(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
機能的医療スキャン用造影剤および磁気共鳴断層撮影用造影剤を含んでいる被検者の１組の定量的機能的医療スキャン画像の処理方法において、
前記被検者に対して機能的医療スキャンおよび磁気共鳴断層撮影スキャンを同時に実施して、定量的機能的医療スキャン画像と、磁気共鳴断層撮影スキャンからの対応するデータとを作成するステップと、
磁気共鳴断層撮影スキャン中に収集したデータを利用して、前記被検者に関する血液入力関数を計算するステップと、
こうして導き出された血液入力関数と、定量的機能的医療スキャン画像とに基づいて薬物動態学的分析を実施するステップと
が含まれていることを特徴とする定量的機能的医療スキャン画像の処理方法。
【請求項２】
血液入力関数が、磁気共鳴断層撮影データのほかに、血液入力関数の先行モデルを利用して計算されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項３】
血液入力関数が、磁気共鳴断層撮影データのほかに、定量的機能的医療スキャン画像を利用して計算されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
機能的医療スキャンおよび磁気共鳴断層撮影スキャンが、前記被検者の重なり合う視野に対して実施されることを特徴とする請求項１乃至３の１つに記載の方法。
【請求項５】
機能的医療スキャンが陽電子放出断層撮影スキャンであることを特徴とする請求項１乃至４の１つに記載の方法。
【請求項６】
機能的医療スキャンが単光子放出コンピュータ断層撮影スキャンであることを特徴とする請求項１乃至４の１つに記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、定量的機能的医療スキャン画像の処理方法、特に陽電子放出断層撮影のような機能的医療撮像技術に関し、とりわけ、それによって作成された画像の処理に必要な血液入力関数（Blood Input Function;ＢＩＦ）の推定方法に関する。
【０００２】
陽電子放出断層撮影（Positron Emission Tomography;ＰＥＴ）は、人間または動物の機能過程の三次元マップを作成する放射線医療撮像技術である。
【０００３】
放射性（陽電子放出）トレーサ同位元素が、被検者において不消化のフルオロデオキシグルコース（ＦＤＧ、糖類似体）のような代謝的活性分子に組み込まれる。ＰＥＴに用いることが可能な他の放射標識分子には、［１１Ｃ］ラクロプリド、［１１Ｃ］二酸化炭素、［１５０］標識水または酸素、［１３Ｎ］アンモニアが含まれる。これらの全てが、放出陽電子と周囲物質中の電子との衝突によって生じるガンマ線を検出して、記録するスキャナまたはカメラによって画像化することが可能である。
【０００４】
こうして生じた放射線は、ほぼ反対方向に進む２つの光子として放出される。従って、小さい同時計測タイミングウィンドウ（事象）内の対応する光子を検出することによって、それに沿って放射線源が存在する応答線（line of response;ＬＯＲ）を推定することが可能である。多くのこうした応答線の推定（または分析）によって、被検者の空間次元にマッピングする、トレーサ分布の三次元マップを作成することが可能になる。放出される、従って、検出される個々の事象数は、放射性崩壊率、従って、被検者内における放射性トレーサの濃度に比例する。応答線から推定される放射能分布は、検出される事象数に比例し、事象数は、さらに、事象が記録される時間間隔に関連している。ＦＤＧのようなトレーサの一部は、癌細胞および筋肉のようなグルコースの代謝率が高い組織内に蓄積されることが分っている。こうした場合、事象は、トレーサが蓄積する時間が経過した後の、ある時間間隔にわたって記録され、平均崩壊率は、その時間間隔について推定される。こうした画像は、静的スキャンとして知られている。
【０００５】
代替案として、ある特定の時間期間にわたって、いくつかのこうした画像を作成することが可能であるが、トレーサ分布は、さらに進展し続けて、放射性トレーサによって標識される機能活性のビデオ記録と類似した、一連の時間フレームを形成する。これらのシーケンスは、通常、動画像と呼ばれ、二次元または三次元とすることが可能である。
【０００６】
時間並びに空間に対して放射性トレーサがいかに分布するかを分析することによって、被検者の機能的挙動に関して、静止画像によって得ることができる以上のさらに重要な情報が得られる。
【０００７】
造影剤または放射性トレーサ取り込みに関するこれらの動画像の分析には、分子取込みおよび洗出しの細胞過程が複数の明確な区画内における拡散過程としてモデル化される薬物動態学的（ＰＫ）モデル化技術が必要になる場合が多い（例えば、「Ｒ．Ｎ．Ｇｕｎｎ、Ｓ．Ｒ．Ｇｕｎｎ、および、Ｖ．Ｊ．Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ、「Ｐｏｓｉｔｒｏｎ  Ｅｍｉｓｓｉｏｎ  Ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ  Ｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｌ  Ｍｏｄｅｌｓ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｅｒｅｂｒａｌ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ、２００１年、第２１巻、第６号、ｐ．６３５−６５２」参照）。
【０００８】
薬物動態学的アプローチは、問題となる組織に対する薬物作用のモデル化には不可欠である。医療撮像用モダリティによって、いくつかの生体内細胞過程の視覚化が可能になるので、そのアプローチは、薬物開発技術において日常的に利用されている。
【０００９】
ＰＫモデルの解決には、時間画像データに対するモデルパラメータの当てはめが必要になる。組織中における薬剤の相対濃度の数学的解は、２つの関数、すなわち、
各区画毎の薬剤のウォッシュインおよびウォッシュアウトの特性を明らかにする、時間の減少指数関数の和と、
血管中におけるトレーサ濃度に比例した時間依存関数すなわち血液入力関数（ＢＩＦ）と
の畳み込みである。
【００１０】
正確で、真に定量的であるために、ＰＫモデル化技術には、ＢＩＦのかなり正確な決定が必要になる。
【００１１】
ＢＩＦ推定法のいくつかのアプローチが知られているが、これらはそれぞれ付随する欠点を有している。
【００１２】
１つのアプローチでは、関心領域（ＲＯＩ）がＰＥＴ画像上の動脈の領域において引き出され、ＲＯＩにおける取込みがＢＩＦに対して直線性を有するものと仮定される。利用可能な動脈が、撮像装置で得られる分解能に対して小さい（わずか数ｍｍまたはボクセルにすぎない）ため、ＲＯＩの位置およびノイズに極めて影響されやすいので、その推定は不正確になる。一般に、ＰＥＴの空間分解能では、このような小さいＲＯＩにおける正確なＢＩＦの推定は不可能である。ＲＯＩが直径１ｃｍ未満の場合、ＲＯＩにおける定量化は、推定における分散または偏りによって影響されるので問題になる。さらに、動画像の時間分解能は、ノイズレベルによって危うくなり、フレームレートが短ければ短いほど、画像のノイズが増す。例えば、場合によっては、フレームの持続が５〜１０秒未満であれば、画像のノイズによって、定量化も不正確になるほどである。
【００１３】
より一般的なアプローチには、時間の経過につれて逐次血液試料を取り出し、放射線検出器において各試料からの測定血量を計算することが必要とされる。それは、被検者にとって、また、医師にとっても同様にリスクを伴う観血的で外傷性の方法であり、放射性血液を取り扱う必要があるため、複雑である。汚染に関連した作業員に対するリスクに加えて、必要な除染を実施する間、複雑で高価な装置が動作不能になる可能性もあるというリスクも存在する。
【００１４】
動物研究（とりわけ、ネズミ）の場合、留意すべきは、ＢＩＦの推定に必要な血液量が、動物の全血液量のかなりの部分をなす可能性があり、血液採取を頻繁に行うと、過剰な血液損失によって、動物を死に至らしめる可能性があるという点である。このため、一般に、連続した研究に同じ動物を使用するのは禁じられ、実験にはさらに多くの動物が必要とされるので、連続した研究の実施コストを大幅に増大させるだけではなく、実験段取りおよび手順を根本的に変化させる要因になる。
【００１５】
現在利用されているＢＩＦの推定に対してさまざまなアプローチから生じる問題のさらなる論考のために、例えば、「Ｍ  Ａｓｓｅｌｉｎ、Ｖ  Ｊ  Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ、Ｓｈｉｇｅｋｏ  Ａｍａｎｏ、Ｒ  Ｎ  Ｇｕｎｎ、および、Ｃ  Ｎａｈｍｉａｓ、"Ｐａｒａｍｅｔｒｉｃａｌｌｙ  ｄｅｆｉｎｅｄ  ｃｅｒｅｂｒａｌ  ｂｌｏｏｄ  ｖｅｓｓｌｅｓ  ａｓ  ｎｏｎ−ｉｎｖａｓｉｖｅ  ｂｌｏｏｄ  ｉｎｐｕｔ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｂｒａｉｎ  ＰＥＴ  ｓｔｕｄｉｅｓ"（Ｐｈｙｓ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．、２００４年、第４９巻、ｐ．１０３３−１０５４）」および「Ｒ  Ｌａｆｏｒｅｓｔ他、"Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｉｎｐｕｔ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｒｏｄｅｎｔｓ：ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ  ａｎｄ  ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ"（Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｍｅｄｉｃｅｎ  ａｎｄ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、２００５年、第３２巻、ｐ．６７９−６８５）」を参照されたい。
【００１６】
ＰＥＴには、少なくとも２つの主たる利点が付随している。第１に、用いられる放射性核種（Ｃ、Ｎ、Ｆ等）が、ほぼどんな有機分子にでも、従って、潜在的に、ある特定の代謝経路に含まれるであろう多数の分子に結合する可能性がある。このため、ほぼいかなる細胞過程の画像化も可能になる。
【００１７】
ＰＥＴは、極めて敏感であり、有用な信号を得るのに極めて少量のトレーサしか必要としない（一般に有効な信号を得るのにｎＭまたはｐＭの濃度で十分である）。
【００１８】
一方、ＰＥＴには、１つの主たる欠点がある。有効なＳ／Ｎ比の画像を生じさせなければならない場合に、時間分解能が極めて不足している。一般に、１０〜３０秒間で得られるＰＥＴ画像は、Ｓ／Ｎ比（ＳＮＲ）の低い、ノイズの多い画像を生じる。
【００１９】
これが、ＰＥＴが臨床診療において動的イメージャとして日常的に利用されない主たる理由である。トレーサ取り込み後の静止画像が定常状態に達すると、ウォッシュアウト時間が短く、薬力学的特性が十分に理解されている分子放射性トレーサだけしか、ＰＥＴによる日常的臨床診断において画像化されない。
【００２０】
動的ＰＥＴは、通常、研究手順において利用されるだけであり、ＢＩＦの正確な推定は真剣な研究対象である。
【００２１】
良好なＳＮＲおよび／または定量的情報が、ＰＥＴまたは他の機能的医療スキャン技術（例えば、単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ））によって得られる場合、モダリティの有用性は、とりわけ、前臨床作業および後続の臨床領域において、大幅に増大するであろう。ＳＰＥＣＴの場合、可能性のある造影剤には、９９ｍ−テクネチウム−ＭＩＢＩまたはＳＥＳＴＡ−ＭＩＢＩが含まれる。
【００２２】
磁気共鳴断層撮影（Magnetic Resonance Imaging;ＭＲＩ）法は、ＰＥＴの利点および欠点と相補性の利点および欠点を備えた技術である。
【００２３】
それは、約５または１０のＳＮＲの２Ｄ画像をリアルタイムで得ることができる（例えば、毎秒２０画像）超高速モダリティである。従って、ガドリニウム（Ｇｄ）・キレート化合物のような、Ｔｌベースの造影剤の利用は、胸部のダイナミック造影ＭＲＩ（ＤＣＥ−ＭＲＩ）のような臨床診療において普及して大いに効果をあげており、Ｇｄ造影剤を急速に取り込む領域は、十分な特異性を有する悪性腫瘍として識別し、みなす（取込みの遅い領域と見分ける）ことが可能である。典型的なＴｌ（縦緩和時間）造影剤には、Ｇｄキレート化合物が含まれるが、他の造影剤を利用することも可能である。
【００２４】
ＭＲＩ画像では、解剖学的構造もはっきりと認識できるので、動脈組織の識別もいっそう容易になる。十分な解剖学的細部を示す高空間分解能と高時間分解能が相俟って、血流中におけるＧｄ分子の比類なき追跡能力が得られるが、これを利用して、ＢＩＦを計算することが可能になる。例えば「Ｆｒｉｔｚ−Ｈａｎｓｅｎ  Ｔ、Ｒｏｓｔｒｕｐ  Ｅ、Ｌａｒｓｓｏｎ  ＨＢ、Ｓｏｎｄｅｒｇａａｄ  Ｌ、Ｒｉｎｇ  Ｐ、Ｈｅｎｒｉｋｓｅｎ  Ｏ、"Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｇｄ−ＤＴＰＡ  ｕｓｉｎｇ  ＭＲＩ：ａ  ｓｔｅｐ  ｔｏｗａｒｄ  ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ  ｐｅｒｆｕｓｉｏｎ  ｉｍａｇｉｎｇ"（Ｍａｇｎ  Ｒｅｓｏｎ  Ｍｅｄ．、１９９６年８月、第３６巻、第２号、ｐ．２２５−３１）」を参照されたい。
【００２５】
一方、感度はＰＥＴに比べて低く、有効な信号を得るには、ｍＭまたはマイクロＭまでの造影剤濃度が必要になる。
【００２６】
また、Ｇｄキレート化合物を含むＴｌ造影剤は、細胞を透過しない大分子である。ＤＣＥ―ＭＲＩを利用して画像化することができる代謝経路は、造影剤の細胞内位置または細胞膜受容体結合を伴うものに制限される。これにより、大部分の代謝過程は細胞内で生じるので、病気の評価および薬物送達の探究用ツールとしてのＭＲＩにかなりの制限が加えられることになる。
【００２７】
本発明によれば、機能的医療スキャン用造影剤および磁気共鳴断層撮影用造影剤を含んでいる被検者の１組の定量的機能的医療スキャン画像の処理方法は、次のステップを含んでいる（請求項１）。
機能的医療スキャン用造影剤および磁気共鳴断層撮影用造影剤を含んでいる被検者に対して、機能的医療スキャンおよび磁気共鳴断層撮影スキャンを同時に実施して、定量的機能的医療スキャン画像と、磁気共鳴断層撮影スキャンからの対応するデータとを作成するステップ。
磁気共鳴断層撮影スキャン中に収集したデータを利用して、被検者に関する血液入力関数を計算するステップ。
こうして導き出された血液入力関数と、定量的機能的医療スキャン画像とに基づいて薬物動態学的分析を実施するステップ。
本発明の有利な実施態様は次の通りである。
・血液入力関数が、磁気共鳴断層撮影データのほかに、血液入力関数の先行モデルを利用して計算される（請求項２）。
・血液入力関数が、磁気共鳴断層撮影データのほかに、定量的機能的医療スキャン画像を利用して計算される（請求項３）。
・機能的医療スキャンおよび磁気共鳴断層撮影スキャンが、被検者の重なり合う視野に対して実施される（請求項４）。
・機能的医療スキャンが陽電子放出断層撮影スキャンである（請求項５）。
・機能的医療スキャンが単光子放出コンピュータ断層撮影スキャンである（請求項６）。
【００２８】
磁気共鳴断層撮影（ＭＲＩ）スキャンから得られたデータのほかに、先行モデル（prior model;事前モデルとも呼ばれている）、または、機能的医療スキャン中に得られたデ−タを利用して、血液入力関数（ＢＩＦ）を計算することが可能である。
【００２９】
機能的医療スキャン画像は、例えば、単光子放出コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）スキャン画像または陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）スキャン画像とすることが可能である。
【００３０】
ＭＲＩ造影剤と機能的医療スキャン造影剤とは、通常、混合物として注入される。
【００３１】
次に、制限のない例証として、次の図を参照して、本発明を説明する。
図１は、被検者へのトレーサの注入後の、組織内の放射性トレーサの濃度に関する動態学的濃度曲線の概略図を示す。
図２は、被検者へのトレーサの注入後の、血漿中における放射性トレーサの濃度に関する動態学的濃度曲線の概略図を示す。
【００３２】
図１および図２には、陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）のような機能的医療スキャン技術から得られたデータに薬物動態学的モデル化技術を適用するために、被検者において特性を解明しなければならない関数が例示されている。図１に例示のような実関数を導き出すために必要なデータは、一般に、可変長のスキャン間隔にわたって得られる一連のＰＥＴ画像の領域分析からもたらされる。図２に例示のような実関数の場合、データは、一般に、時間経過につれて取り出され十分に計算された血液試料中における血漿放射能濃度によって得られる。
【００３３】
図２に例示のＢＩＦの形状、とりわけ、比較的鋭く高いピークＡから明らかなように、データ収集方法は、関数を正確に規定するために比較的高い時間分解能を有することが必要とされる。
【００３４】
本発明の１つの実施形態によれば、ＭＲＩおよびＰＥＴを利用して、生物対象が同時に画像化される。用いられる造影剤は、Ｇｄキレート化合物（または任意の他のＴｌ造影剤）とＰＥＴ放射性核種とを組み合わせたものである。こうした組み合わせは、Ｔｌ造影剤と放射性核種との個別注入、または、それら２つからなる混合物の単一注入として投与することが可能である。
【００３５】
代替案として、２つのモダリティのそれぞれに必要な官能基は、単一分子に取り込むことが可能である。
【００３６】
ＭＲＩ画像は、生物対象の動脈または血液プール（心室）が識別しやすい領域において収集され、高速画像化ができることによって、血液入力関数（ＢＩＦ）の正確な推定が可能になる。高濃度のＧｄキレート化合物を利用して、良好な信号を得ることが可能である。
【００３７】
ＰＥＴ画像は、所望の受容体に結合する他の造影剤を用いて得られる。組織内への緩慢な取込み過程の画像化はＰＥＴで十分である。
【００３８】
次に、薬物動態学的（ＰＫ）モデル化技術と、ＭＲＩデータから得られたＢＩＦの信頼できる推定値とを利用して、ＰＥＴ信号を分析することが可能である。
【００３９】
代替案として、ＭＲＩデータと、以前の研究、予備知識、または、母集団の標準から導き出すことができるＢＩＦの先行モデルとの組み合わせから、ＢＩＦを計算することが可能である。機能的医療スキャンからのデータも、ＭＲＩデータと組み合わせて、ＢＩＦを計算することが可能である。
【００４０】
動脈信号は身体の任意の部分で有効に得ることができるので、ＰＥＴおよびＭＲＩスキャンの視野（ＦＯＶ）が重なり合う必要はない。従って、ＰＥＴ装置およびＭＲＩ装置が互いに近接配置された個別装置を形成する構成も可能である。
【００４１】
しかしながら、ＰＥＴ−ＭＲＩ統合システムを利用して（Ｌａｄｅｂｅｃｋ他、ＩＳＲＭＲ、２００５年を参照されたい）、ＰＥＴスキャンおよびＭＲＩスキャンを同じ視野に対して実施することが可能である。この装置の重要な利点はデータの同時収集が可能である点にあり、連続注入によって、血液中のトレーサ分布を再現することはほとんど可能ではないので、この要素は不可欠である。
【００４２】
従って、２つのモダリティによるスキャン結果を組み合わせることができる（例えば、ブリージングのための調整が必要になる場合でさえ）共通の解剖学的枠組みが確立される。ＭＲＩとＰＥＴを統合することによって、それぞれからの動的情報を組み合わせることができる共通の空間時間的枠組みが確立される。
【００４３】
こうした統合システムは、単一注入によるＰＥＴ造影剤およびＭＲＩ造影剤の投与にも適している。
【００４４】
ＭＲ造影剤と放射性核種が等量である必要はないので、標準的なＰＥＴ用量から十分な信号を得ることが可能である。ＭＲ造影剤が、ただ単に、血液プールおよび透過性を追跡するために利用されるならば、一般的なＧｄキレート化合物を利用することが可能である。ＭＲ造影剤がより特異であることが必要である場合、適切なＰＥＴ放射性核種も結合するナノチューブにＧｄを蓄積することが可能である。単一ナノチューブ上に数万までのＧｄを蓄積させ、それによって、ＭＲＩの感度を高めることが可能である。
【００４５】
ＢＩＦは、例えば、動脈スピン標識法のような、注入可能な造影剤に対する代替法を利用して、あるいは、機能的ＭＲＩ（ｆＭＲＩ）に用いられる血行力学的応答から得ることも可能である。
【図面の簡単な説明】
【００４６】
【図１】組織内の放射性トレーサの濃度に関する動態学的濃度曲線の概略図
【図２】血漿中の放射性トレーサの濃度に関する動態学的濃度曲線の概略図
【図１】
0005398125.tif 000002
【図２】
0005398125.tif 000003