(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）
【化１】
0005439168.tif 000005
の(＋)-７-[４-(４-フルオロフェニル)-６-イソプロピル-２-(Ｎ-メチル-Ｎ-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-５-イル]-(３R,５S)-ジヒドロキシ-(Ｅ)-６-ヘプテンカルボン酸の亜鉛塩（２：１）。
【請求項２】
請求項１記載の(＋)-７-[４-(４-フルオロフェニル)-６-イソプロピル-２-(Ｎ-メチル-Ｎ-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-５-イル]-(３R,５S)-ジヒドロキシ-(Ｅ)-６-ヘプテンカルボン酸の亜鉛塩（２：１）を製造する方法であって、水性溶媒又は有機溶媒中、式（II）
【化２】
0005439168.tif 000006
の(＋)-７-[４-(４-フルオロフェニル)-６-イソプロピル-２-(Ｎ-メチル-Ｎメチルスルホニルアミノ)ピリミジン-５-イル]-(３R,５S)-ジヒドロキシ-(Ｅ)-６-ヘプテンカルボン酸を、無機又は有機亜鉛化合物と反応させ、このようにして得られた式（I）のロスバスタチン亜鉛塩を単離することを特徴とする製法。
【請求項３】
式（II）の(＋)-７-[４-(４-フルオロフェニル)-６-イソプロピル-２-(Ｎ-メチル-Ｎメチル-スルホニルアミノ)ピリミジン-５-イル]-(３R,５S)-ジヒドロキシ-(Ｅ)-６-ヘプテンカルボン酸を、式（III）
R-O-Zn-O-R
（ここで、アルコラート残基は、炭素数１〜４のアルキル基を含有する）の亜鉛アルコラートと反応させ、ついで、式（I）のロスバスタチン亜鉛塩を単離する請求項２記載の製法。
【請求項４】
式（I）の(＋)-７-[４-(４-フルオロフェニル)-６-イソプロピル-２-(Ｎ-メチル-Ｎ-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-５-イル]-(３R,５S)-ジヒドロキシ-(Ｅ)-６-ヘプテンカルボン酸の亜鉛塩（２：１）の調製のため、式（II）のロスバスタチンを、式（IV）
【化３】
0005439168.tif 000007
の亜鉛エノラートと反応させ、このようにして得られた式（I）のロスバスタチン亜鉛塩を単離することを特徴とする請求項２記載の製法。
【請求項５】
亜鉛エノラートが亜鉛アセチルアセトネートである請求項４記載の製法。
【請求項６】
(＋)-７-[４-(４-フルオロフェニル)-６-イソプロピル-２-(Ｎ-メチル-Ｎ-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-５-イル]-(３R,５S)-ジヒドロキシ-(Ｅ)-６-ヘプテンカルボン酸のアルカリ金属塩を、無機又は有機亜鉛塩と反応させ、式（I）のロスバスタチン亜鉛塩を単離することを特徴とする請求項２記載の製法。
【請求項７】
(＋)-７-[４-(４-フルオロフェニル)-６-イソプロピル-２-(Ｎ-メチル-Ｎ-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-５-イル]-(３R,５S)-ジヒドロキシ-(Ｅ)-６-ヘプテンカルボン酸のアルカリ金属塩がナトリウム塩であり、無機又は有機亜鉛塩が、塩化亜鉛、硫酸亜鉛又は酢酸亜鉛である、請求項６記載の方法。
【請求項８】
塩の形成を、室温〜溶媒の沸点の温度において行うことを特徴とする請求項２〜６のいずれかに記載の製法。
【請求項９】
塩の形成を、室温〜５０℃の温度において行うことを特徴とする請求項８記載の製法。
【請求項１０】
塩の形成を、水、炭素数１〜４の脂肪族アルコール、炭素数３〜８の脂肪族ケトン、炭素数３〜８の脂肪族エステル、炭素数２〜５の脂肪族ニトリル、又は炭素数４〜８の脂肪族エーテルから選ばれる溶媒中で行うことを特徴とする請求項２〜６のいずれかに記載の製法。
【請求項１１】
塩の形成を、エタノール、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル又はジオキサン中で行うことを特徴とする請求項１０記載の製法。
【請求項１２】
塩の形成に使用する亜鉛アルコラート、亜鉛エノラート又は無機又は有機亜鉛塩を、式（II）のロスバスタチン又はその塩のモル量基準で算定して０.５〜０.６モル当量で使用することを特徴とする請求項２〜６のいずれかに記載の製法。
【請求項１３】
式（I）のロスバスタチン亜鉛塩を、沈殿又は抽出によって、反応混合物から単離することを特徴とする請求項２〜６のいずれかに記載の製法。
【請求項１４】
抽出を、炭素数２〜８の脂肪族エステルを使用して行うことを特徴とする請求項１３記載の製法。
【請求項１５】
沈殿を、任意に、炭素数４〜８の脂肪族エーテル又は炭素数４〜８のエーテルのアンチ溶媒と混合した炭素数２〜８の脂肪族エステル溶媒を使用して行うことを特徴とする請求項１３記載の製法。
【請求項１６】
式（I）の粗製ロスバスタチン亜鉛塩の抽出液からの単離を、抽出液を炭素数４〜８の脂肪族エーテル溶媒と混合し、沈殿した式（I）のロスバスタチン亜鉛塩を単離することによって行う請求項１４記載の製法。
【請求項１７】
式（I）のロスバスタチン亜鉛塩を、非晶質形、結晶形又は一部結晶形で得ることを特徴とする請求項２〜６のいずれかに記載の製法。
【請求項１８】
請求項１記載の(＋)-７-[４-(４-フルオロフェニル)-６-イソプロピル-２-(Ｎ-メチル-Ｎ-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-５-イル]-(３R,５S)-ジヒドロキシ-(Ｅ)-６-ヘプテンカルボン酸の亜鉛塩（２：１）の、医薬品の製造における使用。
【請求項１９】
請求項１記載の式（I）の(＋)-７-[４-(４-フルオロフェニル)-６-イソプロピル-２-(Ｎ-メチル-Ｎ-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-５-イル]-(３R,５S)-ジヒドロキシ-(Ｅ)-６-ヘプテンカルボン酸の亜鉛塩（２：１）を、薬学上許容される１以上のビヒクル又は添加剤との混合物として含有する医薬品。
【請求項２０】
請求項１９記載の医薬品を製造する方法であって、請求項１記載のロスバスタチン亜鉛塩を、薬学上許容されるビヒクル又は添加剤と混合し、混合物を製剤することを含んでなる医薬品の製法。
【請求項２１】
請求項１記載の式（I）の(＋)-７-[４-(４-フルオロフェニル)-６-イソプロピル-２-(Ｎ-メチル-Ｎ-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-５-イル]-(３R,５S)-ジヒドロキシ-(Ｅ)-６-ヘプテンカルボン酸の亜鉛塩（２：１）の、高コレステロール血症、高リポタンパク血症及びアテローム性動脈硬化症の予防又は治療に好適な医薬品の製造における使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式（I）
【化１】
0005439168.tif 000002
の(＋)-７-[４-(４-フルオロフェニル)-６-イソプロピル-２-(Ｎ-メチル-Ｎ-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-５-イル]-(３R,５S)-ジヒドロキシ-(Ｅ)-６-ヘプテンカルボン酸の亜鉛塩、その水和物、その製法、前記塩を含有する医薬品、医薬品の製法及び前記塩の医薬品における使用に関する。
【０００２】
式（II）
【化２】
0005439168.tif 000003
の(＋)-７-[４-(４-フルオロフェニル)-６-イソプロピル-２-(Ｎ-メチル-Ｎ-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-５-イル]-(３R,５S)-ジヒドロキシ-(Ｅ)-６-ヘプテンカルボン酸は、国際一般的名称（INN）「ロスバスタチン」として知られている。
【背景技術】
【０００３】
式（II）のロスバスタチンは、初めて、ヨーロッパ特許第521,471号において開示された。ロスバスタチンのカルシウム塩は、高コレステロール血症、高リポタンパク血症及びアテローム性動脈硬化症の治療用医薬品において使用される。
【０００４】
保健機関は、医薬有効成分に対する厳格な品質基準を設定している。これらの基準のいくつかは、医薬有効成分の化学的純度及び安定性に関するものである。他の公的な要件は、満足できる品質での医薬品の製造及び医薬品が適切な安定性を有することである。このような基準は、薬局方の対応する条項によって決定され又はこれらにおいて公表される。
【０００５】
式（II）のロスバスタチンのケースでは、医薬品での使用を目的とする有効な医薬成分についての基本的な要件は、高純度であること、好適な安定性を有すること及び単純な処方が可能であることである。
【０００６】
国際特許出願公開WO00/042024号によれば、ヨーロッパ特許第521,471号の方法に従って得られる式（II）の非晶質ロスバスタチンは、医薬工業において使用されるが、非常な困難を伴う。この欠点を解消するため、非晶質生成物よりも有利な物理特性を有する結晶型が調製される。しかし、結晶性ロスバスタチンカルシウム塩の製造は、高生産量を要求する製法であり、その結果、多大の物質ロスを生ずる。
【０００７】
ロスバスタチンカルシウム塩の製造における基本的な課題は、得られる主生成物が濾過性に乏しく、容易な方法では精製されないことである。国際特許出願公開WO04/14872号には、有利な濾過性を有する非結晶性生成物が開示されている。この出願に係る方法によれば、水溶液中において、ロスバスタチンのアルカリ金属、アンモニウム、メチルアンモニウム又はトリヒドロキシメチルメチルアンモニウム塩を塩化カルシウムと反応させることによって、有利な粒径を有するカルシウム塩が調製される。
【０００８】
国際特許出願公開WO01/60804号には、非晶質ロスバスタチンの製造の間に生ずる生産上の課題を解決するため、式（II）のロスバスタチンの高純度アンモニウム、リチウム又はマグネシウム塩が開示されている。前記塩を原料とする場合、医薬品の製造に好適な品質の非晶質ロスバスタチンを調製できる。
【０００９】
国際特許出願公開WO2005/051921号は、ロスバスタチンのイソプロピルアンモニウム又はシクロヘキシルアンモニウム塩を高純度で調製し、この塩を、ロスバスタチンのナトリウム塩又は高純度非晶質カルシウム塩に転化する同様の方法を開示している。
【００１０】
国際特許出願公開WO2005/040132号は、高ジアステレオマー純度の非晶質ロスバスタチンカルシウム塩を開示している。
【００１１】
開示された方法によれば、主要生成物の非晶質ロスバスタチンカルシウム塩を第１段階で結晶化し、続いて、このようにして得られた生成物を非晶質型に転化する。
【００１２】
要約すれば、従来技術によれば、医薬品の調製に好適なロスバスタチンカルシウム塩の製造は特に複雑な方法であると結論付けることができる。純度及び物理特性について好適な組成物を得るためには、粗製生成物を、さらに、精製及び結晶化工程に供する必要がある。公知の方法は、工業的規模で操作することが困難であり、このような公知の方法を使用する場合、しばしば、原材料の重大なロスを生ずることになり、従って、不経済である。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
発明者らの研究開発の目的は、スタチン類に特有な薬理作用を維持又は増大させ、医薬品の製造に好適な品質で調製される、高度の安定性を有する式（II）の(＋)-７-[４-(４-フルオロフェニル)-６-イソプロピル-２-(Ｎ-メチル-Ｎ-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-５-イル]-(３R,５S)-ジヒドロキシ-(Ｅ)-６-ヘプテンカルボン酸の新規の塩を開発することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
上記目的は、本発明によって解決される。
【００１５】
本発明は、式（I）の(＋)-７-[４-(４-フルオロフェニル)-６-イソプロピル-２-(Ｎ-メチル-Ｎ-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-５-イル]-(３R,５S)-ジヒドロキシ-(Ｅ)-６-ヘプテンカルボン酸の亜鉛塩又はその水和物は、医薬品の製造に適するものであり、熱及び光に対して優秀な安定性を有し、工業的に便利な方法によって高純度で製造されるものであるため、上記の条件の全てを満足するとの驚くべき知見に基づくものである。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１６】
本発明の第１の態様によれば、医薬品の製造に、そのままで適用されるような高純度で調製される式（I）のロスバスタチン亜鉛塩が提供される。式（I）のロスバスタチン亜鉛塩は新規である。
【００１７】
従来技術から公知のロスバスタチンカルシウム塩と比べて、式（I）のロスバスタチン亜鉛塩の利点は、亜鉛塩が工業的製造に容易にスケールアップされる単純な方法によって高品質で調製されることにある。さらに、ロスバスタチン亜鉛塩の利点は、取り扱いが非常に容易であること、及び医薬処方用の主要生成物の前処理として、更なる処理を必要としないことである。
【００１８】
式（I）のロスバスタチン亜鉛塩は熱及び光に対して安定であり、このような特性は、医薬品の加工、処方及び医薬としての使用にとって有利である。生成物は、脂質代謝障害、例えば、高コレステロール血症、高リポタンパク血症、アテローム性動脈硬化症の治療に有利に使用される。
【００１９】
本発明の第２の態様によれば、式（II）のロスバスタチンを亜鉛化合物と反応させることを含んでなる、式（I）のロスバスタチン亜鉛塩の製法が提供される。
【００２０】
式（I）のロスバスタチン亜鉛塩の製造に好適な方法の第１の例によれば、式（II）の(＋)-７-[４-(４-フルオロフェニル)-６-イソプロピル-２-(Ｎ-メチル-Ｎ-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-５-イル]-(３R,５S)-ジヒドロキシ-(Ｅ)-６-ヘプテンカルボン酸を亜鉛アルコラートと反応させ、このようにして得られた式（I）のロスバスタチン亜鉛塩を単離する。
【００２１】
亜鉛アルコラートとして、式（III）
R-O-Zn-Ｏ-Ｒ
（ここで、Ｒは、炭素数１〜４の直鎖状又は分子状アルキル基である）の化合物を、式（II）のロスバスタチンのモル量基準で算定して０.５〜０.６モル当量の量で使用できる。
【００２２】
反応は溶媒中で行われる。好適な溶媒は、炭素数１〜４の脂肪族アルコール、例えば、メタノール、エタノール、２-プロパノール又は１-ブタノール；炭素数３〜８の脂肪族ケトン；炭素数２〜８の脂肪族エステル又は炭素数４〜８の脂肪族エーテル又はそれらの混合物である。
【００２３】
塩の調製は、室温〜溶媒の沸点の温度、好ましくは、２５〜５０℃の温度で行われる。
【００２４】
溶媒を蒸発させることによって生成物を単離する。溶媒の蒸発前に、任意に、溶媒をシリカゲルで処理することができる。溶媒残渣を、大過剰量の炭素数４〜８のエーテル、好ましくは、ジエチルエーテルと共に粉砕し、このようにして得られた固状物を濾過する。
【００２５】
生成物を単離する第２の方法は、シリカ処理することなく得られた蒸発残渣を、炭素数２〜８の脂肪族エステルに溶解し、このようにして得られた溶液をシリカにて処理することである。繰り返し濾過した後、溶媒を一部蒸発させ、残渣を、大過剰量の炭素数４〜８のエーテル、好ましくは、ジエチルエーテルと共に撹拌し、沈殿した生成物を濾過する。
【００２６】
方法の第２の例によれば、式（II）のロスバスタチンを、式（IV）
【化３】
0005439168.tif 000004
の亜鉛エノラートと反応させる。
【００２７】
式（IV）の亜鉛エノラートを、式（II）のロスバスタチンのモル量基準で算定して０.５〜０.６モル当量で使用する。
【００２８】
式（II）、式（IV）の化合物の間の反応は溶媒中で行われる。好適な溶媒は、炭素数１〜４の脂肪族アルコールである。反応は、室温〜溶媒の沸点の温度、好ましくは、２５〜４０℃の温度で行われる。
【００２９】
生成物は、溶液をシリカにて処理し、濾過し、溶媒の蒸発させることによって溶液を濃縮し、大過剰量の炭素数４〜８のエーテル、好ましくは、ジエチルエーテルを添加することによって生成物を沈殿させることによって単離される。
【００３０】
式（I）のロスバスタチン亜鉛塩を調製する方法の第３の例によれば、式（II）の(＋)-７-[４-(４-フルオロフェニル)-６-イソプロピル-２-(Ｎ-メチル-Ｎ-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-５-イル]-(３R,５S)-ジヒドロキシ-(Ｅ)-６-ヘプテンカルボン酸のアルカリ金属塩を、無機性又は有機性の亜鉛塩と反応させ、このようにして得られた式（I）の生成物を単離する。
【００３１】
この方法において、無機酸又は有機酸の亜鉛塩が使用される。好適な亜鉛塩は、塩化亜鉛、硫酸亜鉛又は酢酸亜鉛である。
【００３２】
原料物質は、好ましくは、式（II）の化合物のナトリウム塩である。
【００３３】
反応は、水溶性の亜鉛塩、好ましくは、塩化亜鉛、硫酸亜鉛又は酢酸亜鉛を使用して、水中で行われる。反応は、有機溶媒中、例えば、炭素数１〜４の脂肪族アルコール中、炭素数３〜１０のケトン（アセトンを含む）中、又は脂肪族ニトリル（例えば、アセトニトリル）中でも行われる。前記溶媒は、これらの又は水との混合物の形で使用される。
【００３４】
方法の好適な具体例によれば、アルコール又は水に溶解した塩化亜鉛又は水に溶解した硫酸亜鉛が使用され、反応は温度２５〜５０℃において行われる。
【００３５】
本発明の特に好適な具体例によれば、式（II）のロスバスタチンのナトリウム塩を、温度２５〜４０℃において、水溶液中、０.５モル当量の硫酸亜鉛と反応させる。濾過によって又は水と混和しない溶媒を使用し、生成物を水溶液から抽出することによって、生成物を水性反応混合物から単離する。続いて、有機相を分離し、小容積まで濃縮し、式（I）のロスバスタチン亜鉛塩を単離する。
【００３６】
式（I）のロスバスタチン亜鉛塩の抽出について有利な水と混和しない溶媒は、炭素数２〜８の脂肪族エステル（ロスバスタチン亜鉛塩用の良好な溶媒である）、例えば、ギ酸エチル、酢酸エチル又は酢酸メチルである。抽出液を小容量まで濃縮し、炭素数４〜８のエーテル、好ましくは、ジエチルエーテルの添加によってロスバスタチン亜鉛塩を沈殿させることによって、式（I）のロスバスタチン亜鉛塩を単離する。
【００３７】
本発明によるロスバスタチン亜鉛塩と、当分野の技術の現状に従って公知の他のロスバスタチン塩、例えば、カルシウム塩とは、これらのいずれもが明確な融点を持たない点で同様である。従って、本発明によるロスバスタチン亜鉛塩は、後述の実施例において、溶融の開始温度によって特徴付けられている。
【００３８】
さらに、本発明によるロスバスタチンの亜鉛塩は、水和物の形と共に、無水の形でも得られるとの知見を得た。式（I）のロスバスタチン亜鉛塩は、その沈殿の際に使用される溶媒が水性溶媒又は溶媒混合物である場合には、一般に、水和物の形で得られる。しかし、塩形成反応の際に有機溶媒を使用する場合には、無水の形で生成される。
【００３９】
本発明の他の態様によれば、薬学上許容されるビヒクル又は添加剤との混合物として、式（I）のロスバスタチン亜鉛塩を含んでなる医薬品が提供される。
【００４０】
本発明による医薬品は、一般に、０.１〜９５質量％、好ましくは、１〜５０質量％、最も有利には、５〜３０質量％の濃度で医薬成分を含有する。
【００４１】
本発明による医薬品は、経口（例えば、粉末、錠剤、コーチング錠、チュワブル錠、カプセル、マイクロカプセル、顆粒、糖衣錠、トローチ、溶液、懸濁液又はエマルジョンの剤形として）、非経口（例えば、静脈内、筋肉内又は腹腔内注射又は浸剤の剤形として）、直腸内（座剤又は浣腸剤として）、経皮（例えば、パッチ剤として）、インプラントの形で投与され、又は局所（例えば、軟膏、クリーム又はパッチ剤の剤形として）投与される。従来技術に従って公知の製薬技術の方法に従って、式（I）のロスバスタチン亜鉛塩を含有する固状、半固状又は液状医薬調製物が調製される。
【００４２】
経口投与用として調製される式（I）のロスバスタチン亜鉛塩を含有する固状医薬品は、ビヒクル又は賦形剤（例えば、乳糖、グルコース、デンプン、リン酸カルシウム、マイクロ結晶性セルロース）、結合剤（例えば、ゼラチン、ソルビトール、ポリビニルピロリドン）、錠剤分解剤（例えば、クロスカルメロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、Crospovidone）、打錠補助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、ケイ酸、シリカ、二酸化ケイ素）及び界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を含有できる。
【００４３】
経口投与に適する式（I）のロスバスタチン亜鉛塩を含有する液状医薬品は、溶液、シロップ、懸濁液又はエマルジョンの形で調製され、懸濁剤（例えば、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース）、乳化剤（ソルビタンモノオレエート）、溶媒（例えば、水、オイル、グリセロール、プロピレングリコール、エタノール）、緩衝剤（例えば、酢酸塩、リン酸塩、クエン酸塩緩衝剤）又は安定剤（例えば、メチル-４-ヒドロキシ-安息香酸）を含有できる。
【００４４】
非経口投与用として調製される式（I）のロスバスタチン亜鉛塩を含有する液状医薬品は、殺菌等張溶液（溶媒以外に、保存料及び緩衝剤を含有できる）である。
【００４５】
式（I）のロスバスタチン亜鉛塩を含有する半固状医薬品、例えば、座剤は、ビヒクル（例えば、ポリエチレングリコール又はカカオ脂）中に均質に分散された有効成分を含有する。
【００４６】
有効成分として本発明によるロスバスタチン亜鉛塩を含有する医薬品は、単位剤形として、前記化合物を含有する。
【００４７】
本発明の他の態様は、式（I）のロスバスタチン亜鉛塩の、医薬品の製造における使用にある。
【００４８】
本発明によるロスバスタチン亜鉛塩を含有する医薬品は、従来技術から公知の製薬技術の方法を使用して調製される。有効成分を、固状又は液状の薬学上許容されるビヒクル又は添加剤と混合し、得られた混合物を所望の剤形とする。方法及び薬学上許容されるビヒクル又は添加剤は、文献（Remington's Pharmaceutical Sciences, 18版, Mack Publishing Co., Easton, 米国, 1990）から公知である。
【００４９】
本発明のさらに他の態様は、高リポタンパク血症、高コレステロール血症及びアテローム性動脈硬化症を治療する方法であって、このような治療を必要とする患者に、本発明によるロスバスタチン亜鉛塩を臨床上有効な用量で投与することを含んでなる治療法にある。
【００５０】
本発明の他の詳細を下記の実施例において開示するが、本発明は、これら実施例に限定されない。
【実施例１】
【００５１】
(＋)-７-[４-(４-フルオロフェニル)-６-イソプロピル-２-(Ｎ-メチル-Ｎ-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-５-イル]-(３R,５S)-ジヒドロキシ-(Ｅ)-６-ヘプテンカルボン酸亜鉛塩（２：１）
(＋)-７-[４-(４-フルオロフェニル)-６-イソプロピル-２-(Ｎ-メチル-Ｎ-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-５-イル]-(３R,５S)-ジヒドロキシ-(Ｅ)-６-ヘプテンカルボン酸4.16ミリモルをメタノール７０mlに溶解し、この溶液に、室温において、亜鉛アセチルアセトネート・１水和物0.60ｇ（2.13ミリモル）を添加した。反応混合物を、室温において、８時間撹拌した。この時間の経過後、知りか１.０ｇを添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。混合物を濾過し、溶媒を蒸発させることによって、濾液を１/１０の容積に濃縮した。残渣を２０倍容量のジエチルエーテルと混合し、沈殿物を濾取し、ジエチルエーテルにて洗浄し、真空中、４０℃において乾燥した。このようにして、生成物2.05ｇが得られた（９３％）。この生成物は、温度137℃において溶融を開始する。
ＩＲ（KBr）：3423, 1546, 1381, 1156 cm-1
HNMR（DMSO-d6, 500 MHz）：δ7.72(dd, J=5.9 Hz, 7.7 Hz, 2H), 7.27(t, J=8.5 Hz, 2H), 6.52(d, J=15.9 Hz, 1H), 5.54(dd, J=5.1 Hz, 15.9 Hz, 1H), 4.94(b, 2H), 4.21(m, 1H), 3.84(m, 1H), 3.55(s, 3H), 3.46(s, 3H), 3.40(m, 1H), 2.26(d, J=13.7 Hz, 1H), 2.16(dd, J=7.7 Hz, 14.5 Hz, 1H), 1.52(m, 1H), 1.38(m, 1H), 1.22(d, J=6.4 Hz, 6H) ppm
【実施例２】
【００５２】
(＋)-７-[４-(４-フルオロフェニル)-６-イソプロピル-２-(Ｎ-メチル-Ｎ-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-５-イル]-(３R,５S)-ジヒドロキシ-(Ｅ)-６-ヘプテンカルボン酸亜鉛塩（２：１）
(＋)-７-[４-(４-フルオロフェニル)-６-イソプロピル-２-(Ｎ-メチル-Ｎ-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-５-イル]-(３R,５S)-ジヒドロキシ-(Ｅ)-６-ヘプテンカルボン酸3.85 g（８.０ミリモル）を酢酸エチル４０mlに溶解し、この溶液に、亜鉛エチラート0.62ｇ（４.０ミリモル）のエタノール（４０ml）溶液を添加した。反応混合物を２時間還流した。反応混合物を冷却し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をジエチルエーテル５０mlで抽出した。懸濁液を濾過し、固体を酢酸エチル５０mlに溶解し、溶液を、シリカゲル２ｇと共に３時間撹拌した。シリカゲルを濾去し、溶媒の容積の２/３を蒸発させ、残渣を１０倍容量のジエチルエーテル中で撹拌した。沈殿した亜鉛塩を濾取し、ジエチルエーテルにて洗浄し、乾燥した。このようにして、ロスバスタチン亜鉛塩２.８ｇが得られた（６８％）。この生成物は、温度137℃において溶融を開始する。
【実施例３】
【００５３】
(＋)-７-[４-(４-フルオロフェニル)-６-イソプロピル-２-(Ｎ-メチル-Ｎ-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-５-イル]-(３R,５S)-ジヒドロキシ-(Ｅ)-６-ヘプテンカルボン酸亜鉛塩（２：１）
実施例１に記載の操作を行った。ただし、反応混合物を室温において１６時間撹拌することによって、反応を実施した。このようにして、ロスバスタチン亜鉛塩３.０ｇが得られた（７３％）。
【実施例４】
【００５４】
(＋)-７-[４-(４-フルオロフェニル)-６-イソプロピル-２-(Ｎ-メチル-Ｎ-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-５-イル]-(３R,５S)-ジヒドロキシ-(Ｅ)-６-ヘプテンカルボン酸亜鉛塩（２：１）
(＋)-７-[４-(４-フルオロフェニル)-６-イソプロピル-２-(Ｎ-メチル-Ｎ-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-５-イル]-(３R,５S)-ジヒドロキシ-(Ｅ)-６-ヘプテンカルボン酸4.16ミリモルを酢酸エチル７０mlに溶解し、この溶液に、新たに調製したナトリウムエチラートエタノール溶液４.２ml（１.０ミリモル/ml）を、室温において添加した。連続撹拌条件下、塩化亜鉛２.０ミリモルのエタノール（１０ml）溶液を３０分間で添加した。反応混合物を、５０℃において、２時間撹拌し、ついで、室温に冷却し、濾過した。濾液を蒸発によって１/１０の容積とし、１０倍容量のジエチルエーテルにて生成物を沈殿させた。続いて、生成物を濾取し、５０℃において乾燥した。このようにして、ロスバスタチン亜鉛塩１.８ｇが得られた（８６％）。この生成物は、温度136℃において溶融を開始する。
【実施例５】
【００５５】
(＋)-７-[４-(４-フルオロフェニル)-６-イソプロピル-２-(Ｎ-メチル-Ｎ-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-５-イル]-(３R,５S)-ジヒドロキシ-(Ｅ)-６-ヘプテンカルボン酸亜鉛塩（２：１）
実施例４の操作に従って、ただし、反応を室温において行い、題記化合物を調製した。このようにして、題記化合物1.65ｇが得られた（７７％）。この生成物は、温度137℃において溶融を開始する。
【実施例６】
【００５６】
(＋)-７-[４-(４-フルオロフェニル)-６-イソプロピル-２-(Ｎ-メチル-Ｎ-メチルスルホニルアミノ)ピリミジン-５-イル]-(３R,５S)-ジヒドロキシ-(Ｅ)-６-ヘプテンカルボン酸亜鉛塩（２：１）
実施例４の操作に従って、ただし、試薬として、水に溶解した硫酸亜鉛２.０ミリモルを使用し、反応を室温において行い、題記化合物を調製した。水相の分離後、溶媒の２/３を蒸発させ、残渣を１０倍容量のジエチルエーテルにて抽出することによって生成物を単離した。沈殿した固体を濾取し、温度５０℃において乾燥した。このようにして、題記化合物1.76ｇが得られた（８１％）。この生成物は、温度138℃において溶融を開始する。