
【０４７９】
反応混合物をエーテルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、次いで、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濃縮と晶出後、所望の生成物５−ブロモピコリン酸ベンジル（２０．６ｇ）を得た。
【０４８０】
工程３：５−ブロモピコリン酸ベンジル（８７６ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。臭化シクロプロピル亜鉛のＴＨＦ（０．５Ｍ，１０ｍＬ）溶液の添加後、混合物を８０℃で３時間加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。シリカゲルクロマトグラフィー（０から１５％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで、１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により、生成物５−シクロプロピルピコリン酸ベンジル（５１０ｍｇ）を得た。
【０４８１】
工程４：５−シクロプロピルピコリン酸ベンジルのＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００ｍｇ）を添加した。Ｈ２での水素添加分解を、Ｈ２バルーン下にて室温で行った。濾過および濃縮後、所望の生成物５−シクロプロピルピコリン酸（３０５ｍｇ）を得た。
スキーム１１ｖ：
【０４８２】
【化８９】
0005592494.tif 000121
工程１：５−ブロモピコリン酸ベンジル（２．９２ｇ，１０ｍｍｏｌ）、トリフルオロホウ酸イソプロペニルカリウム（３．０５ｇ，２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４４５ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．４ｍＬ）とイソプロピルアルコール（２０ｍＬ）の混合物をＮ２で脱気し、８０℃で７時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＨ２Ｏ、５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０から１６％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により、生成物５−イソプロペニルピコリン酸ベンジル（１．２７ｇ）を得た。
【０４８３】
工程２：５−イソプロペニルピコリン酸ベンジル（１．２７ｇ，５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）溶液を、Ｈ２バルーンによる２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２００ｍｇ）での水素化に２時間供した。濾過および濃縮により、生成物５−イソプロペニルピコリン酸（７８０ｍｇ）を得た。
スキーム１１ｗ：
【０４８４】
【化９０】
0005592494.tif 000122
工程１：５−ブロモ−３−フルオロピコリノニトリル（１．０ｇ，５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８２ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．２６，１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）の混合物をＮ２で脱気した。トリエチルボラン（１．０Ｍ  ＴＨＦ，１０ｍＬ）溶液の添加後、混合物を６５℃で５時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、次いで、氷浴内でさらに冷却した。この混合物中に、ＮａＯＨ（１．２ｇ）を含む２０ｍＬのＨ２Ｏの溶液を添加した後、Ｈ２Ｏ２（３０％水溶液  ７ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、エーテルで抽出した（４回）。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０から４０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により、生成物５−エチル−３−フルオロピコリンアミド（３７０ｍｇ）を得た。
【０４８５】
工程２：アミド（４７５ｍｇ，２．８ｍｍｏｌ）と１０ｍＬの濃ＨＣｌの混合物を５時間還流加熱した。混合物を濃縮し、真空乾燥させ、生成物５−エチル−３−フルオロピコリン酸を得た。
スキーム１１ｘ：
【０４８６】
【化９１】
0005592494.tif 000123
工程１：５−ブロモ−３−フルオロピコリノニトリル（６０３ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（１７３ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｎ２下で臭化シクロプロピル亜鉛（０．５Ｍ，１０ｍＬ）を添加した。８０℃で４時間加熱した後、混合物を室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）とブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（０から８％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、５−シクロプロピル−３−フルオロピコリノニトリルを得た（４０６ｍｇ）。
【０４８７】
工程２：工程１の生成物を１０ｍＬの濃ＨＣｌ中で一晩還流加熱した。濃縮後、固形の生成物５−シクロプロピル−３−フルオロピコリン酸（４００ｍｇ）を冷水で洗浄し、真空乾燥させた。
スキーム１１ｙ：
【０４８８】
【化９２】
0005592494.tif 000124
工程１：１−（６−ブロモピリジン−３−イル）エタノン（２００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（１７９ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）と無水ＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物をＮ２下、１１０℃で１８時間加熱し、混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。ＥｔＯＡｃの添加および濾過後、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０から２０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により、生成物５−アセチルピコリノニトリル（１２０ｍｇ）を得た。
【０４８９】
工程２：５−アセチルピコリノニトリル（１４６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を含む５ｍＬの濃ＨＣｌを２．５時間還流加熱した。混合物を濃縮し、真空乾燥させた。粗製生成物５−アセチルピコリン酸を、さらに精製せずに使用した。
スキーム１１ｚ：
【０４９０】
【化９３】
0005592494.tif 000125
工程１：５−アセチルピコリノニトリル（１４６ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）とＤｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（商標）（１．０ｍＬ，トルエン中５０％）の混合物をＮ２下、８０℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）とブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（０から１５％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、５−（１，１−ジフルオロエチル）ピコリノニトリルを得た（１２０ｍｇ）。
【０４９１】
工程２：５−（１，１−ジフルオロエチル）ピコリノニトリル（１２０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を含む９ｍＬの濃ＨＣｌを１１０℃で５時間加熱した。混合物を濃縮した。残渣に、ジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）を添加し、混合物を濃縮した。残渣を真空乾燥させ、さらに精製せずに使用した。
スキーム１１ａａ：
【０４９２】
【化９４】
0005592494.tif 000126
工程１：６−ブロモニコチンアルデヒド（１１．２ｇ，６０ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（８．０６ｇ，９０ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（１００ｍＬ）の混合物をＮ２下、１２０℃で３時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、セライトパッドに通して濾過した。有機層を水とブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０から２０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により、生成物５−ホルミルピコリノニトリル（４．５５ｇ）を得た。
【０４９３】
工程２：５−ホルミルピコリノニトリル（１３２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）とＤｅｏｘｏ−Ｆｌｕｏｒ（登録商標）（１．０ｍＬ，トルエン中５０％）の混合物を室温で１６時間撹拌した。ＤＣＭで希釈後、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０から１０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により、生成物５−（ジフルオロメチル）ピコリノニトリル（１１８ｍｇ）を得た。
【０４９４】
工程３：５−（ジフルオロメチル）ピコリノニトリル（１１８ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を含む９ｍＬの濃ＨＣｌを１１０℃で２．５時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、ジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ）で処理した。混合物を再濃縮し、真空乾燥させ、５−（ジフルオロメチル）ピコリン酸を得、これを精製せずに使用した。
スキーム１１ａｂ：
【０４９５】
【化９５】
0005592494.tif 000127
工程１：５−ホルミルピコリノニトリル（１．０ｇ，７．５８ｍｍｏｌ）とトリフェニルジフルオロケイ酸テトラブチルアンモニウム（４．９ｇ，９．１０ｍｍｏｌ）を含む６０ｍＬのＴＨＦの−７８℃の溶液に、トリメチル（トリフルオロメチル）シラン（１．６２ｇ，１１４ｍｍｏｌ）溶液を添加した。混合物を−７８℃で２０分間撹拌した。次いで、冷却浴を氷浴に交換した。さらに３０分間撹拌後、反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０から４０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により、生成物５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピコリノニトリル（６００ｍｇ）を得た。
【０４９６】
工程２：５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピコリノニトリル（２０２ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）および濃Ｈ２ＳＯ４（０．２５ｍＬ）と１０ｍＬの無水ＭｅＯＨの混合物を１９時間還流加熱した。この溶液を濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。ＥｔＯＡｃでの抽出後、有機層の濃縮およびシリカゲルクロマトグラフィーでの残渣の精製（０から４５％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により、５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピコリン酸メチルを得た（７６ｍｇ）。
【０４９７】
工程３：５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ピコリン酸メチル（７６ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、トリエチルアミン（０．２２ｍＬ）を添加した後、塩化メタンスルホニル（４５ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を添加した。混合物を室温で７時間撹拌し、次いでＤＣＭで希釈した。この溶液を５％クエン酸と飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。生成物５−（２，２，２−トリフルオロ−１−（メチルスルホニルオキシ）エチル）ピコリン酸メチル（９５ｍｇ）をクロマトグラフィーによって精製した。
【０４９８】
工程４：５−（２，２，２−トリフルオロ−１−（メチルスルホニルオキシ）エチル）ピコリン酸メチル（９５ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（４５ｍｇ）を添加した。１気圧のＨ２での水素添加を室温で２時間行った。濾過によって触媒を除去した後、濾液（ｆｉｌｔｒａｔｅｄ）を濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）とブラインで洗浄した。この溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピコリン酸メチルを得、これを精製せずに使用した。
【０４９９】
工程５：５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピコリン酸メチル（５７ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１２．５ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）と６ｍＬのＭｅＯＨ／水（５：１）の混合物を室温で３．５時間撹拌した。反応混合物を５％クエン酸で酸性化し、次いで濃縮した。残渣をＤＣＭで抽出した（４回）。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。濃縮後、生成物５−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピコリン酸を真空乾燥させ、さらに精製せずに使用した。
スキーム１１ａｃ：
【０５００】
【化９６】
0005592494.tif 000128
工程１：５−ホルミルピコリノニトリル（４９０ｍｇ，３．７１ｍｍｏｌ）を含む１５ｍＬのＭｅＯＨの０℃の溶液に、ＮａＢＨ４（１４０ｍｇ，３．７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、５％クエン酸でクエンチした。大部分のＭｅＯＨを濃縮によって除去した後、残渣をＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）間に分配した。水層をＤＣＭで抽出した（１０回）。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。真空濃縮により、生成物５−（ヒドロキシメチル）ピコリノニトリル（４３１ｍｇ）を得た。
【０５０１】
工程２：５−（ヒドロキシメチル）ピコリノニトリル（１．５９ｇ，１１．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（３．２ｍＬ）を添加した後、塩化メタンスルホニル（１．４９ｇ，１３．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を０℃で添加した。この溶液を０℃で４０分間撹拌し、５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）およびブラインで洗浄した。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（０から３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、メタンスルホン酸（６−シアノピリジン−３−イル）メチルを得た（２．３３ｇ）。
【０５０２】
工程３：メタンスルホン酸（６−シアノピリジン−３−イル）メチル（１９９ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）を含む２ｍＬの無水ＥｔＯＨを、密封チューブ内で８５℃にて３．５時間加熱した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（０から２５％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、５−（エトキシメチル）ピコリノニトリルを得た（１０４ｍｇ）。
【０５０３】
工程４：５−（エトキシメチル）ピコリノニトリル（１０４ｍｇ）の濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）溶液を３．５時間還流加熱した。濃縮後、残渣にジイソプロピルエチルアミン（３ｍＬ）を添加した。混合物を濃縮し、真空乾燥させた。生成物５−（エトキシメチル）ピコリン酸を、さらに精製せずに使用した。
【０５０４】
表ＩＶｍ：下記の酸を、スキーム１１ａｃに記載のものと同様の手順を使用し、工程３で適切なアルコールに置き換えて調製した。
【０５０５】
【表２５】
0005592494.tif 000129
表Ｖ：下記の実施例を、スキーム１１ｂに記載のものと同様の手順を使用し、適切なアリールアミンとカルボン酸を用いて調製した。
【０５０６】
【表２６】
0005592494.tif 000130
0005592494.tif 000131
0005592494.tif 000132
0005592494.tif 000133
0005592494.tif 000134
0005592494.tif 000135
0005592494.tif 000136
0005592494.tif 000137
0005592494.tif 000138
0005592494.tif 000139
0005592494.tif 000140
0005592494.tif 000141
0005592494.tif 000142
0005592494.tif 000143
スキーム１２：
【０５０７】
【化９７】
0005592494.tif 000144
工程１：表ＩＶのアニリン（エントリー１）（８０ｍｇ）とＥｔ３Ｎ（５０  ｕＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液に、塩化アセチル（１．２当量）を添加した。得られた溶液を室温で２時間撹拌した。水を添加し、水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した（ＳｉＯ２：ヘキサン中０から６０％までのＥｔｏＡｃ）。
【０５０８】
工程２：実施例４１をＴＦＡ塩として、工程１の生成物から、スキーム１１ｂの工程２に記載のものと同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳデータ：（方法Ｄ）：ｔＲ＝０，９１分，ｍ／ｅ＝３１１（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム１２ｂ：
【０５０９】
【化９８】
0005592494.tif 000145
スキーム１０のアニリン（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１８ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）と１：１のアセトン：水（４ｍＬ）の混合物に、クロロギ酸ベンジル（０．０２８ｍＬ，０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。水を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＳｉＯ２：１００：０から７０：３０のヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配溶出）、カルバミン酸を得た。
【０５１０】
実施例４１ｂを、そのＴＦＡ塩として、上記のカルバミン酸から、スキーム１１ｂの工程２に記載のものと同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳデータ：（方法Ｄ）：ｔＲ＝１．８８分，ｍ／ｅ＝４２１．０（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム１２ｃ：
【０５１１】
【化９９】
0005592494.tif 000146
工程１：アニリン（２００ｍｇ，０．５１７ｍｍｏｌ，スキーム１０）およびＤＩＥＡ（０．３６ｍＬ，２．０７ｍｍｏｌ）とＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）の混合物に、室温で、塩化エチルスルホニル（０．０７４ｍＬ，０．７７５ｍｍｏｌ）を滴下した。１８時間後、反応液を１Ｍ  ＨＣｌでクエンチし、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮した。
【０５１２】
工程２：実施例４１ｃを、上記の物質から、スキーム１１ｂの工程２に記載のものと同様の方法を用いて調製した。脱保護後、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製し（Ｃ１８：勾配溶出，９０：１０：０．１から０：１００：０．１の水：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ）、実施例４１ｃをそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（条件Ｄ）：ｔＲ＝１．６４分，ｍ／ｅ＝３７９．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１３】
表Ｖａ：下記の実施例を、スキーム１２ｃに記載のものと同様の方法を用いて調製した。
【０５１４】
【表２７】
0005592494.tif 000147
0005592494.tif 000148
スキーム１２ｄ：
【０５１５】
【化１００】
0005592494.tif 000149
アニリン（スキーム１０，７０ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を含む２ｍＬのＤＣＭに、無水酢酸（１９μＬ，０．２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２９μＬ，０．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で３時間撹拌し、次いで水に注入した。混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（３０分間で０から５０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、メチルアミド生成物を得た。この物質を２ｍＬの２０％ＴＦＡ／ＤＣＭ中で１時間撹拌し、次いで真空濃縮し、実施例４１ｆをトリフルオロ酢酸塩として得た（０．０４１ｇ，６９％）。ＬＣＭＳデータ：（方法Ａ）：ｔＲ＝２．９６分，ｍ／ｅ＝３７９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５１６】
表ＶＩ：下記の実施例を、スキーム１２に記載のものと同様の方法を使用し、適切な酸塩化物とアリールアミンを用いて調製した。
【０５１７】
【表２８】
0005592494.tif 000150
スキーム１２ｅ：
【０５１８】
【化１０１】
0005592494.tif 000151
２−クロロ−３−フルオロアニリン（２５２ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（５．０ｇ，７９ｍｍｏｌ）と２５ｍＬのイソプロパノールの混合物を、７０℃で一晩加熱した。濾過および濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（０から３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、３−フルオロアニリン生成物を得た（１５０ｍｇ）。
スキーム１２ｆ：
【０５１９】
【化１０２】
0005592494.tif 000152
アニリン（９６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ，スキーム１０）、酸（スキーム１１ｘ、８１ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２３０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．３６ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）とＤＣＭ（５ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）および濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｙ）に供した（０から２５％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）。得られた生成物を６ｍＬの２５％ＴＦＡ／ＤＣＭに溶解させ、室温で１時間撹拌した。濃縮および真空乾燥により、実施例４２ｂ（１４３ｍｇ）をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（条件Ｄ）：ｔＲ＝１．９１分，ｍ／ｅ＝４５０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２０】
表ＶＩｂ：下記の実施例を、対応するアニリンとカルボン酸から、スキーム１２ｆに記載のものと同様の手順を用いて調製した。
【０５２１】
【表２９】
0005592494.tif 000153
0005592494.tif 000154
スキーム１３：
【０５２２】
【化１０３】
0005592494.tif 000155
アルミホイルで覆った丸底フラスコ内の表ＩＩｂのエントリー３のチオフェン（２．２ｇ，５．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、Ｎ２雰囲気下で、ＮＢＳ（２．７ｇ，１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を５０℃まで撹拌しながら８時間加熱した。この溶液を室温まで冷却した。この溶液に、ＮａＨＣＯ３とＮａ２Ｓ２Ｏ５の水溶液を添加した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した（２回）。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＳｉＯ２：１００：０から８３：１７のヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配溶出）、ブロモチオフェンを得た（１．７ｇ，６３％収率）。
【０５２３】
表ＶＩＩ：下記の化合物を、スキーム１３に記載のものと同様の手順を使用し、適切な出発物質を用いて調製した。
【０５２４】
【表３０】
0005592494.tif 000156
スキーム１４：
【０５２５】
【化１０４】
0005592494.tif 000157
工程１：スキーム１３のチオフェン（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（約２ｍＬ）溶液に、ＮＢＳ（９４ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）とＨ２ＳＯ４（４滴）を添加した。この溶液を室温で３０分間撹拌した。該期間後、さらにＮＢＳ（８０ｍｇ）を添加し、溶液をさらに３０分間撹拌した。次いで、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）とＮａ２Ｓ２Ｏ５（溶液）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をＣＨ２Ｃｌ２中でスラリーにした。この混合物に、重炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（９６ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（２５ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この溶液を濃縮し、粗製残渣を分取用ＴＬＣによって精製し（ＳｉＯ２：３：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）、ジブロモチオフェンを得た（４９ｍｇ）。
【０５２６】
工程２：実施例４３を、スキーム１１ｂの工程２に記載のものと同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝３．０７分，ｍ／ｅ＝４５２．２（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム１５：
【０５２７】
【化１０５】
0005592494.tif 000158
工程１：臭化チオフェン（スキーム３）（１４９ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を入れたマイクロ波バイアルに、３−シアノ−５−フルオロフェニルボロン酸（１４６ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（水溶液）（０．３１ｍＬ）およびジオキサン（２．５ｍＬ）を添加した。混合物を内部での５分間のＮ２の起泡によって脱気した。この混合物に、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体をＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）とともに添加した。バイアルにキャッピングし、雰囲気に窒素をパージした。混合物を６０℃まで撹拌しながら２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。次いで、混合物をセライトに通して濾過した。有機層をブラインで洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を分取用ＴＬＣによって精製し（ＳｉＯ２：３：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）、ビアリール化合物を得た（１０５ｍｇ）。
【０５２８】
工程２：工程１のビアリール化合物のＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を真空除去し、実施例４４をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭＳデータ：（方法Ａ）：ｔＲ＝２．９６分，ｍ／ｅ＝３７９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５２９】
表ＶＩＩＩ：下記の実施例を、スキーム１５に記載のものと同様の手順を使用し、適切な臭化アリールとボロン酸／エステルを用いて調製した。
【０５３０】
【表３１】
0005592494.tif 000159
0005592494.tif 000160
0005592494.tif 000161
0005592494.tif 000162
0005592494.tif 000163
スキーム１６：
【０５３１】
【化１０６】
0005592494.tif 000164
工程１：チオフェン（スキーム３）（２３８ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２．５ｍＬ）溶液に、−７８℃で、ＬＨＭＤＳ溶液（ＴＨＦ中１．０Ｍ，１．６３ｍＬ）を添加した。得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌した。この溶液にヨウ化メチル（０．０８６ｍＬ，１．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を−７８℃でさらに１．２５時間撹拌した。該期間後、水を添加し、混合物を室温まで昇温させた。次いで、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＳｉＯ２：１００：０から８０：２０のヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配溶出）、高速溶出トランス異性体Ｈ（２０ｍｇ，８．１％）と低速溶出シス異性体Ｉ（１６８ｍｇ，６８％）を得た。
【０５３２】
工程２：Ｉ（１６ｍｇ，０．０３５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温で１．５時間撹拌した。この溶液を濃縮し、実施例９６（１５ｍｇ）をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭＳデータ：（方法Ａ）：ｔＲ＝２．７９分，ｍ／ｅ＝３５４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３３】
表ＩＸ：下記の実施例を、工程１でＬＨＭＤＳの代わりにＮａＨＭＤＳを使用したこと以外は、スキーム１６に記載のものと同様の方法を用いて調製した。
【０５３４】
【表３２】
0005592494.tif 000165
スキーム１７：
【０５３５】
【化１０７】
0005592494.tif 000166
スキーム１３のチオフェン（７４ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（１９ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）、亜鉛（８．２ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（１１ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）を含むＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２．０ｍＬ）のスラリーを入れた密封マイクロ波バイアルを、該混合物中での５分間のＮ２の起泡によって脱気した。次いで、混合物を８５℃まで撹拌しながら２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、Ｅｔ２Ｏで希釈した。有機層を水で洗浄し（２回）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残渣を分取用ＴＬＣによって精製し（ＳｉＯ２：９５：５のＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）、実施例１０２を得た（１５ｍｇ）。ＬＣＭＳデータ：（方法Ａ）：ｔＲ＝２．２２分，ｍ／ｅ＝３１９．２（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム１８：
【０５３６】
【化１０８】
0005592494.tif 000167
２０ｍＬ容マイクロ波槽を火炎乾燥させ、真空下で冷却し、次いで、Ｎ２を戻し充填した後、真空／Ｎ２戻し充填を２サイクル行った。アニリン（スキーム１０）（５５ｍｇ，１４２μｍｏｌ）、Ｐｄ２ｄｂａ３−ＣＨＣｌ３（１７ｍｇ，１９μｍｏｌ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィニル−２−ビフェニル（１５ｍｇ，５０μｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３１ｍｇ，３２２μｍｏｌ）および４−ブロモ−２，２−ジフルオロベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソールＪ（４８ｍｇ，２０２μｍｏｌ）を無水トルエン（２ｍＬ）中に懸濁させ、マイクロ波バイアルを密封し、予備加熱した６５℃の油浴中に入れた。１８時間の撹拌後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水性飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し（１回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、黄色油状物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーに供し（溶離液として０→２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用）、中間体Ｋを膜状物として得た（３９ｍｇ）。この中間体をＴＦＡ（２ｍＬ）含有ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）で室温にて脱保護し、次いで、トルエン（５ｍＬ）で希釈し、減圧濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣに供し（Ｃ１８，３０ｍｌ／分，１０％から１００％までのＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）０．１％ＴＦＡ含有）、実施例１０３を３２％収率で得た（２４．９ｍｇ，ＴＦＡ塩）。ＬＣＭＳ（条件Ｃ）：ｔＲ＝３．４４分，ｍ／ｅ＝４４３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０５３７】
表ＩＸａ：下記の実施例を、以下：カップリング反応を８０℃で実行の変形を伴ってスキーム１８に記載のものと同様の方法を用いて調製した。
【０５３８】
【表３３】
0005592494.tif 000168
スキーム１９：
【０５３９】
【化１０９】
0005592494.tif 000169
工程１：３ｍＬのトルエン／水（３：１）を入れたマイクロ波バイアルに、スキーム１３のブロモチオフェン（５０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（２１ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（１７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）およびＣＳ２ＣＯ３（１０８ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密封し、バイアルにＮ２をパージした。次いで、混合物を７０℃で１２時間加熱した。さらにＰｄ（ＯＡｃ）２（５ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（２１ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルトリフルオロホウ酸カリウム（１７ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をＮ２雰囲気下、７０℃までさらに１２時間加熱した。混合物を室温まで冷却し、セライトに通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。水層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。次いで、粗製混合物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた。この溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（２４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）とＥｔ３Ｎ（１３ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で一晩撹拌した。この溶液を濃縮し、粗製生成物を分取用ＴＬＣによって精製した（ＳｉＯ２；７０：３０のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。
【０５４０】
工程２：実施例１０４を、上記の物質から、スキーム１１ｂの工程２に記載のものと同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳデータ：（方法Ａ）：ｔＲ＝２．８５分，ｍ／ｅ＝３３４．２（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム２０：
【０５４１】
【化１１０】
0005592494.tif 000170
ビアリールケトンを、スキーム１５の工程１に記載のものと同様の方法を用いて形成させた。
【０５４２】
表Ｘ：下記の実施例を、スキーム１ａに記載のものと同様の方法を使用し、スキーム２０のケトンと表Ｉの適切なスルホンアミドを出発物質として形成させた。
【０５４３】
【表３４】
0005592494.tif 000171
表ＸＩ：下記の実施例を、スキーム１１ｂの工程２に記載のものと同様の方法を用いて調製した。
【０５４４】
【表３５】
0005592494.tif 000172
0005592494.tif 000173
スキーム２１：
【０５４５】
【化１１１】
0005592494.tif 000174
工程１：  臭化物（表ＩＩｂ，エントリー１４）（５００ｍｇ，１，１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液に、−２０℃で、ＭｅＭｇＢｒ溶液（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ，０．４８ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を−２０℃で３０分間撹拌した。次いで、この溶液を−７８℃まで冷却した。この溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（ペンタン中１．７Ｍ，１．６ｍＬ，２．８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を−７８℃で２時間撹拌した。この溶液に、ＤＭＦ（０．１３ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液を室温まで２．５時間にわたってゆっくり昇温させた。次いで、この溶液に、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＳｉＯ２：３：１  ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）、アルデヒドを得た（２３７ｍｇ，５４％）。
【０５４６】
アルデヒド（１．０４ｇ，２．６０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に、０℃で、３分間にわたってＮａＢＨ４（１９７ｍｇ，５．２１ｍｍｏｌ）を分割して添加した。得られた混合物を２０分間撹拌した。次いで、この溶液に、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＳｉＯ２：１：１  ヘプタン：ＥｔＯＡｃ）、アルコールを得た（９４９ｍｇ，９１％）。
【０５４７】
工程２：工程１のアルコール（１０５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（１０２ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、３−フルオロフェノール（０．０３０ｍＬ，０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に、ＤＩＡＤ（０．０７５ｍＬ，０．３９ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を２時間撹拌した。反応液をＳｉＯ２フラッシュカラムに負荷し、精製し（１００：０から０：１００までのヘプタン：ＥｔＯＡｃの勾配溶出）、エーテルを得た（７３ｍｇ，５６％）。
【０５４８】
実施例１０９を、上記の物質から、スキーム１１ｂの工程２に記載のものと同様の方法を用いて調製した。ＬＣＭＳ（条件Ｂ）：ｔＲ＝２．１０分，ｍ／ｅ＝３９６．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５４９】
表ＸＩＩ：下記の実施例を、スキーム２１の工程１に記載のベンジル型アルコールから、スキーム２１の工程２に記載のものと同様の方法を使用し、適切なアリールアルコールを用いて調製した。
【０５５０】
【表３６】
0005592494.tif 000175
スキーム２２：
【０５５１】
【化１１２】
0005592494.tif 000176
臭化物（表ＩＩｂ，エントリー１４，２．５５ｇ，５．６６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（４５ｍＬ）撹拌溶液に、ＭｅＭｇＢｒ溶液（Ｅｔ２Ｏ中３Ｍ，２．４ｍＬ，７．２０ｍｍｏｌ）を窒素下、−７８℃で添加した。添加終了後、反応混合物を２０分間撹拌した。該期間後、ｎ−ＢｕＬｉ溶液（ヘキサン中２．５Ｍ，５．１ｍＬ，１２．８ｍｍｏｌ）を５分間にわたって滴下した。次いで、反応混合物を−７８℃で５０分間撹拌し、冷却浴を除いた。ＣＯ２ガスを反応混合物中で５０分間起泡させた。この期間後、反応液を、水性飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）と１Ｎ塩酸（水溶液）（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた抽出物をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し（シリカ，１０％メタノール／塩化メチレン）、カルボン酸を得た（１．４９ｇ，５３％）。
【０５５２】
表ＸＩＩＩ：下記の実施例を、スキーム１１ｂに記載のものと同様の手順を使用し、スキーム２２の酸と適切なアリールアミンを用いて調製した。酸、アミンおよびＢＯＰＣｌに対して使用したモル比は、それぞれ、１：１．３：１．５とした。
【０５５３】
【表３７】
0005592494.tif 000177
スキーム２３：
【０５５４】
【化１１３】
0005592494.tif 000178
臭化物（表Ｖ：実施例２９のＢｏｃ中間体）（４８ｍｇ，０．０８４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）溶液を入れた密封丸底フラスコに、Ｎ２雰囲気下、ｉＰｒ２ＮＥｔ（２２μＬ，０．１３ｍｍｏｌ）と１０％Ｐｄ／Ｃ、Ｄｅｇｕｓｓａ型（９．０ｍｇ，０．００４２ｍｍｏｌ）を添加した。フラスコを真空排気し、Ｄ２を戻し充填した（３回）。混合物をＤ２雰囲気下で４．５時間撹拌した。混合物にＮ２をパージし、濾過し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃと１／２飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）間に分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、重水素化物（３８ｍｇ，９２％）を白色固形物として得た。実施例１２０を、そのＴＦＡ塩として、上記の物質から、スキーム１１ｂの工程２に記載のものと同様の手順を用いて調製した。ＬＣＭＳデータ：（方法Ｄ）：ｔＲ＝１．７６分，ｍ／ｅ＝３９３．０（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム２４：
【０５５５】
【化１１４】
0005592494.tif 000179
工程１：スキーム１１ｈで調製した５−ヒドロキシピコリン酸メチル塩酸塩（０．４０ｇ，２．１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１ｍＬ）に、炭酸カリウム（０．８８ｇ，６．３ｍｍｏｌ）と（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（０．６８ｍＬ，３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を７０℃まで昇温させ、１８時間撹拌した。さらなる等価量の（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシランを添加し、反応液を９０℃でさらに１．５時間撹拌した。反応液を室温（ｒｏｏｍ  ｔｅｍｐｅｒｔｕｒｅ）まで冷却し、水を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（３０分間で０から３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、生成物を得た（０．３１ｇ，４７％）。
【０５５６】
工程２：工程１で調製した化合物（０．３１ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１．５ｍＬ）に、２Ｎ  ＬｉＯＨ（１．５ｍＬ，３ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で４時間撹拌した。水性飽和クエン酸を用いて反応液のｐＨをｐＨ約４に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、カルボン酸を得た（０．１８ｇ，６０％）。
【０５５７】
工程３：スキーム１０で調製したアニリン（０．１５ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を含むピリジン（１．５ｍＬ）に、工程２で調製したカルボン酸（０．１７ｇ，０．５８ｍｍｏｌ）を添加した後、ＢＯＰＣｌ（０．２３ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で４．５時間撹拌した。次いで、反応液を真空濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、水とブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（３０分間で０から３０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、アミド生成物を得た（０．１４ｇ，５４％）。
【０５５８】
工程４：工程３の生成物（０．２０ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１ｍＬ）に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ，０．３３ｍＬ，０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で２４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを反応混合物に添加し、混合物を水とブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（３０分間で０から７０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、アルコールを得た（０．１４ｇ，８５％）。この生成物（０．１４ｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応液を室温で１時間撹拌し、真空濃縮した。次いで反応液を、メタノール（１ｍＬ）および７Ｎ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）とともに１時間を撹拌した。次いで、反応液を真空濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解させた。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、実施例１２１を得た（０．１０ｇ，８８％）。ＬＣＭＳデータ：（方法Ｄ）：ｔＲ＝１．６８分，ｍ／ｅ＝４５２．０（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム２５
【０５５９】
【化１１５】
0005592494.tif 000180
工程１：２−クロロ−５−ヒドロキシピリジン（１０ｇ，８０ｍｍｏｌ）を含む１．５Ｍ  ＮａＯＨ（水溶液）（６７ｍＬ）に、０℃で、チオホスゲン（６．０ｍＬ，７９ｍｍｏｌ）を含むクロロホルム（４６ｍＬ）を滴下した。滴下後、反応液を２時間撹拌した。次いで、混合物をＣＨＣｌ３で抽出した。合わせたＣＨＣｌ３層を１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）と水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。この溶液中で、反応液が昇温状態になるまで（約１分間）Ｃｌ２ガス起泡させた。反応液を室温で２時間撹拌し、次いで、この混合物中で再度Ｃｌ２ガスを起泡させた。次いで、反応液を１８時間撹拌した。次いで、反応混合物中で窒素ガスを起泡させて残留Ｃｌ２ガスを除去した。次いで、反応液を真空濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製し［Ｃ１８（８００ｇ）５％（２カラム容量（ＣＶ）、５から１００％まで（１０ＣＶ）、１００（２ＣＶ）；０．１％ギ酸／水／／０．１％ギ酸／アセトニトリル］、トリクロロメチルエーテルを得た（４．０ｇ，２１％）。
【０５６０】
工程２：三フッ化アンチモン（４．１ｇ，２２．７ｍｍｏｌ）と五塩化アンチモン（０．２２ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）に、１２０℃で工程１で調製したトリクロロメチルエーテル（２．８ｇ，１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５０℃まで昇温させ、１時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を添加し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせたものを２０％ＫＦ（水溶液）、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、生成物を得た（２．０ｇ，８３％）。
【０５６１】
工程３：工程２で調製したクロロジフルオロメチルエーテル（２．０ｇ，９．３ｍｍｏｌ）を含むプロパンニトリル（１１ｍＬ）に、ブロモトリメチルシラン（２．８ｍＬ，２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１００℃まで昇温させ、６．５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機液を水とブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、生成物を得（２，１ｇ）、これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。
【０５６２】
工程４：マイクロ波反応バイアル内の工程３で調製したブロモピリジン（０．３３ｇ，１．３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（２．７ｍＬ）中で、Ｎ２ガスを５分間起泡させた。Ｚｎ（ＣＮ）２（０．２２ｇ，１．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物中で窒素を５分間起泡させた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０７８ｇ，０．０７ｍｍｏｌ）を添加し、反応液中で窒素を５分間起泡させた。反応槽をキャッピングし、１００℃まで昇温させ、次いで２．５時間撹拌し、室温まで冷却した。水とＥｔＯＡｃを添加し、次いで、合わせたものをセライトパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を次いでＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、有機液を合わせ、水とブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、次いで、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（３０分間で０から８％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、生成物を得た（０．２１ｇ，８１％）。
【０５６３】
工程５：工程４で調製したニトリル（０．２１ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を含むエタノール（２ｍＬ）に、２Ｎ  ＬｉＯＨ（水溶液）（２．７ｍＬ）を添加した。反応液を１００℃まで昇温させ、２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、エタノールを真空除去した。水性飽和クエン酸を用いて水性液のｐＨをｐＨ約４に調整した。固体の塩化ナトリウムを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、白色固形物を得た（０．１４ｇ，６２％）。
【０５６４】
工程６：スキーム１０で調製したアニリン（０．２０ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（０．８４ｍＬ）に、０℃で、工程５で調製したカルボン酸（０．１４ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０，２７ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）、および５０％１−プロパンホスホン酸の環状無水物含有酢酸エチル（０．４２ｍＬ，０．７１ｍｍｏｌ）のそれぞれを添加した。次いで、反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで、室温でさらに１時間撹拌した。反応液に水を添加し、混合物を２０分間激しく撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（３０分間で０から３０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、アミドを得た（０．２６ｇ，８４％）。このアミド（０．２６ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（１ｍＬ）に、室温で、ＴＦＡ（０．６８ｍＬ，８．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１８時間撹拌し、次いで真空濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）とともに撹拌した。混合物をＤＣＭで抽出した。合わせたＤＣＭ層を水とブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、実施例１２２を得た。ＬＣＭＳデータ：（方法Ｄ）：ｔＲ＝２．０６分，ｍ／ｅ＝４９２（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム２６
【０５６５】
【化１１６】
0005592494.tif 000181
工程１：三フッ化アンチモン（４．０５ｇ，２３ｍｍｏｌ）と五塩化アンチモン（０．２２ｍＬ，１．７ｍｍｏｌ）に、１２０℃で、スキーム２５の工程１で調製したトリクロロメチルエーテル（２．８０ｇ，１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を窒素下で１６５℃まで昇温させ、１４時間撹拌し、次いで１７５℃まで昇温させ、さらに４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した。得られた固形物塊を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）［ガスが発生！］およびＥｔＯＡｃとともに激しく撹拌した。混合物をセライトプラグに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した（３０分間で０から１０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）（０．９０ｇ，４０％）。
【０５６６】
工程２：工程１で調製したトリフルオロメチルエーテルを、スキーム２５の工程３の手順に従ってブロモピリジンに変換させた。
【０５６７】
工程３：工程２で調製したブロモピリジンを、スキーム２５の工程４の手順に従ってシアノピリジンに変換させた。
【０５６８】
工程４：工程３で調製したシアノピリジンを、スキーム２５の工程５の手順に従ってピリジルカルボン酸に変換させた。
【０５６９】
工程５：工程４で調製したピリジルカルボン酸を、スキーム２５の工程６の手順に従って実施例１２３に変換させた。ＬＣＭＳ（条件Ｄ）：ｔＲ＝２．０４分，ｍ／ｅ−４７６．０（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム２７
【０５７０】
【化１１７】
0005592494.tif 000182
工程１：スキーム１３で調製したブロモチオフェン（１．３４ｇ，２．８３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（９．２ｍＬ）に、０℃で、塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３．０Ｍ，１．１８ｍＬ，３．５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を０℃で３０分間撹拌し、次いで、−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ，２．５５ｍＬ，６．３８ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって添加した。反応液を−７８°で１時間撹拌し、次いで、反応液中でＣＯ２ガスを起泡させた。冷浴を除き、混合物中でのＣＯ２ガスの起泡を継続しながらながら反応液を室温まで昇温させた。この混合物に、１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（３０分間で０から８０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、カルボン酸を得た（０．９７ｇ，７８％）。
【０５７１】
工程２：工程１で調製したカルボン酸（０．０２７ｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を含むピリジン（０．２５ｍＬ）に、２−アミノ−６−メチルピリジン（０．０１３ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）とビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物（０．０２４ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１８時間撹拌し、次いで真空濃縮した。水を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣を分取用シリカゲルＴＬＣによって精製し（１０００μｍ  ＳｉＯ２、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、生成物を得た（１３ｍｇ，４０％）。このアミド（０．０６５ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（０．４ｍＬ）に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を添加した。反応液を室温で２０時間撹拌し、次いで真空濃縮し、実施例１２４をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳデータ：（方法Ｄ）：ｔＲ＝１．５９分，ｍ／ｅ＝４２８．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５７２】
表ＸＩＶ：下記の実施例を、スキーム２７に記載のものと同様の手順を使用し、適切なアリールアミンを用いて調製した。
【０５７３】
【表３８】
0005592494.tif 000183
0005592494.tif 000184
スキーム２８
【０５７４】
【化１１８】
0005592494.tif 000185
工程１：アルデヒド（ＮａＢＨ４での処理前のスキーム２１の工程１の中間体）（０．１０ｇ，０．２ｍｍｏｌ）を含むメタノール（１．５ｍＬ）とピリジン（０．５ｍＬ）に、４Åシーブス（１００ｍｇ）、２−アミノ−５−フルオロピリジン（０．０５６ｇ，０．５ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．０２ｍＬ，０．３５ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を５０℃まで昇温させ、１８時間撹拌した。室温まで冷却後、飽和重炭酸ナトリウム（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（３０分間で０から３５％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、生成物を得た（０．０７７ｇ，７８％）。
【０５７５】
工程２：工程１で調製した物質（０．０７７ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（０．４ｍＬ）に、ＴＦＡ（０．２４ｍＬ，３．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で２時間撹拌し、次いで真空濃縮した。残渣をＤＣＭに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）水およびブラインで洗浄した。ＤＣＭ層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。次いで、残渣をＤＣＭに溶解させ、過剰の２Ｎ  ＨＣｌ／エーテルを添加した。混合物を濃縮し、実施例１３１（５７ｍｇ）をＨＣｌ塩として得た。ＬＣＭＳデータ：（方法Ｄ）：ｔＲ＝１．５６分，ｍ／ｅ＝３９６．２（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム２９：
【０５７６】
【化１１９】
0005592494.tif 000186
工程１：７−クロロキナルジン（１．２ｇ，６．５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（８０ｍＬ）に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．９ｇ，７．６ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾｌ−２−イリデン塩酸塩（０．１７ｇ，０．４ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１．６ｇ，１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応液中で窒素を１０分間起泡させた。酢酸パラジウム（０．０４４ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を還流下で昇温させ、６時間撹拌した。反応液をシリカゲルプラグに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を真空濃縮した。濾液をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（３０分間で０から３０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、ボロン酸エステルを得た（０．９７ｇ，５５％）。
【０５７７】
工程２：工程１で調製したボロン酸エステル（０．７８ｇ，２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）に、水（２４ｍＬ）とメタ過ヨウ素酸ナトリウム（０．９３ｇ，４．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１時間撹拌し、次いで３Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）（１９ｍＬ）を添加した。混合物を４５分間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、水層を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水とブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮し、ボロン酸を得た（０．３４ｇ，６３％）。
スキーム３０：
【０５７８】
【化１２０】
0005592494.tif 000187
工程１：マイクロ波反応バイアル内の臭化物（表ＩＩｂ，エントリー１４）（０．１５ｇ，０．３３ｍｍｏｌ）に、ｔ−ブタノール（１．５ｍＬ）、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−インドール−２−ボロン酸（０．１６ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）および水性炭酸カリウム（２Ｍ，０．２５ｍＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物中で窒素を１０分間起泡させた。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０５４ｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液中で窒素を５分間起泡させた。反応槽にキャップをし、６５℃まで昇温させ、３時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃを添加した。混合物を水とブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（３０分間で０から２０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、ビアリール生成物を得た（０．１２ｇ，６０％）。
【０５７９】
工程２：工程１で調製した生成物（０．１２ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（２ｍＬ）に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応液を室温で１時間撹拌し、次いで真空濃縮し、実施例１３２をＴＦＡ塩として得た（０．０７８ｇ，７８％）。ＬＣＭＳデータ：（方法Ｄ）：ｔＲ＝１．９６分，ｍ／ｅ＝３８７，０（Ｍ＋Ｈ）。必要に応じて、残渣を逆相クロマトグラフィーによってさらに精製した［Ｃ１８  ５％（２カラム容量（ＣＶ）、５から１００％まで（１０ＣＶ）、１００（２ＣＶ）；０．１％ギ酸／水／／０．１％ギ酸／アセトニトリル］。
【０５８０】
表ＸＶ：下記の実施例を、スキーム３０に記載のものと同様の手順を使用し、適切な臭化アリールとボロン酸を用いて調製した。
【０５８１】
【表３９】
0005592494.tif 000188
0005592494.tif 000189
スキーム３１：
【０５８２】
【化１２１】
0005592494.tif 000190
工程１：７−アザインドール（１．５ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３０ｍＬ）に、０℃で、ＮａＨ（鉱油中６０％の分散液，０．５６ｇ，１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１５分間撹拌し、次いで−４０℃まで冷却した（ＥｔＯＡｃ／ＣＯ２冷却浴）。次いで、（２−（クロロメトキシ）エチル）トリメチルシラン（２．５ｍｌ，１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温まで昇温させた。反応液を室温で１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を水とブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（３０分間で０から１０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、ＳＥＭ保護インドールを得た（２．９ｇ，９１％）。
【０５８３】
工程２：工程１で調製したＳＥＭ保護インドール（０．９９ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）に、−４０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ，１．９ｍＬ，４．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−４０℃で１時間撹拌し、次いで、ホウ酸トリイソプロピル（１．２ｍＬ，５．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで撹拌しながら１８時間昇温させた。この反応混合物に１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。次いで、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を用いて混合物をｐＨ約５に調整した。混合物をエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物を水とブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（３０分間で０から５０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、インドールボロン酸を得た（０．２０ｇ，１７％）。
【０５８４】
工程３：マイクロ波反応バイアル内の臭化物（表ＩＩｂ，エントリー１４）（０．２１ｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を含むｔ−ブタノール（３ｍＬ）に、工程２で調製したボロン酸（０．２０ｇ，０．６８ｍｍｏｌ）と２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（水溶液）（０．３４ｍＬ，０．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液中で窒素を１０分間起泡させた。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０７５ｇ，０．０９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を密封し、６５℃まで加熱した。３時間後、反応液を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃを添加した。混合物を水およびブライン（ＭｇＳＯ４）で洗浄し、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（３０分間で０から２０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、カップリング生成物を得た（０．２１ｇ，７４％）。
【０５８５】
工程４：工程３で調製したカップリング生成物（０．０８６ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）に、４Ｍ  ＨＣｌ含有エタノール（６ｍＬ）を添加した。反応液を６０℃まで昇温させ、２０時間撹拌した。反応液を真空濃縮し、次いで、逆相クロマトグラフィーによって精製し（Ｃ１８：勾配溶出，９０：１０：０．１から０：１００：０．１の水：ＭｅＣＮ：ギ酸）、実施例１４２を得た（０．０３０ｇ）。ＬＣＭＳデータ：（方法Ｄ）：ｔＲ＝１．６７分，ｍ／ｅ＝３８８．０（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム３２：
【０５８６】
【化１２２】
0005592494.tif 000191
工程１：ニトロピリジン（５．１ｇ，３０ｍｍｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）に、１，１−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（１５ｍＬ，１１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を１３０℃まで昇温させ、１６時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、次いで、氷入りのビーカーに添加した。得られた固形物を濾過によって単離し、生成物を得た（５．９ｇ，８８％）。
【０５８７】
工程２：工程１で調製したエナミン（５．９ｇ，２６ｍｍｏｌ）を含むエタノール（２７５ｍＬ）に、１０％パラジウム担持炭素、Ｄｅｇｕｓｓａ型（１．５ｇ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気（１５ｐｓｉ）で１５分間振盪した。反応液をセライト床に通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を真空濃縮し、インドールを得た（４．３ｇ，６１％）。
スキーム３３：
【０５８８】
【化１２３】
0005592494.tif 000192
工程１：４−アザインドールをＳＥＭ基で、スキーム３１の工程１に記載の手順に従って保護した。
【０５８９】
工程２：工程１で調製したＳＥＭ保護インドールを、スキーム３１の工程２に記載の手順に従って２−ボロン酸に変換させた。
【０５９０】
工程３：マイクロ波反応バイアル内の工程２で調製したＳＥＭ保護インドールの２−ボロン酸（０．４０ｇ，１．３７ｍｍｏｌ）を含むｔ−ブタノール（３ｍＬ）に、炭酸カリウム（２Ｍ，０．６ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）とスキーム１３で調製したブロモチオフェン（０．３６ｇ．０．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物中で窒素を１０分間起泡させた後、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１２ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応槽をキャッピングし、６５℃まで昇温させた。反応液を１６時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物を水とブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解させ、（Ｂｏｃ）２０（１６６ｍｇ）を添加した。反応液を室温で１８時間撹拌した。反応液を真空濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（０から４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、所望の生成物とビス−ｂｏｃ生成物（３６０ｍｇ）の混合物を得た。この混合物を直接、次の工程に担持した。
【０５９１】
工程４：工程３で調製したビアリール（０．２８ｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を、４Ｎ  ＨＣｌ含有エタノール（１２ｍＬ）中で、６５℃まで１２時間加熱した。反応液を真空濃縮し、所望の物質とインドールＮ−ヒドロキシメチル中間体を得た。混合物をアセトン（２ｍＬ）とエタノール（１ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウムを添加した（０．１５ｇ，１．１ｍｍｏｌ）。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）に添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水とブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣を分取用シリカゲルＴＬＣによって精製し（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）、実施例１４３を得た（０．１０ｇ，５７％）。ＬＣＭＳデータ：（方法Ｄ）：ｔＲ＝１．６７分，ｍ／ｅ＝４１０．０（Ｍ＋Ｈ）．（あるいはまた、残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製してもよい［Ｃ１８  ５％（２カラム容量（ＣＶ）、５から１００％まで（１０ＣＶ）、１００（２ＣＶ）；０．１％ギ酸／水／／０．１％ギ酸／アセトニトリル］）。
【０５９２】
表ＸＶＩ：スキーム３３に記載の条件を使用し、下記の実施例を、適切な臭化アリールとアリールボロン酸から調製した。
【０５９３】
【表４０】
0005592494.tif 000193
スキーム３４：
【０５９４】
【化１２４】
0005592494.tif 000194
工程１：スキーム１０ａのアニリン（９５ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、ピコリン酸（３０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）およびＢＯＰＣｌ（７８ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）のスラリーに、０℃で、ｉＰｒ２ＮＥｔ（８９μＬ，０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで昇温させ、１６時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２と水間に分配した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を分取用ＴＬＣによって精製し（ＳｉＯ２：１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）、アミド（４７ｍｇ，４０％）を白色固形物として得た。
【０５９５】
工程２：実施例１４８を、そのＴＦＡ塩として、上記の物質から、スキーム２３に記載のものと同様の手順を用いて調製した。ＬＣＭＳデータ：（方法Ｄ）：ｔＲ＝１．７５分，ｍ／ｅ＝３９３．０（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム３５：
【０５９６】
【化１２５】
0005592494.tif 000195
工程１：アニリン（スキーム１０、０．１ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）、２ｍＬのＤＣＭ、ジイソプロピルエチルアミン（４５μＬ，０．２６ｍｍｏｌ）、およびトリフルオロアセトフェノン（０．０４５ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）室温混合物に、四塩化チタン（ＤＣＭ中１．０Ｍ，０．２６ｍＬ，０．２６ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。反応液を２時間撹拌した。次いで、水性飽和重炭酸ナトリウムを反応液に注入すると、白色析出物が形成され、次いで、これをセライトに通して濾過した。セライトをＤＣＭで洗浄し、濾液をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（２０分間で０から３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、イミン化合物を得た（０．０５１ｇ，３６％）。
【０５９７】
工程２：工程１で調製したイミン（０．０５１ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）（２ｍＬ  ＭｅＯＨ中で撹拌下）に、ナトリウムボロヒドリド（０．００７ｇ，０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で１時間撹拌し、次いで真空内で濃縮乾固した。反応液を分取用ＲＰ  ＨＰＬＣによって精製し（２２分間で１０から１００％までのアセトニトリル（０．１％ギ酸含有）／水（０．１％ギ酸含有））、アミン生成物を得た。この物質を２ｍＬの２０％ＴＦＡ／ＤＣＭで１時間処理し、次いで真空濃縮し、実施例１４９（ジアステレオマーの１：１の混合物）をトリフルオロ酢酸塩として得た（３９ｍｇ，７５％）。ＬＣＭＳデータ：（方法Ｄ）：ｔＲ＝１．９７分，ｍ／ｅ＝４４５．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０５９８】
表ＸＶＩＩ：下記の実施例を、スキーム３５に記載の方法に従って作製した。
【０５９９】
【表４１】
0005592494.tif 000196
表ＸＶＩＩＩ：下記の実施例をジアステレオマーの混合物として、以下のシーケンス：（１）スキーム３５，工程１，（２）スキーム１１ｂ，工程２を用いて作製した。
【０６００】
【表４２】
0005592494.tif 000197
スキーム３６：
【０６０１】
【化１２６】
0005592494.tif 000198
工程１：アニリン（表ＩＶ，エントリー５  ０．２ｇ，０．５ｍｍｏｌ）（室温で撹拌下）を含む氷酢酸（５ｍＬ）に、亜硝酸ナトリウム（０．０３５ｇ，０．５ｍｍｏｌ）の水（０．２５ｍＬ）溶液を滴下した。反応液を室温で６時間撹拌し、次いで真空内で濃縮乾固した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（３０分間で０から１００％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、インダゾール化合物を固形物として得た（０．０６０ｇ，２９％）。
【０６０２】
工程２：工程１の物質（０．００５ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）をスキーム１１ｂ，工程２に従って処理し、実施例１５５をＴＦＡ塩として得た（０．００５ｇ，９７％）。ＬＣＭＳデータ：（方法Ｄ）：ｔＲ＝１．６３分，ｍ／ｅ＝３１２．０（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム３７：
【０６０３】
【化１２７】
0005592494.tif 000199
アミノピリジン化合物（表ＩＩＩｂ，０．０６８ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）（１．６８ｍＬの４：１のＤＭＦ：ジイソプロピルエチルアミン中で撹拌下）に、室温で、塩化５−クロロピコリノイル（スキーム１１ｐ）と１結晶のＤＭＡＰを添加した。反応液を５０℃まで加熱し、４８時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（２０分間で０から６０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで、２０〜３０分間で６０から１００％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、アミド生成物を得た（０．０１４ｇ，１５％）。この物質をスキーム１１ｂ，工程２に従って処理し、実施例１５６（０，０１４ｇ，９７％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭＳデータ：（方法Ｄ）：ｔＲ＝１．９１分，ｍ／ｅ＝４４３．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０４】
表ＸＩＸ：下記の実施例を、スキーム３７に記載の方法に従い、表ＩＶｊの酸塩化物を用いて作製した。
【０６０５】
【表４３】
0005592494.tif 000200
0005592494.tif 000201
スキーム３８：
【０６０６】
【化１２８】
0005592494.tif 000202
実施例１５４（０．０２０ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）（２ｍＬのＥｔＯＨ中で撹拌下）に１０％パラジウム担持炭素（０．０１０ｇ）を添加した。この溶液を水素雰囲気（バルーン）に供し、１６時間撹拌した。反応液をセライトに通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を真空内で濃縮乾固し、分取用ＲＰ  ＨＰＬＣによって精製し（２２分間で１０から１００％までのアセトニトリル（０．１％ギ酸含有）／水（０．１％ギ酸含有））、実施例１５９をジアステレオマーの混合物としてギ酸塩として得た（０．０１３ｇ，６５％）。ＬＣＭＳデータ：（方法Ｄ）：ｔＲ＝１．９２分，ｍ／ｅ＝３９７．０（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム３９：
【０６０７】
【化１２９】
0005592494.tif 000203
工程１：アニリン（スキーム１０，０．１ｇ，０．２６ｍｍｏｌ）（３ｍＬのＤＣＭ中で撹拌下）に、トリエチルアミン（５４μＬ，０．３９ｍｍｏｌ）と塩化１−ピペリジンカルボニル（３４μＬ，０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３日間撹拌した。反応液を水に注入し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（２０分間で０から８０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、尿素生成物を得た（０．０９３ｇ，７２％）。次いで、この化合物をスキーム１１ｂ，工程２に従って処理し、実施例１６０（０．０９４ｇ，９８％）をトリフルオロ酢酸塩として得た。ＬＣＭＳデータ：（方法Ｄ）；ｔＲ＝１．７５分，ｍ／ｅ＝３９８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６０８】
表ＸＸ：下記の実施例を、スキーム３９に記載の方法に従い、適切な塩化カルボニルを用いて作製した。
【０６０９】
【表４４】
0005592494.tif 000204
スキーム４０：
【０６１０】
【化１３０】
0005592494.tif 000205
ブロモピリジン化合物（スキーム７ａ，工程６）０．０７ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を、Ｏ−アニシジン（２２μＬ，０．１９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム（０．００３ｇ，０．００３ｍｍｏｌ）、ラセミ型２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．００４ｇ，０．００６ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔ−ブトキシド（０．０２２ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）とともに、火炎乾燥した密封マイクロ波バイアル内で（窒素をフラッシング）、２ｍＬの無水トルエンと８０℃で３．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水に注入し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し（２０分間で０から６０％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、ビアリールアミン生成物を得た（０．００７ｇ，９％）。この物質をスキーム１１ｂ，工程２に従って処理し、実施例１６２をトリフルオロ酢酸塩として得た（０．００７ｇ，９７％）。ＬＣＭＳデータ：（方法Ｄ）：ｔＲ＝１．８０分，ｍ／ｅ＝３７６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６１１】
表ＸＸＩ：下記の実施例をスキーム４０の方法に従って作製した。
【０６１２】
【表４５】
0005592494.tif 000206
0005592494.tif 000207
スキーム４１：
【０６１３】
【化１３１】
0005592494.tif 000208
表示したアニリン（スキーム１０）を、スキーム１１ｂに従い、５−シクロプロピルピラジン−２−カルボン酸（表ＩＶｇ，エントリー４）を用いて処理し、分離後、実施例１６９［ＬＣＭＳデータ：（方法Ｄ）：ｔＲ＝１．８０ｍｍ，ｍ／ｅ＝４３３．０（Ｍ＋Ｈ）］および実施例１６８［ＬＣＭＳデータ：（方法Ｄ）：ｔＲ＝１．８３分，ｍ／ｅ＝４６９．０（Ｍ＋Ｈ）］の両方を、ともにＴＦＡ塩として得た。
スキーム４２：
【０６１４】
【化１３２】
0005592494.tif 000209
表示したアニリン（スキーム１０）を、スキーム１１ｂに従い、３，５−ジメトキシピリジン−２−カルボン酸（スキーム１１ｑ）を用いて処理し、分離後、実施例１７０［ＬＣＭＳデータ：（方法Ｄ）：ｔＲ＝１．７３分，ｍ／ｅ＝４５２．０（Ｍ＋Ｈ）］および実施例１７１［ＬＣＭＳデータ：（方法Ｄ）：ｔＲ＝１．８５分，ｍ／ｅ＝４３８．０（Ｍ＋Ｈ）］の両方を、ともにＴＦＡ塩として得た。
スキーム４３：
【０６１５】
【化１３３】
0005592494.tif 000210
工程１：濃Ｈ２ＳＯ４（１００ｍＬ）と発煙ＨＮＯ３（１００ｍＬ）の−４０℃の混合物に、１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノン（２０ｇ，１２８ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を−４０℃で２時間撹拌し、次いで氷上にゆっくり注入した。この混合物をＤＣＭで希釈し、相を分離した。水層を水性飽和ＮａＨＣＯ３で中和し、次いでＤＣＭで抽出した。すべての有機部分を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、１−（２，６−ジフルオロ−３−ニトロフェニル）エタノンを得（２６．３ｇ，１３１ｍｍｏｌ，＞理論量）、これを、さらに精製せずに使用した。
【０６１６】
工程２：先の工程のニトロフェニルケトンを、スキーム１ａの工程１に従って処理し［（Ｒ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドを（Ｓ）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミドに置き換えて］、ケチミン生成物を得た（１７．１ｇ，工程１の１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノンに対して４４％）。
【０６１７】
工程３：工程２のケチミン（１７．１ｇ，５６．２ｍｍｏｌ）をスキーム１ａの工程３に従って処理し、所望のｓｙｎ付加生成物（６ｇ，２０％）ならびにｓｙｎとａｎｔｉのジアステレオマー混合物（６ｇ，３：１，２０％）を得た。
【０６１８】
工程４：工程３のｓｙｎ付加生成物（２．７１ｇ，５．１ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（２９８ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２バルーン雰囲気下に一晩置いた。セライトに通して濾過後、濾液を濃縮した。粗製残渣をフラッシュシリカカラムによって精製し（６０％から１００％までのＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、アニリン生成物を得た（１．７５ｇ，６８％収率）。
【０６１９】
工程５：工程４のアニリン（４５３ｍｇ，０．９ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロピコリン酸（２１５ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰＣｌ（５２７ｍｇ，２．０７ｍｍｏｌ）と４ｍＬのピリジンの混合物を一晩撹拌した。１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）でクエンチした後、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機部分を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。粗製残渣をフラッシュシリカカラムによって精製し（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、アミド生成物を得た（４３１ｍｇ，７４％収率）。
【０６２０】
工程６：上記の物質（４３１ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を含む３ｍＬのＤＣＭと１ｍＬのメタノールの溶液に、４Ｎ  ＨＣｌ含有ジオキサン（１ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１時間撹拌した後、濃縮した。この試料を、ＴＦＡ（４ｍＬ）とチオグリコール酸（０．４６ｍＬ，６．７ｍｍｏｌ）の混合物で処理した。混合物を４時間撹拌した後、濃縮した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を注意深く添加することにより、粗製残渣を中和し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機部分を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮してアミン生成物とし、これを、さらに精製せずに後続の工程で使用した。
【０６２１】
工程７：工程６の物質（０．６７ｍｍｏｌであると想定）を含むＤＣＭ（５ｍＬ）に、イソチオシアン酸ベンゾイル（０．１２ｍＬ，０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。濃縮した後、残渣を５ｍＬのメタノールに溶解させ、ナトリウムメトキシド（メタノール中２５％，０．３７ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した。これを２滴の酢酸でクエンチした。混合物を濃縮した後、粗製物を飽和炭酸ナトリウムで希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機部分を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、イソチオ尿素生成物を得、これを、精製せずに後続の工程で使用した。
【０６２２】
工程８：工程７の物質（０．６７ｍｍｏｌであると想定）のエタノール（５ｍＬ）溶液に、ヨウ化メチル（０．０５ｍＬ，０．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。混合物を酢酸エチルで抽出した後、有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製残渣を５ｍＬのエタノールに溶解させ、混合物を５０℃で２時間加熱した。次いで、混合物を飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機部分を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮した。粗製残渣を逆相ＨＰＬＣによって精製し（Ｃ１８圧裂法，１０％から１００％までのＭｅＣＮ／水（０．１％ＴＦＡ含有））、実施例１７２をＴＦＡ塩として得た（４０．３ｍｇ，工程５の生成物から１４％）。ＬＣＭＳ（条件Ａ）：ｔＲ＝２．４３分，ｍ／ｅ＝４５８．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２３】
表ＸＸＩＩ：下記の実施例を１−（２，６−ジフルオロフェニル）エタノンから、スキーム４３に記載のものと同様の方法を使用し、工程５において適切な酸に置き換えて作製した。
【０６２４】
【表４６】
0005592494.tif 000211
スキーム４４：
【０６２５】
【化１３４】
0005592494.tif 000212
工程１〜４：１−（５−メチル−４−ニトロチオフェン−２−イル）エタノン（文献の手順（Ｅ．Ｃａｍｐａｉｇｎｅ，Ｊ．Ｌ．Ｄｉｅｄｒｉｃｈ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５１，７５，５２４０−５２４３）に従い、１−（５−メチルチオフェン−２−イル）エタノンからのニトロ化によって得た）を、以下のシーケンス：（ｉ）スキーム１ａ，工程１〜４、（ｉｉ）スキーム３ｂと同様の手順を用いて工程４の生成物に変換した。
【０６２６】
工程５：工程４の生成物（５７０ｍｇ，１．３７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２５ｍＬ）溶液に、１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２５０ｍｇ）を添加し、反応液を、Ｐａｒｒ振盪器内でＨ２雰囲気（５０ｐｓｉ）下にて１８時間撹拌した。反応液をセライトパッド上で濾過し、濾過残渣をＭｅＯＨですすぎ洗浄し、合わせた有機層を減圧濃縮し、残渣を得た（４２３ｍｇ，８０％）。この残渣（４２３ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液に、ＫＯＡｃ（８５ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．２０５ｍＬ，２．１６ｍｍｏｌ）および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１４５ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を９０℃で４．５時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。セライトに通して濾過後、濾液を減圧濃縮し、残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーに供した（１００：０から７０：３０のヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配溶出）。得られたアセチル化物質と脱アセチル化物質の混合物（２９８ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、水性１Ｍ  ＬｉＯＨ（２ｍＬ）で室温にて３０分間処理した。反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（１回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮し、工程５の生成物を得た（２８２ｍｇ，６５％）。
【０６２７】
工程６：水素化ナトリウム（鉱油中６０％，２０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を、工程５の生成物（７８ｍｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に室温で添加した。５分後、２−フルオロ−５−ブロモピリジン（５４ｍｇ，０．３０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で１９時間撹拌し、次いで、水とＥｔＯＡｃでクエンチした。有機層を水性飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、ブラインで洗浄し、次いでＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空濃縮した。この残渣のＭｅＯＨ溶液に１０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１１０ｍｇ）を添加し、反応液をＨ２バルーン雰囲気下で７２時間撹拌した。触媒をセライト上での濾過によって除去し、濾液を減圧濃縮し、位置異性体の中間体の混合物を得、これを、シリカゲルクロマトグラフィーによって分離した（ヘキサン：ＥｔＯＡｃでの勾配溶出）。各位置異性体を、スキーム１１ｂ，工程２に記載の手順に従って脱保護し、次いで、逆相クロマトグラフィーに供し（Ｃ１８：勾配溶出，９０：１０：０．１から０：１００：０．１の水：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ）、実施例１７５と実施例１７６をそのＴＦＡ塩として得た。実施例１７５のＬＣＭＳ（条件Ｄ）：ｔＲ＝１．８０分，ｍ／ｅ＝３７７．０（Ｍ＋Ｈ）；実施例１７６のＬＣＭＳ（条件Ｄ）：ｔＲ＝１．７８分，ｍ／ｅ＝３７７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０６２８】
表ＸＸＩＩＩ：下記の実施例を、スキーム４４に記載のものと同様の手順を使用し、工程６の水素化部分を省略して調製した。
【０６２９】
【表４７】
0005592494.tif 000213
スキーム４５：
【０６３０】
【化１３５】
0005592494.tif 000214
工程１：１−フェニル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾール（１．９４ｇ，９．６８ｍｍｏｌ）（３−ブロモチオフェン−２−カルボアルデヒドから、文献の手順（Ｌｅｂｅｄｅｖら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５，７０，５９６−６０２）に従って得た）の−７８℃の溶液に、ｎＢｕＬｉ（４．２５ｍＬの２．５Ｍヘキサン溶液，１０．６５ｍｍｏｌ）を５分間にわたって添加した。−７８℃で３０分後、Ｎ−アセチルモルホリン（２．３ｍＬ，２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を−７８℃で６０分間撹拌し、次いで、室温までゆっくり昇温させながら６時間撹拌した。反応液を水性飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水性飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し（１００：０から８５：１５のヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配溶出）、１−（１−フェニル−１Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］ピラゾル−５−イル）エタノン（６８２ｍｇ，２．８１ｍｍｏｌ，２９％）を、回収出発物質とともに得た（８２３ｍｇ，４．１３ｍｍｏｌ，４３％）。
【０６３１】
工程２〜５：これらの工程を、以下のシーケンス；（ｉ）スキーム１ａ，工程１〜４、（ｉｉ）スキーム３ｂと同様の手順を使用し、カルバミン酸ｔ−ブチルへの変換を省略して行った。最終中間体を逆相クロマトグラフィーに供し（Ｃ１８：勾配溶出，９０：１０：０．１から０：１００：０．１の水：ＭｅＣＮ；ＴＦＡ）、実施例１７８をそのＴＦＡ塩として得た。実施例１７８のＬＣＭＳ（条件Ｄ）：ｔＲ＝１．８２ｍｍ，ｍ／ｅ＝３７６．０（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム４６：
【０６３２】
【化１３６】
0005592494.tif 000215
工程１：ＣｕＩ（７．６ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を、ヨードアニリン（２００ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ，スキーム１０ａ）、ジイソプロピルアミン（０．１６９ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（２８ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）およびフェニルアセチレン（０．１３２ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）を含むジメチルアセトアミド（２ｍＬ）の溶液に添加し、反応液を４０℃で６時間撹拌した。反応液を水性飽和ＮａＨＣＯ３溶液とＥｔＯＡｃで希釈し、次いで、反応液をセライトで濾過した。残渣をＥｔＯＡｃですすぎ洗浄した後、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を得、続いて、これをシリカゲルクロマトグラフィーに供し（１０→２０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、アニリノアセチレン中間体を得た（１８１ｍｇ，９５％）。
【０６３３】
工程２：トリフルオロ酢酸（０．２ｍＬ）を、工程１の生成物（１８１ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に室温で添加した。２時間後、反応液を真空濃縮した。この残渣の一部（５０ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１ｍＬ）に、ＩｎＢｒ３（４６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を１１５℃まで２時間加熱した。揮発性物質を減圧除去した後、残渣をＭｅＯＨ中に懸濁させ、ＰＴＦＥフィルターに通して濾過し、濾液を逆相クロマトグラフィーに供し（Ｃ１８：勾配溶出，９０：１０：０．１から０：１００：０．１の水：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ）、実施例１７９をそのＴＦＡ塩として得た（１１．７ｍｇ，３０％）。実施例１７９のＬＣＭＳ（条件Ｄ）：ｔＲ＝１．９８分，ｍ／ｅ＝３８７．２（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム４７：
【０６３４】
【化１３７】
0005592494.tif 000216
工程１：アニリノアセチレン中間体を、フェニルアセチレンの代わりにイソプロイル（ｉｓｏｐｒｏｙｌ）アセチレンを使用したこと以外は、スキーム４６，工程１と同様にして調製した。
【０６３５】
工程２：工程１のアニリノアセチレン中間体（１００ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（１ｍＬ）に、ＡｕＣｌ３（１３３ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を７０℃まで３時間加熱した。揮発性物質を減圧除去した後、残渣をＭｅＯＨ中に懸濁させ、ＰＴＦＥフィルターに通して濾過し、濾液を逆相クロマトグラフィーに供し（Ｃ１８：勾配溶出，９０：１０：０．１から０：１００：０．１の水．ＭｅＣＮ：ＴＦＡ）、実施例１８０をそのＴＦＡ塩として得た（１７．２ｍｇ，２０％）。実施例１８０のＬＣＭＳ（条件Ｄ）：ｔＲ＝２．０４分，ｍ／ｅ＝３８７．０（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム４８：
【０６３６】
【化１３８】
0005592494.tif 000217
工程１：アニリノアセチレン中間体を、フェニルアセチレンの代わりにシクロプロイルアセチレンを使用したこと以外は、スキーム４６，工程１と同様にして調製した。
【０６３７】
工程２：工程１のアニリノアセチレン中間体（５４ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を含むＮＭＰ（１ｍＬ）に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３７ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、反応液を室温で１８時間撹拌した。次いで、混合物を水とＥｔＯＡｃで希釈し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣を得、続いて、これをシリカゲルクロマトグラフィーに供し（１０→２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、Ｂｏｃ保護インドール中間体を得た（３５ｍｇ，７０％）。この中間体をスキーム１１ｂ，工程２に記載の手順に従って脱保護し、次いで、逆相クロマトグラフィーに供し（Ｃ１８：勾配溶出，９０：１０：０．１から０：１００：０．１の水：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ）、実施例１８１をそのＴＦＡ塩として得た。実施例１８１のＬＣＭＳ（条件Ｄ）：ｔＲ＝１．９１分，ｍ／ｅ＝３５１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６３８】
表ＸＸＩＶ：下記の実施例を、スキーム４６、４７および４８に記載のものと同様の手順を用いて調製した。
【０６３９】
【表４８】
0005592494.tif 000218
スキーム４９：
【０６４０】
【化１３９】
0005592494.tif 000219
工程１：トリフルオロ無水酢酸（２．３４ｍＬ，１６．８５ｍｍｏｌ）を、アニリン（５．５ｇ，１４．２４ｍｍｏｌ，スキーム１０）とトリエチルアミン（２．３９ｍＬ，１７．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。室温で２時間撹拌後、反応液を水性飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮し、固形物を得（６．０ｇ）、これをＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＴＦＡ（２ｍＬ）とともに室温で１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を濃Ｈ２ＳＯ４（９ｍＬ）に溶解させた。０℃まで冷却後、発煙ＨＮＯ３／濃Ｈ２ＳＯ４（１．２６ｍＬ／３ｍＬ）の混合物を滴下漏斗からゆっくり添加した。４０分後、反応液を注意深く水性飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３回）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮した。得られた残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させ、トリエチルアミン（７．９３ｍＬ，５６．５６ｍｍｏｌ）と炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．０９ｇ，２８．２８ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間撹拌後、反応液を水性飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し（８０：２０から７５：２５のヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配溶出）、アセチル化物質と脱アセチル化物質の混合物を得た。この混合物のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、室温で、Ｋ２ＣＯ３（５ｇ，３６ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）溶液を添加し、反応液を室温で２時間撹拌した。反応液を１Ｍ  ＨＣｌ（水溶液）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮し、生成物を得た（３．３ｇ，５４％）。
【０６４１】
工程２：工程１の生成物（６００ｍｇ，１．３９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）溶液に、５％Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を添加し、得られた混合物を、４５ｐｓｉのＨ２雰囲気下、Ｐａｒｒ振盪器内で４時間撹拌した。触媒をセライトで濾別し、残渣をＥｔＯＡｃですすぎ洗浄し、有機層を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し（９５：５から９０：１０のヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配溶出）、生成物を得た（３７７ｍｇ，６８％）。
【０６４２】
工程３：工程２の生成物（１５０ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）のピリジン（３ｍＬ）溶液に、３，３，３−トリフルオロプロピオン酸（０．０３２ｍＬ，０．３７ｍｍｏｌ）とビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物（１８８ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１８時間撹拌後、揮発性物質を真空除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し（６０：４０から３０：７０のヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配溶出）、アミドの混合物を得た（１０２ｍｇ，５４％）。この混合物を氷ＡｃＯＨ（２ｍＬ）に溶解させ、１３０℃まで１時間加熱した。揮発性物質を減圧除去し、得られた残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製し（Ｃ１８：勾配溶出，９０：１０：０．１から０：１００：０．１の水：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ）、実施例１９０をそのＴＦＡ塩として得た。実施例１９０のＬＣＭＳ（条件Ｄ）：ｔＲ＝１．２９分，ｍ／ｅ＝３９４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６４３】
表ＸＸＶ：下記の実施例を、スキーム４９に記載のものと同様の手順を用いて調製した。
【０６４４】
【表４９】
0005592494.tif 000220
スキーム５０：
【０６４５】
【化１４０】
0005592494.tif 000221
工程１：チオホスゲン（０．３２０ｍＬ，４．２１ｍｍｏｌ）を、水性飽和ＮａＨＣＯ３とジアニリン（１．５６６ｇ，３．９０ｍｍｏｌ，スキーム４９，工程２）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液との二相混合物にゆっくり添加した。室温で１時間後、相を分離し、水層をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水性飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、チオ尿素を得た（１．６０４ｇ，９３％）。
【０６４６】
工程２：炭酸カリウム（７５０ｍｇ，５．４３ｍｍｏｌ）を、工程１のチオ尿素（１．６０４ｇ，３．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１８ｍＬ）溶液に室温で添加した。１０分後、ヨウ化メチル（０．２３ｍＬ，３．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を１０分間にわたって添加し、反応液を９０分間撹拌した。反応液を水性飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮した（１．７２５ｇ）。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに供し（１００：０から６０：４０のヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配溶出）、チオメチル尿素を得た（８４６ｍｇ，５１％）。
【０６４７】
工程３：メタクロロペルオキシ安息香酸（７２％、１５０ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を室温で、工程２のチオメチル尿素（１００ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に添加した。１時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水性飽和ＮａＨＣＯ３（２回）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮し、残渣を得（１５０ｍｇ）、これを、さらに、逆相クロマトグラフィーに供し（Ｃ１８：勾配溶出，９０：１０：０．１から０：１００：０．１の水：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ）、実施例１９６をそのＴＦＡ塩として得た。実施例１９６のＬＣＭＳ（条件Ｄ）：ｔＲ＝１．４１分，ｍ／ｅ＝３９０．０（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム５１：
【０６４８】
【化１４１】
0005592494.tif 000222
工程１：オキソン（ペルオキシモノ硫酸カリウム，３．２ｇ，５．２０ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を室温で、スキーム５０，工程２のチオメチル尿素（７５５ｍｇ，１．６５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）溶液に添加した。１時間後、混合物をセライトで濾過し、濾過ケークをＥｔＯＡｃですすぎ洗浄し、濾液をＥｔＯＡｃで希釈した。合わせた有機層を水性飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧濃縮し、中間体（６８１ｍｇ）を８４％収率で得た。
【０６４９】
工程２：工程１の生成物（９３ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）を、スキーム１１ｂの工程２に記載のものと同様の方法を用いて脱保護した。脱保護後、得られた残渣を真空濃縮し、トリエチルアミン（０．１３２ｍＬ，０．９５ｍｍｏｌ）とフェノール（９０ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２０℃で２２時間加熱し、次いで室温まで冷却した。残渣を逆相クロマトグラフィーに供し（Ｃ１８：勾配溶出，９０：１０：０．１から０：１００：０．１の水：ＭｅＣＮ：ＴＦＡ）、実施例１９７をそのＴＦＡ塩として得た。実施例１９７のＬＣＭＳ（条件Ｄ）：ｔＲ＝１．７８分，ｍ／ｅ＝４０４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０６５０】
表ＸＸＶＩ：下記の実施例を、スキーム５１に記載のものと同様の手順を使用し、工程２のフェノールを、それぞれ、チオフェノールまたはアニリンに置き換えて調製した。
【０６５１】
【表５０】
0005592494.tif 000223
スキーム５２：
【０６５２】
【化１４２】
0005592494.tif 000224
工程１：４−クロロ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（１，５３ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）を含む３０ｍＬのＴＨＦの懸濁液に、ＮａＨ（５６０ｍｇ，１４．０ｍｍｏｌ，鉱油中６０％）をＮ２下、分割して添加した。混合物を０℃まで冷却した後、ベンジルクロロメチルエーテル（１．７１ｍＬ，１３．０ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を室温で１時間撹拌した（ＴＬＣ（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）でモニタリング）。８ｍＬの無水ＭｅＯＨを反応混合物に添加した後、ＮａＨ（４００ｍｇ，１０．０ｍｍｏｌ，６０％鉱油）を分割して添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、ブラインで洗浄し、次いで乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０から３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により、生成物５−（ベンジルオキシメチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンを得た（２．３６ｇ）。
【０６５３】
工程２および３：５−（ベンジルオキシメチル）−４−メトキシ−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンを、スキーム３１，工程２および３に従って処理し、ビアリール生成物を得た。
【０６５４】
工程４：工程３の物質（２６ｍｇ，０．０３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、ＡｌＣｌ３（５２ｍｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を含む４ｍＬのＤＣＭの懸濁液を添加した。混合物を室温で１．５時間撹拌した後、３ｍＬの水を添加した。反応混合物をＮａＨＣＯ３で塩基性にし、ＤＣＭで抽出した（３回）。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗製残渣を分取用ＴＬＣによって精製し（ＤＣＭ中１０％２Ｎ  ＮＨ３  ＭｅＯＨ）、実施例２００を得た（１０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（条件Ｅ）：ｔＲ＝０．６０分，ｍ／ｅ＝４４１．０（Ｍ＋Ｈ）。
スキーム５３：
【０６５５】
【化１４３】
0005592494.tif 000225
工程１：スキーム１０のアニリンと酸（エントリー３，表ＩＶｂ）を、スキーム１１ｂ  工程１に記載のものと同様の手順を用いてカップリングさせた。
【０６５６】
工程２：工程１のアミド（１８１ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）溶液を入れた加圧槽に、１０％Ｐｄ／Ｃ（５０％水−Ｄｅｇｕｓｓａ型）を添加した。槽を密封し、真空排気し、Ｎ２を戻し充填した（３回）。次いで槽を真空排気し、Ｈ２を戻し充填した（３回）。Ｈ２で槽を５０ｐｓｉまで加圧し、室温で６時間振盪した。混合物にＮ２をパージし、セライトに通して濾過し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し（ＳｉＯ２：１００：０から１：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配溶出）、ヒドロキシ化合物を得た（２４ｍｇ，１５％）。
【０６５７】
工程３：実施例２０１を、工程２の生成物（２４ｍｇ）から、スキーム１１ｂの工程２に記載のものと同様の手順を用いて調製した。粗製生成物を逆相フラッシュクロマトグラフィーによって精製し（Ｃ１８；９５：５：０．１から０：１００：０．１のＨ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ギ酸の勾配溶出）、実施例２０１（１１ｍｇ，５１％）をギ酸塩として得た。
ＬＣ／ＭＳ条件
方法Ａ：
カラム：Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ−１８，５０×４．６ｍｍ，５ミクロン，Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘから取得。
【０６５８】
移動相：Ａ：０．０５％のトリフルオロ酢酸を含む水
Ｂ：０．０５％のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル
勾配：５分間で９０：１０から５：９５まで（Ａ：Ｂ）。
【０６５９】
流速：１．０ｍＬ／分
ＵＶ検出：２５４ｎｍ
ＥＳＩ−ＭＳ：エレクトロスプレーイオン化液体クロマトグラフィー−質量分析（ＥＳＩ−ＬＣ／ＭＳ）は、ＰＥ  ＳＣＩＥＸ  ＡＰＩ−１５０ＥＸ、単独四重極質量分析計で行った。
【０６６０】
方法Ｂ：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ  ＳｕｎＦｉｒｅ  Ｃ−１８  ４．６ｍｍ×５０ｍｍ
移動相：Ａ：０．０５％のトリフルオロ酢酸を含む水
Ｂ：０．０５％のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル
勾配：９０：１０（Ａ：Ｂ）を１分間、４分間で９０：１０から０：１００まで（Ａ：Ｂ）、０：１００（Ａ：Ｂ）を２分間。
【０６６１】
流速：１．０ｍＬ／分
ＵＶ検出：２５４ｎｍ
質量分析計：Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＬＣＱ  Ｄｕｏ  ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ
方法Ｃ：
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８（３．０×５０ｍｍ）１．８ｕＭ
移動相：Ａ：０．０５％のトリフルオロ酢酸を含む水
Ｂ：０．０５％のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル
勾配：９０：１０（Ａ：Ｂ）を０．３分間、５．１分間で９０：１０から５：９５まで（Ａ：Ｂ）、５：９５（Ａ：Ｂ）を１．２分間。
【０６６２】
流速：ＬＯｍＬ／分
ＵＶ検出：２５４および２２０ｎｍ
質量分析計：Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１４０四重極。
【０６６３】
方法Ｄ：
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８（３．０×５０ｍｍ）１．８ｕＭ
移動相：Ａ：０．０５％のトリフルオロ酢酸を含む水
Ｂ：０．０５％のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル
勾配：９０：１０（Ａ：Ｂ）を０．３分間、１．２分間で９０：１０から５：９５まで（Ａ：Ｂ）、５：９５（Ａ：Ｂ）を１．２分間。
【０６６４】
流速：１．０ｍＬ／分
ＵＶ検出：２５４および２２０ｎｍ
質量分析計：Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１４０四重極。
【０６６５】
方法Ｅ：
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８（３．０×５０ｍｍ）１．８ｕＭ
移動相：Ａ：０．０５％のトリフルオロ酢酸を含む水
Ｂ：０．０５％のトリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル
勾配：９０：１０（Ａ：Ｂ）を０．１分間、１．０分間で９０：１０から５：９５まで（Ａ：Ｂ）、５：９５（Ａ：Ｂ）を０．３６分間。
【０６６６】
流速：２．０ｍＬ／分
ＵＶ検出：２５４および２２０ｎｍ
質量分析計：Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１４０四重極。
【０６６７】
方法Ｆ：
カラム：Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ１８（３．０×５０ｍｍ）１．８ｕＭ
移動相：Ａ：０．０５％のギ酸を含む水
Ｂ：０，０５％のギ酸を含むアセトニトリル
勾配：  １．５分間で９０：１０から５：９５まで（Ａ：Ｂ）、５：９５（Ａ：Ｂ）を１．２分間。
【０６６８】
流速：１．０ｍＬ／分
ＵＶ検出：２５４および２２０ｎｍ
質量分析計：Ａｇｉｌｅｎｔ  ６１４０四重極。
アッセイ
記載した値を求めるために使用したプロトコルを以下に記載する。
ＢＡＣＥ１  ＨＴＲＦ  ＦＲＥＴアッセイ
試薬
酢酸Ｎａ＋  ｐＨ５．０
１％Ｂｒｉｊ−３５
グリセロール
ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）
組換えヒト可溶性ＢＡＣＥ１触媒性ドメイン（＞９５％純粋）
ＡＰＰ  Ｓｗｅｄｉｓｈ変異型ペプチド基質（ＱＳＹ７−ＡＰＰｓｗｅ−Ｅｕ）：ＱＳＹ７−ＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＣ−ユーロピウム−アミド
均一系時間分解ＦＲＥＴアッセイを使用し、可溶性ヒトＢＡＣＥ１触媒性ドメインの阻害薬のＩＣ５０値を求めた。このアッセイにより、ＡＰＰスウェーデン型ＡＰＰｓｗｅ変異型ペプチドＦＲＥＴ基質（ＱＳＹ７−ＥＩＳＥＶＮＬＤ  ＡＥＦＣ−ユーロピウム−アミド）のＢＡＣＥ１切断により生じる６２０ｎｍ蛍光の増大をモニタリングした。この基質には、Ｃ末端ユーロピウムフルオロフォア（６２０ｎｍ発光）のクエンチャーとしての機能を果たすＮ末端ＱＳＹ７部分を含めた。酵素活性がない場合では、アッセイでの６２０ｎｍ蛍光は低かったが、非阻害ＢＡＣＥ１酵素の存在下では、３時間にわたって直線的に増大した。阻害薬によるＱＳＹ７−ＡＰＰｓｗｅ−Ｅｕ基質のＢＡＣＥ１切断の阻害は、６２０ｎｍ蛍光の抑制として示された。
【０６６９】
所望の最終濃度の３倍の種々の濃度の阻害薬（１０ｕｌ容量）を精製ヒトＢＡＣＥ１触媒性ドメイン（１０μｌ中３ｎＭ）とともに、２０ｍＭ  酢酸Ｎａ（ｐＨ５．０）、１０％グリセロール、０．１％Ｂｒｉｊ−３５および７．５％ＤＳＭＯを含む反応バッファー中で、３０℃にて３０分間プレインキュベートした。１０μｌの６００ｎＭ  ＱＳＹ７−ＡＰＰｓｗｅ−Ｅｕ基質（最終２００ｎＭ）の添加によって反応を開始させ、３８４ウェルＮｕｎｃ  ＨＴＲＦプレート内の最終反応容量を３０μｌにした。反応液を３０℃で１．５時間インキュベートした。次いで、６２０ｎｍ蛍光をＲｕｂｙｓｔａｒ  ＨＴＲＦプレートリーダー（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）において、５０μ秒のディレイの後、４００ミリ秒の取得時間枠を用いて読み取った。阻害薬のＩＣ５０値を濃度応答曲線の非線形回帰分析から導いた。次いで、Ｋｉ値をＩＣ５０値から、Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を使用し、先に求めたＢＡＣＥ１におけるＱＳＹ７−ＡＰＰｓｗｃ−Ｅｕ基質８μＭでのμｍ値を用いて計算した。
【０６７０】
本発明の実施例化合物はすべて（実施例８、９、１０、１４ｂ、１４ｃ、１４ｄ、１４ｅおよび１４ｆを除く）、このＢＡＣＥ−１アッセイで試験し、このアッセイにおいて、約７．５μＭ未満で約０．５ｎＭより大きいＫｉ値が示された。実施例１９、４０×、９８、１０１および１８９を除く実施例化合物ではすべて、このアッセイにおいて約５μＭ未満のＫｉ値が示された。一部の実施例化合物では、このアッセイにおいて約４μＭ未満のＫｉ値が示され；その他の一部のものでは、このアッセイにおいて約３μＭ未満；その他の一部のものでは、このアッセイにおいて約２μＭ未満；その他の一部のものでは、このアッセイにおいて約１μＭ未満；その他の一部のものでは、このアッセイにおいて約５００ｎＭ未満；その他の一部のものでは、このアッセイにおいて約３００ｎＭ未満；その他の一部のものでは、このアッセイにおいて約２００ｎＭ未満；その他の一部のものでは、このアッセイにおいて約１００ｎＭ未満；その他の一部のものでは、このアッセイにおいて約５０ｎＭ未満；その他の一部のものでは、このアッセイにおいて約１０ｎＭ未満；その他の一部のものでは、このアッセイにおいて約５ｎＭ未満であった。実施例４５の化合物ではこのアッセイにおいて約２６ｎＭのＫｉ値が示された。実施例４７の化合物では、このアッセイにおいて約６．５ｎＭのＫｉ値が示された。
【０６７１】
ＢＡＣＥ−２アッセイ
精製ヒト自己ＢＡＣＥ−２での阻害薬のＩＣ５０を、ＱＳＹ７−ＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＣ−Ｅｕ−アミドＦＲＥＴペプチド基質の加水分解を測定する時間分解エンドポイントタンパク質分解アッセイ（ＢＡＣＥ−ＨＴＲＦアッセイ）において求めた。このペプチド  のＢＡＣＥ媒介性加水分解により、３２０ｎｍ光での励起後、６２０ｎｍにおける相対蛍光（ＲＦＵ）の増大がもたらされる。７．５％ＤＭＳＯを補給した１×ＢＡＣＥアッセイバッファー（２０ｍＭ酢酸ナトリウム（ｐＨ５．０）、１０％グリセロール、０．１％Ｂｒｉｊ−３５）中で所望の終濃度の３倍で調製した阻害薬化合物を、等容量の自己ＢＡＣＥ−２酵素（１×ＢＡＣＥアッセイバッファー中で希釈（酵素の終濃度１ｎＭ））とともに、黒色３８４ウェルＮＵＮＣプレート内で３０℃にて３０分間プレインキュベートした。７．５％ＤＭＳＯを補給した１×ＢＡＣＥアッセイバッファー中で調製した等容量のＱＳＹ７−ＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＣ−Ｅｕ−アミド基質（２００ｎＭ終濃度，自己ＢＡＣＥ−２で４μＭでＫｍ＝８μＭ）の添加によってアッセイを開始し、３０℃で９０分間インキュベートした。このアッセイでは、ＤＭＳＯを５％終濃度で存在させた。３２０ｎｍでの試料ウェルのレーザー励起後、６２０ｎｍでの蛍光シグナルを、５０μｓのディレイ後にＲＵＢＹｓｔａｒ  ＨＴＲＦプレートリーダー（ＢＭＧ  Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）において４００ミリ秒間収集した。未加工ＲＦＵデータを最大（１．０ｎＭ  ＢＡＣＥ／ＤＭＳＯ）および最小（酵素なし／ＤＭＳＯ）のＲＦＵ値に対して標準化した。最小値および最大値をそれぞれ０パーセントおよび１００パーセントに設定し、阻害割合データの非線形回帰分析（シグモイド用量応答，勾配変化のある複合法面）によってＩＣ５０を求めた。未加工ＲＦＵデータを使用すると、類似したＩＣ５０が得られた。Ｃｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ式を用いてＩＣ５０からＫｉ値を計算した。
【０６７２】
本発明の実施例化合物は、下記の実施例：２、３、４、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１４ｂ、１４ｃ、１４ｄ、１４ｅ、１４ｆ、１５、１６、１７、１９、４０ａ、４０ｂ、４０ｅａ、４０ｈ、４０ｏ、４０ｐ、４０ｑ、４０ｕ、４０ｗ、４０ｘ、４０ｙ、４０ａａ、４０ａｕ、４０ｃｃ、４０ｃｏ、４０ｃｐ、４０ｃｙ、４０ｄｊ、４０ｇｙ、４０ｇｚ、４０ｈａ、４０ｈｂ、４０ｈｃ、４０ｉｈ、４１、４３、４５、４９、６０、６１、６７、６８、６９、７０、７１、７３、７４、７５、７７、８５、８６、８８、８９、９０、９１、９６、９７、９８、９９、１００、１０１、１０２、１０３、１０５、１０８、１０９、１０９、１１５、１１６、１１７、１２２、１２３、１２５、１３０ｂ、１３７、１３８、１４３、１４５、１６１ｂ、１７６、１７９、１８２、１８９、１９２、１９４、１９５、１９９以外はすべて、このＢＡＣＥ−２アッセイで試験した。このＢＡＣＥ−２アッセイで試験した本発明の実施例化合物のうち、全部で、このアッセイにおいて約９００ｎＭ未満で約０．０４ｎＭより大きいＫｉ値が示された。このアッセイで試験した実施例化合物ではすべて、実施例４０ｅｘ、４０ｄｏ、１６０、１６１ａ、１６４および１９７以外、このアッセイにおいて約５００ｎＭ未満のＫｉ値が示された。一部の実施例化合物では、約２００ｎＭ未満のＫｉ値が示された；その他の一部のものでは、このアッセイにおいて約１００ｎＭ未満；その他の一部のものでは、このアッセイにおいて約５０ｎＭ未満；その他の一部のものでは、このアッセイにおいて約２５ｎＭ未満；その他の一部のものでは、このアッセイにおいて約１０ｎＭ未満；その他の一部のものでは、このアッセイにおいて約５ｎＭ未満；その他の一部のものでは、このアッセイにおいて約１ｎＭ未満；その他の一部のものでは、このアッセイにおいて約０．５ｎＭ未満であった。実施例４７の化合物では、このアッセイにおいて約１ｎＭのＫｉ値が示された。
【０６７３】
本発明の新規なイミノチアジアジンジオキシド化合物は、驚くべきことに、ＢＡＣＥ阻害薬として、および／または本明細書における種々の使用方法に好都合となることが予測される特性を示すことがわかった。
【０６７４】
皮質Ａβ４０
本発明の新規なイミノチアジアジンジオキシド化合物は、驚くべきことに、また好都合なことに、大脳皮質内でのＡβ４０生成の低下において、そのイミノピリミドン類似体よりも改善された有効性を示すことがわかった。以下の手順を使用し、結果を以下の表に示す。
【０６７５】
ラット組織の収集
雄ＣＤラット（約１００ｇ；Ｃｒｌ：ＣＤ（ＳＤ）；Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｋｉｎｇｓｔｏｎ，ＮＹ）を、群に分けて収容し、試験での使用前に動物施設に５〜７日間馴化させた。化合物を２０％ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン中で製剤化し、ラットに対して５ｍｌ／ｋｇの投与容量で経口投与した。薬物投与の３時間後、ラットを過剰のＣＯ２で安楽死させた。頭蓋骨から脳を取り出し、直ちにドライアイス上で凍結させた。すべての組織をＡβの定量まで−７０℃で保存した。
【０６７６】
ＥＬＩＳＡによるラット皮質内のＡβレベルの測定
皮質内の内因性ラットＡβ１−４０（Ａβ４０）の測定は、５８５抗体（Ａｂ５８５，ＢｉｏＳｏｕｒｃｅ），カタログ番号ＮＯＮ０５８５）（これは、齧歯類Ａβ４０のＮ末端配列を特異的に認識する）と、モノクローナル抗体Ｇ２−１０（これは、Ａβ４０の遊離Ｃ末端を特異的に認識する）に依存した。Ａｂ５８５を、まず抗体試料をＰＢＳ（ｐＨ７．８）に対して充分に透析して不純物を除去した後、１〜２ｍｇ／ｍＬタンパク質濃度に希釈することにより、ビオチンで標識した（ｂ−Ａｂ５８５）。ＥＺ−Ｌｉｎｋ  Ｓｕｌｆｏ−ＮＨＳ−ＬＣ−Ｂｉｏｔｉｎ（Ｐｉｅｒｃｅ）を使用直前にＰＢＳ（ｐＨ７．８）に１ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解させた。Ａｂ５８５をＥＺ−Ｌｉｎｋ  ＳｕＩｆｏ−ＮＨＳ−ＬＣ−ビオチンで、１０：１のビオチン：抗体比を使用し、室温での１時間のインキュベーションによって標識した。１．０Ｍグリシンを終濃度０．１Ｍまで添加した後、室温で１０分間インキュベーションすることによって標識反応液をクエンチした。ＰＢＳに対する充分な透析によってグリシンを除去した。
【０６７７】
ラット皮質Ａβ４０の測定のためのＬｕｍｉｎｅｘ系イムノアッセイの使用には、Ｇ２−１０抗体をＢｉｏ−Ｐｌｅｘ  ＣＯＯＨ  Ｂｅａｄ  ２５（Ｂｉｏ−Ｒａｄ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ  カタログ番号１７１５０６０２５）で標識することが必要であった。Ｂｉｏ−Ｐｌｅｘ  Ａｍｉｎｅ  Ｃｏｕｐｌｉｎｇ  Ｋｉｔ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）を製造業者の推奨のとおりに使用し、この抗体をビーズに結合させた。
【０６７８】
ラット皮質のＡβ４０レベルを個々のラットの皮質のグアニジンＨＣｌ抽出物から、Ｌｕｍｉｎｅｘ系免疫検出アッセイを用いて測定した。ラット脳を３７℃で手短に解凍し、脳の中央領域と後部領域の両方を取り出した。主に皮質からなる残りの物質（約８００ｍｇ）は、グアニジン抽出手順に担持した。皮質を２ｍｌ容ＢｉｏＰｕｒチューブ（エッペンドルフ型）に、６．３５ｍｍのクロム被覆鋼球および１．０ｍｌのスクロースホモジネーションバッファー（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ［ｐＨ７．５］，５０ｍＭ  ＫＣｌ，５０ｍＭスクロース，２ｍＭ  ＥＤＴＡ，２ｍＭ  ＥＧＴＡ，完全プロテアーゼ阻害薬［Ｒｏｃｈｅ，無ＥＤＴＡ］を補給）とともに添加した。次いで、試料をＭＭ３００組織混合器（Ｒｅｔｓｃｈ（登録商標））内で３０サイクル／秒で１．５分間撹拌することによってホモジナイズした。得られた皮質ホモジネートを、６７ｕｌの該ホモジネートを１３３μｌの５ＭグアニジンＨＣｌ，５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ（ｐＨ８．０）と混合することによりグアニジン−ＨＣｌで抽出した。Ａβ抽出効率を最大にするため、試料をボルテックスし、次いで、Ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃｓ  ＸＬカップホーン型超音波処理装置を出力設定８で使用し（Ｈｅａｔ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．）、氷浴中で２分間超音波処理した。不溶性物質を、ＴＬ−１００ベンチトップ型遠心分離機（Ｂｅｃｋｍａｎ）のＴＬＡ−５５回転部を用いた超遠心分離（１００，０００×ｇで３０分間）によって除去した。次いで、得られた上清みを、タンパク質解析（ＢＣＡタンパク質アッセイ，Ｐｉｅｒｃｅ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）のために５ＭグアニジンＨＣｌ，０．０５Ｍ  Ｔｒｉｓ  ＨＣｌ（ｐＨ８．０）中で１：１０に希釈するか、またはそのままＡβ４０レベルについてアッセイするかのいずれかとした。Ｌｕｍｉｎｅｘ齧歯類Ａβ４０アッセイは、以下のようにして行った。まず、９６ウェルフィルター結合プレート（Ｍｉｌｉｉｐｏｒｅ，カタログ番号ＭＳＢＶＮ１２）をＭｉｌｉｉｐｏｒｅ  ９６ウェルマニホールド上での真空濾過によって、１００μｌの１×ＬＡβ４０バッファー（０．０５Ｍ  ＨＥＰＥＳ［ｐＨ７．５］，０．２％ＢＳＡ，０．２％Ｔｗｅｅｎ−２０，０，１５Ｍ  ＮａＣｌ）で湿らせた。プレート底部を密封し、１００μｌの１×ＬＡβ４０バッファーを各ウェルに添加した後、５０μｌの各Ｇ２−１０：ＣＯＯＨビーズ（１０００ビーズ／ウェル）と５０μｌのｂ−Ａｂ５８５を１×ＬＡβ４０バッファー中０．５ｇ／ｍｌで添加した。アッセイ性能に対する脳抽出物中のグアニジンの効果の対照とするため、グアニジンＨＣｌを合成齧歯類Ａβ４０標準に添加した。１０マイクロリットルの皮質抽出物、齧歯類Ａβ４０標準またはアミロイド前駆体タンパク質ノックアウトマウス由来の皮質抽出物（バックグラウンド免疫反応性を規定するため）を、各ウェルに添加した。プレートに覆いをし、４℃で一晩インキュベートした。インキュベーション後、Ｍｉｌｉｉｐｏｒｅマニホールド上でウェルを真空によってきれいにし、１００μｌの１×ＬＡβ４０バッファーで２回洗浄した。結合ｂ−Ａｂ５８５の検出のためのフィコエリトリンコンジュゲートストレプトアビジン（ＰＥ−ストレプトアビジン（ｓｔ��ｅｐａｖｉｄｉｎ），ＢｉｏＲａｄ）を、１×ＬＡβ４０バッファー中で１００倍に希釈し、５０μｌを各ウェルに添加し、振盪しながら室温で１時間インキュベートした。サイトカインアッセイバッファー（ＢｉｏＲａｄ）での３回の１００μｌでの洗浄によって非結合ＰＥ−ストレプトアビジンを除去した。洗浄したビーズを１２５μｌのサイトカインアッセイバッファー中に、マイクロプレート振盪機上で振盪させることにより再懸濁させた。ＢｉｏＰｌｅｘ懸濁アレイシステム（ＢｉｏＲａｄ）において、標的領域のビーズを４０ビーズ／領域に設定し、ＤＤゲートの上端を１０，０００に設定してプレートの読み取りを行った。未加工の蛍光データを非線形回帰分析を用いて解析し、絶対Ａβ４０レベルを、標準曲線からＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４．０．２を用いて外挿した。Ａβ１−４０の絶対量をタンパク質１マイクログラムあたりのピコグラムで示す。各化合物の変化割合の値を、各化合物処理コホートの平均絶対皮質Ａβ１−４０レベルをビヒクルコホートの平均絶対皮質Ａβ１−４０レベルに対して標準化することによって計算した。比較の結果を以下の表に示す。「ＮＴ」は、試験せずを意味する。
【０６７９】
【表５１】
0005592494.tif 000226
0005592494.tif 000227
0005592494.tif 000228
Ｃａｃｏ−２両方向透過性
本発明の化合物は、予期せず、イミノピリミジノン部分を有すること以外は構造的に同一の化合物と比べて、Ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）による流出に対して低い感受性を示すことがわかった。Ｐ−ｇｐは、数ある部位の中でも血液脳関門に見られ、このタンパク質による流出に対して低い感受性は、中枢作用性化合物の望ましい特性である（Ａ．Ｓｃｈｉｎｋｅｌ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９９９，３６，１７９−１９４）。以下の手順を使用した。結果を以下の表に示す。
【０６８０】
Ｃａｃｏ−２両方向透過性
選択した本発明の化合物とイミノピリミジノン以外は構造的に同一の化合物（集合的に試験化合物と称し、以下の表に示す）の流出能に関する両方向透過性（対比）を、Ｃａｃｏ−２細胞株を用いて評価した。Ｃａｃｏ−２細胞を、５％ＣＯ２および約９０％相対湿度の雰囲気中、約３７℃のインキュベータ内で、１０％ウシ胎仔血清、１％非必須アミノ酸、２ｍＭ  Ｌ−グルタミンおよび１％ペニシリン−ストレプトマイシンを含有するＤＭＥＭ（ダルベッコ改変イーグル培地）中に維持した。細胞培養培地を週３回交換した。Ｃａｃｏ−２細胞単層をポリエチレンテレフタレートフィルター上で培養した（２４ウェルＢＤ  Ｆａｌｃｏｎ（商標）  Ｃｅｌｌ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｉｎｓｅｒｔ  Ｐｌａｔｅｓ（０．３３ｃｍ２挿入部面積、１μｍ孔径；ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｅｄｆｏｒｄ，ＭＡ）を使用）。輸送実験に使用するまで（播種後、２１〜２８日間）、プレートの培養培地を１日おきに交換した。
【０６８１】
輸送バッファー（ＴＭ）は、ハンクスの緩衝塩類液（ＨＢＳＳ）とし、投与のためには１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳと２５ｍＭグルコースを含め（ｐＨ７．４）、受容側（ｒｅｃｅｉｖｅｒ）のためにはＴＭに４％ウシ血清アルブミンを含めた（ｐＨ７．４）。試験化合物の両方向透過性を１、１０および１００μＭの濃度で試験し、２時間のインキュベーションを伴って３連で測定した。細胞単層の完全性を、実験前および実験後の経上皮電気抵抗ならびに実験後Ｌｕｃｉｆｅｒ  Ｙｅｌｌｏｗ（ＬＹ）透過性（１時間のインキュベーション）でモニタリングした。試験品試料をＬＣ−ＭＳ  ＭＳを用いて解析し、ＬＹの濃度を、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＨＴＳ  ７０００  Ｐｌｕｓ  Ｂｉｏ  Ａｓｓａｙ  Ｒｅａｄｅｒ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を使用し、それぞれ、４８５ｎｍおよび５３８ｎｍの励起波長および波長波長で測定した。
【０６８２】
見かけの透過性、回収率および流出比の値を、下記の等式を用いて計算した。
【０６８３】
【数１】
0005592494.tif 000229
式中、
ｄＣＲ／ｄｔ：インキュベーション時間に対する受容側区画内の累積濃度の傾き（μＭ・ｓ−１）
Ｃ０ｈｒ：投与直後の供与側濃度（μＭ）
ＣＤ，最終：インキュベーション終了時の供与側濃度（μＭ）
Ｓ：膜表面積（ｃｍ２）
ＶＤ：供与側区画の容量（ｍＬ）
ＶＲ：受容側区画容量（ｍＬ）
Ｐａｐｐ＿ＢＬｔｏＡｐ：基底外側（ＢＬ）から先端（ＡＰ）への輸送の透過性
Ｐａｐｐ＿ＡＰｔｏＢＬ：ＡＰからＢＬへの輸送の透過性
Ｃａｃｏ−２両方向透過性アッセイを用いたＰ−ｇｐ流出阻害の評価
潜在的Ｐ−ｇｐ基質としての以下の表の化合物を評価するための予備試験を、Ｃａｃｏ−２両方向輸送アッセイを用いて行った。ジゴキシンをプローブＰ−ｇｐ基質として使用した。ジゴキシンＤＭＳＯストックをＴＭ溶液および／または阻害薬溶液で希釈し、３Ｈ−ジゴキシンで滴定することすることにより、３Ｈ−ジゴキシン投与溶液を調製した（最終ジゴキシン濃度を５μＭとした（０．５μＣｉ／ｍＬの放射能））。ＤＭＳＯストック溶液をＴＭ（ｐＨ７．４）で希釈することにより、２種類の濃度の試験化合物（５および５０μＭ）を調製した。阻害薬としての試験化合物あり、またはなしでの３Ｈ−ジゴキシンのＣａｃｏ−２両方向透過性を、Ｃａｃｏ−２両方向透過性のセクションに記載のようにして測定した。各試料について、Ｐａｃｋａｒｄ  ２２５０ＣＡ  Ｔｒｉ−Ｃａｒｂ  Ｌｉｑｕｉｄ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒを用いて総放射能を計数した。
【０６８４】
ジゴキシン流出阻害パーセントを下記の等式を用いて計算した。
【０６８５】
【数２】
0005592494.tif 000230
式中、
Ｐａｐｐ＿ＢＬｔｏＡｐ：ＢＬからＡＰへの輸送のジゴキシン透過性
Ｐａｐｐ＿ＡＰｔｏＢＬ：ＡＰからＢＬへの輸送のジゴキシン透過性
Ｐ阻害薬ａｐｐ＿ＢＬｔｏＡｐ：ＢＬからＡＰへの輸送の阻害薬ありのジゴキシン透過性
：ＡＰからＢＬへの輸送の阻害薬ありのジゴキシン透過性
【０６８６】
【表５２】
0005592494.tif 000231
0005592494.tif 000232
0005592494.tif 000233
溶液安定性
本発明の新規なイミノチアジアジンジオキシド化合物は、驚くべきことに、また好都合なことに、構造的に類似するイミノピリミジノンと比べて改善された溶液安定性（例えば、加水分解に対する抵抗性により）を示すことがわかった。以下の比較手順を使用した。結果を以下の実施例ＡとＢに報告する。
【０６８７】
実施例４５のＭｅＯＨ中１．０５ｍｇ／ｍＬのストック溶液（５ｍＬ）を調製した。ストック溶液から１．２５ｍＬを取り出し、２３．７５ｍＬの１０ｍＭリン酸バッファー（ｐＨ７．４）／ＭｅＯＨ（７０／３０  ｖ／ｖ）の添加によって２５ｍＬに希釈し、この新たな溶液を３つに分けた。溶液の１つは４℃でインキュベートし、その他のものは２５℃でインキュベートし、第３のものは４０℃でインキュベートした。１日目、２日目および６日目の後に各溶液をＬＣ／ＭＳによって解析し、実施例４５の標準較正曲線と比較した。
【０６８８】
実施例Ａ：実施例４５と化合物Ｚを比較する安定性試験：
以下の試験において、実施例４５の化合物の溶液安定性を測定し、化合物Ｚのものと比較した。実施例４５の化合物は本発明のイミノチアジアジンジオキシド化合物である。化合物Ｚは、対応するイミノピリミジノン化合物である。実施例４５の化合物の構造と化合物Ｚの構造を以下に示す。試験は、メタノールを含有する水性のｐＨ７．４バッファー中で、４℃、２５℃および４０℃にて行った。４℃において、実施例４５の化合物では６日後に０．９３％の分解が示され、一方、化合物Ｚでは１日後に１８．３％の分解が示された。２５℃において、実施例４５の化合物では６日後に７．４％の分解が示され、一方、化合物Ｚでは５３．８７％の分解が示された。４０℃において、実施例４５の化合物では６日後に３０．７１％の分解が示され、一方、化合物Ｚでは、１日後に７９．９３％の分解が示された。
【０６８９】
【化１４４】
0005592494.tif 000234
【０６９０】
【表５３】
0005592494.tif 000235
【０６９１】
【表５４】
0005592494.tif 000236
試験する化合物のストック溶液を、約３ｍｇの各化合物を３ｍＬのアセトニトリルに溶解させることにより調製した。試験化合物に対する標準は、１ｍＬのストック溶液をさらに４ｍＬのアセトニトリルで希釈することにより調製した。この標準を４℃で保存した。１ｍＬのストック溶液を４ｍＬの５０ｍＭのｐＨ７．４リン酸バッファーで希釈することにより試料を調製した。この試料は、遮光下で２５℃にて保存した。標準および試料を、初期ならびに１日目、４日目および６日目にＬＣ／ＭＳによって解析した。
【０６９２】
ＨＰＬＣ条件：
移動相Ａ：１０ｍＭ  ｐＨ５  酢酸アンモニウムバッファー：メタノール（９０：１０）
移動相Ｂ：１０ｍＭ  ｐＨ５  酢酸アンモニウムバッファー：メタノール（１０：９０）
カラム：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｐｈｅｎｙｌ  ４．６×５０ｍｍ，１．８μｍ
カラム温度：４０℃
流速：０．８ｍＬ／分
勾配：
【０６９３】
【表５５】
0005592494.tif 000237
検出器：２２０ｎｍおよび２３６ｎｍのＵＶ
ＭＳ、ＥＳイオン化、ポジティブモード、同定のため最終時点のみ。
【０６９４】
以下の表に報告する用語は以下の意味を有する：
面積％は、Ｗａｔｅｒｓ  Ｅｍｐｏｗｅｒ  ＩＩソフトウェアによって報告されたＨＰＬＣのピークの積分である。
【０６９５】
ＲＲＴは、試験化合物の標準と比較したときの新規生成物の相対保持時間である。
【０６９６】
ＲＲＴの式は：
新規生成物の保持時間／標準の保持時間
である
Ｍ＋１は、プロトン化を含む観察された質量である（＋１質量単位）。
【０６９７】
ＮＤは、ＵＶ検出器によって検出されたピークなしを表す。
【０６９８】
＊は、質量分析計によって検出されたイオンなしを表す。
【０６９９】
実施例Ｂ：実施例４７と化合物Ｙを比較する安定性試験：
以下の試験において、実施例４７の化合物の溶液安定性を測定し、化合物Ｙのものと比較した。実施例４７の化合物は本発明のイミノチアジアジンジオキシド化合物である。化合物Ｙは、対応するイミノピリミジノン化合物である。実施例４７の化合物の構造と化合物Ｙの構造を以下に示す。試験は、ｐＨ７．４バッファー中で２５℃にて行った。この条件下において、実施例４７の化合物では６日後に０％の加水分解生成物が示され、一方、化合物Ｚでは１２．４５％の加水分解生成物が示された。
【０７００】
【化１４５】
0005592494.tif 000238
【０７０１】
【表５６】
0005592494.tif 000239
本発明を、上記に示した具体的な実施形態に鑑みて説明したが、多くのその択一例、修正例および他の変形例が当業者に自明であろう。かかる択一例、修正例および変形例はすべて、本発明の精神および範囲に包含されることを意図する。