(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
0005503670.tif 000044
で表されるシナカルセト塩酸塩の製造方法であって、
e) 式(VII)：
【化２】
0005503670.tif 000045
（式中、Ｚは塩化物イオン又は他の薬学的に許容され得るアニオン性対イオンである）で表される化合物を還元して式(Ia)：
【化３】
0005503670.tif 000046
（式中、Ｚは先と同様に定義される）で表される化合物を得る段階と、
式(Ia)で表される化合物において、Ｚが塩化物イオンとは異なる薬学的に許容され得るアニオン性対イオンである場合には、
f) 式(Ia)で表される前記化合物を式(I)で表されるシナカルセト塩酸塩に転換する段階と、
とを含むシナカルセト塩酸塩の製造方法。
【請求項２】
塩化物イオンとは異なる薬学的に許容され得るアニオン性対イオンは、臭化物イオン、重硫酸イオン、メタンスルホン酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、リン酸イオン、リン酸水素イオン、シュウ酸イオン、ギ酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、コハク酸イオン、マレイン酸イオン及びマロン酸イオンから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式(VII)で表される化合物において、Ｚが塩化物イオンであり、当該化合物が式(VIIa)：
【化４】
0005503670.tif 000047
で表される化合物である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
g) Ｚが塩化物イオンとは異なる薬学的に許容され得るアニオン性対イオンである式(VII)で表される化合物を転換する段階、
を含む工程によって、式(VIIa)で表される化合物を得ることを更に含む、請求項３に記載の方法。
【化５】
0005503670.tif 000048
【請求項５】
式(VII)で表される化合物において、Ｚが塩化物イオンとは異なる、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
式(VII)で表される化合物において、Ｚが硫酸水素イオンであり、当該化合物が式(VIIb)
：
【化６】
0005503670.tif 000049
で表される化合物である、請求項４又は５に記載の方法。
【請求項７】
j) 式(VIII)で表される化合物（式中、波線はＲ又はＳ配置を有する炭素に対する結合を示す）から強酸を用いて硫酸を除去し、中和し、酸ＨＺ（式中、Ｚは塩化物イオンとは異なる薬学的に許容され得るアニオン性対イオンである）で酸性化する段階を含む工程によって、Ｚが塩化物イオンとは異なる薬学的に許容され得るアニオン性対イオンである式(VII)で表される化合物を得ることを更に含む、請求項４又は５に記載の方法。
【化７】
0005503670.tif 000050
【請求項８】
強酸が、硫酸又はリン酸である、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
酸ＨＺが、Ｈ2ＳＯ4である、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
k) 還元剤の存在下又は接触水素化工程によって、式(V)：
【化８】
0005503670.tif 000051
で表される化合物を、式(Va)：
【化９】
0005503670.tif 000052
（式中、［］は、式(Va)で表される化合物が反応混合物から単離されるか、又はそうでないことを意味する）で表される対応するベンジルアルコールに還元する段階と、
l) 式(Va)で表される化合物を、式(VIII)で表される硫酸エステルに転換する段階と、
とを含む工程によって、式(VIII)で表される化合物を得ることを更に含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１１】
a) ホルムアルデヒド及び塩酸の存在下において、式(II)：
【化１０】
0005503670.tif 000053
で表される３−（トリフルオロメチル）アセトフェノンを式(III)：
【化１１】
0005503670.tif 000054
で表される（Ｒ）−（１−ナフチル）エチルアミン（必要に応じて塩酸塩の形態をとる）と反応させる段階、
を含む工程によって、式(V)で表される化合物を得ることを更に含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
b) 式(II)：
【化１２】
0005503670.tif 000055
で表される化合物を、
(i) 式：
ＨＮＲ1Ｒ2
（式中、Ｒ1及びＲ2は独立して水素又は炭素数が１〜５（Ｃ1〜Ｃ5）のアルキルを表す。Ｒ1及びＲ2の一方が水素の場合、他方は水素ではなく、または、Ｒ1とＲ2が一緒になって炭素数が４〜７（Ｃ4〜Ｃ7）のアルキルブリッジを形成し、これらが連結している窒素原子を含めて複素環を形成し、ホルムアルデヒドの存在下において、炭素数が４〜７（Ｃ4〜Ｃ7）のアルキルブリッジの１個の−ＣＨ2−基が、−Ｏ−に置換され得る）で表される化合物、又は
(ii) 式：
（ＣＨ3）2Ｎ+＝ＣＨ2  Ｈａｌ-
（式中、Ｈａｌはハロゲン原子である）で表されるＮ−メチル−Ｎ−メチレンメタンアミニウムハライドと反応させて式(IV)：
【化１３】
0005503670.tif 000056
（式中、Ｒ1及びＲ2は先と同様に定義される）で表される化合物を得る段階と、
c) 式：
Ｒ3−Ｘ、ＣＯ（ＯＲ3）2、ＳＯ2（ＯＲ3）2、ＰＯ（ＯＲ3）3、ＣＨ3ＰＯ（ＯＲ3）2及び（４−ＮＯ2Ｃ6Ｈ4Ｏ）ＰＯ（ＯＲ3）2（式中、Ｒ3は炭素数が１〜４（Ｃ1〜Ｃ4）のアルキルであり、ＸはＩ、Ｂｒ、ＯＳＯ2ＣＦ3又はＯＳＯ2Ｆである）で表される化合物からなる群から選択されるアルキル化剤を用いて式(IV)で表される化合物をアルキル化して式(IVa)：
【化１４】
0005503670.tif 000057
（式中、Ｙは、先と同様に定義されるＸ、Ｒ3ＯＣＯ2、Ｒ3ＯＳＯ3、（Ｒ3Ｏ）2ＰＯ2、ＣＨ3ＰＯ2ＯＲ3又は（４−ＮＯ2−Ｃ6Ｈ4Ｏ）ＰＯ2ＯＲ3）で表される化合物を得る段階と、
d) 式(IVa)で表される化合物を、式(III)：
【化１５】
0005503670.tif 000058
で表される（Ｒ）−（１−ナフチル）エチルアミンとカップリング反応させる段階と、
とを含む工程によって、式(V)で表される化合物を得ることを更に含む、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
式(VIII)：
【化１６】
0005503670.tif 000059
（式中、波線はＲ又はＳ配置を有する炭素に対する結合を示す）で表されるシナカルセト中間体の製造方法であって、
k) 還元剤の存在下又は接触水素化工程によって、式(V)：
【化１７】
0005503670.tif 000060
で表される化合物を、式(Va)：
【化１８】
0005503670.tif 000061
（式中、［］は式（Ｖａ）で表される化合物が反応混合物から単離されるか、又はそうでないことを意味する）で表される対応するベンジルアルコールに還元する段階と、
l) 式(Va)で表される化合物を式(VIII)で表される硫酸エステルに転換する段階と、
とを含むシナカルセト中間体の製造方法。
【請求項１４】
式(I)：
【化１９】
0005503670.tif 000062
で表されるシナカルセト塩酸塩の製造方法であって、
k) 還元剤の存在下又は接触水素化工程によって、式(V)：
【化２０】
0005503670.tif 000063
で表される化合物を式(Va)：
【化２１】
0005503670.tif 000064
（式中、［］は式(Va)で表される化合物が反応混合物から単離されるか、又はそうでないことを意味する）で表される対応するベンジルアルコールに還元する段階と、
l) 式(Va)で表される化合物を式(VIII)：
【化２２】
0005503670.tif 000065
（式中、波線はＲ又はＳ配置を有する炭素に対する結合を示す）で表される硫酸エステルに転換する段階と、
j) 式(VIII)で表される化合物から強酸を用いて硫酸を除去し、中和し、Ｈ2ＳＯ4で酸性化を行って、式(VIIb)：
【化２３】
0005503670.tif 000066
で表される化合物を得る段階と、
g) 化合物(VIIb)を化合物(VIIa)：
【化２４】
0005503670.tif 000067
に転換する段階と、
e) 化合物(VIIa)を式(I)で表されるシナカルセト塩酸塩に還元する段階と、
とを含むシナカルセト塩酸塩の製造方法。
【請求項１５】
次式(VII)：
【化２５】
0005503670.tif 000068
（式中、Ｚは塩化物イオン又は他の薬学的に許容され得るアニオン性対イオンである）で表されるシナカルセト中間体。
【請求項１６】
薬学的に許容され得るアニオン性対イオンは、塩化物イオン、臭化物イオン、重硫酸イオン、メタンスルホン酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、リン酸イオン、リン酸水素イオン、シュウ酸イオン、ギ酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、コハク酸イオン、マレイン酸イオン及びマロン酸イオンから選択される、請求項１５に記載のシナカルセト中間体。
【請求項１７】
次式(VIIa)：
【化２６】
0005503670.tif 000069
で表されるシナカルセト中間体。
【請求項１８】
次式(VIIb)：
【化２７】
0005503670.tif 000070
で表されるシナカルセト中間体。
【請求項１９】
次式(VIIc)：
【化２８】
0005503670.tif 000071
で表されるシナカルセト中間体。
【請求項２０】
次式(VIId)：
【化２９】
0005503670.tif 000072
で表されるシナカルセト中間体。
【請求項２１】
次式(VIIe)：
【化３０】
0005503670.tif 000073
で表されるシナカルセト中間体。
【請求項２２】
次式(VIII)：
【化３１】
0005503670.tif 000074
（式中、波線はＲ又はＳ配置を有する炭素に対する結合を示す）で表されるシナカルセト中間体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、有効成分であるシナカルセト塩酸塩（ＣＮＣ．ＨＣｌ）（すなわち、式(I)：
【０００２】
【化１】
0005503670.tif 000002
【０００３】
で表されるＮ−［（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−アミン塩酸塩）の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００４】
欧州連合（ＥＵ）でＭＩＭＰＡＲＡ（登録商標）として市販されているＣＮＣ．ＨＣｌは、カルシウム受容体を活性化することによって副甲状腺ホルモンの分泌を抑制するカルシウム受容体作動薬（calcimimetic agent）である。
【０００５】
ＭＩＭＰＡＲＡ（登録商標）は、透析を受けている慢性腎疾患患者における二次性副甲状腺機能亢進症（ＳＨＰＴ）の治療用、及び副甲状腺摘出が臨床的に不適切又は禁忌である患者における原発性副甲状腺機能亢進症（ＰＨＰＴ）の治療用に認可されている。
【０００６】
特許文献１には、一般にシナカルセト（ＣＮＣ）及びその塩を含むアリールアルキルアミン類が開示されている。特許文献２には、シナカルセト又はその薬学的に許容され得る塩や複合体が化合物２２Ｊとして具体的に記載されているが、シナカルセト及び／又はシナカルセト塩酸塩の製造に関して具体的実施例は何ら記載されていない。
【０００７】
シナカルセト塩酸塩の製造方法に関する多くの先行技術は、通常、シナカルセトを溶媒に溶解して溶液を得ることと、シナカルセトをその塩酸塩に転換するのに十分な量の塩酸で前記溶液を処理することと、前記塩酸塩を沈殿させることと、前記塩を回収すること、とから構成されている。
【０００８】
例えば、特許文献３には、シナカルセト塩酸塩結晶形Ｉの製造方法が、一般的に記載されており、その方法は、シナカルセト塩酸塩の溶解性が低い溶媒にシナカルセト塩基を溶解して溶液を得ることと、その溶液を塩酸で酸性化して反応混合物を得ることと、その反応混合物を維持して沈殿物を得ることと、沈殿したシナカルセト塩酸塩結晶形Ｉを回収すること、とから構成されている。溶媒は、アセトン、エタノール、イソプロピルアルコール及びメタノールからなる群から選択されるのが好ましい。シナカルセトからのシナカルセト塩酸塩結晶形Ｉの製造は、特許文献３の実施例５に詳細に記載されている。ここでは、無水エタノールにシナカルセト塩基を溶解してシナカルセト溶液を製造し、そのシナカルセト溶液に塩酸を滴下し、得られた混合物を、雰囲気温度で攪拌して沈殿物を生成している。生成物を濾過して単離し、真空乾燥してシナカルセト塩酸塩結晶形Ｉを得ている。
【０００９】
特許文献４の実施例９には、Ｎ−［（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］−３−（３−トリフルオロメチル）フェニル］プロパンアミドから出発し、シナカルセト遊離塩基を単離せずにシナカルセト塩酸塩を製造することが開示されている。
【００１０】
特許文献４は、シナカルセトからシナカルセト塩酸塩を生成する方法を提供している。当該方法は、シナカルセトのアルコール又は酢酸アルキル溶液を得る段階と、遊離塩基の溶液を塩酸で処理して遊離塩基を塩酸塩に転換する段階と、その塩酸塩を含む溶液に反溶媒（anti-solvent）を添加して塩酸塩を固形物として沈殿させる段階と、沈殿した固形物を単離してシナカルセト塩酸塩を得る段階と、とから構成されている。また、特許文献４には、シナカルセト塩酸塩以外のシナカルセト酸付加塩の溶液を得て、その酸付加塩を前記塩酸塩に転換するのに十分な量の塩酸で前記溶液を処理し、前記シナカルセト塩酸塩を単離することによってシナカルセト塩酸塩を生成する方法も記載されている。
【００１１】
特許文献５には、次のスキーム１に示すように、触媒及び少なくとも１種の塩基の存在下において、３−ブロモトリフルオロトルエンと、（Ｒ）−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）プロプ−２−エン−１−アミンとをカップリング反応させて、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミンを得て（実施例１、段階１）、不飽和シナカルセトを還元してシナカルセトを得て（実施例１、段階２）、シナカルセトをシナカルセト塩酸塩に転換して（実施例２又は実施例３）シナカルセト塩酸塩を製造する方法が開示されている。
【００１２】
【化２】
0005503670.tif 000003
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】米国特許第６０１１０６８号明細書
【特許文献２】米国特許第６２１１２４４号明細書
【特許文献３】米国特許第７２４７７５１号明細書
【特許文献４】国際公開第２００８／０５８２３５号
【特許文献５】米国特許第７３９３９６７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は、その第１の態様において、シナカルセト塩（特に塩酸塩）をもたらす新規で効率的な方法であって、工業的規模に好都合であり、所望の製品を高収率でもたらす方法を提供する。詳細には、本発明者らは、シナカルセト遊離塩基の単離を意図しない工程によってシナカルセト塩酸塩が有利に得られることを見出した。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
従って、本発明の目的は、式(I)：
【００１６】
【化３】
0005503670.tif 000004
【００１７】
で表されるシナカルセト塩酸塩の製造方法であって、
e) 式(VII)：
【００１８】
【化４】
0005503670.tif 000005
【００１９】
（式中、Ｚは塩化物イオン又は他の薬学的に許容され得るアニオン性対イオンである）で表される化合物を還元して式(Ia)：
【００２０】
【化５】
0005503670.tif 000006
【００２１】
（式中、Ｚは先と同様に定義される）で表される化合物を得る段階と、
式(Ia)で表される化合物において、Ｚが塩化物イオンとは異なる薬学的に許容され得るアニオン性対イオンである場合には、
f) 式(Ia)で表される前記化合物を式(I)で表されるシナカルセト塩酸塩に転換する段階と、
とを含むシナカルセト塩酸塩の製造方法を提供することである。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
「薬学的に許容され得るアニオン性対イオン」Ｚとは、正電荷を有するプロトン化シナカルセトと均衡を保つ負電荷を有する分子又は原子を意味する。薬学的に許容され得るアニオン性対イオンは有機であっても無機であってもよい。例えば、代表的な薬学的に許容され得るアニオン性対イオンとしては、塩化物イオンや臭化物イオン、重硫酸イオン（硫酸水素イオン）、メタンスルホン酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、リン酸イオン、リン酸水素イオン、シュウ酸イオン、ギ酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、酒石酸イオン、コハク酸イオン、マレイン酸イオン、マロン酸イオンが挙げられる。塩化物イオン、重硫酸イオン、ｐ−トルエンスルホン酸イオン、酒石酸イオン及びコハク酸イオンが好ましく、塩化物イオン及び重硫酸イオンがより好ましい。
【００２３】
例えば、式(VII)で表される化合物において、Ｚが塩化物イオンの場合には、前記化合物が式(VIIa)：
【００２４】
【化６】
0005503670.tif 000007
【００２５】
で表される化合物であり、式(VII)で表される化合物において、Ｚが重硫酸イオンの場合には、前記化合物が式(VIIb)：
【００２６】
【化７】
0005503670.tif 000008
【００２７】
で表される化合物であり、式(VII)で表される化合物において、Ｚが酒石酸イオンの場合には、前記化合物が式(VIIc)：
【００２８】
【化８】
0005503670.tif 000009
【００２９】
で表される化合物であり、式(VII)で表される化合物において、Ｚがコハク酸イオンの場合には、前記化合物が式(VIId)：
【００３０】
【化９】
0005503670.tif 000010
【００３１】
で表される化合物であり、式(VII)で表される化合物において、Ｚがｐ−トルエンスルホン酸イオンの場合には、前記化合物が式(VIIe)：
【００３２】
【化１０】
0005503670.tif 000011
【００３３】
で表される化合物である。
【００３４】
好ましい態様において、本発明は、先と同様に定義される式(VIIa)で表される化合物を還元する段階を含む、式(I)で表されるシナカルセト塩酸塩の製造方法に関する。
【００３５】
他の態様において、本発明の方法は、
g) Ｚが塩化物イオンとは異なる薬学的に許容され得るアニオン性対イオンである式(VII)で表される化合物を転換する段階、
を含む工程によって、先と同様に定義される式(VIIa)で表される化合物を得ることを更に含む。
【００３６】
さらに好ましい態様において、本発明の方法は、
g) 先と同様に定義される式(VIIb)で表される化合物を転換する段階、
を含む工程によって、先と同様に定義される式(VIIa)で表される化合物を得ることを更に含む。
【００３７】
前記の段階e)における還元は、式(VII)で表される化合物（詳細には、式(VIIa)で表される化合物）から出発し、接触水素化（すなわち、触媒の存在下で水素分子を用いる）によって実施され得る。接触水素化は、当業者に知られた任意の方法によって実施してもよい。例えば、式(VII)で表される化合物（詳細には、式(VIIa)で表される化合物）を適切な溶媒に溶解してもよく、そして、例えば、Ｐｄ／ＣやＰｔＯ2（アダムス触媒）、ラネーニッケル、ＰｄＣｌ2等の触媒の存在下Ｈ2圧に曝露してもよい。触媒としてＰｄ／Ｃ、ＰｔＯ2又はＰｄＣｌ2が選択される場合、Ｈ2圧は、０．５〜５気圧の範囲で選択される。触媒としてラネーニッケルが使用される場合、Ｈ2圧は、４〜７０気圧のより高い範囲で選択される。適切な溶媒は、炭素数が２〜５（Ｃ2〜Ｃ5）のニトリル（例えば、アセトニトリル等）、直鎖又は分岐の炭素数が１〜４（Ｃ1〜Ｃ4）のアルコール（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルアルコール等）、直鎖又は分岐の炭素数が３〜９（Ｃ3〜Ｃ9）のケトン（例えば、メチルエチルケトンやメチルイソブチルケトン等）、直鎖又は分岐の炭素数が３〜７（Ｃ3〜Ｃ7）のエステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル又は酢酸ｎ−ブチル等）、トルエン及びその混合物からなる群から選択され得る。溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル及びその混合物からなる群から選択され得るのが好ましく、最も好ましい溶媒はメタノールである。通常、水素化は、約１時間〜９６時間実施される。反応温度は、０℃〜５０℃の範囲でよいが、１０℃〜３０℃の範囲が好ましく、２０℃がより好ましい。
【００３８】
前記の段階f)における式(Ia)で表される化合物から式(I)で表されるシナカルセト塩酸塩への転換は、先と同様に定義される式(Ia)で表される化合物を溶媒に溶解し、当該化合物を塩酸水溶液で処理して実施することができる。また、段階g)におけるＺが塩化物イオンとは異なるアニオン性対イオンである式(VII)で表される化合物から式(VIIa)で表される化合物への転換は、先と同様に定義される式(VII)で表される化合物を、溶媒に溶解し、当該化合物を塩酸水溶液で処理して実施することができる。溶媒は、水、直鎖又は分岐の炭素数が１〜４（Ｃ1〜Ｃ4）のアルコール（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチルアルコール等）、直鎖又は分岐の炭素数４〜８（Ｃ4〜Ｃ8）のエステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピルまたは酢酸ｎ−ブチル等）及びその混合物から選択される。前記化合物の溶媒への溶解は、室温から選択溶媒（又は溶媒混合物）の沸点までの温度範囲で実施され得る。酸ＨＺが塩酸よりも強い酸の場合には、中適度に過剰の塩酸（２〜１０当量）を用いる必要がある。
【００３９】
または、段階g)におけるＺが塩化物イオンとは異なるアニオン性対イオンである式(VII)で表される化合物から式(VIIa)で表される化合物への転換は、先と同様に定義される式(VII)で表される化合物を、溶媒に懸濁させ、当該化合物を塩基水溶液で処理し、有機層に不飽和シナカルセト遊離塩基（ＣＮＣ−エン遊離塩基）を抽出させ、塩酸水溶液で処理して、有機溶媒から式(VIIa)で表される化合物を沈殿させることにより実施できる。溶媒は、トルエン、直鎖又は分岐の炭素数４〜８（Ｃ4〜Ｃ8）のエーテル（例えば、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル又はジ−ｎ−ブチルエーテル等）、直鎖又は分岐の炭素数４〜８（Ｃ4〜Ｃ8）のエステル（例えば、酢酸エチル、酢酸イソプロピル又は酢酸ｎ−ブチル等）及びその混合物から選択される。塩基水溶液は、例えば、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム又は炭酸水素カリウム、リン酸ナトリウム又はリン酸カリウム等である。
【００４０】
式(VII)で表される化合物は、当業者に知られた任意の方法によって、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミン（ＣＮＣ−エン遊離塩基）を転換して得られる。例えば、ＣＮＣ−エン遊離塩基を、米国特許第７３９３９６７号（実施例１、段階１）の記載のように、または、ザック  システムの同時係属欧州特許出願第０８１６７７６２．７号の記載に従って製造できる。
【００４１】
または、
j) 式(VIII)で表される化合物（式中、波線はＲ又はＳ配置を有する炭素に対する結合を示す）から強酸を用いて硫酸を除去し、中和し、適切な酸ＨＺ（式中、Ｚは塩化物イオンとは異なる薬学的に許容され得るアニオン性対イオンである）で酸性化する段階、
を含む新規な方法によって、Ｚが塩化物イオンとは異なる薬学的に許容され得るアニオン性対イオンである式(VII)で表される化合物を得ることができる。
【００４２】
【化１１】
0005503670.tif 000012
【００４３】
好ましい一態様においては、先と同様に定義される式(VIIb)で表される化合物を、
j) 先と同様に定義される式(VIII)で表される化合物から強酸を用いて硫酸を除去し、中和し、Ｈ2ＳＯ4で酸性化を行う段階、
を含む方法によって得ることができる。
【００４４】
従って、本発明の他の目的は、先と同様に定義される式(I)で表されるシナカルセト塩酸塩の製造方法を提供することである。当該方法は、Ｚが塩化物イオンとは異なる薬学的に許容され得るアニオン性対イオンである式(VII)で表される化合物を前記の段階j)を含む工程によって製造することを更に含む。
【００４５】
前記の段階j)における硫酸の除去は、高沸点のトルエン、酢酸ｎ−ブチル及びｎ−ブチルエーテルから選択される溶媒（好ましくは酢酸ｎ−ブチル）の存在下又は非存在下において、室温から選択溶媒の還流温度までの温度範囲（好ましくは１１５℃）にて、式(VIII)で表される化合物と、硫酸やリン酸等の強酸（好ましくは濃硫酸）とを反応させて実施され得る。一旦、反応が終了すれば、Ｚが塩化物イオンとは異なる薬学的に許容され得るアニオン性対イオンである式(VII)で表される化合物を、当業者に知られた任意のワークアップ法によっても得ることができる。例えば、先と同様に定義される式(VII)で表される化合物の単離は、酸性反応混合物を塩基水溶液で中和し、化合物（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミン（ＣＮＣ−エン遊離塩基）を有機相に抽出し、当該有機相を適切な酸ＨＺ（式中、Ｚは塩化物イオンとは異なる薬学的に許容され得るアニオン性対イオンであり、好ましくは重硫酸イオンである）で酸性化し、対応する式(VII)で表される化合物を沈殿させて行うことができる。塩基水溶液は、好ましくは水酸化ナトリウム水溶液であり、有機相は、好ましくは、酢酸ｎ−ブチルである。
【００４６】
本発明の更なる目的は、先と同様に定義される式(VIII)で表されるシナカルセト中間体にある。
【００４７】
先と同様に定義される式(VIII)で表される化合物は、
k) 還元剤の存在下又は接触水素化工程によって、式(V)：
【００４８】
【化１２】
0005503670.tif 000013
【００４９】
で表される化合物を、式(Va)：
【００５０】
【化１３】
0005503670.tif 000014
【００５１】
で表される対応するベンジルアルコールに還元する段階と、
l) 式(Va)で表される化合物を、式(VIII)で表される硫酸エステルに転換する段階と、
を含む新規な方法によって得ることができる。
【００５２】
式(Va)において［］は、式(Va)で表される化合物が反応混合物から単離されるか、又はそうでないことを意味する。
【００５３】
前記の段階k)における式(V)で表される化合物の還元を、適切な還元剤とルイス酸とを組み合わせて行なわせることができる。使用できる還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム及び１，１，３，３−テトラメチルジシロキサン等が挙げられる。ガス状の水素と共に使用できる適切な還元触媒は、Ｐｄ／Ｃ、ＰｔＯ2（アダムス触媒）、ラネーニッケルやＰｄＣｌ2が挙げられる。当該反応を、溶媒中で行なわせることができる。溶媒は、還元剤に応じて、例えば、水、直鎖又は分岐の炭素数が１〜４（Ｃ1〜Ｃ4）のアルコール（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル又はｓｅｃ−ブチルアルコール等）、直鎖又は分岐の炭素数が４〜８（Ｃ4〜Ｃ8）のエーテル（例えば、１，２−ジメトキシエタン、２−メトキシエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ−ｎ−ブチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサン等）又はその混合物から選択される。反応は、−１０℃〜４０℃の温度範囲で、約０．５〜１０時間にわたって行なうことができる。触媒としてＰｄ／Ｃ、ＰｔＯ2又はＰｄＣｌ2が使用される場合、Ｈ2圧は、通常１気圧である。ラネーニッケルが使用される場合、Ｈ2圧は、中程度に高い（〜１０００ｐｓｉ）。通常、水素化は約５〜２４時間の間実施される。還元を触媒的水素移動（ＣＴＨ）条件下で行う場合、適切な水素含有供給材料を用いる。当該水素含有供給材料としては、例えば、ギ酸、ギ酸アンモニウム又はギ酸ナトリウム等が用いられる。ギ酸アンモニウム又はギ酸ナトリウムが好ましく用いられる。水素供与体としての水素含有供給材料を活性化するため、先と同様に定義される触媒を用いるが、触媒によって水素含有供給材料から基質への水素移動が促進される。ＣＴＨは、当業者に知られた任意の方法によって実施することができる。詳細には、ＣＴＨ技法を段階k)における反応で用いる場合、ギ酸、ギ酸アンモニウム又はギ酸ナトリウム（好ましくは、ギ酸アンモニウム又はギ酸ナトリウム）の存在下において、式(V)で表される化合物を、例えば、トルエン、酢酸、並びに先と同様に定義される炭素数が１〜５（Ｃ1〜Ｃ5）のアルコール（好ましくは、エチルアルコール）から選択される溶媒に、選択された溶媒の還流温度にて約５〜４８時間かけて溶解する。最も好ましい実施形態においては、−１０℃〜１０℃の温度範囲にてメタノール中で水素化ホウ素ナトリウムを用いる。
【００５４】
一旦、式(Va)で表される中間体のベンジルアルコールを生成すれば、それを単離してもしなくても、溶媒中において、０℃〜５０℃の温度範囲（最も好ましくは２５℃）で硫酸及び無水酢酸を用いた処理により、前記の段階l)に従って式(VIII)で表される硫酸エステルに転換することができる。溶媒は、アセトニトリル、先と同様に定義される炭素数が４〜８（Ｃ4〜Ｃ8）のエーテル、直鎖又は分岐の炭素数が４〜６（Ｃ4〜Ｃ6）のエステル（例えば、酢酸エチルや酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル等）又はその混合物から選択され得る。処理温度は、最も好ましくは２５℃である。
【００５５】
従って、本発明の他の目的は、先と同様に定義される式(I)で表されるシナカルセト塩酸塩の製造方法を提供することである。当該方法は、式(Va)で表される中間体化合物の単離の有無にかかわらず、前記の段階k)及びl)を含む工程によって式(VIII)で表される化合物を製造することを更に含む。
【００５６】
明確にするため、前記工程を次のスキーム２に示すことができる。
【００５７】
【化１４】
0005503670.tif 000015
【００５８】
本発明は、特定の態様において、式(I)：
【００５９】
【化１５】
0005503670.tif 000016
【００６０】
で表されるシナカルセト塩酸塩の製造方法であって、
k) 還元剤の存在下又は接触水素化工程によって、式(V)：
【００６１】
【化１６】
0005503670.tif 000017
【００６２】
で表される化合物を式(Va)：
【００６３】
【化１７】
0005503670.tif 000018
【００６４】
（式中、［］は式（Ｖａ）で表される化合物が反応混合物から単離されるか、又はそうでないことを意味する）で表される対応するベンジルアルコールに還元する段階と、
l) 式(Va)で表される化合物を式(VIII)：
【００６５】
【化１８】
0005503670.tif 000019
【００６６】
（式中、波線はＲ又はＳ配置を有する炭素に対する結合を示す）で表される硫酸エステルに転換する段階と、
j) 式(VIII)で表される化合物から強酸を用いて硫酸を除去し、中和し、Ｈ2ＳＯ4で酸性化を行って、式(VIIb)：
【００６７】
【化１９】
0005503670.tif 000020
【００６８】
で表される化合物を得る段階と、
g) 化合物(VIIb)を化合物(VIIa)：
【００６９】
【化２０】
0005503670.tif 000021
【００７０】
に転換する段階と、
e) 化合物(VIIa)を還元して式(I)で表されるシナカルセト塩酸塩を得る段階と、
とを含む方法を提供する。
【００７１】
先と同様に定義される式(V)で表される化合物の調製は、ザックシステムの同時係属欧州特許出願第０８１６７７６２．７号に記載の方法であって、
a) ホルムアルデヒド及び塩酸の存在下において、式(II)：
【００７２】
【化２１】
0005503670.tif 000022
【００７３】
で表される３−（トリフルオロメチル）アセトフェノンを式(III)：
【００７４】
【化２２】
0005503670.tif 000023
【００７５】
で表される（Ｒ）−（１−ナフチル）エチルアミン（必要に応じて塩酸塩の形態をとる）と反応させて、式(V)：
【００７６】
【化２３】
0005503670.tif 000024
【００７７】
で表される化合物を得る段階、
を含む方法に従って行うことができる。
【００７８】
本発明の好ましい一態様においては、前記の段階a)における反応は、（Ｒ）−（１−ナフチル）エチルアミン塩酸塩を用いて行う。
【００７９】
従って、本発明の更なる目的は、先と同様に定義される式(I)で表されるシナカルセト塩酸塩の製造方法を提供することである。当該方法は、前記の段階a)を含む工程によって式(V)で表される化合物を製造することを更に含む、
【００８０】
ザックシステムの同時係属欧州特許出願第０８１６７７６２．７号によると、式(V)で表される化合物の製造は、
b) 先と同様に定義される式(II)で表される化合物を、
(i) 式：
ＨＮＲ1Ｒ2
（式中、Ｒ1及びＲ2は独立して水素又は炭素数が１〜５（Ｃ1〜Ｃ5）のアルキルを表わす。Ｒ1及びＲ2の一方が水素の場合、他方は水素ではなく、または、Ｒ1とＲ2が一緒になって炭素数が４〜７（Ｃ4〜Ｃ7）のアルキルブリッジを形成し、これらが連結している窒素原子を含めて複素環を形成し、ホルムアルデヒドの存在下において、炭素数が４〜７（Ｃ4〜Ｃ7）のアルキルブリッジの１個の−ＣＨ2−基が、−Ｏ−に置換され得る）で表される化合物、又は
(ii) 式：
（ＣＨ3）2Ｎ+＝ＣＨ2  Ｈａｌ-
（式中、Ｈａｌはハロゲン原子である）で表されるＮ−メチル−Ｎ−メチレンメタンアミニウムハライドと反応させて式(IV)：
【００８１】
【化２４】
0005503670.tif 000025
【００８２】
（式中、Ｒ1及びＲ2は先と同様に定義される）で表される化合物を得る段階と、
c) 式：
Ｒ3−Ｘ、ＣＯ（ＯＲ3）2、ＳＯ2（ＯＲ3）2、ＰＯ（ＯＲ3）3、ＣＨ3ＰＯ（ＯＲ3）2及び（４−ＮＯ2Ｃ6Ｈ4Ｏ）ＰＯ（ＯＲ3）2（式中、Ｒ3は炭素数が１〜４（Ｃ1〜Ｃ4）のアルキルであり、ＸはＩ、Ｂｒ、ＯＳＯ2ＣＦ3又はＯＳＯ2Ｆである）で表される化合物からなる群から選択されるアルキル化剤を用いて式(IV)で表される化合物をアルキル化して式(IVa)：
【００８３】
【化２５】
0005503670.tif 000026
【００８４】
（式中、Ｙは、先と同様に定義されるＸ、Ｒ3ＯＣＯ2、Ｒ3ＯＳＯ3、（Ｒ3Ｏ）2ＰＯ2、ＣＨ3ＰＯ2ＯＲ3又は（４−ＮＯ2−Ｃ6Ｈ4Ｏ）ＰＯ2ＯＲ3）で表される化合物を得る段階と、
d) 式(IVa)で表される化合物を、式(III)で表される（Ｒ）−（１−ナフチル）エチルアミンとカップリング反応させて、式(V)：
【００８５】
【化２６】
0005503670.tif 000027
【００８６】
で表される化合物を得る段階と、
を含む工程を用いて行うこともできる。
【００８７】
従って、本発明の更なる目的は、先と同様に定義される式(I)で表されるシナカルセト塩酸塩の製造方法を提供することである。当該方法は、前記の段階b)〜d)を含む工程によって式(V)で表される化合物を製造することを更に含む、
【００８８】
明確にするため、式(V)で表される化合物の前記製造工程を、次のスキーム３（ザックシステムの同時係属欧州特許出願第０８１６７７６２．７号のスキーム７に相当する）で説明することができる。
【００８９】
【化２７】
0005503670.tif 000028
【００９０】
前記の段階a)又は段階b)〜d)による式(V)で表される化合物の製造は、ザックシステムの同時係属欧州特許出願第０８１６７７６２．７号に記載の反応条件下で行うことができる。
【実施例】
【００９１】
以下の実施例によって本発明を具体的に説明するが、これらの実施例は単に説明のためであって、これによって本発明の範囲が限定されるものではない。
[実施例１]
【００９２】
（Ｒ）−３−（１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オン塩酸塩(V)の製造
方法Ａ
【００９３】
【化２８】
0005503670.tif 000029
【００９４】
（Ｒ）−（１−ナフチル）エチルアミン塩酸塩(III)（１００．０ｇ）、パラホルムアルデヒド（１５．９ｇ）、３−（トリフルオロメチル）アセトフェノン(II)（１３５．７ｇ）、３０％ｗ／ｗ塩酸水溶液（５．６ｇ）、エタノール（１５０．０ｇ）及び水（１０．０ｇ）を反応器に投入し、十分な転換がＨＰＬＣによって確認されるまで、還流下で１４時間攪拌した。次に、水（３００．０ｇ）及びトルエン（３０５．０ｇ）を添加し、混合物を２５℃にて攪拌した。有機層と水層を分離し、沈殿を促すため、更に水（２００．０ｇ）を有機層に投入した。室温にて濾過し、標記化合物（９５．６ｇ）を単離し、水及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、５０℃で乾燥した。
【００９５】
方法Ｂ
（Ｒ）−（１−ナフチル）エチルアミン塩酸塩(III)（１．５ｇ）、パラホルムアルデヒド（０．３ｇ）、３−（トリフルオロメチル）アセトフェノン(II)（１．８ｇ）、３０％ｗ／ｗ塩酸水溶液（０．１ｇ）、エタノール（４．５ｇ）及び水（１．５ｇ）を攪拌しつつ、反応器に投入し、十分な転換がＨＰＬＣによって確認されるまでマイクロ波照射（最大２５０Ｗ）下で５分間反応させた。次に、水（１０．０ｇ）及びトルエン（３．０ｇ）を添加し、得られた懸濁液を２５℃で攪拌した。室温での濾過により標記化合物（１．６ｇ）を単離し、水及びメチル２−プロパノールで洗浄し、５０℃で乾燥した。
【００９６】
方法Ｃ
（Ｒ）−（１−ナフチル）エチルアミン(III)（８２．４ｇ）、パラホルムアルデヒド（１５．９ｇ）、３−（トリフルオロメチル）アセトフェノン(II)（１３５．７ｇ）、３０％ｗ／ｗ塩酸水溶液（５２．９ｇ）、エタノール（１５０．０ｇ）及び水（１０．０ｇ）を反応器に投入し、十分な転換がＨＰＬＣによって確認されるまで還流下で１４時間攪拌した。次に、水（３００．０ｇ）及びトルエン（３０５．０ｇ）を添加し、得られた混合物を２５℃で攪拌した。有機層と水層を分離し、水（２００．０ｇ）を有機層に更に添加して沈殿を促進させた。室温での濾過により標記化合物（９５．６ｇ）を単離し、水及びメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルで洗浄し、５０℃で乾燥した。
【００９７】
（Ｒ）−３−（１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オン塩酸塩(V)のＮＭＲ
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm, TMS): 10.00 (1H, br s; -NH2+-), 9.24 (1H, br s; -NH2+-), 8.31 (1H, d, J = 8.4; ArH), 8.23 (1H, d, J = 8.0 Hz; ArH), 8.16 (1H,  br s; ArH), 8.08-7.96 (4H, m; ArH), 7.82 (1H, t, J = 8.0 Hz; ArH), 7.69-7.58 (3H, m; ArH), 5.47-5.36 (1H, m; -CH(CH3)-), 3.70-3.54 (2H, m; -CH2-), 3.41-3.26 (2H, m; -CH2-), 1.72 (3H, m, J = 6.4 Hz; -CH(CH3)-).
[実施例２]
【００９８】
３−（ジメチルアミノ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オン塩酸塩(IV)の製造
【００９９】
【化２９】
0005503670.tif 000030
【０１００】
１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（２５．０ｇ）(II)、ジメチルアミン塩酸塩（１３．０ｇ）、パラホルムアルデヒド（４．８ｇ）、３１％ｗ／ｗ塩酸水溶液（０．５ｍＬ）のエタノール（７０ｍＬ）混合液を還流温度で２４時間攪拌した後、冷却し、溶媒をトルエン（５０ｍＬ）で洗い流した。次に、沈殿した淡黄色の固形物を濾過し、トルエンで洗浄し、乾燥して標記化合物(IV)（２８．０ｇ）を得た。
[実施例３]
【０１０１】
３−（ジメチルアミノ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オン塩酸塩(IV)の製造
【０１０２】
【化３０】
0005503670.tif 000031
【０１０３】
１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン（５．０ｇ）(II)、Ｎ−メチル−Ｎ−メチレンメタンアミニウムヨージド（５．４ｇ）、３１％ｗ／ｗ塩酸水溶液（０．１ｍＬ）のエタノール（７ｍＬ）混合液を還流温度で２４時間攪拌した後、冷却し、溶媒をトルエン（５０ｍＬ）で洗い流した。次に、沈殿した淡黄色の固形物を濾過し、トルエンで洗浄し、乾燥して標記化合物(IV)（７．１ｇ）を得た。
[実施例４]
【０１０４】
Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−３−オキソ−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−アンモニウムヨージド(IVa)の製造
【０１０５】
【化３１】
0005503670.tif 000032
【０１０６】
１：１の水／トルエン混合液（５０ｍＬ）中で３−（ジメチルアミノ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オン(IV)（１５．０ｇ）を激しく攪拌させた二相溶液に対し、３０％ｗ／ｗ水酸化ナトリウム水溶液をｐＨが１４になるまで室温にて１時間かけて添加した。次に、有機層を分離し、無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過した。次に、母液を反応器に投入し、強く攪拌しながらヨウ化メチル（２２．６ｇ）を３０分かけて添加した。次に、混合物を室温に１８時間維持してメチル化されたマンニッヒ塩基ヨウ化物塩（１８．０ｇ）（化合物(IVa)）の黄色固形物を得て、これを濾過、乾燥し、更なる精製を行うことなく次の合成段階で用いた。
[実施例５]
【０１０７】
（Ｒ）−３−（１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オン塩酸塩(V)の製造
【０１０８】
【化３２】
0005503670.tif 000033
【０１０９】
メチル化されたマンニッヒ塩基ヨウ化物塩（化合物(IVa)）（２０．５ｇ）、（Ｒ）−（１−ナフチル）エチルアミン（１１．０ｇ）及び炭酸カリウム（１４．７ｇ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）への懸濁液を激しく攪拌させ、還流温度にて８時間維持した後、室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で２回抽出した。次に、混合有機相を乾燥し、濃縮して、未精製の標記化合物(V)（２０．８ｇ）を黄色油として得た。化合物(V)からその塩酸塩への転換、及びＭＴＢＥからの再結晶化により、更なる精製を行うことができた。
[実施例６]
【０１１０】
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミン（ＣＮＣ−エン遊離塩基）の製造
【０１１１】
【化３３】
0005503670.tif 000034
【０１１２】
（Ｒ）及び（Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オールのジアステレオマー異性体混合物（ザックシステムの同時係属欧州特許出願第０８１６７７６２．７号、実施例７の教示に従って得た）をトルエン溶液（３３．７ｇ）として反応器に投入した。次に、酢酸（７６．９ｇ）及び濃硫酸（９６％ｗ／ｗ；４９．０ｇ）を２５℃でゆっくりと添加し、反応混合物を１１０℃で１時間加熱した後、５℃まで冷却した。トルエン（８５．０ｇ）を添加して全体を希釈し、水（５０．０ｇ）を滴下した後、２５℃で数分間攪拌した。有機相と水相を分離し、トルエン層を５℃まで冷却し、アンモニア水（２８％ｗ／ｗ；４０．０ｇ）をｐＨが１０になるまで添加して中和した。一旦、室温まで到達した時点で、塩を可溶化するために水（３０．０ｇ）を添加し、相分離を行い、減圧蒸留によって有機層から溶媒を除去した。未精製の標記化合物を淡黄色油として得た（１７．７ｇ）。
【０１１３】
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミンのＮＭＲ：
1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ(ppm, TMS): 8.21-8.17 (1H, m; ArH), 7.92-7.86 (1H, m; ArH), 7.78 (1H, d, J = 8.0 Hz; ArH), 7.72 (1H, d, J = 7.2 Hz; ArH), 7.58-7.45 (6H, m; ArH), 7.43-7.37 (1H, m; ArH), 6.48 (1H, d, J = 16.0 Hz; -ArCH=CHCH2-), 6.39 (1H, dt, J = 6.0, 6.0 Hz; -ArCH=CHCH2-), 4.76 (1H, q, J = 6.6 Hz; -CH(CH3)-), 3.46-3.33 (2H, m; -CH2-), 1.57 (3H, d, J = 6.6; -CH(CH3)-).
[実施例７]
【０１１４】
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミン塩酸塩(VIIa)の製造
【０１１５】
【化３４】
0005503670.tif 000035
【０１１６】
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミン（ＣＮＣ−エン遊離塩基）（４．３ｇ、１２．１２２ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で希釈し、１．２０当量の３１％ｗ／ｗ塩酸水溶液を添加する。過剰の水を共沸蒸留によって除去する。次に、有機相を６０％体積まで濃縮し、生成した沈殿物を０℃まで冷却、濾過して単離する。真空乾燥によって４．６ｇの白色粉末を得る（VIIa；１１．７３９ｍｍｏｌ、収率９６．８％）。
[実施例８]
【０１１７】
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミンＨＺ塩(VIIc)(VIId)(VIIe)の製造
【０１１８】
【化３５】
0005503670.tif 000036
【０１１９】
(VIIc)＝(VII)において、Ｚが、酒石酸イオンである。
(VIId)＝(VII)において、Ｚが、コハク酸イオンである。
(VIIe)＝(VII)において、Ｚが、ｐ−トルエンスルホン酸イオンである。
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミン（ＣＮＣ−エン遊離塩基）（４．３ｇ、１２．１２２ｍｍｏｌ）をＭＴＢＥ（５０ｍＬ）で希釈し、１．０５当量の酸ＨＺ（ＨＺ：（ｃ）＝メソ酒石酸、（ｄ）＝コハク酸、（ｅ）＝ｐ−トルエンスルホン酸）を添加する。このようにして生成した沈殿物の濾過と真空乾燥によって、対応する（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミン塩(VIIc)、(VIId)又は(VIIe)を得る。収率は次の通りである（VIIc：２７．６％（白色粉末）、VIId：６９．７％（白色粉末）、VIIe：９４．５％（白色粉末））。
[実施例９]
【０１２０】
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミンＨＺ塩(VIIe)から（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミン塩酸塩(VIIa)への転換
【０１２１】
【化３６】
0005503670.tif 000037
【０１２２】
(VIIe)＝(VII)において、Ｚが、ｐ−トルエンスルホン酸イオンである。
２５℃にてＭＴＢＥ／水混合液中に、３０％ｗ／ｗＮａＯＨ水溶液を、水層のｐＨが１２になるまで添加して、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミンｐ−トルエンスルホン酸塩(VIId)を遊離塩基化する。次に、有機層を分離し、水層のｐＨが１になるまで３１％ｗ／ｗＨＣｌ水溶液（１．２当量）で酸性化する。水層を分離し、残存水分を共沸蒸留によって有機相から取り除く。一旦、水分を完全に除去したら、総体積が４０％低下するまで有機溶媒を留去する（Ｔ＝５４℃〜５５℃、Ｐ＝９００ｍｂａｒ）。次に、得られた混合物を０℃まで冷却し、濾過する。（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミン塩酸塩(VIIa)を白色粉末として得る（単離収率：８７．１％）。
[実施例１０]
【０１２３】
（Ｒ）及び（Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアンモニオ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル硫酸塩(VIII)の製造
【０１２４】
【化３７】
0005503670.tif 000038
【０１２５】
（Ｒ）−３−（１−（ナフタレン−１−イル）エチルアミノ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オン塩酸塩(V)（１５０．０ｇ、３６５．９３４ｍｍｏｌ）を、−５℃〜０℃にて冷メタノール（５７０ｍＬ）に懸濁させ、ＮａＢＨ4（６．３ｇ、１６６．５３４ｍｍｏｌ、０．４５当量）及び３０％ＮａＯＨ水溶液（５３．８ｇ、４０３．５００ｍｍｏｌ、１．１当量）の水溶液（４５ｍＬ）を３０分間にわたって、ゆっくりと添加する。一旦、反応が完了（高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によるイオンペアークロマトグラフィ（ＩＰＣ））した時点で、内部温度を５℃未満に維持しつつ、酢酸（５５．０ｇ、９１３．９０３ｍｍｏｌ、２．５当量）をゆっくりと添加する。その後、水（４１５ｍＬ）を添加する。次に、反応混合物を５０℃まで加熱し、体積が半分になるまで減圧下で溶媒を留去する。その後、イソプロピルエーテル（４５０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を攪拌し、一旦、層状になったら、下相を分離する。有機相を水（７５ｍＬ）で洗浄した後、ＭＴＢＥ（４００ｍＬ）を添加し、再度水で洗浄する（３×７５ｍＬ）。このようにして、揮発性溶媒をイソプロピルエーテルで洗い流し、残存水分を共沸によって除去する。アセトニトリル（３００ｍＬ）を１０℃で添加し、濃硫酸（３５．５ｇ、３４７．５０７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した後、無水酢酸（７１．０ｇ、６９５．２７５ｍｍｏｌ）を２０℃〜２５℃で添加する。十分な転換がＨＰＬＣによって確認されるまで、反応混合物を２０℃〜２５℃で約１時間攪拌した後、０℃まで冷却する。得られた沈殿物を濾過によって単離し、イソプロピルエーテルで洗浄し（３×６５ｍＬ）、５５℃で真空乾燥する。標記化合物(VIII)（１５２．９ｇ、３０２．３１４ｍｍｏｌ）を８２．６％の収率で得る。
[実施例１１]
【０１２６】
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミンＨＺ塩(VIIb)の製造
【０１２７】
【化３８】
0005503670.tif 000039
【０１２８】
(VIIb)＝(VII)において、Ｚが重硫酸イオンである。
５００ｍＬの反応器に、（Ｒ）及び（Ｓ）−３−（（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エチルアンモニオ）−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル硫酸塩(VIII)（５５．０ｇ、１２１．２８７ｍｍｏｌ）及び酢酸ｎ−ブチル（２５０ｍＬ）を添加し、９６％Ｈ2ＳＯ4（３７．１ｇ、３６３．１６９ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で滴下する。反応混合物を１１５℃まで加熱し、１５時間攪拌した後、１５℃まで冷却する。反応混合物を水（２×１１０ｍＬ）、６％ｗ／ｗＮａＯＨ水溶液（１３９．２ｇ）及び８％ｗ／ｗＮａＨＣＯ3水溶液（１１０．０ｇ）で洗浄する。次に、得られた有機溶液を木炭で処理し、濾過し、水で洗浄し（２×５５ｍＬ）、総体積が４００ｍＬになるまで酢酸ｎ−ブチルを添加する。次に、体積が半分になるまで溶媒を留去する。得られた有機溶液に酢酸ｎ−ブチル（１７０ｍＬ）を添加し、９６％ｗ／ｗＨ2ＳＯ4（１１．２ｇ、１０９．６３６ｍｍｏｌ）で酸性化する。得られた懸濁液を９０℃まで加熱し、清澄な溶液が得られるまで攪拌する（１時間）。該溶液を６５℃まで冷却し、沈殿が確認されるまで６５℃に維持した後、３０分間で０℃まで冷却する。得られた固形物を濾過し、冷酢酸ｎ−ブチルで洗浄し、５０℃で真空乾燥する。標記化合物(VIIb)（３７．１ｇ、８１．８１４ｍｍｏｌ、収率６７．５％）を白色粉末として得る。
[実施例１２]
【０１２９】
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミン重硫酸塩(VIIb)から（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミン塩酸塩(VIIa)への転換
【０１３０】
【化３９】
0005503670.tif 000040
【０１３１】
方法Ａ
２５℃にてメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）／水混合液中に、３０％ｗ／ｗＮａＯＨ水溶液（３４．８ｇ、２６１．０ｍｍｏｌ、２．２当量）を、水層のｐＨが１２になるまで添加して、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミン重硫酸塩(VIIb)（５５．１ｇ、１２１．４６６ｍｍｏｌ）を遊離塩基化する。次に、有機層を分離し、水層のｐＨが１になるまで３１％ｗ／ｗＨＣｌ水溶液（１７．６ｇ、１４９．６４３ｍｍｏｌ、１．２当量）で酸性化する。水層を分離し、残存水分を共沸蒸留（Ｔ＝５４℃）によって有機相から取り除く。一旦、水分を完全に除去すると、白色沈殿物が生成するが、総体積が４０％低下するまで有機溶媒を留去する（Ｔ＝５４℃〜５５℃、Ｐ＝９００ｍｂａｒ）。次に、得られたスラリーを０℃まで冷却し、濾過する。（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミン塩酸塩(VIIa)（４６．７ｇ、１１９．１７５ｍｍｏｌ、収率９８．１％）を白色粉末として得る（ＨＰＬＣアッセイ：９９．５％ｗ／ｗ）。
【０１３２】
方法Ｂ
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミン重硫酸塩(VIIb)（５．０ｇ、１１．０２６ｍｍｏｌ）を温水／２−プロパノール混合液（７：３  ｖｏｌ／ｖｏｌ、５５ｍＬ）に溶解する。次に、得られた溶液に濃塩酸（６．５ｇ、５５．５２１ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃までゆっくりと冷却する。白色沈殿物が生成し、スラリーを濾過し、固形物を水で洗浄する。（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミン塩酸塩(VIIa)（３．９ｇ、９．９５３ｍｍｏｌ、収率９０．３％）を白色粉末として得る。
[実施例１３]
【０１３３】
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミン塩酸塩(VIIa)からのシナカルセト塩酸塩(I)の製造
アルコール溶媒又はアルコール／エステル混合液（３０〜５０ｍＬ）中における（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミン塩酸塩(VIIa)（５．０ｇ）とパラジウム触媒（０．０００５〜０．０１当量）の混合物を１ｂａｒの水素で加圧し、＋２０℃で攪拌する。次に、得られた混合物をセライト（登録商標）パッド（Ｃｅｌｉｔｅ(登録商標)ｐａｄ）で濾過し、濃縮してシナカルセト塩酸塩(I)を得るが、必要に応じて、エーテル又はエステル溶媒又はその混合液から再結晶化する（結果の詳細については下表参照）。
【０１３４】
【表１】
0005503670.tif 000041
[実施例１４]
【０１３５】
（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミン重硫酸塩(VIIb)からのＮ−［（１Ｒ）−１−（１−ナフチル）エチル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］プロパン−１−アミンＨＺ塩(Ia)（Ｚ＝重硫酸イオン、すなわち、シナカルセト重硫酸塩）の製造
【０１３６】
【化４０】
0005503670.tif 000042
【０１３７】
酢酸エチル／メタノール（１：１  ｖｏｌ／ｖｏｌ、４０ｍＬ）中における（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロプ−２−エン−１−アミン重硫酸塩(VIIb)（５．０ｇ）と炭素上に担持された５％パラジウム（０．０００５当量）の混合物を１ｂａｒの水素で加圧し、＋２０℃で１０時間攪拌する。次に、得られた混合物をセライト（登録商標）パッド（Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）ｐａｄ）で濾過し、濃縮してシナカルセト重硫酸塩を得て、これをエーテル又はエステル溶媒又はその混合液から再結晶化する（収率８４．０％）。
[実施例１５]
【０１３８】
シナカルセト重硫酸塩からシナカルセト塩酸塩(I)への転換
【０１３９】
【化４１】
0005503670.tif 000043
【０１４０】
シナカルセト重硫酸塩（１．０ｇ、２．２００ｍｍｏｌ）を温水／２−プロパノール混合液（１２〜１４ｍＬ）に溶解する。次に、得られた溶液を２０℃まで冷却し、濃塩酸（１．０ｇ、８．４９３ｍｍｏｌ）を添加する。白色沈殿物が生成し、スラリーを濾過し、固形物を水で洗浄する。シナカルセト塩酸塩(I)（０．７ｇ、１．７７７ｍｍｏｌ、収率８０．８％）を白色粉末として得る（ＨＰＬＣアッセイ：９９．５％ｗ／ｗ）。