(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0005592890.tif 000090
(Ｉ)
［式中、
Ｒ1は、水素、０〜３個のＲaで置換されているＣ1〜6アルキル、０〜３個のＲaで置換されているＣ3〜6シクロアルキル、０〜３個のＲaで置換されているＣ6〜10アリールまたは−ＣＯＮＲ12Ｒ13であり；
Ｒ2およびＲ3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環を形成しており、前記環が：
【化２】
0005592890.tif 000091
、
【化３】
0005592890.tif 000092
、
【化４】
0005592890.tif 000093
または
【化５】
0005592890.tif 000094
であり、前記環がまた、０〜２個のＲaで置換されており；
Ｒ7およびＲ8は独立して、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキルまたは（ＣＨ2）r−フェニルであり；あるいは、Ｒ7およびＲ8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員〜１０員のヘテロ環を形成しており；
Ｒ12およびＲ13は独立して、水素、Ｒaで適宜置換されていてもよいＣ1〜6アルキル、Ｒaで適宜置換されていてもよいＣ3〜6シクロアルキル、０〜３個のＲaで置換されているＣ6〜10アリール、またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲaで置換されている５員〜１０員のヘテロ環基であるか；
あるいは、Ｒ12およびＲ13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員〜８員の環を形成しており、ここで、前記環は、−Ｎ−、−Ｓ−および−Ｏ−から選択される１個または複数のさらなるヘテロ原子を適宜含有していてもよく；前記環は、０〜１個の水素、−ＯＨ、または０〜５個のＲaで適宜置換されているＣ1〜6アルキルで置換されており；
Ｒ14は、水素、０〜３個のＲ14aで置換されているＣ1〜6アルキル、０〜３個のＲ14aで置換されているＣ1〜6アルケニル、０〜３個のＲ14aで置換されているＣ1〜6アルキニル、Ｃ1〜6ハロアルキル、０〜３個のＲ14aで置換されている（ＣＨＲ）r−Ｃ3〜6シクロアルキル；０〜３個のＲ14aで置換されているビシクロ［４．２．０］オクタトリエニル、０〜３個のＲ14aで置換されているインデニル、０〜３個のＲ14aで置換されているインダノニル、０〜３個のＲ14aで置換されているインダニル；０〜５個のＲ14aで置換されている−（ＣＨ2）r−Ｃ6〜10アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲ14aで置換されている−（ＣＨ2）r−５員〜１０員のヘテロ環基であり、
Ｒ14aは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2、−（ＣＨ2）rＯＲb、−（ＣＨ2）rＳＲb、−（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒb、−（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＲb、−（ＣＨ2）rＯＣ（Ｏ）Ｒb、−（ＣＨ2）rＮＲ7Ｒ8、−（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−（ＣＨ2）rＮＲbＣ（Ｏ）Ｒb、−（ＣＨ2）rＮＲbＣ（Ｏ）ＯＲc、−ＮＲbＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ7Ｒ8、−ＮＲbＳ（Ｏ）pＲc、−Ｓ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc、０〜１個のＲaで置換されているＣ1〜6アルキル、０〜１個のＲaで置換されているＣ1〜6アルケニル、０〜１個のＲaで置換されているＣ1〜6アルキニル、Ｃ1〜6ハロアルキル、０〜２個のＲaで適宜置換されていてもよい−（ＣＨ2）r−３員〜１４員の炭素環、あるいは炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ2）r−５員〜７員のヘテロサイクルであり、ここで、前記ヘテロサイクルは、０〜２個のＲaで置換されており；
Ｒaは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2、−（ＣＨ2）rＯＲb、−（ＣＨ2）rＳＲb、−（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒb、−（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＲb、−（ＣＨ2）rＯＣ（Ｏ）Ｒb、−（ＣＨ2）rＮＲ7Ｒ8、−（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−（ＣＨ2）rＮＲbＣ（Ｏ）Ｒc、−（ＣＨ2）rＮＲbＣ（Ｏ）ＯＲc、−ＮＲbＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ7Ｒ8、−ＮＲbＳ（Ｏ）pＲc、−Ｓ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、−（ＣＨ2）r−３員〜１４員の炭素環、あるいは炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ2）r−５員〜７員のヘテロサイクルであり；
Ｒbは、水素、０〜２個のＲdで置換されているＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、０〜２個のＲdで置換されているＣ3〜6シクロアルキルまたは０〜２個のＲdで置換されている（ＣＨ2）r−フェニルであり；
Ｒcは、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキル、または（ＣＨ2）r−フェニルであり；
Ｒdは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＮ、ＮＯ2、−ＯＲe、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲeＲe、−ＮＲeＣ（Ｏ）ＯＲc、Ｃ1〜6アルキルまたは（ＣＨ2）r−フェニルであり；
Ｒeは、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキルまたは（ＣＨ2）r−フェニルであり；
Ｒは、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、（ＣＨ2）rＣ3〜6シクロアルキルまたは（ＣＨ2）rフェニルからであり；
ｐは、０、１または２であり；
ｒは、０、１、２、３または４である］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ1が、水素、Ｃ1〜4アルキル、０〜１個のＲaで置換されているＣ3〜6シクロアルキルまたは−ＣＯＮＲ12Ｒ13であり；
Ｒ12およびＲ13が、水素、Ｃ1〜6アルキルまたはＣ3〜6シクロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ7およびＲ8が独立して、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキルまたは（ＣＨ2）r−フェニルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ14が、水素、０〜３個のＲ14aで置換されているＣ1〜6アルキル；０〜３個のＲ14aで置換されているＣ1〜6アルケニル；０〜３個のＲ14aで置換されている（ＣＨＲ）r−Ｃ3〜6シクロアルキル（ここで、前記シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである）；０〜５個のＲ14aで置換されている−（ＣＨ2）r−Ｃ6〜10アリール（ここで、前記アリールは、フェニルである）；０〜３個のＲ14aで置換されているビシクロ［４．２．０］オクタトリエニル、０〜３個のＲ14aで置換されているインデニル、０〜３個のＲ14aで置換されているインダノニル、０〜３個のＲ14aで置換されているインダニル；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲ14aで置換されている−（ＣＨ2）r−５員〜１０員のヘテロ環基であり、
Ｒ14aが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2、−（ＣＨ2）rＯＲb、−（ＣＨ2）rＳＲb、−（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒb、−（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＲb、−（ＣＨ2）rＯＣ（Ｏ）Ｒb、−（ＣＨ2）rＮＲ7Ｒ8、−（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−（ＣＨ2）rＮＲbＣ（Ｏ）Ｒb、−（ＣＨ2）rＮＲbＣ（Ｏ）ＯＲc、−ＮＲbＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ7Ｒ8、−ＮＲbＳ（Ｏ）pＲc、−Ｓ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc、０〜１個のＲaで置換されているＣ1〜6アルキル、０〜１個のＲaで置換されているＣ1〜6アルキニル、Ｃ1〜6ハロアルキル、０〜２個のＲaで適宜置換されていてもよい−（ＣＨ2）r−３員〜１４員の炭素環（ここで、前記炭素環式残基は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フルオレニルまたはフェニルである）または炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ2）r−５員〜７員のヘテロサイクルであり、ここで、前記ヘテロサイクルは、０〜２個のＲaで置換されており、前記ヘテロサイクルは、ピリジニル、イソオキサジル、チエニル、ピラゾリル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピペラジニル、ピラニルまたはピロリルである、請求項１から３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
ｒが、０、１または２である、請求項１から４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ14が、水素、０〜３個のＲ14aで置換されているＣ1〜6アルキル；Ｃ1〜6アルケニル；０〜３個のＲ14aで置換されている（ＣＨＲ）r−Ｃ3〜6シクロアルキル（ここで、前記シクロアルキルは、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである）；０〜５個のＲ14aで置換されている−（ＣＨ2）r−Ｃ6〜10アリール（ここで、前記アリールは、フェニルである）、ビシクロ［４．２．０］オクタトリエニル、インデニル、インダノニル、インダニル；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲ14aで置換されている−（ＣＨ2）r−ヘテロ環基（ここで、前記ヘテロ環基は、ピリジニル、ピペリジニル、イソオキサジル、チエニル、ピラゾリル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピペラジニル、ピラニルまたはピロリルである）であり、
Ｒ14aが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2、−（ＣＨ2）rＯＲb、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｃ（Ｏ）ＯＲb、−ＯＣ（Ｏ）Ｒb、−（ＣＨ2）rＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−ＮＲbＣ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲbＣ（Ｏ）ＯＲc、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ7Ｒ8、−ＮＲbＳ（Ｏ）pＲc、−Ｓ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc、０〜１個のＲaで置換されているＣ1〜6アルキル、−Ｃ≡ＣＨ、Ｃ1〜2ハロアルキル、０〜２個のＲaで適宜置換されていてもよい−（ＣＨ2）r−３員〜７員の炭素環（ここで、前記炭素環式残基は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルである）、あるいは炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ2）r−５員〜７員のヘテロサイクル（ここで、前記ヘテロサイクルは、０〜２個のＲaで置換されており、前記ヘテロサイクルは、ピリジニル、イソオキサジル、チエニル、ピラゾリル、フラニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、ピペラジニル、ピラニルまたはピロリルである）である、請求項１から５のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ2およびＲ3が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環を形成しており、前記環が、
【化６】
0005592890.tif 000095
であり、前記環がまた、０〜１個のＲaで置換されている、請求項１から６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ1が、メチル、または０〜１個のメチルもしくはトリフルオロメチルで置換されているシクロプロピルである、請求項１から７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
１種類または複数の請求項１から８のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
【請求項１０】
１種類または複数の請求項１から８のいずれかに記載の化合物を含む、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫の治療剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、その開示全体が参照により本明細書に援用される２００８年１０月８日出願の米国特許仮出願第60/103,620号明細書による優先権の利益を主張するものである。
【０００２】
本発明は、抗癌剤／抗増殖剤として有用である新規な化合物に関する。本発明はまた、癌などの増殖性疾患を治療する際のその化合物の使用方法に、およびその化合物を含有する医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
プロテインキナーゼは、細胞増殖、発癌、アポトーシスおよび細胞分化を包含するいくつかの細胞機能のシグナル伝達において必要不可欠な役割を果たしている。これらの酵素の阻害剤は、これらの酵素に依存する増殖性疾患を治療および予防するために有用である。構成性分裂促進シグナル伝達をもたらす受容体型プロテインチロシンキナーゼの過剰発現または活性化がヒト悪性疾患数の増殖時に重要な因子であることは、疫学的証拠により確かに示唆されている。これらのプロセスに関与しているプロテインキナーゼには、Ａｂｌ、ＣＤＫ、ＥＧＦ、ＥＭＴ、ＦＧＦ、ＦＡＫ、Ｆｌｋ−１／ＫＤＲ、Ｆｌｔ−３、ＧＳＫ−３、ＧＳＫベータ−３、ＨＥＲ−２、ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＲ、Ｊａｋ２、ＬＣＫ、ＭＥＴ、ＰＤＧＦ、Ｓｒｃ、Ｔｉｅ−２、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＳＲＣ、ＣＫ２およびＶＥＧＦが包含される。したがって、チロシンキナーゼ酵素を調節または阻害するために使用することができる新規な化合物を研究することが引き続き必要とされている。プロテインキナーゼ酵素の阻害剤は、癌、糖尿病、再狭窄、動脈硬化症、乾癬、脈管形成疾患および免疫障害などの、チロシンキナーゼ活性の過剰発現またはアップレギュレーションにより特徴付けられる疾患を治療するために使用することができる（Powis, G.； Workman P. Signaling Targets For The Development of Cancer Drugs.  Anti-Cancer Drug Design (1994年)、9： 263〜277； Merenmies, J.； Parada, L. F.； Henkemeyer, M.  Receptor Tyrosine Kinase Signaling in Vascular Development.  Cell Growth Differ (1997年) 8： 3〜10； Shawver, L. K.； Lipsosn, K. E.； Fong, T. A. T.； McMahon, G.； Plowman, G. D.； Strawn, L. M.  Receptor Tyrosine Kinases As Targets For Inhibition of Angiogenesis.  Drug Discovery Today (1997年) 2： 50〜63；これらは全て、参照により本明細書に援用される）。
【０００４】
受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）は、細胞の細胞膜を貫通して生化学的シグナルを伝達する際に重要である。これらの膜貫通型分子は、特徴として、細胞膜中のセグメントを介して細胞内チロシンキナーゼドメインに結合する細胞外リガンド結合ドメインを含む。一般に、ＲＴＫは、ＰＬＣγ、ＰＩ３キナーゼ、ｒａｓおよびｒａｆ／ＭＥＫ／Ｅｒｋ１などの特定の細胞内基質のリガンド−誘導オリゴマー化およびチロシン自己リン酸化により活性化する。チロシンキナーゼ活性は、この受容体クラスを介するシグナル伝達に必ず必要である。
【０００５】
ヤヌスキナーゼ（Ｊａｋ）は、サイトカイン受容体により介在されるシグナル伝達の統合により様々な細胞種の増殖、生存および分化を調節している。チロシンキナーゼのＪａｋファミリーは、Ｔｙｋ２、Ｊａｋ１、Ｊａｋ２およびＪａｋ３の４種のファミリーメンバーからなる。このキナーゼファミリーは、複数のＪａｋ（ＪＨ）相同性ドメインを包含する複数の構造的特徴を共有している。カルボキシ末端ＪＨ１ドメインは、偽キナーゼＪＨ２ドメインに隣接する活性キナーゼドメインを含有する。これらのドメインに対するアミノ末端は、ＪＨ３〜４およびＪＨ５〜７であり、これらはＳＨ２およびＦＥＲＭドメインにそれぞれ類似するドメインをコードしている。ＳＨ２様ドメインは、Ｊａｋファミリーメンバーの間で機能的に十分に特徴付けられていない一方で、ＪＨ５〜７からなるＦＥＲＭドメインは、サイトカイン受容体への結合を介在することが判明している。サイトカイン受容体は、内在性キナーゼ活性を欠如し、リガンドが結合すると、Ｊａｋファミリーメンバーがこれらの受容体に補充され、活性化されて、受容体複合体上のチロシン残基および下流のシグナル伝達分子をリン酸化する。サイトカイン受容体シグナル伝達の鍵となる下流伝達物質は、シグナル伝達性転写活性化因子（ＳＴＡＴ）タンパク質である。７種の哺乳動物ＳＴＡＴタンパク質（ＳＴＡＴ１、２、３、４、５ａ、５ｂ、６および７）が存在し、これらは、サイトカイン受容体活性化の下流でシグナル伝達を統合する。サイトカイン受容体−Ｊａｋ複合体に集積されると、ＳＴＡＴはＪａｋキナーゼにより、カルボキシル末端でチロシンリン酸化される。このリン酸化は、リン酸化チロシンおよびＳＨ２ドメインの相互作用を介して、ＳＴＡＴホモダイマーまたはヘテロダイマーの形成を生じる。二量体化を介する活性化の後に、ＳＴＡＴタンパク質は核へと移行して、そこで、促進因子中の応答エレメントと結合して増殖および分化に関連するその他の重要な遺伝子の転写を活性化させる。ＳＴＡＴ調節に加えて、Ｊａｋ活性化はまた、ＩＲＳ−１、Ｒａｓ−ＭＡＰＫ、ＰＩ３ＫおよびＳｒｃキナーゼにより介在される経路を包含する他の重要な増殖／生存経路を調節することも報告されている。
【０００６】
Ｊａｋシグナル伝達の変化は様々な疾患で報告されている。白血病では、構成的に活性なＪａｋキナーゼを生じる染色体の再構成（Ｔｅｌ−Ｊａｋ２）が非定型慢性骨髄性白血病で観察されている。点変異の活性化が、急性巨核芽球性白血病ではＪａｋ３において、ならびに急性骨髄性白血病および真性赤血球増加症、本態性血小板増加症および骨髄様異形成などの骨髄増殖性障害ではＪａｋ２において観察されている。最近、ＪＡＫ２突然変異（ＪＡＫ２  Ｖ６１７Ｆ）は、真性赤血球増加症、本態性血小板減少症および骨髄線維症などの多様な骨髄増殖性疾患の原因であることが判明した。また、固形腫瘍におけるＪａｋキナーゼの役割は、幅広い様々な癌において構成性Ｓｔａｔ３活性化が多数報告されていることによっても支持される。観察されたＳＴＡＴ３活性化へのＪａｋ活性の関与が薬理学的または遺伝的に証明されている乳房、前立腺、頭頚部および黒色腫の腫瘍種ならびに細胞系では、高いか、または構成的なＳＴＡＴ３活性が観察されている。加えて、Ｊａｋシグナル伝達は、ＰＩ３Ｋ、Ｓｒｃ、Ｂｃｌ２およびＲａｓ−ＭＡＰＫなどの他の重要なシグナル伝達経路の活性化を介して悪性形質転換に関与している。Ｊａｋシグナル伝達のこれらの重要な経路への関わりは、このキナーゼファミリーが広範囲の悪性疾患に関与する可能性を高めるものである。
【０００７】
トロポミソシン（tropomysosin）関連キナーゼ（Ｔｒｋ）は、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣの３種のファミリーメンバーからなる受容体型チロシンキナーゼのファミリーである。Ｔｒｋは、リガンドのニューロトロフィンファミリー（そのプロトタイプメンバーは、神経成長因子（ＮＧＦ）、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）ならびにニューロトロフィン−３、−４および−５（ＮＴ−３、ＮＴ−４およびＮＴ−５）である）に高い親和性で結合して、それにより誘発されるシグナル伝達を介在する。加えて、全てのニューロトロフィン（ＮＴ）に低い親和性で結合し、ニューロトロフィンシグナル伝達を調節する酵素活性を欠いた補助受容体、ｐ７５が同定されている。中枢神経系および末梢神経系が発生する間のＴｒｋおよびそのリガンドの重大な役割は、マウスにおける遺伝子破壊研究を通して確立されている。詳細には、ＴｒｋＡ−ＮＧＦ相互作用は、介在する疼痛シグナル伝達に関与するある種の末梢神経集団の生存に必要であることが判明した。Ｔｒｋシグナル伝達のこれらの発生の結果に加えて、ある種の悪性疾患におけるこの受容体およびそのシグナル伝達経路の破壊もまた、発表されている。特筆すべきは、ヒト前立腺癌および膵管腺癌の発生および進行ならびに急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、甲状腺癌および乳癌におけるＴｒｋの活性化染色体配列換えならびに結腸腫瘍において構成的活性化していると予測される受容体点突然変異にＮＧＦおよびＴｒｋＡ受容体型キナーゼの異常な発現が関与しているという報告である。これらの活性化機構に加えて、Ｔｒｋ受容体およびリガンドの増加は、多発性骨髄腫、黒色腫、神経芽細胞種、卵巣および膵臓癌腫を包含する様々な腫瘍種においても報告されている。ニューロトロフィンおよびその対応するＴｒｋ受容体サブタイプは、腫瘍侵襲性および走化性の増大、アポトーシスの活性化、クローン増殖の刺激および細胞形態の変化を包含する様々な多面応答を悪性細胞で発揮することが判明している。これらの作用は、前立腺、乳房、甲状腺、結腸の腫瘍、悪性黒色腫、肺癌、神経膠芽細胞種、膵臓癌ならびにウィルムス腫瘍、神経芽細胞腫および髄芽細胞腫を包含する幅広い様々な小児および神経外胚葉由来腫瘍において観察されている。ニューロトロフィンおよびその受容体サブタイプは、癌腫細胞ならびに周囲実質組織および間質組織が関わる自己分泌またはパラ分泌機構を介してこれらの癌に関与している。さらに、最近では、抗ＮＧＦ抗体を利用することにより、前立腺癌転移が原因の骨痛が著しく、または相当程度に軽減された。全般に、多数の腫瘍種におけるＴｒｋシグナル伝達の発癌特性により、そのＴｒｋ受容体シグナル伝達の調節は、様々な悪性疾患において可能性のある魅力的な治療介入ポイントになっている。
【０００８】
ＲＴＫのＴｒｋファミリーは、肺、乳房、膵臓および前立腺の癌で、さらにはある種の急性骨髄性白血病および先天性線維肉腫において多く発現される。Ｔｒｋのチロシンキナーゼ活性は、細胞増殖機構の未制御な活性化を促進すると考えられる。ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢまたはＴｒｋＣキナーゼの阻害剤は、別々に、または組合せで、脳、黒色腫、多発性骨髄腫、扁平上皮細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭部、頚部、食道、前立腺、結腸直腸、肺、腎臓、卵巣、女性生殖器、甲状腺の癌およびある種の血液悪性疾患などのいずれかの最も一般的な癌に対して有用性を示すと考えられる。
【０００９】
カゼインキナーゼ２（ＣＫ２）は、いくつかの発癌または腫瘍抑制タンパク質の安定性の調節に関与しているセリン／スレオニンキナーゼである。癌細胞におけるシグナル伝達経路の重要な成分として確立されているβカテニンおよびｃ−Ｍｙｃなどのタンパク質は、ＣＫ２によりリン酸化されることが判明しており、これらのリン酸化事象は、これらのタンパク質を安定化するために必要であることが推定されている。ＰＭＬおよびＰＴＥＮなどの腫瘍抑制タンパク質もまた、ＣＫ２によりリン酸化されることが示されており、これらの修飾により、これらのタンパク質の分解を促進することが示唆される。低分子などによるＣＫ２酵素活性の阻害は、発癌遺伝子産物の脱安定化、さらに、腫瘍抑制タンパク質の安定化を生じ、結果として腫瘍細胞において抗増殖効果を生じ得る。
【００１０】
その他の重要なキナーゼファミリーは、キナーゼのＳｒｃファミリーである。これらのキナーゼは、癌、免疫系機能不全および骨再形成疾患に関与している。一般的な総説については、ThomasおよびBrugge、Annu. Rev. Cell Dev. Biol. (1997年) 13、513； LawrenceおよびNiu、 Pharmacol. Ther. (1998年) 77、 81； TatosyanおよびMizenina、 Biochemistry (Moscow) (2000年) 65、49； Boschelli et al.、Drugs of the Future 2000、 25(7)、 717、(2000年)を参照のこと。Ｓｒｃファミリーのメンバーには、哺乳動物において下記の８種のキナーゼ：Ｓｒｃ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｆｇｒ、Ｌｙｎ、Ｈｃｋ、ＬｃｋおよびＢｌｋが含まれる。
【００１１】
米国特許出願公開第20080045496号明細書は、Ｔｒｋ受容体キナーゼを開示している。この公開公報中の実施例７４を下記に示す。かかる化合物は、ＪＡＫ２に対しては０．０３１μＭのＩＣ５０およびＪＡＫ３に対しては０．４６μＭのＩＣ５０を有する。
【化１】
0005592890.tif 000002
【発明の概要】
【００１２】
発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉの化合物、かかる化合物を使用する医薬組成物、およびかかる化合物を使用する方法を提供する。
【００１３】
本発明では、式Ｉ
【化２】
0005592890.tif 000003
（Ｉ）
［式中、
Ｒ1は、水素、０〜３個のＲaで置換されているＣ1〜6アルキル、０〜３個のＲaで置換されているＣ3〜6シクロアルキル、０〜３個のＲaで置換されているＣ6〜10アリールまたは−ＣＯＮＲ12Ｒ13であり；
Ｒ2およびＲ3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペラジニルまたはジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル環を形成しており；ここで、前記環は、−ＣＯＲ14、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ14、−ＳＯ2Ｒ14の少なくとも１個で置換されており、前記環はまた、０〜３個のＲaで置換されており；
Ｒ7およびＲ8は独立して、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキルまたは（ＣＨ2）r−フェニルであり；あるいは、Ｒ7およびＲ8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員〜１０員のヘテロ環を形成しており；
Ｒ12およびＲ13は独立して、水素、Ｒaで適宜置換されているＣ1〜6アルキル、Ｒaで適宜置換されているＣ3〜6シクロアルキル、０〜３個のＲaで置換されているＣ6〜10アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲaで置換されている５員〜１０員のヘテロ環基であるか；
あるいは、Ｒ12およびＲ13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員〜８員の環を形成しており、ここで、前記環は、−Ｎ−、−Ｓ−および−Ｏ−から選択される１個または複数のさらなるヘテロ原子を所望により含有し；前記環は、０〜１個の水素、−ＯＨまたは０〜５個のＲaで適宜置換されているＣ1〜6アルキルで置換されており；
Ｒ14は、水素、０〜３個のＲ14aで置換されているＣ1〜6アルキル、０〜３個のＲ14aで置換されているＣ1〜6アルケニル、０〜３個のＲ14aで置換されているＣ1〜6アルキニル、Ｃ1〜6ハロアルキル、０〜３個のＲ14aで置換されている（ＣＨＲ）r−Ｃ3〜6シクロアルキル；０〜３個のＲ14aで置換されているビシクロ［４．２．０］オクタトリエニル、０〜３個のＲ14aで置換されているインデニル、０〜３個のＲ14aで置換されているインダノニル；０〜５個のＲ14aで置換されている−（ＣＨ2）r−Ｃ6〜10アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲ14aで置換されている−（ＣＨ2）r−５員〜１０員のヘテロ環基であり、
Ｒ14aは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2、−（ＣＨ2）rＯＲb、−（ＣＨ2）rＳＲb、−（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒb、−（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＲb、−（ＣＨ2）rＯＣ（Ｏ）Ｒb、−（ＣＨ2）rＮＲ7Ｒ8、−（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−（ＣＨ2）rＮＲbＣ（Ｏ）Ｒb、−（ＣＨ2）rＮＲbＣ（Ｏ）ＯＲc、−ＮＲbＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ7Ｒ8、−ＮＲbＳ（Ｏ）pＲc、−Ｓ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc、０〜１個のＲaで置換されているＣ1〜6アルキル、０〜１個のＲaで置換されているＣ1〜6アルケニル、０〜１個のＲaで置換されているＣ1〜6アルキニル、Ｃ1〜6ハロアルキル、０〜２個のＲaで適宜置換されている−（ＣＨ2）r−３員〜１４員の炭素環または炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ2）r−５員〜７員のヘテロサイクルであり、ここで、前記ヘテロサイクルは、０〜２個のＲaで置換されており；
Ｒaは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2、−（ＣＨ2）rＯＲb、−（ＣＨ2）rＳＲb、−（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒb、−（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＲb、−（ＣＨ2）rＯＣ（Ｏ）Ｒb、−（ＣＨ2）rＮＲ7Ｒ8、−（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−（ＣＨ2）rＮＲbＣ（Ｏ）Ｒc、−（ＣＨ2）rＮＲbＣ（Ｏ）ＯＲc、−ＮＲbＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ7Ｒ8、−ＮＲbＳ（Ｏ）pＲc、−Ｓ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、−（ＣＨ2）r−３員〜１４員の炭素環または炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ2）r−５員〜７員のヘテロサイクルであり；
Ｒbは、水素、０〜２個のＲdで置換されているＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、０〜２個のＲdで置換されているＣ3〜6シクロアルキルまたは０〜２個のＲdで置換されている（ＣＨ2）r−フェニルであり；
Ｒcは、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキルまたは（ＣＨ2）r−フェニルであり；
Ｒdは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲe、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲeＲe、−ＮＲeＣ（Ｏ）ＯＲc、Ｃ1〜6アルキルまたは（ＣＨ2）r−フェニルであり；
Ｒeは、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキルまたは（ＣＨ2）r−フェニルであり；
Ｒはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、（ＣＨ2）rＣ3〜6シクロアルキルまたは（ＣＨ2）rフェニルからであり；
ｐは、０、１または２であり；
ｒは、０、１、２、３または４である］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは薬学的に許容されるその塩または立体異性体を開示する。
【００１４】
本発明の他の実施形態では、式Ｉ
【化３】
0005592890.tif 000004
(I)
［式中、
Ｒ1は、水素、０〜３個のＲaで置換されているＣ1〜6アルキル、０〜３個のＲaで置換されているＣ3〜6シクロアルキル、０〜３個のＲaで置換されているＣ6〜10アリールまたは−ＣＯＮＲ12Ｒ13であり；
Ｒ2およびＲ3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペラジニルまたはジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル環を形成しており；ここで、前記環は、−ＣＯＲ14、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ14、−ＳＯ2Ｒ14の少なくとも１個で置換されており、前記環はまた、０〜３個のＲaで置換されており；
Ｒ7およびＲ8は独立して、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキルまたは（ＣＨ2）r−フェニルであり；あるいは、Ｒ7およびＲ8は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、５員〜１０員のヘテロ環を形成しており；
Ｒ12およびＲ13は独立して、水素、Ｒaで適宜置換されているＣ1〜6アルキル、Ｒaで適宜置換されているＣ3〜6シクロアルキル、０〜３個のＲaで置換されているＣ6〜10アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲaで置換されている５員〜１０員のヘテロ環基であるか；
あるいは、Ｒ12およびＲ13は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４員〜８員の環を形成しており、ここで、前記環は、−Ｎ−、−Ｓ−および−Ｏ−から選択される１個または複数のさらなるヘテロ原子を所望により含有し；前記環は、０〜１個の水素、−ＯＨまたは０〜５個のＲaで適宜置換されているＣ1〜6アルキルで置換されており；
Ｒ14は、水素、０〜３個のＲ14aで置換されているＣ1〜6アルキル、０〜３個のＲ14aで置換されているＣ1〜6アルケニル、０〜３個のＲ14aで置換されているＣ1〜6アルキニル、Ｃ1〜6ハロアルキル、０〜３個のＲ14aで置換されている（ＣＨＲ）r−Ｃ3〜6シクロアルキル、０〜５個のＲ14aで置換されている−（ＣＨ2）r−Ｃ6〜10アリールまたはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲ14aで置換されている−（ＣＨ2）r−５員〜１０員のヘテロ環基であり、
Ｒ14aは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2、−（ＣＨ2）rＯＲb、−（ＣＨ2）rＳＲb、−（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒb、−（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＲb、−（ＣＨ2）rＯＣ（Ｏ）Ｒb、−（ＣＨ2）rＮＲ7Ｒ8、−（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−（ＣＨ2）rＮＲbＣ（Ｏ）Ｒb、−（ＣＨ2）rＮＲbＣ（Ｏ）ＯＲc、−ＮＲbＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ7Ｒ8、−ＮＲbＳ（Ｏ）pＲc、−Ｓ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc、０〜１個のＲaで置換されているＣ1〜6アルキル、０〜１個のＲaで置換されているＣ1〜6アルケニル、０〜１個のＲaで置換されているＣ1〜6アルキニル、Ｃ1〜6ハロアルキル、０〜２個のＲaで適宜置換されている−（ＣＨ2）r−３員〜１４員の炭素環または炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ2）r−５員〜７員のヘテロサイクルであり、ここで、前記ヘテロサイクルは、０〜２個のＲaで置換されており；
Ｒaは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2、−（ＣＨ2）rＯＲb、−（ＣＨ2）rＳＲb、−（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒb、−（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＲb、−（ＣＨ2）rＯＣ（Ｏ）Ｒb、−（ＣＨ2）rＮＲ7Ｒ8、−（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−（ＣＨ2）rＮＲbＣ（Ｏ）Ｒc、−（ＣＨ2）rＮＲbＣ（Ｏ）ＯＲc、−ＮＲbＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ7Ｒ8、−ＮＲbＳ（Ｏ）pＲc、−Ｓ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、−（ＣＨ2）r−３員〜１４員の炭素環または炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ2）r−５員〜７員のヘテロサイクルであり；
Ｒbは、水素、０〜２個のＲdで置換されているＣ1〜6アルキル、Ｃ1〜6ハロアルキル、０〜２個のＲdで置換されているＣ3〜6シクロアルキルまたは０〜２個のＲdで置換されている（ＣＨ2）r−フェニルであり；
Ｒcは、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキルまたは（ＣＨ2）r−フェニルであり；
Ｒdは、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ３、ＣＦ３、ＣＮ、ＮＯ２、−ＯＲe、−（ＣＨ２）ｒＣ（Ｏ）Ｒｂ、−ＮＲeＲe、−ＮＲeＣ（Ｏ）ＯＲc、Ｃ1〜6アルキルまたは（ＣＨ2）r−フェニルであり；
Ｒeは、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキルまたは（ＣＨ2）r−フェニルであり；
Ｒはそれぞれ独立して、Ｈ、Ｃ1〜6アルキル、（ＣＨ2）rＣ3〜6シクロアルキルまたは（ＣＨ2）rフェニルからであり；
ｐは、０、１または２であり；
ｒは、０、１、２、３または４である］
の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、あるいは薬学的に許容されるその塩もしくは立体異性体を開示する。
【００１５】
他の実施形態には、式（Ｉ）
［式中、
Ｒ2およびＲ3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環を形成しており、前記環が：
【化４】
0005592890.tif 000005
、
【化５】
0005592890.tif 000006
、
【化６】
0005592890.tif 000007
、または
【化７】
0005592890.tif 000008
であり、前記環がまた、０〜２個のＲaで置換されている］
の化合物が存在する。
【００１６】
他の実施形態には、式（Ｉ）
［式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1〜4アルキル、０〜１個のＲaで置換されているＣ3〜6シクロアルキルまたは−ＣＯＮＲ12Ｒ13であり；
Ｒ12およびＲ13は、水素、Ｃ1〜6アルキルまたはＣ3〜6シクロアルキルである］
の化合物が存在する。
【００１７】
他の実施形態には、式（Ｉ）
［式中、
Ｒ7およびＲ8は独立して、水素、Ｃ1〜6アルキル、Ｃ3〜6シクロアルキルまたは（ＣＨ2）r−フェニルである］
の化合物が存在する。
【００１８】
他の実施形態には、式（Ｉ）
［式中、
Ｒ14は、水素、０〜３個のＲ14aで置換されているＣ1〜6アルキル；０〜３個のＲ14aで置換されているＣ1〜6アルケニル；０〜３個のＲ14aで置換されている（ＣＨＲ）r−Ｃ3〜6シクロアルキル（ここで、前記シクロアルキルは、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである）；０〜５個のＲ14aで置換されている−（ＣＨ2）r−Ｃ6〜10アリール（ここで、前記アリールは、フェニル、ビシクロ［４．２．０］オクタトリエニル、インデニル、インダノニルである）；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲ14aで置換されている−（ＣＨ2）r−５員〜１０員のヘテロ環基であり、
Ｒ14aは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2、−（ＣＨ2）rＯＲb、−（ＣＨ2）rＳＲb、−（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒb、−（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＲb、−（ＣＨ2）rＯＣ（Ｏ）Ｒb、−（ＣＨ2）rＮＲ7Ｒ8、−（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−（ＣＨ2）rＮＲbＣ（Ｏ）Ｒb、−（ＣＨ2）rＮＲbＣ（Ｏ）ＯＲc、−ＮＲbＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ7Ｒ8、−ＮＲbＳ（Ｏ）pＲc、−Ｓ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc、０〜１個のＲaで置換されているＣ1〜6アルキル、０〜１個のＲaで置換されているＣ1〜6アルキニル、Ｃ1〜6ハロアルキル、０〜２個のＲaで適宜置換されている−（ＣＨ2）r−３員〜１４員の炭素環（ここで、前記炭素環式残基は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フルオレニルまたはフェニルである）または炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ2）r−５員〜７員のヘテロサイクル（ここで、前記ヘテロサイクルは、０〜２個のＲaで置換されており、前記ヘテロサイクルは、ピリジル、ピリジニル、イソオキサジル、チエニル、ピラゾリル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、インダノニル、ピペラジニル、ピラニルまたはピロリルである）である］
の化合物が存在する。
【００１９】
他の実施形態には、式（Ｉ）
［式中、
Ｒ14は、水素、０〜３個のＲ14aで置換されているＣ1〜6アルキル；０〜３個のＲ14aで置換されているＣ1〜6アルケニル；０〜３個のＲ14aで置換されている（ＣＨＲ）r−Ｃ3〜6シクロアルキル（ここで、前記シクロアルキルは、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである）；０〜５個のＲ14aで置換されている−（ＣＨ2）r−Ｃ6〜10アリール（ここで、前記アリールは、フェニルである）；ビシクロ［４．２．０］オクタトリエニル、インデニル、インダノニル；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲ14aで置換されている−（ＣＨ2）r−５員〜１０員のヘテロ環基であり、
Ｒ14aは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2、−（ＣＨ2）rＯＲb、−（ＣＨ2）rＳＲb、−（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒb、−（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＲb、−（ＣＨ2）rＯＣ（Ｏ）Ｒb、−（ＣＨ2）rＮＲ7Ｒ8、−（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−（ＣＨ2）rＮＲbＣ（Ｏ）Ｒb、−（ＣＨ2）rＮＲbＣ（Ｏ）ＯＲc、−ＮＲbＣ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ7Ｒ8、−ＮＲbＳ（Ｏ）pＲc、−Ｓ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc、０〜１個のＲaで置換されているＣ1〜6アルキル、０〜１個のＲaで置換されているＣ1〜6アルキニル、Ｃ1〜6ハロアルキル、０〜２個のＲaで適宜置換されている−（ＣＨ2）r−３員〜１４員の炭素環（ここで、前記炭素環式残基は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フルオレニルまたはフェニルである）または炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ2）r−５員〜７員のヘテロサイクル（ここで、前記ヘテロサイクルは、０〜２個のＲaで置換されており、前記ヘテロサイクルは、ピリジル、ピリジニル、イソオキサジル、チエニル、ピラゾリル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、インダノニル、ピペラジニル、ピラニルまたはピロリルである）である］
の化合物が存在する。
【００２０】
他の実施形態には、式（Ｉ）
［式中、ｒは０、１または２である］
の化合物が存在する。
【００２１】
他の実施形態には、式（Ｉ）
［式中、
Ｒ14は、水素、０〜３個のＲ14aで置換されているＣ1〜6アルキル；Ｃ1〜6アルケニル；０〜３個のＲ14aで置換されている（ＣＨＲ）r−Ｃ3〜6シクロアルキル（ここで、前記シクロアルキルは、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである）；０〜５個のＲ14aで置換されている−（ＣＨ2）r−Ｃ6〜10アリール（ここで、前記アリールは、フェニル、ビシクロ［４．２．０］オクタトリエニル、インデニル、インダノニルである）；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲ14aで置換されている−（ＣＨ2）r−ヘテロ環基（ここで、前記ヘテロ環基は、ピリジル、ピリジニル、イソオキサジル、チエニル、ピラゾリル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、インダノニル、ピペラジニル、ピラニルまたはピロリルである）であり、
Ｒ14aは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2、−ＯＲb、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｃ（Ｏ）ＯＲb、−ＯＣ（Ｏ）Ｒb、−（ＣＨ2）rＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−ＮＲbＣ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲbＣ（Ｏ）ＯＲc、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ7Ｒ8、−ＮＲbＳ（Ｏ）pＲc、−Ｓ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc、０〜１個のＲaで置換されているＣ1〜6アルキル、−Ｃ≡ＣＨ、Ｃ1〜2ハロアルキル、０〜２個のＲaで適宜置換されている−（ＣＨ2）r−３員〜７員の炭素環（ここで、前記炭素環式残基は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フルオレニルまたはフェニルである）または炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ2）r−５員〜７員のヘテロサイクル（ここで、前記ヘテロサイクルは、０〜２個のＲaで置換されており、前記ヘテロサイクルは、ピリジル、ピリジニル、イソオキサジル、チエニル、ピラゾリル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、インダノニル、ピペラジニル、ピラニルまたはピロリルである）である］
の化合物が存在する。
【００２２】
他の実施形態には、式（Ｉ）
［式中、
Ｒ14は、水素、０〜３個のＲ14aで置換されているＣ1〜6アルキル；Ｃ1〜6アルケニル；０〜３個のＲ14aで置換されている（ＣＨＲ）r−Ｃ3〜6シクロアルキル（ここで、前記シクロアルキルは、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである）；０〜５個のＲ14aで置換されている−（ＣＨ2）r−Ｃ6〜10アリール（ここで、前記アリールは、フェニル、ビシクロ［４．２．０］オクタトリエニル、インデニル、インダノニルである）；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲ14aで置換されている−（ＣＨ2）r−ヘテロ環基（ここで、前記ヘテロ環基は、ピリジル、ピリジニル、ピペリジニル、イソオキサジル、チエニル、ピラゾリル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、インダノニル、ピペラジニル、ピラニルまたはピロリルである）であり、
Ｒ14aは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2、−（ＣＨ2）rＯＲb、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｃ（Ｏ）ＯＲb、−ＯＣ（Ｏ）Ｒb、−（ＣＨ2）rＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−ＮＲbＣ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲbＣ（Ｏ）ＯＲc、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ7Ｒ8、−ＮＲbＳ（Ｏ）pＲc、−Ｓ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc、０〜１個のＲaで置換されているＣ1〜6アルキル、−Ｃ≡ＣＨ、Ｃ1〜2ハロアルキル、０〜２個のＲaで適宜置換されている−（ＣＨ2）r−３員〜７員の炭素環（ここで、前記炭素環式残基は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フルオレニルまたはフェニルである）または炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳ（Ｏ）pから選択される１〜４個のヘテロ原子を含む−（ＣＨ2）r−５員〜７員のヘテロサイクル（ここで、前記ヘテロサイクルは、０〜２個のＲaで置換されており、前記ヘテロサイクルは、ピリジル、ピリジニル、イソオキサジル、チエニル、ピラゾリル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、インダノニル、ピペラジニル、ピラニルまたはピロリルである］の化合物が存在する。
【００２３】
他の実施形態には、１種類または複数の式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物が存在する。
【００２４】
他の実施形態には、白血病、骨髄増殖性障害および／または血液障害を治療する方法が存在し、この方法は、それを必要とする哺乳動物種に、治療有効量の１種類または複数の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
【００２５】
他の実施形態には、式（Ｉ）
［式中、
Ｒ2およびＲ3は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、環を形成しており、前記環が、
【化８】
0005592890.tif 000009
であり、前記環がまた、０〜２個のＲaで置換されている］
の化合物が存在する。
【００２６】
他の実施形態には、式（Ｉ）
［式中、
Ｒ1は、水素、Ｃ1〜4アルキル、０〜１個のＲaで置換されているＣ3〜6シクロアルキルであり；
Ｒ12およびＲ13は、水素、Ｃ1〜6アルキルまたはＣ3〜6シクロアルキルである］
の化合物が存在する。
【００２７】
他の実施形態では、Ｒ1は、Ｃ1〜4アルキル、０〜１個のＲaで置換されているＣ3〜6シクロアルキルまたは−ＣＯＮＲ12Ｒ13である。
【００２８】
他の実施形態では、Ｒ1は、メチル、０〜１個のメチルもしくはトリフルオロメチルで置換されているシクロプロピルまたは−ＣＯＮＲ12Ｒ13である。
【００２９】
他の実施形態では、Ｒ12およびＲ13は、水素、メチル、エチルまたはシクロプロピルである。
【００３０】
他の実施形態では、Ｒ14は、０〜３個のＲ14aで置換されているＣ1〜6アルキル；Ｃ1〜6アルケニル；０〜３個のＲ14aで置換されている（ＣＨＲ）r−Ｃ3〜6シクロアルキル（ここで、前記シクロアルキルは、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルである）；０〜５個のＲ14aで置換されている−（ＣＨ2）r−Ｃ6〜10アリール（ここで、前記アリールは、フェニル、ビシクロ［４．２．０］オクタトリエニル、インデニル、インダノニルである）；またはＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含有し、０〜３個のＲ14aで置換されている−（ＣＨ2）r−ヘテロ環基（ここで、前記ヘテロ環基は、ピリジル、ピリジニル、イソオキサジル、チエニル、ピラゾリル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、インダノニル、ピペラジニル、ピラニルまたはピロリルである）である。
【００３１】
他の実施形態では、Ｒ14aは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2、−ＯＲb、−Ｃ（Ｏ）Ｒb、−Ｃ（Ｏ）ＯＲb、−ＯＣ（Ｏ）Ｒb、−（ＣＨ2）rＮＲ7Ｒ8、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−ＮＲbＣ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲbＣ（Ｏ）ＯＲc、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ7Ｒ8、−Ｓ（Ｏ）pＮＲ7Ｒ8、−ＮＲbＳ（Ｏ）pＲc、−Ｓ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc、０〜１個のＲaで置換されているＣ1〜6アルキル、−Ｃ≡ＣＨ、Ｃ1〜2ハロアルキル、０〜２個のＲaで適宜置換されている−（ＣＨ2）r−３員〜４員の炭素環（ここで、前記炭素環式残基は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フルオレニルまたはフェニルである）；または０〜２個のＲaで置換されているピラゾリルである。
【００３２】
他の実施形態では、Ｒ14aは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＦ3、ＣＦ3、ＣＨＦ2、ＣＮ、ＮＯ2、−ＯＲb、−ＮＲbＣ（Ｏ）Ｒb、−ＮＲbＣ（Ｏ）ＯＲc、−Ｓ（Ｏ）Ｒc、−Ｓ（Ｏ）2Ｒc、０〜１個のＲaで置換されているＣ1〜6アルキル、−Ｃ≡ＣＨ、Ｃ1〜2ハロアルキル、０〜２個のＲaで適宜置換されている−（ＣＨ2）r−３員〜７員の炭素環（ここで、前記炭素環式残基は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フルオレニルまたはフェニルである）；または０〜２個のＲaで置換されているピラゾリルである。
【００３３】
他の実施形態では、本発明は、薬学的に許容される担体と、少なくとも１種類の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグとを含む医薬組成物を提供する。
【００３４】
他の実施形態では、本発明は、薬学的に許容される担体と、治療有効量の少なくとも１種類の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグとを含む医薬組成物を提供する。
【００３５】
他の実施形態では、本発明は、増殖性障害および／または癌を治療する方法を提供し、この方法は、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の少なくとも１種類の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを、少なくとも１種類の他の抗癌剤またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグと組み合わせて投与することを含む。
【００３６】
他の実施形態では、本発明は、増殖性障害および／または癌を治療する方法を提供し、この方法は、そのような治療を必要とする患者に、治療有効量の少なくとも１種類の本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを投与することを含む。
【００３７】
他の実施形態では、本発明は、増殖性障害および／または癌の治療を必要とする患者を治療する方法を提供し、この方法は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ形態を増殖性障害および／または癌を治療するのに有効量で投与することを含む。
【００３８】
他の実施形態では、本発明は、骨髄増殖性疾患（真性赤血球増加症、本態性血小板減少症、骨髄線維症）、膵臓、前立腺、肺、頭頚部、乳房、結腸、卵巣、胃の癌の固形腫瘍、さらに、多発性骨髄腫、黒色腫、神経芽細胞腫、神経膠芽細胞腫を包含する他の腫瘍種および急性骨髄性白血病などの血液悪性疾患を治療する方法を提供する。
【００３９】
他の実施形態では、本発明は、本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ形態を増殖性障害および／または癌を治療するのに有効量で投与することを含む新規な方法を提供する。
【００４０】
他の実施形態では、本発明は、療法において使用するための本発明の化合物を提供する。
【００４１】
他の実施形態では、本発明は、増殖性障害および／または癌を治療するための療法において使用するための本発明の化合物を提供する。
【００４２】
他の実施形態では、本発明はまた、増殖性障害および／または癌を治療するための医薬品を製造するための本発明の式Ｉの化合物の使用も提供する。
【００４３】
本発明を、本発明の精神または本質的属性から逸脱することなく、他の具体的な形態で実施することができる。本発明は、本明細書に記載されている本発明の好ましい態様の全ての組合せを包含する。本発明のいずれの全ての実施形態は、いずれかその他の実施形態（複数可）と組み合わせてさらにより好ましい実施形態を記載され得ることが理解される。また、好ましい実施形態のそれぞれ個々の要素が、それ自体独立した好ましい実施形態であることも理解されるべきである。さらに、実施形態のいずれの要素は、いずれかの実施形態からのいずれか全ての他の要素と組み合わされてさらなる実施形態を記載するものとされる。
【発明を実施するための形態】
【００４４】
定義
下記は、本明細書で使用することのある用語の定義である。本明細書中の基または用語に関して示される当初の定義は、別段に示されていない限り、個々に、または他の基の一部として、本明細書を通してその基または用語に適用される。
【００４５】
本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を有することがある。別段に示されていない限り、本発明の化合物の全てのキラル（鏡像異性およびジアステレオ異性）およびラセミ型が、本発明に包含される。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体もまた、化合物には存在し得、このような安定な異性体全てが、本発明では企図されている。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載されており、異性体の混合物として、または別々の異性体型として単離することができる。本化合物は、光学的に活性か、またはラセミ型で単離することができる。ラセミ型を分割するか、または光学的に活性な出発物質から合成することなどによる、光学的に活性な型を調製する方法が当技術分野ではよく知られている。特定の立体化学または異性体型が特に示されていない限り、構造の全てのキラル（鏡像異性およびジアステレオ異性）およびラセミ型および全ての幾何異性体型が意図されている。
【００４６】
本明細書で使用される場合、「置換」という用語は、示されている原子の規定の原子価は超えずに、その置換が安定な化合物をもたらすことを条件として、所定の原子上の任意の１個または複数の水素が、示される基から選択されたもので置き換えられていることを意味する。置換基がケト（即ち、＝Ｏ）である場合、原子上の２つの水素が置き換えられている。ケト置換基は、芳香族部分には存在しない。環二重結合は、本明細書で使用される場合、２個の隣接する環原子の間で形成される二重結合である（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝ＮまたはＮ＝Ｎ）。
【００４７】
いずれかの変数記号（例えば、Ｒ3）が、化合物の任意の成分または式において１回より多く現れている場合、その定義はそれぞれ、他に示されるいずれの定義からも独立している。したがって、例えば、基が、０〜２個のＲ3で置換されていると示される場合、前記基は、２個までのＲ3基で適宜置換されていてよく、Ｒ3はそれぞれ独立して、Ｒ3の定義から選択される。また、そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ、置換基および／または変数記号の組合せも認められ得る。
【００４８】
置換基への結合が環中の２個の原子を繋ぐ結合を交差するように示されている場合、かかる置換基は、環上の原子のいずれにも結合されてもよい。そのような置換基が、示されている式の化合物の基にどの原子を介して結合しているかが示されずに、置換基が挙げられている場合、そのような置換基は、そのような置換基中の任意の原子を介して結合し得る。そのような組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ、置換基および／または変数記号の組合せが認められ得る。
【００４９】
本発明の化合物上に窒素原子（例えば、アミン）が存在する場合、これらを、酸化剤（例えば、ＭＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）で処理することによりＮ−オキシドに変換して、本発明の他の化合物を得ることができる。したがって、示されていて、請求されている窒素原子は全て、示されている窒素とそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方を包含すると考えられる。
【００５０】
本明細書で使用される場合、「アルキル」または「アルキレン」という用語は、特定の数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することが意図されている。例えば、「Ｃ1〜10アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ1、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6、Ｃ7、Ｃ8、Ｃ9およびＣ10アルキル基を包含することが意図されている。加えて、例えば、「Ｃ1〜Ｃ6アルキル」は、１から６個の炭素原子を有するアルキルを示す。アルキル基は、非置換であってよいか、またはその水素の１個または複数が他の化学基により置き換えられているように置換されていてよい。アルキル基の例には、これらに限られないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、ペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）などが包含される。
【００５１】
「アルケニル」または「アルケニレン」は、直鎖または分枝鎖配置で、鎖に沿って任意の安定なポイントで生じ得る１つまたは複数の二重炭素−炭素結合を有する炭化水素鎖を包含することが意図されている。例えば、「Ｃ2〜6アルケニル」（またはアルケニレン）は、Ｃ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5およびＣ6アルケニル基を包含することが意図されている。アルケニルの例には、これらに限られないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３、ペンテニル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキセニル、２−メチル−２−プロペニル、４−メチル−３−ペンテニルなどが包含される。
【００５２】
「アルキニル」または「アルキニレン」は、直鎖または分枝鎖配置で、鎖に沿って任意の安定なポイントで生じ得る１つまたは複数の三重炭素−炭素結合を有する炭化水素鎖を包含することが意図されている。例えば、「Ｃ2〜6アルキニル」（またはアルキニレン）は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルなどのＣ2、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5およびＣ6アルキニル基を包含することが意図されている。
【００５３】
「置換アルキル」という用語は、例えば、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、二置換アミン（ここで、２個のアミノ置換基はアルキル、アリールまたはアリールアルキルから選択される）；アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールアルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、スルホンアミド、例えばＳＯ2ＮＨ2、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、例えばＣＯＮＨ2、置換カルバミル、例えばＣＯＮＨアルキル、ＣＯＮＨアリール、ＣＯＮＨアリールアルキルまたは窒素上にアルキル、アリールまたはアリールアルキルから選択される２個の置換基が存在する場合；アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノ、ヘテロシクリル、例えば、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルなどおよび置換ヘテロシクリルなどの１から４個の置換基により置換されているアルキル基を意味する。上記のとおり、置換基がさらに置換されている場合、それは、アルキル、アルコキシ、アリールまたはアリールアルキルで置換されている。
【００５４】
「ハロ」または「ハロゲン」には、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードが包含される。「ハロアルキル」は、規定の数の炭素原子を有し、１個以上のハロゲンで置換されている分枝鎖および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することが意図されている。ハロアルキルの例には、これらに限られないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピルおよびヘプタクロロプロピルが包含される。ハロアルキルの例にはまた、特定の数の炭素原子を有し、１個以上のフッ素原子で置換されている分枝鎖および直鎖両方の飽和脂肪族炭化水素基を包含することが意図されている「フルオロアルキル」が包含される。
【００５５】
「シクロアルキル」という用語は、単環式、二環式または多環式環基を包含する環化アルキル基を意味する。Ｃ3〜7シクロアルキルは、Ｃ3、Ｃ4、Ｃ5、Ｃ6およびＣ7シクロアルキル基を包含することが意図されている。シクロアルキル基の例には、これらに限られないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ノルボルニルなどが包含される。本明細書で使用される場合、「炭素環」または「炭素環式基」は、いずれも飽和、部分不飽和、不飽和または芳香族であってよい任意の安定な３員、４員、５員、６員もしくは７員の単環式もしくは二環式または７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員もしくは１３員の二環式もしくは三環式環を意味することが意図されている。このような炭素環の例には、これらに限られないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニルおよびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が包含される。上記で示されている通り、架橋環もまた、炭素環の定義に包含される（例えば、［２．２．２］ビシクロオクタン）。好ましい炭素環は、別段に規定されていない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニルおよびインダニルである。「炭素環」という用語が使用される場合、これは、「アリール」を包含することが意図されている。１個または複数の炭素原子が２個の非隣接炭素原子と結合すると、架橋環が生じる。好ましい橋は、１個または２個の炭素原子である。橋は、常に、単環式環を三環式環に変換することを示す。環が架橋される場合、前記環について記載される置換基もまた前記橋中に存在してもよい。
【００５６】
「アリール」という用語は、それぞれ置換されていてよいフェニル、ナフチル、ビフェニルおよびジフェニル基などの、環部分に６から１２個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族炭化水素基を意味する。
【００５７】
「置換アリール」という用語は、例えば、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、ハロ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、ウレイド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルバミル、アルコキシカルボニル、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールスルホニルアミン、スルホン酸、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アリールオキシなどの１から４個の置換基により置換されているアリール基を意味する。置換基は、ヒドロキシ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、アリールまたはアリールアルキルによりさらに置換されていてよい。
「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１個のヘテロ原子および少なくとも１個の炭素原子含有環を有する例えば４員から７員の単環式、７員から１１員の二環式または１０員から１５員の三環式環基、例えば、ピリジン、テトラゾール、インダゾールである適宜置換されている芳香族基を意味する。
【００５８】
本明細書で使用される場合、「ヘテロサイクル」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ環基」または「ヘテロ環式基」という用語は、飽和、部分不飽和または完全不飽和であり、炭素原子ならびにＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子からなる安定な５員、６員もしくは７員の単環式もしくは二環式または７員、８員、９員、１０員、１１員、１２員、１３員もしくは１４員の二環式ヘテロ環を意味することが意図されており；上記で定義された任意のヘテロ環がベンゼン環に縮合している任意の二環式基を包含する。窒素および硫黄ヘテロ原子は、所望により酸化されていてよい（即ち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）p）。窒素原子は、置換または非置換であってよい（即ち、ＮまたはＮＲ（ここで、Ｒは、定義される場合、Ｈまたは他の置換基である））。ヘテロ環は、安定な構造をもたらす任意のヘテロ原子または炭素原子でそのペンダント基に結合していてよい。本明細書で記載されるヘテロ環は、生じる化合物が安定である場合、炭素原子上で、または窒素原子上で置換されていてよい。ヘテロサイクル中の窒素は、所望により四級化されていてよい。ヘテロサイクル中のＳおよびＯ原子の総数が１個を超える場合、これらのヘテロ原子は、相互に隣接していないことが好ましい。ヘテロサイクル中のＳおよびＯ原子の総数が１個以下であることが好ましい。「ヘテロサイクル」という用語が使用される場合、ヘテロアリールを包含することが意図されている。
【００５９】
ヘテロサイクルの例には、これらに限られないが、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソオキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシンドリル、ピリミジニル、フェナンスリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルが包含される。また、例えば、上記ヘテロサイクルを含有する縮合環およびスピロ化合物が包含される。
【００６０】
好ましい５員から１０員のヘテロサイクルには、これらに限られないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキシンドリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、イサチノイル、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソオキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、およびピラゾロピリジニルが包含される。
【００６１】
好ましい５から６員のヘテロサイクルには、これらに限られないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニルおよびトリアゾリルが包含される。また、例えば、上記ヘテロサイクルを含有する縮合環およびスピロ化合物が包含される。
【００６２】
他の実施形態では、ヘテロサイクルには、これらに限られないが、ピリジル、ピリジニル、イソオキサジル、イソキノリニル、チエニル、ピラゾリル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、チアジアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、インダノニル、ピペラジニル、ピラニルまたはピロリルが包含される。
【００６３】
また、エポキシドおよびアジリジンなどのより小さなヘテロシクリルも包含される。
【００６４】
本明細書で使用される場合、「芳香族ヘテロ環式基」または「ヘテロアリール」という用語は、硫黄、酸素または窒素などの少なくとも１個のヘテロ原子環員を包含する安定な単環式および多環式芳香族炭化水素を意味することが意図されている。ヘテロアリール基には、限定ではないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロイル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサンなどが包含される。ヘテロアリール基は、置換または非置換であってよい。窒素原子は、置換または非置換であってよい（即ち、ＮまたはＮＲ（ここで、定義される場合、ＲはＨまたは他の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は、所望により酸化されていてよい（即ち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）p）。芳香族ヘテロサイクル中のＳおよびＯ原子の総数が１個以下であることに留意すべきである。架橋環もまた、ヘテロサイクルの定義に包含される。１個または複数の原子（即ち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が２個の非隣接炭素または窒素原子に結合している場合、架橋環が生じる。好ましい橋は、これらに限られないが、１個の炭素原子、２個の炭素原子、１個の窒素原子、２個の窒素原子および炭素−窒素基を包含する。橋は、常に、単環式環を三環式環に変換することを示す。環が架橋されている場合、環中に記載された置換基もまた、前記橋に存在してもよい。
【００６５】
「置換アルケニル」という用語は、例えば、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換カルバミル、グアニジノ、インドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなどの１個から２個の置換基により置換されているアルケニル基を意味する。
【００６６】
「置換アルキニル」という用語は、例えば、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アルキルチオノ、アルキルスルホニル、スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバミル、置換カルバミル、グアニジノおよびヘテロシクリル、例えば、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジルなどの置換基により置換されているアルキニル基を意味する。
【００６７】
「炭素環」または「カルボシクリル」という用語は、３〜１２個の原子を含有する安定な飽和、部分飽和または不飽和の単環式または二環式炭化水素環を意味する。詳細には、これには、５もしくは６個の原子を含有する単環式環または９もしくは１０個の原子を含有する二環式環が包含される。適切な値には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ジヒドロインデニルおよびテトラヒドロナフチルが包含される。「炭素環」または「カルボシクリル」について記載される場合の「適宜置換され」という用語は、本明細書では、その炭素環が１つまたは複数の置換可能な環位置で、アルキル（好ましくは、低級アルキル）、アルコキシ（好ましくは、低級アルコキシ）、ニトロ、モノアルキルアミノ（好ましくは、低級アルキルアミノ）、ジアルキルアミノ（好ましくは、ジ［低級］アルキルアミノ）、シアノ、ハロ、ハロアルキル（好ましくは、トリフルオロメチル）、アルカノイル、アミノカルボニル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルアミド（好ましくは、低級アルキルアミド）、アルコキシアルキル（好ましくは、低級アルコキシ［低級］アルキル）、アルコキシカルボニル（好ましくは、低級アルコキシカルボニル）、アルキルカルボニルオキシ（好ましくは、低級アルキルカルボニルオキシ）およびアリール（好ましくは、フェニル）から独立して選択される１個または複数の基により置換されていてもよいことを示しており、ここで、前記アリールは、ハロ、低級アルキルおよび低級アルコキシ基により適宜置換されている。
【００６８】
「ヘテロ原子」という用語は、酸素、硫黄および窒素を包含するであろう。
【００６９】
式Ｉの化合物は、遊離の形態として存在し得るか、または塩を形成することができ、これらはまた、本発明の範囲内である。薬学的に許容される（即ち、非毒性で生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩もまた、例えば、本発明の化合物を単離または精製する際に有用である。
【００７０】
式Ｉの化合物は、ナトリウム、カリウムおよびリチウムなどのアルカリ金属と、カルシウムおよびマグネシウムなどのアルカリ土類金属と、ジシクロヘキシルアミン、トリブチルアミン、ピリジンなどの有機塩基と、ならびにアルギニン、リシンなどのアミノ酸と塩を形成し得る。このような塩は、当業者に知られている通りに形成することができる。
【００７１】
式Ｉの化合物は、様々な有機酸および無機酸と共に塩を形成し得る。このような塩には、塩化水素、臭化水素、メタンスルホン酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、マレイン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸と共に形成されるものおよび様々な他のもの（例えば、硝酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩など）が包含される。このような塩は、当業者に知られている通りに形成することができる。
【００７２】
加えて、双性イオン（「分子内塩」）を形成することができる。
【００７３】
本発明の化合物の全ての立体異性体は、混合物で、または純粋か、もしくは実質的に純粋な形態で企図されている。本発明による化合物の定義には、全ての可能な立体異性体およびその混合物が包含される。これには特に、規定の活性を有するラセミ型および単離された光学異性体が包含される。例えば、分別結晶化、ジアステレオ異性誘導体の分離もしくは結晶化またはキラルカラムクロマトグラフィーによる分離などの物理的方法により、ラセミ型を分割することができる。個々の光学異性体は、ラセミ化合物から、例えば、光学活性な酸での塩形成、それに続く結晶化などの従来の方法により得ることができる。
【００７４】
本発明は、本化合物中に存在する原子の同位体の全てを包含することが意図されている。同位体には、同じ原子番号を有するが、質量数は異なる原子が包含される。一般的な例であって、制限ではないが、水素の同位体には、ジュウテリウムおよびトリチウムが包含される。炭素の同位体には、１３Ｃおよび１４Ｃが包含される。同位体標識された本発明の化合物は一般に、当業者に知られている慣用の技術により、または本明細書に記載されている方法と同様の方法により、他の場合には使用される非標識試薬の代わりに、適切な同位体標識された試薬を使用して、調製することができる。
【００７５】
式Ｉの化合物はまた、プロドラッグ形態を有することができる。プロドラッグは、数多くの望ましい医薬品品質（例えば、溶解性、生物学的利用能、製造など）を増強することが知られているので、本発明の化合物を、プロドラッグ形態でデリバリーすることができる。したがって、本発明は、本明細書で請求されている化合物のプロドラッグ、それをデリバリーする方法およびそれを含有する組成物に及ぶことが意図されている。「プロドラッグ」は、このようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与されると、本発明の活性な親薬物をインビボで放出する任意の共有結合担体を包含することが意図されている。その変更が日常的な操作またはインビボで分離されて親化合物になるように、化合物に存在する官能基を変更することにより、本発明のプロドラッグを調製する。プロドラッグには、ヒドロキシ、アミノまたはスルフヒドリル基が任意の基に結合していて、本発明のプロドラッグが哺乳動物対象に投与されると、それが分離して、それぞれ遊離ヒドロキシル、遊離アミノまたは遊離スルフヒドリル基を形成する本発明の化合物が包含される。プロドラッグの例には、これらに限られないが、本発明の化合物中のアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体が包含される。
【００７６】
プロドラッグの様々な形態が、当技術分野ではよく知られている。このようなプロドラッグ誘導体の例に関しては：
ａ）Design of Prodrugs、H. Bundgaard編、(Elsevier、1985年)およびMethods in Enzymology、Vol. 112、pp. 309〜396、K. Widder, et al.編 (Academic Press、1985年)；
ｂ）A Textbook of Drug Design and Development、Krosgaard-LarsenおよびH. Bundgaard編、Chapter 5、「Design and Application of Prodrugs」、H. Bundgaard、pp. 113〜191 (1991年)；および
ｃ）H. Bundgaard、Advanced Drug Delivery Reviews、8、1〜38 (1992年)
を参照されたい。
【００７７】
さらに、式Ｉの化合物の溶媒和物（例えば、水和物）もまた、本発明の範囲内であることを理解すべきである。溶媒和の方法は通常、当技術分野で公知である。
【００７８】
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度での単離および有効な治療薬への製剤化に耐えるほど十分に強固である化合物を示すことが意図されている。ここで挙げられている化合物は、Ｎ−ハロ、Ｓ（Ｏ）2ＨまたはＳ（Ｏ）Ｈ基を含有しないことが好ましい。
【００７９】
本明細書で使用される場合、「治療すること」または「治療」は、哺乳動物、具体的に、ヒトにおける疾患状態の治療を包含し、（ａ）疾患状態を哺乳動物で生じることから予防すること、具体的には、かかる哺乳動物がまだ罹患しているとは診断されていない場合に疾患状態が生じることを予防すること；（ｂ）疾患状態を阻害すること、即ち、その進行を停止させること；および／または（ｃ）疾患状態を軽減すること、即ち、疾患状態の減退をもたらすことを包含する。
【００８０】
「治療有効量」は、単独で、または組み合わせて投与された場合に、有効である本発明の化合物の量を包含することが意図されている。「治療有効量」はまた、化合物の組合せ量を包含することが意図されている。
【００８１】
本発明はさらに、１種類または複数の本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む組成物を包含する。
【００８２】
「薬学的に許容される担体」は、動物、特に、哺乳動物に、生物学的に活性な薬剤を送達するために当該技術分野で一般に許容される媒体を意味する。薬学的に許容される担体は、通常の当業者の十分に範囲内であるいくつかの因子により製剤化される。これらには、限定ではないが：製剤化される活性な薬剤の種類および性質；薬剤含有組成物を投与すべき対象；組成物の所定の投与経路；および標的とされる治療適応症が包含される。薬学的に許容される担体には、水性および非水性の両方の液体媒体、さらに様々な固体および半固体剤形が包含される。このような担体は、活性な薬剤に加えて、いくつかの異なる成分および添加物を包含することができ、この際、このようなさらなる成分は、様々な理由で、例えば、活性な薬剤、結合剤の安定化などのために製剤に包含され、通常の当業者にはよく知られている。適当な薬学的に許容される担体およびそれらの選択に関する因子の記載は、その全体が参照により本明細書に援用される、例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、17版、Mack Publishing Company、Easton、PA、1985年などの様々な容易に利用可能な供給源にて見出される。
【００８３】
有用性
本発明は、ある種のピロロトリアジンがプロテインキナーゼの阻害剤であるという知見に基づく。より具体的には、本発明に記載されているものなどのピロロトリアジンは、受容体のＪａｋファミリーのメンバー、ＴＲＫおよびさらにＳｒｃのプロテインチロシンキナーゼ活性を阻害する。本発明に記載されているものなどのピロロトリアジンはまた、受容体のＣＫ２ファミリーのメンバーのプロテインセリン／スレオニンキナーゼ活性も阻害する。これらの阻害剤は、１種類または複数のこれらの受容体によるシグナル伝達に依存する増殖性疾患の治療に有用である。このような疾患には、骨髄増殖性疾患、膵臓、前立腺、肺、頭頚部、乳房、結腸、卵巣の固形腫瘍、さらに、多発性骨髄腫、黒色腫、神経芽細胞腫、神経膠芽細胞腫を包含する他の腫瘍種および急性骨髄性白血病などの血液悪性疾患が包含される。
【００８４】
本発明はまた、哺乳動物における高度増殖性障害の治療における、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。詳細には、前記医薬組成物は、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、Ｆｌｔ−３（Ｆｍｓ様キナーゼ−３）、Ｊａｋ２、Ｊａｋ３、ＳｒｃおよびＣＫ２に関連している原発性および再発性固形腫瘍、特に、その増殖および拡散に関してＪＡＫ２、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＣＫ２に著しく依存している、例えば、血液、甲状腺、乳房、結腸、膵臓の癌または多発性骨髄腫、黒色腫、神経芽細胞腫および神経膠芽細胞腫を包含する様々な腫瘍種を包含する腫瘍の増殖および／または転移を阻害すると予測される。
【００８５】
したがって、本発明のさらなる態様では、ヒトなどの温血動物において抗増殖性作用を生じさせる際に使用するための医薬品の製造における、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の使用を提供する。
【００８６】
本発明のさらなる形態では、そのような治療を必要とするヒトなどの温血動物において抗増殖性作用を生じさせる方法を提供し、この方法は、本明細書で上述したように、前記動物に、有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩を投与することを含む。
【００８７】
ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、Ｆｌｔ−３、Ｊａｋ２、Ｊａｋ３、Ｓｒｃ、ＣＫ２およびＴｉｅ−２キナーゼを阻害するその能力により、本発明の化合物は、癌を包含する増殖性疾患を治療するために使用することができる。ＴｒｋＡ、ＴｋＢおよびＴｒｋＣ受容体キナーゼは、甲状腺、乳房、結腸、急性骨髄性白血病を包含する腫瘍において発現および活性化されることが判明しており、Ｔｒｋ受容体および対応するリガンドの増加もまた、多発性骨髄腫、黒色腫、膵臓癌、神経芽細胞腫および神経膠芽細胞腫を包含する様々な腫瘍種で報告されている。したがって、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣキナーゼの阻害剤は、これら２種類の受容体のいずれかまたは両方からのシグナル伝達に依存する腫瘍の治療において効力を有することが期待される。これらの化合物は、単剤として、またはタキソール（登録商標）、アドリアマイシンおよびシスプラチンなどの他の化学治療薬と組み合わせて（同時にまたは連続的に）、効力を有することが期待される。
【００８８】
したがって、本発明は、これらに限られないが、下記を包含する様々な癌を治療する方法を提供する：
膀胱（急速および転移膀胱癌を包含）、乳房、結腸（結腸直腸癌を包含）、腎臓、肝臓、肺（小細胞および非小細胞肺癌ならびに肺腺癌を包含）、卵巣、前立腺、睾丸、尿生殖器路、リンパ系、直腸、喉頭、膵臓（膵臓外分泌腺癌を包含）、食道、胃、胆嚢、子宮頸、甲状腺および皮膚（扁平上皮癌を包含）の癌を包含する癌；
白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫、組織球性リンパ腫およびＢｕｒｋｅｔｔリンパ腫を包含するリンパ系の造血腫瘍；
急性および慢性骨髄性白血病、脊髄異形性症候群、骨髄性白血病および前骨髄球性白血病を包含する骨髄系の造血腫瘍；
星状膠細胞腫、神経芽細胞腫、神経膠腫および神経鞘腫を包含する中枢および末梢神経系の腫瘍；
線維肉腫、横紋筋肉腫および骨肉腫を包含する間葉由来の腫瘍；ならびに
黒色腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、精上皮腫、甲状腺濾胞状癌および奇形癌を包含する他の腫瘍。
【００８９】
本発明は、白血病、骨髄増殖性疾患（真性赤血球増加症、本態性血小板減少症、骨髄線維症）、多発性骨髄腫、結腸癌、乳癌および胃癌を治療する方法を提供する。
【００９０】
本明細書で前記にて定義された抗増殖性治療は、単独療法として適用され得るか、または本発明の化合物に加えて、１種類または複数の他の物質および／または治療を伴い得る。そのような治療は、治療の個々の成分を同時に、連続的に、または別々に投与することにより達成し得る。本発明の化合物はまた、公知の抗癌剤および細胞毒性剤ならびに放射線を包含する治療と組み合わせても有用であり得る。固定用量として製剤化する場合には、そのような併用製品は、下記の用量範囲内の本発明の化合物および承認されている用量範囲内の他の医薬的に活性な薬剤を用いる。併用製剤が不適切な場合には、式Ｉの化合物を公知の抗癌剤または細胞毒性剤および放射線を包含する治療と連続して使用してもよい。
【００９１】
「抗癌」剤という用語には、癌を治療するために有用である任意の公知の薬剤が包含され、これには下記が包含される：１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、Ｚｏｌａｄｅｘ；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；抗ＶＥＧＦ抗体（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））などのＶＥＧＦ阻害剤ならびにＺＤ６４７４およびＳＵ６６６８などの小分子；バタラニブ、ＢＡＹ−４３−９００６、ＳＵ１１２４８、ＣＰ−５４７６３２およびＣＥＰ−７０５５；抗ＨＥＲ２抗体（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）を包含するＨＥＲ１およびＨＥＲ２阻害剤；ゲフィチニブ、エルロチニブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ、ＥＭＤ７２０００、１１Ｆ８およびセツキシマブを包含するＥＧＦＲ阻害剤；ＳＢ−７１５９９２、ＳＢ−７４３９２１およびＭＫＩ−８３３などのＥｇ５阻害剤；カネルチニブ、ＥＫＢ−５６９、ＣＩ−１０３３、ＡＥＥ−７８８、ＸＬ−６４７、ｍＡｂ２Ｃ４およびＧＷ−５７２０１６などのｐａｎＨｅｒ阻害剤；キナーゼ阻害剤、例えば、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）およびダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標））；Ｃａｓｏｄｅｘ（登録商標）（ビカルタミド、Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）、タモキシフェン；ＭＥＫ−１キナーゼ阻害剤、ＭＡＰＫキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤；イマチニブなどのＰＤＧＦ阻害剤；固形腫瘍への血流を遮断することによって、癌細胞から栄養を剥奪して癌細胞を休止状態にする抗血管新生剤および抗血管剤；アンドロゲン依存性の癌を非増殖性にする去勢（castration）；非受容体型および受容体型チロシンキナーゼの阻害剤；インテグリンシグナル伝達阻害剤；ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンフルニン、パクリタキセル、ドセタキセル、７−Ｏ−メチルチオメチルパクリタキセル、４−デスアセチル−４−メチルカルボネートパクリタキセル、３’−ｔｅｒｔ−ブチル−３’−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−４−デアセチル−３’−デフェニル−３’−Ｎ−デベンゾイル−４−Ｏ−メトキシカルボニル−パクリタキセル、Ｃ−４メチルカルボネートパクリタキセル、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ、エポチロンＤ、デスオキシエポチロンＡ、デスオキシエポチロンＢ、［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−７−１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタメチル−３−［１−メチル−２−（２−メチル−４−チアゾリル）エテニル］−４−アザ−１７オキサビシクロ［１４．１．０］ヘプタデカン−５，９−ジオン（イクサベピロン）、［１Ｓ−［１Ｒ*，３Ｒ*（Ｅ），７Ｒ*，１０Ｓ*，１１Ｒ*，１２Ｒ*，１６Ｓ*］］−３−［２−［２−（アミノメチル）−４−チアゾリル］−１−メチルエテニル］−７，１１−ジヒドロキシ−８，８，１０，１２，１６−ペンタ��チル−４−１７−ジオキサビシクロ［１４．１．０］−ヘプタデカン−５，９−ジオンおよびこれらの誘導体などの微小管活性化剤；ＣＤＫ阻害剤、抗増殖性の細胞周期阻害剤、エピドフィロトキシン（epidophyllotoxin）、エトポシド、ＶＭ−２６；抗悪性腫瘍薬酵素、例えば、トポイソメラーゼＩ阻害剤、カンプトテシン、トポテカン、ＳＮ−３８；プロカルバジン；ミトキサントロン；シスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンなどの白金配位複合体；生物学応答調節剤；成長阻害剤；抗ホルモン治療薬；ロイコボリン；テガフール；プリンアンタゴニスト（例えば、６−チオグアニンおよび６−メルカプトプリンなどの代謝拮抗剤；グルタミンアンタゴニスト、例えば、ＤＯＮ（ＡＴ−１２５；ｄ−オキソ−ノルロイシン）；リボヌクレオチド還元酵素阻害剤；ｍＴＯＲ阻害剤；ならびに造血性成長因子。
【００９２】
さらなる細胞毒性剤には、シクロホスファミド、ドキソルビシン、ダウノルビシン、ミトキサントロン、メルファラン、ヘキサメチルメラミン、チオテパ、シタラビン、イダトレキセート（idatrexate）、トリメトレキサート（trimetrexate）、ダカルバジン、Ｌ−アスパラギナーゼ、ビカルタミド、ロイプロリド、ピリドベンゾインドール誘導体、インターフェロンおよびインターロイキンが包含される。
【００９３】
腫瘍内科学の分野において、各癌患者を治療するために、様々な治療形態を組み合わせて使用することが通常の実施である。腫瘍内科学において、既に本明細書で定義された抗増殖性治療に加えて、そのような治療のその他の構成要素（複数可）は、外科手術、放射線療法または化学療法であり得る。そのような化学療法は、下記の治療薬の３つの主要なカテゴリーを網羅し得る：
（ｉ）既に本明細書で定義されたものとは異なる機構により作用する血管新生阻害剤（例えば、リノミド、インテグリαｖβ３機能阻害剤、アンジオスタチン、ラゾキサン）；
（ｉｉ）抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン（iodoxifene））、プロゲストーゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、エキセメスタン）、抗ホルモン剤、抗プロゲストーゲン剤、抗アンドロゲン物質（例えば、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、ロイプロリド）、テストステロン５α−ジヒドロレダクターゼの阻害剤（例えば、フィナステリド）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、抗浸潤剤（例えば、マリマスタットおよびウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤などのメタロプロテアーゼ阻害剤）および成長因子機能の阻害剤、（そのような成長因子には、例えばＥＧＦ、ＦＧＦ、血小板由来成長因子および肝細胞増殖因子が包含され、そのような阻害剤には、成長因子抗体、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）（ベバシズマブ）およびＥｒｂｉｔｕｘ（登録商標）（セツキシマブ）などの成長因子受容体抗体；チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン／スレオニンキナーゼ阻害剤が包含される）などの細胞分裂阻害剤；ならびに
（ｉｉｉ）代謝拮抗剤（例えば、メトトレキサートなどの抗葉酸剤、５−フルオロウラシルなどのフルオロピリミジン、プリンおよびアデノシン類似体、シトシンアラビノシド）；挿入抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシンおよびイダルビシンなどのアントラサイクリン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、ミトラマイシン）；白金誘導体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）；アルキル化剤（例えば、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、チオテパ；抗有糸分裂剤（例えば、ビンクリスチン、ビノレルビン、ビンブラスチンおよびビンフルニンなどのビンカアルカロイド）およびＴａｘｏｌ（登録商標）（パクリタキセル）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）（ドセタキセル）などのタキソイドならびにエポチロン類似体（イクサベピロン）、ディスコデルモリド類似体およびエリュテロビン類似体などの最新の微小管剤；トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドなどのエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、イリノテカン）；細胞周期阻害剤（例えば、フラボピリドル（flavopyridols））；生物学的応答調節剤およびＶｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）などのプロテアソーム阻害剤などの腫瘍内科学で使用される抗増殖剤／抗悪性腫瘍剤およびこれらの組合せ。
【００９４】
上述の通り、本発明の式Ｉ化合物は、それらの抗増殖性効果のために重要である。このような本発明の化合物は、癌、乾癬および関節リウマチを包含する広範囲の疾患症状において有用であることが期待される。
【００９５】
より特には、式Ｉの化合物は、次のものを包含する（これらに限られない）様々な癌を治療する際に有用である：
前立腺、膵管腺癌、乳房、結腸、肺、卵巣、膵臓および甲状腺の癌腫を包含する癌腫；
神経芽細胞腫、神経膠芽細胞腫および髄芽細胞腫を包含する中枢および末梢神経系の腫瘍；
急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）などの血液学的悪性疾患および
黒色腫および多発性骨髄腫を包含する他の腫瘍。
【００９６】
細胞増殖の調節におけるキナーゼの重要な役割により、一般に、阻害剤は、異常な細胞増殖を特徴とする任意の疾患プロセス、例えば、良性前立腺肥大症、家族性腺腫ポリープ症、神経線維腫症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成または血管手術後の再狭窄、肥厚性瘢痕形成および炎症性腸疾患を治療する際に有用であり得る可逆性の細胞増殖剤として作用し得る。
【００９７】
式Ｉの化合物は、前立腺、結腸、脳、甲状腺および膵臓腫瘍などのチロシンキナーゼ活性の高い発生率を示す腫瘍の治療に特に有用である。本発明の化合物の組成物（または組合せ）を投与することにより、哺乳動物宿主における腫瘍の進行が軽減される。
【００９８】
式Ｉの化合物はまた、Ｆｌｔ−３（Ｆｍｅ様キナーゼ−３）、Ｔｉｅ−２、ＣＤＫ２、ＶＥＧＦＲ、ＦＧＦＲおよびＩＧＦＲキナーゼなどのキナーゼを介して作動するシグナル伝達経路に関連し得る他の癌の疾患（急性骨髄性白血病など）の治療にも有用であり得る。
【００９９】
活性成分を含有する本発明の医薬組成物は、経口使用に適した形態、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性懸濁剤、分散性の散剤もしくは顆粒剤、乳濁剤、硬もしくは軟カプセル剤またはシロップ剤もしくはエリキシル剤としてであってよい。
【０１００】
本発明による化合物をヒト対象に投与する場合、１日の用量は、通常、処方する医師が、個々の患者の年齢、体重、性別および応答、さらに患者の状態の重症度に応じて一般に変動する用量を決定する。
【０１０１】
固定用量として製剤化する場合、そのような併用製品は、上記の用量範囲内の本発明の化合物およびその許容用量範囲内の他の医薬的に活性な薬剤または治療を利用する。併用製剤が不適切な場合、式Ｉの化合物はまた、公知の抗癌剤または細胞毒性剤と順次投与することもできる。本発明は、投与順序において限定されず、式Ｉの化合物を、公知の抗癌剤または細胞毒性剤（複数可）の投与前、またはその後に投与することができる。
【０１０２】
化合物を、約０．０５から２００ｍｇ／ｋｇ／日の用量範囲で、好ましくは１００ｍｇ／ｋｇ／日未満で、単回用量で、２から４回に分けた用量で投与することができる。
【０１０３】
用量および製剤
本発明の化合物は、錠剤、カプセル剤（それぞれ徐放または持効性製剤を包含する）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤および乳濁剤などの経口剤形で投与することができる。これらはまた、静脈内（ボーラスまたは点滴）、腹腔内、皮下または筋肉内形態で投与することもでき、全て、医薬分野の通常の当業者によく知られている剤形を使用する。これらは、単独で投与することができるが、一般には、選択された投与経路および標準的な医療行為に基づき選択される医薬担体と共に投与される。
【０１０４】
本発明の化合物のための投与計画は、勿論、特定の薬剤の薬力学的特性ならびにその投与方法および経路；受容者の種、年齢、性別、健康状態、医学的状態および体重；症状の性質および程度；併用療法の種類；治療頻度；投与経路、患者の腎機能および肝機能ならびに所望される効果などの公知の因子に応じて変動するであろう。医師または獣医師であれば、癌を治療するために必要な薬物の有効量を決定および処方することができる。
【０１０５】
一般的な指針では、各活性成分の１日の経口用量は、示される作用のために用いられる場合、１日当たり約０．００１から１０００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０．００１から１００ｍｇ／体重ｋｇ、最も好ましくは約０．００１から２０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。静脈内では、最も好ましい用量は、約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。本発明の化合物は、単一の１日用量で投与することができるか、または合計の１日の用量を、１日２回、３回または４回に分けた用量で投与することができる。
【０１０６】
本発明の化合物は、適当な鼻腔内ビヒクルを局所使用することをより、または経皮皮膚パッチを使用する経皮経路をより鼻腔内形態で投与することができる。経皮デリバリー系の形態で投与する場合には当然、用量の投与は、投薬計画を通して一時的であるよりも連続的である。
【０１０７】
化合物は、典型的には、所定の投与形態、即ち、経口用錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、シロップ剤などに関して適切に選択され、慣用的な医療行為と一致する適切な医薬賦形剤、添加剤または担体（本発明では総じて医薬担体と称される）と混合して投与される。
【０１０８】
例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与において、活性薬物の成分は、ラクトース、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース（methyl callulose）、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトールなどの経口用の非毒性で薬学的に許容される不活性担体と組み合わせることができ；液体形態での経口投与において、経口薬物の成分は、エタノール、グリセロール、水などの任意の経口用の非毒性で薬学的に許容される不活性担体と組み合わせることができる。さらに、所望されるか、または必要である場合、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤を混合物に組み込むこともできる。適当な結合剤には、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータ−ラクトースなどの天然糖、トウモロコシ甘味剤、アラビアゴム、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然および合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが包含される。これらの剤形で使用される滑沢剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが包含される。崩壊剤には、限定されるものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが包含される。
【０１０９】
本発明の化合物はまた、小さな単層小胞、大きな単層小胞および多重層小胞などのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの様々なリン脂質から形成され得る。
【０１１０】
本発明の化合物はまた、標的を定めることができる薬物担体としての可溶性ポリマーと結合させることもできる。このようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノールまたはパルミトイル残基で置換されているポリエチレンオキシド−ポリリシンが包含され得る。さらに、本発明の化合物を、薬物の放出制御を達成するのに有用な一群の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレートならびにヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーと結合させることができる。
【０１１１】
投与に適した剤形（医薬組成物）は、１用量単位当たり活性成分約１ミリグラムから約１０００ミリグラムを含有し得る。これらの医薬組成物では、活性成分は通常、組成物の全重量に対して約０．１〜９５重量％の量で存在する。
【０１１２】
ゼラチンカプセル剤は、活性成分と、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの粉末化担体とを含有し得る。同様の賦形剤を使用して、圧縮錠剤を製造することができる。錠剤およびカプセルは両方とも、一定期間にわたり薬物を連続的に放出するための徐放製品として製造することができる。圧縮錠剤は、何らかの不快な味をマスキングし、雰囲気から錠剤を保護するために糖衣もしくはフィルムコーティングされていてよいか、または胃腸管での選択的な崩壊のために腸溶コーティングされていてよい。
【０１１３】
経口投与のための液体剤形は、患者の認容性を高めるために着色剤および香味剤を含有することができる。
【０１１４】
一般に、水、適当なオイル、食塩水、水性デキストロース（グルコース）および関連する糖溶液およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコールは、非経口液剤のための適切な担体である。非経口投与のための液剤は好ましくは、活性成分の水溶性の塩、適切な安定化剤および、必要な場合には緩衝物質を含有する。単独か、または組み合わせた亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸などの抗酸化剤は、適切な安定化剤である。また、クエン酸およびその塩ならびにナトリウムＥＤＴＡも使用される。加えて、非経口溶液は、塩化ベンザルコニウム、メチル−またはプロピル−パラベンおよびクロロブタノールなどの防腐剤を含有することができる。
【０１１５】
適切な医薬担体は、この分野の標準的な参照文献であるRemington's Pharmaceutical Sciences、Mack Publishing Companyに記載されている。
【０１１６】
生物学的アッセイ
ＪＡＫ２チロシンキナーゼアッセイ
アッセイをＶ底３８４ウェルプレート中で行った。最終アッセイ容量は、アッセイバッファー（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、２５ｍＭのベータ−グリセロールホスフェート、０．０１５％Ｂｒｉｊ３５および４ｍＭのＤＴＴ）中の酵素および基質（フルオレセイン化ペプチドおよびＡＴＰ）ならびに試験化合物の１５μｌの添加により調製された３０μｌであった。ＪＡＫ２を基質および試験化合物と組み合わせることにより、反応を開始した。反応物を、室温で６０分間インキュベーションし、３５ｍＭのＥＤＴＡの４５μｌを各試料に加えることにより停止させた。反応混合物をＣａｌｉｐｅｒ  ＬａｂＣｈｉｐ３０００で、蛍光基質およびリン酸化生成物を電気泳動分離することにより分析した。１００％阻害のための酵素不含対照反応と、０％阻害のためのビヒクルのみの反応とを比較することにより、阻害データを算出した。アッセイでの試薬の最終濃度は、ＡＴＰが３０μＭ；ＪＡＫ２蛍光ペプチドが１．５μＭ；ＪＡＫ２が１ｎＭ；およびＤＭＳＯが１．６％である。用量応答曲線を生じさせて、キナーゼ活性を５０％阻害するのに必要な濃度（ＩＣ50）を決定した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶かし、１１種類の濃度でそれぞれ２回評価した。ＩＣ50値を非線形回帰分析により導き出した。
【０１１７】
ＪＡＫ３チロシンキナーゼアッセイ
アッセイをＶ底３８４ウェルプレート中で行った。最終アッセイ容量は、アッセイバッファー（１００ｍＭのＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、２５ｍＭのベータ−グリセロールホスフェート、０．０１５％Ｂｒｉｊ３５および４ｍＭのＤＴＴ）中の酵素および基質（フルオレセイン化ペプチドおよびＡＴＰ）ならびに試験化合物の１５μｌの添加により調製した３０μｌであった。ＪＡＫ３を基質および試験化合物と組み合わせることにより、反応を開始した。反応物を、室温で６０分間インキュベーションし、３５ｍＭのＥＤＴＡ４５μｌを各試料に加えることにより停止させた。反応混合物をＣａｌｉｐｅｒ  ＬａｂＣｈｉｐ３０００で、蛍光基質およびリン酸化生成物を電気泳動分離することにより分析した。１００％阻害のための酵素不含対照反応と、０％阻害のためのビヒクルのみの反応とを比較することにより、阻害データを算出した。アッセイでの試薬の最終濃度は、ＡＴＰが８μＭ；ＪＡＫ３蛍光ペプチドが１．５μＭ；ＪＡＫ３が２．５ｎＭ；およびＤＭＳＯが１．６％である。用量応答曲線を生じさせて、キナーゼ活性を５０％阻害するのに必要な濃度（ＩＣ50）を決定した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１０ｍＭで溶かし、１１種類の濃度でそれぞれ２回評価した。ＩＣ50値を非線形回帰分析により導き出した。
【０１１８】
本明細書に記載の化合物を上記のＪＡＫ２アッセイで試験した。下記の結果を得た。
【表１】
0005592890.tif 000010
【０１１９】
Ａ．ＣＫ２キナーゼアッセイ
ＣＫ２酵素アッセイを３８４ウェルプレート中で行い、反応混合物は１０μＭのペプチド基質（ＲＲＲＡＤＤＳＤＤＤＤＤ−ＮＨ２）、２５μＭ（ＣＫ２Ａ１）または５μＭ（ＣＫ２Ａ２）の［γ−33Ｐ］ＡＴＰ（１０μＣｉ）、２０ｍＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、１００ｍＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、０．２５ｍＭのジチオトレイトール、０．０１５％のＢｒｉｊ−３５および組換えＣＫ２Ａ１（１０ｎＭ、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）またはＣＫ２Ａ２（５ｎＭ、Ｕｐｓｔａｔｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を含有した。反応混合物を３０℃で１時間インキュベーションし、反応生成物をホスホセルロース（Ｐ８１）フィルタープレートへの結合により捕捉した。放射性リン酸化物のペプチド基質への取り込みを液体シンチレーションカウントにより調べた。ＣＫ２を阻害する際の化合物の効力を、酵素活性を５０％阻害するのに必要な化合物濃度と定義されるＩＣ50として表す。本明細書に記載の他の化合物およびＩの式（式ａＩ（ａ）を包含）に該当する化合物は、驚くべきことに、そのＣＫ２酵素阻害活性および／または他の薬物可能性特性に関して有効であり、例えば、医薬品としてのその使用に重要である望ましい安定性、生物学的利用能、治療指数および／または毒性値を有する。
【０１２０】
Ｂ．細胞増殖阻害アッセイ
細胞数と直接相関するミトコンドリア代謝活性を測定するアッセイを使用して、化合物を、細胞増殖を阻害するその能力に関して評価した。細胞を９６ウェルプレートに２０００細胞／ウェルで播種し、２％ウシ胎児血清を補足されたＲＰＭＩ−１６４０中で２４時間培養し、その後、試験化合物を加えた。ジメチルスルホキシドの最終濃度が１％を超えないように、化合物を培地中で希釈した。化合物を加えた後に、細胞をさらに７２時間培養し、その後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ９６キット（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）染料の変換を測定することにより、細胞生存率を決定した。
【０１２１】
本明細書に記載の化合物を、１つまたは複数の上記で同定されたアッセイで試験すると、活性であることが見出された。
【０１２２】
本発明の別の具体例は、５ｎＭまたはそれ以下のＪＡＫ２アッセイにおけるＩＣ50を有する化合物であって、下記：
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（フェニルアセチル）−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（２−フルオロベンゾイル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−ペンタノイル−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセチル）−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（（１−フェニルシクロプロピル）カルボニル）−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（シクロヘキシルアセチル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（（１−メチルシクロプロピル）カルボニル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（（６−メチル−３−ピリジニル）カルボニル）−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（３−フロイル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル）−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（４−メトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（４−フルオロベンゾイル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イルカルボニル）−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（（４−メチル−２−チエニル）カルボニル）−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（２，５−ジメチル−３−フロイル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（（４−（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−ピペラジニル）カルボニル）ベンゾニトリル；
２−（４−（（２，６−ジクロロフェニル）アセチル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イルカルボニル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（（４−メトキシフェニル）アセチル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（（３−メチルフェニル）アセチル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセチル）−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（（３−クロロフェニル）アセチル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（（３−フルオロフェニル）アセチル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（（２−クロロフェニル）アセチル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（３−メチルベンゾイル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（３−クロロベンゾイル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（３−メトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
３−（（４−（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−ピペラジニル）カルボニル）ベンゾニトリル；
２−（４−（３−フルオロベンゾイル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
Ｎ−（３−（（４−（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−ピペラジニル）カルボニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−ピペラジニル）カルボニル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（２−クロロ−６−フルオロベンゾイル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イルカルボニル）−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（（２−メチル−３−ピリジニル）カルボニル）−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（（１−フェニルシクロペンチル）カルボニル）−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（１，３−オキサゾール−２−イルカルボニル）−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（（１−フェニルシクロブチル）カルボニル）−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
３−（２−（４−（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−ピペラジニル）−２−オキソエチル）ベンゾニトリル；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（２−フルオロ−６−メトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（（２−ブロモフェニル）アセチル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（（２，６−ジフルオロフェニル）アセチル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（（４−クロロ−２−フルオロフェニル）アセチル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（（２Ｒ）−２−メトキシ−２−フェニルアセチル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（１，３−オキサゾール−５−イルカルボニル）−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（（ベンジルオキシ）アセチル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（（２Ｓ）−３，３，３−トリフルオロ−２−メトキシ−２−フェニルプロパノイル）−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（２−（４−（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−ピペラジニル）−２−オキソエチル）ベンゾニトリル；
Ｎ−（２−（（４−（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−ピペラジニル）カルボニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（１，２，５−オキサジアゾール−３−イルカルボニル）−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−ピペラジニル）−２−オキソエタノール；
１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−ピペラジニル）−２−オキソエタノール；
１−（４−クロロフェニル）−２−（４−（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−ピペラジニル）−２−オキソエタノール；
ｔｅｒｔ−ブチル  （（１Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−ピペラジニル）−２−オキソエチル）カルバメート；
２−（４−（２−（４−クロロフェニル）−３−メチルブタノイル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）アセチル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）アセチル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（２，２−ジメチルブタノイル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）カルボニル）−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
１−（（４−（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−ピペラジニル）カルボニル）シクロプロパンカルボニトリル；
２−（４−（２−（４−クロロフェニル）プロパノイル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（２−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパノイル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
Ｎ−（２−（４−（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−ピペラジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）アセトアミド；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（（２Ｓ）−２−フェニルブタノイル）−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（（１−（４−メチルフェニル）シクロヘキシル）カルボニル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（４−クロロフェニル）−２−（４−（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−ピペラジニル）−２−オキソエチル）カルバメート；
２−（４−（２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（４−（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−ピペラジニル）カルボニル）フェニル）カルバメート；
２−（４−（２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（２−ブロモベンゾイル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（２，４−ジクロロベンゾイル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（２，５−ジクロロベンゾイル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（２−フェノキシベンゾイル）−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（（２−クロロ−３−ピリジニル）カルボニル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（２−ニトロベンゾイル）−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（（３−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル）カルボニル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（２−（フェノキシメチル）ベンゾイル）−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（（１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）シクロヘキシル）カルボニル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
（２Ｒ）−１−（４−（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−ピペラジニル）−１−オキソ−４−フェニル−２−ブタノール；
（２Ｒ）−２−（４−フルオロフェニル）−１−（４−（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−ピペラジニル）−１−オキソ−２−プロパノール；
（２Ｓ）−１−（４−（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−ピペラジニル）−１−オキソ−３−フェニル−２−プロパノール；
（１Ｓ）−２−（４−（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−ピペラジニル）−２−オキソ−１−フェニルエタノール；
（１Ｒ）−２−（４−（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−ピペラジニル）−２−オキソ−１−フェニルエタノール；
３−（（４−（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−ピペラジニル）カルボニル）−１−インダノン；
１−（２−フルオロフェニル）−２−（４−（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−ピペラジニル）−２−オキソエタノール；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（２−フェニルブタノイル）−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（４−（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−ピペラジニル）カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメート；
またはこれらの塩
から選択されるものである。
【０１２３】
ＪＡＫ２に対する活性に加えて、ＪＡＫ３よりＪＡＫ２に対する選択性は、顕著な免疫抑制に対するリスクを軽減するのに利益的であろう。
【０１２４】
本発明の別の具体例は、ＪＡＫ２活性がＪＡＫ３活性に関して１５またはそれ以上の選択性を有する化合物であって、
２−（４−（２−クロロベンゾイル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（フェニルアセチル）−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（２−フルオロベンゾイル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−ペンタノイル−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセチル）−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（（１−フェニルシクロプロピル）カルボニル）−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（シクロヘキシルアセチル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（（１−メチルシクロプロピル）カルボニル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル）−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（（４−メチル−２−チエニル）カルボニル）−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（（５−メチル−２−ピラジニル）カルボニル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（４−クロロ−２−フルオロベンゾイル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（（２，４−ジフルオロフェニル）アセチル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（（２，６−ジクロロフェニル）アセチル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−イソブチリル−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（（４−（トリフルオロメチル）フェニル）アセチル）−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（ビシクロ［４．２．０］オクタ−１，３，５−トリエン−７−イルカルボニル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（（４−メトキシフェニル）アセチル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（（３−メチルフェニル）アセチル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（（３−（トリフルオロメチル）フェニル）アセチル）−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（（３−メトキシフェニル）アセチル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（（３−クロロフェニル）アセチル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（（３−フルオロフェニル）アセチル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（（２−クロロフェニル）アセチル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（３−フェニルプロパノイル）−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（４−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（３−クロロベンゾイル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（３−メトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（３−フルオロベンゾイル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（２−（トリフルオロメチル）ベンゾイル）−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
Ｎ−（３−（（４−（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−ピペラジニル）カルボニル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（（４−（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−ピペラジニル）カルボニル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（２−クロロ−６−フルオロベンゾイル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（（２−メチル−３−ピリジニル）カルボニル）−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（３−ピリジニルカルボニル）−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（（１−フェニルシクロペンチル）カルボニル）−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（１，３−オキサゾール−２−イルカルボニル）−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（（１−フェニルシクロブチル）カルボニル）−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
３−（２−（４−（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−ピペラジニル）−２−オキソエチル）ベンゾニトリル；
２−（４−（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−ピペラジニル）−２−オキソ−１−フェニルエタノン；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（（４−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（２−フルオロ−６−メトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（（２−ブロモフェニル）アセチル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（（２，６−ジフルオロフェニル）アセチル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（２−クロロ−６−メチルベンゾイル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（２−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイル）−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルカルボニル）−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（（２Ｒ）−２−メトキシ−２−フェニルアセチル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（１，３−オキサゾール−５−イルカルボニル）−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（（２Ｓ）−２−フェニルプロパノイル）−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（２−（４−（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−ピペラジニル）−２−オキソエチル）ベンゾニトリル；
Ｎ−（２−（（４−（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−ピペラジニル）カルボニル）フェニル）アセトアミド；
２−（４−（５−イソオキサゾリルカルボニル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４−クロロフェニル）−４−（（４−（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−ピペラジニル）カルボニル）−１−ピペリジンカルボキシレート；
１−（２，６−ジフルオロフェニル）−２−（４−（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−ピペラジニル）−２−オキソエタノール；
１−（４−フルオロフェニル）−２−（４−（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−ピペラジニル）−２−オキソエタノール；
２−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）カルボニル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
１−（４−クロロフェニル）−２−（４−（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−ピペラジニル）−２−オキソエタノール；
２−（４−（２−（４−クロロフェニル）−３−メチルブタノイル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセチル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）アセチル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（（４−フルオロフェニル）（１−ピペリジニル）アセチル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（（２，６−ジフルオロ−４−メトキシフェニル）アセチル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（（１−（４−フルオロフェニル）−２，２−ジメチルシクロプロピル）カルボニル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（（４−メトキシ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセチル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（（４−エトキシ−２，６−ジフルオロフェニル）アセチル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（２，２−ジメチルブタノイル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（（１−メチルシクロヘキシル）カルボニル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−メチル−１−（４−（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−ピペラジニル）−１−オキソ−２−ブタノール；
ｔｅｒｔ−ブチル  （１，２−ジメチル−１−（（４−（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−ピペラジニル）カルボニル）プロピル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル  （４−（（１，１−ジメチル−２−（４−（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−ピペラジニル）−２−オキソエチル）カルバモイル）シクロヘキシル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル  （１，１−ジメチル−２−（４−（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−ピペラジニル）−２−オキソエチル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル  （３−（（４−（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−ピペラジニル）カルボニル）テトラヒドロ−３−フラニル）カルバメート；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（（１−（トリフルオロメチル）シクロプロピル）カルボニル）−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−メチル−１−（４−（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−ピペラジニル）−１−オキソ−２−プロパノール；
ｔｅｒｔ−ブチル  ４−メチル−４−（（４−（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−ピペラジニル）カルボニル）−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（４−（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−ピペラジニル）カルボニル）シクロヘキシル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（４−（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−ピペラジニル）カルボニル）シクロブチル）カルバメート；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（（１−（トリフルオロメチル）シクロブチル）カルボニル）−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−２−メチル−３−（４−（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−ピペラジニル）−３−オキソ−２−プロパノール；
２−（４−（２，２−ジメチルプロパノイル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
１−（（４−（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−ピペラジニル）カルボニル）シクロプロパンカルボニトリル；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（トリフルオロアセチル）−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（（１−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル）カルボニル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（３−メチル−２−フェニルブタノイル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（２−（４−クロロフェニル）プロパノイル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（（１−（４−メチルフェニル）シクロペンチル）カルボニル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（２−（４−クロロフェニル）−２−メチルプロパノイル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
Ｎ−（２−（４−（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−ピペラジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）アセトアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル  （（１Ｒ）−２−（４−（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−ピペラジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチル）カルバメート；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（（２Ｓ）−２−フェニルブタノイル）−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（（２Ｒ）−２−フェニルブタノイル）−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
（１Ｓ）−２−（４−（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−ピペラジニル）−２−オキソ−１−フェニルエチルアセテート；
２−（４−（（１−（４−メチルフェニル）シクロヘキシル）カルボニル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（（１−（４−メチルフェニル）シクロプロピル）カルボニル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（（１−（２−フルオロフェニル）シクロペンチル）カルボニル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（（１−（４−フルオロフェニル）シクロペンチル）カルボニル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（４−クロロフェニル）−２−（４−（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−ピペラジニル）−２−オキソエチル）カルバメート；
２−（４−（２−クロロ−４，５−ジフルオロベンゾイル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル  （２−（（４−（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−ピペラジニル）カルボニル）フェニル）カルバメート；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（２−（メチルスルホニル）ベンゾイル）−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（２−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾイル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（２−ブロモベンゾイル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（２，４−ジクロロベンゾイル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（２−フェノキシベンゾイル）−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（２−ビフェニリルカルボニル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（（２−クロロ−３−ピリジニル）カルボニル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（２−（フェノキシメチル）ベンゾイル）−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
２−（４−（（１−（２−クロロ−６−フルオロフェニル）シクロヘキシル）カルボニル）−１−ピペラジニル）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
（２Ｒ）−１−（４−（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−ピペラジニル）−１−オキソ−２−フェニル−２−プロパノール；
（２Ｓ）−１−（４−（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−ピペラジニル）−１−オキソ−２−フェニル−２−プロパノール；
（２Ｒ）−１−（４−（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−ピペラジニル）−１−オキソ−４−フェニル−２−ブタノール；
（２Ｓ）−１−（４−（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−ピペラジニル）−１−オキソ−３−フェニル−２−プロパノール；
（１Ｓ）−２−（４−（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−ピペラジニル）−２−オキソ−１−フェニルエタノール；
（１Ｒ）−２−（４−（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−ピペラジニル）−２−オキソ−１−フェニルエタノール；
１−（２−フルオロフェニル）−２−（４−（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−ピペラジニル）−２−オキソエタノール；
Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−（２−フェニルブタノイル）−１−ピペラジニル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン；
ｔｅｒｔ−ブチル  （１−（（４−（４−（（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−１−ピペラジニル）カルボニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−１−イル）カルバメート；
またはこれらの塩
から選択されるものである。
【０１２５】
略語
下記の略語は、製造方法および実施例において用いられ得る。
ｈ＝時間
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ｉ−ＰｒＯＨ＝イソプロピルアルコール
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ｍｉｎ＝分
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＥＤＣ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）Ｎ’−エチルカルボジイミド
ＨＯＢｔ＝ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリジノン
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＡｃＯＨ＝酢酸
ＢＯＰ試薬＝ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−ｔｒｉｓ−（ジメチルアミノ）−ホスホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
ブライン＝飽和塩化ナトリウム水溶液
Ｅｔ3Ｎ＝トリエチルアミン
ｔR＝保持時間
【０１２６】
製造方法
式Ｉの化合物は、一般に、下記のスキームおよび当該技術分野の知識に従って製造され得る。
【化９】
0005592890.tif 000011
【０１２７】
アミノピラゾール化合物は、スキーム１に従って製造され得る。適宜置換されたカルボン酸化合物は、酸触媒を用い加熱して、あるいはＴＭＳＣＨ2Ｎ2などのエステル化試薬の使用により、エステル化され得る。塩基性条件下におけるアセトニトリルとの縮合によりβ−シアノケトン化合物を生成し、ヒドラジンを用いてピラゾール体に環化されてもよい。
【化１０】
0005592890.tif 000012
【０１２８】
好適なジハロ−ピロロトリアジン化合物ＩＩＩは、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下においてイソプロパノールなどの好適な溶媒中で適宜置換されたアミノピラゾール化合物で処理されて、一般式ＩＶの化合物を生成し得る。２つ目のハロゲンは、Ｐｄおよびリン基質のリガンドのような遷移金属触媒の存在下もしくは非存在下において、熱的にまたはマイクロ波条件下のいずれかで、以下のアミン化合物を溶媒として、またはジメチルホルムアミドもしくはジメチルアセトアミドを溶媒として用いて、ピペラジンまたは置換ピペラジンなどのジアミン化合物で置換することにより、式Ｖの化合物が得られ得る。化合物Ｖは、さらに、標準的なカップリング条件（ＥＤＣＩ）を用いて、または酸塩化物、無水物のカップリング、その他の経路により、アミド誘導体ＶＩに変換され得る。同様に、化合物Ｖは、クロロギ酸、イソシアネートおよび塩化スルホニルと反応して、各々、カルバミン、尿素およびスルホンアミド誘導体を形成し得る。
【０１２９】
式ＸＩＩＩ（ＲXは、アリールもしくはヘテロアリールまたはアルキルである）の化合物は、スキーム４に示されるような一般的な方法を用いて合成され得る。中間体ＶＩＩの臭素化は、２種類の位置異性体（region-isomeric）ブロミド（ＶＩＩＩおよびＩＸ）を生成するであろう。位置異性体ＩＸは、適当に置換されたピラゾール化合物で処理されて、化合物Ｘを生成し得る。遷移金属により促進された臭化物と、適切に活性化されたＲｘ化合物とのカップリングにより化合物ＸＩを得てもよい。２つ目のハロゲンは、Ｐｄおよびリン基質のリガンドの存在または非存在下において、アミン化合物を溶媒として、またはジメチルホルムアミドもしくはジメチルアセトアミドを溶媒として用いて、熱的にまたはマイクロ波条件下のいずれかでアミン化合物により置換されて、式ＸＩＩの化合物を生成し得、これがアミドＸＩＩＩに変換され得る。
【０１３０】
スキーム３
【化１１】
0005592890.tif 000013
【０１３１】
同様に、位置異性体ＶＩＩＩは、スキーム４に記載されるプロトコルを用いて一般式ＸＩＶの化合物に変換され得る。
【０１３２】
スキーム４
【化１２】
0005592890.tif 000014
【０１３３】
一般式ＸＩＸ（式中、Ｒｘは、Ｈまたはアリールもしくはヘテロアリールまたはアルキルである）の化合物は、スキーム５に示される一般的な方法を用いて合成され得る。中間体ＩＶまたはＸは、マイクロ波または熱条件を用いて、飽和アミノヘテロ環を含有する置換ヒドロキシ基とカップリングされ得る。得られた化合物ＸＶＩＩＩをミツノブ反応条件下でフェノールと結合させて化合物ＸＩＸを得ることができる。
スキーム５
【化１３】
0005592890.tif 000015
【０１３４】
製造例１
３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化１４】
0005592890.tif 000016
【０１３５】
方法１
【０１３６】
１Ａ．４−メチル−３−オキソペンタンニトリルの製造
【化１５】
0005592890.tif 000017
【０１３７】
１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中の６０％の分散物，１．０５ｇ，０．０２６ｍｏｌ）の懸濁液をＣＨ3ＣＮ（１．５ｍＬ，０．０２８ｍｏｌ）で処理した。反応混合液を周囲温度で２０分間撹拌し、次いでイソ酪酸エチル（３ｍＬ，０．０２３ｍｏｌ）を加えた。反応混合液を５５℃で４時間加熱し、続いて周囲温度に冷まし、終夜撹拌した。水（４０ｍＬ）を０℃で加え、未反応の出発物質をＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。水層を１ＮのＨＣｌでｐＨ〜５に酸性化し、続いてＤＣＭ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、濾過し、濃縮して所望の生成物を得た（１．８ｇ，６７％）。1HNMR (400M Hz, CD3OD) δ 3.52 (s, 1H), 2.72-2.80 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.8 Hz).
【０１３８】
２Ｂ．３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
【化１６】
0005592890.tif 000018
【０１３９】
エチルアルコール（５ｍＬ）中の４−メチル−３−オキソペンタンニトリル（０．９ｇ，０．００８ｍｏｌｅ）の混合液に、ヒドラジン（０．２５ｍＬ，０．００８ｍｏｌｅ）を加えた。反応混合液を１時間還流させ、続いて室温に冷ました。反応混合液を濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（２ｍＬ）中に溶解させた。粗生成物を硫酸結合樹脂（ＡＧ  ５０Ｗ−Ｘ２，水素型，１００〜２００メッシュ，ＢｉｏＲａｄ）上に載せ、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で洗浄し、続いてメタノール（１０ｍＬ）中の２ＮのＮＨ3で洗浄した。アンモニア洗浄物を合わせ、濃縮して所望の生成物を得た（７００ｍｇ，６８％）。1HNMR (400MHz, MeOD) δ 5.44 (s, 1H), 2.84-2.90 (m, 1H), 1.24 (d, J = 6.4 Hz).
【０１４０】
製造例２
３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン
【化１７】
0005592890.tif 000019
【０１４１】
方法２
【０１４２】
２Ａ．３−オキソペンタンニトリルの製造
【化１８】
0005592890.tif 000020
【０１４３】
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で１．６Ｍ，５ｍＬ，８ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃にてＣＨ3ＣＮ（０．４ｍＬ，８ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合液を−７８℃で１時間撹拌し、続いてプロピオン酸エチル（０．４５ｍＬ，４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を−４０℃で２時間撹拌し、続いて室温までゆっくり室温まで温めた。反応液を１ＮのＨＣｌでクエンチし、ｐＨ〜５にした。該溶液をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、続いて減圧下にて２０℃より低い温度で慎重に濃縮した。粗生成物（０．４ｇ）を精製することなく次の工程で使用した。
【０１４４】
２Ｂ．３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの製造
【化１９】
0005592890.tif 000021
【０１４５】
エタノール（５ｍＬ）中の３−オキソペンタンニトリルの混合液に、ヒドラジン（０．２ｍＬ，６ｍｍｏｌ）を加えた。混合液を１時間還流し、続いて減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（１ｍＬ）で希釈し、分取逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  ５μｍ  ３０ｘ１００ｍｍ，１０〜９０％の（０．１％のＴＦＡを含有する）メタノール水溶液，１５分勾配，２２０ｎｍでモニターした）により精製して３−エチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（０．３ｇ，６８％）を得た。1HNMR (MeOD) δ 5.54 (s, 1H), 2.60 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 1.25 (t, 3H, J = 7.6 Hz).
【０１４６】
表１に列挙した化合物を、示される製造例１または２について記載されるとおりに製造した。
【表２】
0005592890.tif 000022
ＨＰＬＣ条件：
（ａ）ＹＭＣ  Ｓ５  Ｃｏｍｂｉｓｃｒｅｅｎ  ＯＤＳ  ４．６ｘ５０  ｍｍ，１０〜９０％の（０．２％のＨ3ＰＯ4を含有する）メタノール水溶液，４分勾配，２２０または２５４ｎｍでモニターした）
（ｂ）Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ４．６ｘ５０ｍｍ，１０〜９０％の（０．１％のＴＦＡを含有する）メタノール水溶液，４分勾配，２２０または２５４ｎｍでモニターした)
【０１４７】
実施例１
（４−（４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン
【化２０】
0005592890.tif 000023
【０１４８】
１Ａ．２−クロロ−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンの製造
【化２１】
0005592890.tif 000024
【０１４９】
３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３８７ｍｇ，３．９９ｍｍｏｌ）を、２−プロパノールおよびトリエチルアミン（４：０．２ｍＬ）の混合液中の２，４−ジクロロピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン（５００ｍｇ，２．６６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に加えた。反応混合液を４５℃で１６時間撹拌した。反応混合液を室温に冷まし、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール（９８：２から９４：６）勾配）を用いて精製した。フラクションを収集し、分析し、合わせ、濃縮して３５０ｍｇの２−クロロ−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンを得た。
【０１５０】
MS (ESI) m/z 249.06 (M+H)
【０１５１】
1H NMR (CDCl3) δ ppm  8.75 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 6.05 (br s, 1 H), 2.27 (s, 3H)
【０１５２】
１Ｂ．Ｎ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンの製造
【化２２】
0005592890.tif 000025
【０１５３】
スターラーバーを備えた１００ｍＬの丸底フラスコ中に、２−クロロ−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（５ｇ，２０．１１ｍｍｏｌ）、ピペラジン（８．６６ｇ，１０１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリジン（５ｍＬ）を入れた。反応混合液を１２５℃で２時間撹拌し、粗反応液のＬＣＭＳは、出発物質の消失を示した。粘性反応混合液を室温に冷却させ、ＭｅＯＨ−ＤＣＭ混合液（２０ｍＬ，１：１）を加えた。フラスコの上壁上で凝固した過剰のピペラジンを移し入れないように、液体を注意深く注ぎ入れた。該溶液を、３００ｍＬのジエチルエーテルに、激しく撹拌させながら３０分かけてゆっくり加えた。白色の沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄して５ｍｇのＮ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンを得た。
【０１５４】
MS (ESI) m/z 299.16 (M+H)
【０１５５】
1H NMR (CD3OD) δ ppm  7.375 (d, 1 H, J =1.83 Hz), 6.82 (d, 1 H, J = 3.97 Hz), 6-35-6.57 (m, 2 H), 3.60-3.71(m, 4 H), 2.88-3.00 (m, 4H), 2.32 (s, 3H)
【０１５６】
１Ｃ．（４−（４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン  ＴＦＡ塩の製造
【０１５７】
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のＮ−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（２０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）の混合液を、安息香酸（１０ｍｇ，０．０８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムテトラフルオロボレート（２０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、およびＤＩＥＡ（０．１ｍＬ，０．５９ｍｍｏｌ）で処理した。反応液を室温で終夜撹拌した。混合液をメタノールで希釈し、分取逆相ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ＯＤＳ−Ａ  ２０ｘ１００ｍｍ，１０〜９０％の（０．１％のＴＦＡを含有する）メタノール水溶液，１０分勾配，２２０ｎｍでモニターした）により精製して（４−（４−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イルアミノ）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）（フェニル）メタノン  ＴＦＡ塩（１１ｍｇ）を得た。
【０１５８】
m/z = 403.1 (M + H)
【０１５９】
1HNMR (CD3OD) δ 10.22 (s, 1H), 8.18 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.77 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.43 (m, 5H), 7.00 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.33 (d, 2H, J = 13.2 Hz), 4.02 (s, 1H), 3.23 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 1.84 (m, 3H), 1.54 (m, 2H), 0.88 (m, 2H), 0.63 (m, 2H). 
【０１６０】
表１中の下記化合物を、実施例１に記載される方法を用いて合成した。
【０１６１】
【表３】
0005592890.tif 000026
【表４】
0005592890.tif 000027
【表５】
0005592890.tif 000028
【表６】
0005592890.tif 000029
【表７】
0005592890.tif 000030
【表８】
0005592890.tif 000031
【表９】
0005592890.tif 000032
【表１０】
0005592890.tif 000033
【表１１】
0005592890.tif 000034
【表１２】
0005592890.tif 000035
【表１３】
0005592890.tif 000036
【表１４】
0005592890.tif 000037
【表１５】
0005592890.tif 000038
【表１６】
0005592890.tif 000039
【表１７】
0005592890.tif 000040
【表１８】
0005592890.tif 000041
【表１９】
0005592890.tif 000042
【表２０】
0005592890.tif 000043
【表２１】
0005592890.tif 000044
【表２２】
0005592890.tif 000045
【表２３】
0005592890.tif 000046
【表２４】
0005592890.tif 000047
【表２５】
0005592890.tif 000048
【表２６】
0005592890.tif 000049
【表２７】
0005592890.tif 000050
【表２８】
0005592890.tif 000051
【表２９】
0005592890.tif 000052
【表３０】
0005592890.tif 000053
【表３１】
0005592890.tif 000054
【表３２】
0005592890.tif 000055
【表３３】
0005592890.tif 000056
【表３４】
0005592890.tif 000057
【表３５】
0005592890.tif 000058
【表３６】
0005592890.tif 000059
【表３７】
0005592890.tif 000060
【表３８】
0005592890.tif 000061
【表３９】
0005592890.tif 000062
【表４０】
0005592890.tif 000063
【表４１】
0005592890.tif 000064
【表４２】
0005592890.tif 000065
【表４３】
0005592890.tif 000066
【表４４】
0005592890.tif 000067
【表４５】
0005592890.tif 000068
【表４６】
0005592890.tif 000069
【表４７】
0005592890.tif 000070
【表４８】
0005592890.tif 000071
【表４９】
0005592890.tif 000072
【表５０】
0005592890.tif 000073
【表５１】
0005592890.tif 000074
【表５２】
0005592890.tif 000075
【表５３】
0005592890.tif 000076
【表５４】
0005592890.tif 000077
【表５５】
0005592890.tif 000078
【表５６】
0005592890.tif 000079
【表５７】
0005592890.tif 000080
【表５８】
0005592890.tif 000081
【表５９】
0005592890.tif 000082
【表６０】
0005592890.tif 000083
【表６１】
0005592890.tif 000084
【表６２】
0005592890.tif 000085
【表６３】
0005592890.tif 000086
【表６４】
0005592890.tif 000087
【表６５】
0005592890.tif 000088
ＨＰＬＣ条件：
（ｃ）ＹＭＣ  Ｓ５  Ｃｏｍｂｉｓｃｒｅｅｎ  ＯＤＳ  ４．６ｘ５０ｍｍ，１０〜９０％の（０．２％のＨ3ＰＯ4を含有する）メタノール水溶液，４分勾配，２２０または２５４ｎｍでモニターした）
（ｄ）Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲＯＤ  ４．６ｘ５０ｍｍ，１０〜９０％の（０．１％のＴＦＡ）メタノール水溶液，４分勾配，２２０または２５４ｎｍでモニターした）
【０１６２】
実施例２５２
（Ｒ）−１−（３−メチル−４−（４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−フェニルエタノン
【化２３】
0005592890.tif 000089
【０１６３】
２５２Ａ  （Ｒ）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（２−メチルピペラジン−１−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンの製造
【０１６４】
バイアル内のＮＭＰ（１ｍＬ）中の２−クロロ−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン（１００ｍｇ，０．４０２ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  ３−メチルピペラジン−１−カルボキシレート（９６５ｍｇ，４．８２ｍｍｏｌ）に、ＤＩＰＥＡ（０．２１１ｍＬ，１．２０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１６０℃で終夜加熱した。反応物を冷まし、ＭｅＯＨで希釈し、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ＯＤＳ  Ｓ５  ３０ｘ１００ｍｍ，０．１％のＴＦＡを含有する１０％のＭｅＯＨから９０％のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ，１５分，２０ｍｌ／分の流速）により精製した。フラクションの濃縮後に得た残渣を、ＴＦＡ／ＣＨ2Ｃｌ2（４ｍｌ）の１：１混合液で処理し、室温で３０分間撹拌した。反応混合液を濃縮して４７．３ｍｇの（Ｒ）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（２−メチルピペラジン−１−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンを得た。
【０１６５】
２５２Ｂ  （Ｒ）−１−（３−メチル−４−（４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−フェニルエタノンの製造
【０１６６】
（Ｒ）−Ｎ−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（２−メチルピペラジン−１−イル）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンをジクロロメタン（２ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却した。２−フェニルアセチルクロリド（０．０２２ｍＬ，０．１６６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０８７ｍＬ，０．４９７ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温にし、終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残存する油状物をＭｅＯＨで希釈した。４滴の１ＮのＮａＯＨ水溶液を添加し、反応液を４５分間撹拌した。反応混合液を１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化し、分取ＨＰＬＣ（ＹＭＣ  ＯＤＳ  Ｓ５  ３０ｘ１００ｍｍ，０．１％のＴＦＡを含有する１０％のＭｅＯＨから９０％のＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ，１５分，２０ｍｌ／分の流速）により精製して２０．７ｇの（Ｒ）−１−（３−メチル−４−（４−（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）ピロロ［１，２−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）−２−フェニルエタノン，ＴＦＡを得た。
【０１６７】
m/z = 431.2 (M+H)
【０１６８】
1H NMR (CD3OD) δ ppm 7.57 - 7.61 (m, 1 H), 7.15 - 7.22 (m, J=9.07, 9.07, 5.50 Hz, 2 H), 7.01 (ddd, J=11.41, 8.39, 2.75 Hz, 1 H), 6.88 - 6.94 (m, 1 H), 6.65 - 6.67 (m, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 5.12 - 5.17 (m, J=1.65 Hz, 1 H), 3.75 - 3.88 (m, 4 H), 2.29 - 2.41 (m, 5 H)