(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１
【化１】
0005398734.tif 000046
（式中、
Ｒ1はＮＨＲ3またはＯＲ4であり；
Ｒ2はＣＨ3またはＣｌであり；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルシクロプロピル、シ
クロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルであり；そして
Ｒ4はＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルである）
の化合物を製造する方法であって、（１）式２
【化２】
0005398734.tif 000047
（式中、Ｘは、ＢｒまたはＣｌである）
の化合物を、（２）金属シアン化物試薬、（３）銅（Ｉ）塩試薬、（４）ヨウ化物塩試薬および（５）式３
【化３】
0005398734.tif 000048
［式中
各Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、独立して、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ12アルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシまたはＮＲ10Ｒ11であり；そして
各Ｒ10およびＲ11は、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ6アルキルであるか；または
同一の窒素に結合している一対のＲ10およびＲ11は、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2（ＣＨ2）3ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2ＣＨ2−、−ＣＨ2ＣＨ2Ｎ（Ｒ16）ＣＨ2ＣＨ2−または−ＣＨ2ＣＨ2Ｓ（Ｏ）ｎＣＨ2ＣＨ2−として一緒にな
り、各々は、任意に、Ｃ1〜Ｃ4アルキルから独立して選択される最大４個の置換基で置換され；
各Ｒ16は、独立して、ＨまたはＣ1〜Ｃ12アルキルであり；そして
各ｎは、独立して、０、１または２である；
ただし、ＸがＣｌである場合、Ｒ2はメチルである］
の少なくとも１つの化合物と接触させる工程を含む、上記方法。
【請求項２】
銅（Ｉ）塩試薬およびヨウ化物塩試薬がヨウ化銅（Ｉ）を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式３の少なくとも１つの化合物が、ピリジン、３−ピコリン、４−ピコリン、４−エチルピリジン、４−ｔ−ブチルピリジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、４−メトキシピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、４−（ジエチルアミノ）ピリジン、４−ピロリジノピリジンおよび４−モルホリノピリジンからなる群から選択される１つ以上の化合物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
式３の少なくとも１つの化合物が４−ピコリンを含む、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
式２の化合物、金属シアン化物試薬、銅（Ｉ）塩試薬、ヨウ化物塩試薬および式３の少なくとも１つの化合物を適する有機溶剤の存在下に接触させて混合物を形成し、そして混合物上の圧力を大気圧より上に高め、かつ混合物の温度を溶剤の標準沸点より上に高める、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
式２の化合物、金属シアン化物試薬、銅（Ｉ）塩試薬、ヨウ化物塩試薬および式３の少なくとも１つの化合物を、キシレン、トルエン、クロロベンゼン、アニソール、１，２，４−トリメチルベンゼン、１，３，５−トリメチルベンゼン、エチルベンゼン、（１−メチルエチル）ベンゼンおよび１−メチルナフタレンからなる群から選択される１つまたはそれ以上の溶剤を含む、適する有機溶剤の存在下に接触させる、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
適する有機溶剤が、キシレン、トルエンまたはアニソールを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
金属シアン化物試薬が、アルカリ金属シアン化物およびヘキサシアノ鉄（II）酸アルカリ金属からなる群から選択される１つまたはそれ以上の化合物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
金属シアン化物がシアン化ナトリウムを含む、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
式１の化合物が、２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドである、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
式４
【化４】
0005398734.tif 000049
（式中、
Ｒ2はＣＨ3またはＣｌであり；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルシクロプロピル、シ
クロプロピルメチル、またはメチルシクロプロピルであり；
Ｚは、ＣＲ15またはＮであり；
Ｒ12は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ3、ＯＣＦ2ＨまたはＯＣＨ2ＣＦ3であり；
Ｒ13は、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｒ14は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり；そして
Ｒ15は、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである）
の化合物を、式１
【化５】
0005398734.tif 000050
（式中、
Ｒ1はＮＨＲ3またはＯＲ4であり；そして
Ｒ4はＨまたはＣ1〜Ｃ4アルキルである）
の化合物を用いて製造する方法であって：
該式１の化合物を請求項１に記載の方法により製造することを特徴とする、上記方法。
【請求項１２】
Ｒ2がＣＨ3であり、Ｒ3がＣＨ3であり、Ｒ12がＢｒであり、Ｒ13がＣｌであり、Ｒ14がＨであり、および、ＺがＮである、請求項１１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、３−置換２−アミノ−５−シアノ安息香酸および誘導体を調製する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
一定の２−アミノ−５−シアノ安息香酸の調製およびこれらの関連する殺虫性シアノアントラニルジアミドを調製するための中間体としての実用性が開示されている（例えば、特許文献１におけるスキーム９；特許文献２におけるスキーム９および実施例２、ステップＡ；ならびに、特許文献３におけるスキーム１５および実施例６、ステップＢを参照のこと）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第２００４／０６７５２８号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００６／０６８６６９号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
しかしながら、２−アミノ−５−シアノ安息香酸および誘導体を迅速にかつ経済的にもたらすために好適な新規のまたは向上した方法に対する要求が継続して存在している。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式１の化合物
【化１】
0005398734.tif 000002
（式中、
Ｒ１はＮＨＲ３またはＯＲ４であり；
Ｒ２はＣＨ３またはＣｌであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルシクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルであり；および
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
を調製する方法であって、
（１）式２の化合物
【化２】
0005398734.tif 000003
（式中、Ｘは、ＢｒまたはＣｌである）
を、（２）金属シアン化物試薬、（３）銅（Ｉ）塩試薬、（４）ヨウ化物塩試薬および（５）式３の少なくとも１種の化合物
【化３】
0005398734.tif 000004
（式中、
各Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＮＲ１０Ｒ１１であり；
各Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ＨあるいはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；または
同一の窒素に結合している一対のＲ１０およびＲ１１は、一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２（ＣＨ２）３ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ１６）ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｎＣＨ２ＣＨ２−とされ、各々は、任意により、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される４個以下の置換基で置換されており；
各Ｒ１６は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ１２アルキルであり；ならびに
各ｎは、独立して、０、１または２であり；
ただし、ＸがＣｌである場合、Ｒ２はメチルである）
と接触させる工程を含む方法に関する。
【０００６】
本発明はまた、式４の化合物
【化４】
0005398734.tif 000005
（式中、
Ｒ２はＣＨ３またはＣｌであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルシクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルであり；
Ｚは、ＣＲ１５またはＮであり；
Ｒ１２は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ２ＨまたはＯＣＨ２ＣＦ３であり；
Ｒ１３は、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｒ１４は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり；および
Ｒ１５は、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである）
を、式１の化合物を用いて調製する方法を提供する。この方法は、（ａ）式１の化合物を式２の化合物から上述の方法により調製する工程、または、（ｂ）前記式１の化合物として、上述の方法により調製された式１の化合物を用いる工程によることを特徴とする。
【０００７】
本発明のさらなる関連する態様は、式１の化合物を上述のとおり式２の化合物から調製する工程、次いで、式１の化合物を用いて式４の化合物を調製する工程を含む式４の化合物を調製する方法を含む上記の方法の組み合わせに関する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本明細書に使用される場合、用語「含んでなる」、「含んでなっている」、「含む」、「含んでいる」、「有する」、「有している」、またはそれらの他のいずれかの変形は、非排他的包含を包括するように意図される。例えば、要素のリストを含んでなる組成物、プロセス、方法、物品または装置はそれらの要素のみに必ずしも限定されるのではなく、明白に記載されていないか、またはかかる組成物、プロセス、方法、物品もしくは装置に固有である他の要素も含んでよい。さらに、それとは反対の記載が明白にされない限り、「あるいは、または、もしくは」は包含的論理和を指し、排他的論理和を指さない。例えば、条件ＡまたはＢは以下のいずれか１つによって満たされる：Ａが真であり（または存在する）、Ｂが偽である（または存在しない）。Ａが偽であり（または存在しない）、Ｂが真である（または存在する）。ならびにＡおよびＢの両方が真である（または存在する）。
【０００９】
また本発明の要素または構成成分を先行する不定冠詞「ａ」および「ａｎ」は、要素または構成成分の実例の数（すなわち、発生数）に関して非限定的であるように意図される。したがって、「ａ」または「ａｎ」は、１または少なくとも１を含むように読解されるべきであり、その数が明らかに単数を意味しない限り、要素または構成成分の単数形は複数も含む。
【００１０】
上記の言及において、「アルキル」という用語は、単独で、または、「ハロアルキル」などの複合語で用いられて、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、または異なるブチル、ペンチルまたはヘキシル異性体などの直鎖または分岐アルキルを含む。
【００１１】
「シクロプロピルシクロプロピル」という用語は、他のシクロプロピル環でのシクロプロピル置換を示す。「シクロプロピルシクロプロピル」の例としては、１，１’−ビシクロプロピル−１−イル、１，１’−ビシクロプロピル−２−イル、ならびに、（１Ｒ，２Ｓ）−１，１’−ビシクロプロピル−２−イルおよび（１Ｒ，２Ｒ）−１，１’−ビシクロプロピル−２−イルなどの異なるシス−およびトランス−シクロプロピルシクロプロピル異性体が挙げられる。
【００１２】
「アルコキシ」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシおよび異なるブトキシ、ペントキシおよびヘキシルオキシ異性体が挙げられる。
【００１３】
「ハロゲン」という用語は、単独で、もしくは、「ハロアルキル」などの複合語の一方で、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を含む。しかも、「ハロアルキル」などの複合語で用いられる場合、前記アルキルは、同一であっても異なっていてもよいハロゲン原子で部分的にまたは完全に置換され得る。「ハロアルキル」の例としては、Ｆ３Ｃ、ＣｌＣＨ２、ＣＦ３ＣＨ２およびＣＦ３ＣＣｌ２が挙げられる。
【００１４】
本発明において、比は、一般に、数１に対する単一の数として記載されており；例えば、４の比は４：１を意味する。
【００１５】
本明細書において用いられるところ、「シアン化物当量」という用語は、１つ以上のシアン化物基を含む化合物を指す場合、１モルのシアン化物含有化合物当たりのシアン化物イオン（ＣＮ−）の数に関する。例えば、ヘキサシアン鉄（ＩＩ）酸試薬は１モル当たり６個のシアン化物イオンを有し；従って、他の試薬に対するヘキサシアン鉄（ＩＩ）酸試薬のシアン化物当量比が１：１である場合、モル比は、０．１６７：１となる。
【００１６】
本明細書において用いられるところ、「リガンド」という用語は、金属原子（この場合銅原子）との配位結合に利用可能である少なくとも１対の電子を含む有機分子を指す。リガンドは、普通、中性であるかまたは荷電されていることが可能であり、単座、二座以上であることが可能である。
【００１７】
炭素ベースのラジカルとは、単結合を介してラジカルを残りの化学的構造に結合する炭素原子を含む一価分子構成成分を指す。炭素ベースのラジカルは、任意により飽和、不飽和および芳香族基、鎖、環および環系、ならびにヘテロ原子を含むことが可能である。炭素ベースのラジカルはサイズに何ら特定の制限を課せられることがなく、本発明の文脈において、これらは、典型的には１〜１６個の炭素原子および０〜３個のヘテロ原子を含む。注目すべきは、任意によりＣ１〜Ｃ３アルキル、ハロゲンおよびニトロから選択される１〜３個の置換基で置換される、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルおよびフェニルから選択される炭素ベースのラジカルである。
【００１８】
本発明の方法には、試薬（２）（すなわち、金属シアン化物試薬）、試薬（３）（すなわち、銅（Ｉ）塩試薬）、および試薬（４）（すなわち、ヨウ化物塩試薬）が関連している。試薬（２）は、金属シアン化物試薬が１種以上の金属シアン化物を含有するために、代替的に、および同義に、少なくとも１種の金属シアン化物と記載される。試薬（３）は、銅（Ｉ）塩試薬が１種以上の銅（Ｉ）塩を含有するために、代替的に、および同義に、少なくとも１種の銅（Ｉ）塩と記載される。試薬（４）は、ヨウ化物塩試薬が１種以上のヨウ化物塩を含有するため、代替的に、および同義に、少なくとも１種のヨウ化物塩と記載される。しかも、金属シアン化物試薬のモル数は、試薬中に含有されているシアン化物のモル数を指す。銅（Ｉ）塩試薬のモル数は、試薬中に含有されている銅（Ｉ）のモル数を指す。ヨウ化物塩試薬のモル数は、試薬中に含有されているヨウ化物のモル数を指す。
【００１９】
本開示に記述される場合、「カルボン酸」という用語は、少なくとも１個のカルボン酸官能基（すなわち、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ）を含んでなる有機化合物を意味する。「カルボン酸」という用語には化合物の炭酸（すなわち、ＨＯＣ（Ｏ）ＯＨ）は含まれない。カルボン酸には、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、クロル酢酸、安息香酸、マレイン酸、およびクエン酸が含まれる。「有効ｐＫａ」という用語は、カルボン酸官能基のｐＫａを示すか、またはその化合物が１個より多いカルボン酸官能基を有する場合、「有効ｐＫａ」は最も酸性のカルボン酸官能基のｐＫａを示す。本明細書に記述される場合、反応混合物のような非水系物質または混合物の「有効ｐＨ」は、物質または混合物の一定量を約５〜２０体積の水と混合し、次いで得られた水性混合物のｐＨを（例えばｐＨメータで）測定することによって決定される。本明細書に記述される場合、「実質的に無水の」物質とは、約１重量％以下の水を含有する物質を意味する。化学名「イサト酸無水物」は、現行のケミカルアブストラクト名「２Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン」に対応するもう１つの名前である。
【００２０】
本発明の実施形態は以下を含む。
実施形態Ａ１．試薬（１）（すなわち、式２の化合物）を、試薬（２）（すなわち、金属シアン化物試薬）、試薬（３）（すなわち、銅（Ｉ）塩試薬）、試薬（４）（すなわち、ヨウ化物塩試薬）および試薬（５）（すなわち式３の少なくとも１種の化合物）と接触させる工程を含む、式１の化合物を調製するための発明の概要に記載の方法。
【００２１】
実施形態Ａ２．実施形態Ａ１の方法であって、Ｒ１がＮＨＲ３である方法。
【００２２】
実施形態Ａ３．実施形態Ａ１またはＡ２の方法であって、Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルシクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルである方法。
【００２３】
実施形態Ａ４．実施形態Ａ３の方法であって、Ｒ３が、Ｃ１〜Ｃ４アルキルまたはシクロプロピルメチルである方法。
【００２４】
実施形態Ａ４ａ．実施形態Ａ４の方法であって、Ｒ３がメチルである方法。
【００２５】
実施形態Ａ５．実施形態Ａ１〜Ａ４ａのいずれか１つの方法であって、Ｒ２がメチルである方法。
【００２６】
実施形態Ａ６．実施形態Ａ１〜Ａ５のいずれか１つの方法であって、ＸがＢｒである方法。
【００２７】
実施形態Ａ７．実施形態Ａ１〜Ａ６のいずれか１つの方法であって、試薬（２）が、アルカリ金属シアン化物およびヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸アルカリ金属からなる群から選択される１種以上の化合物を含む方法。
【００２８】
実施形態Ａ８．実施形態Ａ７の方法であって、試薬（２）が、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、ヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸カリウムおよびヘキサシアン鉄（ＩＩ）酸ナトリウムからなる群から選択される１種以上の化合物を含む方法。
【００２９】
実施形態Ａ９．実施形態Ａ８の方法であって、試薬（２）が、シアン化ナトリウム、シアン化カリウムおよびヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸カリウムからなる群から選択される１種以上の化合物である方法。
【００３０】
実施形態Ａ１０．実施形態Ａ９の方法であって、試薬（２）が、シアン化ナトリウムまたはヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸カリウムを含む方法。
【００３１】
実施形態Ａ１１．実施形態Ａ１０の方法であって、試薬（２）が、シアン化ナトリウムを含む方法。
【００３２】
実施形態Ａ１２．実施形態Ａ１〜Ａ１１のいずれか１つの方法であって、試薬（２）対試薬（１）のシアン化物当量比が少なくとも約１である方法。
【００３３】
実施形態Ａ１３．実施形態Ａ１２の方法であって、試薬（２）対試薬（１）のシアン化物当量比が少なくとも約１．１５である方法。
【００３４】
実施形態Ａ１４．実施形態Ａ１〜Ａ１３のいずれか１つの方法であって、試薬（２）対試薬（１）のシアン化物当量比が約２．１以下である方法。
【００３５】
実施形態Ａ１５．実施形態Ａ１４の方法であって、試薬（２）対試薬（１）のシアン化物当量比が約１．７以下である方法。
【００３６】
実施形態Ａ１６．実施形態Ａ１５の方法であって、試薬（２）対試薬（１）のシアン化物当量比が約１．５以下である方法。
【００３７】
実施形態Ａ１７．実施形態Ａ１６の方法であって、試薬（２）対試薬（１）のシアン化物当量比が約１．４以下である方法。
【００３８】
実施形態Ａ１７ａ．実施形態Ａ１７の方法であって、試薬（２）対試薬（１）のシアン化物当量比が約１．２５以下である方法。
【００３９】
実施形態Ａ１８．実施形態Ａ１〜Ａ１７のいずれか１つの方法であって、各Ｒ５およびＲ９が、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである方法。
【００４０】
実施形態Ａ１９．実施形態Ａ１８の方法であって、各Ｒ５およびＲ９が、独立して、Ｈまたはメチルである方法。
【００４１】
実施形態Ａ２０．実施形態Ａ１〜Ａ１９のいずれか１つの方法であって、各Ｒ６およびＲ８が、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである方法。
【００４２】
実施形態Ａ２１．実施形態Ａ２０の方法であって、各Ｒ６およびＲ８が、独立して、Ｈまたはメチルである方法。
【００４３】
実施形態Ａ２２．実施形態Ａ１〜Ａ２１のいずれか１つの方法であって、Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＮＲ１０Ｒ１１である方法。
【００４４】
実施形態Ａ２３．実施形態Ａ２２の方法であって、Ｒ７が、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシまたはＮＲ１０Ｒ１１である方法。
【００４５】
実施形態Ａ２４．実施形態Ａ２３の方法であって、Ｒ７が、メチルまたはメトキシである方法。
【００４６】
実施形態Ａ２４ａ．実施形態Ａ２４の方法であって、Ｒ７がメチルである方法。
【００４７】
実施形態Ａ２５．実施形態Ａ１〜Ａ２４ａのいずれか１つの方法であって、各Ｒ１０およびＲ１１が独立してＣ１〜Ｃ４アルキルであるか、または、一対のＲ１０およびＲ１１が一緒になって−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−とされている方法。
【００４８】
実施形態Ａ２５ａ．実施形態２５の方法であって、各Ｒ１０およびＲ１１がメチルである方法。
【００４９】
実施形態Ａ２６．実施形態Ａ１〜Ａ２２のいずれか１つの方法であって、試薬（５）が、ピリジン、３−メチルピリジン（３−ピコリンとしても知られている）、４−メチルピリジン（４−ピコリンとしても知られている）、４−エチルピリジン、４−（１，１−ジメチルエチル）ピリジン（４−ｔ−ブチルピリジンとしても知られている）、３，４−ジメチルピリジン（３，４−ルチジンとしても知られている）、３，５−ジメチルピリジン（３，５−ルチジンとしても知られている）、４−メトキシピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（４−（ジメチルアミノ）ピリジンとしても知られている）、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−ピリジンアミン（４−（ジエチルアミノ）ピリジンとしても知られている）、４−（１−ピロリジニル）ピリジン（４−ピロリジノピリジンとしても知られている）および４−（４−ピリジニル）モルホリン（４−モルホリノピリジンとしても知られている）からなる群から選択される１種以上の化合物を含む方法。
【００５０】
実施形態Ａ２６ａ．実施形態Ａ２６の方法であって、試薬（５）が、ピリジン、４−メチルピリジン（４−ピコリンとしても知られている）、４−エチルピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（４−（ジメチルアミノ）ピリジンとしても知られている）、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−ピリジンアミン（４−（ジエチルアミノ）ピリジンとしても知られている）、４−（１−ピロリジニル）ピリジン（４−ピロリジノピリジンとしても知られている）および４−（４−ピリジニル）モルホリン（４−モルホリノピリジンとしても知られている）からなる群から選択される１種以上の化合物を含む方法。
【００５１】
実施形態Ａ２７．実施形態Ａ２６ａの方法であって、試薬（５）が、ピリジン、４−ピコリン、３−ピコリン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジンおよびＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミンからなる群から選択される１種以上の化合物を含む方法。
【００５２】
実施形態Ａ２７ａ．実施形態Ａ２７の方法であって、試薬（５）が、ピリジン、４−ピコリンおよびＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミンからなる群から選択される１種以上の化合物を含む方法。
【００５３】
実施形態Ａ２８．実施形態Ａ２７ａの方法であって、試薬（５）が、４−ピコリン、３−ピコリン、３，４−ルチジンおよび３，５−ルチジンからなる群から選択される１種以上の化合物を含む方法。
【００５４】
実施形態Ａ２９．実施形態Ａ２８の方法であって、試薬（５）が４−ピコリンを含む方法。
【００５５】
実施形態Ａ３０．実施形態Ａ１〜Ａ２９のいずれか１つの方法であって、試薬（５）対試薬（３）（銅（Ｉ）含有量基準）のモル比が少なくとも約１である方法。
【００５６】
実施形態Ａ３０ａ．実施形態Ａ３０のいずれか１つの方法であって、試薬（５）対試薬（３）（銅（Ｉ）含有量基準）のモル比が少なくとも約１．２である方法。
【００５７】
実施形態Ａ３１．実施形態Ａ３０ａの方法であって、試薬（５）対試薬（３）のモル比が少なくとも約２である方法。
【００５８】
実施形態Ａ３２．実施形態Ａ３１の方法であって、試薬（５）対試薬（３）のモル比が少なくとも約２．４である方法。
【００５９】
実施形態Ａ３３．実施形態Ａ３２の方法であって、試薬（５）対試薬（３）のモル比が少なくとも約３である方法。
【００６０】
実施形態Ａ３４．実施形態Ａ３３の方法であって、試薬（５）対試薬（３）のモル比が少なくとも約４である方法。
【００６１】
実施形態Ａ３５．実施形態Ａ１〜Ａ３４のいずれか１つの方法であって、試薬（５）対試薬（３）（銅（Ｉ）含有量基準）のモル比が約１０以下である方法。
【００６２】
実施形態Ａ３６．実施形態Ａ３５の方法であって、試薬（５）対試薬（３）のモル比が約６以下である方法。
【００６３】
実施形態Ａ３７．実施形態Ａ３６の方法であって、試薬（５）対試薬（３）のモル比が約５．７以下である方法。
【００６４】
実施形態Ａ３８．実施形態Ａ３７の方法であって、試薬（５）対試薬（３）のモル比が約５以下である方法。
【００６５】
実施形態Ａ３９．実施形態Ａ１〜Ａ３８のいずれか１つの方法であって、試薬（３）（銅（Ｉ）含有量基準）対試薬（１）のモル比が少なくとも約０．０１である方法。
【００６６】
実施形態Ａ４０．実施形態Ａ３９の方法であって、試薬（３）対試薬（１）のモル比が少なくとも約０．１である方法。
【００６７】
実施形態Ａ４１．実施形態Ａ４０の方法であって、試薬（３）対試薬（１）のモル比が少なくとも約０．１５である方法。
【００６８】
実施形態Ａ４１ａ．実施形態Ａ４０の方法であって、ＸがＣｌである場合、試薬（３）対試薬（１）のモル比が少なくとも約０．３である方法。
【００６９】
実施形態Ａ４２．実施形態Ａ１〜Ａ４１ａのいずれか１つの方法であって、試薬（３）（銅（Ｉ）含有量基準）対試薬（１）のモル比が約１未満である方法。
【００７０】
実施形態Ａ４３．実施形態Ａ１〜Ａ４２のいずれか１つの方法であって、試薬（３）（銅（Ｉ）含有量基準）対試薬（１）のモル比が約０．９９以下である方法。
【００７１】
実施形態Ａ４４．実施形態Ａ４３の方法であって、試薬（３）対試薬（１）のモル比が約０．５以下である方法。
【００７２】
実施形態Ａ４５．実施形態Ａ４４の方法であって、試薬（３）対試薬（１）のモル比が約０．４以下である方法。
【００７３】
実施形態Ａ４６．実施形態Ａ４５の方法であって、ＸがＢｒである場合、試薬（３）対試薬（１）のモル比が約０．３以下である方法。
【００７４】
実施形態Ａ４７．実施形態Ａ４６の方法であって、ＸがＢｒである場合、試薬（３）対試薬（１）のモル比が約０．２５以下である方法。
【００７５】
実施形態Ａ４８．実施形態Ａ４７の方法であって、ＸがＢｒである場合、試薬（３）対試薬（１）のモル比が約０．２以下である方法。
【００７６】
実施形態Ａ４９．実施形態Ａ１〜Ａ４８のいずれか１つの方法であって、試薬（４）（ヨウ化物含有量基準）対試薬（１）のモル比が少なくとも約０．００１である方法。
【００７７】
実施形態Ａ５０．実施形態Ａ４９の方法であって、試薬（４）対試薬（１）のモル比が少なくとも約０．０１である方法。
【００７８】
実施形態Ａ５０ａ．実施形態Ａ５０の方法であって、試薬（４）対試薬（１）のモル比が少なくとも約０．１である方法。
【００７９】
実施形態Ａ５１．実施形態Ａ５０ａの方法であって、試薬（４）対試薬（１）のモル比が少なくとも約０．１５である方法。
【００８０】
実施形態Ａ５２．実施形態Ａ１〜Ａ５１のいずれか１つの方法であって、試薬（４）（ヨウ化物含有量基準）対試薬（１）のモル比が約１未満である方法。
【００８１】
実施形態Ａ５２ａ．実施形態Ａ１〜Ａ５２のいずれか１つの方法であって、試薬（４）（ヨウ化物含有量基準）対試薬（１）のモル比が約０．９９以下である方法。
【００８２】
実施形態Ａ５３．実施形態Ａ５２ａの方法であって、試薬（４）対試薬（１）のモル比が約０．５以下である方法。
【００８３】
実施形態Ａ５４．実施形態Ａ５３の方法であって、試薬（４）対試薬（１）のモル比が約０．４以下である方法。
【００８４】
実施形態Ａ５５．実施形態Ａ５４の方法であって、試薬（４）対試薬（１）のモル比が約０．３以下である方法。
【００８５】
実施形態Ａ５６．実施形態Ａ５５の方法であって、試薬（４）対試薬（１）のモル比が約０．２５以下である方法。
【００８６】
実施形態Ａ５７．実施形態Ａ５６の方法であって、試薬（４）対試薬（１）のモル比が約０．２以下である方法。
【００８７】
実施形態Ａ５８．実施形態Ａ１〜Ａ５７のいずれか１つの方法であって、試薬（３）および試薬（４）がヨウ化銅（Ｉ）を含む方法。
【００８８】
実施形態Ａ５９．実施形態Ａ１〜Ａ５８のいずれか１つの方法であって、試薬（１）、試薬（２）、試薬（３）、試薬（４）および試薬（５）が、好適な有機溶剤の存在下に接触させられる方法。
【００８９】
実施形態Ａ５９ａ．実施形態Ａ１〜Ａ５９のいずれか１つの方法であって、試薬（１）、試薬（２）、試薬（３）、試薬（４）および試薬（５）が、好適な有機溶剤の存在下に接触させられ、試薬（５）対試薬（３）のモル比は約１：１〜約１：３である方法。
【００９０】
実施形態Ａ６０．実施形態Ａ１〜Ａ５９ａのいずれか１つの方法であって、試薬（１）が好適な有機溶剤と接触させられて混合物が形成され、次いで、試薬（２）、試薬（３）、試薬（４）および試薬（５）が混合物に順番に添加される方法。
【００９１】
実施形態Ａ６１．実施形態Ａ５９〜Ａ６０のいずれか１つの方法であって、好適な有機溶剤が、ハロゲン化および非ハロゲン化脂肪族および芳香族炭化水素からなる群から選択される１種以上の溶剤を含む方法。
【００９２】
実施形態Ａ６２．実施形態Ａ６１の方法であって、好適な有機溶剤が、キシレン、トルエン、クロロベンゼン、メトキシベンゼン（アニソールとしても知られている）、１，２，４−トリメチルベンゼン、１，３，５−トリメチルベンゼン（メシチレンとしても知られている）、エチルベンゼン、（１−メチルエチル）ベンゼン（クメンとしても知られている）、Ｃ１〜Ｃ３アルキル置換ナフタレン（例えば、１−メチルナフタレン、２−メチルナフタレン、１，５−ジメチルナフタレン、２，６−ジメチルナフタレンおよび１，３−ジメチルナフタレン）、ＳｈｅｌｌＳｏｌ  Ａ１００（Ｃ９〜Ｃ１０芳香族炭化水素の混合物）およびＳｈｅｌｌＳｏｌ  Ａ１５０（Ｃ１０〜Ｃ１１芳香族炭化水素の混合物）からなる群から選択される１種以上の溶剤を含む方法。
【００９３】
実施形態Ａ６３．実施形態Ａ６２の方法であって、好適な有機溶剤が、キシレン、トルエン、アニソール、１，２，４−トリメチルベンゼン、１，３，５−トリメチルベンゼン、１−メチルナフタレン、ＳｈｅｌｌＳｏｌ  Ａ１００（芳香族Ｃ９〜Ｃ１０炭化水素溶剤）およびＳｈｅｌｌＳｏｌ  Ａ１５０（芳香族Ｃ１０〜Ｃ１１炭化水素溶剤）からなる群から選択される１種以上の溶剤を含む方法。
【００９４】
実施形態Ａ６３ａ．実施形態Ａ６２の方法であって、好適な有機溶剤が、キシレン、トルエン、クロロベンゼン、アニソール、１，２，４−トリメチルベンゼン、１，３，５−トリメチルベンゼン、エチルベンゼン、クメンおよび１−メチルナフタレンからなる群から選択される１種以上の溶剤を含む方法。
【００９５】
実施形態Ａ６３ｂ．実施形態Ａ６３ａの方法であって、好適な有機溶剤が、キシレン、トルエン、アニソール、１，２，４−トリメチルベンゼン、１，３，５−トリメチルベンゼンおよび１−メチルナフタレンからなる群から選択される１種以上の溶剤を含む方法。
【００９６】
実施形態Ａ６３ｃ．実施形態Ａ６３ｂの方法であって、好適な有機溶剤が、キシレン、トルエンおよびアニソールからなる群から選択される１種以上の溶剤を含む方法。
【００９７】
実施形態Ａ６４．実施形態Ａ６３の方法であって、好適な有機溶剤が、１−メチルナフタレンまたはアニソールを含む方法。
【００９８】
実施形態Ａ６６．実施形態Ａ５９〜Ａ６５のいずれか１つの方法であって、好適な溶剤の体積対試薬（１）の重量の比が少なくとも約１．５ｍＬ／ｇである方法。
【００９９】
実施形態Ａ６７．実施形態Ａ６６の方法であって、好適な溶剤の体積対試薬（１）の重量の比が少なくとも約２ｍＬ／ｇである方法。
【０１００】
実施形態Ａ６８．実施形態Ａ６７の方法であって、好適な溶剤の体積対試薬（１）の重量の比が少なくとも約３ｍＬ／ｇである方法。
【０１０１】
実施形態Ａ６９．実施形態Ａ５９〜Ａ６８のいずれか１つの方法であって、好適な溶剤の体積対試薬（１）の重量の比が約１０ｍＬ／ｇ以下である方法。
【０１０２】
実施形態Ａ６９ａ．実施形態Ａ６９の方法であって、好適な溶剤の体積対試薬（１）の重量の比が約５ｍＬ／ｇ以下である方法。
【０１０３】
実施形態Ａ７０．実施形態Ａ６９ａの方法であって、好適な溶剤の体積対試薬（１）の重量の比が約４ｍＬ／ｇ以下である方法。
【０１０４】
実施形態Ａ７１．実施形態Ａ１〜Ａ７０のいずれか１つの方法であって、試薬（１）、試薬（２）、試薬（３）、試薬（４）および試薬（５）が好適な有機溶剤の存在下に接触させられて混合物が形成され、混合物上の圧力が大気圧超に高められ、かつ、混合物の温度が溶剤の標準沸点（すなわち、１００ｋＰａ圧力での沸点）超に高められる方法。
【０１０５】
実施形態Ａ７１ａ．実施形態Ａ７１の方法であって、好適な有機溶剤がキシレン、トルエンまたはアニソールを含む方法。
【０１０６】
実施形態Ａ７２．実施形態Ａ１〜Ａ７１ａのいずれか１つの方法であって、試薬（１）、試薬（２）、試薬（３）、試薬（４）および試薬（５）が、好適な有機溶剤と、約２００℃以下の温度で接触させられる方法。
【０１０７】
実施形態Ａ７３．実施形態Ａ７２の方法であって、試薬（１）、試薬（２）、試薬（３）、試薬（４）および試薬（５）が、好適な有機溶剤と、約１８０℃以下の温度で接触させられる方法。
【０１０８】
実施形態Ａ７４．実施形態Ａ７３の方法であって、試薬（１）、試薬（２）、試薬（３）、試薬（４）および試薬（５）が、好適な有機溶剤と、約１７０℃以下の温度で接触させられる方法。
【０１０９】
実施形態Ａ７５．実施形態Ａ７４の方法であって、試薬（１）、試薬（２）、試薬（３）、試薬（４）および試薬（５）が、好適な有機溶剤と、約１６０℃以下の温度で接触させられる方法。
【０１１０】
実施形態Ａ７６．実施形態Ａ１〜Ａ７５のいずれか１つの方法であって、試薬（１）、試薬（２）、試薬（３）、試薬（４）および試薬（５）が、好適な有機溶剤と、約１１５℃超の温度で接触させられる方法。
【０１１１】
実施形態Ａ７７．実施形態Ａ７６の方法であって、試薬（１）、試薬（２）、試薬（３）、試薬（４）および試薬（５）が、好適な有機溶剤と、約１４５℃超の温度で接触させられる方法。
【０１１２】
実施形態Ａ７８．実施形態Ａ７７の方法であって、試薬（１）、試薬（２）、試薬（３）、試薬（４）および試薬（５）が、好適な有機溶剤と、約１５５℃超の温度で接触させられる方法。
【０１１３】
実施形態Ａ７９．実施形態Ａ１の方法であって、試薬（１）が好適な有機溶剤と接触させられて混合物が形成される工程、次いで、試薬（２）、試薬（３）、試薬（４）および試薬（５）が混合物に順番に添加される工程、混合物の温度が約１４５〜１８０℃に約６〜約１２時間維持される工程、混合物が約０〜５０℃に冷却される工程、水が混合物に添加される工程、任意により銅調整剤が混合物に添加される工程、任意により約１〜約２時間攪拌する工程、次いで、式１の化合物が固体として混合物から回収される工程を含む、ＸがＢｒであると共に式１の化合物が固体として調製される方法。
【０１１４】
実施形態Ａ８０．実施形態Ａ１の方法であって、試薬（１）が好適な有機溶剤と接触させられて混合物が形成される工程、次いで、試薬（２）、試薬（３）、試薬（４）および試薬（５）が混合物に順番に添加される工程、混合物の温度が約１６０〜２００℃に約６〜約２４時間維持される工程、混合物が約０〜５０℃に冷却される工程、水が混合物に添加される工程、任意により銅調整剤が混合物に添加される工程、任意により約１〜約２時間攪拌される工程、次いで、式１の化合物が混合物からの固体として回収される工程を含む、ＸがＣｌであると共に式１の化合物が固体として調製される方法。
【０１１５】
実施形態Ｂ１．式２の化合物から調製した式１の化合物を用いる式４の化合物を調製するための発明の概要に記載の方法。
【０１１６】
実施形態Ｂ２．実施形態Ｂ１の方法であって、式１の化合物が、実施形態Ａ１〜Ａ８０のいずれか１つの方法によって、式２の化合物から形成される方法。
【０１１７】
実施形態Ｂ３．実施形態Ｂ１またはＢ２の方法であって、ＺがＮである方法。
【０１１８】
実施形態Ｂ４．実施形態Ｂ１またはＢ２の方法であって、ＺがＣＨである方法。
【０１１９】
実施形態Ｂ５．実施形態Ｂ１〜Ｂ４のいずれか１つの方法であって、Ｒ１２がＢｒである方法。
【０１２０】
実施形態Ｂ６．実施形態Ｂ１〜Ｂ５のいずれか１つの方法であって、Ｒ１３がＣｌである方法。
【０１２１】
実施形態Ｂ７．実施形態Ｂ１〜Ｂ６のいずれか１つの方法であって、Ｒ１４がＨである方法。
【０１２２】
実施形態Ｂ８．実施形態Ａ１〜Ａ８０またはＢ１〜Ｂ７のいずれか１つの方法であって、式１の化合物が２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドである方法。
【０１２３】
実施形態Ｃ１．発明の概要、または、実施形態Ａ１〜Ａ８０、あるいはＢ１〜Ｂ８のいずれか１つに記載の方法であって、各Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、狭義の定義が特定されていない限りにおいて、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルまたはＮＲ１０Ｒ１１である方法。
【０１２４】
実施形態Ｃ２．発明の概要、または、実施形態Ａ１〜Ａ８０、Ｂ１〜Ｂ８、あるいは、Ｃ１のいずれか１つに記載の方法であって、狭義の定義が特定されていない限りにおいて、試薬（２）が金属シアン化物試薬であり、試薬（３）が銅（Ｉ）塩試薬であり、および、試薬（４）がヨウ化物塩試薬である方法。
【０１２５】
実施形態Ｃ２．発明の概要、または、実施形態Ａ１〜Ａ８０、Ｂ１〜Ｂ８あるいはＣ１〜Ｃ２のいずれか１つに記載の方法であって、狭義の定義が特定されていない限りにおいて、一対のＲ１０およびＲ１１が、一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２（ＣＨ２）３ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−とされ、各々が、任意により、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される４個以下の置換基で置換されている方法。
【０１２６】
本発明の実施形態は、いずれかの様式で組み合わされることが可能である。注目すべきは、ＸがＢｒである、実施形態Ａ１〜Ａ７９またはＢ１〜Ｂ８のいずれか１つの方法である。また、注目すべきは、ＸがＣｌである、実施形態Ａ１〜Ａ５、Ａ７〜Ａ７８、Ａ８０またはＢ１〜Ｂ８のいずれか１つの方法である。
【０１２７】
Ｒ５とＲ６、またはＲ６とＲ７が一緒になって−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−とされる、式３の化合物を用いる上記に開示の方法によって、式２の化合物から式１の化合物を調製する方法もまた興味深い。
【０１２８】
以下のスキーム１〜８において、式１〜１０の化合物におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、ＸおよびＺの定義は、他に示されていない限りにおいて、発明の概要において、ならびに、実施形態の記載において定義されているとおりである。式１ａ、１ｂおよび１ｃは式１のサブセットである。式２ａは式２のサブセットである。
【０１２９】
スキーム１に示されているとおり、本発明の方法においては、式１の化合物は、式２の化合物を、少なくとも１種の金属シアン化物（すなわち、金属シアン化物試薬）、少なくとも１種の銅（Ｉ）塩（すなわち、銅（Ｉ）塩試薬）、少なくとも１種のヨウ化物塩（すなわち、ヨウ化物塩試薬）および式３の少なくとも１種の化合物と接触させることにより調製される。
【化５】
0005398734.tif 000006
【０１３０】
本方法において、金属シアン化物試薬は、アルカリ金属シアン化物およびヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸アルカリ金属からなる群から選択される少なくとも１種の化合物を特に含む。好適なアルカリ金属シアン化物としては、式Ｍ１ＣＮ（式中、Ｍ１はナトリウムまたはカリウムなどのアルカリ金属である）の化合物が挙げられる。好適なヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸アルカリ金属としては、例えば、ヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸カリウムおよびヘキサシアン鉄（ＩＩ）酸ナトリウムが挙げられ、これらの両方は、低価格で市販されており、無毒であり、取り扱いが容易であり、および、式２の化合物への移行利用可能である６個のシアン化物イオンを有する。式１化合物のもっとも高い収率は、通常、シアン化ナトリウムを含む金属シアン化物試薬を用いる場合に達成される。典型的には、式２の化合物に対する金属シアン化物試薬のシアン化物当量比は、約１〜約１．５、およびより典型的には約１．１５〜約１．２５である。しかしながら、より多量の金属シアン化物試薬の使用が、式１の化合物の単離の最中における銅の除去に有利である可能性がある。シアン化ナトリウムなどのアルカリ金属シアン化物は、式１の化合物の単離の最中における銅の除去を促進するための銅調整剤として特に有用である。アルカリ金属シアン化物（例えば、シアン化ナトリウム）を含む追加の量の金属シアン化物試薬が銅のその後の除去を促進するために反応混合物中に含まれる場合、式２の化合物に対する金属シアン化物試薬の総当量比（すなわち、シアノ化ステップおよび銅の除去の両方に十分な量）は、典型的には、約１．４〜約２．１、または、それ以上でさえある。アルカリ金属シアン化物が用いられる場合、アルキル金属シアン化物を反応混合物に添加する前に、粉砕またはミリングなどの標準的な手段によりアルカリ金属シアン化物の粒径を低減させることが有益であり得るが、この有益性は反応条件によって影響される。典型的には、粉砕された、または、ミリングされたアルカリ金属シアン化物は、理論量またはわずかにそれ以上のアルカリ金属シアン化物のみが用いられる場合に特に有利である。対照的に、アルカリ金属シアン化物が、シアノ化ステップのみならず、その後の反応混合物からの銅の除去に対しても十分な量などの大過剰量（すなわち、式２に対して約１．４〜２．１）で用いられる場合、アルカリ金属シアン化物の粉砕またはミリングは、反応混合物への添加の前に粉砕またはミリングされていないアルカリ金属シアン化物が用いられる場合と比して、有益性をほとんどもたらさないばかりか、または、劣った結果さえもたらし得る。
【０１３１】
スキーム１の方法において、銅（Ｉ）塩試薬は、式２化合物の式１への転換を触媒する化学的種の供給源として作用すると考えられている。好適な銅（Ｉ）塩試薬は、ヨウ化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、塩化銅（Ｉ）、銅（Ｉ）シアン化物および銅（Ｉ）トリフレート（ＣｕＯＳＯ２ＣＦ３）などの銅（Ｉ）塩からなる群から選択される１種以上の化合物を含む。銅（Ｉ）塩試薬（Ｃｕ（Ｉ）基準）対式２の化合物のモル比は、約０．０１〜約１、典型的には約０．１〜約０．９９、より典型的には約０．１〜約０．４である。ＸがＢｒである場合、最適な結果は、典型的には、銅（Ｉ）塩試薬対式２の化合物のモル比が約０．１〜約０．３で達成される。ＸがＣｌである式２の化合物は、スキーム１の反応において、対応する式２の化合物よりも一般に反応性に劣っているため、より多量の銅（Ｉ）が典型的に用いられてＸがＣｌである場合の反応が促進される。従って、ＸがＣｌである場合、銅（Ｉ）塩試薬対式２の化合物のモル比約０．３〜約０．４が典型的に用いられる。
【０１３２】
特定の理論に束縛はされないが、本方法の条件下では、式２の５−（ブロモまたはクロロ）誘導体は、ヨウ化物塩の存在下で、対応する５−ヨード誘導体に少なくとも部分的に転化されていると考えられている。好適なヨウ化物塩試薬は、ヨウ化銅（Ｉ）、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化亜鉛、ヨウ化リチウム、ヨウ化カルシウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウムおよびヨウ化テトラメチルアンモニウムなどの第４級アンモニウム、アルカリおよびアルカリ土類金属ヨウ化物塩からなる群から選択される１種以上の化合物を含む。ヨウ化物塩対式２の化合物のモル比は約０．００１〜約１、典型的には約０．０１〜約０．４、および、より典型的には約０．１〜約０．４である。
【０１３３】
スキーム１の方法において、最適な反応速度を伴う式１化合物のもっとも高い収率は、度々、銅（Ｉ）塩試薬およびヨウ化物塩試薬の供給源としてヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）が用いられる場合に達成される。本方法においてヨウ化銅（Ｉ）（ＣｕＩ）が用いられる場合、典型的には、モル比は、式２の化合物に対して約０．１〜約０．４である。いくつかの場合において、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化亜鉛、ヨウ化テトラブチルアンモニウムまたはヨウ化テトラメチルアンモニウムなどの他のヨウ化物塩試薬と組み合わせてヨウ化銅（Ｉ）を用いることが有益である可能性がある。ヨウ化銅（Ｉ）を他のヨウ化物塩試薬と組み合わせることの有用性は、特定の反応条件および基材に応じる。典型的には、式１化合物の最適な収率は、単に、ヨウ化銅（Ｉ）のみをヨウ化物塩試薬の供給源として用いることにより、本プロセスから達成されることが可能である。
【０１３４】
式３の化合物は、スキーム１の方法においてリガンドとして作用する。アミン−タイプ結合部位を含む単座および多座キレート化リガンドの両方が用いられることが可能である。これらのリガンドは、式２の化合物の式１への転換速度を加速させることが見出されている。如何なる特定の理論にも束縛されないが、リガンドは、銅−リガンド錯体の形成を介して活性銅（Ｉ）触媒種の溶解度、反応性および／または安定性を高めることにより反応を促進させると考えられている。ピリジンおよび広範なピリジン−置換誘導体を含む式３化合物は、本方法においてリガンドとして有用である。典型的には、式３のリガンドとしては、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、独立して、ピリジン、３−メチルピリジン（３−ピコリンとしても知られている）、４−メチルピリジン（４−ピコリンとしても知られている）、４−エチルピリジン、４−（１，１−ジメチルエチル）ピリジン（４−ｔ−ブチルピリジンとしても知られている）、３，４−ジメチルピリジン（３，４−ルチジンとしても知られている）、３，５−ジメチルピリジン（３，５−ルチジンとしても知られている）、４−メトキシピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（４−（ジメチルアミノ）ピリジンとしても知られている）、Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−ピリジンアミン（４−（ジエチルアミノ）ピリジンとしても知られている）、４−（１−ピロリジニル）ピリジン（４−ピロリジノピリジンとしても知られている）、４−（４−ピリジニル）モルホリン（４−モルホリノピリジンとしても知られている）、およびこれらの混合物などのＣ１〜Ｃ４アルキル、または、Ｈである化合物が挙げられる。スキーム１の方法において、典型的には、式１化合物のもっとも高い収率およびもっとも好ましい反応速度は、以下の市販されているリガンド：ピリジン、４−ピコリン、３−ピコリン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジンおよび４−（ジメチルアミノ）ピリジンの１種以上の使用；より典型的には、４−ピコリン、３，４−ルチジンおよび３，５−ルチジンの使用、ならびに、もっとも典型的には４−ピコリンの使用で達成される。式３化合物対銅（Ｉ）塩試薬のモル比は、典型的には、約１〜約１０である。１を超えるモル比は度々、反応を加速させることが可能である一方で、６を超える比は、一般に、費用がかかりながらも追加的な有益性をほとんど提供しないため、比は、約１〜約６であることが好ましい。スキーム１（例えば、ピリジン）の反応と一致する沸点を有する液体である式３のリガンド化合物が、度々、反応溶剤の形成のため、ならびに、リガンドとして作用するために用いられることが可能である。典型的には、反応溶剤は、主に、式３の化合物以外の有機溶剤を含有する。しかしながら、反応溶剤が相当量の１種以上の式３のリガンド化合物を含有する場合、リガンドは、一般に、それに応じて、銅（Ｉ）塩試薬に対して化学量論的に大過剰量である。
【０１３５】
スキーム１の反応は、典型的には、好適な有機溶剤中で実施される。多様な溶剤を用いて、この方法に好適な溶剤を形成することが可能である。典型的には、この方法は、用いられる溶剤の体積中に、反応温度で、式２の化合物が好ましくは完全に、または少なくとも実質的に可溶性であると共に、金属シアン化物試薬が低い溶解度を有する溶剤を用いて、もっとも良好に実施される。スキーム１の反応に好適な有機溶剤は、１種以上の式３のリガンド化合物を含むか、または、これから基本的に構成されることさえ可能であるが、典型的には、反応溶剤は、式３の化合物以外の１種以上の有機溶剤を含むと共に、最大でも、式３の化合物が反応溶剤の微量成分（すなわち、合計で約２０重量％未満）である。好適な溶剤の例としては、キシレン、トルエン、クロロベンゼン、メトキシベンゼン（アニソールとしても知られている）、１，２，４−トリメチルベンゼン、１，３，５−トリメチルベンゼン（メシチレンとしても知られている）、エチルベンゼン、（１−メチルエチル）ベンゼン（クメンとしても知られている）、Ｃ１〜Ｃ３アルキル置換ナフタレン（例えば、１−メチルナフタレン、２−メチルナフタレン、１，５−ジメチルナフタレン、２，６−ジメチルナフタレンおよび１，３−ジメチルナフタレン）、ならびに、前述の溶剤の混合物を含む、例えば、Ｓｈｅｌｌ  Ｃｈｅｍｉｃａｌによって、商品名ＳｈｅｌｌＳｏｌ、特にＳｈｅｌｌＳｏｌ  Ａ１００（Ｃ９〜Ｃ１０芳香族炭化水素の混合物）およびＳｈｅｌｌＳｏｌ  Ａ１５０（Ｃ１０〜Ｃ１１芳香族炭化水素の混合物）で市販されている芳香族溶媒混合物などのハロゲン化および非ハロゲン化脂肪族および芳香族炭化水素が挙げられる。この方法は、約１５５〜１８０℃の反応温度を許容する溶剤を用いてもっとも良好に実施される。これは、この範囲内もしくはこの範囲を超える標準沸点（すなわち、１００ｋＰａ圧力での沸点）を有する溶剤を用いることにより、または、アニソール、キシレンあるいはトルエンなどのより低い沸点の溶剤と一緒に高圧で操作することにより、達成されることが可能である。溶剤アニソール、キシレンまたはトルエンは、典型的にはこれらの溶剤が用いられる場合に、特に本方法が高圧で行われる場合に、式１化合物の高収率が達成され、有用な溶剤である。式２の化合物の重量に対する有機溶剤の体積は、典型的には、約１．５ｍＬ／ｇ〜約１０ｍＬ／ｇである。１．５ｍＬ／ｇを超える溶剤の量が、反応混合物の攪拌を促進することが可能であるが、より多量の溶剤は、費用を増加させると共に反応を遅くさせる可能性があり；従って、典型的には、溶剤の体積対式２の化合物の重量は、約２ｍＬ／ｇ〜約５ｍＬ／ｇであり、および、より典型的には約２ｍＬ／ｇ〜４ｍＬ／ｇである。
【０１３６】
本方法において、反応体が組み合わされる順番は反応の結果には重要ではない。１つの組み合わせ順は、例えば、式２の化合物を好適な有機溶剤と組み合わせて混合物を形成し、次いで、金属シアン化物試薬、銅（Ｉ）塩試薬、ヨウ化物塩試薬および式３の少なくとも１種の化合物を混合物に順番に添加する。あるいは、いくつかの場合において、式３の少なくとも１種の化合物および銅（Ｉ）塩試薬を好適な有機溶剤中に溶解させると共に、この溶液を、式２の化合物、金属シアン化物試薬、ヨウ化物塩試薬および好適な有機溶剤を含む混合物に添加することが有利である。この添加モードに関して、典型的には、式３の化合物および銅（Ｉ）塩試薬を溶解させるために用いられる好適な有機溶剤（すなわち、溶剤化合物または溶剤化合物の混合物）は、式２の化合物、金属シアン化物試薬およびヨウ化物塩試薬を含む混合物の形成に用いられたものと同一の好適な有機溶剤である。多様な他の添加順もまた本方法に有用である。
【０１３７】
スキーム１の方法は、反応の良好な結果のために必須ではないが、無酸素環境中で実施されることが好ましい。反応容器中の大気酸素の存在を試薬の添加の前およびその最中に低減させること、ならびに、反応の過程の最中に無酸素環境を維持すること有利であることが見出されている。例えば、真空ポンプを用いた反応容器内の排気、次いで、不活性ガス（例えば、窒素またはアルゴン）での大気圧への再加圧といった、無酸素環境を達成するための標準的な技術を用いることが可能である。この方法は、反応容器中に存在する酸素をさらに低くするために、２回以上繰り返されることが可能である。あるいは、反応容器は、不活性ガスでパージすることが可能であり、次いで、反応中を通して、不活性ガスの正圧を維持することが可能である。
【０１３８】
本方法によるスキーム１の反応は、典型的には、約１１５〜２００℃、より典型的には約１４５〜１８０℃の温度で実施される。約１５５〜１７０℃の温度が、度々、もっとも高い生成物収率および純度をもっとも好ましい反応速度で達成し；例えば、ほとんどの場合、式１の化合物が、約６〜約１２時間以内に、９５％超の収率で得られる。
【０１３９】
式１の生成物は、ろ過、抽出、蒸発および結晶化を含む技術分野において公知である標準的な技術によって単離されることが可能である。例えば、反応媒体を、式２の化合物に対して約２〜８重量部の水で希釈して、反応媒体中に存在する無機塩を溶解することが可能である。式１の化合物は、典型的には周囲温度で固形分であると共に、一般に、反応溶剤中に難溶性であるため、これらは、ろ過、続く水での洗浄、および任意により有機溶剤（例えば、キシレンまたはトルエン）での洗浄により、もっとも容易に単離される。式１の化合物が反応溶剤中に可溶性である場合には、これらは、反応媒体を水で希釈して無機塩を溶解させ、次いで有機相を分離し、任意により、続いて水で洗浄して塩および／または金属シアン化物の残存量を除去し、次いで、減圧下で蒸留または蒸発することによって溶剤の残存量を除去することにより、もっとも簡便に単離される。いくつかの場合において、水溶性銅調整剤を添加して、式１の化合物を単離する前に銅の除去を最適化することが有利であり得る。有用な銅調整剤としては、例えば、２，２’−チオジエタノール、エチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンおよびアルカリ金属シアン化物が挙げられる。上述のとおり、銅の除去に特に有用なのは、シアン化ナトリウムなどのアルカリ金属シアン化物である。アルカリ金属シアン化物（例えば、シアン化ナトリウム）が銅調整剤として本方法において用いられている場合には、典型的には、式２の化合物に対して約０．４〜約０．６モルが式１の化合物中に残存する銅の量を低減させるために有用である。シアン化ナトリウムのこの量は、金属シアン化物試薬が添加されるとき（すなわち、上述のとおりシアノ化反応の最中）、または、反応の完了時であって、式１の化合物の単離の前に、添加されることが可能である。第１の添加モードに関して、アルカリ金属シアン化物は無水物形態で添加され、および、第２の添加モードに関しては、無水物形態でまたは水溶液として添加される。式１の化合物は、適切な有機溶剤からの再結晶によってさらに精製されることが可能である。適切な溶剤の例としては、メタノールなどのアルコールが挙げられる。スキーム１の方法が、以下の実施例１〜１１に例示されている。実施例３は、式１の化合物の単離に先立つ、水性シアン化ナトリウム溶液での反応混合物の処理を含むスキーム１の方法を例示する。
【０１４０】
本方法の特性は、安価な試薬を用いて、式１の３−置換２−アミノ−５−シアノ安息香酸誘導体を高い収率（典型的には、用いられる式２化合物のモル数基準で９５％以上）で、６〜１２時間で生成する効率的な手段を提供することである。特に注目すべきは、これらの化合物、ならびに、式２の出発化合物が、潜在的に副反応に関与することが可能であるアミノ置換基およびいくつかの場合においてアミド置換基を含有するにもかかわらず、本方法が、式１の化合物の著しく高い収率を優れた純度で提供するために用いられることが可能であることである。
【０１４１】
式２の出発化合物は、技術分野において公知である多数の方法によって形成されることが可能である。スキーム２に示されているとおり、１つの方法によれば、式２の化合物は、臭素、塩素、塩化スルフリル、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、ならびに、過酸化水素およびハロゲン化水素を含む混合物などのハロゲン化試薬を含む文献において公知である多様な試薬を用いる式５の化合物のハロゲン化によって調製されることが可能である。これらの方法を記載している主要な文献に関しては、国際公開第１９９８／１６５０３号パンフレット（スキーム４および実施例１３２）、国際公開第２００６／０６８６６９号パンフレット（スキーム１１）、国際公開第２００３／０１５５１９号パンフレット（スキーム４および実施例１、ステップＡ）および国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレット（スキーム１５；実施例４、ステップＢおよび実施例５、ステップＢ）を参照のこと。
【化６】
0005398734.tif 000007
【０１４２】
ＸがＢｒであると共にＲ１がＮＨＲ３である式２の化合物を調製する他の方法は、参照例１の手法（参照例１は、国際公開第２００８／０８２５０２号パンフレットにも見出される）によって例示されているとおり、臭素を含有するガスでの処理による式５の化合物の臭素化を含む。
【０１４３】
式２の化合物（Ｒ１がＮＨＲ３である）はまた、スキーム３に例示されているとおり、式６のイサト酸無水物を式７のアルキルアミンと、カルボン酸の存在下に接触させることにより調製されることが可能である。
【化７】
0005398734.tif 000008
【０１４４】
式７の化合物のようなアミンは塩基であるため、カルボン酸がない場合、式６および式７の化合物の混合物は塩基性となる（例えば、有効ｐＨ＞７）。カルボン酸は緩衝剤として働き、反応混合物の有効ｐＨを低下させる。唯一の必要条件は、酸性を付与する少なくとも１つのカルボン酸基であるため、多種多様のカルボン酸が有用である。他の官能基が存在してもよく、カルボン酸分子上に２個以上のカルボン酸基が存在してもよい。典型的にカルボン酸の有効ｐＫａは約２〜約５の範囲である。カルボン酸としては、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、クロル酢酸、安息香酸、フタル酸、マレイン酸、酒石酸、およびクエン酸が挙げられる。費用的理由から、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、および安息香酸のような安価なカルボン酸が好ましい。無水物の形態（「氷酢酸」として知られる）で低価格で市販品として入手可能である酢酸が特に好ましい。
【０１４５】
カルボン酸と式７の塩基性アミンとを組み合わせることによって、カルボン酸のアミン塩が形成する。このアミン塩は、式６のイサト酸無水物化合物の添加の前に予め形成可能であるが、式６の化合物とカルボン酸との混合物中に式７のアミンを計り入れることによって、その場でこのアミン塩を発生させることもできる。いずれの添加の様式であっても、反応間の混合物の有効ｐＨを約３〜約７に維持することが、一般に最適である。
【０１４６】
混合物の有効ｐＨは、式７のアミンと組み合わせられたカルボン酸の緩衝効果から得られるものであるため、カルボン酸対式７のアミンのモル量を調節することによって、カルボン酸の有効ｐＫａによって有効ｐＨを調節することができる。典型的に、式７のアミン対カルボン酸のモル比は約０．８〜約３の範囲である。特に組み合わせの様式が、式６のイサト酸無水物化合物とカルボン酸との混合物中への式７のアミンの計り入れを伴う場合、式７のアミン対カルボン酸のモル比は、好ましくは約０．９５〜約３である。組み合わせの様式が式６の化合物の添加の前のアミン塩の形成を伴う場合、式７のアミン対カルボン酸のモル比は、好ましくは約０．８〜約１．０５である。ほぼ等モル比（例えば、約０．９５〜約１．０５）の式７のアミン対カルボン酸が使用される限り、形成したアミン塩は、典型的に、式６の化合物に対して約１．１〜約５モル当量の比率で使用される。どのように成分が混合されるかにかかわらず、最適な転化を得るためには、式７のアミン対式６のイサト酸無水物化合物のモル比は、効率や経済的理由から約１．１〜約１．５が好ましいが、少なくとも１．０であるべきである。式７のアミン対式６の化合物のモル量は、特にほぼ等モル比（例えば、約０．９５〜約１．０５）のアミン対酸が使用される場合、実質的に１．５より大きくてもよい。
【０１４７】
反応媒体が実質的に無水である場合、最も高い生産収率および純度が達成される。したがって、反応媒体は典型的に、式６および式７の実質的に無水の化合物とカルボン酸とから形成される。好ましくは、反応媒体および形性物質は、約５重量％以下、より好ましくは約１重量％以下、最も好ましくは約０．１重量％以下の水を含有する。カルボン酸が酢酸である場合、氷酢酸の形態が好ましい。
【０１４８】
スキーム３の反応は典型的に液相で行われる。多くの場合、式２、式６および式７の化合物とカルボン酸以外の溶媒を用いずに反応を行うことができる。しかしながら、好ましい手順では、反応物を懸濁し、少なくとも部分的に溶解することができる溶媒の使用を伴う。好ましい溶媒は、反応成分と非反応性であり、誘電率が約５以上であって、アルキルニトリル、エステル、エーテルまたはケトンのような溶媒である。好ましくは、溶媒は、実質的に無水の反応媒体の達成を容易にするために、実質的に無水であるべきである。溶媒対式６の化合物の重量比は、効率や経済的理由から、典型的に約１〜約２０、好ましくは約５である。
【０１４９】
スキーム３の反応の副生物として二酸化炭素が形成される。形成された二酸化炭素の大部分は反応媒体から気体として放出する。式７のアミンを含有する反応媒体中に式６の化合物を添加すること、または式６の化合物を含有する反応媒体中に式７のアミンを添加することは、好ましくは、二酸化炭素の放出の制御を容易にするような速度および温度で行われる。反応媒体の温度は、典型的に約５℃〜７５℃、より典型的には約３５℃〜５５℃である。
【０１５０】
ｐＨ調節、抽出、蒸発、結晶化およびクロマトグラフィーを含む当該技術分野で既知の標準技術によって、式２の生成物を単離することができる。例えば、式６の出発化合物に対して約３〜１５重量部の水を用いて反応媒体を希釈することができ、酸性または塩基性不純物の除去を最適化するために、場合により酸または塩基によってｐＨを調節することができ、場合により水相を分離することができ、また有機溶媒の大部分を減圧下で蒸留または蒸発することによって除去することができる。式２の化合物は典型的に周囲温度で結晶固体であるため、一般に、場合により水を用いた洗浄とその後の乾燥が続けられる濾過によって最も容易に単離される。
【０１５１】
スキーム４に記載されているとおり、式６のイサト酸無水物は、式２ａのアントラニル酸（Ｒ１がＯＲ４であると共にＲ４がＨである式２）から、トルエンまたはテトラヒドロフランなどの好適な溶剤中でのトリホスゲンまたはアルキルクロロホルメート（例えば、クロロ蟻酸メチル）などのホスゲンまたはホスゲン等価物でのアントラニル酸の処理を含む環化反応を介して調製されることが可能である。この方法は、スキーム４に関連する特定の実施例を含む国際公開第２００６／０６８６６９号パンフレットに記載されている。また、Ｃｏｐｐｏｌａ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８０年、５０５およびＦａｂｉｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９８年、１０７８９を参照のこと。
【化８】
0005398734.tif 000009
【０１５２】
本発明の他の態様において、スキーム１の方法によって調製される式１の化合物は、式４の化合物を調製するための中間体として有用である。式４の化合物は、例えば国際公開第２００３／０１５５１８号パンフレットおよび国際公開第２００６／０５５９２２号パンフレットに記載されているとおり、殺虫剤として有用である。
【化９】
0005398734.tif 000010
（式中、
Ｒ２はＣＨ３またはＣｌであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルシクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルであり；
Ｚは、ＣＲ１５またはＮであり；
Ｒ１２は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ２ＨまたはＯＣＨ２ＣＦ３であり；
Ｒ１３は、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｒ１４は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり；および
Ｒ１５は、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである）
【０１５３】
式１の化合物からの式４の化合物の調製のためには多様な手段が可能である。スキーム５に概説されているとおり、このような方法の１つは、式１ａの化合物（Ｒ１がＯＲ４であると共にＲ４がＨである式１）と式８のピラゾール−５−カルボン酸とのカップリングを含み、式９のシアノベンゾキサジノンが得られる。シアノベンゾキサジノンの式７のアミンとのその後の反応が式４の化合物をもたらす。最初のステップのための条件は、トリエチルアミンまたはピリジンなどの第三級アミンの存在下での式８のピラゾールへのメタンスルホニルクロリドの逐次的な添加、続いて、式１ａの化合物の添加、続いて、第三級アミンおよびメタンスルホニルクロリドの２回目の添加を含む。この反応は、そのままで、またはテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、トルエン、ジクロロメタンあるいはクロロホルムを含む多様な好適な溶剤中に、室温から溶剤の還流温度までの範囲の最適な温度で実施されることが可能である。アントラニルアミドを生成するベンゾキサジノンのアミンとの反応である第２のステップは、化学文献中に十分に記載されている。ベンゾキキサジノン化学の一般的な概論に関してはＪａｋｏｂｓｅｎら、Ｂｉｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２０００年、８、２０９５〜２１０３ページおよびこの中の引用文献、ならびに、Ｇ．Ｍ．Ｃｏｐｐｏｌａ、Ｊ．  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９９年、３６、５６３〜５８８ページを参照のこと。また、スキーム５に関連する実験例を含むスキーム５に示される一般的な方法を教示する、国際公開第２００４／０６７５２８号パンフレットも参照のこと。
【化１０】
0005398734.tif 000011
【０１５４】
式４の化合物を調製するための他の方法がスキーム６に示されている。この方法においては、式４の化合物は、式１ｂの化合物（Ｒ１がＮＨＲ３である式１）、式８のピラゾールおよび塩化スルホニルを、その全体が本明細書において参照により援用される国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットに教示されている一般的な方法に準拠して組み合わせることにより調製される。
【化１１】
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【０１５５】
国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットに記載されるように、本変換には様々な反応条件が可能である。典型的に、溶媒および塩基の存在下、式１Ｂの化合物と式８の化合物との混合物に塩化スルホニルを添加する。塩化スルホニルは一般に、式ＲＳ（Ｏ）２Ｃｌで表され、式中、Ｒは炭素をベースとする基である。通常本方法では、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ２ハロアルキルまたはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ３アルキルおよびニトロからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基によって場合により置換されていてもよいフェニルである。市販品として入手可能な塩化スルホニルとしては、塩化メタンスルホニル（ＲがＣＨ３である）、塩化プロパンスルホニル（Ｒが（ＣＨ２）２ＣＨ３である）、塩化ベンゼンスルホニル（Ｒがフェニルである）、そして塩化ｐ−トルエンスルホニル（Ｒが４−メチルフェニルである）が挙げられる。費用がより低いこと、添加の容易さ、および／または廃物の少なさという理由から、注目すべきは塩化メタンスルホニルである。完全な転化を得るためには、式８の化合物１モルあたり、少なくとも１モル当量の塩化スルホニルが化学量論的に必要とされる。典型的に、塩化スルホニル対式８の化合物のモル比は約２．５以下、より典型的に約１．４以下である。
【０１５６】
式１ｂ、式８の出発化合物と塩化スルホニルがそれぞれ少なくとも部分的に溶解性である組み合わせられた液相中で、それぞれが互いに接触した時に式４の化合物が形成する。式１ｂおよび式８の出発化合物は典型的に通常の周囲温度で固体であるため、これらの出発化合物の溶解性が高い溶媒を使用することによって、本方法は最も満足に実行される。したがって、典型的に本方法は溶媒を含んでなる液相中で実行される。式８のカルボン酸の溶解性が非常に低い場合、塩基の添加によって形成したその塩が溶媒中でより高い溶解性を有することもある。本方法に適切な溶媒としては、アセトニトリルおよびプロピオニトリルのようなニトリル、酢酸メチル、酢酸エチルおよび酢酸ブチルのようなエステル、アセトン、メチルエチルケトン（ＭＥＫ）およびメチルブチルケトンのようなケトン、ジクロロメタンおよびトリクロロメタンのようなハロアルカン、エチルエーテル、メチル第三級ブチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）およびｐ−ジオキサンのようなエーテル、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼンおよびジクロロベンゼンのような芳香族炭化水素、トリアルキルアミン、ジアルキルアニリンおよび場合により置換されていてもよいピリジンのような第三級アミン、ならびに上記の混合物が挙げられる。注目すべき溶媒としては、アセトニトリル、プロピオニトリル、酢酸エチル、アセトン、ＭＥＫ、ジクロロメタン、メチル第三級ブチルエーテル、ＴＨＦ、ｐ−ジオキサン、トルエンおよびクロロベンゼンが挙げられる。優れた収率および／純度で生成物が得られることが多いため、特に注目すべき溶媒はアセトニトリルである。
【０１５７】
本発明の方法の反応では副産物として塩化水素が生じ、これは式１ｂ、式４および式８の化合物の塩基中心と結合するため、少なくとも１種の添加された塩基が存在する条件で、この方法は最も満足に実行される。塩基は、カルボン酸と塩化スルホニル化合物およびアントラニルアミドとの構成的な相互作用も促進し得る。添加された塩基と式８のカルボン酸との反応によって塩が生じ、この塩は反応媒体中でカルボン酸よりも高い溶解性を有する。塩基は同時に添加されても、交互に添加されても、または塩化スルホニルの添加後に添加され得るが、塩基は典型的に塩化スルホニルの添加前に添加される。第三級アミンのようないくつかの溶媒も塩基として作用し、これらが溶媒として使用される場合、塩基として非常に化学量論的過剰量である。塩基が溶媒として使用されない場合、塩基対塩化スルホニルの公称モル比は典型的に約２．０〜約２．２であり、好ましくは約２．１〜約２．２である。好ましい塩基は、置換ピリジンを含む第三級アミンである。より好ましい塩基としては、２−ピコリン、３−ピコリン、２，６−ルチジンおよびピリジンが挙げられる。式８のカルボン酸との塩がアセトニトリルのような溶媒中で非常に溶解性であることが多いため、特に注目すべき塩基は３−ピコリンである。
【０１５８】
式４の化合物は、結晶化、ろ過および抽出を含む当業者に公知である方法により、反応混合物から単離されることが可能である。国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットに開示されているとおり、スキーム６のカップリング反応条件下のいくつかの場合において、式４の化合物は、以下のスキーム７に示されているとおり、部分的に環化されて式１０のイミノベンゾキサジン誘導体を形成することが可能である。
【化１２】
0005398734.tif 000013
【０１５９】
国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットに開示されているとおり、これらの事例において、度々、単離の前に、式１０のイミノベンゾキサジン化合物を式４のアミドに転換し戻すことが有利である。この転換は、反応混合物を酸水溶液（例えば、水性塩酸）で処理し；または式１０の混合物および式４の化合物を単離し、次いで、この混合物を、任意により、好適な有機溶剤（例えば、アセトニトリル）の存在下で酸水溶液で処理することにより達成することが可能である。国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットは、式４の化合物を単離する前の酸水溶液での反応混合物の処理を例示する実施例を含む、スキーム６の方法に関連する特定の実施例を開示する。
【０１６０】
あるいは、式１０の化合物は、反応混合物を水と接触させると共に加熱することにより、単離の前に式４の化合物に転換し戻されることが可能である。典型的には、式１０の化合物の式４の化合物への転換は、式１の出発化合物の重量に対して約２〜６重量部の水を添加し、次いで、約４５〜約６５℃に加熱することにより達成することが可能である。式１０の化合物の式４の化合物への転換は、通常は、１時間以下で完了する。以下の参照例２は、式４の化合物を単離する前の水および加熱を伴う反応混合物の処理を含むスキーム６の方法を例示している。
【０１６１】
式８のピラゾール−５−カルボン酸は、ハロゲン化剤での処理により３−ハロ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートがもたらされ、これが、その後、酸化剤で処理されて式８のエステルとされる。次いで、このエステルは、酸に転換される（すなわち、式８）ことにより、５−オキソ−３−ピラゾリジンカルボキシレートから調製されることが可能である。用いることが可能であるハロゲン化剤としては、例えば、リンのオキシハロゲン化物、リンの三ハロゲン化物、リンの五ハロゲン化物、塩化チオニル、ジハロトリアルキルホスホラン、ジハロジフェニルホスホラン、塩化オキサリルおよびホスゲンが挙げられる。酸化剤は、例えば、過酸化水素、有機過酸化物、過硫酸カリウム、過硫酸ナトリウム、過硫酸アンモニウム、一過硫酸カリウム（例えば、オキソン（登録商標））または過マンガン酸カリウムであることが可能である。ハロゲン化および酸化法の記載、および出発５−オキソ−３−ピラゾリジンカルボキシレートを調製するための手法については、国際公開第２００３／０１６２８３号パンフレット、国際公開第２００４／０８７６８９号パンフレットおよび国際公開第２００４／０１１４５３号パンフレットを参照のこと。エステルをカルボン酸に転化するために、化学文献に報告されている多様な方法が用いられることが可能であり、無水条件下での求核性開裂、または、酸もしくは塩基のいずれかの使用が伴う加水分解が含まれる（方法の概説については、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、ニューヨーク（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）、１９９１、２２４〜２６９ページを参照のこと）。塩基触媒加水分解法が、対応するエステルから式８のカルボン酸を調製するために好ましい。好適な塩基としては、アルカリ金属水酸化物（リチウム、ナトリウム、またはカリウムの水酸化物など）水酸化物が挙げられる。例えば、エステルは、水とメタノールなどのアルコールとの混合物中に溶解されることが可能である。水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムとの処理で、エステルは鹸化してカルボン酸のナトリウムまたはカリウム塩がもたらされる。塩酸または硫酸などの強酸での酸性化がカルボン酸をもたらす。国際公開第２００３／０１６２８３号パンフレットは、エステルの酸への転換のための塩基触媒加水分解法を例示する関連する実験例を提供する。
【０１６２】
あるいは、式８のピラゾール−５−カルボン酸は、４，５−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートから、酸触媒脱水反応を介してエステルをもたらし、次いで、これを式８の酸に転化することで調製されることが可能である。典型的な反応条件は、４，５−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートの例えば硫酸といった酸での、酢酸などの有機溶剤中での、約０〜１００℃の温度での処理を含む。この方法は、国際公開第２００３／０１６２８２号パンフレットに記載されている。エステルの酸への転換は、上述の方法を用いて行うことが可能である。また、国際公開第２００３／０１６２８２号パンフレットは、エステルの酸への転換のための関連する実験例を提供する。
【０１６３】
式１ｂのアントラニルアミドはまた、以下のスキーム８に示されているとおり、式１ｃの対応する酸またはエステル（Ｒ１がＯＲ４であり、ここで、Ｒ４がＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである式１）から調製されることが可能である。カルボン酸からのアミドの形成は、典型的には、カップリング剤（例えば、四塩化ケイ素、または、代替的に、度々１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾールの存在下にジシクロヘキシルカルボジイミドあるいは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）の添加を含む。アントラニル酸からのアントラニルアミドの調製は、Ｍ．Ｊ．Ｋｏｒｎｅｔ、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９２年、２９（１）、１０３〜５ページ；国際公開第０１／６６５１９−Ａ２号パンフレット；Ｔ．Ａｓａｎｏら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００４年、１４（９）、２２９９〜２３０２ページ；Ｈ．Ｌ．Ｂｉｒｃｈら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００５年、１５（２３）、５３３５〜５３３９ページ；およびＤ．Ｋｉｍら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００５年、１５（８）、２１２９〜２１３４ページに開示されている。また、Ｔ．Ａｓａｎｏらは、Ｎ−保護アニリン中間体または４Ｈ−３，１−ベンゾキサジン−２，４（１Ｈ）−ジオン（イサト酸無水物）中間体を介するアントラニル酸からのアントラニルアミドの調製を報告している。エステルからのアミドの形成は、度々、エチレングリコールなどの極性溶剤中での適切なアミンとのエステルの加熱を伴う。アントラニルエステルのアントラニルアミドへの転換のために有用な手法が国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットに記載されている。また、Ｅ．Ｂ．Ｓｋｉｂｏら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００２年、４５（２５）、５５４３〜５５５５ページが、シアン化ナトリウム触媒を用いる、対応するアントラニルエステルからのアントラニルアミドの調製を開示する。
【化１３】
0005398734.tif 000014
【０１６４】
スキーム５および６の方法は、式１の化合物を式４のカルボキサミド化合物に転化するための多くの方法の内の単なる２つを例示するものである。広く多様な一般的な方法が、カルボキサミドをカルボン酸およびアミンから調製するために当該技術分野において公知である。一般的な概説については、Ｍ．Ｎｏｒｔｈ、Ｃｏｎｔｅｍｐｏｒａｒｙ  Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．１９９５年、２、２６９〜２８７ページを参照のこと。特定の方法は、国際公開第２００３／１５５１８号パンフレットに一般に開示されているとおり、式１ｂの化合物を式８の化合物と、１，１’−カルボニルジイミダゾール、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィン酸塩化物またはベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチル−アミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸などの脱水カップリング剤；または、ポリマー−結合ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのポリマー−結合類似薬の存在下に、典型的にはジクロロメタンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの不活性溶剤中に接触させる工程を含む。また、国際公開第２００３／１５５１８号パンフレットには、塩化チオニルまたは塩化オキサリルと、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの存在下に接触させ、次いで、誘導された塩化アシルを式１ｂの化合物と、アミン塩基（例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、およびポリマー−担持類似体）または水酸化物またはカーボネート（例えば、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３）などの酸掃去剤の存在下に、典型的には、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチルエーテルまたはジクロロメタンなどの不活性溶剤中に接触させることなどによる、式８の塩化アシル対応物化合物の調製方法が開示されている。式６の化合物である生成物は、結晶化、ろ過、および抽出を含む当業者に公知の方法により反応混合物から単離されることが可能である。
【実施例】
【０１６５】
さらなる詳細なしで、前述の記載を利用する当業者は、本発明を最大限に利用することが可能であると考えられている。以下の実施例は、従って、単に例示的であり、本開示を如何様にも限定することはないと解釈されるべきである。以下の実施例におけるステップは全合成形質転換における各ステップについての手法を例示しており、各ステップについての出発材料は、手法が他の実施例またはステップに記載されている特定の調製用試験によって調製されている必要性は必ずしもない。以下の実施例において用いられているところ、「無酸素」という用語は、使用前に水酸化カルシウムの存在下に不活性雰囲気中で蒸留して大気酸素を除去した溶剤または試薬を指す。実施例８および９において、反応混合物は、逆相ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製のＨＰ  Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−Ｃ８、５μｍ、４．６ｍｍ×７５ｍｍ）により分析した。溶剤系は、溶剤Ａ：水と０．１体積％トリフルオロ酢酸、および、溶剤Ｂ：アセトニトリルと０．１体積％トリフルオロ酢酸（勾配は、０分に９５％の溶剤Ａおよび５％の溶剤Ｂで開始すると共に、溶剤Ｂを８分間かけて９５％に増加させ、流量は、１ｍＬ／分であった）であった。
【０１６６】
実施例１１において、反応混合物は、逆相ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ製のＨＰ  Ｚｏｒｂａｘ（登録商標）ＳＢ−フェニル、３．５μｍ、４．６ｍｍ×１５ｃｍ）により分析した。溶剤系は、溶剤Ａ：リン酸の添加によりｐＨを３．０に調節した水、および、溶剤Ｂ：アセトニトリル（勾配は、０分に、８３％の溶剤Ａおよび１７％の溶剤Ｂで開始すると共に、溶剤Ｂを１５分間かけて９５％に増加させ、流量は、１．５ｍＬ／分であった）であった。１Ｈ  ＮＭＲおよび３１Ｐ  ＮＭＲスペクトルは、それぞれ、テトラメチルシランおよびリン酸の低磁場側にｐｐｍで報告されており；ｓは一重項を意味し、ｄは二重項を意味し、ｍは多重項を意味し、ｂｒ  ｓは幅広の一重項を意味し、および、ｂｒ  ｄは、幅広の二重項を意味する。
【０１６７】
参照例１
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（式２の化合物）の調製
機械的攪拌機、熱電対、コンデンサおよびＴｅｆｌｏｎ（登録商標）フルオロポリマーチューブ（１／１６インチ（０．１６）ｃｍ  Ｉ．Ｄ．×１／８インチ（０．３２ｃｍ）Ｏ．Ｄ．）（チューブの端部が反応混合物の表面下に浸るよう位置させた）を備えた１０００−ｍＬフラスコに酢酸（２２６ｍＬ）を充填した。水性水酸化ナトリウム（５０％、２５ｇ）の水（８５ｇ）中の溶液を１５分間かけて添加し、次いで、２−アミノ−Ｎ，３−ジメチル−ベンズアミド（５０ｇ、０．３０５ｍｏｌ）（調製方法については国際公開第２００６／０６２９７８号パンフレットを参照のこと）を添加し、および、混合物を５５℃に加熱した。Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）チューブ浸漬管を一方の首に取り付けた二首２００−ｍＬフラスコに液体臭素（５０．１ｇ）を充填し、他方の首を、１０００−ｍＬフラスコのＴｅｆｌｏｎ（登録商標）チューブに接続した。次いで、窒素ガスを液体臭素の表面下で、約０．０１２ｍ３（０．４ｃｕ  ｆｔ）／時間の流量で２．５時間浸漬管を通して流し、この時間の間、窒素ガス中に混入した蒸発した臭素および臭素蒸気のすべてが二首２００−ｍＬフラスコから流出すると共に、Ｔｅｆｌｏｎ（登録商標）チューブを介して反応混合物に進入した。反応温度を臭素蒸気添加の最中およびその後３０分間は約５５℃で維持し、次いで、４５℃に冷却して一晩攪拌した。水性水酸化ナトリウム（５０％、５２ｇ）の水（８８ｍＬ）中の溶液を反応混合物に０．８ｍＬ／分の流量で添加した。水酸化ナトリウム溶液の総体積の約１０％が添加された後、添加を停止すると共に、反応混合物を１時間４５℃で攪拌した。１時間後、残りの水酸化ナトリウム溶液を０．８ｍＬ／分の流量で添加した。添加が完了した後、反応を３０分間４５℃で攪拌し、次いで、１０℃に冷却すると共に１時間攪拌した。混合物をろ過すると共に、回収した固体をメタノール（１３０ｍＬ）および水（２６０ｍＬ）で洗浄し、次いで、一定重量まで真空−オーブン中に４５℃で乾燥させて、表題の化合物を、１３３〜１３５℃で溶融する固体として得た（６７ｇ、ＨＰＬＣによる９９．４面積％純度、９０％収率）。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３０（ｍ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，１Ｈ）、６．３５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．７０（ｄ，３Ｈ）、２．０６（ｓ，３Ｈ）。
【０１６８】
実施例１
２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（式１の化合物）の調製
機械攪拌機、温度計およびコンデンサを備えた１００ｍＬ、三首フラスコに、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（参照例１の方法により調製した）（５．０ｇ、０．０２０ｍｏｌ、９９．１％純度）および１−メチルナフタレン（２０ｇ）を、コンデンサに接続したガス注入ラインを介した窒素流を維持しながら充填した。反応混合物を室温で攪拌すると共に、粉末シアン化ナトリウム（使用の直前に粉末化した）（１．２５ｇ、０．０２４ｍｏｌ、９５％純度と仮定）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．５７ｇ、０．００３０ｍｏｌ）および４−ピコリン（１．６０ｇ、０．０１７ｍｏｌ）を添加した。混合物を１５８〜１６２℃で６時間加熱し、次いで、２００ｍＬフラスコに移し、一晩冷却させた。水（２０ｍＬ）を、攪拌しながら５分間にわたって反応混合物に滴下した。さらに２時間攪拌した後、反応混合物をろ過し、回収した固体を水（３×１０ｍＬ）およびキシレン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空オーブン中で５０℃で一定の重量まで乾燥させて、明るい茶色の固体（２．８ｇ）として表題の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４４（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．７５（ｄ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。
【０１６９】
実施例２
２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの第２の調製
機械攪拌機、温度計およびコンデンサを備えた１００ｍＬ、三首フラスコに、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（参照例１の方法により調製した）（５．０ｇ、０．０２０ｍｏｌ、９９．１％純度）および１−メチルナフタレン（２０ｇ）を、コンデンサに接続したガス注入ラインを介した窒素流を維持しながら充填した。反応混合物を室温で攪拌すると共に、粉末シアン化ナトリウム（使用の直前に粉末化した）（１．２５ｇ、０．０２４ｍｏｌ、９５％純度と仮定）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．５７ｇ、０．００３０ｍｏｌ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（２．１０ｇ、０．０１７ｍｏｌ）を添加した。混合物を１６０〜１６５℃で４．２５時間加熱し、次いで、２５℃に冷却させた。水（２０ｍＬ）を、攪拌しながら５分間にわたって反応混合物に滴下した。さらに３０分間攪拌した後、反応混合物をろ過し、回収した固体を水（３×１０ｍＬ）およびキシレン（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空オーブン中で５０℃で一定の重量まで乾燥させて、明るい茶色の固体（３．９ｇ）として表題の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４４（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．８３（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．４４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．７５（ｄ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。
【０１７０】
実施例３
２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの第３の調製
磁気攪拌機、熱電対およびコンデンサを備えた１００ｍＬ、四首フラスコに、ヨウ化銅（Ｉ）（１．０１ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（参照例１の方法により調製した）（５．００ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）、粉末シアン化ナトリウム（１．２７ｇ、２５．１ｍｍｏｌ、９７％純度）、無酸素４−ピコリン（１．９２ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）および無酸素アニソール（１０ｍＬ）を、グローブボックスにおいて、窒素雰囲気下で充填した。反応混合物を約１５３℃で１２時間加熱し、室温に一晩冷却させた。次いで、固体反応混合物を１２５℃で加熱すると共に、さらなるアニソール（１０ｍＬ）を添加した。シアン化ナトリウム（０．５０５ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の水（２０ｍＬ）中の溶液をこの反応混合物に約１０５℃で添加し、次いで、混合物をグローブボックスから取り出し、攪拌しながら室温に冷却させた。反応混合物をろ過し、回収した固体を水（２×１０ｍＬ、１×５ｍＬ）およびトルエン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空オーブン中で５５℃で乾燥させて、オフホワイトの固体（３．６６ｇ）として表題の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４４（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）７．１８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．７４（ｄ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。
【０１７１】
実施例４
２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの第４の調製
磁気攪拌機、熱電対およびコンデンサを備えた１００ｍＬ、四首フラスコに、ヨウ化銅（Ｉ）（０．８８ｇ、４．６ｍｍｏｌ）、粉末シアン化ナトリウム（１．８７ｇ、３７．０ｍｍｏｌ、９７％純度）、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（参照例１の方法により調製した）（７．５０ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）、無酸素４−メトキシピリジン（０．５０５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）および無酸素アニソール（１５ｍＬ）を、グローブボックスにおいて、窒素雰囲気下で充填した。反応混合物を約１５５℃で１２時間加熱し、次いで、室温に一晩冷却させた。次いで、固体反応混合物を１５５℃で加熱し、次いで、さらなるヨウ化銅（０．５８８ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を添加した。約３時間後、さらなるアニソール（１５ｍＬ）および粉末シアン化ナトリウム（０．７７９ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）をこの反応混合物に添加し、混合物を１１０℃に冷却させ、次いで、水（３０ｍＬ）を添加した。反応混合物をグローブボックスから取り出し、室温に冷却させ、ろ過した。回収した固体を水（３×１５ｍＬ）およびトルエン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空オーブン中で５５℃で乾燥させて、オフホワイトの固体（５．２２ｇ）として表題の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４３（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、７．８１（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）７．１７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．７４（ｄ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。
【０１７２】
実施例５
２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの第５の調製
磁気攪拌機、熱電対およびコンデンサを備えた１００ｍＬ、四首フラスコに、ヨウ化銅（Ｉ）（１．４７ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、粉末シアン化ナトリウム（１．８７ｇ、３７．０ｍｍｏｌ、９７％純度）、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（参照例１の方法により調製した）（７．５０ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）、無酸素３，５−ルチジン（１．９８ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）および無酸素アニソール（１５ｍＬ）を、グローブボックスにおいて、窒素雰囲気下で充填した。反応混合物を約１５５℃で１２時間加熱すると共に、室温に一晩冷却させた。固体反応混合物を１５５℃で２時間加熱し、次いで、さらなるアニソール（１５ｍＬ）および粉末シアン化ナトリウム（０．７７９ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。反応混合物をグローブボックスから取り出し、約１１５℃で加熱し、水（４５ｍＬ）を５分間にわたって添加した。室温に冷却した後、反応混合物をろ過した。回収した固体を水（２×１５ｍＬ）およびトルエン（２×１５ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空オーブン中で４０℃で乾燥させて、オフホワイトの固体（５．５３ｇ）として表題の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４４（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）７．１８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．７４（ｄ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。
【０１７３】
実施例６
２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの第６の調製
無酸素３，４−ルチジン（１．９８ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を３，５−ルチジンの代わりに用いると共に、真空オーブン中の温度が４０℃の代わりに５５℃であったこと以外は、実施例５の手法により、オフホワイトの固体（５．４７ｇ）として表題の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４４（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）７．１８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．７４（ｄ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。
【０１７４】
実施例７
２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの第７の調製
無酸素３−ピコリン（１．７２ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を３，５−ルチジンの代わりに用いると共に、反応混合物に水を添加する前に徐々に室温に冷却させたこと以外は、実施例５の手法により、淡褐色の固体（５．４５ｇ）として表題の化合物を得た。また、真空オーブン中の温度は４０℃の代わりに５５℃であった。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４４（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）７．１８（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．７４（ｄ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。
【０１７５】
実施例８
２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの第８の調製
無酸素２，４−ルチジン（１．９８ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を３，５−ルチジンの代わりに用いたこと以外は実施例５の手法により表題の化合物を調製し、反応混合物を１５５℃で１２時間加熱した後、反応混合物をＨＰＬＣにより分析したところ、これは、２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドが主生成物であると共に、２−アミノ−５−ヨード−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドおよび２−アミノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドが副生成物であり（モル比７２対７対１）、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの８０％転換を示した。
【０１７６】
実施例９
２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの第９の調製
磁気攪拌機、熱電対およびコンデンサを備えた１００ｍＬ、四首フラスコに、ヨウ化銅（Ｉ）（０．８８１ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）、粉末シアン化ナトリウム（９７％純度、１．８７ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（参照例１の方法により調製した）（７．５０ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）、４−ｔ−ブチルピリジン（１．６７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）および無酸素アニソール（１５ｍＬ）を、グローブボックスにおいて、窒素雰囲気下で充填した。反応混合物を１５５℃で１２時間加熱し、次いで、室温に一晩冷却させた。ＨＰＬＣによる反応混合物の分析は、２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドが主生成物であると共に、２−アミノ−５−ヨード−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドおよび２−アミノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドが副生成物であり（モル比２３対９対１）、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの３３％転換を示した。
【０１７７】
実施例１０
２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの第１０の調製
機械攪拌機およびコンデンサを備えた２５０ｍＬ、四首フラスコに、ヨウ化銅（Ｉ）（１．９７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）、シアン化ナトリウム（９５％純度、３．３０ｇ、６４．０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（参照例１の方法により調製した）（１０．０ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）、４−ピコリン（使用前に蒸留した）（１．１６ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）および無酸素アニソール（２０ｍＬ）を充填し、次いで、窒素でパージし、その後、この反応混合物を窒素雰囲気下に維持した。反応混合物を約１５５℃で１２時間加熱し、次いで、室温に一晩冷却させた。トルエン（２０ｍＬ）を固体含有反応混合物に添加し、混合物を約１００℃で加熱し、次いで、水（６０ｍＬ）を攪拌しながら２０分間にわたって添加した。この反応混合物を１時間、８５℃で攪拌し、室温に冷却し、次いで、ろ過した。回収した固体を水（３×ｍＬ）およびトルエン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、真空オーブン中で５５℃で乾燥させて、オフホワイトの固体（７．３４ｇ）として表題の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４３（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｓ，１Ｈ）７．１７（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、２．７４（ｄ，３Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。
【０１７８】
実施例１１
２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの第１１の調製
１００ｍＬ反応器（Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ（登録商標）  Ｃによって構築され、ＨＥＬ，Ｉｎｃ．によって作製されたＨＰ  ａｕｔｏＭＡＴＥ高圧反応器システム）に、ツインタービン攪拌機（アジテータ）（底タービンが上方にポンプすると共に、上方のタービンが下方にポンプする）を伴う機械攪拌機（Ｈａｓｔｅｌｌｏｙ（登録商標）Ｃによる構築）を装着した。反応器を窒素でパージし、次いで、窒素雰囲気下に維持し、および２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（９９％純度、１２．３ｇ、０．０５ｍｏｌ）、粉末シアン化ナトリウム（ＣｙＰｌｕｓ（登録商標）、３．９ｇ、０．０７５ｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９８％純度、２．４ｇ、０．０１２５ｍｏｌ）およびキシレン（２０ｇ）を順番に充填した。この反応器を窒素で３４５ｋＰａ（５０ｐｓｉａ）に加圧し、次いで、通気した。窒素加圧／通気手法を２回繰り返した。攪拌を３００ｒｐｍで開始すると共に、次いで、反応器を、６９０ｋＰａ（１００ｐｓｉａ）に２０分間加圧することにより漏れテストをした。次いで、反応器を大気圧に通気すると共に、４−ピコリン（９８％純度、１．４ｇ、０．０１５ｍｏｌ）のキシレン（５．０ｇ）中の溶液を反応混合物に添加した。反応器を窒素で３４５ｋＰａ（５０ｐｓｉａ）に加圧し、次いで、通気した。窒素加圧／通気手法を２回繰り返した。反応器ベントを閉め、混合物を１７０℃で６時間加熱した。反応混合物を２０〜２５℃に冷却し、通気した。一晩静置させた後、反応混合物を、ジメチルホルムアミドで１６６．６ｇの総重量に希釈した。ＨＰＬＣによるこの混合物の分析は、２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドが主生成物であり、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドの９９％転換を示した。
【０１７９】
参照例２
３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−Ｎ−［４−シアノ−２−メチル−６−［（メチルアミノ）カルボニル］フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（式４の化合物）の調製
３−ブロモ−１−（３−クロロ−２−ピリジニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（調製方法については国際公開第２００３／０１５５１９号パンフレットを参照のこと）（９７．４％純度、１５ｇ、０．０４９ｍｏｌ）および２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミド（調製方法については国際公開第２００６／６２９７８号パンフレットを参照のこと）（１０．０ｇ、０．０５２５ｍｏｌ）のアセトニトリル（８０ｍＬ）中の混合物に、３−ピコリン（１３．９ｇ、０．１４８ｍｏｌ）を添加した。混合物を１５〜２０℃に冷却し、次いで、メタンスルホニルクロリド（８．２ｇ、０．０７１ｍｏｌ）を滴下した。１時間後、１５〜２０℃に温度を維持しながら、水（３７．３ｇ）を反応混合物に滴下した。混合物を４５〜５０℃で３０分間加熱し、次いで、１５〜２５℃に１時間冷却した。混合物をろ過し、回収した固体をアセトニトリル−水（およそ５：１混合物、２×１０ｍＬ）およびアセトニトリル（２×１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、窒素下で乾燥させて、オフホワイトの固体（２４．０ｇ、９３．６％、９１．６％のアッセイに基づいた補正済み収率）として表題の化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．５３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）８．４９（ｄｄ，１Ｈ）、８．３６（ｍ，１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、２．６７（ｄ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）。
【０１８０】
表１は、本発明の方法によって式１の化合物を調製する特定の形質転換を例示する。これらの形質転換に関して、銅（Ｉ）塩試薬およびヨウ化物塩試薬はヨウ化銅（Ｉ）である。表１および以下の表において：ｔは第３級を意味し、ｓは第２級を意味し、ｎはノルマルを意味し、ｉはイソを意味し、ｃはシクロを意味し、Ｍｅはメチルを意味し、Ｅｔはエチルを意味し、Ｐｒはプロピルを意味し、およびＢｕはブチルを意味する。基の連結は、同様に略記される；例えば、「ｃ−ＰｒＣＨ２」はシクロプロピルメチルを意味する。
【０１８１】
【表１】
0005398734.tif 000015
【０１８２】
【表２】
0005398734.tif 000016
【０１８３】
【表３】
0005398734.tif 000017
【０１８４】
【表４】
0005398734.tif 000018
【０１８５】
【表５】
0005398734.tif 000019
【０１８６】
【表６】
0005398734.tif 000020
【０１８７】
【表７】
0005398734.tif 000021
【０１８８】
【表８】
0005398734.tif 000022
【０１８９】
表２は、本発明の方法によって式４の化合物を式２の化合物から調製する特定の形質転換を例示する。式１の化合物の式４の化合物への転換は、例えば、アセトニトリルなどの溶剤、および３−ピコリンなどの塩基の存在下に、メタンスルホニルクロリドなどの塩化スルホニルを用いて、スキーム６の方法に従って達成されることが可能である。これらの形質転換に関して、金属シアン化物試薬はシアン化ナトリウムであり、銅（Ｉ）塩試薬およびヨウ化物塩試薬はヨウ化銅（Ｉ）であり、ならびに、式５の化合物は４−ピコリン（すなわち、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９がＨであり、ならびに、Ｒ７はメチルである）である。
【０１９０】
【表９】
0005398734.tif 000023
【０１９１】
【表１０】
0005398734.tif 000024
【０１９２】
【表１１】
0005398734.tif 000025
【０１９３】
【表１２】
0005398734.tif 000026
【０１９４】
【表１３】
0005398734.tif 000027
【０１９５】
【表１４】
0005398734.tif 000028
【０１９６】
【表１５】
0005398734.tif 000029
【０１９７】
【表１６】
0005398734.tif 000030
【０１９８】
【表１７】
0005398734.tif 000031
【０１９９】
【表１８】
0005398734.tif 000032
【０２００】
【表１９】
0005398734.tif 000033
【０２０１】
【表２０】
0005398734.tif 000034
【０２０２】
【表２１】
0005398734.tif 000035
【０２０３】
【表２２】
0005398734.tif 000036
【０２０４】
【表２３】
0005398734.tif 000037
【表２４】
0005398734.tif 000038
【０２０５】
以上、本発明を要約すると下記のとおりである。
１．式１
【化１４】
0005398734.tif 000039
（式中、
Ｒ１はＮＨＲ３またはＯＲ４であり；
Ｒ２はＣＨ３またはＣｌであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルシクロプロピル、シクロプロピルメチルまたはメチルシクロプロピルであり；そして
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
の化合物を製造する方法であって、（１）式２
【化１５】
0005398734.tif 000040
（式中、Ｘは、ＢｒまたはＣｌである）
の化合物を、（２）金属シアン化物試薬、（３）銅（Ｉ）塩試薬、（４）ヨウ化物塩試薬および（５）式３
【化１６】
0005398734.tif 000041
［式中
各Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシまたはＮＲ１０Ｒ１１であり；そして
各Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルであるか；または
同一の窒素に結合している一対のＲ１０およびＲ１１は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２（ＣＨ２）３ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（Ｒ１６）ＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）ｎＣＨ２ＣＨ２−として一緒になり、各々は、任意に、Ｃ１〜Ｃ４アルキルから独立して選択される最大４個の置換基で置換され；
各Ｒ１６は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ１２アルキルであり；そして
各ｎは、独立して、０、１または２である；
ただし、ＸがＣｌである場合、Ｒ２はメチルである］
の少なくとも１つの化合物と接触させる工程を含む、上記方法。
２．銅（Ｉ）塩試薬およびヨウ化物塩試薬がヨウ化銅（Ｉ）を含む、上記１に記載の方法。
３．式３の少なくとも１つの化合物が、ピリジン、３−ピコリン、４−ピコリン、４−エチルピリジン、４−ｔ−ブチルピリジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、４−メトキシピリジン、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、４−（ジエチルアミノ）ピリジン、４−ピロリジノピリジンおよび４−モルホリノピリジンからなる群から選択される１つ以上の化合物を含む、上記１に記載の方法。
４．式３の少なくとも１つの化合物が、ピリジン、４−ピコリン、３−ピコリン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジンおよびＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミンからなる群から選択される１つ以上の化合物を含む、上記３に記載の方法。
５．式３の少なくとも１つの化合物が４−ピコリンを含む、上記４に記載の方法。
６．式２の化合物、金属シアン化物試薬、銅（Ｉ）塩試薬、ヨウ化物塩試薬および式３の少なくとも１つの化合物を適する有機溶剤の存在下に接触させ；そしてここで式３成分対銅（Ｉ）塩試薬成分のモル比が約１：１〜約１：３である、上記１に記載の方法。
７．式２の化合物を適する有機溶剤と接触させて混合物を形成し、次いで、金属シアン化物試薬、銅（Ｉ）塩試薬、ヨウ化物塩試薬および式３の少なくとも１つの化合物を混合物に連続的に添加する、上記１に記載の方法。
８．式２の化合物、金属シアン化物試薬、銅（Ｉ）塩試薬、ヨウ化物塩試薬および式３の少なくとも１つの化合物を適する有機溶剤の存在下に接触させて混合物を形成し、そして混合物上の圧力を大気圧より上に高め、かつ混合物の温度を溶剤の標準沸点より上に高める、上記１に記載の方法。
９．適する有機溶剤が、キシレン、トルエン、クロロベンゼン、アニソール、１，２，４−トリメチルベンゼン、１，３，５−トリメチルベンゼン、エチルベンゼン、（１−メチルエチル）ベンゼンおよび１−メチルナフタレンからなる群から選択される１つまたはそれ以上の溶剤を含む、上記６〜８のいずれか一項に記載の方法。
１０．適する有機溶剤が、キシレン、トルエン、アニソール、１，２，４−トリメチルベンゼン、１，３，５−トリメチルベンゼンおよび１−メチルナフタレンからなる群から選択される１つまたはそれ以上の溶剤を含む、上記９に記載の方法。
１１．適する有機溶剤が、キシレン、トルエンまたはアニソールを含む、上記１０に記載の方法。
１２．金属シアン化物試薬が、アルカリ金属シアン化物およびヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸アルカリ金属からなる群から選択される１つまたはそれ以上の化合物を含む、上記１に記載の方法。
１３．金属シアン化物試薬が、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、ヘキサシアン鉄（ＩＩ）酸ナトリウムおよびヘキサシアノ鉄（ＩＩ）酸カリウムからなる群から選択される１つまたはそれ以上の化合物を含む、上記１２に記載の方法。
１４．金属シアン化物がシアン化ナトリウムを含む、上記１３に記載の方法。
１５．式２の化合物を適する有機溶剤と接触させて混合物を形成する工程、次いで金属シアン化物試薬、銅（Ｉ）塩試薬、ヨウ化物塩試薬および式３の化合物を連続的に添加する工程、混合物の温度を約１４５〜１８０℃に約６〜約１２時間維持する工程、混合物を約０〜５０℃に冷却する工程、水を混合物に添加する工程、任意に約１〜約２時間攪拌する工程、次いで式１の化合物を混合物からの固体として回収する工程を含む、ＸがＢｒであり、式１の化合物が固体として製造される上記１に記載の方法。
１６．式１の化合物が、２−アミノ−５−シアノ−Ｎ，３−ジメチルベンズアミドである、上記１または１５に記載の方法。
１７．式４
【化１７】
0005398734.tif 000042
（式中、
Ｒ２はＣＨ３またはＣｌであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、またはメチルシクロプロピルであり；
Ｚは、ＣＲ１５またはＮであり；
Ｒ１２は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ２ＨまたはＯＣＨ２ＣＦ３であり；
Ｒ１３は、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｒ１４は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり；そして
Ｒ１５は、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである）
の化合物を、式１
【化１８】
0005398734.tif 000043
（式中、
Ｒ１はＮＨＲ３またはＯＲ４であり；そして
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
の化合物を用いて製造する方法であって：
該式１の化合物を上記１に記載の方法により製造することを特徴とする、上記方法。
１８．式４
【化１９】
0005398734.tif 000044
（式中、
Ｒ２はＣＨ３またはＣｌであり；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、シクロプロピル、シクロプロピルシクロプロピル、シクロプロピルメチル、またはメチルシクロプロピルであり；
Ｚは、ＣＲ１４またはＮであり；
Ｒ１１は、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＦ２ＨまたはＯＣＨ２ＣＦ３であり；
Ｒ１２は、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであり；
Ｒ１３は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり；そして
Ｒ１４は、Ｈ、Ｆ、ＣｌまたはＢｒである）
の化合物を、式１
【化２０】
0005398734.tif 000045
（式中、
Ｒ１はＮＨＲ３またはＯＲ４であり；そして
Ｒ４はＨまたはＣ１〜Ｃ４アルキルである）
の化合物を用いて製造する方法であって：
該式１の化合物として、請求項１に記載の方法により製造された式１の化合物を用いることを特徴とする、上記方法。
１９．Ｒ２がＣＨ３であり、Ｒ３がＣＨ３であり、Ｒ１１がＢｒであり、Ｒ１２がＣｌであり、Ｒ１３がＨであり、および、ＺがＮである、上記１７または１８に記載の方法。