(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ａ）ガラスを含む物質から構築される容器であって、シリコーンポリマーを含む材料の層がこの上に形成されている内面を有する容器；および
（ｂ）物質の層と接触した状態にあり、９を上回るｐＨを有する、容器内部の鉄スクロース配合物、
を含み、
前記鉄スクロース配合物はガラス層間剥離の結果としてのガラス粒子を含まない
ことを特徴とする、患者への投与用の包装済み鉄スクロース製品。
【請求項２】
配合物が水性配合物である、請求項１に記載の包装済み鉄スクロース製品。
【請求項３】
配合物が１０を上回るｐＨを有する、請求項１に記載の包装済み鉄スクロース製品。
【請求項４】
配合物が０．１ｍｇ／ｍＬから５０ｍｇ／ｍＬの範囲の鉄濃度を有する、請求項１に記載の包装済み鉄スクロース製品。
【請求項５】
シリコーンポリマーがポリアルキルシロキサンである、請求項１に記載の包装済み鉄スクロース製品。
【請求項６】
シリコーンポリマーがポリジメチルシロキサンである、請求項１に記載の包装済み鉄スクロース製品。
【請求項７】
配合物が鉄スクロースおよび注射用水から本質的になる、請求項２に記載の包装済み鉄スクロース製品。
【請求項８】
ポリアルキルシロキサンの層が１５０ｎｍから５０μｍの範囲の厚みを有する、請求項５に記載の包装済み鉄スクロース製品。
【請求項９】
前記鉄スクロース配合物が、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月および１２ヶ月のうちの少なくとも１つの間、ガラス層間剥離の結果としてのガラス粒子がない、請求項１に記載の包装済み鉄スクロース製品。
【請求項１０】
９を上回るｐＨを有する鉄スクロース配合物と接触した状態にある、容器の内部を規定するガラス表面を含む容器を含んだ、患者への投与用の鉄スクロース製品であって、表面がシリコーンポリマーを含む物質でコートされ、前記鉄スクロース配合物はガラス層間剥離の結果としてのガラス粒子を含まない、鉄スクロース製品。
【請求項１１】
配合物が水性配合物である、請求項１０に記載の鉄スクロース製品。
【請求項１２】
配合物が１０を上回るｐＨを有する、請求項１０に記載の鉄スクロース製品。
【請求項１３】
配合物が０．１ｍｇ／ｍＬから５０ｍｇ／ｍＬの範囲の鉄濃度を有する、請求項１０に記載の鉄スクロース製品。
【請求項１４】
シリコーンポリマーがポリアルキルシロキサンである、請求項１０に記載の鉄スクロース製品。
【請求項１５】
シリコーンポリマーがポリジメチルシロキサンである、請求項１０に記載の鉄スクロース製品。
【請求項１６】
前記鉄スクロース配合物が、３ヶ月、６ヶ月、９ヶ月および１２ヶ月のうちの少なくとも１つの間、ガラス層間剥離の結果としてのガラス粒子がない、請求項１０に記載の鉄スクロース製品。
【請求項１７】
（ａ）ガラスを含む物質から構築される容器であって、二酸化ケイ素を含む材料の層がこの上に形成されている内面を有する容器；および
（ｂ）物質の層と接触した状態にあり、９を上回るｐＨを有する、容器内部の鉄スクロース配合物、
を含み、
前記鉄スクロース配合物は、ガラス層間剥離の結果としてのガラス粒子を含まない
ことを特徴とする、患者への投与用の包装済み鉄スクロース製品。
【請求項１８】
二酸化ケイ素物質の層が５０ｎｍから２０μｍの範囲の厚みを有する、請求項１７の包装済み鉄スクロース製品。
【請求項１９】
配合物が１０を上回るｐＨを有する、請求項１７の包装済み鉄スクロース製品。
【請求項２０】
配合物が０．１ｍｇ／ｍＬから５０ｍｇ／ｍＬの範囲の鉄濃度を有する、請求項１７の包装済み鉄スクロース製品。
【請求項２１】
９を上回るｐＨを有する鉄スクロース配合物と接触した状態にある、容器の内部を規定するガラス表面を含む容器を含む、患者への投与用の鉄スクロース製品であって、表面が二酸化ケイ素を含む物質でコートされ、前記鉄スクロース配合物がガラス層間剥離の結果としてのガラス粒子を含まない鉄スクロース製品。
【請求項２２】
二酸化ケイ素物質の層が５０ｎｍから２０μｍの範囲の厚みを有する、請求項２１の鉄スクロース製品。
【請求項２３】
配合物が１０以上のｐＨを有する、請求項２１の鉄スクロース製品。
【請求項２４】
配合物が０．１ｍｇ／ｍＬから５０ｍｇ／ｍＬの範囲の鉄濃度を有する、請求項２１の鉄スクロース製品。
【請求項２５】
患者への投与用の水性鉄スクロース配合物の保存方法であって、
（ａ）ガラスを含む物質から構築される容器であって、シリコーンポリマーを含む物質の層がこの上に形成されている内面を有する容器を提供し；および
（ｂ）９．０を上回るｐＨを有する水性鉄スクロース配合物を少なくとも部分的に容器に充填し；
（ｃ）前記水性鉄スクロース配合物がガラス層間剥離の結果としてのガラス粒子を含まないように混合物を容器内で保存する、
ことを含む方法。
【請求項２６】
患者への投与用の水性鉄スクロース配合物の保存方法であって、
（ａ）ガラスを含む物質から構築される容器であって、二酸化ケイ素を含む物質の層がこの上に形成されている内面を有する容器を提供し；および
（ｂ）９．０を上回るｐＨを有する水性鉄スクロース配合物を少なくとも部分的に容器に充填し；
（ｃ）前記水性鉄スクロース配合物がガラス層間剥離の結果としてのガラス粒子を含まないように混合物を容器内で保存する、
ことを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般には、医薬製品に関する。本発明は、より特別には、ガラスを主要構成要素として有する容器内の鉄スクロース製品に関する。
【背景技術】
【０００２】
ガラスは、この化学的および物理的不活性のため、非経口医薬溶液の包装に現時点で好ましい材料である。この推定は一般には当てはまるものの、特定の条件下のガラスは化学的および物理的の両者で反応性である。水溶液がガラスと相互作用してガラスベースの粒状物質の形成につながり得ることは長い間公知である。ガラス層間剥離として一般に公知であるこのプロセスは、特にはアルカリ性条件の下で、様々なアニオンを含有する溶液によって、または、加熱殺菌の間に用いられるもののような、高温への露出によって促進される。
【０００３】
製造者はガラス層間剥離に取り組む試みに着手している。例えば、より少ない熱露出およびより長い製造時間が層間剥離プロセスに対してより耐性であるガラス製品の製造に用いられている。この方法を用いて製造されるガラスバイアルの経費は、より低い熱露出が製造時間の増加を必要とするため、標準ガラスバイアルよりも高い。層間剥離に対してより耐性であるガラス製品を製造するのに硫酸アンモニウム処理ガラスのような化学的に処理されたガラスの使用も提唱されている。
【０００４】
鉄スクロースは静脈内使用のためのスクロース中の多核水酸化鉄（ＩＩＩ）の水性錯体である。投与の後、鉄スクロースは網内系によって解離する。鉄スクロースは患者のヘモグロビン濃度を高めるために投与され、経口鉄療法不寛容および無効の場合に用いることができる。他の非経口鉄生成物と比較して、過敏反応は鉄スクロースに共通して少ないものと信じられる。鉄スクロースは、例えば、腹膜透析における、およびエリスロポエチン治療を受けている血液透析依存性患者における、および非透析依存性慢性腎疾患患者における、鉄欠乏性貧血の治療に用いることができる。鉄スクロースはむずむず脚症候群の治療における使用も示唆されている。
【０００５】
通常包装されている濃度（２０ｍｇ元素状鉄／ｍＬ）で、鉄スクロースは色が非常に濃い褐色であり、包装されたときに事実上不透明である。鉄スクロースの特定の従来配合物はｐＨが高く（例えば、１０．５から１１のｐＨ値）、１２５０ｍＯｓｍｏｌ／Ｌのオスモル濃度を有する。これらの配合物を０．９％塩化ナトリウムで希釈して治療上望ましい濃度を得ることができる。
【０００６】
鉄スクロースは、従来、ガラス内に包装される。ガラス容器は空気不透性であることが公知であり、従って、鉄スクロースを酸化から保護する。一般に、ガラス容器は使用前に沈殿および損傷について視認検査する。沈殿がなく、均一な溶液を収容するもののみを用いなければならない。鉄スクロースは暗色不透明溶液のため、層間剥離の結果としてのガラス粒子の存在は視認検査のみによっては容易に認識されない。その上、光掩蔽技術は、溶液の元々の不透明性のため、鉄スクロース配合物中の層間剥離粒子を検出するのに十分な感度ではない。
【０００７】
層間剥離ガラス粒子は、他の方法のうちでも、エネルギー分散型Ｘ線分析装置を備える走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ／ＥＤＳ）を用いて同定することができる。走査型電子顕微鏡（ＳＥＭ）はガラスバイアル内の表面形態のマッピングおよび表面完全性のスクリーニングに用いることもできる。ガラス表面は薬物製品への露出の前後にＳＥＭによって特徴付けることができる。加えて、溶液を適切なフィルター膜を通して濾過し、ＳＥＭ技術を用いて保持されるガラス粒子を検出することができる。しかしながら、これらのガラス層間剥離の検出方法は商業的に包装される鉄スクロース溶液の定期検査には実用的ではない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明者らは、通常のガラス容器内に包装される鉄スクロース配合物が、内部ガラス表面からのガラスの層間剥離のため、経時的にガラス粒子が生じ得ることを決定している。従って、本発明者らは、ガラス層間剥離を回避する鉄スクロース溶液用のガラス包装を提供する当分野における必要性を認識している。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の一態様は、ガラスを含む物質から構築される容器を含む包装済み鉄スクロース製品であって、容器が二酸化ケイ素またはシリコーンポリマーを含有する物質の層がこの上に形成されている内面を有する包装済み鉄スクロース製品を含む。この容器の内部で、鉄スクロース配合物がこの物質の層と接触する。
【００１０】
本発明の様々な態様において、鉄スクロース配合物は注射用の鉄スクロースおよび水のような水性配合物である。この溶液は９以上のｐＨを有し得る。鉄濃度は０．１ｍｇ／ｍＬから５０ｍｇ／ｍＬの範囲であり得る。
【００１１】
他の態様において、容器の内面をコートする物質は、約１５０ｎｍから約５０μｍの厚みを有する、ポリジメチルシロキサンのようなポリアルキルシロキサンを含む。その上、二酸化ケイ素層は約５０ｎｍから約２０μｍの範囲の厚みを有することができる。
【００１２】
本発明のさらなる態様は鉄スクロース配合物の保存方法に向けられる。この方法は高ｐＨ鉄スクロースを本発明による容器内に包装することを含む。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】図１は本発明に従って構築される医薬製品の断面図である。
【図２Ａ】図２Ａから２Ｄは、濾紙上に集められた、ＶＥＮＯＦＥＲ（登録商標）Ｉｒｏｎ  Ｓｕｃｒｏｓｅ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ，ＵＳＰの個々の容器から得られる層間剥離ガラスフレークのＳＥＭ写真である。サンプルは製品期限切れの５ヶ月前に室温で保存された容器から得た。
【図２Ｂ】図２Ａから２Ｄは、濾紙上に集められた、ＶＥＮＯＦＥＲ（登録商標）Ｉｒｏｎ  Ｓｕｃｒｏｓｅ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ，ＵＳＰの個々の容器から得られる層間剥離ガラスフレークのＳＥＭ写真である。サンプルは製品期限切れの５ヶ月前に室温で保存された容器から得た。
【図２Ｃ】図２Ａから２Ｄは、濾紙上に集められた、ＶＥＮＯＦＥＲ（登録商標）Ｉｒｏｎ  Ｓｕｃｒｏｓｅ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ，ＵＳＰの個々の容器から得られる層間剥離ガラスフレークのＳＥＭ写真である。サンプルは製品期限切れの５ヶ月前に室温で保存された容器から得た。
【図２Ｄ】図２Ａから２Ｄは、濾紙上に集められた、ＶＥＮＯＦＥＲ（登録商標）Ｉｒｏｎ  Ｓｕｃｒｏｓｅ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ，ＵＳＰの個々の容器から得られる層間剥離ガラスフレークのＳＥＭ写真である。サンプルは製品期限切れの５ヶ月前に室温で保存された容器から得た。
【図３Ａ】図３Ａから３Ｄは、濾紙上に集められた、ＶＥＮＯＦＥＲ（登録商標）Ｉｒｏｎ  Ｓｕｃｒｏｓｅ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ，ＵＳＰの個々の容器から得られる層間剥離ガラスフレークのＳＥＭ写真である。サンプルは製品期限切れの１８ヶ月前に室温で保存された容器から得た。
【図３Ｂ】図３Ａから３Ｄは、濾紙上に集められた、ＶＥＮＯＦＥＲ（登録商標）Ｉｒｏｎ  Ｓｕｃｒｏｓｅ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ，ＵＳＰの個々の容器から得られる層間剥離ガラスフレークのＳＥＭ写真である。サンプルは製品期限切れの１８ヶ月前に室温で保存された容器から得た。
【図３Ｃ】図３Ａから３Ｄは、濾紙上に集められた、ＶＥＮＯＦＥＲ（登録商標）Ｉｒｏｎ  Ｓｕｃｒｏｓｅ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ，ＵＳＰの個々の容器から得られる層間剥離ガラスフレークのＳＥＭ写真である。サンプルは製品期限切れの１８ヶ月前に室温で保存された容器から得た。
【図３Ｄ】図３Ａから３Ｄは、濾紙上に集められた、ＶＥＮＯＦＥＲ（登録商標）Ｉｒｏｎ  Ｓｕｃｒｏｓｅ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ，ＵＳＰの個々の容器から得られる層間剥離ガラスフレークのＳＥＭ写真である。サンプルは製品期限切れの１８ヶ月前に室温で保存された容器から得た。
【図４】図４は、濾紙上に集められた、ＵＳＰ１型ガラス容器（管状バイアル）内に包装されて２５℃で２ヶ月間保存されたＵＳＰの鉄スクロース注射液から得られるガラスフレークのＳＥＭ写真である。
【図５】図５は、濾紙上に集められた、ＵＳＰ１型管状バイアル内に包装されて２５℃で１２ヶ月間保存されたＵＳＰの鉄スクロース注射液から得られるガラスフレークのＳＥＭ写真である。
【図６】図６は、ＣＡＲＰＵＪＥＣＴ（登録商標）シリンジ内に包装されて室温で１２ヶ月間保存された、ＵＳＰの鉄スクロース注射液を濾過するのに用いた濾紙のＳＥＭ写真である。ＣＡＲＰＵＪＥＣＴ（登録商標）容器はシリコーンでコートされたＵＳＰＩ型ガラス容器である。
【図７】図７は、４０℃で３ヶ月間保存したＷｈｅａｔｏｎシリコン処理ＵＳＰガラス容器（成形バイアル）内に包装された、ＵＳＰの鉄スクロース注射液の濾過に用いた濾紙のＳＥＭ写真である。
【図８】図８は、ＳＣＨＯＴＴシリコン処理ＵＳＰガラス管バイアル内に包装されて４０℃で３ヶ月間保存された、ＵＳＰの鉄スクロース注射液の濾過に用いた濾紙のＳＥＭ写真である。
【図９】図９は、ガラス管から製造されるＳＣＨＯＴＴ  ＴＹＰＥ  Ｉ  ＰＬＵＳ二酸化ケイ素（ＳｉＯ２）コートガラス容器内に包装されて２５℃で２ヶ月間保存された、ＵＳＰの鉄スクロース注射液の濾過に用いた濾紙のＳＥＭ写真である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
一態様において、本発明は鉄スクロース配合物の包装および保存へのガラス容器の使用に関する。容器の内面は二酸化ケイ素またはシリコーンポリマーのようなケイ素を含有する物質の層でコートされる。本発明の包装済み製品および保存方法は、この製品の貯蔵寿命にわたってガラス粒状物質の形成を低減または防止する保存安定容器内に鉄スクロース配合物を提供する。
【００１５】
包装済み鉄スクロース製品は，本発明に従い、図１に一般に示されるように構築することができる。製品１０は内面１４を有する容器１２を含む。内面１４は容器１２内の内部空間１６を規定する。鉄スクロース配合物１８は容器１２の内部空間１６内に収容される。本発明の一実施形態において、配合物１８のｐＨは約９以上である。
【００１６】
図１に示されるように、容器１２は開口２０を規定する。開口２０は容器１２の充填を容易にし、および容器１２の内容物への接近手段を提供し、それにより、これらが必要とされるとき、内容物を容器１２から取り出すことを可能にする。図１に示される本発明の実施形態において、開口２０はボトルまたはバイアルの口である。しかしながら、開口２０が本発明の範囲から逸脱することなしに様々な公知形状を有し得ることは理解される。
【００１７】
本発明の様々な態様において、ガラス容器は、本明細書ではこの通常の意味で用いられる、ガラスを含む物質から製造される。物質の例には、ソーダ石灰ガラス、ホウケイ酸ガラスまたは溶融石英が含まれる。ガラスが組成の１００％ではない物質を含めて、多くの他のタイプの特殊ガラスが利用可能である。これらの物質のすべてが、ケイ素を含有する物質でコートすることができる鉄スクロース用の容器に適する物質として考慮される。
【００１８】
本発明の一態様において、容器の内面上に層を形成する物質は、広範囲熱安定性、高潤滑性、極度の撥水性および生理学的不活性によって特徴付けられる、構造単位Ｒ２ＳｉＯ（式中、Ｒは有機基、例えばアルキルである。）に基づく半無機（ｓｅｍｉ−ｉｎｏｒｇａｎｉｃ）ポリマーである。最も一般的なポリマーの１つは、Ｒがメチルである、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）である。Ｒが他のアルカンである他のシリコーンポリマーが容易に入手可能である。加えて、Ｒは容器の内面上でこの場で架橋し得る官能化部分であってもよい。ポリマーを表面に塗布した後、ポリマー層を医薬的に適合させ、高ｐＨ鉄スクロース配合物に対して不活性にすることができる限り、多くのシリコーンポリマーが機能する。ケイ素を含有する物質にはポリアルキルシロキサンおよび他の化合物のコポリマーが含まれることがあり、その他の化合物は容器の内部を医薬的に適合させ、および配合物に対して不活性とし、並びに下部ガラスの層間剥離の発生を低減または防止する。
【００１９】
本発明の別の態様において、容器の内面上に層を形成する物質はシリコーン油としても知られるシリコーンポリマーである。適切なポリマーには、例えば、ＰＤＭＳ、α−トリメチルシリル）−ポリ（オキシ（ジメチルシリレン））−オメガ−メチルおよびジメチルポリシロキサン加水分解物が含まれる。このような物質の商業的に入手可能な例には、シリコーンポリマーのＢａｙｓｉｌｏｎファミリー内の物質（Ｂａｙｅｒ  ＡＧ）並びにＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）３６０および３６５  Ｍｅｄｉｃａｌ  ＦｌｕｉｄのようなＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｆｌｕｉｄ（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｍｉｄｌａｎｄ、ミシガン州）が含まれる。容器の内面上にポリマーをコーティングするための方法は、コーティング中のピンホールの存在を最少化または排除するため、十分に完了して十分の厚みのコーティングをもたらさなければならない。例えば、シリコーンポリマーの層は１５０ｎｍから５０μｍ，より特別には約１μｍから約３５μｍ，さらにより特別には約５μｍから２５μｍの範囲の厚みを有することができる。
【００２０】
シリコーンポリマーを表面に塗布するための一般的な方法は、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）３６０  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｆｌｕｉｄを０．１から５％に希釈した後、この溶液を容器のすすぎ、浸漬または噴霧に用いることを含む。この溶液は脂肪族（例えば、ヘキサンまたは好ましくは、ヘプタン）および芳香族（例えば、トルエンまたはキシレン）溶媒で希釈することができる。特定の塩素化溶媒を用いることもできる。Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）Ｑ７−９１８０  Ｓｉｌｉｃｏｎｅ  Ｆｌｕｉｄ（揮発性短鎖直鎖ポリジメチルシロキサン）がＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）３６０  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｆｌｕｉｄの希釈に特に適しており、部分的にはシリコーン油／シリコーン溶媒相溶性のため、良好な結果を得ることができる。
【００２１】
ガラスバイアルの内部をコーティングするのに適する別の流体はＤｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）３６５  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｆｌｕｉｄであり、これは非イオン性表面活性剤、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０およびＴｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ−１００並びに保存剤、ナトリウムベンゾエートおよびパラベン（プロピルおよびメチルｐ−ヒドロキシ−ベンゾエート）と共に水中の３５％  Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）３６０  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｆｌｕｉｄで構成されるエマルジョンである。ガラス表面に塗布するため、このエマルジョンを無菌発熱物質制御（ＷＦＩ）水で最終処理溶液中に０．１から５．０％シリコーンの濃度までさらに希釈することができる。この溶液はすすぎ、浸漬または噴霧の公知法によって表面に塗布することができる。均一なコーティングを達成するのにちょうど十分なシリコーンを表面に乗せることで十分である。物品に塗布されたシリコーン流体の量を定量するのにはフーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）が用いられている。しかしながら、この方法は、定量に十分なＰＤＭＳをスペクトルおよび用いなければならない標準から得るために、多数の物品からＰＤＭＳを抽出することを一般に必要とする。従って、これでは、いずれか１つの物品に塗布される量を正確に決定することは一般に可能ではない。別のより特別な方法は、標準曲線に基づいてＳｉを定量する、フレーム原子吸光分析（ＦＡＡＳ）である。ＦＡＡＳも決定を行うのに十分な濃度を達成するのに複数の物品の抽出を必要とし得る。シリコン処理対非シリコン処理品目の比較試験が定性および定量評価の別の方法である。
【００２２】
本発明の特定の態様の一部として、物質の層が容器の内部ガラス表面上に形成される。加熱処理で僅かな割合の流体が表面に結合するようになり得ることを幾つかの研究が示唆するが、一般には、適切な溶媒および洗浄剤で物質を表面から除去できるものと考えられる。
【００２３】
本発明の一実施形態においては、シリコーンポリマーを塗布した後に容器を加熱してあらゆる溶媒の完全な除去を確実なものとし、シリコーン流体を基体とより密接に会合させる。入力熱エネルギーは、流体の小集合または液滴が表面全体にわたって均一に広がり、より均一なフィルムを創出することを助ける。同時に、空気からの湿気のために物品の表面上に存在する水分を追い出す。加熱またはベーキングはこの水分を表面から除去するのに十分な温度で、十分な時間にわたって行う。化学的結合が生じないことは理解される。むしろ、表面と流体の初期単層との間に強力な物理的引力が創出される。必要とされるシリコーン流体の量はシリコーンの均一なコーティングを達成するのに必要なもののみである。容器の内面これ自体は、処理の前、清浄で汚染物質のない状態でなければならない。一態様においては、ベーキング温度を１５０から３５０℃未満に保持する。この範囲の下端の温度は酸化および／またはホルムアルデヒドの形成のあらゆる可能性を最少化する。ベーキングに必要な時間は用いられる温度に関連し、通常は２０から１２０分であり、高温で実質的に短縮することができる。当業者は、容器のシリコン処理に最適の条件を同定するため、時間／温度研究を容易に実施することができる。より高い粘度を有する流体を用いることにより、耐久性の幾らかの増加または可動性の減少を達成することができる。高粘性流体は低粘性流体のように表面を横切って容易に流動（移動）することはなく、容易に懸濁液中に除去される傾向にもない。ポリマー鎖中の反復シロキサン単位の相対数がこの流体の分子量および粘度を決定する。単位数が増加するに従い、ポリマーは明らかにより長くなり、粘度も増加する。
【００２４】
表面をポリマーでコーティングするための別の方法は、例えば加熱または照射により、ポリマーを活性化することでポリマーをこの場で架橋することを可能にする官能基を有するポリマーの使用を含む。この方法によると、ポリマーをあらゆる通常の方法によって容器の内面に噴霧または他の方法で塗布し、加熱または照射の活性化工程を施す。本発明の別の実施形態において、ガラス処理は二酸化ケイ素材料の層の形成を伴う。二酸化ケイ素材料はＳｉＯ２（＞９５％、または＞９９％ですらある。）である。本発明の特定の実施形態において、二酸化ケイ素材料は実質的に純粋なＳｉＯ２である。二酸化ケイ素層は、例えば、蒸着法によって形成することができる。二酸化ケイ素の層は、例えば、５０ｎｍから２０μｍの範囲の厚みを有することができる。本発明の特定の実施形態において、材料の層は保存容器の実質的に全内面を覆う。一例として、ＳＣＨＯＴＴ  ＴＹＰＥ  Ｉ  ＰＬＵＳ（登録商標）ガラス容器は、化学的に結合した実質的に不可視の、純粋ＳｉＯ２の超薄層（０．１から０．２μｍ）をこれらの内面に有する医薬Ｉ型ガラスで製造される。結果として、吸着、分解等による活性成分の損失は実質的に減少する。この容器を洗浄し、発熱物質除去し（ｄｅｐｙｒｏｇｅｎａｔｅｄ）、充填し、および殺菌することができる。
【００２５】
鉄スクロース混合物は、例えば、水およびスクロース中の多核水酸化鉄（ＩＩＩ）を含む。本発明の一実施形態において、鉄スクロース混合物は７を上回り、より特別には約９．０を上回り、さらにより特別には約１０．５を上回るｐＨを有する。（元素状の鉄として測定される）鉄濃度は、例えば、０．１ｍｇ／ｍＬから５０ｍｇ／ｍＬの範囲であり得る。本発明の一実施形態において、鉄濃度は０．１ｍｇ／ｍＬから１０ｍｇ／ｍＬの範囲にある。本発明の別の実施形態において、鉄濃度は５ｍｇ／ｍＬから５０ｍｇ／ｍＬの範囲にある。例えば、水性鉄スクロース混合物は、ＶＥＮＯＦＥＲ（登録商標）（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｒｅａｇｅｎｔ，Ｉｎｃ．、Ｓｈｉｒｌｅｙ、ニューヨーク州）の商標で市販される商品におけるように、１０．５から１１の範囲のｐＨおよび約２０ｍｇ／ｍＬの鉄濃度を有することができる。本発明の特定の実施形態において、水性鉄スクロース混合物は鉄スクロースおよび注射用水のみを含む。一態様において、水性鉄スクロース混合物はタンパク質、デキストランもしくは他の多糖または保存剤（例えば、ベンジルアルコール）を実質的に含まない。
【００２６】
各々の容器におけるガラス層間剥離は、溶液を濾過し、走査型電子顕微鏡の下でガラスフレークを観察することによって評価することができる。ガラスと同定された粒子はさらに元素分析の試験をする。例えば、図２から９は、０．４５ミクロンポリカーボネートフィルターを用いて鉄スクロース配合物の個々のバイアルの固体内容物を集めるのに用いた濾紙のＳＥＭ写真である。濾紙および濾液の写真が様々な倍率で示される。この方法を用いて、本発明者らは、従来のガラス包装に包装された鉄スクロース配合物中に１μｍから約１０００μｍの直径を有する粒状フレークを同定している。カウントすることができるフレークのサイズおよび数に依存して、ガラス層間剥離の相対程度を得ることができる。フレーク中のナトリウム、カリウム、酸素、アルミニウムおよびケイ素の存在も層間剥離を示すものである。
【００２７】
図２Ａから２Ｄは、ＶＥＮＯＦＥＲ（登録商標）鉄スクロース配合物の個々の容器からガラスフレークを集めた濾紙のＳＥＭ写真である。これらの写真は配合物の期限切れの５ヶ月前でのサンプル中のガラス粒状物質の発生を様々な倍率で示す。図３Ａから３Ｄは、期限切れの１８ヶ月前のサンプルにおいて、ＶＥＮＯＦＥＲ（登録商標）鉄スクロース配合物の個々の容器からガラスフレークを集めた濾紙の様々な倍率でのＳＥＭ写真である。３Ａ−３Ｄのより新しいサンプルはガラスフレークを示すものの、図２Ａ−２Ｄに示されるサンプルよりも少ない程度にであった。図４および５は高ｐＨ鉄スクロース配合物の保存に用いた非処理管状バイアルからガラスフレークを集めた濾紙のＳＥＭ写真である。図４においては、配合物を２５℃で２ヶ月間バイアル内で保存した。図５においては、配合物を２５℃で１２ヶ月間バイアル内で保存した。３ヶ月から１２ヶ月の間に発生したフレークの数の差が写真から明らかである。
【００２８】
図６から９は本発明によるシリコン処理容器の内容物を濾過するのに用いた濾紙を示す。図６は、鉄スクロース配合物を室温で１２ヶ月間収容した、シリコーンポリマーで処理したＣＡＲＰＵＪＥＣＴ（登録商標）ガラス容器内にガラスフレークが存在しないことを示す。図７は、４０℃で３ヶ月間保存した、Ｗｈｅａｔｏｎシリコン処理ＵＳＰガラス容器（成型バイアル）内に包装した鉄スクロース注射液中にガラスフレークが存在しないことを示す。図８は、ＳＣＨＯＴＴ  ＵＳＰシリコン処理ガラス容器（ガラス管バイアル）内に包装し、４０℃で３ヶ月間保存したＵＳＰの鉄スクロース注射液中にガラスフレークが存在しないことを示す。図９は、配合物を２５℃で２ヶ月間保存したＳＣＨＯＴＴ  ＴＹＰＥ  Ｉ  ＰＬＵＳ（登録商標）ガラス容器からのガラスフレークを示す。
【００２９】
本発明の一実施形態においては、ガラス容器に鉄スクロース配合物を充填した後、鉄スクロース配合物が測定可能なガラス層間剥離なしにガラス容器内に長期間留まる。例えば、水性鉄スクロース配合物は、認識し得るガラス層間剥離なしに、ガラス容器内に少なくとも数週間、好ましくは数ヶ月間、放置することができる。例えば、この製品は、測定可能な層間剥離なしに、少なくとも３ヶ月間、より特別には６ヶ月間、さらにより特別には１２、１８、２４、３０または３６ヶ月間、ガラス層間剥離の結果としてのガラス粒子がない。
【００３０】
本発明の別の態様は水性鉄スクロース配合物を保存するための方法に関する。この方法は、シリコーンポリマーまたは二酸化ケイ素を含む物質の層でコートされた内面を有するガラス容器を提供することを含む。ガラス容器および物質の層は、実質的に、本発明の包装済み鉄スクロース製品に関して上述される通りであり得る。この方法はガラス容器に水性鉄スクロース配合物を少なくとも部分的に充填することをさらに含む。水性鉄スクロース配合物は、実質的に、本発明の包装済み鉄スクロース製品に関して上述される通りであり得る。本発明の特定の実施形態においては、次にガラス容器を、例えば、公知構造のキャップまたはストッパで密封する。キャップまたはストッパは、好ましくは、容器内に収容される鉄スクロースと相互作用することのない物質から構築される製品接触面を有する。本発明の一態様において、キャップおよびストッパは実質的に容器に関して上述される通りである物質の層を含む製品接触面を有する。
【００３１】
図１において、容器１２は、開口２０を密封し、それにより鉄スクロース配合物１６を容器１２内に液的に密封するように構成される閉鎖手段（キャップ２２として示される。）を有する。キャップ２２は様々な公知物質で構成することができる。しかしながら、キャップ２２は、これらを通しての蒸気の透過を最少化し、並びに配合物１８との相互作用および／またはこの分解の可能性を最少化する物質で構成されることが好ましい。例えば、キャップ２２は、これらを通しての大気成分の透過を最少化するのに十分な蒸気遮蔽特性を有する物質である。キャップ、ストッパ、蓋またはカバーの内面はポリメチルペンタンまたはフルオロポリマーのような耐塩基性物質から形成し、または耐塩基性物質によってコートすることができる。キャップ２２および容器１２は、キャップ２２をこれらにねじ込み固定できるように構築することができる。このタイプの容器およびキャップは周知である。キャップ２２および容器１２の代替実施形態は関連技術における通常の技術を有する者に直ちに認識される。このような代替実施形態には、必ずしもこれらに限定されるものではないが、容器に「スナップ装着（ｓｎａｐ−ｆｉｔ）」することができるキャップ、容器に接着固定することができるキャップおよびフェルールのような公知機械的装置を用いて容器に固定することができるキャップが含まれる。本発明の一実施形態において、キャップ２２および容器１２は、キャップ２２または容器１２のいずれかに恒久的な損傷を生じることなしにキャップ２２を容器１２から取り外すことができ、それにより、使用者が配合物１８の所望の容積を容器１２から取り出した後に開口２０をキャップ２２で再密封することを可能にするように構成される。本発明の別の実施形態において、キャップ２２は医薬バイアルのストッパとして構成され、それにより、医療関係者はキャップ２２を通して皮下注射針を挿入することによって容器１２の内容物を利用することが可能になる。この実施形態において、キャップ２２は、容器１２の内容物を利用するためにこれを通して挿入されている皮下注射針の取り外しの際、これ自体を実質的に密封する物質で構成される。
【００３２】
容器１２の目的は配合物１８を収容することである。図１に示される実施形態において、容器１２はボトルまたは標準医薬バイアルの形状にある。しかしながら、容器１２が本発明の精神および範囲から逸脱することなしに様々な形状、閉鎖手段および容積を有し得ることは理解される。例えば、容器１２は大容積（例えば、数十または数百リットル）の配合物１８のための輸送容器として構成することができる。このような輸送容器は、本発明の目的とする範囲から逸脱することなしに、断面が矩形、球形または長方形であり得る。ガラス容器はあらゆる望ましい形態を有することができる。例えば、ガラス容器はバイアルの形状を有することができる。バイアルは、例えば、１ｍＬから３０ｍＬの範囲の容量を有することができる。本発明の他の実施形態において、ガラス容器はアンプルの形態を有する。ガラス容器はチューブ、ボトル、ジャーまたはフラスコのような他の形態を有することができる。本発明の他の実施形態において、ガラス容器はシリンジである。特定の実施形態においては、ガラス容器内のあらゆる上部空間に窒素またはアルゴンのような非酸化性気体を詰めることができる。
【００３３】
以下の実施例は例示目的のみのために示されるものであり、上で大局的に記述される本発明の範囲を限定しようとするものではない。
【００３４】
実施例
【実施例１】
【００３５】
加速安定性条件下でガラス層間剥離研究を行った。層間剥離が期待される対照と共に、ｐＨ１１．０の鉄スクロース溶液（水のｍｌあたり２０ｍｇ元素状鉄および３００ｍｇスクロース）を容器内に包装した。４つの異なるコート済み容器を評価し、様々な包装条件下での層間剥離の防止を決定した。成型ガラスバイアル（Ｗｈｅａｔｏｎ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ、Ｍｉｌｌｅｖｉｌｌｅ、ニュージャージー州）およびガラス管状バイアル（Ｓｃｈｏｔｔ  ＡＧ）を、これらの容器をＤＯＷ  ＣＯＲＮＩＮＧ（登録商標）３６５  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｆｌｕｉｄですすぎ、これらの容器を予め決定された時間および温度で焼成することによってシリコーンでコートした。第３の容器はＣＡＲＰＵＪＥＣＴ（登録商標）シリンジ（Ｈｏｓｐｉｒａ，Ｉｎｃ．、Ｌａｋｅ  Ｆｏｒｅｓｔ、イリノイ州）であった。このシリンジは、ＤＯＷ  ＣＯＲＮＩＮＧ（登録商標）３６５  ｍｅｄｉｃａｌ  ｆｌｕｉｄをシリンジの内部に噴霧し、焼成することによって調製される、シリコン処理ガラス表面を有する。第４の容器は、純粋二酸化ケイ素コーティングで調製される、Ｓｃｈｏｔｔ  ＴＹＰＥ  １  ＰＬＵＳ（登録商標）管状ガラスの容器（Ｓｃｈｏｔｔ、ＡＧ）であった。対照はＧｅｒｒｅｓｈｅｉｍｅｒ  ＡＧ（Ｄｕｓｓｅｌｄｏｒｆ、ドイツ）からの従来の非コート管状ガラスで製造された容器であった。
【００３６】
鉄スクロース配合物を収容する各々のタイプの５つの容器を２５および４０℃で保存した。ポリカーボネートフィルターを用いて溶液を濾過し、走査型電子顕微鏡の下でガラスフレークを観察することにより、各々の容器におけるガラス層間剥離を評価した。ガラスと同定された粒子はさらに元素分析の試験をした。ナトリウム、カリウム、酸素、アルミニウムおよびケイ素の存在は層間剥離を示すものとみなした。
【００３７】
表１に示されるように、これらのデータは、製品が非コート管状ガラス内に包装されたときに層間剥離が生じたことを示す。Ｗｈｅａｔｏｎ（シリコン処理）ガラス、Ｓｃｈｏｔｔ（シリコン処理）ガラスおよびＣａｒｐｕｊｅｃｔ（登録商標）（シリコン処理）ガラスシリンジは層間剥離の証拠を示さなかった。Ｓｃｈｏｔｔ  ＴＹＰＥ  １  ＰＬＵＳ（登録商標）ガラスの容器は層間剥離の幾らかの証拠を示したが、対照のように著しいものではなかった。
【００３８】
【表１】
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【実施例２】
【００３９】
３つの追加研究において、鉄スクロース注射のサンプルを上述のように調製し、実施例１に記述されるようにシリコーンポリマーでコートしたガラスＣＡＲＰＵＪＥＣＴ（登録商標）シリンジ内に包装した。これらのサンプルに加速および長期安定性保存の両者を施した。各々のサンプルの５つのユニットを様々な時点で集め、上述のようにガラスフレークについて分析した。表２に示されるように、６ヶ月後に、加速４０℃保存で保存されたすべてのサンプルにおいて幾らかの層間剥離が見出された。しかしながら、表３に示されるように、２５℃および３０℃で１２ヶ月の保存のすべてのサンプルにおいては層間剥離は見出されず、１８ヶ月の保存の後に最少層間剥離が見出された。
【００４０】
【表２】
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【００４１】
【表３】
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【００４２】
本発明の様々な具体的な実施形態を本明細書で説明したが、本発明がまさにこれらの実施形態に限定されるものではなく、本発明の範囲および精神から逸脱することなしに当業者が様々な変更または修正をそこでなし得ることは理解されるべきである。
【図１】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【図３Ｄ】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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