(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
0005539989.tif 000037
（式中、
R1 は、
(a) 水素、
(b) C1-6-アルキル、および
(c) -NR4AR4B
から選択され、
R2 は、
(a) 水素、
(b) C1-6-アルキル
(c) ハロ-C1-6-アルキル、
(d) ヒドロキシ-C1-6-アルキル、
(e) C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、
(f) ハロ-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、
(g) N(R4AR4B)-C1-6-アルキル、
(h) -C(O)NR4AR4B、および
(i) -C(O)O-C1-6-アルキル
から選択され、
R3 は、
(a) C1-6-アルキル、
(b) ハロ-C1-6-アルキル、
(c) ヒドロキシ-C1-6-アルキル、
(d) C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、
(e) ハロ-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、
(f) N(R4AR4B)-C1-6-アルキル、
(g) C6-10-アリール-C1-4-アルキル、
(h) ヘテロアリール-C1-4-アルキル、
(i) C6-10-アリールオキシ-C1-4-アルキル、
(j) ヘテロアリールオキシ-C1-4-アルキル、
(k) C3-8-シクロアルキル、
(l) C3-8-シクロアルキル-C1-4-アルキル、
(m) ヘテロサイクリル、および
(n) ヘテロサイクリル-C1-4-アルキル
から選択され、
ここで、いずれのアリールもしくはヘテロアリール残基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、CF3、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシおよび-NR4AR4Bから独立して選択された1以上の置換基で任意に置換されていてもよく、いずれのシクロアルキルもしくはヘテロサイクリル残基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシおよび-NR4AR4Bから独立して選択された1以上の置換基で任意に置換されていてもよく、
R4A およびR4B はそれぞれ独立して、
(a) 水素、
(b) C1-6-アルキル、および
(c) C1-6-アシル
から選択される）
の化合物、またはその医薬的に許容な塩、溶媒和物、水和物、幾何異性体、互変異性体、光学異性体もしくはN-オキサイド、但し、式(I)の化合物は、化学構造(Ia)：
【化２】
0005539989.tif 000038
を有する、ベンジル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレートではない。
【請求項２】
R1 がHである、請求項1に記載の化合物。
【請求項３】
R2 が、水素、-C(O)O-C1-3-アルキルおよび-C(O)NR4A'R4B' (ここで、R4A' およびR4B'は独立して水素およびC1-2-アルキルから選択される)から選択される、請求項1または2に記載の化合物。
【請求項４】
R3 が、ハロ-C1-2-アルキル、ハロ-C1-2-アルコキシ-C1-2-アルキル、ジ(C1-2-アルキル)アミノ-C1-2-アルキル、フェニル-C1-2-アルキル、フェノキシ-C1-2-アルキル、C5-6-ヘテロアリール-C1-2-アルキル、C5-6-ヘテロアリールオキシ-C1-2-アルキル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリル-C1-2-アルキルから選択され、ここで、いずれのフェニル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル残基は、ハロゲンおよびC1-2-アルキルから独立して選択された1つまたは2つの置換基で任意に置換されていてもよい、請求項1〜3のいずれか1つに記載の化合物。
【請求項５】
式(I)が、
・2,2,2-トリクロロエチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・3-クロロベンジル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・4-クロロベンジル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・ピリジン-2-イルメチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・ピリジン-3-イルメチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・ピリジン-4-イルメチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・(5-クロロピリジン-2-イル)メチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・ピラジン-2-イルメチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・ベンジル (4S,6S)-6-(アミノカルボニル)-4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・ベンジル (4S,6S)-4-イソプロピル-6-[(メチルアミノ)カルボニル]-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・5-ベンジル 6-メチル (4S,6S)-4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5,6-ジカルボキシレート;
・2-フェノキシエチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・2-(4-クロロフェノキシ)エチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル (4S)-4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・テトラヒドロフラン-3-イルメチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・2-(ジメチルアミノ)エチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・(2R)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・1,3-チアゾール-2-イルメチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]メチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・(3R)-1-メチルピロリジン-3-イル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・オキセタン-2-イルメチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・2-(ピリジン-3-イルオキシ)エチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート; および
・2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート
から選択される化合物を定義する、請求項1に記載の化合物。
【請求項６】
医薬的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて、請求項1〜5のいずれか1つに記載の化合物を活性成分として含む医薬組成物。
【請求項７】
医薬的に許容される希釈剤または担体と組み合わせて、ベンジル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレートまたはその医薬的に許容される塩を活性成分として含む医薬組成物。
【請求項８】
炎症、炎症性疾患、免疫性または自己免疫性障害の治療または予防のための、請求項6または7に記載の医薬組成物。
【請求項９】
炎症もしくは炎症性疾患または免疫性もしくは自己免疫性障害が、関節炎 (関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎および乾癬性関節炎を含む)、滑膜炎、脈管炎、腸の炎症に関連する病状 (クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患および過敏性腸症候群を含む)、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、血管性認知症、肺の炎症性疾患 (喘息、慢性閉塞性肺疾患および急性呼吸窮迫症候群を含む)、線維性疾患 (特発性肺線維症、心線維症および全身性硬化症(強皮症)を含む)、皮膚の炎症性疾患 (接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎および乾癬を含む)、全身性炎症反応症候群、敗血症、肝の炎症性および／または自己免疫性の病状 (自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アルコール性肝臓疾患、硬化性胆管炎および自己免疫性胆管炎を含む)、糖尿病 (IまたはII型)および／またはそれらの合併症、慢性心不全、うっ血性心不全、虚血性疾患 (脳卒中および虚血再灌流傷害を含む)、ならびに心筋梗塞および／またはその合併症である、請求項8に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
炎症性疾患が脈管炎である、請求項8に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、SSAO活性の阻害剤である、式(I)の新規4,5,6,7-テトラヒドロイミダゾ[4,5-c]ピリジン化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、ならびに炎症性疾患および免疫性障害のような、SSAO活性の阻害が有益な医学的状態の治療または予防におけるこれらの化合物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
別名、血管接着タンパク質-1 (VAP-1)またはアミンオキシダーゼ、銅含有3 (AOC3)として知られるセミカルバジド-感受性アミンオキシダーゼ (SSAO)は、酵素の銅含有アミンオキシダーゼファミリー (EC.1.4.3.6)に属する。この酵素ファミリーのメンバーは、セミカルバジドによる阻害に感受性を有し、次の反応：
【化１】
0005539989.tif 000002
による、一級アミンのアルデヒド、過酸化水素およびアンモニアへの酸化的脱アミノ化において第二銅イオンおよびタンパク質誘導トパキノン(TPQ)補酵素を利用する。
【０００３】
ヒトSSAOに対する公知の基質は、内因性のメチルアミンおよびアミノアセトンならびにベンジルアミンのようないくつかの生体異物アミンを含む [Lyles, Int. J. Biochem. Cell Biol. 1996, 28, 259-274; Klinman, Biochim. Biophys. Acta 2003, 1647(1-2), 131-137; Matyus et al., Curr. Med. Chem. 2004, 11(10), 1285-1298; O'Sullivan et al., Neurotoxicology 2004, 25(1-2), 303-315]。
【０００４】
他の銅含有アミンオキシダーゼと同様に、DNA-配列分析および構造決定は、組織結合ヒトSSAOが単回N-末端膜貫通領域により原形質膜に固定された、90〜100 kDaの二つのサブユニットからなるホモ二量体の糖タンパク質であることを提示する [Morris et al., J. Biol. Chem. 1997, 272, 9388-9392; Smith et al., J. Exp. Med. 1998, 188, 17-27; Airenne et al., Protein Science 2005, 14, 1964-1974; Jakobsson et al., Acta Crystallogr. D Biol. Crystallogr. 2005, 61(Pt 11), 1550-1562]。
【０００５】
SSAO活性は、血管および非血管平滑筋組織、内皮細胞、ならびに脂肪組織を含む種々の組織で見出されている [Lewinsohn, Braz. J. Med. Biol. Res. 1984, 17, 223-256; Nakos & Gossrau, Folia Histochem. Cytobiol. 1994, 32, 3-10; Yu et al., Biochem. Pharmacol. 1994, 47, 1055-1059; Castillo et al., Neurochem. Int. 1998, 33, 415-423; Lyles & Pino, J. Neural. Transm. Suppl. 1998, 52, 239-250; Jaakkola et al., Am. J. Pathol. 1999, 155, 1953-1965; Morin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 297, 563-572; Salmi & Jalkanen, Trends Immunol. 2001, 22, 211-216]。さらに、SSAOタンパク質は、血漿中に見出されており、この可溶型は、組織結合型と同じような性質を有するように思われる [Yu et al., Biochem. Pharmacol. 1994, 47, 1055-1059; Kurkijarvi et al., J. Immunol. 1998, 161, 1549-1557]。循環性のヒトおよび齧歯類のSSAOは、組織結合型が起源であること [Gokturk et al., Am. J. Pathol. 2003, 163(5), 1921-1928; Abella et al., Diabetologia 2004, 47(3), 429-438; Stolen et al., Circ. Res. 2004, 95(1), 50-57]、一方、その他の哺乳類において、血漿／血清 SSAOは、AOC4と呼ばれる別の遺伝子でコード化されていること [Schwelberger, J. Neural. Transm. 2007, 114(6), 757-762]も最近示されている。
【０００６】
この豊富な酵素の正確な生理学的役割は、まだ十分に決定されていないが、SSAOおよびその反応生成物が細胞情報伝達および細胞制御においていくつかの機能を有し得るようである。例えば、最近の発見は、SSAOがGLUT4-介在グルコース取り込み [Enrique-Tarancon et al., J. Biol. Chem. 1998, 273, 8025-8032; Morin et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 297, 563-572]および脂肪細胞分化[Fontana et al., Biochem. J. 2001, 356, 769-777; Mercier et al., Biochem. J. 2001, 358, 335-342]の両方において役割を果たすことが示唆される。さらに、SSAOは、白血球に対する接着タンパク質として作用する炎症過程に含まれること[Salmi & Jalkanen, Trends Immunol. 2001, 22, 211-216; Salmi & Jalkanen, in "Adhesion Molecules: Functions and Inhibition" K. Ley (Ed.), 2007, pp. 237-251]および結合組織マトリックスの進展および維持にも役割を果たし得ること [Langford et al., Cardiovasc. Toxicol. 2002, 2(2), 141-150; Gokturk et al., Am. J. Pathol. 2003, 163(5), 1921-1928]が示されている。さらに、SSAOと血管新生のリンクが最近発見されている [Noda et al., FASEB J. 2008, 22(8), 2928-2935]。
【０００７】
ヒトでのいくつかの研究は、血漿中のSSAO活性が、うっ血性心不全、糖尿病、アルツハイマー病および炎症のような病状で上昇することが示されている [Lewinsohn, Braz. J. Med. Biol. Res. 1984, 17, 223-256; Boomsma et al., Cardiovasc. Res. 1997, 33, 387-391; Ekblom, Pharmacol. Res. 1998, 37, 87-92; Kurkijarvi et al., J. Immunol. 1998, 161, 1549-1557; Boomsma et al., Diabetologia 1999, 42, 233-237; Meszaros et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1999, 24, 299-302; Yu et al., Biochim. Biophys. Acta 2003, 1647(1-2), 193-199; Matyus et al., Curr. Med. Chem. 2004, 11(10), 1285-1298; O'Sullivan et al., Neurotoxicology 2004, 25(1-2), 303-315; del Mar Hernandez et al., Neurosci. Lett. 2005, 384(1-2), 183-187]。酵素活性のこれらの変化の根底にあるメカニズムは明らかでない。内因性のアミンオキシダーゼによって産生する反応性のアルデヒドおよび過酸化水素が心血管疾患、糖尿病合併症およびアルツハイマー病の一因となることが示唆されている [Callingham et al., Prog. Brain Res. 1995, 106, 305-321; Ekblom, Pharmacol. Res. 1998, 37, 87-92; Yu et al., Biochim. Biophys. Acta 2003, 1647(1-2), 193-199; Jiang et al., Neuropathol Appl Neurobiol. 2008, 34(2), 194-204]。さらに、SSAOの酵素活性は、SSAOが血管内皮で強力に発現することが示されている炎症の部位での白血球溢出過程に関与する [Salmi et al., Immunity 2001, 14(3), 265-276; Salmi & Jalkanen, in "Adhesion Molecules: Functions and Inhibition" K. Ley (Ed.), 2007, pp. 237-251]。したがって、SSAOの阻害は、糖尿病合併症の予防および炎症性疾患に治療的価値を有することが示唆されている [Ekblom, Pharmacol. Res. 1998, 37, 87-92; Salmi et al., Immunity 2001, 14(3), 265-276; Salter-Cid et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 315(2), 553-562]。
【０００８】
SSAOノックアウト動物は、表現型の上では明らかに正常であるが、種々の炎症刺激への応答で引き起こされる炎症応答に顕著な減少を示す [Stolen et al., Immunity 2005, 22(1), 105-115]。さらに、ヒト疾患の多様な動物モデル（例えば、カラゲニン誘発足炎症、オキサゾール誘発大腸炎、リポポリサッカライド誘発肺炎症、コラーゲン誘発関節炎、エンドトキシン誘発ブドウ膜炎）での野生型動物における、抗体および／または小分子の使用によるその機能のアンタゴニズムは、白血球浸潤の減少、疾病表現型の重篤度の減少ならびに炎症性サイトカインおよびケモカインのレベルの減少での保護であることを示している [Kirton et al., Eur. J. Immunol. 2005, 35(11), 3119-3130; Salter-Cid et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 315(2), 553-562; McDonald et al., Annual Reports in Medicinal Chemistry 2007, 42, 229-243; Salmi & Jalkanen, in "Adhesion Molecules: Functions and Inhibition" K. Ley (Ed.), 2007, pp. 237-251; Noda et al., FASEB J. 2008 22(4), 1094-1103; Noda et al., FASEB J. 2008, 22(8), 2928-2935]。
【０００９】
この抗炎症保護は、特定の疾患または疾患モデルに限定されるよりはむしろ、独立の原因メカニズムとして広範な炎症モデルの全てにわたって与えられるようである。このことは、SSAOが、炎症応答の制御の重要な節点であり得ることを示唆するであろうし、それゆえSSAO阻害が、広範なヒト疾患での効果的な抗炎症薬となり得るように思われる。
【００１０】
本明細書に記載される本発明は、それらを広範なヒトの炎症性疾患および免疫性障害における予防または治療剤としての使用に適するようにする、生物学的、薬理学的および薬物動態学的特性を有する、化学的に区別されるSSAO阻害剤の新しいクラスとしての新規なテトラヒドロイミダゾ[4,5-c]ピリジン誘導体に関する。この治療的能力は、前炎症性の(pro-inflammatory)酵素生成物(アルデヒド、過酸化水素およびアンモニア)のレベルを減少し、その上、免疫細胞の接着能力を減少し、それに応じてそれらの活性および最終的な溢出も減少する、SSAO酵素作用をブロックするよう設計される。そのような活性が治療的に有益であると予測される疾患は、多発性硬化症、関節炎および脈管炎のような、免疫細胞が病状の開始、維持または解消に顕著な役割を果たす全ての疾患を含む。
【００１１】
WO 00/63208は、摂食障害、肥満、糖尿病および炎症の治療に役立つ、ヒスタミンH3受容体にアゴニストまたはアンタゴニスト活性を有するテトラヒドロイミダゾ[4,5-c]ピリジン誘導体を開示している。EP 531874は、降圧剤として用いることができる、アンジオテンシンII阻害活性を有するテトラヒドロイミダゾ[4,5-c]ピリジン誘導体を示している。US 5,091,390は、CNS障害の治療に役立つテトラヒドロイミダゾ-[4,5-c]ピリジンに基づくアンジオテンシンII受容体阻害剤を記載している。GB 2028798は、抗潰瘍性および抗コリン性の化合物を製造するためのテトラヒドロイミダゾ[4,5-c]ピリジン誘導体に関する。WO 02/38153は、糖尿病および血管合併症の治療のための、SSAO阻害剤としての特定のテトラヒドロイミダゾ[4,5-c]ピリジン誘導体の使用を開示している。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
発明の開示
テトラヒドロイミダゾ[4,5-c]ピリジン誘導体のSSAO阻害活性が、これらの化合物の4位にイソプロピル基が存在することによって劇的に増加することを驚くべきことに発見した。それゆえ、そのような化合物は、SSAO活性の阻害が有益な疾患の治療または予防に役立つ。したがって、それらは炎症、炎症性疾患、免疫性もしくは自己免疫性障害の治療に役立つ可能性がある。
【００１３】
その結果、本発明は、式(I)：
【化２】
0005539989.tif 000003
【００１４】
（式中、
R1 は、
(a) 水素、
(b) C1-6-アルキル、および
(c) -NR4AR4B
から選択され、
【００１５】
R2 は、
(a) 水素、
(b) C1-6-アルキル、
(c) ハロ-C1-6-アルキル、
(d) ヒドロキシ-C1-6-アルキル、
(e) C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、
(f) ハロ-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、
(g) N(R4AR4B)-C1-6-アルキル、
(h) -C(O)NR4AR4B、および
(i) -C(O)O-C1-6-アルキル
から選択され、
【００１６】
R3 は、
(a) C1-6-アルキル、
(b) ハロ-C1-6-アルキル、
(c) ヒドロキシ-C1-6-アルキル、
(d) C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、
(e) ハロ-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル、
(f) N(R4AR4B)-C1-6-アルキル、
(g) C6-10-アリール-C1-4-アルキル、
(h) ヘテロアリール-C1-4-アルキル、
(i) C6-10-アリールオキシ-C1-4-アルキル、
(j) ヘテロアリールオキシ-C1-4-アルキル、
(k) C3-8-シクロアルキル、
(l) C3-8-シクロアルキル-C1-4-アルキル、
(m) ヘテロサイクリル、および
(n) ヘテロサイクリル-C1-4-アルキル
から選択され、
【００１７】
ここで、いずれのアリールもしくはヘテロアリール残基は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、CF3、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシおよび-NR4AR4Bから独立して選択された1以上の置換基で任意に置換されていてもよく、いずれのシクロアルキルもしくはヘテロサイクリル残基は、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシおよび-NR4AR4Bから独立して選択された1以上の置換基で任意に置換されていてもよく、
【００１８】
R4A およびR4B はそれぞれ独立して、
(a) 水素、
(b) C1-6-アルキル、および
(c) C1-6-アシル
から選択される）
の化合物、またはその医薬的に許容な塩、溶媒和物、水和物、幾何異性体、互変異性体、光学異性体もしくはN-オキサイドに関する。
【００１９】
本発明の好ましい態様において、R1 はHである。
R2 は、好ましくは、水素、-C(O)O-C1-6-アルキルおよび-C(O)NR4AR4Bから選択される。
より好ましくは、R2 は水素、-C(O)O-C1-3-アルキルおよび-C(O)NR4A'R4B'（ここで、R4A' およびR4B' は水素およびC1-2-アルキルから独立して選択される）から選択される。
最も好ましい態様において、R2 は水素、-C(O)OMe、-C(O)NH2 または-C(O)NHMeである。
【００２０】
R3 は、好ましくは、ハロ-C1-4-アルキル、ハロ-C1-4-アルコキシ-C1-4-アルキル、ジ(C1-4-アルキル)アミノ-C1-4-アルキル、C6-10-アリール-C1-4-アルキル、C6-10-アリールオキシ-C1-4-アルキル、ヘテロアリール-C1-4-アルキル、ヘテロアリールオキシ-C1-4-アルキル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリル-C1-4-アルキルから選択され、ここで、いずれのアリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクル残基は、ハロゲンおよびC1-4-アルキルから独立して選択された1つまたは2つの置換基で任意に置換されていてもよい。
【００２１】
さらに好ましくは、R3 は、ハロ-C1-2-アルキル、ハロ-C1-2-アルコキシ-C1-2-アルキル、ジ(C1-2-アルキル)アミノ-C1-2-アルキル、フェニル-C1-2-アルキル、フェノキシ-C1-2-アルキル、C5-6-ヘテロアリール-C1-2-アルキル、C5-6-ヘテロアリールオキシ-C1-2-アルキル、ヘテロサイクリルおよびヘテロサイクリル-C1-2-アルキルから選択され、ここで、いずれのフェニル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル残基は、ハロゲンおよびC1-2-アルキルから独立して選択された1つまたは2つの置換基で任意に置換されていてもよい。
【００２２】
最も好ましい態様において、R3 は、2,2,2-トリクロロエチル、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエトキシエチル、ジメチルアミノエチル、ベンジル、ピリジニルメチル、ピラジニルメチル、チアゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、フェノキシエチル、ピリジニルオキシエチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニルメチル、ピロリジニル、ピロリジニルメチルまたはオキセタニルメチルであり、ここで、いずれのフェニル、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリル残基はハロゲンまたはメチルで任意にモノ置換されていてもよい。
【００２３】
式(I)の具体的に好ましい化合物は、
・2,2,2-トリクロロエチル 4-イロプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・ベンジル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・3-クロロベンジル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・4-クロロベンジル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・ピリジン-2-イルメチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・ピリジン-3-イルメチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
【００２４】
・ピリジン-4-イルメチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・(5-クロロピリジン-2-イル)メチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・ピラジン-2-イルメチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・ベンジル (4S,6S)-6-(アミノカルボニル)-4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ-[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・ベンジル (4S,6S)-4-イソプロピル-6-[(メチルアミノ)カルボニル]-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・5-ベンジル 6-メチル (4S,6S)-4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5,6-ジカルボキシレート;
・2-フェノキシエチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
【００２５】
・2-(4-クロロフェノキシ)エチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル (4S)-4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・テトラヒドロフラン-3-イルメチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・2-(ジメチルアミノ)エチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・(2R)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・1,3-チアゾール-2-イルメチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
【００２６】
・(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]メチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・(3R)-1-メチルピロリジン-3-イル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・オキセタン-2-イルメチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート;
・2-(ピリジン-3-イルオキシ)エチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート; および
・2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート
からなる群から選択される化合物である。
【００２７】
本発明のもう一つの目的は、治療における使用のための式(I)の化合物である。上記で定義された化合物はSSAO活性阻害剤として役立つ。したがって、それらは、SSAO活性の阻害が有益な病状および疾患の治療または予防に役立つ。具体的には、それらは、炎症、炎症性疾患、免疫性または自己免疫性障害の治療または予防に役立つ。
【００２８】
特に、式(I)の化合物は、関節炎 (関節リウマチ、若年性関節リウマチ、骨関節炎および乾癬性関節炎のような)、滑膜炎、脈管炎、腸の炎症に関連する病状 (クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患および過敏性腸症候群のような)、アテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、アルツハイマー病、血管性認知症、肺の炎症性疾患 (喘息、慢性閉塞性肺疾患および急性呼吸窮迫症候群のような)、線維性疾患 (特発性肺線維症、心線維症および全身性硬化症(強皮症)を含む)、皮膚の炎症性疾患 (接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎および乾癬のような)、全身性炎症反応症候群、敗血症、肝の炎症性および／または自己免疫性の病状 (自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アルコール性肝臓疾患、硬化性胆管炎および自己免疫性胆管炎のような)、糖尿病 (IまたはII型)および／またはそれらの合併症、慢性心不全、うっ血性心不全、虚血性疾患 (脳卒中および虚血再灌流傷害)、ならびに心筋梗塞および／またはその合併症の治療または予防に役立つと考えられる。
【００２９】
本発明の化合物は、巨細胞性動脈炎、高安動脈炎、結節性多発性動脈炎、川崎病、ヴェグナー肉芽腫症、チャーグ・ストラウス症候群、顕微鏡的多発性血管炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、クリオグロブリン血症、皮膚白血球破砕性血管炎および中枢神経系の原発性血管血管炎を含むがそれらに限定されない脈管炎に、特に役立つと考えられる。
【００３０】
したがって、本発明は、上記の病状および疾患の治療または予防用の医薬の製造における該化合物の使用を含む。本発明は、上記のような治療を必要とするヒトを含む哺乳類に、化合物の有効量を投与することを含む、上記のような病状および疾患の治療または予防の方法も含む。
【００３１】
本明細書で詳細に説明される方法は、対象者が特定の治療を必要としていると認定されるものを含む。そのような治療を必要とする対象者の認定は、対象者または医療専門家の判断でなされ、それは主観的（例えば私見）または客観的（例えば試験または診断方法によって測定可能）であり得る。
【００３２】
他の観点において、本明細書の方法は、治療投与に応答する対象者をモニタリングすることをさらに含むものを包含する。そのようなモニタリングは、治療プログラムのマーカーまたは指標として、対象者の組織、体液、検体、細胞、タンパク質、化学的マーカー、遺伝物質等の定期的なサンプリングを含み得る。他の方法において、対象者は、そのような治療に対する適合性の関連マーカーまたは指標に対する評価によってそのような治療を必要とすることを前もって検査されるかまたは認定される。
【００３３】
一つの態様において、本発明は、治療の進展をモニタリングする方法を提供する。該方法は、本明細書に詳細に説明されるそれらの障害または症状に罹患しているか、かかりやすい対象者における、診断マーカー(マーカー)（例えば、本明細書中の化合物によって調節される本明細書で詳細に説明されるあらゆる標的または細胞型）のレベルを測定する工程または診断測定（例えばスクリーニング、アッセイ）の工程を含み、ここで、該対象者は、それらの疾患または症状を治療するのに十分な、本明細書の化合物の治療的な量を投与されている。該方法で測定されたマーカーのレベルは、該対象者の疾患の状態を立証するために、健常なコントロールまたは他の患っている患者のいずれかのマーカーの公知のレベルと比較され得る。好ましい態様において、対象者のマーカーの第2のレベルが、第1のレベルの測定よりも遅い時点で測定され、該2つのレベルが、疾患の進行または治療の有効性をモニターするために比較される。ある好ましい態様において、対象者の治療前のマーカーのレベルが、この発明の治療の開始よりまえに測定され、次いで、この治療前のマーカーのレベルが、該治療の有効性を決定するために、治療が始まった後のマーカーのレベルと比較され得る。
【００３４】
ある方法の態様において、対象者のマーカーまたはマーカー活性のレベルは、少なくとも1回は測定される。マーカーレベルの比較、例えば、同じ患者、別の患者または正常な対象者から前もってまたはその後に得られたマーカーレベルの別の測定との比較が、本発明による治療が所望の効果を有しているかどうかを決定するのに役立ち得るし、それにより、必要に応じて用量のレベルの調整を可能にし得る。マーカーレベルの測定は、当該技術分野で公知または本明細書に記載のいずれかの好適なサンプリング／発現アッセイ法を用いて行われ得る。好ましくは、まず第一に、組織または体液試料が対象者から取り出される。好適な試料の例は、血液、尿、組織、口または頬の細胞、および毛根を含む毛髪試料を含む。他の好適な試料は、当業者に知られているであろう。試料中のタンパク質レベルおよび／またはmRNAレベル（例えばマーカーレベル）の測定は、それらに限定されないが、酵素免疫測定法、ELISA、放射性同位元素標識法／アッセイ法、ブロティング／化学発光法、リアルタイムPCR等を含む、当該技術分野で公知のいずれかの好適な方法を用いて行うことができる。
【００３５】
定義
以下の定義は、本明細書および添付の特許請求の範囲を通して適用される。
そのほかの記載または示唆がなければ、「C1-6-アルキル」の用語は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味する。「C1-6-アルキル」の範囲の部分に対して、C1-5-アルキル、C1-4-アルキル、C1-3-アルキル、C1-2-アルキル、C2-6-アルキル、C2-5-アルキル、C2-4-アルキル、C2-3-アルキル、C3-6-アルキル、C4-5-アルキル等のようなそれらの全てのサブグループが意図される。該「C1-6-アルキル」の例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチルならびに直鎖状-および分枝鎖状のペンチルおよびヘキシルを含む。
【００３６】
そのほかの記載または示唆がなければ、「ハロ-C1-6-アルキル」の用語は、1個以上のハロゲン原子で置換された直鎖状または分枝鎖状のC1-6-アルキル基を意味する。ハロ-C1-6-アルキルの用語は、フルオロ-C1-6-アルキル、クロロ-C1-6-アルキル、ボロモ-C1-6-アルキルおよびヨード-C1-6-アルキルを含む。該ハロ-C1-6-アルキルの例は、2-フロオロエチル、フルオロメチル、クロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、2,2,2-トリクロロエチルおよび2-クロロ-2,2-ジフルオロエチルを含む。
【００３７】
そのほかの記載または示唆がなければ、「ヒドロキシ-C1-6-アルキル」の用語は、それらの水素原子がOHで置き換えられた直鎖状または分枝鎖状のC1-6-アルキル基を意味する。該ヒドロキシ-C1-6-アルキルの例は、ヒドロキシメチル、2-ヒドロキシエチル、2-ヒドロキシプロピルおよび2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルを含む。
【００３８】
したがって、「C1-6-アルコキシ」の派生表現は、C1-6-アルキル基が酸素原子を介してその分子の残基に結合している場合と理解することができる。「C1-6-アルコキシ」の範囲の部分に対して、C1-5-アルコキシ、C1-4-アルコキシ、C1-3-アルコキシ、C1-2-アルコキシ、C2-6-アルコキシ、C2-5-アルコキシ、C2-4-アルコキシ、C2-3-アルコキシ、C3-6-アルコキシ、C4-5-アルコキシ等のようなそれらの全てのサブグループが意図される。該「C1-6-アルコキシ」の例は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、t-ブトキシならびに直鎖状-および分枝鎖状のペントキシおよびヘキソキシ等を含む。
【００３９】
そのほかの記載または示唆がなければ、「C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル」の用語は、前記C1-6-アルコキシ基の酸素原子により直鎖状または分枝状のC1-6-アルキル基に結合している直鎖状または分枝鎖状のC1-6-アルコキシ基を意味する。そのような基の代表的な例は、メトキシメチルおよびエトキシエチルを含む。
そのほかの記載または示唆がなければ、「ハロC1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル」の用語は、C1-6-アルコキシ基が1以上のハロゲン原子で置換されているC1-6-アルコキシ-C1-6-アルキル基を意味する。該ハロ-C1-6-アルコキシ-C1-6-アルキルの例は、2,2,2-トリフルオロエトキシエチルおよびトリフルオロメトキシメチルを含む。
【００４０】
そのほかの記載または示唆がなければ、「C1-6-アシル」の用語は、カルボニル基の炭素原子を介して水素原子に結合しているカルボニル基（すなわちホルミル基）または直鎖状または分枝鎖状のC1-5-アルキル基（ここで、アルキルは前記で定義されている）に結合しているカルボニル基を意味する。「C1-6-アシル」の範囲の部分に対して、C1-5-アシル、C1-4-アシル、C1-3-アシル、C1-2-アシル、C2-6-アシル、C2-5-アシル、C2-4-アシル、C2-3-アシル、C3-6-アシル、C4-5-アシル等のようなそれらの全てのサブグループが意図される。例示のアシル基は、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイルを含む。
【００４１】
そのほかの記載または示唆がなければ、「C6-10-アリール」の用語は、6〜10個の環原子を含む、単環式または縮合2環式の炭化水素環系を意味し、ここで、少なくとも1つの環は芳香族環である。C6-10-アリール基の例は、フェニル、インデニル、2,3-ジヒドロインデニル(インダニル)、1-ナフチル、2-ナフチルまたは1,2,3,4-テトラヒドロナフチルである。
【００４２】
そのほかの記載または示唆がなければ、「C6-10-アリール-C1-4-アルキル」の用語は、直鎖状または分枝鎖状のC1-4-アルキル基に直接結合しているC6-10-アリール基を意味する。そのような基の例は、フェニルメチル(すなわちベンジル)およびフェニルエチルを含む。
そのほかの記載または示唆がなければ、「C6-10-アリールオキシ-C1-4-アルキル」の用語は、架橋酸素原子によって直鎖状または分枝鎖状のC1-4-アルキル基に結合しているC6-10-アリール基を意味する。そのような基の例は、フェノキシメチルおよびフェノキシエチルを含む。
【００４３】
そのほかの記載または示唆がなければ、「ヘテロアリール」の用語は、1以上の環原子が窒素、硫黄または酸素のような炭素以外である、5〜10個の環原子を含む単環式または縮合2環式のヘテロ芳香族環系を意味する。ただ1つの環は芳香族である必要があり、該ヘテロアリール部分は、いずれの環中の酸素または窒素原子により分子の残基に結合することができる。ヘテロアリール基の例は、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、キナゾリニル、インドリル、インドリニル、イソインドリル、イソインドリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニル、キノキサリニル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、1,3-ベンゾジオキソリル、1,4-ベンゾジオキシニル、2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシニル、ベンゾチアゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリルおよびクロマニルを含む。
【００４４】
そのほかの記載または示唆がなければ、「ヘテロアリール-C1-4-アルキル」の用語は、前記環系の炭素または窒素原子により直鎖状または分枝鎖状のC1-4-アルキル基に直接結合しているヘテロアリール基を意味する。そのような基の例は、ピリジニルメチル、ピラジニルメチル、チアゾリルメチルおよびイソオキサゾリルメチルを含む。
そのほかの記載または示唆がなければ、「ヘテロアリールオキシ-C1-4-アルキル」の用語は、架橋酸素原子により直鎖状または分枝鎖状のC1-4-アルキル基に結合しているヘテロアリール基を意味する。そのような基の例は、ピリジニルオキシエチルおよびピラジニルオキシメチルを含む。
【００４５】
そのほかの記載または示唆がなければ、「C3-8-シクロアルキル」の用語は、3〜8個の炭素原子を有する単環式-もしくは2環式の飽和もしくは部分的に不飽和の炭化水素環系を意味する。2環式の環系は、縮合または架橋しているかのいずれであり得る。架橋しているシクロアルキル環系において、単環式の環の2個の非隣接炭素原子は、1〜3個の間のさらなる炭素原子のアルキレン架橋により結合している。該C3-8-シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロへプチル、シクロヘプテニルおよびシクロオクチルならびにビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[2.2.2]オクチルおよびビシクロ[3.2.1]オクチルを含む。「C3-8-シクロアルキル」の範囲の部分に対して、C3-7-シクロアルキル、C3-6-シクロアルキル、C3-5-シクロアルキル、C3-4-シクロアルキル、C4-8-シクロアルキル、C4-7-シクロアルキル、C4-6-シクロアルキル、C4-5-シクロアルキル、C5-8-シクロアルキル、C5-7-シクロアルキル、C5-6-シクロアルキル、C6-8-シクロアルキルおよびC6-7-シクロアルキルのようなそれらの全てのサブグループが意図される。
【００４６】
そのほかの記載または示唆がなければ、「C3-8-シクロアルキル-C1-4-アルキル」の用語は、直鎖状または分枝鎖状のC1-4-アルキルに直接結合しているC3-8-シクロアルキル基を意味する。C3-8-シクロアルキル-C1-4-アルキル基の例は、シクロペンチルメチルおよびシクロヘキシルエチルを含む。
【００４７】
そのほかの記載または示唆がなければ、「ヘテロサイクリル」または「ヘテロ環」の用語は、非芳香族の完全に飽和もしくは部分的に不飽和、好ましくは完全に飽和の、O、NまたはSのような少なくとも1つのヘテロ原子を有し、残りの環原子が炭素である4〜7個の環原子を有する単環式の環系を意味する。ヘテロ環の例は、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、アゼピニル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、チオモルホリニル、ピラニル、ジオキサニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルおよび5,6-ジヒドロ-4H-1,3-オキサジン-2-イルを含む。存在するとき、硫黄原子は酸化形(すなわちS=OまたはO=S=O)であり得る。酸化形の硫黄を含む例示のヘテロ環式基は、1,1-ジオキシド-チオモルホリニルおよび1,1-ジオキシド-イソチアゾリジニルである。
【００４８】
そのほかの記載または示唆がなければ、「ヘテロサイクリル-C1-4-アルキル」の用語は、環系の炭素または窒素原子によって直鎖状もしくは分枝鎖状のC1-4-アルキル基に直接結合しているヘテロ環を意味する。ヘテロサイクリル-C1-4-アルキル基の例は、オキセタニルメチル、テトラヒドロフラニルメチルおよびピロリジニルメチルを含む。
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
「ヒドロキシ」は、-OH基を意味する。
「ニトロ」は、-NO2 基を意味する。
「シアノ」は、-CN 基を意味する。
【００４９】
「任意」または「任意に」は、その後の記載事象もしくは事情が絶対に起こる必要がないこと、ならびに該記載は、事象もしくは事情が起こる場合および起こらない場合を含むことを意味する。
【００５０】
「医薬的に許容な」は、一般的に安全、無毒性でかつ生物学的でもそのほかの点でも好ましくなくはない医薬組成物を製造するのに役立つことを意味し、動物の用途ならびにヒトの医薬用途に役立つことを含む。
本明細書で用いられる「治療」は、名前が付けられている疾患もしく病状の予防、または予防が確立された時点での該疾患の改善もしくは除去を含む。
「有効量」は、治療される対象者に治療効果をもたらす化合物の量を意味する。該治療効果は、客観的（すなわち、ある試験またはマーカーによって測定できる）または主観的（すなわち、対象者が効果の兆候を得るかまたは効果を感じる）であってもよい。
【００５１】
「プロドラッグ」は、生理学的条件下または加溶媒分解によって、本発明の生物学的に活性な化合物に変換され得る化合物を意味する。プロドラッグは、それを必要とする対象者に投与されたとき、不活性であり得るが、インビボで本発明の活性な化合物に変換される。典型的に、プロドラッグは、例えば血液中での加水分解により、インビボですぐに変換されて本発明の親化合物を生じる。通常、プロドラッグ化合物は、哺乳類生体中の溶解性、組織適合性または遅延放出の有利性を提示する(Silverman, R. B., The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2nd Ed., Elsevier Academic Press (2004), pp. 498-549参照)。本発明の化合物のプロドラッグは、修飾が常用の操作またはインビボのいずれかで本発明の親化合物に開裂されるよう、本発明の化合物中に存在するヒドロキシ、アミノまたはメルカプト基のような官能基を修飾することによって製造され得る。プロドラッグの例は、限定されないが、ヒドロキシ官能基のアセテート、ホルメートおよびスクシネート誘導体またはアミノ官能基のフェニルカルバメート誘導体を含む。
【００５２】
本明細書および添付の特許請求の範囲を通して、所定の化学式または化学名は、それらの全ての塩、水和物、溶媒和物、N-オキサイドおよびプロドラッグ形も包含する。さらに、所定の化学式または化学名は、それらの全ての互変異性形および立体異性形を包含する。立体異性体は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む。エナンチオマーは、それらの純粋な形態で、または2つのエナンチオマーのラセミ(等しい)もしくは等しくない混合物として存在し得る。ジアステレオマーは、それらの純粋な形態で、またはそれらの混合物として存在し得る。ジアステレオマーは、それらの純粋なシスもしくはトランスの形態でまたはそれらの混合物として存在することができる、幾何異性体も含む。
【００５３】
式(I)の化合物は、それ自身または必要に応じてそれらの薬理学的に許容な塩（酸または塩基付加塩）として用いられ得る。以下に記載の薬理学的に許容な付加塩は、化合物が形成することができる、治療的に活性な無毒性の酸および塩基の付加塩形態を含むことを意味する。塩基性を有する化合物は、塩基の形態を適当な酸で処理することによって、それらの医薬的に許容な酸付加塩に変換され得る。例示の酸は、塩化水素、臭化水素、ヨウ化水素、硫酸、リン酸のような無機酸；ギ酸、酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルピン酸、グリコール酸、マレイン酸、マロン酸、シュウ酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、p-アミノサリチル酸、パモン酸、安息香酸、アスコルビン酸等のような有機酸を含む。例示の塩基付加塩形態は、ナトリウム、カリウム、カルシウム塩、例えばアンモニア、アルキルアミン、ベンザチンのような医薬的に許容なアミンとの塩、ならびに例えばアルギニンおよびリジンのようなアミノ酸との塩である。本明細書で用いられる付加塩の用語は、化合物およびそれらの塩が、例えば水和物、アルコラート等を形成することできる溶媒和物も含む。
【００５４】
組成物
臨床使用に対して、本発明の化合物は種々の様式の投与用の医薬製剤に製剤化される。本発明の化合物は、生理学的に許容な担体、賦形剤または希釈剤と共に投与され得ることが理解されるであろう。本発明の医薬組成物は、あらゆる好適な経路により、好ましくは経口、直腸、鼻腔、局所（口腔および舌下を含む）、舌下、経皮、鞘内、経粘膜または非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む）の投与により投与され得る。
【００５５】
都合よくは、他の製剤は、例えば錠剤および徐放性カプセルのような単位投薬形態ならびにリポソームで提示され、製剤の技術分野でよく知られたいずれかの方法で製造され得る。通常、医薬製剤は、活性物質またはその医薬的に許容な塩を慣用の医薬的に許容な担体、希釈剤または賦形剤と混合することによって製造される。賦形剤の例は、水、アラビアゴム、乳糖、微晶質セルロース、澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム、リン酸水素カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、コロイド状二酸化ケイ素等である。そのような製剤は、他の薬理学的に活性な作用剤、および安定化剤、湿潤剤、乳化剤、着香剤、緩衝剤等のような慣用の添加剤も含み得る。通常、活性化合物の量は、製剤の0.1〜95重量％の間、好ましくは非経口使用の製剤において0.2〜20重量％の間、より好ましくは経口投与用製剤において1〜50重量％の間である。
【００５６】
製剤は、造粒、圧縮、マイクロカプセル化、スプレーコーティング等のような公知の方法によってさらに調製され得る。製剤は、慣用の方法により、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、坐剤または注射剤の投薬形態に調製され得る。液剤は、水または他の適当な媒体中に活性物質を溶解または懸濁することによって調製され得る。錠剤および顆粒剤は慣用の方法でコーティングされ得る。治療的に効果的な血漿濃度を長時間維持するために、本発明の化合物は徐放性製剤に組み込まれ得る。
【００５７】
特定の化合物の用量レベルおよび投薬回数は、用いられる特定の化合物の効力、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、患者の年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与の様式および時間、排泄速度、薬の組合せ、治療される病状の重篤度、ならびに患者が受ける治療を含む種々の因子に依存して変化するであろう。1日の投薬量は、例えば体重1キロ当り約0.001 mg〜約100 mgの範囲であり得、例えばそれぞれ約0.01 mg〜約25 mgの用量で単回または多回で投与され得る。通常、そのような投薬量は経口投与で与えられるが、非経口投与も選択され得る。
【００５８】
本発明の化合物の製造
前記式(I)の化合物は、慣用の方法によるかまたはそれと同様にして製造され得る。本発明の実施例による中間体および化合物の製造が、特に、次のスキーム1に示される。このスキーム中の構造における可変部の定義は、本明細書に示される式中の対応する位置のそれらに相当する。
【００５９】
【化３】
0005539989.tif 000004
【００６０】
本発明の化合物の合成における重要な中間体は、適当なヒスタミン誘導体(II)とイソブチルアルデヒドとの縮合によって適切に製造することができる、式(III)の4-イソプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン誘導体である。次いで、この中間体(III)にR3を含むウレタンリンカーを導入することによって式(I)の化合物が容易に得られる。典型的には、式(I)の化合物に組み込まれるウレタンリンカーは、活性化剤として4-ニトロフェニル クロロホルメートを用いて合成されているが、他の活性化剤もこの目的のために用いることができる。そのような剤は、限定されないが、例えばアルコール クロロホルメートを形成するためのホスゲンまたはイミダゾール カルボイレート(carboylate)を形成するためのカルボニルジイミダゾール(CDI)を含む。
【００６１】
一方の工程において、適当なアルコールR3OHが、対応する4-ニトロフェニル カルボネート誘導体(IV)への変換により活性化される。次いで、塩基(例えば、DIPEA、NMMまたはトリエチルアミン)の存在下、中間体(III)がこのカルボネート(IV)で処理され、式(I)の所望の化合物を与える。
他方の工程において、最初、中間体(III)は、4-ニトロフェニル クロロホルメートでの処理により、対応する4-ニトロフェニル カルバメートに変換される。次いで、活性化されたカルバメート(V)が、続いて適当なアルコールR3OHで処理され、式(I)の所望の化合物を与える。
【００６２】
ウレタン官能性の形成は、典型的には2段階工程であるが、これは、その場での活性中間体の形成によって、ワンポット反応でも行われ得る。そのような工程において、塩基 (例えば、DIPEA、NMMまたはトリエチルアミン)の存在下、アルコールR3OHおよび4-ニトロフェニル クロロホルメートが最初に反応させられ、その後、反応混合物に中間体(III)が加えられる。
これらの選択肢の全ては、以下の実験の部に例示されている。
【００６３】
個々の反応工程に対する適当な反応条件は、当業者に知られている。本発明の実施例に対する特定の反応条件が、実験の部に記載もされている。
式(I)の化合物を製造するために必要な出発物質は、商業的に入手可能かまたは当該技術分野で知られた方法で製造され得るかのいずれかである。
【００６４】
以下の実験の部に記載の方法が行われ、遊離塩基の形態または酸付加塩として、本発明の化合物が得られ得る。医薬的に許容な酸付加塩は、塩基化合物から酸付加塩を製造するための慣用の手順に従って、適当な有機溶媒中に遊離塩基体を溶解し、その溶液を酸で処理することによって得られ得る。付加塩形成の酸の例は、前に挙げられている。
【００６５】
式(I)の化合物は、1以上のキラル炭素原子を有し得る、それゆえ、それらは、例えば、純粋なエナンチオマーとして、またはエナンチオマーの混合物（ラセミ体）もしくはジアステレオマーを含む混合物としてのような光学異性体の形態で得られ得る。純粋なエナンチオマーを得るための光学異性体の混合物の分離は、当該技術分野でよく知られており、例えば、光学的に活性な(キラル)酸との塩の分別結晶化またはキラルカラムでのクロマトグラフ分離により達成され得る。
【００６６】
本明細書に示される合成ルートで用いられる化学物質は、例えば、溶媒、試薬、触媒、ならびに保護基および脱保護基剤を含み得る。保護基の例は、t-ブトキシカルボニル(Boc)、ベンジルおよびトリチル(トリフェニルメチル)である。前記の方法はまた、化合物の合成を最終的に可能にするために、本明細書に具体的に記載された段階の前または後のいずれかに、適当な保護基を追加または除去するための段階を追加的に含み得る。さらに、所望の化合物を与えるために、種々の合成段階が代替順または順番に行われ得る。適用される化合物を合成するのに役立つ、合成の化学変換および保護基手法(保護および脱保護)は、当該技術分野で知られており、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser´s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); およびL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)、ならびにそれらのその後の版に記載されているものを含む。
【００６７】
次の略語が用いられている：
Ac        アセテート
Aq        水性
d         日
DCM       ジクロロメタン
DIPEA     ジイソプロピルエチルアミン
DMAP      ジメチルアミノピリジン
DMF       N,N'-ジメチルホルムアミド
EDC       1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
ee        エナンチオマー過剰率
ES+       エレクロトスプレー
h         時間
HBTU      O-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBt      N-ヒドロキシベンゾトリアゾール
【００６８】
HPLC      高速液体クロマトグラフィー
HRMS      高分解能質量分析
LCMS      液体クロマトグラフィー質量分析
M         モル
[MH+]     プロトン化分子イオン
min       分
NMM       N-メチルモルホリン
NMR       核磁気共鳴
RP        逆相
MS        質量分析
RT        保持時間
sat       飽和された
sec       秒
THF       テトラヒドロフラン
TFA       トリフルオロ酢酸
TMS       テトラメチルシラン
【００６９】
本明細書の可変部のあらゆる定義における化学基のリストの記述は、リスト化された基のいずれかの単独の基または組合せとして、その可変部の定義を含む。本明細書の態様の記述は、いずれかの単独の態様としてまたはいずれかの他の態様もしくはそれらの部分との組合せた態様を含む。
【００７０】
今、本発明は、以下の非限定の実施例によってさらに説明される。以下の具体的な実施例は、単なる説明であって、いかなる点でも決して本発明の開示の残りを限定しないと解釈されるべきである。さらなる労作なしに、本明細書の記載に基づいて、当業者は、本発明の最大限の範囲まで本発明を利用することができると確信する。本明細書で引用される全ての参考文献および出版物は、それらのそっくりそのまま参照として本明細書に組み込まれる。
【実施例】
【００７１】
実施例および中間体化合物
実験方法
全ての試薬は、商用グレードであり、特別の定めのない限り、さらなる精製なしに入手したまま用いられた。試薬グレードの溶媒が全ての場合で用いられた。
1H核磁気共鳴(NMR)は、Bruker DPX-400スペクトロメーターにより400 MHzで記録された。全てのスペクトルは、内部基準として残留溶媒またはテトラメチルシラン(TMS)を用いて記録された。分析LCMSは、Agilent 1100 HPLCシステムに接続されたWaters ZQマススペクトロメータ―により行われた。分析HPLCは、Agilent 1100 システムにより行われた。高分解能マススペクトル(HRMS)は、Agilent 1100 HPLCシステムに接続されたAgilent MSD-TOFにより得られた。分析の間、2つのマスによって較正がチェックされ、必要なときに自動で補正された。スペクトルは、ポジティブ エレクトロスプレーモードで得られた。得られたマスの範囲は、m/z 100〜1100であった。マスピークのプロファイル検出(detection)が用いられた。フラッシュ クロマトグラフィーは、RediSepシリカカラムを備えたCombiFlash CompanionシステムまたはStrata SI-1シリカ ギガチューブ(gigatubes)を備えたFlash Master Personalシステムのいずれかにより行われた。 逆相HPLCは、Phenomenex Synergi Hydro RP 150×10 mm、YMC ODS-A 100/150×20 mmまたはChirobiotic T 250×10 mm カラムを備えたGilsonシステム(Gilson 321平衡(equilibration)ポンプと一緒のGilson 322ポンプおよびGilson 215オートサンプラー)で行われた。逆相カラムクロマトグラフィーは、Merck LiChroprep(登録商標)RP-18 (40-63 μm)シリカカラムを備えたGilsonシステム(Gilson 321 pumpおよびGilson FC204フラクション コレクター)で行われた。マイクロウエーブ照射は、Biotageマイクロウエーブを用いて行われた。化合物はACD 6.0を用いて自動的に命名された。全ての化合物は、真空オーブン中で一晩乾燥された。
【００７２】
分析HPLCおよびLCMSデータは、
システムA：Phenomenex Synergi Hydro RP (C18, 30×4.6 mm, 4 μm)、水(+0.1% TFA)中のCH3CN(+0.085% TFA) 勾配5-100%、1.5 mL/分、1.75分の勾配時間で、200 nm、30 ℃；または
システムB：Phenomenex Synergi Hydro RP (C18, 150×4.6 mm, 4 μm)、水(+0.1% TFA)中のCH3CN(+0.085% TFA) 勾配5-100%、7分の勾配時間で1.5 mL/分、200 nm、30 ℃
で得られた。
【００７３】
キラルHPLCデータは、
System C：Chirobiotic V 極性イオンモード (150×4.6 mm)、10 mM 水性ギ酸アンモニウム緩衝液中の70% MeOH、1.0 mL/分、10分かけて、200 nm、30 ℃
で得られた。
【００７４】
中間体 1
4-イソプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン塩酸塩
【化４】
0005539989.tif 000005
【００７５】
ヒスタミン２塩酸塩 (61.9 g, 336 mmol)を、水 (125 mL)およびMeOH (500 mL)中のNaOH (33.6 g, 841 mmol)溶液に溶解し、イソブチルアルデヒド (61.4 mL, 672 mmol)を加えた。反応混合物を還流下80℃で24時間加熱し、室温に冷却し、pHを 1 M HCl水溶液 (250 mL)で7に調整し、溶媒を真空下に除去した。残渣を温かいMeOH(300 mL)に溶解し、1時間放置し、濾過し、溶媒を真空下に除去した。残渣をMeOH(50 mL)およびアセトン (400 mL)中で2時間撹拌し、4℃に2時間冷却した。生じた沈殿物を濾過し、アセトン (100 mL)で洗浄し、白色の固体として、4-イソプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン塩酸塩 (33.0 g, 48.7%)を得た。
分析LCMS: 純度 >90% (システム A, RT = 0.51分), ES+: 166.4 [MH]+
【００７６】
中間体 2
4-ニトロフェニル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート
【化５】
0005539989.tif 000006
【００７７】
中間体 1 (2.78 g, 8.28 mmol, 60% 純度)およびDIPEA (5.27 mL, 30.3 mmol)を DCM (100 mL)に溶解した。反応混合物を0℃に冷却し、4-ニトロフェニル クロロホルメート (4.07 g, 20.2 mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3 水溶液 (5×100 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空下に除去し、黄色のゴムとして、4-ニトロフェニル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート (5.28 g, 粗製)を得た。
分析HPLC: 純度 41% (システム B, RT = 4.70分); 分析LCMS: 純度86% (システム A, RT = 1.70分), ES+: 331.0 [MH]+
【００７８】
中間体3
(4S,6S)-4-イソプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボン酸
【化６】
0005539989.tif 000007
【００７９】
L-ヒスチジン (10.0 g, 43.8 mmol)を水 (25 mL)およびMeOH (100 mL)中のNaOH (7.73 g, 193 mmol)溶液に溶解し、イソブチルアルデヒド (11.8 mL, 129 mmol)を加えた。反応混合物を還流下80℃で24時間加熱した。1 M HCl水溶液でpHを7に調整し、溶媒を真空下に除去した。残渣を熱いEtOHに溶解し、室温に冷却した。沈殿物を濾過により除き、母液を真空下に濃縮し、アセトン (100 mL)で洗浄し、乾燥して、淡黄色の固体として、4-イソプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボン酸 (18.6 g, 粗製, (4S,6S):(4R,6S) ジアステレオ異性体6:1の混合物)を得た。
【００８０】
1H NMR (400 MHz, CDCl3) (ジアステレオマーD1およびD2が6:1の比で観察された): δH 3.96 (1H, m, D1), 3.93 (1H, br d, J 6.5Hz, D2), 3.84 (1H, dd, J 8.2および5.3Hz, D2), 3.49 (1H, dd, J 11.1および4.2Hz, D1), 3.05 (1H, dd, J 15.8および5.3Hz, D2), 3.01(1H, ddd, J 15.4, 4.2および1.7Hz, D1), 2.92 (1H, ddd, J 15.8, 8.2および0.9Hz, D2), 2.72 (1H, ddd, J 15.4, 11.1および2.5Hz, D1), 2.38 (1H, m, D1)および2.19 (1H, m, D2)
多いジアステレオ異性体の相対立体化学は、1H NMR nOe 実験によりシスと決定された。
【００８１】
中間体 4
(4S,6S)-5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-4-イソプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボン酸
【化７】
0005539989.tif 000008
【００８２】
中間体 3 (8.60 g, 47.8 mmol)をEt2O (25 mL)および2 M NaOH水溶液 (82 mL, 164 mmol)に溶解し、反応混合物を0℃に冷却した。ベンジル クロロホルメート (12.9 mL, 90.4 mmol)を加え、反応混合物を16時間かけて室温に温めた。MeOH (50 mL)を加え、反応混合物を60時間撹拌した。1 M HCl水溶液で、pHを7に調整し、溶媒を真空下に除去した。残渣をMeOH (50 mL)中で撹拌し、生じた白色の沈殿物を濾過により除いた。溶媒を真空下に除去し、粗製のオレンジ色のゴム(17.0 g)を得た。この残渣11.0 gを熱いEtOH/EtOAc中で撹拌し、冷却し、生じた沈殿物を濾過により除いた。溶媒を真空下に除去し、残渣を熱いMeOH/Et2Oから再結晶することにより精製し、白色の固体として、(4S,6S)-5-[(ベンジルオキシ)カルボニル]-4-イソプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボン酸 (2.50 g, 13.8%)を得た。
分析LCMS: 純度 >95% (システム A, RT = 1.53分), ES+: 344.6 [MH]+
【００８３】
実施例 1
2,2,2-トリクロロエチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート
【化８】
0005539989.tif 000009
【００８４】
中間体 1 (2.33 g, 3.50 mmol, 45% 純度)をDCM (20 mL)に懸濁し、DIPEA (1.83 mL, 10.5 mmol)および2,2,2-トリクロロエチル クロロホルメート (1.06 mL, 7.70 mmol)を加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をDCM (30 mL)と飽和NaHCO3水溶液 (20 mL)の間で分配した。有機層を飽和NaHCO3水溶液 (2×20 mL)および水 (20 mL)で洗浄し、真空下に濃縮した。残渣をMeOH (20 mL)に溶解し、1M NaOH水溶液 (10 mL)を加えた。反応混合物を1時間撹拌し、1 M HCl水溶液でpHを7に調整し、溶媒を真空下に除去した。残渣をDCM (20 mL)と水 (20 mL)の間で分配し、有機層を水 (20 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空下に濃縮した。残渣を逆相HPLC (YMC ODS-A 100×20 mm, 5 μm, 25 mL/分, 勾配 10% MeOH/水中のMeOH 50%〜70% (7分かけて)、次いで100% (3分))により精製し、白色の固体として、2,2,2-トリクロロエチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート (97 mg, 8%)を得た。
【００８５】
分析HPLC: 純度 99.6% (システム B, RT = 4.88分); 分析LCMS: 純度 99.8% (システム B, RT = 5.23分), ES+: 342.3 [MH]+; HRMS C12H16Cl3N3O2に対する計算値: 339.0308, 実測値 339.0311
【００８６】
実施例 2
2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート
【化９】
0005539989.tif 000010
【００８７】
2-クロロ-2,2-ジフルオロエタノール (1.69 g, 14.5 mmol)を0℃でDCM (10 mL)に溶解し、NMM (1.40 mL, 14.5 mmol)および4-ニトロフェニル クロロホルメート (2.93 g, 14.5 mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。DCM (20 mL)中の中間体 1 (1.87 g, 2.97 mmol, 32% 純度)およびDIPEA (2.52 mL, 14.5 mmol)の溶液を加え、得られた溶液を2日間撹拌した。溶媒を真空下に除去し、残渣をMeOH (8 mL)および1 M NaOH水溶液 (6 mL)に溶解し、反応混合物を室温で18時間撹拌し、真空下に濃縮した。残渣をEtOAc (100 mL)に溶解し、有機層を1M Na2CO3水溶液 (6×100 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (順相, 20 g, Strata SI-1, シリカ ギガチューブ, DCM (200 mL) 続いてDCM中の2%および4% MeOH (それぞれ200 mL))および逆粗HPLC (YMC ODS-A 150×20 mm, 5 μm, 15 mL/分, 10% MeOH/水中のMeOH 55% (12分かけ) 次いで100% (3分)の定組成運転)で精製し、白色の固体として、2-クロロ-2,2-ジフルオロエチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート (13.0 mg, 1.4%)を得た。
【００８８】
分析HPLC: 純度 99.0% (システム B, RT = 4.47分); 分析LCMS: 純度 100% (システム B, RT = 4.95分), ES+: 308.0 [35ClMH]+ および310.0 [37ClMH]+; HRMS C12H16ClF2N3O2に対する計算値: 307.0899, 実測値 307.0898
【００８９】
実施例 3
ベンジル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート
【化１０】
0005539989.tif 000011
【００９０】
ベンジルアルコール (0.88 g, 8.10 mmol)をDCM (10 mL)に溶解し、反応混合物を0℃に冷却した。NMM (0.89 mL, 8.10 mmol)および4-ニトロフェニル クロロホルメート (1.63 g, 8.10 mmol)を加え、反応混合物を室温で5時間撹拌した。DCM (20 mL)中の中間体 1 (1.16 g, 3.17 mmol, 55% 純度)およびDIPEA (2.69 mL, 15.4 mmol)の溶液を加え、得られた溶液を18時間撹拌した。溶媒を真空下に除去し、残渣をMeOH (10 mL)および1 M NaOH水溶液 (10 mL)に溶解し、反応混合物 を2時間撹拌した。溶媒を真空下に除去し、残渣をEtOAc (120 mL)に溶解し、有機層を1 M Na2CO3水溶液 (4×100 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空下に除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (順相, 20 g, Strata SI-1, シリカ ギガチューブ, DCM中のMeOH 0%〜5%)、および逆相 HPLC (YMC ODS-A 100×20 mm, 5 μm, 25 mL/分, 勾配 10% MeOH/水中のMeOH 40%〜100% (7分かけて) 次いで100% (3 分)およびYMC ODS-A 100×20 mm, 5 μm, 25 mL/分, 勾配 10% MeOH/水中のMeOH 0%〜100% (7分かけて) 次いで100% (3分))により精製し、白色の固体として、ベンジル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート (65.8 mg, 6.9%)を得た。
【００９１】
分析HPLC: 純度 100% (システム B, RT = 4.74分); 分析LCMS: 純度 100% (システム B, RT = 4.99分), ES+: 300.0 [MH]+; HRMS C17H21N3O2に対する計算値: 299.1634, 実測値 299.1636
【００９２】
実施例 4
3-クロロベンジル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート
【化１１】
0005539989.tif 000012
【００９３】
炭酸 3-クロロ-ベンジルエステル 4-ニトロフェニルエステル (1.34 g, 4.40 mmol)をDCM (10 mL)に溶解し、0℃に冷却した。DCM (10 mL)中の中間体 1 (1.00 g, 1.79 mmol, 36% 純度)およびDIPEA (0.70 mL, 6.60 mmol)の溶液を加え、反応混合物を室温で16時間撹拌した。溶媒を真空下に除去し、残渣をMeOH (8 mL)および1M NaOH水溶液 (6 mL)に溶解し、室温で2時間撹拌した。溶媒を真空下に除去し、残渣をEtOAcに溶解した。有機層を1M Na2CO3水溶液 (8×50 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空下に濃縮した。残渣を逆相HPLC (YMC ODS-A 100×20 mm, 5 μm, 25 mL/分, 勾配 10% MeOH/水中のMeOH 40%〜100% (7分かけて) 次いで100% (3分))により精製し、無色のゴムとして、3-クロロベンジル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート (116 mg, 19.5%)を得た。
【００９４】
分析HPLC: 純度 98.8% (システム B, RT = 5.06分); 分析LCMS: 純度 100% (システム B, RT = 5.47分), ES+: 334.0 [MH]+; HRMS C17H20ClN3O2に対する計算値: 333.1244, 実測値 333.1252
【００９５】
実施例 5
4-クロロベンジル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート
【化１２】
0005539989.tif 000013
【００９６】
(4-クロロ-フェニル)-メタノール (0.51 g, 3.60 mmol)をDCM (10 mL)に懸濁し、NMM (0.35 mL, 3.60 mmol)および4-ニトロフェニル クロロホルメート (0.73 g, 3.6 mmol)を0℃で加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。DCM (10 mL)中の中間体 1 (500 mg, 1.49 mmol, 60% 純度)およびDIPEA (940 μL, 5.40 mmol)の溶液を加え、得られた溶液を室温で15時間撹拌した。溶媒を真空下に除去した。残渣をMeOH (8 mL)および1 M NaOH水溶液 (6 mL)に溶解し、反応混合物を2時間撹拌し、真空下に濃縮した。残渣をEtOAc (100 mL)に溶解し、有機層を1 M Na2CO3水溶液 (6×50 mL)、食塩水 (2×50 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空下に除去した。残渣を逆相HPLC (YMC ODS-A 100×20 mm, 5 μm, 25 mL/分, 勾配 10% MeOH/水中のMeOH 50%〜80% (7分かけて) 次いで100% (3分))により精製して、無色のゴムとして、4-クロロベンジル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート (29.5 mg, 5.9%)を得た。
【００９７】
分析HPLC: 純度 98.6% (システム B, RT = 5.14分); 分析LCMS: 純度 100% (システム B, RT = 5.49分), ES+: 334.0 [MH]+; HRMS C17H20ClN3O2に対する計算値: 333.1244, 実測値 333.1237
【００９８】
実施例 6
ピリジン-2-イルメチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート
【化１３】
0005539989.tif 000014
【００９９】
NaH (0.22 g, 5.0 mmol, 鉱油中の60%分散体)を無水THF (15 mL)に懸濁し、懸濁液を0℃に冷却し、2-ピリジルメタノール (0.55 g, 5.0 mmol)を加えた。懸濁液を0℃で1時間撹拌し、THF (10 mL)中の中間体 2 (0.66 g, 2.00 mmol, 70% 純度)の撹拌溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。THF中のNaHおよび2-ピリジルメタノールの上記の2つの追加部を、それぞれ18および36時間後に加えた。54時間後、反応混合物を水 (10 mL)でクエンチ(quenched)し、溶媒を真空下に除去し、残渣をEtOAc (100 mL)に溶解し、1 M Na2CO3水溶液 (4×100 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空下に除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (順相, 20 g, Strata SI-1, シリカ ギガチューブ, DCM (200 mL) 続いてDCM中のMeOH 1%, 2%および5% (それぞれ200 mL)) および逆相HPLC (Phenomenex Synergi, RP-Hydro 150×10 mm, 10 μm, 15 mL/分, 勾配 水 (1% ギ酸)中のMeOH 0%〜70% (12分かけて)〜100% (3分かけて))により精製した。残渣をDCM中のK2CO3を用いて脱塩し、白色の固体として、ピリジン-2-イルメチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート (86.4 mg, 14.4%)を得た。
【０１００】
分析HPLC: 純度 100% (システム B, RT = 3.16分); 分析LCMS: 純度 97.9% (システム B, RT = 3.55分), ES+: 301.1 [MH]+; HRMS C16H20N4O2に対する計算値: 300.1586, 実測値 300.1581
【０１０１】
実施例 7
ピリジン-3-イルメチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート
【化１４】
0005539989.tif 000015
【０１０２】
NaH (0.19 g, 4.80 mmol, 鉱油中の60%分散体)を無水THF (5 mL)に懸濁し、懸濁液を0℃に冷却し、3-ピリジルカルビノール (0.40 mL, 4.00 mmol)を加えた。懸濁液を0℃で30分間撹拌し、次いで、THF (10 mL)中の中間体 2 (1.33 g, 4.00 mmol, 70% 純度)の溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。THF中のNaHおよび3-ピリジルカルビノールの上記の2つの追加部を、それぞれ7および25時間後に加えた。4日後、反応混合物を水 (10 mL)でクエンチし、溶媒を真空下に除去した。残渣をEtOAc (100 mL)に溶解し、1 M Na2CO3水溶液 (4×100 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空下に除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (順相, 20 g, Strata SI-1, シリカ ギガチューブ, DCM (200 mL) 続いてDCM中のMeOH 2%, 4%, 5%および10% (それぞれ200 mL))および逆相HPLC (Phenomenex Synergi, RP-Hydro 150×10 mm, 10 μm, 15 mL/分, 勾配 水 (1% ギ酸)中のMeOH 0%〜80% (12分かけて)〜100% (3分かけて)およびPhenomenex Synergi, RP-Hydro 150×10 mm, 10 μm, 15 mL/分, 勾配 水 (1% ギ酸)中のMeOH 0%〜40% (12分かけて)〜100% (3分かけて))により精製した。残渣をDCM中のK2CO3を用いて脱塩し、白色の固体として、ピリジン-3-イルメチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート (46.3 mg, 3.8%)を得た。
【０１０３】
分析HPLC: 純度 100% (システム B, RT = 3.07分); 分析LCMS: 純度 99% (システム B, RT = 3.07分), ES+: 301.6; HRMS C16H20N4O2に対する計算値: 300.1586, 実測値 300.1579
【０１０４】
実施例 8
ピリジン-4-イルメチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート
【化１５】
0005539989.tif 000016
【０１０５】
中間体 1 (476 mg, 1.65 mmol, 70% 純度)およびDIPEA (1.39 mL, 8.00 mmol)をDMF (20 mL)に溶解し、炭酸 4-ニトロフェニルエステル ピリジン-4-イルメチルエステル (1.10 g, 4.00 mmol)を加えた。反応混合物を室温で20時間撹拌し、溶媒を真空下に除去した。残渣をMeOH (10 mL)に溶解し、1 M NaOH水溶液 (3 mL)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、溶媒を真空下に除去した。残渣をDCM (40 mL)に溶解し、1 M Na2CO3水溶液 (5×40 mL)で洗浄した。有機層を乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空下に除去した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー (LiChroprep RP-18, 40-63 μm, 460×26 mm (100  g), 1分当り30 mL, 勾配 水中のMeOH 0%〜100% (35分かけて)およびLiChroprep RP-18, 40-63 μm, 460×26 mm (100 g), 1分当り30 mL, 勾配 水中のMeOH 50%〜100% (35分かけて))および逆相HPLC (YMC ODS-A 150×20 mm, 5 μm, 15 mL/分, 勾配 10% MeOH/水中のMeOH 0%〜50% (12分かけて) 次いで100% (3分))により精製し、白色の固体として、ピリジン-4-イルメチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート (82 mg, 16.5%)を得た。
【０１０６】
分析HPLC: 純度 100% (システム B, RT = 3.05分); 分析LCMS: 純度 100% (システム B, RT = 3.42分), ES+: 301.1 [MH]+; HRMS C16H20N4O2に対する計算値: 300.1586, 実測値 300.1568
【０１０７】
実施例 9
(5-クロロピリジン-2-イル)メチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート
【化１６】
0005539989.tif 000017
【０１０８】
5-クロロピリジン-2-カルボン酸 (2.00 g, 12.7 mmol)をTHF (12 mL)に0℃で溶解し、ボラン-THF (19.0 mL, THF中の1 M, 19.0 mmol)の溶液に加えた。THF (10 mL)を加え、反応混合物を室温に温め、2時間撹拌し、還流下70℃で3時間加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、6 M HCl水溶液 (4 mL)でクエンチし、溶液を2時間撹拌し、真空下に濃縮した。残渣をH2O (75 mL)とDCM (75 mL)の間で分配した。水層をDCM (3×75 mL)で洗浄し、4 M NaOH水溶液 (3 mL)でpH 9に調整し、DCM (3×75 mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥(MgSO4)し、真空下に濃縮し、褐色のゴムとして、5-クロロピリジン-2-メタノール (0.83 g, 45%)を得た。
分析HPLC: 純度 79.5% (システム B, RT = 3.04分); 分析LCMS: 純度 85% (システム A, RT = 1.15分), ES+: 143.97 [35ClMH]+ および145.98 [MH 37Cl]+
【０１０９】
NaH (80.0 mg, 2.00 mmol, 鉱油中の60%分散体)をTHF (10 mL)に懸濁し、懸濁液を0℃に冷却し、5-クロロピリジン-2-メタノール (0.29 g, 2.00 mmol)を加えた。懸濁液を0℃で30分間撹拌し、次いで、THF (10 mL)中の中間体 2 (0.65 g, 2.00 mmol, 70% 純度)の溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。THF中のNaHおよび5-クロロピリジン-2-メタノールの上記の2つの追加部を、それぞれ2および3日後に加えた。4日後、反応混合物を水 (10 mL)でクエンチし、溶媒を真空下に除去した。残渣をEtOAc (100 mL)に溶解し、1 M Na2CO3水溶液 (4×100 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空下に除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (順相, 20 g, Strata SI-1, シリカ ギガチューブ, DCM (200 mL) 続いてDCM中のMeOH 2%, 4%, 5%および10% (それぞれ200 mL))および逆相HPLC (Phenomenex Synergi, RP-Hydro 150×10 mm, 10 μm, 15 mL/分, 勾配 水 (1% ギ酸)中のMeOH 0%〜80% (12分かけて)〜100% (3分かけて))により精製した。残渣をK2CO3を用いて脱塩し、白色の固体として、(5-クロロピリジン-2-イル)メチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート (7.91 mg, 1.2%)を得た。
【０１１０】
分析HPLC: 純度 99.2% (システム B, RT = 4.40分); 分析LCMS: 純度 100% (システム B, RT = 4.25分), ES+: 335.10 [35ClMH]+ および337.10 [MH 37Cl]+; HRMS C16H19ClN4O2に対する計算値: 334.1197, 実測値 334.1189
【０１１１】
実施例 10
ピラジン-2-イルメチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート
【化１７】
0005539989.tif 000018
【０１１２】
NaH (0.２２ mg, 5.60 mmol, 鉱油中の60%分散体)をTHF (10 mL)に懸濁し、0℃に冷却し、ピラジン-2-イル メタノール (0.49 mL, 5.00 mmol)を加えた。懸濁液を0℃で30分間撹拌し、次いで、THF (10 mL)中の中間体 2 (0.66 g, 2.00 mmol, 70% 純度)の溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。THF中のNaHおよびピラジン-2-イル メタノールの上記の追加部を、18時間後に加えた。2日後、反応混合物を水 (10 mL)でクエンチし、溶媒を真空下に除去した。残渣をMeOH (10 mL)および1 M NaOH水溶液 (10 mL)に溶解し、反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで真空下に濃縮した。残渣をEtOAc (120 mL)に溶解し、有機層を1 M Na2CO3水溶液 (6×100 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空下に除去した。残渣を逆相HPLC (Phenomenex Synergi, RP-Hydro 150×10 mm, 10 μm, 15 mL/分, 勾配 水 (1% ギ酸)中のMeOH 0%〜100% (12分かけて) 次いで100% (3分かけて))により精製した。残渣をDCM中のK2CO3を用いて脱塩し、白色の固体として、ピラジン-2-イルメチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート (62.9 mg, 10.4%)を得た。
【０１１３】
分析HPLC: 純度 99.2% (システム B, RT = 3.59分); 分析LCMS: 純度 100% (システム B, RT = 3.99分), ES+: 302.1 [MH]+; HRMS C15H19N5O2に対する計算値: 301.1539, 実測値 301.1527
【０１１４】
実施例 11
ベンジル (4S,6S)-6-(アミノカルボニル)-4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート
【化１８】
0005539989.tif 000019
【０１１５】
中間体 4 (572 mg, 1.67 mmol)および塩化アンモニウム (178 mg, 3.33 mmol)をDMF (5 mL)に溶解し、DIPEA (1.16 mL, 6.66 mmol)、HOBt (338 mg, 2.50 mmol)およびHBTU (948 mg, 2.50 mmol)を加えた。反応混合物を室温で3日間撹拌し、真空下に濃縮した。残渣をEtOAc (100 mL)と飽和NaHCO3水溶液 (80 mL)の間で分配した。有機層を飽和NaHCO3水溶液 (80 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (順相, 20 g, Strata SI-1, シリカ ギガチューブ, DCM (200 mL) 続いてDCM中のMeOH 2%, 4%, 5%および10% (各200 mL))および逆相 HPLC (YMC ODS-A 100×20 mm, 5 μm, 25 mL/分, 勾配 10% MeOH/水中のMeOH 40%〜100% (7分かけて) 次いで100% (3分))により精製し、白色の固体として、ベンジル (4S,6S)-6-(アミノカルボニル)-4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート (163 mg, 28.7%)を得た。
【０１１６】
分析HPLC: 純度 99.4% (システム B, RT = 4.20分); 分析LCMS: 純度 100% (システム B, RT = 4.13分), ES+: 343.7 [MH]+; HRMS C18H22N4O3に対する計算値 342.1692, 実測値 342.1683
【０１１７】
実施例 12
ベンジル (4S,6S)-4-イソプロピル-6-[(メチルアミノ)カルボニル]-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート
【化１９】
0005539989.tif 000020
【０１１８】
中間体 4 (200 mg, 0.58 mmol)をDMF (3 mL)に溶解し、NMM (160 μL, 1.46 mmol)、EDC・HCl (246 mg, 1.28 mmol)、HOBt (197 mg, 1.46 mmol)およびメチルアミン (0.87 mL, THF中の2 M, 1.75 mmol)を加えた。反応混合物を室温で3日間撹拌した。溶媒を真空下に除去した。残渣をEtOAc (50 mL)と飽和NaHCO3水溶液 (50 mL)の間で分配した。有機層を飽和NaHCO3水溶液 (2×50 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空下に除去した。残渣を逆相HPLC (YMC ODS-A 100×20 mm, 5 μm, 25 mL/分, 勾配 10% MeOH/水中のMeOH 30%〜90% (7分かけて) 次いで100% (3分かけて))および逆相HPLC (YMC ODS-A 100×20 mm, 5 μm, 25 mL/分, 勾配 10% MeOH/水中のMeOH 40%〜80% (7分かけて) 次いで100% (3分かけて))により精製し、白色の固体として、ベンジル (4S,6S)-4-イソプロピル-6-[(メチルアミノ)カルボニル]-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート (5 mg, 2.41%)を得た。
【０１１９】
分析HPLC: 純度 98.4% (システム B, RT = 4.40分); 分析LCMS: 純度 100% (システム B, RT = 4.37分), ES+: 357.7 [MH]+; HRMS C19H24N4O3に対する計算値 356.1848, 実測値 356.1843
【０１２０】
実施例 13
5-ベンジル 6-メチル (4S,6S)-4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5,6-ジカルボキシレート
【化２０】
0005539989.tif 000021
【０１２１】
中間体 3 (1.00 g, 4.80 mmol)をMeOH (10 mL)に溶解し、濃HCl (10 mL)を加えた。反応混合物を85℃で4時間加熱した。溶媒を真空下に除去し、メチル (6S)-4-イソプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボキシレート ２塩酸塩 (4Sおよび4R ジアステレオマーの混合物; 1.42 g, 粗製, 100%).
分析LCMS: 純度 88% (システム A, RT = 0.51分), ES+: 224.54 [MH]+
【０１２２】
メチル (6S)-4-イソプロピル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-カルボキシレート ２塩酸塩 (4Sおよび4R ジアステレオマーの混合物; 1.42 g, 4.80 mmol)およびDIPEA (4.18 mL, 24.0 mmol)をTHF (20 mL)に溶解し、反応混合物を0℃に冷却し、ベンジル クロロホルメート (1.37 mL, 9.60 mmol)を加えた。反応混合物を16時間かけて室温に温めた。反応混合物を濾過し、濾液を真空下に濃縮し、3,5-ジベンジル 6-メチル (6S)-4-イソプロピル-6,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3,5,6(4H)-トリカルボキシレートおよび5-ベンジル 6-メチル (6S)-4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5,6-ジカルボキシレートの2:1混合物 (4Sおよび4R ジアステレオマーの混合物; 3.05 g, 粗製)を得た。
分析LCMS: 純度 23% (システム A, RT = 1.65分), ES+: 358.5および66% (RT = 2.24分), ES+: 492.6
【０１２３】
3,5-ジベンジル 6-メチル (6S)-4-イソプロピル-6,7-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-3,5,6(4H)-トリカルボキシレートおよび5-ベンジル 6-メチル (6S)-4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5,6-ジカルボキシレートの2:1混合物 (4Sおよび4R ジアステレオマーの混合物; 600 mg, 〜1.20 mmol)をDMF (6 mL)に溶解し、メチルアミン (1.22 mL, THF中の2 M, 2.44 mmol)を加えた。反応混合物を3等分した。第一の反応混合物を室温で18時間撹拌した。第二の反応混合物を60℃で4時間加熱し、メチルアミン (0.20 mL, THF中の2 M, 0.41 mmol)を加え、反応混合物を還流下80℃で18時間加熱した。第三の反応混合物をBiotageマイクロウエーブ (100℃, 高吸収(absorption high), 前撹拌(pre-stirring) 20秒)を用いて20分間加熱し、メチルアミン (0.20 mL, THF中の2 M, 0.41 mmol)を加え、反応混合物をBiotageマイクロウエーブ (120℃, 高吸収, 前撹拌 20秒)を用いて20分間加熱した。メチルアミン (1.00 mL, THF中の2 M, 2.00 mmol)を加え、反応混合物をBiotageマイクロウエーブ (160℃, 高吸収, 前撹拌 20秒)を用いて20分間加熱した。3つの反応混合物を合わせ、溶媒を真空下に除去した。残渣をEtOAc (30 mL)と飽和NaHCO3水溶液 (30 mL)の間で分配した。有機層を飽和NaHCO3水溶液 (30 mL)、食塩水 (30 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空下に除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (順相, 20 g, Strata SI-1, シリカ ギガチューブ, DCM (200 mL) 続いてDCM中のMeOH 2%, 4%および5% (各200 mL))および逆相HPLC (YMC ODS-A 100×20 mm, 5 μm, 25 mL/分, 勾配 10% MeOH/水中のMeOH 40%〜90% (7分かけて) 次いで100% (3分))により精製し、白色の固体として、5-ベンジル 6-メチル (4S,6S)-4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5,6-ジカルボキシレート (46.2 mg, 2.7%)を得た。
【０１２４】
分析HPLC: 純度 99.7% (システム B, RT = 4.93分); 分析LCMS: 純度 100% (システム B, RT = 4.86分), ES+: 358.6 [MH]+; HRMS C19H23N3O4に対する計算値 357.1689, 実測値 357.1687
【０１２５】
実施例 14
2-フェノキシエチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート
【化２１】
0005539989.tif 000022
【０１２６】
2-フェノキシ-エタノール (500 mg, 3.60 mmol)およびNMM (0.36 g, 0.35 mL, 3.60 mmol)をDCM (10 mL)に懸濁し、0℃に冷却し、4-ニトロフェニル クロロホルメート (0.72 g, 3.60 mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。DCM (20 mL)中の中間体 1 (900 mg, 1.47 mol, 33% 純度)およびDIPEA (940 μL, 5.40 mmol)の溶液を加え、得られた溶液を室温で15時間撹拌し、1 M Na2CO3水溶液 (6×100 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空下に除去した。残渣をMeOH (8 mL)および1M NaOH水溶液 (6 mL)中に溶解し、反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで真空下に濃縮した。残渣をEtOAc (100 mL)に溶解し、有機層を1 M Na2CO3水溶液 (2×100 mL)、食塩水 (2×100 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空下に除去した。残渣を逆相HPLC (YMC ODS-A 100×20 mm, 5 μm, 25 mL/分, 勾配 10% MeOH/水中のMeOH 30%〜50% (7分かけて) 次いで100% (3分))および逆相HPLC (YMC ODS-A 100×20 mm, 5 μm, 25 mL/分, 勾配 10% MeOH/水中のMeOH 50%〜70% (7分かけて) 次いで100% (3分))により精製して、白色のゴムとして、2-フェノキシエチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート (27.2 mg, 5.6%)を得た。
【０１２７】
分析HPLC: 純度 100% (システム B, RT = 4.79分); 分析LCMS: 純度 100% (システム B, RT = 5.17分), ES+: 330.1 [MH]+; HRMS C18H23N3O3に対する計算値 329.1739, 実測値 329.1729
【０１２８】
実施例 15
2-(4-クロロフェノキシ)エチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート
【化２２】
0005539989.tif 000023
【０１２９】
2-(p-クロロフェノキシ)エタノール (0.73 g, 4.20 mmol)およびNMM (0.55 mL, 5.70 mmol)をDCM (10 mL)に溶解し、0℃に冷却し、4-ニトロフェニル クロロホルメート (1.15 g, 5.70 mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。DCM (20 mL)中の中間体 1 (0.70 g, 1.74 mmol, 50% 純度)およびDIPEA (1.48 mL, 8.50 mmol)の溶液を加え、得られた溶液を室温で2日間撹拌した。溶媒を真空下に除去し、残渣をMeOH (8 mL)および1 M NaOH水溶液 (6 mL)中に溶解し、反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで真空下に濃縮した。残渣をEtOAc (100 mL)に溶解し、1 M Na2CO3水溶液 (6×100 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空下に除去した。残渣を逆相HPLC (YMC ODS-A 100×20 mm, 5 μm, 25 mL/分, 勾配 10% MeOH/水中のMeOH 70〜100% (7分かけて) 次いで100% (3分))により精製し、白色の固体として、2-(4-クロロフェノキシ)エチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート (40.0 mg, 6.3%)を得た。
【０１３０】
分析HPLC: 純度 99.7% (システム B, RT = 5.21分); 分析LCMS: 純度 100% (システム B, RT = 5.54分), ES+: 364.0 [MH 35Cl]+ および366.0 [MH 37Cl]+; HRMS C18H22ClN3O3に対する計算値 363.1350, 実測値 363.1350
【０１３１】
実施例 16
(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル (4S)-4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート
【化２３】
0005539989.tif 000024
【０１３２】
NaH (0.40 g, 10.0 mmol, 鉱油中の60%分散体)を無水THF (20 mL)に懸濁し、0℃に冷却し、(S)-3-ヒドロキシテトラヒドロフラン (0.88 g, 0.68 mL, 10.0 mmol)を加えた。懸濁液を0℃で30分間撹拌し、次いでTHF (60 mL)中の中間体 2 (3.30 g, 10.0 mmol, 70% 純度)の溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。 THF中のNaHおよび(S)-3-ヒドロキシテトラヒドロフランの上記の２つの追加部を、それぞれ5および29時間後に加えた。2日後、反応混合物を水 (10 mL)でクエンチし、溶媒を真空下に除去した。残渣をEtOAc (100 mL)に溶解し、1 M Na2CO3水溶液 (4×100 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空下に除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (順相, 20 g, Strata SI-1, シリカ ギガチューブ, DCM (200 mL) 続いてDCM中のMeOH 2%, 4%および5% (各200 mL))および逆相HPLC (YMC ODS-A 100×20 mm, 5 μm, 25 mL/分, 勾配 10% MeOH/水中のMeOH 30%〜60% (7分かけて) 次いで100% (3分))により精製し、白色の固体として、(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート (34.8 mg, 1.1%)を得た。
【０１３３】
分析HPLC: 純度 100% (システム B, RT = 3.63分); 分析LCMS: 純度 100% (システム B, RT = 4.01分), ES+: 280.1 [MH]+
【０１３４】
(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル-4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート (39.91 mg)を10 mM ギ酸アンモニウム緩衝液およびMeOH (2 mL, 1:1)中に溶解し、逆相キラルHPLC (Chirobiotic T 250×10 mm, 3 mL/分, 定組成運転 10 mM ギ酸アンモニウム緩衝液中の70% MeOH (40分), pH 7.4)により２回精製し、(3S)-テトラヒドロフラン-3-イル (4S)-4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレートと同定された単一のジアステレオ異性体(6.90 mg, 99% ee)を得た。
【０１３５】
分析HPLC: 純度 100% (システム B, RT = 3.63分); キラルHPLC: 純度 99.5% (システム C, RT = 2.22分); 分析LCMS: 純度 100% (システム B, RT = 3.90分), ES+: 280.1 [MH]+ ; HRMS C14H21N3O3に対する計算値 279.1583, 実測値 279.1571
【０１３６】
実施例 17
テトラヒドロフラン-3-イルメチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート
【化２４】
0005539989.tif 000025
【０１３７】
テトラヒドロ-3-フラン-メタノール (0.61 mL, 6.40 mmol)およびNMM (0.64 g, 0.70 mL, 6.40 mmol)を0℃でDCM (10 mL)に溶解し、4-ニトロフェニル クロロホルメート (1.28 g, 6.40 mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物に、DCM (20 mL)およびDIPEA (2.11 mL, 12.1 mmol)中の中間体 1 (0.50 g, 2.48 mmol)の溶液を加え、得られた溶液を室温で18時間撹拌した。溶媒を真空下に除去し、残渣をMeOH (10 mL)および1 M NaOH水溶液 (10 mL)中に溶解し、反応混合物を室温で2時間撹拌し、真空下に濃縮した。残渣をEtOAc (120 mL)に溶解し、有機層を1 M Na2CO3水溶液 (4×100 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空下に除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (順相, 20 g, Strata SI-1, シリカ ギガチューブ, DCM (200mL) 続いてDCM中のMeOH 2%, 4%, 5%および10% (各200 mL))および逆相HPLC (YMC ODS-A 100×20 mm, 5 μm, 25 mL/分, 勾配 10% MeOH/水中のMeOH 20%〜100% (7分かけて) 次いで100% (3分)およびYMC ODS-A 100×20 mm, 5 μm, 25 mL/分, 勾配 10% MeOH/水中のMeOH 20%〜80% (7分かけて) 次いで100% (3分))により精製し、白色の固体として、テトラヒドロフラン-3-イルメチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート (37.8 mg, 5.2%)を得た。
【０１３８】
分析HPLC: 純度 100% (システム B, RT = 3.83分); 分析LCMS: 純度 100% (システム B, RT = 3.89分), ES+: 294.7 [MH]+; HRMS C15H23N3O3に対する計算値 293.1739, 実測値 293.1744
【０１３９】
実施例 18
(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート
【化２５】
0005539989.tif 000026
【０１４０】
NaH (0.19 g, 4.80 mmol, 鉱油中の60%分散体)を無水THF (10 mL)に懸濁し、0℃に冷却し、3-メチル-3-オキセタン メタノール (0.41 g, 4.00 mmol)を加えた。懸濁液を0℃で30分間撹拌し、次いでTHF (10 mL)中の中間体 2 (1.33 g, 4.00 mmol, 70% 純度)の溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。THF中のNaHおよび3-メチル-3-オキセタン メタノールの上記の２つの追加部を、それぞれ8および32時間後に加えた。50時間後、反応混合物を水 (10 mL)でクエンチし、溶媒を真空下に除去した。残渣をEtOAc (100 mL)に溶解し、1 M Na2CO3水溶液 (4×100 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空下に除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (順相, 20 g, Strata SI-1, シリカ ギガチューブ, DCM (200 mL) 続いてDCM中のMeOH 2%, 4%, 5%, 10%および20% (各200 mL))および逆相HPLC (YMC ODS-A 100×20 mm, 5 μm, 25 mL/分, 勾配 10% MeOH/水中のMeOH 20%〜100% (7分かけて) 次いで100% (3分))により精製し、白色の固体として、(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート (68.2 mg, 5.8%)を得た。
【０１４１】
分析HPLC: 純度 100% (システム B, RT = 3.80分); 分析LCMS: 純度 100% (システム B, RT = 4.08分), ES+: 294.1 [MH]+; HRMS C15H23N3O3に対する計算値 293.1739, 実測値 293.1740
【０１４２】
実施例 19
2-(ジメチルアミノ)エチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート
【化２６】
0005539989.tif 000027
【０１４３】
N,N-ジメチルエタノールアミン (1.46 mL, 14.5 mmol)を0℃でDCM (10 mL)に溶解し、NMM (1.40 mL, 14.5 mmol)および4-ニトロフェニル クロロホルメート (2.93 g, 13.5 mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。DCM (20 mL)中の 中間体 1 (2.36 g, 3.6 mmol)およびDIPEA (2.53 mL, 14.5 mmol)の溶液を加え、得られた溶液を2日間撹拌した。溶媒を真空下に除去し、残渣をMeOH (8 mL)および1 M NaOH水溶液 (6 mL)中に溶解し、反応混合物18時間撹拌し、真空下に濃縮した。残渣をEtOAc (100 mL)に溶解し、有機層を1 M Na2CO3水溶液 (6×100 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (順相, 20 g, Strata SI-1, シリカ ギガチューブ, DCM (200 mL) 続いてDCM中のMeOH 2%および4% (各200 mL))および逆相 HPLC (YMC ODS-A 100×20 mm, 5 μm, 1分当り25 mL, 勾配 10% MeOH/水中のMeOH 40%〜80% (7分かけて) 次いで100% (3分))により精製して、無色のゴムとして、2-(ジメチルアミノ)エチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート (7mg, 0.7%)を得た。
【０１４４】
分析HPLC: 純度 98.6% (システム B, RT = 2.90分); 分析LCMS: 純度 100% (システム B, RT = 2.81分), ES+: 281.8 [MH]+; HRMS C14H24N4O2に対する計算値 280.1899, 実測値 280.1905
【０１４５】
実施例 20
(2R)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート
【化２７】
0005539989.tif 000028
【０１４６】
(R)-テトラヒドロフルフリル アルコール (1.00 g, 9.80 mmol)を0℃でDCM (10 mL)に溶解し、NMM (0.99 g, 0.94 mL, 9.80 mmol)および4-ニトロフェニル クロロホルメート (1.97 g, 9.80 mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌し、DCM (20 mL)中の中間体 1 (1.87 g, 3.6 mmol)およびDIPEA (2.53 mL, 14.5 mmol)の溶液を加え、得られた溶液を2日間撹拌した。溶媒を真空下に除去し、残渣をMeOH (8 mL)および1 M NaOH水溶液 (6 mL)中に溶解し、反応混合物を18時間撹拌し、真空下に濃縮した。残渣をEtOAc (100 mL)に溶解し、有機層を1 M Na2CO3水溶液 (6×100 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空下に濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー (LiChroprep RP-18, 40-63 μm, 460×26 mm (100 g), 1分当り30 mL, 勾配 水中のMeOH 0%〜20% (5分かけて)〜90% (40分かけて))および逆相HPLC (YMC ODS-A 150×20 mm, 5 μm, 1分当り15mL, 勾配 10% MeOH/水中のMeOH 50%〜65% (12分かけて) 次いで100% (3分))により精製し、無色のゴムとして、(2R)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート (46.7 mg, 4.4%)を得た。
【０１４７】
分析HPLC: 純度 99.4% (システム B, RT = 3.75分); 分析LCMS: 純度 100% (システム B, RT = 4.29分), ES+: 294.1 [MH]+; HRMS C15H23N3O3に対する計算値 293.1739, 実測値 293.1738
【０１４８】
実施例 21
1,3-チアゾール-2-イルメチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート
【化２８】
0005539989.tif 000029
【０１４９】
2-ヒドロキシメチルチアゾール (0.97 g, 8.40 mmol)を0℃でDCM (10 mL)に溶解し、NMM (0.85 g, 0.81 mL, 8.40 mmol)および4-ニトロフェニル クロロホルメート (1.70 g, 8.40 mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌し、DCM (20 mL)中の中間体 1 (2.18 g, 4.20 mmol)およびDIPEA (1.64 g, 2.21 mL, 12.7 mmol)の溶液を加え、得られた溶液を19時間撹拌した。溶媒を真空下に除去し、残渣をMeOH (8 mL)および1 M NaOH水溶液 (6 mL)中に溶解し、反応混合物を室温で3日間撹拌し、真空下に濃縮した。残渣をEtOAc (100 mL)に溶解し、有機層を1 M Na2CO3水溶液 (6×100 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (順相, 20 g, Strata SI-1, シリカ ギガチューブ, DCM (200 mL) 続いてDCM中のMeOH 2%および4% (各200 mL))および逆相HPLC (YMC ODS-A 150×20 mm, 5 μm, 1分当り25 mL, 勾配 10% MeOH/水中のMeOH 20%〜80% (12分かけて) 次いで100% (3分))により精製し、白色の固体として、1,3-チアゾール-2-イルメチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート (51.8 mg, 4.0%)を得た。
【０１５０】
分析HPLC: 純度 99.5% (システム B, RT = 3.81分); 分析LCMS: 純度 100% (システム B, RT = 4.27分), ES+: 307.1 [MH]+; HRMS C14H18N4O2Sに対する計算値、 306.1150, 実測値 306.1153
【０１５１】
実施例 22
(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート
【化２９】
0005539989.tif 000030
【０１５２】
5-メチルイソオキサゾール-3-メタノール (1.64 g, 14.5 mmol)を0℃でDCM (10 mL)に溶解し、NMM (1.47 g, 1.40 mL, 14.5 mmol)および4-ニトロフェニル クロロホルメート (2.93 g, 14.5 mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。DCM (20 mL)およびDIPEA (1.87 g, 2.52 mL, 14.5 mmol)中の中間体 1 (1.87 g, 3.60 mmol)の溶液を加え、得られた溶液を3日間撹拌し、真空下に濃縮した。残渣をMeOH (8 mL)および1 M NaOH水溶液 (6 mL)中に溶解し、反応混合物を18時間撹拌し、真空下に濃縮した。残渣をEtOAc (100 mL)に溶解し、有機層を1 M Na2CO3水溶液 (6×100 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空下に濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィー (LiChroprep RP-18, 40-63 μm, 460×26 mm (100 g), 1分当り30 mL, 勾配 水中のMeOH 0%〜20% (5分かけて)〜90% (40分かけて))および逆相HPLC (YMC ODS-A 150×20 mm, 5 μm, 1分当り25 mL, 勾配 10% MeOH/水中のMeOH 40%〜80% (7分かけて) 次いで100% (3分))により精製して、無色のゴムとして、(5-メチルイソオキサゾール-3-イル)メチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート (107 mg, 9.7%)を得た。
【０１５３】
分析HPLC: 純度 99.5% (システム B, RT = 4.09分); 分析LCMS: 純度 100% (システム B, RT = 4.51分), ES+: 305.2 [MH]+; HRMS C15H20N4O3に対する計算値 304.1535, 実測値 304.1538
【０１５４】
実施例 23
[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]メチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート
【化３０】
0005539989.tif 000031
【０１５５】
NaH (0.19 g, 5.00 mmol, 鉱油中の60%分散体)を0℃でTHF (10 mL)に懸濁し、 (S)-N-メチルピロリジン-2-メタノール (0.47 mL, 4.80 mmol)を加えた。懸濁液を0℃で30分間撹拌し、THF (10 mL)中の中間体 2 (1.33 g, 4.00 mmol)の溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。THF中のNaHおよびN-メチルピロリジン メタノールの上記の追加部を8時間後に加えた。18時間後、反応混合物を水 (10 mL)でクエンチし、溶媒を真空下に除去した。残渣をEtOAc (100 mL)に溶解し、1 M Na2CO3水溶液 (4×100mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空下に除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (順相, 20 g, Strata SI-1, シリカ ギガチューブ, DCM (200 mL) 続いてDCM中のMeOH 2%, 4%, 5%, 10%および20% (200 mL))および逆相HPLC (Phenomenex Synergi, RP-Hydro 150×10 mm, 10 μm, 1分当り15 mL, 勾配 水[1%ギ酸]中のMeOH 0%〜60% (12分かけて)〜100% (3分かけて))により精製した。残渣をDCM中のK2CO3を用いて脱塩し、無色のゴムとして、[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]メチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート (52.1 mg, 4.2%)を得た。
【０１５６】
分析HPLC: 純度 100% (システム B, RT = 3.09分); 分析LCMS: 純度 100% (システム B, RT = 3.44分), ES+: 307.1 [MH]+; HRMS C16H26N4O2に対する計算値 306.2056, 実測値 306.2068
【０１５７】
実施例 24
(3R)-1-メチルピロリジン-3-イル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート
【化３１】
0005539989.tif 000032
【０１５８】
NaH (0.19 g, 5.00 mmol, 鉱油中の60%分散体)を0℃でTHF (10 mL)に懸濁し、(R)-1-メチルピロリジン-3-オール (0.47 mL, 4.00 mmol)を加えた。懸濁液を0℃で30分間撹拌し、THF (10 mL)中の中間体 2 (1.33 g, 4.00 mmol)の溶液に加え、反応混合物を室温で撹拌した。THF中のNaHおよび(R)-1-メチルピロリジン-3-オールの上記の２つの追加部を18および26時間後にそれぞれ加えた。44時間後、反応混合物を水 (10 mL)でクエンチし、溶媒を真空下に除去した。残渣をEtOAc (100 mL)に溶解し、1 M Na2CO3水溶液 (4×100mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空下に除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (順相, 20 g, Strata SI-1, シリカ ギガチューブ, DCM (200 ml) 続いてDCM中のMeOH 2%, 4%, 5%, 10%および20% (200 mL))および逆相HPLC (Phenomenex Synergi, RP-Hydro 150×10 mm, 10 μm, 1分当り15 mL, 勾配 水[1%ギ酸]中のMeOH 0%〜30% (12分かけて)〜100% (3分かけて))により精製した。残渣をDCM中のK2CO3を用いて脱塩し、無色のゴムとして、(3R)-1-メチルピロリジン-3-イル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ-[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート (32.3mg, 2.7%)を得た。
【０１５９】
分析HPLC: 純度 100% (システム B, RT = 2.99分); 分析LCMS: 純度 100% (システム B, RT = 3.36分), ES+: 293.1 [MH]+; HRMS C15H24N4O2に対する計算値 292.1899, 実測値 292.1910
【０１６０】
実施例 25
オキセタン-2-イルメチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート
【化３２】
0005539989.tif 000033
【０１６１】
2-ヒドロキシメチルオキセタン (0.71 g, 8.10 mmol)を0℃でDCM (10 mL)に溶解し、NMM (0.89 mL, 8.10 mmol)および4-ニトロフェニル クロロホルメート (1.63 g, 8.10 mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。DCM (20 mL)中の中間体 1 (1.16 g, 3.90 mmol)およびDIPEA (2.69 mL, 15.4 mmol)の溶液を加え、得られた溶液を18時間撹拌した。溶媒を真空下に除去し、残渣をMeOH (10 mL)および1 M NaOH水溶液 (10 mL)中に溶解し、反応混合物を2時間撹拌し、真空下に濃縮した。残渣をEtOAc (120 mL)に溶解し、有機層を1M Na2CO3水溶液 (4×100 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空下に除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (順相, 20 g, Strata SI-1, シリカ ギガチューブ, DCM (200 ml) 続いてDCM中のMeOH 2%, 4%および5% (200 mL))および逆相HPLC (YMC ODS-A 100×20 mm, 5 μm, 1分当り25 mL, 勾配 10% MeOH/水中のMeOH 20%〜100% (7分かけて) 次いで100% (3分))により精製し、白色の固体として、オキセタン-2-イルメチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート (93.4 mg, 8.7%)を得た。
【０１６２】
分析HPLC: 純度 100% (システムB, RT = 3.58分); 分析LCMS: 純度 100% (システム B, RT = 3.84分), ES+: 280.1 [MH]+; HRMS C14H21N3O3に対する計算値 279.1583, 実測値 279.1594
【０１６３】
実施例 26
2-(ピリジン-3-イルオキシ)エチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート
【化３３】
0005539989.tif 000034
【０１６４】
2-(3-ピリジルオキシ)エタノール (0.62 g, 4.40 mmol)を0℃でDCM (10.0 mL)に溶解し、NMM (0.50 mL, 4.40 mmol)および4-ニトロフェニル クロロホルメート (0.90 g, 4.40 mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間撹拌した。DCM (20 mL)中の中間体 1 (0.35 g, 2.10 mmol)およびDIPEA (1.10 g, 1.50 mL, 8.50 mmol)の溶液を加え、得られた溶液を3日間撹拌した。溶媒を真空下に除去し、残渣をMeOH (4 mL)および1 M NaOH水溶液 (4 mL)中に溶解し、反応混合物を2時間撹拌し、真空下に濃縮した。残渣をEtOAc (60 mL)に溶解し、有機層を1 M Na2CO3水溶液 (5×40 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空下に除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー (順相, 20 g, Strata SI-1, シリカ ギガチューブ, DCM (200 mL) 続いてDCM中のMeOH 2%, 4%, 5%および10% (200 mL))および逆相HPLC (YMC ODS-A 100×20 mm, 5 μm, 1分当り25 mL, 勾配 10% MeOH/水中のMeOH 0%〜40% (7分かけて) 次いで100% (3分))により精製し、白色の固体として、2-(ピリジン-3-イルオキシ)エチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート (7.4mg, 1%)を得た。
【０１６５】
分析HPLC: 純度 99.4% (システム B, RT = 3.21分); 分析LCMS: 純度 100% (システム B, RT = 3.20分), ES+: 331.5 [MH]+; HRMS C17H22N4O3に対する計算値 330.1692, 実測値 330.1701
【０１６６】
実施例 27
2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート
【化３４】
0005539989.tif 000035
【０１６７】
2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エタノール (0.57 mL, 3.60 mmol)をTHF (5 mL)に溶解し、NaH (146 mg, 鉱油中の60%分散体, 3.60 mmol)を加え、反応混合物を10分間撹拌した。4-ニトロフェニル クロロホルメート (726 mg, 3.60 mmol)を加え、反応混合物を16時間撹拌した。 中間体 1 (297mg, 1.80 mmol)を THF (5  mL)に溶解し、室温で撹拌した反応混合物に加えた。THF中のNaH、2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エタノールおよび4-ニトロフェニル クロロホルメートの上記の３つの追加部を8、24および32時間後にそれぞれ加えた。104時間後、反応混合物を水 (10 mL)でクエンチし、溶媒を真空下に除去した。残渣をMeOH (10 mL)および1 M NaOH水溶液 (6 mL)中に溶解し、1.5時間撹拌した。溶媒を真空下に除去し、残渣をEtOAc (100 mL)に溶解した。有機層を1 M Na2CO3水溶液 (6×50 mL)、食塩水 (2 x 50 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、溶媒を真空下に除去した。残渣を逆相HPLC (Phenomenex Synergi, RP-Hydro 150×10 mm, 10 μm, １分当り15 mL, 勾配 水中のMeOH 0%〜50% (12分かけて)〜100% (3分かけて))により精製し、淡黄色のゴムとして、2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)エチル 4-イソプロピル-1,4,6,7-テトラヒドロ-5H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-5-カルボキシレート (3 mg, 0.5%)を得た。
【０１６８】
分析HPLC: 純度 99.3% (システム B, RT = 4.49分); 分析LCMS: 純度 97.1% (システム B, RT = 4.50分), ES+: 336.5 [MH]+; HRMS C14H20F3N3O3に対する計算値 335.1457, 実測値 335.1467
【０１６９】
生物学的試験
SSAO酵素阻害剤の生物学的アッセイ
全てのアッセイは、精製組み換え発現ヒトSSAOを用いて室温で行われた。酵素は基本的に、Ohmanら (Protein Expression and Purification 2006, 46, 321-331)に記載されているようにして製造された。酵素活性は、基質としてベンジルアミンを用いて測定され、検出のために過酸化水素の産生を用いた。西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)連動反応において、10-アセチル-3,7-ジヒドロキシフェノキサジンの過酸化水素酸化は、強い蛍光化合物であるレソルフィンを産生した(Zhout and Panchuk-Voloshina. Analytical Biochemistry 1997, 253, 169-174; Amplex(登録商標) Red Hydrogen Peroxide/ペルオキシダーゼ アッセイ キット, Invitrogen A22188)。
【０１７０】
簡単に言えば、試験化合物をジメチルスルホキサイド(DMSO)中、10 mMに溶解した。用量-応答測定は、7ポイント曲線を作成するためにDMSO中での1:10系列希釈を行うかまたは11ポイント曲線を作成するためにDMSO中での1:3系列希釈を行うかのいずれかによってアッセイされた。トップ濃度は、化合物の効力により調整され、反応緩衝液(50 mM リン酸ナトリウム, pH 7.4)中での続く希釈は、最終DMSO濃度≦ 2%を生じた。酵素および化合物を丸底マイクロタイタープレート中に置き、約60分間プレインキュベートし、その後HRP、ベンジルアミンおよびAmplex試薬の混合物を加えて反応を開始した。次いで、蛍光強度をいくつかの時点(15分、20分および30分)で測定した(544 nmで励起し、590 nmでの発光を読み取る)。アッセイウエル中の試薬の最終濃度は、SSAO酵素 2 μg/ml、ベンジアミン 100 μM、Amplex試薬 20 μM、HRP 0.1 U/mLおよび試験化合物の各種濃度であった。阻害は、阻害剤なしのコントロール(希釈されたDMSOのみ)と比較されたシグナルの減少％として測定された。SSAO酵素を含まない試料からのバックグラウンドシグナルが、全てのデータポイントから差し引かれた。データは4パラメータ・ロジスティク モデルに適合され、IC50 値がGraphPad Prism 4 またはXLfit 4プログラムを用いて計算された。
【０１７１】
一般的に、本発明の実施例化合物は、1〜1000 nMのIC50 値を有した。代表化合物に対して得られたIC50 値を次の表に示す。
【表１】
0005539989.tif 000036