(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式中：
ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ、またはＣ（Ｒ）２であり；
環Ａはフェニル、または５〜７員ヘテロアリール環であり、このとき環Ａはｙ個まで存在するＲ５で置換されており；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、水素であり；
ｘは０〜４であり；
ｙは０〜４であり；
ｚは０〜４であり；
存在する各Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜６脂環族、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、４〜７員のヘテロシクリル、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ベンジルアミノ、またはベンジルオキシから独立して選択され；
存在する各Ｒ４は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、４〜７員のヘテロシクリル、アラルキル、Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはベンジルオキシから独立して選択され；
存在する各Ｒ５は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、４〜７員のヘテロシクリル、アラルキル、Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはベンジルオキシから独立して選択され；
存在する各Ｒは、水素、またはＣ１〜６脂肪族基から独立して選択され；かつ
存在する各Ｒ’は水素、またはＣ１〜８脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは３〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から独立して選択される、式Ｉの化合物：
【化１】
0005438504.tif 000061
またはその薬学的に許容可能な塩であって、
ただし：
次の化合物は除外される、化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
Ｎ−［３−（アミノスルホニル）フェニル］−２−（４−メトキシフェノキシ）−５−ニトロ−ベンズアミド。
【請求項２】
Ｒ３は、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルオキシメチル、フェニルホルミル、またはベンジルである、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ４は、フェニルオキシまたはベンジルである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ５は、フェニルオキシまたはベンジルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５】
環Ａはフェニルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項６】
環Ａは５〜７員ヘテロアリール環である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項７】
環Ａは、以下より選択される、請求項６に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化２】
0005438504.tif 000062
。
【請求項８】
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＣＨ２である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項９】
ＸはＮＲであり、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１０】
ＸはＣ（Ｒ）２であり、各Ｒは独立して水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１１】
ＸはＯである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１２】
ｘは０〜３である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１３】
ｘは０〜２である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１４】
ｘは２である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１５】
ｘは１である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１６】
ｘは１〜３であり、かつ各Ｒ３はＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＣＨ３、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ピロリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、２−オキソ−イミダゾリジル、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルオキシメチル、フェニルホルミル、ベンジル、ベンジルアミノ、もしくはベンジルオキシから独立して選択される、請求項１、３または４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１７】
ｘは１であり、かつＲ３はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはｓｅｃ−ブチルである、請求項１、３または４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１８】
ｚは０である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項１９】
ｚは１〜３であり、かつ各Ｒ４はＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＣＨ３、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ピロリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、またはベンジルオキシから独立して選択される、請求項１、２または４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２０】
ｚは１〜３であり、かつ各Ｒ４はメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはｓｅｃ−ブチルから独立して選択される、請求項１９に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２１】
ｙは１〜３であり、かつ各Ｒ５はＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、またはベンジルオキシから独立して選択される、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２２】
請求項１、２または４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、該化合物が、式Ｉ−Ａの構造を有し、式中のＲ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｘ、ｘ、およびｙは請求項１、２または４のいずれか一項に定義されている、化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化３】
0005438504.tif 000063
。
【請求項２３】
ＸはＯである、請求項２２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２４】
ｘは０〜３である、請求項２２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２５】
ｘは０〜２である、請求項２２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２６】
ｘは２である、請求項２２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２７】
ｘは１である、請求項２２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２８】
ｘは１〜３であり、かつ各Ｒ３はハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜６脂環族、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクリル、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から独立して選択される、請求項２２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項２９】
ｘは１〜３であり、かつ各Ｒ３はＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＣＨ３、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ピロリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、２−オキソ−イミダゾリジル、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルオキシメチル、フェニルホルミル、ベンジル、ベンジルアミノ、またはベンジルオキシから独立して選択される、請求項２２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３０】
ｘは１であり、かつＲ３はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはｓｅｃ−ブチルから選択される、請求項２９に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３１】
ｙは１〜３であり、かつ各Ｒ５はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣ１〜４脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクリル、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される基から独立して選択される、請求項２２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３２】
ｙは１〜３であり、かつ各Ｒ５はＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、またはベンジルオキシから独立して選択される、請求項２２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３３】
請求項２２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、該化合物が、式ＩＩ−Ａの構造を有し、式中のＲ３、Ｒ５、およびＸは請求項１、２、または４のいずれか一項に定義されている、化合物またはその薬学的に許容可能な塩：
【化４】
0005438504.tif 000064
。
【請求項３４】
Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクリル、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される基から選択される、請求項３３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３５】
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、ピロリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、またはベンジルオキシから選択される、請求項３３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３６】
Ｒ３はＣ１〜Ｃ６アルキル基である、請求項３３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３７】
Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはｓｅｃ−ブチルから選択される、請求項３６に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３８】
Ｒ３はピロリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルから選択される、請求項３５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項３９】
Ｒ３はフェニル、ベンジル、フェニルオキシ、またはベンジルオキシから選択される、請求項３５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４０】
Ｒ５はハロゲン、ＣＮ、またはＣ１〜４脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、４〜７員ヘテロシクリル、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される基から選択される、請求項３３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４１】
Ｒ５はＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、またはＣ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシから選択される基から選択される、請求項３３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４２】
ＸはＯまたはＳであり；Ｒ３はＣ１〜６脂肪族またはＣＦ３から選択され；かつＲ５はＣＮ、ＣＦ３、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、５〜６員ヘテロアリール、または４〜７員ヘテロシクリルから選択される、請求項３３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４３】
ＸはＯまたはＳであり；Ｒ３は、ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、またはｓｅｃ−ブチルから選択され；かつＲ５はＣＮ、ＣＦ３、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、５〜６員ヘテロアリール、または４〜７員ヘテロシクリルから選択される、請求項４２に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４４】
ＸはＯまたはＳであり；Ｒ３は、ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、またはｓｅｃ−ブチルから選択され；かつＲ５はＣＮ、ＣＦ３、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、またはアゼチジニルから選択される、請求項４３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４５】
ＸはＯであり；Ｒ３は、ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、またはｓｅｃ−ブチルから選択され；かつＲ５はＣＮ、ＣＦ３、−ＣＯＯＭｅ、−ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、またはアゼチジニルから選択される、請求項３３に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４６】
ＸはＯであり；Ｒ３はＣＦ３またはｔ−ブチルから選択され；かつＲ５はＣＮ、ＣＦ３、−ＣＯＯＭｅ、−ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ピリジル、ピペリジニル、またはモルホリニルから選択される、請求項４５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４７】
請求項１、２または４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩であって、
式中のＲ３およびＲ５およびｙは請求項１、２または４のいずれか一項に定義されている、式ＩＩＩ−Ａの構造を有する化合物：
【化５】
0005438504.tif 000065
または薬学的に許容可能なその塩。
【請求項４８】
Ｒ３はハロゲン、ＣＮ、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクリル、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される、請求項４７に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項４９】
Ｒ３はＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、ピロリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、またはベンジルオキシから選択される、請求項４８に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５０】
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である、請求項４７に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５１】
Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはｓｅｃ−ブチルから選択される、請求項５０に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５２】
Ｒ３は、ピロリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルから選択される、請求項４９に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５３】
Ｒ３は、フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、またはベンジルオキシから選択される、請求項４９に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５４】
ｙは０〜４であり、かつ各Ｒ５基は、存在する場合には、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクリル、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から独立して選択され、該５〜６員ヘテロアリールにおいて、一つまたは複数の環員が、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択されるヘテロ原子であり、該４〜７員ヘテロシクリルにおいて、一つまたは複数の環員が、酸素、硫黄、または窒素から独立して選択されるヘテロ原子である、請求項４７に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５５】
ｙは１〜３であり、かつ各Ｒ５はＣＮ、ＣＦ３、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、５〜６員ヘテロアリール、または４〜７員ヘテロシクリルから独立して選択される、請求項５４に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５６】
ｙは１〜３であり、かつ各Ｒ５はＣＮ、ＣＦ３、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、またはアゼチジニルから独立して選択される、請求項５５に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５７】
ｙは１〜３であり、かつ各Ｒ５はＣＮ、ＣＦ３、−ＣＯＯＭｅ、−ＯＭｅ、−ＣＯＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、またはアゼチジニルから独立して選択される、請求項５６に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５８】
ｙは１〜３であり、かつ各Ｒ５はＣＮ、ＣＦ３、−ＣＯＯＭｅ、−ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ピリジル、ピペリジニル、またはモルホリニルから独立して選択される、請求項５７に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
【請求項５９】
以下：
【化５−１】
0005438504.tif 000066
【化５−２】
0005438504.tif 000067
【化５−３】
0005438504.tif 000068
【化５−４】
0005438504.tif 000069
【化５−５】
0005438504.tif 000070
【化５−６】
0005438504.tif 000071
【化５−７】
0005438504.tif 000072
【化５−８】
0005438504.tif 000073
から選択される化合物。
【請求項６０】
ナトリウムチャンネルを調整するための組成物であって、
式中：
ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ、またはＣ（Ｒ）２であり；
環Ａはフェニル、または５〜７員ヘテロアリール環であり、このとき環Ａはｙ個まで存在するＲ５で置換されており；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ、水素であり；
ｘは０〜４であり；
ｙは０〜４であり；
ｚは０〜４であり；
存在する各Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜６脂環族、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、４〜７員のヘテロシクリル、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ベンジルアミノ、またはベンジルオキシから独立して選択され；
存在する各Ｒ４は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、４〜７員のヘテロシクリル、アラルキル、Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはベンジルオキシから独立して選択され；
存在する各Ｒ５は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜４脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員のヘテロアリール、４〜７員のヘテロシクリル、アラルキル、Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはベンジルオキシから独立して選択され；
存在する各Ｒは、水素またはＣ１〜６脂肪族基から独立して選択され；かつ
存在する各Ｒ’は、水素、Ｃ１〜８脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、または３〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から独立して選択される、式Ｉの化合物
【化６】
0005438504.tif 000074
または薬学的に許容可能なその塩を含む組成物。
【請求項６１】
Ｒ３は、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルオキシメチル、フェニルホルミル、またはベンジルである、請求項６０に記載の組成物。
【請求項６２】
Ｒ４は、フェニルオキシまたはベンジルである、請求項６０または６１に記載の組成物。
【請求項６３】
Ｒ５は、フェニルオキシまたはベンジルである、請求項６０〜６２のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６４】
ｘは０〜３である、請求項６０〜６３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６５】
ｘは０〜２である、請求項６０〜６３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６６】
ｘは２である、請求項６０〜６３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６７】
ｘは１である、請求項６０〜６３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６８】
ｘは１〜３であり、かつ各Ｒ３はハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ３〜６脂環族、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクリル、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から独立して選択される、請求項６０、６２または６３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項６９】
ｘは１〜３であり、かつ各Ｒ３はＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＣＨ３、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ピロリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、２−オキソ−イミダゾリジル、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルオキシメチル、フェニルホルミル、ベンジル、ベンジルアミノ、またはベンジルオキシから独立して選択される、請求項６０、６２または６３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７０】
ｚは０である、請求項６０〜６４のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７１】
ｚは１〜３であり、かつ各Ｒ４はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１〜６脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクリル、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２、ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、またはベンジルオキシから独立して選択される、請求項６０、６１または６３のいずれか一項に記載の組成物。
【請求項７２】
ｚは１〜３であり、かつ各Ｒ４はＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、ピロリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、またはベンジルオキシから独立して選択される、請求項７１に記載の組成物。
【請求項７３】
ｚは１〜３であり、かつ各Ｒ４はメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはｓｅｃ−ブチルから独立して選択される、請求項７２に記載の組成物。
【請求項７４】
ｚは１〜３であり、かつ各Ｒ４はピロリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルから独立して選択される、請求項７２に記載の組成物。
【請求項７５】
ｚは１〜３であり、かつ各Ｒ４はフェニル、ベンジル、フェニルオキシ、またはベンジルオキシから独立して選択される、請求項７２に記載の組成物。
【請求項７６】
請求項１〜５９のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および薬学的に許容可能な担体、または賦形剤を含む薬学的組成物。
【請求項７７】
追加の治療薬を更に含む、請求項７６に記載の組成物。
【請求項７８】
有効量の請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含む、被験体の急性、慢性、神経障害性、または炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、てんかん、神経変性障害、精神医学障害、不安症、抑うつ症、双極性障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調症、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、骨関節炎痛、腰痛、頭痛、頚部痛、重症疼痛、難治性の疼痛、侵害性疼痛、突出痛、手術後疼痛、癌性疼痛、脳卒中、脳虚血、外傷性脳傷害、筋萎縮性側索硬化症、ストレス誘発性アンギナ、運動誘発性アンギナ、動悸、高血圧症、片頭痛、または胃腸管の異常運動を処置する、またはそれらの重症度を軽減するための組成物。
【請求項７９】
急性、慢性、神経障害性、または炎症性の疼痛の処置または、その重症度を軽減するために用いられる、請求項７８に記載の組成物。
【請求項８０】
神経根痛、坐骨神経痛、腰痛、頭痛、頚部痛、難治性疼痛、急性疼痛、手術後疼痛、背痛、または癌性疼痛を処置する、またはその重症度を軽減するために用いられる、請求項７８に記載の組成物。
【請求項８１】
大腿骨癌疼痛；非悪性慢性骨疼痛；リウマチ関節炎；骨関節炎；脊髄狭窄；神経傷害性腰痛；神経障害性腰痛；筋筋膜性疼痛症候群；繊維筋痛；側頭骨顎関節痛；腹痛を含む慢性内臓痛；膵臓痛；ＩＢＳ疼痛；慢性および急性頭痛；片頭痛；群発性頭痛を含む緊張性頭痛；疱疹後神経痛を含む慢性および急性の神経障害性疼痛；糖尿病性神経傷害；ＨＩＶ−関連神経障害；三叉神経痛；シャルコー・マリー・ツース神経障害；遺伝性感覚神経障害；末梢神経傷害；疼痛性神経腫；異所性近位および遠位性放電；神経根障害；化学療法誘発性神経障害疼痛；放射線療法誘発性神経障害疼痛；乳腺切除後疼痛；中心性疼痛；脊髄傷害疼痛；脳卒中後疼痛；視床痛；複合局所痛症候群；幻想痛；難治性疼痛；急性疼痛、急性手術後痛；急性筋骨格痛；関節痛；機械的腰痛；頚部痛；腱炎；傷害／運動痛；腹痛を含む急性内臓痛；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニア；心臓痛を含む胸部疼痛；骨盤痛、腎疝痛、陣痛を含む急性産科痛；帝王切開痛；急性炎症、火傷および外傷痛；子宮内膜炎を含む急性間歇的疼痛；急性帯状ヘルペス疼痛；鎌形赤血球貧血；急性膵炎；突出痛；副鼻腔炎痛を含む口腔顔面痛、歯痛；多発性硬化症（ＭＳ）疼痛；うつ病中の疼痛；らい病疼痛；ベーチェット病疼痛；有痛脂肪症；静脈炎疼痛；ギラン−バレー疼痛；疼痛を伴う脚および足指の運動；ハグルンド症候群；先端紅痛症疼痛；ファブリー病疼痛；尿失禁を含む膀胱および泌尿器疾患；過敏性膀胱；有痛性膀胱症候群；間質性膀胱炎（ＩＣ）；または前立腺炎；複合局所痛症候群（ＣＲＰＳ）、タイプＩおよびタイプＩＩ；あるいはアンギナ誘発疼痛を処置するため、またはそれらの重症度を軽減するために用いられる、請求項７８に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の技術分野
本発明は、電位依存性ナトリウムチャンネル阻害剤として有用である化合物に関する。本発明は、本発明の化合物を含む薬学的に許容可能な組成物、および様々な障害の処置での該組成物の使用方法も提供する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
Ｎａチャンネルは、神経および筋細胞のような全ての興奮性細胞の活動電位発生の中核を成す。それらは、脳、胃腸管の平滑筋、骨格筋、末梢神経系、脊髄、および気道を含む興奮性組織において主要な役割を果たす。そのようにして、それらはてんかん（非特許文献１を見よ）、疼痛（非特許文献２および非特許文献３を見よ）、筋緊張症（非特許文献４および非特許文献５を見よ）、運動失調（非特許文献６を見よ）、多発性硬化症（非特許文献７および非特許文献８を見よ）、過敏性腸（非特許文献９および非特許文献１０を見よ）、尿失禁および内臓痛（非特許文献１１を見よ）、ならびに不安症およびうつ病のような精神機能障害（非特許文献１２を見よ）のような様々な疾患状態において重要な役割を果たす。
【０００３】
電位依存性ナトリウムチャンネルは、９種類のサブタイプ（ＮａＶ１．１−ＮａＶ１．９）から成る遺伝子ファミリーを含む。表１に示すように、これらのサブタイプは、組織特異的な局在性および機能的違いを示す（非特許文献１３を見よ）。該遺伝子ファミリーのうち３つのメンバー（ＮａＶ１．８，  １．９，  １．５）は、周知のＮａチャンネル遮断剤ＴＴＸによる遮断に対して耐性であり、この遺伝子ファミリー内におけるサブタイプ特異性を証明している。突然変異分析から、グルタメート３８７がＴＴＸ結合にとって重要な残基であることが特定されている（非特許文献１４を見よ）。
【０００４】
表１（略語：ＣＮＳ＝中枢神経系、ＰＮＳ＝末梢神経系、ＤＲＧ＝後根神経節、ＴＧ＝三叉神経節）：
【０００５】
【表１−１】
0005438504.tif 000002
。
【０００６】
一般的に、電圧依存的ナトリウムチャンネル（ＮａＶｓ）は、神経系の興奮性組織での活動電位の急激な上昇を担っており、正常および異常な疼痛感覚を構成およびコードする電気信号を伝達する。ＮａＶチャンネルのアンタゴニストは、これらの疼痛信号を減衰し、急性、慢性、炎症性、および神経疼痛状態を含むがこれらに限定されない様々な疼痛状態の処置に有用である。ＴＴＸ、リドカイン（Ｍａｏ，  Ｊ．  ａｎｄ  Ｌ．  Ｌ．  Ｃｈｅｎ  （２０００）  “Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｒｅｌｉｅｆ”  Ｐａｉｎ  ８７（１）：  ７−１７を見よ）、ブピバカイン、フェニトイン（Ｊｅｎｓｅｎ，  Ｔ．  Ｓ．  （２００２）  “Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ：  ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ”  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ  ６  （Ｓｕｐｐｌ  Ａ）：  ６１−８を見よ）、ラモトリジン（Ｒｏｚｅｎ，  Ｔ．  Ｄ．  （２００１）  “Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｌｕｓｔｅｒ  ｈｅａｄａｃｈｅ  ａｎｄ  ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ”  Ｈｅａｄａｃｈｅ  ４１  Ｓｕｐｐｌ  １：  Ｓ２５−３２およびＪｅｎｓｅｎ，  Ｔ．  Ｓ．  （２００２）  “Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ：  ｒａｔｉｏｎａｌｅ  ａｎｄ  ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｅｖｉｄｅｎｃｅ”  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ  ６  （Ｓｕｐｐｌ  Ａ）：  ６１−８を見よ）、ならびにカルバマゼピン（Ｂａｃｋｏｎｊａ，  Ｍ．  Ｍ．  （２００２）  “Ｕｓｅ  ｏｆ  ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ  ｆｏｒ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ”  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５９（５  Ｓｕｐｐｌ  ２）：  Ｓ１４−７を見よ）のような既知のＮａＶアンタゴニストは、ヒトおよび動物モデルにおいて疼痛減衰に有用であることが示されている。
【０００７】
組織損傷または炎症存在下に発生する痛覚過敏（ある種の疼痛に極端に敏感な状態）は、少なくとも一部は、障害部位を支配する高閾値の一次求心性ニューロンの興奮性の上昇を反映するものである。電圧感受性ナトリウムチャンネルの活性化は、神経活動電位の発生と伝搬にとって重要である。ＮａＶ電流の変調が神経興奮性の制御に用いられる内因性メカニズムであることを示す証拠が増加しつつある（Ｇｏｌｄｉｎ，  Ａ．  Ｌ．  （２００１）  “Ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ”  Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ６３：  ８７１−９４を見よ）。背根神経節（ＤＲＧ）神経細胞内に、複数の動態的および薬理学的に区別される電位依存的ナトリウムチャンネルが見出されている。ＴＴＸ−耐性電流は、マイクロモル濃度のテトロドトキシンには非感受性であり、他の電位依存性のナトリウムチャンネルに比べてゆっくりとした活性化および非活性化の動態、ならびに高い脱分極活性化閾値を示す。ＴＴＸ−耐性ナトリウム電流は、痛覚に関与する感覚神経のサブ集団に主に限定される。具体的には、ＴＴＸ−耐性ナトリウム電流は、ほとんど小さな細胞体直径を有する神経細胞だけに発現されており；小直径の伝導速度の遅い軸索を生じ、これらはカプサシンに対し反応性である。多くの実験証拠は、ＴＴＸ−耐性ナトリウムチャンネルはＣ−繊維に発現していること、および侵害情報の脊髄への伝達に重要であることを証明している。
【０００８】
ＴＴＸ−耐性ナトリウムチャンネルの特定領域（ＮａＶ１．８）を標的とするアンチセンスオリゴ−デオキシヌクレオチドのクモ膜下投与は、ＰＧＥ２−誘発痛覚過敏を大きく低下させた（Ｋｈａｓａｒ，  Ｓ．  Ｇ．，  Ｍ．  Ｓ．  Ｇｏｌｄ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９８）  “Ａ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｍｅｄｉａｔｅｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｐａｉｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ”  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ  ２５６（１）：  １７−２０を見よ）。ごく最近、Ｗｏｏｄと共同研究者によって、機能的ＮａＶ１．８を欠いたノックアウトマウス系統が作られた。該突然変異は、炎症性作用物質のカラゲナンに対する動物の反応を評価した試験において鎮痛作用を示した（Ａｋｏｐｉａｎ，  Ａ．  Ｎ．，  Ｖ．  Ｓｏｕｓｌｏｖａ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９）  “Ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ＳＮＳ  ｈａｓ  ａ  ｓｐｅｃｉａｌｉｚｅｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｐａｉｎ  ｐａｔｈｗａｙｓ”  Ｎａｔ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２（６）：  ５４１−８を見よ）。これに加えてこれらの動物では、機械的−および熱受容の両方が欠けていることが観察された。Ｎａｖ１．８ノックアウト突然変異体が示した鎮痛作用は、痛覚におけるＴＴＸ−耐性電流の役割に関する観察と一致する。
【０００９】
免疫組織化学、ｉｎ−ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、およびｉｎ−ｖｉｔｒｏ電気生理学的実験はいずれも、ナトリウムチャンネルＮａＶ１．８が背根神経節および三叉神経節の小感覚ニューロンに選択的に局在していることを示している（Ａｋｏｐｉａｎ，  Ａ．  Ｎ．，  Ｌ．  Ｓｉｖｉｌｏｔｔｉ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９６）  “Ａ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｂｙ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ”  Ｎａｔｕｒｅ  ３７９（６５６２）：  ２５７−６２を見よ）。これらニューロンの主たる役割は、痛覚刺激の検出および伝達である。アンチセンスおよび免疫組織学的な証拠もまた、神経障害性の疼痛におけるＮａＶ１．８の役割を裏付けている（Ｌａｉ，  Ｊ．，  Ｍ．  Ｓ．  Ｇｏｌｄ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）  “Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｂｙ  ｄｅｃｒｅａｓｅｄ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ，  ＮａＶ１．８”  Ｐａｉｎ  ９５（１−２）：  １４３−５２、およびＬａｉ，  Ｊ．，  Ｊ．  Ｃ．  Ｈｕｎｔｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  “Ｂｌｏｃｋａｄｅ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ  ｂｙ  ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ”  Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｙｍｏｌ  ３１４：  ２０１−１３を見よ）。ＮａＶ１．８タンパク質は、神経傷害部近くの傷害を受けていないＣ−繊維にそってアップレギュレーションされる。アンチセンス処置は、該神経に沿ったＮａＶ１．８の再分配を阻止し、神経障害性疼痛を無効にする。遺伝子−ノックアウトデータおよびアンチセンスデータを合わせて、炎症および神経障害性疼痛の検出および伝達におけるＮａＶ１．８の役割を裏付けている。
【００１０】
神経傷害性疼痛状態では、Ｎａチャンネルの分布およびサブタイプのリモデリングがある。傷害された神経では、ＮａＶ１．８およびＮａＶ１．９の発現は大きく低下するのに対し、ＴＴＸ感受性サブユニットであるＮａＶ１．３の発現は５〜１０倍アップレギュレーションされる（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，  Ｓ．  Ｄ．，  Ｊ．  Ｆｊｅｌｌ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９）  “Ｐｌａｓｔｉｃｉｔｙ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ＤＲＧ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏｎ  ｉｎｊｕｒｙ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ
ｐａｉｎ．”  Ｐａｉｎ  ８３（３）：  ５９１−６００を見よ）。神経傷害を加えた動物モデルでは、ＮａＶ１．３の増加の時間的変化は、異痛症の出現と平行した。ＮａＶ１．３チャンネルの生物物理学は特徴的であり、それは活動電位に続く不活性化後に、非常に迅速な再プライミングを示す。これは、傷害神経でしばしば見られるような高い発火率の維持を可能とする（Ｃｕｍｍｉｎｓ，  Ｔ．  Ｒ．，  Ｆ．  Ａｇｌｉｅｃｏ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００１）  “Ｎａｖ１．３  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ：  ｒａｐｉｄ  ｒｅｐｒｉｍｉｎｇ  ａｎｄ  ｓｌｏｗ  ｃｌｏｓｅｄ−ｓｔａｔｅ  ｉｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｄｉｓｐｌａｙ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓ  ａｆｔｅｒ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｉｎ  ａ  ｍａｍｍａｌｉａｎ  ｃｅｌｌ  ｌｉｎｅ  ａｎｄ  ｉｎ  ｓｐｉｎａｌ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ”  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２１（１６）：  ５９５２−６１を見よ）。ＮａＶ１．３は、ヒトの中枢および末梢系に発現している。ＮａＶ１．９はＮａＶ１．８と同様で、背根神経節および三叉神経節の小感覚ニューロンに選択的に局在している（Ｆａｎｇ，  Ｘ．，  Ｌ．  Ｄｊｏｕｈｒｉ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）．    “Ｔｈｅ  ｐｒｅｓｅｎｃｅ  ａｎｄ
ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  Ｎａ（ｖ）１．９  （ＮａＮ）  ｉｎ  ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ  ｐｒｉｍａｒｙ  ａｆｆｅｒｅｎｔ  ｎｅｕｒｏｎｓ．”  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２２（１７）：  ７４２５−３３を見よ）。それは遅い不活性化速度、および活性化のための電圧依存性の左方向へのシフトを示す（Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，  Ｓ．，  Ｊ．  Ａ．  Ｂｌａｃｋ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）  “ＮａＮ／Ｎａｖ１．９：  ａ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｗｉｔｈ  ｕｎｉｑｕｅ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ”  Ｔｒｅｎｄｓ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２５（５）：  ２５３−９を見よ）。これら二つの生物物理学的特性により、ＮａＶ１．９は侵害受容ニューロンの静止膜電位の確立にある役割を果たすことができる。ＮａＶ１．９発現細胞の静止膜電位は−５５〜−５０ｍＶの範囲であるのに対し、大部分の他の末梢および中枢ニューロンは−６５ｍＶである。この持続性の脱分極は、ＮａＶ１．９チャンネルの持続的な低レベルの活性化に拠るところが大きい。この脱分極によって、ニューロンは、侵害刺激に対する反応において、活動電位の発火閾値により容易に達することが可能となる。ＮａＶ１．９チャンネルを遮断する化合物は、疼痛刺激検出の設定値の確立において重要な役割を果たすだろう。慢性の疼痛状態では、神経および神経終末は膨張して過敏となり、弱い刺激によって、または無刺激でも高頻度に活動電位発火を示すようになるだろう。これらの病的な神経膨張は神経腫と呼ばれており、神経腫に発現している主要なＮａチャンネルはＮａＶ１．８およびＮａＶ１．７である（Ｋｒｅｔｓｃｈｍｅｒ，  Ｔ．，  Ｌ．  Ｔ．  Ｈａｐｐｅｌ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）  “Ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＰＮ１  ａｎｄ  ＰＮ３  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｐａｉｎｆｕｌ  ｈｕｍａｎ  ｎｅｕｒｏｍａ−  ｅｖｉｄｅｎｃｅ  ｆｒｏｍ  ｉｍｍｕｎｏｃｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”  Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｃｈｉｒ  （Ｗｉｅｎ）  １４４（８）：  ８０３−１０；  ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  ８１０を見よ）。ＮａＶ１．６およびＮａＶ１．７は、背根神経節ニューロンにも発現しており、これらの細胞に見られる小型のＴＴＸ感受性構成要素に関係している。それゆえに、特にＮａＶ１．７は、神経内分泌興奮性におけるその役割に加えて、潜在的な疼痛標的にすることもできる（Ｋｌｕｇｂａｕｅｒ，  Ｎ．，  Ｌ．  Ｌａｃｉｎｏｖａ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９５）  “Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ  ａｎｄ  ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ｍｅｍｂｅｒ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−  ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ  ｖｏｌｔａｇｅ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｆａｍｉｌｙ  ｆｒｏｍ  ｈｕｍａｎ  ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ｃｅｌｌｓ”  Ｅｍｂｏ  Ｊ  １４（６）：  １０８４−９０を見よ）。
【００１１】
ＮａＶ１．１（Ｓｕｇａｗａｒａ，  Ｔ．，  Ｅ．  Ｍａｚａｋｉ−Ｍｉｙａｚａｋｉ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００１）  “Ｎａｖ１．１  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｃａｕｓｅ  ｆｅｂｒｉｌｅ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ  ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｗｉｔｈ  ａｆｅｂｒｉｌｅ  ｐａｒｔｉａｌ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ．”  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５７（４）：  ７０３−５を見よ）およびＮａＶ１．２  （Ｓｕｇａｗａｒａ，  Ｔ．，  Ｙ．  Ｔｓｕｒｕｂｕｃｈｉ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００１）  “Ａ  ｍｉｓｓｅｎｓｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａ＋  ｃｈａｎｎｅｌ  ａｌｐｈａ  ＩＩ  ｓｕｂｕｎｉｔ  ｇｅｎｅ  Ｎａ（ｖ）１．２  ｉｎ  ａ  ｐａｔｉｅｎｔ  ｗｉｔｈ  ｆｅｂｒｉｌｅ  ａｎｄ  ａｆｅｂｒｉｌｅ  ｓｅｉｚｕｒｅｓ  ｃａｕｓｅｓ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ”  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  ９８（１１）：  ６３８４−９を見よ）は、熱性痙攣を伴うてんかん状態と関連付けられている。９つを超える熱性痙攣と関連するＮａＶ１．１の遺伝的突然変異が存在する（Ｍｅｉｓｌｅｒ，  Ｍ．  Ｈ．，  Ｊ．  Ａ．  Ｋｅａｒｎｅｙ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）  “Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ”  Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：  ７２−８１を見よ）。
【００１２】
ＮａＶ１．５のアンタゴニストが開発されており、心不整脈の治療に用いられている。電流に対し大型の非活性化構成要素を生ずるＮａＶ１．５の遺伝的欠損は、ヒトでの延長ＱＴと関連付けされており、経口利用可能な局所麻酔薬のメキシリチンは、この状態の処置に用いられている（Ｗａｎｇ，  Ｄ．  Ｗ．，  Ｋ．  Ｙａｚａｗａ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９７）  “Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｌｏｎｇ  ＱＴ  ｍｕｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ．”  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ９９（７）：  １７１４−２０を見よ）。
【００１３】
臨床ではてんかん（Ｍｏｕｌａｒｄ，  Ｂ．  ａｎｄ  Ｄ．  Ｂｅｒｔｒａｎｄ  （２００２）  “Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ａｎｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ”  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ  １２（１）：  ８５−９１を見よ）；急性（Ｗｉｆｆｅｎ，  Ｐ．，  Ｓ．  Ｃｏｌｌｉｎｓ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  “Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ  ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ”  Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ  ３を見よ）、慢性（Ｗｉｆｆｅｎ，  Ｐ．，  Ｓ．  Ｃｏｌｌｉｎｓ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  “Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔ  ｄｒｕｇｓ  ｆｏｒ  ａｃｕｔｅ  ａｎｄ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ”  Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ  Ｒｅｖ  ３、およびＧｕａｙ，  Ｄ．  Ｒ．  （２００１）  “Ａｄｊｕｎｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｐａｉｎ”  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ  ２１（９）：  １０７０−８１を見よ）、炎症性（Ｇｏｌｄ，  Ｍ．  Ｓ．  （１９９９）  “Ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  Ｎａ＋  ｃｕｒｒｅｎｔｓ  ａｎｄ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ．”  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  ９６（１４）：  ７６４５−９を見よ）、および神経障害性の疼痛（Ｓｔｒｉｃｈａｒｔｚ，  Ｇ．  Ｒ．，  Ｚ．  Ｚｈｏｕ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）  “Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｌｏｃａｌ  ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ  ｕｎｖｅｉｌ  ｔｈｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ”  Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：  １８９−２０１、およびＳａｎｄｎｅｒ−Ｋｉｅｓｌｉｎｇ，  Ａ．，  Ｇ．  Ｒｕｍｐｏｌｄ  Ｓｅｉｔｌｉｎｇｅｒ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）  “Ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ  ｍｏｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｃｏｎｔｒｏｌ  ｏｆ  ｎｅｕｒａｌｇｉａ  ａｆｔｅｒ  ｎｅｒｖｅ  ｓｅｃｔｉｏｎ”  Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ  ４６（１０）：  １２６１−４を見よ）；心不整脈（Ａｎ，  Ｒ．  Ｈ．，  Ｒ．  Ｂａｎｇａｌｏｒｅ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９６）  “Ｌｉｄｏｃａｉｎｅ  ｂｌｏｃｋ  ｏｆ  ＬＱＴ−３  ｍｕｔａｎｔ  ｈｕｍａｎ  Ｎａ＋  ｃｈａｎｎｅｌｓ”  Ｃｉｒｃ  Ｒｅｓ  ７９（１）：  １０３−８，  ａｎｄ  Ｗａｎｇ，  Ｄ．  Ｗ．，  Ｋ．  Ｙａｚａｗａ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９７）  “Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｌｏｎｇ  ＱＴ  ｍｕｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ”  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  ９９（７）：  １７１４−２０を見よ）；神経防護（Ｔａｙｌｏｒ，  Ｃ．  Ｐ．  ａｎｄ  Ｌ．  Ｓ．  Ｎａｒａｓｉｍｈａｎ  （１９９７）  “Ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅｒａｐｙ  ｏｆ  ｃｅｎｔｒａｌ  ｎｅｒｖｏｕｓ  ｓｙｓｔｅｍ  ｄｉｓｅａｓｅｓ”  Ａｄｖ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ３９：  ４７−９８を見よ）ならびに麻酔薬として（Ｓｔｒｉｃｈａｒｔｚ，  Ｇ．  Ｒ．，  Ｚ．  Ｚｈｏｕ��  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）  “Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｌｏｃａｌ  ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃｓ  ｕｎｖｅｉｌ  ｔｈｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ  ｐａｉｎ．”  Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：  １８９−２０１を見よ）の処置に、複数のＮａチャンネル遮断薬が現在使用または試験されている。
【００１４】
臨床的な有意義な様々な動物モデルが、各種疼痛適用に関するナトリウムチャンネルモジュレーターの研究のために開発されている。例えば悪性慢性疼痛、（Ｋｏｈａｓｅ，  Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ．  ２００４；  ４８（３）：３８２−３を見よ）；大腿骨癌疼痛（Ｋｏｈａｓｅ，  Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｃｔａ  Ａｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ  Ｓｃａｎｄ．  ２００４；  ４８（３）：３８２−３を見よ）；非悪性慢性骨疼痛（Ｃｉｏｃｏｎ，  Ｊ．  Ｏ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ａｍ  Ｇｅｒｉａｔｒ  Ｓｏｃ．  １９９４；  ４２（６）：５９３−６を見よ）；リウマチ関節炎（Ｃａｌｖｉｎｏ，  Ｂ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｅｈａｖ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  １９８７；  ２４（１）：１１−２９を見よ）；骨関節炎（Ｇｕｚｍａｎ，  Ｒ．  Ｅ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｔｏｘｉｃｏｌ  Ｐａｔｈｏｌ．  ２００３；  ３１（６）：６１９−２４を見よ）；脊髄狭窄（Ｔａｋｅｎｏｂｕ，  Ｙ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．  ２００１；  １０４（２）：１９１−８を見よ）；神経傷害性腰痛（Ｈｉｎｅｓ，  Ｒ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐａｉｎ  Ｍｅｄ．  ２００２；  ３（４）：３６１−５；  Ｍａｓｓｉｅ，  Ｊ．  Ｂ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．  ２００４；  １３７（２）：２８３−９）；神経障害性腰痛（Ｈｉｎｅｓ，  Ｒ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐａｉｎ  Ｍｅｄ．  ２００２；  ３（４）：３６１−５；  Ｍａｓｓｉｅ，  Ｊ．  Ｂ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．  ２００４；  １３７（２）：２８３−９を見よ）；筋筋膜性疼痛症候群（Ｄａｌｐｉａｚ  ＆  Ｄｏｄｄｓ，  Ｊ  Ｐａｉｎ  Ｐａｌｌｉａｔ  Ｃａｒｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．  ２００２；  １６（１）：９９−１０４；  Ｓｌｕｋａ  ＫＡ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｍｕｓｃｌｅ  Ｎｅｒｖｅ．  ２００１；  ２４（１）：３７−４６を見よ）；繊維筋痛（Ｂｅｎｎｅｔ  ＆  Ｔａｉ，  Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｒｅｓ．  １９９５；１５（３）：１１５−９を見よ）；側頭骨顎関節痛（Ｉｍｅ  Ｈ，  Ｒｅｎ  Ｋ，  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  Ｍｏｌ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  １９９９；  ６７（１）：８７−９７を見よ）；腹痛を含む慢性内臓痛（Ａｌ−Ｃｈａｅｒ，  Ｅ．  Ｄ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．  ２０００；  １１９（５）：１２７６−８５を見よ）；骨盤／会陰痛（Ｗｅｓｓｅｌｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．  １９９８；  ２４６（２）：７３−６を見よ）；膵臓痛（Ｖｅｒａ−Ｐｏｒｔｏｃａｒｒｅｒｏ，  Ｌ．  Ｂ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ．  ２００３；  ９８（２）：４７４−８４を見よ）；ＩＢＳ疼痛（Ｖｅｒｎｅ，  Ｇ．  Ｎ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐａｉｎ．  ２００３；  １０５（１−２）：２２３−３０；  Ｌａ  ＪＨ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｗｏｒｌｄ    Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．  ２００３；  ９（１２）：２７９１−５を見よ）；慢性頭痛（Ｗｉｌｌｉｍａｓ  ＆  Ｓｔａｒｋ，  Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ．  ２００３；  ２３（１０）：９６３−７１を見よ）；片頭痛（Ｙａｍａｍｕｒａ，  Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．  １９９９；  ８１（２）：４７９−９３を見よ）；群発性頭痛を含む緊張性頭痛（Ｃｏｓｔａ，  Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ．  ２０００；  ２０（２）：８５−９１を見よ）；疱疹後神経痛を含む慢性神経障害性疼痛（Ａｔｔａｌ，  Ｎ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．  ２００４；  ６２（２）：２１８−２５；  Ｋｉｍ  ＆  Ｃｈｕｎｇ  １９９２，  Ｐａｉｎ  ５０：３５５を見よ）；糖尿病性神経傷害（Ｂｅｉｄｏｕｎ  Ａ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ｐａｉｎ．  ２００４；  ２０（３）：１７４−８；  Ｃｏｕｒｔｅｉｘ，  Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐａｉｎ．  １９９３；  ５３（１）：８１−８を見よ）；ＨＩＶ−関連神経障害（Ｐｏｒｔｅｇｉｅｓ  ＆  Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ，  Ｎｅｄ  Ｔｉｊｄｓｃｈｒ  Ｇｅｎｅｅｓｋｄ．  ２００１；  １４５（１５）：７３１−５；Ｊｏｓｅｐｈ  ＥＫ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐａｉｎ．  ２００４；  １０７（１−２）：１４７−５８；  Ｏｈ，  Ｓ．  Ｂ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２００１；  ２１（１４）：５０２７−３５を見よ）；三叉神経痛（Ｓａｔｏ，  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｏｒａｌ  Ｓｕｒｇ  Ｏｒａｌ  Ｍｅｄ  Ｏｒａｌ  Ｐａｔｈｏｌ  Ｏｒａｌ  Ｒａｄｉｏｌ  Ｅｎｄｏｄ．  ２００４；  ９７（１）：１８−２２；  Ｉｍａｍｕｒａ  Ｙ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｘｐ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  １９９７；  １１６（１）：９７−１０３を見よ）；シャルコー・マリー・ツース神経障害（Ｓｅｒｅｄａ，  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｎ．  １９９６；  １６（５）：１０４９−６０を見よ）；遺伝性感覚神経障害（Ｌｅｅ，  Ｍ．  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｈｕｍ  Ｍｏｌ  Ｇｅｎｅｔ．  ２００３；  １２（１５）：１９１７−２５を見よ）；末梢神経傷害（Ａｔｔａｌ，  Ｎ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ．  ２００４；  ６２（２）：２１８−２５；  Ｋｉｍ  ＆  Ｃｈｕｎｇ  １９９２，  Ｐａｉｎ  ５０：３５５；  Ｂｅｎｎｅｔｔ  ＆  Ｘｉｅ，  １９８８，  Ｐａｉｎ  ３３：８７；  Ｄｅｃｏｓｔｅｒｅｄ，  Ｉ．  ＆  Ｗｏｏｌｆ，  Ｃ．  Ｊ．，  ２０００，  Ｐａｉｎ  ８７：１４９；  Ｓｈｉｒ，  Ｙ．  ＆  Ｓｅｌｔｚｅｒ，  Ｚ．  １９９０；  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ  １１５：６２を見よ）；疼痛性神経腫（Ｎａｈａｂｅｄｉａｎ  ＆  Ｊｏｈｎｓｏｎ，  Ａｎｎ  Ｐｌａｓｔ  Ｓｕｒｇ．  ２００１；  ４６（１）：１５−２２；  Ｄｅｖｏｒ  ＆  Ｒａｂｅｒ，  Ｂｅｈａｖ  Ｎｅｕｒａｌ  Ｂｉｏｌ．  １９８３；  ３７（２）：２７６−８３を見よ）；異所性近位および遠位性放電（Ｌｉｕ，  Ｘ．  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．  ２００１；  ９００（１）：１１９−２７を見よ）；神経根障害（Ｄｅｖｅｒｓ  ＆  Ｇａｌｅｒを見よ、（Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ｐａｉｎ．  ２０００；  １６（３）：２０５−８；  Ｈａｙａｓｈｉ  Ｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｓｐｉｎｅ．  １９９８；  ２３（８）：８７７−８５を見よ）；化学療法誘発性神経障害疼痛（Ａｌｅｙ，  Ｋ．  Ｏ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ．  １９９６；  ７３（１）：２５９−６５を見よ）；放射線療法誘発性神経障害疼痛；乳腺切除後疼痛（Ｄｅｖｅｒｓ  ＆  Ｇａｌｅｒ，  Ｃｌｉｎ  Ｊ  Ｐａｉｎ．  ２��００；  １６（３）：２０５−８を見よ）；中心性疼痛（Ｃａｈａｎａ，  Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．  ２００４；  ９８（６）：１５８１−４を見よ）、脊髄傷害疼痛（Ｈａｉｎｓ，  Ｂ．  Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｘｐ  Ｎｅｕｒｏｌ．  ２０００；  １６４（２）：４２６−３７を見よ）；脳卒中後疼痛；視床痛（ＬａＢｕｄａ，  Ｃ．  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  Ｌｅｔｔ．  ２０００；  ２９０（１）：７９−８３を見よ）；複合局所痛症候群（Ｗａｌｌａｃｅ，  Ｍ．  Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ．  ２０００；  ９２（１）：７５−８３；  Ｘａｎｔｏｓ  Ｄ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｐａｉｎ．  ２００４；  ５（３  Ｓｕｐｐｌ  ２）：Ｓ１を見よ）；幻想痛（Ｗｅｂｅｒ，  Ｗ．  Ｅ．，  Ｎｅｄ  Ｔｉｊｄｓｃｈｒ  Ｇｅｎｅｅｓｋｄ．  ２００１；  １４５（１７）：８１３−７；  Ｌｅｖｉｔｔ  ＆  Ｈｅｙｂａｃｋ，  Ｐａｉｎ．  １９８１；  １０（１）：６７−７３を見よ）；難治性疼痛（Ｙｏｋｏｙａｍａ，  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎ  Ｊ  Ａｎａｅｓｔｈ．  ２００２；  ４９（８）：８１０−３を見よ）；急性疼痛、急性手術後痛（Ｋｏｐｐｅｒｔ，  Ｗ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．  ２００４；  ９８（４）：１０５０−５；  Ｂｒｅｎｎａｎ，  Ｔ．  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐａｉｎ．  １９９６；  ６４（３）：４９３−５０１を見よ）；急性筋骨格痛；関節痛（Ｇｏｔｏｈ，  Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎ  Ｒｈｅｕｍ  Ｄｉｓ．  １９９３；  ５２（１１）：８１７−２２を見よ）；機械的腰痛（Ｋｅｈｌ，  Ｌ．  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐａｉｎ．  ２０００；  ８５（３）：３３３−４３を見よ）；頚部痛；腱炎；傷害／運動痛（Ｓｅｓａｙ，  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃａｎ  Ｊ  Ａｎａｅｓｔｈ．  ２００２；  ４９（２）：１３７−４３を見よ）；腹痛を含む急性内臓痛；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニア；等（Ｇｉａｍｂｅｒｎａｒｄｉｎｏ，  Ｍ．  Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐａｉｎ．  １９９５；  ６１（３）：４５９−６９を見よ）；心臓痛を含む胸部疼痛（Ｖｅｒｇｏｎａ，  Ｒ．  Ａ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．  １９８４；  ３５（１８）：１８７７−８４を見よ）；骨盤痛、腎疝痛、陣痛を含む急性産科痛（Ｓｅｇａｌ，  Ｓ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｅｓｔｈ  Ａｎａｌｇ．  １９９８；  ８７（４）：８６４−９を見よ）；帝王切開痛；急性炎症、火傷および外傷痛；子宮内膜炎を含む急性間歇的疼痛（Ｃａｓｏｎ，  Ａ．  Ｍ．，
ｅｔ  ａｌ．，Ｈｏｒｍ  Ｂｅｈａｖ．  ２００３；  ４４（２）：１２３−３１を見よ）；急性帯状ヘルペス疼痛；鎌形赤血球貧血；急性膵炎（Ｔｏｍａ，  Ｈ；  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．  ２０００；  １１９（５）：１３７３−８１を見よ）；突出痛；副鼻腔炎痛を含む口腔顔面痛、歯痛（Ｎｕｓｓｔｅｉｎ，  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｅｎｄｏｄ．  １９９８；  ２４（７）：４８７−９１；  Ｃｈｉｄｉａｃ，  Ｊ．  Ｊ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐａｉｎ．  ２００２；  ６（１）：５５−６７を見よ）；多発性硬化症（ＭＳ）疼痛（Ｓａｋｕｒａｉ  ＆  Ｋａｎａｚａｗａ，    Ｊ  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ．  １９９９；  １６２（２）：１６２−８を見よ）；うつ病中の疼痛（Ｇｒｅｅｎｅ  Ｂ，  Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｒｅｓ  Ｏｐｉｎ．  ２００３；  １９（４）：２７２−７を見よ）；らい病疼痛；べーチェット病疼痛；有痛脂肪症（Ｄｅｖｉｌｌｅｒｓ  ＆  Ｏｒａｎｊｅ，  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ．  １９９９；  ２４（３）：２４０−１を見よ）；静脈炎疼痛；ギラン−バレー疼痛；疼痛を伴う脚および足指の運動；ハグルンド症候群；先端紅痛症疼痛（Ｌｅｇｒｏｕｘ−Ｃｒｅｓｐｅｌ，  Ｅ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ａｎｎ  Ｄｅｒｍａｔｏｌ  Ｖｅｎｅｒｅｏｌ．  ２００３；  １３０（４）：４２９−３３を見よ）；ファブリー病疼痛（Ｇｅｒｍａｉｎ，  Ｄ．  Ｐ．，  Ｊ  Ｓｏｃ  Ｂｉｏｌ．  ２００２；１９６（２）：１８３−９０を見よ）；尿失禁を含む膀胱および泌尿器疾患（Ｂｅｒｇｇｒｅｎ，  Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｕｒｏｌ．  １９９３；  １５０（５  Ｐｔ  １）：１５４０−３を見よ）；過敏性膀胱（Ｃｈｕａｎｇ，  Ｙ．  Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｕｒｏｌｏｇｙ．  ２００３；  ６１（３）：６６４−７０を見よ）；有痛性膀胱症候群（Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，  Ｎ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  ２００１；  ２１（２１）：８６９０−６を見よ）；間質性膀胱炎（ＩＣ）（Ｇｉａｎｎａｋｏｐｏｕｌｏｓ＆  Ｃａｍｐｉｌｏｍａｔｏｓ，  Ａｒｃｈ  Ｉｔａｌ  Ｕｒｏｌ  Ｎｅｆｒｏｌ  Ａｎｄｒｏｌ．  １９９２；  ６４（４）：３３７−９；  Ｂｏｕｃｈｅｒ，  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｕｒｏｌ．  ２０００；  １６４（１）：２０３−８を見よ）；ならびに前立腺炎（Ｍａｙｅｒｓａｋ，  Ｊ．  Ｓ．，  Ｉｎｔ  Ｓｕｒｇ．  １９９８；  ８３（４）：３４７−９；  Ｋｅｉｔｈ，  Ｉ．  Ｍ．，  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ  Ｕｒｏｌ．  ２００１；  １６６（１）：３２３−８を見よ）がある。
【００１５】
残念なことに、上記したように、上記の疾患状態に関して現在用いられているナトリウムチャンネル遮断薬の効力は、数多くの副作用によって大きく制約されている。そのような副作用としては、視力障害、眩暈、悪心、および鎮静のような各種ＣＮＳ障害、ならびにより命を脅かす心不整脈および心不全が挙げられる。このような望ましくない副作用は、Ｎａチャンネルのサブタイプに対するその活性にある程度の選択性を示すＮａチャンネル遮断薬を用いることによって回避できるだろう。しかしながら、現在販売されているＮａチャンネル遮断薬はそのような選択性を欠いている。おそらくはこの分子選択性を欠くために現在販売されている薬剤は、使用依存的な遮断を示し、一般的に脱分極電位時により高い親和性を示し、結果として活発に発火しているニューロンを優先的に標的とするようになり、これが既存のＮａチャンネル遮断薬の治療領域の重大な要因になっていると考えられる。全ての薬物がそれぞれ固有の治療プロフィールを有しているが、現行のＮａチャンネル遮断薬は、血圧変化を含む中枢神経系（ＣＮＳ）および心臓血管（ＣＶ）への副作用を伴うことが一般的であり、これが用量を制限していることが多い。眩暈、鎮静、悪性、運動失調、および錯乱は、フェニトインＴＭ、メキシレチンＴＭ、およびリドカインＴＭに観察される特異的副作用の一部である。
【００１６】
このように、今なお更なるＮａチャンネルアンタゴニスト、好ましくはより高い効力を有し、副作用の小さいＮａチャンネルアンタゴニストの開発が求められている。
【非特許文献１】Ｍｏｕｌａｒｄ，  Ｂ．  ａｎｄ  Ｄ．Ｂｅｒｔｒａｎｄ  （２００２）  “Ｅｐｉｌｅｐｓｙ  ａｎｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｂｌｏｃｋｅｒｓ”  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ  １２（１）：８５−９１）
【非特許文献２】Ｗａｘｍａｎ，Ｓ．Ｇ．，  Ｓ．Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９）  “Ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｐａｉｎ”  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  ９６（１４）：７６３５−９
【非特許文献３】Ｗａｘｍａｎ，Ｓ．Ｇ．，Ｔ．Ｒ．Ｃｕｍｍｉｎｓ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）“Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  ｐａｉｎ：ａ  ｒｅｖｉｅｗ”Ｊ  Ｒｅｈａｂｉｌ  Ｒｅｓ  Ｄｅｖ  ３７（５）：５１７−２８
【非特許文献４】Ｍｅｏｌａ，  Ｇ．  ａｎｄ  Ｖ．  Ｓａｎｓｏｎｅ  （２０００）  “Ｔｈｅｒａｐｙ  ｉｎ  ｍｙｏｔｏｎｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｉｎ  ｍｕｓｃｌｅ  ｃｈａｎｎｅｌｏｐａｔｈｉｅｓ”  Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ  ２１（５）：  Ｓ９５３−６１
【非特許文献５】Ｍａｎｋｏｄｉ，  Ａ．  ａｎｄ  Ｃ．  Ａ．  Ｔｈｏｒｎｔｏｎ  （２００２）  “Ｍｙｏｔｏｎｉｃ  ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ”  Ｃｕｒｒ  Ｏｐｉｎ  Ｎｅｕｒｏｌ  １５（５）：  ５４５−５２
【非特許文献６】Ｍｅｉｓｌｅｒ，  Ｍ．  Ｈ．，  Ｊ．  Ａ．  Ｋｅａｒｎｅｙ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）  “Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｏｆ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｉｎ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  ａｎｄ  ｅｐｉｌｅｐｓｙ”  Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｆｏｕｎｄ  Ｓｙｍｐ  ２４１：  ７２−８１
【非特許文献７】Ｂｌａｃｋ，  Ｊ．  Ａ．，  Ｓ．  Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ，  ｅｔ  ａｌ．  （２０００）  “Ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ＳＮＳ  ｉｓ  ａｂｎｏｒｍａｌｌｙ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｂｒａｉｎｓ  ｏｆ  ｍｉｃｅ  ｗｉｔｈ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｌｌｅｒｇｉｃ  ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎｓ  ｗｉｔｈ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ”  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  Ｕ  Ｓ  Ａ  ９７（２１）：  １１５９８−６０２、
【非特許文献８】Ｒｅｎｇａｎａｔｈａｎ，  Ｍ．，  Ｍ．  Ｇｅｌｄｅｒｂｌｏｍ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００３）  “Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｎａ（ｖ）１．８  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌｓ  ｐｅｒｔｕｒｂｓ  ｔｈｅ  ｆｉｒｉｎｇ  ｐａｔｔｅｒｎｓ  ｏｆ  ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ  ｐｕｒｋｉｎｊｅ  ｃｅｌｌｓ”  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ９５９（２）：  ２３５−４２
【非特許文献９】Ｓｕ，  Ｘ．，  Ｒ．  Ｅ．  Ｗａｃｈｔｅｌ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９）  “Ｃａｐｓａｉｃｉｎ  ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｕｒｒｅｎｔｓ  ｉｎ  ｃｏｌｏｎ  ｓｅｎｓｏｒｙ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ｆｒｏｍ  ｒａｔ  ｄｏｒｓａｌ  ｒｏｏｔ  ｇａｎｇｌｉａ”  Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ２７７（６  Ｐｔ  １）：  Ｇ１１８０−８
【非特許文献１０】Ｌａｉｒｄ，  Ｊ．  Ｍ．，  Ｖ．  Ｓｏｕｓｌｏｖａ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００２）  “Ｄｅｆｉｃｉｔｓ  ｉｎ  ｖｉｓｃｅｒａｌ  ｐａｉｎ  ａｎｄ  ｒｅｆｅｒｒｅｄ  ｈｙｐｅｒａｌｇｅｓｉａ  ｉｎ  Ｎａｖ１．８  （ＳＮＳ／ＰＮ３）−  ｎｕｌｌ  ｍｉｃｅ”  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２２（１９）：  ８３５２−６
【非特許文献１１】Ｙｏｓｈｉｍｕｒａ，  Ｎ．，  Ｓ．  Ｓｅｋｉ，  ｅｔ  ａｌ．  （２００１）  “Ｔｈｅ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  Ｎａ（ｖ）１．８  （ＰＮ３／ＳＮＳ）  ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｖｉｓｃｅｒａｌ  ｐａｉｎ”  Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２１（２１）：  ８６９０−６
【非特許文献１２】Ｈｕｒｌｅｙ，  Ｓ．  Ｃ．  （２００２）  “Ｌａｍｏｔｒｉｇｉｎｅ  ｕｐｄａｔｅ  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｕｓｅ  ｉｎ  ｍｏｏｄ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ”  Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ  ３６（５）：  ８６０−７３
【非特許文献１３】Ｇｏｌｄｉｎ，  Ａ．  Ｌ．  （２００１）  “Ｒｅｓｕｒｇｅｎｃｅ  ｏｆ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ｒｅｓｅａｒｃｈ”  Ａｎｎｕ  Ｒｅｖ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  ６３：  ８７１−９４
【非特許文献１４】Ｎｏｄａ，  Ｍ．，  Ｈ．  Ｓｕｚｕｋｉ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９８９）  “Ａ  ｓｉｎｇｌｅ  ｐｏｉｎｔ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｃｏｎｆｅｒｓ  ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ  ａｎｄ  ｓａｘｉｔｏｘｉｎ  ｉｎｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｏｎ  ｔｈｅ  ｓｏｄｉｕｍ  ｃｈａｎｎｅｌ  ＩＩ”  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ  ２５９（１）：  ２１３−６
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
発明の概要
本発明は、例えば、以下を提供する。
（項目１）
式中：
ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ、Ｃ（Ｏ）、またはＣ（Ｒ）２であり；
環Ａはフェニル、または５〜７員ヘテロアリール環であり、このとき環Ａはｙ個まで存在するＲ５で任意に置換でき；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、水素またはＣ１〜６脂肪族であり、この時、窒素原子に結合している原子以外の炭素原子は二つまでＯ、Ｓ、ＮＲ、またはＣ（Ｏ）で任意に置き換えられ；
ｘは０〜４であり；
ｙは０〜４であり；
ｚは０〜４であり；
存在する各Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は独立してＱ−ＲＸであり；
Ｑは結合であるか、またはＱの隣接しないメチレン単位は、二つまでＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲで任意に置き換えられるＣ１〜６脂肪族鎖であり；
存在する各ＲＸは、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、またはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’から独立して選択され；
存在する各Ｒは、水素、または任意に置換されたＣ１〜６脂肪族基から独立して選択され；かつ  
存在する各Ｒ’は水素、またはＣ１〜８脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは３〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される任意に置換された基から独立して選択されるか、あるいはＲとＲ’はそれらが結合する原子と一緒になるか、または二つのＲ’が、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、５〜８員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリール環を形成する、式Ｉの化合物：
【化１】
0005438504.tif 000003
またはその薬学的に許容可能な塩であって、
ただし：
（ｉ）式中のＲ２が水素であり、ＸがＯであり、ｙが１であり、Ｒ５がＯＭｅの時は、Ｒ３はＮＯ２でなく；  
（ｉｉ）式中のＲ２は水素もしくがエチルであり、ＸがＣ（Ｏ）であり、ｘが０である時は、Ｒ５はＮＯ２でなく；
（ｉｉｉ）式中のＲ２が水素であり、ＸがＣ（Ｏ）であり、ｘが０であり、ｙが０である時は、環Ａはフェニルでなく；かつ次の化合物は除外される、化合物：
Ｎ−［３−［（シクロプロピルアミノ）スルホニル］フェニル］−２−フェノキシ−ベンズアミド；Ｎ−［３−［［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−イル）アミノ］スルホニル］フェニル］−２−フェノキシ−ベンズアミド；Ｎ−［３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル］−２−フェノキシ−ベンズアミド；Ｎ−［５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−メトキシフェニル］−２−フェノキシ−ベンズアミド；Ｎ−［３−（アミノスルホニル）フェニル］−２−（４−メトキシフェノキシ）−５−ニトロ−ベンズアミド；Ｎ−［３−［（シクロプロピルアミノ）スルホニル］フェニル］−２−（フェニルメチル）−ベンズアミド；２−［（２−シアノフェニル）チオ］−Ｎ−［５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジメチルフェニル］−ベンズアミド；２−［（２−シアノフェニル）チオ］−Ｎ−［５−［（ジエチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジメチルフェニル］−ベンズアミド；Ｎ−［５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−メチルフェニル］−２−（フェニルメチル）−ベンズアミド；２−［（２−シアノフェニル）チオ］−Ｎ−［５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−メチルフェニル］−ベンズアミド；Ｎ−［５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−メチルフェニル］−２−［［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−ベンズアミド；２−［（２−シアノフェニル）チオ］−Ｎ−［５−［（ジエチルアミノ）スルホニル］−２−メトキシフェニル］−ベンズアミド；Ｎ−［３−（アミノスルホニル）−４−メトキシフェニル］−２−［４−（メチルチオ）−３−ニトロベンゾイル］−ベンズアミド；２−（４−クロロ−３−ニトロベンゾイル）−Ｎ−［５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−メトキシフェニル］−ベンズアミド；および２−［［４−［（ジフルオロメチル）チオ］フェニル］アミノ］−Ｎ−［３−［［（２−フラニルメチル）アミノ］スルホニル］フェニル］−ベンズアミド。
（項目２）
環Ａは任意に置換されたフェニルである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
環Ａは任意に置換された５〜７員ヘテロアリール環である、項目１に記載の化合物。
（項目４）
環Ａは、以下より選択される、項目３に記載の化合物：
【化２】
0005438504.tif 000004
（項目５）
ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、またはＣＨ２である、項目１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６）
ＸはＮＲであり、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキルである、項目１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
ＸはＣ（Ｒ）２であり、各Ｒは独立して水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである、項目１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
ＸはＯである、項目１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
ｘは０〜３である、項目１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１０）
ｘは０〜２である、項目１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
ｘは２である、項目１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
ｘは１である、項目１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
ｘは１〜３であり、かつ各Ｒ３はハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６脂環族、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクリル、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される任意に置換された基から独立して選択される、項目１〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
ｘは１〜３であり、かつ各Ｒ３はＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＣＨ３、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはピロリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、２−オキソ−イミダゾリジル、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルオキシメチル、フェニルホルミル、ベンジル、ベンジルアミノ、もしくはベンジルオキシから選択される任意に置換された基から独立して選択される、項目１〜１３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
ｘは１であり、かつＲ３はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはｓｅｃ−ブチルである、項目１〜１４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１６）
ｚは０である、項目１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１７）
ｚは１〜３であり、かつ各Ｒ４はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣ１〜６脂肪族、アリール、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクリル、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される任意に置換された基から選択される、項目１〜１５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
ｚは１〜３であり、かつ各Ｒ４はＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、任意に置換されたピロリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはＣ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシから選択される任意に置換された基から独立して選択される、項目１７に記載の化合物。
（項目１９）
ｚは１〜３であり、かつ各Ｒ４はメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはｓｅｃ−ブチルから独立して選択される、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
ｙは１〜３であり、かつ各Ｒ５基はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣ１〜４脂肪族、アリール、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクリル、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される任意に置換された基である、項目１〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２１）
ｙは１〜３であり、かつ各Ｒ５はＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、またはＣ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシから選択される任意に置換された基から独立して選択される、項目２０に記載の化合物。
（項目２２）
式Ｉ−Ａまたはその薬学的に許容可能な塩の構造を有する化合物であって、式中のＲ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｘ、ｘ、およびｙは項目１に定義されている、項目１に記載の化合物：
【化３】
0005438504.tif 000005
（項目２３）
Ｒ２は水素である、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ２はＣ１〜６脂肪族であり、窒素原子に結合している原子以外の炭素原子は二つまでＯ、Ｓ、ＮＲ、またはＣ（Ｏ）で任意に置き換えられる、項目２２に記載の化合物。
（項目２５）
ＸはＯである、項目２２〜２４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２６）
ｘは０〜３である、項目２２〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２７）
ｘは０〜２である、項目２２〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２８）
ｘは２である、項目２２〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２９）
ｘは１である、項目２２〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３０）
ｘは１〜３であり、かつ各Ｒ３はハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６脂環族、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクリル、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される任意に置換された基から独立して選択される、項目２２〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３１）
ｘは１〜３であり、かつ各Ｒ３はＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＣＨ３、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはピロリル、チアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、２−オキソ−イミダゾリジル、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルオキシメチル、フェニルホルミル、ベンジル、ベンジルアミノ、もしくはベンジルオキシから選択される任意に置換された基から独立して選択される、項目２２〜２５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３２）
ｘは１であり、かつＲ３はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはｓｅｃ−ブチルから選択される、項目３１に記載の化合物。
（項目３３）
ｚは０である、項目２２〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３４）
ｚは１〜３であり、かつ各Ｒ４はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣ１〜６脂肪族、アリール、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクリル、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される任意に置換された基から独立して選択される、項目２２〜３２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３５）
ｚは１〜３であり、かつ各Ｒ４はＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、任意に置換されたピロリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはＣ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシから選択される任意に置換された基から独立して選択される、項目３４に記載の化合物。
（項目３６）
ｚは１〜３であり、かつＲ４はメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはｓｅｃ−ブチルから独立して選択される、項目３５に記載の化合物。
（項目３７）
ｙは１〜３であり、かつ各Ｒ５はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣ１〜４脂肪族、アリール、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクリル、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される任意に置換された基から独立して選択される、項目２２〜３６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３８）
ｙは１〜３であり、かつ各Ｒ５はＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、またはＣ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシから選択される任意に置換された基から独立して選択される、項目３７に記載の化合物。
（項目３９）
式ＩＩ−Ａまたはその薬学的に許容可能な塩の構造を有する化合物であって、式中のＲ３、Ｒ５、およびＸは項目１に定義されている、項目２２に記載の化合物：
【化４】
0005438504.tif 000006
（項目４０）
Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣ１〜６脂肪族、アリール、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクリル、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される任意に置換された基から選択される、項目３９に記載の化合物。
（項目４１）
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、任意に置換されたピロリル、チアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはＣ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシから選択される任意に置換された基から選択される、項目４０に記載の化合物。
（項目４２）
Ｒ３はＣ１〜Ｃ６アルキル基である、項目３９に記載の化合物。
（項目４３）
Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはｓｅｃ−ブチルから選択される、項目４２に記載の化合物。
（項目４４）
Ｒ３は任意に置換されたピロリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルから選択される、項目４１に記載の化合物。
（項目４５）
Ｒ３は任意に置換されたフェニル、ベンジル、フェニルオキシ、またはベンジルオキシから選択される、項目４１に記載の化合物。
（項目４６）
Ｒ５はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣ１〜４脂肪族、アリール、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクリル、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される任意に置換された基から選択される、項目３９〜４５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４７）
Ｒ５はＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ピペリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、またはＣ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシから選択される任意に置換された基から選択される、項目４６に記載の化合物。
（項目４８）
ＸはＯまたはＳであり；Ｒ３は任意に置換されたＣ１〜６脂肪族またはＣＦ３から選択され；かつＲ５はＣＮ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜４脂肪族、５〜６員ヘテロアリール、または４〜７員ヘテロシクリルから選択される、項目３９に記載の化合物。
（項目４９）
ＸはＯまたはＳであり；Ｒ３は、ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、またはｓｅｃ−ブチルから選択され；かつＲ５はＣＮ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜４脂肪族、５〜６員ヘテロアリール、または４〜７員ヘテロシクリルから選択される、項目４８に記載の化合物。
（項目５０）
ＸはＯまたはＳであり；Ｒ３は、ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、またはｓｅｃ−ブチルから選択され；かつＲ５はＣＮ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、任意に置換されたピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、またはアゼチジニルから選択される、項目４９に記載の化合物。
（項目５１）
ＸはＯであり；Ｒ３は、ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、またはｓｅｃ−ブチルから選択され；かつＲ５はＣＮ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−ＣＯＯＭｅ、−ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、任意に置換されたピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、またはアゼチジニルから選択される、項目３９に記載の化合物。
（項目５２）
ＸはＯであり；Ｒ３はＣＦ３またはｔ−ブチルから選択され；かつＲ５はＣＮ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−ＣＯＯＭｅ、−ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、任意に置換されたピリジル、ピペリジニル、またはモルホリニルから選択される、項目５１に記載の化合物。
（項目５３）
式中のＲ３および存在する各Ｒ５は独立してＱ−ＲＸであり；
ｙは０〜４であり；
Ｑは結合、または隣接していないＱのメチレン単位は二つまでＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲによって任意に置換されるＣ１〜６脂肪族鎖であり；
存在する各ＲＸは、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、またはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’から独立して選択され；
存在する各Ｒは、水素または任意に置換されたＣ１〜６脂肪族基から独立して選択され；
存在する各Ｒ’は、水素、またはＣ１〜８脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは３〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から任意に選択された基から独立して選択されるか、あるいはＲおよびＲ’は、それらが結合する原子と一緒になって、または存在する二つのＲ’はそれらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成する、式ＩＩＩ−Ａの化合物：
【化５】
0005438504.tif 000007
または薬学的に許容可能なその塩であって、；ただし
以下の化合物は除外される、化合物：
（ｉ）Ｎ−［３−（アミノスルホニル）フェニル］−２−（４−メトキシフェノキシ）−５−ニトロ−ベンズアミド、Ｎ−［３−［（シクロプロピルアミノ）スルホニル］フェニル］−２−フェノキシ−ベンズアミド；Ｎ−［３−［［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−イル）アミノ］スルホニル］フェニル］−２−フェノキシ−ベンズアミド；Ｎ−［３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル］−２−フェノキシ−ベンズアミド；Ｎ−［５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−メトキシフェニル］−２−フェノキシ−ベンズアミド；およびＮ−［３−（アミノスルホニル）フェニル］−２−（４−メトキシフェノキシ）−５−ニトロ−ベンズアミド。
（項目５４）
Ｒ３はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣ１〜６脂肪族、アリール、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクリル、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される任意に置換された基から選択される、項目５３に記載の化合物。
（項目５５）
Ｒ３はＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、任意に置換されたピロリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはＣ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシから選択される任意に置換された基から選択される、項目５４に記載の化合物。
（項目５６）
Ｒ３は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル基である、項目５３に記載の化合物。
（項目５７）
Ｒ３は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはｓｅｃ−ブチルから選択される、項目５６に記載の化合物。
（項目５８）
Ｒ３は、任意に置換されたプロピル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルから選択される、項目５５に記載の化合物。
（項目５９）
Ｒ３は、任意に置換されたフェニル、ベンジル、フェニルオキシ、またはベンジルオキシから選択される、項目５５に記載の化合物。
（項目６０）
ｙは０〜４であり、かつ各Ｒ５基は、存在する場合には、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣ１〜４脂肪族、アリール、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクリル、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される任意に置換された基から独立して選択される、項目５３〜５９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６１）
ｙは１〜３であり、かつ各Ｒ５はＣＮ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜４脂肪族、５〜６員ヘテロアリール、または４〜７員ヘテロシクリルから独立して選択される、項目６０に記載の化合物。
（項目６２）
ｙは１〜３であり、かつ各Ｒ５はＣＮ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、任意に置換されたピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、またはアゼチジニルから独立して選択される、項目６１に記載の化合物。
（項目６３）
ｙは１〜３であり、かつ各Ｒ５はＣＮ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−ＣＯＯＭｅ、−ＯＭｅ、−ＣＯＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、任意に置換されたピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、またはアゼチジニルから独立して選択される、項目６３に記載の化合物。
（項目６４）
ｙは１〜３であり、かつ各Ｒ５はＣＮ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−ＣＯＯＭｅ、−ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、任意に置換されたピリジル、ピペリジニル、またはモルホリニルから独立して選択される、項目６２に記載の化合物。
（項目６５）
表１から選択される化合物。
（項目６６）
ナトリウムチャンネルを調整する方法であって、
式中：
Ｒ１およびＲ２の一つは水素であって、かつＲ１およびＲ２のもう一方は水素、Ｃ１〜８脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、または３〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択され、該脂肪族中の炭素単位は二つまでＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲによって任意に置き換えられ：
ｘは０〜４であり；
ｚは０〜５であり；
存在する各Ｒ３およびＲ４は独立してＱ−Ｒｘであり；
Ｑは結合、または隣接していないＱのメチレン単位は二つまでＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲによって任意に置き換えられるＣ１〜６脂肪族鎖であり；
存在する各ＲＸは、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、またはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’から独立して選択され；
存在する各Ｒは、水素または任意に置換されたＣ１〜６脂肪族基から独立して選択され；かつ
存在する各Ｒ’は、水素、またはＣ１〜８脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは３〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される任意に置換された基から独立して選択されるか、あるいはＲおよびＲ’は、それらが結合する原子と一緒になって、または存在する二つのＲ’はそれらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成する、式Ｉ’の化合物
【化６】
0005438504.tif 000008
または薬学的に許容可能なその塩を、該チャンネルに接触させる段階を含む方法。
（項目６７）
Ｑは、Ｏ、Ｓ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）２、ＣＨ（Ｃ１〜Ｃ６  アルキル）、またはＣＨ２から選択される、項目６６に記載の方法。
（項目６８）
ｘは０〜３である、項目６６に記載の方法。
（項目６９）
ｘは０〜２である、項目６６のいずれか一項に記載の方法。
（項目７０）
ｘは２である、項目６６のいずれか一項に記載の方法。
（項目７１）
ｘは１である、項目６６のいずれか一項に記載の方法。
（項目７２）
ｘは１〜３であり、かつ各Ｒ３はハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＮＯ２、またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６脂環族、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクリル、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される任意に置換された基から独立して選択される、項目６６〜６８のいずれか一項に記載の方法。
（項目７３）
ｘは１〜３であり、かつ各Ｒ３はＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＣＨ３、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはピロリル、チアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、２−オキソ−イミダゾリジル、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルオキシメチル、フェニルホルミル、ベンジル、ベンジルアミノ、もしくはベンジルオキシから選択される任意に置換された基から独立して選択される、項目７２に記載の方法。
（項目７４）
ｚは０である、項目６６〜７３のいずれか一項に記載の方法。
（項目７５）
ｚは１〜３であり、かつ各Ｒ４はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣ１〜６脂肪族、アリール、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクリル、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される任意に置換された基から独立して選択される、項目６６〜７３のいずれか一項に記載の方法。
（項目７６）
ｚは１〜３であり、かつ各Ｒ４はＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、任意に置換されたピロリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはＣ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシから選択される任意に置換された基から独立して選択される、項目７５に記載の方法。
（項目７７）
ｚは１〜３であり、かつ各Ｒ４はメチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはｓｅｃ−ブチルから独立して選択される、項目７６に記載の方法。
（項目７８）
ｚは１〜３であり、かつ各Ｒ４は任意に置換されたピロリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルから独立して選択される、項目７６に記載の方法。
（項目７９）
ｚは１〜３であり、かつ各Ｒ４は任意に置換されたフェニル、ベンジル、フェニルオキシ、またはベンジルオキシから独立して選択される、項目７６に記載の方法。
（項目８０）
項目１〜６５のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容可能な担体、補助剤、または賦形剤を含む薬学的組成物。
（項目８１）
追加の治療薬を更に含む、項目８０に記載の組成物。
（項目８２）
項目１に記載の化合物、または該化合物を含む薬学的に許容可能な組成物を、それを必要とする被験体に有効量投与することを含む、被験体の急性、慢性、神経障害性、または炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、一般神経痛、てんかん、もしくはてんかん状態、神経変性障害、不安症および抑うつ症のような精神医学障害、双極性障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調症、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、骨関節炎痛、帯状疱疹後痛、糖尿病性神経障害、神経根痛、坐骨神経痛、腰痛、頭痛または頚部痛、重症または難治性の疼痛、侵害性疼痛、突出痛、手術後疼痛、癌性疼痛、脳卒中、脳虚血、外傷性脳傷害、筋萎縮性側索硬化症、ストレスもしくは運動誘発性アンギナ、動悸、高血圧症、片頭痛、または胃腸管の異常運動を処置する、またはそれらの重症度を軽減する方法。
（項目８３）
方法は急性、慢性、神経障害性、または炎症性の疼痛の処置または、その重症度を軽減するために用いられる、項目８２に記載の方法。
（項目８４）
前記方法は、神経根痛、坐骨神経痛、腰痛、頭痛、頚部痛、難治性疼痛、急性疼痛、手術後疼痛、背痛、耳鳴り、または癌性疼痛を処置する、またはその重症度を軽減するために用いられる、項目８２に記載の方法。
（項目８５）
前記方法は、大腿骨癌疼痛；非悪性慢性骨疼痛；リウマチ関節炎；骨関節炎；脊髄狭窄；神経傷害性腰痛；神経障害性腰痛；筋筋膜性疼痛症候群；繊維筋痛；側頭骨顎関節痛；腹痛を含む慢性内臓痛；膵臓痛；ＩＢＳ疼痛；慢性および急性頭痛；片頭痛；群発性頭痛を含む緊張性頭痛；疱疹後神経痛を含む慢性および急性の神経障害性疼痛；糖尿病性神経傷害；ＨＩＶ−関連神経障害；三叉神経痛；シャルコー・マリー・ツース神経障害；遺伝性感覚神経障害；末梢神経傷害；疼痛性神経腫；異所性近位および遠位性放電；神経根障害；化学療法誘発性神経障害疼痛；放射線療法誘発性神経障害疼痛；乳腺切除後疼痛；中心性疼痛；脊髄傷害疼痛；脳卒中後疼痛；視床痛；複合局所痛症候群；幻想痛；難治性疼痛；急性疼痛、急性手術後痛；急性筋骨格痛；関節痛；機械的腰痛；頚部痛；腱炎；傷害／運動痛；腹痛を含む急性内臓痛；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニア；等；心臓痛を含む胸部疼痛；骨盤痛、腎疝痛、陣痛を含む急性産科痛；帝王切開痛；急性炎症、火傷および外傷痛；子宮内膜炎を含む急性間歇的疼痛；急性帯状ヘルペス疼痛；鎌形赤血球貧血；急性膵炎；突出痛；副鼻腔炎痛を含む口腔顔面痛、歯痛；多発性硬化症（ＭＳ）疼痛；うつ病中の疼痛；らい病疼痛；べーチェット病疼痛；有痛脂肪症；静脈炎疼痛；ギラン−バレー疼痛；疼痛を伴う脚および足指の運動；ハグルンド症候群；先端紅痛症疼痛；ファブリー病疼痛；尿失禁を含む膀胱および泌尿器疾患；過敏性膀胱；有痛性膀胱症候群；間質性膀胱炎（ＩＣ）；または前立腺炎；複合局所痛症候群（ＣＲＰＳ）、タイプＩおよびタイプＩＩ；あるいはアンギナ誘発疼痛を処置するため、またはそれらの重症度を軽減するために用いられる、項目８２に記載の方法。
今回、本発明の化合物、およびその薬学的に許容可能な組成物は、電位依存的ナトリウムチャンネルの阻害剤として有用であることが見出された。これら化合物は、一般式Ｉ：
【００１８】
【化７】
0005438504.tif 000009
またはその薬学的に許容可能な誘導体を有する。
【００１９】
これら化合物および薬学的に許容可能な組成物は、急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、全身神経痛、てんかん、もしくはてんかん状態、神経変性性障害、不安症およびうつ病のような精神障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、および失禁を含む、様々な疾患、障害、または状態を処置する、またはそれらの重傷度を軽減するのに有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２０】
発明の詳細な説明
Ｉ．発明の化合物の一般的な記載：
本発明は、  
式中：
ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ、Ｃ（Ｏ）、またはＣ（Ｒ）２であり；
環Ａはフェニル、または５〜７員ヘテロアリール環であり、このとき環Ａはｙ個まで存在するＲ５で任意に置換でき；
Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、水素またはＣ１〜６脂肪族であり、この時、窒素原子に結合している原子以外の炭素原子は二つまでＯ、Ｓ、ＮＲ、またはＣ（Ｏ）で任意に置き換えられ；
ｘは０〜４であり；  
ｙは０〜４であり；
ｚは０〜４であり；
存在する各Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は独立してＱ−ＲＸであり；
Ｑは結合であるか、またはＱの隣接しないメチレン単位は、二つまでＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲで任意に置き換えられるＣ１〜６脂肪族鎖であり；
存在する各ＲＸは、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、またはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’から独立して選択され；
存在する各Ｒは、水素、または任意に置換されたＣ１〜６脂肪族基から独立して選択され；かつ  
存在する各Ｒ’は水素、またはＣ１〜８脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは３〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される任意に置換された基から独立して選択されるか、あるいはＲとＲ’はそれらが結合する原子と一緒になるか、または二つのＲ’が、それらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択されるヘテロ原子を０〜３個有する、５〜８員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリール環を形成する、式Ｉの化合物：
【００２１】
【化８】
0005438504.tif 000010
またはその薬学的に許容可能な塩に関する。
【００２２】
一つの態様では、次の化合物は式Ｉの化合物から除外される：
（ｉ）式中のＲ２は水素であり、ＸはＯであり、ｙは１であり、かつＲ５はＯＭｅである時は、Ｒ３はＮＯ２でない化合物；および
（ｉｉ）式中のＲ２は水素もしくはエチルであり、ＸはＣ（Ｏ）であり、ｘは０の時は、Ｒ５はＮＯ２でない化合物。
【００２３】
別の態様では、次の化合物は式Ｉの化合物から除外される：
（ｉ）式中のＲ２は水素であり、ＸはＯであり、ｙは１であり、かつＲ５はＯＭｅである時は、Ｒ３はＮＯ２でない化合物；  
（ｉｉ）式中のＲ２は水素もしくはエチルであり、ＸはＣ（Ｏ）であり、ｘは０である時は、Ｒ５はＮＯ２でない化合物；
（ｉｉｉ）式中のＲ２は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）であり、ｘは０であり、かつｙは０である時は、環Ａはフェニルでない化合物；ならびに
（ｉｖ）Ｎ−［３−［（シクロプロピルアミノ）スルホニル］フェニル］−２−フェノキシ−ベンズアミド；Ｎ−［３−［［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−イル）アミノ］スルホニル］フェニル］−２−フェノキシ−ベンズアミド；Ｎ−［３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル］−２−フェノキシ−ベンズアミド；Ｎ−［５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−メトキシフェニル］−２−フェノキシ−ベンズアミド；Ｎ−［３−（アミノスルホニル）フェニル］−２−（４−メトキシフェノキシ）−５−ニトロ−ベンズアミド；Ｎ−［３−［（シクロプロピルアミノ）スルホニル］フェニル］−２−（フェニルメチル）−ベンズアミド；２−［（２−シアノフェニル）チオ］−Ｎ−［５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジメチルフェニル］−ベンズアミド；２−［（２−シアノフェニル）チオ］−Ｎ−［５−［（ジエチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジメチルフェニル］−ベンズアミド；Ｎ−［５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−メチルフェニル］−２−（フェニルメチル）−ベンズアミド；２−［（２−シアノフェニル）チオ］−Ｎ−［５−［（ジエチルアミノ）スルホニル］−２−メチルフェニル］−ベンズアミド；Ｎ−［５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−メチルフェニル］−２−［［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−ベンズアミド；２−［（２−シアノフェニル）チオ］−Ｎ−［５−［（ジエチルアミノ）スルホニル］−２−メトキシフェニル］−ベンズアミド；Ｎ−［３−（アミノスルホニル）−４−メトキシフェニル］−２−［４−（メチルチオ）−３−ニトロベンゾイル］−ベンズアミド；２−（４−クロロ−３−ニトロベンゾイル）−Ｎ−［５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−メトキシフェニル］−ベンズアミド；および２−［［４−［（ジフルオロメチル）チオ］フェニル］アミノ］−Ｎ−［３−［［（２−フラニルメチル）アミノ］スルホニル］フェニル］−ベンズアミド。
【００２４】
２．化合物および定義：
本発明の化合物は、一般的に上記した化合物を含み、本明細書に開示するクラス、サブクラス、および種によって更に例示される。本明細書内で使用される場合、特に指示しない限りは次の定義が適用される。本発明の目的に於いては、化学的要素は元素の周期律表、ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，
７５ｔｈ  Ｅｄ．に従って特定される。これに加え有機化学の一般原則は、“Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，  Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：    １９９９、および“Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，  ５ｔｈ  Ｅｄ．，  Ｅｄ．：    Ｓｍｉｔｈ，  Ｍ．Ｂ．  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ，  Ｊ．，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：    ２００１に記載されており、その内容は参照によって、そっくりそのまま本明細書に組み入れられる。
【００２５】
本明細書に記載する場合、本発明の化合物は、上記一般的に説明されたか、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種によって例示する様に、一つまたは複数の置換基で任意に置換されてもよい。句「任意に置換された」は、句「置換されてもされなくとも」と互換的に用いられることが理解されるだろう。一般的には、用語「置換される」は、用語「任意選択的」が先行してもしなくとも、ある構造の中の水素ラジカルが指定された置換基のラジカルによって置換されることを指す。特に指示しない限り、任意に置換された基は、該基の各置換可能位置に置換基を有することができ、ある構造内に存在する二カ所以上の位置が、指定された基から選択される二つ以上の置換基で置換できる時、該置換基は全ての位置について同一でもあってもなくても良い。本発明が想定する置換基の組合せは、安定した、または化学的に実行可能な化合物の形成をもたらす組合せが好ましい。用語「安定」は、本明細書で使用する場合は、それらを製造、検出、および好ましくは回収、精製、および本明細書に開示される目的の一つもしくは複数について使用する際に見込まれる条件下に在る時に、実質的に変わらない化合物を指す。いくつかの態様では、安定化合物または化学的に実行可能な化合物は、湿気またはその他化学的に反応的な状態が存在しない状態で温度を４０度以下に保った時、少なくとも１週間、実質的に変わらない化合物である。
【００２６】
用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、本明細書で使用する場合は、完全に飽和しているか、または一つまたは複数の不飽和単位を含有する、直鎖（即ち枝分かれしていない）または枝分かれした、置換されていてもいなくともよい炭化水素鎖、あるいは完全に飽和しているか、または一つまたは複数の不飽和単位を含有するが、芳香族ではない、残りの分子に対し単一結合点を有する単環式炭化水素または二環式炭化水素（本明細書では「炭素環式」、「脂環式」、または「シクロアルキル」とも称される）を意味する。特に指定しない限り、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの態様では、脂肪族基は１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。別の態様では、脂肪族基は１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。更に別の態様では、脂肪族基は１〜６個の脂肪族炭素原子を含有し、更に別の態様では、脂肪族基は１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。いくつかの態様では「脂環式」（または「炭素環式」または「シクロアルキル」）は、完全に飽和しているか、または一つもしくは複数の不飽和単位を含有するが、芳香族ではない、残りの分子に対し単一結合点を有する単環式Ｃ３〜Ｃ８炭化水素または二環式Ｃ８〜Ｃ１２炭化水素を指す。前記二環式環系中の個々の環が３〜７員を有する芳香族ではない。好適な脂肪族基としては、直鎖または枝分かれした、置換されていてもいなくともよいアルキル、アルケニル、アルキニル基、および（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニルのような、それらの混成体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００２７】
用語「ヘテロ脂肪族」は、本明細書で用いる場合は、一つまたは二つの炭素原子が、一つまたは複数の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素によって独立して置き換えられる脂肪族基を意味する。ヘテロ脂肪族基は、置換されていてもいなくとも、枝分かれていてもいなくとも、環式でも非環式でもよく、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素脂環式」、または「複素環式」基を含む。
【００２８】
本明細書で使用する用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素脂環式」、または「複素環式」は、一つまたは複数の環員が独立して選択されるヘテロ原子である、非芳香族の単環式、二環式、または三環式環系を意味する。いくつかの態様では、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「複素脂環式」、または「複素環式」基は、一つまたは複数の環員が酸素、硫黄、窒素、またはリンから独立して選択されるヘテロ原子である３〜１４個の環員を有し、系中の環はそれぞれ３〜７つの環員を含有する。
【００２９】
用語「ヘテロ原子」は、一つまたは複数の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、もしくはケイ素の任意の酸化型；任意の塩基性窒素の四級化型、または；複素環式環の置換可能な窒素、例えばＮ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルの中のＮのような）、ＮＨ（ピロリジニル中のＮのような）、もしくはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルの中のＮのような）を含む）。
【００３０】
用語「不飽和の」は、本明細書で用いる場合は、成分は、一つまたは複数の不飽和単位を有することを意味する。
【００３１】
用語「アルコキシ」または「チオアルキル」は、本明細書で用いる場合は、先に定義したとおり、酸素（「アルコキシ」）または硫黄（「チオアルキル」）原子を通して主炭素鎖に結合しているアルキル基を指す。
【００３２】
用語「ハロアルキル」、「ハロアルケニル」、および「ハロアルコキシ」は、場合によっては、一つまたは複数のハロゲン原子で置換されてもよいアルキル、アルケニル、またはアルコキシを意味する。用語「ハロゲン」は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩを意味する。
【００３３】
単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、もしくは「アリールオキシアルキル」の中のような、より大きな成分の一部として用いられる用語「アリール」は、合計で５〜１４個の環員を有する単環式、二環式、および三環式系であって、該系の少なくとも一つの環が芳香族であり、かつ該系中の各環は３〜７個の環員を含有するものを指す。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換的に用いることができる。用語「アリール」はまた、本明細書の中で下記に定義するヘテロアリール環系も指す。
【００３４】
用語「ヘテロアリール」は、単独、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」中のように、より大きな成分の一部として用いられる場合、合計で５〜１４個の環員を有する単環式、二環式、および三環式環系を指すが、このとき該系中の少なくとも一つの環は芳香族であり、該系中の少なくとも一つの環は、一つまたは複数のヘテロ原子を含有し、かつ該系中の各環は３〜７個の環員を含有する。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または「ヘテロ芳香族」と互換的に用いることができる。
【００３５】
アリール（アラルキル、アラルコキシ、アリールオキシアルキル等を含む）またはヘテロアリール（ヘテロアラルキルおよびヘテロアリールアルコキシ等を含む）基は、一つまたは複数の置換基を含有してよい。アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素原子の好適な置換基は、ハロゲン；−ＲＯ；−ＯＲＯ；−ＳＲＯ；１，２−メチレン−ジオキシ；１，２−エチレンジオキシ；  ＲＯで任意に置換されたフェニル（Ｒｈ）；任意にＲＯで置換された−Ｏ（Ｐｈ）；任意にＲＯで置換された−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；任意にＲＯで置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；−ＮＯ２；−ＣＮ；−Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＣＯ２ＲＯ；−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＮＲＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＮＲＯＣＯ２ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−ＣＯ２ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）ＲＯ；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＯ）２；−Ｓ（Ｏ）２ＲＯ；−ＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２；−Ｓ（Ｏ）ＲＯ；−ＮＲＯＳＯ２Ｎ（ＲＯ）２；−ＮＲＯＳＯ２ＲＯ；−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＯ）２；−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（ＲＯ）２；または-（ＣＨ２）０−２ＮＨＣ（Ｏ）ＲＯから選択され、このとき独立する各Ｒｏは、水素、任意に置換されたＣ１〜６脂肪族、非置換５〜６員ヘテロアリールもしくは複素環式環、フェニル、−Ｏ（Ｐｈ）、または−ＣＨ２（Ｐｈ）から選択されるか、または上記定義にかかわらず、同一置換基もしくは異なる置換基上にある二つの独立したＲＯは、各ＲＯ基が結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成する。ＲＯの脂肪族基上の任意選択的置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロＣ１〜４脂肪族から選択され、この場合前記ＲｏのＣ１〜４脂肪族は置換されない。
【００３６】
脂肪族もしくはヘテロ脂肪族基、または非芳香族複素環式環は、一つまたは複数の置換基を含んでよい。脂肪族もしくはヘテロ脂肪族基、または非芳香族複素環式環の飽和炭素上の好適置換基は、アリールまたはヘテロアリール基の不飽和炭素に関し上記した置換基から選択され、これ以外に次のものも含んでよい：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＨＲ＊、＝ＮＮ（Ｒ＊）２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣＯ２（アルキル）、＝ＮＮＨＳＯ２（アルキル）、または＝ＮＲ＊であって、この場合各Ｒ＊は、水素、または任意に置換されたＣ１〜６脂肪族から独立して選択される。Ｒ＊の脂肪族基上の任意選択的置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｎ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、このときＲ＊の前記各Ｃ１〜４脂肪族基は置換されない。
【００３７】
非芳香族複素環式環の窒素上にある任意選択的な置換基は、−Ｒ＋、−Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＣＯ２Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ＋、−ＳＯ２Ｒ＋、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ＋）２、−Ｃ（＝ＮＨ）−Ｎ（Ｒ＋）２、または−ＮＲ＋ＳＯ２Ｒ＋から選択され；このときＲ＋は、水素、任意に置換されたＣ１〜６脂肪族、任意に置換されたフェニル、任意に置換された−Ｏ（Ｐｈ）、任意に置換された−ＣＨ２（Ｐｈ）、任意に置換された−（ＣＨ２）１−２（Ｐｈ）；任意に置換された−ＣＨ＝ＣＨ（Ｐｈ）；または酸素、窒素、もしくは硫黄から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、非置換の５〜６員ヘテロアリールもしくは複素環式環であるか、あるいは上記の定義とは無関係に同一置換基または異なる置換基上に独立して存在する二つのＲ＋は、各Ｒ＋基が結合する原子と一緒となって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する３〜８員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成する。Ｒ＋の脂肪族基またはフェニル環上の任意選択的置換基は、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＨ（Ｃ１〜４脂肪族）２、ハロゲン、Ｃ１〜４脂肪族、ＯＨ、Ｏ（Ｃ１〜４脂肪族）、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１〜４脂肪族）、Ｏ（ハロＣ１〜４脂肪族）、またはハロ（Ｃ１〜４脂肪族）から選択され、このときＲ＋の前記各Ｃ１〜４脂肪族基は置換されない。
【００３８】
上記の通りいくつかの態様では、独立して存在する二つのＲＯ（もしくはＲ＋、または本明細書に同様に定義する他の任意の変量）は、各変量が結合する原子と一緒になり、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する、３〜８員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成する。独立して存在する二つのＲＯ（もしくはＲ＋、または本明細書に同様に定義する任意の他変量）が、各変量が結合する原子と一緒になった時に形成される例示の環としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：ａ）
二つのＲＯ（もしくはＲ＋、または本明細書に同様に定義する任意の他変量）が同一の原子に結合し、かつその原子と一緒になって形成される環、例えば、両Ｒｏが窒素原子と一緒になってピペリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、またはモルホリン−４−イル基を形成するＮ（ＲＯ）２、およびｂ）
二つのＲＯ（もしくはＲ＋、または本明細書に同様に定義する任意の他変量）が異なる原子に結合し、かつこれら両原子と一緒になって形成される環、例えばフェニル基が二つのＯＲＯと置換した場合の
【００３９】
【化９】
0005438504.tif 000011
、これら二つのＲＯが、それらが結合する酸素原子と一緒になって環を含む縮合した６員酸素を形成した場合の
【００４０】
【化１０】
0005438504.tif 000012
。独立して存在する二つのＲＯ（もしくはＲ＋、または本明細書に同様に定義する任意の他変量）が、各変量が結合する分子と一緒になってその他多様な環が形成できること、および上記の例は限定することを意図しないことが理解されるだろう。
【００４１】
特に記載しない限り、本明細書に描かれている構造は、該構造の全ての異性（例えば鏡像異性的、ジアステレオ異性的、および幾何学的（または立体的）形状）；例えば各非対称中心に関するＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）立体配座異性体も含むことを意図する。かくして本発明の単一の異性体だけでなく、鏡像異性的、ジアステレオ異性的、および幾何学異性的（または立体配座的）混合物も、本発明の範囲内である。他に記載が無い限り、本発明の化合物の全ての互変異性型は、本発明の範囲内である。更に、特に記載がない限り、本明細書に描かれた構造は、一つまたは複数の同位体標識原子の存在のみで異なっている化合物も含むことも意味する。例えば、重水素もしくはトリチウムによる水素の置換または１３Ｃ−もしくは１４Ｃ−濃縮炭素による炭素の置換を除く提示の構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。このような化合物は、例えば、分析手段、生物学的アッセイのプローブ、または改善された治療プロフィールを持つナトリウムチャンネル遮断剤として有用である。
【００４２】
３．  例示化合物の説明：
一つの態様では、本発明は；
式中の：
Ｒ１およびＲ２の一つは水素であって、かつＲ１およびＲ２のもう一方は水素、Ｃ１〜８脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、または３〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択され、前記脂肪族中の炭素単位は二つまでＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、またはＮＲによって任意に置換され：
ｘは０〜４であり；
ｚは０〜５であり；
存在する各Ｒ３およびＲ４は独立してＱ−Ｒｘであり；
Ｑは結合、または隣接していないＱのメチレン単位は二つまでＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲによって任意に置換できるＣ１〜６脂肪族鎖であり；
存在する各ＲＸは、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、またはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’から独立して選択され；
存在する各Ｒは、水素または任意に置換されたＣ１〜６脂肪族基から独立して選択され；かつ
存在する各Ｒ’は、水素、またはＣ１〜８脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは３〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から独立して選択されるか、あるいはＲおよびＲ’は、それらが結合する原子と一緒になって、または存在する二つのＲ’はそれらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成する式Ｉ’の化合物
【００４３】
【化１１】
0005438504.tif 000013
あるいは薬学的に許容可能なその塩をナトリウムチャンネルに接触させる段階を含む、前記ナトリウムチャンネルを調節する方法を提供する。
【００４４】
式Ｉ’の化合物に関する一つの態様では、ｘは少なくとも２であり、かつ３位のＲ３は１−ピペリジルメチルの時は、４位のＲ３は任意に置換されたフェニルではない。
【００４５】
式Ｉ’の化合物に関する別の態様では、以下の化合物は除外される：
（ｉ）Ｒ２は水素であり、ＸはＯであり、ｙは１であり、かつＲ５はＯＭｅである時、Ｒ３はＮＯ２ではない化合物；
（ｉｉ）Ｒ２は水素またはエチルであり、ＸはＣ（Ｏ）であり、ｘは０である時、Ｒ５はＮＯ２でない化合物；
（ｉｉｉ）Ｒ２は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）であり、ｘは０であり、かつｙは０である時、環Ａはフェニルではない化合物；ならびに
（ｉｖ）Ｎ−［３−［（シクロプロピルアミノ）スルホニル］フェニル］−２−フェノキシ−ベンズアミド；Ｎ−［３−［［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−イル）アミノ］スルホニル］フェニル］−２−フェノキシ−ベンズアミド；Ｎ−［３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル］−２−フェノキシ−ベンズアミド；Ｎ−［５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−メトキシフェニル］−２−フェノキシ−ベンズアミド；Ｎ−［３−（アミノスルホニル）フェニル］−２−（４−メトキシフェノキシ）−５−ニトロ−ベンズアミド；Ｎ−［３−［（シクロプロピルアミノ）スルホニル］フェニル］−２−（フェニルメチル）−ベンズアミド；２−［（２−シアノフェニル）チオ］−Ｎ−［５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジメチルフェニル］−ベンズアミド；２−［（２−シアノフェニル）チオ］−Ｎ−［５−［（ジエチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジメチルフェニル］−ベンズアミド；Ｎ−［５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−メチルフェニル］−２−（フェニルメチル）−ベンズアミド；２−［（２−シアノフェニル）チオ］−Ｎ−［５−［（ジエチルアミノ）スルホニル］−２−メチルフェニル］−ベンズアミド；Ｎ−［５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−メチルフェニル］−２−［［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−ベンズアミド；２−［（２−シアノフェニル）チオ］−Ｎ−［５−［（ジエチルアミノ）スルホニル］−２−メトキシフェニル］−ベンズアミド；Ｎ−［３−（アミノスルホニル）−４−メトキシフェニル］−２−［４−（メチルチオ）−３−ニトロベンゾイル］−ベンズアミド；２−（４−クロロ−３−ニトロベンゾイル）−Ｎ−［５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−メトキシフェニル］−ベンズアミド；および２−［［４−［（ジフルオロメチル）チオ］フェニル］アミノ］−Ｎ−［３−［［（２−フラニルメチル）アミノ］スルホニル］フェニル］−ベンズアミド。
【００４６】
式Ｉ’の化合物に関する一つの態様では、ＸはＯである。別の態様では、ＸはＳである。更に別の態様では、ＸはＮＲであり、このときＲは水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。一つの態様では、ＸはＮＨである。一つの態様では、ＸはＣ（Ｏ）である。更に別の態様では、ＸはＣ（Ｒ）２であり、このとき各Ｒは独立に水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。一つの態様では、ＸはＣＨ２である。
【００４７】
式Ｉ’の化合物に関する一つの態様では、ｘは０〜３である。または、ｘは０〜２である。別の態様では、ｘは１である。または、ｘは２である。
【００４８】
式Ｉ’の化合物に関する一つの態様では、Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣ１〜６脂肪族、アリール、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクリル、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される任意に置換された基から選択される。例示的Ｒ３基としては、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、任意に置換されたピロリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはＣ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシから選択される任意に置換された基が挙げられる。
【００４９】
式Ｉ’の化合物に関する一つの態様では、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６アルキル基である。例示の基としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはｓｅｃ−ブチルが挙げられる。
【００５０】
式Ｉ’の化合物に関する別の態様では、Ｒ３は任意に置換されたピロリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルである。
【００５１】
式Ｉ’の化合物に関する別の態様では、Ｒ３は任意に置換されたフェニル、ベンジル、フェニルオキシ、またはベンジルオキシである。
【００５２】
式Ｉ’の化合物に関する一つの態様では、ｚは０〜３である。または、ｚは０〜２である。別の態様では、ｚは０である。
【００５３】
式Ｉ’の化合物に関する一つの態様では、ｚは１〜３であり、かつ各Ｒ４はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣ１〜６脂肪族、アリール、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクリル、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される任意に置換された基から選択される。例示的Ｒ４基としては、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、任意に置換されたピロリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはＣ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシから選択される任意に置換された基が挙げられる。
【００５４】
式Ｉ’の化合物に関する一つの態様では、Ｒ４ははＣ１〜Ｃ６アルキル基である。例示的な基としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはｓｅｃ−ブチルが挙げられる。
【００５５】
式Ｉ’の化合物に関する別の態様では、Ｒ４は任意に置換されたピロリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルである。
【００５６】
式Ｉ’の化合物に関する別の態様では、Ｒ４は任意に置換されたフェニル、ベンジル、フェニルオキシ、またはベンジルオキシである。
【００５７】
式Ｉ’の化合物に関する一つの態様では、Ｒ５基は、存在する場合には、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣ１〜４脂肪族、アリール、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクリル、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される任意に置換された基である。例示的Ｒ５基としては、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、モルホリノ、またはＣ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシから選択される任意に置換された基が挙げられる。
【００５８】
式Ｉ’の化合物に関する一つの態様では、Ｒ３基は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣ１〜６脂肪族、アリール、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクリル、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される任意に置換された基を含む。例示的Ｒ３基としては、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、ピロリル、チアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、モルホリノ、またはＣ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシから選択される任意に置換された基が挙げられる。
【００５９】
一つの態様では、本発明は、
式中の：
ＸはＯ、Ｓ、ＮＲ、Ｃ（Ｏ）、またはＣ（Ｒ）２であり；
環Ａはフェニルまたは５〜７員ヘテロアリール環であり、このとき環Ａはｙ個まで存在するＲ５で任意に置換でき；
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して水素またはＣ１〜６脂肪族であり、このとき窒素原子に結合している原子以外の炭素原子は、二つまでＯ、Ｓ、ＮＲ、またはＣ（Ｏ）で任意に置き換えることができ；
ｘは０〜４であり；
ｙは０〜４であり；
ｚは０〜４であり；
存在する各Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は独立してＱ−Ｒｘであり；
Ｑは結合、または隣接しないＱのメチレン単位が二つまでＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲによって任意に置換できるＣ１〜６脂肪族鎖であり；
存在する各ＲＸは、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、またはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’から独立して選択され；
存在する各Ｒは、水素または任意に置換されたＣ１〜６脂肪族基から独立して選択され；かつ
存在する各Ｒ’は、水素、またはＣ１〜８脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは３〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から独立して選択されるか、あるいはＲおよびＲ’は、それらが結合する原子と一緒になって、または存在する二つのＲ’はそれらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを形成する式Ｉの化合物
【００６０】
【化１２】
0005438504.tif 000014
または薬学的に許容可能なその塩を提供する。
【００６１】
別の態様では、  式Ｉの化合物から以下の化合物は除外される：
（ｉ）Ｒ２は水素であり、ＸはＯであり、ｙは１であり、かつＲ５はＯＭｅである時、Ｒ３はＮＯ２ではない化合物；および
（ｉｉ）Ｒ２は水素またはエチルであり、ＸはＣ（Ｏ）であり、ｘは０である時、Ｒ５はＮＯ２でない化合物；
別の態様では、式Ｉの化合物から以下の化合物は除外される：
（ｉ）Ｒ２は水素であり、ＸはＯであり、ｙは１であり、かつＲ５はＯＭｅである時、Ｒ３はＮＯ２ではない化合物；および
（ｉｉ）Ｒ２は水素またはエチルであり、ＸはＣ（Ｏ）であり、ｘは０である時、Ｒ５はＮＯ２でない化合物；
（ｉｉｉ）Ｒ２は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）であり、ｘは０であり、かつｙは０である時、環Ａはフェニルではない化合物；  
（ｉｉｉ）  以下の化合物除かれる条件での、Ｒ２は水素であり、ＸはＣ（Ｏ）であり、ｘは０であり、かつｙは０である時、環Ａはフェニルではない化合物；ならびに以下の化合物は除外されるものとする
Ｎ−［３−［（シクロプロピルアミノ）スルホニル］フェニル］−２−フェノキシ−ベンズアミド；Ｎ−［３−［［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−イル）アミノ］スルホニル］フェニル］−２−フェノキシ−ベンズアミド；Ｎ−［３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル］−２−フェノキシ−ベンズアミド；Ｎ−［５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−メトキシフェニル］−２−フェノキシ−ベンズアミド；Ｎ−［３−（アミノスルホニル）フェニル］−２−（４−メトキシフェノキシ）−５−ニトロ−ベンズアミド；Ｎ−［３−［（シクロプロピルアミノ）スルホニル］フェニル］−２−（フェノキシメチル）−ベンズアミド；２−［（２−シアノフェニル）チオ］−Ｎ−［５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジメチルフェニル］−ベンズアミド；２−［（２−シアノフェニル）チオ］−Ｎ−［５−［（ジエチルアミノ）スルホニル］−２，３−ジメチルフェニル］−ベンズアミド；Ｎ−［５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−メチルフェニル］−２−（フェニルメチル）−ベンズアミド；２−［（２−シアノフェニル）チオ］−Ｎ−［５−［（ジエチルアミノ）スルホニル］−２−メチルフェニル］−ベンズアミド；Ｎ−［５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−メチルフェニル］−２−［［２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−ベンズアミド；２−［（２−シアノフェニル）チオ］−Ｎ−［５−［（ジエチルアミノ）スルホニル］−２−メトキシフェニル］−ベンズアミド；Ｎ−［３−（アミノスルホニル）−４−メトキシフェニル］−２−［４−（メチルチオ）−３−ニトロベンゾイル］−ベンズアミド；２−（４−クロロ−３−ニトロベンゾイル）−Ｎ−［５−［（エチルアミノ）スルホニル］−２−メトキシフェニル］−ベンズアミド；および２−［［４−［（ジフルオロメチル）チオ］フェニル］アミノ］−Ｎ−［３−［［（２−フラニルメチル）アミノ］スルホニル］フェニル］−ベンズアミド。
【００６２】
式Ｉの化合物に関する一つの態様では、環Ａは、任意に置換されたフェニルである。
【００６３】
式Ｉの化合物に関する別の態様では、環Ａは、任意に置換された５〜７員ヘテロアリール環である。例示のこのような環は以下に示すような環である：
【００６４】
【化１３】
0005438504.tif 000015
式Ｉの化合物に関する一つの態様では、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、またはＣＨ２である。
【００６５】
式Ｉの化合物に関する別の態様では、ＸはＯである。別の態様では、ＸはＳである。更に別の態様では、ＸはＮＲであり、このときＲは水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。一つの態様では、ＸはＮＨである。別の態様では、ＸはＮＲであり、かつＲはＣ１〜Ｃ６アルキルである。一つの態様では、ＸはＣ（Ｏ）である。更に別の態様では、ＸはＣ（Ｒ）２であり、このとき各Ｒは独立して水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。一つの態様では、ＸはＣＨ２である。
【００６６】
式Ｉの化合物に関する一つの態様では、ｘは０〜３である。またはｘは０〜２である。別の態様では、ｘは１である。またはｘは２である。
【００６７】
式Ｉの化合物に関する一つの態様では、ｘは１〜３であり、各Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣ１〜６脂肪族、アリール、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクリル、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される任意に置換された基をから独立して選択される。例示的Ｒ３基としては、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、任意に置換されたピロリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはＣ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシから選択される任意に置換された基が挙げられる。
【００６８】
式Ｉの化合物に関する別の態様では、ｘは１〜３であり、かつ各Ｒ３は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＣＨ３、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはピロリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、２−オキソ−イミダゾリジル、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルオキシメチル、フェニルホルミル、ベンジル、ベンジルアミノ、もしくはベンジルオキシから選択される任意に置換された基から独立して選択される。
【００６９】
式Ｉの化合物に関する別の態様では、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６アルキル基である。例示の基としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはｓｅｃ−ブチルが挙げられる。
【００７０】
式Ｉの化合物に関する別の態様では、Ｒ３は任意に置換されたピロリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルである。
【００７１】
式Ｉの化合物に関する別の態様では、Ｒ３は任意に置換されたフェニル、ベンジル、フェニルオキシ、またはベンジルオキシである。
【００７２】
式Ｉの化合物に関する一つの態様では、ｚは０〜３である。または、ｚは０〜２である。別の態様では、ｚは０である。別の態様では、ｚは１〜３である。
【００７３】
式Ｉの化合物に関する一つの態様では、ｚは１〜３であり、かつ各Ｒ４はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣ１〜６脂肪族、アリール、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクリル、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される任意に置換された基から独立して選択される。例示的Ｒ４基としては、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、任意に置換されたピロリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはＣ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシから選択される任意に置換された基が挙げられる。
【００７４】
式Ｉの化合物に関する一つの態様では、Ｒ４はＣ１〜Ｃ６アルキル基である。別の態様では、ｚは１〜３であり、各Ｒ４は、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはｓｅｃ−ブチルから独立して選択される。例示の基としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、およびｓｅｃ−ブチルが挙げられる。
【００７５】
式Ｉの化合物に関する別の態様では、ｚは１〜３であり、かつ各Ｒ４は任意に置換されたピロリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルから独立して選択される。
【００７６】
式Ｉの化合物に関する別の態様では、ｚは１〜３であり、かつ各Ｒ４は任意に置換されたフェニル、ベンジル、フェニルオキシ、またはベンジルオキシから独立して選択される。
【００７７】
式Ｉの化合物に関する一つの態様では、Ｒ５基は、存在する場合には、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣ１〜４脂肪族、アリール、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクリル、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される任意に置換された基である。例示的Ｒ５基としては、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、モルホリノ、またはＣ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシから選択される任意に置換された基が挙げられる。
【００７８】
式Ｉの化合物に関する別の態様では、ｙは１〜３であり、かつ各Ｒ５は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣ１〜４脂肪族、アリール、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクリル、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される任意に置換された基から独立して選択される。
【００７９】
式Ｉの化合物に関する別の態様では、ｙは１〜３であり、かつ各Ｒ５は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、モルホリノ、またはＣ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシから選択される任意に置換された基から独立して選択される。
【００８０】
別の態様では、化合物は式Ｉ−Ａの構造を有する：
【００８１】
【化１４】
0005438504.tif 000016
一般式Ｉ−Ａの化合物に関する特定の態様では、Ｒ２は水素である。別の態様では、Ｒ２はＣ１〜６脂肪族であり、このとき窒素原子に結合している原子以外の炭素原子は二つまでＯ、Ｓ、ＮＲ、またはＣ（Ｏ）で任意に置換される。
【００８２】
式Ｉ−Ａの化合物に関する別の態様では、ＸはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｃ（Ｏ）、またはＣＨ２である。別の態様では、ＸはＮＲであり、かつＲはＣ１〜Ｃ６アルキルである。更に別の態様では、ＸはＮＲであり、かつＲは水素である。別の態様では、ＸはＣ（Ｒ）２であり、このときＲは独立して水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである。別の態様では、ＸはＯである。
【００８３】
式Ｉ−Ａの化合物に関する別の態様では、ｘは０〜３である。または、ｘは０〜２である。別の態様では、ｘは１である。またはｘは２である。
【００８４】
式Ｉ−Ａの化合物に関する別の態様では、ｘは１〜３であり、かつ各Ｒ３はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣ１〜６脂肪族、アリール、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクリル、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される任意に置換された基から独立して選択される。別の態様では、Ｒ３基としては、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３−、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、任意に置換されたピロリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはＣ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシから選択される任意に置換された基が挙げられる。
【００８５】
式Ｉ−Ａの化合物に関する別の態様ではｘは１〜３であり、各Ｒ３は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ＣＮ、ＮＯ２、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＣＨ３、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはピロリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、２−オキソ−イミダゾリジル、Ｃ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルエチル、フェニルオキシ、フェニルオキシメチル、フェニルホルミル、ベンジル、ベンジルアミノ、もしくはベンジルオキシから選択される任意に置換された基から独立して選択される。
【００８６】
式Ｉ−Ａの化合物に関する別の態様では、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６アルキル基である。例示の基としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、およびｓｅｃ−ブチルが挙げられる。
【００８７】
式Ｉ−Ａの化合物に関する別の態様では、Ｒ３は、任意に置換されたピロリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルから選択される。
【００８８】
式Ｉ−Ａの化合物に関する別の態様では、Ｒ３は、任意に置換されたフェニル、ベンジル、フェニルオキシ、またはベンジルオキシから選択される。
【００８９】
式Ｉ−Ａの化合物に関する別の態様では、Ｒ５基は、存在する場合には、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣ１〜４脂肪族、アリール、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクリル、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される任意に置換された基である。別の態様では、Ｒ５基としては、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、モルホリノ、またはＣ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシから選択される任意に置換された基が挙げられる。
【００９０】
式Ｉ−Ａの化合物に関する別の態様では、ｙは１〜３であり、かつ各Ｒ５は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣ１〜４脂肪族、アリール、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクリル、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される任意に置換された基から独立して選択される。
【００９１】
式Ｉ−Ａの化合物に関する別の態様では、ｙは１〜３であり、かつ各Ｒ５は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、エチル、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、モルホリノ、またはＣ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシから選択される任意に置換された基から独立して選択される。
【００９２】
式Ｉ−Ａの化合物に関する別の態様では、ＸはＯまたはＳであり、Ｒ２は水素である；ｘは１であり、Ｒ３は任意に置換されたＣ１〜６脂肪族またはＣＦ３から選択され；かつｙは１〜３であり、各Ｒ５はＣＮ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＯＲ’、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜４脂肪族、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクリルから独立して選択される。
【００９３】
式Ｉ−Ａの化合物に関する別の態様では、ＸはＯまたはＳであり、Ｒ２は水素である；ｘは１であり、Ｒ３はＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、またはｓｅｃ−ブチルから選択され；かつｙは１であり、各Ｒ５はＣＮ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜４脂肪族、５〜６員ヘテロアリール、または４〜７員ヘテロシクリルから選択される。
【００９４】
式Ｉ−Ａの化合物に関する別の態様では、ＸはＯまたはＳであり、Ｒ２は水素である；ｘは１であり、Ｒ３はＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、またはｓｅｃ−ブチルから選択され；かつｙは１であり、Ｒ５はＣＮ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−ＣＯＯＭｅ、−ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、任意に置換されたピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、またはアゼチジニルから選択される。
【００９５】
式Ｉ−Ａの化合物に関する別の態様では、ＸはＯであり、Ｒ２は水素である；ｘは１であり、Ｒ３はＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、またはｓｅｃ−ブチルから選択され；かつｙは１であり、Ｒ５はＣＮ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−ＣＯＯＭｅ、−ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、任意に置換されたピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、またはアゼチジニルから選択される。
【００９６】
式Ｉ−Ａの化合物に関する別の態様では、ＸはＯであり、Ｒ２は水素である；ｘは１であり、Ｒ３はＣＦ３またはｔ−ブチルから選択され；かつｙは１であり、Ｒ５はＣＮ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−ＣＯＯＭｅ、−ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、任意に置換されたピリジル、ピペリジニル、またはモルホリニルから選択される。
【００９７】
別の態様では、化合物は式ＩＩ−Ａの構造を有する：
【００９８】
【化１５】
0005438504.tif 000017
式ＩＩ−Ａの化合物に関する特定の態様では、Ｒ３はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣ１〜６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される任意に置換された基から選択される。例示的Ｒ３基としては、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、任意に置換されたピロリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはＣ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシから選択される任意に置換された基が挙げられる。
【００９９】
式ＩＩ−Ａの化合物に関する別の態様では、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６アルキル基である。例示の基としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはｓｅｃ−ブチルが挙げられる。別の態様では、Ｒ３はイソプロピル、ｔ−ブチル、またはｓｅｃ−ブチルから選択される。
【０１００】
式ＩＩ−Ａの化合物に関する別の態様では、Ｒ３は任意に置換されたピロリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルから選択される。別の態様では、Ｒ３は、任意に置換されたピリジル、ピラゾリル、ピペリジニル、またはモルホリニルから選択される。
【０１０１】
式ＩＩ−Ａの化合物に関する別の態様では、Ｒ３は任意に置換されたフェニルベンジル、フェニルオキシ、またはベンジルオキシから選択される。
【０１０２】
式ＩＩ−Ａの化合物に関する別の態様では、Ｒ５はハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣ１〜４脂肪族、アリール、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクリル、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される任意に置換された基から選択される。
【０１０３】
式ＩＩ−Ａの化合物に関する別の態様では、Ｒ５は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯＣＨ３、−ＯＨ、−ＯＭｅ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎｙｌ）、ピペリジニル（ｐｉｐｅｒｉｚｉｎｙｌ）、モルホリノ、またはＣ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシから選択される任意に置換された基から選択される。
【０１０４】
式ＩＩ−Ａの化合物に関する別の態様では、ＸはＯまたはＳであり；Ｒ３は任意に置換されたＣ１〜６脂肪族またはＣＦ３であり；かつＲ５はＣＮ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜４脂肪族、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクリルから選択される。
【０１０５】
式ＩＩ−Ａの化合物に関する別の態様では、ＸはＯまたはＳであり；Ｒ３は、ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、またはｓｅｃ−ブチルから選択され；かつＲ５はＣＮ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜４脂肪族、５〜６員ヘテロアリール、または４〜７員ヘテロシクリルから選択される。
【０１０６】
式ＩＩ−Ａの化合物に関する別の態様では、ＸはＯまたはＳであり；Ｒ３は、ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、またはｓｅｃ−ブチルから選択され；かつＲ５はＣＮ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、任意に置換されたピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、またはアゼチジニルから選択される。
【０１０７】
式ＩＩ−Ａの化合物に関する別の態様では、ＸはＯであり；Ｒ３は、ＣＦ３、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、またはｓｅｃ−ブチルから選択され；かつＲ５はＣＮ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−ＣＯＯＭｅ、−ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、任意に置換されたピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、またはアゼチジニルから選択される。
【０１０８】
式ＩＩ−Ａの化合物に関する別の態様では、ＸはＯであり；Ｒ３は、ＣＦ３またはｔ−ブチルから選択され；かつＲ５はＣＮ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−ＣＯＯＭｅ、−ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、任意に置換されたピリジル、ピペリジニル、またはモルホリニルから選択される。
【０１０９】
別の態様では、本発明の化合物は、
式中のＲ３および存在する各Ｒ５は独立してＱ−ＲＸであり；
ｙは０〜４であり；
Ｑは結合、または隣接していないＱのメチレン単位は二つまでＣＯ、ＣＯ２、ＣＯＣＯ、ＣＯＮＲ、ＯＣＯＮＲ、ＮＲＮＲ、ＮＲＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ、ＮＲＣＯ２、ＮＲＣＯＮＲ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＳＯ２、ＳＯ２ＮＲ、ＮＲＳＯ２ＮＲ、Ｏ、Ｓ、もしくはＮＲによって任意に置換できるＣ１〜６脂肪族鎖であり；
存在する各ＲＸは、Ｒ’、ハロゲン、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ’、ＳＲ’、Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＣＯ２Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＣＯ２Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、ＳＯＲ’、ＳＯ２Ｒ’、ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｎ（Ｒ’）２、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、またはＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ’から独立して選択され；
存在する各Ｒは、水素または任意に置換されたＣ１〜６脂肪族基から独立して選択され；
存在する各Ｒ’は、水素、またはＣ１〜８脂肪族、Ｃ６〜１０アリール、５〜１０個の環原子を有するヘテロアリール環、もしくは３〜１０個の環原子を有するヘテロシクリル環から選択される任意に置換された基から独立して選択されるか、あるいはＲおよびＲ’は、それらが結合する原子と一緒になって、または存在する二つのＲ’はそれらが結合する原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０〜３個のヘテロ原子を有する５〜８員シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリール環を形成する式ＩＩＩ−Ａ：
【０１１０】
【化１６】
0005438504.tif 000018
、または薬学的に許容可能なその塩の構造を有し；ただし
以下の化合物が除外される化合物である：
（ｉ）Ｎ−［３−（アミノスルホニル）フェニル］−２−（４−メトキシフェノキシ）−５−ニトロ−ベンズアミド、Ｎ−［３−［（シクロプロピルアミノ）スルホニル］フェニル］−２−フェノキシ−ベンズアミド；Ｎ−［３−［［（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール−５−イル）アミノ］スルホニル］フェニル］−２−フェノキシ−ベンズアミド；Ｎ−［３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル］−２−フェノキシ−ベンズアミド；Ｎ−［５−［（ジメチルアミノ）スルホニル］−２−メトキシフェニル］−２−フェノキシ−ベンズアミド；およびＮ−［３−（アミノスルホニル）フェニル］−２−（４−メトキシフェノキシ）−５−ニトロ−ベンズアミド。
【０１１１】
式ＩＩＩ−Ａの化合物の特定の態様では、Ｒ３は、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣ１〜６脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される任意に置換された基から選択される。例示的Ｒ３基としては、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＦ３、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｎ（Ｅｔ）２、−Ｎ（ｉＰｒ）２、−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＯ（Ｃ１〜６アルキル）、−ＯＨ、−ＯＣＦ３、−ＳＣＦ３、−ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、−ＮＨＣＯＣＨ３、−ＳＯ２ＮＨ２、任意に置換されたピロリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはＣ１〜４アルコキシ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、もしくはベンジルオキシから選択される任意に置換された基が挙げられる。
【０１１２】
式ＩＩＩ−Ａの化合物に関する別の態様では、Ｒ３はＣ１〜Ｃ６アルキル基である。例示の基としては、メチル、エチル、イソプロピル、ｔ−ブチル、またはｓｅｃ−ブチルが挙げられる。別の態様では、Ｒ３はイソプロピル、ｔ−ブチル、またはｓｅｃ−ブチルである。
【０１１３】
式ＩＩＩ−Ａの化合物に関する別の態様では、Ｒ３は任意に置換されたピロリル、チアジアゾリル、ピリジル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、またはモルホリニルから選択される。別の態様では、Ｒ３は、任意に置換されたピリジル、ピラゾリル、ピペリジニル、またはモルホリニルである。
【０１１４】
式ＩＩＩ−Ａの化合物に関する別の態様では、Ｒ３は任意に置換されたフェニル、ベンジル、フェニルオキシ、またはベンジルオキシから選択される。
【０１１５】
式ＩＩＩ−Ａの化合物に関する別の態様では、Ｒ５基は、存在する場合には、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、またはＣ１〜４脂肪族、アリール、５〜６員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクリル、アラルキル、−Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨ２Ｎ（Ｒ’）２、−ＯＲ’、−ＣＨ２ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＣＨ２ＳＲ’、−ＣＯＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲＣＯＲ’、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、もしくは−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２から選択される任意に置換された基である。
【０１１６】
式ＩＩＩ−Ａの化合物に関する別の態様では、ｙは１〜３であり、かつＲ５は、ＣＮ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯＯＲ’、−ＯＲ’、ＣＯＮ（Ｒ’）２、ハロゲン、任意に置換されたＣ１〜４脂肪族、５〜６員ヘテロアリール、または４〜７員ヘテロシクリルから選択される。
【０１１７】
式ＩＩＩ−Ａの化合物に関する別の態様では、ｙは１〜３であり、かつ各Ｒ５はＣＮ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＯ（Ｃ１〜４アルキル）、−Ｏ（Ｃ１〜４アルキル）、−ＣＯＮ（Ｒ’）２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、任意に置換されたピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、またはアゼチジニルから独立して選択される。
【０１１８】
式ＩＩＩ−Ａの化合物に関する別の態様では、ｙは１〜３であり、かつ各Ｒ５はＣＮ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−ＣＯＯＭｅ、−ＯＭｅ、−ＣＯＮＨ２、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、任意に置換されたピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピロリジニル、またはアゼチジニルから独立して選択される。
【０１１９】
式ＩＩＩ−Ａの化合物に関する別の態様では、ｙは１〜３であり、かつ各Ｒ５はＣＮ、ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）Ｍｅ、−ＣＯＯＭｅ、−ＯＭｅ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、イソプロピル、ｔ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、任意に置換されたピリジル、ピペリジニル、またはモルホリニルから独立して選択される。
【０１２０】
本発明の化合物の例示態様を以下の表１に示す。
【０１２１】
表１：
【０１２２】
【表１−３】
0005438504.tif 000019
【０１２３】
【表１−４】
0005438504.tif 000020
【０１２４】
【表１−５】
0005438504.tif 000021
【０１２５】
【表１−６】
0005438504.tif 000022
【０１２６】
【表１−７】
0005438504.tif 000023
【０１２７】
【表１−８】
0005438504.tif 000024
【０１２８】
【表１−９】
0005438504.tif 000025
【０１２９】
【表１−１０】
0005438504.tif 000026
【０１３０】
【表１−１１】
0005438504.tif 000027
【０１３１】
【表１−１２】
0005438504.tif 000028
【０１３２】
【表１−１３】
0005438504.tif 000029
【０１３３】
【表１−１４】
0005438504.tif 000030
【０１３４】
【表１−１５】
0005438504.tif 000031
本発明の化合物は、当技術分野で知られる方法を用いて容易に調製できるだろう。以下に、例示の本発明の化合物に至る合成路を示す。いずれの例でも、出発化合物および試薬は市販されているか、または当業者に知られている方法に従って調製される。
【０１３５】
以下の概略図ＩＡおよびＩＢは、式Ｉ’の化合物を調製するための例示的工程を描く。概略図ＩＡまたはＩＢは、本発明の化合物番号２〜５、７〜１６、１８〜２５、２８〜３５、３７〜４４、４６〜４７、４９〜５４、５６〜６０、６２〜７５、７７、７９〜８１、８３〜８７、８９、９１〜９６、１００、１０３、１０６、１１７、１２０、１２２〜１２３、１２６〜１２７、１３１、１３３、１３７、および１４０〜１４２を調製するのに用いられた。
【０１３６】
概略図１Ａ：
【０１３７】
【化１７】
0005438504.tif 000032
条件：（ａ）ｉ．ＳＯＣｌ２、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｉ．ピリジン；（ｂ）ＨＡＴＵ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ。
【０１３８】
概略図１Ｂ：
【０１３９】
【化１８】
0005438504.tif 000033
以下の概略図ＩＩは、式Ｉの化合物を調製するための例示的工程を描く。概略図ＩＩは、本発明の化合物番号１、６、１７、２６〜２７、３６、４８、５５、６１、７８、８２、８８、９７〜９９、１０１〜１０２、１０４〜１０５、１０７〜１０９、１１１、１３〜１１６、１１８〜１１９、１２１、１２４〜１２５、１２８〜１３０、１３２、１３４〜１３６、１３９、および１４３〜１４４の調製に用いられた。
【０１４０】
概略図ＩＩ：
【０１４１】
【化１９】
0005438504.tif 000034
条件：（ａ）ＡｌＣｌ３、ＡｃＣｌ、ＣＨ２Ｃｌ２；（ｂ）ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ、Ｂｒ２、ジオキサン；（ｃ）（ＣｕＯＴｆ）２−ＰｈＨ、Ｃｓ２ＣＯ３、１−ナフトエ酸、４Å  ＭＳ、トルエン、ＥｔＯＡｃ、環Ａ−ＸＨ；（ｄ）ｉ．ＳＯＣｌ２、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｉ．ピリジン；（ｅ）ＨＡＴＵ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ；（ｆ）ＣｕＩ、Ｋ３ＰＯ４、ＤＭＦ、Ｈ２Ｏ、環Ａ−ＸＨ。
【０１４２】
以下の概略図ＩＩＩは、式中のｘは１であり、かつＲ３は少なくとも一つの窒素環原子を含有する複素環である（以下の概略図ＩＩＩでは環Ｂとして描かれている）の式Ｉ’の化合物を調製するための例示的工程を描く。概略図ＩＩＩは本発明の化合物番号４５および７６の調製に用いられた。
【０１４３】
概略図ＩＩＩ：
【０１４４】
【化２０】
0005438504.tif 000035
条件：ＣｕＩ、Ｋ３ＰＯ４、ＤＭＦ、Ｈ２Ｏ、環Ｂ−ＮＨ。
【０１４５】
以下の概略図ＩＶは、式Ｉ’の化合物を調製するための更に別の例示的な方法を描く。概略図ＩＶは、本発明の化合物番号９０および１１２を調製するのに用いられた。
【０１４６】
概略図ＩＶ：
【０１４７】
【化２１】
0005438504.tif 000036
条件：（ａ）ピリジン；（ｂ）ＮａＨ、ＲＸ、ＴＨＦ；（ｃ）ｉ．塩化シアヌル、Ｅｔ３Ｎ、アセトン；ｉｉ．ＨＮＲ１Ｒ２。
【０１４８】
以下の概略図Ｖは、式Ｉの化合物を調製するための例示的な方法を描く。概略図Ｖは、本発明の化合物番号１３８を調製するのに用いられた。
【０１４９】
概略図Ｖ：
【０１５０】
【化２２】
0005438504.tif 000037
条件：（ａ）Ｃｓ２ＣＯ３、ＤＭＦ、環Ａ−ＸＨ；（ｂ）ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＥｔＯＨ；（ｃ）ｉ．ＳＯＣｌ２、ＣＨ２Ｃｌ２；ｉｉ．ピリジン；（ｄ）ＨＡＴＵ、Ｅｔ３Ｎ、ＤＭＦ。
【０１５１】
以下の概略図ＶＩは、式中のＲ３の一つは−ＳＯＰｈまたは−ＳＯ２Ｐｈのいずれかであり、かつ他のＲ３は、存在する場合には、本明細書に記載する任意の態様から選択される、式Ｉ’の化合物を調製するための例示的な方法を描く。概略図ＶＩは、本発明の化合物番号１１０および１１２を調製するのに用いられた。
【０１５２】
概略図ＶＩ：
【０１５３】
【化２３】
0005438504.tif 000038
条件：（ａ）３０％Ｈ２Ｏ２水、ヘキサフルオロプロパン−２−オール；（ｂ）ｍＣＰＢＡ、ＣＨ２Ｃｌ２。
【０１５４】
上記一般的に記載した化合物の特定の追加の態様を以下により詳細に記載する。
【０１５５】
５．使用、調合、および投与
薬学的に許容可能な組成物
上記に論じたとおり、本発明は、電位依存性ナトリウムイオンチャンネルの阻害剤である化合物を提供し、従って本化合物は、急性、慢性、神経障害、または炎症性障害、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、一般神経痛、てんかん、もしくはてんかん状態、神経変性障害、不安症および抑うつ症のような精神医学障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調症、多発性硬化症、過敏性腸症候群、および失禁を含むが、これらに限定されない疾患、障害、および状態の処置に有用である。よって、本発明の別の局面では、薬学的に許容可能な組成物が提供され、これら組成物は本明細書に記載される化合物のいずれかを含み、かつ任意に薬学的に許容可能な担体、補助剤、または賦形剤を含んでよい。特定の態様では、これら組成物は、更に一つまたは複数の追加の治療薬を任意に含んでよい。
【０１５６】
本発明の特定の化合物は、処置にふさわしい遊離型、または適切な場合には薬学的に許容可能なその誘導体として存在できる。本発明によれば、薬学的に許容可能な誘導体としては、必要とする患者に投与することによって、直接または間接的に、本明細書に別途記載されたような化合物、またはその代謝物もしくは残留物を提供できる、薬学的に許容可能な塩、エステル、そのようなエステルの塩、または任意の他の付加生成物もしくは誘導体が挙げられる。
【０１５７】
本明細書に用いられる用語「薬学的に許容可能な塩」とは、適切な医学的判断の範囲内において、ヒトおよび下等動物の組織との接触に、毒性、刺激、アレルギー反応等なしに使用するのに適しており、合理的な便益／リスク比を有する塩を指す。「薬学的に許容可能な塩」は、レシピエントに投与した時に、直接または間接的に、本発明の化合物、またはその阻害活性を持つ代謝物および残留物を提供できる、本発明の化合物の任意の無毒の塩またはエステルの塩を意味する。本明細書で用いる場合、用語「その阻害活性を有する代謝物または残留物」は、その代謝物または残留物も電位依存性ナトリウムイオンチャンネルの阻害剤であることを意味する。
【０１５８】
薬学的に許容可能な塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．  Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  １９７７，  ６６，１−１９に薬学的に許容可能な塩について詳しく記載しており、それは参照によって本明細書内に組み入れられる。本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩としては、好適な無機および有機酸および塩基から誘導された塩を含む。薬理学的に許容可能な、無毒の酸性付加塩の例は、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸のような無機酸と共に形成されるか、または酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸と共に形成される、あるいはイオン交換のような当技術分野に用いられる他の方法を用いて形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容可能な塩としては、アジパート、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホナート、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホナート、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオナート、ジグルコナート、ドデシルスルファート、エタンスルホナート、ギ酸塩、フマラート、グルコヘプトナート、グリセロホスファート、グルコナート、ヘミスルファート、ヘプタノアート、ヘキサノアート、ヒドロヨージド、２−ヒドロキシ−エタンスルホナート、ラクトビオナート、ラクタート、ラウラート、ラウリルスルファート、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホナート、２−ナフタレンスルホナート、ニコチナート、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミタート、パモアート、ペクチナート、過硫酸塩、３−フェニルプロピオナート、リン酸塩、ピクラート、ピバラート、プロピオナート、ステアラート、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアナート、ｐ−トルエンスルホナート、ウンデカノアート、吉草酸塩等が挙げられる。適切である塩基に由来する塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が挙げられる。本発明はまた、本明細書に開示する化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化も想定する。このような四級化によって、水もしくは油−溶解性または分散性の生成物が得られるだろう。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム等が挙げられる。更なる薬学的に許容可能な塩としては、適切であれば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホナート、およびアリールスルホナートのような対イオンを用いて形成された、無毒のアンモニウム、四級アンモニウム、およびアミンカチオンが挙げられる。
【０１５９】
上記したように、本発明の薬学的に許容可能な組成物は、薬学的に許容可能な担体、補助剤、または賦形剤を追加して含み、これらは、本明細書で使用する場合は、所望する具体的な投与形態に適した、ありとあらゆる溶媒、希釈剤、または他の液性賦形剤、分散剤もしくは懸濁補助剤、表面活性剤、等張剤、増量もしくは乳化剤、保存剤、固形物結合剤、潤滑剤等を含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｅ．  Ｗ．  Ｍａｒｔｉｎ  （Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．，  １９８０）は、薬学的に許容可能な組成物の調合に用いられる様々な担体、およびその調製について知られている技術を開示する。望ましくない生物学的作用を生ずるか、または薬学的に許容可能な組成物の他の構成要素のいずれかと有害な形で相互作用する場合のような、通常の担体媒体が本発明の化合物に適合しない場合を除いて、その使用は本発明の範囲内にあると考える。薬学的に許容可能な担体として用いることができる物質のいくつかの例としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンのような血清タンパク質、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、もしくはソルビン酸カリウムのような緩衝物質、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩のような塩もしくは電解質、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリラート、ロウ、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、ラクトース、グルコース、およびショ糖のような糖；コーンスターチおよび馬鈴薯デンプンのようなデンプン；セルロースならびにカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびセルロースアセタートのようなその誘導体；トラガカント粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；ココアバターおよび座剤ワックスのような付形剤；ピーナッツオイル、綿実油のような油；サフラワー油；ゴマ油；オリーブオイル；コーン油および大豆油；プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのようなグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルのようなエステル；糖：水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムのような緩衝化剤；アルギン酸；発熱性物質無含有水；等張食塩水；リンガー液；エチルアルコール、ならびにリン酸緩衝溶液が挙げられるが、これらに限定されず、更にはラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムのようなその他無毒の、適合した潤滑剤だけでなく、着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、香味および芳香剤、保存剤、ならびに酸化防止剤も調合師の判断に従って、組成物中に加えることができる。
【０１６０】
化合物および薬学的に許容可能な組成物の使用
更に別の局面では、有効量の化合物または該化合物を含む薬学的に許容可能な組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む、急性、慢性、神経障害性、または炎症性の疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、疱疹性神経痛、一般神経痛、てんかん、もしくはてんかん状態、神経変性障害、不安症および抑うつ症のような精神医学障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調症、多発性硬化症、過敏性腸症候群、または失禁の処置または重症度を軽減するための方法が提供される。特定の好ましい態様では、急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛の処置または重症度軽減のための方法は、有効量の化合物または薬学的に許容可能な組成物を、それを必要とする被験体に投与することを含む。本発明の特定の態様では、化合物または薬学的に許容可能な組成物の「有効量」は、急性、慢性、神経障害性、または炎症性の疼痛、てんかん、もしくはてんかん状態、神経変性障害、不安症および抑うつ症のような精神医学障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調症、多発性硬化症、過敏性腸症候群、または失禁の一つまたは複数を処置する、またはその重症度を軽減するのに有効な量である。
【０１６１】
化合物および組成物は、本発明の方法に従って、急性、慢性、神経障害性、もしくは炎症性の疼痛、てんかん、もしくはてんかん状態、神経変性障害、不安症および抑うつ症のような精神医学障害、筋緊張症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調症、多発性硬化症、過敏性腸症候群、または失禁の一つまたは複数を処置するか、またはその重症度を軽減するのに有効である任意の量および任意の投与経路を用いて投与できる。正確な必要量は、被験体の種、年齢、および全身状態、感染の重症度、具体的な作用物質、その投与様式等に応じて被験体毎に変わるだろう。本発明の化合物は、投与し易いように、かつ均一に投与できるように投与単位形状に調合されることが好ましい。本明細書で用いる「投与単位形状」という表現は、処置対象となる患者にとって適切である、物理的に分離された作用物質の単位を指す。しかしながら、本発明の化合物および組成物の合計一日使用量は、担当する医師によって、適切な医学的判断の範囲内で決定される。任意の具体的な患者または生物にとって有効な具体的な投与レベルは、処置対象となる障害および障害の重症度；使用する具体的な化合物の活性；使用する具体的な組成物；患者の年齢、体重、一般健康状態、性、および食事；使用する具体的な化合物の投与時間、投与経路、および排泄速度；処置の期間；使用する具体的な化合物と組み合わせて、または同時に使用される薬物、ならびに医学分野で周知の同様の要因を含む様々な要因に依存するだろう。用語「被験体」は、本明細書で使用する場合は、動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【０１６２】
本発明の薬学的に許容可能な組成物は、ヒトまたは他動物に、処置対象となる感染症の重症度に応じて、経口、直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、点滴薬によるように）、口腔内（経口および経鼻スプレーのように）等に投与できる。特定の態様では、発明の化合物は、所望の治療効果を得るために、１日当、被験体体重当たり、体重約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇの投与レベル、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇが、１日１回または複数回、経口または非経口的に投与できる。
【０１６３】
経口投与のための液体投与形状としては、薬学的に許容可能な乳液、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、エリキシルが挙げられるが、これらに限定されない。活性化合物に加えて、液体投与形状は、例えば、水または他の溶媒のような当技術分野で一般的に用いられる不活性希釈液、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾアート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコールポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステルのような可溶化剤および乳化剤、ならびにその混合物を含むことができる。不活性希釈剤以外にも、経口組成物は、湿潤剤、乳化剤、および懸濁化剤のような補助剤、甘味料、香味料、および芳香剤を含むことができる。
【０１６４】
注射可能な調製物、例えば無菌の注射可能な水性または油性懸濁液は、好適な分散剤もしくは湿潤剤、および懸濁化剤を用いて、知られている技術に従って調合できる。無菌注射可能調製物は、無毒の非経口的に用いることができる希釈液または溶媒、例えば１，３−ブタンジオールを用いた無菌の注射可能な溶液、懸濁液、または乳液でもよい。使用可能な許容可能な賦形剤および溶媒としては、水、リンガー液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張塩化ナトリウム溶液が挙げられる。これに加えて、伝統的には、溶媒または懸濁化媒体としては無菌の固定油が用いられている。この目的に関しては、合成モノ−またはジグリセリドを含む、任意の無刺激性の固定油を用いることができる。これに加えて、注射物の調製には、オレイン酸のような脂肪酸も用いられる。
【０１６５】
注射可能な調製物は、例えば細菌保持フィルターを通した濾過、または無菌水もしくはその他無菌の注射可能な媒体に使用前に溶解もしくは分散できる無菌固形組成物の形をした殺菌剤を組み入れることによって無菌化できる。
【０１６６】
本発明の化合物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射による化合物の吸収を遅くすることが望まれることが多々ある。これは、低水溶性の結晶または非結晶物質の懸濁液を用いることで達成できるだろう。すると化合物の吸収速度はその分離速度に依存し、言い換えれば結晶の大きさと結晶の形に依存するだろう。あるいは、非経口的に投与された化合物形状のゆっくりとした吸収は、化合物を油性賦形剤に溶解または懸濁化することによって達成される。注射可能な蓄積形状、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生体分解性ポリマーを用いて化合物のマイクロカプセル封入マトリックスを形成することによって作られる。ポリマーに対する化合物の割合、および使用した具体的なポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御できる。他の生体分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水化物）が挙げられる。蓄積注射調製物はまた、化合物を、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルジョン中に捕捉することによっても調製される。
【０１６７】
直腸または膣投与向けの組成物は、本発明の化合物を、室温では固体であるが、体温では液体であり、それ故に直腸または膣腔内で溶解して活性化合物を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコール、または座薬用ワックスのような好適な非刺激性の付形剤または担体と混合することによって調製できる。
【０１６８】
経口投与向けの固体投与形状としては、カプセル、錠剤、ピル、粉末、および顆粒が挙げられる。このような固形投与形状では、活性化合物は少なくとも一種類の、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムのような不活性の、薬学的に許容可能な付形剤もしくは担体、ならびに／またはａ）デンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、およびケイ酸のような充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、およびアカシアのような結合剤、ｃ）グリセロールのような保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯もしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムのような崩壊剤、ｅ）パラフィンのような溶液緩染剤、ｆ）四級アンモニウム化合物のような吸収加速剤、ｇ）例えばセチルアルコールおよびグリセロールモノステアラートのような湿潤化剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレーのような吸着剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物のような潤滑剤と混合される。カプセル、錠剤、およびピルの例では、投与形状は緩衝化剤を含んでもよい。
【０１６９】
類似タイプの個体組成物も、ラクトースまたは乳糖のような付形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコール等を用いた軟質および硬質−充填ゼラチンカプセルの充填剤として用いることができる。固体投与形状の錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、および顆粒は、薬学的調合技術分野で周知の腸溶コーティング材およびその他コーティング材のようなコーティング材および外皮材を用いて調製できる。それらは、任意に不透明化剤を含んでよく、また活性成分だけを、好ましくは腸管の特定部分で、場合によっては遅延形態で放出する組成物であってもよい。使用できる包埋組成物の例としては、ポリマー材料およびワックスが挙げられる。類似タイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖のような付形剤ならびに高分子量ポリエチレングリコール等を用いる軟質および硬質−充填ゼラチンカプセルの充填材としても用いてもよい。
【０１７０】
活性化合物は、一つまたは複数の、上記の付形剤と共にマイクロカプセル化形状にすることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル、ピル、および顆粒の固体投与形状は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、および薬学的調合技術分野で周知である他のコーティング材のようなコーティング材または外皮材を用いて調製できる。このような固体投与形状では、活性化合物は、ショ糖、ラクトース、またはデンプンの様な少なくとも一種類の不活性希釈剤と混合できる。このような投与形態は、通常の慣行として、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えばステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースのような錠剤化潤滑剤および他の錠剤化補助剤を含んでもよい。カプセルの場合、錠剤およびピルは、投与形態は緩衝化剤を含んでもよい。それらは任意に不透明化剤を含んでよく、また好ましくは、特定の腸管部分で、任意に遅延様態で活性成分のみを放出する組成物であってもよい。用いることができる包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
【０１７１】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための投与形態としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ジェル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、またはパッチが挙げられる。活性構成要素は、無菌条件下で薬学的に許容可能な担体および、必要に応じて、必要とされる任意の保存剤または緩衝化剤と混合される。眼科用調合物、点耳剤、および目薬は、本発明の範囲内に入るもとして熟考される。これらに加えて、本発明は経皮パッチの使用も熟考するが、それらには体部への化合物の制御的送達を提供するという更なる利点がある。このような投与形状は、化合物を適切な媒体中に溶解するか、または分散させることによって調製される。吸収促進剤を用いて、皮膚を通した化合物の流れを高めることもできる。速度は、速度制御膜を提供するか、ポリマーマトリックスまたはゲル中に化合物を分散させることによって制御できる。
【０１７２】
一般的に上記した通り、本発明の化合物は電位依存性ナトリウムイオンチャンネルの阻害剤として有用である。一つの態様では、本発明の化合物および組成物は、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９の一つまたは複数の阻害剤であり、かくして、ある特定の理論に結びつけることを望むことなしに、該化合物および組成物は、疾患、状態、または障害にＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９の一つまたは複数の活性化または過活性が関与する疾患、状態、または障害を処置するか、またはそれらの重症度を軽減するのに特に有用である。ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９の一つ以上の活性化または過活性がある疾患、状態、または障害に関与する場合、該疾患、状態、または障害は、「ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９−媒介疾患、状態、または障害」と呼ぶこともできる。それ故に、別の局面では、本発明は、疾患段階に一つまたは複数の、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９の活性化または過活性が関与する、疾患、状態、または障害を処置する、またはそれらの重症度を軽減するための方法を提供する。
【０１７３】
本発明において、ＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９の阻害剤として利用される化合物の活性は、本明細書の実施例に一般的に記載する方法に従って、または当業者が利用できる方法に従ってアッセイできるだろう。
【０１７４】
特定の例示的態様では、本発明の化合物は、ＮａＶ１．８の阻害剤として有用である。
【０１７５】
本発明の化合物および薬学的に許容可能な組成物は、併用療法に用いることができること、即ち、化合物および薬学的に許容可能な組成物は、一つまたは複数の、他の所望の治療薬または医学的処置と同時、前、またはそれらに続いて投与できることも理解されるだろう。組合せレジメンで用いる具体的な療法（治療薬または処置）の組合せには、所望する治療薬および／または処置の適合性、ならびに達成しようとする所望の治療効果が考慮されるだろう。用いられる療法は、同一障害に望まれる、一つの効果を達成することも（例えば、ある発明の化合物は、同一障害の処置に用いられる別の作用物質と同時に投与できる）、または異なる効果を達成することもできる（例えば任意の有害効果の制御）。本明細書で使用する場合、特定の疾患または状態を処置するか、または防止するために普通に投与される追加の治療作用物質は、「処置対象の疾患または状態にとって適切である」として知られる。例えば、例示的な追加の治療薬としては、非オピオイド鎮痛剤（エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチンのようなインドール類；ナブメトンのようなナフチルアルカノン類；ピロキシカムのようなオキシカム類；アセトアミノフェンのようなアミノフェノール誘導体類、フェノプロフェン、フルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジンのようなプロピオン酸類；アスピリン、トリサリチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサールのようなサリチル酸類；メクロフェナム酸、メフェナム酸のようなフェナメート類；およびフェニルブタゾンのようなピラゾール類）；またはオピオイド（麻酔作用性）アゴニスト（コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルフィン、オキシコドン、オキシモルフォン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、およびペンタゾシンのような）が挙げられるが、これらに限定されない。これらに加えて、非薬物性の麻酔法を、一つまたは複数の本発明の化合物の投与と一緒に利用することもできる。例えば、麻酔学的（髄腔内注入、神経遮断）、神経外科的（ＣＮＳ経路の神経剥離術）、神経刺激的（経皮的電気的神経刺激、脊髄後索刺激）、物療的（理学療法、矯正器具、ジアテルミー）、または心理学的（認知的方法−睡眠療法、バイオフィードバック、もしくは行動学的方法）な方法も利用できる。追加の、適切な治療薬または方法については、Ｔｈｅ  Ｍｅｒｃｋ  Ｍａｎｕａｌ，  Ｓｅｖｅｎｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｅｄ．  Ｍａｒｋ  Ｈ．  Ｂｅｅｒｓ  ａｎｄ  Ｒｏｂｅｒｔ  Ｂｅｒｋｏｗ，  Ｍｅｒｃｋ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，  １９９９、および  ｔｈｅ  Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎのウエブサイト、ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖに一般的に記載されており、それらの内容は、参照によって本明細書に組み入れられる。
【０１７６】
本発明の組成物中に存在する追加治療薬の量は、その治療薬を唯一の活性作用物質として含む組成物として普通に投与される場合の量を超えないだろう。好ましくは、ここに開示する組成物中の追加の治療薬の量は、唯一の治療活性作用物質としてその治療薬を含む組成物中に通常に存在する量の約５０〜１００％の範囲であろう。
【０１７７】
本発明の化合物または薬学的に許容可能なその組成物は、プロテーゼ、人工弁、人工血管、ステント、およびカテーテルのような植込み可能な医療用具をコーティングするための組成物中に組み入れることもできる。従って、本発明は、別の局面では、上記、および本明細書の中のクラスおよびサブクラスで一般的記載した本発明の化合物を含む植込み可能な用具をコーティングするための組成物、および該植込み可能な用具をコーティングするのに適した担体を含む。更に別の局面では、本発明は、上記、および本明細書の中のクラスおよびサブクラスの中で一般的に記載する本発明の化合物、ならびに該植込み可能な器具のコーティングに適した担体を含む組成物でコーティングされた植込み可能な用具を含む。好適なコーティングおよびコーティングされた植込み可能な用具の一般的な調製については、米国特許第６，０９９，５６２号；第５，８８６，０２６号；および第５，３０４，１２１号に記載されている。コーティングは、典型的には、ハイドロゲルポリマーポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレンビニルアセタート、およびそれらの混合物のような生体適合性ポリマー物質である。該コーティングは、任意に、好適なフルオロシリコン、多糖類、ポリエチレングリコール、リン脂質、またはそれらの組合せのトップコートで更に覆い、組成物に制御放出特性を付与することもできる。
【０１７８】
本発明の別の局面は、生物学的サンプルまたは患者中のＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９活性を阻害することであって、方法は患者に式Ｉの化合物もしくは該化合物を含む組成物を投与すること、または前記生物学的サンプルと接触させることを含むものに関する。用語「生物学的サンプル」とは、本明細書で使用する場合は、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物より得た生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、便、精液、涙、もしくは他の体液、またはそれらの抽出物を含むが、限定されない。
【０１７９】
生物学的サンプル中のＮａＶ１．１、ＮａＶ１．２、ＮａＶ１．３、ＮａＶ１．４、ＮａＶ１．５、ＮａＶ１．６、ＮａＶ１．７、ＮａＶ１．８、またはＮａＶ１．９活性の阻害は、当業者に知られている様々な目的に関して有用である。このような目的の例としては、生物学的および病理学的現象中のナトリウムイオンチャンネルの研究；ならびに新規ナトリウムイオンチャンネル阻害剤の比較評価が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８０】
本明細書に記載する発明をより完全に理解するために、以下の実施例について説明する。これらの実施例は例示を目的とするだけのものであり、いかなる形でも本発明を制限するものとして解釈してはならないことを理解しなければならない。
【実施例】
【０１８１】
一般的方法
１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ）および１３Ｃ  ＮＭＲ（１００  ＭＨｚ）スペクトルは、重水素クロロホルム（ＣＤＣｌ３）またはジメチルスルホキシド−Ｄ６（ＤＭＳＯ）の溶液として得た。ＬＣ／ＭＳデータは、ＰＥＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ−１５０−ＥＸ  ＬＣ／ＭＳ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−８Ａポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５オートサンプラー、Ｇｉｌｓｏｎ  ８１９インェクションモジュール、３．０ｍＬ／分の流速、１０〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）勾配、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  ５ｕ  Ｃ１８カラム（５０×４．６０ｍｍ）、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳＰＤ−１０Ａ  ＵＶ／Ｖｉｓ検出器、Ｃｅｄｅｘ  ７５  ＥＬＳＤ検出器を用いて取得した。シリカゲルクロマトグラフィーは、パーティクルサイズ２３０〜４００メッシュのシリカゲル−６０を用いて実施した。ピリジン、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）は、乾燥窒素下に保たれたＡｌｄｒｉｃｈ  Ｓｕｒｅ−Ｓｅａｌボトルから得た。全ての反応物は、他に記載が無い限り、マグネットを使って攪拌した。特に指定しない限り、温度は全て内部反応温度を指す。
【０１８２】
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモフェニル）エタノン
【０１８３】
【化２４】
0005438504.tif 000039
塩化アルミニウム（８．０ｇ、６０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中で攪拌し、塩化アセチル（８．５ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、均一な溶液にした。３−ブロモｔｅｒｔ−ブチルベンゼン（１１ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液をゆっくり加えて、反応物を室温で１６時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、反応物を水、飽和ＮａＨＣＯ３水、および水で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜５０％ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサン）精製によって、淡黄色の油として１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモフェニル）エタノンを得た（３．１ｇ、収率２４％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ）、７．４６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ）、７．３７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．８  Ｈｚ，  １Ｈ）、２．６３  （ｓ，  ３Ｈ）、１．３２  （ｓ，  ９Ｈ）  ｐｐｍ。
【０１８４】
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモ安息香酸
【０１８５】
【化２５】
0005438504.tif 000040
ＮａＯＨ（７．８ｇ、１９０ｍｍｏｌ）の水（６０ｍＬ）溶液を氷槽中で冷やし、臭素（２．５１ｍＬ、４９ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモフェニル）エタノン（３．１ｇ、１２ｍｍｏｌ）のジオキサン（６０ｍＬ）溶液をゆっくり加えてから冷却槽を取り除いた。室温で３時間攪拌した後、濃塩酸を使って反応物を酸性化した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。一つにまとめた抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下に濃縮して、黄褐色の固体として４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモ安息香酸（３．１ｇ、収率１００％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ７．９７  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ）、７．７１  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ）、７．４１  （ｄｄ，  Ｊ
＝  ８．３，  １．９  Ｈｚ，  １Ｈ）、１．３４  （ｓ，  ９Ｈ）  ｐｐｍ。
【０１８６】
２−（４−フルオロフェノキシ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸
【０１８７】
【化２６】
0005438504.tif 000041
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−ブロモ安息香酸（０．２６ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェノール（０．２２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．６５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、銅トリフルオロメタンスルホナート−ベンゼン複合体（１３ｍｇ、２５μｍｏｌ）、１−ナフトエ酸（０．３４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、および４Åの分子篩（０．２５ｇ）のトルエン（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５μＬ）の懸濁物を攪拌しながら１１０℃で１６時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０％〜５％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、白色の固体として２−（４−フルオロフェノキシ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸（０．１１ｇ、収率３９％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：  ３．５８分でのｍ／ｚ  ２８９．０  （Ｍ＋Ｈ）＋  （１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ  （０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ  （０．０５％  ＴＦＡ））。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．１２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ）、７．２４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．７  Ｈｚ，  １Ｈ）、７．１４−７．０５
（ｍ，  ４Ｈ）、６．８４  （ｄ，  Ｊ  ＝  １．６  Ｈｚ，  １Ｈ）、１．２３  （ｓ，  ９Ｈ）  ｐｐｍ。
【０１８８】
２−（４−フルオロフェノキシ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−（アミノスルホニル）フェニル）ベンズアミド（化合物７８）
【０１８９】
【化２７】
0005438504.tif 000042
２−（４−フルオロフェノキシ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル安息香酸（０．１１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（０．２８ｍＬ、３．９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）の溶液を室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、得られた油に３−アミノ−ベンゼンスルホンアミド（７３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のピリジン（４ｍＬ）溶液を加えた。該溶液を室温で１５時間攪拌した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。一つにまとめた抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）によって精製して白色の固体を得て、これをＥｔＯＡｃおよびヘキサンから再結晶化した。２−（４−フルオロフェノキシ）−４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（３−（アミノスルホニル）フェニル）ベンズアミド（８５ｍｇ、収率５０％）を白色の固体として得た。ＬＣ／ＭＳ：３．４９分でのｍ／ｚ  ４４３．３  （Ｍ＋Ｈ）＋  （１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ  （０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ  （０．０５％  ＴＦＡ））。
【０１９０】
Ｎ−（３−（アミノスルホニル）フェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（化合物３４）
【０１９１】
【化２８】
0005438504.tif 000043
３−アミノ−ベンゼンスルホンアミド（１７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のピリジン（１ｍＬ）の溶液に４−トリフルオロメトキシ塩化ベンゾイル（１６μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１５時間攪拌し、１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を用いた調製逆相ＨＰＬＣにより精製し、Ｎ−（３−（アミノスルホニル）フェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドを得た。ＬＣ／ＭＳ：３．０２分でのｍ／ｚ  ３６０．９  （Ｍ＋Ｈ）＋  （１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ  （０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ  （０．０５％  ＴＦＡ））。
【０１９２】
２−シクロヘキシル−Ｎ−（３−（アミノスルホニル）フェニル）ベンズアミド（化合物８３）
【０１９３】
【化２９】
0005438504.tif 000044
２−シクロヘキシル安息香酸（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を、室温で３分間攪拌した。この溶液に、３−アミノ−ベンゼンスルホンアミド（１７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１４μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間攪拌し、１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を用いた調製逆相ＨＰＬＣにより精製し、２−シクロヘキシル−Ｎ−（３−（アミノスルホニル）フェニル）ベンズアミドを得た。ＬＣ／ＭＳ：３．８５分でのｍ／ｚ  ３５９．１  （Ｍ＋Ｈ）＋  （１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ  （０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ  （０．０５％  ＴＦＡ））。
【０１９４】
２−（２−ピペリジン−１−イル）フェノキシ）−Ｎ−（３−（アミノスルホニル）フェニル）ベンズアミド（化合物５３）
【０１９５】
【化３０】
0005438504.tif 000045
２−ブロモ−Ｎ−（３−（アミノスルホニル）フェニル）ベンズアミド（０．１０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、２−（ピペリジン−１−イル）フェノール（７４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（０．１２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（５３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）および水（２０μＬ）の懸濁物をガラスチューブの中に密封し、マイクロ波オーブンの中で、１５０℃で１５分間加熱した。反応物を濾過し、１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を用いた調製逆相ＨＰＬＣにより精製し、２−（２−ピペリジン−１−イル）フェノキシ）−Ｎ−（３−（アミノスルホニル）フェニル）ベンズアミドを得た。ＬＣ／ＭＳ：２．３１分でのｍ／ｚ  ４５２．０（Ｍ＋Ｈ）＋  （１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ  （０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ  （０．０５％  ＴＦＡ））。
【０１９６】
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ベンゼンスルホン酸
【０１９７】
【化３１】
0005438504.tif 000046
３−アミノベンゼンスルホン酸（１．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）のピリジン（１００ｍＬ）溶液に、４−ｔｅｒｔ−ブチル塩化ベンゾイル（２．０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間攪拌し、溶媒を真空下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｍの塩酸水で洗浄した。洗浄水をＥｔＯＡｃで抽出した。一つにまとめた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％〜２０％ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２）で精製して、３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ベンゼンスルホン酸（２．１ｇ、収率６３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：２．７９分での  ｍ／ｚ  ３３４．３  （Ｍ＋Ｈ）＋  （１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ  （０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ  （０．０５％  ＴＦＡ））。
【０１９８】
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルベンズアミド）ベンゼンスルホン酸
【０１９９】
【化３２】
0005438504.tif 000047
水素化ナトリウム（２６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を攪拌している３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンズアミド）ベンゼンスルホン酸（０．１０ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に加え、３０分後ヨードメタン（３７μＬ、０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１７時間攪拌し、１Ｍの塩酸水溶液（１ｍＬ）を加えた。溶媒を真空下に取り除き、残留物を１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を用いた調製逆相ＨＰＬＣにより精製し、３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルベンズアミド）ベンゼンスルホン酸（２４ｍｇ、収率２３％）を得た。ＬＣ／ＭＳ：３．８２分でのｍ／ｚ  ３４８．３  （Ｍ＋Ｈ）＋  （１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ  （０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ  （０．０５％  ＴＦＡ））。
【０２００】
４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（アミノスルホニル）フェニル）ベンズアミド（化合物９０）
【０２０１】
【化３３】
0005438504.tif 000048
３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルベンズアミド）ベンゼンスルホン酸（１２ｍｇ、３５μｍｏｌ）、塩化シアヌル（７．０ｍｇ、４０μｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（６．０μＬ、４０μｍｏｌ）のアセトン（０．５ｍＬ）の溶液を、ガラスチューブ内に密封し、マイクロ波オーブンの中で、１２０℃で１０分間加熱した。濃水酸化アンモニウム（１５０μＬ）を加え、反応物を６時間攪拌した。反応物を濾過し、濾過物を１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を用いた調製逆相ＨＰＬＣにより精製して４−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（３−（アミノスルホニル）フェニル）ベンズアミドを得た。ＬＣ／ＭＳ：２．８６分でのｍ／ｚ  ３４７．３
（Ｍ＋Ｈ）＋  （１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ  （０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ  （０．０５％  ＴＦＡ））。
【０２０２】
２−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
【０２０３】
【化３４】
0005438504.tif 000049
２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．１９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、２−メチルピリジン−３−オル（０．１１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、および炭酸セシウム（０．３３ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を５０℃で１６時間加熱した。反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。一つにまとめた抽出物を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０％〜３０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、２−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（０．２６ｇ、収率９４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．５０  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４．７，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ）、７．８５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．４４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  ０．７  Ｈｚ，  １Ｈ）、７．３５  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ８．１，  １．４  Ｈｚ，  １Ｈ）、７．２８−７．２５  （ｍ，  １Ｈ）、６．８７  （ｓ，  １Ｈ）、２．５０  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ。
【０２０４】
２−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸
【０２０５】
【化３５】
0005438504.tif 000050
２−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（５６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、１Ｍの水酸化ナトリウム溶液（１ｍＬ、１ｍｍｏｌ）、およびＥｔＯＨ（１ｍＬ）の混合物を加熱して１７時間還流した。真空下で溶媒を取り除き、残留物を１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を用いた調製逆相ＨＰＬＣにより精製して、ＴＦＡ塩として２−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  δ  ８．３６  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５．６  Ｈｚ，  １Ｈ）、８．３２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ）、７．７２  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．１  Ｈｚ，  １Ｈ）、７．５１−７．４７  （ｍ，  ２Ｈ）、７．３０
（ｄ，  Ｊ  ＝  ８．３  Ｈｚ，  １Ｈ）、２．８１  （ｓ，  ３Ｈ）  ｐｐｍ。
【０２０６】
２−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（化合物１３８）
【０２０７】
【化３６】
0005438504.tif 000051
２−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−４−（トリフルオロメチル）安息香酸ＴＦＡ塩（５４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）の溶液を室温で３分間攪拌した。この溶液に、３−アミノ−ベンゼンスルホンアミド（２３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４６μＬ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で１６時間攪拌し、１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を用いた調製逆相ＨＰＬＣにより精製して、２−（２−メチルピリジン−３−イルオキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドを得た。    ＬＣ／ＭＳ：１．０７分でのｍ／ｚ  ４５２．３  （Ｍ＋Ｈ）＋  （１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ  （０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ  （０．０５％  ＴＦＡ））。
【０２０８】
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（フェニルスルフィニル）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミド（化合物１１０）
【０２０９】
【化３７】
0005438504.tif 000052
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（フェニルチオ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミド（１５．４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）の１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オル（０．３ｍＬ）の溶液に、Ｈ２Ｏ２（３０重量％の水溶液、０．０１ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４０分間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）およびＣＨ２Ｃｌ２（それぞれ１ｍＬ）を加えた。有機層をＮａ２ＳＯ４のパッドを通して濾過し、濃縮した。生成物を１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）を用いた調製逆相ＨＰＬＣにより精製して、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（フェニルスルフィニル）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミドを得た。ＬＣ／ＭＳ：１．５４分でのｍ／ｚ  ４５７．４  （Ｍ＋Ｈ）＋  （１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ  （０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ  （０．０５％
ＴＦＡ））。
【０２１０】
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（フェニルスルホニル）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミド（化合物１１２）
【０２１１】
【化３８】
0005438504.tif 000053
４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（フェニルチオ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミド（１５．４ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）の溶液に、ｍＣＰＢＡ（１２ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で４０分間攪拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）（０．５ｍＬ）を加えた。有機層をＮａ２ＳＯ４のパッドを通して濾過し、濃縮した。生成物を逆相ＨＰＬＣ（１０％〜９９％ＣＨ３ＣＮ（０．０３５％ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ））により精製して、４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（フェニルスルホニル）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミドを得た。ＬＣ／ＭＳ：１．７０分でのｍ／ｚ  ４７３．２  （Ｍ＋Ｈ）＋  （１０％〜９９％  ＣＨ３ＣＮ  （０．０３５％  ＴＦＡ）／Ｈ２Ｏ  （０．０５％  ＴＦＡ））。
【０２１２】
表１の化合物の分析データを下表２に示す：
表２：
【０２１３】
【表２−１】
0005438504.tif 000054
【０２１４】
【表２−２】
0005438504.tif 000055
。
【０２１５】
化合物のＮａＶ阻害特性を検出および測定するためのアッセイ
Ａ）化合物のＮａＶ阻害特性をアッセイするための光学的方法：
本発明の化合物は、電位依存性ナトリウムイオンチャンネルのアンタゴニストとして有用である。試験化合物のアンタゴニスト特性は、次のようにして評価した。関心対象のＮａＶを発現している細胞をマイクロタイタープレート内に置いた。インキュベーション期間後、細胞を膜電位感受性の蛍光色素で染色した。試験化合物をマイクロタイタープレートに加えた。細胞を化学的または電気的手段で刺激して、遮断されていないチャンネルからＮａＶ依存性膜電位変化を誘発し、これを膜内外電位差−感受性色素を用いて検出および測定した。アンタゴニストは、刺激に対する膜電位反応の低下として検出された。光学的膜電位アッセイは、ＧｏｎｚａｌｅｚおよびＴｓｉｅｎの記載した電位−感受性ＦＲＥＴセンサー（Ｇｏｎｚａｌｅｚ，  Ｊ．  Ｅ．  ａｎｄ  Ｒ．  Ｙ．  Ｔｓｉｅｎ  （１９９５）  “Ｖｏｌｔａｇｅ  ｓｅｎｓｉｎｇ  ｂｙ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｉｎ  ｓｉｎｇｌｅ  ｃｅｌｌｓ”  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ｊ  ６９（４）：  １２７２−８０，ならびにＧｏｎｚａｌｅｚ，  Ｊ．  Ｅ．およびＲ．  Ｙ．  Ｔｓｉｅｎ  （１９９７）  “Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ  ｏｆ  ｃｅｌｌ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ  ｔｈａｔ  ｕｓｅ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｅｎｅｒｇｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒ”  Ｃｈｅｍ  Ｂｉｏｌ  ４（４）：  ２６９−７７を見よ）を、Ｖｏｌｔａｇｅ／Ｉｏｎ  Ｐｒｏｂｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＶＩＰＲ（登録商標））  （Ｇｏｎｚａｌｅｚ，  Ｊ．  Ｅ．，  Ｋ．  Ｏａｄｅｓ，  ｅｔ  ａｌ．  （１９９９）  “Ｃｅｌｌ−ｂａｓｅｄ  ａｓｓａｙｓ  ａｎｄ  ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ  ｉｏｎ−ｃｈａｎｎｅｌ  ｔａｒｇｅｔｓ”  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ  Ｔｏｄａｙ  ４（９）：  ４３１−４３９を見よ）のような蛍光の変化を測定するための機器と組み合わせて利用した。
【０２１６】
Ｂ）化学刺激を用いたＶＩＰＲ（登録商標）光学的膜電位アッセイ法
細胞の取り扱いおよび色素の負荷
１）ＶＩＰＲによるアッセイの２４時間前にＮａＶ１．２型の電位依存性ＮａＶを内因性に発現しているＣＨＯ細胞をポリ−リジンコーティングした９６ウエルプレートに６０，０００細胞／ウエルで接種する。
２）アッセイ当日、培地を吸引し、細胞を２２５μＬの浴液＃２（ＢＳ＃２）で２回洗浄する。
３）５ｍＭのクマリン保存溶液と１０％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  １２７を１：１で混合し、混合物を相応容積のＢＳ＃２に溶解して１５ｕＭのＣＣ２−ＤＭＰＥ溶液を調製する。
４）９６ウエルプレートから浴液を取り除いた後、細胞にＣＣ２−ＤＭＰＥ溶液を８０μＬ負荷する。プレートを室温、暗所で３０分間インキュベーションする。
５）細胞をクマリンで染色している間に、オキソノールのＢＳ＃２溶液１５μＬを調製する。この溶液は、ＤｉＳＢＡＣ２（３）以外に、０．７５ｍＭのＡＢＳＣ１およびベラトリジン３０μＬ（１０ｍＭのＥｔＯＨ保存液、Ｓｉｇｍａ  ＃Ｖ−５７５４より調製）を含んでいなければならない。
６）３０分後、ＣＣ２−ＤＭＰＥを取り除き、細胞を２２５μＬのＢＳ＃２で２回洗浄する。以前と同様、残留物の容積は４０μＬでなければならない。
７）浴槽を取り除き、細胞にＤｉＳＢＡＣ２（３）溶液を８０μＬ負荷し、その後薬物添加プレートから各ウエルにＤＭＳＯに溶解した試験化合物を加えて所望の試験濃度にし、よく混合する。ウエル内の容積は、おおよそ１２１μＬとする。次に細胞を２０〜３０分間インキュベーションする。
８）インキュベーションが完了すれば、細胞はそのままナトリウムアドバックプロトコールを用いて、ＶＩＰＲ（登録商標）でアッセイできる。浴液＃１を１２０μＬ加えてＮａＶ依存性脱分極を刺激する。テトラカイン２００μＬを、ＮａＶチャンネルの完全遮断の陽性コントロールとして用いた。
【０２１７】
ＶＩＰＲ（登録商標）データの分析：
Ｎａ＋アドバックアッセイウインドウ：ベースライン２〜７秒、最終１５〜２４秒。
【０２１８】
【化３９】
0005438504.tif 000056
。
【０２１９】
溶液［ｍＭ］
浴液＃１：ＮａＣｌ    １６０、ＫＣｌ  ４．５、ＣａＣｌ２  ２、ＭｇＣｌ２  １、ＨＥＰＥＳ  １０、ＮａＯＨを用いてｐＨ  ７．４  
浴液＃２    ＴＭＡ−Ｃｌ  １６０、ＣａＣｌ２  ０．１、ＭｇＣｌ２  １、ＨＥＰＥＳ  １０、ＫＯＨを用いてｐＨ  ７．４（最終Ｋ濃度約５ｍＭ）  
ＣＣ２−ＤＭＰＥ：５ｍＭのＤＭＳＯ保存溶液として調製し、−２０℃で保存
ＤｉＳＢＡＣ２（３）：１２ｍＭのＤＭＳＯ保存溶液として調製し、−２０℃で保存
ＡＢＳＣ１：２００ｍＭの保存蒸留水溶液として調製し、室温で保存。
【０２２０】
細胞培養
ＣＨＯ細胞は１０％ＦＢＳ（ウシ胎児血清、検定済み；ＧｉｂｃｏＢＲＬ＃１６１４０−０７１）および１％Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（ペニシリン−ストレプトマイシン；ＧｉｂｃｏＢＲＬ＃１５１４０−１２２）を補充したＤＭＥＭ（ダルベッコ改良イーグル培地；ＧｉｂｃｏＢＲＬ＃１０５６９−０１０）で増殖させる。細胞は、湿度９０％、ＣＯ２１０％で集密度１００％まで換気キャップ付きフラスコの中で増殖させる。細胞は、通常は、スケジュール調整の必要性に応じてトリプシン処置して１：１０または１：２０に分割し、次の分割まで２〜３日間増殖する。
【０２２１】
Ｃ）電気刺激を用いたＶＩＰＲ（登録商標）光学的膜電位アッセイ法
以下は、光学的膜電位法＃２を用いて、どのようにしてＮａＶ１．３阻害活性を測定するかの一例である。他のサブタイプは、同様の様式で、関心対象のＮａＶを発現している細胞株に実施する。
【０２２２】
ＮａＶ１．３を安定して発現しているＨＥＫ２９３細胞を、９６ウエルマイクロタイタープレートに接種する。相応のインキュベーション期間後、細胞を電位感受性色素ＣＣ２−ＤＭＰＥ／ＤｉＳＢＡＣ２（３）で以下のように染色する。
【０２２３】
試薬：
１００ｍｇ／ｍＬ  Ｐｌｕｒｏｎｉｃ  Ｆ−１２７（Ｓｉｇｍａ  ＃Ｐ２４４３）、乾燥ＤＭＳＯ溶液
１０ｍＭ  ＤｉＳＢＡＣ２（３）（Ａｕｒｏｒａ  ＃００−１００−０１０）乾燥ＤＭＳＯ溶液
１０ｍＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ（Ａｕｒｏｒａ  ＃００−１００−００８）乾燥ＤＭＳＯ溶液
２００ｍＭ  ＡＢＳＣ１水溶液
１０  ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ  ＃１５６３０−０８０）添加ハンクス塩溶液（Ｈｙｃｌｏｎｅ  ＃ＳＨ３０２６８．０２）。
【０２２４】
負荷プロトコール：
２Ｘ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ＝２０μＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ：１０ｍＭのＣＣ２−ＤＭＰＥを等容積の１０％Ｐｌｕｒｏｎｉｃと共にボルテックス処置し、続いて必要量の１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳ中でボルテックス処置する。細胞プレートはそれぞれ５ｍＬの２Ｘ  ＣＣ２−ＤＭＰＥが必要となるだろう。洗浄した細胞の入ったウエルに２Ｘ  ＣＣ２−ＤＭＰＥを５０μＬ加えて、最終染色濃度を１０μＭとする。細胞を暗所、ＲＴで３０分間染色する。
【０２２５】
ＡＢＳＣ１入り２Ｘ  ＤＩＳＢＡＣ２（３）＝６μＭ  ＤＩＳＢＡＣ２（３）および１ｍＭ  ＡＢＳＣ１：作製されるべき溶液１ｍＬ当たり、必要量の１０ｍＭ  ＤＩＳＢＡＣ２（３）を５０ｍｌのコニカルチューブに入れ、１０％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ１μＬと混合し、一緒にボルテックス処置する。次に２Ｘ溶液となるようにＨＢＳＳ／ＨＥＰＥＳを加える。最後にＡＢＳＣ１を加える。
【０２２６】
２Ｘ  ＤｉＳＢＡＣ２（３）溶液は化合物プレートの溶媒化に用いることができる。化合物プレートは２Ｘ  薬物濃度で作られる。染色したプレートを再度洗浄し、残留物を５０μＬ残す。２Ｘ  ＤｉＳＢＡＣ２（３）と共にＡＢＳＣ１を５０ｕＬ／ウエルで加える。暗所、ＲＴで３０分間染色する。
【０２２７】
使用する電気刺激装置および方法は、参照によって本明細書に組み入れられるＰＣＴ／ＵＳ０１／２１６５２に記載されている、ＩＯＮ  Ｃｈａｎｎｅｌ  Ａｓｓａｙ  Ｍｅｔｈｏｄｓである。装置はマイクロタイタープレートハンドラー、クマリン色素を励起しながらクマリンおよびオキソノール発光を同時に記録するための光学システム、波形発生装置、電流または電圧制御増幅装置、電極をウエル内に挿入するための装置を具備する。一体式のコンピュータ制御の下、本装置はユーザーがプログラムした電気刺激プロトコールをマイクロタイタープレートのウエル内の細胞に実施する。
【０２２８】
試薬
アッセイバッファー＃１
１４０ｍＭ  ＮａＣｌ、４．５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭグルコース、ｐＨ７．４０、３３０ｍＯｓｍ
Ｐｌｕｒｏｎｉｃ保存液（１０００Ｘ）：１００ｍｇ／ｍＬＰｌｕｒｏｎｉｃ１２７乾燥ＤＭＳＯ溶液
オキソノール保存液（３３３３Ｘ）：１０ｍＭ  ＤｉＳＢＡＣ２（３）乾燥ＤＭＳＯ溶液クマリン保存液（１０００Ｘ）：１０ｍＭ  ＣＣ２−ＤＭＰＥ乾燥ＤＭＳＯ溶液
ＡＢＳＣ１保存液（４００Ｘ）：２００ｍＭ  ＡＢＳＣ１水溶液。
【０２２９】
アッセイプロトコール
１．アッセイ対象となる各ウエルの中に電極を挿入または使用する。
２．電流制御増幅装置を用いて、３秒間刺激波パルスを送る。２秒間、刺激前の記録を取り、未刺激強度を得る。５秒間、刺激後の記録を取り、静止状態に至る緩和を調べる。
【０２３０】
データ分析
データは分析され、４６０ｎｍおよび５８０ｎｍのチャンネルで測定し、バックグランドを差し引いた発光強度の正規化比として報告される。次に各アッセイチャンネルからバックグランド強度が差し引かれる。バックグランド強度は、同一処置した、細胞が入っていないウエルからの発光強度を同一時間測定することによって得られる。次に、以下の公式を用いて得た比として、時間関数として反応を報告する：
【０２３１】
【化４０】
0005438504.tif 000057
データは、初期（Ｒｉ）および最終（Ｒｆ）比を計算して、さらに換算する。これらは刺激前期間の一部または全期間中、および刺激期間中のサンプルポイント中の比の平均値である。次に刺激に対する反応ρ＝Ｒｆ／Ｒｉを計算する。
【０２３２】
コントロール反応は、所望の特性を有する化合物存在下（陽性コントロール）および薬理学的作用物質非存在下（陰性コントロール）でアッセイを実施して得る。陰性（Ｎ）および陽性（Ｐ）コントロールに対する反応は、上記の通りに計算される。陽性および陰性コントロールに対するアッセイウエルの活性Ａは次のように定義される：
【０２３３】
【化４１】
0005438504.tif 000058
。
【０２３４】
試験化合物のＮａＶ活性および阻害に関する電気生理学的アッセイ
パッチクランプ電気生理学を用いて、背根神経節ニューロンでのナトリウムチャンネル遮断薬の効果および選択性を評価した。ラットニューロンを、背根神経節から単離し、ＮＧＦ（５０ｎｇ／ｍｌ）存在下に２〜１０日間培養して維持した（培地はＢ２７、グルタミン、および抗生物質を補充したＮｅｕｒｏｂａｓａｌ  Ａから構成された）。小直径ニューロン（侵害受容器、直径８〜１２μｍ）を肉眼で確認し、増幅装置（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に接続した先端の細いガラス電極で探索した。「電圧固定」モードを用いて細胞を−６０ｍＶに保持する化合物のＩＣ５０を評価した。これに加えて「電流固定」モードを用いて、電流注入に対する反応での活動電位発生を遮断する化合物の効果を試験した。これらの実験の結果は、化合物の有効性プロフィールを画定するのに役だった。
【０２３５】
ＤＲＧニューロンでの電圧固定アッセイ
ＴＴＸ−耐性ナトリウム電流を、全細胞版のパッチクランプ技術を用いて、ＤＲＧ細胞体から記録した。記録は、Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ｂ増幅装置（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて、室温（約２２℃）で、肉厚ホウケイ酸ガラス電極（ＷＰＩ；抵抗３〜４ＭΩ）により行った。全細胞の構成を確立した後、記録を取り始める前に約１５分間ピペット溶液を細胞内で平衡化させた。電流は２〜５ｋＨｚの間でローパスフィルターを通し、１０ｋＨｚでデジタルサンプリングした。直列抵抗は６０〜７０％補正し実験を通して連続的にモニタリングした。データ分析では、細胞内のピペット溶液と外部の記録溶液の間の液間電位（−７ｍＶ）は考慮しなかった。試験溶液は、重力式急速灌流システム（ＳＦ−７７；Ｗａｒｎｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて細胞に作用させた。
【０２３６】
用量−反応関係は、実験特異的な保持電位から＋１０ｍＶの試験電位に、６０秒毎に１回、細胞を繰り返し脱分極させて電位固定モードで決定した。遮断作用は放置して、次の試験濃度に進む前にプラトーにした。
【０２３７】
溶液
細胞内溶液（ｍＭ表示）：Ｃｓ−Ｆ（１３０）、ＮａＣｌ（１０）、ＭｇＣｌ２（１）、ＥＧＴＡ（１．５）、ＣａＣｌ２（０．１）、ＨＥＰＥＳ（１０）、グルコース（２）、ｐＨ＝７．４２、２９０  ｍＯｓｍ。
【０２３８】
細胞外溶液（ｍＭ表示）：  ＮａＣｌ（１３８）、ＣａＣｌ２（１．２６）、ＫＣｌ（５．３３）、ＫＨ２ＰＯ４（０．４４）、ＭｇＣｌ２（０．５）、ＭｇＳＯ４（０．４１）、ＮａＨＣＯ３（４）、Ｎａ２ＨＰＯ４（０．３）、グルコース（５．６）、ＨＥＰＥＳ（１０）、ＣｄＣｌ２（０．４）、ＮｉＣｌ２（０．１）、ＴＴＸ（０．２５  ｘ  １０−３）。
【０２３９】
化合物のＮａＶチャンネル阻害活性に関する電流固定アッセイ
細胞は、Ｍｕｌｔｉｐｌａｍｐ  ７００Ａ増幅装置（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔ．）を用いて、全細胞の構成で電流固定した。ホウケイ酸ピペット（４〜５Ｍオーム）を次のもので満たした（ｍＭ表示）：１５０  Ｋ−グルコナート、１０  ＮａＣｌ、０．１  ＥＧＴＡ、１０  Ｈｅｐｅｓ、２  ＭｇＣｌ２、（ＫＯＨでｐＨ  ７．３４に緩衝化）。細胞を次の中に浴した（ｍＭ表示）：１４０  ＮａＣｌ、３  ＫＣｌ、１  ＭｇＣｌ、１  ＣａＣｌ、および１０  Ｈｅｐｅｓ）。ピペットの電位は、密封する前にゼロにした：データ取得中は、液間電位を補正しなかった。記録は室温で行った。
【０２４０】
本明細書の表１に例示する化合物は、上記アッセイを用いて測定した場合に、一つまたは複数のナトリウムチャンネルに対し活性である。
【０２４１】
本発明の化合物は、ＮａＶ１．８チャンネルに対し活性を示した。
【０２４２】
本発明の一部の化合物の、ＮａＶ１．８チャンネルに対する活性を下表３に示す。表３では、文字は次の意味を有する：
「Ａ」は＜２μＭを意味する；「Ｂ」は、２μＭから１０μＭの間を意味する；「Ｃ」は＞１０μＭを意味する。
【０２４３】
表３
【０２４４】
【表３−１】
0005438504.tif 000059
【０２４５】
【表３−２】
0005438504.tif 000060