(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
二価の鉄イオンを含む内服液剤において、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンから選ばれる１種または２種以上を配合することを特徴とする、ｐＨが２．５〜７．０である内服液剤組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、鉄イオンを含む内服液剤に水溶性高分子を配合する内服液剤組成物に関する。更に詳しくは、二価の鉄イオンを配合する内服液剤にポリエチレングリコール、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンから選ばれる１種または２種以上を配合することにより、鉄イオンの不快な味(収斂性)を抑え、服用性を向上させた内服液剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
鉄分は、赤血球のヘモグロビンに必要な成分で、不足すると疲れやすくなったり、貧血などの症状を呈する。食生活の変化で、鉄分の摂取の減少が見られるようになった。そこで、近年鉄分配合の医薬品、食品が多く市販されている。
【０００３】
しかし、鉄化合物を配合した内服用液剤は鉄イオンに由来する不快な味のため飲みにくいものであった。この味は、タンニンやミョウバンなどのタンパクと結合する収斂剤を口にしたときの味（収斂味）と共通のものである。
【０００４】
これまでに、鉄化合物を含有する薬剤や食品の不快な味を改善する種々の技術が開示されている（特許文献１、特許文献２、特許文献３）。
【０００５】
【特許文献１】特開２００２−８０３７５号公報
【特許文献２】特開２００３−７３２８４号公報
【特許文献３】国際公開第０３／０００２４６号パンフレット
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、鉄イオンに由来する収斂味を低減し、飲みやすく、しかも不快な後味が残らない内服液剤組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
上記課題を解決するために、本発明者らは、鋭意検討を重ねた結果、鉄イオンにポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンから選ばれる少なくとも１種を配合すると、鉄イオンによるタンパクの凝集（収斂性）が低減し、収斂味が改善されることを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は、鉄イオンを含む内服液剤において、ポリエチレングリコール、ポリビニルアルコールおよびポリビニルピロリドンから選ばれる１種または２種以上を配合した内服液剤組成物である。
【０００９】
本発明における鉄イオンとは、二価の鉄イオンのことであり二価の鉄化合物を水溶液中に溶解させたときに生じる鉄イオン、または三価の鉄化合物を水溶液中に溶解させて生じた三価の鉄イオンを還元させたときに生じる鉄イオンである。配合する鉄化合物として、二価の鉄化合物を用い、例えばフマル酸第一鉄、硫酸第一鉄、クエン酸第一鉄ナトリウムなどが挙げられる。これらは単独で配合してもよく、また２種以上を組み合わせて配合してもよい。また、三価の鉄化合物を配合させたときには、還元性物質（例えば還元糖やアスコルビン酸等の還元性有機酸）により三価の鉄イオンを二価の鉄イオンに還元させればよい。二価の鉄イオンは消化管からの吸収性をよくすることができる特質を有する。
【００１０】
本発明における二価の鉄イオンの配合量は目的に応じ適宜選択し使用できる。
なお、栄養摂取量の面から鉄化合物中の鉄イオンに換算して、1日当たり０．５
〜６０ｍｇが好ましく、例えば１００ｍLに換算すると０．０００５〜０．０６W／V％である。特に、鉄イオン配合量が０．００２ｗ／ｖ％以上のものは収斂性が増して、服用性が非常に悪くなる。そのため、本発明の内服液剤組成物では、鉄イオン濃度が０．００２ｗ／ｖ％以上がより効果が得られる。
【００１１】
本発明におけるポリエチレングリコールとは、エチレングリコールの脱水重縮合によって生成したと考えられる構造をもち、エチレンオキシドのアニオン重合、プロトン開始によるカチオン重合により合成され、両末端が水酸基であるポリエーテルのことである。本発明に用いるポリエチレングリコールは通常、平均分子量が１５０〜３５０００であり、好ましくは３００〜８０００であり、さらに好ましくは３００〜３０００である。
【００１２】
このようなポリエチレングリコールと鉄化合物との配合比は、その鉄イオン１質量部に対し０.１〜２００００質量部であり、好ましくは１〜２０００質量部、さらに好ましくは５〜１０００質量部である。本発明のポリエチレングリコールは、通常市販されているものを使用することができる。
【００１３】
また本発明におけるポリビニルアルコールとは、ポリビニルアルコール及び/又はポリビニルアルコールとポリビニルアセテートからなるコポリマーのことであり、酢酸、酸素、エチレンから合成された酢酸ビニルモノマーを原料として得られたポリ酢酸ビニルを酸またはアルカリで加水分解して得られる。本発明に用いるポリビニルアルコールの重合度は通常２００〜４０００であり、好ましくは５００〜３０００であり、より好ましくは１０００〜２５００である。また本発明に用いるポリビニルアルコールのけん化度は通常７０％以上であり、好ましくは８０％以上であり、より好ましくは８５％以上である。
【００１４】
このようなポリビニルアルコールと鉄化合物との配合比は、その鉄イオン１質量部に対し１〜２００００質量部であり、好ましくは５〜４０００質量部、さらに好ましくは１０〜１０００質量部である。本発明のポリビニルアルコールは通常市販されているものを用いることができる。
【００１５】
本発明におけるポリビニルピロリドンとは、N-ビニル-2-ピロリドンの重合体で、ビニルピロリドンの水溶液に少量のアンモニアを加えて過酸化水素触媒により重合することにより得られる。過酸化水素触媒のほかにも重合体の生成には亜硫酸ナトリウム、過酸化物、アゾ触媒なども用いることができる。本発明に用いるポリビニルピロリドンのK値は通常１５〜１００であり、好ましくは１５〜８０であり、より好ましくは１５〜５０である。ここでいうK値とは固有粘度のことでフィケンチャーのK値のことである。
【００１６】
このようなポリビニルピロリドンと鉄化合物との配合比は、その鉄イオン１質量部に対し１〜２００００質量部であり、好ましくは５〜４０００質量部、さらに好ましくは１０〜２０００質量部である。本発明のポリビニルピロリドンは通常市販されているものを用いることができる。
【００１７】
本発明の液体組成物のｐＨは、２.５〜７.０であり、好ましくは３.０〜５.５である。ｐＨ２.５未満の液体は強い酸味のため飲みにくく、ｐＨ７.０を越えると水酸化鉄が沈殿するため好ましくない。この液体のｐＨは、例えば、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、酒石酸、乳酸、コハク酸などの有機酸、これら有機酸の塩、リン酸、塩酸などの無機酸、水酸化ナトリウムなどの無機塩基を添加して調整できる。
【００１８】
本発明の内服液剤組成物には、ビタミン類、ミネラル類、他のアミノ酸類、生薬、生薬抽出物、カフェイン、ローヤルゼリーなどを本発明の効果を損なわない範囲で適宜に配合できる。また、必要に応じて抗酸化剤、着色剤、香料、矯味剤、界面活性剤、溶解補助剤、保存剤、甘味料などの添加物を本発明の効果を損なわない範囲で適宜に配合できる。
【００１９】
本発明の内服液剤組成物を調製する方法は特に限定されるものではない。通常、各成分を適量の精製水で溶解した後、ｐＨを調整し、残りの精製水を加えて容量調整し、必要に応じて濾過、滅菌処理することにより目的の内服液剤組成物が得られる。
【発明の効果】
【００２０】
本発明により、鉄イオンに由来する収斂味を低減し、飲みやすく、しかも不快な後味が残らない鉄イオン配合の内服液剤組成物を提供することができる。この内服液剤組成物は、例えば、シロップ剤、ドリンク剤などの医薬品や医薬部外品を含む各種製剤及び健康飲料などの各種飲料に適用できる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２１】
以下に実施例及び試験例を挙げ、本発明をより詳しく説明する。実施例は本発明の実施の形態を具体的に示す例であり、試験例は実施例を評価した試験の例である。
【００２２】
（実施例１）
フマル酸第一鉄                      ０.１５ｇ
ポリエチレングリコール              ５.００ｇ
（平均分子量：400）
クエン酸                            ０.１０ｇ
水酸化ナトリウム                      適量
上記成分を精製水に溶解した後、pHを４.８に調整し、精製水を加えて全量を１００mLとし、ガラス瓶に充填しキャップを施した。
同様にして、実施例２〜３及び比較例において、各成分を配合した内服液剤を得た。
【００２３】
（実施例２）
フマル酸第一鉄                      ０.１５ｇ
ポリビニルアルコール                ５.００ｇ
（けん化度：88％  重合度：2400）
クエン酸                            ０.１０ｇ
水酸化ナトリウム                      適量
（実施例３）
フマル酸第一鉄                      ０.１５ｇ
ポリビニルピロリドン                ５.００ｇ
（K値：25）
クエン酸                            ０.１０ｇ
水酸化ナトリウム                      適量
（比較例）
フマル酸第一鉄                      ０.１５ｇ
クエン酸                            ０.１０ｇ
水酸化ナトリウム                      適量
（実施例４）
フマル酸第一鉄                      ０.０６ｇ
ポリエチレングリコール              １.００ｇ
（平均分子量：400）
硝酸チアミン                        ０.０１ｇ
リン酸リボフラビンナトリウム        ０.０１ｇ
塩酸ピリドキシン                    ０.０１ｇ
アスコルビン酸                      １.００ｇ
アミノエチルスルホン酸              ２.００ｇ
キシリトール                        ４.００ｇ
トレハロース                        ５.００ｇ
エリスリトール                      ５.００ｇ
クエン酸                            ０.８０ｇ
クエン酸ナトリウム                    適量
安息香酸ナトリウム                  ０.０６ｇ
ミックスフルーツフレーバー          ０.１０ｇ
上記成分を精製水に溶解した後、ｐＨを３.０に調整し、精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。この液をろ紙でろ過し、滅菌装置を用いて、ろ液を80℃で２５分間加熱滅菌した後、ガラス瓶に充填しキャップを施して内服液剤を得た。
【００２４】
（実施例５）
フマル酸第一鉄                      ０.０６ｇ
ポリビニルアルコール                ０.５０ｇ
（けん化度：88％  重合度：2400）
グルコン酸カルシウム                ２.００ｇ
アスパラギン酸マグネシウム          １.００ｇ
硝酸チアミン                        ０.０１ｇ
リボフラビン                        ０.０１ｇ
塩酸ピリドキシン                    ０.１０ｇ
アスコルビン酸                      １.００ｇ
アミノエチルスルホン酸              １.００ｇ
ソルビトール                        ４.００ｇ
トレハロース                        ５.００ｇ
キシリトール                        ４.００ｇ
ステビア抽出物                      ０.０３ｇ
アセスルファムカリウム              ０.０３ｇ
リンゴ酸                            ０.１０ｇ
クエン酸                            ０.４０ｇ
クエン酸ナトリウム                    適量
安息香酸                            ０.０６ｇ
パラオキシ安息香酸ブチル            ０.００６ｇ
パラオキシ安息香酸プロピル          ０.００６ｇ
アップルフレーバー                  ０.１０ｇ
上記成分を精製水に溶解した後、ｐＨを４.０に調整し、精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。この液をろ紙でろ過し、滅菌装置を用いて、ろ液を80℃で２５分間加熱滅菌した後、ガラス瓶に充填しキャップを施して内服液剤を得た。
【００２５】
（実施例６）
フマル酸第一鉄                      ０.０６ｇ
ポリビニルピロリドン                ０.５０ｇ
（K値：25）
リン酸リボフラビンナトリウム        ０.０１ｇ
塩酸ピリドキシン                    ０.０１ｇ
アスコルビン酸                      １.００ｇ
シアノコバラミン                    １２０μｇ
パンテノール                        ０.０１ｇ
無水カフェイン                      ０.０５ｇ
ニコチン酸アミド                    ０.０５ｇ
アミノエチルスルホン酸              １.００ｇ
ショ糖                              ２.００ｇ
ソルビトール                        ２.５０ｇ
トレハロース                        ３.００ｇ
難消化性デキストリン                ２.００ｇ
ステビア抽出物                      ０.０１５ｇ
アセスルファムカリウム              ０.０１５ｇ
クエン酸                            ０.４０ｇ
リンゴ酸                            ０.５０ｇ
リンゴ酸ナトリウム                    適量
炭酸水素カリウム                    ０.５０ｇ
安息香酸                            ０.０６ｇ
パラオキシ安息香酸ブチル            ０.００６ｇ
パラオキシ安息香酸プロピル          ０.００６ｇ
ミックスフルーツフレーバー          ０.１０ｇ
上記成分を精製水に溶解した後、ｐＨを４.５に調整し、精製水を加えて全量を１００ｍＬとした。この液をろ紙でろ過し、滅菌装置を用いて、ろ液を80℃で２５分間加熱滅菌した後、ガラス瓶に充填しキャップを施して内服液剤を得た。
【００２６】
（実施例７）
フマル酸第一鉄                      ０.０６ｇ
ポリグリセリン脂肪酸エステル        ０.２０ｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油      ０.１０ｇ
ポリビニルピロリドン                ０.２０ｇ
（K値：90）
グルコン酸カルシウム                ０.８０ｇ
アスパラギン酸マグネシウム          ０.４０ｇ
酢酸トコフェロール                  ０.０３ｇ
硝酸チアミン                        ０.０１ｇ
リン酸リボフラビンナトリウム        ０.０１ｇ
塩酸ピリドキシン                    ０.０１ｇ
トリカプリリン                      ０.０５ｇ
ニコチン酸アミド                    ０.１０ｇ
無水カフェイン                      ０.１０ｇ
アミノエチルスルホン酸              ２.００ｇ
ヨクイニン流エキス                  ２.００ｍＬ
ブドウ糖                            ５.００ｇ
難消化性デキストリン                ４.００ｇ
エリスリトール                      ５.００ｇ
キシリトール                        ２.００ｇ
ステビア抽出物                      ０.０２ｇ
アセスルファムカリウム              ０.０３ｇ
クエン酸                            ０.８０ｇ
クエン酸ナトリウム                    適量
安息香酸ナトリウム                  ０.０６ｇ
パラオキシ安息香酸ブチル            ０.００６ｇ
パラオキシ安息香酸プロピル          ０.００６ｇ
グリセリン                          ０.２０ｇ
ミックスフルーツフレーバー          ０.１０ｇ
上記成分を精製水に溶解した後、ｐＨを３.５に調整し、精製水を加え全量を１００ｍＬとした。この液をろ紙でろ過し、滅菌装置を用いて、ろ液を80℃で２５分間加熱滅菌した後、ガラス瓶に充填しキャップを施して内服液剤を得た。
【００２７】
（実施例８）
フマル酸第一鉄                      ０.０６ｇ
ポリビニルアルコール                ０.３０ｇ
（けん化度：85％  重合度：2000）
グルコン酸カルシウム                ２.００ｇ
乳酸カルシウム                      １.００ｇ
アスパラギン酸ナトリウム            ０.１０ｇ
アスパラギン酸マグネシウム          １.００ｇ
硝酸チアミン                        ０.０１ｇ
リン酸リボフラビンナトリウム        ０.０２ｇ
塩酸ピリドキシン                    ０.０３ｇ
ニコチン酸アミド                    ０.０５ｇ
無水カフェイン                      ０.１０ｇ
アミノエチルスルホン酸              ２.００ｇ
ヨクイニン流エキス                  ２.００ｍＬ
ローヤルゼリー                      ０.６０ｇ
ブドウ糖                            ５.００ｇ
ソルビトール                        ５.００ｇ
キシリトール                        ５.００ｇ
ステビア抽出物                      ０.０２ｇ
アセスルファムカリウム              ０.０３ｇ
クエン酸                            ０.８０ｇ
クエン酸ナトリウム                  ０.１０ｇ
リン酸                              ０.３０ｇ
塩酸                                  適量
安息香酸ナトリウム                  ０.０６ｇ
パラオキシ安息香酸ブチル            ０.００６ｇ
パラオキシ安息香酸プロピル          ０.００６ｇ
ミックスフルーツフレーバー          ０.１０ｇ
上記成分を精製水に溶解した後、ｐＨを３.５に調整し、精製水を加え全量を１００ｍＬとした。この液をろ紙でろ過し、滅菌装置を用いて、ろ液を80℃で２５分間加熱滅菌した後、ガラス瓶に充填しキャップを施して内服液剤を得た。
【００２８】
（試験例）
Hagermanらは、溶液中のタンパク（ウシ血清アルブミン：ＢＳＡ）がタンニンにより凝集し、その沈澱量はタンニンの量に比例することを報告した（J.Agric.Food.Chem.,1978,Vol.26,809-812）。本発明者らは、鉄イオン溶液にＢＳＡ溶液を加えると、この溶液が懸濁し、光の透過量が減少すること、この透過量の減少が、鉄イオンの濃度に相関することを見出した。そしてこの鉄イオンの性質を利用して、本発明者らは、この鉄イオンを含む内服液剤の収斂味を、ＢＳＡ溶液を用いて評価した。
【００２９】
（試験方法）
１）ＢＳＡ溶液の調製
ＢＳＡ（Sigma Chemical Co.;fraction V,fatty acid free）３ｇを適量の精製水に溶解し、クエン酸１００ｍｇを加え、ＮａＯＨ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨを４.８に調整し、精製水で１００ｍＬとした。
２）希釈液の調製
クエン酸１００ｍｇを適量の水に溶解し、ＮａＯＨ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨを４.８に調整し、精製水で１００ｍＬとした。
３）鉄イオン溶液の調製
フマル酸第一鉄０.０３０ｇ、０.０９０ｇ及び０.１５０ｇにクエン酸０.１０ｇを加えた。それぞれを適量の精製水に溶解し、ＮａＯＨ溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）でｐＨを４.８に調整し、精製水で１００ｍＬとした。
４）タンパク−鉄イオン相互作用（収斂性）の評価
各鉄イオン溶液２ｍＬにＢＳＡ溶液６ｍＬを加え、希釈液でそれぞれ全量を１０ｍＬとした。これを４０℃で３０分間振とうした。石英セル（Ｌ＝１ｃｍ）を使用し、分光光度計（日立製作所製：Ｕ−３３００）により、各透明溶液では吸収されない波長である５００ｎｍにおける吸光度を測定した。
【００３０】
結果を図１に示す。
この図は、鉄イオン濃度と吸光度が相関することを示す。
ある物質を添加した鉄イオン溶液をＢＳＡ溶液に混合したときの吸光度が無添加の場合と比較して減少すると、その物質の添加により、タンパク−鉄イオン相互作用による凝集（収斂性）が減少したこと、すなわち収斂味が減少したことを意味する。実際、官能試験によると、吸光度と収斂味の強さが相関することが確認されている。
５）実施例と比較例のタンパク凝集性
上記１）〜４）に記載した方法により実施例と比較例のタンパク凝集性を評価した。結果を表１に示す。
【００３１】
【表１】
0005398100.tif 000002
【００３２】
実施例の吸光度は対応する比較例より小さいことから、実施例のタンパク凝集性すなわち収斂味が比較例より小さいことが明らかとなった。
【産業上の利用可能性】
【００３３】
鉄イオンの不快な味(収斂性)を抑え、服用性を向上させた内服液剤組成物として有用である。
【図面の簡単な説明】
【００３４】
【図１】タンパク凝集と鉄イオン濃度の相関性を示す。
【図１】
0005398100.tif 000003