(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0005539212.tif 000118
で表される化合物または上記化合物の薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、
式Ｉで表される化合物の立体中心における立体化学配置が、Ｒ、Ｓまたはこれらの混合物である、化合物。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物と、薬学的に許容されるキャリアとを含む、医薬組成物。
【請求項３】
ステロイド、シクロスポリン、ビタミンＤ、ビタミンＤ類似体、角質溶解薬、局所用レチノイド、カルシニューリン阻害剤またはコールタールをさらに含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
上記ステロイドがトリアムシノロンアセトニドまたはジプロピオン酸ベタメタゾンであり、上記ビタミンＤ類似体がカルシポトリエンであり、上記角質溶解薬がアントラリンであり、上記局所用レチノイドがトレチノインまたはタザロテンであり、上記カルシニューリン阻害剤が、タクロリムス、ピメクロリムス、アスコマイシンまたはシクロスポリンである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
ステロイドをさらに含む、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項６】
アトピー性皮膚炎、酒さまたは乾癬である皮膚症状、および、細胞成長の正常な制限がきかなくなった細胞の増殖に伴う皮膚症状の症候を寛解させるために、請求項１に記載の化合物を含み、それを必要とする被検体に治療有効量で投与されるように用いられることを特徴とする組成物。
【請求項７】
上記皮膚症状が細胞成長の正常な制限がきかなくなった細胞の増殖に伴うものである、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
上記皮膚症状が、アトピー性皮膚炎、酒さまたは乾癬である、請求項６に記載の組成物。
【請求項９】
上記皮膚症状が乾癬である、請求項６に記載の組成物。
【請求項１０】
細胞成長の正常な制限がきかなくなった細胞の増殖に伴う皮膚症状の症候を寛解させるために、請求項１に記載の化合物を含み、それを必要とする被検体に治療有効量で投与されるように用いられることを特徴とする組成物。
【請求項１１】
ケラチノサイト細胞の増殖を低減させるために、請求項１に記載の化合物を含み、上記化合物を前記細胞に曝露させるように用いられる、組成物。
【請求項１２】
上記化合物は、下記の式IIまたは式III
【化２】
0005539212.tif 000119
【化３】
0005539212.tif 000120
で表わされるものである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
上記化合物の立体中心における立体化学配置がＲである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
上記化合物の立体中心における立体化学配置がＳである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１２に記載の化合物と、薬学的に許容されるキャリアとを含む、医薬組成物。
【請求項１６】
式IV
【化４】
0005539212.tif 000121
で表される化合物または上記化合物の薬学的に許容される塩であって、式中、
式IVで表される化合物の立体中心における立体化学配置が、Ｒ、Ｓまたはこれらの混合物である、化合物。
【請求項１７】
上記化合物が、下記の式IVで
【化５】
0005539212.tif 000122
である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
上記化合物の立体中心における立体化学配置がＲである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１９】
上記化合物の立体中心における立体化学配置がＳである、請求項１６に記載の化合物。
【請求項２０】
式IV
【化６】
0005539212.tif 000123
で表される化合物であって、式中、
式IVで表される化合物の立体中心における立体化学配置が、Ｒである、化合物。
【請求項２１】
請求項１６に記載の化合物と、薬学的に許容されるキャリアとを含む、医薬組成物。
【請求項２２】
上記化合物の立体中心における立体化学配置がＲである、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
上記化合物の立体中心における立体化学配置がＳである、請求項２１に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
請求項２０に記載の化合物と、薬学的に許容されるキャリアとを含む、医薬組成物。
【請求項２５】
アトピー性皮膚炎、酒さまたは乾癬である皮膚症状、および、細胞成長の正常な制限がきかなくなった細胞の増殖に伴う皮膚症状の症候を寛解させるために、請求項１６に記載の化合物を含み、それを必要とする被検体に治療有効量で投与されるように用いられることを特徴とする組成物。
【請求項２６】
上記皮膚症状が細胞成長の正常な制限がきかなくなった細胞の増殖に伴うものである、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２７】
上記皮膚症状が、アトピー性皮膚炎、酒さまたは乾癬である、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２８】
上記皮膚症状が乾癬である、請求項２５に記載の組成物。
【請求項２９】
上記化合物の立体中心における立体化学配置がＲである、請求項２５に記載の組成物。
【請求項３０】
上記化合物の立体中心における立体化学配置がＳである、請求項２５に記載の組成物。
【請求項３１】
細胞成長の正常な制限がきかなくなった細胞の増殖に伴う皮膚症状の症候を寛解させるために、請求項１６に記載の化合物を含み、それを必要とする被検体に治療有効量で投与されるように用いられることを特徴とする組成物。
【請求項３２】
ケラチノサイト細胞の増殖を低減させるために、請求項１６に記載の化合物を含み、上記化合物を前記細胞に曝露させるように用いられる、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
本出願は、２００７年１１月６日に出願された米国仮特許出願第６０／９８５，８９８号（その内容を本明細書に援用する）の優先権の利益を主張するものである。
【０００２】
連邦政府による資金提供を受けた研究開発の記載
本発明は、Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  ＆  Ｈｕｍａｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓにより認められた助成番号ＡＩ４７４５０にて連邦政府からの助成金を受けてなされたものである。よって、政府は本発明に対して一定の権利を留保する。
【０００３】
本発明は、広義には異常な皮膚状態の治療に有用な製剤化合物の分野に関する。特に、本発明は、乾癬などの表皮過形成に関連した皮膚状態を治療するためのベンゾジアゼピノン化合物ならびに、これを使用する方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
皮膚の異常な状態は、世界中で何百万人もの人々を悩ませている。皮膚症状のある患者は、その症状がゆえに痛みおよび／または不快感を経験することが多い。患者によっては、痛みまたは不快感が極めて重篤になり得る。眠る、日常業務をこなすおよび／または特定のスポーツに参加するなどの患者の能力が、いくつかの皮膚症状によって影響される可能性がある。また、物理的な病気だけでなく、皮膚症状は患者の心理的に健康な状態に悪影響をおよぼすこともある。たとえば、皮膚症状の中には患者の皮膚に醜いただれを生じるものがあり、これが原因で社会的な交流を避けるおよび／または感情的に沈んだ状態になる患者もいる。そのような症状のひとつが心理的な影響を持ち得る酒さである。それが顔に赤いしみを引き起こし、ざ瘡の吹き出物のような醜い外見になることが多いためである。
【０００５】
多数の皮膚症状のうちの特徴的なひとつに、表皮過形成がある。表皮過形成とは、表皮組織において正常な配置にある正常細胞数の異常な増加である。研究によって、表皮過形成には一般にケラチノサイト細胞の過剰な成長が関与していることが明らかになっている。表皮過形成は、複雑な多細胞炎症イベントを伴うと想定される。しかしながら、全トランス型レチノイン酸（ＲＡ）またはその前駆物質、全トランス型レチノール（ＲＯＬ）での皮膚の局所治療も、結果として表皮過形成につながる。たとえば、Ｖａｒａｎｉ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．，（２００１）Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ，１１７：１３３５〜１３４１（非特許文献１）を参照のこと。
【０００６】
表皮過形成に関連する代表的な皮膚症状としては、乾癬およびアトピー性皮膚炎があげられる。たとえば、Ｋｒｕｅｇｅｒ  ＧＣ，ｅｔ  ａｌ．，（１９８４）Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１１：９３７〜９４７（非特許文献２）；Ｆｒｙ  Ｌ．（１９８８）．Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１１９：４４５〜４６１（非特許文献３）を参照のこと。
【０００７】
乾癬は、一般人口の２％を冒している慢性かつ炎症性の異常増殖皮膚症状である。毎年１５０，０００前後の新たな乾癬症例と、乾癬による死亡例４００前後が報告されている。Ｓｔｅｒｎ，Ｒ．Ｓ．（１９９５）Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｃｌｉｎ．１３：７１７〜７２２（非特許文献４）を参照のこと。乾癬の典型的な症候としては、皮膚病変、赤みあるいは、ひび割れおよび／または痛みのある、乾燥して赤く、銀色の鱗屑で覆われた皮膚の炎症または斑点があげられる。別の症候として、関節痛または痛みがあるが、これらの症候は一般に乾癬性関節炎と関連している。乾癬は、皮膚のあらゆる部分に起こり得るが、体躯、頭皮、肘、膝の皮膚あるいは、手指の爪または足指の爪に多く見られる。乾癬の症候は、切り傷、火傷、虫さされまたは他の皮膚の怪我に応じて悪化することがある。また、ＡＩＤＳに悩まされている患者や癌の化学療法中の患者など、免疫不全のある患者では、乾癬の症候がひどくなる可能性もある。
【０００８】
乾癬には、いくつかのタイプがある。最も一般的なタイプの乾癬は、尋常性の慢性症候群である。このタイプの乾癬は、症状のある間に寛解と再発の期間が何度かある。治療せずに放置すると、尋常性乾癬は膿疱性乾癬または乾癬性紅皮症などのさらに重い症状に進展することがある。膿疱性乾癬では、皮膚の赤い部分に膿を伴う水疱ができる。乾癬性紅皮症は、赤くおよび落屑になる皮膚の大きな斑点を特徴とする。乾癬性紅皮症に罹患している患者は、患部の皮膚斑点がかゆいおよび／または痛みがあると訴えることが多い。一般に皮膚のひだに見られる皮膚の滑らかな炎症部分を特徴とするのが、逆乾癬である。皮膚で多数の涙形に見えるのは滴状乾癬であり、連鎖球菌による咽頭感染に関連していることが多い。また、手足指の爪の変化を特徴とするのが爪乾癬である。この形態の乾癬では、爪の下が変色したり、爪の下にある皮膚が厚くなったりすることが多い。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｖａｒａｎｉ  Ｊ，ｅｔ  ａｌ．，（２００１）Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ，１１７：１３３５〜１３４１
【非特許文献２】Ｋｒｕｅｇｅｒ  ＧＣ，ｅｔ  ａｌ．，（１９８４）Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１１：９３７〜９４７
【非特許文献３】Ｆｒｙ  Ｌ．（１９８８）．Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．１１９：４４５〜４６１
【非特許文献４】Ｓｔｅｒｎ，Ｒ．Ｓ．（１９９５）Ｄｅｒｍａｔｏｌ．Ｃｌｉｎ．１３：７１７〜７２２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
乾癬を治療するための現行の方法には、多数の欠点がある。たとえば、現在利用できる局所用抗乾癬薬の多くが皮膚を刺激し、長期間は使用できないおよび／または治療を突然に終了すると乾癬症状の激しい再発につながる。抗炎症薬では、特定の症候を緩和することはできるが根底にある疾患を治癒させることはない。現段階でのもうひとつの治療上の選択肢に光化学療法があるが、これは扁平上皮細胞および黒色腫の皮膚癌につながりかねない。
【００１１】
したがって、乾癬などの皮膚症状の治療に効果的である、新たな組成物および方法に対する需要が存在する。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明は、ベンゾジアゼピノン化合物、ベンゾジアゼピノン化合物を用いてさまざまな症状を治療するための方法、ベンゾジアゼピノン化合物を用いてケラチノサイト細胞の増殖を低減させるための方法を提供するものである。
【００１３】
一態様では、本発明は、その塩、エステル、およびプロドラッグを含む、式Ｉ
0005539212.tif 000002
で表される化合物であって、式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ４は、ヒドロキシルまたはフルオロであり、
式Ｉで表される化合物の立体中心における立体化学配置が、Ｒ、Ｓまたはこれらの混合物であり、ただし、前記化合物が、
0005539212.tif 000003
ではない、化合物を提供するものである。
【００１４】
式Ｉに採用された化合物のファミリは、本明細書に記載の化合物と薬学的に許容されるキャリアとを含む医薬組成物中に存在し得るものである。特定の実施形態では、医薬組成物が、ステロイド、シクロスポリン、ビタミンＤ、ビタミンＤ類似体、角質溶解薬、局所用レチノイド、カルシニューリン阻害剤またはコールタールをさらに含む。
【００１５】
もうひとつの態様では、本発明は、皮膚症状の治療方法を提供するものである。この方法は、症状の症候を寛解させるために、本明細書に記載の式Ｉの化合物を、それを必要とする被検体に治療有効量で投与することを含む。特に表皮過形成と関連するものなどの多岐にわたる皮膚症状を治療可能である。特定の実施形態では、皮膚症状が、アトピー性皮膚炎、酒さまたは乾癬である。
【００１６】
もうひとつの態様では、本発明は、表皮過形成の治療方法を提供するものである。この方法は、表皮過形成の症候を寛解させるために、本明細書に記載の式Ｉの化合物を、それを必要とする被検体に治療有効量で投与することを含む。
【００１７】
特定の実施形態では、本発明は、併用療法を含む。たとえば、特定の実施形態では、上述した方法のうちの１つがさらに、ステロイド、シクロスポリン、ビタミンＤ、ビタミンＤ類似体、角質溶解薬、局所用レチノイド、カルシニューリン阻害剤、およびコールタールからなる群から選択される治療薬を被検体に投与することを含む。多岐にわたる異なるステロイド、シクロスポリン、ビタミンＤ類似体、角質溶解薬、局所用レチノイド、カルシニューリン阻害剤およびコールタールが、本発明に包含される。特定の実施形態では、ステロイドが局所用コルチコステロイドである。特定の実施形態では、局所用コルチコステロイドがトリアムシノロンアセトニドまたはジプロピオン酸ベタメタゾンであり、ビタミンＤ類似体がカルシポトリエンであり、角質溶解薬がアントラリンであり、局所用レチノイドがトレチノインまたはタザロテンであり、カルシニューリン阻害剤が、タクロリムス、ピメクロリムス、アスコマイシンまたはＩＳＡ２４７である。
【００１８】
もうひとつの態様では、本発明は、ケラチノサイト細胞の増殖を低減させる方法を提供するものである。この方法は、ケラチノサイト細胞を本明細書に記載の式Ｉの化合物に曝露することを含む。
[請求項1001]
その塩、エステル、およびプロドラッグを含む、式Ｉ
0005539212.tif 000004
で表される化合物であって、式中、
Ｒ1は、ＨまたはＣ1〜6アルキルであり、
Ｒ2は、ＨまたはＣ1〜6アルキルであり、
Ｒ3は、Ｃ1〜6アルキルであり、
Ｒ4は、ヒドロキシルまたはフルオロであり、
式Ｉで表される化合物の立体中心における立体化学配置が、Ｒ、Ｓまたはこれらの混合物であり、ただし、前記化合物が、
0005539212.tif 000005
ではない、化合物。
[請求項1002]
Ｒ4がフルオロである、請求項1001に記載の化合物。
[請求項1003]
構造
0005539212.tif 000006
を有する、請求項1001に記載の化合物。
[請求項1004]
Ｒ4がヒドロキシルである、請求項1001に記載の化合物。
[請求項1005]
構造
0005539212.tif 000007
を有する、請求項1001に記載の化合物。
[請求項1006]
構造
0005539212.tif 000008
を有する、請求項1001に記載の化合物。
[請求項1007]
Ｒ2およびＲ3がＣ1〜3アルキルである、請求項1001〜1006のいずれか一項に記載の化合物。
[請求項1008]
Ｒ2およびＲ3がメチルである、請求項1001〜1006のいずれか一項に記載の化合物。
[請求項1009]
Ｒ2およびＲ3がエチルである、請求項1001〜1006のいずれか一項に記載の化合物。
[請求項1010]
Ｒ2およびＲ3がイソプロピルである、請求項1001〜1006のいずれか一項に記載の化合物。
[請求項1011]
Ｒ2がＨであり、Ｒ3がイソプロピルである、請求項1001〜1006のいずれか一項に記載の化合物。
[請求項1012]
Ｒ1がＨまたはメチルであり、Ｒ2およびＲ3がＣ1〜3アルキルである、請求項1005に記載の化合物。
[請求項1013]
（Ｚ）−7−クロロ−5−（4−ヒドロキシフェニル）−3−（2−メチルベンジル）−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−5−（4−ヒドロキシフェニル）−3−（3−メチルベンジル）−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−5−（4−ヒドロキシフェニル）−3−（4−メチルベンジル）−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（2，3−ジメチルベンジル）−5−（4−ヒドロキシフェニル）−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（2，4−ジメチルベンジル）−5−（4−ヒドロキシフェニル）−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（2，5−ジメチルベンジル）−5−（4−ヒドロキシフェニル）−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（2，6−ジメチルベンジル）−5−（4−ヒドロキシフェニル）−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（3，4−ジメチルベンジル）−5−（4−ヒドロキシフェニル）−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（3，5−ジメチルベンジル）−5−（4−ヒドロキシフェニル）−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（2−エチルベンジル）−5−（4−ヒドロキシフェニル）−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（3−エチルベンジル）−5−（4−ヒドロキシフェニル）−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（4−エチルベンジル）−5−（4−ヒドロキシフェニル）−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（2，3−ジエチルベンジル）−5−（4−ヒドロキシフェニル）−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（2，4−ジエチルベンジル）−5−（4−ヒドロキシフェニル）−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（2，5−ジエチルベンジル）−5−（4−ヒドロキシフェニル）−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（2，6−ジエチルベンジル）−5−（4−ヒドロキシフェニル）−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（3，4−ジエチルベンジル）−5−（4−ヒドロキシフェニル）−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（3，5−ジエチルベンジル）−5−（4−ヒドロキシフェニル）−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−5−（4−ヒドロキシフェニル）−3−（2−イソプロピルベンジル）−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−5−（4−ヒドロキシフェニル）−3−（3−イソプロピルベンジル）−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−5−（4−ヒドロキシフェニル）−3−（4−イソプロピルベンジル）−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（2，3−ジイソプ��ピルベンジル）−5−（4−ヒドロキシフェニル）−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（2，4−ジイソプロピルベンジル）−5−（4−ヒドロキシフェニル）−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（2，5−ジイソプロピルベンジル）−5−（4−ヒドロキシフェニル）−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（2，6−ジイソプロピルベンジル）−5−（4−ヒドロキシフェニル）−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（3，4−ジイソプロピルベンジル）−5−（4−ヒドロキシフェニル）−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（3，5−ジイソプロピルベンジル）−5−（4−ヒドロキシフェニル）−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−5−（4−ヒドロキシフェニル）−1−メチル−3−（2−メチルベンジル）−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−5−（4−ヒドロキシフェニル）−1−メチル−3−（3−メチルベンジル）−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−5−（4−ヒドロキシフェニル）−1−メチル−3−（4−メチルベンジル）−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（2，3−ジメチルベンジル）−5−（4−ヒドロキシフェニル）−1−メチル−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（2，4−ジメチルベンジル）−5−（4−ヒドロキシフェニル）−1−メチル−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（2，5−ジメチルベンジル）−5−（4−ヒドロキシフェニル）−1−メチル−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（2，6−ジメチルベンジル）−5−（4−ヒドロキシフェニル）−1−メチル−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（3，5−ジメチルベンジル）−5−（4−ヒドロキシフェニル）−1−メチル−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；
（Ｚ）−7−クロロ−3−（2−エチルベンジル）−5−（4−ヒドロキシフェニル）−1−メチル−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（3−エチルベンジル）−5−（4−ヒドロキシフェニル）−1−メチル−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（4−エチルベンジル）−5−（4−ヒドロキシフェニル）−1−メチル−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（2，3−ジエチルベンジル）−5−（4−ヒドロキシフェニル）−1−メチル−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（2，4−ジエチルベンジル）−5−（4−ヒドロキシフェニル）−1−メチル−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（2，5−ジエチルベンジル）−5−（4−ヒドロキシフェニル）−1−メチル−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（2，6−ジエチルベンジル）−5−（4−ヒドロキシフェニル）−1−メチル−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（3，4−ジエチルベンジル）−5−（4−ヒドロキシフェニル）−1−メチル−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（3，5−ジエチルベンジル）−5−（4−ヒドロキシフェニル）−1−メチル−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−5−（4−ヒドロキシフェニル）−3−（2−イソプロピルベンジル）−1−メチル−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−5−（4−ヒドロキシフェニル）−3−（3−イソプロピルベンジル）−1−メチル−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−5−（4−ヒドロキシフェニル）−3−（4−イソプロピルベンジル）−1−メチル−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（2，3−ジイソプロピルベンジル）−5−（4−ヒドロキシフェニル）−1−メチル−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（2，4−ジイソプロピルベンジル）−5−（4−ヒドロキシフェニル）−1−メチル−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（2，5−ジイソプロピルベンジル）−5−（4−ヒドロキシフェニル）−1−メチル−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（2，6−ジイソプロピルベンジル）−5−（4−ヒドロキシフェニル）−1−メチル−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（3，4−ジイソプロピルベンジル）−5−（4−ヒドロキシフェニル）−1−メチル−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（3，5−ジイソプロピルベンジル）−5−（4−ヒドロキシフェニル）−1−メチル−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−5−（4−フルオロフェニル）−3−（2−メチルベンジル）−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−5−（4−フルオロフェニル）−3−（3−メチルベンジル）−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−5−（4−フルオロフェニル）−3−（4−メチルベンジル）−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（2，3−ジメチルベンジル）−5−（4−フルオロフェニル）−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（2，4−ジメチルベンジル）−5−（4−フルオロフェニル）−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（2，5−ジメチルベンジル）−5−（4−フルオロフェニル）−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（2，6−ジメチルベンジル）−5−（4−フルオロフェニル）−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（3，4−ジメチルベンジル）−5−（4−フルオロフェニル）−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（3，5−ジメチルベンジル）−5−（4−フルオロフェニル）−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（2−エチルベンジル）−5−（4−フルオロフェニル）−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（3−エチルベンジル）−5−（4−フルオロフェニル）−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（4−エチルベンジル）−5−（4−フルオロフェニル）−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（2，3−ジエチルベンジル）−5−（4−フルオロフェニル）−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（2，4−ジエチルベンジル）−5−（4−フルオロフェニル）−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（2，5−ジエチルベンジル）−5−（4−フルオロフェニル）−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（2，6−ジエチルベンジル）−5−（4−フルオロフェニル）−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（3，4−ジエチルベンジル）−5−（4−フルオロフェニル）−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（3，5−ジエチルベンジル）−5−（4−フルオロフェニル）−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−5−（4−フルオロフェニル）−3−（2−イソプロピルベンジル）−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−5−（4−フルオロフェニル）−3−（3−イソプロピルベンジル）−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−5−（4−フルオロフェニル）−3−（4−イソプロピルベンジル）−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（2，3−ジイソプロピルベンジル）−5−（4−フルオロフェニル）−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；
（Ｚ）−7−クロロ−3−（2，4−ジイソプロピルベンジル）−5−（4−フルオロフェニル）−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（2，5−ジイソプロピルベンジル）−5−（4−フルオロフェニル）−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（2，6−ジイソプロピルベンジル）−5−（4−フルオロフェニル）−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（3，4−ジイソプロピルベンジル）−5−（4−フルオロフェニル）−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（3，5−ジイソプロピルベンジル）−5−（4−フルオロフェニル）−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−5−（4−フルオロフェニル）−1−メチル−3−（2−メチルベンジル）−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−5−（4−フルオロフェニル）−1−メチル−3−（3−メチルベンジル）−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−5−（4−フルオロフェニル）−1−メチル−3−（4−メチルベンジル）−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（2，3−ジメチルベンジル）−5−（4−フルオロフェニル）−1−メチル−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（2，4−ジメチルベンジル）−5−（4−フルオロフェニル）−1−メチル−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（2，5−ジメチルベンジル）−5−（4−フルオロフェニル）−1−メチル−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（2，6−ジメチルベンジル）−5−（4−フルオロフェニル）−1−メチル−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（3，4−ジメチルベンジル）−5−（4−フルオロフェニル）−1−メチル−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（3，5−ジメチルベンジル）−5−（4−フルオロフェニル）−1−メチル−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（2−エチルベンジル）−5−（4−フルオロフェニル）−1−メチル−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（3−エチルベンジル）−5−（4−フルオロフェニル）−1−メチル−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（4−エチルベンジル）−5−（4−フルオロフェニル）−1−メチル−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（2，3−ジエチルベンジル）−5−（4−フルオロフェニル）−1−メチル−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（2，4−ジエチルベンジル）−5−（4−フルオロフェニル）−1−メチル−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（2，5−ジエチルベンジル）−5−（4−フルオロフェニル）−1−メチル−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（2，6−ジエチルベンジル）−5−（4−フルオロフェニル）−1−メチル−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（3，4−ジエチルベンジル）−5−（4−フルオロフェニル）−1−メチル−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（3，5−ジエチルベンジル）−5−（4−フルオロフェニル）−1−メチル−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−5−（4−フルオロフェニル）−3−（2−イソプロピルベンジル）−1−メチル−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−5−（4−フルオロフェニル）−3−（3−イソプロピルベンジル）−1−メチル−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−5−（4−フルオロフェニル）−3−（4−イソプロピルベンジル）−1−メチル−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（2，3−ジイソプロピルベンジル）−5−（4−フルオロフェニル）−1−メチル−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（2，4−ジイソプロピルベンジル）−5−（4−フルオロフェニル）−1−メチル−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（2，5−ジイソプロピルベンジル）−5−（4−フルオロフェニル）−1−メチル−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（2，6−ジイソプロピルベンジル）−5−（4−フルオロフェニル）−1−メチル−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン；（Ｚ）−7−クロロ−3−（3，4−ジイソプロピルベンジル）−5−（4−フルオロフェニル）−1−メチル−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オンまたは（Ｚ）−7−クロロ−3−（3，5−ジイソプロピルベンジル）−5−（4−フルオロフェニル）−1−メチル−1Ｈ−ベンゾ［ｅ］［1，4］ジアゼピン−2（3Ｈ）−オン、あるいはそれらの薬学的に許容される塩である、請求項1001に記載の化合物。
[請求項1014]
0005539212.tif 000009
である、請求項1001に記載の化合物。
[請求項1015]
0005539212.tif 000010
である、請求項1001に記載の化合物。
[請求項1016]
請求項1001〜1015のいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に許容されるキャリアとを含む、医薬組成物。
[請求項1017]
ステロイド、シクロスポリン、ビタミンＤ、ビタミンＤ類似体、角質溶解薬、局所用レチノイド、カルシニューリン阻害剤またはコールタールをさらに含む、請求項1016に記載の医薬組成物。
[請求項1018]
ステロイドがトリアムシノロンアセトニドまたはジプロピオン酸ベタメタゾンであり、ビタミンＤ類似体がカルシポトリエンであり、角質溶解薬がアントラリンであり、局所用レチノイドがトレチノインまたはタザロテンであり、カルシニューリン阻害剤が、タクロリムス、ピメクロリムス、アスコマイシンまたはＩＳＡ247である、請求項1017に記載の医薬組成物。
[請求項1019]
ステロイドをさらに含む、請求項1016に記載の医薬組成物。
[請求項1020]
皮膚症状を治療する方法であって、前記症状の症候を寛解させるために、請求項1001〜1015のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする被検体に治療有効量で投与する段階を含む、方法。
[請求項1021]
皮膚症状が表皮過形成と関連している、請求項1020に記載の方法。
[請求項1022]
皮膚症状がアトピー性皮膚炎、酒さまたは乾癬である、請求項1020に記載の方法。
[請求項1023]
皮膚症状が乾癬である、請求項1020に記載の方法。
[請求項1024]
化合物が、請求項1005または1006に記載の化合物である、請求項1020に記載の方法。
[請求項1025]
化合物が、請求項1012に記載の化合物である、請求項1020に記載の方法。
[請求項1026]
化合物が、
0005539212.tif 000011
である、請求項1020に記載の方法。
[請求項1027]
皮膚症状が乾癬である、請求項1026に記載の方法。
[請求項1028]
表皮過形成を治療する方法であって、表皮過形成の症候を寛解させるために、請求項1001〜1015のいずれか一項に記載の化合物を、それを必要とする被検体に治療有効量で投与する段階を含む、方法。
[請求項1029]
化合物が、請求項1005または1006に記載の化合物である、請求項1028に記載の方法。
[請求項1030]
化合物が、請求項1012に記載の化合物である、請求項1028に記載の方法。
[請求項1031]
化合物が、
0005539212.tif 000012
である、請求項1028に記載の方法。
[請求項1032]
被検体がヒトである、請求項1020〜1031のいずれか一項に記載の方法。
[請求項1033]
ステロイド、シクロスポリン、ビタミンＤ、ビタミンＤ類似体、角質溶解薬、局所用レチノイド、カルシニューリン阻害剤、およびコールタールからなる群から選択される治療薬を被検体に投与する段階をさらに含む、請求項1020〜1031のいずれか一項に記載の方法。
[請求項1034]
ステロイドがトリアムシノロンアセトニドまたはジプロピオン酸ベタメタゾンであり、ビタミンＤ類似体がカルシポトリエンであり、角質溶解薬がアントラリンであり、局所用レチノイドがトレチノインまたはタザロテンであり、カルシニューリン阻害剤が、タクロリムス、ピメクロリムス、アスコマイシンまたはＩＳＡ247である、請求項1033に記載の方法。
[請求項1035]
治療薬がステロイドである、請求項1033に記載の方法。
[請求項1036]
ケラチノサイト細胞の増殖を低減させる方法であって、前記細胞を請求項1001〜1015のいずれか一項に記載の化合物に曝露する段階を含む、方法。
[請求項1037]
化合物が、請求項1005または1006に記載の化合物である、請求項1036に記載の方法。
[請求項1038]
化合物が、請求項1012に記載の化合物である、請求項1036に記載の方法。
[請求項1039]
化合物が、
0005539212.tif 000013
である、請求項1036に記載の方法。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
定義：本発明についての理解を容易にするために、以下の用語は下記に定義する意味を持つ。
【００２０】
「ベンゾジアゼピン」という用語は、フェニル環に縮合された７員環の非芳香族複素環を示し、この場合の７員の環は複素環の一部として２個の窒素原子を有する。２個の窒素原子は、以下の一般構造から明らかなように、１位と４位にある。
0005539212.tif 000014
【００２１】
ベンゾジアゼピンは、１つのケト基（一般に２位）または２つのケト基（２位と５位に１つずつ）で置換されていてもよい。本発明の目的で、ベンゾジアゼピン化合物は、さまざまな置換基を７員環の非芳香族複素環に包含する。
【００２２】
「アルキル」という用語は、従来技術において認識されており、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル基、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基をはじめとする飽和脂肪族基を含む。代表例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロプロピルメチルがあげられる。
【００２３】
「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨを意味する。たとえば、ヒドロキシル基で置換されたペンタンは、式ＣＨ３（ＣＨ２）３ＣＨ２ＯＨを有する。
【００２４】
「医薬組成物」という用語は、特にｉｎ  ｖｉｖｏまたはｅｘ  ｖｉｖｏでの診断用途または治療用途に適した組成物をなす活性剤とキャリア（不活性または活性）との組み合わせを示す。
【００２５】
「薬学的に許容されるキャリア」という用語は、リン酸緩衝生理食塩水、水、エマルション（油／水または水／油エマルションなど）、さまざまなタイプの湿潤剤などの標準的な製剤キャリアを示す。また、この組成物は、安定剤や保存料を含むものであってもよい。キャリア、安定剤、およびアジュバントの例については。（たとえば、Ｍａｒｔｉｎ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ［１９７５］を参照のこと）。
【００２６】
「薬学的に許容される塩」という用語は、被検体への投与時に、本発明の化合物またはその活性代謝物または残基を提供できる本発明の化合物の薬学的に許容される塩（酸または塩基など）を示す。当業者間で周知のように、本発明の化合物の「塩」は、無機または有機の酸および塩基に由来するものであってもよい。酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン−ｐ−スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸などがあげられるが、これに限定されるものではない。ときにそれ自体は薬学的に許容されるものではないが、本発明の化合物ならびにその薬学的に許容される酸付加塩を得る際の中間体として有用な塩の調製に、シュウ酸などの他の酸を使用できることもある。塩基の例として、アルカリ金属（ナトリウムなど）水酸化物、アルカリ土類金属（マグネシウムなど）水酸化物、アンモニア、および式ＮＷ４＋の化合物があげられるが、式中、ＷはＣ１〜４アルキルなどである。塩の例として、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２?ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２?ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩などがあげられるが、これに限定されるものではない。塩の他の例として、Ｎａ＋、ＮＨ４＋、ＮＷ／４＋（式中、ＷはＣ１〜４アルキル基である）などの好適なカチオンと配合した本発明の化合物のアニオンがあげられる。
【００２７】
治療用途では、本発明の化合物の塩は薬学的に許容されると想定される。しかしながら、非薬学的に許容される酸および塩基の塩にも、たとえば、薬学的に許容される化合物の調製または精製などの用途がある場合もある。
【００２８】
本発明のいくつかの化合物の構造は不斉炭素原子を含む点に注意されたい。特に明記しないかぎり、このような不斉（あらゆるエナンチオマーおよびジアステレオマーなど）から得られる異性体も本発明の範囲に含まれることは、理解できよう。このような異性体は、伝統的な分離技術や立体化学的に制御された合成によって、実質的に純粋な形態で得られる。さらに、本出願で論じる構造および他の化合物および部分は、そのあらゆる互変異性体も含む。アルケンには、適宜Ｅ−またはＺ−ジオメトリのいずれかを含み得る。
【００２９】
オルト、メタ、パラという用語は、従来技術において認識され、それぞれ１，２−、１，３−および１，４−二置換ベンゼンを示す。たとえば、１，２−ジメチルベンゼンとオルト−ジメチルベンゼンという呼び名は同義である。
【００３０】
一般的な事項として、パーセンテージを指定してある組成物は、特に明記しないかぎり重量パーセントである。さらに、定義に変数がない場合、その変数についての先の定義が適用される。
【００３１】
「過形成」という用語は、構造または機能の有意な変動のない、組織または臓器における細胞数の増加を伴う細胞増殖の一形態を示す。病理学的過形成には、正常な細胞成長の通常の制限がきかない細胞の増殖を伴う。腫瘍細胞、新生細胞、悪性細胞、転移性細胞を含む、増生細胞または癌細胞に、過形成が認められることがある。
【００３２】
「表皮過形成」という用語は、表皮組織において正常な配置にある正常な細胞の異常な分裂増殖またはその数の異常な増加を示す。表皮過形成は、乾癬を含むがこれに限定されるものではない、多数の皮膚症状の特徴である。
【００３３】
「ケラチノサイト」という用語は、表皮の角質化層の皮膚細胞を示す。
【００３４】
「線維芽細胞」という用語は、線維性プロコラーゲン、フィブロネクチンおよびコレゲナーゼ（collegenase）を分泌する結合組織の中胚葉由来の常在細胞を示す。
【００３５】
「ＥＣ５０」という用語は、従来技術において認識され、化合物の最大効果の５０％が観察される濃度を示す。
【００３６】
「被検体」という用語は、本発明の方法による治療対象となる生物体を示す。このような生物体は、好ましくは、哺乳動物（ネズミ、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど）を含み、最も好ましくはヒトを含む。
【００３７】
「有効量」という用語は、有益な結果または所望の結果を得るのに十分な化合物（ベンゾジアゼピノン化合物など）の量を示す。有効量については、１回または複数回の投与、塗布または服用によって投与すればよく、特定の製剤または投与経路に限定されるものでもなければ、限定を意図したものでもない。
【００３８】
「第２の作用剤」という用語は、本発明によるベンゾジアゼピノン化合物以外の治療薬を示す。特定の場合において、第２の作用剤は抗増殖剤である。
【００３９】
「併用投与」という用語は、少なくとも２種類の作用剤（本発明の化合物など）または処置剤を被検体に投与することを示す。いくつかの実施形態では、２種類以上の作用剤／処置剤の併用投与が同時である。他の実施形態では、第１の作用剤／処置剤を投与した上で第２の作用剤／処置剤を投与する。使用する製剤および／またはさまざまな作用剤／処置剤の投与経路を変えてもよいことは、当業者であれば理解できる。併用投与での適切な薬用量は、当業者が容易に判断可能なものである。いくつかの実施形態では、作用剤／処置剤を併用投与する場合、それぞれの作用剤／処置剤を、それらを単独で投与するのに適した薬用量よりも少なめに投与する。このため、作用剤／処置剤の併用投与によって周知の潜在的に有害な（有毒であるなど）作用剤の必要な薬用量を減らす実施形態では、併用投与が特に望ましい。
【００４０】
「併用療法」という用語は、ベンゾジアゼピノン本発明の化合物と、少なくとも第２の作用剤とを、これらの治療薬の同時作用から有益な効果を提供することを意図した特定の治療計画の一部として、投与することを示す。組み合わせの有益な効果として、治療薬の組み合わせに起因する薬物動態学的または薬力学的な同時作用があげられるが、これに限定されるものではない。これらの治療薬の組み合わせでの投与は一般に、規定の時間（通常、選択する組み合わせに応じて数分、数時間、数日または数週間）にわたって実施される。「併用療法」は、偶然かつ任意に本発明の組み合わせにつながる別々の単剤療法投与計画の一部として、これらの治療薬のうちの２種類以上の投与を包含することを意図したものであってもよいが、通常はそうではない。「併用療法」は、これらの治療薬の逐次投与すなわち、各治療薬を異なる時点で投与することならびに、これらの治療薬または少なくとも２種類の治療薬を、実質的に同時に投与することを含むよう意図したものである。実質的に同時の投与は、たとえば、各治療薬の比が一定のカプセル１個を被検体に投与するか、各治療薬のカプセル１個ずつを複数投与することで達成可能である。各治療薬の逐次または実質的に同時の投与は、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、粘膜組織経由の直接吸収を含むがこれに限定されるものではない、適切な経路で実施すればよい。これらの治療薬は、同一経路または異なる経路で投与可能である。たとえば、選択した組み合わせの第１の治療薬を静脈注射で投与する一方で、他の組み合わせの治療薬を経口投与してもよい。あるいは、たとえば、すべての治療薬を経口投与してもよいし、すべての治療薬を静脈注射によって投与してもよい。治療薬の投与順序は、それほど厳密ではない。また、「併用療法」には、上述したような治療薬を他の生物学的に活性な成分および非医薬品療法（外科手術または放射線療法など）とさらに組み合わせて投与することも含み得る。併用療法がさらに非医薬品治療を含む場合、この非医薬品治療は、治療薬と非医薬品治療との組み合わせの同時作用による有益な効果が達成されるかぎりにおいて、任意の好適な時点で実施すればよい。たとえば、適切な事例では、おそらくは数日または数週間ですら非医薬品治療を一時的に治療薬の投与から外しても、依然として有益な効果が達成される。
【００４１】
本発明は、ベンゾジアゼピノン化合物および当該化合物を治療薬として用いて多数の異なる症状を治療する方法を提供するものである。本発明の例示としての組成物および方法については、Ｉ．ベンゾジアゼピノン化合物、ＩＩ．ベンゾジアゼピノン化合物の治療への応用、ＩＩＩ．医薬組成物、製剤、例示としての投与経路および投薬時の考慮事項の各章で一層詳細に説明する。
【００４２】
本発明の実施には、特に明記しないかぎり、有機化学、薬理学、分子生物学（組換え技術を含む）、細胞生物学、生化学、および免疫学の従来の技術を利用するが、これらは当業者のスキルの範囲内である。こうした技術については、“Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（Ｂ．Ｍ．Ｔｒｏｓｔ  ＆  Ｉ．Ｆｌｅｍｉｎｇ，ｅｄｓ．，１９９１〜１９９２）；“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｃｌｏｎｉｎｇ：ａ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ｍａｎｕａｌ”Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｓａｍｂｒｏｏｋ  ｅｔ  ａｌ．，１９８９）；“Ｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”（ＭＪ．Ｇａｉｔ，ｅｄ．，１９８４）；“Ａｎｉｍａｌ  ｃｅｌｌ  ｃｕｌｔｕｒｅ”（Ｒ．Ｉ．Ｆｒｅｓｈｎｅｙ，ｅｄ．，１９８７）；シリーズ“Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｉｎ  ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ”（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．）；“Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ”（Ｄ．Ｍ．Ｗｅｉｒ  ＆  ＣＣ．Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ，ｅｄｓ．）；“Ｇｅｎｅ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｖｅｃｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｅｌｌｓ”（Ｊ．Ｍ．Ｍｉｌｌｅｒ  ＆  Ｍ．Ｐ．Ｃａｌｏｓ，ｅｄｓ．，１９８７）；“Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｂｉｏｌｏｇｙ”（Ｆ．Ｍ．Ａｕｓｕｂｅｌ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，１９８７および定期的な更新物）；“ＰＣＲ：ｔｈｅ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ｃｈａｉｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎ”（Ｍｕｌｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９４）；および“Ｃｕｒｒｅｎｔ  ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ”（Ｊ．Ｅ．Ｃｏｌｉｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ｅｄｓ．，１９９１）（各々をその内容全体を本明細書に援用する）などの文献に十分な説明がなされている。
【００４３】
Ｉ．ベンゾジアゼピノン化合物
一態様では、本発明は、その塩、エステル、およびプロドラッグを含む、式Ｉ
0005539212.tif 000015
で表される化合物であって、式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ４は、ヒドロキシルまたはフルオロであり、
式Ｉで表される化合物の立体中心における立体化学配置が、Ｒ、Ｓまたはこれらの混合物であり、ただし、前記化合物が、
0005539212.tif 000016
ではない、化合物を提供するものである。
【００４４】
特定の実施形態では、Ｒ４がフルオロである。特定の他の実施形態では、化合物が構造
0005539212.tif 000017
を有する。
【００４５】
特定の他の実施形態では、Ｒ４がヒドロキシルである。特定の他の実施形態では、化合物が構造
0005539212.tif 000018
を有する。
【００４６】
特定の他の実施形態では、化合物が構造
0005539212.tif 000019
を有する。
【００４７】
特定の他の実施形態では、Ｒ２およびＲ３がＣ１〜３アルキルである。特定の他の実施形態では、Ｒ２およびＲ３がメチルである。特定の他の実施形態では、Ｒ２およびＲ３がエチルである。特定の他の実施形態では、Ｒ２およびＲ３がイソプロピルである。特定の他の実施形態では、Ｒ１がメチルである。特定の他の実施形態では、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がイソプロピルである。特定の他の実施形態では、Ｒ１がＨまたはメチルであり、Ｒ２およびＲ３がＣ１〜３アルキルである。特定の他の実施形態では、化合物が、
0005539212.tif 000020
である。
【００４８】
特定の他の実施形態では、化合物が
0005539212.tif 000021
である。
【００４９】
特定の実施形態では、化合物が、以下の表に示すとおりである。
【００５０】
（表１）
0005539212.tif 000022
0005539212.tif 000023
【００５１】
（表２）
0005539212.tif 000024
0005539212.tif 000025
【００５２】
上記の化合物は、本明細書に記載の化合物と薬学的に許容されるキャリアとを含む医薬組成物中に存在し得るものである。特定の実施形態では、医薬組成物が、第２の治療薬をさらに含む。特定の実施形態では、第２の治療薬が、ステロイド、シクロスポリン、ビタミンＤ、ビタミンＤ類似体、角質溶解薬、局所用レチノイド、カルシニューリン阻害剤またはコールタールである。多岐にわたる異なるステロイド、シクロスポリン、ビタミンＤ類似体、角質溶解薬、局所用レチノイド、カルシニューリン阻害剤およびコールタールが本発明で受け入れられる。特定の実施形態では、ステロイドが局所用ステロイドである。局所用ステロイドは、プラーク形成を低減し、抗炎症作用を有する。局所用ステロイドが、多用な刺激に対する身体の免疫応答を調節することもある。局所用ステロイドは、特定の実施形態では、トリアムシノロンアセトニド（Ａｒｔｉｓｔｏｃｏｒｔ、Ｋｅｎａｌｏｇ）（０．１％クリーム）またはジプロピオン酸ベタメタゾン（Ｄｉｐｒｏｌｅｎｅ、Ｄｉｐｒｏｓｏｎｅ）（０．０５％クリーム）などの局所用コルチコステロイドであってもよい。特定の実施形態では、第２の治療薬が、シクロスポリンＡまたはシクロスポリンＡの誘導体などのシクロスポリンである。特定の実施形態では、第２の治療薬がビタミンＤまたはビタミンＤ類似体である。ビタミンＤ類似体は、過去の治療手順に対する耐性の生じた病変のある患者や、皮膚が薄くなることで化粧上の問題が生じる顔面または露出した部分に病変のある患者に用いられることもある。特定の実施形態では、ビタミンＤ類似体がカルシポトリエンである。特定の実施形態では、第２の治療薬が角質溶解薬である。角質溶解薬は、被検体の鱗屑を取り除き、皮膚をなめらかにして、過角化症を治療するのに使用可能である。特定の実施形態では、角質溶解薬が、アントラリン、特にアントラリン０．１〜１％（Ｄｒｉｔｈｏｃｒｅｍｅ、Ａｎｔｈｒａ−Ｄｅｒｍ）である。
【００５３】
特定の実施形態では、第２の治療薬が、局所用レチノイドなどのレチノイドである。局所用レチノイドは、濾胞上皮細胞の凝集を低減して有糸分裂を刺激でき、結果として濾胞上皮細胞の代謝回転率が高まる。特定の実施形態では、局所用レチノイドがトレチノインまたはタザロテンである。特定の実施形態では、局所用レチノイドが、Ｒｅｔｉｎ−ＡまたはＡｖｉｔａとして販売されている製剤のトレチノインである。特定の実施形態では、局所用レチノイドが、Ｔａｚｏｒａｃとして販売されている製剤のタザロテンである。
【００５４】
特定の実施形態では、第２の治療薬が、タクロリムス、ピメクロリムス、アスコマイシンまたはＩＳＡ２４７などのカルシニューリン阻害剤である。ＦＫ５０６としても知られるタクロリムスは、米国特許第４，８９４，３６６号明細書、同第４，９１６，１３８号明細書、同第４，９２９，６１１号明細書（各々、本明細書に援用する）に記載されている。ピメクロリムスは、Ｔ細胞および肥満細胞による炎症性サイトカインの生成を阻害することが報告されているマクロラクタムである。ピメクロリムスは、本明細書に援用する米国特許第５，９１２，２３８号明細書に記載されている。アスコマイシンは、ＣＥ．Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ  ｉｎ  Ｂｒ．Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２００１．Ａｐｒ；１４４（４）：６７９〜８１に記載されているタクロリムスのエチル類似体である。ＩＳＡ２４７は、米国特許第６，６０５，５９３号明細書および同第６，６１３，７３９号明細書（各々、本明細書に援用する）に記載されたシクロスポリン誘導体である。
【００５５】
特定の実施形態では、第２の治療薬がコールタールである。コールタールは、シャンプーやローションの売場で入手可能な安価な治療薬であり、毛の生えた部分に特に有用である。コールタールの一例が、コールタール（ＤＨＳ  Ｔａｒ、Ｄｏｃｔａｒ、Ｔｈｅｒａｐｌｅｘ  Ｔ）−鎮痒薬である。特定の実施形態では、コールタールは、２〜１０重量パーセントの濃度で存在する。
【００５６】
スキーム１に示す手順に基づいて、上述したベンゾジアゼピノン化合物を調製可能である。
スキーム１．
0005539212.tif 000026
【００５７】
化合物Ａを水素化ナトリウムとアルキルまたはハロゲン化ベンジルで処理することで、無水イサト酸ＡのＮ−アルキル化を実施できる。化合物Ａとハロゲン化ｐ−メトキシベンジルなどのハロゲン化ベンジルとの反応を実施して保護基を導入することができるのに対し、化合物Ａとヨウ化メチルまたはヨウ化エチルなどのさまざまなハロゲン化アルキルとの反応を実施すれば、ベンゾジアゼピン環のＮ１−位にアルキル置換を導入できる。グリシンとの反応時に無水イサト酸ＢをベンゾジアゼピノンＣに変換することが可能である。Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｅｃｔ．Ｂ．１９８５，２４，９０５〜９０７を参照のこと。この手法によって、ベンゾジアゼピノンＣ１およびＣ２が良好な収率で得られ、これをＰＯＣｌ３で処理して塩化イミドイルＤ１またはＤ２を得た。
【００５８】
Ｎａｄｉｎおよび同僚らによって説明されている手順に従って、アリールボロン酸のスズキカップリングで「南の」アリール環（置換基Ａｒ１）を導入することが可能である。Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，６８，２８４４〜２８５２を参照のこと。特に、塩化イミドイルＤ１およびＤ２と（４−メトキシフェニル）ボロン酸とのスズキカップリングによって、５−アリールベンゾジアゼピノンＥ１およびＥ２は、バルク量で得られた。
【００５９】
ベンゾジアゼピノン環のＣ３−位でのアルキル化で「東の」アリール環（置換基Ａｒ２）を導入することが可能である。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどの強塩基を用いるＣ−３での脱プロトン化に続いて、置換ハロゲン化ベンジルを加えることで、ベンゾジアゼピノンＧを得た。この反応でのハロゲン化ベンジルは、業務入手することも可能であるし、ベンジルアルコールを塩化チオニルで処理するなどの周知の手順で対応するベンジルアルコールから調製しても構わない。多岐にわたるベンジルアルコールが市販されている。また、以下の方法のうちのいずれか１つを用いて、多岐にわたるベンジルアルコールを調製できる。ｉ）市販のカルボン酸の還元（水素化アルミニウムリチウムを用いる還元など）；ｉｉ）ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などのパラジウム触媒の存在下、たとえばジアルキル亜鉛試薬を使用して、ジブロモ−ベンジルアルコールからジアルキル−ベンジルアルコールへの変換；ｉｉｉ）酢酸ジブロモベンジルから酢酸ジアルキルベンジルへの変換に続いて加水分解；ｉｖ）適当な芳香族化合物のホルミル化に続いて還元；またはｖ）Ｆｅ（ａｃａｃ）３などの鉄触媒の存在下、たとえば、グリニャール試薬を使用して、反応性クロロ安息香酸エステルからそれぞれのアルキル安息香酸エステルへの変換と、これに続く還元。
【００６０】
「東の」芳香環の置換基は、芳香環のＣ３−アルキル化後に導入可能なものである。たとえば、臭化３−ブロモベンジルでのＣ３−アルキル化に、芳香環に対するアルキル基のＰｄ−触媒結合が続いた。
【００６１】
上記のスキーム１で表されるように、塩化イミドイルＤのＣ３−アルキル化後にパラジウム−カップリング反応を実施して「南の」芳香環を導入する合成戦略でベンゾジアゼピノンＧを調製することも可能である。この合成戦略は、広範囲にわたる基質に合うはずではあるが、Ｃ３−アルキル化反応の水性処理（ａｑｕｅｏｕｓ  ｗｏｒｋ−ｕｐ）を低温ですみやかに実施して、塩化イミドイル基の加水分解を最小限に抑える必要がある。このパラジウム−カップリング反応で用いるボロン酸アリールは、商業ソースから入手してもよいし、容易に調製も可能である。たとえば、パラジウム触媒の存在下、臭化アリールをビス（ピナコラート）ジボロンで処理すれば、ボロン酸アリールを調製できる。
【００６２】
合成時に保護基を用いる状況では、従来技術において周知の標準的な手順で化合物Ｇの保護基を除去すればよい。たとえば、ＡｌＣｌ３を用いてＡｒ１のメトキシ保護基を除去し、ｐ−ヒドロキシフェニル基を得ることが可能である。同様に、セリウム（ＩＶ）硝酸アンモニウムを用いて、文献に記載の手順でｐ−メトキシベンジル基をＮ−脱保護してもよい。
【００６３】
ＩＩ．ベンゾジアゼピン化合物の治療への応用
式Ｉのベンゾジアゼピノン化合物は、さまざまな皮膚症状に罹患した患者に治療的な利点を提供するものであると企図される。一態様では、本発明は、その塩、エステル、およびプロドラッグを含む、式Ｉ
0005539212.tif 000027
の化合物であって、式中、
Ｒ１は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ２は、ＨまたはＣ１〜６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｒ４は、ヒドロキシルまたはフルオロであり、
式Ｉで表される化合物の立体中心における立体化学配置が、Ｒ、Ｓまたはこれらの混合物であり、ただし、前記化合物が、
0005539212.tif 000028
ではない、化合物を、皮膚症状の症候を寛解させるために、それを必要とする被検体に治療有効量で投与することを含む、皮膚症状の治療方法を提供するものである。
【００６４】
特定の実施形態では、Ｒ４がフルオロである。特定の他の実施形態では、化合物が、構造
0005539212.tif 000029
を有する。
【００６５】
特定の他の実施形態では、Ｒ４がヒドロキシルである。特定の他の実施形態では、化合物が、構造
0005539212.tif 000030
を有する。
【００６６】
特定の他の実施形態では、化合物が、構造
0005539212.tif 000031
を有する。
【００６７】
特定の他の実施形態では、Ｒ２およびＲ３がＣ１〜３アルキルである。特定の他の実施形態では、Ｒ２およびＲ３がメチルである。特定の他の実施形態では、Ｒ２およびＲ３がエチルである。特定の他の実施形態では、Ｒ２およびＲ３がイソプロピルである。特定の他の実施形態では、Ｒ１がメチルである。特定の他の実施形態では、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がイソプロピルである。特定の他の実施形態では、Ｒ１がＨまたはメチルであり、Ｒ２およびＲ３がＣ１〜３アルキルである。特定の他の実施形態では、化合物が、
0005539212.tif 000032
である。
【００６８】
特定の他の実施形態では、化合物が、
0005539212.tif 000033
である。
【００６９】
特定の他の実施形態では、化合物が、表１または表２に列挙した化合物のうちの１つである。特定の他の実施形態では、皮膚症状が表皮過形成と関連している。特定の他の実施形態では、皮膚症状が、アトピー性皮膚炎、酒さまたは乾癬である。特定の他の実施形態では、皮膚症状が乾癬である。乾癬にも多岐にわたる形態があり、尋常性乾癬、滴状乾癬、爪乾癬、逆乾癬、および頭皮乾癬が含まれる。本明細書に記載のベンゾジアゼピノンを投与することで、乾癬のこれらの形態のうちの１つ以上を治療できると企図される。
【００７０】
もうひとつの態様では、本発明は、表皮過形成の症候を寛解させるために、本明細書に記載の式Ｉの化合物を、それを必要とする被検体に治療有効量で投与することを含む、表皮過形成の治療方法を提供するものである。特定の実施形態では、化合物が、構造
0005539212.tif 000034
を有し、式中、Ｒ１はＨまたはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ２はＨまたはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ３はＣ１〜６アルキルであり、化合物の立体中心における立体化学配置が、Ｒ、Ｓまたはこれらの混合物である。
【００７１】
特定の他の実施形態では、化合物が、構造
0005539212.tif 000035
を有し、式中、Ｒ１はＨまたはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ２はＨまたはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ３はＣ１〜６アルキルであり、化合物の立体中心における立体化学配置が、Ｒ、Ｓまたはこれらの混合物である。
【００７２】
特定の他の実施形態では、Ｒ２およびＲ３がＣ１〜３アルキルである。特定の他の実施形態では、Ｒ２およびＲ３がメチルである。特定の他の実施形態では、Ｒ２およびＲ３がエチルである。特定の他の実施形態では、Ｒ２およびＲ３がイソプロピルである。特定の他の実施形態では、Ｒ１がメチルである。特定の他の実施形態では、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がイソプロピルである。特定の他の実施形態では、Ｒ１がＨまたはメチルであり、Ｒ２およびＲ３がＣ１〜３アルキルである。特定の他の実施形態では、化合物が、
0005539212.tif 000036
である。
【００７３】
特定の他の実施形態では、化合物が、
0005539212.tif 000037
である。
【００７４】
特定の他の実施形態では、化合物が、表１または表２に列挙した化合物のうちの１つである。
【００７５】
特定の実施形態では、被検体がヒトである。特定の他の実施形態では、この方法がさらに、ステロイド、シクロスポリン、ビタミンＤ、ビタミンＤ類似体、角質溶解薬、局所用レチノイド、カルシニューリン阻害剤、およびコールタールからなる群から選択される治療薬を被検体に投与することを含む。特定の実施形態では、ステロイドが局所用コルチコステロイドである。特定の他の実施形態では、局所用コルチコステロイドがトリアムシノロンアセトニドまたはジプロピオン酸ベタメタゾンであり、ビタミンＤ類似体がカルシポトリエンであり、角質溶解薬がアントラリンであり、局所用レチノイドがトレチノインまたはタザロテンであり、カルシニューリン阻害剤が、タクロリムス、ピメクロリムス、アスコマイシンまたはＩＳＡ２４７である。特定の他の実施形態では、治療薬がステロイドである。
【００７６】
もうひとつの態様では、本発明は、ケラチノサイト細胞を本明細書に記載の式Ｉの化合物に曝露することを含む、ケラチノサイト細胞の増殖を低減させる方法を提供するものである。特定の実施形態では、化合物が、構造
0005539212.tif 000038
を有し、式中、Ｒ１はＨまたはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ２はＨまたはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ３はＣ１〜６アルキルであり、化合物の立体中心における立体化学配置が、Ｒ、Ｓまたはこれらの混合物である。
【００７７】
特定の他の実施形態では、化合物が、構造
0005539212.tif 000039
を有し、式中、Ｒ１はＨまたはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ２はＨまたはＣ１〜６アルキルであり、Ｒ３はＣ１〜６アルキルであり、化合物の立体中心における立体化学配置が、Ｒ、Ｓまたはこれらの混合物である。
【００７８】
特定の他の実施形態では、Ｒ２およびＲ３がＣ１〜３アルキルである。特定の他の実施形態では、Ｒ２およびＲ３がメチルである。特定の他の実施形態では、Ｒ２およびＲ３がエチルである。特定の他の実施形態では、Ｒ２およびＲ３がイソプロピルである。特定の他の実施形態では、Ｒ１がメチルである。特定の他の実施形態では、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がイソプロピルである。特定の他の実施形態では、Ｒ１がＨまたはメチルであり、Ｒ２およびＲ３がＣ１〜３アルキルである。特定の他の実施形態では、化合物が、
0005539212.tif 000040
である。
【００７９】
特定の他の実施形態では、化合物が、
0005539212.tif 000041
である。
【００８０】
特定の他の実施形態では、化合物が、表１または表２に列挙した化合物のうちの１つである。
【００８１】
特定の他の実施形態では、本明細書に記載の方法はさらに、前記被検体を紫外線に曝露することを含む。光線療法が乾癬の治療を助けることが明らかになっている。光線療法には主に、ＵＶＢ光線療法とＰＵＶＡ光線療法の２つの形態がある。ＵＶＢすなわち紫外線Ｂの光線療法では、波長が２９０〜３２０ｎｍの範囲の光を使う。このような光線療法は、ｉ）コールタールを局所的に適用後、ＵＶＢを使用、ｉｉ）コールタール浴を使用後、ＵＶＢを使用し、さらにアントラリンを局所的に適用；またはｉｉｉ）コルチコステロイド、カルシポトリエン、タザロテンまたは単に当たり障りのない皮膚軟化剤の局所適用とＵＶＢを併用することを含む１種類以上の局所治療と組み合わせられることが多い。ＰＵＶＡでは、光感受性の医薬品であるメトキサレン（８−メトキシソラレン）をＵＶＡ光（波長３２０〜４００ｎｍの範囲）との関連で使用する。ＰＵＶＡは、ＤＮＡ合成に干渉（メトキサレンがＤＮＡのピリミジン塩基と共有結合する）し、細胞増殖を抑え、皮膚リンパ球のアポトーシスを誘導して局所的な免疫抑制につながると考えられている。
【００８２】
ＩＩＩ．医薬組成物、製剤、例示としての投与経路および投薬時の考慮事項
企図されるさまざまな薬物および医薬組成物の例示としての実施形態を以下にあげておく。
【００８３】
Ａ．薬物の調製
本発明の化合物は、多岐にわたる皮膚症状を治療または研究するための薬物の調製に有用である。特定の実施形態では、皮膚症状が表皮過形成と関連している。
【００８４】
また、この化合物は、化合物の有効性が周知であるか予測される他の皮膚症状を治療または研究するための薬物の調製にも有用である。本発明の化合物の薬物を調製するための方法および技術は従来技術において周知である。例示としての製剤処方薬および送達経路については後述する。
【００８５】
Ｂ．例示としての医薬組成物および製剤
本発明のいくつかの実施形態では組成物を単独で投与するが、他のいくつかの実施形態では、上述したように、組成物が、固相支持体と一緒にあるいは、１種類以上の薬学的に許容されるキャリアならびに、任意に他の治療薬と一緒に、少なくとも１種の有効成分／作用剤を含む製剤処方薬中に存在すると好ましい。各キャリアは、製剤の他の成分と共存可能かつ被検体に害がないという観点で、「許容可能な」ものでなければならない。
【００８６】
企図される製剤は、経口、直腸、経鼻、局所（経皮、頬側、および舌下を含む）、膣内、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、および皮内を含む）および経肺投与に適したものを含む。いくつかの実施形態では、製剤が適宜単位剤形で提示され、薬学の従来技術において周知の任意の方法で調製される。このような方法は、１種類以上の副成分をなす有効成分をキャリアと会合させるステップを含む。通常、有効成分を液体キャリアまたは微粉砕した固体キャリアまたはその両方と均一かつ相互に会合させ（混合など）、必要であればその生成物を成形して、製剤を調製する。
【００８７】
経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル、サシェまたは錠剤などの別個の単位として提示できるものであり、この場合、それぞれが、粉末または顆粒として、水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として、あるいは水中油滴型液体エマルションまたは油中水滴型液体エマルションとして、好ましくはあらかじめ定められた量の有効成分を含む。他の実施形態では、有効成分が、ボーラス、舐剤またはペーストなどとして提示される。
【００８８】
いくつかの実施形態では、錠剤が少なくとも１種の有効成分を含み、任意に、それぞれの作用剤を圧縮または成形して１種以上の副作用剤／キャリアが作られる。いくつかの実施形態では、好適な機械で、粉末または顆粒などの自由流動状態の有効成分を、任意にバインダー（ポビドン、ゼラチン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなど）や潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（ナトリウムスターチグリコレート、架橋したポビドン、架橋したナトリウムカルボキシメチルセルロース）表面活性剤または分散助剤と混合して圧縮し、圧縮錠剤を調製する。湿製錠は、好適な機械で、粉末化合物（有効成分など）を不活性液体希釈剤で湿らせた混合物を成形して作られる。錠剤には、任意にコーティングをほどこしたり割線を入れておいたりしてもよく、所望の放出プロファイルが得られるようなさまざまな割合でヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いるなどして、内部の有効成分がゆっくりと放出すなわち徐放されるように処方してもよい。錠剤に、任意に腸溶コーティングをほどこして、胃以外の腸の一部で放出されるようにしてもよい。
【００８９】
口での局所投与に適した製剤として、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカントである香味のついた基剤に有効成分を含む薬用ドロップ；ゼラチンおよびグリセリンあるいは、スクロースおよびアカシアなどの不活性基剤に有効成分を含むトローチ；好適な液体キャリア中に有効成分を含む洗口剤があげられる。
【００９０】
本発明による局所投与用の医薬組成物は、任意に、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレー、エーロゾルまたは油として配合される。別の実施形態では、局所製剤が、有効成分を含浸させた包帯または絆創膏などのパッチまたは被覆材と、任意に１種類以上の賦形剤または希釈剤とを含む。いくつかの実施形態では、局所製剤が、皮膚または他の患部を介した活性剤の吸収または浸透を促進する化合物を含む。このような皮膚浸透エンハンサーの例として、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）および関連の類似体があげられる。
【００９１】
必要があれば、クリームベースの水性相が、たとえば、少なくとも約３０％ｗ／ｗの多価アルコールすなわち、プロピレングリコール、ブタン−１、３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセロール、ポリエチレングリコールおよびこれらの混合物など、２つ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含む。
【００９２】
いくつかの実施形態では、本発明の油相エマルションが、周知の成分から周知の方法で構成される。この相は一般に、独立した乳化剤（そうでなければエマルジェントとして知られる）を含み、実施形態によっては、この相が少なくとも１種の乳化剤と脂肪または油との混合物あるいは、脂肪と油の両方との混合物をさらに含むと望ましい。
【００９３】
好ましくは、親水性乳化剤は、安定剤として作用するように親油性乳化剤と一緒に含まれる。実施形態によっては、油と脂肪を両方とも含むと好ましい。乳化剤は、安定剤と一緒にまたは安定剤を使用せずに、いわゆる乳化ワックスを構成し、ワックスは油および／または脂肪と一緒に、クリーム製剤の油性分散相を形成するいわゆる乳化性軟膏ベースを構成する。
【００９４】
本発明の製剤で用いるのに適したエマルジェントおよびエマルション安定剤としては、Ｔｗｅｅｎ  ６０、Ｓｐａｎ  ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウムがあげられる。
【００９５】
製剤用の好適な油または脂肪に何を選択するかは、所望の特性（化粧特性など）を達成できるように決められる。これは、エマルション製剤処方薬として利用されることの多いほとんどの油に対する活性化合物／作用剤の溶解性が極めて低いためである。よって、クリームは、好ましくは非グリース状かつ非染色性で、洗い流すことが可能な生成物で、チューブや他の容器から漏れないようにコンシステンシーが好適なものである。ジイソアジペート、ステアリン酸イソセチル、ココナッツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシルあるいは、Ｃｒｏｄａｍｏｌ  ＣＡＰとして知られる分岐鎖エステルのブレンドなどの直鎖または分岐鎖の一塩基または二塩基性アルキルエステルを使用でき、最後の３つが好ましいエステルである。これらは、必要な特性に応じて単独で使用してもよいし、組み合わせで使用してもよい。あるいは、白色のソフトパラフィンおよび／または流動パラフィンまたは他の鉱油などの高融点液体も使用可能である。
【００９６】
眼への局所投与に適した製剤は、特に作用剤用の水性溶媒である好適なキャリアに有効成分が溶解または懸濁された点眼剤も含む。
【００９７】
直腸投与用の製剤は、たとえば、カカオバターまたはサリチル酸塩などを含む好適なベースを用いた坐剤として提示してもよいものである。
【００９８】
膣内投与に適した製剤は、作用剤に加えて、適していることが従来技術において周知のものなどのキャリアを含むペッサリー、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤として提示してもよいものである。
【００９９】
キャリアが固体である場合の経鼻投与に適した製剤は、たとえば、嗅ぎ薬を嗅ぐ方法すなわち、鼻に近づけて持った粉末の入った容器から経鼻経路でのすみやかな吸入（強制など）で投与される粒度約２０から約５００ミクロンの範囲の粗粉末を含む。投与用のキャリアが液体である他の好適な製剤としては、点鼻薬、滴またはネブライザによるエーロゾルがあげられるが、これに限定されるものではなく、作用剤の水性または油性溶液を含む。
【０１００】
非経口投与に適した製剤としては、酸化防止剤、緩衝液、静菌剤、意図したレシピエントの血液と製剤とを等張にする溶質を含んでもよい水性および非水性の等張滅菌注射溶液ならびに、化合物を血液成分または１つ以上の臓器に標的するよう設計された懸濁剤および増粘剤、リポソームまたは他の微粒子系を含んでもよい水性および非水性の滅菌懸濁液があげられる。いくつかの実施形態では、製剤を、たとえばアンプルやバイアルなどの単用量または反復投与用の密閉容器で提示／配合し、使用の直前に注射用水などの滅菌された液体キャリアを添加しさえすればよいフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管しておいてもよい。上述したような種類の滅菌粉末、顆粒、錠剤から即時注射溶液および懸濁液を調製してもよい。
【０１０１】
好ましい単位薬用量は、上記にて述べたように、作用剤を１日用量または単位で、１日用量よりも少ない量で、あるいはその適当な一部を含むものである。
【０１０２】
特に上述した成分に加え、本発明の製剤は、目的の製剤のタイプに関して従来技術において周知の他の作用剤を含むものであってもよい。たとえば、経口投与に適したものが、甘味料、増粘剤、香味剤などの別の作用剤を含むものであってもよい点は理解されたい。また、本発明の作用剤、組成物および方法を他の好適な組成物および治療法と組み合わせることも意図される。さらに他の製剤は、任意に、食品添加物（好適な甘味料、香味料、着色料など）、植物栄養塩（亜麻仁油など）、ミネラル（Ｃａ、Ｆｅ、Ｋなど）、ビタミン、他の許容可能な組成物（コンジュゲートリノール酸など）、エキステンダ、および安定剤などを含む。
【０１０３】
Ｃ．例示としての投与経路および投薬時の考慮事項
リポソームでのカプセル化、微小粒子、マイクロカプセル、受容体によるエンドサイトーシスなど、さまざまな送達系が周知であり、本発明の治療薬（上述したような例示としての化合物など）を投与するのに使用可能である。送達方法としては、動脈内、筋肉内、静脈内、鼻腔内、および経口経路があげられるが、これに限定されるものではない。特定の実施形態では、本発明の医薬組成物を、治療が必要な部分に局所投与すると望ましいことがある。これは、限定ではなく、たとえば、手術時の局所点滴またはカテーテルによって達成できる。
【０１０４】
標的細胞の病理学的成長または関連症状の疑いがあるまたはそれを発症する危険性のある被検体または個体に、同定された作用剤を投与することが可能である。マウス、ラットまたはヒト患者などの被検体に作用剤を投与する際、この作用剤を薬学的に許容されるキャリアに加えて、被検体に全身または局所投与することが可能である。有益に治療可能な患者を識別するには、組織試料を患者から採取し、その作用剤への感受性について細胞をアッセイする。
【０１０５】
いくつかの実施形態では、治療期間をとおして連続的または間接的な一用量のｉｎ  ｖｉｖｏ投与が効果的である。最も効果的な手段と投与薬用量を判断する方法は当業者間で周知であり、その治療法に用いる組成物、治療法の目的、処理対象となる標的細胞、治療対象となる被検体によって異なる。治療にあたる医師が選択する用量レベルとパターンで、単回投与または反復投与する。
【０１０６】
好適な処方剤および作用剤の投与方法は、当業者によって容易に判断される。好ましくは、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約２００ｍｇ／ｋｇ、一層好ましくは約０．１ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ、なお一層好ましくは約０．５ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇで化合物を投与する。本明細書に記載の化合物を別の作用剤（増感剤など）と併用投与する場合、その作用剤を単独使用するときよりも有効量が少なくなることがある。
【０１０７】
この医薬組成物は、経口、鼻腔内、非経口または吸入療法で投与可能であり、錠剤、薬用ドロップ、顆粒、カプセル、ピル、アンプル、坐剤またはエーロゾル形態の形を取り得る。また、有効成分が水性または非水性希釈剤に入った懸濁液、溶液およびエマルション、シロップ、顆粒または粉末の形を取ってもよい。本発明の作用剤に加えて、医薬組成物には、他の薬学的に活性な化合物または複数の本発明の化合物を含有することが可能である。
【０１０８】
特に、本発明の作用剤は、本明細書では有効成分とも呼ばれ、経口、直腸、経鼻、局所（経皮的、エーロゾル、頬側、舌下を含むがこれに限定されるものではない）、膣内、非経口（皮下、筋肉内、静脈内、皮内を含むがこれに限定されるものではない）および経肺などであるがこれに限定されるものではない、好適な経路での治療用に投与できる。また、レシピエントの状態や年齢、治療対象となる疾患次第で好ましい経路が変わることは、理解できよう。
【０１０９】
理想的には、作用剤を投与して、疾患部位で活性化合物のピーク濃度を達成する。これは、任意に生理食塩水に入れた作用剤の静脈内注射などによって、あるいは、有効成分を含有する錠剤、カプセルまたはシロップとしての経口投与によって達成できるものである。
【０１１０】
作用剤の望ましい血中濃度は、疾患組織内での治療量の有効成分を提供するための連続点滴によって維持できる。作用的な組み合わせを使用することで、個々の治療用化合物または医薬品を単独で用いる場合に必要であろう量よりも各成分となる抗ウイルス剤の必要な総薬用量が少ない治療的な組み合わせが得られ、よって副作用が低減されることが企図される。
【０１１１】
Ｄ．例示としての併用投与経路および投薬時の考慮事項
上述したように、本発明は、本明細書に記載の化合物と１種類以上の別の活性剤との併用投与を伴う方法を含む。特に、本発明の化合物を併用投与することで、従来技術の治療法および／または医薬組成物を増強するための方法を提供することは、本発明のさらに別の態様である。併用投与法では、作用剤を同時に投与してもよいし、順次投与してもよい。一実施形態では、他の活性剤よりも前に本明細書に記載の化合物を投与する。製剤処方薬および投与モードは、上述したうちのどのようなものであってもよい。適当なタイプと放射線治療の線量の判断も当業者が対応できる範囲内であるか、比較的容易に判断可能なものである。
【０１１２】
権利請求した化合物の増感機能も、周知の治療手順における毒性作用に関連する問題に対処している。周知の作用剤が有毒な場合、あらゆる事例、特に、薬剤耐性によって必要な薬用量が増したような事例では、投与薬用量を制限すると望ましい。権利請求した化合物を周知の作用剤と併用投与する場合、それによって必要な薬用量が減り、結果として有害作用を減らすことができる。
【実施例】
【０１１３】
さて、すでに概要を説明した本発明について、以下の実施例を参照することで一層容易に理解できよう。これらの実施例は、単に本発明の特定の態様および実施形態を例示する目的でのみ取り上げたものであり、本発明を限定することを意図したものではない。
【０１１４】
実施例１
イサト酸無水物のＮ−アルキル化のための代表的な手順
0005539212.tif 000042
６−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（Ｂ１）。攪拌機、添加用漏斗、熱電対およびＮ２流入口を設けた３Ｌ容の３つ首ＲＢＦにて、ＮａＨ（３０．４ｇ）を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、４００ｍＬ）に懸濁させた。室温にて攪拌しながら、５−クロロイソトニック（ｃｈｌｏｒｏｉｓｏｔｏｎｉｃ）無水物をＴＨＦ（４００ｍＬ）に入れた懸濁液を４５分間かけて数回に分けて加えた。反応混合物を５０分間攪拌した（反応温度を１８から２８℃まで上げた）。これに、ＣＨ３Ｉ（２８５ｇ、１２５ｍＬ）を１５分間かけて加えた。次に、この混合物を４２℃で１６時間攪拌した。ＴＬＣによって、未反応の開始材料が依然として反応混合物中に存在することが明らかになったため、さらに３０ｍＬのＣＨ３Ｉを加え、反応混合物を４２℃でさらに３時間攪拌した。反応混合物を冷却（ＲＴ）し、ＡｃＯＨ（５５ｍＬ）をゆっくりと（４０分間）加えてクエンチした。反応混合物を濃縮して、濃いシロップ状の生成物２７５ｇを取得し、これをさらに精製することなく使用した。
0005539212.tif 000043
【０１１５】
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６−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−２，４−ジオン（Ｂ２）。攪拌機、熱電対およびＮ２流入口を設けた３Ｌ容の３つ首ＲＢＦにて、５−クロロイソトニック（ｃｈｌｏｒｏｉｓｏｔｏｎｉｃ）無水物９０ｇ（０．４５５ｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（０．９Ｌ）に懸濁させた。Ｎ２下で、４−メトキシベンジルクロリド（７５ｇ、０．４８ｍｏｌ）を加えた後、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（８４ｇ、０．２３ｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温にて５分間攪拌した後、ＮａＨ２０ｇ（０．５ｍｏｌ）を２０分間かけて数回に分けて加えた（発熱により反応温度が２９℃まで上昇したため、反応混合物を水浴中に入れて温度を３０℃未満に保った）。反応物を１６時間（ＲＴ）攪拌した。翌日、ＨＰＬＣで約２６％の未反応の５−クロロイソトニック（ｃｈｌｏｒｏｉｓｏｔｏｎｉｃ）無水物が認められた。ＮａＨ（１ｇ）をさらに加え、反応混合物を３２℃まで加熱し、さらに５時間攪拌した。ＮＭＲによって、すべての開始材料が消費されたことが分かった。氷酢酸１０ｇをゆっくりと加えて反応物をクエンチした後、３０分間攪拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾過ケークをＴＨＦで洗浄した。濾液を濃縮し、粗生成物（黄土色の固体）２８０ｇを得た。これをさらに精製することなく使用した。
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【０１１６】
実施例２
無水イサト酸をベンゾジアゼピン−ジオンに変換するための代表的な手順
0005539212.tif 000046
７−クロロ−１−メチル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン（Ｃ１）。攪拌機、冷却器およびＮ２流入口を設けた２Ｌ容のＲＢＦにて、粗Ｂ１（１０７ｇ、０．５０６ｍｏｌ）にグリシン（３８ｇ、０．５０６ｍｏｌ）を加えた後、ＡｃＯＨ（５００ｍＬ）を加えた。反応フラスコを１３０℃の油浴中で７時間加熱した。溶媒を吸引下で加熱しながら蒸発させた（５０〜６０℃）。この濃いシロップ状の粗生成物に、１ＬのＥｔＯＡｃを加えた後、水性ＮａＨＣＯ３（飽和）をゆっくりと加えて、ｐＨを約７に調節した。次に、２ＭのＮａＯＨを１０ｍＬ加え、ｐＨを約９〜１０に調節した。この混合物では、固体と一緒に有機層と水性層が得られた。固体を濾過し、若干の不純物を含む生成物を得た。この固体を４００ｍＬのジクロロメタン（ＤＣＭ）と２００ｍＬのＮａＨＣＯ３とに分け、得られたスラリーを２０分間攪拌した後、濾過して不溶性の不純物を除去した。ＤＣＭ層を分離し、３％ＮａＨＣＯ３で洗浄した後、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。ＤＣＭ層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して純粋な生成物５０ｇを得た。ＥｔＯＡｃ層を濃縮し、若干の不純物を含む固体生成物６７ｇを得た。水性層をＥｔＯＡｃで抽出（２×４００ｍＬ）した。混合有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、さらに６．７ｇの粗生成物を得た。合計１２３．４ｇの生成物が得られ、このうち５０ｇが非常に綺麗であった（収率定量）。
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【０１１７】
0005539212.tif 000048
７−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２，５−ジオン（Ｃ２）。攪拌機、冷却器およびＮ２流入口を設けた２Ｌ容のＲＢＦにて、Ｂ２（２８０ｇ）にグリシン（３４ｇ、０．４５ｍｏｌ）を加えた後にＡｃＯＨ（５００ｍＬ）を加えた。反応フラスコを加熱した１３０℃の油浴中にて８時間加熱した。ロータリーエバポレータにて５０〜６０℃で溶媒を除去した。この濃いシロップ状の粗生成物にヘプタン（１Ｌ）とＨ２Ｏ（１Ｌ）とを加えた後、ＮａＨＣＯ３を加えてｐＨを約８〜９に調節した。この混合物では、固体と一緒に有機層と水性層が得られた。有機層および水性層をデカントし、固体を５００ｍＬの５％ＮａＨＣＯ３溶液でスラリー化した。ＮａＨＣＯ３層をデカントし、粘着性のある固体を７００ｍＬの酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）と３００ｍＬのジクロロメタンに懸濁させた（ＤＣＭ）。混合物を２０分間攪拌し、濾過し、濾過ケークを１ＬのＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮し、残渣を２５／７５から７５／２５ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（合計８Ｌ）で３３０ｇのシリカゲルプラグに通した。綺麗な画分を組み合わせ、純粋な生成物５８ｇを得た。これよりは純度の低い画分から、約７０％純粋な生成物が別に１３ｇ得られた。収率は２工程で４７％であった。
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【０１１８】
実施例３
塩化イミドイルを合成するための代表的な手順
0005539212.tif 000050
（Ｅ）−５，７−ジクロロ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（Ｄ１）。攪拌機、冷却器およびＮ２流入口を設けた１Ｌ容の２つ首ＲＢＦにて、Ｃ１（４２．５ｇ、０．１８９ｍｏｌ）を４００ｍＬのトルエンに懸濁させた。これに、Ｎ，Ｎ−ジメチルアナリン（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｎａｌｉｎｅ）（４５．５ｇ、０．３７５ｍｏｌ）を加えた後、ＰＯＣｌ３（２９ｇ、０．１８９ｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温（ＲＴ）にて３分間攪拌した。反応フラスコを９０℃の油浴中に入れ、反応混合物を７時間攪拌／加熱した後、ＲＴに９時間おいた。５００ｍＬの氷水を入れて１５分間攪拌することで、反応物をクエンチした。有機層を分離し、冷たい０．５ＭのＨＣｌ（３００ｍＬ）と、冷水（３００ｍＬ）とですみやかに洗浄し、続いて冷たい飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）でも洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮して、黄色の固体４０ｇを得た。収率８７．５％。
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【０１１９】
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（Ｅ）−５，７−ジクロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。マグネチックスターラーバー、冷却器およびＮ２流入口を設けた１Ｌ容の３つ首ＲＢＦにて、Ｃ２（４５ｇ、０．１３６ｍｏｌ）を４００ｍＬのトルエンに懸濁させた。これに、Ｎ，Ｎ−ジメチルアナリン（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｎａｌｉｎｅ）（３３ｇ、０．２７２ｍｏｌ）を加えた後、ＰＯＣｌ３（２３ｇ）を加え、反応物を３分間（ＲＴ）攪拌した。反応フラスコを９０℃の油浴中に入れ、反応混合物を５時間加熱した後、冷却した。４５０ｍＬの氷水を加えて反応物をクエンチし、１５分間攪拌した。有機層を分離し、すみやかに冷水で洗浄（２×２５０ｍＬ）し、ブライン（３００ｍＬ）でも洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレータで濃縮して、黒色の粗生成物５７ｇを得た。この粗生成物をさらに精製することなく次のステップで使用した。収率８７．５％。
【０１２０】
実施例４
ハロゲン化ベンジルを調製するための代表的な手順
ハロゲン化ベンジルを、対応するベンジルアルコールから、ベンジルアルコールを塩化チオニルで処理するなどの周知の手順で調製することができる。多岐にわたるベンジルアルコールが市販されている。また、以下の方法で、多岐にわたるベンジルアルコールを調製可能である。ｉ）市販のカルボン酸の還元（水素化アルミニウムリチウムを用いる還元など）；ｉｉ）ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）などのパラジウム触媒の存在下、たとえばジアルキル亜鉛試薬を使用して、ジブロモ−ベンジルアルコールからジアルキル−ベンジルアルコールへの変換；ｉｉｉ）酢酸ジブロモベンジルから酢酸ジアルキルベンジルへの変換に続いて加水分解；ｉｖ）適当な芳香族のホルミル化に続いて還元；またはｖ）Ｆｅ（ａｃａｃ）３などの鉄触媒の存在下、たとえば、グリニャール試薬を使用して、反応性クロロ安息香酸エステルからそれぞれのアルキル安息香酸エステルへの変換と、これに続く還元。
【０１２１】
パートＩ：ジブロモトルエンから置換ベンジルアルコールを調製するための代表的な手順
１，３−ジブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゼン。２，６−ジブロモトルエン（２２．９ｇ、９２ｍｍｏｌ）と、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ΝＢＳ）（１５ｇ、８４ｍｍｏｌ）と、ＣＣＬ４（２５０ｍＬ）と、ベンゾイルパーオキサイド（０．０３ｅｑ）との混合物を８５℃（高温油浴温度）で１６時間攪拌し、ＲＴまで冷却し、濾過し、ＮａＨＳＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、水分を蒸発させて２９．５ｇ（収率９８％）の表題生成物を白色の固体として得た。この固体には未反応の開始材料が１０％含まれていたが、それ以上精製することなく使用することができた。
0005539212.tif 000053
【０１２２】
酢酸２，６−ジブロモベンジル。１，３−ジブロモ−２−（ブロモメチル）ベンゼン（２７．６ｇ、８４ｍｍｏｌ）と、ＮａＯＡｃ（３５．５ｇ、５ｅｑ．）と、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１５０ｍＬ）との混合物を１００℃（高温油浴温度）で１．７５時間攪拌し、自然に冷ました後、ヘプタン（５００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）とに分けた。有機層を取り除いた後、水性層をヘプタン（２００ｍＬ）で抽出した。混合有機物をＨ２Ｏで洗浄（２×３００ｍＬ）し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、水分を蒸発させて２４．５７ｇ（収率９５％）の表題生成物を無色の油として得た。この油には未反応の開始材料が１３％含まれていたが、それ以上精製することなく使用することができた。
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【０１２３】
酢酸２，６−ジエチルベンジル。酢酸２，６−ジブロモ−ベンジル（５．０５ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０８ｅｑ）とを乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）に入れて冷却した（ドライアイス−アセトン浴）混合物に、１．１ＭのＥｔ２Ｚｎ（６０ｍＬ、６６ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加えた。得られた混合物をＲＴまで温め、４５℃（プログラムしたブロック温度、約４０時間）で攪拌し、希ＨＣｌとヘプタン／ＥｔＯＡｃの攪拌混合物に加えた。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、水分を蒸発させた。クロマトグラフィ（２％〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで段階勾配）によって、２．１２ｇ（収率６３％）の表題生成物が、０．２０ｇの２，６−ジエチルベンジルアルコールとともに得られた。
0005539212.tif 000055
上記の手順に対して適切な置き換えをすることで、以下の化合物を調製した。
【０１２４】
酢酸２，６−ジメチルベンジル。
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【０１２５】
（２，６−ジエチルフェニル）メタノール。酢酸２，６−ジエチルベンジル（２．１１ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）と、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）と、Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）と、ＮａＯＨ（１．９９ｇ、５０ｍｍｏｌ、５ｅｑ）との混合物をＲＴで一晩攪拌した。濃縮後、この混合物をヘプタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、水分を蒸発させて１．９０ｇの表題生成物を得た。
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上記の手順に対して適切な置き換えをすることで、以下の化合物を調製した：（２，６−ジメチルフェニル）メタノール。
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【０１２６】
パート２：ハロ置換安息香酸エステルからアルキル置換安息香酸エステルを合成するための代表的な手順
２，４−ジエチル安息香酸メチル。−２０℃にて窒素下で、Ｆｅ（ａｃａｃ）３（０．３４ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）と、２，４−ジクロロ安息香酸メチル（４．０ｇ、１９．６ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン（８ｍＬ）とをＴＨＦ（１００ｍＬ）に入れた混合物に、臭化エチルマグネシウム（４０．０ｍＬ、４０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（１．０Ｍ）を約５分間の時間をかけて加えた。得られた混合物を徐々に周囲温度まで温めながら攪拌した。攪拌をさらに１７時間継続した。反応混合物を水とジクロロメタンとに分けた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下でポンプを使って蒸発乾固させた。褐色の残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製して、１．２ｇの所望の生成物を、透明な油（収率３２％）として１．１ｇの４−エチル安息香酸メチルと一緒に得た。
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【０１２７】
パート３：アルキル置換ベンゼンからアルキル置換ベンズアルデヒドを合成するための代表的な手順
２，５−ジイソプロピルベンズアルデヒド。マグネチックスターラーバーを設けた２００ｍＬの単首（ｓｉｎｇｌｅ  ｎｅｃｋ）ＲＢＦにて、１，４−ジイソプロピルベンゼン（４ｇ、２５ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのクロロホルムに溶解させた。この溶液に、ＳｎＣｌ４（１１．５ｇ、５．２ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を注射器で５分間かけて加えた。反応混合物を５分間攪拌した後、Ｃｌ２ＣＨＯＭｅ（２．８ｇ、２４ｍｍｏｌ）を注射器で１５分間かけて加えた。反応混合物を２０時間（ＲＴ）攪拌し、反応の進み具合をＧＣ／ＭＳで追跡した。７０ｍＬの水を加えて混合物を１０分間攪拌することで、反応物をクエンチした。有機層を分離し、３ＮのＨＣｌで洗浄（２×５０ｍＬ）した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４ｇの粗生成物を得た。これに対し、８０ｇのシリカを使用して、移動相としては１００％ヘプタンから９５：５ヘプタン：ＥｔＯＡｃまでを用いて、カラムクロマトグラフィを実施し、２．４ｇの生成物（収率５６％）を得た。
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【０１２８】
上記の手法で以下の化合物を調製した：３，４−ジエチルベンズアルデヒド。
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【０１２９】
パート４：アルキル置換ベンズアルデヒドからアルキル置換ベンジルアルコールを合成するための代表的な手順
（２，５−ジイソプロピルフェニル）メタノール。マグネチックスターラーバーおよびＮ２流入口を設けた２つ首ＲＢＦにて、２，５−ジイソプロピルベンズアルデヒド（１．７ｇ、９ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＥｔＯＨに溶解させ、ＮａＢＨ４（０．３７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を２０分間かけて（少しずつ）加えた。ＲＴで１８時間の攪拌後、約９５％の溶媒をロータリーエバポレータで除去し、続いて０．５ＭのＨＣｌを５ｍＬ加えて、生成物を２５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。１５ｍＬのＨ２Ｏと１５ｍＬのブラインで有機層を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させて粗生成物を得た。この材料に、ヘプタン：ＥｔＯＡｃを移動相として用いてクロマトグラフィを実施し、１．１ｇの純粋な生成物を得た。収率６５％。
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【０１３０】
パート５：ジブロモベンジルアルコールからアルキル置換ベンジルアルコールを合成するための代表的な手順
（３，５−ジエチルフェニル）メタノール。３，５−ジブロモベンジルアルコール（１ｇ、３．８ｍｍｏｌ）とＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）［０．０７ｅｑ］とを乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れた冷却（ドライアイス）混合物に、１．１ＭのＥｔ２Ｚｎ（１５ｍＬ、１６ｍｍｏｌ、４．４ｅｑ）を加えた。得られた混合物をＲＴまで温め、４５℃（プログラムしたブロック温度、一晩）で攪拌した。反応を終了（開始材料とモノアルキル化生成物の療法の消失）させるために、４５℃での攪拌を継続（再度、一晩）しながら１．１ＭのＥｔ２Ｚｎ（１０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ、２．９ｅｑ）をさらに加えた。冷却後、反応混合物を希ＨＣｌとヘプタン／ＥｔＯＡｃの攪拌混合物（２：１；約２００ｍＬ）に加え、有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、水分を蒸発させた。クロマトグラフィ（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって、０．３３ｇ（収率５３％）の表題生成物を得た。
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【０１３１】
上記の手順に対して適切な置き換えをすることで、以下の化合物を調製した。
【０１３２】
（２，５−ジエチルフェニル）メタノール。
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【０１３３】
（３，４−ジエチルフェニル）メタノール。
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【０１３４】
パート６：アルキル置換ベンジルエステルからアルキル置換ベンジルアルコールを合成するための代表的な手順
（２，４−ジエチルフェニル）メタノール。室温にて窒素下で水素化アルミニウムリチウム（０．４７ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）に入れた懸濁液に、２，４−ジエチル安息香酸メチル（１．５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に入れた溶液を攪拌しながら約５分間の時間をかけて加えた。得られた混合物を室温で６０分間攪拌した後、酢酸エチルを（気泡の発生が止まるまで）ゆっくりと加えながらクエンチした。この混合物を酢酸エチルと１ＮのＨＣｌ（ａｑ）とに分け、水性層を分離し、酢酸エチルで抽出した。有機層を組み合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾固させて１．３ｇの所望のアルコールを透明な油（収率１００％）として得た。
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【０１３５】
パート７：アルキル置換ベンジルアルコールからハロゲン化アルキル置換ベンジルを合成するための代表的な手順
２−（クロロメチル）−１，３−ジエチルベンゼン。（２，６−ジエチルフェニル）メタノール（１．８３ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）と、トルエン（２０ｍＬ）と、ＤＭＦ（６滴）との混合物に、ＳＯＣｌ２（２．１ｇ、１．６ｅｑ）を加えた。得られた溶液をＲＴで（１時間）攪拌した。蒸発乾固後、残渣をヘプタン（約５０ｍＬ）に取り、水（約５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、水分を蒸発させて１．９７ｇ（収率９７％）の表題生成物を得た。
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【０１３６】
上記の手順に対して適切な置き換えをすることで、以下の化合物を調製した。
【０１３７】
１−（クロロメチル）−２，３−ジメチルベンゼン。
0005539212.tif 000068
【０１３８】
１−（ヨードメチル）−２，４−ジメチルベンゼン。
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【０１３９】
１−（クロロメチル）−３，４−ジメチルベンゼン。
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【０１４０】
２−（クロロメチル）−１，３−ジメチルベンゼン。
0005539212.tif 000071
【０１４１】
２−（ヨードメチル）−１，４−ジメチルベンゼン。
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【０１４２】
１−（クロロメチル）−２−エチルベンゼン。
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【０１４３】
１−（クロロメチル）−２，４−ジエチルベンゼン。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２７（ｍ，６Ｈ）、２．６９（ｑ，２Ｈ）、２．７８（ｑ，２Ｈ）、４．６６（ｓ，２Ｈ）、６．９８−７．１０（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｍ，１Ｈ、クロロホルムシグナルを含む）。
【０１４４】
１−（クロロメチル）−３，４−ジエチルベンゼン。
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【０１４５】
１−（クロロメチル）−３，５−ジエチルベンゼン。
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【０１４６】
２−（クロロメチル）−１，４−ジエチルベンゼン。
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【０１４７】
２−（ブロモメチル）−１，４−ジイソプロピルベンゼン。
0005539212.tif 000077
【０１４８】
１−（クロロメチル）−４−エチルベンゼンおよび１−（クロロメチル）−４−イソプロピルベンゼン。
【０１４９】
実施例５
塩化イミドイルからベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オンを合成するための代表的な手順
パートＩ：パラジウム−カップリング反応。
（Ｚ）−７−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（Ｅ１）。マグネチックスターラーバー、冷却器、熱電対およびＮ２流入口を設けた１Ｌ容の３つ首ＲＢＦにて、粗Ｄ１（３０ｇ、０．１２４ｍｏｌ）を３００ｍＬのエチレングリコールジメチルエーテル（ＤＭＥ）に溶解させた。これに、Ｎａ２ＣＯ３溶液（２１ｇ、２００ｍＬのＨ２Ｏに０．２ｍｏｌ）を加えた後、４−メトキシフェニルボロン酸（２２ｇ、０．１４５ｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．２ｇ、８．３ｍｍｏｌ）とを加えた。反応混合物を８５℃の油浴中でＮ２下にて２時間加熱した後、室温まで冷ました。これに２００ｍＬのＥｔＯＡｃを加え、混合物を５分間攪拌した。有機層を分離し、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）とブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させた後、濃縮乾固して５３ｇの粗生成物を得た。この材料に対し、２１０ｇのシリカゲルおよびＥｔＯＡｃ／ヘパテン（ｈｅｐａｔｅｎｅ）（１２：８８から３０：７０、さらに５０：５０、７０：３０へ；合計で移動相８Ｌ）を用いてシリカゲルクロマトグラフィを実施した。純粋な生成物を含む画分を組み合わせ、濃縮乾固して４２．７ｇの純粋な生成物をほぼ定量的収率で得た。
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【０１５０】
（Ｚ）−７−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（Ｅ２）。マグネチックスターラーバー、冷却器、熱電対およびＮ２流入口を設けた１Ｌ容の３つ首ＲＢＦにて、粗Ｄ２（５４ｇ）を３６０ｍＬのＤＭＥに溶解させた。これに、Ｎａ２ＣＯ３溶液（２３ｇ、２５０ｍＬのＨ２Ｏに０．１５ｍｏｌ）を加えた後、４−メトキシフェニルボロン酸（２２．７ｇ、０．１５ｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）とを加えた。反応混合物を８５℃の油浴中で２時間加熱した後、冷却した（ＲＴ）。これに２００ｍＬのＥｔＯＡｃを加え、混合物を５分間攪拌した。有機層を分離し、２００ｍＬのＨ２Ｏで洗浄した後、ブラインでも洗浄した。有機層を濃縮乾固して、６８ｇの粗生成物を得た。この材料に対し、５５０ｇのシリカゲルと２５／７５から６０／４０のＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いてカラムクロマトグラフィを実施した。純粋な生成物を含む画分を組み合わせ、２１ｇの純粋な生成物を得た。（ＴＬＣで）少量の不純物を含む他の画分から、さらに２０ｇの生成物を得た。両方のロットの１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは同一に見えた。合計４１ｇの生成物が得られ、２工程で生成物の収率７２％となった。
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【０１５１】
パートＩＩ：ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オンのＣ３−アルキル化
（Ｚ）−７−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−３−（２−メチルベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。Ｅ１（０．５０ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８ｍＬ）に入れて攪拌および冷却した（ドライアイス／アセトン浴）溶液に、１ＭのＫＯｔＢｕ（２．４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）をゆっくりと加えた。得られた深紅の混合物をドライアイス／アセトン浴上で約１０分間攪拌した後、臭化２−メチルベンジル（０．４６ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に入れた溶液をゆっくりと加えた。さらに−７８℃で約３５分間攪拌した後、反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、水分を蒸発（ｒｏｔｏｖａｐに続いて高真空）させた。２０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィによって、０．５６ｇ（収率８４％）の表題生成物を得た。塩化ベンジルをアルキル化剤として用いる場合、アルキル化剤と一緒に低温でヨウ化テトラブチルアンモニウムを加えることに注意されたい。
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【０１５２】
上記の手順に対して適切な置き換えをすることで、以下の化合物を調製した。
【０１５３】
（Ｚ）−７−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−３−（３−ブロモベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。
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【０１５４】
（Ｚ）−７−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−３−（３−メチルベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。
0005539212.tif 000082
【０１５５】
（Ｚ）−７−クロロ−３−（２，６−ジメチルベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。
0005539212.tif 000083
【０１５６】
（Ｚ）−７−クロロ−３−（３，５−ジメチルベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。
0005539212.tif 000084
【０１５７】
（Ｚ）−３−（２，６−ジエチルベンジル）−７−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１３（ｔ，６Ｈ）、２．６５−２．８（ｍ，２Ｈ）、２．８−２．９５（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｓ，３Ｈ）、３．４９（ｄｄ，１Ｈ）、３．６８（ｄｄ，１Ｈ）、３．８−３．９５（ｍ，４Ｈ、３．８４にＯＭｅの一重線を含む）、６．８７（ｄ，２Ｈ）、７．０４（ｄｄ，２Ｈ）、７．１３（ｄｄ，１Ｈ）、７．２０（ｆｉｎｅ  ｄ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，２Ｈ）、７．４７（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１５８】
（Ｚ）−３−（３，４−ジエチルベンジル）−７−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１２（ｍ，６Ｈ）、２．４５−２．７５（ｍ，４Ｈ；ＤＭＳＯシグナルを含む）、３．３−３．４５（ｍ，２Ｈ；ベンジリックプロトン、Ｎ−Ｍｅ、およびＨ２Ｏシグナルを含む）、３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、６．９９（ｍ，３Ｈ）、７．０９（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，２Ｈ）、７．４８（ｄ，２Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、７．７０（ｆｉｎｅ  ｄｄ，１Ｈ）。
【０１５９】
（Ｚ）−３−（３，５−ジエチルベンジル）−７−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２１（ｔ，６Ｈ）、２．５８（ｑ，４Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、３．５２（ｄ，２Ｈ）、３．６９（ｔ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、６．８５−６．９５（ｍ，３Ｈ；６．９０にｄを含む）、７．０２（ｆｉｎｅ  ｄ，２Ｈ）、７．２−７．３（ｍ，２Ｈ；ＣＨＣｌ３シグナルとオーバーラップ）、７．４７（ｄｄ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，２Ｈ）。
【０１６０】
（Ｚ）−３−（４−イソプロピルベンジル）−７−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。
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【０１６１】
（Ｚ）−３−（２，５−ジイソプロピルベンジル）−７−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。
0005539212.tif 000086
【０１６２】
（Ｚ）−３−（３−ブロモベンジル）−１−（４−メトキシベンジル）−７−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］−ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。Ｅ２（６．００ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（８０ｍＬ）に入れて攪拌および冷却した（ドライアイス／アセトン浴）溶液に、１ＭのＫＯｔＢｕ（２１ｍＬ、２１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）をゆっくりと加えた。得られた深紅の混合物をドライアイス／アセトン浴上で約１０分間攪拌した後、臭化３−ブロモベンジル（５．１０ｇ、２１．４ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に入れた溶液をゆっくりと加えた。さらに−７８℃で約４５分間攪拌した後、反応混合物を飽和ブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、水分を蒸発（ｒｏｔｏｖａｐに続いて高真空）させた。１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィによって、７．０８ｇ（収率８４％）の表題生成物を得た。塩化ベンジルをアルキル化剤として用いる場合、アルキル化剤と一緒に低温でヨウ化テトラブチルアンモニウムを加えることに注意されたい。
0005539212.tif 000087
【０１６３】
上記の手順に対して適切な置き換えをすることで、以下の化合物を調製した。
【０１６４】
（Ｚ）−３−（２，６−ジメチルベンジル）−７−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。
0005539212.tif 000088
【０１６５】
（Ｚ）−３−（３，５−ジメチルベンジル）−７−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。
0005539212.tif 000089
【０１６６】
（Ｚ）−３−（３，４−ジメチルベンジル）−７−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１０（ｓ，６Ｈ；２メチル基）、３．３９（ｍ，２Ｈ、ベンジリックプロトンおよびＨ２Ｏシグナルを含む）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、３．８１−３．８９（ｍ，４Ｈ、Ｎ−ＰＭＢ−ＯＭｅシグナルを含む）、４．９９（ｄ，１Ｈ）、５．４１（ｄ，１Ｈ）、６．７１（ｄ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，２Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，６Ｈ）、７．３１（ｄ，２Ｈ）、７．６５（ｍ，２Ｈ）。
【０１６７】
（Ｚ）−３−（２，６−ジエチルベンジル）−７−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。
0005539212.tif 000090
【０１６８】
（Ｚ）−３−（３，４−ジエチルベンジル）−７−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ−［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。
【０１６９】
（Ｚ）−３−（３，５−ジエチルベンジル）−１−（４−メトキシベンジル）−７−クロロ−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２１（ｔ，６Ｈ）、２．５９（ｑ，４Ｈ）、３．５−３．６５（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．７６（ｄｄ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、６．６１（ｄ，２Ｈ）、６．８−６．９５（ｍ，５Ｈ）、７．０４（ｆｉｎｅ  ｄ，２Ｈ）、７．１０（ｆｉｎｅ  ｄ，１Ｈ）、７．２−７．２８（ｍ，２Ｈ；ＣＨＣｌ３シグナルとオーバーラップ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｄｄ，１Ｈ）。
【０１７０】
（Ｚ）−３−（４−イソプロピルベンジル）−７−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。
0005539212.tif 000091
【０１７１】
（Ｚ）−３−（２，５−ジイソプロピルベンジル）−１−（４−メトキシベンジル）−７−クロロ−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。
0005539212.tif 000092
【０１７２】
７−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メチルベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。７−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（９０ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、窒素下で−７８℃まで冷却した。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４９ｍｇ、０．４３７ｍｍｏｌ）を固体で一部を加え、得られた赤い溶液を５分間強く攪拌した。この溶液に、臭化２−メチルベンジル（２５μＬ、０．２６２ｍｍｏｌ）を注射器で加えた。混合物を−７８℃で１時間攪拌した後、冷浴を取り除いた。さらに１時間（室温まで温める）後、反応物をＭｅＯＨでクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機層を水で２回洗浄し、ブラインで１回洗浄した後、ＭｇＳＯ４上で乾燥させた。１００％ヘキサンからヘキサン中３０％酢酸エチルまで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィによって、７−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−３−（２−メチルベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（４４ｍｇ、３９％）が得られた。
0005539212.tif 000093
【０１７３】
実施例６
0005539212.tif 000094
（Ｚ）−７−クロロ−３−（３−エチルベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。攪拌して冷却したＡｒＢｒ（１．２１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）［０．２２ｇ］を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れた（ドライアイス−アセトン浴）溶液を、１ＭのＥｔ２Ｚｎ（９．３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、４ｅｑ）に加えた。ＲＴまで温めた後、ＨＰＬＣによって反応が終わることが分かるまで、５０℃で反応混合物を攪拌した。水性処理後、クロマトグラフィによって０．９５ｇ（収率８８％）の表題生成物を得た。
0005539212.tif 000095
【０１７４】
上記の手順に対して適切な置き換えをすることで、以下の化合物を生成した。
【０１７５】
（Ｚ）−７−クロロ−３−（３−エチルベンジル）−１−（４−メトキシベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。
0005539212.tif 000096
【０１７６】
（Ｚ）−７−クロロ−３−（３−イソプロピルベンジル）−５−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２４／１．２５（２オーバーラップ二重線、６Ｈ）、２．８８（ｈｅｐｔｅｔ，１Ｈ）、３．３８（ｓ，３Ｈ）、３．５−３．６（ｍ，２Ｈ）、３．６９（ｔ，１Ｈ）、３．８４（ｓ，３Ｈ）、６．８９（ｄ，２Ｈ）、７．０７（ｄｔ，１Ｈ）、７．１３（ｄｔ，１Ｈ）、７．１５−７．３（ｍ，４Ｈ；ＣＨＣｌ３一重線を含む）、７．４７（ｄｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，２Ｈ）。
【０１７７】
実施例７
ｐ−メトキシベンジル基を除去するための代表的な手順。
方法Ａ
0005539212.tif 000097
（Ｚ）−３−（３−エチルベンジル）−７−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。Ｎ１−ＰＭＢ保護ベンゾジアゼピノン（１ｇ）をＭｅＣＮ（１７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）に入れた溶液に、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）（７ｇ）を加えた。得られた混合物をＴＬＣによって反応が完全であることが示されるまで攪拌した後、水、ＥｔＯＡｃおよびヘプタンで希釈した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、粗固体になるまで水分を蒸発させた。ヘプタン中のＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１：１）の量を少しずつ増やしながら（最大２５：２５：５０ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）クロマトグラフィ処理をし、表題生成物０．５５ｇ（収率５７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１９（ｔ，３Ｈ）、２．５７（ｑ，２Ｈ）、３．２−３．４（ｍ，２Ｈ）、３．７−３．８（ｍ，４Ｈ；３．７９にＯＭｅ一重線を含む）、７．０−７．１（ｍ，３Ｈ）、７．１−７．３５（ｍ，５Ｈ）、７．３９（ｄ，２Ｈ）、７．７１（ｄｄ，１Ｈ）、１０．９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０１７８】
上記の手順に対して適切な置き換えをすることで、以下の化合物を生成した。
【０１７９】
（Ｚ）−３−（２，５−ジメチルベンジル）−７−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。
0005539212.tif 000098
【０１８０】
（Ｚ）−３−（３，５−ジメチルベンジル）−７−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。
0005539212.tif 000099
【０１８１】
（Ｚ）−３−（４−イソプロピルベンジル）−７−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。
0005539212.tif 000100
【０１８２】
方法Ｂ
（Ｚ）−３−（２，６−ジメチルベンジル）−７−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。ＰＭＢ保護ベンゾジアゼピノン（０．７８ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）、アニソール（２５ｍＬ）、ＡｌＢｒ３（３．８ｇ）の混合物を８５℃で攪拌（１時間）し、自然に冷却した後、氷で処理してＥｔＯＡｃおよびヘプタンで希釈した。有機層を取り除き、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、容量約２ｍＬまで濃縮して、クロマトグラフィ処理して（最大５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンまで段階的勾配）収率８９％で表題生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ２．４２（ｓ，６Ｈ）、３．４３（ｄｄ，１Ｈ）、３．６５−３．９（ｍ，５Ｈ；３．８２にＯＭｅ一重線を含む）、６．８８（ｄ，２Ｈ）、７．０−７．１（ｍ，４Ｈ）、７．２−７．３（ｍ，１Ｈ；ＣＨＣｌ３シグナルとオーバーラップ）、７．３２（ｄ，２Ｈ）、７．４３（ｄｄ，１Ｈ）、７．９（ｓ，１Ｈ）。
【０１８３】
上記の手順に対して適切な置き換えをすることで、以下の化合物を生成した。
【０１８４】
（Ｚ）−３−（２，６−ジエチルベンジル）−７−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．２０（ｔ，６Ｈ）、２．７−３．０（ｍ，４Ｈ）、３．５１（ｄｄ，１Ｈ）、３．６８（ｄｄ，１Ｈ）、３．７５−３．９（ｍ，４Ｈ；３．８３にＯＭｅ一重線を含む）、６．８６（ｄ，２Ｈ）、７．０−７．２（ｍ，４Ｈ）、７．２−７．３（ｍ，１Ｈ；ＣＨＣｌ３シグナルとオーバーラップ）、７．３２（ｄ，２Ｈ）、７．４３（ｄｄ，１Ｈ）、７．９６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【０１８５】
（Ｚ）−３−（３，４−ジエチルベンジル）−７−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１２（ｍ，６Ｈ）、２．４５−２．７５（ｍ，４Ｈ；ＤＭＳＯシグナルを含む）、３．２−３．３５（ｍ，２Ｈ；ベンジリックプロトンおよびＨ２Ｏシグナルを含む）、３．６５（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、６．９９（ｄ，２Ｈ）、７．０９（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．２１−７．２７（ｍ，２Ｈ）、７．３８（ｄ，２Ｈ）、７．６２（ｆｉｎｅ  ｄｄ，１Ｈ）、１０．７１（ｓ，１Ｈ）。
【０１８６】
（Ｚ）−３−（３，５−ジエチルベンジル）−７−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。
0005539212.tif 000101
【０１８７】
（Ｚ）−３−（２，５−ジイソプロピルベンジル）−７−クロロ−５−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。ＭＳ、ｍ／ｚ＝４７５．２［Ｍ＋１］。
【０１８８】
方法Ｃ
７−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メチルベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。７−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−１−（４−メトキシベンジル）−３−（２−メチルベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（４４ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を窒素下でジクロロエタン（１ｍＬ）に溶解させ、２００μＬのアニソールを加えた後にＡｌＣｌ３（６９ｍｇ、０．５１５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２．５時間で８５℃まで加熱した後、自然に冷却して酢酸エチルと氷で希釈した。この二相混合物を２０分間強く攪拌した後、分割し、水で２回二続いてブラインで１回有機層を洗浄した。水性層を酢酸エチルで逆抽出し、混合有機エキスをシリカゲル（ヘキサン中、酢酸エチル５％−３０％−４０％−５０％）でのＭｇＳＯ４クロマトグラフィで乾燥させたところ、表題化合物（２７ｍｇ、８０％）が黄色の固体として得られた。
0005539212.tif 000102
【０１８９】
実施例８
ｐ−メトキシベンジル基のＯ−デメチル化の代表的な手順
（Ｚ）−７−クロロ−５−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（２−メチルベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。ＡｒＯＭｅ前駆物質（０．６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｂｒ２（２０ｍＬ）に入れた溶液に、ＥｔＳＨ（７ｍＬ）を加え、続いてＡｌＢｒ３（１．７ｇ、６．３ｍｍｏｌ、４．５ｅｑ）を加えた。得られた混合物を一晩攪拌し、続いて氷（２０ｇ）で処理し、１時間後に濾過した。得られた固体を５０％ＤＣＭ／ヘプタンで粉砕した後、真空乾燥させて、表題生成物４４５ｍｇ（収率８０％）を淡黄色の固体として得た。
0005539212.tif 000103
【０１９０】
上記の手順に対して適切な置き換えをすることで、以下の化合物を生成した。
【０１９１】
（Ｚ）−７−クロロ−５−（４−ヒドロキシフェニル）−３−（２−メチルベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３２（ｓ，３Ｈ）、３．３−３．５（ｍ，５Ｈ；３．３６でＮＭｅの一重線を含む）、３．９０（ｔ，１Ｈ）、６．８７（ｄ，２Ｈ）、７．０５−７．１５（ｍ，３Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｆｉｎｅ  ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，２Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．７８（ｄｄ，１Ｈ）、９−１１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。ＭＳ、ｍ／ｚ  ４０５．３［Ｍ＋１］。
【０１９２】
（Ｚ）−３−（２，３−ジメチルベンジル）−７−クロロ−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１８（ｄ，６Ｈ；２メチル基）、３．３５−３．５（ｍ，２Ｈ；Ｈ２Ｏシグナルを含む）、３．６５（ｔ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．９８（ｄ，２Ｈ）、７．０９（ｔ，１Ｈ）、７．２２−７．２７（ｍ，４Ｈ）、７．６２（ｄｄ，１Ｈ）、９．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１０．７（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ、ｍ／ｚ  ４０５．２［Ｍ＋１］。
【０１９３】
（Ｚ）−３−（２，６−ジメチルベンジル）−７−クロロ−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。
0005539212.tif 000104
【０１９４】
（Ｚ）−３−（２，６−ジメチルベンジル）−７−クロロ−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。
0005539212.tif 000105
【０１９５】
（Ｚ）−３−（３，５−ジメチルベンジル）−７−クロロ−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。
0005539212.tif 000106
【０１９６】
（Ｚ）−３−（３，５−ジメチルベンジル）−７−クロロ−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。
0005539212.tif 000107
【０１９７】
（Ｚ）−３−（３，４−ジメチルベンジル）−７−クロロ−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．１８（ｆｉｎｅ  ｄ，６Ｈ）、３．１５−３．４５（ｍ，２Ｈ；水のシグナルを含む）、３．５９（ｔ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，２Ｈ）、７．０１（ｓ，２Ｈ）、７．０８（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，２Ｈ）、７．２８（ｄ，２Ｈ）、７．５９（ｆｉｎｅ  ｄｄ，１Ｈ）、９．９８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１０．６５（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ、ｍ／ｚ  ４０５．８［Ｍ＋１］。
【０１９８】
（Ｚ）−３−（２，６−ジエチルベンジル）−７−クロロ−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０９（ｔ，６Ｈ）、２．６−２．９（ｍ，４Ｈ）、３．２７（ｍ，Ｈ２Ｏシグナルとオーバーラップ）、３．５１（ｄｄ，１Ｈ）、３．６１（ｄｄ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，２Ｈ）、６．９６−７．２（ｍ，６Ｈ）、７．２６（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、９．９３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１０．７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ、ｍ／ｚ  ４３３．２［Ｍ＋１］。
【０１９９】
（Ｚ）−３−（２，６−ジエチルベンジル）−７−クロロ−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０７（ｔ，６Ｈ）、２．６−２．８５（ｍ，４Ｈ）、３．２−３．４（ｍ，Ｃ−３メチンプロトン、ＮＭｅ、およびＨ２Ｏのシグナルを含む）、３．５−３．７（ｍ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，２Ｈ）、６．９４−７．０２（ｍ，２Ｈ）、７．０８（ｄｄ，１Ｈ）、７．１８（ｆｉｎｅ  ｄ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，２Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，１Ｈ）、９．９７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ、ｍ／ｚ  ４４７．３［Ｍ＋１］。
【０２００】
（Ｚ）−３−（３，４−ジエチルベンジル）−７−クロロ−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０７（ｍ，６Ｈ）、２．４８−２．６９（ｍ，４Ｈ、ＤＭＳＯシグナルを含む）、３．２０−３．４５（ｍ，ベンジリックプロトンおよびＨ２Ｏのシグナルを含む）、３．６４（ｆｉｎｅ  ｄｄ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、７．０３（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｓ，１Ｈ）、７．２−７．２５（ｍ，２Ｈ）、７．２９（ｄ，２Ｈ）、７．６０（ｆｉｎｅ  ｄｄ，１Ｈ）、９．９７（ｓ，１Ｈ）、１０．６８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ、ｍ／ｚ  ４３３．３［Ｍ＋１］。
【０２０１】
（Ｚ）−３−（３，４−ジエチルベンジル）−７−クロロ−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０７（ｍ，６Ｈ）、２．４８−２．５９（ｍ，４Ｈ、ＤＭＳＯシグナルを含む）、３．２５−３．３３（ｍ，ベンジリックプロトン、ＮＭｅ、およびＨ２Ｏのシグナルを含む）、３．６４（ｆｉｎｅ  ｄｄ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，２Ｈ）、７．０１（ｓ，２Ｈ）、７．０９（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｆｉｎｅ  ｄ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．６８（ｆｉｎｅ  ｄｄ，１Ｈ）、９．９７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ、ｍ／ｚ  ４４７．２［Ｍ＋１］。
【０２０２】
（Ｚ）−３−（３，５−ジエチルベンジル）−７−クロロ−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。
0005539212.tif 000108
【０２０３】
（Ｚ）−３−（３，５−ジエチルベンジル）−７−クロロ−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１４（ｔ，６Ｈ）、２．５２（ｑ，ＤＭＳＯ多重線とオーバーラップ）、３．３０（ｔ，２Ｈ）、３．６８（ｔ，Ｈ２Ｏシグナルとオーバーラップ）、６．７８−６．８６（ｍ，３Ｈ）、６．９６（ｆｉｎｅ  ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｆｉｎｅ  ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｄ，２Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，１Ｈ）、１０．００（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）；ＭＳ、ｍ／ｚ  ４４７．３［Ｍ＋１］。
【０２０４】
（Ｚ）−３−（４−イソプロピルベンジル）−７−クロロ−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。
0005539212.tif 000109
【０２０５】
（Ｚ）−３−（４−イソプロピルベンジル）−７−クロロ−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。
0005539212.tif 000110
【０２０６】
（Ｚ）−３−（２，５−ジイソプロピルベンジル）−７−クロロ−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。
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【０２０７】
（Ｚ）−３−（２，５−ジイソプロピルベンジル）−７−クロロ−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。
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【０２０８】
実施例９
Ｃ５−フルオロフェニル−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オンを生成するための代表的なパラジウムカップリング手順
（Ｚ）−７−クロロ−３−（３，４−ジエチルベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。１０ｍＬの封管に、（Ｅ）−５，７−ジクロロ−３−（３，４−ジエチルベンジル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（０．２５ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ、１当量）と、４−フルオロフェニルボロン酸（０．０７１ｇ、０．５０５ｍｍｏｌ、１当量）と、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．２当量）と、ＰＰｈ３（０．２当量）と、Ｃｓ２ＣＯ３（２当量）と、ＤＭＦ（３ｍＬ）とを仕込んだ。管を脱気し、窒素ガスでフラッシュし、１００℃で１．５時間油浴中においた。混合物を周囲温度まで冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）で希釈し、セライトパッドで濾過した。層同士を分離し、有機相をブラインで洗浄（３×１０ｍＬ）し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィ（シリカゲル、７０：３０ヘキサン：酢酸エチル）で精製して、油を得た。この油を、アセトニトリル（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合物に溶解させ、溶液を一晩凍結乾燥させて、（Ｚ）−７−クロロ−３−（３，４−ジエチルベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（０．１２ｇ、４３％）をオフホワイトの固体として得た。ｍｐ５４〜５６℃；
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【０２０９】
実施例１０
塩化アルミニウムを用いるデメチル化のための代表的な手順。
（Ｚ）−７−クロロ−３−（３，４−ジエチルベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン。（Ｚ）−７−クロロ−３−（３，４−ジエチルベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（０．１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をアニソール（３ｍＬ）に入れた攪拌溶液に、塩化アルミニウム（０．１４４ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を８５℃で１時間加熱し、周囲温度まで冷却し、氷／水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（２０ｍＬ）との混合物に注ぎ、１０分間強く攪拌した。層同士を分離し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。残渣をクロマトグラフィ（シリカゲル、９５：５ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ）で精製して油を得て、これをアセトニトリル（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）との混合物に溶解させた。この溶液を一晩凍結乾燥させて、（Ｚ）−７−クロロ−３−（３，４−ジエチルベンジル）−５−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オンをオフホワイトの固体として得た。ｍｐ８８〜９０℃；
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【０２１０】
実施例１１
化学名（Ｚ）−７−クロロ−３−（２，６−ジメチルベンジル）−５−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オンの化合物（すなわち、「化合物Ｈ」）の毒性と、１４全トランス型レチノイン酸（ＲＡ）によって誘導される表皮過形成の阻害を評価した。
【０２１１】
基本手順：
ヒトの皮膚。乾癬のあるヒトの皮膚ドナーから、乾癬性プラーク状皮膚の６ｍｍ厚全体の重複試験向け生検試料をパンチして得た。これらの生検試料を移植試験に用いた。非乾癬性ドナーの太陽光の当たらない（臀部）皮膚の６ｍｍパンチ生検試料を、対照として入手した。また、太陽光の当たらない臀部皮膚の２ｍｍ厚全体の重複試験向けパンチ生検試料を、臓器培養研究のために正常なドナーから得た。
【０２１２】
ヒトの皮膚臓器培養。生検直後に、２ｍｍの重複試験向けパンチ生検試料（非乾癬性皮膚のみ）を、ケラチノサイト基礎培地（ＫＢＭ）（Ｌｏｎｚａ，Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）からなる培養液に浸漬した。ＫＢＭは、ＭＣＤＢ−１５３培地を低Ｃａ２＋無血清状態に変えたものである。これにＣａＣｌ２を補って最終的なＣａ２＋濃度１．４ｍＭにした。（ＲＡおよび／または化合物Ｈで）さらに処理するか何ら処理をせずに、Ｃａ２＋追加ＫＢＭ４００μｌの入った２４ウェルのディッシュで生検試料をインキュベートした。９５％が空気、５％がＣＯ２の雰囲気下で、３７℃にて培養をインキュベートした。組織を最小量の培地に保つ以外、厳密な空気−液体界面を保証するために特に何もしなかった。２日ごとに培地を交換して新たな処理をほどこして、インキュベーションを８日間続けた。インキュベーション時間の終了時に、１０％緩衝ホルマリンに組織を固定し、ヘマトキシリン・エオシン染色後に組織学的に検査した。常に、各ブロックから３〜６の組織切片を調製した。各組織切片のいくつかの部位で表皮厚（真皮−表皮接合部から上皮の生存可能な部分の一番上までの距離）を測定した。ここで用いた臓器培養手順については、過去に説明されている（Ｖａｒａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ａｍｅｒ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．１４２：１８９〜１９８；Ｖａｒａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９４）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９４：１７４７〜１７５３）。化合物Ｈの毒性を評価するために、組織を組織学的に検査して、壊死を０〜４＋の尺度で評価した。この場合、０が対照との間で変化のないことを示し、４＋は表皮の完全な壊死（ｎ＝６）を示す。評点１以下を正常とした。
【０２１３】
結果：
化合物Ｈには、用量０．５μＭまたは１．０μＭで検出可能な毒性はなかった。２．０μＭ用量の化合物Ｈで、わずかな毒性が観察された。ＲＡ誘導表皮過形成の阻害を、表皮厚の減少率（ｎ＝３）として測定した。ＲＡの非存在下での平均表皮厚は７０〜９０μｍであったのに対し、ＲＡに曝露した細胞では平均表皮厚が２７５μｍであった。表３から明らかなように、化合物Ｈが、ＲＡだけに曝露した細胞と比較した場合の表皮厚の減少で測定されるレチノイド誘導過形成の低減につながった。
【０２１４】
（表３）化合物ＨによるＲＡ誘導表皮過形成の阻害
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【０２１５】
実施例１２
基本手順：
単層膜培養におけるヒト表皮ケラチノサイトおよび真皮線維芽細胞。上述したようにして表皮ケラチノサイトを新鮮な組織生検試料から単離した（Ｖａｒａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９４）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９４：１７４７〜１７５３）。一次および初期継代細胞をケラチノサイト成長培地（ＫＧＭ）（Ｌｏｎｚａ）で維持した。ＫＧＭは、ＫＢＭと同じ基礎培地を含有するが、１ｍＬあたり０．１ｎｇのＥＧＦと、１ｍＬあたり０．５μｇのインスリンと、０．４％ウシ脳下垂体エキスとを含む成長因子の混合物をさらに補充してある。低継代のケラチノサイトを用いることに加え、本発明者らは、いくつかの実験で不死化ヒト表皮ケラチノサイトのＨａＣａｔ系統も用いた。不死化ケラチノサイトについては、厳密に低継代ケラチノサイトとして扱った。
【０２１６】
非必須アミノ酸と１０％ウシ胎仔血清（ＤＭＥＭ−ＦＢＳ）を補充したダルベッコ変法最小基本培地を培養液として用いて、同一の組織から得た線維芽細胞を単層膜培養で増殖させた。ケラチノサイトと線維芽細胞のどちらも、９５％が空気で５％がＣＯ２の雰囲気下で、３７℃に維持した。トリプシン／エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）に曝露することで細胞を継代し、継代２〜４として用いた。
【０２１７】
増殖アッセイ。ＫＧＭを培養液として用いて、２４ウェルのプレートで１ウェルあたり４×１０４個の細胞を播種して、ケラチノサイトの増殖を評価した。細胞が付着した後（一晩）、これを洗浄し、ゼロ時のカウントのために３組の試料を収集した。次に、試験試薬の濃度を表３に示すように変えて、残りの細胞をＫＧＭ中でインキュベートした。ＤＭＳＯを負の対照とした。トリプシン／ＥＤＴＡで細胞を放出し、粒子カウンタ（Ｃｏｕｌｔｅｒ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ、Ｈｉａｌｅａｈ、ＦＬ）を用いてこれらの細胞を計数して、２日目に増殖を測定した。１．４ｍＭのＣａ２＋を補充したＫＢＭを培養液として用いたこと以外は同様にして、線維芽細胞の増殖研究を実施した。
【０２１８】
結果：
細胞増殖アッセイの結果を表４に示す。ＫＣは、ヒトケラチノサイトを示す。ＨＦＦは、ヒト包皮線維芽細胞を示す。ｃＬｏｇＰ値については、ＣｈｅｍＤｒａｗ（商標）（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ）を用いて計算で求めた。
【０２１９】
（表４）
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【０２２０】
細胞増殖アッセイでのデータによれば、化合物Ｈはヒトケラチノサイト細胞の増殖に対するＥＣ５０が０．７±０．１μＭであり、ヒト包皮線維芽細胞の増殖に対するＥＣ５０は１．４±０．３μＭである。
【０２２１】
実施例１３
ＡＴＰの合成とＡＴＰの加水分解を測定すれば、本明細書に記載の化合物のＦ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅに対する活性を試験することが可能である。また、本明細書に記載の化合物のラモス細胞に対する細胞毒性を評価することもできる。Ｆ１Ｆ０−ＡＴＰａｓｅによるＡＴＰ合成と加水分解の阻害ならびに、ラモス細胞での細胞毒性については、Ｋ．Ｍ．Ｊｏｈｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．ｉｎ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｂｉｏｌｏｇｙ  （２００５）Ｖｏｌ．１２，ｐｐ．４８５〜４９６に記載されているようにして測定可能である。これらの手順で７−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メチルベンジル）−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オンを試験したところ、この化合物のＩＣ５０がＡＴＰａｓｅによるＡＴＰ合成の阻害時に９．１μＭ、ラモス細胞の死を引き起こす上でのＥＣ５０が７．９μＭであることが分かった。
【０２２２】
援用
本明細書に引用した特許文書および技術論文それぞれの開示内容全体を、あらゆる目的で援用する。
【０２２３】
等価物
本発明の主旨または本質的な特徴から逸脱することなく、これを他の具体的な形態で実施してもよい。したがって、上記の実施形態は、あらゆる観点で本明細書に記載の本発明を限定するものではなく例示的なものとみなされる。よって、本発明の範囲は、上記の説明ではなく添付の特許請求の範囲に示され、請求項に対する等価物の範囲と意味に含まれるあらゆる変更は、そこに包含されるものとする。