(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）
【化１】
0005398983.tif 000030
（式中、ｎ＝０であり、
Ｒ1＝ＯＨ、ＯＣＯＲ3、またはＯＲ6であり、
Ｒ2＝ＯＨまたはＲ’3であり、
Ｒ3＝アルキル（Ｃ1−Ｃ26）であり、
Ｒ’3＝アルコキシル（Ｃ1−Ｃ26）であり、
ＯＲ6＝ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、パルミトレイン酸エステル、オレイン酸エステル、リノール酸エステルであり、
該化合物の異なる形態として、位置異性体、幾何異性体、立体異性体、ジアステレオ異性体およびエナンチオマーを含み、該化合物は個別にまたは混合物として存在し、および直鎖または分岐状の、非環状または環状オリゴマーまたはポリマーの全てを含む。）
で表される有機セレン化合物またはその医薬的に許容し得る酸または塩基塩。
【請求項２】
Ｒ1がＯＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ2がＯＨである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
一般式（Ｉ）
（式中、ｎ＝０であり、
Ｒ1＝ＯＨであり、
Ｒ2＝ＯＨまたはＲ’3であり、
Ｒ’3＝アルコキシル（Ｃ1−Ｃ26）である。）
で表される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
以下の名前：
−Ｌ−２−ヒドロキシ−４−メチルセレノ酪酸、
−Ｄ−２−ヒドロキシ−４−メチルセレノ酪酸、
−ＤＬ−２−ヒドロキシ−４−メチルセレノ酪酸
を有する、請求項１に記載の一般式Ｉで表される化合物のいずれか一つである化合物。
【請求項６】
ナトリウム塩、カルシウム塩またはマグネシウム塩の形態である、請求項１〜３のいずれか一つに記載の化合物。
【請求項７】
請求項１に規定する一般式（Ｉ）で表される有機セレン化合物の調製方法であって、以下の工程：
１）（Ｄ，Ｌ）−２−Ｒ1−ブチロラクトンまたはそのエナンチオマー（ＤまたはＬ）のいずれか一つ（式中、Ｒ1は請求項１に規定のとおりである）と、
−式（ＩＩａ）
ＣＨ3−Ｓｅ-Ｍ+    （ＩＩａ）
（式中、Ｍはアルカリ金属原子を表す）で表されるアルカリ性メチルセレノラート塩との反応により、アルカリ塩の形態の式（Ｉａ）：
【化２】
0005398983.tif 000031
（式中、ＭおよびＲ1は上記に規定のとおりである）で表される化合物を得る工程を含む方法。
【請求項８】
求核セレン試薬が、
＊その場で生成しうるメチルセレノラート塩、
＊非プロトン性溶媒中でセレン金属Ｓｅ（０）およびアルキル塩から生成しうるメチルセレノラート塩、
＊非プロトン性溶媒中、還元剤の存在下、ジメチルジセレニド（ＣＨ3Ｓｅ）2から生成しうるメチルセレノラート塩、
＊その場で生成しうる、セレノシアン酸塩、
＊セレン金属Ｓｅ（０）と、シアン化塩とから生成しうるセレノシアン酸塩、
＊溶媒に加えられたセレノシアン酸塩、
＊セレニド塩またはジセレニド塩、
＊セレノ硫酸塩
のいずれかである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
非プロトン性溶媒がテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）であることを特徴とする、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
還元剤が水素化ホウ素ナトリウムであることを特徴とする、請求項８または９に記載の方法。
【請求項１１】
セレノシアン酸塩がセレノシアン酸カリウムであることを特徴とする、請求項８〜１０のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１２】
シアン化塩がシアン化カリウムであることを特徴とする、請求項８〜１１のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１３】
セレニド塩またはジセレニド塩がナトリウムまたはリチウムセレニドまたはジセレニドであることを特徴とする、請求項８〜１２のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１４】
セレノ硫酸塩がセレノ硫酸ナトリウムであることを特徴とする、請求項８〜１３のいずれか一つに記載の方法。
【請求項１５】
求核セレン試薬が、リチウムメチルセレノラートまたはセレノシアン酸カリウムである、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１６】
請求項１で規定される一般式（Ｉ）で表される化合物、またはそれらの医薬的に許容し得る酸または塩基との塩の、ヒトまたは動物における、セレノメチオニン、Ｌ（＋）セレノメチオニン、および／またはセレン源としての用途。
【請求項１７】
一般式（Ｉ）で表される化合物が、請求項２〜６のいずれか一つに規定されているものである、請求項１６に記載の用途。
【請求項１８】
一般式（Ｉ）で表される化合物またはそれらの塩が、ヒトまたは動物用食品の補助食品または食品添加物の形で存在する、請求項１６または１７に記載の用途。
【請求項１９】
一般式（Ｉ）で表される化合物またはそれらの塩が、化粧品用の補助物または添加物として存在する、請求項１６または１７に記載の用途。
【請求項２０】
一般式（Ｉ）で表される化合物またはそれらの塩が、薬として存在する、請求項１６または１７に記載の用途。
【請求項２１】
使用される化合物が、請求項４で規定される一般式（Ｉ）に属する、請求項１８に記載の用途。
【請求項２２】
請求項１〜６のいずれか一つに規定される式（Ｉ）で表される化合物の少なくとも一つを活性構成成分または添加物として含む栄養組成物。
【請求項２３】
請求項４に規定する式（Ｉ）で表される化合物の少なくとも一つ、またはそれらのナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩の少なくとも一つを、活性構成成分または添加物として含む栄養組成物。
【請求項２４】
請求項１〜６のいずれか一つに規定する式（Ｉ）で表される化合物の少なくとも一つを、活性構成成分または添加物として含む化粧品組成物。
【請求項２５】
請求項１〜６のいずれか一つに規定される式（Ｉ）で表される化合物の少なくとも一つを、活性構成成分または添加物として含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の目的とするものは、
−新規なセレノヒドロキシ酸化合物およびそれらの誘導体、
−それらの調製方法、
−ヒトまたは動物用の栄養品、化粧品および薬品における、Ｌ（＋）−セレノメチオニンの前駆体および／またはセレン源としてのそれらの用途、および
−これらを含む栄養組成物、化粧品組成物および医薬組成物である。
【背景技術】
【０００２】
技術水準
本発明は、新規なセレノヒドロキシ酸（ＳＨＡ）およびそれらの誘導体、それらの調製、および栄養品、化粧品および薬品におけるそれらの用途に関する。特に、本発明は、動物またはヒト起源の酵素を使用するバイオミメティックアプローチによる、２−ヒドロキシ−４−メチルセレノ酪酸、およびセレノメチオニン前駆体、特にＬ（＋）−セレノメチオニン前駆体として、２−ヒドロキシ−４−メチルセレノ酪酸から誘導される、その塩類、エステル類およびアミド類の合成に関する。
【０００３】
セレンは、特にヒトおよび哺乳動物にとって、微量栄養素必須成分である（Ｗｅｎｄｅｌ，Ａ．；Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ、Ｓｕｌｆｕｒ  Ｓｉｌｉｃｏｎ  Ｒｅｌａｔ  Ｅｌｅｍ．；１９９２；６７、１−４、４０５−４１５）。セレンは、セレノタンパク質の生合成、たとえば、グルタチオン過酸化酵素、およびチオレドキシン還元酵素とセレノタンパク質との生合成に、Ｌ（＋）−セレノシステインまたはＬ（＋）−セレノメチオニンの形で関与する（Ｍｕｌｌｅｒ，Ｓ．ら；Ａｒｃｈ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．、１９９７；１６８；４２１）。ＦＤＡ−ＲＤＡｓ、第１０編、１９８９（Ｓｅｌｅｎｉｕｍ：ｉｔｓ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｈｅａｌｔｈ；Ｈａｔｆｉｅｌｄ，Ｄ．Ｌ．編；２００３；Ｋｌｕｗｅｒ  Ａｃａｄ．出版；改訂版；２９９−３１）によれば、ヒトが１日に必要とするセレンの量は、子供で１０〜３０μｇ、青年期成人で４０〜７０μｇの間でばらついており、特に、これらの割合は、妊娠中（６５μｇ／日）および授乳中（７５μｇ／日）の女性では、より高くなる。授乳中の女性に関して、Ｌ（＋）−セレノメチオニンの追加量（セレンに換算して２．７μモル）は、乳汁中のセレン濃度を顕著に増加させる（ＭｃＧｕｉｒｅ，Ｍ．Ｋ．ら；Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．；１９９３；５８；５；６４９）。
【０００４】
ヒトはＬ（＋）−セレノメチオニンに関して栄養要求性であり、このことは、ヒトはそれを合成することができないということを意味する。したがって、それを摂取する唯一の手段は、食料を介してである。理想的には、セレンをその自然な形で、換言すると有機体の形で吸収すべきである。しかし、セレンの数種の形態、すなわち、セレン酸ナトリウムのような無機セレン、およびＬ（＋）−セレノメチオニンのような有機セレンが、補助食品としても使用可能である。植物（特に、コムギ、コーンおよびマメ）中の全有機セレンの８０％を超える割合が、Ｌ（＋）−セレノメチオニンで構成されていることが知られているので、このアミノ酸が、最も適正で最も毒性のないセレンの形態であり、動物またはヒト補助食品としてはセレン酸ナトリウムより優れている（Ｓｃｈｒａｕｚｅｒ，Ｇ．Ｎ．；Ｊ．Ａｍ．Ｃｏｌｌ．Ｎｕｔｒｉｔ．；２００１；２０；１；１−４）。Ｌ（＋）−セレノメチオニンの生体利用性は良好であり、セレン酸ナトリウムより非常に優れた耐性を示す（Ｍｏｎｙ，ＭＣら；Ｊ．ｏｆ  Ｔｒａｃｅ  Ｅｌｅｍ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．；２０００；１３；３６７−３８０）。
【０００５】
Ｌ（＋）−セレノメチオニンは、その分子構造において、セレンの存在に起因する抗酸化特性を有する（Ｔａｐｉｅｒｏ  Ｈら；Ｂｉｏｍｅｄ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．；２００３；５７；３−４；１３４−１４４）。Ｌ（＋）−セレノメチオニンは、有害作用が細胞死を起こす、炎症疾患状況の全てで生成する、過酸化亜硝酸および非常に毒性のある代謝物を極めて効果的に捕捉することが示されている（Ａｓｓｍａｎ，Ａ．ら；Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．；１９９８；３４９；２０１−２０３）。
【０００６】
セレン補助食品は、多くの状況（栄養欠乏症、疾患、放射線曝露、その他）で非常に好都合であることが証明された。フェニルケトン尿症や高フェニルアラニン血症のような遺伝子病を患う子供達は低タンパク食を取っているので、このことは、特にこれらの子供達に当てはまる（Ｒｅｉｌｌｙ，Ｃ．ら；Ａｍ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｕｔｒ．；１９９０；５２；１５０−１６５）。ビタミン類に関連するＬ（＋）−セレノメチオニンのような有機形態のセレンは、ヒトへのＵＶ放射に関し、保護効果を有する（Ｌａ  Ｒｕｃｈｅら；Ｐｈｏｔｏｄｅｒｍｔｏｌ．Ｐｈｏｔｏｉｍｍｕｎｏｌ．Ｐｈｏｔｏｍｅｄ．；１９９１；８；６；２３２−２３５）。Ｌ（＋）−セレノメチオニンは、高エネルギー電離放射線の有害な生物学的影響から保護する（Ｋｅｎｎｅｄｙ，ＡＲら；Ｆｒｅｅ  Ｒａｄ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．；２００４；３６；２；２５９−２６６）。
【０００７】
さらに、数種の有機セレン誘導体は、ヒトのあるタイプの癌の予防に効果的である。この点に関して、Ｌ（＋）−セレノメチオニンは、ｐ５３腫瘍抑制因子に媒介されるＤＮＡ修復系の活性を起こし、その結果、体細胞における突然変異の蓄積を減少させる（Ｓｅｏ，ＹＲら；ＰＮＡＳ；２００２、８９；２２；１４５４８）ことが示されている。ヒトに２００μｇ／Ｓｅ／日までのＬ（＋）−セレノメチオニンを補うことによって、肺癌、大腸癌、および前立腺癌のような癌の発症率を極めて大幅に減少させることも示されている。癌の発症率におけるセレンの効果を評価した試験では、合計八人の患者のうち七人の患者が肯定的な結果を得た（Ｗｈａｎｇｅｒ、ＰＤ；Ｂｒ．Ｊ．Ｎｕｔｒ．；２００４；９１、１、１１−２８）。これは、動物で行われた多くの研究で確認されている。
【０００８】
いくつかの数少ないセレノヒドロキシ酸誘導体は、すでに、有機誘導体の製造において、合成中間体として記載されている。それらは殆どアリールセレノヒドロキシ酸誘導体である。たとえば、これは、２−ヒドロキシ−４−フェニルセレノ酪酸のメチルエステルに関する事例である（Ｊ．−Ｇ．Ｂｏｉｔｅａｕ、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００１、３（１７）、１７３７−２７４０）。さらに、２−ヒドロキシ−４−メチルセレノ酪酸のセレンオキシドも、Ｌ（＋）−セレノメチオニンの酸化分解の中間体として提案されている（Ｇａｍｍｅｌｇａａｒｄ，Ｂ．ら；Ｔａｌｅｎｔａ；２００３；５９；１１６５−１１７１）。
【０００９】
驚くべきことに、２−ヒドロキシ−４−メチルセレノ酪酸それ自身、その塩、そのエステル、およびアミド誘導体は公知ではない。アリールセレノヒドロキシ酸誘導体とは異なり、これら後者の化合物は、セレノメチオニンの可能性のある前駆体を代表するかもしれない。酵素的または化学的変換の後、２−ヒドロキシ−４−メチルセレノ酪酸、その塩、そのエステル、およびアミド誘導体は、以下の変換によって、最終的に加水分解して、セレノメチオニンになりうる。
【００１０】
【化１】
0005398983.tif 000002
【００１１】
さらに、２−ヒドロキシ−４−メチルスルホ酪酸は、食品用のメチオニン前駆体としても公知である（国際公開第９６／３６５９８号パンフレット；１９９６年１１月２１日）。
【００１２】
本発明の目的の一つは、セレンを含む新規な化合物であって、ヒトまたは動物に投与した後、セレノメチオニンの前駆体になり得、したがって、生物体のためのセレン源になり得る化合物を創造することである。本発明による化合物は、組織または細胞の内部に浸透し、生物学的変換してセレノメチオニンまたは誘導体となり、セレンが生物体のタンパク質に入り込むことになる。
【００１３】
これらの目的は、動物またはヒト細胞中に存在する酵素によって生物学的変換され、セレノメチオニンを産生する、新規なセレノヒドロキシ酸誘導体、それらのエステル類およびアミド類の設計に基づく本発明によって達成される。このことは、本出願人により、例示されたものである。
【特許文献１】国際公開第９６／３６５９８号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
したがって、本発明の目的は、
１）セレノメチオニン前駆体として、新規なセレノヒドロキシ酸類、エステルおよびアミド誘導体を提供し、栄養組成物、化粧品組成物および医薬組成物の活性構成成分を形成することで、新しい技術的問題を解決すること、
２）これらの新規な誘導体を調製する方法を含む解決手段を使用する、新規な技術的問題を解決することである。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
前記技術的問題は、本発明によって、非常に簡単で経済的な方法で、初めて同時に解決され、前記新規な誘導体の製造方法は、高収率で、非常に簡便に実施される。
【００１６】
本発明の第一態様によれば、その目的とするものは、一般式（Ｉ）：
【００１７】
【化２】
0005398983.tif 000003
【００１８】
（式中、
ｎ＝０、１または２であり、
Ｒ1＝ＯＨ、ＯＣＯＲ3、ＯＰＯ3Ｈ2、ＯＰＯ（ＯＲ4）（ＯＲ5）またはＯＲ6であり、
Ｒ2＝ＯＨ、Ｒ3またはＮＨＲ7であり、
Ｒ3＝アルコキシル（Ｃ1−Ｃ26）、セラミド１、セラミド２、セラミド３、セラミド４、セラミド５、セラミド６ａおよび６ｂ、Ｓ−システイニルまたはＳ−グルタチオニル、または、
【００１９】
【化３】
0005398983.tif 000004
【００２０】
であり、
ＯＲ4＝アルコキシル（Ｃ1−Ｃ26）、セラミド１、セラミド２、セラミド３、セラミド４、セラミド５、セラミド６ａまたは６ｂ、
【００２１】
【化４】
0005398983.tif 000005
【００２２】
であり、
ＯＲ5＝アルコキシル（Ｃ1−Ｃ26）、セラミド１、セラミド２、セラミド３、セラミド４、セラミド５、セラミド６ａまたは６ｂ、
【００２３】
【化５】
0005398983.tif 000006
【００２４】
であり、
ＯＲ6＝ピルビン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ミリスチン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、パルミトレイン酸塩、オレイン酸塩、リノール酸塩、天然脂肪酸または１３−ｃｉｓレチノイン酸塩であり、
Ｒ7＝Ｈ、アルキル、天然アミノ酸類または天然アミン類であり、
ただし、ｎ＝１およびＲ2＝ＯＨの場合、Ｒ1はＯＨではない）で表される、新規なセレノヒドロキシ酸類である。
【００２５】
本発明は、全ての、特にＲ1基を有するセレンおよび炭素原子に関する、およびラジカルＲ1〜Ｒ7に関する、位置異性体、幾何異性体、立体異性体、ジアステレオ異性体およびエナンチオマーを包含し、本発明によって記載されたセレノヒドロキシ酸誘導体の二個または数個の分子の間で、アルコール官能基およびカルボン酸官能基との間のエステル化反応によって得られる、オリゴマー（二量体、三量体その他）および直鎖または分岐状の、非環状または環状ポリマーの全てを包含し、これらは個別にまたは混合物として存在してもよい。
【００２６】
また、本発明は、一般式（Ｉ）で表される前記化合物の、医薬的に許容し得る酸および塩基の付加塩の全て、特にナトリウム塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩を包含する。
【００２７】
一般式（Ｉ）で表される化合物の中でも、本発明は、特に、一般式（Ｉ）で表される以下に記載の化合物を対象とする。
−ｎが０であることを特徴とする化合物、
−Ｒ1が、ＯＨ、ＯＣＯＲ3、ＯＲ6を表すことを特徴とする化合物、
−Ｒ2が、ＯＨ、ＮＨＲ7、グリセロイル、モノアシルグリセロイル、ジアシルグリセロイル、コエンザイムＱ、レチノイル、コレステロイル、α−トコフェロイル、カルニチノイル、スフィンガニン、スフィンゴシン、フィトスフィンゴシン、セラミド１、セラミド２、セラミド３、セラミド４、セラミド５、セラミド６ａおよび６ｂ、アスコルビン酸塩、Ｓ−システイニルおよびＳ−グルタチオニルからなる群から選択され、Ｒ7は、上記に規定のとおりであることを特徴とする化合物、
−実験室で調製された化合物、特に（Ｄ，Ｌ）−、Ｌ−およびＤ−２−ヒドロキシ−４−メチルセレノ酪酸。
【００２８】
医薬的に許容し得る酸として、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、酒石酸、またはリン酸のような鉱酸；ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、シュウ酸、グリオキシル酸またはアスパラギン酸のような有機酸；メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸およびエタンスルホン酸のようなアルカンスルホン酸；ベンゼンスルホン酸およびパラトルエンスルホン酸のようなアリールスルホン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２９】
医薬的に許容し得る塩基として、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化アンモニウムまたは水酸化亜鉛のような鉱物塩基；ナトリウム、リチウム、カルシウム、カリウム、マグネシウム、アンモニウムまたは亜鉛の炭酸塩および炭酸水素塩のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩；メチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、プロセイン、リジン、アルギニン、ヒスチジンおよびＮ−メチルグルカミンのような有機塩基；またはアルキルホスホニウム塩類、アリールホスホニウム塩類、アルキル−アリールホスホニウム塩類、アルケニル−アリールホスホニウム塩類のようなホスホニウム塩類；またはテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム塩のような第四級アンモニウム塩類が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３０】
前記式（Ｉ）において、
−アルキルとは、１〜２６個の直鎖または環状、場合によっては分岐状の、フッ素化あるいはポリフッ素化されてもよい炭素原子を含む基であって、一個または数個の二重炭素−炭素結合を含んでもよい基を言い、たとえば、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、リノレイル、リノレニル、パルミトイルが挙げられ、
−アルコキシルとは、１〜２６個の直鎖または環状、場合によっては分岐状の、フッ素化あるいはポリフッ素化されてもよい炭素原子を含む第一、第二、第三アルコールから誘導される基であって、一個または数個の二重炭素−炭素結合を含んでもよい基を言い、たとえば、メトキシル、エトキシル、イソプロポキシル、トリフルオロメトキシル、リノレオキシル、リノレノキシル、パルミトキシルが挙げられ、
−セラミド型ラジカル構造とは、特に、「Ｃｏｓｍｅｔｉｃ  Ｌｉｐｉｄｓ及びｔｈｅ  Ｓｋｉｎ  Ｂａｒｒｉｅｒ」Ｔｈｏｍａｓ  Ｆｏｒｓｔｅｒ編、２００２、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ社、第２頁、図２に記載されているものであり、
−天然とは、動植物界からの有機体の代謝およびヒトにおいて存在する任意の対応化合物（Ｓｔｅｇｌｉｃｈ  Ｗ．、Ｒｏｍｐｐ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｇ．Ｔｈｉｅｍｎｅ編）を言い、
−オリゴマーとは、連続した２〜１５個のモノマーが、エステル型結合を介して互いに結合して構成される任意の化合物を言い、
−ポリマーとは、連続した１５個を超えるモノマーが、エステル型結合を介して互いに結合して構成される任意の化合物を言う。
【００３１】
本発明の他の目的とするものは、添付の図１に記載の、一般式（Ｉ）で表される、新規なセレノヒドロキシ酸、およびそれらのエステルおよびアミド誘導体を調製する方法であって、以下に記載の工程、
【００３２】
１）（Ｄ，Ｌ）−２−Ｒ1−ブチロラクトンまたはそのエナンチオマー（ＤまたはＬ）のいずれか一つ（式中、Ｒ1は上記に規定のとおりである）と、
【００３３】
−式（ＩＩａ）
ＣＨ3−Ｓｅ-Ｍ+    （ＩＩａ）
（式中、Ｍはアルカリ金属原子を表す）で表されるアルカリ性メチルセレノラート塩との反応により、アルカリ塩の形態の式（Ｉａ）：
【００３４】
【化６】
0005398983.tif 000007
【００３５】
（式中、ＭおよびＲ1は上記に規定のとおりである）で表される化合物を得る；または
−式（ＩＩｂ）
ＨＳｅ-Ｍ+    （ＩＩｂ）
（式中、Ｍはアルカリ金属原子を表す）で表されるアルカリ性セレン試薬との反応により、アルカリ塩の形態の式（ＩＩＩ）：
【００３６】
【化７】
0005398983.tif 000008
【００３７】
（式中、ＭおよびＲ1は上記に規定のとおりである）で表される化合物を得る；または
−式（ＩＩｃ）
ＭＳｅＸ    （ＩＩｃ）
（式中、Ｍは先に規定するとおりであり、ＸはＣＮラジカル、ＳＯ3Ｍまたはアリール−ＳＯ2Ｍを表す）で表されるアルカリ性セレン試薬との反応により、アルカリ塩の形態の式（ＩＩＩａ）：
【００３８】
【化８】
0005398983.tif 000009
【００３９】
（式中、Ｍ、Ｒ1およびＸは上記に規定のとおりである）で表される化合物を得る；あるいは
−式（ＩＩｄ）
ＭＳｅＳｅＭ    （ＩＩｄ）
（式中、Ｍは上記に規定のとおりである）で表されるアルカリ性セレン試薬との反応により、アルカリ塩の形態の式（ＩＩＩｂ）：
【００４０】
【化９】
0005398983.tif 000010
【００４１】
で表される化合物を得；
式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）で表される中間化合物を還元剤で処理して、式（ＩＩＩ）
【００４２】
【化１０】
0005398983.tif 000011
【００４３】
で表される化合物を得；
次いで、式（ＩＩＩ）で表される化合物を、式（ＩＶ）：
ＣＨ3−Ｙ    （ＩＶ）
（式中、Ｙは、ハロゲン原子、またはＯＳＯ2ＣＨ3、ＯＳＯ2−ｐ−トリルあるいはＯＣＯ2ＣＨ3基を表す）で表されるメチル化剤で処理して、前記式（Ｉａ）
【００４４】
【化１１】
0005398983.tif 000012
【００４５】
で表される化合物を得る工程と、
２）必要に応じて、以下に記載の反応：
−反応媒体の酸性化により、式（Ｉ）に対応する酸を得ること、
−式（Ｉ）で表される酸、または式（Ｉａ）で表されるアルカリ塩と、アルコールまたはアルキルハライドとのエステル化により、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ2＝Ｒ3であり、上記に規定したとおりである）で表される化合物を得ること、
−式（Ｉ）で表される酸または式（Ｉａ）で表されるアルカリ塩と、式Ｒ7ＮＨ2（式中、Ｒ7は上記に規定したとおりである）で表される適切なアミンとのアミド化により、式（Ｉ）（式中Ｒ2＝ＮＨＲ7であり、上記に規定したとおりである）で表される化合物を得ること、
−Ｒ1＝ＯＨの時、適切な酸による水酸基のエステル化により、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ1はＯＨ基ではない基である）で表される化合物を得ること、
−酸化反応により、セレンオキシドまたはセレノン誘導体とし、一般式（Ｉ）（式中、ｎは１または２である）で表される化合物を得ること、
−酸または塩基により塩にすること
の一つまたはいくつかの反応、または連続した反応工程
の少なくとも一つを含むことを特徴とする方法である。
【００４６】
本発明による方法の好ましい実施形態の一つによれば、求核セレン試薬は以下の化合物
＊その場で生成しうるメチルセレノラート塩、
＊たとえばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）のような非プロトン性溶媒中でセレン金属Ｓｅ（０）およびアルキル塩から生成しうるメチルセレノラート塩、
＊たとえばＴＨＦのような非プロトン性溶媒中、たとえば水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下、ジメチルジセレニド（ＣＨ3Ｓｅ）2から生成しうるメチルセレノラート塩、
＊その場で生成しうる、セレノシアン酸カリウムのようなセレノシアン酸塩、
＊セレン金属Ｓｅ（０）と、たとえばシアン化カリウムのようなシアン化塩とから生成しうるセレノシアン酸塩、
＊そのような溶媒に加えられたセレノシアン酸塩、
＊たとえばナトリウムまたはリチウムセレニドまたはリチウムジセレニドのようなセレニド塩またはジセレニド塩、
＊たとえばセレノ硫酸ナトリウムのようなセレノ硫酸塩
のいずれかである。
【００４７】
非プロトン性極性溶媒として、たとえばＴＨＦが使用される。
【００４８】
式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）で表される化合物と反応させる還元剤として、アルカリ性ホウ水素化物が好ましい。
【００４９】
酸性化、エステル化、アミド化、酸化または塩化である、式（Ｉ）で表される異なる化合物に導く後続の反応は、当業者に公知の条件下で行われる。
【００５０】
特に、本発明の目的とするものは、２−ヒドロキシブチロラクトンを出発点とすることを特徴とする、上記に規定した方法である。
【００５１】
２−Ｒ1−ブチロラクトンは、当業者に公知の条件下で、２−ヒドロキシブチロラクトンのエステル化によって得る。
【００５２】
上記に規定した、式（ＩＩＩ）、（ＩｌＩａ）および（ＩＩＩｂ）で表される中間化合物は、新規であり、したがって本発明に含まれる。
【００５３】
本発明の他の目的とするものは、前記方法に記載された式（Ｉ）で表される２−ヒドロキシ−４−メチルセレノ−酪酸、または式（Ｉａ）で表されるそのアルカリ塩類の一つから出発する、Ｌ−（＋）−セレノメチオニンの調製方法である。この態様を通して、出願人は、一般式（Ｉ）で表される化合物の、Ｌ−（＋）−セレノメチオニンの前駆体として作用する能力を、直接的にまたは酵素的または非酵素的加水分解後に示す。
【００５４】
この新規な方法の革新的本質は、該方法の第一部の合成的化学的アプローチと、第二部の、酵素、もし可能なら特に哺乳動物酵素を使用するバイオミメティックアプローチとの組み合わせからなる。
【００５５】
該方法は、以下の必須の工程を含む。
１）前記方法に記載された、式（Ｉ）で表される２−ヒドロキシ−４−メチルセレノ−酪酸または式（Ｉａ）で表されるそのアルカリ塩の一つを、たとえばアルコール脱水素酵素のような酸化−還元酵素型酵素による酸化処理、または適切な酸化試薬による作用に基づく化学的方法による酸化処理により、式（Ｖ）：
【００５６】
【化１２】
0005398983.tif 000013
【００５７】
で表される、対応するケト酸を得る工程；
２）アミノ酸トランスアミナーゼのような、トランスアミナーゼを使用する酵素的方法による、または還元アミノ化条件下での化学的な方法による式（Ｖ）で表される化合物のアミノ基転移反応によって、Ｌ−（＋）−セレノメチオニンを得る工程。
【００５８】
これら二種の酵素反応は、式（Ｖ）で表される中間化合物の単離が可能なら、これを分離してもよいし、あるいはＬ−（＋）−セレノメチオニンを直接「ワンポット」で得てもよい。特に酸化−還元酵素型の酵素は、アルコール脱水素酵素でもよい。特に、トランスアミナーゼはアミノ酸トランスアミナーゼである。この目的に特に重要な、Ｌ（＋）−セレノメチオニンの分解反応によって得られる、２−ケト−４−メチルセレノ酪酸のアミノ基転移反応は、Ｃ．Ｂｌａｒｚｉｎｏらによって記載され、ウシの肝臓を出発成分とする精製グルタミントランスアミナーゼを使用する（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔ．；１９９４；３２、１、７９−８６）。
【００５９】
２−ヒドロキシ−４−メチルセレノ酪酸の化学的酸化は、特に、スルホニウムジメチル塩酸塩型の試薬［（Ｍｅ）2ＣｌＳ+，Ｃｌ-］を使用して行われ、式（Ｖ）で表される化合物のアミノ基転移反応は、当業者に周知の還元アミノ化条件下で化学的に行われる。
【００６０】
本発明の別の目的とするものは、ヒトまたは動物における、一般式Ｉで表される化合物、およびそれらの塩のセレノメチオニン、特にＬ（＋）セレノメチオニンおよび／またはセレン源としての用途である。
【００６１】
特に、これは、一般式（Ｉ）で表される前記化合物の、以下に示す用途を意味する。
−直接的にまたはインビボ酵素加水分解後のＬ−（＋）−セレノメチオニン前駆体；
−セレンの部分的なまたは全体的な欠乏を補足するためのセレン源；
−ヒトまたは動物（特に、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマ、イヌ、ネコ、および家禽類）食品用の栄養組成物を製造するための補助食品または添加物；
−化粧品組成物を製造するための成分；
−全ての生理病理学的状態を予防および治療するために特に適用される医薬組成物であって、Ｌ−（＋）−セレノメチオニン単独または抗癌剤とともに投与される補足物が、好都合であることが証明されている医薬組成物を製造するための活性構成成分であって、特に、以下を含む。
＊前立腺癌、肺癌、大腸癌、および皮膚癌のような癌の予防および治療；
＊ＵＶまたは放射線照射の影響の予防および治療；
＊特に炎症性病変の場合のような、過酸化亜硝酸、非常に毒性の強い一酸化窒素ＮＯの代謝物の産生過剰に関連する病変の予防および治療；
さらに、
−たとえば、特に、毒性抗腫瘍剤を使用する場合のような、その毒性および／または治療効果を調整するための薬品活性構成成分への添加剤。
【００６２】
本発明の特定の目的とするものは、先に記載した用途であって、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩が、ヒトまたは動物の食品用の補助食品または添加物の形態で存在することを特徴とする用途である。
【００６３】
本発明の別の目的とするものは、一般式（Ｉ）で表される化合物およびそれらの医薬的に許容し得る塩類の、医薬組成物を製造するための活性構成成分としての用途、または一般式（Ｉ）で表される化合物およびそれらの塩類の、化粧品組成物を製造するための成分としての用途であって、使用される前記化合物が、一般式（Ｉ）に対応する一般式（Ｉ’）
（式中、
ｎ＝０、１または２であり、
Ｒ1＝ＯＣＯＲ3、ＯＰＯ3Ｈ2、ＯＰＯ（ＯＲ4）（ＯＲ5）またはＯＲ6であり、
Ｒ2＝Ｒ3またはＮＨＲ7であり、
Ｒ3＝セラミド１、セラミド２、セラミド３、セラミド４、セラミド５、セラミド６ａおよび６ｂ、Ｓ−システイニルまたはＳ−グルタチオニル、または
【００６４】
【化１３】
0005398983.tif 000014
【００６５】
であり、
ＯＲ4＝アルコキシル（Ｃ1−Ｃ26）、セラミド１、セラミド２、セラミド３、セラミド４、セラミド５、セラミド６ａまたは６ｂ、
【００６６】
【化１４】
0005398983.tif 000015
【００６７】
であり、
ＯＲ5＝アルコキシル（Ｃ1−Ｃ26）、セラミド１、セラミド２、セラミド３、セラミド４、セラミド５、セラミド６ａまたは６ｂ、
【００６８】
【化１５】
0005398983.tif 000016
【００６９】
であり、
ＯＲ6＝ピルビン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ミリスチン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩、パルミトレイン酸塩、オレイン酸塩、リノール酸塩、天然脂肪酸または１３−ｃｉｓレチノイン酸塩であり、
Ｒ7＝Ｈ、アルキル、天然アミノ酸類または天然アミン類である）に属することを特徴とする用途である。
【００７０】
また、一般式（Ｉ’）で表される前記化合物も本発明の対象の一つである。
【００７１】
本発明の別の特定の目的とするものは、一般式（Ｉ）で表される化合物およびそれらの塩類の、栄養組成物を製造するための成分として用途であり、使用される前記化合物が、一般式（Ｉ）に対応する一般式（Ｉ’’）
（式中、
ｎ＝０、１または２であり、
Ｒ1はＯＨであり、
Ｒ2＝ＯＨまたはＲ3であり、
Ｒ3はアルコキシル（Ｃ1−Ｃ26）であり、
ただし、ｎが１でありＲ1がＯＨの場合、Ｒ2はＯＨではない）に属することを特徴とする用途である。
【００７２】
また、一般式（Ｉ’’）で表される前記化合物も本発明の目的の一つである。
【００７３】
本発明の別の目的とするものは、一般式（Ｉ）で表される化合物を、活性構成成分または添加物、補足物として含む、栄養組成物および／または化粧品組成物および／または医薬組成物である。
【００７４】
本発明のこの態様によれば、一般式（Ｉ）で表される化合物を、０．０００１と０．１重量％との間で変化する量で使用するのが好ましい。
【００７５】
さらに有利には、本発明のこの態様によれば、栄養組成物においては、一般式（Ｉ）で表される化合物を、製剤の０．０００１〜０．０１重量％の量で使用するのが好ましい。
【００７６】
さらに有利には、本発明のこの態様によれば、化粧品組成物においては、一般式（Ｉ）で表される化合物を、製剤の０．００１〜０．１重量％の量で使用するのが好ましい。
【００７７】
さらに有利には、本発明のこの態様によれば、医薬組成物においては、一般式（Ｉ）で表される化合物を、製剤の０．００１〜０．１重量％の量で使用するのが好ましい。
【００７８】
本発明のこの態様によれば、栄養組成物、化粧品組成物および医薬組成物は、一般式（Ｉ）で表される化合物の少なくとも一種と、それぞれ、栄養学的に、化粧料上、および医薬的に許容し得る媒体とを含む。特に、これらの媒体は以下のものからなる。
＊水溶液またはアルコール溶液、油剤
＊水／油または油／水乳化剤、マイクロエマルジョン
＊水性ゲル
＊小胞、マイクロカプセル、マイクロ−またはナノ−粒子の分散物
＊ビタミン類、天然の抗酸化剤、鉱物塩類、単糖類、二糖類または、多糖類、特に、葉酸、ビタミンＢ6、ＥまたはＣ、ラクトース、デンプンの中から選択されてもよい、一種または数種の賦形剤から構成される固形媒体（一種または数種の、上記に規定した賦形剤で構成され、一般式（Ｉ）で表される化合物の少なくとも一種を含むこの固形媒体は、カプセル、錠剤または粉剤の形で処方されてもよい。）
【００７９】
これらの媒体は、単に説明の目的で提供したもので、限定的な例示ではなく、したがって、本発明の範囲をいかなる方法でも限定するものではなく、また、たとえば、食用ミルク、フルーツジュース、シロップ、また乳幼児用ミルクのような栄養液体、非経口溶液、食卓塩、セレンを調整した補足物を含む任意の一般的な食品であってもよい。
【００８０】
本発明のこの態様によれば、活性構成成分、補足物または添加物として、一般式（Ｉ）で表される化合物の少なくとも一種を含む栄養組成物、化粧品組成物および医薬組成物は、病状に合わせて、経口的に、非経口的に、局所的に（経皮的、経鼻的、経眼的を含む）、または吸入によって投与してもよい。一般式（Ｉ）で表される化合物以外のこれらの組成の異なる構成成分の量は、記載した用途に通常使用される量でよい。
【００８１】
特に、本発明の目的とするものの一つは、前記一般式（Ｉ’）で表される化合物の少なくとも一種を、活性構成成分または添加物、補足物として含む化粧品組成物および医薬組成物である。
【００８２】
最後に、本発明の別の対象は、前記一般式（Ｉ’’）で表される化合物の少なくとも一種を、活性構成成分として含む栄養組成物である。
【００８３】
以下に記載する実施例および添付の本発明による方法のスキームは、単なる説明のためにあげたものであり、いかなる方法においても本発明の範囲を限定するものではない。
【００８４】
別段の記載がない限り、全ての反応は、不活性アルゴンガス雰囲気下で行う。
【発明を実施するための最良の形態】
【００８５】
実施例１：Ｌ−２−ヒドロキシ−４−メチルセレノ酪酸の調製
メチルリチウムのエーテル（１．６Ｍ）溶液５．６ｍＬ（９ｍｍｏｌ）を、０℃で、６４５ｍｇ（８．２ｍｍｏｌ）のセレンを含む３０ｍＬの無水ＴＨＦ懸濁液に滴下する。懸濁液は、先ず、暗褐色になり、続いて赤みを帯び、添加の終了時には透明の均質な無色溶液が得られる。０℃で１５分撹拌後、０．７７ｍＬ（１．０ｇ、９．８ｍｍｏｌ）のＳ−（−）−α−ヒドロキシブチロラクトンを加える。白色沈殿物が素早く形成する。０℃で１５分撹拌を続け、次いで、反応混合物を周囲温度まで暖める。周囲温度で２４時間、４０℃で２４時間放置後、該均質混合物を５℃まで冷却する。沈殿物をろ過し、次いで、２５ｍＬのジエチルエーテルで４回洗浄する。１．０５ｇの白色粉末を得る。この化合物を、２０ｍＬのＮａＯＨに溶解し、得られた溶液を２５ｍＬのジエチルエーテルで４回洗浄する。次いで、水相を濃ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化し、次いで、２５ｍＬのジクロロメタンで１０回抽出する。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過、蒸発の後、所望の化合物を、８９０ｍｇ（５５％）、純度約９０〜９５％（1Ｈ−ＲＭＮ，ＣＤＣｌ3）で、冷却すると結晶となる無色油状物として得る。粗生成物を５ｍＬのトルエンで再結晶し、Ｌ−２−ヒドロキシ−４−メチルセレノ酪酸を、６３６ｍｇ（４０％）、純度約９３〜９５％（1Ｈ−ＲＭＮ，ＣＤＣｌ3）で、無色粉末状として得る。
1Ｈ−ＲＭＮ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：
(（ｐｐｍ）＝２．０２（ｓ，３Ｈ）；２．０８（ｍ，１Ｈ）；２．２２（ｍ，１Ｈ）；２．７０（ｍ（ｓｙｍ．），２Ｈ）；４．４１（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ，(−Ｈ）。
低強度シグナルは、(（ｐｐｍ）＝２．６０（ｍ）；４．２５（ｍ）；４．５０（ｍ）で測定する。
Ｒf（ＳｉＯ2，シクロヘキサン／酢酸エチル，５０／５０＋１％  ＣＦ3ＣＯＯＨ）：０．２６。
【００８６】
【化１６】
0005398983.tif 000017
【００８７】
実施例２：Ｌ−２−ヒドロキシ−４−メチルセレノ−酪酸ジシクロヘキシルアンモニウムの調製
実施例１で記載した先の化合物、６００ｍｇ（３ｍｍｏｌ）を、４ｍＬのジエチルエーテルに溶解し、１．２ｍＬ（６ｍｍｏｌ）のジシクロヘキシルアミンを滴下する。無色沈殿物が直ちに形成し、それをろ過し、２０ｍＬのジエチルエーテルで２回洗浄した。５ｍＬの酢酸エチル／シクロヘキサン混合物（５０／５０）による再結晶の後、所望の化合物を、７５０ｍｇ（６６％）、純度＞９８％（1Ｈ−ＲＭＮ，ＣＤＣｌ3）で、無色結晶の形で得る。
1Ｈ−ＲＭＮ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：
(（ｐｐｍ）＝１．１８−２．２０（ｍ，２２Ｈ）；２．００（ｓ，３Ｈ，ＳｅＣＨ3）；２．３８（ｍ，２Ｈ）；２．９７（ｍ，２Ｈ）；３．９４（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ，(−Ｈ）。
13Ｃ−ＲＭＮ（ＣＤＣｌ3，７５．５ＭＨｚ）：
(（ｐｐｍ）＝３．９；２１．５；２４．７；２５．１；２９．２；３０．９；３６．２；５２．７；７１．６；１７８．６。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ（％）＝１８２（ＮＨ2（シクロ−ヘキシル）2）+）
ｍ／ｚ（％）＝１９７（ＣＨ3ＳｅＣＨ2ＣＨ2ＣＨＯＨＣＯ2-）。
【００８８】
【化１７】
0005398983.tif 000018
【００８９】
実施例３：Ｌ−２−ヒドロキシ−４−メチルセレノ酪酸の調製
７５０ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の実施例２で記載された先の化合物を１０ｍＬの水に可溶化し、濃ＨＣｌでｐＨ＝１まで酸性化し、２０ｍＬのジエチルエーテルで８回抽出することによって、Ｌ−２−ヒドロキシ−４−メチルセレノ酪酸を無色結晶の形で得る。乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過および蒸発後、３６５ｍｇの所望の化合物を無色結晶の形で、純度＞９８％（1Ｈ−ＲＭＮ，ＣＤＣｌ3）で得る。
ｐＦ（℃）：４７．４−４８．０。
1Ｈ−ＲＭＮ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：
(（ｐｐｍ）＝２．０２（ｓ，３Ｈ，ＳｅＣＨ3）；２．０８（ｍ，１Ｈ）；２．２２（ｍ，１Ｈ）；２．７０（ｍ（ｓｙｍ．），２Ｈ）；４．４３（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ，α−Ｈ）。
13Ｃ−ＲＭＮ（ＣＤＣｌ3，７５．５ＭＨｚ）：
(（ｐｐｍ）＝４．１；２０．３；３３．９；６９．９；１７７．３。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ（％）＝１９７（ＣＨ3ＳｅＣＨ2ＣＨ2ＣＨＯＨＣＯ2-）。
Ｒf（ＳｉＯ2，シクロヘキサン／酢酸エチル，５０／５０＋１％  ＣＦ3ＣＯＯＨ）：０．２６。
［(］D＝−２０．５＋／−１（ｃ＝１，ＥｔＯＨ）。
【００９０】
【化１８】
0005398983.tif 000019
【００９１】
実施例４：Ｄ−２−ヒドロキシ−４−メチルセレノ酪酸の調製
リチオメチルセレノラートの溶液に０．７６ｍＬ（１．０ｇ、９．８ｍｍｏｌ）のＲ−（＋）−α−ヒドロキシブチロラクトンを加えた以外は、無色結晶の形で、収率５７％の「Ｌ」エナンチオマーを得た実施例１に記載の方法を使用して、Ｄ−２−ヒドロキシ−４−メチルセレノ酪酸を得る。
ｐＦ（℃）：４６．０−４７．０℃。
1Ｈ−ＲＭＮ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：
δ（ｐｐｍ）＝２．０２（ｓ，３Ｈ，ＳｅＣＨ3）；２．０８（ｍ，１Ｈ）；２．２２（ｍ，１Ｈ）；２．７０（ｍ（ｓｙｍ．），２Ｈ）；４．４１（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ，(−Ｈ）。
13Ｃ−ＲＭＮ（ＣＤＣｌ3，７５．５ＭＨｚ）：
(（ｐｐｍ）＝４．１；２０．３；３４．０；６９．９；１７８．６。
ＭＳ（エレクトロスプレー）：ｍ／ｚ（％）＝１９７（ＣＨ3ＳｅＣＨ2ＣＨ2ＣＨＯＨＣＯ2-）。
［(］D＝１８．９＋／−１（ｃ＝１，ＥｔＯＨ）。
【００９２】
【化１９】
0005398983.tif 000020
【００９３】
実施例５：Ｄ，Ｌ−２−ヒドロキシ−４−メチルセレノ酪酸の調製
０．７６ｍＬ（１．０ｇ、９．８ｍｍｏｌ）のラセミα−ヒドロキシブチロラクトンを、リチオメチルセレノラートの溶液に加えた以外は、実施例１に記載の方法を使用して、Ｄ，Ｌ−２−ヒドロキシ−４−メチルセレノ酪酸を得る。粗生成物をトルエンで再結晶して、Ｄ，Ｌ−２−ヒドロキシ−４−メチルセレノ酪酸を、純度＞９８％（1Ｈ−ＲＭＮ，ＣＤＣｌ3）で、ややベージュがかった粉末の形態で得る。
ｐＦ（℃）：４９．３−４９．９。
1Ｈ−ＲＭＮ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：
(（ｐｐｍ）＝２．０２（ｓ，３Ｈ，ＳｅＣＨ3）；２．０８（ｍ，１Ｈ）；２．２２（ｍ，１Ｈ）；２．７０（ｍ（ｓｙｍ．），２Ｈ）；４．４１（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝４Ｈｚ，１Ｈ，(−Ｈ）。
13Ｃ−ＲＭＮ（ＣＤＣｌ3，７５．５ＭＨｚ）：
(（ｐｐｍ）＝４．１；２０．３；３４．０；６９．９；１７８．６。
ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ（％）＝１９８（Ｍ+，８０）；１２３（４０）；１０３（６０）；１０３（６０）。
Ｒf（ＳｉＯ2，シクロヘキサン／酢酸エチル，５０／５０＋１％  ＣＦ3ＣＯＯＨ）：０．２６。
【００９４】
【化２０】
0005398983.tif 000021
【００９５】
実施例６：Ｄ，Ｌ−２−ヒドロキシ−４−メチルセレノ酪酸（１０ｇ−スケール）の合成
メチルリチウム（１．６Ｍ；６０ｍｌ）のエーテル性溶液を、氷−塩浴中、アルゴン雰囲気下で−６℃（内部温度）に冷却された、セレン（６．４５ｇ、８１．７ｍｍｏｌ）を含む黒色の無水テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）懸濁液に、４０分かけて滴下した。添加中、内部温度は、０℃未満に保たれていた。少量の白色沈殿物がフラスコの側面に析出し、それを追加の無水ＴＨＦ（３０ｍｌ）を使用して洗浄した。２０分後、２−ヒドロキシブチロラクトン（７．６４ｍｌ、９８．０ｍｍｏｌ）を加えると、沈殿が起こり、ミルク状の黄色混合物を形成した。さらに１０分後、氷浴を取り除き、反応容器を密閉した。室温で２２時間撹拌後、反応混合物を３５℃（内部温度）まで加熱し、さらに２３時間撹拌した。反応物を室温まで放冷し、ついで、さらに氷浴で冷却した。混合物をろ過し、固体をＴＢＭＥ（３×１００ｍｌ）で洗浄した。黄色固体を水（５００ｍｌ）に溶解し、溶液のｐＨを水酸化ナトリウムの水溶液（２Ｎ；約１ｍｌ）を使用して、ｐＨ＝１０に調整した。水相をＴＢＭＥ（２００ｍｌ）で洗浄し、次いで濃塩酸を使用して、酸性化（ｐＨ＝１）した。有機物質をＴＢＭＥ（４×２００ｍｌ）で抽出し、有機抽出物を集め、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過し、溶媒を減圧下除去すると、Ｄ，Ｌ−２−ヒドロキシ−４−メチルセレノ酪酸（１２．１４ｇ、７５％）が黄色油状物として残り、これを冷却して凝固し、薄黄色固体とした。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）は、先の実施例５で得られたものと一致している。
【００９６】
【化２１】
0005398983.tif 000022
【００９７】
実施例７：Ｄ，Ｌ−２−ヒドロキシ−４−メチルセレノ−酪酸ナトリウムの合成
アルゴン雰囲気で撹拌した水素化ナトリウム（８４．６ｍｇ；鉱物油中６０％）と無水ＴＨＦ（２．０ｍｌ）との混合物に、Ｄ，Ｌ−２−ヒドロキシ−４−メチルセレノ酪酸（０．４２４４ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を含む無水ＴＨＦ（２．０ｍｌ）溶液を５分かけて滴下した。滴下中、溶液を激しく泡立たせた。添加の終点で、少量の白色沈殿物とともに黄色溶液を得た。混合物を氷浴中で冷却し、これにシクロヘキサン（３ｍｌ）を加えると、黄色沈殿物が形成された。該黄色固体を集め、シクロヘキサン（３ｍｌ）およびＴＢＭＥ（３×３ｍｌ）で洗浄し、減圧下乾燥すると、酸（０．３７８０ｇ、１．７３ｍｍｏｌ、８２％）のナトリウム塩が残った。
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，３００ＭＨｚ）：
(（ｐｐｍ）＝１．８０−２．０７（ｍ，５Ｈ）；２．４５−２．６０（ｍ，２Ｈ）；４．００（ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ及び８Ｈｚ，１Ｈ；(−Ｈ）。
追加シグナル：１．１２（ｓ）；３．１２（ｓ）。
13Ｃ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，７５．５ＭＨｚ）：
(（ｐｐｍ）＝３．３；２０．３（ＣＨ2）；３４．７（ＣＨ2）；７２．０；１８０．９（Ｃ＝Ｏ）。
【００９８】
【化２２】
0005398983.tif 000023
【００９９】
実施例８：Ｄ，Ｌ−２−ヒドロキシ−４−メチルセレノ−酪酸カルシウムの合成
Ｄ，Ｌ−２−ヒドロキシ−４−メチルセレノ酪酸（０．４５４０ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を含む薄黄色の水（０．９ｍｌ）溶液に、水酸化カルシウム（８１ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。添加後、大量の未溶解物質が存在した。該混合物を水（１．１ｍｌ）で希釈し、ろ過によって固体を集め、水（３×２ｍｌ）およびジエチルエーテル（３×２ｍｌ）で続けて洗浄した。固体を減圧下に乾燥すると、所望のカルシウム塩（８７．７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、１９％）が白色固体として残った。
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，３００ＭＨｚ）：
(（ｐｐｍ）＝１．８８−２．１３（ｍ，５Ｈ）；２．５０−２．６８（ｍ，２Ｈ）；４．１１（ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ及び７Ｈｚ，１Ｈ；(−Ｈ）。
追加シグナル：１．１２（ｓ）；３．１２（ｓ）。
【０１００】
【化２３】
0005398983.tif 000024
【０１０１】
実施例９：Ｄ，Ｌ−２−ヒドロキシ−４−メチルセレノ酪酸エチルの合成
ホウ酸（２１．１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気で撹拌したＤ，Ｌ−２−ヒドロキシ−４−メチルセレノ酪酸（０．３２２５ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を含む無色の無水エタノール（６．５ｍｌ）溶液に加えた。室温で２５時間撹拌した後、反応混合物を加熱し、還流させながらさらに２０時間撹拌した。ＴＬＣが、反応が完了していないことを示し、追加のホウ酸（２０．９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を還流しながらさらに４日間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、溶媒を減圧下除去すると、薄黄色液体が残った。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を加え、有機物質をジエチルエーテル（３×４０ｍｌ）で抽出した。抽出物を集め、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過し、溶媒を減圧下除去すると、所望のエチルエステル（０．３３４０ｇ、１．４８ｍｍｏｌ、９１％）が薄黄色液体として残った。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：
(（ｐｐｍ）＝１．３０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ2ＣＨ3）；オーバーラッピング  ２．０２（ｓ，３Ｈ，ＳｅＣＨ3）及び１．９２−２．０８（ｍ，１Ｈ）；２．０８−２．２２（ｍ，１Ｈ）；２．５９−２．７６（ｍ，２Ｈ）；２．８６（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ）；オーバーラッピング  ４．２５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ3）及び４．２２−４．３２（ｍ，１Ｈ，(−Ｈ）。
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，７５．５ＭＨｚ）：
(（ｐｐｍ）＝４．１；１４．２；２０．３；３４．７；６１．９；６９．９；１７４．８。
ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ（％）＝２２６（Ｍ+，２３）；１８１（８）；１５３（７）；１３１（４０）；１２３（９）；１０９（２３）；１０３（２７）；８５（２１）；７６（１７）；５７（１００）；４１（１３）。
Ｒf（ＳｉＯ2，酢酸エチル／シクロヘキサン，５０／５０＋１％  ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）：０．６１（リンモリブデン酸で染色）。
【０１０２】
【化２４】
0005398983.tif 000025
【０１０３】
実施例１０：Ｄ，Ｌ−２−ヒドロキシ−４−メチルセレノ酪酸イソプロピルの合成
ホウ酸（４２．９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で撹拌したＤ，Ｌ−２−ヒドロキシ−４−メチルセレノ酪酸（０．３２８４ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を含む無色の無水イソプロピルアルコール（７ｍｌ）溶液に加えた。反応混合物を加熱し、還流させながら３日間撹拌した。ＴＬＣが、反応が完了していないことを示し、追加のホウ酸（２３．４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を還流させながら、さらに１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、溶媒を減圧下除去すると、薄黄色液体（０．３８ｇ）が残った。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２０ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を加え、有機物質をジエチルエーテル（３×３０ｍｌ）で抽出した。抽出物を集め、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過し、減圧下溶媒を除去すると、所望のイソプロピルエステル（０．３３８４ｇ、１．４１ｍｍｏｌ、８５％）が薄黄色液体として残った。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：
(（ｐｐｍ）＝オーバーラッピング  １．２８［ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ（ＣＨ3）2］及び１．２８［ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ（ＣＨ3）2］；オーバーラッピング  ２．０１（ｓ，３Ｈ，ＳｅＣＨ3）及び１．９０−２．０７（ｍ，１Ｈ）；２．０７−２．２１（ｍ，１Ｈ）；２．５７−２．７４（ｍ，２Ｈ）；２．８７（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，１Ｈ，ＯＨ）；４．２１−４．２７（ｍ，１Ｈ，(−Ｈ）；５，１０［ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ3）2］。
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，７５．５ＭＨｚ）：
(（ｐｐｍ）＝４．２；２０．３；２１．７；２１．８；３４．８；６９．８；７０．０；１７４．３。
ＭＳ（ＥＩ，７ＯｅＶ）：ｍ／ｚ（％）＝２４０（Ｍ+，１０）；１０３（２８）；８７（２２）；７１（６２）；５７（７３）；４３（１００）。
Ｒf（ＳｉＯ2，酢酸エチル／シクロヘキサン，５０／５０＋１％  ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）：０．６３（リンモリブデン酸で染色）。
【０１０４】
【化２５】
0005398983.tif 000026
【０１０５】
実施例１１：Ｄ，Ｌ−２−アセトキシ−４−メチルセレノ酪酸の合成
無水酢酸（０．６２ｍｌ、６．５７ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気で撹拌したＤ，Ｌ−２−ヒドロキシ−４−メチルセレノ酪酸（０．３２２２ｇ、１．６３ｍｍｏｌ）を含む無色の無水ジクロロメタン（２７ｍｌ）溶液に加え、続けて触媒量のＤＭＡＰを加えた。６時間後、追加の無水酢酸（０．６２ｍｌ、６．５７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩撹拌した。ＴＬＣが、反応が完了したことを示し、水（１０ｍｌ）を加え、ジクロロメタンを減圧下除去した。塩化アンモニウム（４０ｍｌ）の飽和水溶液を加え、有機物質をジエチルエーテル（３×４０ｍｌ）で抽出した。抽出物を集め、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過し、溶媒を減圧下除去すると、粗薄黄色油状物（０．２９５４ｇ）が残った。粗油状物を、酢酸エチル：シクロヘキサン（３：７）混合物と１％ＴＦＡとを溶離液として使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、所望の酢酸塩（０．１４３６ｇ、０．６４ｍｍｏｌ、４０％）を無色の液体として、および該酢酸塩の純粋でない画分［０．１０６８ｇ、ＴＬＣによる２スポット：Ｒf（ＳｉＯ2、酢酸エチル／シクロヘキサン、５０／５０＋１％  ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）：０．５２および０．６５および追加ピーク、1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：(（ｐｐｍ）＝２．１７（ｐｓｅｕｄｏ  ｄ）；５．１４−５．２２（ｍ）］を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）：
(（ｐｐｍ）＝２．０１（ｓ，３Ｈ）；２．１６（ｓ，３Ｈ）；２．１９−２．２７（ｍ，２Ｈ）；２．５４−２．６９（ｍ，２Ｈ）；５．１６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ；(−Ｈ）。
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，７５．５ＭＨｚ）：
(（ｐｐｍ）＝４．１；１９．９；２０．５；３１．４；７１．３；１７０．４及び１７５．１。
ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：ｍ／ｚ（％）＝２４０（Ｍ+，７）；１４５（８）；１０３（７）；８５（１０）；５７（１０）；４３（１００）。
Ｒf（ＳｉＯ2，酢酸エチル／シクロヘキサン，５０／５０＋１％  ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）：０．５２（リンモリブデン酸で染色）。
【０１０６】
【化２６】
0005398983.tif 000027
【０１０７】
実施例１２：Ｄ，Ｌ−２−リノレイルオキシ−４−メチルセレノ酪酸の合成
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１７４５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気で撹拌したリノール酸（０．４０ｍｌ、１．２８ｍｍｏｌ）を含む無色の無水ＤＭＦ（２７ｍｌ）溶液に加え、続けてＨＣＴＵ（０．５３２２ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、Ｄ，Ｌ−２−ヒドロキシ−４−メチルセレノ酪酸（０．２５４５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）を含む無水ＤＭＦ（２．４ｍｌ）溶液を加え、続けてＤＩＥＡ（０．４４ｍｌ、２．５４ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、反応は、完了したと判断された。溶媒を減圧下除去すると、オレンジ色の油状物（１．８２７ｇ）が残った。粗油状物を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２５ｍｌ）とジエチルエーテル（４０ｍｌ）との間で分割した。層を分離し、水相をさらに、ジエチルエーテル（２×４０ｍｌ）で洗浄した。エーテル性抽出物を集め、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過し、溶媒を減圧下で除去すると、粗白色ワックス状固体（０．７１９ｇ）が残った。粗物質を、酢酸エチル／シクロヘキサン（３／７）混合物と０．１％ＴＦＡとを溶離液として使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製し、リノール酸塩（０．０８１３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１４％）を、赤みがかったオレンジ色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，３００ＭＨｚ）：
(（ｐｐｍ）＝０．８３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）；１．１６−１．３６（ｍ，１５Ｈ）；１．４２−１．５９（ｍ；２Ｈ）；オーバーラッピング  １．９３（ｓ，３Ｈ，ＳｅＣＨ3）及び１．９１−２．１０（ｍ，６Ｈ）；２．２８−２．３６（ｍ，２Ｈ）；２．４７−２．５９（ｍ，２Ｈ）；２．６９−２．７８（ｍ，２Ｈ）；４．９１（ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ及び７Ｈｚ，１Ｈ，(−Ｈ）；５．２１−５．３９（ｍ，４Ｈ）。
13Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ，７５．５ＭＨｚ）：
(（ｐｐｍ）＝３．４；１３．９；１９．８；２１．９；２４．３；２５．２；２６．６；２８．３；２８．４；２８．７；２８．９；３０．８；３１．１；３３．２；７１．１；１２７．７；１２９．７；１７０．９；１７２．４。
ＭＳ（ＩＣ，ＮＨ3）：ｍ／ｚ＝４７８（Ｍ＋ＮＨ4）+。
Ｒf（ＳｉＯ2，酢酸エチル／シクロヘキサン，３０／７０＋１％  ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）：０．５３（ＫＭｎＯ4で染色）。
【０１０８】
【化２７】
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【０１０９】
実施例１３：ジ−Ｄ，Ｌ−２−ヒドロキシ−４−酪酸ジセレニドの合成
乾燥した三口丸底フラスコに、アルゴン雰囲気下、温度計およびコンデンサーを取りつけ、セレン（１．３９８４ｇ；１７．７ｍｍｏｌ）および水素化ホウ素ナトリウム（０．４６０６ｇ；１２．２ｍｍｏｌ）を充填した。フラスコを氷浴で冷却し、無水エタノール（３０ｍｌ）を加えると、添加中に激しいバブリングを伴って発熱反応が起こった。１５分後、氷浴を取り除き、赤みがかった茶色の混合物を、針を介してアルゴンで脱ガスした。２０分後、脱ガスを止め、混合物を還流しながら加熱した。２時間還流した後、２−ヒドロキシブチロラクトン（１．６６ｍｌ；２１．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに３９時間還流し続けた。オレンジ色の溶液を室温まで放冷し、次いで氷浴で冷却すると、黄色沈殿物が形成した。ジエチルエーテル（２０ｍｌ）を加えると更なる沈殿を得た。黄色固体をろ過し、ジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で洗浄した。固体を水（５０ｍｌ）に溶解し、溶液のｐＨを、水酸化ナトリウム水溶液（４Ｎ）を使用して、ｐＨ＝１０に調整した。少量の黒色固体が溶解しないまま残った。混合物をろ過し、水相をジエチルエーテル（２×２０ｍｌ）で洗浄し、濃塩酸を使用して酸性化（ｐＨ＝１０）した。有機物質をジエチルエーテル（６×３０ｍｌ）で抽出し、画分を集め、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、ろ過し、溶媒を減圧下除去すると、ジセレニド［１．４０ｇ、６５％、純度約９５％］が黄色油状物として残った。
1Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，３００ＭＨｚ）：
(（ｐｐｍ）＝１．９８−２．２２（ｍ，２Ｈ）；２．８２−２．９８（ｍ，２Ｈ）；４．２８（ｄｄ，Ｊ＝４Ｈｚ及び８Ｈｚ，１Ｈ；α−Ｈ）。
追加シグナル：１．０４（Ｅｔ2Ｏ）；１．１５（ｔ）；３．４３（Ｅｔ2Ｏ）；４．１０（ｑ）。
Ｒf（ＳｉＯ2，酢酸エチル＋１％  ＣＦ3ＣＯ2Ｈ）：０．５７（リンモリブデン酸で染色）。
【０１１０】
【化２８】
0005398983.tif 000029
【０１１１】
実施例１４：本発明による組成物の調製
以下の組成でカプセルを調製した。
Ｌ−２−ヒドロキシ−４−メチルセレノ酪酸  ０．２ｍｇ
賦形剤*および外皮**  ５００ｍｇのカプセルとする
（*コーンスターチ、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム
**ゼラチン、二酸化チタン、着色剤）
【０１１２】
以下の組成でカプセルを調製した。
Ｌ−２−ヒドロキシ−４−メチルセレノ酪酸  ０．０５ｍｇ
賦形剤*および外皮**  ５００ｍｇのカプセルとする
（*コーンスターチ、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム
**ゼラチン、二酸化チタン、着色剤）
【０１１３】
以下の組成でカプセルを調製した。
Ｌ−２−ヒドロキシ−４−メチルセレノ酪酸  ０．１ｍｇ
賦形剤*および外皮**  ５００ｍｇのカプセルとする
（*コーンスターチ、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、香料
**ゼラチン、二酸化チタン、着色剤）
【０１１４】
以下の組成でカプセルを調製した。
Ｌ−２−ヒドロキシ−４−メチルセレノ酪酸ジシクロヘキシルアンモニウム  ０．１５ｍｇ
賦形剤*  １ｇのカプセルとする
（*コーンスターチ、タルク、ステアリン酸マグネシウム）
【図面の簡単な説明】
【０１１５】
【図１】２−ヒドロキシブチロラクトンを出発物質とする本発明の方法を示す図
【図１】
0005398983.tif 000032