(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその塩：
【化１】
0005520969.tif 000288
（式中
Ｒ１は、（１）、（２）、（３）、（４）および（５）からなる群から選択され、
（１）式（ａ）の基
【化２】
0005520969.tif 000289
式中Ａは、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）、（ｖｉｉ）および（ｖｉｉｉ）からなる群から選択され、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）任意に１つ以上の−ＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ヘテロシクリル、フェニルもしくはヘテロアリール基により置換されている炭素数１〜６のアルキル、
（ｉｉｉ）任意に−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃもしくは−ＮＲａＲｂ基により置換されている炭素数３〜７のシクロアルキル、
（ｉｖ）任意に１つ以上の炭素数１〜６のアルキルにより置換されているヘテロシクリル、
（ｖ）任意に１つ以上のハロゲンもしくは炭素数１〜６のアルキルにより置換されているヘテロアリール、
（ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、
（ｖｉｉ）−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＯＨ基（式中ｐは０、１、２または３である）により置換されているフェニル、または
（ｖｉｉｉ）−（ＣＨ２）７Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（２）式（ｂ）の基
【化３】
0005520969.tif 000290
式中Ｂは炭素数１〜６のアルキルであり、
（３）−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂまたは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、
（４）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、
（５）任意にＮＲａＲｂにより置換されている炭素数１〜６のアルコキシ、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは独立して水素もしくは炭素数１〜６のアルキルであり、
Ｒ２はハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、ＣＦ３、水酸基もしくは炭素数１〜６のアルコキシであり、
Ｒ３はハロゲン、ＣＦ３、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ、ＣＲｄＲｅＯＨもしくはＣＨＦ２であり；式中ＲｄおよびＲｅは独立して水素もしくはメチルであり、
Ｒ４は水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキルもしくはＣＦ３であり、
Ｒ５およびＲ６は独立して水素、ハロゲンもしくは炭素数１〜６のアルキルであり、
ｎは、０もしくは１である）。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物またはその塩
（式中
Ｒ１は、（１）、（２）、（３）、（４）および（５）からなる群から選択され、
（１）式（ａ）の基
【化４】
0005520969.tif 000291
式中Ａは、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）および（ｖｉ）からなる群から選択され、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）任意に１つ以上の−ＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ヘテロシクリル、フェニルもしくはヘテロアリール基により置換されている炭素数１〜６のアルキル、
（ｉｉｉ）任意に−ＮＲａＲｂ基により置換されている炭素数３〜７のシクロアルキル、
（ｉｖ）任意に１つ以上の炭素数１〜６のアルキルにより置換されているヘテロシクリル、
（ｖ）任意に１つ以上のハロゲンもしくは炭素数１〜６のアルキルにより置換されているヘテロアリール、
（ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、
（２）式（ｂ）の基
【化５】
0005520969.tif 000292
式中Ｂは炭素数１〜６のアルキルであり、
（３）−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、
（４）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、
（５）任意にＮＲａＲｂにより置換されている炭素数１〜６のアルコキシ、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは独立して水素もしくは炭素数１〜６のアルキルであり、
Ｒ２はハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、ＣＦ３、水酸基もしくは炭素数１〜６のアルコキシであり、
Ｒ３はハロゲン、ＣＦ３、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ、ＣＨ２ＯＨもしくはＣＨＦ２であり、
Ｒ４は水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキルもしくはＣＦ３であり、
Ｒ５およびＲ６は独立して水素、ハロゲンもしくは炭素数１〜６のアルキルであり、
ｎは、０もしくは１である）。
【請求項３】
式（Ｉａ）の化合物：
【化６】
0005520969.tif 000293
（式中Ｒ１およびＲ３は請求項１または請求項２に規定したとおりである）
である請求項１または請求項２に記載の化合物またはその塩。
【請求項４】
Ｒ１が式（ａ）
【化７】
0005520969.tif 000294
の基である、請求項１乃至請求項３のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項５】
Ａが炭素数１〜６のアルキルである、請求項４に記載の化合物またはその塩。
【請求項６】
Ａが１つ以上の−ＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ピロリジニル、フェニルまたはイミダゾリルにより置換されている炭素数１〜６のアルキルである、請求項４に記載の化合物またはその塩。
【請求項７】
Ａがピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルからなる群から選択されるヘテロシクリルである、請求項４に記載の化合物またはその塩。
【請求項８】
Ａがフリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールである、請求項４に記載の化合物またはその塩。
【請求項９】
Ｒ３がメトキシである、請求項１乃至請求項８のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
【請求項１０】
以下の実施例１乃至１６６：
実施例１
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］アセトアミド
実施例２
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］プロパンアミド
実施例３
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−２−メチルプロパンアミド
実施例４
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
実施例５
５−クロロ−Ｎ−［１−（｛３−［（ホルミルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−チオフェンスルホンアミド
実施例６
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−３−モルホリンカルボキサミドトリフルオロアセテート
実施例７
（３Ｒ）−Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−３−モルホリンカルボキサミドヒドロクロリド
実施例８
（３Ｓ）−Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−３−モルホリンカルボキサミドヒドロクロリド
実施例９
（２Ｒ）−Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−２−ピペリジンカルボキサミドトリフルオロアセテート塩
実施例１０
Ｎ１−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−Ｎ２−メチル−Ｄ−アラニンアミドヒドロクロリド
実施例１１
３−アミノ−Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−２，２−ジメチルプロパンアミドヒドロクロリド
実施例１２
Ｎ１−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−Ｎ２−メチルグリシンアミドヒドロクロリド
実施例１３
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−２−メチル−Ｄ−プロリンアミド
実施例１４
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−２−メチル−２−ピペリジンカルボキサミド
実施例１５
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−１−（メチルアミノ）シクロプロパンカルボキサミドヒドロクロリド
実施例１６
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−２−ピペラジンカルボキサミドヒドロクロリド
実施例１７
Ｎ１−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−Ｎ２−メチル−Ｌ−アラニンアミドトリフルオロアセテート
実施例１８
Ｎ１−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−Ｌ−アラニンアミドトリフルオロアセテート
実施例１９
Ｎ１−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−Ｄ−アラニンアミドトリフルオロアセテート
実施例２０
Ｎ１−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］グリシンアミドトリフルオロアセテート
実施例２１
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］プロパンジアミド
実施例２２
Ｎ４−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−Ｎ１−メチル−Ｌ−アスパルトアミドトリフルオロアセテート
実施例２３
メチルＮ４−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］アスパラギナートトリフルオロアセテート
実施例２４
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−２−（２−ピロリジニル）アセトアミドトリフルオロアセテート
実施例２５
３−アミノ−Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］ブタンアミドトリフルオロアセテート
実施例２６
３−アミノ−Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−２−メチルプロパンアミドトリフルオロアセテート
実施例２７
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−２−メチル−Ｌ−プロリンアミドトリフルオロアセテート
実施例２８
（４Ｓ）−Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−４−フルオロ−Ｌ−プロリンアミドトリフルオロアセテート
実施例２９
Ｎ１−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−Ｎ３−メチル−β−アラニンアミドトリフルオロアセテート
実施例３０
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−２−（メチルオキシ）アセトアミド
実施例３１
Ｎ１−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルアラニンアミドトリフルオロアセテート
実施例３２
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−２−ヒドロキシアセトアミド
実施例３３
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
実施例３４
Ｎ１−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−Ｎ２，Ｎ２，２−トリメチルアラニンアミドトリフルオロアセテート
実施例３５
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］テトラヒドロ−３−フランカルボキサミド
実施例３６
Ｎ１−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−Ｎ２−メチル−Ｎ２−［２−（メチルオキシ）エチル］グリシンアミドトリフルオロアセテート
実施例３７
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−２−ヒドロキシプロパンアミド
実施例３８
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−１，３−オキサゾール−５−カルボキサミド
実施例３９
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−１−メチル−Ｌ−プロリンアミドトリフルオロアセテート
実施例４０
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−１−メチル−Ｄ−プロリンアミドトリフルオロアセテート
実施例４１
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−３−フランカルボキサミド
実施例４２
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−１−メチル−２−ピペリジンカルボキサミドトリフルオロアセテート
実施例４３
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
実施例４４
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−Ｌ−ヒスチジンアミド
実施例４５
Ｎ１−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−Ｄ−ロイシンアミド
実施例４６
Ｎ１−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−Ｄ−アロイソロイシンアミド
実施例４７
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド
実施例４８
Ｎ１−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−Ｄ−バリンアミド
実施例４９
Ｎ１−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−Ｌ−リシンアミド
実施例５０
（２Ｒ）−Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−２−アゼチジンカルボキサミドトリフルオロアセテート
実施例５１
（２Ｓ）−Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−２−ピペリジンカルボキサミドトリフルオロアセテート
実施例５２
（４Ｒ）−Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−４−フルオロ−Ｌ−プロリンアミドトリフルオロアセテート
実施例５３
Ｎ−［１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミド
実施例５４
Ｎ１−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−Ｏ−メチルセリンアミドトリフルオロアセテート
実施例５５
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−４，４−ジフルオロ−Ｄ−プロリンアミドトリフルオロアセテート
実施例５６
Ｎ１−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−Ｎ２，２−ジメチルアラニンアミドホルマート
実施例５７
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド
実施例５８
５−クロロ−Ｎ−｛４−（メチルオキシ）−１−［（３−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−チオフェンスルホンアミド
実施例５９
Ｎ−［１−［（３−｛［（アミノカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミド
実施例６０
５−クロロ−Ｎ−［１−（｛３−［（｛［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）メチル］フェニル｝メチル）−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−チオフェンスルホンアミド
実施例６１
５−クロロ−Ｎ−［１−（｛３−［（｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）メチル］フェニル｝メチル）−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−チオフェンスルホンアミド
実施例６２
Ｎ−［１−｛［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミド
実施例６３
２−（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド
実施例６４
３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝ベンズアミド
実施例６５
３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド
実施例６６
３−［（４−（メチルオキシ）−３−｛［（５−メチル−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］ベンズアミド
実施例６７
３−｛［３−｛［（５−ブロモ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝ベンズアミド
実施例６８
３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−７−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝ベンズアミド
実施例６９
３−［（３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−７−フルオロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］ベンズアミド
実施例７０
３−［（３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］ベンズアミド
実施例７１
Ｎ１−（｛３−［（３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ２−メチル−Ｄ−アラニンアミドギ酸塩
実施例７２
Ｎ−（｛３−［（３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）アセトアミド
実施例７３
Ｎ−（｛３−［（３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−モルホリンカルボキサミドギ酸塩
実施例７４
５−クロロ−Ｎ−［１−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）メチル］−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−チオフェンスルホンアミド
実施例７５
５−クロロ−Ｎ−［１−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）メチル］−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−チオフェンスルホンアミド
実施例７６
５−クロロ−Ｎ−［１−｛［４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−チオフェンスルホンアミド
実施例７７
Ｎ−［１−｛［３−（アミノスルホニル）フェニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミド
実施例７８
Ｎ１−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−β−アラニンアミドトリフルオロアセテート
実施例７９
Ｎ１−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−Ｌ−グルタムアミドギ酸塩
実施例８０
Ｎ４−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−Ｌ−アスパラギントリフルオロアセテート
実施例８１
１，１−ジメチルエチルＮ４−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−Ｌ−アスパラギナートトリフルオロアセテート
実施例８２
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−Ｄ−プロリンアミドトリフルオロアセテート
実施例８３
１−アミノ−Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］シクロブタンカルボキサミドトリフルオロアセテート
実施例８４
１−アミノ−Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］シクロプロパンカルボキサミドトリフルオロアセテート
実施例８５
Ｎ１−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−Ｎ２−メチルグリシンアミドトリフルオロアセテート
実施例８６
Ｎ１−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミドトリフルオロアセテート
実施例８７
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−３−（メチルオキシ）プロパンアミド
実施例８８
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
実施例８９
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］テトラヒドロ−２−フランカルボキサミド
実施例９０
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド
実施例９１
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
実施例９２
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例９３
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド
実施例９４
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
実施例９５
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−２−フランカルボキサミド
実施例９６
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−４−メチル−３−モルホリンカルボキサミド
実施例９７
Ｎ−［（４−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］アセトアミド
実施例９８
Ｎ−［（４−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−３−モルホリンカルボキサミドトリフルオロアセテート
実施例９９
Ｎ１−［（４−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−Ｎ２−メチル−Ｄ−アラニンアミドトリフルオロアセテート
実施例１００
３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝−Ｎ−メチルベンズアミド
実施例１０１
３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
実施例１０２
Ｎ１−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−Ｌ−セリンアミド
実施例１０３
４−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝ベンズアミド
実施例１０４
５−クロロ−Ｎ−（４−（メチルオキシ）−１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−チオフェンスルホンアミド
実施例１０５
５−クロロ−Ｎ−（４−（メチルオキシ）−１−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−チオフェンスルホンアミド
実施例１０６
５−クロロ−Ｎ−［１−（｛３−［（メチルアミノ）スルホニル］フェニル｝メチル）−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−チオフェンスルホンアミド
実施例１０７
５−クロロ−Ｎ−［１−（｛３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝メチル）−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−チオフェンスルホンアミド
実施例１０８
３−（｛４−（メチルオキシ）−３−［（２−チエニルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝メチル）ベンズアミド
実施例１０９
３−｛［３−｛［（４，５−ジクロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝ベンズアミド
実施例１１０
５−クロロ−Ｎ−［１−｛［３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−チオフェンスルホンアミド
実施例１１１
（３Ｒ）−Ｎ−（｛３−［（３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−モルホリンカルボキサミドギ酸塩
実施例１１２
Ｎ１−（｛３−［（３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ２−メチルグリシンアミドギ酸塩
実施例１１３
５−クロロ−Ｎ−［１−｛［３−（｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−チオフェンスルホンアミド
実施例１１４
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−Ｌ−トリプトファンアミド
実施例１１５
Ｎ１−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−Ｄ−アロトレオニンアミドギ酸塩
実施例１１６
Ｎ−｛［３−（｛４−（メチルオキシ）−３−［（２−チエニルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝メチル）フェニル］メチル｝アセトアミド
実施例１１７
４−［（４−（メチルオキシ）−３−｛［（５−メチル−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］ベンズアミド
実施例１１８
Ｎ−［１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−２−チオフェンスルホンアミド
実施例１１９
Ｎ−（｛３−［（４−（メチルオキシ）−３−｛［（５−メチル−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）アセトアミド
実施例１２０
（３Ｒ）−Ｎ−（｛４−［（４−（メチルオキシ）−３−｛［（５−メチル−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−モルホリンカルボキサミドトリフルオロアセテート
実施例１２１
Ｎ−（｛３−［（３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）アセトアミド
実施例１２２
Ｎ−（｛３−［（４−クロロ−３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）アセトアミド
実施例１２３
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−４−メチル−３−モルホリンカルボキサミド
実施例１２４
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−４−メチル−３−モルホリンカルボキサミド鏡像異性体１
実施例１２５
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−４−メチル−３−モルホリンカルボキサミド鏡像異性体２
実施例１２６
（２Ｓ）−Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−２−ヒドロキシプロパンアミド（実施例３７のＳ鏡像異性体）
実施例１２７
Ｎ１−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−２−メチルアラニンアミド
実施例１２８
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−７−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］アセトアミド
実施例１２９
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−６−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］アセトアミド
実施例１３０
３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−６−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝ベンズアミド
実施例１３１
（３Ｒ）−Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−６−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−３−モルホリンカルボキサミド
実施例１３２
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−６−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド
実施例１３３
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−６−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−４−メチル−３−モルホリンカルボキサミド
実施例１３４
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−５−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］アセトアミド
実施例１３５
（３Ｓ）−Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−５−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−３−モルホリンカルボキサミド
実施例１３６
（３Ｒ）−Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−５−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−３−モルホリンカルボキサミド
実施例１３７
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−５−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド
実施例１３８
４−｛［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］アミノ｝−４−オキソブタン酸
実施例１３９
５−｛［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］アミノ｝−５−オキソペンタン酸
実施例１４０
６−｛［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］アミノ｝−６−オキソヘキサン酸
実施例１４１
３−（｛［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）安息香酸
実施例１４２
４−（｛［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）安息香酸
実施例１４３
ｔｒａｎｓ−４−（｛［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキサンカルボン酸
実施例１４４
８−｛［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］アミノ｝−８−オキソオクタン酸
実施例１４５
９−｛［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］アミノ｝−９−オキソノナン酸）
実施例１４６
２−（｛［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）安息香酸
実施例１４７
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］アセトアミド
実施例１４８
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］アセトアミド
実施例１４９
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］アセトアミド
実施例１５０
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］
実施例１５１
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド
実施例１５２
（３Ｒ）−Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−３−モルホリンカルボキサミドギ酸塩
実施例１５３
（３Ｓ）−Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−３−モルホリンカルボキサミドギ酸塩
実施例１５４
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド
実施例１５５
（３Ｒ）−Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−３−モルホリンカルボキサミドギ酸塩
実施例１５６
（３Ｓ）−Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−３−モルホリンカルボキサミド
実施例１５７
Ｎ１−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−Ｄ−セリンアミドトリフルオロアセテート
実施例１５８
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−Ｌ−プロリンアミドトリフルオロアセテート
実施例１５９
（２Ｓ）−Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−２−アゼチジンカルボキサミドトリフルオロアセテート
実施例１６０
（３Ｒ）−Ｎ−（｛３−［（４−（メチルオキシ）−３−｛［（５−メチル−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−モルホリンカルボキサミド
実施例１６１
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−５−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−４−メチル−３−モルホリンカルボキサミド鏡像異性体１
実施例１６２
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−５−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−４−メチル−３−モルホリンカルボキサミド鏡像異性体２
実施例１６３
４−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド
実施例１６４
５−クロロ−Ｎ−（４−（メチルオキシ）−１−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−チオフェンスルホンアミド
実施例１６５
Ｎ−［１−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−２−チオフェンスルホンアミド
実施例１６６
（３Ｓ）−Ｎ−（｛３−［（３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−モルホリンカルボキサミドギ酸塩
のいずれか一つの化合物またはその塩。
【請求項１１】
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］アセトアミド、
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−３−モルホリンカルボキサミド、
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド、
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−２−ヒドロキシプロパンアミド、もしくは
（２Ｓ）−Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−２−ヒドロキシプロパンアミド
である化合物、またはその塩。
【請求項１２】
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド
【化８】
0005520969.tif 000295
である化合物。
【請求項１３】
請求項１乃至請求項１２のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬上許容可能な塩ならびに１つ以上の医薬上許容可能な担体、希釈剤および賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
１つ以上の他の治療的活性剤と共に、請求項１乃至請求項１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容可能な塩を含む併用医薬製品。
【請求項１５】
治療に使用するための、請求項１乃至請求項１２のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容可能な塩。
【請求項１６】
ＣＣＲ４受容体アンタゴニスト適応の疾患または状態の治療に使用するための、請求項１乃至請求項１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容可能な塩。
【請求項１７】
ＣＣＲ４受容体アンタゴニスト適応の疾患または状態の治療のための医薬品の製造における、請求項１乃至請求項１２のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容可能な塩の使用。
【請求項１８】
治療有効量の、請求項１乃至請求項１２のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容可能な塩を含む、それを必要としている対象におけるＣＣＲ４受容体アンタゴニスト適応の疾患または状態の治療のための医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、インダゾール化合物、これらの調製プロセス、これらのプロセスに使用できる中間体、かかる化合物を含む医薬組成物および療法におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ケモカインはいくつかの疾患または状態の免疫および炎症反応において重要な役割を果たすと考えられている。ＣＣ−ケモカイン受容体４（以降、ＣＣＲ４）は元々、好塩基性細胞系からクローンされた（Ｐｏｗｅｒ  ｅｔ  ａｌ，  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．；  ２７０：  １９４９５：  １９９５）。小分子ＣＣＲ４受容体アンタゴニストは当技術分野において知られており、かかる例はＡｎｄｒｅｗｓ  ｅｔ  ａｌ  （Ｍｏｌ．  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ７３：  ８５５，  ２００８）に記載されている。
【発明の概要】
【０００３】
本発明の第一の態様では、式（Ｉ）の化合物またはその塩、より詳細には式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩を提供する
【化１】
0005520969.tif 000002
【０００４】
本発明の第二の態様では、式（Ｉ）の化合物もしくはそれらの医薬上許容可能な塩ならびに１つ以上の医薬上許容可能な担体、希釈剤および賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【０００５】
本発明の第三の態様では、療法、特にＣＣＲ４受容体アンタゴニスト適応の疾患または状態の治療における使用のための式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬上許容可能な塩を提供する。
【０００６】
本発明の第四の態様では、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩を投与することを含む、それらを必要としている対象におけるＣＣＲ４受容体アンタゴニスト適応の疾患または状態の治療方法を提供する。
【０００７】
本発明の第五の態様では、ＣＣＲ４受容体アンタゴニスト適応の疾患または状態の治療のための医薬における式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬上許容可能な塩の使用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関し、
【化２】
0005520969.tif 000003
【０００９】
式中
Ｒ１は、（１）、（２）、（３）（４）および（５）からなる群から選択され、
（１）式（ａ）の基
【化３】
0005520969.tif 000004
【００１０】
式中Ａは、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）、（ｖｉｉ）および（ｖｉｉｉ）からなる群から選択される
（ｉ）水素；
（ｉｉ）任意に１つ以上の−ＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ヘテロシクリル、フェニルもしくはヘテロアリール基により置換されている炭素数１〜６のアルキル；
（ｉｉｉ）任意に−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃもしくは−ＮＲａＲｂ基により置換されている炭素数３〜７のシクロアルキル；
（ｉｖ）任意に１つ以上の炭素数１〜６のアルキルにより置換されているヘテロシクリル；
（ｖ）任意に１つ以上のハロゲンもしくは炭素数１〜６のアルキルにより置換されているヘテロアリール
（ｖｉ）−ＮＲａＲｂ；
（ｖｉｉ）−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＯＨ基（式中ｐは０、１、２または３である）により置換されているフェニル；または
（ｖｉｉｉ）−（ＣＨ２）７Ｃ（Ｏ）ＯＨ
（２）式（ｂ）の基
【化４】
0005520969.tif 000005
【００１１】
式中Ｂは炭素数１〜６のアルキルである；
（３）−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂまたは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；
（４）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ；
（５）任意にＮＲａＲｂにより置換されている炭素数１〜６のアルコキシ；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは独立して水素もしくは炭素数１〜６のアルキルである；
Ｒ２はハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、ＣＦ３、水酸基もしくは炭素数１〜６のアルコキシであり；
Ｒ３はハロゲン、ＣＦ３、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ、ＣＲｄＲｅＯＨもしくはＣＨＦ２であり；式中ＲｄおよびＲｅは独立して水素もしくはメチルである；
Ｒ４は水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキルもしくはＣＦ３であり；
Ｒ５およびＲ６は独立して水素、ハロゲンもしくは炭素数１〜６のアルキルであり；ならびに
ｎは０もしくは１である。
【００１２】
１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその塩に関し、
【化５】
0005520969.tif 000006
【００１３】
式中
Ｒ１は、（１）、（２）、（３）（４）および（５）からなる群から選択され、
（１）式（ａ）の基
【化６】
0005520969.tif 000007
【００１４】
式中Ａは、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）および（ｖｉ）からなる群から選択される：
（ｉ）水素；
（ｉｉ）任意に１つ以上の−ＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ヘテロシクリル、フェニルまたはヘテロアリール基により置換されている炭素数１〜６のアルキル；
（ｉｉｉ）任意に−ＮＲａＲｂ基により置換されている炭素数３〜７のシクロアルキル；
（ｉｖ）任意に１つ以上の炭素数１〜６のアルキルにより置換されているヘテロシクリル；
（ｖ）任意に１つ以上のハロゲンまたは炭素数１〜６のアルキルにより置換されているヘテロアリール
（ｖｉ）−ＮＲａＲｂ；
（２）式（ｂ）の基
【化７】
0005520969.tif 000008
【００１５】
式中Ｂは炭素数１〜６のアルキルである；
（３）−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ；
（４）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ；
（５）任意にＮＲａＲｂにより置換されている炭素数１〜６のアルコキシ；
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは独立して水素もしくは炭素数１〜６のアルキルである；
Ｒ２はハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、ＣＦ３、水酸基もしくは炭素数１〜６のアルコキシであり；
Ｒ３はハロゲン、ＣＦ３、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ、ＣＨ２ＯＨもしくはＣＨＦ２であり
Ｒ４は水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキルもしくはＣＦ３であり；
Ｒ５およびＲ６は独立して水素、ハロゲンもしくは炭素数１〜６のアルキルであり；ならびに
ｎは０もしくは１である。
【００１６】
１つの実施形態では、Ｒ１基はメタ位（３位）で置換されている。
【００１７】
１つの実施形態では、Ｒ１は式（ａ）の基であり、式中Ａは炭素数１〜６のアルキル（メチル、エチル、イソプロピルまたはｔ−ブチルなど）である。
【００１８】
さらなる実施形態では、Ｒ１は式（ａ）の基であり、式中Ａは１つ以上の−ＮＲａＲｂ（ＮＨ２、ＮＨＭｅまたはＮＭｅ２など）、−ＯＲｃ（ＯＨまたはＯＭｅなど）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ（Ｃ（Ｏ）ＮＨ２など）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ（Ｃ（Ｏ）ＯＨまたはＣ（Ｏ）ＯＭｅなど）、ピロリジニル、フェニルまたはイミダゾリルにより置換されている炭素数１〜６のアルキルである。
【００１９】
なおさらなる実施形態では、Ｒ１は式（ａ）の基であり、式中Ａはピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルからなる群から選択されるヘテロシクリルである。
【００２０】
なおさらなる実施形態では、Ｒ１は式（ａ）の基であり、式中Ａはフリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールである。
【００２１】
１つの実施形態では、ｎが１である場合、Ｒ２は、ハロゲン（フッ素または塩素など）、炭素数１〜６のアルキル（メチルなど）または炭素数１〜６のアルコキシ（メトキシなど）からなる群から選択される。
【００２２】
１つの実施形態では、Ｒ３は、ハロゲン（フッ素など）、水酸基または炭素数１〜４のアルコキシ（メトキシなど）である。さらなる実施形態では、Ｒ３はメトキシである。
【００２３】
１つの実施形態では、Ｒ４は水素またはフッ素である。
【００２４】
１つの実施形態では、Ｒ５およびＲ６は独立して水素、ハロゲン（塩素など）または炭素数１〜６のアルキル（メチルなど）である。さらなる実施形態では、Ｒ５は塩素であり、Ｒ６は水素である。
【００２５】
１つの実施形態では、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは独立して水素またはメチルである。
【００２６】
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉａ）の化合物またはその塩を提供し、
【化８】
0005520969.tif 000009
【００２７】
式中Ｒ１およびＲ３は上記で規定したとおりである。
【００２８】
各可変要因の実施形態は、概して可変要因ごとに分けて上に列挙しているが、本発明は、上に列挙した各実施形態から選択される式（Ｉ）のいくつかまたはそれぞれの実施形態における化合物を含む。したがって、本発明は、本明細書の上記の各可変要因の実施形態のすべての組み合わせ（その塩を含む）を含むことを意図する。
【００２９】
本発明による具体的な化合物としては、本明細書に記載の実施例１〜１６６またはその塩を含む。
【００３０】
本発明による特定の化合物は、以下である
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］アセトアミド、
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−３−モルホリンカルボキサミド、
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−２−ヒドロキシプロパンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−２−ヒドロキシプロパンアミド
またはその塩。
【００３１】
本明細書を通し、特に指定のない限り、以下のとおりである：
・「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素または臭素から選択される基を説明するために使用する；
・「炭素数１〜６のアルキル」という用語は、それぞれ１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルキル基を含む基または基の一部を説明するために使用する。かかる基の適切な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルが挙げられる；
・「炭素数１〜６のアルコキシ」という用語は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖アルキル基を含む基または基の一部を説明するために使用する。適切な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペントキシまたはヘキソキシが挙げられる；
・「ヘテロシクリル」または「ヘテロシクリル環」という用語は、窒素、酸素または硫黄から選択される１個または２個のヘテロ原子を含む４〜７員単環式飽和を説明するために使用する。適切な例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルが挙げられる；
・「ヘテロアリール」という用語は、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む芳香性またはベンゾ縮合芳香族環を説明するために使用する。かかる芳香族環の適切な例としては、チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニルおよびピリジルが挙げられる。かかるベンゾ縮合芳香族環の適切な例としては、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリルが挙げられる；
・「炭素数３〜７のシクロアルキル」という用語は、少なくとも３個、最大７個の炭素原子を含む非芳香性炭素環を説明するために使用する。炭素数３〜７のシクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルが挙げられる。
【００３２】
本発明は、式（Ｉ）の化合物を遊離塩基として、およびその塩として、例えばそれらの医薬上許容可能な塩として包含することが理解されるであろう。１つの実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩に関する。
【００３３】
薬品における潜在的使用のため、式（Ｉ）の化合物の塩は医薬上で許容可能であることが望ましい。適切な医薬上許容可能な塩としては、酸付加塩または塩基付加塩を挙げることができる。適切な塩の総説については、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  ６６：１−１９，  （１９７７）を参照されたい。典型的には、医薬上許容可能な塩は、所望の酸または塩基を適宜用いることにより容易に調製し得る。生成した塩は、溶液から沈殿させて濾過して収集してもよいし、溶媒を蒸発させることにより回収してもよい。
【００３４】
医薬上許容可能な塩基付加塩は、式（Ｉ）の化合物を適切な無機塩基または有機塩基（例えばトリエチルアミン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、コリン、アルギニン、リジンまたはヒスチジン）と、任意に適切な溶媒中で反応させることにより形成でき、得られた塩基付加塩は通常、例えば、結晶化および濾過して単離する。医薬上許容可能な塩基塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（ナトリウム塩およびカリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（カルシウムおよびマグネシウムなど）および有機塩基塩（第一、第二および第三アミン塩（イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなど）を含む）が挙げられる。
【００３５】
医薬上許容可能な酸付加塩は、式（Ｉ）の化合物を適切な無機酸または有機酸（臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、コハク酸、マレイン酸、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、サリチル酸、グルタミン酸、アスパラギン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸（２−ナフタレンスルホン酸など）、またはヘキサン酸など）と、任意に適切な溶媒（有機溶媒など）中で反応させることにより形成でき、得られた塩は通常、例えば結晶化および濾過により単離する。式（Ｉ）の化合物の医薬上許容可能な酸付加塩は、例えば臭化水素酸塩、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩（例えば２−ナフタレンスルホン酸塩）またはヘキサン酸塩を含むかまたはそれらであることができる。
【００３６】
他の医薬上許容されない塩、例えばギ酸塩、シュウ酸塩またはトリフルオロ酢酸塩は、例えば式（Ｉ）の化合物の単離において使用してよく、本発明の範囲内に含まれる。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物の塩のすべての可能性のある化学量論的形態および非化学量論的形態が本発明の範囲内に含まれる。
【００３８】
多くの有機化合物は、それらが反応する溶媒、またはそれらが沈殿もしくは結晶化する溶媒と複合体を形成できることが理解されるであろう。これらの複合体は「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は「水和物」として知られている。高沸点の溶媒および／または水素結合を形成できる溶媒（水、キシレン、Ｎ−メチルピロリジノン、メタノールおよびエタノールなど）を、溶媒和物を形成するために使用してよい。溶媒和物の同定方法としては、ＮＭＲおよび微量分析が挙げられるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物の溶媒和物は本発明の範囲内である。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物の溶媒和物のすべての可能性のある化学量論的形態および非化学量論的形態が本発明の範囲内に含まれる。
【００４０】
式（Ｉ）の化合物は、結晶形態であっても非晶形態であってもよい。さらに、式（Ｉ）の化合物の結晶形態の一部は多形で存在し得、これらは本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）の化合物の多形態は、従来の分析的技術（Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、赤外（ＩＲ）スペクトル、ラマンスペクトル、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）および固体状態核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）が挙げられるが、これらに限定されない）のいくつかを用いて特性決定および識別化し得る。
【００４１】
本明細書に記載の特定の化合物は、光学異性体、例えば鏡像異性体またはジアステレオ異性体が形成され得るように１つ以上のキラル原子を含んでよい。したがって、本発明は、単離された個々の異性体（実質的に他の異性体を含まない（すなわち純粋））か混合物（すなわちラセミ体およびラセミ混合物）かを問わず、式（Ｉ）の化合物のすべての異性体を包含する。実質的に他の異性体を含まない（すなわち純粋である）ように単離された個々の異性体は、他の異性体の存在が１０％未満、特に約１％未満、例えば約０．１％未満であるように単離し得る。
【００４２】
異性体の分離は、当業者に知られている従来技術により、例えば分別結晶化、クロマトグラフィーまたはＨＰＬＣにより達成し得る。
【００４３】
式（Ｉ）のある化合物は、いくつかの互変異性型の１つとして存在し得る。本発明は式（Ｉ）の化合物のすべての互変異体を、個々の互変異体かその混合物かを問わず包含することが理解される。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物の溶媒和物、水和物、複合体、異性体および多形態ならびにその塩は本発明の範囲内に含まれることが、前述から理解されるであろう。
【００４５】
本発明の化合物は、様々な方法（標準的な化学を含む）により作製し得る。先に規定した可変要因はいずれも、特に指定のない限り、先に規定した意味を有し続ける。以下に、一般的な合成方法の例を説明してから、実施例において本発明の具体的な化合物を調製する。
【００４６】
の塩の調製プロセスであって、
（ａ）は、式（ＩＩ）の化合物またはその塩を式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）もしくは（ＩＩＩｄ）の化合物またはそれらの保護誘導体と反応させるステップを含み、
【化９】
0005520969.tif 000010
【００４７】
式中Ｒ２〜Ｒ６およびｎは、請求項１で規定したとおりであり、
【化１０】
0005520969.tif 000011
【００４８】
式中Ａは上記で規定したとおりであり、
任意に、得られた生成物を後に脱保護してもよく、
（ｂ）は、式（ＩＶ）の化合物またはそれらの保護誘導体を式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物と反応させるステップを含み、
【化１１】
0005520969.tif 000012
【００４９】
式中Ｒ３〜Ｒ６は上記で規定したとおりであり、
【化１２】
0005520969.tif 000013
【００５０】
式中Ｒ１、Ｒ２およびｎは請求項１で規定したとおりであり、Ｈａｌはハロゲンであり、
任意に、得られた生成物を後に脱保護してもよく、
（ｃ）は、式（ＶＩ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させるステップを含み
【化１３】
0005520969.tif 000014
【００５１】
式中Ｒ１〜Ｒ４およびｎは上記ので規定したとおりであり
【化１４】
0005520969.tif 000015
【００５２】
式中Ｒ５およびＲ６は請求項１で規定したとおりであり、Ｈａｌはハロゲンであり、
（ｄ）は、式（Ｉ）の化合物またはその塩をさらに式（Ｉ）の化合物またはその塩に変換するステップを含む、調製プロセス
プロセス（ａ）
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩａ）のカルボン酸は、当業者に精通しているアミド形成条件下で反応する。かかる反応は、適切な活性化基（例えばＨＡＴＵまたはＴＢＴＵ）の存在下、適切な有機溶媒（例えばＤＭＦまたはアセトニトリル）中で塩基（例えばＤＩＰＥＡまたはトリエチルアミン）と起こし得る。
【００５３】
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩａ）のカルボン酸は、活性化試薬（１−クロロＮ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペン−１−アミンなど）の存在下、適切な有機溶媒（例えばＴＨＦまたはジクロロメタン）中で適切な塩基（例えばＤＩＰＥＡまたはトリエチルアミン）とも反応し得る。かかる方法論は、Ｓｃｈｍｉｄｔ  ｅｔ  ａｌ  （Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  １９８８，  ４７５）に記載されている。
【００５４】
式（ＩＩＩｂ）の化合物の適切な例は、酸クロリドまたは酸無水物である（すなわちＬＧ１脱離基はＣｌまたはＯＣ（Ｏ）Ｒである）。式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩｂ）の化合物間の反応は、典型的には不活性有機溶媒（テトラヒドロフラン、ＤＭＦ、クロロホルムまたはジクロロメタンなど）中で周囲温度以下の温度で、任意に適切な塩基、例えば有機塩基（トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなど）、アルカリ金属炭酸（炭酸カリウムなど）またはアルカリ金属炭酸水素塩（ナトリウム炭酸水素塩など）の存在下で行われる。
【００５５】
式（ＩＩＩｃ）の化合物の適切な例は、ＬＧ２脱離基がクロロであるものである。式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩｃ）の化合物は、典型的には適切な溶媒（テトラヒドロフランまたはジクロロメタンなど）中で適切な塩基（トリエチルアミンまたはピリジンなど）の存在下で反応する。
【００５６】
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩｄ）の化合物は、典型的には適切な有機溶媒（例えばジクロロメタン）中で適切なアミン（例えばトリエチルアミン）の存在下で反応する。
【００５７】
式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物の反応において、式（ＩＩＩ）の化合物の１つ以上の官能基を保護することが便利であり得ることが理解されるであろう。保護基および保護基の除去方法の例については、Ｔ．  Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’  （３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊ．  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  １９９９）に見出すことができる。適切なアミン保護基としては、アシル（例えばアセチル、カルバメート（例えば２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル）およびアリールアルキル（例えばベンジル）が挙げられ、これらは適宜、加水分解により除去してもよいし（例えば塩酸などの酸のジオキサン溶液またはトリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液を用いて）、還元的に除去してもよい（例えばベンジルもしくはベンジルオキシカルボニル基の水素化分解または酢酸中の亜鉛を用いた２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル基の還元除去）。他の適切なアミン保護基としては、塩基触媒の加水分解により除去し得るトリフルオロアセチル（−ＣＯＣＦ３）が挙げられる。
【００５８】
式（ＩＩ）の化合物は、本明細書に記載の方法により調製し得る。例として、式（ＩＩ）の代表的な化合物（すなわち式中ｎは０であり、Ｒ４およびＲ６は水素であり、Ｒ５はクロロであり、ならびにＲ３はメトキシである）はスキーム１に記載の方法により調製できる。
【００５９】
スキーム１
【化１５】
0005520969.tif 000016
【００６０】
式（ＩＩＩ）（ａ）〜（ｄ）の化合物は市販されている。
【００６１】
プロセス（ｂ）
式（Ｖａ）の化合物に適したＨａｌ基は、塩素、臭素、ヨウ素、特に塩素である。典型的には式（ＩＶ）の化合物は、それらの保護誘導体の形態である（例えば保護基としてのβ−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル（ＳＥＭ）などのシリルエーテルを用いて）。式（ＩＶ）の化合物の保護誘導体と式（Ｖａ）の化合物間のアルキル化反応は、マイクロウェーブ照射下、不活性有機溶媒（ＤＭＦなど）中で周囲温度以上の温度で、任意に適切な塩基（カリウムまたは炭酸セシウムなど）の存在下で起こし得る。標準的な手順により（適切な溶媒（ＴＨＦなど）中のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフッ化物（ＴＢＡＦ）との反応などにより）、シリルエーテル保護基を生成物から除去でき、したがって形成できる。
【００６２】
式（ＩＶ）の化合物と（Ｖｂ）の化合物間の反応は、当業者が精通している光延反応条件を用いて起こし得る。式（ＩＶ）の化合物は典型的にはそれらの保護誘導体の形態である（例えばスルホンアミド保護基を用いて）。典型的には、この反応は、アゾジカルボン酸化合物（ＴＢＡＤ、ＤＩＡＤまたはＤＥＡＤなど）と適切な有機溶媒（ＴＨＦまたはＤＭＦなど）中でトリフェニルホスフィンを用いて起こす。スルホンアミド保護基は生成物から除去し得、したがって、水酸化ナトリウムのメタノール溶液処理により形成される。
【００６３】
式（ＩＶ）の化合物またはそれらの保護誘導体は、本明細書に記載の方法により調製し得る。式（Ｖａ）の化合物もしくは（Ｖｂ）の化合物は、市販されているかまたは本明細書に記載の方法により調製できるかのいずれかである。
【００６４】
プロセス（ｃ）
式（ＶＩ）の化合物と（ＶＩＩ）の化合物間の反応は、典型的には適切な有機溶媒（ピリジンなど）中で起こす。
【００６５】
式（ＶＩ）の化合物は、本明細書に記載の方法により調製し得る。例として、式（ＶＩ）の代表的な化合物（すなわち式中ｎは０であり、Ｒ４は水素であり、Ｒ３はメトキシであり、およびＲ１はＣ（Ｏ）ＮＨ２である）はスキーム２に記載の方法により調製できる。
【００６６】
スキーム２
【化１６】
0005520969.tif 000017
【００６７】
式（ＶＩＩ）の適切な化合物、例えば５−クロロ−２−チオフェンスルホニルクロリド、５−メチル−２−チオフェンスルホニルクロリドおよび５−ブロモ−２−チオフェンスルホニルクロリドは、市販されている。
【００６８】
プロセス（ｄ）
式（Ｉ）のある化合物は、反応して、さらなる式（Ｉ）の化合物を形成し得ることが理解されるであろう。例えば、Ｒ３が炭素数１〜６のアルコキシ（メトキシなど）である化合物は、Ｒ３が水酸基である対応する化合物に、適切な有機溶媒（ＤＣＭなど）中の脱メチル化剤（三臭化ホウ素など）との反応により変換できる。
【００６９】
上記の経路（ａ）〜（ｄ）のいずれにおいても、様々な基および部分を分子中に導入する合成工程の厳密な順は変わり得ることが理解されるであろう。プロセスの１つの段階に導入する基または部分が続く形質転換および反応により影響を受けないことを確実にし、合成工程の順序をしかるべく選択することは当業者の技能内であろう。
【００７０】
本発明のさらなる態様では、式（ＩＩ）の化合物またはその塩を提供する。
【００７１】
式（ＩＶ）および（ＶＩ）のある化合物は、新規であり、したがって本発明のなおさらなる態様を形成するとも考えられる。
【００７２】
式（Ｉ）の化合物およびその塩はＣＣケモカイン受容体活性、特にＣＣＲ４受容体活性の阻害剤であり、したがって、ＣＣＲ４化合物適応の疾患または状態の治療において潜在的用途を有すると考えられる。
【００７３】
したがって本発明は、療法における使用のための式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩を提供する。式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬上の塩は、ＣＣＲ４受容体アンタゴニスト適応の疾患または状態の治療において使用できる。
【００７４】
したがって本発明は、ＣＣＲ４受容体アンタゴニスト適応の疾患または状態の治療における使用のための、式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩を提供する。
【００７５】
ＣＣＲ４受容体アンタゴニスト適応の疾患または状態の治療のための医薬における式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩の使用も提供する。
【００７６】
治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩を投与することを含む、それらを必要としている対象におけるＣＣＲ４受容体アンタゴニスト適応の疾患または状態の治療方法も提供する。
【００７７】
それらを必要としている対象は、適宜、哺乳動物、特にヒトである。
【００７８】
本明細書で使用する「有効量」という用語は、例えば、研究者または臨床医により探究されている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を誘発する薬剤（ｄｒｕｇ）または医薬品（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ａｇｅｎｔ）の量を意味する。さらに、「治療的有効量」という用語は、かかる量を投与されていない対応する対象と比べて、疾患、障害、または副作用の改善された治療、治癒、予防、もしくは改善、または疾患もしくは障害の進行速度の低下をもたらす任意の量を意味する。正常な生理的機能を高めるために有効な量も、この用語の範囲内に含まれる。
【００７９】
ＣＣＲ４アンタゴニストは、様々な疾患または状態（免疫調節性、炎症および／またはアレルギー疾患など）の治療において有用であると考えられる。例としては、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（慢性気管支炎および気腫を含む）、特発性肺線維症、アトピー性皮膚炎もしくは接触皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎（季節性または通年性）、血管運動性鼻炎、鼻内ポリープ、アレルギー性結膜炎、春季カタル、職業性結膜炎、感染性結膜炎、好酸球増多症候群、好酸球性肉芽腫、乾癬、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、血栓症、心筋および脳の再灌流損傷、慢性糸球体腎炎、敗血症、成体の呼吸窮迫症候群、多発性硬化症、記憶障害（アルツハイマー病を含む）、疼痛および癌が挙げられる。
【００８０】
ＣＣＲ４アンタゴニストは、疾患または状態（アレルギー性気管支肺アスペルギルス症、アレルギー真菌副鼻腔炎、真菌感作伴う重度の喘息、ならびに浸潤もしくはコロニー形成を含む真菌の病原性役割に関与する疾患（浸潤性アスペルギルス症、アスペルギルス腫またはカンジダ症など）の治療においても有用であると考えられる。
【００８１】
「ＣＣＲ４阻害剤適応の疾患または状態」という用語は、上の任意のまたはすべての疾患状態を含むことを意図する。
【００８２】
１つの実施形態では、ＣＣＲ４阻害剤適応の疾患または状態は、喘息、ＣＯＰＤ、鼻炎、特発性肺線維症、乾癬および接触皮膚炎から選択される。特定の実施形態では、ＣＣＲ４阻害剤適応の疾患または状態は喘息である。
【００８３】
療法における使用において、式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの医薬上許容可能な塩は、未加工の化学物質として投与することが可能であるが、一般には医薬組成物として有効成分を与える。
【００８４】
したがって本発明のさらなる態様では、式（Ｉ）の化合物もしくは医薬上許容可能な塩ならびに１つ以上の医薬上許容可能な担体、希釈剤および／もしくは賦形剤を含む医薬組成物を提供する。式（Ｉ）の化合物および医薬上許容可能な塩は上記のとおりである。担体（１つまたは複数）、希釈剤（１つまたは複数）または賦形剤（１つまたは複数）は、組成物の他の成分と適合し、そのレシピエントに対して有害ではないという意味で許容可能でなければならない。本発明の別の態様によると、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの医薬上許容可能な塩を、１つ以上の医薬上許容可能な担体、希釈剤または賦形剤と混合することを含む、医薬組成物の調製プロセスも提供する。医薬組成物は、本明細書に記載の任意の状態の治療において使用できる。さらに、式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩を含む、ＣＣＲ４阻害剤適応の疾患または状態の治療のための医薬組成物を提供する。
【００８５】
さらに、０．０５〜１０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物もしくはそれらの医薬上の塩ならびに１つ以上の０．１〜２ｇの医薬上許容可能な担体、希釈剤もしくは賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００８６】
式（Ｉ）の化合物は医薬組成物における使用を意図するため、それらはそれぞれ好ましくは実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％の純度、さらに適切には少なくとも７５％の純度および好ましくは少なくとも８５％の純度、特に少なくとも９８％の純度（重量ベースの％重量）で提供されることが容易に理解されるであろう。
【００８７】
医薬組成物は、単位用量当たり所定量の有効成分を含む単位用量形態で与え得る。好ましい単位投与量の組成物は、１日用量もしくは部分用量を含むか、または有効成分の適切な留分を含むものである。したがって、かかる単位用量は、１日１回超投与してよい。好ましい単位投与量の組成物は、上記に列挙した１日用量もしくは部分用量（１日１回超投与用）を含むか、またはその適切な部分用量の有効成分を含むものである。
【００８８】
医薬組成物は、任意の適切な経路、例えば経口（口腔または舌下を含む）経路、直腸経路、吸入経路、鼻腔経路、局所（口腔、舌下または経皮を含む）経路、膣経路または非経口（皮下、筋肉内、静脈内または皮内を含む）経路による投与に適合し得る。かかる組成物は、医薬分野において知られている任意の方法により、例えば有効成分を担体（１つまたは複数）または賦形剤（１つまたは複数）と結合させることにより調製し得る。
【００８９】
１つの実施形態では、医薬組成物は、経口投与に適合している。
【００９０】
経口投与に適合した医薬組成物は、不連続単位（カプセル剤もしくは錠剤；散剤もしくは顆粒剤；水性もしくは非水性液体中の液剤もしくは懸濁剤；可食性発泡剤もしくはホイップ剤；または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンなど）として与え得る。
【００９１】
例えば、経口投与用の錠剤またはカプセル剤の形態において、活性薬剤成分は、経口、非毒性の医薬上許容可能な不活性担体（エタノール、グリセロール、水など）と配合できる。錠剤またはカプセル中に組み込む上で適した散剤は、化合物を（例えば微粒子化により）適切な微細粒径に粉砕し、同様に調製した医薬担体、可食性炭水化物、例えば、デンプンまたはマンニトールなどと混合することにより調製し得る。香味料、保存剤、分散剤および着色剤も与えることができる。
【００９２】
カプセル剤は、上記のように粉末混合物を調製し、成形ゼラチンシースに充填することより作製し得る。充填操作の前に、流動促進剤および滑沢剤（コロイドシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールなど）を粉末混合物に添加することができる。カプセル剤が摂取された時の薬剤の利用可能性を改善するために、崩壊剤または可溶化剤（寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなど）も添加することができる。
【００９３】
さらに、任意にまたは必要に応じて、適切な結合剤、流動促進剤、滑沢剤、甘味剤、香料、崩壊剤および着色剤を混合物に組み込むこともできる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然糖（グルコースまたはβ−ラクトースなど）、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム（アラビアゴム、トラガカントゴムまたはアルギン酸ナトリウムなど）、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの投与形態に使用される滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが挙げられるが、これらに限定されない。錠剤は、例えば、粉末混合物の調製、顆粒化もしくはスラッギング、滑沢剤および崩壊剤の添加、ならびに錠剤への圧縮により製剤化する。粉末混合物は、適切に粉砕された化合物を、上記の希釈剤もしくは基剤と、ならびに任意に、結合剤（カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、またはポリビニルピロリドンなど）、溶解遅延剤（パラフィンなど）、吸収促進剤（第四級塩など）および／もしくは吸収薬（ベントナイト、カオリンまたはリン酸二カルシウムなど）と混合することにより調製する。粉末混合物は、結合剤（シロップ剤、デンプンペースト剤、アカディア粘液、またはセルロースもしくはポリマー材料の溶液など）と湿潤させ、ふるいから押し出すことにより顆粒化できる。代替的な顆粒化法として、粉末混合物を錠剤成形機に通すことができ、これにより非均一形状の塊が得られ、これらを分解して顆粒が形成される。顆粒は、錠剤成形型に固着するのを防止するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することにより潤滑化し得る。次いで潤滑化した混合物を圧縮して錠剤を得る。本発明の化合物は、自由流動性の不活性担体と組み合わせて、顆粒化工程またはスラッギング工程を経ずに直接圧縮して錠剤を得ることができる。セラックのシーリングコート、糖もしくはポリマー材料コーティングならびにワックスの光沢コーティングからなる透明もしくは不透明保護コーティングを提供できる。異なる単位投与量を識別するために、これらのコーティングに色素を添加することができる。
【００９４】
経口流体（液剤、シロップ剤およびエリキシル剤など）は、一定量が所定量の化合物を含有するように投与量単位形態で調製できる。シロップ剤は、適切に香味付けした水溶液中に化合物を溶解することにより調製でき、一方、エリキシル剤は、非毒性アルコール性ビヒクルを用いて調製する。懸濁剤は、非毒性ビヒクル中に化合物を分散させることにより製剤化できる。可溶化剤および乳化剤（エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなど）、保存剤、香味添加剤（ペパーミント油など）、あるいは天然甘味料またはサッカリンもしくは他の人工甘味料などを添加することもできる。
【００９５】
適切な場合、経口投与の投与量単位の組成物はマイクロカプセル中に封入できる。遅延放出製剤または徐放性製剤も、例えば微粒子材料をポリマー、ワックスなどでコーティングまたは包埋することにより調製できる。
【００９６】
本発明の化合物は、リポソーム送達系（小さな単層小胞、大きな単層小胞および多重層小胞など）の形態でも投与できる。リポソームは、様々なリン脂質（コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなど）から形成できる。
【００９７】
経皮投与に適合した医薬組成物は、レシピエントの表皮と長期間にわたって密着させることを意図した不連続パッチとして与え得る。
【００９８】
局所投与に適合した医薬組成物は、軟膏剤、クリーム、懸濁液、ローション剤、散剤、溶液、ペースト剤、ゲル、スプレー、エアゾールまたは油剤として製剤化し得る。
【００９９】
眼または他の外部組織（例えば口および皮膚）の治療において、組成物は、好ましくは局所軟膏剤またはクリームとして適用する。軟膏剤を得るための製剤化の場合、有効成分は、パラフィン性軟膏基剤または水混和性軟膏基剤のいずれかと適用してよい。あるいは、有効成分は、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤を含むクリームを得るように製剤化し得る。
【０１００】
眼への局所投与に適合した医薬組成物としては、有効成分が適切な担体、特に水性溶媒に溶解または懸濁する点眼薬が挙げられる。
【０１０１】
口腔局所投与に適合した医薬組成物としては、ロゼンジ、香錠およびうがい薬が挙げられる。
【０１０２】
直腸投与に適合した医薬組成物は、坐剤または浣腸剤として与え得る。
【０１０３】
経鼻または吸入投与の投与形態は、エアゾール、溶液、懸濁液、ゲルまたは乾燥粉末として製剤化することが便利であり得る。
【０１０４】
吸入投与に適したおよび／または適合した組成物において、本発明の化合物は粒径縮小形態が好ましく、より好ましくは粒径縮小形態は微粒子化により得られるかまたは入手可能である。粒径縮小（例えば微粒子化）化合物または塩の好ましい粒径のＤ５０値は、約０．５〜約１０ミクロン（例えばレーザー回折を用いて測定した場合）として規定される。
【０１０５】
（例えば吸入投与用）エアゾール製剤は、医薬上許容可能な水性または非水性溶媒中に活性物質の溶液または微細懸濁液を含むことができる。エアゾール製剤は、密閉容器内に滅菌形態の単回または複数回用量で与え得、これはネブライザーまたは吸入器と共に使用するためのカートリッジまたは詰め替え形態を取ることができる。あるいは、密閉容器は、容器の中身を使いつくした後に廃棄することを意図した、計量弁付き単回用量鼻内吸入器またはエアゾールディスペンサーなどの単位分配機器（定量吸入器））であってよい。
【０１０６】
投与形態がエアゾールディスペンサーを含む場合、圧力下で適切な噴射剤（圧縮空気、二酸化炭素、またはヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）のような有機噴射剤など）を含むことが好ましい。適切なＨＦＣ噴射剤としては、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンおよび１，１，１，２−テトラフルオロエタンが挙げられる。エアゾール投与形態はポンプ−アトマイザー形態を取ることもできる。加圧エアゾールは活性化合物の溶液または懸濁液を含んでよい。これは、懸濁製剤の分散特性および均質性を改善するための追加の賦形剤（例えば共溶媒および／または界面活性剤）の組み込みが必要な場合がある。溶液製剤は、共溶媒（エタノールなど）の添加も必要とし得る。他の賦形剤修飾因子も、例えば、製剤の安定性および／または味覚および／または微粒子の質量特性（量および／またはプロファイル）を改善するために組み込み得る。
【０１０７】
吸入投与に適したおよび／または適合した医薬組成物の場合、医薬組成物は乾燥粉末吸入組成物であり得る。かかる組成物は、粉末基剤（ラクトース、グルコース、トレハロース、マンニトールまたはデンプンなど）、式（Ｉ）の化合物もしくはその塩（好ましくは粒径縮小形態、例えば微粒子化形態）、ならびに任意にパフォーマンス修飾因子（Ｌ−ロイシンまたは別のアミノ酸および／またはステアリン酸の金属塩（マグネシウムまたはステアリン酸カルシウムなど）を含むことができる。好ましくは、乾燥粉末吸入組成物は、ラクトースと式（Ｉ）の化合物もしくはその塩の乾燥粉末ブレンドを含む。ラクトースは、好ましくはラクトース水和物、例えばラクトース一水和物ならびに／または好ましくは吸入度および／もしくは微細度ラクトースである。好ましくは、ラクトースの粒径は、ラクトース粒子の９０％以上（重量または体積基準）の直径が１０００ミクロン（μｍ）未満（例えば１０〜１０００ミクロン、例えば３０〜１０００ミクロン）および／またはラクトース粒子の５０％以上の直径が５００ミクロン未満（例えば１０〜５００ミクロン）であると規定される。さらに好ましくは、ラクトースの粒径は、ラクトース粒子の９０％以上の直径が３００ミクロン未満（例えば１０〜３００ミクロン、例えば５０〜３００ミクロン）および／またはラクトース粒子の５０％以上の直径が１００ミクロン未満であると規定される。任意に、ラクトースの粒径は、ラクトース粒子の９０％以上の直径が１００〜２００ミクロン未満、および／またはラクトース粒子の５０％以上の直径が４０〜７０ミクロン未満であると規定される。最も重要なことに、粒子の約３〜約３０％（例えば約１０％）（重量または体積基準）の直径が５０ミクロン未満または２０ミクロン未満であることが好ましい。例えば、適切な吸入度ラクトースは、Ｅ９３３４ラクトース（１０％微粉）であるがこれに限定されない（Ｂｏｒｃｕｌｏ  Ｄｏｍｏ  Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ，  Ｈａｎｚｅｐｌｅｉｎ  ２５，  ８０１７  ＪＤ  Ｚｗｏｌｌｅ，  Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）。
【０１０８】
任意に、（特に乾燥粉末吸入組成物用の）吸入投与用医薬組成物は、適切な吸入機器の内側にストリップまたはリボンで縦方向に配置されている複数の密閉した用量容器（例えば乾燥粉末組成物を含む）に収容することができる。容器は、需要に応じて破断可能または剥離開放可能であり、（例えば乾燥粉末組成物の）用量は、ＤＩＳＫＵＳ（商標登録）機器（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ販売）などの機器を介して吸入投与できる。ＤＩＳＫＵＳ（商標登録）吸入機器については、例えば英国特許第２２４２１３４  Ａ号に記載されており、かかる機器では、粉末形態の医薬組成物のための少なくとも１つの容器（１つまたは複数の容器、好ましくはストリップまたはリボンで縦方向に配置されている複数の密閉した用量容器）が相互に剥離可能に固定された２つの部材間で規定される；機器は、前記１つもしくは複数の容器のための開放ステーションを規定する手段；容器を開放するために開放ステーションで膜を剥がすための手段；ならびに開放された容器と連結し、これを介して使用者が開放された容器から粉末形態の医薬組成物を吸入できる流出口、を含む。
【０１０９】
本発明の化合物は、流体ディスペンサー、例えば流体ディスペンサーのポンプ機序へ使用者が適用した力が適応された場合に定量の流体製剤が分配されるディスペンサーノズルもしくはディスペンサー開口部を有する流体ディスペンサーからの送達用の流体製剤として製剤化し得る。かかる流体ディスペンサーは、一般に、連続ポンプ作動時に分配可能な用量で、複数回分の定量の流体製剤の容器と共に提供する。ディスペンサーノズルまたは開口部は、鼻腔内へ流体製剤を分配するスプレーを使用者の鼻孔内に挿入するために設定し得る。上記タイプの流体ディスペンサーについては、ＷＯ−Ａ−２００５／０４４３５４号に説明および例証されており、この完全な内容は、参照により本明細書に組み込まれる。ディスペンサーは、流体製剤を含む容器上に実装された圧縮ポンプを有する流体放出機器を収容するハウスを有する。ハウスは指で操作可能なサイドレバーを少なくとも１つ有し、これはハウスに対して内側へ移動して容器をハウス内の上方へ移動してポンプを圧縮し、ハウスの鼻用ノズルを介してポンプ幹から定量の製剤をポンプで送ることが可能である。特に好ましい流体ディスペンサーの一般的なタイプについては、ＷＯ−Ａ−２００５／０４４３５４号の図３０〜４０に例証されている。
【０１１０】
膣投与に適合した医薬組成物は、膣坐剤、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、発泡剤またはスプレー製剤として与え得る。
【０１１１】
非経口投与に適合した医薬組成物には、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、ならびに意図したレシピエントの血液と組成物を等張にする溶質を含み得る水性および非水性滅菌注射液；ならびに懸濁化剤および増粘剤を含み得る水性および非水性滅菌懸濁液が含まれる。組成物は、単回用量または複数回用量容器（例えば密閉アンプルおよびバイアル）中に与え得、使用直前に滅菌液体担体（例えば注射液）を添加するだけですむようにフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存し得る。即時注射液および懸濁液は、滅菌散剤、顆粒剤および錠剤から調製し得る。
【０１１２】
本発明の化合物の治療有効量は、いくつかの要因（例えば、対象の年齢および体重、治療が必要とされる正確な状態およびその重篤度、製剤の性質、ならびに投与経路を含む）に応じて変わり、最終的には担当医または獣医の判断にゆだねられる。医薬組成物において、経口または非経口投与の各投与量単位は、遊離塩基として算出される好ましくは０．０１〜３０００ｍｇ、さらに好ましくは０．５〜１０００ｍｇの本発明の化合物を含む。経鼻または吸入投与の各投与量単位は、遊離塩基として算出される好ましくは０．００１〜５０ｍｇ、さらに好ましくは０．０１〜５ｍｇの式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩を含む。
【０１１３】
本発明の医薬上許容可能な化合物は、遊離塩基として算出される、例えば、経口もしくは非経口用量０．０１ｍｇ〜３０００ｍｇ／日もしくは０．５〜１０００ｍｇ／日、または経鼻もしくは吸入用量０．００１〜５０ｍｇ／日もしくは０．０１〜５ｍｇ／日の１日用量（成人患者）の式（Ｉ）の化合物もしくはそれらの医薬上許容可能な塩として投与できる。この量は、１日１回用量で投与してもよいし、より一般的には複数回、１日総用量が同一となるように１日何回か（２回、３回、４回、５回または６回など）の部分用量で投与してもよい。その塩の有効量は、式（Ｉ）の化合物自体の有効量に対する比率として決定し得る。
【０１１４】
本発明の化合物は、単独で使用してもよいし、他の治療薬と併用して使用してもよい。したがって、本発明による併用療法は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物もしくはそれらの医薬上許容可能な塩の投与、ならびに少なくとも１つの他の医薬上活性剤の使用を含む。好ましくは、本発明による併用療法は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物もしくはそれらの医薬上許容可能な塩、ならびに少なくとも１つの他の医薬上活性剤の投与を含む。本発明の化合物（１つまたは複数）および他の医薬上活性剤（１つまたは複数）は単一の医薬組成物内で共に投与してもよいし別々に投与してもよく、別々に投与する場合は同時投与してもよいし任意の順で連続投与してもよい。本発明の化合物（１つまたは複数）および他の医薬上活性剤（１つまたは複数）の量ならびに相対的な投与時点は所望の複合治療効果を達成するために選択される。したがって、さらなる態様では、本発明の化合物および少なくとも１つの他の医薬上活性剤を含む組み合わせを提供する。
【０１１５】
したがって、１つの態様では、本発明による化合物および医薬組成物は、例えば抗炎症剤（ステロイドを含む）、抗コリン剤（特にＭ１／Ｍ２／Ｍ３受容体アンタゴニスト）、β２アドレナリン受容体アゴニスト、抗アレルギー剤、抗感染症薬（抗生剤または抗ウイルス剤など）、または抗ヒスタミン剤から選択される１つ以上の他の治療薬と併用してまたはそれらを含んで使用してよい。したがって、本発明は、さらなる態様では、式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩を含む医薬品と、例えば抗炎症剤（コルチコステロイドなど）またはＮＳＡＩＤ、抗コリン剤、β２アドレナリン受容体アゴニスト、抗アレルギー剤、抗感染症薬（抗生剤または抗ウイルス剤など）、または抗ヒスタミン剤から選択される１つ以上の他の治療的活性剤との組み合わせを提供する。
【０１１６】
本発明の化合物を投与時、他の治療薬と併用して、通常は吸入、静脈内、経口または鼻腔内経路によって投与し、生成した医薬組成物は同じ経路によって投与してよいことが理解されるであろう。あるいは組成物の個々の成分は異なる経路によって投与してよい。
【０１１７】
本発明の１つの実施形態では、１種または２種の他の治療薬を含む組み合わせを包含する。
【０１１８】
適切な抗炎症剤としては、コルチコステロイドが挙げられる。抗炎症コルチコステロイドは当技術分野において周知である。代表例としては、プロピオン酸フルチカゾン、ベクロメタゾン１７−プロピオン酸エステル、ベクロメタゾン１７，２１−ジプロピオン酸エステル、デキサメタゾンもしくはそのエステル、モメタゾンもしくはそのエステル（例えばフロ酸モメタゾン）、シクレソニド、ブデソニド、フルニソリド、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、ならびにデキサメタゾンが挙げられる。さらに抗炎症コルチコステロイドの例は、ＷＯ０２／１２２６６  Ａ１号（Ｇｌａｘｏ  Ｇｒｏｕｐ  Ｌｔｄ）、特に、実施例１の化合物（６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル）および実施例４１の化合物（６α，９α−ジフルオロ−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−１７α−［（４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボニル）オキシ］−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル）、またはそれらの医薬上許容可能な塩に記載されている。
【０１１９】
β２アドレナリン受容体アゴニストの例としては、サルメテロール（例えばラセミ体または単一の鏡像異性体（Ｒ鏡像異性体など）として）、サルブタモール、フォルモテロール、サルメファモール、フェノテロールもしくはテルブタリンならびにその塩、例えばサルメテロールのキシナホ酸塩、サルブタモールの硫酸塩もしくは遊離塩基またはフォルモテロールのフマル酸塩が挙げられる。１つの実施形態では、Β２アドレナリン受容体アゴニストは、長作用Β２アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、２４時間かけて治療効果を有するもの（サルメテロールまたはフォルモテロールなど）である。β２アドレナリン受容体アゴニストのさらなる例は、化合物４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチルオキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシエチル）フェノールトリフェニルアセテート（Ｖｉｌａｎｔｅｒｏｌ  Ｔｒｉｆｅｎａｔａｔｅ）である。
【０１２０】
式（Ｉ）の化合物またはそれらの医薬上許容可能な塩と併用して使用してよい抗コリン化合物の例は、ＷＯ０３／０１１２７４  Ａ２号およびＷＯ０２／０６９９４５  Ａ２号／米国特許第２００２／０１９３３９３  Ａ１号および米国特許第２００２／０５２３１２  Ａ１号に記載されている。例えば、抗コリン剤としては、ムスカリン受容体アンタゴニスト、特に、Ｍ１もしくはＭ３受容体のアンタゴニスト、Ｍ１／Ｍ３もしくはＭ２／Ｍ３受容体の二重アンタゴニストまたはＭ１／Ｍ２／Ｍ３受容体のパンアンタゴニスト（臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウムまたは臭化チオトロピウムなど）である化合物が挙げられる。
【０１２１】
本発明の化合物の組み合わせに使用できる抗ヒスタミン剤は、例えばメタピリレンまたはＨ１アンタゴニストであり得る。Ｈ１アンタゴニストの例としては、アンレキサノクス、アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、レボセチリジン、エフレチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、メクリジン、ノルアステミゾール、オロパタジン、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジン、およびトリプロリジン、特にセチリジン、レボセチリジン、エフレチリジンおよびフェキソフェナジンが挙げられるが、これらに限定されない。さらなる実施形態では、本発明は、本発明の化合物をＨ３アンタゴニスト（および／または逆アゴニスト）と共に含む組み合わせを提供する。Ｈ３アンタゴニストの例としては、例えば、ＷＯ２００４／０３５５５６号およびＷＯ２００６／０４５４１６号に開示の化合物が挙げられる。
【０１２２】
他の適切な組み合わせとしては、例えば、本発明の化合物を他の抗炎症剤（抗炎症性コルチコステロイドなど）；またはロイコトリエンアンタゴニスト（例えばモンテルカスト）などの非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ｉＮＯＳ阻害剤、トリプターゼ阻害剤、ＩＫＫ２阻害剤、ｐ３８阻害剤、Ｓｙｋ阻害剤、エラスターゼ阻害剤、β２インテグリンアンタゴニスト、アデノシンａ２ａアゴニスト、ケモカインアンタゴニスト（ＣＣＲ３アンタゴニストなど）、メディエーター遊離抑制薬（クロモグリク酸ナトリウムなど）、５−リポキシゲナーゼ阻害剤、ＤＰ１アンタゴニスト、ＤＰ２アンタゴニスト、ＣＴＴｈ２阻害剤、ｐＩ３Ｋデルタ阻害剤、ＩＴＫ阻害剤、ＬＰ（リゾホスファチジン酸）阻害剤およびＦＬＡＰ（５つのリポキシゲナーゼ活性化タンパク質）阻害剤と共に含む組み合わせが挙げられる。
【０１２３】
他の適切な組み合わせでは、抗感染症薬（例えば抗生剤または抗ウイルス剤）、降圧薬、抗血栓薬、スタチンまたはコリンエステラーゼ阻害剤と共に本発明の化合物を含む。
【０１２４】
上に称する組み合わせは、医薬組成物の形態における使用において与えることが便利であり得、したがって、医薬上許容可能な希釈剤または担体との、上記で規定した組み合わせを含む医薬組成物は、本発明のさらなる態様を表す。
【０１２５】
１つの態様では、本発明は、β２アドレナリン受容体アゴニストおよび抗炎症コルチコステロイドと共に本発明の化合物を含む、いわゆる「三剤併用」療法も提供する。好ましくはこの組み合わせは、喘息、ＣＯＰＤまたはアレルギー性鼻炎の治療および／または予防法である。β２アドレナリン受容体アゴニストおよび／または抗炎症コルチコステロイドは上記および／またはＷＯ０３／０３０９３９  Ａ１号に記載のとおりであり得る。かかる「三剤」併用の代表例は、本発明の化合物、サルメテロールまたは医薬上許容可能な塩（例えばキシナホ酸サルメテロール）およびプロピオン酸フルチカゾンを含む。「三剤」併用のさらなる代表例は、本発明の化合物、４−｛（１Ｒ）−２−［（６−｛２−［（２，６−ジクロロフェニル）メチルオキシ］エトキシ｝ヘキシル）アミノ］−１−ヒドロキシエチル｝−２−（ヒドロキシエチル）フェノールトリフェニルアセテート（Ｖｉｌａｎｔｅｒｏｌ  Ｔｒｉｆｅｎａｔａｔｅ）および６α，９α−ジフルオロ−１７α−［（２−フラニルカルボニル）オキシ］−１１β−ヒドロキシ−１６α−メチル−３−オキソ−アンドロスタ−１，４−ジエン−１７β−カルボチオ酸Ｓ−フルオロメチルエステル（フロ酸フルチカゾン）を含む。
【０１２６】
関節リウマチ（ＲＡ）は、併用療法を意図し得るさらなる炎症疾患である。したがって、さらなる態様では、本発明は、関節リウマチの治療に有用であるさらなる治療薬と併用して本発明の化合物を提供し、前記組み合わせは関節リウマチの治療のために有用である。
【０１２７】
本発明による化合物および医薬組成物は、例えばＮＳＡＩＤ、コルチコステロイド、ＣＯＸ−２阻害剤、サイトカイン阻害剤、抗ＴＮＦ剤、オンコスタチンＭ阻害剤、抗マラリア剤、免疫抑制剤および細胞増殖抑制剤から選択される１つ以上の他の治療薬と併用してまたはそれらを含んで使用してよい。
【０１２８】
抗ＴＮＦ剤としては、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ）およびアダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）が挙げられる。他の「生物学的」治療としては、アナキンラ（Ｋｉｎｅｒｅｔ）、リツキシマブ、Ｌｙｍｐｈｏｓｔａｔ−Ｂ、ＢＡＦＦ／ＡＰＲＩＬ阻害剤およびＣＴＬＡ−４−Ｉｇまたはその擬態物が挙げられる。他のサイトカイン阻害剤としては、レフルノミド（Ａｒａｖａ）が挙げられる。さらに第二選択薬としては、金剤（オーラノフィン（Ｒｉｄａｕｒａ錠剤）または金チオリンゴ酸（Ｍｙｏｃｒｉｓｉｎ注射剤））、マラリアに使用される薬品：（ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ））、免疫抑制剤（アザチオプリン（Ｉｍｕｒａｎ，  Ｔｈｉｏｐｒｉｎｅ）、メトトレキサート（Ｍｅｔｈｏｂｌａｓｔｉｎ、Ｌｅｄｅｒｔｒｅｘａｔｅ、Ｅｍｅｔｈｅｘａｔｅ）、シクロスポリン（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎ，  Ｎｅｏｒａｌ））、シクロホスファミド（Ｃｙｃｌｏｂｌａｓｔｉｎ）、シトキサン、エンドキサン、Ｄ−ペニシラミン（Ｄ−Ｐｅｎａｍｉｎｅ）、スルファサラジン（Ｓａｌａｚｏｐｙｒｉｎ）、非ステロイド性抗炎症薬（アスピリンおよびイブプロフェンを含む）が挙げられる。
【０１２９】
適切な場合、他の治療成分（１つまたは複数）は、活性および／もしくは安定性ならびに／または物理的特性（治療成分の溶解度など）を最適化するために、塩の形態において、例えばアルカリ金属もしくはアミン塩として、または酸付加塩として、またはプロドラッグ、またはエステル（例えば低級アルキルエステル）として、または溶媒和物（例えば水和物）として使用してよいことが当業者にとって明らかであろう。適切な場合、治療成分を光学的に純粋な形態で使用してよいことも明らかであろう。
【０１３０】
上に称する組み合わせは、医薬組成物の形態における使用において与えることが便利であり得、したがって、医薬上許容可能な希釈剤または担体との、上記で規定した組み合わせを含む医薬組成物は、本発明のさらなる態様を表す。
【０１３１】
かかる組み合わせの個々の化合物を、医薬組成物の分離または併合において連続または同時のいずれかで投与してよい。好ましくは、個々の化合物を配合医薬組成物において同時に投与する。既知の治療薬の適切な用量は当業者により容易に理解されるであろう。
【０１３２】
一般的な実験詳細
分析的ＬＣＭＳ
分析的ＬＣＭＳを以下のＡ〜Ｆ系の１つで実施した。
【０１３３】
すべての系のＵＶ検出は波長２２０ｎｍ〜３５０ｎｍの平均シグナルであり、質量スペクトルを改変スキャンポジティブおよびネガティブモードエレクトロスプレーイオン化法を用いて質量分析計上で記録した。
【０１３４】
本明細書に記載のＬＣＭＳのＡ〜Ｆ系の実験詳細は以下のとおりである。
【０１３５】
Ａ系
カラム：５０ｍｍ×２．１ｍｍ  ＩＤ、１．７μｍ  Ａｃｑｕｉｔｙ超高速液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）ＢＥＨ  Ｃ１８
流速：１ｍＬ／分
温度：４０℃
溶媒：Ａ：０．１％ｖ／ｖギ酸水溶液
Ｂ：０．１％ｖ／ｖギ酸のアセトニトリル溶液
【表１】
0005520969.tif 000018
【０１３６】
Ｂ系
カラム：３０ｍｍ×４．６ｍｍ  ＩＤ、３．５μｍ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８  カラム
流速：３ｍＬ／分
温度：３０℃
溶媒：Ａ：０．１％ｖ／ｖギ酸水溶液
Ｂ：０．１％ｖ／ｖギ酸のアセトニトリル溶液
【表２】
0005520969.tif 000019
【０１３７】
Ｃ系
カラム：５０ｍｍ×４．６ｍｍ  ＩＤ、３．５μｍ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム
流速：３ｍＬ／分
温度：３０℃
溶媒：Ａ：アンモニア溶液でｐＨ１０に調整した１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液
Ｂ：アセトニトリル
【表３】
0005520969.tif 000020
【０１３８】
Ｄ系
カラム：５０ｍｍ×２．１ｍｍ  ＩＤ、１．７μｍ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８
流速：１ｍＬ／分
温度：４０℃
溶媒：Ａ：０．１％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸水溶液
Ｂ：０．１％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液
【表４】
0005520969.tif 000021
【０１３９】
Ｅ系
カラム：３０ｍｍ×４．６ｍｍ  ＩＤ、３．５μｍ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム
流速：３ｍＬ／分
温度：３０℃
溶媒：Ａ：０．１％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸水溶液
Ｂ：０．１％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液
【表５】
0005520969.tif 000022
【０１４０】
Ｆ系
カラム：５０ｍｍ×２．１ｍｍ  ＩＤ、１．７μｍ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８カラム
流速：１ｍＬ／分
温度：４０℃
溶媒：Ａ：アンモニア溶液でｐＨ１０に調整した１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液
Ｂ：アセトニトリル
【表６】
0005520969.tif 000023
【０１４１】
マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣ
以下のＡ〜Ｄ方法の１つによるＭＤＡＰ  ＨＰＬＣにより粗生成物を精製した。特に指定のない限り、実行時間は１５分であった。すべての方法においてＵＶ検出は波長２２０ｎｍ〜３５０ｎｍの平均シグナルであり、質量スペクトルは改変スキャンポジティブおよびネガティブモードエレクトロスプレーイオン化法を用いて質量分析計上で記録した。
【０１４２】
Ａ方法：
Ａ方法をＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（典型的には１５０ｍｍ×３０ｍｍ内径５μｍ包装直径）上で外気温で実施した。使用した溶媒は以下である：
Ａ＝０．１％ｖ／ｖギ酸水溶液
Ｂ＝０．１％ｖ／ｖギ酸のアセトニトリル溶液。
【０１４３】
使用した勾配は以下である：
【表７】
0005520969.tif 000024
【０１４４】
Ｂ方法：
Ｂ方法をＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（典型的には１５０ｍｍ×３０ｍｍ内径５μｍ包装直径）上で外気温で実施した。使用した溶媒は以下である：
Ａ＝０．１％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸水溶液
Ｂ＝０．１％ｖ／ｖトリフルオロ酢酸のアセトニトリル溶液。
【０１４５】
使用した勾配は以下である：
【表８】
0005520969.tif 000025
【０１４６】
Ｃ方法：
Ｃ方法をＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８カラム（典型的には１５０ｍｍ×１９ｍｍ内径５μｍ包装直径）上で外気温で実施した。使用した溶媒は以下である：
Ａ＝アンモニア溶液でｐＨ１０に調整した１０ｍＭ重炭酸アンモニウム水溶液。
【０１４７】
Ｂ＝アセトニトリル。
【０１４８】
使用した勾配は以下である：
【表９】
0005520969.tif 000026
【０１４９】
Ｄ方法：
Ｄ方法をＡＴＬＡＮＴＩＳ  ｄＣ１８カラム（典型的には１００ｍｍ×１９ｍｍ内径５μｍ包装直径）上で実施した。使用した溶媒は以下である：
Ａ＝０．１％ｖ／ｖギ酸水溶液。
【０１５０】
Ｂ＝０．０５％ｖ／ｖギ酸の９５％アセトニトリル＋５％水溶液。
【０１５１】
使用した勾配は以下である：
【表１０】
0005520969.tif 000027
【０１５２】
Ｅ方法：
Ｅ方法をＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム（典型的には１００ｍｍ×１９ｍｍ内径５μｍ包装直径）上で実施した。使用した溶媒は以下である：
Ａ＝０．１％ｖ／ｖギ酸水溶液。
【０１５３】
Ｂ＝０．１％ｖ／ｖギ酸のアセトニトリル溶液。
【０１５４】
使用した勾配は以下である：
【表１１】
0005520969.tif 000028
【０１５５】
略語
以下のリストに、本明細書で使用する特定の略語の規定を提示する。リストは包括的ではないが、以下に規定していない本明細書の略語の意味は当業者に容易に明らかとなるであろうことが理解されるであろう。
【０１５６】
Ａｃ（アセチル）
Ｂｕ（ブチル）
ＣＶ（カラム体積）
ＤＣＭ（ジクロロメタン）
ＤＥＡＤ（アゾジカルボン酸ジエチル）
ＤＩＡＤ（アゾジカルボン酸ジイソプロピル）
ＤＩＢＡＬ−Ｈ（ジイソブチル水素化アルミニウム）
ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）
ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）
Ｅｔ（エチル）
ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）
ｈ（時間）
ＨＡＴＵ［Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＣｌ（塩酸）
Ｌ（リットル）
Ｍ（モル）
ＭＤＡＰ（マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣ）
Ｍｅ（メチル）
ＭｅＯＨ（メタノール）
ＮＯＥ（核オーバーハウザー効果）
Ｐｈ（フェニル）
ｉＰｒ（イソプロピル）
Ｓｉ（シリカ）
ＳＥＭ（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ）｝メチル）
ＳＰＥ（固相抽出物）
ＴＢＡＤ（アゾジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル）
ＴＢＤ（１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン）
ＴＢＴＵ［Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート］
ＴＥＡ（トリエチルアミン）
ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）
ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）
ＴＭＳ（トリメチルシリル）
エーテルについての言及はすべてジエチルエーテルのことを指し、ブラインとは飽和ＮａＣｌ水溶液を指す。
【０１５７】
中間体１
４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【化１７】
0005520969.tif 000029
【０１５８】
２−フルオロ−６−（メチルオキシ）ベンゾニトリル（Ａｐｏｌｌｏから入手可能）（１０ｇ、６６ｍｍｏｌ）とヒドラジン水和物（９．６３ｍＬ、１９８ｍｍｏｌ）のｎ−ブタノール溶液（１００ｍＬ）との混合物を窒素雰囲気下で１８時間還流状態に加熱した。反応混合物を冷却し、水（３００ｍＬ）を添加して、有機相を除去した。水相中の固体を濾過して収集し、４０℃で真空乾燥させて、白色固体（０．６ｇ）を得た。ブタノール相を真空蒸発させ、残渣と水性母液を併合し、酢酸エチルを用いて抽出した（２００ｍＬで２回）。併合した酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解して１００ｇシリカカートリッジに適用した。これをシクロヘキサン（５００ｍＬ）、シクロヘキサン−酢酸エチル（１：１ｖ／ｖ、５００ｍＬ）および酢酸エチル（５００ｍＬ）で溶出した。必要な留分を併合し、真空蒸発させて、標題化合物（９．９２ｇ、９２％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．５分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  １６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５９】
中間体２
３−｛［３−アミノ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝ベンゾニトリル
【化１８】
0005520969.tif 000030
【０１６０】
粉末水酸化カリウム（６．７５ｇ、１２０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（３００ｍＬ）に４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（調製については、中間体１を参照されたい）（７．８５ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）を室温、窒素雰囲気下で添加し、これにより深紅色溶液を得た。５分後、３−（クロロメチル）ベンゾニトリルを１部（８．８４ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）添加した。反応混合物を２０分間撹拌してから、水（５００ｍＬ）に注ぎ、エマルジョンを形成させた。これを、クロロホルムを用いて抽出した（５００ｍＬで３回）。併合有機溶液を水（４００ｍＬ）で洗浄して、疎水性フリットを通過させた。溶媒を真空除去し、残渣を３４０ｇシリカカートリッジに適用し、０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサン勾配８ＣＶで溶出した。これにより橙色固体を得て、これを酢酸エチル（１０ｍＬ）およびシクロヘキサン（９０ｍＬ）で処理した。固体を濾過して収集し、シクロヘキサン（５０ｍＬ）で洗浄した。固体を真空乾燥させ、標題化合物（７．８９ｇ、５９％）を淡橙色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．９３分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ２７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６１】
中間体３
５−クロロ−Ｎ−［１−［（３−シアノフェニル）メチル］−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−チオフェンスルホンアミド
【化１９】
0005520969.tif 000031
【０１６２】
３−｛［３−アミノ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝ベンゾニトリル（調製については、中間体２を参照されたい）（７．８９ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）に５−クロロ−２−チオフェンスルホニルクロリド（Ａｌｄｒｉｃｈ）（６．１５ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（９．１７ｍＬ、１１３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で室温で添加した。反応物は発熱し、深紅色に変色した。４０分後、反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）および２Ｎ塩酸（５００ｍＬ）間で分離した。水相を酢酸エチル（４００ｍＬ）で洗浄した。併合有機溶液を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空蒸発させた。深紅色の残渣をＤＣＭに溶解して３４０ｇシリカカートリッジに適用した。カートリッジを０〜１０％酢酸エチル−ジクロロメタン勾配８ＣＶで溶出した。適切な留分を蒸発させて、標題化合物（１１．１ｇ、８５％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．１５分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４５９／４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６３】
中間体４
Ｎ−［１−｛［３−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミドヒドロクロリド
【化２０】
0005520969.tif 000032
【０１６４】
０℃に冷却した５−クロロ−Ｎ−［１−［（３−シアノフェニル）メチル］−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−チオフェンスルホンアミド（調製については、中間体３を参照されたい）（１１．１ｇ、２４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５０ｍＬ）に、温度を１０℃以下に維持しつつ１．０Ｍリチウム水素化アルミニウムのエーテル溶液（６０．５ｍＬ、６０．５ｍｍｏｌ）を滴下し、発泡させ、懸濁液を室温で１時間撹拌した。反応物に水（７ｍＬ）、続いて２．０Ｍ水酸化ナトリウム溶液（４２．５ｍＬ）を添加して急冷した。３０分撹拌後、固体を濾過して除去し、ＴＨＦで洗浄した。併合濾過液および洗液をＳＣＸシリカ１４０ｇで処理した。これを濾過してメタノール（１Ｌ）、続いて１０％２Ｎ塩酸のメタノール溶液（２Ｌ）で洗浄した。必要な留分を併合し、濃縮した。生成固体を濾過して収集し、水で洗浄した。固体を真空乾燥させ、標題化合物（Ｎ７９１６−７６−１）（９．３ｇ、７７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．８５分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４６３／４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６５】
中間体５
１，１−ジメチルエチル３−アミノ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
【化２１】
0005520969.tif 000033
【０１６６】
４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（５．５６ｇ、３４ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２．０８ｇ、１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．７５ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３０ｍＬ）を０℃でジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（７．４４ｇ、３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）に滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌してから、ブライン５０ｍＬを添加した。有機層を分配し、水相をＤＣＭ５０ｍＬでさらに抽出した。有機溶液を併合し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリット上で乾燥させ、減圧濃縮した。粗固体をＥｔ２Ｏ  ５０ｍＬで粉砕し、濾過液を減圧濃縮し、Ｅｔ２Ｏ  ２０ｍＬで再粉砕した。固体を併合し、標題化合物（８．９７ｇ、６７％）を得て、これをさらに精製せずに使用した。ＬＣＭＳ（Ｂ系）ＲＴ＝２．９分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ２６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６７】
中間体６
１，１−ジメチルエチル３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
【化２２】
0005520969.tif 000034
【０１６８】
１，１−ジメチルエチル３−アミノ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（調製については、中間体５を参照されたい）（６．０３ｇ、２２．９ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−チオフェンスルホニルクロリド（３．０７ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（３０ｍＬ）にピリジン（３．７ｍＬ、４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を０℃で滴下した。反応混合物を撹拌し、０℃から室温まで２時間かけて加温してから、室温で週末にかけて撹拌した。ピリジン（５０ｍＬ）を添加し、生成混合物を５０℃でさらに２４時間撹拌した。次いで反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液５０ｍＬで急冷した。有機層を分配し、水層をＤＣＭ５０ｍＬでさらに抽出した。有機溶液を併合し、水（５０ｍＬ）、続いてブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットで乾燥させた。粗生成物をクロマトグラフィーにてフラッシュマスター上の２つの１００ｇ  Ｓｉカートリッジ上で、０〜２５％ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ勾配で６０分かけて溶出して精製し、所望の生成物を淡橙色固体として得た（２．２１ｇ、２２％）。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．３５分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６９】
中間体７
１，１−ジメチルエチル３−［［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）アミノ］−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
【化２３】
0005520969.tif 000035
【０１７０】
１，１−ジメチルエチル３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（調製については、中間体６を参照されたい）（２．２１ｇ、４．９８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）に２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１．２３ｍＬ、６．９７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。次いでジイソプロピルアミン（１．４１９ｍＬ、９．９６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、反応混合物を室温で撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）で急冷し、有機層を分離し、水層をＤＣＭ３０ｍＬでさらに抽出した。有機溶液を併合し、疎水性フリットで乾燥させ、減圧濃縮して、黄色油を得て、これをさらに精製せずに使用した（３．１２ｇ）ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．６４分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５７４／５７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７１】
中間体８
５−クロロ−Ｎ−［４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ−（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）−２−チオフェンスルホンアミド
【化２４】
0005520969.tif 000036
【０１７２】
１，１−ジメチルエチル３−［［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）アミノ］−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（調製については、中間体７を参照されたい）（３．１２ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２０ｍＬ）に炭酸ナトリウム（０．８６４ｇ、８．１５ｍｍｏｌ）の水溶液（２０ｍＬ）を室温で添加した。白色懸濁液が得られ、媒液の昇温を認めた。生成懸濁液を８０℃で一晩撹拌してから、反応混合物を室温まで冷却し、さらなる炭酸ナトリウム（３００ｍｇ）を添加した。次いで生成混合物を８５℃で撹拌した。３時間撹拌後、水５０ｍＬおよびＤＣＭ５０ｍＬを反応混合物を添加した。有機層を分配し、水層をＤＣＭ３０ｍＬでさらに抽出した。有機溶液を併合し、疎水性フリットで乾燥させて減圧濃縮した。粗油をクロマトグラフィーにてフラッシュマスター上の２つの１００ｇ  Ｓｉカートリッジ上で、０〜２５％ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン勾配で２５分かけて溶出して精製した。純粋な留分を併合して、標題生成物を橙色ゴムとして得た（１．６２ｇ、６３％）。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．４１分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４７４／４７６（Ｍ＋Ｈ）＋。不純留分を併合し、クロマトグラフィーにてフラッシュマスター上の７０ｇシリカカートリッジ上で０〜２５％ＥｔＯＡｃ−シクロヘキサン勾配で４０分かけて溶出して再精製した。純粋な生成物を含む留分を併合して、さらなる所望の生成物を得た（２７７ｍｇ、１１％）。
【０１７３】
中間体９
１，１−ジメチルエチル３−｛ビス［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
【化２５】
0005520969.tif 000037
【０１７４】
１，１−ジメチルエチル３−アミノ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（調製については、中間体５を参照されたい）（３．２４ｇ、１２．３１ｍｍｏｌ）および５−クロロ−２−チオフェンスルホニルクロリド（８．０１ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）にピリジン（９．９５ｍＬ、１２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃、窒素雰囲気下で３日間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）を用いて急冷し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。この相を分離し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）を用いて水相を抽出した。併合有機溶液をブラインで洗浄して、疎水性フリットを介して濾過した。溶媒を真空除去して、残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解した。これを３３０ｇシリカカートリッジに適用し、０〜２５％酢酸エチル−ＤＣＭ勾配１０ＣＶで溶出した。必要な留分を真空蒸発させて、標題化合物（４．１７ｇ、５４％）を白色固体、ＬＣＭＳ（Ｂ系）ＲＴ＝４．１２分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ６２４／６２６／６２８として、および１，１−ジメチルエチル３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（１．４５ｇ、２６％）を淡黄色固体、ＬＣＭＳ（Ｂ系）ＲＴ＝３．７２分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４４４／４４６（Ｍ＋Ｈ）＋として得た。
【０１７５】
中間体１０
５−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］−Ｎ−［４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−チオフェンスルホンアミド
【化２６】
0005520969.tif 000038
【０１７６】
氷／水浴中で冷却した１，１−ジメチルエチル３−｛ビス［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（調製については、中間体９を参照されたい）（４．１７ｇ、６．６８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２０ｍＬ）をＴＦＡ溶液（１０．２９ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）に添加して、溶液を室温で４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を疎水性フリットを通過させて、溶媒を真空除去し、生成物（３．７８ｇ）を白色固体として得た。これを４５℃で２日間真空乾燥させ、標題化合物（３．５５ｇ、１００％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．３３分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５２４／５２６／５２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７７】
中間体１１
２−［４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【化２７】
0005520969.tif 000039
【０１７８】
４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（調製については、中間体１を参照されたい）（５００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）および無水フタル酸（６８０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）を１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に室温で溶解した。反応混合物を１１０℃で一晩撹拌してから、冷却し、減圧濃縮した。残渣を粉砕し、エーテル５０ｍＬと超音波で分解した。固体を濾過して収集し、真空オーブンで乾燥させ、褐色固体（７１１ｍｇ、８１％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｂ系）ＲＴ＝２．８２分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
中間体１２
３−｛［３−アミノ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝ベンズアミド
【化２８】
0005520969.tif 000040
【０１８０】
２−［４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（調製については、中間体１１を参照されたい）（１ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（３ｍＬ）に炭酸カリウム（０．７０７ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）および３−（クロロメチル）ベンズアミド（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）（０．７５２ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）を外気温で添加して、生成混合物を８０℃で一晩撹拌した。溶媒をブローダウン装置内の窒素流下で蒸発させた。残渣をＤＣＭ２０ｍＬに溶解して、水２０ｍＬを添加した。沈殿物が形成され、これを濾過して収集し、次工程に直接使用した。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．９２分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８１】
固体をエタノール（３ｍＬ）に溶解して外気温でヒドラジン水和物（０．４９７ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）に滴下した。生成懸濁液を外気温で１時間撹拌してから、アセトン（３ｍＬ）を添加し、生成懸濁液を一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。沈殿物が形成され、これを濾過して収集したが、ＬＣＭＳにより反応の未完了が示された。固体をエタノール溶液（３ｍＬ）に再懸濁し、ヒドラジン水和物（０．４９７ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）で処理し、外気温で一晩撹拌した。反応混合物をアセトン（３ｍＬ）で処理して、生成懸濁液を一晩撹拌した。固体を濾過して収集し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で洗浄して、標題化合物（７８５ｍｇ、７８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝０．８１分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
中間体１３
２−［７−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【化２９】
0005520969.tif 000041
【０１８３】
２，３−ジフルオロ−６−メトキシベンゾニトリル（６００ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）（ＪＲＤ  Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手可能）を乾燥Ｎ−メチルピロリジノン（３ｍＬ）に溶解した。次いでヒドラジン水和物（４当量、０．６５ｍＬ）（Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）で処理して、生成混合物をＢｉｏｔａｇｅ社製マイクロウェーブ反応用容器中、高吸収レベルで１５０℃で１５分間加熱した。アセトン（３ｍＬ）を添加し、溶液を１５分間撹拌し、一晩静置した。次いで溶液を５０ｇのＳＣＸ−２カートリッジ上に負荷した。カラムをメタノール、次いで２Ｍアンモニアのエタノール溶液で溶出した。塩基性留分を併合し、減圧蒸発させた。得られた粗油を無水フタル酸（７８９ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）（Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）および乾燥１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）で処理した。反応混合物を１１０℃で４８時間撹拌した。ジオキサンを減圧下除去し、残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）間に分配した。有機相を分離し、水溶液をジクロロメタン５０ｍＬでさらに抽出した。併合有機溶液を疎水性フリットを介して乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにてフラッシュマスター上のシリカ（１００ｇカートリッジ）上で０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサン勾配で８０分かけて溶出して精製し、標題化合物（５１０ｍｇ、４７％）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．９８分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ３１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８４】
中間体１４
３−｛［３−アミノ−７−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝ベンズアミド
【化３０】
0005520969.tif 000042
【０１８５】
２−［７−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（調製については、中間体１３を参照されたい）（６２．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（２．５ｍＬ）を炭酸カリウム（５５．１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、続いて３−（クロロメチル）ベンズアミド（４０．５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理し、８０℃で１７時間撹拌した。冷却した反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチル間に分配した。有機層を分離し、ブライン−水（１：１）で洗浄し、疎水性フリットを通過させ、真空蒸発させて、淡褐色固体を得て、これをさらに精製せずに次の段階に使用した。ＬＣＭＳ（Ｂ系）ＲＴ＝２．４５分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４４５（Ｍ＋Ｈ）＋
固体を無水エタノール（３ｍＬ）に懸濁し、室温でヒドラジン一水和物（０．０４８ｍＬ、１ｍｍｏｌ）で処理した。生成懸濁液を室温で１時間撹拌した。反応混合物をアセトン（３ｍＬ）で処理して室温で３０分間撹拌した。混合物を真空蒸発させて橙色固体を得て、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチル間に分配した。有機層を分離し、疎水性フリットを通過させ、真空蒸発させて橙色固体を得た。残渣をＭＤＡＰにて、ＭｅＯＨ−ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上で、溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：０．１％ｖ／ｖギ酸水溶液、Ｂ：０．１％ｖ／ｖギ酸のアセトニトリル溶液）で２５分かけて溶出して精製した。適切な留分を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびジクロロメタン間に分配した。有機層を疎水性フリットを通過させ、真空蒸発させて、白色固体（２２ｍｇ、３５％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｂ系）ＲＴ＝１．９６分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ３１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８６】
中間体１５
Ｎ−（１−｛［３−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミドギ酸塩
【化３１】
0005520969.tif 000043
【０１８７】
窒素雰囲気下のＮ−［１−｛［３−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミドヒドロクロリド（調製については、中間体４を参照されたい）（２６６ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭの懸濁液（７．５ｍＬ）に三臭化ホウ素のＤＣＭ溶液（１Ｍ、０．５３３ｍＬ、０．５３３ｍｍｏｌ）を室温で滴下して処理し、反応混合物を室温で１時間撹拌した（溶液中に反応物なし−粘着性の橙色ゴムが形成された）。さらなる三臭化ホウ素の１部（１Ｍ、０．５３３ｍＬ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した（依然として溶液中に反応物なし）。溶液中に反応物が生じるまで無水メタノールを滴下した。次いで反応混合物を室温でさらに３０分間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を注意深く滴下して、反応物を急冷し、この添加時に白色沈殿物（水層に懸濁）と深緑色の粘着性ゴム（フラスコ側面に粘着）の両方が形成された。水層および有機層を疎水性フリットに適用して有機層を収集し、保持した。フラスコ中に残った緑色ゴムを１：１メタノール−ジクロロメタンに溶解し、疎水性フリットを通過させて、保持した有機層と併合して、真空蒸発させて、深緑色の粘着性固体（２６５ｍｇ）を得た。これをＤＭＳＯに溶解し（１ｍＬで３回）、ＭＤＡＰにてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上で、溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：０．１％ｖ／ｖギ酸水溶液、Ｂ：０．１％ｖ／ｖギ酸のアセトニトリル溶液）で溶出して精製した（２５分実行）。適切な留分を併合し、真空蒸発させて、標題化合物を無色油として得た（８６ｍｇ、３３％）。ＬＣＭＳ（Ｂ系）ＲＴ＝１．６３分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４４９／４５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
中間体１６
メチル３−｛［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］オキシ｝ベンゾエート
【化３２】
0005520969.tif 000044
【０１８９】
メチル３−ヒドロキシベンゾエート（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１．５２ｇ、１０ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）との混合物を１時間撹拌した。２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（Ｍｅｒｃｋ）（１．０３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌してから、室温で６日間静置した。次いで混合物を２Ｍ  ＨＣｌで酸化してＥｔＯＡｃで抽出した。水層をＥｔＯＡｃでさらに２回抽出し、併合有機溶液を２Ｍ  ＨＣｌ（３回）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧蒸発させて、標題化合物（２．２２ｇ、９４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．８０分、９１％、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ２３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
中間体１７
（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）メタノール
【化３３】
0005520969.tif 000045
【０１９１】
メチル３−｛［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］オキシ｝ベンゾエート（調製については、中間体１６を参照されたい）（２．２２ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）に溶解し、氷中で冷却した。次いで溶液にＬｉＡｌＨ４のエーテル溶液（１Ｍ、１０ｍＬ）を窒素雰囲気下で滴下して処理し、混合物を氷浴中で１時間半撹拌した。ＬＣＭＳにより完了のみが示された。混合物を氷中で冷却して、白色沈殿物が形成されるまで飽和硫酸ナトリウム水溶液を添加した。混合物を２時間撹拌してから、Ｏ／Ｗで室温で静置した。次いで混合物を濾過し、固体を酢酸エチル、および濾過液で洗浄して、洗浄物を減圧濃縮した。生成無色油をメタノールに溶解して、予洗したＳＣＸ−２カートリッジに適用した。カートリッジをメタノールで洗浄してから、１０％アンモニアのメタノール水溶液で溶出した。アンモニア性留分を併合し、減圧蒸発させて、標題化合物（１．２３６ｇ、６８％）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．３６分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  １９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
中間体１８
５−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］−Ｎ−［１−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）メチル］−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−チオフェンスルホンアミド
【化３４】
0005520969.tif 000046
【０１９３】
５−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］−Ｎ−［４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−チオフェンスルホンアミド（調製については、中間体１０を参照されたい）（１５０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）メタノール（７３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１１３ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）とアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１３２ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１５ｍＬ）との混合物をＯ／Ｎで６５℃に加熱した。混合物を減圧蒸発させて、残渣をＭｅＯＨに溶解してから、ＳＣＸ−２イオン交換カートリッジ（２０ｇ）上に負荷し、メタノール、２Ｍアンモニアのメタノール溶液の連続溶媒で溶出した。適切な留分を併合し、真空蒸発させて、粗生成物を得た。これをＤＣＭに溶解し、クロマトグラフィーにてフラッシュマスター上のシリカ（２０ｇカートリッジ）上で０〜１５％メタノール（１％Ｅｔ３Ｎ含有）−ジクロロメタンを用いて２０分かけて精製した。適切な留分を真空蒸発させて、標題生成物（１４０ｍｇ、７０％）を白色発泡体として得た。ＬＣＭＳ（Ｆ系）ＲＴ＝１．２７分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ７０１／７０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９４】
中間体１９
メチル４−｛［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］オキシ｝ベンゾエート
【化３５】
0005520969.tif 000047
【０１９５】
メチル４−ヒドロキシベンゾエート（Ｆｌｕｋａ）（１．５２ｇ、１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）を２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（Ｍｅｒｃｋ）（１．０３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で処理して、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび２Ｍ塩酸間に分配することにより処理し、ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾燥させた。残渣をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（Ｍｅｒｃｋ）（１．０３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で週末にかけて撹拌してから、処理した。酢酸エチルおよび２Ｍ  ＨＣｌ間に分配してから有機溶液をＨＣｌ（２回）、ブライン（３回）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、標題化合物（１．６２ｇ、６８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．７３分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ２３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９６】
中間体２０
（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）メタノール
【化３６】
0005520969.tif 000048
【０１９７】
メチル４−｛［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］オキシ｝ベンゾエート（調製については、中間体１９を参照されたい）（１．６１ｇ、６．７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）を氷中で冷却してから、１Ｍ  ＬｉＡｌＨ４のジエチルエーテル溶液（６．８ｍＬ）で処理して、混合物を窒素雰囲気下で４時間撹拌した。反応混合物を、水素発生が止まるまで飽和硫酸ナトリウム水溶液で慎重に処理した。次いで混合物を窒素雰囲気下で１時間撹拌し、濾過した。固体をジエチルエーテルおよび併合濾過液で洗浄して洗浄物を減圧蒸発させて、標題化合物（１．３２ｇ、１００％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｂ系）ＲＴ＝１．７０分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  １９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
中間体２１
５−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］−Ｎ−［１−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）メチル］−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−チオフェンスルホンアミド
【化３７】
0005520969.tif 000049
【０１９９】
５−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］−Ｎ−［４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−チオフェンスルホンアミド（調製については、中間体１０を参照されたい）（０．２６２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）および（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）メタノール（９８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１９７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）とアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３０ｍＬ）との混合物を１時間６５℃に加熱した。ＬＣＭＳにより反応の完了が示された。混合物を濃縮し、残渣をメタノールに溶解してＳＣＸ−２イオン交換カートリッジ（５０ｇ）に適用し、メタノール、続いて１０％アンモニアのメタノール水溶液で溶出した。アンモニア性留分を併合し、真空蒸発させて、粗生成物（４００ｍｇ）を黄色ゴムとして得た。混合物をシリカカートリッジ（２０ｇ）上でジクロロメタンに負荷し、クロマトグラフィーにてフラッシュマスター上で０〜１５％メタノール（１％Ｅｔ３Ｎ含有）−ジクロロメタン勾配を用いて４０分かけて精製した。適切な留分を併合し、真空蒸発させて不純生成物（１６７ｍｇ）を無色ゴムとして得た。試料を１：１ＭｅＯＨ−ＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、ＭＤＡＰにてＸｂｒｉｄｇｅカラム上で炭酸アンモニウム修飾因子を有するアセトニトリル水を用いて精製した。適切な留分を併合し、溶媒を真空蒸発させて、標題化合物（９１ｍｇ、２６％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ系）（５分実行）ＲＴ＝３．７６分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ７０１／７０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
中間体２２
メチル４−｛［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）ベンゾエート
【化３８】
0005520969.tif 000050
【０２０１】
メチル４−ヒドロキシ−３−（メチルオキシ）ベンゾエート（メチルバニレート、Ａｌｄｒｉｃｈ）（３．８５ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２．９２ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）を２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（Ｍｅｒｃｋ）（２．１８ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）で室温で処理し、混合物を週末にかけて撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび２Ｍ  ＨＣｌ間に分配した。有機相を２Ｍ  ＨＣｌ、飽和重炭酸ナトリウム溶液（淡く着色）、酸（無色化）、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧蒸発させて、出発物質の夾雑する生成物を得た（５．０ｇ）。したがって、混合物をＤＭＦ（５ｍＬ）に再溶解して炭酸カリウム（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）で別の日に処理した。次いで混合物を酢酸エチルおよび２Ｍ  ＨＣｌ間に分配して上述のとおり処理した。濾過液を蒸発させて固体（２．６１４ｇ）を得て、これをシリカカートリッジ（７０ｇ）上でクロロホルムに負荷し、クロマトグラフィーにてフラッシュマスター上で０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサン勾配を用いて３０分かけて精製した。適切な留分を併合し、真空蒸発させて、標題化合物（１．４ｇ、２５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．６９分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ２６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
中間体２３
［４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］メタノール
【化３９】
0005520969.tif 000051
【０２０３】
メチル４−｛［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）ベンゾエート（調製については、中間体２２を参照されたい）（１．４ｇ、５．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で氷浴中で冷却した。次いで混合物を１Ｍエーテルのリチウム水素化アルミニウム溶液（５．５ｍＬ）で慎重に処理し、混合物を５℃で撹拌し、室温で一晩加温した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１ｍＬ）、続いてＭｇＳＯ４（２ｇ）を慎重に添加して急冷し、３０分間撹拌した。固体を濾過して除去し、酢酸エチルで洗浄し、濾過液を蒸発させて、標題化合物（１．１８ｇ、１００％）を黄色油として得た：ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．３４分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ２２６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
中間体２４
３−（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド
【化４０】
0005520969.tif 000052
【０２０５】
３−（アミノスルホニル）安息香酸（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ）（１５０ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）を０℃でボラン−ＴＨＦ複合体（３．７３ｍＬ、３．７３ｍｍｏｌ）に滴下した。生成溶液を０℃で１０分間、続いて室温で一晩撹拌した。反応混合物を水１０ｍＬで０℃で慎重に急冷した。反応混合物をＥｔＯＡｃ  ３０ｍＬおよび水２０ｍＬで希釈した。水層をＥｔＯＡｃ  ３０ｍＬでさらに抽出した。併合有機溶液をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリット上で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカカートリッジ（２０ｇ）上でジクロロメタンに負荷し、クロマトグラフィーにてフラッシュマスター上で０〜１００％酢酸エチル−ジクロロメタンを用いて４０分かけて精製した。適切な留分を併合し、真空蒸発させて、標題化合物（８６．４ｍｇ、６２％）をゴムとして得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．４１分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  １８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
中間体２５
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【化４１】
0005520969.tif 000053
【０２０７】
粉末化したＫＯＨ（０．４９４ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶解し、４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（調製については、中間体１を参照されたい）（０．６５３ｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間撹拌し、深紅色溶液を得た。４−（クロロメチル）−１，２−ビス（メチルオキシ）ベンゼンを１部（０．８９６ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物に水（１５０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬで３回）。乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）抽出物を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して（３ｍＬで３回）、標題化合物（１．０５ｇ、８４％）を橙色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｂ系）ＲＴ＝１．４２分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
中間体２６
５−クロロ−Ｎ−［４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−チオフェンスルホンアミド
【化４２】
0005520969.tif 000054
【０２０９】
１，１−ジメチルエチル３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（調製については、中間体６を参照されたい）（１５５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の溶液をＤＣＭ（０．２ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を添加した。溶液を室温で３０分間静置して、次いでブローダウンして、ラドリーブローダウン装置内の窒素流下で乾燥させて、標題化合物（２００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ｄ系）ＲＴ＝１．０２分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ３４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
中間体２７
２−｛［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］アミノ｝−１，１−ジメチル−２−オキソエチルアセテート
【化４３】
0005520969.tif 000055
【０２１１】
撹拌したＮ−［１−｛［３−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミド（４０．５ｇ、８７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０００ｍＬ）およびトリエチルアミン（３６．４ｍＬ、２６２ｍｍｏｌ）の懸濁液を冷却してから、２−クロロ−１，１−ジメチル−２−オキソエチルアセテート（１２．５２ｍＬ、８７ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を室温で窒素雰囲気下で１時間２０分撹拌した。次いでそれを２Ｍ  ＨＣｌ（３００ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３溶液（３００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて濾過した。濾過液を真空蒸発させて、白色固体を得た。残渣をＤＣＭに溶解し、１５００ｇシリカカラム上に負荷し、４０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサン８ＣＶで溶出した。必要な留分を併合し、真空蒸発させて、標題化合物の２つのバッチ（３７．８７ｇ、７３％）および（３．３９ｇ）を白色発泡体として得た。ＨＰＬＣにより、後者のバッチは純粋ではないことが示されたため、それを４０〜７５％酢酸エチル−シクロヘキサン勾配８ＣＶで用いて１２０ｇシリカカラム上で再精製した。必要な留分を併合し、真空蒸発させて、標題化合物（２．１６ｇ、４％）を白色発泡体として得た。
【０２１２】
ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．１０分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５９１／５９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
中間体２８
１，１−ジメチルエチル［（４−｛［３−｛ビス［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］カルバメート
【化４４】
0005520969.tif 000056
【０２１４】
５−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］−Ｎ−［４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−チオフェンスルホンアミド（調製については、中間体１０を参照されたい）（４００ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（４００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝カルバメート（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）（３６２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）をＤＩＡＤ（０．３００ｍＬ、１．５２ｍｍｏｌ）に室温で添加した。生成混合物を６５℃で３時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）間に分配した。有機相を分離し、水層をＤＣＭ（３ｍＬ）でさらに抽出した。併合有機溶液を疎水性フリット上で乾燥させ、ブローダウン装置内の窒素流下で蒸発させた。残渣をシリカ（５０ｇ）カートリッジ上でジクロロメタンに負荷し、クロマトグラフィーにてフラッシュマスターＩＩ上で０〜１００％ジクロロメタン−シクロヘキサン勾配を用いて４０分かけて精製した。適切な留分を併合し、真空蒸発させて、標題化合物（４９８ｍｇ、８８％）をゴムとして得た。
【０２１５】
ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．４８分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ７６０／７６２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２１６】
中間体２９
１，１−ジメチルエチル［（４−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］カルバメート
【化４５】
0005520969.tif 000057
【０２１７】
１，１−ジメチルエチル［（４−｛［３−｛ビス［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］カルバメート（調製については、中間体２８を参照されたい）（４９７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３ｍＬ）に水酸化ナトリウム（２Ｍ、３．３４ｍＬ）を添加し、混合物を６０℃で３時間撹拌した。溶媒をブローダウン装置内の窒素流下で蒸発させた。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）間に分配して、水層のｐＨが約１となるまで希釈ＨＣｌ溶液を添加した。有機相を分離し、水層をＤＣＭ（５ｍＬ）でさらに抽出した。併合有機溶液をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリット上で乾燥させ、ブローダウン装置内の窒素流下で濃縮した。残渣をマスディレクテッド自動分取（ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム）にて１：１ＭｅＯＨ−ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸）で溶出して精製した。溶媒をラドリーブローダウン装置内の窒素流下で除去して、標題化合物（１１２ｍｇ、３０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．２６分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５６３／５６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
中間体３０
Ｎ−［１−｛［４−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミドギ酸塩
【化４６】
0005520969.tif 000058
【０２１９】
１，１−ジメチルエチル［（４−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］カルバメート（調製については、中間体２９を参照されたい）（９２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３ｍＬ）に塩化水素（０．０４１ｍＬ、０．１６３ｍｍｏｌ）を滴下した。生成混合物を室温で４時間撹拌してから、さらに塩化水素の１部（０．０４１ｍＬ、０．１６３ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で一晩撹拌した。次いで溶媒を窒素ブローダウン装置内で蒸発させた。残渣を１：１ＭｅＯＨ−ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、マスディレクテッド自動分取（ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム）にて溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸）で溶出して精製した。溶媒をラドリーブローダウン装置内の窒素流下で乾燥させて、標題化合物（６９ｍｇ、８３％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｅ系）ＲＴ＝２．１０分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４６３／４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２０】
中間体３１
メチル３−｛［３−［［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）アミノ］−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝ベンゾエート
【化４７】
0005520969.tif 000059
【０２２１】
５−クロロ−Ｎ−［４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ−（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）−２−チオフェンスルホンアミド（調製については、中間体８を参照されたい）（１ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）を炭酸カリウム（０．５８３ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）およびメチル３−（ブロモメチル）ベンゾエート（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）（０．５８０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）で外気温で処理した。生成混合物を５０℃で２時間撹拌した後、ＬＣＭＳにより生成物が主要なピークとして示された。混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）でさらに抽出した。併合有機溶液をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリット上で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカ１００ｇカートリッジのジクロロメタンに負荷し、クロマトグラフィーにてフラッシュマスターＩＩ上で０〜１００％Ｂ−Ａ勾配、Ａ＝ｎｅａｔ  ＤＣＭおよびＢ＝５％ＥｔＯＡＣのＤＣＭ溶液を用いて４０分かけて精製した。次いでさらに第二のシリカ７０ｇカートリッジ上で０〜１００％Ｂ−Ａ勾配、Ａ＝ｎｅａｔ  ＤＣＭおよびＢ＝５％ＥｔＯＡＣのＤＣＭ溶液を用いて４０分かけて精製した。適切な留分を併合し、真空蒸発させて、標題化合物（５７１ｍｇ、４４％）をゴムとして得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．６０分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ６３９／６４１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２２２】
中間体３２
４−｛［３−アミノ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝ベンズアミド
【化４８】
0005520969.tif 000060
【０２２３】
４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（調製については、中間体１を参照されたい）（０．８１６ｇ、５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（５０ｍＬ）に水酸化カリウム（０．５６１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を室温、窒素雰囲気下で添加した。生成した深紅色溶液を２５分間撹拌後、４−（クロロメチル）ベンズアミドを１部（０．８４８ｇ、５．００ｍｍｏｌ）添加した。反応混合物をさらに３０分間撹拌してから、水（２５０ｍＬ）に注ぎ、エマルジョンを形成させた。反応混合物を、クロロホルムを用いて抽出した（２５０ｍＬで３回）。併合有機溶液を水（２５０ｍＬ）で洗浄して、疎水性フリットを通過させた。溶媒を真空除去して、残渣をシリカ（１００ｇ）カートリッジのジクロロメタンに負荷し、クロマトグラフィーにてフラッシュマスター上で０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサンで＋０〜２０％メタノール−酢酸エチルで６０分かけて溶出して精製した。適切な留分を併合し、真空蒸発させて、標題化合物（１．１８ｇ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ：（Ａ系）ＲＴ＝０．６９分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２４】
中間体３３
１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【化４９】
0005520969.tif 000061
【０２２５】
粉末化したＫＯＨ（０．４９４ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶解し、４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（調製については、中間体１を参照されたい）（０．６５３ｇ、４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間撹拌して深紅色溶液を得た。４−（クロロメチル）−１，２−ビス（メチルオキシ）ベンゼンを１部（０．８９６ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物に水（１５０ｍＬ）を添加し、ジクロロメタンで抽出した（５０ｍＬで３回）。乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、抽出物を蒸発させて、残渣をジエチルエーテルで粉砕して（３ｍＬで３回）、標題化合物（１．０５ｇ、８４％）を橙色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｂ系）ＲＴ＝２．２２分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ３１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
中間体３４
Ｎ−［（３−｛［３−アミノ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］アセトアミド
【化５０】
0005520969.tif 000062
【０２２７】
中間体３３に記載の手順に従いアレイ形態の標題化合物を調製した。
【０２２８】
ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．７６分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
中間体３５
１，１−ジメチルエチル（３Ｒ）−３−（｛［（３−｛［３−アミノ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−４−モルホリンカルボキシレート
【化５１】
0005520969.tif 000063
【０２３０】
中間体３３に記載の手順に従いアレイ形態の標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．９８分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
中間体３６
４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【化５２】
0005520969.tif 000064
【０２３２】
２，６−ジフルオロベンゾニトリル（３ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）の無水エタノール溶液（５０ｍＬ）にヒドラジン水和物（４．１８ｍＬ、８６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃、窒素雰囲気下で４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、アセトン（２０ｍＬ）で処理し、１８時間静置した。混合物を真空蒸発させて橙色／褐色固体を得て、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびジクロロメタン間に分配した。有機層を疎水性フリットを通過させ、真空蒸発させて、褐色固体（４．５８ｇ）を得て、これをフロリジル（６０〜１００メッシュ）上に吸着させ、１００ｇシリカＳＰＥカートリッジに適用し、フラッシュマスターＩＩ上で０〜１０％メタノール−ジクロロメタン勾配を用いて６０分かけて精製した。４８〜５７留分を併合し、溶媒を真空蒸発させて、標題化合物を褐色固体として得た（３．０８ｇ、９４％）。ＬＣＭＳ（Ｂ系）ＲＴ＝１．３８分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  １５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３３】
中間体３７
３−［（３−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］ベンゾニトリル
【化５３】
0005520969.tif 000065
【０２３４】
粉末水酸化カリウム（０．４８３ｇ、８．６０ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシドの懸濁液（１５ｍＬ）に、４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（調製については、中間体３６を参照されたい）（０．５２ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド溶液（１０ｍＬ）を室温、窒素雰囲気下で添加した。１０分後、生成した深紅色溶液を３−シアノベンジルブロミドの１部（０．８４３ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を３０分間撹拌してから、水（１００ｍＬ）に注ぎ、黄色エマルジョンを形成させた。これを、クロロホルムを用いて抽出した（１００ｍＬで２回）。併合有機溶液を水−ブライン（１：１）（１００ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットを通過させ、真空蒸発させて、紅油（２．２６３ｇ）を得た。残渣を１００ｇシリカＳＰＥカートリッジに適用し、フラッシュマスターＩＩ上でクロマトグラフィーにて０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサン勾配で溶出して８０分かけて精製した。１５９〜１７３留分を併合し、溶媒を真空蒸発させて、黄色固体の標題化合物（０．７７ｇ、８４％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｂ系）ＲＴ＝２．３２分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ２６７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３５】
中間体３８
５−クロロ−Ｎ−｛１−［（３−シアノフェニル）メチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−チオフェンスルホンアミド
【化５４】
0005520969.tif 000066
【０２３６】
氷／水浴中で冷却した３−［（３−アミノ−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］ベンゾニトリル（調製については、中間体３７を参照されたい）（６９５ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）の無水ピリジン溶液（３ｍＬ）に５−クロロ−２−チオフェンスルホニルクロリド（５６７ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を１分かけて滴下し、反応混合物を氷／水浴中で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）および２Ｎ塩酸（１００ｍＬ）間に分配した。有機層を分離し、疎水性フリットを通過させ、真空蒸発させて、濃紅油（１．２６４ｇ）を得た。油を最少体積のジクロロメタンに溶解し、１００ｇシリカＳＰＥカートリッジに適用し、クロマトグラフィーにてフラッシュマスターＩＩ上で０〜５０％酢酸エチル−シクロヘキサン勾配を用いて６０分かけて精製した。６６〜６９留分を併合し、真空蒸発させて白色発泡体（５４０ｍｇ）を得て、これをさらにクロマトグラフィーにてフラッシュマスターＩＩ上の１００ｇシリカＳＰＥカートリッジ上で、０〜１０％メタノール−ジクロロメタン勾配を用いて６０分かけて精製した。２３〜２６留分を真空蒸発させて、標題化合物を白色発泡体として得た（４９３ｍｇ、４２％）。ＬＣＭＳ（Ｂ系）ＲＴ＝３．０１分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４４７／４４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
中間体３９
Ｎ−（１−｛［３−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミド
【化５５】
0005520969.tif 000067
【０２３８】
氷／水浴中で冷却した５−クロロ−Ｎ−｛１−［（３−シアノフェニル）メチル］−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−チオフェンスルホンアミド（調製については、中間体３８を参照されたい）（４９３ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（７ｍＬ）にリチウム水素化アルミニウム（１Ｍのジエチルエーテル溶液）（２．７６ｍＬ、２．７６ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下、５分かけて滴下した。反応物を氷／水浴中で３０分間、続いて室温で１時間撹拌した。さらなる量のリチウム水素化アルミニウム（１Ｍのジエチルエーテル溶液１ｍＬ）を１分かけて滴下した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷／水浴中で冷却し、水（１０ｍＬ）で（注意深く滴下して）急冷した。次いで反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および２０％メタノールのジクロロメタン溶液間に分配し、大量の白色固体を水層に懸濁した。有機層を疎水性フリットを通過させ、真空蒸発させて、白色固体（２０ｍｇ未満）を得た。生成物は有機層に可溶ではなく、物質の大部分が水溶液または懸濁液のいずれかに可溶であった。保持した水層に不透明な乳濁溶液が形成されるまでメタノールを添加し、メタノールで予め調整した２つの５０ｇのＳＣＸ−２イオン交換カートリッジに適用した。カートリッジをメタノールで洗浄してから、２Ｍアンモニアのメタノール溶液を用いて溶出した。各カートリッジからの２Ｍアンモニアのメタノール留分を併合し、真空蒸発させて、淡黄色固体（４８０ｍｇ）を得て、これをフロリジル（６０〜１００メッシュ）上に吸着させ、１００ｇシリカＳＰＥカートリッジに適用し、クロマトグラフィーにてフラッシュマスターＩＩ上で０〜２５％メタノール−ジクロロメタン勾配を用いて６０分かけて精製した。適切な留分を併合し、減圧蒸発させて、標題化合物（２８４ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｂ系）ＲＴ＝１．６７分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４５１／４５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３９】
中間体４０
４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【化５６】
0005520969.tif 000068
【０２４０】
２−クロロ−６−フルオロベンゾニトリル（ＡＢＣＲ）（３ｇ、１９ｍｍｏｌ）の無水エタノール溶液（５０ｍＬ）にヒドラジン水和物（３．７４ｍＬ、７７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃、窒素雰囲気下で３時間半加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、アセトン（２０ｍＬ）で処理し、１９時間静置した。混合物を真空蒸発させて橙色／褐色固体を得て、これを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液およびジクロロメタン間に分配した。有機層を疎水性フリットを通過させ、真空蒸発させて、褐色固体を得て、これをフロリジル（６０〜１００メッシュ）上に吸着させ、１００ｇシリカＳＰＥカートリッジ上に適用して、クロマトグラフィーにてフラッシュマスターＩＩ上で０〜１０％メタノール−ジクロロメタン勾配を用いて６０分かけて精製した。２４〜２９留分を併合し、溶媒を真空蒸発させて、標題化合物を黄色固体（２．１４ｇ、６６％）として得た。ＬＣＭＳ（Ｂ系）ＲＴ＝１．５８分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  １６８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】
中間体４１
３−［（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］ベンゾニトリル
【化５７】
0005520969.tif 000069
【０２４２】
粉末水酸化カリウム（４２１ｍｇ、７．５０ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシドの懸濁液（５ｍＬ）に４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（調製については、中間体４０を参照されたい）（５０３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の無水ジメチルスルホキシド溶液（１５ｍＬ）を室温、窒素雰囲気下で添加した。３０分後、３−シアノベンジルブロミド（Ａｌｄｒｉｃｈ）を１部（７３５ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）添加した。反応混合物を２時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、黄色／褐色エマルジョンを形成させた。これを、クロロホルムを用いて抽出した（２００ｍＬで２回）。併合有機溶液を水：ブライン（１：１）（２００ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットを通過させ、真空蒸発させて、褐色油を得た。油を１００ｇシリカＳＰＥカートリッジに適用して、クロマトグラフィーにてフラッシュマスターＩＩ上で０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサン勾配を用いて８０分かけて精製した。３２〜３４留分を併合し、溶媒を真空蒸発させて、標題化合物をオフホワイト色固体として得た（２１６ｍｇ、２５％）。ＬＣＭＳ（Ｂ系）ＲＴ＝２．５１分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ２８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
中間体４２
５−クロロ−Ｎ−｛４−クロロ−１−［（３−シアノフェニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−チオフェンスルホンアミド
【化５８】
0005520969.tif 000070
【０２４４】
３−［（３−アミノ−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］ベンゾニトリル（調製については、中間体４１を参照されたい）（２０１ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）の無水ピリジン溶液（２ｍＬ）に５−クロロ−２−チオフェンスルホニルクロリド（１５４ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で滴下し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）および２Ｎ塩酸（１００ｍＬ）間に分配した。有機層を分離し、疎水性フリットを通過させ、真空蒸発させて、濃紅油を得た。これを最少体積のジクロロメタンに溶解し、１００ｇシリカＳＰＥカートリッジに適用して、クロマトグラフィーにてフラッシュマスターＩＩ上で０〜５０％酢酸エチル−シクロヘキサン勾配を用いて６０分かけて精製した。１４９〜１５４留分を併合し、真空蒸発させて、白色固体（９０ｍｇ）を得た。１５５留分と１５６留分を併合し、真空蒸発させて、黄色固体（７８ｍｇ）を得て、これをＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（１：１）（１ｍＬ）に溶解し、さらにマスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム１５０ｍｍ×３０ｍｍ内径５μｍ包装直径、外気温）にて溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：０．１％ｖ／ｖギ酸水溶液、Ｂ：０．１％ｖ／ｖギ酸のアセトニトリル溶液）で溶出して、２５分かけて精製した。適切な留分を真空蒸発させて白色固体（５ｍｇ）を得て、これを先の白色固体と併合して、標題化合物（９５ｍｇ、２９％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｂ系）ＲＴ＝３．０１分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４６３／４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４５】
中間体４３
７−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【化５９】
0005520969.tif 000071
【０２４６】
０℃（氷／水浴）の２−［７−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（調製については、中間体１３を参照されたい）（１．３６ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）のエタノールの懸濁液（１５ｍＬ）にヒドラジン水和物（０．６３８ｍＬ、１３．１１ｍｍｏｌ）を滴下した。氷／水浴を除去し、反応混合物を室温まで加温した。撹拌をさらに４０分間継続した。この時間、反応混合物は非常に粘着性となった。アセトン（１０ｍＬ）を反応物に添加して、生成した反応混合物を室温で一晩静置した。固体を濾過して除去し、アセトンで洗浄した（２回）。併合濾過液を真空濃縮した。固体をシクロヘキサン−酢酸エチル（２：１；約２５ｍＬ）中で粉砕し、濾過して収集し、標題化合物（４７９ｍｇ、６０％）を淡褐色粉末として得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．６９分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  １８２（Ｍ＋Ｈ）＋。濾過液を濃縮し、生成油をシリカカートリッジ７０ｇ上でジクロロメタン（および最少量のメタノール）に負荷し、クロマトグラフィーにてフラッシュマスター上で０〜５０％酢酸エチル−シクロヘキサンに３０分かけて溶出して精製した。適切な留分を併合し、真空蒸発させて、必要な生成物（３１６ｍｇ、４０％）の別のバッチを褐色油として得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．６２分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  １８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
中間体４４
３−｛［３−アミノ−７−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝ベンゾニトリル
【化６０】
0005520969.tif 000072
【０２４８】
粉末水酸化カリウム（５６６ｍｇ、１０．０９ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシドの微細懸濁液（５ｍＬ）に７−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（調製については、中間体４３を参照されたい）（７２７ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（２ｍＬ）を室温、窒素雰囲気下で添加した。５分後、生成した濃褐色溶液を３−（クロロメチル）ベンゾニトリル（７３０ｍｇ、４．８２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を３０分間撹拌してから、混合物を水に注ぎ、エマルジョンを形成させた。これをＤＣＭで抽出し、併合抽出物を水で洗浄して、疎水性フリットを通過させた。水溶液を酢酸エチルで抽出し、併合有機溶液を水およびブラインで洗浄し、乾燥させてから（Ｎａ２ＳＯ４）、初回ＤＣＭ抽出物と併合して、真空濃縮し、褐色油を残した。残渣をシリカ１００ｇカートリッジでジクロロメタンに負荷し、クロマトグラフィーにてフラッシュマスター上で０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサンに４０分かけて溶出して精製した。適切な留分を併合し、真空蒸発させて、必要な生成物（６６５ｍｇ、５６％）を黄色粉末として得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．０２分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
中間体４５
５−クロロ−Ｎ−［１−［（３−シアノフェニル）メチル］−７−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−チオフェンスルホンアミド
【化６１】
0005520969.tif 000073
【０２５０】
３−｛［３−アミノ−７−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝ベンゾニトリル（調製については、中間体４４を参照されたい）（６６５ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ溶液（１０ｍＬ）に５−クロロ−２−チオフェンスルホニルクロリド（０．３００ｍＬ、２．２４ｍｍｏｌ）、続いてピリジン（２ｍＬ）を添加した。生成した濃黄色溶液を室温で一晩撹拌した。さらに５−クロロ−２−チオフェンスルホニルクロリドを添加して（０．１００ｍＬ）、反応物をさらに１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルおよび２Ｎ塩酸間に分配した。水相を酢酸エチルで抽出した（２回）。併合有機溶液を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して深紅色油を残した。この残渣をシリカ１００ｇカートリッジでジクロロメタンに負荷し、クロマトグラフィーにてフラッシュマスター上で０〜１００％酢酸エチル−ジクロロメタンに４０分かけて溶出して精製した。適切な留分を併合し、真空蒸発させて、標題化合物（３２３ｍｇ、３０％）を淡黄色粉末として得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．２分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４７６／４７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】
中間体４６
Ｎ−［１−｛［３−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−７−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミド
【化６２】
0005520969.tif 000074
【０２５２】
５−クロロ−Ｎ−［１−［（３−シアノフェニル）メチル］−７−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−チオフェンスルホンアミド（調製については、中間体４５を参照されたい）（６００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１３ｍＬ）に溶解し、氷浴中で撹拌した。次いで溶液にリチウム水素化アルミニウム（１Ｍのジエチルエーテル溶液）（０．８８１ｍＬ、０．８８１ｍｍｏｌ）を滴下して処理し、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。さらに６部のリチウム水素化アルミニウム（１Ｍのジエチルエーテル溶液、一度に０．１２６ｍＬ）を反応物に滴下し、さらに１日撹拌した。反応物を２Ｍ  ＮａＯＨ溶液（４ｍＬ）で急冷して、酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄してから、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空蒸発させた。残渣をメタノールに溶解して、メタノールで調整したスルホン酸カートリッジ（ＳＣＸ−２）５０ｇ上に負荷した。カートリッジをメタノールで洗浄して、２Ｍアンモニアのメタノール溶液で溶出した。アンモニア性留分を蒸発させて、褐色ゴム（１００ｍｇ）を得た。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で逆抽出した。有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させてから、真空蒸発させて、褐色ゴム（６０ｍｇ）を得た。水層をクロロホルム−イソプロパノール３：１（１００ｍＬ）で逆抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、真空蒸発させて、さらに４０ｍｇを得た。水層の固体を濾過して収集した。固体をメタノールに溶解して、濾過して任意の不溶性物質を除去した。濾過液を真空蒸発させて３００ｍｇのさらなるバッチを得た。併合バッチをメタノールに溶解して、メタノールで予め調整した５０ｇスルホン酸（ＳＣＸ−２）カートリッジ上に負荷した。カートリッジをメタノールで洗浄してから、２Ｍアンモニアのメタノール溶液で溶出した。アンモニア性留分を真空蒸発させて、標題化合物を褐色ゴムとして得た（２２０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．８１分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４８１／４８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５３】
中間体４７
２，４−ジフルオロ−６−メトキシベンズアルデヒド
【化６３】
0005520969.tif 000075
【０２５４】
３，５−ジフルオロアニソール（５０ｇ、０．３５ｍｏｌ）を検温器、滴下漏斗およびアルゴン噴霧装置を備えた三つ口フラスコに装填した。ジクロロメタン（２００ｍＬ）を添加し、溶液を氷水中で冷却した。塩化チタン（ＩＶ）（６１．５ｍＬ、０．５６ｍｏｌ）を滴下し（１５分）、続いてα，α−ジクロロメチルメチルエーテル（３１．５ｍＬ、０．３５ｍｏｌ）を滴下して、温度が（約２０分間）１０℃未満に維持されるようにした。反応物を氷水中でさらに１４０分撹拌し、氷水（１Ｌ）に注ぎ、次いでＤＣＭで３回抽出した。有機溶液を水、ブラインで洗浄してから、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。粗生成物を、Ｖｅｒｓａｆｌａｓｈ（８０×３００ｍｍ  ＳｉＯ２カートリッジ、ＤＣＭから５％ＥｔＯＡｃへの勾配）の７分割バッチを用いて精製して、標題化合物（３４．５ｇ、５７％）を橙色固体として得た。
【０２５５】
中間体４８
２，４−ジフルオロ−６−メトキシベンゾニトリル
【化６４】
0005520969.tif 000076
【０２５６】
２，４−ジフルオロ−６−メトキシベンズアルデヒド（調製については、中間体４７を参照されたい）（３４．５ｇ、０．２０ｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン−ｏ−スルホン酸（２４．９５ｇ、０．２２ｍｏｌ）を丸底フラスコに装填した。水（５００ｍＬ）を添加し、懸濁液を１１０℃で３時間加熱した。ＴＬＣにより反応の完了が示された後、それを氷水中で冷却して、酢酸エチルで３回抽出した。有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、残渣を乾燥フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ溶出液）にて精製して、標題化合物（３２．０５ｇ、９５％）を淡桃色固体として得た。
【０２５７】
中間体４９
６−フルオロ−４−メトキシ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【化６５】
0005520969.tif 000077
【０２５８】
２，４−ジフルオロ−６−メトキシベンゾニトリル（調製については、中間体４８を参照されたい）（２９．２ｇ、０．１７ｍｏｌ）をｎ−ブタノール（２５０ｍＬ）に懸濁し、ヒドラジン水和物（１６．６ｍＬ、０．３４ｍｏｌ）を添加した。懸濁液を１１０℃で１９時間、続いて１１５℃で４時間加熱した。反応物を冷却して、一晩、固体を形成させた。固体を濾過して収集し、ｎ−ブタノールで洗浄した。固体は、主にアリールヒドラジン副生成物（非環系または位置異性体）である。濾過液を濃縮し、トルエンで共沸し、１５．６ｇの粗生成物を得た（ＬＣＭＳにより８４％）。粗生成物を水約４００ｍＬ、ＡｃＯＨ約５ｍＬおよび酢酸エチル約３５０ｍＬ中で採取し、任意の不溶性物質を廃棄した。有機層を水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を熱酢酸エチル（７５ｍＬ、５５℃）中で採取し、ヘプタンを添加した（２０ｍＬ）。固体を濾過して収集し、ヘプタンで洗浄した。これを２回反復して、標題化合物（６．７ｇ、２１％）を紫色固体として得た。
【０２５９】
中間体４９−代替調製
２，４−ジフルオロ−６−（メチルオキシ）ベンゾニトリル（調製については、中間体５０を参照されたい）（５．１５ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）と無水エタノールの１：１混合溶液（５０ｍＬ）にヒドラジン水和物（５．９１ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を８０℃、窒素雰囲気下で一晩撹拌した。反応物を室温まで冷却し、アセトン（２０ｍＬ）で処理し、１８時間静置した。混合物を真空蒸発させて、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）間に分配した。水相をＤＣＭ（５０ｍＬ）でさらに抽出した。有機層を併合し、疎水性フリットを通過させ、真空蒸発させて、褐色固体を得て、これをフロリジルに吸着させ、０〜１００％ＢのＡ溶液、Ａ＝ｎｅａｔ  ＣＨＣｌ３およびＢ＝１０％ＭｅＯＨのＣＨＣｌ３に溶出してシリカ１００ｇカートリッジ上で６０分かけて精製した。最高純度の留分を併合し、真空蒸発させ、残渣を１：１ＤＭＳＯ−ＭｅＯＨ混合物に負荷して、さらに逆相（Ｃ１８）クロマトグラフィーにて３３０ｇカートリッジ上で、アセトニトリル（０．１％ＮＨ３含有）−水（０．１％ＮＨ３含有）勾配で溶出して、５〜３５％で開始して、３ＣＶで、次いで３５〜５５％の８ＣＶで、および５５〜８５％の４ＣＶで精製した。適切な留分を併合し、真空蒸発させて、標題化合物（１．１ｇ、２０％）を淡褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．５８分および０．５９分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  １８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６０】
中間体５０
２，４−ジフルオロ−６−（メチルオキシ）ベンゾニトリルおよび２，６−ジフルオロ−４−（メチルオキシ）ベンゾニトリル
【化６６】
0005520969.tif 000078
【０２６１】
２，４，６−トリフルオロベンゾニトリル（１０ｇ、６３．７ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３０ｍＬ）に３０％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（１２．１３ｍＬ、６３．７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して処理した。生成混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空蒸発させて、得られた粗固体を水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）間に分配した。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）でさらに抽出した。併合有機溶液を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットを介して乾燥させ、減圧濃縮した。試料を７５０ｇシリカカートリッジでシクロヘキサンおよびジクロロメタン（１：１）に負荷し、クロマトグラフィーにてフラッシュマスターＩＩ上で０〜１００％メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル−シクロヘキサンに４０分かけて溶出して精製した。適切な留分を併合し、真空蒸発させて、予期された生成物（２，４−ジフルオロ−６−（メチルオキシ）ベンゾニトリル）とその位置異性体（２，６−ジフルオロ−４−（メチルオキシ）ベンゾニトリル）（１：１）との混合物を得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．９２分、０．９５分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  １７０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６２】
中間体５１
３−｛［３−アミノ−６−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝ベンゾニトリル
【化６７】
0005520969.tif 000079
【０２６３】
水酸化カリウム（純度８５％、０．８４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を粉末化し、ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）に添加して、混合物を５分間撹拌した。６−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミンと４−フルオロ−６−（メチルオキシ）位置異性体）（１．０８５ｇ、６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯの１：１混合溶液（５ｍＬ）を添加し、混合物を５分間撹拌した。反応混合物は濃紅に変色した。固体３−（クロロメチル）ベンゾニトリル（１．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、２Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機溶液を水（４回）およびブライン（１回）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣をＤＣＭおよびＭｅＯＨに溶解し、フロリジル（５ｇ）上に先に吸着させた。先に吸着させた化合物を２つの１００ｇシリカカートリッジ上に置き、クロマトグラフィーにてフラッシュマスター上で０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサンを用いて６０分かけて精製した。適切な留分（ＲＴ＝４８分）を減圧蒸発させて、不純な標題化合物を橙色固体として得た。これはさらなる精製を必要とし、フロリジルに先に吸着させ、クロマトグラフィーにてフラッシュマスターのシリカ１００ｇ上で０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサンを用いて１００分かけて精製した。適切な留分（ＲＴ＝４６〜７０分）を併合し、真空蒸発させて、標題化合物（３６２ｍｇ、２０％）を黄色固体として得た：ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．９６分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ２９７  （Ｍ＋Ｈ）＋，  ＮＭＲ  δ  （ＣＤＣｌ３）  ７．５７−７．５３  （１Ｈ，  ｍ），  ７．４３−７．３８  （３Ｈ，  ｍ），  ６．３７  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  １０，  ２  Ｈｚ），  ６．１５  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  １２，  ２  Ｈｚ），  ５．２３  （２Ｈ，  ｓ），  ４．４５  （２Ｈ，  ｂｒ），  ３．９４  （３Ｈ，  ｓ）。
【０２６４】
中間体５２および５３
５−クロロ−Ｎ−［１−［（３−シアノフェニル）メチル］−６−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−チオフェンスルホンアミド（中間体５２）および５−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］−Ｎ−［１−［（３−シアノフェニル）メチル］−６−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−チオフェンスルホンアミド（中間体５３）
【化６８】
0005520969.tif 000080
【０２６５】
３−｛［３−アミノ−６−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝ベンゾニトリル（調製については、中間体５１を参照されたい）（３６２ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６ｍＬ）およびピリジン（２ｍＬ）の懸濁液を５−クロロ−２−チオフェンスルホニルクロリド（３９８ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）に室温で添加して、混合物を５時間撹拌した。反応混合物をクロロホルムおよび２Ｍ  ＨＣｌ溶液間に分配した。有機相をＨＣｌで３回洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧蒸発させた。残ったゴム（１ｇ）をクロロホルムに溶解し、１つのシリカ１００ｇカートリッジに適用して、クロマトグラフィーにてフラッシュマスター上で０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサンを用いて６０分かけて精製した。適切な留分を併合し、真空蒸発させて中間体５２（２６０ｍｇ、４５％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．１７分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４７７／４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。弱極性留分を併合し、蒸発させて、５−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］−Ｎ−［１−［（３−シアノフェニル）メチル］−６−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−チオフェンスルホンアミド（中間体５３）（５３ｍｇ、７％）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．４２分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ６５７／６５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
中間体５４
Ｎ−［１−｛［３−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−６−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミドギ酸塩
【化６９】
0005520969.tif 000081
【０２６７】
５−クロロ−Ｎ−［１−［（３−シアノフェニル）メチル］−６−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−チオフェンスルホンアミド（調製については、中間体５２を参照されたい）（２６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を氷浴中で冷却し、リチウム水素化アルミニウムのエーテル溶液（１Ｍ、０．３８ｍＬ）で窒素雰囲気下で処理した。３時間後、反応混合物に２Ｍ  ＮａＯＨ溶液（１ｍＬ）を添加して急冷し、混合物を窒素雰囲気下で半時間撹拌した。次いで混合物を酢酸エチルおよび水間に分配し、有機溶液を減圧蒸発させた。残渣をＭｅＯＨに溶解し、イオン交換ＳＣＸ−２カートリッジに適用して、ＭｅＯＨ、続いて１０％アンモニアのＭｅＯＨ水溶液で溶出した。アンモニア水溶液を減圧蒸発させて不純生成物を黄色固体として得た（１００．２ｍｇ）。固体を２Ｍ  ＨＣｌで処理してクロロホルムを添加した。エマルジョンが形成され、これを減圧濃縮し、残渣をＭｅＯＨ−ＤＭＳＯ（１：１）（２ｍＬ）に溶解し、マスディレクテッド自動分取にてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上でギ酸修飾因子を有するアセトニトリル水を用いて（Ａ方法）留分を収集し、ＲＴ＝６分で精製した。溶媒を真空蒸発させて、標題化合物（５３ｍｇ、１８％）をギ酸塩として得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．８２分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４８１／４８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６８】
中間体５５
３，６−ジフルオロ−２−メトキシ−ベンゾニトリル
【化７０】
0005520969.tif 000082
【０２６９】
メタノール（６００ｍＬ）にナトリウム（Ａｌｆａ、１６．１ｇ、０．７０２ｇ原子、１．０５当量）を滴下して処理した。ナトリウムメトキシド溶液を室温まで冷却して、２，３，６−トリフルオロベンゾニトリル（Ｍａｔｒｉｘ、１０５ｇ、０．６９９ｍｏｌ）のメタノール溶液（６００ｍＬ）に室温で滴下した。添加終了後、混合物を室温で１時間撹拌して、その後、メタノールを減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテル（５００ｍＬ）および水（５００ｍＬ）間に分配した。有機層を除去し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。これを６ビグリューカラム（２０ｍｍＨｇ、油浴１６０℃、押出口温度１２０℃）を用いた蒸留により精製して、標題化合物を白色固体として得た（１０８ｇ、９１％）。
【０２７０】
中間体５６
５−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【化７１】
0005520969.tif 000083
【０２７１】
３，６−ジフルオロ−２−メチルオキシベンゾニトリル（調製については、中間体５５を参照されたい）（３０ｇ、１８４ｍｍｏｌ）のエタノール（３００ｍＬ）の混合物をヒドラジン一水和物（Ａｌｆａ、８９ｍＬ、１．８４ｍｏｌ、１０当量）と反応させた。生成混合物を一晩還流状態に加熱してから、室温まで冷却した。シリカを混合物に添加してから、これを蒸発乾燥させた。次いで先に吸着させた粗反応混合物をクロマトグラフィーにてペトロールからＥｔＯＡｃまで（１０％工程、５００ｍＬ／工程）で溶出して精製し、標題化合物（８．４ｇ、２５％）を黄色固体として得た。
【０２７２】
中間体５７
３−｛［３−アミノ−５−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝ベンゾニトリル
【化７２】
0005520969.tif 000084
【０２７３】
微粉末水酸化カリウム（６．５９ｇ、１１８ｍｍｏｌ、２．５当量）をＤＭＳＯ（１００ｍＬ）で処理した。これに５−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（調製については、中間体５６を参照されたい）（８．５ｇ、４７ｍｍｏｌ）を添加して、混合物を室温で５０分間撹拌した。紅色混合物に３−クロロメチルベンゾニトリルを１部（８．９ｇ、５９ｍｍｏｌ、１．２５当量）添加した。約５℃のわずかな発熱を観察した。混合物を室温で２５分間撹拌した後、水（６００ｍＬ）に注ぎ、クロロホルム（４００ｍＬ）で抽出した。水溶液をクロロホルムで再抽出した（４００ｍＬで２回）。有機抽出物を併合し、水で洗浄し（５００ｍＬで３回）、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過して蒸発させて、粗生成物を得た。これは乾燥しており、シリカ上に負荷し、クロマトグラフにかけて２０％ペトロールから７０％ＥｔＯＡｃ−ペトロールまでで溶出した。物質が不純物として生じたため、吸引カラム上で再度クロマトグラフにかけた。不純物質をＤＣＭに負荷して、ＤＣＭから３０％ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭまでで溶出して、標題化合物（８．２５ｇ、４８％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．９６分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】
中間体５８
３−｛［３−アミノ−５−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝ベンゾニトリル
【化７３】
0005520969.tif 000085
【０２７５】
３−｛［３−アミノ−５−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝ベンゾニトリル（調製については、中間体５７を参照されたい）（４７０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭ溶液（３ｍＬ）およびピリジン溶液（１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）に５−クロロ−２−チオフェンスルホニルクロリド（５１７ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ）および２Ｍ塩酸（１５ｍＬ）間に分配した。水溶液を酢酸エチルで抽出し、併合有機溶液を水およびブラインで洗浄し、疎水性フリットを通過させてから、真空濃縮して、濃紅油を残した。これをシリカ１００ｇカートリッジ上でジクロロメタンに負荷して、クロマトグラフィーにてフラッシュマスター上で０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサンに４０分かけて溶出して精製した。適切な留分を併合し、真空蒸発させて、標題化合物（２０６ｍｇ、２７％）を淡褐色粉末として得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．１７分ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４７７／４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
中間体５９
１，１−ジメチルエチル［（３−｛［３−アミノ−５−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］カルバメート
【化７４】
0005520969.tif 000086
【０２７７】
３−｛［３−アミノ−５−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝ベンゾニトリル（調製については、中間体５８を参照されたい）（５ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）、塩化ニッケル（ＩＩ）（４．３７ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（５．５２ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７５ｍＬ）とメタノール（１１３ｍＬ）との混合物に溶解した。反応物を−１０℃まで冷却して、水素化ホウ素ナトリウム（４．４７ｇ、１１８ｍｍｏｌ）を何度かに分けて添加して反応させた。反応物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳにより出発物質は残っていないことが示されたため、反応混合物を真空濃縮して黒色残渣を得た。残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、水（５００ｍＬ）で３回洗浄した。有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、真空蒸発させて、残渣（５．５ｇ）を得た。残渣の１部５００ｍｇをジクロロメタンに溶解し、２０ｇシリカカートリッジ上に負荷し、クロマトグラフィーにてフラッシュマスターＩＩ上で０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサン勾配を用いて３０分かけて精製した。適切な留分を併合し、溶媒を蒸発させた。残った残渣をジクロロメタンに溶解し、２つの１００ｇシリカカートリッジ上に負荷し、フラッシュマスターＩＩ上で０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサン勾配を用いて６０分かけて精製した。適切な留分を併合し、溶媒を蒸発させた。全３つのカラムからの生成物を併合して、標題化合物（４．４ｇ、６５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．０８分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７８】
中間体６０
１，１−ジメチルエチル［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−５−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］カルバメート
【化７５】
0005520969.tif 000087
【０２７９】
１，１−ジメチルエチル［（３−｛［３−アミノ−５−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］カルバメート（調製については、中間体５９を参照されたい）（３．４ｇ、８．４９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１４ｍＬ）とピリジン（２１ｍＬ）との混合物に溶解し、反応物を窒素雰囲気下で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより出発物質が残っていることが示されたため、５−クロロ−２−チオフェンスルホニルクロリドの余分の１部（０．４６１ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、４５分間撹拌した。反応混合物を真空蒸発させて、残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）に溶解し、水で洗浄した（２５０ｍＬで３回）。有機層をブライン（２００ｍＬ）で１回洗浄して、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、真空蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、１００ｇシリカカートリッジ上に負荷し、クロマトグラフィーにてフラッシュマスターＩＩ上で０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサン勾配を用いて８０分かけて精製した。適切な留分を併合し、溶媒を蒸発させて、標題化合物（２．７ｇ、５５％）を橙色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．２７分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５８１／５８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
中間体６１
Ｎ−［１−｛［３−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミド
【化７６】
0005520969.tif 000088
【０２８１】
１，１−ジメチルエチル［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−５−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］カルバメート（調製については、中間体６０を参照されたい）（２．７ｇ、４．６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸（５．００ｍＬ）を反応物に添加して１時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、紫色残渣を残した。残渣をメタノールに溶解し、メタノールで予め調整したＳＣＸ−２イオン交換カートリッジ（７０ｇ）上に負荷した。カートリッジを、メタノールで、続いてＨＣｌのメタノール溶液で、続いてメタノールで、最後にアンモニアのメタノール溶液で十分に洗浄した。留分を併合し、真空蒸発させて、オフホワイト色固体を得て、これをＤＭＳＯに溶解し、濾過してメタノールで予め調整したＳＣＸ−２イオン交換カートリッジ（７０ｇ）上に負荷した。カートリッジを、メタノール、続いて２Ｍアンモニアのメタノール溶液で十分に洗浄した。アンモニア性留分から溶媒を蒸発させて、標題化合物（１ｇ、４５％）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．８４分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４８１／４８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
中間体６２
３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル
【化７７】
0005520969.tif 000089
【０２８３】
３−フルオロ−１，２−ベンゼンジカルボニトリル（ＡＰＩＮ）（５ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）をエタノール（８０ｍＬ）に溶解し、ヒドラジン一水和物（４．９８ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。反応物を７０℃で一晩加熱した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）間に分配した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を併合し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて真空蒸発させ、標題化合物（４．７ｇ、８７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．５３分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  １５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８４】
中間体６３
１，１−ジメチルエチル３−アミノ−４−シアノ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
【化７８】
0005520969.tif 000090
【０２８５】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（７．１３ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１５０ｍＬ）を３−アミノ−１Ｈ−インダゾール−４−カルボニトリル（調製については、中間体６２を参照されたい）（４．７ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．７２６ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．２８ｍＬ、５９．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１５０ｍＬ）に添加して、窒素雰囲気下で半時間撹拌した。ＬＣＭＳにより出発物質は残っていないことが示されたため、反応混合物を真空濃縮して残渣を得て、これをＤＣＭ（２５０ｍＬ）および水（２５０ｍＬ）間に分配した。有機層をさらに水（２５０ｍＬ）で２回およびブライン（２００ｍＬ）で１回洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて真空蒸発させ、標題化合物（４．３ｇ、５６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）：ＲＴ＝０．９４分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ２５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８６】
中間体６４
１，１−ジメチルエチル３−｛ビス［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−シアノ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
【化７９】
0005520969.tif 000091
【０２８７】
１，１−ジメチルエチル３−アミノ−４−シアノ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（調製については、中間体６３を参照されたい）（４．３ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４０ｍＬ）とピリジン（４０ｍＬ）との混合物に溶解した。５−クロロ−２−チオフェンスルホニルクロリド（７．２３ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）を溶液に添加して、それを４５℃、窒素雰囲気下で６０時間撹拌した。ＬＣＭＳにより約３０％出発物質が残っていることが示されたため、さらなる量の５−クロロ−２−チオフェンスルホニルクロリド（３．５ｇ、１６．１２ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、混合物を２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより生成物に変化が示されなかったため、反応物を真空濃縮した。残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）に溶解し、水（２００ｍＬ）で３回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空蒸発させた。残渣（１０ｇ）をＤＣＭに溶解し、７５０ｇシリカカラム上に負荷し、クロマトグラフィーにてコンパニオン系上で０〜２５％酢酸エチル−ＤＣＭ勾配を用いて精製した。適切な留分を真空蒸発させて、標題化合物（５．８ｇ、５６％）を橙色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．４５分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ６３６／６３８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２８８】
中間体６５
５−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］−Ｎ−（４−シアノ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−チオフェンスルホンアミド
【化８０】
0005520969.tif 000092
【０２８９】
１，１−ジメチルエチル３−｛ビス［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−シアノ−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート（調製については、中間体６４を参照されたい）（５．６ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４４ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（１１ｍＬ）との混合物に溶解し、４０分間撹拌した。ＬＣＭＳにより出発物質が残っていることが示されたため、反応物をさらに３０分間撹拌した。ＬＣＭＳにより出発物質は残っていないことが示されたため、混合物を真空蒸発させて、クリーム固体（５．７ｇ）を得た。この固体の１部（１ｇ）をフロリジルに吸着させ、５０ｇシリカカートリッジ上に負荷し、クロマトグラフィーにてフラッシュマスターＩＩ上で０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサン勾配を用いて８０分かけて精製した。適切な留分を併合し、蒸発させて、標題化合物（４００ｍｇ、９％）を得た。残った残渣をＴＨＦに溶解し、予め調整したＣ１８カートリッジ３６０ｇ上に負荷し、炭酸アンモニウム修飾因子を有する５０〜９９％アセトニトリル−水勾配上で精製した。適切な留分を併合し、真空蒸発させて、標題化合物（１．６ｇ、３４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．２０分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５３６／５３８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２９０】
中間体６６
１，１−ジメチルエチル｛［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝カルバメート
【化８１】
0005520969.tif 000093
【０２９１】
３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（１ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）、塩化ニッケル（ＩＩ）（０．９７３ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（３．２８ｇ、１５．０２ｍｍｏｌ）をメタノール（４８ｍＬ）およびＴＨＦ（３２ｍＬ）の溶液に溶解し、氷浴中で０℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１．９８９ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）を何度かに分けて添加し、混合物を３時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応は完了したことが示されたので、反応混合物を真空蒸発させて黒色残渣を残した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）間に分配した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）でさらに２回洗浄した。併合有機溶液をブライン（１００ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、真空蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、１００ｇシリカカートリッジ上に負荷し、クロマトグラフィーにてフラッシュマスターＩＩ上で０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサン勾配を用いて８０分かけて精製した。適切な留分を併合し、溶媒を蒸発させて、標題化合物（１．２４８ｇ、７０％）を無色油として得た。
【０２９２】
ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．８２分。
【０２９３】
中間体６７
１，１−ジメチルエチル（｛３−［（３−｛ビス［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−シアノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）カルバメート
【化８２】
0005520969.tif 000094
【０２９４】
５−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］−Ｎ−（４−シアノ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−チオフェンスルホンアミド（調製については、中間体６５を参照されたい）（１．１ｇ、２．１１８ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１．１１１ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル｛［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］メチル｝カルバメート（調製については、中間体６６を参照されたい）（１．００５ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に懸濁し、ＤＩＡＤ（０．８２４ｍＬ、４．２４ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物は均一となり、６０℃で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより出発物質は残っていないことが示されたため、溶液を真空濃縮し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）間に分配した。有機層を水（１００ｍＬ）でさらに２回、およびブライン（１００ｍＬ）で１回洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて真空蒸発させ、黄色油（４ｇ）を得た。残渣をＤＣＭに溶解し、２つの１００ｇシリカカートリッジ上に負荷し、クロマトグラフィーにてフラッシュマスターＩＩ上で０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサン勾配を用いて８０分かけて精製した。適切な留分を併合し、溶媒を蒸発させて、標題化合物（１．５ｇ、９６％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．４８分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ７５５／７５７（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２９５】
中間体６８
１，１−ジメチルエチル（｛３−［（３−｛ビス［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）カルバメート
【化８３】
0005520969.tif 000095
【０２９６】
１，１−ジメチルエチル（｛３−［（３−｛ビス［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−シアノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）カルバメート（調製については、中間体６７を参照されたい）（１．５ｇ、２．０３１ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍＬ）に溶解し、−１０℃まで冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（４．０６ｍＬ、６．０９ｍｍｏｌ）を１時間かけて添加し、温度をモニタリングして０℃未満に保った。反応物を７５分間撹拌してから、さらなるＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．３５４ｍＬ、２．０３１ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を一晩撹拌した。ＬＣＭＳにより出発物質が一部残っていることが示されたので、反応物を−１０℃まで冷却してＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．６７７ｍＬ、１．０１５ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を９０分間撹拌した。ＬＣＭＳにより出発物質は５％しか残っていないことが示されたので、反応物をメタノールで急冷し、５Ｍ  ＨＣｌでｐＨ３に酸化し、２Ｍ  ＮａＯＨで中和した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（１００ｍＬ）で３回およびブライン（１００ｍＬ）で１回洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて真空蒸発させ、黄色発泡体（１．４ｇ）を得た。この１部（２００ｍｇ）をＤＣＭに溶解し、５０ｇシリカカートリッジ上に負荷し、クロマトグラフィーにてフラッシュマスターＩＩ上で０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサン勾配を用いて６０分かけて精製した。試料はシリカ上で劣化し、残った生成物をさらに精製せずに次工程に使用した。
【０２９７】
中間体６９
１，１−ジメチルエチル［（３−｛［３−｛ビス［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］カルバメート
【化８４】
0005520969.tif 000096
【０２９８】
１，１−ジメチルエチル（｛３−［（３−｛ビス［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）カルバメート（調製については、中間体６８を参照されたい）（４００ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解した。三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄（ＤＡＳＴ）（Ａｌｄｒｉｃｈ）（０．１０７ｍＬ、０．８０９ｍｍｏｌ）を溶液に添加して、それを５時間撹拌した。さらなるＤＡＳＴの１部（０．０７１ｍＬ、０．５３９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、一晩撹拌した。反応混合物を水（２ｍＬ）で処理して１５分撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、水（５０ｍＬ）で３回およびブライン（５０ｍＬ）で１回洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空蒸発させた。残渣（２００ｍｇ）をジクロロメタンに溶解し、５０ｇシリカカートリッジ上に負荷し、クロマトグラフィーにてフラッシュマスターＩＩ上で０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサン勾配を用いて８０分かけて精製した。適切な留分を併合し、溶媒を蒸発させて、標題化合物（６０ｍｇ、１５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．４８分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ７８０／７８２／７８４（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２９９】
中間体７０
Ｎ−［１−｛［３−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］−２−チオフェンスルホンアミド
【化８５】
0005520969.tif 000097
【０３００】
１，１−ジメチルエチル［（３−｛［３−｛ビス［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］カルバメート（調製については、中間体６９を参照されたい）（６０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．１２５ｍＬ）を溶液に添加して、窒素雰囲気下で１時間撹拌した。溶液を窒素流下で濃縮して、オフホワイト色残渣をメタノールに溶解して、メタノールで調整したスルホン酸（ＳＣＸ−２）カートリッジ（１０ｇ）上に負荷した。カートリッジをメタノールで、続いて２Ｍアンモニアのメタノール溶液で十分に洗浄した。アンモニア性留分から溶媒を蒸発させて、標題化合物（２６ｍｇ、５４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．１１分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ６６３／６６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
中間体７１
１，１−ジメチルエチル［（３−｛［３−｛ビス［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］カルバメート
【化８６】
0005520969.tif 000098
【０３０２】
１，１−ジメチルエチル（｛３−［（３−｛ビス［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−ホルミル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）カルバメート（調製については、中間体６８を参照されたい）（４００ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（３０．６ｍｇ、０．８０９ｍｍｏｌ）を何度かに分けて溶液に添加し、反応混合物を窒素雰囲気下で室温で３時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）間に分配した。有機層を水（５０ｍＬ）で２回およびブライン（５０ｍＬ）で１回洗浄した後、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空蒸発させた。残渣をジクロロメタンに溶解し、５０ｇシリカカートリッジ上に負荷し、クロマトグラフィーにてフラッシュマスターＩＩ上で０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサン勾配を用いて８０分かけて精製した。適切な留分を併合し、溶媒を蒸発させて、標題化合物（６７ｍｇ、１７％）をオフホワイト色ゴムとして得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．３５分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ７４３／７４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
中間体７２
Ｎ−［１−｛［３−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］−２−チオフェンスルホンアミド
【化８７】
0005520969.tif 000099
【０３０４】
１，１−ジメチルエチル［（３−｛［３−｛ビス［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］カルバメート（調製については、中間体７１を参照されたい）（９３ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．１２５ｍＬ）を溶液に添加して、窒素雰囲気下で１時間撹拌した。反応混合物を窒素流下で濃縮して、残渣をメタノールに溶解して、メタノールで予め調整したスルホン酸（ＳＣＸ−２）カートリッジ（１０ｇ）上に負荷した。カートリッジをメタノールで、続いて２Ｍアンモニアのメタノール溶液で十分に洗浄した。アンモニア性留分から溶媒を蒸発させて、標題化合物（５３ｍｇ、６６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．８９分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ６４３／６４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
中間体７３
１，１−ジメチルエチル（｛３−［（３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−シアノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）カルバメート
【化８８】
0005520969.tif 000100
【０３０６】
２Ｍ水酸化ナトリウム（５４．８ｍＬ、４０．６ｍｍｏｌ）を、メタノール（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶解した１，１−ジメチルエチル（｛３−［（３−｛ビス［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−シアノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）カルバメート（調製については、中間体６８を参照されたい）（５．４ｇ、７．３ｍｍｏｌ）に添加し、反応物を４５℃で１時間撹拌した。溶媒を真空蒸発させて、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬで２回）。併合有機層を１Ｍ  ＨＣｌ（１５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットを通過させて乾燥させ、濃縮して粗標題化合物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．１７分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５５８／５６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０７】
中間体７４
Ｎ−（｛３−［（３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−シアノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）アセトアミド
【化８９】
0005520969.tif 000101
【０３０８】
ＴＦＡ（１ｍＬ）を１，１−ジメチルエチル（｛３−［（３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−シアノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）カルバメート（調製については、中間体７３を参照されたい）（６３０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（４ｍＬ）に添加して、反応物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳによりｂｏｃ基が除去されたことが示されたので、反応混合物を濃縮した。残渣をＤＣＭ（７ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．５７３ｍＬ、１１．２９ｍｍｏｌ）および無水酢酸（０．１２８ｍＬ、１．３５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）で処理して、生成物をＤＣＭで抽出した（３０ｍＬで２回）。併合有機層を疎水性フリットを通過させて乾燥させ、濃縮し、粗生成物を黄色油として得た（０．５７ｇ）。残渣をクロマトグラフィーにてフラッシュマスター（シリカ２０ｇカートリッジ）上、２５〜１００％ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ勾配、続いて０〜３０％ＭｅＯＨ−ＤＣＭ勾配で溶出）にて精製し、適切な留分を併合し、濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（４４ｍｇ、７％）。カラムからの他の留分を併合し、濃縮して、黄色油（０．２５ｇ）を得て、これをＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３００ｍｇ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳにより２つのアセチル基の１つが切断されて所望の生成物がさらに得られたことが示された。混合物を濃縮し、２Ｎ  ＨＣｌで酸化した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し（１５ｍＬで３回）、併合有機層を飽和ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットを用いて乾燥させ、真空蒸発させて、粗生成物を褐色油として得た。残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、マスディレクテッド自動分取にてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上でギ酸修飾因子を有するアセトニトリル水を用いて精製した（Ａ方法）。溶媒を真空蒸発させて、標題化合物（７０ｍｇ、１２％）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．９２分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５００／５０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
中間体７５
Ｎ−（｛３−［（４−アセチル−３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）アセトアミド
【化９０】
0005520969.tif 000102
【０３１０】
臭化メチルマグネシウム（３Ｍのジエチルエーテル溶液）（０．１７６ｍＬ、０．５２８ｍｍｏｌ）を、撹拌したＮ−（｛３−［（３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−シアノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）アセトアミド（調製については、中間体７４を参照されたい）（４４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）に室温でゆっくりと添加した。反応物を２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより出発物質が依然として残っていることが示されたので、さらなる臭化メチルマグネシウム（３Ｍのジエチルエーテル溶液）（０．１７６ｍＬ、０．５２８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳにより出発物質は残っていないことが示された。反応混合物を０℃まで冷却し、０．５Ｍ  ＨＣｌ（４ｍＬ）を添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで３回）。併合有機層をブラインで洗浄し、疎水性フリットを通過させて乾燥させ、真空濃縮し、標題化合物を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．０３分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５１７／５１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１１】
中間体７６
１，１−ジメチルエチル（｛３−［（４−アセチル−３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）カルバメート
【化９１】
0005520969.tif 000103
【０３１２】
臭化メチルマグネシウム（３Ｍのジエチルエーテル溶液）（１．７９２ｍＬ、５．３８ｍｍｏｌ）を、撹拌した１，１−ジメチルエチル（｛３−［（３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−シアノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）カルバメート（調製については、中間体７３を参照されたい）（１ｇ、１．７９２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（８ｍＬ）に０℃で滴下した。反応物を室温までゆっくりと加温して１時間撹拌した。さらなる臭化メチルマグネシウム（３Ｍのジエチルエーテル溶液）（０．８９６ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより出発物質が依然として残っていることが示された。反応混合物を再度冷却して、さらなる臭化メチルマグネシウム（３Ｍのジエチルエーテル溶液）（１．７９２ｍＬ、５．３８ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却して、０．５Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）をゆっくりと添加した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し（１００ｍＬで３回）、併合有機層をブラインで洗浄し、疎水性フリットを通過させて乾燥させ、真空濃縮した。残渣（１．０７ｇ）をシリカ１００ｇカートリッジでジクロロメタンに負荷して、クロマトグラフィーにて０〜２５％酢酸エチル−ジクロロメタンを用いて４０分かけて精製した。適切な留分を併合し、真空蒸発させて、標題化合物（５５０ｍｇ、５３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．２７分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５７５／５７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１３】
中間体７７
Ｎ−［１−｛［３−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−４−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミド
【化９２】
0005520969.tif 000104
【０３１４】
水素化ホウ素ナトリウム（２０．５２ｍｇ、０．５４３ｍｍｏｌ）を、撹拌した１，１−ジメチルエチル（｛３−［（４−アセチル−３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）カルバメート（調製については、中間体７５を参照されたい）（２６０ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）に２５℃で窒素（Ｎ２）下で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。約３分の２のメタノールを真空蒸発させて、残渣を１Ｍ  ＨＣｌ（５ｍＬ）でゆっくりと処理した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し（４０ｍＬで２回）、併合有機層を疎水性フリットを通過させて乾燥させ、濃縮して、黄色油を得た。４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（２ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）を残渣に２５℃で添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。粗試料を（ＭｅＯＨで）予洗したＳＰＥスルホン酸（ＳＣＸ−２）カートリッジ（２０ｇ）上に直接負荷した。ＳＣＸカートリッジを２カラム体積のＭｅＯＨで洗浄し、生成物を３カラム体積の２ＮアンモニアのＭｅＯＨ溶液で洗浄して収集した。適切な留分を併合し、真空蒸発させて、標題化合物（２３５ｍｇ、９１％）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．７７分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４７７／４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１５】
中間体７８
Ｎ−［１−｛［３−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミド
【化９３】
0005520969.tif 000105
【０３１６】
臭化メチルマグネシウム（３Ｍのジエチルエーテル溶液）（０．７３０ｍＬ、２．１９１ｍｍｏｌ）を、撹拌した１，１−ジメチルエチル（｛３−［（４−アセチル−３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）カルバメート（調製については、中間体７６を参照されたい）（２１０ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）に室温でゆっくりと滴下した。反応物を２時間撹拌してから、さらなる臭化メチルマグネシウム（３Ｍのジエチルエーテル溶液）（０．７３０ｍＬ、２．１９１ｍｍｏｌ）を添加し、一晩撹拌した。ＬＣＭＳにより所望のアルコールに対応する分子イオン５９２［Ｍ＋１］および生成物と共溶出した出発物質が示された。１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）を添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬで３回）。併合有機層を疎水性フリットを通過させて乾燥させ、真空濃縮した。残渣を４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（２ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ）に溶解し、反応物を室温で１時間かけて撹拌した。反応混合物をＳＣＸ−２イオン交換２０ｇカートリッジ上に負荷して、メタノールおよび２Ｍアンモニアのメタノール溶液で溶出した。適切なアンモニア性留分を併合し、真空蒸発させて、標題化合物（１６８ｍｇ、７６％）を褐色油として得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．７９分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４９１／４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１７】
中間体７９
４−｛［３−［［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）アミノ］−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化９４】
0005520969.tif 000106
【０３１８】
５−クロロ−Ｎ−［４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ−（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）−２−チオフェンスルホンアミド（中間体８）（１５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液を４−（クロロメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（８６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（２１．３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）で処理して、混合物を５０℃に一晩加熱した。反応混合物をＤＣＭ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）間に分配した。有機相を分離し、水層をＤＣＭ２ｍＬでさらに抽出した。併合有機溶液を乾燥させ（疎水性フリット）、ブローダウン装置内の窒素流下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにてフラッシュマスター系（Ｓｏｌｏ  ｍａｃｈｉｎｅ）を用いて、５０ｇシリカカートリッジ上で、０〜１００％ＡのＢ溶液、Ａ＝２０％ＥｔＯＡＣ−ＤＣＭおよびＢ＝ｎｅａｔ  ＤＣＭで６０分かけて溶出して精製した。適切な留分を蒸発させて、標題化合物（１２５ｍｇ、６０％）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．５２分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ６８０／６８２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０３１９】
中間体８０
１−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
【化９５】
0005520969.tif 000107
【０３２０】
４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（調製については、中間体１を参照されたい）（４９０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム（１８５ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３０ｍＬ）に溶解した。反応物を３０分間撹拌した後、４−（ブロモメチル）−２−フルオロ−１−（メチルオキシ）ベンゼン（６５７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、室温で窒素雰囲気下で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で希釈して、水（２５０ｍＬで２回）およびブライン（２５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した後、真空蒸発させて褐色油を得た。残渣をシリカ１００ｇカートリッジ上でジクロロメタンに負荷して、クロマトグラフィーにてフラッシュマスター上で０〜１００％酢酸エチル−ジクロロメタンを用いて４０分かけて精製した。適切な留分を併合し、真空蒸発させて、残渣をクロマトグラフィーにてシリカ７０ｇ上で０〜５０％酢酸エチル−ジクロロメタンを用いて４０分かけて再精製した。適切な留分を併合し、真空蒸発させて、標題化合物（４３２ｍｇ、４８％）をオフホワイト色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．９６分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ３０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２１】
実施例１
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］アセトアミド
【化９６】
0005520969.tif 000108
【０３２２】
Ｎ−［１−｛［３−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミドヒドロクロリド（調製については、中間体４を参照されたい）（７００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）にトリエチルアミン（０．５８３ｍＬ、４．２０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（３ｍＬ）を添加して、懸濁液を得た。無水酢酸（０．１４６ｍＬ、１．５４ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、生成混合物を外気温で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の完了が示された。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で希釈した。有機溶液を分離し、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）でさらに抽出した。有機溶液を併合し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットを介して乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を１：１ＭｅＯＨ−ＤＭＳＯに負荷して、１４カラム長の逆相（Ｃ１８）シリカ（３３０ｇ）上で５％〜８０％ＭｅＣＮ（＋０．１％ＮＥｔ３）−水（重炭酸アンモニウムにてｐＨ＝１０）勾配を用いて精製した。適切な留分を併合し、真空蒸発させて、標題化合物（５７０ｍｇ、８１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．０１分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５０５／５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２３】
実施例２〜４を同様の方法でＮ−［１−｛［３−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミドヒドロクロリドおよび適切なカルボン酸無水物から調製した。
【０３２４】
実施例２
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］プロパンアミド
【化９７】
0005520969.tif 000109
【０３２５】
ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．０７分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５１９／５２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２６】
実施例３
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−２−メチルプロパンアミド
【化９８】
0005520969.tif 000110
【０３２７】
ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．１３分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５３３／５３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２８】
実施例４
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−２，２−ジメチルプロパンアミド
【化９９】
0005520969.tif 000111
【０３２９】
ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．１９分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５４７／５４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３０】
実施例５
５−クロロ−Ｎ−［１−（｛３−［（ホルミルアミノ）メチル］フェニル｝メチル）−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−チオフェンスルホンアミド
【化１００】
0005520969.tif 000112
【０３３１】
ギ酸（５μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ溶液（０．３ｍＬ）にＴＢＴＵ（３４．７ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（５０．２μｌ、０．３６０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で約１０分撹拌した後、Ｎ−［１−｛［３−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミドヒドロクロリド（調製については、中間体４を参照されたい）（４５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。生成した淡黄色混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳにより非常にわずかな反応しか示されなかったので、さらに酸（約０．２５ｍＬ）、続いてＴＢＴＵ（約３０ｍｇ）を添加した。この添加を、出発物質より多くの生成物があることがＬＣＭＳ分析にて示されるまで２０時間かけてさらに３回反復した。反応混合物を酢酸エチル（２ｍＬ）および飽和重炭酸ナトリウム溶液（２ｍＬ）間に分配した。水溶液を酢酸エチルで抽出した（２回）。併合有機溶液を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮してペール油を残し、これを静置して結晶化した。これを１：１ＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、マスディレクテッド自動分取にてｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム上でＭｅＣＮ−水（９５：５＋０．０５％ギ酸）−水（＋０．１％ギ酸）勾配で溶出して精製した。溶媒を真空蒸発させて、標題化合物（１５．９ｍｇ、３６％）を淡黄色粉末として得た：ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．０２分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４９１／４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３２】
実施例６
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−３−モルホリンカルボキサミドトリフルオロアセテート
【化１０１】
0005520969.tif 000113
【０３３３】
３−モルホリンカルボン酸（１２１ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（１０ｍＬ）をＨＡＴＵ（１９９ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．２４８ｍＬ、１．４２６ｍｍｏｌ）で処理した。生成混合物を外気温で１５分間撹拌してから、Ｎ−［１−｛［３−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミドヒドロクロリド（調製については、中間体４を参照されたい）（２２０ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）で処理した。生成混合物を外気温で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水層をＤＣＭ（２０ｍＬ）でさらに抽出した。併合有機溶液を水（２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットを介して乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、これに塩化水素（０．６ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を添加し、生成溶液を室温で３時間撹拌した。ＬＣＭＳにより生成物と出発物質との混合物（１：１）が示された。さらなる塩化水素（０．６ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を混合物に添加し、外気温で３時間撹拌後、ＬＣＭＳにより反応の完了が示された。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を処理し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で２回共蒸発させた。試料を１：１ＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（１ｍＬ）（４回）に溶解し、マスディレクテッド自動分取にて標準的なＣ１８カラム上でＴＦＡ修飾因子を有するアセトニトリル水を用いて精製した。溶媒を真空蒸発させて、標題生成物をＴＦＡ塩として得た（２４４．５ｍｇ、７５％）。ＬＣＭＳ（Ｅ系）ＲＴ＝２．１８分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５７６／５７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３４】
実施例７〜１６を、同様に、Ｎ−［１−｛［３−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミドヒドロクロリドおよび適切なカルボン酸から、続いてＨＣｌ脱保護により調製した。
【０３３５】
実施例７
（３Ｒ）−Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−３−モルホリンカルボキサミドヒドロクロリド
【化１０２】
0005520969.tif 000114
【０３３６】
ＬＣＭＳ（Ｄ系）ＲＴ＝０．９２分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５７６／５７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３７】
実施例８
（３Ｓ）−Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−３−モルホリンカルボキサミドヒドロクロリド
【化１０３】
0005520969.tif 000115
【０３３８】
ＬＣＭＳ（Ｄ系）ＲＴ＝０．９２分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５７６／５７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３９】
実施例９
（２Ｒ）−Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−２−ピペリジンカルボキサミドトリフルオロアセテート塩
【化１０４】
0005520969.tif 000116
【０３４０】
ＬＣＭＳ（Ｅ系）ＲＴ＝２．１３分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５７４／５７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４１】
実施例１０
Ｎ１−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−Ｎ２−メチル−Ｄ−アラニンアミドヒドロクロリド
【化１０５】
0005520969.tif 000117
【０３４２】
ＬＣＭＳ（Ｆ系）ＲＴ＝０．８０分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５４８／５５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４３】
実施例１１
３−アミノ−Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−２，２−ジメチルプロパンアミドヒドロクロリド
【化１０６】
0005520969.tif 000118
【０３４４】
ＬＣＭＳ（Ｃ系）ＲＴ＝０．８１分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５６２／５６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４５】
実施例１２Ｎ１−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−Ｎ２−メチルグリシンアミドヒドロクロリド
【化１０７】
0005520969.tif 000119
【０３４６】
ＬＣＭＳ（Ｃ系）ＲＴ＝０．７８分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５３４／５３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４７】
実施例１３
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−２−メチル−Ｄ−プロリンアミド
【化１０８】
0005520969.tif 000120
【０３４８】
ＬＣＭＳ（Ｃ系）ＲＴ＝２．２１分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５７４／５７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４９】
実施例１４
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−２−メチル−２−ピペリジンカルボキサミド
【化１０９】
0005520969.tif 000121
【０３５０】
ＬＣＭＳ（Ｆ系）ＲＴ＝０．８７分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５８８／５９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５１】
実施例１５
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−１−（メチルアミノ）シクロプロパンカルボキサミドヒドロクロリド
【化１１０】
0005520969.tif 000122
【０３５２】
ＬＣＭＳ（Ｄ系）ＲＴ＝０．９４分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５６０／５６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５３】
実施例１６
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−２−ピペラジンカルボキサミドヒドロクロリド
【化１１１】
0005520969.tif 000123
【０３５４】
ＬＣＭＳ（Ｃ系）ＲＴ＝０．７６分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５７５／５７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５５】
実施例１７〜２８
ＨＡＴＵおよびＨＣｌを用いてＢｏｃ保護基を除去した、アレイ形態のＮ−［１−｛［３−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミドの一般的なアシル化方法：
ＨＡＴＵ（１９０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解してアリコートに分配し（０．２ｍＬ、０．０５ミリモル）、各酸モノマー（事前測量値０．０４９ｍｍｏｌ）に添加した。ＤＩＰＥＡ（２０μＬ、３当量）を各酸に添加し、キャップを装着し、撹拌して分散を促進した。Ｎ−［１−｛［３−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミド（２５５ｍｇ、０．５５１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解してアリコートに分配し（０．２ｍＬ、０．０４４ｍｍｏｌ）、各酸のウェルに添加した。反応混合物を撹拌し、室温で７２時間（便宜上、週末にかけて）静置した。４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（１００μＬ）を各ウェルに添加し、撹拌し、室温で２４時間静置した。ＬＣＭＳにより反応の未完了が示されたため、ＤＭＦを窒素流（ラドリーブローダウン装置）により除去してほぼ乾燥させ、さらなる４Ｎ  ＨＣｌのジオキサン溶液（５００μＬ）を添加し、室温でさらに１８時間静置した。残渣にＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）を添加して、溶液をマスディレクテッド自動分取にてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上でＴＦＡ修飾因子を有するアセトニトリル水を用いて精製した。溶媒をラドリーブローダウン装置内の窒素流下で除去して、必要な生成物を得た。
【０３５６】
実施例１７Ｎ１−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−Ｎ２−メチル−Ｌ−アラニンアミドトリフルオロアセテート
【化１１２】
0005520969.tif 000124
【０３５７】
ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．８３分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５４８／５５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５８】
実施例１８Ｎ１−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−Ｌ−アラニンアミドトリフルオロアセテート
【化１１３】
0005520969.tif 000125
【０３５９】
ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．８２分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５３４／５３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６０】
実施例１９
Ｎ１−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−Ｄ−アラニンアミドトリフルオロアセテート
【化１１４】
0005520969.tif 000126
【０３６１】
ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．８２分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５３４／５３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６２】
実施例２０
Ｎ１−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］グリシンアミドトリフルオロアセテート
【化１１５】
0005520969.tif 000127
【０３６３】
ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．８１分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５２０／５２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６４】
実施例２１
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］プロパンジアミド
【化１１６】
0005520969.tif 000128
【０３６５】
ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．９３分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５４８／５５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６６】
実施例２２
Ｎ４−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−Ｎ１−メチル−Ｌ−アスパルトアミドトリフルオロアセテート
【化１１７】
0005520969.tif 000129
【０３６７】
ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．７９分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５９１／５９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６８】
実施例２３
メチルＮ４−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］アスパラギナートトリフルオロアセテート
【化１１８】
0005520969.tif 000130
【０３６９】
ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．８２分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５９２／５９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７０】
実施例２４
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−２−（２−ピロリジニル）アセトアミドトリフルオロアセテート
【化１１９】
0005520969.tif 000131
【０３７１】
ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．８２分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５７４／５７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７２】
実施例２５
３−アミノ−Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］ブタンアミドトリフルオロアセテート
【化１２０】
0005520969.tif 000132
【０３７３】
ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．８１分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５４８／５５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７４】
実施例２６
３−アミノ−Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−２−メチルプロパンアミドトリフルオロアセテート
【化１２１】
0005520969.tif 000133
【０３７５】
ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．８１分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５４８／５５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７６】
実施例２７
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−２−メチル−Ｌ−プロリンアミドトリフルオロアセテート
【化１２２】
0005520969.tif 000134
【０３７７】
ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．８４分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５７４／５７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７８】
実施例２８
（４Ｓ）−Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−４−フルオロ−Ｌ−プロリンアミドトリフルオロアセテート
【化１２３】
0005520969.tif 000135
【０３７９】
ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．８２分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５７８／５８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８０】
実施例２９
Ｎ１−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−Ｎ３−メチル−β−アラニンアミドトリフルオロアセテート
【化１２４】
0005520969.tif 000136
【０３８１】
ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．８１分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５４８／５５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８２】
実施例３０〜４３をＮ−［１−｛［３−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミドヒドロクロリド、ＨＡＴＵおよび適切なカルボン酸から上述のとおり（ただし脱保護は必要としなかったため、精製前のＨＣｌによる処理は行わなかった）アレイ形態で調製した。
【０３８３】
実施例３０
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−２−（メチルオキシ）アセトアミド
【化１２５】
0005520969.tif 000137
【０３８４】
ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．０５分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５３５／５３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８５】
実施例３１
Ｎ１−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルアラニンアミドトリフルオロアセテート
【化１２６】
0005520969.tif 000138
【０３８６】
ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．８３分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５６２／５６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８７】
実施例３２Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−２−ヒドロキシアセトアミド
【化１２７】
0005520969.tif 000139
【０３８８】
ＬＣＭＳ（Ｅ系）ＲＴ＝２．５０分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５２１／５２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８９】
実施例３３
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
【化１２８】
0005520969.tif 000140
【０３９０】
ＬＣＭＳ（Ｅ系）ＲＴ＝２．５３分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５５７／５５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９１】
実施例３４
Ｎ１−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−Ｎ２，Ｎ２，２−トリメチルアラニンアミドトリフルオロアセテート
【化１２９】
0005520969.tif 000141
【０３９２】
ＬＣＭＳ（Ｅ系）ＲＴ＝１．８３分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５７６／５７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９３】
実施例３５Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］テトラヒドロ−３−フランカルボキサミド
【化１３０】
0005520969.tif 000142
【０３９４】
ＬＣＭＳ（Ｅ系）ＲＴ＝２．６９分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５６１／５６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９５】
実施例３６
Ｎ１−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−Ｎ２−メチル−Ｎ２−［２−（メチルオキシ）エチル］グリシンアミドトリフルオロアセテート
【化１３１】
0005520969.tif 000143
【０３９６】
ＬＣＭＳ（Ｅ系）ＲＴ＝１．８７分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５９２／５９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９７】
実施例３７Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−２−ヒドロキシプロパンアミド
【化１３２】
0005520969.tif 000144
【０３９８】
ＬＣＭＳ（Ｅ系）ＲＴ＝２．５７分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５３５／５３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３９９】
実施例３８
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−１，３−オキサゾール−５−カルボキサミド
【化１３３】
0005520969.tif 000145
【０４００】
ＬＣＭＳ（Ｅ系）ＲＴ＝２．５９分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５５８／５６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０１】
実施例３９
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−１−メチル−Ｌ−プロリンアミドトリフルオロアセテート
【化１３４】
0005520969.tif 000146
【０４０２】
ＬＣＭＳ（Ｄ系）ＲＴ＝０．９４分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５７４／５７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０３】
実施例４０
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−１−メチル−Ｄ−プロリンアミドトリフルオロアセテート
【化１３５】
0005520969.tif 000147
【０４０４】
ＬＣＭＳ（Ｄ系）ＲＴ＝０．９５分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５７４／５７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０５】
実施例４１
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−３−フランカルボキサミド
【化１３６】
0005520969.tif 000148
【０４０６】
ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．１３分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５５６／５５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０７】
実施例４２
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−１−メチル−２−ピペリジンカルボキサミドトリフルオロアセテート
【化１３７】
0005520969.tif 000149
【０４０８】
ＬＣＭＳ（Ｄ系）ＲＴ＝０．９６分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５８８／５９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４０９】
実施例４３
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
【化１３８】
0005520969.tif 000150
【０４１０】
ＬＣＭＳ（Ｂ系）ＲＴ＝２．７１分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５７６／５７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１１】
実施例４４〜５２
ＨＡＴＵおよびＴＦＡを用いてＢｏｃ保護基を除去した、アレイ形態のＮ−［１−｛［３−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミドの一般的なアシル化方法：
ＨＡＴＵ（４５６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．２ｍＬ）に溶解してアリコートに分配し（０．１ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）、各酸モノマー（事前測量値０．１ｍｍｏｌ）に添加した。ＤＩＰＥＡ（４０μＬ、２．２当量）を各酸に添加し、キャップを装着して、２分間撹拌して分散を促進した。Ｎ−［１−｛［３−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミドクロリド（５９９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．４ｍＬ）に溶解してアリコートに分配し（０．２ｍＬ、０．１ｍｍｏｌ）、各酸のウェルに添加した。反応混合物を撹拌し、室温で４８時間静置した。ＤＭＦを窒素流（ラドリーブローダウン装置）により除去して半分の体積とした。ＴＦＡ（１００μＬ）を各ウェルに添加し、撹拌し、室温で１時間静置した。ＬＣＭＳにより反応の未完了が示され、ＤＭＦを窒素流（ラドリーブローダウン装置）により除去してほぼ乾燥させた。残渣にＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）を添加し、溶液をマスディレクテッド自動分取にてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上でＴＦＡ修飾因子を有するアセトニトリル水を用いて精製した。溶液をＰＬ−ＨＣＯ３  ＳＰＥ（０．２ｍｇ、６ｍＬ、ＭｅＯＨで予め調整）を通過させて脱塩化した。溶媒をＧｅｎｅｖａｃを用いて真空蒸発させて、必要な生成物を得た：
実施例４４
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−Ｌ−ヒスチジンアミド
【化１３９】
0005520969.tif 000151
【０４１２】
ＬＣＭＳ（Ｂ系）ＲＴ＝１．４２分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ６００／６０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１３】
実施例４５
Ｎ１−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−Ｄ−ロイシンアミド
【化１４０】
0005520969.tif 000152
【０４１４】
ＬＣＭＳ（Ｂ系）ＲＴ＝１．９７分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５７６／５７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１５】
実施例４６
Ｎ１−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−Ｄ−アロイソロイシンアミド
【化１４１】
0005520969.tif 000153
【０４１６】
ＬＣＭＳ（Ｂ系）ＲＴ＝１．９５分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５７６／５７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１７】
実施例４７
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド
【化１４２】
0005520969.tif 000154
【０４１８】
ＬＣＭＳ（Ｂ系）ＲＴ＝２．０１分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ６１０／６１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４１９】
実施例４８
Ｎ１−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−Ｄ−バリンアミド
【化１４３】
0005520969.tif 000155
【０４２０】
ＬＣＭＳ（Ｂ系）ＲＴ＝１．９０分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５６２／５６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２１】
実施例４９
Ｎ１−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−Ｌ−リシンアミド
【化１４４】
0005520969.tif 000156
【０４２２】
ＬＣＭＳ（Ｂ系）ＲＴ＝１．４６分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５９１／５９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２３】
実施例５０
（２Ｒ）−Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−２−アゼチジンカルボキサミドトリフルオロアセテート
【化１４５】
0005520969.tif 000157
【０４２４】
ＬＣＭＳ（Ｅ系）ＲＴ＝１．８０分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５４６／５４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２５】
実施例５１
（２Ｓ）−Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−２−ピペリジンカルボキサミドトリフルオロアセテート
【化１４６】
0005520969.tif 000158
【０４２６】
ＬＣＭＳ（Ｅ系）ＲＴ＝１．８５分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５７４／５７６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２７】
実施例５２
（４Ｒ）−Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−４−フルオロ−Ｌ−プロリンアミドトリフルオロアセテート
【化１４７】
0005520969.tif 000159
【０４２８】
ＬＣＭＳ（Ｅ系）ＲＴ＝１．８２分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５７８／５８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４２９】
実施例５３Ｎ−［１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミド
【化１４８】
0005520969.tif 000160
【０４３０】
５−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］−Ｎ−［４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−チオフェンスルホンアミド（調製については、中間体１０を参照されたい）（１５０ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１５０ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）および［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メタノール（Ａｌｄｒｉｃｈ）（９６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）を室温でアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．１１３ｍＬ、０．５７２ｍｍｏｌ）を添加した。生成混合物を６０℃で３時間撹拌した。ＤＣＭ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）を添加し、有機相を分離した。水層をＤＣＭ３ｍＬでさらに抽出した。併合有機溶液を疎水性フリット上で乾燥させ、ブローダウン装置内の窒素流下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにてフラッシュマスターＩＩ上のシリカ５０ｇカートリッジ上で０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ勾配を用いて６０分かけて精製した。適切な留分を併合し、真空蒸発させて、残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、１．４３ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）で処理した。生成混合物を６０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて、残渣をＤＣＭ２ｍＬ、水３ｍＬ間に分配した。水層のｐＨが約１となるまで希釈ＨＣｌ溶液を添加した。有機相を分離し、水層をＤＣＭ２ｍＬでさらに抽出した。併合有機溶液を疎水性フリット上で乾燥させ、ブローダウン装置内の窒素流下で濃縮した。残渣を１：１ＭｅＯＨ−ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、ＭＤＡＰ（ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム）にて溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸）で溶出して精製した。溶媒をラドリーブローダウン装置内の窒素流下で適切な留分から除去して、標題化合物（５２．６ｍｇ、３７％）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．１７分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４９４／４９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３１】
実施例５４Ｎ１−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−Ｏ−メチルセリンアミドトリフルオロアセテート
上記の一般的な手順に従い、ＨＡＴＵおよびＴＦＡを用いてＢｏｃ保護基を除去し、Ｎ−［１−｛［３−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミドのアシル化により、アレイ形態の標題化合物を調製した。
【化１４９】
0005520969.tif 000161
【０４３２】
ＬＣＭＳ（Ｅ系）ＲＴ＝１．８３分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５６４／５６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３３】
実施例５５Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−４，４−ジフルオロ−Ｄ−プロリンアミドトリフルオロアセテート
【化１５０】
0005520969.tif 000162
【０４３４】
１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４，４−ジフルオロ−Ｌ−プロリン（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）（２１５ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ）のＤＩＰＥＡ溶液（０．１５０ｍＬ、０．８５７ｍｍｏｌ）および乾燥テトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）を室温で２分間撹拌した後、１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペン−１−アミン（１１３μＬ、０．８５７ｍｍｏｌ）を滴下した。生成した濁った混合物を室温で４５分間撹拌した後、Ｎ−［１−｛［３−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミドヒドロクロリド（調製については、中間体４を参照されたい）（２１４ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．２２４ｍＬ、１．２８ｍｍｏｌ）、およびさらなるＴＨＦ（５ｍＬ）を添加した。反応混合物は溶液中になく、室温で３日間静置した。次いでそれを真空濃縮し、残渣を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶液間に分配した。水溶液を酢酸エチルで抽出し（２回）、併合有機溶液を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して、淡黄色油を残した。これを等分の３部に分配し、マスディレクテッド自動分取にてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上でギ酸修飾因子を有するアセトニトリル水を用いて精製した。必要な留分を併合し、真空濃縮して、生成物（３５ｍｇ、１２％）を白色粉末として得た。ＬＣＭＳにより、ＨＰＬＣにおける廃棄物が生成物より多いことが示されたので、廃棄物を真空濃縮し、生成した残渣をシリカ５０ｇカートリッジ上でジクロロメタンに負荷して、クロマトグラフィーにてフラッシュマスター上で０〜５０％酢酸エチル−ジクロロメタンを用いて４０分かけて精製した。適切な留分を併合し、真空蒸発させてより多くの生成物１，１−ジメチルエチル（２Ｒ）−２−（｛［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）−４，４−ジフルオロ−１−ピロリジンカルボキシレート（１７６ｍｇ）を淡黄色油として得た。この物質を採取し、さらに精製せずに次工程に用いた。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．２２分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ６９６／６９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３５】
生成物の第二バッチ（１７６ｍｇ）を乾燥ＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解してジクロロメタンおよびトリフルオロ酢酸溶液（３ｍＬ）の４：１混合物で処理した。生成した反応混合物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより少量の出発物質が依然として存在することが示されたので、さらなるＤＣＭ−ＴＦＡ（４：１、１ｍＬ）を反応混合物に添加し、室温で一晩静置した。反応混合物を真空濃縮し、残渣を最少量のＭｅＯＨに溶解してから、（ＭｅＯＨで）予め調整したＳＣＸ−２カートリッジ（５０ｇ）上に負荷した。カートリッジをＭｅＯＨ（４体積）で洗浄してから、１０％ＮＨ３のＭｅＯＨ水溶液で溶出した。必要な留分を真空濃縮し、標題化合物の遊離塩基を得た。この物質を最少量のメタノール溶液に溶解し、トリフルオロ酢酸（約０．００７ｍＬ）で処理した。次いでこれを真空濃縮し、標題化合物（７８ｍｇ、３６％）を淡褐色油として得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．８９分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５９６／５９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３６】
実施例５６Ｎ１−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−Ｎ２，２−ジメチルアラニンアミドホルマート
【化１５１】
0005520969.tif 000163
【０４３７】
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ，２−ジメチルアラニン（１７４ｍｇ、０．８０１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ溶液（８ｍＬ）に１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミン（０．１０６ｍＬ、０．８０１ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、生成混合物を３０分間撹拌した。Ｎ−［１−｛［３−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミドヒドロクロリド（調製については、中間体４を参照されたい）（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２０９ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で９０分間撹拌した（不均一反応）。溶解度を改善する試みにおいて、さらなる無水テトラヒドロフラン８ｍＬおよび７０μＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌してから、真空蒸発させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチル間に分配した。有機層を分離し、疎水性フリットを通過させ、真空蒸発させて、クリーム油を得た。残渣（２８６ｍｇ）をＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（１：１）に溶解して（１ｍＬで３回）、ＭＤＡＰにて（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム１５０ｍｍ×３０ｍｍ内径５μｍ包装直径、外気温）上で溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：０．１％ｖ／ｖギ酸水溶液、Ｂ：０．１％ｖ／ｖギ酸のアセトニトリル溶液）で２５分かけて溶出して精製した。適切な留分を併合し、真空蒸発させて、標題化合物を透明油として得た（２１１ｍｇ、８７％）。ＬＣＭＳ（Ｂ系）ＲＴ＝１．７５分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５６２／５６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４３８】
実施例５７Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド
【化１５２】
0005520969.tif 000164
【０４３９】
２−ヒドロキシ−２−メチルプロパン酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２０．８４ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチル−１−プロペン−１−アミン（０．０２６ｍＬ、０．２００ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。生成混合物を室温で３０分間撹拌した。これにＮ−［１−｛［３−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミドヒドロクロリド（調製については、中間体４を参照されたい）（５０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０５２ｍＬ、０．３００ｍｍｏｌ）を連続的に添加した。室温で１時間撹拌後、ＬＣＭＳにより生成物が主要なピークとして示された。反応混合物をラドリーブローダウン装置内の窒素流下で濃縮し、残渣を１：１ＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、ＭＤＡＰにてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上でギ酸修飾因子を有するアセトニトリル水を用いて精製した。溶媒をラドリーブローダウン装置内の窒素流下で除去して、標題化合物（４８．５ｍｇ、８８％）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．０５分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５４９／５５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４０】
実施例５７代替調製
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド
【化１５３】
0005520969.tif 000165
【０４４１】
２−｛［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］アミノ｝−１，１−ジメチル−２−オキソエチルアセテート（調製については、中間体２７を参照されたい）（３７ｇ、６２．６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２０００ｍＬ）に炭酸カリウム（２６．０ｇ、１８８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。１０分間撹拌後、反応混合物が結晶化し始めた。それを３時間撹拌した。固体を濾過して、濾過液を真空蒸発させた。残渣を２Ｍ  ＨＣｌで酸化して、それを酢酸エチル（５００ｍＬ）で抽出した。
【０４４２】
濾過した固体を水（１０００ｍＬ）で処理して、生成懸濁液を２Ｍ  ＨＣｌで酸化した。次いでそれを酢酸エチルで抽出した（５００ｍＬで２回）。併合有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空蒸発させた。残渣をＤＣＭに溶解し、１５００ｇシリカカラム上に負荷した。それを５０〜１００％酢酸エチル−シクロヘキサン８ＣＶで溶出した。必要な留分を併合し、真空蒸発させて、標題化合物（３０．４２ｇ、８９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．００分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５４９／５５１  （Ｍ＋Ｈ）＋；    １Ｈ  ＮＭＲ  δ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，６００  ＭＨｚ）：  １０．４０  （ｓ，  １Ｈ），  ８．１３  （ｔ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．３７  （ｄ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２６  （ｔ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．２３  （ｔ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ＝４．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１７  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ７．１４  （ｂｒ．  ｓ．，  １Ｈ），  ７．１３  （ｄ，  Ｊ＝８．０  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．９８  （ｄ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ６．５０  （ｄ，  Ｊ＝７．５  Ｈｚ，  １Ｈ），  ５．４８  （ｓ，  ２Ｈ），  ５．３４  （ｓ，  １Ｈ），  ４．２２  （ｄ，  Ｊ＝６．０  Ｈｚ，  ２Ｈ），  ３．７６  （ｓ，  ３Ｈ），  １．２４  （ｓ，  ６Ｈ）。
【０４４３】
実施例５８
５−クロロ−Ｎ−｛４−（メチルオキシ）−１−［（３−｛［（メチルスルホニル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−チオフェンスルホンアミド
【化１５４】
0005520969.tif 000166
【０４４４】
Ｎ−［１−｛［３−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミドヒドロクロリド（（調製については、中間体４を参照されたい）５１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭの懸濁液（３ｍＬ）に塩化メタンスルホニル（８μＬ、０．１ｍｍｏｌ）、続いてピリジン（１ｍＬ）を添加した。生成した淡黄色溶液を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳにより必要な生成物は１９％しかないことが示された。トリエチルアミン（１４μＬ、０．１０ｍｍｏｌ）、続いてさらなる塩化メタンスルホニル（８μＬ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌をさらに３０分間継続した。次いで反応混合物を真空濃縮し、残渣を１：１ＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸）で溶出して、ＭＤＡＰ（ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム）にて精製した。溶媒を真空蒸発させて、標題生成物（１０．７ｍｇ、１９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．１３分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５４１／５４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４５】
実施例５９
Ｎ−［１−［（３−｛［（アミノカルボニル）アミノ］メチル｝フェニル）メチル］−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミド
【化１５５】
0005520969.tif 000167
【０４４６】
Ｎ−［１−｛［３−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミドヒドロクロリド（（調製については、中間体４を参照されたい）４７ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（０．４ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０１３ｍＬ、０．０９４ｍｍｏｌ）の懸濁液に酢酸（１．５ｍＬ）を添加した。シアン酸カリウム（１１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の水溶液（０．２ｍＬ）をｐｏｔｉｏｎｗｉｓｅで添加した。生成した透明溶液を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳにより反応の未完了、および出発物質より高いパーセンテージの生成物が示された。反応混合物を真空濃縮し、生成油を等分の２部に分配した。それぞれ１：１ＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、ＭＤＡＰにてＸｂｒｉｄｇｅカラム上で炭酸アンモニウム修飾因子を有するアセトニトリル水を用いて精製した。適切な留分を併合し、真空濃縮して２つの各バッチを得て、これらは純度が高くなかったために併合し、ＭＤＡＰにて再精製して、標題化合物（２．４ｍｇ、５％）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．９５分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５０６／５０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４７】
実施例６０５−クロロ−Ｎ−［１−（｛３−［（｛［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）メチル］フェニル｝メチル）−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−チオフェンスルホンアミド
【化１５６】
0005520969.tif 000168
【０４４８】
Ｎ−［１−｛［３−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミドヒドロクロリド（調製については、中間体４を参照されたい）（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭの懸濁液（０．５ｍＬ）にトリエチルアミン（０．０１５ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）、続いてｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート（０．０１３ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間半撹拌した。ＬＣＭＳにより主に必要な生成物（６％出発物質含有）が示された。反応混合物をＤＣＭおよびメタノールで希釈してから、真空濃縮した。生成した残渣を１：１ＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、ＭＤＡＰ（ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム）にて溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸）で溶出して精製した。溶媒を真空蒸発させて、標題化合物（５２ｍｇ、８４％）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．１５分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５６２／５６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４９】
実施例６１
５−クロロ−Ｎ−［１−（｛３−［（｛［（１−メチルエチル）アミノ］カルボニル｝アミノ）メチル］フェニル｝メチル）−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−チオフェンスルホンアミド
【化１５７】
0005520969.tif 000169
【０４５０】
Ｎ−［１−｛［３−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミドヒドロクロリド（調製については、中間体４を参照されたい）（５２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＣＭの懸濁液（０．５ｍＬ）にトリエチルアミン（１５μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）、続いてイソシアン酸イソプロピル（１１μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で４５分間撹拌した。ＬＣＭＳにより主に生成物が示された。反応混合物をＤＣＭおよびメタノールで希釈してから、真空濃縮した。生成した残渣を１：１ＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、ＭＤＡＰ（ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム）にて溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸）で溶出して精製した。溶媒を真空蒸発させて、標題化合物（４３ｍｇ、７５％）を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．１１分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５４８／５５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５１】
実施例６２
Ｎ−［１−｛［４−（アミノスルホニル）フェニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミド
【化１５８】
0005520969.tif 000170
【０４５２】
５−クロロ−Ｎ−［４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ−（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）−２−チオフェンスルホンアミド（調製については、中間体８を参照されたい）（１．７３４ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．４ｍＬ）に溶解して、アリコート（０．１ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を４−（ブロモメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＡＰＡＣ  Ｐｈａｒｍ）（０．１５ｍｍｏｌ）に添加し、炭酸カリウム（０．１５ｍｍｏｌ）を最後に添加した。試験管にキャップを装着して撹拌した。室温で１８時間静置して、さらなる炭酸カリウム（過剰）を添加し、試験管を再撹拌した。ａｌｌｔｅｃｈ試験管を介して濾過して無機固体を除き、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）で試験管を洗浄し、ラドリーブローダウン装置内の窒素流下で吹出して乾燥させた。ＤＣＭ（０．５ｍＬ）に再溶解して、１０ｇシリカカートリッジに適用し、クロマトグラフィーにてフラッシュマスター上で０〜１００％ＤＣＭ−（２０％ＥｔＯＡｃを有するＤＣＭ）勾配を用いて２０分かけて精製した。適切な留分を併合し、Ｇｅｎｅｖａｃを用いて真空蒸発させた。残渣をＴＢＡＦ（１Ｍ、０．５ｍＬ）に溶解し、マイクロウェーブオーブンで加熱した（５０ワット、１０分間、約１１０℃で）。試料をＭＤＡＰにてＡｔｌａｎｔｉｓカラム上でギ酸修飾因子を有するアセトニトリル水を用いて精製した。溶媒をＧｅｎｅｖａｃを用いて真空蒸発させて、標題化合物（７．９ｍｇ、１０％）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．９２分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５１３／５１５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例６３２−（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【化１５９】
0005520969.tif 000171
【０４５３】
５−クロロ−Ｎ−［４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−チオフェンスルホンアミド（調製については、中間体２６を参照されたい）（９００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、フェニルメチル［３−（ブロモメチル）フェニル］アセテート（Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  １９９２，  ３５，  ２５５１−２５６２，  ｃｏｍｐｏｕｎｄ  １３）（１．２３ｇ、３．８４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（５２５ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）の乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（５０ｍＬ）との混合物を撹拌し、２時間還流状態に加熱した。反応混合物を水（５０ｍＬ）および酢酸エチル（５０ｍＬ）間に分配した。水溶液を酢酸エチルで抽出した（２回）。併合有機溶液を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して、濃黄色油を残した。試料をジクロロメタンに負荷して、クロマトグラフィーにてフラッシュマスター上のシリカ１００ｇカートリッジ上で０〜５０％酢酸エチル−シクロヘキサン勾配を用いて４０分かけて精製した。適切な留分を併合し、真空蒸発させて、フェニルメチル（３−｛［３−［［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）アミノ］−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）アセテート（１．０３８ｇ、７７％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．６３分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ７２９／７３１（Ｍ＋ＮＨ４）＋。この１部（１０３ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）にメチルアミンＴＨＦ溶液（２Ｍ、２．１ｍＬ、４．２０ｍｍｏｌ）（過剰を添加してエステルのマイクロウェーブ容器への移動を促進）および１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン（ＴＢＤ）（６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロウェーブ容器を密閉してＢｉｏｔａｇｅ社製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒで６０分間８０℃で加熱した。ＬＣＭＳにより反応の完了が示された。反応混合物を真空濃縮し、淡黄色油を残した。これを等分の２部に分配し、各部を１：１ＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、ＭＤＡＰ（ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム）にて溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸）で溶出して精製した。溶媒を真空蒸発させて、２−（３−｛［３−［［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）アミノ］−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）−Ｎ−メチルアセトアミド（３９ｍｇ、４２％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝１．４３分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ６３５／６３７（Ｍ＋Ｈ）＋。この生成物とＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（１Ｍ、０．６２ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）との混合物を、０．２〜２ｍＬマイクロウェーブ容器に密閉した。テトラヒドロフラン（０．８ｍＬ）を混合物に添加し、Ｂｉｏｔａｇｅ社製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロウェーブオーブンで標準で１００℃に１０分間加熱した。これをさらに２回反復した。次いで反応混合物を水およびジクロロメタン間に分配した。この相を疎水性フリットを用いて分離した。水溶液をＤＣＭで抽出し��２回）、併合有機溶液を真空濃縮して、白色油（４６ｍｇ）を残した。これを１：１ＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、ＭＤＡＰ（ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム）にて溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸）で溶出して精製した。溶媒を真空蒸発させて、標題化合物（９ｍｇ、２９％）を白色粉末として得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．０６分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５０５／５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５４】
実施例６４
３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝ベンズアミド
【化１６０】
0005520969.tif 000172
【０４５５】
５−クロロ−Ｎ−［４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ−（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）−２−チオフェンスルホンアミド（調製については、中間体８を参照されたい）（１５０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（２ｍＬ）に炭酸カリウム（８７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）および３−（クロロメチル）ベンズアミド（Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）（６４．４ｍｇ、０．３８０ｍｍｏｌ）を外気温で添加した。生成混合物を５０℃で一晩撹拌してから、ＤＣＭ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）で希釈した。有機混合物を分配し、水層をＤＣＭ２ｍＬでさらに抽出した。有機溶液を併合し、疎水性フリット上で乾燥させ、ブローダウン装置内の窒素流下で蒸発させた。ＬＣＭＳにより粗生成物はさらに精製せずに次工程に使用する上で十分に純粋であると判断した。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．３７分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ６０７／６０９（Ｍ＋Ｈ）＋。Ｂｉｏｔａｇｅ社製マイクロウェーブ反応用容器２〜５ｍＬ中、粗インダゾール生成物およびＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（１Ｍ、３．１６ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を密閉して、Ｂｉｏｔａｇｅ社製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒで１１０℃で１０分間加熱した（超高吸収レベル）。次いで粗混合物をＤＣＭ２ｍＬおよび水２ｍＬで希釈した。有機層を分離し、水層をＤＣＭ２ｍＬでさらに抽出した。併合有機溶液を疎水性フリット上で乾燥させ、ブローダウン装置内の窒素流下で蒸発させた。残渣を１：１ＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、ＭＤＡＰ（ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム）にて溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸）で溶出して精製した。溶媒をラドリーブローダウン装置内の窒素流下で除去して、標題化合物（７６ｍｇ、５０％）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．９７分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４７７／４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５６】
実施例６５
３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝−Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］ベンズアミド
【化１６１】
0005520969.tif 000173
【０４５７】
５−クロロ−Ｎ−［４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ−（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）−２−チオフェンスルホンアミド（調製については、中間体８を参照されたい）（１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）にＫ２ＣＯ３（０．５８３ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）およびメチル３−（ブロモメチル）ベンゾエート（Ａｌｆａ  Ａｅｓａｒ）（０．５８０ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を外気温で添加した。生成混合物を５０℃で２時間撹拌し、この時点までに、ＬＣＭＳにより生成物が主要なピークとして示された。反応混合物をＤＣＭ２０ｍＬおよび水２０ｍＬで希釈した。有機相を分離し、水層をＤＣＭ２０ｍＬでさらに抽出した。併合有機溶液をブラインで洗浄し、疎水性フリット上で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をシリカ１００ｇカートリッジ上のジクロロメタンに負荷し、クロマトグラフィーにてフラッシュマスター上で０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭ勾配を用いて４０分かけて精製し、メチル３−｛［３−［［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）アミノ］−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝ベンゾエート（５７１ｍｇ、４３％）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．６０分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ６２２／６２４。生成物の１部（７０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）をＢｉｏｔａｇｅ社製マイクロウェーブ反応用容器０．２〜０．５ｍＬに入れてから、Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，２−エタンジアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（２４６μＬ、２．２５ｍｍｏｌ）、１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン（ＴＢＤ）（７．８３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を密閉して、Ｂｉｏｔａｇｅ社製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒで初回の超高吸収レベルを用いて８０℃に７５分間加熱した。反応物を冷却後、ＬＣＭＳにより生成物が単一のピークとして示された。反応混合物をＤＣＭ（２ｍＬ）および水（３ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水層をＤＣＭ２ｍＬでさらに抽出した。併合有機溶液を疎水性フリットを介して乾燥させ、窒素ブローダウン装置内で濃縮した。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．４６分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ６７８／６８０（Ｍ＋Ｈ）＋。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ社製マイクロウェーブ反応用容器０．５〜２ｍＬに入れて、ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（１．１２５ｍＬ、１．１２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を密閉して、Ｂｉｏｔａｇｅ社製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒで１１０℃で１５分間加熱した（超高吸収レベル）。溶媒をブローダウン装置内の窒素流下で３５℃で一晩除去した。残渣を１：１ＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、ＭＤＡＰにて標準的なＣ１８カラム上でＴＦＡ修飾因子を有するアセトニトリル水を用いて精製した。溶媒をラドリーブローダウン装置内の窒素流下で除去し、残渣をさらに（ＭｅＯＨで予め調整した）ＳＣＸ−２イオン交換カートリッジ上、化合物をメタノールに負荷し、メタノール（２カラム体積）、続いて２Ｍ  ＮＨ３のメタノール溶液で溶出して精製した。アンモニア性留分を減圧濃縮して、標題化合物（５５．３ｍｇ、９０％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｅ���）ＲＴ＝２．１５分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５４８／５５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５８】
実施例６６
３−［（４−（メチルオキシ）−３−｛［（５−メチル−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］ベンズアミド
【化１６２】
0005520969.tif 000174
【０４５９】
３−｛［３−アミノ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝ベンズアミド（調製については、中間体１２を参照されたい）２２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をピリジン（１．６ｍＬ）に溶解して、５−メチル−２−チオフェンスルホニルクロリド（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌してから、一晩室温で静置した。ＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）を反応混合物に添加しＭＤＡＰにてＡｔｌａｎｔｉｓカラム上でギ酸修飾因子を有するアセトニトリル水を用いて精製した。溶媒をＧｅｎｅｖａｃを用いて真空蒸発させて、標題化合物（１４．２ｍｇ、４４％）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．９２分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６０】
実施例６７
３−｛［３−｛［（５−ブロモ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝ベンズアミド
【化１６３】
0005520969.tif 000175
【０４６１】
３−｛［３−アミノ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝ベンズアミド（調製については、中間体１２を参照されたい）（２２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）をピリジン（１．６ｍＬ）に溶解して、５−ブロモ−２−チオフェンスルホニルクロリド（２７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を室温で５分間撹拌してから、一晩室温で静置した。ＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）を反応混合物に添加しＭＤＡＰにてＡｔｌａｎｔｉｓカラム上でギ酸修飾因子を有するアセトニトリル水を用いて精製した。溶媒をＧｅｎｅｖａｃを用いて真空蒸発させて、標題化合物（４．６ｍｇ、１２％）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．０４分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５２１／５２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６２】
実施例６８
３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−７−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝ベンズアミド
【化１６４】
0005520969.tif 000176
【０４６３】
３−｛［３−アミノ−７−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝ベンズアミド（調製については、中間体１４を参照されたい）（２２ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の無水ピリジン溶液（１ｍＬ）および無水ジクロロメタン溶液（３ｍＬ）（出発物質が溶液中へ進入するために必要な熱線銃で混合物を数分間穏やかに加熱）に５−クロロ−２−チオフェンスルホニルクロリド（１６．７１ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン溶液（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を室温で４５分間撹拌してから、４５℃で３０分間撹拌した。５−クロロ−２−チオフェンスルホニルクロリド（１６．７ｍｇ）の無水ジクロロメタン溶液（０．２ｍＬ）を反応混合物に添加し、４５℃で２５時間撹拌した。反応混合物を冷却してから、水およびジクロロメタン間に分配した。有機層を疎水性フリットを通過させ、真空蒸発させて、淡黄色固体を得た。固体をＭｅＯＨ−ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、ＭＤＡＰにてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上で、溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：０．１％ｖ／ｖギ酸水溶液、Ｂ：０．１％ｖ／ｖギ酸のアセトニトリル溶液）で溶出して精製した。適切な留分を真空蒸発させて、標題化合物を白色固体として得た（１５．７ｍｇ、４５％）。ＬＣＭＳ（５分実行）ＲＴ＝２．６２分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４９５／４９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６４】
実施例６９
３−［（３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−７−フルオロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］ベンズアミド
【化１６５】
0005520969.tif 000177
【０４６５】
３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−７−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝ベンズアミド（調製については、実施例６８を参照されたい）（１５．７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭの懸濁液（２ｍＬ）を三臭化ホウ素のＤＣＭ溶液（１Ｍ、０．０３２ｍＬ）で窒素雰囲気下、室温で処理した。反応混合物を室温で４５分間撹拌してから、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を滴下して、反応物を急冷した。次いで混合物をさらに飽和重炭酸ナトリウム水溶液および１０％メタノールの酢酸エチル溶液間に分配した（有機層と水層の両方に不溶性の白色沈殿物が存在した）。有機層を分離し、疎水性フリットを通過させ、真空蒸発させて、黄色固体（１３ｍｇ）を得た。これをＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（１：１）（０．５ｍＬ）に溶解し、ＭＤＡＰにてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上で、溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：０．１％ｖ／ｖギ酸水溶液、Ｂ：０．１％ｖ／ｖギ酸のアセトニトリル溶液）で溶出して精製した。適切な留分を真空蒸発させて、標題化合物（８．５ｍｇ、５６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ｂ系）ＲＴ＝２．４１分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４８１／４８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６６】
実施例７０
３−［（３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］ベンズアミド
【化１６６】
0005520969.tif 000178
【０４６７】
３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝ベンズアミド（調製については、実施例６４を参照されたい）（５０．０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の無水ＤＣＭの懸濁液（１．５ｍＬ）を三臭化ホウ素のＤＣＭ溶液（１Ｍ、０．１０５ｍＬ、０．１０５ｍｍｏｌ）で窒素雰囲気下、室温で処理し、混合物を室温で４５分間撹拌した。さらなる三臭化ホウ素溶液の１部０．２ｍＬを添加し、反応混合物を室温で９０分間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液を滴下して、反応物を急冷した。次いで反応物をさらに飽和重炭酸ナトリウム水溶液および１０％メタノールの酢酸エチル溶液間に分配した（有機層と水層の両方に不溶性の白色沈殿物が存在した）。有機層を分離し、疎水性フリットを通過させ、真空蒸発させて、オフホワイト色固体（５８ｍｇ）を得て、これをＭｅＯＨ−ＤＭＳＯ（１：１）（１ｍＬ）に溶解し、ＭＤＡＰにてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上で、溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：０．１％ｖ／ｖギ酸水溶液、Ｂ：０．１％ｖ／ｖギ酸のアセトニトリル溶液で２５分実行）で溶出して精製した。適切な留分を真空蒸発させて、白色固体（１７ｍｇ、３５％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｂ系）ＲＴ＝２．１８分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４６３／４６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４６８】
実施例７１
Ｎ１−（｛３−［（３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ２−メチル−Ｄ−アラニンアミドギ酸塩
【化１６７】
0005520969.tif 000179
【０４６９】
Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（３９．７ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（１ｍＬ）にＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−Ｄ−アラニン（１１．９１ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３０６ｍＬ、０．１７６ｍｍｏｌ）、最後にＮ−（１−｛［３−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミドギ酸塩（調製については、中間体１５を参照されたい）（２９ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（１ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌してから、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチル間に分配した。有機層を分離し、ブライン−水（１：１）で洗浄し、疎水性フリットを通過させ、真空蒸発させて、無色油を得た。所望のＢＯＣ保護生成物のＬＣＭＳ（Ｂ系）ＲＴ＝３．０１分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ６３４／６３６（Ｍ＋Ｈ）＋。この生成物を塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、０．５ｍＬ）に懸濁し、溶液中で反応が起こるまでメタノールを添加した。混合物を室温で１８時間撹拌してから、真空蒸発させて、無色油を得た。残った油をＭｅＯＨ−ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に溶解し、ＭＤＡＰにてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラムのＯＡ  ＭＤＡＰ上で、溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：０．１％ｖ／ｖギ酸水溶液、Ｂ：０．１％ｖ／ｖギ酸のアセトニトリル溶液）で溶出して精製した（２５分実行）。適切な留分を併合し、真空蒸発させて、標題化合物を無色油として得た（１５ｍｇ、４４％）。ＬＣＭＳ（Ｂ系）ＲＴ＝１．６３分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５３４／５３６（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例７２
Ｎ−（｛３−［（３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）アセトアミド
【化１６８】
0005520969.tif 000180
【０４７０】
Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（３９．７ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に酢酸（３．３６μＬ、０．０５９ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３１ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、最後にＮ−（１−｛［３−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミドギ酸塩（調製については、中間体１５を参照されたい）（２９ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（１ｍＬ）を室温で添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチル間に分配した。有機層を分離し、ブライン：水（１：１）で洗浄し、疎水性フリットを通過させ、真空蒸発させて、無色油（２３ｍｇ）を得た。これをＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、ＭＤＡＰにてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上で、溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：０．１％ｖ／ｖギ酸水溶液、Ｂ：０．１％ｖ／ｖギ酸のアセトニトリル溶液）で溶出して精製した（２５分実行）。適切な留分を真空蒸発させて、標題化合物を無色油として得た（２０ｍｇ、６９％）。ＬＣＭＳ（Ｂ系）ＲＴ＝２．４１分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４９１／４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７１】
実施例７３
Ｎ−（｛３−［（３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−モルホリンカルボキサミドギ酸塩
【化１６９】
0005520969.tif 000181
【０４７２】
Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（４３．８ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（１ｍＬ）にモルホリン−３，４−ジカルボン酸４−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ）（１４．９５ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３４ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ）、最後にＮ−（１−｛［３−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミドギ酸塩（調製については、中間体１５を参照されたい）（３２ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（１ｍＬ）を室温で添加し、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチル間に分配した。有機層を分離し、ブライン−水（１：１）で洗浄し、疎水性フリットを通過させ、真空蒸発させて、無色油を得た。１，１−ジメチルエチル３−｛［（｛３−［（３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）アミノ］カルボニル｝−４−モルホリンカルボキシレートのＬＣＭＳ（Ｂ系）ＲＴ＝２．９１分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ６６２／６６４（Ｍ＋Ｈ）＋。これを無水ジクロロメタン（２ｍＬ）に懸濁し、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、０．１６２ｍＬ、０．６４６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物は依然として懸濁液であったため、溶液中で反応が起こるまでメタノールを滴下した。混合物を室温で１時間撹拌し、さらに塩化水素溶液の１部（４Ｍ、０．１６２ｍＬ）を反応混合物に添加し、９０分間撹拌した。さらに別の塩化水素溶液の１部（４Ｍ、０．１６２ｍＬ）を反応混合物に添加し、９０分間撹拌した。反応混合物を真空蒸発させて、無色油を得た。残った油をＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、ＭＤＡＰ  Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラムにて、溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：０．１％ｖ／ｖギ酸水溶液、Ｂ：０．１％ｖ／ｖギ酸のアセトニトリル溶液）で溶出して精製した（２５分実行）。適切な留分を併合し、真空蒸発させて、標題化合物を無色油として得た（１７ｍｇ、４３％）。ＬＣＭＳ（Ｂ系）ＲＴ＝１．６２分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５６２／５６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７３】
実施例７４５−クロロ−Ｎ−［１−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）メチル］−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−チオフェンスルホンアミド
【化１７０】
0005520969.tif 000182
【０４７４】
５−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］−Ｎ−［１−［（３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）メチル］−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−チオフェンスルホンアミド（調製については、中間体１８を参照されたい）（１４０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をメタノール（２５ｍＬ）に懸濁し、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ）で処理した。混合物を６０℃に４時間加熱してから、減圧濃縮した。残渣を２Ｍ  ＨＣｌ（２ｍＬ）および酢酸エチル間に分配した。水層を逆抽出して、有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。残渣を１：１ＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（１．５ｍＬ）に溶解し、ＭＤＡＰにてＸｂｒｉｄｇｅカラム上で炭酸アンモニウム修飾因子を有するアセトニトリル水を用いて精製した。適切な留分を真空蒸発させて、標題生成物（４０ｍｇ、３９％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ系）ＲＴ＝２．２９分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５２１／５２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７５】
実施例７５５−クロロ−Ｎ−［１−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）メチル］−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−チオフェンスルホンアミド
【化１７１】
0005520969.tif 000183
【０４７６】
５−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］−Ｎ−［１−［（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）メチル］−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−チオフェンスルホンアミド（調製については、中間体１８を参照されたい）（９１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（５ｍＬ）を２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１ｍＬ）で処理して、混合物を７０℃に２時間加熱してから、室温で週末にかけて静置した。溶媒をこの時点までに蒸発させて、白色固体残渣を水および２Ｍ  ＨＣｌ溶液（１ｍＬ）で希釈して、酢酸エチルで抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発乾燥させた（７２ｍｇ）。残渣を１：１ＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、ＭＤＡＰにてＸｂｒｉｄｇｅカラム上で炭酸アンモニウム修飾因子を有するアセトニトリル水を用いて精製した。溶媒を真空蒸発させて、標題化合物（４３ｍｇ、６４％）を無色ゴムとして得た。ＬＣＭＳ（Ｃ系）ＲＴ＝２．２０分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５２１／５２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４７７】
実施例７６
５−クロロ−Ｎ−［１−｛［４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−チオフェンスルホンアミド
【化１７２】
0005520969.tif 000184
【０４７８】
４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−３−（メチルオキシ）フェニル］メタノール（調製については、中間体２０を参照されたい）（１．２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．１ｇ、８ｍｍｏｌ）、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５３ｇ、６．７ｍｍｏｌ）および５−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］−Ｎ−［４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−チオフェンスルホンアミド（調製については、中間体１０を参照されたい）（２．７９ｇ、５．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（６０ｍＬ）を窒素雰囲気下で８０℃に２０時間加熱した。混合物を減圧濃縮してから、２つの５０ｇのＳＣＸ−２イオン交換カートリッジに適用して、ＭｅＯＨ、続いて１０％アンモニアのＭｅＯＨ水溶液で溶出した。次いで、アンモニア水溶液を濃縮して、ゴムを得た。残渣をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）に溶解し、次いで２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）で処理して８０℃に２時間加熱した。ＬＣＭＳにより、完了および２つの生成物、ＲＴ＝０．９５分、４２％および０．９８分、２５％ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５５１／５５３（Ｍ＋Ｈ）＋の形成が示された。混合物を２Ｍ  ＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理して減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルおよびＮａＨＣＯ３溶液間に分配した（ＨＣｌ添加後の溶液ｐＨは５〜６であったため、ＮａＨＣＯ３を添加して抽出前にｐＨ８とした）。有機溶液をＴＨＦ（２０ｍＬ）で希釈して、溶液からゴムを分離した。有機溶液をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧蒸発させてゴムを得た（１．９２ｇ）。これをクロロホルムに溶解して、クロマトグラフィーにてフラッシュマスター上の２つの１００ｇシリカカートリッジ上、第一カートリッジにおいて０〜１５％メタノール（１％Ｅｔ３Ｎ含有）−ジクロロメタンを用いて４０分かけて、第二カートリッジにおいて０〜３０％メタノール（１％Ｅｔ３Ｎ含有）−ジクロロメタンを用いて４０分かけて精製した。第一カートリッジからの最初の留分（ＲＴ＝０．９７分、９５％、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５５１／５５３（Ｍ＋Ｈ）＋）を第二カートリッジからの最初の留分と組み合わせ、真空蒸発させて、期待した生成物だが依然として不純な生成物（７８８ｍｇ）を黄色ゴムとして得た。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．１５分、８５％、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５５１／５５３。化合物をさらにクロマトグラフィーにてフラッシュマスター上のシリカ（１００ｇカートリッジ）上で０〜１５％メタノール（１％Ｅｔ３Ｎ含有）−ジクロロメタンを用いて６０分かけて精製した。適切な留分（ＲＴ＝３５〜４８分）を併合し、真空蒸発させて、粗生成物（６７４ｍｇ）を白色発泡体として得た。ＬＣＭＳ  ＲＴ＝２．１５分、８９％、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５５１／５５３）。これを１：１ＭｅＯＨ−ＤＭＳＯに溶解し（１ｍＬで７回）、ＭＤＡＰにてＸｂｒｉｄｇｅカラム上で炭酸アンモニウム修飾因子を有するアセトニトリル水を用いて精製した。溶媒を真空蒸発させて、標題化合物（３７４ｍｇ、１３％）を白色固体として得た：
ＬＣＭＳ（Ｃ系）ＲＴ＝２．１４分、９９％、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５５１／５５３  （Ｍ＋Ｈ）＋；  ＮＭＲ  δ  （ＣＤＣｌ３）  ７．４２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ４  Ｈｚ），  ７．２０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ８  Ｈｚ），  ６．８３  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ８  Ｈｚ），  ６．８１  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ２  Ｈｚ），  ６．７９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ８  Ｈｚ），  ６．７４  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ４  Ｈｚ），  ６．７０  （１Ｈ，  ｄｄ，  Ｊ  ８，  ２  Ｈｚ），  ６．３５  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ８  Ｈｚ），  ５．３７  （２Ｈ，  ｓ），  ４．０８  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ６  Ｈｚ），  ３．９０  （３Ｈ，  ｓ），  ３．７８  （３Ｈ，  ｓ），  ２．７６  （２Ｈ，  ｔ，  Ｊ  ６  Ｈｚ），  ２．３３  （６Ｈ，  ｓ）。５．３９ｐｐｍ（ＤＭＳＯ−ｄ６のスペクトル）でベンジル位プロトンを７−Ｈインダゾールのプロトンに照射してＮＯＥ効果が観察され、予期された生成物と適合した。
【０４７９】
実施例７７
Ｎ−［１−｛［３−（アミノスルホニル）フェニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミド
【化１７３】
0005520969.tif 000185
【０４８０】
５−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］−Ｎ−［４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−チオフェンスルホンアミド（調製については、中間体１０を参照されたい）（１２０ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１２０ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）および３−（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド（８５．８ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（３ｍＬ）にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）（０．０９０ｍＬ、０．４５８ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生成混合物を６５℃で７時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）間に分配した。有機相を分離し、水層をＤＣＭ３ｍＬでさらに抽出した。併合有機溶液を疎水性フリット上で乾燥させ、ブローダウン装置内の窒素流下で蒸発させた。残渣をシリカカートリッジ（５０ｇ）上でジクロロメタンに負荷し、クロマトグラフィーにてフラッシュマスター上で０〜１００％ＥｔＯＡｃ−ＤＣＭを用いて４０分かけて精製した。適切な留分を併合し、真空蒸発させ、残渣をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（２Ｍ、１．１４６ｍＬ、２．２９１ｍｍｏｌ）で処理した。生成混合物を６０℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させた。残渣をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶解し、水３ｍＬを添加し、続いて水層のｐＨが約１となるまで希釈ＨＣｌ溶液を添加した。有機相を分離し、水層をＤＣＭ２ｍＬでさらに抽出した。併合有機溶液を疎水性フリット上で乾燥させ、ブローダウン装置内の窒素流下で濃縮した。残渣を１：１ＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、ＭＤＡＰ（ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム）にて溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸）で溶出して精製した。溶媒をラドリーブローダウン装置内の窒素流下で除去して、標題化合物（５１．６ｍｇ、２２％）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．０２分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５１３／５１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８１】
実施例７８〜８５を実施例４４に記載の手順に従いアレイ形態で調製した。
【０４８２】
実施例７８
Ｎ１−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−β−アラニンアミドトリフルオロアセテート
【化１７４】
0005520969.tif 000186
【０４８３】
ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．８９分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５３４／５３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８４】
実施例７９
Ｎ１−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−Ｌ−グルタムアミドギ酸塩
【化１７５】
0005520969.tif 000187
【０４８５】
ＬＣＭＳ（Ｂ系）ＲＴ＝１．７６分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５９１／５９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８６】
実施例８０
Ｎ４−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−Ｌ−アスパラギントリフルオロアセテート
【化１７６】
0005520969.tif 000188
【０４８７】
ＬＣＭＳ（Ｄ系）ＲＴ＝１．７６分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５７８／５８０（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例８１
１，１−ジメチルエチルＮ４−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−Ｌ−アスパラギナートトリフルオロアセテート
【化１７７】
0005520969.tif 000189
【０４８８】
ＬＣＭＳ（Ｄ系）ＲＴ＝０．９９分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５７８／５８０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４８９】
実施例８２
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−Ｄ−プロリンアミドトリフルオロアセテート
【化１７８】
0005520969.tif 000190
【０４９０】
ＬＣＭＳ（Ｄ系）ＲＴ＝０．９１分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５６０／５６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９１】
実施例８３
１−アミノ−Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］シクロブタンカルボキサミドトリフルオロアセテート
【化１７９】
0005520969.tif 000191
【０４９２】
ＬＣＭＳ（Ｂ系）ＲＴ＝１．８３分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５６０／５６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９３】
実施例８４
１−アミノ−Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］シクロプロパンカルボキサミドトリフルオロアセテート
【化１８０】
0005520969.tif 000192
【０４９４】
ＬＣＭＳ（Ｂ系）ＲＴ＝１．８１分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５４６／５４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９５】
実施例８５
Ｎ１−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−Ｎ２−メチルグリシンアミドトリフルオロアセテート
【化１８１】
0005520969.tif 000193
【０４９６】
ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．８９分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５３４／５３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４９７】
実施例８６〜９６を実施例３０に記載の手順に従いアレイ形態で調製した。
【０４９８】
実施例８６
Ｎ１−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−Ｎ２，Ｎ２−ジメチルグリシンアミドトリフルオロアセテート
【化１８２】
0005520969.tif 000194
【０４９９】
ＬＣＭＳ（Ｄ系）ＲＴ＝０．９０分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５４８／５５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５００】
実施例８７
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−３−（メチルオキシ）プロパンアミド
【化１８３】
0005520969.tif 000195
【０５０１】
ＬＣＭＳ（Ｄ系）ＲＴ＝１．０３分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５４９／５５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０２】
実施例８８
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボキサミド
【化１８４】
0005520969.tif 000196
【０５０３】
ＬＣＭＳ（Ｂ系）ＲＴ＝２．７１分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５５６／５５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０４】
実施例８９
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］テトラヒドロ−２−フランカルボキサミド
【化１８５】
0005520969.tif 000197
【０５０５】
ＬＣＭＳ（Ｂ系）ＲＴ＝２．８１分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５６１／５６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０６】
実施例９０
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド
【化１８６】
0005520969.tif 000198
【０５０７】
ＬＣＭＳ（Ｂ系）ＲＴ＝２．８０分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５５８／５６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５０８】
実施例９１
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド
【化１８７】
0005520969.tif 000199
【０５０９】
ＬＣＭＳ（Ｂ系）ＲＴ＝２．６６分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５５７／５５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１０】
実施例９２
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【化１８８】
0005520969.tif 000200
【０５１１】
ＬＣＭＳ（Ｂ系）ＲＴ＝２．９２分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５５６／５５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１２】
実施例９３
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキサミド
【化１８９】
0005520969.tif 000201
【０５１３】
ＬＣＭＳ（Ｂ系）ＲＴ＝２．５１分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５５７／５５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１４】
実施例９４
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド
【化１９０】
0005520969.tif 000202
【０５１５】
ＬＣＭＳ（Ｂ系）ＲＴ＝２．１２分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５５７／５５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１６】
実施例９５
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−２−フランカルボキサミド
【化１９１】
0005520969.tif 000203
【０５１７】
ＬＣＭＳ（Ｄ系）ＲＴ＝１．１１分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５５７／５５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５１８】
実施例９６
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−４−メチル−３−モルホリンカルボキサミド
【化１９２】
0005520969.tif 000204
【０５１９】
ＬＣＭＳ（Ｃ系）ＲＴ＝０．８４分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５９０／５９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２０】
実施例９７
Ｎ−［（４−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］アセトアミド
【化１９３】
0005520969.tif 000205
【０５２１】
Ｎ−［１−｛［４−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミドギ酸塩（調製については、中間体３０を参照されたい）（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．００１ｍＬ、０．０３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ溶液（０．０４６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）をＨＡＴＵ（３７．０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）で処理して、生成混合物を外気温で２時間１５分撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２ｍＬ）および水（３ｍＬ）で希釈した。有機物を分離し、水層をＤＣＭ（２ｍＬ）でさらに抽出した。併合有機溶液を疎水性フリットを介して乾燥させ、減圧濃縮した。残渣を１：１ＭｅＯＨ−ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、マスディレクテッド自動分取にて（ｓｕｐｅｌｃｏｓｉｌ  ＡＢＺ＋Ｐｌｕｓカラム）上で溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：水＋０．１％ギ酸、Ｂ：ＭｅＣＮ：水９５：５＋０．０５％ギ酸）で溶出して精製した。溶媒をラドリーブローダウン装置内の窒素流下で除去して、標題化合物（１３ｍｇ、８７％）をゴムとして得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．１１分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５０５／５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２２】
実施例９８および９９を上述のとおりＮ−［１−｛［４−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミドギ酸塩（１５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３７ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０４６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２ｍＬ）から、続いて塩化水素のジオキサン溶液（４Ｍ、０．０７４ｍＬ）を用いてＢＯＣ保護基を切断してアレイ形態で調製した。
【０５２３】
実施例９８
Ｎ−［（４−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−３−モルホリンカルボキサミドトリフルオロアセテート
【化１９４】
0005520969.tif 000206
【０５２４】
ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．９１分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５７６／５７８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２５】
実施例９９
Ｎ１−［（４−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−Ｎ２−メチル−Ｄ−アラニンアミドトリフルオロアセテート
【化１９５】
0005520969.tif 000207
【０５２６】
ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．９２分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５４８／５５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２７】
実施例１００
３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝−Ｎ−メチルベンズアミド
【化１９６】
0005520969.tif 000208
【０５２８】
Ｂｉｏｔａｇｅ社製マイクロウェーブ反応用容器中のメチル３−｛［３−［［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）アミノ］−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝ベンゾエート（調製については、中間体３１を参照されたい）（７０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）に１，３，４，６，７，８−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］ピリミジン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（７．８３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）およびメチルアミンのＴＨＦ溶液（２Ｍ、１．１２５ｍＬ）を添加した。反応容器を密閉して、Ｂｉｏｔａｇｅ社製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒマイクロウェーブオーブンで初回超高吸収レベルを用いて８０℃に７５分間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（２ｍＬ）および水（３ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水層をＤＣＭ（２ｍＬ）でさらに抽出した。併合有機溶液を疎水性フリットを介して乾燥させ、ブローダウン装置内の窒素流下で濃縮した。残渣をＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（１Ｍ、１．１２５ｍＬ、１．１２５ｍｍｏｌ）で処理した。反応容器を密閉して、Ｂｉｏｔａｇｅ社製Ｉｎｉｔｉａｔｏｒで１１０℃で１５分間加熱した（超高吸収レベル）。溶媒をブローダウン装置内の窒素流下（Ｔ＝３５℃、一晩）で除去し、１：１ＭｅＯＨ−ＤＭＳＯ（２ｍＬ）に溶解し、マスディレクテッド自動分取にて標準的なＣ１８カラム上でＴＦＡ修飾因子を有するアセトニトリル水を用いて精製した（Ｂ方法）。溶媒をラドリーブローダウン装置内の窒素流下で除去して、標題化合物（４１．７ｍｇ、７５％）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．０３分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４９１／４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５２９】
実施例１０１
３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
【化１９７】
0005520969.tif 000209
【０５３０】
実施例１００と同様に標題化合物を調製した。
【０５３１】
ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．０６分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５０５／５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３２】
実施例１０２
Ｎ１−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−Ｌ−セリンアミド
【化１９８】
0005520969.tif 000210
【０５３３】
実施例１７に記載の手順に従いアレイ形態の標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．７８分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５５０／５５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３４】
実施例１０３〜１０５を実施例６２に記載の手順に従い調製した。
【０５３５】
実施例１０３
４−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝ベンズアミド
【化１９９】
0005520969.tif 000211
【０５３６】
ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．９５分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４７７／４７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３７】
実施例１０４
５−クロロ−Ｎ−（４−（メチルオキシ）−１−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−チオフェンスルホンアミド
【化２００】
0005520969.tif 000212
【０５３８】
ＬＣＭＳ（Ｂ系）ＲＴ＝３．１１分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４６４／４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５３９】
実施例１０５
５−クロロ−Ｎ−（４−（メチルオキシ）−１−｛［２−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−チオフェンスルホンアミド
【化２０１】
0005520969.tif 000213
【０５４０】
ＬＣＭＳ（Ｂ系）ＲＴ＝３．２３分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４６４／４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４１】
実施例１０６および１０７を実施例５３に記載の手順に従い調製した。
【０５４２】
実施例１０６
５−クロロ−Ｎ−［１−（｛３−［（メチルアミノ）スルホニル］フェニル｝メチル）−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−チオフェンスルホンアミド
【化２０２】
0005520969.tif 000214
【０５４３】
ＬＣＭＳ（Ｂ系）ＲＴ＝２．７４分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５２７／５２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４４】
実施例１０７
５−クロロ−Ｎ−［１−（｛３−［（ジメチルアミノ）スルホニル］フェニル｝メチル）−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−チオフェンスルホンアミド
【化２０３】
0005520969.tif 000215
【０５４５】
ＬＣＭＳ（Ｂ系）ＲＴ＝２．９４分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５４１／５４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４６】
実施例１０８および１０９を中間体１２のスルホニル化および実施例６６と同様の手順における適切な塩化スルホニルにより調製した。
【０５４７】
実施例１０８
３−（｛４−（メチルオキシ）−３−［（２−チエニルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝メチル）ベンズアミド
【化２０４】
0005520969.tif 000216
【０５４８】
ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．９３分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５４９】
実施例１０９
３−｛［３−｛［（４，５−ジクロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝ベンズアミド
【化２０５】
0005520969.tif 000217
【０５５０】
ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．９９分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５１１／５１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５１】
実施例１１０
５−クロロ−Ｎ−［１−｛［３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−チオフェンスルホンアミド
【化２０６】
0005520969.tif 000218
【０５５２】
実施例７６に従い、中間体１０および［３−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝−４−（メチルオキシ）フェニル］メタノール（中間体２３と同様の方法で調製した）を用いて標題化合物を調製した。
【０５５３】
ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．８６分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５５１／５５３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５４】
実施例１１１
（３Ｒ）−Ｎ−（｛３−［（３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−モルホリンカルボキサミドギ酸塩
【化２０７】
0005520969.tif 000219
【０５５５】
実施例７３に記載の手順に従い標題化合物を調製した。
【０５５６】
ＬＣＭＳ（Ｂ系）ＲＴ＝１．６１分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５６２／５６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５５７】
実施例１１２
Ｎ１−（｛３−［（３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−Ｎ２−メチルグリシンアミドギ酸塩
【化２０８】
0005520969.tif 000220
【０５５８】
実施例７３に記載の手順に従い標題化合物を調製した。
【０５５９】
ＬＣＭＳ（Ｂ系）ＲＴ＝１．７４分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５２０／５２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６０】
実施例１１３
５−クロロ−Ｎ−［１−｛［３−（｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝メチル）フェニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−チオフェンスルホンアミド
【化２０９】
0005520969.tif 000221
【０５６１】
実施例６１に記載の手順に従い中間体４およびイソシアン酸エチルを用いて標題化合物を調製した。
【０５６２】
ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．４３分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５３４／５３６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６３】
実施例１１４
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−Ｌ−トリプトファンアミド
【化２１０】
0005520969.tif 000222
【０５６４】
実施例４４に記載の一般的なアレイ方法により標題化合物を調製した。
【０５６５】
ＬＣＭＳ（Ｂ系）ＲＴ＝２．０６分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ６４９／６５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６６】
実施例１１５
Ｎ１−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−Ｄ−アロトレオニンアミドギ酸塩
【化２１１】
0005520969.tif 000223
【０５６７】
実施例４４に記載の一般的なアレイ方法により標題化合物を調製した。
【０５６８】
ＬＣＭＳ（Ｂ系）ＲＴ＝１．７１分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５６４／５６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５６９】
実施例１１６
Ｎ−｛［３−（｛４−（メチルオキシ）−３−［（２−チエニルスルホニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−イル｝メチル）フェニル］メチル｝アセトアミド
【化２１２】
0005520969.tif 000224
【０５７０】
冷却した（氷／水浴）Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］アセトアミド（調製については、実施例１を参照されたい）（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）に２Ｍリチウム水素化アルミニウムのＴＨＦ溶液（０．０７４ｍＬ、０．１４９ｍｍｏｌ）を滴下し、懸濁液を０℃で１０分、続いて室温で１時間撹拌した。反応物を水４滴、続いて水酸化ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．５ｍＬ）で急冷した。３０分撹拌後、固体を除去し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾過液を減圧濃縮して、残渣を１：１ＭｅＯＨ−ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解して、マスディレクテッド自動分取にてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上でＴＦＡ修飾因子を有するアセトニトリル水を用いて精製した（Ｂ方法）。適切な留分からの溶媒をラドリーブローダウン装置内の窒素流下で蒸発させて、標題化合物（１８ｍｇ、６４％）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．８９分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７１】
実施例１１７
４−［（４−（メチルオキシ）−３−｛［（５−メチル−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］ベンズアミド
【化２１３】
0005520969.tif 000225
【０５７２】
４−｛［３−アミノ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝ベンズアミド（３２．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（３．６ｍＬ）を５−メチル−チオフェンスルホニルクロリド（調製については、中間体３２を参照されたい）（０．３０ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を軽く撹拌し、２１℃で３時間静置した後、ブローダウンにより濃縮した。残渣を１：１ＭｅＯＨ−ＤＭＳＯ（０．６ｍＬ）に溶解して、マスディレクテッド自動分取にてＸｂｒｉｄｇｅカラム上で炭酸アンモニウム修飾因子を有するアセトニトリル水を用いて精製した（Ｃ方法）。溶媒をＧｅｎｅｖａｃを用いて真空蒸発させて、標題化合物（１２．５ｍｇ、１４％）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．８６分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７３】
実施例１１８
Ｎ−［１−｛［３，４−ビス（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−２−チオフェンスルホンアミド
【化２１４】
0005520969.tif 000226
【０５７４】
実施例１１７に記載の手順に従い中間体３３を用いてアレイ形態の標題化合物を調製した。
【０５７５】
ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．０８分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７６】
実施例１１９
Ｎ−（｛３−［（４−（メチルオキシ）−３−｛［（５−メチル−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）アセトアミド
【化２１５】
0005520969.tif 000227
【０５７７】
実施例１１７に記載の手順に従い中間体３４を用いてアレイ形態の標題化合物を調製した。
【０５７８】
ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．９６分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５７９】
実施例１２０
（３Ｒ）−Ｎ−（｛４−［（４−（メチルオキシ）−３−｛［（５−メチル−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−モルホリンカルボキサミドトリフルオロアセテート
【化２１６】
0005520969.tif 000228
【０５８０】
実施例１１７に記載の手順に従い中間体３５を用いて、続いてＴＦＡによるＢＯＣ保護基の切断により、アレイ形態の標題化合物を調製した。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．６９分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８１】
実施例１２１
Ｎ−（｛３−［（３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）アセトアミド
【化２１７】
0005520969.tif 000229
【０５８２】
ＨＡＴＵ（１２２ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（３ｍＬ）に酢酸（１０．２９ｍＬ、０．１８０ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９４ｍＬ、０．５３９ｍｍｏｌ）、最後にＮ−（１−｛［３−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−４−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミド（調製については、中間体３９を参照されたい）（８１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２ｍＬ）を室温で添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌してから、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチル間に分配した。有機層を分離し、ブライン−水（１：１）で洗浄し、疎水性フリットを通過させ、真空蒸発させて、無色油を得た。残渣をＭｅＯＨ−ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解して、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣ  ＭＤＡＰ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム１５０ｍｍ×３０ｍｍ内径５μｍ包装直径、外気温）にて、溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：０．１％ｖ／ｖギ酸水溶液、Ｂ：０．１％ｖ／ｖギ酸のアセトニトリル溶液）で溶出して、２５分かけて精製した。適切な留分を真空蒸発させて、無色油（５．９ｍｇ、６％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｂ系）：ＲＴ＝２．５３分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４９３／４９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８３】
実施例１２２
Ｎ−（｛３−［（４−クロロ−３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）アセトアミド
【化２１８】
0005520969.tif 000230
【０５８４】
氷／水浴中で冷却した５−クロロ−Ｎ−｛４−クロロ−１−［（３−シアノフェニル）メチル］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−チオフェンスルホンアミド（調製については、中間体４２を参照されたい）（９５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（４ｍＬ）にリチウム水素化アルミニウム（１Ｍのジエチルエーテル溶液、０．５１３ｍＬ、０．５１３ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で１分かけて滴下した。反応物を氷／水浴中で１０分間、続いて室温で３０分間撹拌した。反応物を氷／水浴中で再冷却して、さらなるリチウム水素化アルミニウムの１部（１Ｍのジエチルエーテル溶液、０．２ｍＬ）を１分かけて滴下した。反応物を室温で１時間半撹拌してから、冷却し（氷／水浴）、発泡しなくなるまで水で慎重に急冷（滴下）した。次いで溶解度を改善する試みにおいて反応混合物を１：１メタノール−ジクロロメタンで希釈し、メタノールで予め調整したＳＣＸ−２カートリッジ２０ｇに適用した。カートリッジをメタノールで洗浄してから、２Ｍアンモニアのメタノール溶液を用いて溶出した。２Ｍアンモニアのメタノール留分を併合し、真空蒸発させて、Ｎ−（１−｛［３−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−４−クロロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミド（６８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をオフホワイト色固体として得た。このアミンをＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、ＨＡＴＵ（９９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、酢酸（８．３μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７６ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（１ｍＬ）の混合物に添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチル間に分配した。有機層を分離し、ブライン−水（１：１）で洗浄し、疎水性フリットを通過させ、真空蒸発させて、黄色油を得て、これをＭｅＯＨ−ＤＭＳＯ（１：１）（１ｍＬ）に溶解して、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム１５０ｍｍ×３０ｍｍ内径５μｍ包装直径、外気温）にて、溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：０．１％ｖ／ｖギ酸水溶液、Ｂ：０．１％ｖ／ｖギ酸のアセトニトリル溶液）で２５分かけて溶出して精製した。適切な留分を真空蒸発させて、標題化合物を黄色油として得た（６．７ｍｇ、％）。ＬＣＭＳ（Ｂ系）ＲＴ＝２．６６分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５０９／５１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８５】
実施例１２３
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−４−メチル−３−モルホリンカルボキサミド
【化２１９】
0005520969.tif 000231
【０５８６】
４−メチル−３−モルホリンカルボン酸ヒドロクロリド（Ｃｈｅｍ−Ｉｍｐｅｘ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ）（６０．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（２ｍＬ）をＨＡＴＵ（１２６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．１５７ｍＬ、０．９０１ｍｍｏｌ）で処理した。生成混合物を外気温で１５分間撹拌してから、Ｎ−［１−｛［３−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミドヒドロクロリド（調製については、中間体４を参照されたい）（１５０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）を添加し、生成混合物を外気温で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、水層をＤＣＭ３ｍＬでさらに抽出した。併合有機溶液を水（３ｍＬ）で洗浄し、疎水性フリットを介して乾燥させ、窒素ブローダウン装置で濃縮した。残渣を１：１ＭｅＯＨ−ＤＭＳＯ  ２ｍＬに溶解して、マスディレクテッド自動分取（Ｃ方法）にてＸｂｒｉｄｇｅカラム上で炭酸アンモニウム修飾因子を有するアセトニトリル水を用いて精製した。溶媒を減圧蒸発させて、必要な生成物（５３．１ｍｇ、３０％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｆ系）ＲＴ＝０．８５分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５９０／５９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５８７】
実施例１２４および１２５
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−４−メチル−３−モルホリンカルボキサミド鏡像異性体１（実施例１２４）および鏡像異性体２（実施例１２５）
上記のラセミ混合物（２２ｍｇ）（調製については、実施例１２３を参照されたい）をキラルＨＰＬＣによりＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（２５ｃｍ）上で分割し、５０％ＥｔＯＨ−ヘプタンで溶出し、３０分均一濃度で実行、流速１５ｍＬ／分、２１５ｎｍで検出して以下を得た：
鏡像異性体１（７．５１ｍｇ、３４％）：分析的キラルＨＰＬＣ［Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ（２５ｃｍ）上で、５０％ＥｔＯＨ−ヘプタン流速１ｍＬ／分で溶出し、２１５ｎｍで検出］ＲＴ＝１３．２分、１００％、［α］Ｄ２０−３４（クロロホルムにおいてｃ＝０．７５１）ならびに
鏡像異性体２（８．３ｍｇ、３８％）：分析的キラルＨＰＬＣ  ＲＴ＝１７．７分、９８％、％、［α］Ｄ２０＋２２（クロロホルムにおいてｃ＝０．８３）。
【０５８８】
実施例１２６
（２Ｓ）−Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−２−ヒドロキシプロパンアミド（実施例３７のＳ鏡像異性体）
【化２２０】
0005520969.tif 000232
【０５８９】
Ｎ−［１−｛［３−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミドヒドロクロリド（調製については、中間体４を参照されたい）（１００ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５ｍＬ）およびトリエチルアミン溶液（０．２８ｍＬ、２ｍｍｏｌ）の懸濁液を（Ｓ）−２−アセトキシプロピオニルクロリド（０．０６５ｍＬ）で処理した。４時間後、蒸発により溶媒を除去して、残渣をメタノール（１０ｍＬ）に溶解してから、固体炭酸カリウム（２７７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）で処理して、混合物を室温で３日間静置した。混合物を減圧濃縮し、残渣を２Ｍ  ＨＣｌおよび酢酸エチル間に分配した。有機溶液をさらなるＨＣｌ、ブラインで洗浄して、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濾過液を減圧蒸発させて、白色固体（１１３ｍｇ）を得た。試料を１：１ＭｅＯＨ−ＤＭＳＯ  ２ｍＬで溶出して、マスディレクテッド自動分取にてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上でギ酸修飾因子を有するアセトニトリル水を用いて精製した（Ａ方法）。溶媒を真空蒸発させて、標題化合物（８６ｍｇ、８０％）を得た：ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．９７分、１００％、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５３５／５３７  （Ｍ＋Ｈ）＋；  ＮＭＲ  δ  （ＣＤ３ＯＤ）  ７．２７−７．１５  （５Ｈ，  ｍ），  ７．０５  （１Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ７  Ｈｚ），  ６．９７  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ８  Ｈｚ），  ６．８９  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ４  Ｈｚ），  ６．４２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ８  Ｈｚ），  ５．４７  （２Ｈ，  ｓ），  ４．３３  （２Ｈ，  ｓ），  ４．１２  （１Ｈ，  ｑ，  Ｊ  ７  Ｈｚ），  ３．７６  （３Ｈ，  ｓ），  １．３０  （３Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ７  Ｈｚ）。
【０５９０】
実施例１２７
Ｎ１−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−２−メチルアラニンアミド
【化２２１】
0005520969.tif 000233
【０５９１】
Ｎ−［１−｛［３−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミドヒドロクロリド（調製については、中間体４を参照されたい）（５２９ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、Ｎ−ＢＯＣ−アルファ−メチルアラニン（Ｓｉｇｍａ）（２４８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（５０３ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の混合物をＤＭＦ（２ｍＬ）およびＤＩＰＥＡ（０．７５ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）中で混合物が溶解するまで撹拌してから、一晩室温で静置した。次いで混合物をＴＦＡ（１．５ｍＬ、１９。５ｍｍｏｌ）で室温で処理し、４５分後、さらなるＴＦＡ（１．５ｍＬ、１９。５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間半後、さらなるＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、混合物を１８時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、残渣をメタノールに負荷して、ＳＰＥにてイオン交換カートリッジ（ＳＣＸ−２）５０ｇ上で、ＭｅＯＨ、続いて１０％アンモニアのＭｅＯＨ水溶液で溶出して精製した。適切なアンモニア性留分を併合し、真空蒸発させて、粗生成物を得た。試料を１：１ＭｅＯＨ−ＤＭＳＯ  ８ｍＬに溶解して、マスディレクテッド自動分取にてＸｂｒｉｄｇｅカラム上で炭酸アンモニウム修飾因子を有するアセトニトリル水を用いて精製し（Ｃ方法）、ＲＴ約６．０分でピークを収集した。溶媒を真空蒸発させて、標題化合物（２４２ｍｇ、４２％）を得た：ＬＣＭＳ（Ｃ系）ＲＴ＝２．０１分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５４８／５５０  （Ｍ＋Ｈ）＋；  ＮＭＲ  δ  （ＣＤ３ＯＤ）  ７．２６−７．１３  （４Ｈ，  ｍ），  ７．１０  （１Ｈ，  ｂｒ  ｄ，  Ｊ  ７  Ｈｚ），  ７．０５  （１Ｈ，  ｂｒ  ｓ），  ６．９２  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ８  Ｈｚ），  ６．８６  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ４  Ｈｚ），  ６．４０  （１Ｈ，  ｄ，  Ｊ  ８  Ｈｚ），  ５．４５  （２Ｈ，  ｓ），  ４．３１  （２Ｈ，  ｓ），  ３．７７  （３Ｈ，  ｓ），  １．３１  （６Ｈ，  ｓ）。
【０５９２】
実施例１２８
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−７−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］アセトアミド
【化２２２】
0005520969.tif 000234
【０５９３】
Ｎ−［１−｛［３−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−７−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミド（調製については、中間体４６を参照されたい）（７０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（０．７５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２０３ｍＬ、１．４５ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。溶液を５分間撹拌し、無水酢酸（０．０１３ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌してから、窒素流下で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ−ＤＭＳＯ（１：１）（１ｍＬ）に溶解して、マスディレクテッド自動分取にてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上でＴＦＡ修飾因子を有するアセトニトリル水を用いて精製した（Ｂ方法）。溶媒を真空蒸発させて、標題化合物（２６ｍｇ、３４％）を得た：ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．０４分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５２３／５２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９４】
実施例１２９
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−６−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］アセトアミド
【化２２３】
0005520969.tif 000235
【０５９５】
Ｎ−［１−｛［３−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−６−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミドギ酸塩（調製については、中間体５４を参照されたい）（５３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸ−２カートリッジ（５ｇ）に適用して、ＭｅＯＨ、続いて１０％アンモニアのＭｅＯＨ水溶液で溶出した。アンモニア性留分を減圧蒸発させて、遊離塩基（４４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を白色結晶固体として得た。これをクロロホルム（２ｍＬ）およびトリエチルアミン（１ｍＬ）に懸濁してから、無水酢酸（０．０２４ｍＬ）で処理した。混合物を、均一になるまで軽く撹拌してから、それを室温で２時間静置した。混合物をＭｅＯＨで処理して、静置し、過剰な無水酢酸を消費させてから、減圧濃縮した。残渣を１：１ＭｅＯＨ−ＤＭＳＯ  １ｍＬに溶解して、マスディレクテッド自動分取にてＸｂｒｉｄｇｅカラム上で炭酸アンモニウム修飾因子を有するアセトニトリル水を用いて精製した（Ｃ方法）。溶媒を真空蒸発させて、残渣をＤＣＭに溶解し、２Ｍ  ＨＣｌ溶液で洗浄し、減圧蒸発させて、標題化合物（２５ｍｇ、５２％）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．０２分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５２３／５２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９６】
実施例１３０
３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−６−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝ベンズアミド
【化２２４】
0005520969.tif 000236
【０５９７】
５−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］−Ｎ−［１−［（３−シアノフェニル）メチル］−６−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−チオフェンスルホンアミド（調製については、中間体５３を参照されたい）（５３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）を２Ｍ  ＮａＯＨ溶液（１ｍＬ）で処理し、窒素雰囲気下で一晩６０℃に加熱した。さらなる２Ｍ  ＮａＯＨ溶液（０．５ｍＬ）を添加し、混合物を週末にかけて７１℃に加熱した。混合物を室温まで冷却してから、２Ｍ  ＨＣｌ溶液でｐＨ０に処理した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機溶液を２Ｍ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、蒸発させて、ゴム５４ｍｇを得た。残渣を１：１ＭｅＯＨ−ＤＭＳＯ  １ｍＬに溶解して、マスディレクテッド自動分取にてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上でギ酸修飾因子を有するアセトニトリル水を用いて精製し（Ａ方法）、ＲＴ＝７．７７分１９％および８．７３分、８１％）で留分を収集した。溶媒を主要な留分（ＲＴ＝８．７３分）から真空蒸発させて、３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−６−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝安息香酸（２６ｍｇ、６５％）を白色固体として得た：カルボン酸生成物のＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．０４分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４９６／４９８（Ｍ＋Ｈ）＋。微量成分（ＲＴ＝７．７７分）を減圧蒸発させて、標題化合物（６．２ｍｇ、１５％）を白色固体として得た：ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．９７分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４９５／４９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５９８】
実施例１３１
（３Ｒ）−Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−６−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−３−モルホリンカルボキサミド
【化２２５】
0005520969.tif 000237
【０５９９】
Ｎ−［１−｛［３−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−６−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミド（調製については、中間体５４を参照されたい）（１００ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に懸濁し、（３Ｒ）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−モルホリンカルボン酸（５２．９ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８７ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、５分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（０．１０９ｍＬ、０．６２４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し週末にかけて撹拌した。トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、３時間半撹拌した。混合物を窒素流下で濃縮し、褐色残渣を残した。残渣を１：１ＭｅＯＨ−ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解して、マスディレクテッド自動分取にてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上でＴＦＡ修飾因子を有するアセトニトリル水を用いて精製した（Ｂ方法）。溶媒を真空蒸発させて、必要な生成物のＴＦＡ塩をオフホワイト色残渣として得た。残渣をメタノールに溶解して、メタノールで予め調整したポリマー性炭酸（ＳＡＸ）カートリッジ上に負荷した。試料を１．２５Ｍ  ＨＣｌのメタノール溶液で溶出した。留分を真空濃縮し、メタノールに溶解して、メタノールで予め調整したＳＣＸ−２イオン交換カートリッジ（２ｇ）に負荷した。カートリッジをメタノールで、続いて２Ｍアンモニアのメタノール溶液で十分に洗浄した。アンモニア性留分からの溶媒を蒸発させて、標題化合物（３０ｍｇ、２４％）を得た：ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．８８分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５９４／５９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６００】
実施例１３２
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−６−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド
【化２２６】
0005520969.tif 000238
【０６０１】
Ｎ−［１−｛［３−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−６−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミド（調製については、中間体５４を参照されたい）（１００ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）（中間体）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）およびピリジン（０．５ｍＬ）に溶解してから、２−クロロ−１，１−ジメチル−２−オキソエチルアセテート（０．０３１ｍＬ、０．２１８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより出発物質が残っていることが示されたため、さらなる２−クロロ−１，１−ジメチル−２−オキソエチルアセテート（０．０２１ｍＬ、０．１４６ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、１時間半撹拌した。ＬＣＭＳにより出発物質が残っていることが示されたため、さらなる２−クロロ−１，１−ジメチル−２−オキソエチルアセテートの１部（０．０１５ｍＬ、０．１０４ｍｍｏｌ）を反応物に添加して、１時間１５分撹拌した。反応混合物を窒素流下で濃縮して黄色残渣を残し、これをメタノール（１ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（８６ｍｇ、０．６２４ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。反応混合物を４０℃に１時間加熱してから、２Ｍ  ＨＣｌで中和し、真空濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）で３回およびブライン（５０ｍＬ）で１回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、真空蒸発させて、黄色残渣を残した。試料を１：１ＭｅＯＨ−ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解して、マスディレクテッド自動分取にてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上でＴＦＡ修飾因子を有するアセトニトリル水を用いて精製した（Ｂ方法）。溶媒を真空蒸発させて、標題化合物（６０ｍｇ、５１％）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．０４分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４８１／４８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０２】
実施例１３３
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−６−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−４−メチル−３−モルホリンカルボキサミド
【化２２７】
0005520969.tif 000239
【０６０３】
Ｎ−［１−｛［３−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−６−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミド（調製については、中間体５４を参照されたい）（２５０ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．５ｍＬ）、４−メチル−３−モルホリンカルボン酸ヒドロクロリド（１０４ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）に溶解し、ＨＡＴＵ（２１７ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加して、５分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（０．２７２ｍＬ、１．５５９ｍｍｏｌ）を混合物に添加して、週末にかけて撹拌した。ＬＣＭＳによりカップリングの完了が示されたので、反応物をブローダウン装置内の窒素流下で濃縮した。残渣を１：１ＭｅＯＨ：ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解して、マスディレクテッド自動分取にてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上でＴＦＡ修飾因子を有するアセトニトリル水を用いて精製した（Ｂ方法）。溶媒を真空蒸発させて、必要な生成物のＴＦＡ塩を橙色油として得た。化合物をメタノールに溶解し、ポリマー性炭酸（ＳＡＸ）カートリッジを通過させ、カートリッジをメタノールで溶出して、溶媒を真空蒸発させて、必要な生成物の遊離塩基を橙色油として得た（８０ｍｇ）。炭酸カートリッジを１．２５Ｍ  ＨＣｌのメタノール溶液でさらに溶出し、溶液を真空蒸発させて、残渣（１５０ｍｇ）をメタノールに溶解して、メタノールで予め調整したＳＣＸ−２イオン交換カートリッジ（１ｇ）上に負荷した。カートリッジをメタノールで、続いて２Ｍアンモニアのメタノール溶液で十分に洗浄した。アンモニア性留分から溶媒を蒸発させて、必要な生成物の遊離塩基のさらなる１部を得て、これを先のバッチと組み合わせた。
【０６０４】
次いでラセミ混合物（１４０ｍｇ）をＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＩＡ（２０ｍｍ×２５０ｍｍ、１０ｍｍ包装）上で流速１５ｍＬ／分でキラルＨＰＬＣ分離にて分割し、３００ｎｍで検出し、２５％エタノール−ヘプタンで溶出して（均一濃度で６０分間）、標題化合物（６７ｍｇ、２０％）の鏡像異性体１を得た：ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．８６分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ６０８／６１０（Ｍ＋Ｈ）＋、分析的キラルＨＰＬＣ  Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ  ＩＡ（４．６ｍｍ×２５０ｍｍ、１０μｍ包装）、流速１ｍＬ／分、３００ｎｍで検出、３５％エタノール−ヘプタンで溶出（均一濃度で２２分間）ＲＴ＝１３．５分、＞９９．５％
および鏡像異性体２（６７ｍｇ、２０％）ＲＴ＝１７．０分、＞９９．５％
実施例１３４
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−５−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］アセトアミド
【化２２８】
0005520969.tif 000240
【０６０５】
Ｎ−［１−｛［３−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミド（調製については、中間体６１を参照されたい）（４９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ溶液（４ｍＬ）をＨＡＴＵ（３８．７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）で処理し、窒素雰囲気下で３分間撹拌した後、ＤＩＰＥＡ（０．０１８ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をさらに３分間撹拌した後、酢酸（６．１２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、さらに３時間撹拌を継続した。反応混合物をブローダウン装置内で窒素により濃縮し、ＤＣＭで前平衡したアミノプロピルイオン交換カートリッジ（１ｇ）上で試料をジクロロメタンに負荷した。試料をメタノール／ジクロロメタンで溶出してラドリーブローダウン装置内の窒素流下で乾燥させ、粗生成物を得た。試料を１：１ＭｅＯＨ−ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解して、マスディレクテッド自動分取にてＸｂｒｉｄｇｅカラム上で炭酸アンモニウム修飾因子を有するアセトニトリル水を用いて精製した（Ｃ方法）。溶媒をＧｅｎｅｖａｃを用いて真空蒸発させて、標題化合物（１４．５ｍｇ、２７％）を得た：ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．０６分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５２３／５２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０６】
実施例１３５
（３Ｓ）−Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−５−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−３−モルホリンカルボキサミド
【化２２９】
0005520969.tif 000241
【０６０７】
Ｎ−［１−｛［３−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミド（調製については、中間体６１を参照されたい）（１００ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に懸濁し、（３Ｓ）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−モルホリンカルボン酸（５２．９ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８７ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加して、５分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（０．１０９ｍＬ、０．６２４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、週末にかけて撹拌した。ＬＣＭＳによりカップリングは完了したことが示された。トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）を反応物に添加して、１時間５０分撹拌した。ＬＣＭＳにより反応は完了したことが示されたので、混合物を窒素流下で濃縮した。試料を１：１ＭｅＯＨ−ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解して、マスディレクテッド自動分取にてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上でＴＦＡ修飾因子を有するアセトニトリル水を用いて精製した（Ｂ方法）。溶媒を真空蒸発させて、必要な生成物を（ＴＦＡ塩として）得た。残渣をメタノールに溶解して、メタノールで予め調整したＳＣＸ−２イオン交換カートリッジ（１０ｇ）上に負荷した。カートリッジをメタノールで、続いて２Ｍアンモニアのメタノール溶液で十分に洗浄した。アンモニア性留分から溶媒を蒸発させて、標題化合物を無色ガラス状の固体として得た（７１ｍｇ、５７％）。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．８２分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５９４／５９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６０８】
実施例１３６
（３Ｒ）−Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−５−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−３−モルホリンカルボキサミド
【化２３０】
0005520969.tif 000242
【０６０９】
Ｎ−［１−｛［３−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−６−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミド（調製については、中間体６１を参照されたい）（１００ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１ｍＬ）に懸濁し、（３Ｒ）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−モルホリンカルボン酸（５２．９ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（８７ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、５分間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（０．１０９ｍＬ、０．６２４ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加し、週末にかけて撹拌した。ＬＣＭＳによりカップリングは完了したことが示された。トリフルオロ酢酸（０．２５ｍＬ、３．２４ｍｍｏｌ）を反応物に添加して１時間５０分撹拌した。ＬＣＭＳにより反応は完了したことが示されたので、混合物を窒素流下で濃縮し、褐色残渣を得た。残渣を１：１ＭｅＯＨ−ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解して、マスディレクテッド自動分取にてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上でＴＦＡ修飾因子を有するアセトニトリル水を用いて精製した（Ｂ方法）。溶媒を真空蒸発させて、必要な生成物を（ＴＦＡ塩として）オフホワイト色残渣として得た。残渣をメタノールに溶解して、メタノールで予め調整したＳＣＸ−２イオン交換カートリッジ（１０ｇ）上に負荷した。カートリッジをメタノールで、続いて２Ｍアンモニアのメタノール溶液で十分に洗浄した。アンモニア性留分から溶媒を蒸発させて、標題化合物を得た（７６ｍｇ、６１％収率）。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．８３分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５９４／５９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１０】
実施例１３７
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−５−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド
【化２３１】
0005520969.tif 000243
【０６１１】
Ｎ−［１−｛［３−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミド（調製については、中間体６１を参照されたい）（１００ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．５ｍＬ）、ピリジン（０．５ｍＬ）および水酸化カリウム（１１．６７ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）の懸濁液を２−クロロ−１，１−ジメチル−２−オキソエチルアセテート（０．０５４ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）で処理して、混合物を２時間半撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、橙色残渣を１：１ＭｅＯＨ−ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解して、マスディレクテッド自動分取にてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上でＴＦＡ修飾因子を有するアセトニトリル水を用いて精製した（Ｂ方法）。溶媒を真空蒸発させて、標題化合物（５８ｍｇ、４９％）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．０４分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５６７／５６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６１２】
実施例１３８
４−｛［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］アミノ｝−４−オキソブタン酸
【化２３２】
0005520969.tif 000244
【０６１３】
４−（メチルオキシ）−４−オキソブタン酸（０．０１３ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を２−（１Ｈ−７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（０．０７６ｇ、０．２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液（０．２ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン溶液（０．０５２ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）で処理してから、溶液を１０分間撹拌した。
【０６１４】
Ｎ−［１−｛［３−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミド（調製については、中間体４を参照されたい）（０．０４６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を溶液に添加して、生成溶液を室温で１８時間撹拌した。溶媒をｇｅｎｅｖａｃにより除去し、残渣をＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に溶解して、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにて精製して、メチル４−｛［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］アミノ｝−４−オキソブタノアートを得た。これをメタノール（０．２ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム（２Ｍ、０．１５ｍＬ）および水（０．０９ｍＬ）を添加し、反応混合物を３０℃で１時間撹拌した。溶液を中和し、ブローダウン装置内で濃縮し、残渣をマスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにて精製して（Ｅ方法）、標題化合物を得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．９９分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５６３／５６５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１３９〜１４５を、実施例１３８と同様にＮ−［１−｛［３−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミドおよび適切なカルボン酸を用いて調製した。
【０６１５】
実施例１３９
５−｛［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］アミノ｝−５−オキソペンタン酸
【化２３３】
0005520969.tif 000245
【０６１６】
ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．９７分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５７７／５７９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４０
６−｛［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］アミノ｝−６−オキソヘキサン酸
【化２３４】
0005520969.tif 000246
【０６１７】
ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．９９分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５９１／５９３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４１
３−（｛［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）安息香酸
【化２３５】
0005520969.tif 000247
【０６１８】
ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．０５分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ６１１／６１３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４２
４−（｛［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）安息香酸
【化２３６】
0005520969.tif 000248
【０６１９】
ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．０４分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ６１１／６１３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４３
ｔｒａｎｓ−４−（｛［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキサンカルボン酸
【化２３７】
0005520969.tif 000249
【０６２０】
ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．０１分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ６１７／６１９（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４４
８−｛［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］アミノ｝−８−オキソオクタン酸
【化２３８】
0005520969.tif 000250
【０６２１】
ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．０４分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ６１９／６２１（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４５
９−｛［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］アミノ｝−９−オキソノナン酸）
【化２３９】
0005520969.tif 000251
【０６２２】
ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．０７分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ６３３／６３５（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４６
２−（｛［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］アミノ｝カルボニル）安息香酸
【化２４０】
0005520969.tif 000252
【０６２３】
Ｎ−［１−｛［３−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミド（調製については、中間体４を参照されたい）（０．０４６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（０．５ｍＬ）にＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３５ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）、続いて無水フタル酸（０．０１４ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で１８時間撹拌し、ブローダウン装置内で濃縮し、残渣をＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に溶解して、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣにて精製して（Ｅ方法）、標題化合物（３５ｍｇ、５１％）を得た。
【０６２４】
ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．０３分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ６１１／６１３（Ｍ＋Ｈ）＋
実施例１４７
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］アセトアミド
【化２４１】
0005520969.tif 000253
【０６２５】
Ｎ−［１−｛［３−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］−２−チオフェンスルホンアミド（調製については、中間体７０を参照されたい）（２６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０５５ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）に懸濁してから、無水酢酸（０．００４ｍＬ、０．０４３ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加した。混合物を１時間撹拌して、窒素流下で濃縮し、Ｎ−［（３−｛［３−｛ビス［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］アセトアミドを得て、これをさらに精製せずに使用した。残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（０．５５３ｍＬ、１．１０５ｍｍｏｌ）で処理して、反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。ＬＣＭＳにより反応は完了したことが示されたので、混合物を真空濃縮し、５％クエン酸で酸化した。溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水（２５ｍＬ）で２回およびブライン（２５ｍＬ）で１回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、真空蒸発させて、黄色残渣を得て、これを１：１ＭｅＯＨ−ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解して、マスディレクテッド自動分取にてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上でギ酸修飾因子を有するアセトニトリル水を用いて精製した（Ａ方法）。溶媒を真空蒸発させて、標題化合物（７ｍｇ、３６％）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．０２分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５２５／５２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２６】
実施例１４８
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］アセトアミド
【化２４２】
0005520969.tif 000254
【０６２７】
Ｎ−［１−｛［３−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−クロロ−Ｎ−［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］−２−チオフェンスルホンアミド（調製については、中間体７２を参照されたい）（５３ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．１１５ｍＬ、０．８２３ｍｍｏｌ）に懸濁した。無水酢酸（０．００８ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を懸濁液に添加して、１時間撹拌した。ＬＣＭＳにより出発物質が残っていることが示されたため、ジクロロメタン（０．３ｍＬ）および無水酢酸（３．８８μＬ、０．０４１ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより出発物質は少量しか残っていないことが示されたので、反応混合物を真空濃縮し、オフホワイト色残渣を残して、これをメタノール（３ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＨ（１．５４６ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１時間撹拌してから、真空濃縮し、５％クエン酸で酸化した。溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を水（２５ｍＬ）で２回およびブライン（２５ｍＬ）で１回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、真空蒸発させた。黄色残渣を１：１ＭｅＯＨ−ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解して、マスディレクテッド自動分取にてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上でギ酸修飾因子を有するアセトニトリル水を用いて精製した（Ａ方法）。溶媒を真空蒸発させて、標題化合物（１７ｍｇ、４３％）を無色ガラス状の固体として得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．９１分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５０５／５０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６２８】
実施例１４９
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］アセトアミド
【化２４３】
0005520969.tif 000255
【０６２９】
水素化ホウ素ナトリウム（３．０９ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を、撹拌したＮ−（｛３−［（４−アセチル−３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）アセトアミド（調製については、中間体７５を参照されたい）（４０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液（２ｍＬ）に２５℃、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌してから、１Ｎ  ＨＣｌ（５ｍＬ）をゆっくりと添加し、メタノールを真空蒸発させた。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し（２０ｍＬで２回）、併合有機層を疎水性フリットを通過させて乾燥させ、濃縮した。残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解して、マスディレクテッド自動分取にてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上でギ酸修飾因子を有するアセトニトリル水を用いて精製した（Ａ方法）。溶媒を真空蒸発させて、標題化合物（１８ｍｇ、４８％）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．９７分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５１９／５２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３０】
実施例１５０
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］
【化２４４】
0005520969.tif 000256
【０６３１】
臭化メチルマグネシウム（３Ｍのジエチルエーテル溶液）（０．２５６ｍＬ、０．７６８ｍｍｏｌ）を、撹拌したＮ−（｛３−［（３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−シアノ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）アセトアミド（調製については、中間体７３を参照されたい）（６４ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１ｍＬ）に室温でゆっくりと添加した。反応物を２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより出発物質が依然として残っていることが示された。したがって、さらなる臭化メチルマグネシウム（３Ｍのジエチルエーテル溶液）（０．１２８ｍＬ、０．３８４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。０．５Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ）を添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬで３回）。併合有機層を疎水性フリットを通過させて乾燥させ、真空濃縮した。生成黄色油をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、臭化メチルマグネシウム（３Ｍのジエチルエーテル溶液）（０．２５６ｍＬ、０．７６８ｍｍｏｌ）を０℃、窒素雰囲気下でゆっくりと添加した。反応物を約２０分かけて室温まで加温し、２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより、出発物質は５３３［Ｍ＋Ｈ］で生成物−分子イオンと共溶出し、所望のアルコール生成物に対応することが示された。１Ｎ  ＨＣｌ（４ｍＬ）をゆっくりと添加し、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬで３回）。併合有機層を疎水性フリットを通過させて乾燥させ、真空濃縮し、黄色油を得て、これをＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解して、マスディレクテッド自動分取にてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上でギ酸修飾因子を有するアセトニトリル水を用いて精製した（Ａ方法）。溶媒を真空蒸発させて、標題化合物（２３．２ｍｇ、３０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．０３分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５３３／５３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３２】
実施例１５１
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド
【化２４５】
0005520969.tif 000257
【０６３３】
トリエチルアミン（０．０２１ｍＬ、０．１５１ｍｍｏｌ）をＮ−［１−｛［３−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−４−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミド（調製については、中間体７７を参照されたい）（２４ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）に添加した。２−クロロ−１，１−ジメチル−２−オキソエチルアセテート（７．９２μＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をブローダウン装置で濃縮し、炭酸カリウム（６９．５ｍｇ、０．５０３ｍｍｏｌ）およびメタノール（２ｍＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、２Ｎ  ＨＣｌで酸化してＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬで２回）。併合有機層を疎水性フリットを通過させて乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解して、マスディレクテッド自動分取にてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上でギ酸修飾因子を有するアセトニトリル水を用いて精製した（Ａ方法）。溶媒をラドリーブローダウン装置内の窒素流下で除去して、標題化合物（１０．５ｍｇ、３７％）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．９９分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５６３／５６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３４】
実施例１５２
（３Ｒ）−Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−３−モルホリンカルボキサミドギ酸塩
【化２４６】
0005520969.tif 000258
【０６３５】
ＤＩＰＥＡ（０．０５９ｍＬ、０．３３６ｍｍｏｌ）を、撹拌した（３Ｒ）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−モルホリンカルボン酸（１９．４１ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍＬ）に添加した。ＨＡＴＵ（３５．１ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、続いてＮ−［１−｛［３−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−４−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミド（調製については、中間体７７を参照されたい）（４４ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。混合物を４Ｍ塩化水素のジオキサン溶液（０．５ｍＬ、２ｍｍｏｌ）で処理して、反応物を室温で半時間撹拌した。反応混合物をＳＣＸ−２カートリッジを通過させて、メタノールで洗浄してから、２Ｍアンモニアのメタノール溶液を用いて溶出した。適切なアンモニア性留分を減圧濃縮して、残渣をＤＭＳＯ−メタノール（１：１）（１ｍＬ）に溶解して、ＭＤＡＰにて精製し（Ａ方法）、標題化合物（３１．２ｍｇ、５８％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｃ系）ＲＴ＝２．０４分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５９０／５９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３６】
実施例１５３
（３Ｓ）−Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−３−モルホリンカルボキサミドギ酸塩
【化２４７】
0005520969.tif 000259
【０６３７】
実施例１５２と同様に標題化合物を調製した。
【０６３８】
ＬＣＭＳ（Ｃ系）ＲＴ＝２．０４分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５９０／５９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６３９】
実施例１５４
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド
【化２４８】
0005520969.tif 000260
【０６４０】
トリエチルアミン（０．０３４ｍＬ、０．２４４ｍｍｏｌ）をＮ−［１−｛［３−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミド（調製については、中間体７８を参照されたい）（４０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）に添加した。２−クロロ−１，１−ジメチル−２−オキソエチルアセテート（０．０１３ｍＬ、０．０９０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をブローダウンで濃縮し、炭酸カリウム（１１３ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）およびメタノール（２ｍＬ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。ＬＣＭＳによりアセテート基が除去されたことが示された。反応混合物を濃縮し、２Ｎ  ＨＣｌで酸化してＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬで２回）。併合有機層を疎水性フリットを通過させて乾燥させ、濃縮して、粗生成物を黄色油として得た。残渣をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解して、マスディレクテッド自動分取にてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上でギ酸修飾因子を有するアセトニトリル水を用いて精製した（Ａ方法）。溶媒をラドリーブローダウン装置内の窒素流下で除去して、標題化合物（１１．５ｍｇ、２４％）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．０５分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５７７／５７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４１】
実施例１５５
（３Ｒ）−Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−３−モルホリンカルボキサミドギ酸塩
【化２４９】
0005520969.tif 000261
【０６４２】
ＤＩＰＥＡ（０．０５７ｍＬ、０．３２６ｍｍｏｌ）を、撹拌した（３Ｒ）−４−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−３−モルホリンカルボン酸（１８．８４ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（１ｍＬ）に添加した。ＨＡＴＵ（３１．０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、続いてＮ−［１−｛［３−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミド（調製については、中間体７８を参照されたい）（４０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮してから、４Ｎ塩化水素のジオキサン溶液（０．０２０ｍＬ、０．０８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で半時間撹拌した。反応混合物を（ＭｅＯＨで）予め調整したＳＣＸ−２カートリッジを通過させて、メタノールで洗浄してから、２Ｍアンモニアのメタノール溶液を用いて溶出した。適切なアンモニア性留分を濃縮し、残渣をＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）に溶解して、マスディレクテッド自動分取にてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上でギ酸修飾因子を有するアセトニトリル水を用いて精製した（Ａ方法）。溶媒をラドリーブローダウン装置内の窒素流下で除去して、標題化合物（２．７ｍｇ、５％）を得た。ＬＣＭＳ（Ｆ系）ＲＴ＝０．８４分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ６０４／６０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４３】
実施例１５６
（３Ｓ）−Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−３−モルホリンカルボキサミド
【化２５０】
0005520969.tif 000262
【０６４４】
実施例１５５と同様に標題化合物を調製した。
【０６４５】
ＬＣＭＳ（Ｆ系）ＲＴ＝０．８４分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ６０４／６０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４６】
実施例１５７〜１６０を、実施例４４に従い、ＨＡＴＵ、およびＴＦＡによるＢＯＣ保護基の切断を用いて中間体４および適切な酸からアレイ形態で調製した。
【０６４７】
実施例１５７
Ｎ１−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−Ｄ−セリンアミドトリフルオロアセテート
【化２５１】
0005520969.tif 000263
【０６４８】
ＬＣＭＳ（Ｄ系）ＲＴ＝０．８０分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５５０／５５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６４９】
実施例１５８
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−Ｌ−プロリンアミドトリフルオロアセテート
【化２５２】
0005520969.tif 000264
【０６５０】
ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．８２分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５６０／５６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５１】
実施例１５９
（２Ｓ）−Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−２−アゼチジンカルボキサミドトリフルオロアセテート
【化２５３】
0005520969.tif 000265
【０６５２】
ＬＣＭＳ（Ｂ系）ＲＴ＝１．８２分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５４６／５４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５３】
実施例１６０
（３Ｒ）−Ｎ−（｛３−［（４−（メチルオキシ）−３−｛［（５−メチル−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−
【化２５４】
0005520969.tif 000266
【０６５４】
ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．６８分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５５】
実施例１６１および１６２を、４−メチル−３−モルホリンカルボン酸ヒドロクロリドとカップリングするＨＡＴＵ後のＮ−［１−｛［３−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−５−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミド（調製については、中間体６１を参照されたい）から生成したラセミ混合物をキラルＨＰＬＣにより分割して調製した。
【０６５６】
実施例１６１
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−５−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−４−メチル−３−モルホリンカルボキサミド鏡像異性体１
【化２５５】
0005520969.tif 000267
【０６５７】
ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．９６分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ６０８／６１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６５８】
実施例１６２
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−５−フルオロ−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−４−メチル−３−モルホリンカルボキサミド鏡像異性体２
【化２５６】
0005520969.tif 000268
【０６５９】
ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝０．９６分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ６０８／６１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６０】
実施例１６３
４−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド
【化２５７】
0005520969.tif 000269
【０６６１】
４−｛［３−［［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）アミノ］−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンズアミド（調製については、中間体７９を参照されたい）（１２５．５ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）溶液（１ｍＬ）にＴＦＡ（０．２９２ｍＬ、３．７８ｍｍｏｌ）を外気温で滴下した。生成混合物を外気温で３０時間撹拌した。反応混合物をブローダウン装置内の窒素流下で濃縮した。残渣を高ｐＨ−ＭＤＡＰを用いて精製し、ＭＤＡＰにてさらに精製して、標題化合物（３ｍｇ、３％）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．１９分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５３３／５３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６２】
実施例１６４
５−クロロ−Ｎ−（４−（メチルオキシ）−１−｛［３−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−チオフェンスルホンアミド
【化２５８】
0005520969.tif 000270
【０６６３】
３−メトキシベンジルブロミドとの５−クロロ−Ｎ−［４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ−（｛［２−（トリメチルシリル）エチル］オキシ｝メチル）−２−チオフェンスルホンアミド（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ→調製については、中間体８を参照されたい）のアルキル化および炭酸カリウムのＤＭＦ溶液により上述のとおり調製した。
【０６６４】
ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．２５分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４６４／４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６５】
実施例１６５
Ｎ−［１−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−メチル−２−チオフェンスルホンアミド
【化２５９】
0005520969.tif 000271
【０６６６】
１−｛［３−フルオロ−４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（調製については、中間体８０を参照されたい）（１３０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のピリジン溶液（２ｍＬ）を５−メチル−２−チオフェンスルホニルクロリド（０．２４ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を軽く撹拌し、２１℃で３時間静置した後、ブローダウンにより濃縮した。残渣を１：１ＭｅＯＨ−ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解して、マスディレクテッド自動分取にてＸｂｒｉｄｇｅカラム上で炭酸アンモニウム修飾因子を有するアセトニトリル水を用いて精製した（Ｃ方法）。溶媒を真空蒸発させて、標題化合物（７６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（Ａ系）ＲＴ＝１．１１分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６７】
実施例１６６
（３Ｓ）−Ｎ−（｛３−［（３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル］フェニル｝メチル）−３−モルホリンカルボキサミドギ酸塩
【化２６０】
0005520969.tif 000272
【０６６８】
Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（７７ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（１ｍＬ）に（Ｓ）−４−Ｂｏｃ−モルホリン−３−カルボン酸（２６．２ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．０５９ｍＬ、０．３３９ｍｍｏｌ）、最後にＮ−（１−｛［３−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミド（ギ酸塩）（調製については、中間体１５を参照されたい）（（５６ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２ｍＬ）を室温で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチル間に分配した。有機層を分離し、ブライン：水（１：１）で洗浄し、疎水性フリットを通過させて、真空蒸発させた。これを塩化水素（４Ｍ  １，４−ジオキサン溶液）（１ｍＬ）で処理してから、溶液中で反応が起こるまでメタノール（約４ｍＬ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を真空蒸発させて、残渣をＭｅＯＨ／ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解して、マスディレクテッド自動分取ＨＰＬＣ（ＭＤＡＰ）にてＳｕｎｆｉｒｅ  Ｃ１８カラム上で（Ａ方法）溶媒Ａ／Ｂ（Ａ：０．１％ｖ／ｖギ酸水溶液、Ｂ：０．１％ｖ／ｖギ酸のアセトニトリル溶液）、Ｂ方法を用いて２５分かけて溶解して精製した。適切な留分を併合し、真空蒸発させて、標題化合物を無色油として得た（１３ｍｇ、１９％）。ＬＣＭＳ（Ｂ系）ＲＴ＝１．６３分、ＥＳ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５６２／５６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０６６９】
生物学的試験方法
ＣＣＲ４アンタゴニスト活性のための［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ  ＳＰＡ結合アッセイ
放射リガンド［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ競合アッセイによりアンタゴニスト効能を決定した。簡単に述べると、ＣＣＲ４発現ＣＨＯ膜を２３Ｇ針を通過させて均質化した。次いでこれらの膜をアッセイ緩衝液（２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％ＢＳＡ、４０μｇ／ｍｌサポニン、およびＫＯＨ  ５Ｍを用いてｐＨを７．４に調整）中のＷＧＡコーティングＬｅａｄｓｅｅｋｅｒ  ＳＰＡビーズに接着し、３μｇ／ウェル最終アッセイ濃度（ＦＡＣ）膜および２５０μｇ／ウェルＦＡＣビーズ溶液を生成した。
【０６７０】
氷上で６０分間、前カップリング後、ＧＤＰを添加して、４．４μＭ  ＦＡＣを得た。次いでアッセイ緩衝液中で作製した［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳをビーズ／膜溶液に添加して、０．３３ｎＭ  ＦＡＣを得た。ヒトＭＤＣをビーズ／膜／［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ懸濁液に添加して、最大アゴニスト反応の８０％（ＥＣ８０）を示すＦＡＣを得た。ビーズ／膜／［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ／アゴニスト懸濁液を０．５μｌ化合物を含む白色Ｇｒｅｉｎｅｒポリプロピレン３８４ウェルプレート（４５μｌ／ウェル）中に分配した。次いで最終アッセイ溶液（４５．５μｌ）を密閉し、遠心分離機を用いて回転させてから、室温で３〜６時間インキュベートした。次いでプレートをＶｉｅｗｌｕｘ機器で読み込み、次いで発光を、標準的なアンタゴニストのＩＣ１００により得た最大阻害反応パーセンテージとしてプロットした。
【０６７１】
実施例１〜７７、８０、８２、８５、８８〜９０、９５、１００〜１０３、１１４〜１５７、１６０、１６４および１６５を上記アッセイにおいて試験した。
【０６７２】
実施例１０１、１１６、１２０および１５６（ｐＩＣ５０≧６．４かつ＜７．０）を除いてすべての試験化合物のｐＩＣ５０が≧７．０かつ＜８．４であることが見出された。
【０６７３】
実施例２〜４、６〜８、１０、１２、１６〜１８、２１、２６〜２８、３３、３５、３７、４３、４４、４８、５１、５２、５５、５７、７０、７１〜７３、８０、８５、１０２、１１４、１２４、１２５、１２７、１３３、１３４、１３８〜１４０、１４２〜１４４、１４８、１４９および１５１〜１５３のｐＩＣ５０は≧７．８かつ＜８．４であることが見出された。
【０６７４】
刺激されたケモカインは細胞Ｆアクチン内容物中で増大する
過去１０日間以内に薬剤を摂取していない健常志願者から採血し、１／９体積の３．８％トリクエン酸ナトリウム溶液と混合した。ＣＤ４＋ＣＣＲ４＋Ｔ細胞のＦアクチン内容物中の誘発されたケモカインの増大を、Ｐｉｌｅｔｔｅ  ｅｔ  ａｌ．  （Ｅｕｒ．  Ｒｅｓｐｉｒ．  Ｊ；  ２３：  ８７６  −  ８８４，  ２００４）の方法の修正版により測定した。末梢血単核球（ＰＢＭＣ）をデキストラン沈降、続いてパーコール密度勾配遠心分離により単離した。ＰＢＭＣをＦＩＴＣ抱合抗ヒトＣＤ４およびＰＥ抱合抗ＣＣＲ４抗体または適切なアイソタイプ対照で１５分間インキュベートした。次いで細胞懸濁液を４００ｇで１０分間遠心分離し、ペレットをアッセイ緩衝液（フェノールレッド非含有、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳおよび０．１％ウシ血清アルブミン含有のＲＰＭＩ  １６４０媒液）中で１０７／ｍＬで再懸濁した。生成した細胞懸濁液をアンタゴニストまたはビヒクル（０．１％ＤＭＳＯ）で３０分間３７℃でインキュベートした後、アゴニストで１５秒間刺激した。３％ホルムアルデヒドを添加してアッセイを終了した。固定細胞をＰＢＳで２回洗浄し（１０００ｇで５分間遠心分離して細胞を回収）、リゾホスファチジルコリン（９３．７５μｇ／ｍｌ）の存在下、Ａｌｅｘａ  ｆｌｕｏｒ−６４７ファロイジン（０．０７５Ｕ／ｍＬ）と室温で２０分間インキュベートしてＦアクチンを染色した。細胞をＰＢＳでさらに１回洗浄し、細胞の相対的Ｆアクチン成分をフローサイトメトリーで測定した。１０００  ＣＤ４＋ＣＣＲ４＋細胞／試料の平均蛍光強度を決定し、試料中ＣＤ４＋ＣＣＲ４−細胞の平均強度の留分として表す。
【０６７５】
実施例１〜８１、８３〜８６、８９、９０、９５、９６、１０２、１０３、１１３、１１０〜１１３、１１６〜１２２、１２４、１２５、１２８、１２９、１５７〜１６０、１６３、１６４および１６６を上記アッセイにおいて試験した。
【０６７６】
実施例１６３を除き、すべての試験化合物のｐＡ２が６．０以上であることが見出された。
【０６７７】
実施例１〜７９、８３〜８６、８９、９６、１１０〜１１３、１１８、１２４、１２５、１２９、１５８〜１６０および１６６のｐＡ２が６．９以上であることが見出された。
【０６７８】
本明細書で引用したすべての刊行物（特許および特許出願を含むが、これらに限定されない）は、あたかもそれぞれ個々の刊行物が参照により本明細書に組み込まれることを具体的かつ個別に示しているかのように、参照によりあたかも完全に記載されているように本明細書に組み込まれる。本発明の実施形態として以下を挙げることができる。
［１］
式（Ｉ）の化合物またはその塩：
【化２６１】
0005520969.tif 000273
（式中
Ｒ１は、（１）、（２）、（３）、（４）および（５）からなる群から選択され、
（１）式（ａ）の基
【化２６２】
0005520969.tif 000274
式中Ａは、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）、（ｖｉｉ）および（ｖｉｉｉ）からなる群から選択され、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）任意に１つ以上の−ＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ヘテロシクリル、フェニルもしくはヘテロアリール基により置換されている炭素数１〜６のアルキル、
（ｉｉｉ）任意に−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃもしくは−ＮＲａＲｂ基により置換されている炭素数３〜７のシクロアルキル、
（ｉｖ）任意に１つ以上の炭素数１〜６のアルキルにより置換されているヘテロシクリル、
（ｖ）任意に１つ以上のハロゲンもしくは炭素数１〜６のアルキルにより置換されているヘテロアリール、
（ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、
（ｖｉｉ）−（ＣＨ２）ｐＣ（Ｏ）ＯＨ基（式中ｐは０、１、２または３である）により置換されているフェニル、または
（ｖｉｉｉ）−（ＣＨ２）７Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（２）式（ｂ）の基
【化２６３】
0005520969.tif 000275
式中Ｂは炭素数１〜６のアルキルであり、
（３）−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂまたは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、
（４）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、
（５）任意にＮＲａＲｂにより置換されている炭素数１〜６のアルコキシ、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは独立して水素もしくは炭素数１〜６のアルキルであり、
Ｒ２はハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、ＣＦ３、水酸基もしくは炭素数１〜６のアルコキシであり、
Ｒ３はハロゲン、ＣＦ３、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ、ＣＲｄＲｅＯＨもしくはＣＨＦ２であり；式中ＲｄおよびＲｅは独立して水素もしくはメチルであり、
Ｒ４は水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキルもしくはＣＦ３であり、
Ｒ５およびＲ６は独立して水素、ハロゲンもしくは炭素数１〜６のアルキルであり、
ｎは、０もしくは１である）。
［２］
［１］に記載の化合物またはその塩
（式中
Ｒ１は、（１）、（２）、（３）、（４）および（５）からなる群から選択され、
（１）式（ａ）の基
【化２６４】
0005520969.tif 000276
式中Ａは、（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）および（ｖｉ）からなる群から選択され、
（ｉ）水素、
（ｉｉ）任意に１つ以上の−ＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ヘテロシクリル、フェニルもしくはヘテロアリール基により置換されている炭素数１〜６のアルキル、
（ｉｉｉ）任意に−ＮＲａＲｂ基により置換されている炭素数３〜７のシクロアルキル、
（ｉｖ）任意に１つ以上の炭素数１〜６のアルキルにより置換されているヘテロシクリル、
（ｖ）任意に１つ以上のハロゲンもしくは炭素数１〜６のアルキルにより置換されているヘテロアリール、
（ｖｉ）−ＮＲａＲｂ、
（２）式（ｂ）の基
【化２６５】
0005520969.tif 000277
式中Ｂは炭素数１〜６のアルキルであり、
（３）−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、
（４）−Ｓ（Ｏ）２ＮＲａＲｂ、
（５）任意にＮＲａＲｂにより置換されている炭素数１〜６のアルコキシ、
Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは独立して水素もしくは炭素数１〜６のアルキルであり、
Ｒ２はハロゲン、炭素数１〜６のアルキル、ＣＦ３、水酸基もしくは炭素数１〜６のアルコキシであり、
Ｒ３はハロゲン、ＣＦ３、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ、ＣＨ２ＯＨもしくはＣＨＦ２であり、
Ｒ４は水素、ハロゲン、炭素数１〜６のアルキルもしくはＣＦ３であり、
Ｒ５およびＲ６は独立して水素、ハロゲンもしくは炭素数１〜６のアルキルであり、
ｎは、０もしくは１である）。
［３］
式（Ｉａ）の化合物：
【化２６６】
0005520969.tif 000278
（式中Ｒ１およびＲ３は［１］または［２］に規定したとおりである）
である［１］または［２］に記載の化合物またはその塩。
［４］
Ｒ１が式（ａ）
【化２６７】
0005520969.tif 000279
の基である、［１］乃至［３］のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
［５］
Ａが炭素数１〜６のアルキルである、［４］に記載の化合物またはその塩。
［６］
Ａが１つ以上の−ＮＲａＲｂ、−ＯＲｃ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲｂ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ピロリジニル、フェニルまたはイミダゾリルにより置換されている炭素数１〜６のアルキルである、［４］に記載の化合物またはその塩。
［７］
Ａがピロリジニル、ピペリジニルおよびモルホリニルからなる群から選択されるヘテロシクリルである、［４］に記載の化合物またはその塩。
［８］
Ａがフリル、イミダゾリル、ピラゾリルおよびオキサゾリルからなる群から選択されるヘテロアリールである、［４］に記載の化合物またはその塩。
［９］
Ｒ３がメトキシである、［１］乃至［８］のいずれか一項に記載の化合物またはその塩。
［１０］
実施例１乃至１６６のいずれか一つの化合物またはその塩。
［１１］
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］アセトアミド、
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−３−モルホリンカルボキサミド、
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−２−ヒドロキシプロパンアミド、
（２Ｓ）−Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−２−ヒドロキシプロパンアミド
である化合物、またはその塩。
［１２］
Ｎ−［（３−｛［３−｛［（５−クロロ−２−チエニル）スルホニル］アミノ｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］メチル｝フェニル）メチル］−２−ヒドロキシ−２−メチルプロパンアミド
【化２６８】
0005520969.tif 000280
である化合物。
［１３］
［１］乃至［１２］のいずれか一項に記載の化合物もしくはその医薬上許容可能な塩ならびに１つ以上の医薬上許容可能な担体、希釈剤および賦形剤を含む医薬組成物。
［１４］
１つ以上の他の治療的活性剤と共に、［１］乃至［１２］のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容可能な塩を含む併用医薬製品。
［１５］
治療に使用するための、［１］乃至［１２］のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容可能な塩。
［１６］
ＣＣＲ４受容体アンタゴニスト適応の疾患または状態の治療に使用するための、［１］乃至［１２］のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬上許容可能な塩。
［１７］
ＣＣＲ４受容体アンタゴニスト適応の疾患または状態の治療のための医薬品の製造における、［１］乃至［１２］のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容可能な塩の使用。
［１８］
治療有効量の、［１］乃至［１２］のいずれかに記載の化合物またはその医薬上許容可能な塩を投与することを含む、それを必要としている対象におけるＣＣＲ４受容体アンタゴニスト適応の疾患または状態の治療方法。
［１９］
以下の（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）から選択されるプロセスを含む式（Ｉ）の化合物またはその塩の調製プロセスであって、
（ａ）は、式（ＩＩ）の化合物またはその塩を式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）もしくは（ＩＩＩｄ）の化合物またはそれらの保護誘導体と反応させるステップを含み、
【化２６９】
0005520969.tif 000281
式中Ｒ２〜Ｒ６およびｎは、［１］で規定したとおりであり、
【化２７０】
0005520969.tif 000282
式中Ａは上記で規定したとおりであり、
その後、任意に、得られた生成物を脱保護してもよく、
（ｂ）は、式（ＩＶ）の化合物またはそれらの保護誘導体を式（Ｖａ）または（Ｖｂ）の化合物と反応させるステップを含み、
【化２７１】
0005520969.tif 000283
式中Ｒ３〜Ｒ６は上記で規定したとおりであり、
【化２７２】
0005520969.tif 000284
式中Ｒ１、Ｒ２およびｎは［１］で規定したとおりであり、Ｈａｌはハロゲンであり、
その後、任意に、得られた生成物を脱保護してもよく、
（ｃ）は、式（ＶＩ）の化合物を式（ＶＩＩ）の化合物と反応させるステップを含み、
【化２７３】
0005520969.tif 000285
式中Ｒ１〜Ｒ４およびｎは［１］で規定したとおりであり、
【化２７４】
0005520969.tif 000286
式中Ｒ５およびＲ６は［１］で規定したとおりであり、Ｈａｌはハロゲンであり、
（ｄ）は、式（Ｉ）の化合物またはその塩をさらに式（Ｉ）の化合物またはその塩に変換するステップを含む、調製プロセス。
［２０］
Ｒ２〜Ｒ６およびｎが［１］で規定したとおりである、式（ＩＩ）の化合物またはその塩
【化２７５】
0005520969.tif 000287
［２１］
Ｎ−［１−｛［３−（アミノメチル）フェニル］メチル｝−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミドである［２０］に記載の化合物またはその塩。