(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式（Ｉ）で表される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩
【化１】
0005438103.tif 000183
（前記式中、
Ｘ及びＹは、独立してＣＨ、Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｒ1は、水素、ハロゲン、またはＣ1−Ｃ5アルキルであり、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、Ｃ2−Ｃ5アルケニル、Ｃ2−Ｃ5アルキニルまたはカルボキシであり、
Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ5アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ5）アルキルまたはＣ2−Ｃ5アルケニルであり、
Ｚは、
【化２】
0005438103.tif 000184
であり、
前記式中、
Ａは、単結合、ＣＨ2、ＮＨまたはＯであり、
Ｂは、ＮまたはＣＲ11であり、
【化３】
0005438103.tif 000185
は、単結合または二重結合であり、
Ｑ1及びＱ2は、独立してＯまたはＣＨ2であり、
Ｕ1、Ｕ2、Ｕ3及びＵ4は、独立してＣＨまたはＮであり、Ｕ1ないしＵ4のいずれかがＮであると、残りは独立してＣＨであり、
ｍは、１または２、ｎは０、１または２であり、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ10アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ10アルキルカルボニル、アリール、Ｃ1−Ｃ10アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ10アルキル）アミノ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルまたはＣ1−Ｃ10アルキルチオであり、
Ｒ12は、
【化４】
0005438103.tif 000186
が単結合であるときは、水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3アルキルまたはハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり、
【化５】
0005438103.tif 000187
が二重結合であるときは、ＣＨ2またはＣＨＲ13であり、
Ｒ13は、Ｃ1−Ｃ5アルキルである）。
【請求項２】
前記ＸがＯまたはＳであると前記ＹはＣＨであり、前記ＸがＮであると前記ＹはＯまたはＳである、請求項１に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ1は、水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、Ｃ2−Ｃ5アルケニルまたはＣ2−Ｃ5アルキニルであり、
Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ3アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルまたはビニルであり、
Ｚは、
【化６】
0005438103.tif 000188
であり、
前記式中、
Ａは、単結合、ＣＨ2、ＮＨまたはＯであり、
Ｂは、ＣＲ11であり、
【化７】
0005438103.tif 000189
は、単結合または二重結合であり、
ｍは、１または２であり、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ10アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ10アルキルカルボニル、アリール、Ｃ1−Ｃ10アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ10アルキル）アミノ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルまたはＣ1−Ｃ10アルキルチオであり、
Ｒ12は、
【化８】
0005438103.tif 000190
が単結合であるときは、水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3アルキルまたはハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり、
【化９】
0005438103.tif 000191
が二重結合であるときは、ＣＨ2またはＣＨＲ13であり、
Ｒ13は、Ｃ1−Ｃ5アルキルである、請求項１に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ｒ6は、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｚは、
【化１０】
0005438103.tif 000192
であり、
前記式中、
Ａは、単結合またはＯであり、
Ｂは、ＣＲ11であり、
ｍは、１または２であり、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、Ｃ2−Ｃ5アルケニル、Ｃ2−Ｃ5アルキニル、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ5アルキルカルボニル、アリール、Ｃ1−Ｃ5アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ5アルキル）アミノ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルまたはＣ1−Ｃ5アルキルチオであり、
Ｒ12は、
【化１１】
0005438103.tif 000193
が単結合であるときは、水素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり、
【化１２】
0005438103.tif 000194
が二重結合であるときは、ＣＨ2またはＣＨＲ13であり、
Ｒ13は、Ｃ1−Ｃ3アルキルである、請求項１に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｒ1は、メチルであり、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して水素、フルオロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ビニルまたはアセチレニルであり、
Ｒ6は、メチルであり、
Ｚは、
【化１３】
0005438103.tif 000195
であり、
前記式中、
Ａは、単結合またはＯであり、
Ｂは、ＣＲ11であり、
【化１４】
0005438103.tif 000196
は、単結合または二重結合であり、
ｍは、１または２であり、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、Ｃ2−Ｃ5アルケニル、Ｃ2−Ｃ5アルキニル、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ5アルキルカルボニル、フェニル、ジ（Ｃ1−Ｃ5アルキル）アミノ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルまたはＣ1−Ｃ5アルキルチオであり、
Ｒ12は、
【化１５】
0005438103.tif 000197
が単結合であるときは、水素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり、
【化１６】
0005438103.tif 000198
が二重結合であるときは、ＣＨ2である、請求項１ないし４のいずれかに記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項６】
下記一般式（II）で表される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩（
【化１７】
0005438103.tif 000199
（前記式中、
Ｘ及びＹは、独立してＣＨ、Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ａは、ＣＨ2、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ1は、水素、ハロゲンまたはＣ1−Ｃ5アルキルであり、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、Ｃ2−Ｃ5アルケニル、Ｃ2−Ｃ5アルキニルまたはカルボキシであり、
Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ5アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ5）アルキルまたはＣ2−Ｃ5アルケニルであり、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ10アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ10アルキルカルボニル、アリール、Ｃ1−Ｃ10アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ10アルキル）アミノ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルまたはＣ1−Ｃ10アルキルチオである）。
【請求項７】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して水素、ハロゲン、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ビニルまたはアセチレニルであり、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、Ｃ2−Ｃ5アルケニル、Ｃ2−Ｃ5アルキニル、フェニル、ジ（Ｃ1−Ｃ5アルキル）アミノ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルまたはＣ1−Ｃ5アルキルチオである、請求項６に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ2及びＲ5は、水素であり、
Ｒ3及びＲ4は、独立して水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ビニルまたはアセチレニルであり、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、独立して水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、Ｃ2−Ｃ5アルケニル、Ｃ2−Ｃ5アルキニル、フェニルまたはＣ3−Ｃ5シクロアルキルである、請求項６に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項９】
Ｒ2及びＲ5は、水素であり、
Ｒ3及びＲ4は、独立して水素、フルオロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ビニルまたはアセチレニルであり、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメチル、１−トリフルオロメチルエチルまたはシクロプロピルである、請求項６に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
前記ＸがＯであると前記ＹはＣＨであり、前記ＸがＮであると前記ＹはＯまたはＳであり、前記ＡはＯである、請求項６に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１１】
前記ＸがＯであると前記ＹはＣＨであり、前記ＸがＮであると前記ＹはＯであり、前記ＡはＯである、請求項６に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ1は、水素、メチルまたはエチルであり、Ｒ6は、メチルまたはトリフルオロメチルである、請求項６に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１３】
Ｒ1は、水素またはメチルであり、Ｒ2及びＲ5は水素であり、Ｒ3及びＲ4は、独立して水素、フルオロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ビニルまたはアセチレニルであり、
Ｒ6は、メチルであり、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブトキシ、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルである、請求項６に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１４】
下記一般式（III）で表される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩
【化１８】
0005438103.tif 000200
（前記式中、
Ｘ及びＹは、独立してＣＨ、Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｒ1は、水素、ハロゲンまたはＣ1−Ｃ5アルキルであり、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、Ｃ2−Ｃ5アルケニル、Ｃ2−Ｃ5アルキニルまたはカルボキシであり、
Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ5アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ5）アルキルまたはＣ2−Ｃ5アルケニルであり、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ10アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ10アルキルカルボニル、アリール、Ｃ1−Ｃ10アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ10アルキル）アミノ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルまたはＣ1−Ｃ10アルキルチオである）。
【請求項１５】
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して水素、ハロゲン、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ビニルまたはアセチレニルであり、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、Ｃ2−Ｃ5アルケニル、Ｃ2−Ｃ5アルキニル、フェニル、ジ（Ｃ1−Ｃ5アルキル）アミノ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルまたはＣ1−Ｃ5アルキルチオである、請求項１４に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１６】
Ｒ2及びＲ5は、水素であり、
Ｒ3及びＲ4は、独立して水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ビニルまたはアセチレニルであり、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、独立して水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、Ｃ2−Ｃ5アルケニル、Ｃ2−Ｃ5アルキニル、フェニルまたはＣ3−Ｃ5シクロアルキルである、請求項１４に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１７】
Ｒ2及びＲ5は、水素であり、
Ｒ3及びＲ4は、独立して水素、フルオロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ビニルまたはアセチレニルであり、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメチル、１−トリフルオロメチルエチルまたはシクロプロピルである、請求項１４に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１８】
前記ＸがＯであると前記ＹはＣＨであり、前記ＸがＮであると前記ＹはＯまたはＳである、請求項１４に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
前記ＸがＯであると前記ＹはＣＨであり、前記ＸがＮであると前記ＹはＯである、請求項１４に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２０】
Ｒ1は、水素、メチルまたはエチルであり、Ｒ6は、メチルまたはトリフルオロメチルである、請求項１４に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２１】
Ｒ1は、水素またはメチルであり、Ｒ2及びＲ5は水素であり、Ｒ3及びＲ4は、独立して水素、フルオロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ビニルまたはアセチレニルであり、
Ｒ6は、メチルであり、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブトキシ、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルである、請求項１４に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２２】
下記一般式（IV）で表される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩
【化１９】
0005438103.tif 000201
（前記式中、
前記ＸがＯであると前記ＹはＣＨであり、前記ＸがＮであると前記ＹはＯであり、
Ｒ6は、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｚは、
【化２０】
0005438103.tif 000202
であり、
前記式中、
Ａは、単結合またはＯであり、
Ｂは、ＣＨまたはＣＲ11であり、
【化２１】
0005438103.tif 000203
は、単結合または二重結合であり、
ｍは、１または２であり、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、Ｃ2−Ｃ5アルケニル、Ｃ2−Ｃ5アルキニル、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ5アルキルカルボニル、フェニル、ジ（Ｃ1−Ｃ5アルキル）アミノ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルまたはＣ1−Ｃ5アルキルチオであり、
Ｒ12は、
【化２２】
0005438103.tif 000204
が単結合であるときは、水素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり、
【化２３】
0005438103.tif 000205
が二重結合であるときは、ＣＨ2またはＣＨＲ13であり、
Ｒ13は、Ｃ1−Ｃ5アルキルである）。
【請求項２３】
Ｒ6は、メチルであり、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、独立して水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、Ｃ2−Ｃ5アルケニル、Ｃ2−Ｃ5アルキニル、フェニルまたはＣ3−Ｃ5シクロアルキルであり、
Ｒ12は、
【化２４】
0005438103.tif 000206
が単結合であるときは、水素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
【化２５】
0005438103.tif 000207
が二重結合であるときは、ＣＨ2またはＣＨＲ13であり、
Ｒ13は、Ｃ1−Ｃ3アルキルである、請求項２２に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２４】
Ｒ6は、メチルであり、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブトキシ、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ12は、
【化２６】
0005438103.tif 000208
が単結合であるときは、水素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり、
【化２７】
0005438103.tif 000209
が二重結合であるときは、ＣＨ2である、請求項２２に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２５】
前記化合物は、２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（２−イソプロピル−フェノキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（３−イソプロピル−フェノキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（３−エチル−フェノキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（1−メチル−インダン−４−イルオキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（３−シクロプロピル−フェノキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イルオキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（５−メチレン−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（１−エチル−インダン−４−イルオキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（２−プロピル−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（２−プロピル−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（２−シクロプロピル−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（３−シクロブチル−フェノキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（１−トリフルオロメチル−インダン−４−イルオキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（３−ヨード−フェノキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
５−（４−ブロモ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（３−イソプロピル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（３−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（３，５−Ｂｉｓ−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（３−シクロプロピル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（３−シクロプロピル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
５−（３−シクロプロピル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸  ３−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−ベンジルアミド、
５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸  ３−エチニル−５−フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミド、
５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸  ３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニル−ベンジルアミド、
５−（３，５−ジシクロプロピル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
（Ｓ）−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸［１−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸  ４−メタンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンジルアミド、
５−（３−トリフルオロメチル−５−ビニル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
５−（３−エチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸  ３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミド、
５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
（Ｒ）−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸  ３−シアノ−５−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミド、
５−（３，５−Ｂｉｓ−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、及び
５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸 ３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミドからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２６】
前記化合物は、２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（３−イソプロピル−フェノキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（1−メチル−インダン−４−イルオキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（３−シクロプロピル−フェノキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（２−プロピル−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（２−プロピル−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（３−ヨード−フェノキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（３−イソプロピル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（３−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−4−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
２−（３，５−Ｂｉｓ−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（３−シクロプロピル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（３−シクロプロピル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
５−（３−シクロプロピル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸  ３−エチニル−５−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミド、
５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸  ３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニル−ベンジルアミド、
５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸［１−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
５−（３−トリフルオロメチル−５−ビニル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
５−（３−エチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
（Ｒ）−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
５−（３，５−Ｂｉｓ−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、及び
５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミドからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２７】
有効成分としての請求項１ないし２６のいずれかに記載の化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩を有效成分とし、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２８】
前記医薬組成物は、病理学的刺激、バニロイド受容体の異常発現又はその両方に関連する状態を予防または治療するためのものである、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
前記医薬組成物は、疼痛、関節の炎症性疾患、ニューロパチー、ＨＩＶ関連ニューロパチー、神経障害、神経変性、脳卒中、尿失禁を含む泌尿膀胱過敏症、膀胱炎、胃十二指腸潰瘍、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）及び炎症性腸疾患(ＩＢＤ)、便切迫、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、クローン病、喘息、慢性閉塞性肺疾患、咳、神経性／アレルギー性／炎症性皮膚疾患、乾癬、掻痒症、痒疹、皮膚、眼または粘膜の刺激、聴覚過敏、耳鳴、前庭感覚過敏、偶発性眩暈症、心筋虚血を含む心臓疾患、脱毛、脱毛症を含む発毛関連疾患、鼻炎および膵炎からなる群より選択される状態を治療するためのものである、請求項２７に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
前記疼痛は、変形性関節症、関節リウマチ、強直性脊椎炎、糖尿病性神経障害性疼痛、術後疼痛、歯痛、非炎症性筋骨格疼痛（繊維筋痛、筋膜性疼痛症候群及び背腰部疼痛を含む）、内臓痛、偏頭痛及び他の類型の頭痛からなる群より選択される状態である、またはそれに関連する疼痛である、請求項２９に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＴＲＰＶ１アンタゴニストとしての、新規化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩、並びにそれを含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
バニロイド受容体１（ＶＲ１、またはトランジエントレセプターポテンシャルバニロイド−１、ＴＲＰＶ１）は、トウガラシの辛味成分であるカプサイシン（８−メチル−Ｎ−バニリル−６−ノネンアミド）の受容体である。ＴＲＰＶ１の分子クローニングは１９９７年に報告され(Caterina et al.、1997、Nature、389、pp816-824)、それは、非選択性カチオンチャネルのＴＲＰチャネルグループに属する。ＴＲＰＶ１は、カプサイシン、レシニフェラトキシン、熱、酸、アナンダミド、脂質代謝産物などのような刺激により活性化または感作される；従って、それは、哺乳類における侵害性の刺激の分子的統合体（molecular integrator）として、重要な役割を演じる（Tominaga et al.、1998、Neuron、21 pp531-543; Hwang et al.、2000、PNAS、97、pp6155-6160)。当該ＴＲＰＶ１は、一次求心性感覚ニューロン(afferent sensory neuron)に高度に発現され、また報告されたところによれば、種々の臓器および組織、例えば、膀胱、腎臓、肺、腸、皮膚、中枢神経系（即ち、CNS）および非神経組織などにおいて発現され(Mezey et al.、2000、PNAS、97、pp3655-3660；Stander et al.、2004、Exp. Dermatol. 13、pp129-139；Cortright et al.、2001、BBRC、281、pp1183-1189)、その上、ＴＲＰＶ１タンパク質は、有痛性疾患の条件において発現が増加(upregulated)される。内因性または外因性の刺激によるＴＲＰＶ１の活性化は、侵害性の刺激の伝達を導くだけではなく、神経でサブスタンスＰ、ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド(Calcitonin Gene-Related Peptide)）などのニューロペプチドの遊離お導き、それにより、神経原性の炎症を引き起こす。ＴＲＰＶ１ノックアウトマウスは、侵害性の機械的刺激および急性の熱刺激を含む広い範囲の行動性試験において通常の応答を示すが、炎症状態における熱過敏性は殆ど示さない（Caterina et al.、2000、Science、288、pp306-313；Davis et al.、2000、Nature、405、pp183-187；Karai et al.、2004、J. Clin. Invest.、113、pp1344-1352）。
【０００３】
上述の通り、当該ＴＲＰＶ１ノックアウトマウスは、熱または侵害性の刺激に対して応答の低下を示し、これは、種々の疼痛動物モデルにおけるＴＲＰＶ１アンタゴニストの効果により支持される（Immke et al.、2006、Semin. Cell. Dev. Biol.、17(5)、pp582-91；Ma et al.、2007、Expert Opin. Ther. Targets、11(3)、pp307-20）。周知のＴＲＰＶ１アンタゴニスト、カプサゼピン（capsazepine）は、炎症および神経障害性の疼痛の幾つかのモデルにいて物理的刺激により引き起こされる痛覚過敏を減少する（Walker et al.、2003、JPET、304、pp56-62；Garcia-Martinez et al.、2002、PNAS、99、2374-2379）。また、求心性感覚神経の初代培養物のＴＲＰＶ１アゴニスト、カプサイシンなどによる処理は、神経機能に対する障害、および更には神経細胞死を引き起こした。ＴＲＰＶ１アンタゴニストは、そのような神経機能に対する障害および神経細胞死に対して防御作用を発揮する（Holzer P.、1991、Pharmacological Reviews、43、pp143-201；Mezey et al.、2000、PNAS、97、3655-3660）。当該ＴＲＰＶ１は、胃腸管の全ての領域に分布する感覚性神経において発現し、過敏性大腸症候群および炎症性大腸疾患などの炎症性疾患において高度に発現する（Chan et al.、2003、Lancet、361、pp385-391；Yiangou et al.、2001、Lancet、357、pp1338-1339）。加えて、ＴＲＰＶ１の活性化は、感覚性神経を刺激し、逆に、胃腸管疾患、例えば、胃食道逆流性疾患（gastro-esophageal reflux disease (GERD)）および胃十二指腸潰瘍などの発病において重要な役割を演じることが知られている神経ペプチドの放出を引き起こす(Holzer P.、2004、Eur. J. Pharmacol. 500、pp231-241；Geppetti et al.、2004、Br. J. Pharmacol.、141、pp1313-1320)。
【０００４】
ＴＲＰＶ１を発現する求心性神経は、気道粘膜に大量に分布し、気管支過敏は痛覚過敏に非常によく似た機序でる。プロトンおよびリポキシゲナーゼ産物は、ＴＲＰＶ１のための内因性のリガンドとして知られており、喘息および慢性閉塞性肺疾患の進展の原因となる重大な因子として周知である（Hwang et al.、2002、Curr. Opin. Pharmacol. pp235-242；Spina et al.、2002、Curr. Opin. Pharmacol. pp264-272）。更に、喘息原因物質、即ち、微粒子物質の一種である大気汚染物質物質は、ＴＲＰＶ１で特に作用し、そのような作用は、カプサゼピンにより阻害されることが報告されている（Veronesi et al.、2001、NeuroToxicology、22、pp795-810）。泌尿器膀胱過敏および尿失禁は、種々の中枢性/末梢神経性疾患または障害により引き起こされ、求心性神経および尿路上皮において発現したＴＲＰＶ１は、膀胱の炎症において重要な役割を果たす（Birder et al.、2001、PNAS、98、pp13396-13401）。更に、ＴＲＰＶ１ノックアウトマウスは、解剖学的に正常であるが、野性型マウスと比較して、高い頻度の低振幅、非排尿性膀胱収縮および反射排尿の減少を示し、従って、これは、ＴＲＰＶ１が膀胱の機能に影響することを示す（Birder et al.、2002、Nat. Neuroscience、5、pp856-860）。ＴＲＰＶ１は、ヒト上皮性ケラチノサイト並びに一次求心性感覚神経に分布し（Denda et al.、2001、Biochem. Biophys. Res. Commun.、285、pp1250-1252；Inoue et al.、2002、Biochem. Biophys. Res. Commun.、291、pp124-129）、更に、それは種々の侵害性の刺激および疼痛、例えば、皮膚の刺激状態および掻痒などの伝達に関与し、それにより、神経原性または非神経原性因子に帰すべき皮膚炎症のような皮膚疾患および疾患の病因と近い関係を有する。これは、ＴＲＰＶ１アンタゴニストであるカプサゼピンがヒト皮膚細胞における炎症メディエーターを阻害するという報告により裏付けられる（Southall et al.、2003、J. Pharmacol. Exp. Ther.、304、pp217-222）。
【０００５】
ここ数年間、ＴＲＰＶ１の他の役割についてのエビデンスが蓄積されている。ＴＲＰＶ１は、知覚血管作動性ニューロペプチドの放出を介する血流または血圧に、および血漿グルコース濃度の調節に、および１型糖尿病の発病に関係すると思われる（Inoue et al.、Cir. Res.、2006、99、pp119-31；Razavi et al.、2006、Cell、127、pp1123-35；Gram et al.、2007、Eur. J. Neurosci.、25、pp213-23）。更に、ＴＲＰＶ１ノックアウトマウスは、移動において差のないそれらの野生型の同腹子に比べて少ない不安関連行動を示すことが報告されている(Marsch et al.、2007、J. Neurosci.、27(4)、pp832-9)。近年、ＴＲＰＶ１と肥満との関係もまた報告されている。ＴＲＰＶ１ヌルマウスは、体重が減少し、また、脂肪の割合の高い脂肪食餌を与えたときに肥満症を示すことが報告されている。（Motter et al.、2008、FEBS lett.、582、pp2257-2262）。更には、ＴＲＰＶ１発現神経は、Ｉ型真性糖尿病に対して役割を果たし、低分子アンタゴニストによるＴＲＰＶ１の閉塞は、２型真性糖尿病のマウスモデルにおいてインスリン抵抗性を向上させることが報告されている（Suri et al.、2008、Trends Pharmacol. Sci. 29(1)、pp29-36；Gunthorpe et al.、2008、Curr. Pharm. Des.、14、pp32-41）。
【０００６】
上述の情報を基に、種々のＴＲＰＶ１アンタゴニストの開発が行われており、開発中のＴＲＰＶ１アンタゴニストに関連する幾つかの特許および特許出願が公開された（Szallasi et al.、2007 、Nat. Rev. Drug Discov.、6、pp357-72；Appendino et al.、2006、Progress in Medicinal Chemistry、44、pp145-180；Rami et al.、2004、Drug Discovery Today：Therapeutic Strategies、1、pp97-104；Correll et al.、2006、Expert Opin. Ther. Patents、16、pp783-795；Kyle et al.、2006、Expert Opin. Ther. Patents、16、pp977-996；Gunthorpe et al.、2008、Curr. Pharm. Des.、14、pp32-41)。
【０００７】
本発明の化合物は、以下を含むＴＲＰＶ１の活性に関連する疾患を含む疾患（Nagy et al.、2004、Eur. J. Pharmacol. 500、351-369）の予防及び治療のために有用である；急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、術後疼痛、リュウマチ性関節炎性疼痛、骨関節炎性疼痛、帯状疱疹後の神経痛、神経痛、頭痛、歯痛、骨盤痛、偏頭痛、骨癌痛、乳腺痛および内臓痛など（Petersen et al.、2000、Pain 88、pp125-133; Walker et al.、2003、J. Pharmacol. Exp. Ther.、304、pp56-62; Morgan et al.、2005、J. Orofac. Pain、19、pp248-60 ; Dinis et al.、2005、Eur. Urol.、48、pp162-7; Akerman et al.、2004、Br. J. Pharmcol.、142、pp1354-1360; Ghilardi et al.、2005、J. Neurosci.、25、3126-31; Gopinath et al.、2005、BMC Womens Health、5、2-9）；神経関連疾患、例えば、ニューロパチー、ＨIV−関連ニューロパチー、神経障害、神経変性及び脳卒中（Park et al.、1999、Arch. Pharm. Res. 22、pp432-434; Kim et al.、2005、J. Neurosci. 25(3)、pp662-671）；糖尿病性末梢神経病症（Kamei et al.、2001、Eur. J. Pharmacol. 422、pp83-86）； 糞便の緊迫；過敏症腸症候群（Chan et al.、2003、Lancet、361、pp385-391）；炎症性腸疾患（Yiangou et al.、2001、Lancet 357、pp1338-1339）；胃腸管疾患、例えば、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、胃十二指腸潰瘍及びクローン病など（Holzer P、2004、Eur. J. Pharm.、500、pp231-241; Geppetti et al.、2004、Br. J. Pharmacol.、141、pp1313-1320）；呼吸器疾患、例えば、喘息、慢性閉塞性肺疾患、咳など（Hwang et al.、2002、Curr. Opin. Pharmacol. pp235-242; Spina et al.、2002、Curr. Opin. Pharmacol. pp264-272; Geppetti et al.、2006、Eur. J. Pharmacol.、533、pp207-214 ; McLeod et al.、2006、Cough、2、10）；尿失禁（Birder et al.、2002、Nat. Neuroscience 5、pp856-860）；泌尿膀胱過敏症(Birder et al.、2001、PNAS、98、pp13396-13401)；神経性／アレルギー性／炎症性皮膚疾患、例えば、乾癬、掻痒症、痒疹及び皮膚炎など（Southall et al.、2003、J. Pharmacol. Exp. Ther.、304、pp217-222)；皮膚、眼または粘膜の刺激（Tominaga et al.、1998、Neuron 21 pp531-543）；聴覚過敏；耳鳴；前庭感覚過敏（Balaban et al.、2003、Hear Res. 175、pp165-70）；心疾患、例えば、心筋虚血など（Scotland et al.、2004、Circ. Res. 95、pp1027-1034; Pan et al.、2004、Circulation 110、pp1826-1831）；出血性ショック（Akabori et al.、2007、Ann. Surg.、245(6)、pp964-70）；発毛関連疾患、例えば、多毛症、脱毛、脱毛症など（Bodo'et al.、2005、Am. J. Patho. 166、pp985-998; Biro' et al.、2006、J. Invest. Dermatol. pp1-4）；鼻炎（Seki et al.、2006、Rhinology、44、pp128-34）；膵炎（Hutter et al.、2005、Pancreas、30、pp260-5）；膀胱炎（Dinis et al.、2004、J. Neurosci.、24、pp11253-63; Sculptoreanu et al.、2005、Neurosci. Lett. 381、pp42-6)；ブルボダイニア（vulvodynia）（Tympanidis et al.、、2004、Eur. J. Pain、8、pp12-33）；精神疾患、例えば、緊張または恐怖など（Marsch et al.、2007、J. Neurosci.、27(4)、pp832-9）；肥満（Motter et al.、2008、FEBS lett.、582、pp2257-2262）；Ｔ１ＤＭ及びＴ２ＤＭ（Suri et al.、2008、Trends Pharmacol.l Sci. 29(1)、pp29-36 ; Gunthorpe et al.、2008、Curr. Pharm. Des.、14、pp32-41）。なお、必ずしもこれらに限定されるものではない。
【０００８】
ＶＲ１活性に関連する化合物は、例えば、ＷＯ ０２／６１３１７、ＷＯ ０２／０９０３２６、ＷＯ ０２／１６３１８、ＷＯ ０２／１６３１９、ＷＯ０３／０５３９４５、ＷＯ ０３／０９９２８４、ＷＯ ０３／０４９７０２、ＷＯ ０３／０４９７０２、ＷＯ ０３／０２９１９９、ＷＯ ０３／７０２４７、ＷＯ ０４／０７４９５、ＷＯ０４／７２０６８、ＷＯ ０４／０３５５４９、ＷＯ ０４／０１４８７１、ＷＯ ０４／０２４１５４、ＷＯ ０４／０２４７１０、ＷＯ ０４／０２９０３１、ＷＯ ０４／０８９８７７、Ｗ０ ０４／０８９８８１、ＷＯ ０４／０７２０６９、ＷＯ ０４／１１１００９、ＷＯ ０５／０３０８４、ＷＯ ０５／０７３１９３、ＷＯ ０５／０５１３９０、ＷＯ ０５／０４９６１３、ＷＯ ０５／０４９６０１、ＷＯ ０５／０４７２８０、ＷＯ ０５／０４７２７９、ＷＯ ０５／０４４８０２、ＷＯ ０５／０４４７８６、ＷＯ ０６／０９７８１７、ＷＯ ０６／０９８５５４、ＷＯ ０６／１００５２０、ＷＯ ０６／１０１３２１、ＷＯ ０６／１０２６４５、ＷＯ ０６／１０３５０３、ＷＯ ０６／１１１３４６、ＷＯ ０６／１０１３２１、ＷＯ ０６／１０１３１８、ＷＯ ０６／１１１３７６９、ＷＯ ０６／１１６５６３、ＷＯ ０６／１２０４８１、ＷＯ ０６／１２２２５０、ＷＯ ０６／１２２７９９、ＷＯ ０６／１２９１６４、ＷＯ ０６／５１３７８、ＷＯ ０６／９５２６３、ＷＯ ０７／４２９０６、ＷＯ ０７／４５４６２、ＷＯ ０７／５０７３２、ＷＯ ０７／５４４７４、ＷＯ ０７／５４４８０、ＷＯ ０７／６３９２５． ＷＯ ０７／６５６６３、ＷＯ ０７／６５８８８、ＷＯ ０７／６７６１９、ＷＯ ０７／６７７１０、ＷＯ ０７／６７７１１、ＷＯ ０７／６７７５６、ＷＯ ０７／６７７５７、ＷＯ ０７／６３９２５、ＷＯ ０７／６５６６２、ＷＯ ０７／６５６６３、ＷＯ ０７／６５８８８、ＷＯ ０７／６９７７３、ＵＳ２００７０１４９５１７またはＵＳ２００７０１４９５１３に言及されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国公開特許第 2006-0035939号
【特許文献２】米国公開特許第 2006-0122231号
【特許文献３】米国公開特許第 2004-0192728号
【特許文献４】米国公開特許第 2006-0223868号
【特許文献５】米国公開特許第 2006-0035882号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明の目的は、ＴＲＰＶ１アンタゴニストとして有効な新規化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩、及びそれらを含む医薬組成物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明は、下記一般式（Ｉ）で表される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【化１】
0005438103.tif 000002
【００１２】
上記式中、
Ｘ及びＹは、独立してＣＨ、Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｒ1は、水素、ハロゲン、またはＣ1−Ｃ5アルキルであり、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、Ｃ2−Ｃ5アルケニル、Ｃ2−Ｃ5アルキニルまたはカルボキシであり、
Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ5アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ5）アルキルまたはＣ2−Ｃ5アルケニルであり、
Ｚは、
【化２】
0005438103.tif 000003
であり、
上記式中、
Ａは、単結合、ＣＨ2、ＮＨまたはＯであり、
Ｂは、ＮまたはＣＲ11であり、
【化３】
0005438103.tif 000004
は、単結合または二重結合であり、
Ｑ1及びＱ2は、独立してＯまたはＣＨ2であり、
Ｕ1、Ｕ2、Ｕ3及びＵ4は、独立してＣＨまたはＮであり、Ｕ1ないしＵ4のいずれかがＮであると、残りは独立してＣＨであり、
ｍは、１または２、ｎは０、１または２であり、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ10アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ10アルキルカルボニル、アリール、Ｃ1−Ｃ10アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ10アルキル）アミノ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルまたはＣ1−Ｃ10アルキルチオであり、
Ｒ12は、
【化４】
0005438103.tif 000005
が単結合であるときは、水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3アルキルまたはハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり、
【化５】
0005438103.tif 000006
が二重結合であるときは、ＣＨ2またはＣＨＲ13であり、
Ｒ13は、Ｃ1−Ｃ5アルキルである。
【００１３】
本発明の好ましい一態様は、下記一般式（II）で表される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【化６】
0005438103.tif 000007
【００１４】
上記式中、
Ｘ及びＹは、独立してＣＨ、Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ａは、ＣＨ2、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ1は、水素、ハロゲンまたはＣ1−Ｃ5アルキルであり、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、Ｃ2−Ｃ5アルケニル、Ｃ2−Ｃ5アルキニルまたはカルボキシであり、
Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ5アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ5）アルキルまたはＣ2−Ｃ5アルケニルであり、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ10アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ10アルキルカルボニル、アリール、Ｃ1−Ｃ10アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ10アルキル）アミノ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルまたはＣ1−Ｃ10アルキルチオである。
【００１５】
本発明の他の好ましい一態様は、下記一般式（III）で表される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１６】
【化７】
0005438103.tif 000008
【００１７】
上記式中、
Ｘ及びＹは、独立してＣＨ、Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｒ1は、水素、ハロゲンまたはＣ1−Ｃ5アルキルであり、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、Ｃ2−Ｃ5アルケニル、Ｃ2−Ｃ5アルキニルまたはカルボキシであり、
Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ5アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ5）アルキルまたはＣ2−Ｃ5アルケニルであり、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ10アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ10アルキルカルボニル、アリール、Ｃ1−Ｃ10アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ10アルキル）アミノ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルまたはＣ1−Ｃ10アルキルチオである。
【００１８】
本発明のまた他の好ましい一態様は、下記一般式（IV）で表される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【化８】
0005438103.tif 000009
【００１９】
上記式中、
上記ＸがＯであると上記ＹはＣＨであり、上記ＸがＮであると上記ＹはＯであり、
Ｒ6は、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｚは、
【化９】
0005438103.tif 000010
であり、
上記式中、
Ａは、単結合またはＯであり、
Ｂは、ＣＨまたはＣＲ11であり、
【化１０】
0005438103.tif 000011
は、単結合または二重結合であり、
ｍは、１または２であり、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、Ｃ2−Ｃ5アルケニル、Ｃ2−Ｃ5アルキニル、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ5アルキルカルボニル、フェニル、ジ（Ｃ1−Ｃ5アルキル）アミノ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルまたはＣ1−Ｃ5アルキルチオであり、
Ｒ12は、
【化１１】
0005438103.tif 000012
が単結合であるときは、水素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり、
【化１２】
0005438103.tif 000013
が二重結合であるときは、ＣＨ2またはＣＨＲ13であり、
Ｒ13は、Ｃ1−Ｃ5アルキルである。
【００２０】
本発明のさらなる好ましい一態様は、上記化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩を有効成分とし、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００２１】
本発明のまた他の好ましい一態様は、治療剤の製造のための上記化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩の用途を提供する。
【発明の効果】
【００２２】
本発明による化合物は、疼痛、関節の炎症性疾患、ニューロパチー、ＨIV関連ニューロパチー、神経障害、神経変性、脳卒中、尿失禁を含む泌尿膀胱過敏症、膀胱炎、胃十二指腸潰瘍、過敏症腸症候群（ＩＢＳ）及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ)、便切迫、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、クローン病、喘息、慢性閉塞性肺疾患、咳、神経性／アレルギー性／炎症性皮膚疾患、乾癬、掻痒症、痒疹、皮膚、眼または粘膜の刺激、聴覚過敏、耳鳴、前庭感覚過敏、偶発的眩暈症、心臓疾患、例えば、心筋虚血など、発毛関連疾患、例えば、脱毛、脱毛症など、鼻炎及び膵炎の予防または治療に有用である。より具体的に、本発明による化合物は、変形性関節症、関節リウマチ、強直性脊椎炎、糖尿病性神経障害性疼痛、術後疼痛、歯痛、非炎症性筋骨格疼痛（繊維筋痛、筋膜性疼痛症候群及び背腰部疼痛を含む）、偏頭痛及び他の類型の頭痛からなる群より選択される状態である、またはそれに関連する疼痛の予防または治療に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明は、下記一般式（Ｉ）で表される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【化１３】
0005438103.tif 000014
【００２４】
上記式中、
Ｘ及びＹは、独立してＣＨ、Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｒ1は、水素、ハロゲン、またはＣ1−Ｃ5アルキルであり、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、Ｃ2−Ｃ5アルケニル、Ｃ2−Ｃ5アルキニルまたはカルボキシであり、
Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ5アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ5）アルキルまたはＣ2−Ｃ5アルケニルであり、
Ｚは、
【化１４】
0005438103.tif 000015
であり、
上記式中、
Ａは、単結合、ＣＨ2、ＮＨまたはＯであり、
Ｂは、ＮまたはＣＲ11であり、
【化１５】
0005438103.tif 000016
は、単結合または二重結合であり、
Ｑ1及びＱ2は、独立してＯまたはＣＨ2であり、
Ｕ1、Ｕ2、Ｕ3及びＵ4は、独立してＣＨまたはＮであり、Ｕ1ないしＵ4のいずれかがＮであると、残りは独立してＣＨであり、
ｍは、１または２、ｎは０、１または２であり、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ10アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ10アルキルカルボニル、アリール、Ｃ1−Ｃ10アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ10アルキル）アミノ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルまたはＣ1−Ｃ10アルキルチオであり、
Ｒ12は、
【化１６】
0005438103.tif 000017
が単結合であるときは、水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3アルキルまたはハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり、
【化１７】
0005438103.tif 000018
が二重結合であるときは、ＣＨ2またはＣＨＲ13であり、
Ｒ13は、Ｃ1−Ｃ5アルキルである。
【００２５】
本発明の一実施例によると、一般式（Ｉ）で表される化合物は、上記ＸがＯまたはＳであると上記ＹはＣＨであり、上記ＸがＮであると上記ＹはＯまたはＳであればよい。
【００２６】
本発明の他の一実施例によると、一般式（Ｉ）で表される化合物は、
Ｒ1は、水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、Ｃ2−Ｃ5アルケニルまたはＣ2−Ｃ5アルキニルであり、
Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ3アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルまたはビニルであり、
Ｚは、
【化１８】
0005438103.tif 000019
であり、
上記式中、
Ａは、単結合、ＣＨ2、ＮＨまたはＯであり、
Ｂは、ＣＲ11であり、
【化１９】
0005438103.tif 000020
は、単結合または二重結合であり、
ｍは、１または２であり、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ10アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ10アルキルカルボニル、アリール、Ｃ1−Ｃ10アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ10アルキル）アミノ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルまたはＣ1−Ｃ10アルキルチオであり、
Ｒ12は、
【化２０】
0005438103.tif 000021
が単結合であるときは、水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ3アルキルまたはハロ（Ｃ1−Ｃ3）アルキルであり、
【化２１】
0005438103.tif 000022
が二重結合であるときは、ＣＨ2またはＣＨＲ13であり、
Ｒ13は、Ｃ1−Ｃ5アルキルであってよい。
【００２７】
本発明のまた他の一実施例によると、一般式（Ｉ）で表される化合物は、
Ｒ6は、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｚは、
【化２２】
0005438103.tif 000023
であり、
上記式中、
Ａは、単結合またはＯであり、
Ｂは、ＣＲ11であり、
ｍは、１または２であり、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、Ｃ2−Ｃ5アルケニル、Ｃ2−Ｃ5アルキニル、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ5アルキルカルボニル、アリール、Ｃ1−Ｃ5アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ5アルキル）アミノ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルまたはＣ1−Ｃ5アルキルチオであり、
Ｒ12は、
【化２３】
0005438103.tif 000024
が単結合であるときは、水素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり、
【化２４】
0005438103.tif 000025
が二重結合であるときは、ＣＨ2またはＣＨＲ13であり、
Ｒ13は、Ｃ1−Ｃ3アルキルであってよい。
【００２８】
本発明の更なる一実施例によると、一般式（Ｉ）で表される化合物は、
Ｒ1は、メチルであり、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して水素、フルオロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ビニルまたはアセチレニルであり、
Ｒ6は、メチルであり、
Ｚは、
【化２５】
0005438103.tif 000026
であり、
上記式中、
Ａは、単結合またはＯであり、
Ｂは、ＣＲ11であり、
【化２６】
0005438103.tif 000027
は、単結合または二重結合であり、
ｍは、１または２であり、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、Ｃ2−Ｃ5アルケニル、Ｃ2−Ｃ5アルキニル、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ5アルキルカルボニル、フェニル、ジ（Ｃ1−Ｃ5アルキル）アミノ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルまたはＣ1−Ｃ5アルキルチオであり、
Ｒ12は、
【化２７】
0005438103.tif 000028
が単結合であるときは、水素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり、
【化２８】
0005438103.tif 000029
が二重結合であるときは、ＣＨ2であってよい。
【００２９】
本発明の他の好ましい一態様は、下記一般式（II）で表される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩である。
【化２９】
0005438103.tif 000030
【００３０】
上記式中、
Ｘ及びＹは、独立してＣＨ、Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ａは、ＣＨ2、ＮＨまたはＯであり、
Ｒ1は、水素、ハロゲンまたはＣ1−Ｃ5アルキルであり、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、Ｃ2−Ｃ5アルケニル、Ｃ2−Ｃ5アルキニルまたはカルボキシであり、
Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ5アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ5）アルキルまたはＣ2−Ｃ5アルケニルであり、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ10アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ10アルキルカルボニル、アリール、Ｃ1−Ｃ10アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ10アルキル）アミノ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルまたはＣ1−Ｃ10アルキルチオである。
【００３１】
本発明の一実施例によると、一般式（II）で表される化合物は、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して水素、ハロゲン、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ビニルまたはアセチレニルであり、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、Ｃ2−Ｃ5アルケニル、Ｃ2−Ｃ5アルキニル、フェニル、ジ（Ｃ1−Ｃ5アルキル）アミノ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルまたはＣ1−Ｃ5アルキルチオであってよい。
【００３２】
本発明の他の一実施例によると、一般式（II）で表される化合物は、
Ｒ2及びＲ5は、水素であり、
Ｒ3及びＲ4は、独立して水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ビニルまたはアセチレニルであり、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、独立して水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、Ｃ2−Ｃ5アルケニル、Ｃ2−Ｃ5アルキニル、フェニルまたはＣ3−Ｃ5シクロアルキルであってよい。
【００３３】
本発明のまた他の一実施例によると、一般式（II）で表される化合物は、
Ｒ2及びＲ5は、水素であり、
Ｒ3及びＲ4は、独立して水素、フルオロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ビニルまたはアセチレニルであり、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメチル、１−トリフルオロメチルエチルまたはシクロプロピルであってよい。
【００３４】
本発明の更なる一実施例によると、一般式（II）で表される化合物は、上記ＸがＯであると上記ＹはＣＨであり、上記ＸがＮであると上記ＹはＯまたはＳであり、上記ＡはＯであってよい。
【００３５】
本発明のまた他の一実施例によると、一般式（II）で表される化合物は、上記ＸがＯであると上記ＹはＣＨであり、上記ＸがＮであると上記ＹはＯであり、上記ＡはＯであってよい。
【００３６】
本発明のまた他の一実施例によると、一般式（II）で表される化合物は、
Ｒ1は、水素、メチルまたはエチルであり、Ｒ6は、メチルまたはトリフルオロメチルであってよい。
【００３７】
本発明のまた他の一実施例によると、一般式（II）で表される化合物は、
Ｒ1は、水素またはメチルであり、Ｒ2及びＲ5は水素であり、Ｒ3及びＲ4は、独立して水素、フルオロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ビニルまたはアセチレニルであり、
Ｒ6は、メチルであり、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブトキシ、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルであってよい。
【００３８】
本発明のまた他の好ましい一態様は、下記一般式（III）で表される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩である。
【化３０】
0005438103.tif 000031
【００３９】
上記式中、
Ｘ及びＹは、独立してＣＨ、Ｎ、ＯまたはＳであり、
Ｒ1は、水素、ハロゲンまたはＣ1−Ｃ5アルキルであり、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、Ｃ2−Ｃ5アルケニル、Ｃ2−Ｃ5アルキニルまたはカルボキシであり、
Ｒ6は、Ｃ1−Ｃ5アルキル、ハロ（Ｃ1−Ｃ5）アルキルまたはＣ2−Ｃ5アルケニルであり、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ10）アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ10アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ10アルキルカルボニル、アリール、Ｃ1−Ｃ10アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ10アルキル）アミノ、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルまたはＣ1−Ｃ10アルキルチオである。
【００４０】
本発明の一実施例によると、一般式（III）で表される化合物は、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、独立して水素、ハロゲン、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、ビニルまたはアセチレニルであり、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、Ｃ2−Ｃ5アルケニル、Ｃ2−Ｃ5アルキニル、フェニル、ジ（Ｃ1−Ｃ5アルキル）アミノ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルまたはＣ1−Ｃ5アルキルチオであってよい。
【００４１】
本発明の他の一実施例によると、一般式（III）で表される化合物は、
Ｒ2及びＲ5は、水素であり、
Ｒ3及びＲ4は、独立して水素、フルオロ、クロロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ビニルまたはアセチレニルであり、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、独立して水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、Ｃ2−Ｃ5アルケニル、Ｃ2−Ｃ5アルキニル、フェニルまたはＣ3−Ｃ5シクロアルキルであってよい。
【００４２】
本発明のまた他の一実施例によると、一般式（III）で表される化合物は、
Ｒ2及びＲ5は、水素であり、
Ｒ3及びＲ4は、独立して水素、フルオロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ビニルまたはアセチレニルであり、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロポキシ、ブトキシ、トリフルオロメチル、１−トリフルオロメチルエチルまたはシクロプロピルであってよい。
【００４３】
本発明の一実施例によると、一般式（III）で表される化合物は、上記ＸがＯであると上記ＹはＣＨであり、上記ＸがＮであると上記ＹはＯまたはＳであってよい。
【００４４】
本発明の一実施例によると、一般式（III）で表される化合物は、上記ＸがＯであると上記ＹはＣＨであり、上記ＸがＮであると上記ＹはＯであってよい。
【００４５】
本発明の一実施例によると、一般式（III）で表される化合物は、
Ｒ1は、水素、メチルまたはエチルであり、Ｒ6は、メチルまたはトリフルオロメチルであってよい。
【００４６】
本発明の一実施例によると、一般式（III）で表される化合物は、
Ｒ1は、水素またはメチルであり、Ｒ2及びＲ5は水素であり、Ｒ3及びＲ4は、独立して水素、フルオロ、シアノ、メチル、トリフルオロメチル、ビニルまたはアセチレニルであり、
Ｒ6は、メチルであり、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブトキシ、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルであってよい。
【００４７】
本発明の好ましい一態様は、下記一般式（IV）で表される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩である。
【化３１】
0005438103.tif 000032
【００４８】
上記式中、
上記ＸがＯであると上記ＹはＣＨであり、上記ＸがＮであると上記ＹはＯであり、
Ｒ6は、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり、
Ｚは、
【化３２】
0005438103.tif 000033
であり、
上記式中、
Ａは、単結合またはＯであり、
Ｂは、ＣＨまたはＣＲ11であり、
【化３３】
0005438103.tif 000034
は、単結合または二重結合であり、
ｍは、１または２であり、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、独立して水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ5）アルキル、Ｃ2−Ｃ5アルケニル、Ｃ2−Ｃ5アルキニル、カルボキシ、Ｃ1−Ｃ5アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ5アルキルカルボニル、フェニル、ジ（Ｃ1−Ｃ5アルキル）アミノ、Ｃ3−Ｃ6シクロアルキルまたはＣ1−Ｃ5アルキルチオであり、
Ｒ12は、
【化３４】
0005438103.tif 000035
が単結合であるときは、水素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり、
【化３５】
0005438103.tif 000036
が二重結合であるときは、ＣＨ2またはＣＨＲ13であり、
Ｒ13は、Ｃ1−Ｃ5アルキルである。
【００４９】
本発明の一実施例によると、一般式（IV）で表される化合物は、
Ｒ6は、メチルであり、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、独立して水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ5アルキル、Ｃ1−Ｃ5アルコキシ、ハロ（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、Ｃ2−Ｃ5アルケニル、Ｃ2−Ｃ5アルキニル、フェニルまたはＣ3−Ｃ5シクロアルキルであり、
Ｒ12は、
【化３６】
0005438103.tif 000037
が単結合であるときは、水素、メチルまたはトリフルオロメチルであり、
【化３７】
0005438103.tif 000038
が二重結合であるときは、ＣＨ2またはＣＨＲ13であり、
Ｒ13は、Ｃ1−Ｃ3アルキルであってよい。
【００５０】
本発明の一実施例によると、一般式（IV）で表される化合物は、
Ｒ6は、メチルであり、
Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10及びＲ11は、独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ブトキシ、トリフルオロメチルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ12は、
【化３８】
0005438103.tif 000039
が単結合であるときは、水素、メチル、エチルまたはトリフルオロメチルであり、
【化３９】
0005438103.tif 000040
が二重結合であるときは、ＣＨ2であってよい。
【００５１】
本発明による化合物の好ましい例は、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（２−イソプロピル−フェノキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（３−イソプロピル−フェノキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（３−エチル−フェノキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（1−メチル−インダン−４−イルオキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（３−シクロプロピル−フェノキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イルオキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（５−メチレン−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（１−エチル−インダン−４−イルオキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（２−プロピル−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（２−プロピル−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（２−シクロプロピル−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（３−シクロブチル−フェノキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（１−トリフルオロメチル−インダン−４−イルオキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（３−ヨード−フェノキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
５−（４−ブロモ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（３−イソプロピル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（３−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（３，５−Ｂｉｓ−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（３−シクロプロピル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（３−シクロプロピル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
５−（３−シクロプロピル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸  ３−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−ベンジルアミド、
５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸  ３−エチニル−５−フルオロ-4-メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミド、
５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸  ３−フルオロ−4−メタンスルホニルアミノ−５−ビニル−ベンジルアミド、
５−（３，５−ジシクロプロピル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
（Ｓ）−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸［１−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸  ４−メタンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンジルアミド、
５−（３−トリフルオロメチル−５−ビニル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
５−（３−エチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸  ３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミド、
５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
（Ｒ）−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸  ３−シアノ−５−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミド、
５−（３，５−Ｂｉｓ−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、及び
５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸  ３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミドからなる群より選択されていてよい。
【００５２】
本発明による化合物の好ましい例は、
２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（３−イソプロピル−フェノキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（1−メチル−インダン−４−イルオキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（３−シクロプロピル−フェノキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（２−プロピル−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（２−プロピル−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（３−ヨード−フェノキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（３−イソプロピル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（３−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
２−（３，５−Ｂｉｓ−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（３−シクロプロピル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
２−（３−シクロプロピル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
５−（３−シクロプロピル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸  ３−エチニル−５−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミド、
５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸  ３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニル−ベンジルアミド、
５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸［１−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
５−（３−トリフルオロメチル−５−ビニル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
５−（３−エチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
（Ｒ）−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、
５−（３，５−Ｂｉｓ−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、及び
５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミドからなる群より選択されていてよい。
【００５３】
本発明の一般式（Ｉ）、（II）、（III）または（IV）で表される化合物は、下記反応式により化学的に合成できる。しかしながら、これらは、本発明の説明のためだけに示すものであり、それらに限定することを意図するものではない。
【００５４】
【化４０】
0005438103.tif 000041
【００５５】
反応式１は、種々の置換基を有するアミド化合物（３）を合成するために提案された過程を示す。ＤＭＴＭＭ｛４−（４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−メチルモルホリニウムクロライド｝またはＥＤＣＩ｛Ｎ−エチル−Ｎ'−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド｝、ＨＣｌ塩を用いて、多様に置換されたベンジルアミン（１）が５−員ヘテロシクロカルボン酸（２）と反応し、ベンジルアミド（３）を作る（tetrahedron Lett.、1999、40、5327）。
【００５６】
【化４１】
0005438103.tif 000042
【００５７】
反応式２は、種々の置換基を有するアミノ化合物（５）を合成するために提案された過程を示す。適切な溶媒系におけるパラジウム触媒及び塩基の存在下においてマイクロ波を照射することで、種々の置換基を有するベンジルアミド（３）がボロン酸またはボロンエステル(４)と反応し、アミド化合物(５)を作る。
【００５８】
【化４２】
0005438103.tif 000043
【００５９】
反応式３は、種々の置換基を有するアミノ化合物（７）を合成するために提案された過程を示す。適切な溶媒系における塩基の存在下においてマイクロ波を照射することで、種々の置換基を有するベンジルアミド（３）がフェノールまたはアミン（６）と反応し、アミド化合物（７）を作る。
【００６０】
【化４３】
0005438103.tif 000044
【００６１】
反応式４は、フェノール化合物（１２）を合成するために提案された過程を示す。フェノール化合物（１１）は、種々のウィッティヒ（Wittig）試薬と化合物（８）との反応により得られる。または、化合物（８）は、化合物（９）を生成するためにイミダゾールの存在下においてＴＢＳＣｌと反応するが、これは、ウィッティヒ反応後、１Ｍ−ＴＢＡＦを用いた脱保護（deprotection）反応によりフェノール化合物（１１）を作る。
【００６２】
【化４４】
0005438103.tif 000045
【００６３】
反応式５は、イソプロピル置換基を有するフェノール化合物（１８）を合成するために提案された過程を示す。化合物（１３）は、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンハイドロクロライドと反応した後、ＴＢＳＣｌとイミダゾールを用いた保護（protection）をして化合物（１４）を作る。化合物（１４）は、化合物（１５）を生成するに足りるメチルマグネシウムブロマイドと反応する。化合物（１５）のフェノールグループは化合物（１６）を作るためにＴＢＡＦを用いて脱保護され、これは、ウィッティヒ反応によりオレフィン（１７）に変換される。化合物（１７）は、１０％Ｐｄ／Ｃ水素雰囲気下、適切な溶媒内で化合物（１８）を生成するに足りるように水素化される。
【００６４】
【化４５】
0005438103.tif 000046
【００６５】
反応式６は、プロピル置換基を有するフェノール化合物（２２）またはフェノール化合物（２４）を合成するために提案された過程を示す。化合物（１９）は、化合物（２０）を得るためにアリルブロマイドと反応する。化合物（２０）は、マイクロ波反応器内の照射によりＮＭＰと反応して化合物（２１）及び化合物（２３）を作る。化合物（２１）及び化合物（２３）は分離された後、それぞれ１０％Ｐｄ／Ｃ水素雰囲気下、適切な溶媒内において化合物（２２）及び化合物（２４）を生成するに足りるように水素化される。
【００６６】
【化４６】
0005438103.tif 000047
【００６７】
反応式７は、シクロプロピル置換基を有する化合物（２６）を合成するために提案された過程を示す。化合物（２５）は、適切な溶媒系におけるパラジウム触媒及び塩基の存在下においてシクロプロピルボロン酸と反応してアミド化合物（２６）を作る。
【００６８】
【化４７】
0005438103.tif 000048
【００６９】
反応式８は、種々の置換基を有するボロンエステル化合物（２８)を合成するために提案された過程を示す。化合物（２７）は、適切な溶媒系におけるパラジウム触媒及び塩基の存在下においてビス（ピナコロ（pinacolo））ジボランと反応してボロンエステル化合物（２８）を作る。
【００７０】
【化４８】
0005438103.tif 000049
【００７１】
反応式９は、シクロブチル置換基を有するフェノール化合物（３２）を合成するために提案された過程を示す。グリニャール（Grignard）化合物（２９）は、シクロブタノンと反応して化合物（３０）を作る。化合物（３０）は、１０％Ｐｄ／Ｃ水素雰囲気下、適切な溶媒において化合物（３１）を生成するに足りるように水素化される。化合物（３１）は、ＢＢｒ3により脱保護されてフェノール化合物（３２）を作る。
【００７２】
【化４９】
0005438103.tif 000050
【００７３】
反応式１０は、アルコール化合物（３７）を合成するために提案された過程を示す。化合物（３３）は、ＴＢＳＣＦ3と反応して化合物（３４）を作る。化合物（３４）は、化合物（３５）を生成するに足りるようにｐ−ＴｓＯＨと反応し、ＢＢｒ3により脱保護されて化合物（３６）を作る。化合物（３６）は、１０％Ｐｄ／Ｃ水素雰囲気下、適切な溶媒において化合物（３７）を生成するに足りるように水素化される。
【００７４】
【化５０】
0005438103.tif 000051
【００７５】
反応式１１は、種々の置換基を有する酸化合物（３９）を合成するために提案された過程を示す。酸化合物（３８）は、適切な溶媒系におけるパラジウム触媒及び塩基の存在下においてマイクロ波を照射することでボロン酸またはボロンエステル（４）と反応して酸化合物（３９）を作る。
【００７６】
【化５１】
0005438103.tif 000052
【００７７】
反応式１２は、種々の置換基を有するチアゾール化合物（４５）を合成するために提案された過程を示す。ベンジルブロマイド（４０）は、ＮａＣＮと反応してベンジルシアニド（４１）を生成するが、これは、アンモニウムスルフィドを用いてチオアミド化合物（４２）に変換される。チオアミド化合物（４２）とエチルブロモピルベートとの反応により得られたチアゾールエステル（４３）は、酸化合物（４４）に加水分解され、これは、ＤＭＴＭＭの存在下、ベンジルアミン（１）と反応してチアゾール化合物（４５）を生成する。
【００７８】
【化５２】
0005438103.tif 000053
【００７９】
反応式１３は、種々の置換基を有するまた他のチアゾール化合物（４８）を合成するために提案された過程を示す。エチル ２−ブロモチアゾール−５ カルボキシレートは、塩基及び触媒の存在下、種々のフェニルボロン酸と反応してチアゾール化合物（４６）を生成するが、これは、ＬｉＯＨのような塩基を用いて加水分解されて酸化合物（４７）を作る。酸化合物（４７）は、ＤＭＴＭＭの存在下、ベンジルアミン（１）と反応してチアゾール化合物（４８）を生成する。
【００８０】
本発明はまた、病理学的刺激及び／またはバニロイド受容体の異常発現に関連する疾患を予防または治療するためのものである、一般式（Ｉ）、（II）、（III）または（IV）で表される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００８１】
本発明の好ましい一態様は、疼痛、関節の炎症性疾患、ニューロパチー、ＨIV関連ニューロパチー、神経障害、神経変性、脳卒中、尿失禁を含む泌尿膀胱過敏症、膀胱炎、胃十二指腸潰瘍、過敏症腸症候群（ＩＢＳ）及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、便切迫、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、クローン病、喘息、慢性閉塞性肺疾患、咳、神経性／アレルギー性／炎症性皮膚疾患、乾癬、掻痒症、痒疹、皮膚、眼または粘膜の刺激、聴覚過敏、耳鳴、前庭感覚過敏、偶発的眩暈症、心臓疾患、例えば、心筋虚血など、発毛関連疾患、例えば、脱毛、脱毛症など、鼻炎、膵炎、ブルボダイニア、出血性ショック、及び精神疾患、例えば、緊張または恐怖などからなる群より選択される状態を治療するためのものである、一般式（Ｉ）、（II）、（III）または（IV)で表される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００８２】
本発明の特に好ましい一態様は、上記疼痛が変形性関節症、関節リウマチ、強直性脊椎炎、糖尿病性末梢神経病症疼痛、術後疼痛、歯痛、鼻炎証性筋骨格疼痛（繊維筋肉痛、筋膜性疼痛侯群及び背腰部疼痛を含む)、偏頭痛、他の類型の頭痛、骨癌痛、乳腺痛及び内臓痛からなる群より選択される状態である、またはこれと関連するものである、一般式（Ｉ）、（II）、（III）または（IV)で表される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩に関するものである。
【００８３】
本発明はまた、一般式（Ｉ）、（II）、（III）または（IV)で表される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩を有効成分とし、薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【００８４】
本発明はまた、病理学的刺激及び／またはバニロイド受容体の異常発現に関連する疾患を予防または治療するための医薬組成物を提供し、上記組成物は、一般式（Ｉ）、（II）、（III）または（IV)で表される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩及び薬学的に許容される担体を含む。
【００８５】
本発明の好ましい一態様は、疼痛、関節の炎症性疾患、ニューロパチー、ＨIV関連ニューロパチー、神経障害、神経変性、脳卒中、尿失禁を含む泌尿膀胱過敏症、膀胱炎、胃十二指腸潰瘍、過敏症腸症候群（ＩＢＳ）及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、便切迫、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、クローン病、喘息、慢性閉塞性肺疾患、咳、神経性／アレルギー性／炎症性皮膚疾患、乾癬、掻痒症、痒疹、皮膚、眼または粘膜の刺激、聴覚過敏、耳鳴、前庭感覚過敏、偶発的眩暈症、心臓疾患、例えば、心筋虚血など、発毛関連疾患、例えば、脱毛、脱毛症など、鼻炎、膵炎、ブルボダイニア、出血性ショック、及び精神疾患、例えば、緊張または恐怖などからなる群より選択される状態を治療するためのものである、一般式（Ｉ）、（II）、（III）または（IV)で表される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【００８６】
本発明の特に好ましい一態様は、上記疼痛を治療するための一般式（Ｉ）、（II）、（III）または（IV)で表される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関し、上記疼痛は、変形性関節症、関節リウマチ、強直性脊椎炎、糖尿病性末梢神経病症疼痛、術後疼痛、歯痛、鼻炎証性筋骨格疼痛（繊維筋肉痛、筋膜性疼痛症候群及び背腰部疼痛を含む）、偏頭痛、他の類型の頭痛、骨癌痛、乳腺痛及び内臓痛からなる群より選択される状態である、またはこれに関連するものである。
【００８７】
本発明はまた、経口投与のために適用されることを特徴とする一般式（Ｉ）、（II）、（III）または（IV)で表される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を提供する。
【００８８】
本発明のまた他の一態様は、患者においてバニルロイドリガンドがバニロイド受容体に対して結合するのを阻害する方法に関すし、バニロイド受容体を発現する細胞を一般式（Ｉ）、（II）、（III）または（IV)で表される化合物、その異性体またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む。
【００８９】
本発明のまた他の一態様は、疼痛、関節の炎症性疾患、ニューロパチー、ＨIV関連ニューロパチー、神経障害、神経変性、脳卒中、尿失禁を含む泌尿膀胱過敏症、膀胱炎、胃十二指腸潰瘍、過敏症腸症候群（ＩＢＳ）及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、便切迫、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、クローン病、喘息、慢性閉塞性肺疾患、咳、神経性／アレルギー性／炎症性皮膚疾患、乾癬、掻痒症、痒疹、皮膚、眼または粘膜の刺激、聴覚過敏、耳鳴、前庭感覚過敏、偶発的眩暈症、心臓疾患、例えば、心筋虚血など、発毛関連疾患、例えば、脱毛、脱毛症など、鼻炎、膵炎、ブルボダイニア、出血性ショック、及び精神疾患、例えば、緊張または恐怖などからなる群より選択される状態を予防または治療する方法に関し、それを必要とするヒトを含む哺乳類に対して、一般式（Ｉ）、（II）、（III）または（IV)で表される化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩の治療学的有効量を投与することを含む。
【００９０】
本発明の特に好ましい一態様は、前述した一般式（Ｉ）、（II）、（III）または（IV)で表される化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩を投与することにより疼痛を治療する方法に関し、上記疼痛は、変形性関節症、関節リウマチ、強直性脊椎炎、糖尿病性末梢神経病症疼痛、術後疼痛、歯痛、鼻炎証性筋骨格疼痛（繊維筋肉痛、筋膜疼疼痛侯群及び背腰部疼痛を含む）、偏頭痛、他の類型の頭痛、骨癌痛、乳腺痛及び内臓痛からなる群より選択される状態である、またはこれに関連するものである。
【００９１】
本発明のまた他の一態様は、バニロイド受容体の異常発現及び／または異常活性に関連する状態の予防または治療のための治療剤を製造するための一般式（Ｉ）、（II）、（III）または（IV)で表される化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩の用途に関する。
【００９２】
本発明のまた他の一態様は、疼痛、関節の炎症性疾患、ニューロパチー、ＨIV関連ニューロパチー、神経障害、神経変性、脳卒中、尿失禁を含む泌尿膀胱過敏症、膀胱炎、胃十二指腸潰瘍、過敏症腸症候群（ＩＢＳ）及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、便切迫、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、クローン病、喘息、慢性閉塞性肺疾患、咳、神経性／アレルギー性／炎症性皮膚疾患、乾癬、掻痒症、痒疹、皮膚、眼または粘膜の刺激、聴覚過敏、耳鳴、前庭感覚過敏、偶発的眩暈症、心臓疾患、例えば、心筋虚血など、発毛関連疾患、例えば、脱毛、脱毛症など、鼻炎、膵炎、ブルボダイニア、出血性ショック、及び精神疾患、例えば、緊張または恐怖などからなる群より選択される状態の予防または治療のための治療剤を製造するための一般式（Ｉ）、（II）、（III）または（IV)で表される化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩の用途に関する。
【００９３】
本発明の特に好ましい一態様は、一般式（Ｉ）、（II）、（III）または（IV)で表される化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩の用途に関し、上記状態は、変形性関節症、関節リウマチ、強直性脊椎炎、糖尿病性末梢神経病症疼痛、術後疼痛、歯痛、鼻炎証性筋骨格疼痛（繊維筋肉痛、筋膜疼疼痛侯群及び背腰部疼痛を含む）、偏頭痛、他の類型の頭痛、骨癌痛、乳腺痛及び内臓痛からなる群より選択される状態である、またはこれに関連する疼痛である。
【００９４】
以下に、製剤化方法及び賦形剤の種類を説明するが、本発明がそれらに限定されるものではない。
【００９５】
本発明による一般式（Ｉ）、（II）、（III）または（IV)で表される化合物、その異性体、またはその薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される担体、補助剤、希釈剤などを含む医薬組成物に製造され得る。例えば、本発明の化合物は、油、プロピレングリコールまたは一般に使用される他の溶媒中に溶解して注射剤に製造できる。担体の適合した例には、生理的食塩水、ポリエチレングリコール、エタノール、植物油、ミリスチン酸イソプロピルなどが含まれるが、これらに制限されるものではない。局所投与のために、本発明の化合物は、軟膏またはクリームの形態に製剤化できる。
【００９６】
本発明の化合物はまた、その薬学的に許容される塩の形態に使用されてよく、それは、単独で使用されても、他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて、または混合して使用されてもよい。
【００９７】
本発明の化合物は、水溶性溶媒、例えば、食塩水及び５％デキトロースなど、または水不溶性溶媒、例えば、植物油、合成脂肪酸グリセリド、高級脂肪酸エステル及びプロピレングリコールなどに溶解、懸濁または乳化することにより注射剤に製剤化されていてよい。本発明の製剤は、溶解剤、等張化剤、懸濁剤、乳化剤、安定化剤及び保存剤などのような通常の如何なる添加剤を含んでもよい。
【００９８】
本発明による化合物の好ましい投与量は、当該患者の状態及び体重、特定の疾患の重症度、投与形態、並びに投与経路および投与期間を含む多様な因子に依存するが、当業者により適切に選択されてよい。本発明の化合物は、好ましくは１日当たり体重１ｋｇ当たり０．００１から１００ｍｇ、より好ましくは１日当たり体重１ｋｇ当たり０．０１から３０ｍｇの範囲の量で好ましく投与される。投与量が、一日に一度、または一日に何度か、分割された各部分で投与されてもよい。本発明の化合物は、医薬組成物の総量を基準にして、０．０００１〜１０重量％、好ましくは０．００１〜１重量％の量で当該医薬組成物において使用される。
【００９９】
本発明の医薬組成物は、哺乳類対象、例えば、ラット、マウス、家畜、ヒトなどに対して種々の経路を介して投与できる。容易に予期できる投与方法は、経口および直腸投与；静脈内、筋肉内、皮下、子宮内、皮下および脳室内注射を含む。
【０１００】
該化合物、該化合物を含む医薬組成物、該化合物および組成物の使用の方法、該化合物及び組成物の使用を記述する場合、本出願において使用される全用語は、関連技術の当業者、例えば、薬化学者、薬学者または医師などにより一般的に使用される意味を有するべきである。例として、特定の基の幾つかの例示的定義を以下に挙げる。
【０１０１】
「アルキル」は、一価の飽和脂肪族炭化水素基を含む。当該炭化水素鎖は、直鎖または分岐鎖の何れであってもよい。「アルキル」は、好ましくは炭素原子１−１５（「Ｃ１−Ｃ１５アルキル」)、より好ましくは炭素原子１−１０（「Ｃ１−Ｃ１０アルキル」）、更により好ましくは炭素原子１−８（「Ｃ１−Ｃ８アルキル」）または炭素原子１−６（「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）、および幾つかの例において、更により好ましくは炭素原子１−５（「Ｃ１−Ｃ５アルキル」）、炭素原子１−４（「Ｃ１−Ｃ４アルキル」)、または炭素原子１−３（「Ｃ１−Ｃ３アルキル」）を有する。この用語は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔ−アミルなどの基により例示される。
【０１０２】
「アルコキシ」は−ＯＲ基を含み、ここで、上記で定義した通りＲは「アルキル」である。特に、アルコキシ基は、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、１，２−ジメチルブトキシなどの基を含む。
【０１０３】
「アルコキシカルボニル」は、ラジカル−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−Ｒをいい、ここで、Ｒは上記で定義した通りのアルキル基である。
【０１０４】
「アルケニル」は、直鎖または分岐鎖の一価のオレフィン不飽和炭化水素基を含み、少なくとも１つの二重結合を有する。「アルケニル」は、好ましくは炭素原子２−１５（「Ｃ２−Ｃ１５アルケニル」）、より好ましくは炭素原子２−１０（「Ｃ２−Ｃ１０アルケニル」）、更により好ましくは炭素原子２−８（「Ｃ２−Ｃ８アルケニル」）または炭素原子２−６（「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」)であり、幾つかの例において、更により好ましくは炭素原子２−５（「Ｃ２−Ｃ５アルケニル」)、炭素原子２−４（「Ｃ２−Ｃ４アルケニル」)、または炭素原子２−３（「Ｃ２−Ｃ３アルケニル」）を有する。特にアルケニル基は、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ2）、ｎ−プロペニル（−ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2）、イソプロペニル（Ｃ（ＣＨ3）＝ＣＨ2）などを含む。好ましい「アルケニル」基はエテニル（ビニル）である。
【０１０５】
「アルキニル」は、直鎖または分岐鎖のアセチレン不飽和炭化水素基を含み、少なくとも１つの三重結合を有する。「アルキニル」は、好ましくは炭素原子２−１５（「Ｃ２−Ｃ１５アルキニル」）、より好ましくは炭素原子２−１０（「Ｃ２−Ｃ１０アルキニル」）、更により好ましくは炭素原子２−８（「Ｃ２−Ｃ８アルキニル」）または炭素原子２−６（「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」)、および幾つかの例において、更により好ましくは炭素原子２−５（「Ｃ２−Ｃ５アルキニル」)、炭素原子２−４（「Ｃ２−Ｃ４アルキニル」）、または炭素原子２−３（「Ｃ２−Ｃ３アルキニル」）を有する。好ましいアルキニル基はエチニル（アセチレニル）である。
【０１０６】
「アルキルアミノ」は、−ＮＨＲ'基を含み、ここで、Ｒ'は上記で定義した通りのアルキル基である。
【０１０７】
「ジアルキルアミノ」は、−ＮＲ’Ｒ”基を含み、ここで、Ｒ’およびＲ”は上記で定義した通りのアルキル基である。
【０１０８】
「アミノ」はラジカル−ＮＨ2をいう。
【０１０９】
「アリール」は芳香族のハイドロカルビルラジカルをいう。「アリール」ラジカルの例は、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオリンまたはアントラセンであり、ここで、フェニルが好ましい。
【０１１０】
「カルボキシ」はラジカル−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨをいう。
【０１１１】
「シクロアルキル」は、環式飽和脂肪族炭化水素基をいう。シクロアルキル基と関連して言及される炭素原子の数は、環を形成する炭素原子の数に一致する。例えば、「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」は、３個から６個の環を形成する炭素原子を有するシクロアルキルをいう。「シクロアルキル」の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどである。また、「シクロアルキル」基は、未置換であってもよく、または１以上のアルキル基で、例えば、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル基、特に好ましくはメチル基で置換されてもよい。仮に「シクロアルキル」が１よりも多いアルキル置換基を有する場合、これらの置換基は、環を形成する同じまたは異なる炭素原子に対して結合してよい。
【０１１２】
「シアノ」は、ラジカル−Ｃ≡Ｎをいう。
【０１１３】
「エテニル」は、−ＣＨ＝ＣＨ2をいい、これはまた本出願において「ビニル」とも称される。
【０１１４】
「エチニル」は、−Ｃ≡ＣＨをいう。
【０１１５】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードをいう。好ましいハロゲン基は、フッ素または塩素である。
【０１１６】
「ハロアルキル」は、１以上のハロゲンで置換された、上記で定義された通りの「アルキル」基を含み、それらは、例えば、トリフルオロメチルまたはペンタフルオロエチルなどにおいては同じであってよく、または異なっていてもよい。
【０１１７】
「ヘテロアリール」は、少なくとも１つのヘテロ原子、例えば、Ｏ、ＳまたはＮなどを含む芳香族環系をいう。ヘテロアリールラジカルの例は、フラニル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、インドリニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キナゾリニル、キノリニル、イソキノリニル、キノリジニル、プテリジニル、カルバゾリルであり、ここで、１つの環系において特にピリジニルおよびイミダゾリルが好ましい。
【０１１８】
「ニトロ」はラジカル−ＮＯ2をいう。
【０１１９】
「異性体」は、特に、光学異性体（例えば、本質的に純粋な鏡像異性体、本質的に純粋なジアステレオマー、およびそれの混合物）、並びに配座異性体（即ち、少なくとも１の化学結合のそれらの角度においてのみ異なる異性体)、位置異性体（特に、互変異性体）、及び幾何異性体（例えば、シス−トランス異性体）を含む。
【０１２０】
例えば、鏡像異性体またはジアステレオマーとの関連において「本質的に純粋な」は、指定された化合物、例えば、少なくとも約９０％、好ましくは少なくとも約９５％、より好ましくは少なくとも約９７％または少なくとも約９８％、更により好ましくは少なくとも約９９％、および特に好ましくは少なくとも約９９．５％（ｗ／ｗ）の鏡像異性体またはジアステレオマーを意味する。
【０１２１】
「薬学的に許容される」は、医薬の用量で通常使用される用量において使用される場合、実質的な毒性作用がないことを意味し、それによって、連邦または国家政府により承認可能または好ましくは承認される、または米国薬局方または動物および特にヒトにおける使用のための他の一般に認められた薬局方において列記されることを意味する。
【０１２２】
「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される、および親化合物の望ましい薬理学的活性を有する本発明の化合物の塩をいう。そのような塩は、（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸により形成された酸付加塩；または酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などのような有機酸により形成された酸付加塩；または（２）当該親化合物において存在する酸性プロトンが置換された場合に形成される塩を含む。
【０１２３】
「薬学的に許容される担体」は、希釈剤、補助剤、賦形剤または担体をいい、これと共に本発明の化合物は投与される。
【０１２４】
「予防すること」または「予防」は、疾患または障害を獲得する（即ち、当該疾患に曝される可能性または当該疾患にかかり易い可能性はあるが、まだ経験していないまたは当該疾患の症状を示していない対象において、発展していない当該疾患の少なくとも１つの臨床的症状を引き起こす）危険性を減少することをいう。
【０１２５】
「対象」はヒトを含む。当該用語「ヒト」、「患者」および「対象」はここにおいて交換可能に使用される。
【０１２６】
「治療学的有効量」は、疾患の治療のために対象に対して投与される場合に、当該疾患のためのそのような治療を達成するために十分である化合物の量を意味する。当該「治療学的有効量」は当該化合物、当該疾患およびその重症度、および治療されるべき当該対象の年齢、体重などに依存して変更できる。
【０１２７】
何れの疾患または障害を「治療すること」または「治療」は、１つの態様において、疾患または障害を改善すること（即ち、当該疾患の進展または少なくとも１つのその臨床的症状を阻止するまたは減少すること）をいう。もう１つの態様において、「治療すること」または「治療」は、当該対象により認識されていない可能性のある少なくとも１つの身体的なパラメータを改善することをいう。更なるもう１つの態様において、「治療すること」または「治療」は、疾患または障害を身体的（例えば、認められる症状を安定させることなど）、生理学的（例えば、物理的パラメータを安定させることなど）または両方で調節することをいう。更なるもう１つの態様において、「治療すること」または「治療」は当該疾患または障害の発症を遅らせることをいう。
【０１２８】
本発明を以下の実施例及び実験例により更に詳しく説明する。しかしながら、以下の実施例及び実験例は、本発明を例示するためのものであって、本発明の範囲がこれらに限定されるものではない。
【実施例】
【０１２９】
［実施例１］２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ)−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０１３０】
【化５３】
0005438103.tif 000054
【０１３１】
２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、３−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、及び磁気撹拌棒を５ｍｌガラス管内に用意した。バイアルを隔膜で密閉し、マイクロ波キャビティに入れた。バイアルをマイクロ波合成器内において１３０℃で１０分間照射した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和アンモニウムクロライド及び水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（９０ｍｇ、８０％）を得た。
【０１３２】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.91 (s、1H)、7.40〜7.30 (m、3H)、7.16〜7.12 (m、1H)、7.00〜6.93 (m、3H)、6.58 (s、1H)、5.20〜5.12 (m、1H)、3.16 (s、3H)、1.50 (d、3H、J = 7.2 Hz)、1.34 (s、9H)。
【０１３３】
［実施例２］２−（３−トリフルオロメチル−フェノキシ)−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０１３４】
【化５４】
0005438103.tif 000055
本化合物は、上記実施例１の製造方法に従い製造された。
【０１３５】
２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を３−トリフルオロメチルフェノール（２０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と反応させ、カラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（４２ｍｇ、８２％）を得た。
【０１３６】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.96 (s、1H)、7.62〜7.53 (m、3H)、6.95〜6.88 (m、3H)、5.20 ~ 5.12 (m、1H)、3.16 (s、3H)、1.51 (d、3H、J = 6.9 Hz)
【０１３７】
［実施例３］２−（２−イソプロピル−フェノキシ)−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０１３８】
【化５５】
0005438103.tif 000056
本化合物は、上記実施例１の製造方法に従い製造された。
【０１３９】
２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を２−イソプロピルフェノール（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と反応させ、カラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（４９ｍｇ、９７％）を得た。
【０１４０】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.85 (s、1H)、7.36〜7.34 (m、1H)、7.24〜7.16 (m、3H)、6.90〜6.88 (m、3H)、6.45 (s、1H)、5.12〜5.07 (m、1H)、3.20〜3.05 (m、1H)、3.11 (s、3H)、1.44 (d、3H、J = 7.2 Hz)、1.19 (d、6H、J = 6.9 Hz)。
【０１４１】
［実施例４］２−（３−イソプロピル−フェノキシ)−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０１４２】
【化５６】
0005438103.tif 000057
本化合物は、上記実施例１の製造方法に従い製造された。
【０１４３】
２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を３−イソプロピルフェノール（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と反応させ、カラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（４２ｍｇ、８３％）を得た。
【０１４４】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.86 (s、1H)、7.31 (t、1H、J = 8.4 Hz)、7.13〜7.07 (m、3H)、6.94 (d、1H、J = 7.8 Hz)、6.89 (d、2H、J = 8.4 Hz)、6.53 (s、1H)、5.20〜5.07 (m、1H)、3.11 (s、3H)、2.95〜2.86 (m、1H)、1.45 (d、3H、J = 6.9 Hz)、1.23 (d、6H、J = 6.9 Hz)。
【０１４５】
［実施例５］２−（４−イソプロピル−フェノキシ)−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０１４６】
【化５７】
0005438103.tif 000058
本化合物は、上記実施例１の製造方法に従い製造された。
【０１４７】
２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を４−イソプロピルフェノール（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と反応させ、カラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（４６ｍｇ、７３％）を得た。
【０１４８】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.89 (s、1H)、7.31〜7.21 (m、4H)、6.96 (d、2H、J = 8.7 Hz)、6.93 (d、1H、J = 5.7 Hz). 6.41 (s、1H)、5.21〜5.13 (m、1H)、3.17 (s、3H)、3.00〜2.90 (m、1H)、1.51 (d、3H、J = 6.9 Hz)、1.27 (d、6H、J = 6.9 Hz)。
【０１４９】
［実施例６］２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ)−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０１５０】
【化５８】
0005438103.tif 000059
本化合物は、上記実施例１の製造方法に従い製造された。
【０１５１】
２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を４−トリフルオロメチルフェノール（４３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と反応させ、カラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（４５ｍｇ、６７％）を得た。
【０１５２】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.95 (s、1H)、7.73 (d、2H、J = 8.7 Hz)、7.47 (d、2H、J = 8.7 Hz)、6.97 (d、2H、J = 8.1 Hz)、6.86 (d、1H、J = 7.8 Hz)、6.44 (s、1H)、5.22〜5.14 (m、1H)、3.17 (s、3H)、1.52 (d、3H、J = 7.2 Hz)。
【０１５３】
［実施例７］２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェノキシ)−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０１５４】
【化５９】
0005438103.tif 000060
本化合物は、上記実施例１の製造方法に従い製造された。
【０１５５】
２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を４−ｔｅｒｔ−ブチルフェノール（４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と反応させ、カラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（３３ｍｇ、５１％）を得た。
【０１５６】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.86 (s、1H)、7.44 (d、2H、J = 9.0 Hz)、7.23 (d、2H、J = 9.0 Hz)、6.97 (d、2H、J = 8.7 Hz)、6.91 (d、1H、J = 7.8 Hz)、6.11 (s、1H)、5.20〜5.15 (m、1H)、3.18 (s、3H)、1.52 (d、3H、J = 6.9 Hz)、1.34 (s、9H)。
【０１５７】
［実施例８］２−（３−ジエチルアミノ−フェノキシ)−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０１５８】
【化６０】
0005438103.tif 000061
本化合物は、上記実施例１の製造方法に従い製造された。
【０１５９】
２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を３−ジエチルアミノフェノール（４４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と反応させ、カラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（２６ｍｇ、３９％）を得た。
【０１６０】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.90 (s、1H)、7.25〜7.18 (m、1H)、7.02 (d、1H、J = 7.5 Hz)、6.93 (d、2H、J = 8.4 Hz)、6.57〜6.51 (m、4H)、5.17〜5.12 (m、1H)、3.35 (q、4H、J = 7.2 Hz)、3.15 (s、3H)、1.49 (d、3H、J = 6.9 Hz)、1.72 (t、6H、J = 7.2 Hz)。
【０１６１】
［実施例９］２−（３−イソプロピル−フェノキシ)−オキサゾール−４−カルボン酸  ３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミド
【０１６２】
【化６１】
0005438103.tif 000062
本化合物は、上記実施例１の製造方法に従い製造された。
【０１６３】
２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸  ３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミド（３８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を３−イソプロピルフェノール（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と反応させ、カラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（３７ｍｇ、７０％）を得た。
【０１６４】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.85 (s、1H)、7.29 (t、1H、J = 8.4 Hz)、7.１０〜7.08 (m、3H)、6.92 (d、1H、J = 7.8 Hz)、6.84 (d、2H、J = 8.4 Hz)、6.50 (s、1H)、4.42 (d、2H、d=6.0Hz)、3.11 (s、3H)、2.93〜2.87 (m、1H)、1.24 (d、6H、J = 6.9 Hz)。
【０１６５】
［実施例１０］（Ｒ）−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−２−（４−ｔ−ブチルベンジル）−チアゾール−４−アミド
【０１６６】
【化６２】
0005438103.tif 000063
【０１６７】
ステップ１：（４−ｔ−ブチルフェニル）アセトニトリル
４−ｔ−ブチルベンジルブロマイド（９０３ｍｇ、３．９８ｍｍｏｌ）を８０℃のエタノール（１０ｍｌ）及び水（２ｍｌ）でＮａＣＮ（２１０ｍｇ、４．３０ｍｍｏｌ）と反応させた。反応溶媒を真空内で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。結合された有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（７９７ｍｇ）を得た。
【０１６８】
1H NMR (300MHz、CDCl3): δ7.42 (d、2H、J = 8.4 Hz)、7.27 (d、2H、J = 8.4 Hz)、3.72 (s、2H)、1.32 (s、9H)
【０１６９】
ステップ２：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）チオアセトアミド
２−（４−ｔ−ブチルフェニル）アセトニトリル（７９７ｍｇ、４．６０ｍｍｏｌ）とアンモニウムスルフィド溶液（２ｍｌ）をエタノールで反応させた。反応溶媒を真空内で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。結合された有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（１７３ｍｇ）を得た。
【０１７０】
1H NMR (300MHz、CDCl3): δ7.42 (d、2H、J = 8.1 Hz)、7.20 (d、2H、J = 8.1 Hz)、4.09 (s、2H)、1.32 (s、9H)
【０１７１】
ステップ３：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル)チアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）チオアセトアミド（１７３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を８０℃のエタノールでエチルブロモピルベート（０．１２ｍｌ）と反応させた。反応溶媒を真空内で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。結合された有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（１７７ｍｇ）を得た。
【０１７２】
1H NMR (300MHz、CDCl3): δ8.04 (s、1H)、7.34 (d、2H、J = 8.1 Hz)、7.25 (d、2H、J = 8.1 Hz)、4.44 (q、2H、J = 7.2 Hz)、4.35 (s、2H)、1.43 (t.、3H、J = 7.2 Hz)、1.32 (s、9H)
【０１７３】
ステップ４：２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）チアゾール−４−カルボン酸
２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル)チアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを１Ｍ ＬｉＯＨ（５ｍｌ）で加水分解した。反応溶媒を真空内で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。結合された有機層をブライン（brine）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、真空内で濃縮した。
【０１７４】
1H NMR (300MHz、CDCl3): δ8.04 (s、1H)、7.34 (d、2H、J = 8.1 Hz)、7.25 (d、2H、J = 8.1 Hz)、4.98 (s、2H)、1.25 (s、9H)
【０１７５】
ステップ５：（Ｒ）−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−２−（４−ｔ−ブチルベンジル）−チアゾール−４−アミド
（Ｒ）−Ｎ−（４−アミノエチル−２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（５７ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンジル）チアゾール−４−カルボン酸（４９ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．２ｍｌ）及びＤＭＴＭＭ（６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と反応させ、カラムクロマトグラフィ（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）で精製して、表題化合物（１９ｍｇ）を得た。
【０１７６】
1H NMR (300MHz、CDCl3): δ8.01 (s、1H)、7.62 (d、1H、J = 7.8 Hz)、7.38 (d、1H、J = 8.1 Hz)、7.25 (d、1H、J = 8.1 Hz)、7.03 (d、1H、J = 8.7 Hz)、6.53 (br、1H)、5.28 (t、1H、J = 7.5 Hz)、4.28 (s、2H)、3.20 (s、3H)、1.58 (d、3H、J = 6.9 Hz)、1.32 (s、9H)。
【０１７７】
［実施例１１］（Ｒ）−Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−２−（３．４−ジフルオロベンジル）−チアゾール−４−アミド
【０１７８】
【化６３】
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２−（３，４−ジフルオロベンジル）チアゾール−４−カルボン酸は、上記実施例１０において説明された方法で製造された。
【０１７９】
（Ｒ）−Ｎ−（４−アミノエチル−２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（６０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を２−（３，４−ジフルオロベンジル）チアゾール−４−カルボン酸（４９．３ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．２ｍｌ）及びＤＭＴＭＭ（６５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と反応させ、カラムクロマトグラフィ（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）で精製して、表題化合物（１５ｍｇ）を得た。
【０１８０】
1H NMR (300MHz、CDCl3): δ8.03 (s、1H)、7.52 (d、1H、J = 7.8 Hz)、7.13 (m、2H) 7.04 (m、3H)、6.22 (br、1H)、5.22 (t、1H、J = 7.5 Hz)、4.28 (s、2H)、3.20 (s、3H)、1.58 (d、3H、J = 6.9 Hz)。
【０１８１】
［実施例１２］Ｎ−［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ)−ベンジル］−２−（３,４−ジフルオロベンジル）−チアゾール−４−アミド
【０１８２】
【化６４】
0005438103.tif 000065
【０１８３】
Ｎ−（４−アミノメチル−２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（５７ｍｇ）を２−（３，４−ジフルオロベンジル）チアゾール−４−カルボン酸（４６ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（０．２ｍｌ）及びＤＭＴＭＭ（６７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と反応させ、カラムクロマトグラフィ（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１／１）で精製して、表題化合物（５１ｍｇ）を得た。
【０１８４】
1H NMR (300MHz、CDCl3): δ8.06 (s、1H)、7.71 (t、1H、J = 7.5 Hz)、7.13 (m、2H)、6.06 (br、1H)、4.61 (d、2H、J = 6.3 Hz)、4.26 (s、2H)、3.21 (s、3H)。
【０１８５】
［実施例１３］２−（シクロへキシルメチル−アミノ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０１８６】
【化６５】
0005438103.tif 000066
本化合物は、上記実施例１の製造方法に従い製造された。
【０１８７】
２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）をシクロへキシルメチルアミン（３３ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）と反応させ、カラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（３０ｍｇ、５０％）を得た。
【０１８８】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.69 (s、1H)、7.02 (d、1H、J = 8.1 Hz)、6.97 (d、2H、J = 8.7 Hz)、6.59 (s、1H)、5.19〜5.14 (m、1H)、4.71 (t、1H、J = 6.0 Hz)、3.22〜3.16 (m、2H)、3.18 (s、3H)、1.78〜1.67 (m、5H)、1.53 (d、3H、J = 7.2 Hz)、1.27〜1.18 (m、4H)、1.02〜0.88 (m、2H)。
【０１８９】
［実施例１４］２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−チアゾール−４−カルボン酸  ３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミド
【０１９０】
【化６６】
0005438103.tif 000067
【０１９１】
ステップ１：２−クロロ−チアゾール−４−カルボン酸  ３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミド
メチル−２−クロロチアゾール−４−カルボキシレート（２ｇ、１１．２６ｍｍｏｌ）をエタノール溶液に溶解し、これに過量のｃ−ＨＣｌを追加して得られた混合物を３０分間還流した。反応混合物を濃縮し、粗酸（１５１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解した。上記溶液にＮ−（４−アミノメチル−２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（２５０ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、その次にＤＭＴＭＭを追加した。反応混合物を室温で一晩中撹拌した後、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、結合された有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、表題化合物（２６３ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を得た。
【０１９２】
1H NMR(300MHz、DMSO-d6): δ9.43(s、1H)、9.20(s、1H)、8.24(s、1H)、7.15(s、1H)、7.09(s、1H)、4.41(d、2H、J=6.0Hz)、3.03(s、3H)。
【０１９３】
ステップ２：２−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−チアゾール−４−カルボン酸  ３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミド
２−クロロ−チアゾール−４−カルボン酸  ３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミド（６２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、無水Ｋ2ＣＯ3（４９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を３−トリフルオロメチルフェノール（４０μｌ、０．１９ｍｍｏｌ）と前記したように反応させ、カラムクロマトグラフィ（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝３：２）で精製して、表題化合物（４２ｍｇ、５１％）を得た。
【０１９４】
1H NMR(300MHz、DMSO-d6): δ9.47(s、1H)、8.89(t、1H、J=5.7Hz)、7.81(m、5H)、7.07(d、2H、J=8.1Hz)、4.39(d、2H、d=6.0Hz)、3.03(s、3H)。
【０１９５】
［実施例１５］２−（３−ブロモ−フェノキシ)−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０１９６】
【化６７】
0005438103.tif 000068
本化合物は、上記実施例１の製造方法に従い製造された。
【０１９７】
２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を３−ブロモフェノール（４５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と反応させ、カラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（３８ｍｇ、５６％）を得た。
【０１９８】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.94 (s、1H)、7.50 (s、1H)、7.44 (d、1H、J = 7.5 Hz)、7.35〜7.26 (m、2H)、6.96 (d、2H、J = 8.7 Hz)、6.92 (d、1H、J = 8.7 Hz)、6.60 (s、1H)、5.18〜5.13 (m、1H)、3.16 (s、3H)、1.52 (d、3H、J = 7.2 Hz)。
【０１９９】
［実施例１６］２−（３−クロロ−フェノキシ)−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０２００】
【化６８】
0005438103.tif 000069
本化合物は、上記実施例１の製造方法に従い製造された。
【０２０１】
２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を３−クロロフェノール（３４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と反応させ、カラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（１８ｍｇ、２９％）を得た。
【０２０２】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.93 (s、1H)、7.42〜7.22 (m、4H)、6.95 (d、2H、J = 8.4 Hz)、6.93 (d、1H、J = 10.2 Hz)、6.49 (s、1H)、5.20〜5.11 (m、1H)、3.17 (s、3H)、1.52 (d、3H、J = 6.9 Hz)。
【０２０３】
［実施例１７］２−（３−シアノ−フェノキシ)−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０２０４】
【化６９】
0005438103.tif 000070
本化合物は、上記実施例１の製造方法に従い製造された。
【０２０５】
２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を３−シアノフェノール（３１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と反応させ、カラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（４４ｍｇ、７３％）を得た。
【０２０６】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.96 (s、1H)、7.70 (s、1H)、7.60 (m、3H)、6.96 (d、2H、J = 8.7 Hz)、6.85 (d、1H、J = 7.8 Hz)、6.56 (s、1Hz)、5.20〜5.14 (m、1H)、3.17 (s、3H)、1.54 (d、3H、J = 7.2 Hz)。
【０２０７】
［実施例１８］２−（３−ニトロ−フェノキシ)−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０２０８】
【化７０】
0005438103.tif 000071
本化合物は、上記実施例１の製造方法に従い製造された。
【０２０９】
２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を３−ニトロフェノール（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と反応させ、カラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（３１ｍｇ、４９％）を得た。
【０２１０】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ8.31 (d、1H、J = 2.4 Hz)、8.20 (d、1H、J = 7.5 Hz)、7.96 (s、1H)、7.72〜7.64 (m、2H)、6.96 (d、2H、J = 8.4 Hz)、6.83 (d、1H、J = 7.8 Hz)、6.33 (s、1H)、5.20〜5.14 (m、1H)、3.18 (s、3H)、1.53 (d、3H、J = 6.9 Hz)。
【０２１１】
［実施例１９］２−（オクタヒドロ−キノリン−１−イル）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０２１２】
【化７１】
0005438103.tif 000072
本化合物は、上記実施例１の製造方法に従い製造された。
【０２１３】
２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をデカヒドロキノリン（２６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と反応させ、カラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（５７ｍｇ、９０％）を得た。
【０２１４】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.74 (s、1H)、7.08 (d、1H、J = 7.5 Hz)、6.98 (d、2H、J = 8.4 Hz)、6.59 (s、1H)、5.18〜5.13 (m、1H)、3.82〜3.81 (m、1H)、3.67〜3.63 (m、1H)、3.26〜3.21 (m、1H)、3.17 (s、3H)、1.85〜1.78 (m、4H)、1.59〜1.25 (m、9H)、1.53 (d、3H、J = 6.9 Hz)。
【０２１５】
［実施例２０］２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−チアゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０２１６】
【化７２】
0005438103.tif 000073
【０２１７】
Ｎ−［４−（１−アミノ−エチル）−２，６−ジフルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（１４３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）の懸濁液に対して、Ｎ−メチルモルホリン（１１０μＬ、１．００ｍｍｏｌ)を追加した。混合物を５分間撹拌し、それに対して、２−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１１５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）及びＤＭＴＭＭ（１３８ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を室温で一晩中撹拌した後、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、結合された有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（３９ｍｇ、１９ｍｍｏｌ）を得た。
【０２１８】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ8.05(s、1H)、7.54(m、4H)、7.01(d、2H、J =8.7Hz)、6.52(s、1H)、5.21(m、1H)、4.39(s、2H)、3.18(s、3H)、1.58(d、3H、J =6.9Hz)
【０２１９】
［実施例２１］５−（３−イソプロピル−フェノキシ）−チオフェン−２−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０２２０】
【化７３】
0005438103.tif 000074
【０２２１】
ステップ１：５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸  ３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミド
Ｎ−（４−アミノメチル−２，６−ジフルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（１．４５ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（２０ｍＬ）の懸濁液に対して、Ｎ−メチルモルホリン（５４８μＬ、５．３１ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を５分間撹拌し、それに対して、５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸（１．０ｇ、４．８３ｍｍｏｌ）及びＮ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド  ＨＣｌ塩（１．０５ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を室温で一晩中撹拌した後、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム、１Ｎ  ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。粗残渣をｎ−Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃから再結晶化し、精製して、表題化合物（８４８ｍｇ、４１ｍｍｏｌ）を得た。
【０２２２】
1H NMR(300MHz、DMSO-d6): δ9.49 (s、1H)、9.17 (t、1H、J = 6.0 Hz)、7.64 (d、1H、J = 3.6 Hz)、7.30 (d、1H、J = 3.6 Hz)、7.11 (d、2H、J = 8.7 Hz)、4.43 (d、2H、J = 6.0 Hz)、3.04(s、3H)。
【０２２３】
ステップ２：５−（３−イソプロピル−フェノキシ）−チオフェン−２−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、３−イソプロピルフェノール（６２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５ｍｇ、１０％重量）、Ｃｓ2ＣＯ3（８８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＮＭＰ（１ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）、及び磁気撹拌棒を５ｍｌガラス管内に用意した。バイアルを隔膜で密閉し、マイクロ波キャビティに入れた。バイアルをマイクロ波合成器内において１９５℃で１２０分間照射した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ及び水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（２．５ｍｇ、４．５％）を得た。
【０２２４】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.29 (d、1H、J = 6.0 Hz)、7.11〜7.06 (m、1H)、6.98〜6.85 (m、2H)、6.73 (d、1H、J = 9.9 Hz)、6.65 (d、1H、J = 8.1 Hz)、6.47 (s、1H)、6.00 (s、1H)、5.88 (d、1H、J = 9.9 Hz)、4.98 ~ 4.48 (m、1H)、3.05 (s、3H)、2.73〜2.64 (m、1H)、1.29 (d、3H、J = 6.9Hz) 1.03 (d、6H、J = 6.6 Hz)。
【０２２５】
［実施例２２］２−（インダン−５−イルオキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０２２６】
【化７４】
0005438103.tif 000075
本化合物は、上記実施例１の製造方法に従い製造された。
【０２２７】
２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をインダン−５−オール（３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と反応させ、カラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（４２ｍｇ、６７％）を得た。
【０２２８】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.86 (s、1H)、7.25 (t、1H、J = 6.9 Hz)、7.12 (s、1H)、7.04 (d、1H、J = 8.1 Hz)、6.95 (d、2H、J = 8.7 Hz)、6.91 (d、1H、J = 7.8 Hz)、6.23 (s、1H)、5.19〜5.13 (m、1H)、3.17 (s、3H)、2.95 (d、2H、J = 7.5 Hz)、2.90 (d、2H、J = 7.5 Hz)、2.20〜2.04 (m、2H)、1.50 (d、3H、J = 6.9 Hz)。
【０２２９】
［実施例２３］２−（キノリン−６−イルオキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０２３０】
【化７５】
0005438103.tif 000076
本化合物は、上記実施例１の製造方法に従い製造された。
【０２３１】
２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をキノリン−６−オール（３８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と反応させ、カラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（２７ｍｇ、４２％）を得た。
【０２３２】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ8.96〜8.94 (m、1H)、8.22〜8.17 (m、2H)、7.95 (s、1H)、7.76 (d、1H、J = 2.4 Hz)、7.69 (dd、1H、J = 9.3、2.7 Hz)、7.48 (q、1H、J = 4、2 Hz)、6.95 (d、2H、J = 8.4 Hz)、6.86 (d、1H、J = 7.8 Hz)、6.51 (s、1H)、5.19〜5.14 (m、1H)、3.17 (s、3H)、1.49 (d、3H、J = 7.2 Hz)。
【０２３３】
［実施例２４］２−（キノリン−８−イルオキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０２３４】
【化７６】
0005438103.tif 000077
本化合物は、上記実施例１の製造方法に従い製造された。
【０２３５】
２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をキノリン−８−オール（３８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と反応させ、カラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（３７ｍｇ、５８％）を得た。
【０２３６】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ8.88〜8.86 (m、1H)、8.24〜8.21 (m、1H)、7.86 (s、1H)、7.80 (d、1H、J = 8.1 Hz)、7.71〜7.69 (m、1H)、7.62〜7.57 (m、1H)、7.49〜7.45 (m、1H)、6.92〜6.90 (m、3H)、6.51 (s、1H)、5.14〜5.09 (m、1H)、3.16 (s、3H)、1.45 (d、3H、J = 6.9 Hz)。
【０２３７】
［実施例２５］２−（４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０２３８】
【化７７】
0005438103.tif 000078
本化合物は、上記実施例１の製造方法に従い製造された。
【０２３９】
２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を４−トリフルオロメチル−ピリジン−２−オール（４３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ)と反応させ、カラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（２０ｍｇ、３０％）を得た。
【０２４０】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ8.27 (s、1H)、7.70 (d、1H、J = 7.2 Hz)、7.03〜6.96 (m、4H)、6.43 (d、1H、J = 7.2 Hz)、6.15 (s、1H)、5.25〜5.20 (m、1H)、3.21 (s、3H)、1.58 (d、3H、J = 5.4 Hz)。
【０２４１】
［実施例２６］２−（６−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０２４２】
【化７８】
0005438103.tif 000079
本化合物は、上記実施例１の製造方法に従い製造された。
【０２４３】
２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を６−クロロ−ピリジン−２−オール（３４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ)と反応させ、カラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（５０ｍｇ、８２％)を得た。
【０２４４】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ8.03 (s、1H)、7.80 (t、1H、J = 7.8 Hz)、7.27 (d、1H、J = 6.9 Hz)、7.１０(d、1H、J = 8.1 Hz)、7.02〜6.96 (m、3H)、6.51 (s、1H)、5.20〜5.15 (m、1H)、3.18 (s、3H)、1.53 (d、3H、J = 6.9 Hz)。
【０２４５】
［実施例２７］２−（３−エチニル−フェノキシ)−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０２４６】
【化７９】
0005438103.tif 000080
本化合物は、上記実施例１の製造方法に従い製造された。
【０２４７】
２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ)を３−エチニル−フェノール（３１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と反応させ、カラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（５５ｍｇ、９１％）を得た。
【０２４８】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.90 (s、1H)、7.42〜7.40 (m、3H)、7.33〜7.29 (m、1H)、6.96 (d、2H、J = 8.7 Hz)、6.87 (d、1H、J = 7.5 Hz)、6.29 (s、1H)、5.21〜5.11 (m、1H)、3.17 (s、3H)、1.51 (d、3H、J = 6.9 Hz)。
【０２４９】
［実施例２８］２−(１−メチレン−インダン−４−イルオキシ)−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０２５０】
【化８０】
0005438103.tif 000081
本化合物は、上記実施例１の製造方法に従い製造された。
【０２５１】
２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を実施例３０において製造した１−メチレン−インダン−４−オール（３８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ)と反応させ、カラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（４９ｍｇ、７７％）を得た。
【０２５２】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.89 (s、1H)、7.44 (d、1H、J = 7.5 Hz)、7.32〜7.27 (m、2H)、7.16 (d、1H、J = 7.8 Hz)、6.94 (d、1H、J = 8.1 Hz)、6.90 (d、1H、J = 7.8 Hz)、6.38 (s、1H)、5.52 (t、1H、J = 2.4 Hz)、5.19〜5.12 (m、1H)、5.12 (s、1H)、3.17 (s、3H)、2.94〜2.81 (m、4H)、1.50 (d、3H、J = 6.9 Hz)。
【０２５３】
［実施例２９］２−（３−エチル−フェノキシ)−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０２５４】
【化８１】
0005438103.tif 000082
本化合物は、上記実施例１の製造方法に従い製造された。
【０２５５】
２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を３−エチル-フェノール（３２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と反応させ、カラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（４９ｍｇ、８０％)を得た。
【０２５６】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.91 (s、1H)、7.35 (t、1H、J = 7.8 Hz)、7.15〜7.12 (m、3H)、6.96〜6.93 (m、3H)、6.54 (s、1H)、5.20〜5.12 (m、1H)、3.16 (s、3H)、2.70 (q、2H、J = 7.5 Hz)、1.50 (d、3H、J = 6.6 Hz)、1.26 (t、3H、J = 7.5 Hz)。
【０２５７】
［実施例３０］２−（1−メチル−インダン−４−イルオキシ)−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０２５８】
【化８２】
0005438103.tif 000083
【０２５９】
ステップ１：４−(ｔｅｒｔ−ブチル-ジメチル−シランイルオキシ)−インダン−１−オン
ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）内の４−ヒドロキシ−インダン−１−オン（１．０ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）溶液に対して、イミダゾール（６９０ｍｇ、1０．１２ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を５分間撹拌し、それに対して、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（１．０５ｇ、５．３１ｍｍｏｌ)を一部ずつ（portionwise）追加した。混合物を室温で一晩中撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シランイルオキシ)−インダン−１−オン（１６００ｍｇ、９０％)を得た。
【０２６０】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.27 (d、1H、J = 7.5 Hz)、7.15 (t、1H、J = 7.5 Hz)、6.89 (d、1H、J = 7.5 Hz)、2.93 (t、2H、J = 5.7 Hz)、2.57 (t、2H、J = 5.7 Hz)、0.81 (s、9H)、0.15 (s、6H)。
【０２６１】
ステップ２：１−メチレン−インダン−４−オール
Ｅｔ2Ｏ（２０ｍＬ)中のＣＨ3ＰＰｈ3Ｉ（９２４ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の懸濁液に対して、ｔ−ＢｕＯＫ（２５６ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を５分間撹拌し、それに対して、４−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シランイルオキシ)−インダン−１−オン（５００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）を一滴ずつ追加した。混合物を室温で一晩中撹拌し、ジエチルエーテルで希釈した。混合物をセライト（celite）パッドでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗化合物をＴＨＦに溶解した後、それに対して、１Ｍ−ＴＢＡＦ（ｉｎ ＴＨＦ、１．２ｅｑ)を追加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、飽和アンモニウムクロライドで処理した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空内で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製して、１−メチレン−インダン−４−オール（２００ｇ、７２％）を得た。
【０２６２】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.１０(d、2H、J = 3.9 Hz)、6.69 (t、1H、J = 4.2 Hz)、5.43 (s、1H)、5.03 (s、1H)、2.92〜2.82 (m、4H)。
【０２６３】
ステップ３：１−メチル−インダン−４−オール
１−メチレン−インダン−４−オール（２００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、１０％  Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ、１０％重量）、メタノール(６ｍｌ)の混合物を５０ｐｓｉ水素雰囲気下で１時間水素化した。混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、セライトパッドでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、乾燥して、１−メチル−インダン−４−オール（１９０ｇ、９４％）を得た。
【０２６４】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.08 (t、1H、J = 7.5 Hz)、6.79 (d、1H、J = 7.5 Hz)、6.64 (d、1H、J = 7.5 Hz)、5.02 (s、1H)、3.23〜3.16 (m、1H)、2.96〜2.84 (m、1H)、2.79〜2.68 (m、1H)、2.39〜2.29 (m、1H)、1.70〜1.60 (m、1H)、1.28 (d、3H、J = 6.9 Hz)。
【０２６５】
ステップ４：２−（１−メチル−インダン−４−イルオキシ)−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ)を１−メチル−インダン−４−オール（３９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ)と反応させ、カラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（４０ｍｇ、６３％)を得た。
【０２６６】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.90 (s、1H)、7.26 (t、1H、J = 7.8 Hz)、7.14〜7.08 (m、2H)、6.98〜6.92 (m、3H)、5.19〜5.12 (m、1H)、3.25〜3.16 (m、1H)、3.17 (s、3H)、2.93〜2.83 (m、1H)、2.79〜2.71 (m、1H)、2.40〜2.31 (m、1H)、1.71〜1.58 (m、1H)、1.49 (d、3H、J = 6.6 Hz)、1.31 (d、3H、J = 6.9 Hz)。
【０２６７】
［実施例３１］２−（３−イソプロピル−フェノキシ）−チアゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０２６８】
【化８３】
0005438103.tif 000084
本化合物は、上記実施例１の製造方法に従い製造された。
【０２６９】
２−クロロ−チアゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ)を３−イソプロピルフェノール（３４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ)と反応させ、カラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（４２ｍｇ、６７％）を得た。
【０２７０】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.67 (s、1H)、7.43〜7.34 (m、2H)、7.20〜7.15 (m、3H)、7.00〜6.97 (m、2H)、6.48 (s、1H)、5.22〜5.15 (m、1H)、3.18 (s、3H)、3.01〜2.90 (m、1H)、1.56 (d、3H、J = 7.2 Hz)、1.26 (d、6H、J = 6.6 Hz)。
【０２７１】
［実施例３２］２−（３−シクロプロピル−フェノキシ)−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０２７２】
【化８４】
0005438103.tif 000085
【０２７３】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル−（３−シクロプロピル−フェノキシ)−ジメチル−シラン
トルエン／水（８ｍｌ／０．４ｍｌ）中の（３−ブロモ−フェノキシ)−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シラン（５００ｍｇ、０．１．７４ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１９４ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ)、Ｋ3ＰＯ4（１．３ｇ、６．１ｍｍｏｌ)、ＰＣｙ3（４９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ)、及びＰｄ(ＯＡｃ)2（２０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）の懸濁液を１１０℃で３時間撹拌し、Ｅｔ2Ｏで希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−（３−シクロプロピル−フェノキシ）−シラン（３９０ｍｇ、９０％）を得た。
【０２７４】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.15〜7.09 (m、1H)、6.71 (d、1H、J = 7.8 Hz)、6.47 (dd、1H、J = 7.8、1.5 Hz)、6.56 (s、1H)、1.91〜1.84 (m、1H)、1.01 (s、9H)、0.98〜0.94 (m、2H)、0.72〜0.68 (m、2H)、0.22 (s、6H)。
【０２７５】
ステップ２：３−シクロプロピル−フェノール
ｔｅｒｔ−ブチル-（３−シクロプロピル−フェノキシ）−ジメチル−シラン(３９０ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ)及びＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に対して、１Ｍ−ＴＢＡＦ（ｉｎ ＴＨＦ、２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）溶液を追加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。残渣をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を飽和アンモニウムクロライド、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、３−シクロプロピル−フェノール（２００ｍｇ、９５％）を得た。
【０２７６】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.１０(t、1H、J = 7.8 Hz)、6.66 (d、1H、J = 7.5 Hz)、6.60 (dd、1H、J = 8.1、2.1 Hz)、6.52 (s、1H)、1.88〜1.79 (m、1H)、0.96〜0.85 (m、2H)、0.96〜0.85 (m、2H)、0.69〜0.65 (m、2H)。
【０２７７】
ステップ３：２−（３−シクロプロピル−フェノキシ)−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
本化合物は、上記実施例１の製造方法に従い製造された。
２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を３−シクロプロピル−フェノール（３５．２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と反応させ、カラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（５２ｍｇ、８３％）を得た。
【０２７８】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.92 (s、1H)、7.31 (t、1H、J = 8.1 Hz)、7.１０〜6.92 (m、6H)、6.43 (s、1H)、5.20〜5.11 (m、1H)、3.17 (s、3H)、1.96〜1.88 (m、1H)、1.50 (d、3H、J = 7.2 Hz)、 1.05〜0.99 (m、2H)、0.75〜0.69 (m、2H)。
【０２７９】
［実施例３３］２−（２−プロピル−４−トリフルオロメチル−フェノキシ)−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０２８０】
【化８５】
0005438103.tif 000086
本化合物は、上記実施例１の製造方法に従い製造された。
【０２８１】
２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を２−プロピル−４−トリフルオロメチルフェノール（３７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と反応させ、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（４０ｍｇ、５５％）を得た。
【０２８２】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.94 (m、2H)、7.30 (d、1H、J =8.7Hz)、6.99-6.89 (m、4H)、6.57 (s、1H)、5.15 (m、1H)、3.17 (s、3H)、2.66 (t、2H、J =7.7Hz)、1.67 (m、2H)、1.52 (d、3H、J =6.9Hz)、0.97 (t、2H、J =7.2Hz)
【０２８３】
［実施例３４］２−（２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イルオキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０２８４】
【化８６】
0005438103.tif 000087
本化合物は、上記実施例１の製造方法に従い製造された。
【０２８５】
２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を2，３−ジヒドロ−２，２−ジメチル−７−ベンゾフラノール（２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と反応させ、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（５０ｍｇ、９４％）を得た。
【０２８６】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.86 (s、1H)、7.08 (m、2H)、6.94 (d、3H、J =8.1Hz)、6.85 (t、1H、J =7.8Hz)、6.35(s、1H)、5.15(m、1H)、3.17 (s、3H)、3.07 (s、2H)、1.50-1.44 (m、9H)
【０２８７】
［実施例３５］２−[３−（２，２，２−トリフルオロ−１−メチル−エチル）−フェノキシ］−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０２８８】
【化８７】
0005438103.tif 000088
本化合物は、上記実施例１の製造方法に従い製造された。
【０２８９】
２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を３−（１−トリフルオロメチルエチル）フェノール（２０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ)と反応させ、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（３７ｍｇ、８８％)を得た。
【０２９０】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.90 (s、1H)、7.44 (t、1H、J =7.8Hz)、7.34-7.25 (m、3H)、6.96 (d、2H、J =8.1Hz)、6.90 (d、1H、J =7.8Hz)、6.25(s、1H)、5.15(m、1H)、3.49 (m、1H)、3.18 (s、3H)、1.53 (m、6H)
【０２９１】
［実施例３６］２−(３，５−Ｂｉｓ−トリフルオロメチル−フェノキシ)−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０２９２】
【化８８】
0005438103.tif 000089
本化合物は、上記実施例１の製造方法に従い製造された。
【０２９３】
２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を３，５−ｂｉｓ（トリフルオロメチル）−フェノール（３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）と反応させ、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（３０ｍｇ、６５％）を得た。
【０２９４】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.96 (s、1H)、7.88 (s、1H)、7.86 (d、2H、J =10.8Hz)、6.96 (d、2H、J =8.1Hz)、6.80 (d、1H、J =7.8Hz)、6.20(s、1H)、5.16 (m、1H)、3.19 (s、3H)、1.53 (d、3H、J =6.9Hz)
【０２９５】
［実施例３７］２−（５−メチレン−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０２９６】
【化８９】
0005438103.tif 000090
本化合物は、上記実施例１の製造方法に従い製造された。
【０２９７】
２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を５−メチレン−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール（４３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、実施例３９）と反応させ、カラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（５２ｍｇ、８５％）を得た。
【０２９８】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.91 (s、1H)、7.60 (d、1H、J = 7.8 Hz)、7.23 (t、1H、J = 7.8 Hz)、7.15 (d、1H、J = 8.1 Hz)、6.95〜6.92 (m、3H)、6.64 (s、1H)、5.53 (s、1H)、5.16〜5.09 (m、1H)、5.04 (s、1H)、3.15 (s、3H)、2.76 (d、2H、J = 6.3 Hz)、2.52 (d、2H、J = 6.0 Hz)、1.92〜1.84 (m、2H)、1.49 (d、3H、J = 6.9 Hz)。
【０２９９】
［実施例３８］２−（１−エチル−インダン−４−イルオキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０３００】
【化９０】
0005438103.tif 000091
【０３０１】
ステップ１：１−エチリデン−インダン−４−オール
Ｅｔ2Ｏ（１０ｍＬ)中のＣＨ3ＣＨ2ＰＰｈ3Ｉ（６７７ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の懸濁液に対して、ｔ−ＢｕＯＫ（１８１ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を１５分間撹拌し、それに対して、４−ヒドロキシ−インダン−１−オン（２００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ追加した。混合物を室温で一晩中撹拌し、ジエチルエーテルで希釈した。混合物をセライトパッドでろ過し、ろ液を濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、１−エチリデン−インダン−４−オール（３７ｍｇ、１７％）を得た。
【０３０２】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.75 (d、1H、J = 8.1 Hz)、6.94 (t、1H、J = 7.8 Hz)、6.50 (d、1H、J = 7.8 Hz)、5.85〜5.77 (m、1H)、4.53 (s、1H)、2.76〜2.58 (m、4H)、1.62 (d、3H、J = 6.9 Hz)。
【０３０３】
ステップ２：１−エチル−インダン−４−オール
１−エチリデン−インダン−４−オール（３７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、１０％  Ｐｄ/Ｃ（１２ｍｇ、１０％重量)、メタノール（４ｍｌ）の混合物を５０ｐｓｉ水素雰囲気下で１時間水素化した。混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、セライトパッドでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、乾燥して、１−エチル−インダン−４−オール（３６ｇ、９７％）を得た。
【０３０４】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.05 (t、1H、J = 7.5 Hz)、6.79 (d、1H、J = 7.2 Hz)、6.62 (d、1H、J = 7.8 Hz)、4.90 (s、1H)、3.06〜3.02 (m、1H)、2.91〜2.78 (m、1H)、2.75〜2.67 (m、1H)、2.35〜2.24 (m、1H)、1.90〜1.79 (m、1H)、1.74〜1.64 (m、1H)、1.48〜1.38 (m、1H)、0.97 (t、3H、J = 7.5 Hz)。
【０３０５】
ステップ３：２−（１−エチル−インダン−４−イルオキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
本化合物は、上記実施例１の製造方法に従い製造された。
２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を１−エチル−インダン−４−オール（４０ｍｇ、６０％）と反応させ、カラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（５２ｍｇ、８５％）を得た。
【０３０６】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.88 (s、1H)、7.27〜7.22 (m、1H)、7.15〜7.08 (m、2H)、6.96〜6.93 (m、3H)、6.42 (s、1H)、5.19〜5.12 (m、1H)、3.16 (s、3H)、3.16〜3.09 (m、1H)、2.93〜2.69 (m、2H)、2.37〜2.28 (m、1H)、1.94〜1.86 (m、1H)、1.79〜1.66 (m、1H)、1.51〜1.40 (m、1H)、1.49 (d、3H、J = 6.9 Hz)、1.00 (t、3H、J = 7.8 Hz)。
【０３０７】
［実施例３９］２−（５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０３０８】
【化９１】
0005438103.tif 000092
【０３０９】
ステップ１：５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン
Ｅｔ2Ｏ（１０ｍＬ）中のＣＨ3ＰＰｈ3Ｉ（８９７ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液に対して、ｔ−ＢｕＯＫ（２４９ｍｇ、２．２２ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を１５分間撹拌し、それに対して、５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（３００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ追加した。混合物を室温で一晩中撹拌し、ジエチルエーテルで希釈した後、セライトパッドでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。粗残渣をショートカラム（short column）クロマトグラフィで精製し、減圧下で濃縮して、５−メチレン−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オールを得た。５−メチレン−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール、１０％  Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）、メタノール（１０ｍｌ）の混合物を５０ｐｓｉ水素雰囲気下で１時間水素化した。混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、セライトパッドでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、乾燥して、５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール（1１０ｍｇ、３６％）を得た。
【０３１０】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.01 (t、1H、J = 7.8 Hz)、6.80 (d、1H、J = 7.8 Hz)、6.59 (d、1H、J = 7.8 Hz)、4.81 (s、1H)、2.92〜2.86 (m、1H)、2.68〜2.55 (m、2H)、1.93〜1.85 (m、2H)、1.78〜1.70 (m、1H)、1.57〜1.49 (m、1H)、1.27 (d、3H、J = 7.2 Hz)。
【０３１１】
ステップ２：２−（５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
本化合物は、上記実施例１の製造方法に従い製造された。
２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を５−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール（４３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と反応させ、カラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（５６ｍｇ、９２％）を得た。
【０３１２】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.87 (s、1H)、7.25〜7.18 (m、2H)、7.07〜7.04 (m、1H)、6.96〜6.93 (m、3H)、6.45 (s、1H)、5.17〜5.12 (m、1H)、3.16 (s、3H)、2.97〜2.95 (m、1H)、2.73〜2.63 (m、2H)、1.90〜1.75 (m、3H)、1.59〜1.49 (m、1H)、1.50 (d、3H、J = 6.9 Hz)、1.32 (d、3H、J = 7.2 Hz)。
【０３１３】
［実施例４０］２−（３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−フェノキシ)−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０３１４】
【化９２】
0005438103.tif 000093
【０３１５】
ステップ１：３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シランイルオキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド
ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−５−トリフルオロメチル−安息香酸（１．０ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミンヒドロクロライド（５２０ｍｇ、５．３３ｍｍｏｌ）の冷たい懸濁液に対して、Ｎ−メチルモルホリン（５８６μｌ、５．３３ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を５分間撹拌し、それに対して、Ｎ−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロライド（１．０５ｇ、５．３３ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を室温で３時間撹拌した後、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、１−エチリデン−インダン−４−オール（３７ｍｇ、１７％）を得た。生成物を真空下で乾燥して、３−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミドを得た。ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の３−ヒドロキシ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（１３．７ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（４９５ｍｇ、７．２７ｍｍｏｌ）の懸濁液に対して、０℃でｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（８７７ｍｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を一部分ずつ追加した。混合物を室温で３時間撹拌した後、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を１Ｎ  ＨＣｌ、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シランイルオキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル-ベンズアミド（１．７１ｇ、９７％）を得た。
【０３１６】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.54 (s、1H)、7.32 (s、1H)、7.14 (s、1H)、3.54 (s、3H)、3.36 (s、3H)、0.99 (s、9H)、0.23 (s、6H)。
【０３１７】
ステップ２：１−［３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シランイルオキシ)−５−トリフルオロメチル−フェニル］−エタンオン
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シランイルオキシ）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−５−トリフルオロメチル−ベンズアミド（５００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）の冷たい懸濁液に対して、３．０Ｍ  ＣＨ3ＭｇＣｌ（６８７ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を０℃で一滴ずつ追加した。混合物を室温で３時間撹拌した後、Ｅｔ2Ｏで希釈した。反応混合物を飽和アンモニウムクロライド、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、１−［３−(ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シランイルオキシ)−５−トリフルオロメチル−フェニル］−エタンオン（４３６ｇ、９９％）を得た。
【０３１８】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.77 (s、1H)、7.56 (s、1H)、7.25 (s、1H)、2.61 (s、3H)、1.00 (s、9H)、0.25 (s、6H)。
【０３１９】
ステップ３：３−イソプロペニル−５−トリフルオロメチル−フェノール
Ｅｔ2Ｏ（２０ｍＬ）中のＣＨ3ＰＰｈ3Ｉ（６６４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の懸濁液に対して、ｔ−ＢｕＯＫ（１８４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を１５分間撹拌し、それに対して、１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シランイルオキシ）−５−トリフルオロメチル−フェニル］−エタンオン（４３６ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ)を一滴ずつ追加した。混合物を室温で一晩中撹拌した後、Ｅｔ2Ｏで希釈した。混合物をセライトパッドでろ過した。残渣化合物を減圧下で濃縮した。粗残渣をＴＭＦに溶解し、１Ｍ−ＴＢＡＦ（ｉｎ ＴＨＦ、１．２ｅｑ、１．０Ｍ ｉｎ ＣＨ2Ｃｌ2）を追加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、飽和アンモニウムクロライドで処理した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空内で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製して、３−イソプロペニル−５−トリフルオロメチル−フェノール（２２０ｍｇ、７９％）を得た。
【０３２０】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.27 (s、1H)、7.07 (s、1H)、6.67 (s、1H)、5.39 (s、1H)、5.16 (s、1H)、2.13 (s、3H)。
【０３２１】
ステップ４：３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−フェノール
メタノール（１０ｍｌ）中の３−イソプロペニル−５−トリフルオロメチル−フェノール及び１０％  Ｐｄ／Ｃ（４０ｍｇ）の混合物を５０ｐｓｉ水素雰囲気下で１時間水素化した。混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、セライトパッドでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、乾燥して、３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−フェノール（１２０ｍｇ、９９％）を得た。
【０３２２】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.04 (s、1H)、6.89 (s、1H)、6.87 (s、1H)、4.62 (s、1H)、2.95〜2.85 (m、1H)、1.24 (d、6H、J = 6.9 Hz)。
【０３２３】
ステップ５：２−（３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−フェノキシ)−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
本化合物は、上記実施例１の製造方法に従い製造された。
２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を３−イソプロピル−５−トリフルオロメチル−フェノール（５４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と反応させ、カラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（５８ｍｇ、８１％）を得た。
【０３２４】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.95 (s、1H)、7.43 (s、1H)、7.41 (s、1H)、7.35 (s、1H)、6.93 (d、2H、J = 8.1 Hz) 6.91 (d、1H、J = 4.8 Hz)、5.18〜5.09 (m、1H)、3.15 (s、3H)、3.09〜2.97 (m、1H)、1.50 (d、3H、J = 6.9 Hz)、1.29 (d、6H、J = 6.9 Hz)。
【０３２５】
［実施例４１］２−（２−プロピル−５−トリフルオロメチル−フェノキシ)−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０３２６】
【化９３】
0005438103.tif 000094
【０３２７】
ステップ１：１−アリルオキシ−３−トリフルオロメチルベンゼン
アセトン（５０ｍＬ）中の３−トリフルオロメチルフェノール（４．０５ｇ、０．０２５ｍｏｌ）及びアリルブロマイドの懸濁液に対して、Ｋ2ＣＯ3（３．５ｇ、０．０２５ｍｏｌ）を追加した。混合物を６０℃で一晩中撹拌し、ｎ−ヘキサンで希釈した。溶液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、１−アリルオキシ−３−トリフルオロメチルベンゼン（４．０ｍｇ、７９％）を得た。
【０３２８】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.20 (t、1H、J = 8.1 Hz)、7.03 (d、1H、J = 7.8 Hz)、6.97 (s、1H)、6.91 (d、1H、J = 7.8 Hz)、5.93〜5.81 (m、1H)、5.25 (dd、1H、J = 17.1、1.6 Hz)、5.14 (dd、1H、J = 10.2、1.6 Hz)、4.39 (d、2H、J = 5.1 Hz)。
【０３２９】
ステップ２：２−アリル−５−トリフルオロメチル−フェノール
１−アリルオキシ−３−トリフルオロメチルベンゼン（５００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及び磁気撹拌棒を５ｍｌガラス管内に用意した。バイアルを隔膜で密閉し、マイクロ波キャビティに入れた。バイアルをマイクロ波合成器内において２５０℃で１時間照射した。粗残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、２−アリル−５−トリフルオロメチル−フェノール（６０ｍｇ、１２％）及び２−アリル−３−トリフルオロメチル−フェノール（６０ｍｇ、１２％）を得た。
【０３３０】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.24 (d、1H、J = 7.2 Hz)、7.20 (s、1H)、7.14 (d、1H、J = 7.8 Hz)、7.06 (s、1H)、6.06〜5.93 (m、1H)、5.25〜5.14 (m、2H)、3.45 (d、2H、J = 6.0 Hz)。
【０３３１】
ステップ３：２−プロピル−５−トリフルオロメチル−フェノール
２−アリル−５−トリフルオロメチル−フェノール（６０ｍｇ、１２％）、２−アリル−３−トリフルオロメチル−フェノール、１０％  Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）、メタノール（４ｍｌ）の混合物を５０ｐｓｉ水素雰囲気下で１時間水素化した。混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、セライトパッドでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、乾燥して、２−プロピル−５−トリフルオロメチル−フェノール（５３ｍｇ、８７％）を得た。
【０３３２】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.21 (d、1H、J = 8.1 Hz)、7.12 (d、1H、J = 8.1 Hz)、7.00 (s、1H)、5.15 (s、1H)、2.62 (t、2H、J = 7.5 Hz)、1.71〜1.59 (m、2H)、0.97 (t、3H、J = 7.5 Hz)。
【０３３３】
ステップ４：２−（２−プロピル−５−トリフルオロメチル−フェノキシ)−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
本化合物は、上記実施例１の製造方法に従い製造された。
２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を２−プロピル−５−トリフルオロメチル−フェノール（５４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と反応させ、カラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（３８ｍｇ、５４％）を得た。
【０３３４】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.91 (s、1H)、7.58 (s、1H)、7.51 (d、1H、J = 8.4 Hz)、7.43 (d、1H、J = 8.1 Hz)、6.96 (d、2H、J = 8.7 Hz)、6.84 (d、1H、J = 7.5 Hz)、6.23 (s、1H)、5.19〜5.00 (m、1H)、3.18 (s、3H)、2.66 (t、2H、J = 7.5 Hz)、1.69〜1.61 (m、2H)、1.51 (d、3H、J = 6.9 Hz)、0.95 (t、3H、J = 7.5 Hz)。
【０３３５】
［実施例４２］２−（２−プロピル−３−トリフルオロメチル−フェノキシ)−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０３３６】
【化９４】
0005438103.tif 000095
【０３３７】
ステップ１：２−アリル−３−トリフルオロメチル−フェノール
メタノール（４ｍｌ）中の２−アリル−３−トリフルオロメチル−フェノール及び１０％  Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）の混合物を５０ｐｓｉ水素雰囲気下で１時間水素化した。混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、セライトパッドでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、乾燥して、２−プロピル−３−トリフルオロメチル−フェノール（５３ｍｇ、８７％）を得た。
【０３３８】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.25〜7.08 (m、2H)、6.93 (d、1H、J = 7.8 Hz)、5.17 (s、1H)、2.74〜2.69 (m、2H)、1.64〜1.56 (m、2H)、1.02 (t、3H、J = 7.5 Hz)。
【０３３９】
ステップ２：２−プロピル−３−トリフルオロメチル−フェノール
本化合物は、上記実施例１の製造方法に従い製造された。
２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を２−プロピル−３−トリフルオロメチル−フェノール（５４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と反応させ、カラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（３８ｍｇ、５４％）を得た。
【０３４０】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.91 (s、1H)、7.60 (d、1H、J = 7.2 Hz)、7.49〜7.36 (m、2H)、6.96 (d、1H、J = 8.7 Hz)、6.83 (d、1H、J = 7.5 Hz)、6.15 (s、1H)、5.21〜5.14 (m、1H)、3.18 (s、3H)、2.78〜2.73 (m、2H)、1.71〜1.50 (m、2H)、1.51 (d、3H、J = 6.9 Hz)、1.02 (t、3H、J = 7.5 Hz)。
【０３４１】
［実施例４３］２−（３−イソプロペニル−５−トリフルオロメチル−フェノキシ)−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０３４２】
【化９５】
0005438103.tif 000096
本化合物は、上記実施例１の製造方法に従い製造された。
【０３４３】
２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を３−イソプロペニル−５−トリフルオロメチル−フェノール（５４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と反応させ、カラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（６０ｍｇ、８５％）を得た。
【０３４４】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.96 (s、1H)、7.63 (s、1H)、7.57 (s、1H)、7.51 (s、1H)、6.93 (d、2H、J = 8.7 Hz)、6.90 (d、1H、J = 9.6 Hz)、5.48 (s、1H)、5.26 (s、1H)、5.18〜5.09 (m、1H)、3.16 (s、3H)、2.18(s、3H)、1.50 (d、3H、J = 6.9 Hz)。
【０３４５】
［実施例４４］２−（３−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０３４６】
【化９６】
0005438103.tif 000097
【０３４７】
２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、３−トリフルオロメチルアニリン(１７０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ)、ｔ−ＢｕＯＫ（３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、２，２'−ｂｉｓ（ジフェニルホスフィノ)−１，１'−ビナフタレン（ＢＩＮＡＰ、８．１ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２．９ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、及び磁気撹拌棒を５ｍｌガラス管内に用意した。バイアルを隔膜で密閉し、マイクロ波キャビティに入れた。バイアルをマイクロ波合成器内において１３０℃で４分間照射した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ及び水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（１０ｍｇ、７．５％）を得た。
【０３４８】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.86 (s、1H)、7.83 (s、1H)、7.66 (d、1H、J = 8.1 Hz)、7.47 (t、1H、J = 8.1 Hz)、7.34〜7.29 (m、2H)、7.09 (d、1H、J = 7.8 Hz)、6.99 (d、2H、J = 8.1 Hz)、5.22〜5.15 (m、1H)、3.19 (s、3H)、1.57 (d、3H、J = 6.9 Hz)。
【０３４９】
［実施例４５］２−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ)−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０３５０】
【化９７】
0005438103.tif 000098
本化合物は、上記実施例１の製造方法に従い製造された。
【０３５１】
２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノール（５３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と反応させ、カラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（５２ｍｇ、７４％）を得た。
【０３５２】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.94 (s、1H)、7.70 (d、1H、J = 7.8 Hz)、7.63 (d、1H、J = 7.8 Hz)、7.51 (d、1H、J = 8.1 Hz)、6.95 (d、2H、J = 8.4 Hz)、6.80 (d、1H、J = 7.5 Hz)、6.41 (s、1H)、5.19〜5.09 (m、1H)、3.17 (s、3H)、1.50 (d、3H、J = 7.2 Hz)。
【０３５３】
［実施例４６］２−（２−シクロプロピル−３−トリフルオロメチル−フェノキシ)−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０３５４】
【化９８】
0005438103.tif 000099
【０３５５】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ジメチル−シラン
ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノール（５０９ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）溶液に対して、イミダゾール（２６４ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を５分間撹拌し、それに対して、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（４６７ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を一部ずつ追加した。混合物を室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。粗混合物を１Ｎ  ＨＣｌ、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ジメチル−シラン（８００ｍｇ、９９％）を得た。
【０３５６】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.30〜7.18 (m、2H)、7.06 (d、1H、J = 8.1 Hz)、1.04 (s、9H)、0.24 (s、6H)。
【０３５７】
ステップ２：２−シクロプロピル−３−トリフルオロメチル−フェノール
トルエン／水（４ｍｌ／０．２ｍｌ）のｔｅｒｔ−ブチル−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ジメチル−シラン（２６８ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（９６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、Ｋ3ＰＯ4（６４１ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）、Ｐｃｙ3（２４．２ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）2（９．７ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ）溶液を１１０℃で３時間撹拌し、Ｅｔ2Ｏで希釈した。残渣を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、及び減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル−(２−シクロプロピル−３−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ジメチル−シランを得た。ＴＨＦ（５ｍＬ）中の ｔｅｒｔ−ブチル−（２−シクロプロピル−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ジメチル−シランの懸濁液に対して、１Ｍ−ＴＢＡＦ（１.１２ｍＬ、１．３ｅｑ）溶液を追加した後、３０分間室温で撹拌した。残渣をＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を飽和アンモニウムクロライド、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−（２−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ジメチル−シラン（５３ｍｇ、３０％）を得た。
【０３５８】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.25〜7.20 (m、2H)、7.07〜7.04 (m、1H)、6.20 (s、1H)、4.16〜4.08 (m、1H)、1.80〜1.73 (m、1H)、1.17〜1.12 (m、2H)、0.78〜0.75 (m、2H)。
【０３５９】
ステップ３：２−（２−シクロプロピル−３−トリフルオロメチル−フェノキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
本化合物は、上記実施例１の製造方法に従い製造された。
２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を２−シクロプロピル−３−トリフルオロメチル−フェノール（５３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と反応させ、カラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（４１ｍｇ、５８％）を得た。
【０３６０】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.92 (s、1H)、7.64〜7.61 (m、1H)、7.44〜7.41 (m、2H)、6.96 (d、2H、J = 9.9 Hz)、6.84 (d、1H、J = 7.8 Hz)、6.48 (s、1H)、5.18〜5.12 (m、1H)、3.17 (s、3H)、1.77〜1.70 (m、1H)、1.50 (d、3H、J = 6.9 Hz)、0.97〜0.93 (m、2H)、0.79〜0.78 (m、2H)。
【０３６１】
［実施例４７］２−（５−イソプロピル−２−メチル−フェノキシ)−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０３６２】
【化９９】
0005438103.tif 000100
本化合物は、上記実施例１の製造方法に従い製造された。
【０３６３】
前記したように、Ｋ2ＣＯ3（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を用いてカルバクロール（２５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を反応させ、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィ（ｈｅｘａｎｅ：ＥｔＯＡｃ＝１：１)で精製して、表題化合物（４０ｍｇ、７７％）を得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.86 (s、1H)、7.21 (d、1H、J =8.1Hz)、7.10(d、1H、J =8.1Hz)、7.09 (s、1H)、6.96 (d、2H、J =8.4Hz)、6.94 (m、1H)、6.14(s、1H)、5.15 (m、1H)、3.18 (s、3H)、2.92 (m、1H)、2.23 (s、3H)、1.50 (d、3H、J =6.9Hz)、1.25 (d、6H、J =6.9Hz)
【０３６４】
［実施例４８］２−（３−イソプロポキシ−フェノキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０３６５】
【化１００】
0005438103.tif 000101
本化合物は、上記実施例１の製造方法に従い製造された。
【０３６６】
前記したように、Ｋ2ＣＯ3（６０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を用いて３−イソプロポキシフェノール（８０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を反応させ、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィ（ｈｅｘａｎｅ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、表題化合物（２８ｍｇ、６１％）を得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.92 (s、1H)、7.31 (t、1H、J =8.4Hz)、6.96 (m、3H)、6.84 (m、3H)、6.73 (s、1H)、5.15 (m、1H)、4.55 (m、1H)、3.16 (s、3H)、1.51 (d、3H、J =6.6Hz)、1.35 (d、6H、J =6.3Hz)
【０３６７】
［実施例４９］２−（２，３−ジヒドロキシ−フェノキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、シクロペンタンオンケタール
【０３６８】
【化１０１】
0005438103.tif 000102
【０３６９】
ステップ１：ピロガロール、シクロペンタンオンケタール
トルエンのピロガロール（１．５１ｇ、１２ｍｍｏｌ）、シクロペンタンオン（１．１ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）、及びピリジニウム ｐ−トルエンスルホン酸（１００ｍｇ）溶液を加熱し、２４時間ディーン・スターク（Dean-Stark）装置で還流させた。混合物を室温まで冷却し、水に注いだ後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（４５０ｍｇ、２０％）を得た。
【０３７０】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ6.67 (t、1H、J =7.8Hz)、6.44 (d、1H、J =7.8Hz)、6.39 (d、1H、J =7.8Hz)、4.83 (s、1H)、2.94 (m、1H)、2.11 (m、4H)、1.84 (m、4H)。
【０３７１】
ステップ２：２−（２，３−ジヒドロキシ−フェノキシ)−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド、シクロペンタンオンケタール
本化合物は、上記実施例１の製造方法に従い製造された。
前記したように、Ｋ2ＣＯ3（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を用いてピロガロール、シクロペンタンオンケタール（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を反応させ、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィ（ｈｅｘａｎｅ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、表題化合物（４５ｍｇ、８０％）を得た。
【０３７２】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.89 (s、1H)、6.95 (d、3H、J =8.4Hz)、6.81 (m、2H)、6.71 (m、1H)、6.33 (s、1H)、5.16 (m、1H)、3.18 (s、3H)、2.09 (m、4H)、1.81 (m、4H)、1.50 (d、3H、J =7.2Hz)
【０３７３】
［実施例５０］２−（２−シクロへキシル−５−メチル−フェノキシ)−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０３７４】
【化１０２】
0005438103.tif 000103
本化合物は、上記実施例１の製造方法に従い製造された。
【０３７５】
前記したように、Ｋ2ＣＯ3（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を用いて２−シクロへキシル−５−メチルフェノール（２８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を反応させ、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィ（ｈｅｘａｎｅ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、表題化合物（４０ｍｇ、７１％）を得た。
【０３７６】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.91 (s、1H)、7.24 (d、1H、J =8.1Hz)、7.09 (d、1H、J =8.1Hz)、6.96 (m、4H)、6.53 (s、1H)、5.15 (m、1H)、3.17 (s、3H)、2.74 (m、1H)、2.35 (s、3H)、1.79 (m、4H)、1.59-1.24 (m、6H)、1.50 (d、3H、J =6.9Hz)
【０３７７】
［実施例５１］２−（３−シクロペンチル−フェノキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０３７８】
【化１０３】
0005438103.tif 000104
【０３７９】
ステップ１：３−シクロペンチルフェノール
ＤＭＦ中の３−ブロモフェノール（７３０ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、ＴＢＳＣｌ（７００ｍｇ、４．６４ｍｍｏｌ）、及びイミダゾール（３３０ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間撹拌した。上記混合物を水に注いだ後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、及び減圧下で濃縮して、定量的収率（quantitatIVe yield）と共にＴＢＳエステルを得た。Ｅｔ2Ｏ中のＴＢＳエステル（７２０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、マグネシウム（１２０ｍｇ、４．９４ｍｍｏｌ）、及び少量のアイオダインの混合物をグリニャール(Grignard)試薬を生成するために加熱及び還流した。上記混合物にシクロペンタンオン（２３０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を追加した。１時間の撹拌後、混合物をＨＣｌ水溶液に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣（２００ｍｇ）をベンゼンに溶解し、一晩中ピリジニウム ｐ−トルエンスルホン酸と共に加熱及び還流させた。上記混合物をＮａＨＣＯ3水溶液に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィで精製して、３−シクロペンテニルフェノキシ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテル（１００ｍｇ、２ステップの１５％）を得た。ＥｔＯＨ中のエーテル（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び５％  Ｐｄ／Ｃ（３０ｍｇ）の混合物を４０ｐｓｉ水素雰囲気下で５時間水素化した。混合物をシリカパッドでろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をＴＨＦに溶解させた後、ＴＢＡＦ（１Ｍ、０．５ｍｌ）で処理した。混合物を１時間撹拌し、ＮＨ4Ｃｌ水溶液に注いだ後、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（４０ｍｇ、２ステップの６８％）を得た。
【０３８０】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.14 (t、1H、J =7.8Hz)、6.82 (d、1H、J =7.8Hz)、6.72 (d、1H、J =2.1Hz)、6.64 (dd、1H、J =7.8、2.1Hz)、4.79 (s、1H)、2.94 (m、1H)、2.05 (m、2H)、1.79 (m、2H)、1.72-1.50 (m、4H)。
【０３８１】
ステップ２：２−（３−シクロペンチル−フェノキシ)−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
本化合物は、上記実施例１の製造方法に従い製造された。
前記したように、Ｋ2ＣＯ3（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を用いて３−シクロペンチルフェノール（４０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を反応させ、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィ（ｈｅｘａｎｅ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、表題化合物（４０ｍｇ、７５％）を得た。
【０３８２】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.88 (s、1H)、7.35 (t、1H、J =8.0Hz)、7.17 (m、3H)、6.97 (d、2H、J =8.4Hz)、6.95 (m、1H)、6.17 (s、1H)、5.17 (m、1H)、3.18 (s、3H)、3.05 (m、1H)、2.１０(m、2H)、1.84 (m、2H)、1.76-1.53 (m、4H)、1.51 (d、3H、J =7.2Hz)
【０３８３】
［実施例５２］２−（２−ヨード−５−イソプロピル−フェノキシ)−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０３８４】
【化１０４】
0005438103.tif 000105
【０３８５】
ステップ１：２−ヨード−５−イソプロピル−フェノール
酢酸中の３−イソプロピルフェノール（６７０ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）、ＫＩＯ3（２１０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、及びＩ2（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３日間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣をＥｔ2Ｏで希釈し、ＮａＨＣＯ3水溶液、Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィで精製して、表題化合物（８３０ｍｇ、６４％）を得た。
【０３８６】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.54 (d、1H、J =7.8Hz)、6.88 (d、1H、J =1.8Hz)、6.57 (dd、1H、J =8.1、1.8Hz)、5.21 (s、1H)、2.84 (m、1H)、1.22 (d、6H、J =7.2Hz)。
【０３８７】
ステップ２：２−（２−ヨード−５−イソプロピル−フェノキシ)−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
本化合物は、上記実施例１の製造方法に従い製造された。
前記したように、Ｋ2ＣＯ3（９０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を用いて２−ヨード−５−イソプロピル−フェノール（８４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を反応させ、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィ（ｈｅｘａｎｅ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、９４％）を得た。
【０３８８】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.90 (s、1H)、7.78 (d、1H、J =8.4Hz)、7.19 (m、1H)、6.96 (d、2H、J =8.1Hz)、6.93 (m、2H)、6.21 (s、1H)、5.15 (m、1H)、3.18 (s、3H)、2.94 (m、1H)、1.50 (d、3H、J =7.2Hz)、1.26 (d、6H、J =6.9Hz)
【０３８９】
［実施例５３］２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ)−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０３９０】
【化１０５】
0005438103.tif 000106
本化合物は、上記実施例１の製造方法に従い製造された。
２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノール（５２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と反応させ、カラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（５０ｍｇ、７１％）を得た。
【０３９１】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.92 (s、1H)、7.71 (s、1H)、7.66 (d、1H、J = 8.7 Hz)、7.56 (d、1H、J = 8.1 Hz)、6.95 (d、2H、J = 8.7 Hz)、6.79 (d、1H、J = 7.8 Hz)、6.22 (s、1H)、5.18〜5.12 (m、1H)、3.18 (s、3H)、1.51 (d、3H、J = 7.2 Hz)。
【０３９２】
［実施例５４］２−（２−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−フェノキシ)−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０３９３】
【化１０６】
0005438103.tif 000107
【０３９４】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル−（２−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ジメチル−シラン
前記したように、２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノール（５０９ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）をＴＢＳＣｌ（４６７ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）と反応させ、カラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル−（２−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ジメチル−シラン（８００ｍｇ、９９％）を得た。
【０３９５】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.44 (d、1H、J = 8.1 Hz)、7.14 (d、1H、J = 8.1 Hz)、7.09 (s、1H)、1.03 (s、9H)、0.25 (s、6H)。
【０３９６】
ステップ２：２−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−フェノール
前記したように、ｔｅｒｔ−ブチル−（２−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ジメチル−シラン（２６８ｍｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）をシクロプロピルボロン酸（９６ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）と反応させ、カラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、２−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−フェノール（９３ｍｇ、５３％）を得た。
【０３９７】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.03〜6.97 (m、3H)、4.92 (s、1H)、1.81〜1.72 (m、1H)、0.92〜0.86 (m、2H)、0.85〜0.52 (m、2H)。
【０３９８】
ステップ３：２−（２−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−フェノキシ)−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
本化合物は、上記実施例１の製造方法に従い製造された。
【０３９９】
２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をシクロプロピル−５−トリフルオロメチル−フェノール（５３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と反応させ、カラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（６０ｍｇ、８５％）を得た。
【０４００】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.94 (s、1H)、7.55 (s、1H)、7.48 (d、1H、J = 8.1 Hz)、7.12 (d、1H、J = 8.1 Hz)、6.94 (d、2H、J = 8.1 Hz)、6.90 (d、1H、J = 10.5 Hz)、6.64 (s、1H)、5.18〜5.08 (m、1H)、3.16 (s、3H)、2.08〜1.99 (m、1H)、1.50 (d、3H、J = 6.9 Hz)、1.05〜0.98 (m、2H)、0.80〜0.72 (m、2H)。
【０４０１】
［実施例５５］２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０４０２】
【化１０７】
0005438103.tif 000108
本化合物は、上記実施例１の製造方法に従い製造された。
【０４０３】
２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を５，６，７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−オール（３８．７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と反応させ、カラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（５７ｍｇ、８９％）を得た。
【０４０４】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.87(s、1H)、7.19〜7.14 (m、1H)、7.06〜7.03 (m、2H)、6.95 (d、2H、J = 8.4 Hz)、6.30 (d、1H、J = 5.4 Hz)、6.37 (s、1H)、5.20〜5.１０(m、1H)、3.17 (s、3H)、2.82 (s、2H)、2.67 (s、2H)、1.80〜1.78 (m、4H)、1.50 (d、3H、J = 6.9 Hz)。
【０４０５】
［実施例５６］２−（３−シクロブチル−フェノキシ)−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０４０６】
【化１０８】
0005438103.tif 000109
【０４０７】
ステップ１：１−（３−メトキシ−フェニル)−シクロブタノール
Ｅｔ2Ｏ（２ｍＬ)中の３−メトキシフェニルマグネシウムブロマイド（２００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の冷たい溶液に対して、１Ｍ  ３−メトキシフェニルマグネシウムブロマイド（ｉｎ ＴＨＦ、３．１３ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）を一滴ずつ追加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｅｔ2Ｏで希釈した。有機層を飽和アンモニウムクロライド、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、及び、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロブタノール（４００ｇ、７２％）を得た。
【０４０８】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.32〜7.25 (m、1H)、7.08 (d、1H、J = 7.5 Hz)、7.05 (s、1H)、6.82 (dd、1H、J = 8.1、2.1 Hz)、3.82 (s、3H)、2.59〜2.51 (m、2H)、2.40〜2.31 (m、2H)、2.08〜1.99 (m、2H)、1.74〜1.60 (m、1H)。
【０４０９】
ステップ２：１−シクロブチル−３−メトキシ−ベンゼン
エタノール（１０ｍｌ）中の１−（３−メトキシ−フェニル）−シクロブタノール及び１０％  Ｐｄ／Ｃ（６０ｍｇ）の混合物を４５ｐｓｉ水素雰囲気下で３時間水素化した。上記混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトパッドでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、乾燥して、１−シクロブチル−３−メトキシ−ベンゼン（１６２ｍｇ、８９％）を得た。
【０４１０】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.21 (t、1H、J = 7.8 Hz)、6.81 (d、1H、J = 7.8 Hz)、6.76 (s、1H)、6.71 (d、1H、J = 7.8 Hz)、3.80 (s、3H)、3.57〜3.46 (m、1H)、2.37〜2.28 (m、2H)、2.07〜1.95 (m、2H)、1.72〜1.57 (m、2H)。
【０４１１】
ステップ３：３−シクロブチル−フェノール
０℃でＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中の１−シクロブチル−３−メトキシ−ベンゼン（１５５ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の懸濁液に対して、１．０Ｍ−ＢＢｒ3（１．０５ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ追加した。上記混合物を０℃で１時間撹拌し、飽和アンモニウムクロライドで処理した後、ＣＨ2Ｃｌ2で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空内で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィで精製して、３−シクロブチル−フェノール（１００ｍｇ、７１％）を得た。
【０４１２】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.15 (t、1H、J = 7.8 Hz)、6.77 (d、1H、J = 7.2 Hz)、6.70 (s、1H)、6.40 (d、1H、J = 7.8 Hz)、5.16 (s、1H)、3.55〜3.43 (m、1H)、2.38〜2.27 (m、2H)、2.18〜2.15 (m、2H)、1.87〜1.78 (m、2H)。
【０４１３】
ステップ４：２−（３−シクロブチル−フェノキシ)−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
本化合物は、上記実施例１の製造方法に従い製造された。
２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を３−シクロブチル−フェノール（３８．７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と反応させ、カラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（６３ｍｇ、９８％）を得た。
【０４１４】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.89 (s、1H)、7.36 (t、1H、J = 7.8 Hz)、7.15〜7.11 (m、3H)、6.97〜6.94 (m、3H)、6.39 (s、1H)、5.20〜5.11 (m、1H)、3.61〜3.55 (m、1H)、3.17 (s、3H)、 2.42〜2.33 (m、2H)、2.17〜1.99 (m、2H)、1.91〜1.85 (m、2H)、1.50 (d、3H、J = 6.9 Hz)。
【０４１５】
［実施例５７］２−（１−トリフルオロメチル−インダン−４−イルオキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０４１６】
【化１０９】
0005438103.tif 000110
【０４１７】
ステップ１：４−メトキシ−１−トリフルオロメチル−インダン−1−オール
ＴＨＦ（４ｍＬ）中の４−メトキシ−インダン−１−オン（２００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及びトリメチル（トリフルオロメチル）シラン（２１８ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の冷たい懸濁液に対して、１Ｍ−ＴＢＡＦ（６１５ｍＬ、０．６１５ｍｍｏｌ）を０℃で追加した。混合物を室温で一晩中撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、４−メトキシ−１−トリフルオロメチル−インダン−１−オール（１７０ｇ、６０％）を得た。
【０４１８】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.29〜7.24 (m、1H)、7.07 (d、1H、J = 7.5 Hz)、6.84 (d、1H、J = 8.1 Hz)、3.38 (s、3H)、3.07〜2.84 (m、2H)、2.72 (s、1H)、2.68〜2.59 (m、1H)、2.25〜2.14 (m、1H)。
【０４１９】
ステップ２：１−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−４−オール
ベンゼン（４ｍＬ）中の４−メトキシ−１−トリフルオロメチル−インダン−１−オール（１７０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の懸濁液に対して、ｐ−トルエンスルホン酸（１３９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を８０℃で一晩中撹拌し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、４−メトキシ−１−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデンを得た。上記４−メトキシ−１−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデンをＣＨ2Ｃｌ2（２ｍｌ）に溶解し、１Ｍ−ＢＢｒ3（ｉｎ ＣＨ2Ｃｌ2、１．４６ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）を一滴ずつ追加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、飽和アンモニウムクロライド、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィで精製して、１−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−４−オール（７０ｇ、４８％）を得た。
【０４２０】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.24 (t、1H、J = 7.8 Hz)、7.15 (d、1H、J = 7.2 Hz)、6.99 (s、1H)、6.75 (d、1H、J = 7.8 Hz)、7.60 (s、1H)、3.48 (s、2H)。
【０４２１】
ステップ３：１−トリフルオロメチル−インダン−４−オール
メタノール（２ｍｌ）中の１−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−４−オール（７０ｍｇ、０．３４９）及び１０％  Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）の混合物を５０ｐｓｉ水素雰囲気下で３時間水素化した。上記混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、セライトパッドでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、乾燥して、１−トリフルオロメチル−インダン−４−オール（６８ｍｇ、９７％）を得た。
【０４２２】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.12 (t、1H、J = 7.8 Hz)、7.00 (d、1H、J = 7.2 Hz)、6.74 (d、1H、J = 8.1 Hz)、4.96 (s、1H)、3.89〜3.81 (m、1H)、3.07〜2.97 (m、1H)、2.93〜2.83 (m、1H)、2.46〜2.24 (m、2H)。
【０４２３】
ステップ４：２−（１−トリフルオロメチル−インダン−４−イルオキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
本化合物は、上記実施例１の製造方法に従い製造された。
【０４２４】
２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を１−トリフルオロメチル−インダン−４−オール（５３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と反応させ、カラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（６２ｍｇ、８７％）を得た。
【０４２５】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.90 (s、1H)、7.35〜7.28 (m、2H)、6.95 (d、2H、J = 9.9 Hz)、6.90 (d、1H、J = 5.1 Hz)、6.40 (d、1H、J = 3.0 Hz)、5.19〜5.09 (m、1H)、3.99〜3.88 (m、1H)、3.17 (s、3H)、3.10〜2.99 (m、1H)、2.93〜2.85 (m、1H)、2.48〜2.27 (m、3H)、1.49 (d、3H、J = 6.6 Hz)。
【０４２６】
［実施例５８］２−（３−ヨード−フェノキシ）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０４２７】
【化１１０】
0005438103.tif 000111
本化合物は、上記実施例１の製造方法に従い製造された。
【０４２８】
２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を３−ヨードフェノール（５８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と反応させ、カラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（６８ｍｇ、８５％）を得た。
【０４２９】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.90 (s、1H)、7.68 (d、1H、J = 2.4 Hz)、7.64 (d、1H、J = 7.8 Hz)、7.31 (dd、1H、J = 8.7、1.5 Hz)、7.18 (t、1H、J = 7.8 Hz)、6.97 (d、2H、J = 8.1 Hz)、6.88 (d、1H、J = 7.8 Hz)、6.28 (s、1H)、5.22〜5.11 (m、1H)、3.18 (s、3H)、1.52 (d、3H、J = 6.9 Hz)。
【０４３０】
［実施例５９］５−（３−イソプロピル−フェノキシ）−フラン−２−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０４３１】
【化１１１】
0005438103.tif 000112
本化合物は、上記実施例１の製造方法に従い製造された。
【０４３２】
５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（３７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を３−イソプロピルフェノール（２３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と反応させ、カラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（７ｍｇ、１４％）を得た。
【０４３３】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.32〜7.26 (m、2H)、7.11 (d、1H、J = 3.6 Hz)、7.09〜7.07 (m、1H)、7.01〜6.98 (m、2H)、6.92 (d、1H、J = 7.8 Hz)、6.37 (d、1H、J = 7.2 Hz)、6.20 (s、1H)、5.54 (d、1H、J = 3.6 Hz)、5.24〜5.17 (m、1H)、3.18 (s、3H)、3.01〜2.87 (m、1H)、1.53 (d、3H、J = 7.2 Hz) 1.24 (d、6H、J = 6.9 Hz)。
【０４３４】
［実施例６０］５−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸  ３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミド
【０４３５】
【化１１２】
0005438103.tif 000113
【０４３６】
トルエン（１ｍＬ）中の５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸  ３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミド（１００ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（４．１ｍｇ、０．００３５ｍｍｏｌ）、及び４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（５３．５ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）の懸濁液に対して、２Ｎ−Ｎａ2ＣＯ3（０．５ｍＬ）／ＥｔＯＨ（０．５ｍＬ）を追加した。混合物を１１０℃で３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌ、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（９０ｍｇ、７８％）を得た。
【０４３７】
1H NMR(300MHz、DMSO-d6): δ9.51 (s、1H)、9.23 (t、1H、J = 5.4 Hz)、7.94 (d、2H、J = 8.1 Hz)、7.86〜7.85 (m、1H)、7.81〜7.78 (m、2H)、7.74〜7.73 (m、1H)、7.14 (d、2H、J = 8.7 Hz)、4.47 (d、2H、J = 5.4 Hz)、3.04 (s、3H)。
【０４３８】
［実施例６１］５−（４−ブロモ−フェニル）−２−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボン酸  ３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミド
【０４３９】
【化１１３】
0005438103.tif 000114
【０４４０】
前記したように、Ｎ−（４−アミノメチル−３，５−ジフルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（４１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を５−（４−ブロモフェニル）−２−(トリフルオロメチル)−３−フロ酸（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と反応させ、カラムクロマトグラフィ（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、表題化合物（６８ｍｇ、８１．９％）を得た。
【０４４１】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.58(s、4H)、6.98(m、3H)、6.34(bs、1H)、6.03(s、1H)、4.60(d、2H、J =6.3Hz)、3.23(s、3H)。
【０４４２】
［実施例６２］５−（４−ブロモ−フェニル)−２−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０４４３】
【化１１４】
0005438103.tif 000115
【０４４４】
前記したように、（Ｒ）−Ｎ−［４−（１−アミノ−エチル)−２−フルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（４３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を５−（４−ブロモフェニル)−２−(トリフルオロメチル)−３−フロ酸（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）と反応させ、カラムクロマトグラフィ（Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃ＝３：２）で精製して、表題化合物（５７ｍｇ、６８.２％）を得た。
【０４４５】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.58(s、4H)、6.99(m、3H)、6.02(s、1H)、5.22(m、1H)、3.22(s、3H)、1.58(m、3H)。
【０４４６】
［実施例６３］５−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸  ３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミド
【０４４７】
【化１１５】
0005438103.tif 000116
本化合物は、上記実施例６０の製造方法に従い製造された。
【０４４８】
５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸  ３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミド（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸（４０．２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と反応させ、カラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（６４ｍｇ、７１％）を得た。
【０４４９】
1H NMR(300MHz、DMSO-d6): δ9.42 (s、1H)、9.06 (t、1H、J = 6.0 Hz)、7.74 (d、1H、J = 3.9 Hz)、7.57 (d、2H、J = 8.4 Hz)、7.44 (d、1H、J = 3.9Hz)、7.39 (d、2H、J = 8.4 Hz)、7.06 (d、2H、J = 8.4 Hz)、4.40 (d、2H、J = 5.7 Hz)、2.98 (s、3H)、1.23 (s、9H)。
【０４５０】
［実施例６４］５−（３−エトキシ−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸  ３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミド
【０４５１】
【化１１６】
0005438103.tif 000117
本化合物は、上記実施例６０の製造方法に従い製造された。
【０４５２】
５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸  ３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミド（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を３−エトキシフェニルボロン酸（３７．５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と反応させ、カラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（５５ｍｇ、６２％）を得た。
【０４５３】
1H NMR(300MHz、DMSO-d6): δ9.45 (s、1H)、9.13 (t、1H、J = 5.4 Hz)、7.80 (d、1H、J = 3.9 Hz)、7.58 (d、1H、J = 3.6 Hz)、7.33 (d、1H、J = 7.8 Hz)、7.26〜7.21 (m、2H)、7.13 (d、2H、J = 8.4 Hz)、6.93 (d、1H、J = 8.4 Hz)、4.46 (d、2H、J = 5.7 Hz)、4.09 (q、2H、J =7.2 Hz)、3.04 (s、3H)、1.34 (t、3H、J = 7.2 Hz)。
【０４５４】
［実施例６５］５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸  ３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミド
【０４５５】
【化１１７】
0005438103.tif 000118
本化合物は、上記実施例６０の製造方法に従い製造された。
【０４５６】
５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸  ３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミド（８０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（４２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と反応させ、カラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（２７ｍｇ、２９％）を得た。
【０４５７】
1H NMR(300MHz、DMSO-d6): δ9.50 (s、1H)、9.20 (t、1H、J = 5.7 Hz)、8.02 (s、1H)、8.01 (d、1H、J = 5.7 Hz)、7.85 (d、1H、J = 4.2 Hz)、7.76 (d、1H、J = 4.2 Hz)、7.71〜7.66 (m、2H)、7.14 (d、2H、J = 8.7 Hz)、4.47 (d、2H、J = 5.7 Hz)、3.05 (s、3H)。
【０４５８】
［実施例６６］２−（２−ブトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０４５９】
【化１１８】
0005438103.tif 000119
【０４６０】
２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、２−ブトキシフェニルボロン酸（６１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２Ｎ―Ｎａ2ＣＯ3（０．５ｍＬ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（４．６ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、トルエン（１．０ｍＬ）、エタノール（０．５ｍＬ）、及び磁気撹拌棒をガラス管内に用意した。混合物を１１０℃で一晩中撹拌し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を飽和アンモニウムクロライド、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（５０ｍｇ、３９％）を得た。
【０４６１】
1H NMR(300MHz、DMSO-d6): δ9.48 (s、1H)、8.68 (d、1H、J = 6.0 Hz)、8.67 (s、1H)、7.87 (d、1H、J = 7.8 Hz)、7.52 (t、1H、J = 7.8 Hz)、7.26〜7.20 (m、3H)、7.08 (t、1H、J = 7.5 Hz)、5.18〜5.12 (m、1H)、4.09 (t、2H、J = 6.0 Hz)、3.04(s、1H)、1.75〜1.66 (m、2H)、1.49 (d、3H、J = 6.9 Hz)、1.43〜1.37 (m、2H)、0.90 (t、3H、J = 7.5 Hz)。
【０４６２】
［実施例６７］２−（３−トリフルオロメチル―フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０４６３】
【化１１９】
0005438103.tif 000120
【０４６４】
２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２Ｎ―Ｎａ2ＣＯ3（０．５ｍＬ）、Ｐｄ(ＰＰｈ3)4（４．６ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）、トルエン（１．０ｍＬ）、エタノール（０．５ｍＬ）、及び磁気撹拌棒をガラス管内に用意した。混合物を1１０℃で一晩中撹拌し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層を飽和アンモニウムクロライド、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（３０ｍｇ、２９％）を得た。
【０４６５】
1H NMR(300MHz、DMSO-d6): δ9.48 (s、1H)、8.87 (d、1H、J = 7.8 Hz)、8.78 (s、1H)、8.33 (s、1H)、8.33〜8.30 (m、1H)、7.97〜7.94 (m、1H)、7.85〜7.81 (m、1H)、7.26 (d、2H、J = 9.0 Hz)、5.19〜5.14 (m、1H)、3.04 (s、3H)、1.51 (d、3H、J = 6.6 Hz)。
【０４６６】
［実施例６８］２−（３−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０４６７】
【化１２０】
0005438103.tif 000121
本化合物は、上記実施例６６の製造方法に従い製造された。
【０４６８】
２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を３−メトキシフェニルボロン酸（４８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と反応させ、カラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（１５ｍｇ、１０％）を得た。
【０４６９】
1H NMR(300MHz、DMSO-d6): δ9.41 (s、1H)、8.75 (d、1H、J = 8.4 Hz)、8.63 (s、1H)、7.57 (d、1H、J = 7.5 Hz)、7.49 (s、1H)、7.43 (t、1H、J = 7.8 Hz)、7.18 (d、2H、J = 8.7 Hz)、7.09 (d、1H、J = 6.0 Hz)、5.13〜5.05 (m、1H)、3.78 (s、3H)、2.98 (s、3H)、1.44 (d、3H、J = 7.2 Hz)。
【０４７０】
［実施例６９］２−（３−イソプロピル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０４７１】
【化１２１】
0005438103.tif 000122
本化合物は、上記実施例６６の製造方法に従い製造された。
【０４７２】
２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を３−イソプロピルフェニルボロン酸（４３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と反応させ、カラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（１０ｍｇ、１６％）を得た。
【０４７３】
1H NMR(300MHz、DMSO-d6): δ9.48 (s、1H)、8.81 (d、1H、J = 8.1 Hz)、8.69 (s、1H)、7.91 (s、1H)、7.86 (d、1H、J = 6.6 Hz)、7.52〜7.47 (m、2H)、7.26 (d、2H、J = 8.7 Hz)、5.18〜5.13 (m、1H)、3.04 (s、3H)、3.03〜2.95 (m、1H)、1.50 (d、3H、J = 6.6 Hz)、1.25 (d、6H、J = 6.9 Hz)。
【０４７４】
［実施例７０］２−ビフェニル−３−イル−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０４７５】
【化１２２】
0005438103.tif 000123
【０４７６】
２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、３−ビフェニルボロン酸（１０４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（２５７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（１５ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（０．８ｍＬ）、エタノール（０．２ｍＬ）、及び磁気撹拌棒を５ｍｌガラス管内に用意した。バイアルを隔膜で密閉し、マイクロ波キャビティに入れた。バイアルをマイクロ波合成器内において１４０℃で２０分間照射した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ及び水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（７０ｍｇ、５４％）を得た。
【０４７７】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ9.48 (s、1H)、8.84 (d、1H、J = 8.1 Hz)、8.74 (s、1H)、8.30 (s、1H)、8.04 (d、1H、J = 7.8 Hz)、7.87 (d、1H、J = 7.5 Hz)、7.74 (d、2H、J = 7.8 Hz)、7.68 (t、1H、J = 7.8 Hz)、7.52 (t、2H、J = 7.5 Hz)、7.43 (t、1H、J = 7.2 Hz)、7.26 (d、2H、J = 8.7 Hz)、5.20〜5.15 (m、1H)、3.04 (s、3H)、1.51 (d、3H、J = 6.9Hz)。
【０４７８】
［実施例７１］２−（３−プロポキシ−フェニル)−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０４７９】
【化１２３】
0005438103.tif 000124
本化合物は、上記実施例７０の製造方法に従い製造された。
【０４８０】
２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を３−プロポキシフェニルボロン酸（４７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と反応させ、カラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（１０ｍｇ、１６％）を得た。
【０４８１】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ9.42 (s、1H)、8.75 (d、1H、J = 8.1 Hz)、8.63 (s、1H)、7.54 (d、1H、J = 7.5 Hz)、7.49 (s、1H)、7.41 (t、1H、J = 8.1 Hz)、7.19 (d、2H、J = 8.7 Hz)、7.07 (d、1H、J = 8.1 Hz)、5.12〜5.04 (m、1H)、3、95 (t、2H、J = 6.6 Hz)、2.97 (s、3H)、1.73〜1.62 (m、2H)、1.44 (d、3H、J = 6.9 Hz)、0.93 (t、3H、J = 7.5 Hz)。
【０４８２】
［実施例７２］５−（３−イソプロピル−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０４８３】
【化１２４】
0005438103.tif 000125
【０４８４】
５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、３−イソプロピルフェニルボロン酸（３７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１１４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ(ＰＰｈ3)2Ｃｌ2（６．４ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（０．８ｍＬ）、エタノール（０．２ｍＬ）、及び磁気撹拌棒を５ｍｌガラス管内に用意した。バイアルを隔膜で密閉し、マイクロ波キャビティに入れた。バイアルをマイクロ波合成器内において１４０℃で２０分間照射した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ及び水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（４２ｍｇ、７７％）を得た。
【０４８５】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ9.50 (s、1H)、8.87 (d、1H、J = 7.8 Hz)、7.88 (d、2H、J = 3.9 Hz)、7.56 (d、2H、J = 3.9 Hz)、7.50 (d、1H、J = 7.8 Hz)、7.35 (t、1H、J = 7.8 Hz)、7.26〜7.19 (m、2H)、5.16〜5.09 (m、1H)、3.04 (s、3H)、2.98〜2.93 (m、1H)、1.47 (d、3H、J = 6.9 Hz)、 1.23 (d、6H、J = 7.2 Hz)。
【０４８６】
［実施例７３］５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チオフェン−２−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０４８７】
【化１２５】
0005438103.tif 000126
【０４８８】
上記実施例６０に記載したところのように、５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（４２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）と反応させ、カラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（４２ｍｇ、７７％）を得た。
【０４８９】
1H NMR(300MHz、DMSO-d6): δ9.49 (s、1H)、8.94 (d、1H、J = 7.8 Hz)、8.02 (s、1H)、7.99 (d、1H、J = 9.6 Hz)、7.93 (d、1H、J = 3.9 Hz)、7.76 (d、1H、J = 3.9 Hz)、7.71〜7.65 (m、2H)、7.21 (d、2H、J = 8.7 Hz)、5.15〜5.07 (m、1H)、3.04 (s、3H)、1.47 (d、3H、J = 6.9 Hz)。
【０４９０】
［実施例７４］２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０４９１】
【化１２６】
0005438103.tif 000127
【０４９２】
前記したように、４−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸（５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2(７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ)、Ｃｓ2ＣＯ3（１２７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を用いて反応させ、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィ（ｈｅｘａｎｅ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、表題化合物（１５ｍｇ、２４％）を得た。
【０４９３】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ8.31 (s、1H)、8.18 (d、2H、J = 8.4 Hz)、7.76 (d、2H、J = 8.1 Hz)、7.23 (d、1H、J = 8.4 Hz)、7.04 (d、2H、J = 8.7 Hz)、6.22 (s、1H)、5.24(m、1H)、3.20 (s、3H)、1.62 (d、3H、J = 6.9 Hz)。
【０４９４】
［実施例７５］２−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０４９５】
【化１２７】
0005438103.tif 000128
【０４９６】
前記したように、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルボロン酸（３９．２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（４２．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ(ＰＰｈ3)2Ｃｌ2（６．３ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１０７．５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を用いて反応させ、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィ（ｈｅｘａｎｅ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、表題化合物（１５ｍｇ、２９％）を得た。
【０４９７】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ8.22 (s、1H)、7.97 (d、1H、J = 8.4Hz)、7.49 (m、2H)、7.23 (s、1H)、7.05 (d、2H、J = 8.7 Hz)、6.98 (m、1H)、6.03 (s、1H)、5.22 (m、1H)、3.20 (s、3H)、1.61 (d、3H、J = 6.9 Hz)、1.36 (s、9H)。
【０４９８】
［実施例７６］２−（３−アセチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０４９９】
【化１２８】
0005438103.tif 000129
【０５００】
前記したように、３−アセチルフェニルボロン酸（４２．６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ(ＰＰｈ3)2Ｃｌ2（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１２７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を用いて反応させ、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィ（ｈｅｘａｎｅ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、表題化合物（２３ｍｇ、３８％）を得た。
【０５０１】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ8.65 (s、1H)、8.31 (s、1H)、8.24 (d、1H、J = 8.1 Hz)、8.09 (d、1H、J = 7.8 Hz)、7.62 (m、1H)、7.29 (d、1H、J = 8.1 Hz)、7.04 (d、2H、J = 8.7 Hz)、6.35 (s、1H)、5.25 (m、1H)、3.20 (s、3H)、2.70 (s、3H)、1.62 (d、3H、J = 6.9 Hz)
【０５０２】
［実施例７７］２−（５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０５０３】
【化１２９】
0005438103.tif 000130
【０５０４】
前記したように、５−イソプロピル−２−メトキシベンゼンボロン酸（５０．５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ(ＰＰｈ3)2Ｃｌ2（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１２７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を用いて反応させ、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィ（ｈｅｘａｎｅ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、表題化合物（１２ｍｇ、１９％）を得た。
【０５０５】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ8.28(s、1H)、7.76(d、1H、J =2.1Hz)、7.34(m、1H)、7.29(bs、1H)、7.05(d、2H、J =8.4Hz)、6.98(d、1H、J =8.4Hz)、6.02(s、1H)、5.25(m、1H)、3.93(s、3H)、3.20(s、3H)、2.98(m、1H)、1.58(d、3H、J =4.2Hz)、1.28(d、6H、J =6.9Hz)
【０５０６】
［実施例７８］２−ビフェニル−４−イル−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０５０７】
【化１３０】
0005438103.tif 000131
【０５０８】
前記したように、４−ビフェニルボロン酸（５１．５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ(ＰＰｈ3)2Ｃｌ2（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１２７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を用いて反応させ、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィ（ｈｅｘａｎｅ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、表題化合物（２０ｍｇ、３１％）を得た。
【０５０９】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ8.27 (s、1H)、8.12 (d、2H、J = 8.1 Hz)、7.72 (d、2H、J = 7.8 Hz)、7.64 (d、2H、J = 7.2 Hz)、7.45 (m、3H)、7.29 (s、1H)、7.05 (d、2H、J = 8.4 Hz)、6.20 (s、1H)、5.25 (m、1H)、3.20 (s、3H)、1.62 (d、3H、J = 6.6 Hz)
【０５１０】
［実施例７９］２−（２−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０５１１】
【化１３１】
0005438103.tif 000132
【０５１２】
前記したように、２−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸（５４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ(ＰＰｈ3)2Ｃｌ2（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１２７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を用いて反応させ、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中の％  ＥｔＯＡｃ＝１２％〜８０％）で精製して、表題化合物（２１ｍｇ、３２％）を得た。
【０５１３】
1H NMR(300MHz、DMSO-d6): δ9.45(bs、1H)、8.84(m、2H)、8.40(t、1H、J =6.9Hz)、8.3(t、1H、J =6.9Hz)、7.63(t、1H、J =7.5Hz)、7.26(d、2H、J =9.0Hz)、5.17(m、1H)、3.04(s、3H)、1.51(d、3H、J =7.2Hz)
【０５１４】
［実施例８０］２−（３−イソプロピル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０５１５】
【化１３２】
0005438103.tif 000133
本化合物は、上記実施例７０の製造方法に従い製造された。
【０５１６】
２−クロロ−チアゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を３−イソプロピルフェニルボロン酸（４２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）と反応させ、カラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（２８ｍｇ、４５％）を得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ8.11 (s、1H)、7.78 (s、1H)、7.65 (d、1H、J = 7.8 Hz)、7.47〜7.34 (m、2H)、7.05 (d、2H、J = 8.4 Hz)、6.13 (s、1H)、5.50〜5.24 (m、2H)、3.19 (s、3H)、3.06〜2.96 (m、1H)、1.62 (d、3H、J = 6.9 Hz)、1.31 (d、6H、J = 6.9 Hz)。
【０５１７】
［実施例８１］２−（３−ジメチルアミノ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０５１８】
【化１３３】
0005438103.tif 000134
【０５１９】
２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、３−ジメチルアミノフェニルボロン酸（６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１２９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ジメトキシエタン（０．８ｍＬ）、エタノール（０．２ｍＬ）、及び磁気撹拌棒を５ｍｌガラス管内に用意した。混合物を１４０℃で２０分間マイクロ波照射下において撹拌し、３Ｎ  ＨＣｌで酸性化させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。粗残渣をエーテルで研磨(triturate)して、表題化合物（１０ｍｇ、１６％）を得た。
【０５２０】
1H NMR(300MHz、DMSO-d6): δ9.48 (s、1H)、8.80(d、1H、J = 8.4 Hz)、8.66 (s、1H)、7.63〜7.50 (m、2H)、7.37〜7.20 (m、3H)、6.92 (d、1H、J = 7.2 Hz)、5.20〜5.11 (m、1H)、3.04 (s、3H)、2.98 (s、6H)、1.51 (d、3H、J = 7.2 Hz)。
【０５２１】
［実施例８２］２−（３−クロロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０５２２】
【化１３４】
0005438103.tif 000135
【０５２３】
前記したように、３−クロロフェニルボロン酸（４０．７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ(ＰＰｈ3)2Ｃｌ2（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１２７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を用いて反応させ、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィ（ｈｅｘａｎｅ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、表題化合物（２０ｍｇ、３４％）を得た。
【０５２４】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ8.31(s、1H)、8.05(s、1H)、7.93(d、1H、J =7.2Hz)、7.45(m、2H)、7.29(bs、1H)、7.01(d、2H、J =8.7Hz)、6.67(s、1H)、5.22(m、1H)、3.18(s、3H)、1.60(d、3H、J =6.9Hz)
【０５２５】
［実施例８３］２−（３，５−ジクロロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０５２６】
【化１３５】
0005438103.tif 000136
【０５２７】
前記したように、３，５−ジクロロベンゼンボロン酸（３０．７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ(ＰＰｈ3)2Ｃｌ2（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１２７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を用いて反応させ、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィ（ｈｅｘａｎｅ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、表題化合物（１３ｍｇ、２０％）を得た。
【０５２８】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ8.29(s、1H)、7.94(d、2H、J =1.5Hz)、7.49(s、1H)、7.21(d、1H、J =7.8Hz)、7.03(d、2H、J =8.4Hz)、6.30(s、1H)、5.23(m、1H)、3.19(s、3H)、1.61(d、3H、J =6.9Hz)
【０５２９】
［実施例８４］２−（２−クロロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０５３０】
【化１３６】
0005438103.tif 000137
【０５３１】
前記したように、２−クロロフェニルボロン酸（４０．７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ(ＰＰｈ3)2Ｃｌ2（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１２７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を用いて反応させ、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィ（ｈｅｘａｎｅ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、表題化合物（１８ｍｇ、３０％）を得た。
【０５３２】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ8.36(s、1H)、7.97(d、1H、J =7.5Hz)、7.4(m、3H)、7.28(d、1H、J =7.8Hz)、7.01(d、2H、J =8.4Hz)、6.54(s、1H)、5.23(m、1H)、3.18(s、3H)、1.58(d、3H、J =7.2Hz)
【０５３３】
［実施例８５］２−（２，３−ジクロロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０５３４】
【化１３７】
0005438103.tif 000138
【０５３５】
前記したように、２，３−ジクロロベンゼンボロン酸（４９．６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ(ＰＰｈ3)2Ｃｌ2（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１２７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を用いて反応させ、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィ（ｈｅｘａｎｅ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、表題化合物（９ｍｇ、１４％）を得た。
【０５３６】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ8.36(s、1H)、7.86(d、1H、J =7.8Hz)、7.63(d、1H、J =8.1Hz)、7.34(m、1H)、7.23(d、1H、J =8.1Hz)、7.02(d、2H、J =8.7Hz)、6.32(bs、1H)、5.24(m、1H)、3.19(s、3H)、1.59(d、3H、J =7.2Hz)
【０５３７】
［実施例８６］２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０５３８】
【化１３８】
0005438103.tif 000139
【０５３９】
前記したように、３，４−ジクロロベンゼンボロン酸（４９．６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１２７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を用いて反応させ、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィ（ｈｅｘａｎｅ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、表題化合物（１９ｍｇ、３０％）を得た。
【０５４０】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ8.28(s、1H)、8.16(d、1H、J =7.8Hz)、7.88(d、1H、J =8.4Hz)、7.57(d、1H、J =8.4Hz)、7.21(d、1H、J =7.8Hz)、7.03(d、2H、J =8.4Hz)、6.33(s、1H)、5.23(m、1H)、3.19(s、3H)、1.60(d、3H、J =6.9Hz)
【０５４１】
［実施例８７］２−（３，５−Ｂｉｓ−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０５４２】
【化１３９】
0005438103.tif 000140
【０５４３】
前記したように、３，５−Ｂｉｓ（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸（６７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ(ＰＰｈ3)2Ｃｌ2（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１２７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を用いて反応させ、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中の％  ＥｔＯＡｃ＝１２％〜８０％）で精製して、表題化合物（１４ｍｇ、１９％）を得た。
【０５４４】
1H NMR(300MHz、DMSO-d6): δ9.46(bs、1H)、8.93(d、1H、J =8.4Hz)、8.87(s、1H)、8.60(s、2H)、8.29(s、1H)、7.24(d、2H、J =9.0Hz)、5.18(m、1H)、3.2(s、3H)、1.51(d、3H、J =7.2Hz)
【０５４５】
［実施例８８］２−ナフタレン−１−イル−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０５４６】
【化１４０】
0005438103.tif 000141
【０５４７】
前記したように、１−ナフタレンボロン酸（４４．７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ)を、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１２７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を用いて反応させ、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィ（ｈｅｘａｎｅ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、表題化合物（１８ｍｇ、２９％）を得た。
【０５４８】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ9.03(d、1H、J =8.4Hz)、8.37(s、1H)、8.20(d、1H、J =7.5Hz)、8.02(d、1H、J =8.1Hz)、7.94(d、1H、J =8.1Hz)、7.69(m、1H)、7.58(m、2H)、7.29(d、1H、J =7.8Hz)、7.07(d、2H、J =8.4Hz)、6.03(s、1H)、5.30(m、1H)、3.20(s、3H)、1.64(d、3H、J =6.9Hz)
【０５４９】
［実施例８９］２−ナフタレン−２−イル−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０５５０】
【化１４１】
0005438103.tif 000142
【０５５１】
前記したように、２−ナフタレンボロン酸（４４．７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ(ＰＰｈ3)2Ｃｌ2（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１２７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を用いて反応させ、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィ（ｈｅｘａｎｅ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、表題化合物（１４ｍｇ、２３％）を得た。
【０５５２】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ8.57(s、1H)、8.29(s、1H)、8.13(d、1H、J =8.7Hz)、7.95(m、2H)、7.98(m、1H)、7.57(m、1H)、7.29(d、1H、J =7.8Hz)、7.07(d、2H、J =8.7Hz)、6.01(s、1H)、5.27(m、1H)、3.20(s、3H)、1.63(d、3H、J =6.9Hz)
【０５５３】
［実施例９０］２−（２，３−ジメチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０５５４】
【化１４２】
0005438103.tif 000143
【０５５５】
前記したように、２，３−ジメチルフェニルボロン酸（３９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１２７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を用いて反応させ、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィ（ｈｅｘａｎｅ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、表題化合物（２８ｍｇ、４８％）を得た。
【０５５６】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ8.34(s、1H)、7.69(d、1H、J =7.5Hz)、7.29(d、2H、J =7.5Hz)、7.21(d、1H、J =7.8Hz)、7.00(d、2H、J =8.4Hz)、6.80(s、1H)、5.22(m、1H)、3.17(s、3H)、2.52(s、3H)、2.36(s、3H)、1.57(d、3H、J =6.9Hz)
【０５５７】
［実施例９１］２−（４−クロロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０５５８】
【化１４３】
0005438103.tif 000144
【０５５９】
前記したように、４−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（５８．３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ(ＰＰｈ3)2Ｃｌ2（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１２７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を用いて反応させ、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィ（ｈｅｘａｎｅ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、表題化合物（１７ｍｇ、２５％）を得た。
【０５６０】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ8.39(s、1H)、8.34(s、1H)、8.14(d、1H、J =7.8Hz)、7.64(d、1H、J =8.4Hz)、7.23(d、1H、J =7.8Hz)、7.02(d、2H、J =8.4Hz)、6.58(s、1H)、5.23(m、1H)、3.19(s、3H)、1.61(d、3H、J =6.9Hz)
【０５６１】
［実施例９２］２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０５６２】
【化１４４】
0005438103.tif 000145
【０５６３】
前記したように、４−フルオロ−３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（５４．１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ(ＰＰｈ3)2Ｃｌ2（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１２７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を用いて反応させ、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィ（ｈｅｘａｎｅ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、表題化合物（５ｍｇ、８％）を得た。
【０５６４】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ8.34(d、1H、J =6.3Hz)、8.29(s、1H)、8.24(m、1H)、7.35(m、1H)、7.20(d、1H、J =7.8Hz)、7.04(d、2H、J =8.4Hz)、6.17(s、1H)、5.24(m、1H)、3.20(s、3H)、1.62(d、3H、J =6.9Hz)
【０５６５】
［実施例９３］２−（３，５−Ｂｉｓ−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０５６６】
【化１４５】
0005438103.tif 000146
【０５６７】
前記したように、３，５−Ｂｉｓ（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（６７．１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−チアゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ(ＰＰｈ3)2Ｃｌ2（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１２７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を用いて反応させ、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィ（ｈｅｘａｎｅ：ＥｔＯＡｃ＝１：１)で精製して、表題化合物（２１ｍｇ、２８％）を得た。
【０５６８】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ8.38(s、2H)、8.29(bs、1H)、7.98(s、1H)、7.58(d、1H、J =7.5Hz)、7.06(d、2H、J =8.4Hz)、6.30(bs、1H)、5.28(m、1H)、3.19(s、3H)、1.66(d、3H、J =6.6Hz)
【０５６９】
［実施例９４］２−（３−トリフルオロメチル−フェニル)−チアゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０５７０】
【化１４６】
0005438103.tif 000147
【０５７１】
前記したように、３−トリフルオロメチルフェニルボロン酸（６２．７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−チアゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（４４．６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ(ＰＰｈ3)2Ｃｌ2（１０．５ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１４３．４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を用いて反応させ、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィ（ｈｅｘａｎｅ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、表題化合物（２９ｍｇ、４４％）を得た。
【０５７２】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ8.22(s、1H)、8.12(d、1H、J =7.5Hz)、7.73(d、1H、J =7.8Hz)、7.62(m、2H)、7.04(d、2H、J =8.4Hz)、6.51(s、1H)、5.26(m、1H)、3.18(s、3H)、1.63(d、3H、J =6.9Hz)
【０５７３】
［実施例９５］５−（３−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０５７４】
【化１４７】
0005438103.tif 000148
【０５７５】
ステップ１：２−（３−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−フェニル)−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
下記実施例１００に記載したところのように、３，５−ジクロロベンゾトリフッ化物（１．１０ｇ、５．１ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルボロン酸（４４０ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）をＫ3ＰＯ4（３．８ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）、トリシクロへキシルホスフィン（１４５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を用いて反応させ、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィで精製して、１−クロロ−３−シクロプロピル−５−トリフルオロメチルベンゼン（９８０ｍｇ、８７％）を得た。
【０５７６】
下記実施例１００に記載したところのように、１−クロロ−３−シクロプロピル−５−トリフルオロメチルベンゼン（９５０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）及びビス(ピナコロ（pinacolo）)ジボラン（１．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）を真空乾燥されたＫＯＡｃ（６３０ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）2（７４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びトリシクロへキシルホスフィン（９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を用いて反応させ、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィ(ヘキサン)で精製して、表題化合物（１．０６ｇ、７９％）を得た。
【０５７７】
1H NMR (300MHz、CDCl3): δ7.83 (s、1H)、7.67 (s、1H)、7.37 (s、1H)、1.96 (m、1H)、1.35(s、12H)、1.01 (m、2H)、0.75 (m、2H)
【０５７８】
ステップ２：５−（３−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
下記実施例１０２に記載するところのように、２−（３−シクロプロピル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（１２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＰｄ(ＰＰｈ3)2Ｃｌ2（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（２５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を用いて反応させ、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィ（ｈｅｘａｎｅ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、表題化合物（２５ｍｇ、１８％）を得た。
【０５７９】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.71 (s、1H)、7.59 (s、1H)、7.24 (m、2H)、7.06 (d、2H、J =8.7Hz)、6.82 (d、1H、J =3.6Hz)、6.58 (d、1H、J =7.5Hz)、6.17(s、1H)、5.28(m、1H)、3.20 (s、3H)、2.03 (m、1H)、1.61 (m、3H)、1.10(m、2H)、0.81 (m、2H)
【０５８０】
［実施例９６］２−（４−メトキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０５８１】
【化１４８】
0005438103.tif 000149
【０５８２】
前記したように、４−メトキシ−３−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸（３４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）をＰｄ（ＰＰｈ3）２Ｃｌ2（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を用いて反応させ、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中の％  ＥｔＯＡｃ＝１２％〜１００％）で精製して、表題化合物（１３ｍｇ、３２％）を得た。
【０５８３】
1H NMR(300MHz、DMSO-d6): δ9.42(bs、1H)、8.82(d、1H、J =8.1Hz)、8.70(s、1H)、8.26(m、2H)、7.49(d、1H、J =8.7Hz)、7.23(d、2H、J =8.7Hz)、5.14(m、1H)、3.99 (s、3H)、3.01(s、3H)、1.50(d、3H、J =6.9Hz)
【０５８４】
［実施例９７］２−（３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル)−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０５８５】
【化１４９】
0005438103.tif 000150
【０５８６】
前記したように、３−メトキシ−５−トリフルオロメチルベンゼンボロン酸（３４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（３０ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）をＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を用いて反応させ、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中の％  ＥｔＯＡｃ＝１２％〜１００％)で精製して、表題化合物（９ｍｇ、２２％）を得た。
【０５８７】
1H NMR(300MHz、DMSO-d6): δ9.47(bs、1H)、8.87(d、1H、J =8.1Hz)、8.79(s、1H)、7.92(s、1H)、7.80(s、1H)、7.48(s、1H)、7.24(d、2H、J =8.7Hz)、5.17(m、1H)、3.95 (s、3H)、3.03(s、3H)、1.51(d、3H、J =6.9Hz)
【０５８８】
［実施例９８］２−（３−メチルスルファニル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０５８９】
【化１５０】
0005438103.tif 000151
【０５９０】
前記したように、３−メチルチオベンゼンボロン酸（４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１２７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を用いて反応させ、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中の％  ＥｔＯＡｃ＝３０％〜１００％）で精製して、表題化合物（２６ｍｇ、４３％）を得た。
【０５９１】
1H NMR(300MHz、DMSO-d6): δ9.48(bs、1H)、8.80(d、1H、J =8.1Hz)、8.72(s、1H)、7.89(s、1H)、7.81(d、1H、J =7.5Hz)、7.50(m、2H)、7.24(d、2H、J =9.0Hz)、5.16(m、1H)、3.04(s、3H)、2.56 (s、3H)、1.51(d、3H、J =6.9Hz)
【０５９２】
［実施例９９］２−(３，５−ジメチル−フェニル)−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０５９３】
【化１５１】
0005438103.tif 000152
【０５９４】
前記したように、３，５−ジメチルベンゼンボロン酸（３９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１２７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を用いて反応させ、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中の％  ＥｔＯＡｃ＝３０％〜１００％）で精製して、表題化合物（２２ｍｇ、３８％）を得た。
【０５９５】
1H NMR(300MHz、DMSO-d6): δ9.48(bs、1H)、8.74(d、1H、J =8.1Hz)、8.68(s、1H)、7.68(s、2H)、7.22(m、3H)、5.15(m、1H)、3.00(s、3H)、2.36 (s、6H)、1.50(d、3H、J =6.9Hz)
【０５９６】
［実施例１００］２−（３−シクロプロピル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０５９７】
【化１５２】
0005438103.tif 000153
【０５９８】
ステップ１：２−（３−シクロプロピル−フェニル)−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキソラン
トルエン／Ｈ2Ｏ（４０ｍｌ／２ｍｌ)中の１，３−ジクロロベンゼン（１．４７ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（８５９ｍｇ、１０．０ｍｏｌ）、Ｋ3ＰＯ4（７．４３ｇ、３５．０ｍｍｏｌ）、トリシクロへキシルホスフィン（２８０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（１４４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の混合物を真空下で脱気した後、アルゴンで充填した。生成混合物を１００℃で３時間加熱してから、外気温度まで冷やしてから水を追加して急冷させた。水層をエーテルで抽出し、結合された有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残渣を精製せずにそのまま次のステップにおいて使用した。
【０５９９】
Ｐｄ（ｄｂａ）2（１７３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びトリシクロへキシルホスフィン（２０２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の混合物を真空下で脱気した後、アルゴンで充填し、それに対して、ドライジオキサンを追加した。生成混合物を外気の温度で３０分間撹拌し、続けて、それに対して、ビス（ピナコル（pinacolo））ジボラン（２．７９ｇ、１１ｍｍｏｌ）、真空乾燥したＫＯＡｃ（１．４７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、及び上記得られた粗残渣を追加した。生成混合物を真空下で脱気し、アルゴンで充填した後、８０℃で７２時間加熱した。反応混合物を外気の温度まで冷やしてから水を追加して急冷させた。水層をベンゼンで抽出し、結合された有機層を無水ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィ（ヘキサン〜ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ＝１／１５）で精製して、表題化合物（２ステップ中に１．５２ｇ、６２％）を得た。
【０６００】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.58(m、2H)、7.26(m、1H)、7.15(m、1H)、1.91(m、1H)、1.34(s、12H)、0.92(m、2H)、0.71(m、2H)
【０６０１】
ステップ２：２−（３−シクロプロピル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
前記したように、２−（３−シクロプロピル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキソラン（６３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１２７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を用いて反応させ、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中の％  ＥｔＯＡｃ＝２５％〜１００％）で精製して、表題化合物（２０ｍｇ、３３％）を得た。
【０６０２】
1H NMR(300MHz、DMSO-d6): δ9.48(bs、1H)、8.79(d、1H、J =8.7Hz)、8.72(s、1H)、8.70(s、1H)、7.80(m、2H)、7.45(t、1H、J =7.8Hz)、7.26(m、3H)、5.16(m、1H)、3.01(s、3H)、2.01(m、1H)、1.51(d、3H、J =6.6Hz)、1.01 (m、2H)、0.75 (m、2H)
【０６０３】
［実施例１０１］２−（３−シクロプロピル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０６０４】
【化１５３】
0005438103.tif 000154
【０６０５】
前記したように、２−（３−シクロプロピル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキソラン（６３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−チアゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１２７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を用いて反応させ、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中の％  ＥｔＯＡｃ＝２５％〜１００％）で精製して、表題化合物（２３ｍｇ、３８％）を得た。
【０６０６】
1H NMR(300MHz、、CDCl3 + DMSO-d6): 8.10(s、1H)、7.72(m、2H)、7.22(m、1H)、7.07(m、3H)、5.10(m、1H)、2.96(s、3H)、1.90(m、1H)、1.52(d、3H、J =7.2Hz)、0.92(m、2H)、0.68(m、2H)
【０６０７】
［実施例１０２］５−（３−シクロプロピル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０６０８】
【化１５４】
0005438103.tif 000155
【０６０９】
ステップ１：５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−［４−（１−アミノ−エチル）−２−フルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（１．１５ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の懸濁液に対して、Ｎ−メチルモルホリン（５５０μＬ、５．０ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を５分間撹拌し、それに対して、５−ブロモ−２−フロ酸（７６４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）及びＤＭＴＭＭ（１．３８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を室温で４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、結合された有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。粗残渣をｎ−Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃから再結晶化して、表題化合物（８６４ｍｇ、５０％）を得た。
【０６１０】
1H NMR(300MHz、DMSO-d6): δ9.50(bs、1H)、8.85(d、1H、J =8.1Hz)、7.18(m、3H)、8.70(s、1H)、6.76(d、1H、J =3.9Hz)、5.08(m、1H)、3.03(s、3H)、1.44(d、3H、J =7.2Hz)
【０６１１】
ステップ２：５−（３−シクロプロピル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
前記したように、２−（３−シクロプロピル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３］ジオキソラン（１２６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＰｄ(ＰＰｈ3)2Ｃｌ2（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（２５４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を用いて反応させ、ｎ−Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃから再結晶化し、精製して、表題化合物（５４ｍｇ、５６％）を得た。
【０６１２】
1H NMR(300MHz、DMSO-d6): δ8.78(d、1H、J =8.4Hz)、8.30(s、1H)、7.69(d、1H、J =7.5Hz)、7.58(s、1H)、7.34(t、1H、J =7.8Hz)、7.15(m、5H)、5.13(m、1H)、3.19(s、3H)、1.98(m、1H)、1.49(d、3H、J =6.9Hz)、0.99 (m、2H)、0.76 (m、2H)
【０６１３】
［実施例１０３］５−（３−トリフルオロメチル−フェニル)−フラン−２−カルボン酸  ３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−メチル−ベンジルアミド
【０６１４】
【化１５５】
0005438103.tif 000156
【０６１５】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ−（４−アミノメチル−２−フルオロ−６−メチル−フェニル）−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（６４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液に対して、Ｎ−メチルモルホリン（５２μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を５分間撹拌し、それに対して、５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸（５１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＤＭＴＭＭ（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を室温で一晩中撹拌し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、結合された有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。粗残渣をｎ−Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃから再結晶化して、表題化合物（７５ｍｇ、８０％）を得た。
【０６１６】
1H NMR(300MHz、DMSO-d6): δ9.15(t、1H、J =6.0Hz)、8.25(m、2H)、7.72(m、2H)、7.34(d、1H、J =3.6Hz)、7.18(m、3H)、4.50(d、2H、J =5.7Hz)、2.97(s、3H)、2.22(d、3H、J =2.1Hz)
【０６１７】
［実施例１０４］５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸  ３−エチニル−５−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミド
【０６１８】
【化１５６】
0005438103.tif 000157
【０６１９】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ−（４−アミノメチル−２−エチニル−６−フルオロ−フェニル）−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（６７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液に対して、Ｎ−メチルモルホリン（５２μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を５分間撹拌し、それに対して、５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸（５１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＤＭＴＭＭ（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を室温で一晩中撹拌し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、結合された有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。粗残渣をｎ−Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃから再結晶化して、表題化合物（９１ｍｇ、９５％)を得た。
【０６２０】
1H NMR(300MHz、DMSO-d6): δ9.22(t、1H、J =5.7Hz)、8.24(m、2H)、7.72(m、2H)、7.30(m、4H)、4.51(s、1H)、4.48(d、2H、J =5.7Hz)、3.06(s、3H)、2.22(d、3H、J =2.1Hz)
【０６２１】
［実施例１０５］５−（３−トリフルオロメチル−フェニル)−フラン−２−カルボン酸  ３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−５−ビニル−ベンジルアミド
【０６２２】
【化１５７】
0005438103.tif 000158
【０６２３】
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のＮ−（４−アミノメチル−２−フルオロ−６−ビニル−フェニル)−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（６７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液に対して、Ｎ−メチルモルホリン（５２μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を５分間撹拌し、それに対して、５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸（５１ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＤＭＴＭＭ（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ)を追加した。混合物を室温で一晩中撹拌し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、結合された有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。粗残渣をｎ−Ｈｅｘ／ＥｔＯＡｃから再結晶化して、表題化合物（８５ｍｇ、８８％）を得た。
【０６２４】
1H NMR(300MHz、DMSO-d6): δ9.22(t、1H、J =5.7Hz)、8.24(m、2H)、7.73(m、2H)、7.53(s、1H)、7.35(d、1H、J =3.3Hz)、7.26(d、1H、J =3.3Hz)、7.12(m、2H)、5.85(d、1H、J =17.4Hz)、5.42(d、1H、J =11.1Hz)、4.51(d、2H、J =6.0Hz)、2.99(s、3H)
【０６２５】
［実施例１０６］２−（３，５−ジシクロプロピル−フェニル)−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０６２６】
【化１５８】
0005438103.tif 000159
【０６２７】
ステップ１：２−（３，５−ジシクロプロピル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン
前記したように、１−クロロ−３，５−ジブロモベンゼン（２．７０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルボロン酸（１．７２ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＫ3ＰＯ4（１４．９ｇ、７０ｍｍｏｌ）、トリシクロへキシルホスフィン（５６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（２８８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を用いて反応させ、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中の％  ＥｔＯＡｃ＝２％〜１０％）で精製して、1−クロロ−３，５−ジシクロプロピル-ベンゼン（１．８４ｇ、９６％）を得た。
【０６２８】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ6.79(s、2H)、6.70(s、1H)、1.82(m、2H)、0.94(m、4H)、0.68(m、4H)
【０６２９】
1−クロロ−３，５−ジシクロプロピル−ベンゼン（１．８４ｇ、９．５５ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコロ（pinacolo）)ジボラン（２．７９ｇ、１１ｍｍｏｌ）を真空乾燥したＫＯＡｃ（１．４７ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）2（１７３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）及びトリシクロへキシルホスフィン（２０２ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を用いて反応させ、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中の％  ＥｔＯＡｃ＝２％〜１０％）で精製して、表題化合物（９５０ｍｇ、３３％）を得た。
【０６３０】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.30(s、2H)、6.88(s、1H)、1.87(m、2H)、1.33(s、12H)、0.92(m、4H)、0.70(m、4H)
【０６３１】
ステップ２：２−（３，５−ジシクロプロピル−フェニル)−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
前記したように、２−（３，５−ジシクロプロピル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（７４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＰｄ(ＰＰｈ3)2Ｃｌ2（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（２５４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ)を用いて反応させ、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中の％  ＥｔＯＡｃ＝３０％〜７０％）で精製して、表題化合物（５ｍｇ、４％）を得た。
【０６３２】
1H NMR(300MHz、DMSO-d6): δ9.48(bs、1H)、8.79(d、1H、J =8.4Hz)、8.67(s、1H)、7.50(s、2H)、7.25(d、1H、J =8.7Hz)、6.70(s、1H)、5.16(m、1H)、3.04(s、3H)、2.00(m、2H)、1.51(d、3H、J =7.2Hz)、1.01 (m、4H)、0.75 (m、4H)
【０６３３】
［実施例１０７］２−（３，５−ジシクロプロピル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０６３４】
【化１５９】
0005438103.tif 000160
【０６３５】
前記したように、２−（３，５−ジシクロプロピル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（７４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−チアゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＰｄ(ＰＰｈ3)2Ｃｌ2（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（２５４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を用いて反応させ、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中の％  ＥｔＯＡｃ＝３０％〜７０％）で精製して、表題化合物（２２ｍｇ、１６％）を得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6): δ9.42(bs、1H)、8.82(d、1H、J =8.4Hz)、8.29(s、1H)、7.53(s、2H)、7.24(d、1H、J =8.7Hz)、6.86(s、1H)、5.18(m、1H)、3.01(s、3H)、2.00(m、2H)、1.54(d、3H、J =6.9Hz)、0.99 (m、4H)、0.78(m、4H)
【０６３６】
［実施例１０８］５−（３，５−ジシクロプロピル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０６３７】
【化１６０】
0005438103.tif 000161
【０６３８】
前記したように、２−（３，５−ジシクロプロピル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（７４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（２５４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を用いて反応させ、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中の％  ＥｔＯＡｃ＝３０％〜７０％）で精製して、表題化合物（５０ｍｇ、３８％）を得た。
【０６３９】
1H NMR(300MHz、DMSO-d6): δ9.49(bs、1H)、8.75(d、1H、J =8.1Hz)、7.34(s、2H)、7.22(m、3H)、7.09(d、1H、J =3.6Hz)、6.75(s、1H)、5.14(m、1H)、3.03(s、3H)、1.93(m、2H)、1.50(d、3H、J =6.6Hz)、0.96(m、4H)、0.73(m、4H)
【０６４０】
［実施例１０９］（Ｓ)−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル)−フラン−２−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０６４１】
【化１６１】
0005438103.tif 000162
本化合物は、上記実施例１０３の製造方法に従い製造された。
【０６４２】
（Ｓ）−Ｎ−［４−（１−アミノ−エチル)−２，６−ジフルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（６２ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）と反応させ、カラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（９０ｍｇ、９５％）を得た。
1H NMR(300MHz、DMSO-d6): 7.93 (s、1H)、7.89 (d、1H、J = 7.5 Hz)、7.62〜7.54 (m、2H)、7.25 (d、1H、J = 3.6 Hz)、7.06 (d、2H、J = 8.7 Hz)、6.85 (d、1H、J = 3.6 Hz)、6.58 (d、1H、J = 7.5 Hz)、6.15 (s、1H)、5.32〜5.23 (m、1H)、3.20 (s、3H)、1.62 (d、3H、J = 7.2 Hz)。
【０６４３】
［実施例１１０］５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸  ３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミド
【０６４４】
【化１６２】
0005438103.tif 000163
本化合物は、上記実施例１０３の製造方法に従い製造された。
【０６４５】
Ｎ−（４−アミノメチル−２，６−ジフルオロ−フェニル)−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（５８ｍｇ、０．２１５ｍｍｏｌ）を５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ）と反応させ、カラムクロマトグラフィ（ｎ−ヘキサン中においてＥｔＯＡｃ  1２％−１００％勾配）で精製して、表題化合物（８３ｍｇ、９０％）を得た。
【０６４６】
1H NMR(300MHz、DMSO-d6): δ9.49 (s、1H)、9.23 (d、1H、J = 6.0 Hz)、8.26〜8.22 (m、2H)、7.73〜7.68 (m、2H)、7.34 (d、1H、J = 3.6 Hz)、7.26 (d、1H、J = 3.6 Hz)、7.14 (d、2H、J = 8.1 Hz)、4.50 (d、2H、J = 5.4 Hz)、3.04 (s、3H)。
【０６４７】
［実施例１１１］５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸［１−（３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０６４８】
【化１６３】
0005438103.tif 000164
【０６４９】
前記したように、５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−フロ酸（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−Ｎ−［４−（１−アミノ−エチル）−２−フルオロ−フェニル］−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（１１６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をＤＭＴＭＭ（１３０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ)、Ｎ−メチルモルホリン（６０μｌ、０．５５ｍｍｏｌ）を用いて反応させ、エチルアセテート／ヘキサンで再結晶化して、表題化合物（１３０ｍｇ、７１％）を得た。
【０６５０】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.93 (s、1H)、7.88 (d、1H、J =7.2Hz)、7.57 (m、3H)、7.23 (m、3H)、6.84 (d、1H、J =3.9Hz)、6.54 (d、2H、J =7.5Hz)、5.31 (m、1H)、3.03 (s、3H)、1.65 (d、3H、J =7.2Hz)
【０６５１】
［実施例１１２］５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸  ４−メタンスルホニルアミノ−３−メチル−ベンジルアミド
【０６５２】
【化１６４】
0005438103.tif 000165
【０６５３】
５−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−フロ酸（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＮ−（４−アミノメチル−２−メチル−フェニル）−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（１０８ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をＤＭＴＭＭ（１３０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（６０μｌ、０．５５ｍｍｏｌ）を用いて反応させ、エチルアセテート／ヘキサンで再結晶化して、表題化合物（１５０ｍｇ、７１％）を得た。
【０６５４】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.92 (s、1H)、7.86 (d、1H、J =7.2Hz)、7.58 (m、2H)、7.44 (d、1H、J =7.8Hz)、7.26 (m、3H)、6.85 (d、1H、J =3.3Hz)、6.73 (m、1H)、6.21 (s、1H)、4.63 (d、2H、J =5.7Hz)、3.03 (s、3H)、2.33 (s、3H)
【０６５５】
［実施例１１３］５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸  ４−メタンスルホニルアミノ−３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンジルアミド
【０６５６】
【化１６５】
0005438103.tif 000166
【０６５７】
前記したように、５−[３−（トリフルオロメチル）フェニル］−２−フロ酸（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びＮ−（４−アミノメチル−２−フルオロ−６−トリフルオロメチル−フェニル）−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（１３９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をＤＭＴＭＭ（１３０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（６０μｌ、０．５５ｍｍｏｌ）を用いて反応させ、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィ（ｈｅｘａｎｅ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、表題化合物（１４０ｍｇ、６８％）を得た。
【０６５８】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.95 (s、1H)、7.89 (d、1H、J =7.2Hz)、7.58 (m、2H)、7.48 (m、2H)、7.29 (d、1H、J =3.6Hz)、6.91 (m、1H)、6.87 (d、1H、J =3.9Hz)、6.18 (s、1H)、4.70 (d、2H、J =6.0Hz)、3.28 (s、3H)
【０６５９】
［実施例１１４］５−（３−トリフルオロメチル−５−ビニル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０６６０】
【化１６６】
0005438103.tif 000167
【０６６１】
ステップ１：２−（３−トリフルオロメチル−５−ビニル−フェニル)−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン
前記したように、３−ブロモ−５−トリフルオロメチルベンズアルデヒド（１．１０ｇ、４．３ｍｍｏｌ）をＣＨ3ＰＰｈ3Ｉ（２．２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）及びｔ−ＢｕＯＫ（７１０ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）と反応させ、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィで精製して、１−ブロモ−３−トリフルオロメチル−５−ビニル−ベンゼン(８５０ｍｇ、７９％)を得た。
【０６６２】
１−ブロモ−３−トリフルオロメチル−５−ビニル−ベンゼン（１６０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコロ（pinacolo））ジボラン（１８０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を真空乾燥したＫＯＡｃ（１００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｂａ）2（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及びトリシクロへキシルホスフィン（１３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を用いて反応させ、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン)で精製して、表題化合物（１３５ｍｇ、６４％）を得た。
【０６６３】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.99 (s、1H)、7.94 (s、1H)、7.72 (s、1H)、6.75 (dd、1H、J =10.8、17.7Hz)、5.86 (d、1H、J =17.7Hz)、5.36 (d、1H、J =10.8Hz)、1.36 (s、12H)
【０６６４】
ステップ２：５−（３−トリフルオロメチル−５−ビニル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
前記したように、２−（３−トリフルオロメチル−５−ビニル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−[１，３，２]ジオキサボロラン（１３５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び５−ブロモ−フラン−２−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド(１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ)をＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（３００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を用いて反応させ、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィ（ｈｅｘａｎｅ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、表題化合物（１００ｍｇ、６３％）を得た。
【０６６５】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.84 (s、1H)、7.82 (s、1H)、7.64 (s、1H)、7.25 (m、1H)、7.07 (d、2H、J =8.1Hz)、6.86 (d、1H、J =3.3Hz)、6.80 (dd、1H、J =11.1、17.7Hz)、6.57 (d、1H、J =7.5Hz)、6.11 (s、1H)、5.91 (d、1H、J =17.4Hz)、5.46 (d、1H、J =10.5Hz)、5.29 (m、1H)、3.20 (s、3H)、1.64 (d、3H、J =6.6Hz)
【０６６６】
［実施例１１５］２−（３−ブロモ−５−シクロプロピル−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０６６７】
【化１６７】
0005438103.tif 000168
【０６６８】
２−（３，５−ジシクロプロピル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（７４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−オキサゾール−４−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＰｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2（７ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ2ＣＯ3（１２７ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を用いて反応させ、シリカゲル上においてフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中の％  ＥｔＯＡｃ＝３０％〜７０％）で精製して、表題化合物（８ｍｇ、１１％）を得た。
【０６６９】
1H NMR(300MHz、DMSO-d6): δ9.49(bs、1H)、8.82(d、1H、J =8.7 Hz)、8.74(s、1H)、7.83(s、1H)、7.69(s、1H)、7.36(s、1H)、7.24(d、2H、J =8.7Hz)、5.16(m、1H)、3.02(s、3H)、2.09(m、1H)、1.50(d、3H、J =6.9Hz)、1.03(m、2H)、0.81(m、2H)
【０６７０】
［実施例１１６］５−（３−エチル−５−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０６７１】
【化１６８】
0005438103.tif 000169
【０６７２】
ＥｔＯＨ中の上記実施例１１４の化合物（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び１０％  Ｐｄ−Ｃ（１０ｍｇ）の混合物を水素バルーンで２時間水素化した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、シリカゲルパッドでろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで再結晶化して、表題化合物（５ｍｇ、２４％）を得た。
【０６７３】
1H NMR(300MHz、CDCl3): δ7.76 (s、1H)、7.68 (s、1H)、7.44 (s、1H)、7.25 (m、1H)、7.07 (d、2H、J =8.7Hz)、6.82 (d、1H、J =3.6Hz)、6.56 (d、1H、J =7.5Hz)、6.11 (s、1H)、5.29 (m、1H)、3.20 (s、3H)、2.78 (q、2H、J =7.5Hz)、1.64 (d、3H、J =7.2Hz)、0.95 (t、3H、J =7.5Hz)
【０６７４】
［実施例１１７］５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸  ３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミド
【０６７５】
【化１６９】
0005438103.tif 000170
２５ｍＬの丸底フラスコをアルゴンで充填し、５−［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］−２−フロ酸（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）をそのフラスコの中に入れた。この溶液に対して、ＤＭＴＭＭ（８１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（２１μｌ、０．２０ｍｍｏｌ）を追加した。この混合物を室温で４時間撹拌し、それに対して、Ｎ−［４−（アミノメチル）−２−フルオロフェニル］メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＥｔ3Ｎ（６５μｌ、０．４８ｍｍｏｌ）を追加した。混合物を室温で一晩中撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2及び水で希釈した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、及び減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲル上においてカラムクロマトグラフィ（ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製して、白い固体（４５ｍｇ、５１％）を合成した。
【０６７６】
1H NMR (300MHz、CDCl3): δ7.78 (d、1H、J = 7.5 Hz)、7.68 (d、1H、J = 7.5 Hz)、7.62〜7.57 (m、1H)、7.55〜7.47 (m、2H)、7.17〜7.12 (m、2H)、4.60 (d、2H、J = 6.1 Hz)、2.99(s、3H)。
Mass (FAB) 457 [M+H] +
【０６７７】
［実施例１１８］５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸  ３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミド
【０６７８】
【化１７０】
0005438103.tif 000171
【０６７９】
５−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−２−フロ酸（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）とＮ−［４−（アミノメチル）−２−フルオロフェニル］メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（６０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を反応させ、一般手続を進めて白い固体（４０ｍｇ、４５％）を得た。
【０６８０】
1H NMR (300MHz、CDCl3): δ7.91 (s、1H)、7.85 (d、1H、J = 7.7 Hz)、7.59〜7.50 (m、3H)、7.21〜7.15 (m、2H)、6.84 (d、2H、J = 3.7 Hz)、6.51 (m、1H)、4.63 (d、2H、J = 6.2 Hz)、3.00(s、3H)
Mass (FAB) 457 [M+H] +
【０６８１】
［実施例１１９］５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０６８２】
【化１７１】
0005438103.tif 000172
【０６８３】
（Ｒ）−Ｎ−［４−（１−アミノエチル）−２，６−ジフルオロフェニル］−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（６７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液と５−［２−（トリフルオロメチル）−フェニル］−２−フロ酸（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を反応させ、一般手続を進めて表題化合物（８８ｍｇ、９２％）を得た。
【０６８４】
1H NMR (300MHz、CDCl3): δ7.82 (m、1H)、7.73 (m、1H)、7.64 (m、1H)、7.53 (m、1H)、7.25 (d、1H、J = 3.7 Hz)、7.03〜6.97 (m、2H)、6.77 (d、1H、J = 3.7 Hz)、6.67 (d、1H、J = 3.7Hz)、5.21 (td、1H、J = 7.1、14.3 Hz)、3.18 (S、3H)、1.55 (d、3H、J = 7.0 Hz)
Mass (FAB) 489 [M+H] +
【０６８５】
［実施例１２０］（Ｒ）−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０６８６】
【化１７２】
0005438103.tif 000173
【０６８７】
（Ｒ）−Ｎ−［４−(１−アミノエチル)−２，６−ジフルオロフェニル］−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（６７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液と５−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−２−フロ酸（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を反応させ、一般手続を進めて表題化合物（８８ｍｇ、９２％）を得た。
【０６８８】
1H NMR (300MHz、CDCl3): δ8.43 (m、1H)、8.33 (m、1H)、8.00〜7.92 (m、2H)、7.63 (d、1H、J = 3.7 Hz)、7.48〜7.36 (m、2H)、7.25 (d、1H、J = 3.7 Hz)、5.64 (m、1H)、4.28 (d、1H、J = 11.5Hz)、4.17〜4.12 (m、1H)、3.51 (s、3H)、1.98 (d、3H、J = 7.0 Hz)
Mass (FAB) 489 [M+H]+
【０６８９】
［実施例１２１］５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸  ３−シアノ−５−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミド
【０６９０】
【化１７３】
0005438103.tif 000174
【０６９１】
Ｎ−［４−（アミノ−メチル）−２−シアノ−６−フルオロフェニル］−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（５２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の懸濁液と５−［３−（トリフルオロメチル）−フェニル］−２−フロ酸（４０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を反応させ、一般手続を進めて表題化合物（５６ｍｇ、７４％）を得た。
【０６９２】
1H NMR (300MHz、DMSO): δ9.23 (m、1H)、8.25〜8.21 (m、2H)、7.73〜7.62 (m、4H)、7.35 (d、1H、J = 3.7 Hz)、7.26 (d、1H、J = 3.7 Hz)、4.53 (d、2H、J = 6.1 Hz)、3.09 (s、3H)
Mass (FAB) 482 [M+H]+
【０６９３】
［実施例１２２］２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸  ３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミド
【０６９４】
【化１７４】
0005438103.tif 000175
【０６９５】
ステップ１：エチル  ２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−５−カルボキシレート
エチル  ２−ブロモチアゾール−５  カルボキシレート（３９μｌ、０．２６ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）溶液に対して、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3（３９０μｌ、０．７８ｍｍｏｌ）、及び触媒量のＰｄ（ＰＰｈ3）4（６１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を６時間還流させ、水で希釈した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。この抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲル上においてカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ｎ−Ｈｅｘ＝１：５）で精製して、表題化合物（２８ｍｇ、３０％）を得た。
【０６９６】
ステップ２：２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−５−カルボン酸
エチル  ２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−５−カルボキシレート（２８ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（５．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ2Ｏ＝１：１（１ｍＬ）で希釈した後、室温で３時間撹拌した。この混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、黄色い固体の粗表題化合物（２３ｍｇ、９１％）を合成した。
【０６９７】
ステップ３：２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸  ３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミド
Ｎ−［４−（アミノメチル）−２−フルオロフェニル］メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（２６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の懸濁液と２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−５−カルボン酸（２３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を反応させ、一般手続を進めて表題化合物（３５ｍｇ、８８％）を得た。
【０６９８】
1H NMR (300MHz、DMSO): δ7.70 (m、1H)、7.51〜7.38 (m、2H)、7.17〜7.08 (m、4H)、6.69 (s、1H)、6.36 (t、1H、J = 6.4 Hz)、4.61 (d、2H、J = 6.4 Hz)、3.00 (s、3H)。
Mass (FAB) 474 [M+H] +
【０６９９】
［実施例１２３］５−（３，５−Ｂｉｓ−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０７００】
【化１７５】
0005438103.tif 000176
【０７０１】
ステップ１：エチル  ５−［３，５−ｂｉｓ（トリフルオロメチル）フェニル］フラン−２−カルボキシレート
エチル  ５−ブロモフラン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のベンゼン（５ｍＬ）溶液に対して、３，５−ｂｉｓ（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１４１ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3（６８６μｌ、１．３７ｍｍｏｌ）、及び触媒量のＰｄ（ＰＰｈ3）4（１０６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を６時間還流させ、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。この抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲル上においてカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ｎ−Ｈｅｘ＝１：５）で精製して、表題化合物（６１ｍｇ、３８％）を得た。
【０７０２】
ステップ２：５−［３，５−Ｂｉｓ（トリフルオロメチル）フェニル］フラン−２−カルボン酸
エチル  ５−［３，５−ｂｉｓ（トリフルオロメチル）フェニル］フラン−２−カルボキシレート（６１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（９．４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ2Ｏ＝１：１（１．５ｍＬ）で希釈した後、室温で２時間撹拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、減圧下で濃縮した後、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、白色固体の粗表題化合物（３０ｍｇ、５４％）を合成した。
【０７０３】
ステップ３：５−（３，５−Ｂｉｓ−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
（Ｒ）−Ｎ−［４−（１−アミノエチル）−２，６−ジフルオロフェニル］−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（３２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の懸濁液と５−［３，５−ｂｉｓ（トリフルオロメチル）フェニル］フラン−２−カルボン酸（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を反応させ、一般手続を進めて表題化合物（２３ｍｇ、４５％）を得た。
【０７０４】
1H NMR (300MHz、CDCl3): δ8.09 (s、2H)、7.83 (s、1H)、7.07〜7.04 (m、2H)、6.94 (d、1H、J = 3.5 Hz)、6.52 (m、1H)、3.19 (s、3H)、1.64 (d、3H、J = 6.9 Hz).
Mass (FAB) 557 [M+H] +
【０７０５】
［実施例１２４］５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０７０６】
【化１７６】
0005438103.tif 000177
【０７０７】
ステップ１：エチル  ５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］フラン−２−カルボキシレート
エチル  ５−ブロモフラン−２−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（５ｍＬ）溶液に対して、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（１７１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、２Ｍ  Ｎａ2ＣＯ3（１．０３ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ)、及び触媒量のＰｄ（ＰＰｈ3）4（１５８ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を追加した。反応混合物を５時間還流させ、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。この抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲル上においてカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ｎ−Ｈｅｘ＝１：５)で精製して、表題化合物（１７４ｍｇ、７０％）を得た。
【０７０８】
ステップ２：５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］フラン−２−カルボン酸
エチル  ５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］フラン−２−カルボキシレート（１３６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（２５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ2Ｏ＝１：１（３ｍＬ）で希釈した後、室温で１時間撹拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、減圧下で濃縮した後、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、白色固体の粗表題化合物（９１ｍｇ、７３％）を合成した。
【０７０９】
ステップ３：５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
（Ｒ）−Ｎ−［４−（１−アミノエチル）−２，６−ジフルオロフェニル］−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（５６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の懸濁液と５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］フラン−２−カルボン酸（４５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を反応させ、一般手続を進めて表題化合物（７６ｍｇ、９１％）を得た。
【０７１０】
1H NMR (300MHz、CDCl3): δ7.90〜7.85 (m、2H)、7.03〜6.94 (m、2H、J = 7.8 Hz)、6.76 (d、1H、J = 3.7 Hz)、6.65 (d、1H、J = 7.7 Hz)、6.43 (s、1H)、5.23 (td、1H、J = 7.1、14.3 Hz)、3.16 (s、3H)、1.57 (d、3H、J = 7.0 Hz)
Mass (FAB) 507 [M+H] +
【０７１１】
［実施例１２５］５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−フラン−２−カルボン酸  ３−フルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−ベンジルアミド
【０７１２】
【化１７７】
0005438103.tif 000178
【０７１３】
Ｎ−［４−（アミノメチル）−２−フルオロフェニル］メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（５４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の懸濁液と５−［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］フラン−２−カルボン酸（４８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を反応させ、一般手続を進めて、表題化合物（７４ｍｇ、８９％）を得た。
【０７１４】
1H NMR (300MHz、CDCl3): δ7.92〜7.83 (m、2H)、7.48 (m、1H)、7.28〜7.08 (m、3H)、6.97 (t、1H、J = 3.7 Hz)、4.61 (d、2H、J = 6.2 Hz)、4.61 (d、2H、J = 6.2 Hz)、3.01 (s、3H)
Mass (FAB) 475 [M+H] +
【０７１５】
［実施例１２６］２−（３，５−Ｂｉｓ−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−５−カルボン酸［１−（３，５−ジフルオロ−４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−エチル］−アミド
【０７１６】
【化１７８】
0005438103.tif 000179
【０７１７】
（Ｒ）−Ｎ−[４−（１−アミノエチル）−２，６−ジフルオロフェニル］−メタンスルホンアミド、ＨＣｌ塩（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の懸濁液と２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チアゾール−５−カルボン酸（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を反応させ、一般手続を進めて、表題化合物（４８．７ｍｇ、８３％）を得た。
1H NMR (300MHz、DMSO): δ7.76 (s、2H)、7.74 (s、1H)、7.70 (br s、1H)、6.98 (br s、1H)、6.93 (br s、1H)、5.13 (m、1H)、3.10(s、3H)、1.48 (d、3H、J = 7.0 Hz)
LRMS (FAB+): m/z 574 (M + H+)。
【０７１８】
［実験例１］生物学的効能試験
１．45Ｃａ流入試験
１）生まれたばかりのラットにおける脊髓神経節（ｄｏｒｓａｌ ｒｏｏｔ ｇａｎｇｌｉａ：ＤＲＧ）の分離及びそれらの初代培養
新生児（生後２〜３日齢以下）ＳＤラットを５分間氷の中に入れて麻酔し、７０％エタノールで消毒した。脊髄の全ての部分のＤＲＧを解剖し(Wood et al., 1988, J. Neurosci. 8, pp3208-3220)、ＤＭＥ／Ｆ１２培地中に集め、１．２ｇ／ｌ重炭酸ナトリウム及び５０ｍｇ／ｌゲンタマイシンを加えた。ＤＲＧを、それぞれ２００Ｕ／ｍｌコラゲナーゼ及び２．５ｍｇ／ｍｌトリプシンにおいて、３０分間３７℃で経時的にインキュベートした。１０％ウマ血清を補充したＤＭＥ／Ｆ１２培地で神経節を２回洗浄し、先端熱加工されたパスツールピペットで粉砕し、Ｎｉｔｅｘ  ８０膜を通してろ過し、単一細胞懸濁液が得られ、該懸濁液をもう一度洗浄した。これを遠心分離し、ある一定レベルの細胞密度で細胞培養培地において再懸濁した。細胞培養培地として、１０％ウマ血清が補充されたＤＭＥ／Ｆ１２培地は、融合性単層においてＣ６神経膠腫細胞により2日間ならされた同一の培地を用いて希釈され（１：１）、最終濃度が２００ｎｇ／ｍｌになるようにＮＧＦ（神経成長因子）を加えた。分裂している非神経細胞を殺すためにシトシンアラビノシド（Ａｒａ−Ｃ、１００μＭ）が加えられた培地において細胞を2日間培養した後、培地をＡｒａ−Ｃが含まれていないものに変えた。１０μｇ／ｍｌポリ−Ｄ−オルニチンで予めコートされたＴｅｒａｓａｋｉプレート上に、再懸濁された細胞を１５００−２０００ニューロン／ウェルの密度で蒔いた。
【０７１９】
２）45Ｃａ流入実験
2日間の初代培養に由来するＤＲＧ神経細胞を、ＨＥＰＥＳ（１０ｍＭ、ｐＨ７．４）−緩衝されたＣａ2+、Ｍｇ2+を含まないＨＢＳＳ（Ｈ−ＨＢＳＳ）で４回洗浄することにより平衡化した。各ウェルにおける溶液を、個々のウェルから除去した。試験化合物＋カプサイシン（最終濃度０．５μＭ）およびＨ−ＨＢＳＳ中の45Ｃａ(最終濃度１０μＣｉ／ｍｌ)を含む培地を各ウェルに添加し、室温で１０分間インキュベートした。ＴｅｒａｓａｋｉプレートをＨ−ＨＢＳＳで５回洗浄し、室温で乾燥した。各ウェルに０．３％ＳＤＳ（１０μｌ）を加え、45Ｃａを溶出した。各ウェルにシンチレーションカクテルを加えた後、ニューロンへの45Ｃａ流入量を放射能をカウントすることにより測定した。バニロイド受容体に対する試験化合物のアンタゴニスト活性は、０．５μＭの濃度におけるカプサイシンの最大反応の阻害率として計算した。カルシウム流入試験の結果を表１に表した。
【０７２０】
【表１−１】
0005438103.tif 000180
【０７２１】
【表１−２】
0005438103.tif 000181
【０７２２】
２．鎮痛活性試験：フェニル−ｐ−キノンを用いて誘導されるマウスライジング（ｗｒｉｔｈｉｎｇ）試験
雄のＩＣＲマウス（平均体重２５ｇ）を実験のために制御された照明環境（１２ｈ ｏｎ／１２ｈ ｏｆｆ）に維持した。動物は、０．３ｍｌの化学的な刺激性のフェニル−ｐ−キノン（５％のエタノールを含有する生理食塩水に溶解し、投与量が４．５ｍｇ／ｋｇになるようにする）を腹腔内に注射し、６分後、腹部の収縮の回数を続く６分間でカウントした。動物（１０動物／群）に対し、エタノール／ツイーン８０／生理食塩水（１０／１０／８０）の溶媒中の試験化合物溶液０．２ｍｌを、フェニル−ｐ−キノンの注射の３０分前に腹腔内に投与した。経口投与の場合、エタノール／ツイーン８０／生理食塩水（５／５／９０）の溶媒中の０．２ｍｌの試験化合物溶液は、０．２ｍｌの０．０２％フェニル−ｐ−キノン注射の５４分前に投与した。生理食塩水における反応数に対する試験製剤化合物に反応するライジングの数は、鎮痛効果を示すと考えられた。鎮痛効果は、％阻害式により計算され（％阻害＝（Ｃ−Ｔ）／Ｃ×１００）、式中、Ｃ及びＴは、それぞれ対照群及び化合物処理群におけるライジングの数を示す。フェニル−ｐ−キノンによるライジングの鎮痛活性試験（投与経路（ｐ.ｏ.））結果を表２に表した。
【０７２３】
【表２】
0005438103.tif 000182
【産業上の利用可能性】
【０７２４】
上述したように、本開始による化合物は、疼痛、関節の炎症性疾患、ニューロパチー、ＨIV関連ニューロパチー、神経障害、神経変性、脳卒中、尿失禁を含む泌尿膀胱過敏症、膀胱炎、胃十二指腸潰瘍、過敏症腸症候群（ＩＢＳ）及び炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、便切迫、胃食道逆流性疾患（ＧＥＲＤ）、クローン病、喘息、慢性閉塞性肺疾患、咳、神経性／アレルギー性／炎症性皮膚疾患、乾癬、掻痒症、痒疹、皮膚、眼または粘膜の刺激、聴覚過敏、耳鳴、前庭感覚過敏、偶発的眩暈症、心臓疾患、例えば、心筋虚血など、発毛関連疾患、例えば、脱毛、脱毛症など、鼻炎及び膵炎を予防または治療するのに有用である。
【０７２５】
より具体的には、本開始による化合物は、変形性関節症、関節リウマチ、強直性脊椎炎、糖尿病性末梢神経病症疼痛、術後疼痛、歯痛、鼻炎証性筋骨格疼痛（繊維筋肉痛、筋膜疼疼痛侯群及び背腰部疼痛を含む）、偏頭痛及び他の類型の頭痛からなる群より選択される状態である、またはそれに関連する疼痛を予防または治療するのに有用である。