(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和化合物又は薬剤として許容される塩。
【化１】
0005536982.tif 000052
（式中、
Ａ１がＣＲ５又はＮであり、
Ａ２がＣＲ５であり、
Ｂが直接の結合であり、
Ｒ１が、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、ＳＲ７、ＯＲ８、ＳＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７（ＣＯＯＲ７）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７（ＣＯＯＲ８）、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、又はフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル（ｄｉｏｘｏｚｉｎｙｌ）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルから選択される環構造であって、前記環構造は、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、オキソ、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ８、ＳＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ２）ＮＲ７Ｒ７又はＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８の１−３個の置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ２がＨ又はＣ１−１０−アルキルであり、
Ｒ３が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル又はベンゾイミダゾリルであって、前記Ｒ３は、ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０又はＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１の１個の置換基及びＲ１６の０−３個の置換基で置換され、
Ｒ４がＨ又はＣ１−１０−アルキルであり、
Ｒ５がＨ又はＣ１−１０−アルキルであり、
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル又はＣ３−１０−シクロアルキルであって、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル及びＣ３−１０−シクロアルキルの各々は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１−４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｒ９、ＯＲ８、ＳＲ８、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９（ＣＯＯＲ８）、ＮＲ９（ＣＯＯＲ９）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｒ８又はＲ９の１−３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルであって、その各々はＲ９、オキソ、ＮＲ９Ｒ９、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、又は部分的若しくは完全に飽和若しくは不飽和の５−６員の炭素環（Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１−３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ９の１−３個の置換基で独立に置換されていてもよい）の１−３個の置換基で独立に置換されていてもよく、
或いは、Ｒ７とＲ８が一緒になって、飽和、部分不飽和又は完全不飽和の５−６員の単環式又は７−１０員の二環式の窒素含有複素環（Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１−３個のヘテロ原子をさらに含んでいてもよく、Ｒ９の１−３個の置換基で独立に置換されていてもよい）を形成し、
Ｒ９が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル又は飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の５−８員の単環式、６−１２員の二環式若しくは７−１４員の三環式環構造であって、前記環構造は炭素原子で形成され、単環式の場合には１−３個のヘテロ原子、二環式の場合には１−６個のヘテロ原子、三環式の場合には１−９個のヘテロ原子を含んでいてもよく、前記ヘテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル及び前記環構造の環の各々は、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジル又はフェニルの１−３個の置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ１０が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル又はＣ３−１０−シクロアルキルであって、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル及びＣ３−１０−シクロアルキルの各々は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１−４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ１１、Ｒ１２又はＲ１６、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｒ１２、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＯＲ１２、ＳＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＣＯＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２（ＣＯＯＲ１１）、ＮＲ１２（ＣＯＯＲ１２）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１又はＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２の１−３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１１が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルであって、その各々は、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４又はＲ１６の１−３個の置換基で独立に置換されていてもよく、
或いは、Ｒ１０とＲ１１が一緒になって、部分若しくは完全飽和又は完全不飽和の５−６員の窒素含有複素環（Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１−３個のヘテロ原子をさらに含んでいてもよく、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４又はＲ１６の１−３個の置換基で独立に置換されていてもよい）を形成し、
Ｒ１２が、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル又はＣ１−１０−チオアルキルであって、その各々はＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５又はＲ１６の１−３個の置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ１３が、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１４）、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１５）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４又はＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５であり、
Ｒ１４が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルであって、その各々は、Ｒ１５又はＲ１６の１−３個の置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ１５が、Ｈ又はＣ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル又はＣ１−１０−チオアルコキシルであって、その各々はＲ１６の１−３個の置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ１６が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、オキソ、アセチル、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル又は部分的若しくは完全に飽和若しくは不飽和の５−８員の単環式若しくは６−１２員の二環式環構造であって、前記環構造は炭素原子で形成され、単環式の場合には１−３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、二環式の場合には１−６個のヘテロ原子を含んでいてもよく、前記ヘテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ベンジル又はフェニルの１−５個の置換基で独立に置換されていてもよく、
但し、Ｂが直接の結合であり、Ｒ３が置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよい５若しくは６員のヘテロアリールであり、Ｒ１がＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７はＨ又はＣ１−１０−アルキルである。）であるときには、Ｒ８は、置換されていてもよいフェニルでも、置換されていてもよい５若しくは６員のヘテロアリールでもない。）
【請求項２】
Ａ１がＣＲ５であり、
Ｒ１が、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８又はフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルから選択される環構造であって、該環構造は、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、オキソ、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ８、ＳＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ２）ＮＲ７Ｒ７又はＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８の１−３個の置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ２がＨであり、
Ｒ３が
【化２】
0005536982.tif 000053
であり
（式中、
Ａ５、Ａ６及びＡ７の各々は独立にＣＲ３ｂ又はＮであり、
Ａ８はＣＲ３ｃ又はＮであり、
Ａ９はＣＲ３ｄ又はＮであり、
Ｘ１はＣＲ３ｂ又はＮであり、
Ｘ２はＣＲ３ａであり、
Ｙ１はＯ又はＳであり、
Ｙ２はＮＲ３ａであり、
Ｒ３ａは、ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０又はＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１であり、
Ｒ３ｂは、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、又はＮＨ２であり、
Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、又はＮＨ２であり
Ｒ３ｄは、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、又はＮＨ２である。）、
Ｒ４がＨであり、
Ｒ５がＨであり、
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル又はＣ３−６−シクロアルキルであって、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル及びＣ３−６−シクロアルキルの各々はＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｒ９、ＯＲ８、ＳＲ８、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９（ＣＯＯＲ８）、ＮＲ９（ＣＯＯＲ９）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｒ８又はＲ９の１−３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルであって、その各々がＲ９、オキソ、ＮＲ９Ｒ９、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９又は部分的若しくは完全に飽和若しくは不飽和の５−６員の炭素環（Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１−３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ９の１−３個の置換基で独立に置換されていてもよい）の１−３個の置換基で独立に置換されていてもよく、
或いは、Ｒ７とＲ８が一緒になって、飽和、部分不飽和又は完全不飽和の５−６員の単環式又は７−１０員の二環式の窒素含有複素環（Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１−３個のヘテロ原子をさらに含んでいてもよく、Ｒ９の１−３個の置換基で独立に置換されていてもよい）を形成し、
Ｒ９が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル又は飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の５−８員の単環式、６−１２員の二環式若しくは７−１４員の三環式環構造であって、前記環構造は炭素原子で形成され、単環式の場合には１−３個のヘテロ原子、二環式の場合には１−６個のヘテロ原子、三環式の場合には１−９個のヘテロ原子を含んでいてもよく、前記ヘテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル及び前記環構造の環の各々は、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジル又はフェニルの１−３個の置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ１０が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル又はＣ３−１０−シクロアルキルであって、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル及びＣ３−１０−シクロアルキルの各々は、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１６、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｒ１２、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＯＲ１２、ＳＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＣＯＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２（ＣＯＯＲ１１）、ＮＲ１２（ＣＯＯＲ１２）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１又はＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２の１−３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１１が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルであって、その各々は、Ｒ１２、Ｒ１３又はＲ１６の１−３個の置換基で独立に置換されていてもよい、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
式ＩＩの化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和化合物又は薬剤として許容される塩
【化３】
0005536982.tif 000054
（式中、
Ａ１及びＡ２の各々は独立にＣＲ５又はＮであり、
Ｂは、直接の結合、−Ｎ（Ｒ６）−又は−Ｏ−であり、
Ｒ２は、Ｈ又はＣ１−１０−アルキルであり、
Ｒ３は、部分若しくは完全飽和又は完全不飽和の５−８員の単環式、６−１２員の二環式又は７−１４員の三環式環構造であって、前記環構造は炭素原子で形成され、単環式の場合には１−３個のヘテロ原子、二環式の場合には１−６個のヘテロ原子、三環式の場合には１−９個のヘテロ原子を含んでいてもよく、前記ヘテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、前記環構造は、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１６、ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＯＲ１１、ＳＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、Ｃ（ＮＣＮ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、Ｃ（ＮＣＮ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＣＯＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０（ＣＯＯＲ１０）、ＮＲ１０（ＣＯＯＲ１１）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０又はＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１の１個以上の置換基で独立に置換され、但し、Ｒ３上の少なくとも１個の置換基は、ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＣＯＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０（ＣＯＯＲ１０）、ＮＲ１０（ＣＯＯＲ１１）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０又はＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１であり、
Ｒ４は、Ｈ又はＣ１−１０−アルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ又はＣ１−１０−アルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ又はＣ１−１０−アルキルであり、
Ｒ７ａは、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル又は部分的若しくは完全に飽和若しくは不飽和の５−８員の単環式若しくは６−１２員の二環式環構造であって、前記環構造は炭素原子で形成され、単環式の場合には１−３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、二環式の場合には１−６個のヘテロ原子を含んでいてもよく、前記ヘテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル及び部分的又は完全に飽和の５−６員の複素環の各々は、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｒ９、ＯＲ８、ＳＲ８、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９（ＣＯＯＲ８）、ＮＲ９（ＣＯＯＲ９）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｒ８又はＲ９の１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７ｂはＨ又はＣ１−１０−アルキルであり、
或いは、Ｒ７ａとＲ７ｂは、これらが結合している窒素と一緒になって、飽和、部分不飽和又は完全不飽和の５−６員の単環式又は７−１０員の二環式の複素環（Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１−３個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ８又はＲ９の１−５個の置換基で独立に置換されていてもよい）を形成し、
Ｒ８は、部分若しくは完全飽和又は完全不飽和の５−８員の単環式、６−１２員の二環式又は７−１４員の三環式環構造であって、前記環構造は炭素原子で形成され、単環式の場合には１−３個のヘテロ原子、二環式の場合には１−６個のヘテロ原子、三環式の場合には１−９個のヘテロ原子を含んでいてもよく、前記ヘテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、前記環構造の各環は、Ｒ９、オキソ、ＮＲ９Ｒ９、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９又は部分的若しくは完全に飽和若しくは不飽和の５−６員の炭素環（Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１−３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ９の１−３個の置換基で独立に置換されていてもよい）の１−５個の置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、オキソ、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル又は飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の５−８員の単環式、６−１２員の二環式若しくは７−１４員の三環式環構造であって、前記環構造は炭素原子で形成され、単環式の場合には１−３個のヘテロ原子、二環式の場合には１−６個のヘテロ原子、三環式の場合には１−９個のヘテロ原子を含んでいてもよく、前記ヘテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル及び前記環構造の環の各々は、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジル又はフェニルの１−５個の置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル又はＣ４−１０−シクロアルケニルであって、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル及びＣ４−１０−シクロアルケニルの各々は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１−４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ１１、Ｒ１２又はＲ１６、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｒ１２、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＯＲ１２、ＳＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＣＯＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２（ＣＯＯＲ１１）、ＮＲ１２（ＣＯＯＲ１２）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１又はＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２の１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１１は、部分若しくは完全飽和又は完全不飽和の５−８員の単環式、６−１２員の二環式又は７−１４員の三環式環構造であって、前記環構造は炭素原子で形成され、単環式の場合には１−３個のヘテロ原子、二環式の場合には１−６個のヘテロ原子、三環式の場合には１−９個のヘテロ原子を含んでいてもよく、前記ヘテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、前記環構造の各環は、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４又はＲ１６の１−５個の置換基で独立に置換されていてもよく、
或いは、Ｒ１０とＲ１１は一緒になって、部分若しくは完全飽和又は完全不飽和の５−６員の窒素含有複素環（Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１−３個のヘテロ原子をさらに含んでいてもよく、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４又はＲ１６の１−５個の置換基で独立に置換されていてもよい）を形成し、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル又はＣ１−１０−チオアルキルであって、その各々はＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５又はＲ１６の１−５個の置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ１３は、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１４）、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１５）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４又はＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５であり、
Ｒ１４は、部分的若しくは完全に飽和若しくは不飽和の５−８員又は飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の５−８員の単環式、６−１２員の二環式、又は７−１４員の三環式環構造であって、前記環構造は炭素原子で形成され、単環式の場合には１−３個のヘテロ原子、二環式の場合には１−６個のヘテロ原子、三環式の場合には１−９個のヘテロ原子を含んでいてもよく、前記ヘテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、前記環構造の各環は、Ｒ１５又はＲ１６の１−５個の置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ１５は、Ｈ又はＣ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル又はＣ１−１０−チオアルコキシルであって、その各々はＲ１６の１−５個の置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ１６は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、オキソ、アセチル、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル又は部分的若しくは完全に飽和若しくは不飽和の５−８員の単環式若しくは６−１２員の二環式環構造であって、前記環構造は炭素原子で形成され、単環式の場合には１−３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、二環式の場合には１−６個のヘテロ原子を含んでいてもよく、前記ヘテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ベンジル又はフェニルの１−５個の置換基で独立に置換されていてもよく、
但し、Ｂが直接の結合であり、Ｒ３が、置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよい５若しくは６員のヘテロアリールであり、Ｒ７ｂがＨ又はＣ１−１０−アルキルであるときには、Ｒ７ａは、置換されていてもよいフェニルでも、置換されていてもよい５若しくは６員のヘテロアリールでもなく、
さらに、２−（３−トリフルオロメチル−２−ピリジニル）ピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−５−アミンは除く。）。
【請求項４】
Ｂが直接の結合である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ７ａとＲ７ｂが、これらが結合している窒素と一緒になって、飽和、部分不飽和又は完全不飽和の５−６員の単環式又は７−１０員の二環式の複素環（Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１−３個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ８又はＲ９の１−５個の置換基で独立に置換されていてもよい）を形成している、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ａ１がＣＲ５又はＮであり、
Ａ２がＣＲ５であり、
Ｂが直接の結合であり、
Ｒ２がＨ又はＣ１−１０−アルキルであり、
Ｒ３が
【化４】
0005536982.tif 000055
であり、
（式中、
Ａ５、Ａ６及びＡ７の各々は独立にＣＲ３ｂ又はＮであり、
Ａ８はＣＲ３ｃ又はＮであり、
Ａ９はＣＲ３ｄ又はＮであり、
Ｘ１はＣＲ３ｂ又はＮであり、
Ｘ２はＣＲ３ａであり、
Ｙ１はＯ又はＳであり、
Ｙ２はＮＲ３ａであり、
Ｒ３ａは、ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０又はＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１であり、
Ｒ３ｂは、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル又はＣ３−１０−シクロアルキルであり、
Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル又はＣ３−１０−シクロアルキルであり、
Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル又はＣ３−１０−シクロアルキルであり、
Ｒ３ｄは、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル又はＣ３−１０−シクロアルキルであり、
或いは、Ｒ３ｃとＲ３ｄは、これらが結合している原子と一緒になって、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル又はＣ３−１０−シクロアルキルの１−３個の置換基で置換されていてもよい、フェニル又はテトラヒドロフラニル環構造を形成する）、
Ｒ４がＨ又はＣ１−１０−アルキルであり、
Ｒ５がＨ又はＣ１−１０−アルキルであり、
Ｒ６がＨであり、
Ｒ７ａが、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル又は部分的若しくは完全に飽和の５−６員の複素環であり、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル及び部分的又は完全に飽和の５−６員の複素環の各々は、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｒ９、ＯＲ８、ＳＲ８、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９（ＣＯＯＲ８）、ＮＲ９（ＣＯＯＲ９）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｒ８又はＲ９の１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７ｂがＨ又はＣ１−１０−アルキルであり、
或いは、Ｒ７ａとＲ７ｂが、これらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選択される複素環を形成し、前記環はＲ８又はＲ９の１−３個の置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ８が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルであって、その各々がＲ９、オキソ、ＮＲ９Ｒ９、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９又は部分的若しくは完全に飽和若しくは不飽和の５−６員の炭素環（Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１−３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ９の１−３個の置換基で独立に置換されていてもよい）の１−３個の置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ９が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、又はフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル及びジオキソジニルから選択される環構造であって、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル及び環構造の各々は、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジル又はフェニルの１−３個の置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ１０が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル又はＣ３−１０−シクロアルキルであって、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル及びＣ３−１０−シクロアルキルの各々は、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１６、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｒ１２、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＯＲ１２、ＳＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＣＯＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２（ＣＯＯＲ１１）、ＮＲ１２（ＣＯＯＲ１２）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１又はＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２の１−３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１１が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルであって、その各々は、Ｒ１２、Ｒ１３又はＲ１６の１−３個の置換基で独立に置換されていてもよく、
或いは、Ｒ１０とＲ１１が一緒になって、部分若しくは完全飽和又は完全不飽和の５−６員の窒素含有複素環（Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１−３個のヘテロ原子をさらに含んでいてもよく、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４又はＲ１６の１−５個の置換基で独立に置換されていてもよい）を形成し、
Ｒ１２が、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル又はＣ１−１０−チオアルキルであって、その各々はＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５又はＲ１６の１−３個の置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ１３が、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１４）、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１５）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４又はＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５であり、
Ｒ１４が、部分的若しくは完全に飽和若しくは不飽和の５−８員又は飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の５−８員の単環式、６−１２員の二環式、又は７−１４員の三環式環構造であって、前記環構造は炭素原子で形成され、単環式の場合には１−３個のヘテロ原子、二環式の場合には１−６個のヘテロ原子、三環式の場合には１−９個のヘテロ原子を含んでいてもよく、前記ヘテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、前記環構造の各環は、Ｒ１５又はＲ１６の１−３個の置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ１５が、Ｈ又はＣ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル又はＣ１−１０−チオアルコキシルであって、その各々はＲ１６の１−３個の置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ１６が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、オキソ、アセチル、ベンジル、又はフェニル、ピリジル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択される環構造であって、前記環構造は、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ベンジル又はフェニルの１−３個の置換基で独立に置換されていてもよい、
請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−｛１−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］フタラジン−６−イル｝ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−｛１−［（２−モルホリン−４−イルエチル）アミノ］フタラジン−６−イル｝ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−｛１−［（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルモルホリン−４−イル］フタラジン−６−イル｝−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−｛１−［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルモルホリン−４−イル］フタラジン−６−イル｝−５−メチルピリジン−２−カルボキサミド、
１−（６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル｝フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
４−メチル−３−｛１−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル］フタラジン−６−イル｝ベンズアミド、
４−メチル−３−［１−（３−オキソピペラジン−１−イル）フタラジン−６−イル］ベンズアミド、
Ｎ−エチル−３−［１−（イソプロピルアミノ）フタラジン−６−イル］−４−メチルベンズアミド、
３−（１−メトキシフタラジン−６−イル）−４−メチルベンズアミド、
３−｛１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルモルホリン−４−イル］フタラジン−６−イル｝−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−｛１−［（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル］フタラジン−６−イル｝ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−（１−メシチルフタラジン−６−イル）−４−メチルベンズアミド、
３−｛１−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］フタラジン−６−イル｝−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−｛１−［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルモルホリン−４−イル］フタラジン−６−イル｝−４−メチルベンズアミド、
４−（６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル｝フタラジン−１−イル）−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−｛１−［（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］フタラジン−６−イル｝−４−メチルベンズアミド、
ｔｅｒｔ−ブチル（１Ｓ，４Ｓ）−５−（６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル｝フタラジン−１−イル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート、
３−［１−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）フタラジン−６−イル］−４−メチルベンズアミド、
４−メチル−３−（１−チオモルホリン−４−イルフタラジン−６−イル）ベンズアミド、
４−（６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル｝フタラジン−１−イル）−Ｎ−エチルピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−｛１−［（２Ｒ）−２−エチルピペリジン−１−イル］フタラジン−６−イル｝−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−［１−（４−メチルフェニル）フタラジン−６−イル］ベンズアミド、
（３Ｒ）−１−（６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル｝フタラジン−１−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［１−（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）フタラジン−６−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−チオモルホリン−４−イルフタラジン−６−イル）ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−５−｛１−［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルモルホリン−４−イル］フタラジン−６−イル｝−２−フルオロ−４−メチルベンズアミド、
３−｛１−［（４ａＲ，８ａＲ）−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル］フタラジン−６−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、
６−（２−メチル−５−ニトロフェニル）−１−モルホリン−４−イルフタラジン、
エチル３−［１−（イソプロピルアミノ）フタラジン−６−イル］−４−メチルベンゾアート、
４−（６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル｝フタラジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロベンジル）ピペラジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−｛１−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］フタラジン−６−イル｝ベンズアミド、
３−（１−アミノフタラジン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−｛１−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］フタラジン−６−イル｝−４−メチルベンズアミド、
４−メチル−３−｛１−［（２Ｒ）−２−メチルピペラジン−１−イル］フタラジン−６−イル｝ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−｛１−［（１Ｓ，４Ｓ）−５−イソプロピル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル］フタラジン−６−イル｝−４−メチルベンズアミド、
４−メチル−３−｛１−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］フタラジン−６−イル｝ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−｛１−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピペラジン−１−イル］フタラジン−６−イル｝−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−｛１−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］フタラジン−６−イル｝−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−｛１−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］フタラジン−６−イル｝ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−［１−（１−メチルピペリジン−４−イル）フタラジン−６−イル］ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−｛１−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］フタラジン−６−イル｝−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［１−（４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−イル）フタラジン−６−イル］−４−メチルベンズアミド、
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル｝フタラジン−１−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート、
３−｛１−［（４ａＳ，８ａＳ）−オクタヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル］フタラジン−６−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、
３−（１−イソプロポキシフタラジン−６−イル）−４−メチルベンズアミド、
３−［１−（２−クロロフェニル）フタラジン−６−イル］−４−メチルベンズアミド、
３−［１−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フタラジン−６−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、
３−［１−（シクロヘキシルアミノ）フタラジン−６−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−ピペリジン−１−イルフタラジン−６−イル）ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−｛１−［（２Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］フタラジン−６−イル｝−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−｛１−［４−（２，６−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］フタラジン−６−イル｝−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−［１−（３−オキソピペラジン−１−イル）フタラジン−６−イル］ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−ピペラジン−１−イルフタラジン−６−イル）ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−｛１−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル］フタラジン−６−イル｝−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［１−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）フタラジン−６−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−（１−イソプロポキシフタラジン−６−イル）−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−（１−メトキシフタラジン−６−イル）−４−メチルベンズアミド、
３−［１−（２−クロロフェニル）フタラジン−６−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、
３−｛１−［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルモルホリン−４−イル］フタラジン−６−イル｝−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［１−（イソプロピルアミノ）フタラジン−６−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−｛１−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチルモルホリン−４−イル］フタラジン−６−イル｝−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−｛１−［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルモルホリン−４−イル］フタラジン−６−イル｝−４−メチルベンズアミド、
４−メチル−３−（１−モルホリン−４−イルフタラジン−６−イル）ベンズアミド、
４−メチル−３−［１−（２−メチルフェニル）フタラジン−６−イル］ベンズアミド、
４−フルオロ−３−（１−モルホリン−４−イルフタラジン−６−イル）ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−｛１−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］フタラジン−６−イル｝ベンズアミド、
３−［１−（イソプロピルアミノ）フタラジン−６−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−｛１−［（２Ｒ）−２−メチルピペリジン−１−イル］フタラジン−６−イル｝ベンズアミド、
Ｎ，４−ジメチル−３−（１−モルホリン−４−イルフタラジン−６−イル）ベンズアミド、
４−メチル−３−｛１−［（２Ｒ）−２−メチルピペリジン−１−イル］フタラジン−６−イル｝ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−（１−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝フタラジン−６−イル）−４−メチルベンズアミド、
４−メチル−３−｛１−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］フタラジン−６−イル｝ベンズアミド、
３−（１−｛［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］アミノ｝フタラジン−６−イル）−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−（１−｛［２−（ジエチルアミノ）エチル］アミノ｝フタラジン−６−イル）−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［１−（ジメチルアミノ）フタラジン−６−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−｛１−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］フタラジン−６−イル｝−４−メチルベンズアミド、
３−｛１−［（２−メトキシエチル）アミノ］フタラジン−６−イル｝−４−メチルベンズアミド、
３−（１−｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］アミノ｝フタラジン−６−イル）−４−メチルベンズアミド、
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル｝フタラジン−１−イル）−Ｌ−アラニナート、
Ｎ−シクロプロピル−３−（１−｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］アミノ｝フタラジン−６−イル）−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝フタラジン−６−イル）ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−｛１−［（２−メトキシエチル）アミノ］フタラジン−６−イル｝−４−メチルベンズアミド、
６−［２−メチル−５−（メチルスルホニル）フェニル］−１−モルホリン−４−イルフタラジン、
３−［１−（４−メトキシピリミジン−５−イル）フタラジン−６−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−｛１−［２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イル］フタラジン−６−イル｝−４−メチルベンズアミド、
３−［１−（２，３−ジメトキシフェニル）フタラジン−６−イル］−４−メチルベンズアミド、
３−｛１−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］フタラジン−６−イル｝−４−メチルベンズアミド、
３−｛１−［２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］フタラジン−６−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［１−（２−メトキシ−３−メチルフェニル）フタラジン−６−イル］−４−メチルベンズアミド、
３−［１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）フタラジン−６−イル］−４−メチルベンズアミド、
４−メチル−３−｛１−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］フタラジン−６−イル｝ベンズアミド、
３−［１−（２−メトキシ−３−メチルフェニル）フタラジン−６−イル］−４−メチルベンズアミド、
２−［４−（６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル｝フタラジン−１−イル）フェニル］−２−メチルプロパン酸、
Ｎ−シクロプロピル−３−｛１−［２−メトキシ−６−（メチルアミノ）ピリジン−３−イル］フタラジン−６−イル｝−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）フタラジン−６−イル］−４−メチルベンズアミド、
３−［１−（４’−クロロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）フタラジン−６−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、
３−［１−（４−クロロフェニル）フタラジン−６−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、
３−｛１−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］フタラジン−６−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、
３−［１−（２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）フタラジン−６−イル］−４−メチルベンズアミド、
３−［１−（２−クロロ−６−メチルピリジン−３−イル）フタラジン−６−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、
３−［１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）フタラジン−６−イル］−４−メチルベンズアミド、
４−メチル−３−｛１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］フタラジン−６−イル｝ベンズアミド、
４−メチル−３−（１−ピリミジン−５−イルフタラジン−６−イル）ベンズアミド、
３−［１−（１Ｈ−インドール−２−イル）フタラジン−６−イル］−４−メチルベンズアミド、
３−［１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）フタラジン−６−イル］−４−メチルベンズアミド、
３−｛１−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］フタラジン−６−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、
３−｛１−［２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル］フタラジン−６−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、
４−メチル−３−｛１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］フタラジン−６−イル｝ベンズアミド、
３−［１−（２−クロロ−４−メチルフェニル）フタラジン−６−イル］−４−メチルベンズアミド、
３−［１−（２−クロロ−４−フルオロフェニル）フタラジン−６−イル］−４−メチルベンズアミド、
３−［１−（２，４−ジクロロフェニル）フタラジン−６−イル］−４−メチルベンズアミド、
３−［１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）フタラジン−６−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、
３−［１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）フタラジン−６−イル］−４−メチルベンズアミド、
３−［１−（２，４−ジメトキシフェニル）フタラジン−６−イル］−４−メチルベンズアミド、
３−［１−（４−イソプロポキシ−２−メチルフェニル）フタラジン−６−イル］−４−メチルベンズアミド、
３−［１−（２−メトキシピリジン−３−イル）フタラジン−６−イル］−４−メチルベンズアミド、
３−［１−（２−クロロ−４−メトキシフェニル）フタラジン−６−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［１−（２−メトキシピリジン−３−イル）フタラジン−６−イル］−４−メチルベンズアミド、
３−［１−（２−クロロ−４−エトキシフェニル）フタラジン−６−イル］−４−メチルベンズアミド、
３−［１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）フタラジン−６−イル］−４−メチルベンズアミド、
３−［１−（２−クロロピリジン−３−イル）フタラジン−６−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［１−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）フタラジン−６−イル］−４−メチルベンズアミド、
３−［１−（２−クロロ−４−メチルフェニル）フタラジン−６−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、
３−｛１−［４−（アミノスルホニル）−２−メチルフェニル］フタラジン−６−イル｝−４−メチルベンズアミド、
３−｛１−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］フタラジン−６−イル｝−４−メチルベンズアミド、
３−［１−（４−クロロ−２−エトキシフェニル）フタラジン−６−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［１−（４−フルオロフェニル）フタラジン−６−イル］−４−メチルベンズアミド、
［４−（６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル｝フタラジン−１−イル）フェニル］酢酸、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−［１−（２−メチルピリジン−３−イル）フタラジン−６−イル］ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［１−（４−メトキシ−２−メチルフェニル）フタラジン−６−イル］−４−メチルベンズアミド、
４−メチル−３−｛１−［２−メチル−４−（メチルスルフィニル）フェニル］フタラジン−６−イル｝ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−チエン−２−イルフタラジン−６−イル）ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−｛１−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フタラジン−６−イル｝ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［１−（２−フルオロフェニル）フタラジン−６−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ，６−ジメチル−７−［１−（２−メチルピリジン−３−イル）フタラジン−６−イル］−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−アミン、
Ｎ−シクロプロピル−３−［１−（３−フルオロ−２−メトキシフェニル）フタラジン−６−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−｛１−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］フタラジン−６−イル｝ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−フェニルフタラジン−６−イル）ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［１−（２−エチルフェニル）フタラジン−６−イル］−４−メチルベンズアミド、
３−［１−（２−メトキシ−５−メチルピリジン−４−イル）フタラジン−６−イル］−４−メチルベンズアミド、
３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）フタラジン−６−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−｛１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］フタラジン−６−イル｝ベンズアミド、
４−メチル−３−［１−（２−メチルピリジン−３−イル）フタラジン−６−イル］ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−｛１−［２−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル］フタラジン−６−イル｝ベンズアミド、
３−［１−（４−クロロ−２−メチルフェニル）フタラジン−６−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−｛１−［４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］フタラジン−６−イル｝−４−メチルベンズアミド、
３−［１−（２−フルオロ−５−メチルピリジン−４−イル）フタラジン−６−イル］−４−メチルベンズアミド、
４−メチル−３−｛１−［２−メチル−４−（メチルスルファニル）フェニル］フタラジン−６−イル｝ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−｛１−［２−メチル−４−（メチルスルファニル）フェニル］フタラジン−６−イル｝ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［１−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）フタラジン−６−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−［１−（３−メチルピリジン−４−イル）フタラジン−６−イル］ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［１−（２−メトキシピリミジン−５−イル）フタラジン−６−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ，Ｎ，４−トリメチル−３−（１−モルホリン−４−イルフタラジン−６−イル）ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−［１−（１，４−オキサゼパン−４−イル）フタラジン−６−イル］ベンズアミド、
３−｛１−［（８ａＲ）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］フタラジン−６−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−｛１−［（２Ｒ）−２−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル］フタラジン−６−イル｝ベンズアミド、
３−｛１−［（８ａＳ）−３−オキソテトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−イル］フタラジン−６−イル｝−Ｎ−シクロブチル−４−メチルベンズアミド、
４−メチル−３−［１−（１，４−オキサゼパン−４−イル）フタラジン−６−イル］ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−｛１−［（２Ｓ）−２−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル］フタラジン−６−イル｝ベンズアミド、
３−｛１−［（８ａＳ）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］フタラジン−６−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−｛１−［（２Ｓ）−２−（トリフルオロメチル）ピロリジン−１−イル］フタラジン−６−イル｝ベンズアミド、
３−｛１−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］フタラジン−６−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−［１−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）フタラジン−６−イル］ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（８−モルホリン−４−イルピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−３−イル）ベンズアミド、
４−メチル−３−［１−（５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イル）フタラジン−６−イル］ベンズアミド、
Ｎ−メトキシ−４−メチル−３−（１−モルホリン−４−イルフタラジン−６−イル）ベンズアミド、
３−［１−（イソプロピルアミノ）フタラジン−６−イル］−Ｎ−メトキシ−４−メチルベンズアミド、
３−｛１−［（８ａＳ）−３−オキソテトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−イル］フタラジン−６−イル｝−４−メチルベンズアミド、
３−［１−（ジメチルアミノ）フタラジン−６−イル］−４−メチルベンズアミド、
３−｛１−［（８ａＳ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］フタラジン−６−イル｝−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロブチル−３−［１−（ジメチルアミノ）フタラジン−６−イル］−４−メチルベンズアミド、
３−｛１−［（８ａＲ）−３−オキソテトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−イル］フタラジン−６−イル｝−４−メチルベンズアミド、
３−｛１−［（８ａＳ）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］フタラジン−６−イル｝−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）フタラジン−６−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−［１−（４−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フタラジン−６−イル］ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−（１−ヒドロキシフタラジン−６−イル）−４−メチルベンズアミド、
３−｛１−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］フタラジン−６−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−｛１−［イソプロピル（メチル）アミノ］フタラジン−６−イル｝−４−メチルベンズアミド、
３−｛１−［シクロヘキシル（メチル）アミノ］フタラジン−６−イル｝−４−メチルベンズアミド、
３−｛１−［イソプロピル（メチル）アミノ］フタラジン−６−イル｝−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−｛１−［（２Ｓ）−２−イソプロピルピロリジン−１−イル］フタラジン−６−イル｝−４−メチルベンズアミド、
４−メチル−３−｛１−［３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル］フタラジン−６−イル｝ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−｛１−［（２Ｓ）−２−メチルピロリジン−１−イル］フタラジン−６−イル｝ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−｛１−［（２Ｒ）−２−メチルピロリジン−１−イル］フタラジン−６−イル｝ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−｛［（２Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］アミノ｝フタラジン−６−イル）ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］アミノ｝フタラジン−６−イル）ベンズアミド、
４−メチル−３−［１−（２−メチルフェノキシ）フタラジン−６−イル］ベンズアミド、
４−メチル−３−｛１−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フタラジン−６−イル｝ベンズアミド、
３−［１−（４−フルオロフェノキシ）フタラジン−６−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オキシ｝フタラジン−６−イル）ベンズアミド、
４−メチル−３−（１−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］アミノ｝フタラジン−６−イル）ベンズアミド、
３−［１−（２，４−ジフルオロフェノキシ）フタラジン−６−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［１−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）フタラジン−６−イル］−４−メチルベンズアミド、
３−［１−（２−メトキシフェノキシ）フタラジン−６−イル］−４−メチルベンズアミド、
３−［１−（３−クロロフェノキシ）フタラジン−６−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−｛１−［（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ］フタラジン−６−イル｝ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−｛［（２Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−イルメチル］アミノ｝フタラジン−６−イル）ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−｛［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］アミノ｝フタラジン−６−イル）ベンズアミド、
３−［１−（シクロヘキシルオキシ）フタラジン−６−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−｛１−［（４−ヒドロキシシクロヘキシル）アミノ］フタラジン−６−イル｝−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−（１−｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］アミノ｝フタラジン−６−イル）−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−｛［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］アミノ｝フタラジン−６−イル）ベンズアミド、
４−メチル−３−［１−（ネオペンチルオキシ）フタラジン−６−イル］ベンズアミド、
４−メチル−３−｛１−［（１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ］フタラジン−６−イル｝ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−｛１−［（１−メチルピペリジン−３−イル）オキシ］フタラジン−６−イル｝ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−６−メチル−７−［１−（２−メチルフェノキシ）フタラジン−６−イル］−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−アミン、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−｛１−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］フタラジン−６−イル｝ベンズアミド、
３−［１−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）フタラジン−６−イル］−４−メチルベンズアミド、
３−［１−（２，４−ジメチルフェノキシ）フタラジン−６−イル］−４−メチルベンズアミド、
４−メチル−３−（１−｛［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］オキシ｝フタラジン−６−イル）ベンズアミド、
３−［１−（シクロペンチルアミノ）フタラジン−６−イル］−４−メチルベンズアミド、
４−メチル−３−（１−｛［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］オキシ｝フタラジン−６−イル）ベンズアミド、
３−［１−（シクロペンチルアミノ）フタラジン−６−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−［１−（ネオペンチルオキシ）フタラジン−６−イル］ベンズアミド、
３−［１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）フタラジン−６−イル］−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−｛［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］オキシ｝フタラジン−６−イル）ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フタラジン−６−イル］ベンズアミド、
Ｎ，６−ジメチル−７−（１−（（（１Ｓ）−１−メチル−２−（メチルオキシ）エチル）オキシ）−６−フタラジニル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−アミン、
Ｎ，６−ジメチル−７−（１−（（１−メチルエチル）オキシ）−６−フタラジニル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−アミン、
６−（４−メチルフェノキシ）−１−（２−メチルフェニル）フタラジン、
６−（４−フルオロフェノキシ）−１−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］フタラジン、
１−（２−メトキシフェニル）−６−（４−メチルフェノキシ）フタラジン、
６−（４−フルオロフェノキシ）−１−［４−（メチルスルホニル）フェニル］フタラジン、
６−（４−フルオロフェノキシ）−１−モルホリン−４−イルフタラジン、
６−（４−フルオロフェノキシ）−１−チエン−３−イルフタラジン、
６−（３−クロロフェノキシ）−１−（２−メチルフェニル）フタラジン、
６−（４−フルオロフェノキシ）−１−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］フタラジン、
６−（４−フルオロフェノキシ）−１−（２−メチルフェニル）フタラジン、
１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−（４−フルオロフェノキシ）フタラジン、
メチル２−｛［１−（２−メチルフェニル）フタラジン−６−イル］オキシ｝ベンゾアート、
Ｎ−シクロプロピル−２−｛［１−（２−メチルフェニル）フタラジン−６−イル］オキシ｝ベンズアミド、
６−（４−フルオロフェノキシ）−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フタラジン、
６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−（２−メチルフェニル）フタラジン、
１−（２−クロロフェニル）−６−（４−メチルフェノキシ）フタラジン、
１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−６−フェノキシフタラジン、
｛４−［６−（４−フルオロフェノキシ）フタラジン−１−イル］フェニル｝酢酸、
６−（４−フルオロフェノキシ）−１−（２−メトキシピリジン−３−イル）フタラジン、
（１Ｓ，４Ｓ）−５−［６−（４−フルオロフェノキシ）フタラジン−１−イル］−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、
６−（４−フルオロフェノキシ）−１−ピリミジン−５−イルフタラジン、
Ｎ−シクロプロピル−３−｛［１−（２−メチルフェニル）フタラジン−６−イル］オキシ｝ベンズアミド、
６−（４−フルオロフェノキシ）−１−［４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル］フタラジン、
３−｛［１−（２−メチルフェニル）フタラジン−６−イル］オキシ｝安息香酸、
６−（３−フルオロフェノキシ）−１−（２−メチルフェニル）フタラジン、
６−（２，４−ジフルオロフェノキシ）−１−モルホリン−４−イルフタラジン、
３−［１−（イソプロピルアミノ）フタラジン−６−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
３−［１−（イソプロピルアミノ）フタラジン−６−イル］−Ｎ，４−ジメチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−［１−（イソプロピルアミノ）フタラジン−６−イル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−モルホリン−４−イルフタラジン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−エチル−３−（１−イソブチルフタラジン−６−イル）−４−メチルベンズアミド、
エチル３−（１−イソプロピルフタラジン−６−イル）−４−メチルベンゾアート、
Ｎ−エチル−３−（１−イソプロピルフタラジン−６−イル）−４−メチルベンズアミド、
４−［６−（４−フルオロフェノキシ）フタラジン−１−イル］−３−メチルベンゼンスルホンアミド、
６−［６−メチル−３−（メチルアミノ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−７−イル］−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］フタラジン−１−アミン、
６−［６−メチル−３−（メチルアミノ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−７−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］フタラジン−１−アミン、
６−メチル−７−｛１−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］フタラジン−６−イル｝−１，２−ベンゾイソチアゾル−３−アミン、
３−｛１−［（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］フタラジン−６−イル｝−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−｛１−［（１−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］フタラジン−６−イル｝ベンズアミド、
６−［３−（シクロプロピルアミノ）−６−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−７−イル］−Ｎ−イソプロピルフタラジン−１−アミン、
３−｛１−［（２Ｓ）−４−アセチル−２−メチルピペラジン−１−イル］フタラジン−６−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−イソプロピル−６−［６−メチル−３−（メチルアミノ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−７−イル］フタラジン−１−アミン、
Ｎ，６−ジメチル−７−｛１−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］フタラジン−６−イル｝−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−アミン、
Ｎ−シクロプロピル−６−メチル−７−［１−（２−メチルフェニル）フタラジン−６−イル］−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−アミン、
１，６−ビス（２−メトキシピリジン−３−イル）フタラジン、
Ｎ−シクロプロピル−３−｛１−［（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］フタラジン−６−イル｝−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−７−［１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）フタラジン−６−イル］−６−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−アミン、
Ｎ−シクロプロピル−２−ヒドロキシ−４−メチル−３−［１−（２−メチルフェニル）フタラジン−６−イル｝ベンゼンカルボキシミドアミド、
エチル（３Ｓ）−４−（６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル｝フタラジン−１−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート、
４−メチル−Ｎ−（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）−３−（１−モルホリン−４−イルフタラジン−６−イル）ベンズアミド、
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−メチル−７−｛１−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］フタラジン−６−イル｝−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−アミン、
４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−７−［１−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）フタラジン−６−イル］−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−アミン、
３−｛１−［（２Ｓ）−４−アセチル−２−メチルピペラジン−１−イル］フタラジン−６−イル｝−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−エチル−６−メチル−７−｛１−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］フタラジン−６−イル｝−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−アミン、
６−（３−アミノ−６−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−７−イル）−Ｎ−イソプロピルフタラジン−１−アミン、
１，６−ビス（２−メチルフェニル）フタラジン、
６−メチル−７−｛１−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］フタラジン−６−イル｝−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−アミン、
Ｎ−シクロプロピル−６−メチル−７−（１−モルホリン−４−イルフタラジン−６−イル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−アミン、
６−［３−（エチルアミノ）−６−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−７−イル］−Ｎ−イソプロピルフタラジン−１−アミン、
７−｛１−［（２Ｓ）−４−アセチル−２−メチルピペラジン−１−イル］フタラジン−６−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−６−メチル−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−アミン、
６−メチル−７−｛１−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］フタラジン−６−イル｝−１Ｈ−インダゾル−３−アミン、
Ｎ−シクロプロピル−３−｛１−［（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］フタラジン−６−イル｝−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−｛１−［（２Ｓ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル］フタラジン−６−イル｝−４−メチルベンズアミド、
３−｛１−［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル］フタラジン−６−イル｝−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−｛１−［（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルピロリジン−１−イル］フタラジン−６−イル｝−４−メチルベンズアミド、
Ｎ，６−ジメチル−７−［１−（２−メチルフェニル）フタラジン−６−イル］−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−アミン、
Ｎ，６−ジメチル−７−（１−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）フタラジン−６−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン、
１−［３−（４−フルオロフェニル）モルホリン−４−イル］−６−（２−メチルフェニル）フタラジン、
Ｎ−［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］−６−［６−メチル−３−（メチルアミノ）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−７−イル］フタラジン−１−アミン、
６−クロロ−７−｛１−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］フタラジン−６−イル｝−Ｎ−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−アミン、
６−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−７−｛１−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］フタラジン−６−イル｝−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−アミン、
６−クロロ−Ｎ−イソプロピル−７−｛１−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］フタラジン−６−イル｝−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−アミン、
Ｎ−（６−メチル−７−｛１−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］フタラジン−６−イル｝−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）アセトアミド、
Ｎ−イソプロピル−３−［１−（イソプロピルアミノ）フタラジン−６−イル］−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−イソプロピル−４−メチル−３−（１−モルホリン−４−イルフタラジン−６−イル）ベンズアミド、
４−メチル−３−（１−フェノキシフタラジン−６−イル）ベンズアミド、
３−｛１−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］フタラジン−６−イル｝−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−（（２−（４−モルホリニル）エチル）アミノ）−６−フタラジニル）ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−（４−モルホリニル）−６−フタラジニル）ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−（１−（（２−（ジエチルアミノ）エチル）アミノ）−６−フタラジニル）−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−（１−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−６−フタラジニル）−４−メチルベンズアミド、
３−（１−（シクロヘキシルアミノ）−６−フタラジニル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−（１−ピペラジニル）−６−フタラジニル）ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−（１−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）フタラジン−６−イル）−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−（１−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）フタラジン−６−イル）−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６−フタラジニル）ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−（ピペリジン−１−イル）フタラジン−６−イル）ベンズアミド、
（１Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−（５−（シクロプロピルカルバモイル）−２−メチルフェニル）フタラジン−１−イル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート、
４−メチル−３−（１−モルホリノフタラジン−６−イル）ベンズアミド、
（２Ｒ，５Ｒ）−１−（６−（５−（シクロプロピルカルバモイル）−２−メチルフェニル）フタラジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド、
（２Ｒ，５Ｓ）−１−（６−（５−（シクロプロピルカルバモイル）−２−メチルフェニル）フタラジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド、
３−（１−（（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フタラジン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、
４−メチル−５−（１−（４−モルホリニル）−６−フタラジニル）−２−チオフェンカルボン酸、
エチル４−メチル−５−（１−（４−モルホリニル）−６−フタラジニル）−２−チオフェンカルボキシラート、
Ｎ，４−ジメチル−３−（１−（４−モルホリニル）−６−フタラジニル）ベンズアミド、
Ｎ−エチル−４−メチル−３−（１−（４−モルホリニル）−６−フタラジニル）ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−（１−メチル−４−ピペリジニル）−６−フタラジニル）ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−５−（１−モルホリノフタラジン−６−イル）チオフェン−２−カルボキサミド、
Ｎ−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（１−モルホリノフタラジン−６−イル）ベンズアミド、
３−（１−（２−クロロフェニル）フタラジン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−（１−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−イソプロピル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フタラジン−６−イル）−４−メチルベンズアミド、
３−（１−（（１Ｓ，４Ｓ）−５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フタラジン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド、
１−（６−（５−（シクロプロピルカルバモイル）−２−メチルフェニル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−（（４ａＲ，８ａＳ）−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フタラジン−６−イル）ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−（（４ａＲ，８ａＲ）−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フタラジン−６−イル）ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−（（４ａＳ，８ａＳ）−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フタラジン−６−イル）ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−（（４ａＳ，８ａＲ）−オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フタラジン−６−イル）ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−ｐ−トリルフタラジン−６−イル）ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−ｏ−トリルフタラジン−６−イル）ベンズアミド、
６−（４−メチルピリジン−３−イル）−１−モルホリノフタラジン、
（３Ｓ）−１−（６−（５−（シクロプロピルカルバモイル）−２−メチルフェニル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
（３Ｒ）−１−（６−（５−（シクロプロピルカルバモイル）−２−メチルフェニル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−ｓｅｃ−ブチル−４−クロロ−３−（１−モルホリノフタラジン−６−イル）ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−（３−オキソピペラジン−１−イル）フタラジン−６−イル）ベンズアミド、
４−メチル−３−（１−（３−オキソピペラジン−１−イル）フタラジン−６−イル）ベンズアミド、
Ｎ−シクロプロピル−３−（１−メシチルフタラジン−６−イル）−４−メチルベンズアミド
から選択される化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【請求項８】
化合物７
【化５】
0005536982.tif 000056
（式中、Ａ１、Ａ２、Ｒ１及びＲ２は請求項１に定義された通りであり、Ｘはハロゲンである。）を一般式（ＲＯ）２Ｂ−Ｒ３（式中、Ｒ３は請求項１に定義された通りであり、ＲはＨであり、又は環式ボロラン試薬を形成する、置換されていてもよいエチル基である。）のボロン酸と反応させて、請求項１に記載の化合物を製造する段階を含む、請求項１に記載の化合物を製造する方法。
【請求項９】
下記式：
【化６】
0005536982.tif 000057
を有する、請求項７に記載の化合物又は薬剤として許容されるその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に、薬剤分野に関し、より具体的には、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６及び／又はＩＬ−８媒介性疾患及び炎症、とう痛などの他の疾病を含めて、種々の障害を治療するための、薬剤的に活性な化合物、薬剤組成物及びその使用方法に関する。本発明は、かかる化合物の調製に有用である中間体及び方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、目的タンパク質基質のリン酸化を触媒する、大きな酵素ファミリーである。リン酸化は、通常、ＡＴＰからタンパク質基質へのリン酸基の転移反応である。リン酸基がタンパク質基質に結合する一般的な部位は、例えば、チロシン、セリン又はトレオニン残基である。例えば、タンパク質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、細胞タンパク質中の特定のチロシン残基のリン酸化を触媒する酵素である。プロテインキナーゼファミリー中のキナーゼの例としては、ａｂ１、Ａｋｔ、ｂｃｒ−ａｂ１、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−ｋｉｔ、ｃ−Ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ｃ−ｆｍｓ、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１０、ｃＲａｆ１、ＣＳＦ１Ｒ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、Ｅｒｋ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、Ｈｃｋ、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦＲ、ＰＩＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、ｒｏｓ、ｔｉｅ、ｔｉｅ２、ＴＲＫ、Ｙｅｓ及びＺａｐ７０が挙げられるが、これらだけに限定されない。プロテインキナーゼは、多数の細胞プロセスにおいて活性を有するので、重要な治療標的となっている。
【０００３】
プロテインキナーゼは、多種多様な細胞プロセス及び細胞機能の調節及び維持において中心的な役割を果たす。例えば、キナーゼ活性は、種々の経路を介して炎症性サイトカインの産生を調節する分子スイッチとして作用する。抑制されない、又は過剰なサイトカイン産生は、多数の病態、特に炎症に関係する病態において認められる。
【０００４】
ｐ３８プロテインキナーゼは、炎症性サイトカインの調節に関与することが報告された。インターロイキン−１（ＩＬ−１）及び腫よう壊死因子α（ＴＮＦ−α）は、多数の炎症性刺激（例えば、リポ多糖−ＬＰＳ）又は細胞外ストレス（例えば、浸透圧衝撃及び過酸化物）に応答して、単球及びマクロファージを含めて、種々の細胞によって分泌される炎症誘発性サイトカインである。
【０００５】
基礎レベルよりも高いＴＮＦ−αレベルは、リウマチ様関節炎、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、乾せん、クローン病、アレルギー性鼻炎、潰よう性大腸炎、アナフィラキシー、接触性皮膚炎、ぜん息、筋肉変性、悪液質、ライター症候群、ＩＩ型糖尿病、骨吸収疾患、移植片対宿主反応、虚血再かん流傷害、アテローム性動脈硬化症、脳損傷、多発性硬化症、脳マラリア、敗血症、敗血症ショック、毒素性ショック症候群、熱、及び感染による筋痛を含めて、幾つかの病態の媒介又は増悪に関係している。ＨＩＶ−１、ＨＴＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、（ＨＳＶ−１、ＨＳＶ−２を含めた）ヘルペスウイルス及び帯状ほう疹もＴＮＦ−αによって悪化する。
【０００６】
ＴＮＦ−αは、頭部外傷、発作及び虚血にある役割を果たすことが報告された。例えば、頭部外傷の動物モデル（ラット）において、ＴＮＦ−αレベルは、挫傷した半球において増加した（Ｓｈｏｈａｍｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｅｒｅｂ．  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．  １４：６１５（１９９４））。中大脳動脈が閉塞した虚血ラットモデルにおいて、ＴＮＦ−αのＴＮＦ−α  ｍＲＮＡレベルが増加した（Ｆｅｕｒｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．  Ｌｅｔｔ．  １６４：１２５（１９９３））。ラットの皮質にＴＮＦ−αを投与すると、好中球が毛細管中でかなり蓄積し、微小血管中で付着することが報告された。ＴＮＦ−αは、他のサイトカイン（ＩＬ−１β、ＩＬ−６）及びケモカインの浸潤を促進し、サイトカイン及びケモカインは梗塞領域への好中球の浸潤を促進する（Ｆｅｕｒｓｔｅｉｎ，  Ｓｔｒｏｋｅ  ２５：１４８１（１９９４））。
【０００７】
ＴＮＦ−αは、ある種のウイルスの生活環及びそれに関連する病態にある役割を果たすと考えられる。例えば、単球によって分泌されるＴＮＦ−αは、慢性感染したＴ細胞クローンにおいてＨＩＶ発現レベルを上昇させた（Ｃｌｏｕｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．  １４２：４３１（１９８９））。Ｌａｈｄｅｖｉｒｔａ等（Ａｍ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  ８５：２８９（１９８８））は、ＨＩＶに付随する、悪液質及び筋肉劣化の状態におけるＴＮＦ−αの役割を考察した。
【０００８】
ＴＮＦ−αは、炎症のサイトカインカスケードの上流にある。その結果、高レベルのＴＮＦ−αは、ＩＬ−１、ＩＬ−６、ＩＬ−８などの他の炎症性及び炎症誘発性サイトカインを高レベルでもたらし得る。基礎レベルよりも高いＩＬ−１レベルは、リウマチ様関節炎、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、乾せん、クローン病、潰よう性大腸炎、アナフィラキシー、筋肉変性、悪液質、ライター症候群、ＩＩ型糖尿病、骨吸収疾患、虚血再かん流傷害、アテローム性動脈硬化症、脳損傷、多発性硬化症、敗血症、敗血症ショック及び毒素性ショック症候群を含めて、幾つかの病態の媒介又は増悪に関係している。ＴＮＦ−αの阻害に敏感なウイルス、例えば、ＨＩＶ−１、ＨＴＶ−２、ＨＩＶ−３は、ＩＬ−１の影響も受ける。
【０００９】
ＴＮＦ−αの拮抗作用は、ブドウ膜炎（Ｒｅｉｆｆ  ｅｔ  ａｌ，  Ａ＆Ｒ  ４４：１４１−１４５（２００１））；敗血症（Ａｂｒａｈａｍ，  Ｌａｎｃｅｔ，  ３５１：９２９（１９９８））；全身性エリテマトーデス（Ｅｒｙｔｈｒｅｍａｔｏｓｉｓ）（ＳＬＥ）（Ａｒｉｎｇｅｒ，  Ａ＆Ｒ，  ５０：３１６１（２００４））；移植片対宿主病（Ｃｏｕｒｉｅｌ，  Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，  １２：５８２（２０００））；多発性筋炎及び皮膚筋炎（Ｌａｂｉａｃｈｅ，  Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ，  ４３：５３１（２００４））；ＩＩ型糖尿病（Ｒｕａｎ，  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  ＧＦ  Ｒｅｖｉｅｗ，  １４：４４７（２００３））；シェーグレン病（Ｍａｒｒｉｅｔｔｅ，  Ａ＆Ｒ，  ５０：１２７０（２００４））、サルコイドーシス（Ｒｏｂｅｒｔｓ，  Ｃｈｅｓｔ，  １２４：２０２８（２００３））；ウェゲナー肉芽腫症（ＷＧＥＴ，  Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．  Ｍｅｄ．，  ３５２：３５１（２００５））及び心筋梗塞後の心機能不全（Ｓｕｇａｎｏ  ｅｔ  ａｌ，  Ｍｏｌ．  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｃｈ．，  ２６６：１２７（２００４））の治療に有益であることが報告された。また、ＴＮＦ−αは、ＳＡＰＨＯ、周期熱、再発性多発性軟骨炎（ｐｏｌｙｃｈｒｏｎｄｒｉｔｉｓ）、多中心性細網組織球症、マクロファージ活性化症候群、高ＩｇＤ症候群、家族性Ｈｉｂｅｒｎｉａｎ熱、壊そ性膿皮症、蝸牛前庭障害、はん痕性類天ほうそう、椎間板ヘルニア、アミロイド症、ＣＩＮＣＡ症候群、骨髄異形成症候群、アルコール性肝炎及び子宮内膜症にある役割を果たすことが報告された。最後に、血しょう中のＴＮＦ−αレベル及び／又は他の炎症誘発性サイトカインを調節する薬剤に既に認可された適応症としては、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾せん性（ｐｓｏｒｉａｔｉｓ）関節炎、強直性脊椎炎、若年性ＲＡなどが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００１０】
ＴＮＦ−α及びＩＬ−１は、すい臓β細胞破壊及び糖尿病にある役割を果たすと考えられる。すい臓β細胞は、血糖恒常性の媒介を助けるインスリンを産生する。すい臓β細胞の変質は、Ｉ型糖尿病に付随することが多い。すい臓β細胞機能異常は、ＩＩ型糖尿病患者で起こり得る。ＩＩ型糖尿病は、機能のインスリンに対する抵抗性を特徴とする。また、ＩＩ型糖尿病は、血しょうグルカゴンレベルの上昇及び肝臓グルコース産生速度の増加を伴うことも多い。グルカゴンは、インスリンによる肝臓の糖新生抑制を弱める調節性ホルモンである。グルカゴン受容体は、肝臓、腎臓及び脂肪組織中に見出された。したがって、グルカゴン拮抗物質は、血しょうグルコースレベルの低下に有用である（参照によりその全体を本明細書に援用する国際公開第９７／１６４４２号）。グルカゴン受容体に拮抗することによって、肝臓におけるインスリン応答性が改善され、それによって糖新生が抑制され、肝臓グルコース産生速度が低下すると考えられる。
【００１１】
リウマチ様関節炎動物モデルにおいて、ＩＬ−１を関節内に複数回注射すると、急性の破壊的な関節炎が起きた（Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋｈａｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  Ｉｍｍｕｎｏｐａｔｈｏｌ．，  ５５：３８２（１９９０））。培養したリウマチ様滑膜細胞を用いた研究では、ＩＬ−１は、ＴＮＦ−αよりも強力なストロメライシン誘導物質である（Ｆｉｒｅｓｔｅｉｎ，  Ａｍ．  Ｊ．  Ｐａｔｈｏｌ．，  １４０：１３０９（１９９２））。局所注射部位では、好中球、リンパ球及び単球の遊出が認められた。遊出は、ケモカイン（例えば、ＩＬ−８）の誘導及び接着分子の上方制御に起因する（Ｄｉｎａｒｅｌｌｏ，  Ｅｕｒ．  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｎｅｔｗ．，  ５：５１７−５３１（１９９４））。
【００１２】
ＩＬ−１は、ある種のウイルスの生活環の促進にもある役割を果たすと考えられる。例えば、慢性感染したマクロファージ系においてＨＩＶ発現がサイトカインによって増加することは、同時に起こるＩＬ−１産生の選択的増加と関連がある（Ｆｏｌｋｓ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  １３６：４０（１９８６））。Ｂｅｕｔｌｅｒ等（Ｊ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  １３５：３９６９（１９８５））は、悪液質におけるＩＬ−１の役割を考察した。Ｂａｒａｃｏｓ等（Ｎｅｗ  Ｅｎｇ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．，  ３０８：５５３（１９８３））は、筋肉変性におけるＩＬ−１の役割を考察した。
【００１３】
リウマチ様関節炎では、ＩＬ−１とＴＮＦ−αの両方が、滑膜細胞及び軟骨細胞にコラゲナーゼ及び中性プロテアーゼの産生を誘発させ、コラゲナーゼ及び中性プロテアーゼは、関節炎に罹患した関節内で組織の破壊をもたらす。関節炎モデル（ラット及びマウスにおいてコラーゲンによって誘導された関節炎（ＣＩＡ））においては、ＣＩＡ誘発前又は誘発後にＴＮＦ−αを関節内投与すると、関節炎の発症が早まり、疾患の経過がより厳しくなった（Ｂｒａｈｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｌｙｍｐｈｏｋｉｎｅ  Ｃｙｔｏｋｉｎｅ  Ｒｅｓ．  １１：２５３（１９９２）及びＣｏｏｐｅｒ，  Ｃｌｉｎ．  Ｅｘｐ．  Ｉｍｍｕｎｏｌ．，  ８９８：２４４（１９９２））。
【００１４】
ＩＬ−８は、炎症部位又は傷害（例えば、虚血）部位への多量の好中球浸潤がＩＬ−８の走化性によって媒介される、ぜん息、炎症性腸疾患、乾せん、成人呼吸窮迫症候群、心臓及び腎臓の再かん流傷害、血栓症及び糸球体腎炎を含めて、但しこれらだけに限定されない、多数の病態の増悪及び／又は発症に関係している。好中球に対する走化性効果に加えて、ＩＬ−８は好中球を活性化する能力も有する。したがって、ＩＬ−８レベルが低下すると、好中球浸潤が減少し得る。
【００１５】
ＴＮＦ−αの効果を遮断するために幾つかの手法が採用された。１つの手法は、可溶性ＴＮＦ−α受容体（例えば、ＴＮＦＲ−５５又はＴＮＦＲ−７５）を使用するものであり、ＴＮＦ−αによって媒介される病態の動物モデルにおいて効力が実証された。ＴＮＦ−αに特異的なモノクローナル抗体ｃＡ２を用いてＴＮＦ−αを中和する第２の手法によって、リウマチ様関節炎の第二相臨床試験における関節腫脹の数値が改善された（Ｆｅｌｄｍａｎｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  ｐｐ．  １９５−２２３（１９９５））。これらの手法は、タンパク質隔離又は受容体拮抗作用によってＴＮＦ−α及びＩＬ−１の効果を遮断するものである。
【００１６】
ＴＮＦ−αの効果を遮断するさらに別の手法は、ｐ３８キナーゼ酵素の活性を調節することであった。例えば、２００４年２月５日に公開された国際公開第０４／０１０９９５号は、Ｉ．Ａ．リウマチ様関節炎の治療においてＰ３８キナーゼ阻害剤として使用される融合ヘテロアリール誘導体を記載している。２００５年２月３日に公開された国際公開第２００５／００９９３７号は、５員の複素環系Ｐ３８キナーゼ阻害剤を記載している。２００３年１０月２１日に発行された米国特許第６，６３５，６４４号は、Ｐ３８キナーゼ阻害剤として融合含窒素二環式環構造を記載している。２００４年９月２１日に発行された米国特許第６，７９４，３８０号は、Ｐ３８キナーゼ阻害剤としてアミド誘導体を記載している。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６及び／又はＩＬ−８媒介性疾患、とう痛、糖尿病などの他の疾病などの疾患の予防及び治療に有用である新しいクラスの化合物を提供する。特に、本発明の化合物は、炎症を含む疾患又は症状の予防及び治療に有用である。したがって、本発明は、前記化合物を含む薬剤組成物、本発明の化合物及び組成物を用いて、炎症性疾患、とう痛、糖尿病疾患などのＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６及び／又はＩＬ−８媒介性疾患を予防及び治療する方法、並びに本発明の化合物の調製に有用である中間体及び方法も含む。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
本発明の化合物は、その立体異性体、互変異性体、溶媒和化合物、薬剤として許容される塩、誘導体又はプロドラッグを含めて、一般式Ｉで定義される。
【００１９】
【化９】
0005536982.tif 000002
式中、Ａ１、Ａ２、Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は以下に示す通りである。本発明は、式Ｉの化合物の製造手順、及びかかる手順に有用である中間体も提供する。
【００２０】
本発明の化合物は、種々のキナーゼ活性を調節することができる。例えば、一実施形態においては、本化合物は、ｐ３８キナーゼ酵素を調節することができる。この目的で、本発明は、さらに、本明細書に記載の疾患など、キナーゼ媒介性疾患の治療、予防、急性期及び／又は慢性期治療のための本化合物の使用も規定する。例えば、本化合物は、炎症を含む疾患又は症状の予防及び治療に有用である。
【００２１】
本発明は、さらに、かかるキナーゼ酵素を阻害することによって、障害を軽減し、緩和し、治療するのに有用である本化合物の１種類以上を含む医薬品の調製も提供する。例えば、一実施形態においては、本発明は、薬剤として許容される少なくとも１種類の担体に付随して、式Ｉの化合物の有効投与量を含む、薬剤組成物を提供する。
【００２２】
上記は、本発明のある態様を単に要約したものであって、本発明を決して限定するものではなく、限定するものと解釈すべきでもない。本明細書に列挙するすべての特許及び他の刊行物を参照によりその全体を本明細書に援用する。
【発明を実施するための最良の形態】
【００２３】
本発明の一実施形態においては、本化合物は、その立体異性体、互変異性体、溶媒和化合物、薬剤として許容される塩、誘導体又はプロドラッグを含めて、一般式Ｉで定義される。
【００２４】
【化１０】
0005536982.tif 000003
式中、
Ａ１及びＡ２の各々は独立にＣＲ５又はＮであり、
Ｂは、直接の結合、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−又は−Ｓ（＝Ｏ）ｍ−であり（式中、ｍは０、１又は２である。）、
Ｒ１は−（ＣＲ７Ｒ７）ｎＸ又は−（ＣＲ７Ｒ８）ｎＸであり（式中、ｎは０、１又は２であり、ＸはＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、ＳＲ７、ＯＲ８、ＳＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７（ＣＯＯＲ７）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７（ＣＯＯＲ８）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８又は５−８員の単環式若しくは６−１２員の二環式環構造であって、前記環構造は炭素原子で形成され、単環式の場合には１−３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、二環式の場合には１−６個のヘテロ原子を含んでいてもよく、前記ヘテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、前記環構造は、Ｒ５、Ｒ８又はＲ９の１個以上の置換基で独立に置換されていてもよい。）、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル又はＣ４−１０−シクロアルケニルであって、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル及びＣ４−１０−シクロアルケニルの各々は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１−４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ８又はＲ９の１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、部分若しくは完全飽和又は完全不飽和の５−８員の単環式、６−１２員の二環式又は７−１４員の三環式環構造であって、前記環構造は炭素原子で形成され、単環式の場合には１−３個のヘテロ原子、二環式の場合には１−６個のヘテロ原子、三環式の場合には１−９個のヘテロ原子を含んでいてもよく、前記ヘテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、前記環構造は、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１６、ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＯＲ１１、ＳＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、Ｃ（ＮＣＮ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、Ｃ（ＮＣＮ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＣＯＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０（ＣＯＯＲ１０）、ＮＲ１０（ＣＯＯＲ１１）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０又はＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１の１個以上の置換基で独立に置換され、
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７（ＣＯＯＲ７）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル又はＣ４−１０−シクロアルケニルであって、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル及びＣ４−１０−シクロアルケニルの各々は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１−４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ８又はＲ９の１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ７、ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル又はＣ４−１０−シクロアルケニルであって、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル及びＣ４−１０−シクロアルケニルの各々は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１−４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ８又はＲ９の１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６は、Ｈ、ＣＮ又はＣ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル又はＣ４−１０−シクロアルケニルであって、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル及びＣ４−１０−シクロアルケニルの各々は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１−４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ８又はＲ９の１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル又はＣ４−１０−シクロアルケニルであって、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル及びＣ４−１０−シクロアルケニルの各々は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１−４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｒ９、ＯＲ８、ＳＲ８、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９（ＣＯＯＲ８）、ＮＲ９（ＣＯＯＲ９）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｒ８又はＲ９の１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８は、部分若しくは完全飽和又は完全不飽和の５−８員の単環式、６−１２員の二環式又は７−１４員の三環式環構造であって、前記環構造は炭素原子で形成され、単環式の場合には１−３個のヘテロ原子、二環式の場合には１−６個のヘテロ原子、三環式の場合には１−９個のヘテロ原子を含んでいてもよく、前記ヘテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、前記環構造の各環は、Ｒ９、オキソ、ＮＲ９Ｒ９、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９又は部分的若しくは完全に飽和若しくは不飽和の５−６員の（Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１−３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ９の１−３個の置換基で独立に置換されていてもよい）炭素環の１−５個の置換基で独立に置換されていてもよく、
或いは、Ｒ７とＲ８は一緒になって、飽和、部分不飽和又は完全不飽和の５−６員の単環式又は７−１０員の二環式の炭素環（Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１−３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ９の１−５個の置換基で独立に置換されていてもよい）を形成し、
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、オキソ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル又は飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の５−８員の単環式、６−１２員の二環式若しくは７−１４員の三環式環構造であって、前記環構造は炭素原子で形成され、単環式の場合には１−３個のヘテロ原子、二環式の場合には１−６個のヘテロ原子、三環式の場合には１−９個のヘテロ原子を含んでいてもよく、前記ヘテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル及び前記環構造の各環の各々は、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジル又はフェニルの１−３個の置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル又はＣ４−１０−シクロアルケニルであって、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル及びＣ４−１０−シクロアルケニルの各々は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１−４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ１１、Ｒ１２又はＲ１６、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｒ１２、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＯＲ１２、ＳＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＣＯＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２（ＣＯＯＲ１１）、ＮＲ１２（ＣＯＯＲ１２）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１又はＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２の１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１１は、部分若しくは完全飽和又は完全不飽和の５−８員の単環式、６−１２員の二環式又は７−１４員の三環式環構造であって、前記環構造は炭素原子で形成され、単環式の場合には１−３個のヘテロ原子、二環式の場合には１−６個のヘテロ原子、三環式の場合には１−９個のヘテロ原子を含んでいてもよく、前記ヘテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、前記環構造の各環は、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４又はＲ１６の１−５個の置換基で独立に置換されていてもよく、
或いは、Ｒ１０とＲ１１は一緒になって、部分若しくは完全飽和又は完全不飽和の５−６員の炭素環（Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１−３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４又はＲ１６の１−５個の置換基で独立に置換されていてもよい）を形成し、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル又はＣ１−１０−チオアルキルであって、その各々はＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５又はＲ１６の１−５個の置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ１３は、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１４）、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１５）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４又はＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５であり、
Ｒ１４は、部分若しくは完全飽和又は完全不飽和の５−８員の単環式、６−１２員の二環式又は７−１４員の三環式環構造であって、前記環構造は炭素原子で形成され、単環式の場合には１−３個のヘテロ原子、二環式の場合には１−６個のヘテロ原子、三環式の場合には１−９個のヘテロ原子を含んでいてもよく、前記ヘテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、前記環構造の各環は、Ｒ１５又はＲ１６の１−５個の置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ１５は、Ｈ又はＣ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル又はＣ１−１０−チオアルコキシルであって、その各々はＲ１６の１−５個の置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ１６は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、オキソ、アセチル、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル又は部分的若しくは完全に飽和若しくは不飽和の５−８員の単環式若しくは６−１２員の二環式環構造であって、前記環構造は炭素原子で形成され、単環式の場合には１−３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、二環式の場合には１−６個のヘテロ原子を含んでいてもよく、前記ヘテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ベンジル又はフェニルの１−５個の置換基で独立に置換されていてもよく、
但し、Ｂが直接の結合であり、Ｒ３が、置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよい５若しくは６員のヘテロアリールであり、ＸがＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７はＨ又はＣ１−１０−アルキルである。）であるときには、Ｒ８は、置換されていてもよいフェニルでも、置換されていてもよい５若しくは６員のヘテロアリールでもない。
【００２５】
別の実施形態においては、本明細書において提供される化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和化合物、薬剤として許容される塩、誘導体若しくはプロドラッグは、式ＩＩによって一般に定義される。
【００２６】
【化１１】
0005536982.tif 000004
式中、
Ａ１及びＡ２の各々は独立にＣＲ５又はＮであり、
Ｂは、直接の結合、−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−又は−Ｓ（＝Ｏ）ｍ−であり（式中、ｍは０、１又は２である。）、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ７ａ、ＳＲ７ａ、ＮＲ７ａＲ７ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、ＣＯＯＲ７ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ、ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ７ａ、ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ７ｂ、ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ａ、ＮＲ７ａＣ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７ａ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７ａＲ７ａ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７ａＲ７ｂ、ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ７ａ、ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２Ｒ７ｂ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル又はＣ４−１０−シクロアルケニルであって、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル及びＣ４−１０−シクロアルケニルの各々は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１−４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ７ａ又はＲ９の１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、部分若しくは完全飽和又は完全不飽和の５−８員の単環式、６−１２員の二環式又は７−１４員の三環式環構造であって、前記環構造は炭素原子で形成され、単環式の場合には１−３個のヘテロ原子、二環式の場合には１−６個のヘテロ原子、三環式の場合には１−９個のヘテロ原子を含んでいてもよく、前記ヘテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、前記環構造は、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１６、ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＯＲ１１、ＳＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、Ｃ（ＮＣＮ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、Ｃ（ＮＣＮ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＣＯＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０（ＣＯＯＲ１０）、ＮＲ１０（ＣＯＯＲ１１）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０又はＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１の１個以上の置換基で独立に置換され、但し、Ｒ３上の少なくとも１個の置換基は、ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＣＯＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０（ＣＯＯＲ１０）、ＮＲ１０（ＣＯＯＲ１１）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０又はＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１であり、
Ｒ４は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７（ＣＯＯＲ７）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル又はＣ４−１０−シクロアルケニルであって、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル及びＣ４−１０−シクロアルケニルの各々は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１−４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ８又はＲ９の１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＳＲ７ａ、ＯＲ７ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ７ａ、ＣＯＯＲ７ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７ａ、ＮＲ７ａＲ７ａ、ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ、ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ７ａ、ＮＲ７ａＣ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ８、Ｓ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７ａＲ７ｂ、ＮＲ７ａＳ（Ｏ）ＮＲ７ａＲ７ｂ、ＮＲ７ａＳ（Ｏ）２ＮＲ７ａＲ７ｂ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル又はＣ４−１０−シクロアルケニルであって、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル及びＣ４−１０−シクロアルケニルの各々は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１−４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ８又はＲ９の１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ６は、Ｈ、ＣＮ又はＣ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル又はＣ４−１０−シクロアルケニルであって、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル及びＣ４−１０−シクロアルケニルの各々は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１−４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ８又はＲ９の１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７ａは、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル又は部分的若しくは完全に飽和若しくは不飽和の５−８員の単環式若しくは６−１２員の二環式環構造であって、前記環構造は炭素原子で形成され、単環式の場合には１−３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、二環式の場合には１−６個のヘテロ原子を含んでいてもよく、前記ヘテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル及び部分的又は完全に飽和の５−６員の複素環の各々は、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｒ９、ＯＲ８、ＳＲ８、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９（ＣＯＯＲ８）、ＮＲ９（ＣＯＯＲ９）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｒ８又はＲ９の１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７ｂはＨ又はＣ１−１０−アルキルであり、
或いは、Ｒ７ａとＲ７ｂは、これらが結合している窒素と一緒になって、飽和、部分不飽和又は完全不飽和の５−６員の単環式又は７−１０員の二環式の複素環（Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１−３個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ８又はＲ９の１−５個の置換基で独立に置換されていてもよい）を形成し、
Ｒ８は、部分若しくは完全飽和又は完全不飽和の５−８員の単環式、６−１２員の二環式又は７−１４員の三環式環構造であって、前記環構造は炭素原子で形成され、単環式の場合には１−３個のヘテロ原子、二環式の場合には１−６個のヘテロ原子、三環式の場合には１−９個のヘテロ原子を含んでいてもよく、前記ヘテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、前記環構造の各環は、Ｒ９、オキソ、ＮＲ９Ｒ９、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９又は部分的若しくは完全に飽和若しくは不飽和の５−６員の炭素環（Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１−３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ９の１−３個の置換基で独立に置換されていてもよい）の１−５個の置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ９は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、オキソ、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル又は飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の５−８員の単環式、６−１２員の二環式若しくは７−１４員の三環式環構造であって、前記環構造は炭素原子で形成され、単環式の場合には１−３個のヘテロ原子、二環式の場合には１−６個のヘテロ原子、三環式の場合には１−９個のヘテロ原子を含んでいてもよく、前記ヘテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル及び前記環構造の環の各々は、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジル又はフェニルの１−５個の置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル又はＣ４−１０−シクロアルケニルであって、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル及びＣ４−１０−シクロアルケニルの各々は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１−４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ１１、Ｒ１２又はＲ１６、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｒ１２、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＯＲ１２、ＳＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＣＯＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２（ＣＯＯＲ１１）、ＮＲ１２（ＣＯＯＲ１２）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１又はＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２の１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１１は、部分若しくは完全飽和又は完全不飽和の５−８員の単環式、６−１２員の二環式又は７−１４員の三環式環構造であって、前記環構造は炭素原子で形成され、単環式の場合には１−３個のヘテロ原子、二環式の場合には１−６個のヘテロ原子、三環式の場合には１−９個のヘテロ原子を含んでいてもよく、前記ヘテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、前記環構造の各環は、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４又はＲ１６の１−５個の置換基で独立に置換されていてもよく、
或いは、Ｒ１０とＲ１１は一緒になって、部分若しくは完全飽和又は完全不飽和の５−６員の炭素環（Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１−３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４又はＲ１６の１−５個の置換基で独立に置換されていてもよい）を形成し、
Ｒ１２は、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル又はＣ１−１０−チオアルキルであって、その各々はＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５又はＲ１６の１−５個の置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ１３は、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１４）、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１５）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４又はＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５であり、
Ｒ１４は、部分的若しくは完全に飽和若しくは不飽和の５−８員又は飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の５−８員の単環式、６−１２員の二環式、又は７−１４員の三環式環構造であって、前記環構造は炭素原子で形成され、単環式の場合には１−３個のヘテロ原子、二環式の場合には１−６個のヘテロ原子、三環式の場合には１−９個のヘテロ原子を含んでいてもよく、前記ヘテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、前記環構造の各環は、Ｒ１５又はＲ１６の１−５個の置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ１５は、Ｈ又はＣ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル又はＣ１−１０−チオアルコキシルであって、その各々はＲ１６の１−５個の置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ１６は、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、オキソ、アセチル、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル又は部分的若しくは完全に飽和若しくは不飽和の５−８員の単環式若しくは６−１２員の二環式環構造であって、前記環構造は炭素原子で形成され、単環式の場合には１−３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、二環式の場合には１−６個のヘテロ原子を含んでいてもよく、前記ヘテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ベンジル又はフェニルの１−５個の置換基で独立に置換されていてもよく、
但し、Ｂが直接の結合であり、Ｒ３が、置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよい５若しくは６員のヘテロアリールであり、Ｒ７ｂがＨ又はＣ１−１０−アルキルであるときには、Ｒ７ａは、置換されていてもよいフェニルでも、置換されていてもよい５若しくは６員のヘテロアリールでもない。
【００２７】
したがって、本発明は、（１）Ｂが直接の結合であり、（２）Ｒ３が、置換されていてもよいフェニル、置換されていてもよい５員のヘテロアリール（特に、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１−４個のヘテロ原子を含み、最高１個はＯ又はＳである、ヘテロアリール）又は置換されていてもよい６員のヘテロアリール（特に、１−３個の窒素原子を含むヘテロアリール）であり、かつ（３）Ｘが、ＮＲ７Ｒ８であり（式中、Ｒ７はＨ又はＣ１−１０−アルキルであり、Ｒ８は、置換されていてもよいフェニル又は置換されていてもよい５員のヘテロアリール（特に、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１−４個のヘテロ原子を含み、最高１個はＯ又はＳである、ヘテロアリール）又は置換されていてもよい６員のヘテロアリール（特に、１−３個の窒素原子を含むヘテロアリール）である、式Ｉの化合物も式ＩＩの化合物も含まない。
【００２８】
別の実施形態においては、上記又は下記実施形態のいずれかに関連して、式Ｉ又はＩＩの化合物はＡ１としてＮを含む。
【００２９】
別の実施形態においては、上記又は下記実施形態のいずれかに関連して、式Ｉ又はＩＩの化合物はＡ２としてＮを含む。
【００３０】
別の実施形態においては、上記又は下記実施形態のいずれかに関連して、式Ｉ又はＩＩの化合物は、Ａ１とＡ２の一方がＮである化合物を含む。
【００３１】
別の実施形態においては、上記又は下記実施形態のいずれかに関連して、式Ｉ又はＩＩの化合物は、独立に、Ａ１とＡ２の両方としてＮを含む。
【００３２】
別の実施形態においては、上記又は下記実施形態のいずれかに関連して、式Ｉ又はＩＩの化合物は、Ｂを直接の結合として含む。
【００３３】
別の実施形態においては、上記又は下記実施形態のいずれかに関連して、式Ｉ又はＩＩの化合物は、Ｂとして−（ＣＲ５Ｒ６）ｍ−（式中、ｍは０、１又は２である。）を含む。
【００３４】
別の実施形態においては、上記又は下記実施形態のいずれかに関連して、式Ｉ又はＩＩの化合物は、Ｂとして−Ｃ（＝Ｏ）−を含む。
【００３５】
別の実施形態においては、上記又は下記実施形態のいずれかに関連して、式Ｉ又はＩＩの化合物は、Ｂとして−Ｎ（Ｒ６）−を含む。
【００３６】
別の実施形態においては、上記又は下記実施形態のいずれかに関連して、式Ｉ又はＩＩの化合物は、Ｂとして−Ｏ−を含む。
【００３７】
別の実施形態においては、上記又は下記実施形態のいずれかに関連して、式Ｉ又はＩＩの化合物は、Ｂとして−Ｓ（＝Ｏ）ｍ−（式中、ｍは０、１又は２である。）を含む。
【００３８】
別の実施形態においては、上記又は下記実施形態のいずれかに関連して、式Ｉの化合物は、Ｒ１として−Ｃ（Ｒ７Ｒ７）ｎＸ又は−Ｃ（Ｒ７Ｒ８）ｎＸを含む。式中、ｎは０、１又は２であり、Ｘは、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、ＳＲ７、ＯＲ８、ＳＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯＯＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７（ＣＯＯＲ７）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７（ＣＯＯＲ８）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８である。
【００３９】
別の実施形態においては、上記又は下記実施形態のいずれかに関連して、式Ｉの化合物は、Ｒ１として５−８員の単環式又は６−１２員の二環式環構造を含む。前記環構造は炭素原子で形成され、単環式の場合には１−３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、二環式の場合には１−６個のヘテロ原子を含んでいてもよく、前記ヘテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、前記環構造は、Ｒ５、Ｒ８又はＲ９の１個以上の置換基で独立に置換されていてもよい。
【００４０】
別の実施形態においては、上記又は下記実施形態のいずれかに関連して、式Ｉ又はＩＩの化合物は、Ｒ２としてＨ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＯＲ７、ＳＲ７、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル又はＣ４−１０−シクロアルケニルを含む。
【００４１】
別の実施形態においては、上記又は下記実施形態のいずれかに関連して、式Ｉ又はＩＩの化合物は、Ｒ２としてＣＯＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７又はＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８を含む。
【００４２】
別の実施形態においては、上記又は下記実施形態のいずれかに関連して、式Ｉ又はＩＩの化合物は、Ｒ２としてＨ又はＣ１−１０−アルキルを含む。
【００４３】
別の実施形態においては、上記又は下記実施形態のいずれかに関連して、式Ｉの化合物は、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１６、ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＯＲ１１、ＳＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、Ｃ（ＮＣＮ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、Ｃ（ＮＣＮ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＣＯＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０（ＣＯＯＲ１０）、ＮＲ１０（ＣＯＯＲ１１）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０又はＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１の１個以上の置換基をＲ３上に含んでいてもよい。
【００４４】
別の実施形態においては、上記又は下記実施形態のいずれかに関連して、式ＩＩの化合物は、ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０又はＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１の少なくとも１個の置換基をＲ３上に含む。
【００４５】
別の実施形態においては、上記又は下記実施形態のいずれかに関連して、式Ｉ又はＩＩの化合物は、２個の置換基、すなわち、ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０又はＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１の第１の置換基とＲ１６の第２の置換基とをＲ３上に含む。
【００４６】
別の実施形態においては、上記又は下記実施形態のいずれかに関連して、式Ｉ又はＩＩの化合物は、Ｒ３としてフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル又はベンゾイミダゾリルを含む。これらの各々は、ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＣＯＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０（ＣＯＯＲ１０）、ＮＲ１１（ＣＯＯＲ１１）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０又はＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１の１個の置換基と、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１６、ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＲ１０、ＳＲ１０、ＯＲ１１、ＳＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、Ｃ（ＮＣＮ）Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、Ｃ（ＮＣＮ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１０、ＣＯＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１０、Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＣＯＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＳＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０（ＣＯＯＲ１０）、ＮＲ１０（ＣＯＯＲ１１）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０又はＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１の１−３個の必須でない置換基とを有する。
【００４７】
別の実施形態においては、式Ｉ又はＩＩの化合物は、ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０又はＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１の１個の置換基とＲ１６の０−３個の置換基とをＲ３上に含む。
【００４８】
別の実施形態においては、上記又は下記実施形態のいずれかに関連して、式Ｉ又はＩＩの化合物は、Ｒ４としてＨ、ハロ、ハロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル又はＣ４−１０−シクロアルケニルを含む。
【００４９】
別の実施形態においては、上記又は下記実施形態のいずれかに関連して、式Ｉ又はＩＩの化合物は、Ｒ４としてＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ８Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７（ＣＯＯＲ７）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７を含む。
【００５０】
別の実施形態においては、上記又は下記実施形態のいずれかに関連して、式Ｉ又はＩＩの化合物は、Ｒ４としてＨ又はＣ１−１０−アルキルを含む。
【００５１】
別の実施形態においては、上記又は下記実施形態のいずれかに関連して、式Ｉ又はＩＩの化合物は、Ａ１としてＮ又はＣＲ５を含み、Ａ２としてＣＲ５を含み、Ｒ３としてフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル又はベンゾイミダゾリルを含む。
【００５２】
別の実施形態においては、上記又は下記実施形態のいずれかに関連して、式Ｉの化合物は、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、ＳＲ７、ＯＲ８、ＳＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７（ＣＯＯＲ７）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７（ＣＯＯＲ８）、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、又はフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルから選択される環構造をＲ１として含む。前記環構造は、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、オキソ、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ８、ＳＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ２）ＮＲ７Ｒ７又はＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８の１−５個の置換基で独立に置換されていてもよい。
【００５３】
別の実施形態においては、
Ａ１がＣＲ５又はＮであり、
Ａ２がＣＲ５であり、
Ｂが直接の結合であり、
Ｒ１が、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ７、ＳＲ７、ＯＲ８、ＳＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７（ＣＯＯＲ７）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｓ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７（ＣＯＯＲ８）、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、又はフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルから選択される環構造であって、環構造は、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、オキソ、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ８、ＳＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ２）ＮＲ７Ｒ７又はＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８の１−５個の置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ２がＨ又はＣ１−１０−アルキルであり、
Ｒ３が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾチアゾリル又はベンゾイミダゾリルであって、前記Ｒ３は、ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０又はＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１の１個の置換基及びＲ１６の０−３個の置換基で置換され、
Ｒ４がＨ又はＣ１−１０−アルキルであり、
Ｒ５がＨ又はＣ１−１０−アルキルであり、
Ｒ６がＨ又はＣ１−１０−アルキルであり、
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル又はＣ３−１０−シクロアルキルであって、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル及びＣ３−１０−シクロアルキルの各々は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１−４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｒ９、ＯＲ８、ＳＲ８、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９（ＣＯＯＲ８）、ＮＲ９（ＣＯＯＲ９）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｒ８又はＲ９の１−３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルであって、その各々はＲ９、オキソ、ＮＲ９Ｒ９、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、又は部分的若しくは完全に飽和若しくは不飽和の５−６員の炭素環（Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１−３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ９の１−３個の置換基で独立に置換されていてもよい）の１−５個の置換基で独立に置換されていてもよく、
或いは、Ｒ７とＲ８が一緒になって、飽和、部分不飽和又は完全不飽和の５−６員の単環式又は７−１０員の二環式の炭素環（Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１−３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ９の１−５個の置換基で独立に置換されていてもよい）を形成し、
Ｒ９が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル又は飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の５−８員の単環式、６−１２員の二環式若しくは７−１４員の三環式環構造であって、前記環構造は炭素原子で形成され、単環式の場合には１−３個のヘテロ原子、二環式の場合には１−６個のヘテロ原子、三環式の場合には１−９個のヘテロ原子を含んでいてもよく、前記ヘテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル及び前記環構造の環の各々は、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジル又はフェニルの１−５個の置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ１０が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル又はＣ３−１０−シクロアルキルであって、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル及びＣ３−１０−シクロアルキルの各々は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１−４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ１１、Ｒ１２又はＲ１６、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｒ１２、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＯＲ１２、ＳＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＣＯＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２（ＣＯＯＲ１１）、ＮＲ１２（ＣＯＯＲ１２）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１又はＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２の１−３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１１が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルであって、その各々は、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４又はＲ１６の１−５個の置換基で独立に置換されていてもよく、
或いは、Ｒ１０とＲ１１が一緒になって、部分若しくは完全飽和又は完全不飽和の５−６員の炭素環（Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１−３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４又はＲ１６の１−５個の置換基で独立に置換されていてもよい）を形成し、
Ｒ１２が、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル又はＣ１−１０−チオアルキルであって、その各々はＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５又はＲ１６の１−３個の置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ１３が、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、ＯＲ１４、ＳＲ１４、ＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１４）、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１５）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４又はＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５であり、
Ｒ１４が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルであって、その各々は、Ｒ１５又はＲ１６の１−３個の置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ１５が、Ｈ又はＣ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル又はＣ１−１０−チオアルコキシルであって、その各々はＲ１６の１−３個の置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ１６が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、オキソ、アセチル、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル又は部分的若しくは完全に飽和又は不飽和の５−８員の単環式若しくは６−１２員の二環式環構造であって、前記環構造は炭素原子で形成され、単環式の場合には１−３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、二環式の場合には１−６個のヘテロ原子を含んでいてもよく、前記ヘテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ベンジル又はフェニルの１−５個の置換基で独立に置換されていてもよい、
式Ｉの化合物を提供する。
【００５４】
別の実施形態においては、本化合物は、
Ａ１がＣＲ５であり、
Ｒ１が、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｒ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ）２Ｒ８又はフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルから選択される環構造であって、該環構造は、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、オキソ、ＯＲ７、ＳＲ７、Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｒ８、ＯＲ８、ＳＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ７、ＯＣ（Ｏ）Ｒ７、ＣＯＯＲ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ７、ＮＲ７Ｃ（Ｏ）ＮＲ７Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ７、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７Ｓ（Ｏ２）ＮＲ７Ｒ７又はＮＲ７Ｓ（Ｏ）２ＮＲ７Ｒ８の１−３個の置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ２がＨであり、
Ｒ３が
【００５５】
【化１２】
0005536982.tif 000005
0005536982.tif 000006
であり（式中、
Ａ６とＡ７の一方はＣＲ３ａであり、Ａ６とＡ７の他方はＣＲ３ｂ又はＮであり、
Ａ５、Ａ８、Ａ９、Ａ１０及びＡ１１の各々は独立にＣＲ３ｂ又はＮであり、
Ｘ２はＣＲ３ａであり、
Ｘ１、Ｘ３及びＸ４の各々は独立にＣＲ３ｂ又はＮであり、
Ｙ１はＣＲ３ｂＲ３ｃ、ＮＲ３ｃ、Ｏ又はＳであり、
Ｙ２はＣＲ３ａＲ３ｂ又はＮＲ３ａであり、
ＺはＣＨ又はＮであり、
Ｒ３ａは、ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０又はＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１であり、
Ｒ３ｂは、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル又はＣ３−１０−シクロアルキルであり、
Ｒ３ｃはＨ、ＣＮ又はＣ１−１０−アルキルである。）、
Ｒ４がＨであり、
Ｒ５がＨであり、
Ｒ６がＨであり、
Ｒ７が、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル又はＣ３−６−シクロアルキルであって、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル及びＣ３−６−シクロアルキルの各々はＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｒ９、ＯＲ８、ＳＲ８、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９（ＣＯＯＲ８）、ＮＲ９（ＣＯＯＲ９）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｒ８又はＲ９の１−３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ８が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルであって、その各々がＲ９、オキソ、ＮＲ９Ｒ９、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９又は部分的若しくは完全に飽和若しくは不飽和の５−６員の炭素環（Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１−３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ９の１−３個の置換基で独立に置換されていてもよい）の１−３個の置換基で独立に置換されていてもよく、
或いは、Ｒ７とＲ８が一緒になって、飽和、部分不飽和又は完全不飽和の５−６員の単環式又は７−１０員の二環式の炭素環（Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１−３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ９の１−３個の置換基で独立に置換されていてもよい）を形成し、
Ｒ９が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル又は飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の５−８員の単環式、６−１２員の二環式若しくは７−１４員の三環式環構造であって、前記環構造は炭素原子で形成され、単環式の場合には１−３個のヘテロ原子、二環式の場合には１−６個のヘテロ原子、三環式の場合には１−９個のヘテロ原子を含んでいてもよく、前記ヘテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル及び前記環構造の環の各々は、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミン、ジメチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジル又はフェニルの１−３個の置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ１０が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル又はＣ３−１０−シクロアルキルであって、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル及びＣ３−１０−シクロアルキルの各々は、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１６、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｒ１２、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＯＲ１２、ＳＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＣＯＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２（ＣＯＯＲ１１）、ＮＲ１２（ＣＯＯＲ１２）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１又はＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２の１−３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１１が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルであって、その各々は、Ｒ１２、Ｒ１３又はＲ１６の１−３個の置換基で独立に置換されていてもよい、
直前の式Ｉの実施形態によって一般に定義される。
【００５６】
別の実施形態においては、式ＩＩの化合物の上記又は下記実施形態のいずれかに関連して、本化合物は、Ｒ３が、
【００５７】
【化１３】
0005536982.tif 000007
である、上記式Ｉ又はＩＩによって一般に定義される。式中、
Ａ６とＡ７の一方はＣＲ３ａであり、Ａ６とＡ７の他方はＣＲ３ｂ又はＮであり、
Ａ５、Ａ８、Ａ９、Ａ１０及びＡ１１の各々は独立にＣＲ３ｂ又はＮであり、
Ｘ２はＣＲ３ａであり、
Ｘ１、Ｘ３及びＸ４の各々は独立にＣＲ３ｂ又はＮであり、
Ｙ１はＣＲ３ｂＲ３ｃ、ＮＲ３ｃ、Ｏ又はＳであり、
Ｙ２はＣＲ３ａＲ３ｂ又はＮＲ３ａであり、
ＺはＣＨ又はＮであり、
Ｒ３ａは、ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０又はＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１であり、
Ｒ３ｂは、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル又はＣ３−１０−シクロアルキルであり、
Ｒ３ｃはＨ、ＣＮ又はＣ１−１０−アルキルである。
【００５８】
別の実施形態においては、式ＩＩの化合物の上記又は下記実施形態のいずれかに関連して、本化合物は、Ｒ３が、
【００５９】
【化１４】
0005536982.tif 000008
である、上記式Ｉ又はＩＩによって一般に定義される。式中、
Ａ５、Ａ６及びＡ７の各々は独立にＣＲ３ｂ又はＮであり、
Ａ８はＣＲ３ｃ又はＮであり、
Ａ９はＣＲ３ｄ又はＮであり、
Ｙ１はＯ又はＳであり、
Ｙ２はＮＲ３ａであり、
Ｒ３ａは、ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０又はＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１であり、
Ｒ３ｂは、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル又はＣ３−１０−シクロアルキルであり、
Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル又はＣ３−１０−シクロアルキルであり、
Ｒ３ｄは、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル又はＣ３−１０−シクロアルキルであり、
或いは、Ｒ３ｃとＲ３ｄは、これらが結合している原子と一緒に、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル又はＣ３−１０−シクロアルキルの１−３個の置換基で置換されていてもよい、フェニル又はテトラヒドロフラニル環構造を形成する。
【００６０】
別の実施形態においては、式ＩＩの化合物の上記又は下記実施形態のいずれかに関連して、式ＩＩの化合物は、Ｒ７ａとＲ７ｂが結合している窒素と一緒になって、飽和、部分不飽和又は完全不飽和の５−６員の単環式又は７−１０員の二環式の複素環（Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１−３個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ８又はＲ９の１−５個の置換基で独立に置換されていてもよい）を形成しているＲ７ａとＲ７ｂを含む。
【００６１】
別の実施形態においては、式ＩＩの化合物の上記又は下記実施形態のいずれかに関連して、式ＩＩの化合物は、Ｒ７ａとＲ７ｂが結合している窒素と一緒になって、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選択される複素環を形成しているＲ７ａとＲ７ｂを含む。前記環はＲ８又はＲ９の１−３個の置換基で独立に置換されていてもよい。
【００６２】
別の実施形態においては、本化合物は、
Ａ１がＣＲ５又はＮであり、
Ａ２がＣＲ５であり、
Ｂが直接の結合であり、
Ｒ２がＨ又はＣ１−１０−アルキルであり、
Ｒ３が
【００６３】
【化１５】
0005536982.tif 000009
であり（式中、
Ａ６とＡ７の一方はＣＲ３ａであり、Ａ６とＡ７の他方はＣＲ３ｂ又はＮであり、
Ａ５、Ａ８、Ａ９、Ａ１０及びＡ１１の各々は独立にＣＲ３ｂ又はＮであり、
Ｘ２はＣＲ３ａであり、
Ｘ１、Ｘ３及びＸ４の各々は独立にＣＲ３ｂ又はＮであり、
Ｙ１はＣＲ３ｂＲ３ｃ、ＮＲ３ｃ、Ｏ又はＳであり、
Ｙ２はＣＲ３ａＲ３ｂ又はＮＲ３ａであり、
ＺはＣＨ又はＮであり、
Ｒ３ａは、ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１０、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１０、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０又はＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１であり、
Ｒ３ｂは、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル又はＣ３−１０−シクロアルキルであり、
Ｒ３ｃは、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル又はＣ３−１０−シクロアルキルである。）、
Ｒ４がＨ又はＣ１−１０−アルキルであり、
Ｒ５がＨ又はＣ１−１０−アルキルであり、
Ｒ６がＨであり、
Ｒ７ａが、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル又は部分的若しくは完全に飽和の５−６員の複素環であり、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ３−６−シクロアルキル及び部分的又は完全に飽和の５−６員の複素環の各々は、ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｒ９、ＯＲ８、ＳＲ８、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯＯＲ８、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９（ＣＯＯＲ８）、ＮＲ９（ＣＯＯＲ９）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ８Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ８Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ８、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｒ８又はＲ９の１個以上の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７ｂがＨ又はＣ１−１０−アルキルであり、
或いは、Ｒ７ａとＲ７ｂが、これらが結合している窒素と一緒になって、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル及びピペラジニルから選択される複素環を形成し、前記環はＲ８又はＲ９の１−３個の置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ８が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルであって、その各々がＲ９、オキソ、ＮＲ９Ｒ９、ＯＲ９、ＳＲ９、Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＣＯＯＲ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）Ｒ９、ＮＲ９Ｃ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ９Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ９Ｒ９、ＮＲ９Ｓ（Ｏ）２Ｒ９又は部分的若しくは完全に飽和又は不飽和の５−６員の炭素環（Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１−３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ９の１−３個の置換基で独立に置換されていてもよい）の１−３個の置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ９が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、アセチル、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル、又はフェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル及びジオキソジニルから選択される環構造であって、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル、Ｃ１−１０−チオアルコキシル及び環構造の各々は、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、オキソ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、プロピルアミン、イソプロピルアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ベンジル又はフェニルの１−３個の置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ１０が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル又はＣ３−１０−シクロアルキルであって、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル及びＣ３−１０−シクロアルキルの各々は、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１６、ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｒ１２、ＯＲ１１、ＳＲ１１、ＯＲ１２、ＳＲ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＣＯＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＣＯＯＲ１２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２（ＣＯＯＲ１１）、ＮＲ１２（ＣＯＯＲ１２）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、ＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１又はＮＲ１２Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２の１−３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ１１が、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピリミジル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ジオキソジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルであって、その各々は、Ｒ１２、Ｒ１３又はＲ１６の１−３個の置換基で独立に置換されていてもよい、
或いは、Ｒ１０とＲ１１が一緒になって、部分若しくは完全飽和又は完全不飽和の５−６員の炭素環（Ｏ、Ｎ又はＳから選択される１−３個のヘテロ原子を含んでいてもよく、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４又はＲ１６の１−５個の置換基で独立に置換されていてもよい）を形成し、
Ｒ１２が、Ｈ、Ｃ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル又はＣ１−１０−チオアルキルであって、その各々はＲ１３、Ｒ１４、Ｒ１５又はＲ１６の１−３個の置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ１３が、ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｒ１５、ＯＲ１４；ＳＲ１４、ＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１５、ＣＯＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｃ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１４）、ＮＲ１５（ＣＯＯＲ１５）、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４、Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１５、ＮＲ１４Ｓ（Ｏ）２Ｒ１４又はＮＲ１５Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５であり、
Ｒ１４が、部分的若しくは完全に飽和若しくは不飽和の５−８員又は飽和、部分不飽和若しくは完全不飽和の５−８員の単環式、６−１２員の二環式、又は７−１４員の三環式環構造であって、前記環構造は炭素原子で形成され、単環式の場合には１−３個のヘテロ原子、二環式の場合には１−６個のヘテロ原子、三環式の場合には１−９個のヘテロ原子を含んでいてもよく、前記ヘテロ原子はＯ、Ｎ又はＳから選択され、前記環構造の各環は、Ｒ１５又はＲ１６の１−３個の置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ１５が、Ｈ又はＣ１−１０−アルキル、Ｃ２−１０−アルケニル、Ｃ２−１０−アルキニル、Ｃ３−１０−シクロアルキル、Ｃ４−１０−シクロアルケニル、Ｃ１−１０−アルキルアミノ−、Ｃ１−１０−ジアルキルアミノ−、Ｃ１−１０−アルコキシル又はＣ１−１０−チオアルコキシルであって、その各々はＲ１６の１−３個の置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ１６が、Ｈ、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＯＨ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、オキソ、アセチル、ベンジル、又はフェニル、ピリジル、チオフェニル、フリル、テトラヒドロフリル、ピロリル、ピラゾリル、チエノ−ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、インドリル、アザインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ピロリジニル、ピラゾリニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、アゼチジニル、シクロペンチル及びシクロヘキシルから選択される環構造であって、前記環構造は、ハロ、ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、ＯＨ、メチル、メトキシル、エチル、エトキシル、プロピル、プロポキシル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ベンジル又はフェニルの１−３個の置換基で独立に置換されていてもよい、
式ＩＩによって一般に定義される。
【００６４】
さらに別の実施形態においては、式Ｉの化合物は、以下に記載する実施例を含む。
【００６５】
定義
以下の定義は、本明細書に記載する発明を理解する一助となるはずである。
【００６６】
本明細書において使用する「作動物質」及び「作動物質の」という用語は、Ｔｉｅ−２及びＬｃｋを含めて、酵素、受容体などの生体分子の生物活性を、直接的又は間接的に、実質的に誘導、促進又は増強することができる分子を指し、又は記述する。
【００６７】
「含む」という用語は、範囲が限定的ではなく、指定の成分を含むが、他の要素も除外されないことを意味する。
【００６８】
「Ｈ」という用語は単一の水素原子を表す。この基は、例えば、酸素原子と結合してヒドロキシル基を形成し得る。
【００６９】
「Ｃα−βアルキル」という用語は、単独で、又は「ハロアルキル」、「アルキルアミノ」などの他の用語内で用いるときには、（Ｃ１−Ｃ１０など）αからβ個の炭素原子を有する直鎖基又は分枝基を包含する。「アルキル」基という用語は、１から約６個の炭素原子を有する「低級アルキル」基を含む。かかる基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが挙げられる。「アルキレニル」という用語は、メチレニル、エチレニルなどの二価架橋アルキル基を包含する。
【００７０】
「アルケニル」という用語は、単独で、又は組み合わせて用いたときに、２から１０個の炭素原子を含む部分中に少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖基又は分枝基を包含する。アルケニル基には、２から約６個の炭素原子を有する「低級アルケニル」基、例えば、２から約４個の炭素原子を有する「低級アルケニル」基が含まれる。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、アリル、プロペニル、ブテニル及び４−メチルブテニルが挙げられるが、これらだけに限定されない。「アルケニル」及び「低級アルケニル」という用語は、当業者には理解されるように、「シス」及び「トランス」配向又は「Ｅ」及び「Ｚ」配向を有する基を包含する。
【００７１】
「アルキニル」という用語は、単独で、又は組み合わせて用いたときに、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合と２から１０個の炭素原子とを有する直鎖基又は分枝基を表す。アルキニル基の例としては、２から約６個の炭素原子を有する「低級アルキニル」基、例えば、２から約４個の炭素原子を有する低級アルキニル基が挙げられる。かかる基の例としては、エチニル、プロピニル（プロパルギル）、ブチニルなどが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００７２】
「アルコキシ」又は「アルコキシル」という用語は、単独で、又は組み合わせて用いたときに、１個以上の炭素原子のアルキル部分を各々有する直鎖又は分枝含酸素基を包含する。アルコキシ基という用語は、１から６個の炭素原子を有する「低級アルコキシ」基を含む。かかる基の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシが挙げられる。アルコキシ基は、フルオロ、クロロ、ブロモなどの１個以上のハロ原子でさらに置換して「ハロアルコキシ」基となり得る。かかる基の例としては、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、フルオロエトキシ及びフルオロプロポキシが挙げられる。
【００７３】
単独で、又は組み合わせて用いたときに、「アリール」という用語は、１個、２個、さらには３個の、融合していてもよい環を含む炭素環式芳香族部分を意味する。「アリール」環構造のすべての環が芳香族である必要はなく、芳香環と融合した環は、部分不飽和でも完全不飽和でもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を含み得る。したがって、「アリール」という用語は、フェニル、ナフチル、インデニル、テトラヒドロナフチル、ジヒドロベンザフラニル、アントラセニル、インダニル、ベンゾジオキサジニルなどの芳香族基を包含する。別段の記載がない限り、「アリール」基は、低級アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ハロアルキル、ニトロ、シアノ、アルコキシ及び低級アルキルアミノなどを含めて、１から５個の置換基などで置換されていてもよい。−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−で置換されたフェニルは、アリールベンゾジオキソリル置換基を形成する。
【００７４】
本明細書では「シクロアルキル」とも称する「炭素環式」という用語は、単独で、又は組み合わせて用いたときに、１個（「単環式」）、２個（「二環式」）、さらには３個（「三環式」）の融合していてもよい環を含み、炭素原子で形成された、部分飽和又は完全飽和の環部分を意味する。飽和炭素環式基の例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンなどの３から６員の飽和単環式基、及びシクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエンなどの部分飽和単環式基が挙げられる。部分飽和基は、下記「シクロアルケニル」という用語にも包含される。
【００７５】
「環」及び「環構造」という用語は、示した数の原子を含む環を指し、該原子は、炭素であり、指定する場合には、窒素、酸素、硫黄などのヘテロ原子である。「単環式環構造」、「二環式環構造」など、原子数を指定しない場合には、原子数は、単環式では５−８個、二環式環では６−１２個である。環自体、及び環上の任意の置換基は、安定な化合物を形成することができる任意の原子と結合し得る。「非芳香族」環又は環構造という用語は、二環式又は三環式環構造中の、全部である必要はないが、少なくとも１個の環が非芳香族であることを表す。
【００７６】
各個々の環に関して「部分若しくは完全飽和又は完全不飽和」及び「飽和、部分不飽和又は完全不飽和」という用語は、完全に芳香族（完全不飽和）、部分的に芳香族（すなわち、部分飽和）又は（その中に二重結合も三重結合も含まない）完全飽和である環を指す。かかる指定のない場合には、（二環式又は三環式の場合には）環構造中の各環（単環）が、完全に芳香族でも、部分的に芳香族でも、完全飽和でもよく、最高５個の置換基で置換されていてもよいことが企図される。
【００７７】
「シクロアルケニル」という用語は、単独で、又は組み合わせて用いたときに、構造中に少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する、構造中に１個、２個、さらには３個の環を含む部分飽和又は完全飽和のシクロアルキルを意味する。シクロアルケニル基の例としては、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン及びシクロヘキセンを含めて、但しこれらだけに限定されない化合物などのＣ３−Ｃ６環が挙げられる。この用語は、「シクロアルキルジエニル」化合物など、２個以上の炭素−炭素二重結合を有する炭素環式基も含む。シクロアルキルジエニル基の例としては、シクロペンタジエン及びシクロヘプタジエンが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００７８】
「ハロ」という用語は、単独で、又は組み合わせて用いたときに、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素原子などのハロゲンを意味する。
【００７９】
「ハロアルキル」という用語は、単独で、又は組み合わせて用いたときに、アルキル炭素原子のいずれか１個以上が上記ハロで置換された基を包含する。例えば、この用語は、モノハロアルキル基、ジハロアルキル基、及びパーハロアルキルなどのポリハロアルキル基を含む。モノハロアルキル基は、例えば、ヨード、ブロモ、クロロ又はフルオロ原子を基内に含み得る。ジハロ及びポリハロアルキル基は、同じハロ原子の２個以上又は異なるハロ基の組合せを含み得る。「低級ハロアルキル」は、１−６個の炭素原子を有する基を包含し、例えば、１から３個の炭素原子を有する低級ハロアルキル基を包含する。ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル及びジクロロプロピルが挙げられる。本明細書では「パーフルオロアルキル」は、全水素原子がフルオロ原子で置換されたアルキル基を指す。例としては、トリフルオロメチル及びペンタフルオロエチルが挙げられる。
【００８０】
本明細書では「ヘテロアリール」という用語は、単独で、又は組み合わせて、炭素原子で形成され、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を有する完全不飽和（芳香族）環部分を意味する。この環部分又は環構造は、１個（「単環式」）、２個（「二環式」）、さらには３個（「三環式」）の融合していてもよい環を含み得る。「ヘテロアリール」環構造のすべての環が芳香族である必要はなく、それと（芳香族複素環と）融合した環は、部分飽和でも完全飽和でもよく、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。「ヘテロアリール」という用語は、−Ｏ−Ｏ−、−Ｏ−Ｓ−又は−Ｓ−Ｓ−の環構成成分を有する環を含まない。
【００８１】
不飽和ヘテロアリール基の例としては、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［例えば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリル］及びテトラゾールを含めて、１から４個の窒素原子を含む５及び６員の不飽和ヘテロモノシクリル基；例えば、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、イソキナゾリニル、アザ−キナゾリニルなどを含めて、１から４個の窒素原子を含む７から１０員の不飽和ヘテロビシクリル基；酸素原子を含む５及び６員の不飽和複素単環式基、例えば、ピラニル、２−フリル、３−フリル、ベンゾフリルなど；硫黄原子を含む５から６員の不飽和複素単環式基、例えば、２−チエニル、３−チエニル、ベンゾチエニルなど；１から２個の酸素原子と１から３個の窒素原子とを含む５及び６員の不飽和複素単環式基、例えば、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル［例えば、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル］；１から２個の硫黄原子と１から３個の窒素原子とを含む５から６員の不飽和複素単環式基、例えば、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル［例えば、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル］が挙げられる。
【００８２】
「複素環式」という用語は、単独で、又は組み合わせて用いたときに、１個、２個、さらには３個の融合していてもよい環を含み、炭素原子で形成され、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含む、部分飽和又は完全飽和の環部分を意味する。飽和複素環式基の例としては、１から４個の窒素原子を含む３から６員の飽和複素単環式基［例えば、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピペラジニル］、１から２個の酸素原子と１から３個の窒素原子とを含む３から６員の飽和複素単環式基［例えば、モルホリニル］、１から２個の硫黄原子と１から３個の窒素原子とを含む３から６員の飽和複素単環式基［例えば、チアゾリジニル］が挙げられる。部分飽和ヘテロシクリル基の例としては、ジヒドロチエニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル及びジヒドロチアゾリルが挙げられる。
【００８３】
「ヘテロアリール」という用語は、５若しくは６員のヘテロアリール基がアリール基と融合／縮合した二環式基、又は１から５個の窒素原子を含む不飽和縮合複素環式基、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［例えば、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル］；１から２個の酸素原子と１から３個の窒素原子とを含む不飽和縮合複素環式基［例えばベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル］；１から２個の硫黄原子と１から３個の窒素原子とを含む不飽和縮合複素環式基［例えば、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル］並びに１から２個の酸素又は硫黄原子を含む飽和、部分不飽和及び不飽和縮合複素環式基［例えばベンゾフリル、ベンゾチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル及びジヒドロベンゾフリル］も包含する。複素環式基の例としては、５から１０員の融合基又は非融合基が挙げられる。
【００８４】
部分飽和及び飽和のヘテロシクリルの例としては、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、チアゾリジニル、ジヒドロチエニル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキサニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾフリル、イソクロマニル、クロマニル、１，２−ジヒドロキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリル、２，３，４，４ａ，９，９ａ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−３−アザ−フルオレニル、５，６，７−トリヒドロ−１，２，４−トリアゾロ［３，４−ａ］イソキノリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル、ベンゾ［１，４］ジオキサニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１λ’−ベンゾ［ｄ］イソチアゾル−６−イル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフリル、ジヒドロチアゾリルなどが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【００８５】
「アルキルアミノ」という用語は、アミノ基が１個のアルキル基で独立に置換された「Ｎ−アルキルアミノ」を含む。好ましいアルキルアミノ基は、１から６個の炭素原子を有する「低級アルキルアミノ」基である。さらにより好ましいのは、１から３個の炭素原子を有する低級アルキルアミノ基である。かかる低級アルキルアミノ基の例としては、Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピルアミノなどが挙げられる。
【００８６】
「ジアルキルアミノ」という用語は、アミノ基が２個のアルキル基で独立に置換された「Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ」を含む。好ましいアルキルアミノ基は、１から６個の炭素原子を有する「低級アルキルアミノ」基である。さらにより好ましいのは、１から３個の炭素原子を有する低級アルキルアミノ基である。かかる低級アルキルアミノ基の例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノなどが挙げられる。
【００８７】
「カルボキシ」又は「カルボキシル」という用語は、単独で使用しても、「カルボキシアルキル」など他の用語と一緒に使用しても、−ＣＯ２Ｈを表す。
【００８８】
「カルボニル」という用語は、単独で使用しても、「アミノカルボニル」など他の用語と一緒に使用しても、−（Ｃ＝Ｏ）−を表す。
【００８９】
「アミノカルボニル」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のアミド基を表す。
【００９０】
「アルキルチオ」及び「チオアルコキシル」という用語は、二価の硫黄原子に結合した、１から１０個の炭素原子の直鎖状又は分枝状のアルキル基を含む基を包含する。「アルキルチオ」の例はメチルチオ（ＣＨ３Ｓ−）である。
【００９１】
「ハロアルキルチオ」という用語は、二価の硫黄原子に結合した、１から１０個の炭素原子のハロアルキル基を含む基を包含する。「ハロアルキルチオ」の例はトリフルオロメチルチオである。
【００９２】
「アミノアルキル」という用語は、そのいずれか１個が１個以上のアミノ基で置換され得る１から約１０個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝状のアルキル基を包含する。アミノアルキル基の例としては、１から６個の炭素原子と１個以上のアミノ基とを有する「低級アミノアルキル」基が挙げられる。かかる基の例としては、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノブチル及びアミノヘキシルが挙げられる。さらにより好ましいのは、１から３個の炭素原子を有する低級アミノアルキル基である。
【００９３】
「アルキルアミノアルキル」という用語は、アルキルアミノ基で置換されたアルキル基を包含する。アルキルアミノアルキル基の例としては、１から６個の炭素原子のアルキル基を有する「低級アルキルアミノアルキル」基が挙げられる。適切なアルキルアミノアルキル基は、Ｎ−メチルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノエチル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチルなど、モノ又はジアルキル置換され得る。
【００９４】
「アルキルアミノアルコキシ」という用語は、アルキルアミノ基で置換されたアルコキシ基を包含する。アルキルアミノアルコキシ基の例としては、１から６個の炭素原子のアルコキシ基を有する「低級アルキルアミノアルコキシ」基が挙げられる。適切なアルキルアミノアルコキシ基は、Ｎ−メチルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエトキシ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエトキシなど、モノ又はジアルキル置換され得る。
【００９５】
「式Ｉ」という用語は、式ＩＩなどのあらゆる下位式（ｓｕｂ  ｆｏｒｍｕｌａ）を含む。同様に、「式ＩＩ」という用語はあらゆる下位式を含む。
【００９６】
「薬剤として許容される」という用語は、式Ｉ又はＩＩの化合物に関連して使用するときには、安全に投与される化合物の形態を指すものとする。例えば、経口摂取又は任意の他の投与経路を介したほ乳動物への使用が、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）などの管理団体又は規制機関によって認可されている、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の遊離塩基、塩、溶媒和化合物、水和物、プロドラッグ又は誘導体は、薬剤として許容される。
【００９７】
式Ｉ及びＩＩの化合物に含まれるのは、薬剤として許容される、遊離塩基化合物の塩である。「薬剤として許容される塩」という用語は、アルカリ金属塩の形成又は遊離酸若しくは遊離塩基の付加塩の形成に通常使用される、規制機関によって認可されている塩を包含する。当業者には理解されるように、塩は、イオン会合、電荷−電荷相互作用、共有結合、錯体形成、配位などから形成され得る。塩は、薬剤として許容される限り、その性質は重要ではない。
【００９８】
薬剤として許容される、式Ｉ及びＩＩの化合物の適切な酸付加塩は、無機酸又は有機酸から調製することができる。かかる無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、硝酸、炭酸、スルホン酸、硫酸及びリン酸である。適切な有機酸は、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、複素環式、カルボキシル及びスルホン酸の各クラスから選択することができ、その例としては、ギ酸、酢酸、アジピン酸、酪酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸（ｍｅｓｙｌｉｃ）、４−ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボニック（ｅｍｂｏｎｉｃ）酸（パモン酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、樟脳酸、カンファースルホン酸、ジグルコン酸、シクロペンタンプロピオン酸、ドデシルスルホン酸、グルコヘプタン酸、グリセロホスホン酸、ヘプタン酸、ヘキサン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、ニコチン酸、２−ナフタレンスルホン酸、シュウ酸、パルモイック（ｐａｌｍｏｉｃ）酸、ペクチン酸、過硫酸、２−フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸  プロピオン酸、コハク酸、チオシアン酸、ウンデカン酸、ステアリン酸、アルギン（ａｌｇｅｎｉｃ）酸、β−ヒドロキシ酪酸、サリチル酸、ガラクタル酸及びガラクツロン酸が挙げられるが、これらだけに限定されない。薬剤として許容される、式Ｉ及びＩＩの化合物の適切な塩基付加塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から調製された塩などの金属塩、カフェイン、アルギニン、ジエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ヒスチジン、グルカミン、イソプロピルアミン、リジン、モルホリン、Ｎ−エチルモルホリン、ピペラジン、ピペリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリメチルアミンなどの第一級、第二級及び第三級アミン、環式アミンを含めた置換アミンを含めて、但しこれらだけに限定されない有機塩基から調製された塩などが挙げられる。これらの塩はすべて、例えば、適切な酸又は塩基を式Ｉ又はＩＩの化合物と反応させることによって、対応する本発明の化合物から従来の手段によって調製することができる。
【００９９】
また、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル及びブチルの塩化物、臭化物、ヨウ化物などの低級ハロゲン化アルキル；ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミルの硫酸塩のようなジアルキル硫酸塩；デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルの塩化物、臭化物、ヨウ化物などの長鎖ハロゲン化物、臭化ベンジル及び臭化フェネチルのようなハロゲン化アラルキルなどの試薬を用いて第四級化することができる。それによって水溶性、油溶性又は分散性の生成物が得られる。
【０１００】
薬剤として許容される酸付加塩の形成に使用することができる酸の例としては、塩酸（ＨＣｌ）、臭化水素酸（ＨＢｒ）、クエン酸、硫酸、リン酸などの無機酸、シュウ酸、ステアリン酸、サリチル酸、パモン酸、グルコン酸、エタンスルホン酸、メタンスルホン酸（ＭＳＡ）、ベンゼンスルホン酸（ＢＳＡ）、トルエンスルホン酸、酒石酸、フマル酸、メドロン酸（ｍｅｄｒｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）、ナプシル酸（ｎａｐｓｙｌｉｃ  ａｃｉｄ）、マレイン酸、コハク酸、クエン酸などの有機酸が挙げられる。他の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ金属若しくはアルカリ土類金属との塩、又は有機塩基との塩が挙げられる。
【０１０１】
かかる塩の追加の例は、Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．，  ６６，  １（１９７７）に見ることができる。従来の方法を使用して塩を形成することができる。例えば、本発明の化合物のリン酸塩は、所望の溶媒又は溶媒の組合せ中の所望の化合物の遊離塩基を、所望の化学量論量のリン酸と、所望の温度、典型的には（溶媒の沸点によって決まる）加熱下で、化合させることによって調製することができる。当業者には理解されるように、塩は、（徐々に、又は急速に）冷却して沈殿させることができ、結晶化させることができる（すなわち、本質的に結晶性である場合）。また、本発明の化合物の半（ｈｅｍｉ）、モノ、ジ、トリ及びポリ塩も本明細書では企図される。同様に、本化合物、その塩及び誘導体の半、モノ、ジ、トリ及びポリ水和物も本明細書では企図される。
【０１０２】
「誘導体」という用語は、本明細書では広義に解釈され、本発明の化合物のあらゆる塩、本発明の化合物のあらゆるエステル、或いは患者に投与すると、本発明の化合物又はその代謝産物若しくは残渣を（直接的又は間接的に）生成し得る、キナーゼ酵素の調節能力を特徴とする任意の他の化合物を包含するものとする。
【０１０３】
本明細書では「薬剤として許容される誘導体」という用語は、薬剤的に許容される誘導体を表す。
【０１０４】
本明細書では「プロドラッグ」という用語は、対象又は患者に投与した後に（直接的又は間接的に）本発明の化合物を生成することができる化合物を表す。プロドラッグの例としては、エステル基又はヒドロキシル基が腸などのインビボで開裂して、式Ｉの化合物を生成するエステル化合物又はヒドロキシル化化合物が挙げられる。本明細書では「薬剤として許容されるプロドラッグ」という用語は、薬剤的に許容されるプロドラッグを表す。薬剤として許容される、式Ｉの化合物の改変形態は、当業者には容易に理解される。
【０１０５】
式Ｉ又はＩＩの化合物は、該化合物を薬剤組成物として投与することによって、対象の治療に使用することができる。この目的で、本化合物を１種類以上の担体、希釈剤又はアジュバントと組み合わせて、より詳細に本明細書に記述する適切な組成物を形成することができる。
【０１０６】
本明細書では「担体」という用語は、薬剤として許容される任意の添加剤、賦形剤、アジュバントを表し、処方及び／又は投与目的で典型的に含まれる活性薬剤成分（ＡＰＩ）以外の他の適切な成分を表す。「希釈剤」及び「アジュバント」を以下に定義する。
【０１０７】
本明細書では「治療する」、「治療すること」、「治療」及び「療法」という用語は、治癒療法、予防（ｐｒｏｐｈｙｌａｃｔｉｃ）療法及び防止（ｐｒｅｖｅｎｔａｔｉｖｅ）療法を含めて、但しこれらだけに限定されない療法を指す。予防処置は、一般に、個体において障害の発症を完全に予防すること、又は前臨床的に明らかな障害段階の発生を遅延させることである。
【０１０８】
「有効投与量」という句は、代替療法に典型的には付随する副作用を回避しつつ、各薬剤単独の治療よりも、障害の重症度及び発生頻度における改善目標が達成される各薬剤の量を表すものとする。
【０１０９】
（「ＬＧ」とも表される）「脱離基」という用語は、一般に、求核種によって置換し得る基を指す。かかる脱離基は当分野で公知である。脱離基の例としては、ハロゲン化物（例えば、Ｉ、Ｂｒ、Ｆ、Ｃｌ）、スルホナート（例えば、メシラート、トシラート）、スルフィド（例えば、ＳＣＨ３）、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ｈｙｄｒｏｘｓｕｃｃｉｎｉｍｉｄｅ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどが挙げられるが、これらだけに限定されない。求核種は、脱離基の結合点における分子を攻撃して、脱離基の置換を引き起こすことが可能な種である。求核種は当分野で公知である。求核基の例としては、アミン、チオール、アルコール、グリニャール試薬、陰イオン種（例えば、アルコキシド、アミド、カルボアニオン）などが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【０１１０】
一般的合成手順
本発明は、さらに、式Ｉ及びＩＩの化合物の調製手順を含む。
【０１１１】
式Ｉ及びＩＩの化合物は、以下のスキーム１−４に記載の手順に従って合成することができる。ここで、置換基は、特段の記載がない限り、上記式Ｉ及びＩＩに対して定義した通りである。下記合成方法は単なる例示であって、本発明の化合物は、当業者に理解される代替経路によっても合成することができる。
【０１１２】
本明細書を通して使用する略語の以下のリストは、以下の通りであり、本発明の理解に役立つはずである。
【０１１３】
ＡＣＮ、ＭｅＣＮ      −  アセトニトリル
ＡｇＮＯ３            −  硝酸銀
ＢＳＡ                −  ウシ血清アルブミン
ＢＯＰ                −  ベンゾトリアゾル−１−イル−オキシヘキサフルオロホスファート
ＣＤＩ                −  カルボニルジイミダゾール
Ｃｓ２ＣＯ３          −  炭酸セシウム
ＣＨＣｌ３            −  クロロホルム
ＣＨ２Ｃｌ２、ＤＣＭ  −  ジクロロメタン、塩化メチレン
ＤＣＣ                −  ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＩＣ                −  １，３−ジイソプロピルカルボジイミド
ＤＩＥＡ、（ｉＰｒ）２ＮＥｔ  −  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＥ                −  ジメトキシエタン
ＤＭＦ                −  ジメチルホルムアミド
ＤＭＡＰ              −  ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＳＯ              −  ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ                −  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３エチルカルボジイミド
Ｅｔ２Ｏ              −  ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ            −  酢酸エチル
ＦＢＳ                −  ウシ胎児血清
Ｇ、ｇｍ              −  グラム
ｈ、ｈｒ              −  時間
Ｈ２                  −  水素
Ｈ２Ｏ                −  水
ＨＡＴＵ              −  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾル−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＢｒ                −  臭化水素酸
ＨＣｌ                −  塩酸
ＨＯＢｔ              −  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＯＡｃ              −  酢酸
ＨＰＬＣ              −  高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ、ＩｐＯＨ      −  イソプロピルアルコール
Ｋ２ＣＯ３            −  炭酸カリウム
ＫＩ                  −  ヨウ化カリウム
ＬＧ                  −  脱離基
ＭｇＳＯ４            −  硫酸マグネシウム
ＭＳ                  −  質量スペクトル
ＭｅＯＨ              −  メタノール
Ｎ２                  −  窒素
ＮａＣＮＢＨ３        −  シアノ水素化ホウ素ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３          −  炭酸ナトリウム
ＮａＨＣＯ３          −  炭酸水素ナトリウム
ＮａＨ                −  水素化ナトリウム
ＮａＯＣＨ３          −  ナトリウムメトキシド
ＮａＯＨ              −  水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４          −  硫酸ナトリウム
ＮＢＳ                −  Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＨ４Ｃｌ            −  塩化アンモニウム
ＮＨ４ＯＨ            −  水酸化アンモニウム
ＮＭＰ                −  Ｎ−メチルピロリジノン
Ｐ（ｔ−ｂｕ）３      −  トリ（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン
ＰＢＳ                −  リン酸（ｐｈｏｓｐａｔｅ）緩衝食塩水
Ｐｄ／Ｃ              −  炭素担持パラジウム
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４    −  パラジウム（０）トリフェニルホスフィンテトラキス
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２  −  パラジウム（１，１−ビスジフェニルホスフィノフェロセン）ＩＩ塩化物
Ｐｄ（ＰｈＣＮ）２Ｃｌ２  −  パラジウムジシアノフェニル二塩化物
Ｐｄ（ＯＡｃ）２      −  酢酸パラジウム
Ｐｄ２（ｄｂａ）３    −  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
ＰｙＢｏｐ            −  ベンゾトリアゾル−１−イル−オキシ−トリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＲＴ                  −  室温
ＴＢＴＵ              −  Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
ＴＥＡ、Ｅｔ３Ｎ      −  トリエチルアミン
ＴＦＡ                −  トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                −  テトラヒドロフラン
ＵＶ                  −  紫外線
【０１１４】
【化１６】
0005536982.tif 000010
【０１１５】
１−クロロ−６−ハロ（Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ又はＦなどのハロゲン）置換フタラジン５（式中、Ａ１及びＡ２は各々炭素である。）、アザ−フタラジン５（式中、Ａ１とＡ２の一方は窒素である。）又はジアザ−フタラジン５（式中、Ａ１及びＡ２は各々窒素である。）並びに本明細書では一般に式Ｉ及びＩＩの化合物のＣ−Ｄ環部分と記述されるものは、一般にスキーム１に記載の方法によって調製することができる。示したように、４−ハロ−２−メチルシアノベンゼン１は、ＵＶ光の存在下での（ＮＢＳと一般に記述される）Ｎ−ブロモスクシンイミドなど、適切な条件下で臭素源によって一定時間処理して、２，２−ジブロモメチル付加体２を形成することができる。
４−シアノ−３−ジ−ブロモメチルフェニル中間体２は、アセトニトリルなどの適切な溶媒の存在下で硝酸銀と反応して、６−ハロ−ヒドロキシベンゼンスクシンイミド化合物３を形成することができる。化合物３の形成は、当業者には理解されるように、具体的溶媒及び濃度によって決まる還流温度以下に加熱する必要があり得る。次いで、化合物３をヒドラジンで処理して、対応する６−ハロ−１−ヒドロキシフタラジン４を形成することができる。この反応は、一般に、約２４時間などの長時間反応させると、妥当な収率の生成物４を室温で生成する。次いで、４−ヒドロキシフタラジン４は、オキシ塩化リンなどの適切な塩化物源と適切な溶媒の存在下で反応して、２−ヒドロキシ基を対応する１−塩化物フタラジン５に転化し得る。６−ハロ置換フタラジン５は、式Ｉ及びＩＩに示すように、「Ｂ」リンカーを用いて、又は用いないで、Ｒ３環構造をカップリングするのに有用な中間体である。
【０１１６】
【化１７】
0005536982.tif 000011
【０１１７】
式Ｉ又はＩＩの化合物９は、一般にスキーム２に記述する方法に従って調製することができる。示したように、６−ハロ置換フタラジン５（上記スキーム１参照）を、適切な溶媒（塩基を添加しない場合には高沸点溶媒が好ましい。）と場合によっては塩基の存在下で、示したアミノ−Ｒ１化合物６（Ｒ１＝−ＮＲ７Ｒ７又は８）など、適切な求核種を有するＲ１基で処理して、所望の４−アミノ−フタラジン７を得ることができる。或いは、当業者には理解されるように、求核種（Ｒ１）は、フタラジンの塩化物を適切な塩基の存在下で従来法によって置換することができる酸素又は硫黄求核種（Ｒ１＝−ＯＲ７又は８又は−Ｓ７又は８）であり得る。関与する特定の基質に応じて変化させるのに熱が必要な場合も、不要な場合もある。
【０１１８】
所望の１−アミノ置換−６−ハロ−フタラジン７を所望のＲ３置換ボロン酸８と鈴木型又はＢｕｃｈｗａｌｄ型カップリング反応によって反応させて、所望の１−アミノ−６−Ｒ３置換フタラジン（ｐｈｔｈｌａｚｉｎｅ）９を得ることができる。鈴木法は、（下記スキーム３ではボランＢ−Ａ中間体８とも記述される）ジオキサボロラン中間体８などのボラン試薬と６−Ｘ−フタラジン５（Ｘは脱離基「ＬＧ」であり、Ｉ又はＢｒであり得る。）などの適切な脱離基含有試薬とを用いた反応である。当業者には理解されるように、鈴木反応は、パラジウム触媒も利用する。適切なパラジウム触媒としては、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２などが挙げられる。ＬＧがハロゲン化物である場合には、ハロゲン化物は、ヨウ化物、臭化物、さらには塩化物であり得る（クロロ−ピリジル又はクロロ−ピコリニルＢ環はＰｄ（ＯＡｃ）２の存在下で鈴木反応を起こす。）。他のＬＧも適切である。例えば、鈴木カップリングは、脱離基としてトリフルオロメタンスルホナートなどのスルホナートを用いて起こることが知られている。
【０１１９】
鈴木反応条件は変わり得る。例えば、鈴木反応は、一般に、炭酸塩基、炭酸水素塩基、酢酸塩基などの適切な塩基の存在下で、トルエン、アセトニトリル、ＤＭＦ、水系溶媒と有機溶媒の組合せ、二相系溶媒などの適切な溶媒中で実施される。また、鈴木反応は、当業者には理解されるように、具体的フタラジン７及び／又はボロン酸８に応じて加熱が必要な場合もある。また、Ｒ３がフェニルなどの芳香族部分である場合には、鈴木反応は加熱して短時間で終了することができる。
【０１２０】
また、ボロン酸８は、式Ｉ及びＩＩにおいて定義されるように、一般式（ＲＯ）２Ｂ−Ｒ３（式中、「Ｂ」は直接の結合である。）又は（ＲＯ）２Ｂ−「Ｂ」−Ｒ３（式中、「Ｂ」は−（ＣＲ５Ｒ６）０−２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ６）−、−Ｏ−又は−Ｓ（＝Ｏ）０−２−などのスペーサーである。）の任意の適切な所望のボロン酸であり得る。ボロン酸は、環式ボロナート（図示せず）でもあり得る。こうして、アミノＲ１基などの所望のＲ１基、及びアリール又はヘテロアリールＲ３基などのＲ３基をフタラジン核７中に導入することができる。所望のボロン酸化合物８は、一般に、下記スキーム３に示すように調製し得る。
【０１２１】
所望のフタラジン環上にボロナートを導入する方法については実施例５及び６も参照されたい。Ｓｔｉｌｌｅ、熊田、根岸カップリング方法など他の公知の金属カップリング化学反応を使用して、フタラジン５又は７を所望の環式Ｒ３置換部分とカップリングさせることができる。
【０１２２】
或いは、スキーム２に記載のカップリング方法を用いてＣ−Ｄ環（フタラジン）を、Ａ環（又はＲ１０若しくはＲ１１置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ））を所定の位置に持たずに、Ｂ環などの所望のＲ１基とカップリングさせることもできる（下記スキーム３及び実施例２参照）。ハロ置換−ＮＨ２−Ｂ環を鈴木反応によってジオキサボロランフタラジン５又は７とカップリングさせることができる。次いで、Ａ環（又はＲ１０若しくはＲ１１置換基）を所望のリンカーを介してカップリングさせるために、アミン基をイソシアナート又は、例えば、任意の他の所望の基に転化することができる。
【０１２３】
【化１８】
0005536982.tif 000012
【０１２４】
スキーム３において、また、本明細書を通して、「Ｂ環」と一般に命名され、称されるＲ３環構造は、本明細書に明示する種々の置換基で置換され得る。例えば、置換基は、（スキーム３において、また、本明細書を通して、「Ａ」基又は「Ａ」環と一般に命名され、称される）Ｒ１０基及びＲ１１環構造を含めて、種々の置換基をＲ３環（「Ｂ環」）と連結する、式Ｉ及びＩＩにおいて本明細書に定義するアミノ、カルボキシル、スルホニル、アミド、尿素リンカーなどのリンカーであり得る。このリンカーは、スキーム３に記述する種々のカップリング方法によって連結することができる。上で１−９と付番された９個の下記サブスキームの各々は、（Ｒ）ｎ、Ｘ、Ｎｕ−、Ｅ＋及びｍについて以下の意味で利用される。（Ｒ）ｎは、Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１６置換基のｎ数であって、ｎは０−９の整数である。Ｘは、一般に、ハロゲン化物（臭素、塩素、ヨウ素又はフッ素）、アルキルスルホナート、他の公知の基（本明細書の定義も参照されたい。）などの「脱離基」である。Ｎｕ−は、一般に、第一級又は第二級アミン、酸素、硫黄、陰イオン性炭素種などの求核種である。求核種の例としては、アミン、水酸化物、アルコキシドなどが挙げられるが、これらだけに限定されない。Ｅ＋は、一般に、求核攻撃されやすい、又は容易に脱離する、カルボニル炭素原子などの求電子種である。適切な求電子性カルボニル種の例としては、酸ハロゲン化物、混合無水物、アルデヒド、塩化カルバモイル、塩化スルホニル、ＴＢＴＵ、ＨＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＨＯＢＴ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰなどの活性化試薬によって活性化された酸、カルボジイミド（ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＣＤＩなど）、及びハロゲン化物、イソシアナート、ジアゾニウム（ｄａｉｚｏｎｉｕｍ）イオンなどを含めた他の求電子種が挙げられるが、これらだけに限定されない。ｍは０又は１である。
【０１２５】
サブスキーム１−９における生成物として示される環ＢとＡのカップリングは、環ＢとＡを連結する種々の従来法によって起こすことができる。例えば、サブスキーム２及び４並びにＮｕ−がアミンである７及び９にそれぞれ示すアミド又はスルホンアミドは、Ｂ又はＡ基上のアミンと、Ｂ又はＡ基のもう一方の上の酸塩化物又は塩化スルホニルとを利用して、連結することができる。反応は、一般に、適切な溶媒及び／又は塩基の存在下で進行する。適切な溶媒としては、一般に、トルエン、ＣＨ２Ｃｌ２、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの非求核性無水溶媒、これらの溶媒の組合せなどが挙げられるが、これらだけに限定されない。溶媒は、当業者には理解されるように、極性が様々である。適切な塩基としては、例えば、ＤＩＥＡ、ＴＥＡなどの第三級アミン塩基、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＣＳ２ＣＯ３などの炭酸塩基、ＮａＨ、ＫＨ、ホウ化水素、シアノ水素化ホウ素などの水素化物、ＮａＯＣＨ３などのアルコキシドが挙げられる。塩基自体が溶媒としても働き得る。反応を純粋に、すなわち、塩基及び／又は溶媒なしで、実施してもよい。これらのカップリング反応は一般に速く、転化は典型的には環境条件で起こる。しかし、当業者には理解されるように、具体的基質に応じて、かかる反応は加熱する必要がある場合もある。
【０１２６】
同様に、サブスキーム５及び１に示す、Ｎｕ−がアミンであるカルバマート、サブスキーム１に示す、Ｎｕ−が酸素である無水物、一般にサブスキーム８に示す、Ｎｕ−がアミンであり、Ｅ＋が酸塩化物である逆アミド、サブスキーム３に示す尿素、それぞれのカルボニル酸素が硫黄であるチオアミド及びチオ尿素、それぞれのカルボニル酸素及び／又はカルバマート酸素が硫黄であるチオカルバマートなど。上記方法について述べたが、上記方法は網羅的なものではなく、当業者には理解されるように、基ＡとＢを連結する他の方法を利用することもできる。
【０１２７】
サブスキーム１−９は、Ａ基又はＢ環の当該基質に直接結合した、サブスキーム２に示すアミノ基、酸塩化物基など、求核性及び求電子性カップリング基を有するように図示されているが、本発明はこれだけに限定されない。これらの求核性及び／又は求電子性カップリング基はそれぞれの環から繋がれ得ることも本明細書では企図される。例えば、サブスキーム２に示すＢ環上のアミン基及び／又はＡ基若しくは環上の酸ハロゲン化物基は、メチレン、エチレンスペーサーなどの１個以上の原子のスペーサーによって、環との直接結合から移すこともできる。当業者には理解されるように、かかるスペーサーは、上記カップリング反応に影響を及ぼしても、及ぼさなくてもよく、したがって、所望の変化を起こすのにかかる反応条件を変更する必要があり得る。
【０１２８】
スキーム３のサブスキーム１−９に記載のカップリング方法は、所望のＡ基又は環を、置換フタラジン安息香酸（実施例２）、置換アザ又はジアザフタラジン安息香酸（図示せず）などの所望のＤＣ−Ｂ中間体とカップリングさせて、式Ｉ及びＩＩの所望の化合物を合成するのにも適用可能である。例えば、所望の通りに置換されたフタラジン安息香酸を、ＮＨＲ１０Ｒ１０又はＮＨＲ１０Ｒ１１基などの所望の通りに置換された第一級又は第二級アミンと、適切な溶媒及びＴＢＴＵ、ＨＡＴＵ、ＣＤＩなどの公知のカップリング試薬の存在下で反応させて、所望のＡ−ＢＣＤアミド結合及び式Ｉ又はＩＩの最終化合物を調製することができる。
【０１２９】
Ｂ−Ａ部分はリンカー「Ｌ」を介して結合していることに留意されたい。「Ｌ」は、式Ｉ及びＩＩにおいてＲ３置換基によって一般に定義される任意のリンカーとすることができる。特に、リンカーとしては、上記スキーム３に記載のように、環ＢとＬの間及び／又は環若しくは基ＡとＬの間のスペーサー原子を可能にする、アミド、尿素、チオ尿素、チオアミド、カルバマート、無水物、スルホンアミドなどが挙げられるが、これらだけに限定されない。
【０１３０】
また、アミンをＢＯＣ−ＯＮなどで保護することができ（図示せず）、Ｂ環をＡ環若しくはＡ基にカップリングさせて所望のＲ３基を形成する前に、又はその後で、さらなる置換基をＢ環にカップリングさせる。
【０１３１】
【化１９】
0005536982.tif 000013
【０１３２】
スキーム４に記載のように、（化合物１１及び１３においてＲ”基と総称される）種々のＲ１０、Ｒ１１及びＲ１６置換基を、Ｃ−Ｄ環構造を有する、又は持たない、式Ｉ及びＩＩのＢ環上に導入することができる。例えば、化合物１１及び１３を、スキーム４に記載の方法によって調製することができる。示したように、ヨウ素化アリールＢ環化合物１０及び化合物１２は、フッ化物などの適切な脱離基を所望の置換位置に含むことができる。これらの中間体（化合物１０及び１２）は、アルコキシド、アミンなどの望ましい求核性Ｒ”基（Ｒ１０、Ｒ１１及びＲ１６置換基）と、水素化物、ホウ化水素などの適切な塩基の存在下で反応して、Ｒ”基をＢ環に共有結合させることができる。或いは、Ｂ環は、水酸化物、アミンなどの求核種を有し得る。求核種は、当業者には理解されるように、標準化学方法によって、所望の通りにさらに官能性を持たせることができる。
【０１３３】
本発明の理解及び認識を増すために、以下に具体例（出発試薬、中間体並びに式Ｉ及びＩＩの化合物）を示す。上記一般的方法及び下記具体例は、単なる説明のためのものであって、本発明の範囲を限定するものと決して解釈すべきではないことを理解されたい。以下の分析法を用いて、下記実施例に記載の化合物及び中間体を精製し、及び／又は特徴づけた。
【０１３４】
分析法：
別段の記載がない限り、全ＨＰＬＣ分析を、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−Ｃ８（５μ）逆相カラム（４．６×１５０ｍｍ；部品番号８８３９７５−９０６）を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  Ｍｏｄｅｌ  １１００システムによって３０℃で約１．５０ｍＬ／ｍｉｎの流量で実施した。移動相は、溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）と溶媒Ｂ（ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ）を５％から１００％ＡＣＮまで１１分間の勾配で使用した。勾配に続いて、５％ＡＣＮに２分間戻し、約２．５分間再平衡にした（フラッシュ）。
【０１３５】
ＬＣ−ＭＳ法：
試料をＡｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＸＤＢ−Ｃ８（３．５μ）逆相カラム（４．６×７５ｍｍ）を備えたＡｇｉｌｅｎｔモデル−１１００  ＬＣ−ＭＳＤシステムに３０℃で流した。流量を約０．７５ｍＬ／ｍｉｎから約１．０ｍＬ／ｍｉｎの範囲で一定にした。
【０１３６】
移動相は、溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／０．１％ＨＯＡｃ）と溶媒Ｂ（ＡＣＮ／０．１％ＨＯＡｃ）の混合物を１０％から９０％溶媒Ｂまで９分間の勾配で使用した。勾配に続いて、１０％溶媒Ｂに０．５分間戻し、カラムを１０％溶媒Ｂで２．５分間再平衡にした（フラッシュ）。
【０１３７】
分取ＨＰＬＣ法：
指定する場合には、目的化合物を、Ｇｉｌｓｏｎワークステーションを用い、以下の２つのカラム及び方法の一方を利用して、逆相ＨＰＬＣによって精製した：（Ａ）５０×１００ｍｍカラム（Ｗａｔｅｒｓ、Ｅｘｔｅｒｒａ、Ｃ１８、５ミクロン）を５０ｍＬ／ｍｉｎで用いた。用いた移動相は、溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／１０ｍＭ炭酸アンモニウム、濃ＮＨ４ＯＨでｐＨ約１０に調節）と溶媒Ｂ（８５：１５  ＡＣＮ／水、１０ｍＭ炭酸アンモニウム、濃ＮＨ４ＯＨでｐＨ約１０に調節）の混合物であった。各精製は、４０％から１００％溶媒Ｂまで１０分間の勾配を用い、続いて１００％溶媒Ｂを５分間流した。勾配に続いて４０％溶媒Ｂに２分間戻した。（Ｂ）２０×５０ｍｍカラムを２０ｍＬ／ｍｉｎで用いた。用いた移動相は、溶媒Ａ（Ｈ２Ｏ／０．１％ＴＦＡ）と溶媒Ｂ（ＡＣＮ／０．１％ＴＦＡ）の混合物であり、５％から１００％溶媒Ｂまで１０分間の勾配であった。勾配に続いて５％ＡＣＮに２分間戻した。
【０１３８】
プロトンＮＭＲスペクトル：
別段の記載がない限り、全１Ｈ  ＮＭＲスペクトルをＶａｒｉａｎシリーズＭｅｒｃｕｒｙ  ３００ＭＨｚ装置又はＢｒｕｋｅｒシリーズ４００ＭＨｚ装置で測定した。かくして特徴づける場合には、観測した全プロトンを、適切な指定溶媒中のテトラメチルシラン（ＴＭＳ）又は他の内部基準の低磁場側の百万分率（ｐｐｍ）として記録する。
【０１３９】
質量スペクトル（ＭＳ）
別段の記載がない限り、出発物質、中間体及び／又は例示的化合物の全質量スペクトルデータを、（Ｍ＋Ｈ＋）分子イオンを有する質量／電荷（ｍ／ｚ）として記録する。報告する分子イオンは、エレクトロスプレー検出法によって得られた。臭素など同位体原子を有する化合物は、当業者には理解されるように、検出した同位体パターンに従って報告する。
【０１４０】
（実施例１）
【０１４１】
【化２０】
0005536982.tif 000014
【０１４２】
６−ブロモ−１−クロロフタラジン（１８）の合成
段階Ａ：４−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル（１４、２２ｇ、１１２ｍｍｏｌ）、過酸化ベンゾイル（２．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）の混合物の四塩化炭素４００ｍＬ溶液をｎ−ブロモスクシミド（ｂｒｏｍｏｓｕｃｃｉｍｉｄｅ）（２１ｍＬ、２４７ｍｍｏｌ）で室温で処理し、次いで９０℃に加温し、１５時間撹拌した。１５時間反応後、ＮＢＳ  ２０ｇをさらに添加し、反応物を９０℃でさらに１０時間撹拌した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって、全出発物質が消費されたことがわかった。反応物を室温に冷却し、ろ過し、ヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）にかけ、４／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃから２／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出させて精製して、白色固体として４−ブロモ−２−（ジブロモメチル）ベンゾニトリル１５、２９．６ｇを得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：３５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４３】
段階Ｂ：窒素下で還流させた硝酸銀（ＡｇＮＯ３、６．８６ｍＬ、１７６ｍｍｏｌ）水（２００ｍＬ）溶液に４−ブロモ−２−（ジブロモメチル）ベンゾニトリル（１５、２９．６ｇ、８３．７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル７５０ｍＬ溶液を滴下漏斗から１時間徐々に添加した。生成した混合物を窒素下で還流させ、続いてＭＳによって定期的に１５時間追跡した（Ｍ＋１＝２２６、２２８）。反応物のＴＬＣによって幾らかの出発物質が残留していることが判明したので、ＡｇＮＯ３  １０ｇ及びＨ２Ｏ  ５０ｍＬを添加し、反応物を９６時間還流させ、その後、全出発物質が消費された。混合物を室温に冷却し、ろ過し、ろ過ケーキを酢酸エチル１００ｍＬで洗浄した。ろ液を濃縮し、１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ約７に中和した。混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、塩水５０ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）にかけ、４／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃから１／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配及び１０％メタノールで溶出させて精製して、白色固体５−ブロモ−３−ヒドロキシイソインドリン−１−オン１６、１７．６ｇを得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：２２８、３３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４４】
段階Ｃ：５−ブロモ−３−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（１６、１７．０ｇ、７５ｍｍｏｌ）とヒドラジン、一水和物（６０ｍＬ、１１９３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１５時間撹拌すると、白色固体が沈殿した（Ｍ＋１＝２２５、２２７）。混合物をＨ２Ｏ  １００ｍＬで希釈し、濃ＨＣｌでＰＨ約７に中和した。沈殿をろ液し、Ｈ２Ｏ  １００ｍＬで洗浄した。固体を収集し、トルエン（３×５０ｍＬ）と共沸脱水し、真空乾燥機で４５℃で１５時間さらに乾燥させて、６−ブロモフタラジン−１−オール１７（１６．１ｇ）を得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：２２５、２２７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４５】
段階Ｄ：６−ブロモフタラジン−１（２Ｈ）−オン（１７、２．６ｇ、１２ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（１１ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）混合物をジイソプロピルエチルアミン（２．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで温度約９５−１００℃に加温し、窒素下で撹拌した。懸濁液（反応物）は約３０分で濃褐色溶液になり、次いで黄色固体が沈殿した。約３時間後、ＴＬＣで見て、出発物質全部が生成物（Ｍ＋１＝２４３、２４５）に転化した。混合物を室温に冷却した後、ＣＨＣｌ３  ５０ｍＬで希釈し、０℃に冷却した。沈殿をろ過し、氷冷ＣＨＣｌ３  １０ｍＬで洗浄し、収集し、減圧乾燥して、６−ブロモ−１−クロロフタラジン１８  １．９６ｇを黄色固体として得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：２４３、２４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４６】
（実施例２）
【０１４７】
【化２１】
0005536982.tif 000015
【０１４８】
３−（１−ヒドロキシフタラジン−６−イル）−４−メチル安息香酸の合成
段階Ａ：４−クロロ安息香酸（３１．３ｇ、２００ｍｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）撹拌懸濁液に塩化オキサリル（３０ｍＬ、３５０ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ（０．１ｍＬ）を添加した。生成した懸濁液を、全固体が溶解するまで加熱還流させた。溶媒をロータリーエバポレーターによって減圧除去した。生成した半固体残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解させ、氷浴中、窒素下で機械撹拌しながら冷却した。ｔｅｒｔ−ブチルアミン（５３ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（５０ｍＬ）溶液を、内部温度を１０℃未満に維持しながら、混合物に慎重に滴下した。添加中、初期に透明だった溶液は、濃厚な無色のスラリーになった。酢酸エチル（５０ｍＬ）、続いてＮａＨＣＯ３飽和水溶液（３００ｍＬ）を添加し、生成した混合物を２層の透明層が生成するまで撹拌した。二相混合物を分液漏斗に移し、有機層を分離させた。次いで、有機層を水（１００ｍＬ）、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させて、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロベンズアミド（３５．５ｇ、収率８４％）を無色針状物（ｍｐ  １３６−１３７℃）として得た。
【０１４９】
段階Ｂ：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−クロロベンズアミド（１．０６ｇ、５．００ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を窒素下で−７８℃に冷却した。撹拌溶液にｔｅｒｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液（１．７Ｍ、７．３ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を、内部温度が−７０℃未満のままであるように滴下した。生成した懸濁液は、淡黄色から明黄色に徐々に変化した。混合物を−７８℃でさらに１時間撹拌した。ＤＭＦ（１．５ｍＬ、１９．５ｍｍｏｌ）を−７０℃未満でスラリーに滴下すると、透明淡黄色溶液が生成した。溶液を−２０℃に加温し（無色になった。）、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、室温に加温した。二相混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、層分離させた。有機層を水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で脱水した。有機溶媒を減圧除去して、２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−３−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（１．１８ｇ、収率９８％）を無色固体として得た。
【０１５０】
段階Ｃ：２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−クロロ−３−ヒドロキシイソインドリン−１−オン（５．２６ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）の氷酢酸（３２ｍＬ）懸濁液を、混合物が透明溶液になるまで撹拌しながら加熱した。無水ヒドラジン（１．０ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を滴下し、得られた溶液を還流させながら終夜撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。水を混合物に添加し、その後、溶液から固体物質が沈殿した。固体をろ過によって収集し、水で徹底的にリンスし、続いて空気乾燥させて、６−クロロフタラジン−１−オール（３．９ｇ、収率９８％）をオフホワイト粉末（ｍｐ  ２７１−２７３℃）として得た。
【０１５１】
段階Ｄ：１０ｍＬ丸底フラスコに６−クロロフタラジン−１−オール（０．３５ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、３−ボロノ−４−メチル安息香酸（０．４２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（９ｍｇ、９．８μｍｏｌ）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−メチルビフェニル（９ｍｇ、２５μｍｏｌ）を充填した。フラスコを排気し、窒素を充填した。脱酸素溶媒、１−ブタノール（２．０ｍＬ）、水（０．５ｍＬ）及びジシクロヘキシルアミン（１．５ｍＬ、７．８ｍｍｏｌ）を逐次添加した。次いで、反応混合物を、効率的に終夜撹拌しながら、窒素下で８５℃で加熱した。６Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を全固体が溶解するまで撹拌した。反応混合物を室温に加温し、水（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を分液漏斗に移し、各層を別々に収集した。水層をＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。全有機溶液を廃棄した。水層を５Ｎ  ＨＣｌでｐＨ約６に調節した。生成した微細沈殿をろ過によって収集し、水で徹底的にリンスし、風乾させた。固体を乾燥機で乾燥させて３−（１−ヒドロキシフタラジン−６−イル）−４−メチル安息香酸をオフホワイト微粉として得た。
【０１５２】
（実施例３）
【０１５３】
【化２２】
0005536982.tif 000016
【０１５４】
Ｎ−シクロプロピル−７−ヨード−６−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンの合成
段階１：２−フルオロ−３−ヨード−４−メチルベンゾニトリル
２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジン（ＴＭＰ）（４５ｍＬ、２６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。温度を−７０℃未満に維持しながら、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液、１１０ｍＬ、２７５ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。添加後、反応混合物を−５０℃に加温し、３０分間撹拌した。透明溶液が濁り、塩が形成されたことを示した。反応混合物を−８０℃に冷却し、２−フルオロ−４−メチルベンゾニトリル（３２．４ｇ、２４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を、温度を−７０℃未満に維持しながら、徐々に添加した。次いで、混合物を−５０℃に加温し、３０分間撹拌した。混合物を−７０℃に再冷却し、温度を−７０℃に維持しながら、ヨウ素（６７ｇ、２６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）飽和溶液を徐々に添加した。添加後、混合物を周囲温度に加温した。反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液（水１．５Ｌ中１６０ｇ）に注ぎ、１時間撹拌した。有機層を分離させ、水層を酢酸エチルで抽出した。各有機層を混合し、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過した。揮発性物質を減圧蒸発させた。粗生成物を約６０℃で減圧蒸留に供し、過剰のＴＭＰを約１００℃で除去し、出発化合物２−フルオロ−４−メチルベンゾニトリル及び少量の２−フルオロ−３−ヨード−４−メチルベンゾニトリルを除去し、最後に１１５℃で、純粋な２−フルオロ−３−ヨード−４−メチルベンゾニトリルをオフホワイトアモルファス固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）  ｍ／ｚ：２６１．９（Ｍ＋１）。
【０１５５】
段階２：２−フルオロ−３−ヨード−４−メチル安息香酸
２−フルオロ−３−ヨード−４−メチルベンゾニトリル（５．０ｇ、１９ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液と６０％Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）の混合物を油浴中で１１５℃で１８時間加熱した。混合物を周囲温度に冷却した後、氷３０ｇ上に注いだ。生成した黄褐色固体をろ過し、水（２×５ｍＬ）、続いて酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で洗浄し、収集し、乾燥させて、２−フルオロ−３−ヨード−４−メチル安息香酸を黄褐色結晶性固体として得た。ろ液を分液漏斗に移した。酢酸エチル層を分離させ、塩水（２×５ｍＬ）で洗浄し、脱水し、濃縮して、追加の２−フルオロ−３−ヨード−４−メチル安息香酸を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）  ｍ／ｚ：２８０．９（Ｍ＋１）。
【０１５６】
段階３：２−フルオロ−３−ヨード−４−メチルベンズアルデヒド
２−フルオロ−３−ヨード−４−メチル安息香酸（２．００ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液にホウ酸トリメチル（０．８０ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。生成した混合物を１５分間撹拌し、次いで氷浴中で冷却し、ボラン−硫化ジメチル（２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液６．４ｍＬ、１２．８ｍｍｏｌ）で徐々に処理した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。メタノール（０．５ｍＬ）を室温で滴下した。３０分間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、続いて塩水で洗浄した。次いで、生成した有機溶液を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、減圧濃縮して、２−フルオロ−３−ヨード−４−メチルフェニル）メタノールをオフホワイトアモルファス固体として得た。これをさらに精製せずに使用した。
【０１５７】
段階４：２−フルオロ−３−ヨード−４−メチルベンズアルデヒド
周囲温度の（２−フルオロ−３−ヨード−４−メチルフェニル）メタノール（１．６９ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液をＭｎＯ２（５．５７ｇ、６３．５ｍｍｏｌ）で処理し、生成した混合物を終夜撹拌した。混合物をセライト（登録商標）パッドを通してＤＣＭで溶出させてろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をＩＳＣＯカラム（４０ｇ、１５−３５％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出）に充填して、２−フルオロ−３−ヨード−４−メチルベンズアルデヒドをオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）  ｍ／ｚ：２６４．９（Ｍ＋１）。
【０１５８】
段階５：（Ｅ）−２−フルオロ−３−ヨード−４−メチルベンズアルデヒドオキシム
室温の２−フルオロ−３−ヨード−４−メチルベンズアルデヒド（１．２６ｇ、４．７７ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）溶液をヒドロキシルアミン（５ｍＬ）（５０％ｗｔ．水溶液）で処理し、反応物を３時間撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣を水（５ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。混合酢酸エチル層を脱水し、濃縮した。４０ｇ  ＩＳＣＯカラム（１０−５０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出）で精製して、標記化合物をオフホワイト結晶性固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）  ｍ／ｚ：２８０．０（Ｍ＋１）。
【０１５９】
段階６：Ｎ−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−３−ヨード−４−メチルベンズアミジン
２−フルオロ−３−ヨード−４−メチルベンズアルデヒドオキシム（０．４８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液にＮ−クロロスクシンイミド（８３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５５℃で５分間加熱した。混合物を＜５０℃に冷却し、追加のＮ−クロロスクシンイミド（１６６ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで５５℃で１０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（５ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合酢酸エチル層を塩水で洗浄し、脱水し、濃縮して、中間体、２−フルオロ−３−ヨード−４−メチルベンゾイルクロリドオキシムを淡黄色アモルファス固体として得た。これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）  ｍ／ｚ：３１４．３（Ｍ＋１）。シクロプロピルアミン（０．６０ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を上で得られた２−フルオロ−３−ヨード−４−メチルベンゾイルクロリドオキシムの無水ＴＨＦ（２ｍＬ）氷冷溶液に滴下した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去し、残渣を４０ｇ  ＩＳＣＯカラム（２５−６０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出）によって精製して、標記化合物をアモルファスオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）  ｍ／ｚ：３３５．０（Ｍ＋１）。
【０１６０】
段階７：Ｎ−シクロプロピル−７−ヨード−６−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン
１，８−ジアザビシクロ（５．４．０）−７−ウンデセン（０．２５ｍＬ、１．６５ｍｍｏｌ）をＮ−シクロプロピル−２−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−３−ヨード−４−メチルベンズアミジン（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に添加し、次いで１５０℃で７０分間マイクロ波加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＩＳＣＯカラム（４０ｇ、２５−７５％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出）に充填して、標記化合物をオフホワイト結晶性固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）  ｍ／ｚ：３１５．０（Ｍ＋１）。
【０１６１】
（実施例４）
【０１６２】
【化２３】
0005536982.tif 000017
【０１６３】
Ｎ−Ｍｅ−７−ヨード−６−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンの合成
段階１：７−ヨード−６−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン
機械撹拌機を備えた２５０ｍＬ三口丸底フラスコに窒素下で無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）及びアセトヒドロキサム酸（４．６５ｇ、６２ｍｍｏｌ）を添加した。透明溶液を得た後、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．９４ｇ、６２ｍｍｏｌ）を添加した。白濁混合物を３０分間撹拌した。２−フルオロ−３−ヨード−４−メチルベンゾニトリル（８．０ｇ、３１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で６時間撹拌した。追加のアセトヒドロキサム酸（１．１６ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．７４ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を１２時間続けた。反応混合物を減圧蒸留してＤＭＦの大部分を除去し、残渣を酢酸エチル（２５０ｍＬ）と塩化アンモニウム飽和水溶液（５０ｍＬ）に分配した。水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で洗浄した。混合有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、次いで減圧濃縮した。粗生成物をＩＳＣＯカラム（３３０ｇ、２０−７０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出）に充填して、標記化合物をオフホワイト結晶性固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）  ｍ／ｚ：２７５．０（Ｍ＋１）。
【０１６４】
段階２ａ：７−ヨード−Ｎ，６−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン
無水トリフルオロ酢酸（０．６３ｍＬ、４．４５ｍｍｏｌ）を７−ヨード−６−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（１．１１ｇ、４．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ  １０ｍＬ溶液に添加した。混合物を６時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去して、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（７−ヨード−６−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）アセトアミドをオフホワイト固体として得た。これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）  ｍ／ｚ：３７０．９（Ｍ＋１）。
【０１６５】
段階２ｂ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（７−ヨード−６−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）アセトアミドのアセトン（５．０ｍＬ）溶液に硫酸ジメチル（７６６ｍｇ、６．０７ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１．４０ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を油浴中で５０℃で５時間加熱し、次いで室温に冷却し、セライトパッドによってろ過し、追加のアセトン（２×５ｍＬ）でリンスした。ろ液を濃縮乾固させて、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（７−ヨード−６−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミドを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）  ｍ／ｚ：３８５．０（Ｍ＋１）。
【０１６６】
段階２ｃ：２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（７−ヨード−６−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル）−Ｎ−メチルアセトアミドをメタノール（１０ｍＬ）に溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）で処理した。混合物を周囲温度で２時間撹拌し、次いで溶媒を減圧除去した。残渣を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層をＮａ２ＳＯ４を用いて脱水し、濃縮した。残渣をＩＳＣＯ（４０ｇカラム、２５−６５％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出）によって精製して、標記化合物をオフホワイト結晶性固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）  ｍ／ｚ：２８９．０（Ｍ＋１）。
【０１６７】
（実施例５）
有用なフタラジンボロン酸／エステル中間体の一般的合成（スキームのみ）
【０１６８】
【化２４】
0005536982.tif 000018
【０１６９】
（実施例６）
（Ｓ）−１−（３−メチルモルホリノ）フタラジン−６−イルボロン酸の合成
段階１：（Ｓ）−６−ブロモ−１−（３−メチルモルホリノ）フタラジン（１．６０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（２．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液をＮ２によって２０分間脱気した。次いで、これを１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（０．３８ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を窒素下で８５℃で１８時間撹拌した。周囲温度に冷却後、反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）パッドによってろ過し、追加の酢酸エチル（２×１０ｍＬ）でリンスした。ろ液を濃縮した。残渣をジエチルエーテル（５０ｍＬ）及び１Ｎ  ＨＣｌ水溶液（５０ｍＬ）で処理し、次いでセライトパッドに通してろ過した。ろ液を分液漏斗に移し、水相を分離させ、減圧濃縮し、褐色残渣を逆相ＨＰＬＣ（［０．１％ＴＦＡ水溶液］中の５−９０％［０．１％ＴＦＡのアセトニトリル溶液］）によって精製して、（Ｓ）−１−（３−メチルモルホリノ）フタラジン−６−イルボロン酸を淡黄色アモルファス固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）  ｍ／ｚ：２７４．０（Ｍ＋１）。
【０１７０】
（実施例７）
１−ｏ−トリルフタラジン−６−イルボロン酸の合成
段階１：２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）中の１，６−ジクロロフタラジン（１．０４ｇ、５．２１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ｐａｌｌｄｉｕｍ）（０．３０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ｏ−トリルボロン酸（０．５７ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及びエタノール（２．５ｍＬ）の混合物をＰｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波装置中で７８℃で４５分間加熱した。混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（２×３５ｍＬ）で抽出した。混合酢酸エチル層を脱水し、濃縮した。ＩＳＣＯカラム（４０ｇ、３０−７５％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出）によって精製して、６−クロロ−１−ｏ−トリルフタラジンを褐色アモルファス固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ．）ｍ／ｚ：２５５（Ｍ＋１）。
【０１７１】
段階２：密封ガラス管中の６−クロロ−１−ｏ−トリルフタラジン（１２７ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１４６ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（９８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（１８ｍｇ、２０μｍｏｌ）及びトリシクロヘキシルホスフィン（１１ｍｇ、４０μｍｏｌ）の混合物の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）溶液をＰｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波装置中で１２５℃で３０分間加熱した。反応混合物をセライトパッドによってろ過し、酢酸エチル（５ｍＬ）でリンスした。ろ液を濃縮し、次いで２Ｎ  ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）で処理し、ヘキサン（５ｍＬ）で抽出した。酸性層をＤＭＳＯ  １ｍＬで希釈し、逆相ＨＰＬＣ（［０．１％ＴＦＡ水溶液］中の５−９０％［０．１％ＴＦＡのアセトニトリル溶液］）に充填して、１−ｏ−トリルフタラジン−６−イルボロン酸を白色綿毛状固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ．）ｍ／ｚ：２５５（Ｍ＋１）。
【０１７２】
（実施例８）
（方法Ａ）
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−（４−メチルピペラジン−１−イル）フタラジン−６−イル）ベンズアミドの合成
段階Ａ：６−ブロモ−１−クロロフタラジン（０．１２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（０．１１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．０７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物のＡＣＮ（５ｍＬ）溶液をガラスマイクロ波反応器に添加した。反応混合物を撹拌し、Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（登録商標）マイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｉｎｃ．、Ｕｐｓｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）中で１８０℃で２０分間加熱した。混合物を減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）にかけ、２％２Ｍアンモニアのメタノール／ジクロロメタン溶液から６％２ＭアンモニアのＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液によって溶出させて精製して、６−ブロモ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）フタラジンを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３０７、３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７３】
段階Ｂ：６−ブロモ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）フタラジン（０．１３ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（０．１３ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．７ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＥ／ＥｔＯＨ（４：１）（５ｍＬ）溶液を９０℃で２時間撹拌した。混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）にかけ、２％２Ｍアンモニアのメタノール／ジクロロメタン溶液から１０％２ＭアンモニアのＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液で溶出させて精製して、標記化合物０．１５ｇを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７４】
（実施例８Ａ）
（方法Ａ２）
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（８−モルホリン−４−イルピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−３−イル）ベンズアミドの合成
段階１：５−ブロモ−３−メチルピコリノニトリル
２，５−ジブロモ−３−メチルピリジン（２０．１７ｇ、８０．４ｍｍｏｌ）とシアン化銅（Ｉ）（７．２４ｇ、８０．８ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ  ２００ｍＬ溶液を１１５℃に終夜加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、Ｈ２Ｏ  ６００ｍＬに注いだ。固体をろ過し、多量のＨ２Ｏで洗浄した。ろ液をＥｔＯＡｃ（４×）で抽出し、混合有機層をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水した。溶液をろ過し、シリカゲル上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにかけてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（０：１→１：９）で溶出させて精製して、標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：１９７．０［Ｍ＋１］。
【０１７５】
段階２：メチル５−ブロモ−３−メチルピコリナート
５−ブロモ−３−メチルピコリノニトリル（２．５５ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ  １００ｍＬ溶液にガス状ＨＣｌを２５℃で通気した。１時間後、通気を停止し、反応物を約６４℃で終夜加熱した。反応物を室温に冷却し、ガス状ＨＣｌを反応物にさらに１時間通気し、混合物を６４℃で再加熱した。反応をＬＣＭＳによってモニターし、完結後、溶媒を減圧除去し、残渣をＨ２Ｏに溶解させた。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３によって塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（４×）で抽出した。混合有機層をシリカゲル上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにかけてＥｔＯＡｃ：ヘキサン（０：１→１：９）で溶出させて精製して、標記化合物を白色アモルファス固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２３０．０［Ｍ＋１］。
【０１７６】
段階３：３−ブロモピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８（７Ｈ）−オン
メチル５−ブロモ−３−メチルピコリナート（１．７８５ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４  ３０ｍＬ溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．２３ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（０．１９９ｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７７℃で６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドによってろ過し、ＣＣｌ４で洗浄した。ろ液を減圧濃縮して黄色オイルを得た。このオイルをＭｅＯＨ  ４０ｍＬに溶解させ、無水ヒドラジン（３．００ｍｌ、９５．６ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下した。添加終了後、反応混合物を７８℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、固体をろ過し、ＭｅＯＨ及びＣＨＣｌ３で洗浄し、吸引乾燥させた。ろ液をシリカゲル上で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにかけて２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３（０：１→３：４７）溶液で溶出させて精製して、標記化合物を淡黄色アモルファス固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２２５．９、２２７．９［Ｍ＋１］。
【０１７７】
段階４：３−ブロモ−８−モルホリノピリド［２，３−ｄ］ピリダジン
３−ブロモピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−８（７Ｈ）−オン（０．２０６ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（５．００ｍｌ、５５ｍｍｏｌ）の混合物を９５℃で加熱した。２時間後、反応物を２５℃に冷却し、ＣＨＣｌ３  ３０ｍＬで希釈した。溶液を０℃に冷却し、固体をろ過し、ＣＨＣｌ３で洗浄した。ろ液を濃縮乾固させ、トルエンと共沸させた（２×）。残渣をＣＨ３ＣＮに溶解させ、モルホリン（０．０７９ｍｌ、０．９１ｍｍｏｌ）と一緒に１９０℃で１５分間マイクロ波加熱した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（０：１→１：２４）溶液で溶出させて精製して、標記化合物をオレンジアモルファス固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２９５．０［Ｍ＋１］
段階５：Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（８−モルホリン−４−イルピリド［２，３−ｄ］ピリダジン−３−イル）ベンズアミド
３−ブロモ−８−モルホリノピリド［２，３−ｄ］ピリダジン（０．０３３ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（０．０４８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．０４９ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びトランス−ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０１１ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＥ（２．１ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（０．９ｍＬ）／ＥｔＯＨ（０．６ｍＬ）溶液を８０℃で加熱した。この混合物を室温に冷却し、シリカゲル上で蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィーにかけて２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（０：１→１：１９）溶液で溶出させて精製して、標記化合物を黄褐色アモルファス固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３９０．２［Ｍ＋１］。
【０１７８】
（実施例９）
（方法Ｂ）
３−（１−クロロフタラジン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの合成
段階Ａ：６−ブロモ−１−クロロフタラジン（０．１１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（０．１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロリドパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（０．０２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物のトルエン（５ｍＬ）溶液を２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．７ｍＬ、１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を９０℃で撹拌した。約１５時間後、混合物を室温に冷却し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）にかけ、１／１ヘキサン／酢酸エチルから６％２ＭアンモニアのＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液で溶出させて精製して、標記化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７９】
段階Ｂ：（下記方法Ｃによって得た）３−（１−クロロフタラジン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド（６３ｍｇ、２１２μｍｏｌ）、２−クロロフェニルボロン酸（４０ｍｇ、２５４μｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１２ｍｇ、１１μｍｏｌ）の混合物のＤＭＥ／エタノール（４：１）（５ｍＬ）溶液を２Ｍ炭酸カリウム水溶液（３１７μｌ、６３５μｍｏｌ）で処理した。混合物を８５℃に加温し、３時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）にかけ、２％２ＭアンモニアのＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液から６％２ＭアンモニアのＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液で溶出させて精製して、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−ｏ−トリルフタラジン−６−イル）ベンズアミドを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
（実施例１０）
（方法Ｃ）
３−（１−（イソプロピルアミノ）フタラジン−６−イル）−Ｎ，４−ジメチルベンズアミドの合成
段階Ａ：無水エタノール（５０ｍＬ）を含む２５０ｍＬ乾燥フラスコに０℃で撹拌しながら塩化オキサリル（５４ｍｍｏｌ）を滴下した。５分後、３−（１−ヒドロキシフタラジン−６−イル）−４−メチル安息香酸（１８ｍｍｏｌ）を一括添加し、懸濁液を加温して還流させ、３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を室温で約２時間減圧乾燥させて、エチル３−（１−ヒドロキシフタラジン−６−イル）−４−メチルベンゾアート５．５ｇをオフホワイト固体として得た。
【０１８１】
段階Ｂ：エチル３−（１−ヒドロキシフタラジン−６−イル）−４−メチルベンゾアート（５．５ｇ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に懸濁させ、オキシ塩化リン（３ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を９０℃で４時間撹拌した。混合物を濃縮して全溶媒を除去し、酢酸エチル（２００ｍＬ）に再溶解させた。有機溶液を水（３×２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮して、エチル３−（１−クロロフタラジン−６−イル）−４−メチルベンゾアートを淡黄色固体として得た。
【０１８２】
段階Ｃ：エチル３−（１−クロロフタラジン−６−イル）−４−メチルベンゾアート（１．４ｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液をイソプロピルアミン（８ｍＬ、８９ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１４０℃（封管）で１５時間撹拌した。混合物をジクロロメタン１００ｍＬに溶解させ、水（２０ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにかけ、５０％酢酸エチル／ＤＣＭで溶出させて精製して、エチル３−（１−（イソプロピルアミノ）フタラジン−６−イル）−４−メチルベンゾアートを白色固体として得た。
【０１８３】
段階Ｄ：室温の（下記方法Ｄで得られた）エチル３−（１−（イソプロピルアミノ）フタラジン−６−イル）−４−メチルベンゾアート（４ｇ、１１ｍｍｏｌ）のエタノール／水（４：１）（５０ｍＬ）撹拌溶液を水酸化カリウム（１ｇ、２３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を加温して還流させ、２時間撹拌した（Ｍ＋１＝３２２）。混合物を室温に冷却し、次いで濃縮して有機溶媒を除去した。混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で希釈し、エーテル（２×５０ｍＬ）で抽出した。混合エーテル抽出物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）で洗浄した。混合水層を濃ＨＣｌでｐＨ７に中和した。白色沈殿を収集し、水（２０ｍＬ）で洗浄し、トルエンと共沸脱水し、高真空下に置いて、３−（１−（イソプロピルアミノ）フタラジン−６−イル）−４−メチル安息香酸を淡黄色固体として得た。
【０１８４】
段階Ｅ：室温の３−（１−（イソプロピルアミノ）フタラジン−６−イル）−４−メチル安息香酸（０．２２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を２Ｍメチルアミン溶液（２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．４ｇ、１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１５時間撹拌した。混合物を、ＤＣＭ  １００ｍＬで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３  ２０ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧濃縮し、カラムにかけて２−３％２ＭアンモニアＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出させて精製して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８５】
（実施例１１）
（方法Ｄ）
３−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）フタラジン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの合成
段階Ａ：３−（１−ヒドロキシフタラジン−６−イル）−４−メチル安息香酸（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン懸濁液（４．９ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を８０℃で１時間加熱した。溶液を冷却し、濃縮した。トルエン（１０ｍＬ）を添加し、減圧除去した。褐色シロップをＤＣＭ（２０ｍＬ）に再懸濁させ、０℃に冷却した。ジイソプロピルエチルアミン（３．１ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）、続いてシクロプロピルアミン（３．０ｍＬ、４３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５０−１００％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）によって精製して、３−（１−クロロフタラジン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド６１０ｍｇをオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）＝３３８．１（Ｍ＋Ｈ）
段階Ｂ：マイクロ波管に、３−（１−クロロフタラジン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド（０．０９７ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２，４−ビス（トリフルオロメチル）ベンゼンボロン酸（０．０７４ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３３ｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸カリウム（０．４３ｍＬ、０．８６ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／ＥｔＯＨ（４／１）１．５ｍＬ溶液を充填した。混合物を１２０℃で２０分間マイクロ波加熱した。冷却後、水を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣによって精製して、３−（１−（２，４−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）フタラジン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドをオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）＝５１６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８６】
（実施例１２）
（方法Ｅ）
１−（２−クロロフェニル）−６−（４−フルオロフェノキシ）フタラジンの合成
段階Ａ：６−（４−フルオロフェノキシ）フタラジン−１−オール
アルゴン下の１００ｍＬ丸底フラスコに６−ブロモフタラジン−１−オール（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェノール（０．４ｍＬ、４ｍｍｏｌ）、２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ヘプタンジオン（０．０４ｍＬ、０．２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１ｇ、４ｍｍｏｌ）及び１−メチル−２−ピロリジノン（４ｍＬ）、続いて塩化銅（Ｉ）（０．１ｇ、１ｍｍｏｌ）を充填した。反応混合物を１２０℃で２０時間加熱した。反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水洗した。水層のｐＨをＮａＨＣＯ３飽和水溶液で約７に調節し、ＤＣＭ（２×）で抽出した。混合有機抽出物を脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにかけ、１％、２％、３％及び５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出させて、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２５７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８７】
段階Ｂ．１−クロロ−６−（４−フルオロフェノキシ）フタラジン
６−（４−フルオロフェノキシ）フタラジン−１−オール（６１．００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（１．１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）溶液を８０℃で４時間加熱した。反応混合物を冷却し、減圧濃縮した。生成したオイルをクロロホルムにとり、氷冷ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で慎重にクエンチし、次いで脱水した（ＭｇＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィーにかけ、１％、２％、３％及び５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出させて、標記化合物を淡褐色ガラス状発泡体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２７５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８８】
段階Ｃ．１−（２−クロロフェニル）−６−（４−フルオロフェノキシ）フタラジン
アルゴン下の１０ｍＬ丸底フラスコに、１−クロロ−６−（４−フルオロフェノキシ）フタラジン（４２．９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）、２−クロロフェニルボロン酸（３７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、エチレングリコールジメチルエーテル（１．６ｍＬ）及びエタノール（０．４ｍＬ）、続いて２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（０．２３ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を充填した。反応物を９０℃で３時間撹拌した。冷却した反応混合物を、ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び塩水で洗浄し、次いで脱水した（ＭｇＳＯ４）。フラッシュクロマトグラフィーにかけ、２５：１０：６５、４０：１０：５０、５０：１０：４０、６０：１０：３０及び７０：１０：２０酢酸エチル−ジクロロメタン−ヘキサンの勾配で溶出させて、標記化合物を黄褐色アモルファス固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３５１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８９】
（実施例１３）
（方法Ｆ）
Ｎ−シクロプロピル−３−（１−イソプロピルフタラジン−６−イル）−４−メチルベンズアミドの合成
段階Ａ．エチル３−（１−イソプロピルフタラジン−６−イル）−４−メチルベンゾアート
アルゴン下の５０ｍＬ丸底フラスコに、エチル３−（１−クロロフタラジン−６−イル）−４−メチルベンゾアート（１０６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトナート（５．７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２．２ｍＬ）及び１−メチル−２−ピロリジノン（０．２２ｍＬ）を充填した。生成した赤色溶液に塩化イソプロピルマグネシウム（０．２４ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）をシリンジによって添加すると、すぐに褐色に、次いで最後に暗褐色に変色した。生成した混合物を１０分間撹拌し、反応物を酢酸エチルで希釈し、１０％ＨＣｌ溶液で慎重にクエンチした。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄し、有機層を脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ精製（２０％から５０％酢酸エチルのヘキサン溶液）して、標記化合物をクリーム色のアモルファス固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９０】
段階Ｂ．３−（１−イソプロピルフタラジン−６−イル）−４−メチル安息香酸
エチル３−（１−イソプロピルフタラジン−６−イル）−４−メチルベンゾアート（３７．５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（０．３ｍＬ）とメタノール（０．１５ｍＬ）の溶液を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．２８ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水にとった。ｐＨを１０％ＨＣｌ溶液で約７に調節した。生成した沈殿をろ過によって収集し、高真空下で乾燥させて、標記化合物をトウモロコシ色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９１】
段階Ｃ．Ｎ−シクロプロピル−３−（１−イソプロピルフタラジン−６−イル）−４−メチルベンズアミド
１０ｍＬ丸底フラスコに、３−（１−イソプロピルフタラジン−６−イル）−４−メチル安息香酸（３２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）、続いてシクロプロピルアミン（０．０３ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）を充填した。生成した山吹色の混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及び塩水で洗浄し、次いで脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ精製（２０％から７０％酢酸エチルのヘキサン溶液）して、標記化合物をオフホワイトアモルファス固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３４６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９２】
（実施例１４）
（方法Ｇ）
Ν−シクロプロピル−６−メチル−７−（１−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）フタラジン−６−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンの合成
密封ガラス管中の（Ｓ）−１−（３−メチルモルホリノ）フタラジン−６−イルボロン酸（０．１１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロプロピル−７−ヨード−６−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（０．１００ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．０ｍＬ）溶液及び２Ｎ炭酸ナトリウム水溶液（０．２ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙマイクロ波装置によって１３０℃で２０分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び塩水で洗浄した。次いで、生成した有機溶液を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：クロロホルム８０：２０）によって、標記化合物を黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）  ｍ／ｚ：４１６．１（Ｍ＋１）。
【０１９３】
（実施例１５）
（方法Ｈ）
６−クロロ−Ｎ−メチル−７−（１−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）フタラジン−６−イル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンの合成
段階１：（４−クロロ−２−フルオロベンジルオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
（４−クロロ−２−フルオロフェニル）メタノール（４．６０ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）撹拌溶液に１Ｈ−イミダゾール（１．９５ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（４．３２ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。白色沈殿をろ過し、ろ液を０．１Ｎ  ＨＣｌ水溶液で洗浄した。分離した水相をジエチルエーテル（２×４０ｍＬ）で抽出した。混合有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び塩水で洗浄した。生成した有機溶液を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、減圧濃縮した。シリカフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン）によって（４−クロロ−２−フルオロベンジルオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランを無色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ７．３１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．０１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ）、６．９１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．９、１．８Ｈｚ）、４．６４（２Ｈ、ｓ）、０．７３−０．８６（９Ｈ、ｍ）、−０．０６（６Ｈ、ｓ）
段階２：（４−クロロ−２−フルオロ−３−ヨードベンジルオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン
ジイソプロピルアミン（３．０９ｍＬ、２１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）撹拌溶液にＮ２下で０℃でｎ−ブチルリチウム（６．８３ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）を５分間滴下した。１０分後、反応混合物を−７８℃に冷却し、（４−クロロ−２−フルオロベンジルオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（５．００ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を５分間徐々に添加した。−７８℃で２時間後、ヨウ素（５．５４ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を１０分間添加した。−７８℃でさらに２０分後、反応混合物を室温に加温し、チオ硫酸ナトリウム、続いて水（１００ｍＬ）でクエンチした。分離した水溶液をジエチルエーテル（２×６０ｍＬ）で抽出した。混合有機相を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び塩水で洗浄した。次いで、生成した有機溶液を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：ヘキサン＝１０：９０）によって、（４−クロロ−２−フルオロ−３−ヨードベンジルオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシランを無色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．３０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、４．６５（２Ｈ、ｓ）、０．７５−０．８５（９Ｈ、ｍ）、０．０１（６Ｈ、ｓ）
段階３：（４−クロロ−２−フルオロ−３−ヨードフェニル）メタノール
（４−クロロ−２−フルオロ−３−ヨードベンジルオキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン（６．６４ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液にフッ化テトラブチルアンモニウム、１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液（１９．９ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。揮発性溶媒を減圧除去した。残渣をジエチルエーテル（１５０ｍＬ）で希釈し、次いで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び塩水で洗浄した。次いで、生成した有機溶液を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン）によって（４−クロロ−２−フルオロ−３−ヨードフェニル）メタノールを無色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．１６−７．３２（２Ｈ、ｍ）、４．６６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、１．９０（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）
段階４：４−クロロ−２−フルオロ−３−ヨードベンズアルデヒド
（４−クロロ−２−フルオロ−３−ヨードフェニル）メタノール（４．００ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に酸化マンガン（１８．２ｇ、２０９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１０時間還流させ、次いでセライト（登録商標）パッドに通してろ過した。ろ液を減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：ヘキサン＝２０：８０）によって４−クロロ−２−フルオロ−３−ヨードベンズアルデヒドを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）  ｍ／ｚ：２８６．２（Ｍ＋１）
段階５：４−クロロ−２−フルオロ−３−ヨードベンズアルデヒドオキシム
室温の４−クロロ−２−フルオロ−３−ヨードベンズアルデヒド（４．６０ｇ、１６ｍｍｏｌ）のエタノール（２５ｍＬ）溶液をヒドロキシルアミン（４．５ｍＬ、１６２ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を１２時間撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣を水（２５ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。混合酢酸エチル層を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濃縮して、オフホワイト固体の４−クロロ−２−フルオロ−３−ヨードベンズアルデヒドオキシムを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）  ｍ／ｚ：２９９．９（Ｍ＋１）
段階６：４−クロロ−２−フルオロ−３−ヨードベンゾイルクロリドオキシム
４−クロロ−２−フルオロ−３−ヨードベンズアルデヒドオキシム（０．８６０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に室温でＮ−クロロスクシンイミド（１４０ｍｇ）を添加した。混合物を５５℃で５分間加熱した。混合物を５０℃未満に冷却し、追加のＮ−クロロスクシンイミド（２８２ｍｇ）を添加し、５５℃で２０分間加熱し続けた。生成した反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で処理し、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。混合酢酸エチル層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムを用いて脱水し、濃縮して、４−クロロ−２−フルオロ−３−ヨードベンゾイルクロリドオキシムを淡黄色アモルファス固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）  ｍ／ｚ：３３５（Ｍ＋１）
段階７：４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−３−ヨード−Ｎ−メチルベンズアミジン
メチルアミン（３３％ｗｔ無水エタノール溶液、１．９ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を４−クロロ−２−フルオロ−３−ヨードベンゾイルクロリドオキシム（０．６００ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に０℃で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。揮発性溶媒を減圧蒸発させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：ヘキサン２５：７５）によって４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−３−ヨード−Ｎ−メチルベンズアミジンをアモルファス白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）  ｍ／ｚ：３３０．９（Ｍ＋１）
段階８：６−クロロ−７−ヨード−Ｎ−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン
１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．１０２ｇ、０．６７０ｍｍｏｌ）を、密封マイクロ波管中の４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−３−ヨード−Ｎ−メチルベンズアミジン（０．２００ｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に添加した。反応混合物を１６５℃で８０分間マイクロ波加熱した。生成した混合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：ヘキサン１０：９０）によって精製して、６−クロロ−７−ヨード−Ｎ−メチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンをオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）  ｍ／ｚ：３０８．９（Ｍ＋１）
段階９：６−クロロ−Ｎ−メチル−７−（１−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）フタラジン−６−イル−）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン
標記化合物を上記実施例１４、方法Ｇに記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）  ｍ／ｚ：４１０．２（Ｍ＋１）
（実施例１６）
（方法Ｉ）
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（１−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）フタラジン−６−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンの合成
段階１：３−ブロモ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
ジイソプロピルアミン（２．０１ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にｎ−ブチルリチウム（４．４２ｍＬ、１３．０ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に添加した。１０分後、反応溶液を−７８℃に冷却し、２−ブロモ−３−フルオロベンゾトリフルオリド（３．００ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を５分間滴下した。−７８℃で１時間後、無水ジメチルホルムアミド（１．１４ｍＬ、１４．８ｍｍｏｌ）を５分間滴下した。−７８℃でさらに３０分後、酢酸（４ｍＬ）を素早く添加し、続いてすぐに水（５０ｍＬ）を添加して、反応混合物をクエンチした。冷たい溶液をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で素早く抽出し、混合有機抽出物を希ＨＣｌ（０．２Ｍ、４０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン：ヘキサン１０：９０）によって、３−ブロモ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（３．２２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、収率９６．２％）をオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）  ｍ／ｚ：２７１．０（Ｍ＋１）
段階２：３−ブロモ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドオキシム
標記化合物を、４−クロロ−２−フルオロ−３−ヨードベンズアルデヒドオキシムに対する実施例１５の段階５に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）  ｍ／ｚ：２８７．９（Ｍ＋１）
段階３：３−ブロモ−２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリドオキシム
標記化合物を実施例１５の段階６に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）  ｍ／ｚ：３２１（Ｍ＋１）
段階４：３−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−２−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）ベンズアミジン
標記化合物を実施例１５の段階７に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）  ｍ／ｚ：３５８．１（Ｍ＋１）
段階５：７−ブロモ−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン
標記化合物を実施例１５の段階８に記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）  ｍ／ｚ：３３８．０（Ｍ＋１）
段階６：Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−７−（１−（（Ｓ）−３−メチルモルホリノ）フタラジン−６−イル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン
標記化合物を上記実施例１４、方法Ｇに記載の手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）  ｍ／ｚ：４８７．２（Ｍ＋１）
（実施例１７）
（方法Ｊ）
１−（３−（４−クロロフェニル）モルホリノ）−６−ｏ−トリルフタラジンの合成
段階１：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル４−（２−メチルフェニル）ベンズアミド
４−（２−メチルフェニル）安息香酸（４．００ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍＬ）懸濁液に塩化オキサリル（１０．００ｇ、７８．８ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＦ  ５滴を添加した。反応混合物を透明溶液が生成するまで室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧除去した。残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）によって溶解させ、炭酸カリウム水溶液（３．４１ｍＬ、５６．５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０℃に冷却し、ジイソプロピルアミン（５．３３ｍＬ、３７．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を滴下した。生成した混合物を室温で１２時間撹拌した。生成した混合物を、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）を徐々に添加してクエンチした。有機相を分離させ、水相をジクロロメタン（３×６０ｍＬ）で抽出した。混合有機相を塩水で洗浄した。次いで、生成した有機溶液を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、減圧濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル４−（２−メチルフェニル）ベンズアミドをオフホワイト固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）  ｍ／ｚ：２９６（Ｍ＋１）
段階２：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル［２−ホルミル−４−（２−メチルフェニル）ベンズアミド
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル［４−（２−メチルフェニル）ベンズアミド（５．５０ｇ、１９ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）冷却溶液に−７０℃でｔｅｒｔ−ブチルリチウム、１．７Ｍペンタン溶液（１３ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を滴下した。黄色混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後、ジメチルホルムアミド（５．７ｍＬ、７４ｍｍｏｌ）を、内部温度を−７０℃に維持するように滴下した。得られた混合物をこの温度で１５分間撹拌し、次いで室温に加温し、４０分間静置した。内部温度を０℃未満に維持しながら、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液（１００ｍＬ）を徐々に添加して、褐色溶液をクエンチした。生成した混合物を、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、室温で１０分間撹拌した。有機相を分離させ、水相をジエチルエーテル（３×６０ｍＬ）で抽出した。混合有機相を塩水で洗浄した。次いで、生成した有機溶液を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、減圧濃縮して、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル２−ホルミル−４−（２−メチルフェニル）ベンズアミドを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）  ｍ／ｚ：３２４．２（Ｍ＋１）
段階３：６−ｏ−トリルフタラジン−１−オール
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル２−ホルミル−４−（２−メチルフェニル）ベンズアミド（５．４５ｇ、１２ｍｍｏｌ）の酢酸（１５ｍＬ）溶液に無水ヒドラジン（０．５６ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、生成した溶液を１１０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を減圧除去した。残渣を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、次いで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び塩水で洗浄した。次いで、生成した有機溶液を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、減圧濃縮して、６−ｏ−トリルフタラジン−１−オールを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）  ｍ／ｚ：２３７．２（Ｍ＋１）
段階４：１−クロロ−６−ｏ−トリルフタラジン
６−ｏ−トリルフタラジン−１−オール（３．６５ｇ、１５ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（１５ｍＬ、１６１ｍｍｏｌ）の混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却後、オキシ塩化リンを減圧除去した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液及び塩水で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン６０：４０）によって、１−クロロ−６−ｏ−トリルフタラジンを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）  ｍ／ｚ：２５５．０（Ｍ＋１）
段階５：１−（３−（４−クロロフェニル）モルホリノ）−６−ｏ−トリルフタラジン
１−クロロ−６−ｏ−トリルフタラジン（０．１００ｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）溶液を、３−（４−クロロフェニル）モルホリン（０．１５５ｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２１９ｍＬ、１．２６ｍｍｏｌ）で処理した。反応溶液を封管中で１２０℃で１６時間撹拌した。室温に冷却後、反応溶液をＮａ２ＣＯ３飽和水溶液（５０ｍＬ）で処理した。混合物を酢酸エチル（３×６０ｍＬ）で抽出し、混合有機相を塩水で洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムを用いて脱水し、減圧濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって、１−（３−（４−クロロフェニル）モルホリノ）−６−ｏ−トリルフタラジンを黄色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）  ｍ／ｚ：４１６．１（Ｍ＋１）。
【０１９４】
（実施例１８）
（方法Ｋ）
Ｎ−シクロプロピル−３−［１−（２，４−ジメチルフェニル）フタラジン−６−イル］−４−メチルベンズアミドの合成
段階１：１，６−ジクロロフタラジン
６−クロロフタラジン−１（２Ｈ）−オン（１０．０ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）と三塩化ホスホリル（５０．０ｍＬ、５３８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を１０５℃に８時間加熱した。室温に冷却後、混合物を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２に再溶解させ、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和した。３時間撹拌後、有機層を収集し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。混合有機層をＮａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ＳｉＯ２によってろ過し、ＥｔＯＡｃで溶出させ、濃縮して、標記化合物を黄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）  ｍ／ｚ：１９９（Ｍ＋１）。
【０１９５】
段階２：６−クロロ−１−（２，４−ジメチルフェニル）フタラジン
１，６−ジクロロフタラジン（３００ｍｇ、１５０７μｍｏｌ）、２，４−ジメチルフェニルボロン酸（２４９ｍｇ、１６５８μｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５２．９ｍｇ、７５．４μｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）及び炭酸ナトリウム（４７９ｍｇ、４５２２μｍｏｌ）の混合物のＤＭＥ：ＥｔＯＨ：Ｈ２Ｏ＝７：２：３（５ｍＬ）溶液をＥｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波装置中で１３０℃に５分間加熱した。混合物をＭｅＯＨ及びＨ２Ｏで希釈し、ＳｉＯ２を用いて濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝０→２％）によって精製して標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）  ｍ／ｚ：２６９（Ｍ＋１）。
【０１９６】
段階３：Ｎ−シクロプロピル−３−（１−（２，４−ジメチルフェニル）フタラジン−６−イル）−４−メチルベンズアミド
６−クロロ−１−（２，４−ジメチルフェニル）フタラジン（１５０ｍｇ、５５８μｍｏｌ）、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（４３７ｍｇ、１４５０μｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−メチルビフェニル（１８．３ｍｇ、５０．２μｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１５．３ｍｇ、１６．７μｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）及び炭酸カリウム（２３１ｍｇ、１６７４μｍｏｌ）の混合物のジオキサン：Ｈ２Ｏ＝４：１（５ｍＬ）溶液を８０℃に１８時間加熱した。室温に冷却後、混合物をＭｅＯＨで希釈し、ＳｉＯ２を用いて濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝０→４％）によって精製した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４ｍ  Ｍａｘ  ＲＰ  ８０  Ａカラム、１５０×２１ｍｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ、１０−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、１０．５分勾配）によって精製した。収率：１１３ｍｇ（５０％）。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）  ｍ／ｚ：４０８（Ｍ＋１）。
【０１９７】
（実施例１９）
３−（１−（シクロヘキシルアミノ）フタラジン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの合成
段階Ａ：６−ブロモ−１−クロロフタラジン（実施例１、０．２４５ｇ、１ｍｍｏｌ）、シクロヘキサンアミン（０．２２ｇ、２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１４ｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物のアセトニトリル５ｍＬ溶液をガラスマイクロ波反応器に添加した。反応混合物を撹拌し、Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（登録商標）マイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｉｎｃ．、Ｕｐｓｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）中で１８０℃で２０分間加熱した。２０分後、全出発物質が生成物に転化した（Ｍ＋１＝３０６、３０８）。混合物を減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）にかけ、２％２ＭアンモニアのＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液から６％２ＭアンモニアのＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液の勾配で溶出させて精製して、６−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシルフタラジン−１−アミン（０．２１ｇ）を黄色固体として得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：３０６、３０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
段階Ｂ：６−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシルフタラジン−１−アミン（０．２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（０．２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３８ｍｇ、０．０３２５ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸カリウム（１ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＥ／ＥｔＯＨ（４：１）５ｍＬ溶液を９０℃で２時間撹拌した。（生成物ＭＳはＭ＋１＝４０１であった）。混合物をカラムにそのまま移し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）にかけ、２％２ＭアンモニアのＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液から１０％２ＭアンモニアのＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液の勾配で溶出させて精製して、標記化合物（０．１７ｇ）を黄色固体として得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：４０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９９】
（実施例２０）
３−（１−（２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フタラジン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの合成
段階Ａ：６−ブロモ−１−クロロフタラジン（実施例１、０．２４５ｇ、１ｍｍｏｌ）、（ｓ，ｓ）ｔｅｒｔ−ブチル２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（０．２２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．１４ｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物のアセトニトリル５ｍＬ溶液をガラスマイクロ波反応器に添加した。反応混合物を撹拌し、Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（登録商標）マイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｉｎｃ．、Ｕｐｓｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）中で１８０℃で２０分間加熱した。約２０分後、全出発物質が生成物に転化した（Ｍ＋１＝４０５、４０７）。混合物を減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）にかけ、１：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出させて精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−ブロモフタラジン−１−イル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（０．１８ｇ）を黄色固体として得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：４０５、４０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
段階Ｂ：ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−ブロモフタラジン−１−イル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（０．１８ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（０．１４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２５ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸カリウム（０．６６ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＥ／ＥｔＯＨ（４：１）５ｍＬ溶液を９０℃で２時間撹拌した。混合物をカラムにそのまま移し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）にかけ、２％２ＭアンモニアのＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液から１０％２ＭアンモニアのＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液の勾配で溶出させて精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（６−（５−（シクロプロピルカルバモイル）−２−メチルフェニル）フタラジン−１−イル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（０．２０ｇ）を黄色固体として得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：５００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
段階Ｃ：０℃で窒素下で撹拌したｔｅｒｔ−ブチル５−（６−（５−（シクロプロピルカルバモイル）−２−メチルフェニル）フタラジン−１−イル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボキシラート（０．１８ｇ、３６０μｍｏｌ）のメタノール１０ｍＬ混合物を４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液１ｍＬで処理した。混合物を約０−２２℃の温度で約２時間撹拌した。２２℃で２時間反応後、ＭＳ及びＴＬＣによれば、全ＳＭが生成物に転化した（Ｍ＋１＝４００）。混合物を減圧濃縮し、ＤＣＭ  １００ｍＬで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３  ５０ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５−１５％２Ｍアンモニアのメタノール溶液からＤＣＭの溶媒勾配で溶出）によって精製後、標記化合物を淡黄色固体として得た（４６ｍｇ）。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：４００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０２】
（実施例２１）
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−（ピペラジン−１−イル）フタラジン−６−イル）ベンズアミドの合成
段階Ａ：６−ブロモ−１−クロロフタラジン（実施例１、０．１４６ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ピペラジン（０．１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．０８ｇ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物のアセトニトリル５ｍＬ溶液をガラスマイクロ波反応器に添加した。反応混合物を撹拌し、Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（登録商標）マイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｉｎｃ．、Ｕｐｓｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）中で１８０℃で２０分間加熱した。約２０分後、全出発物質が生成物に転化した（Ｍ＋１＝２９３、２９５）。混合物を減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）にかけ、２％２ＭアンモニアのＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液から６％２ＭアンモニアのＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液の勾配で溶出させて精製して、６−ブロモ−１−（ピペラジン−１−イル）フタラジン（０．１３ｇ）を黄色固体として得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：２９３、２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
段階Ｂ：６−ブロモ−１−（ピペラジン−１−イル）フタラジン（０．１２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（０．１２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２４ｍｇ、０．０２０５ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸カリウム（０．７ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＥ／ＥｔＯＨ（４：１）５ｍＬ溶液を９０℃で２時間撹拌した。混合物をそのままフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）にかけ、２％２ＭアンモニアのＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液から１０％２ＭアンモニアのＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液の勾配で精製して、標記化合物（０．１４ｇ）を黄色固体として得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
（実施例２２）
３−（１−クロロフタラジン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの合成
６−ブロモ−１−クロロフタラジン（実施例１、０．１１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（０．１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロリドパラジウム（ｉｉ）ジクロロメタン付加体（０．０２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物のトルエン５ｍＬ溶液を２Ｍ炭酸カリウム（０．７ｍＬ、１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を９０℃で撹拌し、ＭＳ（生成物Ｍ＋１＝３３８）によって１５時間追跡した。混合物を室温に冷却し、そのままフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）にかけ、１／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃから６％２ＭアンモニアのＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液の勾配で溶出させて精製して、標記化合物（０．１２ｇ）を黄色固体として得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：３３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
（実施例２３）
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−（４−メチルピペラジン−１−イル）フタラジン−６−イル）ベンズアミドの合成
段階Ａ：６−ブロモ−１−クロロフタラジン（実施例１、０．１２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１−メチルピペラジン（０．１１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．０７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物のアセトニトリル５ｍＬ溶液をガラスマイクロ波反応器に添加した。反応混合物を撹拌し、Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（登録商標）マイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｉｎｃ．、Ｕｐｓｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）中で１８０℃で約２０分間加熱した。約２０分後、全出発物質が生成物に転化した（Ｍ＋１＝３０７、３０９）。混合物を減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）にかけ、２％２ＭアンモニアのＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液から６％２ＭアンモニアのＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液の勾配で溶出させて精製して、６−ブロモ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）フタラジン（０．１４ｇ）を黄色固体として得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：３０７、３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
段階Ｂ：６−ブロモ−１−（４−メチルピペラジン−１−イル）フタラジン（０．１３ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（０．１３ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸カリウム（０．７ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＥ／ＥｔＯＨ（４：１）５ｍＬ溶液を９０℃で２時間撹拌した。混合物をそのままフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）にかけ、２％２ＭアンモニアのＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液から１０％２ＭアンモニアのＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液の勾配で溶出させて精製して、標記化合物（０．１５ｇ）を黄色固体として得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
（実施例２４）
Ｎ−シクロプロピル−３−（１−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）フタラジン−６−イル）−４−メチルベンズアミドの合成
段階Ａ：６−ブロモ−１−クロロフタラジン（実施例１、０．１２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、ピロリジン−３−オール（０．０８ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．０７ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物のアセトニトリル５ｍＬ溶液をガラスマイクロ波反応器に添加した。反応混合物を撹拌し、Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（登録商標）マイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｉｎｃ．、Ｕｐｓｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）中で１８０℃で２０分間加熱した。約２０分後、全出発物質が生成物に転化した（Ｍ＋１＝２９４、２９６）。混合物を減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）にかけ、２％２ＭアンモニアのＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液から６％２ＭアンモニアのＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液の勾配で溶出させて精製して、１−（６−ブロモフタラジン−１−イル）ピロリジン−３−オール０．１３を黄色固体として得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：２９４、２９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
段階Ｂ：１−（６−ブロモフタラジン−１−イル）ピロリジン−３−オール（０．１１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（０．１１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２２ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸カリウム（０．６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＥ／ＥｔＯＨ（４：１）５ｍＬ溶液を９０℃で２時間撹拌した。混合物をそのままフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）にかけ、２％２ＭアンモニアのＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液（０．１３ｇ）で溶出させて精製して、標記化合物を黄色固体として得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０９】
（実施例２５）
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−（ピペリジン−１−イル）フタラジン−６−イル）ベンズアミドの合成
段階Ａ：６−ブロモ−１−クロロフタラジン（実施例１、０．１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．０８１ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．０５６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の混合物のアセトニトリル５ｍＬ溶液をガラスマイクロ波反応器に添加した。反応混合物を撹拌し、Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（登録商標）マイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｉｎｃ．、Ｕｐｓｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）中で１８０℃で２０分間加熱した。約２０分後、全出発物質が生成物に転化した（Ｍ＋１＝２９２、２９４）。混合物を減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）にかけ、２％２ＭアンモニアのＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液から６％２ＭアンモニアのＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液の勾配で溶出させて精製して、６−ブロモ−１−（ピペリジン−１−イル）フタラジン（０．１３ｇ）を黄色固体として得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：２９２、２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
段階Ｂ：６−ブロモ−１−（ピペリジン−１−イル）フタラジン（０．１２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（０．１２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸カリウム（０．６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＥ／ＥｔＯＨ（４：１）５ｍＬ溶液を９０℃で２時間撹拌した。混合物をそのままシリカゲルに移し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）にかけ、２％２ＭアンモニアのＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液から１０％２ＭアンモニアのＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液の勾配で溶出させて精製して、標記化合物（０．１３ｇ）を黄色固体として得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１１】
（実施例２６）
Ｎ−シクロプロピル−３−（１−（５−イソプロピル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フタラジン−６−イル）−４−メチルベンズアミドの合成
段階Ａ：６−ブロモ−１−クロロフタラジン（実施例１、９０ｍｇ、３７０μｍｏｌ）、２−イソプロピル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン二塩酸塩（９５ｍｇ、４４４μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１５３ｍｇ、１１０９μｍｏｌ）の混合物のアセトニトリル１０ｍＬ溶液を封管中で１３０℃で撹拌した。混合物は約５分で赤色に変化した。反応をＭＳによってモニターした。１３０℃で約１時間後、ＭＳ及びＴＬＣによれば、全出発物質が生成物に転化した（Ｍ＋１＝３４７、３４９）。混合物を室温に冷却し、Ｒｏｔａｖａｐｏｒａｔｏｒによって濃縮した。カラム（２−１０％２Ｍアンモニアのメタノール溶液からＤＣＭの勾配で溶出）によって精製後、２−（６−ブロモフタラジン−１−イル）−５−イソプロピル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン（６０ｍｇ）を黄色固体として得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：３４７、３４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
段階Ｂ：２−（６−ブロモフタラジン−１−イル）−５−イソプロピル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン（６０ｍｇ、１７３μｍｏｌ）、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（５２ｍｇ、１７３μｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１０ｍｇ、９μｍｏｌ）の混合物のＤＭＥ／ＥｔＯＨ（４：１）５ｍＬ溶液を、窒素下、２Ｍ炭酸カリウム（０．５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）で２２℃で処理した。混合物を９０℃に加熱し、１時間撹拌した。反応をＭＳによってモニターした。９０℃で約１時間後、ＭＳによれば、全出発物質が生成物に転化した（Ｍ＋１＝４４２）。混合物を室温（２２℃）に冷却した。混合物をそのままシリカゲルに移し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）にかけ、２％２ＭアンモニアのＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液から６％２ＭアンモニアのＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液の勾配で溶出させて精製して、標記化合物（６０ｍｇ）を得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１３】
（実施例２７）
３−（１−（５−オキサ−２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）フタラジン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの合成
２−オキサ−５−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩（２２３ｍｇ、１６４３μｍｏｌ）のメタノール１０ｍＬ混合物をＭＰ−カルボナート（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）で２２℃で１時間処理した。混合物をろ過し、濃縮した。残渣、６−ブロモ−１−クロロフタラジン（実施例１、１００ｍｇ、４１１μｍｏｌ）、炭酸カリウム（５７ｍｇ、４１１μｍｏｌ）及びアセトニトリル５ｍＬをガラスマイクロ波反応器に添加した。反応混合物を撹拌し、Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（登録商標）マイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｉｎｃ．、Ｕｐｓｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）中で１９０℃で２０分間加熱した。混合物を減圧濃縮し、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１２４ｍｇ、４１１μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４７５ｍｇ、４１１μｍｏｌ）、ＤＭＥ／ＥｔＯＨ（４：１）５ｍＬ及びＨ２Ｏ  ０．６ｍＬを添加した。混合物を９０℃で１時間撹拌し、次いでシリカゲルにそのまま移し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）にかけ、２％２ＭアンモニアのＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液から１０％２ＭアンモニアのＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液の勾配で溶出させて精製して、標記化合物（０．２１ｇ）を黄色固体として得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：４０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
（実施例２８）
１−（６−（５−（シクロプロピルカルバモイル）−２−メチルフェニル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−４−カルボキサミドの合成
段階Ａ：イソニペコトアミド（７１ｍｇ、５５４μｍｏｌ）、６−ブロモ−１−クロロフタラジン（実施例１、９０ｍｇ、３７０μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５１ｍｇ、３７０μｍｏｌ）の混合物のアセトニトリル５ｍＬ溶液をガラスマイクロ波反応器に添加した。反応混合物を撹拌し、Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（登録商標）マイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｉｎｃ．、Ｕｐｓｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）中で１９０℃で２０分間加熱した。この時点で、ＴＬＣによれば、出発物質は消費されて生成物となった（Ｍ＋１＝３３５、３３７）。混合物を濃縮し、カラムにかけて、２％２ＭアンモニアのＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液から１０％２ＭアンモニアのＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液の勾配で溶出させて精製して、１−（６−ブロモフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド（０．１１５ｇ）を淡黄色固体として得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：３３５、３３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１５】
段階Ｂ：１−（６−ブロモフタラジン−１−イル）ピペリジン−４−カルボキサミド，Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１１１ｍｇ、３７０μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２１ｍｇ、１８μｍｏｌ）及び２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３  ０．５ｍＬの混合物のＤＭＥ／ＥｔＯＨ（４：１）５ｍＬ溶液を９０℃で１時間撹拌した。ＴＬＣによれば、全出発物質が生成物に転化した（Ｍ＋１＝４３０）。混合物を室温に冷却し、シリカゲルにそのまま移し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）にかけ、２％２ＭアンモニアのＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液から１０％２ＭアンモニアのＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液の勾配で溶出させて精製して、標記化合物（０．１１ｇ）を淡黄色固体として得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１６】
（実施例２９）
１−（６−（５−（シクロプロピルカルバモイル）−２−メチルフェニル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−３−カルボキサミドの合成
段階Ａ：ガラスマイクロ波反応器に、ニペコトアミド（０．１７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−１−クロロフタラジン（０．１１０ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０６２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル３ｍＬを充填した。反応混合物を撹拌し、Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（登録商標）マイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｉｎｃ．、Ｕｐｓｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）中で１９０℃で２０分間加熱した（ワット、Ｐｏｗｅｒｍａｘ機能オン、ランプ（ｒａｍｐ）時間１分）。混合物をそのままフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）にかけ、４／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃから４／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出させて精製して、１−（６−ブロモフタラジン−１−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（０．１５ｇ）を白色固体として得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：３３５、３３７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
段階Ｂ：１−（６−ブロモフタラジン−１−イル）ピペリジン−３−カルボキサミド（０．１２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（０．１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＥ／ＥｔＯＨ（４：１）５ｍＬ溶液を２Ｍ炭酸カリウム（０．５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）で処理した。生成した混合物を９０℃に加温し、窒素下で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）にかけ、４％２ＭアンモニアのＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液から６％２ＭアンモニアのＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液の勾配で溶出させて精製して、標記化合物（０．１１ｇ）を淡黄色固体として得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：４３０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１８】
（実施例３０）
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−（オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フタラジン−６−イル）ベンズアミドの合成
段階Ａ：６−ブロモ−１−クロロフタラジン（実施例１、０．１ｇ、４１１μｍｏｌ）、デカヒドロイソキノリン（１１４ｍｇ、８２１μｍｏｌ）、炭酸カリウム（５７ｍｇ、４１１μｍｏｌ）及びアセトニトリル５ｍＬの混合物をガラスマイクロ波反応器に添加した。反応混合物を撹拌し、Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（登録商標）マイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｉｎｃ．、Ｕｐｓｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）中で１８０℃で２０分間加熱した。混合物を減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）にかけ、２％２ＭアンモニアのＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液から６％２ＭアンモニアのＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液の勾配で溶出させて精製して、６−ブロモ−１−（オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フタラジン（０．１５ｇ）を黄色固体として得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：３４６、３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
段階Ｂ：６−ブロモ−１−（オクタヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル）フタラジン０．１５ｇ、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１２４ｍｇ、４１１μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２４ｍｇ、２１μｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸カリウム（６１６μｌ、１２３２μｍｏｌ）の混合物のＤＭＥ／ＥｔＯＨ（４：１）５ｍＬ溶液を９０℃で２時間撹拌した。混合物をそのままシリカゲルに移し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）にかけ、２％２ＭアンモニアのＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液から１０％２ＭアンモニアのＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液の勾配で溶出させて精製して、標記化合物（０．２０ｇ）を黄色固体として得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：４４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２０】
（実施例３１）
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−（３−オキソピペラジン−１−イル）フタラジン−６−イル）ベンズアミドの合成
段階Ａ：ガラスマイクロ波反応器に、６−ブロモ−１−クロロフタラジン（実施例１、０．１１ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ピペラジン−２−オン（０．０９０ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．０６２ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル５ｍＬを充填した。反応混合物を撹拌し、Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（登録商標）マイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｉｎｃ．、Ｕｐｓｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）中で１９０℃で約１２分間加熱した（ワット、Ｐｏｗｅｒｍａｘ機能オン、ランプ時間１分）。混合物をそのままフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）にかけ、５％２Ｍアンモニアメタノール／ＤＣＭ溶液で溶出させて精製して、４−（６−ブロモフタラジン−１−イル）ピペラジン−２−オン（０．１１５ｇ）を淡黄色固体として得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：３０７、３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
段階Ｂ：４−（６−ブロモフタラジン−１−イル）ピペラジン−２−オン（０．１０ｇ、３２６μｍｏｌ）、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（９８ｍｇ、３２６μｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１９ｍｇ、１６μｍｏｌ）の混合物のＤＭＥ／ＥｔＯＨ（４：１）５ｍＬ溶液を２Ｍ炭酸カリウム（４８８μｌ、９７７μｍｏｌ）で処理した。生成した混合物を９０℃に加温し、窒素下で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）にかけ、４％２ＭアンモニアのＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液から６％２ＭアンモニアのＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液の勾配で溶出させて精製して、標記化合物（０．１１ｇ）を淡黄色固体として得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
（実施例３２）
４−メチル−３−（１−（３−オキソピペラジン−１−イル）フタラジン−６−イル）ベンズアミドの合成
４−（６−ブロモフタラジン−１−イル）ピペラジン−２−オン（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（０．０９ｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＥ／ＥｔＯＨ（４：１）５ｍＬ溶液を２Ｍ炭酸カリウム（０．５ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）で処理した。生成した混合物を９０℃に加温し、窒素下で１時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）にかけ、４％２ＭアンモニアのＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液から６％２ＭアンモニアのＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液の勾配で溶出させて精製して、標記化合物（６０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
（実施例３３）
３−（１−（２−クロロフェニル）フタラジン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの合成
３−（１−クロロフタラジン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド（０．１１ｇ、０．３２７ｍｍｏｌ）、２−クロロフェニルボロン酸（５１ｍｇ、３２９μｍｏｌ）、ＤＭＥ／ＥｔＯＨ（４：１）５ｍＬ、２Ｍ  Ｋ２ＣＯ３  ０．５ｍＬ及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２０ｍｇ）の混合物を９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）にかけ、２％２ＭアンモニアのＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液から６％２ＭアンモニアのＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液によって精製して、粗製化合物（１２０ｍｇ）を黄色固体として得た。粗生成物をメタノールに溶解させ（約２０ｍｇ／ｍＬ）、約０．５００ｍＬ／注入の流量でＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣに注入することによって、化合物をＨＰＬＣによってさらに精製した。純粋な生成物画分を収集し、混合し、炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）で塩基性にし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、分離させ、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ロータリーエバポレーターによって濃縮して、純粋な標記化合物（２８．８ｍｇ）を白色固体として得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：４１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２４】
（実施例３４）
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−ｏ−トリルフタラジン−６−イル）ベンズアミドの合成
３−（１−クロロフタラジン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド（１００ｍｇ、２９６μｍｏｌ）、ｏ−トリルボロン酸（４０ｍｇ、２９６μｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７ｍｇ、１５μｍｏｌ）の混合物のＤＭＥ／ＥｔＯＨ（４：１）５ｍＬ溶液を２Ｍ炭酸カリウム（４４４μｌ、８８８μｍｏｌ）で処理した。混合物を９０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、処理せずにそのままフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）にかけ、２％２ＭアンモニアのＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液から６％２ＭアンモニアのＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液の勾配で溶出させて精製して、標記化合物（６５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
（実施例３５）
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−ｐ−トリルフタラジン−６−イル）ベンズアミドの合成
３−（１−クロロフタラジン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド（０．１ｇ、２９６μｍｏｌ）、ｐ−トリルボロン酸（４０ｍｇ、２９６μｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７ｍｇ、１５μｍｏｌ）の混合物のＤＭＥ／ＥｔＯＨ（４：１）５ｍＬ溶液を２Ｍ炭酸カリウム（４４４μｌ、８８８μｍｏｌ）で処理した。混合物を９０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）にかけ、２％２ＭアンモニアのＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液から６％２ＭアンモニアのＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液の勾配で溶出させて精製して、標記化合物（９５ｍｇ）を淡黄色固体として得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：３９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２６】
（実施例３６）
Ｎ−シクロプロピル−３−（１−メシチルフタラジン−６−イル）−４−メチルベンズアミドの合成
３−（１−クロロフタラジン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド（０．１１０ｇ、３２６μｍｏｌ）、２，４，６−トリメチルベンゼンボロン酸（５３ｍｇ、３２６μｍｏｌ）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロリドパラジウム（ｉｉ）ジクロロメタン付加体（１２ｍｇ、１６μｍｏｌ）の混合物のトルエン／エタノール（４：１）５ｍＬ溶液を２Ｍ炭酸カリウム（４８８μｌ、９７７μｍｏｌ）で処理した。混合物を窒素下、１００℃で撹拌し、続いてＭＳによって約１５時間追跡した。（生成物ＭＳ＝４２２（Ｍ＋１））。混合物を減圧濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）にかけ、２％２ＭアンモニアのＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液から６％２ＭアンモニアのＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液の勾配で溶出させて精製して、標記化合物（８０ｍｇ）を得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：４２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
（実施例３７）
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−（１−メチルピペリジン−４−イル）フタラジン−６−イル）ベンズアミドの合成
段階Ａ：ＬＨＭＤＳ  １５ｍＬのＴＨＦ  ３０ｍＬ混合物に１−メチルピペリジン−４−オン溶液（１．２２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を−７８℃で撹拌しながら窒素下で添加した。混合物を撹拌し、約−７８℃から約−２０℃に約２時間かけて昇温した。次いで、混合物を−７８℃に再冷却し、ＰｈＮＴｆ２（４．２ｇ、１２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を−７８℃から室温に２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ  ５０ｍＬでクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、Ｒｏｔａｖａｐｏｒａｔｏｒによって濃縮した。粗生成物をカラムにかけ、１：１ヘキサン／酢酸エチルで溶出させて精製して、１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホナート（２．２ｇ）を淡黄色オイルとして得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：２４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２８】
段階Ｂ：１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イルトリフルオロメタンスルホナート（１．１ｇ、４．４７ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（１．２４ｇ、４．９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１．７ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．１３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びｄｐｐｆ（８３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物のジオキサン５０ｍＬ溶液を、窒素のフラッシュと排気を３回繰り返して脱気した。混合物を窒素下で８０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル１００ｍＬで希釈し、Ｈ２Ｏ（２×２５ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）にかけ、５／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃから４／１ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配で溶出させて精製して、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを淡黄色固体（１．１ｇ）として得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：２２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
段階Ｃ：３−（１−クロロフタラジン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０３ｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＥ／ＥｔＯＨ（４：１）１０ｍＬ溶液を２Ｍ炭酸カリウム（０．６ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を９０℃で２時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ＤＣＭ  １００ｍＬで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）にかけ、２％２ＭアンモニアのＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液から６％２ＭアンモニアのＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液の勾配で溶出させて精製して、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フタラジン−６−イル）ベンズアミド（０．１０ｇ）を淡黄色固体として得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：３９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３０】
段階Ｄ：Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−（１−メチル−１，２，３、６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フタラジン−６−イル）ベンズアミド（２０ｍｇ、５０μｍｏｌ）、活性炭担持１０％パラジウム２０ｍｇの混合物を酢酸エチル２０ｍＬ中で水素５０ｐｓｉ（０．３ＭＰａ）下、２２℃で撹拌した。２時間反応後、生成物（ＭＳ＝４０１）と出発物質（ＭＳ＝３９９）について反応をモニターした。反応混合物を水素５０ｐｓｉ（０．３ＭＰａ）下、２２℃でさらに２時間撹拌した。ＭＳによれば、全出発物質が生成物に転化した。混合物をろ過し、メタノール５０ｍＬで洗浄した。ろ液を濃縮後、残渣をＰＴＬＣによって精製して、標記化合物（１０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：４０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
（実施例３８）
４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−３−（１−モルホリノフタラジン−６−イル）ベンズアミドの合成
４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−３−ヨードベンズアミド（１９０ｍｇ、５９１μｍｏｌ）、酢酸カリウム（１７４ｍｇ、１７７３μｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１６５ｍｇ、６５０μｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（４３ｍｇ、５９μｍｏｌ）をジオキサン（３．９ｍＬ）に懸濁させ、マイクロ波装置中に１８０℃で１０分間置き、その後、６−ブロモ−１−モルホリノフタラジン（１２０ｍｇ、４０８μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム−２Ｍ水溶液（１．２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６８ｍｇ、５９μｍｏｌ）及びエチルアルコール（３．９ｍＬ）の混合物に添加した。混合物を１８０℃で１０分間マイクロ波加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ  ２０ｍＬで希釈し、添加漏斗に添加し、炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）によって分配した。各有機層を混合し、炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）２０ｍＬで３回洗浄し、分離させ、混合し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ｒｏｔｏｖａｐによって濃縮して、粗生成物を得た。クロマトグラフィーによって精製後、標記化合物を得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：４０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３２】
（実施例３９）
４−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−３−ヨードベンズアミドの合成
４−クロロ−３−ヨード安息香酸（９．００ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１５ｍＬ）中で７５℃に４時間加熱した。反応混合物は均一になった。反応混合物を濃縮し、トルエンと共沸脱水した。混合物を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（１１ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルアミン（２．４５ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）に溶解させ、周囲温度で約２時間撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃ  ５０ｍＬで希釈し、添加漏斗に添加し、３Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）によって分配した。各有機層を混合し、３Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）５０ｍＬで２回、炭酸水素ナトリウム５０ｍＬで２回洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ｒｏｔｏｖａｐによって濃縮して、標記化合物を得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：３２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３３】
（実施例４０）
Ｎ，４−ジメチル−３−（１−モルホリノフタラジン−６−イル）ベンズアミドの合成
４−メチル−３−（１−モルホリノフタラジン−６−イル）安息香酸（１００ｍｇ、２８６μｍｏｌ）を塩化チオニル（５．７ｍＬ）に溶解させ、６５℃に１時間加熱した。次いで、反応物を減圧濃縮し、テトラヒドロフラン９９．９％（５．７ｍＬ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（１５０μＬ、８５９μｍｏｌ）及びメチルアミン、２．０ｍ  ＴＨＦ溶液（０．７ｍＬ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ  ５０ｍＬで希釈し、添加漏斗に添加し、炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）によって分配した。各有機層を、炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）５０ｍＬで３回洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ｒｏｔｏｖａｐによって濃縮して、粗生成物を得た。クロマトグラフィーによって精製後、標記化合物を得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３４】
（実施例４１）
Ｎ−エチル−４−メチル−３−（１−モルホリノフタラジン−６−イル）ベンズアミドの合成
４−メチル−３−（１−モルホリノフタラジン−６−イル）安息香酸（１００ｍｇ、２８６μｍｏｌ）を塩化チオニル（５．７ｍＬ）に溶解させ、６５℃に１時間加熱し、ｒｏｔｏｖａｐによって濃縮した。粗製反応物をテトラヒドロフラン９９．９％（５．７ｍＬ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（１５０μＬ、８５９μｍｏｌ）及びエチルアミン−２Ｍ  ＴＨＦ溶液（０．７１ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を周囲温度に加温し、３時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ  ５０ｍＬで希釈し、添加漏斗に添加し、炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）によって分配した。各有機層を、炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）５０ｍＬで３回洗浄し、混合し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ｒｏｔｏｖａｐによって濃縮して、粗生成物を得た。クロマトグラフィーによって精製後、標記化合物を得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３５】
（実施例４２）
４−メチル−３−（１−モルホリノフタラジン−６−イル）ベンズアミドの合成
４−メチル−３−（１−モルホリノフタラジン−６−イル）安息香酸（８６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（３．６ｍＬ）に溶解させ、７０℃に２時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、アンモニア、０．５Ｍ  １，４−ジオキサン溶液（１０ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．２ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃に５時間加熱し、室温で終夜撹拌した。反応物を、ＥｔＯＡｃ  １００ｍＬで希釈し、添加漏斗に添加し、炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）によって分配した。各有機層を、炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）７５ｍＬで３回洗浄し、混合し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ｒｏｔｏｖａｐによって濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィーによって精製して標記化合物を得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：３４９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３６】
（実施例４３）
Ｎ−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチル−３−（１−モルホリノフタラジン−６−イル）ベンズアミドの合成
３−ヨード−Ｎ−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド（２０５ｍｇ、４７１μｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（３４ｍｇ、４７μｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１７９ｍｇ、７０７μｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１１８μＬ、１８８４μｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２．４ｍＬ）に溶解／懸濁させ、マイクロ波装置中に１６０℃で１０分間置いた。次いで、反応混合物を、６−ブロモ−１−モルホリノフタラジン（１２５ｍｇ、４２４μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５４ｍｇ、４７μｍｏｌ）、炭酸カリウム−２Ｍ水溶液（９４２μＬ、１８８４μｍｏｌ）及びエタノール（２．４ｍＬ）を含む別のバイアルに移した。混合物をマイクロ波加熱炉中で１６０℃で１０分間反応させた。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ  ５０ｍＬで希釈し、添加漏斗に添加し、炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）によって分配した。有機層を、炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）５０ｍＬで３回洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ｒｏｔｏｖａｐによって濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィーによって精製して標記化合物を得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：５２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３７】
（実施例４４）
４−メチル−３−（１−モルホリノフタラジン−６−イル）安息香酸の合成
６−ブロモ−１−モルホリノフタラジン（１９１ｍｇ、６４９μｍｏｌ）、４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸（１７０ｍｇ、６４９μｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７５ｍｇ、６５μｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに添加し、炭酸ナトリウム−２Ｎ水溶液（１．９ｍＬ、３８９２μｍｏｌ）及びエタノール（３．２ｍＬ）を添加した。反応混合物をマイクロ波加熱炉中で１６０℃で１０分間反応させた。反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ  ５０ｍＬで希釈し、添加漏斗に添加し、炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）によって分配した。有機層を炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）５０ｍＬで２回洗浄し、分離させた。水層を、濃ＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、クロロホルム５０ｍＬで４回抽出した。各有機層を混合し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ｒｏｔｏｖａｐによって濃縮して、標記化合物を得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】
（実施例４５）
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−モルホリノフタラジン−６−イル）ベンズアミドの合成
段階１：６−ブロモ−１−クロロフタラジン（実施例１、０．１ｇ、４１１μｍｏｌ）、モルホリン（７２ｍｇ、８２１μｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５７ｍｇ、４１１μｍｏｌ）の混合物のアセトニトリル５ｍＬ溶液をガラスマイクロ波反応器に添加した。反応混合物を撹拌し、Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（登録商標）マイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｉｎｃ．、Ｕｐｓｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）中で１８０℃で２０分間加熱した。全出発物質が生成物に転化した（Ｍ＋１＝２９６、２９８）。混合物を減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）にかけ、２％２ＭアンモニアのＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液から６％２ＭアンモニアのＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液の勾配で溶出させて精製して、６−ブロモ−１−モルホリノフタラジンを黄色固体として得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：２９６、２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３９】
段階２：６−ブロモ−１−モルホリノフタラジン（０．１１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（０．１１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１７ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）及び２Ｍ炭酸カリウム（０．６６ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＥ／ＥｔＯＨ（４：１）５ｍＬ溶液を９０℃で２時間撹拌した。混合物をそのままカラムに移し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）にかけ、２％２ＭアンモニアのＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液から１０％２ＭアンモニアのＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶液の勾配で溶出させて精製して、標記化合物を黄色固体として得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
（実施例４６）
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−５−（１−モルホリノフタラジン−６−イル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成
４−メチル−５−（１−モルホリノフタラジン−６−イル）チオフェン−２−カルボン酸（１４０ｍｇ、３０９μｍｏｌ）を塩化チオニル（３．１ｍＬ）に懸濁させ、６５℃に１時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、トルエンと共沸脱水し、テトラヒドロフラン９９．９％（３．１ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（２１６μｌ、１２３８μｍｏｌ）及びシクロプロピルアミン（７１μｌ、１２３８μｍｏｌ）に溶解／懸濁させた。反応物を室温で２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ  ５０ｍＬで希釈し、添加漏斗に添加し、炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）によって分配した。有機層を、炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）５０ｍＬで２回洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ｒｏｔｏｖａｐによって濃縮して、黄色粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィーによって精製して標記化合物を得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４１】
（実施例４７）
４−メチル−５−（１−モルホリノフタラジン−６−イル）チオフェン−２−カルボン酸の合成
６−ブロモ−１−モルホリノフタラジン（４０５ｍｇ、１３７７μｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（５２４ｍｇ、２０６５μｍｏｌ）、酢酸カリウム（５４１ｍｇ、５５０７μｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（１０１ｍｇ、１３８μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．６ｍＬ）に溶解させ、マイクロ波装置中に１６０℃で１０分間置いた。反応混合物を、メチル５−ブロモ−４−メチルチオフェン−２−カルボキシラート（３８８ｍｇ、１６５２μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１５９ｍｇ、１３８μｍｏｌ）、炭酸カリウム−２Ｍ水溶液（２７５４μｌ、５５０７μｍｏｌ）及びエタノール（４５９０μｌ、１３７７μｍｏｌ）を含むバイアルに添加した。バイアルをマイクロ波装置中に１６０℃で１０分間置き、冷却し、ＥｔＯＡｃ  ７５ｍＬで希釈し、添加漏斗に添加し、炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）によって分配した。有機層を炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）５０ｍＬで３回洗浄し、分離させた。水層を、濃ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、クロロホルム５０ｍＬで３回抽出した。混合有機層を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ｒｏｔｏｖａｐによって濃縮して、粗生成物を得た。これをクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物をＴＦＡ塩として得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４２】
（実施例４８）
Ｎ−シクロプロピル−３−（１−（２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ）フタラジン−６−イル）−４−メチルベンズアミドの合成
６−ブロモ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）フタラジン−１−アミン（１１５ｍｇ、３９０μｍｏｌ）、酢酸カリウム（５３ｍｇ、５５０μｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１３９ｍｇ、５５０μｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（２９ｍｇ、４０μｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）中で懸濁させ、マイクロ波装置中に１６０℃で１０分間置いた。反応物に３−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド（９９ｍｇ、３９０μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム−２Ｍ水溶液（０．２９ｍＬ、０．５８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４５ｍｇ、４０μｍｏｌ）及びエチルアルコール（５ｍＬ）の混合物を添加した。反応物を１６０℃で１０分間マイクロ波加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ  ２０ｍＬで希釈し、添加漏斗に添加し、炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）によって分配した。有機層を、炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）２０ｍＬで３回洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ｒｏｔｏｖａｐによって濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィーによって精製して標記化合物を得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：３９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４３】
（実施例４９）
Ｎ−シクロプロピル−３−（１−（２−（ジエチルアミノ）エチルアミノ）フタラジン−６−イル）−４−メチルベンズアミドの合成
６−ブロモ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）フタラジン−１−アミン（１４０ｍｇ、４３０μｍｏｌ）、酢酸カリウム（６０ｍｇ、６１０μｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１５０ｍｇ、６１０μｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（３２ｍｇ、４０μｍｏｌ）をジオキサン（４ｍＬ）中で懸濁させ、１６０℃で１０分間マイクロ波加熱した。反応物を３−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド（１１０ｍｇ、４３０μｍｏｌ）、炭酸ナトリウム−２Ｍ水溶液（０．３３ｍＬ、０．６５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５０ｍｇ、４０μｍｏｌ）及びエチルアルコール（５ｍＬ）の混合物に添加し、その化合物を１６０℃で１０分間マイクロ波加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ  ２０ｍＬで希釈し、添加漏斗に添加し、炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）によって分配した。有機層を、炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）２０ｍＬで３回洗浄し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ｒｏｔｏｖａｐによって濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィーによって精製して標記化合物を得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４４】
（実施例５０）
３−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの合成
３−ブロモ−４−メチル安息香酸（８．３５ｇ、３３ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル−１−オール（４．４４ｇ、３３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（６．３１ｇ、３３ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルアミン（２．５ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、室温で１６時間撹拌した。反応物を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）５０ｍＬで３回、３Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）５０ｍＬで２回洗浄した。有機層を分離させ、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ｒｏｔｏｖａｐによって濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィーによって精製して標記化合物を得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：２５４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４５】
（実施例５１）
６−ブロモ−Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）フタラジン−１−アミンの合成
６−ブロモ−１−クロロフタラジン（０．２２ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（０．２５ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及びＮ１，Ｎ１−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．２０ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に５時間加熱し、周囲温度に冷却し、１６時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ  ２０ｍＬで希釈し、添加漏斗に添加し、炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）によって分配した。有機層を、炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）２０ｍＬで３回、塩水で１回洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ｒｏｔｏｖａｐによって濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィーによって精製して標記化合物を得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
（実施例５２）
６−ブロモ−Ｎ−（２−（ジエチルアミノ）エチル）フタラジン−１−アミンの合成
６−ブロモ−１−クロロフタラジン（０．２２ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に溶解させ、炭酸カリウム（０．２５ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）及びＮ１，Ｎ１−ジエチルエタン−１，２−ジアミン（０．２５ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃に５時間加熱し、周囲温度に冷却し、１６時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ  ２０ｍＬで希釈し、添加漏斗に添加し、炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）によって分配した。有機層を、炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）２０ｍＬで３回、塩水で１回洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ｒｏｔｏｖａｐによって濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィーによって精製して標記化合物を得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：３２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４７】
（実施例５３）
（２Ｒ）−１−（６−（５−（シクロプロピルカルバモイル）−２−メチルフェニル）フタラジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミドの合成
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（６４ｍｇ、２１２μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１８ｍｇ、１６μｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−（６−ブロモフタラジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（４０ｍｇ、１０６μｍｏｌ）をエタノール（２１２０μｌ、１０６μｍｏｌ）中で溶解／懸濁させ、バイアルに入れ、炭酸カリウム−１Ｍ水溶液（４２４μｌ、４２４μｍｏｌ）を添加した。次いで、バイアルを１６０℃で１０分間マイクロ波加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ  ７５ｍＬで希釈し、添加漏斗に添加し、炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）によって分配した。有機層を、炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）５０ｍＬで３回洗浄し、分離させ、混合し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ｒｏｔｏｖａｐによって濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィーによって精製して標記化合物を得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
（実施例５４）
（Ｒ）−１−（６−ブロモフタラジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
段階Ａ：（Ｒ）−１−アリル２−エチル５−ヒドロキシ−５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシラート
（Ｒ）−１−アリル２−エチル５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（９．１ｇ、３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、トリメチルアルミニウム−２Ｍトルエン溶液（９４ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を最少量の塩化アンモニウム（飽和、水溶液）でクエンチすると、白色固体が生成した。これをろ過して、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィーによって精製して標記化合物を得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：２５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４９】
段階Ｂ：（Ｒ）−１−（アリルオキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸
（Ｒ）−１−アリル２−エチル５−ヒドロキシ−５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、ボラン−ピリジン錯体（２．９ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃に３時間加熱し、次いで減圧濃縮し、ＮａＯＨ−約５Ｎ（３０ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌し、次いで冷却し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で洗浄し、濃ＨＣｌでｐＨ約５に酸性化した。混合物をジクロロメタンで抽出し、分離させ、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ｒｏｔｏｖａｐによって濃縮して、標記化合物を得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：２１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５０】
段階Ｃ：（Ｒ）−アリル２−（イソプロピルカルバモイル）−５−メチルピロリジン−１−カルボキシラート
（Ｒ）−１−（アリルオキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸（０．９２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル−１−オール（０．７０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）及びイソプロピルアミン（０．４４ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、周囲温度で１６時間撹拌した。反応物を、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）５０ｍＬで３回洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ｒｏｔｏｖａｐによって濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィーによって精製して標記化合物を得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：２５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５１】
段階Ｄ：（Ｒ）−Ｎ−イソプロピル−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
（Ｒ）−アリル２−（イソプロピルカルバモイル）−５−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（４５０ｍｇ、１７６９μｍｏｌ）をアセトニトリル（１３ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（２６８ｍｇ、７０７８μｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０２ｍｇ、８８μｍｏｌ）を周囲温度で添加した。反応混合物を５０℃に４時間加熱し、次いでシリカゲルパッドによってろ過し、クロロホルムで洗浄して不純物を除去した。シリカをメタノールで再度洗浄して、標記化合物をジアステレオマー混合物（約６０：４０）として得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：１７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
段階Ｅ：６−ブロモ−１−クロロフタラジン（２１５ｍｇ、８８１μｍｏｌ）、（Ｒ）−Ｎ−イソプロピル−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（１５０ｍｇ、８８１μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１４３５ｍｇ、４４０５μｍｏｌ）をアセトニトリル（４．４ｍＬ）に添加し、マイクロ波加熱炉中で２００℃で８０分間加熱した。反応物を、ＥｔＯＡｃ  ７５ｍＬで希釈し、添加漏斗に添加し、炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）によって分配した。有機層を、炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）５０ｍＬで３回洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ｒｏｔｏｖａｐによって濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をクロマトグラフィーによって精製して標記化合物を得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５３】
（実施例５５）
Ｎ−シクロプロピル−３−（１−（エチルチオ）フタラジン−６−イル）−４−メチルベンズアミドの合成
段階Ａ：６−ブロモ−１−クロロフタラジン（０．２２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍＬ）溶液に、周囲で撹拌し、ナトリウムエタンチオラート（０．２ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにかけ、１−５％２Ｍアンモニアメタノール／ジクロロメタン溶液で溶出させて精製して、６−ブロモ−１−（エチルチオ）フタラジンを淡黄色固体として得た。
【０２５４】
段階Ｂ：６−ブロモ−１−（エチルチオ）フタラジン（１．８７ｇ）、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（０．３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＥ／ＥｔＯＨ（４：１）（５ｍＬ）溶液を２Ｍ炭酸カリウム水溶液（１ｍＬ、３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を９０℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、水（３×２０ｍＬ）、塩水２０ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにかけ、１−５％２Ｍアンモニアメタノール／ジクロロメタン溶液で溶出させて精製して、標記化合物を淡黄色固体として得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：３６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５５】
（実施例５６）
（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルモルホリンの合成
段階Ａ：（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（０．２ｍｍｏｌ）の撹拌水溶液（２００ｍＬ）に（Ｒ）−２−メチルオキシラン（０．２ｍｍｏｌ）を０℃でシリンジポンプによって３時間滴下した。混合物を０℃−室温で４時間撹拌した。混合物を濃縮して、脱水した。混合物を減圧蒸留して（１１０℃油浴、５５−６０℃画分を収集。）、未反応アラニノールを除去し、次いで１１０−１１５℃画分を収集して、ジオール生成物を淡黄色オイルとして得た。
【０２５６】
段階Ｂ：（Ｓ）−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）プロパン−１−オール（９．９ｇ、７４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（０．９１ｇ、７．４ｍｍｏｌ）及びピリジン（１８ｇ、２２３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍＬ）０℃撹拌溶液を、５分割した塩化４−メチルベンゼン−１−スルホニル（３０ｇ、１５６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃で１９時間、次いで周囲で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）でクエンチし、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけ、３０−７０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させて精製して、（Ｓ）−２−（Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−４−メチルフェニルスルホンアミド）プロピル４−メチルベンゼンスルホナートを無色オイルとして得た。
【０２５７】
段階Ｃ：０℃で撹拌した、（Ｓ）−２−（Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）−４−メチルフェニルスルホンアミド）プロピル４−メチルベンゼンスルホナート（６．７ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を０．５Ｍカリウムビス（トリメチルシリル）アミド（３０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液で処理した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ  ２０ｍＬでクエンチし、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、濃縮し、カラムにかけ、１０−３０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させて精製して、（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−４−トシルモルホリンを無色オイルとして得た。
【０２５８】
段階Ｄ：（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−４−トシルモルホリン（３．５５ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）混合物に、２２℃で撹拌しながら、ナフタレン（２．５ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びナトリウム（０．６１ｇ、２６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２２℃で３時間撹拌し、その後、出発物質の大部分が消費されたことが判明した。混合物を、Ｈ２Ｏ  ２０ｍＬでクエンチし、濃ＨＣｌでｐＨ約１に酸性化し、エーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合エーテル層を２Ｎ  ＨＣｌ  １０ｍＬで洗浄した。混合水相を固体ＮａＯＨによってｐＨ＝１４に塩基性化し、次いでエーテル（４×２０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、飽和塩水２０ｍＬで洗浄し、固体ＫＯＨで脱水し、氷浴を用いて慎重に濃縮した。標記化合物（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチルモルホリンを淡い無色のオイルとして得た。
【０２５９】
（実施例５７）
（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルモルホリンの合成
段階Ａ：（Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オール（１５ｇ、２００ｍｍｏｌ）の水２００ｍＬ混合物に（Ｒ）−２−メチルオキシラン（１３ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を０℃で撹拌しながら、シリンジポンプによって３時間滴下した。混合物を０℃−室温で４時間撹拌した。混合物を減圧濃縮して脱水した。混合物を減圧蒸留して、未反応アラニノールをまず除去し（６０℃画分）、次いで１１０−１１５℃画分を収集して、（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）プロパン−１−オールを粘着性淡黄色オイルとして得た。
【０２６０】
段階Ｂ：（Ｒ）−２−（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピルアミノ）プロパン−１−オール（１１ｇ、８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン２００ｍＬ混合物に０℃で撹拌しながら炭酸水素ナトリウム飽和溶液（８．３ｇ、９９ｍｍｏｌ）を添加し、次いでクロロギ酸ベンジル（１５ｇ、９１ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を０℃から室温に加温しながら４時間撹拌した。混合物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧濃縮し、カラムにかけ、２０−７０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出させて精製して、ベンジル（Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）カルバマートを無色オイルとして得た。
【０２６１】
段階Ｃ：ベンジル（Ｒ）−１−ヒドロキシプロパン−２−イル（（Ｒ）−２−ヒドロキシプロピル）カルバマート（１５．５ｇ、５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  １５０ｍＬ混合物に０℃で撹拌しながらトリフェニルホスフィン（１５ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌した。混合物を、さらに、アゾジカルボン酸ジエチル（１０ｍＬ、６４ｍｍｏｌ）で滴下処理した。混合物を０℃−室温で１５時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、次いで４：１ヘキサン／エーテル３００ｍＬで処理して、トリフェニルホスフィンオキシドを沈殿させた。混合物をろ過し、４：１ヘキサン／エーテル１００ｍＬで洗浄した。液体を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、２０％酢酸エチル／ヘキサンで溶出させて精製して、（２Ｒ，５Ｒ）−ベンジル２，５−ジメチルモルホリン−４−カルボキシラートを無色オイルとして得た。
【０２６２】
段階Ｄ：エーテル２００ｍＬ中の（２Ｒ，５Ｒ）−ベンジル２，５−ジメチルモルホリン−４−カルボキシラート（１０．８ｇ、４３．３ｍｍｏｌ）と炭素担持１０％パラジウム（１．３８ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）の混合物を水素１ａｔｍ下で３時間撹拌した。混合物をろ過し、エーテル２０ｍＬで洗浄した。混合物を無水ＫＯＨ、次いでＮａで脱水し、２時間還流させた。混合物を１３０−１４０℃で蒸留して、（２Ｒ，５Ｒ）２，５−ジメチルモルホリンを無色オイルとして得た。
【０２６３】
（実施例５８）
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−［１−（４−オキソピペリジン−１−イル）フタラジン−６−イル］ベンズアミドの合成
Ｎ−シクロプロピル−３−（１−（４−エチレンケタールピペリジン−１−イル）フタラジン−６−イル）−４−メチルベンズアミド（０．６５ｇ、１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１００ｍＬ混合物に０℃で撹拌しながら濃ＨＣｌ（３ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃から室温に加温しながら１５時間撹拌した。混合物を１０％Ｎａ２ＣＯ３でｐＨ＝７に中和し、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮し、カラムにかけ、１０−５０％２Ｍアンモニアメタノール／ジクロロメタン溶液で溶出させて精製して、標記化合物を淡黄色固体として得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：４０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６４】
（実施例５９）
４−（６−（５−（シクロプロピルカルバモイル）−２−メチルフェニル）フタラジン−１−イル）ピペラジン−１−カルボキサミドの合成
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−（ピペラジン−１−イル）フタラジン−６−イル）ベンズアミド（方法Ａ、０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の混合物のジクロロメタン５ｍＬ溶液に撹拌しながら室温でトリメチルシリルイソシアナート（０．０６ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５時間撹拌すると、白色固体が沈殿した。混合物をそのままシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、５−１０％２Ｍアンモニアメタノール／ジクロロメタン溶液で溶出させて精製して、標記生成物を白色固体として得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：４３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６５】
（実施例６０）
４−メチル−３−［１−（１−オキシドチオモルホリン−４−イル）フタラジン−６−イル］ベンズアミドの合成
４−メチル−３−［１−（チオモルホリン−４−イル）フタラジン−６−イル］ベンズアミド（０．６ｍｍｏｌ）（方法Ａ）のメタノール／Ｈ２Ｏ（８：２）１０ｍＬ混合物を室温で撹拌し、ｏｘｏｎｅ（登録商標）モノパーサルフェート化合物（１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃−５０℃で１時間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３  ２０ｍＬでクエンチし、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、１−５％２Ｍアンモニアメタノールのジクロロメタン溶液で溶出させて精製して、標記化合物を得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：３８１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６６】
（実施例６１）
Ｎ−シクロプロピル−３−（１−（４−ヒドロキシ−４−イソプロピルピペリジン−１−イル）フタラジン−６−イル）−４−メチルベンズアミドの合成
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−（４−オキソピペリジン−１−イル）フタラジン−６−イル）ベンズアミド（１００ｍｇ、２５０μｍｏｌ）（方法Ａ、ケタールの脱保護が続く。）のＴＨＦ  ５ｍＬ混合物を−７８℃で撹拌し、塩化イソプロピルマグネシウム（２５０μｌ、４９９μｍｏｌ）で処理した。混合物を−７８℃から室温に加温しながら４時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ  ５ｍＬでクエンチし、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、１−５％２Ｍアンモニアメタノール／ジクロロメタン溶液で溶出させて精製して、標記化合物を得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：４４５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６７】
（実施例６２）
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）フタラジン−６−イル）ベンズアミドの合成
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−（シクロプロピルカルバモイル）−２−メチルフェニル）フタラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１００ｍｇ、２０６μｍｏｌ）（方法Ｂ）のメタノール２ｍＬ混合物を室温で撹拌し、４８％ＨＢｒ水溶液１ｍＬで処理した。混合物を０℃から室温で２時間撹拌した。混合物をジクロロメタン２０ｍＬで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ１１に洗浄した。混合物をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、塩水２０ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、１０％２Ｍアンモニアメタノール／ジクロロメタン溶液で溶出させて精製して、標記化合物を淡黄色固体として得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：３８５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６８】
（実施例６３）
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−（（Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル）フタラジン−６−イル）ベンズアミドの合成
（３Ｓ）−Ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−（シクロプロピルカルバモイル）−２−メチルフェニル）フタラジン−１−イル）−３−メチルピペラジン−１−カルボキシラート（０．２、０．４ｍｍｏｌ）（方法Ａ）をＭｅＯＨ  １０ｍＬに溶解させ、４Ｍ  ＨＣｌ溶液（１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）で室温で処理し、１時間撹拌した。混合物を減圧濃縮し、ジクロロメタン１００ｍＬで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧濃縮した。混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、２ＭアンモニアＭｅＯＨ／ジクロロメタン溶液で溶出させて精製して、標記化合物を得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：４０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６９】
（実施例６４）
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−（ピペリジン−４−イル）フタラジン−６−イル）ベンズアミドの合成
段階Ａ：ＥｔＯＨ／ジクロロメタン（５：１）２０ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−（シクロプロピルカルバモイル）−２−メチルフェニル）フタラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１６５１μｍｏｌ、方法Ｂ）と活性炭担持１０ｗｔ．％パラジウム（８２５μｍｏｌ）の混合物を５０ｐｓｉ（０．３ＭＰａ）水素雰囲気で室温で２時間撹拌した。混合物をろ過し、メタノール２０ｍＬで洗浄し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、５％２ＭアンモニアＭｅＯＨ／ジクロロメタン溶液で溶出させて精製して、淡黄色固体０．６９ｇを標記化合物の混合物及びｏｖｅ−ｒｅｄｕｃｅｄ生成物として得た。
【０２７０】
段階Ｂ：段階Ａの生成物をＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２：１）３０ｍＬに溶解させ、ＫＭｎＯ４  ０．２０７ｇで処理し、２０分間撹拌した。混合物を飽和Ｎａ２ＳＯ３  １０ｍＬでクエンチし、ジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、５％２Ｍアンモニアメタノールのジクロロメタン溶液で溶出させて精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−（シクロプロピルカルバモイル）−２−メチルフェニル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート０．４２ｇを得た。
【０２７１】
段階Ｃ：Ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（５−（シクロプロピルカルバモイル）−２−メチルフェニル）フタラジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート０．４２ｇをメタノール２ｍＬに溶解させ、４８％ＨＢｒ  １ｍＬで室温で処理し、１時間撹拌した。混合物を１０％Ｎａ２ＣＯ３  ２０ｍＬでクエンチし、ジクロロメタン（３×５０ｍＬ）で抽出した。混合有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、１０％−２０％２Ｍアンモニアメタノール／ジクロロメタン溶液で溶出させて精製して、標記生成物を淡黄色固体として得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７２】
（実施例６５）
７−（１−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルモルホリノ）フタラジン−６−イル）−Ｎ，６−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミンの合成
段階Ａ：６−ブロモ−１−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチルモルホリノ）フタラジン（３１０μｍｏｌ）（方法Ａ−段階Ａ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３１０μｍｏｌ）、酢酸カリウム（６９３１μｍｏｌ）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（１６μｍｏｌ）の混合物のジオキサン１５ｍＬ溶液を１００℃で２時間撹拌した。混合物は暗赤色に変色した。混合物を室温に冷却し、１Ｎ  ＮａＯＨ  ２０ｍＬでクエンチし、従来の塩基−酸方法によって処理して、ボロン酸（０．１５ｇ）を黄色固体として得た。
【０２７３】
段階Ｂ：ボロン酸（段階Ａ）、７−ヨード−Ｎ−６−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−アミン（３１０μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６μｍｏｌ）のＤＭＥ／ＥｔＯＨ（４：１）５ｍＬ混合物を２Ｍ炭酸カリウム溶液（４６６μｌ、９３１μｍｏｌ）で処理した。混合物を９０℃に加温し、３０分間撹拌し、次いで室温に冷却し、ジクロロメタン１００ｍＬで希釈し、Ｈ２Ｏ  ３×２０ｍＬ、塩水２０ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、５％２Ｍアンモニアメタノール／ジクロロメタン溶液で溶出させて精製して、標記化合物を得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：４０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】
（実施例６６）
Ｎ−アセチル−３−（１−（４−アセチルピペラジン−１−イル）フタラジン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの合成
０℃で撹拌した、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−（ピペラジン−１−イル）フタラジン−６−イル）ベンズアミド（２３５μｍｏｌ）、トリエチルアミン（４７０μｍｏｌ）のジクロロメタン５ｍＬ混合物を、塩化アセチル（２３５μｍｏｌ）で滴下処理した。混合物を０−２２℃で１時間撹拌し、次いでジクロロメタン５０ｍＬで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ  ２０ｍＬで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、減圧濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、５０％酢酸エチル／ジクロロメタンで溶出させて精製して、標記化合物を得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７５】
（実施例６７）
３−（１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）フタラジン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの合成
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−（ピペリジン−４−イル）フタラジン−６−イル）ベンズアミドＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−（ピペリジン−４−イル）フタラジン−６−イル）ベンズアミド（２９μｍｏｌ）のエタノール２ｍＬ混合物を室温で撹拌し、２−トリフルオロメチルアニリンジアセタート（１４２μｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いでそのままシリカゲルクロマトグラフィーにかけ、５％２Ｍアンモニアメタノール／ジクロロメタン溶液で溶出させて精製して、標記化合物を得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
（実施例６８）
（２Ｒ）−１−（６−（５−（シクロプロピルカルバモイル）−２−メチルフェニル）フタラジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミドの合成
段階Ａ：（Ｒ）−１−アリル２−エチル５−ヒドロキシ−５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシラート
（Ｒ）−１−アリル２−エチル５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（９．１ｇ、３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、トリメチルアルミニウム−２Ｍトルエン溶液（９４ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を最少量の塩化アンモニウム（飽和、水溶液）でクエンチすると、白色固体が生成した。これをろ過して、粗生成物を得た。クロマトグラフィーによって精製後、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７７】
段階Ｂ：（Ｒ）−１−（アリルオキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸
（Ｒ）−１−アリル２−エチル５−ヒドロキシ−５−メチルピロリジン−１，２−ジカルボキシラート（３．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、ボラン−ピリジン錯体（２．９ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃に３時間加熱し、減圧濃縮し、ＮａＯＨ−５Ｎ（３０ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃で２時間撹拌し、次いで冷却し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄し、濃ＨＣｌで約ｐＨ５に酸性化し、ジクロロメタンで抽出し、分離させ、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７８】
段階Ｃ：（Ｒ）−アリル２−（イソプロピルカルバモイル）−５−メチルピロリジン−１−カルボキシラート
（Ｒ）−１−（アリルオキシカルボニル）−５−メチルピロリジン−２−カルボン酸（０．９２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾル−１−オール（０．７０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）及びイソプロピルアミン（０．４４ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解させ、周囲で１６時間撹拌し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）５０ｍＬで３回洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製して標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７９】
段階Ｄ：（Ｒ）−Ｎ−イソプロピル−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
（Ｒ）−アリル２−（イソプロピルカルバモイル）−５−メチルピロリジン−１−カルボキシラート（４５０ｍｇ、１７６９μｍｏｌ）をアセトニトリル（１３ｍＬ）に溶解させ、水素化ホウ素ナトリウム（２６８ｍｇ、７０７８μｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１０２ｍｇ、８８μｍｏｌ）を周囲で添加した。反応混合物を５０℃に４時間加熱し、次いでシリカゲルパッドによってろ過し、クロロホルムで洗浄して不純物を除去した。シリカをメタノールで再度洗浄して、標記化合物をジアステレオマー混合物（約６０：４０）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：１７１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
段階Ｅ：（Ｒ）−１−（６−ブロモフタラジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
６−ブロモ−１−クロロフタラジン（２１５ｍｇ、８８１μｍｏｌ）、（Ｒ）−Ｎ−イソプロピル−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（１５０ｍｇ、８８１μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１４３５ｍｇ、４４０５μｍｏｌ）をアセトニトリル（４．４ｍＬ）に添加し、マイクロ波装置中に２００℃で８０分間置き、酢酸エチル７５ｍＬで希釈し、分離漏斗に添加し、炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）によって分配し、炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）５０ｍＬで３回洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。クロマトグラフィーによって精製後、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８１】
段階Ｆ：Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（６４ｍｇ、２１２μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１８ｍｇ、１６μｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−（６−ブロモフタラジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−５−メチルピロリジン−２−カルボキサミド（４０ｍｇ、１０６μｍｏｌ）をエタノール（２１２０μｌ、１０６μｍｏｌ）に溶解／懸濁させ、炭酸カリウム−１Ｍ水溶液（４２４μｌ、４２４μｍｏｌ）をバイアルに添加し、次いでバイアルをマイクロ波装置中に１６０℃で１０分間置いた。反応混合物を、酢酸エチル７５ｍＬで希釈し、分離漏斗に添加し、炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）によって分配し、炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）５０ｍＬで３回洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。クロマトグラフィーによって精製後、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４７２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
（実施例６９）
Ｎ−シクロプロピル−３−（１−モルホリン−４−イルフタラジン−６−イル）ベンズアミドの合成
段階Ａ：Ｎ−シクロプロピル−３−ヨードベンズアミド
３−ヨード安息香酸（４．７９ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１９．３ｍＬ）に懸濁させ、７０℃で１時間撹拌し、濃縮し、トルエンと共沸脱水した。反応混合物をジオキサン（１９．３ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１３．５ｍＬ、７７．３ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルアミン（６．７７ｍＬ、９６．６ｍｍｏｌ）を添加し、周囲温度で１６時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル７５ｍＬで希釈し、分離漏斗に添加し、炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）によって分配し、３Ν  ＨＣｌ（水溶液）５０ｍＬで２回洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８３】
段階Ｂ：６−ブロモ−１−モルホリノフタラジン（９５ｍｇ、３２３μｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（２４ｍｇ、３２μｍｏｌ）、酢酸カリウム（９５ｍｇ、９６９μｍｏｌ）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（９０ｍｇ、３５５μｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（３．２３ｍＬ）を添加し、８０℃に２．５時間加熱した。この反応混合物をＮ−シクロプロピル−３−ヨードベンズアミド（１１１ｍｇ、３８８μｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３７ｍｇ、３２μｍｏｌ）のエタノール（３．２３ｍＬ）溶液及び炭酸カリウム−１．５Ｍ水溶液（８６１μｌ、１２９２μｍｏｌ）の混合物に添加し、８０℃で２時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル７５ｍＬで希釈し、分離漏斗に添加し、炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）によって分配し、炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）５０ｍＬで２回洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮し、ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８４】
（実施例７０）
６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル｝−Ｎ−イソプロピルフタラジン−１−カルボキサミドの合成
３−（１−シアノフタラジン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド（１１５ｍｇ、３５０μｍｏｌ）及び水酸化カリウム（３９ｍｇ、７００μｍｏｌ）をエタノール／水（１：１）（３．５０ｍＬ）に溶解させ、マイクロ波装置中に１２０℃で１０分間置いた。反応混合物を濃縮し、ジメチルホルムアミド（７００μｌ）に溶解させ、ＨＡＴＵ（２６６ｍｇ、７００μｍｏｌ）及びイソプロピルアミン（１５０μｌ、１７５１μｍｏｌ）を添加した。これを室温で１６時間撹拌し、さらにＨＡＴＵを添加し、反応混合物を室温で７時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル１００ｍＬで希釈し、分液漏斗に添加し、水によって分配し、水５０ｍＬで２回洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮し、ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３８９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８５】
（実施例７１）
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フタラジン−６−イル）ベンズアミドの合成
段階Ａ：１−（メチルスルホニル）ピペラジン
ベンジル１−ピペラジンカルボキシラート（２．０３ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）をピリジン（２３．０ｍＬ、９．２２ｍｍｏｌ）に溶解させ、０℃に冷却し、塩化メタンスルホニル（２．８５ｍＬ、３６．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温に２時間加温した。反応混合物を、酢酸エチル７５ｍＬで希釈し、分離漏斗に添加し、３Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）によって分配し、３Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）５０ｍＬで３回洗浄し、分離させ、水層をクロロホルム／イソプロパノールで３回抽出し、次いで硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して、標記化合物を得た。ベンジル４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２．８０ｇ、９．４ｍｍｏｌ）をエタノール（０．４３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）に溶解させ、活性炭担持１０ｗｔ．％パラジウム（２．０ｇ）を添加し、水素風船を装着した。反応混合物を室温で２時間撹拌し、セライト（登録商標）パッドによってろ過し、メタノールで洗浄し、減圧濃縮して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：１６５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８６】
段階Ｂ：６−ブロモ−１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フタラジン
６−ブロモ−１−クロロフタラジン（１８ｍｇ、７４μｍｏｌ）及び１−（メチルスルホニル）ピペラジン（９１ｍｇ、５５４μｍｏｌ）をジクロロメタン／メタノールに溶解させ、反応混合物を窒素ライン下での蒸発によって濃縮した。濃縮物を１２０℃に６時間加熱して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８７】
段階Ｃ：６−ブロモ−１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フタラジン（１２２ｍｇ、３２９μｍｏｌ）、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１１９ｍｇ、３９４μｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３８ｍｇ、３３μｍｏｌ）にエタノール（３．２９ｍＬ）及び炭酸カリウム−１．５Ｍ水溶液（８７６μｌ、１３１４μｍｏｌ）を添加し、８０℃に１．５時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチル５０ｍＬで希釈し、分離漏斗に添加し、炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）によって分配し、炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）２０ｍＬで２回洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８８】
（実施例７２）
Ｎ−シクロプロピル−４−フルオロ−３−（１−モルホリン−４−イルフタラジン−６−イル）ベンズアミドの合成
４−フルオロ−３−（１−モルホリノフタラジン−６−イル）安息香酸（２００ｍｇ、５６６μｍｏｌ）に塩化チオニル（２．８３ｍＬ）を添加し、６５℃に１時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、トルエンと共沸脱水した。ジオキサン（２．８３ｍＬ）、ジイソプロピルエチルアミン（４９３μｌ、２８３０μｍｏｌ）及びシクロプロピルアミン（３２３μｌ、５６６０μｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル５０ｍＬで希釈し、分離漏斗に添加し、炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）によって分配し、炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）２０ｍＬで２回洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮し、ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８９】
（実施例７３）
４−クロロ−３−（１−モルホリン−４−イルフタラジン−６−イル）ベンズアミドの合成
段階Ａ：４−クロロ−３−ヨードベンズアミド
４−クロロ−３−ヨード安息香酸（２．０９ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（０．５４０ｍＬ、７．４０ｍｍｏｌ）中に懸濁させ、７０℃に３時間加熱し、濃縮し、トルエンと共沸脱水した。濃縮物をアンモニア、０．５Ｍ  １，４−ジオキサン溶液（９２．５ｍＬ、３７．０ｍｍｏｌ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（６．４４ｍＬ、３７．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル１００ｍＬで希釈し、分離漏斗に添加し、炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）によって分配し、炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）５０ｍＬで４回洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２８２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９０】
段階Ｂ：６−ブロモ−１−モルホリノフタラジン（０．２０ｇ、６８０μｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（５０ｍｇ、６８μｍｏｌ）、酢酸カリウム（２００ｍｇ、２０４０μｍｏｌ）及び４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（２０７ｍｇ、８１６μｍｏｌ）に１，４−ジオキサン（６．８０ｍＬ）を添加し、混合物を８０℃に２時間加熱した。混合物を、４−クロロ−３−ヨードベンズアミド（２３０ｍｇ、８１６μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７９ｍｇ、６８μｍｏｌ）、炭酸カリウム−１．５Ｍ水溶液（１．８１μｌ、２．７２ｍｍｏｌ）及びエタノール（６．８０ｍＬ）を含む封管に添加し、１１０℃に２時間加熱した。冷却後、反応混合物を、酢酸エチル７５ｍＬで希釈し、分離漏斗に添加し、炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）によって分配し、炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）５０ｍＬで３回洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮し、ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３６９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９１】
（実施例７４）
Ｎ−エチル−４−メチル−３−（１−モルホリン−４−イルフタラジン−６−イル）ベンズアミドの合成
４−メチル−３−（１−モルホリノフタラジン−６−イル）安息香酸（１００ｍｇ、２８６μｍｏｌ）を塩化チオニル（５．７ｍＬ）に溶解させ、６５℃に１時間加熱し、減圧濃縮した。濃縮物をＴＨＦ（５．７ｍＬ）に溶解させ、ＤＩＰＥＡ（１５０μＬ、８５９μｍｏｌ）及びエチルアミン−２Ｍ  ＴＨＦ溶液（０．７１ｍＬ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、３時間撹拌し、次いで酢酸エチル５０ｍＬで希釈し、分離漏斗に添加し、炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）によって分配し、炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）５０ｍＬで３回洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して、残渣を得た。これをクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
（実施例７５）
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−｛１−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］フタラジン−６−イル｝ベンズアミドの合成
段階Ａ：（Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）プロパン−１−オール
（Ｒ）−２−アミノプロパン−１−オール（２０．００ｇ、２６６．３ｍｍｏｌ）をベンゼン（２６６ｍＬ）に溶解させ、ベンズアルデヒド（２６．９１ｍＬ、２６６．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップ下で１．５時間還流させ、水４．２ｍＬを回収した。反応混合物を氷浴で冷却し、水素化ホウ素ナトリウム（１０．０７ｇ、２６６．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に加温し、終夜撹拌した。氷浴中で、メタノールを反応混合物に添加して水素化物をクエンチし、次いで反応物を濃縮し、ろ過し、ジクロロメタンで洗浄し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：１６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
段階Ｂ：（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミド
（Ｒ）−２−（ベンジルアミノ）プロパン−１−オール（１６．５８ｇ、１００ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１２５ｍＬ）及びＴＥＡ（１８．１ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ）に溶解させ、メタノール／氷浴で−１０℃に冷却した。クロロ酢酸クロリド（８．７８ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を−１０℃で１．５時間撹拌した。次いで、少量の水を添加して、アミンを除去した。反応混合物を分液漏斗に注ぎ、ジクロロメタン２×５０ｍＬで洗浄し、分離させ、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９４】
段階Ｃ：（Ｒ）−４−ベンジル−５−メチルモルホリン−３−オン
（Ｒ）−Ｎ−ベンジル−２−クロロ−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）アセトアミド（９．４９ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７８．５ｍＬ）に溶解させ、ＮａＨ−オイル中６０％（１．７３ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流させながら４時間撹拌した。反応物を数滴の水でクエンチし、濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、ろ過し、濃縮して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９５】
段階Ｄ：（Ｒ）−４−ベンジル−３−メチルモルホリン
（Ｒ）−４−ベンジル−５−メチルモルホリン−３−オン（５．０５ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１２．３ｍＬ）に溶解させ、水素化アルミニウムリチウム（１．８７ｇ、４９．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルでクエンチし、数滴の塩化アンモニウムを添加した。無色オイルをろ過し、ジクロロメタンで洗浄し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：１９２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９６】
段階Ｅ：（Ｒ）−３−メチルモルホリン
（Ｒ）−４−ベンジル−３−メチルモルホリン（３．１６ｇ、１６５２１μｍｏｌ）をエタノール（３３．０ｍＬ）に溶解させ、炭素担持１０％パラジウム（１７５８ｍｇ、１６５２１μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を水素５０ｐｓｉ（０．３ＭＰａ）下で終夜撹拌し、次いでろ過し、ジクロロメタンで洗浄した。反応混合物を蒸留して溶媒を除去し、２５ｍＬフラスコに移し、短行程蒸留塔によって窒素雰囲気下で蒸留して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：１０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９７】
段階Ｆ：（Ｒ）−３−メチルモルホリン（９３ｍｇ、９１９μｍｏｌ）をｐ−キシレン（０．４６０ｍＬ）に溶解させ、６−ブロモ−１−クロロフタラジン（１１２ｍｇ、４６０μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６５℃に１．５時間加熱し、次いでエチルアルコール（４．６１ｍＬ）で希釈し、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１５３ｍｇ、５０７μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２７ｍｇ、２３μｍｏｌ）及び炭酸カリウム−１．５Ｍ水溶液（１２２９μｌ、１８４３μｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃に１時間加熱し、酢酸エチル５０ｍＬで希釈し、分液漏斗に添加し、炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）によって分配し、炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）２０ｍＬで２回洗浄し、分離させた。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
（実施例７６）
Ｎ−［２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−４−メチル−３−（１−モルホリン−４−イルフタラジン−６−イル）ベンズアミドの合成
３−ヨード−Ｎ−（２−メトキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−メチルベンズアミド（２０５ｍｇ、４７１μｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（３４ｍｇ、４７μｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１７９ｍｇ、７０７μｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１１８μＬ、１８８４μｍｏｌ）をＤＭＦ（２．４ｍＬ）に溶解／懸濁させ、１６０℃で１０分間マイクロ波加熱した。反応混合物を、６−ブロモ−１−モルホリノフタラジン（１２５ｍｇ、４２４μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５４ｍｇ、４７μｍｏｌ）、炭酸カリウム−２Ｍ水溶液（９４２μＬ、１８８４μｍｏｌ）及びエタノール（２．４ｍＬ）を含む別のバイアルに移し、１６０℃で１０分間マイクロ波加熱した。反応混合物を、酢酸エチル５０ｍＬで希釈し、分離漏斗に添加し、炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）によって分配し、炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）５０ｍＬで３回洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。これを、クロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９９】
（実施例７７）
６−［２−メチル−５−（１Ｈ−テトラアゾル−５−イル）フェニル］−１−モルホリン−４−イルフタラジンの合成
段階Ａ：５−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル−１Ｈ−テトラゾール
４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（０．２７ｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びアジ化ナトリウム（０．２０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をジオキサン（５．２ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）に添加し、四塩化ケイ素（０．１２ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８５℃に７時間加熱すると、ｔｌｃによって２個のスポットが観察された。反応混合物を６０℃で終夜撹拌した。反応混合物をクロロホルム５０ｍＬで希釈し、塩水（飽和、水溶液）によって分配し、クロロホルム５０ｍＬで２回洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
段階Ｂ：６−クロロ−１−モルホリノフタラジン（１６０ｍｇ、６４１μｍｏｌ）、５−（４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−テトラゾール（２２０ｍｇ、７６９μｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７４ｍｇ、６４μｍｏｌ）をエタノール（６４０８μｌ、６４１μｍｏｌ）及び炭酸カリウム−２Ｍ水溶液（１２８２μｌ、２５６３μｍｏｌ）に溶解させ、８０℃に４時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチル２０ｍＬで希釈し、塩化アンモニウム（飽和、水溶液）によって分配し、有機層を塩化アンモニウム（飽和、水溶液）５０ｍＬで２回洗浄して、水層中に生成物を得た。これを約３Ｎ  ＨＣｌでｐＨ５に酸性化した。水層をクロロホルムで抽出し、有機層を分離させ、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮し、ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
（実施例７８）
メチル３−（１−シアノフタラジン−６−イル）−４−メチルベンゾアートの合成
段階Ａ：メチル３−（１−ヒドロキシフタラジン−６−イル）−４−メチルベンゾアート
３−（１−ヒドロキシフタラジン−６−イル）−４−メチル安息香酸（２．７１ｇ、９．６７ｍｍｏｌ）をメタノール（９６．７ｍＬ）に懸濁させ、塩化チオニル（２．１２ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃で１．５時間、室温で終夜撹拌した。混合物を濃縮して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０２】
段階Ｂ：メチル３−（１−クロロフタラジン−６−イル）−４−メチルベンゾアート
メチル３−（１−ヒドロキシフタラジン−６−イル）−４−メチルベンゾアート（２．８５ｇ、９．６８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１９．４ｍＬ）に懸濁させ、０℃に冷却し、オキシ塩化リン（１．８１ｍＬ、１９．４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を８０℃に２．５時間加温し、次いで濃縮し、酢酸エチル１５０ｍＬで希釈し、分液漏斗に添加し、水によって分配した。有機層を水２×５０ｍＬで洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０３】
段階Ｃ：メチル３−（１−クロロフタラジン−６−イル）−４−メチルベンゾアート（２．４９ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）及びシアン化亜鉛（１．８７ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）にＤＭＦ（３９．８ｍＬ）を添加した。混合物に窒素を１５分間注入し、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）クロロホルム付加体（０．３３０ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（０．１７７ｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃に３０分間加熱した。反応混合物を、酢酸エチル１００ｍＬで希釈し、炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）によって分配し、有機層を炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）３×５０ｍＬで洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０４】
（実施例７９）
３−（１−シアノフタラジン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの合成
メチル３−（１−シアノフタラジン−６−イル）−４−メチルベンゾアート（０．８００ｇ、２．６ｍｍｏｌ）に６Ν  ＨＣｌ（１０．６ｍＬ）を添加し、反応物をマイクロ波加熱炉中で１２０℃で２５分間加熱した。反応物を濃縮し、減圧乾燥させ、ＤＭＦ（５．３ｍＬ）及びシクロプロピルアミン（０．９２ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を添加した。ＨＡＴＵ（２．０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで酢酸エチル７５ｍＬで希釈し、炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）によって分配し、有機層を炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）２×２０ｍＬで洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮し、ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
（実施例８０）
Ｎ−シクロプロピル−５−メチル−４−（１−モルホリン−４−イルフタラジン−６−イル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成
段階Ａ：４−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド
４−ブロモ−５−メチルチオフェン−２−カルボン酸（１．０５ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（４．７５ｍＬ）に懸濁させ、７０℃に１．５時間加熱した。混合物を濃縮し、トルエンと共沸脱水した。反応混合物をジオキサン（１１．９ｍＬ）に溶解させ、ジイソプロピルエチルアミン（４．１４ｍＬ、２３．７ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルアミン（１．３６ｍＬ、２３．７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル５０ｍＬで希釈し、炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）によって分配し、有機層を炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）２×５０ｍＬで洗浄し、３Ν  ＨＣｌで洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
段階Ｂ：Ｎ−シクロプロピル−５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド
４−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−５−メチルチオフェン−２−カルボキサミド（２３５ｍｇ、９０３μｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２５２ｍｇ、９９４μｍｏｌ）、酢酸カリウム（２６６ｍｇ、２７１０μｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（６６．１ｍｇ、９０．３μｍｏｌ）をＥｔＯＨ／ＤＭＥ（１：４）（４．５２ｍＬ）に溶解させ、９０℃に１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル５０ｍＬで希釈し、塩水（飽和、水溶液）によって分配し、有機層を塩水（飽和、水溶液）３×２０ｍＬで洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０７】
段階Ｃ：６−クロロ−１−モルホリノフタラジン（２００ｍｇ、８０１μｍｏｌ）、Ｎ−シクロプロピル−５−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チオフェン−２−カルボキサミド（２０５ｍｇ、６６７μｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１１６ｍｇ、１００μｍｏｌ）の混合物をエタノール（６．６７ｍＬ）及び炭酸カリウム−２Ｍ水溶液（１３３５μｌ、２６６９μｍｏｌ）に充填した。反応混合物を８０℃に３時間加熱し、次いで酢酸エチル５０ｍＬで希釈し、炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）によって分配し、有機層を炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）３×２０ｍＬで洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮し、ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
（実施例８１）
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−５−（１−モルホリン−４−イルフタラジン−６−イル）チオフェン−２−カルボキサミドの合成
段階Ａ：４−メチル−５−（１−モルホリノフタラジン−６−イル）チオフェン−２−カルボン酸
６−ブロモ−１−モルホリノフタラジン（４０５ｍｇ、１３７７μｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（５２４ｍｇ、２０６５μｍｏｌ）、酢酸カリウム（５４１ｍｇ、５５０７μｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウムジクロリド（１０１ｍｇ、１３８μｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．６ｍＬ）に溶解させ、マイクロ波加熱炉中で１６０℃で１０分間加熱した。反応混合物に、メチル５−ブロモ−４−メチルチオフェン−２−カルボキシラート（３８８ｍｇ、１６５２μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１５９ｍｇ、１３８μｍｏｌ）、炭酸カリウム−２Ｍ水溶液（２７５４μｌ、５５０７μｍｏｌ）及びエタノール（４５９０μｌ、１３７７μｍｏｌ）の混合物（を含むバイアル）を添加した。反応物を１６０℃で１０分間マイクロ波加熱し、次いで酢酸エチル７５ｍＬで希釈し、炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）によって分配した。有機層を炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）３×５０ｍＬで洗浄し、分離し、水層を濃ＨＣｌでｐＨ４に酸性化し、クロロホルム３×５０ｍＬで抽出した。各有機層を混合し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して、粗生成物を得た。これをクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物をＴＦＡ塩として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０９】
段階Ｂ：４−メチル−５−（１−モルホリノフタラジン−６−イル）チオフェン−２−カルボン酸（１４０ｍｇ、３０９μｍｏｌ）を塩化チオニル（３．１ｍＬ）に懸濁させ、混合物を６５℃に１時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、トルエンと共沸脱水し、次いでＴＨＦ９９．９％（３．１ｍＬ）に溶解／懸濁させ、ＤＩＰＥＡ（２１６μｌ、１２３８μｍｏｌ）及びシクロプロピルアミン（７１μｌ、１２３８μｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで酢酸エチル５０ｍＬで希釈し、炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）によって分配した。有機層を炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）２×５０ｍＬで洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮して、黄色粗生成物を得た。これをクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１０】
（実施例８２）
４−メチル−３−｛１−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］フタラジン−６−イル｝ベンズアミドの合成
（Ｒ）−３−メチルモルホリン（１０８ｍｇ、１０６８μｍｏｌ）及び６−ブロモ−１−クロロフタラジン（１３０ｍｇ、５３４μｍｏｌ）にｐ−キシレン（５３４μｌ）を添加し、混合物を１６５℃に１．５時間加熱した。反応混合物を４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１５４ｍｇ、５８９μｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３１ｍｇ、２７μｍｏｌ）、エタノール（５．３５ｍＬ）及び炭酸カリウム−１．５Ｍ水溶液（１４２８μｌ、２１４２μｍｏｌ）に添加し、９０℃に１時間加熱した。それを室温に冷却し、酢酸エチル５０ｍＬで希釈し、炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）によって分配し、有機層を炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）２×２０ｍＬで洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮し、ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１１】
（実施例８３）
６−｛５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル｝フタラジン−１−カルボキサミドの合成
メチル３−（１−シアノフタラジン−６−イル）−４−メチルベンゾアート（１２０ｍｇ、３９６μｍｏｌ）をＴＨＦ／水（４：１）（３．９６ｍＬ）に溶解させ、ＬｉＯＨ（１９ｍｇ、７９１μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で５．５時間撹拌し、濃縮し、減圧室（ｈｏｕｓｅ  ｖａｃｕｕｍ）で凍結乾燥させた。反応混合物をＤＭＦ（７９１μｌ）に溶解させ、ＨＡＴＵ（３０１ｍｇ、７９１μｍｏｌ）及びシクロプロピルアミン（２７７μｌ、３９５６μｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を、酢酸エチル１００ｍＬで希釈し、炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）によって分配した。有機層を炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）３×２０ｍＬで洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮し、ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
（実施例８４）
３−（１−アセチル−４−メチルフタラジン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの合成
段階Ａ：３−（１−アセチル−４−メチル−３，４−ジヒドロフタラジン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
３−（１−シアノフタラジン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド（１７７ｍｇ、５３９μｍｏｌ）をＴＨＦ（５．３９ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。臭化メチルマグネシウム、１．４Ｍトルエン／ＴＨＦ（７５：２５）溶液（１９２５μｌ、２６９５μｍｏｌ）を添加し、反応混合物を０℃で撹拌し、次いで室温に徐々に加温し、１時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチル７５ｍＬで希釈し、水によって分配し、有機層を炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）２×２０ｍＬで洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮し、ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１３】
段階Ｂ：３−（１−アセチル−４−メチル−３，４−ジヒドロフタラジン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド（２４ｍｇ、６６μｍｏｌ）をＥｔＯＨ／水（２：１）（６６４μｌ）に溶解させ、過マンガン酸カリウム（１０ｍｇ、６６μｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４０分間撹拌し、チオ硫酸ナトリウム飽和水溶液でクエンチし、クロロホルム５０ｍＬで希釈した。分液漏斗中で、混合物をチオ硫酸ナトリウム２×２０ｍＬで洗浄し、有機層を分離させ、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮し、ＨＰＬＣによって精製して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：３６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１４】
（実施例８５）
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−［１−（モルホリン−４−イルカルボニル）フタラジン−６−イル］ベンズアミドの合成
３−（１−シアノフタラジン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド（１１５ｍｇ、３５０μｍｏｌ）を水酸化カリウム（３９ｍｇ、７００μｍｏｌ）と一緒にＥｔＯＨ／水（１：１）（３．５０ｍＬ）に溶解させ、マイクロ波加熱炉中で１２０℃で１５分間加熱した。反応混合物を減圧濃縮し、ＤＭＦ（７００μｌ）及びモルホリン（１５２μｌ、１７５１μｍｏｌ）に溶解させ、ＨＡＴＵ（３９９ｍｇ、１０５１μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間撹拌し、次いで酢酸エチルで希釈し、ろ過し、酢酸エチル５０ｍＬで希釈し、炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）によって分配した。有機層を炭酸水素ナトリウム（飽和、水溶液）２×２０ｍＬで洗浄し、分離させ、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、減圧濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：４１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１５】
（実施例８６）
２−メチル−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸の合成
段階１：２５０ｍＬ丸底フラスコにエチル２−（４−ブロモフェニル）アセタート（５．０００ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  １００ｍＬ溶液を充填した。水素化ナトリウム（９５％、１．４８ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）を２３℃で添加した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いでヨードメタン（３．２１ｍＬ、５１．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌し、次いで０℃に冷却し、ＥｔＯＨでクエンチした。混合物を酸性化し、ジクロロメタン（３×１００ｍＬ）で抽出して、黄色オイルを得た。これをカラムクロマトグラフィー（４／１Ｈｅｘ／酢酸エチル）によって精製して、エチル２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパノアート３．９７ｇを淡黄色オイルとして得た。
【０３１６】
段階２：１００ｍＬ丸底フラスコにエチル２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパノアート（０．６７０ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ  ２．５ｍＬ溶液を充填した。水酸化カリウム（２．０Ｍ、２．４７ｍＬ、４．９４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を２時間加熱還流させた。冷却後、反応物を酢酸エチルで抽出した。水層を２Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ジクロロメタンで抽出した（３×）。混合有機層を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン酸４６４ｍｇを白色固体として得た。
【０３１７】
段階３：１００ｍＬ丸底フラスコに２−（４−ブロモフェニル）−２−メチルプロパン酸（０．４８ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．７５ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロリドパラジウム（ｉｉ）ジクロロメタン付加体（０．１４ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（０．６２ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）のジオキサン１０ｍＬ溶液を充填した。混合物を８０℃に１８時間加熱し、次いで冷却し、濃縮した。残渣を酢酸エチル及び２Ｍ  ＨＣｌに溶解させ、ろ過した。水層を酢酸エチルで抽出した（２×）。混合有機層を、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、赤色固体１．３４ｇを得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー（１／１酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、２−メチル−２−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）プロパン酸５２５ｍｇをオフホワイト固体として得た。ＥＳ＋＝２９１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１８】
（実施例８７）
４−メトキシピリミジン−５−イルボロン酸の合成
段階１：臭素（２．６８ｍＬ、５２．０ｍｍｏｌ）を４（３Ｈ）−ピリミジノン（５．００ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（１５．３ｇ、１５６ｍｍｏｌ）の酢酸５０ｍＬ溶液に添加した。混合物を８０℃に２時間加熱し、次いで冷却し、濃縮した。水を濃縮物に添加し、反応物を酢酸エチルで抽出した（３×）。混合有機層を、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、５−ブロモピリミジン−４（１Ｈ）−オン２．１３ｇをオフホワイト固体として得た。水層をジクロロメタンで抽出して（３×）、追加の５−ブロモピリミジン−４（１Ｈ）−オン１．２２ｇを白色固体として得た。ＥＳ＋＝１７５．０（Ｍ＋Ｈ）
段階２：５０ｍＬ丸底フラスコに５−ブロモピリミジン−４（１Ｈ）−オン（０．８８２ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）のオキシ塩化リン（４．６１ｍＬ、５０．４ｍｍｏｌ）溶液を充填した。反応物を８０℃に２時間加熱し、次いで冷却し、濃縮した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）に再溶解させ、０℃に冷却し、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を添加した。反応物を室温に加温し、１時間撹拌した。反応物を濃縮し、水及びヘキサンを添加し、層分離させた。ヘキサン層を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、５−ブロモ−４−メトキシピリミジン７１１ｍｇを淡黄色固体として得た。ＥＳ＋＝１８９．０（Ｍ＋Ｈ）
段階３：５−ブロモ−４−メトキシピリミジン（０．４６０ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）とトリイソプロピルボラート（０．６７１ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  １２ｍＬ溶液に−７０℃でブチルリチウム（１．６ｍヘキサン溶液、１．８３ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分間添加すると、反応物は淡黄色に変色した。反応物を−７０℃で３０分間撹拌し、次いで−２０℃に加温した。反応物を塩化アンモニウム（飽和）でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。水層を濃縮し、ＮａＣｌ（飽和）を添加した。水層を３／２クロロホルム／ｉＰｒＯＨで抽出した（３×）。混合有機層を、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、４−メトキシピリミジン−５−イルボロン酸１６６ｍｇを淡黄色固体として得た。ＥＳ＋＝１５５．２（Ｍ＋Ｈ）
（実施例８８）
２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イルボロン酸の合成
段階１：５−ブロモ−２，４−ジクロロピリミジン（１．０００ｍＬ、７．８２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ溶液に０℃でナトリウムメトキシド（１．４５ｍＬ、７．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２３℃に加温し、終夜撹拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。混合有機層を、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、５−ブロモ−２−クロロ−４−メトキシピリミジン１．７３ｇを白色固体として得た。ＥＳ＋＝２２４．９（Ｍ＋Ｈ）
段階２：ジメチルアミン（２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、１７．２ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）溶液を５−ブロモ−２−クロロ−４−メトキシピリミジン（１．５４０ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）に室温で添加した。反応物を４５℃に３０分間加熱し、次いで冷却し、濃縮した。残渣を洗浄し、ジエチルエーテルを用いてろ過して、５−ブロモ−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−アミン１．５７ｇを淡黄色固体として得た。ＥＳ＋＝２３２．０（Ｍ＋Ｈ）
段階３：５−ブロモ−４−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリミジン−２−アミン（０．３００ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）とトリイソプロピルボラート（０．４１６ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ７ｍＬ溶液に−７０℃でブチルリチウム（１．６ｍヘキサン溶液、１．１３ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を−７０℃で３０分間撹拌し、加温した。−２０℃で塩化アンモニウム（飽和）を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出した（３×）。混合有機層を、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、粗製物２５０ｍｇを得た。これをカラムクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨのジクロロメタン溶液）によって精製して、２−（ジメチルアミノ）−４−メトキシピリミジン−５−イルボロン酸１５７ｍｇを白色固体として得た。ＥＳ＋＝１９８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０３１９】
（実施例８９）
２−メトキシ−３−メチルフェニルボロン酸の合成
２−ブロモ−６−メチルフェノール（０．５２０ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）のアセトン１５ｍＬ溶液にヨードメタン（０．３３８ｍＬ、５．４２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．７６８ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を加熱還流させ、終夜撹拌した。塩化アンモニウム（飽和）を添加し、混合物をジエチルエーテルで抽出した。混合有機層を、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、１−ブロモ−２−メトキシ−３−メチルベンゼン４５６ｍｇを透明オイルとして得た。１−ブロモ−２−メトキシ−３−メチルベンゼン（０．１２３ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ３ｍＬ溶液に−７０℃でｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、０．４６ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を−７０℃で３０分間撹拌し、次いで−２０℃に加温した。塩化アンモニウム（飽和）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過して、粗製物９６ｍｇを得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー（３／１ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、２−メトキシ−３−メチルフェニルボロン酸４０ｍｇを白色固体として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：１６７．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０３２０】
（実施例９０）
６−（ジメチルアミノ）−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸の合成
マイクロ波管に２，６−ジフルオロピリジン（０．５００ｍＬ、５．４７ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン、（２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液、４．１１ｍＬ、８．２１ｍｍｏｌ）を充填した。混合物を１５０℃で２０分間加熱した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した（３×）。混合有機層を、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、粗製黄色オイル５３６ｍｇを得た。これをカラムクロマトグラフィー（３／１Ｈｅｘ／酢酸エチル）によって精製して、６−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン５００ｍｇを淡黄色オイルとして得た。ジイソプロピルアミン（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ２ｍＬ溶液に０℃でブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、０．６９ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３０分間撹拌し、次いで６０℃に冷却し、６−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルピリジン−２−アミン（０．１２４ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  １ｍＬ溶液を添加した。反応物を−６０℃で４５分間撹拌した。次いで、トリイソプロピルボラート（０．２５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を２３℃で１時間撹拌した。塩化アンモニウム（飽和）を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した（３×）。混合有機層を、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、褐色オイル１３６ｍｇを得た。これをカラムクロマトグラフィー（３／１ヘキサン／酢酸エチルから１／１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、白色固体４６ｍｇを得た。ＥＳ＋＝１８５．１（Ｍ＋Ｈ）
（実施例９１）
６−（（４−メトキシベンジル）（メチル）アミノ）−２−フルオロピリジン−３−イルボロン酸の合成
マイクロ波管に２，６−ジフルオロピリジン（０．１８３ｍＬ、２．００ｍｍｏｌ）及び（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチルメタナミン（０．６０４ｇ、４．００ｍｍｏｌ）の水２ｍＬ溶液を充填した。混合物を１５０℃で２０分間加熱した。水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した（３×）。混合有機層を、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、粗製黄色オイル４７０ｍｇを得た。これをカラムクロマトグラフィー（３／１ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−６−フルオロ−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン４００ｍｇを透明無色オイルとして得た。ジイソプロピルアミン（１．９２ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ２５ｍＬ溶液に０℃でブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液、８．９３ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌し、次いで−６０℃に冷却し、Ｎ−（４−メトキシベンジル）−６−フルオロ−Ｎ−メチルピリジン−２−アミン（１．７６０ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  １０ｍＬ溶液を滴下した。反応物を−６０℃で１時間撹拌し、次いでトリイソプロピルボラート（２．８８ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温に加温し、１時間撹拌した。塩化アンモニウム（飽和）を添加し、反応物を酢酸エチルで抽出した（３×）。混合有機層を、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、粗製黄色発泡体２．１３ｇを得た。これをカラムクロマトグラフィー（３／１ヘキサン／酢酸エチルから１／１酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、オフホワイト固体７５０ｍｇを得た。ＥＳ＋＝２９１．２（Ｍ＋Ｈ）
（実施例９２）
２−メチルピリジン−３−イルボロン酸の合成
３−ブロモ−２−メチルピリジン（４．００ｇ、２３ｍｍｏｌ）、トリイソプロピルボラート（６．４０ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）の４／１トルエン／ＴＨＦ（４／１、５０ｍＬ）５０ｍＬ溶液に−７８℃でブチルリチウム（１７ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を−７０℃  ＬＣＭＳで３０分間、次いで２０℃に加温した。ＨＣｌ（２Ｍ）を添加して、溶液をｐＨ１にした。次いで、水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をトルエンで抽出した。水層を１Ｍ  ＮａＯＨで中和し、ジクロロメタンで抽出した。水層を濃縮乾固させ、白色固体をジクロロメタンで洗浄した。混合有機層を、硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、２−メチルピリジン−３−イルボロン酸２．１０ｇを黄色オイルとして得た。ＥＳ＋＝１３８．２（Ｍ＋Ｈ）
（実施例９３）
４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−５−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランの合成
段階１：鉄粉（０．０６６９ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）の臭素（２．０５ｍＬ、３９．９ｍｍｏｌ）懸濁液に０℃でメチルｐ−トリルスルホン（０．３４０ｇ、２．００ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温に加温し、２時間撹拌した。混合物を、チオ硫酸ナトリウムと酢酸エチルの氷冷１Ｍ溶液に注いだ。層分離させ、水層を酢酸エチルで抽出した（３×）。混合有機層を、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、粗製物５４５ｍｇを得た。粗製物をカラムクロマトグラフィー（３／１Ｈｅｘ／酢酸エチルから１／１酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、２−ブロモ−１−メチル−４−（メチルスルホニル）ベンゼン３７４ｍｇを白色固体として得た。ＥＳ＋＝２５１．０（Ｍ＋Ｈ）
段階２：窒素下のフラスコに、２−ブロモ−１−メチル−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（０．１６３ｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５−テトラメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（０．２４９ｇ、０．９８１ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（０．０４７９ｇ、０．０６５４ｍｍｏｌ）との１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロリドパラジウム（ＩＩ）錯体及び酢酸カリウム（０．３２１ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ  ４ｍＬ溶液を充填した。反応物を８０℃に加熱し、終夜撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチル及び２Ｍ  ＨＣｌにとり、セライト（登録商標）に通してろ過した。有機層を分離させ、水相を酢酸エチルで抽出した（２×）。混合有機層を、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、粗製褐色オイル４１５ｍｇを得た。これをカラムクロマトグラフィー（３／１ヘキサン／酢酸エチル）によって精製して、４，４，５，５−テトラメチル−２−（２−メチル−５−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロラン１２５ｍｇを白色固体として得た。ＥＳ＋＝２９７．１（Ｍ＋Ｈ）
（実施例９４）
４−メチル−３−（１−（２−オキソピロリジン−１−イル）フタラジン−６−イル）ベンズアミドの合成
マイクロ波管に、３−（１−クロロフタラジン−６−イル）−４−メチルベンズアミド（０．１５０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．００４８ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０１４ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（０．３４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びピロリジン−２−オン（０．０７７ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ  ２ｍＬ溶液を充填した。混合物を１５０°−２００℃で２０分間マイクロ波加熱した。冷却後、反応物をセライト（登録商標）に通してろ過した。水をろ液に添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した（３×）。有機層を濃縮し、粗製物をＨＰＬＣによって精製して、４−メチル−３−（１−（２−オキソピロリジン−１−イル）フタラジン−６−イル）ベンズアミドを白色固体として得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）＝３４７（Ｍ＋Ｈ＋）
（実施例９５）
Ｎ−シクロプロピル−３−（１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）フタラジン−６−イル）−４−メチルベンズアミドの合成
マイクロ波管に、Ｎ−シクロプロピル−３−（１−（６−フルオロ−２−メチルピリジン−３−イル）フタラジン−６−イル）−４−メチルベンズアミド（０．０６０ｇ、０．１５ｍｍｏｌ、方法Ｄ）、ナトリウムメトキシド（２５ｗｔ％メタノール溶液、０．１５ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ  １．５ｍＬを充填した。混合物を１２０℃で２分間加熱した。粗製物をＨＰＬＣによって精製して、Ｎ−シクロプロピル−３−（１−（６−メトキシ−２−メチルピリジン−３−イル）フタラジン−６−イル）−４−メチルベンズアミドをオフホワイト固体として得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）＝４２５（Ｍ＋Ｈ＋）
（実施例９６）
４−メチル−３−（１−（２−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル）フタラジン−６−イル）ベンズアミドの合成
０℃の４−メチル−３−（１−（２−メチル−４−（メチルチオ）フェニル）フタラジン−６−イル）ベンズアミド（１７０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ、方法Ｄ）の１０／１メタノール／Ｈ２Ｏ  ２ｍＬ溶液をｏｘｏｎｅ（２６２ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を０℃で１時間撹拌し、次いで室温に１時間加温した。反応物を、亜硫酸ナトリウム（飽和）２０ｍＬでクエンチし、１０％ＭｅＯＨのジクロロメタン溶液で抽出した。混合有機層を、無水硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。粗製物をＨＰＬＣによって精製して、４−メチル−３−（１−（２−メチル−４−（メチルスルホニル）フェニル）フタラジン−６−イル）ベンズアミドを白色固体として得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）＝４３２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２１】
（実施例９７）
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−｛１−［（２Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］フタラジン−６−イル｝ベンズアミドの合成
段階１：（Ｓ）−６−ブロモ−１−（２−メチルピペリジン−１−イル）フタラジン
１，６−ジクロロフタラジン（０．８０９ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メチルピペリジン（０．５８１ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ＤＩＰＥＡ（２．００ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）の混合物のＮＭＰ  ４ｍＬ溶液を１３０℃で加熱した。２０時間後、反応物を室温に冷却し、シリカゲルを用いて濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（０：１→３：９７）溶液で溶出させて精製して、褐色液体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：２６２．１［Ｍ＋１］。
【０３２２】
段階２：Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−｛１−［（２Ｓ）−２−メチルピペリジン−１−イル］フタラジン−６−イル｝ベンズアミド
（Ｓ）−６−クロロ−１−（２−メチルピペリジン−１−イル）フタラジン（０．２００ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（０．４７４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３４０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−メチルビフェニル（０．０５４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０４５ｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の混合物の８０％脱気ジオキサン水溶液５ｍＬを８０℃で１５時間加熱した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル／塩水に分配させた。水層を酢酸エチルで抽出し（３×）、混合有機層をシリカゲルを用いて濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにかけ、２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（０：１→１：２４）溶液で溶出させて精製して、褐色オイルを得た。褐色オイルを、０．１％ギ酸／Ｈ２Ｏ：０．１％ギ酸／ＣＨ３ＣＮ（３：７→７：３）を用いた逆相ＨＰＬＣ（Ｐｒｏｄｉｇｙ  ５ｕ  ＯＤＳ（３）、１００Ａ、２５０×２１．２）によってさらに精製して、白色アモルファス固体を得た。実測ＭＳ  ｍ／ｚ：４０１．２［Ｍ＋１］。
【０３２３】
（実施例９８）
３−（１−（２−（アミノカルボニル）フェニル）−６−フタラジニル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの合成
標記化合物を、３−（１−クロロフタラジン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド（０．１１１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、２−シアノフェニルボロン酸（０．２１１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４００ｇ、２．９ｍｍｏｌ）及びトランス−ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０１７ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の混合物の１．４ｍＬ  ＤＭＥ／０．６ｍＬ  Ｈ２Ｏ／０．４ｍＬ  ＥｔＯＨ溶液を用い、この溶液を１２０℃で１５分間加熱して、実施例１１（方法Ｄ）に記載の方法と類似の方法によって調製した。混合物を酢酸エチル／塩水に分配し、水層を酢酸エチルで抽出した（３×）。混合有機層を、シリカゲルを用いて濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにかけ、２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（０：１→７：９３）溶液で溶出させて精製して、標記化合物をアモルファス白色固体として得た。実測ＭＳ  ｍ／ｚ：４２３［Ｍ＋１］。
【０３２４】
（実施例９９）
３−｛１−［（８ａＲ）−３−オキソテトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−イル］フタラジン−６−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの合成
段階１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７（３Ｈ）−カルボキシラート
ＮａＯＥｔ溶液をＮａＨ（６０％鉱油分散液）（０．７２３ｇ、１９ｍｍｏｌ）及び２０ｍＬ  ＥｔＯＨから調製した。この溶液に、炭酸ジエチル（８．５０ｍＬ、７０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を（Ｒ）−４−Ｎ−ＢＯＣ−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン（１．５２３ｇ、７．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ  ８０ｍＬ溶液に移し、７８℃で加熱した。６．５時間後、反応物を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮乾固させてオフホワイトアモルファス固体を得た。
【０３２５】
段階２：（Ｒ）−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−３（５Ｈ）−オン
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７（３Ｈ）−カルボキシラート（３．０１ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２  １００ｍＬ冷却（０℃）溶液にＴＦＡ（７５ｍＬ、９７３ｍｍｏｌ）を滴下した。２時間後、反応混合物を濃縮乾固させて、褐色半結晶性固体を得た。これを、シリカゲルの詰め物に通し、ヘキサン、Ｅｔ２Ｏ、ＣＨ２Ｃｌ２及び１０％２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液によって首尾良く溶出させて精製し、オレンジ色のオイル２．２９ｇを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：１４３．１［Ｍ＋１］。
【０３２６】
段階３：（Ｒ）−７−（６−クロロフタラジン−１−イル）−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−３（５Ｈ）−オン
標記化合物を実施例８（方法Ａ）に記載の方法と類似の方法によって調製した。（Ｒ）−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−３（５Ｈ）−オン（０．８００ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）、１，６−ジクロロフタラジン（０．５１６ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．４０ｍＬ、８．０４ｍｍｏｌ）の混合物の１−メチル−２−ピロリドン３ｍＬ溶液を１４０℃で加熱した。４．５時間後、反応物を室温に冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチし、酢酸エチルで抽出した（３×）。混合有機層をＮａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、シリカゲルを用いて濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにかけ、２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０：１→１：３９）溶液で溶出させて精製して、褐色液体１．１８ｇを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０５．１［Ｍ＋１］。
【０３２７】
段階４：３−｛１−［（８ａＲ）−３−オキソテトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−イル］フタラジン−６−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
（Ｒ）−７−（６−クロロフタラジン−１−イル）−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−３（５Ｈ）−オン１．１８ｇをｎ−ＢｕＯＨ  １０ｍＬに溶解させてクロロフタラジンの原液を調製した。この原液の５ｍＬにＨ２Ｏ  １．２５ｍＬを添加し、溶液にアルゴンを２０分間通気した。この溶液にＮ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（０．４９４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．３５４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−メチルビフェニル（０．０５３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０４７ｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、シリカゲルを用いて濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにかけ、２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０：１→１：３９）溶液で溶出させて精製して、赤褐色タール１５２ｍｇを得た。赤褐色タールを逆相ＨＰＬＣ（１０→８０％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によってさらに精製して、標記化合物を黄色タールとして得た。実測ＭＳ  ｍ／ｚ：４４４．２［Ｍ＋１］。
【０３２８】
（実施例１００）
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−｛１−［（２Ｒ）−２−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル］フタラジン−６−イル）ベンズアミドの合成
段階１：３−メチルピペラジン−２−オン
エチレンジアミン（３２ｍＬ、４７９ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ  ３００ｍＬ溶液に室温で２−ブロモプロピオン酸メチル（１３ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ  １００ｍＬ溶液を４時間添加した。２時間後、溶媒を減圧除去した。油状残渣をＭｅＯＨ  ２００ｍＬで希釈し、６０℃で加熱した。５時間後、反応物を２５℃に冷却し、溶媒を減圧除去した。残渣にＣＨＣｌ３を添加し、得られた沈殿をろ過した。ろ液をシリカゲルを用いて濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーにかけ、ＮＨ４ＯＨ：ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３（０：０：１→１：９：９０）で溶出させて精製して、淡黄色アモルファス固体を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：１１３．１［Ｍ−１］。
【０３２９】
段階２：４−（６−ブロモフタラジン−１−イル）−３−メチルピペラジン−２−オン
３個の別々の封管に、６−ブロモ−１−クロロフタラジン（０．２５０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、３−メチルピペラジン−２−オン（０．２３９ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１５５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）及びＣＨ３ＣＮ  ５ｍＬの混合物を充填した。３つの反応物をマイクロ波加熱炉中で１９０℃で１５分間加熱した。反応混合物を混合し、シリカゲルを用いて濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにかけ、２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０：１→１：１９）溶液で溶出させて精製して、オレンジ色のオイル２００ｍｇ（６０％）を得た。
【０３３０】
段階３：Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−（２−メチル−３−オキソピペラジン−１−イル）フタラジン−６−イル）ベンズアミド
この化合物を実施例８（方法Ａ）に記載の方法と類似の方法によって調製した。４−（６−ブロモフタラジン−１−イル）−３−メチルピペラジン−２−オン（０．２００ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（０．２４５ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０．２７０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びトランス−ジクロロビス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（０．０４０ｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＥ（７ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）／ＥｔＯＨ（２ｍＬ）溶液を９０℃で加熱した。反応物をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０：１→１：１９）で溶出させて精製して、褐色アモルファス固体１２６ｍｇを得た。この固体を逆相ＨＰＬＣ（１０→１００％ＣＨ３ＣＮ［０．１％ＴＦＡ］）によってさらに精製して、標記化合物を淡黄色アモルファス固体として得た。実測ＭＳ  ｍ／ｚ：４１６．２［Ｍ＋１］。
【０３３１】
（実施例１０１）
３−｛１−［（８ａＳ）−３−オキソテトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−イル］フタラジン−６−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの合成
段階１：（Ｓ）−Ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７（３Ｈ）−カルボキシラート
水素化ナトリウム（６０％鉱油分散液）（０．９９０ｇ、２６ｍｍｏｌ）とＥｔＯＨ  １００ｍＬから調製したＮａＯＥｔ溶液、炭酸ジエチル（９．００ｍＬ、７４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−４−Ｎ−ＢＯＣ−２−ヒドロキシメチル−ピペラジン（２．１７ｇ、１０ｍｍｏｌ）を８０℃で加熱した。反応物を室温に冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮乾固させてオフホワイトアモルファス固体を得た。
【０３３２】
段階２：（Ｓ）−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−３（５Ｈ）−オン
（Ｓ）−Ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソ−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７（３Ｈ）−カルボキシラート（２．４２ｇ、１０．０００ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２  １００ｍＬとＴＦＡ（６０．０００ｍＬ、７７９ｍｍｏｌ）の溶液を実施例３１に記載の方法と類似の方法に用いて、標記化合物を黄褐色オイルとして得た。
【０３３３】
段階３：（Ｓ）−７−（６−クロロフタラジン−１−イル）−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−３（５Ｈ）−オン
（Ｓ）−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−３（５Ｈ）−オン（１．４２ｇ、１０．０００ｍｍｏｌ）、１，６−ジクロロフタラジン（１．４７ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ＤＩＰＥＡ（５．００ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）の混合物のＤＭＦ  １２ｍＬ溶液を１３５℃で加熱した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０：１→３：９７）溶液で溶出させて精製して、褐色オイル１．８５ｇを得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０５．１、３０７．１［Ｍ＋１］。
【０３３４】
段階４：３−｛１−［（８ａＳ）−３−オキソテトラヒドロ［１，３］オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−７（１Ｈ）−イル］フタラジン−６−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
（Ｓ）−７−（６−クロロフタラジン−１−イル）−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ］ピラジン−３（５Ｈ）−オン（０．６００ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１．１１０ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．８７５ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−メチルビフェニル（０．１３６ｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）及びトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１０７ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）の混合物の脱気８０％１，４−ジオキサン水溶液１２ｍＬを８０℃で加熱した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（０：１→３：９７）溶液で溶出させて精製して、オレンジ色の液体１．２６ｇを得た。この液体を逆相ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４ｕ  ＭＡＸ−ＲＰ  ８０、１５０×２１．２ｍｍ）にかけ、０．１％ギ酸−ＣＨ３ＣＮ：０．１％ギ酸−Ｈ２Ｏ（１：９→９：１）で溶出させてさらに精製して、標記化合物を白色アモルファス固体として得た。実測ＭＳ  ｍ／ｚ：４４４．２［Ｍ＋１］。
【０３３５】
（実施例１０２）
３−｛１−［（８ａＳ）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］フタラジン−６−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミドの合成
段階１：２−（６−クロロフタラジン−１−イル）−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（１Ｈ，２Ｈ，７Ｈ）−オン
テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（１Ｈ，２Ｈ，７Ｈ）−オン（Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  Ｒｅｓ．，  ７：３０１（１９９７）；０．９８３ｇ、７．０１ｍｍｏｌ）、１，６−ジクロロフタラジン（１．３６ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．００ｍＬ、１４．３ｍｍｏｌ）の混合物のＣＨ３ＣＮ  １８ｍＬ溶液をマイクロ波加熱炉中で１３５℃で３０分間加熱した。反応混合物をシリカゲルを用いて濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにかけ、２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（０：１→３：９７）溶液で溶出させて精製して、オレンジ色の発泡体／アモルファス固体４０４ｍｇ（２０％）を得た。ＭＳ  ｍ／ｚ：３０３．１［Ｍ＋１］。
【０３３６】
段階２：３−｛１−［（８ａＳ）−６−オキソヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル］フタラジン−６−イル｝−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
標記化合物を、Ｋ２ＣＯ３（０．２７１ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、２−（６−クロロフタラジン−１−イル）−テトラヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−６（１Ｈ，２Ｈ，７Ｈ）−オン（０．１８５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２０ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（０．４４７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−メチルビフェニル（０．０２０ｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を用いて、実施例（方法Ａ）に記載の方法と類似の方法によって調製した。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、２Ｍ  ＮＨ３のＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（０：１→１：１９）溶液で溶出させて精製し、オフホワイトアモルファス固体として得た。実測ＭＳ  ｍ／ｚ：４４２．１［Ｍ＋１］。
【０３３７】
（実施例１０３）
Ｎ−シクロプロピル−３−（１−（３−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）フタラジン−６−イル）−４−メチルベンズアミドの合成
段階１：６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オール
エチル１−ベンジル−３−オキソピペリジン−４−カルボキシラート塩酸塩（１０．０ｇ、３４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）とヒドラジン（３０ｍＬ、８２４ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物を室温で４８時間撹拌した。揮発性溶媒を減圧除去し、残渣をＭｅＯＨ（１×）と共沸させ、次いでＭｅＯＨから再結晶化させて、標記化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）  ｍ／ｚ：２３０（Ｍ＋１）。
【０３３８】
段階２：４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オール
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の６−ベンジル−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オール（２．００ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）と炭素担持パラジウム（０．２００ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物をＨ２雰囲気下で４８時間撹拌した。混合物をセライト（登録商標）に通してろ過し、ろ過ケーキをＭｅＯＨで洗浄した。混合物を減圧濃縮した。ろ過ケーキを水で洗浄し、ろ液を減圧濃縮した。どちらの画分も標記化合物を含んだ。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）  ｍ／ｚ：１４０（Ｍ＋１）。
【０３３９】
段階３：Ｎ−シクロプロピル−３−（１−（３−ヒドロキシ−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−６（７Ｈ）−イル）フタラジン−６−イル）−４−メチルベンズアミド
３−（１−クロロフタラジン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド（３００ｍｇ、８８８μｍｏｌ）、４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−オール（２４７ｍｇ、１７７６μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１０μｌ、１７７６μｍｏｌ）の混合物のΝＭＰ（３ｍＬ）溶液を１６０℃に１８時間加熱した。室温に冷却後、混合物をＨ２Ｏで希釈し、２５％ｉ−ＰｒＯＨ／ＣＨＣｌ３で抽出した（３×）。混合有機層をＮａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４ｍ  Ｍａｘ  ＲＰ  ８０  Ａカラム、１５０×２１ｍｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ、１０−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、１０．５分勾配）によって精製して、標記化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）  ｍ／ｚ：４４１（Ｍ＋１）。
【０３４０】
（実施例１０４）
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）フタラジン−６−イル）ベンズアミドの合成
段階１：６−クロロ−１−（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）フタラジン
標記化合物を、１，６−ジクロロフタラジン（４００ｍｇ、２０１０μｍｏｌ）、３−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン塩酸塩（Ｂａｌｓｅｌｌｓ，  ｅｔ．  ａｌ．  Ｏｒｇ．  Ｌｅｔｔ．，  ７：１０３９−１０４２（２００５）、６８９ｍｇ、３０１５μｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７０２μｌ、４０１９μｍｏｌ）のΝＭＰ（５ｍＬ）溶液を用いて、実施例１９に記載の方法に従って調製した。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）  ｍ／ｚ：３５５（Ｍ＋１）。
【０３４１】
段階２：Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）フタラジン−６−イル）ベンズアミド
標記化合物を、６−クロロ−１−（３−（トリフルオロメチル）−５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）フタラジン（３５０ｍｇ、９８７μｍｏｌ）、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（５９４ｍｇ、１９７３μｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−メチルビフェニル（３２ｍｇ、８９μｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２７ｍｇ、３０μｍｏｌ、Ｓｔｒｅｍ）及び炭酸カリウム（４０９ｍｇ、２９６０μｍｏｌ）のジオキサン：Ｈ２Ｏ＝４：１（５ｍＬ）溶液を用いて、実施例８（方法Ａ）に記載の方法に従って調製した。実測ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：４９４（Ｍ＋１）。
【０３４２】
（実施例１０５）
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−（２−メチルピロリジン−１−イル）フタラジン−６−イル）ベンズアミドの合成
段階１：３−（１−クロロフタラジン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド
３−（１−ヒドロキシフタラジン−６−イル）−４−メチル安息香酸（１．０８ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）とオキシ塩化リン（２５．０ｍＬ、２６８ｍｍｏｌ）の混合物を１０５℃に３時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を減圧除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解させ、シクロプロピルアミン（１．３６ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）によって室温で慎重に処理した。混合物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液及びＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（４×）。混合有機層をＮａ２ＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２＝０→３％）によって精製した。実測ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）  ｍ／ｚ：３３８（Ｍ＋１）。
【０３４３】
段階２：３−（１−クロロフタラジン−６−イル）−Ｎ−シクロプロピル−４−メチルベンズアミド（３００ｍｇ、８８８μｍｏｌ）と２−メチルピロリジン（２７２μｌ、２６６４μｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物のΝＭＰ（３ｍＬ）溶液を１６０℃に１８時間加熱した。溶液を逆相クロマトグラフィー（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ４ｍ  Ｍａｘ  ＲＰ  ８０  Ａカラム、１５０×２１ｍｍ、２０ｍＬ／ｍｉｎ、１０−９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＴＦＡ、１０．５分勾配）によって精製して、標記化合物を得た。実測ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）  ｍ／ｚ：３８７（Ｍ＋１）。
【０３４４】
（実施例１０６）
４−メチル−３−（１−モルホリノフタラジン−６−イル）ベンゼンスルホンアミドの合成
段階１．３−ブロモ−４−メチルベンゼンスルホンアミド
ｐ−トルエンスルホンアミド（２ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）と鉄（０．４１ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）の混合物に臭素（６ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。生成した赤褐色溶液を室温で１時間撹拌した。反応物を氷冷１Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液に慎重に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（２×）。有機抽出物を混合し、塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧濃縮した。ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ精製（１％から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）によって標記化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ  ７．９８（ｓ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）。
【０３４５】
段階２．４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
アルゴン下の１００ｍＬフラスコに、３−ブロモ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（９００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（２６３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１．３７１ｇ、５．４ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）、続いて酢酸カリウム（１．７７ｇ、１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を８０℃で４時間加熱した。冷却反応物を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び塩水で洗浄し、脱水した（ＭｇＳＯ４）。セライト（登録商標）パッドによってろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（２５％から５０％酢酸エチルのヘキサン溶液）によって精製して、標記化合物を白色固体として得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：２９８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４６】
段階３．４−メチル−３−（１−モルホリノフタラジン−６−イル）ベンゼンスルホンアミド
アルゴン下の５０ｍＬフラスコに、６−ブロモ−１−モルホリノフタラジン（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、４−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（２２７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２９ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、エチルアルコール（１ｍＬ）及び１，２−ジメトキシエタン（４ｍＬ）、続いて２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．７７ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０℃で２時間加熱した。冷却反応物を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液及び塩水で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧濃縮した。生成した粗製固体をＣＨ２Ｃｌ２ですり潰して、純粋なバッチの標記化合物を白色固体として得た。実測ＭＳ（ＥＳ＋）：３８５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４７】
（実施例１０７）
７−ヨード−６−メチルベンゾ［ｄ］イソチアゾル−３−アミンの合成
２−フルオロ−３−ヨード−４−メチルベンゾニトリル（１３０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、硫黄（１６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、水酸化アンモニウム（２８−３０％、０．２５ｍＬ）の混合物の２−メトキシエタノール（１．５ｍＬ）溶液を油浴中で１３５℃で１２時間加熱した。揮発性溶媒を減圧除去し、残渣をＩＳＣＯ  １２ｇカラム（２５−５０％酢酸エチルのヘキサン溶液で溶出）によって精製して標記化合物を黄色結晶性固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）  ｍ／ｚ：２９１．０（Ｍ＋１）。
【０３４８】
（実施例１０８）
Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−４−メチル−３−（１−モルホリノフタラジン−６−イル）ベンズアミドの合成
４−メチル−３−（１−モルホリノフタラジン−６−イル）安息香酸（実施例８、１６０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（１．０ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）溶液を室温で１時間撹拌した。過剰のＳＯＣｌ２を減圧除去し、残渣をトルエン１ｍＬで処理し、減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解させ、イソオキサゾール−３−アミン（５８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、続いてピリジン（７２ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を１時間還流させた後、室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨで洗浄した。ジクロロメタン層を脱水し、濃縮し、ＩＳＣＯ  １２ｇカラム（５−１５％ＭｅＯＨの酢酸エチル溶液で溶出）によって精製して、Ｎ−（イソオキサゾール−３−イル）−４−メチル−３−（１−モルホリノフタラジン−６−イル）ベンズアミドをアモルファスオフホワイト固体として得た。実測ＭＳ（ＥＳＩ、ｐｏｓ．ｉｏｎ）  ｍ／ｚ：４１６（Ｍ＋１）。
【０３４９】
（実施例１０９）
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−モルホリノフタラジン−６−イル）ベンゾチオアミドの合成
Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−モルホリノフタラジン−６−イル）ベンズアミド（８５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）とローソン試薬（９７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ  １ｍＬ溶液をマイクロ波加熱炉中で１５０℃で１０分間加熱した。揮発性溶媒を減圧除去し、褐色残渣をＩＳＣＯカラム（１２ｇ、１−１０％ＭｅＯＨの酢酸エチル溶液で溶出）によって精製して、Ｎ−シクロプロピル−４−メチル−３−（１−モルホリノフタラジン−６−イル）ベンゾチオアミドを黄色固体として得た。実測ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ：４０５．３（Ｍ＋１）。
【０３５０】
以下の実施例は、本発明の理解をさらに助けるものである。しかし、以下の化合物リストは、本発明の範囲を限定するものでは決してない。各化合物は、ＩＳＩＳソフトウェアに付随したＡＣＤ命名法によって命名された。質量スペクトルデータは、記録されたＭ＋Ｈ＋である。Ｍ＋Ｈ＋は、エレクトロスプレーイオン化法によって測定された陽イオンである
表１
【０３５１】
【表１】
0005536982.tif 000019
0005536982.tif 000020
0005536982.tif 000021
0005536982.tif 000022
0005536982.tif 000023
0005536982.tif 000024
0005536982.tif 000025
0005536982.tif 000026
0005536982.tif 000027
0005536982.tif 000028
0005536982.tif 000029
0005536982.tif 000030
0005536982.tif 000031
0005536982.tif 000032
0005536982.tif 000033
0005536982.tif 000034
0005536982.tif 000035
0005536982.tif 000036
0005536982.tif 000037
0005536982.tif 000038
【０３５２】
表２及び３の以下の化合物は、本発明によって提供される式Ｉの追加の代表例である。
【０３５３】
【表２】
0005536982.tif 000039
0005536982.tif 000040
0005536982.tif 000041
0005536982.tif 000042
0005536982.tif 000043
【０３５４】
【表３】
0005536982.tif 000044
0005536982.tif 000045
0005536982.tif 000046
0005536982.tif 000047
0005536982.tif 000048
0005536982.tif 000049
【０３５５】
上記実施例は、式Ｉ及びＩＩの化合物を合成する方法を提供するものであるが、他の方法を利用してかかる化合物を調製し得ることを理解されたい。保護基の使用を含む方法を用いることもできる。特に、１個以上の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノ又はメルカプト基を、本発明の化合物の調製において保護し、又は保護する必要がある場合には、それらの官能基は特定の反応又は化学転換に関与しないことになっているので、種々の公知の従来の保護基を使用することができる。例えば、複数の反応中心、キラル中心並びに反応試薬及び／又は条件に感応し得る他の部位を有する、ペプチド、核酸、その誘導体及び糖を含めて、天然及び合成化合物の合成に典型的に利用される保護基を使用することができる。
【０３５６】
保護基は、前駆体中に既に存在する場合もあり、アシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解、類似の反応などの望ましくない二次的反応から当該官能基を保護すべきである。容易に、すなわち望ましくない二次的反応なしに、除去されるのが保護基の特徴であり、典型的には加溶媒分解、還元、光分解又は生理条件に類似した条件下での酵素活性などの他の除去方法によって成される。保護基は最終生成物中に存在すべきでないことも理解されたい。専門家は、本明細書に記載の反応に適切である保護基を承知しており、又は容易に確定することができる。
【０３５７】
保護基による官能基の保護、保護基自体及び（「脱保護」と一般に記述される）その除去反応は、例えば、Ｊ．Ｆ．Ｗ．  ＭｃＯｍｉｅ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９７３）、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｗｉｌｅｙ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１）、Ｔｈｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，  Ｖｏｌｕｍｅ  ３，  Ｅ．  Ｇｒｏｓｓ  ａｎｄ  Ｊ．  Ｍｅｉｅｎｈｏｆｅｒ  ｅｄｉｔｏｒｓ，  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，  Ｌｏｎｄｏｎ  ａｎｄ  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８１）、Ｍｅｔｈｏｄｅｎ  ｄｅｒ  ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ  Ｃｈｅｍｉｅ（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ），  Ｈｏｕｂｅｎ  Ｗｅｙｌ，  ４ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｖｏｌｕｍｅ  １５／１，  Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ（１９７４）、Ｈ．−Ｄ．  Ｊａｋｕｂｋｅ  ａｎｄ  Ｈ．  Ｊｅｓｃｈｅｉｔ，  Ａｍｉｎｏｓａｕｒｅｎ，  Ｐｅｐｔｉｄｅ，  Ｐｒｏｔｅｉｎｅ（Ａｍｉｎｏ  ａｃｉｄｓ，  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ），  Ｖｅｒｌａｇ  Ｃｈｅｍｉｅ，  Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，  Ｄｅｅｒｆｉｅｌｄ  Ｂｅａｃｈ，  ａｎｄ  Ｂａｓｅｌ（１９８２）及びＪｏｃｈｅｎ  Ｌｅｈｍａｎｎ，  Ｃｈｅｍｉｅ  ｄｅｒ  Ｋｏｈｌｅｎｈｙｄｒａｔｅ：  Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅ  ｕｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｅ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅｓ：  Ｍｏｎｏｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ  ａｎｄ  Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ），  Ｇｅｏｒｇ  Ｔｈｉｅｍｅ  Ｖｅｒｌａｇ，  Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ（１９７４）などの標準的参考資料に記載されている。
【０３５８】
塩形成基を有する、本発明の化合物の塩は、従来の方法又は当業者に公知の方法によって調製することができる。例えば、本発明の化合物の酸付加塩は、酸又は適切な陰イオン交換試薬で処理することによって得られ得る。２個の酸分子との塩（例えば、ジハロゲン化物）は、化合物１分子当たり１個の酸分子との塩（例えば、モノハロゲン化物）に転化することもできる。これは、加熱溶融することによって、又は例えば固体として高真空下で高温、例えば５０℃から１７０℃で加熱することによって、実施することができ、化合物１分子当たり酸１分子が放出される。
【０３５９】
酸の塩は、通常、例えば、適切な塩基性試薬、例えば、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩又はアルカリ金属水酸化物、一般に炭酸カリウム又は水酸化ナトリウムで塩を処理することによって、遊離塩基化合物に転化し得る。例示的な塩及びその調製物は、本願の定義の項に記載されている。
【０３６０】
本明細書に記載の全合成手順は、公知の反応条件下で、有利には本明細書に記載の反応条件下で、溶媒又は希釈剤の非存在下で、又は存在下で（通常）、実施することができる。当業者には理解されるように、溶媒は、使用した出発物質及び他の試薬に対して不活性であるべきであり、また、使用した出発物質及び他の試薬を溶解することができるべきである。溶媒は、触媒、縮合剤又は中和剤、例えばイオン交換体、典型的には、例えばＨ＋型の、陽イオン交換体の非存在下で、又は存在下で、反応物を部分的に、又は完全に可溶化することができるべきである。反応を可能にする、及び／又は反応の進行若しくは速度に影響を及ぼす、溶媒の能力は、一般に、溶媒のタイプ及び諸性質、温度、圧力、アルゴン又は窒素下の不活性雰囲気などの雰囲気条件を含めた反応条件、濃度並びに反応物自体に依存する。
【０３６１】
本発明の化合物を合成する反応を実施するのに適切な溶媒としては、水；低級アルキル−低級アルカノアート、例えば、酢酸エチルを含めたエステル；脂肪族エーテル、例えば、Ｅｔ２Ｏ及びエチレングリコールジメチルエーテル又は環式エーテル、例えば、ＴＨＦを含めたエーテル；ベンゼン、トルエン及びキシレンを含めた液体芳香族炭化水素；ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、１−プロパノール、ＩＰＯＨ、ｎ−及びｔ−ブタノールを含めたアルコール；ＣＨ３ＣＮを含めたニトリル；ＣＨ２Ｃｌ２、ＣＨＣｌ３及びＣＣｌ４を含めたハロゲン化炭化水素；ＤＭＦを含めた酸アミド；ＤＭＳＯを含めたスルホキシド；複素環式窒素塩基、例えばピリジンを含めた塩基；低級アルカンカルボン酸、例えば、ＡｃＯＨを含めたカルボン酸；ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＦ、Ｈ２ＳＯ４などを含めた無機酸；低級アルカン酸無水物、例えば、無水酢酸を含めたカルボン酸無水物；シクロヘキサン、ヘキサン、ペンタン、イソペンタンなどを含めた環式、直鎖又は分枝炭化水素、並びに純粋な有機溶媒の組合せ、含水溶媒の組合せ、例えば、水溶液などのこれらの溶媒の混合物が挙げられるが、これらだけに限定されない。これらの溶媒及び溶媒混合物は、反応物の「処理（ｗｏｒｋｉｎｇ−ｕｐ）」並びに反応物の加工及び／又はクロマトグラフィーなどの反応生成物の単離にも使用することができる。
【０３６２】
本発明は、さらに、最終的に所望の化合物を得る前の、単離されていても、いなくても、記載の合成手順から製造される構造を含めて、「中間体」化合物を包含する。過渡的な出発物質からの段階を実施して生成する構造、任意の段階において記載の方法から逸脱して生成する構造、及び反応条件下において出発物質を形成する構造はすべて本発明に含まれる「中間体」である。また、反応性誘導体若しくは塩の形の出発物質を用いて製造される構造、又は本発明による方法によって得ることができる化合物によって製造される構造、及び本発明の化合物をｉｎ  ｓｉｔｕで加工して得られる構造も本発明の範囲内である。
【０３６３】
新しい出発物質及び／又は中間体並びにその調製方法も同様に本発明の主題である。選ばれた実施形態においては、かかる出発物質が使用され、反応条件は、所望の化合物を得るように選択される。
【０３６４】
本発明の出発物質は、公知であり、市販されており、又は当分野で公知の方法と同様に、若しくは当分野で公知の方法によって、合成することができる。多数の出発物質を公知の方法によって調製することができ、特に、実施例に記載の方法によって調製することができる。出発物質の合成においては、必要に応じて、官能基を適切な保護基で保護することができる。保護基、その導入及び除去は上述の通りである。
【０３６５】
所望の手順による式Ｉ及びＩＩの化合物の合成においては、本明細書に記載の手順を含めて、化合物の調製に適切な順序で、又は本明細書に記載の段階に代わる順序で、各段階を実施することができ、必要に応じて、追加の保護／脱保護段階が先行しても、又は後に続いてもよい。手順は、さらに、不活性溶媒、塩基（例えば、ＬＤＡ、ＤＩＥＡ、ピリジン、Ｋ２ＣＯ３など）、触媒、上記塩などの追加の試薬を含めて、適切な反応条件を用いることができる。中間体は、精製し、又は精製せずに、単離することができ、又はｉｎ  ｓｉｔｕで続行することができる。精製方法は当分野で公知であり、例えば、結晶化、クロマトグラフィー（液相、気相など）、抽出、蒸留、粉砕、逆相ＨＰＬＣなどが挙げられる。温度、期間、圧力、（不活性ガス、周囲）雰囲気などの反応条件は、当分野で公知であり、反応に対して適宜調節することができる。本明細書に記載する阻害化合物の合成に有用である合成化学転換及び保護基方法（保護及び脱保護）は、当分野で公知であり、例えば、Ｒ．  Ｌａｒｏｃｋ，  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）、Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．  Ｗｕｔｓ，  Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９９）、Ｌ．  Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．  Ｆｉｅｓｅｒ，  Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９４）、Ａ．  Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ａ．  Ｐｏｚｈａｒｓｋｉ，  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，  ２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１）、Ｍ．  Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，  Ａ．  Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，  Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，  Ｂｅｒｌｉｎ  Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ（１９８４）、Ｊ．  Ｓｅｙｄｅｎ−Ｐｅｎｎｅ，  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎｓ  ｂｙ  ｔｈｅ  Ａｌｕｍｉｎｏ−  ａｎｄ  Ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  ２ｎｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ（１９９７）及びＬ．  Ｐａｑｕｅｔｔｅ，  ｅｄｉｔｏｒ，  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ（１９９５）などに記載のものが挙げられる。
【０３６６】
一実施形態においては、本発明は、式Ｉ又はＩＩの化合物を製造する方法を提供する。この方法は、化合物７を一般式（ＲＯ）２Ｂ−Ｒ３（式中、Ｒ３は本明細書に定義されており、ＲはＨであり、又は環式ボロラン試薬を形成する、置換されていてもよいエチル基である。）のボロン酸と反応させて、請求項１に記載の化合物を製造する段階を含む。
【０３６７】
【化２５】
0005536982.tif 000050
式中、Ａ１、Ａ２、Ｒ１及びＲ２は、式Ｉ又はＩＩにおいて本明細書に定義した通りであり、Ｘはハロゲンである。
【０３６８】
本発明の化合物は、一般に、１個以上の不斉炭素原子を有し得、したがって、ラセミ体及びラセミ混合物、鏡像異性体の不均一混合物（ｓｃａｌｅｍｉｃ  ｍｉｘｔｕｒｅ）、単一の鏡像異性体、個々のジアステレオマー及びジアステレオマー混合物を含めて、但しこれらだけに限定されない、光学異性体の形で存在し得る。これらの化合物のかかる全異性体は、本発明に明確に含まれる。光学異性体は、従来の方法に従って、例えば、ジアステレオ異性体の塩の形成によって、光学活性な酸又は塩基を用いた処理によって、ラセミ混合物を分割して得ることができる。適切な酸の例は、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びカンファースルホン酸であり、次いで、結晶化によってジアステレオ異性体混合物を分離し、続いてこれらの塩から光学活性な塩基を遊離させる。光学異性体を分離する別の方法は、鏡像異性体の分離を最大にするように最適に選択されるキラルクロマトグラフィーカラムを使用するものである。さらに別の利用可能な方法は、本発明の化合物を光学的に純粋な活性型の酸又は光学的に純粋なイソシアナートと反応させることによって共有結合性ジアステレオ異性体分子を合成するものである。合成したジアステレオ異性体は、クロマトグラフィー、蒸留、結晶化、昇華などの従来の手段によって分離することができ、次いで加水分解して鏡像異性的に純粋な化合物を得ることができる。本発明の光学活性化合物は、光学活性出発物質を用いることによっても同様に得ることができる。これらの異性体は、遊離酸、遊離塩基、エステル又は塩の形とすることができる。
【０３６９】
本発明の化合物は、複数の互変異性型でも表され得る。本発明は、本明細書に記載する化合物の全互変異性型を明確に含む。
【０３７０】
これらの化合物は、シス若しくはトランス又はＥ若しくはＺ二重結合異性体としても存在し得る。かかる化合物のかかる全異性体は本発明に明確に含まれる。本明細書に記載する化合物の全結晶形は、本発明に明確に含まれる。
【０３７１】
環部分（例えば、フェニル、チエニルなど）の置換基は特定の原子に結合し、それによって置換基がその原子に固定され得る。或いは、置換基は特定の原子に結合しておらず、Ｈ（水素）以外の原子でまだ置換されていない任意の利用可能な原子において結合し得る。
【０３７２】
本発明の化合物は、別の環構造に結合した複素環構造を含み得る。かかる複素環構造は、環構造中の炭素原子又はヘテロ原子を介して結合し得る。
【０３７３】
本発明の化合物は、適切な官能基を付加して、選択された生物学的諸特性を向上させることによって改変することができる。かかる改変は当分野で公知であり、所与の生物学的区画（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的浸透を増大させる改変、経口利用能を増大させる改変、溶解性を増大させて注射投与を可能にする改変、代謝を変える改変、排出速度を変える改変などが挙げられる。例として、本発明の化合物は、細胞壁などの疎水性膜を通る化合物の通過を向上させようとして、疎水性基又は「脂肪性」部分を組み込むように改変することができる。
【０３７４】
これらの詳細な説明は、本発明の範囲内にあり、本発明の一部を成す上記一般的合成手順を例示するものである。これらの詳細な説明は、単なる説明のためのものに過ぎず、本発明の範囲を限定するものではない。
【０３７５】
一般に、本発明の化合物（式Ｉ及びＩＩ）の薬理学的諸特性は構造変化とともに変わるが、式Ｉ及びＩＩの化合物が有する活性はインビトロ及びインビボで実証することができる。特に、本発明の化合物の薬理学的諸特性は、幾つかの薬理学的インビトロアッセイによって確認することができる。以下の例示的な薬理学的アッセイは、本発明による化合物を用いて実施された。本発明の化合物は、ｐ３８受容体キナーゼを含めて、但しこれだけに限定されない種々のキナーゼ酵素の活性を２５μＭ未満の用量で阻害することが判明した。
【０３７６】
生物学的評価
以下のアッセイによって、ＴＮＦ−α並びにＩＬ−１、ＩＬ−１−β、Ｉｌ−６及びＩＬ−８を含めたインターロイキンサイトカインの産生を阻害する、本発明の化合物の能力を調べた。第２のアッセイによって、マウスにおける試験化合物の経口投与後のＴＮＦ−α及び／又はＩＬ−１−βの阻害を測定することができる。第３のアッセイであるグルカゴン結合阻害インビトロアッセイによって、グルカゴン結合を阻害する、本発明の化合物の能力を調べることができる。第４のアッセイであるシクロオキシゲナーゼ酵素（ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２）阻害活性インビトロアッセイによって、ＣＯＸ−１及び／又はＣＯＸ−２を阻害する、本発明の化合物の能力を調べることができる。
【０３７７】
リポ多糖によって活性化された単球のＴＮＦ産生アッセイ
単球の単離
試験化合物を、細菌性リポ多糖（ＬＰＳ）によって活性化された単球のＴＮＦ産生阻害能力についてインビトロで評価した。残渣源（ｒｅｓｉｄｕａｌ  ｓｏｕｒｃｅ）の新しい白血球（血小板フェレーシスの副生物）を地域の血液銀行から入手し、末梢血単核球（ＰＢＭＣ）をＦｉｃｏｌ−Ｐａｑｕｅ  Ｐｌｕｓ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）を用いて密度勾配遠心法によって単離した。２％ＦＣＳ、１０ｍＭ、０．３ｍｇ／ｍＬグルタミン酸、１００Ｕ／ｍＬペニシリンＧ及び１００ｍｇ／ｍＬ硫酸ストレプトマイシンを含むように補充されたＤＭＥＭ（完全培地）中にＰＢＭＣを２×１０６／ｍＬで懸濁させた。細胞をＦａｌｃｏｎ平底９６ウェル培養プレートに蒔き（２００μＬ／ウェル）、３７℃及び６％ＣＯ２で終夜培養した。新しい培地２００μｌ／ウェルで洗浄することによって非接着細胞を除去した。接着細胞（約７０％単球）を含むウェルに新しい培地１００μＬを補充した。
【０３７８】
試験化合物原液の調製
試験化合物をＤＭＺに溶解させた。化合物原液を初濃度１０−５０μＭに調製した。原液を最初に完全培地で２０−２００μＭに希釈した。次いで、各化合物の９つの２倍段階希釈物を完全培地を用いて調製した。
【０３７９】
試験化合物による細胞の処理及びリポ多糖によるＴＮＦ産生の活性化
各試験化合物希釈物１００マイクロリットルを、接着性単球及び完全培地１００μＬを含むマイクロタイターウェルに添加した。単球を試験化合物と一緒に６０分間培養し、Ｅ．コリ（Ｅ．  ｃｏｌｉ）Ｋ５３２由来のリポ多糖３０ｎｇ／ｍＬを含む完全培地２５μＬを各ウェルに添加した。細胞をさらに４時間培養した。次いで、培養上清を取り出し、上清中に存在するＴＮＦをＥＬＩＳＡによって定量した。
【０３８０】
ＴＮＦ  ＥＬＩＳＡ
平底９６ウェルＣｏｒｎｉｎｇ  Ｈｉｇｈ  Ｂｉｎｄｉｎｇ  ＥＬＩＳＡプレートに、３μｇ／ｍＬネズミ抗ヒトＴＮＦ−α  ＭＡｂ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＃ＭＡＢ２１０）１５０μＬ／ウェルを終夜（４℃）塗布した。次いで、ウェルを、ＢＳＡ（標準ＥＬＩＳＡ緩衝剤：２０ｍＭ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、０．１５ｍＭチメロサール、ｐＨ７．４）２０ｍｇ／ｍＬを含むように補充された、ＣａＣｌ２を含まないＥＬＩＳＡ緩衝剤２００μＬ／ウェルで室温で１時間ブロックした。プレートを洗浄し、試験上清（１：３希釈）又は標準１００μＬを補充した。標準は、１ｎｇ／ｍＬ組み換えヒトＴＮＦの原液（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）から得られた１１の１．５倍段階希釈物からなった。プレートをオービタルシェーカー（３００ｒｐｍ）上で室温で１時間インキュベートし、洗浄し、４：１の比でビオチン化された０．５μｇ／ｍＬヤギ抗ヒトＴＮＦ−α（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＃ＡＢ−２１０−ＮＡ）１００μＬ／ウェルを補充した。プレートを４０分間インキュベートし、洗浄し、０．０２μｇ／ｍＬアルカリホスファターゼ複合ストレプトアビジン（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ  ＃０１６−０５０−０８４）１００μＬ／ウェルを補充した。プレートを３０分間インキュベートし、洗浄し、１ｍｇ／ｍＬ  ｐ−ニトロフェニルホスファート２００μＬ／ウェルを補充した。３０分後、プレートをＶｍａｘプレートリーダーによって４０５ｎｍにおいて読み取った。
【０３８１】
データ解析
検量線データを二次多項式にあてはめ、この式を濃度について解くことによってＯＤから未知のＴＮＦ−α濃度を求めた。次いで、ＴＮＦ濃度を、二次多項式を利用して、試験化合物濃度に対してプロットした。次いで、この式を用いて、ＴＮＦ産生を５０％減少させる試験化合物濃度を計算した。実施例８−３８、４０−４３、４５−４９、５５、５８−７７、７９−８５、９４−１０６及び１０８−４０７の化合物は、全血単球アッセイにおいて活性を示し（ＬＰＳがＴＮＦ放出を誘起した。）、ＩＣ５０値は５μＭ未満であった。
【０３８２】
本発明の化合物は、ＩＬ−１β、ＩＬ−６及び／又はＩＬ−８の濃度を当業者に周知の方法によって測定することによって、ＬＰＳによって誘導される、単球からのＩＬ−１β、ＩＬ−６及び／又はＤＬ−８の放出を阻害することも示すことができる。ＬＰＳによって誘導される、単球からのＴＮＦ−α放出を含む上記アッセイと同様に、本発明の化合物は、ＩＬ−１β、ＩＬ−６及び／又はＩＬ−８の濃度を当業者に周知の方法によって測定することによって、ＬＰＳによって誘導される、単球からのＩＬ−１β、ＩＬ−６及び／又はＩＬ−８の放出を阻害することも示すことができる。したがって、本発明の化合物は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６及びＩＬ−８レベルの高レベルを低下させ得る。これらの炎症性サイトカインを基礎レベル以下に低下させることは、多数の病態の管理、進行の遅延、及び緩和に好都合である。本発明の化合物はすべて、本明細書に記載のＴＮＦ−α媒介性疾患の定義全般にわたって、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６及びＩＬ−８がある役割を果たす病態の治療方法に有用である。
【０３８３】
リポ多糖によって活性化されたＴＨＰ１細胞のＴＮＦ産生アッセイ
ＴＨＰ１細胞を新しいＴＨＰ１培地（ＲＰＭＩ  １６４０、１０％熱不活性化ＦＢＳ、１ＸＰＧＳ、１ＸＮＥＡＡ＋３０μＭ  βＭＥ）に１Ｅ６／ｍＬの濃度で再懸濁させる。細胞１００マイクロリットル／ウェルをポリスチレン９６ウェル組織培養物に蒔く。細菌性ＬＰＳ  １マイクログラム／ｍＬをＴＨＰ１培地中で調製し、ウェルに移す。試験化合物を１００％ＤＭＳＯに溶解させ、ポリプロピレン９６ウェルマイクロタイタープレート（薬物プレート）中で３倍段階希釈する。ＨＩ対照及びＬＯ対照ウェルはＤＭＳＯのみを含む。薬物プレートから試験化合物１マイクロリットル、続いてＬＰＳ  １０μＬを細胞プレートに移す。処置した細胞に、３７℃で３時間、ＴＮＦ−αを合成させ、分泌させる。馴化培地４０マイクロリットルを、０．４４ｎＭ  ＭＡＢ６１０モノクローナルＡｂ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、０．３４ｎＭルテニウム標識ＡＦ２１０ＮＡポリクローナルＡｂ（Ｒ＆Ｄ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）及び４４μｇ／ｍＬヒツジ抗マウスＭ２８０  Ｄｙｎａｂｅａｄｓ（Ｄｙｎａｌ）を補充したＥＣＬ緩衝剤（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ８．０、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、０．０５％Ｔｗｅｅｎ  ２０、０．０５％ＮａＮ３及び１％ＦＢＳ）１１０μＬを含む９６ウェルポリプロピレンプレートに移す。振とうしながら室温で２時間インキュベーション後、反応物をＥＣＬ  Ｍ８  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ（ＩＧＥＮ  Ｉｎｃ．）によって読み取る。低電位をルテニウム標識ＴＮＦ−α免疫複合体にかけると、ＴＰＡ（Ｏｒｉｇｌｏ中の有効成分）の存在下で、６２０ｎＭにおいて発光する周期的（ｃｙｃｌｉｃａｌ）レドックス反応が起こる。ＤＭＳＯビヒクル単体（ＨＩ対照）の存在下での分泌ＴＮＦ−α量と比較した、化合物の存在下での分泌ＴＮＦ−α量は、％対照（ＰＯＣ）＝（ｃｐｄ−平均ＬＯ）／（平均ＨＩ−平均ＬＯ）×１００の式によって計算される。（ＰＯＣ及び阻害剤濃度μＭからなる）データを、Ｌｅｖｅｎｂｕｒｇ−Ｍａｒｑｕａｒｄｔ非線形回帰アルゴリズムを用いて、４パラメータの式（ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）＾Ｄ）））、式中、Ａは最小ｙ（ＰＯＣ）値であり、Ｂは最大ｙ（ＰＯＣ）であり、Ｃは変曲点におけるｘ（ｃｐｄ濃度）であり、Ｄは傾き係数である。）にあてはめる。
【０３８４】
マウスにおける、ＬＰＳによって誘導されたＴＮＦ−α産生の阻害
オスのＤＢＡ／１ＬＡＣＪマウスにビヒクル又はビヒクル中の試験化合物（０．５％トラガカントの０．０３Ｎ  ＨＣｌ溶液からなるビヒクル）を、リポ多糖（２ｍｇ／Ｋｇ、Ｉ．Ｖ．）注射の３０分前に投与する。ＬＰＳ注射の９０分後に採血し、血清のＴＮＦ−αレベルをＥＬＩＳＡによって分析する。
【０３８５】
本発明の化合物は、カラゲニン足浮腫モデル（Ｃ．Ａ．  Ｗｉｎｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｐｒｏｃ．  Ｓｏｃ．  Ｅｘｐ．  Ｂｉｏｌ．  Ｍｅｄ．，  １１１：５４４（１９６２）；Ｋ．Ｆ．  Ｓｗｉｎｇｌｅ，  ｉｎ  Ｒ．Ａ．  Ｓｃｈｅｒｒｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｗ．  Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ，  Ｅｄｓ．，  Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ａｇｅｎｔｓ，  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，  １３（ＩＩ）：３３，  Ａｃａｄｅｍｉｃ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９７４）、コラーゲン誘発関節炎（Ｄ．Ｅ．  Ｔｒｅｎｔｈａｍ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｅｘｐ．  Ｍｅｄ．，  １４６：８５７（１９７７）；Ｊ．Ｓ．  Ｃｏｕｒｔｅｎａｙ，  Ｎａｔｕｒｅ（Ｎｅｗ  Ｂｉｏｌ．），  ２８３：６６６（１９８０））などのカラゲニン足浮腫、コラーゲン誘発関節炎及びアジュバント関節炎を含めた炎症の動物モデルにおいて抗炎症性を有することを示すことができる。
【０３８６】
ＣＨＯ／ｈＧＬＵＲ細胞を用いた１２５Ｉ−グルカゴン結合スクリーニング
このアッセイは、参照によりその全体を本明細書に援用する国際公開第９７／１６４４２号に記載されている。
【０３８７】
試薬
試薬は、以下の通り調製することができる。（ａ）新しい１Ｍ  ｏ−フェナントロリン（Ａｌｄｒｉｃｈ）（１９８．２ｍｇ／ｍＬエタノール）を調製する。（ｂ）新しい０．５Ｍ  ＤＴＴ（Ｓｉｇｍａ）を調製する。（ｃ）プロテアーゼ阻害剤混合物（１０００×）：ロイペプチン５ｍｇ、ベンズアミジン１０ｍｇ、バシトラシン４０ｍｇ及びダイズトリプシンインヒビター５ｍｇ／ｍＬ  ＤＭＳＯ。一定分量を−２０℃で保存する。（ｄ）２５０μＭヒトグルカゴン（Ｐｅｎｉｎｓｕｌａ）：０．５ｍｇバイアルを０．１Ｎ酢酸５７５μｌに可溶化し（１μＬは、非特異的結合アッセイにおいて最終濃度１μＭとなる。）、一定分量を−２０℃で保存する。（ｅ）アッセイ緩衝剤：２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．８）、１ｍＭ  ＤＴＴ及び３ｍＭ  ｏ−フェナントロリン。（ｆ）０．１％ＢＳＡを含むアッセイ緩衝剤（標識のみの希釈；アッセイでは最終０．０１％）：１０％（熱失活した）ＢＳＡ  １０μＬ及びアッセイ緩衝剤９９０μＬ。（ｇ）１２５Ｉ−グルカゴン（ＮＥＮ、受容体グレード、２２００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）：ＢＳＡを含むアッセイ緩衝剤で５０，０００ｃｐｍ／２５μＬに希釈する（アッセイでは最終濃度約５０ｐＭ）。
【０３８８】
アッセイ用ＣＨＯ／ｈＧＬＵＲ細胞の収集
１．コンフルエントなフラスコから培地を取り出し、次いでＰＢＳ（Ｃａ、Ｍｇ非含有）及びＥｎｚｙｍｅ−ｆｒｅｅ  Ｄｉｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｆｌｕｉｄ（Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ  Ｍｅｄｉａ，  Ｉｎｃ．）で各１回リンスする。
【０３８９】
２．Ｅｎｚｙｍｅ−ｆｒｅｅ  Ｄｉｓｓｏｃ．  Ｆｌｕｉｄ  １０ｍＬを添加し、３７℃で約４分間維持する。
【０３９０】
３．細胞を静かにたたき（Ｇｅｎｔｌｙ  ｔａｐ  ｃｅｌｌｓ  ｆｒｅｅ）、すり潰し、計数用に一定分量をとり、残りを１０００ｒｐｍで５分間遠心分離する。
【０３９１】
４．ペレットをＡｓｓａｙ  Ｂｕｆｆｅｒに７５０００細胞／１００μＬで再懸濁させる。
【０３９２】
ＣＨＯ／ｈＧＬＵＲ細胞の膜標本を、ホールセルの代わりに同じアッセイ体積で使用することができる。膜標本の最終タンパク質濃度をバッチごとに求める。
【０３９３】
アッセイ
グルカゴン結合の阻害は、式Ｉの化合物の存在下でＩ１２５−グルカゴン結合の減少を測定することによって求めることができる。試薬を以下の通り組み合わせる。
【０３９４】
【表４】
0005536982.tif 000051
【０３９５】
混合物を振とう機上で２７５ｒｐｍで２２℃で６０分間インキュベートする。混合物を、Ｉｎｎｏｔｅｃｈ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ又はＴｏｍｔｅｃ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて、予浸した（０．５％ポリエチルイミン（ＰＥＩ））ＧＦ／Ｃフィルターマット（ｆｉｌｔｅｒｍａｔ）によってろ過し、氷冷２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ緩衝剤（ｐＨ７．８）で４回洗浄する。フィルター中の放射能をガンマ−シンチレーションカウンターによって測定する。
【０３９６】
したがって、本発明の化合物は、グルカゴンとグルカゴン受容体の結合を阻害することも示すことができる。
【０３９７】
シクロオキシゲナーゼ酵素活性アッセイ
ホルボールエステルに暴露することによって分化したヒト単球性白血病細胞系ＴＨＰ−１は、ＣＯＸ−１のみを発現する。ヒト骨肉腫細胞系１４３Ｂは、主にＣＯＸ−２を発現する。ＴＨＰ−１細胞を、１０％ＦＢＳを補充したＲＰＭＩ完全培地中で常法に従って培養する。ヒト骨肉腫細胞（ＨＯＳＣ）を、１０％ウシ胎児血清を補充した最小必須培地（ＭＥＭ−１０％ＦＢＳ）中で培養する。すべての細胞インキュベーションは、５％ＣＯ２を含む加湿環境中で３７℃である。
【０３９８】
ＣＯＸ−１アッセイ
ＣＯＸ−１アッセイのための調製においては、ＴＨＰ−１細胞をコンフルエント（ｃｏｎｆｌｕｅｎｃｙ）になるまで増殖させ、２％ＦＢＳ及び１０ｍＭホルボール１２−ミリスタート１３−アセタート（ＴＰＡ）を含むＲＰＭＩ中に１：３で分割し、結合するのを防止するために振とう機上で４８時間インキュベートする。細胞をペレット化し、ハンクス緩衝食塩水（ＨＢＳ）に２．５×１０６細胞／ｍＬの濃度で再懸濁させ、９６ウェル培養プレートに５×１０５細胞／ｍＬの密度で蒔く。試験化合物をＨＢＳで希釈し、所望の最終濃度まで添加し、細胞をさらに４時間インキュベートする。アラキドン酸を最終濃度３０ｍＭまで添加し、細胞を３７℃で２０分間インキュベートし、酵素活性を以下に示すように求める。
【０３９９】
ＣＯＸ−２アッセイ
ＣＯＸ−２アッセイの場合、コンフルエント以下（ｓｕｂｃｏｎｆｌｕｅｎｔ）のＨＯＳＣをトリプシン処理し、ヒトＩＬ−１ｂ  １ｎｇ／ｍＬを含むＭＥＭ−ＦＢＳに３×１０６細胞／ｍＬで再懸濁させ、９６ウェル組織培養プレートに３×１０４細胞／ウェルの密度で蒔き、振とう機上で１時間インキュベートして、細胞を均一に分布させ、続いて静止状態でさらに２時間インキュベートして結合させる。次いで、２％ＦＢＳを含むＭＥＭ（ＭＥＭ−２％ＦＢＳ）及びヒトＩＬ−１ｂ  １ｎｇ／ｍＬで培地を置換し、細胞を１８−２２時間インキュベートする。培地をＭＥＭ  １９０ｍＬで置換後、ＨＢＳで希釈した試験化合物１０ｍＬを添加して所望の濃度にし、細胞を４時間インキュベートする。上清を除去し、３０ｍＭアラキドン酸を含むＭＥＭで置換し、細胞を３７℃で２０分間インキュベートし、酵素活性を以下に示すように測定する。
【０４００】
測定されたＣＯＸ活性
アラキドン酸と一緒にインキュベーション後、１Ｎ  ＨＣｌを添加して反応を停止し、続いて１Ｎ  ＮａＯＨで中和し、遠心分離して細胞片をペレットにする。ＨＯＳＣとＴＨＰ−１の両方の細胞上清におけるシクロオキシゲナーゼ酵素活性を、市販ＥＬＩＳＡ（Ｎｅｏｇｅｎ  ＃４０４１１０）を用いてＰＧＥ２の濃度を測定することによって求める。ＰＧＥ２の検量線を較正に用い、市販ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２阻害剤を標準対照として含める。本発明の種々の化合物はＣＯＸ−１及び／又はＣＯＸ−２活性を阻害することを示し得る。
【０４０１】
適応症
したがって、本発明の化合物は、炎症、ＴＮＦ、ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−６及び／又はＩＬ−８を含めて、但しこれらだけに限定されない炎症誘発性サイトカインレベル、及びそれに付随する疾患の予防又は治療に、これらだけに限定されないが、有用である。本発明の化合物は、一般にキナーゼ調節活性を有し、特にｐ３８キナーゼ調節活性を有する。本発明の一実施形態においては、対象におけるｐ３８酵素の活性に関係する障害を治療する方法を提供する。この方法は、式Ｉ又はＩＩの化合物の有効投与量を対象に投与することを含む。
【０４０２】
したがって、本発明の化合物は、炎症治療における抗炎症薬として療法に有用であり、又はｐ３８の有害作用を最小化するのに有用である。本発明の化合物は、炎症誘発性サイトカイン産生を調節する能力に基づいて、サイトカイン媒介性疾患の治療及び療法にも有用である。特に、これらの化合物は、対象における、リウマチ様関節炎、パジェット病、骨粗しょう症、多発性骨髄腫、ブドウ膜炎、急性又は慢性骨髄性白血病、すい臓β細胞破壊、骨関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、乾せん、クローン病、アレルギー性鼻炎、潰よう性大腸炎、アナフィラキシー、接触性皮膚炎、ぜん息、筋肉変性、悪液質、ライター症候群、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、骨吸収疾患、移植片対宿主反応、アルツハイマー病、発作、心筋梗塞、虚血再かん流傷害、アテローム性動脈硬化症、脳損傷、多発性硬化症、脳マラリア、敗血症、敗血症ショック、毒素性ショック症候群、熱、ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＩＶ−３、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、インフルエンザ、アデノウイルス、ヘルペスウイルス若しくは帯状ほう疹感染による筋痛、又はこれらの任意の組合せの治療に使用することができる。
【０４０３】
炎症関連障害の例は、結晶性でない限り、滑膜の炎症、例えば、滑膜炎の個々の形態のいずれかを含めた滑膜炎、特に滑液嚢滑膜炎及び化膿性滑膜炎である。かかる滑膜の炎症は、例えば、疾患、例えば、関節炎、例えば、骨関節炎、リウマチ様関節炎又は変形性関節炎の結果又はそれに付随して起こり得る。本発明は、さらに、腱画（ｔｅｎｄｏｎ  ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ）及び腱鞘の領域における関節又は移動装置の炎症、例えば、炎症性疾患又は症状の全身的治療に適用可能である。かかる炎症は、特に付着点内因症（ｉｎｓｅｒｔｉｏｎ  ｅｎｄｏｐａｔｈｙ）、筋筋膜症候群、腱筋炎（ｔｅｎｄｏｍｙｏｓｉｓ）などの症状を含めて、例えば、疾患の結果又は疾患に付随して、さらに（本発明の広義には）外科的介入に付随して起こり得る。本発明は、さらに、皮膚筋炎及び筋炎を含めた結合組織の炎症、例えば、炎症性疾患又は症状の治療にも適用可能である。
【０４０４】
本発明の化合物は、関節炎、アテローム性動脈硬化症、乾せん、血管腫、心筋の血管形成、冠血管及び大脳の側枝、虚血性肢血管形成（ｌｉｍｂ  ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ）、創傷治癒、消化性潰ようヘリコバクター関連疾患、骨折、ネコひっかき熱、ルベオーシス、血管新生緑内障、糖尿病性網膜症又は黄斑変性症に付随する網膜症などの網膜症などの病態に対する活性薬剤としても使用することができる。
【０４０５】
本発明の化合物は、糖尿病性網膜症、微小血管障害などの糖尿病性症状の治療にも有用である。
【０４０６】
本発明の化合物は、強直性脊椎炎、炎症性腸疾患、炎症性とう痛、潰よう性大腸炎、ぜん息、慢性閉塞性肺疾患、骨髄異形成症候群、内毒素ショック、慢性Ｃ型肝炎又はこれらの組合せの治療にも有用である。
【０４０７】
本発明は、タンパク質チロシンキナーゼ関連障害の治療を必要とする対象に、式Ｉ又は式ＩＩの少なくとも１個の化合物を有効な量で投与する段階を含む、タンパク質チロシンキナーゼ関連障害を治療する方法も提供する。下記治療薬などの他の治療薬を、本方法において、本発明の化合物と併用することができる。本発明の方法においては、かかる他の治療薬は、本発明の化合物の投与前に、投与と同時に、又は投与後に、投与することができる。
【０４０８】
タンパク質チロシンキナーゼ関連障害の治療における本発明の化合物の使用は、これらだけに限定されないが、などのある範囲の障害の治療によって例示される。
【０４０９】
本発明は、タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤である本発明の化合物の治療有効量を患者に投与することによって、かかる治療を必要としてもしなくても、アトピー性皮膚炎などの上記障害を治療する方法も提供する。
【０４１０】
さらに別の実施形態においては、本発明の化合物は、対象、一般にほ乳動物、典型的にはヒトにおけるＴＮＦ−α、ＩＬ−１β、ＩＬ−６及びＩＬ−８の１種類以上のレベルの減少、又は血しょう中濃度の低下に有用である。
【０４１１】
さらに別の実施形態においては、本発明の化合物は、式Ｉ又はＩＩの化合物の有効投与量を、典型的にはヒトである対象に投与することによって、対象におけるとう痛障害を治療するのに有用である。
【０４１２】
さらに別の実施形態においては、本発明の化合物は、式Ｉ又はＩＩの化合物の有効投与量を、典型的にはヒトである対象に投与して、グルカゴン拮抗物質効果をもたらすことによって、対象における糖尿病を治療するのに有用である。
【０４１３】
さらに別の実施形態においては、本発明の化合物は、式Ｉ又はＩＩの化合物の有効投与量を、典型的にはヒトである対象に投与することによって、対象におけるプロスタグランジン産生を減少させるのに有用である。
【０４１４】
さらに別の実施形態においては、本発明の化合物は、式Ｉ又はＩＩの化合物の有効量を、典型的にはヒトである対象に投与することによって、対象におけるシクロオキシゲナーゼ酵素活性を低下させるのに有用である。
【０４１５】
さらに別の実施形態においては、シクロオキシゲナーゼ酵素はＣＯＸ−２である。
【０４１６】
本発明の化合物は、ヒトの治療に有用であるのに加えて、ほ乳動物、げっ歯類などを含めた伴侶動物、外来動物及び家畜の獣医学的治療にも有用である。例えば、ウマ、イヌ及びネコを含めた動物を本発明の化合物を用いて治療することができる。
【０４１７】
処方及び使用方法
本明細書における疾患及び障害の治療は、例えば、とう痛、炎症などの予防治療を必要とし得る対象（すなわち、動物、好ましくはほ乳動物、最も好ましくはヒト）に対する、本発明の化合物若しくはその薬剤塩又はどちらかの薬剤組成物の治療投与も含むものとする。治療は、対象（すなわち、動物、好ましくはほ乳動物、最も好ましくはヒト）に対する本発明の化合物若しくはその薬剤塩又はどちらかの薬剤組成物の予防的投与も包含する。一般に、対象は、免許を受けた医師及び／又は公認の開業医によって最初に診断され、本発明の化合物又は組成物の投与による予防処置及び／又は治療処置の投薬計画が示唆され、推奨され、又は処方される。
【０４１８】
投与する化合物の量並びに本発明の化合物及び／又は組成物を用いてＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６及びＩＬ−８媒介性疾患、癌及び／又は高血糖を治療する投与計画は、対象の年齢、体重、性別及び健康状態、疾患のタイプ、疾患の重症度、投与経路及び頻度並びに使用する個々の化合物を含めて種々の要因に応じて決まる。したがって、投与計画は、広範に変わり得るが、常法に従い標準方法によって決定することができる。約０．０１から５００ｍｇ／ｋｇ、有利には約０．０１から約５０ｍｇ／ｋｇ、より有利には約０．０１から約３０ｍｇ／ｋｇ、さらに有利には約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ、さらに有利には約０．２５から約１ｍｇ／ｋｇ体重の１日量が適切であり得、本明細書に開示するすべての使用方法に有用であるはずである。１日量は１日当たり１回から４回投与することができる。
【０４１９】
記載の方法においては、本発明の化合物のみを投与することも可能であるが、通常投与される化合物は、薬剤組成物中の活性成分として存在する。したがって、本発明の別の実施形態においては、薬剤として許容される担体と組み合わせた本発明の化合物を含む薬剤組成物を提供する。薬剤として許容される担体としては、本明細書に記載の希釈剤、賦形剤、アジュバントなど（本明細書では「担体」材料と総称する。）及び、必要に応じて、他の活性成分が挙げられる。本発明の薬剤組成物は、本発明の化合物の有効量又は本発明の化合物の有効投与量を含み得る。本発明の化合物の有効投与量は、化合物の有効量未満の量、有効量と等量、有効量を超える量、例えば、錠剤、カプセル剤などの２種類以上の単位製剤（ｕｎｉｔ  ｄｏｓａｇｅ）が化合物の有効量の投与に必要とされる薬剤組成物、又は組成物の一部を投与することによって化合物の有効量が投与される、散剤、液剤などの複数回投与薬剤組成物を含む。
【０４２０】
本発明の化合物は、任意の適切な経路によって、好ましくはかかる経路に適合した薬剤組成物の形で、かつ意図する治療に有効な用量で、投与することができる。本発明の化合物及び組成物は、例えば、薬剤として許容される従来の担体、アジュバント及びビヒクルを含む単位用量製剤として、経口、粘膜、局所、直腸投与することができ、吸入スプレーなどによって肺投与することができ、又は血管内、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内  胸骨内を含めて親らしく（ｐａｒｅｎｔａｌｌｙ）投与することができ、注入技術によって投与することができる。
【０４２１】
経口投与の場合には、本薬剤組成物を、例えば、錠剤、カプセル剤、懸濁液剤又は液剤とすることができる。本薬剤組成物は、活性成分の特定量を含む単位用量の形で好ましくは調製される。かかる単位用量の例は錠剤又はカプセル剤である。例えば、錠剤又はカプセル剤は、約１から２０００ｍｇ、有利には約１から５００ｍｇ、典型的には約５から１５０ｍｇの活性成分を含み得る。ヒト又は他のほ乳動物に適切な１日量は、患者の症状や他の要因に応じて広範に変わり得るが、やはり常法及び慣行によって決定することができる。
【０４２２】
治療のために、本発明の活性化合物を、通常は、指定の投与経路に適切な１種類以上のアジュバント又は「賦形剤」と組み合わせる。投与回数基準（ｐｅｒ  ｄｏｓｅ  ｂａｓｉｓ）で経口投与する場合には、本化合物を、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカンカルボン酸のセルロースエステル、セルロースアルキルエステル、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム及びカルシウム塩、ゼラチン、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン及び／又はポリビニルアルコールと混合して、最終製剤を形成することができる。例えば、活性化合物及び賦形剤は、簡便な投与用に、公知の一般に容認された方法によって錠剤化又は封入することができる。適切な剤形の例としては、丸剤、錠剤、軟及び硬ゲルカプセル剤、トローチ剤、経口可溶性剤形、その遅延又は制御放出剤形が挙げられる。特に、カプセル剤又は錠剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの１種類以上の制御放出剤を、活性化合物との分散系（ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ）として含むことができる。
【０４２３】
乾せんや他の皮膚症状の場合には、本発明の化合物の局所用製剤を患部に１日２回から４回塗布することが好ましいことがある。局所投与に適切な剤形としては、皮膚への浸透に適切な液体又は半液体製剤（例えば、リニメント剤、ローション剤、軟膏剤、クリーム剤、ペースト剤、懸濁液剤など）、眼、耳又は鼻への投与に適切な滴薬などが挙げられる。本発明の化合物の活性成分の適切な局所投与量は０．１ｍｇから１５０ｍｇであり、１日１回から４回、好ましくは１回又は２回投与される。局所投与の場合、活性成分は、製剤の０．００１％から１０％ｗ／ｗ、例えば１重量％から２重量％とすることができる。活性成分は、１０％ｗ／ｗとすることもできるが、好ましくは製剤の５％ｗ／ｗ以下であり、より好ましくは０．１％から１％である。
【０４２４】
活性成分は、軟膏剤として処方するときには、パラフィン又は水溶性軟膏基剤と併用し得る。或いは、活性成分は、水中油型クリーム基剤と一緒にクリーム剤として処方することができる。必要に応じて、クリーム基剤の水相は、例えば、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、マンニトール、ソルビトール、グリセリン、ポリエチレングリコール、これらの混合物などの多価アルコールの少なくとも３０％ｗ／ｗを含み得る。局所製剤は、望ましくは、活性成分を皮膚又は他の患部を通して吸収又は浸透しやすくする化合物を含むことができる。かかる皮膚浸透促進剤の例としては、ＤＭＳＯ及び関係する類似体が挙げられる。
【０４２５】
本発明の化合物は、経皮装置によって投与することもできる。経皮投与は、貯蔵・多孔質膜タイプ又は固体マトリックスタイプのパッチを用いて実施することが好ましい。どちらの場合も、活性剤は、貯蔵部又はマイクロカプセルから膜を経由して、レシピエントの皮膚又は粘膜に接触している活性剤浸透性接着剤中に連続して送達される。活性剤が皮膚を通して吸収される場合には、制御された所定流量の活性剤がレシピエントに投与される。マイクロカプセルの場合には、封入剤は膜としても機能し得る。
【０４２６】
本発明のエマルジョン剤の油相は、公知成分から公知の方法によって構成し得る。油相は単に乳化剤しか含まなくてもよいが、少なくとも１種類の乳化剤と、脂肪、油又は脂肪と油の両方との混合物を含むこともできる。親水性乳化剤は、安定剤として作用する親油性乳化剤と一緒に含まれることが好ましい。油と脂肪の両方を含むことも好ましい。全体として、安定剤を含む乳化剤も安定剤を含まない乳化剤もいわゆる乳化ロウを形成し、このロウは油及び脂肪と一緒に、クリーム製剤の油分散相を形成する、いわゆる乳化軟膏基剤を構成する。本発明の製剤に使用するのに適切な乳化剤及びエマルジョン安定剤としては、例えば、Ｔｗｅｅｎ  ６０、Ｓｐａｎ  ８０、セトステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ラウリル硫酸ナトリウム、ジステアリン酸グリセリンの単体又はワックスとの組合せ、当分野で周知の他の材料などが挙げられる。
【０４２７】
薬剤エマルジョン製剤に使用される可能性がある大部分の油に対する本活性化合物の溶解性は極めて低いので、本製剤に適切な油又は脂肪は、所望の表面特性が得られるかどうかに基づいて選択される。すなわち、クリーム剤は、好ましくは、チューブ又は他の容器から漏れないように適切な粘ちゅう性を有し、脂じみておらず、非汚染性であり、洗浄可能な製品とすべきである。ジイソアジピン酸エステル、ステアリン酸イソセチル、ココナツ脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸デシル、パルミチン酸イソプロピル、ステアリン酸ブチル、パルミチン酸２−エチルヘキシル、分枝鎖エステルの混合物など、直鎖又は分枝鎖の一塩基性又は二塩基性のアルキルエステルを使用することができる。これらのアルキルエステルは、必要な諸特性に応じて、単独で、又は組み合わせて、使用することができる。或いは、白色軟質パラフィン及び／又は流動パラフィン又は他の鉱物油などの高融点脂質を使用することができる。
【０４２８】
非経口投与製剤は、水性又は非水性の等張性無菌注射液剤又は懸濁液剤であり得る。これらの溶液及び懸濁液は、経口投与製剤用に挙げた担体若しくは希釈剤の１種類以上を用いて、又は他の適切な分散剤若しくは湿潤剤及び懸濁剤を用いて、無菌粉末若しくは顆粒から調製することができる。本化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、コーン油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、トラガカントゴム及び／又は種々の緩衝剤に溶解し得る。他のアジュバント及び投与形態も薬剤分野では周知である。活性成分は、食塩水、デキストロース若しくは水を含めた適切な担体と一緒の、又はシクロデキストリン（すなわち、Ｃａｐｔｉｓｏｌ）、共溶媒可溶化（すなわち、プロピレングリコール）若しくはミセル可溶化（すなわち、Ｔｗｅｅｎ  ８０）と一緒の組成物として注射投与することもできる。
【０４２９】
無菌注射用製剤は、無毒の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒の無菌注射液又は懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール溶液とすることもできる。使用可能な許容されるビヒクル及び溶媒は、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。また、無菌不揮発性油は、溶媒又は懸濁媒体として従来使用されている。この目的で、合成モノ又はジグリセリドを含めて、あらゆる無刺激性不揮発性油を使用することができる。また、オレイン酸などの脂肪酸も注射用製剤に使用することができる。
【０４３０】
活性成分は、食塩水、デキストロース又は水を含めて、適切な担体を含む組成物として注射投与することもできる。１日当たりの非経口投与計画は、約０．１から約３０ｍｇ／ｋｇ全体重、好ましくは約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは約０．２５ｍｇから１ｍｇ／ｋｇである。
【０４３１】
肺投与の場合には、薬剤組成物は、乾燥粉末エアゾール剤を含めて、エアゾール剤の形で、又は吸入器を用いて、投与することができる。
【０４３２】
薬物の直腸投与用坐剤は、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって直腸内で溶融して薬物を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコールなどの適切な非刺激性賦形剤と薬物を混合することによって調製することができる。
【０４３３】
本薬剤組成物は、滅菌などの従来の製薬操作に供することができ、及び／又は防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤などの従来のアジュバントを含むことができる。さらに、錠剤及び丸剤は、腸溶コーティングによって調製することもできる。かかる組成物は、湿潤剤、甘味剤、香味料、芳香剤などのアジュバントを含むこともできる。
【０４３４】
したがって、本発明のさらに別の実施形態においては、ある量の式Ｉ又はＩＩの化合物と、薬剤として許容される担体とを組み合わせて、医薬品を製造することを含む、医薬品の製造方法を提供する。
【０４３５】
さらに別の実施形態においては、ある量の式Ｉ又はＩＩの化合物と、薬剤として許容される担体とを組み合わせて、医薬品を製造することを含む、炎症治療用医薬品の製造方法を提供する。
【０４３６】
併用
本発明の化合物は、単独の活性薬剤として服用又は投与することができるが、本発明の１種類以上の化合物又は他の薬剤と併用することもできる。治療薬は、組合せとして投与するときには、同時に投与される、若しくは異なる時間で逐次投与される、別個の組成物として処方することができ、又は単一組成物として投与することができる。
【０４３７】
本発明の化合物と別の薬剤の使用を規定する際の「併用療法」という句は、これらの活性薬剤を一定の比で含む単一カプセル剤、各薬剤に対する複数の別個のカプセル剤など、薬物組合せの有益な効果をもたらす投薬計画における各薬剤の逐次投与を包含し、これらの薬剤の実質的な同時投与も同様に包含するものとする。
【０４３８】
具体的には、本発明の化合物の投与は、ＴＮＦ−α、ＩＬ−１、ＩＬ−６及びＩＬ−８媒介性疾患、癌及び／又は高血糖の予防又は治療において、当業者に公知のさらに別の療法と併用することができる。
【０４３９】
一定用量として処方する場合には、かかる組合せ生成物は、本発明の化合物を許容される投与量範囲内で使用する。式Ｉ及びＩＩの化合物は、組合せ処方が不適当であるときには、公知の抗炎症薬と逐次的に投与することもできる。本発明は、投与順序を限定しない。すなわち、本発明の化合物は、公知の抗炎症薬の投与前に、投与と同時に、又は投与後に投与することができる。
【０４４０】
本発明の化合物は、ＣＤＫ阻害剤を含めた他のキナーゼ阻害剤、ＴＮＦ阻害剤、メタロマトリックス（ｍｅｔａｌｌｏｍａｔｒｉｘ）プロテアーゼ阻害剤（ＭＭＰ）、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ及びエトリコキシブを含めたＣＯＸ−２阻害剤、ＮＳＡＩＤ、ＳＯＤ模倣物、αｖβ３阻害剤などの抗腫よう薬との併用療法に使用することもできる。
【０４４１】
上記は、本発明の単なる説明に過ぎず、開示した化合物、組成物及び方法に本発明を限定するものではない。当業者に明白である変形形態及び変更形態も、添付した特許請求の範囲に規定される本発明の範囲及び本質に包含されるものとする。当業者は、本発明の基本的特徴を上記説明から容易に確認することができ、本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、本発明を種々変更及び改変して多様な用途及び条件に適合させることができる。本明細書に列挙するすべての特許及び他の刊行物を参照によりその全体を本明細書に援用する。