(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
透析排液から患者の体液内の初期溶質量Ｍｐｒｅを決定する装置であって、
透析排液中の溶質濃度ＣＤ（ｔ）の時間変化特性を計測することにより細胞膜のクリアランスＫ１を決定する手段と、
前記細胞膜のクリアランスＫ１から細胞内液初期溶質濃度Ｃ１（０）を決定する手段と、
前記細胞内液初期溶質濃度Ｃ１（０）、細胞外液初期溶質濃度Ｃ２（０）、細胞内液の体積Ｖ１及び細胞外液の体積Ｖ２を用いた下記式（５）により初期溶質量Ｍｐｒｅを決定する手段とを備えたことを特徴とする装置。
【数１】
0005641459.tif 000022
［式（５）中、Ｃ１（０）は細胞内液初期溶質濃度であり、Ｃ２（０）は細胞外液初期溶質濃度であり、Ｖ１は細胞内液の体積であり、Ｖ２は細胞外液の体積である。］
【請求項２】
更に、透析排液流量ＱＤ及び溶質濃度ＣＤ（ｔ）から溶質除去量ΔＭを決定する手段と、
溶質除去指標（ＳＲＩ）を下記式（１）により決定する手段とを備えた請求項１記載の装置。
【数２】
0005641459.tif 000023
【請求項３】
前記溶質除去量ΔＭを決定する手段が、連続測定した溶質濃度ＣＤ（ｔ）又はΔｔｉ時間ごとにｎ回測定した溶質濃度ＣＤｉを用いて、下記式（２）又は（３）により溶質除去量ΔＭを決定する手段である請求項２記載の装置。
【数３】
0005641459.tif 000024
【数４】
0005641459.tif 000025
【請求項４】
下記式（４）の連立常微分方程式により細胞内液初期溶質濃度Ｃ１(０)を決定する請求項１〜３のいずれか記載の装置。
【数５】
0005641459.tif 000026
［式（４）中、Ｃ１は時刻tにおける細胞内液溶質濃度であり、Ｃ２は時刻tにおける細胞外液溶質濃度であり、Ｖ１は細胞内液の体積であり、Ｖ２は細胞外液の体積であり、Ｋ１は細胞膜のクリアランスであり、Ｋ２はダイアライザのクリアランスである。］
【請求項５】
透析排液から尿素除去率を決定する請求項１〜４のいずれか記載の装置。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれか記載の装置を備えた人工透析装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、透析排液から患者の体液内の初期溶質量を決定する装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
人工透析医療においては、ダイアライザと呼ばれる、内径１００μｍ程度の半透膜でできた管状の中空糸集合体を用いている。血中に存在する尿素等の溶質は、ダイアライザを通過する過程で透析液側に浸透することにより体外に除去される。従来、血中の尿素量は、採血することにより分析され、血中尿素窒素（Ｂｌｏｏｄ  Ｕｒｅａ  Ｎｉｔｒｏｇｅｎ、以下「ＢＵＮ」と略記することがある。）値として評価されていた。
【０００３】
尿素を含む試料溶液中の尿素濃度を測定する方法として、尿素と反応して発色する試薬を用い、その試薬の標準色と比較することにより尿素濃度を測定する比色法、尿素に特異的に働く酵素であるウレアーゼをガラスビーズの周囲に固定化し、尿素の加水分解反応に伴う反応熱を測定することにより尿素濃度を測定する酵素サーミスタ法、尿素と反応して化学発光を生じる酸化剤、例えば、次亜ハロゲン酸塩を用い、その化学発光（Ｃｈｅｍｉｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ、以下「ＣＬ」と略記することがある。）の強度から尿素濃度を測定する化学発光法等が知られている。
【０００４】
人工透析医療において、尿素除去率は患者の生命予後に影響する重要なファクターであり、特に透析時間などの透析条件を決定するための最も重要なファクターの一つである。従来、毎月２回ほど、血液検査によって透析治療開始時の血液中の尿素濃度Ｃｐｒｅと透析治療終了時の血液中の尿度濃度Ｃｐｏｓｔを測定し、下記式（ａ）又は下記式（ｂ）によって、Ｋｔ／ＶやＵＲＲなどの尿素除去効率を表わす指標を計算していた。
【数１】
0005641459.tif 000002
【数２】
0005641459.tif 000003
【０００５】
しかしながら、透析治療の効率を評価する指標としては、患者の体内からどれほどの割合で尿素量（尿素の質量）が除去できたのかを表す指標ＳＲＩ（下記式（ｃ））が原理的に最も正確であるが、透析治療開始時および透析治療終了時の患者の体内の尿素量を非侵襲的に測定する手段がなかった。
【数３】
0005641459.tif 000004
【０００６】
そのために、体液量Ｖが一定で体内の尿素濃度（Ｃｐｒｅ、Ｃｐｏｓｔ）が均一であると仮定して、Ｍｐｒｅ＝Ｃｐｒｅ×Ｖ、Ｍｐｏｓｔ＝Ｃｐｏｓｔ×Ｖを式（ｃ）に代入して得られる式（ｂ）に基づいて尿素除去率ＵＲＲを決定していた。しかしながら、現実には体内の尿素濃度が均一ではないために、得られたＵＲＲが不正確であると指摘されていた。同様にＫｔ／Ｖについても、体液量Ｖが一定で体内の尿素濃度（Ｃｐｒｅ、Ｃｐｏｓｔ）が均一であり、クリアランスＫが一定であると仮定して導出される透析効率の指標であるため、不正確であった。さらに、血液検査によってＣｐｒｅやＣｐｏｓｔの値を求めるには約９０分の時間が必要であり、血液検査費用も高価であるため、透析治療の前に血液検査結果を毎回得ることが困難であった。また、透析治療直前における患者の症状に応じた透析条件を正確に設定できていないという問題もあった。
【０００７】
特許文献１には、シリンダー内でピストンを移動させることにより尿素を含む試料溶液又は次亜ハロゲン酸イオンを含む反応剤溶液の一方をシリンダー内に吸入し、続いて他方の溶液を吸入し、他方の溶液による噴流によってシリンダー内に乱流を発生させて尿素を含む試料溶液と次亜ハロゲン酸イオンを含む反応剤溶液とを均一に混合させることにより生じた化学発光を計測することにより間接的に尿素を含む透析排液の尿素濃度ＣＤを定量する尿度濃度測定装置が記載されている。透析排液の流量ＱＤとＣＤの積を透析開始時刻から透析終了時刻まで時間積分することにより、身体から除去された尿素の質量（Ｍｐｒｅ−Ｍｐｏｓｔ）を正確に求めることができる。しかしながら、透析治療直前における患者の体内の尿素量Ｍｐｒｅを正確に測定することができなかったため、正確な尿素除去率を算出することが困難であった。
【０００８】
特許文献２には、透析排液中の物質濃度を連続的に測定し、透析治療中にダイアライザにより血液と透析液との間で交換された物質の全量を算出する手段を備えた血液透析システムが記載されている。この方法によれば、交換物質の全量が算出されるので、透析治療を行う度に透析条件の評価を行うことが可能になるとされている。しかしながら、透析効率の指標とされている溶質除去指標（ＳＲＩ）は、除去された溶質の全量Ｍを初期溶質量Ｍｐｒｅで割った値（Ｍ／Ｍｐｒｅ×１００）であるから、初期溶質量Ｍｐｒｅが不明であったり、一定でない場合には適切な透析条件の設定ができないという問題があった。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】ＷＯ２００９／０３５００８Ａ１
【特許文献２】特開２００９−２７３７４９号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
本発明は上記課題を解決するためになされたものであり、非侵襲的に細胞膜のクリアランスと細胞内の尿素濃度を決定することができる装置を提供することを目的とするものである。また、人工透析装置に組み込むことにより、最適な透析時間、血液流量、透析液流量を制御して患者のＱＯＬを向上させることができるとともに、透析処置の自動化が可能となる装置を提供することを目的とするものである。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
上記課題は、透析排液から患者の体液内の初期溶質量Ｍｐｒｅを決定する装置であって、透析排液中の溶質濃度ＣＤ（ｔ）の時間変化特性を計測することにより細胞膜のクリアランスＫ１を決定する手段と、前記細胞膜のクリアランスＫ１から細胞内液初期溶質濃度Ｃ１(０)を決定する手段と、前記細胞内液初期溶質濃度Ｃ１(０)、細胞外液初期溶質濃度Ｃ２（０）、細胞内液の体積Ｖ１及び細胞外液の体積Ｖ２を用いた下記式（５）により初期溶質量Ｍｐｒｅを決定する手段とを備えたことを特徴とする装置を提供することによって解決される。
【数４】
0005641459.tif 000005
［式（５）中、Ｃ１（０）は細胞内液初期溶質濃度であり、Ｃ２（０）は細胞外液初期溶質濃度であり、Ｖ１は細胞内液の体積であり、Ｖ２は細胞外液の体積である。］
【００１２】
このとき、更に、透析排液流量ＱＤ及び溶質濃度ＣＤ（ｔ）から溶質除去量ΔＭを決定する手段と、溶質除去指標（ＳＲＩ）を下記式（１）により決定する手段とを備えた装置であることが好適である。
【数５】
0005641459.tif 000006
【００１３】
このとき、前記溶質除去量ΔＭを決定する手段が、連続測定した溶質濃度ＣＤ（ｔ）又はΔｔｉ時間ごとにｎ回測定した溶質濃度ＣＤｉを用いて、下記式（２）又は（３）により溶質除去量ΔＭを決定する手段であることが好適である。
【数６】
0005641459.tif 000007
【数７】
0005641459.tif 000008
【００１４】
このとき、下記式（４）の連立常微分方程式により細胞内液初期溶質濃度Ｃ１(０)を決定することが好適である。
【数８】
0005641459.tif 000009
［式（４）中、Ｃ１は時刻tにおける細胞内液溶質濃度であり、Ｃ２は時刻tにおける細胞外液溶質濃度であり、Ｖ１は細胞内液の体積であり、Ｖ２は細胞外液の体積であり、Ｋ１は細胞膜のクリアランスであり、Ｋ２はダイアライザのクリアランスである。］
【００１６】
また、このとき、透析排液から尿素除去率を決定することが好適であり、上記装置を備えた人工透析装置が本発明の好適な実施態様である。
【発明の効果】
【００１７】
本発明の装置により、非侵襲的に細胞膜のクリアランスと細胞内の尿素濃度を決定することができる。これにより、正確な尿素除去率を算出することができる。また、このような装置を組み込んだ人工透析装置により、最適な透析時間、血液流量、透析液流量を制御して患者のＱＯＬを向上させることができるとともに、透析処置の自動化が可能になる。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
【図１】実施例１において、血液中の尿素濃度ＣＢ（ｔ）と透析排液中の尿素濃度ＣＤ（ｔ）を透析時間ｔの関数として片対数グラフにプロットして得られたグラフである。
【図２】細胞膜のクリアランスＫ１をパラメータとして計算した場合において、シミュレーションにより得られた細胞外液中の尿素濃度Ｃ２を示したグラフである。
【図３】細胞内液初期溶質濃度Ｃ１（０）をパラメータとして計算した場合において、シミュレーションにより得られた細胞外液中の尿素濃度Ｃ２を示したグラフである。
【図４】実施例１において、血液中の尿素濃度ＣＢ（ｔ）と透析排液中の尿素濃度ＣＤ（ｔ）を透析時間ｔの関数として片対数グラフにプロットした値とシミュレーション曲線とを比較したグラフである。
【図５】実施例２において、透析排液中の尿素、β２−ＭＧ及びアルブミンのそれぞれの濃度を透析時間ｔの関数として片対数グラフにプロットして得られたグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明の装置は、透析排液から患者の体液内の初期溶質量Ｍｐｒｅを決定する装置であって、透析排液中の溶質濃度ＣＤ（ｔ）の時間変化特性を計測することにより細胞膜のクリアランスＫ１を決定する手段と、前記細胞膜のクリアランスＫ１から細胞内液初期溶質濃度Ｃ１(０)を決定する手段と、前記細胞内液初期溶質濃度Ｃ１(０)から初期溶質量Ｍｐｒｅを決定する手段とを備えたことを特徴とする。このような構成とすることで、非侵襲的に細胞膜のクリアランスＫ１と細胞内液初期溶質濃度Ｃ１(０)を決定することができ、これにより患者の体液内の初期溶質量Ｍｐｒｅを決定することができる。決定することができる溶質としては特に限定されないが、分子量が５０，０００以下の溶質であることが好適である。中でも尿素、β２−ＭＧ、アルブミンを好適に決定することができ、尿素、β２−ＭＧをより好適に決定することができ、尿素を特に好適に決定することができる。
【００２０】
本発明において、細胞膜のクリアランスＫ１は、透析排液中の溶質濃度ＣＤ（ｔ）の時間変化特性を計測することにより決定される。好適には、透析排液中の溶質濃度ＣＤ（ｔ）を透析時間ｔの関数として片対数グラフにプロットした値を用いた時間変化特性を計測することにより細胞膜のクリアランスＫ１を決定することができる。より好適には、実際に測定された透析排液中の溶質濃度ｌｏｇＣＤ（ｔ）のプロットから得られる直線領域の傾き（後期）の値と、透析排液中の溶質濃度ｌｏｇＣＤ（ｔ）対ｔの数値計算曲線における直線領域の傾き（後期）の値とが概ね一致するようにして、細胞膜のクリアランスＫ１が決定される。
【００２１】
透析排液中の溶質濃度ＣＤ（ｔ）を実際に測定する手段としては特に限定されず、酵素−ＵＶ法、化学発光法、比色法等により測定することができる。特に、透析排液中の尿素濃度ＣＤ（ｔ）を測定する場合、ウレアーゼ・インドフェノール法等の酵素−ＵＶ法、ＷＯ２００９／０３５００８Ａ１の実施例に記載された尿素濃度測定装置（以下、「尿素センサ」と略記することがある）を用いた化学発光法が好適に採用され、リアルタイムで測定する観点からは、尿素センサを用いた化学発光法がより好適に採用される。
【００２２】
上記ｌｏｇＣＤ（ｔ）対ｔの数値計算曲線を得る方法としては特に限定されないが、体液が細胞内液（ＩＣＦ）と細胞外液（ＥＣＦ）とからなり、ＩＣＦとＥＣＦの濃度がそれぞれ異なると定義された２−プールモデルに基づく下記式（４）の連立常微分方程式を用いることが好ましい。下記式（４）は２元系の連立常微分方程式であるが、３元系であっても４元系であっても構わない。
【数９】
0005641459.tif 000010
［式（４）中、Ｃ１は時刻tにおける細胞内液溶質濃度であり、Ｃ２は時刻tにおける細胞外液溶質濃度であり、Ｖ１は細胞内液の体積であり、Ｖ２は細胞外液の体積であり、Ｋ１は細胞膜のクリアランスであり、Ｋ２はダイアライザのクリアランスである。］
【００２３】
上記式（４）において、溶質が尿素である場合を例にして以下説明する。細胞内液の体積Ｖ１、細胞外液の体積Ｖ２は、全体液が２７．１Ｌ、細胞内液の体積：細胞外液の体積＝７：３の場合を例にすると、Ｖ１は２７．１×７／１０＝１８．９７Ｌとなり、Ｖ２は２７．１×３／１０＝８．１３Ｌと計算により決定することができる。また、インピーダンス法による市販の体成分分析装置（バイオスペース製ＩｎＢｏｄｙ  Ｓ１０）等を用いて測定することができる。
【００２４】
細胞外液の尿度濃度の初期値Ｃ２（０）を決定する方法としては特に限定されないが、下記式（４’）を用いて決定することが好ましい。
【数１０】
0005641459.tif 000011
【００２５】
上記式（４’）において、細胞外液の尿度濃度の初期値Ｃ２（０）は、血液の尿素濃度の初期値ＣＢ（０）に等しいとして、透析排液の流量ＱＤ、測定して得られた透析排液の尿素濃度ＣＤ（０）の値、ダイアライザのクリアランスＫ２の値を用いて決定することができる。
【００２６】
ここで、細胞膜のクリアランスＫ１をパラメータとして計算した場合において、式（４）の連立常微分方程式により得られた細胞外液中の尿素濃度Ｃ２を示したグラフを図２に、細胞内液初期溶質濃度Ｃ１（０）をパラメータとして計算した場合において、式（４）の連立常微分方程式により得られた細胞外液中の尿素濃度Ｃ２を示したグラフを図３に示す。図２及び図３に示されるように、ｌｏｇＣ２（ｔ）対ｔ曲線は、概ね２つの直線から構成されており、折れ曲がり点である時間ｔｃを境にして２直線の傾きが異なっている。図２に示されるように、細胞膜のクリアランスＫ１が変化すると、時間ｔｃより後の直線の傾きが変化している。一方、図３に示されるように、細胞内液溶質濃度Ｃ１が変化すると、時間ｔｃ以後の直線の傾きは変化せず、ｔｃの値、すなわち折れ曲がり点の位置のみが変化している。この処理はコンピュータにより自動的に行うことが可能である。
【００２７】
上述のようにして決定されたＶ１、Ｖ２、Ｃ２及びＫ２の値と、式（４）の連立常微分方程式とを用いて細胞膜のクリアランスＫ１を好適に決定することができる。具体的には、実際に測定された透析排液中の溶質濃度ｌｏｇＣＤ（ｔ）のプロットから得られる直線領域の傾き（後期）の値と、透析排液中の溶質濃度ｌｏｇＣＤ（ｔ）対ｔの数値計算曲線における直線領域の傾き（後期）の値とが概ね一致するようにして、細胞膜のクリアランスＫ１を好適に決定することができる。このとき、細胞内液の初期溶質濃度Ｃ１（０）の値としては、暫定的に任意の値を用いることができる。
【００２８】
本発明では、上記細胞膜のクリアランスＫ１から細胞内液初期溶質濃度Ｃ１(０)が決定される。以下、溶質が尿素である場合を例にして説明する。上記細胞膜のクリアランスＫ１から細胞内液の初期尿素濃度Ｃ１(０)を決定する方法としては特に限定されないが、上記細胞膜のクリアランスＫ１の値と、上記Ｖ１、Ｖ２、Ｃ２及びＫ２の値とを用いて、式（４）の連立常微分方程式を用いることにより決定する方法が好適に採用される。具体的には、式（４）の連立常微分方程式の数値計算から得られたｌｏｇＣ２（ｔ）対ｔ曲線とｌｏｇＣ２（ｔ）の実測プロットのスムージング曲線とを比較することにより、ｌｏｇＣ２（ｔ）が曲線から直線に移行するまでの透析時間ｔｃが数値計算結果と実測結果において一致するように細胞内液の尿素濃度の初期値Ｃ１（０）を好適に決定することができる。
【００２９】
次いで、本発明では、前記細胞内液初期溶質濃度Ｃ１(０)から初期溶質量Ｍｐｒｅが決定される。以下、溶質が尿素である場合を例にして説明する。上記細胞内液の初期尿素濃度Ｃ１(０)から初期溶質量Ｍｐｒｅを決定する方法としては特に限定されないが、好適には、下記式（５）により決定される。
【数１１】
0005641459.tif 000012
【００３０】
以上説明したように、本発明の装置は、透析排液中の溶質濃度ＣＤ（ｔ）の時間変化特性を計測することにより細胞膜のクリアランスＫ１を決定する手段と、前記細胞膜のクリアランスＫ１から細胞内液初期溶質濃度Ｃ１(０)を決定する手段と、前記細胞内液初期溶質濃度Ｃ１(０)から初期溶質量Ｍｐｒｅを決定する手段とを備えたことを特徴とする。本発明の装置は、更に、透析排液流量ＱＤ及び溶質濃度ＣＤ（ｔ）から溶質除去量ΔＭを決定する手段と、溶質除去指標（ＳＲＩ）を下記式（１）により決定する手段とを備えていることが好ましい。
【数１２】
0005641459.tif 000013
【００３１】
透析排液流量ＱＤ及び溶質濃度ＣＤ（ｔ）から溶質除去量ΔＭを決定する方法としては特に限定されないが、連続測定した溶質濃度ＣＤ（ｔ）又はΔｔｉ時間ごとにｎ回測定した溶質濃度ＣＤｉを用いて、下記式（２）又は（３）により溶質除去量ΔＭを決定する方法が好適に採用される。Δｔｉが比較的短い場合には、下記式（３）により溶質除去量ΔＭを決定する方法が好ましい。一方、Δｔｉが比較的長い場合には、そのスムージング曲線に対して下記式（２）により溶質除去量ΔＭを決定する方法が好ましい。
【００３２】
【数１３】
0005641459.tif 000014
【数１４】
0005641459.tif 000015
【００３３】
本発明では、上述のようにして得られた初期溶質量Ｍｐｒｅの値と溶質除去量ΔＭの値とを用いて、上記式（１）により溶質除去指標（ＳＲＩ）を好適に決定することができる。後述する実施例における対比から明らかなように、従来から知られている下記式（ｂ）により得られた尿素除去率（ＵＲＲ)が７６．５（％）であったのに対し、実施例１では尿素除去率（ＵＲＲ)に相当する溶質除去指標（ＳＲＩ）が８３．５（％）であった。すなわち、本発明の装置により、原理的に正確な尿素除去率を算出でき、従来のＵＲＲはこれに一致しないことが分かる。
【００３４】
本発明の装置により、非侵襲的に細胞膜のクリアランスＫ１と細胞内液初期溶質濃度Ｃ１(０)を決定することができ、これにより患者の体液内の初期溶質量Ｍｐｒｅを決定することができる。そして、溶質が尿素である場合を例にして説明すると、透析排液中の尿素濃度を尿素センサで測定し、上記式（４）の連立常微分方程式等を用いることにより、細胞膜のクリアランスＫ１と細胞内液の初期尿素濃度Ｃ１(０)の値を好適に得ることができる。このようにして得られた値から、正確な尿素除去率を算出することが可能となる。このことについて本発明者らは以下のように推察している。すなわち、透析初期には、細胞内液溶質濃度Ｃ１と細胞外液溶質濃度Ｃ２の濃度差よりも、細胞外液溶質濃度Ｃ２と透析液（尿素濃度：０ｍｇ／ｄＬ）との濃度差が大きいため、尿素は主として細胞外液の体積Ｖ２の細胞外液から除去される。したがって、細胞外液溶質濃度Ｃ２は時間と共に急激に減少する。時間が経過して細胞外液溶質濃度Ｃ２が減少すると、細胞内液溶質濃度Ｃ１と細胞外液溶質濃度Ｃ２の濃度差が大きくなる。その結果、細胞内液から細胞外液への尿素の拡散と、細胞外液から透析液への尿素の拡散の二段階の拡散が生じるようになり、一定の傾きの直線が得られる。この直線の傾きは、細胞膜のクリアランスＫ１とダイアライザのクリアランスＫ２に依存するので、ダイアライザのクリアランスＫ２が定数の場合は、細胞膜のクリアランスＫ１に依存して変化する。また、細胞内液溶質濃度Ｃ１と細胞外液溶質濃度Ｃ２の濃度差は、細胞内液初期溶質濃度Ｃ１(０)に依存するので、折れ曲がり点の時間ｔｃは、細胞内液溶質濃度Ｃ１に依存することになる。
【００３５】
式（４）の連立常微分方程式から得られた数値計算結果と、尿素濃度の測定値から、細胞膜のクリアランスＫ１、細胞内液初期溶質濃度Ｃ１(０)、初期溶質量Ｍｐｒｅそして溶質除去指標（ＳＲＩ）を決定する別の方法として、リアルタイムに決定する方法が挙げられる。以下、溶質が尿素である場合を例にして説明する。尿素センサを用いて一定時間間隔で透析排液の尿素濃度ＣＤ（ｔ）をリアルタイムに測定する場合、式（４’）により血液中の尿素濃度ＣＢ（ｔ）、すなわちＣ２（ｔ）をリアルタイムに決定することができる。３点以上のＣ２（ｔ）の測定値が得られた後は、これらのｌｏｇＣ２（ｔ）対ｔのプロットにほぼ一致する近似曲線をリアルタイムに算出することができる。すなわち、透析の後期にはその曲線が直線に一致することになる。したがって、直線領域に到達してから３点以上の測定値が得られた後はこれらのプロットが直線に一致することが数値計算結果から判定できるので、初期の曲線領域とその後の直線領域の境界に達するまでの透析時間ｔｃを算出できると共に、直線領域の直線の傾きＳを算出することができる。一方、式（４）の連立常微分方程式による数値計算から、透析後期にはｌｏｇＣ２（ｔ）対ｔ曲線が直線領域に達する。そして、その直線領域の傾きＳは、Ｖ１、Ｖ２、Ｋ２、Ｃ２（０）が既知の場合には、Ｃ１（０）の値によらず特定の値となる。このことから、傾きＳの値と尿素センサによる測定から得られた傾きＳの値とが一致するＫ１を選択することができる。このようにしてＫ１の値が決定されると、式（４）の連立常微分方程式から得られた数値計算結果より、Ｃ１（０）の値とｔｃの関係を得ることができる。先ほどの尿素センサの測定値からｔｃの値が算出できているので、これを数値計算で得られたｔｃの値と比較して、両者が一致するＣ１（０）の値を選択することにより、Ｃ１（０）の値を決定することができる。すなわち、尿素センサによるＣＤ（ｔ）の値が直線領域に到達してから３点以上測定がなされた後は、すでに、初期溶質量Ｍｐｒｅの値が式（５）から決定されている。したがって、その後は、式（２）あるいは式（３）によりリアルタイムに算出した尿素除去量ΔＭを用いて、式（１）からリアルタイムに溶質除去指標（ＳＲＩ）を決定することができる。患者にとって適切な溶質除去指標（ＳＲＩ）の値に達したときに、透析を自動的に終了することも可能になる。
【００３６】
本発明の装置は、非侵襲的に細胞膜のクリアランスＫ１と細胞内液初期溶質濃度Ｃ１(０)を決定することができ、これにより患者の体液内の初期溶質量Ｍｐｒｅを決定することができる。好適には、透析排液から尿素除去率を決定する装置であり、本発明の装置を備えた人工透析装置が好適な実施態様である。本発明の装置を用いることにより、細胞内から細胞外への溶質移動速度を制御することが可能となる。細胞内から細胞外へ溶質が急速に移動すると、患者が体調不良になるおそれがあり、細胞内から細胞外への溶質移動速度を制御できることは非常に有用である。本発明の装置は、最適な透析時間、血液流量、透析液流量を制御することができるため、患者のＱＯＬを向上させることができるとともに、透析処置の自動化が可能になる。
【実施例】
【００３７】
以下、実施例を用いて本発明を更に具体的に説明する。
【００３８】
実施例１
（１）細胞膜のクリアランスＫ１の決定
透析治療中における患者の血液を透析治療開始から２分ごとに３回サンプリングし、次いで透析治療が８０分と２４０分を経過した際における同一患者の血液をそれぞれ１回ずつサンプリングした。同時に、前記患者の透析治療中における透析排液を２分ごとに複数回サンプリングし、次いで３０分ごとに複数回サンプリングした。酵素−ＵＶ法（ウレアーゼ・インドフェノール法）により、血液中の尿素濃度ＣＢ（ｔ）と透析排液中の尿素濃度ＣＤ（ｔ）を測定した。このとき、同時に、ＷＯ２００９／０３５００８Ａ１の実施例に記載された尿素濃度測定装置（以下、「尿素センサ」と略記することがある）を用いて透析排液中の尿素濃度ＣＤ（ｔ）を２分ごとに測定した。尿素濃度ＣＢ（ｔ）と尿素濃度ＣＤ（ｔ）を透析時間ｔの関数として片対数グラフにプロットして得られた結果を図１に示す。図１から分かるように、酵素−ＵＶ法により測定された透析排液中の尿素濃度の値と、尿素センサにより測定された透析排液中の尿素濃度の値はほぼ一致しているので、両者をともにＣＤ（ｔ）で表わす。
【００３９】
透析排液中の尿素濃度ＣＤ（ｔ）の時間変化特性を計測することにより細胞膜のクリアランスＫ１を決定した。すなわち、透析排液中の尿素濃度ＣＤ（ｔ）を透析時間ｔの関数として片対数グラフにプロットした値と、下記式（４）の連立常微分方程式を用いてシミュレーションにより得られた透析排液中の尿度濃度Ｃ２の傾きとを比較して細胞膜のクリアランスＫ１を決定した。
【００４０】
【数１５】
0005641459.tif 000016
【００４１】
全体液が２７．１Ｌ、細胞内液の体積：細胞外液の体積＝７：３の場合、Ｖ１は２７．１×７／１０＝１８．９７Ｌとなり、Ｖ２は２７．１×３／１０＝８．１３Ｌとなる。ここで、細胞内液の体積と細胞外液の体積は、インピーダンス法による市販の体成分分析装置（バイオスペース製ＩｎＢｏｄｙ  Ｓ１０）等を用いて測定することができる。細胞外液の尿度濃度の初期値Ｃ２（０）は、血液の尿素濃度の初期値ＣＢ（０）に等しいとして、尿素センサによる透析排液の尿素濃度ＣＤ（０）の測定値２４．９ｍｇ／ｄＬから下記式（４’）を用いて、ＣＢ（０）＝（５００／２３０）×２４．９＝５４．１ｍｇ／ｄＬと算出できる。この値は、透析治療開始時の血液の酵素−ＵＶ法による尿素濃度測定値５６．６ｍｇ／ｄＬにほぼ一致している。
【数１６】
0005641459.tif 000017
【００４２】
ここで、透析排液の流量ＱＤは５００ｍＬ／ｍｉｎで、使用したダイアライザのクリアランスＫ２は、２３０ｍＬ／ｍｉｎである。細胞内液の尿素濃度の初期値Ｃ１（０）は暫定的に６０ｍｇ／ｄＬとした。これらの値と、上記式（４）の連立常微分方程式とを用いて、透析排液中の尿度濃度ｌｏｇＣ２対tの数値計算曲線における後期の直線領域の傾きと、実際に測定された透析排液中の尿素濃度ｌｏｇＣＤ（ｔ）のプロットから得られる後期の直線領域の傾きの値とが概ね一致するように、細胞膜のクリアランスＫ１を決定した。このようにして決定された細胞膜のクリアランスＫ１は、２５０ｍＬ／ｍｉｎであった。
【００４３】
（２）細胞内液の尿素濃度Ｃ１の決定
次いで、決定された細胞膜のクリアランスＫ１の値と、上記Ｖ１、Ｖ２、Ｃ２及びＫ２の値とを用いて、上記式（４）の連立常微分方程式の数値計算から得られたｌｏｇＣ２（ｔ）対ｔ曲線とｌｏｇＣ２（ｔ）の実測プロットのスムージング曲線とを比較することにより、ｌｏｇＣ２（ｔ）が曲線から直線に移行するまでの透析時間ｔｃが数値計算結果と実測結果において一致するように細胞内液の尿素濃度の初期値Ｃ１（０）を決定した。このようにして決定された細胞内液の尿素濃度の初期値Ｃ１（０）は、８５ｍｇ／ｄＬであった。
【００４４】
（３）初期溶質量Ｍｐｒｅの決定
決定された細胞内液の尿素濃度Ｃ１の値と、Ｖ１、Ｖ２及びＣ２の値とを用いて、初期溶質量Ｍｐｒｅを下記式（５）により決定した。
【数１７】
0005641459.tif 000018
【００４５】
細胞内液の初期尿素濃度Ｃ１（０）は８５ｍｇ／ｄＬ、細胞外液の初期尿素濃度Ｃ２（０）は５８ｍｇ／ｄＬ、Ｖ１は１８．９７Ｌ、Ｖ２は８．１３Ｌであるから、初期溶質量Ｍｐｒｅは、０．８５［ｇ／Ｌ］×１８．９７［Ｌ］＋０．５８［ｇ／Ｌ］×８．１３［Ｌ］＝２０．８４［ｇ］と決定できた。
【００４６】
（４）溶質除去量ΔＭの決定
透析廃液流量ＱＤ及び溶質濃度ＣＤ（ｔ）から溶質除去量ΔＭを下記式（２）により決定した。
【数１８】
0005641459.tif 000019
【００４７】
透析排液流量ＱＤは５００ｍＬ／ｍｉｎであった。図４のグラフにおけるスムージング曲線ＣＤ（ｔ）により、溶質除去量ΔＭは、上記式（２）から１７．４ｇと決定できた。
【００４８】
（５）溶質除去指標（ＳＲＩ）の決定
次いで、溶質除去指標（ＳＲＩ）を下記式（１）により決定した。
【数１９】
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【００４９】
溶質除去指標（ＳＲＩ）は、（１７．４／２０．８４）×１００＝８３．５（％）と決定できた。
【００５０】
比較例１
尿素除去率（ＵＲＲ)を従来から知られている下記式（ｂ）により計算した。
【数２０】
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【００５１】
図４に示されるように、血液中の初期尿素濃度Ｃｐｒｅは５８ｍｇ／ｄＬ、透析治療後の最終尿素濃度Ｃｐｏｓｔは１３．６ｍｇ／ｄＬである。これらの値から、ＵＲＲ（％）は、［（５８−１３．６）／５８］×１００＝７６．５（％）であった。
【００５２】
このように、比較例１では、尿素除去率（ＵＲＲ)が７６．５（％）であったのに対し、実施例１では、尿素除去率（ＵＲＲ)に相当する溶質除去指標（ＳＲＩ）が８３．５（％）であった。すなわち、本発明の装置により、正確な尿素除去率を算出することができ、従来のＵＲＲはこの値とずれている。
【００５３】
実施例２
実施例１において、別の患者に対して、透析治療開始から１０分経過するまでは２分ごと、その後３０分経過するまでは１０分ごとに透析排液をサンプリングし、次いで２４０分を経過するまで３０分ごとに透析排液をサンプリングした以外は、実施例１と同様にして尿素（分子量６０）、β２−ＭＧ（分子量約１２，０００）及びアルブミン（分子量約６６，０００）の濃度をそれぞれ測定した。尿素、β２−ＭＧ及びアルブミンのそれぞれの濃度を透析時間ｔの関数として片対数グラフにプロットして得られた結果を図５に示す。
【００５４】
図５において、β２−ＭＧやアルブミン濃度の時間変化特性の傾向は尿素と同様であり、傾きの急な初期と、傾きがより緩やかである直線に一致する後期とに区分することができる。従ってこれらについても上記式（４）を適応することができるため、尿素の場合と同様にして、本発明の装置を用いることにより、これらの老廃物の正確な除去率を算出することができる。
【要約】
【課題】非侵襲的に細胞膜のクリアランスと細胞内の尿素濃度を決定することができる装置を提供する。
【解決手段】透析排液から患者の体液内の初期溶質量Ｍｐｒｅを決定する装置であって、透析排液中の溶質濃度ＣＤ（ｔ）の時間変化特性を計測することにより細胞膜のクリアランスＫ１を決定する手段と、前記細胞膜のクリアランスＫ１から細胞内液初期溶質濃度Ｃ１(０)を決定する手段と、前記細胞内液初期溶質濃度Ｃ１(０)から初期溶質量Ｍｐｒｅを決定する手段とを備えたことを特徴とする装置である。
【選択図】図１【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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