(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
0005568299.tif 000009
の化合物を調製する方法であって、中間体を単離することなく、
式(IV)：
【化２】
0005568299.tif 000010
の化合物またはその塩を活性化2-フロ酸(furoic acid)誘導体と反応させることによって、式(II)：
【化３】
0005568299.tif 000011
の化合物を調製し、式(II)の化合物を、式(III)：
【化４】
0005568299.tif 000012
の化合物またはその塩を介して、式(I)の化合物に変換することを含む方法であり、
当該方法が、溶媒としてのメチルエチルケトン中で行われる、前記方法。
【請求項２】
式(II)の化合物が、１級もしくは２級アミン塩基、チオールまたはアルコールである脱保護剤との反応によって、式(III)の化合物に変換される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記アミン塩基がN-メチルピペラジンである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式(II)の化合物が、式(III)の化合物のトリアルキルアミンチオレート塩を介して、式(I)の化合物に変換され、トリアルキルアミン基がR1R2R3Nで表され、R1、R2、およびR3がそれぞれ独立して、C3-6直鎖または分岐鎖アルキル基を表す、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記トリアルキルアミンチオレート塩がトリプロピルアミンまたはトリブチルアミン塩である、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
式(III)の化合物が、ブロモフルオロメタンとの反応によって、式(I)の化合物に変換される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
反応後に、反応混合物をメチルイソブチルケトンで希釈する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
メチルイソブチルケトンでの希釈後に、その溶液を、酸性水溶液、塩基性水溶液、および水から選択される１種または複数種の水性成分で洗浄する、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記メチルイソブチルケトン溶液を蒸留して、過剰なブロモフルオロメタンおよび水を除去する、請求項７または８に記載の方法。
【請求項１０】
前記活性化2-フロ酸誘導体が塩化2-フロイルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１１】
式(II)の化合物を調製する反応において、4-ジメチルアミノピリジンをさらに使用する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
式(IV)の化合物をトリアルキルアミンチオレート塩として使用し、トリアルキルアミン基がR1R2R3Nで表され、R1、R2、およびR3がそれぞれ独立して、C3-6直鎖または分岐鎖アルキル基を表す、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
前記トリアルキルアミンチオレート塩がトリプロピルアミンまたはトリブチルアミン塩である、請求項１２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、グルココルチコイドを調製するための新規な方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
抗炎症特性を有するグルココルチコイドは知られており、喘息および鼻炎といった炎症性の障害または疾病の治療のために広く使用されている。たとえば、特許文献１は、6α,9α-ジフルオロ-17α-(1-オキソプロポキシ)-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 S-フルオロメチルエステル（一般名のプロピオン酸フルチカゾンとして知られている）およびその誘導体を開示している。グルココルチコイドは総じて、特に小児において、起こりうる副作用への懸念から一部の使用に制限されてきた。グルココルチコイドの恐れられている副作用には、視床下部-下垂体-副腎（HPA）系の抑制、小児の骨成長および高齢者の骨密度への影響、眼の合併症（白内障形成および緑内障）、ならびに皮膚萎縮がある。また、ある種のグルココルチコイド化合物は複雑な代謝経路を有しており、活性代謝産物の生成が前記化合物の薬力学および薬物動態をわかりにくくする可能性がある。最新のステロイドは、当初導入されたものよりもはるかに安全ではあるが、予測可能な薬力学および薬物動態特性、魅力的な副作用プロフィール、および使いやすい治療計画とともに、すぐれた抗炎症性を有する新規分子を製造することは、いまだに研究の目的となっている。
【０００３】
特許文献２は、上記目的にほぼ合致する新規グルココルチコイド化合物、すなわち6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 S-フルオロメチル エステル（以下、式(I)の化合物という）：
【化１】
0005568299.tif 000002
ならびに、この化合物を調製するための１つまたは複数の方法（その方法では中間体が単離される）を開示している。
【０００４】
プロピオン酸フルチカゾンおよびその調製方法（式(I)の化合物の合成の中間体と共通する特定の中間体の調製方法を含む）が、特許文献１に記載されている。
【０００５】
特許文献３は、プロピオン酸フルチカゾンおよび式(I)の化合物の調製に有用な中間体の調製方法を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】米国特許第4,335,121号
【特許文献２】国際公開02/12265号
【特許文献３】国際公開02/08243号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、主として、如何なる中間体も単離することなく、式(I)の化合物を調製するための方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
したがって、本発明によって、式(I)の化合物を調製するための方法が提供されるが、その方法は、如何なる中間体も単離することなく、式(II)：
【化２】
0005568299.tif 000003
の化合物を、式(III)：
【化３】
0005568299.tif 000004
の化合物またはその塩を介して、式(I)の化合物に変換することを含んでなる。この方法は、均一溶液中で実施することができる。
【０００９】
本発明の１つの態様において、式(III)の化合物およびその前駆体を調製するための方法も提供される。
【００１０】
中間体を単離することなく式(II)の化合物から式(I)の化合物を合成する方法を実施するために、その方法の全工程で許容される溶媒中で反応を行う必要がある。適当な溶媒の例としては、ペンタン-2-オン、メチルエチルケトン(MEK)およびそれらの混合物が挙げられる。本発明で使用するのに特に好適な溶媒は、メチルエチルケトン(MEK)である。MEKの利点は、適切な試薬溶解性および反応速度を与えることである。
【００１１】
式(II)の化合物の、式(III)の化合物への変換は、アミン塩基、チオールもしくはアルコールといった脱保護試薬、例えば、１級もしくは２級アミン、または２級および３級アミン塩基をともに含有する分子、例えば、N-メチルピペラジンを用いることによって実施することができる。N-メチルピペラジンの利点は、上記工程の結果として形成されるN-メチルピペラジン-フロイルアミドが水に溶けやすいので（特にその塩酸（HCl）塩として）、工程の終わりで水性の後処理をする際に反応混合物から除去できる点である。脱保護反応は、−10から10℃、特に−5から0℃の温度範囲で適切に行われ、しかも、迅速であって、たとえば15分とかからない。
【００１２】
先行技術文献WO02/12265は、溶媒としての酢酸エチル、酢酸メチルもしくはメタノール中で、脱保護試薬としてN,N-ジエチルアミンまたはN,N-ジエタノールアミンを使用することを記載する。これらの試薬は、原則的には適切であるが、副生成物を生じ、これが上記N-メチルピペラジン-フロイルアミドより水に溶けにくいので、反応混合物から除去しにくい。
【００１３】
式(II)の化合物から式(III)の化合物への変換の進行は、高速液体クロマトグラフィー（HPLC）によってモニターすることができる。
【００１４】
式(II)の化合物を式(III)の化合物に変換した後、式(III)の化合物をフルオロメチル化剤、たとえばクロロフルオロメタン（CFM）またはブロモフルオロメタン（BFM）、特にブロモフルオロメタン（BFM）と反応させることによって、式(III)の化合物をさらに式(I)の化合物に変換することができる。この反応は、式(II)の化合物を式(III)の化合物に変換する前の工程と共通の溶媒、好ましくはMEK中で行われる。好ましくはBFMが、溶媒、特にMEKの溶液として用いられる。
【００１５】
過剰量のBFM、たとえば、1.2当量を使用するのが適当である。BFMを低温、たとえば0℃で添加した後、反応混合物を15〜60℃、たとえば20〜22℃に加温する。高温、たとえば50〜60℃では、反応時間が比較的短く、たとえば、30分未満となる。低温、たとえば20〜30℃では、反応はかなり遅くなり、たとえば5時間を要するが、イオウ上よりむしろカルボニル酸素上でのアルキル化のレベルが減少することによって、質的な向上がわずかに実現される。
【００１６】
式(III)の化合物は、有機アミンチオレート(amine thiolate)塩、たとえば、トリアルキルアミン塩などの塩として使用することができるが、トリアルキルアミン基はR1R2R3Nで表され、R1、R2およびR3はそれぞれ独立に、C3-6直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を表す。１つの実施形態において、式(III)の化合物の有機アミンチオレート塩は、トリプロピルアミンまたはトリブチルアミン塩である。
【００１７】
式(III)の化合物から式(I)の化合物への変換の進行は、HPLCを用いてモニターすることができる。
【００１８】
フルオロアルキル化剤との反応が終了したら、過剰な試薬をクエンチ、または除去することができる。１つの方法では、フルオロアルキル化剤は化学クエンチング剤(chemical quenching agent)、すなわち、フルオロアルキル化剤と反応して非反応性物質を生じる化学試薬を用いてクエンチされる。こうした目的には、強い求核官能性を有する化合物、たとえば、チオール化合物が適している。したがって、N,N-ジエチルアミノエタンチオールは、BFMをクエンチするのに適した試薬である。別の方法では、過剰な試薬は、蒸留によって除去することができる。
【００１９】
上記方法から得られた式(I)の化合物は、従来の抽出工程によって精製することができる。一般に、式(I)の化合物は、MEKと混合したときにその化合物が十分な溶解性を有する溶媒中に抽出されるが、さらに重要なことには、その溶媒は水性溶媒、たとえば希酸もしくは塩基と比較的非混和性であって、こうした水性溶媒で洗浄して水溶性の不純物を抽出することができる。本発明の方法で使用するのに特に適した抽出溶媒は、メチルイソブチルケトン（MIBK）である。したがって、１つの実施形態において、前記方法から得られる式(I)の化合物の溶液を、過剰量のMIBKで希釈することによって、式(I)の化合物をMIBK中に抽出することができる。次に、酸性水溶液、たとえば希塩酸水溶液、塩基性水溶液、たとえば希薄な炭酸カリウム水溶液、および水などの水性成分で連続して洗浄することによって、従来法でこの溶液を後処理して洗浄することができる。
【００２０】
洗浄したMIBK画分（式(I)の化合物を含有する）を水性画分から単離したら、残存する水および過剰なフルオロアルキル化剤、たとえばBFMを除去するため、適切には蒸留することができる。MEKの一部も、蒸留中に除去される。
【００２１】
貧溶媒（anti-solvent）を添加することによって溶液から固体を沈澱させることにより、固体状の式(I)の化合物を調製することができる。適当な溶媒は、MEK/MIBK混合物、たとえば1:9 v/vの比率の混合物であり、適当な貧溶媒はn-ヘプタンである。１つの方法では、先に形成した溶液から溶媒を蒸発させて固体を生じさせ、適正な組成の溶液を再度調製することができる（たとえば、MEK/MIBK 1:9 v/vの混合物中で再度調製する）。あるいは、上記蒸留プロセスを、MEK/MIBK比が適正レベル、たとえば1:9 v/vに達した段階で終結させてもよい。室温またはやや高い温度、たとえばおよそ30〜35℃で、貧溶媒としてヘプタンを長時間、たとえば２時間かけて滴下すると、式(I)の化合物が沈澱する。その後、懸濁液を冷却し、生成物を濾過によって集めることができる。
【００２２】
１つもしくは複数の式(I)の化合物の結晶を種結晶として用いることによって、沈澱は適切に開始される。
【００２３】
上記の比率MEK/MIBK 1:9 v/vは、溶媒中で式(I)の化合物の溶解性を高めるのに十分な比率のMEKを有することと、結晶化したときに式(I)の化合物のMEK溶媒和物の生成をもたらすほど高すぎる比率を有していないこととの間のバランスを反映しているので有利である。
【００２４】
式(II)の化合物は、式(IV)：
【化４】
0005568299.tif 000005
の化合物またはその塩、たとえばチオレート塩と、活性化された2-フロ酸(furoic acid)誘導体との反応を含む方法によって調製することができる。この方法は、均一溶液中で実施することができる。
【００２５】
活性化された2-フロ酸誘導体の例には、2-フロ酸から形成されるハロゲン化物および混合無水物がある。１つの実施形態において、この試薬は塩化2-フロイル（以下「塩化フロイル」）である。この試薬は追加溶媒なしに使用することができる。
【００２６】
この反応に適した溶媒として、酢酸エチル(EtOAc)、MEK、ペンタン-2-オン、およびMIBK、たとえば、MEK、ペンタン-2-オン、およびそれらの混合物を挙げることができる。この反応は、連続する工程として同一溶媒中で実施することができる。したがって溶媒はMEKとすることができる。
【００２７】
理論によって制限されないが、式(III)の化合物の17-α-フロイルエステルは、速度論的に有利な5-エキソ-トリゴナル分子内S-Oアシル転移を経て形成され、その後さらにもう１モルのフロ酸誘導体と反応し、式(II)の化合物（ジフロエート）を生じると考えられる。１つの実施形態では、式(IV)の化合物１モル当たり、2モル当量を越える活性化2-フロ酸誘導体、たとえば約2.2モル当量が用いられる。この反応は0℃未満、たとえば、−10から0℃の範囲、たとえば、−5から0℃の範囲で実施することができる。別の実施形態では、式(II)の化合物と式(IV)の化合物との間の分子間アシル化を促進するために、4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)を追加して使用するが、これによって2.2当量より少ない、たとえば1.5当量の塩化フロイルを用いることが可能となる。
【００２８】
式(II)の化合物は、式(IV)の化合物から調製することができるが、言い換えれば、式(II)の化合物は式(III)の化合物を介して式(I)の化合物に至る前に単離されない。
【００２９】
式(IV)の化合物もしくはその塩から式(II)の化合物への変換の進行は、HPLCを用いてモニターすることができる。
【００３０】
式(IV)の化合物は、GB 2,137,206Aに記載のように調製することができる。
【００３１】
式(IV)の化合物は、親化合物のチオ酸より反応性の高いチオレート塩の形で反応に使用してもよい。
【００３２】
適当な塩は、有機アミン、たとえば、３級アミン、特にトリプロピルアミンとともに形成される塩である。式(IV)の化合物とトリプロピルアミン(TPA)との塩は、MEKにきわめて溶解しやすい。その上、式(IV)の化合物と塩化フロイルとの反応の結果生成するトリプロピルアミン塩酸塩（TPA.HCl）もMEKに非常によく溶解する。１つの実施形態において、式(IV)の化合物の塩はTPA塩である。
【００３３】
式(IV)の化合物の塩は、式(IV)の化合物と塩基、たとえば、TPAのような有機アミンとを一般的な溶媒、たとえばMEK中で反応させることによって作製することができる。これは、典型的には5℃から室温までの間で行うことができる。
【００３４】
式(IV)の化合物は、有機アミンチオレート塩（たとえばトリアルキルアミン塩）などの塩として使用することができるが、このトリアルキルアミン基はR1R2R3Nで表され、R1、R2およびR3はそれぞれ独立して、C3-6直鎖もしくは分岐鎖アルキル基を表す。１つの実施形態において、式(IV)の化合物の有機アミンチオレート塩は、トリプロピルアミンもしくはトリブチルアミン塩である。
【００３５】
上記のように、反応の進行はHPLCを用いてモニターすることができる。HPLC技術を用いて、反応が完了したこと、ならびに生成した不純物のレベルが指定の通りであることを確認することができる。HPLC技術は従来の方法で実施することができる。
【００３６】
たとえば、反応が発熱性である場合に、加熱または冷却が要求される温度の管理は、適切なジャケットで覆うこと、および熱交換によって実現することができる。
【００３７】
実施例に記載のように、式(IV)の化合物から式(I)の化合物への全体を通しての変換を、非常に効果的なプロセスで行うことができる。式(IV)の化合物から式(I)の化合物へのすべての工程をバッチプロセスとして行ってもよい。
【００３８】
本発明を下記の実施例によって説明する。
【００３９】
実施例
略語：
MEK      メチルエチルケトン（2-ブタノン）
MIBK     メチルイソブチルケトン
HPLC     高速液体クロマトグラフィー
wrt      に対して(with respect to)
TPA      トリプロピルアミン
BFM      ブロモフルオロメタン
DMAP     4-ジメチルアミノピリジン
eq       当量
【実施例１】
【００４０】
6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸 S-フルオロメチル エステルの合成方法
【化５】
0005568299.tif 000006
【００４１】
工程１：6α,9α-ジフルオロ-11β,17α-ジヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸（式(IV)の化合物、チオ酸）（10g）およびDMAP（0.296g, チオ酸に対して0.1当量）を、20〜22℃にて窒素下で10分間撹拌することにより、MEK（120ml, 8% w/v）に溶解した。次いでトリプロピルアミン（14.3ml、チオ酸に対して3.1当量）を１回の投入量として加え、得られた溶液を−8〜−5℃に冷却した。塩化フロイル（無溶媒）（3.59 ml、チオ酸に対して1.5当量）を次に、−5℃〜0℃で2〜3分かけて滴下し、反応混合物を−5℃〜0℃で全体として15分間撹拌した（HPLCにより、＜0.5%の式(IV)のチオ酸が残存することが示された）。
【化６】
0005568299.tif 000007
【００４２】
工程２：次にN-メチルピペラジン（1.62ml、チオ酸に対して0.6当量）の水溶液（4.8ml, 30.5% w/v）を、−5℃〜0℃で2〜3分かけて滴下し、反応混合物を−5℃〜0℃で全体として10分間撹拌した（HPLCにより、＜0.1%のジフロエート（式(II)の化合物）が残存することが示された）。
【化７】
0005568299.tif 000008
【００４３】
工程３：次にブロモフルオロメタン（3.28g、チオ酸に対して1.2当量）のMEK溶液（10ml, 32.8% w/v）を0℃にて１回の投入量として速やかに添加した。その後溶液を20〜22℃まで急速に温め、全部で5時間にわたって、20〜22℃にて撹拌した（HPLCにより、チオ酸フロエート（式（III)の化合物）が残っていないことが示された）。
【００４４】
次にこの反応混合物をMIBK（230ml）で希釈した後、2M塩酸水溶液（2 x 50ml）；水（1 x 50 ml）；炭酸カリウム水溶液（4% w/v, 1 x 30ml）、次いで水（1 x 30ml）で洗浄した。最終的な有機相をその後減圧下で濃縮し、灰白色の微細な固体（13.01g、MIBK補正後99.3%理論収率、純度97.43%）を得た。