(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005503558.tif 000210
（式中、
Ｙは、式−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−の基であり、
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）２−からなる群から選択され、
Ｒは、アミノ酸側鎖基であり、
Ｒ１は、（ａ）Ｃ６〜Ｃ１８アリールであり、Ｃ６〜Ｃ１８アリールがフェニル、ビフェニルまたはナフチルであり、（ｂ）置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールであり、Ｃ１〜Ｃ１８ヘテロアリールがインドール−２−イル、インドール−３−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、イソキノリン−３−イル、キノキサリン−２−イル、ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル、チアゾール−４−イル、ベンズイミダゾール−５−イル、ベンゾトリアゾール−５−イル、フラン−２−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−４−イルまたはチオフェン−２−イルであり、（ｃ）式
【化２】
0005503558.tif 000211
で表される置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニルからなる群から選択され、
式中、Ｒ１ａは、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは各々独立に、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルキニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリール、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３は各々独立に、Ｈ及び置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキルからなる群から選択され、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ独立に、Ｈ及びＣ１〜Ｃ１２アルキルからなる群から選択され、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は各々独立に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルキニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０ヘテロアルケニル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリール、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリール、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルオキシ、置換されていてもよいチオからなる群から選択されるか、あるいは
（ａ）それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８のうちの２つ以上が、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリール、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールからなる群から選択される部分を形成し、
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ及び置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキルからなる群から選択され、
ｎは、１、２、３、４からなる群から選択される整数であり、
ｒは、１、２、３、４からなる群から選択される整数であり、
ｓは、１、２、３、４からなる群から選択される整数であって、
式（Ｉ）の化合物において、前記任意の置換基がそれぞれ独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮからなる群から選択される）
の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する、ＭＣ５Ｒまたはそのフラグメント、類似物または機能的等価物の活性の下方制御用医薬組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する、哺乳動物におけるＭＣ５Ｒまたはそのフラグメントまたは類似物の活性と関連した症状の治療、予防または制御用医薬組成物。
【請求項３】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含有する、哺乳動物における皮脂分泌抑制用医薬組成物。
【請求項４】
哺乳動物がヒトである、請求項２または３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
症状が、ざ瘡、脂漏症、脂漏性皮膚炎からなる群から選択される、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
症状が尋常性ざ瘡である、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉａ）
【化３】
0005503558.tif 000212
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、Ｙ、ｒは請求項１で定義したとおりであり、立体化学は図示のとおりである）の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉｂ）
【化４】
0005503558.tif 000213
（式中
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、Ｙ、ｒは、請求項１で定義したとおりであり、立体化学は図示のとおりであり、
Ｚは、式−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−の基であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリール、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリール、ＮＲ４ａＲ４ｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｃ（＝ＮＲ１６）ＮＲ１７Ｒ１８、ＳＲ２０、ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２０、ＯＲ２０、ＯＮＲ１６Ｒ１７、ＯＣＲ１７Ｒ１８Ｒ２０、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２０、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２０、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、ＯＮＲ１６Ｃ（＝ＮＲ１７）ＮＲ１８Ｒ１９からなる群から選択され、
Ｒ４ａは、Ｈ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルキニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリール、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１６ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５ａ、ＳＯ２Ｒ１５ａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝ＮＲ１５ａ）−ＮＲ１６ａＲ１７ａ、ＯＲ１５ａからなる群から選択され、
Ｒ４ｂは、Ｈ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルキニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリール、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１６ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５ａからなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環部分を形成するか、あるいは
Ｒ４ａおよびＲ４ｂのうちの一方が、Ｒ１３またはＲ１４のうちのいずれかならびにそれらが結合する原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環部分を形成し、
Ｒ１３およびＲ１４は各々独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ６〜Ｃ１８アリール、Ｃ１〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキルオキシからなる群から選択されるか、あるいは
それらが結合する炭素と一緒になって、Ｒ１３およびＲ１４が、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルまたは置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル基を形成するか、あるいは
Ｒ１３およびＲ１４のうちの一方が、Ｒ４ａおよびＲ４ｂのうちの一方ならびにそれが結合する原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環部分を形成するか、あるいは
Ｒ１３およびＲ１４のうちの一方が、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９またはＲ２０およびそれらが結合する原子のうちの１つと一緒になって、置換されていてもよい環状部分を形成し、
Ｒ１５、Ｒ１５ａ、Ｒ１６、Ｒ１６ａ、Ｒ１７、Ｒ１７ａ、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０はそれぞれ独立に、Ｈ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリール、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ１５、Ｒ１５ａ、Ｒ１６、Ｒ１６ａ、Ｒ１７、Ｒ１７ａ、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０のうちの２つが、それらが結合する原子と一緒になって、置換されていてもよい環状基を形成するか、あるいは
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０のうちの１つが、Ｒ１３およびＲ１４のうちの一方ならびにそれらが結合する原子と一緒になって、置換されていてもよい環状部分を形成し、
ｑは、０、１、２、３、４、５からなる群から選択される整数である）
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ４＝ＮＲ４ａＲ４ｂであり、
Ｒ４ａは、Ｈ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）シクロヘキシル、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、フェニルからなる群から選択されるか、あるいはそのハロゲン化誘導体であり、
Ｒ４ｂは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、フェニルからなる群からなる群より選択されるか、あるいはそのハロゲン化誘導体であり、または
（ａ）Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジン１−イル、ピロリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、アゼパン−1−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−1−イルからなる群から選択される置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル基を形成し、または
（ｂ）Ｒ４ａおよびＲ４ｂのうちの一方が、それが結合する窒素原子、Ｒ１３およびＲ１４のうちの一方、それが結合する炭素原子と一緒になって、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アゼパニル、モルホリニル、ピペラジニルからなる群から選択される置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒ６およびＲ８が各々独立に、Ｈ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニル、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリール、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールからなる群から選択され、かつＲ７がＨであり、または
（ａ）Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８のうち２つ以上が、それらが結合する炭素と一緒になって、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリール、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールからなる群から選択される部分を形成し、または
（ｂ）Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８のうち１つ以上が、Ｒ５ａおよびＲ５ｂのうち１つ以上ならびにそれらが結合する原子と一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリール、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールからなる群から選択される部分を形成する、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
式（Ｉ）の化合物において、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８が、各々独立に、Ｈ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、イソプロペニル、プロピル、２−エチル−プロピル、３，３−ジメチル−プロピル、ブチル、２−メチル−ブチル、イソブチル、３，３−ジメチル−ブチル、２−エチル−ブチル、ペンチル、２−メチル−ペンチル、ペンタ−４−エニル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５ヘテロアリールであり、
Ｃ１〜Ｃ５ヘテロアリールがチオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジンまたはテトラゾールであり、
Ｒ１３およびＲ１４が各々独立に、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
式（Ｉ）の化合物において、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ＹがＣＨ２であり、Ｚが−（ＣＨ２）ｑ−であり、Ｒ５ａがＨであり、Ｒ５ｂがＨであり、ｒが１であり、ｑが１、２、３、または４である、請求項８〜１０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１が、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよいナフチルからなる群から選択される置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリールである、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１が式
【化５】
0005503558.tif 000214
で表される置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニルであり、
Ｒ１ａは、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは各々独立に、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルキニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリール、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１ａがＨであり、Ｒ１ｂがＨであり、Ｒ１ｃが置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ６はおよびＲ８が各々独立に、Ｈ、メチル、エチル、またはフェニルであり、Ｒ７がＨである、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
式（Ｉ）の化合物が、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−フルオロ−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−フルオロ−２−ナフトアミド、
・（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−２−オキソ−１−（２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｒ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ナフタレン−２−スルホンアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２−エチルブチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−４−メチル−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−ブロモ−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−（イソプロピルアミノ）プロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−（３−メチルグアニジノ）プロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・（Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−ブチル−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアミド、
・Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）−２−（ナフタレン−２−イル）エチル）アセトアミド、
・（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）−２−（ナフタレン−２−イル）エチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパンアミド、
・プロピル（Ｓ）−１−（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）−２−（ナフタレン−２−イル）エチルカルバメート、
・Ｎ−（（Ｒ）−１−（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）−２−（ナフタレン−２−イル）エチル）アセトアミド、
・（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）−２−（ナフタレン−２−イル）エチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンアミド、
・プロピル（Ｒ）−１−（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）−２−（ナフタレン−２−イル）エチルカルバメート、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ビフェニル−４−カルボキサミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ビフェニル−４−カルボキサミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−（ナフタレン−２−イル）アセトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）キノリン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）キノキサリン−２−カルボキサミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）イソキノリン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）キノリン−２−カルボキサミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−（ナフタレン−２−イル）アセトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−１−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−（ナフタレン−２−イルメチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−（ビフェニル−４−イル）アセトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−（ナフタレン−２−イルメチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−（ナフタレン−２−イルメチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−（ナフタレン−２−イル）アセトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−（ナフタレン−２−イルメチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−１−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−（ナフタレン−２−イルメチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−（ナフタレン−１−イル）アセトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・（Ｓ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−（３−メチルグアニジノ）プロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド、
・（Ｓ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキサミド、
・（Ｒ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド、
・２，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド、
・２，５−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−フェノキシベンズアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−４−フェノキシベンズアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−フェニルプロパンアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３，４−ジメチルベンズアミド、
・４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２，４−ジメトキシベンズアミド、
・２−シクロヘキシル−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アセトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボキサミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）シクロペンタンカルボキサミド、
・３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）シンナムアミド、
・３，５−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド、
・２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アセトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−１−メトキシ−２−ナフトアミド、
・２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アセトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−メトキシ−２−ナフトアミド、
・（Ｅ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−アダマンタン−１−カルボキサミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−フェノキシアセトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−メトキシ−２−ナフトアミド、
・４−ブロモ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド、
・（Ｓ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミド、
・（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド、
・（Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（チオフェン−２−イル）アクリルアミド、
・（Ｒ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミド、
・（Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）アクリルアミド、
・（Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（２−メトキシフェニル）アクリルアミド、
・（Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−ｐ−トリルアクリルアミド、
・（Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアミド、
・（Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（３−フルオロフェニル）アクリルアミド、
・（Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−メチル−３−フェニルアクリルアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド、
・２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アセトアミド、
・（Ｅ）−３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−５−フェニルフラン−２−カルボキサミド、
・（Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（３−メトキシフェニル）アクリルアミド、
・６−ブロモ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１−フェネチル−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェネチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，４−ジクロロフェネチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボキサミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
・（Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−メトキシフェニル）アクリルアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−フルオロ−２−ナフトアミド、
・（Ｅ）−３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド、
・（Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）アクリルアミド、
・（Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−ｍ−トリルアクリルアミド、
・（Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアミド、
・（Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）アクリルアミド、
・（Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（２−フルオロフェニル）アクリルアミド、
・（Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−ｏ−トリルアクリルアミド、
・（Ｚ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−フルオロ−３−フェニルアクリルアミド、
・Ｎ−（（１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（ピペリジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（ピペリジン−４−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・（Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド、
・（Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルプロピル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（１−アダマンチルメチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−１，１−ジフェニルプロパン−２−イル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｒ）−１，１−ジフェニルプロパン−２−イル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−シクロヘキシル−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−フルオロ−１，１−ジフェニルプロパン−２−イル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・（Ｅ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド、
・（Ｅ）−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド、
・（Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド、
・（Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−エトキシフェニル）アクリルアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−ブロモ−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）シンナムアミド、
・（Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−１，４−ジメトキシ−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−（３，３−ジメチルグアニジノ）プロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−ヒドロキシ−２−ナフトアミド、
・６−アミノ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・（Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−ｐ−トリルアクリルアミド、
・（Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−フルオロ−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−エチルヘキサンアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３，４−ジメチルベンズアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３，４−ジクロロベンズアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−エチルヘキサンアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−（シクロヘキシルアミノ）プロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−グアニジノプロピル）−１−（ナフタレン−２−イル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・（Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−（シクロヘキシルアミノ）プロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（４−（イソプロピルアミノ）ブチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・（Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）アクリルアミド、
・（Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−シアノフェニル）アクリルアミド、
・（Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（ナフタレン−２−イル）アクリルアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−（４−フルオロフェノキシ）アセトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−５−（４−クロロフェニル）フラン−２−カルボキサミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−オキソ−１−フェニルピロリジン−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−フェニルチアゾール−４−カルボキサミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）エチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ビス（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−（ベンジルアミノ）プロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−（シクロペンチルアミノ）プロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−（シクロブチルアミノ）プロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−（ジシクロブチルアミノ）プロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ビス（４−フルオロフェニル）エチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−グアニジノプロピル）−１−（ナフタレン−２−イルメチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・（Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）アクリルアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
・（Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド、
・（Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−４−メチル−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−４−（３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド、
・（Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−ブロモフェニル）アクリルアミド、
・（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド、
・（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−（アゼチジン−１−イル）プロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−グアニジノプロピル）−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−グアニジノプロピル）−１−（２−（ナフタレン−２−イル）エチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アセトアミド−２−フェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）シンナムアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３，４−ジメチルベンズアミド、
・３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（シクロブタンカルボキサミド）−２−フェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（シクロヘキサンカルボキサミド）−２−フェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・（Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアミド、
・（Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド、
・（Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−ｐ−トリルアクリルアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３，４−ジクロロベンズアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３，４−ジメチルベンズアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）シンナムアミド、
・（Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアミド、
・３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３，４−ジメチルベンズアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）シンナムアミド、
・（Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド、
・（Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−ｐ−トリルアクリルアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（３，５−ジメチルベンジル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ベンズアミド−２−フェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−ベンズアミド−２−フェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−グアニジノプロピル）−１−（２−メトキシ−２−フェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１−（２−フェニル−２−プロポキシエチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２−（ベンジルオキシ）−２−フェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２−（アリルオキシ）−２−フェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・（Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アセトアミドプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−ｐ−トリルアクリルアミド、
・Ｎ−（３−（（２Ｓ，７Ｓ）−４−（２，２−ジフェニルエチル）−３−オキソ−７−（（（Ｅ）−３−ｐ−トリルアクリルアミド）メチル）−１，４−ジアゼパン−２−イル）プロピル）シクロヘキサンカルボキサミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１−（２−フェノキシ−２−フェニルエチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・エチル３−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−（（２−ナフトアミド）メチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−フェニルプロパノエート、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２−エチルブチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（（３，５−ジメチルシクロヘキシル）メチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（２−（（２Ｓ，７Ｓ）−７−（（（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアミド）メチル）−４−（２，２−ジフェニルエチル）−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド、
・（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）エチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド、
・Ｎ−（２−（（３Ｓ，５Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−アミノエチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）エチル）ベンズアミド、
・３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（（３Ｓ，５Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−アミノエチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）エチル）ベンズアミド、
・Ｎ−（２−（（３Ｓ，５Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−アミノエチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）エチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（２−（（３Ｓ，５Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）エチル）ベンズアミド、
・３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（（３Ｓ，５Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）エチル）ベンズアミド、
・Ｎ−（２−（（３Ｓ，５Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）エチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−２−フェニルプロピル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３，４−ジクロロベンズアミド、
・（Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（３−クロロ−５−フルオロベンジル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（３−クロロ−５−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，６−ジクロロベンジル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（３，５−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２−クロロベンジル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，３−ジクロロベンジル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（３，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（３−フルオロ−５−メチルベンジル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−２−オキソ−１−（２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−２−オキソ−１−（（１−フェニルシクロヘキシル）メチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２−エチルブチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３，４−ジクロロベンズアミド、
・（Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２−エチルブチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアミド、
・（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２−エチルブチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド、
・３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２−エチルブチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２−エチルブチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２−エチルブチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−４−クロロ−３−フルオロベンズアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２−エチルブチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−４−クロロ−３−メチルベンズアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２−エチルブチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−クロロ−４−フルオロベンズアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２−エチルブチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−クロロ−４−メチルベンズアミド、
・（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２−エチルブチル）−２−オキソ−３−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド、
・Ｎ−（２−（（３Ｓ，５Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）エチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（３−クロロベンジル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（２−フェニルブチル）−３−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１−（３−オキソ−２−フェニル−３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１−（３−オキソ−２−フェニル−３−（フェニルアミノ）プロピル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（（３Ｓ，５Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（２−（イソプロピルアミノ）エチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）エチル）ベンズアミド、
・３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（（３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）エチル）ベンズアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３，４−ジクロロベンズアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・（Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアミド、
・３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソ−３−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド、
・（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソ−３−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−２−オキソ−１−（２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３，４−ジクロロベンズアミド、
・（Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−２−オキソ−１−（２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアミド、
・３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソ−３−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソ−３−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルプロピル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−２−オキソ−１−（（Ｒ）−２−フェニルプロピル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−フルオロ−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（３，５−ジエチニルベンジル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｒ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド、
・（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｒ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド、
・（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−クロロ−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２−エチルブチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−フルオロ−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２−エチルブチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−クロロ−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２−エチルブチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−ブロモ−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２−エチルブチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−フルオロ−２−ナフトアミド、
・６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２−エチルブチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・６−ブロモ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２−エチルブチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（（３，５−ジメチルシクロヘキシル）メチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３，４−ジクロロベンズアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（（３，５−ジメチルシクロヘキシル）メチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・（Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（（３，５−ジメチルシクロヘキシル）メチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアミド、
・６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−フルオロ−２−ナフトアミド、
・（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド、
・（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（２−（イソプロピルアミノ）エチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（２−（イソプロピルアミノ）エチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（２−（イソプロピルアミノ）エチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（（２，６−ジメチルシクロヘキシル）メチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（（３，５−ジメチルシクロヘキシル）メチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド、
・３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（（３，５−ジメチルシクロヘキシル）メチル）−３−（２−（イソプロピルアミノ）エチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（３−メチル−２−フェニルブチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−２−オキソ−１−（（Ｒ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）プロパンアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−クロロフェニル）プロパンアミド、
・Ｎ−（（（２Ｓ，７Ｓ）−７−（（（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアミド）メチル）−４−（２，２−ジフェニルエチル）−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−２−イル）メチル）ピコリンアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｒ）−３−メチル−２−フェニルブチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−フェニルブチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・（Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−イソプロピルフェニル）アクリルアミド、
・（Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−イソプロピルフェニル）アクリルアミド、
・（Ｅ）−３−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド、
・（Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（２，４−ジメチルフェニル）アクリルアミド、
・（Ｅ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド、
・（Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）アクリルアミド、
・Ｎ−（（（２Ｓ，７Ｓ）−７−（（（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアミド）メチル）−４−（２，２−ジフェニルエチル）−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド、
・（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（２−モルホリノエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド、
・（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド、
・（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）エチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド、
・６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド、
・（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（イソプロピルアミノ）エチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド、
・６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド、
・３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド、
・ベンジル（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチルカルバメート、
・（Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド、
・５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
・６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド、
・６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド、
・（Ｅ）−Ｎ−（２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）プロパン−２−イル）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアミド、
・（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）プロパン−２−イル）アクリルアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）プロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２−（４−クロロフェニル）プロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）プロピル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）プロピル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（メチル（フェニル）アミノ）エチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド、
・３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド、
・３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−モルホリノエチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド、
・３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−３−（２−（フェニルアミノ）エチル）−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（ベンジルアミノ）エチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３，４−ジクロロベンズアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３，４−ジクロロベンズアミド、
・３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｒ）−２−フェニルペンチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルペンチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド、
・６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−３−（２−（イソプロピルアミノ）エチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−３−（２−（イソプロピルアミノ）エチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド、
・６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（イソプロピルアミノ）エチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−クロロ−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（ベンジル（メチル）アミノ）エチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３，４−ジクロロベンズアミド、
・３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド、
・３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（メチル（ペンチル）アミノ）エチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド、
・３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド、
・３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）エチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド、
・（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（（２−オキソ−１−（２−フェニルブチル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（３−（１−イソペンチルピペリジン−４−イル）−２−オキソ−１−（２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）エチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド、
・３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド、
・１−（２−（（２Ｓ，７Ｓ）−７−（（３，４−ジクロロベンズアミド）メチル）−３−オキソ−４−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３，４−ジクロロベンズアミド、
・３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル）エチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）エチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３，４−ジクロロベンズアミド、
・６−クロロ−Ｎ−（（３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・（３Ｓ，５Ｓ）−５−（（３，４−ジクロロベンジルアミノ）メチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−２−オン、
・６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−グアニジノエチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（３−メチルグアニジノ）エチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（（Ｒ）−２−エチル−３−メチルブチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３，４−ジクロロベンズアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（（Ｓ）−２−エチル−３−メチルブチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３，４−ジクロロベンズアミド、
・３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−エチル−３−メチルブチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド、
・３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−エチル−３−メチルブチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−クロロ−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３，４−ジクロロベンズアミド、
・３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（イソプロピルアミノ）エチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−クロロ−２−ナフトアミド、
・６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（（Ｒ）−２−エチル−３−メチルブチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−クロロ−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（（Ｓ）−２−エチル−３−メチルブチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−クロロ−２−ナフトアミド、
・６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−エチル−３−メチルブチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−エチル−３−メチルブチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・６−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチルカルバモイル）−２−ナフトエ酸、
・６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（３−イソプロピルグアニジノ）エチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２−エチル−３−メチルブタ−３−エニル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３，４−ジクロロベンズアミド、
・３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２−エチル−３−メチルブタ−３−エニル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２−エチル−３−メチルブタ−３−エニル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−クロロ−２−ナフトアミド、
・６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−エチル−３−メチルブタ−３−エニル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−エチル−３−メチルブタ−３−エニル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ビフェニル−４−カルボキサミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）キノリン−３−カルボキサミド、
またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される請求項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
式（Ｉ）の化合物が、
・３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド、
・３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド、
・（３Ｓ，５Ｓ）−５−（（３，４−ジクロロベンジルアミノ）メチル）−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−２−オン、
・３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２−シクロプロピルブチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２−シクロプロピルブチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−クロロ−２−ナフトアミド、
・６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２−シクロプロピルブチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド、
・６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（３−ウレイドプロピル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルアミノ）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド、
・３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（３，３−ジメチル−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−クロロ−２−ナフトアミド、
・６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（３−イソプロピルウレイド）エチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ビフェニル−４−カルボキサミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−フェニルチアゾール−４−カルボキサミド、
・４’−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ビフェニル−２−カルボキサミド、
・６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（Ｎ−イソプロピルアセトアミド）エチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（（イソプロピルアミノ）メチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（グアニジノメチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アセトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３，４−ジクロロベンズアミド、
・３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド、
・３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，４−ジクロロベンジル）−３−（２−（メチルスルホンアミド）エチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド、
・３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，４−ジクロロベンジル）−３−（２−（４−メチルフェニルスルホンアミド）エチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）エチル）−１−（２，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３，４−ジクロロベンズアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−クロロ−２−ナフトアミド、
・６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−２−オキソ−１−（２−（チオフェン−３−イル）ブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−クロロ−２−ナフトアミド、
・６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１−（（Ｒ）−２−（チオフェン−３−イル）ブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１−（（Ｓ）−２−（チオフェン−３−イル）ブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２−エチル−２−メチルブチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−クロロ−２−ナフトアミド、
・６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２−エチル−２−メチルブチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（２−モルホリノエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−モルホリノエチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−３−（２−モルホリノエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−３−（２−モルホリノエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド、
・Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アセトアミド、
・１−（４−クロロベンジル）−３−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）尿素、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２−エチル−２−メチルブチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３，４−ジクロロベンズアミド、
・３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２−エチル−２−メチルブチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド、
・６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１−（２，３，５−トリクロロベンジル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（１−メチルエチルスルホンアミド）エチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・ブチル２−（（２Ｓ，７Ｓ）−７−（（６−クロロ−２−ナフトアミド）メチル）−３−オキソ−４−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−２−イル）エチルカルバメート、
・（Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（（３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−２−オキソ−１−（２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｒ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
・２，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−メトキシ−２−ナフトアミド、
・６−クロロ−Ｎ−（（［５−１３Ｃ，４−１５Ｎ］（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）［１３Ｃ］メチル）−２−ナフトアミド、
・Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−１−メトキシ−２−ナフトアミド、
・（Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリルアミド、
・５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）イソキサゾール−３−カルボキサミド、
・２，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド、
・５，６−ジクロロ−２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン、
・（Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリルアミド、
・６−メトキシ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・１−メトキシ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド、
・（Ｅ）−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド、
・６−クロロ−Ｎ−（（［５，６，６−２Ｈ３］（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）［２Ｈ２］メチル）−２−ナフトアミド、
またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メラノコルチン−５受容体の活性を調節する方法に関する。特に、本発明は、１，４−ジアゼパン−２−オンのファミリならびに、その誘導体を使用して、メラノコルチン−５受容体の活性を調節することに関する。また、本発明は、メラノコルチン−５受容体に対する拮抗作用が有益な症状の治療における化合物の方法および使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
メラノコルチン−５受容体（ＭＣ５Ｒ）は、メラノコルチン受容体のファミリに属するＧタンパク質結合受容体（ＧＰＣＲ）である。今日までに単離・クローニングされているメラノコルチン受容体には、ＭＣ１Ｒ、ＭＣ２Ｒ、ＭＣ３Ｒ、ＭＣ４Ｒ、ＭＣ５Ｒの５種類がある。メラノコルチン受容体は、メラノコルチン受容体シグナル伝達活性の変更（すなわち、統計的に有意な増加または減少）あるいは調節（上方制御または下方制御など）を通じて生理学的プロセスにおける治療的介入のための多数の機会を提供し、多岐にわたる生理機能に関与する。
【０００３】
メラノコルチン受容体ならびにメラノコルチン受容体の持つ治療標的としての可能性に関する総説が、すでに刊行されている（Ｗｉｋｂｅｒｇ  ２００１、Ｂｏｈｍ  ２００６）。メラノコルチン受容体ファミリのメンバーは、プロオピオメラノコルチン（ＰＯＭＣ）由来のメラニン細胞刺激ホルモン（α−、β−、γ−ＭＳＨ）やＡＣＴＨなどの天然ペプチドアゴニストと、アグーチシグナルタンパク質（ＡＳＰ）およびアグーチ関連ペプチド（ＡＧＲＰ）などのペプチドアンタゴニストとによって制御される。ＭＣ１Ｒは広く発現され、メラニン細胞の色素沈着や免疫系に関与する多くの細胞での炎症反応と関係している。ＭＣ２Ｒは、ＡＣＴＨしか結合せず、ＭＳＨリガンドを結合しないという点で他のメラノコルチン受容体とは異なる。これは副腎で高度に発現され、コルチコステロイドの合成を制御する。ＭＣ３Ｒは脳に認められるが、体内の他のどこにでもあり、エネルギー恒常性の制御と、おそらくは性機能低下にも何らかの役割を果たしているようにみえる。ＭＣ４Ｒは、もっぱら脳に認められ、他のどこにでも存在するという報告もいくつかある。これは摂食調節と密接に関連し、性欲とも関係がある。ＭＣ５Ｒは、末梢組織、特に外分泌線において広く発現され、受容体によっては脳でも発現される。メラノコルチン受容体と関連した活性の兆しを考えると、これらの受容体のうちの１つを標的にしようとする場合、このファミリにおける別の受容体の拮抗作用または活性化作用と関連した有害作用を回避するには、それを選択的に標的することが望ましい。
【０００４】
ＭＣ５Ｒは、１９９３年のヒト（ただし、この論文ではＭＣ２と呼ばれている）（非特許文献１）、１９９４年のラット（非特許文献２）、１９９４年（非特許文献３、非特許文献４）と１９９５年（非特許文献５）のマウス、イヌ（非特許文献６）、アカゲザル（非特許文献７）、ヒツジ（非特許文献８）、ゼブラフィッシュ（非特許文献９）、キンギョ（非特許文献１０）、アブラツノザメ（非特許文献１１）、ニジマス（非特許文献１２）、ニワトリ（非特許文献１３）をはじめとして、複数の種からクローニングおよび発現されており、ブタでもＭＣ５Ｒ遺伝子が同定されている（非特許文献１４）。ヒト（非特許文献１５）、マウス（非特許文献１６）、アカゲザル（非特許文献１７）、イヌ（非特許文献１８）のＭＣ５Ｒ配列を包含する特許も発行されている。
【０００５】
２００６年にまとめられている（非特許文献１９）ように、ＭＣ５Ｒは、多数の研究で皮脂分泌の制御に関連している。ＭＣ５Ｒが不足しているマウスでは、毛皮から水を払い落とすことが目に見えてできなくなり、毛から分離した皮脂の量も減少したことから、皮脂の生成が減っている。重要なことに、これらのマウスはそれ以外の点ではおおむね健康で、容易に目視確認できる異常（外見、挙動、成長、筋肉量、脂肪量、生殖、基線およびストレスによるコルチコステロン、グルコースおよびインスリンレベル）は認められなかった（非特許文献２０）。その後の研究で、マウス間の攻撃行動の変化をもたらす、フェロモンの減少が確認されている（非特許文献２１、非特許文献２２、非特許文献２３、非特許文献２４）。ＭＣ５ＲのＰＯＭＣ由来ペプチドのネイティブリガンドをノックアウトしたマウスが同様の表現型を示す（非特許文献２５）。α−ＭＳＨを注射したラットでは、皮脂生成率が３０〜３７％増加したのに対し、神経中葉（ＭＳＨ源）を除去すると皮脂分泌が３５％減少し、これがα−ＭＳＨの投与時に回復した（非特許文献２６）。ラットでは、テストステロンが皮脂腺と細胞容積を増やし（おそらくは増殖増加による）、α−ＭＳＨは皮膚の脂質生合成を増し、なおかつテストステロンとα−ＭＳＨの組み合わせによって皮脂分泌が増えるという、α−ＭＳＨとテストステロンとの相乗効果が観察された（非特許文献２７）。
【０００６】
細胞レベルでは、微小解剖した皮脂腺でのＭＣ５Ｒ転写物の検出（非特許文献２８）、免疫染色によるヒト顔面皮脂腺におけるＭＣ５Ｒの検出（非特許文献２９）、ヒト皮脂腺、ヒト培養皮脂腺細胞、ラット包皮腺細胞におけるＭＣ５Ｒ  ｍＲＮＡおよびＭＣ５Ｒの検出（非特許文献３０）、ポリクローナル抗体での染色によって、分化した皮脂腺細胞には認められたが未分化の皮脂腺細胞には認められなかった皮脂腺での点状粒子としてのＭＣ５Ｒの検出（非特許文献３１）によって、ヒト皮脂腺細胞がＭＣ５Ｒを発現することが分かっている。ＭＣ５Ｒ  ｍＲＮＡは、野生型マウスの皮膚由来の皮脂腺でも検出されたが、ＭＣ５Ｒ−ノックアウトマウスの皮膚切片では検出されなかった（非特許文献３２）。ヒト皮脂腺細胞を、コレラ毒素（ＣｈＴ）、ウシ下垂体抽出物（ＢＰＥ）、α−ＭＳＨまたはＮＤＰ−ＭＳＨで処理すると、脂肪滴の形成、スクアレンの合成、ＭＣ５Ｒの発現が増加した（非特許文献３３、非特許文献３４）。ＭＣ１ＲおよびＭＣ５Ｒはどちらも脂腺細胞で検出されているが、ヒト皮脂腺細胞の初代細胞培養をＮＤＰ−ＭＳＨまたはＢＰＥで処理すると、皮脂腺細胞の分化と相関している無血清状態と比較して、ヒトＭＣ５Ｒ発現がかなり増加した。不死化脂腺細胞株（ＳＺ−９５、ＴＳＳ−１およびＳＥＢ−１）もＭＣ５Ｒの発現を示す（非特許文献３５、非特許文献３６、非特許文献３７）。これらの研究から、哺乳動物での皮脂の分泌を抑える上で、よって過剰な皮脂分泌が関連する症状を治療する上で、ＭＣ５Ｒアンタゴニストが有用であり得ることが示唆される。
【０００７】
ＭＣ５Ｒアンタゴニスト活性を有する（１３８〜３２０ｎＭ）１，２，４−チアジアゾール誘導体のファミリが、ヒト皮脂腺細胞の細胞培養と、免疫不全マウスに移植したヒト皮膚に局所塗布した場合の両方で、皮脂形成を抑えることが明らかになった（非特許文献３８、非特許文献３９）。
【０００８】
過剰な皮脂分泌すなわち脂漏症は、よくある悩みのひとつである。皮脂腺は全身のほとんどの部分にあり、顔、頭皮、上半身の大きな腺に密に集中している（非特許文献４０）。皮脂腺での分泌は、テストステロンを５α−ＤＨＴ（ジヒドロテストステロン）に代謝する５α−レダクターゼの処理によっておそらくいくらかは媒介される、男性ホルモンにある程度左右される。皮脂は、種ごとに決まった脂質の混合物からなる。ヒトの場合、５８％前後のグリセリドと、２６％のワックスエステルと、１２％のスクアレン、４％のコレステロール／コレステロールエステルとで構成される（非特許文献４１）。スクアレンの存在は、ほぼヒトの皮脂だけにみられる特徴である。皮脂の機能は完全には明確になっていないが、静菌性を持ち、表皮からの水分の蒸散と表皮での撥水に何らかの役割を果たすと考えられている（非特許文献４２、非特許文献４３、非特許文献４４、非特許文献４５、非特許文献４６）。
【０００９】
過剰な皮脂分泌は、尋常性痊瘡の発生と関連している。尋常性痊瘡は、世界人口の推定８０％に一生のうちどこかの段階で発症している、一般的な疾患のひとつである。人間の場合、痊瘡は他のどの疾患よりも発生しやすいが、重症度にはかなりのばらつきがある（非特許文献４７）。痊瘡は１４〜１９歳の青年期に有病率と重症度が最も高く、全体の３５〜４０％に発症するが、相当数の患者（７〜２４％）で２５歳を超えても持続する（非特許文献４８）。ある研究で、痊瘡の治療をうけた患者のうち、８０％に３０〜４０歳でも依然としてその徴候があることが明らかになった（非特許文献４９）。痊瘡は生命を危うくする疾患ではないが、患者の生活の質に重大な影響を与える可能性があり（非特許文献５０）、重い痊瘡の患者に関するある研究では、喘息、癲癇、糖尿病、背部痛または関節炎など、痊瘡よりもかなり重症の慢性病状と同様の影響を示している（非特許文献５１）。
【００１０】
痊瘡の発病原因には、主に次の４つの要因が関与していると考えられている。（ｉ）皮脂生成の増加（脂漏症）、（ｉｉ）角化異常／脂腺性毛包管の閉塞（コメド形成）、（ｉｉｉ）毛包管への痊瘡桿菌（Ｐ．  ａｃｎｅｓ）感染、（ｉｖ）脂腺性毛包管の炎症（非特許文献５２、非特許文献５３）。多数の研究によって、皮脂生成量の増加と、痊瘡の存在および重症度との間の明確な関連性が実証されている（非特許文献５４、非特許文献５５、非特許文献５６、非特許文献５７、非特許文献５８、非特許文献５９、非特許文献６０）。２００７年の研究では、思春期直前の子どもにおける皮脂排泄と痊瘡の発生との相関が見いだされた（非特許文献６１）。皮脂は、痊瘡桿菌（Ｐ．  ａｃｎｅｓ）の主な栄養分であるため、皮脂を減らすことで以後の細菌感染と炎症反応が低減されることになる。
【００１１】
痊瘡の発生には、皮脂生成との強い相関がある雄性ホルモンが何らかの役割を果たしているようにみえる（非特許文献６２）。尋常性痊瘡の治療用として２種類の経口避妊薬がＦＤＡに認可されており（非特許文献６３）、これらの化合物はアンドロゲンによる皮脂形成を抑えることで作用するようにみえる。ダイエット（非特許文献６４、非特許文献６５）、ストレス（非特許文献６６）、遺伝要因（非特許文献６７、非特許文献６８）も、同じく皮脂生成を増す可能性があり、痊瘡において何らかの役割を果たしているかもしれない。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｃｈｈａｊｌａｎｉ  １９９３
【非特許文献２】Ｇｒｉｆｆｏｎ  １９９４
【非特許文献３】Ｇａｎｔｚ  １９９４
【非特許文献４】Ｌａｂｂｅ  １９９４
【非特許文献５】Ｆａｔｈｉ  １９９５
【非特許文献６】Ｈｏｕｓｅｋｎｅｃｈｔ  ２００３
【非特許文献７】Ｈｕａｎｇ  ２０００
【非特許文献８】Ｂａｒｒｅｔｔ  １９９４
【非特許文献９】Ｒｉｎｇｈｏｌｍ  ２００２
【非特許文献１０】Ｃｅｒｄａ−Ｒｅｖｅｒｔｅｒ  ２００３
【非特許文献１１】Ｋｌｏｖｉｎｓ  ２００４
【非特許文献１２】Ｈａｉｔｉｎａ  ２００４
【非特許文献１３】Ｌｉｎｇ  ２００４
【非特許文献１４】Ｋｉｍ  ２０００
【非特許文献１５】Ｗｉｋｂｅｒｇ  ２００２
【非特許文献１６】Ｙａｍａｄａ  １９９７
【非特許文献１７】Ｆｏｎｇ  ２００３
【非特許文献１８】Ｈｏｕｓｅｋｎｅｃｈｔ  ２００３
【非特許文献１９】Ｚｈａｎｇ  ２００６
【非特許文献２０】Ｃｈｅｎ  １９９７
【非特許文献２１】Ｃａｌｄｗｅｌｌ  ２００２
【非特許文献２２】Ｍｏｒｇａｎ  ２００４ａ
【非特許文献２３】Ｍｏｒｇａｎ  ２００４ｂ
【非特許文献２４】Ｍｏｒｇａｎ  ２００６
【非特許文献２５】Ｙａｓｗｅｎ  １９９９
【非特許文献２６】Ｔｈｏｄｙ  １９７３
【非特許文献２７】Ｔｈｏｄｙ  １９７５ａ、Ｔｈｏｄｙ  １９７５ｂ
【非特許文献２８】Ｔｈｉｂｏｕｔｏｔ  ２０００
【非特許文献２９】Ｈａｔｔａ  ２００１
【非特許文献３０】Ｔｈｉｂｏｕｔｏｔ  ２０００
【非特許文献３１】Ｚｈａｎｇ  ２００６
【非特許文献３２】Ｃｈｅｎ  １９９７
【非特許文献３３】Ｚｈａｎｇ  ２００３
【非特許文献３４】Ｚｈａｎｇ  ２００６
【非特許文献３５】Ｊｅｏｎｇ  ２００７
【非特許文献３６】Ｓｍｉｔｈ  ２００７ａ
【非特許文献３７】Ｐｈａｎ  ２００７
【非特許文献３８】Ｅｉｓｉｎｇｅｒ  ２００３ａ−ｄ
【非特許文献３９】Ｅｉｓｉｎｇｅｒ  ２００６ａ，ｂ
【非特許文献４０】Ｓｉｍｐｓｏｎ  ａｎｄ  Ｃｕｎｌｉｆｆｅ  ｐ４３．１
【非特許文献４１】Ｓｉｍｐｓｏｎ  ａｎｄ  Ｃｕｎｌｉｆｆｅ  ｐ４３．５
【非特許文献４２】Ｓｉｍｐｓｏｎ  ａｎｄ  Ｃｕｎｌｉｆｆｅ  ｐ４３．６
【非特許文献４３】Ｄａｎｂｙ  ２００５
【非特許文献４４】Ｐｏｒｔｅｒ  ２００１
【非特許文献４５】Ｓｈｕｓｔｅｒ  １９７６
【非特許文献４６】Ｋｌｉｇｍａｎ  １９６３
【非特許文献４７】Ｓｉｍｐｓｏｎ  ａｎｄ  Ｃｕｎｌｉｆｆｅ  ｐ４３．１６
【非特許文献４８】Ｓｉｍｐｓｏｎ  ａｎｄ  Ｃｕｎｌｉｆｆｅ  ｐ４３．１５
【非特許文献４９】Ｓｉｍｐｓｏｎ  ａｎｄ  Ｃｕｎｌｉｆｆｅ  ｐ４３．１６
【非特許文献５０】Ｆｏｌｌａｄｏｒ  ２００６
【非特許文献５１】Ｍａｌｌｏｎ  １９９９
【非特許文献５２】Ｓｉｍｐｓｏｎ  ａｎｄ  Ｃｕｎｌｉｆｆｅ  ｐ４３．１５
【非特許文献５３】Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ２００６
【非特許文献５４】Ｓｉｍｐｓｏｎ  ａｎｄ  Ｃｕｎｌｉｆｆｅ  ｐ４３．１７
【非特許文献５５】Ｙｏｕｎ  ２００５
【非特許文献５６】Ｐｉｅｒａｒｄ  １９８７
【非特許文献５７】Ｈａｒｒｉｓ  １９８３
【非特許文献５８】Ｃｏｔｔｅｒｉｌｌ  １９８１
【非特許文献５９】Ｔｈｏｄｙ  １９７５ｃ
【非特許文献６０】Ｐｏｃｈｉ  １９６４
【非特許文献６１】Ｍｏｕｒｅｌａｔｏｓ  ２００７
【非特許文献６２】Ｍａｋｒａｎｔｏｎａｋｉ  ２００７
【非特許文献６３】Ｈａｒｐｅｒ  ２００５
【非特許文献６４】Ｃｏｒｄａｉｎ  ２００５
【非特許文献６５】Ｓｍｉｔｈ  ２００７ｂ
【非特許文献６６】Ｚｏｕｂｏｕｌｉｓ  ２００４
【非特許文献６７】Ｇｏｕｌｄｅｎ  １９９９
【非特許文献６８】Ｂａｔａｉｌｌｅ  ２００６
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
尋常性痊瘡に対する現行の治療は主に、外用抗生物質（過酸化ベンゾイル、テトラサイクリン、エリスロマイシン、クリンダマイシンなど）やレチノイド（レチノイン酸、イソトレチノイン、アダパレン、タザロテンなど）の多数の異なる製剤を単独または組み合わせて使用して、疾患の感染と炎症の段階を治療することに焦点をあてている。なかには、抗炎症作用を持つ製剤もある（Ｓｉｍｐｓｏｎ  ａｎｄ  Ｃｕｎｌｉｆｆｅ  ｐ４３．３６−４３．３８）。これらの治療の多くは、特に重い痊瘡の症例でその効力に限度がある。また、深刻化している問題のひとつに、痊瘡桿菌（Ｐ．  ａｃｎｅｓ）の抗生物質耐性株の発生がある（Ｓｉｍｐｓｏｎ  ａｎｄ  Ｃｕｎｌｉｆｆｅ  ｐ４３．３７，  ４３．４６、Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ２００６）。局所レチノイドと過酸化ベンゾイルはどちらも皮膚に刺激となり、レチノイドは光線過敏症を引き起こす可能性がある（Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ２００６）。経口治療薬として、イソトレチノイン、抗生物質、ホルモン、ステロイドがあげられる。女性の場合、抗アンドロゲンによって皮脂の生成が（偽薬の対照群はないが、４０〜８０％前後）抑えられ、痊瘡が改善されることが分かっている（Ｓｉｍｐｓｏｎ  ａｎｄ  Ｃｕｎｌｉｆｆｅ  ｐ４３．４４、Ｂｕｒｋｅ  １９８４、Ｇｏｏｄｆｅｌｌｏｗ  １９８４）。レーザやＵＶによる治療法も次第に受け入れられつつあり、皮脂腺の加熱によって作用して皮脂形成を抑えると考えられている。この抑制は、皮脂形成と痊瘡病変の両方で測定されている（Ｊｉｈ  ２００６、Ｂｈａｒｄｗａｊ  ２００５）。痊瘡に利用できる多くの治療法のうち、皮脂腺を制御して皮脂の分泌を抑えるよう作用するのは経口イソトレチノインおよびホルモン療法だけである（Ｃｌａｒｋｅ  ２００７）。
【００１４】
１９８３年に、最も効果的な痊瘡治療である経口イソトレチノイン（１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、Ｒｏａｃｃｕｔａｎｅ、Ａｃｃｕｔａｎｅ）が導入され、いまだに臨床的に最も効果的な抗痊瘡治療薬として残っている。これは、強い皮脂抑制活性を持ち、８〜１２週間にわたる治療法で皮脂排泄を最大９０％抑える（２週間で６０〜７０％）、周知の唯一の治療である（Ｓｉｍｐｓｏｎ  ａｎｄ  Ｃｕｎｌｉｆｆｅ  ｐ４３．４７、Ｊｏｎｅｓ  １９８３、Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ  １９８２、Ｋｉｎｇ  １９８２）。これとは対照的に、局所レチノイドには、皮脂の生成に対する効果はない。経口イソトレチノインも抗炎症性で、コメド形成を抑え、なおかつ痊瘡桿菌（Ｐ．  ａｃｎｅｓ）の感染を抑える。作用機序は依然として不明であり、イソトレチノインの代謝物が重要な役割を果たしているようにみえる。イソトレチノインは、ヒト不死化ＳＥＢ−１皮脂腺細胞の細胞培養でアポトーシスと細胞周期停止を誘導する（Ｎｅｌｓｏｎ  ２００６）。残念なことに、経口イソトレチノインには、重大な副作用がある。最も重要なのは、これが催奇形物質であり、米国で使用するには登録プログラムを要することである。イソトレチノインをオンラインで購入することに対して、ＦＤＡが警告を出している。治療時には、空腹時脂質と肝機能を調べるための血液検査も推奨される（Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ２００６）。イソトレチノインは、（実質的ではないが）自殺や鬱を含む心理的な悪影響とも結び付けられている（Ｍａｒｑｕｅｌｉｎｇ  ２００５）。
【００１５】
集簇性痊瘡または劇症痊瘡などの他の形態の痊瘡も皮脂抑制剤に応答することがある。脂漏症すなわち、皮膚での過剰な油分の生成が、重い痊瘡と関連していることが多い。頭皮、顔面、体幹の皮脂の多い部分と関連した皮膚疾患のひとつに脂漏性皮膚炎（ＳＤ）があり、鱗状でぱさついた赤みのある痒い皮膚が母集団の３〜５％に認められる。また、母集団の１５〜２０％に認められる頭部粃糠疹が、この皮膚炎の穏やかな形態である。脂漏症およびＳＤは、パーキンソン病または気分障害（顔面神経麻痺、眼窩損傷、灰白髄炎、脊髄空洞症、四肢麻痺、ガッサー神経節の片側損傷ならびに、これらにＨＩＶ／ＡＩＤＳを伴うもの）のある患者で起こりやすい（Ｐｌｅｗｉｇ  １９９９）。研究から、脂漏性皮膚炎が慢性アルコール性膵炎やＣ型肝炎ウイルス、さまざまな癌と関連していることも明らかになっている。これは、ダウン症候群、ヘイリー・ヘイリー病、心臓・顔・皮膚症候群などの遺伝病の患者でも一般的である（Ｇｕｐｔａ  ２００４）。これらの兆候の治療には、ＭＣ５Ｒアンタゴニストが有用な場合がある。
【００１６】
まれではあるが、皮脂腺または脂腺細胞に関与する多岐にわたる腫瘍についても説明がある（Ｉｄｅ  １９９９、Ｍａｒｉａｐｐａｎ  ２００４、Ｋｒｕｓｅ  ２００３など）。ミュア・トール症候群では、皮脂腺腫と内臓悪性腫瘍（通常は結腸、乳房、卵巣または前立腺）を併発する。脂腺細胞の分化の防止が、腫瘍の増殖を停止させる効果的な治療となることがある。この目的には、経口イソトレチノインが用いられている（Ｇｒａｅｆｅ  ２０００）。良性の皮脂腺過形成に脂腺増殖症があり、皮膚の表面、通常は顔面に黄色みがかった小さな丘疹が形成される。この疾患は、過剰な皮脂形成ではなく、過剰な未分化皮脂腺細胞の増殖と関連している。異所性皮脂腺（フォーダイス顆粒）も口腔内または陰茎幹にみられる同様の黄色い丘疹である。どちらも経口イソトレチノインに応答する。皮脂腺細胞の増殖を抑える化合物が、効果的な治療となり得る。
【００１７】
α−ＭＳＨは、多岐にわたる炎症反応を抑制してヒトにおいて免疫抑制作用を示し、これらの免疫調節作用にはＭＣ５Ｒが関連している。ＭＣ５Ｒ  ｍＲＮＡが、ヒトＣＤ４＋Ｔヘルパー（Ｔｈ）細胞において高いレベルで発現され、他のヒト末梢血白血球では適度なレベルで発現されることが明らかになった（Ａｎｄｅｒｓｅｎ  ２００５）。マウスでは、リンパ器官においてＭＣ５Ｒが検出され（Ｌａｂｂｅ，  １９９４）、マウスプロＢリンパ球細胞の表面でＭＣ５Ｒが発見された。そこでは、ＭＣ５Ｒが細胞増殖を促進して、ＪＡＫ２シグナル伝達経路のα−ＭＳＨ活性化を媒介しているようにみえる（Ｂｕｇｇｙ  １９９８）。α−ＭＳＨによるＣＤ２５＋ＣＤ４＋制御性Ｔ細胞の誘導もＭＣ５Ｒによるものであるようにみえる（Ｔａｙｌｏｒ  ２００１）。
【００１８】
上述した理由で、多数の治療領域で使用できるＭＣ５Ｒアンタゴニストを提供すると望ましいであろう。生体信号の伝達を治療で制御すること、特にＭＣ５Ｒ結合および活性化または失活分子間の相互作用あるいは、ＭＣ５Ｒ活性を制御する他の作用剤の阻害または増強をはじめとして、ＭＣ５Ｒが媒介する細胞イベントを調節することも含む。ＭＣ５Ｒをそのように制御する機能が高まると、皮脂分泌または他の生物学的プロセスを調節するための方法や、上述したような痊瘡などのこのような経路と関連した症状を治療するための方法の開発が容易になることもある。
【００１９】
したがって、ＭＣ５Ｒ関連症状の治療を容易にするであろう、ＭＣ５Ｒの活性を調節する改良された方法の開発が、依然として必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明は、ＭＣ５Ｒまたはそのフラグメントまたは類似物または機能的等価物を、式（Ｉ）
【００２１】
【化１】
0005503558.tif 000002
【００２２】
の化合物
（式中、
Ｙは、式−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−の基であり、
Ｘは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＯＣ（＝Ｏ）−、−ＮＨＣ（＝Ｏ）−、−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ、−Ｓ（＝Ｏ）２−からなる群から選択され、
Ｒは、アミノ酸側鎖基であり、
Ｒ１は、Ｈ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルキニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリール、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ３は各々独立に、Ｈ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルキニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリール、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ５ａおよびＲ５ｂはそれぞれ独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキルからなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ５ａおよびＲ５ｂのうちの１つ以上が、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８のうちの１つ以上ならびにそれらが結合する原子と一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリール、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールからなる群から選択される部分を形成し、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は各々独立に、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルキニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１０ヘテロアルケニル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリール、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリール、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよいカルボキシ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルオキシ、置換されていてもよいチオからなる群から選択されるか、あるいは
（ａ）それらが結合する炭素原子と一緒になって、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８のうちの２つ以上が、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリール、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールからなる群から選択される部分を形成するか、あるいは
（ｂ）Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８のうちの１つ以上が、Ｒ５ａおよびＲ５ｂのうちの１つ以上ならびにそれらが結合する原子と一緒になって、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリール、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールからなる群から選択される部分を形成し、
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ独立に、Ｈ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリール、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ独立に、Ｈ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキルからなる群から選択され、
ｎは、１、２、３、４からなる群から選択される整数であり、
ｒは、１、２、３、４からなる群から選択される整数であり、
ｓは、１、２、３、４からなる群から選択される整数である）
またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグに曝露することを含む、ＭＣ５Ｒまたはそのフラグメント、類似物または機能的等価物の活性を下方制御する方法を提供する。
【００２３】
一実施形態では、ＭＣ５Ｒまたはそのフラグメントまたは類似物または機能的等価物が細胞内にあり、この方法は、細胞を式（Ｉ）の化合物に曝露することを含む。一実施形態では、本発明は、ＭＣ５Ｒ調節量の本発明の化合物を哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物においてＭＣ５Ｒまたはそのフラグメントまたは類似物または機能的等価物の活性を下方制御する方法を提供するものである。
【００２４】
さらに別の態様では、本発明は、ＭＣ５Ｒまたはそのフラグメント、類似物または機能的等価物の活性の下方制御における式（Ｉ）の化合物の使用を提供するものである。
【００２５】
さらに別の態様では、本発明は、哺乳動物においてＭＣ５Ｒまたはそのフラグメントまたは類似物または機能的等価物の活性を下方制御するための薬物の調製における式（Ｉ）の化合物の使用を提供するものである。
【００２６】
さらになお別の態様では、本発明は、哺乳動物におけるＭＣ５Ｒまたはそのフラグメント、類似物または機能的等価物の活性と関連した症状を治療、予防または制御するための方法を提供するものである。この方法は、式（Ｉ）の化合物を治療有効量で投与することを含む。化合物については、当該技術分野において周知のどのような方法で投与してもよいが、一態様では、化合物を局所投与する。もうひとつの態様では、化合物を経口投与する。もうひとつの態様では、化合物を非経口投与する。この方法の一実施形態では、症状が、痊瘡、脂漏症、脂漏性皮膚炎からなる群から選択される。一実施形態では、症状が尋常性痊瘡である。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物を第２の活性剤と組み合わせて投与する。一実施形態では、第２の活性剤が、抗生物質、レチノイド、抗アンドロゲン、ステロイドからなる群から選択される。
【００２７】
さらになお別の態様では、本発明は、哺乳動物におけるＭＣ５Ｒまたはそのフラグメント、類似物または機能的等価物の活性と関連した症状を治療、予防または制御するための薬物の調製における式（Ｉ）の化合物の使用を提供するものである。一態様では、この薬物が、局所投与向きである。もうひとつの態様では、この薬物が、経口投与向きである。もうひとつの態様では、化合物を非経口的に投与する。この方法の一実施形態では、症状が、痊瘡、脂漏症、脂漏性皮膚炎からなる群から選択される。本発明の特定の実施形態では、症状が尋常性痊瘡である。
【００２８】
さらになお別の態様では、本発明は、哺乳動物による皮脂分泌を抑える方法を提供するものである。この方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を哺乳動物に投与することを含む。本発明の化合物については、当該技術分野において周知のどのような方法で投与してもよいが、一態様では、化合物を局所投与する。もうひとつの態様では、化合物を経口投与する。もうひとつの態様では、化合物を非経口投与する。
【００２９】
さらになお別の態様では、本発明は、哺乳動物において皮脂分泌を抑えるための薬物の調製における式（Ｉ）の化合物の使用を提供するものである。一実施形態では、この薬物が、局所投与向きである。もうひとつの実施形態では、この薬物が経口投与向きである。もうひとつの実施形態では、化合物を非経口投与する。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
本明細書では、当業者間で周知の複数の用語を使用する。ただし、明確にするために、複数の用語について定義する。
【００３１】
本明細書で使用する場合、「未置換の」という表現は、置換基がないか、唯一の置換基が水素であることを意味する。
【００３２】
「置換されていてもよい」という表現は、本明細書全体で使用する場合、基が（縮合多環系を形成するために）１つ以上の非水素置換基でさらに置換または縮合されていても、されていなくてもよいことを示す。特定の実施形態では、置換基は、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルケニル、ヘテロシクロアルキルアルケニル、アリールアルケニル、ヘテロアリールアルケニル、シクロアルキルヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル、アリールヘテロアルキル、ヘテロアリールヘテロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシシクロアルキル、アルキルオキシヘテロシクロアルキル、アルキルオキシアリール、アルキルオキシヘテロアリール、アルキルオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニルアミノ、スルフィニルアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、スルフィニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、アミノスルフィニルアミノアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＲｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｂ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＮＲｂＲｃ、ＮＲａＣ（＝ＮＲｂ）ＮＲｃＲｄ、ＮＲａＳＯ２Ｒｂ、−ＳＲａ、ＳＯ２ＮＲａＲｂ、−ＯＲａ、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａ、アシルからなる群から独立に選択される１つ以上の基であり、
式中、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄは各々独立に、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル、Ｃ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ１〜Ｃ１０ヘテロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルケニル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル、Ｃ６〜Ｃ１８アリール、Ｃ１〜Ｃ１８ヘテロアリール、アシルからなる群から選択されるか、あるいはＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄのうちの２つ以上が、それらが結合する原子と一緒になって、３〜１２個の環原子を有する複素環系を形成する。
【００３３】
一実施形態では、任意の置換基がそれぞれ、ハロゲン、＝Ｏ、＝Ｓ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルキルオキシ、アルキルオキシアルキル、アルキルオキシアリール、アルキルオキシヘテロアリール、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アリールアミノ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、アミノアルキル、−ＣＯＯＨ、−ＳＨ、アシルからなる群から独立に選択される。
【００３４】
特に適した任意の置換基の例として、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、ＮＨ２、ＣＮがあげられる。
【００３５】
「アミノ酸側鎖基」という用語は、タンパク質に存在する天然または非天然の側鎖基を表す。この用語は、以下の表１に示す天然に生じるアミノ酸の側鎖部分をはじめとして、天然に生じるタンパク質に存在する側鎖部分を含む。
【００３６】
【表１】
0005503558.tif 000003
【００３７】
上記にて定義したような天然に生じるアミノ酸側鎖基に加えて、この用語は、その誘導体または類縁体も含む。本明細書で使用する場合、アミノ酸側鎖基の誘導体または類似物は、天然に生じる側鎖基に対する修飾および改変も含む。上記の表を参照すると、天然に生じるアミノ酸側鎖基の大半が、アルキル部分、アリール部分、アリールアルキル部分またはヘテロアルキル部分として分類できる。それ自体、アミノ酸側鎖基の誘導体は、直鎖状または分岐鎖状、環状または非環状のアルキル部分、アリール部分、ヘテロアリール部分、ヘテロアリールアルキル部分、アリールアルキル部分またはヘテロアルキル部分を含む。
【００３８】
上述したようなアミノ酸側鎖基は、アルキル部分、アリール部分、アリールアルキル部分、ヘテロアリール部分、ヘテロアリールアルキル部分またはヘテロアルキル部分の置換されていてもよい誘導体も含む。任意の置換基については、上記にて定義した基から選択すればよい。たとえば、任意の置換基は、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲＺ、ＣＯＮＨ２、ＮＨ２、ＮＨＲＺ、ＮＲＺＲＺ、ＳＨ、ＳＲＺ、ＳＯ２ＲＺ、ＳＯ２Ｈ、ＳＯＲＺ（式中、ＲＺはアルキル部分、アリール部分またはアリールアルキル部分である）から選択できるが、これに限定されるものではない。
【００３９】
以下の多数の置換基についての定義では、「この基は、末端基であっても架橋基であってもよい」という書き方をする。これは、当該用語を使用するのが、その基が分子の他の２つの部分間のリンカーである状況ならびに末端部分である状況を包含することを意図している旨を表すことを想定している。一例として、アルキルという用語の使用についてみると、刊行物によっては「アルキレン」という用語を架橋基に対して使用し、他の刊行物では「アルキル」（末端基）という用語と「アルキレン」（架橋基）という用語を区別している。本出願では、このような区別はしておらず、ほとんどの基は架橋基であっても末端基であってもよい。
【００４０】
いくつかの用語には、その部分に存在する炭素原子の数を示す修飾子を付してある。たとえば、「アルキル」という用語の前に付いている修飾子「Ｃ１〜Ｃ６」は、そのアルキル部分が１〜６個の炭素原子を有することを示す。さらに、「ヘテロアリール」という用語の前に付いている修飾子「Ｃ１〜Ｃ１８」は、複素芳香環が環系における原子の合計数の一部として１〜１８個の炭素原子を含み得ることを示す。
【００４１】
「アシル」はＲ−Ｃ（＝Ｏ）−基を意味し、この場合のＲ基は、本明細書にて定義するようなアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る。アシルの例として、アセチルおよびベンゾイルがあげられる。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはカルボニル炭素を介して分子の残りの部分と結合される。
【００４２】
「アシルアミノ」はＲ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−基を意味し、この場合のＲ基は、本明細書にて定義するようなアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは窒素原子を介して分子の残りの部分と結合される。
【００４３】
基または基の一部としての「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、直鎖に好ましくは２〜１４個の炭素原子、一層好ましくは２〜１２個の炭素原子、最も好ましくは２〜６個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素基を示す。基は、直鎖に複数の二重結合を含むものであってもよく、各々の配置は独立にＥまたはＺである。例示としてのアルケニル基には、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニルおよびノネニルがあるが、これに限定されるものではない。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。
【００４４】
「アルケニルオキシ」は、アルケニル−Ｏ−基を示し、この場合のアルケニルは本明細書で定義するとおりである。好ましいアルケニルオキシ基は、Ｃ１〜Ｃ６アルケニルオキシ基である。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは酸素原子を介して分子の残りの部分と結合される。
【００４５】
基または基の一部としての「アルキル」は、直鎖状または分岐鎖の脂肪族炭化水素基を示し、特に明記しないかぎり、好ましくはＣ１〜Ｃ１４アルキル、一層好ましくはＣ１〜Ｃ１０アルキル、最も好ましくはＣ１〜Ｃ６である。直鎖状および分岐鎖状の好適なＣ１〜Ｃ６アルキル置換基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ヘキシルなどがあげられる。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。
【００４６】
「アルキルアミノ」は、特に指定しないかぎり、モノアルキルアミノとジアルキルアミノの両方を含む。「モノアルキルアミノ」はアルキル−ＮＨ−基を意味し、この場合のアルキルは本明細書で定義するとおりである。「ジアルキルアミノ」は（アルキル）２Ｎ−基を意味し、この場合、各アルキルは同一であっても異なっていてもよく、各々アルキルについて本明細書で定義するとおりである。アルキル基は、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは窒素原子を介して分子の残りの部分と結合される。
【００４７】
「アルキルアミノカルボニル」は、式（アルキル）ｘ（Ｈ）ｙＮＣ（＝Ｏ）−の基を示し、式中、ｘは１または２、ｘ＋ｙの合計＝２である。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはカルボニル炭素を介して分子の残りの部分と結合される。
【００４８】
「アルキルオキシ」はアルキル−Ｏ−基を示し、この場合のアルキルは本明細書で定義するとおりである。好ましくは、アルキルオキシはＣ１〜Ｃ６アルキルオキシである。例として、メトキシおよびエトキシがあげられるが、これに限定されるものではない。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。
【００４９】
「アルキルオキシアルキル」はアルキルオキシ−アルキル−基を示し、この場合のアルキルオキシ部分とアルキル部分は本明細書で定義するとおりである。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはアルキル基を介して分子の残りの部分と結合される。
【００５０】
「アルキルオキシアリー」はアルキルオキシ−アリール−基を示し、この場合のアルキルオキシ部分とアリール部分は本明細書で定義するとおりである。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはアリール基を介して分子の残りの部分と結合される。
【００５１】
「アルキルオキシカルボニル」はアルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基を示し、この場合のアルキルは本明細書で定義するとおりである。アルキル基は、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。例として、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルがあげられるが、これに限定されるものではない。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはカルボニル炭素を介して分子の残りの部分と結合される。
【００５２】
「アルキルオキシシクロアルキル」はアルキルオキシ−シクロアルキル−基を示し、この場合のアルキルオキシ部分とシクロアルキル部分は本明細書で定義するとおりである。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはシクロアルキル基を介して分子の残りの部分と結合される。
【００５３】
「アルキルオキシヘテロアリー」はアルキルオキシ−ヘテロアリール−基を示し、この場合のアルキルオキシ部分とヘテロアリール部分は本明細書で定義するとおりである。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはヘテロアリール基を介して分子の残りの部分と結合される。
【００５４】
「アルキルオキシヘテロシクロアルキル」はアルキルオキシ−ヘテロシクロアルキル−基を示し、この場合のアルキルオキシ部分とヘテロシクロアルキル部分は本明細書で定義するとおりである。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはヘテロシクロアルキル基を介して分子の残りの部分と結合される。
【００５５】
「アルキルスルフィニル」はアルキル−Ｓ−（＝Ｏ）−基を意味し、この場合のアルキルは本明細書で定義するとおりである。アルキル基は、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。例示としてのアルキルスルフィニル基には、メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニルがあるが、これに限定されるものではない。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは硫黄原子を介して分子の残りの部分と結合される。
【００５６】
「アルキルスルホニル」はアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２−基を示し、この場合のアルキルは先に定義したとおりである。アルキル基は、好ましくはＣ１〜Ｃ６アルキル基である。例として、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルがあげられるが、これに限定されるものではない。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは硫黄原子を介して分子の残りの部分と結合される。
【００５７】
基または基の一部としての「アルキニル」は、炭素−炭素三重結合を含み、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよく、直鎖に好ましくは２〜１４個の炭素原子、一層好ましくは２〜１２個の炭素原子、一層好ましくは２〜６個の炭素原子を有する脂肪族炭化水素基を意味する。例示としての構造には、エチニルおよびプロピニルがあるが、これに限定されるものではない。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。
【００５８】
「アルキニルオキシ」はアルキニル−Ｏ−基を示し、この場合のアルキニルは本明細書で定義するとおりである。好ましいアルキニルオキシ基はＣ１〜Ｃ６アルキニルオキシ基である。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは酸素原子を介して分子の残りの部分と結合される。
【００５９】
「アミノアルキル」はＮＨ２−アルキル−基を意味し、この場合のアルキル基は本明細書で定義するとおりである。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはアルキル基を介して分子の残りの部分と結合される。
【００６０】
「アミノスルホニル」はＮＨ２−Ｓ（＝Ｏ）２−基を意味する。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは硫黄原子を介して分子の残りの部分と結合される。
【００６１】
基または基の一部としての「アリール」は、（ｉ）好ましくは環１つあたり５〜１２個の原子を有する置換されていてもよい単環または縮合多環の芳香族炭素環（すべて炭素である環原子を有する環構造）（アリール基の例として、フェニル、ナフチルなどがあげられる）（ｉｉ）テトラヒドロナフチル、インデニルまたはインダニルなど、フェニルおよびＣ５〜７シクロアルキルまたはＣ５〜７シクロアルケニル基が一緒に縮合されて環構造を形成する、置換されていてもよい部分的に飽和された二環芳香族炭素環部分を示す。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。一般に、アリール基はＣ６〜Ｃ１８アリール基である。
【００６２】
「アリールアルケニル」はアリール−アルケニル−基を意味し、この場合のアリールおよびアルケニルは本明細書で定義するとおりである。例示としてのアリールアルケニル基にはフェニルアリルがある。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはアルケニル基を介して分子の残りの部分と結合される。
【００６３】
「アリールアルキル」はアリール−アルキル−基を意味し、この場合のアリール部分とアルキル部分は本明細書で定義するとおりである。好ましいアリールアルキル基は、Ｃ１〜５アルキル部分を含む。例示としてのアリールアルキル基には、ベンジル、フェネチル、１−ナフタレンメチル、２−ナフタレンメチルがある。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはアルキル基を介して分子の残りの部分と結合される。
【００６４】
「アリールアルキルオキシ」はアリール−アルキル−Ｏ−基を示し、この場合のアルキルおよびアリールは本明細書で定義するとおりである。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは酸素原子を介して分子の残りの部分と結合される。
【００６５】
「アリールアミノ」は、特に指定しないかぎり、モノアリールアミノとジアリールアミノの両方を含む。モノアリールアミノは式アリールＮＨ−の基を意味し、この場合のアリールは本明細書で定義するとおりである。ジアリールアミノは式（アリール）２Ｎ−の基を意味し、各アリールは同一であっても異なっていてもよく、各々アリールについて本明細書で定義するとおりである。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは窒素原子を介して分子の残りの部分と結合される。
【００６６】
「アリールヘテロアルキル」はアリール−ヘテロアルキル−基を意味し、この場合のアリール部分とヘテロアルキル部分は本明細書で定義するとおりである。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはヘテロアルキル基を介して分子の残りの部分と結合される。
【００６７】
「アリールオキシ」はアリール−Ｏ−基を示し、この場合のアリールは本明細書で定義するとおりである。好ましくは、アリールオキシはＣ６〜Ｃ１８アリールオキシであり、一層好ましくはＣ６〜Ｃ１０アリールオキシである。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは酸素原子を介して分子の残りの部分と結合される。
【００６８】
「アリールスルホニル」はアリール−Ｓ（＝Ｏ）２−基を意味し、この場合のアリール基は本明細書で定義するとおりである。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは硫黄原子を介して分子の残りの部分と結合される。
【００６９】
「結合」は、化合物または分子の原子間の結合である。結合は、単結合であってもよいし、二重結合または三重結合であってもよい。
【００７０】
「環状基」は、飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の単環、二環または多環の環系を示す。環状基の例として、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリールがあげられる。
【００７１】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、好ましくは環１つあたり５〜１０個の炭素原子を有する非芳香族の単環または複数環の環系を意味する。例示としての単環のシクロアルケニル環には、シクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプテニルがある。シクロアルケニル基は、１つ以上の置換基で置換されていてもよい。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。
【００７２】
「シクロアルキル」は、特に明記しないかぎり、好ましくは１環あたり３〜９個の炭素を含む、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの飽和単環または縮合またはスピロ多環、炭素環を示す。これには、シクロプロピルおよびシクロヘキシルなどの単環系、デカリンなどの二環系、アダマンタンなどの多環系も含まれる。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。
【００７３】
「シクロアルキルアルキル」はシクロアルキル−アルキル−基を意味し、この場合のシクロアルキル部分とアルキル部分は本明細書で定義するとおりである。例示としてのモノシクロアルキルアルキル基には、シクロプロピルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチルがある。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはアルキル基を介して分子の残りの部分と結合される。
【００７４】
「シクロアルキルアルケニル」はシクロアルキル−アルケニル−基を意味し、この場合のシクロアルキル部分とアルケニル部分は本明細書で定義するとおりである。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはアルケニル基を介して分子の残りの部分と結合される。
【００７５】
「シクロアルキルヘテロアルキル」はシクロアルキル−ヘテロアルキル−基を意味し、シクロアルキル部分とヘテロアルキル部分は本明細書で定義するとおりである。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはヘテロアルキル基を介して分子の残りの部分と結合される。
【００７６】
「シクロアルキルオキシ」はシクロアルキル−Ｏ−基を示し、この場合のシクロアルキルは本明細書で定義するとおりである。好ましくは、シクロアルキルオキシはＣ１〜Ｃ６シクロアルキルオキシである。例として、シクロプロパンオキシおよびシクロブタンオキシがあげられるが、これに限定されるものではない。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは酸素原子を介して分子の残りの部分と結合される。
【００７７】
「シクロアルケニルオキシ」はシクロアルケニル−Ｏ−基を示し、この場合のシクロアルケニルは本明細書で定義するとおりである。好ましくは、シクロアルケニルオキシはＣ１〜Ｃ６シクロアルケニルオキシである。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは酸素原子を介して分子の残りの部分と結合される。
【００７８】
「ハロアルキル」は、水素原子の１つ以上が、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素からなる群から選択されるハロゲン原子で置換されている、本明細書にて定義するようなアルキル基を示す。ハロアルキル基は一般に式ＣｎＨ（２ｎ＋１−ｍ）Ｘｍで表され、式中、Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉからなる群から独立に選択される。このタイプの基では、ｎは一般に１〜１０、一層好ましくは１〜６、最も好ましくは１〜３である。ｍは一般に１〜６、一層好ましくは１〜３である。ハロアルキルの例として、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルがあげられる。
【００７９】
「ハロアルケニル」は、水素原子の１つ以上が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉからなる群から独立に選択されるハロゲン原子で置換されている、本明細書にて定義するようなアルケニル基を示す。
【００８０】
「ハロアルキニル」は、水素原子の１つ以上が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉからなる群から独立に選択されるハロゲン原子で置換されている、本明細書にて定義するようなアルキニル基を示す。
【００８１】
「ハロゲン」は、塩素、フッ素、臭素またはヨウ素を示す。
【００８２】
「ヘテロアルキル」は、鎖に好ましくは２〜１４個の炭素、一層好ましくは２〜１０個の炭素を有し、その１つ以上がＳ、Ｏ、Ｐ、Ｎから選択されるヘテロ原子で置換されている直鎖状または分岐鎖状のアルキル基を示す。例示としてのヘテロアルキルには、アルキルエーテル、第二級および第三級アルキルアミン、アミド、アルキルスルフィドなどがある。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。
【００８３】
単独または基の一部としての「ヘテロアリール」は、芳香環に環原子として１個以上のヘテロ原子を有し、環原子の残りが炭素原子である芳香環（好ましくは５員または６員の芳香環）を含む基を示す。好適なヘテロ原子としては、窒素、酸素、硫黄があげられる。ヘテロアリールの例として、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ナフト［２，３−ｂ］チオフェン、フラン、イソインドリジン、キサントレン、フェノキサチン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、テトラゾール、インドール、イソインドール、１Ｈ−インダゾール、プリン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、シンノリン、カルバゾール、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、チアゾール、イソチアゾール、フェノチアジン、オキサゾール、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン、２−、３−または４−ピリジル、２−、３−、４−、５−または８−キノリル、１−、３−、４−または５−イソキノリニル１−、２−または３−インドリル、２−または３−チエニルがあげられる。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。
【００８４】
「ヘテロアリールアルキル」はヘテロアリール−アルキル基を意味し、この場合のヘテロアリール部分とアルキル部分は本明細書で定義するとおりである。好ましいヘテロアリールアルキル基は、低級アルキル部分を含む。例示としてのヘテロアリールアルキル基にはピリジルメチルがある。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはアルキル基を介して分子の残りの部分と結合される。
【００８５】
「ヘテロアリールアルケニル」はヘテロアリール−アルケニル−基を意味し、この場合のヘテロアリール部分とアルケニル部分は本明細書で定義するとおりである。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはアルケニル基を介して分子の残りの部分と結合される。
【００８６】
「ヘテロアリールヘテロアルキル」はヘテロアリール−ヘテロアルキル−基を意味し、この場合のヘテロアリール部分とヘテロアルキル部分は本明細書で定義するとおりである。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはヘテロアルキル基を介して分子の残りの部分と結合される。
【００８７】
「ヘテロアリールオキシ」はヘテロアリール−Ｏ−基を示し、この場合のヘテロアリールは本明細書で定義するとおりである。好ましくは、ヘテロアリールオキシはＣ１〜Ｃ１２ヘテロアリールオキシである。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは酸素原子を介して分子の残りの部分と結合される。
【００８８】
「複素環」は、環原子として、窒素、硫黄、酸素からなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、飽和、部分的に不飽和または完全に不飽和の単環、二環または多環の環系を示す。複素環部分の例として、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘテロアリールがあげられる。
【００８９】
「ヘテロシクロアルケニル」は、本明細書にて定義するようなものであるが、少なくとも１つの二重結合を有するヘテロシクロアルキルを示す。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。
【００９０】
「ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１つの環に、窒素、硫黄、酸素から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含み、好ましくは１〜３個のヘテロ原子を含む、単環、二環または多環の飽和環を示す。各環は、好ましくは３〜１０員環であり、一層好ましくは４〜７員環である。好適なヘテロシクロアルキル置換基の例として、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフラニル、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、モルフィリノ、１，３−ジアザパン、１，４−ジアザパン、１，４−オキサゼパン、１，４−オキサチアパンがあげられる。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい．
【００９１】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」はヘテロシクロアルキル−アルキル−基を示し、この場合のヘテロシクロアルキル部分とアルキル部分は本明細書で定義するとおりである。例示としてのヘテロシクロアルキルアルキル基には、（２−テトラヒドロフリル）メチル、（２−テトラヒドロチオフラニル）メチルがある。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはアルキル基を介して分子の残りの部分と結合される。
【００９２】
「ヘテロシクロアルキルアルケニル」はヘテロシクロアルキル−アルケニル−基を示し、この場合のヘテロシクロアルキル部分とアルケニル部分は本明細書で定義するとおりである。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはアルケニル基を介して分子の残りの部分と結合される。
【００９３】
「ヘテロシクロアルキルヘテロアルキル」はヘテロシクロアルキル−ヘテロアルキル−基を意味し、この場合のヘテロシクロアルキル部分とヘテロアルキル部分は本明細書で定義するとおりである。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それはヘテロアルキル基を介して分子の残りの部分と結合される。
【００９４】
「ヘテロシクロアルキルオキシ」はヘテロシクロアルキル−Ｏ−基を示し、この場合のヘテロシクロアルキルは本明細書で定義するとおりである。好ましくは、ヘテロシクロアルキルオキシはＣ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルキルオキシである。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは酸素原子を介して分子の残りの部分と結合される。
【００９５】
「ヘテロシクロアルケニルオキシ」はヘテロシクロアルケニル−Ｏ−基を示し、この場合のヘテロシクロアルケニルは本明細書で定義するとおりである。好ましくは、ヘテロシクロアルケニルオキシはＣ１〜Ｃ６ヘテロシクロアルケニルオキシである。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは酸素原子を介して分子の残りの部分と結合される。
【００９６】
「ヒドロキシアルキル」は、水素原子の１つ以上がＯＨ基で置換されている、本明細書にて定義するようなアルキル基を示す。ヒドロキシアルキル基は一般に、式ＣｎＨ（２ｎ＋１−ｘ）（ＯＨ）ｘで表される。このタイプの基では、ｎは一般に１〜１０、一層好ましくは１〜６、最も好ましくは１〜３である。ｘは一般に１〜６、一層好ましくは１〜３である。
【００９７】
基としての「低級アルキル」は、特に明記しないかぎり、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピルまたはイソプロピル）またはブチル（ｎ−ブチル、イソブチルまたは第三級ブチル）など、鎖に１〜６個の炭素原子、一層好ましくは１〜４個の炭素を有する、直鎖状であっても分岐鎖状であってもよい脂肪族炭化水素基を意味する。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。
【００９８】
「スルフィニル」はＲ−Ｓ（＝Ｏ）−基を意味し、この場合のＲ基は、本明細書で定義するようなＯＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは硫黄原子を介して分子の残りの部分と結合される。
【００９９】
「スルフィニルアミノ」はＲ−Ｓ（＝Ｏ）−ＮＨ−基を意味し、この場合のＲ基は、本明細書で定義するようなＯＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは窒素原子を介して分子の残りの部分と結合される。
【０１００】
「スルホニル」はＲ−Ｓ（＝Ｏ）２−基を意味し、この場合のＲ基は、本明細書で定義するようなＯＨ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基であり得る。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは硫黄原子を介して分子の残りの部分と結合される。
【０１０１】
「スルホニルアミノ」はＲ−Ｓ（＝Ｏ）２−ＮＨ−基を意味する。この基は、末端基であっても架橋基であってもよい。基が末端基である場合、それは窒素原子を介して分子の残りの部分と結合される。
【０１０２】
式（Ｉ）の化合物のファミリに含まれるのは、「Ｅ」または「Ｚ」配座異性体のジアステレオ異性体、エナンチオマー、互変異性体、幾何異性体をはじめとする異性体の形態またはＥ異性体とＺ異性体の混合物であることは理解できよう。また、ジアステレオマー、エナンチオマー、幾何異性体などの異性体の形態によっては、物理的および／または化学的な方法および当業者によって分離可能であることも理解できよう。
【０１０３】
ここに開示した実施形態の化合物のなかには、単一の立体異性体、ラセミ体および／またはエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物として存在できるものがある。このような単一の立体異性体、ラセミ体およびこれらの混合物はいずれも、ここに記載し、権利請求する主題の範囲内に包含されることを想定している。
【０１０４】
本発明は、１つ以上の原子が同じ原子番号を有するが、原子質量または質量数は、自然界で通常みられる原子質量または質量数とは異なる、薬学的に許容される同位体的に標識されたすべての式（Ｉ）の化合物を含む。
【０１０５】
本発明の化合物に含めるのに適した同位体の例として、２Ｈおよび３Ｈなどの水素の同位体、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃなどの炭素の同位体、３６Ｃｌなどの塩素の同位体、１８Ｆなどのフッ素の同位体、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素の同位体、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素の同位体、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏなどの酸素の同位体、３２Ｐなどのリンの同位体、３５Ｓなどの硫黄の同位体があげられる。
【０１０６】
たとえば、放射性同位体を取り込んだものなどの同位体的に標識された特定の式（Ｉ）の化合物が、薬剤および／または基質組織分布研究において有用である。放射性同位体であるトリチウムすなわち３Ｈや、炭素−１４すなわち１４Ｃは、取り込みやすさと容易な検出手段という観点で、この目的で特に有用である。
【０１０７】
ジュウテリウムすなわち２Ｈなどのさらに重い同位体との置換によって、たとえばｉｎ  ｖｉｖｏでの半減期が長くなったり、必要投与量が減ったりするなど、代謝安定性が増した結果として治療上の特定の利点が得られることがあり、このため状況によってはそのような置換が好ましいことがある。
【０１０８】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、１３Ｎなどのポジトロン放出同位体での置換は、基質受容体占拠率を調べるためのポジトロン断層法（ＰＥＴ）の研究で役立つ可能性がある。
【０１０９】
同位体的に標識された式（Ｉ）の化合物は通常、当業者間で周知の従来の手法または添付の実施例や調製について説明するものと類似のプロセスによって、かつて用いられていた非標識試薬に代えて適当な同位体的に標識された試薬を用いて調製可能である。
【０１１０】
さらに、式（Ｉ）は、適用可能な場合、溶媒和形態ならびに非溶媒和形態の化合物も包含することを想定している。よって、各式は、水和形態ならびに非水和形態を含めて表記の構造を有する化合物を含む。
【０１１１】
「薬学的に許容される塩」という用語は、上記にて特定した化合物の所望の生物活性を保持する塩を示し、薬学的に許容される酸付加塩および塩基付加塩を含む。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される好適な酸付加塩は、無機酸または有機酸から調製できる。このような無機酸の例として、塩酸、硫酸、リン酸があげられる。適当な有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、複素環のカルボン酸およびスルホン酸クラスの有機酸から選択でき、その例として、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、アルキルスルホン酸、アリールスルホン酸があげられる。薬学的に許容される塩についてのさらに他の情報は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ  １９９５に見いだすことが可能である。固体の作用剤の場合、本発明の化合物、作用剤、塩は、異なる結晶形態または多形で存在することもあり、これらはいずれも本発明ならびに指定の式の範囲に包含されることを想定している旨は、当業者であれば理解できよう。
【０１１２】
「プロドラッグ」は、生物システム内で、通常は代謝的な手段によって（加水分解、還元または酸化によるなど）式（Ｉ）の化合物に変換される化合物を意味する。たとえば、ヒドロキシル基を含む式（Ｉ）の化合物のエステルプロドラッグは、ｉｎ  ｖｉｖｏでの加水分解によって親分子に変換できることがある。ヒドロキシル基を含む式（Ｉ）の化合物の好適なエステルは、たとえば、酢酸エステル、クエン酸エステル、乳酸エステル、酒石酸エステル、マロン酸エステル、シュウ酸エステル、サリチル酸エステル、プロピオン酸エステル、コハク酸エステル、フマル酸エステル、マレイン酸エステル、メチレン−ビス−β−ヒドロキシナフトエ酸エステル、ゲスチジン酸エステル（ｇｅｓｔｉｓａｔｅ）、イセチオン酸エステル、ジ−ｐ−トルオイル酒石酸エステル、メタンスルホン酸エステル、エタンスルホン酸エステル、ベンゼンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、シクロヘキシルスルファミン酸エステル、キナ酸エステルである。別の例として、カルボキシ基を含む式（Ｉ）の化合物のエステルプロドラッグは、ｉｎ  ｖｉｖｏでの加水分解によって親分子に変換できることがある。（エステルプロドラッグの例は、Ｆ．Ｊ．  Ｌｅｉｎｗｅｂｅｒ，  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．  Ｒｅｓ．，１８：３７９，  １９８７によって記載されているものなどである）。同様に、アミノ基を含む式（Ｉ）の化合物のアシルプロドラッグは、ｉｎ  ｖｉｖｏでの加水分解によって親分子に変換できることがある（アミンを含めてこれらの官能基および他の官能基に関するプロドラッグの多数の例が、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ：  Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｗａｒｄｓ  （Ｐａｒｔｓ  １  ａｎｄ  ２）；  Ｅｄ  Ｖ．  Ｓｔｅｌｌａ，  Ｒ．  Ｂｏｒｃｈａｒｄｔ，  Ｍ．  Ｈａｇｅｍａｎ，  Ｒ．Ｏｌｉｙａｉ，  Ｈ．  Ｍａａｇ  ａｎｄ  Ｊ  Ｔｉｌｌｅｙ；  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，  ２００７に記載されている）。
【０１１３】
「治療有効量」または「有効量」という用語は、有益または所望の臨床結果を得られるだけの量である。有効量を１回以上の投与で投与することが可能である。有効量は一般に、疾患状態の進行を緩和、寛解、安定化、逆行、遅くするまたは遅延させるのに足りる。
【０１１４】
「機能的等価物」という用語は、本明細書にて記載の特定の受容体の変異体を含むことを意図している。特定の受容体アイソフォームの一次、二次、三次または四次構造が原形の受容体とは異なる場合でも、分子が受容体としての生物活性を維持するような形で、受容体がアイソフォームを有することもある点は理解されよう。アイソフォームは、個体群内での正常な対立遺伝子変異に由来することもあり、アミノ酸の置換、欠失、付加、切り詰めまたは複製などの突然変異を含む。「機能的等価物」という用語に含まれるものには、転写のレベルで生成される変異体もある。
【０１１５】
本発明の方法および使用では、式（Ｉ）の化合物のうち特定のものが他のものよりも活性が高いことが観察されるため、本発明の方法および使用にはこれらの化合物を用いると望ましい。
【０１１６】
本発明の方法および使用では、式（Ｉ）の化合物の環の３位および５位での好ましい立体化学は３Ｓ，５Ｓジアステレオマーである。したがって、本発明の方法および使用の一実施形態では、使用する式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物
【０１１７】
【化２】
0005503558.tif 000004
【０１１８】
（式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、Ｙ、ｒは式１で定義したとおりである）またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグである。
【０１１９】
本発明の方法および使用では、式（Ｉ）の化合物の特に有用なサブセットは、以下に示すような式（Ｉｂ）の化合物である。
【０１２０】
【化３】
0005503558.tif 000005
【０１２１】
（式中、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｘ、Ｙ、ｒは、先に定義したとおりであり、
Ｚは、式−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−の基であり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルキニル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリール、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリール、ＮＲ４ａＲ４ｂ、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｃ（＝ＮＲ１６）ＮＲ１７Ｒ１８、ＳＲ２０、ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２０、ＯＲ２０、ＯＮＲ１６Ｒ１７、ＯＣＲ１７Ｒ１８Ｒ２０、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２０、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２０、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、ＯＮＲ１６Ｃ（＝ＮＲ１７）ＮＲ１８Ｒ１９からなる群から選択され、
Ｒ４ａは、Ｈ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルキニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリール、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１６ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５ａ、ＳＯ２Ｒ１５ａ、Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−Ｃ（＝ＮＲ１５ａ）−ＮＲ１６ａＲ１７ａ、ＯＲ１５ａからなる群から選択され、
Ｒ４ｂは、Ｈ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルキニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリール、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１５ａＲ１６ａ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１５ａからなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環部分を形成するか、あるいは
Ｒ４ａおよびＲ４ｂのうちの一方が、Ｒ１３またはＲ１４のうちのいずれかならびにそれらが結合する原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環部分を形成し、
Ｒ１３およびＲ１４は各々独立に、Ｈ、ハロゲン、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ６〜Ｃ１８アリール、Ｃ１〜Ｃ１２ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルオキシ、Ｃ１〜Ｃ１２ハロアルキルオキシからなる群から選択されるか、あるいは
それらが結合する炭素と一緒になって、Ｒ１３およびＲ１４が、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルまたは置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル基を形成するか、あるいは
Ｒ１３およびＲ１４のうちの一方が、Ｒ４ａおよびＲ４ｂのうちの一方ならびにそれが結合する原子と一緒になって、置換されていてもよい複素環部分を形成するか、あるいは
Ｒ１３およびＲ１４のうちの一方が、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９またはＲ２０およびそれらが結合する原子のうちの１つと一緒になって、置換されていてもよい環状部分を形成し、
Ｒ１５、Ｒ１５ａ、Ｒ１６、Ｒ１６ａ、Ｒ１７、Ｒ１７ａ、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０はそれそれ独立に、Ｈ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリール、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールからなる群から選択されるか、あるいは
Ｒ１５、Ｒ１５ａ、Ｒ１６、Ｒ１６ａ、Ｒ１７、Ｒ１７ａ、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０のうちの２つが、それらが結合する原子と一緒になって、置換されていてもよい環状基を形成するか、あるいは
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０のうちの１つが、Ｒ１３、Ｒ１４、それらが結合する原子のうちの１つと一緒になって、置換されていてもよい環状部分を形成し、
ｑは、０、１、２、３、４、５からなる群から選択される整数であり、
あるいはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグ。
【０１２２】
本発明の方法および使用では、式（Ｉ）の化合物の特に有用なサブセットは、Ｙが式
−（ＣＲ９Ｒ１０）ｎ−
の基である化合物である。好適な化合物の一実施形態では、ｎが１であり、Ｙが−ＣＲ９Ｒ１０−である。好適な化合物のもうひとつの実施形態では、ｎが２であり、Ｙが−ＣＲ９Ｒ１０ＣＲ９Ｒ１０−である。
【０１２３】
本発明で使用するのに適した化合物の一実施形態では、Ｒ９およびＲ１０がそれぞれ独立に、ＨおよびＣＨ３から選択される。特定の一実施形態では、Ｒ９とＲ１０がともにＨである。したがって、本発明で使用するのに適した化合物の一実施形態では、Ｙが−ＣＨ２−である。本発明で使用するのに適した化合物のもうひとつの実施形態では、Ｙが−ＣＨ２ＣＨ２−である。本発明で使用するのに適した化合物のさらに別の実施形態では、Ｙが−Ｃ（ＣＨ３）２−である。
【０１２４】
本発明で使用するのに適した化合物の一実施形態では、Ｒ２がＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ２がＨである。
【０１２５】
本発明で使用するのに適した化合物の一実施形態では、Ｒ３がＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ３がＨである。
【０１２６】
本発明で使用するのに適した化合物の一実施形態では、Ｘが、−Ｃ（＝Ｏ）−および−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−からなる群から選択される。特定の一実施形態では、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−である。本発明で使用するのに適した化合物の一実施形態では、Ｘが−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−であり、ｓが１である。本発明で使用するのに適した化合物のもうひとつの実施形態では、Ｘが−（ＣＲ１１Ｒ１２）ｓ−であり、ｓが２である。これらの実施形態各々の一形態では、Ｒ１１およびＲ１２が各々独立に、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルからなる群から選択される。特定の実施形態では、Ｘが−ＣＨ２−であるような形で、Ｒ１１とＲ１２がともにＨであり、ｓが１である。
【０１２７】
本発明で使用するのに適した化合物の一実施形態では、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｘ＝Ｃ（＝Ｏ）、Ｙ＝ＣＨ２である。これによって、式（Ｉｃ）の化合物が得られる。
【０１２８】
【化４】
0005503558.tif 000006
【０１２９】
式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、ｒは、先に定義したとおりである。
【０１３０】
本発明で使用するのに適した化合物、特に式（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物の一実施形態では、Ｒ４が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルキニル、Ｃ３〜Ｃ１２シクロアルキル、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリール、置換されていてもよいＣ結合Ｃ１〜Ｃ１８ヘテロアリール、Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１５、Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、−Ｃ（＝ＮＲ１６）ＮＲ１７Ｒ１８、ＳＲ２０、ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２０、ＯＲ２０、ＯＮＲ１６Ｒ１７、ＯＣＲ１７Ｒ１８Ｒ２０、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２０、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ２０、ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７、ＯＮＲ１６Ｃ（＝ＮＲ１７）ＮＲ１８Ｒ１９からなる群から選択される。
【０１３１】
特定の一実施形態では、Ｒ４が置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールである。もうひとつの実施形態では、Ｒ４が置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１２シクロアルキルである。もうひとつの実施形態では、Ｒ４がＣ１〜Ｃ１２アルキルである。
【０１３２】
もうひとつの特定の実施形態では、Ｒ４がＣ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７である。
【０１３３】
もうひとつの特定の実施形態では、Ｒ４がＣ（＝Ｏ）ＮＲ１６Ｒ１７であり、Ｒ１６およびＲ１７が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル基を形成する。特定の実施形態では、Ｒ１５およびＲ１６が、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、モルホリン−４−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、１−アゼパニルからなる群から選択される置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成する。
【０１３４】
本発明で使用するのに適した化合物の一実施形態では、Ｒ１６が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、フェニルからなる群から選択されるか、あるいはそれらのハロゲン化誘導体である。
【０１３５】
本発明で使用するのに適した化合物の一実施形態では、Ｒ１７が、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、フェニルからなる群から選択されるか、あるいはそのハロゲン化誘導体である。
【０１３６】
本発明の方法および使用の一実施形態では、使用する式（Ｉ）の化合物が、Ｒ４＝ＮＲ４ａＲ４ｂの化合物である。したがって、本発明の方法および使用において有用な化合物のサブセットは、式（Ｉｄ）の化合物であり、
【０１３７】
【化５】
0005503558.tif 000007
【０１３８】
式中、Ｒ１、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｚ、ｒは、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【０１３９】
本発明で使用するのに適した化合物の一実施形態では、ｒが、１、２、３、４からなる群から選択される。特定の一実施形態では、ｒが１である。もうひとつの特定の実施形態では、ｒが２である。さらに別の特定の実施形態では、ｒが３である。なおさらに他の特定の実施形態では、ｒが４である。
【０１４０】
本発明で使用するのに適した化合物の一実施形態では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される。一実施形態では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂが各々独立に、ＨおよびＣＨ３から選択される。特定の一実施形態では、Ｒ５ａとＲ５ｂがともにＨである。さらにもうひとつの実施形態では、Ｒ５ａおよびＲ５ｂのうちの少なくとも一方が、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８のうちの少なくとも１つならびにそれらが結合する原子と一緒になって、置換されていてもよいシクロアルキル基を形成する。特定の一実施形態では、少なくともＲ５ａおよびＲ５ｂのうちの一方が、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８のうちの少なくとも１つならびにそれらが結合する原子と一緒になって、シクロヘキシル基を形成する。
【０１４１】
本発明の化合物の一実施形態では、ＹがＣＨ２であり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ５ａおよびＲ５ｂがＨであり、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ｒが１である。これによって、式（ＩＩ）の化合物が得られる。
【０１４２】
【化６】
0005503558.tif 000008
【０１４３】
式中、Ｒ１、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｚは、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【０１４４】
本発明の化合物の一実施形態では、ＹがＣＨ２であり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＨであり、Ｒ５ａおよびＲ５ｂがＨであり、Ｘが−Ｃ（＝Ｏ）−であり、Ｒ４がＮＲ４ａＲ４ｂであり、ｒが１である。これによって、式（ＩＩａ）の化合物が得られる。
【０１４５】
【化７】
0005503558.tif 000009
【０１４６】
式中、Ｒ１、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｚは、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【０１４７】
本発明の化合物では、Ｚが式−（ＣＲ１３Ｒ１４）ｑ−の基である。本発明で使用するのに適した化合物、特に式（Ｉ）、式（Ｉａ）、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩａ）の化合物の一実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４がＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから独立に選択される。一実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４が各々独立に、ＨおよびＣＨ３から選択される。特定の一実施形態では、Ｒ１３とＲ１４がともにＨである。さらにもうひとつの実施形態では、Ｒ１３およびＲ１４のうちの少なくとも一方が、Ｒ４ａおよびＲ４ｂのうちの少なくとも１つならびにそれらが結合する原子と一緒になって、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成する。一実施形態では、Ｚが−（ＣＨ２）ｑ−である。
【０１４８】
本発明で使用するのに適した化合物の一実施形態では、ｑが、０、１、２、３、４、５からなる群から選択される整数である。特定の一実施形態では、ｑが１である。もうひとつの特定の実施形態では、ｑが２であり、なおさらに他の特定の実施形態では、ｑが３であり、なおさらに他の特定の実施形態では、ｑが４である。
【０１４９】
Ｒ７、Ｒ１３、Ｒ１４がＨであり、ｑが１〜４の化合物は、それぞれ化合物（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）につながる。
【０１５０】
【化８】
0005503558.tif 000010
【０１５１】
式中、Ｒ１、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ６、Ｒ８は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【０１５２】
【化９】
0005503558.tif 000011
【０１５３】
式中、Ｒ１、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ６、Ｒ８は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【０１５４】
【化１０】
0005503558.tif 000012
【０１５５】
式中、Ｒ１、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ６、Ｒ８は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【０１５６】
【化１１】
0005503558.tif 000013
【０１５７】
式中、Ｒ１、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ６、Ｒ８は、式（Ｉ）で定義したとおりである。
【０１５８】
本発明で使用するのに適した化合物の一形態では、Ｒ４ａが、Ｈ、−Ｃ（＝Ｎ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｎ）Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｎ）ＮＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）シクロヘキシル、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、フェニルからなる群から選択されるか、あるいはそのハロゲン化誘導体である。本発明で使用するのに適した化合物の一形態では、Ｒ４ｂが、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｃ（ＣＨ３）３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ベンジル、フェニルからなる群から選択されるか、あるいはそのハロゲン化誘導体である。
【０１５９】
本発明で使用するのに適した化合物のもうひとつの形態では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルケニル基または置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリール基を形成する。
【０１６０】
本発明で使用するのに適した化合物の特定の実施形態では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂが、それらが結合する窒素原子と一緒になって、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、アゼチジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、モルホリン−４−イル、アゼパン−１−イルからなる群から選択される置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成する。
【０１６１】
本発明の方法および使用の一実施形態では、式（Ｉ）の化合物が、Ｒ４ａおよびＲ４ｂのうちの一方が、それが結合する窒素原子、Ｒ１３およびＲ１４のうちの一方、それが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル基を形成する化合物である。特定の実施形態では、Ｒ４ａおよびＲ４ｂのうちの一方が、それが結合する窒素原子、Ｒ１３およびＲ１４のうちの一方、それが結合する炭素原子と一緒になって、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼパニルからなる群から選択される置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成する。
【０１６２】
本発明の方法および使用において有用な化合物でのＮＲ４ａＲ４ｂの具体例を以下にあげておく。
【０１６３】
【化１２】
0005503558.tif 000014
【０１６４】
【化１３】
0005503558.tif 000015
【０１６５】
本発明で使用するのに適した化合物の一実施形態では、Ｒ７がＨである。
【０１６６】
本発明で使用するのに適した化合物の一実施形態では、Ｒ６およびＲ８が各々独立に、Ｈ、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニル、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリール、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１６７】
本発明で使用するのに適した化合物の特定の一実施形態では、Ｒ６が、Ｈ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、イソプロペニル、プロピル、２−エチル−プロピル、３，３−ジメチル−プロピル、ブチル、２−メチルブチル、イソブチル、３，３−ジメチル−ブチル、２−エチル−ブチル、ペンチル、２−メチル−ペンチル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５ヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１６８】
本発明で使用するのに適した化合物の特定の一実施形態では、Ｒ６が置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールである。
【０１６９】
本発明で使用するのに適した化合物の特定の一実施形態では、Ｒ８が、Ｈ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、イソプロペニル、プロピル、２−エチル−プロピル、３，３−ジメチル−プロピル、ブチル、２−メチル−ブチル、イソブチル、３，３−ジメチル−ブチル、２−エチル−ブチル、ペンチル、２−メチル−ペンチル、ペンタ−４−エニル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５ヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１７０】
本発明で使用するのに適した化合物の特定の一実施形態では、Ｒ８が、メチル、エチル、フェニルまたは置換されていてもよいＣ１〜Ｃ５ヘテロアリールである。
【０１７１】
本発明で使用するのに適した化合物の特定の一実施形態では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８が、それらが結合する炭素と一緒になって、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリール、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールからなる群から選択される部分を形成する。
【０１７２】
本発明で使用するのに適した化合物の特定の一実施形態では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８が、それらが結合する炭素と一緒になって、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリール基を形成する。
【０１７３】
本発明の化合物、特に式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）の化合物の特定の一実施形態では、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、二置換フェニル基を形成する。
【０１７４】
一実施形態では、二置換フェニル基が、２，４−二置換フェニル−１基または３，５−二置換フェニル−１基である。多種多様な置換基が、先に定義したような二置換フェニル基上に存在し得る。特に適した置換基の例として、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、プロピル、２−エチル−プロピル、３，３−ジメチル−プロピル、ブチル、イソブチル、３，３−ジメチル−ブチル、２−エチル−ブチル、ペンチル、２−メチル−ペンチル、ペンタ−４−エニル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、フェニル、ＮＨ２、シアノ、フェノキシ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチレンジオキシ、ピロール−１−イル、３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イルがあげられるが、これに限定されるものではない。特定の一実施形態では、二置換フェニル基が３，５−ジクロロフェニル−１基である。
【０１７５】
本発明で使用するのに適した化合物の特定の一実施形態では、Ｒ１は、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニル、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリール、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１７６】
本発明で使用するのに適した化合物の特定の一実施形態では、Ｒ１が置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリールである。Ｃ６〜Ｃ１８アリールは、単環部分であってもよいし、二環部分または多環部分であってもよい。特定の実施形態では、Ｃ６〜Ｃ１８アリールが単環部分である。特定の実施形態では、Ｃ６〜Ｃ１８アリールが二環部分である。
【０１７７】
特定の一実施形態では、Ｒ１が、置換されていてもよいフェニル、ビフェニル、置換されていてもよいナフチルからなる群から選択される置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリールである。この部分は、未置換であってもよいし、１つ以上の任意の置換基で置換されていてもよい。先に定義したような多種多様な任意の置換基を用いることができる。特に適した任意の置換基の例として、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、プロピル、２−エチル−プロピル、３，３−ジメチル−プロピル、ブチル、イソブチル、３，３−ジメチル−ブチル、２−エチル−ブチル、ペンチル、２−メチル−ペンチル、ペンタ−４−エニル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、フェニル、ＮＨ２、シアノ、フェノキシ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ピロール−１−イル、３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イルがあげられるが、これに限定されるものではない。
【０１７８】
置換基は、当業者であれば自明であろう置換に利用できるアリール環周囲のどのような置換可能な位置に位置していてもよい。置換されていてもよい好適なフェニル化合物の例として、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−ヒドロキシ−フェニル、４−フェニル−フェニル、４−メチル−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、２，５−ジクロロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、２−クロロ−６−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−４−クロロ−フェニル、３−メチル−４−クロロ−フェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、３−クロロ−４−メチル−フェニル、２−ヒドロキシ−フェニル、３−ヒドロキシ−フェニル、４−ヒドロキシ−フェニル、４−エトキシ−フェニル、３−フェノキシ−フェニル、４−フェノキシ−フェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、４−イソプロピル−フェニル、４−シアノ−フェニル３，４−ジメチル−フェニル、２，４−ジメチル−フェニル、４−ｔ−ブチル−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、３，４−メチレンジオキシ−フェニルがあげられるが、これに限定されるものではない。
【０１７９】
Ｒ１が置換されていてもよいビフェニルである場合、分子の残りの部分に対するＲ１の結合点は、第２のフェニル環の結合点に対して２位、３位または４位にあればよい。その際、ビフェニルは、置換されていてもよいビフェン−２−イルまたは置換されていてもよいビフェン−３−イルあるいは置換されていてもよいビフェン−４−イルであり得る。通常、置換されていてもよいビフェニルは、置換されていてもよいビフェン−４−イルである。置換されていてもよいビフェニルは、どの適した位置で置換されていてもよい。
【０１８０】
Ｒ１が置換されていてもよいナフチルである場合、分子の残りの部分に対するＲ１の結合点は、１位または２位にあればよい。その際、ナフチルは、置換されていてもよいナフト−１−イルまたは置換されていてもよいナフト−２−イルであり得る。通常、置換されていてもよいナフチルは、置換されていてもよいナフト−２−イルである。置換されていてもよいナフチルは、どの適した位置で置換されていてもよい。置換されていてもよい好適なナフト−２−イルの例として、６−フルオロ−ナフト−２−イル、６−ブロモ−ナフト−２−イル、６−クロロ−ナフト−２−イル、１−メトキシ−ナフト−２−イル、３−メトキシ−ナフト−２−イル、６−メトキシ−ナフト−２−イル、１−ヒドロキシ−ナフト−２−イル、６−アミノ−ナフト−２−イルがあげられるが、これに限定されるものではない。
【０１８１】
本発明で使用するのに適した化合物の特定の一実施形態では、Ｒ１が置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールである。Ｃ１〜Ｃ１８ヘテロアリールは、単環部分であってもよいし、二環部分または多環部分であってもよい。特定の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ１８ヘテロアリールが単環部分である。特定の実施形態では、Ｃ１〜Ｃ１８ヘテロアリールが二環部分である。適したヘテロアリール部分の例として、インドール−２−イル、インドール−３−イルキノリン−２−イルキノリン−３−イル、イソキノリン−３−イル、キノキサリン−２−イル、ベンゾ［ｂ］フラン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−イル、チアゾール−４−イル、ベンゾイミダゾール−５−イル、ベンゾトリアゾール−５−イル、フラン−２−イル、ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−イル、ピラゾール−１−イル、ピラゾール−４−イル、チオフェン−２−イルがあげられるが、これに限定されるものではない。これらについても、上述したように置換されていてもよい。
【０１８２】
本発明で使用するのに適した化合物の特定の一実施形態では、Ｒ１が置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニルである。置換されていてもよいアルケニルは、１つ以上の二重結合を含むものであってもよく、各二重結合が独立にＥまたはＺ配置である。本発明の一実施形態では、アルケニルが、Ｅ配置の単一の二重結合を含む。
【０１８３】
この実施形態の特定の形態では、Ｒ１が、式
【０１８４】
【化１４】
0005503558.tif 000016
【０１８５】
で表される置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニルであり、
Ｒ１ａは、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１ｂおよびＲ１ｃは各々独立に、Ｈ、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２アルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルケニル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２アルキニル、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１２ヘテロアルキル、置換されていてもよいＣ３〜Ｃ１２シクロアルキル、置換されていてもよいＣ２〜Ｃ１２ヘテロシクロアルキル、置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリール、置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１８ヘテロアリールからなる群から選択される。
【０１８６】
この実施形態の一形態では、Ｒ１ａがＨである。この実施形態の一形態では、Ｒ１ｂがＨである。これによって、Ｒ１が式
【０１８７】
【化１５】
0005503558.tif 000017
【０１８８】
で表される化合物が得られる。
【０１８９】
本発明の化合物の一実施形態では、Ｒ１ｃが置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリールである。Ｃ６〜Ｃ１８アリールは、単環部分であってもよいし、二環部分または多環部分であってもよい。特定の実施形態では、Ｃ６〜Ｃ１８アリールが単環部分である。特定の実施形態では、Ｃ６〜Ｃ１８アリールが二環部分である。
【０１９０】
特定の一実施形態では、Ｒ１ｃが、置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよいナフチルからなる群から選択される置換されていてもよいＣ６〜Ｃ１８アリールである。この部分は、未置換であってもよいし、１つ以上の任意の置換基で置換されていてもよい。先に定義したような多種多様な任意の置換基を用いることができる。特に適した任意の置換基の例として、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、メチル、トリフルオロメチル、エチル、２，２，２−トリフルオロエチル、イソプロピル、プロピル、２−エチル−プロピル、３，３−ジメチル−プロピル、ブチル、イソブチル、３，３−ジメチル−ブチル、２−エチル−ブチル、ペンチル、２−メチル−ペンチル、ペンタ−４−エニル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、フェニル、ＮＨ２、シアノ、フェノキシ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、メチレンジオキシ、ピロール−１−イル、３，５−ジメチル−ピラゾール−１−イルがあげられるが、これに限定されるものではない。
【０１９１】
置換基は、当業者であれば自明であろう置換に利用できるアリール環周囲のどのような置換可能な位置に位置していてもよい。置換されていてもよい好適なフェニル化合物の例として、２−メトキシ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−メトキシ−フェニル、２−トリフルオロメチル−フェニル、３−トリフルオロメチル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、２−クロロ−フェニル、３−クロロ−フェニル、４−クロロ−フェニル、４−ブロモ−フェニル、２−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、４−フルオロ−フェニル、４−ヒドロキシ−フェニル、４−フェニル−フェニル、４−メチル−フェニル、２，４−ジクロロ−フェニル、３，４−ジクロロ−フェニル、２，５−ジクロロ−フェニル、２，６−ジフルオロ−フェニル、２−クロロ−６−フルオロ−フェニル、３−フルオロ−４−クロロ−フェニル、３−メチル−４−クロロ−フェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、３−クロロ−４−メチル−フェニル、２−ヒドロキシ−フェニル、３−ヒドロキシ−フェニル、４−ヒドロキシ−フェニル、４−エトキシ−フェニル、３−フェノキシ−フェニル、４−フェノキシ−フェニル、２−メチル−フェニル、３−メチル−フェニル、４−メチル−フェニル、４−イソプロピル−フェニル、４−シアノ−フェニル３，４−ジメチル−フェニル、２，４−ジメチル−フェニル、４−ｔ−ブチル−フェニル、２，４−ジメトキシ−フェニル、３，４−メチレンジオキシ−フェニルがあげられるが、これに限定されるものではない。
【０１９２】
本発明の方法および使用で使用するのに適した具体的な化合物として、以下の化合物またはその薬学的に許容される塩またはプロドラッグがあげられる。
【０１９３】
【化１６】
0005503558.tif 000018
【０１９４】
【化１７】
0005503558.tif 000019
【０１９５】
【化１８】
0005503558.tif 000020
【０１９６】
【化１９】
0005503558.tif 000021
【０１９７】
【化２０】
0005503558.tif 000022
【０１９８】
【化２１】
0005503558.tif 000023
【０１９９】
【化２２】
0005503558.tif 000024
【０２００】
【化２３】
0005503558.tif 000025
【０２０１】
【化２４】
0005503558.tif 000026
【０２０２】
【化２５】
0005503558.tif 000027
【０２０３】
【化２６】
0005503558.tif 000028
【０２０４】
【化２７】
0005503558.tif 000029
【０２０５】
【化２８】
0005503558.tif 000030
【０２０６】
【化２９】
0005503558.tif 000031
【０２０７】
【化３０】
0005503558.tif 000032
【０２０８】
【化３１】
0005503558.tif 000033
【０２０９】
【化３２】
0005503558.tif 000034
【０２１０】
【化３３】
0005503558.tif 000035
【０２１１】
【化３４】
0005503558.tif 000036
【０２１２】
【化３５】
0005503558.tif 000037
【０２１３】
【化３６】
0005503558.tif 000038
【０２１４】
【化３７】
0005503558.tif 000039
【０２１５】
【化３８】
0005503558.tif 000040
【０２１６】
【化３９】
0005503558.tif 000041
【０２１７】
【化４０】
0005503558.tif 000042
【０２１８】
【化４１】
0005503558.tif 000043
【０２１９】
【化４２】
0005503558.tif 000044
【０２２０】
【化４３】
0005503558.tif 000045
【０２２１】
【化４４】
0005503558.tif 000046
【０２２２】
【化４５】
0005503558.tif 000047
【０２２３】
【化４６】
0005503558.tif 000048
【０２２４】
【化４７】
0005503558.tif 000049
【０２２５】
【化４８】
0005503558.tif 000050
【０２２６】
読み手の助けとするために、上述したような本発明で使用するのに適した化合物の名称は以下のとおりである。
（１４）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（２５）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−フルオロ−２−ナフトアミド
（３１）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−フルオロ−２−ナフトアミド
（３３）  （Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド
（３７）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−２−オキソ−１−（２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（３８）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（３９）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｒ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（４９）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（５０）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ナフタレン−２−スルホンアミド
（５４）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２−エチルブチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（６０）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフトアミド
（６２）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−４−メチル−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−ブロモ−２−ナフトアミド
（６３）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（６４）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（６５）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−（イソプロピルアミノ）プロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（６７）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−（３−メチルグアニジノ）プロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（７１）  （Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−ブチル−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアミド
（７９）  Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）−２−（ナフタレン−２−イル）エチル）アセトアミド
（８１）  （Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）−２−（ナフタレン−２−イル）エチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパンアミド
（８３）プロピル（Ｓ）−１−（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）−２−（ナフタレン−２−イル）エチルカルバメート
（８５）  Ｎ−（（Ｒ）−１−（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）−２−（ナフタレン−２−イル）エチル）アセトアミド
（８６）  （Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−（（Ｒ）−１−（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）−２−（ナフタレン−２−イル）エチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパンアミド
（８７）  プロピル（Ｒ）−１−（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）−２−（ナフタレン−２−イル）エチルカルバメート
（１０２）  Ｎ−（（（３Ｒ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（１０３）  Ｎ−（（（３Ｒ，５Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（１０４）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（１０５）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（１０６）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ビフェニル−４−カルボキサミド
（１０７）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
（１０８）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ビフェニル−４−カルボキサミド
（１０９）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
（１１０）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−（ナフタレン−２−イル）アセトアミド
（１１１）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボキサミド
（１１２）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）キノリン−３−カルボキサミド
（１１３）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）キノキサリン−２−カルボキサミド
（１１４）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）イソキノリン−３−カルボキサミド
（１１５）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド
【０２２７】
（１１６）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）キノリン−２−カルボキサミド
（１１７）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（１１８）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−（ナフタレン−２−イル）アセトアミド
（１１９）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−１−ナフトアミド
（１２０）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド
（１２１）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−（ナフタレン−２−イルメチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−（ビフェニル−４−イル）アセトアミド
（１２２）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−（ナフタレン−２−イルメチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（１２３）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−（ナフタレン−２−イルメチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−（ナフタレン−２−イル）アセトアミド
（１２４）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−（ナフタレン−２−イルメチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−１−ナフトアミド
（１２５）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−（ナフタレン−２−イルメチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−（ナフタレン−１−イル）アセトアミド
（１２６）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（１２７）  （Ｓ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド
（１２８）  （Ｒ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド
（１２９）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（４−アミノブチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
（１３０）  （Ｒ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−（３−メチルグアニジノ）プロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド
（１３１）  （Ｓ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド
（１３２）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンゾフラン−２−カルボキサミド
（１３３）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボキサミド
（１３４）  （Ｒ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボキサミド
（１３５）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド
（１３６）  ２，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド
（１３７）  ２，５−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド
（１３８）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド
（１３９）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（１４０）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−フェノキシベンズアミド
（１４１）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−４−フェノキシベンズアミド
（１４２）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
（１４３）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−フェニルプロパンアミド
（１４４）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３，４−ジメチルベンズアミド
（１４５）  ４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド
（１４６）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２，４−ジメトキシベンズアミド
（１４７）  ２−シクロヘキシル−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アセトアミド
（１４８）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−カルボキサミド
【０２２８】
（１４９）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキサミド
（１５０）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−カルボキサミド
（１５１）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）シクロペンタンカルボキサミド
（１５２）  ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド
（１５３）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）シンナムアミド
（１５４）  ３，５−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド
（１５５）  ２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アセトアミド
（１５６）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−１−メトキシ−２−ナフトアミド
（１５７）  ２−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アセトアミド
（１５８）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−メトキシ−２−ナフトアミド
（１５９）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（２−（グアニジノオキシ）エチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（１６０）  （Ｅ）−３−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノ−プロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド
（１６１）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−アダマンタン−１−カルボキサミド
（１６２）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−フェノキシアセトアミド
（１６３）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−メトキシ−２−ナフトアミド
（１６４）  ４−ブロモ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド
（１６５）  （Ｓ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミド
（１６６）  （Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド
（１６７）  （Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（チオフェン−２−イル）アクリルアミド
（１６８）  （Ｒ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−２−カルボキサミド
（１６９）  （Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）アクリルアミド
（１７０）  （Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（２−メトキシフェニル）アクリルアミド
（１７１）  （Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−ｐ−トリルアクリルアミド
（１７２）  （Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアミド
（１７３）  （Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（３−フルオロフェニル）アクリルアミド
（１７４）  （Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−メチル−３−フェニルアクリルアミド
（１７５）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
（１７６）  ２−（２，４−ジクロロフェノキシ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アセトアミド
（１７７）  （Ｅ）−３−（３−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド
（１７８）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボキサミド
（１７９）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−５−フェニルフラン−２−カルボキサミド
（１８０）  （Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（３−メトキシフェニル）アクリルアミド
（１８１）  ６−ブロモ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
【０２２９】
（１８２）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１−フェネチル−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（１８３）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（３，４−ジクロロフェネチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（１８４）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，４−ジクロロフェネチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（１８５）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−５−カルボキサミド
（１８６）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（１８７）  （Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−メトキシフェニル）アクリルアミド
（１８８）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−フルオロ−２−ナフトアミド
（１８９）  （Ｅ）−３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド
（１９０）  （Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（２−ヒドロキシフェニル）アクリルアミド
（１９１）  （Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−ｍ−トリルアクリルアミド
（１９２）  （Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアミド
（１９３）  （Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（３−ヒドロキシフェニル）アクリルアミド
（１９４）  （Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（２−フルオロフェニル）アクリルアミド
（１９５）  （Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−ｏ−トリルアクリルアミド
（１９６）  （Ｚ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−フルオロ−３−フェニルアクリルアミド
（１９７）  Ｎ−（（１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（ピペリジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（１９８）  Ｎ−（（１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（ピペリジン−４−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（１９９）  （Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド
（２００）  （Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリルアミド
（２０１）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルプロピル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（２０２）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（２０３）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（１−アダマンチルメチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（２０４）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−１，１−ジフェニルプロパン−２−イル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（２０５）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｒ）−１，１−ジフェニルプロパン−２−イル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（２０６）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−シクロヘキシル−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（２０７）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｒ）−１−フルオロ−１，１−ジフェニルプロパン−２−イル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（２０８）  （Ｅ）−３−（２，６−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド
（２０９）  （Ｅ）−３−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド
（２１０）  （Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド
（２１１）  （Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−エトキシフェニル）アクリルアミド
（２１２）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−ブロモ−２−ナフトアミド
（２１３）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）シンナムアミド
（２１４）  （Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアミド
（２１５）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−１，４−ジメトキシ−２−ナフトアミド
【０２３０】
（２１６）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−（３，３−ジメチルグアニジノ）プロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（２１７）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−ヒドロキシ−２−ナフトアミド
（２１８）  ６−アミノ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（２１９）  （Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−ｐ−トリルアクリルアミド
（２２０）  （Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド
（２２１）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−フルオロ−２−ナフトアミド
（２２２）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−エチルヘキサンアミド
（２２３）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３，４−ジメチルベンズアミド
（２２４）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３，４−ジクロロベンズアミド
（２２５）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−エチルヘキサンアミド
（２２６）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−（シクロヘキシルアミノ）プロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（２２７）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−グアニジノプロピル）−１−（ナフタレン−２−イル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（２２８）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（２２９）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（ピリジン−３−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（２３０）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（ピリジン−４−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（２３１）  （Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−（シクロヘキシルアミノ）プロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド
（２３２）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（４−（イソプロピルアミノ）ブチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（２３３）  （Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）アクリルアミド
（２３４）  （Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−シアノフェニル）アクリルアミド
（２３５）  （Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（ナフタレン−２−イル）アクリルアミド
（２３６）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−（４−フルオロフェノキシ）アセトアミド
（２３７）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−５−（４−クロロフェニル）フラン−２−カルボキサミド
（２３８）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−４−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ベンズアミド
（２３９）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−オキソ−１−フェニルピロリジン−３−カルボキサミド
（２４０）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−５−（４−クロロフェニル）イソキサゾール−３−カルボキサミド
（２４１）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−５−（フラン−２−イル）イソキサゾール−３−カルボキサミド
（２４２）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−フェニルチアゾール−４−カルボキサミド
（２４３）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド
（２４４）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
（２４５）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２−シクロヘキシルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（２４６）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２−（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）エチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（２４７）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ビス（４−メトキシフェニル）エチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（２４８）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−（ベンジルアミノ）プロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
【０２３１】
（２４９）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−（シクロペンチルアミノ）プロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（２５０）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−（シクロブチルアミノ）プロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（２５１）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−（ジシクロブチルアミノ）プロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（２５２）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−ベンジル−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（２５３）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ビス（４−フルオロフェニル）エチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（２５４）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−グアニジノプロピル）−１−（ナフタレン−２−イルメチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（２５５）  （Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）アクリルアミド
（２５６）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
（２５７）  （Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−メチルアクリルアミド
（２５８）  （Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−４−メチル−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド
（２５９）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−４−（３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンズアミド
（２６０）  （Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−ブロモフェニル）アクリルアミド
（２６１）  （Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド
（２６２）  （Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド
（２６３）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（２６４）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（３−（ピロリジン−１−イル）プロピル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（２６５）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−（アゼチジン−１−イル）プロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（２６６）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−グアニジノプロピル）−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（２６７）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−グアニジノプロピル）−１−（２−（ナフタレン−２−イル）エチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（２６８）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−アセトアミド−２−フェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（２６９）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）シンナムアミド
（２７０）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３，４−ジメチルベンズアミド
（２７１）  ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド
（２７２）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（シクロブタンカルボキサミド）−２−フェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（２７３）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（シクロヘキサンカルボキサミド）−２−フェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（２７４）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（２７５）  （Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアミド
（２７６）  （Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド
（２７７）  （Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−ｐ−トリルアクリルアミド
（２７８）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（２７９）  （Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド
（２８０）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３，４−ジクロロベンズアミド
（２８１）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３，４−ジメチルベンズアミド
【０２３２】
（２８２）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）シンナムアミド
（２８３）  （Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアミド
（２８４）  ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド
（２８５）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３，４−ジメチルベンズアミド
（２８６）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）シンナムアミド
（２８７）  （Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−フルオロフェニル）アクリルアミド
（２８８）  （Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−ｐ−トリルアクリルアミド
（２８９）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（３，５−ジメチルベンジル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（２９０）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ベンズアミド−２−フェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（２９１）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−ベンズアミド−２−フェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（２９２）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−グアニジノプロピル）−１−（２−メトキシ−２−フェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（２９３）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１−（２−フェニル−２−プロポキシエチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（２９４）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２−（ベンジルオキシ）−２−フェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（２９５）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２−（アリルオキシ）−２−フェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（２９６）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−ブチル−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（２９７）  （Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−ブチル−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアミド
（２９８）  （Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアミド
（２９９）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（３００）  （Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アセトアミドプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−ｐ−トリルアクリルアミド
（３０１）  Ｎ−（３−（（２Ｓ，７Ｓ）−４−（２，２−ジフェニルエチル）−３−オキソ−７−（（（Ｅ）−３−ｐ−トリルアクリルアミド）メチル）−１，４−ジアゼパン−２−イル）プロピル）シクロヘキサンカルボキサミド
（３０２）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１−（２−フェノキシ−２−フェニルエチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（３０３）  エチル３−（（３Ｓ，５Ｓ）−５−（（２−ナフトアミド）メチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）−２−フェニルプロパノエート
（３０４）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２−エチルブチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（３０５）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（（３，５−ジメチルシクロヘキシル）メチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（３０６）  Ｎ−（２−（（２Ｓ，７Ｓ）−７−（（（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアミド）メチル）−４−（２，２−ジフェニルエチル）−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−２−イル）エチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（３０７）  （Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（２−シクロヘキシルアセトアミド）エチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド
（３０８）  Ｎ−（２−（（３Ｓ，５Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−アミノエチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）エチル）ベンズアミド
（３０９）  ３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（（３Ｓ，５Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−アミノエチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）エチル）ベンズアミド
（３１０）  Ｎ−（２−（（３Ｓ，５Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−アミノエチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）エチル）−２−ナフトアミド
（３１１）  Ｎ−（２−（（３Ｓ，５Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）エチル）ベンズアミド
（３１２）  ３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（（３Ｓ，５Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）エチル）ベンズアミド
（３１３）  Ｎ−（２−（（３Ｓ，５Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）エチル）−２−ナフトアミド
（３１４）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（３−（ジメチルアミノ）−３−オキソ−２−フェニルプロピル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（３１５）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（シクロヘキシルメチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（３１６）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（３１７）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（３１８）  （Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド
（３１９）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−フェネチル−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（３２０）  （Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−フェネチル−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド
（３２１）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−シクロヘキシルエチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（３２２）  （Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−シクロヘキシルエチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド
（３２３）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−ベンジル−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（３２４）  （Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−ベンジル−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアミド
（３２５）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３，４−ジクロロベンズアミド
（３２６）  （Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアミド
（３２７）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（３−クロロ−５−フルオロベンジル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（３２８）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（３２９）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（３−クロロ−５−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（３３０）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（３３１）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（３３２）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，６−ジクロロベンジル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
【０２３３】
（３３３）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（３，５−ジメトキシベンジル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（３３４）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２−クロロベンジル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（３３５）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，３−ジクロロベンジル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（３３６）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（３３７）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（３，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（３３８）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（３−フルオロ−５−メチルベンジル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（３３９）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（３４０）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（４−クロロベンジル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（３４１）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−２−オキソ−１−（２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（３４２）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−２−オキソ−１−（（１−フェニルシクロヘキシル）メチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（３４３）  ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド
（３４４）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（３４５）  （Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド
（３４６）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２−エチルブチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３，４−ジクロロベンズアミド
（３４７）  （Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２−エチルブチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアミド
（３４８）  （Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２−エチルブチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド
（３４９）  ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２−エチルブチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド
（３５０）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２−エチルブチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（３５１）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２−エチルブチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−４−クロロ−３−フルオロベンズアミド
（３５２）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２−エチルブチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−４−クロロ−３−メチルベンズアミド
（３５３）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２−エチルブチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−クロロ−４−フルオロベンズアミド
（３５４）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２−エチルブチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−クロロ−４−メチルベンズアミド
（３５５）  （Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２−エチルブチル）−２−オキソ−３−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド
（３５６）  Ｎ−（２−（（３Ｓ，５Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）エチル）−２−ナフトアミド
（３５７）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（３５８）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（３−クロロベンジル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（３５９）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（２−フェニルブチル）−３−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（３６０）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１−（３−オキソ−２−フェニル−３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（３６１）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１−（３−オキソ−２−フェニル−３−（フェニルアミノ）プロピル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（３６２）  ３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（（３Ｓ，５Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（２−（イソプロピルアミノ）エチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）エチル）ベンズアミド
（３６３）  ３，４−ジクロロ−Ｎ−（２−（（３Ｓ，５Ｒ）−３−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）エチル）ベンズアミド
（３６４）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３，４−ジクロロベンズアミド
（３６５）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（３６６）  （Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（アミノメチル）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアミド
（３６７）  ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソ−３−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド
【０２３４】
（３６８）  （Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソ−３−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド
（３６９）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−２−オキソ−１−（２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３，４−ジクロロベンズアミド
（３７０）  （Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−２−オキソ−１−（２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアミド
（３７１）  ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソ−３−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド
（３７２）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソ−３−（ピロリジン−１−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（３７３）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルプロピル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（３７４）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−２−オキソ−１−（（Ｒ）−２−フェニルプロピル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（３７５）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（３７６）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−フルオロ−２−ナフトアミド
（３７７）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（３，５−ジエチニルベンジル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（３７８）  （Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド
（３７９）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（３８０）  ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｒ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド
（３８１）  （Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｒ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド
（３８２）  （Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド
（３８３）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−クロロ−２−ナフトアミド
（３８４）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（３８５）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（３８６）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２−エチルブチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−フルオロ−２−ナフトアミド
（３８７）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２−エチルブチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−クロロ−２−ナフトアミド
（３８８）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２−エチルブチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−ブロモ−２−ナフトアミド
（３８９）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２−エチルブチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−フルオロ−２−ナフトアミド
（３９０）  ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２−エチルブチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（３９１）  ６−ブロモ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２−エチルブチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（３９２）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（（３，５−ジメチルシクロヘキシル）メチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３，４−ジクロロベンズアミド
（３９３）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（（３，５−ジメチルシクロヘキシル）メチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（３９４）  （Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（（３，５−ジメチルシクロヘキシル）メチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアミド
（３９５）  ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（３９６）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−フルオロ−２−ナフトアミド
（３９７）  （Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド
（３９８）  （Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（２−（イソプロピルアミノ）エチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド
（３９９）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（２−（イソプロピルアミノ）エチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（４００）  ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（２−（イソプロピルアミノ）エチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド
【０２３５】
（４０１）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（（２，６−ジメチルシクロヘキシル）メチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（４０２）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（４０３）  ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（（３，５−ジメチルシクロヘキシル）メチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド
（４０４）  ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（（３，５−ジメチルシクロヘキシル）メチル）−３−（２−（イソプロピルアミノ）エチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド
（４０５）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（３−メチル−２−フェニルブチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（４０６）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（４０７）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−２−オキソ−１−（（Ｒ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（４０８）  （Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアミド
（４０９）  ３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）プロパンアミド
（４１０）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−クロロフェニル）プロパンアミド
（４１１）  Ｎ−（（（２Ｓ，７Ｓ）−７−（（（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアミド）メチル）−４−（２，２−ジフェニルエチル）−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−２−イル）メチル）ピコリンアミド
（４１２）  （Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（ピリジン−２−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド
（４１３）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｒ）−３−メチル−２−フェニルブチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（４１４）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−３−メチル−２−フェニルブチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（４１５）  （Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−イソプロピルフェニル）アクリルアミド
（４１６）  （Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−イソプロピルフェニル）アクリルアミド
（４１７）  （Ｅ）−３−（２，４−ジメチルフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド
（４１８）  （Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（２，４−ジメチルフェニル）アクリルアミド
（４１９）  （Ｅ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド
（４２０）  （Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）アクリルアミド
（４２１）  Ｎ−（（（２Ｓ，７Ｓ）−７−（（（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアミド）メチル）−４−（２，２−ジフェニルエチル）−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−２−イル）メチル）シクロヘキサンカルボキサミド
（４２２）  （Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（２−モルホリノエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド
（４２３）  （Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド
（４２４）  （Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）エチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド
（４２５）  ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（４２６）  （Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド
（４２７）  （Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（イソプロピルアミノ）エチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド
（４２８）  ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（４２９）  ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド
（４３０）３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド
（４３１）  ベンジル（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチルカルバメート
（４３２）  （Ｅ）−３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド
（４３３）  ５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）イソキサゾール−３−カルボキサミド
【０２３６】
（４３４）  （Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−オキソ−２−（ピリジン−２−イルアミノ）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド
（４３５）  （Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−オキソ−２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド
（４３６）  ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（４３７）  ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−３−（３−オキソ−３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド
（４３８）  ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（４３９）  ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（ピペリジン−１−イルメチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド
（４４０）  ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（４４１）  ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド
（４４２）  （Ｅ）−Ｎ−（２−（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）プロパン−２−イル）−３−（４−クロロフェニル）アクリルアミド
（４４３）  （Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（２−（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）プロパン−２−イル）アクリルアミド
（４４４）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）プロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（４４５）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２−（４−クロロフェニル）プロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（４４６）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）プロピル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（４４７）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−（４−クロロフェニル）プロピル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（４４８）  ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（メチル（フェニル）アミノ）エチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド
（４４９）  ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド
（４５０）  ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−モルホリノエチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド
（４５１）  ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−３−（２−（フェニルアミノ）エチル）−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド
（４５２）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（ベンジルアミノ）エチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３，４−ジクロロベンズアミド
（４５３）  （５Ｓ，９ａＳ）−５−（２−アミノベンジル）−２−（（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）アクリロイル）−７−（２，２−ジフェニルエチル）ヘキサヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１，５−ｄ］［１，４］ジアゼピン−６（５Ｈ）−オン
（４５４）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）エチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３，４−ジクロロベンズアミド
（４５５）  ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド
（４５６）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｒ）−２−フェニルペンチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（４５７）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルペンチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（４５８）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
（４５９）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
（４６０）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
（４６１）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
（４６２）  ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−３−（２−（イソプロピルアミノ）エチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（４６３）  ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−３−（２−（イソプロピルアミノ）エチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド
（４６４）  ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（イソプロピルアミノ）エチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（４６５）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−クロロ−２−ナフトアミド
（４６６）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノベンジル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
【０２３７】
（４６７）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（ベンジル（メチル）アミノ）エチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３，４−ジクロロベンズアミド
（４６８）  ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド
（４６９）  ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（メチル（ペンチル）アミノ）エチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド
（４７０）  ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（ジイソプロピルアミノ）エチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド
（４７１）  ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（４−メチルピペリジン−１−イル）エチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド
（４７２）  （Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（（２−オキソ−１−（２−フェニルブチル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（４７３）  （Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（３−（１−イソペンチルピペリジン−４−イル）−２−オキソ−１−（２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（４７４）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−ブチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−クロロ−２−ナフトアミド
（４７５）  ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−イソペンチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（４７６）  ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）エチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド
（４７７）  ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）エチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド
（４７８）  １−（２−（（２Ｓ，７Ｓ）−７−（（３，４−ジクロロベンズアミド）メチル）−３−オキソ−４−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−２−イル）エチル）ピペリジン−４−カルボン酸
（４７９）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３，４−ジクロロベンズアミド
（４８０）  ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（（Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル）エチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド
（４８１）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチル（メチル）アミノ）エチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３，４−ジクロロベンズアミド
（４８２）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）ベンジル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（４８３）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−（ブチル（メチル）アミノ）−３−オキソプロピル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（４８４）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−（シクロヘキシルアミノ）−３−オキソプロピル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（４８５）  ６−クロロ−Ｎ−（（３−（１−エチルピペリジン−４−イル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（４８６）  （３Ｓ，５Ｓ）−５−（（３，４−ジクロロベンジルアミノ）メチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−２−オン
（４８７）  ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−グアニジノエチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（４８８）  ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（３−メチルグアニジノ）エチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（４８９）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（（Ｒ）−２−エチル−３−メチルブチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３，４−ジクロロベンズアミド
（４９０）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（（Ｓ）−２−エチル−３−メチルブチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３，４−ジクロロベンズアミド
（４９１）  ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−エチル−３−メチルブチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド
（４９２）  ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−エチル−３−メチルブチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド
（４９３）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−クロロ−２−ナフトアミド
（４９４）  Ｎ−（（（３Ｒ，５Ｒ）−３−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−クロロ−２−ナフトアミド
（４９５）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３，４−ジクロロベンズアミド
（４９６）３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（イソプロピルアミノ）エチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド
（４９７）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−クロロ−２−ナフトアミド
（４９８）  ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（４９９）  ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
【０２３８】
（５００）  ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｒ，５Ｒ）−３−（２−メチル−２−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（５０１）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（（Ｒ）−２−エチル−３−メチルブチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−クロロ−２−ナフトアミド
（５０２）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（（Ｓ）−２−エチル−３−メチルブチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−クロロ−２−ナフトアミド
（５０３）  ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−エチル−３−メチルブチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（５０４）  ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−エチル−３−メチルブチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（５０５）  ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−シクロヘキシルエチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（５０６）  ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−ヘキシル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（５０７）  ６−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチルカルバモイル）−２−ナフトエ酸
（５０８）  ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（３−イソプロピルグアニジノ）エチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（５０９）  ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（４−ヒドロキシブチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（５１０）  ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（５１１）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（ベンジルオキシ）エチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−クロロ−２−ナフトアミド
（５１２）  ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−イソブチル−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（５１３）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２−エチル−３−メチルブタ−３−エニル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３，４−ジクロロベンズアミド
（５１４）  ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２−エチル−３−メチルブタ−３−エニル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド
（５１５）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２−エチル−３−メチルブタ−３−エニル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−クロロ−２−ナフトアミド
（５１６）  ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−エチル−３−メチルブタ−３−エニル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（５１７）  ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−エチル−３−メチルブタ−３−エニル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（５１８）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ビフェニル−４−カルボキサミド
（５１９）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イル）アセトアミド
（５２０）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）キノリン−３−カルボキサミド
（５２１）  ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド
（５２２）  ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド
（５２３）  ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（３，３−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド
（５２４）  （３Ｓ，５Ｓ）−５−（（３，４−ジクロロベンジルアミノ）メチル）−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−２−オン
（５２５）  ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２−シクロプロピルブチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド
（５２６）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２−シクロプロピルブチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−クロロ−２−ナフトアミド
（５２７）  ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２−シクロプロピルブチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（５２８）  ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド
（５２９）  ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（３−ウレイドプロピル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（５３０）  ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（１，１，１−トリフルオロプロパン−２−イルアミノ）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド
（５３１）  ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（３，３−ジメチル−２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）エチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド
（５３２）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（アゼパン−１−イル）エチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−クロロ−２−ナフトアミド
【０２３９】
（５３３）  ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（３−イソプロピルウレイド）エチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（５３４）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ビフェニル−４−カルボキサミド
（５３５）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−フェニルチアゾール−４−カルボキサミド
（５３６）  ４’−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ビフェニル−２−カルボキサミド
（５３７）  ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（Ｎ−イソプロピルアセトアミド）エチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（５３８）  ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（（イソプロピルアミノ）メチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（５３９）  ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（グアニジノメチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（５４０）  ２−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アセトアミド
（５４１）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３，４−ジクロロベンズアミド
（５４２）  ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド
（５４３）  ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，４−ジクロロベンジル）−３−（２−（メチルスルホンアミド）エチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド
（５４４）  ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，４−ジクロロベンジル）−３−（２−（４−メチルフェニルスルホンアミド）エチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド
（５４５）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（（Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタンアミド）エチル）−１−（２，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３，４−ジクロロベンズアミド
（５４６）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−クロロ−２−ナフトアミド
（５４７）  ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（５４８）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−２−オキソ−１−（２−（チオフェン−３−イル）ブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−クロロ−２−ナフトアミド
（５４９）  ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１−（（Ｒ）−２−（チオフェン−３−イル）ブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（５５０）  ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１−（（Ｓ）−２−（チオフェン−３−イル）ブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（５５１）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２−エチル−２−メチルブチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−クロロ−２−ナフトアミド
（５５２）  ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２−エチル−２−メチルブチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（５５３）  ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（２−モルホリノエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（５５４）  ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−モルホリノエチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（５５５）  ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−３−（２−モルホリノエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（５５６）  ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−３−（２−モルホリノエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド
（５５７）  Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アセトアミド
（５５８）  １−（４−クロロベンジル）−３−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）尿素
（５５９）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２−エチル−２−メチルブチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３，４−ジクロロベンズアミド
（５６０）  ３，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２−エチル−２−メチルブチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド
（５６１）  ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１−（２，３，５−トリクロロベンジル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（５６２）  ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（１−メチルエチルスルホンアミド）エチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（５６３）  ブチル２−（（２Ｓ，７Ｓ）−７−（（６−クロロ−２−ナフトアミド）メチル）−３−オキソ−４−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−２−イル）エチルカルバメート
（５６４）  （Ｓ）−６−クロロ−Ｎ−（（３−（１−イソプロピルピペリジン−４−イル）−２−オキソ−１−（２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（５６５）  ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｒ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
【０２４０】
（５６６）  ５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）イソキサゾール−３−カルボキサミド
（５６７）  ２，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド
（５６８）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−メトキシ−２−ナフトアミド
（５６９）  ６−クロロ−Ｎ−（（［５−１３Ｃ，４−１５Ｎ］（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）［１３Ｃ］メチル）−２−ナフトアミド
（５７０）  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−１−メトキシ−２−ナフトアミド
（５７１）  （Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリルアミド
（５７２）  ５−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）イソキサゾール−３−カルボキサミド
（５７３）  ２，４−ジクロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）ベンズアミド
（５７４）  ５，６−ジクロロ−２−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）イソインドリン−１，３−ジオン
（５７５）  （Ｅ）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アクリルアミド
（５７６）  ６−メトキシ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（５７７）  １−メトキシ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（５７８）  （Ｅ）−３−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド
（５７９）  ６−クロロ−Ｎ−（（［５，６，６−２Ｈ３］（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）［２Ｈ２］メチル）−２−ナフトアミド
（５８０）  ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｒ，５Ｒ）−２−オキソ−１−（（Ｒ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（５８１）  ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｒ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（５８２）  ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｒ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（５８３）  ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｒ）−２−オキソ−１−（（Ｒ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（５８４）６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｒ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｒ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
（５８５）６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｒ，５Ｒ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
【０２４１】
上述したように、式（Ｉ）の化合物はＭＣ５Ｒのアンタゴニストであるため、ＭＣ５Ｒまたはそのフラグメントまたは類似物または機能的等価物を本発明の化合物に曝露することで、ＭＣ５Ｒまたはそのフラグメントまたは類似物または機能的等価物の活性を調節するのに使用できる。これは、ＭＣ５Ｒ活性の下方制御が望ましいアッセイでｉｎ  ｖｉｔｒｏにて起こり得るが、一般に患者でのＭＣ５Ｒ活性の下方制御に用いるほうが一層有益である。本発明の化合物によって得られる下方制御の量は化合物ごとに異なり、投与する化合物の量にも影響されることになる。一実施形態では、下方制御の量が少なくとも１０％である。もうひとつの実施形態では、下方制御の量が少なくとも２０％である。さらに別の実施形態では、下方制御の量が少なくとも５０％である。
【０２４２】
したがって、本発明の方法は、ＭＣ５Ｒまたはそのフラグメントまたは類似物または機能的等価物の活性を調節することでその症状に対する有益な効果につながる、どのような症状の治療にも使用できる。それ自体、本発明で使用するのに適した化合物は、哺乳動物におけるＭＣ５Ｒまたはそのフラグメントまたは類似物または機能的等価物の活性と直接的または間接的に関連する症状を治療、予防または制御する方法であって、ＭＣ５Ｒ調節量の本発明の化合物を哺乳動物に投与する方法で使用できる。ＭＣ５Ｒ活性と関連のあるひとつの症状に、過剰な皮脂分泌およびこれと関係した症状がある。この方法の一実施形態では、当該症状が、痊瘡、脂漏症、脂漏性皮膚炎からなる群から選択される。一実施形態では、痊瘡が、尋常性痊瘡、痊瘡、集簇性痊瘡、劇症痊瘡からなる群から選択される。特定の一実施形態では、症状が尋常性痊瘡である。
【０２４３】
たとえば、ＭＣ５Ｒの下方制御は、皮脂分泌の低減につながるため、痊瘡、脂漏症、脂漏性皮膚炎など、過剰な皮脂分泌が観察される多数の症状の治療または予防に用いることが可能である。
【０２４４】
本発明の方法は、炎症関連の疾患など、ＭＣ５Ｒによって制御される生物学的プロセスが関連する多数の症状の治療、予防または制御に有用となり得る。式（Ｉ）の化合物は、ミュア・トール症候群または皮脂腺の他の癌などの癌の治療または予防に有用なこともある。
【０２４５】
皮脂分泌に対する影響がゆえに、式（Ｉ）の化合物には、化粧療法などの皮脂分泌の抑制が望ましい治療に用途がある場合もある。このため、当該化合物を、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む、哺乳動物による皮脂分泌を抑制する方法に用いることができる。
【０２４６】
式（Ｉ）の化合物は、ＭＣ５Ｒが存在するどのような種（最も一般には哺乳動物）の症状の治療にも使用できる。ＭＣ５Ｒが認められる種、よって当該化合物を使用できる種の例としては、ヒト、ラット、マウス、イヌ、アカゲザル、ヒツジ、ゼブラフィッシュ、キンギョ、アブラツノザメ、ニジマス、ニワトリがあげられる。特定の実施形態では、哺乳動物がヒトである。
【０２４７】
ヒトなどの患者に対する式（Ｉ）内の化合物の投与は、局所投与、経口または直腸など、許容されている外からの任意の投与モードあるいは、皮下、筋肉内、静脈内、皮内経路などの非経口投与によることができる。注入はボーラスであっても定速または断続点滴であっても構わない。活性化合物は一般に、治療的に効果のある用量を患者に送達できるだけの量で、薬学的に許容されるキャリアまたは希釈剤に含まれる。
【０２４８】
式（Ｉ）の化合物を使用するにあたり、化合物を生物利用できるようにするどのような形態またはモードでも投与可能である。製剤調製の当業者であれば、選択する化合物の特定の特徴、治療対象となる症状、治療対象となる症状の段階、その他の関連する状況に応じて、適切な投与形態および投与モードを容易に選択可能である。さらに情報を得たい場合、本発明者らは読者にＲｅｍｉｎｇｔｏｎｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １９ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．  （１９９５）を紹介しておく。
【０２４９】
式（Ｉ）の化合物は、単独または薬学的に許容されるキャリア、希釈剤または賦形剤と組み合わせて医薬組成物の形で投与可能である。式（Ｉ）の化合物は、それ自体が有効であるが、一般にその薬学的に許容される塩の形で処方および投与される。一般に、このような形のほうが安定し、容易に結晶化でき、可溶性も高くなるからである。
【０２５０】
しかしながら、この化合物は一般に、所望の投与モードに応じて処方される医薬組成物の形で用いられる。この組成物は、当該技術分野において周知の方法で調製される。
【０２５１】
式（Ｉ）の化合物は一般に、キャリアと組み合わせて、治療対象となる特定の患者や特定の投与モードに適した剤形が製造される。たとえば、ヒトへの経口投与を想定した製剤は、約０．５ｍｇ〜約５ｇの本発明の化合物を、組成物全体の約５〜約９９．９５パーセントの範囲で可変の都合のよい適量のキャリア材料と配合して含有すればよい。代表的な剤形は通常、本発明の化合物を約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、一般に２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇを含有することになる。本発明の化合物は、溶液、軟膏、ローション、ゲル、クリーム、マイクロエマルションまたは経皮パッチなどの製剤にて局所送達用としても処方できる。たとえば、これらの局所用製剤には、０．００５〜５％（ｗｔ／ｗｔまたはｗｔ／ｖｏｌ）の本発明の化合物を含有すればよい。
【０２５２】
式（Ｉ）の化合物は、１種類以上の別の薬剤と組み合わせて使用または投与できるものである。本発明の化合物は、他の抗痊瘡治療薬などの１種類以上の他の薬学的に活性な化合物と併用できる。一実施形態では、他の薬学的に活性な作用剤は、抗生物質、レチノイド、抗アンドロゲン、ステロイドからなる群から選択される。式（Ｉ）の化合物との併用で、これと同時または逐次組み合わせて投与できる他の薬学的に活性な化合物の例としては、非限定的な例として、経口レチノイド（イソトレチノインなど）などの他の抗痊瘡薬、局所用レチノイド（イソトレチノイン、アダパレン、タザロテンなど）、経口または局所用抗生物質（クリンダマイシン、エリスロマイシン、ミノサイクリン、テトラサイクリン、過酸化ベンゾイルなど）、ホルモン治療薬（ドロスピレノン、ノルゲスチメート−エチニルエストラジオール、酢酸シプロテロンなど）があげられる。上述したように、これらの成分は、同一製剤または別々の製剤で投与可能である。別々の製剤で投与する場合、本発明の化合物を、他の薬剤と連続または同時に投与すればよい。
【０２５３】
非経口注入用として本発明で使用するのに適した医薬組成物は、薬学的に許容される滅菌水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液またはエマルションならびに、使用直前に注射可能な滅菌溶液または分散液に入れて再構成される滅菌粉末を含む。好適な水性および非水性のキャリア、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例として、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、これらの好適な混合物、植物油（オリーブ油など）、オレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルがあげられる。たとえば、レシチンなどのコーティング材料使用する、分散液の場合は所望の粒度を維持する、界面活性剤を使用することで、適切な流動性を維持することが可能である。
【０２５４】
これらの組成物は、保存剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤などのアジュバントを含有してもよい。パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸などのさまざまな抗菌剤および抗真菌剤を取り込むことで、微生物による作用を予防できる。また、糖類、塩化ナトリウムなどの等張剤を含むと望ましいことがある。モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅らせる作用剤を含めると、注射可能な薬学的形態の吸収が長くなることがある。
【０２５５】
必要があれば、なおかつ一層効果的に分布させるために、ポリマーマトリックス、リポソーム、ミクロスフェアなどの徐放または標的送達系に化合物を取り入れることが可能である。
【０２５６】
注射可能な製剤については、たとえば、細菌捕獲フィルタでの濾過または使用直前に滅菌水または他の注射可能な滅菌媒質への溶解または分散が可能な滅菌固体組成物の形としての滅菌剤の取り込みによって、滅菌可能である。
【０２５７】
経口投与用の固体剤形としては、カプセル、錠剤、ピル、粉末、顆粒があげられる。このような固体剤形では、活性化合物を、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の薬学的に許容される不活性賦形剤またはキャリアおよび／またはａ）スターチ、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ケイ酸などのフィラーまたは増量剤、ｂ）たとえば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、アカシアなどのバインダ、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、ポテトスターチまたはタピオカスターチ、アルギン酸、特定のシリケート、炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）第四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）たとえば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、ｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの潤滑剤ならびに、これらの混合物と混合する。カプセル、錠剤、ピルの場合、剤形に緩衝剤を含むようにしてもよい。
【０２５８】
ラクトースまたは乳糖などの賦形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、同様のタイプの固体組成物を軟質および硬質ゼラチンカプセルのフィラーとして用いるようにしてもよい
【０２５９】
錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、顆粒の固体剤形は、薬剤処方分野において周知の腸溶コーティングや他のコーティングなど、コーティングおよびシェルを用いて調製することも可能である。この場合、任意に乳白剤を含有してもよく、腸管の特定の部分で、任意に遅延的に活性成分を単独または優先的に放出する組成のものでも構わない。使用可能な包埋用組成物（ｅｍｂｅｄｄｉｎｇ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）の例としては、ポリマー物質やワックスがあげられる。
【０２６０】
必要があれば、なおかつ一層効果的に分布させるために、ポリマーマトリックス、リポソーム、ミクロスフェアなどの徐放または標的送達系に化合物を取り入れることが可能である。
【０２６１】
活性化合物を、適当な場合、上述した賦形剤の１種類以上を用いてマイクカプセルの形にすることも可能である。
【０２６２】
経口投与用の液体剤形としては、薬学的に許容されるエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、エリキシル剤があげられる。活性化合物に加えて、液体剤形には、たとえば水または他の溶媒、可溶化剤などの当該技術分野において一般に用いられている不活性希釈剤、さらにはエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油類（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステルなどの乳化剤ならびに、これらの混合物を含有してもよい。
【０２６３】
不活性希釈剤以外に、経口組成物には、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、香料などのアジュバントを含むことも可能である。
【０２６４】
活性化合物に加えて、懸濁液は、たとえば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール、ソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガント、これらの混合物などの懸濁化剤を含むものであってもよい。
【０２６５】
直腸投与または経膣投与用の組成物は、好ましくは、本発明の化合物を、室温では固体であるが体温で液体になるため、直腸または膣腔で溶けて活性化合物を放出するカカオバター、ポリエチレングリコールなどの好適な非刺激性賦形剤またはキャリアあるいは坐剤用ワックスと混合して調製可能な坐剤である。
【０２６６】
局所投与用では、活性剤が、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたはオイルの形であってもよい。あるいは、リポソーム、ナノソーム、リボソームまたはニュートリディフューザビヒクルによって組成物を送達してもよい。あるいは、製剤が、活性成分と任意に１種類以上のキャリアまたは希釈剤とを含浸させた絆創膏などの経皮パッチまたは包帯材を含むものであってもよい。経皮的送達系の形で投与するのであれば、投与量分の投与は、もちろん投与計画全体にわたって断続的ではなく連続している。局所投与用の製剤を製造するための方法は、当該技術分野において周知である。
【０２６７】
局所投与に用いられる組成物は一般に、毒物学的および薬学的に許容されるどのようなビヒクルであってもよい、薬学的に許容されるキャリアを含有する。本発明の組成物で使用可能な薬学的に許容される一般的なキャリアとしては、水、エタノール、アセトン、イソプロピルアルコール、ステアリルアルコール、フレオン、ポリビニルピロリドン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、香料、ゲル生成材料、鉱油、ステアリン酸、鯨ロウ、ソルビタン、モノオレイン酸塩、ポリソルベート、「Ｔｗｅｅｎｓ」、ソルビトール、メチルセルロース、ワセリン、鉱油（ワセリン油）（どのような石油ベースの生成物でもよい）；ピーナッツオイル、小麦胚芽油、亜麻仁油、ホホバ油、杏仁油、ウォールナッツオイル、パーム油、ピスタチオオイル、ゴマ油、菜種油、杜松油、トウモロコシ胚芽油、桃仁油、芥子油、松油、ヒマシ油、大豆油（ｓｏｙａ  ｏｉｌ）、紅花油、ココナッツオイル、ヘーゼルナッツオイル、グレープシードオイル、アボカドオイル、大豆油（ｓｏｙ  ｏｉｌ）、スイートアーモンドオイル、カロフィラムオイル、ヒマシ油、オリーブ油、ヒマワリ油などの変性植物油または未変性植物油あるいは、鯨油、アザラシ油、ニシン油、オヒョウ肝油、タラ肝油、タラの脂、マグロの脂、亀脂、馬蹄油、ヒツジの足の油、ミンク油、カワウソ油、マーモットオイルなどの動物油；ジメチルポリシロキサンなどのシリコンオイルなどの合成油；室温で固体のミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸のイソプロピルエステルなどの脂肪酸のアルキルおよびアルケニルエステルならびに脂肪エステル；ラノリンワックス、キャンデリラワックス、鯨ロウ、カカオバター、カリテバター、シリコンワックス、室温で固体の水素化油、スクログリセリド、オレイン酸エステル、ミリスチン酸エステル、リノール酸エステル、ステアリン酸エステル、パラフィン、蜜蝋、カルナウバロウ、オゾケライト、キャンデリラワックス、微結晶ワックスなどのワックス；ラウリルアルコール、セチルアルコール、ミリスチルアルコール、ステアリルアルコール、パルミチルアルコール、オレイルアルコールなどの脂肪アルコール；ポリオキシエチル化脂肪アルコール；ワックスエステル、ラノリンおよびその誘導体、ペルヒドロスクアレンおよび飽和エステル、パルミチン酸エチル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、ミリスチン酸ブチル、ミリスチン酸デシルなどのミリスチン酸アルキル、ステアリン酸ヘキシル、トリグリセリドエステル、オクタン酸およびデカン酸のトリグリセリド、リシノール酸セチル、オクタン酸ステアリル（Ｐｕｒｃｅｌｌｉｎオイル）、脂肪酸、多価アルコール、ポリエーテル誘導体、脂肪酸モノグリセリド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、アルキルエトキシエーテルサルフェート、アルキル硫酸アンモニウム、脂肪酸石鹸、水素化ポリイソブテン、ワックスと油の混合物があげられる。
【０２６８】
局所投与用の組成物は、多数の形態で処方できる。しかしながら、この組成物は、水性または油性の溶液または分散液またはエマルションまたはゲルまたはクリームの形を取る場合が多い。エマルションは、水中油滴型エマルションであってもよいし、油中水滴型エマルションであってもよい。
【０２６９】
油中水滴型または水中油滴型エマルションの油相は、たとえば、ａ）パラフィンまたは鉱油などの炭化水素油；ｂ）蜜蝋またはパラフィンワックスなどのワックス；ｃ）ヒマワリ油、杏仁油、シアバターまたはホホバ油などの天然油；ｄ）ジメチコン、シクロメチコンまたはセチルジメチコンなどのシリコーン油；ｅ）パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、マレイン酸ジオクチル、オレイン酸グリセリル、イソノナン酸セトステアリルなどの脂肪酸エステル；ｆ）セチルアルコールまたはステアリルアルコールおよびこれらの混合物（セテアリルアルコールなど）などの脂肪アルコール；ｇ）ポリプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールエーテル、たとえばＰＰＧ−１４ブチルエーテル；またはｈ）これらの混合物を含むものであってもよい。
【０２７０】
使用する乳化剤は、油中水滴型または水中油滴型エマルションで用いられる当該技術分野において周知のどのような乳化剤であってもよい。化粧的に許容可能な周知の乳化剤としては、ａ）たとえば商品名Ａｒｌａｃｅｌ  ８３（ＩＣＩ）で市販されているソルビタンセスキオレイン酸エステルまたはポリグリセリル−２−セスキオレイン酸エステルなどのセスキオレイン酸エステル；ｂ）たとえば商品名Ａｒｌａｃｅｌ  ９８９（ＩＣＩ）で市販されている水添ヒマシ油のポリエトキシル化エステルなど、天然油の誘導体のエトキシル化エステル；ｃ）たとえば商品名ＡＢＩＬ  ＷＳ０８（Ｔｈ．  Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ  ＡＧ）で市販されているシリコーンポリオールなどのシリコーン乳化剤；ｄ）商品名Ｄｅｈｙｄａｇ（Ｈｅｎｋｅｌ）で市販されている脂肪酸石鹸（ステアリン酸カリウムなど）や脂肪酸硫酸エステル（硫酸ナトリウムセトステアリルなど）などのアニオン系乳化剤；ｅ）エトキシル化脂肪アルコール、たとえば商品名Ｂｒｉｊ（ＩＣＩ）で市販されている乳化剤；ｆ）ソルビタンエステル、たとえば商品名Ｓｐａｎ（ＩＣＩ）で市販されている乳化剤；ｇ）エトキシル化ソルビタンエステル、たとえば商品名Ｔｗｅｅｎ（ＩＣＩ）で市販されている乳化剤；ｈ）エトキシル化ステアリン酸エステルなどのエトキシル化脂肪酸エステル、たとえば商品名Ｍｙｒｊ（ＩＣＩ）で市販されている乳化剤；ｉ）エトキシル化モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド、たとえば商品名Ｌａｂｒａｆｉｌ（Ａｌｆａ  Ｃｈｅｍ．）で市販されている乳化剤；ｊ）非イオン系自己乳化型ワックス、たとえば商品名Ｐｏｌａｗａｘ（Ｃｒｏｄａ）で市販されているワックス；ｋ）エトキシル化脂肪酸、たとえば、商品名Ｔｅｆｏｓｅ（Ａｌｆａ  Ｃｈｅｍ．）で市販されている乳化剤；ｌ）名称Ｔｅｇｏｃａｒｅ  ４５０（Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ）で市販されているポリグリセロール−３メチルグルコースジステアリン酸エステルなどのメチルグルコースエステル；またはｍ）これらの混合物があげられる。
【０２７１】
局所投与用のゲルは水性であっても非水性であってもよい。水性のゲルが好ましい。ゲルは、ゲルに十分な粘度を持たせるための増粘剤またはゲル化剤を含む。液体キャリアの性質と必要な粘度に基づいて、多岐にわたる増粘剤を使用できるが、これらについては本明細書にて後述する。特に適した濃厚剤に、アクリロイルジメチルタウリン酸（またはその塩）のコポリマー、好ましくはそのモノマーと他のビニルモノマーとのコポリマーがある。たとえば、増粘剤は、アクリロイルジメチルタウリン酸の塩と他のビニルモノマーとのコポリマーである。塩は、Ｉ族アルカリ金属の塩であってもよいが、一層好ましくはアンモニウム塩である。適したコポリマー増粘剤の例として、ｉ）アンモニウムアクリロイルジメチルタウリン酸塩Ｉビニルピロリドンコポリマー、すなわち、アンモニウムアクリロイルジメチルタウリン酸塩とビニルピロリドン（１−ビニル−２−ピロリドン）とのコポリマーがあげられる。
【０２７２】
組成物は、皮膚の正常な機能を助ける上で効果的であり得る、当該技術分野において周知の他のスキンケア活性剤をさらに含むものであってもよい。好ましい組成物の群には、皮脂の生成を制御する加水分解乳タンパク質を含む。
【０２７３】
組成物は、皮膚軟化剤、保湿剤、エマルション安定化塩、保存剤、キレート化剤または捕捉剤（封鎖剤）、研磨剤、酸化防止剤、安定剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、濃厚剤、希釈剤、香料、着色剤など、当業者であれば周知であろう他の成分をさらに含むものであってもよい。
【０２７４】
局所用製剤は、望ましくは皮膚または他の羅患部位を介した活性成分の吸収または浸透を促す化合物を含むとよい。このような皮膚浸透促進剤の例として、ジメチルスルホキシドおよび関連の類似物があげられる。
【０２７５】
投与される化合物の量は、好ましくは症状を治療および抑制または軽減するものである。治療有効量については、診断医が従来の技術を使用して類似の状況で得られる結果を観察することで容易に判断可能である。治療有効量を求めるにあたり、動物の種、その大きさ、年齢、全身の健康状態、性別、食事、該当する具体的な症状、症状の重症度、治療に対する患者の応答、投与する特定の化合物、投与モード、投与する調製物のバイオアベイラビリティ、選択した投与計画、他の薬物の使用、他の関連する状況を含むがこれに限定されるものではない、多数の要因が考慮対象となる。
【０２７６】
好ましい投与量は、１日につき体重１キログラムあたり約０．０１〜３００ｍｇの範囲となろう。一層好ましい投与量は、１日につき体重１キログラムあたり０．１〜１００ｍｇの範囲、一層好ましくは１日につき体重１キログラムあたり０．２〜８０ｍｇ、なお一層好ましくは１日につき体重１キログラムあたり０．２〜５０ｍｇの範囲となろう。適した用量を、１日ごとに複数回のサブドーズで投与することが可能である。
【０２７７】
本発明において使用する化合物の合成
本発明において使用する化合物に対する一般的な合成経路は、スキーム１または２に概説したようにして生成される重要中間体Ａを介して進行する。
【０２７８】
スキーム１では、アミノ酸誘導体Ｖ−Ｎ（Ｒ２）−Ｙ−ＣＯ２Ｈ（Ｖ＝Ｒ１Ｘまたはアミン保護基Ｐ１）を、カルボキシル基の活性化とＮ−メチルメトキシアミンでのアミド化によってワインレブアミドに変換する。ビニルグリニャール試薬を添加すると、アミノアルキルビニルケトンが生成され、これをＲ６Ｒ７Ｒ８Ｃ−（ＣＲ５ａＲ５ｂ）ｒＮＨ２アミン成分（簡略化のためにＷＮＨ２として示す）によって共役付加する。得られる第二級アミンを、アミノ酸Ｐ２−ＮＨＣＨ（Ｕ）−ＣＯ２Ｈ（式中、Ｕは最終Ｒ側鎖、保護した最終側鎖Ｒ−Ｐ３または最終Ｒ側鎖の形成に化学修飾が必要な前駆体）を保護した状態で、標準的なペプチドカップリング条件下でアシル化する。Ｐ２保護基を脱保護した後、Ｈ２／Ｐｄ触媒、ＮａＢＨ４、ＮａＢＨ３ＣＮまたはＮａＢＨ（ＯＡｃ）３などの標準的な還元条件を用いるケトンの分子内還元的アミノ化を実施して、重要中間体Ａを形成する。Ｙ＝ＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２の場合、Ａは主なジアステレオマーとして形成される。Ｖ＝Ｒ１ＸおよびＵ＝Ｒの場合、Ａが最終生成物である。
【０２７９】
【化４９】
0005503558.tif 000051
【０２８０】
スキーム２では、所望の中間体Ａまでの別の経路が、同じワインレブアミド形成、ビニルグリニャール添加、アミン共役付加から開始される。この時点で、第二級アミンをアミン保護基Ｐ４で保護する。次に、保護したアミノエステルＨ２ＮＣＨ（Ｕ）−ＣＯ２Ｐ５でケトンを還元的にアミノ化し、ジアステレオマーの混合物を生成する。これが次の反応ステップで用いられる。Ｐ４およびＰ５保護基の脱保護によって環系を生成した後、標準的なペプチドカップリング試薬を用いてアミド結合を形成する。あるいは、Ｐ４保護基を除去し、Ｐ５保護エステルを用いる熱環化または塩基性環化によって環化を達成する。この環化によって、２種類のジアステレオマーＡとＢとの混合物が形成され、そこからクロマトグラフィによって好ましいジアステレオマーＡを分離することが可能である。
【０２８１】
【化５０】
0005503558.tif 000052
【０２８２】
Ｕ＝ＲおよびＶ＝Ｒ１Ｘであれば重要中間体Ａが最終生成物のこともあるが、それ以外の場合はスキーム３、４、５に示すようにしてこれを最終生成物に変換する。
【０２８３】
Ｖ＝Ｒ１Ｘであるスキーム３では、Ｐ３保護基の除去またはＰ３保護基の除去に続いてさらに化学修飾するなど、Ｕ側鎖の修飾によって最終生成物を得る。
【０２８４】
【化５１】
0005503558.tif 000053
【０２８５】
Ｖ＝Ｐ１であるスキーム４では、Ｐ１保護基を除去した後、Ｒ１Ｘ置換基を導入して最終生成物を得る。Ｕ＝Ｒの場合、これによって最終生成物が生成される。あるいは、Ｕ側鎖を修飾して、スキーム３のようにして最終Ｒ基を生成する。
【０２８６】
【化５２】
0005503558.tif 000054
【０２８７】
Ｖ＝Ｐ１であるスキーム５では、スキーム３のようにして最初にＵ側鎖を修飾して最終Ｒ基を生成することで、最終生成物を得る。その後、Ｐ１保護基を除去した上で、Ｒ１Ｘ置換基を導入する。
【０２８８】
【化５３】
0005503558.tif 000055
【０２８９】
また、必要があれば、これらの反応シーケンスの間にＷ置換基を修飾することも可能である。
【実施例】
【０２９０】
以下の実施例は、ここに開示の実施形態を例示することを意図したものであり、これに対する限定であるとはみなされない。上述したような以下に述べる反応スキームあるいは適当な変形例または改変例を使用して、後述するもの以外の化合物を調製してもよい。以下の実施例で述べる開始材料はいずれも、市販されているか当業者が容易に合成できるものである。
【０２９１】
機器類
ＨＰＬＣ分析については、Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ  Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍにて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４μ  Ｍａｘ−ＲＰ  ８０Ａ、５０×２．００ｍｍの分析用ＨＰＬＣカラムを使用して、ＵＶによるピーク検出で実施した。標準分析では、流量１ｍＬ／分の０．０５％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を水に入れたもの（溶媒Ａ）と０．０５％ＴＦＡを９０：１０アセトニトリル：水に入れたもの（溶媒Ｂ）を採用し、５％Ｂ（初期）から９５％Ｂの勾配で９分間とした。Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＭＤＳ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ  ２０００  ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ三連四重極型質量分析計にて質量スペクトルを得て、イオンスプレー質量分析（ＩＳＭＳ）で分析した。分取スケールＨＰＬＣについては、Ｗａｔｅｒｓ  Ｄｅｌｔａ  Ｐｒｅｐ  ３０００  ＨＰＬＣシステムで、ＵＶによってピークを検出（Ｗａｔｅｒｓモデル４８６調節式吸光度検出器）し、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  １０μ  Ｃ５  １００Ａ、２５０×２１．２０ｍｍ（目盛２０ｍｇ）、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  １５μ  Ｃ８（２）１００Ａ、２５０×３０．００ｍｍ（目盛５０ｍｇ）またはＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  １５μ  Ｃ８（２）１００Ａ、２５０×５０．００ｍｍ（目盛１００ｍｇ）ＨＰＬＣカラムを用いて実施した。溶媒系では、０．０５％ＴＦＡを水に入れたもの（溶媒Ａ）と０．０５％ＴＦＡを９０：１０アセトニトリル：水に入れたもの（溶媒Ｂ）を、さまざまな勾配で用いた。
【０２９２】
以下の実施例１〜７は、スキーム１〜５で説明した転換を実施するために用いることのできる一般的な合成手順を示すものである。これらの手順を用いて異なる最終製品を生成するには、反応の性質に応じて開始材料の可変基を変えるか、試薬のうちの１つの可変基を変える必要がある。手順で用いる開始材料または試薬をどのように変更して異なる最終製品を得るのかに関しては、基本手順を読んだ当業者であれば自明であろう。また、所望の最終製品を最も容易に合成するには、開始材料と試薬次第ではここに記載の基本手順を若干改変することが必要および／または望ましい場合もある。
【０２９３】
実施例１−基本手順−ワインレブアミド形成
【０２９４】
【化５４】
0005503558.tif 000056
【０２９５】
ＢＯＰ試薬（１００ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１００ｍｍｏｌ）を、アミノ酸（１）（１００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（ＤＣＭ）（１００ｍＬ）に入れた攪拌溶液に加える。次に、この溶液を室温にて１０分間攪拌した上で、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１００ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１００ｍｍｏｌ）の事前混合溶液を加え、続いて室温にて一晩攪拌した。次に、ＤＣＭを回転蒸発で除去し、残渣を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（２００ｍＬ）に取る。次に、１ＮのＨＣｌ（３×１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１００ｍＬ）、ブライン（１×１０ｍＬ）で有機層を洗浄する。続いて、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ＥｔＯＡｃを除去してワインレブアミド（２）を白色の固体または油として得る。
【０２９６】
実施例２−基本手順−式（３）のα，β−不飽和ケトンを形成するためのワインレブアミドへのビニルグリニャール添加
【０２９７】
【化５５】
0005503558.tif 000057
【０２９８】
０℃でワインレブアミド（２）（１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に入れたものに、臭化ビニルマグネシウム（４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４５ｍＬ）に入れたものを加える。反応物を２時間攪拌し、ＨＰＬＣで監視する。次に、この反応物を氷と１ＭのＨＣｌ（２００ｍＬ）の混合物に加えてクエンチする。水性混合物をＤＣＭで抽出（３×１００ｍＬ）し、有機層を組み合わせ、１ＭのＨＣｌ（２×２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で洗浄する。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、α，β−不飽和ケトン（３）の溶液を得る。このα，β−不飽和ケトン（３）を回転蒸発によって単離してもよいし、それ以上精製することなく溶液中で使用してもよい。α，β−不飽和ケトン（３）を溶液中で使用するつもりであれば、回転蒸発によって１００ｍＬまで容積を減らし、後で使用できるように保管する。
【０２９９】
実施例３  基本手順−式（４）の化合物を生成するための、式（３）のα，β−不飽和ケトンに対するアミンの共役付加
【０３００】
【化５６】
0005503558.tif 000058
【０３０１】
アミンＷ−ＮＨ２（７．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に入れたものを、α，β−不飽和ケトン（３）（５．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に入れた溶液に加える。この溶液を室温にて１５分間または分析によって（３）がすべて使われたことが示されるまで攪拌する。化合物（４）の溶液を精製することなくすぐに次の反応で使用する。
【０３０２】
実施例４  基本手順−アミノケトン（４）のアシル化
【０３０３】
【化５７】
0005503558.tif 000059
【０３０４】
アミン酸Ｐ２−ＮＨＣＨ（Ｕ）−ＣＯ２Ｈ（１５ｍｍｏｌ）およびＤＩＣ（１５ｍｍｏｌ）を、１０ｍｍｏｌの共役付加アダクト４を含有するＤＣＭ溶液に加える。この反応物を室温にて一晩攪拌する。ＤＣＭを回転蒸発で除去した後、石油スピリット：ＥｔＯＡｃを用いて残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィにかけ、５を得る。
【０３０５】
別の例として、ＤＩＣの代わりにＨＡＴＵ（１５ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１５ｍｍｏｌ）を使用してもよい。反応物を室温にて一晩攪拌する。ＤＣＭを回転蒸発で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に取る。飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×１００ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム溶液（２×１００ｍＬ）、ブライン（２×１００ｍＬ）で有機層を洗浄する。有機層を乾燥させ、減圧下で溶媒を除去する。石油エーテル：ＥｔＯＡｃを用いて残渣をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィにかけ、５を得る。
【０３０６】
実施例５  基本手順−Ｐ２の脱保護と環化
【０３０７】
【化５８】
0005503558.tif 000060
【０３０８】
Ｐ２保護基の除去のために採用する手順は、保護基の厳密な性質に応じて違ってくる。当業者であれば自明であろうように、多数の考えられる保護基を使用でき、当業者であれば、当該技術分野において周知の手順から特定の保護基を除去するための適切な手順を容易に判断できるであろう。とはいえ、読み手を助けるために、より一般的な保護基を除去する基本手順をあげておく。
Ｐ２＝Ｆｍｏｃ：化合物５（２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に入れたものに、ジエチルアミン（２０ｍｍｏｌ）を加える。反応物を室温にて１時間攪拌する。次に、ＤＣＭおよびジエチルアミンを回転蒸発で除去する。続いて、ＤＣＭ（５ｍＬ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて一晩攪拌する。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ＤＣＭを除去して環化生成物Ａを得る。これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで精製してもよいし、精製することなく使用してもよい。
Ｐ２＝Ｂｏｃ：化合物５（２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に入れたものに、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加え、反応物を室温にて２時間攪拌する。次に、ＤＣＭとＴＦＡを回転蒸発で除去する。続いて、ＤＣＭ（５ｍＬ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて一晩攪拌する。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ＤＣＭを除去して環化生成物Ａを得る。これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィで精製してもよいし、精製することなく使用してもよい。
Ｐ２＝Ｃｂｚ：粗５（１ｍｍｏｌ）と５％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を２−プロパノール（１５ｍＬ）に入れた混合物を室温にて水素（３０ｐｓｉ）下で２４時間振盪する。次に、この混合物をＣｅｌｉｔｅパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（１００％ＥｔＯＡｃ）での精製を用いてＡを得ることができる。
【０３０９】
実施例６  基本手順−Ｐ１脱保護とＲ１Ｘでの誘導体化
【０３１０】
【化５９】
0005503558.tif 000061
【０３１１】
Ｐ１保護基の除去のために採用する手順は、保護基の厳密な性質に応じて違ってくる。当業者であれば自明であろうように、多数の考えられる保護基を使用でき、当業者であれば、当該技術分野において周知の手順から特定の保護基を除去するための適切な手順を容易に判断できるであろう。とはいえ、読み手を助けるために、より一般的な保護基を除去する基本手順をあげておく。
脱保護、Ｐ１＝Ｃｂｚ：
環化生成物Ａ（１ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に入れたものに、触媒Ｐｄ／Ｃを加える。反応物を水素雰囲気下にて一晩攪拌する。反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、メタノールを回転蒸発で除去して、遊離アミンを得る。このアミンは、精製することなく次の反応で使用できるものである。
脱保護、Ｐ１＝Ｂｏｃ：
環化生成物Ａ（１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に入れたものにＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、反応物を室温にて２時間攪拌する。溶媒を回転蒸発で除去し、アミンＴＦＡ塩を得る。これは、精製することなく次の反応で使用できるものである。
脱保護、Ｐ１＝Ａｌｌｏｃ：
環化生成物Ａ（１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に入れたものに、１，３−ジメチルバルビツール酸（０．２ｍｍｏｌ）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１０ｍｇ）を加える。反応物を脱気し、室温にて１時間攪拌する。ＤＣＭを減圧下で除去し、粗遊離アミンを得る。これは、精製することなく次の反応で使用できるものである。
Ｘ＝Ｃ（＝Ｏ）の場合のＲ１Ｘでの誘導体化：
遊離アミン（１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に入れたものに、ＤＩＰＥＡ（１ｍｍｏＬ）と、ＢＯＰ試薬（１．５ｍｍｏｌ）と、酸成分Ｒ１ＣＯ２Ｈ（１．５ｍｍｏｌ）とを加える。反応物を室温にて２時間攪拌する。回転蒸発および分取ＨＰＬＣによって、精製アダクトを得る。
【０３１２】
実施例７  基本手順−Ｐ３脱保護とジブロミドを用いたジアルキル化によるＵ修飾
【０３１３】
【化６０】
0005503558.tif 000062
【０３１４】
脱保護と誘導体化によるＵの修飾のために採用する手順は、Ｕ基の厳密な性質に応じて違ってくる。当業者であれば自明であろうように、多数の修飾が可能であり、当業者であれば、所望のＲ基に変換するための適切な手順を容易に判断できるであろう。とはいえ、読み手を助けるために、以下の多数の実施例で共通して用いる一般的な修飾手順のひとつをあげておく。
Ｐ３＝Ｂｏｃ：
保護アミン（１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に入れたものに、ＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、反応物を室温にて２時間攪拌する。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて粗アミンを得る。この粗アミンに、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）と、炭酸カリウム（５０ｍｇ）と、１，５−ジブロモペンタン（５ｍｍｏｌ）とを加える。反応混合物を室温にて１．５時間攪拌した後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させる。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、ピペリジニル生成物を得る。精製後の生成物はＴＦＡ塩として単離されるが、水性ＮａＨＣＯ３での中和と有機溶媒への抽出によって容易に遊離塩基に変換され、あるいは１ＮのＨＣｌでの酸性化によってＨＣｌ塩に変換される。
【０３１５】
実施例８−化合物８すなわちＮ−（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−ナフトアミドの合成
【０３１６】
【化６１】
0005503558.tif 000063
【０３１７】
２−ナフトエ酸（５．８ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）と、２−アミノ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミド（Ｇｌｙワインレブアミド；実施例４３のようにしてＢｏｃ−Ｇｌｙワインレブアミド１５から調製）（３．８ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１２．０ｍＬ、６８．９ｍｍｏｌ）とをＤＣＭ（７０ｍＬ）に入れた混合物に、ＢＯＰ（１４．９ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）を室温にて一度に加えた。得られた混合物を１時間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。有機層をブライン（５×６０ｍＬ）と１ＮのＨＣｌ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これをそれ以上精製することなく次の反応で使用した。
【０３１８】
実施例９−化合物９すなわちＮ−（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−ナフトアミドの合成
【０３１９】
【化６２】
0005503558.tif 000064
【０３２０】
８（３．５ｇ、１２．８５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れた溶液に、臭化ビニルマグネシウムをＴＨＦ（１Ｍ、３１ｍＬ）に入れた溶液を０℃にてゆっくりと加えた。添加後、得られた混合物を室温にて１時間攪拌した後、１Ｎの冷たいＨＣｌ溶液（５０ｍＬ）に注いだ。水性層をＤＣＭで抽出（３×８０ｍＬ）し、混合有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２４０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ  ｔＲ５．４６分。
【０３２１】
実施例１０−化合物１０すなわちＮ−（４−（３，５−ジクロロベンジルアミノ）−２−オキソブチル）−２−ナフトアミドの合成
【０３２２】
【化６３】
0005503558.tif 000065
【０３２３】
３，５−ジクロロベンジルアミン（１２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．２ｍＬ）に入れた溶液に、９（１３ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．５ｍＬ）に入れた溶液を室温にて加えた。得られた混合物を９がすべて消費されるまで（１時間以内）攪拌した後、そのまま次の反応で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）４１５（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ  ｔＲ６．００分。
【０３２４】
実施例１１−化合物１１すなわち（Ｓ）−Ｎ−（４−（５−（３−Ｐｂｆ−グアニジノ）−２−（Ｆｍｏｃ−アミノ）−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）ペンタンアミド）−２−オキソブチル）−２−ナフトアミドの合成
【０３２５】
【化６４】
0005503558.tif 000066
【０３２６】
新たに調製したアミノケトン１０をＤＣＭ（２ｍＬ）に入れた溶液に、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｐｂｆ）−ＯＨ（５３ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）に続いてＤＩＣ（１２．５μｌ、０．０８２ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。得られた混合物を２時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去した。ＤＣＭに続いてＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルのショートプラグで残渣を濾過し、所望の生成物１１を白色の固体として得た。これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）１０４５（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ  ｔＲ９．９９分。
【０３２７】
実施例１２−化合物１２すなわち（Ｓ）−Ｎ−（４−（５−（３−Ｐｂｆ−グアニジノ）−２−アミノ−Ｎ−（３，５−ジクロロベンジル）ペンタンアミド）−２−オキソブチル）−２−ナフトアミドの合成
【０３２８】
【化６５】
0005503558.tif 000067
【０３２９】
ジエチルアミン（０．５ｍＬ）をＦｍｏｃ保護１１（５６ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）に室温にて加え、得られた混合物を３０分間攪拌した。過量のジエチルアミンを減圧下で除去し、所望の遊離アミン１２を得た。これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）８２３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ  ｔＲ７．４９分。
【０３３０】
実施例１３−化合物１３すなわちＮ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−（３−Ｐｂｆ−グアニジノ）プロピル）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミドの合成
【０３３１】
【化６６】
0005503558.tif 000068
【０３３２】
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を室温にて一度に加えることで、アミノケトン１２（４４ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に入れたものを環化した。得られた混合物を３時間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）を加えた。水性層をＤＣＭで抽出（３×３ｍＬ）し、混合有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ＤＣＭに続いてＥｔＯＡｃ、さらにＥｔＯＡｃ／ＩＰＡ（９：１）で溶出するシリカゲルのショートプラグで残渣を濾過し、所望の生成物１３を白色の固体として得た。これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）８０７（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ  ｔＲ７．７５分。
【０３３３】
実施例１４−化合物１４すなわちＮ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミドの合成
【０３３４】
【化６７】
0005503558.tif 000069
【０３３５】
５％Ｈ２Ｏを含むＴＦＡ／ＤＣＭ（２：１）（１ｍＬ）溶液を室温にて１３に加え、得られた混合物を４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣ（１００％Ｈ２ＯからＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ９：１の勾配）で精製し、１４（７．６ｍｇ）を白色の固体（ＴＦＡ塩）として得た。全体としての収率（９から）は約１８％であった。ＭＳ（ＥＳＩ）５５６．２（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ  ｔＲ５．７４分。
【０３３６】
実施例１５−化合物１５すなわちｔｅｒｔ−ブチル２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチルカルバメート（Ｂｏｃ−Ｇｌｙワインレブアミド）の合成
【０３３７】
【化６８】
0005503558.tif 000070
【０３３８】
Ｂｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ（２０ｇ、１１４．１ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１９．８ｍＬ、１１４．１ｍｍｏｌ）と、ＢＯＰ（５０．５ｇ、１１４．１ｍｍｏｌ）とをＤＣＭ（２０ｍＬ）に入れた攪拌混合物に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１１．２ｇ、１１４．１ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１９．８ｍＬ、１１４．１ｍｍｏｌ）とをＤＣＭ（２０ｍＬ）に入れた事前混合溶液を室温にて加えた。得られた混合物を１６時間攪拌した後、１ＮのＨＣｌ（３×１２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３×１２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１２０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１５を白色の固体として得た（２０ｇ、８０％）。これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）２１９（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ  ｔＲ４．１２分。
【０３３９】
実施例１６−化合物１６すなわちｔｅｒｔ−ブチル２−オキソブタ−３−エニルカルバメートの合成
【０３４０】
【化６９】
0005503558.tif 000071
【０３４１】
０℃で、臭化ビニルマグネシウムをＴＨＦ（１８４ｍＬ、１Ｍ）に入れた溶液をワインレブアミド１５（２０ｇ、９１．６ｍｍｏｌ）に窒素下にて攪拌しながら一度に加えた。得られた混合物を２時間攪拌したままにし、１ＮのＨＣｌ／氷混合物（４００ｍＬ）に注いだ。水性混合物をＤＣＭで抽出（５×１００ｍＬ）し、混合ＤＣＭ抽出物を、１ＮのＨＣｌ（２×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、ケトン１６（１２．９ｇ、７６％）を淡い黄色の油として得た。これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）１８６（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ  ｔＲ４．１９分。
【０３４２】
実施例１７−化合物１７すなわちｔｅｒｔ−ブチル４−（２，２−ジフェニルエチルアミノ）−２−オキソブチルカルバメートの合成
【０３４３】
【化７０】
0005503558.tif 000072
【０３４４】
２，２−ジフェニルエチルアミン（０．３３ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に入れた攪拌溶液に、α，β−不飽和ケトン１６（０．３１ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。攪拌を２時間継続した。１７の粗反応混合物を精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）３８３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ  ｔＲ５．９８分。
【０３４５】
実施例１８−化合物１８すなわち（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−４，８−ジオキソ−１０−フェニル−２，９−ジオキサ−３，７−ジアザデカン−６−カルボキシレートの合成
【０３４６】
【化７１】
0005503558.tif 000073
【０３４７】
Ｃｂｚ−Ｌ−Ａｓｐ−ＯｔＢｕ−ＤＣＨＡ塩（１０．１ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）と、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン−ＨＣｌ（５．９ｇ、６０．５ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１２．０ｍＬ、６８．９ｍｍｏｌ）とをＤＣＭ（１５０ｍＬ）に入れた懸濁液に、ＢＯＰ（１０．６ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を室温にて一度に加えた。得られた懸濁液を３時間攪拌した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加えた。有機層を、１ＮのＨＣｌ（２×１００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×１００ｍＬ）、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ＰＥＴエーテル／ＥｔＯＡｃ１：２）による精製で、１８（６．４ｇ、８７％）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３６７（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ  ｔＲ６．８７分。
【０３４８】
実施例１９−化合物１９すなわち（Ｓ）−３−メチル−４，８−ジオキソ−１０−フェニル−２，９−ジオキサ−３，７−ジアザデカン−６−カルボン酸の合成
【０３４９】
【化７２】
0005503558.tif 000074
【０３５０】
化合物１８（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）溶液（２ｍＬ）に溶解させ、得られた混合物を室温にて２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に再溶解させた。この溶液を１ＮのＨＣｌで洗浄（１×１０ｍＬ）し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物１９（２３５ｍｇ、９２％）を得た。これをそれ以上精製することなく次の反応で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）３１１（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ  ｔＲ４．９６分。
【０３５１】
実施例２０−化合物２０すなわち（Ｓ）−ベンジル８−（２，２−ジフェニルエチル）−３，１６，１６−トリメチル−４，７，１１，１４−テトラオキソ−２，１５−ジオキサ−３，８，１３−トリアザヘプタデカン−６−イルカルバメートの合成
【０３５２】
【化７３】
0005503558.tif 000075
【０３５３】
化合物２０を化合物１７および１９から実施例５の手順で調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）６７５（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ  ｔＲ８．３１分。
【０３５４】
実施例２１−化合物２１すなわちｔｅｒｔ−ブチル（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチルカルバメートの合成
【０３５５】
【化７４】
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【０３５６】
粗２０（３５０ｍｇ）と５％Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）とを２−プロパノール（１５ｍＬ）に入れた混合物を室温にて水素（３０ｐｓｉ）下で２４時間振盪した。次に、この混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃを１００％）による精製で、２１（１７５ｍｇ、３ステップで６５％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５２５（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ  ｔＲ６．２４分。
【０３５７】
実施例２２−化合物２２すなわち２−（（２Ｓ，７Ｓ）−７−（アミノメチル）−４−（２，２−ジフェニルエチル）−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−２−イル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドの合成
【０３５８】
【化７５】
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【０３５９】
化合物２１（１７５ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ／ＤＣＭ（１：１）溶液（１ｍＬ）に溶解させ、得られた混合物を室温にて２時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に再溶解させた。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）を上記の溶液に加え、水性層をＥｔＯＡｃで抽出（９×２０ｍＬ）した。混合有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物２２（１２０ｍｇ、８５％）を黄色の固体として得た。これをそれ以上精製することなく次の反応で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）４２５（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ  ｔＲ５．２０分。
【０３６０】
実施例２３−化合物２３すなわちＮ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−フルオロ−２−ナフトアミドの合成
【０３６１】
【化７６】
0005503558.tif 000078
【０３６２】
２２（５０ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）と６−フルオロ−２−ナフトエ酸（２７ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）とをＤＣＭ（４ｍＬ）に入れた溶液に、ＤＩＣ（２２μｌ、０．１４２ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。得られた混合物を２時間攪拌した後、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を得た。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ（１：１）に続いてＥｔＯＡｃで溶出）による精製で、２３（２９ｍｇ、４１％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５９７（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ  ｔＲ６．７５分。
【０３６３】
実施例２４−化合物２４すなわちＮ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−オキソエチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−フルオロ−２−ナフトアミドの合成
【０３６４】
【化７７】
0005503558.tif 000079
【０３６５】
２３（２９ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１ｍＬ）に入れた溶液に、ＬｉＡｌＨ（ＯｔＢｕ）３（３８ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）を室温にて一度に加え、得られた懸濁液を一晩攪拌した。次に、この懸濁液を冷たい（０℃）０．４ＭのＫＨＳＯ４水溶液（２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）にゆっくりと注ぎ、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出（３×３ｍＬ）し、混合有機層を、１ＮのＨＣｌ（３×６ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×６ｍＬ）、ブライン（１×６ｍＬ）で洗浄した。次に、有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物２４（２４ｍｇ、９１％）を得た。これをそれ以上精製することなく次の反応で使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）５３８（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ  ｔＲ６．４１分。
【０３６６】
実施例２５−化合物２５すなわちＮ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−（ジエチルアミノ）エチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−フルオロ−２−ナフトアミドの合成
【０３６７】
【化７８】
0005503558.tif 000080
【０３６８】
２４（２４ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に入れた溶液に、ジエチルアミン（５５μｌ、０．５３２ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。５分間攪拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２０ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）を上記の溶液に一度に加え、得られた懸濁液をさらに１０分間攪拌した。この懸濁液に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４ｍＬ）を加え、水性層をＤＣＭで抽出（３×４ｍＬ）した。混合有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物を分取ＨＰＬＣ（１００％Ｈ２ＯからＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ９：１の勾配）で精製して、２５を白色の固体（ＴＦＡ塩）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５９５．３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ  ｔＲ６．２２分。
【０３６９】
実施例２６−化合物２６すなわちベンジル２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチルカルバメートの合成
【０３７０】
【化７９】
0005503558.tif 000081
【０３７１】
Ｃｂｚ−グリシン（１０ｇ、４７．８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に入れたものに、ＢＯＰ試薬（２１．５ｇ、４８．６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（６．５ｍＬ、４６．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１０分間攪拌した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．９ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（６．５ｍＬ、４６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて一晩攪拌した。ＤＣＭを回転蒸発で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に取った。有機層を、Ｈ２Ｏ（３×１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３×１００ｍＬ）、１ＭのＨＣｌ（３×１００ｍＬ）、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ＥｔＯＡｃを除去して、ワインレブアミド２６を白色の固体（７．７８ｇ、６４％）として得た。
【０３７２】
実施例２７−化合物２７すなわちベンジル２−オキソブタ−３−エニルカルバメートの合成
【０３７３】
【化８０】
0005503558.tif 000082
【０３７４】
ワインレブアミド２６（３．８９ｇ、１５．４２ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（１０ｍＬ）に入れたものに、臭化ビニルマグネシウム（４５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４５ｍＬ）に入れたものを加えた。反応物を２時間攪拌し、ＨＰＬＣで監視した。反応物を氷と１ＭのＨＣｌ（２００ｍＬ）との混合物に加えた。水性混合物をＤＣＭで抽出（３×１００ｍＬ）し、１ＭのＨＣｌ（２×２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、回転蒸発によって容量を１００ｍＬまで減らした。α，β−不飽和ケトン２７を保管し、精製することなく溶液で使用した。
【０３７５】
実施例２８−化合物２８すなわち（Ｓ）−９−フルオレニルメチル１０−（２，２−ジフェニルエチル）−２，２−ジメチル−１８−フェニル−４，９，１３，１６−テトラオキソ−３，１７−ジオキサ−５，１０，１５−トリアザオクタデカン−８−イルカルバメートの合成
【０３７６】
【化８１】
0005503558.tif 000083
【０３７７】
２，２−ジフェニルエチルアミン（０．９５ｇ、７．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に入れたものに、α，β−不飽和ケトン２７（５．７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７５ｍＬ）に入れたものを加えた。室温にて１５分間攪拌した後、Ｆｍｏｃ−Ｌ−２，４−ジアミノ酪酸（Ｂｏｃ）−ＯＨ（２．４ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）とＤＩＣ（０．８７ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて一晩攪拌した。ＤＣＭを回転蒸発で除去し、残渣を、石油スピリット：ＥｔＯＡｃ（１：１から０：１）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィにかけ、２８（１．５ｇ、３１％）を得た。
【０３７８】
あるいは、２，２−ジフェニルエチルアミン（０．９７ｇ、７．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に入れたものに、α，β−不飽和ケトン２７（５．９５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍＬ）に入れたものを加えた。室温にて１５分間攪拌した後、Ｆｍｏｃ−Ｌ−２，４−ジアミノ酪酸（Ｂｏｃ）−ＯＨ（２．４ｇ、８．５５ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ）と、ＨＡＴＵ（２．３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）とを加えた。反応物を室温にて一晩攪拌した。ＤＣＭを回転蒸発で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に取った。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×１００ｍＬ）、飽和塩化アンモニウム溶液（２×１００ｍＬ）、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、石油スピリット：ＥｔＯＡｃ（３：１から１：１、さらに０：１）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィにかけ、２８（０．８６ｇ、１７％）を得た。
【０３７９】
実施例２９−化合物２９すなわち（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−１，４−ジアゼパン−２−オンの合成
【０３８０】
【化８２】
0005503558.tif 000084
【０３８１】
化合物２８（１．５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に入れたものに、ジエチルアミン（１．５ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて１時間攪拌した。ＤＣＭとジエチルアミンを回転蒸発で除去した。ＤＣＭ（５ｍＬ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて一晩攪拌した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ＤＣＭを除去して、環化生成物２９を得た。これを精製することなく次のステップで使用した。
【０３８２】
実施例３０−化合物３０すなわち（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−５−アミノメチル−１−（２，２−ジフェニルエチル）−１，４−ジアゼパン−２−オンの合成
【０３８３】
【化８３】
0005503558.tif 000085
【０３８４】
環化生成物２９をメタノール（５ｍＬ）に入れたものに、触媒Ｐｄ／Ｃを加えた。反応物を水素雰囲気下にて一晩攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、メタノールを回転蒸発で除去して、アミン３０（０．７ｇ、２８から８３％）を得た。
【０３８５】
実施例３１−化合物３１すなわちＮ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−フルオロ−２−ナフトアミドの合成
【０３８６】
【化８４】
0005503558.tif 000086
【０３８７】
アミン３０（０．０８ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に入れたものに、ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ）と、ＢＯＰ試薬（０．０８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と、６−フルオロ−２−ナフトエ酸（０．０６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）とを加えた。反応物を室温にて２時間攪拌した。ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、反応物を室温にて２時間攪拌した。回転蒸発と分取ＨＰＬＣによって、３１（０．０５ｇ、５４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５３９．３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ  ｔＲ分５．９２。
【０３８８】
実施例３２−化合物３２すなわち６−クロロ−２−ナフトエ酸の合成
【０３８９】
【化８５】
0005503558.tif 000087
【０３９０】
６−ブロモ−２−ナフトエ酸（３．０ｇ、１１．４７ｍｍｏｌ）と、ＣｕＣｌ（１１．７ｇ、１１４．６４ｍｍｏｌ）と、ＣｕＩ（２．１９ｇ、１１．５０ｍｍｏｌ）とを脱気ＤＭＦ（４５ｍＬ）に入れた懸濁液を暗所のアルゴン下にて４時間、還流するまで加熱した。室温まで冷却した後、溶液をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）にデカントし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出（２×５００ｍＬ）した。次に、混合有機層をＨ２Ｏで洗浄（４×５００ｍＬ）した後ブラインで洗浄（１×５００ｍＬ）し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮乾固した。残渣をＣＨ３ＣＮで磨砕した後、得られた固体をＥｔＯＡｃから再結晶化して、純粋な生成物３２（２．２ｇ、９３％）を乳白色の固体として得た。ＨＰＬＣ  ｔＲ６．４７分。
【０３９１】
実施例３３−化合物３３すなわち（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミドの合成
【０３９２】
【化８６】
0005503558.tif 000088
【０３９３】
アミン（Ｅ）−３−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（２−アミノエチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）アクリルアミド（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２５ｍＬ）に入れたものに、Ｋ２ＣＯ３（５ｍｇ）と１，５−ジブロモプロパン（０．０６６ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間放置した。溶媒を高真空下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、８ｍｇ（約３０％）の３３をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５９９．４（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ  ｔＲ分６．３１。
【０３９４】
実施例３４−化合物３４すなわち（Ｓ）−９−フルオレニルメチル１０−（２−フェニルブチル）−２，２−ジメチル−１８−フェニル−４，９，１３，１６−テトラオキソ−３，１７−ジオキサ−５，１０，１５−トリアザオクタデカン−８イルカルバメートの合成
【０３９５】
【化８７】
0005503558.tif 000089
【０３９６】
２−フェニルブチルアミン塩酸塩（０．２６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）に入れたものに、α，β−不飽和ケトン２７（１．０６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に入れたものを加えた。室温にて１５分間攪拌した後、Ｆｍｏｃ−ジアミノ酪酸（Ｂｏｃ）−ＯＨ（０．７ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）とＤＩＣ（０．２５ｍＬ、１．６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて一晩攪拌した。ＤＣＭを回転蒸発で除去し、残渣を、石油スピリット：ＥｔＯＡｃ（１：１から０：１）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィにかけ、化合物３４をジアステレオマーの混合物（０．１７ｇ、２１％）として提供した。
【０３９７】
実施例３５−化合物３５すなわち（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）−１−（２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−２−オンの合成
【０３９８】
【化８８】
0005503558.tif 000090
【０３９９】
化合物３４（０．１７ｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に入れたものに、ジエチルアミン（１．５ｍＬ）を加えた。反応物を室温にて１時間攪拌した。ＤＣＭとジエチルアミンを回転蒸発で除去した。ＤＣＭ（５ｍＬ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて一晩攪拌した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ＤＣＭを除去して、環化生成物３５をジアステレオマーの混合物（０．１１ｇ、１００％）として得た。
【０４００】
実施例３６−化合物３６すなわち（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−５−（アミノメチル）−１−（２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−２−オンの合成
【０４０１】
【化８９】
0005503558.tif 000091
【０４０２】
環化生成物３５（０．１１ｇ）をメタノール（５ｍＬ）に入れたものに、触媒Ｐｄ／Ｃを加えた。反応物を水素雰囲気下にて一晩攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、メタノールを回転蒸発で除去して、アミン３６をジアステレオマーの混合物（０．１１ｇ、１００％）として得た。
【０４０３】
実施例３７−化合物３７すなわち（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−５−（Ｎ−２−ナフトアミドメチル）−１−（２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−２−オンの合成
【０４０４】
【化９０】
0005503558.tif 000092
【０４０５】
アミン３６（０．０２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に入れたものに、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）と、ＢＯＰ試薬（０．０２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）と、２−ナフトエ酸（０．０１５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）とを加えた。反応物を室温にて２時間攪拌した。ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、反応物を室温にて２時間攪拌した。回転蒸発と分取ＨＰＬＣによって、３７をジアステレオマーの混合物（１３．４ｍｇ、５７％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４７３．４（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ  ｔＲ５．５９分。
【０４０６】
実施例３８−化合物３８〜３９すなわちＮ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミドおよびＮ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｒ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミドの合成
【０４０７】
【化９１】
0005503558.tif 000093
【０４０８】
化合物３７からアルキル化によって実施例３３のようにして調製。分取ＨＰＬＣ精製で２種類のジアステレオマーを分離。（Ｓ）−２−フェニルブチルアミン４３または（Ｒ）−２−フェニルブチルアミンを用いる化合物の再合成によって正しい配置を割り振った。３８：ＭＳ（ＥＳＩ）５４１．３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ  ｔＲ５．７８分；３９：ＭＳ（ＥＳＩ）５４１．３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ  ｔＲ５．６７分。
【０４０９】
実施例３９−化合物４０すなわち（Ｓ）−２−フェニルブタノールの合成
【０４１０】
【化９２】
0005503558.tif 000094
【０４１１】
水素化ホウ素ナトリウム（２．３６ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に入れた懸濁液に、（Ｓ）−２−フェニル酪酸（４．２７ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に入れた溶液を０℃でゆっくりと加えた。この混合物を気体の放出が止まるまで攪拌した。次に、ヨウ素（６．６０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に入れた溶液を０℃でゆっくりと加えた。添加後、得られた混合物をそのまま室温まで温め、１時間攪拌した。次に、反応溶液をゆっくりと１ＮのＨＣｌ溶液（２８０ｍＬ）に注ぎ、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で希釈した。水性層をＥｔＯＡｃで抽出（１５０ｍＬ×３）した後、混合有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）、０．５ＭのＮａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）、ブラインで洗浄した。この有機溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ４：１）による精製で、所望の生成物４０を無色の油として定量収率で得た。ＨＰＬＣ  ｔＲ５．２４分。
【０４１２】
実施例４０−化合物４１すなわち（Ｓ）−１−メシルオキシ２−フェニルブタンの合成
【０４１３】
【化９３】
0005503558.tif 000095
【０４１４】
４０（３．９ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５．５ｍＬ、３９．５ｍｍｏｌ）とをＤＣＭ（９０ｍＬ）に入れた混合物に、塩化メタンスルホニル（４．４７ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に入れた溶液を０℃でゆっくりと加えた。添加後、得られた混合物をそのまま室温まで温め、２時間攪拌した。次に、１ＮのＨＣｌ（７０ｍＬ）を上記の混合物に加え、水性層をＤＣＭで抽出（１×７０ｍＬ）した。混合有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物４１を無色の油として得た。この粗生成物をそれ以上精製することなく次のステップで使用した。ＨＰＬＣ  ｔＲ６．４８分。
【０４１５】
実施例４１−化合物４２すなわち（Ｓ）−１−アジド−２−フェニルブタンの合成
【０４１６】
【化９４】
0005503558.tif 000096
【０４１７】
４１（５．９３ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）とナトリウムアジド（５．７ｇ、７８．０ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（６０ｍＬ）に入れた懸濁液を８５℃で３時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）で抽出した。次に、有機層をＨ２Ｏで洗浄（４×１５０ｍＬ）した後ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（溶離液として１００％石油エーテル）による精製で、純粋な生成物４２（４．０３ｇ、８８％）を無色の油として得た。ＨＰＬＣ  ｔＲ７．６７分。
【０４１８】
実施例４２−化合物４３すなわち（Ｓ）−２−フェニルブチルアミンの合成
【０４１９】
【化９５】
0005503558.tif 000097
【０４２０】
４２（４．０ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）とリンドラー触媒（１．５ｇ）とをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に入れた混合物を室温にてＨ２（４０ｐｓｉ）で一晩振盪した。次に、この混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物４３（３．４ｇ、１００％）を明るい黄色みがかった油として得た。この粗生成物をそれ以上精製することなく共役付加反応に使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）１５０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ  ｔＲ１．８４分。
【０４２１】
実施例４３−化合物４４すなわちアリル２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチルカルバメートの合成
【０４２２】
【化９６】
0005503558.tif 000098
【０４２３】
Ａｌｌｏｃ−グリシン（１．４５ｇ、９．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）に入れたものに、ＢＯＰ試薬（３．３ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて１０分間攪拌した後、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．８ｇ、８．２ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて一晩攪拌した。ＤＣＭを回転蒸発で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に取った。有機層を、Ｈ２Ｏ（３×１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム溶液（３×５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３×５０ｍＬ）、１ＭのＨＣｌ（３×５０ｍＬ）、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ＥｔＯＡｃを除去して、ワインレブアミド４４を白色の固体（０．４３ｇ、２３％）として得た。
【０４２４】
あるいは、ｔｅｒｔ−ブチル２−（メトキシ（メチル）アミノ）−２−オキソエチルカルバメート１６（Ｂｏｃ−Ｇｌｙワインレブアミド、１．４ｇ、６．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（３ｍＬ）に入れたものを室温にて１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、続いて塩基性になるまでＤＩＰＥＡを加えた。この溶液を０℃まで冷却し、クロロギ酸アリルを加えた（１．４ｍＬ、１３．２ｍｍｏｌ）。反応物を室温にて一晩攪拌した。反応混合物を１ＭのＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃを回転蒸発で除去し、残渣を、石油スピリット：ＥｔＯＡｃ（１：１から０：１）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィにかけて、４４（０．８６ｇ、６６％）を提供した。
【０４２５】
実施例４４−化合物４５すなわちアリル２−オキソブタ−３−エニルカルバメートの合成
【０４２６】
【化９７】
0005503558.tif 000099
【０４２７】
ワインレブアミド４４（０．４３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を０℃でＤＣＭ（５ｍＬ）に入れたものに、臭化ビニルマグネシウム（１０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れたものを加えた。反応物を２時間攪拌し、ＨＰＬＣで監視した。反応物を氷と１ＭのＨＣｌ（１００ｍＬ）との混合物に加えた。水性混合物をＤＣＭで抽出（３×５０ｍＬ）し、１ＭのＨＣｌ（２×１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、回転蒸発によって容量を５０ｍＬまで減らした。α，β−不飽和ケトン４５を保管し、それ以上精製することなく溶液で使用した。
【０４２８】
実施例４５−化合物４６すなわち（Ｓ）−９−フルオレニルメチル１０−（３，５−ジクロロベンジル）−２，２−ジメチル−４，９，１３，１６−テトラオキソ−３，１７−ジオキサ−５，１０，１５−トリアザイスコス−１９−エン−８−イルカルバメートの合成
【０４２９】
【化９８】
0005503558.tif 000100
【０４３０】
３，５−ジクロロベンジルアミン（０．４９ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に入れたものに、α，β−不飽和ケトン４５（２．１２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に入れたものを加えた。室温にて１５分間攪拌した後、Ｆｍｏｃ−ジアミノ酪酸（Ｂｏｃ）−ＯＨ（１．３５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）とＤＩＣ（０．５ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて一晩攪拌した。ＤＣＭを回転蒸発で除去し、残渣を、石油スピリット：ＥｔＯＡｃ（１：１から０：１）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィにかけ、化合物４６（０．４８ｇ、２２％）を提供した。
【０４３１】
実施例４６−化合物４７すなわち（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−５−（アリルオキシカルボニルアミノメチル）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−１，４−ジアゼパン−２−オンの合成
【０４３２】
【化９９】
0005503558.tif 000101
【０４３３】
化合物４６（０．４８ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に入れたものに、ジエチルアミン（１．５ｍＬ）を加えた。反応物を室温にて１時間攪拌した。ＤＣＭとジエチルアミンを回転蒸発で除去した。ＤＣＭ（５ｍＬ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて一晩攪拌した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ＤＣＭを除去して、環化生成物４７（０．２４ｇ、７２％）を得た。
【０４３４】
実施例４７−化合物４８すなわち（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−５−アミノメチル−１−（３，５−ジクロロベンジル）−１，４−ジアゼパン−２−オンの合成
【０４３５】
【化１００】
0005503558.tif 000102
【０４３６】
環化生成物４７（０．２４ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に入れたものに、１，３−ジメチルバルビツール酸（１３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）とパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（５ｍｇ）を加えた。反応物を脱気し、室温にて１時間攪拌した。ＤＣＭを減圧下で除去し、粗生成物４８（０．１５ｇ、７５％）を得た。これを精製することなく次の反応で使用した。
【０４３７】
実施例４８−化合物４９すなわち（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−５−（２−ナフトイルアミノメチル）−１−（３，５−ジクロロベンジル）−１，４−ジアゼパン−２−オンの合成
【０４３８】
【化１０１】
0005503558.tif 000103
【０４３９】
アミン４８（０．０５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に入れたものに、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）と、ＢＯＰ試薬（０．０５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）と、２−ナフトエ酸（０．０４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）とを加えた。反応物を室温にて２時間攪拌した。ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、反応物を室温にて２時間攪拌した。回転蒸発と分取ＨＰＬＣによって４９（４８ｍｇ、９０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４９９．３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ  ｔＲ５．７７分。
【０４４０】
実施例４９−化合物５０すなわちＮ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフタレン−２−スルホンアミドの合成
【０４４１】
【化１０２】
0005503558.tif 000104
【０４４２】
アリル２−オキソブタ−３−エニルカルバメート４５と、Ｂｏｃ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｆｍｏｃ）２−ＯＨと、２，２−ジフェニルエチルアミンとから、実施例４６〜４８の手順を以下のように変更して調製：Ｆｍｏｃの除去にジエチルアミンを使用せず、実施例４７の脱保護／環化手順の間にＢｏｃ基をＴＦＡで除去した。実施例４８の手順によるＡｌｌｏｃ脱保護後、遊離アミンをＤＣＭに溶解させ、これに塩化ナフタレン−２−スルホニル（１０ｍｇ）とＤＩＰＥＡ（２０μＬ）を加え、反応物を室温にて２時間攪拌した。ジエチルアミン（１ｍＬ）を加え、一晩攪拌して、Ｆｍｏｃ保護を除去し、反応物を蒸発乾固させた。分取ＨＰＬＣによって、表題化合物５０（１３ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６１３．５（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ  ｔＲ５．８９分。
【０４４３】
実施例５０−化合物５１すなわち（Ｓ）−９−フルオレニルメチル１０−（２−エチルブチル）−２，２−ジメチル−１８−フェニル−４，９，１３，１６−テトラオキソ−３，１７−ジオキサ−５，１０，１５−トリアザオクタデカン−８−イルカルバメートの合成
【０４４４】
【化１０３】
0005503558.tif 000105
【０４４５】
２−エチルブチルアミン（０．１５ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に入れたものに、α，β−不飽和ケトン２７（１．４７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に入れたものを加えた。室温にて１５分間攪拌した後、Ｆｍｏｃ−ジアミノ酪酸（Ｂｏｃ）−ＯＨ（０．９５ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）とＤＩＣ（０．３４ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温にて一晩攪拌した。ＤＣＭを回転蒸発で除去し、残渣を、石油スピリット：ＥｔＯＡｃ（１：１から０：１）を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィにかけ、化合物５１（０．５ｇ、４６％）を提供した。
【０４４６】
実施例５１−化合物５２すなわち（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）−１−（２−エチルブチル）−１，４−ジアゼパン−２−オンの合成
【０４４７】
【化１０４】
0005503558.tif 000106
【０４４８】
化合物５１（０．５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に入れたものに、ジエチルアミン（１．５ｍＬ）を加えた。反応物を室温にて１時間攪拌した。ＤＣＭとジエチルアミンとを回転蒸発で除去した。ＤＣＭ（５ｍＬ）とトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温にて一晩攪拌した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ＤＣＭを除去して、粗環化生成物５２（０．４ｇ）を得た。
【０４４９】
実施例５２−化合物５３すなわち（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−５−（アミノメチル）−１−（２−エチルブチル）−１，４−ジアゼパン−２−オンの合成
【０４５０】
【化１０５】
0005503558.tif 000107
【０４５１】
環化生成物５２（０．４ｇ）をメタノール（５ｍＬ）に入れたものに、触媒Ｐｄ／Ｃを加えた。反応物を水素雰囲気下にて一晩攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、メタノールを回転蒸発で除去して、アミン５３（０．１７ｇ、５１から６８％）を得た。
【０４５２】
実施例５３−化合物５４すなわちＮ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−１−（２−エチルブチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミドの合成
【０４５３】
【化１０６】
0005503558.tif 000108
【０４５４】
アミン５３（０．０３０ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に入れたものに、ＤＩＰＥＡ（０．１ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）と、ＢＯＰ試薬（０．０３ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）と、２−ナフトエ酸（０．０２５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とを加えた。反応物を室温にて２時間攪拌した。ＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、反応物を室温にて２時間攪拌した。回転蒸発と分取ＨＰＬＣによって化合物５４（２３ｍｇ、６８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４２５．７（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ  ｔＲ５．２７。
【０４５５】
実施例５４−化合物５５すなわち（３Ｓ，５Ｓ）−３−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）−１−（２−エチルブチル）−１，４−ジアゼパン−２−オンの合成
【０４５６】
【化１０７】
0005503558.tif 000109
【０４５７】
化合物５４（０．２５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に入れたものに、溶液を室温にて１時間攪拌しながらＴＦＡ（１．５ｍＬ）を加えた。ＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、溶液を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、粗アミン（０．１６ｇ）を得た。これに、ＤＭＦ（０．２５ｍＬ）と、炭酸カリウム（１０ｍｇ）と、１，５−ジブロモペンタン（０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）とを加えた。反応混合物を室温にて１．５時間攪拌した後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を加え、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）とＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて粗５５を得た。これを精製することなく次の反応で使用した。
【０４５８】
実施例５５−化合物５６すなわち（３Ｓ，５Ｓ）−３−［２−（ピペリジン−１−イル）エチル］−５−アミノメチル−１−（２−エチルブチル）−１，４−ジアゼパン−２−オンの合成
【０４５９】
【化１０８】
0005503558.tif 000110
【０４６０】
環化生成物５５（０．４ｇ）をメタノール（５ｍＬ）に入れたものに、触媒Ｐｄ／Ｃを加えた。反応物を水素雰囲気下にて一晩攪拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、メタノールを回転蒸発で除去して、アミン５６（０．１２ｇ）を得た。
【０４６１】
実施例５６−Ｂｏｃ−Ｌ−Ｇｌｕ（ピペリジン）−ＯＨ５７すなわち（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−オキソ−５−（ピペリジン−１−イル）ペンタン酸の合成
【０４６２】
【化１０９】
0005503558.tif 000111
【０４６３】
ＨＡＴＵ（２．５ｇ）とＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ）とを、Ｂｏｃ−Ｌ−Ｇｌｕ（ＯＨ）−ＯＢｎ（２．０ｇ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に入れたものに加え、１０分間攪拌した後、ピペリジン（０．７ｍＬ）を加え、反応物を室温にて一晩攪拌した。反応物を、重炭酸ナトリウム溶液（２×）、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×）、ブライン（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発させて、２．９ｇのＢｏｃ−Ｌ−Ｇｌｕ（ピペリジン）−ＯＢｎを得た。触媒Ｐｄ／Ｃを用いてベンジルエステル（０．６ｇ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶解させ、１時間水素化し、Ｃｅｌｉｔｅで濾過し、ＥｔＯＨを回転蒸発で蒸発させて、０．５１ｇの５７を得た。
【０４６４】
実施例５７−化合物５８すなわち（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−５−［ベンジルオキシカルボニル（メチルアミノ）メチル］−１−（２，２ジフェニルエチル）−１，４−ジアゼパン−２−オンの合成
【０４６５】
【化１１０】
0005503558.tif 000112
【０４６６】
Ｃｂｚ−Ｓａｒと、２，２−ジフェニルエチルアミンと、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）とから、実施例２７〜３０の手順に従って調製。
【０４６７】
実施例５８−化合物５９すなわち（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−５−（メチルアミノ）メチル−１−（２，２−ジフェニルエチル）−１，４ジアゼパン−２−オンの合成
【０４６８】
【化１１１】
0005503558.tif 000113
【０４６９】
触媒Ｐｄ／Ｃを用いて環化生成物５８（１．９ｇ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、水素雰囲気（４０ｐｓｉ）下で一晩水素化した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅで濾過し、メタノールを回転蒸発で除去して、アミン５９（１．８６ｇ、９７％）を得た。
【０４７０】
実施例５９−化合物６０すなわちＮ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフトアミドの合成
【０４７１】
【化１１２】
0005503558.tif 000114
【０４７２】
アミン５９を６−ブロモ−２−ナフトエ酸とカップリングした後、実施例３１に従ってＴＦＡで脱保護した。回転蒸発と分取ＨＰＬＣによって、６０（７．８ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６２９．４（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ  ｔＲ６．２７分。
【０４７３】
実施例６０−化合物６１すなわち（３Ｓ，５Ｓ）−３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピル）−５−（６−ブロモ−２−ナフトアミドメチル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−１，４−ジアゼパン−２−オンの合成
【０４７４】
【化１１３】
0005503558.tif 000115
【０４７５】
２，２−ジフェニルエチルアミンと、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）と、６−ブロモ−２−ナフトエ酸とから、実施例３１のＴＦＡ脱保護ステップを使用せずに実施例２８〜３１の手順に従って調製。
【０４７６】
実施例６１−化合物６２すなわちＮ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−４−メチル−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−ブロモ−２−ナフトアミドの合成
【０４７７】
【化１１４】
0005503558.tif 000116
【０４７８】
化合物６１（２０．８ｍｇ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化メチル（６μＬ）で室温にて１週間処理した。別のヨウ化メチル（０．５ｍＬ）とＫ２ＣＯ３を加え、反応物を室温にてさらに２日間放置した。ＴＦＡ（２ｍＬ）を加え、反応物を室温にて２時間攪拌した。回転蒸発に続いて高真空下での蒸発、さらに分取ＨＰＬＣによって、６２（８．５ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６２９．３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ  ｔＲ６．２２分。
【０４７９】
実施例６２−化合物６３すなわちＮ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミドの合成
【０４８０】
【化１１５】
0005503558.tif 000117
【０４８１】
９と、２，２−ジフェニルエチルアミンと、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（Ｂｏｃ）とから、実施例１０〜１２に従って得た。Ｂｏｃ基を標準的な条件下で除去し、遊離アミンを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５３５（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ  ｔＲ５．７８分。
【０４８２】
実施例６３−化合物６４すなわちＮ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−２−オキソ−３−（３−（ピペリジン−１−イル）プロピル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミドの合成
【０４８３】
【化１１６】
0005503558.tif 000118
【０４８４】
アミン６３（０．７９ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）と、１，５−ジブロモペンタン（０．２ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（０．７９ｇ）とをＤＭＦ（１１ｍＬ）に入れたものを、室温にて４時間攪拌した。得られた混合物を酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５×３０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。分取ＨＰＬＣによる精製で、６４（０．２３ｇ、２５％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６０３．３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ  ｔＲ６．０４分。
【０４８５】
実施例６４−化合物６５すなわちＮ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−（イソプロピルアミノ）プロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミドの合成
【０４８６】
【化１１７】
0005503558.tif 000119
【０４８７】
アミン６３（１１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）と、アセトン（２ｍＬ）と、ＭｇＳＯ４（５０ｍｇ）とをＤＣＭ（５ｍＬ）に入れた攪拌混合物に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（８．５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。攪拌を２時間継続し、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に再溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製で、６５（９．５ｍｇ、８０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５７７．２（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ  ｔＲ５．９７分。
【０４８８】
実施例６５−化合物６６すなわちｔｅｒｔ−ブチル（メチルアミノ）（メチルチオ）メチレンカルバメートの合成
【０４８９】
【化１１８】
0005503558.tif 000120
【０４９０】
ＤＩＡＤ（２．７ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）を、チオプソイド尿素（２．０ｇ、６．９ｍｍｏｌ）と、ＰＰｈ３（３．６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）と、ＭｅＯＨ（０．５５ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）とを乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に入れた攪拌混合物に、０℃で窒素下にて加えた。０℃で３時間、続いて室温で１６時間攪拌を継続した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をＥｔＯＡｃに再溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶離液として石油エーテル中２０％ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルクロマトグラフィによる精製で、６６（１．６３ｇ、７８％）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３０５（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ  ｔＲ７．９７分。
【０４９１】
実施例６６−化合物６７すなわちＮ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−（３−メチルグアニジノ）プロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミドの合成
【０４９２】
【化１１９】
0005503558.tif 000121
【０４９３】
化合物６３（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）と、グアニル化剤６６（５６．９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（６．６μＬ、０．０３８ｍｍｏｌ）とをＤＣＭ（５ｍＬ）に入れた混合物を、室温にて１６時間攪拌した。ＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、得られた混合物を室温にて３０分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製して、６７（０．５３ｍｇ、４．７％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５９１．３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ  ｔＲ５．９４分。
【０４９４】
実施例６７−化合物６８すなわち（Ｓ）−９−フルオレニルメチル１−フェニル−１０−（２，２−ジフェニルエチル）−１８，１８−ジメチル−４，９，１３，１６−テトラオキソ−２，１７−ジオキサ−４，１０，１５−トリアザノナデカン−８−イルカルバメートの合成
【０４９５】
【化１２０】
0005503558.tif 000122
【０４９６】
Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｏｒｎ（Ｃｂｚ）−ＯＨ（１．７８ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．６４ｍＬ、３．６５ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（１．３９ｇ、３．６５ｍｍｏｌ）とをＤＣＭ（１０ｍＬ）に入れた攪拌混合物に、アミン１７の溶液を室温にて加えた。攪拌を３時間継続し、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、粗６８をそれ以上精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）８５３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ  ｔＲ９．９０分。
【０４９７】
実施例６８−化合物６９すなわち（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル７−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソブチル）（２，２−ジフェニルエチル）カルバモイル）−３−メチル−１，３−ジアゼパン−１−カルボキシレートの合成
【０４９８】
【化１２１】
0005503558.tif 000123
【０４９９】
６８（１３６ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ）とをエタノール（５ｍＬ）に入れた混合物をＨ２下にて３０ｐｓｉで１６時間振盪した後、濾過し、減圧下で濃縮して、粗アミン（９０ｍｇ、７８％）を得た。このアミン（９０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）を過量のホルムアルデヒドＨ２Ｏ（３７ｍｍｏｌ）溶液でＭｅＯＨ（５ｍＬ）中、続いてトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２３．５ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をそれ以上精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）７４５（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ；ＨＰＬＣ  ｔＲ７．８３分。
【０５００】
実施例６９−化合物７０すなわち（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル７−（（４−（２−ナフトアミド）−３−オキソブチル）（２，２−ジフェニルエチル）−カルバモイル）−３−メチル−１，３−ジアゼパン−１−カルボキシレートの合成
【０５０１】
【化１２２】
0005503558.tif 000124
【０５０２】
化合物６９（８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）を１：１ｖ／ｖのトリフルオロ酢酸／ＤＣＭ混合物（２ｍＬ）で室温にて３０分間処理した。この混合物を減圧下で濃縮し、ＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）とブライン（５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。次に、２−ナフトエ酸（１．８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（５．７μＬ、０．０３３ｍｍｏｌ）と、ＢＯＰ（４．８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）とをＤＣＭ（１ｍＬ）に入れた混合物で、攪拌しながら室温にて濾液を処理した。３時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗材料をそれ以上精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）７９９（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ  ｔＲ７．９０分。
【０５０３】
実施例７０−化合物７１すなわちＮ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−（メチルアミノ）プロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミドの合成
【０５０４】
【化１２３】
0005503558.tif 000125
【０５０５】
７０（０．０１１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に入れた攪拌溶液に、ジエチルアミン（５ｍＬ）を室温にて加えた。反応物を１時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）に再溶解させた後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。攪拌を１時間継続し、得られた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣによる精製で、７１（０．２１ｍｇ）を白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５４９．３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ  ｔＲ５．９３分。
【０５０６】
実施例７１−化合物７２すなわち（Ｓ）−２−（アリルオキシカルボニルアミノ）−３−（ナフタレン−２−イル）プロパン酸の合成
【０５０７】
【化１２４】
0005503558.tif 000126
【０５０８】
Ｌ−３−（２−ナフチル）アラニン塩酸塩（５．０ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）と、Ｎａ２ＣＯ３（７．３ｇ、６９．３ｍｍｏｌ）と、１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）とをＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に入れた攪拌混合物に、アリルクロロギ酸塩（２．１ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。得られた混合物を１６時間攪拌した後、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、０℃でｐＨ２まで酸性化した。水性相を酢酸エチルで抽出（３×２０ｍＬ）し、混合有機層をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、７２を無色の油（５．８ｇ、９７％）として得た。これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。ＨＰＬＣ  ｔＲ６．６０分。
【０５０９】
実施例７２−化合物７３すなわち（Ｓ）−アリル１−（メトキシ（メチル）アミノ）−３−（ナフタレン−２−イル）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートの合成
【０５１０】
【化１２５】
0005503558.tif 000127
【０５１１】
酸７２（５．８４ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（３．７ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ）と、ＢＯＰ（８．６３ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）とをＤＣＭ（１０ｍＬ）に入れた攪拌混合物に、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．９ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（７．３ｍＬ、４１．６ｍｍｏｌ）とをＤＣＭ（１０ｍＬ）に入れた事前混合溶液を室温にて加えた。攪拌を１６時間継続し、反応混合物を、１ＮのＨＣｌ（３×６０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３×６０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×６０ｍＬ）、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶離液として石油エーテル中２０％酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィによる精製で、７３（４．８３ｇ、７１％）を無色の油として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３４３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ  ｔＲ７．０７分。
【０５１２】
実施例７３−化合物７４すなわち（Ｓ）−アリル１−（ナフタレン−２−イル）−３−オキソペンタ−４−エン−２−イルカルバメートの合成
【０５１３】
【化１２６】
0005503558.tif 000128
【０５１４】
０℃で、臭化ビニルマグネシウムをＴＨＦ（１１．５ｍＬ、１Ｍ）に入れた溶液をワインレブアミド７３（１．５８ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）に窒素下で攪拌しながら一度に加えた。得られた混合物を２時間攪拌したままにし、１ＮのＨＣｌ／氷混合物（５０ｍＬ）に注いだ。水性混合物をＤＣＭで抽出（３×２０ｍＬ）し、混合ＤＣＭ抽出物を、１ＮのＨＣｌ（５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、生成物７４（１．１４ｇ、８０％）を生成した。これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）３１０（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ  ｔＲ７．５１分。
【０５１５】
実施例７４−化合物７５すなわち（Ｓ）−アリル５−（２，２−ジフェニルエチルアミノ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−オキソペンタン−２−イルカルバメートの合成
【０５１６】
【化１２７】
0005503558.tif 000129
【０５１７】
２，２−ジフェニルエチルアミン（０．４５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５５ｍＬ）に入れた攪拌溶液に、ビニルケトン７４（０．７１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。攪拌を２時間継続し、反応混合物を精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）５０７（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ  ｔＲ７．２２分。
【０５１８】
実施例７５−化合物７６すなわち（Ｓ）−アリル５−（Ｎ−（Ｂｏｃ−Ｌ−Ａｒｇ（Ｃｂｚ）２）２，２−ジフェニルエチルアミノ）−１−（ナフタレン−２−イル）−３−オキソペンタン−２−イルカルバメートの合成
【０５１９】
【化１２８】
0005503558.tif 000130
【０５２０】
アミンアダクト７５（２．３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｃｂｚ）２−ＯＨ（１．２５ｇ、２．３ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（０．８７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）とをＤＣＭ（１５ｍＬ）に入れた混合物を室温にて加えた。攪拌を１６時間継続した後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×２０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、続いてＭｇＳＯ４上で乾燥させた。溶離液として石油エーテル中２０％酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィによる精製で、７６を無色の油（７０８ｍｇ、３ステップにわたって３０％）として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）１０３１（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ  ｔＲ１０．８０分。
【０５２１】
実施例７６−化合物７７すなわちアリル（Ｓ）−１−（（３Ｓ，５ＲＳ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（ビスＣｂｚ３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）−２−（ナフタレン−２−イル）エチルカルバメートの合成
【０５２２】
【化１２９】
0005503558.tif 000131
【０５２３】
アクリル中間体７６（０．４８ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に入れた攪拌溶液に、ＴＦＡ（５ｍＬ）を室温にて加えた。攪拌を３０分間継続した後、混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、続いて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×２０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。得られた溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．２ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を攪拌しながら室温にて加えた後、３０分後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×２０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、続いてＭｇＳＯ４上で乾燥させた。粗７７であるジアゼパン−２−オンＣ５のジアステレオマーの混合物を、それ以上精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）９１５（Ｍ＋１）。
【０５２４】
実施例７７−化合物７８すなわちビス（Ｃｂｚ）１−（３−（（２Ｓ，７ＲＳ）−７−（（Ｓ）−１−アミノ−２−（ナフタレン−２−イル）エチル）−４−（２，２−ジフェニルエチル）−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−２−イル）プロピル）グアニジンの合成
【０５２５】
【化１３０】
0005503558.tif 000132
【０５２６】
化合物７７（３６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）と、１，３−ジメチルバルビツール酸（７．４ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）と、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４とをＤＣＭ（５ｍＬ）に入れた混合物を、室温にて真空下で４時間攪拌した。得られた混合物をそれ以上精製することなく次のステップで使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）８３２（Ｍ＋１）。
【０５２７】
実施例７８−化合物７９および８０すなわちＮ−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）−２−（ナフタレン−２−イル）エチル）アセトアミドおよびＮ−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，５Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）−２−（ナフタレン−２−イル）エチル）アセトアミドの合成
【０５２８】
【化１３１】
0005503558.tif 000133
【０５２９】
アミン７８（０．０９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に入れた溶液を無水酢酸（８．６μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）で攪拌しながら室温にて処理した。３時間後、混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに再溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた後、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を加え、溶液をＨ２下にて２０ｐｓｉで１６時間振盪した。反応物を濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、好ましいジアステレオマー７９（３ｍｇ）と、それほど好ましくないジアステレオマー８０（６ｍｇ）とを白色の固体として得た。
７９：ＭＳ（ＥＳＩ）６０６．４（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ  ｔＲ６．０３３分
８０：ＭＳ（ＥＳＩ）６０６．３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ  ｔＲ６．０４６分
【０５３０】
実施例７９−化合物８１および８２すなわち（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）−２−（ナフタレン−２−イル）エチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパンアミドおよび（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３Ｓ，５Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）−２−（ナフタレン−２−イル）エチル）−３−（１Ｈ−イミダゾール−５−イル）プロパンアミドの合成
【０５３１】
【化１３２】
0005503558.tif 000134
【０５３２】
Ａｃ−Ｌ−Ｈｉｓ−ＯＨ（３３．６ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（１１２．５μＬ、０．３１２ｍｍｏｌ）と、ＢＯＰ（６８．８ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）とをＤＭＦ（１ｍＬ）に入れた攪拌混合物に、アミン７８（０．０３９ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。攪拌を１６時間継続した後、反応混合物をＤＣＭ／Ｈ２Ｏ混合物（１０ｍＬ、１：１ｖ／ｖ）で希釈し、水性相をＤＣＭで抽出（３×５ｍＬ）した。混合ＤＣＭ抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×２０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に再溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。得られた混合物をＨ２下にて３０ｐｓｉで１６時間振盪した後、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、好ましいジアステレオマー８１（１．９ｍｇ）とそれほど好ましくないジアステレオマー８２（０．９ｍｇ）とを白色の固体として得た。
８１：ＭＳ（ＥＳＩ）７４３．４（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ  ｔＲ５．４８９分
８２：ＭＳ（ＥＳＩ）７４３．４（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ  ｔＲ５．５５５分
【０５３３】
実施例８０−化合物８３および８４すなわちプロピル（Ｓ）−１−（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）−２−（ナフタレン−２−イル）エチルカルバメートおよびプロピル（Ｓ）−１−（（３Ｓ，５Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）−２−（ナフタレン−２−イル）エチルカルバメートの合成
【０５３４】
【化１３３】
0005503558.tif 000135
【０５３５】
７７（３６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）とＰｄ／Ｃ（５ｍｇ）とをＭｅＯＨ（５ｍＬ）に入れた混合物を、Ｈ２下にて２０ｐｓｉで１６時間振盪した後、濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、好ましいジアステレオマー８３（０．０７ｍｇ）とそれほど好ましくないジアステレオマー８４（２．７ｍｇ）とを白色の固体として得た。
８３：ＭＳ（ＥＳＩ）６５０．３（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ  ｔＲ６．５２分
８４：ＭＳ（ＥＳＩ）６５０．２（Ｍ＋１）；ＨＰＬＣ  ｔＲ６．６４分
【０５３６】
実施例８１−化合物８５〜８７すなわち１−（３−（（２Ｓ，７Ｓ）−７−（Ｎ−Ｒ１（Ｒ）−１−アミノ−２−（ナフタレン−２−イル）エチル）−４−（２，２−ジフェニルエチル）−３−オキソ−１，４−ジアゼパン−２−イル）プロピル）グアニジンの合成
【０５３７】
【化１３４】
0005503558.tif 000136
【０５３８】
好ましいジアステレオマー化合物７９、８１、８３と同様にして、実施例７２〜８１で説明した手順を用いて、Ｄ−（２−ナフチル）アラニン塩酸塩を開始材料として化合物８５〜８７を調製した。
【０５３９】
0005503558.tif 000137
【０５４０】
実施例８２〜９０：スキーム２による合成：Ｎ−（（１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド８８の４種類のジアステレオマーすべての調製
【０５４１】
【化１３５】
0005503558.tif 000138
【０５４２】
実施例８２−化合物８９すなわち２，２−ジメチル−１０−（２，２−ジフェニルエチル）−４，７，１１−トリオキソ−３，１２−ジオキサ−５，１０−ジアザペンタデカ−１４−エンの合成
【０５４３】
【化１３６】
0005503558.tif 000139
【０５４４】
実施例１７のようにして、２，２−ジフェニルエチルアミン（３ｇ）をＢｏｃ−ビニルケトン１６（２．８ｇ）に加えた。粗アダクト１７にＡｌｌｏｃ−Ｃｌ（１．６ｍＬ）を加え、第二級アミンが消費されたことがＴＬＣで示されるまで反応物を攪拌した。ＴＨＥ溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２ゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で精製して、３．２ｇ（５７％）の８９を得た。
【０５４５】
実施例８３−化合物９０すなわち（Ｓ）−アリル２−アミノ−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンタノエート  Ｌ−Ｈ−Ｏｒｎ（Ｃｂｚ）−Ｏアリルの合成
【０５４６】
【化１３７】
0005503558.tif 000140
【０５４７】
Ｈ−Ｌ−Ｏｒｎ（Ｃｂｚ）−ＯＨ（６．６６ｇ、２５ｍｍｏｌ）と、アリルアルコール（１７．５６ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）と、ｐ−ＴｓＯＨ（５．７ｇ、３０ｍｍｏｌ）とをベンゼン（２００ｍＬ）に溶解させ、ディーン・スターク条件下で５時間還流した。次に、溶媒の大部分を留去し、残りを真空下で除去した。得られた固体をＤＣＭから再結晶化させ、濾過し、乾燥させて、１１．１９ｇ（９４％）のトシル酸塩を得た。遊離アミンを得るために、固体をＤＣＭに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、水性層をＤＣＭで洗浄（３×）し、有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。
【０５４８】
実施例８４−化合物９１すなわち（Ｒ）−アリル２−アミノ−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペンタノエート  Ｄ−Ｈ−Ｏｒｎ（Ｃｂｚ）−Ｏアリルの合成
【０５４９】
【化１３８】
0005503558.tif 000141
【０５５０】
実施例８３のようにしてＨ−Ｄ−Ｏｒｎ（Ｃｂｚ）−ＯＨ（６．６６ｇ、２５ｍｍｏｌ）を９１のトシル酸塩１０．９３ｇ（９１％）に変換した後、遊離アミンに変換した。
【０５５１】
実施例８５−化合物９２すなわち（２Ｒ）−アリル５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（１０−（２，２−ジフェニルエチル）−２，２−ジメチル−４，１１−ジオキソ−３，１２−ジオキサ−５，１０−ジアザペンタデカ−１４−エン−７−イルアミノ）ペンタノエートの合成
【０５５２】
【化１３９】
0005503558.tif 000142
【０５５３】
保護アミノケトン８９（７４６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）と、Ｄ−Ｏｒｎ（Ｃｂｚ）−Ｏアリル９１（５３８ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）と、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６７８ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）とを最小量のＤＣＭに入れたものを、２４時間攪拌した。ワークアップ直前に一滴のＡｃＯＨを加え、この時点で飽和ＮａＨＣＯ３を加え、ＤＣＭで抽出（３×）し、有機抽出物を組み合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３とＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発乾固させた。生成物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２ゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で精製して、８９０ｍｇ（７４％）の９２をジアステレオ異性体の混合物として得た。
【０５５４】
実施例８６−化合物９３すなわち（２Ｓ）−アリル５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（１０−（２，２−ジフェニルエチル）−２，２−ジメチル−４，１１−ジオキソ−３，１２−ジオキサ−５，１０−ジアザペンタデカ−１４−エン−７−イルアミノ）ペンタノエートの合成
【０５５５】
【化１４０】
0005503558.tif 000143
【０５５６】
実施例８６の手順に従って、Ｌ−Ｏｒｎ（Ｃｂｚ）−Ｏアリル９０（５９２ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を一組のジアステレオマー９３（９２５ｍｇ、７６％）の混合物に変換した。
【０５５７】
実施例８７−化合物９４および９５すなわち（３Ｒ，５Ｓ）−５−（Ｎ−Ｂｏｃアミノメチル）−３−（Ｎ−Ｃｂｚ  ３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−１，４−ジアゼパン−２−オンおよび（３Ｒ，５Ｒ）−５−（Ｎ−Ｂｏｃアミノメチル）−３−（Ｎ−Ｃｂｚ  ３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−１，４−ジアゼパン−２−オンの合成
【０５５８】
【化１４１】
0005503558.tif 000144
【０５５９】
Ａｌｌｏｃ／アリル保護誘導体９２（８４０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を最小量のＤＣＭに溶解させた。１，３−ジメチルバルビツール酸（３４６ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）と触媒Ｐｄ（ＰＰｈ３）４を加え、反応物を真空下で脱気し、密閉し、一晩攪拌した。反応物をＤＣＭで５０ｍＬまで希釈し、ＤＩＰＥＡ（４３０ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）とＢＯＰ（５４０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を３０分間攪拌した。ＤＣＭを真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃに取り、洗浄（飽和ＮａＨＣＯ３、Ｈ２Ｏ、飽和ＮａＣｌ）し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた（ＴＬＣ：ＥｔＯＡｃ、２スポット、Ｒｆ０．３３および０．５７）。２種類のジアステレオマー生成物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２ゲル、石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）で分離して、３６２ｍｇの先に溶出される（３Ｒ，５Ｓ）異性体９４と３４２ｍｇの後から溶出される（３Ｒ，５Ｒ）異性体９５とを得た。
【０５６０】
実施例８８−化合物９６および９７すなわち（３Ｓ，５Ｒ）−５−（Ｎ−Ｂｏｃアミノメチル）−３−（Ｎ−Ｃｂｚ  ３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−１，４−ジアゼパン−２−オンおよび（３Ｓ，５Ｓ）−５−（Ｎ−Ｂｏｃアミノメチル）−３−（Ｎ−Ｃｂｚ  ３−アミノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−１，４−ジアゼパン−２−オンの合成
【０５６１】
【化１４２】
0005503558.tif 000145
【０５６２】
Ｌ−Ｏｒｎ−誘導アクリル材料９３（８７０ｍｇ）から、実施例８７の手順に従って（３Ｓ，５Ｒ）（３１２ｍｇ）異性体と（３Ｓ，５Ｓ）（３３１ｍｇ）異性体を得た。
【０５６３】
実施例８９−化合物９８〜１０１すなわち５−（Ｎ−Ｂｏｃアミノメチル）−３−（Ｎ，Ｎ’−Ｃｂｚ２  ３−グアニジノプロピル）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−１，４−ジアゼパン−２−オンの合成
【０５６４】
【化１４３】
0005503558.tif 000146
【０５６５】
９４のＯｒｎ  Ｃｂｚ基をメタノール中にて触媒Ｐｄ／Ｃ上で一晩水素化（Ｈ２、３０ｐｓｉ）して除去した。この溶液をＣｅｌｉｔｅで濾過し、蒸発させて固体を得た。得られたアミン（１８７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＤＣＭに入れた溶液を、グアニル化試薬ＣｂｚＮＨＣ（＝ＮＣｂｚ）ＮＨＴｆ（１９６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をＤＣＭに入れた溶液と混合した。ＴＥＡ（４３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩攪拌した。この溶液をＤＣＭで希釈し、洗浄（ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３、ブライン）し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させた後、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離液とするＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィで精製し、（３Ｒ，５Ｓ）９８（１８２ｍｇ、５９％）を得た。他の異性体９５〜９７も同様にして変換し、
９９（３Ｒ，５Ｒ）：１４８ｍｇのアミンから１７１ｍｇ（６８％）
１００（３Ｓ，５Ｓ）：７２ｍｇのアミンから８０ｍｇ（６５％）
１０１（３Ｓ，５Ｒ）：１４４ｍｇのアミンから１４２ｍｇ（５８％）
を得た。
【０５６６】
実施例９０−化合物１０２〜１０５の合成
１０２  Ｎ−（（（３Ｒ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
１０３  Ｎ−（（（３Ｒ，５Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
１０４  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｒ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
１０５  Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−１−（２，２−ジフェニルエチル）−３−（３−グアニジノプロピル）−２−オキソ−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
【０５６７】
【化１４４】
0005503558.tif 000147
【０５６８】
Ｂｏｃ誘導体９９（１８０ｍｇ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に入れたものをＴＦＡ（１ｍＬ）で２０ｍＬ処理した。溶媒を蒸発により除去し、ＮａＨＣＯ３の溶液を加え、ＤＣＭで３回抽出した。このジクロロメタン溶液をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗脱保護アミンをＤＣＭに入れたものの一部（５６ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を、２−ナフトエ酸（１６ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（６０μＬ）、ＢＯＰ（４２ｍｇ）と一緒に３０分間攪拌した。ＭｅＯＨを加え、反応物を一晩攪拌した。反応物を濾過した後、石油エーテル／ＥｔＯＡｃを溶離液として用いるＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィで精製し、（３Ｒ，５Ｒ）異性体（４３ｍｇ、９４％）を得た。他の異性体も同様にして変換し、（３Ｒ，５Ｓ）：６０ｍｇの９８から４１ｍｇ（８５％）、（３Ｓ，５Ｒ）：４０ｍｇの１０１から２７ｍｇ（７０％）、（３Ｓ，５Ｓ）：２０ｍｇの１００から１３ｍｇ（７４％）を得た。
【０５６９】
各化合物をジオキサン：ＭｅＯＨに溶解させ、触媒Ｐｄ／Ｃ上で３０ｐｓｉのＨ２下にて一晩水素化した。この溶液をＣｅｌｉｔｅで濾過し、蒸発させて固体を得た。１０２（３Ｒ，５Ｓ）：４１ｍｇから２７ｍｇ（９６％）、１０３（３Ｒ，５Ｒ）：４３ｍｇから２５ｍｇ（８５％）、１０４（３Ｓ，５Ｒ）：１３ｍｇから１１ｍｇ（定量）、１０５（３Ｓ，５Ｓ）：６ｍｇから３ｍｇ（７３％）。
【０５７０】
0005503558.tif 000148
【０５７１】
実施例９１−化合物４２５、５６５、５８０〜５８５の合成
４２５  ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
５６５  ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｒ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
５８０  ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｒ，５Ｒ）−２−オキソ−１−（（Ｒ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
５８１  ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｒ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
５８２  ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｒ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
５８３  ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｒ）−２−オキソ−１−（（Ｒ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
５８４  ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｒ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｒ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
５８５  ６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｒ，５Ｒ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミド
【０５７２】
【化１４５】
0005503558.tif 000149
【０５７３】
化合物１０２〜１０４の調製に使用したものと同様の手順（スキーム２の経路）で化合物４２５、５６５、５８０〜５８５を調製した。また、スキーム１の経路に従って化合物４２５、５６５、５８０および５８５を調製した。化合物４２５を調製するための詳細な手順は実施例９２〜９９に含まれる。
【０５７４】
0005503558.tif 000150
【０５７５】
実施例９２−化合物５８６すなわち（Ｓ）−Ｎ−（２−オキソ−４−（２−フェニルブチルアミノ）ブチル）−３−フェニルプロパンアミドの合成
【０５７６】
【化１４６】
0005503558.tif 000151
【０５７７】
（Ｓ）−フェニルブチルアミン（８．５ｇ、５７．０７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍｌ）に入れた溶液に、α，β−不飽和ケトン２７（１２．５ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１００ｍｌ）に入れた溶液を室温にて一度に加えた。得られた混合物を、すべてのα，β−不飽和ケトンが消費されるまで（１時間以内）攪拌した後、共役付加アダクト５８６をそのまま次の反応で使用した。
ＨＰＬＣ  ｔＲ５．７１分
ＭＳ（ＥＳＩ）３６９．３（Ｍ＋１）
【０５７８】
実施例９３−化合物５８７すなわち（Ｓ）−９−フルオレニルメチル１０−［（Ｓ）−２−フェニルブチル］−２，２−ジメチル−１８−フェニル−４，９，１３，１６−テトラオキソ−３，１７−ジオキサ−５，１０，１５−トリアザオクタデカン−８−イルカルバメートの合成
【０５７９】
【化１４７】
0005503558.tif 000152
【０５８０】
新たに調製したアミン５８６をＤＣＭ（２００ｍＬ）に入れたものに、Ｆｍｏｃ−Ｌ−Ｄａｂ（Ｂｏｃ）ＯＨ（３２．７ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）に続いてＤＩＰＣ（１１．５ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）を室温にて加えた。得られた混合物を２時間攪拌し、副生成物であるジイソプロピル尿素をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドでの濾過によって除去し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これを溶離液として３０〜７０％ＥｔＯＡｃ／石油スピリットを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、５８７（１９．９ｇ、２ステップにわたって収率４４％）を得た。
ＴＬＣ  ｒｆ  ０．２３（５０％ＥｔＯＡｃ／石油スピリット）
ＨＰＬＣ  ｔＲ１０．０３分
ＭＳ（ＥＳＩ）７９１．２（Ｍ＋１）
【０５８１】
実施例９４−化合物５８８すなわち（Ｓ）−１０−［（Ｓ）−２−フェニルブチル］−２，２−ジメチル−８−アミノ−１８−フェニル−４，９，１３，１６−テトラオキソ−３，１７−ジオキサ−５，１０，１５−トリアザオクタデカンの合成
【０５８２】
【化１４８】
0005503558.tif 000153
【０５８３】
ジエチルアミン（３０ｍＬ）を、アシル化アミン５８７（１９．９ｇ、２５．１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に入れた溶液に室温にて加え、得られた混合物を３０分間攪拌した。溶媒とジエチルアミンを減圧下で除去し、所望の生成物５８８を得た。これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
ＨＰＬＣ  ｔＲ６．８５分
ＭＳ（ＥＳＩ）５６９．３（Ｍ＋１）
【０５８４】
実施例９５−化合物５８９すなわち（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）−５−（ベンジルオキシカルボニルアミノメチル）−１−［（Ｓ）−２−フェニルブチル］−１，４−ジアゼパン−２−オンの合成
【０５８５】
【化１４９】
0005503558.tif 000154
【０５８６】
粗Ｆｍｏｃ脱保護材料５８８をＤＣＭ（５０ｍｌ）に入れた溶液に、ＡｃＯＨ（１５ｍＬ）に続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（５．３４ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）を室温にて一度に加えた。得られた混合物を３０分間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３（水）溶液（８０ｍＬ×３）とブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。有機層を濾過して減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。これを５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／石油スピリットに続いて２０％ＭｅＣＮ／ＥｔＯＡｃを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、生成物５８９（１２．３ｇ、２ステップにわたって８８％）を得た。
ＴＬＣ  ｒｆ０．１９（７０％ＥｔＯＡｃ／石油スピリット）
ＨＰＬＣ  ｔＲ７．０６分
ＭＳ（ＥＳＩ）５５３．３（Ｍ＋１）
【０５８７】
実施例９６−化合物５９０すなわちｔｅｒｔ−ブチル２−｛（２Ｓ，７Ｓ）−７−アミノメチル−３−オキソ−４−［（Ｓ）−２−フェニルブチル］−１，４−ジアゼパン−２−イル｝エチルカルバメートの合成
【０５８８】
【化１５０】
0005503558.tif 000155
【０５８９】
Ｃｂｚ保護生成物５８９（１２．３ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）と５％Ｐｄ／Ｃ（２ｇ）とをＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に入れた混合物を室温にて水素下、大気圧で１時間振盪した。次に、この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗アミン５９０を得た。粗材料をそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
ＨＰＬＣ  ｔＲ５．７７分
ＭＳ（ＥＳＩ）４１９．３（Ｍ＋１）
【０５９０】
実施例９７−化合物５９１すなわちｔｅｒｔ−ブチル２−（（２Ｓ，７Ｓ）−７−（（６−クロロ−２−ナフトアミド）メチル）−３−オキソ−４−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−２−イル）エチルカルバメートの合成
【０５９１】
【化１５１】
0005503558.tif 000156
【０５９２】
遊離アミン５９０と６−クロロ−２−ナフトエ酸（４．５８ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）とをＤＣＭ（１２５ｍｌ）に入れた溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（７．７４ｍＬ、４４．５ｍｍｏｌ）とＢＯＰ（９．８４ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）とを室温にて加えた。得られた混合物を１６時間攪拌した後、ＤＣＭを減圧下で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）に取り、続いて飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（１００ｍＬ×５）とブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。有機層を濾過および濃縮することで、粗材料を得た。これを溶離液として８０〜１００％ＥｔＯＡｃ／石油スピリットを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、生成物５９１（１０．７ｇ、７９％）を得た。
ＴＬＣ  ｒｆ  ０．３１（８０％ＥｔＯＡｃ／石油スピリット）
ＨＰＬＣ  ｔＲ７．６６分
ＭＳ（ＥＳＩ）６０７．２（Ｍ＋１）
【０５９３】
実施例９８−化合物４６５すなわちＮ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−３−（２−アミノエチル）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−６−クロロ−２−ナフトアミドの合成
【０５９４】
【化１５２】
0005503558.tif 000157
【０５９５】
Ｂｏｃ保護材料５９１（１０．７ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２６ｍＬ）に入れた溶液に、ＴＦＡ（２６ｍｌ）を一度に加え、得られた混合物を室温にて１時間攪拌した。ＤＣＭを減圧下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に取り、飽和ＮａＨＣＯ３（水性）（３０ｍＬ×３）とブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。有機層を濾過して減圧下で濃縮し、粗アミン４６５を得た。これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
ＨＰＬＣ  ｔＲ５．９８分
ＭＳ（ＥＳＩ）５０７．０（Ｍ＋１）
【０５９６】
実施例９９−化合物４２５すなわち６−クロロ−Ｎ−（（（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）メチル）−２−ナフトアミドの合成
【０５９７】
【化１５３】
0005503558.tif 000158
【０５９８】
粗アミン４６５をＣＨ３ＣＮ（８００ｍＬ）に入れた混合物に、１，５−ジブロモペンタン（２３．９ｍＬ、１７５．７ｍｍｏｌ）を加え、続いてＫ２ＣＯ３（４８．６ｇ、３５１．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温にて４４時間攪拌し、反応時間が長くなることで過剰なアルキル化につながらないようにしつつ、ｓｍ（６．０分）から生成物（６．４分）への変換をＨＰＬＣで監視し、ブロモペンチル−アルキル化副生成物（７．１分間）を生成した。単離時、過剰なジブロモプロパンの除去前に粗溶液の過剰な加熱／濃縮を回避し、ピペリジン環の過剰なアルキル化を避けなければならない。Ｋ２ＣＯ３をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドでの濾過により除去し、濾液を石油スピリットで洗浄（８００ｍＬ×２）した。ＭｅＣＮ相を減圧下で４００ｍＬまで濃縮し、石油スピリットで洗浄（４００ｍＬ×２）した。ＭｅＣＮを減圧下でさらに２００ｍＬまで濃縮し、石油スピリットで洗浄（２００ｍＬ×２）した。最終石油スピリット洗浄物（ｗａｓｈｉｎｇ）の蒸発で、それ以上の１，５−ジブロモペンタンが抽出されないことが明らかになったため、ＭｅＣＮ相を減圧下で濃縮した。
アミノプロピル官能化ＴＬＣ  ｒｆ  ０．０５〜０．４７（８０％ＥｔＯＡｃ／石油スピリット）
分析ＨＰＬＣ  ｔＲ６．４１分
ＭＳ（ＥＳＩ）５７５．２（Ｍ＋１）。
【０５９９】
アミノプロピル官能化シリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィの組み合わせおよび／またはアセトニトリルからの再結晶化によって、粗生成物を精製した。
フラッシュカラム：２０％酢酸エチル／石油スピリット中アミノプロピル官能化シリカゲル（１５４ｇ）を充填したカラムに、粗遊離塩基油（７．２ｇ）を仕込んだ。このカラムを２０％酢酸エチル／石油スピリット（１５０ｍＬ）で溶出し、続いて５０％酢酸エチル／石油スピリット（１５０ｍＬ）、８０％酢酸エチル／石油スピリット（１５０ｍＬ×２）、１００％酢酸エチル（１５０ｍＬ）、最後に１００％アセトニトリル（１５０ｍＬ）で溶出した。４２５を含有する画分を組み合わせ、蒸発乾固させて、白色の結晶性固体を得た。
結晶化：カラム精製で得られた白色の結晶性固体（２．８７ｇ）を沸騰したアセトニトリル（５０ｍＬ）に８５℃で溶解させた。活性炭（Ｄａｒｃｏ（登録商標）  Ｇ−６０、−１００メッシュ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）（２００ｍｇ）を加え、色付きの不純物を除去した。別のアセトニトリル（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物を沸騰するまで５分間加熱した。溶液が熱いうちに木炭を濾別し、濾紙と木炭を熱アセトニトリル（２５ｍＬ）ですすいだ。透明なアセトニトリル溶液を５０ｍＬまで減量し、そのまま１６時間放置して室温まで冷ました。白色の結晶を濾別し、吸引により乾燥させて、２．２２ｇ（ＨＰＬＣ分析による純度９９．０％）を得た。濾液からさらに結晶化して、さらに１１７．２ｍｇ（純度９３．３％）を回収した。
ビスＨＣｌ塩への変換：遊離塩基（２．４２２９ｇ、４２．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリルとｍｉｌｌｉＱ  Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）の１：１混合物に懸濁させた。固体がすべて溶解されるまで１ＭのＨＣｌ（水）溶液を加えた（約５ｍＬ）。次に、ｍｉｌｌｉＱ  Ｈ２Ｏを追加で（２０ｍＬ）加え、得られた溶液を冷凍して一晩凍結乾燥させ、白色の粉末（２．６１ｇ、収率９５．６％）を得た。
ＨＰＬＣ  ｔＲ６．２７分
ＭＳ（ＥＳＩ）５７５．１（Ｍ＋１）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  ０．７５  （ｔ，  ３  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  １．４０  （ｍ，  １  Ｈ），  １．５６  （ｍ，  １  Ｈ），  １．６５  （ｍ，  １  Ｈ），  １．７６〜１．９０  （ｍ，  ４  Ｈ），  １．９０〜２．０６  （ｍ，  ２  Ｈ），  ２．１３  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．３０  （ｂｒ，  １  Ｈ），  ２．５７  （ｍ，  １  Ｈ），  ２．６４〜２．８６  （ｍ，  ４  Ｈ），  ２．９０〜３．１０  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．２５  （ｄｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  １５．２，  １０．４  Ｈｚ），  ３．５３  （ｍ，  ２  Ｈ），  ３．７０〜３．８５  （ｍ，  ３  Ｈ），  ４．００  （ｍ，  ２  Ｈ），  ４．１０  （ｄｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  １３．６，  ５．６  Ｈｚ），  ４．４５  （ｍ，  １  Ｈ），  ７．１０  （ｄ，  ２  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．１８  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．２６  （ｔ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ７．２  Ｈｚ），  ７．３７  （ｄｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．０，  １．８  Ｈｚ），  ７．７１  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ８．４  Ｈｚ），  ７．７５  （ｓ，  １  Ｈ），  ７．８６  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ），  ８．０９  （ｄ，  １  Ｈ，  Ｊ  ＝  ９．０  Ｈｚ），  ８．６４  （ｓ，  １  Ｈ），  ８．６８  （ｍ，  １  Ｈ），  ９．８５  （ｂｒ，  １  Ｈ）。
１３Ｃ  ＮＭＲ  （１００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）：  δ  １１．７８，  ２１．８６，  ２３．０８  （２），  ２４．５９，  ２６．１４，  ２８．０９，  ４２．０１，  ４６．２４，  ４７．２２，  ５３．１４，  ５３．５３，  ５４．０３，  ５６．７４，  ５７．７９，  ６１．９６，  １２５．３５，  １２６．２４，  １２６．８９，  １２７．２０，  １２７．３３，  １２７．８５，  １２８．５１，  １２８．７２，  １３０．６９，  １３０．７６，  １３０．９１，  １３３．４８，  １３５．２８，  １４２．２９，  １６７．１８，  １６７．７４
【０６００】
実施例１００−化合物５７９すなわち６−クロロ−Ｎ−（（［５，６，６−２Ｈ３］（３Ｓ，５Ｓ）−２−オキソ−１−（（Ｓ）−２−フェニルブチル）−３−（２−（ピペリジン−１−イル）エチル）−１，４−ジアゼパン−５−イル）［２Ｈ２］メチル）−２−ナフトアミドの合成
【０６０１】
【化１５４】
0005503558.tif 000159
【０６０２】
重水素原子を導入するために実施例９４および９５のＦｍｏｃ脱保護／還元的アミノ化ステップを以下の手順に代えたこと以外は、実施例９２〜９９の手順に従って、化合物５７９を合成した。
【０６０３】
（Ｓ）−９−フルオレニルメチル１０−［（Ｓ）−２−フェニルブチル］−２，２−ジメチル−１８−フェニル−４，９，１３，１６−テトラオキソ−３，１７−ジオキサ−５，１０，１５−トリアザオクタデカン−８−イルカルバメート５８７（３７０．５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（７．５ｍｌ）に入れた溶液に、乾燥トリエチルアミン（７．５ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を室温にて一度に加えた後、Ｄ２Ｏ（９９．９６原子％重水素、３．０ｍｌ、１６８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を窒素下にて室温で１６時間攪拌し、反応混合物を単離せずに次のステップで使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）５７３．０（Ｍ＋１）。
ｔＲ６．９５分。
【０６０４】
粗重水素交換反応混合物に、ＮａＢＤ３ＣＮ（１５２ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応物を室温にて２４時間攪拌した。追加のＮａＢＤ３ＣＮ（１８２．４ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２４時間攪拌を継続した。飽和ＮａＨＣＯ３（水性）を加えて反応物をクエンチし、水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出（３×１０ｍＬ×３）した。混合有機抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ｉｎ  ｖａｃｕｏにて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（６０％ＥｔＯＡｃ／石油スピリット）で、生成物（１７５．８ｍｇ、６７％）を得た。
ＴＬＣ  Ｒｆ０．３２（７０％ＥｔＯＡｃ／石油スピリット）
分析ＨＰＬＣ  ｔＲ７．０６分；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５５８．０（Ｍ＋１）、５５９．０、５５７．０、５６０．０。
【０６０５】
実施例１０１−化合物１０６〜５７９の合成。
表１に示す置換基を有する化合物１０６〜５７９を、表２にまとめてあるようなスキーム１〜５で示した経路に従って、上記の実施例と同様にして調製した。実験特性については表４にまとめておく。
【０６０６】
【化１５５】
0005503558.tif 000160
【０６０７】
【表１−１】
0005503558.tif 000161
【０６０８】
【表１−２】
0005503558.tif 000162
【０６０９】
【表１−３】
0005503558.tif 000163
【０６１０】
【表１−４】
0005503558.tif 000164
【０６１１】
【表１−５】
0005503558.tif 000165
【０６１２】
【表１−６】
0005503558.tif 000166
【０６１３】
【表１−７】
0005503558.tif 000167
【０６１４】
【表１−８】
0005503558.tif 000168
【０６１５】
【表１−９】
0005503558.tif 000169
【０６１６】
【表１−１０】
0005503558.tif 000170
【０６１７】
【表１−１１】
0005503558.tif 000171
【０６１８】
【表１−１２】
0005503558.tif 000172
【０６１９】
【表１−１３】
0005503558.tif 000173
【０６２０】
【表１−１４】
0005503558.tif 000174
【０６２１】
【表２−１】
0005503558.tif 000175
【０６２２】
【表２−２】
0005503558.tif 000176
【０６２３】
【表２−３】
0005503558.tif 000177
【０６２４】
【表２−４】
0005503558.tif 000178
【０６２５】
【表２−５】
0005503558.tif 000179
【０６２６】
【表２−６】
0005503558.tif 000180
【０６２７】
【表２−７】
0005503558.tif 000181
【０６２８】
【表２−８】
0005503558.tif 000182
【０６２９】
【表２−９】
0005503558.tif 000183
【０６３０】
【表２−１０】
0005503558.tif 000184
【０６３１】
【表２−１１】
0005503558.tif 000185
【０６３２】
【表２−１２】
0005503558.tif 000186
【０６３３】
【表２−１３】
0005503558.tif 000187
【０６３４】
【表２−１４】
0005503558.tif 000188
【０６３５】
【表２−１５】
0005503558.tif 000189
【０６３６】
【表２−１６】
0005503558.tif 000190
【０６３７】
【表２−１７】
0005503558.tif 000191
【０６３８】
【表２−１８】
0005503558.tif 000192
【０６３９】
【表２−１９】
0005503558.tif 000193
【０６４０】
実施例１０２−ヒトＭＣ５Ｒ放射性リガンド結合アッセイ
１２５Ｉ−標識ＮＤＰ−ＭＳＨ受容体リガンドペプチドの置換によるヒトＭＣ５Ｒ（ｈＭＣ５Ｒ）に結合する化合物の評価を、基本的にはＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ製のデータシート（凍結ｈＭＣ５Ｒ膜（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒカタログ番号ＲＢＸＭＣ５Ｍ４００ＵＡ）と同梱）に記載されているようにして実施した。
【０６４１】
［１２５Ｉ］ＮＤＰ−ＭＳＨ：インハウスで放射性標識し、ＨＰＬＣにより精製：
事前にＩＯＤＯＧＥＮをコーティングしたエッペンドルフチューブにて、Ｎａ１２５Ｉ（０．５ｍＣｉ、１７．４Ｃｉ／ｍｇ）を５０μＬのリン酸ナトリウム（５０ｍＭ、ｐＨ７．４）に加えた。１０分間のインキュベーション後、別のエッペンドルフチューブにてヨウ素を含有するリン酸緩衝液をＮＤＰ−ＭＳＨ（１ｍｇ／ｍＬで１０ｕｌ）に加えた。これをさらに１０分間インキュベートした。ヨウ素化されたＮＤＰ−ＭＳＨを、溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡおよび溶媒Ｂ：９０％アセトニトリル０．０４５％ＴＦＡの線形勾配、０〜６７％Ｂで６０分間を用いるＺｏｒｂａｘ  ＳＢ  ３００カラムでのＨＰＬＣで精製した。１２５Ｉ  ＮＤＰ−ＭＳＨが未標識の開始材料（４８分）よりも後の５２分の時点で溶出され、これを計数して冷凍庫で保管した。放射性崩壊とリガンドの分解によって７２時間後は特異的結合の大幅な低下が観察されたため、４８時間以内に使用した。
【０６４２】
試薬：
インキュベーション緩衝液：２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ（ｐＨ７．０）、１．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＳＯ４、０．１Ｍ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  １，１０−フェナントロリン、１  Ｃｏｍｐｌｅｔｅ（商標）プロテアーゼ阻害剤タブレット／１００ｍＬ（Ｒｏｃｈｅ、カタログ番号１８７３５８０）
Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ凍結ｈＭＣ５膜：カタログ番号ＲＢＸＭＣ５Ｍ４００ＵＡ、０．４ｍＬ／バイアル；４００マイクロアッセイ／バイアル、０．７８ｍｇ／ｍＬタンパク質濃度
凍結膜のバイアルを使用直前にすみやかに短時間で解凍し、結合緩衝液で希釈し、ボルテックスした。再懸濁膜をプレートのウェルに加えるまで氷上に保持した。
【０６４３】
バイアル１つあたり４００マイクロアッセイでの結合プロトコール：
９６ウェルのポリプロピレンプレートでアッセイを実施した。膜（０．７８μｇ  インキュベーション緩衝液中１：４０希釈物４０μＬ）を合計容量１４０μＬで［１２５Ｉ］ＮＤＰ−ＭＳＨ（０．８４ｎＭ；２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）と被験化合物に加えた。これを３７℃で１時間インキュベートした。３ｍＭのＮＤＰ−ＭＳＨで非特異的結合を求めた。ＧＦ／Ａフィルタ（Ｗａｌｌａｃ）（０．６％ポリエチレンイミンに事前浸漬）付きのＴｏｍｔｅｃ細胞収集装置でプレートを濾過し、１．０ｍＬ氷冷洗浄緩衝液（上述したインキュベーション緩衝液から１，１０−フェナントロリンとＣｏｍｐｌｅｔｅ（商標）プロテアーゼ阻害剤タブレットとを除いたもの）で３回洗浄した。フィルタを３７℃のオーブンで乾燥させ、サンプルバッグに入れ、５ｍＬのＢｅｔａｐｌａｔｅｓｃｉｎｔ（Ｗａｌｌａｃ）を加えた。調製済みのフィルタをＭｉｃｒｏｂｅｔａ  Ｔｒｉｌｕｘ（Ｗａｌｌａｃ）のカセットで１分間計数した。５％弱の非特異的結合。ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４を使用し、単一部位モデルの競合結合と固定のヒル係数を用いてデータ分析を実施した。以下の式を用いた。Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／１／１０＾（Ｘ−ｌｏｇＥＣ５０）、式中、Ｘ＝ｌｏｇ（濃縮）およびＹ＝データをフィットさせる結合。
【０６４４】
実施例１０３−ＭＣ５Ｒに対する結合に好ましいジアステレオマーの同定
表３に示すように、実施例１０２のようなｈＭＣ５Ｒアッセイにて、一組の置換基の４種類のジアステレオマーの結合を試験した。
【０６４５】
【表３】
0005503558.tif 000194
【０６４６】
この表から明らかなように、３Ｓ，５Ｓ異性体が二番目に活性の高い異性体と比べてほぼ１０倍の活性を持ち、他の２つの考えられる異性体よりも有意に活性が高い。この予想外に高いレベルの異なる活性と、それに伴う（Ｓ，Ｓ）ジアステレオ異性体の特異性は想定外であり、ｈＭＣ５Ｒまたはそのすでに知られているリガンドに関する知識からは予測できない。
【０６４７】
実施例１０４−選択した化合物の活性：ｈＭＣ５Ｒ結合
表４に示すように、実施例１０２のようなｈＭＣ５Ｒアッセイにて、本発明の代表的な化合物の結合を試験した。化合物については、そのトリフルオロ酢酸塩または塩酸塩またはその遊離塩基として試験した。
【０６４８】
【表４−１】
0005503558.tif 000195
【０６４９】
【表４−２】
0005503558.tif 000196
【０６５０】
【表４−３】
0005503558.tif 000197
【０６５１】
【表４−４】
0005503558.tif 000198
【０６５２】
【表４−５】
0005503558.tif 000199
【０６５３】
【表４−６】
0005503558.tif 000200
【０６５４】
【表４−７】
0005503558.tif 000201
【０６５５】
【表４−８】
0005503558.tif 000202
【０６５６】
【表４−９】
0005503558.tif 000203
【０６５７】
【表４−１０】
0005503558.tif 000204
【０６５８】
【表４−１１】
0005503558.tif 000205
【０６５９】
【表４−１２】
0005503558.tif 000206
【０６６０】
実施例１０５−他の種由来のＭＣ５受容体を用いるＭＣ５Ｒ放射性リガンド結合アッセイ
他の種からクローニングしたＭＣ５Ｒを発現している細胞と膜を用いて、放射性リガンド結合アッセイおよびｃＡＭＰアッセイを実施した（マウスのＭＣ５Ｒ膜はＥｕｒｏｓｃｒｅｅｎから入手；イヌ、アカゲザル、カニクイザル、テンジクネズミのＭＣ５受容体はｃＤＮＡライブラリからクローニングして発現させ、実施例１０７および１０９で説明するようにして一過的にトランスフェクトした。実施例１０２のような放射性リガンドアッセイで、細胞からの血漿膜を試験した。
【０６６１】
実施例１０６−選択した化合物の活性：他の種のＭＣ５Ｒ
実施例１０５で説明したようにして、本発明の代表的な化合物の他の種由来のＭＣ５Ｒに対する結合を試験した。結果を表５にあげておく。
【０６６２】
【表５】
0005503558.tif 000207
【０６６３】
これらの結果から、他の種におけるＭＣ５Ｒと比較したヒトＭＣ５Ｒに対する本発明の化合物の選択性が分かる。他の種にも活性はあるが、ヒトＭＣ５Ｒに比して有意に低減され、これは種間の受容体相同性が高い場合には想定されないものであろう。
【０６６４】
実施例１０７−ヒトＭＣ１Ｒ、ＭＣ３Ｒ、ＭＣ４Ｒ放射性リガンド結合アッセイ
市販またはインハウスで調製したｈＭＣ１Ｒ、ｈＭＣ３Ｒ、ｈＭＣ４Ｒ膜と［１２５Ｉ］ＮＤＰ−ＭＳＨを用いて、実施例１０２におけるｈＭＣ５Ｒ手順のようにして放射性リガンド結合アッセイを実施した。
【０６６５】
トランスフェクトした哺乳類細胞からインハウスでの血漿膜を調製した（哺乳類の複製起点を有するプラスミドベクターにヒトＭＣ１Ｒ、ＭＣ３ＲまたはＭＣ４Ｒ遺伝子または対象となる他の遺伝子を含むプラスミドＤＮＡを用いて実施例１０９のようにして調製）：
接着細胞を温かいハンクス緩衝生理食塩液（ＨＢＳＳ）で洗浄した。各フラスコに１ｍＬの冷ＨＢＳＳを加え、ラバーポリスマンで細胞を掻き取った。掻爬後の細胞を氷上にて５０ｍＬ容のチューブに加えた。次に、このプレートを５ｍＬの冷ＨＢＳＳで２回すすぎ、これもチューブに加えた。細胞を卓上遠心機にて１０００×ｇで５分間遠心処理し、上清をデカントした。残った細胞ペレットを０．２５Ｍのスクロースに再懸濁させた。細胞懸濁液を前述のようにして再度遠心処理し、プロテアーゼ阻害剤を含有する０．２５Ｍスクロース５ｍＬにペレットを再懸濁させた。Ｉｋａ攪拌装置を用いて細胞を１０秒間のパルスで均質化した後、氷上に３０秒間おいた。均質化と氷上インキュベーションを３回繰り返した。次に、混合物を１２６０×ｇで５分間遠心処理した。上清を他の遠心管にデカントし、これに５０ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ  ７．４）、１２，５ｍＭのＭｇＣｌ２、５ｍＭのＥＧＴＡ、プロテアーゼ阻害剤を含有する緩衝液を加えて、容量を３０ｍＬまでにした。これを３０，０００×ｇで４℃にて９０分間遠心処理した。得られたペレットを１０％グリセロールも含有する上記の緩衝液１ｍＬに再懸濁させた。膜をクライオバイアルに分注し、使うために必要になるまで−８０℃で保管するにあたり、その前にドライアイス／エタノール浴でスナップ凍結した。
【０６６６】
実施例１０８−選択した化合物の選択性：ｈＭＣＲ結合
表６に示すように、実施例１０２および１０７のようなｈＭＣ１Ｒ、ｈＭＣ３Ｒ、ｈＭＣ４Ｒ、ｈＭＣ５Ｒアッセイで、本発明の代表的な化合物の結合を試験した。
【０６６７】
【表６】
0005503558.tif 000208
【０６６８】
これらの結果は、ヒトメラノコルチン受容体ファミリの他の受容体サブタイプとの比較で、ヒトＭＣ５Ｒに対する本発明の化合物の選択性を示している。
【０６６９】
実施例１０９−ヒトＭＣ５Ｒを発現している細胞におけるｃＡＭＰシグナルの阻害または刺激
哺乳類細胞株の一過性トランスフェクション：
哺乳類細胞株であるヒト胎児由来腎臓細胞（ＨＥＫ  ２９３）を、５％ウシ胎仔血清、Ｌ−グルタミン、高グルコース、抗生物質／抗真菌剤を含むダルベッコ変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）に維持した。トランスフェクション前日に、トリプシン／ＥＤＴＡを用いて細胞を継代し、翌日には約９０％コンフルエントになるように７５ｃｍ２のフラスコに播種した。翌日、細胞培地を新鮮な抗生物質／抗真菌剤含有ＤＭＥＭと交換した。約１００μｌのトランスフェクション脂質Ｔｕｒｂｏｆｅｃｔｉｎ  ８．０（Ｏｒｉｇｅｎｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＭＤ、ＵＳＡ）を、滅菌した１５ｍＬ容のチューブにて１．０ｍＬの無血清および抗生物質／抗真菌剤ＯｐｔｉＭＥＭで希釈し、室温にて５分間インキュベートした。インキュベーション後、対象となる遺伝子を発現しているプラスミドＤＮＡ（例：ｐＣＭＶ６−ＸＬ４：ホモサピエンスメラノコルチン５受容体（Ｏｒｉｇｅｎｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ＭＤ、ＵＳＡ））約１０〜２０μｇをトランスフェクションミックスで希釈し、室温にてさらに３０分間インキュベートした。次に、フラスコを静かに揺らしながら、細胞を覆っている培地にＤＮＡ／脂質溶液を滴下して加えた。トランスフェクションの２４時間後、細胞を継代し、７５ｃｍ２のフラスコ２つに直接播種して、そのまま回復させた。トランスフェクションの４８時間後、アッセイで用いる細胞を細胞解離液と一緒に収穫した。
【０６７０】
環状アデノシン一リン酸［ｃＡＭＰ］刺激アッセイ：
メラノコルチンＭＣ５受容体を一過的に発現しているＨＥＫ  ２９３細胞を刺激緩衝液（ハンクス緩衝生理食塩液（ＨＢＳＳ）、０．１％ウシ血清アルブミン、プロテアーゼ阻害剤および０．５ｍＭの３−イソブチル−１−メチルキサンチン）に細胞４×１０６個／ｍＬで懸濁させた。細胞５μｌプラス後述するような化合物／ペプチドを、再懸濁後できるだけすぐに３８４ウェルのプレートのウェルに加えた。
【０６７１】
アンタゴニスト活性を検出するために、さまざまな濃度の被験化合物を４倍濃度の刺激緩衝液で希釈し、２．５μｌを細胞の入ったウェルに加えた。ＮＤＰ−ＭＳＨまたはα−ＭＳＨの必要な４倍濃縮物２．５μｌを化合物の入ったすべてのウェルに加えた。陰性対照のウェルには、２倍濃縮したＮＤＰ−ＭＳＨまたはα−ＭＳＨを化合物なしで単独で入れておいた。
【０６７２】
アゴニスト活性を検出するために、さまざまな濃度の被験化合物を２倍濃度の刺激緩衝液で希釈し、５μｌを細胞の入ったウェルに加えた。陽性対照のウェルにはＮＤＰ−ＭＳＨまたはα−ＭＳＨ単独（化合物なし）を２倍濃度で入れておいた。
【０６７３】
（ｃＡＭＰの）基底レベルの対照ウェルには刺激緩衝液のみ（アゴニストまたは化合物なし）を入れておいた。周知の濃度（標準）のｃＡＭＰを刺激緩衝液に入れたものをプレートに含めたが、これらのウェルには細胞を加えなかった。次に、プレートを静かに振盪しながら３７℃で３０分間インキュベートした。インキュベーション後、溶解緩衝液（１０％Ｔｗｅｅｎ  ２０、１Ｍ  ＨＥＰＥＳ、０．１％ＢＳＡ、プロテアーゼ阻害剤、ｄｄＨ２Ｏ）１０μｌを測定対象となるすべてのウェルに加えた。次に、以下に簡単に示すＡｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ  ｃＡＭＰキット（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ、ＵＳＡ）を用いてｃＡＭＰを検出した。溶解緩衝液１ｍＬあたりアクセプタービーズ１０μｌの希釈物を低照度状態で調製した。希釈したアクセプタービーズ５μｌを測定対象となる各ウェルに加えた後、プレートを静かに振盪しながら室温にて暗所で３０分間インキュベートした。低照度状態で、溶解緩衝液１ｍＬあたりドナービーズ１０μｌに希釈し、これに溶解緩衝液１ｍＬあたり０．７５μｌのビオチン化ｃＡＭＰを加えた。この混合物をそのまま室温にて（暗所で）３０分間インキュベートした後、アッセイに進んだ。インキュベーション後、５μｌ／ｍＬのビオチン化ｃＡＭＰ／ドナービーズミックスを低照度状態でウェルごとに加え、プレートを室温にて暗所でさらに１時間インキュベートした。インキュベーションの１時間後と約１６時間後に、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ）でプレートを測定した。後述するような周知のｃＡＭＰ濃度に関する出力から生成した「標準曲線」を用いて細胞のｃＡＭＰ濃度を求めた。
【０６７４】
各アッセイプレートには、１０倍希釈での周知の濃度のｃＡＭＰに関する「標準曲線」を含めた。プレート間のばらつきが大きいため、これはアッセイの重要な部分である。プレートについては、Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎ技術に合わせたＥｎｖｉｓｉｏｎマルチラベルプレートリーダーで測定し、分析用として生データをＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４ソフトウェア（ＧｒａｐｈＰａｄ、ＵＳＡ）にインポートした。非線形回帰を使用し、特にＳ字用量応答式（Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ−Ｂｏｔｔｏｍ）／１＋１０ｌｏｇＥＣ５０−Ｘ）を用いて曲線を周知の濃度にフィットさせた。ここで、式は応答を濃度の対数の関数として示す。Ｘはペプチド／化合物濃度の対数であり、Ｙは応答である。また、この式では曲線の上下のプラトーとＥＣ５０（有効濃度、５０％）も考慮される。
【０６７５】
実施例１１０−選択した化合物の活性：ｈＭＣ５Ｒ
表７に示すように、実施例１０９のようなｈＭＣ５Ｒの活性化作用または拮抗作用について、本発明の代表的な化合物を試験した。
【０６７６】
【表７】
0005503558.tif 000209
【０６７７】
参考文献
Ａｎｄｅｒｓｅｎ，  Ｇ．Ｎ．；  Ｈａｅｇｇｌｕｎｄ，  Ｍ．；  Ｎａｇａｅｖａ，  Ｏ．；  Ｆｒａｅｎｇｓｍｙｒ，  Ｌ．；  Ｐｅｔｒｏｖｓｋａ，  Ｒ．；  Ｍｉｎｃｈｅｖａ−Ｎｉｌｓｓｏｎ，  Ｌ．；  Ｗｉｋｂｅｒｇ，  Ｊ．Ｅ．Ｓ．  Ｓｃａｎｄ．  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２００５，  ６１，  ２７９−２８４  “Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｌｅｖｅｌｓ  ｏｆ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｔｙｐｅ  １，  ２，  ３  ａｎｄ  ５  ａｎｄ  ｐｒｏ−ｏｐｉｏ−ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ  ｐｅｐｔｉｄｅ  ｇｅｎｅ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｓｕｂｓｔｅｓ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｌｅｕｋｏｃｙｔｅｓ”
Ｂａｒｒｅｔｔ，  Ｐ．；  ＭａｃＤｏｎａｌｄ，  Ａ．；  Ｈｅｌｌｉｗｅｌｌ，  Ｒ．；  Ｄａｖｉｄｓｏｎ，  Ｇ．；  Ｍｏｒｇａｎ，  Ｐ．  Ｊ．  Ｍｏｌｅｃ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．  １９９４，  １２，  ２０３−２１３  “Ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ｍｅｍｂｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｅｌａｎｏｃｙｔｅ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆａｍｉｌｙ”
Ｂａｔａｉｌｌｅ，  Ｖ．；  Ｓｎｉｅｄｅｒ，  Ｈ．；  ＭａｃＧｒｅｇｏｒ，  Ａ．Ｊ．；  Ｓａｓｉｅｎｉ，  Ｐ．；  Ｓｐｅｃｔｏｒ，  Ｔ．Ｄ．  Ｊ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．    ２００２，  １１９，  １３１７−１３２２  “  Ｔｈｅ  Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ  Ｆａｃｔｏｒｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｃｎｅ：  Ａ  Ｔｗｉｎ  Ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  Ａｃｎｅ  ｉｎ  Ｗｏｍｅｎ”
Ｂｈａｒｄｗａｊ，  Ｓ．Ｓ．；  Ｒｏｈｒｅｒ，  Ｔ．Ｅ．；  Ａｒｎｄｔ，  Ｋ．Ａ．  Ｓｅｍｉｎ．  Ｃｕｔａｎ．  Ｍｅｄ．  Ｓｕｒｇ．  ２００５，  ２４，  １０７−１１２  “Ｌａｓｅｒｓ  ａｎｄ  ｌｉｇｈｔ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ａｃｎｅ  ｖｕｌｇａｒｉｓ”
Ｂｏｈｍ，  Ｍ．；  Ｌｕｇｅｒ，  Ｔ．Ａ．；  Ｔｏｂｉｎ，  Ｄ．Ｊ．；  Ｇａｒｃｉａ−Ｂｏｒｒｏｎ，  Ｊ．Ｃ．    Ｊ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  ２００６，  １２６，  １９６６−１９７５  “Ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｌｉｇａｎｄｓ：  Ｎｅｗ  Ｈｏｒｉｚｏｎｓ  ｆｏｒ  Ｓｋｉｎ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ”
Ｂｕｇｇｙ，  Ｊ．Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．  １９９８，  ３３１，  ２１１−２１６  “Ｂｉｎｄｉｎｇ  ｏｆ  ａ−ｍｅｌａｎｏｃｙｔｅ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｔｏ  ｉｔｓ  Ｇ−ｐｒｏｔｅｉｎ−ｃｏｕｐｌｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｏｎ  Ｂ−ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ  ａｃｔｉｖａｔｅｓ  ｔｈｅ  Ｊａｋ／ＳＴＡＴ  ｐａｔｈｗａｙ”
Ｂｕｒｋｅ，  Ｂ．Ｍ．；  Ｃｕｎｌｉｆｆｅ，  Ｗ．Ｊ．；  Ｂｒ．  Ｊ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  １９８４，  １１２  １２４−１２６  “  Ｏｒａｌ  ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｆｅｍａｌｅ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｃｎｅ，    ｈｉｒｓｕｔｉｓｍ  ｏｒ  ａｎｄｒｏｇｅｎｉｃ  ａｌｏｐｅｃｉａ”
Ｃａｌｄｗｅｌｌ，  Ｈ．Ｋ．；  Ｌｅｐｒｉ，  Ｊ．Ｊ．．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｅｎｓｅｓ  ２００２，  ２７，  ９１−９４  “Ｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｆｉｆｔｈ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｌｔｅｒｓ  ｔｈｅ  ｕｒｉｎａｒｙ  ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ  ｏｆ  ａｇｇｒｅｓｓｉｏｎ−ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  ｐｈｅｒｏｍｏｎｅｓ  ｉｎ  ｍａｌｅ  ｈｏｕｓｅ  ｍｉｃｅ”
Ｃｅｒｄａ−Ｒｅｖｅｒｔｅｒ，  Ｊ．Ｍ．；  Ｌｉｎｇ，  Ｍ．Ｋ．；  Ｓｃｈｉｏｅｔｈ，  Ｈ．Ｂ．；  Ｐｅｔｅｒ，  Ｒ．Ｅ．  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．  ２００３，  １３５４−１３６７  “Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｌｏｎｉｎｇ，  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｂｒａｉｎ  ｍａｐｐｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ  ５  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｎ  ｇｏｌｄｆｉｓｈ”
Ｃｈｅｎ，  Ｗ．；  Ｋｅｌｌｙ，  Ｍ．Ａ．；  Ｏｐｉｔｚ−Ａｒａｙａ，  Ｘ．；  Ｔｈｏｍａｓ，  Ｒ．Ｅ．；  Ｌｏｗ，  Ｍ．Ｊ．；  Ｃｏｎｅ，  Ｒ．Ｄ．  Ｃｅｌｌ，  １９９７，  ９１，  ７８９−７９８  “Ｅｘｏｃｒｉｎｅ  ｇｌａｎｄ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ＭＣ５−Ｒ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｍｉｃｅｅ：  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｏｒ  ｃｏｏｒｄｉｎａｔｅｄ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｅｘｏｃｒｉｎｅ  ｇｌａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｂｙ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ”
Ｃｈｈａｊｌａｎｉ，  Ｖ．；  Ｍｕｃｅｎｉｅｃｅ，  Ｒ．；  Ｗｉｋｂｅｒｇ，  Ｊ．Ｅ．Ｓ．  ＢＢＲＣ  １９９３，  １９５，  ８６６−８７３  “Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ  ｏｆ  ａ  Ｎｏｖｅｌ  Ｈｕｍａｎ  Ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ”
Ｃｌａｒｋｅ，  Ｓ．Ｂ．；  Ｎｅｌｓｏｎ，  Ａ．Ｍ．；  Ｇｅｏｒｇｅ，  Ｒ．Ｅ．；  Ｔｈｉｂｏｕｔｏｔ，  Ｄ．Ｍ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  Ｃｌｉｎ．  ２００７，  ２５，  １３７−１４６  “Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃ  Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｓｅｂａｃｅｏｕｓ  Ｇｌａｎｄ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ：  Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ  ａｎｄ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ”．
Ｃｏｒｄａｉｎ，  Ｌ．  Ｓｅｍ．  Ｃｕｔ．  Ｍｅｄ  Ｓｕｒｇ．  ２００５，  ２４，    ８４−９１  “Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｄｉｅｔ  ｉｎ  Ａｃｎｅ”
Ｃｏｔｔｅｒｉｌｌ，  Ｊ．Ａ．；  Ｃｕｎｌｉｆｆｅ，  Ｗ．Ｊ．；  Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ，  Ｂ．  Ｂｒｉｔ．  Ｊ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  １９７１，  ８５，  ９３−９４  “Ｓｅｖｅｒｉｔｙ  ｏｆ  Ａｃｎｅ  ａｎｄ  Ｓｅｂｕｍ  Ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ  Ｒａｔｅ”
Ｄａｎｂｙ，  Ｆ．Ｗ．  Ｊ．  Ａｍ．  Ａｃａｄ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  ２００５，  ５２，  １０７１−１０７２  “Ｗｈｙ  ｗｅ  ｈａｖｅ  ｓｅｂａｃｅｏｕｓ  ｇｌａｎｄｓ”
Ｅｉｓｉｎｇｅｒ，  Ｍ．；  Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ，  Ｌ．Ｊ．；  Ｌｅｅ，  Ｄ．Ｈ．；  Ｐａｎ，  Ｋ．；  Ｐｌａｔａ−Ｓａｌａｍａｎ，  Ｃ．；  Ｒｅｉｔｚ，  Ａ．Ｂ．；  Ｓｍｉｔｈ−Ｓｗｉｎｔｏｓｋｙ，  Ｖ．Ｌ．；  Ｚｈａｏ，  Ｂ．  ＷＯ０３／０４０１１７  １５  Ｍａｙ  ２００３ａ  “Ｎｏｖｅｌ  １，２，４−ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ”
Ｅｉｓｉｎｇｅｒ，  Ｍ．；  Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ，  Ｌ．Ｊ．；  Ｌｅｅ，  Ｄ．Ｈ．；  Ｐａｎ，  Ｋ．；  Ｐｌａｔａ−Ｓａｌａｍａｎ，  Ｃ．；  Ｒｅｉｔｚ，  Ａ．Ｂ．；  Ｓｍｉｔｈ−Ｓｗｉｎｔｏｓｋｙ，  Ｖ．Ｌ．；  Ｚｈａｏ，  Ｂ．  ＷＯ０３０４０１１８Ａ１  １５  Ｍａｙ  ２００３ｂ  “Ｎｏｖｅｌ  １，２，４−ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｉｕｍ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ”
Ｅｉｓｉｎｇｅｒ，  Ｍ．；  Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ，  Ｌ．Ｊ．；  Ｌｅｅ，  Ｄ．Ｈ．；  Ｐａｎ，  Ｋ．；  Ｐｌａｔａ−Ｓａｌａｍａｎ，  Ｃ．；  Ｒｅｉｔｚ，  Ａ．Ｂ．；  Ｓｍｉｔｈ−Ｓｗｉｎｔｏｓｋｙ，  Ｖ．Ｌ．；  Ｚｈａｏ，  Ｂ．  ＵＳ２００３／０１６２８１９Ａ１  Ａｕｇ  ２８  ２００３ｃ  “Ｎｏｖｅｌ  １，２，４−ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｉｕｍ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ”
Ｅｉｓｉｎｇｅｒ，  Ｍ．；  Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ，  Ｌ．Ｊ．；  Ｌｅｅ，  Ｄ．Ｈ．；  Ｐａｎ，  Ｋ．；  Ｐｌａｔａ−Ｓａｌａｍａｎ，  Ｃ．；  Ｒｅｉｔｚ，  Ａ．Ｂ．；  Ｓｍｉｔｈ−Ｓｗｉｎｔｏｓｋｙ，  Ｖ．Ｌ．；  Ｚｈａｏ，  Ｂ．  ＵＳ２００３／０１７６４２５Ａ１  Ｓｅｐ  １８  ２００３ｄ  “Ｎｏｖｅｌ  １，２，４−ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ”
Ｅｉｓｉｎｇｅｒ，  Ｍ．；  Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ，  Ｌ．Ｊ．；  Ｌｅｅ，  Ｄ．Ｈ．；  Ｐａｎ，  Ｋ．；  Ｐｌａｔａ−Ｓａｌａｍａｎ，  Ｃ．；  Ｒｅｉｔｚ，  Ａ．Ｂ．；  Ｓｍｉｔｈ−Ｓｗｉｎｔｏｓｋｙ，  Ｖ．Ｌ．；  Ｚｈａｏ，  Ｂ．  ＵＳ２００６／００３０６０４Ａ１  Ｆｅｂ  ９  ２００６ａ  “Ｎｏｖｅｌ  １，２，４−ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｉｕｍ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ”
Ｅｉｓｉｎｇｅｒ，  Ｍ．；  Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ，  Ｌ．Ｊ．；  Ｌｅｅ，  Ｄ．Ｈ．；  Ｐａｎ，  Ｋ．；  Ｐｌａｔａ−Ｓａｌａｍａｎ，  Ｃ．；  Ｒｅｉｔｚ，  Ａ．Ｂ．；  Ｓｍｉｔｈ−Ｓｗｉｎｔｏｓｋｙ，  Ｖ．Ｌ．；  Ｚｈａｏ，  Ｂ．  ＵＳ２００６／０１２８７７２Ａ１  Ｊｕｎ  １５  ２００６ｂ  “Ｎｏｖｅｌ  １，２，４−ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｅ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ａｓ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ”
Ｆａｔｈｉ，  Ｚ．；  Ｉｂｅｎ，  Ｌ．Ｇ．；  Ｐａｒｋｅｒ，  Ｅ．Ｍ．  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｓ．  １９９５，  ２０，  １０７−１１３  “Ｃｌｏｎｉｎｇ，  Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，  ａｎｄ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  Ｆｉｆｔｈ  Ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｓｕｂｔｙｐｅ”
Ｆｏｌｌａｄｏｒ，  Ｉ．；  Ｃａｍｐｅｌｏ，  Ｌ．  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｒｅｖ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  ２００６，  １  １８１−１８４  “Ｉｍｐａｃｔ  ｏｆ  ａｃｎｅ  ｏｎ  ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｌｉｆｅ”
Ｆｏｎｇ，  Ｔ．Ｍ．；  Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｐｌｏｅｇ，  Ｌ．Ｈ．Ｔ．；  Ｈｕａｎｇ，  Ｒ．−Ｒ．Ｃ．  ＵＳ６６４５７３８Ｂ１  Ｎｏｖ  １１  ２００３  “ＤＮＡ  ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｅｎｃｏｄｉｎｇ  ｔｈｅ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ  ５  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｆｒｏｍ  ｒｈｅｓｕｓ  ｍｏｎｋｅｙ”
Ｇａｎｔｚ，  Ｉ．；  Ｓｈｉｍｏｔｏ，  Ｙ．；  Ｋｏｎｄａ，  Ｙ．；  Ｍｉｗａ，  Ｈ．；  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ，  Ｃ．Ｊ．；  Ｙａｍａｄａ，  Ｔ．  ＢＢＲＣ  １９９４，  ２００，  １２１４−１２２０  “Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｌｏｎｉｎｇ，  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｆｉｆｔｈ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ”
Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，  Ｊ．Ａ．；  Ｓｏｃｈａ−Ｓｚｏｔｔ，  Ａ．；  Ｔｈｏｍｓｅｎ，  Ｒ．Ｊ．；  Ｐｏｃｈｉ，  Ｐ．Ｅ．；  Ｓｈａｌｉｔａ，  Ａ．Ｒ．；  Ｓｔｒａｕｓｓ，  Ｊ．Ｓ．  Ａｍ．  Ｊ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  １９８２，  ６，  ７６０−７６５  “Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ｉｓｏｔｒｅｔｉｎｏｉｎ  ａｎｄ  ｅｔｒｅｔｉｎａｔｅ  ｏｎ  ａｃｎｅ  ａｎｄ  ｓｅｂａｃｅｏｕｓ  ｇｌａｎｄ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ”
Ｇｏｏｄｆｅｌｌｏｗ，  Ａ．；  Ａｌａｇｈｂａｎｄ−Ｚａｄｅｈ，  Ｊ．；  Ｃａｒｔｅｒ，  Ｇ．；  Ｃｒｅａｍ，  Ｊ．Ｊ．；  Ｈｏｌｌａｎｄ，  Ｓ．；  Ｓｃｕｌｌｙ，  Ｊ．；  Ｗｉｓｅ，  Ｐ．  Ｂｒｉｔ．  Ｊ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  １９８４，  １１１，  ２０９−２１４  “Ｏｒａｌ  ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ  ｉｍｐｒｏｖｅｓ  ａｃｎｅ  ｖｕｌｇａｒｉｓ  ａｎｄ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ｓｅｂｕｍ  ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ”
Ｇｏｕｌｄｅｎ，  Ｖ．；  Ｍｃｇｅｏｗｎ，  Ｃ．Ｈ．；  Ｃｕｎｌｉｆｆｅ，  Ｗ．Ｊ．  Ｂｒｉｔ．  Ｊ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  １９９９，  １４１，  ２９７−３００  “Ｆａｍｉｌｉａｌ  Ｒｉｓｋ  ｏｆ  Ａｄｕｌｔ  Ａｃｎｅ：  Ａ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｆｉｒｓｔ−ｄｅｇｒｅｅ  ｒｅａｌａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  ａｆｆｅｃｔｅｄ  ａｎｄ  ｕｎａｆｆｅｃｔｅｄ  ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｓ”
Ｇｒａｅｆｅ，  Ｔ．；  Ｗｏｌｌｉｎａ，  Ｕ．；  Ｓｃｈｕｌｚ，  Ｈ．−Ｊ．；  Ｂｕｒｇｄｏｒｆ，  Ｗ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  ２０００，  ２００，  ３３１−３３３  “Ｍｕｉｒ−Ｔｏｒｒｅ  Ｓｙｎｄｒｏｍｅ  −  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｗｉｔｈ  Ｉｓｏｔｒｅｔｉｎｏｉｎ  ａｎｄ  Ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ  Ａｌｐｈａ−２ａ  Ｃａｎ  Ｐｒｅｖｅｎｔ  Ｔｕｍｏｕｒ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ”
Ｇｒｉｆｆｏｎ，  Ｎ．；  Ｍｉｇｎｏｎ，  Ｖ．；  Ｆａｃｃｈｉｎｅｔｔｉ，  Ｐ．；  Ｄｉａｚ，  Ｊ．；  Ｓｃｈｗａｒｔｚ，  Ｊ．−Ｃ．；  Ｓｏｋｏｌｏｆｆ，  Ｐ．  ＢＢＲＣ  １９９４，  ２００，  １００７−１０１４  “Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｌｏｎｉｎｇ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｆｉｆｔｈ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ”
Ｇｕｐｔａ，  Ａ．Ｋ．；  Ｂｌｕｈｍ，  Ｒ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌｏｇｙ  ２００４  １８：１  １３  “Ｓｅｂｏｒｒｈｅｉｃ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ”
Ｈａｉｔｉｎａ，  Ｔ．；  Ｋｌｏｖｉｎｓ，  Ｊ．；  Ａｎｄｅｒｓｓｏｎ，  Ｊ．；  Ｆｒｅｄｒｉｋｓｓｏｎ，  Ｒ．；  Ｌａｇｅｒｓｔｒｏｅｍ，  Ｍ．Ｃ．；  Ｌａｒｈａｍｍａｒ，  Ｄ．；  Ｌａｒｓｏｎ，  Ｅ．Ｔ．；  Ｓｃｈｉｏｅｔｈ，  Ｈ．Ｂ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．  ２００４，  ３８０，  ４７５−４８６  “Ｃｌｏｎｉｎｇ，  ｔｉｓｓｕｅ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ，    ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｔｈｒｅｅ−ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ  ｍｏｄｅｌｌｉｎｇ  ｏｆ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ  ｒｅｃｅｏｔｏｒｓ  ４  ａｎｄ  ５  ｉｎ  ｒａｉｎｂｏｗ  ｔｒｏｕｔ  ｓｕｇｇｅｓｔ  ｃｌｏｓｅ  ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ  ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ  ｏｆ  ｔｈｅｓｅ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ”
Ｈａｒｐｅｒ，  Ｊ．Ｃ．  Ｓｅｍｉｎ．  Ｃｕｔａｎ．  Ｍｅｄ．  Ｓｕｒｇ．  ２００５，  ２４，  １０３−１０６  “Ｈｏｒｍｏｎａｌ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ａｃｎｅ  ｕｓｉｎｇ  ｏｒａｌ  ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅ  ｐｉｌｌｓ
Ｈａｒｒｉｓ，  Ｈ．Ｈ．；  Ｄｏｗｎｉｎｇ，  Ｄ．Ｔ．；  Ｓｔｅｗａｒｔ，  Ｍ．Ｅ．；  Ｓｔｒａｕｓｓ，  Ｊ．Ｓ．  Ｊ．  Ａｍ．  Ａｃａｄ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  １９８３，  ８，  ２００−２０３  “Ｓｕｓｔａｉｎａｂｌｅ  ｒａｔｅｓ  ｏｆ  ｓｅｂｕｍ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｉｎ  ａｃｎｅ  ｐａｔｉｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｍａｙｃｈｅｄ  ｎｏｒｍａｌ  ｃｏｎｔｒｏｌｓ”
Ｈａｔｔａ，  Ｎ．；  Ｄｉｘｏｎ，  Ｃ．；  Ｒａｙ，  Ａ．Ｊ．；  Ｐｈｉｌｌｉｐｓ，  Ｓ．Ｒ．；  Ｃｕｎｌｉｆｆｅ，  Ｗ．Ｊ．；  Ｄａｌｅ，  Ｍ．；  Ｔｏｄｄ，  Ｃ．；  Ｍｅｇｇｉｔ，  Ｓ．；  Ｂｉｒｃｈ−Ｍａｃｈｉｎ，  Ｍ．Ａ．；  Ｒｅｅｓ，  Ｊ．Ｌ．  Ｊ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  ２００１，  １１６，  ５６４−５７０  “Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ，  ｃａｎｄｉｄａｔｅ  ｇｅｎｅ，  ａｎｄ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ  ５  ｒｅｃｅｐｔｏｒ”
Ｈｏｕｓｅｋｎｅｃｈｔ，  Ｋ．Ｌ．；  Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，  Ａ．Ｓ．；  Ｘｉａｏ，  Ｘ．  ＵＳ２００３／０１１０５１８Ａ１  Ｊｕｎ  １２  ２００３  “Ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ−５  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ  ａｎｄ  ｕｓｅｓ  ｔｈｅｒｅｏｆ”
Ｈｕａｎｇ，  Ｒ．−Ｒ．Ｃ．；  Ｓｉｎｇｈ，  Ｇ．；  Ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｐｌｏｅｇ，  Ｌ．Ｈ．Ｔ．；  Ｆｏｎｇ，  Ｔ．Ｍ．  Ｊ．  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ＆  Ｓｉｇｎａｌ  Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ  Ｒｅｓ．  ２０００，  ２０，  ４７−５９  “Ｓｐｅｃｉｅｓ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ−５  ｒｅｃｅｐｔｏｒ”
Ｉｄｅ，  Ｆ．；  Ｓｈｉｍｏｙａｍａ，  Ｔ．；  Ｈｏｒｉｅ，  Ｎ．；  Ｋａｎｅｋｏ，  Ｔ．；  Ｍａｔｓｕｍｏｔｏ，  Ｍ．  Ｏｒａｌ  Ｓｕｒｇ．  Ｏｒａｌ  Ｍｅｄ．  Ｏｒａｌ  Ｐａｔｈｏｌ．  Ｏｒａｌ  Ｒａｄｉｏｌ．  Ｅｎｄｏｄ．  １９９９，  ８７，  ７２１−７２４  “Ｂｅｎｉｇｎ  ｌｙｍｐｈｏｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ  ｌｅｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐａｒｏｔｉｄ  ｇｌａｎｄ  ｗｉｔｈ  ｓｅｂａｃｅｏｕｓ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ”
Ｊｅｏｎｇ，  Ｓ．Ｋ．；  Ｈｗａｎｇ，  Ｓ．Ｗ．；  Ｃｈｏｉ，  Ｓ．Ｙ．；  Ａｎ，  Ｊ．Ｍ．；  Ｓｅｏ，  Ｊ．Ｔ．；  Ｚｏｕｂｏｕｌｉｓ，  Ｃ．Ｃ．；  Ｌｅｅ，  Ｓ．Ｈ．    Ｊ．  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  ２００７，  １２７，  ｐＳ７２  “Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｃａｌｃｉｕｍ  ｍｏｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｉｓ  ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ＳＺ９５  ｓｅｂｏｃｙｔｅｓ”  （Ａｂｓｔｒａｃｔ  ４３１，  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，  Ｍａｙ  ２００７，  Ｌｏｓ  Ａｎｇｅｌｅｓ    ＣＡ）
Ｊｉｈ，  Ｍ．Ｈ．；  Ｆｒｉｅｄｍａｎ，  Ｐ．Ｍ．；  Ｇｏｌｄｂｅｒｇ，  Ｌ．Ｈ．；  Ｒｏｂｌｅｓ，  Ｍ．；  Ｇｌａｉｃｈ，  Ａ．Ｓ．；  Ｋｉｍｙａｉ−Ａｓａｄｉ，  Ａ．  Ｊ．  Ａｍ．  Ａｃａｄ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  ２００６，  ５５，  ８０−８７  “Ｔｈｅ  １４５０−ｎｍ  ｄｉｏｄｅ  ｌａｓｅｒ  ｆｏｒ  ｆａｃｉａｌ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ａｃｎｅ  ｖｕｌｇａｒｉｓ：  Ｄｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ａｎｄ  １２−ｍｏｎｔｈ  ｆｏｌｌｏｗ−ｕｐ  ｓｔｕｄｙ”．
Ｊｏｎｅｓ，  Ｄ．Ｈ．；  Ｋｉｎｇ，  Ｋ．；  Ｍｉｌｌｅｒ，  Ａ．Ｊ．；  Ｃｕｎｌｉｆｆｅ，  Ｗ．Ｊ．  Ｂｒｉｔ．  Ｊ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  １９８３，  １０８，  ３３３−３４３  “Ａ  ｄｏｓｅ−ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  １３−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｉｎ  ａｃｎｅ  ｖｕｌｇａｒｉｓ”
Ｋｉｍ，  Ｋ．Ｓ．；  Ｍａｒｋｌｕｎｄ，  Ｓ．；  Ｒｏｔｈｓｃｈｉｌｄ，  Ｍ．Ｆ．  Ａｎｉｍａｌ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２０００，  ３１，  ２３０−２３１．  “Ｔｈｅ  ｐｏｒｃｉｎｅ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ−５−ｒｅｃｅｐｔｏｒ  （ＭＣ５Ｒ）  ｇｅｎｅ：  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ，  ｌｉｎｋａｇｅ  ａｎｄ  ｐｈｙｓｉｃａｌ  ｍａｐｐｉｎｇ”
Ｋｉｎｇ，  Ｋ．；  Ｊｏｎｅｓ，  Ｄ．Ｈ．；  Ｄａｌｔｒｅｙ，  Ｄ．Ｃ．；  Ｃｕｎｌｉｆｆｅ，  Ｗ．Ｊ．  Ｂｒｉｔ．  Ｊ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  １９８２，  １０７，  ５８３−５９０  “Ａ  ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  １３−ｃｉｓ−ｒｅｔｉｎｏｉｃ  ａｃｉｄ  ｏｎ  ａｃｎｅ，  ｓｅｂｕｍ  ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ  ｒａｔｅ  ａｎｄ  ｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ”
Ｋｌｉｇｍａｎ，  Ａ．Ｍ．  Ｂｒｉｔ．  Ｊ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  １９６３，  ７５，  ３０７−３１９  “Ｔｈｅ  ｕｓｅｓ  ｏｆ  ｓｅｂｕｍ”
Ｋｌｏｖｉｎｓ，  Ｊ．；  Ｈａｉｔｉｎａ，  Ｔ．；  Ｒｉｎｇｈｏｌｍ，  Ａ．；  Ｌｏｅｗｇｒｅｎ，  Ｍ．；  Ｆｒｉｄｍａｎｉｓ，  Ｄ．；  Ｓｌａｉｄｉｎａ，  Ｍ．；  Ｓｔｉｅｒ，  Ｓ．；  Ｓｃｈｉｏｅｔｈ，  Ｈ．Ｂ．  Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  ２００４，  ２７１，  ４３２０−４３３１  “Ｃｌｏｎｉｎｇ  ｏｆ  ｔｗｏ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ  （ＭＣ）  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｓｐｉｎｙ  ｄｏｇｆｉｓｈ”
Ｋｒｕｓｅ，  Ｒ．；  Ｒｕｅｔｔｅｎ，Ａ．；  Ｓｃｈｗｅｉｇｅｒ，  Ｎ．；  Ｊａｋｏｂ，  Ｅ．；  Ｍａｔｈｉａｋ，  Ｍ．；  Ｐｒｏｐｐｉｎｇ，  Ｐ．；  Ｍａｎｇｏｌｄ，  Ｅ．；  Ｂｉｓｃｅｇｌｉａ，  Ｍ；    Ｒｕｚｉｃｋａ，  Ｔ．  Ｊ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  ２００３，  １２０，  ８５８−８６４  “Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ  ｏｆ  Ｍｉｃｒｏｓａｔｅｌｌｉｔｅ  Ｉｎｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ｉｎ  Ｕｎｓｅｌｅｃｔｅｄ  Ｓｅｂａｃｅｏｕｓ  Ｇｌａｎｄ  Ｎｅｏｐｌａｓｉａｓ  ａｎｄ  Ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａｓ”
Ｌａｂｂｅ，  Ｏ．；  Ｄｅｓａｒｎａｕｄ，  Ｆ．；  Ｅｇｇｅｒｉｃｋｘ，  Ｄ．；  Ｖａｓｓａｒｔ，  Ｇ．；  Ｐａｒｍｅｎｔｉｅｒ，  Ｍ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．  １９９４，  ３３，  ４５４３−４５４９  “Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｌｏｎｉｎｇ  ｏｆ  ａ  ｍｏｕｓｅ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ  ５  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｇｅｎｅ  ｗｉｄｅｌｙ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｔｉｓｓｓｕｅｓ”
Ｌｉｎｇ，  Ｍ．Ｋ．；  Ｈｏｔｔａ，  Ｅ．；  Ｋｉｌｉａｎｏｖａ，  Ｚ．；  Ｈａｉｔｉｎａ，  Ｔ．；  Ｒｉｎｇｈｏｌｍ，  Ａ．；  Ｊｏｈａｎｓｓｏｎ，  Ｌ．；  Ｇａｌｌｏ−Ｐａｙｅｔ，  Ｎ．；  Ｔａｋｅｕｃｈｉ，  Ｓ．；  Ｓｃｈｉｏｅｔｈ，  Ｈ．Ｂ．  Ｂｒｉｔ．  Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ２００４，  １４３，  ６２６−６３７  “Ｔｈｅ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｓｕｂｔｙｐｅｓ  ｉｎ  ｃｈｉｃｋｅｎ  ｈａｖｅ  ｈｉｇｈ  ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｔｏ  ＡＣＴＨ−ｄｅｒｉｖｅｄ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ”
Ｍａｋｒａｎｔｏｎａｋｉ，  Ｅ．；  Ｚｏｕｂｏｕｌｉｓ，  Ｃ．Ｃ．  Ｂｒｉｔ．  Ｊ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  ２００７，  １５６，  ４２８−４３２  “Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ  ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ｔｏ  ５ａ−ｄｉｈｙｄｒｏｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ  ａｎｄ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  ｏｆ  ｓｅｂａｃｅｏｕｓ  ｌｉｐｉｄｓ  ｉｓ  ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｌｉｇａｎｄ  ｌｉｎｏｌｅｉｃ  ａｃｉｄ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｓｅｂｏｃｙｔｅｓ”
Ｍａｒｉａｐｐａｎ，  Ｍ．Ｒ．；  Ｆａｄａｒｅ，  Ｏ．；  Ｊａｉｎ，  Ｄ．  Ａｒｃｈ．  Ｐａｔｈｏｌ．  Ｌａｂ．  Ｍｅｄ．  ２００４，  １２８，  ２４５−２４６  “Ｓｅｂａｃｅｏｕｓ  Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｓａｌｉｖａｒｙ  Ｇｌａｎｄｓ”
Ｍａｌｌｏｎ，  Ｅ．；  Ｎｅｗｔｏｎ，  Ｊ．Ｎ．；  Ｋｌａｓｓｅｎ，  Ａ．；  Ｓｔｅｗａｒｔ−Ｂｒｏｗｎ，  Ｓ．Ｌ．；  Ｒｙａｎ，  Ｔ．Ｊ．；  Ｆｉｎｌａｙ，  Ａ．Ｙ．  Ｂｒｉｔ．  Ｊ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  １９９９，  １４０，  ６７２−６７６  “Ｔｈｅ  ｑｕａｌｉｔｙ  ｏｆ  ｌｉｆｅ  ｉｎ  ａｃｎｅ：  ａ  ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ  ｗｉｔｈ  ｇｅｎｅｒａｌ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ  ｕｓｉｎｇ  ｇｅｎｅｒｉｃ  ｑｕｅｓｔｉｏｎａｎａｉｒｅｓ”
Ｍａｒｑｕｅｌｉｎｇ  Ａ．Ｌ．；  Ｚａｎｅ，  Ｌ．Ｔ．  Ｓｅｍｉｎ．  Ｃｕｔａｎ．  Ｍｅｄ．  Ｓｕｒｇ．  ２００５，  ２４，  ９２−１０２  “Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｕｉｃｉｄａｌ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｉｎ  Ａｃｎｅ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ  Ｔｒｅａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  Ｉｓｏｔｒｅｔｉｎｏｉｎ：  Ａ  Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ  Ｒｅｖｉｅｗ”
Ｍｏｒｇａｎ，  Ｃ．；  Ｔｈｏｍａｓ，  Ｒ．Ｅ．；  Ｍａ，  Ｗ．；  Ｎｏｖｏｔｎｙ，  Ｍ．Ｖ．；  Ｃｏｎｅ，  Ｒ．Ｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｅｎｓｅｓ  ２００４ａ，  ２９，  １１１−１１５  “Ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ−５  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｒｅｄｕｃｅｓ  ａ  ｐｈｅｒｏｍｏｎａｌ  ｓｉｇｎａｌ  ｆｏｒ  ａｇｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ｍａｌｅ  ｍｉｃｅ”
Ｍｏｒｇａｎ，  Ｃ．；  Ｔｈｏｍａｓ，  Ｒ．Ｅ．；  Ｃｏｎｅ，  Ｒ．Ｄ．  Ｈｏｒｍ．  Ｂｅｈａｖ．  ２００４ｂ，  ４５，  ５８−８３  “Ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ−５  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｐｒｏｍｏｔｅｓ  ｄｅｆｅｎｓｉｖｅ  ｂｅｈａｖｉｏｕｒ  ｉｎ  ｍａｌｅ  ｍｉｃｅ”
Ｍｏｒｇａｎ，  Ｃ．；  Ｃｏｎｅ，  Ｒ．Ｄ．  Ｂｅｈａｖｉｏｕｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ２００６，  ３６，  ２９１−３００  “Ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ−５  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｉｎ  ｍｉｃｅ  ｂｌｏｃｋｓ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎｆｌｕｅｎｃｉｎｇ  ｐｈｅｒｏｍｏｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ａｇｇｒｅｓｓｉｏｎ”
Ｍｏｕｒｅｌａｔｏｓ，  Ｋ．；  Ｅａｄｙ，  Ｅ．Ａ．；  Ｃｕｎｌｉｆｆｅ，  Ｗ．Ｊ．；  Ｃｌａｒｋ，  Ｓ．Ｍ．；  Ｃｏｖｅ，  Ｊ．Ｈ．  Ｂｒｉｔ．  Ｊ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  ２００７，  １５６，  ２２−３１  “Ｔｅｍｐｏｒａｌ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｓｅｂｕｍ  ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｐｒｏｐｉｏｎｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｃｏｌｏｎｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐｒｅａｄｏｌｅｓｃｅｎｔ  ｃｈｉｌｄｒｅｎ  ｗｉｔｈ  ａｎｄ  ｗｉｔｈｏｕｔ  ａｃｎｅ”
Ｎｅｌｓｏｎ，  Ａ．Ｍ．；  Ｇｉｌｌｉｌａｎｄ，  Ｋ．Ｌ．；  Ｃｏｎｇ，  Ｚ．；  Ｔｈｉｂｏｕｔｏｔ，  Ｄ．Ｍ．  Ｊ．  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  ２００６，  １２６，  ２１７８−２１８９  “１３−ｃｉｓ−Ｒｅｔｉｎｏｉｃ  Ａｃｉｄ  Ｉｎｄｕｃｅｓ  Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｃｙｃｌｅ  Ａｒｒｅｓｔ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎ  ＳＥＢ−１  Ｓｅｂｏｃｙｔｅｓ”
Ｐｈａｎ，  Ｊ．；  Ｋａｎｃｈａｎａｐｏｏｍｉ，  Ｍ．；  Ｌｉｕ，  Ｐ．；  Ｊａｌｉａｎ，  Ｈ．；  Ｇｉｌｌｉｌａｎｄ，  Ｋ．；  Ｎｅｌｓｏｎ，  Ａ．；  Ｔｈｉｂｏｕｔｏｔ，  Ｄ．；  Ｋｉｍ，  Ｊ．  Ｊ．  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  ２００７，  １２７，  ｐＳ１２６  “Ｐ．  ａｃｎｅｓ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ  ｖｉａ  ＴＬＲ２  ａｎｄ  ｕｐｒｅｇｕｌａｔｅｓ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｓｅｂｏｃｙｔｅｓ”    （Ａｂｓｔｒａｃｔ  ７５４，  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，  Ｍａｙ  ２００７，  Ｌｏｓ  Ａｎｇｅｌｅｓ    ＣＡ）
Ｐｉｅｒａｒｄ，  Ｇ．Ｅ．；  Ｐｉｅｒａｒｄ−Ｆｒａｎｃｈｉｍｏｎｔ，  Ｔ．Ｌ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｉｃａ  １９８７，  １７５，  ５−９  “Ｓｅｂｏｒｒｈｏｅａ  ｉｎ  Ａｃｎｅ−Ｐｒｏｎｅ  ａｎｄ  Ａｃｎｅ−Ｆｒｅｅ  Ｐａｔｉｅｎｔｓ”
Ｐｌｅｗｉｇ  Ｇ，  Ｊａｎｓｅｎ  Ｔ．  Ｓｅｂｏｒｒｈｅｉｃ  ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ．  Ｉｎ：  Ｆｒｅｅｄｂｅｒｇ  ＩＭ，  ＥｉｓｅｎＡＺ，  Ｗｏｌｆｆ  Ｋ，  Ａｕｓｔｅｎ  ＫＦ，  Ｇｏｌｄｓｍｉｔｈ  ＬＡ，  Ｋａｔｚ  ＳＩ，  Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ  ＴＢ，（Ｅｄｓ）．  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ  ｉｎ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，  ５ｔｈ  ｅｄ．  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：ＭｃＧｒａｗ  Ｈｉｌｌ，  １９９９：  １４８２−１４８９
Ｐｏｃｈｉ，  Ｐ．Ｅ．；  Ｓｔｒａｕｓｓ，  Ｊ．Ｓ．    Ｊ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｅｍａｔｏｌ．  １９６４，  ４３，  ３８３−３８８  “Ｓｅｂｕｍ  ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ，  ｃａｓｕａｌ  ｓｅｂｕｍ  ｌｅｖｅｌｓ，  ｔｉｔｒａｔａｂｌｅ  ａｃｉｄｉｔｙ  ｏｆ  ｓｅｂｕｍ  ａｎｄ  ｕｒｉｎａｒｙ  ｆｒａｃｔｉｏｏｎａｌ  １７−ｋｅｔｏｓｔｅｒｏｉｄ  ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍａｌｅｓ  ｗｉｔｈ  ａｃｎｅ”
Ｐｏｒｔｅｒ，  Ａ．Ｍ．Ｗ．  Ｊ．  Ｒｏｙａｌ  Ｓｏｃ．  Ｍｅｄ．  ２００１，  ９４，  ２３６−２３７  “Ｗｈｙ  ｄｏ  ｗｅ  ｈａｖｅ  ａｐｏｃｒｉｎｅ  ａｎｄ  ｓｅｂａｃｅｏｕｓ  ｇｌａｎｄｓ”
Ｒｉｎｇｈｏｌｍ，  Ａ．；  Ｆｒｅｄｒｉｋｓｓｏｎ，  Ｒ．；  Ｐｏｌｉａｋｏｖａ，  Ｎ．；  Ｙａｎ，  Ｙ．−Ｌ．；  Ｐｏｓｔｌｅｔｈｗａｉｔ，  Ｊ．Ｈ．；  Ｌａｒｈａｍｍａｒ，  Ｄ．；  Ｓｃｈｉｏｅｔｈ，  Ｈ．Ｂ．  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．  ２００２，  ８２，  ６−１８  “Ｏｎｅ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ  ４  ａｎｄ  ｔｗｏ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ  ５  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｆｒｏｍ  ｚｅｂｒａｆｉｓｈ  ｓｈｏｗ  ｒｅｍａｒｋａｂｌｅ  ｃｏｎｓｅｒｖａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ”
Ｓｉｍｐｓｏｎ，  Ｎ．Ｂ．  ａｎｄ  Ｃｕｎｌｉｆｆｅ，  Ｗ．Ｊ．  ｉｎ  Ｒｏｏｋｓ’  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，  ７ｔｈ  Ｅｄ  ２００４  Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，  Ｍａｌｄｅｎ  Ｍａｓｓ，  ｐ  ４３．１−４３．７５  “Ｃｈａｐｔｅｒ  ４３．  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｅｂａｃｅｏｕｓ  Ｇｌａｎｄｓ”
Ｓｍｉｔｈ，  Ｋ．Ｒ．；  Ｎｅｌｓｏｎ，  Ａ．；  Ｃｏｎｇ，  Ｚ．；  Ｔｈｉｂｏｕｔｏｔ，  Ｄ．  Ｊ．  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  ２００７ａ，  １２７，  ｐＳ６８  “Ｉｒｏｎ  ｓｔａｔｕｓ  ａｆｆｅｃｔｓ  ｈｕｍａｎ  ｓｅｂｏｃｙｔｅ  ｓｕｒｖｉｖａｌ”  （Ａｂｓｔｒａｃｔ  ４０８，  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ，  Ｍａｙ  ２００７，  Ｌｏｓ  Ａｎｇｅｌｅｓ    ＣＡ）
Ｓｍｉｔｈ，  Ｒ．Ｎ．；  Ｍａｎｎ，  Ｎ．Ｊ．；  Ｂｒａｕｅ，  Ａ．；  Ｍａｋｅｌａｉｎｅｎ，  Ｈ．；  Ｖａｒｉｇｏｓ，  Ｇ．Ａ．  Ｊ．  Ａｍ．  Ａｃａｄ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  ２００７ｂ，  ５７，  ２４７−２５６  “Ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ａ  ｈｉｇｈ−ｐｒｏｔｅｉｎ，  ｌｏｗ  ｇｌｙｃｅｍｉｃ−ｌｏａｄ  ｄｉｅｔ  ｖｅｒｓｕｓ  ａ  ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ，  ｈｉｇｈ  ｇｌｙｃｅｍｉｃ−ｌｏａｄ  ｄｉｅｔ  ｏｎ  ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ｐａｒａｍｅｔｅｒｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ａｃｎｅ  ｖｕｌｇａｒｉｓ：  Ａ  ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ  ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ−ｍａｓｋｅｄ，  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｔｒｉａｌ”
Ｓｈｕｓｔｅｒ，  Ｓ．  Ｌａｎｃｅｔ  １９７６，  ７９７３，  １３２８−１３２９  “Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｐｕｒｐｏｓｅ  ｏｆ  ａｃｎｅ”
Ｔａｙｌｏｒ，  Ａ．；  Ｎａｍｂａ，  Ｋ．  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙｙ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  ２００１，  ７９，  ３５８−３６７  “Ｉｎ  ｖｉｔｒｏ  ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ＣＤ２５＋ＣＤ４＋  ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ  Ｔ  ｃｅｌｌｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅ  ａｌｐｈａ−ｍｅｌａｎｏｃｙｔｅ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ  （α−ＭＳＨ）”
Ｔｈｉｂｏｕｔｏｔ，  Ｄ．；  Ｓｉｖａｒａｊａｈ，  Ａ．；  Ｇｉｌｌｉｌａｎｄ，  Ｋ．；  Ｃｏｎｇ，  Ｚ．；  Ｃｌａｗｓｏｎ，  Ｇ．  Ｊ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  ２０００，  １１５，  ６１４−６１９  “Ｔｈｅ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ  ５  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｉｓ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｓｅｂａｃｅｏｕｓ  ｇｌａｎｄｓ  ａｎｄ  ｒａｔ  ｐｒｅｐｕｔｉａｌ  ｃｅｌｌｓ”
Ｔｈｏｄｙ，  Ａ．Ｊ．；  Ｓｈｕｓｔｅｒ，  Ｓ．  Ｎａｔｕｒｅ  １９７３，  ２４５，  ２０７−２０９  “Ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ＭＳＨ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｍｍａｌ”
Ｔｈｏｄｙ，  Ａ．Ｊ．；  Ｃｏｏｐｅｒ，  Ｍ．Ｆ．；  Ｂｏｗｄｅｎ，  Ｐ．Ｅ．；  Ｓｈｕｓｔｅｒ，  Ｓ．  Ｊ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  １９７５ａ，  ６７，  １８Ｐ−１９Ｐ  “Ｔｈｅ  ｓｅｂａｃｅｏｕｓ  ｇｌａｎｄ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｔｏ  α−ｍｅｌａｎｏｃｙｔｅ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ａｎｄ  ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ”
Ｔｈｏｄｙ，  Ａ．Ｊ．；  Ｓｈｕｓｔｅｒ，  Ｓ．  Ｊ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．  １９７５ｂ，  ６４，  ５０３−５１０  “Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｓｅｂａｃｅｏｕｓ  ｇｌａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｂｙ  α−ｍｅｌａｎｏｃｙｔｅ−ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ”
Ｔｈｏｄｙ，  Ａ．Ｊ．；  Ｇｏｏｌａｍａｌｉ，  Ｓ．Ｋ．；  Ｂｕｒｔｏｎ，  Ｊ．Ｌ．；  Ｐｌｕｍｍｅｒ，  Ｎ．Ａ．；  Ｓｈｕｓｔｅｒ，  Ｓ．  Ｂｒｉｔ．  Ｊ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．    １９７５ｃ，  ９２，  ４３−４７  “  Ｐｌａｓｍａ  β−ＭＳＨ  ｌｅｖｅｌｓ  ｉｎ  ａｃｎｅ  ｖｕｌｇａｒｉｓ”
Ｗｉｋｂｅｒｇ，  Ｊ．Ｅ．Ｓ．  Ｅｘｐ．  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ  ２００１，  １１，  ６１−７６  “Ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：  ｎｅｗ  ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ  ｉｎ  ｄｒｕｇ  ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ”；
Ｗｉｋｂｅｒｇ，  Ｊ．；  Ｃｈｈａｊｌａｎｉ，  Ｖ．  ＵＳ６４４８０３２Ｂ１  Ｓｅｐ  １０  ２００２  “Ｈｕｍａｎ  ｍｅｌａｎｏｃｙｔｅ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｈｏｒｍｏｎｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｐｏｌｙｐｅｐｔｉｄｅ  ａｎｄ  ＤＮＡ”
Ｗｉｌｌｉａｍｓ，  Ｃ．；  Ｌａｙｔｏｎ，  Ａ．Ｍ．  Ｅｘｐ．  Ｒｅｖ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  ２００６，  １，  ４２９−４３８  “Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｃｎｅ：  ａｎ  ｕｐｄａｔｅ”
Ｙａｍａｄａ，  Ｔ．；  Ｇａｎｔｚ，  Ｉ．  ＵＳ５６２２８６０，  Ａｐｒ．  ２２  １９９７，  “Ｇｅｎｅｓ  Ｅｎｃｏｄｉｎｇ  Ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ”
Ｙａｓｗｅｎ，  Ｌ．；  Ｄｉｅｈｌ，  Ｎ．；  Ｂｒｅｎｎａｎ，  Ｍ．Ｂ．；  Ｈｏｃｈｇｅｓｃｈｗｅｎｄｅｒ，  Ｕ．  Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄ．    １９９９，  ５，  １０６６−１０７０  “Ｏｂｅｓｉｔｙ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｐｒｏｏ−ｏｐｉｏｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ  ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｒｅｓｐｏｎｄｓ  ｔｏ  ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ  ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ”
Ｙｏｕｎ，  Ｓ．−Ｗ．；  Ｐａｒｋ，  Ｅ．−Ｓ．；  Ｌｅｅ，  Ｄ．−Ｈ．；  Ｈｕｈ，  Ｃ．−Ｈ．；  Ｐａｒｋ，  Ｋ．−Ｃ．  Ｂｒｉｔ．  Ｊ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  ２００５，  １５３，  ９１９−９２４  “Ｄｏｅｓ  ｆａｃｉａｌ  ｓｅｂｕｍ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｒｅａｌｌｙ  ａｆｆｅｃｔ  ｔｈｅ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｏｆ  ａｃｎｅ？”
Ｚｈａｎｇ，  Ｌ．；  Ａｎｔｈｏｎａｖａｇｅ，  Ｍ．；  Ｈｕａｎｇ，  Ｑ．；  Ｌｉ，  Ｗ．−Ｈ．；  Ｅｉｓｉｎｇｅｒ，  Ｍ．  Ａｎｎ．  Ｎ．Ｙ．  Ａｃａｄ．  Ｓｃｉ．  ２００３，  ９９４，  １５４−１６１  “  Ｐｒｏｏｐｉｏｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ａｎｄ  ｓｅｂｏｇｅｎｅｓｉｓ”
Ｚｈａｎｇ，  Ｌ．；  Ｌｉ，  Ｗ．−Ｈ．；  Ａｎｔｈｏｎａｖａｇｅ，  Ｍ．；  Ｅｉｓｉｎｇｅｒ，  Ｍ．  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ２００６，  ２７，  ４１３−４２０  “Ｍｅｌａｎｏｃｏｒｔｉｎ−５  ｒｅｃｅｐｔｏｒ：  ａ  ｍａｒｋｅｒ  ｏｆ  ｈｕｍａｎ  ｓｅｂｏｃｙｔｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ”
Ｚｏｕｂｏｕｌｉｓ，  Ｃ．Ｃ．；  Ｂｏｅｈｍ，  Ｍ．  Ｅｘｐ．  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  ２００４，  １３，  ３１−３５  “Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ  ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｅｂｏｃｙｔｅｓ  −  ａ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｔｉｃ  ｌｉｎｋ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ｓｔｒｅｓｓ  ａｎｄ  ａｃｎｅ”
【０６７８】
本発明において説明した特定の実施形態の詳細は、限定するものと解釈されるされるものではない。本発明の範囲および本質から逸脱することなくさまざまな等価物および改変をほどこすことができ、このような等価な実施形態も本発明の一部である旨を理解されたい。