(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式を有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩：
【化１】
0005513118.tif 000048
式中：
R1は、置換若しくは非置換のC1-8アルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルであり；かつ
R2は、H；非置換のC3-4アルキル；置換若しくは非置換のシクロアルキル、若しくは置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルで置換されたC1-4アルキル；置換若しくは非置換のシクロアルキル；又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルであり；
ただし、化合物は、以下ではないことを条件とする：1,3-ジヒドロ-5-フェニル-2H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オン。
【請求項２】
R1が置換若しくは非置換のヘテロアリールである、請求項1記載の化合物。
【請求項３】
R1が置換若しくは非置換のキノリン、置換若しくは非置換のピリジン、置換若しくは非置換のピリミジン、置換若しくは非置換のインドール、又は置換若しくは非置換のチオフェンである、請求項2記載の化合物。
【請求項４】
R1が置換若しくは非置換のアリールである、請求項1記載の化合物。
【請求項５】
R1が置換若しくは非置換のフェニルである、請求項4記載の化合物。
【請求項６】
R2が非置換のC3-4アルキル、又は置換若しくは非置換のシクロアルキル若しくは置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルで置換されたC1-4アルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項７】
R1が置換若しくは非置換のフェニルである、請求項6記載の化合物。
【請求項８】
R1が置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり、かつR2が置換若しくは非置換のシクロアルキル若しくは置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルで置換されたC1-4アルキルである、請求項1記載の化合物。
【請求項９】
以下の化合物、又はその医薬として許容し得る塩：
【表１】
0005513118.tif 000049
0005513118.tif 000050
0005513118.tif 000051
0005513118.tif 000052
0005513118.tif 000053
0005513118.tif 000054
0005513118.tif 000055
0005513118.tif 000056
0005513118.tif 000057
0005513118.tif 000058
0005513118.tif 000059
0005513118.tif 000060
0005513118.tif 000061
0005513118.tif 000062
【請求項１０】
以下の式を有する化合物、又はその医薬として許容し得る塩を含む、医薬組成物：
【化２】
0005513118.tif 000063
式中：
R1は、置換若しくは非置換のC1-8アルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルであり；かつ
R2は、H；非置換のC3-4アルキル；置換若しくは非置換のシクロアルキル、若しくは置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルで置換されたC1-4アルキル；置換若しくは非置換のシクロアルキル；又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルであり；
ただし、化合物は、以下ではないことを条件とする：1,3-ジヒドロ-5-フェニル-2H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オン。
【請求項１１】
経口、非経口、粘膜、経皮、又は局所的な投与のために適した、請求項10記載の医薬組成物。
【請求項１２】
癌、炎症性状態、免疫学的状態、若しくは代謝状態を治療し、又は予防するための、請求項10又は11記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記癌が頭部、頚部、眼、口、咽喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸部、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮、子宮頚部、乳房、卵巣、睾丸、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、脳、又は中枢神経系のものである、請求項12記載の医薬組成物。
【請求項１４】
前記炎症性状態が乾癬、喘息、アレルギー性鼻炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、クローン病、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、糖尿病、又は肥満症である、請求項12記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記免疫学的状態がリウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、多発性硬化症、狼蒼、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、重症筋無力症、グレーブス病、又は糖尿病である、請求項12記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記代謝状態が肥満症、又は糖尿病である、請求項12記載の医薬組成物。
【請求項１７】
請求項1記載の化合物を含む、組成物。
【請求項１８】
キナーゼを発現する細胞における前記キナーゼを阻害するための、請求項1記載の化合物を含む、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、その全体が本明細書に参照により組み込まれる、2006年10月19日に出願された米国仮出願第60/853,166号の利益を主張する。
【０００２】
（1.分野）
特定のヘテロアリール化合物、一つ以上のこのような化合物の有効量を含む組成物、並びにその必要のある患者に対してヘテロアリール化合物の有効量を投与することを含む、癌、炎症性状態、免疫学的状態、代謝状態、及びキナーゼ経路の阻害によって治療可能、若しくは予防可能な状態を治療し、又は予防するための方法が、本明細書に提供される。
【背景技術】
【０００３】
（2.背景）
異常なタンパク質リン酸化と疾患の原因、又は結果との間の関連は、20年以上の間知られていた。従って、プロテインキナーゼは、非常に重要な薬物標的のグループとなっていた。Cohenの文献、Nature、1：309-315（2002）を参照されたい。種々のプロテインキナーゼ阻害剤が、糖尿病、及び脳卒中を含む、癌、及び慢性炎症性疾患などの多種多様な疾患の治療において臨床的に使用されてきた。Cohenの文献、Eur. J. Biochem., 268：5001-5010（2001）を参照されたい。
【０００４】
プロテインキナーゼは、タンパク質リン酸化を触媒し、かつ細胞シグナリングにおいて重要な役割を果たす酵素の大きく、かつ多様なファミリーである。プロテインキナーゼは、それらの標的タンパク質に応じて、ポジティブ、又はネガティブな調節効果を及ぼし得る。プロテインキナーゼは、代謝、細胞周期進行、細胞接着、血管機能、アポトーシス、及び血管形成などの細胞機能を調節する特異的シグナリング経路に関与する。細胞シグナリングの機能不全は、多くの疾患と関連しており、その最も特徴づけられたものには、癌、及び糖尿病を含む。サイトカインによるシグナル伝達の制御、並びにプロトオンコジーン、及び腫瘍抑制遺伝子とのシグナル分子の関連は、十分に実証されてきた。同様に、糖尿病、及び関連した状態とプロテインキナーゼのレベルの調節解除との間の関連も証明されている。例えば、Sridharらの文献、Pharmaceutical Research、17（11）：1345-1353 （2000）を参照されたい。また、ウイルス感染、及びそれに関連した状態は、プロテインキナーゼの制御と関連していた。Parkらの文献、Cell 101（7）：777-787 （2000）。
【０００５】
プロテインキナーゼは、これらがターゲットするアミノ酸（セリン／スレオニン、チロシン、リジン、及びヒスチジン）の同一性に基づいて、広範なグループに分けることができる。例えば、チロシンキナーゼには、srcキナーゼファミリーなどの、成長因子、及び非受容体チロシンキナーゼなどの受容体チロシンキナーゼ（RTK）を含む。また、サイクリン依存的キナーゼ（CDK）、及びマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）などの、チロシン、及びセリン／スレオニンをターゲットする二重特異的プロテインキナーゼもある。
【０００６】
プロテインキナーゼC（PKC）は、細胞情報伝達において中心的な役割を果たすセリン／スレオニンキナーゼのファミリーである。Irieらの文献、2005、Chemical Record 5：185-195。PKCアイソザイムは、腫瘍促進、並びにその他の多様な生物学的イベントに関与し、従って、癌療法、及びその他の障害のための魅力的な標的である。同上。発癌プロモータによって活性化される1つのそのようなPKCアイソザイムは、PKCθである。また、PKCアイソザイムは、胃腸管、特に小腸の上皮細胞に発現される。Farhadiらの文献、2006、J. Pharm. Exp. Ther. 316：1-7。従って、PCK活性を調整する薬剤は、癌、及び炎症性腸疾患などの胃腸障害のための治療として有用であると考えられる。
【０００７】
mTOR（ラパマイシンの哺乳動物標的）は、FRAP、RAFTI、又はSEPTとも呼ばれ、2549アミノ酸のSer/Thrプロテインキナーゼであり、細胞成長、及び増殖を調節するPI3K/Akt経路の最も重要なタンパク質の1つであることが示された。Georgakis及びYounesの文献、2006、Expert Rev. Anticnacer Ther. 6（1）：131-140。PI3K、及びAktは、いくつかの細胞機能の制御に関与するので、これらのキナーゼの阻害に付随した毒性があるであろうし、mTORの阻害は、より有望なアプローチとなる。同上。3つのmTOR阻害剤が、現在癌の治療に関して臨床試験中である。これらは、CCI-779（腎癌、乳癌、外套細胞リンパ腫、多形性神経膠芽腫、及び転移性黒色腫）、RAD001（不応性固形腫瘍、進行型血液学的腫瘍、GIST、及び進行型肺非小細胞癌）、及びAP23573（固形腫瘍、血液学的悪性腫瘍、及び肉腫）である。同上。これらの化合物の前臨床での成功は、癌の治療における、mTOR阻害剤の有用性、及びmTOR阻害活性をもつさらなる化合物に対する需要を証明する。
【０００８】
プロテインキナーゼは、代謝、細胞増殖、細胞分化、及び細胞生存を含むほとんど全ての細胞プロセスを調節するので、これらは、種々の疾病状態のための治療的介入のための魅力的な標的である。例えば、プロテインキナーゼが中心的役割を果たす細胞周期制御、及び血管形成は、癌、炎症性疾患、異常血管形成、及びそれに関連した疾患、アテローム性動脈硬化症、黄斑変性症、糖尿病、肥満症、並びに疼痛などの、しかし限定されない多数の疾患状態と関連する細胞プロセスである。
【０００９】
プロテインキナーゼは、癌の治療のための魅力的な標的となった。Fabbroらの文献、Pharmacology、及びTherapeutics 93：79-98（2002）。ヒト悪性腫瘍の発症におけるプロテインキナーゼの関与は、以下によって生じる可能性があることが提唱された：（1）ゲノム再配列（例えば、慢性骨髄性白血病におけるBCR-ABL）、（2）急性骨髄性白血病、及び胃腸腫瘍などの構成的に活性なキナーゼ活性を引き起こす突然変異、（3）発癌性rasでの癌におけるものなど、発癌遺伝子の活性化、又は腫瘍抑制因子機能の喪失によるキナーゼ活性の調節解除、（4）EGFRの場合と同様に、過剰発現によるキナーゼ活性の調節解除、及び（5）新生物表現型の発症、及び維持に寄与し得る成長因子の異所性発現。Fabbroらの文献、Pharmacology & Therapeutics 93：79-98（2002）。
【００１０】
プロテインキナーゼ経路の複雑さ、並びに種々のプロテインキナーゼ、及びキナーゼ経路の中の、及び経路間の相互作用、及び関係の複雑さの解明により、複数のキナーゼ、又は複数のキナーゼ経路に対して有益な活性を有するプロテインキナーゼモジュレーター、制御因子、又は阻害剤として作用することができる開発中の医薬品の重要性が脚光を浴びている。従って、新たなキナーゼモジュレーターに対する需要が残っている。
【００１１】
本出願の第2節におけるいずれの参照の引用、又は証明も、参照が存在する出願に対する従来技術であることを承認するものとして解釈されない。
【発明の概要】
【００１２】
（3.概要）
以下の式（I）を有する化合物、並びにその医薬として許容し得る塩、多形、クラスレート、溶媒和物、水和物、立体異性体、及びプロドラッグが、本明細書に提供される：
【化１】
0005513118.tif 000002
【００１３】
式中、R1、R2、L、X、Y、Z、Q、A、及びBは、本明細書に定義されたとおりである。
【００１４】
式（I）の化合物、又はその医薬として許容し得る塩、クラスレート、溶媒和物、水和物、立体異性体、若しくはプロドラッグ（それぞれ、本明細書において「ヘテロアリール化合物」と称される）は、癌、炎症性状態、免疫学的状態、代謝状態、及びキナーゼ経路、一つの実施態様においてPKCθ、若しくはmTOR経路の阻害によって治療可能、若しくは予防可能な状態を治療し、又は予防するために有用である。
【００１５】
ヘテロアリール化合物の有効量を含む組成物、及びヘテロアリール化合物の有効量と医薬として許容し得る担体、又は媒体とを含む組成物が、更に本明細書に提供される。組成物は、癌、炎症性状態、免疫学的状態、代謝状態、及びキナーゼ経路、一つの実施態様においてPKCθ、若しくはmTOR経路の阻害によって治療可能、若しくは予防可能な状態を治療し、又は予防するために有用である。
【００１６】
癌、炎症性状態、免疫学的状態、代謝状態、及びキナーゼ経路、一つの実施態様においてPKCθ、又はmTOR経路の阻害によって治療可能な、又は予防可能な状態を治療し、又は予防するための方法であって、治療、又は予防することが必要な患者にヘテロアリール化合物の有効量を投与することを含む方法が、更に本明細書に提供される。
【００１７】
本実施態様は、非限定的な実施態様を例証することが意図される詳細な説明、及び実施例を参照することにより、より完全に理解することができる。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
（4.詳細な説明）
（定義）
「C1-8アルキル」基は、1〜8炭素原子を有する飽和直鎖、又は分枝の非環状炭化水素である。代表的な-(C1-8アルキル)には、-メチル、-エチル、-n-プロピル、-n-ブチル、-n-ペンチル、-n-ヘキシル、-n-ヘプチル、及びn-オクチルを含み；一方、飽和分枝アルキルには、-イソプロピル、-sec-ブチル、-イソブチル、-tert-ブチル、-イソペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチルなどを含む。-(C1-8アルキル)は、置換、又は非置換であることができる。例えば、C1-8アルキル基は、フェニルで置換して、ベンジル基を形成することができる。
【００１９】
「C2-8アルケニル」基は、2〜8炭素原子を有し、かつ少なくとも１つの炭素-炭素二重結合を含む直鎖、又は分枝の非環状炭化水素である。代表的な直鎖、及び分枝の-(C2-C8)アルケニルには、-ビニル、-アリル、-1-ブテニル、-2-ブテニル、-イソブチルエニル、-1-ペンテニル、-2-ペンテニル、-3-メチル-1-ブテニル、-2-メチル-2-ブテニル、-2,3-ジメチル-2-ブテニル、-1-ヘキセニル、-2-ヘキセニル、-3-ヘキセニル、-1-へプテニル、-2-へプテニル、-3-へプテニル、-1-オクテニル、-2-オクテニル、-3-オクテニルなどを含む。アルケニル基の二重結合は、別の不飽和基に共役されていないか、又は共役されていることもできる。アルケニル基は、非置換、又は置換されることができる。
【００２０】
「C2-8アルキニル」基は、2〜8炭素原子を有し、かつ少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を含む直鎖、又は分枝の非環状炭化水素である。代表的な直鎖、及び分枝の-(C2-C8)アルキニルには、-アセチルエニル、-プロピニル、-1-ブチニル、-2-ブチニル、-1-ペンチニル、-2-ペンチニル、-3-メチル-1-ブチニル、-4-ペンチニル、-1-ヘキシニル、-2-ヘキシニル、-5-ヘキシニル、-1-ヘプチニル、-2-ヘプチニル、-6-ヘプチニル、-1-オクチニル、-2-オクチニル、-7-オクチニルなどを含む。アルキニル基は、非置換、又は置換されることができる。
【００２１】
「ハロゲン」、及び「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を意味する。
【００２２】
「アリール」基は、単一の環（例えば、フェニル）、又は複数の縮合環（例えば、ナフチル、又はアントリル）を有する6〜14炭素原子の不飽和芳香族炭素環基である。特定のアリールには、フェニル、ビフェニル、ナフチルなどを含む。アリール基は、置換、又は非置換であることができる。
【００２３】
「ヘテロアリール」基は、芳香族複素環系における環原子として1〜4つのヘテロ原子（例えば、O、S、又はN）を有し、残りの原子が炭素原子であるアリール環系である。適切なヘテロ原子には、酸素、硫黄、及び窒素を含む。特定の実施態様において、複素環式環系は、単環式、又は二環式である。非限定的な例には、以下から選択される芳香族基を含む：
【化２】
0005513118.tif 000003
式中、Qは、CH2、CH=CH、O、S、又はNHである。ヘテロアリール基のさらなる代表例には、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾピラゾリル、クマリニル、フラニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾニル、テトラゾリル、チオフェニル、ピリミジニル、イソキノリニル、キノリニル、ピリジニル、ピロリル、ピラゾリル、1H-インドリル、1H-インダゾリル、ベンゾ[d]チアゾリル、及びピリジニルを含むが、限定されない。ヘテロアリール基のさらなる代表例には、本明細書に開示した化合物のものを含む。ヘテロアリールは、任意の環原子にて（すなわち、ヘテロアリール環の任意の炭素原子、又はヘテロ原子にて）結合することができる。ヘテロアリール基は、置換、又は非置換であることができる。一つの実施態様において、ヘテロアリール基は、C3-10ヘテロアリール基である。
【００２４】
「シクロアルキル」基は、飽和、又は不飽和の非芳香族環状炭素である。代表的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、1,3-シクロヘキサジエニル、1,4-シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、1,3-シクロヘプタジエニル、1,3,5-シクロヘプタトリエニル、シクロオクチル、及びシクロオクタジエニルを含むが、限定されない。シクロアルキル基は、置換、又は非置換であることができる。一つの実施態様において、シクロアルキル基は、C3-8シクロアルキル基である。
【００２５】
「ヘテロシクロアルキル」基は、環炭素原子のうちの1〜4つが、O、S、及びNからなる群からのヘテロ原子で独立して置換された非芳香族シクロアルキルである。ヘテロシクロアルキル基の代表例は、モルホリニル、ピロリル、ピロリジニル、チエニル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾニル、ピペリジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、(1,4)-ジオキサン、(1,3)-ジオキソラン、4,5-ジヒドロ-1H-イミダゾリル、及びテトラゾリルを含むが、限定されない。また、ヘテロシクロアルキルは、任意の環原子にて（すなわち、複素環の任意の炭素原子、又はヘテロ原子にて）結合することができる。ヘテロシクロアルキル基は、置換、又は非置換であることができる。一つの実施態様において、ヘテロシクロアルキルは、3-7員のヘテロシクロアルキルである。
【００２６】
本明細書に記述された基が「置換、又は非置換」であると言われているときは、置換されたときに、これらは、任意の置換基の1つ以上で置換されていてもよい。置換基の例は、例示的化合物、及び本明細書に開示された実施態様において見いだされるもの、並びにハロ（例えば、クロロ、ヨード、ブロモ、又はフルオロ）；C1-8アルキル；C2-8アルケニル；C2-8アルキニル；ヒドロキシル；C1-8アルコキシル；アミノ；ニトロ；チオール；チオエーテル；イミン；シアノ；アミド；ホスホナト；ホスフィン；カルボキシル；カルバモイル；カルバメート；アセタール；尿素；チオカルボニル；スルホニル；スルホンアミド；スルフィニル；ケトン；アルデヒド；エステル；アセチル；アセトキシ；酸素(O)；ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル)；置換されたアミノアシル、及びアミノアルキル；単環式、又は縮合、若しくは非縮合多環式であってもよい炭素環式シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシル)、又は単環式、又は縮合、若しくは非縮合多環式であってもよいヘテロシクロアルキル（例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、フラニル、又はチアジニル）；炭素環式、又は複素環式、単環式、又は縮合、若しくは非縮合多環式のアリール（例えば、フェニル、ナフチル、ピロリル、インドリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、トリアゾニル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、アクリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、又はベンゾフラニル）；アミノ（第一級、第二級、又は第三級）；-O-低級アルキル；-O-アリール；アリール；アリール-低級アルキル；CO2CH3；CONH2；OCH2CONH2；NH2；N(C1-4アルキル)2；NHC(O)C1-4アルキル；SO2NH2；SO2C1-4アルキル；OCHF2；CF3；OCF3；であり、かつこのような部分は、縮合環構造、又は架橋、例えば-OCH2O-、若しくは-O-低級アルキレン-O-によって任意に置換されていてもよい。これらの置換基は、任意に、このような基から選択される置換基で更に置換されていてもよい。
【００２７】
本明細書に使用される、「医薬として許容し得る塩（類）」という用語は、無機酸、及び無機塩基、並びに有機酸、及び有機塩基を含む医薬として許容し得る無毒の酸、又は塩基から調製される塩をいう。ヘテロアリール化合物の適切な医薬として許容し得る塩基付加塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛から作製される金属塩、又はリジン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N-メチルグルカミン)、及びプロカインから作製される有機酸塩を含むが、限定されない。適切な無毒の酸は、酢酸、アルギン酸、アントラニル酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、フロ酸、ガラクツロン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グリコール酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、硫酸、酒石酸、及びp-トルエンスルホン酸などの無機酸、及び有機酸を含むが、限定されない。具体的な非毒性酸には、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及びメタンスルホン酸を含む。従って、具体的な塩の例には、塩酸塩、及びメシル酸塩を含む。その他にも、当該技術分野において周知であり、例えば。レミントンの医薬品科学（Remington's Pharmaceutical Science）、第18版、Mack Publishing、Easton PA（1990）、又はレミントン：薬学の科学、及び実務（Remington：Science and Practice of Pharmacy）、第19版、Mack Publishing、Easton PA（1995）を参照されたい。
【００２８】
本明細書に使用される「多形」（類）という用語、及び関連語は、本明細書において、結晶格子における分子の配列の結果として異なる物理的性質を有するヘテロアリール化合物の固体形態をいう。固体形態によって示される物理的特性の相違は、貯蔵安定性、圧縮率、及び密度（製剤、及び製品製造において重要）、並びに溶解速度（生物学的利用能を決定する際に重要な因子）などの薬学的パラメーターに影響を及ぼす。安定性の相違は、化学反応性（例えば、１つの固体状態で構成されるときに、別の固体形態で構成されるときよりも剤形がより迅速に変色するような、酸化の差）、又は機械的変化（例えば、動力学的に支持される多形は、熱力学的により安定な固体状態に変わるので、錠剤が貯蔵時に砕ける）、又は両方の変化（例えば、1つの固体状態の錠剤は、高湿度にて破壊に対して感受性である）によって生じ得る。極端な場合は、溶解度／溶解相違の結果として、いくつかの固体形態遷移により、効力の欠如、又は他方の極端な場合には、毒性を生じ得る。加えて、結晶の物理的特性は、加工の際に重要であるかもしれず、例えば、一方の固体状態は、溶媒和物を形成する可能性がより高いかもしれないし、又は濾過、及び洗浄して不純物をなくすのが困難かもしれない（すなわち、粒子形、及び粒度分布が、他方のものと比較して一方の固体状態との間で異なるかもしれない）。
【００２９】
本明細書に使用され、及び特に明記しない限り、「クラスレート」という用語は、内部にトラップされたゲスト分子（例えば、溶媒、又は水）を有するスペース（例えば、チャンネル）を含む結晶格子、又はヘテロアリール化合物がゲスト分子である結晶格子の形態のヘテロアリール化合物、又はその塩を意味する。
【００３０】
本明細書に使用され、及び特に明記しない限り、「水和物」という用語は、非共有結合性の分子間力によって結合した水の化学量論、若しくは非化学量論量を更に含むヘテロアリール化合物、又はその塩を意味する。
【００３１】
本明細書に使用され、及び特に明記しない限り、「溶媒和物」という用語は、非共有結合性の分子間力によって結合した溶媒の化学量論、若しくは非化学量論量を更に含むヘテロアリール化合物、又はその塩を意味する。
【００３２】
本明細書に使用され、及び特に明記しない限り、「プロドラッグ」という用語は、生物学的条件下で（インビトロで、又はインビボで）加水分解し、酸化し、又はさもなければ反応して活性化合物、特にヘテロアリール化合物を提供するヘテロアリール化合物誘導体を意味する。プロドラッグの例には、バイオ加水分解性アミド、バイオ加水分解性エステル、バイオ加水分解性カルバメート、バイオ加水分解性カルボナート、バイオ加水分解性ウレイド、及びバイオ加水分解性ホスフェート類似体などのバイオ加水分解性部分を含むヘテロアリール化合物の誘導体、及び代謝生成物を含むが、限定されない。特定の実施態様において、カルボキシル官能基をもつ化合物のプロドラッグは、カルボン酸の低級アルキルエステルである。カルボン酸エステルは、分子に存在するカルボン酸部分のいずれかをエステル化することによって、差し支えなく形成される。プロドラッグは、典型的には、Burgerの医薬品化学、及び薬物送達（Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery）第6版（Donald J. Abraham版、2001、Wiley）、及びプロドラッグのデザイン、及び適用（Design and Applicaion of Prodrugs)（H. Bundgaard編、1985、Harwood Academic Publishers Gmfh）によって記述されたものなどの周知の方法を使用して調製することができる。
【００３３】
本明細書に使用され、及び特に明記しない限り、「立体異性体」、又は「立体異性的に純粋」という用語は、その化合物のその他の立体異性体が実質的にないヘテロアリール化合物の立体異性体を意味する。例えば、1つのキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、化合物の逆のエナンチオマーが実質的にないであろう。2つのキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、化合物のその他のジアステレオマーが実質的にないであろう。典型的な立体異性的に純粋な化合物は、約80重量％を上回る化合物の一方の立体異性体、及び化合物の約20重量％未満の他方の立体異性体、約90重量％を上回る化合物の一方の立体異性体、及び約10重量％未満の他方の立体異性体、約95重量％を上回る化合物の一方の立体異性体、及び約5重量％未満の化合物の他方の立体異性体、又は約97重量％を上回る化合物の一方の立体異性体、及び約3重量％未満の化合物の他方の立体異性体を含む。ヘテロアリール化合物は、キラル中心を有することができ、かつラセミ化合物、個々のエナンチオマー、又はジアステレオマー、及びこれらの混合物として存在することができる。全てのこのような異性体の形態は、これらの混合物を含み、本明細書に開示された実施態様に含まれる。
【００３４】
種々のヘテロアリール化合物には、1つ以上のキラル中心を含み、かつエナンチオマーのラセミ混合物、ジアステレオマー、又はエナンチオマー的に、若しくは光学的に純粋な化合物の混合物として存在することができる。このようなヘテロアリール化合物の立体異性的に純粋な形態の使用、並びにそれらの形態の混合物の使用は、本明細書に開示した実施態様によって包含される。例えば、同量、又は不均等量の特定のヘテロアリール化合物のエナンチオマーを含む混合物を、本明細書に開示した方法、及び組成物に使用してもよい。これらの異性体は、不斉合成してもよく、又はキラルカラム、若しくはキラル分離薬などの標準的な技術を使用して分割してもよい。例えば、Jacques, J.らの文献、エナンチオマー、ラセミ化合物、及び分離（Enantiomers, Racemates and Resolution）（Wiley-Interscience、New York, 1981）；Wilen, S. H.,らの文献、Tetrahedron 33：2725（1977）；Eliel, E. L.の文献、炭素化合物の立体化学（Stereochemistry of Carbon Compounds）（McGraw-Hill、NY、1962）；及びWilen, S. H.の文献、分離薬、及び光学分割の表（Table of Resolving Agents and Optical Resolutions）268ページ、（E.L.Eliel、編、Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame、IN、1972）を参照されたい。
【００３５】
また、ヘテロアリール化合物は、E、及びZ異性体、又はその混合物、並びにシス、及びトランス異性体、又はその混合物を含むことができることに留意すべきである。特定の実施態様において、ヘテロアリール化合物は、E、又はZ異性体として単離される。その他の実施態様において、ヘテロアリール化合物は、E、及びZ異性体の混合物である。
【００３６】
ヘテロアリール化合物に関する「有効量」という用語は、癌、炎症性状態、免疫学的状態、代謝状態、又はキナーゼ経路、一つの実施態様においてPKCθ、若しくはmTOR経路の阻害によって治療可能、若しくは予防可能な状態などの本明細書に開示された疾患を治療し、又は予防することができる量を意味することができる。
【００３７】
「患者」という用語には、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、又はモルモットなどの動物、一つの実施態様において哺乳類、もう1つの実施態様においてヒトなどの動物を含むが、限定されない。
【００３８】
（4.2 ヘテロアリール化合物）
本明細書に、以下の式（I）を有するヘテロアリール化合物、並びにその医薬として許容し得る塩、多形、クラスレート、溶媒和物、水和物、立体異性体、エナンチオマー、及びプロドラッグが本明細書に提供される：
【００３９】
【化３】
0005513118.tif 000004
【００４０】
式中：
【００４１】
X、Y、及びZは、それぞれの存在にて独立してN、又はCR3であり、式中X、Y、及びZの少なくとも1つは、Nであり、かつX、Y、及びZの少なくとも1つは、CR3であり；
【００４２】
-A-B-Q-は、共になってCHR4C(O)NH-、-C(O)CHR4NH-、-C(O)NH-、-CH2C(O)O-、-C(O)CH2O-、-C(O)O-、又はC(O)NR3を形成し；
【００４３】
Lは、直接結合、NH、又はOであり；
【００４４】
R1は、H、置換若しくは非置換のC1-8アルキル、置換若しくは非置換のC2-8アルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルであり；
【００４５】
R2は、H、置換若しくは非置換のC1-8アルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルであり；
【００４６】
R3は、H、置換若しくは非置換のC1-8アルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、-NHR4、又はN(R4)2であり；並びに
【００４７】
R4は、それぞれの存在にて独立して置換若しくは非置換のC1-8アルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルである。
【００４８】
一つの実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、式中-A-B-Q-が共になって-CH2C(O)NH-を形成するものである。
【００４９】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、式中-A-B-Q-が共になって-C(O)CH2NH-を形成するものである。
【００５０】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、式中-A-B-Q-が共になって-C(O)NH-を形成するものである。
【００５１】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、式中-A-B-Q-が共になって-CH2C(O)O-を形成するものである。
【００５２】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、式中-A-B-Q-が共になって-C(O)CH2O-を形成するものである。
【００５３】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、式中-A-B-Q-が共になって-C(O)O-を形成するものである。
【００５４】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、式中-A-B-Q-が共になって-C(O)NR3-を形成するものである。
【００５５】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、YがCR3であるものである。
【００５６】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、X、及びZがNであり、かつYがCR3であるものである。
【００５７】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、X、及びZがNであり、かつYがCHであるものである。
【００５８】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、X、及びZがCHであり、かつYはNであるものである。
【００５９】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、Y、及びZがCHであり、かつXがNであるものである。
【００６０】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、X、及びYがCHであり、かつZがNであるものである。
【００６１】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、R1が置換されたフェニルなどの置換されたアリールであるものである。
【００６２】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、R1が置換若しくは非置換のフェニル、又は置換若しくは非置換のナフチルなどの置換若しくは非置換のアリールであるものである。
【００６３】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、R1が置換若しくは非置換のキノリン、置換若しくは非置換のピリジン、置換若しくは非置換のピリミジン、置換若しくは非置換のインドール、又は置換若しくは非置換のチオフェンなどの置換若しくは非置換のヘテロアリールであるものである。
【００６４】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、R1がHであるものである。
【００６５】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、R2が置換されたC1-8アルキルであるものである。
【００６６】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、R2が置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルで置換されたメチル、又はエチルであるものである。
【００６７】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、R2が置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルであるものである。
【００６８】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、R2が置換若しくは非置換のフェニルなどの置換若しくは非置換のアリールであるものである。
【００６９】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、R2がHであるものである。
【００７０】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、Lが直接の結合であるものである。
【００７１】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、式中-A-B-Q-が共になって-C(O)NH-を形成し、X、及びZがNであり、かつYがCHであり、R1が置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり、Lが直接の結合であり、かつR2が置換若しくは非置換のC1-8アルキルであるものである。
【００７２】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、式中-A-B-Q-が共になって-C(O)NH-を形成し、X、及びZがNであり、かつYがCHであり、R1が置換若しくは非置換のアリールであり、Lが直接の結合であり、かつR2が置換若しくは非置換のC1-8アルキルであるものである。
【００７３】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、式中-A-B-Q-が共になって-C(O)NH-を形成し、X、及びZがNであり、かつYがCHであり、R1が置換若しくは非置換のアリールであり、かつR2がアルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-8アルキルであるものである。
【００７４】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、式中-A-B-Q-が共になって-C(O)NH-を形成し、X、及びZがNであり、かつYがCHであり、R1が置換若しくは非置換のアリールであり、かつR2が置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルであるものである。
【００７５】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、式中-A-B-Q-が共になって-C(O)NH-を形成し、X、及びZがNであり、かつYがCHであり、R1が置換されたフェニルであり、Lが直接の結合であり、かつR2が置換されたC1-8アルキルであるものである。
【００７６】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、式中X、及びZが両方ともNであり、かつYがCHであり、-A-B-Q-が-C(O)NH-であり、Lが直接の結合であり、R1が置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり、かつR2が置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールで置換されたC1-8アルキルである化合物を含まない。
【００７７】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、以下の化合物を含まない：式中X、及びZが両方ともNであり、かつYがCHであり、-A-B-Q-が-C(O)NH-であり、Lが直接の結合であり、R1がフェニル、ナフチル、インダニル、又はビフェニルであり、これらのそれぞれは独立して、置換若しくは非置換のC1-8アルキル、置換若しくは非置換のC2-8アルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００７８】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、以下の化合物を含まない：式中X、及びZが両方ともNであり、かつYがCHであり、-A-B-Q-が-C(O)NH-であり、Lが直接の結合であり、R1がフェニル、ナフチル、インダニル、又はビフェニルであり、これらのそれぞれが独立してC1-4アルキル、アミノ、アミノC1-12アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル、-CF3、C1-12アルコキシ、アリールオキシ、アリールC1-12アルコキシ、-CN、-OCF3、-CORg、-COORg、-CONRgRh、-NRgCORh、-SO2Rg、-SO3Rg、又は-SO2NRgRhからなる群から選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく、式中それぞれのRg、及びRhは、水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールC1-6アルキルからなる群から独立して選択されるか；又はAが、N、O、及びSからなる群から独立して選択される1つ、2つ、3つ、又は4つからのヘテロ原子を有する5〜6員の単環式のヘテロ芳香環であり、その単環式ヘテロ芳香環は、それぞれC1-6アルキル、アミノ、アミノC1-12アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル、C1-12アルコキシ、アリールオキシ、アリールC1-12アルコキシ、-CN、-CF3、-OCF3、-CORi、-COORi、-CONRiRj、-NRiCORj、-NRiSO2Rj、-SO2Ri、-SO3Ri、又は-SO2NRiRjからなる群から独立して選択される1つ以上の置換基で任意に置換されていてもよく、式中それぞれのRi、及びRjは、水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールC1-6アルキルからなる群から独立して選択され；又はAが、N、O、及びSからなる群から選択される1つ、2つ、3つ、又は4つのヘテロ原子から8〜10員の二環式ヘテロ芳香環であり、かつそれぞれC1-6アルキル、アミノ、アミノC1-12アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシC1-4アルキル、C1-4アルキルオキシC1-4アルキル、C1-12アルコキシ、アリールオキシ、アリールC1-12アルコキシ、-CN、-CF3、-OCF3、-CORk、-COORk、-CONRkRl、-NRkCORl、-NRkSO2Rl、-SO2Rk、-SO3Rk、又は-SO2NRkRlからなる群から独立して選択される1つ、2つ、又は3つの置換基で任意に置換されていてもよく、式中それぞれのRk、及びRlは、水素、C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、アリール、アリールC1-6アルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールC1-6アルキルからなる群から独立して選択され、かつR2は、置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールで置換されたC1-8アルキルである。
【００７９】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、式中X、及びYが両方ともNであり、かつZがCHであり、-A-B-Q-が-C(O)NH-であり、Lが直接の結合であり、R1が置換若しくは非置換のフェニル、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり、かつR2が置換若しくは非置換のメチル、非置換のエチル、非置換のプロピル、又はアセトアミドである化合物を含まない。
【００８０】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、式中X、及びYが両方ともNであり、かつZがCHであり、-A-B-Q-が-C(O)NH-であり、Lが直接の結合であり、R1が置換若しくは非置換のフェニル、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり、かつR2がアセトアミドである化合物を含まない。
【００８１】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、式中XがNであり、かつY、及びZが両方ともCHであり、-A-B-Q-が-C(O)NH-であり、Lが直接の結合であり、R1が(2,5′-ビ-1H-ベンズイミダゾール)-5-カルボキサミドであり、かつR2がHである化合物を含まない。
【００８２】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、式中X、及びZの一方がCHであり、かつ他方がNであり、YがCHであり、-A-B-Q-が-C(O)NH-であり、Lが直接の結合であり、R1が非置換のピリジンであり、かつR2がH、メチル、又は置換されたエチルである化合物を含まない。
【００８３】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、式中X、及びZが両方ともNであり、かつYがCHであり、-A-B-Q-が-C(O)NH-であり、R1がH、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、アリール、又はシクロアルキルであり、かつLがNHである化合物を含まない。
【００８４】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、式中X、及びZが両方ともNであり、かつYがCHであり、-A-B-Q-が-C(O)NR3-であり、R2がH、置換若しくは非置換のC1-8アルキル、置換若しくは非置換のフェニル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルであり、かつLがNHである化合物を含まない。
【００８５】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、式中R1が置換若しくは非置換のオキサゾリジノンである化合物を含まない。
【００８６】
別の実施態様において、式（I）のヘテロアリール化合物は、以下の化合物の1つ以上を含まない：1,7-ジヒドロ-2-フェニル-8H-プリン-8-オン、1,2-ジヒドロ-3-フェニル-6H-イミダゾ[4,5-e]-1,2,4-トリアジン-6-オン、1,3-ジヒドロ-6-(4-ピリジニル)-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン、6-(1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-1,3-ジヒドロ-1-[(1S)-1-フェニルエチル]-2H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オン、3-[2,3-ジヒドロ-2-オキソ-3-(4-ピリジニルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル]-ベンズアミド、1-[2-(ジメチルアミノ)エチル]-1,3-ジヒドロ-6-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-2H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オン、N-[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-メトキシフェニル]-N'-[4-(1,2,3,4-テトラヒドロ-2-オキソピリド[2,3-b]ピラジン-7-イル)-1-ナフタレニル]-尿素、N-[4-(2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-1-ナフタレニル]-N'-[5-(1,1-ジメチルエチル)-2-メトキシフェニル]-尿素、1,3-ジヒドロ-5-フェニル-2H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オン、1,3-ジヒドロ-5-フェノキシ-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン、1,3-ジヒドロ-1-メチル-6-フェニル-2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン、1,3-ジヒドロ-5-(1H-イミダゾール-1-イル)2H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-オン、6-(2,3-ジヒドロ-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-8-メチル-2(1H)-キノリン、及び7,8-ジヒドロ-8-オキソ-2-フェニル-9H-プリン-9-酢酸。
【００８７】
特定の実施態様において、また式（I）のヘテロアリール化合物に関して上記した条件は、適切ならば、式（II)-(VIII）のヘテロアリール化合物にも適用される。
【００８８】
さらなる実施態様において、以下の式（II）を有するヘテロアリール化合物、及びその医薬として許容し得る塩、多形、クラスレート、溶媒和物、水和物、立体異性体、エナンチオマー、及びプロドラッグが本明細書に提供される：
【００８９】
【化４】
0005513118.tif 000005
【００９０】
式中：
【００９１】
Lは、直接の結合、NH、又はOであり；
【００９２】
Yは、N、又はCR3であり；
【００９３】
R1は、H、置換若しくは非置換のC1-8アルキル、置換若しくは非置換のC2-8アルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルであり；
【００９４】
R2は、H、置換若しくは非置換のC1-8アルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルであり；
【００９５】
R3は、H、置換若しくは非置換のC1-8アルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、-NHR4、又は-N(R4)2であり；並びに、
【００９６】
R4は、それぞれの存在にて独立して置換若しくは非置換のC1-8アルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルである。
【００９７】
一つの実施態様において、式（II）のヘテロアリール化合物は、式中R1が置換されたフェニルなどの置換されたアリールであるものである。
【００９８】
別の実施態様において、式（II）のヘテロアリール化合物は、式中R1が置換若しくは非置換のフェニル、又は置換若しくは非置換のナフチルなどの置換若しくは非置換のアリールであるものである。
【００９９】
別の実施態様において、式（II）のヘテロアリール化合物は、式中R1が置換若しくは非置換のキノリン、置換若しくは非置換のピリジン、置換若しくは非置換のピリミジン、置換若しくは非置換のインドール、又は置換若しくは非置換のチオフェンなどの置換若しくは非置換のヘテロアリールであるものである。
【０１００】
別の実施態様において、式（II）のヘテロアリール化合物は、式中R1がHであるものである。
【０１０１】
別の実施態様において、式（II）のヘテロアリール化合物は、式中R2が置換されたC1-8アルキルであるものである。
【０１０２】
別の実施態様において、式（II）のヘテロアリール化合物は、式中R2が置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルで置換されたメチル、又はエチルであるものである。
【０１０３】
別の実施態様において、式（II）のヘテロアリール化合物は、式中R2が置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルであるものである。
【０１０４】
別の実施態様において、式（II）のヘテロアリール化合物は、式中R2が置換若しくは非置換のフェニルなどの置換若しくは非置換のアリールであるものである。
【０１０５】
別の実施態様において、式（II）のヘテロアリール化合物は、式中R2がHであるものである。
【０１０６】
別の実施態様において、式（II）のヘテロアリール化合物は、式中YがCHであるものである。
【０１０７】
別の実施態様において、式（II）のヘテロアリール化合物は、式中Lが直接の結合であるものである。
【０１０８】
別の実施態様において、式（II）のヘテロアリール化合物は、式中R1が置換若しくは非置換のアリールであり、かつR2が非置換のC1-8アルキルであるものである。
【０１０９】
別の実施態様において、式（II）のヘテロアリール化合物は、式中R1が置換若しくは非置換のアリールであり、かつR2がアルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-8アルキルであるものである。
【０１１０】
別の実施態様において、式（II）のヘテロアリール化合物は、式中R1が置換若しくは非置換のアリールであり、かつR2が置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルであるものである。
【０１１１】
別の実施態様において、式（II）のヘテロアリール化合物は、式中YがCHであり、Lが直接の結合であり、R1が置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールであり、かつR2が置換若しくは非置換のアリール、又は置換若しくは非置換のヘテロアリールで置換されたC1-8アルキルである化合物を含まない。
【０１１２】
さらなる実施態様において、以下の式（III）を有するヘテロアリール化合物、並びにその医薬として許容し得る塩、多形、クラスレート、溶媒和物、水和物、立体異性体、エナンチオマー、及びプロドラッグが本明細書に提供される：
【０１１３】
【化５】
0005513118.tif 000006
【０１１４】
式中：
【０１１５】
Lは、直接の結合、NH、又はOであり；
【０１１６】
R1は、H、置換若しくは非置換のC1-8アルキル、置換若しくは非置換のC2-8アルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルであり；及び、
【０１１７】
R2は、H、置換若しくは非置換のC1-8アルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルである。
【０１１８】
一つの実施態様において、式（III）のヘテロアリール化合物は、式中R1が置換されたフェニルなどの置換されたアリールであるものである。
【０１１９】
別の実施態様において、式（III）のヘテロアリール化合物は、式中R1が置換若しくは非置換のフェニル、又は置換若しくは非置換のナフチルなどの置換若しくは非置換のアリールであるものである。
【０１２０】
別の実施態様において、式（III）のヘテロアリール化合物は、式中R1が置換若しくは非置換のキノリン、置換若しくは非置換のピリジン、置換若しくは非置換のピリミジン、置換若しくは非置換のインドール、又は置換若しくは非置換のチオフェンなどの置換若しくは非置換のヘテロアリールであるものである。
【０１２１】
別の実施態様において、式（III）のヘテロアリール化合物は、式中R1がHであるものである。
【０１２２】
別の実施態様において、式（III）のヘテロアリール化合物は、式中R2が置換されたC1-8アルキルであるものである。
【０１２３】
別の実施態様において、式（III）のヘテロアリール化合物は、式中R2が置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルで置換されたメチル、又はエチルであるものである。
【０１２４】
別の実施態様において、式（III）のヘテロアリール化合物は、式中R2が置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルであるものである。
【０１２５】
別の実施態様において、式（III）のヘテロアリール化合物は、式中R2が置換若しくは非置換のフェニルなどの置換若しくは非置換のアリールであるものである。
【０１２６】
別の実施態様において、式（III）のヘテロアリール化合物は、式中R2がHであるものである。
【０１２７】
別の実施態様において、式（III）のヘテロアリール化合物は、式中Lが直接の結合であるものである。
【０１２８】
別の実施態様において、式（III）のヘテロアリール化合物は、式中R1が置換若しくは非置換のアリールであり、かつR2が非置換のC1-8アルキルであるものである。
【０１２９】
別の実施態様において、式（III）のヘテロアリール化合物は、式中R1が置換若しくは非置換のアリールであり、かつR2がアルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-8アルキルであるものである。
【０１３０】
別の実施態様において、式（III）のヘテロアリール化合物は、式中R1が置換若しくは非置換のアリールであり、かつR2が置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルであるものである。
【０１３１】
さらなる実施態様において、以下の式（IV）を有するヘテロアリール化合物、並びにその医薬として許容し得る塩、多形、クラスレート、溶媒和物、水和物、立体異性体、エナンチオマー、及びプロドラッグが本明細書に提供される：
【０１３２】
【化６】
0005513118.tif 000007
【０１３３】
式中：
【０１３４】
Lは、直接の結合、NH、又はOであり；
【０１３５】
R1は、H、置換若しくは非置換のC1-8アルキル、置換若しくは非置換のC2-8アルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルであり；及び、
【０１３６】
R2は、H、置換若しくは非置換のC1-8アルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルである。
【０１３７】
一つの実施態様において、式（IV）のヘテロアリール化合物は、式中R1が置換されたフェニルなどの置換されたアリールであるものである。
【０１３８】
別の実施態様において、式（IV）のヘテロアリール化合物は、式中R1が置換若しくは非置換のフェニル、又は置換若しくは非置換のナフチルなどの置換若しくは非置換のアリールであるものである。
【０１３９】
別の実施態様において、式（IV）のヘテロアリール化合物は、式中R1が置換若しくは非置換のキノリン、置換若しくは非置換のピリジン、置換若しくは非置換のピリミジン、置換若しくは非置換のインドール、又は置換若しくは非置換のチオフェンなどの置換若しくは非置換のヘテロアリールであるものである。
【０１４０】
別の実施態様において、式（IV）のヘテロアリール化合物は、式中R1がHであるものである。
【０１４１】
別の実施態様において、式（IV）のヘテロアリール化合物は、式中R2が置換されたC1-8アルキルであるものである。
【０１４２】
別の実施態様において、式（IV）のヘテロアリール化合物は、式中R2が置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルで置換されたメチル、又はエチルであるものである。
【０１４３】
別の実施態様において、式（IV）のヘテロアリール化合物は、式中R2が置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルであるものである。
【０１４４】
別の実施態様において、式（IV）のヘテロアリール化合物は、式中R2が置換若しくは非置換のフェニルなどの置換若しくは非置換のアリールであるものである。
【０１４５】
別の実施態様において、式（IV）のヘテロアリール化合物は、式中R2がHであるものである。
【０１４６】
別の実施態様において、式（IV）のヘテロアリール化合物は、式中Lが直接の結合であるものである。
【０１４７】
別の実施態様において、式（IV）のヘテロアリール化合物は、式中R1が置換若しくは非置換のアリールであり、かつR2が非置換のC1-8アルキルであるものである。
【０１４８】
別の実施態様において、式（IV）のヘテロアリール化合物は、式中R1が置換若しくは非置換のアリールであり、かつR2がアルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-8アルキルであるものである。
【０１４９】
別の実施態様において、式（IV）のヘテロアリール化合物は、式中R1が置換若しくは非置換のアリールであり、かつR2が置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルであるものである。
【０１５０】
さらなる実施態様において、以下の式（V）を有するヘテロアリール化合物、並びに医薬として許容し得る塩、多形、クラスレート、溶媒和物、水和物、立体異性体、エナンチオマー、及びそのプロドラッグが本明細書に提供される：
【０１５１】
【化７】
0005513118.tif 000008
【０１５２】
式中：
【０１５３】
Lは、直接の結合、NH、又はOであり；
【０１５４】
R1は、H、置換若しくは非置換のC1-8アルキル、置換若しくは非置換のC2-8アルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルであり；及び、
【０１５５】
R2は、H、置換若しくは非置換のC1-8アルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルである。
【０１５６】
一つの実施態様において、式（V）のヘテロアリール化合物は、式中R1が置換されたフェニルなどの置換されたアリールであるものである。
【０１５７】
別の実施態様において、式（V）のヘテロアリール化合物は、式中R1が置換若しくは非置換のフェニル、又は置換若しくは非置換のナフチルなどの置換若しくは非置換のアリールであるものである。
【０１５８】
別の実施態様において、式（V）のヘテロアリール化合物は、式中R1が置換若しくは非置換のキノリン、置換若しくは非置換のピリジン、置換若しくは非置換のピリミジン、置換若しくは非置換のインドール、又は置換若しくは非置換のチオフェンなどの置換若しくは非置換のヘテロアリールであるものである。
【０１５９】
別の実施態様において、式（V）のヘテロアリール化合物は、式中R1がHであるものである。
【０１６０】
別の実施態様において、式（V）のヘテロアリール化合物は、式中R2が置換されたC1-8アルキルであるものである。
【０１６１】
別の実施態様において、式（V）のヘテロアリール化合物は、式中R2が置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルで置換されたメチル、又はエチルであるものである。
【０１６２】
別の実施態様において、式（V）のヘテロアリール化合物は、式中R2が置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルであるものである。
【０１６３】
別の実施態様において、式（V）のヘテロアリール化合物は、式中R2が置換若しくは非置換のフェニルなどの置換若しくは非置換のアリールであるものである。
【０１６４】
別の実施態様において、式（V）のヘテロアリール化合物は、式中R2がHであるものである。
【０１６５】
別の実施態様において、式（V）のヘテロアリール化合物は、式中Lが直接の結合であるものである。
【０１６６】
別の実施態様において、式（V）のヘテロアリール化合物は、式中R1が置換若しくは非置換のアリールであり、かつR2が非置換のC1-8アルキルであるものである。
【０１６７】
別の実施態様において、式（V）のヘテロアリール化合物は、式中R1が置換若しくは非置換のアリールであり、かつR2がアルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-8アルキルであるものである。
【０１６８】
別の実施態様において、式（V）のヘテロアリール化合物は、式中R1が置換若しくは非置換のアリールであり、かつR2が置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルであるものである。
【０１６９】
さらなる実施態様において、以下の式（VI）を有するヘテロアリール化合物、並びにその医薬として許容し得る塩、多形、クラスレート、溶媒和物、水和物、立体異性体、エナンチオマー、及びプロドラッグが本明細書に提供される：
【０１７０】
【化８】
0005513118.tif 000009
【０１７１】
式中：
【０１７２】
Lは、直接の結合、NH、又はOであり；
【０１７３】
R1は、H、置換若しくは非置換のC1-8アルキル、置換若しくは非置換のC2-8アルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルであり；及び、
【０１７４】
R2は、H、置換若しくは非置換のC1-8アルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルである。
【０１７５】
一つの実施態様において、式（VI）のヘテロアリール化合物は、式中R1が置換されたフェニルなどの置換されたアリールであるものである。
【０１７６】
別の実施態様において、式（VI）のヘテロアリール化合物は、式中R1が置換若しくは非置換のフェニル、又は置換若しくは非置換のナフチルなどの置換若しくは非置換のアリールであるものである。
【０１７７】
別の実施態様において、式（VI）のヘテロアリール化合物は、式中R1が置換若しくは非置換のキノリン、置換若しくは非置換のピリジン、置換若しくは非置換のピリミジン、置換若しくは非置換のインドール、又は置換若しくは非置換のチオフェンなどの置換若しくは非置換のヘテロアリールであるものである。
【０１７８】
別の実施態様において、式（VI）のヘテロアリール化合物は、式中R1がHであるものである。
【０１７９】
別の実施態様において、式（VI）のヘテロアリール化合物は、式中R2が置換されたC1-8アルキルであるものである。
【０１８０】
別の実施態様において、式（VI）のヘテロアリール化合物は、式中R2が置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルで置換されたメチル、又はエチルであるものである。
【０１８１】
別の実施態様において、式（VI）のヘテロアリール化合物は、式中R2が置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルであるものである。
【０１８２】
別の実施態様において、式（VI）のヘテロアリール化合物は、式中R2が置換若しくは非置換のフェニルなどの置換若しくは非置換のアリールであるものである。
【０１８３】
別の実施態様において、式（VI）のヘテロアリール化合物は、式中R2がHであるものである。
【０１８４】
別の実施態様において、式（VI）のヘテロアリール化合物は、式中Lが直接の結合であるものである。
【０１８５】
別の実施態様において、式（VI）のヘテロアリール化合物は、式中R1が置換若しくは非置換のアリールであり、かつR2が非置換のC1-8アルキルであるものである。
【０１８６】
別の実施態様において、式（VI）のヘテロアリール化合物は、式中R1が置換若しくは非置換のアリールであり、かつR2がアルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-8アルキルであるものである。
【０１８７】
別の実施態様において、式（VI）のヘテロアリール化合物は、式中R1が置換若しくは非置換のアリールであり、かつR2が置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルであるものである。
【０１８８】
さらなる実施態様において、以下の式（VII）を有するヘテロアリール化合物、並びにその医薬として許容し得る塩、多形、クラスレート、溶媒和物、水和物、立体異性体、エナンチオマー、及びプロドラッグが本明細書に提供される：
【０１８９】
【化９】
0005513118.tif 000010
【０１９０】
式中：
【０１９１】
Lは、直接の結合、NH、又はOであり；
【０１９２】
R1は、H、置換若しくは非置換のC1-8アルキル、置換若しくは非置換のC2-8アルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルであり；及び、
【０１９３】
R2は、H、置換若しくは非置換のC1-8アルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルである。
【０１９４】
一つの実施態様において、式（VII）のヘテロアリール化合物は、式中R1が置換されたフェニルなどの置換されたアリールであるものである。
【０１９５】
別の実施態様において、式（VII）のヘテロアリール化合物は、式中R1が置換若しくは非置換のフェニル、又は置換若しくは非置換のナフチルなどの置換若しくは非置換のアリールであるものである。
【０１９６】
別の実施態様において、式（VII）のヘテロアリール化合物は、式中R1が置換若しくは非置換のキノリン、置換若しくは非置換のピリジン、置換若しくは非置換のピリミジン、置換若しくは非置換のインドール、又は置換若しくは非置換のチオフェンなどの置換若しくは非置換のヘテロアリールであるものである。
【０１９７】
別の実施態様において、式（VII）のヘテロアリール化合物は、式中R1がHであるものである。
【０１９８】
別の実施態様において、式（VII）のヘテロアリール化合物は、式中R2が置換されたC1-8アルキルであるものである。
【０１９９】
別の実施態様において、式（VII）のヘテロアリール化合物は、式中R2が置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルで置換されたメチル、又はエチルであるものである。
【０２００】
別の実施態様において、式（VII）のヘテロアリール化合物は、式中R2が置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルであるものである。
【０２０１】
別の実施態様において、式（VII）のヘテロアリール化合物は、式中R2が置換若しくは非置換のフェニルなどの置換若しくは非置換のアリールであるものである。
【０２０２】
別の実施態様において、式（VII）のヘテロアリール化合物は、式中R2がHであるものである。
【０２０３】
別の実施態様において、式（VII）のヘテロアリール化合物は、式中Lが直接の結合であるものである。
【０２０４】
別の実施態様において、式（VII）のヘテロアリール化合物は、式中R1が置換若しくは非置換のアリールであり、かつR2が非置換のC1-8アルキルであるものである。
【０２０５】
別の実施態様において、式（VII）のヘテロアリール化合物は、式中R1が置換若しくは非置換のアリールであり、かつR2がアルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-8アルキルであるものである。
【０２０６】
別の実施態様において、式（VII）のヘテロアリール化合物は、式中R1が置換若しくは非置換のアリールであり、かつR2が置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルであるものである。
【０２０７】
さらなる実施態様において、以下の式（VIII）を有するヘテロアリール化合物、並びにその医薬として許容し得る塩、多形、クラスレート、溶媒和物、水和物、立体異性体、エナンチオマー、及びプロドラッグが本明細書に提供される：
【０２０８】
【化１０】
0005513118.tif 000011
【０２０９】
式中：
【０２１０】
Lは、直接の結合、NH、又はOであり；
【０２１１】
R1は、H、置換若しくは非置換のC1-8アルキル、置換若しくは非置換のC2-8アルケニル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルであり；及び
【０２１２】
R2は、H、置換若しくは非置換のC1-8アルキル、置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルである。
【０２１３】
一つの実施態様において、式（VIII）のヘテロアリール化合物は、式中R1が置換されたフェニルなどの置換されたアリールであるものである。
【０２１４】
別の実施態様において、式（VIII）のヘテロアリール化合物は、式中R1が置換若しくは非置換のフェニル、又は置換若しくは非置換のナフチルなどの置換若しくは非置換のアリールであるものである。
【０２１５】
別の実施態様において、式（VIII）のヘテロアリール化合物は、式中R1が置換若しくは非置換のキノリン、置換若しくは非置換のピリジン、置換若しくは非置換のピリミジン、置換若しくは非置換のインドール、又は置換若しくは非置換のチオフェンなどの置換若しくは非置換のヘテロアリールであるものである。
【０２１６】
別の実施態様において、式（VIII）のヘテロアリール化合物は、式中R1がHであるものである。
【０２１７】
別の実施態様において、式（VIII）のヘテロアリール化合物は、式中R2が置換されたC1-8アルキルであるものである。
【０２１８】
別の実施態様において、式（VIII）のヘテロアリール化合物は、式中R2が置換若しくは非置換のアリール、置換若しくは非置換のヘテロアリール、置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルで置換されたメチル、又はエチルであるものである。
【０２１９】
別の実施態様において、式（VIII）のヘテロアリール化合物は、式中R2が置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルであるものである。
【０２２０】
別の実施態様において、式（VIII）のヘテロアリール化合物は、式中R2が置換若しくは非置換のフェニルなどの置換若しくは非置換のアリールであるものである。
【０２２１】
別の実施態様において、式（VIII）のヘテロアリール化合物は、式中R2がHであるものである。
【０２２２】
別の実施態様において、式（VIII）のヘテロアリール化合物は、式中Lが直接の結合であるものである。
【０２２３】
別の実施態様において、式（VIII）のヘテロアリール化合物は、式中R1が置換若しくは非置換のアリールであり、かつR2が非置換のC1-8アルキルであるものである。
【０２２４】
別の実施態様において、式（VIII）のヘテロアリール化合物は、式中R1が置換若しくは非置換のアリールであり、かつR2がアルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されたC1-8アルキルであるものである。
【０２２５】
別の実施態様において、式（VIII）のヘテロアリール化合物は、式中R1が置換若しくは非置換のアリールであり、かつR2が置換若しくは非置換のシクロアルキル、又は置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキルであるものである。
【０２２６】
代表的なヘテロアリール化合物を下記の表1に記載してある。
【表１】
0005513118.tif 000012
0005513118.tif 000013
0005513118.tif 000014
0005513118.tif 000015
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0005513118.tif 000018
0005513118.tif 000019
0005513118.tif 000020
0005513118.tif 000021
0005513118.tif 000022
0005513118.tif 000023
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0005513118.tif 000025
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【０２２７】
（4.3 ヘテロアリール化合物を作製するための方法）
ヘテロアリール化合物は、従来の有機合成、及び市販の材料を使用して当業者によって作製することができる。例えば、限定されないが、ヘテロアリール化合物は、下記に示したスキーム1-12、並びに第5.1節に記載した実施例において概説したよう調製することができる。当業者であれば、所望の生成物に到達するために例証したスキーム、及び実施例に記載された手順を改変することができることに留意すべきである。
【０２２８】
スキーム1：
【化１１】
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【０２２９】
スキーム2：
【化１２】
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【０２３０】
スキーム3：
【化１３】
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【０２３１】
スキーム4：
【化１４】
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【０２３２】
スキーム5：
【化１５】
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【０２３３】
スキーム6：
【化１６】
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【０２３４】
スキーム7：
【化１７】
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【０２３５】
スキーム8：
【化１８】
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【０２３６】
スキーム9：
【化１９】
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【０２３７】
スキーム10：
【化２０】
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【０２３８】
スキーム11：
【化２１】
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【０２３９】
スキーム12：
【化２２】
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【０２４０】
ヘテロアリール化合物の医薬として許容し得る塩は、ヘテロアリール化合物を上に開示したような適切な酸と反応することになどより、従来技術、及び公知技術によって形成することができる。このような塩は、典型的には中温にて高収率で形成され、合成の最終工程において適切な酸性洗浄から化合物を単離するだけで調製されることが多い。塩を形成する酸は、アルカノール、ケトン、若しくはエステルなどの適切な有機溶媒、又は水性有機溶媒に溶解されていてもよい。一方で、遊離塩基形態であるヘテロアリール化合物が望まれる場合、公知の技術に従って、これを塩基性最終洗浄工程から単離していてもよい。例えば、塩酸塩を調製するための典型的な技術では、適切な溶媒に遊離塩基を溶解し、モレキュラーシーブ上でのように溶液を徹底的に乾燥後、それを通気塩化水素ガスに通す。
【０２４１】
（4.4 使用方法）
本明細書に記述したヘテロアリール化合物は、動物、又はヒトにおける疾患を治療し、又は予防するための医薬として、有用性を有する。更に、本明細書に記述したヘテロアリール化合物は、癌、炎症性状態、免疫学的状態、神経変性疾患、心臓血管疾患、及び代謝状態に関与するものを含む、キナーゼ（例えば、プロテインキナーゼ）に対して活性である。理論によって限定さないが、ヘテロアリール化合物は、これらが、癌、炎症性状態、免疫学的状態、神経変性疾患、心臓血管疾患、及び代謝状態の病因に関与するキナーゼを調整する（例えば、阻害する）能力により、これらの状態を治療し、及び予防するために有効なことが考えられる。従って、後述する疾患の治療、又は予防を含むヘテロアリール化合物の多くの使用が本明細書に提供される。本明細書に提供される方法には、その必要のある患者に対する1つ以上のヘテロアリール化合物の有効量の投与を含む。
【０２４２】
ヘテロアリール化合物が治療、又は予防のために有用である代表的な免疫学的状態には、リウマチ様関節炎、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、多発性硬化症、狼蒼、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、重症筋無力症、グレーブス病、及び糖尿病（例えば、I型糖尿病）を含むが、限定されない。
【０２４３】
ヘテロアリール化合物が治療、又は予防のために有用である代表的な炎症性状態には、乾癬、喘息、及びアレルギー性鼻炎、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維症、炎症性腸疾患、過敏性大腸症候群、クローン病、粘液性大腸炎、潰瘍性大腸炎、糖尿病（例えば、I型糖尿病、及びII型糖尿病）、並びに肥満症を含むが、限定されない。
【０２４４】
ヘテロアリール化合物が治療、又は予防のために有用である代表的な心臓血管疾患には、再狭窄、脳卒中、心筋梗塞、又は心臓、肺、腸、腎臓、肝臓、膵臓、脾臓、若しくは脳に対する虚血性損傷をを含むが、限定されない。
【０２４５】
ヘテロアリール化合物が治療、又は予防のために有用である代表的な代謝状態には、肥満症、及び糖尿病（例えば、II型糖尿病）を含むが、限定されない。
【０２４６】
ヘテロアリール化合物が治療、又は予防のために有用である代表的な神経変性疾患は、ハンチントン病、アルツハイマー病、及びHIV関連脳炎を含むが、限定されない。
【０２４７】
詳細な実施態様において、インスリン耐性の治療、又は予防のための方法が本明細書に提供される。特定の実施態様において、糖尿病（例えば、II型糖尿病）を引き起こすインスリン耐性の治療、又は予防のための方法が本明細書に提供される。
【０２４８】
別の実施態様において、エックス症候群、又はメタボリックシンドロームの治療、又は予防のための方法が本明細書に提供される。
【０２４９】
別の実施態様において、糖尿病の治療、又は予防のための方法が本明細書に提供される。
【０２５０】
別の実施態様において、II型糖尿病、I型糖尿病、遅発性I型糖尿病、尿崩症（例えば、神経原性尿崩症、腎原発性尿崩症、口渇誘発性尿崩症、又は黄体ホルモン性尿崩症）、真性糖尿病、妊娠性真性糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、中高年性糖尿病、若年性糖尿病、インスリン依存性糖尿病、非インスリン依存性糖尿病、栄養不良関連糖尿病、ケトン症を起こしやすい糖尿病、糖尿病前症（例えば、糖代謝障害）、嚢胞性線維症に関連した糖尿病、血色素症、及びケトン症耐性糖尿病の治療、又は予防のための方法が本明細書に提供される。
【０２５１】
別の実施態様において、線維性疾患、及び障害の治療、又は予防のための方法が本明細書に提供される。詳細な実施態様において、特発性肺線維症、骨髄線維症、肝線維症、脂肪線維症、及び脂肪肝炎の治療、又は予防のための方法が本明細書に提供される。
【０２５２】
ヘテロアリール化合物が治療、又は予防に有用である代表的な癌には、頭部、頚部、眼、口、咽喉、食道、気管支、喉頭、咽頭、胸部、骨、肺、結腸、直腸、胃、前立腺、膀胱、子宮頚部、乳房、卵巣、睾丸、若しくはその他の生殖器、皮膚、甲状腺、血液、リンパ節、腎臓、肝臓、膵臓、及び脳、又は中枢神経系の癌を含むが、限定されない。また、ヘテロアリール化合物は、固形腫瘍、及び血液生まれの腫瘍を治療し、又は予防するためにも有用である。
【０２５３】
本明細書に提供される方法の範囲内の特定の癌には、PKCθ、mTOR、Syk、及びTyk2キナーゼ、並びにその突然変異体、又はアイソフォームに関連するものを含む。本明細書に提供される方法の範囲内のその他の癌には、以下のキナーゼの経路と関連するものを含む：IKK1、PKA、Akt、PKC（全てのアイソフォーム）、Aurora、Abl、c-Raf、PI3K（全てのアイソフォーム）、ATM、ATX、DNA-PK、及びYes。
【０２５４】
より詳細には、本明細書に提供した方法、及び組成物によってそれは治療し、又は予防することができる癌、及び関連した障害には、以下を含むが、限定されない：急性白血病、急性リンパ性白血病、骨髄芽球性、前骨髄球性、骨髄単球性、単球性、赤白血性白血病などの急性骨髄性白血病、及び骨髄異形成症候群（、又は貧血、血小板減少症、好中球減少、双血球減少症、又は汎血球減少症などのその症候）、不応性貧血（RA）、環状鉄芽球を伴うRA（RARS）、過剰芽球を伴うRA（RAEB）、トランスフォーメーションの際のRAEB（RAEB-T）、前白血病、及び慢性骨髄単球性白血病（CMML）、慢性骨髄球性（顆粒球性）白血病、慢性リンパ球性白血病、ヘアリーセル白血病などの慢性白血病などの、しかし限定されない白血病；真性多血症；ホジキン病、非ホジキン病などの、しかし限定されないリンパ腫；くすぶり型多発性骨髄腫、非分泌性骨髄腫、骨硬化性骨髄腫、形質細胞性白血病、孤立性形質細胞腫、及び延髄外プラズマ細胞腫などの、しかし限定されない多発性骨髄腫；ワルデンシュトレームマクログロブリン血症；意義不明のモノクローン性高ガンマグロブリン血症；良性モノクローナルガンマグロブリン異常；H鎖病；骨の肉腫、骨肉腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性巨細胞腫、骨線維肉腫、脊索腫、骨膜性肉腫、軟部組織肉腫、血管肉腫（血管肉腫）、線維肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、転移癌、神経鞘腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫などの、しかし限定されない骨、及び結合組織肉腫；神経膠腫、星細胞腫、脳幹神経膠腫、上衣細胞腫、乏突起細胞腫、非グリア腫瘍、聴神経鞘腫、頭蓋咽頭腫、髄芽腫、髄膜腫、松果体細胞腫、松果体芽細胞腫、原発性脳リンパ腫などの、しかし限定されない脳腫瘍；腺癌、小葉（小細胞）癌腫、分泌管内癌、延髄乳癌、粘液性乳癌、管状乳癌、乳頭乳癌、原発性癌、パジェット病、及び炎症性乳癌を含むが、限定されない乳癌；クロム親和細胞腫、及び副腎皮質性癌腫などの、しかし限定されない副腎癌；乳頭、又は濾胞性甲状腺癌、延髄甲状腺癌、及び未分化甲状腺癌などの、しかし限定されない甲状腺癌；膵島細胞腺腫、ガストリノーマ、グルカゴノーマ、ビポーマ、ソマトスタチン分泌腫瘍、及びカルチノイド、又は島細胞腺腫などの、しかし限定されない膵癌；クッシング病、プロラクチン分泌腫瘍、末端肥大症、及び尿崩症などの、しかし限定されない下垂体癌；限定的ではないが虹彩黒色腫、脈絡叢黒色腫、及びシリアリー体（cilliary body）黒色腫などの眼黒色腫、及び網膜芽細胞腫などの、しかし限定されない眼癌；扁平上皮癌、腺癌、及び黒色腫などの膣癌；扁平上皮癌、黒色腫、腺癌、基底細胞癌、肉腫、及びパジェット病などの外陰部癌；扁平上皮癌、及び腺癌などの、しかし限定されない子宮頚癌；子宮内膜癌、及び子宮肉腫などの、しかし限定されない子宮癌；卵巣上皮癌腫、境界腫瘍、胚細胞腫瘍、及び間質性腫瘍などの、しかし限定されない卵巣癌；扁平上皮癌、腺癌、腺様嚢胞性癌腫、粘表皮癌、腺扁平上皮癌、肉腫、黒色腫、プラズマ細胞腫、疣状癌、及び燕麦細胞（小細胞）癌腫などの、しかし限定されない食道癌；腺癌、菌状発生（ポリポイド）、破潰性、表在性伝播、散在性伝播、悪性リンパ腫、脂肪肉腫、線維肉腫、及び癌肉腫などの、しかし限定されない胃癌；大腸癌；直腸癌；肝臓癌、及び肝芽腫などの、しかし限定されない肝臓癌、腺癌などの胆嚢癌；乳頭の、結節性、及び散在性などの、しかし限定されない胆管癌；肺非小細胞癌、扁平上皮癌（類表皮癌）、腺癌、大細胞型癌腫、及び小細胞型肺癌などの、しかし限定されない肺癌；限定的ではないが、胚性腫瘍、精上皮腫、未分化の、古典的（典型的）、精母細胞性、非精上皮腫、胚性癌腫、奇形腫癌腫、絨毛癌（卵黄嚢腫瘍）、腺癌、平滑筋肉腫、及び横紋筋肉腫などの前立腺癌などの、しかし限定されない精巣癌；ペナル（penal）癌；扁平上皮癌などの、しかし限定されない経口癌；基底癌；腺癌、粘表皮癌、及びアデノイド嚢胞性癌腫などの、しかし限定されない唾液腺癌；扁平細胞癌、及びいぼ状などの、しかし限定されない咽頭癌；基底細胞癌、扁平上皮癌、及び黒色腫、表在拡大型黒色腫、結節型黒色腫、ほくろ性悪性黒色腫、末端性ほくろ性黒色腫などの、しかし限定されない皮膚癌；腎細胞癌、腺癌、副腎腫、線維肉腫、移行細胞癌（腎盂、及び／又は子宮）などの、しかし限定されない腎臓癌；ウィルムス腫瘍；移行上皮癌、扁平細胞癌、腺癌、癌肉腫などの、しかし限定されない膀胱癌。加えて、癌には、粘液肉腫、骨原性肉腫、内皮肉腫、リンパ管内皮肉腫、中皮腫、滑膜腫、血管芽細胞腫、上皮癌腫、嚢胞腺癌、気管支癌、汗腺癌、皮脂腺癌腫、乳頭状癌、及び乳頭状腺癌を含む（このような障害の総説については、Fishmanらの文献、1985、Medicine、第2版、J.B Lippincott社、Philadelphia及びMurphyらの文献、1997、インフォームド決定：ガン診断、治療、及び回復の完全本（Informed Decisions：The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, and Recovery）、Viking Penguin, Penguin Books U.S.A., Inc., United States of Americaを参照されたい）。
【０２５５】
従って、本明細書に提供した方法、及び組成物は、以下を含む（しかし、限定されない)、種々の癌、若しくはその他の異常な増殖性疾患の治療、又は予防にも有用である：膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、卵巣、膵臓、胃、頚部、甲状腺、及び皮膚のものを含む癌腫；扁平上皮癌を含み；白血病、急性リンパ性白血病、急性リンパ芽球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫を含むリンパ様系統の造血性腫瘍；急性、及び慢性骨髄性白血病、及び前骨髄球性白血病を含む骨髄性系統の造血性腫瘍；線維肉腫、及び横紋筋肉腫を含む間充織起源の腫瘍；黒色腫、精上皮腫、テトラト癌腫（tetratocarcinoma）、神経芽細胞腫、及び神経膠腫を含むその他の腫瘍；星細胞腫、多形性神経膠芽腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、及びシュワン腫を含む中枢神経系、及び末梢神経系の腫瘍；固形腫瘍、及び血液生まれの腫瘍；線維肉腫、横紋筋肉腫、及び骨肉腫を含む間充織起源の腫瘍；並びに黒色腫、色素性乾皮症、角質棘細胞腫（keratoactanthoma）、精上皮腫、甲状腺濾胞性癌、及び奇形癌腫を含むその他の腫瘍。また、アポトーシスの異常によって生じる癌も本明細書に開示した方法、及び組成物によって治療されるであろうことが考えられる。このような癌には、濾胞性リンパ腫、p53突然変異を伴う癌腫、乳房、前立腺、及び卵巣のホルモン依存性腫瘍、及び前癌性病変（家族性大腸ポリープ症、及び骨髄異形成症候群など）含み得るが、限定されない。具体的実施態様において、卵巣、膀胱、乳房、結腸、肺、皮膚、膵臓、腎臓、又は子宮における、悪性腫瘍、若しくは異常増殖の変化（化生、及び異形成など）、又は高増殖性障害が、治療され、又は予防される。その他の具体的実施態様において、肉腫、黒色腫、又は白血病が、治療され、又は予防される。
【０２５６】
特定の実施態様において、本明細書に提供した方法、及び組成物は、また、非ホジキンリンパ腫（NHL）（すなわち、リンパ節、骨髄、脾臓、肝臓、及び胃腸管を含む免疫系の部位におけるリンパ球の悪性モノクローナル増殖）などの種々のタイプのリンパ腫（すなわち、細網内皮、及びリンパ系において生じる新生物の不均一な群）を治療し、予防し、又は管理するために有用である。ヘテロアリール化合物が治療、又は予防に有用であるNHLには、外套細胞リンパ腫、MCL、中間分化リンパ球性リンパ腫、中間リンパ球性リンパ腫、ILL、散在性未分化型リンパ球性リンパ腫、PDL、中心細胞性リンパ腫、散在性の小さな非正円形細胞リンパ腫、DSCCL、濾胞性リンパ腫、及び顕微鏡下で見ることができる任意のタイプの外套細胞リンパ腫（結節状、散在性、芽細胞性、及び外套帯リンパ腫）を含むが、限定されない。
【０２５７】
別の実施態様において、本明細書に提供される方法、及び組成物は、悪性疾患（例えば、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄異形成症候群（「前白血病」）、一染色体7症候群、非ホジキンリンパ腫、神経芽細胞腫、脳腫瘍、多発性骨髄腫、精巣胚細胞腫瘍、乳癌、肺癌、卵巣癌、黒色腫、神経膠腫、肉腫、又はその他の固形腫瘍に罹患している患者）を治療するために骨髄移植を必要とする患者、非悪性疾患（例えば、血液学的障害、先天性免疫欠乏、ムコ多糖症、リピドーシス、骨粗鬆症、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、レッシューナイハン症候群、又は糖原病に罹患している患者）を治療するために骨髄移植を必要とするもの、化学療法、又は放射線療法を受けているもの、化学療法、又は放射線療法を受けるための準備をしているもの、及び以前に化学療法、又は放射線療法を受けたものに対して、投与するためにも有用である。
【０２５８】
別の実施態様において、骨髄増殖性疾患、又は骨髄異形成症候群の治療のための方法であって、その必要のある患者に対して、ヘテロアリール化合物、又はその組成物の有効量を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。特定の実施態様において、骨髄増殖性疾患は、真性多血球症；原発性血小板血症；慢性骨髄性白血病；急性、若しくは慢性顆粒球性白血病；急性、若しくは慢性骨髄単球性白血病；骨髄線維-赤白血病；又は特発性骨髄様化生である。
【０２５９】
別の実施態様において、メシル酸イマチニブ（STI-571、又はGleevec（商標））治療などのその他のキナーゼ阻害剤に耐性である癌、又は腫瘍の治療のための方法であって、その必要のある患者に対してヘテロアリール化合物、又はその組成物の有効量を投与することを含む、方法が本明細書に提供される。本明細書に特定の実施態様において、メシル酸イマチニブ（STI-571、又はGleevec（商標））治療に耐性の消化管間質腫瘍（GIST）、急性リンパ性白血病、又は慢性骨髄性白血病を含むが、限定されない白血病の治療のための方法であって、その必要のある患者に対してヘテロアリール化合物、又はその組成物の有効量を投与することを含む、方法が提供される。
【０２６０】
詳細な実施態様において、本明細書において、PKCθ、若しくはmTORの阻害と関連する疾患、若しくは障害の治療、又は予防のための方法が提供される。PKCθ、又はmTORを阻害することによって治療可能、又は予防可能な特定の疾患には、以下を含むが、限定されない：リウマチ様関節炎；リウマチ様脊椎炎；骨関節炎；痛風；喘息、気管支炎；アレルギー性鼻炎；慢性閉塞性肺疾患；嚢胞性線維症；炎症性腸疾患；過敏性大腸症候群；粘液性大腸炎；潰瘍性大腸炎；クローン病；ハンチントン病；胃炎；食道炎；肝炎；膵炎；腎炎；多発性硬化症；エリテマトーデス；II型糖尿病；肥満症；アテローム性動脈硬化症；血管形成術後の再狭窄；左室肥大；心筋梗塞；脳卒中；心臓、肺、腸、腎臓、肝臓、膵臓、脾臓、及び脳の虚血性損傷；急性、又は慢性器官移植拒絶反応；移植のための器官の保存；器官不全、又は肢の喪失（例えば、虚血-再灌流傷害、外傷、総身体の傷害、自動車事故、圧挫損傷、又は移植失敗によって生じるものを含むが、限定されない）；移植片対宿主病；内毒素ショック；多臓器不全；乾癬；火、化学物質、又は放射線に対する曝露による火傷；湿疹；皮膚炎；皮膚移植；虚血；外科手術、又は外傷と関連する虚血状態（例えば、交通事故、射創、又は肢粉砕）；癲癇；アルツハイマー病；パーキンソン病；細菌、又はウイルス感染に対する免疫応答；悪液質；血管形成、及び増殖性疾患；固形腫瘍；及び結腸、直腸、前立腺、肝臓、肺、気管支、膵臓、脳、頭部、頚部、胃、皮膚、腎臓、頚部、血液、喉頭、食道、口、咽頭、膀胱、卵巣、又は子宮などの種々の組織の癌。
【０２６１】
具体的実施態様において、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、及び急性骨髄芽球性白血病を含むが、限定されない白血病（すなわち、造血組織の悪性新生物）を治療し、又は予防するための方法が本明細書に提供される。白血病は、再発し、不応性で、又は従来の療法に耐性であり得る。「再発する」という用語は、療法後に白血病の緩解があった患者が、骨髄における白血病細胞の復帰、及び正常な血液細胞の減少があった状況をいう。「不応性、又は耐性」という用語は、患者が、集中的治療の後でさえも、彼らの骨髄に残留する白血病細胞がある環境をいう。
【０２６２】
癌の種々のタイプが、2002年5月17日に出願の米国仮出願第60/380,842号において記述されており、その全体が、参照により本明細書に組み込まれる（例えば、第2.2節 癌のタイプを参照されたい）。具体的な癌には、以下を含むが、限定されない：慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、及び急性骨髄芽球性白血病などの白血病；進行型悪性腫瘍、アミロイド症、神経芽細胞腫、髄膜腫、血管外皮細胞腫、多発性脳転移、グリア芽細胞腫多形、グリア芽細胞腫、脳幹神経膠腫、予後不良悪性脳腫瘍、悪性神経膠腫、再発性悪性神経膠腫、未分化星細胞腫、未分化乏突起細胞腫、神経内分泌腫瘍、直腸腺癌、デュークスC & D結直腸癌、切除不能結腸直腸癌腫、転移性肝臓癌、カポジ肉腫、核型（karotype）急性骨髄芽球性白血病、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、皮膚B細胞リンパ腫、散在性大B細胞リンパ腫、低級濾胞性リンパ腫、悪性黒色腫、悪性中皮腫、悪性胸水中皮腫症候群、腹膜癌腫、乳頭漿液癌腫、婦人科肉腫、軟部組織肉腫、強皮症、皮膚血管炎、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、平滑筋肉腫、進行性骨化性線維異形成症、ホルモン不応性前立腺癌、切除された高リスク軟部組織肉腫、切除不可能な肝臓癌、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、くすぶり型骨髄腫、低悪性度骨髄腫、卵管癌、アンドロゲン非依存的な前立腺癌、非転移性アンドロゲン依存的段階IV前立腺癌、ホルモン非感受性前立腺癌、化学療法非感受性前立腺癌、乳頭甲状腺癌、濾胞性甲状腺癌、延髄甲状腺癌、及び平滑筋腫。一つの実施態様において、癌は、原発性、又は転移性である。別の実施態様において、癌は、再発され、化学療法、又は放射線に対して不応性、又は耐性であり；特に、サリドマイドに対して不応性である。
【０２６３】
以前に癌を治療したが、標準的な療法に対して非反応性であった患者、並びに以前に治療されなかった患者を治療するための方法が、更に本明細書に提供される。また、いくつかの癌は、特定の年齢層においてより一般的であるが、患者の年齢に関係なく患者を治療するための方法が、本明細書に提供される。問題の癌を治療する試みにおいて外科手術を受けた患者、並びに受けていない患者を治療するための方法が、更に本明細書に提供される。癌患者は、不均一な臨床症状、及び様々な臨床結果を有するので、彼／彼女の予後に応じて、患者に与えられる治療を変更してもよい。当業者であれば、過度の実験を伴わずに、癌である個々の患者を治療するために効率的に使用することができる、具体的な二次薬剤、外科手術のタイプ、及び非薬物に基づいた標準的治療のタイプを容易に決定することができるであろう。
【０２６４】
別の実施態様において、IKK1、PKA、Akt、PKC（全てのアイソフォーム）、Aurora、Abl、c-Raf、PI3K（全てのアイソフォーム）、ATM、ATX、DNA-PK、Syk、PI3K、又はYesの阻害と関連する疾患、若しくは障害（例えば、癌、又は腫瘍）の治療、又は予防のための方法が、本明細書に提供される。
【０２６５】
特定の実施態様において、PTEN（染色体10上で欠失するホスファターゼ、及びtensin相同体）、TSC1（結節硬化症1）、TSC2（結節硬化症2）、NF1（ニューロフィブロミン1）、AMPK（AMP依存的なプロテインキナーゼSTK11、セリン／スレオニンキナーゼ11）、及びLKB1における遺伝子欠損から直接的、又は間接的に生じる腫瘍症候群を含むが、限定されないmTORの阻害と関連する疾患、若しくは障害の治療、又は予防のための方法が、本明細書に提供される。理論によって限定されないが、これらのタンパク質と関連した遺伝子欠損によりmTOR経路の活性化過剰を生じると考えられる。mTOR経路の阻害を介して治療可能、又は予防可能な特定の疾患には、カウデン病、カウデン症候群、カウデン様症候群、Bannayan-Zonana症候群、Bannayan-Riley-Ruvalcaba症候群、Lhermitte-Duclos疾患、子宮内膜癌腫、前立腺癌腫、及び悪性黒色腫、結節性硬化症合併症、リンパ脈管筋腫症、神経線維腫症 1、家族性肥大性心筋症、ポイツ-ジェガース症候群、腎細胞癌腫、及び多発性嚢胞腎を含むが、限定されない。
【０２６６】
特定の実施態様において、以下を含むが、限定されない、キナーゼの調整、例えば阻害と関連する疾患、若しくは障害の治療、又は予防のための方法が、本明細書に提供される：チロシン-プロテインキナーゼ（SYK）、チロシン-プロテインキナーゼ（ZAP-70）、タンパク質チロシンキナーゼ2β（PYK2）、限局性接着キナーゼ1（FAK）、Bリンパ球キナーゼ（BLK）、造血細胞キナーゼ（HCK）、v-yes-1 ヤマグチ肉腫ウイルス関連発癌遺伝子相同体（LYN）、T細胞-特異的タンパク質-チロシンキナーゼ（LCK）、プロトオンコジーンチロシン-プロテインキナーゼ（YES）、プロトオンコジーンチロシン-プロテインキナーゼ（SRC）、プロトオンコジーンチロシン-プロテインキナーゼ（FYN）、プロトオンコジーンチロシン-プロテインキナーゼ（FGR）、プロトオンコジーンチロシン-プロテインキナーゼ（FER）、プロトオンコジーンチロシン-プロテインキナーゼ（FES）、C-SRCキナーゼ、タンパク質-チロシンキナーゼ（CYL）、チロシンプロテインキナーゼ（CSK）、巨核球関連チロシン-プロテインキナーゼ（CTK）、チロシン-プロテインキナーゼ受容体（EPH）、エフリンA型受容体1、エフリンA型受容体4（EPHA4）、エフリンB型受容体3（EPHB3）、エフリンA型受容体8（EPHA8）、神経栄養性チロシンキナーゼ受容体、1型（NTRK1）、タンパク質-チロシンキナーゼ（PTK2）、syk関連チロシンキナーゼ（SRK）、タンパク質チロシンキナーゼ（CTK）、tyro3タンパク質チロシンキナーゼ（TYRO3）、ブルートン無ガンマグロブリン血症チロシンキナーゼ（BTK）、白血球チロシンキナーゼ（LTK）、タンパク質-チロシンキナーゼ（SYK）、タンパク質-チロシンキナーゼ（STY）、tekチロシンキナーゼ（TEK）、elk関連チロシンキナーゼ（ERK）、免疫グロブリン、及びegf因子相同性ドメインをもつチロシンキナーゼ（TIE）、タンパク質チロシンキナーゼ（TKF）、神経栄養性チロシンキナーゼ、受容体、3型（NTRK3）、混合系統プロテインキナーゼ-3（MLK3）、プロテインキナーゼ、分裂促進因子活性化4（PRKM4）、プロテインキナーゼ、分裂促進因子活性化1（PRKM1）、タンパク質チロシンキナーゼ（PTK7）、タンパク質チロシンキナーゼ（EEK）、ミニブレイン（ショウジョウバエ）相同体（MNBH）、骨髄キナーゼ、x連鎖（BMX）、eph様チロシンキナーゼ1（ETK1）、マクロファージ刺激1受容体（MST1R）、btk関連タンパク質、135kd、リンパ球-特異的タンパク質チロシンキナーゼ（LCK）、線維芽細胞成長因子受容体-2（FGFR2）タンパク質チロシンキナーゼ-3（TYK3）、タンパク質チロシンキナーゼ（TXK）、tecタンパク質チロシンキナーゼ（TEC）、タンパク質チロシンキナーゼ-2（TYK2）、eph関連受容体チロシンキナーゼリガンド1（EPLG1）、t-細胞チロシンキナーゼ（EMT）、ephチロシンキナーゼ1（EPHT1）、透明帯受容体チロシンキナーゼ、95kd（ZRK）、プロテインキナーゼ、分裂促進因子活性化キナーゼ1（PRKMK1）、ephチロシンキナーゼ3（EPHT3）、成長停止-特異的遺伝子-6（GAS6）、キナーゼ挿入ドメイン受容体（KDR）、axl受容体チロシンキナーゼ（AXL）、線維芽細胞成長因子受容体-1（FGFR1）、v-erb-b2トリ赤芽球白血病ウイルス癌遺伝子相同体2（ERBB2）、fms様チロシンキナーゼ-3（FLT3）、神経上皮チロシンキナーゼ（NEP）、神経栄養性チロシンキナーゼは3（NTRKR3）、eph関連さ受容体チロシンキナーゼリガンド5（EPLG5）、神経栄養性��ロシンキナーゼ、受容体、2型（NTRK2）、受容体様チロシンキナーゼ（RYK）、チロシンキナーゼ、b-リンパ球特異的（BLK）、ephチロシンキナーゼ2（EPHT2）、eph関連受容体チロシンキナーゼリガンド2（EPLG2）、糖原病VIII、eph関連受容体チロシンキナーゼリガンド7（EPLG7）、janusキナーゼ1（JAK1）、fms関連チロシンキナーゼ-1（FLT1）、プロテインキナーゼ、camp依存的、調節性、I型、α（PRKAR1A）、wee-1チロシンキナーゼ（WEE1）、eph様チロシンキナーゼ2（ETK2）、受容体チロシンキナーゼmusk、インスリン受容体（INSR）、janusキナーゼ3（JAK3）、fms関連チロシンキナーゼ-3リガンドプロテインキナーゼc、β１（PRKCB1）、チロシンキナーゼ-型細胞表面受容体（HER3）、janusキナーゼ2（JAK2）、limドメインキナーゼ1（LIMK1）、二重特異性ホスファターゼ1（DUSP1）、造血細胞キナーゼ（HCK）、チロシン3-モノオキシゲナーゼ/トリプトファン5-モノオキシゲナーゼ活性化タンパク質、イータポリペプチド（YWHAH）、レットプロトオンコジーン（RET）、チロシン3-モノオキシゲナーゼ/トリプトファン5-モノオキシゲナーゼ活性化タンパク質、ζポリペプチド（YWHAZ）、チロシン3-モノオキシゲナーゼ/トリプトファン5-モノオキシゲナーゼ活性化タンパク質、β、ポリペプチド（YWHAB）、肝癌膜貫通キナーゼ（HTK）、mapキナーゼキナーゼ6（ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ、触媒、αポリペプチド（PIK3CA）、サイクリン依存的キナーゼ阻害剤3（CDKN3）、ジアシルグリセロールキナーゼ、デルタ、130kd、タンパク質チロシンホスファターゼ、非受容体型、13（PTPN13）、エーベルソンマウス白血病ウイルス癌遺伝子相同体1（ABL1）、ジアシルグリセロールキナーゼ、α（DAGK1）、限局的接着キナーゼ2、上皮性ジスコイジンドメイン受容体1（EDDR1）、未分化リンパ腫キナーゼ（ALK）、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ、触媒、γポリペプチド（PIK3CG）、ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ調節サブユニット（PIK3R1）、eph相同性キナーゼ-1（EHK1）、v-キットハーディー-ズッカーマン4ネコ肉腫ウイルス癌遺伝子相同体（KIT）、線維芽細胞成長因子受容体-3（FGFR3）、血管内皮成長因子c（VEGFC）、上皮成長因子受容体（EGFR）、発癌遺伝子（TRK）、成長因子受容体結合タンパク質-7（GRB7）、ras p21タンパク質活性化因子（RASA2）、metプロトオンコジーン（MET）、src様アダプタ（SLA）、血管内皮成長因子（VEGF）、血管内皮成長因子受容体（VEGFR）、神経成長因子受容体（NGFR）、血小板由来成長因子受容体（PDGFR）、血小板由来成長因子受容体β（PDGFRB）、二重特異性チロシン-(Y)-リン酸化調節キナーゼ2（DYRK2）、二重特異性チロシン-(Y)-リン酸化調節キナーゼ3（DYRK3）、二重特異性チロシン-(Y)-リン酸化調節キナーゼ4（DYRK4）、二重特異性チロシン-(Y)-リン酸化調節キナーゼ1A（DYRK1A）、二重特異性チロシン-(Y)-リン酸化調節キナーゼ1B（DYRK1B）、CDC様キナーゼ1（CLK1）タンパク質チロシンキナーゼSTY、CDC様キナーゼ4（CLK4）、CDC様キナーゼ2（CLK2）、又はCDC様キナーゼ3（CLK3）。
【０２６７】
別の実施態様において、以下を含むが、限定されない、セリン／スレオニンキナーゼ、又は関連分子の調整、例えば阻害と関連する疾患、若しくは障害の治療、又は予防のための方法が、本明細書に提供される：Akt／プロタインキナーゼB、プロテインキナーゼA（PKA）、CK2、サイクリン依存的キナーゼ7（CDK7）、racセリン／スレオニンプロテインキナーゼ、セリン-スレオニンプロテインキナーゼn（PKN）、セリン／スレオニンプロテインキナーゼ2（STK2）、ジッパープロテインキナーゼ（ZPK）、タンパク質-チロシンキナーゼ（STY）、ブルートン無ガンマグロブリン血症チロシンキナーゼ（BTK）、mkn28キナーゼ、プロテインキナーゼ、x連鎖（PRKX）、elk関連チロシンキナーゼ（ERK）、リボソームタンパク質s6キナーゼ、90kd、ポリペプチド3（RPS6KA3）、糖原病VIII、死関連プロテインキナーゼ1（DAPK1）、pctaireプロテインキナーゼ1（PCTK1）、プロテインキナーゼ、インターフェロン誘導性二本鎖rna（PRKR）、アクチビン受容体、II型様キナーゼ1（ACVRLK1）、プロテインキナーゼ、camp依存的、触媒、α（PRKACA）、プロテインキナーゼ、y連鎖（PRKY）、Gタンパク質結合受容体キナーゼ2（GPRK21）、プロテインキナーゼc、θ形態（PRKCQ）、limドメインキナーゼ1（LIMK1）、ホスホグリセリン酸キナーゼ1 PGK1）、limドメインキナーゼ2（LIMK2）、c-junキナーゼ、アクチビン受容体、II型様キナーゼ2（ACVRLK2）、janusキナーゼ1（JAK1）、elklモチーフキナーゼ（EMK1）、雄生殖細胞関連するキナーゼ（MAK）、カゼインキナーゼ2、αプライムサブユニット（CSNK2A2）、カゼインキナーゼ2、βポリペプチド（CSNK2B）、カゼインキナーゼ2、α1ポリペプチド（CSNK2A1）、レットプロトオンコジーン（RET）、造血前駆体キナーゼ1、保存されたヘリックスループヘリックス遍在性キナーゼ（CHUK）、カゼインキナーゼ1、デルタ（CSNK1D）、カゼインキナーゼ1、イプシロン（CSNK1E）、v-aktマウス胸腺腫ウイルス癌遺伝子相同体1（AKT1）、腫瘍タンパク質p53（TP53）、プロテインホスファターゼ1、調節性（阻害剤）サブユニット2（PPP1R2）、発癌遺伝子pim-1（PIM1）、トランスフォーミング成長因子-ベータ受容体、II型（TGFBR2）、トランスフォーミング成長因子-ベータ受容体、I型（TGFBR1）、v-rafマウス肉腫ウイルスの癌遺伝子相同体b1（BRAF）、形態形成骨、受容体II型（BMPR2）、v-rafマウス肉腫3611ウイルス癌遺伝子相同体1（ARAF1）、v-rafマウス肉腫3611ウイルス癌遺伝子相同体2（ARAF2）、プロテインキナーゼC（PKC）、v-キットハーディー-ズッカーマン4ネコ肉腫ウイルス癌遺伝子相同体（KIT）、又はc-KIT受容体（KITR）。
【０２６８】
別の実施態様において、以下を含むが、限定されない、MAPキナーゼの調整、例えば阻害と関連する疾患、若しくは障害の治療、又は予防のための方法が、本明細書に提供される：分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ3（MAPK3）、p44erk1、p44mapk、分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ3（MAPキナーゼ3；p44）、ERK1、PRKM3、P44ERK1、P44MAPK、分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ1（MAPK1）、分裂促進因子活性化プロテインキナーゼキナーゼ1（MEK1）、MAP2K1タンパク質チロシンキナーゼERK2、分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ2、細胞外シグナル調節キナーゼ2、タンパク質チロシンキナーゼERK2、分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ2、細胞外シグナル調節キナーゼ2、ERK、p38、p40、p41、ERK2、ERT1、MAPK2、PRKM1、PRKM2、P42MAPK、p41mapk、分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ7（MAPK7）、BMK1キナーゼ、細胞外シグナル調節様キナーゼ5、BMK1、ERK4、ERK5、PRKM7、nemo様キナーゼ（NLK）、マウスnemoキナーゼ可能性が高い相同分子種、分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ8（MAPK8）、プロテインキナーゼJNK1、JNK1βプロテインキナーゼ、JNK1αプロテインキナーゼ、c-Jun N末端キナーゼ1、ストレス活性化プロテインキナーゼJNK1、JNK、JNK1、PRKM8、SAPK1、JNK1A2、JNK21B1/2、分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ10（MAPK10）、c-Junキナーゼ3、JNK3αプロテインキナーゼ、c-Jun N末端キナーゼ3、ストレス活性化プロテインキナーゼJNK3、ストレス活性化タンパク質、キナーゼβ、分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ9（MAPK9）、MAPキナーゼ9、c-Junキナーゼ2、c-Jun N末端キナーゼ2、ストレス活性化プロテインキナーゼJNK2、JNK2、JNK2A、JNK2B、PRKM9、JNK-55、JNK2BETA、p54aSAPK、JNK2ALPHA、分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ14（MAPK14）、p38 MAPキナーゼ、MAPキナーゼMxi2、Csaids結合タンパク質、MAX相互作用タンパク質2、ストレス活性化プロテインキナーゼ2A、p38分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ、サイトカイン抑制性抗炎症剤結合タンパク質、RK、p38、EXIP、Mxi2、CSBP1、CSBP2、CSPB1、PRKM14、PRKM15、SAPK2A、p38ALPHA、分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ11（MAPK11）、ストレス活性化プロテインキナーゼ-2、ストレス活性化プロテインキナーゼ-2b、分裂促進因子活性化プロテインキナーゼp38-2、分裂促進因子活性化プロテインキナーゼp38β、P38B、SAPK2、p38-2、PRKM11、SAPK2B、p38Beta、P38BETA2、分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ13（MAPK13）、ストレス活性化プロテインキナーゼ4、分裂促進因子活性化プロテインキナーゼp38デルタ、SAPK4、PRKM13、p38デルタ、分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ12（MAPK12）、p38γ、ストレス活性化プロテインキナーゼ3、分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ3、ERK3、ERK6、SAPK3、PRKM12、SAPK-3、P38GAMMA、分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ6（MAPK6）、MAPキナーゼアイソフォームp97、分裂促進因子活性化5プロテインキナーゼ、分裂促進因子活性化6プロテインキナーゼ、細胞外シグナル調節キナーゼ3、細胞外シグナル調節キナーゼ、p97、ERK3、PRKM6、p97MAPK、分裂促進因子活性化プロテインキナーゼ4（MAPK4）、Erk3関連プロテインキナーゼ、分裂促進因子活性化4プロテインキナーゼ（MAPキナーゼ4；p63）、PRKM4、p63MAPK、ERK3関連、又は細胞外シグナル調節キナーゼ8（ERK7）。
【０２６９】
ヘテロアリール化合物は、本明細書に記述した方法、及び組成物において、その他の薬理学的に活性な化合物（「第2の活性薬剤」）と組み合わせることができる。特定の組み合わせが特定のタイプの疾患、又は障害、並びにこのような疾患、又は障害と関連する状態、及び症候の治療において相乗的に作用すると考えられる。また、ヘテロアリール化合物は、特定の第2の活性薬剤と関連する有害作用を軽減するように、及びその逆に作用し得る。
【０２７０】
1つ以上の第2の活性成分、又は薬剤を本明細書に記述した方法、及び組成物に使用することができる。第2の活性薬剤は、大分子（例えば、タンパク質）、又は小分子（例えば、合成無機、有機金属化合物、又は有機分子）であることができる。
【０２７１】
大分子第2の活性薬剤の例には、造血成長因子、サイトカイン、並びにモノクローナル、及びポリクローナル抗体を含むが、限定されない。活性薬剤の具体例には、抗CD40モノクローナル抗体（例えば、SGN-40など）；ヒストン非アセトリアーゼ阻害剤（例えば、SAHA、及びLAQ 824など）；ヒートショックタンパク質-90阻害剤（例えば、17-AAGなど）；インスリン様増殖因子-1受容体キナーゼ阻害剤；血管内皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤（例えば、PTK787など）；インスリン成長因子受容体阻害剤；リゾホスファチジン酸アシルトランスフェラーゼ阻害剤；IkBキナーゼ阻害剤；p38MAPK阻害剤；EGFR阻害剤（例えばゲフィチニブ、及びエルロチニブHCLなど）；HER-2抗体（例えば、トラスツズマブ（Herceptin（登録商標））、及びペルツズマブ（pertuzumab）（Omnitarg（商標）など）；VEGFR抗体（例えば、ベバシズマブ（Avastin（登録商標）など）；VEGFR阻害剤（例えば、flk-1特異的キナーゼ阻害剤、SU5416、及びptk787/zk222584など）；P13K阻害剤（例えば、ワートマニンなど）；C-Met阻害剤（例えば、PHA-665752など）；モノクローナル抗体（例えば、リツキシマブ（Rituxan（登録商標））、トシツモマブ（ベキサール（登録商標））エドレコロマブ（パノレックス（登録商標））、及びG250など）；及び抗TNF-α抗体である。小分子活性薬剤の例には、小分子抗癌剤、及び抗生物質（例えば、クラリスロマイシン）を含むが、限定されない。
【０２７２】
ヘテロアリール化合物と組み合わせることができる具体的な第2の活性化合物は、治療され、予防され、又は管理される具体的指標に応じて異なる。
【０２７３】
例えば、癌の治療、予防、又は管理のために、第2の活性薬剤には、以下を含むが、限定されない：セマキサニブ（semaxanib）；シクロスポリン；エタナーセプト；ドキシサイクリン；ボルテゾミブ；アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン（ambomycin）；酢酸アメタントロン；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ （azetepa）；アゾトマイシン（azotomycin）；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ビスナフィドジメシレート；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナールナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン（carubicin）；カルゼレシン；セデフィンゴール；セレコキシブ；クロランブシル；シロレマイシン（cirolemycin）；シスプラチン；クラドリビン；クリスナトールメシレート；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；ダクチノマイシン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；デザグアニンメシレート；ジアジコン；ドセタキセル；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン（duazomycin）；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン（elsamitrucin）；エンロプラチン；エンプロマート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール（erbulozole）；塩酸エソルビシン （esorubicin）；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン（etoprine）；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン；イプロプラチン；イリノテカン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキセート；メトトレキセートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン（mitocarcin）；ミトクロミン （mitocromin）；マイトジリン；ミトマルシン（mitomalcin）；マイトマイシン；ミトスパー（mitosper）；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；パクリタキセル；ペグアスパルガーゼ；ペリオマイシン（peliomycin）；ペンタムスチン （pentamustine）；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニマスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；���酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルフォセートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；タキソテール；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン（thiamiprine）；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン（trestolone）；リン酸トリシリビン；トリメトレキセート；グルクロン酸トリメトレキセート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシナート（vinglycinate）；硫酸ビンロイロシン（vinleurosine）；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン（vinrosidine）；硫酸ビンゾリジン（vinzolidine）；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；及び塩酸ゾルビシン。
【０２７４】
その他の第2の薬剤には、以下を含むが、限定されない：20-エピ-1,25ジヒドロキシビタミンD3；5-エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール（adecypenol）；アドゼレシン；アルデスロイキン；ALL-TKアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス（amidox）；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレライド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管形成阻害剤；アンタゴニストD；アンタゴニストG；アンタレリクス；抗背側化形態形成タンパク質-1；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；抗新生物薬；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシナート；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシス制御因子；アプリン酸；ara-CDP-DL-PTBA；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン（asulacrine）；アタメスタン；アトリムチン；アキシナスタチン（axinastatin）1；アキシナスタチン（axinastatin）2；アキシナスタチン（axinastatin）3；アザセトロン；アザトキシン（azatoxin）；アザチロシン；バッカチンIII誘導体；バラノール （balanol）；バチマスタット；BCR/ABLアンタゴニスト；ベンゾクロリン（benzochlorin）；ベンゾイルスタウロスポリン；βラクタム誘導体；β-アレチン（alethine）；ベタクラマイシンB；ベツリン酸；bFGF阻害剤；ビカルタミド；ビサントレン；ビサジリジニルスペルミン（bisaziridinylspermine）；ビスナフィド；ビストラテン（bistratene）A；ビゼレシン；ブレフレート（breflate）；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンC；カンプトセシン誘導体；カペシタビン；カルボキサミド-アミノ-トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；CaRest M3；CARN 700；軟骨由来阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤（ICOS）；カスタノスペルミン；セクロピンB；セトロレリクス；クロルルンス（chlorlns）；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス-ポルフィリン；クラドリビン；クラスロマイシン（clathromycin）；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシン（collismycin）A；コリスマイシン（collismycin）B；コンブレタスタチンA4；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベシジン（crambescidin）816；クリスナトール；クリプトフィシン8；クリプトフィシンA誘導体；キュラシンA；シクロペンタンセラキノン（シクロペンタンスラキノン（cyclopentanthraquinone））；シクロプラタム（シクロplatam）；シペマイシン（cypemycin）；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ（dacliximab）；デシタビン；デヒドロダイデムニン（dehydrodidemnin）B；デスロレリン；デキサメサゾン；デキシホスファミド（dexifosfamide）；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジコン；ダイデムニ ンB；ダイドックス（didox）；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ-5-アザシチジン；ジヒドロタキソール、9-；ジオキサマイシン（dioxamycin）；ジフェニルスピロムスチン；ドセタキセル；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドキソルビシン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンSA；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフル；エピル���シン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；エトポシドホスフェート；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン（fluorodaunorunicin）；ホルフェニメクス；ホルメスタン；ホストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ゲニレリクス（ganirelix）；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム（hepsulfam）；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イマチニブ（Gleevec（登録商標））イミキモド；免疫賦活薬ペプチド；インスリン様増殖因子-1受容体阻害剤；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール、4-；イロプラクト（iroplact）；イルソグラジン；イソベンガゾール（isobengazole）；イソホモハリコンドリン（isohomohalicondrin）B；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリド（kahalalide）F；ラメラリン-Nトリアセタート；ランレオチド；レイナマイシン；硫酸レノグラスチム；レンチナン；レプトールスタチン （leptolstatin）；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球αインターフェロン；ロイプロリド+エストロゲン+プロゲステロン；リュープロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖状ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リソクリンアミド（lissoclinamide）7；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロキソリビン；ルルトテカン （lurtotecan）；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン（lysofylline）；溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンA；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリライシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン（merbarone）；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；MIF阻害剤；ミフェプリストーン；ミルテフォシン；ミリモスチム；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；メトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞成長因子-サポリン（saporin）；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；エルビタクス、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリル脂質A+ミオバクテリウム細胞壁sk；モピダモール；マスタード抗癌薬；マイカペルオキシド（mycaperoxide）B；放線菌細胞壁抽出物；ミリアポロン（myriaporone）；N-アセチルジナリン；N-置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ（nagrestip）；ナロキソン+ペンタゾシン；ナパビン（napavin）；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン（nemorubicin）；ネリドロン酸；ニルタミド；ニサマイシン（nisamycin）；一酸化窒素モジュレーター；窒素酸化物抗酸化剤；ニトルリン（nitrullyn）；オブリメルセン（Genasense（登録商標））；O6-ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン（okicenone）；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダ���セトロン；オンダンセトロン；オラシン（oracin）；経口サイトカイン誘導因子；オルマプラチン；オサラロン；オキサリプラチン；オキザウノマイシン（oxaunomycin）；パクリタキセル；パクリタキセル類似体；パクリタキセル誘導体；パラウアミン（palauamine）；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペグアスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサンポリサルフェートナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール（pentrozole）；ペルフルブロン（perflubron）；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニル酢酸の；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチン（placetin）A；プラセチン（placetin）B；プラスミノーゲン活性化因子阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金-トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビスアクリドン；プロスタグランジンJ2；プロテアソーム阻害剤；プロテインAに基づいた免疫変調成分；プロテインキナーゼC阻害剤；プロテインキナーゼC阻害剤、微細藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル酸化ヘモグロビンポリオキシエチレン抱合体；rafアンタゴニスト；ラルチレキセド（raltitrexed）；ラモセトロン；rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ras阻害剤；ras-GAP阻害剤；脱メチル化されたレテリプチン；レニウムRe 186エチドロン酸；リゾキシン；リボザイム；RIIレチンアミド；ロヒツキン（rohitukine）；ロムルチド；ロキニメクス；ルビジノン （rubiginone）B1；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン（saintopin）；SarCNU；サルコフィトールA；サルグラモスチム；Sdi 1擬態；セムスチン；老化由来阻害剤1；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シゾフィラン；ソブゾキサン；ナトリウムボロカプテート（borocaptate）；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルフォシ酸（sparfosic acid）；スピカマイシンD；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン1；スクアラミン；スチピアミド（stipiアミド）；ストロメライシン阻害剤；スルフィノシン（sulfinosine）；超活性血管作用性小腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スワインソニン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム （tellurapyrylium）；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テニポシド；テトラクロロデカオキサイド；テトラゾミン （tetrazomine）；タリブラスチン（thaliblastine）；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン擬態；チマルファシン；サイモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；エチルエチオプルプリンスズ；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプンセチン（topsentin）；トレミフェン；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキセート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チロホスチン；UBC阻害剤；ウベニメ��ス；泌尿生殖洞由来増殖阻害性因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンB；ベラレソール；ベラミン（veramine）；ベルディンス（verdins）；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン（vinxaltine）；ビタクシン；ボロゾール；ザノテロン（zanoterone）；ゼニプラチン；ジラスコルブ；及びジノスタチンスチマラマー。
【０２７５】
具体的な第2の活性薬剤には、以下を含むが、限定されない：2-メトキシエストラジオール、テロメスタチン（telomestatin）、多発性骨髄腫細胞におけるアポトーシスの誘導因子（例えば、TRAILなど）、ボルテゾミブ、スタチン、セマキサニブ（semaxanib）、シクロスポリン、エタナーセプト、ドキシサイクリン、ボルテゾミブ、オブリメルセン（Genasense（登録商標））、レミケード、ドセタキセル、セレコキシブ、メルファラン、デキサメサゾン（Decadron（登録商標））、ステロイド、ゲムシタビン、シスプラチン、テモゾロマイド、エトポシド、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキセート、Arisa（登録商標）、タキソール、タキソテール、フルオロウラシル、ロイコボリン、イリノテカン、キセロダ（xeloda）、CPT-11、インターフェロンα、ペグ化インターフェロンα（例えば、PEG INTRON-A）、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソームダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール、パシリタキセル（pacilitaxel）、ビンブラスチン、IL-2、GM-CSF、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロナート（palmitronate）、ビアキシン、ブスルファン、プレドニゾン、ビスホスホネート、三酸化ヒ素、ビンクリスチン、ドキソルビシン（Doxil（登録商標））、パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、リン酸エストラムスチンナトリウム（Emcyt（登録商標））、スリンダク、及びエトポシド。
【０２７６】
同様に、治療され、予防され、又は管理される指標に従って、具体的な第2の薬剤の例は以下の参照において見いだすことができ、これらの全ては、その全体が本明細書に組み込まれる：米国特許第6,281,230号、及び第5,635,517号；米国特許出願番号10/411,649、10/483,213、10/411,656、10/693,794、10/699,154、及び10/981,189；及び米国仮出願番号60/554,923、60/565,172、60/626,975、60/630,599、60/631,870、及び60/533,862。
【０２７７】
さらなる第2の活性な薬剤の例には、抗うつ薬、抗痙攣薬、高血圧治療薬、抗不安薬、カルシウムチャンネル遮断薬、筋弛緩剤、非麻酔性鎮痛薬、オピオイド鎮痛薬、抗炎症薬、cox-2阻害剤、免疫調節薬、α-アドレナリン作動性受容体アゴニスト、又はアンタゴニスト、免疫抑制剤、副腎皮質ステロイド、高圧酸素、ケタミン、その他の麻酔薬、NMDAアンタゴニスト、及び例えば医師用卓上参考書2003において見いだされるその他の療法などの疼痛を治療し、又は予防するために使用される従来の治療を含むが、限定されない。具体例には、以下を含むが、限定されない：サリチル酸アセテート（Aspirin（登録商標））、セレコキシブ（Celebrex（登録商標））、Enbrel（登録商標）、ケタミン、ガバペンチン（Neurontin、（登録商標））、フェニトイン（Dilantin（登録商標））、カルバマゼピン（Tegretol（登録商標））、オキスカルバゼピン（Trileptal（登録商標））、バルプロ酸（Depakene（登録商標））、硫酸モルヒネ、ヒドロモルフォン、プレドニゾン、グリセオフルビン、ペントニウム、アレンドロナート、ジヘフェンヒドラミド（dyphenhydramide）、グアネチジン、ケトロラク（Acular（登録商標））、カルシトニン、ジメチルスルホキシド（DMSO）、クロニジン（Catapress（登録商標））、ブレチリウム、ケタンセリン、レセルピン、ドロペリドール、アトロピン、フェントラミン、ブピバカイン、リドカイン、アセトアミノフェン、ノルトリプチリン（Pamelor（登録商標））アミトリプチリン（Elavil（登録商標））、イミプラミン（Tofranil（登録商標））、ドキセピン（Sinequan（登録商標））、クロミプラミン（Anafranil（登録商標））、フルオキセチン（Prozac（登録商標））、セルトラリン（Zoloft（登録商標））、ネファゾドン（Serzone（登録商標））、ベンラファキシン（Effexor（登録商標））、トラゾドン（Desyrel（登録商標））、ブプロピオン（Wellbutrin（登録商標））、メキシレチン、ニフェジピン、プロプラノロール、トラマドール、ラモトリジン、ジコノチド（ziconotide）、ケタミン、デキストロメトルファン、ベンゾジアゼピン、バクロフェン、チザニジン、及びフェノキシベンザミン。
【０２７８】
さらなる第2の活性な薬剤の例には、ステロイド、光感作物質、インテグリン、抗酸化剤、インターフェロン、キサンチン誘導体、成長ホルモン、好中球栄養性（neutrotrophic）因子、新血管新生の制御因子、抗VEGF抗体、プロスタグランジン、抗生物質、フィトエストロゲン、抗炎症薬化合物、若しくは抗血管形成化合物、又はこれらの組み合わせを含むが、限定されない。具体例には、以下を含むが、限定されない：ベルテポルフィン、プルリチン（purlytin）、血管抑制作用ステロイド、rhuFab、インターフェロン-2y、ペントキシフィリン、エチプルプリンスズ、モテキサフィン（motexafin）ルテチウム、9-フルオロ-11,21-ジヒドロキシ-16、17-1-メチルエチリジンビス(オキシ)プレグナ-1,4-ジエン-3,20-ジオン、ラタノプロスト（米国特許第6,225,348号を参照されたい）、テトラサイクリン、及びその誘導体、リファマイシン、及びその誘導体、マクロライド、メトロニダゾール（米国特許第6,218,369号、及び第6,015,803号）、ゲニステイン、ゲニスチン、6'-O-Malゲニスチン、6'-O-Acゲニスチン、ダイドゼイン、ダイズィン、6'-O-Malダイズィン、6'-O-Acダイズィン、グリシテイン（glycitein）、グリシチン（glycitin）、6'-O-Malグリシチン、ビオカニンA、ホルモノネチン（米国特許第6,001,368号）、トリアムシノロンアセトミド（acetomide）、デキサメサゾン（米国特許第5,770,589号）、サリドマイド、グルタチオン（米国特許第5,632,984号）、塩基性線維芽細胞成長因子（bFGF）、トランスフォーミング成長因子b（TGF-b）、脳由来神経栄養因子（BDNF）、プラスミノーゲン活性化因子因子2型（PAI-2）、EYE101（Eyetech Pharmaceuticals）、LY333531（Eli Lilly）、ミラバント（Miravant）、及びRETISERTインプラント（Bausch & Lomb）。上述の参照の全ては、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２７９】
さらなる第2の活性薬剤の例には、角質溶解薬、レチノイド、α-ヒドロキシ酸、抗生物質、コラーゲン、ボツリヌス毒素、インターフェロン、及び免疫調節性の薬剤を含むが、限定されない。具体例には、5-フルオロウラシル、マソプロコール、トリクロロ酢酸、サリチル酸、乳酸、乳酸アンモニウム、尿素、トレチノイン、イソトレチノイン、抗生物質、コラーゲン、ボツリヌス毒素、インターフェロン、副腎皮質ステロイド、トランスレチノイン酸酸、並びにヒト胎盤コラーゲン、動物胎盤コラーゲン、ダーマロジェン（Dermalogen）、アロダーム（AlloDerm）、ファシア（Fascia）、シメトラ（Cymetra）、オートロジェン（Autologen）、ザイダーム（Zyderm）、ザイプラスト（Zyplast）、レソプラスト（Resoplast）、及びイソラジェン（Isolagen）などのコラーゲンを含むが、限定されない。
【０２８０】
さらなる第2の活性薬剤の例には、抗凝血物質、利尿剤、強心配糖体、カルシウムチャンネル遮断薬、血管拡張薬、プロスタサイクリン類似体、エンドセリンアンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤（例えば、PDE V阻害剤）エンドペプチダーゼ阻害剤、脂質低下薬、トロンボキサン阻害剤、及び肺動脈圧を減少させることが知られているその他の治療を含むが、限定されない。具体例には、以下を含むが、限定されない：ワルファリン（Coumadin（登録商標））、利尿薬、強心配糖体、ジゴキシン-酸素、ジルチアゼム、ニフェジピン、プロスタサイクリンなどの血管拡張薬（例えば、プロスタグランジンI2（PGI2）、エポプロステロール（EPO、Floran（登録商標））、トレプロスチニル（treprostinil）（Remodulin（登録商標））、一酸化窒素（NO）、ボセンタン（Tracleer（登録商標））、アムロジピン、エポプロステロール（Floran（登録商標））、トレプロスチニル（treprostinil）（Remodulin（登録商標））、プロスタサイクリン、タダラフィル（Cialis（登録商標））、シンバスタチン（Zocor（登録商標））、オマパトリラト（omapatrilat）（Vanlev（登録商標））、イルベサルタン（Avapro（登録商標））、プラバスタチン（Pravachol（登録商標））、ジゴキシン（L-アルギニン）、イロプロスト（betaprost）、及びシルデナフィル（Viagra（登録商標））。
【０２８１】
さらなる第2の活性な薬剤の例には、以下を含むが、限定されない：アントラサイクリン、白金、アルキル化薬、オブリメルセン（Genasense（登録商標））、シスプラチン、シクロホスファミド、テモダール、カルボプラチン、プロカルバジン、グリアデル、タモキシフェン、トポテカン、メトトレキセート、タキソテール、イリノテカン、カペシタビン、シスプラチン、チオテパ、フルダラビン、カルボプラチン、リポソームダウノルビシン、シタラビン、ドキセタキソール、パシリタキセル（pacilitaxel）、ビンブラスチン、IL-2、GM-CSF、ダカルバジン、ビノレルビン、ゾレドロン酸、パルミトロナート（palmitronate）、ビアキシン、ブスルファン、プレドニゾン、ビスホスホネート、三酸化ヒ素、ビンクリスチン、ドキソルビシン（Doxil（登録商標））パクリタキセル、ガンシクロビル、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ヒアルロニダーゼ、マイトマイシンC、メパクリン、チオテパ、テトラサイクリン、及びゲムシタビン。
【０２８２】
さらなる第2の活性薬剤の例には、以下を含むが、限定されない：クロロキン、キニーネ、キニジン、ピリメタミン、スルファジアジン、ドキシサイクリン、クリンダマイシン、メフロキン、ハロファントリン、プリマキン、ヒドロキシクロロキン、プログアニル、アトバクオン、アジスロマイシン、スラミン、ペンタミジン、メラルソプロール、ニフルチモクス（nifurtimox）ベンズニダゾール、アンフォテリシンB、五価のアンチモン化合物（例えば、スチボグルコネートナトリウム）、インターフェロンγ、イトラコナゾール、死んだ前鞭毛虫、及びBCGの組み合わせ、ロイコボリン、副腎皮質ステロイド、スルホンアミド、スピラマイシン、IgG（血清学）、トリメトプリム、及びスルファメトキサゾール。
【０２８３】
さらなる第2の活性薬剤の例には、以下を含むが、限定されない：アンピシリン、クラリスロマイシン、テトラサイクリン、ペニシリン、セファロスポリン、ストレプトマイシン、カナマイシン、及びエリスロマイシンなどの、しかし限定されない抗生物質（治療的、又は予防）；アマンタジン、リマンタジン、アシクロビル、及びリバビリンなどの、しかし限定されない抗ウイルス薬；免疫グロブリン；血漿；レバミソール、及びイソプリノシンなどの、しかし限定されない免疫増強薬；ガンマグロブリン、トランスファー因子、インターロイキン、及びインターフェロンなどの、しかし限定されない生物製剤；胸腺などの、しかし限定されないホルモン；並びにB細胞刺激装置（例えば、BAFF/BlyS）、サイトカイン（例えば、IL-2、IL-4、及びIL-5）、成長因子（例えば、TGF-y）、抗体（例えば、抗CD40、及びIgM）メチル化されていないCpGのモチーフ含むオリゴヌクレオチド、及びワクチン（例えば、ウイルスワクチン、及び腫瘍ペプチドワクチン））などの、しかし限定されないその他の免疫薬。
【０２８４】
さらなる第2の活性薬剤の例には、以下を含むが、これらに限定されない：レボドパ（Levodopa）、L-DOPA、コカイン、α-メチル-チロシン、レセルピン、テトラベナジン、ベンゾトロピン、パージリン、フェノルドルパム（fenodolpam）メシレート、カベルゴリン、プラミペキソールジヒドロクロリド、ロピノロール（ropinorole）、塩酸アマンタジン、塩酸セレジリン、カルビドパ、ペルゴリドメシレート、シネメト（Sinemet） CR、及びシンメトレル（Symmetrel）などのドーパミンアゴニスト、又はアンタゴニスト；イプロニアジド、クロルジリン、フェネルジン、及びイソカルボキサジドなどのMAO阻害薬；トルカポン、及びエンタカポンなどのCOMT阻害剤；フィゾスチグミンサリクラート（saliclate）、硫酸フィソスチグミン、臭化フィゾスチグミン、臭化メオスチグミン（meostigmine）ブロミド、硫酸メチルネオスチグミン、塩化アンベノニム（ambenonim）、塩化エドロホニウム、タクリン、塩化プラリドキシム、塩化オビドキシム、臭化トリメドキシム、ジアセチルモノキシム、エンドロホニウム、ピリドスチグミン、及びデメカリウムなどのコリンエステラーゼ阻害剤；ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、セレコキシブ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、エトドラク、メロキシカム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、レフェコキシブ（refecoxib）、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジン、塩化金酸ナトリウム、Rho-D 免疫グロブリン、マイコフェニラートモフェチル、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサラート（salsalate）、オキサラジン、スルファサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、メフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク（dichlofenac）、フルルビンプロフェン（flurbinprofen）、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム（ampiroxicam）、ドロキシカム（droxicam）、ピボキシカム（pivoxicam）、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン、ジロートン、金チオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン、メトトレキセート、コルヒチン、アロプリノール、プロベネシド）スルフィンピラゾン、及びベンズブロマロン、又はベタメタゾン、及びその他の糖質コルチコイドなどの抗炎症薬；並びにメトクロプロミド（metoclopromide）、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン（bietanautine）、ブロモプライド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メクリジン、メタラタール（methallatal）、メトピマジン（metopimazine）、ナビロン、オキシペルンジル（oxyperndyl）、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、及び��れらの混合物などの、しかし限定されない制吐薬。
【０２８５】
さらなる第2の活性薬剤の例には、免疫調節薬、免疫抑制剤、高血圧治療薬、抗痙攣薬、線維素溶解素、抗血小板剤、抗精神病薬、抗うつ薬、ブスピロン、アマンタジン、並びにCNS傷害/損傷、及び関連症候群である患者に使用されるその他の公知、又は従来の薬剤を含むが、限定されない。具体例には、以下を含むが、限定されない：ステロイド（例えば、メチルプレドニゾロン、デキサメサゾン、及びベタメタゾンなどの糖質コルチコイド）；ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、セレコキシブ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、エトドラク、メロキシカム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、レフェコキシブ（refecoxib）、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジン、塩化金酸ナトリウム、RHo-D免疫グロブリン、マイコフェニラートモフェチル、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサラート（salsalate）、オキサラジン、スルファサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、メフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク（dichlofenac）、フルルビンプロフェン（flurbinprofen）、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム（ampiroxicam）、ドロキシカム（droxicam）、ピボキシカム（pivoxicam）、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン、ジロートン、金チオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン、メトトレキセート、コルヒチン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン、及びベンズブロマロンを含むが、限定されない抗炎症薬；db-cAMPを含むが、限定されないcAMP類似体；l-スレオ-メチルフェニデート、d-スレオメチルフェニデートする、dl-スレオ-メチルフェニデート、l-エリスロ-メチルフェニデート、d-エリスロ-メチルフェニデート、dl-エリスロメチルフェニデート、及びこれらの混合物を含む、メチルフェニデート薬を含む薬剤；並びにマンニトール、フロセミド、グリセロール、及び尿素などの利尿薬。
【０２８６】
さらなる第2の活性薬剤の例には、三環系抗うつ薬薬剤、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、抗てんかんの薬（ガバペンチン、プレガバリン、カルバマゼピン、オクスカルバマゼピン、レビチラセタム（levitiracetam）、トピラメート）、抗アリスメチック（antiaryhthmic）薬、ナトリウムチャネル遮断薬、選択的炎症性メディエーター阻害剤、オピオイド薬剤、第2の免疫調節化合物、併用薬、及び睡眠療法に使用されるその他の公知、又は従来の薬剤を含むが、限定されない。具体例には、以下を含むが、限定されない：ニューロンチン（Neurontin）、オキシコンチン（oxycontin）、モルヒネ、トピラメート、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、カルバマゼピン、レボドパ、L-DOPA、コカイン、α-メチル-チロシン、レセルピン、テトラベナジン、ベンゾトロピン、パージリン、フェノルドルパムメシレート、カベルゴリン、プラミペキソールジヒドロクロリド、ロピノロール、塩酸アマンタジン、セレジリンハイドロクロライド、カルビドパ、ペルゴリドメシレート、シネメト CR、シンメトレル、イプロニアジド、クロルジリン、フェネルジン、イソカルボキサジド、トルカポン、エンタカポン（entacapone）、フィゾスチグミンサリクラート（saliclate）、硫酸フィソスチグミン、臭化フィゾスチグミン、臭化メオスチグミン、硫酸メチルネオスチグミン、塩化アンベノニム、塩化エドロホニウム、タクリン、塩化プラリドキシム、塩化オビドキシム、臭化トリメドキシム、ジアセチルモノキシム、エンドロホニウム、ピリドスチグミン、デメカリウム、ナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、セレコキシブ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、エトドラク、メロキシカム、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、レフェコキシブ、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジン、塩化金酸ナトリウム、RHo-D免疫グロブリン、マイコフェニラートモフェチル、シクロスポリン、アザチオプリン、タクロリムス、バシリキシマブ、ダクリズマブ、サリチル酸、アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、ジフルニサル、サルサラート、オキサラジン、スルファサラジン、アセトアミノフェン、インドメタシン、スリンダク、メフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム、トルメチン、ケトロラク、ジクロフェナク、フルルビンプロフェン、オキサプロジン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、ドロキシカム、ピボキシカム、テノキシカム、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、アンチピリン、アミノピリン、アパゾン、ジロートン、金チオグルコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン、メトトレキセート、コルヒチン、アロプリノール、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、ベタメタゾン、及びその他の糖質コルチコイド、メトクロプロミド、ドンペリドン、プロクロルペラジン、プロメタジン、クロルプロマジン、トリメトベンズアミド、オンダンセトロン、グラニセトロン、ヒドロキシジン、アセチルロイシンモノエタノールアミン、アリザプリド、アザセトロン、ベンズキナミド、ビエタナウチン、ブロモプライド、ブクリジン、クレボプリド、シクリジン、ジメンヒドリナート、ジフェニドール、ドラセトロン、メ���リジン、メタラタール、メトピマジン、ナビロン、オキシペルンジル、ピパマジン、スコポラミン、スルピリド、テトラヒドロカンナビノール、チエチルペラジン、チオプロペラジン、トロピセトロン、及びこれらの混合物。
【０２８７】
さらなる第2の活性薬剤の例には、以下を含むが、限定されない：IL-2（組換えIL-II（「rIL2」）、及びカナリア痘瘡 IL-2を含む）、IL-10、IL-12、及びIL-18などのインターロイキン；インターフェロンα-2a、インターフェロンα-2b、インターフェロンα-n1、インターフェロンα-n3、インターフェロンβ-Ia、及びインターフェロンγ-Ibなどのインターフェロン；及びG-CSF；ヒドロキシ尿素；ブチラート、又はブチラート誘導体；亜酸化窒素；HEMOXIN（商標）（NIPRISAN（商標）；米国特許第5,800,819号を参照されたい）；クロトリマゾール、及びトリアリールメタン誘導体などのGardosチャンネルアンタゴニスト；デフェロキサミン；プロテインC；及びHemospan（商標）、若しくはHemospan（商標）PS（Sangart）などの血液の、又は血液置換の輸液。
【０２８８】
ヘテロアリール化合物、及び第2の活性薬剤の患者に対する投与は、同じか、若しくは異なる投与の経路によって同時に、又は連続して行うことができる。特定の活性薬剤のために使用される特定の投与の経路の適合性は、活性薬剤それ自体（例えば、それが血流に入る前に分解することなく経口投与することができるかどうか）、及び治療される疾患に依存するであろう。ヘテロアリール化合物のための投与の好ましい経路は、経口である。本発明の第2の活性薬剤、又は成分のための投与の好ましい経路は、当業者に公知である。例えば、医師用卓上参考書（Physicians' Desk Reference）、1755-1760（第56版、2002）を参照されたい。
【０２８９】
一つの実施態様において、第2の活性薬剤は、静脈内、又は皮下に投与される。別の実施態様において、第2の活性薬剤は、静脈内、又は皮下に、毎日一回、若しくは二回、約1〜約1000mg、約5〜約500mg、約10〜約350mg、又は約50から〜約200mgの量で投与される。第2の活性薬剤の具体的な量は、使用される具体的な薬剤、治療され、又は管理される疾患のタイプ、重症度、及び病期、並びに同時に患者に投与されるヘテロアリール化合物、及び任意の随意のさらなる活性薬剤の量に依存するであろう。
【０２９０】
外科手術、化学療法、放射線療法、ホルモン療法、生物学的療法、及び免疫療法を含むが、限定されない従来の療法と関連する有害な、又は望まれない効果を減少させ、治療し、及び／又は予防する方法が、更に本明細書に提供される。ヘテロアリール化合物、及びその他の活性成分は、従来の療法と関連する有害作用の発生の前に、間に、又は後に、患者に投与することができる。
【０２９１】
（4.5 医薬組成物、及び投与の経路）
ヘテロアリール化合物は、カプセル、マイクロカプセル、錠剤、顆粒、粉末、トローチ、丸剤、坐薬、注射、懸濁液、及びシロップなどの従来の製剤の形態で、経口的に、又は非経口的にの患者に投与することができる。適切な製剤は、賦形剤（例えば、スクロース、デンプン、マンニトール、ソルビトール、乳糖、グルコース、セルロース、タルク、リン酸カルシウム、又は炭酸カルシウム）、結合剤（例えば、セルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリプロピルピロリドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、スクロース、又はデンプン）、崩壊薬（例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルデンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、炭酸水素ナトリウム、リン酸カルシウム、又はクエン酸カルシウム）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸、タルク、又はラウリル硫酸ナトリウム）、香料（例えば、クエン酸、メントール、グリシン、又はオレンジ粉末）、保存剤（例えば、安息香酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラベン、又はプロピルパラベン）、安定剤（例えば、クエン酸、クエン酸ナトリウム、又は酢酸）、懸濁剤（例えば、メチルセルロース、ポリビニルピロリクロン（pyrroliclone）、又はステアリン酸アルミニウム）、分散剤（例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、希釈剤（例えば、水）、及び基剤ろう（例えば、カカオ脂、白色ワセリン、又はポリエチレングリコール）などの従来の有機、又は無機添加物を使用して一般に使用される方法によって調整することができる。医薬組成物におけるヘテロアリール化合物の有効量は、所望の効果を及ぼすであろうレベル；例えば、経口、及び非経口的投与の両者のために、単位投薬量において約0.005mg/患者の体重のkg〜約10mg/患者の体重のkgであってもよい。
【０２９２】
患者に投与されるヘテロアリール化合物の用量は、むしろ広く変更され、ヘルスケア当業者の判断に従うことができる。一般に、ヘテロアリール化合物は、1日につき1〜4回、患者において約0.005mg/患者の体重のkg〜約10mg/患者の体重のkgの用量で投与することができるが、上記の投薬量は、患者の年齢、体重、及び医学的状態、並びに投与のタイプに応じて適切に変更していてもよい。一つの実施態様において、用量は、約0.01mg/患者の体重のkg〜約5mg/患者の体重のkg、約0.05mg/患者の体重のkg〜約1mg/患者の体重のkg、約0.1mg/患者の体重のkg〜約0.75mg/患者の体重のkg、又は約0.25mg/患者の体重のkg〜約0.5mg/患者の体重のkgである。一つの実施態様において、一回の用量が、一日毎に与えられる。任意の所与の場合において、投与されるヘテロアリール化合物の量は、活性成分の溶解度、使用される製剤、及び投与の経路などの要因に依存するであろう。
【０２９３】
別の実施態様において、疾患、若しくは障害の治療、又は予防のための方法であって、その必要のある患者に対する約0.375mg/日〜約750mg/日、約0.75mg/日〜約375mg/日、約3.75mg/日〜約75mg/日、約7.5mg/日〜約55mg/日、又は約18mg/日〜約37mg/日のヘテロアリール化合物の投与を含む、方法が本明細書に提供される。
【０２９４】
別の実施態様において、疾患、若しくは障害の治療、又は予防のための方法であって、その必要のある患者に対する約1mg/日〜約1200mg/日、約10mg/日〜約1200mg/日、約100mg/日〜約1200mg/日、約400mg/日〜約1200mg/日、約600mg/日〜約1200mg/日、約400mg/日〜約800mg/日、又は約600mg/日〜約800mg/日のヘテロアリール化合物の投与を含む、方法が本明細書に提供される。特定の実施態様において、本明細書に開示した方法は、その必要のある患者に対する400mg/日、600mg/日、又は800mg/日のヘテロアリール化合物の投与を含む。
【０２９５】
別の実施態様において、約1mg〜200mg、約35mg〜約1400mg、約125mg〜約1000mg、約250mg〜約1000mg、又は約500mg〜約1000mgの間のヘテロアリール化合物を含む単位投薬量製剤が本明細書に提供される。
【０２９６】
詳細な実施態様において、約100mg、又は400mgのヘテロアリール化合物を含む単位投薬量製剤が本明細書に提供される。
【０２９７】
別の実施態様において、1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、35mg、50mg、70mg、100mg、125mg、140mg、175mg、200mg、250mg、280mg、350mg、500mg、560mg、700mg、750mg、1000mg、又は1400mgのヘテロアリール化合物を含む単位投薬量製剤が本明細書に提供される。
【０２９８】
ヘテロアリール化合物は、1日に1回、2回、3回、4回、又はそれ以上投与することができる。特定の実施態様において、600mg以下の用量が1回の1日の用量として投与され、600mgを上回る用量が、総1日量の半分と同じ量で1日2回投与される。
【０２９９】
ヘテロアリール化合物は、便宜の理由で経口投与することができる。一つの実施態様において、経口投与されるときに、ヘテロアリール化合物は、食事、及び水と共に投与される。別の実施態様において、ヘテロアリール化合物は、水、又はジュース（例えば、リンゴジュース、又はオレンジジュース）に分散させて、懸濁液として経口投与される。
【０３００】
また、ヘテロアリール化合物は、皮内に、筋肉内に、腹腔内に、経皮的に、静脈内に、皮下に、鼻腔内に、硬膜外に、舌下に、大脳内に、腟内に、経皮的に、直腸に、粘膜に、吸入法によって、又は耳、鼻部、眼、若しくは皮膚に局所的に投与することができる。投与様式は、ヘルスケア当業者の裁量に任せられ、部分的には、医学的状態の部位に依存し得る。
【０３０１】
一つの実施態様において、さらなる担体、賦形剤、又は媒体を伴わないヘテロアリール化合物を含むカプセルが本明細書に提供される。
【０３０２】
別の実施態様において、ヘテロアリール化合物の有効量と医薬として許容し得る担体、又は媒体とを含む組成物であって、医薬として許容し得る担体、又は媒体には、賦形剤、希釈剤、又はその混合物を含むことができる、組成物が本明細書に提供される。一つの実施態様において、組成物は、医薬組成物である。
【０３０３】
組成物は、錠剤、咀嚼錠、カプセル、溶液、注射液、トローチ、坐薬、及び懸濁液などの形態であることができる。組成物は、用量単位において、1日量、又は1日量の便利なごく少量を含むように製剤化することができ、これは、単一の錠剤、若しくはカプセル、又は液体の便利な量であってもよい。一つの実施態様において、溶液は、塩酸塩などの水溶性塩から調製される。一般に、組成物の全ては、製薬化学において公知の方法に従って調製される。カプセルは、ヘテロアリール化合物を適切な担体、又は希釈剤と混合すること、及びカプセルに混合物の適当な量を充填することによって調製することができる。通常の担体、及び希釈剤には、多くの異なる種類デンプン、粉末セルロース、特に結晶性、及び微結晶性セルロース、フルクトース、マンニトール、及びスクロースなどの糖、粒子小麦粉、並びに同様の食用粉末などの不活性な粉末状物質を含むが、限定されない。
【０３０４】
錠剤は、直接圧縮によって、湿式造粒法によって、又は乾式造粒法によって調製することができる。これらの製剤には、通常、希釈剤、結合剤、潤滑剤、及び崩壊薬、並びに化合物を組み込む。典型的な希釈剤には、例えば、種々のタイプのデンプン、乳糖、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウム、又は硫酸カルシウム、塩化ナトリウムなどの無機塩、及び粉糖を含む。また、粉末セルロース誘導体も有用である。一つの実施態様において、医薬組成物は、乳糖を含まない。典型的な錠剤結合剤は、デンプン、ゼラチン、及び乳糖、フルクトース、グルコースなどの糖などの物質である。アカシア、アルギン酸塩、メチルセルロース、ポリビニルピロリジン（polyvinylpyrrolidine）などを含む天然ゴム、及び合成ゴムも、便利である。また、ポリエチレングリコール、エチルセルロース、及び蝋は、結合剤として役立ち得る。
【０３０５】
錠剤、及びパンチが鋳型に固着するのを防止するために、錠剤製剤において、潤滑剤が必要かもしれない。潤滑剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及びステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、及び水素付加された植物油などのつるつるした固体から選択することができる。錠剤崩壊薬は、湿ったときに膨張して錠剤を分解して、化合物を放出する物質である。これらには、デンプン、粘土、セルロース、アルギン、及びゴムを含む。より詳細には、トウモロコシ、及びジャガイモデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、木材セルロース、粉末状の天然スポンジ、陽イオン交換樹脂、アルギン酸、ガーゴム、柑橘類パルプ、及びカルボキシメチルセルロースを、並びにラウリル硫酸ナトリウムを、例えば使用することができる。錠剤は、香味、及びシーラントとしての糖で、又は錠剤の溶解特性を修飾するための皮膜形成保護薬で被覆することができる。また、組成物は、例えば、製剤にマンニトールなどの物質を使用することにより、咀嚼錠として処方することができる。
【０３０６】
坐薬としてヘテロアリール化合物を投与することが望まれるときは、典型的な基剤を使用することができる。カカオ脂は、従来の坐剤基剤であり、これは、蝋の添加によって修飾してわずかにその融点を上昇させことができる。特に、種々の分子量のポリエチレングリコールを含む水混和性の坐剤基剤は、広範に使用される。
【０３０７】
ヘテロアリール化合物の効果は、適当な製剤によって遅延させ、又は延長することができる。例えば、ヘテロアリール化合物の緩徐可溶性ペレットを調製することができ、錠剤、又はカプセルに、又は緩効性移植可能デバイスとして組み込むことができる。また、本技術には、いくつかの異なる溶解速度のペレットを作製すること、及びカプセルをペレットの混合物で満たすことを含む。錠剤、又はカプセルは、予測可能な期間の間溶解に抵抗するフィルムで被覆することができる。更に非経口的調製は、ヘテロアリール化合物を油性、又は乳化媒体に溶解し、又は懸濁することによって長時間作用性にして、それを血清にゆっくりと分散させることができる、
【０３０８】
（5.実施例）
以下の実施例は、例証として示してあり、限定ではない。
【０３０９】
（5.1合成の例）
一般的手順A. 肉厚のホウ珪酸ガラスバイアル（5-10mL）に、n-ブタノール中の、2-アミノ-3,5-ジブロモ-ピラジン、所望のアミンおよびジイソプロピルエチルアミンを添加した。反応バイアルを封止して、マイクロ波反応器に置いて、3600s間220℃にて照射した。溶液を減圧下で濃縮して、酢酸エチルに溶解して、鹹水で洗浄し、分割して、酢酸エチル（2×）で抽出し、有機物をプールし、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過して、濃縮して粗生成物を得た。
【０３１０】
一般的手順B. 基質（1当量）およびボロン酸（1.2当量）をDMF（15mL）に溶解した。
窒素を、溶液を通して2分間泡立てた。水（5mL）中の適切な塩基およびPd触媒（0.1当量）を添加した。次いで、溶液を85-95℃まで窒素下で加熱した。出発材料が消費したら、溶液を減圧下で濃縮した。生じる材料を酢酸エチルで希釈して、セライトを通して濾過し、またはBakerbond SPE SiOH使い捨て抽出カラムを通して流した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。
【０３１１】
一般的手順B. ブロミド、所望のボロン酸、Pd触媒、水性塩基（1M）、およびジオキサンをBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において、150℃にて20分間共に加熱した。反応を酢酸エチルおよび水で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、次いで濃縮した。
【０３１２】
一般的手順B2. 基質（1当量）およびボロン酸（1.2当量）をDMF（10mL）に溶解した。窒素を溶液を通して2分間泡立てた。水（5mL）中の適切な塩基およびPd触媒（0.1当量）を添加した。次いで、溶液をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において、120℃にて15分間共に加熱した。出発材料が消費したら、溶液を減圧下で濃縮した。生じる材料を酢酸エチルで希釈して、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を与えた。
【０３１３】
一般的手順B3. 基質（1当量）およびボロン酸（1.2当量）をDMF（10mL）に溶解した。窒素を、溶液を通して2分間泡立てた。炭酸ナトリウム（1M）（5mL）、アセトニトリル（5mL）およびジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（.05当量）。次いで、溶液をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において、120℃にて15分間共に加熱した。出発材料が消費したら、溶液を減圧下で濃縮した。生じる材料を酢酸エチルで希釈して、セライトを通して濾過した。濾液を、減圧下で濃縮し、粗生成物を与えた。
【０３１４】
一般的手順C. ブロミド、所望のボロン酸（またはホウ素エステル）およびジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタンをDMF中で合わせた。リン酸カリウムを水に溶解し、反応混合物に添加して、100℃にて16時間撹拌させた。反応溶液を減圧下で濃縮して、10% メタノールの酢酸エチル溶液で希釈して、Bakerbond SPE SiOH使い捨て抽出カラムを通して流した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を与えた。
【０３１５】
一般的手順D1. 肉厚のホウ珪酸ガラスバイアル（5-10mL）に、基質および1,1'-カルボニルジイミダゾールのTHF溶液を添加した。反応バイアルを封止して、マイクロ波反応器に置いて、180℃にて3600s間照射した。反応溶液を減圧下で濃縮して粗生成物を与えた。
【０３１６】
一般的手順D2. 肉厚のホウ珪酸ガラスバイアル（5-10mL）に、基質、尿素およびジメチルホルムアミドを添加した。反応バイアルを封止して、マイクロ波反応器に置いて、220℃にて2700s間照射した。溶液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。
【０３１７】
一般的手順E. N-ビス-boc-3-ブロモ-5-(5-イソプロピル-2-メトキシ-フェニル)-ピラジン-2-イルアミン（実施例5.Cを参照されたい）および所望のアミンのエタノール（4mL）中の溶液をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において150℃にて4時間加熱した。
【０３１８】
一般的手順E1. N-ビス-boc-3-ブロモ-5-(キノリン-5-イル)-ピラジン-2-イルアミン（実施例26.Eを参照されたい）および所望のアミン（またはアミン塩およびトリエチルアミン）のエタノール中の溶液をEmrysマイクロ波反応器において150℃にて4時間加熱した。生成物を逆相半分取HPLC（5-70% アセトニトリル+ 0.1% TFAのH2O + 0.1% TFA溶液、30分にわたって）によって単離した。きれいな生成物を含む画分を、henomenex Strata-X-C固相抽出カラムを通過させてTFAを除去した。生成物を、メタノール中の2Mアンモニアを使用してカラムから遊離させた。溶液を減圧下で濃縮して、真空下で乾燥させ、白色固体として生成物を与えた。
【０３１９】
一般的手順F. 基質（1当量）およびトリエチルアミン（20当量）を封管においてメタノール（3.0mL）に溶解して、5分間撹拌した。ヒドラジド（4.0当量）を添加して、反応を100℃まで18時間加熱した。出発材料が消費したら、溶液を減圧下で濃縮して粗生成物を得た。
【０３２０】
（5.1.1 実施例1：1-(4-メトキシベンジル)-6-(キノリン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 6-ブロモ-N2-(4-メトキシベンジル)ピラジン-2,3-ジアミン。2-アミノ-3,5-ジブロムピラジン(3.0g、11.95mmol)、及び4-メトキシベンジルアミン(2.13g、15.53mmol)を一般的手順Aに従って反応させて、Biotageシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の30-100% 酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（1.75g、47% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 311.2[M+1]+。
【０３２１】
B. (3-アミノ-6-(5-キノリル)ピラジン-2-イル)[(4-メトキシフェニル)メチル]アミン。6-ブロモ-N2-(4-メトキシベンジル)ピラジン-2,3-ジアミン(0.928g、3.00mmol)、キノリン-5-ボロン酸(0.675g、3.9mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.306g、0.265mmol)、炭酸カリウム(1.10g、7.95mmol)、水(7ml)、及びジメチルホルムアミド(35mL)を一般的手順Bに従って反応させた。粗製材料を、Biotageシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の0-10% メタノール）によって精製し、続いて水／メタノールでトリチュレートして、表題化合物（0.165g、15% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 358.3[M+1]+。
【０３２２】
C. 1-(4-メトキシベンジル)-6-(キノリン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。(3-アミノ-6-(5-キノリル)ピラジン-2-イル)[(4-メトキシフェニル)メチル]アミン(0.200g、0.560mmol)、及び尿素(0.67g、1.12mmol)を一般的手順D2に従って反応させた。溶液を減圧下で濃縮して、水／メタノールでトリチュレートして、表題化合物（0.180g、84% 収率）を与えた。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.88 (m, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.12 (d, 2H), 7.86 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.38 (d, 2H), 6.91 (d, 2H), 5.07 (s, 2H), 3.78 (s, 3H); MS (ESI) m/z 384.4 [M+1]+。
【０３２３】
（5.1.2 実施例2：(R)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. (R)-6-ブロモ-N2-(1-フェニルエチル)ピラジン-2,3-ジアミン。表題化合物は、(R)-α-メチルベンジルアミン(2.28mL、17.93mmol)、2-アミノ-3,5-ジブロモ-ピラジン(3.00g、11.96mmol)、及びn-BuOH (30mL)を使用して、一般的手順Aに記載されているように調製した。粗製化合物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の20%-30% EtOAc）を通して精製した。きれいな画分を合わせて、濃縮して、その後に、超音波処理すると共に水でメタノールからトリチュレートして、1.92g（6.54mmol、55%）の(R)-6-ブロモ-N2-(1-フェニルエチル)ピラジン-2,3-ジアミンを与えた。MS (ESI) m/z 294.0[M+1]+。
【０３２４】
B. (R)-N2-(1-フェニルエチル)ピラジン-2,3-ジアミン。表題化合物は、純粋なギ酸（15mL）中の(R)-6-ブロモ-N2-(1-フェニルエチル)ピラジン-2,3-ジアミン(1.00g、3.37mmol)を溶解して、10% Pd/C（0.34mmol）を添加することによって調製した。この溶液を1気圧にて水素ガスでパージして、室温で4時間撹拌した。完了したら、反応を、セライトを通して濾過して、濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の0-10% メタノール）を使用して精製した。きれいな画分を合わせて、濃縮し、0.65g（3.03mmol、90%）の(R)-N2-(1-フェニルエチル)ピラジン-2,3-ジアミンを与えた。MS (ESI) m/z 215.4[M+1]+
【０３２５】
C. (R)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。表題化合物は、 (R)-N2-(1-フェニルエチル)ピラジン-2,3-ジアミン(0.65g、3.03mmol)、1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.62g、3.79mmol)、及びテトラヒドロフラン(10mL)を使用して、一般的手順D1に記載されているように調製した。室温に冷却したら、揮発性物質を減圧下で除去した。粗製油をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の10-70% EtOAc）を使用して精製した。きれいな画分を合わせて、濃縮し、0.10g（0.42mmol、40%）の(R)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンを与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.33 (t, 2H), 7.26 (t, 1H), 5.67 (dd, 1H), 1.94 (d, 3H); MS (ESI) m/z 241.3 [M+1]+。
【０３２６】
（5.1.3 実施例3：(S)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. (S)-6-ブロモ-N2-(1-フェニルエチル)ピラジン-2,3-ジアミン。表題化合物は、(S)-α-メチルベンジルアミン(2.28mL、17.93mmol)、2-アミノ-3,5-ジブロモ-ピラジン(3.00g、11.96mmol)、及びn-BuOH (30mL)を使用して、一般的手順Aに記載されているように調製した。粗製分子は、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の20-30% EtOAc）を通して精製した。きれいな画分を合わせて、濃縮して、その後に超音波処理すると共に、水でメタノールからトリチュレートして、1.52g（5.18mmol、43%）の(S)-6-ブロモ-N2-(1-フェニルエチル)ピラジン-2,3-ジアミンを与えた。MS (ESI) m/z 294.0[M+1]+。
【０３２７】
B. (S)-N2-(1-フェニルエチル)ピラジン-2,3-ジアミン。表題化合物は、純粋なギ酸（15mL）に(S)-6-ブロモ-N2-(1-フェニルエチル)ピラジン-2,3-ジアミン(1.00g、3.37mmol)を溶解して、10% Pd/C（0.34mmol）を添加することによって調製した。この溶液を1気圧にて水素ガスでパージして、室温で4時間撹拌した。完了したら、反応を、セライトを通して濾過して、濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の0-10% メタノール）を使用して精製した。きれいな画分を合わせて、濃縮し、0.47g（2.19mmol、65%）の(S)-N2-(1-フェニルエチル)ピラジン-2,3-ジアミンを与えた。MS (ESI) m/z 215.4[M+1]+。
【０３２８】
C. (S)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。表題化合物は、(S)-N2-(1-フェニルエチル)ピラジン-2,3-ジアミン(0.40g、1.87mmol)、1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.38g、2.33mmol)、及びテトラヒドロフラン(7mL)を使用して、一般的手順D1に記載されているように調製した。室温に冷却したら、揮発性物質を減圧下で除去した。粗製油を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の10-70% EtOAc）を使用して精製した。きれいな画分を合わせて、濃縮し、0.18g（0.74mmol、40%）の(S)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンを与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.08 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.33 (t, 2H), 7.26 (t, 1H), 5.67 (dd, 1H), 1.94 (d, 3H); MS (ESI) m/z 241.3 [M+1]+。
【０３２９】
（5.1.4 実施例4：5-(キノリン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 5-(5-キノリル)ピラジン-2,3-ジアミン。(3-アミノ-6-(5-キノリル)ピラジン-2-イル)[(4-メトキシフェニル)メチル]アミン（実施例1.Bを参照されたい）（0.210g、0.588mmol）をトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（2mL：2mL）に、スカベンジャーとしてのPS-チオフェノールと共に溶解した。溶液を封管において70℃まで2時間加熱して、次いで減圧下で濃縮して、メタノールで希釈した。メタノール／生成物溶液を、Phenomenex Strata-X-C固相抽出カラムを通して濾過し、TFAを除去した。さらなる水を溶出した化合物に添加して、沈澱を誘導した。沈殿物を濾過して、真空下で乾燥させて、表題化合物（0.080g、57% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 238.1 [M+1]+。
【０３３０】
B. 5-(キノリン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。5-(5-キノリル)ピラジン-2,3-ジアミン(0.080g、0.337mmol)、及び尿素(0.061g、1.01mmol)を一般的手順D2に記載されているように反応させた。水を部分的に反応器に添加し、生成物の沈澱を補助した。生じる沈殿物を濾過して、真空下で乾燥させ、表題化合物（0.055g、62% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.89 (bs, 2H), 8.94 (d, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H). MS (ESI) m/z 264.2 [M+1]+。
【０３３１】
（5.1.5 実施例5：1-(2-ヒドロキシエチル)-6-(5-イソプロピル-2-メトキシ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オンの合成）
A. 5-(5-イソプロピル-2-メトキシフェニル)-ピラジン-2-イルアミン。5-ブロモピラジン-2-アミン(5.7g、33mmol)、5-イソプロピル-2-メトキシベンゼンボロン酸(6.4g、33mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.9g、1.6mmol)、及び炭酸ナトリウム(99mL、99mmol)、及びジオキサン(300mL)を90℃にて16時間、共に加熱した。反応を酢酸エチル、及び水で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、次いで濃縮させた。残渣をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-60% 酢酸エチル）によって精製し、油（4.1g、51% 収率）を与えた。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.36 (d, J=1.2, 1H), 8.00 (d, J=1.2, 1H), 7.46 (d, J=2.4, 1H), 7.20 (dd, J=8.1, 2.1, 1H), 7.00 (d, J=8.1, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.86-2.93 (m, 1H), 1.25 (d, J=6.9, 6H); MS (ESI) m/z 244.4 [M+1]+。
【０３３２】
B. 3-ブロモ-5-(5-イソプロピル-2-メトキシフェニル)-ピラジン-2-イルアミン。5-(5-イソプロピル-2-メトキシフェニル)-ピラジン-2-イルアミン(4.1g、16.8mmol)をDMSO（20mL）に溶解して、水浴上で撹拌した。N-ブロモスクシンイミド（3.6g、20.2mmol）を添加して、反応を室温で16時間撹拌した。反応を酢酸エチル、及び水で抽出した。乳濁液固体を濾過した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、次いで濃縮した。残渣を、Biotageシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-60% 酢酸エチル）によって精製し、褐色の固体（4g、74% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 7.48 (d, J=2.3, 1H), 7.22 (dd, J=8.6, 2.3, 1H), 7.05 (d, J=8.6, 1H), 6.78 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.86-2.93 (m, 1H), 1.20 (d, J=6.8, 6H); MS (ESI) m/z 322.0, 324.1 [M+1]+。
【０３３３】
C. N-ビス-Boc-3-ブロモ-5-(5-イソプロピル-2-メトキシ-フェニル)-ピラジン-2-イルアミン。3-ブロモ-5-(5-イソプロピル-2-メトキシ-フェニル)-ピラジン-2-イルアミン(1g、3.1mmol),ジ-t-ブチルジカルボナート(1.6g、8mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(38mg、0.3mmol)、及びアセトニトリル(15mL)を50℃まで30分間加熱した。反応を濃縮して、残渣を、Biotageシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-40% 酢酸エチル）によって精製し、黄色の油（1.6g、99% 収率）を与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 7.65 (d, J=2.4, 1H), 7.42 (dd, J=9.0, 2.7, 1H), 7.18 (d, J=8.1 Hz , 1H), 3.87 (s, 3H), 2.86-2.93 (m, 1H), 1.40 (s, 18H), 1.22 (d, J=6.8, 6H). MS (ESI) m/z 424.5 [M+1]+。
【０３３４】
D. 1-(2-ヒドロキシエチル)-6-(5-イソプロピル-2-メトキシ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オン。N-ビス-Boc-3-ブロモ-5-(5-イソプロピル-2-メトキシ-フェニル)-ピラジン-2-イルアミン(150mg、0.29mmol)、2-ヒドロキシエチルアミン(0.177mL、2.9mmol)、及びエタノール(4mL)を一般的手順Eに従って加熱した。生成物を、逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の5-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製した。生成物画分を濃縮して、次いでH2O中の50% メタノールでトリチュレートして、白色固体（20mg、21% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.50 (d, J=2.3, 1H), 7.21 (dd, J=8.5, 2.4, 1H), 7.02 (d, J=8.4, 1H), 4.81 (t, J=6.0, 1H), 3.87 (t, J=6.0, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (q, J=5.9, 2H), 2.85 (s, 1H), 1.16 (d, J=6.8, 6H); MS (ESI) m/z 329.3 [M+1]+。
【０３３５】
（5.1.6 実施例6：1-((R)-1,2-ジメチル-プロピル)-6-(5-イソプロピル-2-メトキシ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オンの合成）
A. 1-((R)-1,2-ジメチル-プロピル)-6-(5-イソプロピル-2-メトキシ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オン。N-ビス-Boc-3-ブロモ-5-(5-イソプロピル-2-メトキシ-フェニル)-ピラジン-2-イルアミン（実施例5.Cを参照されたい）(150mg、0.29mmol)、及び(R)-1,2-ジメチル-プロピルアミン(0.336mL、2.9mmol)、及びエタノール(4mL)を一般的手順Eに従って加熱した。生成物を、逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の5-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製した。生成物画分を濃縮して、次いでH2O中の50% メタノールでトリチュレートして、白色固体（36mg、35% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.58 (d, J=2.3, 1H), 7.26 (dd, J=8.7, 2.2, 1H), 7.08 (d, J=8.4, 1H), 4.11 (dq, J=9.6, 6.9, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.86-2.94 (m, 1H), 2.39-2.47 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.8, 3H), 1.22 (d, J=7.0, 6H), 1.02 (d, J=6.8, 3H), 0.77 (d, J=6.6, 3H); MS (ESI) m/z 355.4 [M+1]+。
【０３３６】
（5.1.7 実施例7：6-(5-イソプロピル-2-メトキシ-フェニル)-1-(S)-テトラヒドロ-フラン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オンの合成）
A. 6-(5-イソプロピル-2-メトキシ-フェニル)-1-(S)-テトラヒドロ-フラン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オン。N-ビス-Boc-3-ブロモ-5-(5-イソプロピル-2-メトキシ-フェニル)-ピラジン-2-イルアミン（実施例5.Cを参照されたい）(150mg、0.29mmol)、(S)-3-アミノテトラヒドロフラントシラート塩(0.75g、2.9mmol)、トリエチルアミン(1mL)、及びエタノール(4mL)を一般的手順Eに従って加熱した。生成物を、逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の5-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製した。生成物画分を濃縮して、次いで、H2O中の50% メタノールでトリチュレートして、白色固体（44mg、43% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.61 (d, J=2.5, 1H), 7.20 (dd, J=8.7, 2.2, 1H), 7.02 (d, J=8.6, 1H), 3.85-3.97 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.85 (dt, J=13.7, 6.9, 1H), 2.46-2.52 (m, 1H), 2.20-2.28 (m, 1H), 1.17 (d, J=7.0, 6H); MS (ESI) m/z 355.5 [M+1]+。
【０３３７】
（5.1.8 実施例8：1-((S)-1,2-ジメチル-プロピル)-6-(5-イソプロピル-2-メトキシ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オンの合成）
A. 1-((S)-1,2-ジメチル-プロピル)-6-(5-イソプロピル-2-メトキシ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オン。N-ビス-Boc-3-ブロモ-5-(5-イソプロピル-2-メトキシ-フェニル)-ピラジン-2-イルアミン（実施例5.Cを参照されたい）(150mg、0.29mmol)、(S)-1,2-ジメチル-プロピルアミン(0.336mL、2.9mmol)、及びエタノール(4mL)を一般的手順Eに従って加熱した。生成物を、逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の5-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製した。生成物画分を濃縮して、次いで、H2O中の50% メタノールでトリチュレートして、白色固体（56mg、55% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.58 (d, J=2.3, 1H), 7.26 (dd, J=8.6, 2.5, 1H), 7.08 (d, J=8.6, 1H), 4.10 (dq, J=9.5, 7.0, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.87-2.94 (m, 1H), 2.43 (m, 1H), 1.55 (d, J=7.0, 3H), 1.22 (d, J=6.8, 6H), 1.02 (d, J=6.6, 3H), 0.77 (d, J=6.6, 3H). MS (ESI) m/z 355.4 [M+1]+。
【０３３８】
（5.1.9 実施例9：6-(5-イソプロピル-2-メトキシ-フェニル)-1-(R)-テトラヒドロ-フラン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オンの合成）
A. 6-(5-イソプロピル-2-メトキシ-フェニル)-1-(R)-テトラヒドロ-フラン-3-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オン。N-ビス-Boc-3-ブロモ-5-(5-イソプロピル-2-メトキシ-フェニル)-ピラジン-2-イルアミン（実施例5.Cを参照されたい）(150mg、0.29mmol)、(R)-3-アミノテトラヒドロフラントシラート(0.75g、2.9mmol)、トリエチルアミン(1mL)、及びエタノール(4mL)を一般的手順Eに従って加熱した。生成物を、逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の5-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製した。生成物画分を濃縮して、次いで、H2O中の50% メタノールでトリチュレートして、白色固体（31mg、30% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.61 (d, J=2.5, 1H), 7.19 (dd, J=8.9, 2.4, 1H), 7.02 (d, J=8.6, 1H), 4.96-5.03 (m, 1H), 4.16 (q, J=7.5, 1H), 3.85-3.97 (m, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.82-2.89 (m, 1H), 2.46-2.50 (m, 1H), 2.20-2.28 (m, 1H), 1.17 (d, J=6.8, 6H); MS (ESI) m/z 355.5 [M+1]+。
【０３３９】
（5.1.10 実施例10：1-シクロペンチルメチル-6-(5-イソプロピル-2-メトキシ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピラン-2-オンの合成）
A. 1-シクロペンチルメチル-6-(5-イソプロピル-2-メトキシ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オン。N-ビス-Boc-3-ブロモ-5-(5-イソプロピル-2-メトキシ-フェニル)-ピラジン-2-イルアミン（実施例5.Cを参照されたい）(150mg、0.29mmol)、シクロペンチルメチルアミン(0.287mL、2.9mmol)、及びエタノール(4mL)を一般的手順Eに従って加熱した。生成物を、逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の5-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製した。生成物画分を濃縮して、次いで、H2O中の50%メタノールでトリチュレートして、白色固体（77mg、75% 収率）を与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.60 (d, J=2.5, 1H), 7.26 (dd, J=8.7, 2.6, 1H), 7.08 (d, J=8.5, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (d, J=7.4, 2H), 2.45 (d, J=7.1, 1H), 1.58-1.70 (m, 4H), 1.53 (d, J=9.3, 2H), 1.38 (d, J=4.4, 2H), 1.22 (d, J=6.9, 6H); MS (ESI) m/z 367.5 [M+1]+。
【０３４０】
（5.1.11 実施例11：1-シクロヘキシルメチル-6-(5-イソプロピル-2-メトキシ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オンの合成）
A. 1-シクロヘキシルメチル-6-(5-イソプロピル-2-メトキシ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オン。N-ビス-Boc-3-ブロモ-5-(5-イソプロピル-2-メトキシ-フェニル)-ピラジン-2-イルアミン（実施例5.Cを参照されたい）(150mg、0.29mmol)、シクロヘキシルメチルアミン(0.287mL、2.9mmol)、及びエタノール(4mL)を一般的手順Eに従って加熱した。生成物を、逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の5-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製した。生成物画分を濃縮して、次いで、H2O中の50% メタノールでトリチュレートして、白色固体（76mg、74% 収率）を与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.60 (d, J=2.5, 1H), 7.26 (dd, J=8.7, 2.6, 1H), 7.08 (d, J=8.5, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.71 (d, J=7.4, 2H), 2.90 (d, J=7.1, 1H), 1.90 (m, 1H), 1.5-1.7 (m, 5H), 1.01.3 (m, 11H); MS (ESI) m/z 381.3 [M+1]+。
【０３４１】
（5.1.12 実施例12：1-(2,2-ジメチル-プロピル)-6-(5-イソプロピル-2-メトキシ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オンの合成）
A. 1-(2,2-ジメチル-プロピル)-6-(5-イソプロピル-2-メトキシ-フェニル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オン。N-ビス-Boc-3-ブロモ-5-(5-イソプロピル-2-メトキシ-フェニル)-ピラジン-2-イルアミン（実施例5.Cを参照されたい）(150mg、0.29mmol)、2,2-ジメチル-プロピルアミン(0.341mL、2.9mmol)、及びエタノール(4mL)を一般的手順Eに従って加熱した。生成物を、逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の5-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製した。生成物画分を濃縮して、次いで、H2O中の50% メタノールでトリチュレートして、白色固体（69mg、67% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.58 (d, J=2.5, 1H), 7.19 (dd, J=8.8, 2.3, 1H), 7.01 (d, J=8.4, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 1.15 (d, J=7.0, 6H), 0.96 (s, 9H); MS (ESI) m/z 355.4 [M+1]+。
【０３４２】
（5.1.13 実施例13：1-イソプロピル-6-(3-イソプロピル-フェニル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オンの合成）
A. 5-ブロモ-3-イソプロピル-ピラジン-2,3-ジアミン。2-アミノ-3,5-ジブロモ-ピラジン(0.9g、3.5mmol)、及びイソプロピルアミン(1g、18mmol)を共に150℃まで16時間加熱した。中間体を、Biotageシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-60% 酢酸エチル）によって精製し、暗い着色した油（0.56g、69% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 233.1[M+1]+。
【０３４３】
B. 6-ブロモ-1-イソプロピル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オン。5-ブロモ-3-イソプロピル-ピラジン-2,3-ジアミンを1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.86g、5.3mmol)、及びDMSO (3mL)と共に添加して、次いでEmrysマイクロ波反応器において150℃にて1時間加熱した。反応を酢酸エチル、及び水で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、次いで濾過した。濾液を濃縮して、次いでBiotageシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-100% 酢酸エチル）によって精製し、白色固体（370mg、60% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.1 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 4.55 (q, J=6.8, 1H), 1.46 (d, J=6.8, 6H); MS (ESI) m/z 259.1 [M+1]+。
【０３４４】
C. 1-イソプロピル-6-(3-イソプロピル-フェニル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オン。6-ブロモ-1-イソプロピル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オン(65mg、0.4mmol)、3-イソプロピルフェニルボロン酸(0.92mg、0.4mmol)、テトラキス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(42mg、0.036mmol)、及び炭酸ナトリウム(2.1mL、1M、2.1mmol)、及びジオキサン(6mL)を一般的手順B2に従って反応させた。生成物を、逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の5-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製した。生成物画分を濃縮して、次いで、H2O中の50% メタノールでトリチュレートして、白色固体（24mg、23% 収率）を与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ11.96 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.81 (d, J=6.8, 1H), 7.40 (t, J=7.7, 1H), 7.28 (d, J=7.5, 1H), 4.66 (q, J=6.9, 1H), 2.98 (q, J=6.9, 1H), 1.55 (d, J=6.9, 6H), 1.25 (d, J=6.9, 6H); MS (ESI) m/z 297.3 [M+1]+。
【０３４５】
（5.1.14 実施例14：(R)-1-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-6-(キノリン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. (R)-2-(3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-イルアミノ)-2-フェニルエタノール。2-アミノ-3,5-ジブロモピラジン(1.0g、3.98mmol)、及び(R)-(-)-2-フェニルグリシノール(1.09g、7.96mmol)を一般的手順に従って反応させて、Biotageシリカゲルクロマトグラフィー（40-100% 酢酸エチル／ヘキサン、25Mカラム）によって精製し、表題化合物（0.700g、57% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 309.2 [M+1]+, 311.2[M+2]+。
【０３４６】
B. (R)-2-(3-アミノ-6-(キノリン-5-イル)ピラジン-2-イルアミノ)-2-フェニルエタノール。(R)-2-(3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-イルアミノ)-2-フェニルエタノール(0.700g、2.26mmol)、キノリン-5-ボロン酸(0.431g、2.48mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0.287g、0.226mmol)、炭酸カリウム(1.24g、9.04mmol)、水(8mL)、及びジメチルホルムアミド(35mL)を一般的手順Bに従って反応させた。粗製材料を、Biotageシリカゲルクロマトグラフィー（40-100% 酢酸エチル／ヘキサン、40Sカラム）によって精製し、表題化合物（0.546g、67% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 358.3 [M+1]+。
【０３４７】
C. (R)-1-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-6-(キノリン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。(R)-2-(3-アミノ-6-(キノリン-5-イル)ピラジン-2-イルアミノ)-2-フェニルエタノール(0.546g、1.53mmol)、及び尿素(0.183g、3.05mmol)を一般的手順D2に従って反応させた。溶液を減圧下で濃縮して、水／メタノールでトリチュレートして、表題化合物（0.150g、26% 収率）を与えた。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ8.94 (s, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.85 (m, 2H), 7.51 (t, 3H), 7.39 (m, 3H), 5.65 (m, 1H), 4.76 (t, 1H), 4.14 (s, 3H); MS (ESI) m/z 384.3 [M+1]+。
【０３４８】
（5.1.15 実施例15：(S)-1-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-6-(キノリン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. (S)-2-(3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-イルアミノ)-2-フェニルエタノール。2-アミノ-3,5-ジブロモピラジン(1.0g、3.98mmol)、及び(S)-(+)-2-フェニルグリシノール(1.09g、7.96mmol)を一般的手順に従って反応させて、Biotageシリカゲルクロマトグラフィー（40-100% 酢酸エチル／ヘキサン、25Mカラム）によって精製し、表題化合物（0.882g、72% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 309.2[M+1]+.311.2[M+2]+。
【０３４９】
B. (S)-2-(3-アミノ-6-(キノリン-5-イル)ピラジン-2-イルアミノ)-2-フェニルエタノール。(S)-2-(3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-イルアミノ)-2-フェニルエタノール(0.882g、2.26mmol)、キノリン-5-ボロン酸(0.544g、2.48mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0.331g、0.287mmol)、炭酸カリウム(1.25g、9.08mmol)、水(8mL)、及びジメチルホルムアミド(30mL)を一般的手順Bに従って反応させた。粗製材料を、Biotageシリカゲルクロマトグラフィー（0-10% メタノール/ジクロロメタン、40Sカラム）によって精製し、表題化合物（0.524g、51% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 358.3[M+1]+。
【０３５０】
C. (S)-1-(2-ヒドロキシ-1-フェニルエチル)-6-(キノリン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。(S)-2-(3-アミノ-6-(キノリン-5-イル)ピラジン-2-イルアミノ)-2-フェニルエタノール(0.524g、1.46mmol)、及び尿素(0.176g、2.93mmol)を一般的手順D2に従って反応させた。溶液を、減圧下で濃縮して、水／メタノールでトリチュレートして、表題化合物（0.103g、18% 収率）を与えた。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ8.95 (m, 1H), 8.56 (d, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.51 (t, 3H), 7.39 (m, 3H), 5.67 (m, 1H), 4.76 (t, 1H), 4.12 (m, 2H); MS (ESI) m/z 384.4 [M+1]+。
【０３５１】
（5.1.16 実施例16：1-(ジフェニルメチル)-6-(5-キノリル)-4-イミダゾリノ[4,5-b]ピラジン-2-オンの合成）
A. (3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-イル)（ジフェニルメチル)アミン。2-アミノ-3,5-ジブロモピラジン(1.0g、3.98mmol)、及びアミノジフェニルメタン(1.82g、10.0mmol)）を一般的手順Aに従って反応させて、Biotageシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の5-70% 酢酸エチル、25Mカラム）によって精製し、表題化合物（1.00g、71% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 355.3[M+1]+.357.3[M+2]+。
【０３５２】
B. (3-アミノ-6-(5-キノリル)ピラジン-2-イル)（ジフェニルメチル)アミン。(3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-イル)（ジフェニルメチル)アミン(1.0g、2.82mmol)、キノリン-5-ボロン酸(0.537g、3.1mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.325g、0.282mmol)、炭酸カリウム(1.55g、11.28mmol)、水(8mL)、及びジメチルホルムアミド(35mL)を一般的手順Bに従って反応させた。粗製物を、Biotageシリカゲルクロマトグラフィー（10-100% 酢酸エチル／ヘキサン、40Sカラム）によって精製し、表題化合物（0.539g、47% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 404.6[M+1]+。
【０３５３】
C. 1-(ジフェニルメチル)-6-(5-キノリル)-4-イミダゾリノ[4,5-b]ピラジン-2-オン。(3-アミノ-6-(5-キノリル)ピラジン-2-イル)（ジフェニルメチル)アミン(0.539g、1.33mmol)、及び尿素(0.160g、2.67mmol)を一般的手順D2に従って反応させた。溶液を、減圧下で濃縮して、メタノール：酢酸エチル（1：1）でトリチュレートして、表題化合物（0.195g、34% 収率）を与えた。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ8.84 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.82 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 4.25 (m, 1H); MS (ESI) m/z 430.3 [M+1]+。
【０３５４】
（5.1.17 実施例17：(S)-1-(1-フェニルプロピル)-6-(キノリン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. (S)-6-ブロモ-N2-(1-フェニルプロピル)ピラジン-2,3-ジアミン。2-アミノ-3,5-ジブロムピラジン(1.0g、3.98mmol)、及び(S)-(-)-α-エチルベンジルアミン(2.15g、15.93mmol)を一般的手順Aに従って反応させて、Biotageシリカゲルクロマトグラフィー（10-80% 酢酸エチル／ヘキサン、25Sカラム）によって精製し、表題化合物（0.560g、47% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 307.4[M+1]+、309.4[M+2]+。
【０３５５】
B. (S)-N2-(1-フェニルプロピル)-6-(キノリン-5-イル)ピラジン-2,3-ジアミン。(S)-6-ブロモ-N2-(1-フェニルプロピル)ピラジン-2,3-ジアミン(0.560g、1.83mmol)、キノリン-5-ボロン酸(0.348g、2.01mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.211g、0.183mmol)、炭酸カリウム(1.01g、7.32mmol)、水(8mL)、及びジメチルホルムアミド(30mL)を一般的手順Bに従って反応させた。粗製物を、Biotageシリカゲルクロマトグラフィー（0-10% メタノール/ジクロロメタン、40Sカラム）によって精製し、表題化合物（0.500g、77% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 356.3[M+1]+。
【０３５６】
C. (S)-1-(1-フェニルプロピル)-6-(キノリン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。(S)-N2-(1-フェニルプロピル)-6-(キノリン-5-イル)ピラジン-2,3-ジアミン(0.500g、1.40mmol)、及び尿素(0.170g、2.81mmol)を一般的手順D2に従って反応させた。溶液を減圧下で濃縮して、水／メタノールでトリチュレートして、表題化合物（0.195g、36% 収率）を与えた。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.89 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.34 (m, 2H), 5.50 (dd, 1H), 0.981 (t, 3H), 2.39 (m, 2H); MS (ESI) m/z 382.5 [M+1]+。
【０３５７】
（5.1.18 実施例18：(R)-1-(1-フェニルプロピル)-6-(キノリン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. (R)-6-ブロモ-N2-(1-フェニルプロピル)ピラジン-2,3-ジアミン。2-アミノ-3,5-ジブロムピラジン(1.0g、3.98mmol)、及び(R)-(+)-α-エチルベンジルアミン(2.15g、15.93mmol)を一般的手順に従って反応させて、Biotageシリカゲルクロマトグラフィー（10-80% 酢酸エチル／ヘキサン、25Sカラム）によって精製し、表題化合物（0.440g、36% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 307.4[M+1]+.309.4[M+2]+。
【０３５８】
B. (R)-N2-(1-フェニルプロピル)-6-(キノリン-5-イル)ピラジン-2,3-ジアミン。(R)-6-ブロモ-N2-(1-フェニルプロピル)ピラジン-2,3-ジアミン(0.440g、1.43mmol)、キノリン-5-ボロン酸(0.273g、1.58mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.165g、0.143mmol)、炭酸カリウム(0.789g、5.72mmol)、水(8mL)、及びジメチルホルムアミド(30mL)を一般的手順Bに従って反応させた。粗製物を、Biotageシリカゲルクロマトグラフィー（0-10% メタノール/ジクロロメタン、40Sカラム）によって精製し、表題化合物（0.476g、93% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 356.4[M+1]+。
【０３５９】
C. (R)-1-(1-フェニルプロピル)-6-(キノリン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。(R)-N2-(1-フェニルプロピル)-6-(キノリン-5-イル)ピラジン-2,3-ジアミン(0.476g、1.34mmol)、及び尿素(0.160g、2.68mmol)を一般的手順D2に従って反応させた。溶液を減圧下で濃縮して、水／メタノールでトリチュレートして、表題化合物（0.105g、20% 収率）を与えた。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.89 (d, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 7.87 (t, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.51 (m, 3H), 7.34 (m, 2H), 5.50 (dd, 1H), 0.981 (t, 3H), 2.39 (m, 2H); MS (ESI) m/z 382 [M+1]+。
【０３６０】
（5.1.19 実施例19：6-(5-イソプロピル-2-メトキシフェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 6-(5-イソプロピル-2-メトキシフェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。N-ビス-Boc-3-ブロモ-5-(5-イソプロピル-2-メトキシ-フェニル)-ピラジン-2-イルアミン（実施例5.Cを参照されたい）(150mg、0.29mmol)、テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミンハイドロクロライド(0.395g、2.9mmol)、及びトリエチルアミン(1mL)を一般的手順Eに従って反応させた。生成物を、逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の5-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製した。生成物画分を濃縮し、次いで、H2O中の50% メタノールでトリチュレートして白色固体（53mg、50% 収率）を与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.04 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.65 (d, J=2.5, 1H), 7.27 (dd, J=8.4, 2.3, 1H), 7.09 (d, J=8.5, 1H), 4.30-4.41 (m, 1H), 4.05 (t, J=10.7, 1H), 3.86-3.95 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.93 (dd, J=13.8, 6.8, 1H), 1.23 (d, J=6.9, 6H), 2.60 (dd, J=12.1, 5.2, 1H), 1.93-2.02 (m, 1H), 1.77 (s, 2H); MS (ESI) m/z 369.0 [M+1]+。
【０３６１】
（5.1.20 実施例20：(S)-1-メチル-3-(1-フェニルエチル)-5-(キノリン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. (S)-6-ブロモ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。表題化合物は、(S)-6-ブロモ-N2-(1-フェニルエチル)ピラジン-2,3-ジアミン（実施例3.Aを参照されたい）(0.50g、1.71mmol)、1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.35g、2.13mmol)、及びテトラヒドロフラン(7mL)を使用して、一般的手順D1に記載されているように調製した。粗製材料をメタノール（5mL）に溶解して、生成物を超音波処理すると共にH2Oでトリチュレートした。生じる沈殿物を濾過して、一晩真空オーブンにおいて乾燥させ0.34g（1.07mmol、62%）の(S)-6-ブロモ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンを与えた。MS (ESI) m/z 319.4[M+1]+。
【０３６２】
B. (S)-5-ブロモ-1-メチル-3-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。 (S)-6-ブロモ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン(0.300g、0.943mmol)のジメチルホルムアミド(3mL)中の溶液に、炭酸セシウム(過剰)、続いてジメチルサルフェート(0.130g、1.03mmol)を添加した。溶液をスクリューチューブにおいて55℃まで加熱した。1時間後、溶液を濾過して、炭酸セシウム塩を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を、Biotageシリカゲルクロマトグラフィー（5-50% 酢酸エチル／ヘキサン）を通して精製して、表題化合物（0.306g、83% 収率）を与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 7.99 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.32 (m, 3H), 5.77 (q, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.04 (d, 3H); 13C NMR (75 MHz, CHCl3) δ 52.6 (C=O); MS (ESI) m/z 333.3 [M+1]+, 335.3 [M+2]+。
【０３６３】
C. (S)-1-メチル-3-(1-フェニルエチル)-5-(キノリン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。(S)-5-ブロモ-1-メチル-3-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン(0.276g、0.831mmol)、キノリン-5-ボロン酸(0.158g、0.914mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.096g、0.083mmol)、炭酸カリウム(0.458g、3.32mmol)、水(8mL)、及びジメチルホルムアミド(30mL)を一般的手順Bに従って反応させて、分取HPLC（5-70% アセトニトリル/水、60mL/分）によって精製し、表題化合物（0.130g、43% 収率）を与えた。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.86 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.33 (m, 3H), 5.85 (q, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.01 (d, 3H); MS (ESI) m/z 382.4 [M+1]+。
【０３６４】
（5.1.21 実施例21：(R)-1-メチル-3-(1-フェニルエチル)-5-(キノリン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. (R)-5-ブロモ-1-メチル-3-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。(R)-6-ブロモ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン(0.360g、1.13mmol)のジメチルホルムアミド(3mL)中の溶液に、炭酸セシウム（過剰）、続いてジメチルサルフェート(0.150g、1.13mmol)を添加した。溶液をスクリューチューブにおいて55℃まで加熱した。1時間後、溶液を濾過し、炭酸セシウム塩を除去した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を、Biotageシリカゲルクロマトグラフィー（5-50% 酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、表題化合物（0.306g、83% 収率）を与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 7.99 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.32 (m, 3H), 5.77 (q, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.04 (d, 3H); 13C NMR (75 MHz, CHCl3) δ 52.6 (C=O); MS (ESI) m/z 333.3 [M+1]+, 335.3 [M+2]+。
【０３６５】
B. (R)-1-メチル-3-(1-フェニルエチル)-5-(キノリン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。(R)-5-ブロモ-1-メチル-3-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン(0.283g、0.849mmol)、キノリン-5-ボロン酸(0.161g、0.933mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.161g、0.933mmol)、炭酸カリウム(0.468g、3.39mmol)、水(8mL)、及びジメチルホルムアミド(30mL)を一般的手順Bに従って反応させて、分取HPLC（5-70% アセトニトリル/水、60ml/分）によって精製し、表題化合物（0.137g、42% 収率）を与えた。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.86 (d, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.51 (d, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.34 (m, 3H), 5.85 (q, 1H), 3.53 (s, 3H), 2.01 (d, 3H); MS (ESI) m/z 382.4 [M+1]+。
【０３６６】
（5.1.22 実施例22：1-シクロペンチルメチル-6-キノリン-5-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オンの合成）
A. キノリン-5-イルトリフルオロメタンスルホナート。キノリン-5-オール(5g、34mmol)をピリジン(5.6mL、69mmol)、及びジクロロメタン(100mL)に溶解した。溶液を氷浴において冷却し、一方でトリフルオロメタンスルホン酸無水物(7mL、41mmol)を、シリンジを介して添加した。反応を30分間撹拌して、次いで水でクエンチした。反応を飽和重炭酸ナトリウム、水、及び鹹水で抽出した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、次いで濃縮した。生じる残渣を、Biotageシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-60% 酢酸エチル）によって精製し、黄色の油（9.5g、100% 収率）として生成物を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (dd, J=4.4, 1.6, 1H), 8.42 (dt, J=8.4, 1.2, 1H), 8.21 (dt, J=8.8, 0.8, 1H), 7.93 (dd, J=8.0, 1H), 7.82 (m, 2H); MS (ESI) m/z 278.0 [M+1]+。
【０３６７】
B. 5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)キノリン。キノリン-5-イルトリフルオロメタンスルホナート(9.5g、34mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(18.2g、51mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン(753mg、1mmol)、トリエチルアミン(14mL、102mmol)、及びジオキサン(100mL)を加熱して窒素下で16時間還流した。反応を濃縮して、生じる残渣を、Biotageシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-60% 酢酸エチル）によって精製し、黄色の油（7.0g、80% 収率）として生成物を与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d, J=9.3, 1H), 8.93 (dd, J=4.1, 1.9, 1H), 8.15 (d, J=8.2, 1H), 8.06 (dd, J=6.9, 1.4, 1H), 7.78 (dd, J=8.5, 6.9, 1H), 7.61 (dd, J=8.5, 4.1, 1H), 1.39 (s, 12H); MS (ESI) m/z 256.4 [M+1]+。
【０３６８】
C. 5-(キノリン-5-イル)ピラジン-2-アミン。5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロン-2-イル)キノリン(5.5g、21mmol)、5-ブロモピラジン-2-アミン(3.8g、21mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.2g、1mmol)、及び炭酸ナトリウム(63mL、1M、63mmol)のジオキサン(240mL)中の溶液を加熱し、窒素下で16時間還流した。反応を冷却して、EtOAc、及び水で抽出した。抽出の間に生じた乳濁液を濾過して、次いで乾燥させて赤みがかった固体（3.2g、67% 収率）を与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (dd, J=4.1, 1.6, 1H), 8.60 (d, J=8.5, 1H), 8.24 (d, J=1.4, 1H), 8.03-8.08 (m, 2H), 7.85 (m, 1H); MS (ESI) m/z 223.2 [M+1]+。
【０３６９】
D. 3-ブロモ-5-(キノリン-5-イル)ピラジン-2-アミン。5-(キノリン-5-イル)ピラジン-2-アミン(1.1g、5mmol)、及びN-ブロモスクシンイミド(882mg、5mmol)のDMF(50mL)中の溶液を室温で16時間撹拌した。反応を水（300mL）で希釈して、次いでセライトを通して濾過した。濾液を、飽和重炭酸ナトリウム（100mL）でpH 8に調整して、次いでEtOAc（100mL）で希釈した。混合物を2時間撹拌して、形成された固体沈殿物を濾過して、EtOAcでリンスし、次いで真空下で乾燥させて橙色固体（300mg、20% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (d, J=3.2, 1H), 8.56 (d, J=8.4, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.83 (d, J=7.2, 1H), 7.73 (d, J=6.8, 1H), 7.57 (dd, J=8.8, 4.0, 1H), 6.98 (s, 2H); MS (ESI) m/z 301.4 [M+1]+ 。
【０３７０】
E. N-ビス-Boc-3-ブロモ-5-(キノリン-5-イル)-ピラジン-2-イルアミン。3-ブロモ-5-(キノリン-5-イル)ピラジン-2-アミン(1.5g、5.0mmol)、ジ-t-ブチルジカルボナート(2.7g、12.5mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(61mg、0.5mmol)、及びアセトニトリル(15mL)を50℃まで30分間加熱した。反応を濃縮して、生じる残渣を、Biotageシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-100% 酢酸エチル）によって精製し、黄色の固体（2.4g、96% 収率）を与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 9.02 (dd, J=4.1, 1.4, 1H), 8.49 (d, J=8.5, 1H), 8.25 (d, J=8.0, 1H), 7.91-8.02 (m, 2H), 7.68 (dd, J=8.7, 4.3, 1H), 1.43 (s, 18H); MS (ESI) m/z 501.3 [M+1]+。
【０３７１】
F. 1-シクロペンチルメチル-6-キノリン-5-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オン。N-ビス-boc-3-ブロモ-5-(キノリン-5-イル)-ピラジン-2-イルアミン(150mg、0.29mmol)、シクロペンチルメチルアミンハイドロクロライド(268mg、2mmol)、及びトリエチルアミンのエタノール(4mL)中の溶液を反応させて、一般的手順E2に従って精製し、25mgの白色固体（36% 収率）を与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (dd, J=4.1, 1.6, 1H), 8.54-8.61 (m, 2H), 8.12 (d, J=8.2, 1H), 7.77- 7.90 (m, 2H), 7.47-7.59 (m, 2H), 3.11-3.19 (m, 2H), 1.98-2.12 (m, 1H), 1.67-1.77 (m, 2H), 1.49-1.65 (m, 4H), 1.15-1.30 (m, 2H); MS (ESI) m/z 346.4 [M+1]+。
【０３７２】
（5.1.23 実施例23：1-[1-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-6-キノリン-5-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オンの合成）
A. 1-[1-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-6-キノリン-5-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オン。N-ビス-boc-3-ブロモ-5-(キノリン-5-イル)-ピラジン-2-イルアミン（実施例22.Eを参照されたい）(150mg、0.29mmol)、及び1-(2-フルオロ-フェニル)-エチルアミン(278mg、2mmol)のエタノール(4mL)中の溶液を反応させて、一般的手順E2に従って精製し、55mg（36% 収率）の白色固体を与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (s, 1H), 8.94 (dd, J=4.1, 1.6, 1H), 8.33 (d, J=8.0, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.2, 1H), 7.81-7.91 (m, 1H), 7.72-7.78 (m, 1H), 7.60-7.69 (m, 1H), 7.37-7.49 (m, 2H), 7.17-7.26 (m, 2H), 5.94 (q, J=7.1, 1H), 1.90 (d, J=7.1, 3H); MS (ESI) m/z 386.0 [M+1]+。
【０３７３】
（5.1.24 実施例24：1-[1-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-6-キノリン-5-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オンの合成）
A. 1-[1-(4-フルオロ-フェニル)-エチル]-6-キノリン-5-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オン。N-ビス-boc-3-ブロモ-5-(キノリン-5-イル)-ピラジン-2-イルアミン（実施例22.Eを参照されたい）(150mg、0.29mmol)、及び1-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミン(278mg、2mmol)のエタノール(4mL)中の溶液を反応させて、一般的手順E2に従って精製し、75mg（49% 収率）の白色固体を与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1H), 8.91-9.01 (m, 1H), 8.32 (d, J=8.5, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.2, 1H), 7.80-7.91 (m, 1H), 7.72-7.79 (m, 1H), 7.41-7.53 (m, 3H), 7.19 (t, J=8.9, 2H), 5.72 (q, J=7.2, 1H), 1.91 (d, J=7.1, 3H); MS (ESI) m/z 385.9 [M+1]+。
【０３７４】
（5.1.25 実施例25：1-[1-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-6-キノリン-5-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オンの合成）
A. 1-[1-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-6-キノリン-5-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オン。N-ビス-boc-3-ブロモ-5-(キノリン-5-イル)-ピラジン-2-イルアミン（実施例22.Eを参照されたい）(150mg、0.29mmol)、及び1-(3-フルオロ-フェニル)-エチルアミン(278mg、2mmol)のエタノール(4mL)中の溶液を反応させて、一般的手順E2に従って精製し、53mg（69% 収率）の白色固体を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (dd, J=4.1, 1.6, 1H), 8.31-8.34 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.4, 1H), 7.82-7.86 (m, 1H), 7.75 (dd, J=7.1, 1.3, 1H), 7.39-7.44 (m, 2H), 7.23-7.31 (m, 2H), 7.13-7.19 (m, 1H), 5.73 (q, J=7.4, 1H), 1.91 (d, J=7.2, 3H); MS (ESI) m/z 386.1 [M+1]+。
【０３７５】
（5.1.26 実施例26：1-[1-(3-メトキシ-フェニル)-エチル]-6-キノリン-5-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オンの合成）
A. 1-[1-(3-メトキシ-フェニル)-エチル]-6-キノリン-5-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オン。N-ビス-boc-3-ブロモ-5-(キノリン-5-イル)-ピラジン-2-イルアミン（実施例22. Eを参照されたい）(150mg、0.29mmol)、及び1-(3-メトキシフェニル)-エチルアミン(278mg、2mmol)のエタノール(4mL)中の溶液を反応させて、一般的手順E2に従って精製し、44mg（38% 収率）の白色固体を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (dd, J=4.1, 1.8, 1H), 8.35-8.38 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.4, 1H), 7.82-7.86 (m, 1H), 7.76 (dd, J=7.1, 1.3, 1H), 7.42 (dd, J=8.6, 4.1, 1H), 7.26-7.31 (m, 1H), 6.97-7.00 (m, 2H), 6.87-6.91 (m, 1H), 5.67 (q, J=7.3, 1H), 3.68 (s, 3H), 1.92 (d, J=7.2, 3H); MS (ESI) m/z 398.4 [M+1]+。
【０３７６】
（5.1.27 実施例27：1-[1-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-6-キノリン-5-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オンの合成）
A. 1-[1-(4-メトキシ-フェニル)-エチル]-6-キノリン-5-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オン。N-ビス-boc-3-ブロモ-5-(キノリン-5-イル)-ピラジン-2-イルアミン（実施例22.Eを参照されたい）(150mg、0.29mmol)、及び1-(4-メトキシフェニル)-エチルアミン(278mg、2mmol)のエタノール(4mL)中の溶液を反応させて、一般的手順E2に従って精製し、44mg（38% 収率）の白色固体を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.24 (s, 1H), 8.94 (dd, J=4.1, 1.8, 1H), 8.33-8.36 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.4, 1H), 7.85 (dd, J=8.4, 7.2, 1H), 7.75 (dd, J=7.2, 1.2, 1H), 7.44 (dd, J=8.6, 4.1, 1H), 7.35-7.38 (m, 2H), 6.90-6.94 (m, 2H), 5.67 (q, J=7.2, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.91 (d, J=7.2, 3H); MS (ESI) m/z 397.9 [M+1]+。
【０３７７】
（5.1.28 実施例28：6-キノリン-5-イル-1-(テトラヒドロ-ピラン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オンの合成）
A. 6-キノリン-5-イル-1-(テトラヒドロ-ピラン-3-イル)-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オン。N-ビス-boc-3-ブロモ-5-(キノリン-5-イル)-ピラジン-2-イルアミン（実施例22.Eを参照されたい）(150mg、0.29mmol)、テトラヒドロ-ピラン-3-イルアミンハイドロクロライド(278mg、2mmol)、及びトリエチルアミン(1mL)のエタノール(4mL)中の溶液を反応させて、一般的手順E2に従って精製し、21mg（21% 収率）の白色固体を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.22 (s, 1H), 8.96 (dd, J=4.1, 1.8, 1H), 8.61 (d, J=8.0, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.4, 1H), 7.87 (dd, J=8.4, 7.0, 1H), 7.78 (dd, J=7.1, 1.3, 1H), 7.58 (dd, J=8.6, 4.1, 1H), 4.31-4.39 (m, 1H), 3.89-3.99 (m, 2H), 3.82 (dd, J=11.0, 4.0, 1H), 3.21 (td, J=11.6, 2.8, 1H), 2.54 (d, J=4.7, 1H), 1.99 (d, J=12.1, 1H), 1.63-1.75 (m, 2H); MS (ESI) m/z 348.4 [M+1]+。
【０３７８】
（5.1.29 実施例29：1-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-(キノリン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 1-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-(キノリン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。N-ビス-boc-3-ブロモ-5-(キノリン-5-イル)-ピラジン-2-イルアミン（実施例22.Eを参照されたい）(150mg、0.29mmol)、(1s,4s)-4-アミノシクロヘキサノールハイドロクロライド(278mg、2mmol)、及びトリエチルアミン(1mL)のエタノール(4mL)中の溶液を反応させて、一般的手順E2に従って精製し、50mg（35% 収率）の白色固体を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (s, 1H), 8.96 (dd, J=4.1, 1.8, 1H), 8.58-8.62 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.4, 1H), 7.85-7.89 (m, 1H), 7.78 (dd, J=7.2, 1.2, 1H), 7.57 (dd, J=8.8, 4.1, 1H), 4.62 (d, J=4.5, 1H), 4.21 (tt, J=12.3, 4.3, 1H), 3.33-3.39 (m, 1H), 2.27-2.38 (m, 2H), 1.91 (d, J=10.9, 2H), 1.81 (d, J=11.7, 2H), 1.24-1.34 (m, 2H); MS (ESI) m/z 362.0 [M+1]+。
【０３７９】
（5.1.30 実施例30：1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-(キノリン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-(キノリン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。N-ビス-boc-3-ブロモ-5-(キノリン-5-イル)-ピラジン-2-イルアミン（実施例22.Eを参照されたい）(150mg、0.29mmol)、(1r,4r)-4-アミノシクロヘキサノールハイドロクロライド(278mg、2mmol)、及びトリエチルアミン(1mL)のエタノール(4mL)中の溶液を反応させて、一般的手順E2に従って精製し、55mg（38% 収率）の白色固体を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H), 8.95 (dd, J=4.2, 1.7, 1H), 8.66 (dd, J=8.8, 1.3, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.4, 1H), 7.84-7.88 (m, 1H), 7.77-7.80 (m, 1H), 7.55 (dd, J=8.8, 4.1, 1H), 4.18-4.28 (m, 2H), 3.83 (s, 1H), 2.64-2.75 (m, 2H), 1.76 (d, J=12.3, 2H), 1.47-1.58 (m, 4H); MS (ESI) m/z 362.4 [M+1]+。
【０３８０】
（5.1.31 実施例31：6-(5-イソキノリル)-1-(フェニルエチル)-4-イミダゾリノ[4,5-b]ピラジン-2-オンの合成）
A. 6-ブロモ-N2-(1-フェニルエチル)ピラジン-2,3-ジアミン。α-メチルベンジルアミン(1.3mL、10.21mmol)に添加して、生じる混合物をEmrys Optimizerマイクロ波反応器において220℃にて4500s間加熱した。反応混合物を褐色油まで濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の10-80% EtOAc）を使用する精製により、1.65g（5.62mmol、71%)の6-ブロモ-N2-(1-フェニルエチル)ピラジン-2,3-ジアミンを提供した。MS (ESI) m/z 293.0[M+1]+。
【０３８１】
B. 6-ブロモ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。1,1'-カルボニルジ-イミダゾール(1.14g、7.04mmol)を6-ブロモ-N2-(1-フェニルエチル)ピラジン-2,3-ジアミン(1.65g、5.63mmol)に添加して、THF（15mL）に溶解した。生じる混合物を、Emrys Optimizerマイクロ波反応器において3600s間180℃にて加熱した。反応を褐色油まで濃縮した。粗製油をメタノールの最小量に吸収させて、一方で超音波処理し、水を添加して沈澱を誘導した。生じる固体を濾過によって収集して、真空オーブンにおいて一晩乾燥させ、1.54g（4.83mmol、86%）の表題化合物を得た。MS (ESI) m/z 319.1[M+1]+。
【０３８２】
C. 6-(5-イソキノリル)-1-(フェニルエチル)-4-イミダゾリノ[4,5-b]ピラジン-2-オン。6-ブロモ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン(0.5g、1.567mmol)、イソキノリン-5-ボロン酸(0.4g、2.35mmol)、リン酸カリウム(1.6g、7.8mmol)、及び[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)塩化メチレン錯体(0.13g、0.16mmol)のジメチルホルムアミド(10mL)中の溶液を、Emrys Optimizerマイクロ波反応器において130℃にて1時間加熱した。反応混合物を、セライトを通して濾過して、溶媒を減圧下で除去した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の20-100% 酢酸エチル）によって精製した。生じる材料をカラムクロマトグラフィー（SiO2、塩化メチレン中の2% メタノール）を使用して、更に精製した。きれいな画分を合わせて、溶媒を減圧下で除去して、生じる固体をアセトニトリルの存在下において超音波処理した。生じる沈殿物を濾過して、高真空下で乾燥させて、表題化合物、99.9%純度（33.7mg、6%）を与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.29 (s, 1H), 8.32 (d, J=6.2, 1H), 8.18 (重複シグナル, 2H), 7.93 (dd, J=7.1, 1.2 1H), 7.82 (d, J=6.1, 1H), 7.78 (dd, J= 8.2, 7.2, 1H), 7.51 (d, J= 6.6, 2H), 7.34 (m, 3H), 5.83 (q, J=7.22, 1H), 2.03 (d, J=7.22, 3H); MS (ESI) m/z 368.1 [M+1]+。
【０３８３】
（5.1.32 実施例32：1-[1-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-6-キノリン-5-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オンの合成）
A. 1-[1-(4-クロロ-フェニル)-エチル]-6-キノリン-5-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オン。N-ビス-boc-3-ブロモ-5-(キノリン-5-イル)-ピラジン-2-イルアミン（実施例22.Eを参照されたい）(150mg、0.29mmol)、及び1-(4-クロロフェニル)-エチルアミン(278mg、2mmol)のエタノール(4mL)中の溶液を反応させて、一般的手順E2に従って精製し、49mg（42% 収率）の白色固体を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1H), 8.94 (dd, J=4.1, 1.8, 1H), 8.29 (dd, J=9.2, 1.2, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.2, 1H), 7.84 (dd, J=8.4, 7.2, 1H), 7.75 (dd, J=7.1, 1.3, 1H), 7.40-7.46 (m, 5H), 5.68-5.74 (m, 1H), 1.90 (d, J=7.2, 3H); MS (ESI) m/z 402.3 [M+1]+。
【０３８４】
（5.1.33 実施例33：1-[1-(4-メタンスルホニル-フェニル)-エチル]-6-キノリン-5-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オンの合成）
A. 1-[1-(4-メタンスルホニル-フェニル)-エチル]-6-キノリン-5-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オン。N-ビス-boc-3-ブロモ-5-(キノリン-5-イル)-ピラジン-2-イルアミン（実施例22.Eを参照されたい）(150mg、0.29mmol)、及び1-(4-メタンスルホニル-フェニル)-エチルアミン(400mg、2mmol)のエタノール(4mL)中の溶液を反応させて、一般的手順E2に従って精製し、33mg（37% 収率）の白色固体を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 12.31 (s, 1H), 8.88 (dd, J=4.1, 1.6, 1H), 8.26-8.29 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.4, 1H), 7.89 (dt, J=8.6, 2.0, 2H), 7.78-7.83 (m, 1H), 7.71 (dd, J=7.1, 1.3, 1H), 7.66 (d, J=8.4, 2H), 7.40 (dd, J=8.6, 4.1, 1H), 5.78 (q, J=7.3, 1H), 3.18 (s, 3H), 1.92 (d, J=7.2, 3H); MS (ESI) m/z 446.4 [M+1]+。
【０３８５】
（5.1.34 実施例34：1-(1-ピリジン-4-イル-エチル)-6-キノリン-5-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オンの合成）
A. 1-(1-ピリジン-4-イル-エチル)-6-キノリン-5-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オン。N-ビス-boc-3-ブロモ-5-(キノリン-5-イル)-ピラジン-2-イルアミン（実施例22.Eを参照されたい）(150mg、0.29mmol)、及び1-ピリジン-4-イル-エチルアミン(250mg、2mmol)のエタノール(4mL)中の溶液を反応させて、一般的手順E2に従って精製し、15mg（20% 収率）の白色固体を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.30 (s, 1H), 8.87 (d, J=3.9, 1H), 8.52 (d, J=6.1, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.4, 1H), 7.79 (t, J=7.7, 1H), 7.70 (d, J=7.0, 1H), 7.37 (d, J=6.1, 2H), 7.33 (dd, J=8.7, 4.2, 1H), 5.69 (d, J=7.2, 1H), 1.86 (d, J=7.2, 3H); MS (ESI) m/z 369.4 [M+1]+。
【０３８６】
（5.1.35 実施例35：5-メチル-1-((S)-1-フェニルエチル)-6-(キノリン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 6-メチルピラジン-2-イルアミン。1,4-ジオキサン(70mL)中に6-クロロ-2-ピラジンアミン(5.0g、38.75mmol)を含む溶液に、[1,3-ビス（ジフェニルホスフィノ]Ni(II)Cl2(2.10g、38.76mmol)を添加し、続いてトルエン（38.75mL、2.0M、77.50mmol）中のジメチル亜鉛の液滴を15分にわたって添加した。溶液を105℃にて16時間撹拌させた。次いで、溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈して、セライトを通して濾過し、ニッケル塩を除去した。生じるスラリーを、Biotageシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の0-8% メタノール）によって精製し、橙色固体（1.18g、28% 収率）として表題化合物を与えた。MS (ESI) m/z 110.3[M+1]+。
【０３８７】
B. 3,5-ジブロモ-6-メチルピラジン-2-イルアミン。6-メチルピラジン-2-イルアミン(1.18g、10.82mmol)、及びピリジン(1.79g、22.72mmol)を外界温度にてクロロホルム（100mL）中で合わせた。次いで、クロロホルム（5mL）中の臭素（3.63g、22.72mmol）を5分にわたって液滴で添加した。出発材料が消費したことが、TLCによって示されたら、反応溶液を分液漏斗へ移し、有機層を水で2回洗浄した。有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で除去して、表題化合物（2.70g、95% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 268.0[M+2]+。
【０３８８】
C. (S)-6-ブロモ-5-メチル-N2-(1-フェニルエチル)ピラジン-2,3-ジアミン。3,5-ジブロモ-6-メチルピラジン-2-イルアミン(1.45g、5.45mmol)、及び(S)-(-)-α-メチルベンジルアミン(1.65g、13.62mmol)を一般的手順Aに従って反応させて、Biotageシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン、40Mカラム中の5-75% 酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（0.975g、65% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 309.4[M+2]+。
【０３８９】
D. 5-メチル-N2-((S)-1-フェニルエチル)-6-(キノリン-5-イル)ピラジン-2,3-ジアミン。(S)-6-ブロモ-5-メチル-N2-(1-フェニルエチル)ピラジン-2,3-ジアミン(0.975g、3.19mmol)、キノリン-5-ボロン酸(0.606g、3.50mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.368g、0.319mmol)、及び炭酸カリウム(1.76g、12.76mmol)の水 (8mL)、及びジメチルホルムアミド(30mL)中の溶液を、一般的手順Bに従って反応させて、Biotageシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の0-10% メタノール、40Mカラム）によって精製した。生じる固体を水／メタノールでトリチュレートして、表題化合物（0.200g、18% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 356.5[M+1]+。
【０３９０】
E. 5-メチル-1-((S)-1-フェニルエチル)-6-(キノリン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。5-メチル-N2-((S)-1-フェニルエチル)-6-(キノリン-5-イル)ピラジン-2,3-ジアミン(0.200g、0.563mmol)、及び尿素(0.067g、1.12mmol)を一般的手順D2に従って反応させて、Biotageシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の0-10%メタノール、25Mカラム）によって精製し、表題化合物（0.063g、30% 収率）を与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 12.10 (bs, 1H), 8.92 (dd, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.84 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.30 (m, 6H), 5.63 (q, 1H), 3.32 (s, 2H), 1.85 (d, 3H); MS (ESI) m/z 382.5 [M+1]+。
【０３９１】
（5.1.36 実施例36：5-メチル-1-((R)-1-フェニルエチル)-6-(キノリン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. (R)-6-ブロモ-5-メチル-N2-(1-フェニルエチル)ピラジン-2,3-ジアミン。3,5-ジブロモ-6-メチルピラジン-2-イルアミン（実施例35.Bを参照されたい）(0.900g、3.38mmol)、及び(R)-(+)-α-メチルベンジルアミン(1.63g、13.52mmol)を一般的手順Aに従って反応させて、Biotageシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の5-80% 酢酸エチル、40Sカラム）によって精製し、表題化合物（0.534g、52% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 309.4[M+2]+。
【０３９２】
B. 5-メチル-N2-((R)-1-フェニルエチル)-6-(キノリン-5-イル)ピラジン-2,3-ジアミン。(R)-6-ブロモ-5-メチル-N2-(1-フェニルエチル)ピラジン-2,3-ジアミン(0.534g、1.74mmol)、キノリン-5-ボロン酸(0.331g、1.91mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.20g、0.175mmol)、及び炭酸カリウム(0.96g、6.96mmol)の水 (4mL)、及びジメチルホルムアミド(15mL)溶液を一般的手順Bに従って反応させて、Biotageシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の0-10% メタノール、40Mカラム）を通して精製して、生じる固体を水／メタノールでトリチュレートし、表題化合物（0.42g、67% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 356.4[M+1]+。
【０３９３】
C. 5-メチル-1-((R)-1-フェニルエチル)-6-(キノリン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。5-メチル-N2-((R)-1-フェニルエチル)-6-(キノリン-5-イル)ピラジン-2,3-ジアミン(0.418g、1.11mmol)、及び尿素(0.141g、2.35mmol)を一般的手順D2に従って反応させた。溶液を減圧下で濃縮し、メタノールで希釈して、水でトリチュレートし、一方で超音波処理した。生じる沈殿物を濾過して、乾燥させ、表題化合物（0.142g、32% 収率）を与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 12.10 (bs, 1H), 8.92 (dd, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.84 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.30 (m, 6H), 5.63 (q, 1H), 3.32 (s, 2H), 1.85 (d, 3H)。 MS (ESI) m/z 382.5 [M+1]+。
【０３９４】
（5.1.37 実施例37：1-(1-フェニルエチル)-6-(キノリン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 1-(1-フェニルエチル)-6-(キノリン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。表題化合物は、6-ブロモ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例31.Bを参照されたい）(0.50g、1.57mmol)、4-キノリンボロン酸(0.27g、1.89mmol)、炭酸カリウム(1.00g、4.71mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.13g、0.16mmol)、ジメチルホルムアミド(7mL)、及び水(4mL)を使用して、一般的手順Bに記載されているように調製した。粗製材料を、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の20-70% EtOAc）を使用して精製した。きれいな画分を合わせて、濃縮し、0.1g(0.27mmol、17%)の1-(1-フェニルエチル)-6-(キノリン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンを与えた。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.91 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.09 (m, 2H), 7.81 (m, 1H), 7.63 (d, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.34 (m, 2H), 5.83 (m, 1H), 2.03 (d, 3H); MS (ESI) m/z 368.4 [M+1]+; mp 252-254 ℃。
【０３９５】
（5.1.38 実施例38：6-(2-フルオロフェニル)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 6-(2-フルオロフェニル)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。6-ブロモ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例31.Bを参照されたい）(0.125g、0.393mmol)、2-フルオロフェニルボロン酸(0.065g、0.470mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.032g、0.039mmol)、及びリン酸カリウム(0.333g、1.57mmol)の水(0.6ml)、及びジメチルホルムアミド(2ml)中の溶液を、一般的手順Cに従って反応させて、分取HPLC（10-100% アセトニトリル/水、60mL/分）によって精製し、表題化合物（0.050g、38% 収率）を与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.45 (t, 3H), 7.37 (m, 3H), 7.30 (m, 1H), 5.77 (q, 1H), 2.00 (d, 3H)。 MS (ESI) m/z 335.1 [M+1]+。
【０３９６】
（5.1.39 実施例39：1-(1-フェニルエチル)-6-(キノリン-6-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 4,4,5,5-テトラメチル-2-(6-キノリル)-1,3,2-ジオキサボロラン。6-ブロモキノリン(0.9g、4.35mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(8.85g、34.8mmol)、及び酢酸カリウム(2.56g、5.22mmol)のDMF(50mL)中の懸濁液に、[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロ-パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(355mg、0.435mmol)を添加して、反応混合物を、Emrys Optimizerマイクロ波反応器において100℃にて30分間加熱した。反応混合物を、セライトを通して濾過して、溶媒を減圧下で除去した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（SiO2、ヘキサン中の20-50%酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（1.1g、99% 収率）を得た。MS (ESI) m/z 256.5[M+1]+。
【０３９７】
B. 1-(1-フェニルエチル)-6-(キノリン-6-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。6-ブロモ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例35.Bを参照されたい）(0.5g、1.567mmol)、4,4,5,5-テトラメチル-2-(6-キノリル)-1,3,2-ジオキサボロラン(0.6g、2.35mmol)、リン酸カリウム(1.6g、7.8mmol)、及び[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加物 (0.13g、0.16mmol)の10：1 DMF：水(10mL)中の溶液をEmrys Optimizerマイクロ波反応器において130℃にて1時間加熱した。反応混合物を、セライトを通して濾過して、溶媒を減圧下で除去した。粗製材料をカラムクロマトグラフィー（SiO2、1：1 nヘキサン：酢酸エチル）を使用して精製した。カラムクロマトグラフィー（SiO2、塩化メチレン中の2% メタノール）を使用するさらなる精製を、溶出剤としてアセトニトリルを使用して、C18カラムを通過することによって行い、表題化合物、98.9%純度（3mg、0.5%）を与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.84 (dd, J=4.3, 1.6, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.53 (d, J=1.9, 1H), 8.46 (d, J=7.2, 1H), 8.41 (dd, J=8.9, 2.2, 1H), 8.11 (d, J=8.8, 1H), 7.59 (重複シグナル, 3H), 7.35 (t, J=7.7, 2H), 7.28 (t, J=7.2, 1H), 5.87 (q, J=7.4, 1H), 2.03 (d, J=7.4, 3H); MS (ESI) m/z 368.3 [M+1]+。
【０３９８】
（5.1.40 実施例40：1-ピペリジン-4-イルメチル-6-キノリン-5-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オンの合成）
A. 1-ピペリジン-4-イルメチル-6-キノリン-5-イル-1,3-ジヒドロ-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2-オン。N-ビス-boc-3-ブロモ-5-(キノリン-5-イル)-ピラジン-2-イルアミン（実施例22.Eを参照されたい）(150mg、0.29mmol)、及びtert-ブチル4-(アミノメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(400mg、2mmol)のエタノール(4mL)中の溶液を、一般的手順E2に従って反応させて、精製した。反応を1：1 DMSO：メタノールでトリチュレートして、19mg（26% 収率）の白い固体を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94 (dd, J=4.1, 1.8, 1H), 8.59-8.61 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.08 (d, J=7.2, 1H), 7.82-7.86 (m, 1H), 7.73 (dd, J=7.2, 1.2, 1H), 7.51 (dd, J=8.8, 4.1, 1H), 3.68 (d, J=6.8, 1H), 2.96-3.04 (m, 2H), 1.94-2.04 (m, 1H), 1.56-1.64 (m, 2H), 1.12-1.24 (m, 2H); MS (ESI) m/z 405.5 [M+1]+。
【０３９９】
（5.1.41 実施例41：1-(1-(ピリジン-2-イル)エチル)-6-(キノリン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 1-(ピリジン-2-イル)エタンアミン。2-アセチルピリジン(0.5g、4.1mmol)、炭酸カリウム(1.7g、12.3mmol)、ヒドロキシルアミンハイドロクロライド(342mg、5mmol)、及びメタノール(10mL)を室温で16時間、共に撹拌し、次いで反応混合物を濾過した。濾液に亜鉛末（1.3g、21mmol）、及び塩化アンモニウム（1.1g、21mmol）を添加した。生じる懸濁液を室温で24時間撹拌した。反応を水（10mL）で希釈して、次いで濾過した。濾液を濃縮して、乾燥させ、300mg（60% 収率）の白色固体を与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (d, J=4.9, 1H), 7.73 (td, J=7.7, 1.9, 1H), 7.45 (d, J=7.7, 1H), 7.20 (ddd, J=7.5, 4.9, 1.1, 1H), 3.98 (q, J=6.0, 1H), 1.27 (d, J=6.6, 3H); MS (ESI) m/z 123.6 [M+1]+。
【０４００】
B. 1-(1-(ピリジン-2-イル)エチル)-6-(キノリン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。N-ビス-boc-3-ブロモ-5-(キノリン-5-イル)-ピラジン-2-イルアミン（実施例22.Eを参照されたい）(150mg、0.29mmol)、及び1-(ピリジン-2-イル)エタンアミン(250mg、2mmol)のエタノール(4mL)中の溶液を反応させて、一般的手順E2に従って精製し、53mg（48% 収率）の白色固体を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.27 (s, 1H), 8.88 (dd, J=4.1, 1.6, 1H), 8.50-8.52 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.16 (d, J=8.4, 1H), 8.06 (d, J=8.4, 1H), 7.79-7.84 (m, 2H), 7.71-7.73 (d, J=7.5, 1H), 7.48 (d, J=8.5, 1H), 7.30 7.36 (m, 2H), 5.72-5.77 (dd, J=9.0, 1H), 1.94 (d, J=9.0, 3H); MS (ESI) m/z 369.5 [M+1]+。
【０４０１】
（5.1.42 実施例42：1-(1-(ピリジン-3-イル)エチル)-6-(キノリン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 1-(ピリジン-3-イル)エタンアミン。3-アセチルピリジン(0.5g、4.1mmol)、炭酸カリウム(1.7g、12.3mmol)、ヒドロキシルアミンハイドロクロライド(342mg、5mmol)、及びメタノール(10mL)を室温で16時間、共に撹拌し、次いで反応混合物を濾過した。濾液に亜鉛末（1.3g、21mmol）、及び塩化アンモニウム（1.1g、21mmol）を添加した。溶液を室温で24時間撹拌した。反応を水（10mL）と共に添加して、次いで濾過した。濾液を濃縮して、乾燥させ、300mg（60% 収率）の白色固体を与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, J=4.9, 1H), 8.32 (td, J=7.7, 1.9, 1H), 7.68 (d, J=7.7, 1H), 7.28 (ddd, J=7.5, 4.9, 1.1, 1H), 4.6 (q, J=6.0, 1H), 1.25 (d, J=6.6, 3H); MS (ESI) m/z 123.4 [M+1]+。
【０４０２】
B. 1-(1-(ピリジン-3-イル)エチル)-6-(キノリン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。N-ビス-boc-3-ブロモ-5-(キノリン-5-イル)-ピラジン-2-イルアミン（実施例22.Eを参照されたい）(150mg、0.29mmol)、及び1-(ピリジン-3-イル)エタンアミン(250mg、2mmol)のエタノール(4mL)中の溶液を反応させて、一般的手順E2に従って精製し、15mg（14% 収率）の白色固体を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.29 (s, 1H), 8.93 (m, 1H), 8.60 (d, J=2.0, 1H), 8.52-8.54 (d, J=6.0, 1H), 8.30 (d, J=10.0, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.09 (d, J=10.5, 1H), 7.82-7.86 (m, 2H), 7.73 (d, J=8.5, 1H), 7.387.46 (m, 2H), 5.75-5.81 (dd, J=9.0, 1H), 1.94 (d, J=9.5, 3H); MS (ESI) m/z 369.5 [M+1]+。
【０４０３】
（5.1.43 実施例43：1-((1s,4s)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)-6-(キノリン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. ((1s,4s)-4-アミノシクロヘキシル)メタノール。((1s,4s)-4-(ジベンジルアミノ)シクロヘキシル)メタノール(2g、6.5mmol)をメタノール（50mL）、及び10% Pd/C（100mg）と共に添加した。反応混合物を、Parr水素化装置において、水素ガス（40psi）と共に16時間振盪した。反応を、セライトを通して濾過して、次いで油まで濃縮した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.49 (s, 1H), 3.25 (s, 2H), 2.81 (s, 1H), 1.38 (m, 8H); MS (ESI) m/z 130.3 [M+1]+。
【０４０４】
B. 1-((1s,4s)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)-6-(キノリン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。N-ビス-boc-3-ブロモ-5-(キノリン-5-イル)-ピラジン-2-イルアミン（実施例22.Eを参照されたい）(150mg、0.29mmol)、及び((1s,4s)-4-アミノシクロヘキシル)メタノール(250mg、2mmol)のエタノール(4mL)中の溶液を反応させて、一般的手順E2に従って精製し、40mg（36% 収率）の白色固体を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.14 (s, 1H), 8.96 (dd, J=4.2, 1.7, 1H), 8.69 (d, J=8. 0, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.21 (d, J=8.4, 1H), 7.84-7.88 (m, 1H), 7.78-7.80 (m, 1H), 7.58 (dd, J=8.8, 4.1, 1H), 8.06 (t, J=5.6, 1H), 4.24 (dt, J=8.0, 4.4, 1H), 3.50-3.41 (m, 2H), 3.16 (d, J=5.2, 1H), 2.31-2.48 (m, 2H), 1.79-1.85 (m, 2H), 1.71 (br s, 1H), 1.45-1.62 (m, 4H); MS (ESI) m/z 376.4 [M+1]++。
【０４０５】
（5.1.44 実施例44：6-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 6-(3-(メチルスルホニル)フェニル)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。DMF(4mL)中の水(0.6mL)に溶解した、6-ブロモ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例31.Bを参照されたい）(0.13g、0.40mmol)、(3-メチルスルホニル-フェニル)ボロン酸(0.094g、0.47mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物 (0.032g、0.039mmol)、及びリン酸カリウム(0.333g、1.57mmol)を一般的手順Cに従って反応させて、分取HPLC（10-100% アセトニトリル/水、60mL/分）によって精製し、表題化合物（0.038g、0.1mmol、24% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.38 (2, t), 7.29 (m, 1H), 5.75 (m, 1H), 3.29 (d, 3H), 2.00 (d, 3H); MS (ESI) m/z 395.4 [M+1]+。
【０４０６】
（5.1.45 実施例45：3-(1-フェニル-エチル)-5-キノリン-5-イル-3H-オキサゾロ[4,5-b]ピラジン-2-オンの合成）
A. 5-(キノリン-5-イル)ピラジン-2-アミン。キノリン-5-イルボロン酸(2.0g、11.5mmol)、5-ブロモピラジン-2-アミン(2.0g、11.5mmol))、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(252mg、0.34mmol)、1M 炭酸ナトリウム(35mL、35mmol)、及びジオキサン(120mL)を窒素下で100℃まで共に2時間加熱した。反応をペーストまで濃縮し、次いで水でトリチュレートした。残渣を濾過して、水でリンスし、暗褐色固体（2.2g、90% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (dd, J=4.1, 1.8, 1 H), 8.60 (d, J=7.8, 1 H), 8.24 (d, J=1.6, 1 H), 8.05 (m, 2 H), 7.81 (m, 1 H), 7.69 (d, J=5.9, 1 H), 7.53 (dd, J=8.6, 4.3, 1 H), 6.69 (s, 2 H); MS (ESI) m/z 223.3 [M+1]+。
【０４０７】
B. 5-キノリン-5-イル-1H-ピラジン-2-オン。5-(キノリン-5-イル)ピラジン-2-アミン(2.2g、10mmol)、及び亜硝酸ナトリウム（1.4g、20mmol）を共に添加して、氷浴で冷却した。濃硫酸（6mL）を混合物に添加した。反応を水浴中で50℃まで30分間ゆっくり加熱した。反応混合物を圧砕氷（50g）に注いで、1M NaOHでpHを7に調整した。生じる固体を濾過して、水でリンスし、次いで乾燥させて、褐色固体（1.4g、65% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (dd, J=4.3, 1.6, 1 H), 8.53 (d, J=8.6, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.06 (d, J=8.6, 1 H), 7.81 (m, 2 H), 7.69 (d, J=6.2, 1 H), 7.54 (dd, J=8.6, 3.9, 1 H); MS (ESI) m/z 224.4 [M+1]+。
【０４０８】
C. 3-ブロモ-5-キノリン-5-イル-1H-ピラジン-2-オン。5-キノリン-5-イル-1H-ピラジン-2-オン(600mg、2.6mmol)、N-ブロモスクシンイミド(480mg、2.6mmol)、及びDMF (7mL)を暗がりで室温にて3時間撹拌した。反応を減圧下で濃縮して、次いで水でトリチュレートした。混合物を濾過して、水でリンスし、次いで乾燥させ、褐色の固体（380mg、47% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (dd, J=4.1, 1.8, 1 H), 8.69 (d, J=8.6, 1 H), 7.92 (m, 2 H), 7.74 (dd, J=8.4, 7.2, 1 H), 7.58 (dd, J=7.0, 1.2, 1 H), 7.52 (dd, J=8.6, 4.3, 1 H); MS (ESI) m/z 304.0 [M+1]+。
【０４０９】
D. 3-(1-フェニル-エチルアミノ)-5-キノリン-5-イル-1H-ピラジン-2-オン。3-ブロモ-5-キノリン-5-イル-1H-ピラジン-2-オン(0.82g、2.7mmol)、1-フェニルエタンアミン(394mg、3.3mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(2mL)を130℃まで16時間、共に加熱した。反応を水、及びEtOAcでトリチュレートして、固体を与えた。混合物を濾過して、乾燥させ、暗褐色固体（0.74g、80% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (s, 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.29 (d, J=9.0, 1 H), 7.95 (d, J=8.6, 1 H), 7.70 (t, J=7.6, 1 H), 7.60 (d, J=7.4, 1 H), 7.55 (d, J=7.0, 1 H), 7.36 (d, J=3.9, 3 H), 7.28 (dd, J=7.8, 3.5, 1 H), 7.18 (dd, J=8.2, 3.9, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 5.03 (m, 1 H), 1.50 (d, J=6.6, 3 H); MS (ESI) m/z 343.1 [M+1]+。
【０４１０】
E. 3-(1-フェニル-エチル)-5-キノリン-5-イル-3H-オキサゾロ[4,5-b]ピラジン-2-オン。3-(1-フェニル-エチルアミノ)-5-キノリン-5-イル-1H-ピラジン-2-オン(50mg、0.15mmol)、1,1'-カルボニルジイミダゾール(470mg、1.5mmol)、及びジオキサン(5mL)を150℃まで20時間、圧力チューブにおいて共に加熱した。反応を、セライトを通して濾過して、EtOAcでリンスし、次いで濃縮した。残渣を、Biotageシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-100% 酢酸エチル）によって精製した。生成物画分を濃縮して、次いでエーテルでトリチュレートして、白色固体（28mg、52% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.73 (dd, J=4.1, 1.8, 1 H), 9.11 (s, 1 H), 9.09 (d, J=8.2, 1 H), 8.93 (d, J=8.6, 1 H), 8.66 (m, 1 H), 8.58 (dd, J=7.2, 1.4, 1 H), 8.31 (m, 2 H), 8.26 (dd, J=8.6, 4.3, 1 H), 8.17 (m, 2 H), 6.43 (q, J=7.0, 1 H), 2.71 (d, J=7.0, 3 H); MS (ESI) m/z 369.4 [M+1]+。
【０４１１】
（5.1.46 実施例46：6-(4-ヒドロキシフェニル)-1-イソプロピル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. (4-ブロモフェノキシ)トリイソプロピルシラン。4-ブロモフェノール(5.5g、32mmol)、イミダゾール(5.4g、80mmol)、及びジクロロメタン(200mL)を窒素下で撹拌した。トリイソプロピルシリルクロライド（8.1mL、38mmol）を添加して、反応を室温で3時間撹拌した。反応を水、1M水酸化ナトリウム、及び鹹水で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮し、無色油状物（10g、100% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 (d, J=9.0, 2H), 6.83 (d, J=9.0, 2H), 1.23 (dq, J=14.7, 7.3, 3H), 1.05 (d, J=7.4, 18H)。
【０４１２】
B. トリイソプロピル(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)シラン。(4-ブロモフェノキシ)トリイソプロピルシラン(10g、32mmol)、ビス(ピノコラート)ジボロン(8.1g、32mmol)、酢酸カリウム(9.4g、96mmol)、及びジオキサン(200mL)を共に添加して、真空下で脱ガスした。ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.7g、0.96mmol)を添加して、反応を窒素下で100℃まで20時間加熱した。室温に冷却したら、反応を、セライトを通して濾過して、酢酸エチルでリンスした。濾液を濃縮して、生じる材料を、Biotageシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-20% 酢酸エチル）を使用して精製し、無色油状物（10.1g、84% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (d, J=8.6, 2H), 6.87 (d, J=8.6, 2H), 1.27 (s, 15H), 1.05 (d, J=7.4, 18H)。
【０４１３】
C. 5-(4-(トリイソプロピルシリルオキシ)フェニル)ピラジン-2-アミン。トリイソプロピル(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェノキシ)シラン(1.1g、2.9mmol)、5-ブロモピラジン-2-アミン(507mg、2.9mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(64mg、0.087mmol)、1M 炭酸ナトリウム(8.7mL、8.7mmol)、及びジオキサン(10mL)を、Biotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において120℃にて10分間加熱した。反応を水、及び酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。生じる残渣を、Biotageシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-100% 酢酸エチル）を使用して精製し、褐色固体（0.8g、80% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.80 (d, J=8.6, 2H), 6.90 (d, J=8.6, 2H), 6.45 (s, 2H), 1.26 (q, J=7.4, 7.2, 3H), 1.08 (d, J=7.4, 18H); MS (ESI) m/z 344.4 [M+1]+。
【０４１４】
D. 3-ブロモ-5-(4-(トリイソプロピルシリルオキシ)フェニル)ピラジン-2-アミン。5-(4-(トリイソプロピルシリルオキシ)フェニル)ピラジン-2-アミン(1.6g、4.7mmol)、N-ブロモスクシンイミド(830mg、4.7mmol)、及びジメチルホルムアミド(10mL)を室温で1時間、共に撹拌した。反応を水、及び酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残渣を、Biotageシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-100% 酢酸エチル）を使用して精製し、暗い固体（1.1g、56% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.51 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.6, 2H), 6.93 (d, J=9.0, 2H), 6.75 (s, 2H), 1.21 - 1.31 (m, 3H), 1.08 (d, J=7.0, 18H); MS (ESI) m/z 422.4 [M+1]+。
【０４１５】
E. 3-ブロモ-N,N-ビス-boc-5-(4-(トリイソプロピルシリルオキシ)フェニル)ピラジン-2-アミン。3-ブロモ-5-(4-(トリイソプロピルシリルオキシ)フェニル)ピラジン-2-アミン(1.1g、2.6mmol)、ジ-t-ブチルジカルボナート(2.8g、13mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(32mg、0.26mmol)、及びアセトニトリル(30mL)を50℃まで2時間、共に加熱した。反応を濃縮して、次いでBiotageシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-20% 酢酸エチル）を使用して精製し、暗い油（1.6g、99% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.6, 2H), 7.42 (d, J=8.6, 2H), 1.38 (s, 18H), 1.20 - 1.30 (m, 3H), 1.04 (d, J=7.4, 18H)。
【０４１６】
F. 4-(6-ブロモ-5-(N,N-ビス-boc-アミノ)ピラジン-2-イル)フェノール。3-ブロモ-N,N-ビス-boc-5-(4-(トリイソプロピルシリルオキシ)フェニル)ピラジン-2-アミン(1.6g、2.6mmol)をテトラヒドロフラン（20mL）に溶解して、フッ化テトラブチルアンモニウム（0.68g、2.6mmol）を添加した。出発材料を消費したら（TLCによってモニター）、反応を水、及び酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。生じる残渣を、Biotageシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-50% 酢酸エチル）を使用して精製し、白色固体（1.1g、92% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.6, 2H), 6.93 (d, J=8.6, 2H), 1.38 (s, 18H)。
【０４１７】
G. 6-(4-ヒドロキシフェニル)-1-イソプロピル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。4-(6-ブロモ-5-(N,N-ビス-boc-アミノ)ピラジン-2-イル)フェノール(150mg、0.32mmol)、イソプロピルアミン(0.272mL、3.2mmol)、及びエタノール(2mL)をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において150℃にて3時間加熱した。反応を濃縮して、次いで水、及びエーテルでトリチュレートした。固体を濾過して、次いで逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の5-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。生成物画分を濃縮して、次いでエーテルでトリチュレートして、白色固体（14mg、16% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.83-7.88 (m, 2H), 6.85-6.89 (m, 2H), 4.60-4.69 (m, 1H), 1.55 (d, J=6.6, 6H); MS (ESI) m/z 271.3 [M+1]+; mp 323-324 ℃。
【０４１８】
（5.1.47 実施例47：1-(シクロペンチルメチル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 1-(シクロペンチルメチル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。4-(6-ブロモ-5-(N,N-ビス-boc-アミノ)ピラジン-2-イル)フェノール（実施例46.Fを参照されたい）(150mg、0.32mmol)、シクロプロピルメチルアミンハイドロクロライド(438mg、3.2mmol)、トリエチルアミン(0.5mL)、及びエタノール(2mL)をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において150℃にて3時間加熱した。反応を濃縮して、次いで水、及びエーテルでトリチュレートした。固体を濾過して、次いで逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の5-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。生成物画分を濃縮して、次いでエーテルでトリチュレートして、白色固体（25mg、25% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 6.86 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 1.65 (s, 5H), 1.52 (s, 2H), 1.34 (s, 2H); MS (ESI) m/z 311.3 [M+1]+; mp 296-297 ℃。
【０４１９】
（5.1.48 実施例48：6-(4-ヒドロキシフェニル)-1-イソブチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 6-(4-ヒドロキシフェニル)-1-イソブチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。4-(6-ブロモ-5-(N,N-ビス-boc-アミノ)ピラジン-2-イル)フェノール（実施例46.Fを参照されたい）(150mg、0.32mmol)、2-メチルプロパン-1-アミン(0.317mL、3.2mmol)、及びエタノール(2mL)をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において150℃にて3時間加熱した。反応を濃縮して、次いで水、及びエーテルでトリチュレートした。固体を濾過して、次いで逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の5-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。生成物画分を濃縮して、次いでエーテルでトリチュレートし、白色固体（21mg、23% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.83-7.86 (m, 2H), 6.84-6.88 (m, 2H), 3.68 (d, J=7.4, 2H), 2.24 (dt, J=13.7, 6.8, 1H), 0.92 (d, J=6.6, 6H); MS (ESI) m/z 285.5 [M+1]+; mp 290-291 ℃。
【０４２０】
（5.1.49 実施例49：6-(4-ヒドロキシフェニル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 6-(4-ヒドロキシフェニル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。4-(6-ブロモ-5-(N,N-ビス-boc-アミノ)ピラジン-2-イル)フェノール（実施例46.Fを参照されたい）(150mg、0.32mmol)、(テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)メタンアミン(368mg、3.2mmol)、及びエタノール(2mL)をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において150℃にて3時間加熱した。反応を濃縮して、次いで水、及びエーテルでトリチュレートした。固体を濾過して、次いで逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の5-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。生成物画分を濃縮して、次いでエーテルでトリチュレートし、白色固体（25mg、24% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.94 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.6, 2H), 6.87 (d, J=8.6, 2H), 3.73-3.82 (m, 3H), 3.69 (ddd, J=11.1, 3.7, 3.5, 1H), 3.35-3.40 (m, 1H), 3.25 (dd, J=11.3, 9.0, 1H), 2.10-2.18 (m, 1H), 1.74 (s, 1H), 1.63 (d, J=3.9, 1H), 1.39-1.49 (m, 1H), 1.26-1.35 (m, 1H); MS (ESI) m/z 327.5 [M+1]+; mp 271-272 ℃。
【０４２１】
（5.1.50 実施例50：1-(シクロヘキシルメチル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 1-(シクロヘキシルメチル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。4-(6-ブロモ-5-(N,N-ビス-boc-アミノ)ピラジン-2-イル)フェノール（実施例46.Fを参照されたい）(226mg、0.48mmol)、シクロヘキシルメタンアミン(629mg、4.8mmol)、及びエタノール(2mL)をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において150℃にて3時間加熱した。反応を濃縮して、次いで水、及びエーテルでトリチュレートした。固体を濾過して、次いで逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の5-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。生成物画分を濃縮して、次いでエーテルでトリチュレートし、白色固体（45mg、29% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.6, 2H), 6.87 (d, J=8.6, 2H), 3.71 (d, J=7.4, 2H), 1.89 (s, 1H), 1.58-1.69 (m, 6H), 1.17 (t, J=8.4, 3H), 0.98-1.08 (m, 2H); MS (ESI) m/z 325.4 [M+1]+; mp 302-303 ℃。
【０４２２】
（5.1.51 実施例51：5-(3-ヒドロキシフェニル)-3-(2-メトキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン）
A. 6-クロロ-N-(2-メトキシフェニル)-3-ニトロピリジン-2-アミン。2,6-ジクロロ-3-ニトロピリジン(3.0g、15.54mmol)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解して、-78℃まで冷却した。o-アニシジン（1.91g、15.54mmol）、及びジイソプロピルアミン（2.10g、16.31mmol）のテトラヒドロフラン（5mL）中の溶液を滴状に添加した。混合物を外界温度にて16時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して、水と酢酸エチル（3×）との間で分けて、有機物をプールし、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過し、減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を与えた。固体を酢酸エチル／ヘキサンでトリチュレートし、生じる沈殿物を濾過して、表題化合物（3.53g、81%）与えた。MS (ESI) m/z 280.1[M+1]+。
【０４２３】
B. 3-(6-(2-メトキシフェニルアミノ)-5-ニトロピリジン-2-イル)フェノール。6-クロロ-N-(2-メトキシ-フェニル)-3-ニトロピリジン-2-アミン(2.03g、7.27mmol)、3-ヒドロキシフェニルボロン酸(1.50g、10.90mmol)、パラジウム(II)アセテート(0.489g、0.727mmol)、1,1'-(ビス（ジ-tertブチル)ホスフィン)フェロセン(0.344g、0.727mmol)、及びリン酸カリウム(4.62g、21.81mmol)をジオキサン中で合わせて、窒素条件下で98℃まで16時間加熱した。出発材料が消費したら（TLCによってモニター）、反応混合物を、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を与えた。粗製材料を、Biotageシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の10-40% 酢酸エチル）を使用して精製し、表題化合物（1.48g、59%）を与えた。MS (ESI) m/z 338.4[M+1]+。
【０４２４】
C. 3-(5-アミノ-6-(2-メトキシフェニルアミノ)ピリジン-2-イル)フェノール。3-(6-(2-メトキシフェニル-アミノ)-5-ニトロピリジン-2-イル)フェノール(1.48g、4.39mmol)を氷酢酸（120mL）に溶解した。次いで、鉄の粉末（0.489g、8.78mmol）を添加して、溶液を80℃に加熱した。反応を、出発材料消費について、薄層クロマトグラフィーによってモニターした。2時間後、溶液を冷却して、セライトを通して濾過して、減圧下で濃縮した。生じる油を炭酸水素ナトリウム溶液と酢酸エチルとの間で分けた（3×）。有機物を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去し、表題化合物（1.15g、85%）を与えた。MS (ESI) m/z 308.4[M+1]+。
【０４２５】
D. 5-(3-ヒドロキシフェニル)-3-(2-メトキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン。3-(5-アミノ-6-(2-メトキシフェニルアミノ)ピリジン-2-イル)フェノール(1.08g、3.51mmol)、及び尿素(0.528g、8.79mmol)を一般的手順Cに従って反応させた。粗生成物を、逆相分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の5-65% アセトニトリル+ 0.1% TFA、39分にわたって）によって精製し、表題化合物（0.056g、5%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.28 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 7.51 (t, J=8.1, 2H), 7.42 (t, J=8.1, 2H), 7.23 (m, 3H), 7.12 (m, 2H), 6.70 (d, J=7.80, 1H), 3.73 (s, 3H); MS (ESI) m/z 334.0 [M+1]+; mp 240-242 ℃。
【０４２６】
（5.1.52 実施例52：4-(3-(3-メトキシベンジル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロオキサゾロ[5,4-b]ピラジン-5-イル)-N-メチルベンズアミドの合成）
A. メチル4-(5-アミノピラジン-2-イル)ベンゾアート。4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(1.8g、9.7mmol)、5-ブロモピラジン-2-アミン(1.8g、9.7mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(213mg、0.29mmol)、1M 炭酸ナトリウム(29mL、29mmol)、及びジオキサン(100mL)を窒素下で100℃まで16時間、共に加熱した。反応を、セライトを通して濾過して、次いで水、及び酢酸エチルと共に添加し、固体を与えた。固体を濾過して、乾燥させ、黒い固体（1.1g、50% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.99 (s, 3H), 6.78 (s, 2H), 3.86 (s, 3H); MS (ESI) m/z 230.4 [M+1]+。
【０４２７】
B. 4-(5-ヒドロキシピラジン-2-イル)安息香酸。メチル4-(5-アミノピラジン-2-イル)ベンゾアート(1.1g、4.8mmol)、及び亜硝酸ナトリウム（6.6g、9.6mmol）を氷浴で合わせて、冷却した。濃硫酸（6mL）を混合物に添加した。反応を水浴中で30分間50℃までゆっくり加熱した。反応混合物を圧砕氷（50g）に注いで、水性混合物を1M水酸化ナトリウムでpH 7に調整した。生じる固体を濾過して、水でリンスし、次いで乾燥させ、褐色の固体（0.4g、36% 収率）として生成物を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.05 (d, J=8.2, 2H), 7.87 (d, J=7.8, 2H); MS (ESI) m/z 217.1 [M+1]+。
【０４２８】
C. 4-(5-ヒドロキシピラジン-2-イル)-N-メチルベンズアミド。4-(5-ヒドロキシピラジン-2-イル)安息香酸(0.4g、1.8mmol)、メチルアミンハイドロクロライド(149mg、2.2mmol)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N'N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸(824mg、2.2mmol)、トリエチルアミン(0.8mL、1mmol)、及びジメチルホルムアミド(20ml)を室温で16時間、共に撹拌した。反応を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の5-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。生成物画分を濃縮し、褐色固体（250mg、59% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.46 (q, J=4.4, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.13 (m, 1H), 7.93-7.99 (m, 2H), 7.86-7.91 (m, 2H), 2.79 (d, J=4.7, 3H); MS (ESI) m/z 230.4 [M+1]+。
【０４２９】
D. 4-(6-ブロモ-5-ヒドロキシピラジン-2-イル)-N-メチルベンズアミド。4-(5-ヒドロキシピラジン-2-イル)-N-メチルベンズアミド(250mg、1.1mmol)、及びN-ブロモスクシンイミド(233mg、1.3mmol)のDMF(4mL)中の溶液を、暗がりで室温にて30分間撹拌した。反応を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の5-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。生成物画分を濃縮し、褐色固体（195mg、58% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.49 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.90 (s, 4H), 2.79 (d, J=3.9, 3H); MS (ESI) m/z 308.1 [M+1]+。
【０４３０】
E. 4-(5-ヒドロキシ-6-(3-メトキシベンジルアミノ)ピラジン-2-イル)-N-メチルベンズアミド。4-(6-ブロモ-5-ヒドロキシピラジン-2-イル)-N-メチルベンズアミド(195mg、0.63mmol)、3-メトキシ-ベンジルアミン(130mg、0.95mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(2mL)、及びジメチルスルホキシド(1mL)を130℃まで16時間、共に加熱した。反応を水、及び酢酸エチルでトリチュレートして、固体を与えた。混合物を濾過して、乾燥させ、暗褐色固体（101mg、44% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H), 7.88 (d, J=7.8, 3H), 7.78-7.84 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.22 (t, J=7.6, 1H), 6.97-7.03 (m, 2H), 6.78 (d, J=7.8, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.77-2.81 (m, 3H); MS (ESI) m/z 365.3 [M+1]+。
【０４３１】
F. 4-(3-(3-メトキシベンジル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロオキサゾロ[5,4-b]ピラジン-5-イル)-N-メチルベンズアミド。4-(5-ヒドロキシ-6-(3-メトキシベンジルアミノ)ピラジン-2-イル)-N-メチルベンズアミド(100mg、0.27mmol)、1,1'-カルボニルジイミダゾール(445mg、2.7mmol)、及びジオキサン(2mL)を150℃にて16時間、封管において共に加熱した。反応を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の5-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。生成物画分を濃縮し、白色固体（27mg、25% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.51-8.59 (m, 1H), 8.15 (d, J=8.5, 2H), 7.95 (d, J=8.5, 2H), 7.26-7.33 (m, 1H), 7.04-7.12 (m, 2H), 6.89 (dd, J=7.8, 2.9, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.81 (d, J=4.4, 3H); MS (ESI) m/z 391.0 [M+1]+; mp 168-169 ℃。
【０４３２】
（5.1.53 実施例53：1-シクロペンチル-6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 1-シクロペンチル-6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。4-(6-ブロモ-5-(N,N-ビス-Boc-アミノ)ピラジン-2-イル)フェノール（実施例46.Fを参照されたい）(200mg、0.43mmol)、シクロペンチルアミン(365mg、4.3mmol)、及びエタノール(2mL)をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において150℃にて4時間加熱した。反応を濃縮して、次いでBiotageシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル中の0-10% メタノール）を使用して精製し、白色固体（46mg、36% 収率）を与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.70 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.8, 2H), 6.86 (d, J=8.5, 2H), 4.75-4.86 (m, 1H), 2.14 - 2.28 (m, 2H), 1.90-2.04 (m, 4H), 1.60-1.73 (m, 2H); MS (ESI) m/z 297.3 [M+1]+; mp 299-301 ℃。
【０４３３】
（5.1.54 実施例54：1-シクロヘキシル-6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 1-シクロヘキシル-6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。4-(6-ブロモ-5-(N,N-ビス-boc-アミノ)ピラジン-2-イル)フェノール（実施例46.Fを参照されたい）(200mg、0.43mmol)、シクロヘキシルアミン(425mg、4.3mmol)、及びエタノール(2mL)をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において150℃にて4時間加熱した。反応を濃縮して、次いでBiotageシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル中の0-10% メタノール）を使用して精製し、白色固体（50mg、37% 収率）を与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.5, 2H), 6.87 (d, J=8.5, 2H), 4.24 (t, J=11.9, 1H), 2.25 - 2.39 (m, 2H), 1.76 - 1.90 (m, 6H), 1.30 - 1.43 (m, 2H); MS (ESI) m/z 311.5 [M+1]+; mp 318-320℃。
【０４３４】
（5.1.55 実施例55：4-(3-(シクロヘキシルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンズアミドの合成）
A. 6-ブロモ-N2-(シクロヘキシルメチル)ピラジン-2,3-ジアミン。3,5-ジブロモピラジン-2-アミン(5.0g、19.92mmol)、及びシクロヘキシルメタンアミン(3.25mL、24.90mmol)をn-ブタノール溶液(120mL)に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（8.34mL、47.88mmol）を混合物に添加して、撹拌した反応を130℃にて2日間加熱した。出発材料が完全に消費したら（LCMSによってモニター）、反応を室温に冷却させ、揮発性物質を減圧下で除去した。半固体油を酢酸エチルに溶解して、超音波処理すると共にヘキサンからトリチュレートした。沈殿物を濾過し、表題化合物（4.85g、86%）を与えた。MS (ESI) m/z 285.0[M]+、287.2[M+2]+。
【０４３５】
B. 6-ブロモ-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。6-ブロモ-N2-(シクロヘキシルメチル)ピラジン-2,3-ジアミン(4.85g、17.01mmol)をTHF（50mL）に溶解し、1,1'-カルボニルジイミダゾール(3.45g、21.26mmol)を添加して、反応溶液を4つの異なるバイアルに分けた。それぞれの画分をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において120℃にて30分間加熱した。反応した画分を合わせて、減圧下で濃縮した。粗製材料を最小のDMFに溶解して、脱イオン水で沈殿させ、一方で超音波処理した。濾過した生成物を真空オーブンにおいて60℃にて一晩乾燥させ、表題化合物（4.72g、89%）を与えた。MS (ESI) m/z 311.3[M]+, 313.5 [M+2]+。
【０４３６】
C. 4-(3-(シクロヘキシルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンズアミド。6-ブロモ-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン(200mg、0.64mmol)、(4-アミノカルボニルフェニル)ボロン酸(128mg、0.77mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン(53mg、0.06mmol)、及びリン酸カリウム(550mg、2.58mmol)のDMF(15mL)、及び水(1mL)溶液を一般的手順Bに従って反応させた。生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の30-100% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。所望の画分を原体積のおよそ1/3まで濃縮し、炭酸カリウム（1.75M）で処理した。所望の生成物を減圧濾過によって収集し、水で洗浄して、高真空下で乾燥させ、白い飛散性散剤として表題化合物（35mg、15% 収率）を提供した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.19 (d, J=8.7, 2H), 8.06 (d, J=8.7, 2H), 7.51 (s, 2H), 3.82 (d, J=8.7, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.76 (m, 5H), 1.26 (m, 5H); MS (ESI) m/z 352.2 [M+1]+; mp 293-295 ℃。
【０４３７】
（5.1.56 実施例56：メチル4-(3-(シクロヘキシルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンゾアートの合成）
A. メチル4-(3-(シクロヘキシルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンゾアート。6-ブロモ-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例55.Bを参照されたい）(1.0g、3.22mmol)、(4-メトキシカルボニルフェニル)ボロン酸(0.77g、3.87mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン(263mg、0.32mmol)、及びリン酸カリウム(2.73g、12.88mmol)のDMF(30mL)、及び水(4mL)溶液を一般的手順Bに従って反応させた。生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の30-100% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。所望の画分を原体積のおよそ1/3まで濃縮し、炭酸カリウム（1.75M）で処理した。所望の生成物を、減圧濾過によって収集し、水で洗浄して、高真空下で乾燥させ、白い飛散性散剤として表題化合物（360mg、31% 収率）を提供した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.27 (d, J=8.7, 2H), 8.15 (d, J=8.7, 2H), 3.83 (d, J=6.9, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.76 (m, 5H), 1.26 (m, 5H); MS (ESI) m/z 367.2 [M+1]+; mp 253-255 ℃。
【０４３８】
（5.1.57 実施例57：1-(シクロヘキシルメチル)-6-(ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 1-(シクロヘキシルメチル)-6-(ピリジン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。6-ブロモ-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例55.Bを参照されたい）(0.250g、0.80mmol)、ピリジン-4-ボロン酸(0.118g、0.96mmol)、及び[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体を、一般的手順Bに従って、ジクロロメタン(1：1)(0.065g、0.08mmol)、リン酸カリウム(0.678g、3.2mmol)、水(2ml)、及びジメチルホルムアミド(10mL)と反応させた。溶液を減圧下で濃縮して、Biotageシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の0-10% メタノール）を使用して精製した。生成物を含む画分を濃縮して、メタノールから再結晶して得た（0.057g、23% 収率）。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.62 (m, 3H), 8.08 (m, 2H), 3.87 (d, J=7.5, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.75 (m, 5H), 1.28 (m, 6H); MS (ESI) m/z 310.4 [M+1]+; mp 267-269 ℃。
【０４３９】
（5.1.58 実施例58：4-(3-(シクロヘキシルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)-N-メチルベンズアミドの合成）
A. 4-(3-(シクロヘキシルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)-N-メチルベンズアミド。6-ブロモ-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例55.Bを参照されたい）(200mg、0.64mmol)、[4-(N-メチルアミノ-カルボニル)フェニル]ボロン酸(139mg、0.77mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン(53mg、0.06mmol)、及びリン酸カリウム(550mg、2.58mmol)のDMF(15mL)、及び水(1mL)溶液を一般的手順Bに従って反応させた。生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の30-100% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。所望の画分を原体積のおよそ1/3まで濃縮し、炭酸カリウム（1.75M）で処理した。所望の生成物を減圧濾過によって収集し、水で洗浄して、高真空下で乾燥させ、所望の生成物（85mg、36% 収率）を提供した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.19 (d, J=8.4, 2H), 8.02 (d, J=8.4, 2H), 3.83 (d, J=6.9, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.00 (m, 1H), 1.76 (m, 5H), 1.26 (m, 5H); MS (ESI) m/z 366.3 [M+1]+; mp 273-275 ℃。
【０４４０】
（5.1.59 実施例59：1-(シクロヘキシルメチル)-6-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 1-(シクロヘキシルメチル)-6-(4-(ヒドロキシメチル)フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。6-ブロモ-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例55.Bを参照されたい）(200mg、0.64mmol)、4-(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸(118mg、0.77mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン(53mg、0.06mmol)、及びリン酸カリウム(550mg、2.58mmol)のDMF(15mL)、及び水(1mL)溶液を一般的手順Bに従って反応させた。生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の30-100% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。所望の画分を原体積のおよそ1/3まで濃縮し、炭酸カリウム（1.75M）で処理した。生じる固体を減圧濾過によって収集し、水で洗浄して、高真空下で乾燥させ、所望の生成物（66mg、30% 収率）を提供した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.4, 2H), 7.42 (d, J=8.4, 2H), 5.22 (t, J=5.6, 1H), 4.53 (d, J=8.4, 2H), 3.73 (J=5.6, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.67 (m, 5H), 1.17 (m, 5H); MS (ESI) m/z 339.1 [M+1]+; mp 275-277 ℃。
【０４４１】
（5.1.60 実施例60：1-(シクロヘキシルメチル)-6-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 1-(シクロヘキシルメチル)-6-(ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。6-ブロモ-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例55.Bを参照されたい）(0.250g、0.80mmol)、及びピリジン-3-ボロン酸(0.098g、0.80mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.028g、0.004mmol)、炭酸ナトリウム(4.5mL、1Mの水溶液)、及びアセトニトリル(4.5mL)を一般的手順B3に従って反応させた。溶液を減圧下で濃縮して、生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の5-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。きれいな生成物を含む画分を炭酸カリウムで中和して、酢酸エチルで抽出して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮して、真空下で乾燥させて与える（0.069g、28% 収率）。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 9.15 (d, J=2.1, 1H), 8.54 (m, 1H), 8.47 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 3.85 (d, J=7.2, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.74 (m, 5H) 1.27 (m, 5H); MS (ESI) m/z 310.4 [M+1]+; mp 205 ℃。
【０４４２】
（5.1.61 実施例61：3-(3-(シクロヘキシルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンゾニトリルの合成）
A. 3-(3-(シクロヘキシルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンゾニトリル。6-ブロモ-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例55.Bを参照されたい）(1.0g、3.22mmol)、3-シアノフェニルボロン酸(0.57g、3.87mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン(263mg、0.32mmol)、及びリン酸カリウム(2.73g、12.88mmol)のDMF(30mL)、及び水(4mL)溶液を一般的手順Bに従って反応させた。生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の30-100% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。所望の画分を原体積のおよそ1/3まで濃縮し、炭酸カリウム（1.75M）で処理した。生じる固体を減圧濾過によって収集し、水で洗浄して、高真空下で乾燥させ、所望の生成物（164mg、16% 収率）を提供した。 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.46 (d, J=7.8, 1H), 7.95 (d, J=7.2, 1H), 7.78 (d, J=7.2, 2H), 3.82 (d, J=8.4, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.76 (m, 5H), 1.26 (m, 5H); MS (ESI) m/z 334.2 [M+1]+; mp 228-230 ℃。
【０４４３】
（5.1.62 実施例62：1-(シクロヘキシルメチル)-6-(1H-インドール-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 1-(シクロヘキシルメチル)-6-(1H-インドール-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。6-ブロモ-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例55.Bを参照されたい）(0.250g、0.80mmol)、インドール-5-ボロン酸(0.155g、0.96mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.092g、0.08mmol)、重炭酸ナトリウム(0.268g、3.2mmol)、水(2ml)、及びエチレングリコールジメチルエーテル(10mL)を一般的手順B2に従って反応させた。生成物を反応から沈殿させ、濾過して、乾燥させて与えた（0.048g、17% 収率）。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.9 (s, 1H), 11.2 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.79 (dd, J=1.5, 8.4, 2H), 7.50 (d, J=8.4, 1H), 7.40 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.76 (d, J=6.9, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.69 (m, 5H), 1.18 (m, 5H); MS (ESI) m/z 348.4 [M+1]+ ; mp 343-346 ℃。
【０４４４】
（5.1.63 実施例63：4-(3-(シクロヘキシルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)-N-イソプロピルベンズアミドの合成）
A. 4-(3-(シクロヘキシルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)安息香酸。メチル4-(3-(シクロヘキシルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)安息香酸（実施例56.Aを参照されたい）(350mg、0.95mmol)の1N 水酸化リチウム(4.5mL)、及びテトラヒドロフラン(4.5mL)中の溶液を室温にて19時間撹拌させた。反応終了後、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣を1N塩酸で処理して、超音波処理した。生じる沈殿物を減圧濾過によって収集して、高真空下で乾燥させ、褐色固体として表題化合物（300mg、90% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 353.3[M+1]+。
【０４４５】
B. 4-(3-(シクロヘキシルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)-N-イソプロピルベンズアミド。4-(3-(シクロヘキシルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)安息香酸(150mg、0.42mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(47μL、0.55mmol)、及びベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロリン酸(243mg、0.55mmol)のDMF溶液(3mL)を室温にて19時間撹拌させた。粗生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の30-100% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。所望の画分を原体積のおよそ1/3まで濃縮し、炭酸カリウム（1.75M）で処理した。生じる固体を減圧濾過によって収集し、水で洗浄して、高真空下で乾燥させ、褐色固体として所望の生成物（42mg、25% 収率）を提供した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.5, 1H), 8.20 (d, J=8.4, 2H), 8.03 (d, J=8.4, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.83 (d, J=8.9, 1H), 2.01 (m, 1H), 1.76 (m, 5H), 1.25 (d, J=9.0, 6H), 1.16 (m, 5H); MS (ESI) m/z 394.2 [M+1]+; mp 264-268 ℃。
【０４４６】
（5.1.64 実施例64：1-(2-ヒドロキシエチル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 1-(2-ヒドロキシエチル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。4-(6-ブロモ-5-(N,N-ビス-boc-アミノ)ピラジン-2-イル)フェノール（実施例46.Fを参照されたい）(200mg、0.43mmol)、エタノールアミン(262mg、4.3mmol)、及びエタノール(2mL)をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において150℃にて4時間加熱した。反応を濃縮して、次いで水中の10% メタノールでトリチュレートして、白色固体（50mg、42% 収率）を与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.68 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.8, 2H), 6.86 (d, J=8.8, 2H), 4.88 (t, J=5.9, 1H), 3.93 (t, J=5.8, 4H), 3.76 (q, J=6.1, 4H); MS (ESI) m/z 273.3 [M+1]+; mp 308-310 ℃。
【０４４７】
（5.1.65 実施例65：1-(シクロヘキシルメチル)-6-(1H-インドール-6-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 1-(シクロヘキシルメチル)-6-(1H-インドール-6-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。6-ブロモ-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例55.Bを参照されたい）(0.250g、0.80mmol)、インドール-6-ボロン酸(0.155g、0.96mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.092g、0.08mmol)、重炭酸ナトリウム(0.268g、3.2mmol)、水(2ml)、及びエチレングリコールジメチルエーテル(10mL)を一般的手順B2に従って反応させた。生成物を反応から沈殿させ、濾過して、乾燥させて与えた（0.088g、32% 収率）。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 11.94 (s, 1H), 11.27 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.68 (dd, J=15.0, 8.4, 2H), 7.42 (m, 1H) 6.46 (s, 1H) 3.76 (d, J=7.2, 1H) 1.93 (m, 1H) 1.69 (m, 5H) 1.18 (m, 5H); MS (ESI) m/z 348.4 [M+1]+; mp 359-363 ℃。
【０４４８】
（5.1.66 実施例66：3-(3-(シクロヘキシルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンズアミドの合成）
A. 3-(3-(シクロヘキシルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンズアミド。6-ブロモ-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例55.Bを参照されたい）(500mg、1.6mmol)、3-アミノカルボニルフェニルボロン酸(318mg、1.93mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン(131mg、0.16mmol)、及びリン酸カリウム(1.35g、6.4mmol)のDMF(30mL)、及び水(4mL)溶液を一般的手順Bに従って反応させた。生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の30-100% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。所望の画分を原体積のおよそ1/3まで濃縮し、炭酸カリウム（1.75M）で処理した。所望の生成物を減圧濾過によって収集し、水で洗浄して、高真空下で乾燥させ、褐色固体として所望の生成物（272mg、48% 収率）を提供した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.16 (d, J=8.4, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.89 (d, J=7.4, 1H), 7.58 (t, J=8.0, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.74 (d, J=7.2, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.67 (m, 5H), 1.17 (m, 5H); MS (ESI) m/z 352.2 [M+1]+。
【０４４９】
（5.1.67 実施例67：6-(4-(アミノメチル)フェニル)-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. tert-ブチル4-(3-(シクロヘキシルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンジルカルバメート。6-ブロモ-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例55.Bを参照されたい）(200mg、0.64mmol)、[4-(N-boc-アミノメチル)フェニル]ボロン酸(195mg、0.77mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン(53mg、0.06mmol)、及びリン酸カリウム(550mg、2.58mmol)のDMF(15mL)、及び水(1mL)溶液を一般的手順Bに従って反応させた。生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の30-100% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。所望の画分を原体積のおよそ1/3まで濃縮し、炭酸カリウム（1.75M）で処理した。所望の生成物を減圧濾過によって収集し、水で洗浄して、高真空下で乾燥させ、表題化合物を提供した。生成物を、更に精製、又は特性付けることなく次の工程に直接使用した。MS (ESI) m/z 438.1[M+1]+。
【０４５０】
B. 6-(4-(アミノメチル)フェニル)-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。tert-ブチル4-(3-(シクロヘキシルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンジルカルバメートを塩化メチレン（2mL）中のTFA（2mL）で室温にて4時間処理した。生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の30-100% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。所望の画分を原体積のおよそ1/3まで濃縮し、炭酸カリウム（1.75M）で処理した。所望の生成物を減圧濾過によって収集し、水で洗浄して、高真空下で乾燥させ、褐色固体として所望の生成物（2工程にわたって42mg、19%収率）を提供した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.0, 2H), 7.40 (d, J=8.4, 2H), 7.75 (s, 2H), 3.68 (d, J=7.2, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.65 (m, 5H), 1.16 (m, 5H); MS (ESI) m/z 339.1 [M+1]+。
【０４５１】
（5.1.68 実施例68：6-(4-ヒドロキシフェニル)-1-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. tert-ブチルピリジン-4-イルメチルカルバメート。4-(アミノメチル)ピリジン(1.08g、10mmol)を2-プロパノール(20mL)と共に添加し、ジ-tert-ブチルジカルボナート(2.4g、11mmol)を添加して、室温で1時間撹拌した。反応を油まで濃縮して、更に精製することなく使用した。MS (ESI) m/z 209.3[M+1]+。
【０４５２】
B. ヨウ化4-((tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル)-1-メチルピリジニウム。tert-ブチルピリジン-4-イルメチルカルバメート(2.08g、10mmol)をアセトニトリル(8mL)と、続いてヨードメタン(0.94mL、15mmol)と共に添加した。反応をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において100℃にて10分間加熱した。反応を紫の残渣まで濃縮して、更に精製することなく使用した。MS (ESI) m/z 223.4[M+1]+。
【０４５３】
C. (1-メチルピペリジン-4-イル)メタンアミンハイドロクロライド。ヨウ化4-((tert-ブトキシカルボニルアミノ)-メチル)-1-メチルピリジニウム(3.5g、10mmol)をメタノール(200mL)に溶解して、白金(IV)オキシド(200mg)を添加した。反応を20時間40psiの水素下でParr水素化装置において振盪した。反応を濃縮して、次いで酢酸エチル、及び水で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、油まで濃縮した。油をジオキサン中の4N塩酸で処理して、アミンを与えた。反応を濃縮して、次いで酢酸エチル中の20% メタノールでトリチュレートして、白色固体（3工程にわたって1.2g、75%収率）を与えた。MS (ESI) m/z 128.9[M+1]+。
【０４５４】
D. 6-(4-ヒドロキシフェニル)-1-((1-メチルピペリジン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。4-(6-ブロモ-5-(N,N-ビス-boc-アミノ)ピラジン-2-イル)フェノール（実施例46.Fを参照されたい）(200mg、0.43mmol)、(1-メチルピペリジン-4-イル)メタンアミンハイドロクロライド(262mg、4.3mmol)、トリエチルアミン(1mL)、及びエタノール(2mL)をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において150℃にて4時間加熱した。反応を濃縮して、次いで水中の10% メタノールでトリチュレートして、白色固体（50mg、37% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.69 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.6, 2H), 6.87 (d, J=8.6, 2H), 3.74 (d, J=7.4, 2H), 2.72 (d, J=11.3, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.74-1.85 (m, 3H), 1.58 (d, J=10.9, 2H), 1.22-1.33 (m, 2H); MS (ESI) m/z 340.1 [M+1]+; mp 292-294 ℃。
【０４５５】
（5.1.69 実施例69：4-(3-(シクロヘキシルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンゾニトリルの合成）
A. 4-(3-(シクロヘキシルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンゾニトリル。6-ブロモ-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例55.Bを参照されたい）(0.500g、1.61mmol)、4-シアノフェニル-ボロン酸(0.283g、1.93mmol)、ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体を、一般的手順Bに従って、ジクロロメタン(1：1)(0.132g、0.161mmol)、リン酸カリウム(1.37g、6.44mmol)、水(2ml)、及びジメチルホルムアミド(10mL)と反応させた。溶液を減圧下で濃縮して、生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の5-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。きれいな生成物を含む画分を炭酸カリウムで中和して、酢酸エチルで抽出して、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、真空下で乾燥させ、生成物（0.144g、27% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H) 8.23 (d, J=7.2, 2H), 7.95 (d, J=8.0, 2H), 3.72 (d, J=7.2, 2H), 3.85 (d, J=7.2, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.67 (m, 5H) 1.18 (m, 5H); MS (ESI) m/z 334.4 [M+1]+; mp 255-257 ℃。
【０４５６】
（5.1.70 実施例70：1-((1S,4S)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 1-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。4-(6-ブロモ-5-(N,N-ビス-boc-アミノ)ピラジン-2-イル)フェノール（実施例46.Fを参照されたい）(200mg、0.43mmol)、(1s,4s)-4-アミノシクロヘキサノールハイドロクロライド(0.65g、4.3mmol)、トリエチルアミン(1mL)、及びエタノール(2mL)をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において150℃にて4時間加熱した。反応を濃縮して、次いで水中の10% メタノールでトリチュレートして、白色固体（50mg、37% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.6, 2H), 6.83-6.87 (m, 2H), 4.46 (s, 1H), 4.23 (t, J=12.1, 1H), 3.90 (s, 1H), 2.74-2.84 (m, 2H), 1.82 (d, J=14.8, 2H), 1.54-1.61 (m, 2H), 1.49 (d, J=18.0, 2H); MS (ESI) m/z 327.1 [M+1]+; mp 328-338 ℃。
【０４５７】
（5.1.71 実施例71：1-(シクロヘキシルメチル)-6-(ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 1-(シクロヘキシルメチル)-6-(ピリジン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。6-ブロモ-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例55.Bを参照されたい）(0.200g、0.643mmol)2-(トリメチルスタンニル)ピリジン(0.101g、1.93mmol)、ヨウ化銅(I)(0.008g、0.01mmol)、及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)をトリエチルアミン（5mL）に添加した。生じる溶液をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において120℃にて30分間反応させた。溶液を減圧下で濃縮して、生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の5-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。きれいな生成物を含む画分を炭酸カリウムで中和し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過し、濃縮して、真空下で乾燥させて与えた（0.032g、16% 収率）。1H NMR（400 MHz, DMSO-d6) δ 8.85 (s, 1H), 8.60 (d, J=4, 1H), 8.29 (d, J=8.0, 1H), 7.94(m, 1H), 7.40 (m, 1H), 3.87(d, J=7.2, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.74 (m, 5H), 1.28 (m, 5H); MS (ESI) m/z 334.4 [M+1]+; mp 194-196 ℃。
【０４５８】
（5.1.72 実施例72：4-(3-(シクロヘキシルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)-N-エチルベンズアミドの合成）
A. 4-(3-(シクロヘキシルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)-N-エチルベンズアミド。4-[3-(シクロヘキシルメチル)-2-オキソ-4-イミダゾリノ[4,5-e]ピラジン-5-イル]安息香酸（実施例63.A.を参照されたい）(150mg、0.42mmol)、エチルアミン(2.0MのMeOH、276μL、0.55mmol)、及びベンゾトリアゾール-1-イルオキシ-トリス(ジメチルアミノ)-ホスホニウムヘキサフルオロリン酸(243mg、0.55mmol)のジメチルホルムアミド(3mL)溶液を室温にて19時間撹拌させた。粗生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の30-100% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。所望の画分を原体積のおよそ1/3まで濃縮して、1.75Mの炭酸カリウムで処理した。所望の生成物を減圧濾過によって収集し、水で洗浄して、高真空下で乾燥させ、褐色固体として表題化合物（8mg、5% 収率）を提供した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.18 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.35 (d, J=7.5, 1H), 8.20 (d, J=8.4, 2H), 8.03 (d, J=8.4, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.83 (d, J=8.9, 1H), 2.01 (m, 2H), 1.76 (m, 5H), 1.25 (m, 3H), 1.16 (m, 5H); MS (ESI) m/z 380.1 [M+1]+。
【０４５９】
（5.1.73 実施例73：1-(シクロヘキシルメチル)-6-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 1-(シクロヘキシルメチル)-6-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。メチル4-(3-(シクロヘキシルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンゾアート（実施例56.Aを参照されたい）(0.075g、0.205mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解して、-78℃まで冷却した。メチルマグネシウムブロミド(1.4Mのトルエン/テトラヒドロフラン溶液、0.410mL、0.410mmol)を添加して、反応を-78℃にて3時間撹拌した。反応は、完全ではなく、さらなるメチルマグネシウムブロミド(1.4Mのトルエン/テトラヒドロフラン溶液、0.410mL、0.410mmol)を添加した。更に2時間後、反応を水でクエンチして、塩化メチレンで抽出した。生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の30-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、40分にわたって）を使用して精製した。所望の材料を含む画分を合わせて、減圧下で濃縮した。残渣を熱いDMSOに溶解して、水を添加して沈澱を誘導した。固体を濾過して、水で洗浄して、真空下で乾燥させ、表題化合物（0.055g、0.150mmol、73% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.6, 2H), 7.57 (d, J=8.6, 2H), 4.95 - 5.14 (m, 1H), 3.73 (d, J=7.0, 2H), 1.84 - 1.96 (m, 1H), 1.54 - 1.72 (m, 5H), 1.45 (s, 6H), 1.12 - 1.22 (m, 3H), 0.98 - 1.09 (m, 2H); MS (ESI) m/z 367.3 [M+1]+; mp 226-228 ℃。
【０４６０】
（5.1.74 実施例74：1-(シクロヘキシルメチル)-6-(4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 1-(シクロヘキシルメチル)-6-(4-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。6-ブロモ-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例55.Bを参照されたい）(0.300g、0.96mmol)、4-ヒドロキシ-2-メチルフェニルボロン酸(0.175g、1.15mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン(78mg、0.096mmol)、及びリン酸カリウム(814mg、3.84mmol)のDMF(20mL)、及び水(4mL)溶液を一般的手順Bに従って反応させた。生成物を逆相調整用HPLC（H2O + 0.1% TFA中の30-100% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。所望の画分を飽和炭酸水素ナトリウムで濃縮して、中和した。生成物を酢酸エチルで抽出して、高真空下で乾燥させ、表題化合物（152mg、47% 収率）を提供した。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (s, 1H), 9.52 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.21 (d, J=8.2, 1H), 6.64-6.75 (m, 2H), 3.66 (d, J=7.4, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.81-1.94 (m, 1H), 1.54-1.70 (m, 5H), 1.09-1.19 (m, 3H), 0.93-1.05 (m, 2H); MS (ESI) m/z 339.3 [M+1]+; mp 212-214 ℃。
【０４６１】
（5.1.75 実施例75：4-(3-(シクロヘキシルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)安息香酸の合成）
A. 4-(3-(シクロヘキシルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)安息香酸。6-ブロモ-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例55.Bを参照されたい）(0.300g、0.96mmol)、4-カルボキシフェニルボロン酸(0.192g、1.15mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン(79mg、0.096mmol)、及びリン酸カリウム(814mg、3.84mmol)のDMF(20mL)、及び水(4mL)溶液を一般的手順Bに従って反応させた。生成物を逆相調整用HPLC（H2O + 0.1% TFA中の30-100% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。所望の材料を含む画分を減圧下で合わせて、濃縮した。残渣を熱いDMSOに溶解して、水を添加して、沈澱を誘導した。固体を濾過して、水で洗浄して、乾燥させ、表題化合物（0.047g、14% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 8.14 (d, J= 8.4, 2H), 8.03 (d, J=8.4, 2H), 3.74 (d, J=7.4, 2H), 1.86-1.97 (m, 1H), 1.54-1.72 (m, 6H), 1.13-1.23 (m, 4H), 0.99-1.10 (m, 2H); MS (ESI) m/z 353.3 [M+1]+; mp ＞350 ℃。
【０４６２】
（5.1.76 実施例76：6-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 6-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(2-メトキシエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。4-(6-ブロモ-5-(N,N-ビス-boc-アミノ)ピラジン-2-イル)フェノール（実施例46.Fを参照されたい）(200mg、0.4mmol)、2-メトキシエチルアミン(0.27g、4mmol)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(4mL)をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において150℃にて10分間加熱した。反応を水、及び酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮して、次いで逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の5-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。生成物画分を濃縮して、次いでエーテルでトリチュレートして、白色固体（35mg、29% 収率）を与えた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.6, 2H), 6.86 (d, J=9.0, 2H), 4.04 (t, J=5.7, 2H), 3.73 (t, J=5.7, 2H), 3.26 (s, 3H); MS (ESI) m/z 287.5 [M+1]+; mp 236-237 ℃。
【０４６３】
（5.1.77 実施例77：6-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(3-メトキシプロピル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
4  A. 6-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(3-メトキシプロピル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。4-(6-ブロモ-5-(N,N-ビス-boc-アミノ)ピラジン-2-イル)フェノール（実施例46.Fを参照されたい）(200mg、0.4mmol)、3-メトキシプロピルアミン(0.44g、4mmol)、及びN-メチルピロリジノン(4mL)をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において150℃にて10分間加熱した。反応を水、及び酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮して、次いで逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の5-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。生成物画分を濃縮して、次いでエーテルでトリチュレートして、白色固体（83mg、66% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.86 (d, J=9.0, 2H), 6.86 (d, J=9.0, 2H), 3.93 (t, J=7.0, 2H), 3.39 (t, J=6.1, 2H), 3.19 (s, 3H), 1.95-2.02 (m, 2H); MS (ESI) m/z 301.5 [M+1]+; mp 208-210 ℃。
【０４６４】
（5.1.78 実施例78：6-(4-ヒドロキシフェニル)-4-(3-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-B]ピラジン-2(1H)-オンの合成）
A. 6-ブロモ-4-(3-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン。3,5-ジブロモピラジン-2-アミン(1.0g、4mmol)をアセトニトリル(6mL)に溶解して、ブロモ酢酸無水物(1.0g、4mmol)と共に添加した。反応を50℃まで16時間加熱した。3-メトキシベンジルアミン(1.6g、12mmol)を反応に添加し、50℃にて1時間加熱し続けた。反応を水、及び酢酸エチルで希釈し、続いてフィルタリングして褐色固体（0.45g、32% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 350.9[M+1]+。
【０４６５】
B. 6-(4-ヒドロキシフェニル)-4-(3-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン。4-ヒドロキシフェニルボロン酸(196mg、1.4mmol)、6-ブロモ-4-(3-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン(450mg、1.3mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物 (28mg、0.04mmol)、1M 炭酸ナトリウム(4mL、4mmol)、及びジオキサン(8mL)をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において120℃にて10分間加熱した。反応を、セライトを通して濾過した。濾液を飽和塩化アンモニウムでpH 7に調整し、次いで、1時間静置させた。沈殿した固体を濾過して、次いで10%ジメチルスルホキシド、及びメタノールにおいてトリチュレートして、褐色固体（102mg、21% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.23 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.82 (d, J=8.6, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.00 (d, J=1.6, 2H), 6.78-6.87 (m, 3H), 4.79 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.71 (s, 3H); MS (ESI) m/z 363.3 [M+1]+; mp 282-283 ℃。
【０４６６】
（5.1.79 実施例79：6-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 6-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。4-(6-ブロモ-5-(N,N-ビス-boc-アミノ)ピラジン-2-イル)フェノール（実施例46.Fを参照されたい）(100mg、0.2mmol)、2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンアミン(0.28g、2mmol)、及びN-メチルピロリジノン(2mL)をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において150℃にて10分間加熱した。反応を水、及び酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮して、次いで逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の5-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。生成物画分を濃縮して、次いでエーテルでトリチュレートして、白色固体（45mg、62% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.6, 2H), 6.86 (d, J=8.6, 2H), 3.91 (t, J=7.0, 2H), 3.79-3.85 (m, 2H), 3.21 (td, J=11.7, 2.0, 2H), 1.67 - 1.75 (m, 4H), 1.44-1.53 (m, 1H), 1.15-1.25 (m, 2H); MS (ESI) m/z 341.0 [M+1]+; mp 276-277 ℃。
【０４６７】
（5.1.80 実施例80：6-(4-ヒドロキシフェニル)-1-フェネチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 6-(4-ヒドロキシフェニル)-1-フェネチル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。4-(6-ブロモ-5-(N,N-ビス-boc-アミノ)ピラジン-2-イル)フェノール（実施例46.Fを参照されたい）(100mg、0.2mmol)、フェネチルアミン(0.26g、2mmol)、及びN-メチルピロリジノン(2mL)をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において150℃にて10分間加熱した。反応を水、及び酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮して、次いで逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の5-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。生成物画分を濃縮して、次いでエーテルでトリチュレートして、白色固体（36mg、51% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.83 (d, J=9.0, 2H), 7.19 - 7.27 (m, 5H), 7.17 (d, J=7.0, 1H), 6.87 (d, J=9.0, 2H), 4.12 (t, J=7.2, 2H), 3.11 (t, J=7.2, 2H); MS (ESI) m/z 333.3 [M+1]+; mp 283-284 ℃。
【０４６８】
（5.1.81 実施例81：1-((1R,4R)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。4-(6-ブロモ-5-(N,N-ビス-boc-アミノ)ピラジン-2-イル)フェノール（実施例46.Fを参照されたい）(100mg、0.2mmol)、(1r,4r)-4-アミノシクロヘキサノールハイドロクロライド(0.32g、2mmol)、トリエチルアミン(0.5mL)、及びN-メチルピロリジノン(2mL)をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において150℃にて10分間加熱した。反応を水、及び酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮して、次いで逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の5-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。生成物画分を濃縮して、次いでエーテルでトリチュレートして、白色固体（33mg、49% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.6, 2H), 6.87 (d, J=8.6, 2H), 4.69 (d, J=4.3, 1H), 4.22 (t, J=12.3, 1H), 3.54 (d, J=4.7, 1H), 2.35 - 2.47 (m, 2H), 1.96 (d, J=11.3, 2H), 1.76 (d, J=11.7, 2H), 1.28-1.39 (m, 2H); MS (ESI) m/z 327.4 [M+1]+; mp 348-350 ℃。
【０４６９】
（5.1.82 実施例82：6-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. (E)-4-(3-(シクロヘキシルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)-N-((ジメチルアミノ)メチレン)ベンズアミド。4-(3-(シクロヘキシルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンズアミド（実施例55.Cを参照されたい）(0.456g、1.30mmol)をジメチルホルムアミドジメチルアセタール（50mL）に添加して、85℃に18時間加熱した。生成物を反応から沈殿させて、濾過して、乾燥させて与えた（0.209g、40% 収率）。MS (ESI) m/z 407.5[M+1]+。
【０４７０】
B. 6-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。ヒドラジン(0.452mL、14.4mmol)を(E)-4-(3-(シクロヘキシルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)-N-((ジメチルアミノ)メチレン)ベンズアミド(0.209g、0.514mmol)の酢酸(10mL)中の溶液に滴下した。室温にて2時間撹拌して、溶液を減圧下で濃縮して、生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の5-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。きれいな生成物を含む画分を炭酸カリウムで中和して、酢酸エチルで抽出した。有機画分をプールして、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。生じる材料を真空下で乾燥させて与えた（0.020g、10% 収率）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49 (s, 1H) 8.39 (s, 1H), 8.16 (m, 4H), 3.87 (d, J=7.2, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.74 (m, 5H) 1.26 (m, 5H); MS (ESI) m/z 334.4 [M+1]+; mp 336-338 ℃。
【０４７１】
（5.1.83 実施例83：1-(シクロヘキシルメチル)-6-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 1-(シクロヘキシルメチル)-6-フェニル-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。6-ブロモ-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例55.Bを参照されたい）(150mg、0.48mmol)、フェニルボロン酸(71mg、0.58mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン(40mg、0.05mmol)、及びリン酸カリウム(407mg、1.92mmol)のDMF(10mL)、及び水(1mL)溶液を一般的手順Bに従って反応させた。生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の30-100% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。所望の画分を濃縮して、残渣をDMSO（2mL）に吸収させ、完全に溶解されるまで100℃にて加熱した。水を冷却時に添加し、所望の生成物を溶液から沈殿させた。沈殿物を減圧濾過によって収集し、水で洗浄して、褐色固体として高真空下で乾燥させ、表題化合物（22mg、15% 収率）を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.8, 2H), 7.49 (t, J=7.6, 2H), 7.40 (d, J=7.2, 1H), 3.73 (d, J=6.8, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.67 (m, 5H), 1.17 (m, 3H), 1.05 (m, 2H); MS (ESI) m/z 309.1 [M+1]+; mp 253-255 ℃。
【０４７２】
（5.1.84 実施例84：1-(シクロヘキシルメチル)-6-(1H-ピラゾール-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 1-(シクロヘキシルメチル)-6-(1H-ピラゾール-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。6-ブロモ-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例55.Bを参照されたい）(250mg、0.80mmol)、ピラゾール-4-ボロン酸(108mg、0.96mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン(66mg、0.08mmol)、及びリン酸カリウム(680mg、3.2mmol)のDMF(10mL)、及び水(1mL)溶液を一般的手順Bに従って反応させた。生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の30-100% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。所望の画分を濃縮して、完全に溶解されるまで、残渣をDMSO（2mL）に吸収させて100℃にて加熱した。水を冷却時に添加し、所望の生成物を溶液から沈殿させた。沈殿物を減圧濾過によって収集し、水で洗浄して、高真空下で乾燥させ、白色固体として表題化合物（93mg、39% 収率）を提供した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 13.01 (s, 1H), 11.97 (s, 1H), 8.44 (s, 1H) ,7.82 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.70 (d, J=7.2, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.65 (m, 5H), 1.17 (m, 3H), 1.06-1.01 (m, 2H); MS (ESI) m/z 299.1 [M+1]+; mp 264-266 ℃。
【０４７３】
（5.1.85 実施例85：1-(シクロヘキシルメチル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 1-(シクロヘキシルメチル)-6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。6-ブロモ-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例55.Bを参照されたい）(250mg、0.80mmol)、ピラゾール-4-ボロン酸(108mg、0.96mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン(66mg、0.08mmol)、及びリン酸カリウム(680mg、3.2mmol)のDMF(10mL)、及び水(1mL)溶液を一般的手順Bに従って反応させた。生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の30-100% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。所望の画分を濃縮して、残渣をDMSO（2mL）に吸収させ、完全に溶解されるまで100℃にて加熱した。水を冷却時に添加し、所望の生成物を溶液から沈殿させた。沈殿物を減圧濾過によって収集し、水で洗浄して、高真空下で乾燥させ、白色固体として表題化合物（17mg、7% 収率）を提供した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.97 (s, 1H), 11.85 (s, 1H), 8.15 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 3.65 (d, J=5.4, 2H), 1,88 (m, 1H), 1.66-1.59 (m, 5H), 1.16 (m, 3H), 1.04-0.99 (m, 2H); MS (ESI) m/z 299.1 [M+1]+; mp 246-248 ℃。
【０４７４】
（5.1.86 実施例86：6-(3-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 6-(3-(1H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。3-(3-(シクロヘキシルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンゾニトリル（実施例61.Aを参照されたい）(140mg、0.42mmol)乾燥トルエン(2mL)中の溶液を、110℃にて21時間アジドトリブチルスズ（350μL、1.26mmol）で処理した。トルエンを減圧下で除去した。ジオキサン（3mL）、及び6N HCl（2mL）を添加して、生じる反応混合物を室温にて3時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、粗生成物をDMSOに溶解して、逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の30-100% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。所望の画分を濃縮して、残渣をDMSO（2mL）に吸収させて、完全に溶解されるまで100℃にて加熱した。水を冷却時に添加し、所望の生成物を溶液から沈殿させた。沈殿物を減圧濾過によって収集し、水で洗浄して、高真空下で乾燥させ、白色粉末として表題化合物（22mg、14% 収率）を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.4, 1H), 8.04 (d, J=8.0, 1H), 7.69 (t, J=8.0, 1H), 3.87 (d, J=7.2, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.75 (m, 4H), 1.66 (m, 1H), 1.25 (m, 3H), 1.14 (m, 2H); MS (ESI) m/z 364.2 [M+1]+; mp 248-250 ℃。
【０４７５】
（5.1.87 実施例87：1-(シクロヘキシルメチル)-6-(2-オキソインドリン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インドリン-2-オン。ビス(ピナコラート)ジボロン(1.31g、4.71mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロ-メタン(385mg、0.47mmol)、及び酢酸カリウム(1.38g、14.1mmol)を5-ブロモオキシインドール（1.0g、4.71mmol）の塩化メチレン（25mL）中の溶液に、続いてDMSO（15mL）を連続的に添加した。粗製混合物を水で希釈して、塩化メチレン（3×）で抽出した。合わせた有機画分を水、鹹水で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、揮発性物質を減圧下で除去した。粗生成物をジエチルエーテルでトリチュレートして、超音波処理し、沈殿物を濾過によって収集し、表題化合物（165mg、14%）を与えた。MS (ESI) m/z 260.3[M+1]+。
【０４７６】
B. 1-(シクロヘキシルメチル)-6-(2-オキソインドリン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。6-ブロモ-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例55.Bを参照されたい）(165mg、0.53mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インドリン-2-オン(165mg、0.63mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン(41mg、0.05mmol)、及びリン酸カリウム(450mg、2.12mmol)のDMF(12mL)、及び水(5mL)溶液を一般的手順Bに従って反応させた。生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の30-100% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。所望の画分を濃縮して、残渣をDMSO（2mL）に吸収させて、完全に溶解されるまで100℃にて加熱した。水を冷却時に添加し、所望の生成物を溶液から沈殿させた。沈殿物を減圧濾過によって収集し、水で洗浄して、高真空下で乾燥させ、褐色固体として表題化合物（25mg、13% 収率）を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.0, 2H), 6.92 (d, J=8.0, 2H), 3.72 (d, J=7.2, 2H), 3.57 (s, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.66 (m, 5H), 1.17 (m, 3H), 1.03 (m, 2H); MS (ESI) m/z 364.2 [M+1]+; mp 313-316 ℃。
【０４７７】
（5.1.88 実施例88：1-(シクロヘキシルメチル)-6-(1H-インダゾール-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 1-(シクロヘキシルメチル)-6-(1H-インダゾール-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。6-ブロモ-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例55.Bを参照されたい）(0.300g、0.96mmol)、インダゾール-5-ボロン酸(0.283g、1.16mmol)、及び[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体を、一般的手順Bに従って、ジクロロメタン(1：1)(0.082g、0.1mmol)、リン酸カリウム(0.818g、3.86mmol)、水(2ml)、及びジメチルホルムアミド(10mL)と反応させた。溶液を減圧下で濃縮して、生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の5-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。きれいな生成物を含む画分を炭酸カリウムで中和して、酢酸エチルで抽出した。有機画分をプールし、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。生じる固体を高真空下で乾燥させ、生成物（0.020g、10% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ 8.44 (s, 1H) 8.40 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 (dd, J=8.8,1.6, 1H), 7.64 (d, J=8.8, 2H), 3.87 (d, J=7.2, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.74 (m, 5H) 1.26 (m, 5H); MS (ESI) m/z 349.4 [M+1]+; mp 311-313 ℃。
【０４７８】
（5.1.89 実施例89：1-(シクロヘキシルメチル)-6-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 1-(シクロヘキシルメチル)-6-(6-メトキシピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。6-ブロモ-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例55.Bを参照されたい）(0.300g、0.96mmol)、2-メトキシピリジン-5-ボロン酸(0.177g、1.16mmol)、及び[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体を、一般的手順Bに従って、ジクロロメタン(1：1)(0.082g、0.1mmol)、リン酸カリウム(0.818g、3.86mmol)、水(2ml)、及びジメチルホルムアミド(10mL)と反応させた。溶液を減圧下で濃縮して、生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の5-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。きれいな生成物を含む画分を炭酸カリウムで中和して、酢酸エチルで抽出した。有機画分をプールし、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。生じる固体を高真空下で乾燥させ、生成物（0.133g、40% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ 8.44 (s, 1H) 8.74 (d, J=2.4, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.28 (dd, J=8.8, 2.4, 1H), 6.91 (d, J=8.8, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.84 (d, J=7.2, 2H), 2.02 (m, 1H) 1.73 (m, 5H), 1.28 (m, 5H); MS (ESI) m/z 340.4 [M+1]+; mp 235-237 ℃。
【０４７９】
（5.1.90 実施例90：6-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 6-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。4-(6-ブロモ-5-(N,N-ビス-boc-アミノ)ピラジン-2-イル)フェノール（実施例46.Fを参照されたい）(100mg、0.2mmol)、テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(0.22g、2mmol)、及びN-メチルピロリジノン(2mL)をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において150℃にて10分間加熱した。反応を水、及び酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濃縮した。生じる残渣を、Biotageシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-100% 酢酸エチル）を使用して精製し、白色固体を与えた。生成物画分を濃縮して、次いでエーテルでトリチュレートして、白色固体（36mg、54% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.85 (d, J=9.0, 2H), 6.88 (d, J=8.6, 2H), 4.49 (tt, J=12.4, 4.4, 1H), 4.01 (dd, J=11.5, 3.3, 2H), 3.47 (t, J=11.1, 2H), 2.60 (td, J=12.6, 4.5, 1H), 1.73 (dd, J=12.3, 2.9, 2H); MS (ESI) m/z 313.4 [M+1]+; mp 382-383 ℃。
【０４８０】
（5.1.91 実施例91：6-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 6-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(ピペリジン-4-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。4-(6-ブロモ-5-(N,N-ビス-boc-アミノ)ピラジン-2-イル)フェノール（実施例46.Fを参照されたい）(100mg、0.2mmol)、tert-ブチル4-(アミノメチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(0.46g、2mmol)、及びN-メチルピロリジノン(2mL)をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において150℃にて10分間加熱した。反応を水、及び酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濃縮した。残渣を、Biotageシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-100% 酢酸エチル）を使用して精製し、油を与えた。油をジオキサン中の4N塩酸で処理した。反応を濃縮して、次いでStrata XC-イオン交換カラムを通した。生成物をメタノール（5%）中の水酸化アンモニウムでカラムから遊離させた。生成物を含む画分を減圧下で合わせて、濃縮した。生じる材料をエーテルでトリチュレートして、黄色固体（56mg、80% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.31 (s, 1H), 7.83 (d, J=8.6, 2H), 6.86 (d, J=9.0, 2H), 3.72 (d, J=7.0, 2H), 2.94 (d, J=12.1, 2H), 2.43 (t, J=10.7, 2H), 2.00 (m, 1H), 1.55 (d, J=13.3, 2H), 1.11-1.21 (m, 2H); MS (ESI) m/z 326.1 [M+1]+; mp 300 ℃ dec。
【０４８１】
（5.1.92 実施例92：1-(((1R,4r)-4-アミノシクロヘキシル)メチル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 2-(((1r,4r)-4-(ジベンジルアミノ)シクロヘキシル)メチル)イソインドリン-1,3ジオン。((1r,4r)-4-(ジベンジルアミノ)シクロヘキシル)メタノール(5.0g、16mmol)、フタルイミド(2.6g、18mmol)、及びトリフェニルホスフィン(4.7g、18mmol)をテトラヒドロフランに溶解した。。ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(3.4mL、18mmol)を添加して、反応を室温で一晩撹拌した。反応を1N塩酸、及び酢酸エチルで抽出した。水層を、1M水酸化ナトリウムで中和して、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮し、白色固体（3.1g、44% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 439.1[M+1]+。
【０４８２】
B. (1r,4r)-4-(アミノメチル)-N,N-ジベンジルシクロヘキサンアミン。2-(((1r,4r)-4-(ジベンジルアミノ)シクロヘキシル)メチル)イソインドリン-1,3ジオン(1.5g、3.4mmol)、及びヒドラジン水和物(2mL)のエタノール(10mL)中の溶液を50℃まで1時間加熱した。反応を水、及び酢酸エチルでトリチュレートして、白色固体（0.7g、69% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 309.3[M+1]+。
【０４８３】
C. 1-(((1r,4r)-4-(ジベンジルアミノ)シクロヘキシル)メチル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。4-(6-ブロモ-5-(N,N-ビス-boc-アミノ)ピラジン-2-イル)フェノール（実施例46.Fを参照されたい）(100mg、0.2mmol)、(1r,4r)-4-(アミノメチル)-N,N-ジベンジルシクロヘキサンアミン(0.32g、2mmol)、及びN-メチルピロリジノン(2mL)を油浴において150℃にて16時間加熱した。反応を水、及び酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残渣をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-100% 酢酸エチル）を使用して精製し、白色固体（100mg、60% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 520.3[M+1]+。
【０４８４】
D. 1-(((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)メチル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。1-(((1r,4r)-4-(ジベンジルアミノ)シクロヘキシル)メチル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン(100mg、0.2mmol)、水酸化パラジウム(100mg)、及びメタノール(5mL)を水素バルーン下で16時間撹拌した。反応溶液を、セライトを通して濾過して、濾液を濃縮した後、逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の5-40% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。生成物画分を、トリフルオロ酢酸を除去するためにStrataXCイオン交換カラムを通して、次いでメタノール中の2M水酸化アンモニウムでの処理によって遊離させた。溶液を濃縮して、次いでエーテルでトリチュレートして、白色固体（17mg、26% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 1H), 7.81 (d, J=8.6, 2H), 6.85 (d, J=9.0, 2H), 3.67 (d, J=7.0, 2H), 2.58 (m, 1H), 1.78 (m, 3H), 1.64 (m, 2H), 1.05 (m, 4H); MS (ESI) m/z 340.5 [M+1]+; mp 290 ℃ dec。
【０４８５】
（5.1.93 実施例93：1-(シクロヘキシルメチル)-6-(1-オキソイソインドリン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 5-ブロモイソインドリン-1-オン。メチル4-ブロモ-2-ブロモメチルベンゾアート(2.0g、6.5mmol)の溶液を、メタノール（7.0M、5mL）、及び水酸化アンモニウム（1mL）中のアンモニア溶液で処理した。生じる反応混合物を室温にて一晩撹拌させた。反応混合物を水と塩化メチレンとの間で分けた。有機層を鹹水で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、揮発性物質を減圧下で除去した。粗生成物（620mg）を更に精製することなく使用した。MS (ESI) m/z 212.0[M+1]+。
【０４８６】
B. 5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソインドリン-1-オン。ビス(ピナコラート)ジボロン(815mg、3.21mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン(240mg、0.29mmol)、及び酢酸カリウム(860mg、8.76mmol)を、続いてDMSO(5mL)を、5-ブロモイソインドリン-1-オン(620mg、2.92mmol)の塩化メチレン(15mL)中の溶液に連続的に添加した。生じる反応混合物を100℃にて4時間加熱した。冷却したら、粗製混合物を水で希釈し、塩化メチレン（3×）で抽出して；合わせた有機画分を水、鹹水で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、揮発性物質を減圧下で除去した。粗生成物をヘキサンに吸収させ、超音波処理し、沈殿物を濾過によって収集し、所望の生成物（250mg、33%）を与えた。MS (ESI) m/z 260.3[M+1]+。
【０４８７】
C. 1-(シクロヘキシルメチル)-6-(1-オキソイソインドリン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。6-ブロモ-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例55.Bを参照されたい）(250mg、0.80mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)イソインドリン-1-オン(250mg、0.96mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン(65mg、0.08mmol)、及びリン酸カリウム(680mg、3.2mmol)のDMF溶液(25mL)、及び水(4mL)を一般的手順Bに従って反応させた。生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の30-100% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。所望の画分を濃縮して、残渣をDMSO（2mL）に吸収させて、完全に溶解されるまで100℃にて加熱した。水を冷却時に添加し、所望の生成物を溶液から沈殿させた。沈殿物を減圧濾過によって収集し、水で洗浄して、高真空下で乾燥させ、褐色固体として表題化合物（51mg、17% 収率）を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.0, 2H), 7.76 (d, J=8.0, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.74 (d, J=7.2, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.68 (m, 4H), 1.60 (m, 1H), 1.17 (m, 3H), 1.05 (m, 2H); MS (ESI) m/z 364.2 [M+1]+; mp 337-339 ℃。
【０４８８】
（5.1.94 実施例94：1-(シクロヘキシルメチル)-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 1-(シクロヘキシルメチル)-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。6-ブロモ-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例55.Bを参照されたい）(0.300g、0.96mmol)、2-メトキシピリジン-4-ボロン酸(0.177g、1.16mmol)、及び[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体を、一般的手順Bに従って、ジクロロメタン(1：1)(0.082g、0.1mmol)、リン酸カリウム(0.818g、3.86mmol)、水(2ml)、及びジメチルホルムアミド(10mL)と反応させた。溶液を減圧下で濃縮して、生成物をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の0-10% メタノール）を使用して単離した。生成物を含む画分を濃縮し、生成物（0.145g、44% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ 8.65 (s, 1H) 8.26 (dd, J=5.6, 1.6, 1H), 7.64 (dd, J=5.6, 1.6, 1H), 7.43 (d, J=0.8, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.74 (d, J=7.2, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.02 (m, 1H) 1.68 (m, 5H), 1.18(m, 5H); MS (ESI) m/z 340.4 [M+1]+; mp 295-297 ℃。
【０４８９】
（5.1.95 実施例95：1-(シクロヘキシルメチル)-6-(6-ヒドロキシピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 1-(シクロヘキシルメチル)-6-(6-ヒドロキシピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。1-(シクロヘキシルメチル)-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例94.Aを参照されたい）(0.125g、0.369mmol)を臭化水素酸水溶液48%(6mL)に添加して100℃にて1時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮して、生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の5-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。きれいな生成物を含む画分を炭酸カリウムで中和して、酢酸エチルで抽出した。有機画分をプールし、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。生じる固体を高真空下で乾燥させ、生成物（0.008g、8.0% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ 8.32 (s, 1H), 8.12 (dd, J=9.6, 2.8, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.48 (d, J=9.2, 1H), 3.70 (d, J=7.2, 2H), 3.84 (d, J=7.2, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.65 (m, 5H), 1.19 (m, 3H), 1.05(m, 2H); MS (ESI) m/z 326 [M+1]+; mp ＞400 ℃。
【０４９０】
（5.1.96 実施例96：4-(3-((1R,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンズアミドの合成）
A. (1r,4r)-4-(3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-イルアミノ)シクロヘキサノール。3,5-ジブロモピラジン-2-アミン(5.00g、19.9mmol)、(1r,4r)-4-アミノシクロヘキサノール(4.58g、39.8mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(3.842g、39.8mmol)、及びn-ブタノール(120mL)を封管において130℃にて18時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮して、生成物を逆相調整用HPLC（H2O + 0.1% TFA中の30-100% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。生成物を含む画分を濃縮し、表題化合物（3.9g、68% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 288.2[M+1]+。
【０４９１】
B. 6-ブロモ-1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。(1r,4r)-4-(3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-イルアミノ)シクロヘキサノール(3.90g、13.6mmol)、1,1'-カルボニルジイミダゾール(2.76g、17.0mmol)、及びテトラヒドロフラン(60mL)を封管において120℃にて18時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮して、生成物を逆相調整用HPLC（H2O + 0.1% TFA中の30-100% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。生成物を含む画分を濃縮し、生成物（0.884g、21% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 314.2[M+1]+。
【０４９２】
C. 4-(3-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンズアミド。6-ブロモ-1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン(0.300g、0.96mmol)、4-カルボキサミド-フェニルボロン酸(0.190g、1.15mmol)、及び[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体を、一般的手順Bに従って、ジクロロメタン(1：1)(0.082g、0.1mmol)、リン酸カリウム(0.812g、3.83mmol)、水(2ml)、及びジメチルホルムアミド(7mL)と反応させた。溶液を減圧下で濃縮して、生成物を酢酸エチルから結晶化し、生成物（0.302g、89% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ 8.34 (s, 1H) 8.08 (d, J=8.4, 2H), 7.96 (d, J=8.8, 2H), 7.43(d, J=0.8, 1H), 4.41 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 2.66(m, 2H), 2.12 (d, J=10.4, 2H) 1.87 (d, J=10.8, 2H), 1.52(m, 2H); MS (ESI) m/z 354.4 [M+1]+; mp 301-303 ℃。
【０４９３】
（5.1.97 実施例97：2-(4-(3-(シクロヘキシルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)フェニル)酢酸の合成）
A. メチル2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)アセテート。密封容器において、2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)酢酸(650mg、2.47mmol)のメタノール(10mL)中の溶液を濃塩酸（数滴）で処理した。生じる反応混合物を室温にて撹拌させた。反応終了後、揮発性物質を減圧下で除去した。粗生成物（650mg、100% 収率）は、精製することなく次の工程に使用した。MS (ESI) m/z 277.3[M+1]+。
【０４９４】
B. メチル2-(4-(3-(シクロヘキシルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)フェニル)アセテート。ブロモ-1-(シクロヘキシルメチル)-4-イミダゾリノ[4,5-b]ピラジン-2-オン(200mg、0.64mmol)、メチル2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]アセテート(213mg、0.77mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン(53mg、0.06mmol)、及びリン酸カリウム(543mg、2.56mmol)のDMF(20mL)、及び水(5mL)溶液を一般的手順Bに従って反応させた。生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の30-100% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。所望の画分を濃縮して、残渣をDMSO（2mL）に吸収させて、完全に溶解されるまで100℃にて加熱した。水を冷却時に添加し、所望の生成物を溶液から沈殿させた。沈殿物を減圧濾過によって収集し、水で洗浄して、高真空下で乾燥させ、褐色固体として表題化合物（95mg、39% 収率）を提供した。MS (ESI) m/z 381.4[M+1]+。
【０４９５】
C. 2-(4-(3-(シクロヘキシルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)フェニル)酢酸。メチル2-(4-(3-(シクロヘキシルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)フェニル)アセテート(40mg、0.13mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)中の溶液を、1N水酸化リチウム（1mL）で処理した。2時間後、反応が完了した。テトラヒドロフランを減圧下で除去して、残渣をpH〜5まで酢酸で処理した。白色沈殿が形成されて、濾過によって収集し、表題化合物（20mg、55% 収率）を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.38 (s, 1H), 12.02 (s, 1H) 8.47 (s, 1H), 7.96 (d, J=8.4, 2H), 7.37 (d, J=8.4, 2H), 3.73 (d, J=7.2, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.66 (m, 5H), 1.17 (m, 3H), 1.15 (m, 2H); MS (ESI) m/z 367. 2 [M+1]+。
【０４９６】
（5.1.98 実施例98：2-(4-(3-(シクロヘキシルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)フェニル)アセトアミドの合成）
A. 2-(4-(3-(シクロヘキシルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)フェニル)アセトアミド。メチル2-(4-(3-(シクロヘキシルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)フェニル)アセテート（実施例97.Bを参照されたい）(40mg、0.13mmol)の溶液を、メタノール(7N、2mL)、及び水酸化アンモニウム中のアンモニアの溶液で処理した。生じる溶液を室温にて撹拌させた。反応終了後、揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をDMSO（2mL）に吸収させて、完全に溶解されるまで100℃にて加熱した。水を冷却時に添加し、所望の生成物を溶液から沈殿させた。沈殿物を減圧濾過によって収集し、水で洗浄して、高真空下で乾燥させ、表題化合物（50mg、47% 収率）を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 8.46 (s, 1H). 7.94 (d, J=8.0, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.37 (d, J=8.4 2H), 6.92 (s, 1H), 3.73 (d, J=7.2, 2H), 3.62 (s, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.66 (m, 5H), 1.17 (m, 3H), 1.03 (m, 2H); MS (ESI) m/z 366.1 [M+1]+; mp 272-274 ℃。
【０４９７】
（5.1.99 実施例99：1-(シクロヘキシルメチル)-6-(2-オキソインドリン-6-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 6-(トリメチルスタンニル)インドリン-2-オン。6-ブロモインドール(0.5g、2.35mmol)の乾燥トルエン(30mL)中の溶液をヘキサメチル二スズ(1.07g、3.29mmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(271mg、0.23mmol)で、封管において92℃にて1.5時間処理した。揮発性物質を減圧下で除去して、粗生成物をbiotage（ヘキサン中の0-30% EtOAc）によって精製し、表題化合物（265mg、38%）を与えた。MS (ESI) m/z 298.2[M+1]+。
【０４９８】
B. 1-(シクロヘキシルメチル)-6-(2-オキソインドリン-6-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。6-ブロモ-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例55.Bを参照されたい）(100mg、0.32mmol)、6-(トリメチルスタンニル)インドリン-2-オン(114mg、0.38mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(44mg、0.06mmol)のDMF(5mL)溶液を115℃にて1時間反応させた。生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の30-100% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。所望の画分を濃縮して、残渣をDMSO（2mL）に吸収させ、完全に溶解されるまで100℃にて加熱した。水を冷却時に添加し、所望の生成物を溶液から沈殿させた。沈殿物を減圧濾過によって収集し、水で洗浄して、高真空下で乾燥させ、褐色固体として表題化合物（29mg、24% 収率）を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.0, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.0, 1H), 3.72 (d, J=7.2, 2H), 3.52 (s, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.66 (m, 5H), 1.17 (m, 3H), 1.03 (m, 2H); MS (ESI) m/z 364.0 [M+1]+; mp 334-336 ℃。
【０４９９】
（5.1.100 実施例100：4-(3-(シクロヘキシルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)-3-メチル安息香酸の合成）
A. 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸。ビス(ピナコラート)ジボロン(3.07g、12.09mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン(114mg、0.14mmol)、及びトリエチルアミン(1.95mL、13.95mmol)を4-ブロモ-3-メチル安息香酸（1.0g、4.65mmol）のジオキサン（15ml）中の溶液に連続的に添加した。生じる反応混合物を、室温にて20分間撹拌させた後、封管において80℃にて加熱した。揮発性物質を減圧下で除去して、残油を水と酢酸エチルとの間で分けた。水相を酢酸エチル（2×）で抽出した。合わせた有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗生成物を更に精製することなく使用した。MS (ESI) m/z 263.2[M+1]+。
【０５００】
B. 4-(3-(シクロヘキシルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)-3-メチル安息香酸。6-ブロモ-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例55.Bを参照されたい）(300mg、0.96mmol)、3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸(303mg、1.15mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン(80mg、0.09mmol)、及びリン酸カリウム(815mg、3.84mmol)のDMF溶液(25mL)、及び水(5mL)を一般的手順Bに従って反応させた。生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の30-100% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。所望の画分を濃縮して、残渣をDMSO（2mL）に吸収させて、完全に溶解されるまで100℃にて加熱した。水を冷却時に添加し、所望の生成物を溶液から沈殿させた。沈殿物を減圧濾過によって収集し、水で洗浄して、高真空下で乾燥させ、無色固体として表題化合物（43mg、12% 収率）を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.99 (s, 1H), 12.11 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.0, 1H), 7.53 (d, J=8.0, 1H), 3.67 (d, J=7.2, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.64 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.14 (m, 3H), 1.01 (m, 2H); MS (ESI) m/z 367.2 [M+1]+; mp 244-247 ℃。
【０５０１】
（5.1.101 実施例101：N-メチル-4-(2-オキソ-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンズアミドの合成）
A. 6-ブロモ-N2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピラジン-2,3-ジアミン。封管において、5-ブロモピラジン-2,3-ジアミン(6.98g、2.78mmol)、(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタンアミン(4.0g、3.47mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(6.06mL、3.47mmol)のn-ブタノール溶液(100mL)中の溶液を120℃にて17時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をヘキサン/ジエチルエーテルに吸収させて、超音波処理した。生じる沈殿物を濾過によって収集し、所望の生成物（5.10g、64% 収率）を提供した。MS (ESI) m/z 289.1[M+1]+。
【０５０２】
B. 6-ブロモ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。封管において、6-ブロモ-N2-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)ピラジン-2,3-ジアミン(5.05g、0.017mmol)、1,1'-カルボニルジイミダゾール(3.52g、0.021mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)中の溶液を95℃にて加熱した。さらなる1,1'-カルボニルジイミダゾール（1.7g、10mmol）を添加して、反応混合物を更に12時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をヘキサン/ジエチルエーテルに摂取して、超音波処理した。生じる沈殿物を濾過によって収集し、ヘキサンでリンスして、真空オーブンにおいて乾燥させ、褐色固体として表題化合物（3.5g、67% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 315.9[M+1]+。
【０５０３】
C. N-メチル-4-(2-オキソ-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンズアミド。6-ブロモ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン(300mg、0.95mmol)、[4-(N-メチルアミノカルボニル)フェニル]ボロン酸(205mg、1.15mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン(80mg、0.09mmol)、及びリン酸カリウム(805mg、3.8mmol)のDMF(30mL)、及び水(8mL)溶液を一般的手順Bに従って反応させた。生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の30-100% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。所望の画分を濃縮して、残渣をDMSO（2mL）に吸収させて、完全に溶解されるまで100℃にて加熱した。水を冷却時に添加し、所望の生成物を溶液から沈殿させた。沈殿物を減圧濾過によって収集し、水で洗浄して、高真空下で乾燥させ、無色固体として表題化合物（165mg、47% 収率）を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.50 (d, J=4.8, 1H), 8.12 (d, J=8.4, 1H), 7.93 (d, J=8.4, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.79 (d, J=7.2, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.31 (m, 2H); MS (ESI) m/z 368.1 [M+1]+; mp 328-330 ℃。
【０５０４】
（5.1.102 実施例102：4-(2-オキソ-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンズアミドの合成）
A. 4-(2-オキソ-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンズアミド。6-ブロモ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例101.Bを参照されたい）(500mg、1.59mmol)、(4-アミノカルボニルフェニル)ボロン酸(317mg、1.92mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン(130mg、0.16mmol)、及びリン酸カリウム(1.35g、6.36mmol)のDMF(40mL)、及び水(10mL)溶液を一般的手順Bに従って反応させた。生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の30-100% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。所望の画分を濃縮して、残渣をDMSO（2mL）に吸収させて、完全に溶解されるまで100℃にて加熱した。水を冷却時に添加し、所望の生成物を溶液から沈殿させた。沈殿物を減圧濾過によって収集し、水で洗浄して、高真空下で乾燥させ、無色固体として表題化合物（165mg、47% 収率）を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.4, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.4, 2H), 7.42 (s, 1H), 3.82 (m, 2H), 3.79 (d, J=7.2, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.32 (m, 2H); MS (ESI) m/z 354.1 [M+1]+; mp 273-275 ℃。
【０５０５】
（5.1.103 実施例103：7-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(3-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-B]ピラジン-2(1H)-オンの合成）
A. メチル2-(3,5-ジブロモピラジン-2-イルアミノ)アセテート。3,5-ジブロモピラジン-2-アミン(2.5g、26mmol)、エチルグリオキサラート(50% トルエン溶液、8mL、39mmol),ジブチル二塩化スズ(0.4g、1.3mmol)、及びメタノール(20mL)を室温で16時間、共に撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(1.5g、39mmol)を少量に添加した。反応を濃縮して、次いでシリカゲルカラム（ヘキサン中の0-100% 酢酸エチル）で精製し、白色固体として所望の生成物（0.8g、19% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 246.1[M+1]+。
【０５０６】
B. 7-ブロモ-1-(3-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン。メチル2-(3,5-ジブロモピラジン-2-イルアミノ)アセテート(0.58g、1.8mmol)、3-メトキシベンジルアミン(227μL、1.8mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1mL)、及びジメチルスルホキシド(1mL)を窒素下で100℃まで3日間加熱した。反応を酢酸エチル、及び水で抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過して、濃縮した。残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン中の0-100% 酢酸エチル）で精製し、ピンクの固体として表題化合物（124mg、20% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 349.0[M+1]+。
【０５０７】
C. 7-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(3-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン。7-ブロモ-1-(3-メトキシベンジル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン(124mg、0.35mmol)、4-ヒドロキシフェニルボロン酸(54mg、0.39mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(13mg、0.017mmol)、1M 炭酸ナトリウム(1mL、0.8mmol)、及びジオキサン(2mL)をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において150℃にて10分間加熱した。反応を1N塩酸でpH 7に調整し、次いで水、及び酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残渣をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-100% 酢酸エチル）を使用して精製し、白色固体（49mg、38% 収率）を与えた。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.56 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.6, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.21 (t, J=7.8, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.92 (d, J=7.8, 1H), 6.78 (d, J=8.6, 2H), 5.23 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.69 (s, 3H); MS (ESI) m/z 363.0 [M+1]+。
【０５０８】
（5.1.104 実施例104：6-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. メチル4-(2-オキソ-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンゾアート。6-ブロモ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例101.Bを参照されたい）(500mg、1.59mmol)、4-(メトキシカルボニル)フェニルボロン酸(317mg、1.92mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン(130mg、0.16mmol)、及びリン酸カリウム(1.35g、6.36mmol)のDMF (40mL)、及び水(10mL)溶液を一般的手順Bに従って反応させた。生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の30-100% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。所望の画分を濃縮して、残渣をDMSO（2mL）に吸収させて、完全に溶解されるまで100℃にて加熱した。水を冷却時に添加し、所望の生成物を溶液から沈殿させた。沈殿物を減圧濾過によって収集し、水で洗浄して、高真空下で乾燥させ、無色固体として表題化合物（180mg、31% 収率）を提供した。MS (ESI) m/z 369.2[M+1]+。
【０５０９】
B. 6-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。メチル4-(2-オキソ-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンゾアート(0.150g、0.408mmol)をテトラヒドロフラン（15mL）に溶解して、-78℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミド(1.4Mのトルエン/テトラヒドロフラン溶液、1.16mL、1.63mmol)を添加して、反応を室温に温めて、4時間撹拌した。反応を水でクエンチして、酢酸エチルで抽出した。生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の30-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、40分にわたって）を使用して精製した。所望の材料を含む画分を減圧下で合わせて、濃縮した。残渣を熱いDMSOに溶解し、水を添加して沈澱を誘導した。生じる固体を濾過し、水で洗浄して、真空下で乾燥させ、表題化合物（0.067g、45% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.4, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.4, 2H), 3.82 (m, 2H), 3,78 (d, J=6.8, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.45 (s, 6H), 1.32 (m, 2H); MS (ESI) m/z 369.1 [M+1]+; mp 212-214 ℃。
【０５１０】
（5.1.105 実施例105：6-(1H-インドール-5-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 6-(1H-インドール-5-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。6-ブロモ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例101.Bを参照されたい）(300mg、0.95mmol)、5-インドリルボロン酸(185mg、1.15mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン(80mg、0.09mmol)、及びリン酸カリウム(812mg、3.83mmol)のDMF(20mL)、及び水(4mL)溶液を一般的手順Bに従って反応させた。生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の30-100% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。所望の画分を濃縮して、残渣をDMSO（2mL）に吸収させて、完全に溶解されるまで100℃にて加熱した。水を冷却時に添加し、所望の生成物を溶液から沈殿させた。沈殿物を減圧濾過によって収集し、水で洗浄して、高真空下で乾燥させ、褐色固体として表題化合物（89mg、24% 収率）を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (s, 1H), 11.21 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.78 (dd, J= 8.4, 1.6, 1H), 7.48 (d, J=8.4, 1H), 7.39 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.80 (d, J=7.2, 2H), 3.26 (t, J=10, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.33 (m, 2H); MS (ESI) m/z 350.1 [M+1]+; mp 305-308 ℃。
【０５１１】
（5.1.106 実施例106：6-(4-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 6-(4-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。4-(2-オキソ-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンズアミド（実施例102.Aを参照されたい）(300mg、0.84mmol)のDMF(3mL)中の溶液を、N,N-ジメチルホルムアミドジネオペンチルアセタール（2mL）で処理した。生じる反応混合物を80℃にて1.5時間加熱して、揮発性物質を減圧下で除去した。残油をヒドラジン（3mL）に吸収させて、酢酸（10滴）を添加した。1.5時間後、反応が完了したことがわかった。揮発性物質を減圧下で除去した。生成物を逆相調整用HPLC（H2O + 0.1% TFA中の30-100% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。所望の画分を濃縮して、残渣をDMSO（2mL）に吸収させて、完全に溶解されるまで100℃にて加熱した。水を冷却時に添加し、所望の生成物を溶液から沈殿させた。沈殿物を減圧濾過によって収集し、水で洗浄して、高真空下で乾燥させ、褐色固体として表題化合物（39mg、12% 収率）を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.8, 1H), 8.08 (m, 4H), 3.85 (m, 2H), 3.80 (d, J=7.2, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.15 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.32 (m, 2H); MS (ESI) m/z 378.1 [M+1]+; mp 342-345 ℃。
【０５１２】
（5.1.107 実施例107：6-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. tert-ブチル5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシラート。5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(0.300g、1.52mmol)、ジ-tert-ブチルジカルボナート(0.397g、1.82mmol)、トリエチルアミン(0.307g、3.04mmol)、及びテトラヒドロフラン(10mL)を18時間25℃にて撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して、生成物を、Biotageシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-80% 酢酸エチル）を使用して単離した。生成物を含む画分を濃縮して与えた（0.398g、88% 収率）。MS (ESI) m/z 298[M+1]+。
【０５１３】
B. tert-ブチル5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシラート。tert-ブチル5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシラート(0.300g、1.01mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(0.283g、1.11mmol)、[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体をジクロロメタン(1：1)(0.074g、0.09mmol)、酢酸カリウム(0.297g、3.03mmol)、ジクロロメタン(2mL)、及びメチルスルホキシド(1mL)と封管において合わせて、100℃まで18時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮して、生成物を精製することなく次の工程（0.363g）に使用した。MS (ESI) m/z 345[M+1]+。
【０５１４】
C. 6-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。6-ブロモ-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例55.Bを参照されたい）(0.219g、0.70mmol)、tert-ブチル5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシラート(0.290g、0.84mmol)、[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体を、一般的手順Bに従って、ジクロロメタン(1：1)(0.057g、0.07mmol)、リン酸カリウム(0.596g、2.81mmol)、水(2ml)、及びジメチルホルムアミド(7mL)と反応させた。溶液を減圧下で濃縮して、生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の5-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。きれいな生成物を含む画分を炭酸カリウムで中和して、酢酸エチルで抽出して、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮して、真空下で乾燥させて与えた（0.060g、20% 収率）。1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ 8.44 (s, 1H) 8.26 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.94 (dd, J=8.8, 1.6, 1H), 7.70 (s, 1H), 3.88 (d, J=7.2, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.76 (m, 5H), 1.29 (m, 5H); MS (ESI) m/z 349 [M+1]+; mp 217-220 ℃。
【０５１５】
（5.1.108 実施例108：4-(2-オキソ-3-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンズアミドの合成）
A. 6-ブロモ-N2-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)ピラジン-2,3-ジアミン。3,5-ジブロモピラジン-2-アミン(5.05g、20.1mmol)、2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンアミン(4.00g、24.1mmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(5.19g、40.2mmol)、及びn-ブタノール(120mL)を封管において130℃にて18時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮して、生成物をメタノールから再結晶して与えた（5.8g、96% 収率）。MS (ESI) m/z 302.2[M+1]+。
【０５１６】
B. 6-ブロモ-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。6-ブロモ-N2-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)ピラジン-2,3-ジアミン(5.80g、19.3mmol)、1,1'-カルボニルジイミダゾール(3.92g、24.1mmol)、及びテトラヒドロフラン(40mL)を封管において120℃にて18時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮して、生成物を逆相調整用HPLC（H2O + 0.1% TFA中の30-100% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。生成物を含む画分を、メタノールから再結晶して与えた（5.3g、84% 収率）。MS (ESI) m/z 328.2[M+1]+。
【０５１７】
C. 4-(2-オキソ-3-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンズアミド。6-ブロモ-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン(0.400g、1.22mmol)、4-カルボキサミド-フェニルボロン酸(0.241g、1.46mmol)、[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体を一般的手順Bに従って、ジクロロメタン(1：1)(0.098g、0.12mmol)、リン酸カリウム(1.03g、4.88mmol)、水(2ml)、及びジメチルホルムアミド(7mL)と反応させた。溶液を減圧下で濃縮して、生成物をジクロロメタンから結晶化して与えた（0.400g、89% 収率）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.54 (s, 1H) 8.40 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.4, 2H), 7.94 (d, J=8.4, 1H), 4.08 (t, J=6.8, 2H), 3.92 (dd, J=11.2,3.2, 2H), 3.64 (m, 2H), 1.83 (m, 4H), 1.59 (m, 1H), 1.38 (qd, J=12.8, 4.4, 2H); MS (ESI) m/z 368.4 [M+1]+; mp 233-236SYMBOL 176 \f "Symbol" \s 10.5C。
【０５１８】
（5.1.109 実施例109：6-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 1-(シクロヘキシルメチル)-6-(トリメチルスタンニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。6-ブロモ-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例55.Bを参照されたい）(100mg、0.32mmol)、ヘキサメチル二スズ(150mg、0.45mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(37mg、0.032mmol)のトルエン(10mL)中の溶液を100℃にて2時間加熱した。反応終了後、トルエンを減圧下で除去して、残渣をbiotage（ヘキサン中の0-50% 酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（100mg、79%）を与えた。MS (ESI) m/z 309.2[M+1]+。
【０５１９】
B. 6-(3-(2H-1,2,3-トリアゾール-4-イル)フェニル)-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。1-(シクロヘキシルメチル)-6-(トリメチルスタンニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン(100mg、0.25mmol)、4-(3-ブロモフェニル)-2H-1,2,3-トリアゾール(70mg、0.30mmol)、及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(18mg、0.02mmol)のDMF(5mL)中の溶液を90℃にて1.5時間加熱した。生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の30-100% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。所望の画分を濃縮して、残渣をDMSO（2mL）に吸収させて、完全に溶解されるまで100℃にて加熱した。水を冷却時に添加し、所望の生成物を溶液から沈殿させた。沈殿物を減圧濾過によって収集し、水で洗浄して、高真空下で乾燥させ、褐色固体として表題化合物（4mg、4% 収率）を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.0, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.0, 1H), 3.72 (d, J=7.2, 2H), 3.52 (s, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.66 (m, 5H), 1.17 (m, 3H), 1.03 (m, 2H); MS (ESI) m/z 376.2 [M+1]+; mp 299-301 ℃。
【０５２０】
（5.1.110 実施例110：6-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル)-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 6-(4-(1H-イミダゾール-1-イル)フェニル)-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。1-(シクロヘキシルメチル)-6-(トリメチルスタンニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例109.Aを参照されたい）(200mg、0.506mmol)、1-(4-ブロモフェニル)イミダゾール(94mg、0.42mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(104mg、0.10mmol)のDMF(10mL)溶液を90℃にて1.5時間反応させた。生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の30-100% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。所望の画分を濃縮して、残渣をDMSO（2mL）に吸収させて、完全に溶解されるまで100℃にて加熱した。水を冷却時に添加し、所望の生成物を溶液から沈殿させた。沈殿物を減圧濾過によって収集し、水で洗浄して、高真空下で乾燥させ、褐色固体として表題化合物（16mg、10% 収率）を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.11 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.8, 2H), 7.87 (d, J=8.8, 2H), 4.02 (d, J=8.8, 1H), 3.75 (d, J=8.8, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.24 (m, 4H), 1.17 (m, 4H); MS (ESI) m/z 375.1 [M+1]+; mp 284-287 ℃。
【０５２１】
（5.1.111 実施例111：6-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-((1R,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. (1r,4r)-4-(3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-イルアミノ)シクロヘキサノール。3,5-ジブロモピラジン-2-アミン(5.00g、19.9mmol)、4-アミノシクロヘキサン-1-オール(4.58g、39.8mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(3.84g、39.8mmol)、及びn-ブタノール(120mL)を130℃にて18時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮して、生成物を逆相調整用HPLC（H2O + 0.1% TFA中の30-100% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。生成物を含む画分を濃縮して与えた（3.9g、68% 収率）。
MS (ESI) m/z 288.2[M+1]+。
【０５２２】
B. 6-ブロモ-1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。(1r,4r)-4-(3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-イルアミノ)シクロヘキサノール(3.90g、13.6mmol)、1,1'-カルボニルジイミダゾール(2.76g、17.0mmol)、及びテトラヒドロフラン(60mL)を封管において120℃にて18時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮して、生成物を逆相調整用HPLC（H2O + 0.1% TFA中の30-100% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。生成物を含む画分を濃縮して与えた（0.884g、21% 収率）。MS (ESI) m/z 314.2[M+1]+。
【０５２３】
C. 4-(3-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンズアミド。6-ブロモ-1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン(0.300g、0.96mmol)、4-カルボキサミド-フェニルボロン酸(0.190g、1.15mmol)、[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体を、一般的手順Bに従って、ジクロロメタン(1：1)(0.082g、0.10mmol)、リン酸カリウム(0.812g、3.83mmol)、水(2ml)、及びジメチルホルムアミド(7mL)と反応させた。溶液を減圧下で濃縮して、生成物を酢酸エチルから結晶化して与えた（0.297g、88% 収率）。MS (ESI) m/z 354.4[M+1]+。
【０５２４】
D. (E)-N-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-(3-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンズアミド。4-(3-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンズアミド(0.272g、0.77mmol)、及びN,N-ジメチルホルムアミドジネオペンチルアセタール(5.0mL、17.9mmol)を、Biotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において100℃にて45分間、共に加熱した。出発材料が消費したら、生成物を濾過して与えた（0.249g、79% 収率）。MS (ESI) m/z 409.5[M+1]+。
【０５２５】
E. 6-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。(E)-N-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-(3-((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンズアミド(0.249g、0.61mmol)を酢酸（10mL）に添加して、0℃に冷却した。ヒドラジン（0.548g、17.1mmol）を滴状に添加して、反応を25℃にて4時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して、生成物を逆相調整用HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。生成物を含む画分を濃縮して、エタノール（300mL）、及び12MのHCl（10mL）で塩酸塩に変換して与えた（0.010g、4.3% 収率）。1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ 8.95 (s, 1H) 8.52 (s, 1H), 8.23 (d, J=6.4, 2H), 8.13 (d, J=6.4, 1H), 4.45 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.65 (qd, J=12.8, 2.8, 2H), 2.14 (m, 2H) 1.93 (m, 2H), 1.54 (m, 2H); MS (ESI) m/z 378.4 [M+1]+; mp 303-305 ℃。
【０５２６】
（5.1.112 実施例112：6-(4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 6-(4-(2H-テトラゾール-5-イル)フェニル)-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。6-ブロモ-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例55.Bを参照されたい）(0.300g、0.964mmol)、4-テトラゾールフェニルボロン酸(0.220g、1.164mmol)、[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体を一般的手順Bに従って、ジクロロメタン(1：1)(0.082g、0.1mmol)、リン酸カリウム(0.812g、3.83mmol)、水(2ml)、及びジメチルホルムアミド(7mL)と反応させた。溶液を減圧下で濃縮して、生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の5-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。きれいな生成物を含む画分を炭酸カリウムで中和し、酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過し、濃縮して、真空下で乾燥させて与えた（0.184g、51% 収率）。1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ 8.24 (s, 1H) 8.11 (d, J=8.4, 2H), 8.04 (d, J=8.4, 2H), 3.84 (d, J=7.6, 2H), 1.73 (m, 5H), 1.27 (m, 6H); MS (ESI) m/z 349 [M+1]+; mp ＞400 ℃。
【０５２７】
（5.1.113 実施例113：1-(シクロヘキシルメチル)-6-(2-ヒドロキシピリジン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 1-(シクロヘキシルメチル)-6-(2-ヒドロキシピリジン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。1-(シクロヘキシルメチル)-6-(2-メトキシピリジン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例94.Aを参照されたい）(0.120g、0.354mmol)を臭化水素酸／酢酸溶液（10mL）に添加して、100℃にて0.5時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮して、生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。生成物を含む画分を濃縮して、エタノール（300mL）、及び12MのHCl（10mL）で塩酸塩に変換して与えた（0.045g、39% 収率）。1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ 8.70 (s, 1H) 8.05 (d, J=6.4, 2H), 7.774 (m, 2H), 3.85 (d, J=7.2, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.75 (m, 5H), 1.28 (m, 6H); MS (ESI) m/z 326.4 [M+1]+; mp 311-313 ℃。
【０５２８】
（5.1.114 実施例114：6-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. (E)-N-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-(2-オキソ-3-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンズアミド。4-(2-オキソ-3-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンズアミド（実施例108.Cを参照されたい）(0.40g、1.09mmol)、N,N-ジメチルホルムアミドジネオペンチルアセタール(10.0mL、35.8mmol)を、100℃にて180分、共に加熱した。出発材料が消費したら、生成物を濾過して与えた（0.539g、粗生成物）。MS (ESI) m/z 423.5[M+1]+。
【０５２９】
B. 6-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。(E)-N-((ジメチルアミノ)メチレン)-4-(2-オキソ-3-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンズアミド(0.250g、0.592mmol)を酢酸（10mL）に添加して、0℃に冷却した。ヒドラジン（0.532g、16.6mmol）を滴状に添加して、反応を25℃にて4時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して、生成物を逆相調整用HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。生成物を含む画分を濃縮して、エタノール（300mL）、及び12MのHCl（10mL）で塩酸塩に変換して与えた（0.091g、39% 収率）。1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ 9.18 (s, 1H) 8.56 (s, 1H), 8.27 (m, 2H), 8.13 (m, 2H), 4.11 (t, J=7.2, 2H), 3.93 (m, 2H), 3.80 (m, 2H), 1.85 (m, 4H), 1.61 (m, 1H), 1.39 (m, 2H); MS (ESI) m/z 378.4 [M+1]+; mp 263-266 ℃。
【０５３０】
（5.1.115 実施例115：6-(4-(1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 6-(4-(1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。1-(シクロヘキシルメチル)-6-(トリメチルスタンニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例109.Aを参照されたい）(200mg、0.506mmol)、1-(4-ブロモフェニル)イミダゾール(94mg、0.42mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(104mg、0.10mmol)のDMF(10mL)溶液を90℃にて1.5時間反応させた。生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の30-100% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。所望の画分を濃縮して、残渣をDMSO（2mL）に吸収させて、完全に溶解されるまで100℃にて加熱した。水を冷却時に添加し、所望の生成物を溶液から沈殿させた。沈殿物を減圧濾過によって収集し、水で洗浄して、高真空下で乾燥させ、褐色固体として所望の生成物（5mg、3% 収率）を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.1 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.19 (d, J=8.4, 1H), 8.07 (d, J=8.4, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.75 (d, J=7.2, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.68 (m, 4H), 1.60 (m, 1H), 1.85 (m, 3H), 1.06 (m, 2H); MS (ESI) m/z 375.1 [M+1]+; mp 349-351 ℃。
【０５３１】
（5.1.116 実施例116：6-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 1-アジド-4-ブロモベンゼン。tert-ブタノール(8mL)をアジ化ナトリウム(1.13g、17.43mmol)、続いて水(1.7mL)、4-ブロモアニリン(1g、5.81mmol)、及び亜硝酸tert-ブチル(8.35mL、69.7mmol)に添加した。生じる反応混合物を2時間70℃にさせた。水（20mL）を添加して、反応混合物を酢酸エチル（3×）抽出した。合わせた有機画分を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をbiotage（ヘキサン中の0-40% 酢酸エチル）によって精製し、所望の生成物（730mg、63% 収率）を与えた。
【０５３２】
B. 1-(4-ブロモフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール。封管において、1-アジド-4-ブロモベンゼン、及び酢酸ビニルの溶液を100℃にて14時間加熱した。減圧下で揮発性物質を除去させた後で、残渣をメタノールから再結晶し、表題化合物（430mg、52%）を提供した。
【０５３３】
C. 1-(4-(トリメチルスタンニル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール。1-(4-ブロモフェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール(0.43g、1.91mmol)の乾燥トルエン(30mL)中の溶液を封管において2.5時間110℃にてヘキサメチル二スズ(0.75g、2.29mmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(220mg、0.19mmol)で処理した。揮発性物質を減圧下で除去して、粗生成物をbiotage（ヘキサン中の0-35% 酢酸エチル）によって精製し、所望の生成物（447mg、76%）を与えた。MS (ESI) m/z 309.2[M+1]+。
【０５３４】
D. 6-(4-(1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)フェニル)-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。6-ブロモ-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例55.Bを参照されたい）(235mg、0.75mmol)、1-(4-(トリメチルスタンニル)フェニル)-1H-1,2,3-トリアゾール(300mg、0.97mmol)、及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(53mg、0.075mmol)のDMF(10mL)中の溶液を110℃にて1.5時間加熱した。生成物を、逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の30-100% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。所望の画分を濃縮した。残渣をDMSO（2mL）に吸収させて、完全に溶解されるまで100℃にて加熱した。水を冷却時に添加し、所望の生成物を溶液から沈殿させた。沈殿物を減圧濾過によって収集し、水で洗浄して、高真空下で乾燥させ、褐色固体として表題化合物（17mg、6% 収率）を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.19 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.34 (d, J=11.2, 2H), 8.13 (d, J=11.2, 2H), 8.10 (s, 1H), 3.84 (d, J=9.6, 2H), 2.0 (m, 1H), 1.78 (m, 5H), 1.27 (m, 3H), 1.15 (m, 2H); MS (ESI) m/z 375.1 [M+1]+; mp 276-278 ℃。
【０５３５】
（5.1.117 実施例117：6-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. メチル4-(2-オキソ-3-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンゾアート。6-ブロモ-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例108.Bを参照されたい）(0.400g、1.22mmol)、4-メトキシカルボニルフェニルボロン酸(0.262g、1.46mmol)、及び[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体を、一般的手順Bに従ってジクロロメタン(1：1)(0.098g、0.12mmol)、リン酸カリウム(1.03g、4.88mmol)、水(2ml)、及びジメチルホルムアミド(7mL)と反応させた。溶液を減圧下で濃縮して、生成物をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-80% 酢酸エチル）によって精製した。生成物を含む画分を濃縮して与えた（0.058g、12% 収率）。MS (ESI) m/z 383.4[M+1]+。
【０５３６】
B. 6-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。メチル4-(2-オキソ-3-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンゾアート(0.058g、0.152mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に添加して、-78℃に冷却した。メチルマグネシウムブロミド(3.0M、0.073g、0.61mmol)を滴状に添加して、反応を撹拌し、18時間にわたって25℃に到達させた。溶液をメタノールでクエンチし、減圧下で濃縮して、生成物を逆相調整用HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。生成物を含む画分を水酸化アンモニウムで中和し、濃縮して、メチルスルホキシド、及び水から再結晶して与えた（0.027g、47% 収率）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.40 (s, 1H) 7.95 (d, J=8.4, 2H), 7.59 (d, J=8.4, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 1.83 (m, 4H), 1.59 (m, 1H), 1.59 (s, 6H), 1.38 (qd, J=12.4, 4.4, 2H); MS (ESI) m/z 392.4 [M+1]+; mp 263-266 ℃。
【０５３７】
（5.1.118 実施例118：1-(シクロヘキシルメチル)-6-(4-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. エチル4-(3-(シクロヘキシルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンズイミダートハイドロクロライド。4-(3-(シクロヘキシルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンゾニトリル（実施例69.Aを参照されたい）(0.142g、0.43mmol)をエタノール（100mL）に添加して、0℃に冷却した。塩酸気体を、溶液を通して15分間泡立てる。溶液を室温にて18時間撹拌させた。溶液を減圧下で濃縮して与えた（0.182g）。MS (ESI) m/z 380.4[M+1]+。
【０５３８】
B. 1-(シクロヘキシルメチル)-6-(4-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。エチル4-(3-(シクロヘキシルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンズイミダートハイドロクロライド(0.182g、0.480mmol)、酢酸ヒドラジド(0.142g、1.92mmol)、及びメタノール(4mL)を一般的手順Fに従って反応させた。溶液を減圧下で濃縮して、生成物をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-80% 酢酸エチル）によって精製した。生成物を含む画分を濃縮して与えた（0.488g、37% 収率）。1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ 8.47 (s, 1H) 8.13 (dd, J=18.4, 8.4, 4H), 3.87 (d, J=7.2, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.75 (m, 5H), 1.29 (m, 5H); MS (ESI) m/z 390.5 [M+1]+; mp 315-318 ℃。
【０５３９】
（5.1.119 実施例119：6-(4-(1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 3-(4-(トリメチルスタンニル)フェニル)-1H-ピラゾール。3-(4-ブロモフェニル)-1H-ピラゾール(0.50g、2.24mmol)の乾燥トルエン(15mL)中の溶液を封管において、110℃にて2.5時間、ヘキサメチル二スズ(0.88g、2.68mmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(255mg、0.22mmol)で処理した。揮発性物質を減圧下で除去して、粗生成物をbiotage（ヘキサン中の0-35% 酢酸エチル）によって精製し、所望の生成物（420mg、76%）を与えた。MS (ESI) m/z 307.2[M+1]+。
【０５４０】
B. 6-(4-(1H-ピラゾール-3-イル)フェニル)-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。6-ブロモ-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例55.Bを参照されたい）(250mg、0.81mmol)、3-(4-(トリメチルスタンニル)フェニル)-1H-ピラゾール(212mg、0.68mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(57mg、0.081mmol)のDMF(10mL)溶液を110℃にて1.5時間反応させた。生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の30-100% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。所望の画分を濃縮して、残渣をDMSO（2mL）に吸収させて、完全に溶解されるまで100℃にて加熱した。水を冷却時に添加し、所望の生成物を溶液から沈殿させた。沈殿物を減圧濾過によって収集し、水で洗浄して、高真空下で乾燥させ、無色固体として表題化合物（28mg、11% 収率）を提供した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.41 (s, 1H), 8.00 (m, 4H), 7.69 (d, J=8.4, 2H), 3.85 (d, J=7.2, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.74 (m, 4H), 1.67 (m, 1H), 1.25 (m, 3H), 1.13 (m, 2H); MS (ESI) m/z 375.1 [M+1]+; mp 292-294 ℃。
【０５４１】
（5.1.120 実施例120：6-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 4-(4-(トリメチルスタンニル)フェニル)-1H-ピラゾール。4-(4-ブロモフェニル)-1H-ピラゾール(1.0g、4.48mmol)の乾燥トルエン(20mL)中の溶液を、封管において110℃にて2.5時間、ヘキサメチル二スズ(1.8g、5.38mmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(510mg、0.44mmol)で処理した。揮発性物質を減圧下で除去して、粗生成物をbiotage（ヘキサン中の0-35% 酢酸エチル）によって精製し、所望の生成物（940mg、76%）を与えた。MS (ESI) m/z 307.2[M+1]+。
【０５４２】
B. 6-(4-(1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。6-ブロモ-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例55.Bを参照されたい）(250mg、0.81mmol)、4-(4-(トリメチルスタンニル)フェニル)-1H-ピラゾール(212mg、0.68mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(57mg、0.081mmol)のDMF(10mL)溶液を110℃にて1.5時間反応させた。生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の30-100% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。所望の画分を濃縮して、残渣をDMSO（2mL）に吸収させて、完全に溶解されるまで100℃にて加熱した。水を冷却時に添加し、所望の生成物を溶液から沈殿させた。沈殿物を減圧濾過によって収集し、水で洗浄して、高真空下で乾燥させ、無色固体として表題化合物（28mg、11% 収率）を提供した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.98 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.91 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 3.86 (d, J=7.2, 2H), 2.03 (m, 1H), 1.75 (m, 4H), 1.67 (m, 1H), 1.25 (m, 3H), 1.13 (m, 2H); MS (ESI) m/z 375.1 [M+1]+; mp 305-307 ℃。
【０５４３】
（5.1.121 実施例121：6-(4-(5-(アミノメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. tert-ブチル(3-(4-(3-(シクロヘキシルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチルカルバメート。エチル4-(3-(シクロヘキシルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンズイミダートハイドロクロライド（実施例118.Aを参照されたい）(0.196g、0.517mmol)、及びboc-グリシンヒドラジド(0.392g、2.07mmol)(0.392g、2.07mmol)、及びメタノール(4mL)を一般的手順Fに従って反応させた。溶液を減圧下で濃縮して、生成物をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の0-20% メタノール）によって精製した。生成物を含む画分を濃縮して与えた（0.099g、39% 収率）。MS (ESI) m/z 505.5 [M+1]+。
【０５４４】
B. 6-(4-(5-(アミノメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンハイドロクロライド。tert-ブチル(3-(4-(3-(シクロヘキシルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)メチルカルバメート(0.099g、0.196mmol)、及び4.0M 塩化水素のジオキサン(5mL)溶液を25℃にて90分間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、塩酸塩のものを与えた（0.071g、90% 収率）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.51 (s, 1H) 8.21 (d, J=8.8, 4H), 8.10 (d, J=8.8, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.86 (d, J=7.2, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.75 (m, 5H), 1.28 (m, 5H); MS (ESI) m/z 405.5 [M+1]+; mp 326-329 ℃。
【０５４５】
（5.1.122 実施例122：1-(シクロヘキシルメチル)-6-(4-(5-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 1-(シクロヘキシルメチル)-6-(4-(5-(トリフルオロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。エチル4-(3-(シクロヘキシルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンズイミダートハイドロクロライド（実施例118.Aを参照されたい）(0.196g、0.517mmol)、トリフルオロ酢酸ヒドラジド(0.265g、2.07mmol)、及びメタノール(4mL)を一般的手順Fに従って反応させた。溶液を減圧下で濃縮して、生成物を逆相調整用HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。生成物を含む画分を水酸化アンモニウムで中和し、濃縮して（0.019g、8% 収率）、メチルスルホキシド、及び水から再結晶して与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD), δ 8.52 (s, 1H) 8.21 (d, J = 8.4, 2H), 8.10 (d, J = 8.4, 2H), 3.87 (d, J=7.2, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.76 (m, 5H), 1.26 (m, 5H); MS (ESI) m/z 444.7 [M+1]+; mp 303-305 ℃。
【０５４６】
（5.1.123 実施例123：6-(4-ヒドロキシフェニル)-1-((1R,4r)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. tert-ブチル(1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシルカルバメート。(1r,4r)-4-アミノシクロヘキサノール(2.9g、25mmol)2-プロパノール(30mL)中で撹拌した。ジ-tert-ブチルジカルボナート(11g、50mmol)を添加して、反応を室温で16時間攪拌した。反応を濃縮して、生成物をシリカゲルカラム（メタノール中の0-10%酢酸エチル）で精製し、白色固体（4.5g、83% 収率）を与えた。
【０５４７】
B. (1r,4r)-4-メトキシシクロヘキサンアミンハイドロクロライド。tert-ブチル(1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシルカルバメート(4.5g、21mmol)をテトラヒドロフラン(100mL)に溶解し、続いて15-クラウン-5(4.4mL、22mmol)、及び95%水素化ナトリウム(0.75g、31mmol)を添加した。ヨードメタン(1.3mL、21mmol)を添加して、反応を室温で2時間撹拌した。反応を酢酸エチル、及び水で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。生じる固体をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-100% 酢酸エチル）によって精製し、固体としてメチル化された生成物を与えた。固体を、ジオキサン中の4N塩化水素で2時間処理した。溶媒を減圧下で除去して、残渣をエーテルでトリチュレートして、固体（2工程にわたって2.5g、65%収率）を与えた。
【０５４８】
C. 6-ブロモ-N2-((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシル)ピラジン-2,3-ジアミン。3,5-ジブロモピラジン-2-アミン(253mg、1mmol)、(1r,4r)-4-メトキシシクロヘキサンアミンハイドロクロライド(165mg、1mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.5mL)、及びn-ブタノール(2mL)をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において200℃にて2時間加熱した。反応をシリカゲルカラム（酢酸エチル中の0-10% メタノール）で精製し、褐色固体（210mg、70% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 303.3 [M+1]+。
【０５４９】
D. 6-ブロモ-1-((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。6-ブロモ-N2-((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシル)ピラジン-2,3-ジアミン(210mg、0.7mmol)、1,1'-カルボニルジイミダゾール(340mg、2mmol)、及びジオキサン(2mL)をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において200℃にて1時間加熱した。反応をシリカゲルカラム（酢酸エチル中の0-10% メタノール）で精製し、褐色固体（130mg、57% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 327.0 [M+1]+。
【０５５０】
E. 6-(4-ヒドロキシフェニル)-1-((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。6-ブロモ-1-((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン(130mg、0.4mmol)、4-ヒドロキシフェニルボロン酸(55mg、0.44mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(15mg、0.02mmol)、1M 炭酸ナトリウム(1mL、0.8mmol)、及びジオキサン(2mL)をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において150℃にて10分間加熱した。反応を1N塩酸でpH 7に調整して、次いで水、及び酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、濃縮し、次いで逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の10-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。生成物画分を濃縮して、次いでエーテルでトリチュレートして、白色固体（70mg、52% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.6, 2H), 6.85-6.89 (m, 2H), 4.26 (t, J=12.3, 1H), 3.23-3.32 (m, 5H), 2.35-2.46 (m, 2H), 2.15 (d, J=11.7, 2H), 1.82 (d, J=11.3, 2H), 1.24-1.35 (m, 2H); MS (ESI) m/z 341.0 [M+1]+; mp 288-290 ℃。
【０５５１】
（5.1.124 実施例124：6-(4-ヒドロキシフェニル)-1-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 6-(4-ヒドロキシフェニル)-1-((テトラヒドロフラン-2-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。4-(6-ブロモ-5-(N,N-ビス-boc-アミノ)ピラジン-2-イル)フェノール（実施例46.Fを参照されたい）(466mg、1mmol)、(テトラヒドロフラン-2-イル)メタンアミン(1g、10mmol)、及びn-ブタノール(2mL)をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において150℃にて4時間加熱した。反応を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の10-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。生成物画分を濃縮して、次いでエーテルでトリチュレートして、白色固体（98mg、32% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 11.95 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.83-7.88 (m, 2H), 6.84 - 6.90 (m, 2H), 4.29-4.36 (m, 1H), 3.94 (dd, J=14.1, 7.4, 1H), 3.77-3.84 (m, 2H), 3.60 - 3.66 (m, 1H), 1.88-1.99 (m, 2H), 1.79-1.87 (m, 1H), 1.68 - 1.78 (m, 1H); MS (ESI) m/z 313.1 [M+1]+; mp 256-258 ℃。
【０５５２】
（5.1.125 実施例125：6-(3-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 3-(3-ブロモフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール。封管において、3-ブロモベンズアルデヒド(1.0g、5.0mmol)の溶液を、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（5mL）で100℃にて6時間処理した。反応終了後、揮発性物質を減圧下で除去した。粗生成物をヒドラジン（2mL）、及び酢酸（10滴）で室温にて1時間処理した。揮発性物質を減圧下で除去した。粗生成物を高真空下で乾燥させて、更に精製することなく次の工程に使用した。MS (ESI) m/z 226.1 [M+1]+。
【０５５３】
B. 3-(3-(トリメチルスタンニル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール。3-(3-ブロモフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール(0.5g、2.25mmol)の乾燥トルエン(20mL)中の溶液を、封管において、ヘキサメチル二スズ(0.88g、2.70mmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(255mg、0.22mmol)で110℃にて2.5時間処理した。揮発性物質を減圧下で除去して、粗生成物をbiotage（ヘキサン中の0-50% 酢酸エチル）によって精製し、所望のスタナン（200mg、29%）を与えた。MS (ESI) m/z 310.3 [M+1]+。
【０５５４】
C. 6-(3-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。6-ブロモ-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例55.Bを参照されたい）(253mg、0.81mmol)、3-(3-(トリメチルスタンニル)フェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール(300mg、0.97mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(57mg、0.081mmol)のDMF(10mL)溶液を110℃にて1.5時間反応させた。生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の30-100% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。所望の画分を濃縮して、残渣をDMSO（2mL）に吸収させて、完全に溶解されるまで100℃にて加熱した。水を冷却時に添加し、所望の生成物を溶液から沈殿させた。沈殿物を減圧濾過によって収集し、水で洗浄して、高真空下で乾燥させ、無色固体として表題化合物（11mg、11% 収率）を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.04 (m, 3H), 7.60 (m, 1H), 3.75 (d, J=6.8, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.68 (m, 3H), 1.59 (m, 2H), 1.18 (m, 3H), 1.07(m, 2H); MS (ESI) m/z 376.2 [M+1]+; mp 305-307 ℃。
【０５５５】
（5.1.126 実施例126：1-((1R,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. (1r,4r)-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸。(1r,4r)-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸(2g、14mmol)をTHF(30mL)中に置いた。水酸化ナトリウム水溶液(14mL、1M)、続いてジ-t-ブチル-ジカルボナート(6.7g、31mmol)を添加した。反応を室温で16時間撹拌した。反応を酢酸エチルで抽出し、水層を1N塩酸でpH 4に酸性化して、酢酸エチルで抽出した。有機層をプールし、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。生じる材料をヘキサンでトリチュレートして、白色固体（1.2g、35% 収率）として表題化合物を与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.72(d, J= 8.1, 1H), 3.13 (m,1H), 2.06 (m, 1H), 1.84 (m, 4H), 1.37 (s,9H), 1.33 (m, 2H), 1.15 (m,2H)。
【０５５６】
B. tert-ブチル(1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシルカルバメート。(1r,4r)-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸(1.2g、4.9mmol)、イソブチルクロロホルメート(0.65mL,4.9mmol)、及びN-メチルモルホリン(1.6mL、15mmol)の無水物テトラヒドロフラン(10mL)中の溶液を室温で、窒素下にて、30分間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム（0.56g、15mmol）を少量で添加して、混合物を更に30分撹拌した。反応をメタノールでクエンチして、水、及び酢酸エチルで処理した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮し、油（1.05g、95% 収率）として表題化合物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 6.72 (d, J= 8.1, 1H), 4.36 (m,1H), 3.18 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 1.72 (m, 4H), 1.1 (m, 2H), 0.9 (m, 2H)。
【０５５７】
C. ((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)メタノールハイドロクロライド。tert-ブチル(1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシルカルバメート(0.33g、1.45mmol)を1,4-ジオキサン(4mL)中に置いて、1,4-ジオキサン(1mL)中の1M 塩酸を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルで処理し、濾過して、乾燥させ、固体（0.13g、56% 収率）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (bs, 2H), 3.2 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.75 (m, 2H), 1.27 (m, 3H), 0.93 (m, 2H)。
【０５５８】
D. ((1r,4r)-4-(3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-イルアミノ)シクロヘキシル)メタノール。2-アミノ-3,5-ジブロモピラジン(0.3g、1.2mmol)、((1r,4r)-4-アミノシクロヘキシル)メタノールハイドロクロライド(0.22g、1.33mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(0.51g、4mmol)を一般的手順Aに従って反応させて、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の30-100% 酢酸エチル）を使用して精製し、表題化合物（0.19g、47.7% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 301 [M+1]+。
【０５５９】
E. ((1r,4r)-4-(6-ブロモ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-1-イル)シクロヘキシル)メチル1H-イミダゾール-1-カルボキシラート。((1r,4r)-4-(3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-イルアミノ)シクロヘキシル)メタノール(0.19g、0.63mmol)、及び1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.13g、0.79mmol)を一般的手順D1に従って、テトラヒドロフラン中で反応させて、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の50-100% 酢酸エチル）を使用して精製し、表題化合物（0.2g、75% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 421 [M+1]+。
【０５６０】
F. 1-((1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。((1r,4r)-4-(6-ブロモ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-1-イル)シクロヘキシル)メチル1H-イミダゾール-1-カルボキシラート(0.2g、0.47mmol)、4-ヒドロキシベンゼンボロン酸(0.065g、0.47mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.038g. 0.047mmol)、及び炭酸ナトリウム(0.25g、2.35mmol)を1,4-ジオキサン(6mL)、及び水中で合わせて、Biotage Emrysオプティマイザーマイクロ波反応器において150℃にて20分間加熱した。生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-100% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。生成物画分を濃縮して、エチルエーテルでトリチュレートして、オフホワイト固体（22.4mg、14% 収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.8, 2H), 6.87 (d, J=8.8, 2H), 4.48 (t, J=5.0, 1H), 4.21 (t, J=12, 1H), 3.28 (t, J=6, 2H), 2.39 (m, 2H), 1.89 (d, J=12, 2H), 1.81 (d, J=12, 2H), 1.47 (m, 1H), 1.08 (m, 2H); MS (ESI) m/z 341.3[M+1]+; mp 324-326 ℃。
【０５６１】
（5.1.127 実施例127：6-(4-ヒドロキシフェニル)-1-((1S,4s)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. tert-ブチル(1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシルカルバメート。(1s,4s)-4-アミノシクロヘキサノールハイドロクロライド(4g、26mmol)を1M 水酸化ナトリウム(26mL、26mmol)、及び2-プロパノール(30mL)中に置いた。ジ-tert-ブチルジカルボナート(7g、32mmol)を添加して、反応を室温で3時間撹拌した。反応を酢酸エチル、及び水で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮し、白色固体（4.3g、77% 収率）を与えた。
【０５６２】
B. (1s,4s)-4-メトキシシクロヘキサンアミンハイドロクロライド。tert-ブチル(1s,4s)-4-ヒドロキシ-シクロヘキシルカルバメート(3.8g、17.6mmol)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、続いて15-クラウン-5(0.35mL、2mmol)、及び95%水素化ナトリウム(850mg、17mmol)を添加した。ヨードメタン(1.2mL、19mmol)を添加して、反応を室温で6時間撹拌した。反応を酢酸エチル、及び水で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。油をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-20% 酢酸エチル）によって精製し、油としてメチル化された生成物を与えた。固体を、ジオキサン中の4N塩化水素で2時間処理した。溶媒を減圧下で除去して、残渣をエーテルでトリチュレートして、固体（2工程にわたって2.3g、79%収率）を与えた。
【０５６３】
C. 6-ブロモ-N2-((1s,4s)-4-メトキシシクロヘキシル)ピラジン-2,3-ジアミン。3,5-ジブロモピラジン-2-アミン(253mg、1mmol)、(1s,4s)-4-メトキシシクロヘキサンアミンハイドロクロライド(200mg、1.2mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.5mL)、及びn-ブタノール(2mL)をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において200℃にて2時間加熱した。反応をシリカゲルカラム（酢酸エチル中の0-10% メタノール）で精製し、褐色固体（110mg、36% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 301.0 [M+1]+。
【０５６４】
D. 6-ブロモ-1-((1s,4s)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。6-ブロモ-N2-((1s,4s)-4-メトキシシクロヘキシル)ピラジン-2,3-ジアミン(110mg、0.36mmol)、1,1'-カルボニルジイミダゾール(178mg、1.1mmol)、及びジオキサン(2mL)をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において200℃にて1時間加熱した。反応をシリカゲルカラム（酢酸エチル中の0-10% メタノール）で精製し、褐色固体（75mg、63% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 327.0 [M+1]+。
【０５６５】
E. 6-(4-ヒドロキシフェニル)-1-((1s,4s)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。6-ブロモ-1-((1s,4s)-4-メトキシシクロヘキシル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン(75mg、0.22mmol)、4-ヒドロキシフェニルボロン酸(35mg、0.25mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(8mg、0.01mmol)、1M 炭酸ナトリウム(0.6mL、0.8mmol)、及びジオキサン(2mL)をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において150℃にて10分間加熱した。反応を1N塩酸でpH 7に調整して、次いで水、及び酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮して、生じる材料を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の10-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。生成物画分を濃縮して、生じる残渣をエーテルでトリチュレートして、白色固体（70mg、52% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.88 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.89 (d, J=9.0, 2H), 6.86 (d, J=8.6, 2H), 4.24-4.32 (m, 1H), 3.47 (s, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.60-2.72 (m, 2H), 2.03 (d, J=12.9, 2H), 1.47-1.57 (m, 4H); MS (ESI) m/z 341.0 [M+1]+; mp 256-258 ℃。
【０５６６】
（5.1.128 実施例128：6-(4-ヒドロキシフェニル)-1-((1R,4r)-4-(メトキシメチル)シクロヘキシル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. tert-ブチル(1r,4r)-4-(メトキシメチル)シクロヘキシルカルバメート。水素化ナトリウム(0.055g、2.29mmol、鉱油中の60重量％の懸濁液）をヘキサン（10mL分）で3回洗浄して、無水テトラヒドロフラン（8mL）に懸濁した。混合物を窒素下で0℃に冷却した。tert-ブチル(1r,4r)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシルカルバメート（実施例126.Bを参照されたい）(0.35g、1.53mmol)、及び15-クラウン-5(0.354g、1.6mmol)を添加して、混合物を0℃にて30分間撹拌させた。ヨウ化メチルを滴状に添加して（0.227g、1.6mmol）、0℃にて更に30分間撹拌した。氷浴を除去して、反応混合物を室温にて一晩撹拌した。過剰な水素化物を、水をゆっくりと添加することによってクエンチして、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて、濃縮した。生じる材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の25-70% 酢酸エチル）を使用して精製し、表題化合物（0.31g、83% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 244.1 [M+1]+。
【０５６７】
B. (1r,4r)-4-(メトキシメチル)シクロヘキサンアミンハイドロクロライド。tert-ブチル(1r,4r)-4-(メトキシメチル)シクロヘキシルカルバメート(0.31g、1.27mmol)を1,4-ジオキサン（4mL）中の1N HClで処理して、室温にて一晩撹拌した。溶媒を除去して、残渣を高真空下で乾燥させ、白色固体（0.21g、92% 収率）として表題化合物を得た。MS (ESI) m/z 144.3 [M+1]+。
【０５６８】
C. 6-ブロモ-N2-((1r,4r)-4-(メトキシメチル)シクロヘキシル)ピラジン-2,3-ジアミン。2-アミノ-3,5-ジブロモピラジン(0.317g、1.25mmol)、(1r,4r)-4-(メトキシメチル)シクロヘキサンアミンハイドロクロライド(0.21g、1.16mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(0.45g、3.5mmolを一般的手順Aに従って反応させて、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の30-100% 酢酸エチル）を使用して精製し、表題化合物（0.15g、41% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 315 [M+1]+。
【０５６９】
D. 4-(5-アミノ-6-((1r,4r)-4-(メトキシメチル)シクロヘキシルアミノ)ピラジン-2-イル)フェノール。6-ブロモ-N2-((1r,4r)-4-(メトキシメチル)シクロヘキシル)ピラジン-2,3-ジアミン(0.15g、0.47mmol)、4-ヒドロキシベンゼンボロン酸(0.065g、0.47mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.04g. 0.047mmol)、及び炭酸ナトリウム(0.25g、2.38mmol)を1,4-ジオキサン（3mL）、及び水（2mL）中で合わせて、Biotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において150℃にて20分間加熱した。生じる材料をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル中の10% ヘキサン）を使用して精製し、表題化合物（0.15g、96% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 329 [M+1]+。
【０５７０】
E. 6-(4-ヒドロキシフェニル)-1-((1r,4r)-4-(メトキシメチル)シクロヘキシル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。4-(5-アミノ-6-((1r,4r)-4-(メトキシメチル)シクロ-ヘキシルアミノ)ピラジン-2-イル)フェノール(0.15g、0.45mmol)、及び尿素(0.055g、0.91mmol)のジメチルホルムアミド(2mL)中の溶液を一般的手順D2に従って反応させた。溶媒を除去して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル中の30% ヘキサン）、続いて逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-100% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製した。生成物画分を濃縮して、水で洗浄し、表題化合物（0.033g、20% 収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.4, 2H), 6.87 (d, J=8.4, 2H), 4.21 (m,1H), 3.26 (s, 3H), 3.2 (d, J=6, 2H), 2.37 (m, 2H), 1.84 (m, 4H), 1.65 (m, 1H), 1.13 (m, 2H); MS (ESI) m/z 355.3 [M+1]+; mp 300-303 ℃。
【０５７１】
（5.1.129 実施例129：6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。6-ブロモ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例101.Bを参照されたい）(0.2g、0.63mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.16g、0.76mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニル-ホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.05g、0.063mmol)、及びリン酸カリウム(0.53g、2.5mmol)を封管において、ジメチルホルムアミド（5mL）、及び水（1mL）中で合わせて、一般的手順Bに従って反応させた。反応溶液を濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）、続いて逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-100% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製し、表題化合物（0.018g、9% 収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.89 (s, 1H), 8.22 (s, 2H), 7.96 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (d, 2H), 3.73 (d, J=7, 2H), 3.25 (t, J=8, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.55 (d, 2H), 1.3 (m, 2H); MS (ESI) m/z 315.3 [M+1]+; mp 224-226 ℃。
【０５７２】
（5.1.130 実施例130：1-(((1R,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. (1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド。(1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸(5.4g、38mmol)、塩化アンモニウム(2.2g、41mmol)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N'N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸(15.6g、41mmol)、トリエチルアミン(16mL、113mmol)、及びアセトニトリル(80ml)を室温にて16時間、共に撹拌した。反応を濾過して、アセトニトリルでリンスした。濾液を濃縮して、酢酸エチルでトリチュレートして、白色固体（3.7g、69% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 144.1 [M+1]+。
【０５７３】
B. (1r,4r)-4-(アミノメチル)シクロヘキサノールハイドロクロライド。(1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド(1.4g、10mmol)をテトラヒドロフラン（15mL）に溶解した。クロロボランメチルスルフィド錯体（2.1mL、20mmol）を添加して、反応を窒素下で加熱して16時間還流した。反応をメタノールをゆっくり添加することによってクエンチした。ジオキサン（5mL）中の4N 水素クロライドを反応に添加して、溶液を濃縮した。残渣を酢酸エチル中の10% メタノールでトリチュレートして、濾過後に白色固体（1.2g、75% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 303.3 [M+1]+。
【０５７４】
C. (1r,4r)-4-((3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-イルアミノ)メチル)シクロヘキサノール。3,5-ジブロモ-ピラジン-2-アミン(253mg、1mmol)、(1r,4r)-4-(アミノメチル)シクロヘキサノールハイドロクロライド(200mg、1.2mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1mL)、及びn-ブタノール(2mL)をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において200℃にて2時間加熱した。反応をシリカゲルカラム（酢酸エチル中の0-10% メタノール）で精製し、褐色固体（138mg、46% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 303.3 [M+1]+。
【０５７５】
D. 6-ブロモ-1-(((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。(1r,4r)-4-((3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-イルアミノ)メチル)シクロヘキサノール(138mg、0.45mmol)、1,1'-カルボニルジイミダゾール(223mg、1.4mmol)、及びジオキサン(2mL)をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において200℃にて1時間加熱した。反応をシリカゲルカラム（酢酸エチル中の0-10% メタノール）で精製し、褐色固体（125mg、83% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 311.3 [M+1]+。
【０５７６】
E. 1-(((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。6-ブロモ-1-(((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン(125mg、0.4mmol)、4-ヒドロキシフェニルボロン酸(61mg、0.44mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(15mg、0.02mmol)、1M 炭酸ナトリウム(1mL、0.8mmol)、及びジオキサン(2mL)をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において150℃にて10分間加熱した。反応を1N塩酸でpH 7に調整して、次いで水、及び酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮して、生じる材料を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の10-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。生成物画分を濃縮して、次いでエーテルでトリチュレートして、白色固体（53mg、35% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.91 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.82-7.86 (m, 2H), 6.85-6.89 (m, 2H), 4.49 (d, J=4.3, 1H), 3.70 (d, J=7.0, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.66 (s, 2H), 1.07 (t, J=10.3, 4H); MS (ESI) m/z 341.5 [M+1]+; mp 332-334 ℃。
【０５７７】
（5.1.131 実施例131：6-(4-ヒドロキシフェニル)-1-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. (テトラヒドロフラン-3-イル)メタンアミンハイドロクロライド。テトラヒドロフラン-3-カルボキシアルデヒド(50wt.% 水溶液、5mL、25mmol)、塩化アンモニウム(13g、25mmol)、ラネーニッケル(2mL スラリー)のメタノール中の溶液を室温で16時間、40psiの水素下でParrシェーカーにおいて反応させた。反応をセライトを通して濾過して、濾液を油まで濃縮した。油をジオキサン(50mL)、1M 水酸化ナトリウム(50mL)、及びジ-tert-ブチルジカルボナート(5.5g、25mmol)と共に添加した。溶液を室温で16時間撹拌した。反応を酢酸エチル、及び水で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、油に濃縮した。油をシリカゲルカラム（ヘキサン中の0-20% 酢酸エチル）で精製し、透明な油を与えた。油をジオキサン中の4N塩化水素で処理した。溶液を濃縮して、エーテルでトリチュレートして、白色固体（0.33g、10% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 101.9 [M+1]+。
【０５７８】
B. 6-ブロモ-N2-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)ピラジン-2,3-ジアミン。3,5-ジブロモピラジン-2-アミン(253mg、1mmol)、(テトラヒドロフラン-3-イル)メタンアミンハイドロクロライド(0.33g、2.4mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.5mL)、及びn-ブタノール(2mL)をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において200℃にて2時間加熱した。反応をシリカゲルカラム（酢酸エチル中の0-10% メタノール）で精製し、褐色固体（140mg、51% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 303.3 [M+1]+。
【０５７９】
C. 6-ブロモ-1-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。6-ブロモ-N2-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)ピラジン-2,3-ジアミン(140mg、0.5mmol)、1,1'-カルボニルジイミダゾール(250mg、1.5mmol)、及びジオキサン(5mL)を加熱して3時間還流した。反応をシリカゲルカラム（ヘキサン中の0-100% 酢酸エチル）で精製し、白色固体（90mg、60% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 299.0 [M+1]+。
【０５８０】
D. 6-(4-ヒドロキシフェニル)-1-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。6-ブロモ-1-((テトラヒドロフラン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン(90mg、0.3mmol)、4-ヒドロキシフェニルボロン酸(50mg、0.36mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(11mg、0.017mmol)、1M 炭酸ナトリウム(1mL、0.8mmol)、及びジオキサン(2mL)をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において150℃にて10分間加熱した。反応を1N塩酸でpH 7に調整して、次いで水、及び酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮して、次いで逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の10-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。生成物画分を濃縮して、次いでエーテルでトリチュレートして、白色固体（60mg、64% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.85 (d, J=9.0, 2H), 6.87 (d, J=8.6, 2H), 3.86 (d, J=7.4, 2H), 3.80 (td, J=8.1, 5.7, 1H), 3.65-3.71 (m, 1H), 3.57 - 3.64 (m, 2H), 2.77-2.86 (m, 1H), 1.92-2.01 (m, 1H), 1.66-1.74 (m, 1H); MS (ESI) m/z 313.5 [M+1]+; mp 256-258 ℃。
【０５８１】
（5.1.132 実施例132：1-(((1S,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. (1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド。(1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸(5.4g、38mmol)、塩化アンモニウム(2.2g、41mmol)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N'N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸(15.6g、41mmol)、トリエチルアミン(16mL、113mmol)、及びアセトニトリル(80ml)を室温にて16時間、共に撹拌した。反応をアセトニトリルで濾過して、リンスした。濾液を、濃縮して、次いで酢酸エチルでトリチュレートして、白色固体（2.1g、39% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 144.1 [M+1]+。
【０５８２】
B. (1s,4s)-4-(アミノメチル)シクロヘキサノールハイドロクロライド。(1s,4s)-4-ヒドロキシシクロ-ヘキサンカルボキサミド(1.4g、10mmol)をテトラヒドロフラン(15mL)に溶解した。クロロボランメチルスルフィド錯体（2.1mL、20mmol）を添加して、反応を窒素下で加熱して16時間還流した。反応をメタノールをゆっくりと添加することによってクエンチした。ジオキサン（5mL）中の4N 水素クロライドを反応に添加して、溶液を濃縮した。残渣を酢酸エチル中の10% メタノールでトリチュレートして、濾過後に白色固体（0.2g、10% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 130.1 [M+1]+。
【０５８３】
C. (1s,4s)-4-((3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-イルアミノ)メチル)シクロヘキサノール。3,5-ジブロモ-ピラジン-2-アミン(253mg、1mmol)、(1s,4s)-4-(アミノメチル)シクロヘキサノールハイドロクロライド(200mg、1.2mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1mL)、及びn-ブタノール(2mL)をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において200℃にて2時間加熱した。反応をシリカゲルカラム（酢酸エチル中の0-10% メタノール）で精製し、褐色固体（135mg、45% 収率）を与えた。
MS (ESI) m/z 303.3 [M+1]+。
【０５８４】
D. 6-ブロモ-1-(((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。(1s,4s)-4-((3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-イルアミノ)メチル)シクロヘキサノール(135mg、0.45mmol)、1,1'-カルボニルジイミダゾール(218mg、1.3mmol)、及びジオキサン(3mL)をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において200℃にて1時間加熱した。反応をシリカゲルカラム（酢酸エチル中の0-10% メタノール）で精製し、褐色固体（80mg、44% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 311.3 [M+1]+。
【０５８５】
E. 1-(((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。6-ブロモ-1-(((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン(80mg、0.2mmol)、4-ヒドロキシフェニルボロン酸(33mg、0.24mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(7mg、0.02mmol)、1M 炭酸ナトリウム(0.6mL、0.8mmol)、及びジオキサン(2mL)をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において150℃にて10分間加熱した。反応を1N塩酸でpH 7に調整して、次いで水、及び酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮して、次いで逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の10-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。生成物画分を濃縮して、次いでエーテルでトリチュレートして、白色固体（25mg、37% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.6, 2H), 6.87 (d, J=8.6, 2H), 4.34 (d, J=3.5, 1H), 3.75 (d, J=7.0, 2H), 3.71 (s, 1H), 1.95 (s, 1H), 1.56-1.66 (m, 2H), 1.34-1.46 (m, 6H); MS (ESI) m/z 341.8 [M+1]+; mp 314-316 ℃。
【０５８６】
（5.1.133 実施例133：6-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. tert-ブチル5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキシラート。5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール(1.06g、5.38mmol)、ジ-tert-ブチルジカルボナート(1.3g、5.91mmol)、トリエチルアミン(0.9mL、6.45mmol)、及びジメチルアミノピリジン(数結晶)の無水物テトラヒドロフラン(15mL)中の溶液を、室温にて一晩撹拌させた。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を、Biotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-55% 酢酸エチル）によって精製し、白色固体として所望の生成物（0.85g、54%）を提供する。MS (ESI) m/z 297.3 [M+1]+。
【０５８７】
B. tert-ブチル5-(トリメチルスタンニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキシラート。 tert-ブチル5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキシラート(500mg、1.68mmol)、ヘキサメチル二スズ(0.45mL、2.02mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(195mg、0.17mmol)のトルエン(10mL)中の溶液を100℃にて2時間加熱した。反応が完了したら、トルエンを減圧下で除去して、生じる残渣をBiotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-50% 酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（640mg、100%）を与えた。MS (ESI) m/z 383.2 [M+1]+。
【０５８８】
C. 6-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンハイドロクロライド。tert-ブチル5-(トリメチルスタンニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキシラート(640mg、1.7mmol)、6-ブロモ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例101.Bを参照されたい）(420mg、1.3mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(90mg、0.13mmol)のDMF(25mL)溶液を90℃にて1.5時間反応させた。生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の30-100% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。所望の画分を濃縮し、ジエチルエーテル（数滴）中の4N塩酸で処理して、超音波処理した。この手順を2回以上繰り返して、塩酸塩として6-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン(48mg、10%収率)を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.07 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.06 (dd, J=8.0, 1.6, 1H), 7.80 (d, J=8.8, 1H), 3.81 (m, 2H), 3.80 (d, J=7.2, 2H), 3.27 (d, J=11.6, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.33 (m, 2H); MS (ESI) m/z 351.2 [M+1]+。
【０５８９】
（5.1.134 実施例134：6-(4-(5-(モルフォリノメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 4-[2-オキソ-3-(2H-3,4,5,6-テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-4-イミダゾリノ[4,5-e]ピラジン-5-イル]ベンゼンカルボニトリル。6-ブロモ-1-(2H-3,4,5,6-テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-4-イミダゾリノ[4,5-b]ピラジン-2-オン(0.700g、2.24mmol)、4-シアノフェニルボロン酸、(0.395g、2.69mmol)、[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体を、ジクロロメタン(1：1)(0.183g、0.224mmol)、炭酸カリウム(1.90g、8.96mmol)、ジメチルホルムアミド(15mL)、及び水(5mL)と、封管において合わせて、100℃まで3時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮して、生じる材料を水と酢酸エチルとの間で分けた。有機層を収集して、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。生じる残渣をメタノールに吸収させて、10分間超音波処理した。生成物を沈殿させて、濾過し、表題化合物（0.497g、66%）を与えた。MS (ESI) m/z 336.4 [M+1]+。
【０５９０】
B. エチル4-(2-オキソ-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンズイミダート。4-[2-オキソ-3-(2H-3,4,5,6-テトラヒドロピラン-4-イルメチル)-3-ヒドロベンズイミダゾール-5-イル]ベンゼンカルボニトリル(0.497g、1.48mmol)のエタノール(100mL)中の溶液を0℃に冷却して、塩化水素ガスを溶液を通して10分間泡立てた。生じる溶液を室温に温めて、18時間撹拌した。反応を減圧下で濃縮して、生じる固体を塩酸塩（0.637g、95%）として次の工程に直接使用した。MS (ESI) m/z 382 [M+1]+。
【０５９１】
C. 6-(4-(5-(モルフォリノメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。エチル4-(2-オキソ-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンズイミダート(0.20g、0.525mmol)、2-モルフォリノアセトヒドラジド(0.334g、2.1mmol)の溶液、並びにトリエチルアミン(1.46mL、10.5mmol)、及びメタノール(4mL)を一般的手順Fに記載されているように反応させた。反応を減圧下で濃縮して、生じる残渣を塩化メチレンに吸収させた。Biotageカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-80% 酢酸エチル）を使用する精製により、95.9%純度（0.11g、44%）きれいな生成物を提供した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 (s, 1H), 8.13 (m, 4H), 3.96 (m, 4H), 3.75 (m, 7H), 3.43 (m, 2H), 2.58 (s, 4H), 2.50 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.52 (m, 2H); MS (ESI) m/z 477.5 [M+1]+; mp 281-283 ℃。
【０５９２】
（5.1.135 実施例135：6-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 1-(3-(3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-イルアミノ)プロピル)ピロリジン-2-オン。3,5-ジブロモ-ピラジン-2-アミン(253mg、1mmol)、1-(3-アミノプロピル)ピロリジン-2-オン(426mg、1mmol)、及びn-ブタノール(2mL)を窒素下で100℃にて3日間撹拌した。反応をシリカゲルカラム（ヘキサン中の0-100% 酢酸エチル）で精製し、白色固体として表題化合物（250mg、80% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 315.9 [M+1]+。
【０５９３】
B. 6-ブロモ-1-(3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。1-(3-(3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-イルアミノ)プロピル)ピロリジン-2-オン(250mg、0.8mmol)、1,1'-カルボニルジイミダゾール(387mg、2.4mmol)、及びジオキサン(5mL)を加熱して3時間還流した。反応をシリカゲルカラム（ヘキサン中の0-100% 酢酸エチル）で精製し、透明な油を与えた。MS (ESI) m/z 342.1 [M+1]+。
【０５９４】
C. 6-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。6-ブロモ-1-(3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン(119mg、0.35mmol)、4-ヒドロキシフェニルボロン酸(53mg、0.39mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(13mg、0.017mmol)、1M 炭酸ナトリウム(1mL、0.8mmol)、及びジオキサン(2mL)をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において150℃にて10分間加熱した。反応を1N塩酸でpH 7に調整して、次いで水、及び酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮して、生じる材料を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の10-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。生成物画分を濃縮して、残渣をエーテルでトリチュレートして、白色固体（69mg、24% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.93 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.6, 2H), 6.86 (d, J=8.6, 2H), 3.84 (t, J=7.2, 2H), 3.35-3.39 (m, 2H), 3.25 (t, J=7.0, 2H), 2.16 (t, J=8.0, 2H), 1.94-2.02 (m, 2H), 1.86-1.93 (m, 2H); MS (ESI) m/z 354.4 [M+1]+; mp 305-306 ℃。
【０５９５】
（5.1.136 実施例136：6-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(2-モルフォリノエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 6-ブロモ-N2-(2-モルフォリノエチル)ピラジン-2,3-ジアミン。封管において、5-ブロモピラジン-2,3-ジアミン(5.0g、19.7mmol)、2-モルフォリノエタンアミン(5.14g、39.5mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(6.9mL、39.5mmol)のn-ブタノール溶液(100mL)中の溶液を120℃にて17時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をヘキサン、及びジエチルエーテルに吸収させて、超音波処理した。生じる沈殿物を濾過によって収集し、表題化合物（5.23g、88%）を提供した。MS (ESI) m/z 304.2 [M+1]+。
【０５９６】
B. 6-ブロモ-1-(2-モルフォリノエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。封管において、6-ブロモ-N2-(2-モルフォリノエチル)ピラジン-2,3-ジアミン(5.23g、17.2mmol)、1,1'-カルボニルジイミダゾール(4.2g、25.89mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)中のの溶液を110℃にて加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した。生じる残渣をヘキサン、及びジエチルエーテルに吸収して、超音波処理し、沈殿物を濾過によって収集し、ヘキサンでリンスして、真空オーブンにおいて乾燥させ、褐色固体として生成物（4.65g、82% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 328.2 [M+1]+。
【０５９７】
C. 6-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(2-モルフォリノエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンハイドロクロライド。6-ブロモ-1-(2-モルフォリノエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン(300mg、0.95mmol)、[4-(N-メチルアミノカルボニル)フェニル]ボロン酸(205mg、1.15mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン(80mg、0.09mmol)、及びリン酸カリウム(805mg、3.8mmol)のDMF溶液(30mL)、及び水(8mL)を一般的手順Cに従って反応させた。生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の30-100% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。所望の画分を濃縮し、ジエチルエーテル（数滴）中の4N塩酸で処理して、超音波処理した。この手順を2回以上繰り返して、無色固体塩酸塩として6-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(2-モルフォリノエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン(67mg、16%)を提供した。1H NMR (400 MHz, CD3OD-d6) δ 8.38 (s, 1H), 8.84 (d, J=8.4, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.39 (d, J=8.4, 2H), 4.45 (t, J=5.6, 2H); 4.07 (d, J=12.4, 2H), 3.82 (d, J=12.4, 2H), 3.69-3.64 (m, 4H); MS (ESI) m/z 342.15 [M+1]+。
【０５９８】
（5.1.137 実施例137：1-(シクロヘキシルメチル)-6-(4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 5-(4-ブロモフェニル)オキサゾール。2,4'-ジブロモアセトフェノン(2.5g、9.0mmol)のホルムアミド(40mL)中の溶液を、封管において110℃にて2.5時間加熱した。冷却したら、反応混合物を水に注いで、塩化メチレン（2×）で抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をBiotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-50% 酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（380mg、19%）を与えた。MS (ESI) m/z 226.1 [M+1]+。
【０５９９】
B. 5-(4-(トリメチルスタンニル)フェニル)オキサゾール。5-(4-ブロモフェニル)オキサゾール(380mg、1.70mmol)、ヘキサメチル二スズ(0.45mL、2.02mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(195mg、0.17mmol)のトルエン(10mL)中の溶液を100℃にて2時間加熱した。反応が完了したら、トルエンを減圧下で除去して、残渣をBiotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-50% EtOAc）によって精製し、所望の生成物（250mg、47%）を与えた。MS (ESI) m/z 305.8 [M+1]+。
【０６００】
C. 1-(シクロヘキシルメチル)-6-(4-(オキサゾール-5-イル)フェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。5-(4-(トリメチルスタンニル)フェニル)オキサゾール(250mg、0.8mmol)、6-ブロモ-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例55.Bを参照されたい）(208mg、0.66mmol)、ジクロロビス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(42mg、0.06mmol)のDMF(10mL)溶液を90℃にて2時間反応させた。生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の10-100% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。所望の画分を濃縮して、6N水酸化アンモニウム水溶液（数滴）で処理した。揮発性物質を減圧下で除去して、残渣を水（2mL）に吸収させて、固体を濾過して、水でリンスした。生じる固体を真空下で乾燥させ、表題化合物（20mg、8% 収率）を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.06 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.4, 2H), 7.91 (d, J=8.4, 2H), 3.74 (d, J=7.2, 2H), 1.92 (m, 1H), 1.68 (m, 3H), 1.60 (m, 2H), 1.18 (m, 3H), 1.03 (m, 2H); MS (ESI) m/z 376.2 [M+1]+。
【０６０１】
（5.1.138 実施例138：6-(2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. tert-ブチル6-ブロモ-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシラート。6-ブロモ-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(1g、4.73mmol)、ジ-tert-ブチルジカルボナート(1.09g、5.21mmol)、トリエチルアミン(0.72mL、5.67mmol)、及びN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(数結晶)の無水物テトラヒドロフラン(15mL)中の溶液を室温にて一晩撹拌させた。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物をBiotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-55% 酢酸エチル）によって精製し、白色固体として所望の生成物（0.22g、15%）を提供する。MS (ESI) m/z 313.2 [M+1]+。
【０６０２】
B. tert-ブチル2-メチル-6-(トリメチルスタンニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシラート。tert-ブチル6-ブロモ-2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシラート(0.22g、0.70mmol)、ヘキサメチル二スズ(0.19mL、0.84mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.081g、0.07mmol)のトルエン(10mL)中の溶液を100℃にて2時間加熱した。反応が完了したら、トルエンを減圧下で除去して、残渣をBiotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-50% 酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（120mg、44%）を与えた。MS (ESI) m/z 397.3 [M+1]+。
【０６０３】
C. 6-(2-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンハイドロクロライド。tert-ブチル2-メチル-6-(トリメチルスタンニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシラート(120mg、0.30mmol)、6-ブロモ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例101.Bを参照されたい）(96mg、0.3mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(21mg、0.03mmol)のDMF(5mL)溶液を90℃にて1.5時間反応させた。生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の10-100% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。所望の画分を濃縮して、ジエチルエーテル中の4N塩酸（数滴）で処理して、超音波処理して、濃縮した。この手順を2回以上繰り返して、表題化合物（8mg、6.5% 収率）を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.12 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.15 (d, J=8.4, 1H), 7.82 (d, J=8.4, 1H), 3.85 (m, 2H), 3.81 (d, J=8.0, 2H), 3.26 (t, J=11.2, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.61 (m, 2H), 1.35-1.23 (m, 3H), 0.89-0.86 (m, 2H); MS (ESI) m/z 365.1 [M+1]+。
【０６０４】
（5.1.139 実施例139：6-(4-(5-(メトキシメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 6-(4-(5-(メトキシメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。エチル4-(2-オキソ-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンズイミダート（実施例134.Bを参照されたい）(0.205g、0.538mmol)、2-メトキシアセトヒドラジド(0.224g、2.15mmol)、トリエチルアミン(1.5mL、10.8mmol)、及びメタノール(4mL)の溶液を一般的手順Fに記載されているように反応させた。反応を減圧下で濃縮して、生じる残渣を塩化メチレンに吸収させた。Biotageカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の0-20% メタノール）を使用する精製により、98.6%純度のきれいな生成物（0.076g、34%）を提供した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49 (s, 1H), 8.16 (m, 4H), 4.63 (s, 2H), 3.96 (m, 5H), 3.47 (s, 3H), 3.42 (m, 3H), 2.32 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.52 (m, 2H); MS (ESI) m/z 422.5 [M+1]+; mp 273-276 ℃。
【０６０５】
（5.1.140 実施例140：1-((1S,4s)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. (1s,4s)-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸。(1s,4s)-4-アミノ-シクロヘキサンカルボン酸(2g、14mmol)を1,4-ジオキサン(40mL)に溶解して、水(25mL)に溶解したジ-t-ブチル-ジカルボナート(6.1g、28mmol)、及び重炭酸ナトリウム(4.06g、48mmol)）を添加した。混合物を室温にて一晩撹拌した。飽和硫酸水素カリウム溶液を、気体発生が止まるまで滴状に添加した。溶媒を除去して、残渣を酢酸エチルに吸収させて、水で洗浄した。有機画分をプールし、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、高真空下で濃縮し、表題化合物（3.4g、100% 収率）を得た。MS (ESI) m/z 244.4 [M+1]+。
【０６０６】
B. tert-ブチル(1s,4s)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシルカルバメート。(1s,4s)-4-(tert-ブトキシ-カルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸(3.4g、14mmol)を無水物テトラヒドロフラン(20mL)に溶解して、溶液を-10℃に冷却した（氷／メタノール浴）。N-メチルモルフォリン(1.41g、14mmol)、及びイソブチルクロロホルマート(1.91g、14mmol)を添加して、反応を10分間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(1.59g、42mmol)を一部に添加して、反応を0℃に温めて、メタノールを滴状に添加した（5mL）。反応を0℃にて30分間撹拌して、飽和硫酸水素カリウム溶液（5mL）でクエンチして、酢酸エチルで抽出して、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濃縮して、油として表題化合物を得て、これを静置することにより凝固した（3.2g、100% 収率）。MS (ESI) m/z 230.6 [M+1]+。
【０６０７】
C. ((1s,4s)-4-アミノシクロヘキシル)メタノールハイドロクロライド。tert-ブチル(1s,4s)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシルカルバメート(1.0g、4.36mmol)を室温で、1,4-ジオキサン（4mL）に置いて、1,4-ジオキサン中の4N塩酸（3.5mL、13.1mmol）を添加して、生じる溶液を一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣をエーテルで処理し、超音波処理して、濾過した。生じる固体を高真空下で乾燥させ、白色固体（0.61g、84.7% 収率）として表題化合物を得た。MS (ESI) m/z 130.1 [M+1]+。
【０６０８】
D. ((1s,4s)-4-(3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-イルアミノ)シクロヘキシル)メタノール。2-アミノ-3,5-ジブロモピラジン(1.53g、6mmol)、((1s,4s)-4-アミノシクロヘキシル)メタノールハイドロクロライド(1.0g、6mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(2.32g、18mmol)をn-ブタノール溶液(3mL)に溶解して、一般的手順Aに従って反応させた。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の30-100% 酢酸エチル）を使用して精製し、表題化合物（0.42g、23% 収率）を与えた。MS (ESI)m/z 301.3[M]+,303.3[M+2]+。
【０６０９】
E. 4-(5-アミノ-6-((1s,4s)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシルアミノ)ピラジン-2-イル)フェノール。((1s,4s)-4-(3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-イルアミノ)シクロヘキシル)メタノール(0.42g、1.39mmol)、4-ヒドロキシベンゼンボロン酸(0.192g、1.39mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.113g、0.139mmol)、及び炭酸ナトリウム(0.74g、6.97mmol)を一般的手順B2に従って1,4-ジオキサン（4mL）中で反応させて、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の50-100% 酢酸エチル）を使用して精製し、表題化合物（0.175g、40% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 315.5 [M+1]+。
【０６１０】
F. 1-((1s,4s)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。4-(5-アミノ-6-((1s,4s)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシルアミノ)ピラジン-2-イル)フェノール(0.175g、0.557mmol)、1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.27g、1.67mmol)、及びテトラヒドロフラン(3mL)を封管において合わせて、120℃まで3時間加熱した。混合物を冷却し、メタノール（3mL）中の炭酸カリウム（1g、7.2mmol）を添加して、室温にて一晩撹拌した。生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-100% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。生成物画分を濃縮し、オフホワイト固体（17.0mg、9% 収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.9 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.8, 2H), 6.86 (d, J= 8.8, 2H), 4.58 (t, J=5.6, 1H), 4.23 (m, 1H), 3.64 (t, J= 5.6, 2H), 1.86 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.55 (m, 4H); MS (ESI) m/z 341.3[M+1]+; mp 208-210 ℃。
【０６１１】
（5.1.141 実施例141：6-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. tert-ブチル4-ブロモ-3-メチル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート。4-ブロモ-3-メチル-1H-ピラゾール(0.3g、1.86mmol)、ジ-t-ブチルジカルボナート(0.65g、2.98mmol)、及び水酸化ナトリウム(0.082g、2.05mmol)を1,4-ジオキサン（10mL）中に置いて、室温にて一晩撹拌した。溶媒を除去して、残渣を酢酸エチルで処理して、濾過した。濾液を濃縮し、表題化合物（0.48g、100% 収率）を得た。MS (ESI)m/z 261.3[M]+, 263.3[M+2]+。
【０６１２】
B. 3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール。tert-ブチル4-ブロモ-3-メチル-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(0.48g、1.84mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(0.535g、2.1mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.156g、0.19mmol)、及び酢酸カリウム(0.56g、5.7mmol)を封管において、DMSO(5mL)中に置いた。系を窒素でフラッシュし、封止して、90℃まで18時間加熱した。溶媒を除去して、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の50% 酢酸エチル）を使用して所望の生成物を単離して、表題化合物（0.2g、50% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 209.1 [M+1]+。
【０６１３】
C. tert-ブチル3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート。3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.2g、0.96mmol)、ジ-t-ブチルジカルボナート(0.4g、1.8mmol)、及びトリエチルアミン(0.18g、1.79mmol)を1,4-ジオキサン（5mL）中に置いて、窒素下において、室温にて2日間撹拌した。溶媒を除去して、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の25% 酢酸エチル）を使用して所望の生成物を単離して、表題化合物（0.175g、59% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 309.4 [M+1]+。
【０６１４】
D. 6-(3-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。6-ブロモ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例101.Bを参照されたい）(0.16g、0.51mmol)、tert-ブチル3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-カルボキシラート(0.175g、0.56mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.04g、0.05mmol)、及びリン酸カリウム(0.43g、2.05mmol)をDMF（3mL）、及び水（0.2mL）中で合わせて、混合物を窒素でパージして、封管において100℃にて一晩加熱した。溶媒を除去して、粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（100% 酢酸エチル）で精製し、白色固体（0.036g、22% 収率）として表題化合物を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1H), 11.87 (s, 1H), 8.17 (s,1H), 7.92 (s,1H), 3.82 (d, J=12, 2H),3.72 (d, J=7.2, 2H), 3.23 (t, J= 10, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 1.54 (d, J=12, 2H), 1.26(m, 2H); MS (ESI) m/z 315.1 [M+1]+; mp 222-224 ℃。
【０６１５】
（5.1.142 実施例142：6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 6-(1H-ピラゾール-4-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。6-ブロモ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例101.Bを参照されたい）(0.25g、0.8mmol)、ピラゾール-4-ボロン酸(0.1g、0.89mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.065g、0.08mmol)、及びリン酸カリウム(0.68g、3.2mmol)のDMF(3mL)、及び水(0.2mL)中で合わせて、混合物を窒素でパージして、封管において100℃にて一晩加熱した。溶媒を除去して、粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（100% 酢酸エチル）で精製し、オフホワイトの固体（0.075g、31% 収率）として表題化合物与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.06 (s, 1H), 11.88 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 3.82 (d, J=11.6, 2H), 3.74 (d, J=7.2, 2H), 3.25 (t, J= 11.2, 2H), 2.12 (m, 1H), 1.54 (d, J=10.8, 2H), 1.30 (m, 2H); MS (ESI) m/z 301.3 [M+1]+; mp 238-240 ℃。
【０６１６】
（5.1.143 実施例143：6-(2-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. tert-ブチル2-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシラート。5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-2-アミン(1g、4.71mmol)、ジ-t-ブチルジカルボナート(3.81g、17,45mmol)、トリエチルアミン(1.44mL、10.36mmol)、及び4-ジメチルアミノピリジン(数結晶)の無水物テトラヒドロフラン(15mL)中の溶液を、室温にて一晩撹拌させた。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物をBiotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-40% EtOAc）によって精製し、白色固体として所望の生成物（1.690g、70%）を提供した。MS (ESI) m/z 514.2 [M+1]+。
【０６１７】
B. tert-ブチル2-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-(トリメチルスタンニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシラート。tert-ブチル2-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシラート(0.30g、0.58mmol)、ヘキサメチル二スズ(0.15mL、0.70mmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.067g、0.06mmol)のトルエン(10mL)中の溶液を、100℃にて2時間加熱した。反応が完了したら、トルエンを減圧下で除去して、残渣をBiotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-40% EtOAc）によって精製し、表題化合物（120mg、34%）を与えた。MS (ESI) m/z 598.4 [M+1]+。
【０６１８】
C. 6-(2-アミノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンジハイドロクロライド。tert-ブチル2-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-(トリメチルスタンニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシラート(120mg、0.20mmol)、6-ブロモ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例101.Bを参照されたい）(63mg、0.2mmol)、及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(14mg、0.02mmol)のDMF (5mL)中の溶液を、90℃にて1.5時間反応させた。生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-100% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。所望の画分を濃縮して、ジエチルエーテル中の4N塩酸（数滴）で処理して、超音波処理して、濃縮した。この手順を2回以上繰り返して、表題化合物（10.2mg、12.7% 収率）を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.54 (d, J=11.2, 2H), 12.09 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.90 (d, J=8.4, 1H), 7.44 (d, J=8.4, 1H), 3.84 (d, J=10.8, 2H), 3.79 (d, J=10.8, 2H), 3.26 (t, J=10.8, 2H), 2.13 (m, 1H), 1.58 (m, 2H), 1.35-1.23 (m, 3H); MS (ESI) m/z 366.1 [M+1]+。
【０６１９】
（5.1.144 実施例144：6-(4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 6-(4-(5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。エチル4-(2-オキソ-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンズイミダート（実施例134.Bを参照されたい）(0.20g、0.525mmol)、1-ヒドロキシ-イソプロピルヒドラジド(0.248g、2.10mmol)、トリエチルアミン(1.46mL、10.5mmol)、及びメタノール(4mL)の溶液を、一般的手順Fに記載されているように反応させた。溶液を減圧下で濃縮して、生成物を逆相調整用HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。きれいな画分を合わせて、水酸化アンモニウムで中和して、次いで酢酸エチルで抽出して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。生じる材料を一晩真空下で乾燥させ、オフホワイトの固体、99.9%純度（15mg、7%）として表題化合物を与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49 (s, 1H), 8.12 (s, 4H), 3.96 (m, 4H), 3.43 (m, 4H), 2.29 (m, 1H), 1.67 (m, 8H), 1.52 (m, 2H); MS (ESI) m/z 436.5 [M+1]+; mp 249-253 ℃。
【０６２０】
（5.1.145 実施例145：6-(4-(5-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 6-(4-(5-イソプロピル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。エチル4-(2-オキソ-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンズイミダート（実施例134.Bを参照されたい）(0.20g、0.525mmol)、2-メチルプロパノヒドラジド(0.214g、2.1mmol)、トリエチルアミン(1.46mL、10.5mmol)、及びメタノール(4mL)の溶液を、一般的手順Fに記載されているように反応させた。反応を減圧下で濃縮して、逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製した。きれいな画分を合わせて、水酸化アンモニウムで中和して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで酢酸エチルで抽出して、濾過して、溶媒が減圧下で除去した。生じる材料を一晩真空下で乾燥させ、オフホワイトの固体、99.9%純度（27mg、12%）として表題化合物を与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49 (s, 1H), 8.14 (m, 4H), 3.96 (m, 4H), 3.43 (m, 3H), 2.28 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.41 (d, J=6.4, 6H); MS (ESI) m/z 420.5 [M+1]+; mp 305-308 ℃。
【０６２１】
（5.1.146 実施例146：4-(2-メトキシ-1-(2-モルフォリノエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)ベンズアミドハイドロクロライドの合成）
A. 4-(3-(2-モルフォリノエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンズアミド。6-ブロモ-1-(2-モルフォリノエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例136.Bを参照されたい）(500mg、1.52mmol)、(4-アミノカルボニルフェニル)ボロン酸(302mg、1.82mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン(124mg、0.09mmol)、及びリン酸カリウム(1280mg、6.08mmol)のDMF溶液(30mL)、及び水(8mL)を一般的手順Cに従って反応させた。生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の10-80% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。所望の画分を濃縮して、材料は、TFA塩として次の工程に使用した。MS (ESI) m/z 369.1 [M+1]+。
【０６２２】
B. 4-(2-メトキシ-1-(2-モルフォリノエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)ベンズアミドハイドロクロライド。封管において、4-(3-(2-モルフォリノエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンズアミド(200mg、0.41mmol)のTFA塩をN,N-ジメチルホルムアミドジネオペンチルアセタールで96℃にて2時間処理した。生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の10-80% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。所望の画分を濃縮して、ジエチルエーテル中の4N塩酸（数滴）で処理して、超音波処理して、濃縮した。この手順を2回以上繰り返して、表題化合物（19mg、11%）を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.16 (d, J=8.4, 2H), 8.03 (bs, 1H), 7.99 (d, J=8.4, 2H), 4.38 (t, J=5.6, 2H), 3.98-3.88 (m, 2H), 3.75-3.60 (m, 6H), 3.39 (s, 3H); MS (ESI) m/z 383.1 [M+1]+。
【０６２３】
（5.1.147 実施例147：4-(1-((1S,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)ベンズアミドの合成）
A. 4-(3-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンズアミド。6-ブロモ-1-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン(250mg、0.79mmol)、(4-アミノカルボニルフェニル)ボロン酸(160mg、1.2mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン(65mg、0.08mmol)、及びリン酸カリウム(676mg、3.19mmol)のDMF(20mL)、及び水(4mL)溶液を一般的手順Cに従って反応させた。生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の10-80% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。所望の画分を濃縮して、生成物をTFA塩として次の工程に使用した。MS (ESI) m/z 354.2 [M+1]+。
【０６２４】
B. 4-(1-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-6-イル)ベンズアミド。封管において、4-(3-((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンズアミド(172mg、0.41mmol)のTFA塩をN,N-ジメチルホルムアミドジネオペンチルアセタールで96℃にて2時間処理した。生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の10-100% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。所望の画分を濃縮して、ジエチルエーテル（数滴）中の4N塩酸で処理して、濃縮した。この手順を2回以上繰り返して、表題化合物（21mg、15%）を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.66 (s, 1H), 8.15 (d, J=8.4, 2H), 8.05 (bs, 1H), 7.97 (d, J=8.4, 2H), 4.31 (m, 1H), 3.91 (s, 1H), 2.79 (q, J=12.4, 2H), 1.85-1.81 (m, 1H), 1.62-1.52 (m, 3H), 1.28-1.23 (m, 2H), 0.89-0.86 (m, 1H); MS (ESI) m/z 368.1 [M+1]+。
【０６２５】
（5.1.148 実施例148：6-(4-ヒドロキシフェニル)-1-((1S,4s)-4-(メトキシメチル)シクロヘキシル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. tert-ブチル(1s,4s)-4-(メトキシメチル)シクロヘキシルカルバメート。水素化ナトリウム(0.204g、8.5mmol、鉱油中の60重量％の懸濁液）をヘキサン（10mL部分）で3回洗浄し、テトラヒドロフラン無水物（10mL）に懸濁して、窒素雰囲気下で0℃に冷却した。この懸濁液に、tert-ブチル(1s,4s)-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシルカルバメート（実施例140.Bを参照されたい）(1.5g、6.55mmol)、及び15-クラウン-5(1.52g、6.9mmol)を添加した。反応混合物を0℃にて30分間撹拌した。ヨウ化メチル（0.98g、6.9mmol）を滴状に添加して、撹拌を0℃にて30分間続けた。氷浴を除去して、反応混合物を室温にて一晩撹拌した。過剰な水素化物をゆっくりと水を添加することによってクエンチして、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をプールして、濃縮した。生じる材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の25-70% 酢酸エチル）を使用して精製し、表題化合物（0.70g、44% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 244.1 [M+1]+。
【０６２６】
B. (1s,4s)-4-(メトキシメチル)シクロヘキサンアミンハイドロクロライド。tert-ブチル(1s,4s)-4-(メトキシメチル)シクロヘキシルカルバメート(0.70g、2.63mmol)を室温にて、1,4-ジオキサン(2mL)に置いて、1,4-ジオキサン中の4N 塩酸(2.5mL、10.5mmol)を添加して、生じる混合物を一晩撹拌した。溶媒を除去し、生じる残渣をエーテル、及びメタノールで処理して、超音波処理し、濃縮して、高真空下で乾燥させ、白色固体（0.51g、98.6% 収率）として表題化合物を得た。MS (ESI) m/z 130.1 [M+1]+。
【０６２７】
C. 6-ブロモ-N2-((1s,4s)-4-(メトキシメチル)シクロヘキシル)ピラジン-2,3-ジアミン。2-アミノ-3,5-ジブロモピラジン(0.845g、3.34mmol)、(1s,4s)-4-(メトキシメチル)シクロヘキサンアミンハイドロクロライド(0.5g、2.78mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(0.72g、5.57mmol)をn-ブタノール(3mL)に溶解して、一般的手順Aに従って反応させた。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の50% 酢酸エチル）を使用して精製し、表題化合物（0.348g、40% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 315.5[M］+,317.5[M+2］+。
【０６２８】
D. 4-(5-アミノ-6-((1s,4s)-4-(メトキシメチル)シクロヘキシルアミノ)ピラジン-2-イル)フェノール。(3-6-ブロモ-N2-((1s,4s)-4-(メトキシメチル)シクロヘキシル)ピラジン-2,3-ジアミン(0.348g、1.1mmol)、4-ヒドロキシベンゼンボロン酸(0.168g、1.2mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.09g、0.11mmol)、及びリン酸カリウム(0.93g、4.3mmol)をDMF（3mL）、及び水（0.2mL）中で合わせて、封管において150℃にて2時間、共に加熱した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル中の1：9ヘキサン）を使用して精製し、表題化合物（0.34g、94% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 329.5 [M+1]+。
【０６２９】
E. 6-(4-ヒドロキシフェニル)-1-((1s,4s)-4-(メトキシメチル)シクロヘキシル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。4-(5-アミノ-6-((1s,4s)-4-(メトキシメチル)シクロヘキシルアミノ)ピラジン-2-イル)フェノール(0.34g、1.0mmol)、1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.67g、4mmol)、及びテトラヒドロフラン(5mL)を封管において合わせて、80℃にて48時間加熱した。混合物を室温に冷却し、炭酸カリウム（0.15g、1.1mmol）、及びメタノール（3mL）を添加して、混合物を室温にて一晩撹拌した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル中の1：2ヘキサン）によって精製し、淡い黄色の固体（0.12g、34% 収率）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.9 (s, 1H), 9.71 (s, 1H) 8.37 (s, 1H), 7.88 (d, J= 8.8, 2H), 6.85 (d, J= 8.8, 2H), 4.25 (m, 1H), 3.6 (d, J= 7.6, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.46 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 1.58 (m, 4H); MS (ESI) m/z 355.3 [M+1]+; mp 236-238 ℃。
【０６３０】
（5.1.149 実施例149：6-(3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. tert-ブチル6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-カルボキシラート。6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン(0.700g、3.53mmol)、ジ-tert-ブチルジカルボナート(0.847g、3.88mmol)、及びトリエチルアミン(0.984mL、7.1mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中の溶液を室温にて18時間撹拌した。反応を減圧下で濃縮し、固体（1.03g、98%）として生成物を与えた。材料は、更に精製、又は特性付けることなく次の工程に直接使用した。MS (ESI) m/z 299 [M+1]+。
【０６３１】
B. tert-ブチル6-(トリメチルスタンニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-カルボキシラート。tert-ブチル6-ブロモ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-カルボキシラート(0.167g、0.560mmol)、ヘキサメチル二スズ(0.220g、0.672mmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.0647g、0.07mmol)のトルエン(4mL)中の溶液を、封管において115℃にて90分間加熱した。反応を減圧下で濃縮した。Biotageカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の0-20% メタノール）を使用する精製により、きれいな生成物（0.165g、64%）を提供した。MS (ESI) m/z 382.9 [M+1]+。
【０６３２】
C. 6-(3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。6-ブロモ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例101.Bを参照されたい）(0.135g、0.432mmol)、tert-ブチル6-(トリメチルスタンニル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3-カルボキシラート(0.165g、0.432mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.028g、0.04mmol)のジメチルホルムアミド(2mL)中の溶液を、封管において115℃にて2時間加熱した。反応を減圧下で濃縮して、Biotageカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の0-20% メタノール）を使用する精製により、きれいな生成物（0.053g、44%）を提供した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.05 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 3.96 (m, 4H), 3.42 (m, 2H), 2.31 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.52 (m, 2H); MS (ESI) m/z 352.4 [M+1]+; mp 367-370 ℃。
【０６３３】
（5.1.150 実施例150：1-(2-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 6-ブロモ-1-(2-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。3,5-ジブロモピラジン-2-アミン(161mg、0.6mmol)、2-(2,2-ジメチル-テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エチルアミンハイドロクロライド(100mg、0.5mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.5mL)、及びジメチルスルホキシド(2mL)を、Biotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において150℃にて2時間加熱して、粗製6-ブロモ-N2-(2-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)ピラジン-2,3-ジアミンを与えた。MS (ESI) m/z 329.5, 331.5 [M+1]+。MS (ESI)m/z 329.5、331.5[M+1]+。1,1'-カルボニルジイミダゾール(194mg、1.2mmol)を反応混合物に添加して、次いでBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において150℃にて10分間、再び加熱した。生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の10-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。生成物を含む画分を濃縮して、次いでエーテルでトリチュレートして、白色固体（90mg、42%2工程にわたって収率）を与えた。MS (ESI)m/z 355.4[M]+、357.4[M+2]+。
【０６３４】
B. 1-(2-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-6-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。6-ブロモ-1-(2-(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン(90mg、0.25mmol)、4-ヒドロキシフェニルボロン酸(46mg、0.33mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(9mg、0.012mmol)、1M 炭酸ナトリウム(0.75mL、0.0.75mmol)、及びジオキサン(1.5mL)をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において150℃にて10分間加熱した。反応を1N塩酸でpH 7に調整して、次いで水、及び酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮して、生じる残渣を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の10-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。生成物画分を濃縮して、次いでエーテルでトリチュレートして、白色固体（45mg、48% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.90 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.84 (d, J=8.6Hz, 2H), 6.83 (d, J=9.0, 2H), 3.82-3.94 (m, 2H), 3.50-3.56 (m, 1H), 3.39-3.48 (m, 2H), 1.64-1.73 (m, 2H), 1.51-1.63 (m, 3H), 0.99-1.08 (m, 4H), 0.91-0.98 (m, 4H); MS (ESI) m/z 354.4 [M+1]+; mp 232-234 ℃。
【０６３５】
（5.1.151 実施例151：6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 1-(4-(トリメチルスタンニル)フェニル)-1H-ピラゾール。1-(4-ブロモフェニル)-1H-ピラゾール(1.0g、4.48mmol)、ヘキサメチル二スズ(1.08mL、4.93mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.508g、0.06mmol)のトルエン(15mL)中の溶液を100℃にて2時間加熱した。反応が完了したら、トルエンを減圧下で除去して、残渣をBiotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-40% 酢酸エチル）によって精製し、所望の生成物（1.20g、87%）を与えた。MS (ESI) m/z 309.3 [M+1]+。
【０６３６】
B. 6-(4-(1H-ピラゾール-1-イル)フェニル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。1-(4-(トリメチルスタンニル)フェニル)-1H-ピラゾール(300mg、0.97mmol)、6-ブロモ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例101.Bを参照されたい）(304mg、0.97mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(68mg、0.097mmol)のDMF (15mL) 溶液を90℃にて1.5時間反応させた。生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の10-60% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。所望の画分を濃縮して、6N水酸化アンモニウム水溶液（数滴）で処理した。揮発性物質を減圧下で除去して、残渣を水（2mL）ピラジノに吸収させて、固体を濾過して、水でリンスし、表題化合物（14.5mg、4% 収率）を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57(s, 1H), 8.32 (d, J=8.8, 2H), 8.01 (d, J=8.8, 2H), 7.68 (s, 2H), 2.27-2.33 (m, 2H), 1.66-1.63 (m, 2H), 1.51-1.49 (m, 2H), 1.27 (m, 2H), 0.88-0.84 (m, 2H); MS (ESI) m/z 377.3 [M+1]+; mp 294-296 ℃。
【０６３７】
（5.1.152 実施例152：6-(4-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(2-モルフォリノエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 4-(3-(2-モルフォリノエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンゾニトリル。6-ブロモ-1-(2-モルフォリノエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例136.Bを参照されたい）(700mg、2.13mmol)、(4-シアノフェニル)ボロン酸(376mg、2.56mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン(171mg、0.21mmol)、及びリン酸カリウム(1.80mg、6.52mmol)のDMF (30mL)、及び水(8mL) 溶液を一般的手順Cに従って反応させた。生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の10-80% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。所望の画分を濃縮して、所望の生成物（410mg、41%）をTFA塩として次の工程に使用した。MS (ESI) m/z 351.4 [M+1]+。
【０６３８】
B. エチル4-(3-(2-モルフォリノエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンズイミダート。HCl気体を0℃にて4-(3-(2-モルフォリノエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンゾニトリル(410mg、0.88mmol)の無水物エタノール(30mL)中の懸濁液において泡立てた。フラスコをキャップして、反応混合物を室温で一晩撹拌した。生成物に完全に変換したら（LCMSによってモニター）、揮発性物質を減圧下で除去して、生じる固体を真空オーブンにおいて乾燥させ、所望の生成物（460mg、1.16mmol）を与えた。材料を更に精製することなく次の工程に使用した。MS (ESI) m/z 397.3 [M+1]+。
C. 6-(4-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(2-モルフォリノエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。エチル4-(3-(2-モルフォリノエチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンズイミダート(460mg、1.16mmol)のメタノール(15mL)溶液をギ酸ヒドラジド（278mg、4.64mmol）、及びトリエチルアミン（3.23mL、2.32mmol）で処理して、生じる反応混合物を110℃にて3時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、粗生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の10-80% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。所望の画分を濃縮して、6N水酸化アンモニウム水溶液（数滴）で処理した。揮発性物質を減圧下で除去して、残渣を水（2mL）に吸収させて、固体を濾過して、水でリンスし、表題化合物（71mg、15.5%）を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.57 (d, J=8.4, 2H), 8.12 (d, J=8.4, 2H), 4.04 (t, J=6.4, 2H), 3.45 (t, J=4.0, 4H), 3.34 (s, 4H), 2.70 (t, J=6.4, 2H); MS (ESI) m/z 393.1 [M+1]+; mp 295-297 ℃。
【０６３９】
（5.1.153 実施例153：6-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)フェニル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 2-(4-ブロモフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール。1,2-フェニルジアミン(2.16g、20mmol)、及びヨウ素(0.1g、0.4mmol)をテトラヒドロフラン(4mL)、及び水(4mL)中に置いて、4-ブロモベンズアルデヒド（3.7g、20mmol）を添加した。混合物を室温にて2時間撹拌し、酢酸エチルで抽出して、濃縮した。生じる固体を酢酸エチル（30mL）で処理して、超音波処理に供した。生じる懸濁液を濾過し、所望の生成物（1g、18% 収率）を提供した。MS (ESI)m/z 273.3.3[M]+、275.3[M+2]+。
【０６４０】
B. 2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール。2-(4-ブロモフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(0.3g、1.1mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(0.31g、1.2mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.09g、0.11mmol)、及び酢酸カリウム(0.32g、3.2mmol)を封管においてDMSO（4mL）に置いた。系を窒素でフラッシュし、封止して、90℃まで2時間加熱した。溶媒を除去して、所望の生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の50% 酢酸エチル）を使用して精製し、表題化合物（0.2g、57% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 321.4 [M+1]+。
【０６４１】
C. 6-(4-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)フェニル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(0.2g、0.6mmol)、6-ブロモ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例101.Bを参照されたい）(0.20g、0.6mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.052g、0.06mmol)、及びリン酸カリウム(0.54g、2.5mmol)をDMF（3mL）、及び水（0.5mL）中で合わせて、混合物を窒素でパージして、封管において100℃にて一晩加熱した。溶媒を除去して、粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー（100% 酢酸エチル）を使用して精製し、白色固体（0.04g、16% 収率）として表題化合物を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.98 (s, 1H), 12.13 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.29 (d, J=8.8, 2H), 8.23 (d, J= 8, 2H), 7.69 (d, J= 7.6, 1H), 7.56 (d, J= 8, 1H), 7.22 (m, 2H), 3.83 (m, 4H), 3.27 (t, J=11.6, 2H), 2.16 (m, 1H), 1.59 (d, J= 12, 2H), 1.33 (m, 2H); MS (ESI) m/z 427.2 [M+1]+; mp ＞300 ℃。
【０６４２】
（5.1.154 実施例154：6-(4-(1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンハイドロクロライドの合成）
A. 2-(4-(トリメチルスタンニル)フェニル)-1H-イミダゾール。2-(4-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール(1.0g、4.48mmol)、ヘキサメチル二スズ(1.08mL、4.93mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.508g、0.06mmol)のトルエン(15mL)溶液を100℃にて2時間加熱した。反応が完了したら、トルエンを減圧下で除去して、残渣を、Biotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-40% EtOAc）によって精製し、所望のスタナン（635mg、46%）を与えた。MS (ESI) m/z 309.2 [M+1]+。
【０６４３】
B. 6-(4-(1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンハイドロクロライド。2-(4-(トリメチルスタンニル)フェニル)-1H-イミダゾール(400mg、1.29mmol)、6-ブロモ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例101.Bを参照されたい）(406mg、1.29mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(90mg、0.13mmol)のDMF (15mL)溶液を90℃にて1.5時間反応させた。生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の10-100% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。所望の画分を濃縮し、ジエチルエーテル（数滴）中の4N塩酸で処理して、濃縮した。この手順を2回以上繰り返して、表題化合物（4.0mg、0.75% 収率）を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.57 (s, 1H), 8.32 (d, J=8.8, 2H), 8.01 (d, J=8.8, 2H), 7.68 (s, 2H), 2.27-2.33 (m, 2H), 1.66-1.63 (m, 2H), 1.51-1.49 (m, 2H), 1.27 (m, 2H), 0.88-0.84 (m, 2H); MS (ESI) m/z 377.3 [M+1]+。
【０６４４】
（5.1.155 実施例155：6-(4-(5-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 2-ヒドロキシアセトヒドラジド。エチル2-ヒドロキシアセテート(1.00g、9.60mmol)、ヒドラジン(0.324mg、10.1mmol)、及びエタノール(20mL)の溶液を合わせて、85℃に3時間加熱した。反応を濃縮し、表題化合物（0.702g、81%）を与えた。MS (ESI) m/z 91.1 [M+1]+。
【０６４５】
B. 6-(4-(5-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。エチル4-(2-オキソ-3-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンズイミダート（実施例134.Bを参照されたい）(0.280g、0.367mmol)、2-ヒドロキシアセトヒドラジド(0.265g、1.47mmol)、トリエチルアミン(2.04mL、7.34mmol)、及びメタノール(4mL)の溶液を、一般的手順Fに記載されているように反応させた。反応を減圧下で濃縮して、逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製した。きれいな画分を合わせて、水酸化アンモニウムで中和して、酢酸エチルで抽出して、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、溶媒を減圧下で除去した。生じる材料を真空下で一晩乾燥させ、オフホワイトの固体、99.9%純度（211mg、71%）として表題化合物を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.1 (br s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.13 (br s, 2H), 3.85 (m, 4H), 3.23 (m, 3H), 2.15 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.36 (m, 2H); MS (ESI) m/z 408.5 [M+1]+; mp 258-260 ℃。
【０６４６】
（5.1.156 実施例156：6-(4-(1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンハイドロクロライドの合成）
A. 2-(4-ブロモフェニル)-4-トシルオキサゾール。4-ブロモベンズアルデヒド(700mg、3.78mmol)のエタノール(20mL)溶液をトシル-メチル-イソシアナート(722mg、3.70mmol)、及びシアン化ナトリウム(181mg、3.70mmol)で処理した。生じる懸濁液を室温にて一晩撹拌させた。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテルに吸収させて、超音波処理し、濾過して、ジエチルエーテルでリンスし、黄色の固体として生成物（820mg、57%）を提供した。MS (ESI) m/z 380.2 [M+1]+。
【０６４７】
B. 5-(4-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール。2-(4-ブロモフェニル)-4-トシルオキサゾール(820mg、2.17mmol)をメタノール中のアンモニアの7N溶液で処理した。生じる反応混合物を室温で一晩撹拌させた。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をジエチルエーテルに吸収させて、超音波処理し、濾過して、ジエチルエーテルでリンスし、白色固体として生成物（100mg、21%）を提供した。MS (ESI) m/z 225.1 [M+1]+。
【０６４８】
C. 5-(4-(トリメチルスタンニル)フェニル)-1H-イミダゾール。5-(4-ブロモフェニル)-1H-イミダゾール(100mg、0.44mmol)、ヘキサメチル二スズ(0.11mL、0.49mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.050g、0.006mmol)のトルエン(5mL)溶液を100℃にて2時間加熱した。反応が完了したら、トルエンを減圧下で除去して、残渣をBiotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-40% 酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（50mg、36%）を与えた。MS (ESI) m/z 309.3 [M+1]+。
【０６４９】
D. 6-(4-(1H-イミダゾール-5-イル)フェニル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンハイドロクロライド。5-(4-(トリメチルスタンニル)フェニル)-1H-イミダゾール(50mg、0.16mmol)、6-ブロモ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例101.Bを参照されたい）(51mg、0.16mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(11mg、0.016mmol)のDMF (5mL)溶液を115℃にて1.5時間反応させた。生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の10-100% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。所望の画分を濃縮し、ジエチルエーテル（数滴）中の4N塩酸で処理して、濃縮した。この手順を2回以上繰り返して、表題化合物を提供した（24.2mg、37%収率）。1H NMR (400 MHz, CD3OD-d6) δ 8.46 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.8, 2H), 7.84 (d, J=8.8, 2H), 7.59 (s, 2H), 3.97-3.91 (m, 2H), 1.67-1.63 (m, 2H), 1.50-1.42 (m, 2H), 1.27 (m, 2H), 0.97-0.84 (m, 2H); MS (ESI) m/z 378.1 [M+1]+。
【０６５０】
（5.1.157 実施例157：6-(4-ヒドロキシフェニル)-1-((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 6-ブロモ-1-((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。3,5-ジブロモピラジン-2-アミン(253mg、1mmol)、5-(アミノメチル)ピロリジン-2-オンハイドロクロライド(150mg、1mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.5mL)、及びジメチルスルホキシド(2mL)をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において150℃にて2時間加熱し、粗製5-((3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-イルアミノ)メチル)ピロリジン-2-オンを与えた。MS (ESI)m/z 286.0[M]+、288.0[M+2]+。1,1'-カルボニルジイミダゾール(243mg、1.5mmol)を反応混合物に添加して、溶液をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において150℃にて10分間再び加熱した。生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の10-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。生成物画分を濃縮して、次いでエーテルでトリチュレートし、白色固体を与えた。MS (ESI)m/z 312.0[M]+、314.0[M+2]+。
【０６５１】
B. 6-(4-ヒドロキシフェニル)-1-((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。6-ブロモ-1-((5-オキソピロリジン-2-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン(312mg、1mmol)、4-ヒドロキシフェニルボロン酸(152mg、1.1mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(37mg、0.05mmol)、1M 炭酸ナトリウム(3mL、3mmol)、及びジオキサン(6mL)をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において150℃にて20分間加熱した。反応を1N塩酸でpH 7に調整して、次いで水、及び酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮して、次いで逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の10-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。生成物画分を濃縮して、生じる材料をエーテルでトリチュレートして、白色固体（2工程にわたって42mg、13%収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 9.69 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.6, 2H), 7.82 (s, 1H), 6.85 (d, J=8.6, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.92 (dd, J=13.7, 6., 1H), 3.82 (dd, J=13.7, 6.2, 1H), 2.24 (m, 1H), 2.11 (m, 2H), 1.85 (dd, J=13.7, 6.2, 1H); MS (ESI) m/z 326.1 [M+1]+; mp 338-340 ℃。
【０６５２】
（5.1.158 実施例158：6-(4-(4,5-ジメチル-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成
A. 2-(4-ブロモフェニル)-4,5-ジメチル-1H-イミダゾール。4-ブロモベンズアルデヒド(1.39g、7.5mmol)、2,3-ブタンジオン(0.43g、5mmol)、及び酢酸アンモニウム(3.85g、50mmol)を氷酢酸（10mL）中で合わせて、60℃にて一晩加熱した。溶媒を除去して、残渣を飽和炭酸水素ナトリウムで処理して、酢酸エチル中に抽出した。有機層を更に水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。生じる固体を、シリカゲルクロマトグラフィー（100% 酢酸エチル）で精製し、淡い黄色の固体（0.8g、64% 収率）として表題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J=8.4, 2H), 7.49(d, J=8.8, 2H), 2.2 (s, 6H); MS (ESI) m/z 251.1 [M]+, 253.1 [M+2]+。
【０６５３】
B. 4,5-ジメチル-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール。2-(4-ブロモフェニル)-4,5-ジメチル-1H-イミダゾール(0.4g、1.59mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(0.44g、1.75mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.13g、0.159mmol)、及び酢酸カリウム(0.47g、4.77mmol)のDMSO(5mL)中の溶液を封管において、90℃にて2時間加熱した。室温まで冷却したら、反応混合物を、セライトを通して濾過して、メタノール、及び酢酸エチルで洗浄した。濾液、及び洗浄液を合わせて、減圧下で濃縮した。生じる材料を水で処理して、酢酸エチルに抽出した。有機層を合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮し、固体の沈殿物を与えた。生成物を濾過によって単離し、表題化合物（0.16g、34% 収率）を得た。MS (ESI) m/z 299.5 [M+1]+。
【０６５４】
C. 6-(4-(4,5-ジメチル-1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。4,5-ジメチル-2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1H-イミダゾール(0.16g、0.53mmol)、6-ブロモ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例101.Bを参照されたい）(0.168g、0.53mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.044g、0.053mmol)、及びリン酸カリウム(0.45g、2.14mmol)をDMF（2mL）中で、一般的手順B2に従って、ただし反応を2時間加熱して、反応させた。シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル中の10% メタノール）による精製により、オフホワイトの固体（40.0mg、19% 収率）として表題化合物を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.1(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.06(d, J=8.6, 2H ), 7.93 (d, J=8.20, 2H), 4.0-3.69(m, 4H), 3.26 (t, J= 11.1, 2H), 2.2 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.05 (s,3H), 1.7 (m, 2H), 1.13 (m,2H); MS (ESI) m/z 405.4[M+1]+; mp 250-254 ℃ (dec.)。
【０６５５】
（5.1.159 実施例159：6-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)フェニル)-1-(((1S,4s)-4-メトキシシクロヘキシル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. tert-ブチル((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)メチルカルバメート。(1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキサンカルボキサミド（実施例132.Aを参照されたい）(3.5g)をテトラヒドロフラン(60mL)、及びモノクロロボランジメチルスルフィド(5.1mL、48mmol)と共に添加した。反応を60℃まで16時間加熱した。反応を、メタノールをゆっくりと添加することによってクエンチして、次いで濃い油まで濃縮した。油をトリエチルアミン(10mL、72mmol)、2-プロパノール(40mL)、及びジ-t-ブチルジカルボナート(10.5g、48mmol)と共に添加した。反応混合物を60℃まで2時間加熱した。反応を濃縮して、次いでシリカゲルカラム（ヘキサン中の0-80% 酢酸エチル）で精製し、白色固体（2工程にわたって1.2g、15%収率）を与えた。MS (ESI) m/z 230.4 [M+1]+。
【０６５６】
B. ((1s,4s)-4-メトキシシクロヘキシル)メタンアミンハイドロクロライド。水素化ナトリウム(326mg、14mmol)をtert-ブチル((1s,4s)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)メチルカルバメート(1.2g、4.5mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)中の溶液に添加し、続いてヨードメタン(283μL、4.5mmol)を添加した。反応を室温にて16時間撹拌した。さらなる水素化ナトリウムを添加して、混合物を撹拌し続けた。反応をゆっくりと水を添加することによってクエンチして、次いで酢酸エチル（3×）で抽出した。有機層をプールして、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、濃縮し、無色油状物を与えた。油をシリカゲルカラム（ヘキサン中の0-50% 酢酸エチル）で精製し、無色の油状物を与えた。油をジオキサン中の4N塩化水素で30分間処理した。反応を濃縮して、次いでジエチルエーテル中の10% メタノールでトリチュレートして、白色固体（0.38g、47% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 144.4 [M+1]+。
【０６５７】
C. 6-ブロモ-1-(((1s,4s)-4-メトキシシクロヘキシル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。3,5-ジブロモピラジン-2-アミン(537mg、2.1mmol)、((1s,4s)-4-メトキシシクロヘキシル)メタンアミンハイドロクロライド(380mg、2.1mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1mL)、及びジメチルスルホキシド(2mL)をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において150℃にて2時間加熱し、粗製6-ブロモ-N2-(((1s,4s)-4-メトキシシクロヘキシル)メチル)ピラジン-2,3-ジアミンを与えた。MS (ESI) m/z 315.0, 317.0 [M+1]+。1,1'-カルボニルジイミダゾール(680mg、4.2mmol)を添加して、反応混合物をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において150℃にて10分間加熱した。反応を濃縮して、生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の10-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。生成物を含む画分を濃縮して、次いでエーテルでトリチュレートして、白色固体（2工程にわたって450mg、63%収率）を与えた。MS (ESI) m/z 341.0、343.0 [M+1]+。
【０６５８】
D. 4-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)フェニルボロン酸ハイドロクロライド。4-シアノフェニルボロン酸(5.5g、37mmol)のエタノール(200mL)中の溶液を氷浴上で冷却した。塩化水素ガスを反応内で15分間泡立てて、生じる溶液を室温にて3日間撹拌させた。溶液を減圧下で濃縮し、白色固体としてイミダート塩酸塩を与えた。イミダートを2-プロパノール(15mL)、トリエチルアミン(16mL、112mmol)、及びギ酸ヒドラジド(6.7g、112mmol)と合わせた。混合物を100℃まで2時間加熱した。反応を減圧下で濃縮して、生じる材料をシリカゲルカラム（ヘキサン中の0-100%（酢酸エチル中の5% メタノール））で精製し、濃い油を与えた。油をジオキサン中の4N塩化水素で処理した。溶液を減圧下で濃縮し、塩酸塩として生成物を与えた。塩をジエチルエーテル中の10% メタノールでトリチュレートし、濾過して、乾燥させ、白色固体（7.2g、86% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.24 (br. s., 2H), 8.69 (s, 1H), 8.23 (s, 2H), 8.02 (d, J=8.0, 2H), 7.91 (d, J=8.6, 2H); MS (ESI) m/z 190.1 [M+1]+。
【０６５９】
E. 6-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)フェニル)-1-(((1s,4s)-4-メトキシシクロヘキシル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。6-ブロモ-1-(((1s,4s)-4-メトキシシクロヘキシル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン(450mg、1.3mmol)、4-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)フェニルボロン酸ハイドロクロライド(356mg、1.6mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(48mg、0.06mmol)、1M 炭酸ナトリウム(4mL、4mmol)、及びジオキサン(8mL)をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において150℃にて1時間加熱した。反応を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の10-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。生成物画分を、Strata-XCイオン交換カラムに通して、次いでメタノール中の2Mアンモニアでカラムから遊離した。溶液を濃縮して、次いでジエチルエーテルでトリチュレートして、白色固体（31mg、6% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.10 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.13 (m, 4H), 3.76 (d, J=7.0, 2H), 3.20 (s, 3H), 1.99 (br. s., 1H), 1.81 (d, J=4.3, 1H), 1.37 (m, 6H); MS (ESI) m/z 406.5 [M+1]+; mp 294-296 ℃。
【０６６０】
（5.1.160 実施例160：6-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)フェニル)-1-(((1R,4r)-4-メトキシシクロヘキシル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. tert-ブチル((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)メチルカルバメート。(1r,4r)-4-ヒドロキシシクロ-ヘキサンカルボキサミド（実施例130.Aを参照されたい）(5g)をテトラヒドロフラン(60mL)に溶解し、モノクロロボランジメチルスルフィド(7.3mL、70mmol)を添加して、反応を160℃まで6時間加熱した。反応を、メタノールをゆっくりと添加することによってクエンチして、濃い油まで濃縮した。油をトリエチルアミン(16mL、105mmol)、2-プロパノール(50mL)、及びジ-t-ブチルジカルボナート(15g、70mmol)と合わせた。反応を60℃まで2時間加熱した。反応を濃縮して、生じる材料をシリカゲルカラム（ヘキサン中の0-80% 酢酸エチル）で精製し、白色固体（2工程にわたって3g、52%収率）を与えた。MS (ESI) m/z 230.3 [M+1]+。
【０６６１】
B. ((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシル)メタンアミンハイドロクロライド。tert-ブチル((1r,4r)-4-ヒドロキシシクロヘキシル)メチルカルバメート(3g、11mmol)のテトラヒドロフラン(40mL)中の溶液に、水素化ナトリウム(815mg、34mmol)、及びヨードメタン(707μL、11mmol)を連続して添加した。反応を室温にて16時間撹拌した。さらなる水素化ナトリウムを添加して、反応を完了させた。完成したら（TLCによってモニター）、反応を、水をゆっくりと添加することによってクエンチして、次いで酢酸エチル（3×）で抽出した。有機層をプールし、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮し、無色油状物を与えた。油をシリカゲルカラム（ヘキサン中の0-50% 酢酸エチル）で精製し、無色油状物を与えた。油をジオキサン中の4N塩化水素で30分間処理した。反応を濃縮して、生じる材料をジエチルエーテル中の10% メタノールでトリチュレートして、白色固体（1g、20% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 144.4 [M+1]+。
【０６６２】
C. 6-ブロモ-1-(((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。3,5-ジブロモピラジン-2-アミン(537mg、2.1mmol)、((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシル)メタンアミンハイドロクロライド(380mg、2.1mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1mL)、及びジメチルスルホキシド(2mL)をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において150℃にて2時間加熱し、粗製6-ブロモ-N2-(((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシル)メチル)ピラジン-2,3-ジアミンを提供した。MS (ESI) m/z 315.0 [M]+, 317.0 [M+2]+。1,1'-カルボニル-ジイミダゾール(680mg、4.2mmol)を反応混合物に添加して、溶液をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において150℃にて10分加熱した。反応混合物を濃縮して、生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の10-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。生成物画分を濃縮して、エーテルでトリチュレートして、白色固体（2工程にわたって400mg、56%収率）に与えた。MS (ESI) m/z 341.0 [M]+, 343.0 [M+2]+。
【０６６３】
D. 6-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)フェニル)-1-(((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。6-ブロモ-1-(((1r,4r)-4-メトキシシクロヘキシル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン(400mg、1.2mmol)、4-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)フェニルボロン酸ハイドロクロライド（実施例159.Dを参照されたい）(395mg、1.7mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(48mg、0.06mmol)、1M 炭酸ナトリウム(4mL、4mmol)、及びジオキサン(8mL)をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において150℃にて1時間加熱した。反応を濃縮して、生じる材料を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の10-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。生成物を含む画分を、Strata-XCイオン交換カラムを通して、次いでメタノール中の2Mのアンモニアでカラムから放出した。溶液を濃縮して、生じる材料をエーテルでトリチュレートして、白色固体（36mg、8% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.13 (br. s., 4H), 3.76 (d, J=6.6, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.09 (br. s., 1H), 1.99 (d, J=8.6, 2H), 1.87 (br. s., 1H), 1.73 (d, J=11.7, 2H), 1.08 (m, 4H). MS (ESI) m/z 406.4 [M+1]+. mp 286-288 ℃。
【０６６４】
（5.1.161 実施例161：6-(6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. (E)-5-ブロモ-N-((ジメチルアミノ)メチレン)ピコリンアミド。5-ブロモピコリンアミド(0.500g、2.49mmol)、及びジメチルホルムアミドジメチルアセタール(20mL)の溶液を85℃まで3時間加熱した。反応を濃縮して、生成物（0.604g、95%）を次の工程に直接使用した。MS (ESI) m/z 257.1 [M+1]+。
【０６６５】
B. 5-ブロモ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン。(E)-5-ブロモ-N-((ジメチルアミノ)メチレン)ピコリンアミド(0.604mg、2.36mmol)、及びヒドラジン(2.12g、66.1mmol)の溶液を25℃にて3時間撹拌した。反応を濃縮して、水で希釈した。生じる沈殿物を、濾過によって収集して、真空下で乾燥させ、表題化合物（0.442g、83%）を与えた。MS (ESI) m/z 226.1 [M+1]+。
【０６６６】
C. 5-ブロモ-2-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン。5-ブロモ-2-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(0.342mg、1.52mmol)、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(0.256g、3.04mmol)、及び4-メチルベンゼンスルホン酸(0.058g、0.30mmol)のテトラヒドロフラン中の溶液を、75℃まで6時間加熱した。反応を濃縮して、Biotageカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の0-20% メタノール）を使用して精製し、油（0.614g、＞100%）として半透明の生成物を提供した。MS (ESI) m/z 310.2 [M+1]+。
【０６６７】
D. 2-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-(トリメチルスタンニル)ピリジン。5-ブロモ-2-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン(0.200g、0.647mmol)、ヘキサメチル二スズ(0.254g、0.776mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.069g、0.06mmol)のトルエン(3mL)中の溶液を、封管において115℃にて90分加熱した。反応を減圧下で濃縮した。Biotageカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の0-20% メタノール）を使用する精製により、きれいな生成物（0.153g、60%）を提供した。MS (ESI) m/z 382.9 [M+1]+。
【０６６８】
E. 6-(6-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。6-ブロモ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例101.Bを参照されたい）(0.122g、0.389mmol)、2-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)-5-(トリメチルスタンニル)ピリジン(0.153g、0.389mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(0.027g、0.04mmol)のジメチルホルムアミド(3mL)中の溶液を、封管において115℃にて2時間加熱した。反応を減圧下で濃縮した。Biotageカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の0-20% メタノール）を使用する精製により、きれいな生成物（0.098g、55%）を提供した；MS (ESI) m/z 463.5 [M+1]+。
【０６６９】
F. 6-(6-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。6-(6-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン(0.098g、0.212mmol)、及び4.0M 塩酸のジオキサン(4.0mL)中の溶液を、25℃にて3時間撹拌した。反応を減圧下で濃縮して、生じる材料を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製した。きれいな画分を合わせて、水酸化アンモニウムで中和して、次いで酢酸エチルで抽出して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。生じる材料を一晩真空下で乾燥させ、オフホワイトの固体、99.9%純度（30.4mg、38%）として、表題化合物を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (d, J=1.6, 1H), 8.52 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.4, 1H), 3.85 (m, br, 2H), 3.75 (d, J=7.2, 1H), 3.3 (m, 2H), 2.14 (m, 1H), 1.56 (m, br, 2H), 1.36 (m, 2H); MS (ESI) m/z 379.4 [M+1]+; mp 353-356 ℃。
【０６７０】
（5.1.162 実施例162 6-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 6-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。6-ブロモ-1-(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例157.Aを参照されたい）(290mg、0.8mmol)、4-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)フェニルボロン酸ハイドロクロライド（実施例159.Dを参照されたい）(224mg、0.99mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(30mg、0.04mmol)、1M 炭酸ナトリウム(2.5mL、2.5mmol)、及びジオキサン(5mL)をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において150℃にて1時間加熱した。反応を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の10-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。生成物画分をStrata-XCイオン交換カラムを通して、生成物をメタノール中の2Mのアンモニアでカラムから遊離させた。溶液を濃縮して、生じる材料をエーテルでトリチュレートして、白色固体（23mg、7% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1 H), 8.48 (br, 1H), 8.20 (d, J=10.0, 2H), 8.13 (d, J=10.0, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.52 (t, J=6.8, 2H), 1.85 (d, J=7.8, 2H), 1.74 (m, 2H); MS (ESI) m/z 391.5 [M+1]+; mp 300-301 ℃。
【０６７１】
（5.1.163 実施例163：3-(1-フェニルエチル)-5-(キノリン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オンの合成）
A. 6-クロロ-3-ニトロ-N-(1-フェニルエチル)ピリジン-2-アミン。2,6-ジクロロ-3-ニトロピリジン(2.0g、10.4mmol)のテトラヒドロフラン(18mL)中の溶液に、-78Cにジイソプロピルエチルアミン(2.17mL、12.4mmol)、及び1-フェニルエタンアミン(1.51g、12.4mmol)を添加した。反応を-78℃にて2時間維持して、次いで一晩ゆっくりと室温に温めた。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（2.24g、78% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (d, J = 7.5, 1H), 8.42 (d, J = 8.5, 1H), 7.45 (d, J = 7.5, 2H), 7.34 (t, J = 7.5, 2H), 7.25 (t, J = 7.5, 1H), 6.80 (d, J = 8.5, 1H), 5.36 (app quint, J = 7, 1H), 1.57 (d, J = 7, 3H)。
【０６７２】
B. 3-ニトロ-N-(1-フェニルエチル)-6-(キノリン-5-イル)ピリジン-2-アミン。6-クロロ-3-ニトロ-N-(1-フェニルエチル)ピリジン-2-アミン(2.24g、8.07mmol)、及びキノリン-5-イルボロン酸(1.81g、10.5mmol)のDMF(150mL)中の溶液に、炭酸カリウム(4.46g、32.3mmol)の水溶液(25mL)を添加した。反応溶液を窒素流でパージし、続いてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(932mg、0.81mmol)を添加した。85℃にて2時間加熱後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（2.36g、79% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 371.3 [M+1]+。
【０６７３】
C. N2-(1-フェニルエチル)-6-(キノリン-5-イル)ピリジン-2,3-ジアミン。3-ニトロ-N-(1-フェニルエチル)-6-(キノリン-5-イル)ピリジン-2-アミン(2.36g、6.37mmol)のエタノール(175mL)の溶液を、数分間窒素でパージした。炭素（245mg、2.29mmol）上のパラジウムの添加に続いて、フラスコを空にして、水素を満たしたバルーンを反応上に置いた。室温にて18時間撹拌した後、反応を濾過して、溶媒を減圧下で除去し、表題化合物（1.89g、87% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 341.3 [M+1]+。
【０６７４】
D. 3-(1-フェニルエチル)-5-(キノリン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン。N2-(1-フェニルエチル)-6-(キノリン-5-イル)ピリジン-2,3-ジアミン(0.500g、1.47mmol)、及び尿素(0.265g、4.41mmol)の1-メチルピロリジン-2-オン(2mL)中の溶液を、185℃にて1時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、粗製材料をDMSOに溶解した。逆相HPLC（水中の10-100% アセトニトリル、18分にわたって）を使用する精製により、表題化合物（110mg、21% 収率）を与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.40 (s, 1H), 8.90-8.92 (m, 1H), 8.37 (d, J= 8, 1H), 8.05 (d, J= 8, 1H), 7.80 (t, J= 7, 1H), 7.70 (d, J= 7, 1H), 7.49 (d, J= 8, 1H), 7.28-7.42 (m, 7H), 5.73 (q, J= 7.5, 1H), 1.95 (d, J= 7.5, 3H); MS (ESI) m/z 366.8 [M+1]+。
【０６７５】
（5.1.164 実施例164：(R)-3-(1-フェニルエチル)-5-(キノリン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オンの合成）
A. (R)-6-クロロ-3-ニトロ-N-(1-フェニルエチル)ピリジン-2-アミン。2,6-ジクロロ-3-ニトロピリジン(1.0g、5.18mmol)のテトラヒドロフラン(8mL)中の溶液に、-78Cにてジイソプロピルエチルアミン(1.08mL、6.22mmol)、続いてテトラヒドロフラン(2mL)中の(R)-1-フェニルエタンアミン(0.75g、6.22mmol)を添加した。反応を-78℃にて2時間保持して、次いで一晩ゆっくりと室温に温めた。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（1.12g、78% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J = 7.5, 1H), 8.43 (d, J = 8.5, 1H), 7.46 (d, J = 7.5, 2H), 7.35 (t, J = 7.5, 2H), 7.25 (t, J = 7.5, 1H), 6.80 (d, J = 8.5, 1H), 5.38 (app quint, J = 7, 1H), 1.59 (d, J = 7, 3H)。
【０６７６】
B. (R)-3-ニトロ-N-(1-フェニルエチル)-6-(キノリン-5-イル)ピリジン-2-アミン。 (R)-6-クロロ-3-ニトロ-N-(1-フェニルエチル)ピリジン-2-アミン(1.12g、4.03mmol)、及びキノリン-5-イルボロン酸のDMF（75mL）中の溶液に、水（25mL）中の炭酸カリウム（2.23g、16.1mmol）を添加した。反応溶液を窒素流でパージし、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（0）（0.466g、0.403mmol）を添加した。85℃にて2時間加熱後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（1.1g、74% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 371.3 [M+1]+。
【０６７７】
C. (R)-N2-(1-フェニルエチル)-6-(キノリン-5-イル)ピリジン-2,3-ジアミン。(R)-3-ニトロ-N-(1-フェニルエチル)-6-(キノリン-5-イル)ピリジン-2-アミン(1.10g、2.97mmol)のエタノール(95mL)中の溶液を窒素で数分間パージした。炭素上のパラジウム（0.125g、1.18mmol）の添加に続いて、フラスコを空にして、水素を満たしたバルーンを反応上に置いた。室温にて18時間撹拌した後、反応を濾過して、溶媒を減圧下で除去し、表題化合物（0.77g、76% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 341.3 [M+1]+。
【０６７８】
D. (R)-3-(1-フェニルエチル)-5-(キノリン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン。 (R)-N2-(1-フェニルエチル)-6-(キノリン-5-イル)ピリジン-2,3-ジアミン(0.30g、0.881mmol)、及び尿素(0.16g、2.64mmol)の1-メチルピロリジン-2-オン(1.2mL)の溶液を185℃にて1時間加熱した。逆相HPLC（水中の10-100% アセトニトリル、18分にわたって）による粗製材料の精製により、表題化合物（55mg、17% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.42 (s, 1H), 8.92 (dd, J= 2, 4, 1H), 8.38 (d, J= 8, 1H), 8.07 (d, J= 8, 1H), 7.82 (t, J= 7, 1H), 7.70 (dd, J= 1, 7, 1H), 7.51 (d, J= 8, 1H), 7.29-7.44 (m, 7H), 5.75 (q, J= 7.5, 1H), 1.96 (d, J= 7.5, 3H); MS (ESI) m/z 366.8 [M+1]+。
【０６７９】
（5.1.165 実施例165：(S)-3-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-5-(5-イソプロピル-2-メトキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オンの合成）
A. (S)-2-(6-クロロ-3-ニトロピリジン-2-イルアミノ)-3-メチルブタン-1-オール。2,6-ジクロロ-3-ニトロピリジン(1.0g、5.18mmol)のテトラヒドロフラン(8mL)中の溶液に、-78℃にてジイソプロピルエチルアミン(1.08mL、6.22mmol)、続いてテトラヒドロフラン (2mL)中の(S)-2-アミノ-3-メチルブタン-1-オール(0.641g、6.22mmol)を添加した。反応を-78℃にて2時間保持して、次いで一晩ゆっくりと室温に温めた。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（0.810g、60% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 260.2 [M+1]+。
【０６８０】
B. (S)-2-(6-(5-イソプロピル-2-メトキシフェニル)-3-ニトロピリジン-2-イルアミノ)-3-メチルブタン-1-オール。(S)-2-(6-クロロ-3-ニトロピリジン-2-イルアミノ)-3-メチルブタン-1-オール(0.80g、3.08mmol)、及び5-イソプロピル-2-メトキシフェニルボロン酸(0.78g、4.00mmol)のDMF (50mL)中の溶液に、炭酸カリウム(1.7g、12.3mmol)の水溶液(8mL)を添加した。反応溶液を窒素流でパージし、続いてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.358g、0.308mmol)を添加した。85℃にて2時間加熱後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（1.11g、96% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 374.3 [M+1]+。
【０６８１】
C. (S)-2-(3-アミノ-6-(5-イソプロピル-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イルアミノ)-3-メチルブタン-1-オール。(S)-2-(6-(5-イソプロピル-2-メトキシフェニル)-3-ニトロピリジン-2-イルアミノ)-3-メチルブタン-1-オール(0.33g、0.88mmol)のエタノール(30mL)中の溶液を、窒素で数分間パージした。炭素（0.038g、0.35mmol）上のパラジウムの添加に続いて、フラスコを空にして、水素を満たしたバルーンを反応上に置いた。室温にて18時間撹拌した後、反応を濾過して、溶媒を減圧下で除去し、表題化合物（0.30g、99% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 344.3 [M+1]+。
【０６８２】
D. (S)-3-(1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル)-5-(5-イソプロピル-2-メトキシフェニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン。肉厚のホウ珪酸ガラスバイアルに、(S)-2-(3-アミノ-6-(5-イソプロピル-2-メトキシフェニル)ピリジン-2-イルアミノ)-3-メチルブタン-1-オール(0.70g、2.04mmol)、尿素(0.245g、4.08mmol)、及びDMF(14mL)を添加した。反応バイアルを封止して、Biotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器に置いて、220℃にて2700（s）間照射した。外界温度に冷却した後、溶液を濃縮して、粗製材料を逆相HPLC（水中の10-100% アセトニトリル、18分にわたって）によって精製した。生成物を含む画分を減圧下で合わせて、濃縮した。材料をシリカゲルクロマトグラフィーによって更に精製し、表題化合物（0.04g、5% 収率）を与えた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.55 (d, J= 8, 1H), 7.36 (d, J= 8, 1H), 7.21 (d, J= 7.5, 1H), 7.04 (d, J= 7.5, 1H), 4.87 (t, J= 5, 1H), 4.21-4.32 (m, 1H), 4.04-4.15 (m, 1H), 3.80-3.86 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.81-2.88 (m, 1H), 2.42-2.50 (m, 1H), 1.21 (d, J= 7, 6H), 1.05 (d, J= 7, 3H), 0.75 (d, J= 7, 3H); MS (ESI) m/z 370.3 [M+1]+。
【０６８３】
（5.1.166 実施例166：(R)-1-(1-フェニルエチル)-6-(キノリン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オンの合成）
A. エチルピリジン-2-イルカルボナート。2-ヒドロキシピリジン(2.0g、21.0mmol)、及び炭酸カリウム(7.3g、52.6mmol)のアセトン(40mL)中の混合物に、エチルクロロホルマート(5.7g、52.6mmol)を添加した。40℃にて一晩加熱後、反応混合物を、セライトプラグを通して、溶媒を減圧下で除去した。粗製材料を酢酸エチルに溶解し、水（4×）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮し、表題化合物（2.8g、80%）を得た。MS (ESI) m/z 168.2 [M+1]+。
【０６８４】
B. エチル6-ブロモ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-カルボキシラート。6-ブロモ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン(2g、9.3mmol)、エチルピリジン-2-イルカルボナート(2.1g、12.5mmol)、及び炭酸カリウム(1.8g、12.5mmol)のアセトニトリル(20mL)、及びDMF (20mL)中の溶液を75℃にて一晩加熱した。減圧下での濃縮に続いて、水を添加し、混合物が1のpHに達するまで1N HClを添加した。生じる沈殿物を濾過し、水で洗浄して、真空オーブンにおいて乾燥させ、表題化合物（2.3g、85%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.17 (br s, 1H), 8.18 (d, J= 2, 1H), 7.98 (d, J= 2, 1H), 4.42 (q, J= 7, 2H), 1.35 (t, J= 7, 3H); MS (ESI) m/z 286.0 [M+1]+。
【０６８５】
C. tert-ブチル6-ブロモ-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-カルボキシラート。エチル6-ブロモ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-1-カルボキシラート(1.6g、5.59mmol)、及びジ-tert-ブチルジカルボナート(1.47g、6.71mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)中の溶液に、4-ジメチルアミノピリジン(0.102g、0.839mmol)を添加した。反応を室温にて90分間撹拌して、イソプロピルアミン（0.40g、6.71mmol）を添加した。更に30分撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をジエチルエーテル（3×2mL）に吸収させ、表題化合物（1.6g、91%）を与えた。MS (ESI) m/z 314.0 [M+1]+。
【０６８６】
D. (R)-tert-ブチル6-ブロモ-2-オキソ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-カルボキシラート。tert-ブチル6-ブロモ-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-カルボキシラート(1.6g、5.09mmol)、(S)-1-フェニルエタノール(0.75g、6.11mmol)、及びトリフェニルホスフィン(1.6g、6.11mmol)のテトラヒドロフラン(45mL)中の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(1.19mL、6.11mmol)を添加した。室温にて1時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（0.60g、28% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 418.2 [M+1]+。
【０６８７】
E. (R)-6-ブロモ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オンハイドロクロライド。(R)-tert-ブチル6-ブロモ-2-オキソ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-カルボキシラート(0.60g、1.43mmol)を室温にて、一晩ジオキサン（30mL）中の4.0mの塩酸で処理した。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物（0.50g、98% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 318.1 [M+1]+。
【０６８８】
F. (R)-1-(1-フェニルエチル)-6-(キノリン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン。(R)-6-ブロモ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オンハイドロクロライド(0.25g、0.705mmol)、及びキノリン-5-イルボロン酸(0.16g、0.916mmol)のDMF (18mL)中の溶液を含む肉厚のホウ珪酸ガラスバイアルに、炭酸カリウム(0.39g、2.82mmol)の水溶液(2mL)を添加した。反応溶液を窒素流でパージし、続いてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.090g、0.078mmol)を添加した。反応バイアルを封止して、Biotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において150℃にて15分間置いた。外界温度に冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、メタノールで洗浄して、表題化合物（0.09g、35% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (s, 1H), 8.94 (dd, J= 1.5, 4, 1H), 8.24 (d, J= 8, 1H), 8.08 (d, J= 8.5, 1H), 8.03 (d, J=2, 1 H), 7.83 (dd, J= 7, 8.5, 1H), 7.60 (dd, J= 1, 7, 1H), 7.48-7.54 (m, 3H), 7.40 (d, J=2, 1H), 7.36 (t, J=7.5, 2H), 7.28 (t, J=7.5, 1H), 5.78 (q, J= 7, 1H), 2.02 (d, J= 7, 3H); MS (ESI) m/z 367.2 [M+1]+。
【０６８９】
（5.1.167 実施例167：1-(1-フェニルエチル)-6-(キノリン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オンの合成）
A. tert-ブチル6-ブロモ-2-オキソ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-カルボキシラート。tert-ブチル6-ブロモ-2-オキソ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-カルボキシラート（実施例166.Cを参照されたい）(0.60g、1.97mmol)、1-フェニルエタノール(0.289g、2.37mmol)、及びトリフェニルホスフィン(0.62g、2.37mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)中の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(0.46mL、2.37mmol)を添加した。室温にて1時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（0.30g、36% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 418.2 [M+1]+。
【０６９０】
B. 6-ブロモ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オンハイドロクロライド。tert-ブチル6-ブロモ-2-オキソ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-3(2H)-カルボキシラート(0.30g、0.72mmol)を室温にてジオキサン（20mL）中の4.0M塩酸で一晩処理した。溶媒を減圧下で除去し、表題化合物（0.23g、90% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 318.1 [M+1]+。
【０６９１】
C. 1-(1-フェニルエチル)-6-(キノリン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オン。6-ブロモ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2(3H)-オンハイドロクロライド(0.125g、0.352mmol)、及びキノリン-5-イルボロン酸(0.080g、0.458mmol)のDMF(9mL)中の溶液を含む肉厚のホウ珪酸ガラスバイアルに、炭酸カリウム(0.195g、1.41mmol)の水溶液(1mL)を添加した。反応溶液を窒素流でパージし、続いてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.045g、0.039mmol)を添加した。反応バイアルを封止して、Biotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において150℃にて15分間置いた。外界温度に冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、メタノールで洗浄し、表題化合物（0.02g、16% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.34 (s, 1H), 8.94 (dd, J= 1.7, 4, 1H), 8.24 (d, J= 8, 1H), 8.08 (d, J= 8.5, 1H), 8.03 (d, J=2, 1 H), 7.83 (dd, J= 7, 8.5, 1H), 7.60 (dd, J= 1, 7, 1H), 7.48-7.54 (m, 3H), 7.40 (d, J=2, 1H), 7.36 (t, J=7.5, 2H), 7.28 (t, J=7.5, 1H), 5.78 (q, J= 7, 1H), 2.02 (d, J= 7, 3H); MS (ESI) m/z 367.2 [M+1]+。
【０６９２】
（5.1.168 実施例168：(R)-1-(1-フェニルエチル)-6-(キノリン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オンの合成）
A. ((1R)-1-フェニルエチル)(2-ブロモ-5-ニトロ(4-ピリジル))アミン。2,4-ジブロモ-5-ニトロピリジン(500mg、1.75mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(314μL、1.80mmol)を含むテトラヒドロフラン(8mL)中の溶液に、0℃にて(R)-(+)-1-フェニルエチルアミン(225mg、1.86mmol)を添加した。反応を室温にさせて、18時間撹拌した。出発材料が完全に消費したら（LCMSによってモニター）、溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濃縮し、生成物（5.6g、99%）を与えた。MS (ESI) m/z 322 [M+1]+。
【０６９３】
B. ((1R)-1-フェニルエチル)(5-ニトロ-2-(5-キノリル)(4-ピリジル))アミン。((1R)-1-フェニルエチル)(2-ブロモ-5-ニトロ(4-ピリジル))アミン(5.6g、1.75mmol)、及び5-キノリンボロン酸(393mg、2.27mmole)をDMF（25ml）に溶解した。窒素ガスを溶液内で2分間泡立てた。次いで、炭酸カリウム(970mg、7.00mmol)の水溶液(5mL)を添加し、続いてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.175mmol)を添加した。次いで、溶液を窒素下で85℃まで1時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮して、粗生成物を酢酸エチルで希釈して、シリカゲルのプラグを通して濾過した。生じる濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物（502mg、77%）を与えた。MS (ESI) m/z 371 [M+1]+。
【０６９４】
C. ((1R)-1-フェニルエチル)(3-アミノ-6-(5-キノリル)(4-ピリジル))アミン。((1R)-1-フェニルエチル)(5-ニトロ-2-(5-キノリル)(4-ピリジル))アミン(500mg、1.35mmol)エタノール（100mL）に溶解した。炭素（70mg）上のパラジウムを添加し、続いて水素バルーンを添加した。反応を室温にて18時間撹拌して、次いでセライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、所望の生成物（450mg、97.9%）を与えた。MS (ESI) m/z 341 [M+1]+。
【０６９５】
D. 1-((1R)-1-フェニルエチル)-6-(5-キノリル)-4-イミダゾリノ[4,5-c]ピリジン-2-オン。((1R)-1-フェニルエチル)(3-アミノ-6-(5-キノリル)(4-ピリジル))アミン(150mg、0.44mmol)、及び尿素(52.8mg、0.88mmol)を1-メチルピロリジン-2-オン(4mL)中で合わせて185℃にて2時間加熱した。水（10mL）を添加して、粗生成物を濾過によって収集した。生成物を逆相分取HPLC（水中の20-95% アセトニトリル、30分にわたって）によって精製し、オフホワイトの固体として表題化合物（52.3mg、32.4%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.45 (s, 1H) 8.91 (dd, J=4.10, 1.56, 1H) 8.39 (d, J=0.78, 1H) 8.33 (ddd, J=8.74, 1.71, 0.88, 1H) 8.05 (d, J=8.49, 1H) 7.80 (dd, J=8.49, 7.13, 1H) 7.59 (dd, J=7.22, 1.37, 1H) 7.41 - 7.46 (m, 3H) 7.30-7.40 (m, 3H), 5.75 (d, J=7.22, 1H), 4.16 (d, J=0.98, 1H), 1.87 (d, J=7.22, 3 H); MS (ESI) m/z 367.0 [M+1]+。
【０６９６】
（5.1.169 実施例169：(S)-1-(1-フェニルエチル)-6-(キノリン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オンの合成）
A. ((1S)-1-フェニルエチル)(2-ブロモ-5-ニトロ(4-ピリジル))アミン。2,4-ジブロモ-5-ニトロピリジン(500mg、1.75mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(314μL、1.80mmol)を含むテトラヒドロフラン(8mL)中の溶液に、0℃にて(S)-(-)-1-フェニルエチルアミン(225mg、1.86mmol)を添加した。反応を室温にさせて、18時間撹拌した。反応をLCMSを介して完了し、溶液を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮し、所望の生成物（5.6g、99%）を与えた。MS (ESI) m/z 322 [M+1]+。
【０６９７】
B. ((1S)-1-フェニルエチル)(5-ニトロ-2-(5-キノリル)(4-ピリジル))アミン。((1S)-1-フェニルエチル)(2-ブロモ-5-ニトロ(4-ピリジル))アミン(5.6g、1.75mmol)、及び5-キノリンボロン酸(393mg、2.27mmole)をDMF（25ml）に溶解した。窒素ガスを溶液内で2分間泡立てた。炭酸カリウム(970mg、7.00mmol)の水溶液(5mL)を添加し、続いてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.175mmol)を添加した。次いで、溶液を窒素下で85℃まで1時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮して、粗生成物を酢酸エチルで希釈して、シリカゲルプラグを通して濾過した。生じる濾液を減圧下で濃縮し、表題化合物（500mg、77%）を与えた。MS (ESI) m/z 371 [M+1]+。
【０６９８】
C. ((1S)-1-フェニルエチル)(3-アミノ-6-(5-キノリル)(4-ピリジル))アミン。((1S)-1-フェニルエチル)(5-ニトロ-2-(5-キノリル)(4-ピリジル))アミン(500mg、1.35mmol)をエタノール（100mL）に溶解した。炭素（80mg）上のパラジウムを添加し、続いて水素バルーンを添加した。反応を室温にて18時間撹拌し、次いでセライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物（450mg、97.9%）を与えた。（MS (ESI) m/z 341 [M+1]+。
【０６９９】
D. (S)-1-(1-フェニルエチル)-6-(キノリン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-オン。((1S)-1-フェニルエチル)(3-アミノ-6-(5-キノリル)(4-ピリジル))アミン(450mg、1.32mmol)、及び尿素(158mg、2.64mmol)を1-メチルピロリジン-2-オン(4mL)中で合わせて、185℃にて2時間加熱した。水（10mL）を添加して、粗生成物を濾過によって収集した。生成物を、逆相分取HPLC（水中の20-95%アセトニトリル、30分にわたって）によって精製し、オフホワイトの固体として生成物（92.9mg、19%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.45 (s, 1H), 8.91 (dd, J=4.10, 1.76, 1H), 8.39 (d, J=0.78, 1H), 8.33 (ddd, J=8.00, 1.27, 1.07, 1H), 8.05 (d, J=8.40, 1H), 7.80 (dd, J=8.49, 7.13, 1H), 7.59 (dd, J=7.13, 1.27, 1H), 7.41-7.47 (m, 3H), 7.29-7.41 (m, 3H), 5.75 (d, J=7.22, 1H), 4.16 (d, J=0.78, 1H), 1.87 (d, J=7.22, 3 H); MS (ESI) m/z 367.0 [M+1]+。
【０７００】
（5.1.170 実施例170：1-(シクロヘキシルメチル)-6-(2-(メチルアミノ)ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 1-(シクロヘキシルメチル)-6-(2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。6-ブロモ-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例55.Bを参照されたい）(0.53g、1.7mmol)、2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イルボロン酸(0.35g、2.04mmol)、リン酸カリウム(1.44g、6.81mmol)、及びジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン(0.14g、0.17mmol)をDMF／水（9：1 v/v、6mL）中で共に合わせて、一般的手順B2に従って反応させた。冷却した反応を酢酸エチル（50mL）、及び5% HCl（水溶液、50mL）で希釈した。混合物を振盪して、分離した。有機層を鹹水（50mL）で洗浄して、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、約5mLの容積まで濃縮させた。生成物を溶液から沈殿させて、濾過した（0.46g、76%）。MS (ESI) m/z 357.4 [M+1]+。
【０７０１】
B. 1-(シクロヘキシルメチル)-6-(2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。1-(シクロヘキシルメチル)-6-(2-(メチルチオ)ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン(0.46g、1.29mmol)をクロロホルム（10mL）に溶解した。この溶液に、m-クロロペルオキシ安息香酸（0.6g、2.6mmol）を添加した。混合物を室温にて2時間撹拌した。反応を5%炭酸水素ナトリウム（水溶液、2×50mL）（水、50mL）、次いで鹹水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮し、生成物（0.48g、96%）を与えた。MS (ESI) m/z 389.0 [M+1]+。
【０７０２】
C. 1-(シクロヘキシルメチル)-6-(2-(メチルアミノ)ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。1-(シクロヘキシルメチル)-6-(2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン(0.05g、0.129mmol)をテトラヒドロフラン（3mL）中の2Mメチルアミンに溶解した。混合物を70℃にて24時間撹拌した。反応を濃縮して、残渣を半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-80% アセトニトリル+ 0.1% TFA、45分にわたって）によって精製した。所望の画分の濃縮により、生成物（10mg、23%、HPLCによって99.7%純度）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.97 (s, 1H), 8.90 (s, 2H), 8.39 (s, 1H), 7.41 (d, J=4.4, 1H), 3.71 (d, J=6.8, 2H), 2.86 (d, J=4.8, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.62 (m, 5H), 1.16 (m, 3H), 1.03 (m, 2H); MS (ESI) m/z 340.4 [M+1]+。
【０７０３】
（5.1.171 実施例171：1-(シクロヘキシルメチル)-6-(2-(2-メトキシエチルアミノ)ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 1-(シクロヘキシルメチル)-6-(2-(2-メトキシエチルアミノ)ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。1-(シクロヘキシルメチル)-6-(2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例170.Bを参照されたい）(0.05g、0.129mmol)をテトラヒドロフラン（3mL）に溶解した。この溶液に、2-メトキシエタンアミン（0.097g、1.287mmol）を添加した。混合物を70℃にて24時間撹拌した。反応を濃縮して、残渣を半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-80% アセトニトリル+ 0.1% TFA、45分にわたって）によって精製した。所望の画分の濃縮により、生成物（15mg、30%、HPLCによって100% 純度）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.00 (s, 1H), 8.89 (s, 2H), 8.39 (s, 1H), 7.47 (t, J=5.6, 1H), 3.70 (d, J=7.2, 2H), 3.48 (d, J=5.2, 4H), 3.27 (s, 3H), 1.89 (m, 1H), 1.62 (m, 5H), 1.17 (m, 3H), 1.04 (m, 2H); MS (ESI) m/z 384.3 [M+1]+; mp ＞250 ℃。
【０７０４】
（5.1.172 実施例172：(1R,4r)-4-(6-(4-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキサミドの合成）
A. tert-ブチル(1r,4r)-4-カルバモイルシクロヘキシルカルバメート。(1r,4r)-4-(tert-ブトキシカルボニル-アミノ)シクロヘキサンカルボン酸(1.7g、6.99mmol)、塩化アンモニウム(560mg、10.5mmol)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N'N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸(2.66g、6.99mmol)、トリエチルアミン(2.92ml、20.96mmol)、及びアセトニトリル(20ml)を室温にて1時間撹拌した。反応を濾過して、新鮮なアセトニトリルでリンスした。固体を真空乾燥させ、白色固体として生成物（1.57g、93% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 242.9 [M+1]+。
【０７０５】
B. (1r,4r)-4-(6-ブロモ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキサミド。tert-ブチル(1r,4r)-4-カルバモイルシクロヘキシルカルバメート(0.5g、2.063mmol)をジオキサン中の4N塩酸で室温にて2時間処理した。反応を濃縮し、白色固体を与えた。固体の(1r,4r)-4-アミノシクロヘキサンカルボキサミドを3,5-ジブロモピラジン-2-アミン(0.522g、2.063mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.721ml、4.13mmol)、及びメチルスルホキシド(4ml)と合わせて、Biotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において150℃にて2時間加熱した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-100%（酢酸エチル中の5% メタノール）の）を使用して精製し、ジアミン、(1r,4r)-4-(3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-イルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミドを単離した。ジアミンを1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.669g、4.13mmol)、及びジオキサン(4mL)と合わせて、Biotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において100℃にて10分間加熱した。材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-100%（酢酸エチル中の5% メタノール）で精製した。単離した画分を濃縮して、次いでエーテルでトリチュレートして、白色固体（3工程にわたって85mg、12%収率）を与えた。MS (ESI) m/z 340.0 [M]+, 342.0 [M+2]+。
【０７０６】
C. (1r,4r)-4-(6-(4-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-1-イル)シクロ-ヘキサンカルボキサミド。(1r,4r)-4-(6-ブロモ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキサミド(85mg、0.25mmol)、4-ヒドロキシフェニルボロン酸(41mg、0.3mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(10mg、0.012mmol)、1M 炭酸ナトリウム(0.75mL、0.75mmol)、及びジオキサン(3mL)をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において150℃にて1時間加熱した。反応を1N塩酸でpH 7に調整して、次いで水、及び酢酸エチルで抽出した。有機層を濃縮して、次いで逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の10-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。生成物画分を濃縮して、生じる材料をジエチルエーテル中の10% メタノールでトリチュレートして、白色固体（37mg、42% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.92 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.86 (d, J=8.6, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.87 (d, J=8.6, 2H), 6.77 (s, 1H), 4.23 (m, 1H), 2.38 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.88 (m, 4H), 1.52 (m, 2H); MS (ESI) m/z 354.3 [M+1]+; mp 324-326 ℃。
【０７０７】
（5.1.173 実施例173：(1S,4s)-4-(6-(4-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキサミドの合成）
A. tert-ブチル(1s,4s)-4-カルバモイルシクロヘキシルカルバメート。(1s,4s)-4-(tert-ブトキシカルボニル-アミノ)シクロヘキサンカルボン酸(1.7g、6.99mmol)、塩化アンモニウム(560mg、10.5mmol)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N'N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸(2.66g、6.99mmol)、トリエチルアミン(2.92ml、20.96mmol)、及びアセトニトリル(20ml)を室温にて1時間撹拌した。反応を濾過して、次いで新鮮なアセトニトリルでリンスした。固体を真空下で乾燥させ、白色固体として表題化合物（1.5g、89% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 243.3 [M+1]+ 。
【０７０８】
B. (1s,4s)-4-(6-ブロモ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキサミド。tert-ブチル(1s,4s)-4-カルバモイルシクロヘキシルカルバメート(1.5g、6.2mmol)をジオキサン（5mL）中の4N塩酸で室温にて2時間処理した。反応を濃縮し、白色固体を与えた。固体を3,5-ジブロモピラジン-2-アミン(1.7g、7mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(3.6ml、21mmol)、及びメチルスルホキシド(4ml)と合わせて、Biotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において150℃にて2時間加熱した。材料をシリカゲル（ヘキサン中の0-100%（酢酸エチル中の5% メタノール）の）で精製し、ジアミン、(1s,4s)-4-(3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-イルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミドを単離した。ジアミンを1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.669g、4.13mmol)、及びジオキサン(4mL)と合わせて、Biotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において100℃にて10分間加熱した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-100%（酢酸エチル中の5% メタノール））を使用して精製した。単離された画分を濃縮し、生成物を与えた。MS (ESI) m/z 340.0 [M]+, 342.0 [M+2]+。
【０７０９】
C. (1s,4s)-4-(6-(4-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキサミド。(1s,4s)-4-(6-ブロモ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキサミド(200mg、0.59mmol)、4-ヒドロキシフェニルボロン酸(97mg、0.71mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(24mg、0.029mmol)、1M 炭酸ナトリウム(1.7mL、1.7mmol)、及びジオキサン(3mL)をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において150℃にて1時間加熱した。反応を1N塩酸でpH 7に調整して、次いで水、及び酢酸エチルで抽出した。有機層を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の10-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって濃縮して精製した。生成物画分を濃縮して、生じる材料をジエチルエーテル中の10% メタノールでトリチュレートして、白色固体（90mg、43% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.86 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.91 (d, J=9.0, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.87 (d, J=8.6, 2H), 4.22 (m, 1H), 2.61 (m, 3H), 2.45 (br. s., 1H), 2.21 (d, J=13.7, 2H), 1.57 (m, 4H); MS (ESI) m/z 354.3 [M+1]+; mp 310-312 ℃。
【０７１０】
（5.1.174 実施例174：6-(5-(ヒドロキシメチル)チオフェン-2-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 6-(5-(ヒドロキシメチル)チオフェン-2-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。5-ホルミルチオフェン-2-イルボロン酸(100mg、0.639mmol)のメタノール(2mL)中の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(242mg、6.39mmol)を添加した。混合物を25℃にて10分間攪拌した。6-ブロモ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例101.Bを参照されたい）(100mg、0.319mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニル-ホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン(0.05g、0.06mmol)、水(2ml)、及びジオキサン(2ml)
を添加して、反応混合物をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において140℃にて30分間加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（3×25mL）で抽出して、炭酸水素ナトリウム水溶液（3×25ml）で洗浄した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー（100% 酢酸エチル）に供した。所望の画分の濃縮により、オフホワイトの固体（0.085g、77%）として、表題化合物を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.56 (d, J=3.6, 1H), 7.56 (d, J=3.6, 1H), 6.96 (d, J=3.6, 1H), 5.53 (t, J=5.6, 1H), 4.64 (d, J=5.6, 2H), 3.84-3.82 (m, 2H), 3.73 (d, J=6.8, 2H), 3.28-3.22 (m, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.57-1.54 (m, 2H), 1.35-1.25 (m, 2H); MS (ESI) m/z 347.1 [M+1]+。
【０７１１】
（5.1.175 実施例175：6-(3-(ヒドロキシメチル)チオフェン-2-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 6-(3-(ヒドロキシメチル)チオフェン-2-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。3-ホルミルチオフェン-2-イルボロン酸(0.156g、1mmol)のメタノール(2mL)中の溶液に、ナトリウムテトラヒドロボラート(0.378g、10.00mmol)を添加した。混合物を25℃にて10分間撹拌した。次いで、6-ブロモ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例101.Bを参照されたい）(0.157g、0.500mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン(0.041g、0.050mmol)、炭酸カリウム(0.138g、1.000mmol)、1,4-ジオキサン(2mL)、及び水(6.00ml)を添加した。反応混合物を、Biotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において140℃にて30分間加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（3×25mL）で抽出して、炭酸水素ナトリウム水溶液（3×25ml）で洗浄した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー（100% 酢酸エチル）に供した。所望の画分の濃縮により、オフホワイトの固体として表題化合物（0.070g、40.4%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.54 (d, J=5.2, 1H), 7.21 (d, J=5.2, 1H), 5.30 (t, J=5.4, 1H), 4.67 (d, J=5.6, 2H), 3.85-3.82 (m, 2H), 3.73 (d, J=7.2, 2H), 3.27-3.22 (m, 2H), 2.15-2.07 (m, 1H), 1.57-1.54 (m, 2H), 1.34-1.23 (m, 2H); MS (ESI) m/z 347.1 [M+1]+。
【０７１２】
（5.1.176 実施例176：6-(5-(2-ヒドロキシエチル)チオフェン-2-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 6-(5-(2-ヒドロキシエチル)チオフェン-2-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。2-(5-ブロモチオフェン-2-イル)エタノール(0.207g、1mmol)[JACS 2001、p11600]のDMSO(3mL)中の溶液に、酢酸カリウム(0.294g、3mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン(0.041g、0.050mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(0.381g、1.5mmol)を添加した。混合物を80℃にて16時間撹拌した。反応混合物に、6-ブロモ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例101.Bを参照されたい）(0.157g、0.500mmol)、炭酸カリウム(0.138g、1.000mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン(0.041g、0.050mmol)、水(2mL)、及び1,4-ジオキサン(8mL)を添加した。反応混合物を、Biotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において140℃にて30分間加熱した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（3×25mL）で抽出して、炭酸水素ナトリウム水溶液（3×25mL）で洗浄した。有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、濃縮した。粗製材料をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル中の5% メタノール）に供した。所望の画分の濃縮により、オフホワイトの固体（0.047g、26%）として表題化合物を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.02 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.54 (d, J=3.6, 1H), 6.88 (d, J=3.6, 1H), 4.85 (t, J=5.2, 1H), 3.84-3.82 (m, 2H), 3.72 (d, J=7.2, 2H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.27-3.22 (m, 2H), 2.96-2.92 (m, 2H), 2.15-2.07 (m, 1H), 1.56-1.53 (m, 2H), 1.34-1.23 (m, 2H); MS (ESI) m/z 361.0 [M+1]+。
【０７１３】
（5.1.177 実施例177：6-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(ピロリジン-2-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. tert-ブチル2-((3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-イルアミノ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート。3,5-ジブロモピラジン-2-アミン(2.24g、8.85mmol)、tert-ブチル2-(アミノメチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(1.95g、9.54mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(1.74g、17mmol)をn-ブタノール溶液(3mL)に溶解して、封管において110℃にて48時間加熱した。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル中の20% エタノール）を使用して精製し、表題化合物（2g、62.5% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 372.2 [M]+, 374.2 [M+2]+。
【０７１４】
B. tert-ブチル2-((6-ブロモ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート。tert-ブチル2-((3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-イルアミノ)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(2.0g、5.4mmol)、1,1'-カルボニルジイミダゾール(1.75g、10.80mmol)、及びテトラヒドロフラン(7mL)を封管において合わせて、120℃まで一晩加熱した。溶媒を除去して、粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル中の20% ヘキサン）を使用して精製し、表題化合物（1.73g., 80% 収率）を得た。MS (ESI) m/z 398 [M]+, 400 [M+2]+。
【０７１５】
C. tert-ブチル2-((6-(4-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート。tert-ブチル2-((6-ブロモ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.5g、1.25mmol)、4-ヒドロキシフェニルボロン酸(0.17g、1.25mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.103G. 0.126mmol)、及び炭酸ナトリウム(0.665g、6.28mmol)を、一般的手順B2に従って、1,4-ジオキサン(4mL)中で40分間反応させ、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の60% 酢酸エチル）を使用して精製して、表題化合物（0.21g、41.4% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 412.4 [M+1]+。
【０７１６】
D. 6-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(ピロリジン-2-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンハイドロクロライド。tert-ブチル2-((6-(4-ヒドロキシフェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-1-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシラート(0.21g、0.52mmol)を1,4-ジオキサン(3mL)に溶解し、1,4-ジオキサン（1mL）中の1M塩酸を添加して、混合物を室温にて48時間撹拌した。溶媒を除去し、生じる残渣をメタノールでトリチュレートさせて、濾過し、表題化合物（0.11g., 61% 収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H), 9.768 (s, 1H), 9.4 (bs,1H), 8.68 (bs, 1H), 8.415 (s, 1H), 7.906 (d, J=8.8, 2H), 6.873 (d, J= 8.8, 2H), 4.19 (d, J=6.8, 2H), 3.89 ( m, 1H), 3.30 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.14 (m, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.79 (m, 1H); MS (ESI) m/z 312.1[M+1]+; mp 178-180 ℃。
【０７１７】
（5.1.178 実施例178：6-(4-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 6-ブロモ-N2-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)ピラジン-2,3-ジアミン。3,5-ジブロモピラジン-2-アミン(1.54g、5.91mmol)、2-(ピペリジン-1-イル)エタンアミン、及びジイソプロピルエチルアミン(1.74g、17mmol)をn-ブタノール溶液(5mL)に溶解して、封管において110℃にて一晩加熱した。混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル中の20% エタノール）を使用して精製し、表題化合物（1.3g、73.3% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 300 [M]+,302 [M+2]+。
【０７１８】
B. 6-ブロモ-1-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。6-ブロモ-N2-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)ピラジン-2,3-ジアミン(1.27g、4.23mmol)、1,1'-カルボニルジイミダゾール(1.37g、8.46mmol)、及びテトラヒドロフラン(5mL)を封管において合わせて、110℃まで一晩加熱した。溶媒を除去して、残渣を水で処理して、酢酸エチルに抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。静置により所望の生成物を沈殿させて、濾過によって収集して、褐色固体（1.2g., 87% 収率）として表題化合物を与えた。MS (ESI) m/z 326.2 [M]+, 328.2 [M+2]+。
【０７１９】
C. 4-(2-オキソ-3-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンゾニトリル。6-ブロモ-1-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン(1.2g、3.68mmol)、4-シアノフェニルボロン酸(0.595g、4.05mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.3g、0.368mmol)、及びリン酸カリウム(3.12g、14.7mmol)をDMF（9mL）中で合わせて、封管において100℃まで一晩加熱した。フラスコを室温に冷却して、反応混合物を、セライトを通して濾過して、メタノール、及び酢酸エチルで洗浄した。濾液、及び洗浄液を合わせて、濃縮して、水で処理した。生成物を酢酸エチルに抽出し、有機層を濃縮して、生じる材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の60-100% 酢酸エチル）に供し、表題化合物（0.5g., 39% 収率）を得た。MS (ESI) m/z 349.3 [M+1]+。
【０７２０】
D. エチル4-(2-オキソ-3-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンズイミダートハイドロクロライド。4-(2-オキソ-3-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンゾニトリル(0.5g、1.43mmol)をエタノール無水物（5mL）に置いて、氷浴上で冷却した。室温に温めると共に、混合物を塩化水素ガスで15分間チャージし、キャップをして、一晩撹拌させた。溶媒を除去して、残渣をエーテルで処理し、濾過して、高真空下で乾燥させ、表題化合物（0.4g., 64.6% 収率）を得た。MS (ESI) m/z 395.6 [M+1]+。
【０７２１】
E. 6-(4-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンハイドロクロライド。エチル4-(2-オキソ-3-(2-(ピペリジン-1-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンズイミダートハイドロクロライド(0.4g、1.01mmol)、ギ酸ヒドラジド(0.183g、3.04mmol)、及びトリエチルアミン(0.42mL、3.04mmol)をメタノール溶液(4mL)中で合わせて、封管において100℃にて3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却して、逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の5-100% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。きれいな画分を収集して、濃縮して、得られた固体をエーテル中の塩酸で処理し、濾過して、高真空下で乾燥させ、表題化合物（0.035g., 8.1% 収率）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ 8.64 (s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.20 (d, J= 8.4, 2H), 8.15 (d, J=8.4, 2H), 4.34 (m, 2H), 3.76 (d, J=10.8, 2H), 3.53 (m, 2H), 2.98 (t, J=10.8, 2H), 1.86 (m, 2H),1.70 (m, 2H), 1.5 (m, 2H); MS (ESI) m/z 391.5[M+1]+; mp 194-197 ℃。
【０７２２】
（5.1.179 実施例179：6-(2-アミノベンズイミダゾール-5-イル)-1-(シクロヘキシルメチル)-4-イミダゾリノ[4,5-b]ピラジン-2-オンの合成）
A. 6-(2-アミノベンズイミダゾール-5-イル)-1-(シクロヘキシルメチル)-4-イミダゾリノ[4,5-b]ピラジン-2-オンジハイドロクロライド。tert-ブチル2-(ビス(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-5-(トリメチルスタンニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシラート(480mg、0.80mmol)、6-ブロモ-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例55.Bを参照されたい）(250mg、0.80mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(56mg、0.008mmol)のDMF(5mL)溶液を90℃にて1.5時間反応させた。生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-100% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。所望の画分を、濃縮し、ジエチルエーテル（数滴）中の4N塩酸で処理し、超音波処理して、濃縮した。この手順を2回以上繰り返して、表題化合物（11.4mg、3% 収率）を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.52 (bs, 1H), 12.05 (s, 1H), 8.48 (bs, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.88 (d, J=8.4, 1H), 7.43 (d, J=8.4, 1H), 3.73 (d, J=7.6, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.28-1.23 (m, 2H), 1.18-1.16 (m, 2H), 1.02 (m, 1H), 0.89-0.85 (m, 2H); MS (ESI) m/z 364.2 [M+1]+。
【０７２３】
（5.1.180 実施例180：6-(2-(ジメチルアミノ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 6-ブロモ-N,N-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミン。6-ブロモ-2-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(0.5g、2.16mmol)、ジメチルアミン(2.0Mのメタノール溶液、4.3mL、8.6mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.50mL、8.60mmol)のn-ブタノール溶液(5mL)中の溶液を105℃にて2.5日間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を、Biotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-80% 酢酸エチル）によって精製し、白色固体として所望の生成物（0.5g、100%）を提供した。MS (ESI) m/z 241.3 [M+1]+。
【０７２４】
B. tert-ブチル6-ブロモ-2-(ジメチルアミノ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシラート。6-ブロモ-N,N-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミン(0.5g、2.08mmol)、ジ-tert-ブチルジカルボナート(0.54g、2.5mmol)、トリエチルアミン(0.35mL、2.55mmol)、及びジメチルアミノピリジン(数結晶)の無水物テトラヒドロフラン(10mL)中の溶液を、室温にて一晩撹拌させた。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を、Biotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-55% 酢酸エチル）によって精製し、白色固体として所望の生成物（0.32g、54%）を提供した。MS (ESI) m/z 341.3 [M+1]+。
【０７２５】
C. tert-ブチル2-(ジメチルアミノ)-6-(トリメチルスタンニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシラート。tert-ブチル6-ブロモ-2-(ジメチルアミノ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシラート(320mg、0.93mmol)、ヘキサメチル二スズ(0.22mL、1.03mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(107mg、0.09mmol)のトルエン(10mL)中の溶液を、100℃にて2時間加熱した。反応が完了したら、トルエンを減圧下で除去して、生じる残渣をBiotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-50% 酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（230mg、58%）を与えた。MS (ESI) m/z 425.2 [M+1]+。
【０７２６】
D. 6-(2-(ジメチルアミノ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。tert-ブチル2-(ジメチルアミノ)-6-(トリメチル-スタンニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-カルボキシラート(230mg、0.54mmol)、6-ブロモ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例101.Bを参照されたい）(170mg、0.54mmol)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(38mg、0.05mmol)のDMF(5mL)溶液を105℃にて1.5時間反応させた。生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の30-100% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。所望の画分を濃縮し、ジエチルエーテル（数滴）中の4N塩酸で処理して、超音波処理した。この手順を2回以上繰り返して、塩酸塩として表題化合物（5.5mg、2.3% 収率）を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.95 (dd, J=8.4, 1.6, 1H), 7.46 (d, J=8.4, 1H), 3.95 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.49-1.41 (m, 2H), 1.27 (m, 2H), 0.95-0.88 (m, 2H); MS (ESI) m/z 394.2 [M+1]+。
【０７２７】
（5.1.181 実施例181：6-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(ピペリジン-3-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. tert-ブチル3-((3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-イルアミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート。封管において、5-ブロモピラジン-2,3-ジアミン(1.88g、7.46mmol)、tert-ブチル3-(アミノメチル)ピペリジンカルボキシラート(2.0g、9.33mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.95mL、11.19mmol)のn-ブタノール (200mL)中の溶液を120℃にて17時間加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した。残渣をヘキサンに吸収させて、超音波処理した。生じる沈殿物を濾過によって収集し、表題化合物（1.7g、61%）を提供した。MS (ESI) m/z 387.3 [M+1]+。
【０７２８】
B. tert-ブチル3-((6-ブロモ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート。封管において、tert-ブチル3-((3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-イルアミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(1.7g、4.41mmol)、1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.9g、5.51mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)中の溶液を110℃にて加熱した。揮発性物質を減圧下で除去した。生じる残渣をヘキサン、及びジエチルエーテルに吸収させて、超音波処理し、沈殿物を濾過によって収集し、ヘキサンでリンスして、真空オーブンにおいて乾燥させ褐色固体として生成物（0.59g、26% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 413.3.2 [M+1]+。
【０７２９】
C. 6-(4-ヒドロキシフェニル)-1-(ピペリジン-3-イルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。tert-ブチル3-((6-ブロモ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-1-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシラート(0.5g、1.21mmol)、4-ヒドロキシフェニルボロン酸(0.16g、1.21mmol)、及びジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン(0.1g、0.12mmol)をDMF溶液(30mL)中で合わせた。リン酸カリウム(1.02g、4.84mmol)の水溶液(10mL)を添加して、反応を100℃にて2時間撹拌した。冷却した反応溶液をセライトを通して濾過して、濾過ケークを酢酸エチルで洗浄した。濾液、及び酢酸エチル洗浄液を合わせて、溶媒を減圧下で除去した。化合物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-80% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製した。所望の画分を濃縮し、ジエチルエーテル（数滴）中の4N塩酸で処理して、超音波処理した。この手順を2回繰り返した。生じる材料を一晩真空下で乾燥させ、オフホワイトの固体、99.2%純度（10.1mg、2.2%）として表題化合物を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 7.85 (d, J=8.4, 2H), 6.86 (d, J=8.4, 2H), 3.99 (m, 2H), 3.43-3.40 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 2H), 2.01-1.96 (m, 2H), 1.47-1.27 (m, 3H), 0.95-0.88 (m, 1H); MS (ESI) m/z 326.1 [M+1]+。
【０７３０】
（5.1.182 実施例182：6-(4-(5-オキソピロリジン-2-イル)フェニル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 7a-(4-ブロモフェニル)-3-フェニルテトラヒドロピロロ[2,1-b]オキサゾール-5(6H)-オン。ラセミのフェニルグリシノール(6.40g、46.7mmol)、4-(4-ブロモフェニル)-4-オキソブタン酸(12.0g、46.7mmol)、及びトルエン(50mL)を100mLの丸底フラスコにおいて合わせて、勢いよく撹拌し、120℃にてDean-Stark装置下で、還流冷却器下で、窒素下で16時間加熱した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の15-30-50% 酢酸エチル）により、白色固体（12.77g、76%）として所望の生成物を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51-7.56 (m, 2H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.15-7.26 (m, 3H), 7.05-7.10 (m, 2H), 5.06 (t, J=8.20, 1H), 4.78-4.84 (m, 1H), 3.63 (t, J=8.79, 1H), 2.98-3.10 (m, 1H), 2.51-2.59 (m, 2H), 2.17-2.27 (m, 1H); MS (ESI) m/z 359[M+1]+。
【０７３１】
B. 5-(4-ブロモフェニル)ピロリジン-2-オン。7a-(4-ブロモフェニル)-3-フェニルテトラヒドロピロロ[2,1-b]オキサゾール-5(6H),-オン(8.61g、24.0mmol)を撹拌しながら窒素下でジクロロメタン(120mL）に溶解して、-75℃に冷却した。四塩化チタン（3.95mL、36.1mmol）を添加して、生じる混合物を-75℃にて5分撹拌した。トリエチルシラン（5.76mL、36.1mmol）を添加して、生じる混合物を3時間撹拌すると共に、ゆっくりと10℃まで温めた。飽和塩化アンモニウムを添加して、反応をクエンチした。生じる混合物をジクロロメタンで希釈して、10分間勢いよく撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、白い塩、及びジクロロメタンで洗浄される濾過ケークを除去した。濾液の層を分離させて、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過し、回転乾燥機で濃縮して、真空下で乾燥させ、黄色の油を与え、これを精製することなく次の工程に使用した。黄色の油をテトラヒドロフラン（120mL）に溶解して、窒素下で撹拌しながら0℃に冷却した。塩化チオニル（3.50mL、48.1mmol）を添加した。冷浴を除去して、ゆっくりと室温に温めると共に、反応混合物を15分撹拌した。更に塩化チオニル（1mL、13.7mmol）を添加して、生じる混合物を更に1時間撹拌した。全ての揮発性物質を回転乾燥機で除去した。残渣を窒素下で撹拌しながら室温にてエタノール（80mL）に溶解した。ナトリウムエトキシド（45mL、エタノール（120mmol）中の21重量%溶液）を添加して、生じる曇った混合物を室温にて40時間撹拌した。全ての揮発性物質を回転乾燥機で除去した。残渣ジクロロメタン（100mL）、及び1Mの硫酸水素ナトリウムの水溶液（200mL）で処理した。生じる混合物を分液漏斗において振盪し、2つの透明層を与えた。層を分離して、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を、回転乾燥機で濃縮した。残渣を70℃にて攪拌しながらテトラヒドロフラン（175mL）に溶解した。1M塩酸の水溶液（48mL）を添加して、生じる混合物を70℃にて、還流冷却器下で、窒素下で1.75時間加熱した。テトラヒドロフランを回転乾燥機で除去した。固体の炭酸水素ナトリウム（6.10g）を添加して、続いて更に水、及びジクロロメタンを添加した。全ての酸が中和された後、混合物を分液漏斗において振盪し、層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物を、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、ほとんど乾燥まで回転乾燥機で濃縮した（固体が沈殿した）。生じる混合物をヘキサンで希釈して、固体を減圧濾過によって収集した。固体をヘキサンで3回洗浄して、真空下で乾燥させ、オフホワイトの固体として所望の生成物（4.74g、82%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.11 (s, 1H), 7.52-7.58 (m, 2H), 7.23-7.30 (m, 2H), 4.65 (t, J=7.03, 1H), 2.39-2.49 (m, 1H), 2.22 (t, J=8.00, 2H), 1.71 (m, 1H); MS (ESI) m/z 241[M+1]+。
【０７３２】
C. 6-ブロモ-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。3,5-ジブロモピラジン-2-アミン(9.79g、38.7mmol)を、150mLの封止可能な容器において撹拌しながら、ジメチルスルホキシド(12mL)に溶解した。ジメチルスルホキシド（12mL）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン(13.5mL、77.4mmol)を添加し、続いて2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エタンアミン(5.00g、38.7mmol)を添加した。窒素を容器内にブロウして、空気を吹き飛ばして、容器を封止した。生じる反応混合物を勢いよく撹拌して、100℃にて16時間加熱し、次いで室温に冷却した。1,1'-カルボニルジイミダゾール(9.41g、58.0mmol)を添加して、生じる混合物を70℃にて加熱した。窒素を容器内にブロウして、空気を吹き飛ばして、容器を封止した。生じる反応混合物を勢いよく撹拌して、70℃にて3時間加熱し、次いで室温に冷却した。更に1,1'-カルボニルジイミダゾール(3.14g、19.4mmol)を添加して、生じる混合物を70℃にて3.5時間加熱し、次いで室温に冷却した。生じる混合物を酢酸エチルで希釈して、水、及びヘキサン中の50% 酢酸エチルを含む分液漏斗に注いだ。分液漏斗を振盪されると共に、固体を形成した。固体を減圧濾過によって収集し、水で3回、及びエチルエーテルで2回洗浄して、45℃にて真空下で乾燥させて、褐色-灰色の固体として所望の生成物（5.57g、44%）を与えた。第2の固体のバッチを濾液から収集し、褐色-灰色の固体として所望の生成物（1.74g、14%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (br. s., 1H), 8.03 (s, 1H), 3.82 (t, J=7.03, 4H), 3.23 (td, J=11.62, 1.76, 2H), 1.58 - 1.70 (m, 4H), 1.42 - 1.55 (m, 1H), 1.10 - 1.23 (m, 2H); MS (ESI) m/z 327[M+1]+。
【０７３３】
D. 1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-6-(トリメチルスタンニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。6-ブロモ-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン(1.00g、3.06mmol)、ヘキサメチル二スズ(1.20g、3.67mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.71g、0.61mmol)、及び1,4-ジオキサン(10mL)を攪拌棒と共に150mLの封止可能な容器中で合わせた。窒素を容器内にブロウして、空気を吹き飛ばして、容器を封止した。生じる反応混合物を勢いよく撹拌して、100℃にて5時間加熱して、次いで室温に冷却した。生じる混合物を、酢酸エチルで希釈して、セライトを通して濾過した。濾過ケークを酢酸エチルで徹底的に洗浄した。濾液を回転乾燥機で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の30-60% 酢酸エチル）により、黄色のろうとして所望の生成物（783mg,62%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 3.87 (t, J=6.64, 2H), 3.80 (dd, J=11.32, 3.12, 2H), 3.18 (t, J=10.93, 2H), 1.60-1.73 (m, 4H), 1.33-1.46 (m, 1H), 1.08-1.23 (m, 2H), 0.31 (s, 9H); MS (ESI) m/z 413[M+1]+。
【０７３４】
E. 6-(4-(5-オキソピロリジン-2-イル)フェニル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。5-(4-ブロモフェニル)ピロリジン-2-オン(220mg、0.916mmol)、1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-6-(トリメチルスタンニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン(396mg、0.962mmol)、トリス（ジベンジリジンアセトン)ジパラジウム(0)(84mg、0.092mmol)、トリ-o-トリルホスフィン(56mg、0.183mmol)、トリエチルアミン(0.38mL、2.75mmol)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(2.5mL)を攪拌棒と共にシンチレーションバイアルにおいて合わせた。バイアル中の雰囲気を除去して、窒素で3回置き換えた。生じる混合物を勢いよく撹拌して、窒素下で100℃にて2.5時間加熱して、次いで室温に冷却した。生じる混合物をメタノールで希釈し、濾過して、逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の50% アセトニトリル+ 0.1% TFA、アイソクラチック）を使用して精製した。所望の生成物を含む画分を合わせて、アセトニトリルを回転乾燥機で除去した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して、生じる混合物を中和し、次いでこれをジクロロメタン（5×20mL）で抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、ほとんど乾燥まで回転乾燥機で濃縮した（固体が沈殿した）。残留溶媒をピペットで除去した。残りの固体をエチルエーテルで2回洗浄して、50℃にて真空下で乾燥させ、白色固体として所望の生成物（68mg、18%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.05 (br. s., 1H), 8.49 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.20, 2H), 7.41 (d, J=8.20, 2H), 4.72 (t, J=7.03, 1H), 3.93 (t, J=6.83, 2H), 3.82 (dd, J=10.93, 3.12, 2H), 3.21 (t, J=11.13, 2H), 2.44-2.55 (m, 1H), 2.26 (t, J=8.00, 2H), 1.65-1.84 (m, 5H), 1.44-1.57 (m, 1H), 1.20 (qd, J=12.10, 4.30, 2H); MS (ESI) m/z 408[M+1]+。
【０７３５】
（5.1.183 実施例183：6-(4-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(2-メチル-2-モルフォリノプロピル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 6-ブロモ-N2-(2-メチル-2-モルフォリノプロピル)ピラジン-2,3-ジアミン。肉厚のホウ珪酸ガラスバイアル（5mL）に、2-アミノ-3,5-ジブロモ-ピラジン(559mg、2.21mmol)、2-メチル-2-モルフォリノプロパン-1-アミン(350mg、2.212mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(0.773mL、4.42mmol)のエタノール溶液を添加した。次いで、溶液をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において140℃にて4時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物をBiotageクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の0-15% メタノール）によって精製し、淡黄色の油として所望の生成物（555mg、76%）を提供した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.16 (s, 1H), 3.72-3.63 (m, 4H), 3.39 (s, 2H), 2.62 (br s, 4H), 1.12 (s, 6H); MS (ESI) m/z 330.1 [M+1]+。
【０７３６】
B. 6-ブロモ-1-(2-メチル-2-モルフォリノプロピル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。トルエン中のホスゲン(20%、2.35mL、4.45mmol)を6-ブロモ-N2-(2-メチル-2-モルフォリノプロピル)ピラジン-2,3-ジアミン(550mg、1.67mmol)のテトラヒドロフラン(16.7mL)溶液に添加して、16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を熱いメタノールから再結晶し、褐色固体（244mg、41%）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.20 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.51 (t, J=4.30, 4H), 2.64-2.53 (m, 4H), 1.01 (s, 6H); MS (ESI) m/z 356.0 [M+1]+。
【０７３７】
C. 6-(4-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(2-メチル-2-モルフォリノプロピル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。6-ブロモ-1-(2-メチル-2-モルフォリノプロピル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン(235mg、0.660mmol)、4-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)フェニルボロン酸ハイドロクロライド（実施例159.Dを参照されたい）(178mg、0.792mmol)、炭酸ナトリウム(210mg、1.98mmol)、及びジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(26.9mg、0.033mmol)を肉厚のホウ珪酸ガラスバイアル（20mL）内のジオキサン(5.5mL)、及び水(0.5mL)に添加した。次いで、溶液をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において150℃にて90分間加熱した。反応混合物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の5-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって濾過して、精製した。きれいな生成物を含む画分を、Phenomenex Strata-X-Cイオン交換カラムを通過させた。生成物をメタノール中の2Mアンモニアを使用してカラムから遊離させた。溶液を減圧下で濃縮して、真空下で乾燥させ、白色固体（6.8mg、2.5%）として生成物を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.08 (br s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.17-8.10 (m, 4H), 3.89 (s, 2H), 3.46 (br s, 4H), 2.66 (br s, 4H), 1.10 (s, 6H); MS (ESI) m/z 421.5 [M+1]+。
【０７３８】
（5.1.184 実施例184：6-(4-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(1-モルフォリノプロパン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
. 6-ブロモ-N2-(1-モルフォリノプロパン-2-イル)ピラジン-2,3-ジアミン。肉厚のホウ珪酸ガラスバイアル（5mL）に、2-アミノ-3,5-ジブロモ-ピラジン(789mg、3.12mmol)、1-モルフォリノプロパン-2-アミン(450mg、3.12mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(1.09mL、6.24mmol)のエタノール溶液を添加した。次いで、溶液をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において140℃にて4時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物をBiotageクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の0-15% メタノール）によって精製し、淡黄色の油として所望の生成物（601mg、61%）を提供した。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.17 (s, 1H), 4.35 (br s, 1H), 3.71 (br s, 4H), 2.67 (br s, 6H), 1.26 (d, J=6.64, 3H); MS (ESI) m/z 316.0 [M+1]+。
【０７３９】
B. 6-ブロモ-1-(1-モルフォリノプロパン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。ホスゲンのトルエン（20%、1.64mL、3.10mmol）溶液を、室温にて6-ブロモ-N2-(1-モルフォリノプロパン-2-イル)ピラジン-2,3-ジアミン(600mg、1.90mmol)のTHF（19mL）溶液に添加して、16時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を熱いメタノールから再結晶し、褐色固体（324mg、50%）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.35 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 4.99-4.82 (m, 1H), 4.11-3.32 (m, 8H), 3.25-3.01 (m, 2H), 1.53 (d, J=7.03, 3H); MS (ESI) m/z 342.0 [M+1]+。
【０７４０】
C. 6-(4-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(1-モルフォリノプロパン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。6-ブロモ-1-(1-モルフォリノプロパン-2-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン(315mg、0.921mmol)、4-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)フェニルボロン酸ハイドロクロライド（実施例159.Dを参照されたい）(249mg、1.105mmol)、炭酸ナトリウム(293mg、2.76mmol)、及びジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(37.6mg、0.046mmol)を肉厚のホウ珪酸ガラスバイアル（20mL）中のジオキサン（7.6mL）、及び水（0.5mL）に添加した。次いで、溶液をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において、150℃にて60分間加熱した。反応混合物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の5-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって濾過して、精製した。きれいな生成物を含む画分を、Phenomenex Strata-X-Cイオン交換カラムを通過させた。生成物を、メタノール中の2Mのアンモニアを使用してカラムから遊離させた。溶液を減圧下で濃縮して、真空下で乾燥させ、白色固体（32mg、9%）として生成物を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.06 (br s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.46 (br s, 1H), 8.20-8.05 (m, 4H), 4.79-4.68 (m, 1H), 3.43-3.30 (m, 4H), 3.21-3.14 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 2H), 2.26-2.21 (m, 2H), 1.57 (d, J=7.03, 3H); MS (ESI) m/z 407.0 [M+1]+。
【０７４１】
（5.1.185 実施例185：6-(4-(ピロリジン-2-イル)フェニル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 6-(4-(ピロリジン-2-イル)フェニル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。攪拌棒と共に丸底フラスコ中の水素化アルミニウムリチウム(332mg、8.75mmol)にトトラヒドロフラン(13ml)を添加した。生じる灰色の混合物を窒素下で室温にて5分間撹拌した。5-(4-ブロモフェニル)ピロリジン-2-オン(700mg、2.92mmol)を添加して、生じる混合物を窒素下で、還流冷却器下で、70℃にて2時間加熱した。生じる混合物を0℃に冷却して、飽和硫酸ナトリウム水溶液をゆっくりと滴状に添加することによってクエンチした。エチルエーテルを添加して撹拌を改善し、クエンチした反応混合物を室温にて20分撹拌した。ジ-tert-ブチルジカルボナート(1.18g、5.41mmol)を添加して、生じる混合物を窒素下で室温にて1.5時間撹拌した。生じる混合物を、セライトを通して濾過して、濾過ケークを酢酸エチルで徹底的に洗浄した。濾液を回転乾燥機で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の10-30-50% 酢酸エチル）により、658mgの無色油状物を与え、これは生成物の混合物であった。この混合物を、更に精製することなく次の工程を行った。323mgの上で準備した混合物1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-6-(トリメチルスタンニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例182.Dを参照されたい）(407mg、0.990mmol)、トリス（ジベンジリジンアセトン)ジパラジウム(0)(91mg、0.099mmol),トリ-o-トリルホスフィン(60mg、0.198mmol)、トリエチルアミン(0.41mL、2.97mmol)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(2.0mL)を攪拌棒と共にシンチレーションバイアル中で合わせた。バイアル中の雰囲気を除去して、窒素で3回置き換えた。生じる混合物を勢いよく撹拌して、窒素下で100℃にて1.5時間加熱して、次いで室温に冷却した。生じる混合物をメタノールで希釈し、濾過して逆相調整用HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-100% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製した。所望の生成物を含む画分を合わせて、全ての溶媒を回転乾燥機で除去した。残渣を、撹拌しながら80℃にてエタノール（4mL）に溶解した。6N 塩酸(0.35mL、2.10mmol)を添加して、生じる透明溶液を窒素下で、還流冷却器下で、80℃にて30分間加熱した。反応混合物を濾過して逆相調整用HPLC（H2O + 0.1% TFA中の10-60% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）で精製した。生成物を含むバイアルを合わせて、ほとんど全ての溶媒を回転乾燥機で除去した。アセトニトリルを添加して、生じる混合物をPhenomenexからのStrataイオン交換カラムに充填した。カラムを水、アセトニトリル、メタノール、次いでメタノール中の5% 水酸化アンモニウムで連続して洗浄した。生成物をメタノール中5% 水酸化アンモニウム溶出液で遊離させて、回転乾燥機で濃縮して、真空下で50℃にて乾燥させ、白色固体として所望の生成物（64mg、16%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.20, 2H), 7.46 (d, J=8.20, 2H), 4.09 (t, J=7.61, 1H), 3.92 (t, J=6.83, 2H), 3.82 (dd, J=11.52, 2.93, 2H), 3.51 (br. s., 2H), 3.21 (td, J=11.71, 1.95, 2H), 3.05 (ddd, J=9.96, 7.61, 5.47, 1H), 2.87-2.95 (m, 1H), 2.08-2.20 (m, 1H), 1.64-1.87 (m, 6H), 1.42-1.58 (m, 2H), 1.12-1.27 (m, 2H); MS (ESI) m/z 394[M+1]+。
【０７４２】
（5.1.186 実施例186：6-(4-(5-オキソピロリジン-3-イル)フェニル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. エチル3-(4-ブロモフェニル)-4-ニトロブタノアート。(E)-エチル3-(4-ブロモフェニル)アクリラート(12.0g、47.0mmol)、1,1,3,3-テトラメチルグアニジン(1.0mL)、及びニトロメタン(100mL)を攪拌棒と共に250mlの丸底フラスコ内で合わせて、勢いよく撹拌して、50℃にて還流冷却器下で、窒素下で36時間加熱した。ニトロメタン溶媒を回転乾燥機で除去した。フラッシュクロマトグラフィー（10-30% 酢酸エチル／ヘキサン）により、無色油状物として所望の生成物（13.62g、92%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49-7.54 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 2H), 4.93-5.00 (m, 1H), 4.82-4.90 (m, 1H), 3.97 (qd, J=7.09, 2.15, 2H), 3.79 (tt, J=9.18, 6.05, 1H), 2.78-2.85 (m, 1H), 2.65-2.74 (m, 1H), 1.07 (t, J=7.03, 3H); MS (ESI) m/z 317[M+1]+。
【０７４３】
B. 4-(4-ブロモフェニル)ピロリジン-2-オン。エチル3-(4-ブロモフェニル)-4-ニトロブタノアート(2.02g、6.39mmol)を攪拌しながらエタノール（80mL）、及び1,4-ジオキサン（16mL、63.9mmol）中の4M塩酸に溶解して、窒素下で0℃に冷却した。亜鉛末（4.18g、63.9mmol）を〜10分にわたって一部分にゆっくり添加した。気体発生が観察された。30分後、冷浴を除去して、灰色の反応混合物を室温にて1時間撹拌した。生じる混合物を、セライトを通して濾過して、濾過ケークをメタノールで徹底的に洗浄した。濾液を回転乾燥機で濃縮した。残渣を室温にて撹拌しながらエタノール（50mL）に溶解した。ナトリウムエトキシド（24mLのエタノール（63.9mmol）中の2.68M溶液）を添加して、生じる曇った混合物（pHは、塩基性である）を室温にて一晩撹拌した。生じる曇った混合物を、ジクロロメタン（300mL）、及び1M硫酸水素ナトリウム（80mL）を含む分液漏斗に注いだ。混合物を振盪して、層を分離した。水層をジクロロメタンで一度抽出した。合わせた有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、回転乾燥機で濃縮した。残渣をアセトニトリルに溶解して、水を添加して固体の沈澱を誘導した。固体を減圧濾過によって収集し、水で2回、及びエーテルで2回洗浄して、真空下で45℃にて乾燥させ、わずかにオレンジの固体として所望の生成物（929mg、61%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.73 (br. s., 1H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.25-7.31 (m, 2H), 3.55-3.65 (m, 2H), 3.12-3.20 (m, 1H), 2.46-2.55 (m, 1H), 2.23-2.32 (m, 1H); MS (ESI) m/z 241[M+1]+。
【０７４４】
C. 6-(4-(5-オキソピロリジン-3-イル)フェニル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。4-(4-ブロモフェニル)ピロリジン-2-オン(215mg、0.894mmol)、1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-6-(トリメチルスタンニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例182.Dを参照されたい）(386mg、0.939mmol)、トリス（ジベンジリジン-アセトン)ジパラジウム(0)(82mg、0.089mmol),トリ-o-トリルホスフィン(54mg、0.179mmol)、トリエチルアミン(0.37mL、2.68mmol)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(2.5mL)を攪拌棒と共にシンチレーションバイアル内で合わせた。バイアル中の雰囲気を除去して、窒素で3回置き換えた。生じる混合物を勢いよく撹拌して、窒素下で100℃にて2.5時間加熱して、次いで室温に冷却した。生じる混合物をメタノールで希釈し、濾過して、逆相調整用HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-60% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製した。所望の生成物を含む画分を合わせて、アセトニトリルを回転乾燥機で除去した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して生じる混合物を中和し、次いでこれをジクロロメタン（4×20mL ）で抽出した。合わせた有機物を回転乾燥機で濃縮した。残渣を熱いジメチルスルホキシドに溶解して、メタノールを添加して固体の沈澱を生じさせた。固体を減圧濾過によって収集して、メタノール、アセトニトリル、及びエチルエーテルで連続して洗浄した。このプロセスを繰り返して、真空下で45℃にて乾燥させ、固体を白色固体として所望の生成物（60mg、16%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.03 (br. s., 1H), 8.48 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.59, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.59, 2H), 3.92 (t, J=6.83, 2H), 3.82 (dd, J=11.32, 2.73, 2H), 3.61-3.72 (m, 2H), 3.16-3.27 (m, 3H), 2.52-2.58 (m, 1H), 2.29-2.40 (m, 1H), 1.66-1.76 (m, 4H), 1.44-1.57 (m, 1H), 1.14-1.26 (m, 2H); MS (ESI) m/z 408 [M+1]+。
【０７４５】
（5.1.187 実施例187：6-(4-(ピロリジン-3-イル)フェニル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 6-(4-(ピロリジン-3-イル)フェニル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。攪拌棒と共に丸底フラスコ内の水素化アルミニウムリチウム(190mg、5.00mmol)に、テトラヒドロフラン（7mL）を添加した。生じる灰色の混合物を窒素下で室温にて5分間撹拌した。4-(4-ブロモフェニル)ピロリジン-2-オン(400mg、1.67mmol)を添加して、生じる混合物を窒素下で、65℃にて還流冷却器下で1.25時間加熱した。生じる混合物を0℃に冷却して、飽和硫酸ナトリウム水性溶液をゆっくりと滴状に添加することによってクエンチした。エチルエーテルを添加して撹拌を改善し、クエンチした反応混合物を室温にて20分撹拌した。ジ-tert-ブチルジカルボナート(727mg、3.33mmol)を添加して、生じる混合物を窒素下で室温にて35分撹拌した。生じる混合物を、セライトを通して濾過して、濾過ケークを酢酸エチルで徹底的に洗浄した。濾液を回転乾燥機で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中の5-10-30% 酢酸エチル）により、204mgの無色油状物を与え、これは、生成物の混合物であった。この混合物を、攪拌棒と共にシンチレーションバイアルにおいて、1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-6-(トリメチルスタンニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例182.Dを参照されたい）(205mg、0.499mmol)、トリス（ジベンジリジンアセトン)ジパラジウム(0)(46mg、0.050mmol)、トリ-o-トリルホスフィン(30mg、0.100mmol)、トリエチルアミン(0.21mL、1.50mmol)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(1.5mL)と合わせた。バイアル中の雰囲気を除去して、窒素で3回置き換えた。生じる混合物を勢いよく撹拌して、窒素下で100℃にて1時間加熱して、次いで室温に冷却した。生じる混合物をメタノールで希釈し、濾過して、逆相調整用HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-100% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製した。所望の生成物を含む画分を合わせ、全ての溶媒を回転乾燥機で除去した。残渣を、撹拌しながら80℃にてエタノール（4mL）に溶解した。6N塩酸（0.42mL、2.49mmol）を添加して、生じる透明溶液を還流冷却器下で、窒素下で、80℃にて70分間加熱した。反応混合物を濾過して、逆相調整用HPLC（H2O + 0.1% TFA中の10-60% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）で精製した。生成物を含むバイアルを合わせて、ほとんど全ての溶媒を回転乾燥機で除去した。アセトニトリルを添加して、生じる混合物をPhenomenexからのStrataイオン交換カラムに充填した。カラムを水、アセトニトリル、メタノール、次いでメタノール中の5% 水酸化アンモニウムで連続して洗浄した。生成物をメタノール中の5% 水酸化アンモニウム溶出液で遊離させて、回転乾燥機で濃縮した。残渣をエチルエーテルトリチュレートさせて細粉を作製し、50℃にて真空下で乾燥させ、白色固体として所望の生成物（41mg、6%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (s, 1H), 7.92 (d, J=8.20, 2H), 7.37 (d, J=8.20, 2H), 3.90 (t, J=6.83, 2H), 3.82 (dd, J=11.32, 2.73, 2H), 3.59 (br. s., 1H), 3.15-3.31 (m, 5H), 3.02-3.10 (m, 1H), 2.96 (ddd, J=10.74, 7.81, 7.61, 1H), 2.72 (dd, J=10.15, 8.20, 1H), 2.13-2.24 (m, 1H), 1.65-1.81 (m, 5H), 1.42-1.55 (m, 1H), 1.13-1.26 (m, 2H); MS (ESI) m/z 394 [M+1]+。
【０７４６】
（5.1.188 実施例188：1-(シクロヘキシルメチル)-6-(ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 1-(シクロヘキシルメチル)-6-(ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。6-ブロモ-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例55.Bを参照されたい）(0.324g、1.041mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.085g、0.104mmol)、リン酸カリウム(0.884g、4.16mmol)、及びピリミジン-5-イルボロン酸(0.181g、1.458mmol)をDMF：水（9：1 v/v、5mL）中で共に合わせて、一般的手順B2に従って反応させた。反応を冷却し、酢酸エチル（50mL）で希釈して、5%塩酸（水溶液、50mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。生じる残渣を、Biotage（酢酸エチル中の50% ヘキサン）によって精製した。所望の画分の濃縮により、生成物（0.014g、4%）、HPLCによって95.1%純度を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.23 (s, 1H), 9.41 (s, 2H), 9.22 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 3.74 (d, J=7.2, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.66 (m, 5H), 1.18 (m, 3H), 1.09 (m, 2H); MS (ESI) m/z 311.3 [M+1]+; mp ＞260 ℃。
【０７４７】
（5.1.189 実施例189：6-(6-フルオロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 6-(6-フルオロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。6-ブロモ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例101.Bを参照されたい）(0.324g、1.041mmol)、6-フルオロピリジン-3-イルボロン酸(0.204g、1.449mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.085g、0.104mmol)、及びリン酸カリウム(0.878g、4.14mmol)をDMF：水（9：1 v/v、6mL）中で共に合わせて、一般的手順B2に従って反応させた。反応を冷却し、酢酸エチル（60mL）で希釈して、5%塩酸（水溶液、50mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残渣をメタノール、及びジエチルエーテル（5mL）でトリチュレートして、濾過して、乾燥させ、表題化合物（0.26g、76%）、91.7% HPLCによって純度を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.16 (s, 1H), 8.90 (d, J=2.4, 1H), 8.59 (m, 2H), 7.33 (dd, J=8.4, 2.8, 1H), 3.84 (m, 1H), 3.78 (d, J=7.6, 2H), 3.26 (d, J=9.2, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.56 (d, J=10.8, 2H), 1.33 (m, 2H); MS (ESI) m/z 330.3 [M+1]+; m.p.:220-222 ℃。
【０７４８】
（5.1.190 実施例190：6-(6-アミノピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 6-(6-アミノピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。Parr高圧容器において、6-(6-フルオロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例189.Aを参照されたい）(0.108g、0.328mmol)をメタノール(10mL)中の7N アンモニアに懸濁した。高圧容器を封止して160℃まで24時間加熱した。混合物を濃縮して、残渣を半分取逆相HPLC（H2O + 0.1% TFA中の5-40% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）に供した。所望の画分を合わせて、イオン交換に供して、遊離塩基として生成物を遊離させた（50mg、47%）、HPLCによって99.3%純度。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.85 (br s, 1H), 8.59 (d, J=3.2, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.00 (dd, J=12.0, 3.2, 1H), 6.54 (d, J=11.6, 1H), 6.23 (s, 2H), 3.84 (dd, J=12.4, 3.2, 2H), 3.76 (d, J=9.6, 2H), 2.11 (m, 1H), 1.55 (d, J=14.0, 2H), 1.31 (dq, J=15.6, 5.6, 2H); MS (ESI) m/z 327.1 [M+1]+; m.p. ＞260 ℃。
【０７４９】
（5.1.191 実施例191：6-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 6-(6-(メチルアミノ)ピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。Parr高圧容器装置において、6-(6-フルオロピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例189.Aを参照されたい）(0.102g、0.310mmol)、メタンアミニウムクロライド (0.627g、9.29mmol)、及びトリエチルアミン(1.254g、12.39mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)中で合わせた。高圧容器を封止して、160℃まで3日間加熱した。反応を室温に冷却した混合物を濾過して、濾液を濃縮した。残渣を調製用逆相HPLC（H2O + 0.1% TFA中の0-50% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって、次いで、半分取逆相HPLC（H2O + 0.1% TFA中の5-45% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。所望の画分をイオン交換に供して、遊離塩基として表題化合物を遊離した（8mg、8%）、HPLCによって97.7%純度。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (d, J=2.8, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.00 (dd, J=8.8, 2.8, 1H), 6.79 (dd, J=9.6, 4.8, 1H), 6.54 (dd, J=9.2, 0.8, 1H), 3.83 (d, J=12.0, 2H), 3.75 (d, J=7.2, 2H), 3.25 (t, J=10.8, 2H), 2.82 (d, J=4.8, 3H), 2.13 (m, 1H), 1.55 (d, J=10.8, 2H), 1.31 (dq, J=11.2, 4.4, 2H); MS (ESI) m/z 341.5 [M+1]+; m.p. ＞260 ℃。
【０７５０】
（5.1.192 実施例192：N-(4-(2-オキソ-3-(1-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミドの合成）
A. N-(4-(2-オキソ-3-(1-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)フェニル)メタンスルホンアミド。6-ブロモ-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例31.Bを参照されたい）(0.125g、0.393mmol)、4-(メチルスルホンアミドo)フェニルボロン酸(0.084g、0.471mmol)、リン酸カリウム(0.333g、1.57mmol)、及び[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)塩化メチレン錯体(0.032g、0.0393mmol)のジメチルホルムアミド(2mL)、及び水(0.6mL)中の溶液を、回転ホットプレートを使用して100℃にて加熱した。反応混合物を、セライトを通して濾過して、溶媒を減圧下で除去した。粗製材料を分取HPLC（水中の20-100% アセトニトリル）によって精製し、表題化合物、96.3%純度（40mg、25%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.09 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.97 (d, J=8.6, 2H), 7.50 (d, J=7.0, 2H), 7.23-7.38 (m, 5H), 5.72 (q, J=7.3, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.01 (d, J=7.0, 3H); MS (ESI) m/z 410.1 [M+1]+。
【０７５１】
（5.1.193 実施例193：99-フェニル-2-(キノリン-5-イル)-7H-プリン-8(9H)-オンの合成）
A. 2-ブロモ-N4-フェニルピリミジン-4,5-ジアミン。アニリン(0.566g、5.97mmol)を2-アミノ-3,5-ジブロモ-ピラジン(1.0g、3.98mmol)のn-ブタノール(10mL)溶液に添加して、生じる混合物をEmrys Optimizerマイクロ波反応器において220℃にて4500s間加熱した。反応混合物を褐色油まで濃縮した。Biotageクロマトグラフィー（ヘキサン中の10-60% 酢酸エチル）を使用する精製により、2-ブロモ-N4-フェニルピリミジン-4,5-ジアミン（0.599g、5.62mmol、56%）を提供した。MS (ESI) m/z 265 [M]+, 267 [M+2]+。
【０７５２】
B. N4-フェニル-2-(キノリン-5-イル)ピリミジン-4,5-ジアミン。2-ブロモ-N4-フェニルピリミジン-4,5-ジアミン(0.599g、2.26mmol)、キノリン-5-ボロン酸(0.469g、2.71mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.261g、0.183mmol)、炭酸カリウム(1.24g、9.04mmol)、水(6mL)、及びジメチルホルムアミド(25mL)を一般的手順Bに従って反応させた。粗製材料をBiotageシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の0-8% メタノール）によって精製し、表題化合物（0.140g、19.8% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 314.4 [M+1]+。
【０７５３】
C. 9-フェニル-2-(キノリン-5-イル)-7H-プリン-8(9H)-オン。N4-フェニル-2-(キノリン-5-イル)ピリミジン-4,5-ジアミン(0.140g、0.447mmol)、及び尿素(0.66g、1.11mmol)を一般的手順D2に従って反応させた。溶液を減圧下で濃縮して、分取HPLC（水中の10-60% アセトニトリル）を使用して精製し、表題化合物（0.41g、15% 収率）を与えた。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.89 (m, J=7.8, 1H), 8.44 (d, J=7.8, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.13 (d, J=7.8, 1H), 7.87 (t, J=8.4, 1H), 7.77 (d, J=6.9, 2H), 7.55 (d, J=6.3, 1H) 7.45 (m, 5H); MS (ESI) m/z 340.0 [M+1]+。
【０７５４】
（5.1.194 実施例194：6-(4-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 4-(5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニルボロン酸ハイドロクロライド。4-シアノ-フェニルボロン酸(0.91g、6.2mmol)を無水エタノール（100mL）に溶解して、氷浴上で冷却した。塩化水素ガスを反応内で15分間泡立てて、3日間撹拌させた。溶液を濃縮して、次いでメタノールでリンスした。この過程を4回繰り返して、全ての微量の塩化水素のを除去して、白色固体を与えた。固体を、2-プロパノール（10mL）トリエチルアミン（0.5mL）、及びアセトヒドラジド（0.69g、9.3mmol）と共に添加した。混合物をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において100℃まで10分間加熱した。反応を減圧下で濃縮し、次いでシリカゲルカラム（ヘキサン中の0-100% 酢酸エチル、続いて酢酸エチル中の0-40% メタノール）で精製し、透明な油を与えた。油をジオキサン中の4N塩化水素で処理した。溶液を真空中で濃縮し、表題化合物を与えた。塩をジエチルエーテル中の10% メタノールでトリチュレートして、白色固体（0.8g、54% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 204.1 [M+1]+。
【０７５５】
B. 6-(4-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。6-ブロモ-1-(2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例162.Aを参照されたい）(203mg、0.62mmol)、4-(5-メチル-4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニルボロン酸ハイドロクロライド(152mg、0.75mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(25mg、0.03mmol)、1M 炭酸ナトリウム(1.9mL、1.9mmol)、及びジオキサン(3mL)をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において150℃にて1時間加熱した。反応を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の10-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。生成物画分をPhenomenex Strata-X-C固相抽出カラムであり、TFAを除去して、次いでメタノール中の2Mのアンモニアでカラムから遊離させた。溶液を濃縮して、次いでエーテルでトリチュレートして、白色固体（16mg、6% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 8.16 (m, 2H), 8.08 (m, 2H), 4.05 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.51 (t, J=6.8, 2H), 2.41 (br. s., 3H), 1.86 (m, 2H), 1.75 (t, J=7.4, 2H); MS (ESI) m/z 391.5 [M+1]+; mp 315-316 ℃。
【０７５６】
（5.1.195 実施例195：6-(3-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 4-ブロモ-2-メチルベンズアミド。4-ブロモ-2-メチルベンゾニトリル(1.0g、5.1mmol)、トリフルオロ酢酸(4.0mL)、及び硫酸(1.0mL)の溶液を合わせて、65℃まで18時間加熱した。反応を氷水に注いで、生成物を沈殿させ、濾過によって収集した。生じる材料を一晩真空下で乾燥させ、白色固体（0.96g、88%）として表題化合物を与えた。MS (ESI) m/z 420.5 [M+1]+。
【０７５７】
B. (Z)-4-ブロモ-N-((ジメチルアミノ)メチレン)-2-メチルベンズアミド。4-ブロモ-2-メチルベンズアミド(0.961g、4.49mmol)、1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタンアミン(10.0mL)の溶液を合わせて、85℃まで3時間加熱した。反応を減圧下で濃縮して、更に精製することなく次の工程に使用した（0.500g）。MS (ESI) m/z 270 [M+1]+。
【０７５８】
C. 3-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール。(Z)-4-ブロモ-N-((ジメチルアミノ)メチレン)-2-メチルベンズアミド(0.500g、1.86mmol)を酢酸(20.0mL)に添加して、0℃に冷却した。ヒドラジン（2.0mL、0.64mmol）を滴状に添加して、反応を2時間撹拌しながら室温に温めた。反応を濃縮して、水（20mL）で希釈した。生じる沈殿物を濾過によって収集して、高真空下で乾燥させた。生成物を更に精製することなく次の工程に使用した（0.338g）。MS (ESI) m/z 239 [M+1]+。
【０７５９】
D. 3-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール。3-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール(0.338g、1.42mmol)をテトラヒドロフラン(15.0mL)に添加し、続いて3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(0.239g、2.84mmol)、及び4-メチルベンゼンスルホン酸(0.054g、0.28mmol)に添加した。溶液を75℃まで2時間加熱した。反応を減圧下で濃縮して、Biotageカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中の0-80% ヘキサン）を使用して精製し、きれいな生成物（0.239g、17%）を提供した。MS (ESI) m/z 322.2 [M+1]+。
【０７６０】
E. 3-(2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール。3-(4-ブロモ-2-メチルフェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(0.239g、0.742mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(0.816g、0.816mmol)、ジクロロメタン(1：1)との[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体 (0.054g、0.07mmol)、酢酸カリウム(0.218g、2.23mmol)、及びジメチルスルホキシド(2.0mL)を、封管において合わせて、90℃にて2時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮して、Biotageカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中の0-80% ヘキサン）を使用して精製して、半純粋生成物（0.267g）を与え、これを次の工程に直接使用した。MS (ESI) m/z 370.3 [M+1]+。
【０７６１】
F. 6-(3-メチル-4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。3-(2-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(0.267g、0.723mmol)、6-ブロモ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例101.Bを参照されたい）(0.226g、0.722mmol)、ジクロロメタン(1：1)との[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体 (0.059g、0.07mmol)、リン酸カリウム(0.153g、0.722mmol)、ジメチルホルムアミド(5.0mL)、及び水(2.0mL) を、封管において合わせて、90℃にて2時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮して、逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製して、半純粋生成物（0.134g）を与え、これを次の工程に直接使用した。MS (ESI) m/z 476.5 [M+1]+。
【０７６２】
G. 6-(3-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。6-(3-メチル-4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン(0.134g、0.281mmol)をジオキサン（4.0mL）中の6.0M塩化水素に添加して、25℃にて2時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して、逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製した。きれいな画分を合わせて、水酸化アンモニウムで中和して、濃縮し、水（20.0mL）で希釈して、濾過によって収集し、所望の生成物をオフホワイトの固体、99.9%純度（0.040g、36%）として表題化合物与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92-7.97 (m, 1H), 7.77 (d, J=8.20, 1H), 4.61 (br. s., 2H), 3.88 - 4.03 (m, 4 H), 3.40 (td, J=11.62, 2.15, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.19-2.36 (m, 1H), 1.66 (dd, J=12.49, 1.95, 2H), 1.39-1.55 (m, 2H); MS (ESI) m/z 408.5 [M+1]+; mp 271-274 ℃。
【０７６３】
（5.1.196 実施例196：6-(4-(1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 6-(4-(1H-イミダゾール-2-イル)フェニル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。エチル4-(2-オキソ-3-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンズイミダート （実施例195.Bを参照されたい）(0.300g、0.76mmol)、2,2-ジエトキシエタンアミン(100mg、0.76mmol)、及び氷酢酸(0.114mL、1.9mmol)を、封管において十分混合し、生じる反応混合物を120℃にて16時間撹拌した。生じる材料をメタノール（10mL）に溶解して、黒い不溶残分を濾過した。濾液を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の15-40% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製した。きれいな生成物を含む画分を、Phenomenex Strata-X-Cイオン交換カラムを通過させてTFAを除去した。カラムを水、メタノール、次いでメタノール中の5% 水酸化アンモニウムで連続して洗浄した。生成物をメタノール中の5% 水酸化アンモニウム溶出液で遊離して、回転乾燥機で濃縮した。残渣をヘキサン中のエチルエーテルでトリチュレートさせて細粉を作製し、真空下で50℃にて乾燥させて、白色固体として所望の生成物（0.093g、30%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 (br. s., 1 H), 8.57 (s, 1H), 8.07-8.18 (m, 2H), 7.94-8.08 (m, 2H), 7.29 (br. s., 1H), 7.07 (br. s., 1H), 3.95 (t, J=6.64, 2H), 3.83 (dd, J=11.13, 3.32, 2H), 3.22 (t, J=10.93, 3H), 1.63-1.84 (m, 4H), 1.41-1.62 (m, 1H), 1.09-1.35 (m, 2H); MS (ESI) m/z 391.2 [M+1]+; mp 293-295 ℃。
【０７６４】
（5.1.197 実施例197：6-(4-(5-(アミノメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 6-(4-(5-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。エチル4-(2-オキソ-3-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンズイミダート （実施例195.Bを参照されたい）(0.250g、0.63mmol)in エタノール(20mL)を2-ヒドロキシアセトヒドラジド(0.17g、1.9mmol)、及びトリエチルアミン(0.26mL、1.9mmol)で処理して、生じる反応混合物を封管において110℃にて16時間撹拌した。冷却した反応溶媒を減圧下で除去した。生じる材料を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の15-50% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製した。きれいな生成物を含む画分を、Phenomenex Strata-X-Cイオン交換カラムを通過させてTFAを除去した。カラムを水、メタノール次いでメタノール中の5% 水酸化アンモニウムで連続して洗浄した。生成物をメタノール中の5% 水酸化アンモニウム溶出液で溶出し、回転乾燥機で濃縮した。残渣をヘキサン中のエチルエーテルでトリチュレートさせて細粉を作製し、真空下で50℃にて乾燥させ、白色固体として所望の生成物（0.130g、49%）を与えた。MS (ESI) m/z 422.3 [M+1]+。
【０７６５】
B. 6-(4-(5-(クロロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。6-(4-(5-(ヒドロキシメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン(0.130g、0.31mmol)の塩化チオニル(2mL)溶液を封管において80℃にて1時間撹拌した。冷却した反応溶媒を減圧下で除去した。生じる材料を真空下で50℃にて乾燥させ、白色固体として所望の生成物（0.110g、81%）を与えた。MS (ESI) m/z 440.0 [M+1]+。
【０７６６】
C. 6-(4-(5-(アミノメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。6-(4-(5-(クロロメチル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン(0.110g、0.250mmol)のエタノール(20mL)溶液を水酸化アンモニウム（10mL、250mmol）で処理して、生じる反応混合物を封管において25℃にて16時間撹拌した。反応溶媒を減圧下で除去した。生じる材料を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の15-50% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製した。きれいな生成物を含む画分を、Phenomenex Strata-X-Cイオン交換カラムを通過させて、TFAを除去した。カラムを水、メタノール、次いでメタノール中の5%水酸化アンモニウムで連続して洗浄した生成物を、メタノール中の5% 水酸化アンモニウム溶出液で遊離し、回転乾燥機で濃縮した。残渣をヘキサン中のエチルエーテルトリチュレートさせて、細粉を作製し、真空下で50℃にて乾燥させ、白色固体として所望の生成物（0.074g、70.4%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 7.93-8.25 (m, 4H), 3.87-4.04 (m, 4H), 3.83 (dd, J=11.32, 2.73, 2H), 3.22 (t, J=10.74, 2H), 1.63-1.81 (m, 4H), 1.52 (ddd, 1H), 1.04-1.34 (m, 2H); MS (ESI) m/z 421.2 [M+1]+; mp 258-260 ℃。
【０７６７】
実施例198：6-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 6-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。5-ブロモ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール(0.100g、0.487mmol)、1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-6-(トリメチルスタンニル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例182.Dを参照されたい）(0.200g、0.487mmol),トリス（ジベンジリジンアセトン)ジパラジウム(0)(0.045g、0.049mmol),トリ-o-トリルホスフィン(30mg、0.100mmol)、トリエチルアミン(0.200mL、1.5mmol)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(6mL)を攪拌棒と共にシンチレーションバイアルにおいて合わせた。バイアル中の雰囲気を除去して、窒素で3回置き換えた。生じる混合物を勢いよく撹拌して、窒素下で100℃にて3時間加熱して、次いで室温に冷却した。生じる混合物をメタノールで希釈し、濾過して逆相調整用HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-60% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製した。所望の生成物を含む画分を、Phenomenex Strata-X-Cイオン交換カラムを通過させて、TFAを除去した。カラムを水、メタノール、次いでメタノール中の5%水酸化アンモニウムで連続して洗浄した。生成物をメタノール中の5% 水酸化アンモニウム溶出液で遊離して、回転乾燥機で濃縮した。残渣をヘキサン中の酢酸エチルトリチュレートさせて細粉を作製し、固体を真空下で45℃にて乾燥させ、白色固体として所望の生成物（20mg、15%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.17 (br. s., 1H), 7.88 (br. s., 1H), 7.70 (br. s., 1H), 3.96 (t, J=6.83, 2H), 3.84 (dd, J=11.32, 2.73, 2H), 3.12-3.28 (m, 3H), 1.74 (q, J=7.16, 4H), 1.52 (m, 1H), 1.09-1.35 (m, 3H); MS (ESI) m/z 365.1 [M+1]+.]+; mp 264-265 ℃。
【０７６８】
（5.1.199 実施例199：6-(2-アミノピリミジン-5-イル)-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 6-(2-アミノピリミジン-5-イル)-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。1-(シクロヘキシルメチル)-6-(2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例170.Bを参照されたい）(0.5g、1.29mmol)をテトラヒドロフラン（3mL）に溶解した。溶液を氷浴において冷却して、次いでアンモニア（g）で1分間パージした。混合物を70℃にて3時間撹拌した。反応を濃縮して、残渣を分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。所望の生成物を含む画分を、Phenomenex Strata-X-Cイオン交換カラムを通過させて、TFAを除去した。カラムを水、メタノール、次いでメタノール（10mL）中の7Nアンモニアで連続して洗浄した。生成物をメタノール中のアンモニアで溶出した。溶出液の濃縮により、生成物（30mg、7%、HPLCによって94.6%純度）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.96 (br s, 1H), 8.85 (s, 2H), 8.38 (s, 1H), 6.95 (s, 2H), 3.71 (d, J=6.8, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.63 (m, 5H), 1.17 (m, 3H), 1.02 (m, 2H); MS (ESI) m/z 326.1 [M+1]+; mp ＞250 ℃。
【０７６９】
（5.1.200 実施例200：6-(4-ヒドロキシフェニル)-1-((1-メチルピペリジン-2-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 6-ブロモ-N2-((1-メチルピペリジン-2-イル)メチル)ピラジン-2,3-ジアミン。封をしたフラスコにおいて、(1-メチルピペリジン-2-イル)mエタンアミン(1g、7.80mmol)、3,5-ジブロモピラジン-2-アミン(1.578g、6.24mmol)、及びジイソプロピルエチルアミン(1.635ml、9.36mmol)をn-ブタノール溶液(30mL)中で混合して、生じる反応混合物を115℃にて一晩加熱した。冷却したら、揮発性物質を減圧下で除去した。粗生成物をBiotageカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-65% 酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（0.485g、1.616mmol、25.9% 収率）を提供した。MS (ESI) m/z 301.1 [M+1]+。
【０７７０】
B. 6-ブロモ-1-((1-メチルピペリジン-2-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。6-ブロモ-N2-((1-メチルピペリジン-2-イル)メチル)ピラジン-2,3-ジアミン(0.48g、1.599mmol)、及び1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.324g、1.999mmol)のテトラヒドロフラン無水物(15mL)中の溶液を、115℃にて一晩加熱した。揮発性物質を減圧下で除去して、粗生成物をBiotageカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の0-15% メタノール）によって精製し、表題化合物（0.48g、1.472mmol、92% 収率）を提供した。MS (ESI) m/z 327.2 [M+1]+。
【０７７１】
C. 6-(4-ヒドロキシフェニル)-1-((1-メチルピペリジン-2-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンハイドロクロライド。6-ブロモ-1-((1-メチルピペリジン-2-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン(0.25g、0.766mmol)、及びジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン(0.063g、0.077mmol)をDMF（30.0mL）中で合わせた。水（8.0mL）中のリン酸カリウム（0.65g、3.07mmol）を添加して、反応を100℃にて2時間撹拌した。冷却した反応溶液を、セライトを通して濾過して、濾過ケークを酢酸エチルで洗浄した。濾液、及び酢酸エチル洗浄液を合わせて、溶媒を減圧下で除去した。生じる材料を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の10-80% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製した。所望の画分を濃縮し、ジエチルエーテル（数滴）中の4N塩酸で処理して、超音波処理した。この手順を2回以上繰り返して、塩酸塩として所望の生成物（0.045g、0.133mmol、17.30% 収率）を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.13 (s, 1H), 9.76 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.87 (d, J=8.4, 2H), 6.87 (d, J=8.4, 2H), 4.23 (dd, J=8.4 and 5.6, 2H), 4.15-4.12 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.76-1.73 (m, 2H), 1.64-1.57 (m, 2H), 1.28 (m, 3H), 0.89-0.85 (m, 2H); MS (ESI) m/z 340.1[M+1]+。
【０７７２】
（5.1.201 実施例201：6-(2-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 4-ブロモ-3-メチルベンズアミド。4-ブロモ-3-メチルベンゾニトリル(2.0g、5.1mmol)、トリフルオロ酢酸(4.0mL)、及び硫酸(1.0mL)の溶液を合わせて、65℃まで18時間加熱した。反応を氷水に注いで、生成物を沈殿させて、濾過した。生じる材料を真空下で一晩乾燥させ、白色固体（2.12g、97%）として表題化合物を与えた。MS (ESI) m/z 215.1 [M+1]+。
【０７７３】
B. (Z)-4-ブロモ-N-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-メチルベンズアミド。4-ブロモ-3-メチルベンズアミド(2.12g、9.88mmol)、及び1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルmエタンアミン(10.0mL)の溶液を、85℃まで3時間加熱した。反応を減圧下で濃縮して、更に精製することなく次の工程に使用した（1.93g）。MS (ESI) m/z 270 [M+1]+。
【０７７４】
C. 3-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール。(Z)-4-ブロモ-N-((ジメチルアミノ)メチレン)-3-メチルベンズアミド(1.93g、7.17mmol)を酢酸（20.0ml）に添加して、0℃に冷却した。ヒドラジン（6.0mL、201mmol）を滴状に添加して、反応を2時間撹拌しながら室温に温めた。反応を濃縮して、水（20mL）で希釈した。生成物を沈殿させて、濾過して、高真空下で乾燥させ、更に精製することなく次の工程に使用した（1.88g）。MS (ESI) m/z 239 [M+1]+。
【０７７５】
D. 3-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール。3-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-1H-1,2,4-トリアゾール(1.88g、7.90mmol)をテトラヒドロフラン（15.0mL）に添加し、続いて3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(1.33g、15.8mmol)、及び4-メチルベンゼンスルホン酸(0.300g、1.60mmol)に添加した。反応を75℃まで2時間加熱した。反応を減圧下で濃縮して、Biotageカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中の0-80% ヘキサン）を使用して精製し、きれいな生成物（0.377g、15%）を提供した。MS (ESI) m/z 322.2 [M+1]+。
【０７７６】
E. 3-(3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール。3-(4-ブロモ-3-メチルフェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(0.377g、1.17mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(0.327g、1.29mmol)、ジクロロメタン(1：1)との[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体 (0.086g、0.12mmol)、酢酸カリウム(0.345g、3.51mmol)、及びジメチルスルホキシド(2.0mL)を、封管において合わせて、90℃にて2時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮して、Biotageカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中の0-80% ヘキサン）を使用して精製して、半純粋生成物（0.232g）を与え、これを更に精製することなく次の工程に使用した。MS (ESI) m/z 370.3 [M+1]+。
【０７７７】
F. 6-(3-メチル-4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。3-(3-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール(0.232g、0.628mmol)、6-ブロモ-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例108.Bを参照されたい）(0.171g、0.523mmol)、ジクロロメタン(1：1)との[1,1'-ビス（ジフェニル-ホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体 (0.043g、0.05mmol)、リン酸カリウム(0.444g、2.09mmol)、ジメチルホルムアミド(5.0mL)、及び水(2.0mL) を、封管において合わせて、90℃にて2時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮して、逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製して、半純粋生成物（0.283g）を与え、これを更に精製することなく次の工程に使用した。MS (ESI) m/z 476.5 [M+1]+。
【０７７８】
G. 6-(3-メチル-4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。6-(3-メチル-4-(1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン(0.283g、0.578mmol)をジオキサン（4.0mL）中の6.0M塩化水素に添加して、25℃にて2時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮して、逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製した。きれいな画分を合わせて、水酸化アンモニウムで中和して、濃縮して、水（20mL）で希釈した。所望の生成物を濾過によって収集し、オフホワイトの固体、99.5%純度（0.061g、26%）として表題化合物を与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ 8.40 (br. s., 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (d, J=8.20, 1H), 7.55 (d, J=8.20, 1H), 4.04 (t, J=7.22, 2H), 3.90 (dd, J=11.32, 3.51, 2H), 3.34-3.42 (m, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.70-1.87 (m, 4H), 1.58 (dddd, J=10.93, 7.32, 4.10, 3.81, 1H), 1.50-1.66 (m, 1H), 1.22-1.40 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 408.5 [M+1]+; mp 258-260 ℃。
【０７７９】
（5.1.202 実施例202：1-(シクロヘキシルメチル)-6-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 2-(5-ブロモピリジン-2-イル)プロパン-2-オール。2,5-ジブロモピリジン(1.04g、4.39mmol)を100mLの丸底フラスコにおいてトルエン（22ml）に溶解した。混合物を-78℃まで冷却した。n-ブチルリチウム（3.02ml、4.83mmol）を滴状に添加した。混合物を30分撹拌して、続いてアセトン（2mL）を添加した。混合物を40分撹拌して、次いで室温に暖めた。混合物を5%塩化アンモニウム（水溶液、50mL）、水（50mL）、次いで鹹水（50mL）で洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮した。残渣をBiotage（5：1ヘキサン：酢酸エチル）によって精製した。所望の画分の濃縮により、生成物（0.82g、86%）を与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.57 (dd, J=5.4, 0.6, 1H), 7.81 (dd, J=8.4, 2.4, 1H), 7.30 (dd, J=8.4, 0.6, 1H), 4.43 (s, 1H), 1.54 (s, 6H)。
【０７８０】
B. 2-(5-(トリメチルスタンニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール。2-(5-ブロモピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(0.34g、1.574mmol)、1,1,1,2,2,2-ヘキサメチルジスタンナン(0.361ml、1.652mmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.182g、0.157mmol)を50mLの再封可能なフラスコにおいてトルエン（5mL）中で合わせた。反応を115℃にて1.5時間撹拌した。次いで、混合物を2mLの容積まで濃縮した。残渣をBiotage（5：1ヘキサン：酢酸エチル）によって精製した。所望の画分の濃縮により、表題化合物（0.33g、70%）を与えた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.57 (dd, J=5.4, 0.6, 1H), 7.81 (dd, J=8.4, 2.4, 1H), 7.30 (dd, J=8.4, 0.6, 1H), 5.18 (br s, 1H), 1.54 (s, 6H), 0.35 (s, 9H)。
【０７８１】
C. 1-(シクロヘキシルメチル)-6-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。20mLのマイクロ波フラスコにおいて、6-ブロモ-1-(シクロヘキシルメチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例55.Bを参照されたい）(0.17g、0.546mmol)、2-(5-(トリメチルスタンニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール(0.164g、0.546mmol)、及びジクロロメタン(1：1) との[1,1'-ビス（ジフェニル-ホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(0.089g、0.109mmol)のDMF (3mL)中の溶液を添加した。次いで、混合物を窒素（g）で1分間パージして、次いでマイクロ波反応器において140℃にて15分間撹拌した。混合物を濃縮して、残渣を半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の10-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）に供した。所望の生成物を含む画分を、Phenomenex Strata-X-Cイオン交換カラムを通過させて、TFAを除去した。カラムを水、メタノール、次いでメタノール（10mL）中の7Nアンモニアで連続して洗浄した。生成物をメタノール中のアンモニアで溶出した。溶出液の濃縮により、生成物（11mg、5%、HPLCによって96.9%純度）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (dd, J=2.4, 0.8, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.32 (dd, J=7.6, 2.4, 1H), 7.75 (dd, J=8.0, 0.4, 1H), 5.29 (s, 1H), 3.73 (d, J=7.2, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.64 (m, 5H), 1.47 (s, 6H), 1.16 (m, 3H), 1.02 (m, 2H); MS (ESI) m/z 368.4 [M+1]+; mp ＞250 ℃。
【０７８２】
（5.1.203 実施例203：6-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 6-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。
【０７８３】
20mLのマイクロ波フラスコにおいて、6-ブロモ-1-((テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例101.Bを参照されたい）(0.33g、1.054mmol)、2-(5-(トリメチルスタンニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール（実施例202.Bを参照されたい）(0.316g、1.054mmol)、及びジクロロメタン(1：1)との [1,1'-ビス（ジフェニル-ホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(0.172g、0.211mmol)のDMF (4mL)溶液を添加した。混合物をマイクロ波反応器において、140℃にて15分間撹拌した。混合物を濃縮して、残渣を半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の10-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）に供した。所望の生成物を含む画分を、Phenomenex Strata-X-Cイオン交換カラムを通過させて、TFAを除去した。カラムを水、メタノール、次いでメタノール（10mL）中の7Nアンモニアで連続して洗浄した。生成物をメタノール中のアンモニアで溶出した。溶出液の濃縮により、生成物（84mg、21%、HPLCによって99.3純度）を与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.08 (dd, J=2.4, 0.8, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.36 (dd, J=10.8, 2.8, 1H), 7.79 (dd, J=10.4, 1.6, 1H), 3.98 (s, 1H), 3.93 (d, J=9.6, 2H), 3.37 (m, 3H), 2.26 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.46 (m, 2H); MS (ESI) m/z 370.1 [M+1]+; mp 207-209 ℃。
【０７８４】
（5.1.204 実施例204：6-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 6-(6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピリジン-3-イル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。20mLのマイクロ波フラスコにおいて、6-ブロモ-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例108.Bを参照されたい）(0.17g、0.520mmol)、2-(5-(トリメチルスタンニル)ピリジン-2-イル)プロパン-2-オール（実施例202.Bを参照されたい)(0.156g、0.520mmol)、及びジクロロメタン(1：1)との[1,1'-ビス（ジフェニル-ホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(0.085g、0.104mmol)のDMF (3mL)溶液を添加した。混合物をマイクロ波反応器において140℃にて15分間撹拌した。混合物を濃縮して、残渣を半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の10-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）に供した。所望の生成物を含む画分を、Phenomenex Strata-X-Cイオン交換カラムを通過させて、TFAを除去した。カラムを水、メタノール、次いでメタノール（10mL）中の7Nアンモニアで連続して洗浄した。生成物をメタノール中のアンモニアで溶出した。溶出液の濃縮により、生成物（40mg、20%、HPLCによって95.9%純度）を与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.03 (d, J=2.0, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.30 (d, J=2.4, 1H), 7.74 (d, J=8.1, 1H), 3.99 (t, J=7.2, 2H), 3.87 (dd, J=11.2, 3.2, 2H), 3.31 (m, 1H), 1.76 (m, 4H), 1.55 (s, 6H), 1.53 (m, 2H), 1.27 (m, 2H); MS (ESI) m/z 384.3 [M+1]+; mp 132-133 ℃。
【０７８５】
（5.1.205 実施例205：6-(4-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(2-モルフォリノ-2-オキソエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. エチル2-(3-(3,5-ジブロモピラジン-2-イル)ウレイド)アセテート。3,5-ジブロモピラジン-2-アミン(5.00g、19.8mmol)、1,1'-カルボニルジイミダゾール(3.37g、20.8mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(10.3mL、7.67mmol)、1,4-ジオキサン(7.5mL)、及びN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)を攪拌棒と共に100mLの丸底フラスコにおいて合わせて、撹拌し、還流冷却器下で、窒素下で、50℃にて4.5時間加熱した。更に1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.34g、2.08mmol)を添加して、反応を更に50℃にて3.5時間加熱した。生じる反応混合物を室温に冷却して、グリシンエチルエステルハイドロクロライド（2.90g、20.8mmol）を添加した。生じる反応混合物を室温にて13時間撹拌し、この時間に、水を勢いよく撹拌しながら添加して、固体の沈澱を生じさせた。固体を減圧濾過によって収集し、水で2回、及びヘキサンで2回洗浄して、45℃にて真空下で乾燥させ、少量のエチル2-(3-(5-ブロモ-3-(1H-イミダゾール-1-イル)ピラジン-2-イル)ウレイド)アセテートが混入した明るい橙色固体として所望の生成物（5.17g、68%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H) 8.53 (s, 1H) 8.08 (t, J=5.66, 1H) 4.12 (q, J=7.29, 2H) 3.96 (d, J=5.86, 2H) 1.21 (t, J=7.03, 3H); MS (ESI) m/z 383 [M+1]+。
【０７８６】
B. エチル2-(6-ブロモ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-1-イル)アセテート、及びイソプロピル2-(6-ブロモ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-1-イル)アセテート。エチル2-(3-(3,5-ジブロモピラジン-2-イル)ウレイド)アセテート(1.00g、2.62mmol)、パラジウム(II)アセテート(0.059g、0.26mmol)、キサントホス(Xantphos)(0.454g、0.79mmol)、重炭酸ナトリウム(0.660g、7.85mmol)、及び湿ったイソプロパノール(15mL)を、攪拌棒と共に封止可能な容器において合わせた。混合物を窒素で1分間パージして、次いで封止して、勢いよく撹拌し、120℃にて26時間加熱した。生じる混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して、セライトを通して濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルで徹底的に洗浄し、濾液をシリカゲルを備えた回転乾燥機で濃縮した。短いシリカゲルカラム（ヘキサン中の20-60% 酢酸エチル）を通すフラッシュクロマトグラフィーにより、部分精製を提供した。溶出液を回転乾燥機で濃縮した後、生じる残渣を逆相調整用HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-60% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって、及び次いでH2O + 0.1% TFA中の60-80% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30から35分まで）を使用して精製した。生成物を含むバイアルを合わせて、全ての溶媒を回転乾燥機で除去した。残渣を真空下で乾燥させ、固体の淡い黄色として所望の生成物（188mg、24%）の混合物を与えた。MS (ESI) m/z 301、及び315 [M+1]+。
【０７８７】
C. 2-(6-ブロモ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-1-イル)酢酸。エチル2-(6-ブロモ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-1-イル)アセテート、及びイソプロピル2-(6-ブロモ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-1-イル)アセテート(170mg、0.565mmol)、水酸化リチウム(41mg、1.69mmol)、水(3mL)、及びテトラヒドロフラン(15mL)の溶液を攪拌棒と共に丸底フラスコにおいて合わせて、勢いよく撹拌して、還流冷却器下で、窒素下で、65℃にて45分間加熱した。全ての溶媒を回転乾燥機で除去した。生じる残渣を、メタノール（4mL）、及び水（0.38mL、2.28mmol）中の6N塩酸の混合物に溶解し、濾過して、逆相調整用HPLC（H2O + 0.1% TFA中の5-50% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製した。生成物を含むバイアルを合わせて、全ての溶媒を回転乾燥機で除去した。残渣を真空下で45℃にて乾燥させ、わずかに黄色の泡-固体として所望の生成物（140mg、91%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.40 (br. s., 1H), 12.42 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 4.54 (s, 2H); MS (ESI) m/z 273 [M+1]+。
【０７８８】
D. 6-ブロモ-1-(2-モルフォリノ-2-オキソエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン2,2,2-トリフルオロアセテート。2-(6-ブロモ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-1-イル)酢酸(141mg、0.516mmol)、及び1,1'-カルボニルジイミダゾール(256mg、1.58mmol)を攪拌棒と共に丸底フラスコにおいて合わせた。塩化メチレン（6mL）を添加して、生じる混合物を窒素下で室温にて撹拌した。DMF（2mL）を添加した。全ての固体を溶解させた。生じる透明な反応混合物を窒素下で室温にて2.5時間撹拌し、この時間に、モルホリン（0.34mL、3.90mmol）を添加した。生じる混合物を室温にて1時間撹拌した。塩化メチレンを回転乾燥機で除去した。生じる混合物をメタノールで希釈し、濾過して、逆相調整用HPLC（H2O + 0.1% TFA中の5-50% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製した。生成物を含むバイアルを合わせて、全ての溶媒を回転乾燥機で除去した。残渣を真空下で乾燥させ、わずかに黄色の泡-固体として所望の生成物（209mg、89%）を与えた。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.36 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.63-3.69 (m, 2H), 3.55-3.62 (m, 4H), 3.43 (t, J=4.88, 2H); MS (ESI) m/z 342[M+1]+。
【０７８９】
E. 6-(4-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(2-モルフォリノ-2-オキソエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。6-ブロモ-1-(2-モルフォリノ-2-オキソエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン2,2,2-トリフルオロアセテート(205mg、0.449mmol)、4-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)フェニルボロン酸ハイドロクロライド（実施例159.Dを参照されたい）(152mg、0.674mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン(33mg、0.045mmol)、1M 炭酸ナトリウムの水(2.25mL、2.25mmol)、1,4-ジオキサン(1.5mL)、及びイソプロパノール(0.5mL)溶液を攪拌棒と共に封止可能なチューブにおいて合わせた。混合物を窒素で1分間パージし、空気を除去した。生じる混合物を封止し、勢いよく撹拌して、120℃にて一晩加熱した。生じる混合物を室温に冷却して、メタノールで希釈して、全ての溶媒を回転乾燥機で除去した。メタノールを残渣に添加し、生じる混合物を濾過した。濾液を逆相調整用HPLC（H2O + 0.1% TFA中の5-60% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製した。生成物を含むバイアルを合わせて、ほとんど全ての溶媒を回転乾燥機で除去した。アセトニトリルを添加して、生じる混合物をPhenomenexからのStrata-XCイオン交換カラムに充填した。カラムを水、アセトニトリル、メタノール、次いでメタノール中の5%水酸化アンモニウムで連続して洗浄した。生成物をメタノール中の5%水酸化アンモニウム溶出液でと遊離して、回転乾燥機で濃縮した。残渣をジクロロメタン中の20% メタノールに溶解して、シリカゲルで回転乾燥機で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン中の5-12-15% メタノール）により、白色固体として所望の生成物（43mg、24%）を与えた。Rf = 0.16（ジクロロメタン中の10% メタノール）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.21 (br. s., 1H), 8.60 (s, 1H), 8.09-8.17 (m, 4H), 4.86 (s, 2H), 3.63- .72 (m, 4H), 3.60 (t, J=4.88, 2H), 3.45 (t, J=4.69, 2H); MS (ESI) m/z 407 [M+1]+。
【０７９０】
（5.1.206 実施例206：(R)-6-(4-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-3-(シクロヘキシルメチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オンの合成）
A. (R)-tert-ブチル3-シクロヘキシル-1-(3,5-ジブロモピラジン-2-イルアミノ)-1-オキソプロパン-2-イルカルバメート。(R)-2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-3-シクロヘキシルプロパン酸(1.00g、3.69mmol)、1,1'-カルボニルジイミダゾール(896mg、5.53mmol)、ジクロロメタン(3mL)、及びDMF (1mL)をシンチレーションバイアルにおいて合わせて、窒素下で室温にて3.75時間撹拌した。3,5-ジブロモピラジン-2-アミン(1.86g、7.37mmol)を添加して、生じる混合物を封止して、40℃にて21時間、次いで50℃にて22.5時間加熱した。ジイソプロピルエチルアミン（1.3mL、7.37mmol）を添加して、生じる混合物を封止して、撹拌しながら45℃にて一晩加熱した。ジクロロメタンを回転乾燥機で除去した。生じる混合物を酢酸エチル、及び水で希釈して、分液漏斗において振盪した。生じる懸濁液を、セライトを通して濾過し、濾過ケークを酢酸エチルで徹底的に洗浄した。鹹水を濾液に添加し、生じる2つの層を分液漏斗において分離した。有機物を水、次いで鹹水で洗浄して、回転乾燥機で濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、濾過して、逆相調整用HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-100% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製した。生成物を含むバイアルを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と合わせて、中和した。アセトニトリルを回転乾燥機で除去し、生じる水性混合溶媒を酢酸エチルで抽出した。有機物を鹹水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過し、回転乾燥機で濃縮して、真空下で乾燥させ、オフホワイトの固体のとして所望の生成物（616mg、33%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.14 (d, J=8.20, 1H), 4.26 (q, J=7.81, 1H), 1.77 (d, J=12.49, 1H), 1.58-1.72 (m, 5H), 1.51-1.57 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.07-1.25 (m, 3H), 0.80-0.98 (m, 2H); MS (ESI) m/z 507 [M+1]+。
【０７９１】
B. (R)-6-ブロモ-3-(シクロヘキシルメチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン。(R)-tert-ブチル3-シクロヘキシル-1-(3,5-ジブロモピラジン-2-イルアミノ)-1-オキソプロパン-2-イルカルバメート(726mg、1.43mmol)を窒素下で撹拌しながらジクロロメタン（20ml）に溶解した。トリフルオロ酢酸（2mL）を添加して、生じる透明な黄色溶液を室温にて50分撹拌した。更にトリフルオロ酢酸（1mL）を添加して、生じる混合物を室温にて更に5.5時間撹拌した。全ての溶媒を回転乾燥機で除去して、生じる残渣を真空下で一晩乾燥させた。炭酸水素ナトリウム（1.21g、14.4mmol）、キサントホス（249mg、0.43mmol）、パラジウム（II）アセテート（32mg、0.143mmol）、及び湿ったイソプロパノール（21mL）を添加して、生じる混合物を窒素で1分間パージして、空気を除去した。生じる混合物を勢いよく撹拌して、還流冷却器下で、窒素下で、80℃にて、8時間20分間加熱して、次いで室温まで一晩冷却した。生じる混合物を酢酸エチルで希釈して、セライトを通して濾過した。濾過ケークを酢酸エチルで徹底的に洗浄し、濾液を回転乾燥機で濃縮した。メタノールを添加して、生じる固体を減圧濾過によって収集した。固体をメタノールで2回、エチルエーテルで2回洗浄して、真空下で乾燥させ、固体の黄色の褐色として所望の生成物（241mg、53%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (s, 1H), 8.05 (d, J=2.34, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.16 (td, J=6.15, 2.15, 1H), 1.73 (d, J=11.32, 1H), 1.50-1.68 (m, 8H), 1.07-1.27 (m, 3H), 0.77-0.94 (m, 1H); MS (ESI) m/z 325 [M+1]+。
【０７９２】
C. (R)-ジ-tert-ブチル6-ブロモ-3-(シクロヘキシルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-1,4-ジカルボキシラート。(R)-6-ブロモ-3-(シクロヘキシルメチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン(167mg、0.514mmol),ジ-tert-ブチルジカルボナート(280mg、1.28mmol)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(6mg、0.051mmol)、及びアセトニトリル(4mL)をシンチレーションバイアルにおいて合わせて、撹拌して、窒素下で60℃にて1時間加熱した。生じる混合物を室温に冷却した。水を勢いよく撹拌しながら添加して、生じる固体を減圧濾過によって収集した。固体を水で洗浄して、45℃にて真空下で乾燥させ、明るいオレンジ粉末として所望の生成物（241mg、89%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.45 (s, 1H), 4.94 (dd, J=9.18, 6.44, 1H), 1.84 (d, J=12.49, 1H), 1.57-1.70 (m, 4H), 1.53 (s, 9H), 1.49 (s, 9H), 1.34-1.42 (m, 2H), 1.23-1.30 (m, 1H), 1.09-1.18 (m, 3H), 0.82-0.94 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 525[M+1]+。
【０７９３】
D. (R)-6-(4-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-3-(シクロヘキシルメチル)-3,4-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-2(1H)-オン。(R)-ジ-tert-ブチル6-ブロモ-3-(シクロヘキシルメチル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロピラジノ[2,3-b]ピラジン-1,4-ジカルボキシラート(237mg、0.451mmol)、4-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)フェニルボロン酸ハイドロクロライド（実施例159.Dを参照されたい）(153mg、0.677mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン(33mg、0.045mmol)、1M 炭酸ナトリウムの水 (1.80mL、1.80mmol)、1,4-ジオキサン(1.5mL)、及びイソプロパノール(0.5mL)溶液を攪拌棒と共に封止可能なチューブにおいて合わせた。混合物を窒素で1分間パージし、空気を除去した。生じる混合物を封止し、勢いよく撹拌して、120℃にて一晩加熱した。生じる混合物を室温に冷却して、メタノールで希釈して、全ての溶媒を回転乾燥機で除去した。メタノール（5mL）、及び6N塩酸の水溶液（0.35mL、2.1mmol）を残渣に添加した。生じる混合物を熱銃で短時間に加熱して、次いで濾過した。濾液を逆相調整用HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製した。生成物を含むバイアルを合わせて、ほとんど全ての溶媒を回転乾燥機で除去した。アセトニトリルを添加して、生じる混合物をPhenomenexからのStrataイオン交換カラムに充填した。カラムを水、アセトニトリル、メタノール、次いでメタノール中の5%水酸化アンモニウムで連続して洗浄した。生成物をメタノール中の5% 水酸化アンモニウム溶出液で遊離して、回転乾燥機で濃縮して、次いで真空下で45℃にて乾燥させ固体の黄色として所望の生成物（7mg、4%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.21 (br. s., 1H), 8.46 (br. s., 1H,) 8.03-8.14 (m, 5H), 7.68 (d, J=1.56, 1H), 4.14-4.20 (m, 1H), 1.77 (d, J=12.10, 1H), 1.53-1.71 (m, 7H), 1.07-1.30 (m, 3H), 0.79-0.97 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 390 [M+1]+。
【０７９４】
（5.1.207 実施例207：(R)-6-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. ((1R)-1-フェニルエチル)(3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-イル)アミン。一般的手順Aに記載されているように、(R)-α-メチルベンジルアミン(2.28mL、17.93mmol)、及び2-アミノ-3、5-ジブロモ-ピラジン(3.00g、11.96mmol)のn-ブタノール (30mL) 中の溶液。粗製分子をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の20-30% 酢酸エチル）によって精製した。きれいな画分を合わせて、濃縮して、その後、水でメタノールからトリチュレートして、超音波処理し、（1.92g、6.54mmol、55%）の((1R)-1-フェニルエチル)(3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-イル)アミンを与えた。MS (ESI) m/z 294.0 [M+1]+。
【０７９５】
B. 1-((1R)-1-フェニルエチル)-6-ブロモ-4-イミダゾリノ[4,5-b]ピラジン-2-オン。表題化合物は、((1R)-1-フェニルエチル)(3-アミノ-6-ブロモピラジン-2-イル)アミン(0.50g、1.71mmol、1.0eq.)、1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.35g、2.13mmol、1.25当量)、及びテトラヒドロフラン(7mL)を使用して、一般的手順D1に記載されているように調製した。粗製材料をメタノール（5mL）に溶解して、超音波処理すると共に、生成物を水でトリチュレートした。沈殿物を濾過して、真空オーブンにおいて一晩乾燥させ、0.27g（0.83mmol、49%)の1-((1S)-1-フェニルエチル)-6-ブロモ-4-イミダゾリノ[4,5-b]ピラジン-2-オンを与えた。MS (ESI) m/z 319.3 [M+1]+。
【０７９６】
C. (R)-4-(2-オキソ-3-(1-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンゾニトリル。1-((1R)-1-フェニルエチル)-6-ブロモ-4-イミダゾリノ[4,5-b]ピラジン-2-オン(0.500g、1.57mmol)、4-シアノフェニルボロン酸(0.276g、1.88mmol)、ジクロロメタン(1：1)との[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(0.128g、0.10mmol)、リン酸カリウム(1.33g、6.27mmol)、ジメチルホルムアミド(5.0mL)、及び水(2.0mL)を、封管において合わせて、90℃にて2時間共に加熱した。溶液を減圧下で濃縮して、逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製し、純粋な生成物（0.462g、86%）を与えた。MS (ESI) m/z 476.5 [M+1]+。
【０７９７】
D. (R)-エチル4-(2-オキソ-3-(1-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンズイミダート。(R)-4-(2-オキソ-3-(1-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンゾニトリル(0.462g、1.35mmol)、及びエタノール(100mL)の溶液を0℃まで冷却し、塩化水素気体を、溶液を通して10分間泡立てた。反応を撹拌させて、18時間にわたって25℃まで温めた。反応を減圧下で濃縮して、塩酸塩（0.281g、57%）として、更に精製することなく次の工程に使用した。MS (ESI) m/z 388.4 [M+1]+。
【０７９８】
E. (R)-6-(4-(1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。(R)-エチル4-(2-オキソ-3-(1-フェニルエチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンズイミダート(0.281g、0.725mmol)、ホルモヒドラジド(0.174g、2.90mmol)、トリエチルアミン(0.734g、7.25mmol)、及びメタノール(4.0mL)を封管において合わせて、100℃まで4時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮して、逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製した。きれいな画分を合わせて、水酸化アンモニウムで中和して、濃縮して、水（20mL）で希釈して、所望の生成物を濾過によって収集し、オフホワイトの固体、96.7%純度（0.039g、14%）として表題化合物与えた。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48-8.51 (m, 1H), 8.49 (s, 2H), 8.41 (br. s., 1H), 8.12 (s, 4H), 7.60 (d, J=7.03, 2H), 7.31-7.39 (m, 2H), 7.23-7.30 (m, 1H), 5.85 (q, J=7.29, 1H), 2.12 (d, J=7.42, 3H); MS (ESI) m/z 384.4 [M+1]+; mp 258-260 ℃。
【０７９９】
（5.1.208 実施例208：(S)-6-(4-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. (S)-6-(4-(4H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。封管において、4-(1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)フェニルボロン酸ハイドロクロライド（実施例159.Dを参照されたい）(0.239g、1.265mmol)、(S)-6-(4-ブロモフェニル)-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン(0.5g、1.265mmol)、ジクロロメタン(1：1)との[1,1'-ビス（ジフェニル-ホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体 (1.033g、1.265mmol)のDMF (30ML)中の溶液に、リン酸カリウム（0.281g、1.265mmol）の水溶液（10ml）を添加した。生じる反応混合物を脱ガスして、2時間120℃にさせた。揮発性物質を減圧下で除去し、粗生成物をセライトを通して濾過して、メタノールでリンスした。濃縮後、粗生成物を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の10-80% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。所望の画分をプールし、最小の溶媒まで濃縮して、水酸化アンモニウムで中和した。得られた遊離塩基を濾過し、水でリンスして、真空オーブンにおいて乾燥させ、表題化合物（0.008g、0.021mmol、1.649% 収率）を提供した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.22 (d, J=8.8, 2H), 8.10 (d, J=8.8, 2H), 7.58 (d, J=7.6, 2H), 7.32 (d, J=7.6, 2H), 7.26 (d, J=8.8, 1H), 5,84 (q, J=7.2, 1H), 2.10 (d, J=7.2, 2H); MS (ESI) m/z 384.1[M+1]+。
【０８００】
（5.1.209 実施例209：(1R,4R)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキサミドの合成）
A. tert-ブチル(1R,4R)-4-カルバモイルシクロヘキシルカルバメート。(1R,4r)-4-(tert-ブトキシカルボニル-アミノ)シクロヘキサンカルボン酸(1.7g、6.99mmol)、塩化アンモニウム(560mg、10.5mmol)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N'N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸(2.66g、6.99mmol)、トリエチルアミン(2.92ml、20.96mmol)、及びアセトニトリル(20ml)を室温にて1時間撹拌した。反応を新鮮なアセトニトリルで濾過して、リンスした。固体を真空で乾燥させ、白色固体として所望の生成物（1.57g 93% 、産する）を与えた。MS (ESI) m/z 242.9 [M+1]+。
【０８０１】
B. (1R,4R)-4-(6-ブロモ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキサミド。tert-ブチル(1R,4r)-4-カルバモイルシクロヘキシルカルバメート(0.5g、2.063mmol)をジオキサン中の4N塩酸で室温にて2時間処理した。反応を濃縮し、白色固体を与えた。固体を、3,5-ジブロモピラジン-2-アミン(0.522g、2.063mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(0.721ml、4.13mmol)、及びメチルスルホキシド(4ml)と共に添加して、Biotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において150℃にて2時間加熱した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の0-100%（酢酸エチル中の5% メタノール））に供し、ジアミンを単離した。ジアミンを1,1'-カルボニルジイミダゾール(0.669g、4.13mmol)、及びジオキサン(4mL)と共に添加して、混合物をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において100℃にて10分間加熱した。反応をシリカゲル（ヘキサン中の0-100%（酢酸エチル中の5% メタノール））で精製した。単離された画分を、濃縮して、エーテルでトリチュレートして、白色固体（3工程にわたって85mg、12%収率）を与えた。MS (ESI) m/z 340.0 [M]+, 342.0 [M+2]+。
【０８０２】
C. 2-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-オール。1-(4-ブロモフェニル)エタノン(9.25g、46.5mmol)をテトラヒドロフラン（200ml）に溶解した。溶液を、-50℃浴において冷却した。メチルマグネシウムブロミド（3Mのエーテル溶液、46.5ml、139mmol）を15分の期間にわたって添加した。反応を室温に温めて、次いで20時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウムでクエンチして、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、濃縮し、油を与えた。油をシリカゲルカラム（ヘキサン中の0-20% 酢酸エチル）で精製し、生成物の無色油状物（9.1g、91% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 197.1 [M]+, 199.1 [M+2]+。
【０８０３】
D. 2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパン-2-オール。2-(4-ブロモフェニル)プロパン-2-オール(4.7g、21.85mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(6.66g、26.2mmol)、酢酸カリウム(6.43g、65.6mmol)、及びジメチルスルホキシド(50ml)共に撹拌して、真空下で10分間脱気した。ジクロロメタン(1：1)との[1,1'-ビス（ジフェニル-ホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(0.892g、1.093mmol)を添加して、反応を更に5分間脱ガスした。次いで、反応を窒素下で80℃まで2時間加熱した。反応を室温に冷却し、次いで1：1エーテル：酢酸エチル、及び水で抽出した。黒い乳濁液を、セライトのパッドを通して濾過した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次いでシリカゲルカラム（ヘキサン中の0-25% 酢酸エチル）で精製した。生成物画分を濃縮して、次いでヘキサンにトリチュレートして白色固体（4g、70% 収率）を与えた。MS (ESI) m/z 263.3 [M+1]+。
【０８０４】
E. (1R,4R)-4-(6-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)フェニル)-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキサミド。(1R,4r)-4-(6-ブロモ-2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-1-イル)シクロヘキサンカルボキサミド(100mg、0.29mmol)、2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)プロパン-2-オール(53mg、0.29mmol)、ジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(12mg、0.015mmol)、1M 炭酸ナトリウム(0.88mL、0.88mmol)、及びジオキサン(2mL)をBiotage Emrys Optimizerマイクロ波反応器において130℃にて20分間加熱した。反応を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の10-70% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）によって精製した。生成物画分を炭酸カリウムの添加によって中和した。溶液を濃縮して、乾燥させた。固体をシリカゲルカラム（ヘキサン中の0-100%（酢酸エチル中の5% メタノール））で精製し、白色固体（50mg、43% 収率）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.01 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.6, 2H), 7.57 (d, J=8.2, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.24 (t, J=12.5, 1H), 2.40 (m, 2H), 2.22 (t, J=12.3, 1H), 1.92 (d, J=10.9, 2H), 1.85 (d, J=9.0, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.46 (s, 6H); MS (ESI) m/z 396.0 [M+1]+; mp 280-282 ℃。
【０８０５】
（5.1.210 実施例210：6-(4-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オンの合成）
A. 4-(2-オキソ-3-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンゾニトリル。6-ブロモ-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン（実施例108.Bを参照されたい）(2.5g、7.60mmol)、4-シアノフェニルボロン酸(1.69g、11.5mmol)、及びジクロロ[1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン(0.62g、0.70mmol)をジオキサン（10mL）中で合わせた。炭酸ナトリウム(0.91g、15.2mmol)の水溶液(10mL)を添加して、反応を100℃にて一晩撹拌した。冷却した反応溶液を、セライトを通して濾過して、濾過ケークを酢酸エチルで洗浄した。濾液、及び酢酸エチル洗浄液を合わせて、溶媒を減圧下で除去した。生じる材料を逆相調整用HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-80% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製した。きれいな生成物を含む画分を、Phenomenex Strata-X-Cイオン交換カラムを通過させて、TFAを除去した。カラムを水、メタノール、次いでメタノール中の5%水酸化アンモニウムで連続して洗浄した。生成物をメタノール中の5% 水酸化アンモニウム溶出液で遊離させて、回転乾燥機で濃縮した。残渣を、ヘキサン中のエチルエーテルトリチュレートさせて細粉を与え、真空下で50℃にて乾燥させ、白色固体として所望の生成物（1.2g、46%）を与えた。MS (ESI) m/z 350.0 [M+1]+。
【０８０６】
B. エチル4-(2-オキソ-3-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンズイミダート。HCl気体を、0℃にて4-(2-オキソ-3-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンゾニトリル(1.2g、3.43mmol)の無水エタノール(30mL)中の懸濁液において泡立てた。フラスコをキャップして、反応混合物を室温にて一晩撹拌した。生成物へ完全に変換したら（LCMSによってモニター）、揮発性物質を減圧下で除去して、生じる白色固体を真空オーブンにおいて乾燥させ、所望の生成物（1.2g、88%）を与えた。材料を更に精製することなく次の工程に使用した。MS (ESI) m/z 396.0 [M+1]+。
【０８０７】
C. 6-(4-(5-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-3-イル)フェニル)-1-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-2(3H)-オン。エチル4-(2-オキソ-3-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)エチル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-b]ピラジン-5-イル)ベンズイミダート (0.250g、0.63mmol)のエタノール(20mL)溶液をアセトヒドラジド（0.23g、3.16mmol）、及びトリエチルアミン（3.23mL、2.32mmol）で処理して、生じる反応混合物を110℃にて3時間撹拌した。冷却した反応溶媒を減圧下で除去した。生じる材料を逆相半分取HPLC（H2O + 0.1% TFA中の20-50% アセトニトリル+ 0.1% TFA、30分にわたって）を使用して精製した。きれいな生成物を含む画分を、Phenomenex Strata-X-Cイオン交換カラムを通過させてTFAを除去した。カラムを水、メタノール、次いでメタノール中の5%水酸化アンモニウムで連続して洗浄した。生成物をメタノール中の5%水酸化アンモニウム溶出液で遊離して、回転乾燥機で濃縮した。残渣を、ヘキサン中のエチルエーテルトリチュレートさせて細粉を作製し、50℃にて真空下で乾燥させ、白色固体として所望の生成物（0.185g、72%）を与えた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.73 (br. s., 1H), 12.07 (br. s., 1H), 8.56 (s, 1H), 8.09 (m, 4H), 3.93 (d, 2H), 3.83 (d, J=14.1, 2H), 3.22 (m, 2H), 2.42 (br. s., 3H), 1.73 (m, 4H), 1.52 (m, 1H), 1.21 (m, 2H); MS (ESI) m/z 406.2[M+1]+; mp 290-292 ℃。
【０８０８】
（5.2生物学的実施例）
（5.2.1  MG63 pS6メソスケールアッセイ）
以下は、試験化合物の抗癌作用を決定するために使用することができるアッセイの例である。
【０８０９】
MG63ヒト骨肉腫細胞（ATCC：CRL-1427）（継代7-15）をこのアッセイに使用する。細胞は、DMEM（L-グルタミンで高グルコース）、10% FBS、及びPen/Strepを使用して維持する。以下の緩衝液を使用する：完全Tris溶解緩衝液（10mlの使用について：100mlのホスファターゼ阻害剤I（100×貯蔵物）、100ml ホスファターゼ阻害剤II（100×貯蔵物）、1錠剤Complete Mini（EDTAを含まない）、40ml PMSF、全てを室温にて5分間徹底的に混合した；1×Tris洗浄液緩衝（250mlの使用について：25ml 10×Tris洗浄緩衝液、225ml 脱イオン水、室温にて貯臓）；MSD遮断溶液-A（20mlの使用について：20ml 1×Tris洗浄緩衝液、及び600mg MSD遮断薬A、氷上に貯臓）；抗体希釈緩衝液（3mlの使用について：1ml 遮断溶液-A、1.82ml 1×Tris洗浄緩衝液、150ml 2% MSD遮断薬D-M、30ml 10% MSD遮断薬D-R、氷上に貯臓）。
【０８１０】
1日目の午後に、細胞を100μlの容積で5000細胞/ウェルにて96ウェル平底細胞培養プレートにまく。2日目の朝に、試験化合物を所望の濃度に希釈して、細胞に添加する。細胞を37℃、0.5% CO2にて、16-24時間の間化合物で処理する。
【０８１１】
150mlのMSD遮断溶液-Aをプレートに添加して、勢いよく振盪しながら室温にて1時間インキュベートすることにより、化合物処理が完了する約5分前にプレートを遮断する。
【０８１２】
細胞を収集して、マルチチャンネルピペットで培地を除去して、氷冷PBS（Caを含まない、マグネシウムを含まない）で1×洗浄して、50μl/ウェルの完全Tris溶解緩衝液を添加して、振盪しながら4℃にて1時間インキュベートすることによって可溶化液を調する。
【０８１３】
細胞可溶化物を約4-5回上下にピペット操作することにより、MSDマルチスポットプレートに可溶化試料を添加して、25μl/ウェルをMSDマルチスポットプレートへ移し（負の対照のためのRA、及び正の対照のためのRB）（バックグラウンドウェルには、溶解緩衝液が添加されるだけである）、勢いよく振盪しながら室温にて2時間インキュベートする。
【０８１４】
検出抗体を、3mlの冷却抗体希釈緩衝液中の抗pS6抗体（SULFO-TAG標識、感光性）を10nMの終濃度に希釈することによって添加して、25μl/ウェルの10nM検出抗体をMSDプレートに添加して、暗がりで室温にて1時間勢いよく拡販しながらインキュベートして、1×Tris洗浄液緩衝液で4回プレートを洗浄する。
【０８１５】
プレートを、150μl/ウェルの1×リード緩衝液T（界面活性物質を含む）を添加して、例えばMSD SECTORプレートリーダー、及びデータ分析のための適切なプログラムを使用することによって読み込む。
【０８１６】
（5.2.2 mTOR HTR-FRETアッセイ）
以下は、試験化合物のmTOR阻害活性を決定するために使用することができるアッセイの例である。試薬は、以下の通りに調製する：
【０８１７】
「単純TOR緩衝液」（高グリセロールTOR画分を希釈するために使用される）：10mM Tris pH 7.4、100mM NaCl、0.1% Tween-20、1mM DTT（使用直前に-20℃にて凍結された1M貯蔵物から）。便宜のために、DTTを含まない大量の「単純TOR緩衝液」は、4℃にて貯蔵することができる。これを室温にもってきて、DTTをTOR画分の希釈の直前に添加することができる。
【０８１８】
5XKB/5XMn/5XATP溶液（使用直前に基質GST-p70S6kin 81 a.a.を希釈するために使用される）（40mlのスクリーニング量を示した）：
0.075 mM ATP            30μL 0.1M ATP（粉末から新鮮に作製）
12.5 mM MnCl2           500μL 1M MnCl2 
50 mM Hepes、pH 7.4     2ml 1M Hepes、pH7.4 
50 mM β-GOP            2ml 1M β-GOP
250nMミクロシスチンLR   500μL 20mM Microcystin LR（DMSO溶液）
0.25 mM EDTA            20μL 0.5M EDTA 
5mM DTT                 200μL 1M DTT 
ddH2O                   34.752 ml。
【０８１９】
酵素溶液：「単純TOR緩衝液」にTOR画分を1：14希釈する。640μg/mlのTORである現在のロットについては、画分を14×希釈して、緩衝液中の45.7μg/mlのTORを得る（すなわち、7.85mlのTORプール画分+102.1mlの単純TOR緩衝液= 110ml 14×TOR希釈した画分）。それぞれの酵素ロットは、アッセイ前にQCされなければならない。
【０８２０】
基質溶液：好ましい場合、これは、アッセイ直前に調製してもよい。5.3mg/mlのGST-p70S6キナーゼ画分貯蔵物を、5XKB/5XMn/5XATP溶液中に3.5mg/ml（97nM）作業貯蔵物へと希釈する（すなわち、26.41mL（5.3mg/ml）のGST-p70S6 + 40ml 5XKB/5XMn/5XATP = 40ml 3.5mg/ml（97nM））。
【０８２１】
アッセイ法緩衝液（抗体検出試薬に使用される抗体の希釈のため）：
50mM Hepes、pH 7.4  12.5 ml 1M Hepes、pH7.4 
1mM DTT             250μL 1M DTT 
0.01% Triton X-100  250μL 10% Triton X-100 
0.01% BSA           25mg BSA 
0.1mM EDTA          50μL 0.5M EDTA 
ddH2O               236.5 ml。
【０８２２】
抗体検出試薬（この試薬は、アッセイプレートへの添加直前に作製されるべきである）：
3.056 ml   1000μg/ml Cy5-aGST Amersham Cat#PA92002V
0.07661ml  1000μg/ml α-phospho p70S6（Thr389）Cell Signalling Mouse 
Monoclonal #9206L
0.223 ml   690μg/ml α-マウスLance Eu Perkin Elmer Cat#AD0077
236.64 ml  アッセイ緩衝液。
【０８２３】
PlakTrakプログラム（Screen）、又はMatrix Pipettor（SAR）を使用して、19.5μLの希釈されたTOR画分を、全ての検査、参照、又は正の対照ウェルのアッセイプレートに添加する。19.5μLの「単純TOR緩衝液」を、全ての負の対照ウェルに添加する。同じ化合物で複数のプレートを処理する場合、酵素の容積を、高い384ウェルポリプロピレンプレートにおいて、倍の19.5μLに増やすことができる。
【０８２４】
EP3を使用して、0.5mlの試験、参照、又は対照DMSOを、混合しながらそれぞれのウェルに添加する。プレートを室温にて30分間インキュベートする。
【０８２５】
PlakTrakプログラム（Screen）、又はMatrix Pipettor（SAR）を使用して、5μLの5XKB/5XMn/5XATP/5X基質溶液をアッセイプレートのそれぞれのウェルに添加して、反応を開始する。溶液を十分に混合して、室温にて2時間インキュベートする。
【０８２６】
PlakTrakプログラム（Screen）、又はMatrix Pipettor（SAR）を使用して、5μLの60mM EDTAを添加して、反応を止める。溶液を十分に混合して、次の工程の前に15-20分間静置させる。
【０８２７】
PlakTrakプログラム（Screen）、又はMatrix Pipettor（SAR）を使用して、10μlの抗体検出試薬を添加する。溶液を十分に混合して、O/Nに5時間インキュベートし、抗体をリン酸化された基質と複合体形成させる。
【０８２８】
プレートは、プロトコルMulti-Methodプロトコルを使用して、AnalystHTで読み込む。
【０８２９】
（5.2.3 PKCθIMAPアッセイ）
以下は、試験化合物のPKCθ阻害活性を決定するために使用することができるアッセイの例である。試薬は、以下の通りに調製する：
【０８３０】
アッセイ緩衝液：50mM HEPES（pH 7.6）、10mM MgCl、0.1mM EDTA、5mM MBP、0.01% Triton、1mM DTT、0.05mg/ml ホスファチジルセリン、0.05mg/ml ジアシルグリセロール。
【０８３１】
PKCθ（Invitrogen）の終濃度は、0.5nMである。基質（FAM-AKRRRLSSLRA）（Molecular Devices）の終濃度は、100nMである。反応におけるATPの終濃度は、35μMである。反応におけるDMSOの終濃度は、2.5%である。
【０８３２】
酵素は、5μlの一定分量に保持して、使用前に-80℃にて貯蔵する。試験化合物を45分間酵素とプレインキュベートさせた後、反応を開始する。
【０８３３】
反応混合物は、以下からなる：ウェルにつき、5μlの10% DMSO中の試験化合物、5μlの400nM基質（FAM-AKRRRLSSLRA）、5μlの40nM PKCθ、及び5μlの140μM ATP（ATPは、最後に反応混合物に添加して、反応を開始する）。
【０８３４】
反応を60分間進行させて、1ウェルにつき30μlの90% Progressive A緩衝液/10% Progressive B緩衝液、及び結合ビーズ（Molecular Devices）の1：400希釈を添加することによって終結させる。
【０８３５】
反応は、Analystリーダーで蛍光偏光シグナルを読み込む前に、少なくとも30分の結合インキュベーション時間を与える（以下の検出器設定が使用される：フルオレッセイン励起-485nm、フルオレッセイン発光-530nm、フルオレッセイン二色性-505nm）。
【０８３６】
（5.2.4 Tyk2 HTRFアッセイプロトコル（ATP変化選択肢を伴う））
以下は、試験化合物のTyk2阻害活性を決定するために使用することができるアッセイの例である。
【０８３７】
25μl/ウェルDMSOを、カラム 2、及び14に添加する（28.5mlをGreiner 384-ウェルポリプロピレンプレートのウェルP14に添加することを除く）。20μl/ウェルDMSOを全ての残りのウェルに添加する。
【０８３８】
5mM化合物溶液を、プレートのカラム 2、及び14の25μlのDMSOに5μlの30mM化合物を添加することによって添加される。1.5mM 参照対照は、ウェルP14の28.5mlのDMSOに1.5μlの30mM JAK3阻害剤VIを添加することによって調製する。
【０８３９】
次いで、段階希釈を以下の工程によって行う：（i）カラム2の化合物を、20μlを6×上下にピペッティングすることによって混合する；（ii）DMSO中の10μl/ウェル化合物を、カラム2-11について、1つのカラムから次のカラムへ移す；（iii）ウェルを、20μlを6×上下にピペッティングすることによって混合する；（iv）先端を3×25μl DMSO、2×25μlの次のDMSOで洗浄する；（v）工程i〜ivをカラム14-23についても繰り返す。
【０８４０】
以下の緩衝液を調製する：
【０８４１】
アッセイ緩衝液：50mM HEPES pH 7.6；1mM DTT；10mM MgCl2；0.01% Triton X100；0.01% BSA；及び0.1mM EDTA。
【０８４２】
アッセイ緩衝液中のキナーゼ：450ng/ml TYK2 KD（Carna Biosciences 08-147 Lot 06CBS-3022D）。
【０８４３】
アッセイ緩衝液中の基質/検出混合物（1×ATP）：188nM DyLight 647-ストレプトアビジン（Pierce 21824）；5μM ビオチン-EQEDEPEGDYFEWLE（配列番号1）（Lyn Substrate Peptide）；750ng/ml Eu-抗-ホスホ-チロシン（PerkinElmer AD0069）；62.5 μM ATP；80nM 基質ペプチド（American Peptide Company 332722）。
【０８４４】
アッセイ緩衝液中の基質/検出混合物（20×ATP）：188nM DyLight 647-ストレプトアビジン；5μM ビオチン-EQEDEPEGDYFEWLE（配列番号1）；750ng/mlのEu-抗-ホスホ-チロシン；1250μM ATP；80nM 基質ペプチド。
【０８４５】
14.5 μl/ウェルの酵素混合物、又は希釈緩衝液（バックグラウンド対照）をCoaster384ウェル黒プレートに添加する。
【０８４６】
化合物添加、及び混合は、以下の工程によって行った：（i）DMSO中の0.5μl/ウェルDMSO/化合物を、Greiner 384-ウェルポリプロピレンプレートから、14.5μl/ウェル酵素混合物、及び希釈緩衝液を含むプレートへ移す；（ii）10μlを4×上下にピペッティングすることによって混合する；（iii）先端を、DMSO中の10μlで4×、その他のDMSO中の20μlで2×洗浄する；（iv）工程i〜iiiを全てのプレートが完了するまで繰り返す。
【０８４７】
10μl/ウェル基質/検出混合物を添加して、室温にて2時間インキュベートする（最初の2+分間は、シェーカーで）。
【０８４８】
10μl/ウェルの50mM EDTA/0.01% Triton X100を添加して、室温にて＞15分間インキュベートする（最初の2+分間は、シェーカーで）。
【０８４９】
プレートは、Analyst GTプロトコルHTRF_SP_Aで665nm、及び620nm発光にて読み込む（カウント= 665/620 ×10000）。
【０８５０】
（5.2.5 Syk HTRFアッセイプロトコル）
5μl/ウェルDMSOを、カラム2ウェルA-Oに、及び29.5μlをGreiner 384-ウェルポリプロピレンプレートのウェルP2に添加する。20μl/ウェルDMSOをカラム1、及び3-12に添加する。
【０８５１】
25mM化合物溶液は、25μlの30mM化合物をカラム2に、及び0.5μl 30mM参照対照をウェルP2に添加することによって調製する。
【０８５２】
次いで、段階希釈を以下の工程によって行う：（i）カラム2の化合物を、20μlを6×上下にピペッティングすることによって混合する；（ii）DMSO中の10μl/ウェル化合物を、カラム2-11について、1つのカラムから次のカラムへ移す；（iii）ウェルを、20μlを6×上下にピペッティングすることによって混合する；（iv）先端を、3×25μlのDMSO、2×25μlの次のDMSO洗浄した。
【表２】
0005513118.tif 000042
【０８５３】
以下の緩衝液を調製する：
【０８５４】
（希釈緩衝液）：50mM HEPES pH 7.6；1mM DTT；10mM MgCl2；0.01% Triton X100；0.01% BSA；0.1mM EDTA。
【０８５５】
希釈緩衝液中有の酵素混合物：8.621 ng/ml Syk（Carna Biosciences 08-176）。
【０８５６】
希釈緩衝液中の開始混合物：87.5μM ATP；80nM基質ペプチド（American Peptide Company 332722）。
【表３】
0005513118.tif 000043
【０８５７】
14.5μl/ウェル酵素混合物、又は希釈緩衝液（バックグラウンド対照）をCostar 384-ウェル黒プレートに添加する。
【０８５８】
化合物添加、及び混合は、以下の工程によって行った：（i）DMSO中の0.5μl/ウェルDMSO/化合物を、Greiner 384-ウェルポリプロピレンプレートから14.5μl/ウェル酵素混合物、及び希釈緩衝液を含むアッセイプレートの左半分に移す；（ii）10μlを上下に4×ピペッティングすることによって混合する；（iii）先端を、DMSO中の10μlで4×、その他のDMSO中の20μlで2×洗浄する；（iv）工程i〜iiiをアッセイプレートの右半分に移して繰り返す；（v）工程i〜ivを全てのプレートが完了されるまで、それぞれの化合物/アッセイプレートで繰り返す。
【表４】
0005513118.tif 000044
【０８５９】
10μl/ウェル開始混合物を添加して、シェーカー上で室温にて2分間インキュベートした（1時間の合計反応時間）。
【０８６０】
以下の緩衝液を調製する：
【０８６１】
希釈緩衝液中の停止液：120mM EDTA
【０８６２】
希釈緩衝液中の抗体混合物：4.86 mg/ml DyLight 647ストレプトアビジン（Pierce 21824）；1μg/mlのLance Eu-抗-ホスホチロシン（PerkinElmer AD0069）。
【０８６３】
5μl/ウェル/希釈緩衝液を添加して、シェーカー上で室温にて2分間インキュベートする。
【０８６４】
10ml/ウェル抗体混合物を添加して、シェーカー上で室温にて2分間インキュベートした（4時間の合計反応時間）。
【０８６５】
プレートを、Analyst GTプロトコルHTRF_SP_A、又はEnVisionプロトコルSteveのTR-FRETで、665nm、及び620nm発光にて読み込む。
【０８６６】
（5.2.6  Syk機能的アッセイプロトコル（抗IgM刺激された初代B細胞におけるCD69発現）
細胞：初代B細胞は、San Diego Blood Bank（SDBB）にて健康なヒトドナーから得られた、Buffyコート細胞標品から精製する。細胞は、RPIM/10%FBSにおいて維持する。
【０８６７】
試薬：AffiniPure F、（ab'）断片ヤギ抗ヒトIgM（Jackson, cat. 109-006-129、1.3mg/ml）；PE標識抗ヒトCD69（BD Pharmingen, cat. 555531、2mls）；7AAD（BD Pharmingen, cat. 559925、2mls）；RosetteSep B細胞濃縮試薬（Stem Cell Technologies, cat. 15064、10mls）；Ficoll-Paque Plus（Amersham, cat. 17-440-02）；FBS染色緩衝液（BD Pharmingen）。
【０８６８】
プロトコル：（i）バフィーコート細胞標品は、前もってSDBBから注文する（これらの一方に問題があった場合に備えて、典型的には2つを注文する）；（ii）以下の通りに、B細胞を、RosetteSepネガティブ選択手順を使用して精製する：
a. 2.0mL RosetteSep試薬を、40mlのバフィーコートに添加する。それぞれのバフィーコートは、典型的には80-100mLである。混合物を穏やかに混合して、室温にて20分間静置させる（いくらかの沈降が生じるであろう）。
b. 組織培養フラスコにおいて、40mlのバフィーコートを、同容積の、PBS（カルシウム/マグネシウムなし）中の滅菌濾過された2%FBSと混合する。
c. 35mLのこの希釈されたバフィーコートを、それぞれの5つの50mLのポリプロピレン円錐チューブに添加する。14mLのFicoll Paqueを、それぞれのチューブのバフィーコートの下の底面にゆっくりと添加する（バフィーコートと混合しないように慎重にする）。
d. チューブをSorvall卓上遠心機において、2200rpmにて20分間、ブレーキをせずに回転する。
e. 回転後、細胞は、血清/フィコール境界面に見えるはずである。血清を境界面の近くの位置まで穏やかに吸引する。パスツールピペット、及びピペットマンで、可能な限り少ないフィコールを除去するように注意して、細胞層を境界面から除去する。
f. 回収された細胞は、100mLのPBS中の2%FBSに希釈し（約10ml）、5分〜1200rpmにて回転させ、予想される細胞回収に応じて、細胞ペレットを5-10mLのRPMI増殖培地に再懸濁する。
【０８６９】
細胞を計数して、 細胞密度をRPMI増殖培地において1mln/mlに合わせる。96ウェル丸底形式の化合物前処理プレートを、所望のウェルの数をカバーして処理プレートにおいて50μlの細胞/ウェルを想定するのに十分な細胞容積で調製する。別々の96ウェルプレートにおいて、化合物をRPMI培養培地に1：50希釈する。22μLの希釈された化合物を化合物前処理プレートの200μLの細胞に添加する。混合物を30-60分間組織培養インキュベーターに置く。
【０８７０】
20μg/mlのRPMI増殖培地中の抗IgM溶液を調製する。1ウェルにつき50μLの抗IgM溶液を新たな96ウェル丸底プレート（細胞刺激プレート）に添加する。対照の使い尽くした培地のみを含める。50μLの化合物前処理細胞を、多チャネルピペッターを使用して抗IgM含むプレートに添加する。混合物を組織培養インキュベーターに12-14時間の間、戻して置く。
【０８７１】
プレートを1200rpmにて5分間回転する。培地を廃棄して、プレートを穏やかに吸い取り乾燥する（blotted dry）。5μLのCD69抗体/ウェルを含む100μLの染色緩衝液を想定する、プレートを覆うのに十分な抗体溶液を調製する。1ウェルにつき100μLの抗体溶液を添加して、プレートを穏やかに軽くたたいて混合し、プレートをアルミ箔で覆って、室温にて30分間引き出しに置く。
【０８７２】
プレートを回転して、廃棄して、吸い取る。プレートを250μLの染色緩衝液で一度洗浄して、回転して、廃棄して、吸い取る。最終的な細胞ペレットを100μLの染色緩衝液に再懸濁して、血球計算器で読み込む。
【０８７３】
（5.2.7 Syk機能的アッセイS.O.P.（LAD2ヒト肥満細胞株からのIgE依存的β-ヘキソサミニダーゼ分泌）
概要：LAD2細胞を96ウェル形式にプレートにまき、NP-IgEでFcepsilonRを介して抗原感作して、NP16-BSAで架橋することによって脱顆粒させる。上清を収集して、β-ヘキソサミニダーゼを含む分泌顆粒成分を種々の比色アッセイで測定する。
【０８７４】
細胞：LAD2細胞は、NIHにてMetcalf研究室によって提供される。これらの細胞の由来、特徴、及び成長/貯蔵の詳細な説明については、元の刊行物（Kirshenbaum、らの論文、Leukemia Research 27：677-682（2003）を参照する。本細胞は、非常にゆっくりと成長し、10-14日ごとに倍化し、従って、毎週ヘミ枯渇により栄養を与える必要があり、まれに分裂する。増殖培地：100ng/mlの組換えヒトSCF（BioSource）を補ったStemPro-34（Invitrogen）プラス血清。細胞は、形態、及び官能性変化の前に、およそ15継代の間培養において維持することができる。
【０８７５】
試薬：キメラヒトニトロフェニル-IgE（血清科学技術、MCA333S、20μg/mlの保存液）；NP16-BSA（Biosearch Technologies、N5050-10mg、10mg/mlの保存液）；PNAG基質（p-ニトロフェニル N-アセチル-β-D-グルコサミニド；Sigma N-9376）0.004M = 1.37mg/ml；シトラート/リン酸緩衝液（150mL/試料）中に1.37mg/mLlを調製（たびたびボルテックスしながら、37℃にて30-60分行うであろう）；クエン酸／リン酸緩衝液（50ml溶液につき、0.04Mのクエン酸無水物（192g/mol FW）；2mLの1Mのクエン酸（Hampton Research）；0.02 M Na2HPO4；2mLの0.5M Na2HPO4（SIGMA）、5N NaOHを使用してpH4.6に（約1mL））；修正Tyrode緩衝液（1Lの蒸留水中に、Tyrode緩衝粉末（SIGMA、T2145）1バイアル；粉末を溶解させて、次いで以下を添加する：1 M HEPES緩衝液pH 7.8〜20mM最終（1：50）、0.5M NA2HPO4〜0.5mM最終（1：1000）、0.04% BSA（400mg/L）、pHは、7.4であるべきである）；グリシン停止溶液（0.32Mグリシン、2.4g/100ml；0.2M炭酸ナトリウム（FW 106g/mol）、2.5g/100ml）。
【０８７６】
プロトコル：LAD2を培養フラスコから穏やかに除去して、収集して、1200rpmにて5分間スピンダウンさせた。使い尽くした培地を除去して、保存する。細胞を使い尽くした培地に800,000〜1,000,000/mlにて再懸濁する。100μLの0.5μg/mlのNP-IgEを丸底96ウェルプレートに使い尽くした培地内にまく。注：IgE溶液は、4℃にて10分間＞10000rpmで回転させることによって凝集体を除去するために浄化する必要がある。100μLの細胞をプレートに添加して、組織培養インキュベーターに12-14時間、戻して置き、細胞を抗原に感作にして、FcepsilonR受容体を充填する。冷却修正Tyrode緩衝液を、一晩室温に温める。
【０８７７】
翌朝、プレートを1200rpmにて5分間回転する。培地をマルチチャネルピペッターで除去する。細胞ペレットは、穏やかにトリチュレーション（5ストローク）して、100μl 修正Tyrode緩衝液に再懸濁する。細胞を組織培養インキュベーターにおいて3.5時間静置させる。注：この間に、37℃にクエン酸／ホスフェート緩衝液を暖めて、次いでPNAG基質を1.3mg/mlに反復ボルテックスで再懸濁することが必要であろう。一連の化合物を修正Tyrode緩衝液に1：50に希釈し、次いで11mLを化合物を、更に混合することなく、それぞれのウェルに添加する（0.2% dmso終濃度を与える）。化合物を、組織培養インキュベーターにおいて30-60分間プレインキュベートする。
【０８７８】
修正Tyrodeに希釈した12mLの1.0μg/ml NP16-BSAを添加する。総容積は、現在123μLである。刺激のためのSyk非依存的対照として、NP-BSAの代わりに、イオノマイシンを最終100nMにて添加することができる。組織培養インキュベーターにおいてインキュベート90分間した。
【０８７９】
プレートを1200rpmにて5分間回転して、75μLの上清（SN）を貯蔵のために空の96ウェルプレートへ移す。残りのSNを細胞板から除去して、廃棄する。125μLの修正Tyrode緩衝液中の 0.1% tritonX-100を細胞ペレットに添加して、上下にピペッティングして細胞を溶解し、混合物を氷上で15分間インキュベートする。
【０８８０】
貯蔵プレート、又は5μLの細胞ペレット可溶化液プラス25μL 0.1% Triton溶液からの30μLの上清を、96ウェル平底プレートに、最終的なプレートリードのための同一レイアウトで、新たなに添加する。150μLのPNAG基質を全てのウェルに添加する。プレートを37℃の細菌インキュベーターで1時間インキュベートする。
【０８８１】
50μLの停止液をそれぞれのウェルに添加する。大部分の活性をもつウェルは、最も明るい黄色であるだろう。プレートを405nmにて直ちに読み込む。
【０８８２】
ウェルあたりの%放出を算出する（全てのウェルからバックグラウンドを減算した後）= 100×（SN/（SN + 6×細胞可溶化液））。正味%放出は、= 100×（SN stim SN PBS）/（SN stim +細胞可溶化物stim-SN PBS）］
【０８８３】
アッセイ品質制御基準：アッセイ実行の3つの一次パラメーター：1）パーセント放出値は、10-20% IgE-とDMSO処理したウェルとの間にあるはずである（100nMイオノマイシンで40% 放出）；2）Sykツール化合物でのIC50値は、50-200nMの範囲であるはずであり；アッセイについてのZ'は、＞0.55であるはずである。
【０８８４】
（5.2.8  Sykバイオマーカーアッセイプロトコル（抗IgM刺激したRamosにおけるPhosFlowによるホスホBLNK測定）
細胞：ATCCからのRamos B細胞リンパ腫（クローンRA1、CRL1596）を迅速に培養して、維持のために3-4日毎に1：20に分けることが必要である。細胞をRPMI/10% FBSにおいて培養する。
【０８８５】
試薬：AffiniPure F（ab'）断片ヤギ抗ヒトIgM（Jackson, cat. 109-006-129、1.3mg/ml）；PEマウス抗ホスホBLNK（pY84、BD Pharmingen, cat. 558442）；CytoFix試薬（BD Pharmingen, cat. 554655）；Perm/Wash Buffer I（BD Pharmingen, cat. 557885、10X溶液）；BSA染料緩衝液（BD Pharmingen, cat. 554657）。
【０８８６】
プロトコル：Ramos細胞を実験の前日に新鮮な増殖培地で1：1に分ける。実験の日に、細胞を1200rpmにて5分間スピンダウンする。全ての使い尽くした培地を保存する。細胞を、使い尽くした培地に1mln/mlにて再懸濁する。化合物前処理プレートを、96ウェル丸底の形式において、処理プレートにおいて50μLの細胞/ウェルを想定して、所望の細胞の数を覆うのに十分な細胞容積で調製する。例えば4ウェルについて、200μL 細胞を添加する。別々の96ウェルプレートにおいて、化合物を使い尽くした培地に1：50に希釈する。22mLの希釈した化合物を化合物前処理プレートの200mLの細胞に添加する。プレートを組織培養インキュベーターに30-60分間、戻して置く。CytoFix試薬を、細胞を刺激する前に37℃の水浴において予熱する。
【０８８７】
使い尽くした培地において、40μg/mlの抗IgM溶液を調製する。1ウェルにつき50μLの抗IgM溶液を新たな96ウェル丸底プレートに添加する（細胞刺激プレート）。使い尽くした培地のみの対照を含める。マルチチャネルピペッターを使用して、50μLの化合物前処理細胞を、抗IgMを含むプレートに添加する。プレートを組織培養インキュベーターに10分間、戻して置く。
【０８８８】
予熱した同容積のCytoFix試薬（100μL）を細胞刺激プレートの全てのウェルに添加する。プレートを10分間組織培養インキュベーターの中へ戻して置き、1200rpmにて5分間回転して、培地を穏やかに捨てて、 プレートを吸い取り乾燥する。
【０８８９】
100μLのPerm/洗浄緩衝液Iを全てのウェルに添加する。プレートを10分間室温にて放置して、1200rpmにて5分間回転して、培地を穏やかに捨てて、プレートを吸い取り乾燥する。細胞を200μL BSA染色緩衝液で3回洗浄する。プレートをプレート回転して、中身をすてて、吸い取る。
【０８９０】
5μLのpBLNK抗体/ウェルを含む100μLの染色緩衝液を想定し、プレートを覆うのに十分な抗体溶液を調製する。1ウェルにつき100μLの抗体溶液を添加し、プレートを穏やかに軽くたたいて混合し、アルミ箔で覆って、引き出しに室温にて30分間置く。プレートをプレート回転して、中身をすてて、吸い取る。
【０８９１】
プレートを200μLの染色緩衝液で一回洗浄する。プレートをプレート回転して、中身をすてて、吸い取る。最終細胞ペレットを100μLの染色緩衝液に再懸濁して、血球計算器で読み込む。
【０８９２】
表1の化合物は、PKCθ、mTOR、及びSykスクリーニングアッセイにおいて、以下の値を有することが見いだされた。
【表５】
0005513118.tif 000045
0005513118.tif 000046
0005513118.tif 000047
【０８９３】
上記した表において、以下の系を使用してある：0.1-5μM ***** =、5.1-10μM **** =、10.1-20μM *** = 20.1-30μM ** =、* = ＞30μM。「ND」は、化合物を特定の酵素に対して試験しなかったことを意味する。
【０８９４】
本明細書に開示した実施態様は、開示した実施態様のいくつかの態様の例証として意図される実施例に開示された具体的な実施態様、及び本開示によって包含される機能的に均等である任意の実施態様による範囲に限定されない。実際に、本明細書に開示した実施態様の種々の改変が、本明細書に示され、及び記載されたものに加えて、当業者に明らかとなるであろうし、添付の特許請求の範囲の範囲内に入ること外とされる。
【０８９５】
多数の参照文献を引用したが、これらの開示は、これらの全体が参照により本明細書に組み込まれる。
【配列表】
0005513118000001.app