(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、又はその医薬用塩であって：
【化１１０】
0005568304.tif 000112
式中、Ｃｙは、シクロアルキル、複素環、又はヘテロアリールであってもよい環状構造であり、各々はＺ１、Ｚ２、及びＺ３で任意に置換され；
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して：
（１）水素又はＲ６であり、ここで、Ｒ６は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロ、又はヘテロシクロアルキルであり、各々は、未置換又はＺ１、Ｚ２、及び１つ以上の基Ｚ３で置換され；
（２）−ＯＨ又は−ＯＲ６であり；
（３）−ＳＨ又は−ＳＲ６であり；
（４）−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ｑＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ｑＲ６であり、ここで、ｑは１又は２であり；
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ６、又は−Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ７Ｒ８であり；
（６）ハロであり；
（７）シアノであり；
（８）ニトロであり；
（９）−Ｚ４−ＮＲ７Ｒ８であり；
（１０）−Ｚ４−Ｎ（Ｒ９）−Ｚ５−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
（１１）−Ｚ４−Ｎ（Ｒ１２）−Ｚ５−Ｒ６であり；
（１２）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２であり；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、各々独立して：
（１）水素又はＲ’６であり、ここで、Ｒ’６は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロ、又はヘテロシクロアルキルであり、各々は、未置換又はＺ１、Ｚ２、及び１つ以上の基Ｚ３で任意に置換され；
（２）−ＯＨ又は−ＯＲ’６であり；
（３）−ＳＨ又は−ＳＲ６であり；
（４）−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ｑＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ｑＲ６であり、ここで、ｑは１又は２であり；
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ’ ’６、又は−Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ７Ｒ８であり、ここでＲ’ ’６は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロ、又はヘテロシクロアルキルであり、各々は、未置換又はＺ１、Ｚ２、及び１つ以上の基Ｚ３で置換され；
（６）ハロであり；
（７）シアノであり；
（８）ニトロであり；
（９）−Ｚ４−ＮＲ７Ｒ８であり；
（１０）−Ｚ４−Ｎ（Ｒ９）−Ｚ５−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
（１１）−Ｚ４−Ｎ（Ｒ１２）−Ｚ５−Ｒ６であり；
（１２）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２であり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各々独立して：
（１）水素又はＲ６であり；
（２）Ｒ７及びＲ８は、これらに結合する窒素とともに、未置換又はＺ１、Ｚ２、及びＺ３で置換される複素環であってもよく；又は
（３）Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１の任意の２つは、これらに結合する窒素とともに、未置換又はＺ１、Ｚ２、及びＺ３で置換される３〜１２員の飽和又は不飽和の単環式、二環式、又は三環式複素環であってもよく；
Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、各々独立して：
（１）水素又はＺ６であり、ここで、Ｚ６は、（ｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、又はヘテロシクロアルキルであり；（ｉｉ）１つ以上の（ｉ）と同じ基又は異なる基でそれ自体が置換される基（ｉ）であり；又は、（ｉｉｉ）１つ以上の以下の基（２）〜（１３）で置換される基（ｉ）又は（ｉｉ）であり；
（２）−ＯＨ又は−ＯＺ１６であり；
（３）−ＳＨ又は−ＳＺ１６であり；
（４）−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ｑＺｌ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１７Ｚ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＺ１７Ｚ１８、又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ｑＺ１６であり、ここで、ｑは１又は２であり；
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＺｌ６、又は−Ｓ（Ｏ）ｑＮＺ１７Ｚ１８であり；
（６）ハロであり；
（７）シアノであり；
（８）ニトロであり；
（９）−Ｚ４−ＮＺ１７Ｚ１８であり；
（１０）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１８）−Ｚ５−ＮＺ１９Ｚ２０であり；
（１１）オキソであり；
（１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１６であり；
（１３）Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３の任意の２つは共に、アルキレン、アルケニレン、アリール、ヘテロアリール、又はこれらに結合する原子とともに３〜８員の飽和又は不飽和環を形成するヘテロシクロであってもよく；
４−インドリノン位のＲ１、Ｒ２、又はＲ３の何れかは、複素環又はヘテロアリール基ではなく；
Ｚ４及びＺ５は、各々独立して、
（１）単結合であり；
（２）−Ｚ１１−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｚ１２−であり；
（３）−Ｚ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１２−であり；
（４）−Ｚ１１−Ｏ−Ｚ１２−であり；
（５）−Ｚ１１−Ｓ−Ｚ１２−であり；
（６）−Ｚ１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１２であり；又は
（７）−Ｚ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｚ１２であり；
Ｚ１１及びＺ１２は、各々独立して、
（１）単結合であり；
（２）アルキレンであり；
（３）アルケニレンであり；又は
（４）アルキニレンであり；
各Ｚ１６は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、又はヘテロシクロアルキルであり、各々は、１つ以上の以下の基で任意に置換され：
（２）−ＯＨ又は−ＯＺ２１であり；
（３）−ＳＨ又は−ＳＺ２１であり；
（４）−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ｑＺ２ｌ、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１７Ｚ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＺ１７Ｚ１８、又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ｑＺ２１であり、ここで、ｑは１又は２であり；
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＺ２１、又は−Ｓ（Ｏ）ｑＮＺ１７Ｚ１８であり；
（６）ハロであり；
（７）シアノであり；
（８）ニトロであり；
（９）−Ｚ４−ＮＺ１７Ｚ１８であり；
（１０）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１８）−Ｚ５−ＮＺ１９Ｚ２０であり；
（１１）オキソであり；
（１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２１であり；
各Ｚ１７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、又はヘテロシクロアルキルであり；
各Ｚ１８は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、又はヘテロシクロアルキルであり；
各Ｚ１９は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、又はヘテロシクロアルキルであり；
各Ｚ２０は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、又はヘテロシクロアルキルであり；
各Ｚ２１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、又はヘテロシクロアルキルであり；
各Ｚ２２は、独立して、
（２）−ＯＨ又は−ＯＺ２１であり；
（３）−ＳＨ又は−ＳＺ２１であり；
（４）−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ｑＺ２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ２１Ｚ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＺ２１Ｚ２１、又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ｑＺ２１であり、ここで、ｑは１又は２であり；
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＺ２１、又は−Ｓ（Ｏ）ｑＮＺ２１Ｚ２１であり；
（６）ハロであり；
（７）シアノであり；
（８）ニトロであり；
（９）−Ｚ４−ＮＺ２１Ｚ２１であり；
（１０）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ２１）−Ｚ５−ＮＺ２１Ｚ２１であり；
（１１）オキソであり；
（１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２１であり；
ここで、Ｚ１７及びＺ１８、又はＺ１９及びＺ２０は、これらに結合する窒素とともに、未置換又は１、２、若しくは３つの独立したＺ２２で置換される複素環であってもよく；
ここで、Ｚ１８、Ｚ１９、又はＺ２０の任意の２つは、これらに結合する窒素とともに、未置換又は１、２、若しくは３の独立したＺ２２で置換される３〜１２員の飽和又は不飽和の単環式、二環式、又は三環式複素環であってもよく；
ただし、前記化合物は、式ＩＩａ又はＩＩｂの化合物以外である、
【化１１１】
0005568304.tif 000113
化合物、又はその医薬用塩。
【請求項２】
Ｃｙが、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３で任意に置換される非芳香族のシクロアルキル又は複素環構造である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｃｙが、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３で任意に置換される複素環構造である請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
Ｎ−（２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−４−イル）｛５−［（５−フルオロ−２−オキソ（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゾリン−３−イリデン））メチル］−２，４−ジメチルピロール−３−イル｝カルボキサミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（Ｓ）−１−アセチル−ピロリジン−３−イル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ジピリジニル−４−イル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−チオピラン−４−イル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−３−イル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［１−（２−ヒドロキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−アセチル）−ピロリジン−３−イル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１−アセチル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１−ジメチルアミノオキサリル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（Ｓ）−１−ジメチルアミノオキサリル−ピロリジン−３−イル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイルメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２  −ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（Ｒ）−２−ジメチルカルバモイルメチル−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（Ｒ）−２−エチル−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（Ｒ）−２−カルバモイルメチル−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｒ）−２−（２−メトキシ−エチル）−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（Ｒ）−３−オキソ−２−ピリジン−３−イルメチル−イソキサゾリジン−４−イル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｒ）−３−オキソ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソキサゾリジン−４−イル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｒ）−３−オキソ−２−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−イソキサゾリジン−４−イル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｓ）−１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−アミド、
４−（｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル｝−アミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（Ｓ）−１−ジメチルカルバモイル−ピロリジン−３−イル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−アセチル）−ピロリジン−３−イル］−アミド、
Ｎ−（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）｛５−［（５−フルオロ−２−オキソ（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゾリン−３−イリデン））メチル］−２，４−ジメチルピロール−３−イル｝カルボキサミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｒ）−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−エチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−オキソ−１−ピリジン−４−イルメチル−ピロリジン−３−イル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｒ）−３−オキソ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−イソキサゾリジン−４−イル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−ピロリジン−３−イル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（６’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ジピリジニル−４−イル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｓ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｓ）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピロリジン−３−イル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［１−（２−メタンスルホニル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−エチル）−ピロリジン−３−イル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｒ）−２−（２−メタンスルホニル−エチル）−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｓ）−２−（２−メトキシ−エチル）−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｒ）−２−（２−エトキシ−エチル）−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−エチル）−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｒ）−３−オキソ−２−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）−イソキサゾリジン−４−イル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｒ）−３−オキソ−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−イソキサゾリジン−４−イル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｓ）−２，５−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピロリジン−３−イル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｓ）−２，５−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミド、及び
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（Ｓ）−１−ジメチルカルバモイル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル）−アミド、
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（４−アミノ−シクロヘキシル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（４−オキソ−シクロヘキシル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（４−アセチルアミノ−シクロヘキシル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［４−（モルホリン−４−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［４−（アジリジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ピロリジン−１−カルボニル）−シクロペンチル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（モルホリン−４−カルボニル）−シクロペンチル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（アジリジン−１−カルボニル）−シクロペンチル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−カルボニル）−シクロペンチル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（モルホリン−４−カルボニル）−シクロペンチル］−アミド、及び
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（アジリジン−１−カルボニル）−シクロペンチル］−アミド、
から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記Ｃｙが、任意に置換されたシクロアルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
前記式（Ｉ）の化合物が、表１：
【表１】
0005568304.tif 000114
に表された化合物であって、ここでＲ基の結合は、ＮＨ２で示されるアミノ窒素原子経由である、請求項１に記載の化合物、又はその医薬用塩。
【請求項８】
それを必要とする対象の病気又は病徴の治療に用いられることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬用塩。
【請求項９】
前記病気又は病徴は、キナーゼ酵素により調節される、請求項８に記載の化合物、又はその医薬用塩。
【請求項１０】
前記病気又は病徴は、ＶＥＧＦＲ、ＰＤＥＧＦＲ、ＫＩＴ、Ｆｌｔ−１、Ｆｌｔ−３、Ｆｌｔ−４、及びＲＥＴから選択されるキナーゼのいずれか１つ又は任意の組合せにより調節される、請求項９に記載の化合物、又はその医薬用塩。
【請求項１１】
前記病気又は病徴が、癌、腫瘍、又は増殖症である、請求項８に記載の化合物、又はその医薬用塩。
【請求項１２】
式ＩＩＩ：
【化１１３】
0005568304.tif 000115
の化合物を作製する方法であって、中間体Ａ３
【化１１４】
0005568304.tif 000116
と試薬とを反応させることを含み、
式中、Ｒ1がＨであり；
Ｒ２がＨであり；
Ｒ３がＦであり；
Ｃｙは、シクロアルキル、複素環、又はヘテロアリールであってもよい環状構造であり、各々はＺ１、Ｚ２、及びＺ３で任意に置換され；
Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、各々独立して：
（１）水素又はＺ６であり、ここで、Ｚ６は、（ｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、又はヘテロシクロアルキルであり；（ｉｉ）１つ以上の（ｉ）と同じ基又は異なる基でそれ自体が置換される基（ｉ）であり；又は、（ｉｉｉ）１つ以上の以下の基（２）〜（１３）で置換される基（ｉ）又は（ｉｉ）であり；
（２）−ＯＨ又は−ＯＺ１６であり；
（３）−ＳＨ又は−ＳＺ１６であり；
（４）−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ｑＺｌ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１７Ｚ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＺ１７Ｚ１８、又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ｑＺ１６であり、ここで、ｑは１又は２であり；
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＺｌ６、又は−Ｓ（Ｏ）ｑＮＺ１７Ｚ１８であり；
（６）ハロであり；
（７）シアノであり；
（８）ニトロであり；
（９）−Ｚ４−ＮＺ１７Ｚ１８であり；
（１０）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１８）−Ｚ５−ＮＺ１９Ｚ２０であり；
（１１）オキソであり；
（１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１６であり；
（１３）Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３の任意の２つは共に、アルキレン、アルケニレン、アリール、ヘテロアリール、又はこれらに結合する原子とともに３〜８員の飽和又は不飽和環を形成するヘテロシクロであってもよく；
Ｚ４及びＺ５は、各々独立して、
（１）単結合であり；
（２）−Ｚ１１−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｚ１２−であり；
（３）−Ｚ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１２−であり；
（４）−Ｚ１１−Ｏ−Ｚ１２−であり；
（５）−Ｚ１１−Ｓ−Ｚ１２−であり；
（６）−Ｚ１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１２であり；又は
（７）−Ｚ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｚ１２であり；
Ｚ１１及びＺ１２は、各々独立して、
（１）単結合であり；
（２）アルキレンであり；
（３）アルケニレンであり；又は
（４）アルキニレンであり；
各Ｚ１６は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、又はヘテロシクロアルキルであり、各々は、１つ以上の以下の基で任意に置換され：
（２）−ＯＨ又は−ＯＺ２１であり；
（３）−ＳＨ又は−ＳＺ２１であり；
（４）−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ｑＺ２ｌ、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１７Ｚ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＺ１７Ｚ１８、又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ｑＺ２１であり、ここで、ｑは１又は２であり；
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＺ２１、又は−Ｓ（Ｏ）ｑＮＺ１７Ｚ１８であり；
（６）ハロであり；
（７）シアノであり；
（８）ニトロであり；
（９）−Ｚ４−ＮＺ１７Ｚ１８であり；
（１０）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１８）−Ｚ５−ＮＺ１９Ｚ２０であり；
（１１）オキソであり；
（１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２１であり；
各Ｚ１７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、又はヘテロシクロアルキルであり；
各Ｚ１８は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、又はヘテロシクロアルキルであり；
各Ｚ１９は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、又はヘテロシクロアルキルであり；
各Ｚ２０は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、又はヘテロシクロアルキルであり；
各Ｚ２１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、又はヘテロシクロアルキルであり；
各Ｚ２２は、独立して、
（２）−ＯＨ又は−ＯＺ２１であり；
（３）−ＳＨ又は−ＳＺ２１であり；
（４）−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ｑＺ２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ２１Ｚ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＺ２１Ｚ２１、又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ｑＺ２１であり、ここで、ｑは１又は２であり；
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＺ２１、又は−Ｓ（Ｏ）ｑＮＺ２１Ｚ２１であり；
（６）ハロであり；
（７）シアノであり；
（８）ニトロであり；
（９）−Ｚ４−ＮＺ２１Ｚ２１であり；
（１０）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ２１）−Ｚ５−ＮＺ２１Ｚ２１であり；
（１１）オキソであり；
（１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２１であり；
ここで、Ｚ１７及びＺ１８、又はＺ１９及びＺ２０は、これらに結合する窒素とともに、未置換又は１、２、若しくは３つの独立したＺ２２で置換される複素環であってもよく；
ここで、Ｚ１８、Ｚ１９、又はＺ２０の任意の２つは、これらに結合する窒素とともに、未置換又は１、２、若しくは３の独立したＺ２２で置換される３〜１２員の飽和又は不飽和の単環式、二環式、又は三環式複素環であってもよい、式ＩＩＩの化合物を作製する方法。
【請求項１３】
それを必要とする対象のキナーゼ活性を調節するために用いられることを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はその医薬用塩。
【請求項１４】
前記化合物が、ＡＭＰＫの阻害に優先してキナーゼ標的を選択的に阻害する、請求項１３に記載の化合物、又はその医薬用塩。
【請求項１５】
前記化合物が、ＡＭＰＫの阻害に優先して、スニチニブよりもより大きな選択性でキナーゼ標的を選択的に阻害する、請求項１４に記載の化合物、又はその医薬用塩。
【請求項１６】
前記対象が、疲労副作用をほとんど又は全く受けない請求項１３に記載の化合物、又はその医薬用塩。
【請求項１７】
前記Ｃｙが、任意に置換された５員の複素環である請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
前記Ｃｙが、任意に置換された６員の複素環である請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
式ＩＩＩ：
【化１１５】
0005568304.tif 000117
の化合物、又はその医薬用塩であって、
式中、Ｃｙは、シクロアルキル、複素環、又はヘテロアリールであってもよい環状構造であり、各々はＺ１、Ｚ２、及びＺ３で任意に置換され；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、各々独立して：
（１）水素又はＲ６であり、ここで、Ｒ６は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロ、又はヘテロシクロアルキルであり、各々は、未置換又はＺ１、Ｚ２、及び１つ以上の（好ましくは１つか２つの）基Ｚ３で置換され；
（２）−ＯＨ又は−ＯＲ’６であり；
（ａ）ここでＲ’６は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロ、又はヘテロシクロアルキルであり、各々は、未置換又はＺ１、Ｚ２、及び１つ以上の基Ｚ３で置換され；
（３）−ＳＨ又は−ＳＲ６であり；
（４）−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ｑＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ｑＲ６であり、ここで、ｑは１又は２であり；
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ’ ’６、又は−Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ７Ｒ８であり、
（ａ）ここでＲ’ ’６は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロ、又はヘテロシクロアルキルであり、各々は、未置換又はＺ１、Ｚ２、及び１つ以上の（好ましくは１つか２つの）基Ｚ３で置換され；
（６）ハロであり；
（７）シアノであり；
（８）ニトロであり；
（９）−Ｚ４−ＮＲ７Ｒ８であり；
（１０）−Ｚ４−Ｎ（Ｒ９）−Ｚ５−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
（１１）−Ｚ４−Ｎ（Ｒ１２）−Ｚ５−Ｒ６であり；
（１２）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２であり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各々独立して：
（１）水素又はＲ６であり；
（２）Ｒ７及びＲ８は、これらに結合する窒素とともに、未置換又はＺ１、Ｚ２、及びＺ３で置換される複素環であってもよく；又は
（３）Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１の任意の２つは、これらに結合する窒素とともに、未置換又はＺ１、Ｚ２、及びＺ３で置換される３〜１２員の飽和又は不飽和の単環式、二環式、又は三環式複素環であってもよく；
Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、各々独立して：
（１）水素又はＺ６であり、ここで、Ｚ６は、（ｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、又はヘテロシクロアルキルであり；（ｉｉ）１つ以上の（ｉ）と同じ基又は異なる基でそれ自体が置換される基（ｉ）であり；又は、（ｉｉｉ）１つ以上の以下の基（２）〜（１３）で置換される基（ｉ）又は（ｉｉ）であり；
（２）−ＯＨ又は−ＯＺ１６であり；
（３）−ＳＨ又は−ＳＺ１６であり；
（４）−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ｑＺｌ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１７Ｚ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＺ１７Ｚ１８、又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ｑＺ１６であり、ここで、ｑは１又は２であり；
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＺｌ６、又は−Ｓ（Ｏ）ｑＮＺ１７Ｚ１８であり；
（６）ハロであり；
（７）シアノであり；
（８）ニトロであり；
（９）−Ｚ４−ＮＺ１７Ｚ１８であり；
（１０）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１８）−Ｚ５−ＮＺ１９Ｚ２０であり；
（１１）オキソであり；
（１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１６であり；
（１３）Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３の任意の２つは共に、アルキレン、アルケニレン、アリール、ヘテロアリール、又はこれらに結合する原子とともに３〜８員の飽和又は不飽和環を形成するヘテロシクロであってもよく；
Ｚ４及びＺ５は、各々独立して、
（１）単結合であり；
（２）−Ｚ１１−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｚ１２−であり；
（３）−Ｚ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１２−であり；
（４）−Ｚ１１−Ｏ−Ｚ１２−であり；
（５）−Ｚ１１−Ｓ−Ｚ１２−であり；
（６）−Ｚ１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１２であり；又は
（７）−Ｚ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｚ１２であり；
Ｚ１１及びＺ１２は、各々独立して、
（１）単結合であり；
（２）アルキレンであり；
（３）アルケニレンであり；又は
（４）アルキニレンであり；
各Ｚ１６は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、又はヘテロシクロアルキルであり、各々は、１つ以上の以下の基で任意に置換され：
（２）−ＯＨ又は−ＯＺ２１であり；
（３）−ＳＨ又は−ＳＺ２１であり；
（４）−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ｑＺ２ｌ、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１７Ｚ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＺ１７Ｚ１８、又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ｑＺ２１であり、ここで、ｑは１又は２であり；
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＺ２１、又は−Ｓ（Ｏ）ｑＮＺ１７Ｚ１８であり；
（６）ハロであり；
（７）シアノであり；
（８）ニトロであり；
（９）−Ｚ４−ＮＺ１７Ｚ１８であり；
（１０）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１８）−Ｚ５−ＮＺ１９Ｚ２０であり；
（１１）オキソであり；
（１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２１であり；
各Ｚ１７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、又はヘテロシクロアルキルであり；
各Ｚ１８は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、又はヘテロシクロアルキルであり；
各Ｚ１９は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、又はヘテロシクロアルキルであり；
各Ｚ２０は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、又はヘテロシクロアルキルであり；
各Ｚ２１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、又はヘテロシクロアルキルであり；
各Ｚ２２は、独立して、
（２）−ＯＨ又は−ＯＺ２１であり；
（３）−ＳＨ又は−ＳＺ２１であり；
（４）−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ｑＺ２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ２１Ｚ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＺ２１Ｚ２１、又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ｑＺ２１であり、ここで、ｑは１又は２であり；
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＺ２１、又は−Ｓ（Ｏ）ｑＮＺ２１Ｚ２１であり；
（６）ハロであり；
（７）シアノであり；
（８）ニトロであり；
（９）−Ｚ４−ＮＺ２１Ｚ２１であり；
（１０）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ２１）−Ｚ５−ＮＺ２１Ｚ２１であり；
（１１）オキソであり；
（１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２１であり；
ここで、Ｚ１７及びＺ１８、又はＺ１９及びＺ２０は、これらに結合する窒素とともに、未置換又は１、２、若しくは３つの独立したＺ２２で置換される複素環であってもよく；
ここで、Ｚ１８、Ｚ１９、又はＺ２０の任意の２つは、これらに結合する窒素とともに、未置換又は１、２、若しくは３の独立したＺ２２で置換される３〜１２員の飽和又は不飽和の単環式、二環式、又は三環式複素環であってもよい、式ＩＩＩの化合物、又はその医薬用塩。
【請求項２０】
Ｒ３がハロである請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３がフルオロである請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１及びＲ２がＨであり、Ｒ３がフルオロである請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
式（Ｉ）の化合物、又はその医薬用塩であって：
【化１１６】
0005568304.tif 000118
式中、Ｃｙは、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３で任意に置換されたアリールであって；
Ｒ４及びＲ５は、各々独立して：
（１）水素又はＲ６であり、ここで、Ｒ６は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロ、又はヘテロシクロアルキルであり、各々は、未置換又はＺ１、Ｚ２、及び１つ以上の（好ましくは１つか２つの）基Ｚ３で任意に置換され；
（２）−ＯＨ又は−ＯＲ６であり；
（３）−ＳＨ又は−ＳＲ６であり；
（４）−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ｑＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ｑＲ６であり、ここで、ｑは１又は２であり；
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ６、又は−Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ７Ｒ８であり；
（６）ハロであり；
（７）シアノであり；
（８）ニトロであり；
（９）−Ｚ４−ＮＲ７Ｒ８であり；
（１０）−Ｚ４−Ｎ（Ｒ９）−Ｚ５−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
（１１）−Ｚ４−Ｎ（Ｒ１２）−Ｚ５−Ｒ６であり；
（１２）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２であり；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、各々独立して：
（１）未置換又はＺ１、Ｚ２、及び１つ以上の基Ｚ３で置換された、水素又はＲ６であり；
（２）−ＯＨ又は−ＯＲ６であり；
（３）−ＳＨ又は−ＳＲ６であり；
（４）−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ｑＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ｑＲ６であり、ここで、ｑは１又は２であり；
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ６、又は−Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ７Ｒ８であり、
（６）ハロであり；
（７）シアノであり；
（８）ニトロであり；
（９）−Ｚ４−ＮＲ７Ｒ８であり；
（１０）−Ｚ４−Ｎ（Ｒ９）−Ｚ５−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
（１１）−Ｚ４−Ｎ（Ｒ１２）−Ｚ５−Ｒ６であり；
（１２）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２であり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各々独立して：
（１）水素又はＲ６であり；
（２）Ｒ７及びＲ８は、これらに結合する窒素とともに、未置換又はＺ１、Ｚ２、及びＺ３で置換される複素環であってもよく；又は
（３）Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１の任意の２つは、これらに結合する窒素とともに、未置換又はＺ１、Ｚ２、及びＺ３で置換される３〜１２員の飽和又は不飽和の単環式、二環式、又は三環式複素環であってもよく；
Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、各々独立して：
（１）水素又はＺ６であり、ここで、Ｚ６は、（ｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、又はヘテロシクロアルキルであり；（ｉｉ）１つ以上の（ｉ）と同じ基又は異なる基でそれ自体が置換される基（ｉ）であり；又は、（ｉｉｉ）１つ以上の以下の基（２）〜（１３）で置換される基（ｉ）又は（ｉｉ）であり；
（２）−ＯＨ又は−ＯＺ１６であり；
（３）−ＳＨ又は−ＳＺ１６であり；
（４）−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ｑＺｌ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１７Ｚ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＺ１７Ｚ１８、又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ｑＺ１６であり、ここで、ｑは１又は２であり；
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＺｌ６、又は−Ｓ（Ｏ）ｑＮＺ１７Ｚ１８であり；
（６）ハロであり；
（７）シアノであり；
（８）ニトロであり；
（９）−Ｚ４−ＮＺ１７Ｚ１８であり；
（１０）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１８）−Ｚ５−ＮＺ１９Ｚ２０であり；
（１１）オキソであり；
（１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１６であり；
（１３）Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３の任意の２つは共に、アルキレン、アルケニレン、アリール、ヘテロアリール、又はこれらに結合する原子とともに３〜８員の飽和又は不飽和環を形成するヘテロシクロであってもよく；
Ｚ４及びＺ５は、各々独立して、
（１）単結合であり；
（２）−Ｚ１１−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｚ１２−であり；
（３）−Ｚ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１２−であり；
（４）−Ｚ１１−Ｏ−Ｚ１２−であり；
（５）−Ｚ１１−Ｓ−Ｚ１２−であり；
（６）−Ｚ１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１２であり；又は
（７）−Ｚ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｚ１２であり；
Ｚ１１及びＺ１２は、各々独立して、
（１）単結合であり；
（２）アルキレンであり；
（３）アルケニレンであり；又は
（４）アルキニレンであり；
各Ｚ１６は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、又はヘテロシクロアルキルであり、各々は、１つ以上の以下の基で任意に置換され：
（２）−ＯＨ又は−ＯＺ２１であり；
（３）−ＳＨ又は−ＳＺ２１であり；
（４）−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ｑＺ２ｌ、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１７Ｚ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＺ１７Ｚ１８、又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ｑＺ２１であり、ここで、ｑは１又は２であり；
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＺ２１、又は−Ｓ（Ｏ）ｑＮＺ１７Ｚ１８であり；
（６）ハロであり；
（７）シアノであり；
（８）ニトロであり；
（９）−Ｚ４−ＮＺ１７Ｚ１８であり；
（１０）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１８）−Ｚ５−ＮＺ１９Ｚ２０であり；
（１１）オキソであり；
（１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２１であり；
各Ｚ１７は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、又はヘテロシクロアルキルであり；
各Ｚ１８は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、又はヘテロシクロアルキルであり；
各Ｚ１９は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、又はヘテロシクロアルキルであり；
各Ｚ２０は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、又はヘテロシクロアルキルであり；
各Ｚ２１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、又はヘテロシクロアルキルであり；
各Ｚ２２は、独立して、
（２）−ＯＨ又は−ＯＺ２１であり；
（３）−ＳＨ又は−ＳＺ２１であり；
（４）−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ｑＺ２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ２１Ｚ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＺ２１Ｚ２１、又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ｑＺ２１であり、ここで、ｑは１又は２であり；
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＺ２１、又は−Ｓ（Ｏ）ｑＮＺ２１Ｚ２１であり；
（６）ハロであり；
（７）シアノであり；
（８）ニトロであり；
（９）−Ｚ４−ＮＺ２１Ｚ２１であり；
（１０）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ２１）−Ｚ５−ＮＺ２１Ｚ２１であり；
（１１）オキソであり；
（１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２１であり；
ここで、Ｚ１７及びＺ１８、又はＺ１９及びＺ２０は、これらに結合する窒素とともに、未置換又は１、２、若しくは３つの独立したＺ２２で置換される複素環であってもよく；
ここで、Ｚ１８、Ｚ１９、又はＺ２０の任意の２つは、これらに結合する窒素とともに、未置換又は１、２、若しくは３の独立したＺ２２で置換される３〜１２員の飽和又は不飽和の単環式、二環式、又は三環式複素環であってもよく；
ただし、前記化合物は、式ＩＩａ又はＩＩｂの化合物以外である、
【化１１７】
0005568304.tif 000119
化合物、又はその医薬用塩。
【請求項２４】
式ＩＩＩ：
【化１１８】
0005568304.tif 000120
の化合物、又はその医薬用塩であって、
式中、Ｃｙは、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３で任意に置換されたアリールであって；
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は、各々独立して：
（１）水素又はＲ６であり、ここで、Ｒ６は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロ、又はヘテロシクロアルキルであり、各々は、未置換又はＺ１、Ｚ２、及び１つ以上の基Ｚ３で置換され；
（２）−ＯＨ又は−ＯＲ６であり；
（３）−ＳＨ又は−ＳＲ６であり；
（４）−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ｑＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ｑＲ６であり、ここで、ｑは１又は２であり；
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ６、又は−Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ７Ｒ８であり；
（６）ハロであり；
（７）シアノであり；
（８）ニトロであり；
（９）−Ｚ４−ＮＲ７Ｒ８であり；
（１０）−Ｚ４−Ｎ（Ｒ９）−Ｚ５−ＮＲ１0Ｒ11であり；
（１１）−Ｚ４−Ｎ（Ｒ１２）−Ｚ５−Ｒ６であり；
（１２）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２であり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各々独立して：
（１）水素又はＲ６であり；
（２）Ｒ７及びＲ８は、これらに結合する窒素とともに、未置換又はＺ１、Ｚ２、及びＺ３で置換される複素環であってもよく；又は
（３）Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１の任意の２つは、これらに結合する窒素とともに、未置換又はＺ１、Ｚ２、及びＺ３で置換される３〜１２員の飽和又は不飽和の単環式、二環式、又は三環式複素環であってもよく；
Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、各々独立して：
（１）水素又はＺ６であり、ここで、Ｚ６は、（ｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、又はヘテロシクロアルキルであり；（ｉｉ）１つ以上の（ｉ）と同じ基又は異なる基でそれ自体が置換される基（ｉ）であり；又は、（ｉｉｉ）１つ以上の以下の基（２）〜（１３）で置換される基（ｉ）又は（ｉｉ）であり；
（２）−ＯＨ又は−ＯＺ１６であり；
（３）−ＳＨ又は−ＳＺ１６であり；
（４）−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ｑＺｌ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１７Ｚ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＺ１７Ｚ１８、又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ｑＺ１６であり、ここで、ｑは１又は２であり；
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＺｌ６、又は−Ｓ（Ｏ）ｑＮＺ１７Ｚ１８であり；
（６）ハロであり；
（７）シアノであり；
（８）ニトロであり；
（９）−Ｚ４−ＮＺ１７Ｚ１８であり；
（１０）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１８）−Ｚ５−ＮＺ１９Ｚ２０であり；
（１１）オキソであり；
（１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１６であり；
（１３）Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３の任意の２つは共に、アルキレン、アルケニレン、アリール、ヘテロアリール、又はこれらに結合する原子とともに３〜８員の飽和又は不飽和環を形成するヘテロシクロであってもよく；
Ｚ４及びＺ５は、各々独立して、
（１）単結合であり；
（２）−Ｚ１１−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｚ１２−であり；
（３）−Ｚ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１２−であり；
（４）−Ｚ１１−Ｏ−Ｚ１２−であり；
（５）−Ｚ１１−Ｓ−Ｚ１２−であり；
（６）−Ｚ１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１２であり；又は
（７）−Ｚ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｚ１２であり；
Ｚ１１及びＺ１２は、各々独立して、
（１）単結合であり；
（２）アルキレンであり；
（３）アルケニレンであり；又は
（４）アルキニレンであり；
各Ｚ１６は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、又はヘテロシクロアルキルであり、各々は、１つ以上の以下の基で任意に置換され：
（２）−ＯＨ又は−ＯＺ２１であり；
（３）−ＳＨ又は−ＳＺ２１であり；
（４）−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ｑＺ２ｌ、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１７Ｚ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＺ１７Ｚ１８、又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ｑＺ２１であり、ここで、ｑは１又は２であり；
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＺ２１、又は−Ｓ（Ｏ）ｑＮＺ１７Ｚ１８であり；
（６）ハロであり；
（７）シアノであり；
（８）ニトロであり；
（９）−Ｚ４−ＮＺ１７Ｚ１８であり；
（１０）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１８）−Ｚ５−ＮＺ１９Ｚ２０であり；
（１１）オキソであり；
（１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２１であり；
各Ｚ１７は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、又はヘテロシクロアルキルであり；
各Ｚ１８は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、又はヘテロシクロアルキルであり；
各Ｚ１９は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、又はヘテロシクロアルキルであり；
各Ｚ２０は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、又はヘテロシクロアルキルであり；
各Ｚ２１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、又はヘテロシクロアルキルであり；
各Ｚ２２は、独立して、
（２）−ＯＨ又は−ＯＺ２１であり；
（３）−ＳＨ又は−ＳＺ２１であり；
（４）−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ｑＺ２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ２１Ｚ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＺ２１Ｚ２１、又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ｑＺ２１であり、ここで、ｑは１又は２であり；
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＺ２１、又は−Ｓ（Ｏ）ｑＮＺ２１Ｚ２１であり；
（６）ハロであり；
（７）シアノであり；
（８）ニトロであり；
（９）−Ｚ４−ＮＺ２１Ｚ２１であり；
（１０）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ２１）−Ｚ５−ＮＺ２１Ｚ２１であり；
（１１）オキソであり；
（１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２１であり；
ここで、Ｚ１７及びＺ１８、又はＺ１９及びＺ２０は、これらに結合する窒素とともに、未置換又は１、２、若しくは３つの独立したＺ２２で置換される複素環であってもよく；
ここで、Ｚ１８、Ｚ１９、又はＺ２０の任意の２つは、これらに結合する窒素とともに、未置換又は１、２、若しくは３の独立したＺ２２で置換される３〜１２員の飽和又は不飽和の単環式、二環式、又は三環式複素環であってもよい、式ＩＩＩの化合物、又はその医薬用塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２００６年９月１５日出願の米国特許仮出願第６０／８４４，９０２号に基づく優先権を主張するものであり、この出願の全教示内容は、参照することで本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００２】
スニチニブは、癌治療、中でも特に、ＦＤＡにより承認されたように腎細胞癌及び消化管間質腫瘍に有効な強力なマルチターゲット型キナーゼ阻害剤である。多くの他の癌においても臨床試験中である。その構造は、塩基性のジエチルアミノエチル側鎖により特徴付けられるインドリノン誘導体である。スニチニブは非常に有効であるが、その適用は副作用によって妨げられている。臨床においてもっとも一般的かつ強い毒性は、好中球減少及び疲労である。
【化１】
0005568304.tif 000002
【０００３】
本発明は、スニチニブのジエチルアミノエチル側鎖を置換する環側鎖を備える新しいクラスのスニチニブ誘導体を説明するものである。これらは、その選択性を向上させることでスニチニブの疲労の問題を克服するよう設計されている。近年、スニチニブ類似体、ＳＵ６６６８のプロテオーム研究により、ＳＵ６６６８が、他のタンパク質の中でも、ＡＭＰＫを阻害することが分かった（Ｇｏｄｌら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ  ２００５，６５，６９１９）。ＡＭＰＫは骨格筋における燃料及びエネルギー状態の主要なセンサーであるため（Ｈａｒｄｉｅ  ａｎｄ  Ｓａｋａｍｏｔｏ，Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ２００６，２１，４８−６０によるレビューを参照されたい）、ＡＭＰＫの阻害が臨床的に観察されたスニチニブの疲労毒性の原因であり得ると仮定される。したがって、スニチニブの環誘導体をＡＭＰＫの阻害活性を軽減するよう設計し、それによりスニチニブの疲労問題を緩和させる。
【発明の概要】
【０００４】
本発明は、複素環化合物、化合物を含む組成物、化合物及び化合物組成物の使用方法に関する。化合物ならびにこれらを含む組成物は、キナーゼ酵素により媒介される、あるいは、キナーゼ酵素に伴うものを含む病気又は病徴の治療に有用である。
【０００５】
一態様では、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬用塩、溶媒和物、もしくは水和物であり：
【化２】
0005568304.tif 000003
式中、Ｃｙは、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールであってもよい環状構造であり、各々はＺ１、Ｚ２、及びＺ３で任意に置換され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、各々独立して：
（１）水素又はＲ６であり、ここで、Ｒ６は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロ、又はヘテロシクロアルキルであり、各々は、未置換又はＺ１、Ｚ２、及び１つ以上の（好ましくは、１つ又は２つ）基Ｚ３で置換され；
（２）−ＯＨ又は−ＯＲ６であり；
（３）−ＳＨ又は−ＳＲ６であり；
（４）−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ｑＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ｑＲ６であり、ここで、ｑは１又は２であり；
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ６、又は−Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ７Ｒ８であり；
（６）ハロであり；
（７）シアノであり；
（８）ニトロであり；
（９）−Ｚ４−ＮＲ７Ｒ８であり；
（１０）−Ｚ４−Ｎ（Ｒ９）−Ｚ５−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
（１１）−Ｚ４−Ｎ（Ｒ１２）−Ｚ５−Ｒ６であり；
（１２）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２であり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各々独立して：
（１）水素又はＲ６であり；
（２）Ｒ７及びＲ８は、これらに結合する窒素とともに、未置換又はＺ１、Ｚ２、及びＺ３で置換される複素環であってもよく；又は
（３）Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１の任意の２つは、これらに結合する窒素とともに、未置換又はＺ１、Ｚ２、及びＺ３で置換される３〜１２員の飽和又は不飽和のモノ−、ジ−、又はトリ−複素環であってもよく；
Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、各々独立して：
（１）水素又はＲ６であり、ここで、Ｒ６は、（ｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、又はヘテロシクロアルキルであり；（ｉｉ）１つ以上の（ｉ）と同じ基又は異なる基でそれ自体が置換される基（ｉ）であり；又は、（ｉｉｉ）１つ以上の以下の基（２）〜（１３）で置換される基（ｉ）又は（ｉｉ）であり；
（２）−ＯＨ又は−ＯＺ１６であり；
（３）−ＳＨ又は−ＳＺ１６であり；
（４）−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ｑＺ１６、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１７Ｚ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ  Ｚ１７Ｚ１８、又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ｑＺ１６であり、ここで、ｑは１又は２であり；
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＺ１６、又は−Ｓ（Ｏ）ｑＮＺ１７Ｚ１８であり；
（６）ハロであり；
（７）シアノであり；
（８）ニトロであり；
（９）−Ｚ４−ＮＺ１７Ｚ１８であり；
（１０）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１８）−Ｚ５−ＮＺ１９Ｚ２０であり；
（１１）オキソであり；
（１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１６であり；
（１３）Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３の任意の２つは共に、アルキレン、アルケニレン、アリール、ヘテロアリール、又はこれらに結合する原子とともに３〜８員の飽和又は不飽和環を形成するヘテロシクロであってもよく；
Ｚ４及びＺ５は、各々独立して、
（１）単結合であり；
（２）−Ｚ１１−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｚ１２−であり；
（３）−Ｚ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１２−であり；
（４）−Ｚ１１−Ｏ−Ｚ１２−であり；
（５）−Ｚ１１−Ｓ−Ｚ１２−であり；
（６）−Ｚ１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１２−であり；又は
（７）−Ｚ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｚ１２であり；
Ｚ１１及びＺ１２は、各々独立して、
（１）単結合であり；
（２）アルキレンであり；
（３）アルケニレンであり；又は
（４）アルキニレンであり；
各Ｚ１６は、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、又はヘテロシクロアルキルであり、各々は１つ以上の以下の基で任意に置換され：
（２）−ＯＨ又は−ＯＺ２１であり；
（３）−ＳＨ又は−ＳＺ２１であり；
（４）−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ｑＺ２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ１７Ｚ１８、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＺ１７Ｚ１８、又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ｑＺ２１であり、ここで、ｑは１又は２であり；
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＺ２１、又は−Ｓ（Ｏ）ｑＮＺ１７Ｚ１８であり；
（６）ハロであり；
（７）シアノであり；
（８）ニトロであり；
（９）−Ｚ４−ＮＺ１７Ｚ１８であり；
（１０）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ１８）−Ｚ５−ＮＺ１９Ｚ２０であり；
（１１）オキソであり；
（１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２１であり；
各Ｚ１７は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、又はヘテロシクロアルキルであり；
各Ｚ１８は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、又はヘテロシクロアルキルであり；
各Ｚ１９は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、又はヘテロシクロアルキルであり；
各Ｚ２０は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、又はヘテロシクロアルキルであり；
各Ｚ２１は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、又はヘテロシクロアルキルであり；
各Ｚ２２は、独立して、
（２）−ＯＨ又は−ＯＺ２１であり；
（３）−ＳＨ又は−ＳＺ２１であり；
（４）−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ｑＺ２１、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ２１Ｚ２１、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＺ２１Ｚ２１、又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ｑＺ２１であり、ここで、ｑは１又は２であり；
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＺ２ｌ、又は−Ｓ（Ｏ）ｑＮＺ２１Ｚ２１であり；
（６）ハロであり；
（７）シアノであり；
（８）ニトロであり；
（９）−Ｚ４−ＮＺ２１Ｚ２１であり；
（１０）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ２１）−Ｚ５−ＮＺ２１Ｚ２１であり；
（１１）オキソであり；
（１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ２１であり；
ここで、Ｚ１７及びＺ１８、又はＺ１９及びＺ２０は、これらに結合する窒素とともに、未置換又は１、２、若しくは３の独立したＺ２２で置換される複素環であってもよく；
ここで、Ｚ１８、Ｚ１９、又はＺ２０の任意の２つは、これらに結合する窒素とともに、未置換又は１、２、若しくは３の独立したＺ２２で置換される３〜１２員の飽和又は不飽和のモノ−、ジ−、又はトリ−複素環であってもよく；
ただし、前記化合物は、式ＩＩａ又はＩＩｂの化合物以外である。
【化３】
0005568304.tif 000004
【０００６】
別の態様は、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬用塩、溶媒和物、もしくは水和物であり、式中：
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、各々独立して：
（１）水素又はＲ６であり、ここで、Ｒ６は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロ、又はヘテロシクロアルキルであり、各々は、未置換又はＺ１、Ｚ２、及び１つ以上の（好ましくは、１つ又は２つ）基Ｚ３で置換され；
（２）−ＯＨ又は−ＯＲ６であり；
（３）−ＳＨ又は−ＳＲ６であり；
（４）−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ｑＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ｑＲ６であり、ここで、ｑは１又は２であり；
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ６、又は−Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ７Ｒ８であり；
（６）ハロであり；
（７）シアノであり；
（８）ニトロであり；
（９）−Ｚ４−ＮＲ７Ｒ８であり；
（１０）−Ｚ４−Ｎ（Ｒ９）−Ｚ５−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
（１１）−Ｚ４−Ｎ（Ｒ１２）−Ｚ５−Ｒ６であり；
（１２）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２である。
【０００７】
一態様では、式（Ｉ）の化合物、又はその医薬用塩、溶媒和物、もしくは水和物であり：
【化４】
0005568304.tif 000005
式中、Ｃｙは、シクロアルキル、複素環、アリール、又はヘテロアリールであってもよい環状構造であり、各々はＺ１、Ｚ２、及びＺ３で任意に置換され；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、各々独立して：
（１）水素又はＲ６であり、ここで、Ｒ６は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロ、又はヘテロシクロアルキルであり、各々は、未置換又はＺ１、Ｚ２、及び１つ以上の（好ましくは、１つ又は２つ）基Ｚ３で置換され；
（２）−ＯＨ又は−ＯＲ６であり；
（３）−ＳＨ又は−ＳＲ６であり；
（４）−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ｑＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ｑＲ６であり、ここで、ｑは１又は２であり；
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＲ６、又は−Ｓ（Ｏ）ｑＮＲ７Ｒ８であり；
（６）ハロであり；
（７）シアノであり；
（８）ニトロであり；
（９）−Ｚ４−ＮＲ７Ｒ８であり；
（１０）−Ｚ４−Ｎ（Ｒ９）−Ｚ５−ＮＲ１０Ｒ１１であり；
（１１）−Ｚ４−Ｎ（Ｒ１２）−Ｚ５−Ｒ６であり；
（１２）−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６）２であり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、各々独立して：
（１）水素又はＲ６であり；
（２）Ｒ７及びＲ８は、これらに結合する窒素とともに、未置換又はＺ１、Ｚ２、及びＺ３で置換される複素環であってもよく；又は
（３）Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１の任意の２つは、これらに結合する窒素とともに、未置換又はＺ１、Ｚ２、及びＺ３で置換される３〜１２員の飽和又は不飽和のモノ−、ジ−、又はトリ−複素環であってもよく；
Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３は、各々独立して：
（１）水素又はＺ６であり、ここで、Ｚ６は、（ｉ）アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、シクロアルケニルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルアリール、シクロアルキルアリール、ヘテロシクロ、又はヘテロシクロアルキルであり；（ｉｉ）１つ以上の（ｉ）と同じ基又は異なる基でそれ自体が置換される基（ｉ）であり；又は、（ｉｉｉ）Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３の定義の１つ以上の以下の基（２）〜（１３）で置換される基（ｉ）又は（ｉｉ）であり；
（２）−ＯＨ又は−ＯＺ６であり；
（３）−ＳＨ又は−ＳＺ６であり；
（４）−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、Ｃ（Ｏ）ｑＺ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＺ７Ｚ８、又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ｑＺ６であり、ここで、ｑは１又は２であり；
（５）−ＳＯ３Ｈ、−Ｓ（Ｏ）ｑＺ６、又は−Ｓ（Ｏ）ｑＮＺ７Ｚ８であり；
（６）ハロであり；
（７）シアノであり；
（８）ニトロであり；
（９）−Ｚ４−ＮＺ７Ｚ８であり；
（１０）−Ｚ４−Ｎ（Ｚ８）−Ｚ５−ＮＺ９Ｚ１０であり；
（１１）オキソであり；
（１２）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ６であり；
（１３）Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３の任意の２つは共に、アルキレン、アルケニレン、アリール、ヘテロアリール、又はこれらに結合する原子とともに３〜８員の飽和又は不飽和環を形成するヘテロシクロであってもよく；
Ｚ４及びＺ５は、各々独立して、
（１）単結合であり；
（２）−Ｚ１１−Ｓ（Ｏ）ｑ−Ｚ１２−であり；
（３）−Ｚ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１２−であり；
（４）−Ｚ１１−Ｏ−Ｚ１２−であり；
（５）−Ｚ１１−Ｓ−Ｚ１２−であり；
（６）−Ｚ１１−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｚ１２−であり；又は
（７）−Ｚ１１−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｚ１２であり；
Ｚ７、Ｚ８、Ｚ９、及びＺ１０は、各々独立して：
（１）水素又はＺ６であり；
（２）Ｚ７及びＺ８、又はＺ９及びＺ１０は、これらに結合する窒素とともに、未置換又はＺ１、Ｚ２、及びＺ３で置換される複素環であってもよく；又は
（３）Ｚ８、Ｚ９、又はＺ１０の任意の２つは、これらに結合する窒素とともに、未置換又はＺ１、Ｚ２、及びＺ３で置換される３〜１２員の飽和又は不飽和のモノ−、ジ−、又はトリ−複素環であってもよく；
Ｚ１１及びＺ１２は、各々独立して、
（１）単結合であり；
（２）アルキレンであり；
（３）アルケニレンであり；又は
（４）アルキニレンであり；
ただし、前記化合物は、式ＩＩａ又はＩＩｂの化合物以外である。
【化５】
0005568304.tif 000006
【０００８】
他の態様では、化合物は、本明細書のいずれの式のものであり（その任意の組み合わせを含む）：
式中、Ｃｙは、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３で任意に置換される非芳香族のシクロアルキル又は複素環構造であり；
式中、Ｃｙは、Ｚ１、Ｚ２、及びＺ３で任意に置換される複素環構造であり；
式中、４−インドリノン位のＲ１、Ｒ２、又はＲ３のいずれも複素環又はヘテロアリール基ではなく；
式中、Ｃｙは、任意に置換されたシクロアルキルであり；
式中、Ｃｙは、任意に置換された５員の複素環であり；
式中、Ｃｙは、任意に置換された６員の複素環であり；
式中、Ｃｙは、任意に置換されたヘテロアリールであり；
式中、式（Ｉ）の化合物は、本明細書のいずれの表に記載された化合物、又はその医薬用塩、溶媒和物、もしくは水和物である。
【０００９】
別の態様は、式ＩＩＩの構造を有する化合物（又はその医薬用塩、溶媒和物、もしくは水和物）であり：
【化６】
0005568304.tif 000007
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＣｙは、本明細書に定義され、式（Ｉ）に含まれる。
【００１０】
式（ＩＩＩ）の他の態様は：Ｒ３がハロであり；Ｒ３がフルオロであり；Ｒ１及びＲ２がＨであり、Ｒ３がフルオロであるものである。
【００１１】
別の態様では、本発明は、本明細書のいずれの式の化合物、又はその医薬用塩、溶媒和物、もしくは水和物（又はその組成物）の有効量を対象に投与することを含む、それを必要とする対象の病気又は病徴を治療する方法に関する。病気又は病徴は、キナーゼ酵素（例：ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＫＩＴ、ＦＩｔ−３、ＲＥＴ）により調節されるいずれのものであってよい。病気又は病徴は、例えば、腎細胞癌、消化管間質腫瘍、腫瘍、又は増殖症を含む癌であってもよい。
【００１２】
別の態様では、本発明は、キナーゼを本明細書のいずれの式の化合物、又はその医薬用塩、溶媒和物、もしくは水和物（又はその組成物）と接触させることを含む、キナーゼ活性を調節（例：阻害、拮抗、闘争性）する方法に関する。
【００１３】
別の態様では、本発明は、本明細書に記載された中間体を試薬と反応させ、本明細書に定義される式（Ｉ）の化合物を提供することを含む、本明細書の式（Ｉ）の化合物を作製する方法に関する。
【００１４】
別の態様では、本発明は、本明細書のいずれの式の化合物、又はその医薬的に許容される塩、溶媒和物、もしくは水和物と、医薬的に許容される担体とを含む組成物に関する。組成物は、追加の治療薬をさらに含んでもよい。
【００１５】
別の態様では、本発明は、本明細書のいずれの式の化合物、又はその医薬用塩（又はその組成物）の有効量を対象に投与することを含む、それを必要とする対象の成長因子受容体（例：ＶＥＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＫＩＴ、Ｆｌｔ−３、ＲＥＴ）の活性を調節する方法に関する。
【００１６】
他の態様では、本発明は、本明細書のいずれの式の化合物と、追加の治療薬と、医薬的に許容される担体とを含む組成物に関する。追加の治療薬は、抗癌剤、抗腫瘍剤、抗増殖剤、又は、癌治療プロトコル（例：制嘔吐、抗貧血等）で主要剤又はアジュバント剤として一般に投与される任意の他の薬剤であってもよい。
【００１７】
本発明のさらに別の態様は、癌、腫瘍（単数又は複数）、増殖症等であるかあるいは、それらに関連する病気又は病徴（限定的ではないが）を有する対象（例：哺乳類、ヒト、ウマ、イヌ、ネコ）を治療する方法に関する。本方法は、そのような効果を生じさせるため、本明細書に記載された化合物、又は本明細書に記載された組成物の有効量を対象（そのような治療が必要であると見なされた対象を含む）に投与することを含む。そのような治療が必要である対象の同定は、対象又は医療専門家の判断であってよく、主観的（例：意見）又は客観的（例：試験又は診断法により測定可能）であってもよい。
【００１８】
本発明のさらに別の態様は、キナーゼ媒介の病気又は病徴（限定的ではないが、癌、腫瘍、増殖症等を含む）を有する対象（例：哺乳類、ヒト、ウマ、イヌ、ネコ）を治療する方法に関する。本方法は、そのような効果を生じさせるため、本明細書に記載された化合物、又は本明細書に記載された組成物の有効量を対象（そのような治療が必要であると見なされた対象を含む）に投与することを含む。そのような治療が必要である対象の同定は、対象又は医療専門家の判断であってよく、主観的（例：意見）又は客観的（例：試験又は診断法により測定可能）であってもよい。
【００１９】
本治療方法は、有害な副作用を最小限にするかあるいは、それが存在しない態様を含む。一態様では、化合物は、ＡＭＰＫの阻害に優先してキナーゼ標的を選択的に阻害し；別の態様では、化合物は、ＡＭＰＫの阻害に優先して、スニチニブよりもより大きな選択性でキナーゼ標的を選択的に阻害し；別の態様では、対象は、疲労副作用をほとんど又は全く受けない。
【００２０】
別の態様は、（ｉ）キナーゼ酵素の阻害に対して試験化合物をアッセイする工程と；（ｉｉ）ＡＭＰＫの阻害に対して試験化合物をアッセイする工程と；（ｉｉｉ）試験化合物がＡＭＰＫの阻害に優先してキナーゼ標的を阻害するかどうか評価する工程とを含む、ＡＭＰＫの阻害に優先してキナーゼ標的を選択的に阻害するキナーゼ阻害剤を同定する方法である。他の態様は、試験化合物が、ＡＭＰＫの阻害に優先して、スニチニブよりもより大きな選択性でキナーゼ標的を選択的に阻害する方法である。
【００２１】
別の態様は、上記の方法により同定された化合物、又はその医薬用塩、溶媒和物、もしくは水和物の有効量を対象に投与することを含む、それを必要とする対象の病気又は病徴を治療する方法である。
【００２２】
本発明は、本明細書に記載された化合物を作製する方法にも関し、本方法は、本明細書のスキーム又は実施例に記載されたいずれの反応又は試薬を含む。あるいは、本方法は、本明細書に記載されたいずれか１つの中間体化合物を用い、１つ以上のステップでそれを１つ以上の化学試薬と反応させ、本明細書に記載された化合物を生成することを含む。
【００２３】
包装品もまた本発明の範囲内である。包装品は、容器、容器内の上述の化合物の１つ、及び、容器に伴う説明、及びキナーゼ調節に伴う疾患（例：癌、腫瘍、増殖症等）を治療するための化合物の投与を示す説明文（例：ラベル又は挿入物）を含む。
【００２４】
本発明の別の態様は、本明細書に記載された病気、疾患、又はその症状の対象の治療又は予防に用いられる本発明の化合物である。
【００２５】
本発明の別の態様は、本明細書に記載された病気、疾患、又はその症状の対象の治療又は予防のための医薬品の製造において本発明の化合物を使用することである。
【００２６】
他の実施形態では、本明細書に記載された化合物、組成物、及び方法は、本明細書の表のいずれの化合物、又はそれらを含む方法である。
【００２７】
本発明の１つ以上の実施形態の詳細は、添付図面及び以下の説明に記載されている。本発明の他の特徴、目的、及び利点は、説明及び請求項から明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
本明細書に使用される「ハロ」又は「ハロゲン」なる語は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素の任意のラジカルのことを言う。
【００２９】
「ａｌｋ」又は「アルキル」なる語は、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素基のことを言う。「低級アルキル」なる表現は、１〜４個の炭素原子（１と４を含む）のアルキル基のことを言う。「アリールアルキル」なる語は、アルキル水素原子がアリール基で置換される部分のことを言う。「アルケニル」なる語は、少なくとも１つの二重結合を有する２〜１０個、好ましくは２〜４個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖の炭化水素基のことを言う。アルケニル基が窒素原子に結合する場合、そのような基は二重結合をもつ炭素に直接結合しないのが好ましい。
【００３０】
「アルコキシ」なる語は、−Ｏ−アルキルラジカルのことを言う。「アルキレンジオキソ」なる語は、−Ｏ−Ｒ−Ｏ−の構造の二価の種のことを言い、Ｒはアルキレンを表している。
【００３１】
「アルキニル」なる語は、少なくとも１つの三重結合を有する２〜１０個、好ましくは２〜４個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖の炭化水素基のことを言う。アルキニル基が窒素原子に結合する場合、そのような基は三重結合をもつ炭素に直接結合しないのが好ましい。
【００３２】
「アルキレン」なる語は、単結合により連結された１〜５個の炭素原子（例：−（ＣＨ２）Ｘ−、式中、ｘは１〜５である）の二価の直鎖架橋のことを言い、１〜３個の低級アルキル基で置換されていてもよい。
【００３３】
「アルケニレン」なる語は、単結合により連結され、かつ、１〜３個の低級アルキル基で置換されていてもよい１つ又は２つの二重結合を有する２〜５個の炭素原子の直鎖架橋のことを言う。アルケニレン基の例としては、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ＝ＣＨ−、及びＣＨ（Ｃ２Ｈ５）−ＣＨ＝ＣＨ−がある。
【００３４】
「アルキニレン」なる語は、中に三重結合を有し、単結合により連結され、かつ、１〜３個の低級アルキル基で置換されていてもよい２〜５個の炭素原子の直鎖架橋のことを言う。アルキニレン基の例としては、−ＣＣ−、−ＣＨ２−ＣＣ−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＣ−、及びＣＣ−ＣＨ（Ｃ２Ｈ５）ＣＨ２−である。
【００３５】
本明細書で使用される「シクロアルキル」及び「シクロアルケニル」なる語は、それぞれ、飽和及び部分不飽和環の炭化水素基が挙げられ、炭化水素基は３〜１２個の炭素であり、好ましくは３〜８個の炭素であり、もっとも好ましくは３〜６個の炭素である。
【００３６】
「Ａｒ」又は「アリール」なる語は、６〜１４個の炭素原子を含む芳香環基（例えば、６員の単環、１０員の二環、又は１４員の三環の環系）のことを言う。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、ビフェニル、及びアントラセンが挙げられる。
【００３７】
「ヘテロ環」、「複素環」、又は「ヘテロシクロ」なる語は、少なくとも１つの環に少なくとも１つのヘテロ原子を有する完全飽和又は部分不飽和の環基、例えば、３〜７員の単環、７〜１２員の二環、又は１０〜１５員の三環の環系のことを言い、各環の０、１、２、又は３個の原子は置換基により置換されていてもよい。ヘテロ原子を含む複素環基の各環は、窒素原子、酸素原子、及び／又は硫黄原子から選択される１、２、３、又は４個のヘテロ原子を有していてもよく、ここで、窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意に四級化されていてもよい。複素環基は、環又は環系の任意のヘテロ原子又は炭素原子に結合していてもよい。
【００３８】
「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１、２、３、又は４個の環ヘテロ原子を含み、残りの環原子はＣであり、さらに、完全に共役したｐｉ−電子系を有する５〜１２個の環原子の単環又は縮合環（すなわち、隣接対の原子を共有する環）基のことを言い、各環の０、１、２、３、又は４個の原子は置換基により置換されていてもよい。ヘテロアリール基の例としては、限定的ではないが、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、キノリン、キナゾリン、イソキノリン、プリン、及びカルバゾールである。
【００３９】
「オキソ」なる語は、炭素に結合するとカルボニルを、窒素に結合するとＮ−オキシドを、硫黄に結合するとスルホキシド又はスルホンを形成する酸素原子のことを言う。
【００４０】
「アシル」なる語は、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、又はヘテロアリールカルボニル置換基のことを言い、これらのいずれも、置換基によりさらに置換されていてもよい。
【００４１】
「置換基」なる語は、本明細書に記載された任意の官能基、例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリール基上で、その基の任意の原子で「置換された」基のことを言う。
適当な置換基としては、限定的ではないが、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ（Ｏ）２ＯＲ１５、ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ１−Ｃ２ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ペルフルオロアルコキシ、１，２−メチレンジオキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｃ（ＮＲ１６）ＮＲ１５Ｒ１６、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６、Ｒ１７、Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）Ｒ１７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７、Ｒ１６、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｎＯＨ、（ＣＨ２）ｎＯＲ１５、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１７が挙げられ、ｎは、独立して、０〜６（０と６を含む）である。各Ｒ１５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又はＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。各Ｒ１６は、独立して、水素、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである。各Ｒ１７は、独立して、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ４アルキル、又は、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、又はヘテロアリールで置換されたＣ１−Ｃ４アルキルである。各Ｒ１５、Ｒ１６、及びＲ１７における各Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及びＣ１−Ｃ４アルキルは、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ＮＨ２、Ｃ１−Ｃ４アルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ４ジアルキルアミノ、Ｃ１−Ｃ２ペルフルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ２ペルフルオロアルコキシ、又は１，２−メチレンジオキシで任意に置換されていてもよい。
【００４２】
一態様では、基上の置換基は、独立して、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アルキル（Ｃ１−Ｃ６の直鎖又は分枝鎖）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６の直鎖又は分枝鎖）、Ｏ−ベンジル、Ｏ−フェニル、フェニル、１，２−メチレンジオキシ、カルボキシル、モルホリニル、ピペリジニル、アミノ、又はＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６である。各Ｒ１５及びＲ１６は、上述の通りである。
【００４３】
「治療する」又は「治療した」なる語は、病気、病気の症状、又は疾病素因を治す、治癒する、緩和させる、軽減する、変化させる、解消する、和らげる、改善する、又はそれらに影響を及ぼす目的で、本明細書に記載された化合物を対象に投与することを言う。
【００４４】
「有効量」とは、治療対象に治療効果を与える化合物の量のことを言う。治療効果は、客観的（すなわち、ある試験又はマーカーにより測定可能）であっても、あるいは主観的（すなわち、対象が効果の兆候を示すかあるいは、効果を感じる）であってもよい。上述の化合物の有効量は、約０．１ｍｇ／Ｋｇ〜約５００ｍｇ／Ｋｇの範囲であってよい。有効量は、投与経路のみならず、他の薬剤との併用の可能性によっても変わる。
【００４５】
組成物及び方法に有用な代表的な化合物を本明細書に記載する：
【００４６】
【表１】
0005568304.tif 000008
【００４７】
表１の化合物は、以下のものも含む：
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
Ｎ−（２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−４−イル）｛５−［（５−フルオロ−２−オキソ（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゾリン−３−イリデン））メチル］−２，４−ジメチルピロール−３−イル｝カルボキサミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（Ｓ）−１−アセチル−ピロリジン−３−イル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ジピリジニル−４−イル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−チオピラン−４−イル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−３−イル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［１−（２−ヒドロキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−アセチル）−ピロリジン−３−イル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１−アセチル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１−ジメチルアミノオキサリル−ピペリジン−４−イル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（Ｓ）−１−ジメチルアミノオキサリル−ピロリジン−３−イル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイルメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（Ｒ）−２−ジメチルカルバモイルメチル−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（Ｒ）−２−エチル−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（Ｒ）−２−カルバモイルメチル−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｒ）−２−（２−メトキシ−エチル）−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（Ｒ）−３−オキソ−２−ピリジン−３−イルメチル−イソキサゾリジン−４−イル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｒ）−３−オキソ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソキサゾリジン−４−イル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｒ）−３−オキソ−２−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−イソキサゾリジン−４−イル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｓ）−１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−アミド、
４−（｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル｝−アミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ジメチルアミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（Ｓ）−１−ジメチルカルバモイル−ピロリジン−３−イル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−アセチル）−ピロリジン−３−イル］−アミド、
Ｎ−（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）｛５−［（５−フルオロ−２−オキソ（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゾリン−３−イリデン））メチル］−２，４−ジメチルピロール−３−イル｝カルボキサミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｒ）−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−エチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−オキソ−１−ピリジン−４−イルメチル−ピロリジン−３−イル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｒ）−３−オキソ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−イソキサゾリジン−４−イル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−ピロリジン−３−イル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（６’−メチル−３、４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ジピリジニル−４−イル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｓ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｓ）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピロリジン−３−イル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［１−（２−メタンスルホニル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−エチル）−ピロリジン−３−イル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｒ）−２−（２−メタンスルホニル−エチル）−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｓ）−２−（２−メトキシ−エチル）−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｒ）−２−（２−エトキシ−エチル）−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−エチル）−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｒ）−３−オキソ−２−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）−イソキサゾリジン−４−イル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｒ）−３−オキソ−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−イソキサゾリジン−４−イル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｓ）−２，５−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピロリジン−３−イル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｓ）−２，５−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（Ｓ）−１−ジメチルカルバモイル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル）−アミド。
【００４８】
表１の化合物は、以下のものも含む：
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（４−アミノ−シクロヘキシル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（４−オキソ−シクロヘキシル）−アミド，
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アミド，
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（４−アセチルアミノ−シクロヘキシル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［４−（モルホリン−４−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［４−（アジリジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ピロリジン−１−カルボニル）−シクロペンチル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（モルホリン−４−カルボニル）−シクロペンチル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（アジリジン−１−カルボニル−シクロペンチル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−カルボニル）−シクロペンチル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（モルホリン−４−カルボニル）−シクロペンチル］−アミド、
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（アジリジン−１−カルボニル）−シクロペンチル］−アミド。
【００４９】
上記の表の構造では、Ｒ基の結合は、「ＮＨ２」で示されるアミノ窒素原子経由であり、したがって、「−Ｎ−環基」として示されたカルボニル基に結合した部分のことを意味する。ここで、環基は、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロ（これらのいずれも置換されていてもよい）。
【００５０】
キナーゼ調節化合物は、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ方法（例、細胞及び非細胞ベース）及びｉｎ  ｖｉｖｏ方法両方を通じて同定することができる。これらの方法の代表的な例を本明細書の実施例に記載する。
【００５１】
本発明に記載された置換基及び変数の組み合わせは、安定化合物の生成をもたらすもののみである。本明細書に使用される「安定」なる語は、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、なおかつ、本明細書に詳述される目的（例えば、対象への治療的又は予防的投与）に有用となる十分な期間にわたって化合物の完全性を維持する化合物のことを言う。
【００５２】
本明細書に記載された化合物は、本明細書のスキームに示したように、従来方法を用いて合成することができる。本明細書のスキームでは、明白に逆でない限り、化学式の変数は、本明細書の他の式で定義されたように同様の位置に対応する。
【００５３】
合成された化合物は、反応混合物から分離させ、カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー、又は再結晶などの方法によりさらに精製することができる。当業者であれば分かるように、本明細書の式の化合物を合成する別の方法は、当該技術分野の技術者には明らかになるであろう。さらに、種々の合成ステップを交互順又は順に行い、所望の化合物を得ることができる。本明細書に記載された化合物の合成に有用な合成化学変換及び保護基方法論（保護及び脱保護）は、当該技術分野で公知であり、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ．Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９９９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ．Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９９）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９９）；及びＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）、及びそれらのその後の版に記載されるものが挙げられる。本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を含んでもよく、したがって、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一のエナンチオマー、個々のジアステレオマー、及びジアステレオマー混合物として生じることができる。これら化合物のかかる異性体の全ては、本発明に明示的に含まれる。本発明の化合物は、多数の互変異性型で表すこともでき、そのような場合、本発明は、本明細書に記載された化合物の全ての互変異性型を明示的に含む。かかる化合物の全てのかかる異性体は、本発明に明示的に含まれる。本明細書に記載された化合物の全ての結晶形は、本発明に明示的に含まれる。
【００５４】
本明細書に使用されるように、本明細書に記載された式の化合物を含む本発明の化合物は、実施形態において医薬的に許容される誘導体又はそのプロドラッグを含むものとする。「医薬的に許容される誘導体又はプロドラッグ」とは、任意の医薬的に許容される塩、エステル、エステルの塩、又は、受容体に投与すると本発明の化合物を（直接的あるいは間接的に）提供することができる本発明の化合物の他の誘導体を意味する。特に好ましい誘導体及びプロドラッグは、かかる化合物を哺乳類に投与した場合に、本発明の化合物のバイオアベイラビリティを増加させるもの（例えば、血中により容易に吸収されるよう経口投与の化合物にすることで）かあるいは、親種に対して親化合物の生物学的コンパートメント（例えば、脳又はリンパ系）への送達を高めるものである。好ましいプロドラッグとしては、腸膜を通じて水溶解度又は能動輸送を高める基を本明細書に記載された式の構造に付加する誘導体が挙げられる。例えば、Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｊ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８８，３１，３１８−３２２；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ；Ｅｌｓｅｖｉｅｒ：Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９８５；ｐｐ  １−９２；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．；Ｎｉｅｌｓｅｎ，Ｎ．Ｍ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８７，３０，４５１−４５４；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ；Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌ．：Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ，１９９１；ｐｐ  １１３−１９１；Ｄｉｇｅｎｉｓ，Ｇ．Ａ．ら、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９７５，２８，８６−１１２；Ｆｒｉｉｓ，Ｇ．Ｊ．；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．Ａ  Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ；２ｅｄ．；Ｏｖｅｒｓｅａｓ  Ｐｕｂｌ．：Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９９６；ｐｐ  ３５１−３８５；Ｐｉｔｍａｎ，Ｉ．Ｈ．Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  １９８１，１，１８９−２１４；Ｓｉｎｋｕｌａ，Ａ．Ａ．；Ｙａｌｋｏｗｓｋｙ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  １９７５，６４，１８１−２１０；Ｖｅｒｂｉｓｃａｒ，Ａ．Ｊ．；Ａｂｏｏｄ，Ｌ．Ｇ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９７０，１３，１１７６−１１７９；Ｓｔｅｌｌａ，Ｖ：Ｊ．；Ｈｉｍｍｅｌｓｔｅｉｎ，Ｋ．Ｊ．Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８０，２３，１２７５−１２８２；Ｂｏｄｏｒ，Ｎ．；Ｋａｍｉｎｓｋｉ，Ｊ．Ｊ．Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８７，２２，３０３−３１３を参照されたい。
【００５５】
本発明の化合物は、選択的な生物学的特性を高めるため適切な官能性を付加することで修飾してもよい。かかる修飾は当該技術分野で公知であり、所与の生物学的コンパートメント（例えば、血液、リンパ系、神経系）への生物学的浸透を高め、経口アベイラビリティを高め、注入による投与を可能にするよう溶解性を高め、代謝を変化させ、なおかつ、排出速度を変化させるものが挙げられる。
【００５６】
本発明の化合物の医薬的に許容される塩としては、医薬的に許容される無機及び有機の酸及び塩基から誘導されるものが挙げられる。適当な酸性塩の例としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリコール酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、パルモン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、及びウンデカン酸塩が挙げられる。シュウ酸などの他の酸は、それ自体は医薬的に許容されていないが、本発明の化合物及びそれらの医薬的に許容される酸付加塩を得るための中間体として有用な塩の調製に使用してもよい。適当な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属（例：ナトリウム）、アルカリ土類金属（例：マグネシウム）、アンモニウム、及びＮ−（アルキル）４＋塩が挙げられる。本発明は、本明細書に開示された化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定している。水又は油溶性又は分散性生成物をそのような四級化により得ることができる。
【００５７】
本明細書に記載された式の化合物は、約０．５〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量、あるいは１ｍｇ〜１０００ｍｇ／用量間の用量を４〜１２０時間ごと、又は特定の薬剤の要件に従って、例えば、静脈内、動脈内、皮下（ｓｕｂｄｅｒｍａｌｌｙ）、腹膜内、筋肉内、又は皮下（ｓｕｂｃｕｔａｎｅｏｕｓｌｙ）注射による投与；又は経口、口腔、経鼻、経粘膜、局所による投与、点眼薬による投与、あるいは吸入による投与をすることができる。本明細書の方法は、所望又は規定の効果を達成するよう化合物又は化合物組成物の有効量の投与が考えられる。一般に、本発明の医薬組成物は、１日あたり約１〜約６回、あるいは、持続注入として投与される。かかる投与は、慢性又は急性治療として使用することができる。単回投与剤形を生成するため担体材料と組み合わせてもよい有効成分の量は、治療される宿主及び特定の投与モードに応じて変わる。一般的な製剤は、約５％〜約９５％の活性化合物（ｗ／ｗ）を含有する。あるいは、かかる製剤は、約２０％〜約８０％の活性化合物を含有する。
【００５８】
上記のものよりも用量が少ない又は多いことが必要な場合がある。任意の特定の患者に対する特定の用量及び治療レジメンは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食習慣、投与回数、排出速度、複合薬、病気や状態又は症状の重症度及び経過、病気や状態又は症状に対する患者の気質、及び治療医の判断を含む、種々の要素による。
【００５９】
患者の状態が改善すると、本発明の化合物、組成物、又は組み合わせの維持量を必要に応じて投与してもよい。その後、用量又は投与頻度、あるいはその両方を、症状に応じて、改善された状態を維持するレベルまで減らしてもよく、症状が所望のレベルに緩和されている場合には、治療を中止しなければならない。しかしながら、患者は、病徴のあらゆる再発に基づいて長期間にわたり断続的な治療を必要とする場合がある。
【００６０】
本明細書に記載された組成物は、キナーゼ媒介の疾患又はその症状を含む、病気又は病徴の調節を達成するために有効な量で、本明細書に記載された式の化合物のみならず、存在すれば、追加の治療薬も含む。追加の治療薬の例を含む引用文献は：１）Ｂｕｒｇｅｒ’ｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｂｙ  Ａｌｆｒｅｄ  Ｂｕｒｇｅｒ，Ｄｏｎａｌｄ  Ｊ．Ａｂｒａｈａｍ，ｅｄ．，Ｖｏｌｕｍｅｓ  １  ｔｏ  ６，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ，ＮＹ，２００３である。追加の治療薬としては、限定的ではないが、例えば、抗癌剤、抗増殖剤、抗悪性腫瘍剤、抗腫瘍剤、代謝拮抗型／チミジル酸シンターゼ阻害剤の抗悪性腫瘍剤、アルキル化型抗悪性腫瘍剤、抗生物質型抗悪性腫瘍剤、又は、癌治療プロトコル（例：制嘔吐、抗貧血等）において主要剤又はアジュバント剤として一般に投与される任意の他の薬剤を含む、病気、疾患、又はその症状の治療薬が挙げられ、例えば、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビネストラミド、ビノレルビン、ビントリプトール、ビンゾリジン、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、酢酸メゲストロール、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、エキセメスタン、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン、酢酸ゴセレリン、ルプロリド、フィナステリド、ヘルセプチン、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、シトシンアラビノシド、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン、シスプラチン、カルボプラチン、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソウレア系、チオテファン（ｔｈｉｏｔｅｐｈａｎ）、ビンクリスチン、タキソール、タキソテール、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、イリノテカン、トポテカン、エポチロン、イレッサ、アバスチン、ＯＳＩ−７７４、血管形成阻害剤、ＥＧＦ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＶＥＧＦ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、Ｈｅｒ１及びＨｅｒ２阻害剤、ならびにモノクロナール抗体が挙げられる。
【００６１】
「医薬的に許容される担体又はアジュバント」なる語は、本発明の化合物とともに患者に投与することができ、なおかつ、その薬理活性を破壊せず、化合物の治療量を送達するのに十分な用量で投与した場合に非毒性である担体又はアジュバントのことを言う。
【００６２】
本発明の医薬組成物で使用することができる医薬的に許容される担体、アジュバント、及び賦形剤としては、限定的ではないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ｄ−α−トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸エステルなどの自己乳化型薬物送達システム（ＳＥＤＤＳ）、ツイーン又は他の類似の高分子送達マトリクスなどの医薬剤形に使用される界面活性剤、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝液基質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、硫酸プロタミンなどの塩又は電解質、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三珪酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの基質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、及び羊毛脂が挙げられる。α−、β−、及びγ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリン、又は化学修飾した誘導体、例えば、２−及び３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含むヒドロキシアルキルシクロデキストリン、又は他の可溶化誘導体は、本明細書に記載された式の化合物の送達を高めるのに有利に使用することもできる。
【００６３】
本発明の医薬組成物は、経口的、非経口的に、吸入噴霧により、局所的、経腸的、経鼻的、口内、経膣的に投与でき、又は移植リザーバー経由で投与することができ、経口投与又は注射による投与が好ましい。本発明の医薬組成物は、任意の従来の非毒性の医薬的に許容される担体、アジュバント、又は賦形剤を含んでいてもよい。ある場合では、製剤のｐＨを医薬的に許容される酸、塩基、又は緩衝剤で調整して、製剤化合物の安定性又はその送達形を強化することができる。本明細書で使用する、非経口的なる用語は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、動脈内、滑液内、胸骨内、くも膜下腔内、病巣内、及び頭蓋内の注射技術又は注入技術を含む。
【００６４】
医薬組成物は、例えば、滅菌注射用水性又は油性懸濁剤である、滅菌注射用製剤の剤形であってもよい。この懸濁液は、当該技術分野で公知の技術に従い、適切な分散又は湿潤剤（例えば、ツイーン８０など）及び懸濁剤を用いて製剤化できる。滅菌注射用製剤はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の滅菌注射溶液又は懸濁液であってもよい。使用できる許容可能な賦形剤や溶媒の中には、マンニトール、水、リンガー溶液、及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌固定油は、溶媒又は懸濁媒体として従来使用されている。この目的では、合成のモノグリセリド又はジグリセリドを含む任意の低刺激性の固定油を使用することができる。オレイン酸及びそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、特に、そのポリオキシエチル化形態ではオリーブ油又はヒマシ油などの天然の医薬的に許容される油であるので、注射用製剤において有用である。これらの油状溶液又は懸濁液は、乳液及び／又は懸濁液などの医薬的に許容される剤形の調合に一般に使用されている長鎖アルコール希釈剤又は分散剤、又はカルボキシメチルセルロース又は類似の分散剤を含有することもできる。ツイーン又はスパンなどの一般に使用される他の界面活性剤及び／又は医薬的に許容される固体、液体、又は他の剤形の製造に一般に使用される他の類似の乳化剤又はバイオアベイラビリティエンハンサーも、製剤目的に用いることができる。
【００６５】
本発明の医薬組成物は、限定的ではないが、カプセル剤、錠剤、乳濁液、及び水性懸濁液、分散液及び溶液を含む経口的に許容される剤形で経口投与することができる。経口用の錠剤の場合、一般に使用される担体としては、ラクトース及びコーンスターチが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も一般に添加される。カプセル形態の経口投与に有用な希釈剤としては、ラクトース及び乾燥コーンスターチが挙げられる。水性懸濁液及び／又は乳濁液を経口投与する場合、有効成分は、油相中に懸濁又は溶解させ、乳化剤及び懸濁剤と組み合わせることができる。所望の場合、所定の甘味料及び／又は香料及び／又は着色剤を添加してもよい。
【００６６】
本発明の医薬組成物は、経腸投与用に坐剤形態で投与することもできる。これらの組成物は、本発明の化合物と、室温で固体であるが直腸温度では液体であるため、直腸内で溶解して有効成分を放出する適当な非刺激性賦形剤とを混合することにより調製することができる。かかる物質としては、限定的ではないが、ココアバター、蜜蝋、及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【００６７】
本発明の医薬組成物の局所投与は、所望の治療が局所塗布により容易に近づける領域又は器官に関与する場合に有用である。皮膚への局所塗布では、医薬組成物は、担体に懸濁又は溶解させた有効成分を含有する適当な軟膏で調合すべきである。本発明の化合物の局所投与用の担体としては、限定的ではないが、鉱油、液化石油、白色石油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、及び水が挙げられる。あるいは、医薬組成物は、担体に懸濁又は溶解させた活性化合物を含有する適当なローション又はクリームを適当な乳化剤とともに調合することができる。適当な担体としては、限定的ではないが、鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、及び水が挙げられる。本発明の医薬組成物は、直腸坐剤製剤又は適当な浣腸製剤により、腸管低部に局所塗布することもできる。局所経皮パッチも、本発明に含まれる。
【００６８】
本発明の医薬組成物は、鼻エアロゾル又は鼻吸入により投与することができる。かかる組成物は、医薬製剤分野で公知の技術により調製され、なおかつ、ベンジルアルコール又は他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティーを高めるための吸収促進剤、フルオロカーボン、及び／又は当該技術分野で公知の他の可溶化剤又は分散剤を用いて、塩水中の溶液として調製することができる。
【００６９】
本明細書の式の化合物と追加薬（例：治療薬）とを有する組成物は、埋込型装置を用いて投与することができる。埋込型装置及び関連技術は、当該技術分野で公知であり、本明細書に記載された化合物又は組成物の持続的又は徐放送達が望ましい場合、送達システムとして有用である。さらに、埋込型装置の送達システムは、化合物又は組成物の送達を特定の位置（例：局所部位、器官）に標的化するのに有用である。Ｎｅｇｒｉｎら、Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ，２２（６）：５６３（２００１）。代替送達方法を伴う徐放技術も本発明に使用することができる。例えば、高分子技術、徐放技術、及びカプセル化技術（例：高分子、リポソーム）に基づいた徐放製剤も、本明細書に記載された化合物及び組成物の送達用に使用することができる。
【００７０】
本明細書の有効な化学療法の組み合わせを送達するためのパッチも本発明内である。パッチは、材料層（例：高分子、布、ガーゼ、包帯）と、本明細書に記載された本明細書の式の化合物とを含む。材料層の片面は、化合物又は組成物が通過しないようにそれに付着した保護層を有することができる。パッチは、対象上の所定の位置にパッチを保持するための絆創膏をさらに含むことができる。絆創膏は、天然又は合成起源のいずれかのものを含む組成物であり、対象の皮膚に接触した場合に、皮膚に一時的に付着する。耐水性であってもよい。絆創膏は、パッチ上に置き、対象の皮膚と接触して長時間にわたってそれを保持することができる。絆創膏は、偶発的な接触を受けやすい位置の装置を保持するような粘着性又は粘着力があってもよいが、積極的行為（例：引き裂き、剥離、又は他の意図的な除去）の場合には、絆創膏は、装置又は絆創膏自体にかかる外圧に譲歩し、粘着接触を壊すことができる。絆創膏は、感圧接着であってもよく、すなわち、絆創膏又は装置上に圧力（例：押下、こすり）をかけることで皮膚に対する絆創膏（及び皮膚に粘着される装置）の位置決めをすることができる。
【００７１】
本発明の組成物が、本明細書に記載された式の化合物と、１つ以上の追加の治療的又は予防的薬剤との組み合わせを含む場合、化合物と追加薬の両方は、単剤療法レジメンで通常投与される投与量の約１〜１００％、より好ましくは約５〜９５％の投与量レベルで存在しなければならない。追加薬は、複数回投与レジメンの一部として、本発明の化合物とは別々に投与してもよい。あるいは、これらの薬剤は、単一組成物に本発明の化合物とともに混合された単回投与剤形の一部であってもよい。
【００７２】
本明細書に記載の変数の任意の定義における化学基の一覧の記載内容は、任意の単一の基又は一覧基の組み合わせとしてその変数の定義を含むものである。本明細書の変数に対する実施形態の記載内容は、任意の単一実施形態、又は任意の他の実施形態もしくはその一部との組み合わせとしての実施形態を含むものである。
【００７３】
本発明を以下の実施例でさらに説明する。これらの実施例は説明することのみを目的としており、どのような形でも本発明を限定するものでないことを理解すべきである。
【実施例】
【００７４】
多くの実施例を調製するための一般的手順を以下に示す：
【化７】
0005568304.tif 000009
ステップ１：５−フルオロ−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（Ａ２）（２０ｇ、１３２ｍｍｏｌ）、５−ホルミル−２，４−ジメチルピロール−３−カルボン酸（Ａ１）（２１．１ｇ、１２６ｍｍｏｌ）、ピロリジン（５ｍｌ）、及び無水エタノール（４００ｍＬ）の混合物を加熱して、３時間環流させた。その後、混合物を室温に冷却し、固体を濾過により回収し、エタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。固体を再び０．５時間環流させながら、エタノール（３５０ｍｌ）中で攪拌した。混合物を室温に冷却し、固体を濾過により回収し、エタノール（１００ｍｌ）で洗浄し、一晩真空下で乾燥させ、橙色固体として、（Ｚ）−５−（（５−フルオロ−２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（Ａ３）（３５．３ｇ、９３％）を得た。ＬＣ−ＭＳ観測値［Ｍ−Ｈ］＋：２９９．２。
【００７５】
ステップ２：（Ｚ）−５−（（５−フルオロ−２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（Ａ３）（５ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）を、５分間攪拌しながらＤＭＦ（２５ｍＬ）中で懸濁させた。ＤＩＥＡ（４．４ｍＬ、２５ｍｍｏｌ）を次に加え、混合物を１０分間攪拌した。ＨＡＴＵ（６．３２ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で数時間攪拌した。反応の完了を検出するためＬＣ／ＭＳを用いた。ほとんどのＤＭＦを真空下で蒸発させ、残査をＡＣＮ中で懸濁させ、さらに３０分間攪拌した。固体を濾過経由で回収し、ＡＣＮで洗浄し、真空下で乾燥させ、（Ｚ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−５−（（５−フルオロ−２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（Ａ４）（５．３６ｇ、７７％）を得た。ＬＣ−ＥＳＩＭＳ観測値［Ｍ−Ｈ］＋：４１７．３。
【００７６】
ステップ３：ＤＭＦ溶液中の（Ｚ）−３Ｈ−［ｌ，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル５−（（５−フルオロ−２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（Ａ４）（１．０当量）の溶液に適当なアミン（１．２当量）とＤＩＥＡ（２．０当量）とを加えた。反応混合物を室温で数時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳ検出を適用し、反応の完了を判断した。ほとんどのＤＭＦを真空下で除去後、混合物を攪拌しながら５％ジエチルアミン／メタノール（２５ｍＬ）で沈澱させた。固体を濾過により回収し、メタノール（５ｍＬ）で数回洗浄し、高真空下で乾燥させ、最終化合物（４０〜８５％収率）を得た。
【００７７】
実施例１：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミドの調製
【化８】
0005568304.tif 000010
一般的手順に従い、橙色固体を得た（１６２ｍｇ、８６％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．６４（ｓ、１Ｈ）、１０．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７２〜７．７７（ｄｄ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．４５〜７．４７（ｄ、１Ｈ）、６．８１〜６．９５（ｍ、２Ｈ）、４．５２〜４．５３（ｄ、１Ｈ）、３．６６〜３．６８（ｍ、１Ｈ）、３．３６〜３．３９（ｍ、１Ｈ）、２．３８〜２．４０（ｄｓ、６Ｈ）、１．８２〜１．８６（ｄ、４Ｈ）、１．２３〜１．３４（ｍ、４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：３９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００７８】
実施例２：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１−アセチル−ピペリジン−４−イル）−アミドの調製
【化９】
0005568304.tif 000011
一般的手順に従い、橙色固体を得た（１７４ｍｇ、８３％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．６７（ｓ、１Ｈ）、１０．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７４〜７．７８（ｄｄ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．５９〜７．６２（ｄ、１Ｈ）、６．８１〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、４．２３〜４．２７（ｄ、１Ｈ）、３．９６〜３．９９（ｍ、１Ｈ）、３．７６〜３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．１１〜３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．７０〜２．７４（ｍ、１Ｈ）、２．３９〜２．４１（ｄｓ、６Ｈ）、２．００（ｓ、３Ｈ）、１．７７〜１．８９（ｍ、２Ｈ）、１．３１〜１．４７（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４２３．４［Ｍ−Ｈ］＋。
【００７９】
実施例３：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−アミドの調製
【化１０】
0005568304.tif 000012
一般的手順に従い、橙色固体を得た（１７１ｍｇ、７７％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．６８（ｓ、１Ｈ）、１０．９０（ｓ、１Ｈ）、７．６７〜７．７９（ｍ、３Ｈ）、６．８３〜６．９３（ｍ、２Ｈ）、３．８９〜３．９１（ｍ、１Ｈ）、３．５１〜３．５５（ｄ、２Ｈ）、２．８５〜２．９１（ｍ、５Ｈ）、２．２７〜２．４１（ｄｓ、６Ｈ）、１．９０〜１．９５（ｄ、２Ｈ）、１．５８〜１．６１（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４５９．４［Ｍ−Ｈ］＋。
【００８０】
実施例４：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（４−アミノ−シクロヘキシル）−アミドの調製
【化１１】
0005568304.tif 000013
一般的手順に従い、橙色固体を得た（１２１ｍｇ、６３％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．６５（ｓ、１Ｈ）、７．７０〜７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．４４〜７．４７（ｄ、１Ｈ）、６．８１〜６．９２（ｍ、２Ｈ）、３．６２〜３．７１（ｍ、１Ｈ）、２．３８〜２．４０（ｄｓ、６Ｈ）、１．７６〜１．８４（ｍ、４Ｈ）、１．１０〜１．３２（ｍ、５Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８１】
実施例５：Ｎ−（２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−４−イル）｛５−［（５−フルオロ−２−オキソ（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゾリン−３−イリデン））メチル］−２，４−ジメチルピロール−３−イル｝カルボキサミドの調製
【化１２】
0005568304.tif 000014
ステップ１：ＨＯＢｔ（１．２１６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．７２６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（３．４ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）、及び２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−４−イルアミン（５ａ）（０．９９ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を加えながら、２５ｍＬの無水ＤＭＦ中の５−ホルミル−２，４−ジメチルピロール−３−カルボン酸（Ａ１）（１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で攪拌した。得られた混合物を室温で２０時間攪拌した。その後、それぞれが３ｍＬのＨ２Ｏ、ブライン、及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で反応混合物を希釈した。１０Ｎ水性ＮａＯＨ溶液でｐＨを１０よりも上に調整した。１０ｍＬの１０％メタノール含有ＤＣＭで混合物を３回抽出した。抽出物を組み合わせ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させた。ＥＡ：ＭｅＯＨ（５：１、１０ｍＬ）の混合溶媒で残査を粉末化した。得られた固体を濾過し、乾燥させ、白色固体としてＮ−（２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−４−イル）（５−ホルミル−２，４−ジメチルピロール−３−イル）カルボキサミド（５ｂ）の化合物を得た。（４７５ｍｇ、３２％）。ＬＣ−ＭＳ：２４９．３［Ｍ−Ｈ］＋。
【００８２】
ステップ２：１０ｍＬのエタノール中の２Ｎ−（２Ｈ−３，４，５，６−テトラヒドロピラン−４−イル）（５−ホルミル−２，４−ジメチルピロール−３−イル）−カルボキサミド（５ｂ）（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、５−フルオロインドリン−２−オン（Ａ２）（１２６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、及びピロリジン（２滴）の混合物を３時間加熱環流させた。混合物を室温に冷却し、固体を濾過により回収し、エタノールで洗浄した。得られた固体を環流させながら再び０．５時間エタノール（１０ｍＬ）中で攪拌した。混合物を室温に冷却し、固体を濾過により回収し、エタノールで洗浄し、真空下で乾燥させ、橙色固体として表題化合物（８０ｍｇ、２６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．６７（ｓ、１Ｈ）、１０．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７４〜７．７８（ｄｄ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．６０〜６．６３（ｄ、１Ｈ）、６．８２〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、３．８３〜３．９８（ｍ、３Ｈ）、３．３８〜３．４２（ｍ、２Ｈ）、２．４０〜２．４２（ｄｓ、６Ｈ）、１．７６〜１．８１（ｄｄ、１Ｈ）、１．５６〜１．５９（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：３８２．４［Ｍ−Ｈ］＋。
【００８３】
実施例６：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの調製
【化１３】
0005568304.tif 000015
ステップ１：３０ｍＬのＤＭＦ中の化合物６ａ（１ｇ、５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．８２３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）の溶液にＣｂｚ−Ｃｌ（０．９３８ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で４５分間攪拌し、その後、３０ｍＬのＨ２Ｏを加えた。ＥＡ（５０ｍＬ×３）により混合物を抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、残査を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１０）により精製し、白色固体として化合物６ｂ（１．４６ｇ、８７％）を得た。これを次のステップで直接使用した。
【００８４】
ステップ２：５０ｍＬのＤＣＭ中に化合物６ｂ（１．４６ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を溶解させ、５．７６ｍＬのＴＦＡを加えた。得られた溶液を室温で２時間攪拌し、蒸発乾固させ、化合物６ｃ（１．８４ｇ、９９％）を得た。これを次のステップで直接使用した。
【００８５】
ステップ３及び４：２５ｍＬのＤＭＦ溶液中の（Ｚ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル５−［（５−フルオロ−２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（Ａ４）（０．２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に化合物６ｃ（０．２６８ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で数時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳ検出を適用し、反応の完了を判断した。２００ｍｇの５％Ｐｄ／Ｃを混合物に加え、続いて、２５ｍＬのＭｅＯＨを加えた。混合物をＨ２雰囲気下で３０分間攪拌し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、超音波処理下で５％ジエチルアミン／メタノール（２５ｍＬ）により残査を粉末化した。固体を濾過により回収し、メタノール（５ｍＬ×２）で洗浄し、真空下で乾燥させ、橙色固体として表題化合物（８０ｍｇ、４３．７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．６７（ｓ、１Ｈ）、１０．８９（ｓ、１Ｈ）、７．６７〜７．７８（ｍ、３Ｈ）、６．８２〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、３．８７〜３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．０６〜３．０９（ｄ、２Ｈ）、２．７２〜２．７９（ｔ、２Ｈ）、２．３９〜２．４１（ｄｓ、６Ｈ）、１．８４〜１．８９（ｄ、６Ｈ）、１．４６〜１．５７（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００８６】
実施例７：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（４−オキソ−シクロヘキシル）−アミドの調製
【化１４】
0005568304.tif 000016
ステップ１：４０ｍＬのＤＣＭ中に化合物７ａ（２．５ｇ、１１．７４ｍｍｏｌ）を溶解させた。１５．３ｍＬのＴＦＡをゆっくり加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、その後、真空下で蒸発乾固させ、粗化合物７ｂ（２．６０ｇ、９８％）を得た。これを次のステップで直接使用した。
【００８７】
ステップ２：２５ｍＬのＤＭＦ溶液中の（Ｚ）−３Ｈ−［ｌ，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル−５−［（５−フルオロ−２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（Ａ４）（０．２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に化合物７ｂ（０．１３ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で数時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳ検出を適用し、反応の完了を判断した。ＤＭＦを減圧下で蒸発させ、超音波処理下で５％ジエチルアミン／メタノール（２５ｍＬ）により残査を沈澱させた。固体を濾過により回収し、メタノール（５ｍＬ×２）で洗浄し、真空下で乾燥させ、橙色固体として表題化合物（５０ｍｇ、２６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．６８（ｓ、１Ｈ）、１０．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７０〜７．７８（ｍ、３Ｈ）、６．８２〜６．９３（ｍ、２Ｈ）、４．２１〜４．２８（ｍ、１Ｈ）、２．４１〜２．４９（ｍ、８Ｈ）、２．２８〜２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．０７〜２．１３（ｍ、２Ｈ）、１．７６〜１．８０（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：３９４．３［Ｍ−Ｈ］＋。
【００８８】
実施例８：５−（５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（Ｓ）−１−アセチル−ピロリジン−３−イル）−アミドの調製
【化１５】
0005568304.tif 000017
実施例８及び９のアミンの調製：
【化１６】
0005568304.tif 000018
ステップ１ａ：化合物８ａ（０．５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．３２６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＤＣＭ中で組み合わせた。塩化アセチル（０．２５３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で４時間攪拌し、減圧下で蒸発させた。ＥＡ中に残査を溶解させ、水性５％ＮａＨＣＯ３溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、粗化合物８ｂ（０．５４８ｇ、９０％）を得た。これを次のステップで直接使用した。
【００８９】
ステップ１ｂ：２０ｍＬのＴＨＦ中の粗化合物８ａ（０．５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１．６ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の氷浴で冷却した溶液に塩化メシル（０．５４ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を滴下した。その後、混合物を室温で約１時間攪拌し、水に注ぎ入れ、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機相を５％水性ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、粗化合物９ｂ（０．６５４ｇ、９２％）を得た。これを次のステップで直接使用した。
【００９０】
ステップ２：ＤＣＭ中に化合物８ｂ又は９ｂ（１．０当量）を溶解させた。ＴＦＡ（１０当量）をゆっくり加えた。得られた混合物を室温で２時間攪拌し、真空下で蒸発乾固させ、化合物８ｃ又は９ｃを得た。
【００９１】
ステップ３：ＤＭＦ溶液中の（Ｚ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル５−（（５−フルオロ−２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（Ａ４）（１．０当量）及びＤＩＥＡ（２．０当量）の溶液に化合物８ｃ（１．２当量）を加え、反応混合物を室温で数時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳ検出を適用し、反応の完了を判断した。ＤＭＦを減圧下で蒸発させ、超音波処理下で５％ジエチルアミン／メタノールにより残査を沈澱させた。固体を濾過により回収し、メタノールで２回洗浄し、高真空下で乾燥させ、橙色固体として表題化合物（１３６ｍｇ、６６％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．６８（ｓ、１Ｈ）、１０．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７２〜７．９２（ｍ、３Ｈ）、６．８２〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、４．３４〜４．４８（ｍ、１Ｈ）、３．２５〜３．７５（ｍ、４Ｈ）、２．３９〜２．４２（ｄｓ、６Ｈ）、１．８６〜２．２０（ｍ、６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４０９．３［Ｍ−Ｈ］＋。
【００９２】
実施例９：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（Ｓ）−１−メタンスルホニル−ピロリジン−３−イル）−アミドの調製
【化１７】
0005568304.tif 000019
ＤＭＦ溶液中の（Ｚ）−３Ｈ−［ｌ，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル５−（（５−フルオロ−２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（Ａ４）（１．０当量）及びＤＩＥＡ（２．０当量）の溶液に化合物９ｃ（１．２当量）を加え、反応混合物を室温で数時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳ検出を適用し、反応の完了を判断した。ＤＭＦを減圧下で蒸発させ、超音波処理下で５％ジエチルアミン／メタノールにより残査を沈澱させた。固体を濾過により回収し、メタノールで２回洗浄し、高真空下で乾燥させ、橙色固体として表題化合物（１２９ｍｇ、６１％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．７０（ｓ、１Ｈ）、１０．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７２〜７．９０（ｍ、３Ｈ）、６．８２〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、４．４２〜４．４８（ｍ、１Ｈ）、３．５３〜３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．３６〜３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．１３〜３．１８（ｍ、１Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、２．４１〜２．４３（ｄｓ、６Ｈ）、１．９０〜２．１８（ｍ、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４４５．４［Ｍ−Ｈ］＋。
【００９３】
実施例１０：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル）−アミドの調製
【化１８】
0005568304.tif 000020
１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イルアミンの調製：
【化１９】
0005568304.tif 000021
１０ｍＬの２６％ＮＨ４ＯＨ中の化合物１０ａ（０．５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液を密閉管中で８０℃にて４時間加熱した。混合物を減圧下で黄色油に濃縮させ、これを３ｍＬのＥｔＯＨ中に溶解させ、１ｍＬの濃縮ＨＣｌで処理した。混合物を０．５時間攪拌し、エチルエーテルを加え、結晶性塩酸塩を沈殿させた。固体を濾過により回収し、エーテルで洗浄し、真空乾燥させ、化合物１０ｂ（０．５３３ｇ、７４％）を得た。
【００９４】
２５ｍＬのＤＭＦ溶液中の（Ｚ）−３Ｈ−［ｌ，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル５−［（５−フルオロ−２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（Ａ４）（０．２０７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．２９６ｇ、２．０当量）の溶液に化合物１０ｂ（０．１６２ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で数時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳ検出を適用し、反応の完了を判断した。ＤＭＦを減圧下で蒸発させ、超音波処理下で５％ジエチルアミン／メタノール（１０ｍＬ）により残査を沈澱させた。固体を濾過により回収し、メタノール（５ｍＬ）で２回洗浄し、真空下で乾燥させ、橙色固体として表題化合物（１８１ｍｇ、８８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．７２（ｓ、１Ｈ）、１０．９１（ｓ、１Ｈ）、７．９７〜７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．７３〜７．７０（ｍ、２Ｈ）、６．８２〜６．９７（ｍ、２Ｈ）、４．６３〜４．６５（ｍ、１Ｈ）、３．４４〜３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．１８〜３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．０３〜３．１０（ｍ、１Ｈ）、２．４２〜２．５０（ｍ、８Ｈ）、２．１６〜２．２３（ｄ、６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４１６．２［Ｍ−Ｈ］＋。
【００９５】
実施例１１：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アミドの調製
【化２０】
0005568304.tif 000022
一般的手順に従い、橙色固体を得た（８５ｍｇ、９３％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．６７（ｓ、１Ｈ）、１０．８８（ｓ、１Ｈ）、７．５２〜７．７８（ｍ、３Ｈ）、６．８２〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、４．７６〜４．７７（ｄ、１Ｈ）、３．９２〜３．９７（ｍ、２Ｈ）、２．３９〜２．４２（ｄｓ、６Ｈ）、１．９６〜２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．８０〜１．８４（ｍ、１Ｈ）、１．６０〜１．６９（ｍ、１Ｈ）。ＬＣＭＳ：３８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９６】
実施例１２：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（ｌＳ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アミドの調製
【化２１】
0005568304.tif 000023
一般的手順に従い、橙色固体を得た（７５ｍｇ、８２％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．７２（ｓ、１Ｈ）、１０．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７２〜７．７９（ｍ、２Ｈ）、６．８２〜７．０１（ｍ、３Ｈ）、４．８１〜４．８３（ｄ、１Ｈ）、４．０２〜４．０４（ｄ、２Ｈ）、２．４４〜２．４７（ｄｓ、６Ｈ）、１．４７〜１．９０（ｍ、６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：３８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【００９７】
実施例１３：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１−ピリミジン−２−イル−ピペリジン−４−イル）−アミドの調製
【化２２】
0005568304.tif 000024
アミンの調製：
【化２３】
0005568304.tif 000025
ステップ１：１０ｍＬの１，４−ジオキサン中の化合物６ａ（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、２−シクロピリミジン（０．８６ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（１．７２５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）の混合物を４８時間環流させ、室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、残査をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：４）により精製し、化合物１３ａ（０．６１ｇ、８８％）を得た。
【００９８】
ステップ２：１０ｍＬのＤＣＭ中に化合物１３ａ（０．６１ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を溶解させ、３ｍＬのＴＦＡを加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、減圧下で蒸発乾固させ、粗化合物１３ｂ（０．８７ｇ、９８％）を得た。
【００９９】
２５ｍＬのＤＭＦ溶液中の（Ｚ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル５−（（５−フルオロ−２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（Ａ４）（０．２０７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．１５ｇ、２．０当量）の溶液に化合物１３ｂ（０．２３５ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で数時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳ検出を適用し、反応の完了を判断した。ＤＭＦを減圧下で蒸発させ、超音波処理下で５％ジエチルアミン／メタノール（１０ｍＬ）により残査を沈澱させた。固体を濾過により回収し、メタノール（５ｍＬ×２）で洗浄し、真空下で乾燥させ、橙色固体として表題化合物（１８９ｍｇ、８２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．６６（ｓ、１Ｈ）、１０．８７（ｓ、１Ｈ）、８．３４〜８．３６（ｄ、２Ｈ）、７．７１〜７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．５６〜７．５９（ｄ、１Ｈ）、６．８２〜６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．５８〜６．６１（ｔ、１Ｈ）、４．５６〜４．６０（ｄ、２Ｈ）、４．０４〜４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．０６〜３．１３（ｍ、２Ｈ）、２．４０〜２．４２（ｄｓ、６Ｈ）、１．８６〜１．９１（ｄ、２Ｈ）、１．４０〜１．５２（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４５９．４［Ｍ−Ｈ］＋。
【０１００】
実施例１４：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ジピリジニル−４−イル）−アミドの調製
【化２４】
0005568304.tif 000026
アミンの調製：
【化２５】
0005568304.tif 000027
ステップ１：Ｐｄ（ｄｂａ）３（０．０４６ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、キサントホス（０．０８７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．１ｇ、３．３７ｍｍｏｌ）を２０ｍＬの１，４−ジオキサンにＮ２下で加え、化合物６ａ（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及び３−ブロモピリジン（０．５１３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）をこの混合物に加えた。得られた混合物を２４時間１００℃に加熱し、室温に冷却した。これをＥＡ（５０ｍＬ）中に溶解させ、ブライン及び水で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮し、残査を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：２）により精製し、化合物１４ａ（０．５１ｇ、７３．６％）を得た。
【０１０１】
ステップ２：化合物１４ａ（０．５１ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＣＭ中に溶解させ、３ｍＬのＴＦＡを加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、減圧下で蒸発乾固させ、粗化合物１４ｂ（０．７４ｇ、９９％）を得た。
【０１０２】
１０ｍＬのＤＭＦ溶液中の（Ｚ）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル５−（（５−フルオロ−２−オキソインドリン−３−イリデン）メチル）−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボキシレート（Ａ４）（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．０７４ｇ、２．４当量）の溶液に粗生成物１４ｂ（０．１２ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で数時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳ検出を適用し、反応の完了を判断した。ＤＭＦを減圧下で蒸発させ、超音波処理下で５％ジエチルアミン／メタノール（１０ｍＬ）により残査を沈澱させた。固体を濾過により回収し、メタノール（５ｍＬ）で２回洗浄し、真空下で乾燥させ、橙色固体として表題化合物（９０ｍｇ、８２％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．６８（ｓ、１Ｈ）、１０．８９（ｓ、１Ｈ）、８．３２〜８．３３（ｄ、１Ｈ）、７．９５〜７．９７（ｄｄ、１Ｈ）、７．７４〜７．７８（ｄｄ、１Ｈ）、７．６２〜７．６４（ｄ、１Ｈ）、７．３２〜７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．１８〜７．２２（ｍ、１Ｈ）、６．８２〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、３．９５〜３．９７（ｍ、１Ｈ）、３．７４〜３．７８（ｍ、２Ｈ）、２．８６〜２．９０（ｔ、２Ｈ）、２．４０〜２．４２（ｄｓ、６Ｈ）、１．８９〜１．９３（ｄ、２Ｈ）、１．５９〜１．６８（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０３】
実施例１５：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（４−アセチルアミノ−シクロヘキシル）−アミドの調製
【化２６】
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ＤＭＦ溶液中の実施例４（１．０当量）及びＤＩＥＡ（２．０当量）の溶液に塩化アセチル（１．２当量）の化合物を加え、反応混合物を室温で数時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳ検出を適用し、反応の完了を判断した。ＤＭＦを減圧下で蒸発させ、超音波処理下で５％ジエチルアミン／メタノールにより残査を沈澱させた。固体を濾過により回収し、メタノールで２回洗浄し、高真空下で乾燥させ、橙色固体として表題化合物（１０ｍｇ、２７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．６６（ｓ、１Ｈ）、１０．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７１〜７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．５４〜７．６０（ｍ、１Ｈ）、６．８４〜６．９５（ｍ、２Ｈ）、３．６７〜３．７１（ｍ、１Ｈ）、３．４５〜３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、２．３８〜２．４０（ｄｓ、６Ｈ）、１．８４〜２．００（ｍ、４Ｈ）、１．２９〜１．４４（ｔ、６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４３７．４［Ｍ−Ｈ］＋。
【０１０４】
実施例１６：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（４−メタンスルホニルアミノ−シクロヘキシル）−アミドの調製
【化２７】
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実施例１５の手順に従って、表題化合物を得た（２１ｍｇ、８４％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．６６（ｓ、１Ｈ）、１０．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７１〜７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．５２〜７．５６（ｍ、１Ｈ）、６．８２〜７．０２（ｍ、３Ｈ）、３．６３〜３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．０７〜３．１２（ｍ、１Ｈ）、２．９２（ｓ、３Ｈ）、２．３６〜２．３８（ｄｓ、６Ｈ）、１．８７〜２．０１（ｍ、４Ｈ）、１．２４〜１．４４（ｍ、４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４７３．３［Ｍ−Ｈ］＋。
【０１０５】
実施例１７：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（４−ヒドロキシ−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−イル）−アミドの調製
【化２８】
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４−アミノ−１，１−ジオキソ−テトラヒドロ−チオフェン−３−オールの調製
【化２９】
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ステップ１：１１ｍＬの８８％ギ酸中の化合物１０ａ（２ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の冷却溶液に３０％過酸化水素（３ｍＬ）を滴下した。加えた後、混合物を室温で２日間攪拌した。過剰の硫酸第二鉄七水和物（１０ｇ）を加え、残りの過酸化水素を消費した。その後、混合物を減圧下で蒸発させ、ほとんどの溶媒を除去した。得られた固体を濾過により回収し、水ですすぎ、減圧下で乾燥させ、針状晶として化合物１７ａ（０．６ｇ、２６％）を得た。
【０１０６】
ステップ２：化合物１７ａ（０．６０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を２６％水性の水酸化アンモニウム（１５ｍＬ）に加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌させた。少量の固体を濾別し、濾液を蒸発乾固させた。残査をエーテル、アセトン、及び酢酸エチルで粉末化し、乾燥させ、白色固体として化合物１７ｂ（２０５ｍｇ、３０％）を得た。
【０１０７】
ステップ３：２０ｍＬのＤＭＦ中のＡ４（１５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に化合物１７ｂ（１１０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（９６ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で数時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳを適用し、反応の完了を判断した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、超音波処理下で５％ジエチルアミン／メタノール（２５ｍＬ）により残査を粉末化した。固体を濾過により回収し、メタノールで洗浄し、真空下で乾燥させ、橙色固体として表題化合物（１１０ｍｇ、７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．７４（ｓ、１Ｈ）、１０．９２（ｓ、１Ｈ）、７．７６〜７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．５７〜７．５９（ｄ、１Ｈ）、６．８２〜６．９７（ｍ、２Ｈ）、５．９９〜６．００（ｄ、１Ｈ）、４．６７〜４．７２（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｓ、１Ｈ）、３．４２〜３．５２（ｍ、２Ｈ）、３．２５〜３．３３（ｍ、２Ｈ）、２．４５〜２．４８（ｄｓ、６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４３２．０［Ｍ−Ｈ］＋。
【０１０８】
実施例１８：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−チオピラン−４−イル）−アミドの調製
【化３０】
0005568304.tif 000032
１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−チオピラン−４−イルアミンの調製
【化３１】
0005568304.tif 000033
ステップ１：２３ｍＬのエタノール中の１８ａ（２．９６ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）の溶液にＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（３．６４ｇ、５１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を氷浴中で０℃に冷却し、８ｍＬのＨ２Ｏ中のＮａＯＨ（２．０８ｇ）の溶液を加えた。ＮａＯＨ溶液を加えたことで、沈殿物を形成させた。反応混合物を室温に温め、さらに２時間攪拌し、蒸発させ、エタノールを除去した。水溶液をエーテルで抽出した。エーテル層を水及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を蒸発乾固させ、ヘキサン／エーテルから残査を再結晶化させ、化合物１８ｂ（１．８１ｇ、５４％）を得た。
【０１０９】
ステップ２：２１５ｍＬのＴＨＦ中のＬＡＨ（２．８４ｇ、７５ｍｍｏｌ）の混合物に１５ｍＬのＴＨＦ中の化合物１８ｂ（１．８１ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の溶液を氷冷却下で攪拌しながら加えた。得られた混合物を一晩加熱環流させた。冷却後、反応混合物を９ｍＬの２Ｎ水性ＮａＯＨに加えた。沈殿物を濾別し、ＴＨＦで数回すすいだ。濾液を半分の量に濃縮させ、（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．８ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を氷冷却下で攪拌しながら滴下した。混合物を室温で２時間攪拌し、濃縮させ、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。固体残査をヘキサン／エーテルから再結晶化させ、白色固体として化合物１８ｄ（２．４５ｇ、８１％）を得た。
【０１１０】
ステップ３：５ｍＬのＴＨＦ中の化合物１８ｄ（５０９ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の溶液に８５％のｍＣＰＢＡ（１．２５ｇ、６．１５ｍｍｏｌ）を氷冷却下で攪拌しながら加えた。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３、水、及びブラインで順次洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。残査をＥＡ／ヘキサンから再結晶化させ、白色固体として化合物１８ｅ（０．５５１ｇ、９４％）を得た。ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１８ｅの溶液にＴＦＡ（２．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で０．５時間攪拌し、蒸発させ、黄色油として粗化合物１８ｆ（１．１２ｇ）を得た。これをさらに精製することなく次のステップで用いた。
【０１１１】
ステップ４：１０ｍＬのＤＭＦ溶液中のＡ４（１０７ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）の溶液に化合物１８ｆ（２３８ｍｇ）及びＤＩＥＡ（１３３ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で数時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳを適用し、反応の完了を判断した。ＤＭＦを減圧下で蒸発させ、超音波処理下で５％ジエチルアミン／メタノール（２５ｍＬ）により残査を沈澱させた。固体を濾過により回収し、メタノールで洗浄し、真空下で乾燥させ、橙色固体として表題化合物（１０２ｍｇ、９２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．６８（ｓ、１Ｈ）、１０．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７２〜７．７８（ｍ、３Ｈ）、６．８２〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、４．１３〜４．１５（ｍ、１Ｈ）、３．０８〜３．１２（ｄ、２Ｈ）、２．４０〜２．４２（ｄｓ、６Ｈ）、１．９７〜２．１６（ｍ、４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４３０．３［Ｍ−Ｈ］＋。
【０１１２】
実施例１９：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アミドの調製
【化３２】
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１０ｍＬのＤＭＦ中のＡ４（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１４０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に（１Ｓ，２Ｓ）−２−アミノ−シクロヘキサノール（４５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で数時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳを適用し、反応の完了を判断した。ＤＭＦを減圧下で蒸発させ、超音波処理下で５％ジエチルアミン／メタノール（２５ｍＬ）により残査を沈澱させた。固体を濾過により回収し、メタノールで洗浄し、真空下で乾燥させ、橙色固体として表題化合物（７０ｍｇ、７４％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．６２（ｓ、１Ｈ）、１０．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７１〜７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．３６〜７．３９（ｄ、１Ｈ）、６．８１〜６．９５（ｍ、２Ｈ）、４．５８〜４．６０（ｄ、１Ｈ）、３．４８〜３．６０（ｍ、１Ｈ）、３．３０〜３．３５（ｍ、１Ｈ）、２．４１〜２．４４（ｄｓ、６Ｈ）、１．８８〜１．９０（ｔ、２Ｈ）、１．６２（ｓ、２ｈ）、１．２３（ｓ、４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１３】
実施例２０：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（Ｓ）−６−オキソ−ピペリジン−３−イル）−アミドの調製
【化３３】
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表題化合物の合成は、実施例１９のものと同様である（１９．１％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．７１（ｓ、１Ｈ）、１０．９２（ｓ、１Ｈ）、７．９５〜７．９８（ｄ、１Ｈ）、７．７２〜７．７９（ｍ、２Ｈ）、６．８２〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、４．９２〜４．９６（ｑ、１Ｈ）、４．５３〜４．８９（ｔ、１Ｈ）、３．９６〜４．０２（ｑ、１Ｈ）、２．３９〜２．４３（ｄｓ、６Ｈ）、１．８８〜１．９０（ｔ、２Ｈ）、１．６２（ｓ、２ｈ）、１．２３（ｓ、４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：３８３．２［Ｍ−Ｈ］＋。
【０１１４】
実施例２１：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−アミドの調製
【化３４】
0005568304.tif 000036
表題化合物の合成は、実施例１９のものと同様である（３６．７％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．６８（ｓ、１Ｈ）、１０．８８（ｓ、１Ｈ）、７．９５〜７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．７１〜７．７８（ｍ、２Ｈ）、６．８２〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、４．８４〜４．９０（ｔ、１Ｈ）、４．７０〜４．７５（ｍ、２Ｈ）、４．５６〜４．５７（ｍ、１Ｈ）、４．３８〜４．３９（ｄ、１Ｈ）、３．７１〜３．７３（ｔ、１Ｈ）、３．２９〜３．５５（ｍ、５Ｈ）、２．４４〜２．４７（ｄｓ、６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１５】
実施例２２：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［１−（２−ヒドロキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−アミドの調製
【化３５】
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１−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−エタノンの調製
【化３６】
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ステップ１：化合物６ａ（２．１２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）及び化合物２２ａ（１．０ｇ）をマイクロ波反応器中に入れた。得られた混合物を１６０℃で３０分間反応させた。混合物を蒸発させ、カラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）により精製し、化合物２２ｂ（１．３ｇ）を得た。
【０１１６】
ステップ２：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の化合物２２ｂ（１．３ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（６ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で約１時間攪拌し、蒸発させた。これをさらに精製することなく次のステップで用いた。
【０１１７】
ステップ３：２５ｍＬのＤＭＦ中のＡ４（２００ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．２ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に化合物２２ｃ（９１ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で数時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳ検出を適用し、反応の完了を判断した。ＤＭＦを減圧下で蒸発させ、超音波処理下で５％ジエチルアミン／メタノール（１０ｍＬ）により残査を沈澱させた。固体を濾過により回収し、メタノールで洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物（１８０ｍｇ、８６．９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．６８（ｓ、１Ｈ）、１０．８８（ｓ、１Ｈ）、７．６２〜７．７８（ｍ、３Ｈ）、６．８２〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、４．４８〜４．５２（ｔ、１Ｈ）、４．２２〜４．２３（ｄ、１Ｈ）、３．９７〜４．１０（ｍ、３Ｈ）、３．６５〜３．６９（ｄ、１Ｈ）、３．０３〜３．１２（ｔ、１Ｈ）、２．４９〜２．５１（ｔ、１Ｈ）、２．３７〜２．４０（ｄｓ、６Ｈ）、１．８０〜１．８３（ｔ、２Ｈ）、１．３６〜１．４６（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４３９．３［Ｍ−Ｈ］＋。
【０１１８】
実施例２３：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−アセチル）−ピロリジン−３−イル］−アミドの調製
【化３７】
0005568304.tif 000039
１−（（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−２−ヒドロキシ−エタノンの調製
【化３８】
0005568304.tif 000040
化合物２２ｃの調製に従い、化合物２３ｃを調製した。実施例２２に従い、表題化合物を調製した（８５．４％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．６６（ｓ、１Ｈ）、１０．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７０〜７．８９（ｍ、３Ｈ）、６．８０〜６．９４（ｍ、２Ｈ）、４．３７〜４．５４（ｍ、２Ｈ）、３．９５〜４．００（ｔ、２Ｈ）、３．５７〜３．６３（ｍ、１Ｈ）、３．３５〜３．５０（ｍ、１Ｈ）、２．１３〜２．１４（ｄｓ、６Ｈ）、１．８６〜１．９３（ｍ、４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４２５．４［Ｍ−Ｈ］＋。
【０１１９】
実施例２４：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イル）−アミドの調製
【化３９】
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４−アミノ−テトラヒドロ−フラン−３−オールの調製
【化４０】
0005568304.tif 000042
ステップ１：１５０ｍＬのＤＣＭ中の２４ａ（５．０４ｇ、０．０７２ｍｏｌ）の溶液に８５％のｍＣＰＢＡ（１８．８６ｇ、０．０９３ｍｏｌ）を氷水浴を用いて０℃で加えた。混合物を室温で一週間攪拌し、沈殿物を濾別した。濾液を飽和水性ＮａＨＣＯ３、水、及びブラインで順次洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、白色固体と黄色油の混合物（５．２４ｇ、８４．６％）を得た。
【０１２０】
ステップ２：最後のステップから得られた粗生成物２４ｂ（３００ｍｇ、３．４９ｍｍｏｌ）と、ｉ−ＰｒＯＨ（３ｍＬ）と、２６％ＮＨ４ＯＨ（１０ｍＬ）との混合物を密閉管で８０℃にて１８時間加熱した。少量の固体を濾別し、濾液を蒸発させ、粗生成物２４ｃ（０．３４８ｇ、９６．８％）を得た。
【０１２１】
ステップ３：２０ｍＬのＤＭＦ中のＡ４（１９９ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）の溶液に化合物２４ｃ（０．３４８ｇ、３．３７８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で数時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳ検出を適用し、反応の完了を判断した。ＤＭＦを減圧下で蒸発させ、残査を５％ジエチルアミン／メタノール（１０ｍＬ）で沈澱させた。その後、スラリーを冷蔵庫に一晩入れ、濃縮し、ほとんどの溶媒を除去した。得られた黄色スラリーをエタノールに加え、濃縮し、ほとんどの溶媒を除去した。その後、得られた黄色スラリーを冷蔵庫に１時間入れ、沈殿物を濾過により回収し、エタノールで洗浄し、真空乾燥させ、橙色固体として表題化合物（１７０ｍｇ、９３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．６７（ｓ、１Ｈ）、１０．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７１〜７．７８（ｍ、３Ｈ）、６．８２〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、５．２５〜５．２７（ｄ、１Ｈ）、４．１４〜４．１９（ｍ、２Ｈ）、３．９６〜４．００（ｑ、１Ｈ）、３．８６〜３．９０（ｑ、１Ｈ）、３．５２〜３．６３（ｍ、２Ｈ）、２．３９〜２．４１（ｄｓ、６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：３８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２２】
実施例２５：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル）−アミドの調製
【化４１】
0005568304.tif 000043
（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−２−オンの調製
【化４２】
0005568304.tif 000044
ステップ１：ＡＣＮ（５０ｍＬ）中のＨＭＤＳ（６７ｍＬ、０．３２ｍｏｌ）をＡＣＮ（５０ｍＬ）中の２５ａ（５ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で滴下した。得られた混合物をＮ２の保護下で４８時間加熱環流させた。反応が完了すると、混合物を冷却し、冷却メタノール（５０ｍＬ）に注ぎいれ、３０分間攪拌した。得られた混合物を蒸発乾固させ、残査をクロロホルム（１５０ｍＬ×３）で還流させながら抽出した。組み合わせたクロロホルム溶液を蒸発させ、粗生成物２５ｂ（３．１ｇ、９６％）を得た。
【０１２３】
ステップ２：２０ｍＬのＤＭＦ中のＡ４（３３４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１ｍＬ）の溶液に２５ｂ（１２０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で数時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳを適用し、反応の完了を判断した。ＤＭＦを減圧下で蒸発させ、残査を５％ジエチルアミン／メタノール（１０ｍＬ）で沈澱させた。沈殿物を濾過により回収し、エタノールで洗浄し、真空乾燥させ、橙色固体として表題化合物（８３ｍｇ、２７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．６８（ｓ、１Ｈ）、１０．８９（ｓ、１Ｈ）、７．７１〜７．８２（ｍ、４Ｈ）、６．８２〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、４．４７〜４．５６（ｑ、１Ｈ）、３．１８〜３．２５（ｍ、２Ｈ）、２．４２〜２．４５（ｄｓ、６Ｈ）、２．２７〜２．３９（ｍ、１Ｈ）、１．９２〜２．００（ｑ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：３８３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２４】
実施例２６：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１−ベンジル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル）−アミドの調製
【化４３】
0005568304.tif 000045
４−アミノ−１−ベンジル−ピロリジン−３−オールの調製
【化４４】
0005568304.tif 000046
ステップ１：２６ａ（４．７７ｇ、３０ｍｍｏｌ）、９８％Ｈ２ＳＯ４（１．９５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（４．５ｍＬ）、及びアセトン（３０ｍＬ）の氷冷溶液に８５％のｍＣＰＢＡ（７．９１ｇ、３９ｍｍｏｌ）を攪拌しながら加えた。混合物を室温で４８時間反応させた。アセトンを蒸発させ、混合物を１Ｎ水性ＮａＯＨで中和し、トルエンで抽出した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残査をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：４）により精製し、２６ｂ（２．０ｇ、３８％）を得た。
【０１２５】
ステップ２：１０ｍＬの２６％水酸化アンモニウム中の２６ｂ（６１８ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）の混合物を密閉管中で１１０℃にて２４時間加熱した。少量の固体を濾別し、濾液を蒸発させ、粗生成物２６ｃ（６３０ｍｇ、９３％収率）を得た。
【０１２６】
ステップ３：５０ｍＬのＤＭＦ中のＡ４（４９３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）の溶液に化合物２６ｃ（０．４５５ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で数時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳを適用し、反応の完了を判断した。ＤＭＦを減圧下で蒸発させ、残査を５％ジエチルアミン／メタノールで沈澱させた。沈殿物を濾過により回収し、エタノールで洗浄し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで乾燥させ、橙色固体として表題化合物（５１７ｍｇ、９２．５％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．６６（ｓ、１Ｈ）、１０．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７１〜７．７７（ｍ、３Ｈ）、７．２２〜７．３２（ｍ、５Ｈ）、６．８２〜６．９５（ｍ、２Ｈ）、５．０３〜５．０５（ｄ、１Ｈ）、４．０６〜４．１５（ｍ、２Ｈ）、３．５０〜３．６４（ｑ、２Ｈ）、２．８２〜２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．３５〜２．４１（ｍ、８Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２７】
実施例２７：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル−ジメチル］−２，４−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１−アセチル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル）−アミドの調製
【化４５】
0005568304.tif 000047
３０ｍＬの［ＤＭＦ：ＭｅＯＨ＝１：１］中の実施例２６（２８３．７ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（２８２ｍｇ）、及び酢酸（３滴）の混合物をＨ２雰囲気下で室温で攪拌した。反応が完了したことをＬＣ／ＭＳにより検出後、触媒を濾別し、濾液を蒸発乾固させた。残査をエタノールで粉末化し、５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル）−アミド（１７８ｍｇ、６７％）を得た。
【０１２８】
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イル）−アミド（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（８９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液にＣＨ３ＣＯＣｌ（３３．７ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を氷浴上で加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。反応が完了後、ＤＭＦを減圧下で蒸発させ、残査をメタノールで粉末化し、固体を濾過により回収し、エタノールで洗浄し、真空乾燥させ、橙色固体として表題化合物（８２ｍｇ、５７％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．６７（ｓ、１Ｈ）、１０．８７（ｓ、１Ｈ）、８．０７〜８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．７１〜７．８５（ｍ、３Ｈ）、６．８２〜６．９２（ｍ、２Ｈ）、５．３４〜５．４４（ｄｄ、１Ｈ）、４．１３〜４．１８（ｄ、２Ｈ）、３．６７〜３．８１（ｍ、４Ｈ）、２．３８〜２．４０（ｄｓ、６Ｈ）、１．９２〜１．９３（ｄ、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２９】
実施例２８：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（１−ジメチルアミノオキサリル−ピペリジン−４−イル）−アミドの調製
【化４６】
0005568304.tif 000048
２−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミドの調製
【化４７】
0005568304.tif 000049
ステップ１：ＤＩＥＡ（０．８７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＴＨＦ中の塩化オキサリル（０．２２ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（０．２０４ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の氷冷溶液に加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。これを次のステップで直接使用した。
【０１３０】
ステップ２：化合物６ａ（０．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を上記の溶液に加え、続いて、ＤＩＥＡ（０．８７ｍｌ、５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、蒸発させた。残査をカラムクロマトグラフィーにより精製し、２８ｂ（３０７ｍｇ、４１％）を得た。
【０１３１】
ステップ３：５ｍＬのＤＣＭ中の化合物２８ｂ（１７２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．６６ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で約１時間攪拌し、蒸発させた。残査を２０ｍＬのＤＭＦ中のＡ４（１５９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１ｍＬ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で数時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳを適用し、反応の完了を判断した。ＤＭＦを減圧下で蒸発させ、残査を５％ジエチルアミン／メタノール（１０ｍＬ）で沈澱させた。沈殿物を濾過により回収し、メタノールで洗浄し、真空乾燥させ、橙色固体（１６９ｍｇ、９２．５％収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．６８（ｓ、１Ｈ）、１０．８９（ｓ、１Ｈ）、７．６４〜７．７８（ｍ、３Ｈ）、６．８２〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、４．０３〜４．２３（ｍ、２Ｈ）、３．３８〜３．４９（ｍ、１Ｈ）、３．１６〜３．２９（ｍ、１Ｈ）、２．８７〜２．９９（ｍ、７Ｈ）、２．３９〜２．４２（ｄｓ、６Ｈ）、１．８７〜１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．４０〜１．４９（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４８２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３２】
実施例２９：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（Ｓ）−１−ジメチルアミノオキサリル−ピロリジン−３−イル）−アミドの調製
【化４８】
0005568304.tif 000050
２−（（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−オキソ−アセトアミド（２９ｂ）の調製は、２８ｃのものと同様である：
【化４９】
0005568304.tif 000051
表題化合物の合成は、実施例２８のものと同様である（３２ｍｇ、５３．９％収率）。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．６７〜１３．６８（ｄ、１Ｈ）、１０．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７１〜７．９２（ｍ、３Ｈ）、６．８２〜６．９３（ｍ、２Ｈ）、４．４０〜４．４７（ｍ、１Ｈ）、３．３９〜３．６２（ｍ、４Ｈ）、２．８６〜２．９２（ｄｄ、６Ｈ）、２．３９〜２．４１（ｄｄ、６Ｈ）、２．１５〜２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．９４〜２．１３（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４６６．４［Ｍ−Ｈ］＋。
【０１３３】
実施例３０：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［４−（モルホリン−４−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミドの調製
【化５０】
0005568304.tif 000052
ステップ１：４−アミノ−シクロヘキサンカルボン酸（８４ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）をｌ５ｍＬのＤＭＦ中のＡ４（２００ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．１２５ｍＬ、０．７１７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で攪拌した。ＬＣ−ＭＳを用いて、反応の完了を判断した。ＤＭＦを減圧下で蒸発させ、残査をＡＣＮで数回粉末化し、４−（｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル｝−アミノ）−シクロヘキサンカルボン酸（１８０ｍｇ、８８．５％）を得た。
【０１３４】
ステップ２：２０ｍＬのＤＭＦ中の４−（｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル｝−アミノ）−シクロヘキサンカルボン酸の溶液にＨＡＴＵ（０．１６１ｇ、０．４２４ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．０７２ｍＬ、０．４２４ｍｍｏｌ）、及びモルホリン（０．０７３７ｇ、０．８４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＬＣ−ＭＳを用いて、反応の完了を判断した。ＤＭＦを減圧下で蒸発させ、残査を５％ジエチルアミン／メタノール（５ｍＬ）で沈澱させた。沈殿物を濾過により回収し、メタノールで洗浄し、真空乾燥させ、橙色固体として表題化合物（６９ｍｇ、３２．９％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．６６（ｓ、１Ｈ）、１０．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７１〜７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．５３〜７．５５（ｄ、１Ｈ）、６．８１〜６．９２（ｍ、２Ｈ）、３．９５〜３．９６（ｍ、１Ｈ）、３．２９〜３．５４（ｍ、８Ｈ）、２．６４〜２．６７（ｍ、１Ｈ）、２．３９〜２．４１（ｄｓ、６Ｈ）、１．４７〜１．８８（ｍ、８Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３５】
実施例３１：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−  イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［４−（ピロリジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル］−アミドの調製
【化５１】
0005568304.tif 000053
表題化合物の合成は、実施例３０のものと同様である（９２ｍｇ、６７．８％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．６４（ｓ、１Ｈ）、１０．８６（ｓ、１Ｈ）、７．７０〜７．７６（ｍ、２Ｈ）、７．５２〜７．５５（ｄ、１Ｈ）、６．８０〜６．９４（ｍ、２Ｈ）、３．９３〜３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．４１〜３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．２２〜３．２８（ｍ、３Ｈ）、２．４０〜２．４２（ｄｓ、６Ｈ）、１．６８〜１．９０（ｍ、８Ｈ）、１．４５〜１．６０（ｍ、４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３６】
実施例３２：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［４−（アジリジン−１−カルボニル）−シクロヘキシル）−アミドの調製
【化５２】
0005568304.tif 000054
表題化合物の合成は、実施例３０のものと同様である：ＬＣ／ＭＳ：４４９．３［Ｍ−Ｈ］＋。
【０１３７】
実施例３３：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（ピロリジン−１−カルボニル）−シクロペンチル］−アミドの調製
【化５３】
0005568304.tif 000055
表題化合物の合成は、実施例３０のものと同様である：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．６８（ｓ、１Ｈ）、１０．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７１〜７．８０（ｍ、３Ｈ）、６．８１〜６．９５（ｍ、２Ｈ）、４．２９〜４．３１（ｍ、１Ｈ）、３．３８〜３．０（ｍ、２Ｈ）、３．１７〜３．３０（ｍ、２Ｈ）、３．０１〜３．０６（ｍ、１Ｈ）、２．４２〜２．４３（ｄｓ、６Ｈ）、１．６５〜２．０８（ｍ、１０Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３８】
実施例３４：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（モルホリン−４−カルボニル）−シクロペンチル］−アミドの調製
【化５４】
0005568304.tif 000056
表題化合物の合成は、実施例３０のものと同様である：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．６８（ｓ、１Ｈ）、１０．８８（ｓ、１Ｈ）、７．６４〜７．７８（ｍ、３Ｈ）、６．８１〜６．９５（ｍ、２Ｈ）、４．２５〜４．３１（ｍ、１Ｈ）、３．３８〜３．５５（ｍ、８Ｈ）、３．１４〜３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．４１〜２．４２（ｄｓ、６Ｈ）、１．６２〜２．０８（ｍ、１０Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１３９】
実施例３５：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（１Ｒ，３Ｓ）−３−（アジリジン−１−カルボニル）−シクロペンチル］−アミドの調製
【化５５】
0005568304.tif 000057
表題化合物の合成は、実施例３０のものと同様である：ＬＣ／ＭＳ：４３５．２［Ｍ−Ｈ］＋。
【０１４０】
実施例３６：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−カルボニル）−シクロペンチル］−アミドの調製
【化５６】
0005568304.tif 000058
表題化合物の合成は、実施例３０のものと同様である：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．６７（ｓ、１Ｈ）、１０．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７０〜７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．４０〜７．４２（ｄ、２Ｈ）、６．８２〜６．９３（ｍ、２Ｈ）、４．５２〜４．６１（ｍ、１Ｈ）、３．６２〜３．７０（ｍ、２Ｈ）、３．４２〜３．５１（ｍ、１Ｈ）、３．０９〜３．３０（ｍ、３Ｈ）、２．３８〜２．４１（ｄｓ、６Ｈ）、１．４９〜１．９８（ｍ、１０Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４１】
実施例３７：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（モルホリン−４−カルボニル）−シクロペンチル］−アミドの調製
【化５７】
0005568304.tif 000059
表題化合物の合成は、実施例３０のものと同様である：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．６７（ｓ、１Ｈ）、１０．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７０〜７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．３０〜７．３３（ｄ、１Ｈ）、６．８１〜６．９３（ｍ、２Ｈ）、４．５６〜４．６３（ｍ、１Ｈ）、３．３７〜３．６０（ｍ、８Ｈ）、３．２１〜３．２７（ｍ、１Ｈ）、２．３８〜２．４２（ｄｓ、６Ｈ）、１．４５〜２．０６（ｍ、６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４８１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４２】
実施例３８：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（１Ｒ，２Ｓ）−２−（アジリジン−１−カルボニル）−シクロペンチル］−アミドの調製
【化５８】
0005568304.tif 000060
表題化合物の合成は、実施例３０のものと同様である：ＬＣ／ＭＳ：４３５．３［Ｍ−Ｈ］＋。
【０１４３】
実施例３９：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（２Ｓ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４−ジヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−フラン−２−イル）−アミドの調製
【化５９】
0005568304.tif 000061
２０ｍＬのＤＭＦ中のＡ４（２００ｍｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１ｍＬ）の溶液に化合物３９ａ（２２５ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で数時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳ検出を適用し、反応の完了を判断した。ＤＭＦを減圧下で蒸発させ、残査を５％ジエチルアミン／メタノール（１０ｍＬ）で沈澱させた。沈殿物を濾過により回収し、メタノールで洗浄し、真空乾燥させ、粗生成物３９ｂを得た。これを室温で０．５時間かけて５ｍｌの９５％ＴＦＡ中に溶解させた。その後、混合物を蒸発乾固させ、残査をメタノールで数回粉末化し、表題化合物（８９ｍｇ、４３％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ：４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４４】
実施例４０：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（Ｓ）−１−カルバモイルメチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル）−アミドの調製
【化６０】
0005568304.tif 000062
２−（（Ｓ）−３−アミノ−２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−アセトアミドの調製
【化６１】
0005568304.tif 000063
ステップ１：メタノール（１３０ｍＬ）中の２５ｂ（３．１ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＥＡ（１６ｍＬ）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（７．７ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、その後２時間還流させた。溶媒を除去し、残査をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ）により精製し、白色固体として４０ａ（５．０ｇ、７８％）を得た。
【０１４５】
ステップ２：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４０ａ（７００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の溶液に６０％のＮａＨ（５６０ｍｇ、１４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。０℃で１時間攪拌後、ブロモ酢酸エチル（７００ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応が完了後、混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（５０ｍＬ）で急冷した。有機層と水層を分離した。水層をＥＡ（５０ｍＬ×３）により抽出した。組み合わせたＥＡ相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、粗生成物４０ｂ（１．０ｇ、９９％）を得た。
【０１４６】
ステップ３：ガスＮＨ３をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４０ｂ（０．２７ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液中に１時間バブリングさせた。溶液を室温で２４時間攪拌し続けた。溶媒を蒸発させ、残査をカラムクロマトグラフィーにより精製し、４０ｃ（１７０ｍｇ、７０．３％）を得た。５ｍＬのＤＣＭ中の化合物４０ｃ（１６０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．６６ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で約１時間攪拌し、蒸発させた。残査を２０ｍＬのＤＭＦ中のＡ４（１７２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．２２ｍＬ、１．２３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で数時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳを適用し、反応の完了を判断した。ＤＭＦを減圧下で蒸発させ、残査を５％ジエチルアミン／メタノール（１０ｍＬ）で沈澱させた。沈殿物を濾過により回収し、エタノールで洗浄し、真空乾燥させ、橙色固体として表題化合物（１３６ｍｇ、７５．３％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．７１（ｓ、１Ｈ）、１０．９２（ｓ、１Ｈ）、７．９５〜８．００（ｔ、１Ｈ）、７．７３〜７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．２２〜７．４２（ｄｓ、２Ｈ）、６．８２〜６．９７（ｍ、２Ｈ）、４．５３〜４．６２（ｑ、１Ｈ）、３．７３〜３．８７（ｑ、２Ｈ）、３．３７〜３．４６（ｍ、２Ｈ）、２．３９〜２．４０（ｄｓ、６Ｈ）、１．９５〜２．０２（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４７】
実施例４１：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミドの調製
【化６２】
0005568304.tif 000064
（Ｓ）−３−アミノ−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−２−オンの調製
【化６３】
0005568304.tif 000065
ＮａＢＨ４（８５ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をｔｅｒ−ブチルアルコール（５ｍＬ）中の４０ｂ（１６０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。温度を８０℃にし、ＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）をゆっくり加えた。得られた混合物を２時間還流させ続けた。氷浴下で冷却後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、アルコールを真空下で蒸発させた。水相をＥＡで数回抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残査をＰｒｅｐ  ＴＬＣにより精製し、４１ａ（３８ｍｇ）を得た。５ｍＬのＤＣＭ中の化合物４１ａ（３８ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（０．１８ｍＬ、２．３４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で約１時間攪拌し、蒸発させた。残査を２０ｍＬのＤＭＦ中のＡ４（３６ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（０．０８ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で数時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳ検出を適用し、反応の完了を判断した。ＤＭＦを減圧下で蒸発させ、残査を５％ジエチルアミン／メタノール（５ｍＬ）で沈澱させた。沈殿物を濾過により回収し、エタノールで洗浄し、ｉｎ  ｖａｃｕｏで乾燥させ、橙色固体（２９ｍｇ、７９．２％収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．６９（ｓ、１Ｈ）、１０．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７２〜７．８５（ｍ、３Ｈ）、６．８２〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、４．５８〜４．７４（ｍ、２Ｈ）、３．３７〜３．５４（ｍ、４Ｈ）、３．１２〜３．２０（ｍ、１Ｈ）、１．８７〜２．４５（ｍ、８Ｈ）、１．２３〜１．９７（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１４８】
実施例４２：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル］−アミドの調製
【化６４】
0005568304.tif 000066
５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（Ｒ）−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−アミド（４２ｂ）の調製
【化６５】
0005568304.tif 000067
１５０ｍＬのＤＭＦ中のＡ４（１．７５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２．５ｇ、１７ｍｍｏｌ）の溶液に化合物４２ａ（８００ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で数時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳを適用し、反応の完了を判断した。ＤＭＦを減圧下で蒸発させ、超音波処理下で５％ジエチルアミン／メタノール（５００ｍＬ）により残査を沈澱させた。固体を濾過により回収し、メタノールで洗浄し、真空下で乾燥させ、４２ｂ（１．４１ｇ、８７．６％収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．６８（ｓ、１Ｈ）、１０．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７１〜７．７７（ｍ、３Ｈ）、７．４１（ｓ、１Ｈ）、６．８２〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、４．０８〜４．１３（ｍ、１Ｈ）、３．０６〜３．１３（ｍ、１Ｈ）、２．４１〜２．４５（ｄｓ、６Ｈ）、２．２５〜２．３１（ｍ、２Ｈ）、１．７９〜１．９８（ｍ、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：３９５．３［Ｍ−Ｈ］＋。
【０１４９】
氷浴上で冷却した４２ｂ（１．０当量）の溶液にＮａＨ（４．０又は１．５当量）を加えた。得られた混合物を１時間攪拌し、その後、２−ブロモエタノール（３当量）を加え、反応混合物を室温で数時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳ検出を適用し、反応の完了を判断した。ＤＭＦを減圧下で蒸発させ、超音波処理下で５％ジエチルアミン／メタノールにより残査を沈澱させた。固体を濾過により回収し、メタノールで２回洗浄し、Ｐｒｅｐ−ＬＣによりさらに精製し、橙色固体として表題化合物（１８ｍｇ、１ｌ％収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．７０（ｓ、１Ｈ）、１０．９１（ｓ、１Ｈ）、８．０８〜８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．７２〜７．７９（ｍ、２Ｈ）、６．８２〜６．９７（ｍ、２Ｈ）、５．０１〜５．１０（ｑ、１Ｈ）、４．７９〜４．８１（ｔ、１Ｈ）、４．５６〜４．６２（ｔ、１Ｈ）、４．０２〜４．０８（ｑ、１Ｈ）、３．４９〜３．６３（ｍ、４Ｈ）、２．４１〜２．４３（ｄｓ、６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４２８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５０】
実施例４３：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（Ｒ）−２−ジメチルカルバモイルメチル−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−アミドの調製
【化６６】
0005568304.tif 000068
氷浴上で冷却した４２ｂ（１．０当量）の溶液にＮａＨ（４．０又は１．５当量）を加えた。得られた混合物を１時間攪拌し、その後、２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．０当量）を加え、反応混合物を室温で数時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳ検出を適用し、反応の完了を判断した。ＤＭＦを減圧下で蒸発させ、超音波処理下で５％ジエチルアミン／メタノールにより残査を沈澱させた。固体を濾過により回収し、メタノールで２回洗浄し、カラムクロマトグラフィーによりさらに精製し、橙色固体として表題化合物（３０ｍｇ、１３．６％収率）を得た：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．７３（ｓ、１Ｈ）、１０．９３（ｓ、１Ｈ）、８．０５〜８．０８（ｄ、１Ｈ）、７．７４〜７．８０（ｍ、２Ｈ）、６．８２〜６．９７（ｍ、２Ｈ）、５．０６〜５．１５（ｑ、１Ｈ）、４．３９〜４．５８（ｍ、３Ｈ）、４．０５〜４．１１（ｑ、１Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、２．４４〜２．４７（ｄｓ、６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４６８．２［Ｍ−Ｈ］＋。
【０１５１】
実施例４４：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（Ｒ）−２−エチル−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−アミドの調製
【化６７】
0005568304.tif 000069
（Ｒ）−４−アミノ−２−エチル−イソキサゾリジン−３−オンの調製
【化６８】
0005568304.tif 000070
ステップ１：化合物４２ａ（５００ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（９７６ｍｇ、９．６４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水（８５ｍＬ、Ｖ／Ｖ  １０：７）の混合物中に溶解させた。（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．１７ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を氷冷却下で滴下した。添加完了後、混合物を室温に温め、５時間攪拌した。混合物を蒸発乾固させ、残査をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝３：１）により精製し、白色固体として化合物４４ａ（６００ｍｇ、６１％）を得た。
【０１５２】
ステップ２：化合物４４ａ（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に６０％ＮａＨ（２４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を氷冷却下で加えた。得られた混合物を１時間攪拌し、ブロモエタン（６０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に温め、一晩攪拌し、蒸発乾固させた。残査をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１０：ｌ）により精製し、化合物４４ｂ（１０９ｍｇ、９４．７％）を得た。
【０１５３】
ステップ３：５ｍＬのＤＣＭ中の化合物４４ｂ（１０９ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（８１０ｍｇ、７．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で約１時間攪拌し、蒸発させた。これを次に１８ｍＬのＤＭＦ中のＡ４（１６０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１９６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で数時間攪拌した。ＬＣ／ＭＳ検出を適用し、反応の完了を判断した。ＤＭＦを減圧下で蒸発させ、超音波処理下で５％ジエチルアミン／メタノール（１０ｍＬ）により残査を沈澱させた。固体を濾過により回収し、メタノールで洗浄し、真空下で乾燥させ、表題化合物（１２３ｍｇ、７７．８％収率）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．７１（ｓ、１Ｈ）、１０．３９（ｓ、１Ｈ）、８．０７〜８．１０（ｄ、１Ｈ）、７．７２〜７．７８（ｍ、２Ｈ）、６．８２〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、４．９７〜５．０６（ｑ、１Ｈ）、４．５７〜４．６２（ｔ、１Ｈ）、４．０２〜４．０８（ｑ、１Ｈ）、３．５０〜３．５８（ｍ、２Ｈ）、２．４３〜２．４５（ｄｓ、６Ｈ）、１．１３〜１．１８（ｔ、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４１２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５４】
実施例４５：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（Ｒ）−２−カルバモイルメチル−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル）−アミドの調製
【化６９】
0005568304.tif 000071
表題化合物の合成は、実施例４４のものと同様である（７１％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．７３（ｓ、１Ｈ）、１０．９１（ｓ、１Ｈ）、８．０９〜８．１１（ｄ、１Ｈ）、７．７３〜７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．３３〜７．５３（ｄｓ、２Ｈ）、６．８２〜６．９７（ｍ、２Ｈ）、５．０２〜５．０７（ｑ、１Ｈ）、４．５５〜４．６０（ｔ、１Ｈ）、４．０１〜４．１７（ｍ、３Ｈ）、２．４４〜２．４６（ｄｓ、６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４４１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５５】
実施例４６：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｒ）−２−（２−メトキシ−エチル）−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル］−アミドの調製
【化７０】
0005568304.tif 000072
表題化合物の合成は、実施例４４のものと同様である（８９．３％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．７５（ｓ、１Ｈ）、１０．９１（ｓ、１Ｈ）、８．０９〜８．１２（ｄ、１Ｈ）、７．７２〜７．７９（ｍ、２Ｈ）、６．８２〜６．９７（ｍ、２Ｈ）、４．９９〜５．０８（ｑ、１Ｈ）、４．５７〜４．６３（ｔ、１Ｈ）、４．０１〜４．０７（ｑ、１Ｈ）、３．３７〜３．７４（ｍ、４Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、２．３５〜２．３７（ｄｓ、６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４４３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５６】
実施例４７：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（Ｒ）−３−オキソ−２−ピリジン−３−イルメチル−イソキサゾリジン−４−イル）−アミドの調製
【化７１】
0005568304.tif 000073
表題化合物の合成は、実施例４４のものと同様である（７３．８％収率）：１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．７３（ｓ、１Ｈ）、１０．９１（ｓ、１Ｈ）、８．５２〜８．５７（ｍ、２Ｈ）、８．１７〜８．１９（ｄ、１Ｈ）、７．７３〜７．７９（ｍ、３Ｈ）、７．３９〜７．４３（ｍ、１Ｈ）、６．８２〜６．９７（ｍ、２Ｈ）、５．０５〜５．１４（ｑ、１Ｈ）、４．６３〜４．８５（ｑ、２Ｈ）、４．５７〜４．６３（ｔ、１Ｈ）、４．０６〜４．１３（ｑ、１Ｈ）、２．４３〜２．４６（ｄｓ、６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４７６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１５７】
実施例４８：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｒ）−３−オキソ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソキサゾリジン−４−イル］−アミドの調製
【化７２】
0005568304.tif 000074
（Ｒ）−４−アミノ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−イソキサゾリジン−３−オン（４８ｃ）の調製
【化７３】
0005568304.tif 000075
ステップ１：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４４ａ（１５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、４８ａ（８３ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、及びＰＰｈ３（２９０ｍｇ、１．ｌｍｍｏｌ）の溶液にＴＨＦ（２ｍＬ）中のＤＥＡＤ（２０６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を−６０℃で滴下した。添加完了後、反応混合物を徐々に室温に温め、２日間攪拌した。その後、混合物を蒸発させ、残査をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝４：１）により精製し、透明油を得た。これには少量の４４ａがまだ含まれていた。得られた油をＰｒｅｐ−ＴＬＣにより再精製し、４８ｂとＰＯＰｈ３の混合物（１３１ｍｇ）を得た。
【０１５８】
ステップ２：ＤＣＭ（４ｍＬ）中の４８ｂとＰＯＰｈ３の得られた混合物（１３１ｍｇ）の溶液にＴＦＡ（１ｍＬ）を室温で加えた。混合物を３時間攪拌し、蒸発させ、粗生成物４８ｃを得た。これを次のステップで直接使用した。
【０１５９】
ステップ３：１０ｍＬのＤＭＦ中のＡ４（８４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に最後のステップからの粗生成物４８ｃとＤＩＥＡ（２ｍＬ）とを加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。ＬＣ／ＭＳを適用し、反応の完了を判断した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、残査を５％ジエチルアミン／メタノール（２５ｍＬ）で粉末化した。固体を濾過により回収し、メタノールで洗浄し、真空下で乾燥させ、橙色固体として表題化合物（５８ｍｇ、６２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．７３（ｓ、１Ｈ）、１０．９４（ｓ、１Ｈ）、８．１２〜８．１５（ｄ、１Ｈ）、７．７３〜７．８０（ｍ、２Ｈ）、６．８２〜６．８７（ｍ、２Ｈ）、５．０２〜５．０５（ｑ、１Ｈ）、４．５８〜４．６４（ｔ、１Ｈ）、３．８６〜４．１４（ｍ、４Ｈ）、３．３８〜３．４４（ｍ、２Ｈ）、２．４２〜２．５０（ｄｓ、６Ｈ）、１．６５〜１．８８（ｍ、４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６０】
実施例４９：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｒ）−３−オキソ−２−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−イソキサゾリジン−４−イル］−アミドの調製
【化７４】
0005568304.tif 000076
（Ｒ）−４−アミノ−２−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−イソキサゾリジン−３−オン（４９ｃ）の調製
【化７５】
0005568304.tif 000077
化合物４９ａを用いた以外は、合成は実施例４８のものと同様であった。表題化合物（５９ｍｇ、６５％）を橙色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．７２（ｓ、１Ｈ）、１０．９４（ｓ、１Ｈ）、８．１２〜８．１５（ｄ、１Ｈ）、７．７３〜７．８０（ｍ、２Ｈ）、６．８２〜６．９７（ｍ、２Ｈ）、４．９９〜５．０５（ｑ、１Ｈ）、４．５８〜４．７８（ｍ、２Ｈ）、４．０３〜４．１０（ｍ、１Ｈ）、３．６９〜３．８８（ｍ、４Ｈ）、２．１３〜２．４０（ｄｓ、６Ｈ）、２．０３〜２．１３（ｍ、４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４５４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６１】
実施例５０：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−アミドの調製
【化７６】
0005568304.tif 000078
（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（５０ｄ）の調製：
【化７７】
0005568304.tif 000079
ステップ１：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のモルホリン（２０ｇ、０．２３ｍｏｌ）、ピリジン（３１ｍＬ、０．３８ｍｏｌ）の溶液に塩素酸エチル（２７．４ｇ、０．２５３ｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、黄色固体として粗生成物５０ａ（３６ｇ、９６％）を得た。
【０１６２】
ステップ２：乾燥ＡＣＮ（２００ｍＬ）中の５０ａ（２０ｇ、０．１２６ｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（９７ｇ、０．６３ｍｏｌ）の混合物を攪拌しながら１８時間還流させた。冷却した後、反応混合物をＤＣＭ（８ＯｍＬ）で希釈し、クラッシュ・アイスに注ぎ入れた。有機層を分離し、水層をＤＣＭ（２００ｍＬ×３）により抽出した。組み合わせたＤＣＭ相を飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残査を蒸留により精製した。８２〜８４℃の蒸留液（１ｍｍＨｇ）（１３ｇ、６９％）を回収することで化合物５０ｂを得た。
【０１６３】
ステップ３：ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の６ａ（２０ｇ、０．２３ｍｏｌ）、ＴＥＡ（３１ｍＬ、０．３８ｍｏｌ）の溶液にＤＣＭ中の５０ｂ（２７．４ｇ、０．２５３ｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、黄色固体として粗生成物５０ｃ（７７ｍｇ、９５％）を得た。
【０１６４】
脱Ｂｏｃステップ及びＡ４への最終カップリングは、実施例４８のものと同様であり、橙色固体として表題化合物（４５ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．６８（ｓ、１Ｈ）、１０．９０（ｓ、１Ｈ）、７．５９〜７．７８（ｍ、３Ｈ）、６．８１〜６．９３（ｍ、２Ｈ）、３．９１〜３．９４（ｍ、１Ｈ）、３．５６〜３．６０（ｍ、６Ｈ）、３．１１〜３．１３（ｍ、４Ｈ）、２．８３〜２．９１（ｔ、２Ｈ）、２．３９〜２．４１（ｄｓ、６Ｈ）、１．７９〜１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．４４〜１．５１（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４９６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
実施例５１：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｓ）−１−（モルホリン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−アミドの調製
【化７８】
0005568304.tif 000080
（（Ｒ）−３−アミノ−ピロリジン−１−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（５１ｃ）の調製：
【化７９】
0005568304.tif 000081
化合物５１ａを用いた以外は、合成は、実施例５０のものと同様であった。橙色固体として表題化合物（８３ｍｇ、７９％）を最終的に得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．６８（ｓ、１Ｈ）、１０．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７２〜７．８４（ｍ、３Ｈ）、６．８２〜６．９３（ｍ、２Ｈ）、４．３１〜４．３３（ｍ、１Ｈ）、３．４８〜３．５８（ｍ、６Ｈ）、３．２４〜３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．１３〜３．１６（ｍ、４Ｈ）、２．３８〜２．４０（ｄｓ、６Ｈ）、１．８７〜２．０３（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４８０．３［Ｍ−Ｈ］＋。
【０１６６】
実施例５２：４−（｛５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボニル｝−アミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸ジメチルアミドの調製
【化８０】
0005568304.tif 000082
実施例５０の手順に従って、橙色固体として表題化合物（３５ｍｇ、５６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．６８（ｓ、１Ｈ）、１０．９１（ｓ、１Ｈ）、７．６０〜７．７９（ｍ、３Ｈ）、６．８１〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、３．９０〜３．９２（ｍ、１Ｈ）、３．５０〜３．５４（ｄ、２Ｈ）、２．７７〜２．８４（ｔ、２Ｈ）、３．１３〜３．１６（ｍ、４Ｈ）、２．７３（ｓ、６Ｈ）、２．３９〜２．４１（ｄｓ、６Ｈ）、１．７８〜１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．４５〜１．５２（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４５２．３［Ｍ−Ｈ］＋。
【０１６７】
実施例５３：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（Ｓ）−１−ジメチルカルバモイル−ピロリジン−３−イル）−アミドの調製
【化８１】
0005568304.tif 000083
実施例５１の手順に従って、橙色固体として表題化合物（２０ｍｇ、５５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．６８（ｓ、１Ｈ）、１０．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７２〜７．８３（ｍ、３Ｈ）、６．８２〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、４．２８〜４．３６（ｍ、１Ｈ）、３．２１〜３．５３（ｍ、４Ｈ）、２．７３（ｓ、６Ｈ）、２．３８〜２．４０（ｄｓ、６Ｈ）、１．８５〜２．０４（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４３８．３［Ｍ−Ｈ］＋。
【０１６８】
実施例５４：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［１−（２−メトキシ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−アミドの調製
【化８２】
0005568304.tif 000084
１−（４−アミノ−ピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−エタノン（５４ｄ）の調製：
【化８３】
0005568304.tif 000085
ステップ１：ＤＣＭ（１７０ｍＬ）中の化合物５４ａ（２０ｍＬ、０．２６ｍｏｌ）の０℃の溶液に塩化オキサリル（３０ｍＬ、０．３４ｍｏｌ）を滴下し、数滴のＤＭＦを加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、蒸発させた。残査を蒸留し、５４ｂ（２５．４ｇ、９０％）を得た。
【０１６９】
ステップ２：ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の６ａ（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（０．１６ｍＬ、２ｍｍｏｌ）の溶液にＤＣＭ（２ｍＬ）中の５４ｂ（６０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、黄色固体として粗生成物５４ｃ（１２９ｍｇ、９５％）を得た。
【０１７０】
脱Ｂｏｃステップ及びＡ４への最終カップリングは、実施例４８のものと同様であった。橙色固体として表題化合物（６５ｍｇ、４１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．６５（ｓ、１Ｈ）、１０．８７（ｓ、１Ｈ）、７．５９〜７．７６（ｍ、３Ｈ）、６．８０〜７．９４（ｍ、２Ｈ）、３．９６〜４．２３（ｍ、４Ｈ）、３．７０〜３．７６（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．０８〜３．１６（ｍ、１Ｈ）、２．７１〜２．８７（ｍ、１Ｈ）、２．３７〜２．４０（ｄｓ、６Ｈ）、１．８３〜１．８５（ｍ、２Ｈ）、１．３３〜１．４５（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４５４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７１】
実施例５５：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−アセチル）−ピロリジン−３−イル］−アミドの調製
【化８４】
0005568304.tif 000086
実施例５４の手順に従って、橙色固体として表題化合物（５１ｍｇ、３１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．６７（ｓ、１Ｈ）、１０．８８（ｓ、１Ｈ）、７．７０〜７．８９（ｍ、３Ｈ）、６．８０〜６．９４（ｍ、２Ｈ）、４．３５〜４．４３（ｍ、１Ｈ）、３．９７〜３．９９（ｄ、２Ｈ）、３．３３〜３．６７（ｍ、４Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、２．３７〜２．３９（ｄｓ、６Ｈ）、１．８５〜２．１５（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４４０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７２】
実施例５６：Ｎ−（（３Ｒ）オキソラン−３−イル）｛５−［（５−フルオロ−２−オキソ（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゾリン−３−イリデン））メチル］−２，４−ジメチルピロール−３−イル｝カルボキサミドの調製
【化８５】
0005568304.tif 000087
合成は、出発材料として（Ｓ）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）アミンを用いた実施例４８の最終ステップと同様であった。橙色固体として表題化合物（８２ｍｇ、９３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．６８（ｓ、１Ｈ）、１０．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７２〜７．８８（ｍ、３Ｈ）、６．８３〜６．９３（ｍ、２Ｈ）、４．２１〜４．２５（ｍ、１Ｈ）、３．５３〜３．８７（ｍ、４Ｈ）、２．３９〜２．４１（ｄｓ、６Ｈ）、２．３９〜２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．０９〜２．１２（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：３７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７３】
実施例５７：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｒ）−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル］−アミドの調製
【化８６】
0005568304.tif 000088
ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の４２ｂ（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（７８ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１３４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の溶液に６０％ＮａＨ（１２５ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１時間攪拌後、混合物を４−（２−クロロ−エチル）−モルホリンクロリド（１９４ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を室温で４８時間攪拌した。ＬＣ−ＭＳを用いて、反応の完了を検出した。混合物を減圧下で蒸発させ、残査を５％ジエチルアミン／メタノール（２５ｍＬ）で粉末化した。固体を濾過により回収し、これをカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ＝２０：１）により再精製し、橙色固体として表題化合物（６０ｍｇ、２３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．５９（ｓ、１Ｈ）、１１．５３（ｓ、１Ｈ）、７．７９〜８．１３（ｍ、３Ｈ）、７．０４〜７．１２（ｍ、２Ｈ）、５．００〜５．０６（ｑ、１Ｈ）、４．５７〜４．６２（ｔ、１Ｈ）、３．９７〜４．１０（ｍ、３Ｈ）、３．４４〜３．５８（ｍ、４Ｈ）、２．７８〜２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．４７〜２．５０（ｄｓ、６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
実施例５８：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−エチル）−２−オキソ−ピロリジン−３−イル］−アミドの調製
【化８７】
0005568304.tif 000089
ステップ１：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４０ａ（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に６０％ＮａＨ（２１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１時間攪拌後、混合物を１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（６７．５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の化合物に加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、蒸発させた。残査をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）により精製し、５８ａ（６８ｍｇ、５４％）を得た。
【０１７５】
ステップ２：脱Ｂｏｃステップ及びＡ４への最終カップリングは、実施例４８のものと同様であった。橙色固体として表題化合物（５４ｍｇ、７７％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．６８（ｓ、１Ｈ）、１０．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７２〜７．８７（ｍ、３Ｈ）、６．８２〜６．９３（ｍ、２Ｈ）、４．５９〜４．６２（ｑ、２Ｈ）、３．３８〜３．４９（ｍ、６Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、２．４２〜２．４５（ｄｓ、６Ｈ）、２．１５〜２．２０（ｍ、１Ｈ）、１．９０〜２．００（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４３９．３［Ｍ−Ｈ］＋。
【０１７６】
実施例５９：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−オキソ−１−ピリジン−４−イルメチル−ピロリジン−３−イル）−アミドの調製
【化８８】
0005568304.tif 000090
合成は、実施例５８のものと同様であった。橙色固体として表題化合物（２４ｍｇ、６６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．７１（ｓ、１Ｈ）、１０．９３（ｓ、１Ｈ）、８．５３〜８．５５（ｍ、１Ｈ）、８．００〜８．０２（ｄ、１Ｈ）、７．７３〜７．８０（ｍ、２Ｈ）、７．３０〜７．３２（ｄ、２Ｈ）、６．８２〜６．９５（ｍ、２Ｈ）、４．４０〜４．６９（ｍ、３Ｈ）、３．２８〜３．３４（ｍ、２Ｈ）、２．４４〜２．４７（ｄｓ、６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４７２．２［Ｍ−Ｈ］＋。
【０１７７】
実施例６０：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｒ）−３−オキソ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−イソキサゾリジン−４−イル］−アミドの調製
【化８９】
0005568304.tif 000091
合成は、実施例５８のものと同様であった。橙色固体として表題化合物（５１ｍｇ、７９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．７２（ｓ、１Ｈ）、１０．９４（ｓ、１Ｈ）、８．１４〜８．１６（ｄ、１Ｈ）、７．７３〜７．８０（ｍ、２Ｈ）、６．８２〜６．９４（ｍ、２Ｈ）、５．０６〜５．１０（ｑ、１Ｈ）、４．５７〜４．６３（ｔ、１Ｈ）、４．０３〜４．１２（ｍ、２Ｈ）、３．８２〜３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．４０〜３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．１５〜３．４２（ｍ、４Ｈ）、２．４２〜２．４５（ｄｓ、６Ｈ）、１．８０〜１．９５（ｍ、１Ｈ）、１．５３〜１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．１８〜１．２６（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４８１．２［Ｍ−Ｈ］＋。
【０１７８】
実施例６１：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−アミドの調製
【化９０】
0005568304.tif 000092
ステップ１：１５ｍＬのアセトニトリル中の８ａ（１００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（８９．５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＫＩ（９４ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（３７０ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の溶液を還流させながら４８時間攪拌した。冷却した後、混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残査をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製し、黄色油として６１ａ（１０２ｍｇ、７８％）を得た。
【０１７９】
ステップ２：脱Ｂｏｃステップ及びＡ４への最終カップリングは、実施例４８のものと同様であった。橙色固体として表題化合物（７３ｍｇ、８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝ｌ３．６５（ｓ、１Ｈ）、１０．９ｌ（ｓ、１Ｈ）、７．７１〜７．７９（ｍ、３Ｈ）、６．８２〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、４．３１〜４．３３（ｍ、１Ｈ）、３．４０〜３．４４（ｔ、２Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、２．８２〜２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．５３〜２．６０（ｍ、５Ｈ）、３．３９〜３．４１（ｄｓ、６Ｈ）、２．０９〜２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．６７〜１．７１（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８０】
実施例６２：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミドの調製
【化９１】
0005568304.tif 000093
合成は、実施例６１のものと同様であった。橙色固体として表題化合物（７１ｍｇ、７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．６６（ｓ、１Ｈ）、１０．９０（ｓ、１Ｈ）、７．５４〜７．７８（ｍ、３Ｈ）、６．８１〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、３．６８〜３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．４０〜３．４４（ｔ、２Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、２．８３〜２．９２（ｍ、２Ｈ）、２．４５〜２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．３９〜２．４１（ｄｓ、６Ｈ）、２．０４〜２．１１（ｔ、２Ｈ）、１．７６〜１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．４６〜１．５７（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８１】
実施例６３：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−ピペリジン−４−イル］−アミドの調製
【化９２】
0005568304.tif 000094
ステップ１：化合物６３ｃ（１２５ｍｇ、６０％）は、実施例５４の５４ｃを生成する手順に従って合成した。
【０１８２】
ステップ２：１５ｍＬのアセトニトリル中の６３ｃ（１２５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の溶液にＮＨ（ＣＨ３）２．ＨＣｌ（１１０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（２３２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を一晩攪拌し、蒸発させた。残査をＤＣＭ中に再溶解させ、ブラインで洗浄した。ＤＣＭ相を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、粗生成物６３ｄ（１１８ｍｇ、９２％）を得た。これを次のステップの合成に直接用いた。
【０１８３】
ステップ３：脱Ｂｏｃステップ及びＡ４への最終カップリングは、実施例４８のものと同様であった。橙色固体として表題化合物（４９ｍｇ、５１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．６６（ｓ、１Ｈ）、１０．８９（ｓ、１Ｈ）、７．６１〜７．７７（ｍ、３Ｈ）、６．８０〜６．９１（ｍ、２Ｈ）、４．２１〜４．２５（ｄ、１Ｈ）、３．９５〜３．９９（ｄ、２Ｈ）、３．０７〜３．１８（ｍ、４Ｈ）、２．７０〜２．７９（ｍ、２Ｈ）、２．３８〜２．４０（ｄｓ、６Ｈ）、２．１５（ｓ、６Ｈ）、１．７９〜１．８３（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４６６．３［Ｍ−Ｈ］＋。
【０１８４】
実施例６４：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−ジメチルアミノ−アセチル）−ピロリジン−３−イル］−アミドの調製
【化９３】
0005568304.tif 000095
実施例６３の手順に従って、橙色固体として表題化合物（４４ｍｇ、４７％）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．７２（ｓ、１Ｈ）、１０．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７１〜７．８９（ｍ、３Ｈ）、６．８１〜６．９５（ｍ、２Ｈ）、４．３５〜４．４４（ｍ、１Ｈ）、３．５７〜３．７８（ｍ、４Ｈ）、２．９９〜３．０１（ｄ、２Ｈ）、２．３８〜２．４０（ｄｓ、６Ｈ）、２．０８〜２．１３（ｄｓ、６Ｈ）、１．８５〜２．０４（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４５２．３［Ｍ−Ｈ］＋。
【０１８５】
実施例６５：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミドの調製
【化９４】
0005568304.tif 000096
実施例６２の手順に従って、橙色固体として表題化合物（３１ｍｇ、３９％）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．６６（ｓ、１Ｈ）、１０．９０（ｓ、１Ｈ）、７．５６〜７．７８（ｍ、３Ｈ）、６．８１〜６．９５（ｍ、２Ｈ）、４．４０〜４．４６（ｍ、１Ｈ）、３．６９〜３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．４５〜３．５０（ｍ、２Ｈ）、２．７２〜２．８４（ｄ、２Ｈ）、２．３８〜２．４０（ｍ、８Ｈ）、１．９０〜２．２０（ｍ、２Ｈ）、１．７６〜１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．２４〜１．４４（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８６】
実施例６６：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−３−イル］−アミドの調製
【化９５】
0005568304.tif 000097
実施例６１の手順に従って、橙色固体として表題化合物（２９ｍｇ、３５％）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．６６（ｓ、１Ｈ）、１０．８７（ｓ、１Ｈ）、７．７０〜７．７７（ｍ、３Ｈ）、６．８１〜６．９５（ｍ、２Ｈ）、４．３２〜４．４０（ｍ、２Ｈ）、３．４４〜３．５０（ｑ、２Ｈ）、２．７７〜２．８３（ｔ、１Ｈ）、２．５２〜２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．３９〜２．４６（ｍ、８Ｈ）、２．０７〜２．１３（ｍ、１Ｈ）、１．６２〜１．６９（ｍ、２Ｈ）、０．８８〜０．９７〜１．４４（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
実施例６７：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（６’−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ジピリジニル−４−イル）−アミドの調製
【化９６】
0005568304.tif 000098
ステップ１：Ｐｄ（ｄｂａ）３（１８．３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、キサントホス（３５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４５６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）をＮ２の保護下で１０ｍＬの１，４−ジオキサンに加え、化合物６ａ（２００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び６６ａ（２２４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）をこの混合物に加えた。得られた混合物を１００℃に２４時間加熱し、室温に冷却し、ＥＡ（５０ｍＬ）に溶解させ、ブライン及び水で洗浄した。有機相を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下濃縮し、残査を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製し、化合物６６ｂ（１５９ｍｇ、５５％）を得た。
【０１８８】
ステップ２：以下の脱Ｂｏｃ及び最終カップリングステップは、実施例４８のものと同様であった。橙色固体として表題化合物（６１ｍｇ、７１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．６７（ｓ、１Ｈ）、１０．８９（ｓ、１Ｈ）、８．１６〜８．１７（ｄ、１Ｈ）、７．６２〜７．７８（ｍ、３Ｈ）、７．２４〜７．２８（ｄｄ、１Ｈ）、７．０５〜７．０７（ｄ、１Ｈ）、６．８１〜６．９５（ｍ、２Ｈ）、３．８８〜３．９３（ｍ、１Ｈ）、３．６５〜３．６９（ｄ、２Ｈ）、３．１７〜３．２６（ｍ、２Ｈ）、２．７９〜２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．４０〜２．４２（ｄｓ、６Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、１．８４〜１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．５６〜１．６７（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８９】
実施例６８：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｓ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミドの調製
【化９７】
0005568304.tif 000099
実施例６７の手順に従って、橙色固体として表題化合物（６４ｍｇ、６５％）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．６７（ｓ、１Ｈ）、１０．８９（ｓ、１Ｈ）、７．９２〜７．９５（ｄ、１Ｈ）、７．７１〜７．８２（ｍ、３Ｈ）、７．００〜７．０３（ｄ、１Ｈ）、６．８１〜６．９５（ｍ、３Ｈ）、４．５４〜４．５８（ｍ、１Ｈ）、３．５４〜３．５９（ｍ、１Ｈ）、３．３７〜３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．２８〜３．３０（ｍ、３Ｈ）、３．１５〜３．２０（ｑ、１Ｈ）、２．３８〜２．４０（ｄｓ、６Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．２２〜２．２７（ｍ、１Ｈ）、１．９９〜２．０５（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
実施例６９：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｓ）−２−オキソ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピロリジン−３−イル］−アミドの調製
【化９８】
0005568304.tif 000100
実施例６０の手順に従って、橙色固体として表題化合物（３０ｍｇ、５０％）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝ｌ３．６７（ｓ、１Ｈ）、１０．９１（ｓ、１Ｈ）、７．７１〜７．８８（ｍ、３Ｈ）、６．８２〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、４．６０〜４．６２（ｑ、１Ｈ）、３．８２〜３．８５（ｄ、２Ｈ）、２．２９〜３．３１（ｍ、６Ｈ）、２．４２〜２．４４（ｄｓ、６Ｈ）、２．３１〜２．３５（ｍ、１Ｈ）、１．８４〜１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．４９〜１．５８（ｍ、２Ｈ）、１．０５〜１．１９（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
実施例７０：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［１−（２−メタンスルホニル−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミドの調製
【化９９】
0005568304.tif 000101
ステップ１：３０％のＨ２Ｏ２水溶液（５ｍＬ）を酢酸（５ｍＬ）中の７０ａ（９００ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。添加中、熱を発した。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、蒸発させた。残査をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：４）により精製し、無色油として７０ｂ（５３８ｍｇ、４６％）を得た。
【０１９２】
次のステップは、実施例６２のものと同様である。橙色固体として表題化合物（９７ｍｇ、８４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．６６（ｓ、１Ｈ）、１０．９０（ｓ、１Ｈ）、７．５５〜７．７９（ｍ、３Ｈ）、６．８１〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、３．７１〜３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．２６〜３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．８５〜２．８９（ｍ、２Ｈ）、２．６８〜２．７２（ｔ、２Ｈ）、２．３９〜２．４１（ｄｓ、６Ｈ）、２．０４〜２．１２（ｔ、２Ｈ）、１．７６〜１．８２（ｍ、２Ｈ）、１．４９〜１．５６（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４８７．２［Ｍ−Ｈ］＋。
【０１９３】
実施例７１：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メタンスルホニル−エチル）−ピロリジン−３−イル］−アミドの調製
【化１００】
0005568304.tif 000102
実施例７０の手順に従って、橙色固体として表題化合物（９６ｍｇ、８４％）を合成した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．６７（ｓ、１Ｈ）、１０．９０（ｓ、１Ｈ）、７．７１〜７．８０（ｍ、３Ｈ）、６．８１〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、４．３５〜４．３７（ｍ、１Ｈ）、３．２７〜３．３４（ｍ、４Ｈ）、３．０４（ｓ、３Ｈ）、２．６８〜２．８１（ｍ、４Ｈ）、２．３９〜２．４１（ｄｓ、６Ｈ）、２．１１〜２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．６８〜１．７４（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４７３．２［Ｍ−Ｈ］＋。
【０１９４】
実施例７２：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｒ）−２−（２−メタンスルホニル−エチル）−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル］−アミドの調製
【化１０１】
0005568304.tif 000103
ステップ１：化合物４４ａ（１００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、７０ｂ（８６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、ＫＩ（８６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３４２ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（２０ｍＬ）をマイクロ波バイアル中で混合した。得られた混合物をマイクロ波条件下で１４０℃にて１時間反応させた。冷却した後、混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、残査をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ）により精製し、７２ａ（８２ｍｇ、４９％）を得た。
【０１９５】
次のステップは、実施例４８のものと同様である。橙色固体として表題化合物（７１ｍｇ、８１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．７３（ｓ、１Ｈ）、１０．９３（ｓ、１Ｈ）、８．１３〜８．１６（ｄ、１Ｈ）、７．７３〜７．８０（ｍ、２Ｈ）、６．８２〜６．９７（ｍ、２Ｈ）、４．９６〜５．０５（ｑ、１Ｈ）、４．５９〜４．６４（ｔ、１Ｈ）、４．０８〜４．１４（ｔ、１Ｈ）、３．９１〜３．９６（ｔ、２Ｈ）、３．４４〜３．４９（ｔ、２Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、２．４３〜２．４５（ｄｓ、６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４９１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
実施例７３：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｓ）−２−（２−メトキシ−エチル）−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル］−アミドの調製
【化１０２】
0005568304.tif 000104
ステップ１：化合物７３ａ（５００ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（９９０ｍｇ、９．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／水（７５ｍＬ、Ｖ／Ｖ  ２：１）の混合物中に溶解させた。（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．１８ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を氷冷却下で滴下した。添加完了後、混合物を室温に温め、一晩攪拌した。混合物を蒸発乾固させ、残査をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：３）により精製し、白色固体として化合物７３ｂ（４０６ｍｇ、４１％）を得た。
【０１９７】
ステップ２：化合物７３ｂ（２００ｍｇ、０．９３５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（１５６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１６３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６４５ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（２０ｍＬ）をマイクロ波バイアル中で混合した。得られた混合物をマイクロ波条件下で１４０℃にて１時間反応させた。冷却した後、混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、残査をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：３）により精製し、７３ｃ（１３８ｍｇ、５４％）を得た。
【０１９８】
ステップ３：以下の脱Ｂｏｃ及び最終カップリングステップは、実施例４８のものと同様であった。橙色固体として表題化合物（８３ｍｇ、８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．７２（ｓ、１Ｈ）、１０．９４（ｓ、１Ｈ）、８．１２〜８．１５（ｄ、１Ｈ）、７．７３〜７．８０（ｍ、２Ｈ）、６．８２〜６．９７（ｍ、２Ｈ）、５．００〜５．０６（ｑ、１Ｈ）、４．５７〜４．６３（ｔ、１Ｈ）、４．０１〜４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．４５〜３．７１（ｍ、４Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、２．４３〜２．４５（ｄｓ、６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４４２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
実施例７４：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｒ）−２−（２−エトキシ−エチル）−３−オキソ−イソキサゾリジン−４−イル］−アミドの調製
【化１０３】
0005568304.tif 000105
実施例４４の手順に従って、橙色固体として表題化合物（４２ｍｇ、９１％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．７３（ｓ、１Ｈ）、１０．９４（ｓ、１Ｈ）、８．１１〜８．１４（ｄ、１Ｈ）、７．７３〜７．８０（ｍ、２Ｈ）、６．８２〜６．９７（ｍ、２Ｈ）、５．０２〜５．０５（ｑ、１Ｈ）、４．３７〜４．６３（ｔ、１Ｈ）、４．０１〜４．０７（ｍ、１Ｈ）、３．４０〜３．７０（ｍ、６Ｈ）、２．４３〜２．４５（ｄｓ、６Ｈ）、１．０３〜１．１７（ｍ、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
実施例７５：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｓ）−１−（２−メトキシ−エチル）−２，５−ジオキソ−ピロリジン−３−イル］−アミドの調製
【化１０４】
0005568304.tif 000106
ステップ１：Ｈ２Ｏ／１，４−ジオキサン（３０ｍＬ／３０ｍＬ）中の７５ａ（２．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１．６ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液に（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．９６ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。混合物を一晩攪拌し、蒸発させ、１，４−ジオキサンを除去した。得られた水溶液を３７％ＨＣｌでｐＨ＝２に調整した。生成された沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥させ、白色固体として７５ｂ（２．９７ｇ、８４％）を得た。
【０２０１】
ステップ２：ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の７５ｂ（２．０ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＤＣＣ（１．７７５ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）及びＨＯＳｕ（０．９９ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を攪拌しながら８０℃に６時間加熱した。ＤＭＦを蒸発させ、残査をＥＡ（２５ｍＬ）中に溶解させ、濾過した。濾液を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４により乾燥させた。蒸発後、残査をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）により精製し、淡黄色固体を得た。これをＥＡから再結晶化させ、白色固体として７５ｃ（０．８３ｇ、４５％）を得た。
【０２０２】
ステップ３：次のステップは、実施例７３のものと同様であり、橙色固体として表題化合物（８３ｍｇ、９０％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．７３（ｓ、１Ｈ）、１０．９２（ｓ、１Ｈ）、８．１７〜８．１９（ｄ、１Ｈ）、７．７２〜７．７９（ｍ、２Ｈ）、６．８２〜６．９７（ｍ、２Ｈ）、４．６３〜４．７１（ｍ、１Ｈ）、３．５８〜３．６３（ｑ、２Ｈ）、３．４３〜３．４７（ｔ、２Ｈ）、３．３０（ｓ、３Ｈ）、３．００〜３．０９（ｑ、１Ｈ）、２．６３〜２．７０（ｄｄ、１Ｈ）、２．４３〜２．４４（ｄｓ、６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
実施例７６：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｒ）−３−オキソ−２−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）−イソキサゾリジン−４−イル］−アミドの調製
【化１０５】
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ステップ１：ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の７６ａ（２５０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２７３ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の溶液にメタンスルホニルクロリド（２９８ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を室温で一晩攪拌した。反応が完了後、混合物をＮａ２ＣＯ３溶液で洗浄した。有機相を分離し、水相をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）により抽出した。有機相を組み合わせ、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、油として７６ｂ（３８７ｍｇ、８８％）を得た。
【０２０４】
次のステップは、実施例７２のものと同様であり、橙色固体として表題化合物（３３ｍｇ、７８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．７２（ｓ、１Ｈ）、１０．９２（ｓ、１Ｈ）、８．１３〜８．１６（ｄ、１Ｈ）、７．７３〜７．７９（ｍ、２Ｈ）、６．８２〜６．９７（ｍ、２Ｈ）、５．０１〜５．１０（ｑ、１Ｈ）、４．５８〜４．６３（ｔ、２Ｈ）、４．０４〜４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．４０〜３．７６（ｍ、６Ｈ）、２．７２〜２．８８（ｍ、１Ｈ）、２．４３〜２．４５（ｄｓ、６Ｈ）、１．９５〜２．０１（ｍ、１Ｈ）、１．５９〜１．６３（ｍ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
実施例７７：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｒ）−３−オキソ−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−イソキサゾリジン−４−イル］−アミドの調製
【化１０６】
0005568304.tif 000108
実施例７６の手順に従って、橙色固体として表題化合物（２０ｍｇ、７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．７２（ｓ、１Ｈ）、１０．９２（ｓ、１Ｈ）、８．１０〜８．１４（ｍ、１Ｈ）、７．７３〜７．７９（ｍ、２Ｈ）、６．８２〜６．９４（ｍ、２Ｈ）、５．００〜５．１０（ｍ、１Ｈ）、４．５７〜４．６２（ｔ、１Ｈ）、４．０２〜４．０８（ｍ、２Ｈ）、３．５７〜３．７７（ｍ、３Ｈ）、２．４２〜２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．４０〜２．４９（ｄｓ、６Ｈ）、１．６０〜１．９３（ｍ、４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４６８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
実施例７８：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｓ）−２，５−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−ピロリジン−３−イル］−アミドの調製
【化１０７】
0005568304.tif 000109
ステップ１：化合物７５ｃ（２００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、６０ａ（２０１ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１６３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６４４ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（２０ｍＬ）をマイクロ波バイアル中で混合した。得られた混合物をマイクロ波条件下で１４０℃にて１時間反応させた。冷却した後、混合物を濾過した。濾液を蒸発させ、残査をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：３）により精製し、７８ａ（２２４ｍｇ、７７％）を得た。
【０２０７】
次のステップは、実施例４８のものと同様であり、橙色固体として表題化合物（６０ｍｇ、７２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．７２（ｓ、１Ｈ）、１０．９３（ｓ、１Ｈ）、８．２２〜８．２４（ｄ、１Ｈ）、７．７２〜７．７９（ｍ、２Ｈ）、６．８２〜６．９７（ｍ、２Ｈ）、４．５８〜４．６５（ｍ、１Ｈ）、３．８１〜３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．２０〜３．３２（ｍ、４Ｈ）、２．９７〜３．０６（ｑ、１Ｈ）、２．６５〜２．７２（ｄｄ、１Ｈ）、２．４２〜２．４３（ｄｓ、６Ｈ）、１．８４〜１．８９（ｍ、１Ｈ）、１．５８〜１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．１５〜１．２３（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
実施例７９：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸［（Ｓ）−２，５−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ピロリジン−３−イル］−アミドの調製
【化１０８】
0005568304.tif 000110
実施例４８の手順に従って、橙色固体として表題化合物（７１ｍｇ、６２％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．７３（ｓ、１Ｈ）、１０．９２（ｓ、１Ｈ）、８．１７〜８．２０（ｄ、１Ｈ）、７．７３〜７．７９（ｍ、２Ｈ）、６．８２〜６．９７（ｍ、２Ｈ）、４．５５〜４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．１０〜４．１８（ｍ、１Ｈ）、３．９０〜３．９５（ｄｄ、２Ｈ）、３．３２〜３．３９（ｍ、２Ｈ）、２．９３〜３．０２（ｑ、１Ｈ）、２．５９〜２．６７（ｄｄ、１Ｈ）、２．３８〜２．４３（ｄｓ、６Ｈ）、２．２６〜２．３７（ｍ、２Ｈ）、１．４８〜１．５１（ｄ、２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
実施例８０：５−［５−フルオロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−インドール−（３Ｚ）−イリデンメチル］−２，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（（Ｓ）−１−ジメチルカルバモイル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル）−アミドの調製
【化１０９】
0005568304.tif 000111
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の４０ａ（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液に６０％ＮａＨ（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温でもう１時間攪拌後、混合物を化合物８０ａ（１１８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）に加えた。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、蒸発させた。残査をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ：ＰＥ＝１：１）により精製し、８０ｂ（９８ｍｇ、３６％）を得た。
【０２１０】
次のステップは、実施例４８のものと同様であり、橙色固体として表題化合物（８３ｍｇ、７６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．７０（ｓ、１Ｈ）、１０．９０（ｓ、１Ｈ）、８．０４〜８．０７（ｍ、１Ｈ）、７．７２〜７．７８（ｍ、２Ｈ）、６．８２〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、４．３６〜４．５３（ｍ、１Ｈ）、３．５７〜３．６２（ｍ、２Ｈ）、２．９２（ｓ、６Ｈ）、２．４２〜２．４５（ｄｓ、６Ｈ）、２．３０〜２．３４（ｍ、２Ｈ）、２．１２〜２．１９（ｍ、２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４５３．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
本明細書の表における化合物は、上記と同様の方法で、かつ、一般的スキームで調製される。
【０２１２】
実施例８１：生物活性評価
ＶＥＧＦＲ２（ＫＤＲ）生化学アッセイ
基本的に以下の手順に従って、生化学活性について化合物をアッセイする。２５μｌの最終反応体積で、ｐＨ７．０の８ｍＭ  ＭＯＰＳ、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．３３ｍｇ／ｍｌミエリン塩基性タンパク質、１０ｍＭ酢酸Ｍｇ、及び［（γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性  およそ５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、必要濃度）でＫＤＲ（ｈ）（５〜１０ｍＵ）をインキュベートする。ＭｇＡＴＰ混合物を加えて反応を開始させる。室温で４０分間インキュベーション後、３％のリン酸溶液を５μｌ加えて反応を停止させる。その後、１０μｌの反応物をＰ３０フィルタマットの上に点着させ、７５ｍＭのリン酸中で５分間にわたり３回洗浄し、メタノール中で１回洗浄し、乾燥させ、シンチレーション測定を行う。
【０２１３】
ＰＤＧＦＲβ生化学アッセイ
基本的に以下の手順に従って、生化学活性について化合物をアッセイする。２５μｌの最終反応体積で、ｐＨ７．０の８ｍＭ  ＭＯＰＳ、０．２ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１ｍｇ／ｍｌポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）４：１、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ酢酸Ｍｇ、及び［（γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性  およそ５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、必要濃度）でＰＤＧＦＲβ（ｈ）（５〜１０ｍＵ）をインキュベートする。ＭｇＡＴＰ混合物を加えて反応を開始させる。室温で４０分間インキュベーション後、３％のリン酸溶液を５μｌ加えて反応を停止させる。その後、１０μｌの反応物をフィルタマットＡの上に点着させ、７５ｍＭのリン酸中で５分間にわたり３回洗浄し、メタノール中で１回洗浄し、乾燥させ、シンチレーション測定を行う。
【０２１４】
ＡＭＰＫ生化学アッセイ
基本的に以下の手順に従って、生化学活性について化合物をアッセイする。２５μｌの最終反応体積で、ｐＨ７．４の３２ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．６５ｍＭ  ＤＴＴ、０．０１２％のＢｒｉｊ−３５、２００μＭ  ＡＭＰ、２００μＭ  ＡＭＡＲＡＡＳＡＡＡＬＡＲＲＲ、１０ｍＭ酢酸Ｍｇ、及び［（γ−３３Ｐ−ＡＴＰ］（比活性  およそ５００ｃｐｍ／ｐｍｏｌ、必要濃度）でＡＭＰＫ（ｒ）（５〜１０ｍＵ）をインキュベートする。ＭｇＡＴＰ混合物を加えて反応を開始させる。室温で４０分間インキュベーション後、３％のリン酸溶液を５μｌ加えて反応を停止させる。その後、１０μｌの反応物をＰ３０フィルタマットの上に点着させ、７５ｍＭのリン酸中で５分間にわたり３回洗浄し、メタノール中で１回洗浄し、乾燥させ、シンチレーション測定を行う。
【０２１５】
いくつかの化合物は、スニチニブよりも著しく低いＡＭＰＫ阻害活性を示した。これらは、限定的ではないが、実施例１７、２２、２５、２９、３０、３１、３６、及び４８が挙げられる。
【０２１６】
本明細書で引用した全ての参照文献は、印刷であれ、電子的であれ、コンピュータ可読の記憶媒体であれ、あるいは他の形態であれ、その内容全体を本明細書に明確に引用するものであり、限定的ではないが、要約、記事、雑誌、刊行物、テキスト、論文、インターネットウェブサイト、データベース、特許、及び特許刊行物が挙げられる。
【０２１７】
その詳細な説明と組み合わせて本発明を説明してきたが、前述の説明は説明するためのものであり、添付請求項の範囲により定義される本発明の範囲を限定するものではないことを理解されたい。他の態様、利点、及び修正は、以下の請求項の範囲内である。