(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はそのような化合物の塩：
【化１】
0005451614.tif 000183
式中、
ピリジン１は、
【化２】
0005451614.tif 000184
を表し、ここで、アスタリスクは、ピリジン１環をＡに結合させる結合を示し；
Ｒ１は、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル、ヒドロキシメチル又はＮＲ１ａＲ１ｂを表し；
Ｒ１ａは、Ｃ１−４−アルキルを表し；
Ｒ１ｂは、水素又はＣ１−３−アルキルを表すか；又はＲ１ａ及びＲ１ｂは、ピリジン
に結合する窒素と共にピロリジン環を形成し；
Ｒ２は、水素又はＣ１−４−アルキルを表すが、Ｒ１がＣ１−５−アルキル又はＣ３−６−シクロアルキルを表す場合には、Ｒ２は加えてメトキシを表してもよく；
Ｒ３は、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル又はＮＲ３ａＲ３ｂを表し；
Ｒ３ａは、Ｃ１−４−アルキルを表し；
Ｒ３ｂは、水素又はＣ１−３−アルキルを表し；
Ｒ４は、Ｃ１−４−アルキル又は水素を表し；
Ｒ５は、Ｃ１−５−アルキル、メトキシ又はＮＲ５ａＲ５ｂを表し；かつＲ６はＣ１−２−アルキルを表し；
Ｒ５ａはＣ１−４−アルキルを表し；
Ｒ５ｂは水素又はＣ１−３−アルキルを表すか；又は
Ｒ５は、Ｃ１−２−アルキル又はメトキシを表し；かつＲ６は、Ｃ１−５−アルキル又はＮＲ６ａＲ６ｂを表し；
Ｒ６ａはＣ１−４−アルキルを表し；
Ｒ６ｂは水素又はＣ１−３−アルキルを表し；
Ｒ７はＣ１−５−アルキルを表し；
Ｒ８はＣ１−２−アルキル又はメトキシを表し；
Ｒ９はＣ１−５−アルキルを表し；
Ｒ１０はＣ１−２−アルキルを表し；
Ａは、
【化３】
0005451614.tif 000185
を表し、ここで、アスタリスクはピリジン１環に結合される結合を示し；
ピリジン２は、
【化４】
0005451614.tif 000186
を表し、ここで、アスタリスクは、ピリジン２環をＡに結合させる結合を示し；
Ｒ１１は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ、ヒドロキシメチル又はＮＲ１１ａＲ１１ｂを表し；
Ｒ１１ａはＣ１−３−アルキルを表し；
Ｒ１１ｂは水素又はＣ１−２−アルキルを表し；
Ｒ１２は水素又はＣ１−２−アルキルを表し；
Ｒ１３はＣ１−４−アルキル又はＮＲ１３ａＲ１３ｂを表し；
Ｒ１３ａはＣ１−３−アルキルを表し；
Ｒ１３ｂは水素又はＣ１−２−アルキルを表し；
Ｒ１４はＣ１−２−アルキルを表し；
Ｒ１５はＣ１−４−アルキル又はＮＲ１５ａＲ１５ｂを表し；かつＲ１６は、Ｃ１−２−アルキルを表し；
Ｒ１５ａはＣ１−３−アルキルを表し；
Ｒ１５ｂは水素又はＣ１−３−アルキルを表すか；又は
Ｒ１５はＣ１−２−アルキルを表し；かつＲ１６はＣ１−４−アルキル又はＮＲ１６ａＲ１６ｂを表し；
Ｒ１６ａはＣ１−３−アルキルを表し；
Ｒ１６ｂは水素又はＣ１−２−アルキルを表し；
Ｒ１７はＣ１−４−アルキルを表し；
Ｒ１８はＣ１−２−アルキル又はメトキシを表し；
Ｒ１９はＣ１−４−アルキルを表し；そして
Ｒ２０は、Ｃ１−２−アルキルを表すが；
３−（２−エチル−４−ピリジル）−５−（２−エチル−４−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾールを例外とする。
【請求項２】
Ｒ２が水素又はＣ１−４−アルキルを表す、請求項1に記載の化合物、又はそのような
化合物の塩。
【請求項３】
Ｒ２又はＲ４が水素を表す場合には、Ｒ１２がＣ１−２−アルキルを表す、請求項１又は２に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項４】
ピリジン１が、
【化５】
0005451614.tif 000187
を表し、ここで、アスタリスクはピリジン１環をＡに結合させる結合を示し；
Ｒ１が、Ｃ２−５−アルキル、Ｃ２−３−アルコキシ、シクロペンチル又はＮＲ１ａＲ１ｂを表し；
Ｒ１ａがＣ１−３−アルキルを表し；
Ｒ１ｂがＣ１−２−アルキル又は水素を表し；
Ｒ２がＣ１−２−アルキルを表し；
Ｒ３がＣ２−４−アルキルを表し；
Ｒ４がＣ１−２−アルキルを表し；
Ｒ５がメチルを表し；
Ｒ６がＣ２−４−アルキルを表し；
Ｒ７がＣ２−４−アルキルを表し；そして
Ｒ８がメチルを表す、
請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項５】
ピリジン１が、
【化６】
0005451614.tif 000188
を表し、ここで、アスタリスクはピリジン１環をＡに結合させる結合を示す、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項６】
Ｒ１がＣ２−５−アルキル、Ｃ２−３−アルコキシ、シクロペンチル又はＮＲ１ａＲ１ｂを表し、Ｒ１ａがＣ１−３−アルキルを表し、かつＲ１ｂが水素又はＣ１−２−アルキルを表し；かつＲ２がＣ１−２−アルキルを表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項７】
Ａが、
【化７】
0005451614.tif 000189
を表し、ここで、アスタリスクはピリジン１環に結合される結合を示す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項８】
ピリジン２が、
【化８】
0005451614.tif 000190
を表し、ここでアスタリスクはピリジン２環をＡに結合させる結合を示し；
Ｒ１１がＣ１−４−アルキル、ヒドロキシメチル又はＮＲ１１ａＲ１１ｂを表し；
Ｒ１１ａがＣ１−３−アルキルを表し；
Ｒ１１ｂが水素又はＣ１−２−アルキルを表し；
Ｒ１２がＣ１−２−アルキルを表し；
Ｒ１３がＣ１−４−アルキル又はＮＲ１３ａＲ１３ｂを表し；
Ｒ１３ａがＣ１−３−アルキルを表し；
Ｒ１３ｂが水素又はＣ１−２−アルキルを表し；
Ｒ１４がＣ１−２−アルキルを表し；
Ｒ１５がＣ１−４−アルキルを表し、かつＲ１６がＣ１−２−アルキルを表すか；又は  Ｒ１５がＣ１−２−アルキルを表し；かつＲ１６がＣ１−４−アルキル又はＮＲ１６ａＲ１６ｂを表し；
Ｒ１６ａがＣ１−３−アルキルを表し；そして
Ｒ１６ｂが水素又はＣ１−２−アルキルを表す、
請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項９】
ピリジン２が、
【化９】
0005451614.tif 000191
を表し、ここで、アスタリスクはピリジン２環をＡに結合させる結合を示す、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項１０】
ピリジン２が、
【化１０】
0005451614.tif 000192
を表し、ここで、アスタリスクはピリジン２環をＡに結合させる結合を示す、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項１１】
Ｒ１１がメチル、エチル、ヒドロキシメチル、メチルアミノ又はジメチルアミノを表し；かつＲ１２がメチルを表す、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の塩。
【請求項１２】
以下からなる群より選択される請求項１に記載の化合物：
２−エチル−４−［３−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリジン；
２−エチル−４−［３−（２−エチル−６−メチル−４−ピリジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリジン；
２−エチル−４−［３−（２−イソブチル−６−メチル−４−ピリジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリジン；
２−プロピル−４−［３−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリジン；
２−プロピル−４−［３−（２−エチル−６−メチル−４−ピリジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリジン；
２−イソブチル−４−［３−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリジン；
２−イソブチル−４−［３−（２−エチル−６−メチル−４−ピリジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリジン；
２−メチルアミノ−４−［３−（２−エチル−６−メチル−４−ピリジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリジン；
２−エチルアミノ−４−［３−（２−エチル−６−メチル−４−ピリジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリジン；
２−イソプロピルアミノ−４−［３−（２−エチル−６−メチル−４−ピリジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリジン；
２−ジエチルアミノ−４−［３−（２−エチル−６−メチル−４−ピリジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリジン；
２−イソブチル−４−［３−（２−メチルアミノ−６−メチル−４−ピリジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリジン；２−イソブチル−４−［３−（２−イソプロピルアミノ−３−メチル−５−ピリジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリジン；及び
２−（１−エチル−プロピル）−４−［３−（２−エチル−６−メチル−４−ピリジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリジン；
又は、そのような化合物の塩。
【請求項１３】
以下からなる群より選択される請求項１に記載の化合物：
２−イソプロポキシ−４−［３−（２−エチル−６−メチル−４−ピリジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリジン；
２−イソブチル−４−［３−（２−エチル−６−メチル−４−ピリジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メトキシ−ピリジン；
２，６−ジエチル−４−［３−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピリジン；
２，６−ジエチル−４−［３−（２−エチル−６−メチル４−ピリジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピリジン；
２−イソブチル−４−［３−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−エチル−ピリジン；
２−イソブチル−４−［３−（２−エチル−６−メチル−４−ピリジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−エチル−ピリジン；
２−（３−ペンチル）−４−［３−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリジン；
２−シクロペンチル−４−［３−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリジン；
６−メトキシ−２−（３−ペンチル）−４−［３−（２−エチル−６−メチル−４−ピリジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピリジン；
２−シクロペンチル−４−［３−（２−エチル−６−メチル−４−ピリジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メトキシ−ピリジン；
６−メチル−２−（３−ペンチル）−４−［２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）
−［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−ピリジン；及び
６−メチル−２−（３−ペンチル）−４−［２−（２−エチル−６−メチル−４−ピリジニル）−［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−ピリジン；
又は、そのような化合物の塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
有効成分として、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩を含む、移植された臓器に対する拒絶反応；幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病；自己免疫症候群；アトピー性疾患；喘息；Ｉ型糖尿病；感染後自己免疫疾患；固形癌及び腫瘍転移からなる群より選択される疾患若しくは障害の、予防用又は治療用の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、式（Ｉ）のＳ１Ｐ１／ＥＤＧ１受容体アゴニスト及び医薬組成物の製造における活性成分としてのこれらの使用に関する。また、本発明は、化合物の製造のための方法、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、並びに血管機能を改善する化合物としての、及び免疫調節薬としての、単独又はその他の活性化合物若しくは療法と組み合わせたこれらの使用を含む関連した側面に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ヒト免疫系は、感染又は疾患を生じさせる外来微生物及び物質から体を守るようにデザインされている。複雑な調節機構が、免疫応答が侵入する物質又は生物体を標的とし、宿主を標的としないことを保証する。場合によっては、これらの制御メカニズムが制御されず、自己免疫応答を発症し得る。炎症反応が制御されない結果として、重篤な器官、細胞、組織又は関節の損傷が生じる。また、現在の治療では、通常、全免疫系が抑制されて、体が感染に応答する能力が大きく損なわれてしまう。この種の典型的な薬物には、アザチオプリン、クロランブシル、シクロホスファミド、シクロスポリン又はメトトレキセートを含む。炎症を減少させて、免疫応答を抑制する副腎皮質ステロイドは、長期治療に使用されると、副作用の原因となることがある。非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、疼痛及び炎症を減少させることができるが、しかし、これらは、かなりの副作用を示す。代わりの治療には、サイトカインシグナリングを活性化し、又は遮断する薬剤を含む。
【０００３】
免疫調節特性をもち、免疫応答を損なうことなく、そして副作用が減少された、経口で有効な化合物は、制御されない炎症性疾患の現在の治療を大幅に向上させるであろう。
【０００４】
臓器移植の分野では、器官拒絶反応を防止するために宿主免疫応答を抑制しなければならない。臓器移植レシピエントは、彼らが免疫抑制剤を服用するときでも、いくらか拒絶反応を受けることがある。拒絶反応は、移植後の最初の数週に最も頻繁に生じるが、拒絶反応の発症は、移植の何月も又は何年後でさえも生じ得る。副作用を最小にすると共に、拒絶反応から最大限保護するために、３つ又は４つまでの薬物療法の組み合わせが一般に使用されている。移植臓器の拒絶反応を治療するために使用される現在の標準薬は、Ｔ型又はＢ型白血球の活性化における別々の細胞内経路を妨げる。このような薬物の例には、サイトカイン放出又はシグナリングを妨げるシクロスポリン、ダクリズマブ、バシリキシマブ、エベロリムス若しくはＦＫ５０６；ヌクレオチド合成を阻害するアザチオプリン若しくはレフルノミド；又は白血球分化の阻害剤である１５−デオキシスペルグアリンがある。
【０００５】
広範な免疫抑制療法による有益な効果は、これらの効果に関連するが；しかし、これらの薬物により生じる全身的免疫抑制は、感染及び悪性腫瘍に対する免疫系の防御を減弱させる。さらにまた、標準的な免疫抑制剤は、高投薬量で使用されることが多く、器官損傷を引き起こし、又は促進し得る。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の記述
本発明は、Ｇタンパク質結合受容体Ｓ１Ｐ１／ＥＤＧ１のアゴニストであり、かつ循環及び浸潤するＴ及びＢリンパ球の数を減少させることによりこれらの成熟、記憶又は増殖に影響を及ぼさずに達成される強力かつ持続性の免疫抑制効果を有する式（Ｉ）の新規化合物を提供する。Ｓ１Ｐ１／ＥＤＧ１アゴニズムの結果としての循環Ｔ／Ｂリンパ球の減少により、おそらくＳ１Ｐ１／ＥＤＧ１活性化と関連した内皮細胞層機能の改善が観察されることと合わせて、このような化合物が、抑制されていない炎症性疾患を治療するために、及び血管機能性を改善するために有用となる。
【０００７】
本発明の化合物は、単独で、又はＴ細胞活性化を阻害する標準薬と組み合わせて、標準的な免疫抑制療法と比較したときに感染の性向が減少した新たな免疫抑制療法を提供するために利用することができる。さらにまた、本発明の化合物は、投薬量を減少した従来の免疫抑制性療法と組み合わせて、一方では有効な免疫抑制活性を、一方では高用量の標準的な免疫抑制剤に付随した末端器官損傷の減少を提供するために使用することができる。Ｓ１Ｐ１／ＥＤＧ１活性化と関連した内皮細胞層機能の改善の観察は、血管機能を改善するための化合物のさらなる利点をもたらす。
【０００８】
ヒトＳ１Ｐ１／ＥＤＧ１受容体のためのヌクレオチド配列及びアミノ酸配列は、当技術分野において公知であり、例えばHla、T．及びMaciag、T．  J．  Biol  Chem．  265（1990）、9308−9313；１９９１年１０月１７日に公開された国際公開公報第９１／１５５８３号；１９９９年９月１６日に公開された国際公開公報第９９／４６２７７号に発表されている。式（Ｉ）の化合物の能力及び有効性は、ＥＣ５０値を決定するためのＧＴＰγＳアッセイ法を使用して、及び経口投与後のラットにおける循環リンパ球を測定することによって、それぞれ評価される（実施例を参照されたい）。
【０００９】
上記及び下記において使用される一般的用語は、本開示の範囲内において、特に示さない限り、好ましくは以下の意味を有する。
【００１０】
Ｃｘ−ｙ−アルキル（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含む、飽和直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。例えば、Ｃ１−５−アルキル基は、１〜５個の炭素原子を含む。Ｃ１−５−アルキル基の代表的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、３−ペンチル及び２，２，２−トリメチルエチルである。Ｃ１−５−アルキル基の好ましい例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル及び３−ペンチルである。Ｃ１−４−アルキル基の好ましい例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル及びイソ−ブチルである。Ｃ２−５−アルキル基の好ましい例は、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、イソ−ブチル及び３−ペンチルである。Ｃ２−４−アルキル基の好ましい例は、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル及びイソ−ブチルである。Ｃ１−３−アルキル基の好ましい例は、メチル及びエチルである。
【００１１】
Ｃｘ−ｙ−アルコキシ（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、単独で用いられる場合も、組合わせて用いられる場合も、アルキル基がｘ〜ｙ個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味するアルキル−Ｏ基を意味する。例えば、Ｃ１−４−アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を含む。Ｃ１−４−アルコキシ基の代表的な例は、メトキシ、エトキシ、ｎ―プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシを含む。Ｃ２−４−アルコキシ基の好ましい例は、エトキシ、ｎ−プロポキシ及びイソ−プロポキシである。Ｃ１−３−アルコキシ基の好ましい例はメトキシである。
【００１２】
Ｃｘ−ｙ−シクロアルキル（ｘ及びｙは、それぞれ整数である。）という用語は、単独で用いられる場合も、組合わせて用いられる場合も、ｘ〜ｙ個の炭素原子を含むシクロアルキル基を意味する。例えば、Ｃ３−６−シクロアルキル基は、３〜６個の炭素原子を含む。Ｃ３−６−シクロアルキル基の代表的な例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む。好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルである。最も好ましくは、シクロペンチルである。
【００１３】
式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子等の、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物に対する上記又は下記のいずれの言及も、適切かつ好都合なように、式（Ｉ）の化合物の塩、特に薬学的に許容される塩をも指すものと理解されるべきである。
【００１５】
化合物、塩、医薬組成物、疾病等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩等をも意味することが意図されている。
【００１６】
塩は、好ましくは、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩である。
【００１７】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する。「Salt  selection  for  basic  drugs、Int．  J．  Pharm．（1986）、33、201−217」を参照してもよい。
【００１８】
ｉ）  本発明は、式（Ｉ）の新規なピリジン化合物に関する、
【化１】
0005451614.tif 000002
式中、
ピリジン１は、
【化２】
0005451614.tif 000003
を表し、ここで、アスタリスクは、ピリジン１環をＡに結合させる結合を示し；
Ｒ１は、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル、ヒドロキシメチル又はＮＲ１ａＲ１ｂを表し；
Ｒ１ａは、Ｃ１−４−アルキルを表し；
Ｒ１ｂは、水素又はＣ１−３−アルキルを表すか；又はＲ１ａ及びＲ１ｂは、ピリジンに結合する窒素と共にピロリジン環を形成し；
Ｒ２は、水素又はＣ１−４−アルキルを表すが、Ｒ１がＣ１−５−アルキル又はＣ３−６−シクロアルキルを表す場合には、Ｒ２は加えてメトキシを表してもよく；
Ｒ３は、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル又はＮＲ３ａＲ３ｂを表し；
Ｒ３ａは、Ｃ１−４−アルキルを表し；
Ｒ３ｂは、水素又はＣ１−３−アルキルを表し；
Ｒ４は、Ｃ１−４−アルキル又は水素を表し；
Ｒ５は、Ｃ１−５−アルキル、メトキシ又はＮＲ５ａＲ５ｂを表し；かつＲ６は、Ｃ１−２−アルキルを表し；
Ｒ５ａはＣ１−４−アルキルを表し；
Ｒ５ｂは水素又はＣ１−３−アルキルを表すか；又は
Ｒ５は、Ｃ１−２−アルキル又はメトキシを表し；かつＲ６は、Ｃ１−５−アルキル又はＮＲ６ａＲ６ｂを表し；
Ｒ６ａはＣ１−４−アルキルを表し；
Ｒ６ｂは水素又はＣ１−３−アルキルを表し；
Ｒ７はＣ１−５−アルキルを表し；
Ｒ８はＣ１−２−アルキル又はメトキシを表し；
Ｒ９はＣ１−５−アルキルを表し；
Ｒ１０はＣ１−２−アルキルを表し；
Ａは、
【化３】
0005451614.tif 000004
を表し、ここで、アスタリスクはピリジン１環に結合される結合を示し；
ピリジン２は、
【化４】
0005451614.tif 000005
を表し、ここで、アスタリスクは、ピリジン２環をＡに結合させる結合を表し；
Ｒ１１は、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシ、ヒドロキシメチル又はＮＲ１１ａＲ１１ｂを表し；
Ｒ１１ａはＣ１−３−アルキルを表し；
Ｒ１１ｂは水素又はＣ１−２−アルキルを表し；
Ｒ１２は水素又はＣ１−２−アルキルを表し；
Ｒ１３はＣ１−４−アルキル又はＮＲ１３ａＲ１３ｂを表し；
Ｒ１３ａはＣ１−３−アルキルを表し；
Ｒ１３ｂは水素又はＣ１−２−アルキルを表し；
Ｒ１４はＣ１−２−アルキルを表し；
Ｒ１５はＣ１−４−アルキル又はＮＲ１５ａＲ１５ｂを表し；かつＲ１６は、Ｃ１−２−アルキルを表し；
Ｒ１５ａはＣ１−３−アルキルを表し；
Ｒ１５ｂは水素又はＣ１−３−アルキルを表すか；又は
Ｒ１５はＣ１−２−アルキルを表し；かつＲ１６はＣ１−４−アルキル又はＮＲ１６ａＲ１６ｂを表し；
Ｒ１６ａはＣ１−３−アルキルを表し；
Ｒ１６ｂは水素又はＣ１−２−アルキルを表し；
Ｒ１７はＣ１−４−アルキルを表し；
Ｒ１８はＣ１−２−アルキル又はメトキシを表し；
Ｒ１９はＣ１−４−アルキルを表し；そして
Ｒ２０は、Ｃ１−２−アルキルを表すが；
３−（２−エチル−４−ピリジル）−５−（２−エチル−４−ピリジル）−１，２，４−オキサジアゾール（ＵＳ３，６４７，８０９）を例外とする。
【００１９】
ｉｉ）  本発明の別の態様は、Ｒ２が水素又はＣ１−４−アルキルを表す、態様ｉ）に従うピリジン化合物に関する。
【００２０】
ｉｉｉ）  本発明の別の態様は、Ｒ２又はＲ４が水素を表す場合には、Ｒ１２がＣ１−２−アルキルを表す、様ｉ）又はｉｉ）に従うピリジン化合物に関する。
【００２１】
ｉｖ）  本発明の別の態様は、
ピリジン１が、
【化５】
0005451614.tif 000006
を表し、ここで、アスタリスクはピリジン１環をＡに結合させる結合を表し；
Ｒ１が、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル又はＮＲ１ａＲ１ｂを表し；
Ｒ１ａがＣ１−４−アルキルを表し；
Ｒ１ｂが水素又はＣ１−３−アルキルを表すか；又はＲ１ａ及びＲ１ｂが、ピリジンに結合する窒素と共にピロリジン環を形成し；
Ｒ２がＣ１−４−アルキルを表し；
Ｒ３がＣ１−５−アルキルを表し；
Ｒ４がＣ１−４−アルキルを表し；
Ｒ５がＣ１−５−アルキルを表し；かつＲ６がメチルを表すか；又は
Ｒ５がメチル又はメトキシを表し；かつＲ６がＣ１−５−アルキルを表し；
Ｒ７がＣ１−５−アルキルを表し；
Ｒ８がＣ１−２−アルキルを表し；
Ｒ９がＣ１−５−アルキルを表し；
Ｒ１０がＣ１−２−アルキルを表し；
Ａが、
【化６】
0005451614.tif 000007
を表し、ここで、アスタリスクはピリジン１環に結合する結合を示し；
ピリジン２が、
【化７】
0005451614.tif 000008
を表し、ここで、アスタリスクはピリジン２環をＡに結合させる結合を表し；
Ｒ１１が、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシメチル又はＮＲ１１ａＲ１１ｂを表し；
Ｒ１１ａがＣ１−３−アルキルを表し；
Ｒ１１ｂが水素又はＣ１−２−アルキルを表し；
Ｒ１２がＣ１−２−アルキルを表し；
Ｒ１３がＣ１−４−アルキル又はＮＲ１３ａＲ１３ｂを表し；
Ｒ１３ａがＣ１−３−アルキルを表し；
Ｒ１３ｂが水素又はＣ１−２−アルキルを表し；そして
Ｒ１４がＣ１−２−アルキルを表す、
態様ｉ）〜ｉｉｉ）のいずれか１つに従うピリジン化合物に関する。
【００２２】
ｖ）  本発明の別の態様は、
ピリジン１が、
【化８】
0005451614.tif 000009
を表し、ここで、アスタリスクはピリジン１環をＡに結合させる結合を表し；
Ｒ１が、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ３−６−シクロアルキル又はＮＲ１ａＲ１ｂを表し；
Ｒ１ａがＣ１−４−アルキルを表し；
Ｒ１ｂが水素又はＣ１−３−アルキルを表し；
Ｒ２がＣ１−４−アルキルを表し；
Ｒ３がＣ１−５−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ又はＮＲ３ａＲ３ｂを表し；
Ｒ３ａがＣ１−４−アルキルを表し；
Ｒ３ｂが水素又はＣ１−３−アルキルを表し；
Ｒ４がＣ１−４−アルキルを表し；
Ｒ５がＣ１−２−アルキルを表し；
Ｒ６がＣ１−５−アルキル又はＮＲ６ａＲ６ｂを表し、
Ｒ６ａがＣ１−４−アルキルを表し；
Ｒ６ｂが水素又はＣ１−３−アルキルを表し；
Ｒ７がＣ１−５−アルキルを表し；そして
Ｒ８が、メチルを表す、
態様ｉ）〜ｉｉｉ）のいずれか１つに従うピリジン化合物に関する。
【００２３】
ｖｉ）  本発明の別の態様は、
ピリジン１が、
【化９】
0005451614.tif 000010
を表し、ここで、アスタリスクはピリジン１環をＡに結合させる結合を表し；
Ｒ１が、Ｃ２−５−アルキル、Ｃ２−３−アルコキシ、シクロペンチル又はＮＲ１ａＲ１ｂを表し；
Ｒ１ａがＣ１−３−アルキルを表し；
Ｒ１ｂがＣ１−２−アルキル又は水素を表し；
Ｒ２がＣ１−２−アルキルを表し；
Ｒ３がＣ２−４−アルキルを表し；
Ｒ４がＣ１−２−アルキルを表し；
Ｒ５がメチルを表し；
Ｒ６がＣ２−４−アルキルを表し；
Ｒ７がＣ２−４−アルキルを表し；そして
Ｒ８がメチルを表す、
態様ｉ）〜ｉｖ）のいずれか１つに従うピリジン化合物に関する。
【００２４】
ｖｉｉ）  本発明の別の態様は、
ピリジン１が、
【化１０】
0005451614.tif 000011
を表し、ここで、アスタリスクはピリジン１環をＡに結合させる結合を表す、態様ｉ）〜ｖｉ）のいずれか１つに従うピリジン化合物に関する。
【００２５】
ｖｉｉｉ）  本発明の別の態様は、
Ｒ１がＣ２−５−アルキル、Ｃ２−３−アルコキシ、シクロペンチル又はＮＲ１ａＲ１ｂを表し、Ｒ１ａがＣ１−３−アルキルを表し、かつＲ１ｂが水素又はＣ１−２−アルキルを表し（特に、Ｒ１がＣ２−５−アルキル又はＮＲ１ａＲ１ｂを表し、Ｒ１ａがＣ１−３−アルキルを表し、かつＲ１ｂが水素を表し）；かつＲ２がＣ１−２−アルキルを表す、態様ｉ）〜ｖｉｉ）のいずれか１つに従うピリジン化合物に関する。
【００２６】
ｉｘ）  本発明の別の態様は、
Ｒ１がＣ２−５−アルキルを表し、かつＲ２がＣ１−２−アルキルを表す、態様ｉ）〜ｖｉｉ）のいずれか１つに従うピリジン化合物に関する。
【００２７】
ｘ）  本発明の別の態様は、
Ｒ１がＮＲ１ａＲ１ｂを表し、Ｒ１ａがＣ１−３−アルキルを表し、かつＲ１ｂが水素を表し；かつＲ２がＣ１−２−アルキルを表す、態様ｉ）〜ｖｉｉ）のいずれか１つに従うピリジン化合物に関する。
【００２８】
ｘｉ）  本発明の別の態様は、
Ａが、
【化１１】
0005451614.tif 000012
を表し、ここで、アスタリスクはピリジン１環に結合する結合を表す、態様ｉ）〜ｘ）のいずれか１つに従うピリジン化合物に関する。
【００２９】
ｘｉｉ）  本発明の別の態様は、
ピリジン２が、
【化１２】
0005451614.tif 000013
を表し、ここで、アスタリスクはピリジン２環をＡに結合させる結合を表し；
Ｒ１１がＣ１−４−アルキル、ヒドロキシメチル又はＮＲ１１ａＲ１１ｂを表し；
Ｒ１１ａがＣ１−３−アルキルを表し；
Ｒ１１ｂが水素又はＣ１−２−アルキルを表し；
Ｒ１２がＣ１−２−アルキルを表し；
Ｒ１３がＣ１−４−アルキル又はＮＲ１３ａＲ１３ｂを表し；
Ｒ１３ａがＣ１−３−アルキルを表し；
Ｒ１３ｂが水素又はＣ１−２−アルキルを表し；
Ｒ１４がＣ１−２−アルキルを表し；
Ｒ１５がＣ１−４−アルキルを表し、かつＲ１６がＣ１−２−アルキルを表すか；又は
Ｒ１５がＣ１−２−アルキルを表し；かつＲ１６がＣ１−４−アルキル又はＮＲ１６ａＲ１６ｂを表し；
Ｒ１６ａがＣ１−３−アルキルを表し；そして
Ｒ１６ｂが水素又はＣ１−２−アルキルを表す、態様ｉ）〜ｉｉｉ）及びｖ）〜ｘｉ）のいずれか１つに従うピリジン化合物に関する。
【００３０】
ｘｉｉｉ）  本発明の別の態様は、
ピリジン２が、
【化１３】
0005451614.tif 000014
を表し、ここで、アスタリスクはピリジン２環をＡに結合させる結合を表し；
Ｒ１１がＣ１−２−アルキル、ヒドロキシメチル又はＮＲ１１ａＲ１１ｂを表し；
Ｒ１１ａがメチルを表し；
Ｒ１１ｂが水素又はメチルを表し；
Ｒ１２がメチルを表し；
Ｒ１３がＣ１−３−アルキル又はＮＲ１３ａＲ１３ｂを表し；
Ｒ１３ａがＣ１−３−アルキルを表し；
Ｒ１３ｂが水素を表し；
Ｒ１４がメチルを表し；
Ｒ１５がメチルを表し；
Ｒ１６がＣ１−２−アルキル又はＮＲ１６ａＲ１６ｂを表し；
Ｒ１６ａがメチルを表し；そして
Ｒ１６ｂが水素を表す、態様ｉ）〜ｉｉｉ）及びｖ）〜ｘｉ）のいずれか１つに従うピリジン化合物に関する。
【００３１】
ｘｉｖ）  本発明の別の態様は、
ピリジン２が、
【化１４】
0005451614.tif 000015
表し、ここで、アスタリスクはピリジン２環をＡに結合させる結合を表す、態様ｉ）〜ｘｉｉｉ）のいずれか１つに従うピリジン化合物に関する。
【００３２】
ｘｖ）  本発明の別の態様は、
ピリジン２が、
【化１５】
0005451614.tif 000016
を表し、ここで、アスタリスクはピリジン２環をＡに結合させる結合を表す、態様ｉ）〜ｘｉｉｉ）のいずれか１つに従うピリジン化合物に関する。
【００３３】
ｘｖｉ）  本発明の別の態様は、
Ｒ１１がメチル、エチル、ヒドロキシメチル、メチルアミノ又はジメチルアミノを表し（特に、Ｒ１１が、メチル、エチル又はメチルアミノを表し）；かつＲ１２がメチルを表す、態様ｉ）〜ｘｖ）のいずれか１つに従うピリジン化合物に関する。
【００３４】
ｘｖｉｉ）  本発明の別の態様は、
Ｒ１１がメチル又はエチルを表し；かつＲ１２がメチルを表す、態様ｉ）〜ｘｖ）のいずれか１つに従うピリジン化合物に関する。
【００３５】
ｘｖｉｉｉ）  本発明の別の態様は、
Ｒ１３がＣ１−３−アルキル又はＮＲ１３ａＲ１３ｂを表し、Ｒ１３ａがＣ１−３−アルキルを表し、かつＲ１３ｂが水素を表し；かつＲ１４がメチルを表す、態様ｉ）〜ｘｉｖ）のいずれか１つに従うピリジン化合物に関する。
【００３６】
式（Ｉ）に従う好ましいピリジン化合物は、下記の化合物から成る群より選択される：
２−エチル−４−［３−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリジン；
２−エチル−４−［３−（２−エチル−６−メチル−４−ピリジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリジン；
２−エチル−４−［３−（２−イソブチル−６−メチル−４−ピリジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリジン；
２−プロピル−４−［３−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリジン；
２−プロピル−４−［３−（２−エチル−６−メチル−４−ピリジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリジン；
２−イソブチル−４−［３−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリジン；
２−イソブチル−４−［３−（２−エチル−６−メチル−４−ピリジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリジン；
２−メチルアミノ−４−［３−（２−エチル−６−メチル−４−ピリジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリジン；
２−エチルアミノ−４−［３−（２−エチル−６−メチル−４−ピリジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリジン；
２−イソプロピルアミノ−４−［３−（２−エチル−６−メチル−４−ピリジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリジン；
２−ジエチルアミノ−４−［３−（２−エチル−６−メチル−４−ピリジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリジン；
２−イソブチル−４−［３−（２−メチルアミノ−６−メチル−４−ピリジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリジン；２−イソブチル−４−［３−（２−イソプロピルアミノ−３−メチル−５−ピリジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリジン；及び
２−（１−エチル−プロピル）−４−［３−（２−エチル−６−メチル−４−ピリジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリジン。
【００３７】
ｘｘ）  式（Ｉ）に従うさらなる好ましいピリジン化合物は、下記の化合物から成る群より選択される：
２−イソプロポキシ−４−［３−（２−エチル−６−メチル−４−ピリジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリジン；
２−イソブチル−４−［３−（２−エチル−６−メチル−４−ピリジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メトキシ−ピリジン；
２，６−ジエチル−４−［３−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピリジン；
２，６−ジエチル−４−［３−（２−エチル−６−メチル４−ピリジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピリジン；
２−イソブチル−４−［３−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−エチル−ピリジン；
２−イソブチル−４−［３−（２−エチル−６−メチル−４−ピリジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−エチル−ピリジン；
２−（３−ペンチル）−４−［３−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリジン；
２−シクロペンチル−４−［３−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリジン；
６−メトキシ−２−（３−ペンチル）−４−［３−（２−エチル−６−メチル−４−ピリジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピリジン；
２−シクロペンチル−４−［３−（２−エチル−６−メチル−４−ピリジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メトキシ−ピリジン；
６−メチル−２−（３−ペンチル）−４−［２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−ピリジン；及び
６−メチル−２−（３−ペンチル）−４−［２−（２−エチル−６−メチル−４−ピリジニル）−［１，３，４］チアジアゾール−５−イル］−ピリジン。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができ、循環するリンパ球の数を減少させ、活性化された免疫系と関連する疾患若しくは障害を予防及び／又は治療することに適している。
【００３９】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者によく知られた様式で（例えば、Remington、The  Science  and  Practice  of  Pharmacy、21st  Edition（2005）、Part  5、”Pharmaceutical  Manufacturing”［Lippincott  Williams&Wilkinsにより出版］を見よ。）、記述された式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上適切な固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、ガレノスの投与形態とすることにより遂行することができる。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物を用いて治療及び／又は予防することができる、活性化された免疫系と関連する疾患又は障害は、移植された臓器、組織又は細胞に対する拒絶反応；移植によってもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチを含む自己免疫性症候群；全身性エリテマトーデス；抗リン脂質抗体症候群；橋本甲状腺炎；リンパ球性甲状腺炎；多発性硬化症；重症筋無力症；Ｉ型糖尿病；ブドウ膜炎；上強膜炎；強膜炎；川崎病、ブドウ膜網膜炎；後部ブドウ膜炎；ベーチェット病関連ブドウ膜炎；ブドウ膜髄膜炎症候群；アレルギー性脳脊髄炎；慢性アレルギー性血管症；リウマチ熱、感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患；炎症性及び過増殖性皮膚疾患；乾癬；乾癬性関節炎；アトピー性皮膚炎；ミオパシー；筋炎；骨髄炎；接触皮膚炎；湿疹性皮膚炎；脂漏性皮膚炎；扁平苔癬；天疱瘡；水疱性類天疱瘡；表皮水疱症；蕁麻疹；血管性浮腫；脈管炎；紅斑；皮膚好酸球増加；アクネ（瘡）；強皮症；円形脱毛症；角結膜炎；春季カタル性結膜炎；角膜炎；ヘルペス性角膜炎；角膜上皮性ジストロフィー；角膜白斑；眼部天疱瘡；モーレン潰瘍；潰瘍性角膜炎；強膜炎；グレーブス眼症；フォークト・小柳・原田症候群；類肉腫症；花粉アレルギー；可逆性閉塞性気道疾患；気管支喘息；アレルギー喘息；内因性喘息；外因性喘息；塵埃喘息；慢性又は難治性喘息；遅発性喘息及び気道過敏症；細気管支炎；気管支炎；子宮内膜症；睾丸炎；胃潰瘍；虚血性腸疾患；炎症性腸疾患；壊死性腸炎；熱傷関連腸病変；セリアック病；直腸炎；好酸球性胃腸炎；肥満細胞症；クローン病；潰瘍性大腸炎；虚血性疾患及び血栓症により惹起された血管損傷；アテローム性動脈硬化症；脂肪心；心筋炎；心筋梗塞；大動脈症候群；ウイルス性疾患による悪液質；血管血栓症；偏頭痛；鼻炎；湿疹；間質性腎炎；ＩｇＡ誘発腎障害；グッドパスチャー症候群；溶血性尿毒症症候群；糖尿病性腎障害；糸球体硬化；糸球体腎炎；尿細管間質性腎炎；間質性膀胱炎；多発筋炎；ギラン・バレ症候群；メニエール病；多発神経炎；多発性神経炎；脊髄炎；単神経炎；神経根障害；甲状腺機能亢進症；バセドウ病；甲状腺中毒症；真性赤血球系無形成症；再生不良性貧血；低形成貧血；特発性血小板減少性紫斑病；自己免疫性溶血性貧血；自己免疫性血小板減少症；顆粒球減少；悪性貧血；巨赤芽球性貧血；赤血球形成不全；骨粗しょう症；肺線維症；特発性間質性肺炎；皮膚筋炎；尋常性白斑；尋常性魚鱗癬；光線過敏症；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；結節性多発性動脈炎；ハンチントン舞踏病；シデナム舞踏病；心筋症；心筋炎；強皮症；ウェーゲナー肉芽腫；シェーグレン症候群；脂肪過多；好酸球性筋膜炎；歯肉、歯周靱帯、歯槽骨、セメント質の損傷・病変；若はげ又は老年性脱毛；筋ジストロフィー；膿皮症；セザリー症候群；下垂体炎；慢性副腎機能不全；アジソン病；保存時に起る臓器の虚血・再灌流損傷；エンドトキシンショック；偽膜性結腸炎；薬物又は放射線による結腸炎；虚血性急性腎不全；慢性腎不全；肺癌；リンパ起源の悪性腫瘍；急性又は慢性リンパ球性白血病；リンパ腫；肺気腫；白内障；鉄沈着症；網膜色素変性；老年性黄斑変性；硝子体瘢痕化；角膜アルカリ熱傷；紅斑性皮膚炎；水疱性皮膚炎；セメント皮膚炎；歯肉炎；歯周炎；敗血症；膵炎；抹消動脈疾患；発癌；固形癌腫瘍；癌転移；高山病；自己免疫肝炎；原発性胆汁性肝硬変；硬化性胆道炎；部分肝切除；急性肝壊死；肝硬変；アルコール肝硬変；肝不全；劇症肝不全；遅発性肝不全；「慢性期急性」肝不全を含む。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物により治療及び／又は予防されるべき、好ましい疾患又は障害は、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、角膜及び皮膚等の移植された臓器に対する拒絶反応；幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、橋本甲状腺炎等の甲状腺炎、ブドウ膜網膜炎を含む自己免疫症候群；鼻炎、結膜炎、皮膚炎等のアトピー性疾患；喘息；Ｉ型糖尿病；リウマチ熱、感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患；固形癌及び腫瘍転移からなる群から選ばれるものである。
【００４２】
式（Ｉ）の化合物により治療及び／又は予防されるべき、特に好ましい疾患又は障害は、腎臓、肝臓、心臓及び肺から選択される移植された臓器に対する拒絶反応；幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病及び橋本甲状腺炎から選択される自己免疫症候群；及びアトピー性皮膚炎からなる群から選ばれるものである。非常に好ましくは、式（Ｉ）の化合物により治療及び／又は予防されるべき疾患又は障害は、多発性硬化症及び乾癬から選択される。
【００４３】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の薬学的に活性な量を患者に投与することを含む、本明細書において言及した疾患若しくは障害の予防又は治療のための方法にも関する。
【００４４】
さらにまた、式（Ｉ）の化合物は、１つ又はいくつかの免疫調節薬と組み合わせて、本明細書において言及した疾患及び障害の予防及び／又は治療のために有用である。本発明の好ましい態様によれば、前記薬剤は、免疫抑制薬、副腎皮質ステロイド、ＮＳＡＩＤ、細胞毒、接着分子阻害剤、サイトカイン、サイトカイン阻害剤、サイトカイン受容体アンタゴニスト及び組換えサイトカイン受容体からなる群より選択される。
【００４５】
また、本発明は、任意に1つ又はいくつかの免疫調節薬と組み合わせて使用するための、本明細書において言及した疾患及び障害の予防又は治療のための医薬組成物の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物は、以下の方法によって、実施例に示された方法によって、又は類似の方法によって製造することができる。最適反応条件は、使用する具体的反応物又は溶媒によって変わるが、このような条件は、当業者により、ルーチンの最適化手順によって決定することができる。
【００４７】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、下記に概説した反応の一般的順序に従って製造することができる。式（Ｉ）の化合物を生じる合成の可能性のうちの少数のみを記述してある。
【００４８】
【化１６】
0005451614.tif 000017
【００４９】
［１，２，４］オキサジアゾール誘導体を表す式（Ｉ）の化合物は、ジオキサン、ＴＨＦ、ジメトキシエタン、キシレン、トルエン、ベンゼン、ピリジン、ＤＭＦ、ジクロロメタン、酢酸、トリフルオロ酢酸等の溶媒中で、室温又は高温にて、酸（例えば、ＴＦＡ、酢酸、ＨＣｌ、その他）、塩基（例えば、ＮａＨ、ＮａＯＡｃ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、トリエチルアミン、その他）、テトラアルキルアンモニウム塩又は水除去剤（例えば、塩化オキサリル、カルボン酸無水物、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ５、Ｐ４Ｏ１０、モレキュラーシーブ、メトキシカルボニルスルファモイルトリエチルアンモニウムヒドロキシド（Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬）、その他）等の添加剤の存在下又は非存在下において、構造１の化合物を反応させることによって製造される（文献：例えば、A．  R．  Gangloff、J．  Litvak、E．  J．  Shelton、D．  Sperandio、V．  R．  Wang、K．  D．  Rice、Tetrahedron  Lett．  42（2001）、1441−1443；T．  Suzuki、K．  Iwaoka、N．  Imanishi、Y．  Nagakura、K．  Miyta、H．  Nakahara、M．  Ohta、T．  Mase、Chem．  Pharm．  Bull．  47（1999）、120−122；R．  F．  Poulain、A．  L．  Tartar、B．  P．  D駱rez、Tetrahedron  Lett．  42（2001）、1495−149 8；R．  M．  Srivastava、F．  J．  S．  Oliveira、D．  S．  Machado、R．  M．  Souto−Maior、Synthetic  Commun．  29（1999）、1437−1450；E．  O．  John、J．  M．  Shreeve、Inorganic  Chemistry  27（1988）、3100−3104；B．  Kaboudin、K．  Navaee、Heterocycles  60（2003）、2287−2292；C．  T．  Brain、J．  M．  Paul、Y．  Loong、P．  J．  Oakley、Tetrahedron  Lett．  40（1999）3275−3278）。
【００５０】
【化１７】
0005451614.tif 000018
【００５１】
構造１の化合物は、ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＤＣＭ等の溶媒中で、ＴＢＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＯＢＴ、ＣＤＩ、ＢｙＢＯＰ等の１つ又は複数のカップリング試薬の存在下又は非存在下において、及びトリエチルアミン、ＤＩＰＥＡ、ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３等の塩基の存在下又は非存在下において、構造２の化合物を構造３の化合物と反応させることによって製造してもよい（文献：  例えば、A．  Hamze、J．−F．  Hernandez、P．  Fulcrand、J．  Martinez、J．  Org．  Chem．  68（2003）7316−7321；及び前述の文献）。
【００５２】
【化１８】
0005451614.tif 000019
【００５３】
構造３の化合物は、メタノール、エタノール、ピリジン等の溶媒中で、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、トリエチルアミン、ＫＯｔＢｕ等の塩基の存在下又は非存在下において、構造４の化合物をヒドロキシルアミン又はその塩の１つと反応させることによって製造してもよい（文献：例えば、T．  Suzuki、K．  Iwaoka、N．  Imanishi、Y．  Nagakura、K．  Miyta、H．  Nakahara、M．  Ohta、T．  Mase、Chem．  Pharm．  Bull．  47（1999）、120−122；J．  Cui、D．  Crich、D．  Wink、M．  Lam、A．  L．  Rheingold、D．  A．  Case、W．  T．  Fu、Y．  Zhou、M．  Rao、A．  J．  Olson、M．  E．  Johnson、Bioorg．  Med．  Chem．  11（2003）、3379−3392；R．  Miller、F．  Lang、Z．  J．  Song、D．  Zewge、国際公開公報第２００４／０３５５３８号（Merck  &  Co．、Inc．、USA）；B．  Kaboudin、K．  Navaee、Heterocycles  60（2003）、2287−2292）。
【００５４】
【化１９】
0005451614.tif 000020
【００５５】
構造４の化合物は、構造５の化合物から製造してもよい。構造４の化合物を構造５の化合物に変換する方法、又はその逆を行う方法は、当業者に知られている。
【００５６】
【化２０】
0005451614.tif 000021
【００５７】
［１，３，４］オキサジアゾール又は［１，３，４］チアジアゾール誘導体を表す式（Ｉ）の化合物は、構造２の化合物を（ＴＢＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＰｙＢＯＰ、ＨＯＢｔ、ＣＤＩ等のカップリング試薬を用いて）ヒドラジンと反応させ、構造６の化合物を生成させることにより、同様に製造される。構造８の化合物は、構造５の化合物とカップリングされ、構造７の化合物を与える。構造７の化合物は、逆の反応順序に従うことにより、すなわち、最初に構造５の化合物をヒドラジンとカップリングさせ、続いて対応するヒドラジド中間体を構造２の化合物と反応させることにより製造することもできる。所望の［１，３，４］オキサジアゾール誘導体を生成させるための構造７の化合物の脱水反応は、トルエン、アセトニトリル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＣＨＣｌ３等の溶媒中で、マイクロ波照射の存在下又は非存在下、２０と１２０℃の間の温度で、構造７の化合物を、トリフェニルホスフィン、Ｐ２Ｏ５、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬等と組み合わせてＰＯＣｌ３、ＣＣｌ４又はＣＢｒ４等の試薬で処理することにより行われる（文献：例えば、  M．  A．  Garcia、S．  Martin−Santamaria、M．  Cacho、F．  Moreno  de  la  Llave、M．  Julian、A．  Martinez、B．  De  Pascual−Teresa、A．  Ramos、J．  Med．  Chem．  48（2005）4068−4075；C．  T．  Brain、J．  M．  Paul、Y．  Loong、P．  J．  Oakley、Tetrahedron  Lett．  40（1999）3275−3278）。同様に、［１，３，４］チアジアゾール誘導体は、構造７の化合物を、ピリジン、トルエン、ＴＨＦ、アセトニトリル等の溶媒の存在下又は非存在下、マイクロ波照射下又は非照射下で、任意にＰ２Ｓ５と組み合わせて、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬にて高温で環化することにより得られる（文献：例えば、  A．  A．  Kiryanov、P．  Sampson、A．  J．  Seed、J．  Org．  Chem．  66（2001）7925−7929；Org．  Prep．  Proc．  Int．  37（2005）213−222））。
【００５８】
【化２１】
0005451614.tif 000022
【００５９】
オキサゾール又はチアゾール誘導体を表す式（Ｉ）の化合物は、構造８の化合物を、トルエン、ベンゼン、ジオキサン、ＴＨＦ等の溶媒中、２０と１２０℃の間の温度で、トリフェニルホスフィン及びトリエチルアミン、トリフルオロ酢酸無水物、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬等と組み合わせてＰＯＣｌ３、ＰＣｌ５、Ｉ２で処理するか、又は上述のようにピリジン、トルエン、ＴＨＦ、アセトニトリル等の溶媒の存在下又は非存在下、マイクロ波照射下又は非照射下で、任意にＰ２Ｓ５と組み合わせて、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬にて高温で処理することにより製造される（文献：例えば、  N．  Sato、T．  Shibata、M．  Jitsuoka、T．  Ohno、T．  Takahashi、T．  Hirohashi、T．  Kanno、H．  Iwaasa、A．  Kanatani、T．  Fukami、Bioorg．  &  Med．  Chem．  Lett．  14（2004）1761−1764）。構造８の化合物は、構造９の化合物を構造５の化合物と反応させることにより製造される。構造９のアミノケトンは、構造２の化合物から、文献（例えば．  J．  L．  LaMattina、J．  Heterocyclic  Chem．  20（1983）533−538；M．  Pesson、M．  Antoine、P．  Girard、J．  L．  Benichon、S．  Chabassier、P．  De  Lajudie、S．  Patte、F．  Roquet、G．  Montay、Eur．  J．  Med．  Chem．  15（1980）263−268）に記載された手順により製造することができる。
【００６０】
【化２２】
0005451614.tif 000023
【００６１】
また、ピリジン又はフェニル環と中央の５員芳香族複素環との間の結合は、パラジウムで触媒されたクロスカップリング反応を適用することによっても形成することができる。
【００６２】
残基Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、Ｒ１３、Ｒ１５及びＲ１６に存在する官能基の性質に応じて、これらの官能基には、一時的な保護が必要であってもよい。適切な保護基は、当業者に公知であり、例えばアルコールを保護するためのベンジル、ＴＨＰ又はトリアルキルシリル基、アミンを保護するためのＢＯＣ基等を含む。これらの保護基は、標準的な方法論に従って採用してもよい（例えば、T．  W．  Greene、P．  G．  M．  Wuts、Protective  Groups  in  Organic  Synthesis、3rdEdition、Wiley  New  York、199１；P．  J．  Kocienski、Protecting  Groups、Thieme  Stuttgart、1994）。
【００６３】
ピリジン１が
【化２３】
0005451614.tif 000024
を表す、構造２の化合物は、２，６−ジクロロ−イソニコチン酸エステル（下記構造１０）を、アルキルＧｒｉｇｎａｒｄ試薬と、Ｆｅ（ａｃａｃ）３の存在下、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＮＭＰ等の溶媒又はこれらの混合物中で、−７８〜２５℃の範囲の温度にて反応させることにより製造してもよい（Ｆｕｅｒｓｔｎｅｒ条件、文献：例えば、A．  Fuerstner、A．  Leitner、M．  Mendez、H．  Krause、J．  Am．  Chem．  Soc．  124（2002）13856−13863；A．  Fuerstner、A．  Leitner、Angew．  Chem．  1 14（2002）632−635）。反応条件は、２−クロロ−６−アルキル−イソニコチン酸エステル又は２，６−ジアルキル−イソニコチン酸エステルが主生成物として得られるように選択される。２，６−ジクロロ−イソニコチン酸エステル中の２つの塩素原子は、２，６−ジクロロ−イソニコチン酸エステルを適宜なアルケニルボロン誘導体で、当業者に知られているＳｕｚｕｋｉ条件下で処理することにより、同一又は異なってもよい２つのアルケ−１−ニル（ａｌｋ−１−ｅｎｙｌ）基で、連続的に又は１工程で置換してもよい。得られた２、６−ジ−アルケニル−イソニコチン酸エステルは、対応する２，６−ジアルキル−イソニコチン酸エステルに水素化される。加えて、ＦｕｅｒｓｔｎｅｒとＳｕｚｕｋｉ条件を連続的に採用する手順を想定することも可能である。２，６−ジクロロ−イソニコチン酸エステル又は２−クロロ−６−アルキル−イソニコチン酸エステルはまた、高温にて、アルコール又はアルコレートで処理してもよく、対応する２−クロロ−６−アルコキシ−イソニコチン酸エステル又は２−アルコキシ−６−アルキル−イソニコチン酸エステルを与える（文献：例えばN．  Wild、U．  Gro th、Eur．  J．  Org．  Chem．  2003、4445−4449）。最後に、エステル官能基を開裂することにより、構造２の化合物が得られる。
【００６４】
【化２４】
0005451614.tif 000025
【００６５】
Ｒ１がＮＲ１ａＲ１ｂを表す上記構造２の化合物は、２，６−ジクロロ−イソニコチン酸エステル（構造１０、式中、ＲはＣ１−４−アルキル、好ましくはイソプロピル又はｔｅｒｔ．−ブチル基を表す。）を、適宜なアミン  ＮＨＲ１ａＲ２ｂと、ＴＨＦ、ジオキサン、エタノール等の追加の溶媒の存在下又は非存在下において、好ましくは５０℃を越える温度にて反応させて、構造１１の化合物を得ることにより製造してもよい。次いで、構造１１の化合物は、適宜なアルキル−Ｚｎ試薬（例えば、Ｍｅ２Ｚｎ、ＭｅＺｎＣｌ、Ｅｔ２Ｚｎ等）と、Ｎｅｇｉｓｈｉ反応条件下（文献：例えば、H．  Matsushita、E．  Negishi、J．  Org．  Chem．  47（1982）4161−4165）で反応させることができ、構造１２の化合物を与える。この化合物は、構造２の化合物に加水分解することができる。加えて、構造１２の化合物は、構造１１の化合物を、アルキルＧｒｉｇｎａｒｄ試薬と、Ｆｅ（ａｃａｃ）３の存在下にて、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＮＭＰ等の溶媒、又はこれらの混合物中で、−７８〜２５℃の範囲の温度にて反応させることにより製造してもよい（Ｆｕｅｒｓｔｎｅｒ条件、上記参照）。Ｒ２がＣ２−４−アルキル基を表す場合には、対応する構造１２の化合物はまた、構造１１の化合物を、アルケニルボロン誘導体（例えば、２，４，６−トリビニル−シクロトリボロキサン）と、Ｓｕｚｕｋｉ条件下（文献：例えば、F．  Kerins、D．  F．  O’Shea、J．  Org．  Chem．  67（2002）4968−4971）で反応させることにより製造することもできる。得られた２−アミノ−６−アルケニル−イソニコチン酸誘導体は、対応する構造１２の化合物に水素化される。
【００６６】
Ｒ２がメトキシ基を表す構造２の化合物は、Ｎｅｇｉｓｈｉ、Ｆｕｅｒｓｔｎｅｒ条件又はＳｕｚｕｋｉ条件のいずれかの条件下にて、所望のＣ１−５−アルキル又はＣ３−６−シクロアルキル残基をＲ１に対し導入することにより、購入可能な２−クロロ−６−メトキシ−ピリジン−４−カルボン酸から、上記に概説した経路と同様に製造することができる。
【００６７】
【化２５】
0005451614.tif 000026
【００６８】
構造１２の化合物はまた、構造１３の化合物を、適宜なアミン  ＮＨＲ１ａＲ１ｂと、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ条件下（文献：例えば、J．  P．  Wolfe、H．  Tomori、J．  P．  Sadighi、J．  Yin、S．  L．  Buchwald、J．  Org．  Chem．  65（2000）1158−1174；S．  Wagaw、S．  L．  Buchwald、J．  Org．  Chem．  61（1996）7240−7241；M．  C．  Harris、O．  Geis、S．  L．  Buchwald、J．  Org．  Chem．  64（1999）6019−6 022；S．  R．  Stauffer、S．  Lee、J．  P．  Stambuli、S．  I．  Hauck、J．  F．  Hartwig、Org．  Letters  2（2000）1423−1426）で反応させることにより製造してもよい。構造１３の化合物又はその対応する酸は、商業的に入手可能であるか、又は２，６−ジクロロ−イソニコチン酸エステル（構造１０）を、アルキルＧｒｉｇｎａｒｄ試薬とＦｕｅｒｓｔｎｅｒ条件下で（上記参照）、若しくはアルキル−Ｚｎ試薬とＮｅｇｉｓｈｉ条件下で反応させることにより製造してもよい。Ｓｕｚｕｋｉ条件下における、構造１０の化合物のアルケニルボロン誘導体との反応、Ｂｕｃｈｗａｌｄ−Ｈａｒｔｗｉｇ条件下における、対応するアルケニル−クロロ−イソニコチン酸エステルのアミン  ＮＨＲ１ａＲ１ｂによる処理、そして続く水素化によっても、構造１２の化合物を得ることができる。残基Ｒ１ａ及びＲ２ｂはまた、構造１４の化合物の連続的なアルキル化及び／又は還元的アミノ化（文献：例えば、N．  Finch、T．  R．  Campbell、C．  W．  Gemenden、H．  J．  Povalski、J．  Med．  Che m．  23（1980）1405−1410）によって導入してもよく、構造１４の化合物は、構造１３の化合物を、水、メタノール、エタノール、ＴＨＦ等の溶媒中、高温で、アンモニアと反応させることにより製造してもよい。
【００６９】
【化２６】
0005451614.tif 000027
【００７０】
Ｒ１が水素を表す場合には、式（Ｉ）の化合物の合成過程において生成し得る対応するピリジン誘導体は、第二アミン官能基において、一時的な保護を必要とするかもしれない。
【００７１】
Ｒ１及びＲ１１がそれぞれヒドロキシメチルであるイソニコチン酸を表す構造２及び構造５の化合物は、Ｍｉｎｉｓｃｉ反応（文献：例えばR．  B．  Katz、J．  Mistry、M．  B．  Mitchell、Synth．  Commun．  19（1989）317−325；M．  A．  A．  Biyouki、R．  A．  J．  Smith、J．  J．  Bedford、J．  P．  Leader、Synth．  Commun．  28（1998）3817−3825）を用いて、対応する２−アルキル−イソニコチン酸エステル（例えば、メチルエステル）から製造してもよい。それぞれＲ２及びＲ１２がメチル基を表し、Ｒ１及びＲ１１がヒドロキシメチルを表す構造２及び５の化合物は、Ｂｏｅｃｋｅｌｈｅｉｄｅ反応（文献：例えばN．  C．  Habermehl、P．  M．  Angus、M．  L．  Kilah、L．  Noren、A．  D．  Rae、A．  C．  Willis、S．  B．  Wild、Inorg．  Chem．  45（2006）1445−1462）を利用して製造してもよい。
【００７２】
Ｒ１及びＲ２の二つの残基を導入する上記の反応シークエンスはまた、母核（ｓｃａｆｆｏｌｄ）が既に、さらに完成された化合物にも適用される。例えば、Ｂｕｃｈｗａｌｄ反応もまた、構造１５の化合物に適用することができる。
【００７３】
ピリジン1が
【化２７】
0005451614.tif 000028
を表す構造２の化合物は、Ｆｅ（ａｃａｃ）３の存在下にて、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＮＭＰ等の溶媒、又はこれらの混合物中で、−７８〜２５℃の範囲の温度にて反応させることにより製造してもよい（Ｆｕｅｒｓｔｎｅｒ条件、上記参照）。５，６−ジクロロニコチン酸エステルをアルキルＧｒｉｇｎａｒｄ試薬と反応させることにより製造してもよい（Fuerstner条件、文献：例えばA．  Fuerstner、A．  Leitner、M．  Mendez、H．  Krause、J．  Am．  Che m．  Soc．  124（2002）13856−13863；A．  Fuerstner、A．  Leitner、Angew．  Chem．  114（2002）632−635）。反応条件は、５−クロロ−6−アルキル−ニコチン酸エステル又は５，6−ジアルキル−ニコチン酸エステルが主生成物として得られるように選択される。５，６−ジクロロ−ニコチン酸エステル中の２つの塩素原子は、５，６−ジクロロニコチン酸エステルを適宜なアルケニルボロン誘導体で、当業者に知られているＳｕｚｕｋｉ条件下で処理することにより、同一又は異なってもよい２つのアルケ−１−ニル（alk−1−enyl）基で、連続的に又は１工程で置換してもよい。得られた５、６−ジ−アルケニル−ニコチン酸エステルは、対応する５，６−ジアルキル−ニコチン酸エステルに水素化される。加えて、FuerstnerとSuzuki条件を連続的に採用する手順を想定することも可能である。さらに、クロロニコチン酸はまた、Ｎｅｇｉｓｈｉ反応（上記参照）を用いて、対応するアルキルニコチン酸に変換してもよい。５，６−ジクロロニコチン酸エステルはまた、高温にて、アルコール又はアルコレートで処理してもよく、対応する５−クロロ−６−アルコキシ−ニコチン酸エステルを与える。最後に、エステル官能基を開裂することにより、構造２の化合物が得られる。
【００７４】
また、Ｒ４がメチル基を表す構造２の化合物は、当業者によく知られた方法を用いた、対応する６−クロロ−５−メチル−ニコチン酸エステルの形成、続く、上記のＦｕｅｒｓｔｎｅｒ又はＳｕｚｕｋｉ条件を用いた誘導体化、そして最後にエステル官能基の開裂を介して、構造１６の化合物から製造してもよい。構造１６の化合物は、トルエン、ＴＨＦ、アセトニトリル、アセトン等の溶媒の存在下又は非存在下において、０と１２０℃の間の温度にて、ギ酸中ａｑ．Ｈ２Ｏ２、ＫＭｎＯ４等の、当技術分野においてよく知られた酸化試薬を用いた、ホルミル基のカルボン酸への酸化により、既知の６−クロロ−３−ホルミル−５−メチル−ピリジン（文献：例えばＥＰ−０７０２００３又は本明細書に記載するように）から製造することができる。Ｒ１２がメチル基を表す、対応する構造４のニトリルは、文献（文献：例えば、J．B．  Paine  III、J．  Heterocyclic  Chem．  1987、351−355）の方法に従って製造することができる。
【００７５】
【化２８】
0005451614.tif 000029
【００７６】
構造５の化合物は、同様に製造される。
【００７７】
ピリジン1が
【化２９】
0005451614.tif 000030
を表す構造２の化合物は、以下に概説する反応シークエンスに従って製造してもよい：
【００７８】
【化３０】
0005451614.tif 000031
【００７９】
構造１７のピコリン酸は、構造１８の化合物（購入可能であるか、又は、文献の手順、例えば、T．  Kaminski、P．  Gros、Y．  Fort、Eur．  J．  Org．  Chem．    19（2003）3855−3860；U．  Ziener、E．  Breuning、J．−M．  Lehn、E．  Wegelius、K．  Rissanen、G．  Baum、D．  Fenske、G．  Vaughan、Chemistry−A  European  Journal  6（2000）4132−4139；R．−A．  Fallahpour，  Synthesis  2000  1665−1667と同様に製造される。）を、Ｓｕｚｕｋｉ条件下にて、２，４，６−トリビニル−シクロトリボロキサンで処理して、構造１９の化合物を形成することにより製造してもよい。構造１９の化合物は、酸化そしてエステル化され、構造２０のピコリン酸となる。購入可能な構造２１の化合物の酸化もまた、構造２０の化合物へのアクセスを与える。次いで、構造２０の化合物は、適宜な２，４，６−トリアルケニル−シクロトリボロキサン（F．  Kerins、D．  F．  O’Shea、J．  Org．  Chem．  67（2002）4968−4971に従って製造。）を用いたＳｕｚｕｋｉクロスカップリング条件に付され、水素化され、そしてけん化されるか、又は、Ｎｅｇｉｓｈｉ条件下において適宜なアルキル−Ｚｎ−試薬で処理された後、けん化され、所望の構造１７の化合物を与える。
【００８０】
ピリジン1が
【化３１】
0005451614.tif 000032
を表す構造２の化合物は、以下に概説する反応シークエンスに従って製造してもよい：
【００８１】
【化３２】
0005451614.tif 000033
【００８２】
このように、Ｓｕｚｕｋｉ条件下にて、構造２３の化合物（購入可能であるか、又は、文献の手順、例えば、P．  Pierrat、P．  Gros、Y．  Fort、Synlett  2004、2319−2322と同様に製造される。）を、２，４，６−トリビニル−シクロトリボロキサンと反応させて、構造２４の化合物を形成し、これを酸化、そしてエステル化して、構造２５の化合物とする。適宜な２，４，６−トリアルケニル−シクロトリボロキサンを用いたＳｕｚｕｋｉ反応、水素化及びけん化、又は、適宜なアルキル−Ｚｎ−試薬を用いたＮｅｇｉｓｈｉ反応、続く構造２６の化合物のけん化により、構造２２の化合物が得られる。
【００８３】
【化３３】
0005451614.tif 000034
【００８４】
同様に、エステル化、Suzuki反応、水素化、けん化、又は、エステル化、Ｎｅｇｉｓｈｉ反応及びけん化のいずれかの反応シークエンスを適用することにより、購入可能な構造２８の化合物を、構造２７の化合物に変換してもよい。
【００８５】
ピリジン1が
【化３４】
0005451614.tif 000035
を表す構造２の化合物は、以下に概説する反応シークエンスに従って製造してもよい：
【００８６】
【化３５】
0005451614.tif 000036
【００８７】
このように、Ｓｕｚｕｋｉ条件下にて、構造２９の化合物を２，４，６−トリビニル−シクロトリボロキサンで処理し、構造３０の化合物を与える。酸化、続くけん化により、対応する構造３１の化合物が得られる。適宜な２，４，６−トリアルケニル−シクロトリボロキサンを用いたＳｕｚｕｋｉ反応、水素化及びけん化、又は、適宜なアルキル−Ｚｎ−試薬を用いたＮｅｇｉｓｈｉ反応、続くけん化により、所望の構造３３の化合物が得られる。Ｒ１０がメチル基を表す構造２９の化合物は、購入可能である。Ｒ１０がエチル基を表す構造２９の化合物は、例えば、購入可能な３−アミノ−２，６−ジクロロピリジンから、以下に概説するように、文献（例えば、T．  Hanazawa、M．  Hirano、T．  Inoue、K．  Nakao、Y．  Shishido、H．  Tanaka；国際公開公報2006／097817（Pfizer  Japan  Inc．）、p  84；S．  R．  Natarajanら、Bioorg．  Med．  Chem．  Lett．  13（2003）273−276）の手順に従って製造することができる：
【００８８】
【化３６】
0005451614.tif 000037
【００８９】
一般的に、所望の残基Ｒ１〜Ｒ２０は、ピリジン１−Ａ−ピリジン２母核（ｓｃａｆｆｏｌｄ）の形成に続く後の工程で導入してもよい。
【００９０】
式（Ｉ）の化合物がエナンチオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、エナンチオマーは、当業者に知られた方法、例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、又はＲｅｇｉｓ  Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（１０μｍ）カラム、Ｄａiceｌ  ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ（５−１０  μｍ）カラム、又はＤａiceｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ（１０μｍ）若しくはＡＤ−Ｈ（５μｍ）カラム等のキラル固定相上のＨＰＬＣ、を用いて分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、０．８から１５０ｍＬ／分の流速における、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ。トリエチルアミン、ジエチルアミン等のアミンの存在下又は非存在下で）及び溶出液Ｂ（ヘキサン）の無勾配混合物である。
【００９１】
実施例
以下の実施例は、本発明を例証するが、これらの範囲を全く限定するものではない。
【００９２】
すべての温度は、℃で述べてある。化合物は、１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）又は１３Ｃ−ＮＭＲ（１００ＭＨｚ）によって（Ｂｒｕｃｋｅｒ；化学シフトは、使用する溶媒と関連して、ｐｐｍで示してある；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項；ｐ＝五重項、ｈｅｘ＝六重項、ｈｅｐｔ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域、結合定数は、Ｈｚで示してある）；ＬＣ−ＭＳによって（ＨＰ  １１００  Ｂｉｎａｒｙ  Ｐｕｍｐ及びＤＡＤを備えたＦｉｎｎｉｇａｎ  Ｎａｖｉｇａｔｏｒ、カラム：４．６×５０ｍｍ、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−ＡＱ、５μｍ、１２０Å、勾配：５〜９５％のアセトニトリルの水溶液、１分、０．０４％のトリフルオロ酢酸を含む、流速：４．５ｍＬ／分）、ｔＲは、分で示してある；ＬＣ−ＭＳ＊は、塩基性ＬＣ−条件、すなわち、０．５％のｓａｔ．ＮＨ４ＯＨ水溶液を含む、５〜９５％のアセトニトリルの水溶液の勾配で溶出し、その他の条件は同じであること、を意味する；ＴＬＣによって（ＭｅｒｃｋからのＴＬＣ−プレート、シリカゲル  ６０  Ｆ２５４）；又は融点によって特徴付けてある。化合物は、分取用ＨＰＬＣによって（カラム：Ｘ−ｔｅｒｒａ  ＲＰ１８、５０×１９ｍｍ、５μｍ、勾配：０．５％のギ酸を含む１０〜９５％のアセトニトリルの水溶液）又はＭＰＬＣによって（Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＭＤ−８０−１００ポンプ、Ｌｉｎｅａｒ  ＵＶＩＳ−２０１検出器、カラム：３５０×１８ｍｍ、Ｌａｂｏｇｅｌ−ＲＰ−１８−５ｓ−１００、勾配：１０％のメタノール水溶液〜１００％のメタノール）精製される。ラセミ体は、分取用ＨＰＬＣ（カラム：ＣｈｉｒａｌＰａＫ  ＡＤ  ２０ｘ２５０ｍｍ、５μｍ、ヘキサン中１５％エタノール）によってそのエナンチオマーに分離することができる。
【００９３】
略語（本明細書で使用したもの）
ａｑ．    水性
ａｔｍ    雰囲気
ＢＯＣ    ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＳＡ    ウシ血清アルブミン
Ｂｕ    ブチル
ＣＣ    カラムクロマトグラフィー
ＣＤＩ    カルボニルジイミダゾール
ｄｂａ    ジベンジリデンアセトン
ＤＣＣ    ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＥＡＤ  ジエチル−ジアゾジカルボン酸  
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピル−エチルアミン、Ｈｕｅｎｉｇ塩基、エチル−ジイソプロピルアミン
ＤＭＥ    １，２−ジメトキシエタン
ＤＭＦ    ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ  １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＡ    酢酸エチル
ＥＤＣ    Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド
ｅｑ．    当量
Ｅｔ    エチル
ＥｔＯＨ  エタノール
Ｅｘ．    実施例
ＦＣ    フラッシュ・クロマトグラフィー
Ｆｅ（ａｃａｃ）３  鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトン−錯体
ｈ    時間
ＨＢＴＵ  Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメ
チルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー
ＨＶ    高真空状態
ＫＯｔＢｕ    カリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド
ＬＣ−ＭＳ  液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｌｉｔ．  文献
Ｍｅ    メチル
ＭｅＯＨ  メタノール
ｍｉｎ    分
ＭＰＬＣ  中圧液体クロマトグラフィー
ＮａＯＡｃ  酢酸ナトリウム
ＮＭＰ    １−メチル−２−ピロリドン
ＯＡｃ    酢酸
ｏｒｇ．  有機
Ｐｈ    フェニル
ＰｙＢＯＰ  ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニ
ウム−ヘキサフルオロ−ホスファート
ｐｒｅｐ．  分取用
ｒｔ    室温
ｓａｔ．  飽和
Ｓ１Ｐ    スフィンゴシン１−リン酸
ＴＢＴＵ  ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，２，３，３−テトラ
メチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＴＨＰ    テトラヒドロピラン
ＴＬＣ    薄層クロマトグラフィー
ｔＲ    保持時間
キサントホス  ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
【００９４】
２−イソブチル−イソニコチン酸
【化３７】
0005451614.tif 000038
【００９５】
２−クロロ−ピリジン−４−カルボン酸（２．５５ｇ、１６．２ｍｍｏｌのジオキサン（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）（１３２ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにてアルゴン下で撹拌し、そしてイソブチル臭化亜鉛（６．５５ｇ、３２．４  ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液を６５ｍＬ）を滴下する。混合物をｒｔにて１ｈ、次いで１００℃にて１６ｈ撹拌する。混合物をｒｔに冷却し、そしてＥＡ（２５０ｍＬ）と冷水（０℃）で希釈する。ａｑ．２５％  ＨＣｌを添加することにより、混合物を酸性化する。有機相を分離し、そして水相を、ＥＡ（４ｘ５０ｍＬ）、次いでＤＣＭ（６ｘ５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を濃縮し、乾燥する。粗生成物を、シリカゲル上のＭＰＬＣで精製して、表題化合物（２．０ｇ）を薄黄色の油状物の形態で得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１８０．０９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：  δ  １．０３（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、２．１２−２．２４（ｍ、１Ｈ）、３．００（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．２９（ｄｄ、Ｊ＝５．８、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【００９６】
２，６−ジメチルイソニコチン酸
【化３８】
0005451614.tif 000039
【００９７】
ａ）２，６−ジクロロ−イソニコチン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（３．３５ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（ａｃａｃ）３（５１２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）とＮＭＰ（１．５８ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の溶液に、メチルマグネシウムヨージド（１１．６７ｇ、７０．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の溶液を、−７７℃にてゆっくりと添加する。茶色の溶液が緑−灰色に変わる。約半量のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬を添加した後、暗茶色の懸濁液をｒｔに温め、３０ｍｉｎ撹拌した後、再び−７０℃に冷却する。残りの半量のＧｒｉｇｎａｒｄ試薬を添加し、混合物が  暗緑色−茶色に変わり、そしてｒｔに温め、そして１６ｈ撹拌する。混合物を−５０℃に冷却し、そしてＧｒｉｇｎａｒｄ試薬（２．２４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）をさらに添加する。反応混合物をｒｔに温め、１６ｈ撹拌し、次いで、１Ｎ  ａｑ．ＨＣｌ（１００ｍＬ）で注意深くクェンチし、そしてジエチルエーテルで希釈する。有機層を分離し、そして水相をジエチルエーテルで抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を蒸発させる。粗生成物を、シリカゲル上のＭＰＬＣで精製して、２，６−ジメチルイソニコチン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（２．３７ｇ）を、薄黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２０８．２９。
【００９８】
ｂ）  ２，６−ジメチルイソニコチン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（２．３７ｇ、１１．４４ｍｍｏｌ）の、イソプロパノール（４０ｍＬ）中５Ｎ  ＨＣｌ中の溶液を、８０℃にて３ｈ撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を、シリカゲル上のＭＰＬＣ（ヘプタン：ＥＡ勾配）で精製して、２，６−ジメチルイソニコチン酸塩酸塩を、ベージュ色の樹脂として得る；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．１６（ｓ、２Ｈ）、２．８４（ｓ、６Ｈ）。
【００９９】
２−ヒドロキシメチル−６−メチル−イソニコチン酸
【化３９】
0005451614.tif 000040
【０１００】
ａ）  ２−メチル−イソニコチン酸（５．０ｇ、３６．４０ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）を添加する。混合物を７２ｈ還流した後、ペルオキソ二硫酸アンモニウム（１６．６４ｇ、７２．９ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）中の溶液を添加する。混合物が激しく沸騰する。攪拌を６５℃にて２４ｈ続けた後、さらにペルオキソ二硫酸アンモニウムを添加する。攪拌を６５℃にて２４ｈ続ける。溶媒の約２／３を蒸発させ、残りの溶液を１Ｎ  ａｑ．ＮａＯＨで中和し、そしてＤＣＭで５回抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、２−ヒドロキシメチル−６−メチル−イソニコチン酸メチルエステル（３．７１ｇ）を、黄色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１８２．０５。
【０１０１】
ｂ）  ２−ヒドロキシメチル−６−メチル−イソニコチン酸メチルエステル（５００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の３２％  ａｑ．ＨＣｌ（１０ｍＬ）中の溶液を６０℃にて５ｈ撹拌する。溶媒を除き、そして残渣を乾燥して、２−ヒドロキシメチル−６−メチル−イソニコチン酸塩酸塩（４８０ｍｇ）を、黄色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．１５ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１６８．０４。
【０１０２】
２−エチル−６−メチルイソニコチン酸
【化４０】
0005451614.tif 000041
【０１０３】
ａ）  ２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸（７．０ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）中の懸濁液を８０℃に加熱し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジ−ｔｅｒｔ．ブチルアセタール（２１．２ｇ、１０４．３ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理する。混合物が澄んでくる。加熱と攪拌を２０ｈ継続した後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジ−ｔｅｒｔ．ブチルアセタール（８．３２ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）をさらに添加する。攪拌を８０℃にて７２ｈ続ける。反応混合物をｒｔに冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、そしてｓａｔ．Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を注意深く蒸発させる。生成する結晶性物質を集め、注意深く冷ヘプタンで洗浄し、そして乾燥して、２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（６．２９ｇ）を、無色の細かい針状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２２８．１１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、１．２９（ｓ、９Ｈ）。
【０１０４】
ｂ）  ２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（２．９５ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（ａｃａｃ）３（５１２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（１．５８ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の赤色の溶液に、エチルマグネシウムブロミド（１．８１ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の溶液を、−７７℃にてゆっくりと添加する。茶色の溶液が緑−灰色に変わる。懸濁液をｒｔに温め、３０ｍｉｎ攪拌した後、黄色の溶液を再び−７０℃に冷却し、そしてＧｒｉｇｎａｒｄ試薬（１．３８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）をさらに添加する。反応混合物をｒｔに温め、１６ｈ撹拌し、次いで１Ｎ  ａｑ．ＨＣｌ（１００ｍＬ）で注意深くクェンチし、そしてジエチルエーテルで希釈する。有機層を分離し、そして水相を、ジエチルエーテルで抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を蒸発させる。粗生成物を、シリカゲル上のＭＰＬＣで精製して、２−エチル−６−メチル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを、黄色の油状物として得、それをジオキサン（５０ｍＬ）中４Ｎ  ＨＣｌに溶解する。溶液を５０℃にて１６ｈ撹拌した後、溶媒を蒸発させて、２−エチル−６−メチルイソニコチン酸塩酸塩を、ベージュ色の粉末として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．２８ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝１６６．２５；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ８，１９（ｓ、２Ｈ）、３．１２（ｑ；Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４（ｓ、３Ｈ）、１．４３（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１０５】
２−プロピル−６−メチルイソニコチン酸
【化４１】
0005451614.tif 000042
【０１０６】
ａ）  ２−クロロ−６−メチルイソニコチン酸（１５．５ｇ、９０．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ．）のエタノール（２００ｍＬ）中の溶液と数滴の濃硫酸を、７５℃にて２４ｈ撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、そしてｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（７０ｍＬ）と水（２ｘ７０ｍＬ）の溶液で洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥して、ろ過し、そして溶媒を蒸発させて、２−クロロ−６−メチルイソニコチン酸エチルエステル（１６．３ｇ）を、ピンク色の粉末として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２００．１７。
【０１０７】
ｂ）  ２−クロロ−６−メチルイソニコチン酸エチルエステル（２．０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）とｔｒａｎｓ−プロペニルボロン酸（１．３０ｇ、１５．１３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＥ（２０ｍＬ）中の溶液に、２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（３ｍＬ）、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（１５０ｍｇ、０．２０５ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（２６５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１００℃にて１５ｈ撹拌した後、ｒｔに冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、そしてｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄する。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を蒸発させる。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ  ４：１で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、２−プロペニル−６−メチルイソニコチン酸エチルエステル（２．２５ｇ）を、無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２０６．３３。
【０１０８】
ｃ）  ２−プロペニル−６−メチルイソニコチン酸エチルエステル（２．２５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ、１０％Ｐｄ）を添加し、そして混合物を、１ａｔｍ  Ｈ２の下、ｒｔにて１５ｈ撹拌する。触媒をろ過により除き、そしてろ液の溶媒を蒸発させて、２−プロピル−６−メチルイソニコチン酸エチルエステル（２．３０ｇ）を、無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２０８．１２。
【０１０９】
ｄ）  ２−プロピル−６−メチルイソニコチン酸エチルエステル（２．３０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の６Ｎ  ａｑ．ＨＣｌ（４０ｍＬ）中の溶液を６５℃にて２４ｈ撹拌した後、ｒｔに冷却し、そしてジエチルエーテル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出する。水相を蒸発させ、そして残渣をＨＶ下で乾燥して、２−プロピル−６−メチルイソニコチン酸塩酸塩（２．０ｇ）を、無色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４４ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝１８０．０９；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ８．０２（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、３．０４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）、１．８２−１．７２（ｍ、２Ｈ）、０．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１１０】
２−イソプロピル−６−メチル−イソニコチン酸
【化４２】
0005451614.tif 000043
【０１１１】
２，４，６−トリイソプロペニル−シクロトリボロキサンを用い、表題化合物を、２−メチル−６−（２−メチル−プロピル）−イソニコチン酸と同様に製造する。；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．２３ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝１８０．４４。
【０１１２】
２−メチル−６−（２−メチル−プロピル）−イソニコチン酸
【化４３】
0005451614.tif 000044
【０１１３】
ａ）  ２−クロロ−６−メチルイソニコチン酸エチルエステル（９．９２ｇ、４９．７ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリス−（２−メチル−プロペニル）−シクロボロキサン  ピリジン錯体（１３．０ｇ、４９．７ｍｍｏｌ、F．  Kerins、D．  F．  O’Shea  J．  Org．  Chem．  67（2002）4968−4971に記載された手順に従って製造。）及びトリフェニルホスフィン（１．３９ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１２０ｍＬ）中の溶液に、２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）を添加する。混合物を脱気し、そしてＮ２でフラッシュした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５８０ｍｇ、０．７９３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１００℃にて２０ｈ撹拌した後、ｒｔに冷却し、ＥＡで希釈し、そしてｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（２ｘ２００ｍＬ）で洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を蒸発させる。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ  １５：１で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、２−メチル−６−（２−メチル−プロペニル）−イソニコチン酸エチルエステル（９．９０  ｇ）を黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４４ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．４３（ｍ、３Ｈ）、１．９８（ｓ、３Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、４．３４−４．４６（ｍ、２Ｈ）、６．３９（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）。
【０１１４】
ｂ）  ２−メチル−６−（２−メチル−プロペニル）−イソニコチン酸エチルエステル（９．９０ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）及びメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（８００ｍｇ、１０％  Ｐｄ）を添加し、そして混合物を、１ａｔｍのＨ２下、ｒｔにて５ｈ撹拌する。触媒をろ過により除き、そしてろ液を蒸発させる。粗生成物を、ヘキサン：ＥＡ  １：１で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、２−メチル−６−（２−メチル−プロピル）−イソニコチン酸エチルエステル（９．７８ｇ）を、無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ。
【０１１５】
ｃ）  ２−メチル−６−（２−メチル−プロピル）−イソニコチン酸エチルエステル（９．７８ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）の６Ｎ  ａｑ．ＨＣｌ（２０ｍＬ）中の溶液を９５℃にて２０ｈ撹拌した後、溶媒を蒸発させる。残渣をＨＶ下で乾燥して、２−メチル−６−（２−メチル−プロピル）−イソニコチン酸塩酸塩（９．５６ｇ）を、無色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ。
【０１１６】
２−ヒドロキシメチル−６−イソブチル−イソニコチン酸
【化４４】
0005451614.tif 000045
【０１１７】
ａ）  ２−クロロ−イソニコチン酸エチルエステル（１０．０ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の溶液に、アルゴン下、ＮＭＰ（８．７８ｇ、８８．６ｍｍｏｌ）及びＦｅ（ａｃａｃ）３（２．４６ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７４℃に冷却した後、イソブチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液を４７ｍＬ、９４．９ｍｍｏｌ）を添加する。温度を−６５℃に上げる。混合物を−７５℃にて１ｈ撹拌し、次いでｒｔに温め、そして水で注意深くクェンチする。混合物をＥＡで抽出し、有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ  ９：１で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、２−イソブチル−イソニコチン酸エチルエステル（３．００ｇ）を油状物として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２０８．１１。
【０１１８】
ｂ）  ２−イソブチル−イソニコチン酸エチルエステル（１．００ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）とＨ２ＳＯ４（０．３ｍＬ）中の溶液を８０℃に加熱した後、ペルオキソ二硫酸アンモニウム（２．２０ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）の水（１．５ｍＬ）中の溶液を注意深く添加する。攪拌を８０℃にて１ｈ継続した後、水（１．５ｍＬ）中のペルオキソ二硫酸アンモニウム（２．２０ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）をさらに添加する。混合物を一晩還流し、ｒｔに冷却し、ＥＡで希釈し、そしてｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、１０％のメタノールを含むＤＣＭで溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、２−ヒドロキシメチル−６−イソブチル−イソニコチン酸エチルエステル（５６０ｍｇ）を油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２３８．４０。
【０１１９】
ｃ）  ２−ヒドロキシメチル−６−イソブチル−イソニコチン酸エチルエステル（１００ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）の２５％  ａｑ．ＨＣｌ（５ｍＬ）中の溶液を、７５℃にて１６ｈ撹拌する。溶媒を真空除去し、そして残った残渣をＨＶ下で乾燥して、２−ヒドロキシメチル−６−イソブチル−イソニコチン酸塩酸塩（１００ｍｇ）を油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２１０．４７。
【０１２０】
２−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−イソニコチン酸
【化４５】
0005451614.tif 000046
【０１２１】
ａ）  ２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸（２０．０ｇ、１１７ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（８０ｍＬ）中の懸濁液に、Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）を滴下する。混合物が温かくなる（４０℃）。混合物をｒｔにて２４ｈ、次いで９０℃にて２８ｈ攪拌した後、溶媒を真空除去する。残渣をジエチルエーテル（２００ｍＬ）に溶解し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｘ５０ｍＬ）、次いで塩水（３ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸イソプロピルエステル（２１．０ｇ）を、ゆっくりと結晶化する無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２１４．０５。
【０１２２】
ｂ）  ２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸イソプロピルエステル（２．０ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）のジオキサン（７５ｍＬ）中の溶液を脱気し、アルゴン下に置いた後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）（２２９ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）を添加する。Ｒｔにて、１−エチル−プロピル臭化亜鉛のＴＨＦ中０．５Ｍ溶液（４６．８ｍＬ、２３．４ｍｍｏｌ）を混合物に滴下する。混合物を８０℃にて１６ｈ撹拌した後、氷−冷水（２００ｍＬ）の添加により反応をクェンチする。沈殿が生成し、混合物をＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、そしてセライトを通してろ過する。ろ液を分液漏斗に移す。有機相を集め、そして水相をＥＡ（１２０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ  ９：１〜４：１で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、２−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−イソニコチン酸イソプロピルエステル（１．６ｇ）を黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２５０．１４；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ０．７０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．３３（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．５８−１．７０（ｍ、４Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．５５−２．６３（ｍ、１Ｈ）、５．１５（ｈｅｐｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）。
【０１２３】
ｃ）  ２−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−イソニコチン酸イソプロピルエステル（１．５４ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）の２５％  ａｑ．ＨＣｌ（６０ｍＬ）中の溶液を６５℃にて１６ｈ撹拌する。溶媒を真空除去し、そして残渣をジオキサンに溶解し、再び濃縮して、２−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−イソニコチン酸塩酸塩（１．７０ｇ）を茶色がかった固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２０８．５２。
【０１２４】
２−シクロペンチル−６−メチル−イソニコチン酸
【化４６】
0005451614.tif 000047
【０１２５】
ａ）  アルゴン下、２−クロロ−イソニコチン酸エチルエステル（４．８０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（６０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）（２００ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）を添加する。シクロペンチル塩化亜鉛の溶液（５０ｍＬ、２４．０ｍｍｏｌ、〜２ＭのＴＨＦ溶液）を滴下する。混合物を７５℃にて２ｈ撹拌した後、ｒｔに冷却し、注意深く水で希釈し、そしてＥＡで２回抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ  ９：１で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、２−シクロペンチル−６−メチル−イソニコチン酸エチルエステル（３．９６ｇ）を油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２３４．１１。
【０１２６】
ｂ）  ２−シクロペンチル−６−メチル−イソニコチン酸エチルエステル（３．９６ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）の２５％  ａｑ．ＨＣｌ（５０ｍＬ）中の溶液を７５℃にて１６ｈ撹拌する。溶媒を真空除去し、そして残った残渣をＨＶ下で乾燥して、２−シクロペンチル−６−メチル−イソニコチン酸塩酸塩（４．１２ｍｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２０６．０８。
【０１２７】
２，６−ジエチル−イソニコチン酸
【化４７】
0005451614.tif 000048
【０１２８】
ａ）  ２，６−ジクロロ−イソニコチン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（７８０ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）と２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサン  ピリジン錯体（６４０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、F．  Kerins、D．  F．  O’Shea  J．  Org．  Chem．  67（2002）4968−4971に従って製造。）の、ＤＭＥ（１２ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３の２Ｍ水溶液（３ｍＬ）、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（５０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１００℃にて１５ｈ撹拌した後、ｒｔに冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、そして１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄する。水相をジエチルエーテルで１回抽出し、そして合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を蒸発させる。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ  ５：１で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、２，６−ジビニル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０３ｍｇ）を無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２３２．０１。
【０１２９】
ｂ）  ２，６−ジビニル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７０３ｍｇ、３．０４ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％  Ｐｄ）を添加し、そして混合物を、１ａｔｍのＨ２下、ｒｔにて１５ｈ撹拌する。触媒をろ過により除き、そしてろ液を蒸発させる。残った残渣を、ヘプタン：ＥＡ  ５：１で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、２，６−ジエチル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６３５ｍｇ）を無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２３６．１３。
【０１３０】
ｃ）  ２，６−ジエチル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６３５ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）の６Ｎ  ａｑ．ＨＣｌ（１０ｍＬ）中の溶液を９５℃にて１５ｈ撹拌した後、溶媒を蒸発させる。残渣をＨＶ下で乾燥して、２，６−ジエチル−イソニコチン酸塩酸塩（５２３ｍｇ）を無色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４２ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝１８０．３１；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ７．９５（ｓ、２Ｈ）、３．０５（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、４Ｈ）、１．３１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１３１】
２，６−ジイソブチル−イソニコチン酸
【化４８】
0005451614.tif 000049
【０１３２】
２，６−ジイソブチル−イソニコチン酸塩酸塩を、２，６−ジクロロ−イソニコチン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルと２，４，６−トリ−（２−メチル−プロペニル）−シクロボロキサン  ピリジン錯体を出発物質として、２，６−ジエチル−イソニコチン酸と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２３６．４０；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ７．９０（ｓ、２Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、４Ｈ）、２．１０（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、０．９０（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）。
【０１３３】
２−エチル−６−イソブチル−イソニコチン酸
【化４９】
0005451614.tif 000050
【０１３４】
ａ）  ２，６−ジクロロ−イソニコチン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（５００ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）と２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサン  ピリジン錯体（１７０ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＥ（１２ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３の２Ｍ水溶液（３ｍＬ）、次いで、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（５０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を４５℃にて１５ｈ撹拌する。次いで、２，４，６−トリ−（２−メチル−プロペニル）−シクロボロキサン  ピリジン錯体（５９４ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、そして攪拌を１００℃にて１５ｈ続ける。混合物をｒｔにて冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で希釈し、そしてジエチルエーテルで２回抽出する。有機抽出物を、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２ｘ３０ｍＬ）及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を蒸発させる。残った残渣を、ヘプタン：ＥＡ  ５：１で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、２−（２−メチル−プロペニル）−６−ビニル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７８０ｍｇ）を、２，６−ジ−（２−メチル−プロペニル）−イソニコチン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを不純物として含む無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２６０．１４。
【０１３５】
ｂ）  上記の２−（２−メチル−プロペニル）−６−ビニル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４４４ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％  Ｐｄ）を添加し、そして混合物を、１ａｔｍのＨ２下、ｒｔにて１５ｈ撹拌する。触媒をろ過により除き、そしてろ液を蒸発させる。残った残渣を、ヘプタン：ＥＡ  ５：１で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、２−エチル−６−イソブチル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９１ｍｇ）を無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１５ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２６４．１１。
【０１３６】
ｃ）  ２−エチル−６−イソブチル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３９１ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の６Ｎ  ａｑ．ＨＣｌ（１５ｍＬ）中の溶液を６５℃にて２日間撹拌した後、溶媒を蒸発させる。残渣をＨＶ下で乾燥して、２−エチル−６−イソブチル−イソニコチン酸塩酸塩（３３４ｍｇ）を無色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２０８．０４。
【０１３７】
２−ヒドロキシメチル−６−メチル−イソニコチン酸
【化５０】
0005451614.tif 000051
【０１３８】
ａ）  ２−メチル−イソニコチン酸（４００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）とＨ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）中の懸濁液を２４ｈ還流する。澄んだ溶液に、ペルオキシ二硫酸アンモニウム（（ＮＨ４）２Ｓ２Ｏ８；１．３３ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）の水（３ｍＬ）中の溶液を添加し、そして還流を１ｈ続ける。水（３ｍＬ）中のペルオキシ二硫酸アンモニウム（（ＮＨ４）２Ｓ２Ｏ８；１．３３ｇ、５．８３ｍｍｏｌ）をさらに添加し、そして還流を３ｈ続けた後、３回目の水（１．５ｍＬ）中のペルオキシ二硫酸アンモニウム（（ＮＨ４）２Ｓ２Ｏ８；０．６５ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を添加する。還流を２ｈ続け、混合物をｒｔに冷却し、そしてメタノールを減圧下で除去する。残った混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３−水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出し、そしてｓａｔ．ＮａＨＣＯ３−水溶液（１００ｍＬ）で洗浄する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、ＨＶ下で短時間乾燥して、２−ヒドロキシメチル−６−メチル−イソニコチン酸メチルエステル（４００ｍｇ）を、薄黄色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１８２．０１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．６５（ｓ、３Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、４．８１（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）。
【０１３９】
ｂ）  ２−ヒドロキシメチル−６−メチル−イソニコチン酸メチルエステル（５００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の３２％  ａｑ．ＨＣｌ（１０ｍＬ）中の溶液を６０℃にて５ｈ撹拌した後、溶媒を蒸発させ、そしてＨＶ下で乾燥して、表題化合物を黄色の固体（４８０ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．１６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１６８．０４。
【０１４０】
２−エトキシ−６−メチル−イソニコチン酸
【化５１】
0005451614.tif 000052
【０１４１】
ｔｅｒｔ．−酪酸カリウム（１．９９ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）中の溶液に、２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸を添加する。反応混合物を９０℃にて７日間撹拌する。混合物をｒｔに冷却し、水で希釈し、そしてジエチルエーテル（３ｘ５０ｍＬ）で抽出する。水相を１Ｎ  ａｑ．ＨＣｌの添加により酸性化し、次いでジエチルエーテル（３ｘ３０ｍＬ）で３回抽出する。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ  １：１で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、２−エトキシ−６−メチル−イソニコチン酸（２３７ｍｇ）を白色の粉末として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝１８２．２４；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ７．２７（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、４．３３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、１．３７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１４２】
２−イソプロポキシ−６−メチル−イソニコチン酸
【化５２】
0005451614.tif 000053
【０１４３】
２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸を出発物質として、イソプロパノールを溶媒として用い、２−エトキシ−６−メチル−イソニコチン酸と同様に、２−イソプロポキシ−６−メチル−イソニコチン酸を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１９６．０４。
【０１４４】
２−イソブチル−６−メトキシ−イソニコチン酸
【化５３】
0005451614.tif 000054
【０１４５】
ａ）  ２−クロロ−６−メトキシ−イソニコチン酸（２．００ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中の懸濁液に、Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）を添加する。混合物を６５℃にて２０ｈ撹拌する。溶液をｒｔに冷却する。沈殿が生成する。固形物を集め、メタノールで洗浄し、そして乾燥して、２−クロロ−６−メトキシ−イソニコチン酸メチルエステル（１．６６ｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．２９ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２０２．００。
【０１４６】
ｂ）  ２−クロロ−６−メトキシ−イソニコチン酸メチルエステル（１．６６ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、Ｆｅ（ａｃａｃ）３（３２０ｍｇ、０．９０１ｍｍｏｌ）、次いでＮＭＰ（１．１ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を−７４℃に冷却した後、イソブチルマグネシウムクロリド（７ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）の２Ｍ  ＴＨＦ溶液を添加する。攪拌を−７５℃にて１ｈ続けた後、混合物を０℃に温める。反応を、水の添加により注意深くクェンチする。混合物をＥＡで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、粗製の２−イソブチル−６−メトキシ−イソニコチン酸メチルエステル（１．２０ｇ）を油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．３７ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２２４．１２。
【０１４７】
ｃ）  ２−イソブチル−６−メトキシ−イソニコチン酸メチルエステル（１．２０ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）の２５％  ａｑ．ＨＣｌ（６０ｍＬ）中の溶液を、６５℃にて１６ｈ撹拌する。溶媒を真空除去し、そして残渣をＨＶ下で乾燥して、２−イソブチル−６−メトキシ−イソニコチン酸塩酸塩（１．２０ｇ）を固体として得る；ＬＣ−ＭＳ＊：ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２１０．１。
【０１４８】
２−（１−エチル−プロピル）−６−メトキシ−イソニコチン酸
【化５４】
0005451614.tif 000055
【０１４９】
ａ）  アルゴン下、２−クロロ−６−メトキシ−イソニコチン酸メチルエステル（２．００ｇ、９．９２ｍｍｏｌ、２−イソブチル−６−メトキシ−イソニコチン酸の製造を見よ。）のジオキサン（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）（８３ｍｇ、１０１μｍｏｌ）を添加する。この混合物に、１−エチル−プロピル臭化亜鉛の溶液（１．１７ｇ、９．９２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液を２０ｍｌ）を添加する。混合物を８５℃にて１６ｈ撹拌した後、反応を、水で注意深くクェンチし、そしてＥＡで２回抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ  ９：１で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、２−（１−エチル−プロピル）−６−メトキシ−イソニコチン酸メチルエステル（１．１７ｇ）を、薄黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２３８．０３。
【０１５０】
ｂ）  ２−（１−エチル−プロピル）−６−メトキシ−イソニコチン酸メチルエステル（１．１７ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）の２５％  ａｑ．ＨＣｌ（２５ｍＬ）中の溶液を、７０℃にて１６ｈ撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして残渣をＨＶ下で乾燥して、表題化合物（２．００ｇ）を黄色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２２４．０１。
【０１５１】
２−シクロペンチル−６−メトキシ−イソニコチン酸
【化５５】
0005451614.tif 000056
【０１５２】
上記の２−（１−エチル−プロピル）−６−メトキシ−イソニコチン酸について記載した手順と同様に、表題化合物を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２２１．９９。
【０１５３】
２−イソプロピルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸
【化５６】
0005451614.tif 000057
【０１５４】
ａ）  ２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸（１５．５ｇ、９０．３ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）とＨ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）中の溶液を、７５℃にて２４ｈ撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして残渣をＥＡ（２００ｍＬ）に溶解する。溶液をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３−水溶液（７０ｍＬ）と水（７０ｍＬ）で洗浄する。ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そしてＨＶ下で乾燥して、２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸エチルエステル（１６．３ｇ）をピンク色の粉末として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２００．１７。
【０１５５】
ｂ）  ２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸エチルエステル（５．２０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２００ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２５．５ｇ、７８．１ｍｍｏｌ）とイソプロピルアミン（９．２４ｇ、１５６．３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を脱気し、そしてＮ２下に置いた後、キサントホス（５．４３ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）と酢酸Ｐｄ（ＩＩ）（１．１７ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を、封止した容器中で、８５℃にて１８ｈ撹拌する。混合物をｒｔに冷却し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ  ７：３で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、２−イソプロピルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸エチルエステル（３．９１ｇ）をオレンジ色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２２３．１０。
【０１５６】
ｃ）  ２−イソプロピルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸エチルエステル（３．９０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の３２％  ａｑ．ＨＣｌ（１００ｍＬ）中の溶液を、７０℃にて５ｈ撹拌した後、ｒｔに冷却し、そして濃縮する。残渣をＨＶ下で乾燥して、２−イソプロピルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸塩酸塩（４．２０ｇ）をオレンジ色の樹脂として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝１９５．０９。
【０１５７】
２−ジメチルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸
【化５７】
0005451614.tif 000058
【０１５８】
ａ）  ２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸（７．５５ｇ、４４．０ｍｍｏｌ）を、８０℃にてトルエン（１５０ｍＬ）中に懸濁し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジ−ｔｅｒｔ．−ブチルアセタール（５０ｍＬ、２０９ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を８０℃にて３ｈ、次いでｒｔにて７２ｈ撹拌する。澄んだ溶液をジエチルエーテル（２５０ｍＬ）で希釈し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液（４ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：酢酸エチルで溶出する、シリカゲル上のＭＰＬＣで精製して、２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（８．５７ｇ）を、ゆっくりと固体化する茶色がかった油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１３．２４（−１５）；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  １．５６（ｓ、９  Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）。
【０１５９】
ｂ）  アルゴン下、２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（６２５ｍｇ  ２．７５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ．−酪酸ナトリウム（３９６ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）、キサントホス（１７３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（８３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３５ｍＬ）中２Ｍジメチルアミン中の溶液を、１１０℃にて１８ｈ撹拌する。暗色の反応混合物をｒｔに冷却し、６Ｎ  ａｑ．ＨＣｌで希釈し、そしてジエチルエーテル（４ｘ６０ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を濃縮し、残渣を６Ｎ  ａｑ．ＨＣｌに溶解し、そして１００℃の１８ｈ加熱する。オレンジ色の懸濁液を濃縮し、１Ｎ  ａｑ．ＮａＯＨ（４０ｍＬ）に溶解し、そして再び濃縮する。残渣を１Ｎ  ａｑ．ＮａＯＨ（３ｍＬ）及びメタノールに溶解し、そしてＲＰ−Ｃ１８シリカゲル上のＭＰＬＣで分離して、２−ジメチルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸（１．１ｇ）をベージュ色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４４ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８１．０７。
【０１６０】
２−（エチル−メチル−アミノ）−６−メチル−イソニコチン酸
【化５８】
0005451614.tif 000059
【０１６１】
２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（７３０ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）及びエチル−メチルアミンを出発物質として、２−ジメチルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸と同様に、表題化合物を黄色の結晶（４２０ｍｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９５．０５；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  １．０８（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｓ、２Ｈ）。
【０１６２】
２−ジエチルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸
【化５９】
0005451614.tif 000060
【０１６３】
ａ）  ２，６−ジクロロイソニコチン酸（２０．０ｇ、１０４ｍｍｏｌ）のエタノール（２５０ｍＬ）及びＨ２ＳＯ４（５ｍＬ）中の溶液を、８０℃にて２８ｈ撹拌する。溶媒を真空除去し、そして残渣をＥＡに溶解し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を蒸発させて、２，６−ジクロロイソニコチン酸エチルエステル（１７．７  ｇ）を茶色がかった固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．３１ｍｉｎ。
【０１６４】
ｂ）  ２，６−ジクロロイソニコチン酸エチルエステル（１４．０ｇ、６３．６ｍｍｏｌ）のジエチルアミン（２５ｍＬ）中の溶液を、１００℃にて７ｈ撹拌する。揮発性の化合物を蒸発させ、そして残渣を、ヘプタン：ＥＡ  ９：１で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、２−クロロ−６−ジエチルアミノ−イソニコチン酸エチルエステル（１０．１ｇ、反応混合物をメタノールを用いて丸底フラスコに移す間に生成する２−クロロ−６−ジエチルアミノ−イソニコチン酸メチルエステルを含む。）を得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０９ｍｉｎ。
【０１６５】
ｃ）  ２−クロロ−６−ジエチルアミノ−イソニコチン酸エチルエステル（１０．１ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）（２６２ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物にＭｅＺｎＣｌ（８．４０ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）を滴下した後、７５℃にて１８ｈ撹拌する。混合物を注意深く水で希釈し、次いでＥＡで抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ  ９：１で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、２−ジエチルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸エチルエステル（６．３９ｇ、いくらかのメチルエステルを含む。）を薄黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３７．１１。
【０１６６】
ｄ）  ２−ジエチルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸エチルエステル（６．３９ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）の６Ｎ  ａｑ．ＨＣｌ（１００ｍＬ）中の溶液を８０℃にて７２ｈ撹拌した後、溶媒を真空除去する。残った固体をＨＶ下で乾燥して、２−ジエチルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸塩酸塩（６．９６ｇ）を黄色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０９．０９；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  １．１７（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、３．６８（ｑ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、４Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）。
【０１６７】
２−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−イソニコチン酸
【化６０】
0005451614.tif 000061
【０１６８】
イソプロピルメチルアミンを用い、表題化合物を、２−ジエチルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸塩酸塩と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０９．０９；１Ｈ  ＮＭＲδ  １．３７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、４．５０−４．６０（ｍ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）。
【０１６９】
２−メチル−６−ピロリジン−１−イル−イソニコチン酸
【化６１】
0005451614.tif 000062
【０１７０】
２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸（１．０３ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）のピロリジン（５ｍＬ）中の溶液を８５℃にて６日間撹拌する。混合物を１Ｎ  ａｑ．ＮａＯＨ（４０ｍＬ）で希釈し、そして溶媒を真空除去する。粗生成物を１Ｎ  ａｑ．ＮａＯＨ（３ｍＬ）及びメタノール（１ｍＬ）に再び溶解し、そしてＲＰ−Ｃ１８−シリカゲル上のＭＰＬＣで精製して、  ２−メチル−６−ピロリジン−１−イル−イソニコチン酸（１．１８ｇ）をベージュ色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０７．０６；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  １．８９−１．９４（ｍ、４Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、３．３３−３．３８（ｍ、４Ｈ）、６．６１（ｓ、１Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）。
【０１７１】
２−（イソブチル−メチル−アミノ）−６−メチル−イソニコチン酸
【化６２】
0005451614.tif 000063
【０１７２】
２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸を出発物質として、そしてイソブチル−メチル−アミンを用い、表題化合物を、２−ジメチルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２３．１０。
【０１７３】
２−ジメチルアミノ−６−エチル−イソニコチン酸
【化６３】
0005451614.tif 000064
【０１７４】
ａ）  ２，６−ジクロロ−イソニコチン酸（１１．２ｇ、５７．１ｍｍｏｌ）を、８０℃にてトルエン（１５０ｍＬ）中に懸濁し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジ−ｔｅｒｔ．−ブチルアセタール（５０ｍＬ、２０９ｍｍｏｌ）で処理する。暗色の混合物を８０℃にて１２ｈ、次いでｒｔにて１６ｈ撹拌する。暗色の溶液をジエチルエーテル（４００ｍＬ）で希釈し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン中のＥＡの勾配で溶出する、シリカゲル上のＭＰＬＣで精製して、２，６−ジクロロ−イソニコチン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（１４．２ｇ）を、ゆっくりと固体化する、茶色がかった油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  １．５６（ｓ、９  Ｈ）、７．８５（ｓ、２Ｈ）。
【０１７５】
ｂ）  ２，６−ジクロロ−イソニコチン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（１．４９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中２Ｍ  ジメチルアミン中の赤〜茶色の溶液を、６５℃にて２ｈ、次いで８０℃にて２ｈ、そして最後に１１０℃にて１２ｈオートクレーヴ中で攪拌する。混合物を濃縮して、粗製の２−クロロ−６−ジメチルアミノ−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０ｇ）を茶色の残渣として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５７．３２；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  １．５４（ｓ、９  Ｈ）、３．０６（ｓ、６Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）。
【０１７６】
ｃ）  ２−クロロ−６−ジメチルアミノ−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７７０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）のジオキサン（４５ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１２７０ｍｇ、３．９０ｍｍｏｌ）、次いでＰ（ｔｅｒｔ．−Ｂｕ）３（３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサン  ピリジン  錯体（７２２ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ、F．  Kerins、D．  F．  O’Shea  J．  Org．  Chem．  67（2002）4968−4971に従って製造。）を添加する。混合物を脱気し、そしてアルゴン下に置いた後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１１０℃にて１５ｈ撹拌した後、ｒｔに冷却し、そして短いシリカゲルパッド上でろ過し、ＤＣＭで溶出する。ろ液を濃縮し、そしてｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上でＤＣＭを用いて精製して、２−ジメチルアミノ−６−ビニル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８８５ｍｇ）を赤〜茶色がかった樹脂として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２４９．３７。
【０１７７】
ｄ）  ２−ジメチルアミノ−６−ビニル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８７７ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ、１０％  Ｐｄ）を添加し、そして混合物を、２ａｔｍのＨ２下、ｒｔにて３ｈ撹拌する。触媒をろ過により除き、そしてろ液の溶媒を蒸発させて、粗製の２−ジメチルアミノ−６−エチル−イソニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２５１．１０。この物質を６Ｎ  ａｑ．ＨＣｌ（６０ｍＬ）に溶解し、そして混合物を８０℃にて７２ｈ撹拌した後、溶媒を蒸発させる。粗生成物を、ＲＰ−Ｃ１８−シリカゲル上のＭＰＬＣで精製して、２−ジメチルアミノ−６−エチル−イソニコチン酸（３３２ｍｇ）をオレンジ色の油状物として得る、ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１９５．１０。
【０１７８】
２−エチル−６−（エチル−メチル−アミノ）−イソニコチン酸
【化６４】
0005451614.tif 000065
【０１７９】
エチル−メチル−アミンを用い、２−ジメチルアミノ−６−エチル−イソニコチン酸と同様に、２−エチル−６−（エチル−メチル−アミノ）−イソニコチン酸を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２０９．２０；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ：δ  １．１６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．９５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．７６（ｑ、Ｊ＝６．３  Ｈｚ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）。
【０１８０】
２−ジエチルアミノ−６−エチル−イソニコチン酸
【化６５】
0005451614.tif 000066
【０１８１】
ジエチルアミンを用い、表題化合物を、２−ジメチルアミノ−６−エチル−イソニコチン酸と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２２３．３７。
【０１８２】
２−エチル−６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−イソニコチン酸
【化６６】
0005451614.tif 000067
【０１８３】
イソプロピルメチルアミンを用い、表題化合物を、２−ジメチルアミノ−６−エチル−イソニコチン酸と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２２３．３７。
【０１８４】
２−ジメチルアミノ−６−イソブチル−イソニコチン酸
【化６７】
0005451614.tif 000068
【０１８５】
Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応において２，４，６−トリス−（２−メチル−プロペニル）−シクロトリボロキサン  ピリジン  錯体を用い、表題化合物を、２−ジメチルアミノ−６−エチル−イソニコチン酸と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２２３．３７。
【０１８６】
６−イソプロポキシ−５−メチル−ニコチン酸
【化６８】
0005451614.tif 000069
【０１８７】
ａ）  ５，６−ジクロロニコチン酸（５．０ｇ、２６．０ｍｍｏｌ）の、乾燥エタノール（３００ｍＬ）とクロロトリメチルシラン（３３ｍＬ、１０ｅｑ．）中の溶液を、ｒｔにて１６ｈ撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル（２００ｍＬ）中に溶解し、そしてｓａｔ．Ｎａ２ＣＯ３水溶液（７５ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥して、ろ過し、そして溶媒を蒸発させ、５，６−ジクロロニコチン酸エチルエステル（５．８ｇ）を固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２１９．９３。
【０１８８】
ｂ）  ＫＯｔＢｕ（２．７２ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（５０ｍＬ）中の溶液に、５，６−ジクロロニコチン酸エチルエステル（５．３３ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を８０℃にて１５ｈ加熱した後、ＫＯｔＢｕ（２７２ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）をさらに添加する。攪拌を８０℃にて２４ｈ続ける。混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ジエチルエーテルで抽出し、そして合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ  ９：１で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、５−クロロ−６−イソプロポキシ−ニコチン酸イソプロピルエステルを得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１０ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２５８．０５。
【０１８９】
ｃ）  ５−クロロ−６−イソプロポキシ−ニコチン酸イソプロピルエステル（２３５ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）中の溶液に、２，４，６−トリメチル−シクロトリボロキサン（１１４ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３８６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びトリ−ｔｅｒｔ．−ブチルホスフィン（７．４ｍｇ、３６μｍｏｌ）を添加する。混合物を脱気し、そしてアルゴン下に置いた後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１７ｍｇ、１８μｍｏｌ）を添加する。混合物を１００℃にて１８ｈ撹拌する。混合物をｒｔに冷却し、水とｓａｔ．ＮａＨＣＯ３−水溶液で希釈し、そしてＥＡで抽出する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ  ９：１を用いて、ｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上で精製し、６−イソプロポキシ−５−メチル−ニコチン酸イソプロピルエステル（９０ｍｇ）を無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２３８．０８；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．３５−１．４１（ｍ、１２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、５．２０−５．３０（ｍ、１Ｈ）、５．３７−５．４８（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）。表題化合物は、５，６−ジイソブチル−ニコチン酸の製造の工程ｄ）に記載の手順に従って、６−イソプロポキシ−５−メチル−ニコチン酸イソプロピルエステルを加水分解することにより得られる。
【０１９０】
別法として：
ａ）  ｔｅｒｔ．酪酸カリウム（１．２６ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（３０ｍＬ）中の溶液に、２，５−ジブロモ−３−ピコリン（２．８９ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を、８０℃にて１５ｈ撹拌した後、ｔｅｒｔ．−酪酸カリウム（２．５３ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）をさらに添加する。攪拌を８０℃にて２４ｈ続けた後、混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３−水溶液で希釈する。混合物をエーテルで抽出し、有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ  ９：１で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、５−ブロモ−２−イソプロポキシ−３−メチル−ピリジン（１．２４ｇ）を無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２３０．００；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．３５（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、２．１６（ｓ、３Ｈ）、５．２７（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１９１】
ｂ）  ５−ブロモ−２−イソプロポキシ−３−メチル−ピリジン（１．２４ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）及び２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサン  ピリジン  錯体（１．２７ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＥ（１２ｍＬ）と２Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（５ｍＬ）中の溶液を脱気し、そしてアルゴン下に置いた後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１１２ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を８０℃にて１５ｈ撹拌した後、ｒｔに冷却し、エーテル（５０ｍＬ）で希釈し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ  ９：１で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、２−イソプロポキシ−３−メチル−５−ビニル−ピリジン（７０３ｍｇ）を、薄黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝１７８．１１。
【０１９２】
ｃ）  ２−イソプロポキシ−３−メチル−５−ビニル−ピリジン（７０３ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ）のアセトン（８０ｍＬ）中の溶液に、ＫＭｎＯ４（１．６０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物をｒｔにて１８ｈ撹拌する。暗色の茶色の懸濁液をろ過し、そして澄んだ無色のろ液を蒸発乾固させて、６−イソプロポキシ−５−メチル−ニコチン酸（１．０６ｇ、カリウム塩として）を灰−白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝１９６．０９；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ  １．３１（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、２．１４（ｓ、３Ｈ）、５．１５（ｈｅｐｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、８．３４（ｓ、１Ｈ）。
【０１９３】
６−イソブチル−ニコチン酸
【化６９】
0005451614.tif 000070
【０１９４】
購入可能な６−クロロニコチン酸エチルエステルとイソブチルマグネシウムクロリドから、５−イソブチル−６−メチル−ニコチン酸と同様に、６−イソブチル−ニコチン酸を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１８０．３０。
【０１９５】
５−イソブチル−６−メチル−ニコチン酸
【化７０】
0005451614.tif 000071
【０１９６】
ａ）  ５，６−ジクロロニコチン酸（５．２５ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）中の懸濁液を８０℃に加熱し、次いで、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド  ジ−ｔｅｒｔ．ブチルアセタール（２０．０ｇ、９８．０ｍｍｏｌ）でゆっくりと処理する。混合物がわずかに黄色くなり、澄んでくる。加熱と攪拌を３ｈ継続した後、溶液をｒｔに冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、そしてｓａｔ．  Ｎａ２ＣＯ３−水溶液で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を蒸発させる。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ２）で精製して、５，６−ジクロロニコチン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（５．１３ｇ）を得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．６２（ｓ、９  Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１９７】
ｂ）  ５，６−ジクロロニコチン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（３．３７ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（ａｃａｃ）３（７１９ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（１．９５  ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中の溶液に、メチルマグネシウムクロリドのＴＨＦ（３Ｍ、５．４ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）中の溶液を、７８℃にてゆっくりと添加する。茶色の溶液が濁り、そして黒色になる。攪拌を−７５℃にて１ｈ継続した後、０℃に温める。反応は不完全であり、混合物を再び−７０℃に冷却する。ＴＨＦ中のメチルマグネシウムブロミド（３Ｍ、５．４ｍＬ、１６．３ｍｍｏｌ）を、さらに、−７０℃にてゆっくりと添加する。暗緑色の混合物を、ゆっくりと−２０℃に温め、そして０．７Ｎ  ａｑ．ＨＣｌ（１５０ｍＬ）で注意深くクェンチする。混合物をジエチルエーテル（５ｘ６０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を蒸発させて、粗製の５−クロロ−６−メチル−ニコチン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを、黄色の油状物（４．６６ｇ）として）得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２２８．２２。
【０１９８】
ｃ）  ５−クロロ−６−メチル−ニコチン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（３．０９ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（ａｃａｃ）３（７１９ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（１．９５  ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（３Ｍ、５００ｍＬ）に溶解し、そして−７８℃に冷却する。ＴＨＦ中イソブチルマグネシウムブロミド（２Ｍ、１３．６ｍｍｏｌ）中の溶液を、−７５℃にてゆっくりと添加する。茶色の溶液が黄色く濁る。攪拌を−７５℃にて１ｈ継続した後、ゆっくりとｒｔに温める。反応は不完全であり、さらにＦｅ（ａｃａｃ）３（７１９ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を再び−７０℃に冷却する。ＴＨＦ中のメチルマグネシウムブロミド（２Ｍ、１３．６ｍｍｏｌ）を、さらに、−７０℃にてゆっくりと添加する。暗緑色の混合物を、ゆっくりとｒｔに温め、そして１５ｈ攪拌する。混合物を、０．７Ｎ  ａｑ．ＨＣｌ（１５０ｍＬ）で注意深くクェンチする。混合物をＥＡ（６ｘ６０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を蒸発させる。残渣を逆相ＭＰＬＣで精製して、６−メチル−５−イソブチル−ニコチン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステルを、黒色の油状物（０．５０ｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２５０．１４。
【０１９９】
ｄ）  ６−メチル−５−イソブチル−ニコチン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（０．５０ｇ、２ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に、ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ（３０ｍＬ）を添加する。混合物を３ｈ撹拌する。溶媒を蒸発させ、５−イソブチル−６−メチル−ニコチン酸塩酸塩（０．５２ｇ）を得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋  ＝１９４．２９；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ０．９１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．９１（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．５  Ｈｚ）、２．６８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．９０（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２００】
５，６−ジエチル−ニコチン酸
【化７１】
0005451614.tif 000072
【０２０１】
ａ）  ５，６−ジクロロニコチン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（５．００ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）と２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサン  ピリジン  錯体（９．７００ｍｇ、４０ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（３０ｍＬ）中の溶液に、２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３（６ｍＬ）水溶液、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（６２０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（６２０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１００℃にて２ｈ撹拌し、ｒｔに冷却し、そしてジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈する。混合物を１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（２ｘ５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で抽出する。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして溶媒を蒸発させ、残渣をＦＣ（ＳｉＯ２、ＥＡ−ヘプタン）で精製して、５−クロロ−６−ビニル−ニコチン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（４．０ｇ）を黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ、［Ｍ＋１＋ＣＨ３ＣＮ］＋＝２８１．３６。
【０２０２】
ｂ）  ５−クロロ−６−ビニル−ニコチン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（２．０ｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．４ｇ）、トリ（ｔｅｒｔ．−ブチル）ホスフィン（０．０４ｅｑ．）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０．０２ｅｑ．）及び２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサン  ピリジン  錯体（２．０ｇ）の、ジオキサン（３０ｍＬ）中の混合物を脱気し、そして１００℃にて１５ｈ加熱する。混合物をｒｔに冷却し、そしてジエチルエーテル（２００ｍＬ）で希釈する。混合物を１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（２ｘ５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で抽出する。有機相を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして溶媒を蒸発させる。残渣をＦＣ（ＳｉＯ２、ＥＡ−ヘプタン）で精製して、５，６−ジビニル−ニコチン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル（０．８９ｇ）を油状物として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２３２．０４。
【０２０３】
ｃ）  ５，６−ジビニル−ニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８９０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）の、いくらかのメタノールを含むＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、１０％  Ｐｄ）を添加し、そして混合物を、１ａｔｍのＨ２下、ｒｔにて３ｈ撹拌する。触媒をろ過により除き、そしてろ液を蒸発させる。残った残渣をＦＣ（ＳｉＯ２、ＥＡ−ヘプタン）で精製して、５，６−ジエチル−ニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８６０ｍｇ）を油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２３６．１４。
【０２０４】
ｄ）  ５，６−ジエチル−ニコチン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８６０ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の６Ｎ  ａｑ．ＨＣｌ（１５ｍＬ）中の溶液を、６５℃にて３ｈ撹拌した後、溶媒を蒸発させる。残渣をＨＶ下で乾燥して、５，６−ジエチル−ニコチン酸塩酸塩（９２３ｍｇ）を油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１８０．０５。
【０２０５】
６−エチル−５−イソブチル−ニコチン酸
【化７２】
0005451614.tif 000073
【０２０６】
５−クロロ−６−ビニル−ニコチン酸ｔｅｒｔ．−ブチルエステル及び２，４，６−トリ−（２−メチル−プロペニル）−シクロボロキサン  ピリジン  錯体（F．  Kerins、D．  F．  O’Shea、J．  Org．  Chem．  67（2002）4968−4971に記載された手順に従って製造。）から、５，６−ジエチル−ニコチン酸と同様に、６−エチル−５−イソブチル−ニコチン酸を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋  ＝２０７．９８。
【０２０７】
５，６−ジイソブチル−ニコチン酸
【化７３】
0005451614.tif 000074
【０２０８】
ａ）  ５，６−ジクロロニコチン酸（５．０ｇ、２６ｍｍｏｌ）の、乾燥エタノール（３００ｍＬ）及びクロロトリメチルシラン（３３ｍＬ、１０ｅｑ．）中の溶液を、ｒｔにて１６ｈ撹拌する。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル（２００ｍＬ）中に溶解し、そしてｓａｔ．Ｎａ２ＣＯ３水溶液（７５ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）で洗浄する。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を蒸発させて、５，６−ジクロロニコチン酸エチルエステル（５．８ｇ）を固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２１９．９３。
【０２０９】
ｂ）  ５，６−ジクロロニコチン酸エチルエステル（０．８ｇ、３．６ｍｍｏｌ）と２，４，６−トリ−（２−メチル−プロペニル）−シクロボロキサン  ピリジン  錯体（１．７８ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＥ（２０ｍＬ）中の溶液に、２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）、次いでＰｄ（ＰＰｈ３）４（５０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１１０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１００℃にて２日間撹拌した後、ｒｔに冷却し、そしてジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈する。相を分離し、そして水相をジエチルエーテル（５０ｍＬ）で再抽出する。合わせた有機抽出物を、１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（２ｘ４０ｍＬ）と塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして溶媒を蒸発させる。粗生成物をＦＣ（ＳｉＯ２、ＥＡ−ヘプタン）で精製して、５，６−ジ（２−メチル−プロペニル）−ニコチン酸エチルエステル（５２ｍｇ）を無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１１ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２６０．２４。
【０２１０】
ｃ）  ５，６−ジ（２−メチル−プロペニル）−ニコチン酸エチルエステル（５２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、１０％  Ｐｄ）を添加し、そして混合物を、１ａｔｍのＨ２下、ｒｔにて１５ｈ撹拌する。触媒をろ過により除き、そしてろ液の溶媒を蒸発させて、５，６−ジイソブチル−ニコチン酸エチルエステル（５２ｍｇ）を油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２６４．１９。
【０２１１】
ｄ）  ５，６−ジイソブチル−ニコチン酸エチルエステル（５２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の６Ｎ  ａｑ．ＨＣｌ（２ｍＬ）中の溶液を、６５℃にて１５ｈ撹拌した後、ｒｔに冷却し、そしてジエチルエーテル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出する。水相を蒸発させ、そして残渣をＨＶ下で乾燥して、５，６−ジイソブチル−ニコチン酸塩酸塩（０．１２ｇ）を無色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２３６．４０。
【０２１２】
６−クロロ−５−メチル−ニコチン酸
【化７４】
0005451614.tif 000075
【０２１３】
ａ）  塩化ホスホリル（１８３ｍＬ、２ｍｏｌ）を９０℃で加熱し、そして購入可能な２−メチル−２−ブテンニトリル（７３ｇ、０．９ｍｏｌ）とＤＭＦ（１５４ｍＬ、２ｍｏｌ）の混合物をゆっくりと添加する一方、温度を１００〜１１０℃に保つ。混合物を１１０℃にて１５ｈ撹拌し、ｒｔに冷却し、そしてＤＣＭ（５００ｍＬ）で希釈する。混合物を０℃に冷却し、そして水（５００ｍＬ）で注意深くクェンチする。相を分離し、そして水相をＤＣＭ（全部で８００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、そして溶媒を蒸発させる。残渣をシクロヘキサンから結晶化して、６−クロロ−３−ホルミル−５−メチル−ピリジン（２８．３ｇ）を、わずかに黄色の結晶として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１５６．１４。
【０２１４】
ｂ）  ６−クロロ−３−ホルミル−５−メチル−ピリジン（１０ｇ、６４ｍｍｏｌ）の、ギ酸（２００ｍＬ）中の溶液を、０℃に冷却し、そして、Ｈ２Ｏ２の５０重量％水溶液（９．６ｍＬ、３６０ｍｍｏｌ）を、この温度にて添加する。混合物を０℃にて１５ｈ撹拌し、注意深く水（２００ｍＬ）で希釈し、そしてＤＣＭ（８ｘ１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を１Ｍ  ａｑ．ＨＣｌ（１００ｍＬ）（残った過酸化物をチェックする。）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、そして溶媒を蒸発させる。残渣を乾燥して、表題化合物を得る（９．５６ｇ）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１７２．０。
【０２１５】
６−イソブチル−５−メチル−ニコチン酸
【化７５】
0005451614.tif 000076
【０２１６】
ａ）  ６−クロロ−５−メチル−ニコチン酸（１３．８５ｇ、８０．７５ｍｍｏｌ）の、数滴の濃縮Ｈ２ＳＯ４を含む乾燥エタノール（２００ｍＬ）中の溶液を、還流下で２日間撹拌する。溶液をｒｔに冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣をＥＡ（２００ｍＬ）中に溶解し、そしてｓａｔ．ａｑ．Ｎａ２ＣＯ３（２ｘ８０ｍＬ）、１Ｍ  ａｑ．ＫＨＳＯ４（２ｘ８０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄する。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を蒸発させて、６−クロロ−５−メチル−ニコチン酸エチルエステル（１２．６５ｇ）を固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２００．１０；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．４３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、４．４３（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．１６（ｍ、１Ｈ）、８．８４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２１７】
ｂ）  ６−クロロ−５−メチル−ニコチン酸エチルエステル（４．９８ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリ−（２−メチル−プロペニル）−シクロボロキサン  ピリジン  錯体（５．７４ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、F．  Kerins、D．  F．  O’Shea  J．  Org．  Chem．  67（2002）4968−4971に記載された手順に従って製造。）及びトリフェニルホスフィン（１．１５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（６０ｍＬ）中の溶液に、２Ｍ  ａｑ．Ｋ２ＣＯ３（２０ｍＬ）を添加する。混合物を脱気し、そしてＮ２でフラッシュした後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４６０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を９０℃にて２０ｈ撹拌した後、ｒｔに冷却し、ＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈し、そしてｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を蒸発させる。粗生成物をＦＣ（ＳｉＯ２、ヘプタン−ＥＡ）で精製して、５−メチル−６−（２−メチル−プロペニル）−ニコチン酸エチルエステル（３．９８ｇ）をオレンジ色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２２０．１５。
【０２１８】
ｃ）  ５−メチル−６−（２−メチル−プロペニル）−ニコチン酸エチルエステル（３．９８ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）とメタノール（１００ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ、１０％  Ｐｄ）を添加し、そして混合物を、１ａｔｍのＨ２下、ｒｔにて１５ｈ撹拌する。触媒をろ過により除き、そしてろ液の溶媒を蒸発させて、６−イソブチル−５−メチル−ニコチン酸エチルエステル（３．７６ｇ）を無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２２２．１５；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ０．９７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．４２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．２０（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．４１（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．００（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２１９】
ｄ）  ６−イソブチル−５−メチル−ニコチン酸エチルエステル（３．７５ｇ、１６．９５ｍｍｏｌ）の１２．５％  ａｑ．ＨＣｌ（５０ｍＬ）中の溶液を、６５℃にて２４ｈ撹拌した後、溶媒を蒸発させる。残渣をＨＶ下で乾燥して、６−イソブチル−５−メチル−ニコチン酸塩酸塩（３．５５ｇ）を白色の粉末として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１９４．２５。
【０２２０】
５−メチル−６−プロピル−ニコチン酸
【化７６】
0005451614.tif 000077
【０２２１】
６−クロロ−５−メチル−ニコチン酸エチルエステル（２．０ｇ）及び購入可能なｔｒａｎｓ−１−プロペン−１−イルボロン酸（１．３ｇ）から、６−イソブチル−５−メチル−ニコチン酸と同様に、５−メチル−６−プロピル−ニコチン酸（塩酸塩として１．８５ｇ）を製造する；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  ０．９６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）、３．０５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．６６（ｍ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２２２】
６−シクロペンチル−５−メチル−ニコチン酸
【化７７】
0005451614.tif 000078
【０２２３】
ａ）  ６−クロロ−５−メチル−ニコチン酸イソプロピルエステルを、６−クロロ−５−メチル−ニコチン酸エチルエステルと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２１４．０３。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  １．３４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、５．１４−５．２３（ｍ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）。
【０２２４】
ｂ）  アルゴン下、６−クロロ−５−メチル−ニコチン酸イソプロピルエステル（３００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）のジオキサン（６０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）（１１ｍｇ、１４μｍｏｌ）を添加する。この混合物に、シクロペンチル塩化亜鉛の、ＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液（４５２ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、４．２ｍＬ）を滴下する。混合物を７５℃にて１８ｈ撹拌した後、ｒｔに冷却し、そして水でクェンチする。混合物をさらに水で希釈し、そしてＥＡで２回抽出する（１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ  １：１を用いて、ｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上で精製し、６−シクロペンチル−５−メチル−ニコチン酸イソプロピルエステル（１３８ｍｇ）を薄黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２４８．５３。
【０２２５】
ｃ）  ６−シクロペンチル−５−メチル−ニコチン酸イソプロピルエステル（１３８  ｍｍｏｌ、５５８μｍｏｌ）の、２５％  ａｑ．ＨＣｌ（５ｍＬ）中の溶液を、６５℃にて２４ｈ撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして残渣をＨＶ下で乾燥して、表題化合物を、塩酸塩（１６３ｍｇ）として、ベージュ色の固体の形態で得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２０６．５０。
【０２２６】
５−イソブチル−６−メトキシ−ニコチン酸
【化７８】
0005451614.tif 000079
【０２２７】
ａ）  Ｎａ（２５２ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中の溶液に、５，６−ジクロロ−ニコチン酸（１．００ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を一晩還流した後、さらにＮａ（２５２ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を添加する。還流を２ｈ続ける。混合物をｒｔに冷却し、水で希釈し、そして濃縮する。残った固体を水に溶解し、そして溶液を、２Ｎ  ａｑ．ＨＣｌの添加により中和する。得られた懸濁液をＥＡで２回抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして乾燥して、５−クロロ−６−メトキシ−ニコチン酸（９７６ｍｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝１８９．９０；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ４．０３（ｓ、３Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２２８】
ｂ）  ５−クロロ−６−メトキシ−ニコチン酸（９７６ｍｇ、５．２０ｍｍｏｌ）の、メチノール（ｍｅｔｈｙｎｏｌ）（５０ｍＬ）とＨ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）中の溶液を、６０℃にて２０ｈ撹拌する。混合物を濃縮し、そして残渣をＥＡ（１５０ｍＬ）に溶解し、そしてｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして乾燥して、５−クロロ−６−メトキシ−ニコチン酸メチルエステル（８８０ｍｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２０１．８８。
【０２２９】
ｃ）  ５−クロロ−６−メトキシ−ニコチン酸メチルエステル（８８０ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）と２，４，６−トリ−（２−メチル−プロペニル）−シクロボロキサン  ピリジン  錯体（１．４２ｇ、４．３７ｍｍｏｌ、F．  Kerins、D．  F．  O’Shea  J．  Org．  Chem．  67（2002）4968−4971に記載された手順に従って製造。）の、ジオキサン（１０ｍＬ）と２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０１ｍｇ、８７μｍｏｌ）を添加した後、混合物を脱気し、そしてＮ２下に置く。混合物を８０℃にて１８ｈ撹拌した後、ｒｔに冷却し、ＥＡで希釈し、そして水で洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ  ４：１で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、６−メトキシ−５−（２−メチル−プロペニル）−ニコチン酸メチルエステル（３００ｍｇ）を無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２２２．００；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．８５（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．９７（ｄ、Ｊ＝１．０Ｈｚ、３Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、６．２０（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２３０】
ｄ）  酸化白金（ＩＶ）（４０ｍｇ）のエタノール（５ｍＬ）中の懸濁液に、６−メトキシ−５−（２−メチル−プロペニル）−ニコチン酸メチルエステル（３００ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）中の溶液を添加する。混合物を、１ａｔｍのＨ２下、ｒｔにて１８ｈ撹拌する。触媒をろ過により除き、そしてろ液を濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ  ７：３を用いて、ｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上で精製して、５−イソブチル−６−メトキシ−ニコチン酸メチルエステル（２６０ｍｇ）を無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２２４．４９。
【０２３１】
ｅ）  ５−イソブチル−６−メトキシ−ニコチン酸メチルエステル（２６０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の２５％  ａｑ．ＨＣｌ（１０ｍＬ）中の溶液を、６０℃にて６ｈ撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして残渣をＨＶ下で乾燥して、表題化合物（２３０ｍｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２１０．５１；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ０．８６（ｄ、Ｊ＝６．５  Ｈｚ）、１．８４−１．９５（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２３２】
６−イソプロピルアミノ−５−メチル−ニコチン酸
【化７９】
0005451614.tif 000080
【０２３３】
ａ）  ６−クロロ−５−メチル−ニコチン酸（２１．６４ｇ、１２６ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（４５０ｍＬ）中の溶液に、トリメチルシリルクロリド（１６０ｍＬ）を滴下する。添加完了後、速やかに混合物を７０℃に加熱し、そして攪拌を１８ｈ継続する、混合物をジエチルエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、そしてｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｘ５０ｍＬ）で洗浄する。洗浄液をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で再抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ  ６：１で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、６−クロロ−５−メチル−ニコチン酸イソプロピルエステル（６．０９ｇ）を無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２１４．０３．  １Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  １．３４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、５．１１−５．２２（ｍ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．７３（ｓ、１Ｈ）。
【０２３４】
ｂ）  ６−クロロ−５−メチル−ニコチン酸イソプロピルエステル（２００ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ）のジオキサン（５ｍＬ）とイソプロピルアミン（３ｍＬ）中の溶液を、封止したバイアル中で１００℃にて１週間撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）中に溶解し、そしてｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ  １：１を用いて、ｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上で精製して、６−イソプロピルアミノ−５−メチル−ニコチン酸イソプロピルエステル（１３７ｍｇ）を、黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２３７．０２。
【０２３５】
ｃ）  ６−イソプロピルアミノ−５−メチル−ニコチン酸イソプロピルエステル（１３７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の２５％  ａｑ．ＨＣｌ（５ｍＬ）中の溶液を、６５℃にて２４ｈ撹拌した後、濃縮し、そして乾燥して、表題化合物（１３３ｍｇ）を黄色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１９５．５４。
【０２３６】
６−（エチル−メチル−アミノ）−５−メチル−ニコチン酸
【化８０】
0005451614.tif 000081
【０２３７】
ａ）  ５，６−ジクロロ  ニコチン酸（１２．２ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（７０ｍＬ）中の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（４ｍＬ）を滴下する。混合物を８０℃にて１６ｈ撹拌した後、ｒｔに冷却し、そして真空濃縮する。残渣をジオキサン（１００ｍＬ）に溶解し、そして再び濃縮する。粗生成物をＣＣ（ヘプタン：ＥＡ  １：３）で精製して、５，６−ジクロロニコチン酸イソプロピルエステル（９．２９ｇ）を薄ベージュ色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．３３ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２３３．９４。
【０２３８】
ｂ）  ５，６−ジクロロ  ニコチン酸イソプロピルエステル（４．７６ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）とエチルメチルアミン（６．８８ｇ、１１６．４ｍｍｏｌ）の混合物を、封止した容器中で、１０５℃にて７２ｈ撹拌する。混合物をｒｔに冷却し、ＥＡ（３００ｍＬ）で希釈し、そしてｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｘ１０ｍＬ）、次いで塩水（１０ｍＬ）で洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして乾燥して、５−クロロ−６−（エチル−メチル−アミノ）−ニコチン酸イソプロピルエステル（５．１８ｇ）を黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．３８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２５７．０２；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  １．１９（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．３０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．１０（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）。
【０２３９】
ｃ）  ５−クロロ−６−（エチル−メチル−アミノ）−ニコチン酸イソプロピルエステル（５．１８ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（３．０ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）及びＦｅ（ａｃａｃ）３（４９８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の溶液を、アルゴン下に置いた後、メチルマグネシウムブロミド（３．０ｇ、２５．２ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中の溶液）を滴下する。暗赤−茶色の溶液が黄色に変わり、次いで再び暗茶色になる。混合物をｒｔにて２ｈ撹拌した後、メチルマグネシウムブロミド（１．４４ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）をさらに添加する。暗色の混合物をｒｔにて１６ｈ撹拌する。ＮＭＰ（３．０ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（ａｃａｃ）３（４９８ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及びメチルマグネシウムブロミド（１．４４ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）をさらに添加し、そして攪拌をｒｔにてさらに１ｈ続ける。反応混合物をＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、そして氷−水（１００ｍＬ）で注意深くクェンチする。１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）の添加により、懸濁液を塩基性化し、そしてＨｙｆｌｏの小さなパッド及びシリカゲル上でろ過する。ろ液の有機相を分離し、そして集め、そして水相を、ＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出する。有機抽出物を集め、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン中のＥＡ勾配で溶出する、シリカゲル上のｐｒｅｐ．ＭＰＬＣで精製して、６−（エチル−メチル−アミノ）−５−メチル−ニコチン酸イソプロピルエステル（２．１９ｇ）をベージュ色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２３７．２０。
【０２４０】
ｄ）  ６−（エチル−メチル−アミノ）−５−メチル−ニコチン酸イソプロピルエステル（２．１９ｇ、９．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）及び２５％  ａｑ．ＨＣｌ（５ｍＬ）中の溶液を、６５℃にて３日間撹拌した後、ｒｔに冷却し、そして濃縮する。残渣をジオキサン（５０ｍＬ）に溶解し、そして再び濃縮する。この手順をもう一度繰り返した後、残渣をＨＶ下で乾燥して、表題化合物（２．４ｇ）の塩酸塩水和物を白色の粉末として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１９５．０７；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  １．１３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、３．３２（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）。
【０２４１】
６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−５−メチル−ニコチン酸
【化８１】
0005451614.tif 000082
【０２４２】
イソプロピル−メチル−アミンを用い、表題化合物を、６−（エチル−メチル−アミノ）−５−メチル−ニコチン酸と同様に製造する。Ｎ−；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２０９．１０；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  １．２３（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、４．２２（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２４３】
６−ジエチルアミノ−５−エチル−ニコチン酸
【化８２】
0005451614.tif 000083
【０２４４】
ａ）  ５，６−ジクロロニコチン酸（１０．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）中の溶液に、トリフェニルホスフィン（１９．６７ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）とエタノール（５．５５ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃に冷却した後、、ＤＥＡＤ（３２．６５ｇ、７５．０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を撹拌し、そしてｒｔに温める。攪拌を１６ｈ継続した後、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液を添加する。混合物を繰り返しＥＡで抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物をＣＣ（ヘプタン：ＥＡ  ７：３）で精製して、５，６−ジクロロニコチン酸エチルエステル（１１．４ｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２２０．０２。
【０２４５】
ｂ）  ５，６−ジクロロニコチン酸エチルエステル（２．９１ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）とジエチル−アミン（１１．１ｇ、１５２ｍｍｏｌ）の混合物を、封止した容器中で、８０℃にて７２ｈ撹拌する。混合物をｒｔに冷却し、そして濃縮する。残渣をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解し、そして１Ｎ  ＫＨＳＯ４水溶液（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄する。洗浄液をＤＣＭ（５０ｍＬ）で再抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして乾燥して、５−クロロ−６−ジエチルアミノ−ニコチン酸エチルエステル（３．３６ｇ）を黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２５７．１２；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．２６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．３９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、３．６２（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、４．３６（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｓ、１Ｈ）。
【０２４６】
ｃ）  ５−クロロ−６−ジエチルアミノ−ニコチン酸エチルエステル（２．９６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（５０ｍＬ）中の溶液に、アルゴン下、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）（４７０ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）を添加する。この混合物に、ジエチル亜鉛（８．５３ｇ、６９．１ｍｍｏｌ、トルエン中の１．１Ｍ溶液として）を滴下する。混合物７５℃にて１６ｈ撹拌した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）９４ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）とジエチル亜鉛（１．４２ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、トルエン中の１．１Ｍ溶液として）をさらに添加する。攪拌を７５℃にて２４ｈ続ける。反応混合物をｒｔに冷却し、水で注意深くクェンチする。混合物をセライト上でろ過し、そしてろ液をＥＡで２回抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物をＣＣ（ヘプタン：ＥＡ  ９：１）で精製して、６−ジエチルアミノ−５−エチル−ニコチン酸エチルエステル（２．４０ｇ）を無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２５１．１９；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．６５（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２４７】
ｄ）  ６−ジエチルアミノ−５−エチル−ニコチン酸エチルエステル（１．７８ｇ、５．３４ｍｍｏｌ）の２５％  ａｑ．ＨＣｌ（５０ｍＬ）中の溶液を、６５℃にて１８ｈ撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして生成物をＨＶ下で乾燥して、表題化合物（２．３０ｇ）の塩酸塩水和物を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２２３．１５。
【０２４８】
５−エチル−６−（イソプロピル−メチル−アミノ）−ニコチン酸
【化８３】
0005451614.tif 000084
【０２４９】
イソプロピル−メチルアミンを用い、表題化合物を６−ジエチルアミノ−５−エチル−ニコチン酸と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２２３．１４。
【０２５０】
４，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボン酸
【化８４】
0005451614.tif 000085
【０２５１】
表題化合物は購入可能である。
【０２５２】
５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸
【化８５】
0005451614.tif 000086
【０２５３】
ａ）  ２，５−ジブロモ−４−ピコリン（９．００ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（９６ｍＬ）中の溶液に、２，４，６−トリビニル−シクロトリボロキサン  ピリジン  錯体（８．６３ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）と２Ｎ  Ｋ２ＣＯ３−水溶液（３６ｍＬ）を添加する。混合物を脱気し、そしてアルゴン下に置いた後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７４６ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を８０℃にて１５ｈ撹拌した後、ｒｔに冷却し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３−水溶液（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ  ９：１で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、５−ブロモ−４−メチル−２−ビニル−ピリジン（７．０４ｇ）を、黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝１９８．２２；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．４１（ｓ、３Ｈ）、５．５０（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２１（ｄ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７４（ｄｄ、Ｊ＝１７．３、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）。
【０２５４】
ｂ）  ５−ブロモ−４−メチル−２−ビニル−ピリジン（７．０４ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）のアセトン（２８０ｍＬ）と水（２８０ｍＬ）中の溶液に、ＫＭｎＯ４（２８．８１ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）を添加する。暗色の混合物をｒｔにて３日間撹拌した後、ガラスフィルタパッド上でろ過する。無色のろ液の溶媒を蒸発させ、粗製の５−ブロモ−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１０．９ｇ、カリウム塩として）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２１５．９０。
【０２５５】
ｃ）  粗製５−ブロモ−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１０．９ｇ、カリウム塩として、約３５．５ｍｍｏｌ）のエタノール（１２０ｍＬ）中の懸濁液に、Ｈ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）を添加する。混合物を７０℃にて１８ｈ撹拌する。澄んだ溶液のｐＨを、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３−水溶液の添加により、ｐＨ９に調整し、そして混合物をジエチルエーテル（３ｘ３００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、５−ブロモ−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸  エチルエステル（８．２０ｇ）を緑色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２４３．９１。
【０２５６】
ｄ）  ５−ブロモ−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸  エチルエステル（４．０３ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（４３ｍＬ）中の溶液に、２，４，６−トリ−（２−メチル−プロペニル）−シクロボロキサン  ピリジン  錯体（５．３６ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、次いで２Ｎ  Ｋ２ＣＯ３−水溶液（１６ｍＬ）を添加する。混合物を脱気し、そしてアルゴン下に置いた後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３４３ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を８０℃にて６ｈ撹拌した後、ｒｔに冷却し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３−水溶液（３ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ  ７：３で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、４−メチル−５−（２−メチル−プロペニル）−ピリジン−２−カルボン酸  エチルエステル（１．３３  ｇ）を、黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２２０．０８。
【０２５７】
ｅ）  ４−メチル−５−（２−メチル−プロペニル）−ピリジン−２−カルボン酸  エチルエステル（１．３３ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）とエタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ、１０％  Ｐｄ）を注意深く添加する。スラリーを、２ｂａｒのＨ２下、ｒｔにて１５ｈ撹拌する。触媒をろ過により除き、そしてろ液を濃縮し、そして乾燥して、５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸  エチルエステル（１．２７ｇ）を無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２２２．１０。
【０２５８】
ｆ）  ５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸  エチルエステル（１．２７ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）の６Ｎ  ａｑ．ＨＣｌ（１１０ｍＬ）中の溶液を、６５℃にて４８ｈ撹拌した後、溶媒を真空蒸発させる。残った残渣をＤＣＭ中に懸濁し、そしてろ過する。固形物を、追加のＤＣＭで洗浄し、そしてＨＶ下で乾燥して、５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸  塩酸塩（１．０５ｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝１９４．２８；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ０．９０（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．８５−１．９６（ｍ、１Ｈ）、２．６９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、１１．８０（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）。
【０２５９】
６−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸
【化８６】
0005451614.tif 000087
【０２６０】
ａ）  ｎ−ＢｕＬｉ（２１．１ｍＬ、３３．８ｍｍｏｌ、１．６Ｍ）のＴＨＦ中の溶液を−７８℃に冷却した後、２，６−ジクロロピリジン（５．０ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３６ｍＬ）中の溶液を、２０ｍｉｎに渡って滴下する。反応混合物を−７８℃にて３０ｍｉｎ撹拌し、次いでヨウ化メタン（４．７９ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を３０ｍｉｎ撹拌した後、−７８℃にて、ｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ溶液でクェンチする。混合物をジエチルエーテルで抽出し、有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ  １９：１で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、位置異性体、２，６−ジクロロ−３−メチル−ピリジンを含有する、２，６−ジクロロ−４−メチル−ピリジン（２．３４ｇ）を無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１６１．９７。
【０２６１】
ｂ）  ２，６−ジクロロ−４−メチル−ピリジン（２．３４ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）と２，４，６−トリビニル−シクロトリボロキサン  ピリジン  錯体（１．７５ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（２７ｍＬ）中の溶液に、２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を添加する。混合物を脱気し、そしてアルゴン下に置いた後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を８０℃にて３ｈ撹拌した後、ｒｔに冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、そしてｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ  ９：１で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製する。このように得られ生成物をＥＡに溶解し、５％  クエン酸水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を蒸発させて、６−クロロ−４−メチル−２−ビニル−ピリジン（１．２４ｇ）を無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１５４．０３。
【０２６２】
ｃ）  ６−クロロ−４−メチル−２−ビニル−ピリジン（１．２４ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）の水（５０ｍＬ）及びアセトン（５０ｍＬ）中の溶液に、ＫＭｎＯ４（６．５３ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）を添加する。暗色の混合物が温かくなり（４０℃）、そしてｒｔにて３ｈ撹拌した後、焼結ガラスフィルター上でろ過する。無色のろ液の溶媒を蒸発させて、粗製の６−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸  カリウム塩（３．２ｇ）を無色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝６７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１７１．９９。この物質をエタノール（１５０ｍＬ）中に懸濁し、そして清澄な溶液が形成されるまでＨ２ＳＯ４（２ｍＬ）を添加する。混合物を７０℃に１８ｈ加熱する。ｐＨが９に達するまで、混合物を、注意深くｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈する。混合物をＥＡで３回抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ  ３：２で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、エチル  ６−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ）を、薄黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２００．０４；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．４５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、４．４８（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）。
【０２６３】
ｄ）  エチル  ６−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）と２，４，６−トリス−（２−メチル−プロペニル）−シクロトリボロキサン  ピリジン  錯体（８１４ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３２ｍＬ）中の溶液に、２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（１２ｍＬ）を添加する。混合物を脱気し、そしてアルゴン下に置いた後、、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５２ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を８０℃にて６ｈ撹拌し、ｒｔに冷却し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）で希釈し、そしてｓａｔ．ＮａＨＣＯ３（２ｘ３０ｍＬ）水溶液で洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ  ９：１で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、４−メチル−６−（２−メチル−プロペニル）−ピリジン−２−カルボン酸  エチルエステル（１７６ｍｇ）を、黄色の油状物として得る；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．４５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．９７（ｓ、３Ｈ）、２．１２（ｓ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、４．４６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．４１（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）。
【０２６４】
ｅ）  ４−メチル−６−（２−メチル−プロペニル）−ピリジン−２−カルボン酸  エチルエステル（１７５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）とエタノール（５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、１０％  Ｐｄ）を添加する。混合物を、１ｂａｒのＨ２下、５０℃にて１５ｈ撹拌する。触媒をセライト上のろ過により除き、ろ液の溶媒を蒸発させて、６−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸  エチルエステル（１７４ｍｇ）を無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２２２．４８。
【０２６５】
ｆ）  ６−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸  エチルエステル（１７４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の６Ｎ  ａｑ．ＨＣｌ（２０ｍＬ）中の溶液を、６５℃にて１８ｈ撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして残った残渣をＨＶ下で乾燥して、６−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸  塩酸塩を、緑色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１９４．０９。
【０２６６】
４−イソブチル−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸
【化８７】
0005451614.tif 000088
【０２６７】
ａ）  ４−ブロモ−２−メチル−ピリジン（５．７０ｇ、３２．１４ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中の溶液に、Ｈ２ＳＯ４（０．３ｍＬ）を添加する。混合物を加熱還流した後、ペルオキソ二硫酸アンモニウム（７．３３ｇ、３２．１４ｍｍｏｌ）の水（５３ｍＬ）中の溶液を注意深く添加する。混合物を２ｈ還流下で撹拌した後、さらに２回、ペルオキソ二硫酸アンモニウム（２ｘ７．３３ｇ）を飽和水溶液として添加する。攪拌を、還流下で３ｈ続ける。メタノールを減圧下で除去し、そして残った溶液をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、そしてＥＡで抽出する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ  ３：７で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、（４−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−メタノール（１．３１  ｇ）を、薄黄色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３１ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２０１．９６；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．５５（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、４．７２（ｓ  ｂｒ、２Ｈ）、７．２８（ｓ、２Ｈ）。
【０２６８】
ｂ）  （４−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−メタノール（１．３１ｇ、６．４８ｍｍｏｌ）のアセトン（１５０ｍＬ）中の溶液に、ＫＭｎＯ４（２．６１ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を４０℃にて２ｈ撹拌した後、焼結ガラス漏斗でろ過する。ろ液を蒸発乾固し、残った固体を水で洗浄し、そしてＨＶ下で乾燥して、４−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸  カリウム塩（１．９１ｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４５ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２１７．８９。
【０２６９】
ｃ）  ４−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸  カリウム塩（２５３ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）中の懸濁液に、Ｈ２ＳＯ４（２ｍＬ）を滴下する。混合物を７０℃に１６ｈ加熱した後、注意深くｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、混合物をジエチルエーテルで３回抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ  ３：２を用いたｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上で精製して、４−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸  エチルエステル（１０５ｍｇ）を、薄黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２４４．２２。
【０２７０】
ｄ）  ４−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸  エチルエステルを出発物質として、６−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸の製造の工程ｄ）〜ｆ）に記載した手順に従って、  ４−イソブチル−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸  塩酸塩を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝１９４．０８；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．０１（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、２．０４−２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．８０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、９．７４（ｓ  ｂｒ、〜１Ｈ）。
【０２７１】
５−イソブチル−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（塩酸塩）
【化８８】
0005451614.tif 000089
【０２７２】
２，５−ジブロモ−６−ピコリンを出発物質として、６−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸の製造の工程ｂ）〜ｆ）に記載した手順に従って、表題化合物を製造する。；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１９４．０８。
中間体：３−ブロモ−２−メチル−６−ビニル−ピリジン：ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝１９７．９４；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．６８（ｓ、３Ｈ）、５．５０（ｄ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、Ｊ＝１７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、Ｊ＝１７．６、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；５−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（カリウム塩として）：ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２１７．９１；５−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸  エチルエステル：ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２４５．９１；６−メチル−５−（２−メチル−プロペニル）−ピリジン−２−カルボン酸  エチルエステル：ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２２０．１１；５−イソブチル−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸  エチルエステル：ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２２２．０９。
【０２７３】
６−イソブチル−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（塩酸塩）
【化８９】
0005451614.tif 000090
【０２７４】
ａ）  ６−クロロ−４−メトキシピリジン−２−カルボン酸（５．００ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の、エタノール（７５ｍＬ）中の溶液に、攪拌下、クロロトリメチルシラン（１５ｍＬ）を添加する。反応混合物をｒｔにて１６ｈ撹拌した後、溶媒を蒸発させる。残った残渣を真空下で乾燥して、６−クロロ−４−メトキシ−２−カルボン酸  エチルエステル（５．９５ｇ）を、薄黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２１５．９７；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．４４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、４．４８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２７５】
ｂ）  ６−クロロ−４−メトキシ−２−カルボン酸  エチルエステルから、６−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸の製造の工程ｄ）〜ｆ）の手順に従って、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２１０．３１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．０４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、２．２１−２．３２（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．２０（ｓ、３Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）。
【０２７６】
４−メトキシ−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸
【化９０】
0005451614.tif 000091
【０２７７】
ａ）  ２，４−ジクロロ−５−クロロメチル  ピリジンから、国際公開公報２００５／０６８４５５号に記載の通りに、２，４−ジクロロ−５−メチル−ピリジンを製造する。；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝１６１．９２；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．３６（ｓ、３Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）。
【０２７８】
ｂ）  ２，４−ジクロロ−５−メチル−ピリジン（３３７ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の溶液に、ＮａＯＨ（９３ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を５日間還流し、ｒｔに冷却し、水で希釈し、ＥＡで抽出する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、２−クロロ−４−メトキシ−５−メチル−ピリジン（２４０ｍｇ）を白色の固体として得る；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．１５（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、６．７７（ｓ、１Ｈ）、８．０２（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ）：δ  １２．６７、５５．６０、１０５．７７、１２１．７７、１４９．５０、１５０．２９、１６５．４１。
【０２７９】
ｃ）  ２−クロロ−４−メトキシ−５−メチル−ピリジン（２．９１ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（７５ｍＬ）中の溶液に、２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサン  ピリジン  錯体（３．１３ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、次いで２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）を添加する。混合物を脱気し、そしてアルゴン下に置いた後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３８４ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を８０℃にて１５ｈ撹拌し、ｒｔに冷却し、水で希釈し、そしてジエチルエーテルで抽出する。有機抽出物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ  ４：１で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、４−メトキシ−５−メチル−２−ビニル−ピリジン（１．２２ｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１５０．０８。
【０２８０】
ｄ）  ４−メトキシ−５−メチル−２−ビニル−ピリジン（１．２２ｇ、８．２０ｍｍｏｌ）のアセトン：水  １：１（５０ｍＬ）中の溶液に、ＫＭｎＯ４（６．６４ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて３ｈ撹拌した後、ろ過する。ろ過ケーキを水とアセトンで洗浄し、そしてろ液を濃縮し、そしてＨＶ下で乾燥して、４−メトキシ−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸  カリウム塩（２．２０ｇ）を明茶色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４１ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１６７．９９。化合物の精製を容易にするために、Ｈ２ＳＯ４を含むエタノール中で、物質を１８ｈ還流する。得られた４−メトキシ−５−メチル−２−ビニル−ピリジン  エチルエステルを、ヘプタン：ＥＡ  ３：７で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１９５．９６；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．４７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、４．５０（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）。次いで、６Ｎ  ＨＣｌで、６５℃にて１６ｈ処理することにより、このエステルをけん化して、表題化合物を得る。
【０２８１】
６−イソブチル−５−メトキシ−ニコチン酸
【化９１】
0005451614.tif 000092
【０２８２】
ａ）  ２，５−ジクロロ−４−ヒドロキシピリジン（１．４３ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．４１ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）、次いでヨウ化メチル（１．４８ｇ、８．７３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて２４ｈ撹拌した後、ＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ  １：１で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、２，５−ジクロロ−４−メトキシ−ピリジン（０．７３ｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝１７７．９０。
【０２８３】
ｂ）  ２，５−ジクロロ−４−メトキシ−ピリジン（７３０ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１６ｍＬ）中の溶液に、２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサン  ピリジン  錯体（９８７ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）、次いで２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（４ｍＬ）を添加する。溶液を脱気し、そしてアルゴン下に置いた後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（９５ｍｇ、８２μｍｏｌ）を添加する。混合物を８０℃にて１８ｈ撹拌する。混合物をｒｔに冷却し、ＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、そして水とｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。残った茶色の残渣を、ヘプタン：ＥＡ  ９：１で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、５−クロロ−４−メトキシ−２−ビニル−ピリジン（４０２ｍｇ）を、薄黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１６９．９８；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ３．９８（ｓ、３Ｈ）、５．５２（ｄ、Ｊ＝１０．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．２０（ｄ、Ｊ＝１７．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６（ｄｄ、Ｊ＝１７．３、１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）。
【０２８４】
ｃ）  ５−クロロ−４−メトキシ−２−ビニル−ピリジン（４３５ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）中の溶液に、ＫＭｎＯ４（２．０３ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて１５ｈ撹拌した後、ガラスフィルターパッドを通してろ過する。ろ液の溶媒を蒸発させて、そして乾燥して、５−クロロ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（９８７ｍｇ）を、水を含むカリウム塩として、白色の固体の形態で得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４５ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１８７．９１。この物質をエタノール（２０ｍＬ）に溶解し、そしてＨ２ＳＯ４（４ｍＬ）を添加する。混合物を８０℃にて１８ｈ撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして残渣をＥＡ（１５０ｍＬ）に溶解し、そしてｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液と水で洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ  １：１を用いたｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上で精製して、５−クロロ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸  エチルエステル（３５０ｍｇ）を、薄黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２１５．９２；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  １．３４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、４．３７（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｍ、１Ｈ）。
【０２８５】
ｄ）  ５−クロロ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸  エチルエステル（３０９ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、アルゴン下、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）（１２ｍｇ、１５μｍｏｌ）を添加する。この混合物に、イソブチル臭化亜鉛（ＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液を８．５ｍｌ）を滴下する。添加終了後速やかに、混合物を７５℃に１８ｈ加熱する。混合物をｒｔに冷却し、そして、水（５０ｍＬ）の添加により反応を注意深くクェンチする。混合物をろ過し、そしてろ液をＥＡ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ  １：１を用いたｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上で精製して、３０％の５−イソブチル−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸  エチルエステルを含む、５−イソブチル−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸  イソブチルエステル（１３４ｍｇ）を得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２６６．０４（イソブチルエステル）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２３８．０２（エチルエステル）。
【０２８６】
ｅ）  上記の５−イソブチル−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸  イソブチルエステル（１３４ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の５Ｍ  ａｑ．ＨＣｌ（５ｍＬ）中の溶液を６５℃に２４ｈ加熱する。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（８９ｍｇ）を灰−白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２０９．９８；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ０．９６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．９６−２．０８（ｍ、１Ｈ）、２．６７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．２２（ｓ、３Ｈ）、７．９９（ｓ、１Ｈ）、８．４４（ｓ、１Ｈ）。
【０２８７】
４−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸
【化９２】
0005451614.tif 000093
【０２８８】
ａ）  ４−ブロモ−２−メチル−ピリジン（７３５ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）のメタノール（８０ｍＬ）とＨ２ＳＯ４（２０μＬ）中の溶液を加熱還流する。混合物に、攪拌下、（ＮＨ４）２Ｓ２Ｏ８（３．７８ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）の水（６．５ｍＬ）中の溶液を滴下する。添加終了後速やかに、還流を２ｈ続ける。混合物を冷却し、そして、１Ｍ  ＮａＳ２Ｏ３水溶液の添加により反応をクェンチする。さらに混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、そしてＥＡ（２ｘ３００ｍＬ）で２回抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ  ３：２で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、（４−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−メタノール（１５６ｍｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２０１．９３。
【０２８９】
ｂ）  （４−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−イル）−メタノール（３．１３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）のアセトン（４００ｍＬ）中の溶液に、ＫＭｎＯ４（６．２４ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）を少しづつ添加する。得られた混合物をｒｔにて１８ｈ撹拌した後、ガラスフィルター上でろ過する。ろ過ケーキを水とアセトンで洗浄し、そしてろ液を濃縮し、そしてＨＶ下で乾燥して、粗製の４−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸  カリウム塩（５．０３ｇ）を白色の固体として得る；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）：δ  ２．４７（ｓ、３Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）。
【０２９０】
ｃ）  ４−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸  カリウム塩（５．０３ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）のエタノール（１５０ｍＬ）中の懸濁液に硫酸（５ｍＬ）を添加する。澄んだ溶液を７０℃に加熱し、そして１８ｈ撹拌する。混合物をＮａＨＣＯ３及びｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、次いで、ジエチルエーテルで３回抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ  ３：２で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、４−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸  エチルエステル（２．４２ｇ）を、黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２４３．９６。
【０２９１】
ｄ）  ４−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸  エチルエステル（２．４２ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）の６Ｎ  ａｑ．ＨＣｌ（１００ｍＬ）中の溶液を、６５℃にて１８ｈ撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして残渣をＨＶ下で乾燥し、ＤＣＭ中に懸濁し、ろ過し、そしてＨＶ下で再び乾燥して、４−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（２．５０ｇ）を、塩酸塩として、白色の粉末の形態で得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２１５．９３。
【０２９２】
ｅ）  ４−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸  塩酸塩（１００ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）のブタノール（６ｍＬ）中の溶液に、ジメチルアミン（１６２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を２日間還流する。溶媒を真空除去し、そして残渣をＨＶ下で乾燥して、４−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（１０２ｍｇ）を、ジメチルアンモニウム塩として、黄色の油状物の形態で得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１８１．０７。この物質をＤＣＭ（５ｍＬ）、メタノール（０．５ｍＬ）及びトリエチルアミン（５ｍＬ）に溶解する。溶液をｒｔにて５ｍｉｎ撹拌した後、濃縮し、そしてＨＶ下で乾燥して、表題化合物（１２５ｍｇ）を、トリエチルアンモニウム塩として、薄黄色の油状物の形態で得る。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  １．２０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１８  Ｈ）、３．０８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１２Ｈ）、３．１７（ｓ、６Ｈ）、６．８０（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、９．７５（ｓ  ｂｒ、２Ｈ）。
【０２９３】
４−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸
【化９３】
0005451614.tif 000094
【０２９４】
ジエチルアミンを用い、表題化合物を、４−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２０９．０８。
【０２９５】
４−（イソプロピル−メチル−アミノ）−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸
【化９４】
0005451614.tif 000095
【０２９６】
イソプロピル−メチルアミンを用い、４−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸と同様に、表題化合物をトリエチルアンモニウム塩として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２０９．０８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．３０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．４３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、９  Ｈ）、２．７４（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）、４．３４−４．４７（ｍ、１Ｈ）、６．４８（ｓ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）。
【０２９７】
６−メチル−４−メチルアミノ−ピリジン−２−カルボン酸
【化９５】
0005451614.tif 000096
【０２９８】
メチルアミンを用い、表題化合物を、４−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸と同様に得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１６７．０１。中間体：  ６−メチル−４−メチルアミノ−ピリジン−２−カルボン酸  エチルエステル；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１９５．０１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．４４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、３Ｈ）、４．４０（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、４．４６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．４６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２９９】
４−イソプロピルアミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸
【化９６】
0005451614.tif 000097
【０３００】
イソプロピルアミンを用い、表題化合物を、４−ジメチルアミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸と同様に得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１９５．５４。
【０３０１】
６−ジエチルアミノ−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸
【化９７】
0005451614.tif 000098
【０３０２】
６−ジエチルアミノ−４−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）の２５％  ａｑ．ＨＣｌ中の溶液を、９０℃にて１８ｈ撹拌する。混合物を水で希釈し、そしてＥＡで抽出する。１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液の添加により、水相のｐＨをｐＨ１１に調整し、そして、混合物をＥＡで抽出する。１Ｎ  ＨＣｌの添加により、水相のｐＨをｐＨ７に調整し、そして溶媒を蒸発させる。残渣をＤＣＭ／メタノール中に懸濁する。懸濁液をろ過し、そしてろ液を濃縮し、そして乾燥して、表題化合物（１３０ｍｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２０９．０１；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  １．１２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）。
【０３０３】
６−ブロモ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸
【化９８】
0005451614.tif 000099
【０３０４】
ａ）メタノール（１．４８ｇ、４６．１ｍｍｏｌ）を、ＮａＨ（２．１２ｇ、５３．２ｍｍｏｌ、鉱油中６０％分散体、使用前にヘキサンで洗浄。）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の冷（０℃）懸濁液にゆっくりと添加する。添加完了後速やかに、混合物を０℃にて１５０ｍｉｎ撹拌し、その後、２，６−ジブロモ−４−ニトロピリジン（１０．０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）を添加する。温度を１４℃に上げる。混合物をｒｔにて３ｈ撹拌した後、ｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応をクェンチする。混合物を水で希釈し、そしてＥＡ（２５０ｍＬ）で２回抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ＤＣＭで溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、２，６−ジブロモ−４−メトキシ−ピリジン（６．４３ｇ）を灰−白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２６７．７５。
【０３０５】
ｂ）  ２，６−ジブロモ−４−メトキシ−ピリジン（５．９０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（６０ｍＬ）と２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３−水溶液（２０ｍＬ）中の懸濁液に、２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサン  ピリジン  錯体（３．１９ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を脱気し、そしてＮ２下に置いた後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４６０ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を８５℃にて２ｈ撹拌した後、再びｒｔに冷却し、水で希釈し、そしてＥＡで抽出する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ  ４：１で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、２−ブロモ−４−メトキシ−６−ビニル−ピリジン（４．５０ｇ）を、黄色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２１３．８３。
【０３０６】
ｃ）  ２−ブロモ−４−メトキシ−６−ビニル−ピリジン（１．５６ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）のアセトン（３０ｍＬ）中の冷溶液（０℃）に、ＫＭｎＯ４（２．３０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。混合物を０℃にて１０ｍｉｎ撹拌した後、ｒｔに温める。攪拌を２ｈ継続する。混合物をろ過し、固形物を水とアセトンで洗浄し、そしてろ液を濃縮する。残渣を１０％  クエン酸水溶液と水に溶解し、次いで、ＥＡで２回抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして乾燥して、表題化合物（１．６０ｇ）を、薄黄色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ＊：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２３１．８３。
【０３０７】
Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−イソニコチンアミジン
【化９９】
0005451614.tif 000100
【０３０８】
ａ）  ２−メチル−ピリジン−４−カルボン酸（１．０ｇ、７．２９ｍｍｏｌ）の、メタノール（５０ｍＬ）とＨ２ＳＯ４（０．５ｍＬ）中の懸濁液を、７０℃に加熱する。固形物が溶解し、そして攪拌を７０℃にて１８ｈ続ける。混合物をｒｔに冷却し、ろ過し、そしてろ液を蒸発させる。残った固体を、ジエチルエーテルで洗浄し、そして乾燥して、メチル  ２−メチル−ピリジン−４−カルボキシレートを得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３９ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１５２．０５。この物質をメタノール（２５ｍＬ）中、７Ｎ  ＮＨ３に溶解し、そして混合物を、封止したバイアル中で６０℃にて２０ｈ撹拌した後、ろ過する。ろ液の溶媒を蒸発させて、粗製の２−メチル−イソニコチンアミド（２．１２ｇ）を茶色がかった固体として得る。この物質のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の溶液に、ピリジン（５．２４ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃に冷却した後、トリフルオロ酢酸無水物（８．１０ｇ、３８．６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。攪拌を０℃にて２ｈ続けた後、反応を水でクェンチする。混合物をＤＣＭで希釈し、そして有機相を分離し、そして５％  クエン酸水溶液、次いでｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。洗浄液をＤＣＭで２回再抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ  ４：１を用いて、ｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上で精製して、２−メチル−イソニコチノニトリル（３３０ｍｇ）を得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１１９．１３。
【０３０９】
ｂ）  ２−メチル−イソニコチノニトリル（３３０ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）のメタノール（１２ｍＬ）中の溶液に、ヒドロキシアミン  塩酸塩（３８８ｍｇ、５．５９ｍｍｏｌ）とＮａＨＣＯ３（４６９ｍｇ、５．５９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を、封止したバイアル中で、６０℃にて１６ｈ撹拌した後、溶媒を蒸発させる。残渣を乾燥して、Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−イソニコチンアミジン（５５０ｍｇ）を得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１５２．２５。
【０３１０】
Ｎ−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−イソニコチンアミジン
【化１００】
0005451614.tif 000101
【０３１１】
ｔｅｒｔ．−酪酸カリウム（１．２５ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中の氷−冷溶液に、ヒドロキシアミン  塩酸塩（７７３ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を添加する。懸濁液を３０ｍｉｎ撹拌した後、２，６−ジメチル−４−シアノ−ピリジン（４９０ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を６０℃にて１５ｈ撹拌した後、ろ過する。ろ液を蒸発乾固し、そして得られた固体を水で洗浄し、次いでＨＶ下で乾燥して、Ｎ−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−イソニコチンアミジン（５０３ｍｇ）を白色の粉末として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．２３ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝１６６．０１；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ２．４３（ｓ、６Ｈ）、５．８８（ｓ、２Ｈ）、７．３０（ｓ、２Ｈ）、９．９０（ｓ、１Ｈ）。
【０３１２】
２−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−イソニコチンアミジン
【化１０１】
0005451614.tif 000102
【０３１３】
ａ）  ２−エチル−６−メチル−イソニコチン酸エチルエステル（３．９０ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、対応するｔｅｒｔ．−ブチルエステルと同様に製造。）の、メタノール（５０ｍＬ）中７Ｎ  ＮＨ３中の溶液を、封止した容器中で、６０℃にて２０ｈ撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして残渣をジエチルエーテル中に懸濁する。固形物を集め、さらにジエチルエーテルで洗浄し、そしてＨＶ下で乾燥して、２−エチル−６−メチル−イソニコチンアミド（２．８５ｇ）を白色の粉末として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．２６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１６５．０５；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  １．２３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４４（ｓ、２Ｈ）、７．５９（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、８．１１（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）。
【０３１４】
ｂ）  ２−エチル−６−メチル−イソニコチンアミド（２．８５ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）とピリジン（６．７４ｇ、８５．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（９．１１ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）を、０℃にて滴下する。混合物を℃にて１ｈ撹拌した後、注意深く水とＤＣＭで希釈する。混合物を４％  クエン酸水溶液、次いでｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。洗浄液をＤＣＭで２回洗浄する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮し、そしてＨＶ下で短時間乾燥して、２−エチル−４−シアノ−６−メチル−ピリジン（２．６５ｇ）を無色の液体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１４７．０６；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．３３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、２．８６（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｓ、２Ｈ）。
【０３１５】
ｃ）  ｔｅｒｔ．−酪酸カリウム（７．１１ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）の、メタノール（５０ｍＬ）中の氷−冷溶液に、ヒドロキシアミン  塩酸塩（３．７８ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）を添加する。懸濁液を３０ｍｉｎ撹拌した後、２−エチル−４−シアノ−６−メチル−ピリジン（２．６５ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を３ｈ還流した後、ろ過する。ろ液を蒸発乾固し、そして得られた固体を水（３０ｍＬ）に溶解し、そしてＥＡ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を濃縮し、そしてＨＶ下で乾燥して、２−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−イソニコチンアミジン（３．４３ｇ）を白色の粉末として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３１ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１８０．０７；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １．２２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．８９（ｓ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、２Ｈ）、９．８７（ｍ、１Ｈ）。
【０３１６】
Ｎ−ヒドロキシ−２−イソプロピル−６−メチル−イソニコチンアミジン
【化１０２】
0005451614.tif 000103
【０３１７】
２−イソプロピル−６−メチル−イソニコチン酸エチルエステルを出発物質として、表題化合物を、２−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−イソニコチンアミジンと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１９４．０８；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  １．２２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．９１−３．０２（ｈｅｐｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．９１（ｓ、２Ｈ）、７．３２（ｓ、２Ｈ）、９．８８（ｓ、１Ｈ）。
【０３１８】
Ｎ−ヒドロキシ−２−イソブチル−６−メチル−イソニコチンアミジン
【化１０３】
0005451614.tif 000104
【０３１９】
２−イソブチル−６−メチル−イソニコチン酸エチルエステルを出発物質として、表題化合物を、２−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−イソニコチンアミジンと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２０８．１２；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９４（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、２．０６−２．１６（ｍ、１Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．９１（ｓ、２Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）。
【０３２０】
Ｎ−ヒドロキシ−２−メトキシ−６−メチル−イソニコチンアミジン
【化１０４】
0005451614.tif 000105
【０３２１】
ａ）  ２−クロロ−６−メトキシ−イソニコチン酸（４．１６ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍＬ）中の懸濁液に、硫酸（１ｍＬ）を添加する。澄んだ溶液を７０℃にて１８ｈ撹拌する。混合物を、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液の添加により中和し、次いで、ＥＡ（３ｘ２５０ｍＬ）で３回抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして乾燥して、２−クロロ−６−メトキシ−イソニコチン酸エチルエステル（４．３２ｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２１５．８９。
【０３２２】
ｂ）  アルゴン下、２−クロロ−６−メトキシ−イソニコチン酸エチルエステル（５．３７ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）（２０３ｍｇ、０．２４９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２０ｍＬ）中の溶液に、ジメチル亜鉛（１４．２６ｇ、１４９ｍｍｏｌ、トルエン中の１．２Ｍ溶液を１２４ｍＬ）を滴下する。混合物を７５℃に１８ｈ加熱した後、再びｒｔに冷却する。水の添加により、反応を注意深くクェンチする。混合物をさらに水で希釈し、セライト上でろ過し、そしてろ液をＥＡ（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ  ４：１で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、２−メトキシ−６−メチル−イソニコチン酸エチルエステル（４．１０ｇ）を無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１９５．９３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．４１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｓ、３Ｈ）、４．３９（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）。
【０３２３】
ｃ）  上記の２−メトキシ−６−メチル−イソニコチン酸エチルエステルから、表題化合物を、Ｎ−ヒドロキシ−６−イソブチル−５−メチル−ニコチンアミジンと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４３ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１８１．９６．  １Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．４９（ｓ、３Ｈ）、３．９５（ｓ、３Ｈ）、４．８９（ｓ、２Ｈ）、６．７５（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）。
【０３２４】
２−ジメチルアミノ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−イソニコチンアミジン
【化１０５】
0005451614.tif 000106
【０３２５】
ａ）  ２，６−ジクロロイソニコチノニトリル（２．５０ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の、２Ｎ  Ｍｅ２ＮＨのＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液中の溶液を、封止した容器中で、１０５℃にて２４ｈ撹拌する。暗色の懸濁液をｒｔに冷却し、ＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、水（２ｘ５０ｍＬ）、次いでｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、粗製の２−クロロ−６−ジメチルアミノ−イソニコチノニトリルを得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１８２．００。この物質をジオキサン（１００ｍＬ）に溶解し、そしてＰｄ（ｄｐｐｆ）（１２０ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を添加する。この溶液に、ＭｅＺｎＣｌ（５．０２ｇ、４３．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ溶液）をゆっくりと添加する。混合物をｒｔにて３０ｍｉｎ、次いで、７５℃で１６ｈ撹拌する。オレンジ色の懸濁液をｒｔに冷却し、ＥＡ（１５０ｍＬ）で希釈し、そして水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄する。水性洗浄液を、ＮａＯＨの添加により塩基性化し、そして、生成する沈殿物をろ過により除去する。ろ液をＤＣＭ（３ｘ７０ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、メタノール含有ＥＡで溶出する、シリカゲル上のＭＰＬＣで精製して、２−ジメチルアミノ−６−メチル−イソニコチノニトリル（６９９ｍｇ）を、ゆっくりと固体化する茶色がかった油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１６２．０５。
【０３２６】
ｂ）  ｔｅｒｔ．−酪酸カリウム（１．７１ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中の氷−冷溶液に、ヒドロキシアミン  塩酸塩（９０５ｍｇ、１３．０２ｍｍｏｌ）を添加する。懸濁液を３０ｍｉｎ撹拌した後、２−ジメチルアミノ−６−メチル−イソニコチノニトリル（６９９ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を２ｈ還流した後、溶媒を蒸発させる。残渣を少量の水に溶解し、そしてＲＰ−Ｃ１８−シリカゲル上のＭＰＬＣで分離して、２−ジメチルアミノ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−イソニコチンアミジン（２８４ｍｇ）を茶色がかった樹脂として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１９５．４２。
【０３２７】
Ｎ−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−６−メチル−イソニコチンアミジン
【化１０６】
0005451614.tif 000107
【０３２８】
ａ）  ２−ヒドロキシメチル−６−メチル−イソニコチン酸メチルエステル（４００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の、メタノール（２５ｍＬ）中７Ｎ  ＮＨ３中の溶液を、封止した容器中で、７０℃にて２４ｈ撹拌する。混合物をｒｔに冷却し、溶媒を真空除去し、そして残渣をＨＶ下で乾燥して、粗製の２−ヒドロキシメチル−６−メチル−イソニコチンアミド（４００ｍｇ）を、薄黄色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．２１ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１６７．０１；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ２．５０（ｓ、３Ｈ）、４．５６（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．４４（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）、７．５８（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）。
【０３２９】
ｂ）  ２−ヒドロキシメチル−６−メチル−イソニコチンアミド（３９０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）とピリジン（９２２ｍｇ、９．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８０ｍＬ）中の懸濁液に、トリフルオロ酢酸無水物（１．２５ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を、０℃にて滴下する。混合物をｒｔにて１ｈ撹拌し、そして清澄になった後、注意深く水とＤＣＭで希釈する。混合物をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄する。洗浄液をＤＣＭで２回洗浄する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮し、そしてＨＶ下で短時間乾燥して、粗製の２−ヒドロキシメチル−６−メチル−イソニコチノニトリル（５４４ｍｇ、ピリジンを含有。）を茶色がかった油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１４８．９９；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．６６（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、５．４８（ｓ、２Ｈ）、７．４１（ｓ、２Ｈ）。
【０３３０】
ｃ）  粗製２−ヒドロキシメチル−６−メチル−イソニコチノニトリル（５４４ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中の溶液に、ｔｅｒｔ．−酪酸カリウム（９３３ｍｇ、８．３１ｍｍｏｌ）とヒドロキシアミン  塩酸塩（４９５ｍｇ、７．１３ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を２ｈ還流する。得られた懸濁液をｒｔに冷却し、そしてろ過する。ろ液の溶媒を蒸発させ、そして残った残渣を水中に懸濁し、ろ過し、水でさらに洗浄し、そしてＨＶ下で乾燥して、Ｎ−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−６−メチル−イソニコチンアミジン（２３５ｍｇ）を、ベージュ色の粉末として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．１７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１８２．０１；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ２．４５（ｓ、３Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．３７（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．９０（ｓ、２Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、９．９２（ｓ、１Ｈ）。
【０３３１】
Ｎ−ヒドロキシ−６−イソブチル−５−メチル−ニコチンアミジン
【化１０７】
0005451614.tif 000108
【０３３２】
ａ）  ６−イソブチル−５−メチル−ニコチン酸（２００ｍｇ、０．８７１ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（４５０ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９ｍＬ）中の溶液に、０℃にてＰｙＢＯＰ（４９８ｍｇ、０．９５８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１５ｍｉｎ撹拌した後、ジオキサン中０．５Ｍ  ＮＨ３（６．１ｍＬ、３．０５ｍｍｏｌ）を添加する。攪拌をｒｔにて２ｈ継続する。混合物を濃縮し、粗製の６−イソブチル−５−メチル−ニコチンアミドを得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１９３．１０。この物質をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解し、そしてピリジン（４３０ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）、次いでトリフルオロ酢酸無水物（１．２５ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を、０℃にて滴下する。混合物をｒｔにて２ｈ撹拌した後、ＤＣＭで希釈する。混合物を１０％  クエン酸水溶液、次いで、ｓａｔ．Ｎａ２ＣＯ３−水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ  ４：１で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、６−イソブチル−５−メチル−ニコチノニトリル（１２６ｍｇ）を無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１７５．１７；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９８（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、２．２０（ｈｅｐｔ．  Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ、１Ｈ）。
【０３３３】
ｂ）  ｔｅｒｔ．−酪酸カリウム（２８４ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）中の氷−冷溶液に、ヒドロキシアミン  塩酸塩（１５１ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）を添加する。懸濁液を３０ｍｉｎ撹拌した後、６−イソブチル−５−メチル−ニコチノニトリル（１２６ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を１ｈ還流した後、溶媒を蒸発させる。残渣をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）に溶解し、そしてＥＡ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そしてＨＶ下で乾燥して、Ｎ−ヒドロキシ−６−イソブチル−５−メチル−ニコチンアミジン（１４３ｍｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２０８．１３；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、２．１６（ｈｅｐｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．９１（ｓ、２Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．６６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３３４】
Ｎ−ヒドロキシ−４，５−ジメチル−ピリジン−２−カルボキサミジン
【化１０８】
0005451614.tif 000109
【０３３５】
ａ）  ５−ブロモ−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸  エチルエステル（５．５２ｇ、２２．６ｍｍｏｌ、５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸を見よ。）のジオキサン（１００ｍＬ）中の溶液に、トリメチルボロキシン（２．８４ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９．５８ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）及びトリ−ｔｅｒｔ．ブチルホスフィン（１８３ｍｇ、９０５μｍｏｌ）を添加する。混合物を脱気し、そしてアルゴン下に置いた後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４１４ｍｇ、４５２μｍｏｌ）を添加する。灰色の懸濁液を１００℃にて１８ｈ撹拌する。混合物をろ過し、そしてトリメチルボロキシン（２．８４ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（９．５８ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４１４ｍｇ、４５２μｍｏｌ）及びトリ−ｔｅｒｔ．ブチルホスフィン（１８３ｍｇ、９０５μｍｏｌ）を、ろ液にさらに添加する。混合物を、１００℃にて７２ｈ撹拌した後、再びろ過する。ろ液を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、そしてｓａｔ．Ｎａ２ＣＯ３溶液（２ｘ２５ｍＬ）、次いで塩水（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、粗製の５，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルを得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１６６．０４。
【０３３６】
ｂ）  上記の５，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボン酸エチルエステルから、表題化合物を、  Ｎ−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−６−メチル−イソニコチンアミジンと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１６６．０５；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）。
【０３３７】
５−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチル−ピリジン−２−カルボキサミジン
【化１０９】
0005451614.tif 000110
【０３３８】
ａ）  ２，５−ジブロモ−４−ピコリンを出発物質として、５−エチル−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸  エチルエステルを、５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸  エチルエステルと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１９３．９９；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．２５（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．４５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．４８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９２（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）。
【０３３９】
ｂ）  ５−エチル−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸  エチルエステルから、表題化合物を、Ｎ−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−６−メチル−イソニコチンアミジンと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１８０．０１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．２５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．７７（ｓ  ｂｒ、２Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）。
【０３４０】
Ｎ−ヒドロキシ−５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−カルボキサミジン
【化１１０】
0005451614.tif 000111
【０３４１】
５−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸  エチルエステルを出発物質として、表題化合物を、Ｎ−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−６−メチル−イソニコチンアミジンと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２０８．０１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ０．９７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．８４−１．９６（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）。
【０３４２】
Ｎ−ヒドロキシ−４−メトキシ−５−メチル−ピリジン−２−カルボキサミジン
【化１１１】
0005451614.tif 000112
【０３４３】
４−メトキシ−５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸  エチルエステルから、表題化合物を、Ｎ−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−６−メチル−イソニコチンアミジンと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１８１．９６。
【０３４４】
Ｎ−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボキサミジン
【化１１２】
0005451614.tif 000113
【０３４５】
ａ）  ５−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸  エチルエステル（１１．７ｇ、４８．０ｍｍｏｌ、５−イソブチル−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸の製造を見よ。）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）（３９２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）中の溶液に、ジメチル亜鉛（４．５８ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物が温かくなり、そしてｒｔにて１ｈ撹拌する。ジメチル亜鉛（４．５８ｇ、４８．０ｍｍｏｌ）をさらに添加する。混合物を１００℃にて２ｈ、次いで８０℃にて７２ｈ撹拌し、ｒｔに冷却し、そしてＥＡ（２５０ｍＬ）と氷−水（１５０ｍＬ）で希釈する。混合物を２Ｎ  ａｑ．ＨＣｌで酸性化し、有機相を分離し、そして水相をＥＡ（３ｘ１００ｍＬ）及びＤＣＭ（２ｘ７５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、シリカゲル上のＭＰＬＣ（ヘプタン：ＥＡ勾配）で精製して、５，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボン酸  エチルエステル（４３４ｍｇ）を茶色がかった油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１７９．９８、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．４５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、４．４８（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３４６】
ｂ）  上記の５，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボン酸  エチルエステルから、表題化合物を、Ｎ−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−６−メチル−イソニコチンアミジンと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１６６．０３。
【０３４７】
５−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−２−カルボキサミジン
【化１１３】
0005451614.tif 000114
【０３４８】
ａ）  ５−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸  イソプロピルエステル（１４．６ｇ、５６．５ｍｍｏｌ、５−ブロモ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸  エチルエステルと同様に製造。）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）（４６１ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５０ｍＬ）中の溶液に、ジエチル亜鉛（９．７８ｇ、７９．２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を８０℃にて１８ｈ撹拌し、ｒｔに冷却し、氷−水（１５０ｍＬ）及びＥＡ（２５０ｍＬ）で希釈し、そして２Ｎ  ａｑ．ＨＣｌで酸性化する。有機層を分離し、水相をＥＡ（３ｘ１００ｍＬ）及びＤＣＭ（４ｘ１００ｍＬ）で抽出する。ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液の添加により、水相を中和し、そして再びＤＣＭ（４ｘ７５ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン中のＥＡ勾配で溶出する、シリカゲル上のＭＰＬＣで精製して、５−エチル−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸  イソプロピルエステル（７．０８ｇ）を、薄黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２０７．９９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．２５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．４１（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．３０（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３４９】
ｂ）  上記の５−エチル−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸  イソプロピルエステルから、表題化合物を、Ｎ−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−６−メチル−イソニコチンアミジンと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１８０．０１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．２４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．５６（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．７７（ｓ  ｂｒ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）。
【０３５０】
Ｎ−ヒドロキシ−５−イソブチル−６−メチル−ピリジン−２−カルボキサミジン
【化１１４】
0005451614.tif 000115
【０３５１】
５−イソブチル−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸  エチルエステルから、表題化合物を、Ｎ−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−６−メチル−イソニコチンアミジンと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２０８．５２；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ  ０．９６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．８６−１．９７（ｍ、１Ｈ）、２．５４−２．５８（ｍ、５Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３５２】
Ｎ−ヒドロキシ−４，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボキサミジン
【化１１５】
0005451614.tif 000116
【０３５３】
４，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボン酸を出発物質として、表題化合物を、Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−イソニコチンアミジンと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１６６．１３。
【０３５４】
Ｎ−ヒドロキシ−６−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−カルボキサミジン
【化１１６】
0005451614.tif 000117
【０３５５】
６−イソブチル−４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸から、表題化合物を、Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−イソニコチンアミジンと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２０８．２９。
【０３５６】
Ｎ−ヒドロキシ−４−イソブチル−６−メチル−ピリジン−２−カルボキサミジン
【化１１７】
0005451614.tif 000118
【０３５７】
４−イソブチル−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸  エチルエステルを出発物質として、表題化合物を、Ｎ−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−６−メチル−イソニコチンアミジンと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２０８．０１。
【０３５８】
４−ジエチルアミノ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−ピリジン−２−カルボキサミジン
【化１１８】
0005451614.tif 000119
【０３５９】
４−ジエチルアミノ−６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸から、表題化合物を、Ｎ−ヒドロキシ−２−メチル−イソニコチンアミジンと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２２３．０２。
【０３６０】
Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−４−メチルアミノ−ピリジン−２−カルボキサミジン
【化１１９】
0005451614.tif 000120
【０３６１】
６−メチル−４−メチルアミノ−ピリジン−２−カルボン酸  エチルエステルから、表題化合物を、Ｎ−ヒドロキシ−２−ヒドロキシメチル−６−メチル−イソニコチンアミジンと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１８１．５９；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、３Ｈ）、４．２３（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、５．６９（ｓ  ｂｒ、２Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３６２】
トリフルオロ酢酸無水物を用いた、６−メチル−４−メチルアミノ−ピリジン−２−カルボン酸アミド（ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１６６．０７）の脱水により、Ｎ−（２−シアノ−６−メチル−ピリジン−４−イル）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−アセタミド（ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２４３．９６；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．６９（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）が得られ、それをヒドロキシアミン  塩酸塩で処理することにより表題化合物が得られる。
【０３６３】
６−ジエチルアミノ−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチル−ピリジン−２−カルボキサミジン
【化１２０】
0005451614.tif 000121
【０３６４】
ａ）  封止したバイアル中、マイクロ波オーヴン内で２，６−ジクロロ−４−ピコリン（１．８０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）のジエチルアミン（５ｍＬ）中の溶液を、１３５℃に４０ｈ加熱する。バイアル内の圧力は６．５ｂａｒに達する。混合物をＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、そして１Ｎ  ＫＨＳＯ４溶液で洗浄する。洗浄液をＥＡ（１００ｍＬ）で再抽出し、そして合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ  ９５：５で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、（６−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−イル）−ジエチル−アミン（１．１５ｇ）を無色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１９８．９７。
【０３６５】
ｂ）  （６−クロロ−４−メチル−ピリジン−２−イル）−ジエチル−アミン（５．３５ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（７５ｍＬ）中の溶液に、２，４，６−トリビニルシクロトリボロキサン  ピリジン  錯体（６．４８ｇ、２６．９ｍｍｏｌ、F．  Kerins、D．  F．  O’Shea  J．  Org．  Chem．  67（2002）4968−4971に従って製造。）、次いで、２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）を添加する。溶液を脱気し、そしてアルゴン下に置いた後、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５６０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を８０℃にて１５ｈ撹拌する。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５６０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）をさらに添加し、そして攪拌を６ｈ継続する。混合物をｒｔに冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、そしてｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。残った黄色の油状物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して、ジエチル−（４−メチル−６−ビニル−ピリジン−２−イル）−アミン（１．５１ｇ）を無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１９１．０５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．２０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、５．３２（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｄｄ、Ｊ＝１７．１、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．２３（ｓ、１Ｈ）、６．３６（ｓ、１Ｈ）、６．６５（ｄｄ、Ｊ＝１７．３、１０．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３６６】
ｃ）  ジエチル−（４−メチル−６−ビニル−ピリジン−２−イル）−アミン（４５７ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−モルホリン−Ｎ−オキシド（８８５ｍｇ）及びＯｓＯ４（５ｍｇ、２０μｍｏｌ、ｔｅｒｔ．−ブタノール中の２．５％溶液を２００μＬ）の、アセトン（１６ｍＬ）と水（２ｍＬ）中の溶液を、ｒｔにて１８ｈ撹拌する。混合物をＥＡ（２００ｍＬ）で希釈し、そして水（５０ｍＬ）で洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、粗製の１−（６−ジエチルアミノ−４−メチル−ピリジン−２−イル）−エタン−１，２−ジオール（５５０ｍｇ）を茶色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２２５．０３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．２０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、３．５１（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．７１（ｄｄ、Ｊ＝１１．３、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．７５（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、３．８８（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、３．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．６２（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．２２（ｓ、１Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）。上記の粗製１−（６−ジエチルアミノ−４−メチル−ピリジン−２−イル）−エタン−１，２−ジオール（５５０ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）とＮａＩＯ４（８５７ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１８ｍＬ）と水（３ｍＬ）中の溶液を、ｒｔにて７ｈ撹拌した後、ＮａＩＯ４（５２４ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）をさらに添加する。攪拌を１６ｈ継続する。混合物をＥＡで希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、粗製の６−ジエチルアミノ−４−メチル−ピリジン−２−カルバルデヒド（４２７ｍｇ）を緑色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１９３．０１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．２２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、６．４９（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、９．８９（ｓ、１Ｈ）。
【０３６７】
ｄ）  ６−ジエチルアミノ−４−メチル−ピリジン−２−カルバルデヒド（４２７ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）とヒドロキシアミン  塩酸塩（２３２ｍｇ、３．３３ｍｍｏｌ）の、ＮＭＰ（１０ｍＬ）中の溶液を、８０℃にて３ｈ、次いで９０℃にて１０ｈ、マイクロ波照射下にて撹拌する。溶液を０℃に冷却した後、ピリジン（１．１０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３．１５ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔに温め、そして１８ｈ撹拌した後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、そして１０％  クエン酸水溶液（５０ｍＬ）、次いでｓａｔ．Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ  ７：３で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、６−ジエチルアミノ−４−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル（３２９ｍｇ）を、薄黄色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１９０．０２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．１９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、３．５２（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、６．４４（ｓ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）。
【０３６８】
ｅ）  ｔｅｒｔ．−酪酸カリウム（４９４ｍｇ、４．４０ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）中の冷（０℃）溶液に、ヒドロキシアミン  塩酸塩（２６２ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を３０ｍｉｎ撹拌した後、６−ジエチルアミノ−４−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル（２３８ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加する。攪拌をｒｔにて１８ｈ続けた後、溶媒を蒸発させる。残渣を１Ｎ  ａｑ．ＨＣｌに溶解する。溶液をＥＡで抽出する。ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液の添加により、水相のｐＨをｐＨ〜９に調整する。混合物をＥＡで抽出し、そして有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして乾燥して、６−ジエチルアミノ−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチル−ピリジン−２−カルボキサミジン（２４１ｍｇ）を、黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２２３．０５。
【０３６９】
２，６−ジメチル−イソニコチン酸ヒドラジド
【化１２１】
0005451614.tif 000122
【０３７０】
２，６−ジメチル−イソニコチン酸（１．５９ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）、ヒドラジンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４２ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６．０６ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３３ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＴＵ（４．０５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を添加する。懸濁液をｒｔにて２ｈ撹拌した後、ＥＡ：ジエチルエーテル  １：１で希釈し、そして１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で洗浄する。洗浄液をＤＣＭで３回抽出し、酸性化し、そして再びＤＣＭで抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、粗製のＮ’−（２，６−ジメチル−ピリジン−４−カルボニル）−ヒドラジンカルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．７９ｇ）を茶色の油状物として得る。この物質をジオキサン（１４ｍＬ）中５Ｍ  ＨＣｌに溶解し、そして得られた溶液をｒｔにて３ｈ撹拌する。溶媒を真空除去し、そして残渣をＲＰ−Ｃ１８  シリカゲル上のＭＰＬＣで精製して、２，６−ジメチル−イソニコチン酸ヒドラジド  塩酸塩（１．７１ｇ）を、ベージュ色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．１５ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１６６．１０。
【０３７１】
２−エチル−６−メチル−イソニコチン酸ヒドラジド
【化１２２】
0005451614.tif 000123
【０３７２】
２−エチル−６−メチル−イソニコチン酸を出発物質として、表題化合物を、２，６−ジメチル−イソニコチン酸ヒドラジド  塩酸塩と同様に製造する；１Ｈ  ＮＭＲδ  １．４６（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）。
【０３７３】
２−イソブチル−６−メチル−イソニコチン酸ヒドラジド
【化１２３】
0005451614.tif 000124
【０３７４】
２−イソブチル−６−メチル−イソニコチン酸（８３ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（１８６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（６ｍＬ）中の溶液に、ｒｔにてＴＢＴＵ（１２７ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を４５ｍｉｎ撹拌した後、ＴＨＦ中の１Ｍ  ヒドラジン（１．４４  ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加し、そして攪拌を２ｈ継続する。混合物をエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、そして１Ｍ  ａｑ．ＨＣｌ（３ｘ５ｍＬ）、１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（３ｘ５ｍＬ）及び塩水（５ｍＬ）で洗浄する。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を蒸発させる。粗生成物を、４％のメタノールを含むｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上で精製して、２−イソブチル−６−メチル−イソニコチン酸ヒドラジド（３７ｍｇ）を、黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４４ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２０８．１０。
【０３７５】
２−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−イソニコチン酸ヒドラジド
【化１２４】
0005451614.tif 000125
【０３７６】
２−（１−エチル−プロピル）−６−メチル−イソニコチン酸を出発物質として、表題化合物を、２−イソブチル−６−メチル−イソニコチン酸ヒドラジドと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２２２．０２。
【０３７７】
２−ジエチルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸ヒドラジド
【化１２５】
0005451614.tif 000126
【０３７８】
２−ジエチルアミノ−６−メチル−イソニコチン酸から、表題化合物を、２−イソブチル−６−メチル−イソニコチン酸ヒドラジドと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２２３．１４。
【０３７９】
３，５−ジピリジル−［１，２，４］オキサジアゾールの製造のための一般的な方法
【化１２６】
0005451614.tif 000127
【０３８０】
適宜なピリジンカルボン酸（１ｅｑ．）とＤＩＰＥＡ（３ｅｑ．）のＤＭＦ中の溶液に、０℃にてＰｙＢＯＰ（１．０５ｅｑ．）を添加する。混合物を０℃にて１５ｍｉｎ撹拌する。適宜なＮ−ヒドロキシピリジン−カルボキサミジン（１．０５ｅｑ．）を添加し、そして攪拌を０℃〜ｒｔにて１〜８ｈ継続する。ＬＣ−ＭＳによって反応をモニターする。変換が完了し次第、水及びｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液により反応をクェンチする。混合物をジエチルエーテル、ＥＡ又はＤＣＭで抽出する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を蒸発させて、粗製ヒドロキシアミジンエステルを得る。この物質をジオキサンに溶解し、そして得られた溶液を７０−９０℃にて２４ｈ撹拌する。溶媒を真空除去し、そして粗生成物を、シリカゲル上のＣＣ、ｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上のクロマトグラフィー又はＨＰＬＣで精製して、所望の３，５−ジピリジル−［１，２，４］オキサジアゾールを３０−８０％の収率で得る。
【０３８１】
２，５−ジピリジル−［１，３，４］チアジアゾールの製造のための一般的な方法
【化１２７】
0005451614.tif 000128
【０３８２】
適宜なピリジン−カルボン酸（１ｅｑ．）及びＤＩＰＥＡ（３ｅｑ．）のＤＣＭ（２０ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＴＢＴＵ（１ｅｑ．）を添加する。混合物を５ｍｉｎ撹拌した後、適宜なピリジン−カルボン酸ヒドラジド（１ｅｑ．）を添加する。混合物をｒｔにて１ｈ撹拌した後、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。残った残渣をＴＨＦに溶解し、Ｌａｗｅｓｓｏｎの試薬（２ｅｑ．）を添加し、そして混合物を、マイクロ波照射下、１１０℃にて６ｍｉｎ撹拌する。混合物をＥＡで希釈し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、そして濃縮する。粗生成物をｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上のクロマトグラフィー又はｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して、所望の２，５−ジピリジル−［１，３，４］チアジアゾールを３−４４％の収率で得る。
【０３８３】
実施例１〜２７
【化１２８】
0005451614.tif 000129
【０３８４】
３，５−ジピリジル−［１，２，４］オキサジアゾールの製造のための一般的な方法に従って、下記の実施例を製造する：
【０３８５】
【表１】
0005451614.tif 000130
【０３８６】
【表２】
0005451614.tif 000131
【０３８７】
【表３】
0005451614.tif 000132
【０３８８】
【表４】
0005451614.tif 000133
【０３８９】
【表５】
0005451614.tif 000134
【０３９０】
【表６】
0005451614.tif 000135
【０３９１】
実施例１：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．４０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、６Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）。
【０３９２】
実施例３：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９９（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．４０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．１９（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）。
【０３９３】
実施例４：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １．４０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、６Ｈ）、２．９６（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、７．８４（ｓ、２Ｈ）。
【０３９４】
実施例６：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．０３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．７７−１．８９（ｍ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、６Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｓ、３Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）。
【０３９５】
実施例１３：１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ０．９２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．１１（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．０６−２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）。
【０３９６】
実施例１４：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、０．９９（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、２．１３−２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、９．１４（ｓ、１Ｈ）。
【０３９７】
実施例１５：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、３．１９（ｓ、６Ｈ）、３．２２（ｓ、６Ｈ）、７．０７（ｓ、２Ｈ）、７．１５（ｓ、２Ｈ）。
【０３９８】
実施例２３：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．２１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．０２−２．１０（ｍ、４Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、３．５６（ｍ、４Ｈ）、３．７０（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９２（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）。
【０３９９】
実施例２５：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．０１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．３８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．１８−２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．８０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、９．２０（ｓ、１Ｈ）。
【０４００】
実施例２７：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．００（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．３８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．８９−２．０１（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、２Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．５６（ｓ、１Ｈ）。
【０４０１】
実施例２８〜３３
【化１２９】
0005451614.tif 000136
【０４０２】
ａ）  ２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸（１．７０ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）及び２−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−イソニコチンアミジン（１．７８ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）を出発物質として、３，５−ジピリジル−［１，２，４］オキサジアゾールの製造のための一般的な方法に従って、２−クロロ−４−［３−（２−エチル−６−メチル−４−ピリジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリジン（１．６８ｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝３１５．０３；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．３９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）。
【０４０３】
ｂ）  ２−クロロ−４−［３−（２−エチル−６−メチル−４−ピリジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリジン（１ｅｑ．）、ｔｅｒｔ．−酪酸ナトリウム（５ｅｑ．）及び適宜なアミン（５ｅｑ．）の、ジオキサン（５−１０ｍＬ／ｍｍｏｌオキサジアゾール）中の溶液に、キサントホス（０．３７ｅｑ．）のジオキサン中の脱気した溶液、次いでＰｄ（ＯＡｃ）２（０．２１ｅｑ．）を添加する。混合物を、封止した容器中で、８０℃にて２０ｈ撹拌した後、ろ過する。ろ液を濃縮し、そして粗生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣにより、又はｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上で精製する。
【０４０４】
【表７】
0005451614.tif 000137
【０４０５】
実施例２８：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．３９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０２−３．０６（ｍ、３Ｈ）、４．８２（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）。
【０４０６】
実施例３０：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．３２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．３９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．２８（ｓ、１Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２−４．００（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）。
【０４０７】
実施例１２、１３及び３４〜３８
【化１３０】
0005451614.tif 000138
【０４０８】
ａ）  ２−イソブチル−６−メチル−イソニコチン酸（２．５０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）と２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−６−メチル−イソニコチンアミジン（２．６９ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を出発物質として、３，５−ジピリジル−［１，２，４］オキサジアゾールの製造のための一般的な方法に従って、２−イソブチル−４−［３−（２−クロロ−６−メチル−４−ピリジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリジン（１．５０ｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ＊：ｔＲ＝１．３０ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝３４３．０７。
【０４０９】
ｂ）  ２−イソブチル−４−［３−（２−クロロ−６−メチル−４−ピリジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリジン（１ｅｑ．）、ｔｅｒｔ．−酪酸ナトリウム（５ｅｑ．）及び適宜なアミン（５ｅｑ．）の、ジオキサン（５−１０ｍＬ／ｍｍｏｌオキサジアゾール）中の溶液に、キサントホス（０．３７ｅｑ．）のジオキサン中の脱気した溶液、次いでＰｄ（ＯＡｃ）２（０．２１ｅｑ．）を添加する。混合物を、封止した容器中で、８０℃にて２０ｈ撹拌した後、ろ過する。ろ液を濃縮し、そして粗生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣにより、又はｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上で精製する。
【０４１０】
【表８】
0005451614.tif 000139
【０４１１】
実施例３９及び４０
【化１３１】
0005451614.tif 000140
【０４１２】
ａ）  ２−イソブチル−６−メチル−イソニコチン酸（６９０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）及び６−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−ニコチンアミジン（５６８ｍｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を出発物質として、３，５−ジピリジル−［１，２，４］オキサジアゾールの製造のための一般的な方法に従って、２−イソブチル−４−［３−（２−クロロ−３−メチル−５−ピリジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリジン（２９０ｍｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ＊：ｔＲ＝１．１７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝３４３．２８；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、２．１２−２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、９．００（ｓ、１Ｈ）。
【０４１３】
ｂ）  ２−イソブチル−４−［３−（２−クロロ−３−メチル−５−ピリジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリジン（１ｅｑ．）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．５ｅｑ．）及び適宜なアミン（５ｅｑ．）の、ジオキサン（５−１０ｍＬ／ｍｍｏｌオキサジアゾール）中の溶液に、キサントホス（０．３７ｅｑ．）のジオキサン中の脱気した溶液、次いでＰｄ（ＯＡｃ）２（０．２１ｅｑ．）を添加する。混合物を、封止した容器中で、９０℃にて２０ｈ撹拌した後、ろ過する。ろ液を濃縮し、そして粗生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣにより、又はｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上で精製する。
【０４１４】
【表９】
0005451614.tif 000141
【０４１５】
実施例４０：１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９９（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、２．１４−２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０３（ｓ、６Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、１Ｈ）。
【０４１６】
実施例４１
【化１３２】
0005451614.tif 000142
【０４１７】
２−エチル−６−メチル−イソニコチン酸（８０ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ）のＳＯＣｌ２（２ｍＬ）中の懸濁液を、６５℃にて１ｈ撹拌する。澄んだ溶液を濃縮し、そして乾燥して、粗製２−エチル−６−メチル−イソニコチン酸クロリドを得る。この物質をＴＨＦ（４．５ｍＬ）中に溶解し、そしてＴＨＦ中１Ｍ  ヒドラジン（１．５９  ｍＬ、１．５９ｍｍｏｌ）で処理する。混合物をｒｔにて１５ｈ撹拌した後、ジエチルエーテルで希釈し、１Ｍ  ａｑ．ＨＣｌ、次いで３３％  ＫＯＨ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、粗製の２−エチル−６−メチル−イソニコチン酸Ｎ’−（２−エチル−６−メチル−ピリジン−４−カルボニル）−ヒドラジド（３８ｍｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝３２７．４１。この物質をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、そしてピリジン（４２ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物（９１ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）を０℃にて添加する。混合物を０℃にて２ｈ撹拌した後、ピリジン（４２ｍｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）及びトリフルオロメタンスルホン酸無水物（６１ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）をさらに添加する。攪拌を２ｈ継続する。混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そしてろ液の溶媒を蒸発させる。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ  ７：３を用いて、ｐｒｅｐ．ＴＬＣで精製して、２−エチル−４−［２−（２−エチル−６−メチル−４−ピリジニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリジン（１６ｍｇ）を無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝３０９．１３；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．３９（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、６Ｈ）、２．６８（ｓ、６Ｈ）、２．９４（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、４Ｈ）、７．７０（ｓ、４  Ｈ）。
【０４１８】
実施例４２
【化１３３】
0005451614.tif 000143
【０４１９】
２−イソブチル−６−メチル−イソニコチン酸塩酸塩（４１ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（６９ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の溶液に、ＴＢＴＵ（５７ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を０℃にて添加する。混合物を０℃にて３０ｍｉｎ撹拌した後、２−イソブチル−６−メチル−イソニコチン酸ヒドラジド（３７ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を添加する。攪拌を２ｈ継続する。混合物をエーテル（２００ｍＬ）で希釈し、そして１０％  クエン酸水溶液（３ｘ１０ｍＬ）、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｘ１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、粗製の２−イソブチル−６−メチル−イソニコチン酸Ｎ’−（２−イソブチル−６−メチル−ピリジン−４−カルボニル）−ヒドラジド（７０ｍｇ）を、黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝３８３．２５。この物質の一部（４５ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（７ｍＬ）に溶解し、そしてピリジン（４７ｍｇ、０．５９５ｍｍｏｌ）、次いでトリフルオロメタンスルホン酸無水物（３７ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を０℃にて添加する。混合物を０℃にて２ｈ、そしてｒｔにて１５ｈ撹拌した後、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そしてろ液の溶媒を蒸発させる。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ  ２：３を用いて、ｐｒｅｐ．ＴＬＣで精製して、２−イソブチル−４−［２−（２−イソブチル−６−メチル−４−ピリジニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリジン（２７ｍｇ）を無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝３６５．５４；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９９（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１２Ｈ）、２．１９（ｈｅｐｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８（ｓ、６Ｈ）、２．７７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）、７．６４（ｓ、２Ｈ）、７．６９（ｓ、２Ｈ）。
【０４２０】
実施例４３
【化１３４】
0005451614.tif 000144
【０４２１】
ａ）  ２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸（４９９ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシ−２−メチル−イソニコチンアミジン（５５０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を出発物質として、３，５−ジピリジル−［１，２，４］オキサジアゾールの製造のための一般的な方法に従って、２−クロロ−４−［３−（２−メチル−４−ピリジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリジン（１．５０ｇ）を白色の粉末として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２８７．０１。
【０４２２】
ｂ）  ２−クロロ−４−［３−（２−メチル−４−ピリジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリジン（２００ｍｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）（１１ｍｇ、１４μｍｏｌ）とイソブチル亜鉛ブロミド（２．８ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ）を添加する。混合物を８０℃にて３ｈ撹拌した後、イソブチル亜鉛ブロミド（２．８ｍＬ）をさらに添加する。攪拌を８０℃にて７２ｈ続ける。混合物をｒｔに冷却し、水で希釈し、そしてＥＡで抽出する。有機抽出物を濃縮し、そして粗生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して、２−イソブチル−４−［３−（２−メチル−４−ピリジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリジン（２２ｍｇ）を、ベージュ色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝３０９．１２。
【０４２３】
実施例４４
【化１３５】
0005451614.tif 000145
【０４２４】
２−クロロ−４−［３−（２−メチル−４−ピリジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリジン（１６０ｍｇ、０．５５８  ｍｍｏｌ、実施例４３ａ））のジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６３６ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）とジエチルアミン（２０４ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を脱気し、そしてＮ２下に置いた後、酢酸Ｐｄ（ＩＩ）（２５ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）とキサントホス（１１６ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を、封止したバイアル中で、９０℃にて７２ｈ攪拌した後、ｒｔに冷却する。混合物をろ過し、そしてろ液を蒸発させる。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ  ３：１を用いて、ｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上で精製して、２−ジエチルアミノ−４−［３−（２−メチル−４−ピリジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−ピリジン（４３ｍｇ）を、黄色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝３２４．１５；１Ｈ  ＮＭＲδ  １．２６（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、２．７１（ｓ、３Ｈ）、３．６３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、７．０１（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４２５】
実施例４５〜５０
【化１３６】
0005451614.tif 000146
【０４２６】
３，５−ジピリジル−［１，２，４］オキサジアゾールの製造のための一般的な方法に従って、下記の実施例を製造する：
【０４２７】
【表１０】
0005451614.tif 000147
【０４２８】
【表１１】
0005451614.tif 000148
【０４２９】
＊  ＬＣは、塩基性条件下で行う、すなわち１３ｍＭの水酸化アンモニウムを含む、水中のアセトニトリル勾配で溶出し；他の条件は同じである。
【０４３０】
実施例５１〜５８
【化１３７】
0005451614.tif 000149
【０４３１】
３，５−ジピリジル−［１，２，４］オキサジアゾールの製造のための一般的な方法に従って、下記の実施例を製造する：
【０４３２】
【表１２】
0005451614.tif 000150
【０４３３】
【表１３】
0005451614.tif 000151
【０４３４】
実施例５１
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．００（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．３９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．１９−２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．４９（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９２（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、２Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）。
【０４３５】
実施例５３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．００（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．９２−２．０３（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、６Ｈ）、２．７２（ｓ、３Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、２Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４３６】
実施例５６
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．３８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．１７−２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．９１（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、６．８７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、２Ｈ）。
【０４３７】
実施例５９〜７０
【化１３８】
0005451614.tif 000152
【０４３８】
３，５−ジピリジル−［１，２，４］オキサジアゾールの製造のための一般的な方法に従って、下記の実施例を製造する：
【０４３９】
【表１４】
0005451614.tif 000153
【０４４０】
【表１５】
0005451614.tif 000154
【０４４１】
【表１６】
0005451614.tif 000155
【０４４２】
実施例６３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９９（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１２Ｈ）、２．２０（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８（ｓ、６Ｈ）、２．８０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）、７．７０（ｓ、２Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）。
【０４４３】
実施例６６
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．７２−１．９５（ｍ、６Ｈ）、２．１３−２．２３（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｓ、６Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、３．２６−３．３５（ｍ、１Ｈ）、７．７３−７．７５（ｍ、３Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）。
【０４４４】
実施例６９
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．００（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、２．１４−２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）。
【０４４５】
実施例７１〜８２
【化１３９】
0005451614.tif 000156
【０４４６】
３，５−ジピリジル−［１，２，４］オキサジアゾールの製造のための一般的な方法に従って、下記の実施例を製造する：
【０４４７】
【表１７】
0005451614.tif 000157
【０４４８】
【表１８】
0005451614.tif 000158
【０４４９】
【表１９】
0005451614.tif 000159
【０４５０】
実施例７５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．３８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．４３（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．４４−５．５２（ｍ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．８６（ｓ、１Ｈ）。
【０４５１】
実施例８３〜９０
【化１４０】
0005451614.tif 000160
【０４５２】
３，５−ジピリジル−［１，２，４］オキサジアゾールの製造のための一般的な方法に従って、下記の実施例を製造する：
【０４５３】
【表２０】
0005451614.tif 000161
【０４５４】
【表２１】
0005451614.tif 000162
【０４５５】
実施例８７
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．３１（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．３８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７７−３．８６（ｍ、１Ｈ）、４．２７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、２Ｈ）。
【０４５６】
実施例８８
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．３８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．１４（ｓ、６Ｈ）、６．５６（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、２Ｈ）。
【０４５７】
実施例９１〜１１３
【化１４１】
0005451614.tif 000163
【０４５８】
３，５−ジピリジル−［１，２，４］オキサジアゾールの製造のための一般的な方法に従って、下記の実施例を製造する：
【０４５９】
【表２２】
0005451614.tif 000164
【０４６０】
【表２３】
0005451614.tif 000165
【０４６１】
【表２４】
0005451614.tif 000166
【０４６２】
【表２５】
0005451614.tif 000167
【０４６３】
【表２６】
0005451614.tif 000168
【０４６４】
実施例９５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９７（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．３８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．２２（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１１（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、２Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）。
【０４６５】
実施例９８
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．３９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．０２（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．５７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、２．７０（ｓ、３Ｈ）、２．９４（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０４６６】
実施例９９
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．３８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．５８（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｑ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、６．４９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）。
【０４６７】
実施例１０９
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９９（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．１３−２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、２．７３−２．８０（ｍ、４Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、８．５９（ｓ、１Ｈ）。
【０４６８】
実施例１１３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９９（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、２．１４−２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４（ｓ、３Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）。
【０４６９】
実施例１１４
【化１４２】
0005451614.tif 000169
【０４７０】
ａ）  ６−ブロモ−４−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸（１５０ｍｇ、０６４６ｍｍｏｌ）とＮ−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−イソニコチンアミジン（１０７ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）を出発物質として、３，５−ジピリジル−［１，２，４］オキサジアゾールの製造のための一般的な方法に従って、２−ブロモ−６−［３−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−メトキシ−ピリジン（２４ｍｇ）を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝３６０．９１。
【０４７１】
ｂ）  上記の２−ブロモ−６−［３−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−メトキシ−ピリジン（２４ｍｇ、６６μｍｏｌ）を、実施例４４に対して記載したＢｕｃｈｗａｌｄ条件下で、ジエチルアミンで処理することにより、２−ジエチルアミノ−６−［３−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−メトキシ−ピリジン（５ｍｇ）を黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ＊：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝３５４．２７；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）．δ  １．２６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）、２．６６（ｓ、６Ｈ）、３．６３（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、６．１３（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｓ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）。
【０４７２】
実施例１１５
【化１４３】
0005451614.tif 000170
【０４７３】
２−ジエチルアミノ−６−［３−（２−エチル−６−メチル−４−ピリジニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−４−メトキシ−ピリジンを、実施例１１４と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ＊：ｔＲ＝１．１３ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝３６８．２７。
【０４７４】
実施例１１６
【化１４４】
0005451614.tif 000171
【０４７５】
２−イソブチル−６−メチル−イソニコチン酸（４０ｍｇ、１７４μｍｏｌ）及び２，６−ジメチル−イソニコチン酸ヒドラジド（３５ｍｇ、２６１μｍｏｌ）を出発物質として、実施例４２と同様に、２，６−ジメチル−４−［２−（２−イソブチル−６−メチル−４−ピリジニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−５−イル］−ピリジンを得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝３２２．９９；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．００（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、２．１９（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８（ｓ、９  Ｈ）、２．７７（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、３Ｈ）。
【０４７６】
実施例１１７
【化１４５】
0005451614.tif 000172
【０４７７】
３，５−ジピリジル−［１，２，４］オキサジアゾールの製造のための一般的な方法に従って、下記の実施例を製造する：
【０４７８】
【表２７】
0005451614.tif 000173
【０４７９】
実施例１１７
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．３９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．７１−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．８３−１．９５（ｍ、４Ｈ）、２．０７−２．１６（ｍ、２Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１−３．３０（ｍ、１Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）。
【０４８０】
実施例１１８〜１２３
【化１４６】
0005451614.tif 000174
【０４８１】
２，５−ジピリジル−［１，３，４］チアジアゾールの製造のための一般的な方法に従って、下記の実施例を製造する：
【０４８２】
【表２８】
0005451614.tif 000175
【０４８３】
【表２９】
0005451614.tif 000176
【０４８４】
実施例１２０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．８６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．７９（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、４Ｈ）、２．６４−２．７１（ｍ、１０  Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、２Ｈ）。
【０４８５】
実施例１２１
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：０．８６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ），δ  １．３９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．７９（ｑｕｉｎｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）、２．６４−２．７１（ｍ、７  Ｈ）、２．９３（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、２Ｈ）。
【０４８６】
実施例１２２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．２４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、６Ｈ）、３．６２（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）、６．８５（ｓ、１Ｈ）、６．９４（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｓ、２Ｈ）。
【０４８７】
実施例１２４〜１２８
【化１４７】
0005451614.tif 000177
【０４８８】
３，５−ジピリジル−［１，２，４］オキサジアゾールの製造のための一般的な方法に従って、下記の実施例を製造する：
【０４８９】
【表３０】
0005451614.tif 000178
【０４９０】
【表３１】
0005451614.tif 000179
【０４９１】
実施例１２５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．３８（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．００（ｈｅｐｔ、Ｊ＝６．８  Ｈｚ）、２．５９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．６６（ｓ、３Ｈ）、２．９２（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．０５（ｓ、３Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、２Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）。
【０４９２】
実施例１２７
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．２５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．３９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、２．９５（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、４Ｈ）、６．４７（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、２Ｈ）。
【０４９３】
実施例１２８
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．００（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．２５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．１４−２．２５（ｍ、１Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、６．４７（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）。
【０４９４】
実施例１２９
【化１４８】
0005451614.tif 000180
【０４９５】
ａ）  ２−メチル−６−（２−メチル−プロピル）−イソニコチン酸（３．８０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０．７ｇ、８２．７ｍｍｏｌ）、次いでＴＢＴＵ（６．３７ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて１０ｍｉｎ撹拌した後、、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミン（１．９４ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて１ｈ撹拌した後、ＤＣＭで希釈し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ  １：１で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、２−イソブチル−Ｎ−メトキシ−６，Ｎ−ジメチル−イソニコチンアミド（３．３７ｇ）を無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、２．０６−２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）。
【０４９６】
ｂ）２−イソブチル−Ｎ−メトキシ−６，Ｎ−ジメチル−イソニコチンアミド（４１０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、５℃にて、メチルマグネシウムブロミド（エーテル中の３Ｍ溶液を１．１７ｍＬ、３．４７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を５℃にて１．５ｈ撹拌する。ＮＨ４Ｃｌの添加により、反応をクェンチする。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ  ４：１で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、１−（２−イソブチル−６−メチル−ピリジン−４−イル）−エタノン（２８０ｍｇ）を無色の油状物として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、２．０８−２．２０（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）。
【０４９７】
ｃ）  １−（２−イソブチル−６−メチル−ピリジン−４−イル）−エタノン（２７６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）に、ヒドロキシアミン  塩酸塩（１２０ｍｇ、１．７３２ｍｍｏｌ）の水（０．５ｍＬ）と１Ｎ  ａｑ．ＮａＯＨ（１．２ｍＬ）中の溶液を添加する。溶液を８０℃にて２ｈ撹拌し、そして、混合物の均一性を維持するためにＭｅＯＨを添加する。混合物をｒｔに冷却し、そして、生成する沈殿物を集め、水で洗浄し、そして真空乾燥して、１−（２−イソブチル−６−メチル−ピリジン−４−イル）−エタノンオキシム（２５８ｍｇ）を白色の固体として得る；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ  ０．８８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．９８−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．１３（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２２（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、１Ｈ）、１１．５４（ｓ、１Ｈ）。
【０４９８】
ｄ）  １−（２−イソブチル−６−メチル−ピリジン−４−イル）−エタノンオキシム（１２５ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）のピリジン（０．４ｍＬ）中の溶液に、５℃にて、ｐ−トルエンスルフォニルクロリド（１２７ｍｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を５℃にて１５ｈ撹拌した後、ｐ−トルエンスルフォニルクロリド（６３ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）をさらに添加する。攪拌を５ｈ継続する。溶媒を蒸発させ、そして残った残渣を水（１５ｍＬ）とＥＡ（２５ｍＬ）の間で分画する。有機相を分離し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ  ３：１〜２：１で溶出する、シリカゲル上のＣＣで精製して、１−（２−イソブチル−６−メチル−ピリジン−４−イル）−エタノンオキシムｐ−トルエンスルホン酸エステル（１７７ｍｇ）を、薄黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９＊、［Ｍ＋１］＋＝３６１．０４。
【０４９９】
ｅ）  １−（２−イソブチル−６−メチル−ピリジン−４−イル）−エタノンオキシム  ｐ−トルエンスルホン酸エステル（５００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１．７ｍＬ）中の溶液に、５℃にて、カリウムエタノレートの溶液（水中２４％、０．３ｍＬ）を添加する。混合物をｒｔにて１ｈ撹拌する。混合物をエーテルで希釈し、３０ｍｉｎ撹拌した後、セライトを通してろ過する。ろ液を濃縮し、そしてエーテル（２５ｍＬ）中に溶解する。２Ｎ  ａｑ．ＨＣｌ（１５ｍＬ）を添加し、そして混合物をｒｔにて１ｈ撹拌する。有機相を分離し、そして２Ｎ  ａｑ．ＨＣｌ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出する。ａｑ．抽出物を合わせ、濃縮して、粗製の２，２−ジエトキシ−２−（２−イソブチル−６−メチル−ピリジン−４−イル）−エチルアミン二塩酸塩（４５３ｍｇ）を、黄色の樹脂として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８４＊、［Ｍ＋１］＋＝２８１．２３。
【０５００】
ｆ）  ２，６−ジメチル−４−ピリジンカルボン酸  塩酸塩（１５９ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中の溶液に、ＥＤＣ（２４４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）とＨＯＢｔ（１７２ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて１５ｍｉｎ撹拌した後、エチルジイソプロピルアミン（４３９ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）と２，２−ジエトキシ−２−（２−イソブチル−６−メチル−ピリジン−４−イル）−エチルアミン  二塩酸塩（３００ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液を添加する。混合物をｒｔにて４ｈ撹拌し、ＥＡ（３０ｍＬ）で希釈し、そしてｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）と塩水（１５ｍＬ）で洗浄する。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、５％のメタノールを含むＤＣＭを用いて、ｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上で精製して、Ｎ−［２，２−ジエトキシ−２−（２−イソブチル−６−メチル−ピリジン−４−イル）−エチル］−２，６−ジメチル−イソニコチンアミド（４４４ｍｇ）を無色の樹脂として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９＊、［Ｍ＋１］＋＝４１４．１１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．２６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、２．０１−２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．５５（ｓ、６Ｈ）、２．５９（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０−３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．５２−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．８６（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．８０（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、２Ｈ）、７．１０（ｓ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）。
【０５０１】
ｇ）  Ｎ−［２，２−ジエトキシ−２−（２−イソブチル−６−メチル−ピリジン−４−イル）−エチル］−２，６−ジメチル−イソニコチンアミド（６０ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）中の溶液に、２５％  ａｑ．ＨＣｌ（５０μＬ）を添加し、そして混合物を６５℃にて２ｈ撹拌する。２５％  ａｑ．ＨＣｌ（５０μＬ）をさらに添加し、そして攪拌を６５℃にて３ｈ続ける。混合物を０℃に冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨ水溶液の添加により中和し、そしてＥＡで２回抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、粗製のＮ−［２−（２−イソブチル−６−メチル−ピリジン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−２，６−ジメチル−イソニコチンアミド（４８ｍｇ）をオレンジ色の油状物として得る。この物質の一部（２２ｍｇ）を、１０％のメタノールを含むＤＣＭを用いて、ｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上で精製して、Ｎ−［２−（２−イソブチル−６−メチル−ピリジン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−２，６−ジメチル−イソニコチンアミド（９ｍｇ）を、薄黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７５＊、［Ｍ＋１］＋＝３３０．１３；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  ０．９７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、２．０９−２．２１（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｓ、６Ｈ）、２．６７（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．９４（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．２３（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、２Ｈ）、７．４２（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｓ、１Ｈ）。
【０５０２】
ｈ）  Ｎ−［２−（２−イソブチル−６−メチル−ピリジン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−２，６−ジメチル−イソニコチンアミド（９ｍｇ、２７μｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬（２０ｍｇ、８０μｍｏｌ）を添加する。混合物を６０℃にて２ｈ撹拌した後、濃縮する。粗生成物を、５％のメタノールを含むＤＣＭを用いて、ｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上で精製して、２−イソブチル−４−［２−（２，６−ジメチル−４−ピリジニル）−オキサゾール−５−イル］−６−メチル−ピリジン（５ｍｇ）を、薄黄色のワックスとして得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６＊、［Ｍ＋１］＋＝３２２．１２；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ  １．００（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、２．１３−２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｓ、６Ｈ）、２．７２（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｓ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、３Ｈ）。
【０５０３】
実施例１３０：ＥＣ５０値を決定するためのＧＴＰγＳ結合アッセイ法
ＧＴＰγＳ結合アッセイ法は、９６ウェルマイクロタイタープレート（Ｎｕｎｃ、４４２５８７）で、組換えヒトＳ１Ｐ１受容体を発現するＣＨＯ細胞の膜標品を用いて２００μｌの最終体積で行った。アッセイ条件は、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（Ｆｌｕｋａ、５４４６１）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ（Ｆｌｕｋａ、７１３７８）、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２（Ｆｌｕｋａ、６３０６４）、０．１％のＢＳＡ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、１２６６０９）、１μＭ  ＧＤＰ（Ｓｉｇｍａ、Ｇ−７１２７）、２．５％のＤＭＳＯ（Ｆｌｕｋａ、４１６４４）、５０ｐＭの３５Ｓ−ＧＴＰγＳ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＳＪ１３２０）である。ｐＨは、７．４である。試験化合物を溶解して、１００％のＤＭＳＯに希釈し、３５Ｓ−ＧＴＰγＳの非存在下で１５０μｌの上記アッセイ緩衝液中で室温にて３０分間プレインキュベートする。５０μｌの、３５Ｓ−ＧＴＰγＳの添加後、アッセイを室温にて１時間インキュベートする。アッセイをＰａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓからのセル‐ハーベスターを使用して反応混合物をＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＭＡＨＦＣ１Ｈ６０）に移すことによって終結させて、プレートを氷冷１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４／ＮａＨ２ＰＯ４（７０％／３０％）で洗浄して、乾燥させ、底面を封着して、２５μｌのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、ｏｒｄｅｒ  ｎｏ．  ６０１３６２１）を添加後に、上部を封着する。膜結合型の３５Ｓ−ＧＴＰγＳをＰａｃｋａｒｄ  ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓからのＴｏｐＣｏｕｎｔで測定する。
【０５０４】
ＥＣ５０は、最大の特異的３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合の５０％を誘導するアゴニストの濃度である。特異的結合は、非特異的結合を最大結合から減算することによって決定する。最大結合は、１０μＭのＳ１Ｐの存在下においてＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎプレートに結合したｃｐｍの量である。非特異的結合は、アッセイにおけるアゴニストの非存在下での結合の量である。
【０５０５】
すべての実施例化合物のアゴニスト活性（ＥＣ５０値）は、０．３〜４２５０ｎＭの範囲内であり、平均値は４０６ｎＭである。上記の方法に従って測定した、式（Ｉ）の幾つかの化合物のアゴニスト活性を表１に示す：
表１
【０５０６】
【表３２】
0005451614.tif 000181
【０５０７】
実施例１３１：インビボでの有効性の評価
式（Ｉ）の化合物の有効性は、正常圧の雄ウィスターラットに対する３〜３０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物の経口投与後に、循環リンパ球を測定することによって評価する。動物は、１２時間−光／暗闇サイクルで気候制御条件に収容して、通常のラット固形飼料及び飲料水の自由な摂取をさせた。血液は、薬物投与前、並びに後の３、６及び２４時間に収集する。全血をＡｄｖｉａ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙシステム（Ｂａｙｅｒ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｚｕｒｉｃｈ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用する血液検査に供する。
【０５０８】
すべてのデータは、平均±ＳＥＭとして示してある。統計分析は、多重比較のためにＳｔａｔｉｓｔｉｃａ（ＳｔａｔＳｏｆｔ）及びＳｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ法を使用して分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって行う。帰無仮説は、ｐ＜０．０５のときに拒絶する。
【０５０９】
一例として、表２には、媒体だけで処理した一群の動物と比較して、正常圧の雄ウィスターラットに対する本発明のいくつかの化合物の、１０ｍｇ／ｋｇ、又は特に示す場合には３ｍｇ／ｋｇの経口投与の６時間後におけるリンパ球カウントに対する効果を示す。
表２：
【０５１０】
【表３３】
0005451614.tif 000182