(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化２９２】
0005592886.tif 000295
｛式中、
Ａｒは、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）：
【化２９３】
0005592886.tif 000296
［式中、
Ｒ３は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−２−ペルフルオロアルキル、３−メチル−オキセタン−３−イル、Ｃ１−２−ペルフルオロアルコキシ、モルホリニルを意味し、
ここで、該シクロアルキル基は、場合により、Ｃ１−３−アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシを意味し、
Ｒ５は、
−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；
−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル；
−Ｎ（ＣＨ３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；
−Ｎ（ＣＨ３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル；
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル；
−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；
−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル；
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）；
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル；
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）（Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル）；
−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；
−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル；
−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；
−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル；
−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＯＨ；
−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；
−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル；
−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；
−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル；
−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｎ（Ｒ８、Ｒ８’）より選択され、
ここで、各場合において、Ｒ８及びＲ８’は、互いに独立に、−Ｈ及びＣ１−Ｃ５−アルキルより選択されるか、又は
ここで、２個の基Ｒ８とＲ８’は、それらが結合している窒素と一緒になって、４員〜６員環系（これらは、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｒ１０、Ｒ１０’）で置換されていてもよい）を形成してもよく、
ここで、各場合において、Ｒ１０及びＲ１０’は、互いに独立に、−Ｈ及び−Ｃ１−Ｃ５−アルキルより選択され、
Ｒ６は、Ｃ１−３−アルキル又はフェニルを意味し、
ここで、該Ｃ１−３−アルキル基は、場合により、ヒドロキシ又はジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノで置換されていてもよく、
該フェニル基は、場合により、フッ素又はＣ１−３−アルキルで置換されていてもよく、
Ｄ又はＥは、窒素を表し、
Ｇ及びＥ’は、互いに独立に、窒素又は酸素を表し、
ここで、Ｅ’が窒素を意味する場合、Ｒ６は、Ｅ’にのみ結合している］で示される置換基を意味し、
Ｒ１は、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、１−メチル−アゼチジン−２−イル、１−メチル−アゼチジン−３−イル、１−エチル−アゼチジン−２−イル、１−エチル−アゼチジン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、３−アミノ−ピロリジン−１−イル、３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル、３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル、３−エチルアミノ−ピロリジン−１−イル、３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、１−エチル−ピロリジン−２−イル、１−エチル−ピロリジン−３−イル、１−メチル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−イル、１−メチル−４−メトキシ−ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、４−アミノ−ピペリジン−１−イル、４−メチルアミノ−ピペリジン−１−イル、４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル、４−エチルアミノ−ピペリジン−１−イル、４−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル、１−メチル−ピペリジン−２−イル、１−メチル−ピペリジン−３−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、１−エチル−ピペリジン−２−イル、１−エチル−ピペリジン−３−イル、１−エチル−ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、４−エチル−ピペラジン−１−イル、４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルを意味し、
Ｒ２は、Ｈ、ハロゲン又はＣ１−４−アルキルを意味し、
Ｌは、−Ｃ（Ｈ）＜又は−Ｎ＜を意味し、
Ｍは、−Ｃ（Ｈ）＜又は−Ｎ＜を意味し、
Ｔは、結合又はＣ１−４−アルキレンを意味するが、
該Ｃ１−４−アルキレン基は、Ｃ１−２−アルキルで置換されていてもよく、
ｍは、０、１、２又は３を意味し、
ｎは、１、２又は３を意味し、
ｐは、０、１、２又は３を意味するが、
ここでは、特記のない限り、上記アルキル基は、直鎖状もしくは分岐鎖状であってよい｝で示される化合物、その互変異性体、立体異性体、混合物及び塩。
【請求項２】
一般式（Ｉ）：
｛式中、
Ａｒは、一般式（ＩＩ’）：
【化２９４】
0005592886.tif 000297
［式中、
Ｒ３は、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、又は下記：
【化２９５】
0005592886.tif 000298
を意味するが、
該−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、−Ｃ１−Ｃ３−アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル又は−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルを意味し、
Ｒ５は、
−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；
−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル；
−Ｎ（ＣＨ３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；
−Ｎ（ＣＨ３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル；
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル；
−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；
−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル；
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）；
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル；
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）（Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル）；
−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；
−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル；
−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；
−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル；
−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＯＨ；
−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；
−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル；
−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；
−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル；
−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｎ（Ｒ８、Ｒ８’）より選択される］で示される置換基であり、
Ｒ１は、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、１−メチル−アゼチジン−２−イル、１−メチル−アゼチジン−３−イル、１−エチル−アゼチジン−２−イル、１−エチル−アゼチジン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、３−アミノ−ピロリジン−１−イル、３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル、３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル、３−エチルアミノ−ピロリジン−１−イル、３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、１−エチル−ピロリジン−２−イル、１−エチル−ピロリジン−３−イル、１−メチル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−イル、１−メチル−４−メトキシ−ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、４−アミノ−ピペリジン−１−イル、４−メチルアミノ−ピペリジン−１−イル、４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル、４−エチルアミノ−ピペリジン−１−イル、４−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル、１−メチル−ピペリジン−２−イル、１−メチル−ピペリジン−３−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、１−エチル−ピペリジン−２−イル、１−エチル−ピペリジン−３−イル、１−エチル−ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、４−エチル−ピペラジン−１−イル、４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルを意味し、
Ｒ２は、−Ｈ、−ハロゲン及びＣ１−Ｃ４−アルキルより選択され、
ここで、各場合において、Ｒ８及びＲ８’は、互いに独立に、−Ｈ及び−Ｃ１−Ｃ５−アルキルより選択されるか、又は、
ここで、２個の基Ｒ８とＲ８’は、それらが結合している窒素と一緒になって、４員〜６員環系（これらは、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｒ１０、Ｒ１０’）で置換されていてもよい）を形成してもよく、
ここで、各場合において、Ｒ１０及びＲ１０’は、互いに独立に、−Ｈ及び−Ｃ１−Ｃ５−アルキルより選択され、
Ｌ及びＭは、互いに独立に、−ＣＨ＜及び−Ｎ＜より選択され、
Ｔは、結合及び−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンより選択されるが、
該Ｃ１−３−アルキレン基は、メチルで置換されていてもよく、
ｍは、０〜３であってよく、
ｎは、１〜３であってよく、
ｐは、０〜３であってよい｝で示される、場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
一般式（Ｉ）：
｛式中、
Ａｒは、一般式（ＩＩ’’）：
【化２９６】
0005592886.tif 000299
［式中、
Ｒ３は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ｎ−Ｃ３Ｈ７、−ｉ−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ｎ−Ｃ４Ｈ９、−ＣＨ２−ｉ−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ５）、−ｎ−Ｃ５Ｈ１１、−ＣＨ２−ＣＨ２−ｉ−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、又は下記：
【化２９７】
0005592886.tif 000300
より選択され、
Ｒ４は、Ｈ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ２Ｈ５より選択され、
Ｒ５は、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ｎ−Ｃ３Ｈ７、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ｉ−Ｃ３Ｈ７、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ｃ−Ｃ３Ｈ５、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ｎ−Ｃ４Ｈ９、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−ｉ−Ｃ３Ｈ７、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ｃ−Ｃ４Ｈ７、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ｃ−Ｃ５Ｈ９、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ｎ−Ｃ３Ｈ７、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ｉ−Ｃ３Ｈ７、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ｃ−Ｃ３Ｈ５、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ｎ−Ｃ４Ｈ９、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ｉ−Ｃ３Ｈ７、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ｃ−Ｃ４Ｈ７、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ｃ−Ｃ５Ｈ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ｎ−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ｉ−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ｉ−Ｃ３Ｈ７）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ｃ−Ｃ３Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ｎ−Ｃ４Ｈ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ｎ−Ｃ４Ｈ９）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ｉ−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ２−ｉ−Ｃ３Ｈ７）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ｃ−Ｃ４Ｈ７、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−ＣＨ２−Ｎ（ｎ−Ｃ３Ｈ７）２、−ＣＨ２−Ｎ（ｉ−Ｃ３Ｈ７）２、−ＣＨ２−Ｎ（ｎ−Ｃ４Ｈ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ２−ｉ−Ｃ３Ｈ７）２、下記：
【化２９８】
0005592886.tif 000301
−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２Ｈ５、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２Ｈ５又は−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ２Ｈ５より選択される］で示される置換基であり、
Ｒ１は、下記：
【化２９９】
0005592886.tif 000302
より選択され、
Ｒ２は、Ｈを意味し、
Ｌは、−ＣＨ＜又は−Ｎ＜より選択され、
Ｍは、−Ｎ＜又は−ＣＨ＜を意味し、
Ｔは、結合又は−ＣＨ２−より選択されるが、
該−ＣＨ２−基は、メチルで置換されていてもよく、
ｍは、１又は２であってもよく、
ｎは、１又は２であってもよい｝で示される、場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である、請求項１〜２のいずれか一項記載の化合物。
【請求項４】
一般式（Ｉ）：
｛式中、
Ａｒは、一般式（ＩＩ’’’）：
【化３００】
0005592886.tif 000303
［式中、
Ｒ３は、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ５）、−ｉ−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ２−ｉ−Ｃ３Ｈ７、−ＣＦ３又は−ＣＦ２ＣＦ３を意味し、
Ｒ４は、−Ｏ−ＣＨ３又は−Ｏ−Ｃ２Ｈ５を意味し、
Ｒ５は、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ｎ−Ｃ３Ｈ７、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ｃ−Ｃ３Ｈ５、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ｎ−Ｃ３Ｈ７、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ｉ−Ｃ３Ｈ７、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ｃ−Ｃ３Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ｉ−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ｃ−Ｃ３Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２，−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−ＣＨ２−Ｎ（ｉ−Ｃ３Ｈ７）２、下記：
【化３０１】
0005592886.tif 000304
−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３又は−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３より選択される］で示される置換基であり、
Ｒ１は、下記：
【化３０２】
0005592886.tif 000305
より選択され、
Ｒ２は、−Ｈを意味し、
Ｌは、−ＣＨ＜及び−Ｎ＜より選択され、
Ｍは、−Ｎ＜を意味し、
Ｔは、結合を意味し、
ｍは、１を意味し、
ｎは、１を意味する｝で示される、場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
一般式（Ｉ）：
｛式中、
Ａｒは、一般式（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）又は（ＩＶａ）：
【化３０３】
0005592886.tif 000306
［式中、
Ｒ３は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−２−ペルフルオロアルキル、３−メチル−オキセタン−３−イル、Ｃ１−２−ペルフルオロアルコキシ、モルホリニルを意味し、
ここで、該シクロアルキル基は、場合により、Ｃ１−３−アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシを意味し、
Ｒ５は、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；
−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル；
−Ｎ（ＣＨ３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；
−Ｎ（ＣＨ３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル；
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル；
−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；
−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル；
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）；
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル；
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）（Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル）；
−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；
−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル；
−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；
−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル；
−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＯＨ；
−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；
−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル；
−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；
−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル；
−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｎ（Ｒ８、Ｒ８’）より選択され、
ここで、各場合において、Ｒ８及びＲ８’は、互いに独立に、−Ｈ及び−Ｃ１−Ｃ５−アルキルより選択されるか、又は
ここで、２個の基Ｒ８とＲ８’は、それらが結合している窒素と一緒になって、４員〜６員環系（これらは、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｒ１０、Ｒ１０’）で置換されていてもよい）を形成してもよく、
ここで、各場合において、Ｒ１０及びＲ１０’は、互いに独立に、−Ｈ及び−Ｃ１−Ｃ５−アルキルより選択され、
Ｒ６は、Ｃ１−３−アルキル又はフェニルを意味するが、
該Ｃ１−３−アルキル基は、場合により、ヒドロキシ又はジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノで置換されていてもよく、
該フェニル基は、場合により、フッ素又はＣ１−３−アルキルで置換されていてもよく、
Ｄ又はＥは、窒素を表し、
Ｇ及びＥ’は、互いに独立に、窒素又は酸素を表し、
ここで、Ｅ’が窒素を意味する場合、Ｒ６は、Ｅ’にのみ結合している］で示されるうちの一つの式の置換基である｝で示される、場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
一般式（Ｉ）： 
｛式中、
Ａｒは、式（ＩＩａ）又は（ＩＩＩａ）：
【化３０４】
0005592886.tif 000307
［式中、
Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ネオ−ペンチル、１−メチル−シクロプロピル、メトキシ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、３−メチル−オキセタン−３−イル、トリフルオロメトキシ、モルホリン−４−イルを意味し、
Ｒ４は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシを意味し、
Ｒ５は、メチル−スルホニル−アミノ、エチル−スルホニル−アミノ、ｎ−プロピル−スルホニル−アミノ、ｉ−プロピル−スルホニル−アミノ、ｎ−ブチル−スルホニル−アミノ、ｉ−ブチル−スルホニル−アミノ、sec−ブチル−スルホニル−アミノ、tert−ブチル−スルホニル−アミノ、シクロプロピル−スルホニル−アミノ、シクロブチル−スルホニル−アミノ、シクロペンチル−スルホニル−アミノ、アセチル−アミノ、エチル−カルボニル−アミノ、ｎ−プロピル−カルボニル−アミノ、ｉ−プロピル−カルボニル−アミノ、シクロプロピル−カルボニル−アミノ、ｎ−ブチル−カルボニル−アミノ、ｉ−ブチル−カルボニル−アミノ、sec−ブチル−カルボニル−アミノ、tert−ブチル−カルボニル−アミノ、シクロブチル−カルボニル−アミノ、シクロペンチル−カルボニル−アミノ、アミノ−カルボニル、メチルアミノ−カルボニル、エチルアミノ−カルボニル、ｎ−プロピルアミノ−カルボニル、ｉ−プロピルアミノ−カルボニル、ｎ−ブチルアミノ−カルボニル、ｉ−ブチルアミノ−カルボニル、sec−ブチルアミノ−カルボニル、tert−ブチルアミノ−カルボニル、シクロプロピルアミノ−カルボニル、シクロブチルアミノ−カルボニル、シクロペンチルアミノ−カルボニル、ジメチルアミノ−カルボニル、ジエチルアミノ−カルボニル、ジ−ｎ−プロピルアミノ−カルボニル、ジ−ｉ−プロピルアミノ−カルボニル、ジメチルアミノ−メチル、ジエチルアミノ−メチル、ジ−ｎ−プロピルアミノ−メチル、ジ−ｉ−プロピルアミノ−メチル、３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル−メチル、３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル−メチル、３−ジ−ｎ−プロピルアミノ−ピロリジン−１−イル−メチル、３−ジ−ｉ−プロピルアミノ−ピロリジン−１−イル−メチル、４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル−メチル、４−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル−メチル、４−ジ−ｎ−プロピルアミノ−ピペリジン−１−イル−メチル、４−ジ−ｉ−プロピルアミノ−ピペリジン−１−イル−メチル、３−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル−メチル、３−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル−メチル、３−ジ−ｎ−プロピルアミノ−ピペリジン−１−イル−メチル、３−ジ−ｉ−プロピルアミノ−ピペリジン−１−イル−メチル、メチル−スルフィニル、エチル−スルフィニル、ｎ−プロピル−スルフィニル、ｉ−プロピル−スルフィニル、シクロプロピル−スルフィニル、メチル−スルホニル、エチル−スルホニル、ｎ−プロピル−スルホニル、ｉ−プロピル−スルホニル、シクロプロピル−スルホニル、ヒドロキシ−メチル、メチル−スルフィニル−メチル、メチル−スルホニル−メチルを意味し、
Ｄ又はＥは、窒素を表す］で示される置換基を意味する｝で示される、場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
一般式（Ｉ）：
｛式中、
Ａｒは、式（ＩＩａ）：
【化３０５】
0005592886.tif 000308
［式中、
Ｒ３は、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、１−メチル−シクロプロピル、メトキシ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメトキシを意味し、
Ｒ４は、メトキシ、エトキシを意味し、
Ｒ５は、メチル−スルホニル−アミノ、エチル−スルホニル−アミノ、ｎ−プロピル−スルホニル−アミノ、ｉ−プロピル−スルホニル−アミノ、シクロプロピル−スルホニル−アミノ、アセチル−アミノ、エチル−カルボニル−アミノ、ｎ−プロピル−カルボニル−アミノ、ｉ−プロピル−カルボニル−アミノ、シクロプロピル−カルボニル−アミノ、アミノ−カルボニル、メチルアミノ−カルボニル、エチルアミノ−カルボニル、ｉ−プロピルアミノ−カルボニル、シクロプロピルアミノ−カルボニル、ジメチルアミノ−カルボニル、ジエチルアミノ−カルボニル、ジ−ｎ−プロピルアミノ−カルボニル、ジ−ｉ−プロピルアミノ−カルボニル、ジメチルアミノ−メチル、ジエチルアミノ−メチル、ジ−ｎ−プロピルアミノ−メチル、ジ−ｉ−プロピルアミノ−メチル、３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル−メチル、３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル−メチル、３−ジ−ｎ−プロピルアミノ−ピロリジン−１−イル−メチル、３−ジ−ｉ−プロピルアミノ−ピロリジン−１−イル−メチル、４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル−メチル、４−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル−メチル、４−ジ−ｎ−プロピルアミノ−ピペリジン−１−イル−メチル、４−ジ−ｉ−プロピルアミノ−ピペリジン−１−イル−メチル、３−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル−メチル、３−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル−メチル、３−ジ−ｎ−プロピルアミノ−ピペリジン−１−イル−メチル、３−ジ−ｉ−プロピルアミノ−ピペリジン−１−イル−メチル、メチル−スルフィニル、エチル−スルフィニル、ｎ−プロピル−スルフィニル、ｉ−プロピル−スルフィニル、シクロプロピル−スルフィニル、メチル−スルホニル、エチル−スルホニル、ｎ−プロピル−スルホニル、ｉ−プロピル−スルホニル、シクロプロピル−スルホニル、ヒドロキシ−メチル、メチル−スルフィニル−メチル、メチル−スルホニル−メチルを意味する］で示される置換基を意味する｝で示される、場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
一般式（Ｉ）：
｛式中、
Ａｒは、式（ＩＩａ）：
【化３０６】
0005592886.tif 000309
［式中、
Ｒ３は、tert−ブチル、sec−ブチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルを意味し、
Ｒ４は、メトキシ、エトキシを意味し、
Ｒ５は、メチル−スルホニル−アミノ、ｎ−プロピル−スルホニル−アミノ、シクロプロピル−スルホニル−アミノ、アセチル−アミノ、エチル−カルボニル−アミノ、ｎ−プロピル−カルボニル−アミノ、ｉ−プロピル−カルボニル−アミノ、シクロプロピル−カルボニル−アミノ、アミノ−カルボニル、メチルアミノ−カルボニル、エチルアミノ−カルボニル、ｉ−プロピルアミノ−カルボニル、シクロプロピルアミノ−カルボニル、ジメチルアミノ−カルボニル、ジメチルアミノ−メチル、ジエチルアミノ−メチル、ジ−ｉ−プロピルアミノ−メチル、（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル−メチル、（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル−メチル、３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル−メチル、４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル−メチル、４−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル−メチル、３−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル−メチル、メチル−スルフィニル、メチル−スルホニル、ヒドロキシ−メチル、メチル−スルフィニル−メチル、メチル−スルホニル−メチルを意味する］で示される置換基を意味する｝で示される、場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
一般式（Ｉ）：
｛式中、
Ａｒは、一般式（ＩＩ’）：
【化３０７】
0005592886.tif 000310
［式中、
Ｒ３は、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、又は下記：
【化３０８】
0005592886.tif 000311
を意味するが、
該−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、−Ｃ１−Ｃ３−アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル又は−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルを意味し、
Ｒ５は、
−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；
−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル；
−Ｎ（ＣＨ３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；
−Ｎ（ＣＨ３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル；
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル；
−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；
−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル；
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）；
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル；
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）（Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル）；
−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；
−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル；
−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；
−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル；
−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＯＨ
−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；
−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル；
−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；
−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル；
−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｎ（Ｒ８，Ｒ８’）より選択され、
ここで、Ｒ８及びＲ８’は各々、互いに独立に、−Ｈ及び−Ｃ１−Ｃ５−アルキルより選択され、
ここで、２個の基Ｒ８及びＲ８’は、それらが結合している窒素と一緒になって、４員〜６員環系（これは、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｒ１０、Ｒ１０’）で置換されていてもよい）を形成してもよく、
ここで、Ｒ１０及びＲ１０’は各々、互いに独立に、−Ｈ及び−Ｃ１−Ｃ５−アルキルより選択される］で示される置換基である｝で示される、場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
一般式（Ｉ）：
｛式中、
Ａｒは、一般式（ＩＩ’’）：
【化３０９】
0005592886.tif 000312
［式中、
Ｒ３は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ｎ−Ｃ３Ｈ７、−ｉ−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ｎ−Ｃ４Ｈ９、−ＣＨ２−ｉ−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ５）、−ｎ−Ｃ５Ｈ１１、−ＣＨ２−ＣＨ２−ｉ−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、又は下記：
【化３１０】
0005592886.tif 000313
より選択され、
Ｒ４は、Ｈ、−Ｏ−ＣＨ３又は−Ｏ−Ｃ２Ｈ５より選択され、
Ｒ５は、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ｎ−Ｃ３Ｈ７、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ｉ−Ｃ３Ｈ７、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ｃ−Ｃ３Ｈ５、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ｎ−Ｃ４Ｈ９、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−ｉ−Ｃ３Ｈ７、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ｃ−Ｃ４Ｈ７、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ｃ−Ｃ５Ｈ９、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ｎ−Ｃ３Ｈ７、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ｉ−Ｃ３Ｈ７、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ｃ−Ｃ３Ｈ５、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ｎ−Ｃ４Ｈ９、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ｉ−Ｃ３Ｈ７、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ｃ−Ｃ４Ｈ７、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ｃ−Ｃ５Ｈ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ｎ−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ｉ−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ｉ−Ｃ３Ｈ７）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ｃ−Ｃ３Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ｎ−Ｃ４Ｈ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ｎ−Ｃ４Ｈ９）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ｉ−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ２−ｉ−Ｃ３Ｈ７）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ｃ−Ｃ４Ｈ７、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−ＣＨ２−Ｎ（ｎ−Ｃ３Ｈ７）２、−ＣＨ２−Ｎ（ｉ−Ｃ３Ｈ７）２、−ＣＨ２−Ｎ（ｎ−Ｃ４Ｈ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ２−ｉ−Ｃ３Ｈ７）２、下記：
【化３１１】
0005592886.tif 000314
−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２Ｈ５、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２Ｈ５又は−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ２Ｈ５より選択される］で示される置換基である｝で示される、場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
一般式（Ｉ）：
｛式中、
Ａｒは、一般式（ＩＩ’’’）：
【化３１２】
0005592886.tif 000315
［式中、
Ｒ３は、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ５）、−ｉ−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ２−ｉ−Ｃ３Ｈ７、−ＣＦ３又は−ＣＦ２ＣＦ３を意味し、
Ｒ４は、−Ｏ−ＣＨ３又は−Ｏ−Ｃ２Ｈ５を意味し、
Ｒ５は、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ｎ−Ｃ３Ｈ７、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ｃ−Ｃ３Ｈ５、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ｎ−Ｃ３Ｈ７、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ｉ−Ｃ３Ｈ７、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ｃ−Ｃ３Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ｉ−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ｃ−Ｃ３Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２，−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−ＣＨ２−Ｎ（ｉ−Ｃ３Ｈ７）２、下記：
【化３１３】
0005592886.tif 000316
−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３又は−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３より選択される］で示される置換基である｝で示される、場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、１−メチル−アゼチジン−３−イル、アゼチジン−３−イル、（２ＲＳ）−１−メチル−アゼチジン−２−イル、（２Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル、（２Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル、（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル、（２Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−イル、（２Ｒ，４Ｓ）−１−メチル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−イル、（２Ｓ，４Ｒ）−１−メチル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−イル、（２Ｒ，４Ｒ）−１−メチル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−イル、（２Ｒ，４Ｒ）−１−メチル−４−メトキシ−ピロリジン−２−イル、（３Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル、（３Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピペリジン−３−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、（３Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル、（３Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル、４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イルを意味する、
場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である、請求項１〜１１のいずれか一項記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、下記：
【化３１４】
0005592886.tif 000317
より選択される、
場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である、請求項１〜１１のいずれか一項記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ及び−ＣＨ３より選択され、そして
ｐが、０、１、２又は３より選択される、
場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である、請求項１〜１３のいずれか一項記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
Ｌ及びＭが、互いに独立に、−ＣＨ＜及び−Ｎ＜より選択される、
場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である、請求項１〜１４のいずれか一項記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
Ｔが、結合及び−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンより選択されるが、
該−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン基は、メチルで置換されていてもよい、
場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である、請求項１〜１５のいずれか一項記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
喘息又はＣＯＰＤより選択される疾患の処置のための、請求項１〜１６のいずれか一項記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
喘息又はＣＯＰＤより選択される疾患の処置のための医薬の製造のための、請求項１〜１７のいずれか一項記載の一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１９】
１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
１−メチル−７−［４−（１−メチル−アゼチジン−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
（Ｒ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
１−メチル−７−［４−（１−メチル−アゼチジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
（Ｒ）−１−メチル−７−［１−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
（Ｓ）−１−メチル−７−［１−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
７−［４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシフェニル）−アミド、
７−［４−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシフェニル）−アミド、
７−［４−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシフェニル）−アミド、
７−［４−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシフェニル）−アミド、
７−［４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシフェニル）−アミド、
１−メチル−７−［４−（２−ピロリジン−１−イル−プロピオニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
７−｛４−［２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
（Ｓ）−７−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
１−メチル−７−［４−（２−ピロリジン−１−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
１−メチル−７−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
１−メチル−７−［１−（（２Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−アゼパン−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
１−メチル−７−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−カルボニル）−アゼパン−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
１−メチル−７−［１−（（２Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−アゼパン−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
１−メチル−７−［４−（（２Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
１−メチル−７−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
（Ｓ）−７−［４−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
（Ｒ）−７−［４−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド、
（Ｒ）−７−［４−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
（Ｓ）−７−［４−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
７−［４−（アゼチジン−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピペリジン−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−３−カルボニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
（Ｒ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−３−カルボニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
７−｛４−［２−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
（Ｒ）−７−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
（Ｒ）−７−｛４−［２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
（Ｓ）−７−｛４−［２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
１−メチル−７−［４−（２−ピペラジン−１−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
１−メチル−７−［４−（（２Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−カルボニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−イソブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−［５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド、
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−｛５−tert−ブチル−３−［（ジイソプロピルアミノ）−メチル］−２−メトキシ−フェニル｝−アミド、
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−ジエチルアミノメチル−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
１−メチル−７−［４−（（２Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−［５−tert−ブチル−３−（３−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−２−メトキシ−フェニル］−アミド、
１−メチル−７−［４−（（２Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−［５−tert−ブチル−３−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−メトキシ−フェニル］−アミド、
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−［５−tert−ブチル−３−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−２−メトキシ−フェニル］−アミド、
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−［５−tert−ブチル−３−（４−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−２−メトキシ−フェニル］−アミド、
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−［５−tert−ブチル−３−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−メトキシ−フェニル］−アミド、
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−シクロプロピルカルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−イソプロピルカルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−エチルカルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−メチルカルバモイル−フェニル）−アミド、
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−カルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−ジメチルカルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
１−メチル−７−［４−（（２Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−sec−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−イソプロピル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
１−メチル−７−［４−（（２Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルフィニル−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニル−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルメチル−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
１−メチル−７−［４−（（２Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルフィニルメチル−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−エトキシ−フェニル）−アミド、
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−プロピオニルアミノ−フェニル）−アミド、
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−ブチリルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（３−アセチルアミノ−５−tert−ブチル−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−イソブチリルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−［５−tert−ブチル−３−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２−メトキシ−フェニル］−アミド、
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−［５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド、
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−シクロプロパンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−５−ペンタフルオロエチル−フェニル）−アミド、
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−アミド、
その互変異性体、立体異性体、及び混合物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物の無機又は有機酸との生理学的に許容しうる塩。
【請求項２１】
請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物、又は請求項２０記載の生理学的に許容しうる塩を、場合により、１つもしくは複数の不活性担体、保存剤及び／もしくは希釈剤と一緒に含有する、医薬。
【請求項２２】
呼吸器の病気の治療又は予防のために適切な医薬の製造のための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の少なくとも１つの化合物、又は請求項２０記載の生理学的に許容しうる塩の使用。
【請求項２３】
呼吸器の病気がＣＯＰＤ又は喘息であることを特徴とする、請求項２２記載の使用。
【請求項２４】
請求項２１記載の医薬の製造方法であって、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物、又は請求項２０記載の生理学的に許容しうる塩が、非化学的方法により１つもしくは複数の不活性担体、保存剤及び／もしくは希釈剤中に組み入れられることを特徴とする、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
0005592886.tif 000002
［式中、基：Ａｒ、Ｌ、Ｍ、Ｔ、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ１、及びＲ２は、本明細書に後述するように定義される」で示される新たな置換ヘテロアリールカルボキサミド誘導体（その互変異性体、立体異性体、混合物及び塩を含む）に関する。本発明は更に、本発明の式（Ｉ）の化合物を含有する医薬及び呼吸器の病気の処置のための医薬を製造するための本発明の化合物の使用に関する。本発明は更に、医薬の製造のための方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
文献では、酵素ｐ３８マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ（ｐ３８ ＭＡＰ−キナーゼ又はｐ３８−キナーゼとも称する）に阻害効果を有する化合物が、とりわけ、呼吸器の病気、特にＣＯＰＤ及び喘息の処置のために提唱されている（参照：P. J. Barnes, Journal of Allergy and Clinical Immunology 2007, 119 (5), 1055-1062及びM. F. Fitzgerald, J. C. Fox, Drug Discovery Today 2007, 12 (11/12), 479-486、ならびに本明細書において引用する文献）。
【０００４】
置換ヘテロアリールカルボキサミド及びその製造ならびにｐ３８ ＭＡＰキナーゼ阻害剤としてのその有力な活性は、公開国際特許出願WO 2003/087085; WO 2005/016918; WO 2005/108387及びWO 2006/026235から公知である。
【発明の概要】
【０００５】
発明の目的
本発明の目的は、新たな置換ヘテロアリールカルボキサミド、特に酵素ｐ３８ ＭＡＰキナーゼに効果を有するそれらを開示することである。本発明の更なる目的は、インビトロ及び／又はインビボにおいて酵素ｐ３８ ＭＡＰキナーゼに阻害効果を有し、かつ適切な薬理学的及び／又は薬物動態学的及び／又は物理化学的特性を有する置換ヘテロアリールカルボキサミドを、医薬としてそれらを使用することができるように示すことである。
【０００６】
本発明の更なる目的は、呼吸器の病気、特にＣＯＰＤ及び喘息の予防及び／又は治療のために適切な新たな医薬組成物を提供することである。
【０００７】
本発明の他の目的は、当業者には前述及び後述の論考から直ちに明らかになるだろう。
【０００８】
発明の要旨
第１の態様において、本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００９】
【化２】
0005592886.tif 000003
｛式中、
Ａｒは、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（ＩＶ）：
【００１０】
【化３】
0005592886.tif 000004
［式中、
Ｒ３は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−２−ペルフルオロアルキル、３−メチル−オキセタン−３−イル、Ｃ１−２−ペルフルオロアルコキシ、モルホリニルを意味し、
ここで、該シクロアルキル基は、場合により、Ｃ１−３−アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシを意味し、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−５−アルキル−スルホニル−アミノ、Ｃ３−６−シクロアルキル−スルホニル−アミノ、（Ｃ１−５−アルキル−スルホニル）−（メチル）−アミノ、（Ｃ３−６−シクロアルキル−スルホニル）−（メチル）−アミノ、Ｃ１−５−アルキル−カルボニル−アミノ、Ｃ３−６−シクロアルキル−カルボニル−アミノ、（Ｃ１−５−アルキル−カルボニル）−（メチル）−アミノ、（Ｃ３−６−シクロアルキル−カルボニル）−（メチル）−アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−５−アルキル−アミノ−カルボニル、Ｃ３−６−シクロアルキル−アミノ−カルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−カルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−２−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−ピロリジン−１−イル−Ｃ１−２−アルキル、４−Ｃ１−５−アルキル−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−２−アルキル、４−ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−ピペリジン−１−イル−Ｃ１−２−アルキル、３−ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−ピペリジン−１−イル−Ｃ１−２−アルキル、Ｃ１−５−アルキル−スルフィニル、Ｃ３−６−シクロアルキル−スルフィニル、Ｃ１−５−アルキル−スルホニル、Ｃ３−６−シクロアルキル−スルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−２−アルキル、Ｃ１−５−アルキル−スルフィニル−メチル、Ｃ１−５−アルキル−スルホニル−メチルを意味し、
Ｒ６は、Ｃ１−３−アルキル又はフェニルを意味し、
ここで、該Ｃ１−３−アルキル基は、場合により、ヒドロキシ又はジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノで置換されていてもよく、
該フェニル基は、場合により、フッ素又はＣ１−３−アルキルで置換されていてもよく、
Ｄ又はＥは、窒素を表し、
Ｇ及びＥ’は、互いに独立に、窒素又は酸素を表し、
ここで、Ｅ’が窒素を意味する場合、Ｒ６は、Ｅ’にのみ結合している］で示される置換基を意味し、
Ｒ１は、Ｃ４−６−シクロアルキル系（これは、場合により、Ｒ７で１置換〜２置換されていてもよい１〜２個の窒素原子を含有する）を意味し、
ここで、Ｒ７は、Ｃ１−３−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキル−アミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノであってもよく、
Ｒ２は、水素、ハロゲン又はＣ１−４−アルキルを意味し、
Ｌは、−Ｃ（Ｈ）＜又は−Ｎ＜を意味し、
Ｍは、−Ｃ（Ｈ）＜又は−Ｎ＜を意味し、
Ｔは、結合又はＣ１−４−アルキレンを意味するが、
該Ｃ１−４−アルキレン基は、Ｃ１−２−アルキルで置換されていてもよく、
ｍは、０、１、２又は３を意味し、
ｎは、１、２又は３を意味し、
ｐは、０、１、２又は３を意味するが、
ここでは、特記のない限り、上記アルキル基は、直鎖状もしくは分岐鎖状であってよい｝で示されるヘテロアリールカルボキサミド、その互変異性体、立体異性体、混合物及び塩、特にその生理学的に許容しうる塩に関する。
【００１１】
好ましい実施態様において、本発明は、一般式（Ｉ）：
｛式中、
Ａｒは、一般式（ＩＩ’）：
【００１２】
【化４】
0005592886.tif 000005
［式中、
Ｒ３は、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、又は下記：
【００１３】
【化５】
0005592886.tif 000006
を意味するが、
該−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、−Ｃ１−Ｃ３−アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル又は−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルを意味し、
Ｒ５は、
−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；
−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル；
−Ｎ（ＣＨ３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；
−Ｎ（ＣＨ３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル；
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル；
−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；
−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル；
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）；
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル；
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）（Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル）；
−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；
−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル；
−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；
−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル；
−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＯＨ；
−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；
−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル；
−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；
−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル；
−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｎ（Ｒ８、Ｒ８’）より選択される］で示される置換基であり、
Ｒ１は、−Ｃ４−Ｃ６−シクロアルキル（これは、環中に１〜２個の窒素原子を含有する）を意味し、
ここで、Ｒ１は、場合により、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、及び−Ｎ（Ｒ９、Ｒ９’）より選択される基で置換されていてもよく、
Ｒ２は、−Ｈ、−ハロゲン及びＣ１−Ｃ４−アルキルより選択され、
ここで、各場合において、Ｒ８、Ｒ８’、Ｒ９及びＲ９’は、互いに独立に、−Ｈ及び−Ｃ１−Ｃ５−アルキルより選択され、
ここで、２個の基Ｒ８とＲ８’は、それらが結合している窒素と一緒になって、４員〜６員環系（これらは、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｒ１０、Ｒ１０’）で置換されていてもよい）を形成してもよく、
ここで、各場合において、Ｒ１０及びＲ１０’は、互いに独立に、−Ｈ及び−Ｃ１−Ｃ５−アルキルより選択され、
Ｌ及びＭは、互いに独立に、−ＣＨ＜及び−Ｎ＜より選択され、
Ｔは、結合及び−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンより選択されるが、
該Ｃ１−３−アルキレン基は、メチルで置換されていてもよく、
ｍは、０〜３であってよく、
ｎは、１〜３であってよく、
ｐは、０〜３であってよい｝で示される、場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である化合物に関する。
【００１４】
別の好ましい実施態様において、本発明は、一般式（Ｉ）：
｛式中、
Ａｒは、一般式（ＩＩ’’）：
【００１５】
【化６】
0005592886.tif 000007
［式中、
Ｒ３は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ｎ−Ｃ３Ｈ７、−ｉ−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ｎ−Ｃ４Ｈ９、−ＣＨ２−ｉ−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ５）、−ｎ−Ｃ５Ｈ１１、−ＣＨ２−ＣＨ２−ｉ−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、又は下記：
【００１６】
【化７】
0005592886.tif 000008
より選択され、
Ｒ４は、Ｈ、−Ｏ−ＣＨ３、−Ｏ−Ｃ２Ｈ５より選択され、
Ｒ５は、Ｈ、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ｎ−Ｃ３Ｈ７、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ｉ−Ｃ３Ｈ７、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ｃ−Ｃ３Ｈ５、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ｎ−Ｃ４Ｈ９、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−ｉ−Ｃ３Ｈ７、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ｃ−Ｃ４Ｈ７、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ｎ−Ｃ５Ｈ１１、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）２−ｉ−Ｃ３Ｈ７、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ｃ−Ｃ５Ｈ９、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ｎ−Ｃ３Ｈ７、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ｉ−Ｃ３Ｈ７、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ｃ−Ｃ３Ｈ５、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ｎ−Ｃ４Ｈ９、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ｉ−Ｃ３Ｈ７、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ｃ−Ｃ４Ｈ７、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ｎ−Ｃ５Ｈ１１、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−ｉ−Ｃ３Ｈ７、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ｃ−Ｃ５Ｈ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ｎ−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ｉ−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ｉ−Ｃ３Ｈ７）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ｃ−Ｃ３Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ｎ−Ｃ４Ｈ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ｎ−Ｃ４Ｈ９）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ｉ−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ２−ｉ−Ｃ３Ｈ７）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ｃ−Ｃ４Ｈ７、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−ＣＨ２−Ｎ（ｎ−Ｃ３Ｈ７）２、−ＣＨ２−Ｎ（ｉ−Ｃ３Ｈ７）２、−ＣＨ２−Ｎ（ｎ−Ｃ４Ｈ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ２−ｉ−Ｃ３Ｈ７）２、下記：
【００１７】
【化８】
0005592886.tif 000009
−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２Ｈ５、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２Ｈ５又は−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ２Ｈ５より選択される］で示される置換基であり、
Ｒ１は、下記：
【００１８】
【化９】
0005592886.tif 000010
より選択され、
Ｒ２は、Ｈを意味し、
Ｌは、−ＣＨ＜又は−Ｎ＜より選択され、
Ｍは、−Ｎ＜又は−ＣＨ＜を意味し、
Ｔは、結合又は−ＣＨ２−より選択されるが、
該−ＣＨ２−基は、メチルで置換されていてもよく、
ｍは、１又は２であってもよく、
ｎは、１又は２であってもよい｝で示される、場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である化合物に関する。
【００１９】
別の好ましい実施態様において、本発明は、一般式（Ｉ）：
｛式中、
Ａｒは、一般式（ＩＩ’’’）：
【００２０】
【化１０】
0005592886.tif 000011
［式中、
Ｒ３は、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ５）、−ｉ−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ２−ｉ−Ｃ３Ｈ７、−ＣＦ３又は−ＣＦ２ＣＦ３を意味し、
Ｒ４は、−Ｏ−ＣＨ３又は−Ｏ−Ｃ２Ｈ５を意味し、
Ｒ５は、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ｎ−Ｃ３Ｈ７、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ｃ−Ｃ３Ｈ５、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ｎ−Ｃ３Ｈ７、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ｉ−Ｃ３Ｈ７、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ｃ−Ｃ３Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ｉ−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ｃ−Ｃ３Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２，−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−ＣＨ２−Ｎ（ｉ−Ｃ３Ｈ７）２、下記：
【００２１】
【化１１】
0005592886.tif 000012
−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３又は−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３より選択される］で示される置換基であり、
Ｒ１は、下記： 
【００２２】
【化１２】
0005592886.tif 000013
より選択され、
Ｒ２は、−Ｈを意味し、
Ｌは、−ＣＨ＜及び−Ｎ＜より選択され、
Ｍは、−Ｎ＜を意味し、
Ｔは、結合を意味し、
ｍは、１を意味し、
ｎは、１を意味する｝で示される、場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である化合物に関する。
【００２３】
別の好ましい実施態様において、本発明は、一般式（Ｉ）：
｛式中、
Ａｒは、一般式（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）又は（ＩＶａ）：
【００２４】
【化１３】
0005592886.tif 000014
［式中、
Ｒ３は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−２−ペルフルオロアルキル、３−メチル−オキセタン−３−イル、Ｃ１−２−ペルフルオロアルコキシ、モルホリニルを意味し、
ここで、該シクロアルキル基は、場合により、Ｃ１−３−アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシを意味し、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−５−アルキル−スルホニル−アミノ、Ｃ３−６−シクロアルキル−スルホニル−アミノ、（Ｃ１−５−アルキル−スルホニル）−（メチル）−アミノ、（Ｃ３−６−シクロアルキル−スルホニル）−（メチル）−アミノ、Ｃ１−５−アルキル−カルボニル−アミノ、Ｃ３−６−シクロアルキル−カルボニル−アミノ、（Ｃ１−５−アルキル−カルボニル）−（メチル）−アミノ、（Ｃ３−６−シクロアルキル−カルボニル）−（メチル）−アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−５−アルキル−アミノ−カルボニル、Ｃ３−６−シクロアルキル−アミノ−カルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−カルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−２−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−ピロリジン−１−イル−Ｃ１−２−アルキル、４−Ｃ１−５−アルキル−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−２−アルキル、４−ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−ピペリジン−１−イル−Ｃ１−２−アルキル、３−ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−ピペリジン−１−イル−Ｃ１−２−アルキル、Ｃ１−５−アルキル−スルフィニル、Ｃ３−６−シクロアルキル−スルフィニル、Ｃ１−５−アルキル−スルホニル、Ｃ３−６−シクロアルキル−スルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−２−アルキル、Ｃ１−５−アルキル−スルフィニル−メチル、Ｃ１−５−アルキル−スルホニル−メチルを意味し、
Ｒ６は、Ｃ１−３−アルキル又はフェニルを意味するが、
該Ｃ１−３−アルキル基は、場合により、ヒドロキシ又はジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノで置換されていてもよく、
該フェニル基は、場合により、フッ素又はＣ１−３−アルキルで置換されていてもよく、
Ｄ又はＥは、窒素を表し、
Ｇ及びＥ’は、互いに独立に、窒素又は酸素を表し、
ここで、Ｅ’が窒素を意味する場合、Ｒ６は、Ｅ’にのみ結合している］で示されるうちの一つの式の置換基である｝で示される、場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である化合物に関する。
【００２５】
別の好ましい実施態様において、本発明は、一般式（Ｉ）：
｛式中、
Ａｒは、式（ＩＩａ）又は（ＩＩＩａ）：
【００２６】
【化１４】
0005592886.tif 000015
［式中、
Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ネオ−ペンチル、１−メチル−シクロプロピル、メトキシ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、３−メチル−オキセタン−３−イル、トリフルオロメトキシ、モルホリン−４−イルを意味し、
Ｒ４は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシを意味し、
Ｒ５は、Ｈ、メチル−スルホニル−アミノ、エチル−スルホニル−アミノ、ｎ−プロピル−スルホニル−アミノ、ｉ−プロピル−スルホニル−アミノ、ｎ−ブチル−スルホニル−アミノ、ｉ−ブチル−スルホニル−アミノ、sec−ブチル−スルホニル−アミノ、tert−ブチル−スルホニル−アミノ、ｎ−ペンチル−スルホニル−アミノ、ｉ−ペンチル−スルホニル−アミノ、ネオ−ペンチル−スルホニル−アミノ、シクロプロピル−スルホニル−アミノ、シクロブチル−スルホニル−アミノ、シクロペンチル−スルホニル−アミノ、アセチル−アミノ、エチル−カルボニル−アミノ、ｎ−プロピル−カルボニル−アミノ、ｉ−プロピル−カルボニル−アミノ、シクロプロピル−カルボニル−アミノ、ｎ−ブチル−カルボニル−アミノ、ｉ−ブチル−カルボニル−アミノ、sec−ブチル−カルボニル−アミノ、tert−ブチル−カルボニル−アミノ、シクロブチル−カルボニル−アミノ、ｎ−ペンチル−カルボニル−アミノ、ｉ−ペンチル−カルボニル−アミノ、ネオ−ペンチル−カルボニル−アミノ、シクロペンチル−カルボニル−アミノ、アミノ−カルボニル、メチルアミノ−カルボニル、エチルアミノ−カルボニル、ｎ−プロピルアミノ−カルボニル、ｉ−プロピルアミノ−カルボニル、ｎ−ブチルアミノ−カルボニル、ｉ−ブチルアミノ−カルボニル、sec−ブチルアミノ−カルボニル、tert−ブチルアミノ−カルボニル、ｎ−ペンチルアミノ−カルボニル、ｉ−ペンチルアミノ−カルボニル、ネオ−ペンチルアミノ−カルボニル、シクロプロピルアミノ−カルボニル、シクロブチルアミノ−カルボニル、シクロペンチルアミノ−カルボニル、ジメチルアミノ−カルボニル、ジエチルアミノ−カルボニル、ジ−ｎ−プロピルアミノ−カルボニル、ジ−ｉ−プロピルアミノ−カルボニル、ジメチルアミノ−メチル、ジエチルアミノ−メチル、ジ−ｎ−プロピルアミノ−メチル、ジ−ｉ−プロピルアミノ−メチル、３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル−メチル、３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル−メチル、３−ジ−ｎ−プロピルアミノ−ピロリジン−１−イル−メチル、３−ジ−ｉ−プロピルアミノ−ピロリジン−１−イル−メチル、４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル、４−エチル−ピペラジン−１−イル−メチル、４−ｎ−プロピル−ピペラジン−１−イル−メチル、４−ｉ−プロピル−ピペラジン−１−イル−メチル、４−ｎ−ブチル−ピペラジン−１−イル−メチル、４−sec−ブチル−ピペラジン−１−イル−メチル、４−ｉ−ブチル−ピペラジン−１−イル−メチル、４−tert−ブチル−ピペラジン−１−イル−メチル、４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル−メチル、４−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル−メチル、４−ジ−ｎ−プロピルアミノ−ピペリジン−１−イル−メチル、４−ジ−ｉ−プロピルアミノ−ピペリジン−１−イル−メチル、３−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル−メチル、３−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル−メチル、３−ジ−ｎ−プロピルアミノ−ピペリジン−１−イル−メチル、３−ジ−ｉ−プロピルアミノ−ピペリジン−１−イル−メチル、メチル−スルフィニル、エチル−スルフィニル、ｎ−プロピル−スルフィニル、ｉ−プロピル−スルフィ��ル、シクロプロピル−スルフィニル、メチル−スルホニル、エチル−スルホニル、ｎ−プロピル−スルホニル、ｉ−プロピル−スルホニル、シクロプロピル−スルホニル、ヒドロキシ−メチル、メチル−スルフィニル−メチル、メチル−スルホニル−メチルを意味し、
Ｄ又はＥは、窒素を表す］で示される置換基を意味する｝で示される、場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である化合物に関する。
【００２７】
別の好ましい実施態様において、本発明は、一般式（Ｉ）：
｛式中、
Ａｒは、式（ＩＩａ）：
【００２８】
【化１５】
0005592886.tif 000016
［式中、
Ｒ３は、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、１−メチル−シクロプロピル、メトキシ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメトキシを意味し、
Ｒ４は、メトキシ、エトキシを意味し、
Ｒ５は、メチル−スルホニル−アミノ、エチル−スルホニル−アミノ、ｎ−プロピル−スルホニル−アミノ、ｉ−プロピル−スルホニル−アミノ、シクロプロピル−スルホニル−アミノ、アセチル−アミノ、エチル−カルボニル−アミノ、ｎ−プロピル−カルボニル−アミノ、ｉ−プロピル−カルボニル−アミノ、シクロプロピル−カルボニル−アミノ、アミノ−カルボニル、メチルアミノ−カルボニル、エチルアミノ−カルボニル、ｉ−プロピルアミノ−カルボニル、シクロプロピルアミノ−カルボニル、ジメチルアミノ−カルボニル、ジエチルアミノ−カルボニル、ジ−ｎ−プロピルアミノ−カルボニル、ジ−ｉ−プロピルアミノ−カルボニル、ジメチルアミノ−メチル、ジエチルアミノ−メチル、ジ−ｎ−プロピルアミノ−メチル、ジ−ｉ−プロピルアミノ−メチル、３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル−メチル、３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル−メチル、３−ジ−ｎ−プロピルアミノ−ピロリジン−１−イル−メチル、３−ジ−ｉ−プロピルアミノ−ピロリジン−１−イル−メチル、４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル、４−エチル−ピペラジン−１−イル−メチル、４−ｎ−プロピル−ピペラジン−１−イル−メチル、４−ｉ−プロピル−ピペラジン−１−イル−メチル、４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル−メチル、４−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル−メチル、４−ジ−ｎ−プロピルアミノ−ピペリジン−１−イル−メチル、４−ジ−ｉ−プロピルアミノ−ピペリジン−１−イル−メチル、３−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル−メチル、３−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル−メチル、３−ジ−ｎ−プロピルアミノ−ピペリジン−１−イル−メチル、３−ジ−ｉ−プロピルアミノ−ピペリジン−１−イル−メチル、メチル−スルフィニル、エチル−スルフィニル、ｎ−プロピル−スルフィニル、ｉ−プロピル−スルフィニル、シクロプロピル−スルフィニル、メチル−スルホニル、エチル−スルホニル、ｎ−プロピル−スルホニル、ｉ−プロピル−スルホニル、シクロプロピル−スルホニル、ヒドロキシ−メチル、メチル−スルフィニル−メチル、メチル−スルホニル−メチルを意味する］で示される置換基を意味する｝で示される、場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である化合物に関する。
【００２９】
別の好ましい実施態様において、本発明は、一般式（Ｉ）：
｛式中、
Ａｒは、式（ＩＩａ）：
【００３０】
【化１６】
0005592886.tif 000017
［式中、
Ｒ３は、tert−ブチル、sec−ブチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルを意味し、
Ｒ４は、メトキシ、エトキシを意味し、
Ｒ５は、メチル−スルホニル−アミノ、ｎ−プロピル−スルホニル−アミノ、シクロプロピル−スルホニル−アミノ、アセチル−アミノ、エチル−カルボニル−アミノ、ｎ−プロピル−カルボニル−アミノ、ｉ−プロピル−カルボニル−アミノ、シクロプロピル−カルボニル−アミノ、アミノ−カルボニル、メチルアミノ−カルボニル、エチルアミノ−カルボニル、ｉ−プロピルアミノ−カルボニル、シクロプロピルアミノ−カルボニル、ジメチルアミノ−カルボニル、ジメチルアミノ−メチル、ジエチルアミノ−メチル、ジ−ｉ−プロピルアミノ−メチル、（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル−メチル、（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル−メチル、３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル−メチル、４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル、４−ｉ−プロピル−ピペラジン−１−イル−メチル、４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル−メチル、４−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル−メチル、３−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル−メチル、メチル−スルフィニル、メチル−スルホニル、ヒドロキシ−メチル、メチル−スルフィニル−メチル、メチル−スルホニル−メチルを意味する］で示される置換基を意味する｝で示される、場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である化合物に関する。
【００３１】
別の好ましい実施態様において、本発明は、一般式（Ｉ）：
｛式中、
Ａｒは、一般式（ＩＩ’）：
【００３２】
【化１７】
0005592886.tif 000018
［式中、
Ｒ３は、−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、又は下記：
【００３３】
【化１８】
0005592886.tif 000019
を意味するが、
該−Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル基は、−Ｃ１−Ｃ３−アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ４は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル又は−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキルを意味し、
Ｒ５は、
−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；
−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル；
−Ｎ（ＣＨ３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；
−Ｎ（ＣＨ３）−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル；
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；
−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル；
−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；
−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル；
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２；
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ジ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル）；
−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル；
−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ１−Ｃ４−アルキル）（Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル）；
−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；
−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル；
−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；
−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル；
−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−ＯＨ
−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；
−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル；
−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル；
−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル；
−Ｃ１−Ｃ４−アルキレン−Ｎ（Ｒ８，Ｒ８’）より選択され、
ここで、Ｒ８及びＲ８’は各々、互いに独立に、−Ｈ及び−Ｃ１−Ｃ５−アルキルより選択され、
ここで、２個の基Ｒ８及びＲ８’は、それらが結合している窒素と一緒になって、４員〜６員環系（これは、−ＯＨ又は−Ｎ（Ｒ１０、Ｒ１０’）で置換されていてもよい）を形成してもよく、
ここで、Ｒ１０及びＲ１０’は各々、互いに独立に、−Ｈ及び−Ｃ１−Ｃ５−アルキルより選択される］で示される置換基である｝で示される、場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態での化合物に関する。
【００３４】
別の好ましい実施態様において、本発明は、一般式（Ｉ）：
｛式中、
Ａｒは、一般式（ＩＩ’’）：
【００３５】
【化１９】
0005592886.tif 000020
［式中、
Ｒ３は、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、−ｎ−Ｃ３Ｈ７、−ｉ−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ｎ−Ｃ４Ｈ９、−ＣＨ２−ｉ−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ５）、−ｎ−Ｃ５Ｈ１１、−ＣＨ２−ＣＨ２−ｉ−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＦ３、−ＣＦ２ＣＦ３、又は下記：
【００３６】
【化２０】
0005592886.tif 000021
より選択され、
Ｒ４は、Ｈ、−Ｏ−ＣＨ３又は−Ｏ−Ｃ２Ｈ５より選択され、
Ｒ５は、Ｈ、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ｎ−Ｃ３Ｈ７、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ｉ−Ｃ３Ｈ７、ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ｃ−Ｃ３Ｈ５、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ｎ−Ｃ４Ｈ９、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−ｉ−Ｃ３Ｈ７、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ｃ−Ｃ４Ｈ７、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ｎ−Ｃ５Ｈ１１、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）２−ｉ−Ｃ３Ｈ７、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ｃ−Ｃ５Ｈ９、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ｎ−Ｃ３Ｈ７、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ｉ−Ｃ３Ｈ７、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ｃ−Ｃ３Ｈ５、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ｎ−Ｃ４Ｈ９、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−ｉ−Ｃ３Ｈ７、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ｃ−Ｃ４Ｈ７、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ｎ−Ｃ５Ｈ１１、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）２−ｉ−Ｃ３Ｈ７、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ｃ−Ｃ５Ｈ９、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ｎ−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｃ３Ｈ７）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ｉ−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ｉ−Ｃ３Ｈ７）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ｃ−Ｃ３Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ｎ−Ｃ４Ｈ９、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ｎ−Ｃ４Ｈ９）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ２−ｉ−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ２−ｉ−Ｃ３Ｈ７）２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ｃ−Ｃ４Ｈ７、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−ＣＨ２−Ｎ（ｎ−Ｃ３Ｈ７）２、−ＣＨ２−Ｎ（ｉ−Ｃ３Ｈ７）２、−ＣＨ２−Ｎ（ｎ−Ｃ４Ｈ９）２、−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ２−ｉ−Ｃ３Ｈ７）２、下記：
【００３７】
【化２１】
0005592886.tif 000022
−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２Ｈ５、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ２Ｈ５、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２Ｈ５又は−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ２Ｈ５より選択される］で示される置換基である｝で示される、場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である化合物に関する。
【００３８】
別の好ましい実施態様において、本発明は、一般式（Ｉ）：
｛式中、
Ａｒは、一般式（ＩＩ’’’）：
【００３９】
【化２２】
0005592886.tif 000023
［式中、
Ｒ３は、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）（Ｃ２Ｈ５）、−ｉ−Ｃ３Ｈ７、−ＣＨ２−ｉ−Ｃ３Ｈ７、−ＣＦ３又は−ＣＦ２ＣＦ３を意味し、
Ｒ４は、−Ｏ−ＣＨ３又は−Ｏ−Ｃ２Ｈ５を意味し、
Ｒ５は、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ｎ−Ｃ３Ｈ７、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−ｃ−Ｃ３Ｈ５、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２Ｈ５、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ｎ−Ｃ３Ｈ７、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ｉ−Ｃ３Ｈ７、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ｃ−Ｃ３Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ２Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ｉ−Ｃ３Ｈ７、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ｃ−Ｃ３Ｈ５、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（ＣＨ３）２，−ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｎ（Ｃ２Ｈ５）２、−ＣＨ２−Ｎ（ｉ−Ｃ３Ｈ７）２、下記：
【００４０】
【化２３】
0005592886.tif 000024
−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＯＨ、−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３又は−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）２−ＣＨ３より選択される］で示される置換基である｝で示される、場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である化合物に関する。
【００４１】
別の好ましい実施態様において、本発明は、
Ｒ１が、Ｃ４−６−シクロアルキル系（これは、場合により、Ｒ７で１置換〜２置換されていてもよい、１〜２個の窒素原子を含有する）を意味し、
ここで、Ｒ７は、Ｃ１−３−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキル−アミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノであってもよい、
場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４２】
別の好ましい実施態様において、本発明は、
Ｒ１が、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、１−メチル−アゼチジン−２−イル、１−メチル−アゼチジン−３−イル、１−エチル−アゼチジン−２−イル、１−エチル−アゼチジン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、３−アミノ−ピロリジン−１−イル、３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル、３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル、３−エチルアミノ−ピロリジン−１−イル、３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、１−エチル−ピロリジン−２−イル、１−エチル−ピロリジン−３−イル、１−メチル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−イル、１−メチル−４−メトキシ−ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、４−アミノ−ピペリジン−１−イル、４−メチルアミノ−ピペリジン−１−イル、４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル、４−エチルアミノ−ピペリジン−１−イル、４−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル、１−メチル−ピペリジン−２−イル、１−メチル−ピペリジン−３−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、１−エチル−ピペリジン−２−イル、１−エチル−ピペリジン−３−イル、１−エチル−ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、４−エチル−ピペラジン−１−イル、４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルを意味する、
場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４３】
別の好ましい実施態様において、本発明は、
Ｒ１が、１−メチル−アゼチジン−３−イル、アゼチジン−３−イル、（２ＲＳ）−１−メチル−アゼチジン−２−イル、（２Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル、（２Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル、（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル、（２Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−イル、（２Ｒ，４Ｓ）−１−メチル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−イル、（２Ｓ，４Ｒ）−１−メチル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−イル、（２Ｒ，４Ｒ）−１−メチル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−イル、（２Ｒ，４Ｒ）−１−メチル−４−メトキシ−ピロリジン−２−イル、（３Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル、（３Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピペリジン−３−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、（３Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル、（３Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル、４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イルを意味する、
場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４４】
別の好ましい実施態様において、本発明は、
Ｒ１が、−Ｃ４−Ｃ６−シクロアルキル（これは、環中に１〜２個の窒素原子を含有する）より選択されるが、
Ｒ１は、場合により、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、及び−Ｎ（Ｒ９，Ｒ９’）より選択される基で置換されていてもよく、
ここで、Ｒ９、Ｒ９’は、先に記載の意味を有する、
場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４５】
別の好ましい実施態様において、本発明は、
Ｒ１が、下記：
【００４６】
【化２４】
0005592886.tif 000025
より選択される、
場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４７】
別の好ましい実施態様において、本発明は、
Ｒ１が、下記：
【００４８】
【化２５】
0005592886.tif 000026
より選択される、
場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４９】
別の好ましい実施態様において、本発明は、
Ｒ２が、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ及び−ＣＨ３より選択され、そして
ｐが、０、１、２又は３より選択される、
場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５０】
別の好ましい実施態様において、本発明は、
Ｒ２が、Ｈである、
場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５１】
別の好ましい実施態様において、本発明は、
Ｌ及びＭが、互いに独立に、−ＣＨ＜及び−Ｎ＜より選択される、
場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５２】
別の好ましい実施態様において、本発明は、
Ｌが、−ＣＨ＜又は−Ｎ＜より選択される、
場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５３】
別の好ましい実施態様において、本発明は、
Ｍが、−Ｎ＜を意味する、
場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５４】
別の好ましい実施態様において、本発明は、
Ｔが、結合及び−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンより選択されるが、
該−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン基は、メチルで置換されていてもよい、
場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５５】
別の好ましい実施態様において、本発明は、
Ｔが、結合、及び−ＣＨ２−より選択されるが、
該−ＣＨ２−基は、メチルで置換されていてもよい、
場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５６】
別の好ましい実施態様において、本発明は、
Ｔが、結合を意味する、
場合により、その個々の光学異性体、これらの異性体の混合物、ラセミ化合物の形態で、場合により、薬理学的に許容しうる酸とのその酸付加塩の形態である一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５７】
別の好ましい実施態様は、喘息又はＣＯＰＤより選択される疾患の処置のための上記の一般式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５８】
別の好ましい実施態様は、喘息又はＣＯＰＤより選択される疾患の処置のための医薬の製造のための上記の一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００５９】
本発明の一般式（Ｉ）の化合物及びその生理学的に許容しうる塩は、有用な薬理学的特性、特に酵素ｐ３８ ＭＡＰ−キナーゼに対する阻害効果を有する。
【００６０】
本発明はまた、無機又は有機酸との、本発明の化合物の生理学的に許容しうる塩に関する。本発明は、その薬理学的に許容しうる塩の形態である式（Ｉ）のそれぞれの化合物に関する。式（Ｉ）の化合物のこれらの薬理学的に許容しうる塩はまた、それぞれの水和物の形態（例えば、一水和物、二水和物、等）で、ならびにそれぞれの溶媒和物の形態で存在しうる。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物の水和物とは、本発明の範囲内で、結晶の水を含有している式（Ｉ）の化合物の結晶塩を意味する。式（Ｉ）の化合物の溶媒和物とは、本発明の範囲内で、結晶格子中に溶媒(例えば、エタノール、メタノール、等)の分子を含有する式（Ｉ）の化合物の結晶塩を意味する。当業者は、水和物及び溶媒和物を得るための標準的方法(例えば、対応する溶媒から又は水からの再結晶化)に精通している。
【００６２】
したがって医薬組成物としての、生理学的に許容しうる塩を含む本発明の化合物の使用もまた、本発明の目的である。
【００６３】
本発明は更に、本発明の少なくとも１つの化合物又は本発明の生理学的に許容しうる塩を、場合により１つ以上の不活性担体及び／又は希釈剤と一緒に含む医薬に関する。
【００６４】
本発明はまた、酵素ｐ３８ ＭＡＰ−キナーゼを阻害することによって影響を受けうる疾患又は病状の治療又は予防のために適切な医薬を製造するための、本発明の少なくとも１つの化合物又はかかる化合物の生理学的に許容しうる塩の使用にも関する。
【００６５】
本発明は更に、酵素ｐ３８ ＭＡＰ−キナーゼを阻害するための医薬組成物を製造するための本発明の少なくとも１つの化合物の使用に関する。
【００６６】
本発明はまた、本発明の化合物が、非化学的方法により１つ以上の不活性担体及び／又は希釈剤中に組み入れられることを特徴とする、本発明の医薬の製造方法に関する。
【００６７】
下記のＶａ、Ｖｂ及びＶｃ： 
【００６８】
【化２６】
0005592886.tif 000027
で示される化合物は、明らかに本発明の一部ではない。
【００６９】
発明の詳細な記載
特記のない限り、基、残基及び置換基、特にＡｒ、Ｒ１〜Ｒ７、Ｌ、Ｍ、Ｔ、ｍ、ｎ及びｐは、本明細書中に前述及び後述の意味を有する。
【００７０】
残基、置換基又は基が、１つの化合物中に数回現れる場合、それらは同じ又は異なる意味を有してもよい。
【００７１】
本発明の好ましい実施態様は、下記定義により表される：
ａ）Ａｒの定義（ａｉ）について好ましさが増す順について述べると、（ａ１）［好ましくは］から始めて、次いで（ａ２）［特に好ましくは］、（ａ３）［最も特に好ましくは］、（ａ４）［全ての中で最も好ましくは］までは、下記のとおりである：
（ａ１）：  好ましくは、Ａｒは、式（ＩＩａ）、（ＩＩＩａ）又は（ＩＶａ）：
【００７２】
【化２７】
0005592886.tif 000028
［式中、
Ｒ３は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、Ｃ１−２−ペルフルオロアルキル、３−メチル−オキセタン−３−イル、Ｃ１−２−ペルフルオロアルコキシ、モルホリニルを意味し、
ここで、該シクロアルキル基は、場合により、Ｃ１−３−アルキルで置換されていてもよく、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシを意味し、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−５−アルキル−スルホニル−アミノ、Ｃ３−６−シクロアルキル−スルホニル−アミノ、（Ｃ１−５−アルキル−スルホニル）−（メチル）−アミノ、（Ｃ３−６−シクロアルキル−スルホニル）−（メチル）−アミノ、Ｃ１−５−アルキル−カルボニル−アミノ、Ｃ３−６−シクロアルキル−カルボニル−アミノ、（Ｃ１−５−アルキル−カルボニル）−（メチル）−アミノ、（Ｃ３−６−シクロアルキル−カルボニル）−（メチル）−アミノ、アミノカルボニル、Ｃ１−５−アルキル−アミノ−カルボニル、Ｃ３−６−シクロアルキル−アミノ−カルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−カルボニル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−Ｃ１−２−アルキル、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−ピロリジン−１−イル−Ｃ１−２−アルキル、４−Ｃ１−５−アルキル−ピペラジン−１−イル−Ｃ１−２−アルキル、４−ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−ピペリジン−１−イル−Ｃ１−２−アルキル、３−ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノ−ピペリジン−１−イル−Ｃ１−２−アルキル、Ｃ１−５−アルキル−スルフィニル、Ｃ３−６−シクロアルキル−スルフィニル、Ｃ１−５−アルキル−スルホニル、Ｃ３−６−シクロアルキル−スルホニル、ヒドロキシ−Ｃ１−２−アルキル、Ｃ１−５−アルキル−スルフィニル−メチル、Ｃ１−５−アルキル−スルホニル−メチルを意味し、
Ｒ６は、Ｃ１−３−アルキル又はフェニルを意味するが、
該Ｃ１−３−アルキル基は、場合により、ヒドロキシ又はジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノで置換されていてもよく、
該フェニル基は、場合により、フッ素又はＣ１−３−アルキルで置換されていてもよく、
Ｄ又はＥは、窒素を表し、
Ｇ及びＥ’は、互いに独立に、窒素又は酸素を表し、
ここで、Ｅ’が窒素を意味する場合、Ｒ６は、Ｅ’にのみ結合している］で示される置換基を意味する。
（ａ２）：  特に好ましくは、Ａｒは、式（ＩＩａ）又は（ＩＩＩａ）：
【００７３】
【化２８】
0005592886.tif 000029
［式中、
Ｒ３は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ネオ−ペンチル、１−メチル−シクロプロピル、メトキシ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、３−メチル−オキセタン−３−イル、トリフルオロメトキシ、モルホリン−４−イルを意味し、
Ｒ４は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ意味し、
Ｒ５は、Ｈ、メチル−スルホニル−アミノ、エチル−スルホニル−アミノ、ｎ−プロピル−スルホニル−アミノ、ｉ−プロピル−スルホニル−アミノ、ｎ−ブチル−スルホニル−アミノ、ｉ−ブチル−スルホニル−アミノ、sec−ブチル−スルホニル−アミノ、tert−ブチル−スルホニル−アミノ、ｎ−ペンチル−スルホニル−アミノ、ｉ−ペンチル−スルホニル−アミノ、ネオ−ペンチル−スルホニル−アミノ、シクロプロピル−スルホニル−アミノ、シクロブチル−スルホニル−アミノ、シクロペンチル−スルホニル−アミノ、アセチル−アミノ、エチル−カルボニル−アミノ、ｎ−プロピル−カルボニル−アミノ、ｉ−プロピル−カルボニル−アミノ、シクロプロピル−カルボニル−アミノ、ｎ−ブチル−カルボニル−アミノ、ｉ−ブチル−カルボニル−アミノ、sec−ブチル−カルボニル−アミノ、tert−ブチル−カルボニル−アミノ、シクロブチル−カルボニル−アミノ、ｎ−ペンチル−カルボニル−アミノ、ｉ−ペンチル−カルボニル−アミノ、ネオ−ペンチル−カルボニル−アミノ、シクロペンチル−カルボニル−アミノ、アミノ−カルボニル、メチルアミノ−カルボニル、エチルアミノ−カルボニル、ｎ−プロピルアミノ−カルボニル、ｉ−プロピルアミノ−カルボニル、ｎ−ブチルアミノ−カルボニル、ｉ−ブチルアミノ−カルボニル、sec−ブチルアミノ−カルボニル、tert−ブチルアミノ−カルボニル、ｎ−ペンチルアミノ−カルボニル、ｉ−ペンチルアミノ−カルボニル、ネオ−ペンチルアミノ−カルボニル、シクロプロピルアミノ−カルボニル、シクロブチルアミノ−カルボニル、シクロペンチルアミノ−カルボニル、ジメチルアミノ−カルボニル、ジエチルアミノ−カルボニル、ジ−ｎ−プロピルアミノ−カルボニル、ジ−ｉ−プロピルアミノ−カルボニル、ジメチルアミノ−メチル、ジエチルアミノ−メチル、ジ−ｎ−プロピルアミノ−メチル、ジ−ｉ−プロピルアミノ−メチル、３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル−メチル、３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル−メチル、３−ジ−ｎ−プロピルアミノ−ピロリジン−１−イル−メチル、３−ジ−ｉ−プロピルアミノ−ピロリジン−１−イル−メチル、４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル、４−エチル−ピペラジン−１−イル−メチル、４−ｎ−プロピル−ピペラジン−１−イル−メチル、４−ｉ−プロピル−ピペラジン−１−イル−メチル、４−ｎ−ブチル−ピペラジン−１−イル−メチル、４−sec−ブチル−ピペラジン−１−イル−メチル、４−ｉ−ブチル−ピペラジン−１−イル−メチル、４−tert−ブチル−ピペラジン−１−イル−メチル、４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル−メチル、４−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル−メチル、４−ジ−ｎ−プロピルアミノ−ピペリジン−１−イル−メチル、４−ジ−ｉ−プロピルアミノ−ピペリジン−１−イル−メチル、３−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル−メチル、３−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル−メチル、３−ジ−ｎ−プロピルアミノ−ピペリジン−１−イル−メチル、３−ジ−ｉ−プロピルアミノ−ピペリジン−１−イル−メチル、メチル−スルフィニル、エチル−スルフィニル、ｎ−プロピル−スルフィニル、ｉ−プロピル−スルフィ��ル、シクロプロピル−スルフィニル、メチル−スルホニル、エチル−スルホニル、ｎ−プロピル−スルホニル、ｉ−プロピル−スルホニル、シクロプロピル−スルホニル、ヒドロキシ−メチル、メチル−スルフィニル−メチル、メチル−スルホニル−メチルを意味し、
Ｄ又はＥは、窒素を表す］で示される置換基を意味する。
（ａ３）：  最も特に好ましくは、Ａｒは、式（ＩＩａ）：
【００７４】
【化２９】
0005592886.tif 000030
［式中、
Ｒ３は、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、１−メチル−シクロプロピル、メトキシ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、トリフルオロメトキシを意味し、
Ｒ４は、メトキシ、エトキシを意味し、
Ｒ５は、メチル−スルホニル−アミノ、エチル−スルホニル−アミノ、ｎ−プロピル−スルホニル−アミノ、ｉ−プロピル−スルホニル−アミノ、シクロプロピル−スルホニル−アミノ、アセチル−アミノ、エチル−カルボニル−アミノ、ｎ−プロピル−カルボニル−アミノ、ｉ−プロピル−カルボニル−アミノ、シクロプロピル−カルボニル−アミノ、アミノ−カルボニル、メチルアミノ−カルボニル、エチルアミノ−カルボニル、ｉ−プロピルアミノ−カルボニル、シクロプロピルアミノ−カルボニル、ジメチルアミノ−カルボニル、ジエチルアミノ−カルボニル、ジ−ｎ−プロピルアミノ−カルボニル、ジ−ｉ−プロピルアミノ−カルボニル、ジメチルアミノ−メチル、ジエチルアミノ−メチル、ジ−ｎ−プロピルアミノ−メチル、ジ−ｉ−プロピルアミノ−メチル、３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル−メチル、３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル−メチル、３−ジ−ｎ−プロピルアミノ−ピロリジン−１−イル−メチル、３−ジ−ｉ−プロピルアミノ−ピロリジン−１−イル−メチル、４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル、４−エチル−ピペラジン−１−イル−メチル、４−ｎ−プロピル−ピペラジン−１−イル−メチル、４−ｉ−プロピル−ピペラジン−１−イル−メチル、４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル−メチル、４−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル−メチル、４−ジ−ｎ−プロピルアミノ−ピペリジン−１−イル−メチル、４−ジ−ｉ−プロピルアミノ−ピペリジン−１−イル−メチル、３−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル−メチル、３−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル−メチル、３−ジ−ｎ−プロピルアミノ−ピペリジン−１−イル−メチル、３−ジ−ｉ−プロピルアミノ−ピペリジン−１−イル−メチル、メチル−スルフィニル、エチル−スルフィニル、ｎ−プロピル−スルフィニル、ｉ−プロピル−スルフィニル、シクロプロピル−スルフィニル、メチル−スルホニル、エチル−スルホニル、ｎ−プロピル−スルホニル、ｉ−プロピル−スルホニル、シクロプロピル−スルホニル、ヒドロキシ−メチル、メチル−スルフィニル−メチル、メチル−スルホニル−メチル］で示される置換基を意味する。
（ａ４）：  全ての中で最も好ましくは、Ａｒは、式（ＩＩａ）：
【００７５】
【化３０】
0005592886.tif 000031
［式中、
Ｒ３は、tert−ブチル、sec−ブチル、ｉ−プロピル、ｉ−ブチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルを意味し、
Ｒ４は、メトキシ、エトキシを意味し、
Ｒ５は、メチル−スルホニル−アミノ、ｎ−プロピル−スルホニル−アミノ、シクロプロピル−スルホニル−アミノ、アセチル−アミノ、エチル−カルボニル−アミノ、ｎ−プロピル−カルボニル−アミノ、ｉ−プロピル−カルボニル−アミノ、シクロプロピル−カルボニル−アミノ、アミノ−カルボニル、メチルアミノ−カルボニル、エチルアミノ−カルボニル、ｉ−プロピルアミノ−カルボニル、シクロプロピルアミノ−カルボニル、ジメチルアミノ−カルボニル、ジメチルアミノ−メチル、ジエチルアミノ−メチル、ジ−ｉ−プロピルアミノ−メチル、（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル−メチル、（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル−メチル、３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル−メチル、４−メチル−ピペラジン−１−イル−メチル、４−ｉ−プロピル−ピペラジン−１−イル−メチル、４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル−メチル、４−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル−メチル、３−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル−メチル、メチル−スルフィニル、メチル−スルホニル、ヒドロキシ−メチル、メチル−スルフィニル−メチル、メチル−スルホニル−メチル］で示される置換基を意味する。
【００７６】
ｂ）Ｒ１の定義（ｂｉ）について好ましさが増す順について述べると、（ｂ１）［好ましくは］から始めて、次いで（ｂ２）［特に好ましくは］、（ｂ３）［最も特に好ましくは］までは、下記のとおりである：
（ｂ１）：  好ましくは、
Ｒ１は、Ｃ４−６−シクロアルキル系（これは、場合により、Ｒ７で１置換〜２置換されていてもよい１〜２個の窒素原子を含有する）を意味し、
ここで、Ｒ７は、Ｃ１−３−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−３−アルコキシ、アミノ、Ｃ１−３−アルキル−アミノ、ジ−（Ｃ１−３−アルキル）−アミノであってよい。
（ｂ２）：  特に好ましくは、
Ｒ１は、アゼチジン−２−イル、アゼチジン−３−イル、１−メチル−アゼチジン−２−イル、１−メチル−アゼチジン−３−イル、１−エチル−アゼチジン−２−イル、１−エチル−アゼチジン−３−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、３−アミノ−ピロリジン−１−イル、３−メチルアミノ−ピロリジン−１−イル、３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル、３−エチルアミノ−ピロリジン−１−イル、３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イル、１−メチル−ピロリジン−２−イル、１−メチル−ピロリジン−３−イル、１−エチル−ピロリジン−２−イル、１−エチル−ピロリジン−３−イル、１−メチル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−イル、１−メチル−４−メトキシ−ピロリジン−２−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、４−アミノ−ピペリジン−１−イル、４−メチルアミノ−ピペリジン−１−イル、４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル、４−エチルアミノ−ピペリジン−１−イル、４−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イル、１−メチル−ピペリジン−２−イル、１−メチル−ピペリジン−３−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、１−エチル−ピペリジン−２−イル、１−エチル−ピペリジン−３−イル、１−エチル−ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、４−エチル−ピペラジン−１−イル、４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルを意味する。
（ｂ３）：  最も特に好ましくは、
Ｒ１は、１−メチル−アゼチジン−３−イル、アゼチジン−３−イル、（２ＲＳ）−１−メチル−アゼチジン−２−イル、（２Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル、（２Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−２−イル、（２Ｓ）−ピロリジン−２−イル、（２Ｓ，４Ｓ）−１−メチル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−イル、（２Ｒ，４Ｓ）−１−メチル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−イル、（２Ｓ，４Ｒ）−１−メチル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−イル、（２Ｒ，４Ｒ）−１−メチル−４−ヒドロキシ−ピロリジン−２−イル、（２Ｒ，４Ｒ）−１−メチル−４−メトキシ−ピロリジン−２−イル、（３Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル、（３Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル、１−メチル−ピペリジン−３−イル、１−メチル−ピペリジン−４−イル、（３Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル、（３Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル、４−メチル−ピペラジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル、ピペラジン−１−イル、４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル、４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イルである。
【００７７】
ｃ）Ｒ２の定義（ｃｉ）について好ましさが増す順について述べると、（ｃ１）［好ましくは］から始めて、（ｃ２）［特に好ましくは］までは、下記のとおりである：
（ｃ１）：  好ましくは、Ｒ２は、水素、フッ素、塩素又はメチルを意味する。
（ｃ２）：  特に好ましくは、Ｒ２は、水素を意味する。
【００７８】
ｄ）Ｍの定義（ｄｉ）について好ましさが増す順について述べると、（ｄ１）［好ましくは］から始めて、（ｄ２）［特に好ましくは］までは、下記のとおりである：
（ｄ１）：  好ましくは、Ｍは、−Ｎ＜又は−ＣＨ＜である。
（ｄ２）：  好ましくは、Ｍは、−Ｎ＜である。
【００７９】
ｅ）Ｌの定義（ｅｉ）について好ましさが増す順について述べると、（ｅ１）［好ましくは］から始めて、（ｅ２）［特に好ましくは］までは、下記のとおりである：
（ｅ１）：  好ましくは、Ｌは、−Ｎ＜又は−ＣＨ＜である。
（ｅ２）：  好ましくは、Ｌは、−Ｎ＜である。
【００８０】
ｆ）Ｔの定義（ｆｉ）について好ましさが増す順について述べると、（ｆ１）［好ましくは］から始めて、次いで（ｆ２）［特に好ましくは］、（ｆ３）［最も特に好ましくは］までは、下記のとおりである：
（ｆ１）：  好ましくは、Ｔは、結合又はＣ１−２−アルキレンを意味する。
（ｆ２）：  特に好ましくは、Ｔは、結合又はメチレンを意味する。
（ｆ３）：  最も特に好ましくは、Ｔは、結合を意味する。
【００８１】
ｇ）ｍの定義（ｇｉ）について好ましさが増す順について述べると、（ｇ１）［好ましくは］から始めて、（ｇ２）［特に好ましくは］までは、下記のとおりである：
（ｇ１）：  好ましくは、ｍは、０、１又は２を意味する。
（ｇ２）：  特に好ましくは、ｍは、１又は２を意味する。
【００８２】
（ｈ１）：  好ましくは、ｎは、１である。
【００８３】
ｉ）ｐの定義（ｉｉ）について好ましさが増す順について述べると、（ｉ１）［好ましくは］から始めて、次いで（ｉ２）［特に好ましくは］、（ｉ３）［最も特に好ましくは］までは、下記のとおりである：
（ｉ１）：  好ましくは、ｐは、０、１又は２である。
（ｉ２）：  特に好ましくは、ｐは、０又は１である。
（ｉ３）：  最も特に好ましくは、ｐは、０である。
【００８４】
先に示すように、各ａｉ、ｂｉ、ｃｉ、ｄｉ、ｅｉ、ｆｉ、ｇｉ、ｈｉ、ｉｉは、それぞれの基の定義された個々の実施態様を表す。本明細書の前述の定義にしたがって、各個々の好ましい実施態様は、表記（ａｉｂｉｃｉｄｉｅｉｆｉｇｉｈｉ）により完全に特徴つけられているが、一方、各場合の指数（ｉ）は個々の実施態様を意味し、そして個々の指数（ｉ）は互いに独立に可変である。括弧内の表記によって含まれる全ての個々の実施態様は、指数（ｉ）が上記の定義にしたがって所望のように変更され組み合わせられるかもしれないが、当然、本発明により包含されている。
【００８５】
下記の表１は、第１の行から最後の行へと好ましさの増す順を付けて、例として好ましい実施態様Ｅ−１〜Ｅ−１４のリストを含む。したがって、表１の最後の行に示している実施態様Ｅ−１４は、最高の好ましさを有している。
【００８６】
【表１】
0005592886.tif 000032
その互変異性体、立体異性体、及び混合物を含む。
【００８７】
本願において記載され及び特許請求される式（Ｉ）の化合物は、２つの点において特に有利であることが証明された。一つには、それらは比較的容易に溶けやすい。もう一方には、それらはチトクロームＰ４５０ ２Ｃ９−イソ酵素を比較的限られた範囲で阻害し、このことは、本明細書で記載され及び特許請求される化合物が、チトクロームＰ４５０ ２Ｃ９ イソ酵素に基づく薬剤−薬剤相互作用に対して、あるとしても限られた特質のみを有するいう目安として一般的に受け入れられている。例えば、下記化合物（その互変異性体、立体異性体、及び混合物を含む）は、好ましい化合物として記述されている：
【００８８】
１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【００８９】
【化３１】
0005592886.tif 000033
【００９０】
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【００９１】
【化３２】
0005592886.tif 000034
【００９２】
１−メチル−７−［４−（１−メチル−アゼチジン−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【００９３】
【化３３】
0005592886.tif 000035
【００９４】
（Ｒ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【００９５】
【化３４】
0005592886.tif 000036
【００９６】
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【００９７】
【化３５】
0005592886.tif 000037
【００９８】
１−メチル−７−［４−（１−メチル−アゼチジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【００９９】
【化３６】
0005592886.tif 000038
【０１００】
（Ｒ）−１−メチル−７−［１−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０１０１】
【化３７】
0005592886.tif 000039
【０１０２】
（Ｓ）−１−メチル−７−［１−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０１０３】
【化３８】
0005592886.tif 000040
【０１０４】
７−［４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０１０５】
【化３９】
0005592886.tif 000041
【０１０６】
７−［４−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０１０７】
【化４０】
0005592886.tif 000042
【０１０８】
７−［４−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０１０９】
【化４１】
0005592886.tif 000043
【０１１０】
７−［４−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０１１１】
【化４２】
0005592886.tif 000044
【０１１２】
７−［４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０１１３】
【化４３】
0005592886.tif 000045
【０１１４】
１−メチル−７−［４−（２−ピロリジン−１−イル−プロピオニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０１１５】
【化４４】
0005592886.tif 000046
【０１１６】
７−｛４−［２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０１１７】
【化４５】
0005592886.tif 000047
【０１１８】
（Ｓ）−７−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０１１９】
【化４６】
0005592886.tif 000048
【０１２０】
１−メチル−７−［４−（２−ピロリジン−１−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０１２１】
【化４７】
0005592886.tif 000049
【０１２２】
１−メチル−７−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０１２３】
【化４８】
0005592886.tif 000050
【０１２４】
１−メチル−７−［１−（（２Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−アゼパン−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０１２５】
【化４９】
0005592886.tif 000051
【０１２６】
１−メチル−７−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−カルボニル）−アゼパン−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０１２７】
【化５０】
0005592886.tif 000052
【０１２８】
１−メチル−７−［１−（（２Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−アゼパン−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０１２９】
【化５１】
0005592886.tif 000053
【０１３０】
１−メチル−７−［４−（（２Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０１３１】
【化５２】
0005592886.tif 000054
【０１３２】
１−メチル−７−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０１３３】
【化５３】
0005592886.tif 000055
【０１３４】
（Ｓ）−７−［４−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０１３５】
【化５４】
0005592886.tif 000056
【０１３６】
（Ｒ）−７−［４−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０１３７】
【化５５】
0005592886.tif 000057
【０１３８】
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【０１３９】
【化５６】
0005592886.tif 000058
【０１４０】
（Ｒ）−７−［４−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０１４１】
【化５７】
0005592886.tif 000059
【０１４２】
（Ｓ）−７−［４−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０１４３】
【化５８】
0005592886.tif 000060
【０１４４】
７−［４−（アゼチジン−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０１４５】
【化５９】
0005592886.tif 000061
【０１４６】
１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピペリジン−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０１４７】
【化６０】
0005592886.tif 000062
【０１４８】
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０１４９】
【化６１】
0005592886.tif 000063
【０１５０】
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−３−カルボニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０１５１】
【化６２】
0005592886.tif 000064
【０１５２】
（Ｒ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−３−カルボニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０１５３】
【化６３】
0005592886.tif 000065
【０１５４】
７−｛４−［２−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０１５５】
【化６４】
0005592886.tif 000066
【０１５６】
（Ｒ）−７−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０１５７】
【化６５】
0005592886.tif 000067
【０１５８】
（Ｒ）−７−｛４−［２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０１５９】
【化６６】
0005592886.tif 000068
【０１６０】
（Ｓ）−７−｛４−［２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０１６１】
【化６７】
0005592886.tif 000069
【０１６２】
１−メチル−７−［４−（２−ピペラジン−１−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０１６３】
【化６８】
0005592886.tif 000070
【０１６４】
１−メチル−７−［４−（（２Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０１６５】
【化６９】
0005592886.tif 000071
【０１６６】
１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−カルボニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０１６７】
【化７０】
0005592886.tif 000072
【０１６８】
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−イソブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０１６９】
【化７１】
0005592886.tif 000073
【０１７０】
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−［５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
【０１７１】
【化７２】
0005592886.tif 000074
【０１７２】
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−｛５−tert−ブチル−３−［（ジイソプロピルアミノ）−メチル］−２−メトキシ−フェニル｝−アミド
【０１７３】
【化７３】
0005592886.tif 000075
【０１７４】
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−ジエチルアミノメチル−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０１７５】
【化７４】
0005592886.tif 000076
【０１７６】
１−メチル−７−［４−（（２Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−［５−tert−ブチル−３−（３−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−２−メトキシ−フェニル］−アミド
【０１７７】
【化７５】
0005592886.tif 000077
【０１７８】
１−メチル−７−［４−（（２Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−［５−tert−ブチル−３−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−メトキシ−フェニル］−アミド
【０１７９】
【化７６】
0005592886.tif 000078
【０１８０】
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−［５−tert−ブチル−３−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−２−メトキシ−フェニル］−アミド
【０１８１】
【化７７】
0005592886.tif 000079
【０１８２】
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−［５−tert−ブチル−３−（４−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−２−メトキシ−フェニル］−アミド
【０１８３】
【化７８】
0005592886.tif 000080
【０１８４】
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−［５−tert−ブチル−３−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−メトキシ−フェニル］−アミド
【０１８５】
【化７９】
0005592886.tif 000081
【０１８６】
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−シクロプロピルカルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０１８７】
【化８０】
0005592886.tif 000082
【０１８８】
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−イソプロピルカルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０１８９】
【化８１】
0005592886.tif 000083
【０１９０】
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−エチルカルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０１９１】
【化８２】
0005592886.tif 000084
【０１９２】
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−メチルカルバモイル−フェニル）−アミド
【０１９３】
【化８３】
0005592886.tif 000085
【０１９４】
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−カルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０１９５】
【化８４】
0005592886.tif 000086
【０１９６】
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−ジメチルカルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０１９７】
【化８５】
0005592886.tif 000087
【０１９８】
１−メチル−７−［４−（（２Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−sec−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０１９９】
【化８６】
0005592886.tif 000088
【０２００】
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−イソプロピル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０２０１】
【化８７】
0005592886.tif 000089
【０２０２】
１−メチル−７−［４−（（２Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルフィニル−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０２０３】
【化８８】
0005592886.tif 000090
【０２０４】
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニル−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０２０５】
【化８９】
0005592886.tif 000091
【０２０６】
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルメチル−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０２０７】
【化９０】
0005592886.tif 000092
【０２０８】
１−メチル−７−［４−（（２Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルフィニルメチル−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０２０９】
【化９１】
0005592886.tif 000093
【０２１０】
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−エトキシ−フェニル）−アミド
【０２１１】
【化９２】
0005592886.tif 000094
【０２１２】
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−プロピオニルアミノ−フェニル）−アミド
【０２１３】
【化９３】
0005592886.tif 000095
【０２１４】
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−ブチリルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０２１５】
【化９４】
0005592886.tif 000096
【０２１６】
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（３−アセチルアミノ−５−tert−ブチル−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０２１７】
【化９５】
0005592886.tif 000097
【０２１８】
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−イソブチリルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０２１９】
【化９６】
0005592886.tif 000098
【０２２０】
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−［５−tert−ブチル−３−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２−メトキシ−フェニル］−アミド
【０２２１】
【化９７】
0005592886.tif 000099
【０２２２】
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−［５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
【０２２３】
【化９８】
0005592886.tif 000100
【０２２４】
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−シクロプロパンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０２２５】
【化９９】
0005592886.tif 000101
【０２２６】
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−５−ペンタフルオロエチル−フェニル）−アミド
【０２２７】
【化１００】
0005592886.tif 000102
【０２２８】
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
【０２２９】
【化１０１】
0005592886.tif 000103
【０２３０】
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０２３１】
【化１０２】
0005592886.tif 000104
【０２３２】
本発明の化合物を説明するために本明細書の先で及び本明細書の以下で使用される用語は、下記に、より詳細に定義される。
【０２３３】
本明細書において使用されるとき「置換されている」という用語は、特定の原子（基の／残基の）１個以上の水素原子が、特定の群より選択される原子（基／残基）により置き換えられていること（但し、対応する原子の可能な原子価数を超えず、かつこの置換によって安定的な化合物が得られること）を意味する。
【０２３４】
ハロゲンという用語は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩの中より選択される原子を意味する。
【０２３５】
ヘテロ原子という用語は、Ｎ、Ｏ、Ｓ又はＰより選択される原子を意味する。同等の方法で、ヘテロアルキル、ヘテロアリール等は、炭素原子がヘテロ原子で置き換えられている、アルキル又はアリール構造を意味する。
【０２３６】
Ｃ１−ｎ−アルキル（ここで、ｎは、本明細書で先に特定した値を有してよい）という用語は、１〜ｎ個のＣ原子を持つ飽和の分岐又は非分岐の炭化水素基を意味する。このような基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ネオ−ペンチル、tert−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル、等が挙げられる。
【０２３７】
Ｃ１−ｎ−アルコキシ又はＣ１−ｎ−アルキルオキシという用語は、Ｃ１−ｎ−アルキル−Ｏ基を意味し、ここで、Ｃ１−ｎ−アルキルは、本明細書中に前記で定義されているとおりである。このような基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｉ−ペントキシ、ネオ−ペントキシ、tert−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、ｉ−ヘキソキシ、等が挙げられる。
【０２３８】
Ｃ１−ｎ−アルキルカルボニル又はＣ１−ｎ−アルキル−カルボニルという用語は、Ｃ１−ｎ−アルキル−Ｃ（＝Ｏ）基を意味し、ここで、Ｃ１−ｎ−アルキルは、本明細書中に前記で定義されているとおりである。このような基の例には、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、ｉ−プロピルカルボニル、ｎ−ブチルカルボニル、ｉ−ブチルカルボニル、sec−ブチルカルボニル、tert−ブチルカルボニル、ｎ−ペンチルカルボニル、ｉ−ペンチルカルボニル、ネオ−ペンチルカルボニル、tert−ペンチルカルボニル、ｎ−ヘキシルカルボニル、ｉ−ヘキシルカルボニル、等が挙げられる。
【０２３９】
Ｃ３−ｎ−シクロアルキル（ここで、ｎは、本明細書で先に特定した値と見なしてよい）という用語は、３〜ｎ個のＣ原子を持つ飽和の単環式、二環式、三環式又はスピロ式の炭素環基を意味する。このような基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロドデシル、ビシクロ［３，２，１］オクチル、スピロ［４，５］デシル、ノルピニル、ノルボルニル、ノルカリル、アダマンチル、等が挙げられる。好ましくは、Ｃ３−７−シクロアルキルという用語は、飽和単環基を含む。同様に、環状基は、接尾語「ｃ−」で表される。例えば、「ｃ−ヘキシル」は、シクロヘキシルを意味し、又は「ｃ−Ｃ３−ｎ−アルキル」は、３〜ｎ個の環原子を持つ環状アルキル基を意味する。
【０２４０】
Ｃ３−ｎ−シクロアルキルカルボニル又はＣ３−ｎ−シクロアルキル−カルボニルという用語は、Ｃ３−ｎ−シクロアルキル−Ｃ（＝Ｏ）基（ここで、Ｃ３−ｎ−シクロアルキルは、本明細書中に前記で定義したとおりである）を意味する。
【０２４１】
Ｃ３−ｎ−シクロアルキルスルホニル又はＣ３−ｎ−シクロアルキル−スルホニルという用語は、Ｃ３−ｎ−シクロアルキル−Ｓ（＝Ｏ）２基（ここで、Ｃ３−ｎ−シクロアルキルは、本明細書中に前記で定義したとおりである）を意味する。
【０２４２】
ジ−（Ｃ１−３−アルキル）アミノという用語は、同一又は２個の異なるアルキル基を有するアミノ基を含む。
【０２４３】
例えばＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、又はＲ７の基中で出現しているアルキル基が置換される、例えばフッ素化されることができる場合、これには、アルキルを直接的に表す基中のアルキル基のみならず、アルキル基を含む他の定義中のアルキル基も、例えばアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルコキシアルキル、等も含む。したがって、例えば、その中でアルキル基が部分的又は完全にフッ素化されることができる、アルキルオキシ又はアルコキシの定義中のＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６又はＲ７はまた、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシを含む。
【０２４４】
特記のない限り、フェニル基又はヘテロアリー基中の置換基の結合が、フェニル環又はヘテロアリール環の中心に対して示されている、上記及び本明細書中後記に使用される形式は、この置換基が、Ｈ原子を有しているフェニル又はヘテロアリール環の任意の自由な位置に結合することができることを意味する。
【０２４５】
既に本明細書中に前述のように、本発明の一般式（Ｉ）の化合物及びその生理学的に許容しうる塩は、有用な薬理学的特性、特に酵素ｐ３８ ＭＡＰ−キナーゼに対する阻害効果を有している。
【０２４６】
新たな化合物の生物学的特性は下記のように試験することができる：
【０２４７】
ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ仲介シグナル伝達の阻害は、例えば酵素アッセイにより実証することができる。このアッセイで、キナーゼによるリン酸化基質の量を定量する。試験は、以下のように実施する：
【０２４８】
酵素アッセイ：
キナーゼ反応を、ＨＥＰＥＳ（２０mM、ｐＨ７）、ＭｇＣｌ２（１０mM）、ＤＴＴ（１mM）及びTWEEN 20（０．０１％）の存在下で実施する。最初に、ジメチルスルホキシド、又はジメチルスルホキシドに溶解した阻害剤（最終濃度：１μM）を、反応容器に入れる。次に活性化ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ（最終濃度１nM）を加え、混合物を周囲温度で４時間インキュベートする。次に基質（ＧＳＴ−タグ付きＡＴＦ２）とＡＴＰの混合物を加え、全てを更に１時間一緒にインキュベートする（ＡＴＰ最終濃度：１００μM；ＡＴＦ２最終濃度：１０nM）。
【０２４９】
リン酸化ＡＴＦ２の濃度を、化学発光から生じる発光により定量する。このために、ＡＴＦ２及びリン酸化ＡＴＦ２抗体上のグルタチオンに結合するグルタチオン・ドナービーズ（最終濃度：５μｇ／ml）を、反応混合物（最終濃度：３nM；これはキナーゼ反応により加えられたリン酸基と結合する）に加え、これにプロテインＡアクセプタービーズ（最終濃度：５μｇ／ml）が結合する。これらの成分を、２０mM ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．０、２００mM ＮａＣＬ、８０mM ＥＤＴＡ及び０．３％ＢＳＡを含有する緩衝液に溶解する。この反応混合物を暗所中で周囲温度にて１時間インキュベートする。これらのビーズが物理的に接近するとき、可視光が放出され、これを光度計５２０〜６２０nmで測定する。
【０２５０】
評価：
本発明の化合物の阻害活性を決定するため、１μMの固定阻害剤濃度でキナーゼ活性が阻害されるパーセンテージを決定するために計算を行う。最大活性は、阻害されていないキナーゼにより決定する。最小活性又は非特異的バックグランド活性は、キナーゼを含まない反応混合物を用いて決定する。本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、例えば、＞５０％の、好ましくは＞９０％の阻害値を示す。
【０２５１】
表２は、「最終化合物の調製例」の節に詳述されている本発明の化合物により介在される−本明細書に前述のように−酵素ｐ３８ ＭＡＰキナーゼの阻害レベルの概略である。
【０２５２】
溶解度の決定：
活性物質の固体０．７５mgを含有している適切なウェルディッシュ中に、マッキルベイン（Mcllvaine）緩衝液（ｐＨ７．４）を加えることにより、飽和溶液を調製する。そのウェルを２時間振盪し、次に適切なフィルター膜（典型的には孔径０．４５μmのポリテトラフルオロエチレン）を通して濾過する。濾液の最初の数滴を捨てることによりフィルター吸収を防ぐ。溶解した活性物質の量をＵＶ分光法により決定する。
【０２５３】
ｃｙｐ２Ｃ９活性の決定：
試験化合物による［Ｏ−メチル−１４Ｃ］−ナプロキセンのチトクロムＰ４５０ ２Ｃ９−イソ酵素触媒Ｏ−脱メチル化の阻害を、ヒト組換えチトクロムＰ４５０ ２Ｃ９を用いて３７℃で測定する。
【０２５４】
アッセイは、９６−ウェルプレートを用いてロボットシステムで実施する。最終インキュベーション容量は、２００μL［トリス緩衝液（０．１M）、塩化マグネシウム（５mM）、組換えタンパク質（４０pmol／ml）、１４Ｃ−標識化ナプロキセン（８０μM）及び４種類の濃度（５０μM、１０μM、２μM及び０．４μM）のうちの１種の試験化合物（各回につき二連）］である。短時間のプレインキュベーションの後、反応を、コファクター（ＮＡＤＰＨ、１mM）の添加により開始させ、そして１５分後、１０％トリクロロ酢酸水溶液５０μLの添加により停止させる。インキュベートの１つのアリコートを、９６−ウェル固体相抽出プレートに移し、抽出する。反応の間に生成する１４Ｃ−ホルムアルデヒドは固体相抽出プレート上に保持されないため、固体相抽出プレートを水で洗浄することにより未代謝基質から分離する。溶出液の１つのアリコートを、液体シンチレーションに適したウェルプレートに移す。これらのインキュベーション中の１４Ｃ−ホルムアルデヒドの生成の速度を、試験化合物を全く含有しない対照と比較する。
【０２５５】
ＩＣ５０を、下記式を使用して最小二乗法により決定する：
％対照活性＝（１００％対照活性／（１＋（Ｉ／ＩＣ５０）Ｓ））−Ｂ
［式中：
Ｉ＝阻害濃度
Ｓ＝ピッチ
Ｂ＝バックグラウンド活性］
【０２５６】
最低濃度の試験化合物でさえも反応物の阻害が＞５０％の場合、ＩＣ５０は、＜０．４μMであると考えられる。
【０２５７】
表２．  酵素ｐ３８ ＭＡＰキナーゼに対する、阻害剤濃度１μMでの本発明の一般式（Ｉ）の化合物の阻害効果
【０２５８】
【表２】
0005592886.tif 000105
【０２５９】
適応
ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ活性を阻害する能力に関して、本発明の一般式（Ｉ）の化合物及び対応するその薬学的に許容されうる塩は、ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ活性の阻害により影響される全てのそれらの状態又は病気を治療及び／又は予防的処置するために理論的に適している。本発明の化合物は、例えば、ｐ３８ ＭＡＰ−キナーゼにより仲介される異常なサイトカインレベルを改善するために、特にサイトカインＩＬ−１、ＩＬ−４、ＩＬ−８及びＴＮＦ−αの過剰産生を調節するために適している。したがって、本発明の化合物は、疾患の、特に呼吸器の病気、胃腸疾患又は病気、炎症性疾患（特に気道、関節、皮膚、又は眼）、自己免疫疾患、骨の破壊性障害、増殖障害、血管形成障害、神経変性疾患、感染症及びウイルス性疾患、ならびに末梢又は中枢神経系の疾患の予防又は治療のために使用することができる。
【０２６０】
例えば、急性気管支炎、アレルギー性気管支炎もしくは慢性気管支炎、慢性閉塞性気管支炎（ＣＯＰＤ）、咳、肺気腫症、アレルギー性もしくは非アレルギー鼻炎又は副鼻腔炎、慢性鼻炎または副鼻腔炎、喘息、肺胞炎、農夫の疾患（Farmer's disease）、反応性亢進気道、伝染性気管支炎もしくは肺炎、小児喘息、気管支拡張症、肺線維症、ＡＲＤＳ（急性成人呼吸促迫症候群）、気管支浮腫、肺浮腫、気管支炎，肺炎もしくは間質性肺炎（毒ガスの吸引、吸入などの様々な原因に起因する）、又は気管支炎、肺炎もしくは間質性肺炎（心不全、照射、化学療法、嚢胞性線維症及びα１抗トリプシン欠損症が原因）などの粘液産生の増加、炎症及び／又は気道の閉塞性疾患を伴う気道及び肺の疾患の予防及び治療に、当然、選好的言及がされる。
【０２６１】
また特記されるべきは、消化管の炎症性疾患、例えば、胆嚢炎における急性もしくは慢性炎症性変化、クローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性偽ポリープ、若年性ポリープ、深在性嚢胞性大腸炎、腸管嚢腫様気腫症、胆管及び胆嚢の疾患（例えば胆石及び集塊（conglomerates））、関節リウマチなどの関節の炎症性疾患、又は皮膚（例えば乾癬）及び眼の炎症性疾患などの処置である。
【０２６２】
例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、急性及び慢性多発性硬化症、急性及び慢性疼痛ならびに脳の損傷（脳卒中、低酸素症又は頭蓋大脳外傷に起因する）などの末梢もしくは中枢神経系の疾患の予防及び治療にも、当然、選好的言及がされる。
【０２６３】
その生理学的に許容しうる塩を含む本発明の化合物は、呼吸器の病気、特にＣＯＰＤ及び喘息の予防又は治療に最も特に適している。
【０２６４】
組み合わせ
本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、その生物学的特性により、単独で又は本発明の式（Ｉ）の他の活性化合物と一緒に使用することができる。場合により、式（Ｉ）の化合物はまた、１つ以上の他の薬理学的活性物質と組み合わせて使用することができる。呼吸器の病気の処置のために、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、単独で、或いは、例えば、セクレトリティクス/secretolytics（例えば、アンブロキソール、Ｎ−アセチルシステイン、ＥＧＦＲ−阻害剤）、気管支拡張剤（例えば、チオトロピウム又はイプラトロピウム又はフェノテロール、サルメテロール、サルブタモール）、及び／又は抗炎症薬［例えば、テオフィリン又はグルココルチコイド（例えば、プレドニゾロン、プレドニゾン、ブチキソコルトプロピオネート、ベクロメタゾン ブデソニド、フルチカゾン、モメタゾン、シクレソニド、デキサメタゾン、ベタメタゾンなど）、ロイコトリエン受容体阻害剤又はロイコトリエン生合成阻害剤、抗ヒスタミン剤、ＰＤＥ４阻害剤（例えば、エンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ（シロミラスト）、トフィミラスト、プマフェントリン、リリミラスト、アロフィリン、アチゾラムなど）］などの他の呼吸器治療薬と一緒に使用することができる。更に、これらの化合物はまた、非ステロイド系抗炎症物質（「ＮＳＡＩＤ」；例えば、イブプロフェン、セレコキシブ及びロフェコキシブなど）、ドパミンアゴニスト、スタチン、抗ウイルス活性物質、例えばアバカビル、ＰＩ３−キナーゼ阻害剤、ＭＲＰ４−阻害剤、ＰＡＦ−アンタゴニスト及び抗増殖剤（例えば、メトトレキセート/methotrexats、レフルノミド、ＦＫ５０６（タクロリムス、プログラフ））と組み合わせてもよい。１つ以上の上述の化合物を含有する組み合わせは、一緒に又は連続的に、同時投与、遂次投与又は個別投与のために使用することができる。これらの化合物は、単独で又は他の活性物質と組み合わせて、静脈内、皮下、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、吸入、経皮又は経口経路により投与することができ、一方、エアロゾル製剤は、特に吸入に適している。
【０２６５】
消化管領域の疾患の処置のために、本発明の一般式（Ｉ）の化合物はまた、単独で、或いは走化性又は分泌に効果を及ぼす物質と組み合わせて投与することができる。これらの組み合わせを、同時に又は遂次的に投与することができる。
【０２６６】
更に本発明の化合物は、腫瘍治療において他の抗腫瘍治療薬と組み合わせて、例えば、トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド）、有糸分裂阻害剤（例えば、ビンブラスチン）、核酸と相互作用する化合物（例えば、シスプラチン、シクロホスファミド、アドリアマイシン）、ホルモンアンタゴニスト（例えば、タモキシフェン）、代謝プロセスの阻害剤（例えば、５−ＦＵ等）、サイトカイン（例えば、インターフェロン）、抗体、等と組み合わせて使用することができる。これらの組み合わせを、同時に又は遂次的に投与することができる。
【０２６７】
製剤
治療又は予防のために相当する活性を達成するために必要な用量は、通常、投与される化合物、患者、疾病又は症状の性質及び重篤度、ならびに投与の方法及び頻度に依存し、そして患者の担当医師が決定すべきことである。便宜上、用量は、吸入により０．０１〜１００mg／kg、好ましくは０．０１〜１０mg／kg、そして経口経路により０．０１〜１００mg／kg，好ましくは０．０１〜１０mg／kg、各場合において１日に１〜４回で投与することができる。この目的のために、本発明により調製される式（Ｉ）の化合物は、場合により他の活性物質と組み合わせて、１つ以上の不活性な従来の担体、保存剤及び／又は希釈剤と、例えば、グルコース、アラビノース、乳糖、サッカロース、マルトース、デキストラン、トウモロコシデンプン、乳糖、スクロース、微晶質セルロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム、水、水／エタノール、水／グリセロール、水／ソルビトール、水／ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪物質（例えば、硬質脂肪又はその適切な混合物）、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、安息香酸ナトリウム、界面活性物質（例えば、大豆レクチン、オレイン酸、ポリソルベート又はポリビニルピロリドン）と一緒に処方して、素錠又はコーティング錠、カプセル剤、粉剤、液剤、懸濁剤、坐剤、乳剤、吸入可能な粉剤又はエアロゾルなどの従来のガレヌス製剤を製造することができる。噴射剤含有の吸入エアロゾルを生産するために、噴射剤ガス、例えば、ｎ−プロパン、ｎ−ブタン、イソブタン、ハロゲン化炭化水素（例えば、メタン、エタン［例えば、１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＴＧ１３４ａ）］、プロパン［例えば、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン（ＴＧ２２７）］、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンなどのフッ素化誘導体）又は噴射剤ガスの混合物が使用される。
【０２６８】
上述の組み合わせパートナーの用量は、便宜的には通常推奨される最低用量の１／５から通常推奨される用量の１／１である。
【０２６９】
したがって別の態様において、本発明は、組み合わせパートナーとして記載されている少なくとも１つの活性物質と組合せた、本発明の化合物又はかかる化合物の生理学的に許容しうる塩の、酵素ｐ３８ ＭＡＰキナーゼの阻害により影響を受けうる疾患又は症状の治療又は予防のために適切な医薬の製造のための使用に関する。好ましくは、これは、呼吸器疾患、特に上述の疾患又は症状のうちの一つ、最も特には、ＣＯＰＤ又は喘息を意味する。
【０２７０】
本発明の化合物、又はその生理学的に許容しうる塩の、別の活性物質と組み合わせての使用は、同時に又は時間差で（しかしとりわけ時間的に接近して）行うことができる。２つの活性物質が同時に使用されるならば、それらは患者に一緒に与えられる；一方、２つの活性物質が時間差で投与されるならば、それらは患者に、１２時間以内、しかし特に６時間以内の間に連続的に与えられる。
【０２７１】
したがって、本発明は更に、本発明の化合物又はかかる化合物の生理学的に許容しうる塩、及び組み合わせパートナーとして本明細書に上述の少なくとも１つの活性物質を、場合により１つ以上の不活性担体、保存剤及び／又は希釈剤と一緒に含む、医薬に関する。
【０２７２】
本発明の化合物、又はその生理学的に許容しうる塩、及びこれと併用される更なる活性物質は、例えば、錠剤、カプセル剤、吸入可能粉剤又はエアロゾルなどの１つの製剤中に一緒に、或いは例えば、いわゆるキット・オブ・パーツ（kit-of-parts）として２つの同一又は異なる製剤中に別々に、存在してもよい。
【０２７３】
調製方法
本発明の化合物は、原則として既知の合成方法を使用して得ることができる。好ましくは、本化合物は、以下により詳細に説明される本発明の調製方法を使用して得ることができる。
【０２７４】
一般式（Ｉ）の化合物は、スキーム１（ここで、Ａｒ、ｍ、Ｔ、Ｒ２、ｐ、及びＲ１は、本明細書に先に定義のとおりであり、Ａは、窒素を意味し、Ｒ１３は、Ｂｒ又はＩを意味し、そして水素、メチル又はエチルを意味する）に概説されているように本発明の方法ａ）に従い、一般式（Ｖ）の化合物から出発して調製することができる。
【０２７５】
【化１０３】
0005592886.tif 000106
【０２７６】
一般式（Ｖ）［式中、Ｒ１３は、Ｂｒを意味し、そしてＲ１２は、エチルを意味する］の化合物は、J. Org. Chem. 2007, 72, 2978-2987に記載されている。一般式（Ｖ）の化合物は、例えば、ヨードメタン、ブロモメタン、硫酸ジメチル又は炭酸ジメチルのようなメチル化剤と反応させることにより、一般式（ＶＩ）の化合物に変換することができる。反応は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム−tert−ブトキシド、ナトリウム−tert−ブトキシド、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、炭酸カリウム又は炭酸セシウムのような塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチル−ピロリドンのような溶媒中にて、−３０℃〜１５０℃の間、しかし好ましくは０℃〜１００℃の間の温度で実施する。一般式（Ｖ）［式中、Ｒ１２は、水素を意味する］の化合物をこの反応で使用する場合、一般式（ＶＩ）［式中、Ｒ１２は、メチルを意味する］の化合物が生成する。一般式（ＶＩ）［式中、Ｒ１２は、メチル又はエチルを意味する］の化合物を、一般式（ＶＩ）［式中、Ｒ１２は、水素を意味する］の化合物に変換する。この反応は、水溶液（例えば、水、メタノール／水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水又は１，４−ジオキサン／水、しかし好ましくはメタノール／水）中にて、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸のような酸の存在下で、又は水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、しかし好ましくは水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属塩基の存在下で加水分解的に、或いは、例えばヨードトリメチルシランの存在下で非プロトン的に、０〜１２０℃の間の温度で、好ましくは１０〜１００℃の間の温度で実施する。
【０２７７】
次に一般式（ＶＩ）［式中、Ｒ１２は、水素を意味する］の化合物を、一般式（ＶＩＩ）の化合物に変換する。例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのような不活性溶媒中にて、−９０℃〜０℃の間、しかし好ましくは−７８℃〜−２０℃の間の温度で、ｎ−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム又は塩化イソプロピルマグネシウム／塩化リチウム錯体との反応によるハロゲン−金属交換において、場合により、水素化ナトリウム又は水素化カリウムのような塩基の−５０℃〜５０℃の間の温度での事前添加の後で、まず最初に有機金属種が生成される。次にこれを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−ホルミルピペリジン又はＮ−ホルミルピロリジンのような求電子試薬と、−７８℃〜−２０℃の間の温度で反応させて、一般式（ＶＩＩ）の化合物を生成する。
【０２７８】
次に一般式（ＶＩＩ）のカルボン酸を、アニリンと反応させて、一般式（ＶＩＩＩ）のアニリドを生成する。このために、カルボン酸は、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−へキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−へキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウム−へキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリピロリジノホスホニウム−へキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）又はｎ−プロピルホスホン酸無水物の添加によりインサイチューで活性化され、そして例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドン又はジメチルスルホキシド、しかし好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリドンのような双極性非プロトン性溶媒中にて、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチル−アミンのような塩基の存在下で、場合により４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのようなの触媒の存在下で、−２０℃〜８０℃の間、しかし好ましくは０℃〜５０℃の間の温度で、アニリンと反応させる。
【０２７９】
代替的には、カルボン酸を最初に酸塩化物に変換する。このために、カルボン酸を、場合により、トルエン、ベンゼン又はジクロロメタンのような溶媒中にて、０℃〜１２０℃の間の温度で、塩化チオニル、オキシ塩化リン又は塩化オキサリルと反応させる。このようにして得られた酸塩化物は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中にて、−３０℃〜１５０℃の間、しかし好ましくは０℃〜８０℃の間の温度で、場合により、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチル−アミンのような塩基の存在下で、場合により、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのような触媒の存在下で、アニリンと反応させる。
【０２８０】
更に、カルボン酸を酸イミダゾリドに変換してもよい。このために、カルボン酸を、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのような溶媒中にて、２０℃〜１００℃の間の温度で、カルボニルジイミダゾールと反応させる。このようにして得られた酸イミダゾリドは、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、しかし好ましくはテトラヒドロフランのような溶媒中にて、−３０℃〜１５０℃の間、しかし好ましくは０℃〜８０℃の間の温度で、場合により、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチル−アミンのような塩基の存在下で、場合により４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのような触媒の存在下で、アニリンと反応させる。
【０２８１】
一般式（ＶＩＩＩ）のアルデヒドを、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下で、及び例えば、酢酸又はトリフルオロ酢酸のような酸の存在下で、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、メタノール又はエタノールのような溶媒中にて、０℃〜６０℃の間の温度で、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジンと反応させて、一般式（ＩＸ）の化合物を生成する。
【０２８２】
一般式（ＩＸ）の化合物のtert−ブチルオキシカルボニル基は、トリフルオロ酢酸又は塩酸のような酸での処理により、或いはヨードトリメチルシランでの処理により、場合により塩化メチレン、１，４−ジオキサン、メタノール又はジエチルエーテルのような溶媒を使用することにより、開裂される。
【０２８３】
このようにして得られた一般式（Ｘ）のアミンを、次にアシル化して、一般式（Ｉ）の化合物を生成する。アシル基は、一般式（Ｘ）の化合物を、例えば、酸塩化物又は酸無水物のようなアシル化試薬と反応させることにより導入することができる。反応は、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチル−アミンのような塩基の存在下で、及びジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中にて、−３０℃〜１２０℃の間、しかし好ましくは０℃〜８０℃の間の温度で実施することができる。
【０２８４】
代替的には、反応は、酸を用いるアシル化により実施してもよい。このために、酸は、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−へキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−へキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウム−へキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリピロリジノホスホニウム−へキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）又はｎ−プロピルホスホン酸無水物の添加によりインサイチューで活性化し、そして例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドン又はジメチルスルホキシド、しかし好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリドンのような双極性非プロトン性溶媒中にて、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチル−アミンのような塩基の存在下で、場合により４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのような触媒の存在下で、−２０℃〜８０℃の間、しかし好ましくは０℃〜５０℃の間の温度で、一般式（Ｘ）の化合物と反応させる。
【０２８５】
アミノカルボニル基を、場合により、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチル−アミンのような塩基の存在下で、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中にて、−３０℃〜１５０℃の間、しかし好ましくは０℃〜１００℃の間の温度で、イソシアナート反応させることにより導入することができる。
【０２８６】
代替的には、アミノカルボニル基を、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのような溶媒中にて、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチル−アミン、しかし好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチル−アミンのような塩基の存在下で、一般式（Ｘ）の化合物をホスゲン、ジホスゲン又はトリホスゲンと反応させることにより、そして続いて−２０℃〜１００℃の間、しかし好ましくは０℃〜５０℃の間の温度でアミンを用いて処理することにより得る。
【０２８７】
一般式（ＶＩＩ）［式中、Ｒ２は、水素を意味する］の化合物を、スキーム２に概説されているように本発明の方法ｂ）を使用して、１Ｈ−インドール−７−カルボアルデヒド（ＸＩ）から出発して調製することができる。
【０２８８】
【化１０４】
0005592886.tif 000107
【０２８９】
ここで、１Ｈ−インドール−７−カルボアルデヒド（ＸＩ）を、インドール窒素でメチル化して、化合物（ＸＩＩ）を得る。この反応は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム−tert−ブトキシド、ナトリウム−tert−ブトキシド、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、炭酸カリウム又は炭酸セシウムのようなの塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチル−ピロリドンのような溶媒中にて、−３０℃〜５０℃の間、しかし好ましくは０℃〜１００℃の間の温度で、例えば、ヨードメタン、ブロモメタン、硫酸ジメチル又は炭酸ジメチルのようなメチル化剤を用いて実施する。
【０２９０】
次にアルデヒド基を、アルコールに還元する。これを実行するために、化合物（ＸＩＩ）を、メタノール、エタノール、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン又はジクロロメタンのような溶媒中にて、−７８℃〜８０℃の間、しかし好ましくは−４０℃〜５０℃の間の温度で、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム又は水素化ジイソブチルアルミニウムのような還元剤と反応させて、化合物（ＸＩＩＩ）を得る。
【０２９１】
カルボン酸基を導入するために、化合物（ＸＩＩＩ）は、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン又は１，２−ジメトキシエタンのような不活性溶媒中にて、−５０℃〜８０℃の間、しかし好ましくは−２０℃〜４０℃の間の温度で、例えば、ｎ−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム又は２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−イル−塩化マグネシウム／塩化リチウム錯体のような過剰量の強塩基を用いて２位において金属化し、そして次に二酸化炭素と反応させて、カルボン酸（ＸＩＶ）を得る。
【０２９２】
（ＸＩＶ）のアルコール基を、酸化してアルデヒド（ＶＩＩ）とする。この変換は、デス・マーチン・ペルヨージナン（Dess-Martin-Periodinane）（J. Chem. Soc. 1983, 48, 4156）を用いて、スワーン（Swern）酸化（J. Org. Chem. 1976, 41, 957）により、レイ（Ley）酸化（Synthesis 1994, 639）により、又はＴＥＭＰＯ触媒酸化（Tetrahedron Lett. 1992, 5029）により実施することができる。
【０２９３】
このようにして得られた化合物（ＶＩＩ）を、次にスキーム１に示された方法ａ）により反応させて、一般式（Ｉ）［式中、Ｒ２は、水素を意味し、そしてＡは、窒素を意味する］の最終化合物を生成することができる。
【０２９４】
一般式（ＶＩＩＩ）の化合物はまた、スキーム３［ここで、Ａｒ、Ｒ２及びｐは、本明細書上記で定義されたとおりであり、そしてＲ１４は、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、Ｂｒ又はＩを意味する］に示されている本発明の方法ｃ）により、一般式（ＸＶ）の化合物から出発して調製することができる。
【０２９５】
【化１０５】
0005592886.tif 000108
【０２９６】
一般式（ＸＶ）の化合物は、触媒量の酢酸パラジウム（II）触媒量の、例えば、１，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−プロパン又は１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセンのようなリガンド、及びトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチル−アミンのような塩基の存在下で、一酸化炭素及びメタノールとの反応によりメチルエステル（ＸＶＩ）に変換する。
【０２９７】
これらのメチルエステルは、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのような不活性溶媒中にて、−３０℃〜８０℃の間の温度で、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム又は水素化ホウ素リチウム、しかし好ましくは水素化アルミニウムリチウムのような還元剤との反応により、一般式（ＸＶＩＩ）のアルコールに変換する。
【０２９８】
次に一般式（ＸＶＩＩ）の化合物の一般式（ＶＩＩＩ）のアルデヒドへの酸化は、デス・マーチン・ペルヨージナン（J. Chem. Soc. 1983, 48, 4156）を用いて、スワーン酸化（J. Org. Chem. 1976, 41, 957）により、レイ酸化（Synthesis 1994, 639）により、又はＴＥＭＰＯ触媒酸化（Tetrahedron Lett. 1992, 5029）により実施することができる。
【０２９９】
このようにして調製した一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を、次にスキーム１に示されている方法ａ）に従って反応させて、一般式（Ｉ）の最終化合物を生成することができる。
【０３００】
一般式（ＸＶ）の化合物を、スキーム４［ここで、Ａｒ、Ｒ２及びｐは、本明細書上記で定義したとおりであり、Ｒ１４は、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３を意味し、そしてＲ１５は、水素又はメチルを表す］に示されている本発明の方法ｄ）に従い、一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から出発して調製することができる。
【０３０１】
【化１０６】
0005592886.tif 000109
【０３０２】
このために、一般式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム−tert−ブトキシド、ナトリウム−tert−ブトキシド、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチル−アミン、炭酸カリウム又は炭酸セシウムのような塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−ピロリドン又はジメチルスルホキシドのような溶媒中にて、−５０℃〜１２０℃の間、しかし好ましくは−２０℃〜８０℃の間の温度で、塩化ベンジル又は臭化ベンジルと反応させることにより、一般式（ＸＩＸ）の化合物へ変換する。
【０３０３】
一般式（ＸＶＩＩＩ）［式中、Ｒ１５は、水素を意味する］の化合物を使用すれば、一般式（ＸＩＸ）［式中、Ｒ１５は、水素を意味する］の化合物が得られる。これらは、一般式（ＸＩＸ）［式中、Ｒ１５は、メチルを意味する］の化合物に変換することができる。この目的のために、反応は、例えば、ヨードメタン、ブロモメタン、硫酸ジメチル又は炭酸ジメチルのようなメチル化剤を用いて実施する。反応は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム−tert−ブトキシド、ナトリウム−tert−ブトキシド、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、炭酸カリウム又は炭酸セシウムのような塩基の存在下、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチル−ピロリドンのような溶媒中にて、−３０℃〜１５０℃の間、しかし好ましくは０℃〜１００℃の間の温度で実施される。
【０３０４】
次に一般式（ＸＩＸ）の化合物のベンジルエステル基を開裂する。この反応は、水溶液（例えば、水、メタノール／水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水又は１，４−ジオキサン／水、しかし好ましくはメタノール／水）中にて、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸のような酸の存在下で、又は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、しかし好ましくは水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属塩基の存在下で加水分解的に、或いは、例えばヨードトリメチルシランの存在下で非プロトン性的に、０〜１２０℃の間、好ましくは１０〜１００℃の間の温度で実施する。
【０３０５】
このようにして得られた一般式（ＸＸ）のカルボン酸は、次にアニリンと反応させて、一般式（ＸＸＩ）のアニリドを生成する。このために、カルボン酸は、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−へキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−へキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウム−へキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリピロリジノホスホニウム−へキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）又はｎ−プロピルホスホン酸無水物の添加によりインサイチューで活性化され、そして例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドン又はジメチルスルホキシド、しかし好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリドンのような双極性非プロトン性溶媒中にて、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチル−アミンのような塩基の存在下で、場合により、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのような触媒の存在下で、−２０℃〜８０℃の間、しかし好ましくは０℃〜５０℃の間の温度でアニリンと反応させる。
【０３０６】
代替的には、カルボン酸を最初に酸塩化物に変換する。このために、カルボン酸を、場合により、トルエン、ベンゼン又はジクロロメタンのような溶媒中にて、０℃〜１２０℃の間の温度で、塩化チオニル、オキシ塩化リン又は塩化オキサリルと反応させる。このようにして得られた酸塩化物は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中にて、−３０℃〜１５０℃の間、しかし好ましくは０℃〜８０℃の間の温度で、場合により、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチル−アミンのような塩基の存在下で、場合により、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのような触媒の存在下で、アニリンと反応させる。
【０３０７】
更に、カルボン酸を酸イミダゾリドに変換することができる。このために、カルボン酸を、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのような溶媒中にて、２０℃〜１００℃の間の温度で、カルボニルジイミダゾールと反応させる。このようにして得られた酸イミダゾリドは、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、しかし好ましくはテトラヒドロフランのような溶媒中にて、−３０℃〜１５０℃の間、しかし好ましくは０℃〜８０℃の間の温度で、場合により、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチル−アミンのような塩基の存在下で、場合により、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのような触媒の存在下で、アニリンと反応させる。
【０３０８】
一般式（ＸＸＩ）の化合物のベンジル基を、パラジウム担持炭又は水酸化パラジウム担持炭のような触媒の存在下で、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル又は氷酢酸のような適切な溶媒中にて、場合により、塩酸のような酸を添加し、０〜１００℃の間、しかし好ましくは２０〜６０℃の間の温度で、及び１〜７bar、しかし好ましくは１〜３barの水素圧下で、例えば水素を用いる水素化分解により有利に開裂させて、一般式（ＸＸＩＩ）のフェノールを得る。式（ＸＸＩＩ）［式中、Ａｒは、５−tert−ブチル−３−メタンスルホニル−２−メトキシ−フェニルを意味し、そしてＲ２は、水素を意味する］のフェノールは、米国特許第２００４０１８６１１４号に記載されている。
【０３０９】
次にこのようにして得られた一般式（ＸＸＩＩ）のフェノールは、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム−tert−ブトキシド、ナトリウム−tert−ブトキシド、リチウム−ビス−（トリメチルシリル）−アミド、ナトリウム−ビス−（トリメチルシリル）−アミド、カリウム−ビス−（トリメチルシリル）−アミド、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチル−アミン、ピリジン、２，６−ルチジン、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、炭酸カリウム又は炭酸セシウム、しかし好ましくはトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチル−アミンのような塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−ピロリドン又はジメチルスルホキシドのような溶媒中にて、−５０℃〜１２０℃の間、しかし好ましくは−２０℃〜８０℃の間の温度で、Ｎ−フェニル−トリフルオロメタンスルホンイミド又はトリフルオロメタンスルホン酸無水物との反応により、一般式（ＸＶ）のトリフラートに変換する。
【０３１０】
このようにして調製した一般式（ＸＶ）の化合物を、次にスキーム３に概説されている方法ｃ）に従って反応させて、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を生成することができ、次にこれをスキーム１に示されている方法ａ）に従って、一般式（Ｉ）の最終化合物に変換することができる。
【０３１１】
一般式（ＸＶ）の化合物を、スキーム５［ここで、Ａｒ、Ｒ２及びｐは、本明細書上記で定義されているとおりであり、Ｒ１４は、Ｂｒ又はＩを意味し、そしてＲ１５は、水素又はメチルを意味する］に示されている本発明の方法ｅ）に従い、一般式（ＸＸＩＩＩ）の化合物から出発して調製することができる。
【０３１２】
【化１０７】
0005592886.tif 000110
【０３１３】
一般式（ＸＸＩＩＩ）［式中、Ｒ１５は、水素を意味する］の化合物を、一般式（ＸＸＩＩＩ）［式中、Ｒ１５は、メチルを意味する］の化合物に変換することができる。このために、それらは、例えば、ヨードメタン、ブロモメタン、硫酸ジメチル又は炭酸ジメチルのようなメチル化剤と反応させる。反応は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、カリウム−tert−ブトキシド、ナトリウム−tert−ブトキシド、１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、炭酸カリウム又は炭酸セシウムのような塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチル−ピロリドンのような水溶液中にて、−３０℃〜１５０℃の間、しかし好ましくは０℃〜１００℃の間の温度で実施する。得られたメチルエステルを、次に再び開裂する。この反応は、水溶液（例えば、水、メタノール／水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水又は１，４−ジオキサン／水、しかし好ましくはメタノール／水）中にて、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸のような酸の存在下で、又は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム、しかし好ましくは水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属塩基の存在下で加水分解的に、或いは、例えばヨードトリメチルシランの存在下で非プロトン的に、０〜１２０℃の間、好ましくは１０〜１００℃の間の温度で実施することができる。
【０３１４】
次に一般式（ＸＸＩＩＩ）［Ｒ１５は、メチルを意味する］のカルボン酸を、アニリンと反応させて、一般式（ＸＶ）のアニリドを生成する。このために、カルボン酸は、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−へキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−へキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウム−へキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリピロリジノホスホニウム−へキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）又はｎ−プロピルホスホン酸無水物の添加によりインサイチューで活性化され、そして例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドン又はジメチルスルホキシド、しかし好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリドンのような双極性非プロトン性溶媒中にて、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチル−アミンのような塩基の存在下で、場合により、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのような触媒の存在下で、−２０℃〜８０℃の間、しかし好ましくは０℃〜５０℃の間の温度で、アニリンと反応させる。
【０３１５】
代替的には、カルボン酸を最初に酸塩化物に変換する。このために、カルボン酸を、場合により、トルエン、ベンゼン又はジクロロメタンのような溶媒中にて、０℃〜１２０℃の間の温度で、塩化チオニル、オキシ塩化リン又は塩化オキサリルと反応させる。このようにして得られた酸塩化物は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中にて、−３０℃〜１５０℃の間、しかし好ましくは０℃〜８０℃の間の温度で、場合により、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチル−アミンのような塩基の存在下で、場合により、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのような触媒の存在下で、アニリンと反応させる。
【０３１６】
更に、カルボン酸を酸イミダゾリドに変換することができる。このために、カルボン酸を、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのような溶媒中にて、２０℃〜１００℃の間の温度で、カルボニルジイミダゾールと反応させる。このようにして得られた酸イミダゾリドを、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、しかし好ましくはテトラヒドロフランのような溶媒中にて、−３０℃〜１５０℃の間、しかし好ましくは０℃〜８０℃の間の温度で、場合により、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチル−アミンのような塩基存在下で、場合により、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのような触媒の存在下で、アニリンと反応させる。
【０３１７】
次にこのようにして調製した一般式（ＸＶ）の化合物を、スキーム３に示されている方法ｃ）に従って反応させ、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物を生成することができ、次にこれをスキーム１に示された方法ａ）に従って一般式（Ｉ）の最終化合物に変換することができる。
【０３１８】
一般式（ＩＸ）の化合物を、スキーム６［ここで、Ａｒ、Ｒ２及びｐは、本明細書上記で定義されたとおりであり、ｍは、１又は２を意味し、そしてＲ１４は、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、Ｂｒ又はＩを意味する］に示されている本発明の方法ｆ）に従い、一般式（ＸＶ）の化合物から出発して調製することができる。
【０３１９】
【化１０８】
0005592886.tif 000111
【０３２０】
このために、一般式（ＸＶ）の化合物を、酢酸パラジウム（II）の存在下で、及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（ＸＰｈｏｓ）、トリシクロヘキシルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン、１，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−プロパン又は１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン、しかし好ましくは２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（ＸＰｈｏｓ）のようなリガンドの存在下で、及び炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチル−アミン、しかし好ましくは炭酸セシウムのような塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、シクロペンチル−メチル−エーテル、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、しかし好ましくはテトラヒドロフラン又はシクロペンチル−メチル−エーテルのような溶媒中にて、場合により水を添加し、５０℃〜１５０℃の間、しかし好ましくは７０℃〜１２０℃の間の温度で、（（４−（tert−ブトキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル）−メチル）−トリフルオロホウ酸カリウム（調製について： Org. Lett. 2007, 9, 1597-1600を参照のこと）又は（（４−（tert−ブトキシカルボニル）−ホモピペラジン−１−イル）−メチル）−トリフルオロホウ酸と反応させて、一般式（ＩＸ）（Org. Lett. 2007, 9, 1597-1600も参照のこと）の化合物を得る。
【０３２１】
このようにして調製した一般式（ＩＸ）の化合物を、次にスキーム１に示されている方法ａ）に従って反応させて、一般式（Ｉ）の最終化合物を生成することができる。
【０３２２】
一般式（Ｉ）の化合物はまた、スキーム７［ここで、Ａｒ、Ｔ、Ｒ２、ｐ、ｍ及びＲ１は、本明細書上記で定義されているとおりであり、Ａは、−Ｃ（Ｈ）＜を意味し、Ｒ１４は、−ＯＳ（Ｏ）２ＣＦ３、Ｂｒ又はＩを意味する］に概説されている本発明の方法ｇ）に従い、一般式（ＸＶ）の化合物から出発して調製することができる。
【０３２３】
【化１０９】
0005592886.tif 000112
【０３２４】
このために、一般式（ＸＶ）の化合物を、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−パラジウム（II）ジクロリド−ジクロロメタン錯体、ビス−トリ−tert−ブチルホスフィン−パラジウム（０）、ビス−トリ−シクロヘキシルホスフィン−パラジウム（０）、［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］パラジウム（II）ジクロリド又は［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］パラジウム（II）ジクロリド、しかし好ましくは［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−パラジウム（II）ジクロリド−ジクロロメタン錯体のような触媒の存在下で、及び例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチル−アミン、しかし好ましくは炭酸カリウムのような塩基の存在下で、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中にて、場合により水を添加して、３０℃〜１５０℃の間、しかし好ましくは５０℃〜１２０℃の間の温度で、４−（９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イルメチル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（還流温度でテトラヒドロフラン中での４−メチレン−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルと９−ボラ−ビシクロ［３．３．１］ノナンとの反応から得た）又は４−（９−ボラ−ビシクロ［３．３．１］ノナ−９−イルメチル）−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチル（還流温度でテトラヒドロフラン中での４−メチレン−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルと９−ボラ−ビシクロ［３．３．１］ノナンとの反応から得た）と反応させて、一般式（ＩＸ）の化合物を得る。
【０３２５】
一般式（ＩＸ）の化合物のtert−ブチルオキシカルボニル基を、トリフルオロ酢酸もしくは塩酸のようなでの酸での処理により、又はヨードトリメチルシランでの処理により、場合により、塩化メチレン、１，４−ジオキサン、メタノール又はジエチルエーテルのような溶媒を使用して、開裂する。
【０３２６】
このようにして得られた一般式（Ｘ）のアミンを、次にアシル化して、一般式（Ｉ）の化合物を生成する。アシル基は、一般式（Ｘ）の化合物と、例えば、酸塩化物又は酸無水物のようなアシル化試薬との反応により導入することができる。反応は、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチル−アミンのような塩基の存在下で、及びジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中にて、−３０℃〜１２０℃の間、しかし好ましくは０℃〜８０℃の間の温度で、実施することができる。
【０３２７】
代替的には、反応は、酸を用いたアシル化により実施することができる。このために、この酸は、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチル−カルボジイミド、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−へキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−へキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス−（ジメチルアミノ）−ホスホニウム−へキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリピロリジノホスホニウム−へキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）又はｎ−プロピルホスホン酸無水物の添加によりインサイチューで活性化され、そして例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドン又はジメチルスルホキシド、しかし好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリドンのような双極性非プロトン性溶媒中にて、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチル−アミンのような塩基の存在下で、場合により、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのような触媒の存在下で、−２０℃〜８０℃の間、しかし好ましくは０℃〜５０℃の間の温度で、一般式（Ｘ）の化合物と反応させる。
【０３２８】
アミノカルボニル基を、場合により、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチル−アミンのような塩基の存在下で、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中にて、−３０℃〜１５０℃の間、しかし好ましくは０℃〜１００℃の間の温度で、イソシアナートと反応させることにより導入することができる。
【０３２９】
代替的には、アミノカルボニル基は、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのような溶媒中にて、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチル−アミン、しかし好ましくはＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチル−アミンのようなの塩基の存在下で、一般式（Ｘ）の化合物とホスゲン、ジホスゲン又はトリホスゲンと反応させることにより、そしてそれに続いて、−２０℃〜１００℃の間、しかし好ましくは０℃〜５０℃の間の温度で、アミンでの処理により、得る。
【０３３０】
一般式（Ｉ）の化合物はまた、スキーム８［ここで、Ａｒ、Ａ、Ｒ２、ｐ及びｍは、本明細書上記で定義されているとおりであり、Ｔは、−ＣＨ２−を意味し、そしてＲ１は、場合により置換されている環状アミンを意味する］に示されている本発明の方法ｈ）に従い、一般式（Ｘ）の化合物から出発して調製することができる。
【０３３１】
【化１１０】
0005592886.tif 000113
【０３３２】
このために、一般式（Ｘ）の化合物を、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのような溶媒中にて、例えばトリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチル−アミンのような塩基の存在下で、場合により、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンのような触媒の存在下で、−２０℃〜８０℃の間、しかし好ましくは０℃〜５０℃の間の温度で、クロロ酢酸クロリドと反応させて、一般式（ＸＸＩＶ）の化合物を生成する。次にこれらを、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、しかし好ましくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような溶媒中にて、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチル−アミン、しかし好ましくは炭酸カリウムのような塩基の存在下で、−３０℃〜１００℃の間、しかし好ましくは０℃〜８０℃の間の温度で、適切な環状アミンと反応させて、一般式（Ｉ）の化合物を生成する。
【０３３３】
本明細書中に前記の反応において、カルボキシ、カルボニル、ヒドロキシ、アミノ又はアルキルアミノ基のような存在する任意の反応性基は、反応の間、反応後に再び開裂される従来の保護基により保護することができる。
【０３３４】
例えば、カルボキシ基の保護基は、メチル、エチル、tert−ブチル又はベンジル基であることができる。
【０３３５】
例えば、ケトン又はアルデヒドのカルボニル基の保護基は、例えば、メタノール、グリコール又はプロパン−１，３−ジオールから誘導されたケタール又はアセタールであることができる。
【０３３６】
例えば、脂肪族ヒドロキシ基の保護基は、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、トリイソプロピルシリル、アセチル、ピバロイル、ベンゾイル、メチル、アリル、ベンジル、４−メトキシベンジル、トリチル、メトキシメチル、エトキシメチル、２−トリメチルシリルエトキシメチル又はテトラヒドロピラニル基であることができる。
【０３３７】
フェノールＯＨ基の適切な保護基は、脂肪族ヒドロキシ基について既に記述した保護基に加えて、メチルスルホニル、トシル及びトリフルオロメチルスルホニルである。
【０３３８】
アミノ又はアルキルアミノ基の適切な保護基には、例えば、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、４−メトキシベンジル又は２，４−ジメトキシベンジル基が挙げられる。
【０３３９】
カルボキシメチル又はカルボキシエチル単位は、例えば、水溶液（例えば、水、メタノール／水、イソプロパノール／水、酢酸／水、テトラヒドロフラン／水又は１，４−ジオキサン／水、しかし好ましくはメタノール／水）中にて、トリフルオロ酢酸、塩酸もしくは硫酸のような酸の存在下で、又は水酸化リチウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、しかし好ましくは水酸化ナトリウムのようなアルカリ金属塩基の存在下で加水分解的に、或いは、例えばヨードトリメチルシランの存在下で非プロトン的に、０〜１２０℃の間の温度、好ましくは１０〜１００℃の間の温度で開裂することができる。
【０３４０】
ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基を、パラジウム担持炭、水酸化パラジウム又は酸化白金のような触媒の存在下で、メタノール、エタノール、酢酸エチル又は氷酢酸のような適切な溶媒中にて、場合により、塩酸のような酸を添加し、０〜１００℃の間、しかし好ましくは２０〜６０℃の間の温度で、及び１〜７bar、好ましくは１〜３barの水素圧下で、例えば水素を用いる水素化分解により有利に開裂させる。例えばアニソール、チオアニソール又はペンタメチルベンゼンのような捕捉剤（mopping up）の存在下で、ヨウ化トリメチルシリル、三塩化ホウ素又は三フッ化ホウ素を使用しても、その置換誘導体を含むベンジルエーテルを開裂することができる。例えば、４−メトキシベンジルのような電子を多く含むベンジル基の開裂はまた、好ましくはアルコール性溶液又は水溶液中にて、１０〜１２０℃の間の温度で、例えば、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（ＤＤＱ）又は硝酸アンモニウムセリウム（ＣＡＮ）を用いて酸化的に実施することができる。２，４−ジメトキシベンジル基は、例えばアニソールのような捕捉剤の存在下で、好ましくはトリフルオロ酢酸中にて開裂する。
【０３４１】
tert−ブチル又はtert−ブチルオキシカルボニル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸もしくは塩酸のような酸での処理によるか、又はヨードトリメチルシランでの処理により、場合により、塩化メチレン、１，４−ジオキサン、メタノールもしくはジエチルエーテルのような溶媒を使用して、開裂する。
【０３４２】
使用される任意のアセタール又はケタール保護基は、好ましくは、例えば、水、イソプロパノール／水、テトラヒドロフラン／水又は１，４−ジオキサン／水のような水溶液中にて、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、塩酸又は硫酸のような酸の存在下にて、０〜１２０℃の間、好ましくは１０〜１００℃の間の温度で開裂する。
【０３４３】
第三級アミンのメチル基は、クロロギ酸１−クロロエチルでの処理により開裂することができる。ＨＢｒ又はＢＢｒ３は、メチルエーテルを開裂するのに特に適している。
【０３４４】
更に、得られた一般式（Ｉ）の化合物、又は一般式（Ｉ）の化合物の合成からの中間生成物は、既に本明細書に前述のように、その鏡像異性体及び／又はジアステレオマーに分割することができる。しがって、例えば、cis／trans混合物は、そのcis及びtrans異性体に分割することができ、そして少なくとも１個の立体中心を有する化合物は、その鏡像異性体に分割することができる。
【０３４５】
したがって、例えば、得られたcis／trans混合物は、クロマトグラフィーによりそのcis及びtrans異性体に分割することができ、ラセミ化合物として生じた一般式（Ｉ）の化合物、又は一般式（Ｉ）の化合物の合成からの中間生成物は、それ自体公知の方法（N. L.  Allinger  and E. L. Eliel in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971を参照）により、それらの光学対掌体に分離することができ、そして少なくとも２個の不斉炭素原子を有する一般式（Ｉ）の化合物、又は一般式（Ｉ）の化合物の合成からの中間生成物は、それ自体公知の方法を使用して、例えばクロマトグラフィー及び／又は分別結晶化により、物理化学的差異に基づいて、それらのジアステレオマーに分割することができ、そしてこれらの化合物がラセミ形態で得られる場合、続いてそれらを上述された鏡像異性体に分割することができる。
【０３４６】
鏡像異性体は、好ましくは、キラル相のカラムクロマトグラフィーによるか、又は光学的に活性な溶媒からの再結晶化によるか、又は例えばエステルもしくはアミドのような塩もしくは誘導体を形成する光学的に活性な物質をラセミ化合物と反応させ、そしてこのようにして得られた塩もしくは誘導体のジアステレオマー混合物を、例えばそれらの溶解性の差違に基づいて分離することにより分離されるが、一方、遊離対掌体は、適切な試薬の作用により純粋なジアステレオマー塩又は誘導体から遊離されうる。光学的に活性な物質の例には、その光学的に活性な酸及び活性化誘導体又は光学的に活性なアルコールが含まれる。慣用的に使用される光学的に活性な酸は、例えば、Ｄ−及びＬ−型の酒石酸もしくはジベンゾイル酒石酸、ジ−ｏ−ｐ−トリル酒石酸、マレイン酸、マンデル酸、カンファースルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸である。光学的に活性なアルコールは、例えば、（＋）又は（−）−メントールであることができ、そしてアミドの光学的に活性なアシル基は、例えば、（＋）又は（−）−メンチルオキシカルボニルであることができる。
【０３４７】
なお更に、得られた一般式（Ｉ）の化合物、又は一般式（Ｉ）の化合物の合成からの中間生成物は、その塩に、特に医薬的使用のために無機又は有機酸とのその生理学的に許容しうる塩に、変換することができる。この目的のために使用することができる酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
【０３４８】
更に、得られた一般式（Ｉ）の新たな化合物、又は一般式（Ｉ）の化合物の合成からの中間生成物は、それらがカルボキシ基を含有している場合、所望であれば、無機又は有機塩基とのその塩に、特に医薬的使用のためにその生理学的に許容しうる塩に、変換することができる。この目的のために使用することができる適切な塩基には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルギニン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン及びトリエタノールアミンが挙げられる。
【０３４９】
出発物質として使用される一般式（Ｖ）、（ＸＩ）、（ＸＶＩＩＩ）及び（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、ある程度文献から公知であり、又は文献から公知の方法により及び実施例に記載されている方法と同様にして、場合により保護基の更なる導入を行って調製することができる。
【０３５０】
実験部
ＨＰＬＣ方法：
方法１：  カラム：Merck Cromolith Speed ROD、RP18e、５０×４．６mm；１．５ml／分；ＵＶ検出：２３０nm／２５４nm；溶離剤Ａ：水（０．１％ギ酸）、溶離剤Ｂ：アセトニトリル（０．１％ギ酸）
勾配：        時間（分）        ％溶離剤Ｂ
０．００            １０
４．５０            ９０
５．００            ９０
５．５０            １０
【０３５１】
方法２：  カラム：Agilent Zorbax Bonus RP、５０×２．１mm、３．５μm；１．２ml／分；ＵＶ検出：２３０nm／２５４nm；溶離剤Ａ：水（０．１％ギ酸）、溶離剤Ｂ：アセトニトリル（０．１％ギ酸）
勾配：        時間（分）        ％溶離剤Ｂ
０．００            １０
４．５０            ９９
５．００            ９９
５．５０            １０ 
【０３５２】
方法３：  分取ＨＰＬＣ
カラム：XBridge Prep C18、２２５ｇ 分離材料、３００×５０mm、５μm；１２０ml／分；ＵＶ検出：２３０nm／２５４nm、溶離剤Ａ：水（０．４５％濃アンモニア）、溶離剤Ｂ：アセトニトリル
勾配：        時間（分）        ％溶離剤Ｂ        流速
０．００            １０          ６０ml／分
２．００            １０          ６０ml／分
３．００            １０        １２０ml／分
３．５０            １０        １２０ml／分
２２．００          １００        １２０ml／分
２５．５０          １００        １２０ml／分
２６．５０            １０        １２０ml／分
３０．００            １０        １２０ml／分
【０３５３】
方法４：  分取  ＨＰＬＣ
カラム：Waters Symmetrie C18、１５０×５０mm、７μm；１２０ml／分；質量制御分画（ＭＳ： Thermo Finnigan Surveyor ＭＳＱ）；溶離剤Ａ：水（０．１４％ギ酸）、溶離剤Ｂ：アセトニトリル
勾配：        時間（分）        ％溶離剤Ｂ        流速
０．００            １０        １２０ml／分
２．００            １０        １２０ml／分
９．００            ９５        １２０ml／分
１１．５０            ９５        １２０ml／分
１２．００              ５        １２０ml／分
１４．００              ５        １２０ml／分
【０３５４】
方法５：  カラム：Waters Xbridge C18、５０×４．６mm、３．５μm；１．５ml／分；ＵＶ検出：DAD ２１０〜５００nm；溶離剤Ａ：水（０．０３２％アンモニア）、溶離剤Ｂ：アセトニトリル
勾配：        時間（分）        ％溶離剤Ｂ
０．００                ０
２．００            １００
３．００            １００
【０３５５】
方法６：  カラム：Waters Xbridge C18、３０×４．６mm、２．５μm；１．２ml／分；ＵＶ検出：DAD １９０〜４００nm；溶離剤Ａ：水（０．１％アンモニア）、溶離剤Ｂ：アセトニトリル
勾配：        時間（分）        ％溶離剤Ｂ
０．００              ５
０．１５              ５
４．００            ９０
４．２０            ９０
４．３０              ５
５．００              ５
【０３５６】
方法７：  分取ＨＰＬＣ
カラム：Microsorb 100 C18、２２５ｇ 分離材料、２５０×４１．４mm、８μm；１２０ml／分；ＵＶ検出：２３０nm／２５４nm、溶離剤Ａ：水（０．１４％トリフルオロ酢酸）、溶離剤Ｂ：アセトニトリル
勾配：直線勾配（３０分間以内、１０％溶離剤Ｂ〜１００％溶離剤Ｂ）
【０３５７】
出発化合物の調製例
実施例Ｉ
１−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボアルデヒド
【０３５８】
【化１１１】
0005592886.tif 000114
【０３５９】
１Ｈ−インドール−７−カルボアルデヒド２０ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１６０mlに溶解し、カリウム−tert−ブトキシド１５．５ｇとバッチ式にアルゴン下で混ぜ合わせた。添加が終了した後、混合物を撹拌しながら２０分間放置し、次にヨウ化メチル８．７mlを滴下した。次に混合物を撹拌しながら周囲温度で１２時間放置し、次に水と酢酸エチルで分液した。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を水から抽出した。このようにして得られた固体を、吸引濾過し、減圧下で乾燥させた。
収量：２０ｇ（理論値の９１％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１６０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６０】
実施例ＩＩ
（１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−メタノール
【０３６１】
【化１１２】
0005592886.tif 000115
【０３６２】
１−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボアルデヒド１０．８ｇを、エタノール１５０mlに溶解し、０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム１．３ｇとバッチ式に混ぜ合わせた。添加が終了した後、冷却浴を取り外し、混合物を周囲温度で更に２時間撹拌した。次に１M 水酸化ナトリウム溶液６８mlを加え、混合物を１０分間撹拌し、次にエタノールの大部分を減圧下で除去した。残留物を水と酢酸エチルで分液し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次に溶媒を減圧下で除去し、残留物を減圧下で乾燥させた。
収量：１０．５mg（理論値の９６％）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．６７分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１６２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６３】
実施例ＩＩＩ
７−ヒドロキシメチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０３６４】
【化１１３】
0005592886.tif 000116
【０３６５】
アルゴン下、ジエチルエーテル８０ml中の（１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イル）−メタノール４ｇの溶液を、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６M 溶液７６mlに０℃で滴下し、その間温度が３５℃を超えないようにした。次に混合物を周囲温度で更に１２時間撹拌し、このようにして得られた溶液を、ジエチルエーテル１００ml中の粉砕したドライアイス３０ｇに注いだ。全てのドライアイスが溶解するまで混合物を撹拌し、次に水４０mlの添加により反応を停止させた。相を分離し、有機相を水２０mlで２回抽出した。合わせた水相を吸引濾過し、濾液を濃塩酸でｐＨ２に調整した。沈殿した固体を吸引濾過し、減圧下で乾燥させた。
収量：１．９３mg（理論値の４７％）
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝２０４［Ｍ−Ｈ］−
【０３６６】
実施例ＩＶ
７−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸；Ｎ−メチル−モルホリン塩
【０３６７】
【化１１４】
0005592886.tif 000117
【０３６８】
７−ヒドロキシメチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸１．９ｇ、Ｎ−メチル−モルホリン−Ｎ−オキシド１．６３ｇ及びモレキュラーシーブ（３Å）４００mgを、ジクロロメタン１０mlに溶解し、テトラ−ｎ−プロピル−アンモニウム−ペルテン酸２６０mgと混ぜ合わせた。混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、残留物を、ジクロロメタン／メタノール（９５：１〜８０：２０）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。
収量：１．４５ｇ（理論値の５１％）
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝２．７５分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２０４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３６９】
下記化合物を実施例ＩＶと同様にして得た：
（１）  ７−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０３７０】
【化１１５】
0005592886.tif 000118
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７１】
実施例Ｖ
７−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０３７２】
【化１１６】
0005592886.tif 000119
【０３７３】
７−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（Ｎ−メチル−モルホリン塩）１．４５ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８mlに溶解し、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−へキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）２．７２ｇ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（ＤＩＥＡ）２．４５ml及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）３２４mgと混ぜ合わせた。混合物を撹拌しながら周囲温度で１５分間放置し、次にＮ−（３−アミノ−５−tert−ブチル−２−メトキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド塩酸塩１．４７ｇを加えた。反応物を５０℃に１２時間加熱し、次に水と酢酸エチルで分液した。有機相を、１N 塩酸、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去した後、残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチル（７０：３０〜２０：８０）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。
収量：１．４３ｇ（理論値の６６％）
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝３．３７分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７４】
実施例ＶＩ
４−［２−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【０３７５】
【化１１７】
0005592886.tif 000120
【０３７６】
７−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド１．１ｇを、１，２−ジクロロエタン５０mlに溶解し、氷酢酸２．６３ml及び１，２−ジクロロエタン２０ml中のピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル４．４８ｇの溶液と混ぜ合わせた。混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム２．０４ｇをバッチ式に加えた。次に混合物を撹拌しながら４時間放置し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加により反応を停止させた。十分な量の酢酸エチルを加え、相を分離した。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチル（８０：２０〜２０：８０）を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。
収量：１．１３ｇ（理論値の７５％）
Ｒｆ値：０．３０（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル ６：４）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６２８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７７】
下記化合物を実施例ＶＩと同様にして得た：
（１）  ４−［２−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルメチル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸tert−ブチル
【０３７８】
【化１１８】
0005592886.tif 000121
Ｒｆ値：０．５０（シリカゲル、シクロヘキサン／酢酸エチル １：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６４２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３７９】
（２）  １−［２−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸tert−ブチル
【０３８０】
【化１１９】
0005592886.tif 000122
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝３．２２分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６２７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８１】
（３）  （Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０３８２】
【化１２０】
0005592886.tif 000123
【０３８３】
７−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸及び（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノンを、反応パートナーとして使用した。反応が終了した後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を少量のジクロロメタン／メタノール ８０：２０に取った。溶液を短いシリカゲル層に加え、減圧により真空吸引フラスコの中に吸引させた。次にジクロロメタン／メタノール／水 １：１：０．１を、数回の少量バッチに分けて加え、再び溶液を減圧により真空吸引フラスコの中に吸引させた。生成物を含有している画分を合わせ、減圧下で濃縮した。
ＨＰＬＣ（方法６）：保持時間＝１．９９分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３８５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８４】
実施例ＶＩＩ
１−メチル−７−ピペラジン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０３８５】
【化１２１】
0005592886.tif 000124
【０３８６】
４−［２−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル１．１３ｇを、イソプロパノール中のＨＣｌの５M 溶液２０mlに溶解し、周囲温度で１２時間撹拌した。次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で混合物をｐＨ９に調整し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。
収量：９５５mg（理論値の１０１％）
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝１．８８分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３８７】
実施例ＶＩＩＩ
３−｛４−［２−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【０３８８】
【化１２２】
0005592886.tif 000125
【０３８９】
１−（tert−ブトキシカルボニル）−アゼチジン−３−カルボン酸１５３mgを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３mlに溶解し、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）２４４mg及びＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（ＤＩＥＡ）２４５μLと混ぜ合わせた。混合物を撹拌しながら２０分間放置し、次に１−メチル−７−ピペラジン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド１５０mgを加え、混合物を１２時間撹拌した。次にそれを水と酢酸エチルで分液し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次に溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチル ７０：３０〜０：１００を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。
収量：２４３mg（理論値の９０％）
Ｒｆ値：０．８０（シリカゲル、酢酸エチル）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝７１１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９０】
下記化合物を実施例ＶＩＩＩと同様にして得た：
（１）  （Ｓ）−３−｛４−［２−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【０３９１】
【化１２３】
0005592886.tif 000126
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝３．４０分
【０３９２】
（２）  （Ｓ）−３−｛４−［２−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルメチル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【０３９３】
【化１２４】
0005592886.tif 000127
Ｒｆ値：０．７０（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／（メタノール中のアンモニア（飽和））９５：５：０．１）
【０３９４】
（３）  （Ｒ）−３−｛４−［２−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルメチル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボニル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【０３９５】
【化１２５】
0005592886.tif 000128
Ｒｆ値：０．７３（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／（メタノール中のアンモニア（飽和））９５：５：０．１）
【０３９６】
実施例ＩＸ
１−メチル−アゼチジン−３−カルボン酸
【０３９７】
【化１２６】
0005592886.tif 000129
【０３９８】
アゼチジン−３−カルボン酸２００mgを、メタノール１０mlに溶解し、ホルムアルデヒドの３７％水溶液１６５μL及び１０％パラジウム担持炭２０mgと混ぜ合わせ、水素の取り込みが終了するまで４barで水素化した。次に触媒を吸引濾過により除去し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をメタノール及びトルエンに取り、溶媒を再び減圧下で除去した。
収量：２１４mg（理論値の９４％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１１６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３９９】
下記化合物を実施例ＩＸと同様にして得た：
（１）  （Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸
【０４００】
【化１２７】
0005592886.tif 000130
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１３０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０１】
（２）  １−メチル−アゼチジン−２−カルボン酸
【０４０２】
【化１２８】
0005592886.tif 000131
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１１６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０３】
（３）  （２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸
【０４０４】
【化１２９】
0005592886.tif 000132
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１４６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０５】
（４）  （２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸塩酸塩
【０４０６】
【化１３０】
0005592886.tif 000133
【０４０７】
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１６０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４０８】
（５）  （２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸
【０４０９】
【化１３１】
0005592886.tif 000134
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１４６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１０】
（６）  （２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸
【０４１１】
【化１３２】
0005592886.tif 000135
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１４６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１２】
（７）  （２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸
【０４１３】
【化１３３】
0005592886.tif 000136
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１４６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４１４】
実施例Ｘ
１−メチル−７−ピペリジン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０４１５】
【化１３４】
0005592886.tif 000137
【０４１６】
４−［２−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル１．６ｇを、ジクロロメタン１０mlに溶解し、トリフルオロ酢酸１．３４mlと混ぜ合わせ、周囲温度で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をメタノールに溶かし、１N 水酸化ナトリウム溶液でｐＨ１２に調整した。混合物を１時間撹拌し、メタノールを減圧下で除去し、残留物を水とジクロロメタンで分液する。次に水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。
収量：１．６ｇ（理論値の１１９％）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．８３分
【０４１７】
実施例ＸＩ
４−［２−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【０４１８】
【化１３５】
0005592886.tif 000138
【０４１９】
４−メチレン−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル６２０mgとテトラヒドロフラン中の９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンの０．５M 溶液６．３mlの混合物を、アルゴン下、８０℃に１時間加熱した。このようにして調製した溶液を、アルゴン下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２ml及び水１．２ml中の２−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルトリフルオロ−メタンスルホナート１．８ｇ、炭酸カリウム３．５ｇ、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−フェロセン］ジクロロパラジウム（II）とジクロロメタンとの錯体（１：１）２５３mgの混合物に加えた。混合物を６０℃に３時間加熱し、溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチルに取り、不溶性成分を濾別した。濾液を水で２回、及び飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチル ８０：２０〜２０：８０を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。
収量：１．６ｇ（理論値の８２％）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝５．１５分
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝６２５［Ｍ−Ｈ］−
【０４２０】
下記化合物を実施例ＸＩと同様にして得た：
（１）  ４−［２−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルメチル］−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチル
【０４２１】
【化１３６】
0005592886.tif 000139
【０４２２】
２−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルトリフルオロ−メタンスルホナートの代わりに７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミドを使用し、そして４−メチレン−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの代わりに４−メチレン−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチルを使用した。
Ｒｆ値：０．４０（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール ９８：２）
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝６３９［Ｍ−Ｈ］−
【０４２３】
（２）  ４−［２−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【０４２４】
【化１３７】
0005592886.tif 000140
【０４２５】
２−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルトリフルオロ−メタンスルホナートの代わりに７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミドを使用した。
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝５．１４分
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝６２５［Ｍ−Ｈ］−
【０４２６】
実施例ＸＩＩ
２−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル−カルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルトリフルオロ−メタンスルホナート
【０４２７】
【化１３８】
0005592886.tif 000141
【０４２８】
アルゴン下、７−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド１．７５ｇ（調製については、米国特許第２００４０１８６１１４号を参照のこと）を、テトラヒドロフラン３０mlに溶解し、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド１．８２ｇ、トリエチルアミン１．４mlと順次混ぜ合わせ、７０℃に１２時間加熱した。次にＮ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド７００mg及びトリエチルアミン５５０μLを更に加え、混合物を７０℃に１２時間更に加熱した。次に溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチル ８０：２０〜４０：６０を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。
収量：２ｇ（理論値の８８％）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝４．９０分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５７８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４２９】
実施例ＸＩＩＩ
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（ピロリジン−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０４３０】
【化１３９】
0005592886.tif 000142
【０４３１】
（Ｓ）−３−｛４−［２−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル２２０mgを、ジクロロメタン５mlに溶解し、トリフルオロ酢酸２３１μLと混ぜ合わせ、周囲温度で１２時間撹拌した。次に溶媒を減圧下で除去し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンで分液し、３０分間激しく撹拌した。相を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。次に溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／（メタノール−濃アンモニア ９：１）９０：１０〜８０：２０）に付した。
収量：１０４mg（理論値の５５％）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．３６分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６２５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３２】
下記化合物を実施例ＸＩＩＩと同様にして得た：
（１）  ７−アゼパン−４−イルメチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０４３３】
【化１４０】
0005592886.tif 000143
【０４３４】
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の代わりに飽和炭酸ナトリウム溶液を使用した。
Ｒｆ値：０．２０（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／（メタノール中のアンモニア（飽和））９０：１０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３５】
（２）  ７−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０４３６】
【化１４１】
0005592886.tif 000144
【０４３７】
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の代わりに飽和炭酸ナトリウム溶液を使用した。
Ｒｆ値：０．１０（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／（メタノール中のアンモニア（飽和））９５：５：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４３８】
（３）  （Ｓ）−１−メチル−７−［４−（ピロリジン−３−カルボニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０４３９】
【化１４２】
0005592886.tif 000145
【０４４０】
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の代わりに飽和炭酸ナトリウム溶液を使用した。
Ｒｆ値：０．１０（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／（メタノール中のアンモニア（飽和））９５：５：０．１）
【０４４１】
（４）  （Ｒ）−１−メチル−７−［４−（ピロリジン−３−カルボニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０４４２】
【化１４３】
0005592886.tif 000146
【０４４３】
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の代わりに飽和炭酸ナトリウム溶液を使用した。
Ｒｆ値：０．１０（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／（メタノール中のアンモニア（飽和））９５：５：０．１）
【０４４４】
実施例ＸＩＶ
（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−２−カルボン酸塩酸塩
【０４４５】
【化１４４】
0005592886.tif 000147
【０４４６】
（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル８．７２ｇを、テトラヒドロフラン６０mlに溶解し、６M 塩酸水溶液６０mlを滴下しながら混ぜ合わせ、周囲温度で４時間撹拌した。次に溶媒を減圧下で除去し、残留物をアセトニトリル１００mlに２回溶かし、アセトニトリルは、各回ごとに減圧下で再び除去した。
収量：６．９１ｇ（理論値の１０７％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１４６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４４７】
実施例ＸＶ
（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル
【０４４８】
【化１４５】
0005592886.tif 000148
【０４４９】
（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−tert−ブチル１３．７２ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０mlに溶解し、０℃に冷却し、パラフィン油中５０％分散の水素化ナトリウム７．１２ｇとバッチ式に混ぜ合わせた。混合物を周囲温度で２０分間撹拌し、次にヨウ化メチル１４．７７mlをそこに加えた。次に混合物を撹拌しながら１８時間放置し、更なるヨウ化メチル１．４７mlを滴下し、混合物を更に６時間撹拌した。次にそれを水で希釈し、水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去した。残留物をメタノール６００mlに溶解し、４M 水酸化ナトリウム水溶液７４mlと混ぜ合わせ、周囲温度で３日間撹拌した。減圧下でメタノールの除去後、残留物を水で希釈し、飽和硫酸水素カリウム水溶液で酸性化した。それを酢酸エチルで３回抽出し、次に合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に溶媒を減圧下で除去した。次に混合物をメタノール５００mlにもう一度溶かし、４M 水酸化ナトリウム水溶液７４mlと混ぜ合わせ、１２時間撹拌した。更なる４M 水酸化ナトリウム水溶液７４mlを加え、混合物を５０℃に５時間加熱した。メタノール約２００mlを減圧下で除去し、混合物を更に１２時間撹拌した。次に残留メタノールを減圧下で除去し、残留物を水で希釈し、ジエチルエーテルで１回洗浄した。水相を飽和硫酸水素カリウム水溶液で酸性化し、酢酸エチルで４回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を分取ＨＰＬＣ（方法４；注入１回につき５００mg）により精製した。
収量：７．９７ｇ（理論値の５５％）
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝２４４［Ｍ−Ｈ］−
【０４５０】
実施例ＸＶＩ
４−［２−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【０４５１】
【化１４６】
0005592886.tif 000149
【０４５２】
７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド８．９９ｇ及び（（４−（tert−ブトキシカルボニル）−ピペラジン−１−イル）−メチル）−トリフルオロホウ酸カリウム（調製については、Org. Lett. 2007, 9, 1597-1600を参照のこと）５．９５ｇを、テトラヒドロフラン１５０ml及び水１５mlに溶解し、炭酸セシウム１７．３ｇと混ぜ合わせ、得られた溶液にアルゴンを１０分間、管を通して入れた。次に酢酸パラジウム（II）１２０mg及び２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（ＸＰｈｏｓ）１．２３ｇを加え、混合物を８０℃に１２時間に加熱した。次にそれを水と酢酸エチルで分液し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を更にそのまま反応させた。
収量：１３．５ｇ（理論値の９７％）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝３．４４分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６２８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５３】
下記化合物を実施例ＸＶＩと同様にして得た：
（１）  ４−［２−（５−イソブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【０４５４】
【化１４７】
0005592886.tif 000150
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝３．５５分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６２８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５５】
実施例ＸＶＩＩ
７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０４５６】
【化１４８】
0005592886.tif 000151
【０４５７】
アルゴン下、７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸６．１５ｇを、テトラヒドロフラン６０mlに溶解し、トリエチルアミン１６．８及び酢酸エチル中のｎ−プロピルホスホン酸無水物の５０％溶液１９mlと混ぜ合わせ、０℃で４５分間撹拌した。次にＮ−（３−アミノ−５−tert−ブチル−２−メトキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド６．５９ｇをバッチ式に加えた。混合物を、周囲温度になるまで放置し、更に２．５時間撹拌した。次に溶媒を減圧下で除去し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルで分液した。沈殿物が沈殿し、これを濾別し、乾燥させた（固体１；６．２９ｇ）。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をエタノールから抽出した。沈殿物を濾別し、少量のエタノールで洗浄し、乾燥させた（固体２；２．７ｇ）。
収量：８．９９ｇ（理論値の７３％）（固体１＋２）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝４．８０分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５０８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４５８】
下記化合物を実施例ＸＶＩＩと同様にして得た：
（１）  （Ｓ）−４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル
【０４５９】
【化１４９】
0005592886.tif 000152
【０４６０】
ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル及び（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸を反応物質として使用した。水性処理の後、粗生成物を、有機相を濃縮することにより得て、更にそのまま反応させた。
Ｒｆ値：０．５０（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／（メタノール中のアンモニア（飽和））９０：１０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６１】
（２）  ７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−イソブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０４６２】
【化１５０】
0005592886.tif 000153
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝４．９６分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５０８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６３】
実施例ＸＶＩＩＩ
７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０４６４】
【化１５１】
0005592886.tif 000154
【０４６５】
７−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル７．３７ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０mlに溶解し、０℃に冷却し、水素化ナトリウム１．１６ｇ（鉱油中６０％）と混ぜ合わせた。混合物を２０分間撹拌し、次にヨウ化メチル１．７８mlを滴下した。次に混合物を周囲温度に達しさせて、１２時間撹拌した。次にメタノール８０ml及び２N 水酸化ナトリウム溶液２７．５mlを加え、混合物を周囲温度で３時間撹拌した。メタノールを減圧下で除去し、残留物を水と混合し、沈殿物を吸引濾過した。濾液を酢酸エチルで２回洗浄し、水相を十分量の２N 塩酸と混ぜ合わせて、ｐＨ２とした。沈殿した固体を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥させた。
収量：４．２６ｇ（理論値の６１％）
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝２５２［Ｍ−Ｈ］−
【０４６６】
実施例ＸＩＸ
７−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチル
【０４６７】
【化１５２】
0005592886.tif 000155
【０４６８】
２−ブロモフェニルヒドラジン１１．０ｇ及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物５５０mgを、トルエン２００mlに溶解し、ピルビン酸エチル６．７４mlと混ぜ合わせ、水分離器を使用して２時間還流した。混合物を４０℃に放冷し、溶液（これは、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物４４．７５ｇをトルエン３００mlに溶解し、水分離器を使用して２時間還流させて得た）と混ぜ合わせた。次に混合物を水分離器を使用して１２時間還流した。周囲温度に冷ました後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶かし、水及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物を活性炭と混ぜ合わせ、１５分間撹拌し、珪藻土を通して濾過した。活性炭の添加、撹拌及び濾過のプロセスを更に２回繰り返した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を石油エーテル／ジクロロメタン ７：３に溶かした。シリカゲル３０ｇを加え、混合物を１０分間撹拌し、次に珪藻土を通して吸引濾過した。吸引濾過したシリカゲルを、石油エーテル／ジクロロメタン ７：３で洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。
収量：７．３７ｇ（理論値の４７％）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝３．８２分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２６８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４６９】
実施例ＸＸ
２−ブロモフェニルヒドラジン
【０４７０】
【化１５３】
0005592886.tif 000156
【０４７１】
２−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩１５ｇを、トルエン４００mlに懸濁し、１N 水酸化ナトリウム溶液２４０mlと混ぜ合わせた。混合物を１時間撹拌し、相を分離した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。このようにして得られた粗生成物を、更にそのまま反応させた。
収量：１２．１２ｇ（理論値の９９％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１８７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４７２】
実施例ＸＸＩ
４−（２−｛４−［２−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル
【０４７３】
【化１５４】
0005592886.tif 000157
【０４７４】
４−カルボキシメチル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル１１０mgを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２mlに溶解し、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）１３５mg及びＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（ＤＩＥＡ）２７０μLと混ぜ合わせ、２０分間撹拌した。次に１−メチル−７−ピペラジン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド二塩酸塩２００mgを加え、混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、次に水と酢酸エチルで分液した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／（メタノール／濃アンモニア ９：１）９９：１〜９０：１０）に付した。
収量：１６０mg（理論値の６４％）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．７９分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝７５４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４７５】
実施例ＸＸＩＩ
１−メチル−７−ピペラジン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド二塩酸塩
【０４７６】
【化１５５】
0005592886.tif 000158
【０４７７】
４−［２−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル２．２９ｇを、イソプロパノール中のＨＣｌの５M 溶液２５mlに溶解し、周囲温度で１２時間撹拌した。次に溶媒を減圧下で除去し、残留物をメタノール２０mlに２回溶かし、次にこれを再び減圧下で除去した。
収量：２．０３ｇ（理論値の１０５％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４７８】
実施例ＸＸＩＩＩ
４−メチレン−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチル
【０４７９】
【化１５６】
0005592886.tif 000159
【０４８０】
アルゴン下、臭化メチルトリフェニルホスホニウム１２．５６ｇを、テトラヒドロフラン１００mlに溶解し、−１４℃に冷却し、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム２M 溶液１７．５８mlを４５分間以内に滴下した。混合物を更に１時間撹拌し、次にテトラヒドロフラン２０ml中の４−オキソ−アゼパン−１−カルボン酸tert−ブチル５ｇの溶液を滴下した。次に混合物を周囲温度に加熱し、１２時間撹拌した。次にそれを水とヘキサンで分液し、水相をヘキサンで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を石油エーテル／tert−ブチル−メチル−エーテルを加え撹拌した。固体を吸引濾過し、母液を減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル １００：０、次に９５：５）に付した。
収量：４．２ｇ（理論値の８５％）
Ｒｆ値：０．３５（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル ９５：５）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８１】
実施例ＸＸＩＶ
７−ヒドロキシメチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０４８２】
【化１５７】
0005592886.tif 000160
【０４８３】
アルゴン下、２−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチル１４．７ｇを、テトラヒドロフラン１２０mlに溶解し、０℃に冷却し、テトラヒドロフラン中の水素化リチウムアルミニウムの１M 溶液６０mlを滴下して混ぜ合わせた。混合物を２時間撹拌し、次に反応を、２N 水酸化ナトリウム溶液３０mlの滴下により停止した。次に混合物を３０分間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、珪藻土を通して濾過した。フィルターケーキをテトラヒドロフラン６０mlに溶かし、１０分間撹拌し、再び珪藻土を通して吸引濾過した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をメタノールから抽出した。沈殿した固体を濾別し、乾燥させた。
収量：８．２ｇ（理論値の５９％）
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝４５８［Ｍ−Ｈ］−
【０４８４】
実施例ＸＸＶ
２−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−カルボン酸メチル
【０４８５】
【化１５８】
0005592886.tif 000161
【０４８６】
メタノール２５０ml及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ml中の７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド１８．８ｇの懸濁液に、アルゴンを、１０分間管を通して入れた。次にトリエチルアミン７．２ml及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］−パラジウム（II）ジクロリド−ジクロロメタン錯体２．３ｇを加え、２barに圧縮した一酸化炭素を８０℃で１５時間入れた。次に溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶かし、１N 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をメタノールから抽出した。固体を吸引濾過し、少量のメタノールで洗浄し、乾燥させた。
収量：１４．７ｇ（理論値の８１％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝４８８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４８７】
実施例ＸＸＶＩ
Ｎ−（３−アミノ−５−tert−ブチル−２−メトキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド
【０４８８】
【化１５９】
0005592886.tif 000162
【０４８９】
Ｎ−（３−アミノ−５−tert−ブチル−２−メトキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド塩酸塩（J. Med. Chem. 2007, 50(17), 4016-26）５０ｇを、水２００ml及び酢酸エチル６００mlに懸濁し、十分量の４N 水酸化ナトリウム溶液を激しく撹拌しながら加えて、ｐＨ１１とした。次に相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。このようにして得られた固体を、更にそのまま反応させた。
収量：４４ｇ（理論値の１００％）
【０４９０】
実施例ＸＸＶＩＩ
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（３−アミノ−５−tert−ブチル−２−メトキシ−フェニル）−アミド三塩酸塩
【０４９１】
【化１６０】
0005592886.tif 000163
【０４９２】
［５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−（｛１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−アミノ）−フェニル］−カルバミン酸tert−ブチル１．５９ｇを、ジクロロメタン１５mlに溶解し、イソプロパノール中の塩化水素の５M 溶液１０mlと混ぜ合わせ、周囲温度で３時間撹拌した。次に溶媒を減圧下で除去した。このようにして得られた生成物を更にそのまま反応させた。
収量：１．８０mg（理論値の１１２％）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．３８分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５６１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９３】
下記化合物を実施例ＸＸＶＩＩと同様にして得た：：
（１）  １−メチル−７−ピペラジン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−イソブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０４９４】
【化１６１】
0005592886.tif 000164
【０４９５】
［５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−（｛１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−アミノ）−フェニル］−カルバミン酸tert−ブチルの代わりに、４−［２−（５−イソブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルを使用した。粗生成物を、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液した。水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。このようにして得られた生成物を更にそのまま反応させた。
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．９５分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５２８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９６】
実施例ＸＸＶＩＩＩ
１−［２−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸
【０４９７】
【化１６２】
0005592886.tif 000165
【０４９８】
１−［２−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸tert−ブチル１．３ｇを、ジクロロメタン２０mlに溶解し、１，４−ジオキサン中の塩化水素の４M 溶液１．０４mlと混ぜ合わせ、１２時間撹拌した。更なる、１，４−ジオキサン中の塩化水素の４M 溶液２mlを加え、混合物を更に２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタンに２回溶かし、次にこれを減圧下で除去した。このようにして得られた生成物を更にそのまま反応させた。
収量：１．３６ｇ（理論値の８６％）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．７０分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５７１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０４９９】
実施例ＸＸＩＸ
７−ホルミル−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０５００】
【化１６３】
0005592886.tif 000166
【０５０１】
アルゴン下、７−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸４．１４ｇを、テトラヒドロフラン３６ml及び１，４−ジオキサン５mlに溶解し、−１０℃に冷却し、テトラヒドロフラン中のイソプロピル塩化マグネシウム−塩化リチウム錯体の１．３M 溶液３７．６mlを滴下して混ぜ合わせた。混合物をゆっくりと周囲温度に戻し、１２時間撹拌した。次にそれを−１０℃に冷却し、それをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６．６２mlを滴下して混ぜ合わせた。それを３０分間撹拌し、次に水の添加により反応を終了した。有機溶媒を減圧下で大部分除去し、４N 塩酸の添加により残留物のｐＨ値を２に調整した。沈殿した固体を吸引濾過し、テトラヒドロフランに溶かし、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、このようにして得られた固体を更にそのまま反応させた。
収量：１．９５ｇ（理論値の５９％）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．８０分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２０４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５０２】
実施例ＸＸＸ
（Ｓ）−（１−メチル−ピロリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル−メタノン
【０５０３】
【化１６４】
0005592886.tif 000167
【０５０４】
（Ｓ）−４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジル１３．４３ｇを、メタノール１００mlに溶解し、１０％パラジウム担持炭１．４ｇと混ぜ合わせ、周囲温度、水素圧３barで６時間水素化した。次に触媒を濾別し、溶媒を減圧下で除去した。このようにして得られた生成物を更にそのまま反応させた。
収量：７．９５ｇ（理論値の９９％）
Ｒｆ値：０．２０（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／（メタノール中のアンモニア（飽和））９０：１０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１９８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５０５】
実施例ＸＸＸＩ
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−ホルミル−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０５０６】
【化１６５】
0005592886.tif 000168
【０５０７】
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−アミド２００mgを、ジクロロメタン５mlに溶解し、０℃に冷却し、１，１−ジヒドロ−１，１，１−トリアセトキシ−１，２−ベンゾヨードキソール−３（１Ｈ）−オン（デス−マルチン−ペルヨージナン）１６７mgと混ぜ合わせた。混合物を、周囲温度に加熱しながら、１２時間撹拌した。次にそれをジクロロメタンと１０％炭酸カリウム水溶液で分液した。固体が沈殿し、それを濾別した。液相を分離し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。次に溶媒を減圧下で除去した。このようにして得られた生成物を更にそのまま反応させた。
収量：２２０mg（理論値の１１０％）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．８０分
【０５０８】
実施例ＸＸＸＩＩ
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０５０９】
【化１６６】
0005592886.tif 000169
【０５１０】
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−トリメチルシラニルオキシメチル−フェニル）−アミド１．７３ｇを、ジクロロメタン１５mlに溶解し、イソプロパノール中の塩化水素の５M 溶液５．３４mlと混ぜ合わせ、周囲温度で３０分間撹拌した。混合物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液し、水相をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去し、このようにして得られた生成物を更にそのまま反応させた。．
収量：１．６７ｇ（理論値の１０９％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５７６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１１】
実施例ＸＸＸＩＩＩ
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−トリメチルシラニルオキシメチル−フェニル）−アミド
【０５１２】
【化１６７】
0005592886.tif 000170
【０５１３】
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２ｇを、アセトニトリル２０mlに溶解し、塩化オキサリル１．２ml及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０μLと混ぜ合わせ、２時間撹拌した。次に更なる塩化オキサリル４５０μLを加え、混合物を更に１時間撹拌した。次にそれを減圧下で濃縮し、ジクロロメタンに溶かし、これを再び減圧下で除去した。残留物を、１，２−ジクロロエタン２０mlに取り、トリエチルアミン２．８５ml及び５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−トリメチルシラニルオキシメチル−フェニルアミン１．１７ｇと混ぜ合わせ、周囲温度で２時間撹拌した。次にそれを水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、ジクロロメタン／酢酸エチルで酸化アルミニウムを通して濾過した。
収量：１．７３ｇ（理論値の６４％）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．４３分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６４８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１４】
下記化合物を実施例ＸＸＸＩＩＩと同様にして得た：
（１）  ５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−（｛１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−アミノ）−安息香酸メチル
【０５１５】
【化１６８】
0005592886.tif 000171
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．９０分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６０４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１６】
（２）  （Ｓ）−［５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−（｛１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−アミノ）−フェニル］−カルバミン酸tert−ブチル
【０５１７】
【化１６９】
0005592886.tif 000172
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝３．２０分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６６１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５１８】
（３）  （Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（３−アミノ−２−メトキシ−５−ペンタフルオロエチル−フェニル）−アミド
【０５１９】
【化１７０】
0005592886.tif 000173
【０５２０】
粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／（メタノール／メタノール中のアンモニア（飽和）９：１）９９：１〜９０：１０）に付して、このようにして得られた生成物を分取ＨＰＬＣ（方法３）により精製した。
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．７６分
【０５２１】
（４）  （Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（３−アミノ−２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
【０５２２】
【化１７１】
0005592886.tif 000174
【０５２３】
粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／（メタノール／メタノール中のアンモニア（飽和）９：１）９９：１〜９０：１０）に付して、このようにして得られた生成物を分取ＨＰＬＣ（方法３）により精製した。
ＨＰＬＣ（方法６）：保持時間＝４．００分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５７３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２４】
実施例ＸＸＸＩＶ
５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−（｛１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−アミノ）−安息香酸
【０５２５】
【化１７２】
0005592886.tif 000175
【０５２６】
５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−（｛１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−アミノ）−安息香酸メチル１．２９ｇを、テトラヒドロフラン２５mlに溶解し、４N 水酸化ナトリウム溶液４mlと混ぜ合わせ、４０℃に２時間加熱した。次に混合物を６０℃に１２時間加熱し、次に更なる４N 水酸化ナトリウム溶液２mlを加え、混合物を６０℃に更に１２時間加熱した。次にそれを減圧下で濃縮し、残留物を水に溶かし、４N 塩酸の添加によりｐＨを５に調整した。それをジクロロメタン／イソプロパノール ４：１で５回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、このようにして得られた生成物を更にそのまま反応させた。
収量：１．３ｇ（理論値の１０３％）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．４８分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５９０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５２７】
実施例ＸＸＸＶ
３−アミノ−５−tert−ブチル−２−メトキシ−安息香酸メチル
【０５２８】
【化１７３】
0005592886.tif 000176
【０５２９】
５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロ−安息香酸メチル２．７ｇを、メタノール１２０mlに溶解し、１０％パラジウム担持炭２７０mgと混ぜ合わせ、周囲温度、水素圧４barで１２時間水素化した。次に触媒を濾別し、溶媒を減圧下で除去し、このようにして得られた残留物を更にそのまま反応させた。
収量：２．２４ｇ（理論値の９４％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２３８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３０】
下記化合物を実施例ＸＸＸＶと同様にして得た：
（１）  ３−アミノ−５−tert−ブチル−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド
【０５３１】
【化１７４】
0005592886.tif 000177
Ｒｆ値：０．２０（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル １：１）
【０５３２】
（２）  ５−tert−ブチル−２−メトキシ−１，３−ジアミノ−ベンゼン
【０５３３】
【化１７５】
0005592886.tif 000178
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１９５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３４】
（３）  ５−sec−ブチル−２−メトキシ−１，３−ジアミノ−ベンゼン
【０５３５】
【化１７６】
0005592886.tif 000179
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝１．８１分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１９５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５３６】
（４）  ５−イソプロピル−２−メトキシ−１，３−ジアミノ−ベンゼン
【０５３７】
【化１７７】
0005592886.tif 000180
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝３．８１分
【０５３８】
（５）  ２−メトキシ−５−ペンタフルオロエチル−１，３−ジアミノ−ベンゼン
【０５３９】
【化１７８】
0005592886.tif 000181
【０５４０】
水素化触媒として、１０％パラジウム担持炭の代わりにラネーニッケルを使用した。
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２５７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４１】
（６）  ２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−１，３−ジアミノ−ベンゼン
【０５４２】
【化１７９】
0005592886.tif 000182
【０５４３】
水素化触媒として、１０％パラジウム担持炭の代わりにラネーニッケルを使用した。粗生成物を更にそのまま反応させた。
【０５４４】
（７）  ５−tert−ブチル−３−メタンスルホニル−２−メトキシ−フェニルアミン
【０５４５】
【化１８０】
0005592886.tif 000183
【０５４６】
粗生成物をｎ−ペンタンから抽出した。
Ｒｆ値：０．３０（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル ４：１）
【０５４７】
（８）  ５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルメチル−２−メトキシ−フェニルアミン
【０５４８】
【化１８１】
0005592886.tif 000184
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．８１分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５４９】
（９）  （３−アミノ−５−tert−ブチル−２−メトキシ−フェニル）−メタノール
【０５５０】
【化１８２】
0005592886.tif 000185
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．０６分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２１０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５１】
（１０）  ５−tert−ブチル−３−メタンスルフィニルメチル−２−メトキシ−フェニルアミン
【０５５２】
【化１８３】
0005592886.tif 000186
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．３９分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２５６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５３】
（１１）  ５−tert−ブチル−２−エトキシ−１，３−ジアミノ−ベンゼン
【０５５４】
【化１８４】
0005592886.tif 000187
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝１．９４分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２０９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５５】
（１２）  ５−イソブチル−２−メトキシ−１，３−ジアミノ−ベンゼン
【０５５６】
【化１８５】
0005592886.tif 000188
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝１．９６分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝１９５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５５７】
実施例ＸＸＸＶＩ
５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロ−安息香酸メチル
【０５５８】
【化１８６】
0005592886.tif 000189
【０５５９】
５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロ−安息香酸５．４ｇを、メタノール５０mlに溶解し、０℃に冷却し、塩化チオニル２．３２mlを滴下して混ぜ合わせた。添加が終了した後、混合物を６０℃に１２時間加熱した。次に溶媒を減圧下で除去し、残留物を水と酢酸エチルで分液し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。このようにして得られた残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル（９８：２〜６０：４０）に付した。
収量：２．６９ｇ（理論値の４７％）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝４．３０分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２６８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５６０】
実施例ＸＸＸＶＩＩ
５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロ−安息香酸
【０５６１】
【化１８７】
0005592886.tif 000190
【０５６２】
５−tert−ブチル−２−メトキシ−安息香酸５ｇを、硫酸１５mlに溶解し、０℃に冷却し、硫酸２．６ml中の硝酸２．３mlの溶液を滴下して混ぜ合わせた。混合物を０℃で１．５時間、周囲温度で１時間撹拌した。次にそれを氷水に加えた。沈殿物を濾別し、ジクロロメタンに溶かし、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、このようにして得られた生成物を更にそのまま反応させた。
収量：５．４ｇ（理論値の８９％）
【０５６３】
実施例ＸＸＸＶＩＩＩ
５−tert−ブチル−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ニトロ−ベンズアミド
【０５６４】
【化１８８】
0005592886.tif 000191
【０５６５】
５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロ−安息香酸４４ｇを、テトラヒドロフラン４００mlに溶解し、カルボニルジイミダゾール３１ｇと混ぜ合わせ、５０℃で２時間撹拌した。混合物を周囲温度に冷まし、テトラヒドロフラン中のジメチルアミンの２M 溶液１７３mlと混ぜ合わせ、５０℃で更に１６時間撹拌した。次にそれを酢酸エチルで希釈し、１N 塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、クロロホルムを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。
収量：４０ｇ（理論値の８２％）
Ｒｆ値：０．６０（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル １：１）
【０５６６】
実施例ＸＸＸＩＸ
（３−アミノ−５−tert−ブチル−２−メトキシ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチル
【０５６７】
【化１８９】
0005592886.tif 000192
【０５６８】
５−tert−ブチル−２−メトキシ−１，３−ジアミノ−ベンゼン３．２ｇを、アセトニトリル５０mlに溶解し、ジ−tert−ブチル−ジカルボナート３．７８ｇ及び４−ジメチルアミノ−ピリジン２０mgと混ぜ合わせ、周囲温度で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９５：５〜５０：５０）に付した。
収量：３．８６ｇ（理論値の８０％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２９５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５６９】
実施例ＸＬ
５−tert−ブチル−２−メトキシ−１，３−ジニトロ−ベンゼン
【０５７０】
【化１９０】
0005592886.tif 000193
【０５７１】
４−tert−ブチル−アニソール３ｇを、アセトニトリル１００mlに溶解し、−３０℃に冷却し、ニトロニウム−テトラフルオロボラート６．１ｇとバッチ式に混ぜ合わせた。混合物を１時間以内に−１５℃まで温め、次に−３０℃に再び冷却し、別のニトロニウムテトラフルオロボラート１．０ｇと混ぜ合わせ、３０分間撹拌した。次にそれを飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルで分液し、水相を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をイソプロパノールから抽出した。沈殿した固体を濾別し、減圧下で乾燥させた。
収量：３．７５ｇ（理論値の８１％）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝４．３６分
【０５７２】
下記化合物を実施例ＸＬと同様にして得た：
（１）  ５−sec−ブチル−２−メトキシ−１，３−ジニトロ−ベンゼン
【０５７３】
【化１９１】
0005592886.tif 000194
【０５７４】
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝４．４０分
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２５４［Ｍ］＋
【０５７５】
（２）  ５−イソプロピル−２−メトキシ−１，３−ジニトロ−ベンゼン
【０５７６】
【化１９２】
0005592886.tif 000195
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝４．１７分
【０５７７】
（３）  ２−メトキシ−１，３−ジニトロ−５−ペンタフルオロエチル−ベンゼン
【０５７８】
【化１９３】
0005592886.tif 000196
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝４．２４分
【０５７９】
（４）  ２−メトキシ−１，３−ジニトロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼン
【０５８０】
【化１９４】
0005592886.tif 000197
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝３．７０分
【０５８１】
（５）  ５−tert−ブチル−２−ヒドロキシ−３−ニトロ−ベンズアルデヒド
【０５８２】
【化１９５】
0005592886.tif 000198
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝２２２［Ｍ−Ｈ］−
【０５８３】
（６）  ４−tert−ブチル−２，６−ジニトロ−フェノール
【０５８４】
【化１９６】
0005592886.tif 000199
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝４．０９分
質量スペクトル（ＥＳＩ−）：ｍ／ｚ＝２３９［Ｍ−Ｈ］−
【０５８５】
（７）  ５−イソブチル−２−メトキシ−１，３−ジニトロ−ベンゼン
【０５８６】
【化１９７】
0005592886.tif 000200
【０５８７】
粗生成物を更にそのまま反応させた。
【０５８８】
実施例ＸＬＩ
Ｎ−（３−アミノ−５−sec−ブチル−２−メトキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド
【０５８９】
【化１９８】
0005592886.tif 000201
【０５９０】
５−sec−ブチル−２−メトキシ−１，３−ジアミノ−ベンゼン１．４６ｇを、ジクロロメタン２０mlに溶解し、ピリジン１．２１mlと混ぜ合わせ、０℃に冷却した。塩化メタンスルホン酸６００μLを加え、混合物を周囲温度にまで温め、２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ８０：２０〜２０：８０）に付した。
収量：１．２３ｇ（理論値の６０％）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝３．０２分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５９１】
下記化合物を実施例ＸＬＩと同様にして得た：
（１）  Ｎ−（３−アミノ−５−イソプロピル−２−メトキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド
【０５９２】
【化１９９】
0005592886.tif 000202
【０５９３】
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．６３分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２５９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５９４】
（２）  Ｎ−（３−アミノ−５−tert−ブチル−２−エトキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド
【０５９５】
【化２００】
0005592886.tif 000203
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝３．１６分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５９６】
（３）Ｎ−（３−アミノ−５−イソブチル−２−メトキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド
【０５９７】
【化２０１】
0005592886.tif 000204
【０５９８】
ＨＰＬＣ（方法６）：保持時間＝２．４９分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２７３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０５９９】
実施例ＸＬＩＩ
４−sec−ブチル−アニソール
【０６００】
【化２０２】
0005592886.tif 000205
【０６０１】
４−sec−ブチル−フェノール２ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５mlに溶解し、炭酸カリウム２．２ｇと混ぜ合わせ、３０分間撹拌し、次にヨウ化メチル８３０μLと混ぜ合わせた。混合物を１２時間撹拌し、次に更なる炭酸カリウム６００mg及びヨウ化メチル３００μLを加えた。３時間撹拌した後、混合物を水と酢酸エチルで分液し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。それを硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。このようにして得られた生成物を更にそのまま反応させた。
収量：２．１４ｇ（理論値の９８％）
【０６０２】
下記化合物を実施例ＸＬＩＩと同様にして得た：
（１）  ４−イソプロピル−アニソール
【０６０３】
【化２０３】
0005592886.tif 000206
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝１５０［Ｍ］＋
【０６０４】
（２）  ５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロ−ベンズアルデヒド
【０６０５】
【化２０４】
0005592886.tif 000207
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２３７［Ｍ］＋
【０６０６】
（３）１−tert−ブチル−４−プロポキシ−ベンゼン
【０６０７】
【化２０５】
0005592886.tif 000208
【０６０８】
ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを使用した。
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝４．５８分
質量スペクトル（ＥＩ）：ｍ／ｚ＝２６８［Ｍ］＋
【０６０９】
実施例ＸＬＩＩＩ
４−ペンタフルオロエチル−アニソール
【０６１０】
【化２０６】
0005592886.tif 000209
【０６１１】
アルゴン下、４−ヨード−アニソール１ｇを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７mlに溶解し、ヨウ化銅（Ｉ）１．２ｇ，フッ化カリウム３００mg及びペンタフルオロエチル−トリメチル−シラン１．０ｇと混合した。混合物を８０℃に１２時間加熱し、次に別のペンタフルオロエチル−トリメチル−シラン１．０ｇを加え、混合物を再び８０℃に１２時間加熱した。それを２M アンモニア水溶液で希釈し、１時間激しく撹拌し、固体を濾別した。濾液を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を石油エーテル／酢酸エチル ９：１に溶かした。それを短いシリカゲル層を通して濾過し、石油エーテル／酢酸エチル ９：１で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、このようにして得られた生成物を更にそのまま反応させた。
収量：７３０mg（理論値の７６％）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝４．４２分
【０６１２】
実施例ＸＬＩＶ
５−tert−ブチル−３−メタンスルフィニル−２−メトキシ−フェニルアミン
【０６１３】
【化２０７】
0005592886.tif 000210
【０６１４】
酢酸エチル３００ml中の５−tert−ブチル−１−メタンスルフィニル−２−メトキシ−３−ニトロ−ベンゼン１５．５ｇを、１０％水酸化パラジウム（II）担持炭３．０ｇに加え、混合物を水素圧３barで１６時間水素化した。次に水素化触媒を、珪藻土を通して濾別し、酢酸エチル１００mlで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をｎ−ペンタンから抽出した。
収量：１２．９ｇ（理論値の９４％）
Ｒｆ値：０．３０（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル １：１）
【０６１５】
実施例ＸＬＶ
５−tert−ブチル−１−メタンスルフィニル−２−メトキシ−３−ニトロ−ベンゼン
【０６１６】
【化２０８】
0005592886.tif 000211
【０６１７】
５−tert−ブチル−２−メトキシ−１−メチルスルファニル−３−ニトロ−ベンゼン０．５ｇを、１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロイソプロパノール１５mlに溶解し、過酸化水素の９M 水溶液１．１mlと混ぜ合わせ、周囲温度で５時間撹拌した。次に混合物を０℃に冷却し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈した。混合物を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル ９５：５）に付した。
収量：３５０mg（理論値の６６％）
Ｒｆ値：０．２０（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル ９：１）
【０６１８】
下記化合物を実施例ＸＬＶと同様にして得た：
（１）  ５−tert−ブチル−１−メタンスルフィニルメチル−２−メトキシ−３−ニトロ−ベンゼン
【０６１９】
【化２０９】
0005592886.tif 000212
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝３．２８分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６２０】
実施例ＸＬＶＩ
５−tert−ブチル−２−メトキシ−１−メチルスルファニル−３−ニトロ−ベンゼン
【０６２１】
【化２１０】
0005592886.tif 000213
【０６２２】
５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロ−フェニルアミン２ｇを、アセトニトリル２０mlに溶解し、亜硝酸イソペンチル３．６ml及びジメチルジスルフィド２．４mlと順次混ぜ合わせ、２時間還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル ９０：１０）に付した。
収量：１．５ｇ（理論値の６６％）
Ｒｆ値：０．７０（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル ９：１）
【０６２３】
実施例ＸＬＶＩＩ
５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロ−フェニルアミン
【０６２４】
【化２１１】
0005592886.tif 000214
【０６２５】
５−tert−ブチル−２−メトキシ−１，３−ジニトロ−ベンゼン２ｇを、エタノール２０mlに溶解し、水２ml及び１０％パラジウム担持炭１００mgと混ぜ合わせた。混合物を還流し、４−メチル−１−シクロヘキセン１．９mlを加え、混合物を更に２時間還流した。次に更なる４−メチル−１−シクロヘキセン１．０mlを滴下し、混合物を更に１６時間還流した。次にそれを周囲温度に冷まし、溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルに溶かした。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、このようにして得られた生成物を更にそのまま反応させた。
収量：１．７ｇ（理論値の９６％）
Ｒｆ値：０．２０（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル ９：１）
【０６２６】
実施例ＸＬＶＩＩＩ
５−tert−ブチル−１−メタンスルホニル−２−メトキシ−３−ニトロ−ベンゼン
【０６２７】
【化２１２】
0005592886.tif 000215
【０６２８】
５−tert−ブチル−２−メトキシ−１−メチルスルファニル−３−ニトロ−ベンゼン５００mgを、ジクロロメタン１０mlに溶解し、０℃に冷却し、メタクロロ過安息香酸８５０mgと混合した。混合物を周囲温度にまで温め、６時間撹拌した。次にそれをジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル ９：１）に付した。
収量：３５０mg（理論値の６２％）
Ｒｆ値：０．３０（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル ９：１）
【０６２９】
下記化合物を実施例ＸＬＶＩＩＩと同様にして得た：
（１）  ５−tert−ブチル−１−メタンスルホニルメチル−２−メトキシ−３−ニトロ−ベンゼン
【０６３０】
【化２１３】
0005592886.tif 000216
【０６３１】
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝３．６９分
【０６３２】
実施例ＸＬＩＸ
５−tert−ブチル−２−メトキシ−１−メチルスルファニルメチル−３−ニトロ−ベンゼン
【０６３３】
【化２１４】
0005592886.tif 000217
【０６３４】
５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロ−ベンジルメタンスルホナート４．６４ｇを、１，４−ジオキサン５０mlに溶解し、ナトリウムチオメタノラート９５０mgと混ぜ合わせ、周囲温度で１２時間撹拌した。更なるナトリウムチオメトキシド６００mgを加え、混合物を４０℃で２時間撹拌した。次に溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９８：２〜６０：４０）に付した。
収量：２．９１ｇ（理論値の８７％）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝４．７４分
【０６３５】
実施例Ｌ
５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロ−ベンジルメタンスルホナート
【０６３６】
【化２１５】
0005592886.tif 000218
【０６３７】
（５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−メタノール３．４３ｇを、ジクロロメタン３０mlに溶解し、トリエチルアミン２．３９mlと混ぜ合わせ、０℃に冷却した。塩化メタンスルホン酸１．２ｇを滴下し、混合物を２時間撹拌した。次にそれをジクロロメタンで希釈し、水で３回、及び飽和塩化ナトリウム水溶液で１回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去し、このようにして得られた生成物を更にそのまま反応させた。
収量：４．６７ｇ（理論値の８７％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝３３５［Ｍ＋ＮＨ４］＋
【０６３８】
実施例ＬＩ
５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−トリメチルシラニルオキシメチル−フェニルアミン
【０６３９】
【化２１６】
0005592886.tif 000219
【０６４０】
（３−アミノ−５−tert−ブチル−２−メトキシ−フェニル）−メタノール３．０３ｇ及びイミダゾール２．４ｇを、テトラヒドロフラン２０mlに溶解し、塩化トリメチルシリル２．７５mlをそこに滴下した。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、残留物を１０％炭酸カリウム水溶液と酢酸エチルで分液した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９５：５〜５０：５０）に付した。
収量：１．９６ｇ（理論値の４８％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝２８２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６４１】
実施例ＬＩＩ
（５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロ−フェニル）−メタノール
【０６４２】
【化２１７】
0005592886.tif 000220
【０６４３】
５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−ニトロ−ベンズアルデヒド３．４７ｇを、ジクロロメタン１５ml及びメタノール１５mlに溶解し、０℃に冷却し、水素化ホウ素ナトリウム６００mgと混ぜ合わせた。混合物を周囲温度にまで温め、２時間撹拌した。次に溶媒を減圧下で除去し、残留物を水に溶かし、酢酸６mlと混ぜ合わせた。それを５分間激しく撹拌し、次に酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。このようにして得られた生成物を更にそのまま反応させた。
収量：３．５ｇ（理論値の１００％）
【０６４４】
実施例ＬＩＩＩ
１−イソブチル−４−メトキシ−ベンゼン
【０６４５】
【化２１８】
0005592886.tif 000221
【０６４６】
１−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロパン−１−オール１．９ｇを、３０mlに溶解し、０℃に冷却し、トリエチルシラン３．３７mlと混合した。混合物を１０分間撹拌し、次にトリフルオロ酢酸１．６２mlを加えた。１時間以内に、混合物を１０℃に加熱し、次に反応を水の添加により停止し、相を分離した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ９５：５〜８０：２０）に付した。
収量：１．４８ｇ（理論値の８５％）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝４．８１分
【０６４７】
実施例ＬＩＶ
１−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−プロパン−１−オール
【０６４８】
【化２１９】
0005592886.tif 000222
【０６４９】
トルエン１０ml中の４−メトキシ−ベンズアルデヒド１．５mlの溶液を、テトラヒドロフラン中の塩化イソプロピルマグネシウムの２M 溶液７．４mlに８℃で滴下した。次に混合物を周囲温度にまで温め、１時間撹拌した。次に反応を半飽和塩化アンモニウム水溶液の添加により停止した。相を分離し、水相をトルエンで抽出した。合わせた有機相を半飽和塩化アンモニウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、このようにして得られた生成物を更にそのまま反応させた。
収量：２．１２ｇ（理論値の９５％）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝３．２２分
【０６５０】
最終化合物の調製例
実施例１
１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０６５１】
【化２２０】
0005592886.tif 000223
【０６５２】
１−メチル−ピペリジン−４−カルボン酸６１mgを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１mlに溶解し、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）１３７mg及びＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（ＤＩＥＡ）１３８μLと混ぜ合わせた。混合物を２０分間撹拌し、次に１−メチル−７−ピペラジン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド１５０mgを加え、混合物を１２時間撹拌した。次にそれを水と酢酸エチルで分液し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。次に溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン／（メタノール／アンモニア ９：１）９９：１〜９０：１０を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。
収量：１１８mg（理論値の６４％）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．３８分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６５３】
下記化合物を実施例１と同様にして得た：
（１）  （Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０６５４】
【化２２１】
0005592886.tif 000224
ＨＰＬＣ（方法２）：保持時間＝１．５４分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６３９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６５５】
（２）  １−メチル−７−［４−（１−メチル−アゼチジン−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０６５６】
【化２２２】
0005592886.tif 000225
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．３９分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６２５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６５７】
（３）  （Ｒ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０６５８】
【化２２３】
0005592886.tif 000226
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．４５分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６３９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６５９】
（４）  （Ｓ）−１−メチル−７−［４−（ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０６６０】
【化２２４】
0005592886.tif 000227
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６２５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６６１】
（５）  １−メチル−７−［４−（１−メチル−アゼチジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０６６２】
【化２２５】
0005592886.tif 000228
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．４１分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６２５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６６３】
（６）  （Ｒ）−１−メチル−７−［１−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０６６４】
【化２２６】
0005592886.tif 000229
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝３．０６分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６３８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６６５】
（７）  （Ｓ）−１−メチル−７−［１−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０６６６】
【化２２７】
0005592886.tif 000230
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝３．０９分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６３８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６６７】
（８）  ７−［４−（（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０６６８】
【化２２８】
0005592886.tif 000231
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６５５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６６９】
（９）  ７−［４−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−メトキシ−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０６７０】
【化２２９】
0005592886.tif 000232
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．４８分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６６９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６７１】
（１０）  ７−［４−（（２Ｒ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０６７２】
【化２３０】
0005592886.tif 000233
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．４２分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６５５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６７３】
（１１）  ７−［４−（（２Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０６７４】
【化２３１】
0005592886.tif 000234
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．４６分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６５５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６７５】
（１２）  ７−［４−（（２Ｓ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０６７６】
【化２３２】
0005592886.tif 000235
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．４３分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６５５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６７７】
（１３）  １−メチル−７−［４−（２−ピロリジン−１−イル−プロピオニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０６７８】
【化２３３】
0005592886.tif 000236
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．５２分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６７９】
（１４）  ７−｛４−［２−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０６８０】
【化２３４】
0005592886.tif 000237
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．３２分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６９６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６８１】
（１５）  （Ｓ）−７−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０６８２】
【化２３５】
0005592886.tif 000238
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．４１分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６５５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６８３】
（１６）  １−メチル−７−［４−（２−ピロリジン−１−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０６８４】
【化２３６】
0005592886.tif 000239
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．４７分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６３９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６８５】
（１７）  １−メチル−７−｛４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０６８６】
【化２３７】
0005592886.tif 000240
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．３２分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６６８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６８７】
（１８）  １−メチル−７−［１−（（２Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−アゼパン−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０６８８】
【化２３８】
0005592886.tif 000241
Ｒｆ値：０．７０（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／（メタノール中のアンモニア（飽和））９０：１０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６８９】
（１９）  １−メチル−７−［１−（１−メチル−ピペリジン−４−カルボニル）−アゼパン−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０６９０】
【化２３９】
0005592886.tif 000242
Ｒｆ値：０．５３（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／（メタノール中のアンモニア（飽和））９０：１０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６６６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６９１】
（２０）  １−メチル−７−［１−（（２Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−アゼパン−４−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０６９２】
【化２４０】
0005592886.tif 000243
Ｒｆ値：０．７０（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／（メタノール中のアンモニア（飽和））９０：１０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６５２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６９３】
（２１）  １−メチル−７−［４−（（２Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０６９４】
【化２４１】
0005592886.tif 000244
Ｒｆ値：０．７６（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／（メタノール中のアンモニア（飽和））９０：１０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６９５】
（２２）  １−メチル−７−［４−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０６９６】
【化２４２】
0005592886.tif 000245
【０６９７】
１−［２−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸及び１−メチルピペラジンを反応体として使用した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドの代わりにテトラヒドロフランを使用した。
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．２７分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０６９８】
（２３）  （Ｓ）−７−［４−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０６９９】
【化２４３】
0005592886.tif 000246
【０７００】
１−［２−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸及び（Ｓ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジンを反応体として使用した。
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．３０分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６６７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７０１】
（２４）  （Ｒ）−７−［４−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０７０２】
【化２４４】
0005592886.tif 000247
【０７０３】
１−［２−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルメチル］−ピペリジン−４−カルボン酸及び（Ｒ）−３−ジメチルアミノ−ピロリジンを反応体として使用した。
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．２８分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６６７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７０４】
（２５）  （Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（３−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
【０７０５】
【化２４５】
0005592886.tif 000248
【０７０６】
１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸及び３−モルホリン−４−イル−フェニルアミンを反応体として使用した。Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）の代わりに、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−へキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）を使用した。
ＨＰＬＣ（方法５）：保持時間＝２．２３分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５４５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７０７】
実施例２
【０７０８】
【化２４６】
0005592886.tif 000249
【０７０９】
（Ｒ）−７−［４−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
トルエン中のホスゲンの２０％溶液１２０μLを、テトラヒドロフラン２mlに溶解し、０℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（ＤＩＥＡ）１７３μL及びテトラヒドロフラン１ml中の１−メチル−７−ピペラジン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド１００mgの溶液を順次滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次にテトラヒドロフラン１ml中の（Ｒ）−ジメチル−ピロリジン−３−イル−アミン２６μLの溶液を滴下した。混合物を周囲温度にまで温め、１時間撹拌した。次にそれを水と酢酸エチルで分液した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン／メタノール １００：０〜９０：１０を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。
収量：４４mg（理論値の３５％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６６８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７１０】
下記化合物を実施例２と同様にして得た：
（１）  （Ｓ）−７−［４−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０７１１】
【化２４７】
0005592886.tif 000250
【０７１２】
Ｒｆ値：０．５０（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール ９：１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６６８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７１３】
実施例３
【０７１４】
【化２４８】
0005592886.tif 000251
【０７１５】
７−［４−（アゼチジン−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
３−｛４−［２−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルメチル］−ピペラジン−１−カルボニル｝−アゼチジン−１−カルボン酸tert−ブチル２４３mgを、ジクロロメタン３mlに溶解し、０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸２６１μLと混ぜ合わせた。混合物を周囲温度にまで温め、１２時間撹拌した。次に更なるトリフルオロ酢酸１．５mlを加え、混合物を２時間撹拌した。次にそれをジクロロメタンで希釈し、１N 水酸化ナトリウム溶液でｐＨ９に調整した。飽和塩化ナトリウム溶液及び飽和炭酸カリウム溶液を加え、相を分離した。水相をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。
収量：８３mg（理論値の４０％）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６１１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７１６】
実施例４
【０７１７】
【化２４９】
0005592886.tif 000252
【０７１８】
１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピペリジン−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
１−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸６１mgを、テトラヒドロフラン１mlに溶解し、カルボニルジイミダゾール６９mgと混ぜ合わせ、５０℃で２０分間撹拌した。混合物を放置して周囲温度に冷まし、１−メチル−７−ピペラジン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド１５０mgを加え、次に混合物を周囲温度で１２時間撹拌した。次に更なる、テトラヒドロフラン２ml中の１−メチル−ピペリジン−３−カルボン酸１２２mgを、カルボニルジイミダゾール１３８mgと混ぜ合わせ、混合物を５０℃で２０分間撹拌し、この溶液を反応混合物に加えた。それを５０℃で２時間撹拌し、次に水と酢酸エチルで分液し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。残留物をジクロロメタン／（メタノール／アンモニア ９：１）９９：１〜９０：１０を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。このようにして得られた生成物を、分取ＨＰＬＣ（ＨＰＬＣ方法３）により精製した。
収量：１０２mg（理論値の５５％）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．４０分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７１９】
実施例５
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０７２０】
【化２５０】
0005592886.tif 000253
【０７２１】
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（ピロリジン−３−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド１００mgを、メタノール１０mlに溶解し、ホルムアルデヒドの３７％水溶液１４μL及びパラジウム担持炭（１０％）２０mgと混ぜ合わせ、４barで４時間水素化した。触媒を濾別し、溶媒を減圧下で除去し、残留物を、酸化アルミニウムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール ９５：５〜８０：２０）に付した。
収量：８１mg（理論値の７９％）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．３８分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６３９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７２２】
下記化合物を実施例５と同様にして得た：
（１）  （Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−３−カルボニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０７２３】
【化２５１】
0005592886.tif 000254
Ｒｆ値：０．２７（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／（メタノール中のアンモニア（飽和））９５：５：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７２４】
（２）  （Ｒ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−３−カルボニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０７２５】
【化２５２】
0005592886.tif 000255
Ｒｆ値：０．３０（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／（メタノール中のアンモニア（飽和））９５：５：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７２６】
実施例６
７−｛４−［２−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０７２７】
【化２５３】
0005592886.tif 000256
【０７２８】
１−メチル−７−ピペラジン−１−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド１６０mgを、ジクロロメタン５mlに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（ＤＩＥＡ）１００μLと混ぜ合わせ、０℃に冷却した。次にクロロ酢酸クロリド３０μLを滴下し、混合物を周囲温度に加熱し、１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２mlに溶かした。次に炭酸カリウム６５mg及び４−ジメチルアミノ−ピペリジン５５μLを順次加えた。混合物を周囲温度で１２時間撹拌し、水と酢酸エチルで分液し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／（メタノール／濃アンモニア ９：１）９９：１〜８５：１５）に付した。
収量：９０mg（理論値の４３％）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．１３分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６９６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７２９】
下記化合物を実施例６と同様にして得た：
（１）  （Ｒ）−７−｛４−［２−（３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０７３０】
【化２５４】
0005592886.tif 000257
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．３４分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６５５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７３１】
（２）  （Ｒ）−７−｛４−［２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０７３２】
【化２５５】
0005592886.tif 000258
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．１８分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６８２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７３３】
（３）  （Ｓ）−７−｛４−［２−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−アセチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０７３４】
【化２５６】
0005592886.tif 000259
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．１７分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６８２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７３５】
実施例７
１−メチル−７−［４−（２−ピペラジン−１−イル−アセチル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０７３６】
【化２５７】
0005592886.tif 000260
【０７３７】
４−（２−｛４−［２−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニルカルバモイル）−１−メチル−１Ｈ−インドール−７−イルメチル］−ピペラジン−１−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル１６０mgを、ジクロロメタン５mlに溶解し、イソプロパノール中の塩化水素の５M 溶液１mlと混ぜ合わせ、周囲温度で１２時間撹拌した。次に溶媒を減圧下で除去し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルで分液した。有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物を、酸化アルミニウムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール １００：０〜９５：５）に付した。
収量：８０mg（理論値の５８％）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．２６分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６５４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７３８】
実施例８
１−メチル−７−［４−（（２Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０７３９】
【化２５８】
0005592886.tif 000261
【０７４０】
窒素下、７−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド９０mg及び（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボン酸２８mgを、テトラヒドロフラン２mlに溶解した。トリエチルアミン１４０μL及び酢酸エチル中のｎ−プロピルホスホン酸無水物の５０％溶液１６０μLを次々に加え、混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。次にそれを酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール／（メタノール中のアンモニア（飽和））９７：３：０〜９３：６：１）に付した。このようにして得られた生成物を、少量のジエチルエーテルに溶解し、ｎ−ヘキサンの添加により晶出させた。固体を吸引濾過し、乾燥させた。
収量：３８mg（理論値の３５％）
Ｒｆ値：０．７６（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／（メタノール中のアンモニア（飽和））９０：１０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７４１】
下記化合物を実施例８と同様にして得た：
（１）  １−メチル−７−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−カルボニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０７４２】
【化２５９】
0005592886.tif 000262
Ｒｆ値：０．６０（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／（メタノール中のアンモニア（飽和））９０：１０：０．１）
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６６７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７４３】
（２）  （Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−イソブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０７４４】
【化２６０】
0005592886.tif 000263
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．６５分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６３９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７４５】
実施例９
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−［５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−フェニル］−アミド
【０７４６】
【化２６１】
0005592886.tif 000264
【０７４７】
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−ホルミル−２−メトキシ−フェニル）−アミド１６０mgを、１，２−ジクロロエタン２mlに溶解し、酢酸４０μL及び１−メチルピペラジン４５μLと順次混ぜ合わせ、周囲温度で１時間撹拌した。次にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム７０mgを加え、混合物を５時間撹拌した。次にそれをジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液し、有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（方法７）により精製した。
収量：４５mg（理論値の３１％）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．０１分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６５８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７４８】
下記化合物を実施例９と同様にして得た：
（１）  （Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−｛５−tert−ブチル−３−［（ジイソプロピルアミノ）−メチル］−２−メトキシ−フェニル｝−アミド
【０７４９】
【化２６２】
0005592886.tif 000265
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．１８分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６５９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７５０】
（２）  （Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−ジエチルアミノメチル−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０７５１】
【化２６３】
0005592886.tif 000266
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．０６分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６３１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７５２】
（３）  １−メチル−７−［４−（（２Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−［５−tert−ブチル−３−（３−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−２−メトキシ−フェニル］−アミド
【０７５３】
【化２６４】
0005592886.tif 000267
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝１．８０分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６８６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７５４】
（４）  １−メチル−７−［４−（（２Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−［５−tert−ブチル−３−（３−ジエチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−メトキシ−フェニル］−アミド
【０７５５】
【化２６５】
0005592886.tif 000268
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝１．８１分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝７００［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７５６】
（５）  （Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−［５−tert−ブチル−３−（４−ジメチルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−２−メトキシ−フェニル］−アミド
【０７５７】
【化２６６】
0005592886.tif 000269
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝１．７６分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６８６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７５８】
（６）  （Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−［５−tert−ブチル−３−（４−ジエチルアミノ−ピペリジン−１−イルメチル）−２−メトキシ−フェニル］−アミド
【０７５９】
【化２６７】
0005592886.tif 000270
【０７６０】
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝１．７９分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝７１４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７６１】
（７）  （Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−［５−tert−ブチル−３−（４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−メトキシ−フェニル］−アミド
【０７６２】
【化２６８】
0005592886.tif 000271
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．０６分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６８６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７６３】
実施例１０
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−シクロプロピルカルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０７６４】
【化２６９】
0005592886.tif 000272
【０７６５】
５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−（｛１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボニル｝−アミノ）−安息香酸１５０mgを、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２mlに溶解し、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）１０５mg及びＮ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミン（ＤＩＥＡ）１２０μLと混ぜ合わせた。混合物を２０分間撹拌し、次にシクロプロピルアミン２１μLを加え、混合物を１２時間撹拌した。更なるシクロプロピルアミン２１μLを加え、混合物を３０分間撹拌した。次に溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（方法３）により精製した。
収量：９７mg（理論値の６１％）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．５２分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６２９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７６６】
下記化合物を実施例１０と同様にして得た：
（１）  （Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−イソプロピルカルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０７６７】
【化２７０】
0005592886.tif 000273
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．６６分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６３１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７６８】
（２）  （Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−エチルカルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０７６９】
【化２７１】
0005592886.tif 000274
ＨＰＬＣ（方法６）：保持時間＝４．００分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６１７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７７０】
（３）  （Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−メチルカルバモイル−フェニル）−アミド
【０７７１】
【化２７２】
0005592886.tif 000275
ＨＰＬＣ（方法６）：保持時間＝３．８１分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６０３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７７２】
（４）  （Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−カルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０７７３】
【化２７３】
0005592886.tif 000276
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．３３分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５８９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７７４】
実施例１１
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−ジメチルカルバモイル−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０７７５】
【化２７４】
0005592886.tif 000277
【０７７６】
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸１５０mgを、アセトニトリル２mlに溶解し、塩化オキサリル１１３μL及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０μLと混合し、１時間撹拌した。次に混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタンに溶かし、ジクロロメタンを減圧下で除去した。残留物を、１，２−ジクロロエタン２mlに溶かし、トリエチルアミン１３０μL及び３−アミノ−５−tert−ブチル−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド７８mgと混ぜ合わせ、周囲温度で２時間撹拌した。次にそれを水とジクロロメタンで分液し、水相をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／（メタノール／メタノール中のアンモニア（飽和）９：１）９９：１〜９０：１０）に付した。
収量：１１５mg（理論値の６０％）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．５０分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６１７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７７７】
下記化合物を実施例１１と同様にして得た：
【０７７８】
（１）  １−メチル−７−［４−（（２Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−sec−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０７７９】
【化２７５】
0005592886.tif 000278
【０７８０】
粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法３）により精製した。
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．７４分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６３９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７８１】
（２）  （Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−イソプロピル−３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０７８２】
【化２７６】
0005592886.tif 000279
【０７８３】
粗生成物を分取ＨＰＬＣ（方法３）により精製した。
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．４４分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６２５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７８４】
（３）  １−メチル−７−［４−（（２Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルフィニル−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０７８５】
【化２７７】
0005592886.tif 000280
【０７８６】
生成物を分取ＨＰＬＣ（方法７）により精製した。生成物画分を合わせ、アセトニトリルを減圧下で除去し、水相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。混合物をジクロロメタンで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧下で除去した。
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．３３分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６０８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７８７】
下記のように、２個のジアステレオマーを分取ＨＰＬＣにより分離した：
カラム：  ２回 Daicel ASH；２５０×１０mm；１０ml／分；ＵＶ検出２２０nm；溶離剤ＣＯ２／（イソプロパノール中の０．２％ジエチルアミン）６０：４０（均一濃度）
ジアステレオマー１：
保持時間：１４．２分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６０８［Ｍ＋Ｈ］＋
ジアステレオマー２：
保持時間：２１．８分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６０８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７８８】
（４）  （Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニル−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０７８９】
【化２７８】
0005592886.tif 000281
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．５８分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７９０】
（５）  （Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルメチル−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０７９１】
【化２７９】
0005592886.tif 000282
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．５１分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６３８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７９２】
（６）  １−メチル−７−［４−（（２Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルフィニルメチル−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０７９３】
【化２８０】
0005592886.tif 000283
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．３８分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６２２［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７９４】
（７）  （Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−メタンスルホニルアミノ−２−エトキシ−フェニル）−アミド
【０７９５】
【化２８１】
0005592886.tif 000284
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．６７分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６５３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７９６】
実施例１２
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−プロピオニルアミノ−フェニル）−アミド
【０７９７】
【化２８２】
0005592886.tif 000285
【０７９８】
１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（３−アミノ−５−tert−ブチル−２−メトキシ−フェニル）−アミド三塩酸塩１５０mgを、ジクロロメタン２mlに溶解し、トリエチルアミン１６０μL及び塩化プロピオニル２５μLと順次混ぜ合わせた。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（方法３）により精製した。
収量：５４mg（理論値の３９％）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．５１分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６１７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０７９９】
下記化合物を実施例１２と同様にして得た：
（１）  （Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−ブチリルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０８００】
【化２８３】
0005592886.tif 000286
ＨＰＬＣ（方法６）：保持時間＝４．２２分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６３１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８０１】
（２）  （Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（３−アセチルアミノ−５−tert−ブチル−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０８０２】
【化２８４】
0005592886.tif 000287
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．４２分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６０３［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８０３】
（３）  （Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−イソブチリルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０８０４】
【化２８５】
0005592886.tif 000288
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．６９分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６３１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８０５】
（４）  （Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−［５−tert−ブチル−３−（シクロプロパンカルボニル−アミノ）−２−メトキシ−フェニル］−アミド
【０８０６】
【化２８６】
0005592886.tif 000289
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．６５分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６２９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８０７】
実施例１３
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−［５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−（プロパン−１−スルホニルアミノ）−フェニル］−アミド
【０８０８】
【化２８７】
0005592886.tif 000290
【０８０９】
１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（３−アミノ−５−tert−ブチル−２−メトキシ−フェニル）−アミド三塩酸塩２００mgを、ジクロロメタン２mlに溶解し、トリエチルアミン２１０μL、プロピルスルホン酸クロリド８０μL及びピリジン７０μLと順次混合した。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、更なるプロピルスルホン酸クロリド８０μLを加え、混合物を更に１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（方法３）により精製した。
収量：１１０mg（理論値の５５％）
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．７９分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６６７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８１０】
下記化合物を実施例１３と同様にして得た：
（１）  （Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−シクロプロパンスルホニルアミノ−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０８１１】
【化２８８】
0005592886.tif 000291
ＨＰＬＣ（方法１）：保持時間＝２．６９分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６６５［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８１２】
実施例１４
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−５−ペンタフルオロエチル−フェニル）−アミド
【０８１３】
【化２８９】
0005592886.tif 000292
【０８１４】
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（３−アミノ−２−メトキシ−５−ペンタフルオロエチル−フェニル）−アミド７０mgを、ジクロロメタン２mlに溶解し、トリエチルアミン３６μLと混ぜ合わせ、塩化メタンスルホン酸２０μLをこの混合物に滴下した。それを２時間撹拌し、更なる塩化メタンスルホン酸２０μL及びトリエチルアミン３６μLを加え、次にそれを１．５時間撹拌した。次にメタノール２ml及び２N 水酸化ナトリウム溶液６００μLを加えた。混合物を２時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン／（メタノール／メタノール中のアンモニア（飽和）９：１）９９：１〜８５：１５）に付した。
収量：４８mg（理論値の６１％）
ＨＰＬＣ（方法６）：保持時間＝２．７５分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝７０１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８１５】
下記化合物を実施例１４と同様にして得た：
（１）  （Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（３−メタンスルホニルアミノ−２−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド
【０８１６】
【化２９０】
0005592886.tif 000293
ＨＰＬＣ（方法６）：保持時間＝２．７０分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝６５１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８１７】
実施例１５
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−３−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−フェニル）−アミド
【０８１８】
【化２９１】
0005592886.tif 000294
【０８１９】
（Ｓ）−１−メチル−７−［４−（１−メチル−ピロリジン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸−（５−tert−ブチル−２−メトキシ−３−トリメチルシラニルオキシメチル−フェニル）−アミド２７０mgを、ジクロロメタン５mlに溶解し、イソプロパノール中の塩化水素の５M 溶液８３３μLと混合し、周囲温度で３０分間撹拌した。混合物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で分液し、水相をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去し、このようにして得られた生成物を分取ＨＰＬＣ（方法３）により精製した。
収量：７５mg（理論値の３１％）
ＨＰＬＣ（方法６）：保持時間＝４．０９分
質量スペクトル（ＥＳＩ＋）：ｍ／ｚ＝５７６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０８２０】
以下は製剤例であり、そこで用語「活性物質」は、その塩を含む、本発明の一つ以上の化合物を意味する。本明細書に先に記載の一つ以上の更なる活性物質を有する組み合わせのうちの一つの場合、用語「活性物質」はまた、更なる活性物質も含む。
【０８２１】
実施例Ａ
活性物質７５mgを含有するコーティング錠
組成：
１錠剤核は、以下を含む：
活性物質                                          ７５．０mg
リン酸カルシウム                                  ９３．０mg
トウモロコシデンプン                              ３５．５mg
ポリビニルピロリドン                              １０．０mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース                １５．０mg
ステアリン酸マグネシウム                            １．５mg
２３０．０mg
【０８２２】
調製：
活性物質を、リン酸カルシウム、トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及び指定量の半分のステアリン酸マグネシウムと混合した。直径１３mmのブランクを錠剤成形機で製造し、次にこれらを適切な機械を使用して１．５mmのメッシュサイズの篩を通して、ステアリン酸マグネシウムの残りと混合する。この顆粒を錠剤成形機で圧縮して、所望の形状の錠剤を形成する。
核重量：          ２３０mg
ダイ：            ９mm、凸面
このようにして製造した錠剤核を、実質的にヒドロキシプロピルメチルセルロースからなるフィルムでコーティングする。完成したフィルムコーティング錠をミツロウで艶出しする。
コーティング錠重量：２４５mg。
【０８２３】
実施例Ｂ
活性物質１００mgを含有する錠剤
組成
１錠剤は、以下を含む：
活性物質                                  １００．０mg
乳糖                                        ８０．０mg
トウモロコシデンプン                        ３４．０mg
ポリビニルピロリドン                          ４．０mg
ステアリン酸マグネシウム                      ２．０mg
２２０．０mg
【０８２４】
調製の方法：
活性物質、乳糖及びデンプンを一緒に混合し、ポリビニルピロリドン水溶液で均一に湿潤する。湿潤組成物を篩（メッシュサイズ２．０mm）にかけ、ラック型乾燥器で５０℃にて乾燥させた後、それを再び篩（メッシュサイズ１．５mm）にかけ、潤滑剤を加える。得られた混合物を圧縮して、錠剤を形成する。
錠剤の重量：      ２２０mg
直径：            １０mm、二平面、両面に小面を切り出し、片面に刻み目をつける。
【０８２５】
実施例Ｃ
活性物質１５０mgを含有する錠剤
組成
１錠剤は、以下を含む：
活性物質                              １５０．０mg
粉末乳糖                                ８９．０mg
トウモロコシデンプン                    ４０．０mg
コロイド状シリカ                        １０．０mg
ポリビニルピロリドン                    １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム                  １．０mg
３００．０mg
【０８２６】
調製：
乳糖、トウモロコシデンプン及びシリカと混合した活性物質を、２０％ポリビニルピロリドン水溶液で湿潤し、メッシュサイズ１．５mmの篩を通す。４５℃で乾燥させた顆粒を同じ篩に再び通し、指定量のステアリン酸マグネシウムと混合する。混合物から錠剤を圧縮加工する。
錠剤の重さ：      ３００mg
ダイ：            １０mm、フラット
【０８２７】
実施例Ｄ
活性物質１５０mgを含有する硬ゼラチンカプセル剤
組成
１カプセルは、以下を含む：
活性物質                                                １５０．０mg
トウモロコシデンプン（乾燥）                      およそ１８０．０mg
乳糖（粉末）                                        およそ８７．０mg
ステアリン酸マグネシウム                                    ３．０mg
およそ４２０．０mg
【０８２８】
調製：
活性物質を賦形剤と混合し、メッシュサイズ０．７５mmの篩を通し、適切な装置を使用して均一に混合する。得られた混合物を、サイズ１の硬ゼラチンカプセルに充填する。
カプセル充填物：  およそ３２０mg
カプセルシェル：  サイズ１の硬ゼラチンカプセル
【０８２９】
実施例Ｅ
活性物質１５０mgを含有する坐剤
組成
１坐剤は、以下を含む：
活性物質                                                １５０．０mg
ポリエチレングリコール1500                              ５５０．０mg
ポリエチレングリコール6000                              ４６０．０mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート            ８４０．０mg
２，０００．０mg
【０８３０】
調製：
坐薬用錬剤を溶融後、その中に活性物質を均一に分散させ、溶融物をチルド型に注ぐ。
【０８３１】
実施例Ｆ
活性物質５０mgを含有する懸濁剤
組成
懸濁剤１００mlは、以下を含む：
活性物質                                                  １．００g
カルボキシメチルセルロースＮａ塩                          ０．１０g
ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル                              ０．０５g
ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル                            ０．０１g
グルコース                                              １０．００g
グリセロール                                              ５．００g
７０％ソルビトール溶液                                  ２０．００g
香味料                                                    ０．３０g
蒸留水                                                １００mlにする量
【０８３２】
調製：
蒸留水を７０℃まで加熱する。ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル及びｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルを、グリセロール及びカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩と一緒に、撹拌しながら溶解する。溶液を周囲温度に冷まし、活性物質を加え、そして撹拌しながら均一に分散させる。糖、ソルビトール溶液及び香味料を加えそして溶解した後、懸濁液を、撹拌しながら排気して空気を除去する。
懸濁剤５mlは活性物質５０mgを含有する。
【０８３３】
実施例Ｇ
活性物質１０mgを含有するアンプル
組成
活性物質                              １０．０mg
０．０１N 塩酸                            適量
２回蒸留した水                          ２．０mlにする量
【０８３４】
調製：
活性物質を必要量の０．０１N ＨＣｌに溶解し、一般的な塩で等張にし、無菌濾過し、２mLのアンプルに移す。
【０８３５】
実施例Ｈ
活性物質５０mgを含有するアンプル
組成
活性物質                                            ５０．０mg
０．０１N 塩酸                                          適量
２回蒸留した水                                      １０．０mlにする量
【０８３６】
調製：
活性物質を必要量の０．０１N ＨＣｌに溶解し、一般的な塩で等張にし、無菌濾過し、１０mLのアンプルに移す。
【０８３７】
実施例Ｉ
活性物質５mgを含有する粉末吸入用カプセル
１カプセルは、以下を含む：
活性物質                                    ５．０mg
吸入用乳糖                                １５．０mg
２０．０ mg
【０８３８】
調製：
活性物質を吸入用乳糖と混合する。混合物をカプセル成形機（空のカプセルおよそ重量５０mg）でカプセル中に充填する。
カプセルの重量：    ７０．０mg
カプセルのサイズ：  ３
【０８３９】
実施例Ｊ
活性物質２．５mgを含有する携帯型噴霧器用吸入のための溶液
１スプレーは、以下を含む：
活性物質                                  ２．５００mg
塩化ベンザルコニウム                      ０．００１mg
１N 塩酸                                      適量
エタノール／水（５０／５０）            １５．０００mgにする量
【０８４０】
調製：
活性物質及び塩化ベンザルコニウムを、エタノール／水（５０／５０）に溶解する。溶液のｐＨを、１N 塩酸で調整する。得られた溶液を濾過し、携帯型噴霧器（カートリッジ）での使用のために適切な容器へ移す。
容器の含有量：４．５g