(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（II）の化合物またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、または水和物：
【化１】
0005536706.tif 000103
［式中、
Ｌは、
【化２】
0005536706.tif 000104
を除く以下の基から選択され、
【化３】
0005536706.tif 000105
ＸはＣＲ５またはＮであり、
ＹはＣＲ６またはＮであり、
ＺはＣ１−４アルキレン基、Ｃ２−４アルケニレン基、Ｃ２−４アルキニレン基、またはＣ１−４ヘテロアルキレン基（ヘテロアルキレン基とはアルキレン基の１個または複数の炭素原子が酸素、窒素、リン、または硫黄の原子によって置換された基を意味する）であり、それらのすべては１個または複数のヒドロキシ基またはアミノ基によって置換されていてよく、
ｂは１、２、または３であり、
ｃは１、２、または３であり、
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、アルキル基、またはヘテロアルキル基（ヘテロアルキル基とは、アルキル基の１個または複数の炭素原子が酸素、窒素、リン、または硫黄の原子によって置換された基、又はアルキル基の１個または複数の炭素原子が酸素、窒素、リン、または硫黄の原子によって置換された基にケト基を含む基を意味し以下同様）であり、
Ｒ２はＨ、Ｆ、またはＣｌであり、
Ｒ３はＨ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基（ヘテロシクロアルキル基とはシクロアルキル基において、１、２個もしくはそれ以上の炭素環原子が、１、２個もしくはそれ以上の酸素、窒素、リン、硫黄の原子、またはＳ（０）１−２基によって置換された基を意味する）、アリール基、ヘテロアリール基（ヘテロアリール基とはアリール基において、１、２個もしくはそれ以上の環炭素原子が酸素、窒素、ホウ素、リン、または硫黄の原子によって置換されている基を意味し以下同様））、アルキルアリール基（アルキル基で置換されたアリール基を意味する）、またはヘテロアリールアルキル基（ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を意味する）であり、Ｈの場合を除くそれらのすべては、１、２個もしくはそれ以上のＦ若しくはＣｌから選ばれたハロゲン原子によって置換されていてよく、加えてＲ３はエチル基、２‐プロピル基、Ｃ３‐Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基、またはピリジル基であるとき、それらのすべてが１、２個もしくはそれ以上のアミノ基によって置換されていてよい、
Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ２、アルキル基、ヘテロアルキル基、または１、２個もしくは３のフッ素原子によって置換されていてよいメトキシ基であり、あるいは
Ｒ３およびＲ５は、一緒になって式‐Ｏ‐ＣＨ２‐Ｎ（Ｍｅ）‐または‐Ｏ‐ＣＨ２‐ＣＨ（Ｍｅ）‐の基によって結合していてよく、
Ｒ６はＨ、Ｆ、Ｃｌ、またはＯＭｅであり、
Ｒ７は水素、式：ＰＯ３Ｒ９２もしくはＳＯ３Ｒ１０の基、または少なくとも１個のＯＨ、ＮＨ２、ＳＯ３Ｒ１０、ＰＯ３Ｒ９２、ＣＯＯＨ基を有するヘテロアルキル基〔式中、Ｒ９はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルであり、Ｒ１０はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル（アリール基で置換されたアルキル基を意味する）である〕であり、
Ｒ８はＣ１−６ヘテロアルキル基である］
【請求項２】
Ｒ１がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がＦまたはＨである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３がエチル基、２‐プロピル基、Ｃ３‐Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基、またはピリジル基であり、それらのすべてが１、２個もしくはそれ以上のフッ素原子またはアミノ基によって置換されていてよい、前記請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がシクロプロピル基である、前記請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ７が水素または式ＳＯ３Ｈ、ＰＯ３Ｈ２、ＰＯ３（ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）２、ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２、もしくはＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨの基である、前記請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５がＨ、Ｆ、Ｃｌ、または１、２個もしくは３のフッ素原子によって置換されていてよいメトキシ基である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
ＸがＮまたはＣＨである、前記請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
ＹがＣＨである、前記請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ＺがＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生理学的条件下で安定なリンカーを介してキノロンとオキサゾリジノンの薬理作用団を化学結合した化合物を炭疽および他の感染を治療するために使用することを記載する。
【背景技術】
【０００２】
炭疽は、胞子形成細菌である炭疽菌（Bacillus anthracis）によって生じる急性伝染病である。最も一般的には、炭疽は、野生および家畜下等脊椎動物（ウシ、ヒツジ、ヤギ、ラクダ、レイヨウ、および他の草食動物）に発生するが、感染動物または感染動物組織に曝露された場合にはヒトにも発生し得る。炭疽の病原体である炭疽菌は、大型のグラム陽性、非運動性、胞子形成桿状細菌である。炭疽菌の３種の病原性要素は、浮腫毒、致死毒、および莢膜抗原である。ヒト炭疽には、３種の主要な臨床形態：皮膚性、吸気性、および胃腸性がある。治療せずに放置すれば、全形態の炭疽によって敗血症および死に至る恐れがある。近年、炭疽が非常な関心事となっている。というのは、炭疽は、生物戦で使用するための有力な薬剤と見なされるからである。
【０００３】
【特許文献１】国際公開第０３０３２９６２号
【特許文献２】国際公開第０３０３１４４３号
【特許文献３】米国特許第６０／５３０，８２２号
【特許文献４】国際公開第０３０６４４１３号
【特許文献５】国際公開第９８０３５０７号
【特許文献６】国際公開第０２０４４６２号
【特許文献７】国際公開第９６２４５９３号
【特許文献８】国際公開第２００００４４３７６号
【非特許文献１】C. Hubschwerlen et al. Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 2313-2319
【非特許文献２】Sakurai, Nobuhiro; Sano, Mitsuharu; Hirayama, Fumihiro; Kuroda, Tsuyoshi; Uemori, Satoru; Bioorg. Med. Chem. Lett. ; 8; 16; 1998; 2185-2190
【発明の開示】
【０００４】
本発明は、炭疽および他の感染を治療するための式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0005536706.tif 000002
［式中、
Ａは、直接結合、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＰＯ４、‐ＮＨ‐ＣＯ‐ＮＨ‐、‐ＣＯ‐ＮＨ‐、‐ＣＯ‐、‐ＣＯ‐Ｏ‐、‐ＮＨ‐ＣＯ‐Ｏ‐、‐Ｏ‐Ｚ‐ヘテロシクロアルキレン、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、ヘテロアルキレン基、アリーレン基、ヘテロアリーレン基、シクロアルキレン基、ヘテロシクロアルキレン基、アルキルアリーレン基、またはヘテロアリールアルキレン基、あるいはこれらの原子または基の２個以上の組合せであり、
Ｌは以下の基から選択され、
【化２】
0005536706.tif 000003
ＸはＣＲ５またはＮであり、
ＹはＣＲ６またはＮであり、
ＵはＦまたはＣｌであり、
ＺはＣ１−４アルキレン基、Ｃ２−４アルケニレン基、Ｃ２−４アルキニレン基、またはＣ１−４ヘテロアルキレン基であり、それらのすべては１個または複数のヒドロキシ基またはアミノ基によって置換されていてよく、
ｎは０、１、２、または３であり、
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、アルキル基、またはヘテロアルキル基であり、
Ｒ２はＨ、Ｆ、またはＣｌであり、
Ｒ３はＨ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルキルアリール基、またはヘテロアリールアルキル基であり、それらのすべては、１、２個もしくはそれ以上のＦやＣｌなどのハロゲン原子によって置換されていてよく、
Ｒ４はヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルキルアリール基、またはヘテロアリールアルキル基であり、
Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ２、アルキル基、またはヘテロアルキル基であり、あるいは
Ｒ３およびＲ５は、アルキレン基、アルケニレン基、もしくはヘテロアルキレン基によって結合していてよく、またはシクロアルキレン基もしくはヘテロシクロ‐アルキレン基の一部であってよく、その場合、Ｒ３はＨではなく、かつＲ５はＨ、Ｆ、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはＣｌではなく、
Ｒ６はＨ、Ｆ、Ｃｌ、またはＯＭｅであり、
Ｒ８はＣ１−６ヘテロアルキル基またはヘテロアリールアルキル基である］
または、その薬理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは製剤の使用を提供する。
【０００５】
本出願の式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の所定の化合物には、互変異性体、様々な幾何異性体（通常、シス／トランス異性体、もしくはより一般的には（Ｅ）および（Ｚ）異性体として示される）、または１個もしくは複数のキラル炭素原子の結果として生ずる様々な光学異性体（通常、カーン‐インゴールド‐プレログ（Ｃａｈｎ‐Ｉｎｇｏｌｄ‐Ｐｒｅｌｏｇ）系またはＲ／Ｓ系下で表示される）が存していてもよく、以下の説明では互変異性体から選択した１つにつき具体的に述べまたは図示するものと理解されたい。さらに、いくつかの化合物は多型を示し得る。こうした互変異性体、幾何異性体、または光学異性体（さらにラセミ体やジアステレオマー）、および多型体はすべて本発明に含まれる。
【０００６】
用語アルキルは、１〜１０個の、好ましくは１〜６個の炭素原子をもつ直鎖または分枝鎖アルキル基を言い、たとえば、メチル、エチル、プロピル、ｉｓｏ‐プロピル、ブチル、ｉｓｏ‐ブチル、ｓｅｃ‐ブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチル、ｉｓｏ‐ペンチル ｎ‐ヘキシル、２，２‐ジメチルブチル、ｎ‐オクチルが例示される。本段落で定義するこれらの基は、１、２個またはそれ以上の置換基、たとえば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨ、ＮＯ２によって置換されることができる。
【０００７】
アルケニルおよびアルキニルの用語は、２〜１０個の、好ましくは２〜６個の炭素原子をもち、アルケニルは、１、２個もしくはそれ以上の二重結合、アルキニルは、１、２個もしくはそれ以上の三重結合をもち、アルケニルは１個または２個の二重結合をもつことが好ましく、アルキニルは１個または２個の三重結合をもつことが好ましく、直鎖または分枝鎖構造をもつ。たとえば、エテニル（ビニル）、プロペニル（アリル）、ｉｓｏ‐プロペニル、ｎ‐ペンテニル、ブテニル、イソプレニル、またはヘキサ‐２‐エニル；エチニル、プロピニル、またはブチニル基が例示される。本段落で定義するこれらの基は、１、２個もしくはそれ以上の置換基、たとえば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨまたはＮＯ２によって置換されることができる。
【０００８】
用語ヘテロアルキルは、アルキル基の１個または複数の炭素原子が酸素、窒素、リン、または硫黄の原子によって置換された基を言い、たとえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉｓｏ‐プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ．‐ブトキシなどのアルコキシ基；メトキシメチル、エトキシメチル、１‐メトキシエチル、１‐エトキシエチル、２‐メトキシエチル、２‐エトキシエチルなどのアルコキシアルキル基；メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどのアルキルアミノ基；メチルチオ、エチルチオ、イソプロピルチオなどのアルキルチオ基、シアノ基等が例示される。
また、アルキル基の１個または複数の炭素原子が酸素、窒素、リン、または硫黄の原子によって置換された基にケト基を含むものもヘテロアルキルを意味する。例えば、アセチル、プロピオニル、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノなどの基；カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピルなどのカルボキシアルキル基；カルボキシアルキルエステル；アルキルチオカルボキシアミノ基、アルコキシイミノ基、アルキルアミノチオカルボキシアミノ基、アルコキシカルボニルアミノ基等が例示される。
本明細書で定義する全てのヘテロアルキル基は、１、２個もしくはそれ以上の置換基、たとえば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＮＨ２、ＯＨ、ＳＨまたはＮＯ２によって置換されることができる。なお、用語ヘテロアルキレンとは、同様に、アルキレン基の１個または複数の炭素原子が酸素、窒素、リン、または硫黄の原子によって置換された基を言う。
【０００９】
用語シクロアルキルは、３〜１４個の炭素環原子、好ましくは５、６〜１０個の炭素環原子をもつ環状基を言い、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が例示される。また、シクロアルキルに変えて、１、２個もしくはそれ以上の環を備え、飽和または部分的に不飽和（１、２個もしくはそれ以上の二重結合および／または三重結合をもつ）をもつ環式化合物でもよい。それらは、テトラリン、シクロペンテニル、シクロヘキサ‐２‐エニル基等が例示される。本段落で定義する基は、１、２個もしくはそれ以上の置換基、たとえば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、Ｎ３、ＮＯ２、メチルやエチルなどのアルキル基；メトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、シアニドなどの基、によって置換されることができる。
【００１０】
用語ヘテロシクロアルキルは、本明細書で定義するシクロアルキル基において、１、２個もしくはそれ以上の炭素環原子が、１、２個もしくはそれ以上の酸素、窒素、リン、硫黄の原子、またはＳ（０）１−２基によって置換された基をいい、たとえば、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジノ基が例示され、そのような基は１個または２個の窒素原子をもつのが好ましい。なお、用語ヘテロシクロアルキレンとは、同様に、シクロアルキレン基において、１、２個もしくはそれ以上の炭素環原子が、１、２個もしくはそれ以上の酸素、窒素、リン、硫黄の原子、またはＳ（０）１−２基によって置換された基をいう。また、本段落に定義される基に変えて、１、２個もしくはそれ以上の環を備え、飽和または部分的に不飽和（１、２個もしくはそれ以上の二重結合および／または三重結合をもつ）をもつ環式化合物でもよい。
【００１１】
用語アリールは、１、２個もしくはそれ以上の環を備え、５〜１４個の炭素環原子、好ましくは５、６〜１０個の炭素環原子をもつ芳香族環状基を言い、たとえば、フェニル基またはナフチル基をさす。本明細書で定義する全てのアリール基は、１、２個もしくはそれ以上の置換基、たとえば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、Ｎ３、ＮＯ２；メチルやエチルなどのアルキル基；メトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、またはシアニドなどのヘテロアルキル基によって置換されることができる。
【００１２】
用語ヘテロアリールは、本明細書で定義するアリール基において、１、２個もしくはそれ以上の環炭素原子が酸素、窒素、ホウ素、リン、または硫黄の原子によって置換されている基、を言い、たとえば、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３‐トリアゾリル、１，２，４‐トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、インドリル、インダゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、およびピリダジニル基が例示される。
【００１３】
アリールアルキル、アルキルアリール、およびヘテロアリールアルキルは、それぞれ、
アリールアルキルはアリール基で置換されたアルキル基、アルキルアリールはアルキル基で置換されたアリール基、およびヘテロアリールアルキルはヘテロアリール基で置換されたアルキル基を言い、加えてアラルキルとはアリール基で置換されたアルキル基を言いアリールアルキルと同義である。
【００１４】
本発明の好ましい実施形態は、炭疽を治療するための式（Ｉ）の化合物：
［式中、
Ａは、結合、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＰＯ４、‐ＮＨ‐ＣＯ‐ＮＨ‐、‐ＣＯ‐ＮＨ‐、‐ＣＯ‐、‐ＣＯ‐Ｏ‐、‐ＮＨ‐ＣＯ‐Ｏ‐、アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、ヘテロアルキレン基、アリーレン基、ヘテロアリーレン基、シクロアルキレン基、ヘテロシクロアルキレン基、アルキルアリーレン基、またはヘテロアリールアルキレン基、あるいはこれらの原子または基の２個以上の組合せであり、
Ｌは以下であり、
【化３】
0005536706.tif 000004
ＸはＣＲ５またはＮであり、
ＹはＣＲ６またはＮであり、
ＵはＦまたはＣｌであり、
ｎは０、１、２、または３であり、
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、アルキル基、またはヘテロアルキル基であり、
Ｒ２はＨ、Ｆ、またはＣｌであり、
Ｒ３はＨ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルキルアリール基、またはヘテロアリールアルキル基であり、
Ｒ４はヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルキルアリール基、またはヘテロアリールアルキル基であり、
Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ２、アルキル基、またはヘテロアルキル基であり、あるいは
Ｒ３およびＲ５は、アルキレン基、アルケニレン基、もしくはヘテロアルキレン基によって結合していてよく、またはヘテロシクロアルキレン基の一部であってよく、その場合、Ｒ３はＨではなく、かつＲ５はＨ、Ｆ、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはＣｌではなく、
Ｒ６はＨ、Ｆ、Ｃｌ、またはＯＭｅである］
またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは製剤である。
【００１５】
本発明の好ましく、かつ／または有利な実施形態は、従属請求項の主題である。
【００１６】
Ｒ１がＨまたはＮＨ２（特にＨ）である式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００１７】
Ｒ２がＨまたはＦ（特にＦ）である式（Ｉ）の化合物がさらに好ましい。
【００１８】
Ｒ３がエチル基、２‐プロピル基、Ｃ３‐Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基、またはピリジル基である式（Ｉ）の化合物がよりさらに好ましい。これらの基はすべて、１、２個もしくはそれ以上のフッ素原子またはアミノ基によって置換されていてよい。
【００１９】
Ｒ３がシクロプロピル基である式（Ｉ）の化合物がよりさらに好ましい。
【００２０】
Ｒ３およびＲ５が一緒になって、式：‐Ｏ‐ＣＨ２‐Ｎ（Ｍｅ）‐または‐Ｏ‐ＣＨ２‐ＣＨ（Ｍｅ）の架橋を形成する式（Ｉ）の化合物がさらに好ましい。本明細書では、キラル中心での好ましい立体化学は、最終化合物に（Ｓ）立体配置をもたらすものである。
【００２１】
Ｒ４が式‐ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨアリール、‐Ｏヘテロアリール（特に  オキサ‐３‐オキサゾール）、‐ＮＨＳＯ２Ｍｅ、‐ＮＨＣＯＯＭｅ、ＮＨＣＳ２Ｍｅ、ＮＨＣＳＮＨ２、‐ＮＨＣＳＯＭｅ、または‐ＮＨＣＯＭｅの基である式（Ｉ）の化合物がさらに好ましい。
【００２２】
Ｒ４がアセチルアミノ基である式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
【００２３】
オキサゾリジノン環のＣ‐５における絶対配置が、カーン‐インゴールド‐プレログ表記系による（Ｓ）である式（Ｉ）の化合物がさらに好ましい。
【００２４】
Ｒ５がＨ、Ｆ、Ｃｌ、または１、２もしくは３個のフッ素原子によって置換されていてよいメトキシ基、あるいはＣＦ３基である式（Ｉ）の化合物がよりさらに好ましい。
【００２５】
ＸがＮまたはＣＨである式（Ｉ）の化合物がさらに好ましい。
【００２６】
ＹがＮまたはＣＦ（特にＣＦ）である式（Ｉ）の化合物がさらに好ましい。
【００２７】
ｎが０である式（Ｉ）の化合物がさらに好ましい。
【００２８】
Ａが結合である式（Ｉ）の化合物がさらに好ましい。
【００２９】
Ａが次式の基である式（Ｉ）の化合物がさらに好ましい。
【化４】
0005536706.tif 000005
［式中、
基Ｂは１、２個もしくはそれ以上のフッ素原子によって置換されていてよいアルキレン基；ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ基、あるいは１、２個もしくはそれ以上のフッ素原子によって置換されていてよく、かつ／または任意に存在する窒素原子においてアルキル基もしくはアシル基によって置換されていてよいヘテロアルキレン基であり、
基Ｄ群は互いに独立して、１、２、３、もしくは４個の窒素原子を有し任意に縮合環にもなるヘテロシクロアルキレン基であり、このヘテロシクロアルキレン基は、それぞれ、１、２個もしくはそれ以上のフッ素原子によって置換されていてよく、かつ／またはこのヘテロシクロアルキレン基は、それぞれ、１、２、３、もしくは４個の窒素原子においてアルキル基もしくはアシル基によって置換されていてよく、
基Ｅ群は互いに独立して、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ；１、２個もしくはそれ以上のフッ素原子によって置換されていてよいアルキレン基、あるいは１、２個もしくはそれ以上のフッ素原子によって置換されていてよく、かつ／または任意に存在する窒素原子においてアルキル基もしくはアシル基によって置換されていてよいヘテロアルキレン基であり、
基Ｇ群は互いに独立して、１、２、３、もしくは４個の窒素原子を有し任意に縮合環にもなるヘテロシクロアルキレン基であり、このヘテロシクロアルキレン基は、それぞれ、１、２個もしくはそれ以上のフッ素原子によって置換されていてよく、かつ／またはこのヘテロシクロアルキレン基は、それぞれ、１、２、３、もしくは４個の窒素原子においてアルキル基もしくはアシル基によって置換されていてよく、
基ＫはＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ；１、２個もしくはそれ以上のフッ素原子によって置換されていてよいアルキレン基、あるいは１、２個もしくはそれ以上のフッ素原子によって置換されていてよく、かつ／または任意に存在する窒素原子においてアルキル基もしくはアシル基によって置換されていてよいヘテロアルキレン基であり、
ｍは１、２、３、または４である］
【００３０】
Ａが、２、３、または４個のヘテロ原子（好ましくはＯ、Ｎ、およびＳ）をもつシクロアルキレン基またはアルキルシクロアルキレン基であり、かつＡは１、２個もしくはそれ以上のフッ素原子によって置換されていてよく、窒素原子はアルキル基またはアシル基によって置換されていてよい式（Ｉ）の化合物がよりさらに好ましい。
【００３１】
Ａが、さらに１、２個もしくはそれ以上のフッ素原子よって、または１、２個もしくはそれ以上のフッ素原子により置換されていてよいアルキル基によって置換されていてよい以下の基から選択され、その場合、アミノ基はアルキル基またはアシル基によって置換されていてよい式（Ｉ）の化合物がさらに好ましい。
【化５−１】
0005536706.tif 000006
【化５−２】
0005536706.tif 000007
【化５−３】
0005536706.tif 000008
【００３２】
Ａが、式‐Ｖ‐Ｗ‐［式中、Ｖは直接結合または式ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＰＯ４、‐ＮＨ‐ＣＯ‐ＮＨ‐、‐ＣＯ‐ＮＨ‐、‐ＣＯ‐、‐ＣＨ２‐、‐ＣＯ‐Ｏ‐、‐（ＣＨ２）１−３‐Ｏ‐、‐ＣＨ＝ＣＨ‐Ｃ（Ｏ）‐、もしくは‐ＮＨ‐ＣＯ‐Ｏ‐の基であり、Ｗは４〜７個の環原子を有するヘテロシクロアルキル基、または４〜７個の環原子とアルキル鎖中に１〜４個の炭素原子を有するアルキルヘテロシクロアルキル基であり、これらの基はすべて、１、２、３、もしくは４個のフッ素原子、メチル基またはメトキシ基によって置換されていてよい］の基である式（Ｉ）の化合物がよりさらに好ましい。
【００３３】
Ａが、式
【化６】
0005536706.tif 000009
［式中、
Ｖは式ＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＳＯ２ＮＨ、ＰＯ４、‐ＮＨ‐ＣＯ‐ＮＨ‐、‐ＣＯ‐ＮＨ‐、‐ＣＯ‐、‐ＣＨ２‐、‐ＣＯ‐Ｏ‐、‐（ＣＨ２）１−３‐Ｏ‐、‐ＣＨ＝ＣＨ‐Ｃ（Ｏ）‐、または‐ＮＨ‐ＣＯ‐Ｏ‐の基であり、ａは０、１、２、３、または４であり、ｂは０、１、２、３、または４であり、ｃは０、１、２、３、または４であり、かつ１、２、３、または４個の水素原子はＦ、メチル基、またはメトキシ基によって置換されていてよい］の基である式（Ｉ）の化合物がさらに好ましい。
【００３４】
ＶがＮＨ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、またはＳＯ２である本明細書に記載した化合物はさらに好ましい。
【００３５】
ＶがＯまたはＮＨであり、ａが０または１であり、ｂが１または２であり、かつｃが１または２である本明細書に記載した化合物は特に好ましい。
【００３６】
Ａが、式ＯＣＨ２Ｈｅｔ（式中、Ｈｅｔは、４、５、６、または７個の環原子をもつヘテロシクロアルキレン基によって任意に置換されている）の基である本明細書に記載した化合物はよりさらに好ましい。
【００３７】
本発明の別の好ましい実施形態は、式（ＩＩ）：
【化７】
0005536706.tif 000010
［式中、
Ｌは以下の基から選択され、
【化８】
0005536706.tif 000011
ＸはＣＲ５またはＮであり、
ＹはＣＲ６またはＮであり、
ＺはＣ１−４アルキレン基、Ｃ２−４アルケニレン基、Ｃ２−４アルキニレン基、またはＣ１−４ヘテロアルキレン基であり、それらのすべては１個または複数のヒドロキシ基またはアミノ基によって置換されていてよく、
ｂは１、２または３であり、
ｃは１、２または３であり、
Ｒ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、ＮＨ２、アルキル基、またはヘテロアルキル基であり、
Ｒ２はＨ、Ｆ、またはＣｌであり、
Ｒ３はＨ、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヘテロアルキル基、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アルキルアリール基、またはヘテロアリールアルキル基であり、それらのすべては、１、２個もしくはそれ以上のＦやＣｌなどのハロゲン原子によって置換されていてよく、
Ｒ５はＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＨ、ＮＨ２、アルキル基、またはヘテロアルキル基であり、あるいは
Ｒ３およびＲ５は、アルキレン基、アルケニレン基、もしくはヘテロアルキレン基によって結合していてよく、またはヘテロシクロアルキレン基の一部であってよく、その場合、Ｒ３はＨではなく、かつＲ５はＨ、Ｆ、ＯＨ、ＮＨ２、もしくはＣｌではなく、
Ｒ６はＨ、Ｆ、Ｃｌ、またはＯＭｅであり、
Ｒ７は水素、式：ＰＯ３Ｒ９２もしくはＳＯ３Ｒ１０の基、または少なくとも１個のＯＨ、ＮＨ２、ＳＯ３Ｒ１０、ＰＯ３Ｒ９２、もしくはＣＯＯＨの基を有するヘテロアルキル基（式中、Ｒ９はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルであり、Ｒ１０はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルである）であり、
Ｒ８はＣ１−６ヘテロアルキル基またはヘテロアリールアルキル基である］
の化合物、またはその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは製剤である。
【００３８】
Ｒ１がＨである式（ＩＩ）の化合物がさらに好ましい。
【００３９】
Ｒ２がＦまたはＨである式（ＩＩ）の化合物がさらに好ましい。
【００４０】
Ｒ３がエチル基、２‐プロピル基、Ｃ３‐Ｃ６シクロアルキル基、フェニル基、またはピリジル基である式（ＩＩ）の化合物がよりさらに好ましい。これらの基はすべて、１、２個もしくはそれ以上のフッ素原子またはアミノ基によって置換されていてよい。
【００４１】
Ｒ３は、シクロプロピル基である式（ＩＩ）の化合物がよりさらに好ましい。
【００４２】
Ｒ３およびＲ５が一緒になって、式：‐Ｏ‐ＣＨ２‐Ｎ（Ｍｅ）‐または‐Ｏ‐ＣＨ２‐ＣＨ（Ｍｅ）‐の架橋を形成する式（ＩＩ）の化合物がさらに好ましい。本明細書では、キラル中心での好ましい立体化学は、最終化合物にＳ立体配置をもたらすものである。
【００４３】
Ｒ７が、水素、または式：ＰＯ３Ｈ２，ＳＯ３Ｒ１０、ＰＯ３Ｒ９２、ＣＨ２ＯＰＯ３Ｈ２、もしくはＣＯＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ［式中、Ｒ９はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルであり、Ｒ１０はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキルであり、または結合する酸素と共に自然に存在するアミノ酸またはその誘導体のエステル（たとえば、ジメチルアミノグリシン）を形成する］の基である式（ＩＩ）の化合物がよりさらに好ましい。
【００４４】
Ｒ８が、式‐ＣＨ２ＮＨＣＯＣＨ＝ＣＨアリール、‐ＣＨ２Ｏヘテロアリール（特に  ‐オキサ‐３‐オキサゾール）、‐ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｍｅ、‐ＣＨ２ＮＨＣＯＯＭｅ、‐ＣＨ２ＮＨＣＳ２Ｍｅ、‐ＣＨ２ＮＨＣＳＮＨ２、‐ＣＨ２ＮＨＣＳＯＭｅ、または‐ＣＨ２ＮＨＣＯＭｅの基である式（ＩＩ）の化合物がさらに好ましい。
【００４５】
Ｌが以下の構造である式（ＩＩ）の化合物が特に好ましい。
【化９】
0005536706.tif 000012
【００４６】
Ｒ５がＨ、Ｆ、Ｃｌ、または１、２もしくは３個のフッ素原子によって置換されていてよいメトキシ基である式（ＩＩ）の化合物がよりさらに好ましい。
【００４７】
ＸがＮまたはＣＨである式（ＩＩ）の化合物がさらに好ましい。
【００４８】
ＹがＣＨである式（ＩＩ）の化合物がよりさらに好ましい。
【００４９】
ＺがＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２である式（ＩＩ）の化合物がさらに好ましい。
【００５０】
式（ＩＩＩ）の化合物が特に好ましい。
【化１０】
0005536706.tif 000013
［式中、
ＺがＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２であり、ＸがＣＨ、Ｎ、またはＣ‐ＯＭｅであり、Ｒ３がシクロプロピルであり、あるいはＸがＣＲ５であり、Ｒ５およびＲ３が一緒になって、式：‐Ｏ‐ＣＨ２‐ＣＨ（Ｍｅ）の架橋を形成し、その場合、キラル中心での好ましい立体化学は、最終化合物に（Ｓ）立体配置をもたらすものであり、ｂ、ｃ、およびＲ７は先に定義したものと同じである］。
【００５１】
本発明は、薬理学的に許容される塩、または、それぞれ、溶媒和物もしくは水和物にも関し、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物の組成物および製剤にも関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬上有用な薬剤の製造手順、および医薬上有用な薬剤の製造に向けたこれらの化合物の使用に関する。
【００５２】
本発明による医薬組成物は、活性剤として少なくとも１種の式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物を含み、ならびに任意に担体、および／または希釈液、および／またはアジュバントを含む。本発明による医薬組成物は、別の既知の抗生物質を任意に含んでいてもよい。
【００５３】
式（Ｉ）の十分に塩基性な化合物、および式（ＩＩ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物の薬理学的に許容される塩の例は、塩酸（hydrochloric）、臭化水素酸（hydrobromic）、硫酸（sulfuric）、リン酸（phosphoric acid）などの生理学的に許容される鉱酸の塩、またはメタンスルホン酸（methanesulfonic）、ｐ‐トルエンスルホン酸（p-toluenesulfonic）、乳酸（lactic）、酢酸（acetic）、トリフルオロ酢酸（tri fluoro acetic）、クエン酸（citric）、コハク酸（succinic）、フマル酸（fumaric）、マレイン酸（maleic）、サリチル酸（salicylic acid）などの有機酸の塩である。さらに、式（Ｉ）の十分に酸性な化合物は、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、たとえば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム塩、アンモニウムの塩、あるいは有機塩基塩、たとえば、メチルアミン（methylamine）、ジメチルアミン（dimethylamine）、トリメチルアミン（trimethylamine）、トリエチルアミン（triethylamine）、エチレンジアミン（ethylenediamine）、エタノールアミン（ethanolamine）、水酸化コリン（choline hydroxide）、メグルミン（meglumin）、ピペリジン（piperidine）、モルホリン（morpholine）、トリス‐（２‐ヒドロキシエチル）アミン（tris-（2-hydroxyethyl）amine）、リジンまたはアルギニンの塩を形成してよく、それらすべての塩は、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の塩の更なる例でもある。式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物は溶媒和、特に水和してよい。水和は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の初期無水化合物の生成工程中または吸湿性特性の結果として生じ得る。式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物は、非対称性Ｃ原子をもち、非キラル化合物、ジアステレオマー混合物、鏡像異性体混合物として、または光学的に純粋化合物として存在してよい。
【００５４】
本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物、および少なくとも１種の薬理学的に許容される、生理学的条件下で切り離される以下の保護基から構成されるプロドラッグにも関する：アルコキシ‐、アラルキルオキシ‐、アシル‐、アシルオキシメチル基（たとえば、ピバロイルオキシメチル）；２‐アルキル‐、２‐アリール‐、２‐アラルキル‐オキシカルボニル‐２‐アルキリデンエチル基；または本明細書で定義したようなアシルオキシ基、たとえば、エトキシ、ベンジルオキシ、アセチル、アセチルオキシ；または特に式（Ｉ）の化合物の水酸基（ＲＯＨ）に対しては硫酸塩、リン酸塩（ＲＯＰＯ３またはＲＯＣＨ２ＯＰＯ３）、またはアミノ酸エステルなど。Ｒ７がＨである、式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物の水酸基のプロドラッグが特に好ましい。
【００５５】
上記したように、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物、その溶媒和物、塩、または製剤を含む治療上有用な薬剤もまた、本発明の範囲内に含まれる。一般に、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物は、単独であるいは他の任意の治療剤と組み合せて、当技術分野で知られている通常の許容される方式を使用して投与される。そのような治療上有用な薬剤は、以下の経路の１つによって投与することができる：経口経路、たとえば錠剤、糖衣錠、コート錠、丸剤、半流動体、軟もしくは硬カプセルたとえば軟もしくは硬ゼラチンカプセル剤、水性または油性溶液、乳濁液、懸濁液またはシロップ；たとえば、注入可能な溶液または懸濁液として静脈内注射、筋肉内注射、および皮下注射を含む非経口経路；座薬として直腸経路；たとえば粉剤、微結晶、またはスプレー（たとえば液体エアロゾル）として吸入またはガス注入による経路；たとえば、活性成分を含む絆創膏など、経皮送達システム（ＴＤＳ）による経皮経路、あるいは鼻腔経路。このような錠剤、丸剤、半流動体、コート錠、糖衣錠、および硬カプセル剤たとえばゼラチンの製造のために、治療上有用な生成物を、たとえば、乳糖、ショ糖、ブドウ糖、ゼラチン、麦芽、シリカゲル、澱粉またはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩、乾燥脱脂粉乳などの医薬上不活性な無機または有機賦形剤と混合してよい。軟カプセル剤の生成には、たとえば、植物油、石油、動物油、合成油、ワックス、脂肪、ポリオールなどの賦形剤を使用してよい。液体溶液、乳濁液もしくは懸濁液、またはシロップの生成には、賦形剤として、たとえば、水、アルコール、食塩水、水性デキストロース、ポリオール、グリセリン、脂質、リン脂質、シクロデキストリン、植物油、石油、動物油、合成油を使用してよい。脂質が特に好ましく、リン脂質（天然起源が好ましく、粒径３００〜３５０ｎｍのものが特に好ましい）がより好ましく、これはリン酸緩衝食塩水（ｐＨ＝７〜８、好ましくは７．４）で好ましい。座薬には、たとえば、植物油、石油、動物油、合成油、ワックス、脂肪、ポリオールなどの賦形剤を使用してよい。エアロゾル製剤には、この目的に適当な圧縮ガス、たとえば、酸素、窒素、二酸化炭素を使用してよい。医薬上有用な薬剤は、保存、安定化用添加剤、たとえば、ＵＶ安定剤、乳化剤、甘味料、芳香化剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝液、コーティング添加剤、および抗酸化剤を含んでいてもよい。
【００５６】
用量は哺乳動物の年齢、状態、および治療または予防する疾患の種類に依存することを理解して、患者１人につき１日用量約１ｍｇ〜約４０００ｍｇ、特に約５０ｍｇ〜３ｇであることが当業者の常用量である。１日用量は、単一用量で投与することができ、または数個の用量に分割することができる。平均単一用量、約５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇ、１０００ｍｇ、および２０００ｍｇを想定することができる。
【００５７】
本発明は、哺乳動物、魚類、または鳥類における、細菌感染、原生動物感染から選択される疾患；および細菌感染もしくは原生動物感染に関係する疾患の治療方法にも関し、この方法は哺乳動物、魚類、または鳥類に式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物と別の抗生物質を含む組合せを投与することを含み、その際、化合物と他方の抗生物質の量は一緒になってこの疾患の治療に治療上有効なものである。別の実施形態では、本発明の化合物は、他方の抗生物質の前に、共に、または後に投与することができる。適当な別の抗生物質の例には、β‐ラクタム、バンコマイシン、アミノグリコシド、キノロン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン、マクロライドが挙げられるが、これらに限定されない。
【００５８】
本明細書では、別段の指示が無い限り用語「治療する」は、そのような用語が当てはまる疾患もしくは状態を、またはそのような疾患もしくは状態の１種または複数の症状を回復させ、緩和し、進行を阻害し、または予防することを意味する。本明細書では、用語「治療」は治療する行為をさし、「治療する」は直前に定義した通りである。
【００５９】
本明細書では、別段の指示が無い限り、「感染」、「細菌感染」、「原生動物感染」、および「細菌感染または原生動物感染に関係する疾患」の用語または語句は以下を含む：肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）、モラクセラ・カタラーリス（Moraxella catarrhalis）、黄色ブドウ球菌、エンテロコックスフェーカリス、Ｅ．ファシウム、Ｅ．カッセルフラブス（E. casselflavus）、表皮ブドウ球菌、溶血性連鎖状球菌（S. haemolyticus）、またはペプトスフレプトコックス種（Peptosfreptococcus spp.）感染に関係する肺炎、中耳炎、副鼻腔炎、気管支炎、扁桃炎、および乳突炎；化膿連鎖球菌、Ｃ群およびＧ群連鎖球菌、コリネバクフェリウム・ジフテリア（Corynebacferium diphtheriae）、またはアクフィノバシルス・へモリチクム（Acfinobacillus haemolyticum）による感染に関係する咽喉炎、リウマチ熱、および糸球体腎炎；肺炎マイコプラズマ、レジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophila）、肺炎連鎖球菌、インフルエンザ菌、または肺炎クラミジアによる感染に関係する気道感染；黄色ブドウ球菌、Ｓ．ヘモリフィクス（S. haemolyficus）、Ｅ．フェーカリス、Ｅ．ファシウム、Ｅ．デュランス、例えば、β‐ラクタム、バンコマイシン、アミノグリコシド、キノロン、クロラムフェニコール、テトラサイクリン、マクロライド等これらに限定されないが既知の抗菌剤に耐性の株によって生じた心内膜炎および骨髄炎を含む血液と組織の感染；黄色ブドウ球菌、凝固酵素陰性ブドウ球菌（すなわち、表皮ブドウ球菌、溶血性連鎖状球菌など）、化膿連鎖球菌、ストレプトコックスアガラクチア、連鎖球菌Ｃ〜Ｆ群（微小コロニー連鎖球菌）、緑色連鎖球菌、コリネバクテリウム・ミヌチッシムム（Corynebacterium minutissimum）、クロスフリジウム種（Closfridium spp.）、またはバルトネラ・ヘンゼレ感染に関係する無併発性皮膚および軟組織感染、膿瘍、および産褥熱；黄色ブドウ球菌、凝固酵素陰性ブドウ球菌種、またはエンテロコックス種感染に関係する無併発性急性尿路感染；尿道炎および子宮頸炎；クラミジアトラコマティス、軟性下疳菌、トレポネマ・パリズルン（Treponema pallidurn）、ウレアプラズマ・ウレアリティクム（Ureaplasma urealyticum）、またはネイセリア・ゴノレア（Neiserria gonorrheae）感染に関係する性行為感染症；黄色ブドウ球菌（食中毒および毒素ショック症候群）、またはＡ群、Ｂ群、Ｃ群連鎖球菌による感染に関係する毒素疾患；ピロリ菌感染に関係する潰瘍；回帰熱ボレリア感染に関係する全身性発熱症候群；ライム病ボレリア感染に関係するライム病；クラミジアトラコマティス、淋菌、黄色ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌、インフルエンザ菌、またはリステリア種による感染に関係する結膜炎、角膜炎、および涙嚢炎；マイコバクテリウム・アビウム、またはマイコバクテリウム・イントラセルラーレ感染に関係する播種性非定型抗酸菌複合体（ＭＡＣ）疾患；マイコバクフェリウム・ツベルクロシス（Mycobacferium tuberculosis）、癩菌、ヨーネ菌、Ｍ．カンサシイ（M. kansasii）、またはＭ．ケロネイ（M.chelonei）によって生じた感染；カンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni）感染に関係する胃腸炎；クリプトスポリジウム種による感染に関係する腸原生動物；緑色レンサ球菌感染��関係する歯原性感染；百日咳菌感染に関係する持続性咳；クロスフリジウム・ペルフリンゲンス（Closfridium perfringens）またはバクテロイデス種感染に関係するガス壊疸；ならびにピロリ菌または肺炎クラミジア感染に関係するアテローム性動脈硬化症または心血管疾患。
【００６０】
大腸菌、肺炎桿菌や他の腸内細菌、インフルエンザ菌、モラクセラ・カタラーリス、アシネトバクター種、ステノトロフォモナス・マルトフィリア、淋菌、髄膜炎菌、ピロリ菌、カンピロバクター種、マイコプラズマ種、レジオネラ・ニューモフィラなどのグラム陰性菌；またはセレウス菌、炭疽菌、肺炎連鎖球菌、コリネバクテリウム菌、プロピオンバクテリウム菌、リステリアモノサイトゲネスなどのグラム陽性菌が介在する感染を治療するためには、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）による化合物を使用することが好ましい。
【００６１】
実施例を参照して本発明をより詳細に以下に記載する。これらの実施例は、例証のためだけを意図しているので、何らかの限定をするものと解釈してはならない。実施例は、国際公開第０３０３２９６２号、国際公開第０３０３１４４３号、米国特許第６０／５３０，８２２号およびC. Hubschwerlen他による Bioorg. Med. Chem. 2003, 11, 2313-2319に記載された手順にしたがって合成した。
【００６２】
式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物は、以下の反応スキームにしたがって合成することができる。
【化１１】
0005536706.tif 000014
【００６３】
反応条件
ステップ１：ＣＨ２Ｃｌ２、ＫＯＨ（５０％）、３時間、室温、９７％。ステップ２：Ｈ２、Ｐｔ／Ｃ、２０時間、室温；続いてＺ‐Ｃｌ、アセトン／水、ＮａＨＣＯ３、１２時間、室温、９８％。ステップ３：ｎ‐ＢｕＬｉ、‐６０℃、２４時間、８０％。ステップ４：ＭｓＣｌ、トリエチルアミン、ＣＨ２Ｃｌ２、１００％。ステップ５：ＮａＮ３のＤＭＦ溶液、９０℃、触媒Ｂｕ４ＮＩ、５時間、９０％。ステップ６：Ｈ２、Ｐｄ（ＯＨ）２、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、２４時間、続いてＡｃＯＨ、Ａｃ２Ｏ、室温、２時間、７０％。ステップ７：ＤＭＦ、ＮａＨ、７０℃、１２時間、７５％。ステップ８：Ｈ２、Ｐｄ（ＯＨ）２、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、２４時間、室温、１００％。ステップ９：Ｎ‐メチルピロリドン、（市販の）１‐シクロプロピル‐７‐クロロ‐６‐フルオロ‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐１，８‐ナフチドリン‐３‐カルボン酸、ＴＭＳ‐Ｃｌ、Ｈｕｅｎｉｇ塩基またはＫ２ＣＯ３、８０℃、５時間、８０％。
【００６４】
（実施例）
実施例１：７‐（４‐｛４‐［５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェニル｝‐ピペラジン‐１‐イル）‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐キノリン‐３‐カルボン酸：
【化１２】
0005536706.tif 000015
【００６５】
実施例２：９‐（４‐｛４‐［５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェニル｝‐ピペラジン‐１‐イル）‐８‐フルオロ‐３‐メチル‐６‐オキソ‐２，３‐ジヒドロ‐６Ｈ‐１‐オキサ‐３ａ‐アザ‐フェナレン‐５‐カルボン酸：
【化１３】
0005536706.tif 000016
【００６６】
実施例３：７‐（（３Ｒ，Ｓ）‐３‐｛４‐［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェニルカルバモイル｝‐ピペラジン１‐イル）‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐キノリン‐３‐カルボン酸：
【化１４】
0005536706.tif 000017
【００６７】
実施例４：７‐［（３Ｒ）‐３‐｛４‐［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェニルアミノ｝‐ピロリジン‐１‐イル］‐１シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐キノリン‐１‐カルボン酸：
【化１５】
0005536706.tif 000018
【００６８】
実施例５：７‐（４‐｛４‐［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェニル｝‐ピペラジン‐１‐イル）‐６‐フルオロ‐１‐（５‐フルオロ‐ピリジン‐２‐イル）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐キノリン‐３‐カルボン酸：
【化１６】
0005536706.tif 000019
【００６９】
実施例６：７‐（４‐｛（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェニル｝‐ピペラジン‐１‐イル）‐１‐（２，４‐ジフルオロ‐フェニル）‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐キノリン‐３‐カルボン酸：
【化１７】
0005536706.tif 000020
【００７０】
実施例７：７‐（４‐｛４‐［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェニル｝‐ピペラジン‐１‐イル）‐１‐シクロ‐プロピル‐８‐メトキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐キノリン‐３‐カルボン酸：
【化１８】
0005536706.tif 000021
【００７１】
実施例８：９‐（４‐｛４‐［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェニル｝‐ピペラジン‐１‐イル）‐８‐フルオロ‐３‐メチル‐６‐オキソ‐２，３‐ジヒドロ‐６Ｈ‐１‐オキサ‐３，３ａ‐ジアザ‐フェナレン‐５‐カルボン酸：
【化１９】
0005536706.tif 000022
【００７２】
実施例９：７‐｛（３ＲＳ）‐３‐［（｛４‐［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェニル｝‐エチル‐アミノ）メチル］‐ピペラジン‐１‐イル｝‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐キノリン‐３‐カルボン酸：
【化２０】
0005536706.tif 000023
【００７３】
実施例１０：７‐（４‐｛［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェニル｝‐ピペラジン‐１‐イル）‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐［１，８］ナフチリジン‐３‐カルボン酸：
【化２１】
0005536706.tif 000024
【００７４】
実施例１１：７‐｛４‐［２‐（４‐｛４‐［５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェニル｝‐ピペラジン‐１‐イル）‐エチル］‐ピペラジン‐１‐イル｝‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐キノリン‐３‐カルボン酸：
【化２２】
0005536706.tif 000025
【００７５】
実施例１２：７‐［４‐（４‐｛４‐［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェニル｝‐ピペラジン‐１‐イル）‐ピペリジン‐１‐イル］‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐キノリン‐３‐カルボン酸：
【化２３】
0005536706.tif 000026
【００７６】
実施例１３：７‐［（３Ｒ，４Ｒ）および（３Ｓ，４Ｓ）‐３‐｛４‐［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェニル｝‐４‐アミノメチル‐ピロリジン‐１‐イル］‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐キノリン‐３‐カルボン酸：
【化２４】
0005536706.tif 000027
【００７７】
実施例１４：７‐｛４‐［２‐（４‐｛４‐［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェニル｝‐ピペラジン‐１‐イル）‐２‐オキソ‐エチル］‐ピペラジン‐１‐イル｝‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐キノロン‐３‐カルボン酸：
【化２５】
0005536706.tif 000028
【００７８】
実施例１５：７‐（３‐｛４‐［５（Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェニルアミノ｝‐アゼチジン‐１‐イル）‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐［１，８］ナフチリジン‐３‐カルボン酸：
【化２６】
0005536706.tif 000029
【００７９】
実施例１６：７‐［（３Ｒ）‐３‐｛４‐［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェニルアミノ｝‐ピロリジン‐１‐イル］‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐［１，８］‐ナフチリジン‐３‐カルボン酸：
【化２７】
0005536706.tif 000030
【００８０】
実施例１７：７‐［（３Ｒ，４Ｓ）および（３Ｓ，４Ｒ）‐３‐（‐４｛４‐［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェニル｝ピペラジン‐１‐カルボニル）‐４‐アミノメチル‐ピロリジン‐１‐イル］‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐キノリンカルボン酸：
【化２８】
0005536706.tif 000031
【００８１】
実施例１８：７‐［（３Ｒ，４Ｓ）および（３Ｓ，４Ｒ）‐３‐（４‐｛４‐［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェニル｝‐ピペラジン‐１‐カルボニル）‐４‐アミノメチル‐ピロリジン‐１‐イル）１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐［１，８］ナフチリジン‐３‐カルボン酸：
【化２９】
0005536706.tif 000032
【００８２】
実施例１９：７‐（４‐｛５‐［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐ピリジン‐２‐イル｝‐１‐ピペラジン‐１‐イル）‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐［１，８］ナフチリジン‐３‐カルボン酸：
【化３０】
0005536706.tif 000033
【００８３】
実施例２０：７‐（４‐｛５‐［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐ピリジン‐２‐イル｝‐ピペラジン‐１‐イル）‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐キノリン‐３‐カルボン酸：
【化３１】
0005536706.tif 000034
【００８４】
実施例２１：７‐［（３Ｒ）‐３‐（４‐｛４［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェニル｝‐ピペラジン‐１‐イル）‐ピロリジン‐１‐イル］‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐［１，８］ナフチリジン‐３‐カルボン酸：
【化３２】
0005536706.tif 000035
【００８５】
実施例２２：１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐７‐（４‐｛２‐フルオロ‐４‐［（５Ｒ）‐５‐（メタンスルホニルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐フェニル｝‐ピペラジン‐１‐イル）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐［１，８］ナフチリジン‐３‐カルボン酸：
【化３３】
0005536706.tif 000036
【００８６】
実施例２３：７‐（４‐｛４‐［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェニルアミノ｝‐ピペリジン‐１‐イル）‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐［１，８］ナフチリジン‐３‐カルボン酸：
【化３４】
0005536706.tif 000037
【００８７】
実施例２４：１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐７‐（４‐｛２‐フルオロ‐４‐［（５Ｓ）‐５‐（メトキシチオカルボニルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐フェニル｝‐ピペラジン‐１‐イル）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐［１，８］‐ナフチリジン‐３‐カルボン酸：
【化３５】
0005536706.tif 000038
【００８８】
実施例２５：１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐７‐（４‐｛２‐フルオロ‐４‐（（５Ｓ）‐５‐（メチルスルファニルチオカルボニルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐フェニル｝‐ピペラジン‐１‐イル）‐４‐オキソ‐１，４ジヒドロ‐［１，８］ナフチリジン‐３‐カルボン酸：
【化３６】
0005536706.tif 000039
【００８９】
実施例２６：１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐｛４‐［２‐フルオロ‐４‐｛（５Ｓ）‐２‐オキソ‐５‐チオウレイドメチル‐オキサゾリジン‐３‐イル｝‐フェニル］‐ピペラジン‐１‐イル｝‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐［１，８］ナフチリジン‐３‐カルボン酸：
【化３７】
0005536706.tif 000040
【００９０】
実施例２７：７‐（４‐｛４‐［５（Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシ｝‐ピペリジン‐１‐イル）‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐［１，８］ナフチリジン‐３‐カルボン酸：
【化３８】
0005536706.tif 000041
【００９１】
実施例２８：７‐（４‐｛４‐［５（Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシ｝‐ピペリジン‐１‐イル）‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐キノリン‐３‐カルボン酸：
【化３９】
0005536706.tif 000042
【００９２】
実施例２９：７‐（４‐｛４‐［５（Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェニルスルファニル｝‐ピペリジン‐１‐イル）‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐キノリン‐３‐カルボン酸：
【化４０】
0005536706.tif 000043
【００９３】
実施例３０：７‐（４‐｛４‐［５（Ｓ）‐５（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェニルスルファニル｝‐ピペリジン‐１‐イル）‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐［１，８］ナフチリジン‐３‐カルボン酸：
【化４１】
0005536706.tif 000044
【００９４】
実施例３１：７‐（４‐｛４‐［５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐ベンゾイル｝‐ピペラジン‐１‐イル）‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐［１，８］ナフチリジン‐３‐カルボン酸：
【化４２】
0005536706.tif 000045
【００９５】
実施例３２：１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐７‐｛４‐［２‐フルオロ‐４‐（５‐グアニジノメチル‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル）‐フェニル］‐ピペラジン‐１‐イル｝‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐［１，８］ナフチリジン‐３‐カルボン酸：
【化４３】
0005536706.tif 000046
【００９６】
実施例３３：７‐（４‐｛４‐［５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐ベンゼンスルフィニル｝‐ピペリジン‐１‐イル）‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐［１，８］ナフチリジン‐３‐カルボン酸：
【化４４】
0005536706.tif 000047
【００９７】
実施例３４：７‐（３‐｛４‐［５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシ｝‐アゼチジン‐１‐イル）‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐［１，８］ナフチリジン‐３‐カルボン酸：
【化４５】
0005536706.tif 000048
【００９８】
１００ｍｇのＮ‐｛（５Ｓ）‐３‐［４‐（アゼチジン‐３‐イルオキシ）‐３‐フルオロ‐‐フェニル］‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐５‐イルメチル｝‐アセトアミド（ＭＷ：３２３．３２、０．３１ｍｍｏｌ）、７３ｍｇの７‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐１，８‐ナフチリジン‐３‐カルボン酸（ＭＷ：２８２．６６、０．２５ｍｍｏｌ），０．０６６ｍｌのトリメチルクロロシラン（ＭＷ：１０８．６４、ｄ＝０．８５９、０．５１ｍｍｏｌ）、および０．１０８ｍｌのトリエチルアミン（ＭＷ：１０１．１９、ｄ＝０．７２６、０．７７ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＮ‐メチル‐ピロリジン‐２‐オンに含む懸濁液を電子レンジにて１５０℃で攪拌下７分間加熱した。Ｎ‐メチル‐ピロリジン‐２‐オンを蒸発させ、残留物をクロマトグラフィーによって精製した。収量：５５ｍｇ、３０％、ＭＳ：５７０．５（Ｍ＋Ｈ）＋、方法ＥＳＩ＋、分子量＝５７０
【００９９】
実施例３５：７‐（３‐｛４‐［５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシ｝‐ピロリジン‐１‐イル）‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐［１，８］ナフチリジン‐３‐カルボン酸：
【化４６】
0005536706.tif 000049
【０１００】
１８５ｍｇのＮ‐｛（５Ｓ）‐３‐［‐３‐フルオロ‐４｛３‐（Ｓ）‐（ピロリジン‐３‐イルオキシ）｝‐フェニル］‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐５‐イルメチル｝‐アセトアミド（３３７．３５、０．５５ｍｍｏｌ）、１４１ｍｇの７‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐１，８‐ナフチリジン‐３‐カルボン酸（ＭＷ：２８２．６６、０．５ｍｍｏｌ）、０．１２６ｍｌのトリメチルクロロシラン（ＭＷ：１０８．６４、ｄ＝０．８５９、１ｍｍｏｌ）、および０．２０９ｍｌのトリエチルアミン（ＭＷ：１０１．１９、ｄ＝０．７２６、１．５ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＮ‐メチル‐ピロリジン‐２‐オンに含む懸濁液を電子レンジにて１５０℃で攪拌下７分間加熱した。Ｎ‐メチル‐ピロリジン‐２‐オンを蒸発させ、残留物をクロマトグラフィーによって精製した。分子量＝５８４、収量：１４０ｍｇ、４８％、ＭＳ：５８４．５（Ｍ＋Ｈ）＋、方法ＥＳＩ＋。
【０１０１】
実施例３６：７‐（３‐｛４‐［５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシ｝‐ピロリジン‐１‐イル）‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐キノリン‐３‐カルボン酸：
【化４７】
0005536706.tif 000050
【０１０２】
実施例３７：７‐（４‐｛４‐［５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシメチル｝‐ピペリジン‐１‐イル）‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐［１，８］ナフチリジン‐３‐カルボン酸：
【化４８】
0005536706.tif 000051
【０１０３】
実施例３８：７‐（４‐｛４‐［５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシメチル｝‐ピペリジン‐１‐イル）‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐キノリン‐３‐カルボン酸：
【化４９】
0005536706.tif 000052
【０１０４】
実施例３９：９‐（３‐｛４‐［５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシ｝‐ピロリジン‐１‐イル）‐８‐フルオロ‐３‐メチル‐６‐オキソ‐２，３‐ジヒドロ‐６Ｈ‐１‐オキサ‐３ａ‐アザ‐フェナレン‐５‐カルボン酸：
【化５０】
0005536706.tif 000053
【０１０５】
実施例４０：９‐（４‐｛４‐［５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシ｝‐ピペリジン‐１‐イル）‐８‐フルオロ‐３‐メチル‐６‐オキソ‐２，３‐ジヒドロ‐６Ｈ‐１‐オキサ‐３ａ‐アザ‐フェナレン‐５‐カルボン酸：
【化５１】
0005536706.tif 000054
【０１０６】
実施例４１：９‐（３‐｛４‐［５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシ｝‐ピペリジン‐１‐イル）‐８‐フルオロ‐３‐メチル‐６‐オキソ‐２，３‐ジヒドロ‐６Ｈ‐１‐オキサ‐３ａ‐アザ‐フェナレン‐５‐カルボン酸：
【化５２】
0005536706.tif 000055
【０１０７】
実施例４２：７‐（３‐｛４‐［５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシ｝‐ピロリジン‐１‐イル）‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐［１，８］ナフチリジン‐３‐カルボン酸：
【化５３】
0005536706.tif 000056
【０１０８】
実施例４３：９‐（３‐｛４‐［５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシ｝‐ピロリジン‐１‐イル）‐８‐フルオロ‐３‐メチル‐６‐オキソ‐２，３‐ジヒドロ‐６Ｈ‐１‐オキサ‐３ａ‐アザ‐フェナレン‐５‐カルボン酸：
【化５４】
0005536706.tif 000057
【０１０９】
実施例４４：９‐（３‐｛４‐［５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシ｝‐アゼチジン‐１‐イル）‐８‐フルオロ‐３‐メチル‐６‐オキソ‐２，３‐ジヒドロ‐６Ｈ‐１‐オキサ‐３ａ‐アザ‐フェナレン‐５‐カルボン酸：
【化５５】
0005536706.tif 000058
【０１１０】
実施例４５：９‐（４‐｛４‐［５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェニルスルファニル｝‐ピペリジン‐１‐イル）‐８‐フルオロ‐３‐メチル‐６‐オキソ‐２，３‐ジヒドロ‐６Ｈ‐１‐オキサ‐３ａ‐アザ‐フェナレン‐５‐カルボン酸：
【化５６】
0005536706.tif 000059
【０１１１】
実施例４６：７‐（３‐｛４‐［５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシメチル｝‐ピロリジン‐１‐イル）‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐［１，８］ナフチリジン‐３‐カルボン酸：
【化５７】
0005536706.tif 000060
【０１１２】
１７９ｍｇのＮ‐｛（５Ｓ）‐３‐［３‐フルオロ‐４‐［３‐（ＲＳ）‐（ピロリジン‐３‐イルメトキシ）］‐フェニル］‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐５‐イルメチル｝‐アセトアミド（ＭＷ：３５１．３８、０．５５ｍｍｏｌ）、１４１ｍｇの７‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐１，８‐ナフチリジン‐３‐カルボン酸（ＭＷ：２８２．６６、０．５ｍｍｏｌ）、０．１２８ｍｌのトリメチルクロロシラン（ＭＷ：１０８．６４、ｄ＝０．８５９、１．０ｍｍｏｌ）、および０．２００ｍｌのトリエチルアミン（ＭＷ：１０１．１９、ｄ＝０．７２６、１．５ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＮ‐メチル‐ピロリジン‐２‐オンに含む懸濁液を電子レンジにて１５０℃で攪拌下７分間加熱した。Ｎ‐メチル‐ピロリジン‐２‐オンを蒸発させ、残留物をクロマトグラフィーによって精製した。収量：２４１ｍｇ、８１％、ＭＳ：５９８．５（Ｍ＋Ｈ）＋、方法ＥＳＩ＋、分子量＝５９８。
【０１１３】
実施例４７：９‐（３‐｛４‐［５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシメチル｝‐ピロリジン‐１‐イル）‐８‐フルオロ‐３‐メチル‐６‐オキソ‐２，３‐ジヒドロ‐６Ｈ‐１‐オキサ‐３ａ‐アザ‐フェナレン‐５‐カルボン酸：
【化５８】
0005536706.tif 000061
【０１１４】
１７９ｍｇのＮ‐｛（５Ｓ）‐３‐［３‐フルオロ‐４‐［３‐（ＲＳ）‐（ピロリジン‐３‐イルメトキシ）］‐フェニル］‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐５‐イルメチル｝‐アセトアミド（ＭＷ：３５１．３８、０．５５ｍｍｏｌ）、１４０ｍｇの９‐１０‐ジフルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐３‐メチル‐７‐オキソ‐７Ｈ‐ピリド［１，２，３‐ｄｅ］‐１，４‐ベンゾキサジン‐６‐カルボキシル酸（ＭＷ：２８１．２１、０．５ｍｍｏｌ）、０．１２８ｍｌのトリメチルクロロシラン（ＭＷ：１０８．６４、ｄ＝０．８５９、１．０ｍｍｏｌ）、および１１２ｍｇの１，４‐ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＭＷ：１１２．１８、１．０ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＮ‐メチル‐ピロリジン‐２‐オンに含む懸濁液を電子レンジにて１５０℃で攪拌下７分間加熱した。Ｎ‐メチル‐ピロリジン‐２‐オンを蒸発させ、残留物を結晶化することによって精製した。収量：１６１ｍｇ、５２％、ＭＳ：６１３．５（Ｍ＋Ｈ）＋、方法ＥＳＩ＋、分子量＝６１３。
【０１１５】
実施例４８：９‐（４‐｛４‐［５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシメチル｝‐ピペリジン‐１‐イル）‐８‐フルオロ‐３‐メチル‐６‐オキソ‐２，３‐ジヒドロ‐６Ｈ‐１‐オキサ‐３ａ‐アザ‐フェナレン‐５‐カルボン酸：
【化５９】
0005536706.tif 000062
【０１１６】
実施例４９：７‐［４‐（３‐｛４‐［５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシ｝‐プロピル）‐ピペリジン‐１‐イル］‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐［１，８］ナフチリジン‐３‐カルボン酸：
【化６０】
0005536706.tif 000063
【０１１７】
実施例５０：９‐［４‐（３‐｛４‐［５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシ｝‐プロピル）‐ピペリジン‐１‐イル］‐８‐フルオロ‐３‐メチル‐６‐オキソ‐２，３‐ジヒドロ‐６Ｈ‐１‐オキサ‐３ａ‐アザ‐フェナレン‐５‐カルボン酸：
【化６１】
0005536706.tif 000064
【０１１８】
実施例５１：７‐（４‐｛４‐［５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシ｝‐アゼパン‐１‐イル）‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐［１，８］ナフチリジン‐３‐カルボン酸：
【化６２】
0005536706.tif 000065
【０１１９】
実施例５２：９‐（４‐｛４‐［５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシ｝‐アゼパン‐１‐イル）‐８‐フルオロ‐３‐メチル‐６‐オキソ‐２，３‐ジヒドロ‐６Ｈ‐１‐オキサ‐３ａ‐アザ‐フェナレン‐５‐カルボン酸：
【化６３】
0005536706.tif 000066
【０１２０】
実施例５３：７‐［４‐（２‐｛４‐［（５Ｓ）‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシ｝‐エチル）‐ピペリジン‐１‐イル］‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐［１，８］ナフチリジン‐３‐カルボン酸：
【化６４】
0005536706.tif 000067
【０１２１】
１００ｍｇのＮ‐｛（５Ｓ）‐３‐［３‐フルオロ‐４‐［４‐（ピペラジン‐４‐イル‐エトキシ）］‐フェニル］‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐５‐イルメチル｝‐アセトアミド（ＭＷ：３７９．４３、０．２６３ｍｍｏｌ）、６８ｍｇの７‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐１，８‐ナフチリジン‐３‐カルボン酸（ＭＷ：２８２．６６、０．２３９ｍｍｏｌ）、０．０６０ｍｌのトリメチルクロロシラン（ＭＷ：１０８．６４、ｄ＝０．８５９、０．４７ｍｍｏｌ）、および０．１ｍｌのトリエチルアミン（ＭＷ：１０１．１９、ｄ＝０．７２６、０．７１ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＮ‐メチル‐ピロリジン‐２‐オンに含む懸濁液を電子レンジにて１５０℃で攪拌下７分間加熱した。Ｎ‐メチル‐ピロリジン‐２‐オンを蒸発させ、残留物をクロマトグラフィーによって精製した。収量：３０ｍｇ、２０％、ＭＳ：６２６．５（Ｍ＋Ｈ）＋、方法ＥＳＩ＋、分子量＝６２６
【０１２２】
実施例５４：９‐［４‐（２‐｛４‐［５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシ｝‐エチル）‐ピペリジン‐１‐イル］‐８‐フルオロ‐３‐メチル‐６‐オキソ‐２，３‐ジヒドロ‐６Ｈ‐１‐オキサ‐３ａ‐アザ‐フェナレン‐５‐カルボン酸：
【化６５】
0005536706.tif 000068
【０１２３】
実施例５５：７‐［３（Ｒ，Ｓ）‐（２‐｛４‐［（５Ｓ）‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシ｝‐エチル）‐ピロリジン‐１‐イル］‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐［１，８］ナフチリジン‐３‐カルボン酸：
【化６６】
0005536706.tif 000069
【０１２４】
１２０ｍｇのＮ‐｛（５Ｓ）‐３‐［３‐フルオロ‐４‐［４（Ｒ，Ｓ）‐４‐（ピペラジン‐４‐イル‐エトキシ）］‐フェニル］‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐５‐イルメチル｝‐アセトアミド（ＭＷ：３６５．４０、０．３３ｍｍｏｌ）、８５ｍｇの７‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐１，８‐ナフチリジン‐３‐カルボン酸（ＭＷ：２８２．６６、０．３ｍｍｏｌ）、０．０７５ｍｌのトリメチルクロロシラン（ＭＷ：１０８．６４、ｄ＝０．８５９、０．６ｍｍｏｌ）、および０．１２７ｍｌのトリエチルアミン（ＭＷ：１０１．１９、ｄ＝０．７２６、０．９ｍｍｏｌ）を３ｍｌのＮ‐メチル‐ピロリジン‐２‐オンに含む懸濁液を電子レンジにて１５０℃で攪拌下７分間加熱した。Ｎ‐メチル‐ピロリジン‐２‐オンを蒸発させ、残留物をジクロロメタンに溶解した。有機層を水と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、ろ液を蒸発させた。残留物を酢酸エチル中で消化し、得られた無色固体をろ過し乾燥した。収量：１５９ｍｇ、８６％、分子量６１２。
【０１２５】
実施例５６：９‐［３‐（２‐｛４‐［５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシ｝‐エチル）‐ピロリジン‐１‐イル］‐８‐フルオロ‐３‐メチル‐６‐オキソ‐２，３‐ジヒドロ‐６Ｈ‐１‐オキサ‐３ａ‐アザ‐フェナレン‐５‐カルボン酸：
【化６７】
0005536706.tif 000070
【０１２６】
実施例５７：７‐（３‐｛４‐［５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシメチル｝‐ピロリジン‐１‐イル）‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐キノリン‐３‐カルボン酸：
【化６８】
0005536706.tif 000071
【０１２７】
１７６ｍｇのＮ‐｛（５Ｓ）‐３‐［３‐フルオロ‐４‐［３‐（ＲＳ）‐（ピロリジン‐３‐イルメトキシ）］‐フェニル］‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐５‐イルメチル｝‐アセトアミド（ＭＷ：３５１．３８、０．５ｍｍｏｌ）、２０５ｍｇの７‐クロロ‐６‐フルオロ‐１‐シクロプロピル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシラト‐ホウ素ジアセタート（ＭＷ：４０９．５６、０．５ｍｍｏｌ）、および０．３４１ｍｌのＮ‐エチルジイソプロピルアミン（ＭＷ：１２９．２５、ｄ＝０．７５５、２ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＮ‐メチル‐ピロリジン‐２‐オンに含む懸濁液を電子レンジにて１５０℃で攪拌下７分間加熱した。Ｎ‐メチル‐ピロリジン‐２‐オンを蒸発させ、残留物をクロマトグラフィーによって精製し、エタノールから結晶化した。収量：１２０ｍｇ、４０％、ＭＳ：５９７．５（Ｍ＋Ｈ）＋、方法ＥＳＩ＋、分子量＝５９７。
【０１２８】
実施例５８：７‐［３‐（２‐｛４‐［５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシ｝‐エチル）‐ピロリジン‐１‐イル］‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐キノリン‐３‐カルボン酸：
【化６９】
0005536706.tif 000072
【０１２９】
実施例５９：７‐（３‐｛４‐［５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシメチル｝‐ピロリジン‐１‐イル）‐１‐シクロプロピル‐８‐メトキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐キノリン‐３‐カルボン酸：
【化７０】
0005536706.tif 000073
【０１３０】
１００ｍｇのＮ‐｛（５Ｓ）‐３‐［３‐フルオロ‐４‐［３‐（ＲＳ）‐（ピロリジン‐３‐イルメトキシ）］‐フェニル］‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐５‐イルメチル｝‐アセトアミド（ＭＷ：３５１．３８、０．２８４ｍｍｏｌ）、１１５ｍｇの１‐シクロプロピル‐７‐フルオロ‐８‐メトキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐キノリン‐３‐カルボキシラトホウ素ジアセタート（ＭＷ：４０５．１４、０．２８４ｍｍｏｌ）、および０．０９７ｍｌのＮ‐エチルジイソプロピルアミン（ＭＷ：１２９．２５、ｄ＝０．７５５、０．５７ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＮ‐メチル‐ピロリジン‐２‐オンに含む懸濁液を電子レンジにて１５０℃で攪拌下７分間加熱した。Ｎ‐メチル‐ピロリジン‐２‐オンを蒸発させ、残留物をクロマトグラフィーによって精製し、エタノールから結晶化した。収量：４０ｍｇ、２３％、ＭＳ：６０９．５（Ｍ＋Ｈ）＋、方法ＥＳＩ＋、分子量＝６０９。
【０１３１】
実施例６０：７‐（３‐｛４‐［５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシ｝‐ピロリジン‐１‐イル）‐６‐フルオロ‐１‐（４‐ヒドロキシ‐フェニル）‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐キノリン‐３‐カルボン酸：
【化７１】
0005536706.tif 000074
【０１３２】
実施例６１：７‐（３‐｛４‐［５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシメチル｝‐ピロリジン‐１‐イル）‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐８‐メトキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐キノリン‐３‐カルボン酸：
【化７２】
0005536706.tif 000075
【０１３３】
実施例６２：７‐［４‐（２‐｛４‐［５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐フェニル｝‐２‐オキソ‐エチル）‐ピペラジン‐１‐イル］‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐キノリン‐３‐カルボン酸：
【化７３】
0005536706.tif 000076
【０１３４】
実施例６３：７‐（３（Ｓ）‐｛４‐［５（Ｓ）‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシメチル｝‐ピロリジン‐１‐イル）‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐［１，８］ナフチリジン‐３‐カルボン酸：
【化７４】
0005536706.tif 000077
【０１３５】
７３７ｍｇのＮ‐｛（５Ｓ）‐３‐［３‐フルオロ‐４‐［３‐（Ｓ）‐（ピロリジン‐３‐イルメトキシ）］‐フェニル］‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐５‐イルメチル｝‐アセトアミド（ＭＷ：３５１．３８、２．１ｍｍｏｌ）、５６６ｍｇの７‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐１，８‐ナフチリジン‐３‐カルボン酸（ＭＷ：２８２．６６、２ｍｍｏｌ）、０．５０５ｍｌのトリメチル‐クロロシラン（ＭＷ：１０８．６４、ｄ＝０．８５９、４ｍｍｏｌ）、および０．８４０ｍｌのトリエチルアミン（ＭＷ：１０１．１９、ｄ＝０．７２６、６ｍｍｏｌ）を１５ｍｌのＮ‐メチル‐ピロリジン‐２‐オンに含む懸濁液を１５０℃で２時間攪拌下加熱した。Ｎ‐メチル‐ピロリジン‐２‐オンを蒸発させ、残留物をジクロロメタンに溶解した。有機層を水と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、ろ液を蒸発させた。エタノールおよびジクロロメタン混合液から残留物を結晶化することによって精製した。収量：９７２ｍｇ、８１％、ＭＳ：５９８．５（Ｍ＋Ｈ）＋、方法ＥＳＩ＋、分子量５９８。
【０１３６】
実施例６４：７‐（３（Ｒ）‐｛４‐［５（Ｓ）‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシメチル｝‐ピロリジン‐１‐イル）‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐キノリン‐３‐カルボン酸：
【化７５】
0005536706.tif 000078
【０１３７】
１．２２８ｇのＮ‐｛（５Ｓ）‐３‐［３‐フルオロ‐４‐［３‐（Ｒ）‐（ピロリジン‐３‐イルメトキシ）］‐フェニル］‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐５‐イルメチル｝‐アセトアミド（ＭＷ：３５１．３８、３ｍｍｏｌ）、１．０５４ｇの７‐クロロ‐６‐フルオロ‐１‐シクロプロピル‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシラト‐ホウ素ジアセタート（ＭＷ：４０９．５６、３ｍｍｏｌ）、および２ｍｌのＮ‐エチル‐ジイソプロピルアミン（ＭＷ：１２９．２５、ｄ＝０．７５５、１２ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのＮ‐メチル‐ピロリジン‐２‐オンに含む懸濁液を１５０℃で２時間攪拌下加熱した。Ｎ‐メチル‐ピロリジン‐２‐オンを蒸発させ、残留物をジクロロメタンに溶解した。有機層を０．１ＮのＨＣｌおよび塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、ろ液を蒸発させて乾燥した。残留物を温かい酢酸エチル中で消化し、結晶をろ過した（ＤＣ１）。固体をエタノールから結晶化させた。収量：７２８ｍｇ、４１％、ＭＳ：５９７．５（Ｍ＋Ｈ）＋、方法ＥＳＩ＋、分子量５９７。
【０１３８】
実施例６５：７‐［４‐（２‐｛４‐［５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシ｝‐エチリデン）‐ピペリジン‐１‐イル］‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐［１，８］‐ナフチリジン‐３‐カルボン酸：
【化７６】
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【０１３９】
実施例６６：７‐（３‐｛４‐［５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシメチル｝‐アゼチジン‐１‐イル）‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐［１，８］ナフチリジン‐３‐カルボン酸：
【化７７】
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【０１４０】
１７９ｍｇのＮ‐｛（５Ｓ）‐３‐［４‐（アゼチジン‐３‐イルメトキシ）‐３‐フルオロ‐‐フェニル］‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐５‐イルメチル｝‐アセトアミド（ＭＷ：３３７．３５、０．３１ｍｍｏｌ）、１００ｍｇの７‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐１，８‐ナフチリジン‐３‐カルボン酸（ＭＷ：２８２．６６、０．２５ｍｍｏｌ）、０．１３４ｍｌのトリメチルクロロシラン（ＭＷ：１０８．６４、ｄ＝０．８５９、１．０５９ｍｍｏｌ）、および０．１９７ｍｌのトリエチルアミン（ＭＷ：１０１．１９、ｄ＝０．７２６、１．４１ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＮ‐メチル‐ピロリジン‐２‐オンに含む懸濁液を電子レンジにて１５０℃で攪拌下７分間加熱した。Ｎ‐メチル‐ピロリジン‐２‐オンを蒸発させ、残留物をクロマトグラフィーによって精製した。収量：８２ｍｇ、４０％、ＭＳ：５８３．５（Ｍ＋Ｈ）＋、方法ＥＳＩ＋、分子量＝５８４。
【０１４１】
実施例６７：７‐（２‐｛４‐［５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシメチル｝‐１‐オキサ‐６‐アザ‐スピロ［２．５］ｏｃｔ‐６‐イル）‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐［１，８］ナフチリジン‐３‐カルボン酸：
【化７８】
0005536706.tif 000081
【０１４２】
実施例６８：７‐（３‐｛４‐［５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシ｝‐４‐メトキシ‐ピロリジン‐１‐イル）‐１‐シクロ‐プロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐［１，８］‐ナフチリジン‐３‐カルボン酸：
【化７９】
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【０１４３】
実施例６９：７‐（３（Ｒ）‐｛４‐［５（Ｓ）‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシメチル｝‐ピロリジン‐１‐イル）‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐［１，８］ナフチリジン‐３‐カルボン酸：
【化８０】
0005536706.tif 000083
【０１４４】
１５０ｍｇのＮ‐｛（５Ｓ）‐３‐［３‐フルオロ‐４‐［３‐（Ｒ）‐（ピロリジン‐３‐イルメトキシ）］‐フェニル］‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐５‐イルメチル｝‐アセトアミド（ＭＷ：３５１．３８、０．４２ｍｍｏｌ）、１００ｍｇの７‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐１，８‐ナフチリジン‐３‐カルボン酸（ＭＷ：２８２．６６、０．３５ｍｍｏｌ）、０．１４７ｍｌのトリメチル‐クロロシラン（ＭＷ：１０８．６４、ｄ＝０．８５９、１．１６ｍｍｏｌ）および０．２１６ｍｌのトリエチルアミン（ＭＷ：１０１．１９、ｄ＝０．７２６、１．５４ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＮ‐メチル‐ピロリジン‐２‐オンに含む懸濁液を電子レンジにて１５０℃で攪拌下７分間加熱した。Ｎ‐メチル‐ピロリジン‐２‐オンを蒸発させ、残留物をクロマトグラフィーによって精製した。収量：１５０ｍｇ、６０％、ＭＳ：５９８．５（Ｍ＋Ｈ）＋、方法ＥＳＩ＋、分子量５９８。
【０１４５】
実施例７０：７‐［４‐（２‐｛４‐［５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシ｝‐エチル）‐ピペリジン‐１‐イル］‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐キノリン‐３‐カルボン酸：
【化８１】
0005536706.tif 000084
【０１４６】
実施例７１：７‐（３‐｛４‐［５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシ｝‐ピペリジン‐１‐イル）‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐［１，８］ナフチリジン‐３‐カルボン酸：
【化８２】
0005536706.tif 000085
【０１４７】
１００ｍｇのＮ‐｛（５Ｓ）‐３‐［３‐フルオロ‐４‐｛３‐（ＲＳ）‐ピペリジン‐３‐イルオキシ｝‐フェニル］‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐５‐イルメチル｝‐アセトアミド（ＭＷ：３５１．３８、０．２８ｍｍｏｌ）、６７ｍｇの７‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐１，８‐ナフチリジン‐３‐カルボン酸（ＭＷ：２８２．６６、０．２３ｍｍｏｌ）、０．０６０ｍｌのトリメチルクロロシラン（ＭＷ：１０８．６４、ｄ＝０．８５９、０．４７ｍｍｏｌ）、および０．１０ｍｌのトリエチルアミン（ＭＷ：１０１．１９、ｄ＝０．７２６、０．７１ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＮ‐メチル‐ピロリジン‐２‐オンに含む懸濁液を電子レンジにて１５０℃で攪拌下７分間加熱した。Ｎ‐メチル‐ピロリジン‐２‐オンを蒸発させ、残留物をクロマトグラフィーによって精製した。収量：６０ｍｇ、４２％、ＭＳ：５９８．５（Ｍ＋Ｈ）＋、方法ＥＳＩ＋。
【０１４８】
実施例７２：７‐（４‐｛４‐［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシメチル｝‐４‐ヒドロキシ‐ピペリジン‐１‐イル）‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐［１，８］ナフチリジン‐３‐カルボン酸：
【化８３】
0005536706.tif 000086
【０１４９】
ステップ１：（４‐ベンジルオキシ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐カルバミン酸ベンジルエステル：
３４．９ｇの１‐ベンジルオキシ‐２‐フルオロ‐４‐ニトロ‐ベンゼン（国際公開第０３０６４４１３号）（ＭＷ：２４７．２８、１４１ｍｍｏｌ）および３４０ｍｇの白金５％担持活性炭を３５０ｍｌの酢酸エチルに含む溶液を水素下に室温常圧で攪拌した。反応は、ＨＰＬＣによってモニタし２０時間後に完了した。触媒をガラス繊維フィルタでろ過し、ろ液を減圧下蒸発させて乾燥した。油性残留物を５００ｍｌのアセトンに溶解し、２５０ｍｌの炭酸水素ナトリウム飽和溶液と１７．５ｇの炭酸水素ナトリウム（ＭＷ：８４．０１、２０８ｍｍｏｌ）で処理した。混合液を５℃に冷却し２６．０８ｇのベンジルクロロホルマート（ＭＷ：１７０．５９、１５２ｍｍｏｌ）により滴下処理した。反応を室温で２時間攪拌放置し、ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル３：１）によってモニタした。アセトンを蒸発させ、残留物を５００ｍｌの水で希釈し固体をろ過した。結晶を５００ｍｌの水で洗浄し乾燥した。収量：４８．０５ｇ、９５．８％、ＭＳ：３５２．５（Ｍ＋Ｈ）＋、３５０．８、（Ｍ−Ｈ）−、方法ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【０１５０】
ステップ２：（５Ｒ）‐３‐（４‐ベンジルオキシ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐５‐ヒドロキシメチル‐オキサゾリジン‐２‐オン：
１７．５ｇの（４‐ベンジルオキシ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐カルバミン酸ベンジルエステル（ＭＷ：３５１．３８、５０ｍｍｏｌ）を３０ｍｌの無水テトラヒドロフランに含む攪拌溶液をドライアイス／アセトン槽で−７８℃に冷却した。ｎ‐ブチル‐リチウムの２．３Ｍ  ｎ‐ヘキサン溶液２２．８ｍｌ（５２．５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を−７８℃で１５分間攪拌した。７．９２ｇＲ（‐）‐グリシジルブチラート（ＭＷ：１４４．１７、６０ｍｍｏｌ）を加え、反応をそのまま放置して室温にまで温めた。反応をＨＰＬＣによってモニタし、飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し１００ｍｌの酢酸エチルで希釈した。有機層を２００ｍｌの水および２００ｍｌの塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下蒸発させた。残留物を２００ｍｌの１／１‐酢酸エチル／ヘキサン混合液から結晶化した。固体を回収し、１５０ｍｌの９／１酢酸エチル／ジクロロメタン混合液から再結晶化させた。無色結晶を回収し乾燥した。収量：１０．４‐ｇ、６５．５％、ＭＳ：３１８．１（Ｍ＋Ｈ）＋、方法ＥＳＩ＋。
【０１５１】
ステップ３：（５Ｓ）‐５‐アジドメチル‐３‐（４‐ベンジルオキシ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐オキサゾリジン‐２‐オン：
１０ｇの（５Ｒ）‐３‐（４‐ベンジルオキシ‐３‐フルオロ‐フェニル）‐５‐ヒドロキシメチル‐オキサゾリジン‐２‐オン（ＭＷ：３１７．３２、３１．５１ｍｍｏｌ）および４．７８ｇのトリエチルアミン（ＭＷ：１０１．１９、４７．２６ｍｍｏｌ）を３００ｍｌのジクロロメタンに含む溶液を１０℃で攪拌下４．３２ｇのメタンスルホニルクロリド（ＭＷ：１１４．５５、３７．８２ｍｍｏｌ）により処理した。反応液を室温で１時間攪拌し、ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン１：１）によってモニタした。反応混合物を１００ｍｌの水で急冷し、有機層を１００ｍｌの塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下蒸発させた。残留物を１００ｍｌのジメチルホルムアミドに溶解し、５．１２ｇのアジ化ナトリウム（ＭＷ：６５．０１、７８．７ｍｍｏｌ）および触媒量のテトラブチルアンモニウムヨージドを加えた。懸濁液を９０℃で終夜攪拌した。反応をＨＰＬＣによってモニタした。ジメチルホルムアミドを減圧下蒸発させ、残留物を２００ｍｌのジクロロメタンに溶解し、有機層を順次１００ｍｌの水および１００ｍｌの塩水により洗浄した。ジクロロメタン溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下蒸発させた。残留物を１５０ｍｌの酢酸エチル：ヘキサンの１／１混合液から結晶化させた。結晶を回収すると白色固体が得られた。収量：１０．４‐ｇ、９７％、ＭＳ：３４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋‐、方法：ＥＳＩ＋。
【０１５２】
ステップ４：Ｎ‐［（５Ｓ）‐｛３‐（３‐フルオロ‐４‐ヒドロキシ‐フェニル）｝‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐５‐イルメチル］‐アセトアミド：
１０．４ｇの（５Ｓ）‐５‐アジドメチル‐３‐（４‐ベンジルオキシ‐３‐フルオロフェニル）オキサゾリジン‐２‐オン（ＭＷ：３４２．３３、３０．３８ｍｍｏｌ）および１．５ｇのパラジウム１０％担持活性炭を１：１メタノール：酢酸エチル混合液４００ｍｌに含む懸濁液を室温で水素下に２日間攪拌した。触媒をガラス繊維ろ紙を使用してろ過し、ろ液を減圧下蒸発させた。残留物を１００ｍｌの酢酸に溶解し、３．７２ｇの無水酢酸（ＭＷ：１０２．０９、３６．４５ｍｍｏｌ）で処理した。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物を１：１酢酸エチル：ヘキサン混合液から結晶化させると白色固体が得られた。収量：６．７６‐ｇ、８３％、ＭＳ：２６９．４（Ｍ＋Ｈ）＋、２６７．３、（Ｍ−Ｈ）−、方法ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【０１５３】
ステップ５：４‐｛４‐［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシメチル｝‐４‐ヒドロキシ‐ピペリジン‐１‐カルボン酸ベンジルエステル：
２２．７２ｇの１‐オキサ‐６‐アザ‐スピロ［２．５］オクタン‐６‐カルボン酸ベンジルエステル（国際公開第９８０３５０７号）（ＭＷ：２４７．２９、９２ｍｍｏｌ）、２１．４５ｇのＮ‐［（５Ｓ）‐｛３‐（３‐フルオロ‐４‐ヒドロキシ‐フェニル）｝‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐５‐イルメチル］‐アセトアミド（ＭＷ：２６８．２４６、８０ｍｍｏｌ）、および１６．５８ｇの炭酸カリウム（ＭＷ：１３８．２０、１２０ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌのジメチルホルムアミドに含む懸濁液を１００℃で７時間攪拌した。反応をＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール９：１）によってモニタした。ジメチルホルムアミドを減圧下蒸発させ、残留物を６００ｍｌの９：１ジクロロメタン／メタノール混合液に溶解した。有機層を４００ｍｌの水および４００ｍｌの塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を２５０ｍｌの酢酸エチルで希釈した。混合液を減圧下濃縮して最終容量４００ｍｌにした。スラリーを室温で終夜攪拌した。結晶をろ過し、１５０ｍｌの酢酸エチルおよび１００ｍｌのペンタンで順次洗浄した。収量：３１．６５ｇ、７６．７％、ＭＳ：５１６．８（Ｍ＋Ｈ）＋、方法ＥＳＩ＋。
【０１５４】
ステップ６：Ｎ‐［｛（５Ｓ）‐３［３‐フルオロ‐４‐（４‐ヒドロキシ‐ピペリジン‐４‐イルメトキシ）‐フェニル］‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐５‐イルメチル｝］‐アセトアミド：
３１ｇの４‐｛４‐［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロフェノキシメチル｝‐４‐ヒドロキシ‐ピペリジン‐１‐カルボン酸ベンジルエステル（ＭＷ：５１５，５４  ６０．１３ｍｍｏｌ）、２．５ｇのパラジウム１０％担持活性炭を３１０ｍｌのメタノールおよび１５０ｍｌの酢酸エチルに含む懸濁液を水素下で４時間攪拌した。反応をＴＬＣ（酢酸エチル）によってモニタした。反応スラリーを３００ｍｌのメタノールで希釈し、４０℃に温め、触媒をガラス繊維ろ紙を使用しろ過した。ろ液を１５０ｍｌに濃縮し、３００ｍｌの酢酸エチルで希釈し再度２００ｍｌに濃縮した。２００ｍｌのジエチルエーテルを加え、懸濁液を攪拌下０℃に冷却した。固体を回収し乾燥した。収量：２１．６‐ｇ、９４．３％、ＭＳ：３８２．６（Ｍ＋Ｈ）＋、方法ＥＳＩ＋。 
【０１５５】
ステップ７：７‐（４‐｛［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシメチル｝‐４‐ヒドロキシ‐ピペリジン‐１‐イル）‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐［１，８］ナフチリジン‐３‐カルボン酸：
７１ｍｇの７‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐［１，８］ナフチリジン‐３‐カルボン酸（ＭＷ：２８２．６６、０．２５ｍｍｏｌ）、９５ｍｇのＮ‐［｛（５Ｓ）‐３［３‐フルオロ‐４‐（４‐ヒドロキシ‐ピペリジン‐４‐イルメトキシ）‐フェニル］‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐５‐イルメチル｝］‐アセトアミド（ＭＷ：３８１．４０、０．２５ｍｍｏｌ）、１０２ｍｇのトリエチルアミン（ＭＷ：１０１．１９、１．０ｍｍｏｌ）、および８１ｍｇのトリメチルクロロシラン（ＭＷ：１０８．６４、０．７５ｍｍｏｌ）を１ｍｌのＮ‐メチル‐ピロリジン‐２‐オンに含む懸濁液を攪拌下８０℃で５時間加熱した。反応をＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール９：１）によってモニタした。Ｎ‐メチル‐ピロリジン‐２‐オンを蒸発させ、残留物を２０ｍｌの９：１ジクロロメタン：メタノール混合液に溶解し、溶液を順次１０ｍｌの０．１Ｎの塩酸水および２０ｍｌの塩水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を蒸発させた。残留物を１０ｍｌの９：１ジクロロメタン：メタノール混合液に溶解し、２０ｍｌの酢酸エチルで希釈した。沈殿固体を収集すると灰白色固体が得られた。その母液を減圧下濃縮すれば第２回収物が得られる。収量：１００ｍｇ、６４％、ＭＳ：６２８．８（Ｍ＋Ｈ）＋、６２６．８、（Ｍ−Ｈ）−、方法ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【０１５６】
実施例７３：７‐（４‐｛４‐［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシメチル｝‐４‐ホスホノオキシ‐ピペリジン‐１‐イル）‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐［１，８］ナフチリジン‐３‐カルボン酸：
【化８４】
0005536706.tif 000087
【０１５７】
ステップ１：７‐［４‐｛４‐［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシメチル｝‐４‐（ビス‐ベンジルオキシ‐ホスホリルオキシ）‐ピペリジン‐１‐イル］‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐［１，８］ナフチリジン‐３‐カルボン酸：
１２５ｍｇの７‐（４‐｛［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシメチル｝‐４‐ヒドロキシ‐ピペリジン‐１‐イル）‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐［１，８］ナフチリジン‐３‐カルボン酸（ＭＷ：６２７．６０、０．２ｍｍｏｌ）および４２ｍｇのテトラゾール（ＭＷ：７０．０５、０．６ｍｍｏｌ）を１ｍｌのジクロロメタンに含む懸濁液を１３８ｍｇのジベンジルＮ，Ｎ‐ジイソプロピルフォスフォアミダイト（ＭＷ：３４５．４２、０．４ｍｍｏｌ）で処理した。原懸濁液は徐々に透明になった。溶液を室温で２時間攪拌しＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール９：１）によってモニタした。反応混合液を０℃に冷却し、０．５Ｍ  ｍ‐クロロ過安息香酸のジクロロメタン溶液０．６ｍｌで処理した。混合液を室温で２時間攪拌し、２０ｍｌのジクロロメタンで希釈した。２０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および２０ｍｌの塩水で有機層を順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。スラリーをろ過し、ろ液を減圧下蒸発させた。溶出剤として９／１ジクロロメタン／メタノール混合液を使用するシリカでのクロマトグラフィーによって残留物を精製すると灰白色固体が得られた。収量：１５８ｍｇ、８９％．ＭＳ：８８９．３（Ｍ＋Ｈ）＋、８８７．０（Ｍ−Ｈ）−、方法ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【０１５８】
ステップ２：７‐（４‐｛４‐［（５Ｓ）‐（５‐アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシメチル｝‐４‐ホスホノオキシ‐ピペリジン‐１‐イル）‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐［１，８］ナフチリジン‐３‐カルボン酸：
１５８ｍｇの７‐［４‐｛４‐［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシメチル｝‐４‐（ビス‐ベンジルオキシ‐ホスホリルオキシ）‐ピペリジン‐１‐イル］‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐［１，８］ナフチリジン‐３‐カルボン酸（ＭＷ：８８７．８４、０．１７７ｍｍｏｌ）および２０ｍｇの水酸化パラジウム２０％担持活性炭を６／３／１ジクロロメタン／メタノール／水混合液２０ｍｌに含む懸濁液を水素下に室温で３時間攪拌した。触媒をガラス繊維ろ紙を使用しろ過した。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物を１０ｍｌのメタノールに溶解した。溶液を２０ｍｌの水で希釈する間に白色固体が沈殿した。固体を回収し乾燥した。収量：８５ｍｇ、６８％、ＭＳ：７０９．０（Ｍ＋Ｈ）＋、７０６．５（Ｍ−Ｈ）−、方法ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【０１５９】
実施例７４：７‐［４‐｛４‐［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシメチル｝‐４‐（２，６‐ジアミノ‐ヘキサノイルオキシ）‐ピペリジン‐１‐イル］‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐［１，８］ナフチリジン‐３‐カルボン酸：
【化８５】
0005536706.tif 000088
【０１６０】
ステップ１：４‐｛４‐［（５Ｓ）‐（５‐アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシメチル｝‐４‐ヒドロキシ‐ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル：
実施例７２ステップ５と同様にして、３．８３ｇの１‐オキサ‐６‐アザ‐スピロ［２．５］オクタン‐６‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（国際公開第０２０４４６２号）（ＭＷ：２１３．２８  １８ｍｍｏｌ）、４．０２ｇのＮ‐［（５Ｓ）‐｛３‐（３‐フルオロ‐４‐ヒドロキシ‐フェニル）｝‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐５‐イルメチル］‐アセトアミド（ＭＷ：２６８．２４６、１５ｍｍｏｌ）と３．１ｇの炭酸カリウム（ＭＷ：１３８．２０、２２．５ｍｍｏｌ）を含む３０ｍｌのジメチルホルムアミドを反応させることによる。収量：４．８９‐ｇ、６７％、ＭＳ：４８２．６（Ｍ＋Ｈ）＋、方法ＥＳＩ＋。
【０１６１】
ステップ２：４‐｛４‐［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシメチル｝‐４‐（２，６‐ビス‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐ヘキサノイルオキシ）‐ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル：
９６ｍｇの４‐｛４‐［５‐（５Ｓ）‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシメチル｝‐４‐ヒドロキシ‐ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（ＭＷ：４８１．５２、０．２ｍｍｏｌ）、１９５ｍｇのＺ‐Ｌｙｓ（Ｚ）‐ＯＨ（ＭＷ：４１４．４６、０．４ｍｍｏｌ）、および４９ｍｇの４‐ジメチルアミノピリジン（ＭＷ：１２２．１７、０．４ｍｍｏｌ）を２ｍｌのジクロロメタンに含む懸濁液を攪拌下室温で１１５ｍｇのＮ‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐Ｎ´‐エチル‐カルボジイミドヒドロクロリド（ＭＷ：１９１．７０、０．６ｍｍｏｌ）により処理した。反応混合液を終夜攪拌した。混合液を２０ｍｌの酢酸エチルで希釈し、有機層を１０ｍｌの１Ｎの塩酸水、２０ｍｌの水、および２０ｍｌの塩水により順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を蒸発させて乾燥した。溶出剤として９／１ジクロロメタン／メタノール混合液を使用するシリカでのクロマトグラフィーによって残留物を精製すると無色粘性油が得られた。収量：１５０ｍｇ、８８％、ＭＳ：８７８．８（Ｍ＋Ｈ）＋、方法ＥＳＩ＋。
【０１６２】
ステップ３：２，６‐ビス‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐ヘキサン酸４‐｛４‐［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシメチル｝‐ピペリジン‐４‐イルエステルヒドロクロリド：
２００ｍｇの４‐｛４‐［５‐（５Ｓ）‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシメチル｝‐４‐（２，６‐ビス‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐ヘキサノイルオキシ）‐ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（ＭＷ：９７７．９７、０．２２ｍｍｏｌ）を１．２５Ｍ無水塩酸のメタノール溶液４ｍｌに溶解した。反応物を４０℃で２時間攪拌し、減圧下蒸留することによって溶媒を除去すると灰白色固体が得られた。収量：１７８ｍｇ、定量的、ＭＳ：７７８．８（Ｍ＋Ｈ）＋、方法ＥＳＩ＋。
【０１６３】
ステップ４：７‐［４‐｛４‐［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシメチル｝‐４‐（２，６‐ビス‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐ヘキサノイルオキシ）‐ピペリジン‐１‐イル］‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐［１，８］ナフチリジン‐３‐カルボン酸：
実施例７２ステップ７と同様にして、６２ｍｇの７‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐［１，８］ナフチリジン‐３‐カルボン酸（ＭＷ：２８２．６６、０．２５ｍｍｏｌ）、１７８ｍｇの２，６‐ビス‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐ヘキサン酸４‐｛４‐［５‐（５Ｓ）‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシメチル｝‐ピペリジン‐４‐イルエステルヒドロクロリド（ＭＷ：８１４．３１、０．２２ｍｍｏｌ）、９０ｍｇのトリエチルアミン（ＭＷ：１０１．１９、０．８８ｍｍｏｌ）、および４８ｍｇのトリメチルクロロシラン（ＭＷ：１０８．６４、０．４４ｍｍｏｌ）を１ｍｌのＮ‐メチル‐ピロリジン‐２‐オンに含むものを用いた。収量：９４ｍｇ、４２％、ＭＳ：１０２５．３（Ｍ＋Ｈ）＋、方法ＥＳＩ＋。
【０１６４】
ステップ５：７‐［４‐｛４‐［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシメチル｝‐４‐（２，６‐ジアミノ‐ヘキサノイルオキシ）‐ピペリジン‐１‐イル］‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐［１，８］ナフチリジン‐３‐カルボン酸：
９４ｍｇの７‐［４‐｛４‐［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシメチル｝‐４‐（２，６‐ビス‐ベンジルオキシカルボニルアミノ‐ヘキサノイルオキシ）‐ピペリジン‐１‐イル］‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐［１，８］ナフチリジン‐３‐カルボン酸（ＭＷ：１０２４．０５、０．０９１ｍｍｏｌ）および２０ｍｇの水酸化パラジウム２０％担持活性炭を６／３／１ジクロロメタン／メタノール／水混合液２０ｍｌに含む懸濁液を水素下に室温で４時間攪拌した。触媒をガラス繊維ろ紙を使用しろ過した。溶媒を減圧下蒸発させ、残留物を１０ｍｌのメタノールに溶解した。溶液を２０ｍｌの水で希釈する間に白色固体が沈殿した。固体を回収し乾燥した。収量：２９ｍｇ、４３％、ＭＳ：７５７．０（Ｍ＋Ｈ）＋、７５５．２方法ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【０１６５】
実施例７５：コハク酸モノ‐［４‐｛４‐［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシメチル｝‐１‐（６‐カルボキシ‐８‐シクロプロピル‐３‐フルオロ‐５‐オキソ‐５，８‐ジヒドロ‐［１，８］ナフチリジン‐２‐イル）‐ピペリジン‐４‐イル］エステル
【化８６】
0005536706.tif 000089
【０１６６】
ステップ１：コハク酸４‐｛４‐［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシメチル｝‐１‐ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル‐ピペリジン‐４‐イルエステルベンジルエステル：
実施例７４ステップ２と同様にして、８２５ｍｇの４‐｛４‐［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシメチル｝‐４‐ヒドロキシ‐ピペリジン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（ＭＷ：４８１．５２、１．７１ｍｍｏｌ）、１．０７ｇのコハク酸モノベンジルエステル（ＭＷ：２０８．２１、５．１４ｍｍｏｌ）、および０．６３ｇの４‐ジメチルアミノピリジン（ＭＷ：１２２．１７、５．１ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのジクロロメタン中で攪拌下に室温で１．３ｇのＮ‐（３‐ジメチルアミノプロピル）‐Ｎ´‐エチル‐カルボジイミドＨＣｌ（ＭＷ：１９１．７０、６．８ｍｍｏｌ）で処理した。収量：８２０ｍｇ、７０％、ＭＳ：６７３．３（Ｍ＋Ｈ）＋、方法ＥＳＩ＋。
【０１６７】
ステップ２：コハク酸４‐｛４‐［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシメチル｝‐ピペリジン‐４‐イルエステルベンジルエステル：
８２０ｍｇのコハク酸４‐｛４‐［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシメチル｝‐１‐ｔｅｒｔ‐ブトキシ‐カルボニル‐ピペリジン‐４‐イルエステルベンジルエステル（ＭＷ：６７１．７２、１．２３ｍｍｏｌ）を４ｍｌのトリフルオロ酢酸に溶解した。反応混合液を室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を９／１ジクロロメタン／メタノール混合液３０ｍｌに溶解し、有機層を３０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および３０ｍｌの塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下蒸発させた。溶出剤として２％トリエチルアミンを用いる９５／５ジクロロメタン／メタノール混合液を使用するシリカでのクロマトグラフィーによって残留物を精製した。収量：４２０ｍｇ、６０％、ＭＳ：５７２．７（Ｍ＋Ｈ）＋、方法ＥＳＩ＋。
【０１６８】
ステップ３：コハク酸４‐｛４‐［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシメチル｝‐１‐（６‐カルボキシ‐８‐シクロプロピル‐３‐フルオロ‐５‐オキソ‐５，８‐ジヒドロ‐［１，８］ナフチリジン‐２‐イル）‐ピペリジン‐４‐イルエステルベンジルエステル：
実施例７２ステップ７と同様にして、１１３ｍｇの７‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐［１，８］ナフチリジン‐３‐カルボン酸（ＭＷ：２８２．６６、０．４ｍｍｏｌ）、２３０ｍｇのコハク酸４‐｛４‐［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシメチル｝‐ピペリジン‐４‐イルエステルベンジルエステル（ＭＷ：５７１．６０、０．４ｍｍｏｌ）、１６１ｍｇのトリエチルアミン（ＭＷ：１０１．１９、１．６ｍｍｏｌ）、および８７ｍｇのトリメチルクロロシラン（ＭＷ：１０８．６４、０．８ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＮ‐メチル‐ピロリジン‐２‐オンに含むものを用いた。収量：２５ｍｇ、７．６％、ＭＳ：８１９（Ｍ＋Ｈ）＋、８１７．８、方法ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【０１６９】
ステップ４：コハク酸モノ‐［４‐｛４‐［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシメチル｝‐１‐（６‐カルボキシ‐８‐シクロプロピル‐３‐フルオロ‐５‐オキソ‐５，８‐ジヒドロ‐［１，８］ナフチリジン‐２‐イル）‐ピペリジン‐４‐イル］エステル：
実施例７４ステップ５と同様にして、２２ｍｇのコハク酸４‐｛４‐［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシメチル｝‐１‐（６‐カルボキシ‐８‐シクロプロピル‐３‐フルオロ‐５‐オキソ‐５，８‐ジヒドロ‐［１，８］ナフチリジン‐２‐イル）‐ピペリジン‐４‐イルエステルベンジルエステル（ＭＷ：８１７．８０、０．０２６ｍｍｏｌ）および２ｍｇの水酸化パラジウム２０％担持活性炭を２０ｍｌの１／１テトラヒドロフラン／メタノール混合液に含むものを用いた。収量：１６ｍｇ、８１％、ＭＳ：７２９（Ｍ＋Ｈ）＋、７２７（Ｍ＋Ｈ）−、方法ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【０１７０】
実施例７６：７‐（４‐｛４‐［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシメチル｝‐４‐ヒドロキシ‐ピペリジン‐１‐イル）‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐キノリン‐３‐カルボン酸：
【化８７】
0005536706.tif 000090
【０１７１】
６０ｇのＮ‐［｛（５Ｓ）‐３［３‐フルオロ‐４‐（４‐ヒドロキシ‐ピペリジン‐４‐イルメトキシ）‐フェニル］‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐５‐イルメチル｝］‐アセトアミド.（Ｃ１８Ｈ２４ＦＮ３Ｏ５、ＭＷ：３８１．４０  ０．１５７モル）および２６．８７ｍｌのエチルジイソプロピルアミン（ＭＷ：１２９．２５、０．１５７モル）を３００ｍｌのＮ‐メチル‐ピロリジン‐２‐オンに含む溶液を６７．８１ｇの（７‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸‐ホウ素ジアセタート錯体（ＭＷ：４１０．５７、０．１６５モル）で処理し、混合液を８０℃で５時間攪拌した。Ｎ‐メチル‐ピロリジン‐２‐オンを減圧下蒸発させ、残留物を３００ｍｌのメタノールに溶解した。無水塩化水素を１０℃で３０分間溶液中に吹き通した。溶液を室温で攪拌する間に黄色固体が沈殿した。ホウ素錯体の遊離酸への転換をＨＰＬＣによってモニタした。混合液を３００ｍｌの酢酸エチルで希釈した。固体をろ過し、８／２酢酸エチル／メタノール１００ｍｌおよび酢酸エチル１００ｍｌで洗浄した。黄色固体を乾燥すると８６．４ｇの黄色固体が得られた。固体を４０℃の２００ｍｌのジメチルスルホキシドに溶解し、その黄色溶液を攪拌下１０００ｍｌの水に加えた。黄色固体を回収し水洗し乾燥した。収量：７３ｇ、７４．５％、ＭＳ：６２７．８（Ｍ＋Ｈ）＋、６２５．８（Ｍ＋Ｈ）−、方法ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【０１７２】
実施例７７：７‐［４‐｛４‐［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシメチル｝‐４‐（ビス‐ベンジルオキシ‐ホスホリルオキシ）‐ピペリジン‐１‐イル］‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐キノリン‐３‐カルボン酸：
【化８８】
0005536706.tif 000091
【０１７３】
３５ｇの７‐（４‐｛４‐［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシメチル｝‐４‐ヒドロキシ‐ピペリジン‐１‐イル）‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐キノリン‐３‐カルボン酸（ＭＷ：６２６．６１、５５．８５ｍｍｏｌ）および６，４５ｇのテトラゾール（ＭＷ：７０．０５、９２．１５ｍｍｏｌ）を７００ｍｌのジクロロメタンに含む懸濁液を室温で攪拌下３１．８ｇのジベンジルジイソプロピルホスホルアミジット（ＭＷ：３４５．４２、９２．１５ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのジクロロメタンに含む溶液で処理した。ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール９：１）によって反応をモニタした。反応液を１時間攪拌し、１Ｎの塩酸水２００ｍｌおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液１００ｍｌにより混合物を０℃で洗浄した。その水層を２００ｍｌのジクロロメタンで逆に洗浄した。合わせた有機層を５００ｍｌに濃縮し、室温で７０％ｔｅｒ‐ブチルヒドロペルオキシドの水溶液（ＭＷ：９０．１２、９５ｍｍｏｌ）１３，２ｍｌにより処理した。反応液を３０分間攪拌し、５００ｍｌのジクロロメタンで希釈し、１Ｎの塩酸水２００ｍｌおよび塩水３００ｍｌで有機層を洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、ろ液を減圧下蒸発させた。残留物を４００ｍｌのジクロロメタンに溶解し、４００ｍｌのＮ‐ヘキサンで希釈した。混合液を濃縮（３００‐ｍｂａｒ、槽温度４０℃）して容量を４００ｍｌにした。粘性油をデカントし４００ｍｌの還流下のメタノールに溶解した。溶液を減圧下３００ｍｌに濃縮し室温で終夜攪拌した。スラリーを０℃に冷却し固体を回収した。収量：２７．６０ｇ、５５．６％、ＭＳ：８８８．３（Ｍ＋Ｈ）＋、８８５．８（Ｍ＋Ｈ）−、方法ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【０１７４】
実施例７８：７‐（４‐｛４‐［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシメチル｝‐４‐ホスホノオキシ‐ピペリジン‐１‐イル）‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐キノリン‐３‐カルボン酸：
【化８９】
0005536706.tif 000092
【０１７５】
２７ｇの７‐［４‐｛４‐［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシメチル｝‐４‐（ビス‐ベンジルオキシ‐ホスホリルオキシ）‐ピペリジン‐１‐イル］‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐キノリン‐３‐カルボン酸（ＭＷ：８８６．８５、３０．４４ｍｍｏｌ）を６００ｍｌのアセトニトリルに懸濁し、３３％無水臭化水素酸の酢酸溶液５３ｍｌで処理した。黄色懸濁液を１５０ｍｌの酢酸で希釈し４５℃に加熱した。反応をＨＰＬＣ／ＭＳによってモニタし３時間後に完了した。粘性懸濁液を攪拌下１．５Ｌの水に加えた。灰白色の結晶を回収し、３００ｍｌの水、１５０ｍｌのエタノール、および１５０ｍｌのエーテルで洗浄した。固体を１．３Ｌの水に懸濁させ、１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液３５ｍｌ（３５ｍｍｏｌ）で処理した。固体が溶解し、黄褐色溶液を１５ｇの活性炭で処理しろ過した。９５／５ジクロロメタン／メタノール混合液２００ｍｌを３回に分けてろ液を抽出した。水層を１ＭのＨＣｌ溶液４０ｍｌで処理し生成物を攪拌によって結晶化させた。固体を回収し乾燥した。収量：１７．３‐ｇ、８０．４％、ＭＳ：６０９．７（Ｍ＋Ｈ）＋、６０７．８（Ｍ＋Ｈ）−、方法ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【０１７６】
実施例７９：７‐（４‐｛４‐［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシメチル｝‐４‐ヒドロキシ‐ピペリジン‐１‐イル）‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐８‐メトキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐キノリン‐３‐カルボン酸：
【化９０】
0005536706.tif 000093
【０１７７】
実施例７６と同様にして、１１４ｍｇのＮ‐［｛（５Ｓ）‐３［３‐フルオロ‐４‐（４‐ヒドロキシ‐ピペリジン‐４‐イルメトキシ）‐フェニル］‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐５‐イルメチル｝］‐アセトアミド.（ＭＷ：３８１．４０  ０．３ｍｍｏｌ）、１２７ｍｇの１‐シクロプロピル‐６，７‐ジフルオロ‐１，４‐ジヒドロ‐８‐メトキシ‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸ジアセチルボラート（Sakurai, Nobuhiro; Sano, Mitsuharu; Hirayama,Fumihiro; Kuroda, Tsuyoshi; Uemori, Satoru; Bioorg. Med. Chem. Lett.; 8; 16; 1998;2185-2190)（ＭＷ：４２３．１３７、０．３ｍｍｏｌ）、および３８ｍｇのエチルジイソプロピルアミン（ＭＷ：１２９．２５、０．３ｍｍｏｌ）を１ｍｌのＮ‐メチル‐ピロリジン‐２‐オンに含むものを用いた。収量：１３７ｍｇ、６９．５％、ＭＳ：６５８．２（Ｍ＋Ｈ）＋、６５５．８（Ｍ＋Ｈ）−、方法ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【０１７８】
実施例８０：７‐（４‐｛４‐［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシメチル｝‐４‐ヒドロキシ‐ピペリジン‐１‐イル）‐１‐シクロプロピル‐８‐メトキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐キノリン‐３‐カルボン酸：
【化９１】
0005536706.tif 000094
【０１７９】
実施例７６と同様にして、１１４ｍｇのＮ‐［｛（５Ｓ）‐３［３‐フルオロ‐４‐（４‐ヒドロキシ‐ピペリジン‐４‐イルメトキシ）‐フェニル］‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐５‐イル‐メチル｝］‐アセトアミド.（ＭＷ：３８１．４０  ０．３ｍｍｏｌ）、１２１ｍｇの１‐シクロプロピル‐８‐メトキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシラトホウ素ジアセタート（国際公開第０３０３２９６２号）（ＭＷ：４０５．１５、０．３ｍｍｏｌ）、および７７ｍｇのエチルジイソプロピルアミン（ＭＷ：１２９．２５、０．６ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＮ‐メチル‐ピロリジン‐２‐オンに含むものを用いた。収量：１１７ｍｇ、６１．２％、ＭＳ：６３９．８（Ｍ＋Ｈ）＋、６３７．５（Ｍ＋Ｈ）−、方法ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【０１８０】
実施例８１：９‐（４‐｛４‐［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシメチル｝‐４‐ヒドロキシ‐ピペリジン‐１‐イル）‐８‐フルオロ‐３‐メチル‐６‐オキソ‐２，３‐ジヒドロ‐６Ｈ‐１‐オキサ‐３ａ‐アザ‐フェナレン‐５‐カルボン酸：
【化９２】
0005536706.tif 000095
【０１８１】
１４０ｍｇの９‐１０‐ジフルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐３‐メチル‐７‐オキソ‐７Ｈ‐ピリド［１，２，３‐ｄｅ］‐１，４‐ベンゾキサジン‐６‐カルボキシル酸（ＭＷ：２８１．２２、０．５ｍｍｏｌ）、１９１ｍｇのＮ‐［｛（５Ｓ）‐３［３‐フルオロ‐４‐（４‐ヒドロキシ‐ピペリジン‐４‐イルメトキシ）‐フェニル］‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐５‐イル‐メチル｝］‐アセトアミド（ＭＷ：３８１．４０、０．５ｍｍｏｌ）、および１２９ｍｇのエチルジイソプロピルアミン（ＭＷ：１２９．２５、１ｍｍｏｌ）の溶液を１ｍｌのＮ‐メチル‐ピロリジン‐２‐オン中で２４時間８０℃で攪拌した。溶媒を減圧下蒸発させた。残留物をメタノールに溶解し、１．２Ｍ無水塩化水素のメタノール溶液１０ｍｌで処理した。メタノールを蒸発させ、残留物を酢酸エチル中で消化した。固体を回収しジクロロメタン／エタノール混合液から２度結晶化させた。収量：８８ｍｇ、２７％、ＭＳ：６４３．７（Ｍ＋Ｈ）＋、６４１．５（Ｍ＋Ｈ）−、方法ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【０１８２】
実施例８２：７‐（３‐｛４‐［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシメチル｝‐３‐ヒドロキシ‐ピロリジン‐１‐イル）‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐［１，８］ナフチリジン‐３‐カルボン酸：
【化９３】
0005536706.tif 000096
【０１８３】
ステップ１：１‐オキサ‐５‐アザ‐スピロ［２．４］ヘプタン‐５‐カルボン酸ベンジルエステル：
３‐メチレン‐ピロリジン‐１‐カルボン酸ベンジルエステル（国際公開第９６２４５９３号）を５ｍｌのジクロロメタンに含む溶液を炭酸水素ナトリウム（ＭＷ：８４．０１  ２６．２８ｍｍｏｌ）２．１６ｇおよび８０％のｍ‐クロロ‐過安息香酸（ＭＷ：１７２．５７、１１．４８ｍｍｏｌ）２．４７ｇで処理した。反応混合液を室温で３時間攪拌した。反応混合液を２０ｍｌの飽和亜硫酸ナトリウム水溶液および４５ｍｌのジクロロメタンで希釈した。有機層を３０ｍｌの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。残留物をシリカ（１／１酢酸エチル／ｎ‐ヘキサン）でのクロマトグラフィーによって精製すると灰白色の固体が得られた。収量：４４０ｍｇ、５７％、ＭＳ：２３４．１（Ｍ＋Ｈ）＋、方法ＥＳＩ＋。
【０１８４】
ステップ２：３‐｛４‐［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシメチル｝‐３‐ヒドロキシ‐ピロリジン‐１‐カルボン酸ベンジルエステル：
４２０ｍｇのＮ‐［（５Ｓ）‐｛３‐（３‐フルオロ‐４‐ヒドロキシ‐フェニル）｝‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐５‐イルメチル］‐アセトアミド（ＭＷ：２６８．２４６、１．５６ｍｍｏｌ）を２ｍｌのジメチルホルムアミドに含む溶液を８３ｍｇの水素化ナトリウムで処理した。懸濁液を室温で１時間攪拌した。４４０ｍｇの１‐オキサ‐５‐アザ‐スピロ［２．４］ヘプタン‐５‐カルボン酸ベンジルエステル（ＭＷ：２３３．２６、１．８８ｍｍｏｌ）を１ｍｌのＤＭＦに含む溶液を加え、混合液を７０℃で３時間攪拌した。ジメチルホルムアミドを減圧下蒸発させ、シリカ（アンモニアを１％含む９５／５ジクロロメタン／メタノール混合液）でのクロマトグラフィーによって残留物を精製すると灰白色の粉末が得られた。収量：６３０ｍｇ、８０％、ＭＳ：５０２．５（Ｍ＋Ｈ）＋、方法ＥＳＩ＋。
【０１８５】
ステップ３：Ｎ‐｛（５Ｓ）‐３‐［３‐フルオロ‐４‐（３‐ヒドロキシ‐ピロリジン‐３‐イル‐メトキシ）‐フェニル］‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐５‐イルメチル｝‐アセトアミド：
６６０ｍｇの３‐｛４‐［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシメチル｝‐３‐ヒドロキシ‐ピロリジン‐１‐カルボン酸ベンジルエステル（ＭＷ：５０１．５１、１．３１ｍｍｏｌ）および２０ｍｇのパラジウム１０％担持活性炭を１／１酢酸エチル／メタノール混合液２０ｍｌに含む懸濁液を水素下で１２時間攪拌した。触媒をガラス繊維ろ紙でろ過し、ろ液を減圧下蒸発させると無色の油が得られた。収量：４００ｍｇ、８３．２％、ＭＳ：３６８．４（Ｍ＋Ｈ）＋、方法ＥＳＩ＋。
【０１８６】
ステップ４：７‐（３‐｛４‐［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシメチル｝‐３‐ヒドロキシ‐ピロリジン‐１‐イル）‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐［１，８］ナフチリジン‐３‐カルボン酸：
実施例７２ステップ７と同様にして、３９ｍｇの７‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐［１，８］ナフチリジン‐３‐カルボン酸（ＭＷ：２８２．６６、０．２４ｍｍｏｌ）、９９ｍｇのＮ‐｛（５Ｓ）‐３‐［３‐フルオロ‐４‐（３‐ヒドロキシ‐ピロリジン‐３‐イルメトキシ）‐フェニル］‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐５‐イルメチル｝‐アセトアミド.（ＭＷ：３６７．３８、０．２４ｍｍｏｌ）、１０１ｍｇのトリエチルアミン（ＭＷ：１０１．１９、１．０ｍｍｏｌ）、および８０ｍｇのトリメチルクロロシラン（ＭＷ：１０８．６４、０．７５ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＮ‐メチル‐ピロリジン‐２‐オンに含むものを用いた。収量：７０ｍｇ、４６％、ＭＳ：６１４．７（Ｍ＋Ｈ）＋、６１２．７（Ｍ＋Ｈ）−、方法ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【０１８７】
実施例８３：７‐（３‐｛４‐［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシメチル｝‐３‐ヒドロキシ‐ピロリジン‐１‐イル）‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐キノリン‐３‐カルボン酸：
【化９４】
0005536706.tif 000097
【０１８８】
実施例７６と同様にして、１０６ｍｇのＮ‐｛（５Ｓ）‐３‐［３‐フルオロ‐４‐（３‐ヒドロキシピロリジン‐３‐イルメトキシ）‐フェニル］‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐５‐イルメチル｝‐アセトアミド.（ＭＷ：３６７．３８、０．２９ｍｍｏｌ）、１１９ｍｇの（７‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸‐ホウ素ジアセタート錯体（ＭＷ：４１０．５７、０．２９ｍｍｏｌ）、および７５ｍｇのエチルジイソプロピルアミン（ＭＷ：１２９．２５、０．５８ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＮ‐メチル‐ピロリジン‐２‐オンに含むものを用いた。収量：１９ｍｇ、１１％．ＭＳ：６１３．５（Ｍ＋Ｈ）＋、６１１．５（Ｍ＋Ｈ）−、方法ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【０１８９】
実施例８４：７‐（３‐｛４‐［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシメチル｝‐３‐ヒドロキシ‐ピロリジン‐１‐イル）‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐８‐メトキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐キノリン‐３‐カルボン酸：
【化９５】
0005536706.tif 000098
【０１９０】
実施例７６と同様にして、１４３ｍｇのＮ‐｛（５Ｓ）‐３‐［３‐フルオロ‐４‐（３‐ヒドロキシ‐ピロリジン‐３‐イルメトキシ）‐フェニル］‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐５‐イルメチル｝‐アセトアミド（ＭＷ：３６７．３８、０．３９ｍｍｏｌ）、１６５ｍｇの１‐シクロプロピル‐６，７‐ジフルオロ‐１，４‐ジヒドロ‐８‐メトキシ‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸ジアセチルボラート（ＭＷ：４２３．１３７、０．３９ｍｍｏｌ）および１００ｍｇのエチルジイソプロピルアミン（ＭＷ：１２９．２５、０．７８ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＮ‐メチル‐ピロリジン‐２‐オンに含むものを用いた。収量：１４３ｍｇ、５７％、ＭＳ：６４３．７（Ｍ＋Ｈ）＋、６４１．７（Ｍ＋Ｈ）−、方法ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【０１９１】
実施例８５：７‐（３‐｛４‐［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシメチル｝‐３‐ヒドロキシ‐ピロリジン‐１‐イル）‐１‐シクロプロピル‐８‐メトキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐キノリン‐３‐カルボン酸：
【化９６】
0005536706.tif 000099
【０１９２】
実施例７６と同様にして、４８ｍｇのＮ‐｛（５Ｓ）‐３‐［３‐フルオロ‐４‐（３‐ヒドロキシ‐ピロリジン‐３‐イルメトキシ）‐フェニル］‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐５‐イルメチル｝‐アセトアミド（ＭＷ：３６７．３８、０．１３ｍｍｏｌ）、５３ｍｇの１‐シクロプロピル‐８‐メトキシ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロキノリン‐３‐カルボキシラトホウ素ジアセタート（ＭＷ：４０５．１５、０．１３ｍｍｏｌ）、および３３ｍｇのエチルジイソプロピルアミン（ＭＷ：１２９．２５、０．２６ｍｍｏｌ）を１ｍｌのＮ‐メチル‐ピロリジン‐２‐オンに含むものを用いた。収量：４１ｍｇ、５０％、ＭＳ：６２５．８（Ｍ＋Ｈ）＋、６２３．８（Ｍ＋Ｈ）−、方法ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【０１９３】
実施例８６：９‐（３‐｛４‐［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシメチル｝‐３‐ヒドロキシ‐ピロリジン‐１‐イル）‐８‐フルオロ‐３‐メチル‐６‐オキソ‐２，３‐ジヒドロ‐６Ｈ‐１‐オキサ‐３ａ‐アザ‐フェナレン‐５‐カルボン酸：
【化９７】
0005536706.tif 000100
【０１９４】
実施例８１と同様にして、１１０ｍｇの９‐１０‐ジフルオロ‐２，３‐ジヒドロ‐３‐メチル‐７‐オキソ‐７Ｈ‐ピリド［１，２，３‐ｄｅ］‐１，４‐ベンゾキサジン‐６‐カルボキシル酸（ＭＷ：２８１．２２、０．３９ｍｍｏｌ）、１４３ｍｇのＮ‐｛（５Ｓ）‐３‐［３‐フルオロ‐４‐（３‐ヒドロキシ‐ピロリジン‐３‐イルメトキシ）‐フェニル］‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐５‐イルメチル｝‐アセトアミド.（ＭＷ：３６７．３８、０．３９ｍｍｏｌ）、および１００ｍｇのエチルジイソプロピルアミン（ＭＷ：１２９．２５、０．７８ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＮ‐メチル‐ピロリジン‐２‐オンに含むものを用いた。収量：１０３ｍｇ、４２％、ＭＳ：６２９．８（Ｍ＋Ｈ）＋、方法ＥＳＩ＋。
【０１９５】
実施例８７：７‐（４‐｛４‐［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシメチル｝‐４‐ヒドロキシ‐アゼパン‐１‐イル）‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐キノリン‐３‐カルボン酸：
【化９８】
0005536706.tif 000101
【０１９６】
ステップ１：４‐メチレン‐アゼパン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル：
１ｇのメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（ＭＷ：３５７．２２、２．７９ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのテトラヒドロフランに含む溶液を２．３Ｍ  ｎ‐ブチルリチウムのＮ‐ヘキサン溶液１．２２ｍｌ（２．８ｍｍｏｌ）により−７８℃で処理した。反応混合液を‐７８℃で１０分間攪拌し、次いで０℃で１時間攪拌した。黄色懸濁液を‐７８℃に冷却し、５９５ｍｇの４‐オキソ‐アゼパン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（国際公開第２００００４４３７６号）（ＭＷ：２１３．２７９、２．７８ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのテトラヒドロフランに含む溶液で処理した。反応混合液を室温で１時間半攪拌した。反応混合物を３０ｍｌの塩化アンモニウムの飽和水溶液で急冷し、３０ｍｌの酢酸エチルで希釈した。有機層を３０ｍｌの水および３０ｍｌの塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥しろ過した。ろ液を減圧下蒸発させ、残留物をシリカでのクロマトグラフィーによって精製した。（シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１）。収量：４８７ｍｇ、８３％、ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．３５ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ、ｔｅｒｔ‐ｂｕｔ．）；１．６ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ、‐ＣＨ２‐）、２．１４ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）、２．３３ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）；３．２９ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ、Ｎ‐ＣＨ２）；４．６７ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ、ビニル‐ＣＨ２）。
【０１９７】
ステップ２：１‐オキサ‐６‐アザ‐スピロ［２．６］ノナン‐６‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル：
実施例８２ステップ１と同様にして、４‐メチレン‐アゼパン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（ＭＷ：２１１．３０７、１．７３ｍｍｏｌ）、１．１６ｇの炭酸水素ナトリウム（ＭＷ：８４．０１  １３．８ｍｍｏｌ）、および８０％ｍ‐クロロ過安息香酸（ＭＷ１７２．５７、６．０５ｍｍｏｌ）１．３６ｇを５ｍｌのジクロロメタンに含むものを用いた。収量：２５０ｍｇ、６３％、ＭＳ：２２８．８（Ｍ＋Ｈ）＋、１２７．８（Ｍ‐（ＣＨ３）３ＣＯＣＯ）方法ＥＳＩ＋。
【０１９８】
ステップ３：４‐｛４‐［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシメチル｝‐４‐ヒドロキシ‐アゼパン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル：
実施例７２ステップ５と同様にして、２４７ｍｇの１‐オキサ‐６‐アザ‐スピロ［２．６］ノナン‐６‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル.（ＭＷ：２２７．３１  １．０８ｍｍｏｌ）、２９６ｍｇのＮ‐［（５Ｓ）‐｛３‐（３‐フルオロ‐４‐ヒドロキシ‐フェニル）｝‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐５‐イルメチル］‐アセトアミド（ＭＷ：２６８．２４６、８０ｍｍｏｌ）、および２２８ｍｇの炭酸カリウム（ＭＷ：１３８．２０、１．６５ｍｍｏｌ）を１５０ｍｌのジメチルホルムアミドに含むものを用いた。収量：３３４ｍｇ、６２％、ＭＳ：４９６．８（Ｍ＋Ｈ）＋、４４０．８（Ｍ‐Ｃ（ＣＨ３）３＋Ｈ）＋、方法ＥＳＩ＋。
【０１９９】
ステップ４：Ｎ‐｛（５Ｓ）‐３‐［３‐フルオロ‐４‐（４‐ヒドロキシ‐アゼパン‐４‐イルメトキシ）‐フェニル］‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐５‐イルメチル｝‐アセトアミド：
３３４ｍｇの４‐｛４‐［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシメチル｝‐４‐ヒドロキシ‐アゼパン‐１‐カルボン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（ＭＷ：４９５．５５、０．６７４ｍｍｏｌ）を１．２５Ｍ無水塩化水素のメタノール溶液３ｍｌに含む溶液を３５℃で４時間攪拌した。溶媒を減圧下蒸発させた。残留物を４ｍｌの水に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液により水層をｐＨ７に中和した。水を蒸発させ、残留物を９／１ジクロロメタン／メタノール混合液３０ｍｌに溶解した。不溶性塩をろ過し、ろ液を蒸発させて乾燥すると灰白色固体が得られた。収量２６６ｍｇ、質量. ＭＳ：３９５．８（Ｍ＋Ｈ）＋、４４０．６（Ｍ＋ＨＣＯＯ−）、方法ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【０２００】
ステップ５：７‐（４‐｛４‐［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシメチル｝‐４‐ヒドロキシ‐アゼパン‐１‐イル）‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐キノリン‐３‐カルボン酸：
実施例７６と同様にして、１５０ｍｇのＮ‐｛（５Ｓ）‐３‐［３‐フルオロ‐４‐（４‐ヒドロキシ‐アゼパン‐４‐イルメトキシ）‐フェニル］‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐５‐イルメチル｝‐アセトアミド（ＭＷ：３９５．４３）、および９８ｍｇのエチルジイソプロピルアミン（ＭＷ：１２９．２５、０．７５８ｍｍｏｌ）、１６３ｍｇの（７‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐３‐キノリンカルボン酸‐ホウ素ジアセタート錯体（ＭＷ：４１０．５７、０．３９７ｍｍｏｌ）を２ｍｌのＮ‐メチル‐ピロリジン‐２‐オンに含むものを用いた。収量：７０ｍｇ、２８．８％、ＭＳ：６４１．７（Ｍ＋Ｈ）＋、方法ＥＳＩ＋。
【０２０１】
実施例８８：７‐（４‐｛４‐［（５Ｓ）‐５‐（アセチルアミノ‐メチル）‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐３‐イル］‐２‐フルオロ‐フェノキシメチル｝‐４‐ヒドロキシ‐アゼパン‐１‐イル）‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐４‐オキソ‐１，４‐ジヒドロ‐［１，８］ナフチリジン‐３‐カルボン酸：
【化９９】
0005536706.tif 000102
【０２０２】
実施例７２ステップ７と同様にして、９８ｍｇの７‐クロロ‐１‐シクロプロピル‐６‐フルオロ‐１，４‐ジヒドロ‐４‐オキソ‐［１，８］ナフチリジン‐３‐カルボン酸（ＭＷ：２８２．６６、０．３４８ｍｍｏｌ）、１３８ｍｇのＮ‐｛（５Ｓ）‐３‐［３‐フルオロ‐４‐（４‐ヒドロキシ‐アゼパン‐４‐イルメトキシ）‐フェニル］‐２‐オキソ‐オキサゾリジン‐５‐イルメチル｝‐アセトアミド（ＭＷ：３９５．４３、０．３４８ｍｍｏｌ）、１４０ｍｇのトリエチルアミン（ＭＷ：１０１．１９、１．３９ｍｍｏｌ）、および１１３ｍｇのトリメチルクロロシラン（ＭＷ：１０８．６４、１．０４ｍｍｏｌ）を１ｍｌのＮ‐メチル‐ピロリジン‐２‐オンに含むものを用いた。収量：１５０ｍｇ、７７％、ＭＳ：６４２．７（Ｍ＋Ｈ）＋、６４０．７（Ｍ＋Ｈ）−、方法ＥＳＩ＋、ＥＳＩ−。
【０２０３】
数種の炭疽菌株に対して試験した化合物が示したＭＩＣは０．０３μｇ／ｍｌ未満であった。