(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式：
【化１】
0005520043.tif 000070
［式中、
Ｒ１およびＲ９は、それぞれ独立して−Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルおよびハロゲン化Ｃ１−４アルキルから選択され；
Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢは、それぞれ独立して−Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルおよびハロゲン化Ｃ１−４アルキルから選択され；
Ｒ７ＮＡおよびＲ７ＮＢは、それぞれ独立して−Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルおよびハロゲン化Ｃ１−４アルキルから選択され；
ＨＸ１およびＨＸ２は、それぞれ独立してプロトン酸である、
但し、ＨＸ１またはＨＸ２がハロゲン化水素酸である場合、ＨＸ１およびＨＸ２は、それぞれ独立してＨＣｌまたはＨＢｒから選択される］
で表される化合物。
【請求項２】
Ｒ１およびＲ９がそれぞれ独立して−Ｈ、−Ｍｅまたは−Ｅｔである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１およびＲ９が同一である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ９がそれぞれ独立して−Ｈである、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢがそれぞれ、そしてＲ７ＮＡおよびＲ７ＮＢがそれぞれ独立して−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｎＢｕ、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２または−ＣＦ３である、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢが同一である、そして／またはＲ７ＮＡおよびＲ７ＮＢが同一である、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢならびにＲ７ＮＡおよびＲ７ＮＢのうち少なくとも１つが−Ｅｔ以外である、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１およびＲ９がそれぞれ−Ｈである場合；
Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢならびにＲ７ＮＡおよびＲ７ＮＢがそれぞれ−Ｅｔではない、
請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）および−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）基がそれぞれ独立して−ＮＭｅ２、−ＮＥｔ２、−Ｎ（ｎＰｒ）２、−Ｎ（Ｂｕ）２、−ＮＭｅＥｔ、−ＮＭｅ（ｎＰｒ）および−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）２から選択される、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）および−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）基が同一であり、−ＮＭｅ２および−ＮＥｔ２から選択される、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）および−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）基が同一である、請求項１〜４、８および９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）および−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）基がそれぞれ−ＮＥｔ２以外である、請求項１〜４、８および９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）および−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）基が同一であり、−ＮＭｅ２、−Ｎ（ｎＰｒ）２、−Ｎ（Ｂｕ）２、−ＮＭｅＥｔ、−ＮＭｅ（ｎＰｒ）および−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）２から選択される、請求項１〜４、８および９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１４】
−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）および−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）基がそれぞれ−ＮＭｅ２である、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１５】
ＨＸ１およびＨＸ２がそれぞれ独立してモノプロトン酸である、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１６】
ＨＸ１およびＨＸ２がそれぞれ無機酸である、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１７】
ＨＸ１およびＨＸ２がそれぞれ独立してハロゲン化水素酸である、請求項１５または１６記載の化合物。
【請求項１８】
ＨＸ１およびＨＸ２がそれぞれ独立してＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＮＯ３、およびＨ２ＳＯ４から選択される、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
ＨＸ１およびＨＸ２がそれぞれＨＢｒまたはＨＣｌである、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
下記式：
【化２】
0005520043.tif 000071
で表される、請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
下記式：
【化３】
0005520043.tif 000072
で表される、請求項１記載の化合物。
【請求項２２】
ＨＸ１およびＨＸ２がそれぞれ有機酸である、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２３】
ＨＸ１およびＨＸ２がそれぞれ独立してＨ２ＣＯ３およびＣＨ３ＣＯＯＨから選択される、請求項２２記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１およびＲ９が、それぞれ−Ｈであり；
Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢが、それぞれ−Ｍｅであり；
Ｒ７ＮＡおよびＲ７ＮＢが、それぞれ−Ｍｅであり；
ＨＸ１およびＨＸ２が、それぞれ独立してモノプロトン酸である、
固体形態の請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
実質的に精製された形態である、請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２６】
化合物の炭素原子のうち１個または複数が１１Ｃである、請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２７】
請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物の少なくとも９８％を実質的に純粋な形態で含む、組成物。
【請求項２８】
請求項１〜２５のいずれか一項記載の化合物、および薬学的に許容しうる担体または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項２９】
該化合物２０〜３００ｍｇを含む投与単位である、請求項２８記載の医薬組成物。
【請求項３０】
錠剤またはカプセル剤である、請求項２９記載の医薬組成物。
【請求項３１】
該化合物約６０ｍｇを含む、請求項２９または３０記載の医薬組成物。
【請求項３２】
グリセリドおよびコロイド状二酸化ケイ素の一方または両方を含む、請求項２８〜３１のいずれか一項記載の医薬組成物。
【請求項３３】
請求項１〜２５のいずれか一項記載の化合物と、薬学的に許容しうる担体または希釈剤とを混合する工程を含む、医薬組成物の調製方法。
【請求項３４】
治療によるヒトもしくは動物の身体の処置または予防方法において使用される、請求項１〜２５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３５】
タンパク質凝集疾患の処置または予防方法において使用される、請求項１〜２５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３６】
タウオパチーの処置または予防方法において使用される、請求項１〜２５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３７】
神経変性タウオパチーの処置または予防方法において使用される、請求項１〜２５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項３８】
ダウン症；１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症；大脳皮質基底核変性症；脳炎後パーキンソニズム；ピック病；グアムのパーキンソニズム・認知症複合体；進行性核上性麻痺；脱抑制・認知症・パーキンソニズム・筋萎縮症複合；淡蒼球橋黒質変性症；グアムＡＬＳ症候群；淡蒼球黒質ルイ体変性症から選択される疾患の処置または予防方法において使用される、請求項３７記載の化合物。
【請求項３９】
アルツハイマー病の処置または予防方法において使用される、請求項１〜２５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４０】
タンパク質がプリオンタンパク質である、ＣＪＤ、ｎｖＣＪＤ、致死性家族性不眠症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、またはクールー：
タンパク質がハンチントンである、ハンチントン病；
タンパク質がアタキシン１、２、３、または７である、脊髄小脳失調症１、２、３、または７；
タンパク質がアトロフィンである、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症；
タンパク質がアンドロゲン受容体である、球脊髄性筋萎縮症；
タンパク質がニューロセルピンである、神経細胞内封入体を伴う家族性脳症；
タンパク質がα−シヌクレインである、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症；
タンパク質がシスタチンＣである、遺伝性脳血管障害（アイスランド型）；
タンパク質がスーパーオキシドジスムターゼ１である、萎縮性側索硬化症；
タンパク質がヘモグロビンである、鎌状赤血球貧血または封入体溶血；
タンパク質がセルピンである、α１−アンチトリプシン欠損症、アンチトロンビン欠損症、またはＣ１−インヒビター欠損症；
タンパク質が免疫グロブリン軽鎖である、形質細胞疾患；
タンパク質が血清アミロイドＡである、反応性の続発性全身性ＡＡアミロイドーシスまたは慢性炎症性疾患；
タンパク質がトランスチレチンである、全身性家族性アミロイドポリニューロパチーＩ型または老人性心アミロイドーシス；
タンパク質がゲルゾリンである、家族性アミロイドーシスフィンランド型（ＦＡＰＩＶ）；
タンパク質がβ２−ミクログロブリンである、血液透析アミロイドーシスまたは前立腺アミロイド；
タンパク質がアポリポタンパク質ＡＩである、全身性家族性アミロイドポリニューロパチーＩＩＩ型；
タンパク質がリゾチームである、家族性内臓アミロイドーシス；
タンパク質がアミリンである、ＩＩ型糖尿病；
タンパク質がフィブリノゲンα鎖である、遺伝性腎アミロイドーシス；
タンパク質がプロカルシトニンである、甲状腺髄様癌；
タンパク質が心房性ナトリウム利尿因子である、心アミロイドーシス；
タンパク質がインスリンである、注射限局性アミロイドーシス
から選択される疾患の処置または予防方法において使用される、請求項３５記載の化合物。
【請求項４１】
パーキンソン病またはハンチントン病の処置または予防方法において使用される、請求項４０記載の化合物。
【請求項４２】
皮膚癌もしくは黒色腫；細菌性もしくは原虫性の疾患状態；場合によりＣ型肝炎ウイルス、ＨＩＶもしくは西ナイルウイルス（ＷＮＶ）により生じうるウイルス性の疾患状態；マラリアの処置または予防方法において使用される、請求項１〜２５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４３】
疾患の処置または予防において使用される医薬の製造における、請求項１〜２５のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項４４】
タンパク質凝集疾患の処置または予防において使用される医薬の製造における、請求項１〜２５のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項４５】
タウオパチーの処置または予防において使用される医薬の製造における、請求項１〜２５のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項４６】
神経変性タウオパチーの処置または予防において使用される医薬の製造における、請求項１〜２５のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項４７】
ダウン症；１７番染色体に連鎖しパーキンソニズムを伴う前頭側頭型認知症；大脳皮質基底核変性症；脳炎後パーキンソニズム；ピック病；グアムのパーキンソニズム・認知症複合体；進行性核上性麻痺；脱抑制・認知症・パーキンソニズム・筋萎縮症複合；淡蒼球橋黒質変性症；グアムＡＬＳ症候群；淡蒼球黒質ルイ体変性症から選択される疾患の処置または予防において使用される医薬の製造における、請求項４６記載の化合物の使用。
【請求項４８】
アルツハイマー病の処置または予防において使用される医薬の製造における、請求項１〜２５のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項４９】
タンパク質がプリオンタンパク質である、ＣＪＤ、ｎｖＣＪＤ、致死性家族性不眠症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、またはクールー：
タンパク質がハンチントンである、ハンチントン病；
タンパク質がアタキシン１、２、３、または７である、脊髄小脳失調症１、２、３、または７；
タンパク質がアトロフィンである、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症；
タンパク質がアンドロゲン受容体である、球脊髄性筋萎縮症；
タンパク質がニューロセルピンである、神経細胞内封入体を伴う家族性脳症；
タンパク質がα−シヌクレインである、パーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症；
タンパク質がシスタチンＣである、遺伝性脳血管障害（アイスランド型）；
タンパク質がスーパーオキシドジスムターゼ１である、萎縮性側索硬化症；
タンパク質がヘモグロビンである、鎌状赤血球貧血または封入体溶血；
タンパク質がセルピンである、α１−アンチトリプシン欠損症、アンチトロンビン欠損症、またはＣ１−インヒビター欠損症；
タンパク質が免疫グロブリン軽鎖である、形質細胞疾患；
タンパク質が血清アミロイドＡである、反応性の続発性全身性ＡＡアミロイドーシスまたは慢性炎症性疾患；
タンパク質がトランスチレチンである、全身性家族性アミロイドポリニューロパチーＩ型または老人性心アミロイドーシス；
タンパク質がゲルゾリンである、家族性アミロイドーシスフィンランド型（ＦＡＰＩＶ）；
タンパク質がβ２−ミクログロブリンである、血液透析アミロイドーシスまたは前立腺アミロイド；
タンパク質がアポリポタンパク質ＡＩである、全身性家族性アミロイドポリニューロパチーＩＩＩ型；
タンパク質がリゾチームである、家族性内臓アミロイドーシス；
タンパク質がアミリンである、ＩＩ型糖尿病；
タンパク質がフィブリノゲンα鎖である、遺伝性腎アミロイドーシス；
タンパク質がプロカルシトニンである、甲状腺髄様癌；
タンパク質が心房性ナトリウム利尿因子である、心アミロイドーシス；
タンパク質がインスリンである、注射限局性アミロイドーシス
から選択される疾患の処置または予防において使用される医薬の製造における、請求項４４記載の化合物の使用。
【請求項５０】
パーキンソン病またはハンチントン病の処置または予防において使用される医薬の製造における、請求項４９記載の化合物の使用。
【請求項５１】
皮膚癌もしくは黒色腫；細菌性もしくは原虫性の疾患状態；場合によりＣ型肝炎ウイルス、ＨＩＶもしくは西ナイルウイルス（ＷＮＶ）により生じうるウイルス性の疾患状態；マラリアの処置または予防において使用される医薬の製造における、請求項１〜２５のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項５２】
タンパク質の凝集を逆転させ、かつ／または阻害する方法であって、該タンパク質と有効量の請求項１〜２５のいずれか一項記載の化合物とをインビトロで接触させる工程を含む方法。
【請求項５３】
検体中の病原体の不活化方法であって、請求項１〜２５のいずれか一項記載の化合物を該検体に導入する工程、および次に該検体を光に曝露する工程を含む、インビトロでの方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００６年３月２９日に出願された米国特許出願第６０／７８６，６９０号に関連し、その内容の全体が参照として本明細書に援用される。
【０００２】
技術分野
本発明は、一般にフェノチアジン化合物の分野に関し、より詳しくは、ある種の安定的に還元されたフェノチアジン化合物、具体的には、ある種の３，７−ジアミノ−１０Ｈ−フェノチアジン（ＤＡＰＴＺ）化合物、例えばＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１０Ｈ−フェノチアジン−３，７−ジアミンビス（塩化水素）およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１０Ｈ−フェノチアジン−３，７−ジアミンビス（ヨウ化水素）に関する。これらの化合物は、例えばアルツハイマー病などのタウオパチーの処置における薬物として有用であり、対応する酸化されたチオニニウム薬（例えば塩化メチチオニニウム、ＭＴＣ）のプロドラッグとしても有用である。
【背景技術】
【０００３】
背景技術
本発明、および本発明が関連する現在の技術水準をより十分に説明および開示するために、多くの特許および刊行物を本明細書で引用する。これらの参考文献は、それぞれ本明細書において、個々の参考文献が参照として援用されるよう具体的かつ個別に指示される場合と同じ程度に、その全体が参照として本開示に援用される。
【０００４】
後続の特許請求の範囲を含む本明細書を通じて、文脈上別途要求されない限り、「含む（comprise）」という用語、ならびに「含む（comprises）」および「含む（comprising）」などの変形は、述べられた整数もしくは工程または整数もしくは工程の群の包含を意味するものであり、任意の他の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群の排除を意味するものではないと理解されるであろう。
【０００５】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上別途明確に示されない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。したがって、例えば、「医薬担体（ａ pharmaceutical carrier）」に対する言及は、２種以上のそのような担体の混合物などを含む。
【０００６】
範囲は、本明細書では「約」一特定値から、および／または「約」別の一特定値までというように表されることが多い。そのような範囲が表される場合、別の一実施形態は、一特定値から、および／または別の一特定値までを含む。同様に、先に示した「約」の使用により値が近似値として表される場合、特定値は別の一実施形態を形成すると理解されるであろう。
【０００７】
認知症の状態は、罹患した患者の脳におけるβ−アミロイド斑および神経原線維変化（ＮＦＴｓ）などのタンパク様構造の細胞内および／または細胞外沈着物の進行性蓄積により特徴づけられることが多い。これらの病変の出現は、病的な神経原線維変性および脳萎縮、ならびに認知障害と大きく関連している（例えばMukaetova-Ladinska, E.B. et al., 2000, Am. J. Pathol., Vol. 157, No. 2, pp. 623-636を参照）。塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）および他のジアミノフェノチアジン類は、そのような疾患、すなわちタンパク質が病的に凝集する疾患におけるタンパク質凝集の阻害剤として記載された（例えば国際公開公報第９６／３０７６６号および国際公開公報第０２／０５５７２０号を参照）。
【０００８】
塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）は現在、メトヘモグロビン血症（血液が酸素を体内のそれを必要とする場所に運搬することができない際に生じる状態）の処置に使用されている。ＭＴＣはまた、（例えば手術前または手術中に身体のある部分を着色するための）医療用色素として；（例えば尿中に存在するある種の化合物を検出する指示薬色素としての）診断薬として；穏和な尿路消毒薬として；粘膜表面の刺激薬として；腎臓結石の処置薬および予防薬として；ならびに黒色腫の診断および処置においても使用されている。
【０００９】
ＭＴＣは、マラリアを処置するために単独で使用（例えばGuttmann, P. and Ehrlich, P., 1891, "Uber die wirkung des methylenblau bei malaria," Berl. Klin. Woschenr., Vol. 28, pp. 953-956を参照）またはクロロキンと併用（例えばSchirmer, H., et al., 2003, "Methylene blue as an antimalarial agent," Redox Report, Vol. 8, pp. 272-275; Rengelshausen, J., et al., 2004, "Pharmacokinetic interaction of chloroquine and methylene blue combination against malaria," European Journal of Clinical Pharmacology, Vol. 60, pp. 709-715を参照）されている。ヒトにおけるマラリアは、プラズモディウム属の４種の原虫種のうち１種：熱帯熱マラリア原虫（P. falciparum）、三日熱マラリア原虫（P. vivax）、卵形マラリア原虫（P. ovale）または四日熱マラリア原虫（P. malariae）により生じる。すべての種は、感染した雌のハマダラカの咬みつきによって伝染する。時々、輸血、臓器移植、針の共用により、または母から胎児へ先天的に伝染する。マラリアには毎年世界中で３億〜５億人が感染し、約１００万人が死亡している。しかしながら、薬物耐性は重大な問題であり、ほぼすべてのマラリア関連の死亡の原因である熱帯熱マラリア原虫が最も高い。マラリアの予防のため現在推奨されている薬物または薬物の組み合わせとしては、クロロキン／塩酸プログアニル、メフロキン、ドキシサイクリンおよびプリマキンが挙げられる。
【００１０】
ＭＴＣ（名称Ｖｉｒｏｓｔａｔ（登録商標）、ニューヨークBioenvision Inc.から）は、強力なインビトロ殺ウイルス活性を示している。具体的には、Ｖｉｒｏｓｔａｔ（登録商標）は、臨床検査においてＨＩＶおよび西ナイルウイルスなどのウイルスに対して有効である。西ナイルウイルス（ＷＮＶ）は、中枢神経系で発症する潜在的に重大な疾病である。感染した人々の大多数は、目に見える症状を示さないか、または発熱および頭痛などの軽度のインフルエンザ様の症状を示すであろう。１５０人中約１人で振戦、痙攣、筋力低下、視力喪失、しびれ、麻痺または昏睡を含む重篤な症状が発生するであろう。一般に、ＷＮＶは感染した蚊の咬みつきにより伝染するが、輸血、臓器移植、母乳栄養を介して、または妊娠中に母から子へ感染することもありうる。
【００１１】
また、Ｖｉｒｏｓｔａｔ（登録商標）は現在、慢性Ｃ型肝炎の処置に関して臨床試験中である。Ｃ型肝炎は、肝臓のウイルス感染症である。ウイルスＨＣＶは、急性肝炎、ならびに肝硬変および肝癌を含む慢性肝疾患の主要な原因である。ＨＣＶは、主にヒト血液との直接接触により伝染する。世界中でのＨＣＶ感染の主要な原因は、スクリーニングされていない輸血の使用、ならびに十分に滅菌されていない針および注射器の再利用である。世界保健機関は、Ｃ型肝炎を世界的な健康問題であると言明した。世界の人口の約３％がＨＣＶに感染しており、その割合は地域により著しく異なる。米国での有病率は１．３％または約３５０万人と推定される。エジプトは、人口が約６２００万人であり、世界最高のＣ型肝炎有病率を有し、その有病率は同国の約６２００万人の国民の２０％を超えると推定される。
【００１２】
ＭＴＣは、光と結合した際に、核酸（ＤＮＡまたはＲＮＡ）の複製を妨げることができる。血漿、血小板および赤血球は、核ＤＮＡまたはＲＮＡを含まない。ＭＴＣを血液成分に導入すると、細菌細胞壁またはウイルス膜を横断した後、核酸構造の内部に移動する。光で活性化されると、化合物はウイルス性または細菌性の病原体の核酸に結合し、ＤＮＡまたはＲＮＡの複製を妨げる。ＭＴＣは病原体を不活化させることができるため、依然として試験により検出されないままであろう病原体の伝染の危険性を低減させる可能性を有する。
【００１３】
ＭＴＣの経口および非経口製剤は、米国では通常Ｕｒｏｌｅｎｅ  Ｂｌｕｅ（登録商標）という名称で市販されている。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１４】
発明の開示
本発明の一態様は、本明細書に記載のある種の化合物、具体的にはある種の３，７−ジアミノ−１０Ｈ−フェノチアジン（ＤＡＰＴＺ）化合物に関する。
【００１５】
本発明の別の一態様は、本明細書に記載のＤＡＰＴＺ化合物、および薬学的に許容しうる担体または希釈剤を含む組成物に関する。
【００１６】
本発明の別の一態様は、本明細書に記載のＤＡＰＴＺ化合物、および薬学的に許容しうる担体または希釈剤を含む医薬組成物に関する。
【００１７】
本発明の別の一態様は、本明細書に記載のＤＡＰＴＺ化合物と、薬学的に許容しうる担体または希釈剤を混合する工程を含む、医薬組成物の調製方法に関する。
【００１８】
本発明の別の一態様は、タンパク質（例えばタウタンパク質、シヌクレインなど）の凝集、例えば神経変性疾患および／もしくは臨床的認知症に関連するタンパク質の凝集を逆転させ、かつ／または阻害する方法であって、タンパク質に有効量の本明細書に記載のＤＡＰＴＺ化合物を接触させる工程を含む方法に関する。そのような方法はインビトロまたはインビボで行うことができる。
【００１９】
本発明の別の一態様は、被験体における疾患状態の処置または予防方法であって、該被験体に予防または治療有効量の本明細書に記載のＤＡＰＴＺ化合物を、好ましくは医薬組成物の形態で投与する工程を含む方法に関する。
【００２０】
本発明の別の一態様は、治療によるヒトもしくは動物の身体の（例えば疾患状態の）処置または予防方法において使用される、本明細書に記載のＤＡＰＴＺ化合物に関する。
【００２１】
本発明の別の一態様は、疾患状態の処置または予防において使用される医薬の製造における、本明細書に記載のＤＡＰＴＺ化合物の使用に関する。
【００２２】
一実施形態では、疾患状態はタンパク質凝集疾患である。
【００２３】
一実施形態では、疾患状態はタウオパチー、例えば神経変性タウオパチー、例えばアルツハイマー病である。
【００２４】
一実施形態では、疾患状態は皮膚癌、例えば黒色腫である。
【００２５】
一実施形態では、疾患状態は、ウイルス性、細菌性または原虫性の疾患状態、例えばＣ型肝炎、ＨＩＶ、西ナイルウイルス（ＷＮＶ）またはマラリアである。
【００２６】
本発明の別の一態様は、検体（例えば血液または血漿検体）中の病原体の不活化方法であって、本明細書に記載のＤＡＰＴＺ化合物を検体に導入する工程、および次に検体を光に曝露する工程を含む方法に関する。
【００２７】
本発明の別の一態様は、（ａ）好ましくは医薬組成物として、好適な容器中および／または好適な包装付きで提供される、本明細書に記載のＤＡＰＴＺ化合物；ならびに（ｂ）使用説明書、例えば化合物の投与方法に関する説明書を含むキットに関する。
【００２８】
本発明の一態様の特徴および好ましい実施形態は、本発明の他の態様にも関連することが、当業者には理解されるであろう。
【００２９】
発明の詳細な説明
塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）（メチレンブルー（ＭＢ）；塩化メチルチオニン；塩化テトラメチルチオニン；塩化３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェノチアジン−５−イウム；Ｃ．Ｉ．ベイシックブルー９；塩化テトラメチルチオニン；塩化３，７−ビス（ジメチルアミノ）フェナザチオニウム；スイスブルー；Ｃ．Ｉ．５２０１５；Ｃ．Ｉ．ソルベントブルー８；アニリンバイオレット；およびＵｒｏｌｅｎｅ  Ｂｌｕｅ（登録商標）としても知られる）は、下記式で表される低分子量（３１９．８６）で水溶性の三環式有機化合物である。
【００３０】
【化５】
0005520043.tif 000002
【００３１】
塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ）（メチレンブルーとしても知られる）は、おそらくは最もよく知られているフェノチアジン染料および酸化還元指示薬であり、生物物理系の光学プローブとして、ナノポーラス材料中の挿入剤として、酸化還元メディエーターとして、またフォトエレクトロクロミック（photoelectrochomic）画像診断においても使用されている。
【００３２】
フェノチアジン−５−イウム塩であるＭＴＣは、「還元形」であると好都合に考えることができる、対応する１０Ｈ−フェノチアジン化合物であるＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１０Ｈ−フェノチアジン−３，７−ジアミンに関連して考えた場合に「酸化形」であると好都合に考えることができる。
【００３３】
【化６】
0005520043.tif 000003
【００３４】
「還元形」（「ロイコ形」）は、不安定であることが知られており、容易かつ急速に酸化されて対応する「酸化」形を与える。
【００３５】
Mayら（Am J Physiol Cell Physiol, 2004, Vol. 286, pp. C1390-C1398）は、ヒト赤血球がＭＴＣを順次還元し、取り込むこと；ＭＴＣ自身は細胞により取り込まれないこと；細胞膜を横断するのはＭＴＣの還元形（reduced from）であること；取り込み速度は酵素に依存すること；ＭＴＣと還元されたＭＴＣは共に細胞内で濃縮される（還元されたＭＴＣは一旦細胞内で再平衡化してＭＴＣを形成する）ことを示した。
【００３６】
ＭＴＣおよび類似の薬物は、腸に取り込まれて血流に入る。吸収されない薬物は浸出し、消化管を下って遠位腸に至る。１つの重要な望ましくない副作用は、遠位腸での吸収されない薬物の作用、例えば、遠位腸の感作、および／または遠位腸内の細菌叢に対する吸収されない薬物の抗菌作用であり、いずれも下痢につながる。したがって、遠位腸まで浸出する薬物の量を最小限に抑えることが望ましい。腸での薬物の再取り込み（update）を増加させる（すなわち、薬物のバイオアベイラビリティを増加させる）ことにより、用量を減少させることができ、下痢などの望ましくない副作用を寛解させることができる。
【００３７】
細胞により取り込まれるのはＭＴＣの還元形であるため、還元形を投与することが望ましいであろう。これにより、酵素還元の律速段階に対する依存も減少するであろう。
【００３８】
本発明者らは、ＭＴＣに関連して考えた場合に「還元形」であると考えることもでき、驚くべきことに、かつ予想外に安定している化合物のクラスを同定した。したがって、この化合物は、ＭＴＣの例えば「安定化した還元形」と記述することができる。
【００３９】
これらの化合物は、それ自体薬物として活性であり、酸化によりやはり薬物として活性な対応する酸化化合物（例えばＭＴＣ）を与えるプロドラッグとしても役立つことができる。
【００４０】
この化合物のクラスの１つの代表的メンバーを下記に示す。
【００４１】
【化７】
0005520043.tif 000004
【００４２】
この化合物のクラスの別の１つの代表的メンバーを下記に示す。
【００４３】
【化８】
0005520043.tif 000005
【００４４】
化合物
一般に、本発明は、下記式で表されるある種の３，７−ジアミノ−１０Ｈ−フェノチアジン化合物（本明細書では「ジアミノ−フェノチアジン化合物」および／または「ＤＡＰＴＺ化合物」と総称する）：
【００４５】
【化９】
0005520043.tif 000006
【００４６】
［式中、
Ｒ１およびＲ９は、それぞれ独立して−Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルおよびハロゲン化Ｃ１−４アルキルから選択され；
Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢは、それぞれ独立して−Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルおよびハロゲン化Ｃ１−４アルキルから選択され；
Ｒ７ＮＡおよびＲ７ＮＢは、それぞれ独立して−Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルおよびハロゲン化Ｃ１−４アルキルから選択され；
ＨＸ１およびＨＸ２は、それぞれ独立してプロトン酸である］；
ならびにその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物および水和物に関する。
【００４７】
任意の特定の理論に拘束されることは望まないが、本発明者らは、ありえないとしても、本化合物が以下の形態で存在することができると考える。
【００４８】
【化１０】
0005520043.tif 000007
【００４９】
ＤＡＰＴＺ化合物はそれ自体塩であるが、混合塩（すなわち、ＤＡＰＴＺと他の塩の組み合わせ）の形態で与えることもできる。そのような混合塩は、「その薬学的に許容しうる塩」という用語に包含されるものとする。特記なき限り、特定の化合物に対する言及はその塩も含む。
【００５０】
ＤＡＰＴＺ化合物は、溶媒和物または水和物の形態で与えることもできる。「溶媒和物」という用語は、本明細書では通常の意味で使用され、溶質（例えば化合物、化合物の塩）と溶媒の複合体を指す。溶媒が水である場合、溶媒和物は、水和物、例えば一水和物、二水和物、三水和物などと好都合に呼ぶことができる。特記なき限り、特定の化合物に対する言及はその溶媒和物の形態も含む。
【００５１】
一実施形態では、Ｃ１−４アルキル基は、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒおよび−ｎＢｕなどの直鎖Ｃ１−４アルキル基；−ｉＰｒ、−ｉＢｕ、−ｓＢｕおよび−ｔＢｕなどの分岐鎖Ｃ３−４アルキル基；ならびに−ｃＰｒおよび−ｃＢｕなどの環状Ｃ３−４アルキル基から選択される。
【００５２】
一実施形態では、Ｃ２−４アルケニル基は、−ＣＨ＝ＣＨ２（ビニル）および−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２（アリル）などの直鎖Ｃ１−４アルケニル基から選択される。
【００５３】
一実施形態では、ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基は、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３および−ＣＦ２ＣＦ３から選択される。
【００５４】
Ｒ１およびＲ９基
一実施形態では、Ｒ１およびＲ９は、それぞれ独立して−Ｈ、−Ｍｅ、−Ｅｔまたは−ＣＦ３である。
一実施形態では、Ｒ１およびＲ９は、それぞれ独立して−Ｈ、−Ｍｅまたは−Ｅｔである。
【００５５】
一実施形態では、Ｒ１およびＲ９は同一である。
一実施形態では、Ｒ１およびＲ９は異なる。
【００５６】
一実施形態では、Ｒ１およびＲ９は、それぞれ独立して−Ｈである。
一実施形態では、Ｒ１およびＲ９は、それぞれ独立して−Ｍｅである。
一実施形態では、Ｒ１およびＲ９は、それぞれ独立して−Ｅｔである。
【００５７】
Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢ基
Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢは、それぞれ独立して−Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルおよびハロゲン化Ｃ１−４アルキルから選択される。
【００５８】
一実施形態では、Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢは、それぞれ独立してＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルおよびハロゲン化Ｃ１−４アルキルから選択される。
【００５９】
一実施形態では、Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢは、それぞれ独立して−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｎＢｕ、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２または−ＣＦ３である。
【００６０】
一実施形態では、Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢは、それぞれ独立して−Ｍｅ、−ｎＰｒ、−ｎＢｕ、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２または−ＣＦ３である。
【００６１】
一実施形態では、Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢは、それぞれ独立して−Ｍｅまたは−Ｅｔである。
【００６２】
一実施形態では、Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢは同一である。
一実施形態では、Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢは異なる。
【００６３】
一実施形態では、Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢは、それぞれ独立して−Ｍｅである。
一実施形態では、Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢは、それぞれ独立して−Ｅｔである。
【００６４】
Ｒ７ＮＡおよびＲ７ＮＢ基
Ｒ７ＮＡおよびＲ７ＮＢは、それぞれ独立して−Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルおよびハロゲン化Ｃ１−４アルキルから選択される。
【００６５】
一実施形態では、Ｒ７ＮＡおよびＲ７ＮＢは、それぞれ独立してＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルおよびハロゲン化Ｃ１−４アルキルから選択される。
【００６６】
一実施形態では、Ｒ７ＮＡおよびＲ７ＮＢは、それぞれ独立して−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｎＢｕ、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２または−ＣＦ３である。
【００６７】
一実施形態では、Ｒ７ＮＡおよびＲ７ＮＢは、それぞれ独立して−Ｍｅ、−ｎＰｒ、−ｎＢｕ、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２または−ＣＦ３である。
【００６８】
一実施形態では、Ｒ７ＮＡおよびＲ７ＮＢは、それぞれ独立して−Ｍｅまたは−Ｅｔである。
【００６９】
一実施形態では、Ｒ７ＮＡおよびＲ７ＮＢは同一である。
一実施形態では、Ｒ７ＮＡおよびＲ７ＮＢは異なる。
【００７０】
一実施形態では、Ｒ７ＮＡおよびＲ７ＮＢは、それぞれ独立して−Ｍｅである。
一実施形態では、Ｒ７ＮＡおよびＲ７ＮＢは、それぞれ独立して−Ｅｔである。
【００７１】
一実施形態では、Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢならびにＲ７ＮＡおよびＲ７ＮＢは同一である。
【００７２】
一実施形態では、Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢならびにＲ７ＮＡおよびＲ７ＮＢは本明細書で定義の通りであるが、但し、Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢならびにＲ７ＮＡおよびＲ７ＮＢのうち少なくとも１つは−Ｅｔ以外である。
【００７３】
場合による但し書き
一実施形態では、本化合物は本明細書で定義の通りであるが、但し：
Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢならびにＲ７ＮＡおよびＲ７ＮＢはそれぞれ−Ｅｔではない。
【００７４】
一実施形態では、本化合物は本明細書で定義の通りであるが、但し：
Ｒ１およびＲ９がそれぞれ−Ｈである場合；
Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢならびにＲ７ＮＡおよびＲ７ＮＢはそれぞれ−Ｅｔではない。
【００７５】
−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）および−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）基
一実施形態では：
Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢは、それぞれ独立してＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルまたはハロゲン化Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ７ＮＡおよびＲ７ＮＢは、それぞれ独立してＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニルまたはハロゲン化Ｃ１−４アルキルであるが；
ただし、場合によっては、Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢならびにＲ７ＮＡおよびＲ７ＮＢのうち少なくとも１つは−Ｅｔ以外である。
【００７６】
一実施形態では：
Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢは、それぞれ独立して−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｎＢｕ、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２または−ＣＦ３であり；
Ｒ７ＮＡおよびＲ７ＮＢは、それぞれ独立して−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｎＢｕ、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２または−ＣＦ３であるが；
ただし、場合によっては、Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢならびにＲ７ＮＡおよびＲ７ＮＢのうち少なくとも１つは−Ｅｔ以外である。
【００７７】
一実施形態では：
Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢは、それぞれ独立して−Ｍｅまたは−Ｅｔであり；
Ｒ７ＮＡおよびＲ７ＮＢは、それぞれ独立して−Ｍｅまたは−Ｅｔであるが；
ただし、場合によっては、Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢならびにＲ７ＮＡおよびＲ７ＮＢのうち少なくとも１つは−Ｅｔ以外である。
【００７８】
一実施形態では、−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）および−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）基は同一である。
【００７９】
一実施形態では、−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）および−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）基は異なる。
【００８０】
一実施形態では、−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）および−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）基は、それぞれ独立して−ＮＭｅ２、−ＮＥｔ２、−Ｎ（ｎＰｒ）２、−Ｎ（Ｂｕ）２、−ＮＭｅＥｔ、−ＮＭｅ（ｎＰｒ）および−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）２から選択される。
【００８１】
一実施形態では、−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）および−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）基は同一であり、独立して−ＮＭｅ２、−ＮＥｔ２、−Ｎ（ｎＰｒ）２、−Ｎ（Ｂｕ）２、−ＮＭｅＥｔ、−ＮＭｅ（ｎＰｒ）および−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）２から選択される。
【００８２】
一実施形態では、−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）および−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）基は同一であり、独立して−ＮＭｅ２および−ＮＥｔ２から選択される。
【００８３】
一実施形態では、−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）および−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）基はそれぞれ−ＮＭｅ２＋である。
【００８４】
一実施形態では、−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）および−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）基のうち少なくとも１つは−ＮＥｔ２以外である。
【００８５】
一実施形態では、−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）および−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）基はそれぞれ−ＮＥｔ２以外である。
【００８６】
例えば、一実施形態では、−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）および−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）基は同一であり、−ＮＭｅ２、−Ｎ（ｎＰｒ）２、−Ｎ（Ｂｕ）２、−ＮＭｅＥｔ、−ＮＭｅ（ｎＰｒ）および−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）２から選択される。
【００８７】
ＨＸ１およびＨＸ２基
ＨＸ１およびＨＸ２は、それぞれ独立してプロトン酸である。
【００８８】
プロトン酸の例としては、例えばハロゲン化水素酸（例えばＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ）、硝酸（ＨＮＯ３）、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）などの無機酸、ならびに炭酸（Ｈ２ＣＯ３）および酢酸（ＣＨ３ＣＯＯＨ）などの有機酸が挙げられる。
【００８９】
一実施形態では、ＨＸ１およびＨＸ２は、それぞれ独立してモノプロトン酸である。
【００９０】
一実施形態では、ＨＸ１およびＨＸ２は、それぞれ独立してハロゲン化水素酸（hydrohalide acid）（すなわちハロゲン化水素酸（hydrohalic acid））である。
【００９１】
一実施形態では、ＨＸ１およびＨＸ２は、それぞれ独立してＨＣｌ、ＨＢｒおよびＨＩから選択される。
【００９２】
一実施形態では、ＨＸ１およびＨＸ２は同一である。
一実施形態では、ＨＸ１およびＨＸ２は異なる。
【００９３】
一実施形態では、ＨＸ１およびＨＸ２は同一であり、独立してＨＣｌ、ＨＢｒおよびＨＩから選択される。この場合、本化合物（ジアミノ−フェノチアジン化合物）を「ジアミノ−フェノチアジンビス（ハロゲン化水素）塩」と好都合に呼ぶことができる。
【００９４】
一実施形態では、ＨＸ１およびＨＸ２はそれぞれＨＣｌである。この場合、本化合物を「ジアミノ−フェノチアジンビス（塩化水素）塩」と好都合に呼ぶことができる。
【００９５】
一実施形態では、ＨＸ１およびＨＸ２はそれぞれＨＢｒである。この場合、本化合物を「ジアミノ−フェノチアジンビス（臭化水素）塩」と好都合に呼ぶことができる。
【００９６】
一実施形態では、ＨＸ１およびＨＸ２はそれぞれＨＩである。この場合、本化合物を「ジアミノ−フェノチアジンビス（ヨウ化水素）塩」と好都合に呼ぶことができる。
【００９７】
いくつかの好ましい組み合わせ
一実施形態では：
Ｒ１およびＲ９は、それぞれ独立して−Ｈ、−Ｍｅまたは−Ｅｔであり；
−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）および−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）基は、それぞれ独立して−ＮＭｅ２または−ＮＥｔ２である。
【００９８】
一実施形態では：
Ｒ１およびＲ９は、それぞれ独立して−Ｈ、−Ｍｅまたは−Ｅｔであり；
−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）および−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）基は、それぞれ独立して−ＮＭｅ２である。
【００９９】
一実施形態では：
Ｒ１およびＲ９は、それぞれ独立して−Ｈであり；
−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）および−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）基は、それぞれ独立して−ＮＭｅ２または−ＮＥｔ２である。
【０１００】
一実施形態では：
Ｒ１およびＲ９は、それぞれ独立して−Ｈであり；
−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）および−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）基は、それぞれ独立して−ＮＭｅ２である。
【０１０１】
一実施形態では：
Ｒ１およびＲ９は、それぞれ独立して−Ｈ、−Ｍｅまたは−Ｅｔであり；
−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）および−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）基は、それぞれ独立して−ＮＭｅ２または−ＮＥｔ２であり；
ＨＸ１およびＨＸ２は、それぞれ独立してＨＣｌ、ＨＢｒおよびＨＩから選択される。
【０１０２】
一実施形態では：
Ｒ１およびＲ９は、それぞれ独立して−Ｈ、−Ｍｅまたは−Ｅｔであり；
−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）および−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）基は、それぞれ独立して−ＮＭｅ２であり；
ＨＸ１およびＨＸ２は、それぞれ独立してＨＣｌ、ＨＢｒおよびＨＩから選択される。
【０１０３】
一実施形態では：
Ｒ１およびＲ９は、それぞれ独立して−Ｈであり；
−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）および−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）基は、それぞれ独立して−ＮＭｅ２または−ＮＥｔ２であり；
ＨＸ１およびＨＸ２は、それぞれ独立してＨＣｌ、ＨＢｒおよびＨＩから選択される。
【０１０４】
一実施形態では：
Ｒ１およびＲ９は、それぞれ独立して−Ｈであり；
−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）および−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）基は、それぞれ独立して−ＮＭｅ２であり；
ＨＸ１およびＨＸ２は、それぞれ独立してＨＣｌ、ＨＢｒおよびＨＩから選択される。
【０１０５】
一実施形態では：
Ｒ１およびＲ９は、それぞれ独立して−Ｈであり；
−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）および−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）基は、それぞれ独立して−ＮＭｅ２であり；
ＨＸ１およびＨＸ２は、それぞれＨＣｌである。
【０１０６】
【化１１】
0005520043.tif 000008
【０１０７】
一実施形態では：
Ｒ１およびＲ９は、それぞれ独立して−Ｈであり；
−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）および−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）基は、それぞれ独立して−ＮＭｅ２であり；
ＨＸ１およびＨＸ２は、それぞれＨＢｒである。
【０１０８】
【化１２】
0005520043.tif 000009
【０１０９】
一実施形態では：
Ｒ１およびＲ９は、それぞれ独立して−Ｈであり；
−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）および−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）基は、それぞれ独立して−ＮＭｅ２であり；
ＨＸ１およびＨＸ２は、それぞれＨＩである。
【０１１０】
【化１３】
0005520043.tif 000010
【０１１１】
同位体の変動
一実施形態では、本化合物の炭素原子のうち１個または複数は、１１Ｃ、１３Ｃまたは１４Ｃである。
一実施形態では、本化合物の炭素原子のうち１個または複数は１１Ｃである。
一実施形態では、本化合物の炭素原子のうち１個または複数は１３Ｃである。
一実施形態では、本化合物の炭素原子のうち１個または複数は１４Ｃである。
一実施形態では、本化合物の窒素原子のうち１個または複数は１５Ｎである。
【０１１２】
一実施形態では、Ｒ３ＮＡ、Ｒ３ＮＢ、Ｒ７ＮＡ、Ｒ７ＮＢ、Ｒ１、Ｒ９およびＲ１０基のうち１つもしくは複数または全部の炭素原子のうち１個もしくは複数または全部は１１Ｃである。（または１３Ｃである。）（または１４Ｃである。）
【０１１３】
一実施形態では、Ｒ３ＮＡ、Ｒ３ＮＢ、Ｒ７ＮＡおよびＲ７ＮＢ基のうち１つもしくは複数または全部の炭素原子のうち１個もしくは複数または全部は１１Ｃである。（または１３Ｃである。）（または１４Ｃである。）
【０１１４】
一実施形態では、−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）および−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）基は同一であり、−Ｎ（１１ＣＨ３）２である。（または−Ｎ（１３ＣＨ３）２である。）（または−Ｎ（１４ＣＨ３）２である。）
【０１１５】
適合性のある組み合わせ
上記の実施形態のすべての適合性のある組み合わせは、各組み合わせが具体的かつ個別に記載されるかのように、本明細書において明確に開示される。
【０１１６】
いくつかの好ましい実施形態
一実施形態では、本化合物は、下記の化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物および水和物から選択される。
【０１１７】
【表１】
0005520043.tif 000011
0005520043.tif 000012
0005520043.tif 000013
【０１１８】
一実施形態では、本化合物は、下記の化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物および水和物から選択される。
【０１１９】
【表２】
0005520043.tif 000014
0005520043.tif 000015
0005520043.tif 000016
【０１２０】
一実施形態では、本化合物は、下記の化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩、溶媒和物および水和物から選択される。
【０１２１】
【表３】
0005520043.tif 000017
0005520043.tif 000018
0005520043.tif 000019
【０１２２】
純度
本発明のＤＡＰＴＺ化合物は、「安定化した還元形」であると好都合に記述することができる。本化合物は酸化（例えば自動酸化）して対応する酸化形を与える。したがって、本発明のＤＡＰＴＺ化合物を含む組成物が、対応する酸化化合物の少なくとも一部を不純物として含むことが、不可避でなければ、ありうる。
【０１２３】
したがって、本発明の別の一態様は、実質的に純粋な形態、および／または混入物（例えば対応する酸化化合物、他の混入物）が実質的に存在しない形態である、本明細書に記載のＤＡＰＴＺ化合物に関する。
【０１２４】
一実施形態では、実質的に純粋な形態は、少なくとも純度５０重量％、例えば少なくとも純度６０重量％、例えば少なくとも純度７０重量％、例えば少なくとも純度８０重量％、例えば少なくとも純度９０重量％、例えば少なくとも純度９５重量％、例えば少なくとも純度９７重量％、例えば少なくとも純度９８重量％、例えば少なくとも純度９９重量％である。
【０１２５】
一実施形態では、混入物は５０重量％以下、例えば４０重量％以下、例えば３０重量％以下、例えば２０重量％以下、例えば１０重量％以下、例えば５重量％以下、例えば３重量％以下、例えば２重量％以下、例えば１重量％以下に相当する。
【０１２６】
プロダクト・バイ・プロセス
一実施形態では、ＤＡＰＴＺ化合物は、本明細書に記載の方法により得られるか、または得ることができるものである。
【０１２７】
化学合成
本発明のＤＡＰＴＺ化合物の化学合成の方法を本明細書に記載する。本発明の範囲内のさらなるＤＡＰＴＺ化合物の合成を促進するために、これらおよび／または他の公知の方法を、公知の様式で改変し、かつ／または適応させることができる。
【０１２８】
例えば、好適なフェノチアジンを対応する３，７−ジニトロ−フェノチアジンに、例えば亜硝酸ナトリウムと酢酸およびクロロホルムとを用いて変換することができる。次に、環アミノ基を、例えば酢酸塩として、例えば無水酢酸およびピリジンを用いて保護することができる。次に、ニトロ基をアミノ基に、例えば塩化スズ（ＩＩ）とエタノールとを用いて還元することができる。次に、アミノ基を、例えばヨウ化メチル、水酸化ナトリウム、ＤＭＳＯおよび臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを用いて置換、例えば二置換、例えばメチル二置換することができる。次に、例えば濃塩酸水溶液（concentrated aqueous hydrochloride acid）を用いてアミノ基を脱保護することができ、例えばＮ−アセチル基を除去することができる。次に、対応する塩を、例えば濃塩酸水溶液を用いて、例えば脱保護と同時に調製する。そのような方法の一例を下記スキームにおいて例示する。
【０１２９】
【化１４】
0005520043.tif 000020
【０１３０】
したがって、本発明の別の一態様は、下記式で表される３，７−ジアミノ−１０Ｈ−フェノチアジン（ＤＡＰＴＺ）化合物の調製方法であって：
【０１３１】
【化１５】
0005520043.tif 000021
【０１３２】
［式中、Ｒ１、Ｒ９、Ｒ３ＮＡ、Ｒ３ＮＢ、Ｒ７ＮＡ、Ｒ７ＮＢ、ＨＸ１およびＨＸ２は本明細書で定義の通りである（例えば、ＨＸ１およびＨＸ２はそれぞれＨＣｌである）］、以下の工程を含む方法に関する：
（ｖｉ）塩形成（ＳＦ）。
【０１３３】
一実施形態では、本方法は以下の工程を含む：
（ｖ）環アミノ脱保護（ＤＰ）；および
（ｖｉ）塩形成（ＳＦ）。
【０１３４】
一実施形態では、本方法は以下の工程を含む：
（ｉｖ）アミン置換（ＡＳ）、
場合によって（ｖ）環アミノ脱保護（ＤＰ）、および
（ｖｉ）塩形成（ＳＦ）。
【０１３５】
一実施形態では、本方法は以下の工程を含む：
（ｉｉｉ）ニトロ還元（ＮＲ）、
（ｉｖ）アミン置換（ＡＳ）、
（ｖ）環アミノ脱保護（ＤＰ）、および
（ｖｉ）塩形成（ＳＦ）。
【０１３６】
一実施形態では、本方法は以下の工程を含む：
場合によって（ｉｉ）環アミノ保護（ＡＰ）、
（ｉｉｉ）ニトロ還元（ＮＲ）、
（ｉｖ）アミン置換（ＡＳ）、
（ｖ）環アミノ脱保護（ＤＰ）、および
（ｖｉ）塩形成（ＳＦ）。
【０１３７】
一実施形態では、本方法は以下の工程を含む：
（ｉ）ニトロ化（ＮＯ）、
（ｉｉ）環アミノ保護（ＡＰ）、
（ｉｉｉ）ニトロ還元（ＮＲ）、
（ｉｖ）アミン置換（ＡＳ）、
（ｖ）環アミノ脱保護（ＤＰ）、および
（ｖｉ）塩形成（ＳＦ）。
【０１３８】
一実施形態では、工程は列挙された順序で行う（すなわち、リスト内の任意の工程は、リスト内の先行する工程と同時に、またはそれに続いて行う）。
【０１３９】
一実施形態では、（ｖ）環アミノ脱保護（ＤＰ）の工程および（ｖｉ）塩形成（ＳＦ）の工程を同時に（すなわち１工程として）行う。
【０１４０】
一実施形態では、ニトロ化（ＮＯ）工程は：
（ｉ）例えば、１０Ｈ−フェノチアジンを３，７−ジニトロ−１０Ｈ−フェノチアジンに変換するニトロ化（ＮＯ）である。
【０１４１】
【化１６】
0005520043.tif 000022
【０１４２】
一実施形態では、ニトロ化は、亜硝酸塩、例えば亜硝酸ナトリウム、例えば亜硝酸ナトリウムと酢酸およびクロロホルムとを用いて行う。一実施形態では、Ｒ１０は−Ｈである。
【０１４３】
一実施形態では、環アミノ保護（ＡＰ）工程は：
（ｉｉ）例えば、３，７−ジニトロ−１０Ｈ−フェノチアジンの環アミノ基（−ＮＨ−）を保護された環アミノ基（−ＮＲｐｒｏｔ）に変換する環アミノ保護（ＡＰ）である。
【０１４４】
【化１７】
0005520043.tif 000023
【０１４５】
一実施形態では、環アミノ保護は、例えば無水酢酸を用いて、例えば無水酢酸およびピリジンを用いて、酢酸塩として実現される。
【０１４６】
一実施形態では、ニトロ還元（ＮＲ）工程は：
（ｉｉｉ）例えば、保護された３，７−ジニトロ−１０Ｈ−フェノチアジンの各ニトロ（−ＮＯ２）基をアミノ（−ＮＨ２）基に変換するニトロ還元（ＮＲ）である。
【０１４７】
【化１８】
0005520043.tif 000024
【０１４８】
一実施形態では、ニトロ還元は、例えば塩化スズ（ＩＩ）、例えば塩化スズ（ＩＩ）とエタノールとを用いて行うことができる。
【０１４９】
一実施形態では、アミン置換（ＡＳ）工程は：
（ｉｖ）例えば、保護された３，７−ジアミノ−１０Ｈ−フェノチアジンの各アミノ（−ＮＨ２）基を二置換アミノ基に変換するアミン置換（ＡＳ）である。
【０１５０】
【化１９】
0005520043.tif 000025
【０１５１】
一実施形態では、アミン置換は、ハロゲン化アルキル、例えばヨウ化アルキル、例えばヨウ化メチル、例えばヨウ化メチルと水酸化ナトリウム、ＤＭＳＯおよび臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムとを用いて行う。
【０１５２】
一実施形態では、環アミノ脱保護（ＤＰ）工程は：
（ｖ）例えば、保護基ＲＰｒｏｔを除去する環アミノ脱保護（ＤＰ）である。
【０１５３】
【化２０】
0005520043.tif 000026
【０１５４】
一実施形態では、環アミノ脱保護は、酸、例えば塩酸、例えば濃塩酸水溶液を用いて行うことができる。
【０１５５】
一実施形態では、工程は：
（ｖｉ）例えば、対応する塩を形成する塩形成（ＳＦ）である。
【０１５６】
【化２１】
0005520043.tif 000027
【０１５７】
一実施形態では、塩形成は、酸、例えば塩酸、例えば濃塩酸水溶液を用いて行うことができる。
【０１５８】
一実施形態では、環アミン脱保護および塩形成の工程を同時に（すなわち１工程として）行う。例えば、化合物（１）を化合物（２）から１工程で形成する。
【０１５９】
別のアプローチでは、好適な塩化チオニニウム（thioninium choride）（例えばメチレンブルーとしても知られる塩化メチルチオニニウム、ＭＴＣ）を対応するハロゲン化物に、例えば、ヨウ化カリウム、例えばヨウ化カリウム水溶液との反応により変換する。次に、得られたヨウ化チオニニウムを、例えばヨウ化エチルおよびエタノールで還元し、対応する塩を形成する。同様の方法はDrew, H.D.K, and Head, F.S.H., "Derivatives of Methylene-blue," Journal of the Chemical Society, 1933, pp. 248-253に記載されている。そのような方法の一例を下記スキームにおいて例示する。
【０１６０】
【化２２】
0005520043.tif 000028
【０１６１】
したがって、本発明の別の一態様は、下記式で表される３，７−ジアミノ−１０Ｈ−フェノチアジン（ＤＡＰＴＺ）化合物の調製方法であって：
【０１６２】
【化２３】
0005520043.tif 000029
【０１６３】
［式中、Ｒ１、Ｒ９、Ｒ３ＮＡ、Ｒ３ＮＢ、Ｒ７ＮＡ、Ｒ７ＮＢ、ＨＸ１およびＨＸ２は本明細書で定義の通りである（例えば、ＨＸ１およびＨＸ２はそれぞれＨＩである）］、以下の工程を含む方法に関する：
（ｉｉ）還元およびヨウ化物塩形成（ＲＩＳＦ）。
【０１６４】
一実施形態では、本方法は以下の工程を含む：
（ｉ）ヨウ化物交換（ＩＥ）；および
（ｉｉ）還元およびヨウ化物塩形成（ＲＩＳＦ）。
【０１６５】
一実施形態では、工程は列挙された順序で行う（すなわち、リスト内の任意の工程は、リスト内の先行する工程と同時に、またはそれに続いて行う）。
【０１６６】
一実施形態では、ヨウ化物交換（ＩＥ）工程は：
（ｉ）例えば、３，７−ジ（ジ置換アミノ）−チオニニウム塩を対応するヨウ化３，７−ジ（ジ置換アミノ）−チオニニウムに変換するヨウ化物交換（ＩＥ）である（Ｙ−はアニオン性対イオン、例えばハロゲン化物、例えば塩化物または臭化物である）。
【０１６７】
【化２４】
0005520043.tif 000030
【０１６８】
一実施形態では、ヨウ化物交換（ＩＥ）は、ヨウ化カリウム、例えばヨウ化カリウム水溶液との反応により実現される。
【０１６９】
一実施形態では、還元およびヨウ化物塩形成（ＲＩＳＦ）工程は：
（ｉｉ）例えば、ヨウ化３，７−ジ（ジ置換アミノ）−チオニニウムを還元し、対応するヨウ化３，７−ジアミノ−１０Ｈ−フェノチアジン化合物に変換する還元およびヨウ化物塩形成（ＲＩＳＦ）である。
【０１７０】
【化２５】
0005520043.tif 000031
【０１７１】
一実施形態では、還元およびヨウ化物塩形成（ＲＩＳＦ）は、ヨウ化エチル、例えばヨウ化エチルおよびエタノールとの反応により実現される。
【０１７２】
別のアプローチでは、適切なチオニニウム塩、例えば塩化エチルチオニニウムセミ亜鉛を、例えばフェニルヒドラジン、エタノール、無水酢酸およびピリジンとの反応により同時に還元および環アミノ基保護する。次に、対応する塩を、例えば濃塩酸水溶液を用いて、例えば脱保護と同時に調製することができる。そのような方法の一例を下記スキームにおいて例示する。
【０１７３】
【化２６】
0005520043.tif 000032
【０１７４】
したがって、本発明の別の一態様は、下記式で表される３，７−ジアミノ−１０Ｈ−フェノチアジン（ＤＡＰＴＺ）化合物の調製方法であって：
【０１７５】
【化２７】
0005520043.tif 000033
【０１７６】
［式中、Ｒ１、Ｒ９、Ｒ３ＮＡ、Ｒ３ＮＢ、Ｒ７ＮＡ、Ｒ７ＮＢ、ＨＸ１およびＨＸ２は本明細書で定義の通りである（例えば、ＨＸ１およびＨＸ２はそれぞれＨＩである）］、以下の工程を含む方法に関する：
以下の工程を含む方法に関する：
（ｉｖ）塩形成（ＳＦ）。
【０１７７】
一実施形態では、本方法は以下の工程を含む：
（ｉｉｉ）環アミノ脱保護（ＤＰ）、および
（ｉｖ）塩形成（ＳＦ）。
【０１７８】
一実施形態では、本方法は以下の工程を含む：
（ｉｉ）環アミノ保護（ＡＰ）、
（ｉｉｉ）環アミノ脱保護（ＤＰ）、および
（ｉｖ）塩形成（ＳＦ）。
【０１７９】
一実施形態では、本方法は以下の工程を含む：
（ｉ）還元（ＲＥＤ）、
（ｉｉ）環アミノ保護（ＡＰ）、
（ｉｉｉ）環アミノ脱保護（ＤＰ）、および
（ｉｖ）塩形成（ＳＦ）。
【０１８０】
一実施形態では、工程は列挙された順序で行う（すなわち、リスト内の任意の工程は、リスト内の先行する工程と同時に、またはそれに続いて行う）。
【０１８１】
一実施形態では、（ｉ）還元（ＲＥＤ）の工程および（ｉｉ）環アミノ保護（ＡＰ）の工程を同時に（すなわち１工程として）行う。
【０１８２】
例えば、一実施形態では、還元（ＲＥＤ）工程と環アミノ保護（ＡＰ）工程の組み合わせは：
（ｉ）例えば、３，７−ジ（ジ置換アミノ）−チオニニウム塩を還元して対応する３，７−ジ（ジ置換アミノ）−１０Ｈ−フェノチアジンを与え、３，７−ジ（ジ置換アミノ）−１０Ｈ−フェノチアジンの環アミノ基（−ＮＨ−）を保護された環アミノ基（−Ｒｐｒｏｔ）に変換して対応する保護された３，７−ジ（ジ置換アミノ）−１０Ｈ−フェノチアジンを与える還元（ＲＥＤ）および環アミノ保護（ＡＰ）である。
【０１８３】
【化２８】
0005520043.tif 000034
【０１８４】
一実施形態では、ＹはＣｌ−を表す。
【０１８５】
一実施形態では、還元（ＲＥＤ）工程と環アミノ保護（ＡＰ）工程の組み合わせは、フェニルヒドラジンおよび無水酢酸、例えばフェニルヒドラジン、エタノール、無水酢酸およびピリジンを用いて実現される。
【０１８６】
一実施形態では、（ｉｉｉ）環アミノ脱保護（ＤＰ）の工程および（ｉｖ）塩形成（ＳＦ）の工程を同時に（すなわち１工程として）行う。
【０１８７】
例えば、一実施形態では、環アミノ脱保護（ＤＰ）工程と塩形成（ＳＦ）工程の組み合わせは：
（ｉｉ）例えば、保護された３，７−ジ（ジ置換アミノ）−１０Ｈ−フェノチアジンの保護基を除去して３，７−ジ（ジ置換アミノ）−１０Ｈ−フェノチアジンを与え、対応する塩を形成する環アミノ脱保護（ＤＰ）および塩形成（ＳＦ）である。
【０１８８】
【化２９】
0005520043.tif 000035
【０１８９】
一実施形態では、環アミノ脱保護（ＤＰ）工程と塩形成（ＳＦ）工程の組み合わせは、酸、例えば塩酸、例えば濃塩酸水溶液を用いて行うことができる。
【０１９０】
同様のアプローチでは、適切な塩化チオニニウム（例えば塩化メチルチオニニウム、塩化エチルチオニニウム）を、例えば、ヒドラジン（ＮＨ２ＮＨ２）、メチルヒドラジン（ＭｅＮＨＮＨ２）または水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）；および無水酢酸（（Ｈ３ＣＣＯ）２Ｏ）と、例えば好適な塩基、例えばピリジン（Ｃ５Ｈ５Ｎ）またはヒューニッヒ塩基（ジイソプロピルエチルアミン、Ｃ８Ｈ１９Ｎ）の存在下、例えば好適な溶媒、例えばエタノールまたはアセトニトリル中で反応させることにより最初に還元およびアセチル化して、対応する１−（３，７−ビス−ジメチルアミノ−フェノチアジン−１０−イル）−エタノンを与える。次に、還元およびアセチル化された化合物を、例えば、好適なハロゲン酸、例えば塩酸または臭化水素酸と、好適な溶媒、例えばエタノール中で反応させ、場合によって好適なエーテル、例えばジエチルエーテルを加えることで、（アセチル基の除去により）脱保護する。
【０１９１】
組成物
本発明の別の一態様は、本明細書に記載のＤＡＰＴＺ化合物、および薬学的に許容しうる担体または希釈剤を含む組成物に関する。
【０１９２】
使用
タンパク質の凝集の逆転および／または阻害
本発明の一態様は、タンパク質の凝集、例えば神経変性疾患および／もしくは臨床的認知症に関連するタンパク質の凝集を制御する（例えば逆転させ、かつ／または阻害する）ための、本明細書に記載のＤＡＰＴＺ化合物の使用である。凝集はインビトロでもインビボでもありうるし、下記で論じる疾患状態と関連しうる。
【０１９３】
したがって、本発明の一態様は、タンパク質の凝集、例えば神経変性疾患および／もしくは臨床的認知症に関連するタンパク質の凝集を制御する（例えば逆転させ、かつ／または阻害する）方法であって、タンパク質に有効量の本明細書に記載のＤＡＰＴＺ化合物を接触させる工程を含む方法に関する。この方法はインビトロまたはインビボで行うことができる。
【０１９４】
同様に、本発明の一態様は、哺乳動物の脳におけるタンパク質の、本明細書に記載の疾患状態に関連する凝集を制御する（例えば逆転させ、かつ／または阻害する）方法であって、処置が該処置を必要とする該哺乳動物に予防または治療有効量の、該凝集の阻害剤である本明細書に記載のＤＡＰＴＺ化合物を投与する工程を含む方法に関する。
【０１９５】
処置方法
本発明の別の一態様は、処置を必要とする患者に予防または治療有効量の本明細書に記載のＤＡＰＴＺ化合物を、好ましくは医薬組成物の形態で投与する工程を含む処置方法に関する。
【０１９６】
治療方法における使用
本発明の別の一態様は、治療によるヒトまたは動物の身体の（例えば疾患状態の）処置方法において使用される、本明細書に記載のＤＡＰＴＺ化合物に関する。
【０１９７】
医薬の製造における使用
本発明の別の一態様は、（例えば疾患状態の）処置において使用される医薬の製造における、本明細書に記載のＤＡＰＴＺ化合物の使用に関する。
【０１９８】
一実施形態では、医薬はＤＡＰＴＺ化合物を含む。
【０１９９】
処置される疾患状態−タンパク質凝集疾患
本発明のＤＡＰＴＺ化合物は、タンパク質凝集疾患の処置または予防に有用である。
【０２００】
したがって、一実施形態では、疾患状態はタンパク質凝集疾患であり、例えば処置は、該疾患状態に関連するタンパク質の凝集を阻害するのに十分な量の、本明細書に記載のＤＡＰＴＺ化合物を用いて行う。
【０２０１】
一般に、タンパク質凝集は、誘導された立体構造的重合相互作用により生じるそれ、すなわち、タンパク質またはその断片の立体構造変化が、さらなる（前駆体）タンパク質分子の自己増殖的な鋳型化した結合および凝集を生じさせるものである。一旦核形成が開始すると、さらなるタンパク質分子の誘導された立体構造的重合を必然的に伴う凝集カスケードが続いて起こり、さらなるタンパク質分解に対して実質的に抵抗性のある凝集体中の毒性産物断片の形成につながる場合がある。こうして形成されたタンパク質凝集体は、神経変性、臨床的認知症および他の病的症状として顕在化する疾患状態の近因であると考えられる。
【０２０２】
以下の表は、各種の疾患関連の凝集性タンパク質、および対応するタンパク質凝集疾患のリストを提供する。
【０２０３】
【表４】
0005520043.tif 000036
0005520043.tif 000037
0005520043.tif 000038
0005520043.tif 000039
【０２０４】
上記の表に関する参考文献：
【表５】
0005520043.tif 000040
0005520043.tif 000041
0005520043.tif 000042
【０２０５】
国際公開公報第０２／０５５７２０号、および２００６年３月２９日に出願された米国特許出願第６０／７８６，７００号（題名：タンパク質凝集の阻害剤（Inhibitors of Protein Aggregation））に開示されているように、ジアミノフェノチアジン類は、そのようなタンパク質凝集疾患の阻害において有用性を有する。
【０２０６】
したがって、文脈上別途要求されない限り、タウタンパク質またはタウ様タンパク質（例えばＭＡＰ２）に関する実施形態の記述は、同様の病的凝集をこの凝集の伝播において重要である領域における立体構造変化によって開始もしくは経験しうるか、またはこのようにして形成された凝集体にタンパク質分解安定性を付与する、本明細書で論じる他のタンパク質（例えばβ−アミロイド、シヌクレイン、プリオンなど）または他のタンパク質にも等しく当てはまると解釈すべきであると理解されるであろう（例えば、"Neurobiology of Alzheimer's Disease", 2nd Edition, 2000, Eds. Dawbarn, D. and Allen, S.J., The Molecular and Cellular Neurobiology Series, Bios Scientific Publishers, Oxford所収のWischikらによる論文を参照）。すべてのそのようなタンパク質を本明細書では「凝集性疾患タンパク質」と呼ぶ場合がある。
【０２０７】
同様に、本明細書で「タウ−タウ凝集」などに関して言及する場合、これはβ−アミロイド凝集、プリオン凝集、シヌクレイン凝集などの他の「凝集性タンパク質凝集」にも当てはまると解釈することができる。「タウタンパク質分解」などに関しても同様である。
【０２０８】
好ましい凝集性疾患タンパク質
本発明の好ましい実施形態はタウタンパク質に基づく。本明細書で使用する「タウタンパク質」という用語は、一般にタウタンパク質ファミリーの任意のタンパク質を指す。タウタンパク質は、構築と分解の反復サイクル中に微小管と同時精製する、より多数のタンパク質ファミリーのうちの１つとして特徴づけられ（例えばShelanski et al., 1973, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 70, pp. 765-768を参照）、微小管関連タンパク質（ＭＡＰｓ）として知られる。タウファミリーのメンバーは、特徴的なＮ−末端セグメント、脳内で発生的に制御される、Ｎ−末端セグメントに挿入される約５０アミノ酸の配列、３１〜３２アミノ酸の３または４タンデムリピートからなる特徴的なタンデムリピート領域、およびＣ−末端を有するという共通の特徴を共有している。
【０２０９】
ＭＡＰ２は、細胞体樹状突起区画内の主要な微小管関連タンパク質である（例えばMatus, A., in "Microtubules" [Hyams and Lloyd, Eds.] pp. 155-166, John Wiley and Sons, New York, USAを参照）。ＭＡＰ２アイソフォームは、タンデムリピート領域内のタウタンパク質とほぼ同一であるが、Ｎ−末端領域の配列と範囲の両方において実質的に異なる（例えばKindler and Garner, 1994, Mol. Brain Res., Vol. 26, pp. 218-224を参照）。にもかかわらず、タンデムリピート領域内での凝集はタウリピート領域に対して選択的ではない。したがって、タウタンパク質またはタウ−タウ凝集に関する本明細書での任意の議論は、タウ−ＭＡＰ２凝集、ＭＡＰ２−ＭＡＰ２凝集などにも関連すると解釈すべきであると理解されるであろう。
【０２１０】
一実施形態では、タンパク質はタウタンパク質である。
【０２１１】
一実施形態では、タンパク質はシヌクレイン、例えばα−またはβ−シヌクレインである。
【０２１２】
本発明の一実施形態においてタンパク質がタウタンパク質である場合、（例えば、哺乳動物の脳内の、場合によっては神経原線維変化（ＮＦＴｓ）内にある対らせん状フィラメント（ＰＨＦｓ）の形態である）タンパク質凝集体の生成の阻害方法であって、処置が上記の通りである方法を提供する。
【０２１３】
好ましいタンパク質凝集疾患
特に、タウタンパク質（およびその異常な機能またはプロセシング）が役割を果たしうるのはアルツハイマー病（ＡＤ）だけではない。ピック病および進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）などの神経変性障害の病因は、それぞれ歯状回、および新皮質の星状錐体細胞のにおける病的な切断されたタウ凝集体の蓄積と関連しているようである。他の認知症は、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）；１７番染色体に連鎖するパーキンソニズム（ＦＴＤＰ−１７）；脱抑制・認知症・パーキンソニズム・筋萎縮症複合（ＤＤＰＡＣ）；淡蒼球橋黒質変性症（ＰＰＮＤ）；グアムＡＬＳ症候群；淡蒼球黒質ルイ体変性症（ＰＮＬＤ）；大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）などを含む（例えば"Neurobiology of Alzheimer's Disease", 2nd Edition, 2000, Eds. Dawbarn, D. and Allen, S.J., The Molecular and Cellular Neurobiology Series, Bios Scientific Publishers, Oxford所収のWischikらの論文；特に表５．１を参照）。異常なタウ凝集により主にまたは部分的に特徴づけられるこれらの疾患のすべてを、本明細書では「タウオパチー」と呼ぶ。
【０２１４】
したがって、一実施形態では、疾患状態はタウオパチーである。
【０２１５】
一実施形態では、疾患状態は神経変性タウオパチーである。
【０２１６】
一実施形態では、疾患状態はアルツハイマー病である。
【０２１７】
一実施形態では、処置（例えば、神経変性タウオパチー、例えばアルツハイマー病の処置）は、場合によっては１種または複数の他の薬剤、例えば１種または複数の（（Ａｒｉｃｅｐｔ（商標）としても知られる）ドネペジル、（Ｅｘｅｌｏｎ（商標）としても知られる）リバスチグミン、（Ｒｅｍｉｎｙｌ（商標）としても知られる）ガランタミンなどの）コリンエステラーゼ阻害剤、（（Ｅｂｉｘａ（商標）、Ｎａｍｅｎｄａ（商標）としても知られる）メマンチンなどの）ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、ムスカリン受容体作動薬、および／またはβ−アミロイドの生成増強につながるアミロイド前駆体タンパク質プロセシングの阻害剤と併用してもよい。
【０２１８】
処置される疾患状態−他の疾患状態
一実施形態では、疾患状態は皮膚癌である。
【０２１９】
一実施形態では、疾患状態は黒色腫である。
【０２２０】
一実施形態では、疾患状態はウイルス性、細菌性または原虫性の疾患状態である。
【０２２１】
一実施形態では、（原虫性の）疾患状態はマラリアである。
【０２２２】
一実施形態では、処置を１種または複数の抗菌薬、例えばクロロキンおよび／またはアトバコンと併用してもよい。
【０２２３】
一実施形態では、（ウイルス性の）疾患状態は、Ｃ型肝炎、ＨＩＶまたは西ナイルウイルス（ＷＮＶ）により生じる。
【０２２４】
他の使用
本発明の別の一態様は、検体（例えば血液または血漿検体）中の病原体の不活化方法であって、本明細書に記載のＤＡＰＴＺ化合物を検体に導入する工程、および検体を光に曝露する工程を含む方法における、ＤＡＰＴＺ化合物の使用に関する。
【０２２５】
例えば、一実施形態では、本方法は、ＤＡＰＴＺ化合物を検体に導入する工程、および次に検体を光に曝露する工程を含む。
【０２２６】
リガンドとしての使用
タウタンパク質の凝集を阻害可能であるＤＡＰＴＺ化合物は、タウタンパク質（または凝集タウタンパク質）のリガンドまたは標識としても作用することが可能であろう。したがって、一実施形態では、ＤＡＰＴＺ化合物はタウタンパク質（または凝集タウタンパク質）のリガンドである。
【０２２７】
そのようなＤＡＰＴＺ化合物（リガンド）は、安定および不安定な検出可能な同位体、放射性同位体、陽電子放出原子、磁気共鳴標識、染料、蛍光マーカー、抗原基、治療部分、または予後判定、診断もしくは治療用途で助けとなりうる任意の他の部分などの化学基を組み入れるか、それに接合するか、それとキレート化するか、さもなくばそれと結合することができる。
【０２２８】
例えば、一実施形態では、ＤＡＰＴＺ化合物は本明細書で定義の通りであるが、化合物が１個または複数（例えば１個、２個、３個、４個など）の検出可能な標識、例えば同位体、放射性同位体、陽電子放出原子、磁気共鳴標識、染料、蛍光マーカー、抗原基または治療部分を組み入れるか、それに接合するか、それとキレート化するか、さもなくばそれと結合するというさらなる限定がある。
【０２２９】
一実施形態では、ＤＡＰＴＺ化合物は、リガンドならびに標識、例えばタウタンパク質（または凝集タウタンパク質）の標識であり、１個または複数（例えば１個、２個、３個、４個など）の検出可能な標識を組み入れるか、それに接合するか、それとキレート化するか、さもなくばそれと結合する。
【０２３０】
例えば、一実施形態では、ＤＡＰＴＺ化合物は上記定義の通りであるが、化合物が１個または複数（例えば１個、２個、３個、４個など）の検出可能な標識を組み入れるか、それに接合するか、それとキレート化するか、さもなくばそれと結合するというさらなる限定がある。
【０２３１】
（例えばタウタンパク質または凝集タウタンパク質に連結した際の）標識されたＤＡＰＴＺ化合物は、任意の好適な手段により可視化または検出することができ、当業者は、当技術分野で公知の任意の好適な検出手段を使用することができることを理解するであろう。
【０２３２】
例えば、ＤＡＰＴＺ化合物（リガンド−標識）は、陽電子放出原子（例えば１１Ｃ）を（例えば、１個または複数のアルキル基置換基、例えばメチル基置換基の炭素原子として）組み入れ、当技術分野で公知の陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）を用いて化合物を検出することで好適に検出することができる。
【０２３３】
そのような１１Ｃ標識ＤＡＰＴＺ化合物は、本明細書に記載の方法を公知の様式で適応させることで、例えば国際公開公報第０２／０７５３１８号（図１１ａ、１１ｂ、１２を参照）および国際公開公報第２００５／０３０６７６号に記載の方法と同様にして調製することができる。
【０２３４】
したがって、本発明の別の一態様は、タウタンパク質（または凝集タウタンパク質）の標識方法であって、（ｉ）タウタンパク質（または凝集タウタンパク質）を、１個または複数（例えば１個、２個、３個、４個など）の検出可能な標識を組み入れるか、それに接合するか、それとキレート化するか、さもなくばそれと結合するＤＡＰＴＺ化合物と接触させる工程を含む方法に関する。
【０２３５】
本発明の別の一態様は、タウタンパク質（または凝集タウタンパク質）の検出方法であって、（ｉ）タウタンパク質（または凝集タウタンパク質）を、１個または複数（例えば１個、２個、３個、４個など）の検出可能な標識を組み入れるか、それに接合するか、それとキレート化するか、さもなくばそれと結合するＤＡＰＴＺ化合物と接触させる工程、ならびに（ｉｉ）タウタンパク質（もしくは凝集タウタンパク質）に結合している該化合物の存在および／または量を検出する工程を含む方法に関する。
【０２３６】
本発明の別の一態様は、疾患に罹患していると考えられる被験体におけるタウプロテイノパチーの診断または予後判定方法であって、（ｉ）タウタンパク質または凝集タウタンパク質、特にタウタンパク質を標識可能なＤＡＰＴＺ化合物（例えば、１個または複数（例えば１個、２個、３個、４個など）の検出可能な標識を組み入れるか、それに接合するか、それとキレート化するか、さもなくばそれと結合するＤＡＰＴＺ化合物）を該被験体に導入する工程；（ｉｉ）被験体の脳内のタウタンパク質もしくは凝集タンパク質に結合している該化合物の存在および／または量を決定する工程；ならびに（ｉｉｉ）（ｉｉ）で得られた決定結果と被験体の疾患状態とを関連づける工程を含む方法に関する。
【０２３７】
本発明の別の一態様は、タウプロテイノパチーの診断または予後判定方法において使用される、タウタンパク質または凝集タウタンパク質を標識可能なＤＡＰＴＺ化合物（例えば、１個または複数（例えば１個、２個、３個、４個など）の検出可能な標識を組み入れるか、それに接合するか、それとキレート化するか、さもなくばそれと結合するＤＡＰＴＺ化合物）に関する。
【０２３８】
本発明の別の一態様は、タウプロテイノパチーの診断もしくは予後判定において使用される診断または予後判定試薬の製造方法における、タウタンパク質または凝集タウタンパク質、特にタウタンパク質を標識可能なＤＡＰＴＺ化合物（例えば、１個または複数（例えば１個、２個、３個、４個など）の検出可能な標識を組み入れるか、それに接合するか、それとキレート化するか、さもなくばそれと結合するＤＡＰＴＺ化合物）の使用に関する。
【０２３９】
ＤＡＰＴＺリガンド／標識を直接投与する代わりに、同一被験体に存在するかまたは投与される活性化剤により活性型（例えば連結型、標識化型）に変換される前駆体型として投与することがありうることが、当業者には理解されるであろう。
【０２４０】
本明細書で開示されるリガンドは、診断または予後判定方法の一部として使用することができる。処置される患者を選定するか、または被験体に投与される処置薬もしくは治療薬（例えばタウタンパク質凝集の阻害剤）の有効性を評価するために使用することができる。
【０２４１】
処置
状態の処置に関連して本明細書で使用される「処置」という用語は一般に、ヒトまたは動物にかかわらず（例えば獣医学用途における）、ある種の望ましい治療効果が実現される処置および治療、例えば状態の進行の阻害に関し、進行速度の低下、進行速度の停止、状態の退行、状態の寛解、および状態の治癒を含む。予防的手段（例えば予防、阻止）としての処置も含まれる。
【０２４２】
本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、所望の処置計画に従って投与された際に、妥当なベネフィット／リスク比に見合ったある種の所望の治療効果を生成するのに有効な、ＤＡＰＴＺ化合物、またはＤＡＰＴＺ化合物を含む材料、組成物もしくは剤形（dosage from）のその量に関する。
【０２４３】
同様に、本明細書で使用される「予防有効量」という用語は、所望の処置計画に従って投与された際に、妥当なベネフィット／リスク比に見合ったある種の所望の予防効果を生成するのに有効な、ＤＡＰＴＺ化合物、またはＤＡＰＴＺ化合物を含む材料、組成物もしくは剤形（dosage from）のその量に関する。
【０２４４】
「処置」という用語は、２種以上の処置または治療が、例えば連続してまたは同時に併用される、併用処置および治療を含む。処置および治療の例は、化学療法（例えば薬物、（例えば免疫療法におけるような）抗体、（例えば光線力学的療法、ＧＤＥＰＴ、ＡＤＥＰＴなどにおけるような）プロドラッグを含む活性薬剤の投与）；手術；放射線療法；および遺伝子療法を含むが、それだけに限定されない。
【０２４５】
例えば、本明細書に記載のＤＡＰＴＺ化合物による処置と、１種または複数の他の（例えば１種、２種、３種、４種の）薬剤または治療を併用することが有益である場合がある。
【０２４６】
特定の併用は、彼／彼女の共通の一般的知識、および熟練した開業医に公知である投与計画によって用量を選定するであろう医師の裁量によるであろう。
【０２４７】
薬剤（すなわち、本明細書に記載のＤＡＰＴＺ化合物と１種または複数の他の薬剤）は、同時または順次投与することができ、個々に異なる投与スケジュールで、異なる経路を介して投与することができる。例えば、順次投与の場合、薬剤は（例えば５〜１０分の時間にわたる）緊密な間隔で、またはより長い間隔で（例えば１、２、３、４時間もしくはそれ以上空けて、必要であればさらに長い時間を空けて）投与することができ、正確な投与計画は治療薬の特性に見合ったものとする。
【０２４８】
薬剤（すなわち、本明細書に記載のＤＡＰＴＺ化合物と１種または複数の他の薬剤）は、単一剤形中で一緒に調剤することができ、あるいは各薬剤を別々に調剤し、場合によりその使用に関する説明書を備えたキットの形態で一緒に提供することもできる。
【０２４９】
投与経路
ＤＡＰＴＺ化合物またはそれを含む医薬組成物は、全身／末梢または局所（すなわち所望の作用の部位）にかかわらず、任意の好都合な投与経路により被験体／患者に投与することができる。
【０２５０】
投与経路は、（例えば摂取による）経口；頬側；舌下；（例えばパッチ、プラスターなどによるものを含む）経皮；（例えばパッチ、プラスターなどによるものを含む）経粘膜；（例えば点鼻薬による）鼻腔内；（例えば点眼薬による）眼球；（例えばエアロゾルを介し、例えば口または鼻を経由した、例えば吸入またはガス注入療法による）肺；（例えば坐薬または浣腸による）直腸；（例えばペッサリーによる）膣；例えば、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、くも膜下腔内、脊髄内、嚢内、嚢下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下および胸骨内注射を含む（例えば脳内への血管内カテーテル注射を含む）注射による非経口；例えば皮下または筋肉内へのデポーまたはリザーバの埋め込みを含むが、それだけに限定されない。
【０２５１】
被験体／患者
被験体／患者は、動物、哺乳動物、有胎盤哺乳動物、げっ歯類（例えばモルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ類（例えばマウス）、ウサギ類（例えばウサギ）、鳥類（例えばトリ）、イヌ類（例えばイヌ）、ネコ類（例えばネコ）、ウマ類（例えばウマ）、ブタ類（例えばブタ）、ヒツジ類（例えばヒツジ）、ウシ類（例えば雌ウシ）、霊長類、サル類（例えばサルもしくは類人猿）、サル（例えばマーモセット、ヒヒ）、類人猿（例えばゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル）またはヒトでありうる。
【０２５２】
さらに、被験体／患者は、任意のその発育形態、例えば胎児でありうる。
【０２５３】
好ましい一実施形態では、被験体／患者はヒトである。
【０２５４】
一実施形態では、被験体／患者はヒトではない。
【０２５５】
製剤
ＤＡＰＴＺ化合物は単独で使用（例えば投与）可能であるが、それを組成物または製剤として提供することが好ましい場合が多い。
【０２５６】
一実施形態では、組成物は、本明細書に記載のＤＡＰＴＺ化合物、および薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物（例えば製剤（formulation）、製剤（preparation）、医薬）である。
【０２５７】
一実施形態では、組成物は、本明細書に記載の少なくとも１種のＤＡＰＴＺ化合物を、薬学的に許容しうる担体、希釈剤、賦形剤、補助剤、充填剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、潤滑剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤（例えば湿潤剤）、隠蔽剤、着色剤、着香剤および甘味剤を含むがそれだけに限定されない、当業者に公知である１種または複数の他の薬学的に許容しうる成分と共に含む医薬組成物である。
【０２５８】
一実施形態では、組成物は、他の活性薬剤、例えば他の治療または予防薬をさらに含む。
【０２５９】
好適な担体、希釈剤、賦形剤などは、標準的な薬学のテキストに見出すことができる。例えば、Handbook of Pharmaceutical Additives, 2nd Edition (eds. M. Ash and I. Ash), 2001 (Synapse Information Resources, Inc., Endicott, New York, USA), Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th edition, pub. Lippincott, Williams & Wilkins, 2000; および Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2nd edition, 1994を参照。
【０２６０】
本発明の別の一態様は、本明細書で定義の通りである少なくとも１種の［１１Ｃ］−放射標識ＤＡＰＴＺ化合物を、当業者に公知の１種または複数の他の薬学的に許容しうる成分、例えば担体、希釈剤、賦形剤などと混合する工程を含む、医薬組成物の製造方法に関する。分離した単位（例えば錠剤など）として調剤した場合、各単位は所定量（用量）のＤＡＰＴＺ化合物を含む。
【０２６１】
本明細書で使用される「薬学的に許容できる」という用語は、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答または他の問題もしくは合併症がなく、妥当なベネフィット／リスク比に見合った、問題の被験体（例えばヒト）の組織との接触における使用に、健全な医療判断の範囲内で好適である、化合物、成分、材料、組成物、剤形などに関する。各担体、希釈剤、賦形剤などはまた、製剤の他の成分と適合性があるという意味で「許容しうる」ものでもなければならない。
【０２６２】
製剤は、薬学の分野で公知の任意の方法で調製することができる。そのような方法は、ＤＡＰＴＺ化合物を１種または複数の副成分を構成する担体と結合させる工程を含む。一般に、製剤はＤＡＰＴＺ化合物を担体（例えば液体担体、微粉固体担体など）と均一かつ密接に結合させた後、必要であれば生成物を成形することにより調製される。
【０２６３】
製剤は、急速もしくは緩徐放出；即時、遅延、時限もしくは持続放出；またはその組み合わせを提供するために調製することができる。
【０２６４】
（例えば注射による）非経口投与に好適な製剤は、ＤＡＰＴＺ化合物が溶解しているか、懸濁しているか、さもなくば（例えばリポソームまたは他の微小粒子として）与えられる、水性または非水性の、等張性で、パイロジェンフリーの滅菌液（例えば溶液、懸濁液）を含む。そのような液体は、抗酸化剤、緩衝剤、防腐剤、安定剤、制菌剤、懸濁化剤、増粘剤、および製剤を目標の受容者の血液（または他の関連する体液）と等張性にする溶質などの他の薬学的に許容しうる成分をさらに含んでもよい。賦形剤の例は、例えば水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油などを含む。そのような製剤中で使用される好適な等張性担体の例は、塩化ナトリウム注射液、リンゲル液または乳酸加リンゲル液を含む。通常、液体中のＤＡＰＴＺ化合物の濃度は、約１ng/ml〜約１０μg/ml、例えば約１０ng/ml〜約１μg/mlである。製剤は、ユニットドーズまたはマルチドーズ密封容器、例えばアンプルおよびバイアル中で提供することができ、使用直前に滅菌液体担体、例えば注射用水を加えることしか必要としない凍結乾燥状態で保存することができる。即時注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０２６５】
いくつかの好ましい製剤の例
本発明の一態様は、（例えば、本明細書に記載の方法により得られるか、または得ることができ；本明細書に記載の純度を有する；などの）本明細書に記載のＤＡＰＴＺ化合物２０〜３００mg、および薬学的に許容しうる担体、希釈剤または賦形剤を含む投与単位（例えば医薬錠剤またはカプセル剤）に関する。
【０２６６】
一実施形態では、投与単位は錠剤である。
一実施形態では、投与単位はカプセル剤である。
【０２６７】
一実施形態では、量は３０〜２００mgである。
一実施形態では、量は約３０mgである。
一実施形態では、量は約６０mgである。
一実施形態では、量は約１００mgである。
一実施形態では、量は約１５０mgである。
一実施形態では、量は約２００mgである。
【０２６８】
一実施形態では、薬学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤は、グリセリド（例えばＧｅｌｕｃｉｒｅ  ４４／１４（登録商標）；ラウロイルマクロゴール３２グリセリドＰｈＥｕｒ、ＵＳＰ）およびコロイド状二酸化ケイ素（例えば２％Ａｅｒｏｓｉｌ  ２００（登録商標）；コロイド状二酸化ケイ素ＰｈＥｕｒ、ＵＳＰ）の一方または両方であるか、またはそれを含む。
【０２６９】
用量
ＤＡＰＴＺ化合物、およびＤＡＰＴＺ化合物を含む組成物の適切な用量は患者によって異なりうることが当業者には理解されるであろう。最適用量の決定は一般に、任意の危険性または有害な副作用に対する治療効果のレベルの釣り合わせを必然的に伴うであろう。選択される用量レベルは、特定化合物の活性、投与経路、投与時間、化合物の排泄率、治療期間、併用される他の薬物、化合物および／または材料、状態の重症度、ならびに患者の種、性別、年齢、体重、状態、一般的な健康、および前病歴を含むがそれだけに限定されない各種の要因に依存するであろう。一般に、用量は実質的に有害（harmful）または有害（deleterious）な副作用を生じさせずに所望の作用を実現する作用部位における局所濃度を実現するよう選択されるであろうが、化合物の量および投与経路は、最終的には医師、獣医師または臨床医の裁量によるであろう。
【０２７０】
投与は、処置の過程を通じて、単一用量で連続的に、または断続的に（例えば適切な間隔を空けて分割用量で）行うことができる。投与の最も有効な手段および用量を決定する方法は、当業者に公知であり、治療に使用される製剤、治療の目的、処置される標的細胞、および処置される被験体により異なるであろう。処置を行う医師、獣医師または臨床医により選択される用量レベルおよびパターンを用いて、単回または複数回投与を行うことができる。
【０２７１】
一般に、ＤＡＰＴＺ化合物の好適な用量は、１日当たり、被験体の体重１キログラム当たり約１００ng〜約２５mg（より典型的には約１μg〜約１０mg）の範囲である。
【０２７２】
一実施形態では、ＤＡＰＴＺ化合物は、以下の投与レジームに従ってヒト患者に投与される：約１００mg、１日３回。
【０２７３】
一実施形態では、ＤＡＰＴＺ化合物は、以下の投与レジームに従ってヒト患者に投与される：約１５０mg、１日２回。
【０２７４】
一実施形態では、ＤＡＰＴＺ化合物は、以下の投与レジームに従ってヒト患者に投与される：約２００mg、１日２回。
【実施例】
【０２７５】
実施例
下記の実施例は、本発明を例示するだけの目的で提供されるものであり、本明細書に記載されている本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【０２７６】
化学合成
合成１
３−ニトロ−１０Ｈ−フェノチアジン
【０２７７】
【化３０】
0005520043.tif 000043
【０２７８】
亜硝酸ナトリウム（２０．００g、２１０mmol）を、１０Ｈ−フェノチアジン（２０．００g、５０mmol）、クロロホルム（１００cm3）および酢酸（２０cm3）の混合物に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。次に酢酸（２０cm3）を加え、混合物をさらに１８時間撹拌した。懸濁液を濾過し、酢酸、エタノール、水、最後にエタノールで洗浄して紫褐色固体を得た。残渣を熱ＤＭＦに溶解させ、冷却した後、ジ−ニトロ化合物を紫色固体として濾過した。ＤＭＦ溶液を濃縮し、析出物を水およびメタノールで洗浄して標記モノ−ニトロ化合物（１５g、約５０％）を褐色固体として得た。νmax (KBr)/cm-1: 3328 (NH), 3278 (NH), 3229 (NH), 3119 (CH), 3049 (CH), 1557 (NO2), 1531 (NO2);δH (250 MHz; DMSO): 6.64 (5H, m, ArH), 7.68 (1H, d, J 2.5, ArH), 7.79-7.84 (1H, dd, J 2.75, 6.5, ArH);δC (62.9 MHz; DMSO): 113.3 (ArC), 115.3 (ArC), 116.9 (ArC), 121.8 (ArC), 123.6 (ArC), 123.7 (ArC), 124.6 (ArC), 126.4 (ArC), 128.1 (ArC), 138.8 (ArC), 141.0 (ArC), 147.8 (ArC).
【０２７９】
合成２
３，１１−ジニトロ−１０Ｈ−フェノチアジン
【０２８０】
【化３１】
0005520043.tif 000044
【０２８１】
３−ニトロ−１０Ｈ−フェノチアジン（１０．００g、４１mmol）、クロロホルム（４０cm3）、酢酸（２×１０cm3）および亜硝酸ナトリウム（１１．８６g、１７３mmol）を用い、３−ニトロ−１０Ｈ−フェノチアジンの合成手順に従った。得られた残渣をＤＭＦから再結晶させて、標記ジ−ニトロ化合物（６．６０g、５６％）を紫色針状結晶として得た。νmax (KBr)/cm-1: 3331 (NH), 3294 (NH), 3229 (NH), 3101 (CH), 3067 (CH), 1602 (NO2), 1558 (NO2);δH (250 MHz; DMSO): 6.73-6.76 (2H, d, J 9, ArH), 7.78 (2H, s, ArH), 7.89-7.85 (2H, d, J 9, ArH).
【０２８２】
合成３
１−（３，７−ジニトロ−フェノチアジン−１０−イル）−エタノン
【０２８３】
【化３２】
0005520043.tif 000045
【０２８４】
３，１１−ジニトロ−１０Ｈ−フェノチアジン（３．００g、１０．３７mmol）、無水酢酸（１５．８８g、１５５．５０mmol）およびピリジン（３０cm3）の溶液を還流温度で１８時間撹拌した。次に、温溶液を注意深く氷水上に注いだ。形成された析出物を濾過し、ジクロロメタンに溶解させ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して得た褐橙色固体をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：石油エーテル、２：３、ジクロロメタン溶液として充填）で精製して、標記化合物（２．４６g、７１％）を淡黄色固体として得た。これをアセトンから再結晶させて淡黄色針状結晶を得ることができる。νmax(KBr)/cm-1: 3091 (CH), 3063 (CH), 1680 (C=O), 1575 (NO2), 1510 (NO2);δH(250 MHz; CDCl3): 2.28 (3H, s, CH3), 7.65-7.69 (2H, d, J 9, ArH), 8.22-8.26 (2H, dd, J 2.75, 8.75, ArH), 8.33-8.32 (2H, d, J 2.5, ArH);δC (62.9 MHz; CDCl3): 168.2 (C=O), 146.3 (ArC), 143.3 (ArC), 133.6 (ArC), 127.8 (ArC), 123.4 (ArC), 122.9 (ArC), 23.1 (CH3); m/z (ES) 331.0 (80%, [M]+).
【０２８５】
合成４
１−（３，７−ジアミノ−フェノチアジン−１０−イル）−エタノン
【０２８６】
【化３３】
0005520043.tif 000046
【０２８７】
１−（３，７−ジニトロ−フェノチアジン−１０−イル）−エタノン（２g、６．０４mmol）、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１４．１７g、６２．８mmol）およびエタノール（５０cm3）の混合物を還流温度に加熱し、この温度で５時間撹拌した。次に、混合物を室温に冷却し、氷水上に注いだ。ｐＨを５％炭酸水素ナトリウムで７に調整した後、生成物を酢酸エチル（３×５０cm3）で抽出した。抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して標記化合物（１．６４g、１００％）を紫青色固体として得た。νmax (KBr)/cm-1: 3445 (NH), 3424 (NH), 3368 (NH), 3322 (NH), 3203 (NH), 3054 (CH), 2995 (CH), 1706 (C=O), 1650 (NO2), 1590 (NO2);δH (250 MHz; CDCl3): 2.01 (3H, s, CH3), 5.09-5.43 (4H, brd s, NH), 6.47-6.51 (2H, dd, J 1.5, 8.25, ArH), 6.61 (2H, s, ArH), 7.11-7.15 (2H, d, J 8, ArH);δC (62.9 MHz; CDCl3): 169.1 (C=O), 147.2 (ArC), 128.1 (ArC), 127.6 (ArC), 127.3 (ArC), 112.3 (ArC), 111.5 (ArC), 22.6 (CH3); m/z (ES) 293.9 (95%, [M + H, Na]+), 272.0 (20%, [M + H]+), 227.9 (100%, [M + H, - Ac]+).
【０２８８】
合成５
３，７−ジアミノ−フェノチアジンビス（塩化水素）（Ｂ４）
【０２８９】
【化３４】
0005520043.tif 000047
【０２９０】
１−（３，７−ジアミノ−フェノチアジン−１０−イル）−エタノン（０．２５g、０．９２１mmol）を塩酸水溶液（５Ｎ、１０cm3）に溶解させ、溶液を還流温度に加熱して３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮して標記化合物を淡青色固体として得た。δH (250 MHz; D2O): 6.60 (2H, brd d, ArH), 7.07 (4H, brd s, ArH).
【０２９１】
合成６
１−（３，７−ビス−ジメチルアミノ−フェノチアジン−１０−イル）−エタノン
【０２９２】
【化３５】
0005520043.tif 000048
【０２９３】
１−（３，７−ジアミノ−フェノチアジン−１０−イル）−エタノン（０．２５g、０．９２mmol）をＤＭＳＯ（３cm3）に溶解させた。トルエン（１０cm3）、ヨードメタン（１．９６g、１３．８mmol）、臭化テトラブチルアンモニウム（５０mg）、最後に水酸化ナトリウム水溶液（５０％、１．２５cm3）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。次に、追加の水酸化ナトリウム水溶液（５０％、１．２５cm3）およびヨードメタン（１．９６g、１３．８mmol）を加えた。混合物を室温でさらに３時間撹拌した後、第三の一定分量の水酸化ナトリウム水溶液（５０％、１．２５cm3）およびヨードメタン（１．９６g、１３．８mmol）を加え、混合物をさらに１８時間撹拌した。濃厚懸濁液を水（３×７５cm3）で洗浄し、トルエン抽出液を収集した。水をジクロロメタン（３×５０cm3）で抽出し、抽出液をトルエンと組み合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して濃紫色固体を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：石油エーテル、２：３、ジクロロメタン溶液として充填）で精製して、標記化合物生成物（０．１２g、４０％）を淡紫色固体として得た。νmax (KBr)/cm-1: 2910 (CH), 2876 (CH), 2856 (CH), 2799 (CH), 1659 (C=O), 1596 (NO2), 1502 (NO2);δH (250 MHz; CDCl3): 2.16 (3H, s, CH3), 2.93 (12H, s, NCH3), 6.59-6.62 (2H, d, J 8.5, ArH), 6.69-6.71 (2H, d, J 2.75, ArH), 7.08-7.47 (2H, brd s, ArH);δC (62.9MHz; CDCl3): 170.3 (C=O), 148.9 (ArC), 127.2 (ArC), 127.1 (ArC), 127.0 (ArC), 110.9 (ArC), 110.7 (ArC), 40.7 (NCH3), 22.9 (CH3).
【０２９４】
合成７
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１０Ｈ−フェノチアジン−３，７−ジアミンビス（塩化水素）（Ｂ３）
【０２９５】
【化３６】
0005520043.tif 000049
【０２９６】
１−（３，７−ビス−ジメチルアミノ−フェノチアジン−１０−イル）−エタノン（０．５g、１．８４mmol）を塩酸水溶液（５Ｎ、１５cm3）に溶解させ、溶液を還流温度に加熱して３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮して標記化合物を緑青色固体として得た。δH (250MHz; D2O): 3.18 (12H, s, NCH3), 6.67 (2H, d, J 8.5, ArH), 7.16 (4H, brd s, ArH);δC(62.9MHz; D2O): 144.3 (ArC), 138.9 (ArC), 122.4 (ArC), 120.8 (ArC), 120.7 (ArC), 117.6 (ArC), 48.9 (NCH3).
【０２９７】
合成８
ヨウ化メチルチオニニウム
【０２９８】
【化３７】
0005520043.tif 000050
【０２９９】
丸底フラスコに塩化メチルチオニニウム（ＭＴＣ、メチレンブルー）（２g、６．２５mmol）および水（５０cm3）を加え、混合物を１０分間または固体が溶解するまで撹拌した。次に、ヨウ化カリウム（１．５６g、９．４mmol）を混合物に加え、緑黒色懸濁液を形成した。反応液を沸点まで加熱し、自然に冷却して、標記化合物（２．０３g、７９％）を明緑色針状結晶として得た。Ｃ１６Ｈ１８Ｎ３ＳＩの分析計算値：Ｃ，４６．７２；Ｈ，４．４１；Ｎ，１０．２２；Ｓ，７．８０；Ｉ，３０，８５．実測値：Ｃ，４６．３０；Ｈ，４．２１；Ｎ，１０．１４；Ｓ，７．８６；Ｉ，２９．３４．
【０３００】
合成９
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１０Ｈ−フェノチアジン−３，７−ジアミンビス（ヨウ化水素）（Ｂ６）
【０３０１】
【化３８】
0005520043.tif 000051
【０３０２】
丸底フラスコにヨウ化メチルチオニニウム（２g、４．８６mmol）、エタノール（１００cm3）およびヨウ化エチル（７５．８g、４８６mmol）を加え、混合物を還流温度で１８時間加熱したところ、緑青色から褐色に変色し、黄色析出物が得られた。一旦室温に冷却し、混合物を濾過し、ジエチルエーテル（２０cm3）で洗浄して標記化合物（１．９９g、７６％）を淡緑色固体として得た。δH (250 MHz; D2O): 3.20 (12H, s, NCH3), 6.76 (2H, d, J 8.5, ArH), 7.22 (2H, brd s, ArH);δC (62.9 MHz; D2O): 145.0 (ArC), 139.3 (ArC), 122.6 (ArC), 121.1 (ArC), 120.9 (ArC), 117.9 (ArC), 48.9 (NCH3).
【０３０３】
合成１０
１−（３，７−ビス−ジエチルアミノ−フェノチアジン−１０−イル）−エタノン
【０３０４】
【化３９】
0005520043.tif 000052
【０３０５】
乾燥２５cm3丸底フラスコに塩化エチルチオニニウム亜鉛（０．５g、１．１３mmol）およびエタノール（１０cm3）を加えた。次に、フェニルヒドラジン（０．１３４g、１．２４mmol）を窒素雰囲気下で滴下した。混合物を２５℃で１時間撹拌し、高真空下で濃縮した。ピリジン（５０cm3）および無水酢酸を加え、混合物を６０℃で１８時間撹拌した。溶液を氷水（２５０cm3）に空け、有機物を酢酸エチル（３×５０cm3）中に抽出した。抽出液を飽和硫酸銅溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮することで褐色油状物として得た粗生成物を、４０％酢酸エチル：６０％石油スピリット（４０〜６０℃）の溶離液およびシリカ（４０〜６３μ、６０Å）によるフラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて精製することにより、標記化合物（０．１８g、４１％）を緑色のガラス状固体として得た。δH (250 MHz; CDCl3): 7.0-7.5 (2H, brds, ArH), 6.64 (2H, s, ArH), 6.52 (2H, d, ArH), 3.35 (8H, q, 7, NCH2), 2.18 (3H, s, CH3), 1.16 (12H, t, 7, CH3);δC (62.9 MHz; CDCl3): 12.5 (CH3), 22.9 (CH3), 44.6 (NCH2), 110.1 (ArC), 127.4 (ArC), 146.5 (ArC), 170.2 (C=O).
【０３０６】
合成１１
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチル−１０Ｈ−フェノチアジン−３，７−ジアミンビス（塩化水素）
【０３０７】
【化４０】
0005520043.tif 000053
【０３０８】
２５cm3丸底フラスコに３，７−ジエチルアミノ−１０−アセチル−フェノチアジン（０．１２５g、０．３３mmol）および塩酸水溶液（５Ｍ、５cm3）を加えた。混合物を１００℃で２時間加熱した後、室温に冷却し、濃縮して標記化合物（０．１１g、８１％）を黄緑色のガラス状固体として得た。δH (250 MHz; CD3OD): 7.07 (4H, brd, ArH), 6.65 (2H, brd, ArH), 3.35 (8H, brd, NCH2), 0.97 (12H, brd, CH3);δC (62.9 MHz; CD3OD): 10.8 (CH3), 55.1 (NCH2), 116.6 (ArC), 120.4 (ArC), 121.5 (ArC), 123.6 (ArC), 132.6 (ArC), 144.5 (ArC).
【０３０９】
合成１２
１−（３，７−ビス−ジメチルアミノ−フェノチアジン−１０−イル）−エタノン
【０３１０】
【化４１】
0005520043.tif 000054
【０３１１】
２個のポット中でのメチルヒドラジン／ピリジンを用いた合成。アルゴン雰囲気下に置いた２５０cm3丸底フラスコに、塩化メチルチオニニウム三水和物（２６．７４mmol、１０g）、エタノール（１００cm3）およびメチルヒドラジン（５８．８３mmol、２．７１g）を加えた。混合物を４０℃に加熱し、２時間撹拌した。黄緑色懸濁液を５℃に冷却し、アルゴン下で濾過し、エタノール（２０cm3）で洗浄し、乾燥させてロイコメチレンブルーを淡緑色固体として得た。ロイコ生成物に無水酢酸（４０cm3）およびピリジン（１０cm3）を加え、溶液を１００℃で１８時間加熱した。次に、冷却した混合物を撹拌しながら注意深く氷水上に注ぐことで得た析出物を濾過し、水洗し、６０℃で２時間乾燥させて、標記化合物（５．８２g，６６％）を淡褐色固体として得た。融点１３７℃；vmax(KBr)/cm-1 2910 (CH), 2876 (CH), 2856 (CH), 2799 (CH), 1659 (C=O), 1596 (NO2), 1502 (NO2);δH (250MHz; CDCl3) 2.16 (3H, s, CH3), 2.93 (12H, s, NCH3), 6.59-6.62 (2H, d, J 8.5, ArH), 6.69-6.71 (2H, d, J 2.75, ArH), 7.08-7.47 (2H, brd s, ArH);δC (62.9MHz; CDCl3) 170.3 (C=O), 148.9 (ArC), 127.2 (ArC), 127.1 (ArC), 127.0 (ArC), 110.9 (ArC), 110.7 (ArC), 40.7 (NCH3), 22.9 (CH3); m/z (ES) 284.2 (100%, [M - OAc]+), 328.1 (15%, [M + H]+), 350.1 (41%, [M + Na]+).
【０３１２】
合成１３
１−（３，７−ビス−ジメチルアミノ−フェノチアジン−１０−イル）−エタノン
【０３１３】
【化４２】
0005520043.tif 000055
【０３１４】
１個のポット中でのメチルヒドラジン／ヒューニッヒ塩基を用いた合成。窒素雰囲気下の５０００cm3反応容器に、塩化メチルチオニニウム三水和物（０．５４mmol、２００g）およびアセトニトリル（１０００cm3）を加えた。メチルヒドラジン（１．０７mol、４９．３６g）を１分間当たり１．５mLで滴下した。混合物の温度を３２℃に上昇させ、２０分間撹拌した。黄緑色懸濁液に無水酢酸（５．３５mol、５４１g）を加えた後、ヒューニッヒ塩基（ジイソプロピルエチルアミン）（１．５５mol、２００g）を加えた。混合物を９０℃で２時間加熱した。次に、冷却した混合物を、１０個の２００cm3部分に分けて氷水（２０００cm3）に撹拌しながら注意深く注いで析出物を得た。析出物を４５分間撹拌した後、濾過し、水（３×２５０cm3）で洗浄し、３０分間風乾させた。粗原料を熱エタノール（２７５０cm3）から結晶化させて標記化合物（１１２．１g、６４％）を淡灰色固体として得た。融点１３７℃；vmax(KBr)/cm-1 2910 (CH), 2876 (CH), 2856 (CH), 2799 (CH), 1659 (C=O), 1596 (NO2), 1502 (NO2);δH (250MHz; CDCl3) 2.16 (3H, s, CH3), 2.93 (12H, s, NCH3), 6.59-6.62 (2H, d, J 8.5, ArH), 6.69-6.71 (2H, d, J 2.75, ArH), 7.08-7.47 (2H, brd s, ArH);δC (62.9MHz; CDCl3) 170.3 (C=O), 148.9 (ArC), 127.2 (ArC), 127.1 (ArC), 127.0 (ArC), 110.9 (ArC), 110.7 (ArC), 40.7 (NCH3), 22.9 (CH3); m/z (ES) 284.2 (100%, [M - OAc]+), 328.1 (15%, [M + H]+), 350.1 (41%, [M + Na]+).
【０３１５】
合成１４
１−（３，７−ビス−ジメチルアミノ−フェノチアジン−１０−イル）−エタノン
【０３１６】
【化４３】
0005520043.tif 000056
【０３１７】
１個のポット中でのメチルヒドラジン／ピリジンを用いた合成。窒素雰囲気下の２５０cm3丸底フラスコに、塩化メチルチオニニウム三水和物（２６．７４mmol、１０g）およびアセトニトリル（５０cm3）を加えた。メチルヒドラジン（５３．５mmol、２．４６g）を４つの同等の部分に分け、３０分の時間をかけて加えた。混合物の温度を冷水浴で３５℃に維持し、３０分間撹拌した。黄緑色懸濁液に無水酢酸（２６７mmol、２７．３g）およびピリジン（８０．２mmol、６．３５g）を加えた。混合物を９０℃で２時間加熱した。次に、冷却した混合物を、１０個の同等の部分に分けて氷水（２００cm3）に撹拌しながら注意深く注いで析出物を得た。析出物を３０分間撹拌した後、濾過し、水（３×５０cm3）で洗浄し、３０分間風乾させた。粗原料を熱エタノール（１２０cm3）から結晶化させて標記化合物（５．９７g、６８％）を淡灰色固体として得た。融点１３７℃；vmax(KBr)/cm-1 2910 (CH), 2876 (CH), 2856 (CH), 2799 (CH), 1659 (C=O), 1596 (NO2), 1502 (NO2);δH (250MHz; CDCl3) 2.16 (3H, s, CH3), 2.93 (12H, s, NCH3), 6.59-6.62 (2H, d, J 8.5, ArH), 6.69-6.71 (2H, d, J 2.75, ArH), 7.08-7.47 (2H, brd s, ArH);δC (62.9MHz; CDCl3) 170.3 (C=O), 148.9 (ArC), 127.2 (ArC), 127.1 (ArC), 127.0 (ArC), 110.9 (ArC), 110.7 (ArC), 40.7 (NCH3), 22.9 (CH3); m/z (ES) 284.2 (100%, [M - OAc]+), 328.1 (15%, [M + H]+), 350.1 (41%, [M + Na]+).
【０３１８】
合成１５
１−（３，７−ビス−ジメチルアミノ−フェノチアジン−１０−イル）−エタノン
【０３１９】
【化４４】
0005520043.tif 000057
【０３２０】
１個のポット中での水素化ホウ素ナトリウム／ピリジンを用いた合成。窒素雰囲気下の５００cm3丸底フラスコに、塩化メチルチオニニウム三水和物（０．１３４mol、５０g）およびアセトニトリル（２５０cm3）を加えた。水素化ホウ素ナトリウム（０．１７４mol、６．６g）を４つの同等の部分に分け、３０分の時間をかけて加えた。混合物の温度を冷水浴で３５℃に維持し、３０分間撹拌した。黄緑色懸濁液に無水酢酸（０．５３５mol、５５g）およびピリジン（０．１７４mol、１３．７６g）を加えた。混合物を９０℃で２時間加熱した。次に、冷却した混合物を、１０個の同等の部分に分けて氷水（２５０cm3）に撹拌しながら注意深く注いで析出物を得た。析出物を３０分間撹拌した後、濾過し、水（３×５０cm3）で洗浄し、３０分間風乾させた。粗原料を熱エタノール（５００cm3）から結晶化させて標記化合物（２６．７g、６１％）を淡灰色固体として得た。融点１３７℃；vmax(KBr)/cm-1 2910 (CH), 2876 (CH), 2856 (CH), 2799 (CH), 1659 (C=O), 1596 (NO2), 1502 (NO2);δH (250MHz; CDCl3) 2.16 (3H, s, CH3), 2.93 (12H, s, NCH3), 6.59-6.62 (2H, d, J 8.5, ArH), 6.69-6.71 (2H, d, J 2.75, ArH), 7.08-7.47 (2H, brd s, ArH);δC (62.9MHz; CDCl3) 170.3 (C=O), 148.9 (ArC), 127.2 (ArC), 127.1 (ArC), 127.0 (ArC), 110.9 (ArC), 110.7 (ArC), 40.7 (NCH3), 22.9 (CH3); m/z (ES) 284.2 (100%, [M - OAc]+), 328.1 (15%, [M + H]+), 350.1 (41%, [M + Na]+).
【０３２１】
合成１６
１−（３，７−ビス−ジメチルアミノ−フェノチアジン−１０−イル）−エタノン
【０３２２】
【化４５】
0005520043.tif 000058
【０３２３】
１個のポット中での水素化ホウ素ナトリウム／ヒューニッヒ塩基を用いた合成。窒素雰囲気下の５００cm3丸底フラスコに、塩化メチルチオニニウム三水和物（８０．２mmol、３０g）およびアセトニトリル（１５０cm3）を加えた。水素化ホウ素ナトリウム（１０４mmol、３．９４g）を４つの同等の部分に分け、３０分の時間をかけて加えた。混合物の温度を冷水浴で３５℃に維持し、３０分間撹拌した。黄緑色懸濁液に無水酢酸（３２１mmol、３２．７５g）およびヒューニッヒ塩基（ジイソプロピルエチルアミン）（１２０mmol、１５．５５g）を加えた。混合物を９０℃で２時間加熱した。次に、冷却した混合物を、１０個の同等の部分に分けて氷水（２００cm3）に撹拌しながら注意深く注いで析出物を得た。析出物を３０分間撹拌した後、濾過し、水（３×５０cm3）で洗浄し、３０分間風乾させた。粗原料を熱エタノール（３００cm3）から結晶化させて標記化合物（１３．５５g、５２％）を淡灰色固体として得た。融点１３７℃；vmax(KBr)/cm-1 2910 (CH), 2876 (CH), 2856 (CH), 2799 (CH), 1659 (C=O), 1596 (NO2), 1502 (NO2);δH (250MHz; CDCl3) 2.16 (3H, s, CH3), 2.93 (12H, s, NCH3), 6.59-6.62 (2H, d, J 8.5, ArH), 6.69-6.71 (2H, d, J 2.75, ArH), 7.08-7.47 (2H, brd s, ArH);δC (62.9MHz; CDCl3) 170.3 (C=O), 148.9 (ArC), 127.2 (ArC), 127.1 (ArC), 127.0 (ArC), 110.9 (ArC), 110.7 (ArC), 40.7 (NCH3), 22.9 (CH3); m/z (ES) 284.2 (100%, [M - OAc]+), 328.1 (15%, [M + H]+), 350.1 (41%, [M + Na]+).
【０３２４】
合成１７
１−（３，７−ビス−ジメチルアミノ−フェノチアジン−１０−イル）−エタノン
【０３２５】
【化４６】
0005520043.tif 000059
【０３２６】
１個のポット中でのヒドラジン一水和物／ピリジンを用いた合成。窒素雰囲気下の２５０cm3丸底フラスコに、塩化メチルチオニニウム三水和物（２６．７４mmol、１０g）およびアセトニトリル（５０cm3）を加えた。ヒドラジン一水和物（５８．８mmol、２．９５g）を加え、混合物を還流温度に加熱し、１０分間撹拌した後、２５℃に冷却した。黄緑色懸濁液に無水酢酸（４２４mmol、４３．３g）およびピリジン（１２４mmol、９．７８g）を加えた。混合物を９０℃で２時間加熱した。次に、冷却した混合物を、１０個の同等の部分に分けて氷水（１００cm3）に撹拌しながら注意深く注いで析出物を得た。析出物を３０分間撹拌した後、濾過し、水（３×５０cm3）で洗浄し、３０分間風乾させた。粗原料を熱エタノール（１００cm3）から結晶化させて標記化合物（４．８７g、５６％）を淡灰色固体として得た。融点１３７℃；vmax(KBr)/cm-1 2910 (CH), 2876 (CH), 2856 (CH), 2799 (CH), 1659 (C=O), 1596 (NO2), 1502 (NO2);δH (250MHz; CDCl3) 2.16 (3H, s, CH3), 2.93 (12H, s, NCH3), 6.59-6.62 (2H, d, J 8.5, ArH), 6.69-6.71 (2H, d, J 2.75, ArH), 7.08-7.47 (2H, brd s, ArH);δC (62.9MHz; CDCl3) 170.3 (C=O), 148.9 (ArC), 127.2 (ArC), 127.1 (ArC), 127.0 (ArC), 110.9 (ArC), 110.7 (ArC), 40.7 (NCH3), 22.9 (CH3); m/z (ES) 284.2 (100%, [M - OAc]+), 328.1 (15%, [M + H]+), 350.1 (41%, [M + Na]+).
【０３２７】
合成１８
１−（３，７−ビス−ジメチルアミノ−フェノチアジン−１０−イル）−エタノン
【０３２８】
【化４７】
0005520043.tif 000060
【０３２９】
１個のポット中でのヒドラジン一水和物／ヒューニッヒ塩基を用いた合成。窒素雰囲気下の２５０cm3丸底フラスコに、塩化メチルチオニニウム三水和物（８０．２mmol、３０g）およびアセトニトリル（１５０cm3）を加えた。ヒドラジン一水和物（１７６．５mmol、８．８４g）を加え、混合物を還流温度に加熱し、１０分間撹拌した後、２５℃に冷却した。黄緑色懸濁液に無水酢酸（７９４mmol、８１．２g）およびヒューニッヒ塩基（ジイソプロピルエチルアミン）（２３２mmol、２９．９７g）を加えた。混合物を９０℃で２時間加熱した。次に、冷却した混合物を、１０個の同等の部分に分けて氷水（４００cm3）に撹拌しながら注意深く注いで析出物を得た。析出物を３０分間撹拌した後、濾過し、水（３×１００cm3）で洗浄し、３０分間風乾させた。粗原料を熱エタノール（４００cm3）から結晶化させて標記化合物（１７．１５g、６５％）を淡灰色固体として得た。融点１３７℃；vmax(KBr)/cm-1 2910 (CH), 2876 (CH), 2856 (CH), 2799 (CH), 1659 (C=O), 1596 (NO2), 1502 (NO2);δH (250MHz; CDCl3) 2.16 (3H, s, CH3), 2.93 (12H, s, NCH3), 6.59-6.62 (2H, d, J 8.5, ArH), 6.69-6.71 (2H, d, J 2.75, ArH), 7.08-7.47 (2H, brd s, ArH);δC (62.9MHz; CDCl3) 170.3 (C=O), 148.9 (ArC), 127.2 (ArC), 127.1 (ArC), 127.0 (ArC), 110.9 (ArC), 110.7 (ArC), 40.7 (NCH3), 22.9 (CH3); m/z (ES) 284.2 (100%, [M - OAc]+), 328.1 (15%, [M + H]+), 350.1 (41%, [M + Na]+).
【０３３０】
合成１９
３，１１−ジニトロ−１０Ｈ−フェノチアジン
【０３３１】
【化４８】
0005520043.tif 000061
【０３３２】
１０Ｈ−フェノチアジン（２０．００g、１００mmol）、ジクロロメタン（１００cm3）および酢酸（４０cm3）に亜硝酸ナトリウム（２０．０７g、３００mmol）を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。次に、追加の酢酸（４０cm3）、ジクロロメタン（１００cm3）および亜硝酸ナトリウム（２０．０７g、３００mmol）を加えた。酢酸をさらに１２０cm3加えて濃厚反応混合物を分解しようとした。混合物を３時間撹拌した。懸濁液を濾過し、エタノール、水、最後にエタノール各１００cm3で洗浄して紫褐色固体を得た。残渣を熱ＤＭＦ中で撹拌し、冷却した後、ジニトロ生成物を濾過し、エタノール（１５０cm3）で洗浄し、乾燥させて標記化合物（２４．８８g、８６％）を褐色固体として得た。vmax(KBr)/cm-1 3331 (NH), 3294 (NH), 3229 (NH), 3101 (CH), 3067 (CH), 1602 (NO2), 1558 (NO2);δH (250MHz; DMSO) 6.73-6.76 (2H, d, J 9, ArH), 7.78 (2H, s, ArH), 7.89-7.85 (2H, d, J 9, ArH).
【０３３３】
合成２０
１−（３，７−ビス−ジエチルアミノ−フェノチアジン−１０−イル）−エタノン
【０３３４】
【化４９】
0005520043.tif 000062
【０３３５】
窒素雰囲気下の２５０cm3丸底フラスコに、硝酸エチルチオニニウム一水和物（７．１３mmol、３g）およびアセトニトリル（２０cm3）を加えた。ヒドラジン一水和物（１６．４mmol、０．８２g）を加え、混合物を還流温度に加熱し、１０分間撹拌した後、２５℃に冷却した。褐色溶液に無水酢酸（１１４mmol、１１．６５g）およびヒューニッヒ塩基（ジイソプロピルエチルアミン）（２１．４mmol、２．７７g）を加えた。混合物を９０℃で２時間加熱した。次に、冷却した混合物を、１０個の同等の部分に分けて氷水（４０cm3）に撹拌しながら注意深く注いで析出物を得た。析出物を３０分間撹拌した後、濾過し、水（３×２５cm3）で洗浄し、３０分間風乾させた。粗原料を熱エタノール（５０cm3）から結晶化させて標記化合物（１．７３g、６３％）を淡灰色固体として得た。δH (250 MHz; CDCl3) 7.0-7.5 (2H, brds, ArH), 6.64 (2H, s, ArH), 6.52 (2H, d, ArH), 3.35 (8H, q, 7, NCH2), 2.18 (3H, s, CH3), 1.16 (12H, t, 7, CH3);δC (62.9 MHz; CDCl3) 12.5 (CH3), 22.9 (CH3), 44.6 (NCH2), 110.1 (ArC), 127.4 (ArC), 146.5 (ArC), 170.2 (C=O).
【０３３６】
合成２１
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチル−１０Ｈ−フェノチアジン−３，７−ジアミンビス（塩化水素）
【０３３７】
【化５０】
0005520043.tif 000063
【０３３８】
丸底フラスコに１−（３，７−ビス−ジエチルアミノ−フェノチアジン−１０−イル）−エタノン（０．５g、１．３０mmol）、エタノール（５cm3）および塩酸（３７％、１．３cm3）を加え、溶液を８０℃で１時間加熱した。一旦室温に冷却し、混合物を濃縮して標記化合物（０．５４g、１００％）を淡緑色ガラス状物として得た。δH (250 MHz; CD3OD) 7.07 (4H, brd, ArH), 6.65 (2H, brd, ArH), 3.35 (8H, brd, NCH2), 0.97 (12H, brd, CH3);δC (62.9 MHz; CD3OD) 10.8 (CH3), 55.1 (NCH2), 116.6 (ArC), 120.4 (ArC), 121.5 (ArC), 123.6 (ArC), 132.6 (ArC), 144.5 (ArC).
【０３３９】
合成２２
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチル−１０Ｈ−フェノチアジン−３，７−ジアミンビス（臭化水素）
【０３４０】
【化５１】
0005520043.tif 000064
【０３４１】
丸底フラスコに１−（３，７−ビス−ジエチルアミノ−フェノチアジン−１０−イル）−エタノン（０．５g、１．３０mmol）、エタノール（５cm3）および臭化水素酸（４８％、０．７５cm3）を加え、溶液を８０℃で１時間加熱した。一旦室温に冷却し、混合物を濃縮して標記化合物（０．６５g、１００％）を淡黄色ガラス状物として得た。δH (250 MHz; D2O) 7.05 (4H, brd, ArH), 6.79 (2H, brd d, ArH), 3.43 (8H, brd, NCH2), 1.05 (12H, brd t, CH3);δC (62.9 MHz; D2O) 12.3 (CH3), 56.2 (NCH2), 117.9 (ArC), 121.4 (ArC), 122.4 (ArC), 124.5 (ArC), 133.5 (ArC), 145.1 (ArC).
【０３４２】
合成２３
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１０Ｈ−フェノチアジン−３，７−ジアミンビス（塩化水素）
【０３４３】
【化５２】
0005520043.tif 000065
【０３４４】
丸底フラスコに１−（３，７−ビス−ジメチルアミノ−フェノチアジン−１０−イル）−エタノン（１g、３．０５mmol）、エタノール（１０cm3）および塩酸（３７％、３cm3）を加え、溶液を８０℃で１時間加熱した。一旦室温に冷却し、ジエチルエーテルを撹拌しながら加えて、常に混濁した溶液を得た。しばらくした後、形成された析出物を濾過し、ジエチルエーテル（１０cm3）で洗浄して標記化合物（０．９８g、９０％）を淡緑色固体として得た。融点（分解）２３０℃；vmax(KBr)/cm-1 3500-3229 (NH), 3061 (CH), 3021 (CH), 2948 (CH), 2879 (CH), 2679 (CH), 2601 (CH), 1604 (CH), 1483 (CH), 1318 (CH);δH (250MHz; D2O) 3.18 (12H, s, NCH3), 6.67 (2H, d, J 8.5, ArH), 7.16 (4H, brd s, ArH);δC (62.9MHz; D2O) 144.3 (ArC), 138.9 (ArC), 122.4 (ArC), 120.8 (ArC), 120.7 (ArC), 117.6 (ArC), 48.9 (NCH3); m/z (ES) 286.1 (100%, [M - H, 2Cl]+), 285.1 (40%), 284.1 (41%, [M -3H, 2Cl]+).
【０３４５】
合成２４
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１０Ｈ−フェノチアジン−３，７−ジアミンビス（臭化水素）
【０３４６】
【化５３】
0005520043.tif 000066
【０３４７】
丸底フラスコに１−（３，７−ビス−ジメチルアミノ−フェノチアジン−１０−イル）−エタノン（１g、３．０５mmol）、エタノール（１０cm3）および臭化水素酸（４８％、４cm3）を加え、溶液を８０℃で１時間加熱した。一旦室温に冷却し、形成された析出物を濾過し、ジエチルエーテル（１０cm3）で洗浄して生成物（１．２２g、８９％）を淡カラシ色固体として得た。融点（分解）２３０℃；vmax(KBr)/cm-1 3500-3229 (NH), 3061 (CH), 3021 (CH), 2948 (CH), 2879 (CH), 2679 (CH), 2601 (CH), 1604 (CH), 1483 (CH), 1318 (CH);δH (250MHz; D2O) 3.18 (12H, s, NCH3), 6.66 (2H, d, J 8.75, ArH), 7.15 (4H, s, ArH);δC (62.9MHz; D2O) 144.3 (ArC), 138.9 (ArC), 122.4 (ArC), 120.8 (ArC), 120.7 (ArC), 117.6 (ArC), 48.9 (NCH3).
【０３４８】
合成２５
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラエチル−１０Ｈ−フェノチアジン−３，７−ジアミンビス（臭化水素）
【０３４９】
【化５４】
0005520043.tif 000067
【０３５０】
丸底フラスコに１−（３，７−ビス−ジエチルアミノ−フェノチアジン−１０−イル）−エタノン（１．０g、２．６０mmol）、メタノール（１０cm3）および臭化水素酸（４８％、２．９４cm3）を加え、溶液を８０℃で１時間加熱した。一旦５℃に冷却し、混合物にジエチルエーテルを加えて混濁溶液を得た。溶液を３０分間撹拌して標記化合物（０．８３g、６３％）を淡黄色固体として得た。δH (250 MHz; D2O) 7.05 (4H, brd, ArH), 6.79 (2H, brd d, ArH), 3.43 (8H, brd, NCH2), 1.05 (12H, brd t, CH3);δC (62.9 MHz; D2O) 12.3 (CH3), 56.2 (NCH2), 117.9 (ArC), 121.4 (ArC), 122.4 (ArC), 124.5 (ArC), 133.5 (ArC), 145.1 (ArC).
【０３５１】
安定性研究
本発明のＤＡＰＴＺ化合物は、安定的に還元されている（すなわち安定的に還元された形態である）。例えば、固形で、例えば少なくとも１週間、例えば少なくとも２週間、例えば少なくとも１ヶ月間、例えば少なくとも２ヶ月間、例えば少なくとも１年間（例えば室温で、例えば１８〜２５℃で、例えば密封容器中で）安定である。
【０３５２】
固形である化合物Ｂ３（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１０Ｈ−フェノチアジン−３，７−ジアミンビス（塩化水素））の１つの試料は、２年間の保存後でさえも実質的に還元されていることがわかった。
【０３５３】
一旦ＤＡＰＴＺ化合物を水に溶解させると（すなわち水溶液の形態にすると）、通常は１〜３時間をかけてゆっくりと酸化する（溶液は青色になる）。
【０３５４】
本発明の２種のＤＡＰＴＺ化合物、具体的にはＢ３（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１０Ｈ−フェノチアジン−３，７−ジアミンビス（塩化水素））およびＢ６（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１０Ｈ−フェノチアジン−３，７−ジアミンビス（ヨウ化水素））の安定性を研究した。ＭＴＣを標準として使用した。
【０３５５】
化合物を秤量して万能容器に入れた。十分な水を加えて１mM溶液を得て、混合物を撹拌して固体を溶解させた。各溶液の５０μL試料（三つ組）について、６１０nmおよび６６５nmでの吸光度を様々な時点で測定した。化合物が完全に溶解するまで時間がかかるため、最初の測定時点は１０分とした。２０分、３時間および１８時間の時点ではＵＶ／可視スペクトルも記録した。
【０３５６】
還元形パーセント（％）は、ＭＴＣに関する１０分での読みが０％還元を表し、ブランクが１００％還元（無色）を表すと仮定して計算した。
【０３５７】
図１は、６６５nmでの吸光度により測定した、３種の各化合物Ｂ１、Ｂ３およびＢ６に関する還元形パーセント（％）対時間（分）のグラフである。
【０３５８】
図２は、６１０nmでの吸光度により測定した、３種の各化合物Ｂ１、Ｂ３およびＢ６に関する還元形パーセント（％）対時間（分）のグラフである。
【０３５９】
図３Ａ、３Ｂおよび３Ｃは、３種の各化合物Ｂ１（白丸）、Ｂ３（白四角）およびＢ６（白三角）の水性試料の２０分後（図３Ａ）、３時間後（図３Ｂ）および１８時間後（図３Ｃ）のＵＶ／可視吸収スペクトルを示す。
【０３６０】
これらのデータは、ＤＡＰＴＺ化合物（安定化した還元形）が少なくとも１時間は実質的に安定した（＞５０％）ままであり、化合物Ｂ６がほぼ３時間実質的に安定した（＞５０％）ままであることを実証している。しかし、約１８時間後では、化合物はＭＴＣと有意に異なるわけではない。例えば、スペクトルがほぼ区別不能な図３Ｃを参照されたい。
【０３６１】
さらに、「ヨウ素」化合物（化合物Ｂ６）が「塩素」化合物（化合物Ｂ３）に比べて自動酸化速度が遅いことがわかったが、これは自動酸化速度が対イオンに依存することを示唆している。速度差は小さかったが、薬物の調剤においては重大である場合がある。他の塩は酸化に対してより安定である可能性がある。
【０３６２】
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１０Ｈ−フェノチアジン−３，７−ジアミンビス（臭化水素）のバッチを２００６年４月に調製し、ＮＭＲで分析した。室温、暗所で１０ヶ月間保存後、固体材料を再度分析し、ＮＭＲデータが同一であることがわかった。固体の色は経時的に一貫したままであった。この形態での分子は、この期間にわたってこれらの条件下で安定しているようである。
【０３６３】
生物学的研究
方法：Ｂ５０を確立するためのインビトロアッセイ法
これらの方法は国際公開公報第９６／３０７６６号に詳しく記載されている。簡潔にいえば、固相基質に吸着された、コアリピート領域に対応するタウの断片は、可溶性の完全長タウを捕獲し、タウと高い親和性で結合することができる。この結合は、凝集タウ分子のタンパク質消化に対する安定性を与える。このプロセスは自己増殖的であり、プロトタイプ薬剤により選択的に遮断することができる。
【０３６４】
より具体的には、炭酸緩衝液（ｐＨ９．６）中に希釈した切断されたタウ（残基２９７〜３９０；ｄＧＡ）をアッセイプレートに結合させ、完全長タウ（Ｔ４０）を水相で加えた。水相結合緩衝液は、リン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）中にＴｗｅｅｎ−２０を０．０５％、ゼラチンを１％含んでいた。結合したタウは、水相完全長タウ内のＮ−末端エピトープを認識するが、固相に結合した切断されたタウ断片を認識できないｍＡｂ４９９により検出した。
【０３６５】
タウ−タウ結合を５０％阻害するのに必要な化合物の濃度をＢ５０値と呼ぶ。
【０３６６】
方法：ＥＣ５０を確立するための細胞に基づくアッセイ法
これらの方法は国際公開公報第０２／０５５７２０号により詳しく記載されている。簡潔にいえば、線維芽細胞（３Ｔ６）は、完全長タウ（「Ｔ４０」）を誘導性プロモーターの制御下で発現させ、低い構成レベルのＰＨＦ−コアタウ断片（１２ｋＤ断片）を発現させる。Ｔ４０発現を誘導した場合、細胞内でＮ−末端を約αα２９５とし、Ｃ−末端を約αα３９０とする凝集依存性の切断を経験し、それによってより高いレベルの１２ｋＤ  ＰＨＦ−コア領域断片を生成する。１２ｋＤ断片の生成は、タウ凝集阻害剤により用量依存的に遮断することができる。実際、細胞内での１２ｋＤ断片のタンパク質分解による生成に関する化合物の阻害活性の定量化は、インビトロでのタウ−タウ結合の阻害を記述する同じパラメータによって完全に記述することができる。すなわち、細胞内の１２ｋＤ断片のタンパク質分解による生成の程度は、リピート領域を介したタウ−タウ結合の程度により完全に決定される。細胞内の関連するプロテアーゼの利用能は非限定的である。
【０３６７】
結果は、１２ｋＤ断片の生成が５０％阻害される濃度として表される。これをＥＣ５０値と呼ぶ。
【０３６８】
方法：細胞中の毒性（ＬＤ５０）および治療指数（ＲｘＩ）
本明細書に記載の化合物の毒性を、ＥＣ５０の評価に使用した細胞に基づくアッセイ法で評価した。毒性は、化合物に２４時間曝した後に、乳酸脱水素酵素アッセイキットＴＯＸ−７（Sigma Biosciences）を製造者の説明書に従って残存細胞の溶解後に使用することで測定した細胞数により測定した。あるいは、Ｐｒｏｍｅｇａ  ＵＫからのキット（ＣｙｔｏＴｏｘ  ９６）を、やはり製造者の説明書に従って使用した。
【０３６９】
治療指数（ＲｘＩ）は、ＲｘＩ＝ＬＤ５０／ＥＣ５０として計算した。
【０３７０】
データを下記の表に要約する。
【０３７１】
【表６】
0005520043.tif 000068
Ｂ３：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１０Ｈ−フェノチアジン−３，７−ジアミンビス（塩化水素）
Ｂ４：１０Ｈ−フェノチアジン−３，７−ジアミンビス（塩化水素）
Ｂ６：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１０Ｈ−フェノチアジン−３，７−ジアミンビス（ヨウ化水素）
ＭＴＣ：塩化メチルチオニニウム
【０３７２】
分配係数研究
通常は対数（すなわちｌｏｇ１０Ｐ）として報告される、有機相／水系（典型的にはｎ−オクタノール／水系）中の薬物の分配係数は、その薬物の生物活性の良好な指標であることは公知である。例えばHansch, C., et al., 1964, J. Am. Chem. Soc., Vol. 86, pp. 1616-1626; Kubinyi, H., 1977, J. Med. Chem., Vol. 20, pp. 625-629を参照。これは、化合物の吸収が生体膜と水相との間でのその分配に依存するためと考えられる。分配係数は、分離技術、および薬物の溶解度の予測においても有用である。
【０３７３】
薬物様物質において、疎水性は吸収、バイオアベイラビリティ、疎水性薬物−受容体相互作用、代謝および毒性と関連している。低い親水性、したがって高いｌｏｇ１０Ｐ値は吸収または浸透不良の原因となりうる。良好に吸収される相当な可能性を有する化合物について、そのｌｏｇ１０Ｐ値は５．０を超えてはならないことが示された。市場での３０００を超える薬物のｌｏｇ１０Ｐ計算値の分布はこの事実を強調している。
【０３７４】
分配係数を測定する多くの方法は公知である。本研究では、選択された化合物の水溶液をｎ−オクタノールと共に振盪し、各相中の一定分量濃度を可視分光光度法により測定した。次に、下記式を用いて各化合物のｌｏｇ１０Ｐを計算した。
ｌｏｇ１０Ｐ＝ｌｏｇ１０［薬物］オクタノール−ｌｏｇ１０［薬物］水＝ｌｏｇ１０（［薬物］オクタノール／［薬物］水）
【０３７５】
データを下記の表に要約する。本発明のＤＡＰＴＺ化合物は、薬物様分子について予測されるｌｏｇ１０Ｐ値を有していることがわかった。
【０３７６】
【表７】
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Ｂ３：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１０Ｈ−フェノチアジン−３，７−ジアミンビス（塩化水素）
Ｂ６：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１０Ｈ−フェノチアジン−３，７−ジアミンビス（ヨウ化水素）
ＭＴＣ：塩化メチルチオニニウム
【０３７７】
結晶構造
図４は、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１０Ｈ−フェノチアジン−３，７−ジアミンビス（臭化水素）の結晶構造を示す。結晶構造は、３つの結晶学的に別個の臭化物イオンを示している。Ｂｒ１およびＢｒ２が２回対称の特別な位置を占める一方、有機主分子およびＢｒ３は一般的位置を占めている。したがって、全体的な化学量論的組成はＣ１６Ｈ２１Ｎ３ＳＢｒ２である。
【０３７８】
図５は、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１０Ｈ−フェノチアジン−３，７−ジアミンビス（臭化水素）の側面図を示し、非平面性を明らかにする。外側のベンゼン環の間の二面角は１１．０（３）度である。
【０３７９】
図６は、結晶中のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１０Ｈ−フェノチアジン−３，７−ジアミンビス（臭化水素）分子の１つのらせん状の柱の一部を示す。
【図面の簡単な説明】
【０３８０】
【図１】６６５nmでの吸光度により測定した、３種の各化合物Ｂ１（ＭＴＣ）、Ｂ３（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１０Ｈ−フェノチアジン−３，７−ジアミンビス（塩化水素））およびＢ６（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１０Ｈ−フェノチアジン−３，７−ジアミンビス（ヨウ化水素））に関する還元形パーセント（％）対時間（分）のグラフである。
【図２】６１０nmでの吸光度により測定した、３種の各化合物Ｂ１、Ｂ３およびＢ６に関する還元形パーセント（％）対時間（分）のグラフである。
【図３Ａ】３種の各化合物Ｂ１（白丸、６０５nmで最大）、Ｂ３（白四角、６６０nmで最大）およびＢ６（白三角、６６０nmで最大）の水性試料の２０分後のＵＶ／可視吸収スペクトルを示す図である。
【図３Ｂ】３種の各化合物Ｂ１（白丸、６０５nmで最大）、Ｂ３（白四角、６０５nmで最大）およびＢ６（白三角、６０５nmで最大）の水性試料の３時間後のＵＶ／可視吸収スペクトルを示す図である。
【図３Ｃ】３種の各化合物Ｂ１（白丸、６０５nmで最大）、Ｂ３（白四角、６０５nmで最大）およびＢ６（白三角、６０５nmで最大）の水性試料の２８時間後のＵＶ／可視吸収スペクトルを示す図である。
【図４】Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１０Ｈ−フェノチアジン−３，７−ジアミンビス（臭化水素）の結晶構造を示す図である。
【図５】Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１０Ｈ−フェノチアジン−３，７−ジアミンビス（臭化水素）の側面図である。
【図６】結晶中のＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１０Ｈ−フェノチアジン−３，７−ジアミンビス（臭化水素）分子の１つのらせん状の柱の一部を示す図である。
【図１】
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【図２】
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【図３Ａ】
0005520043.tif 000075
【図３Ｂ】
0005520043.tif 000076
【図３Ｃ】
0005520043.tif 000077
【図４】
0005520043.tif 000078
【図５】
0005520043.tif 000079
【図６】
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