(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
0005520816.tif 000009
［式中、
Ｒ1は、水素；Ｃ1−Ｃ10−アルキル；Ｃ1−Ｃ10−アルコキシ；フッ素；および塩素から選択され；
Ｒ2は、ヒドロキシ；フッ素；塩素；オキソ；およびＣ1−Ｃ10−アルコキシから選択され；
Ｒ3は、水素およびＣ1−Ｃ6−アルキルから選択され；
Ｒ4は、水素およびＣ（Ｏ）Ｒ5から選択され；
Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ10−アルキルおよびＣ1−Ｃ10−アルコキシから選択される］
の化合物の合成方法であって、
式II
【化２】
0005520816.tif 000010
［式中、
Ｒ6は、水素；Ｃ1−Ｃ10−アルキル；Ｃ1−Ｃ10−アルコキシ；フッ素；および塩素から選択され；
Ｒ7は、ヒドロキシ；フッ素；塩素；オキソ；およびＣ1−Ｃ10−アルコキシから選択され；
Ｒ8は、水素およびＣ1−Ｃ6−アルキルから選択され；
Ｒ9は、水素およびＣ（Ｏ）Ｒ10から選択され；
Ｒ10は、Ｃ1−Ｃ10−アルキルおよびＣ1−Ｃ10−アルコキシから選択され；かつ
Ｘは、ヨウ化物または臭化物である］
の化合物と、
式III
【化３】
0005520816.tif 000011
［式中、
Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立してＣ1−Ｃ10−アルキルおよびＳｉ（Ｒ13）3から選択され；かつ
Ｒ13は、Ｃ1−Ｃ6−アルキルである］
の化合物とをＮ−メチルモルホリンおよびＮ−メチルモルホリンオキシドの存在下で反応させる工程を含む、方法。
【請求項２】
式IIの化合物が、Ｘがメシルオキシである式IIの別の化合物を１つまたはそれ以上のハロゲン化物と反応させることによって製造される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ハロゲン化物が、ヨウ化ナトリウムおよびヨウ化テトラブチルアンモニウムから選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
式Ｉの化合物が、以下のもの
【化４】
0005520816.tif 000012
である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
式IIの化合物が、以下のもの
【化５】
0005520816.tif 000013
である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項６】
式IIIの化合物が、次亜リン酸ビス（トリメチルシリル）である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
反応が、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチルの存在下またはこれらの混合物中で行われる、請求項１〜６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
反応が、−７０℃〜２０℃の温度で行われる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
反応が−７０℃〜０℃の温度で行われる、請求項１〜８のいずれか１項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、アルキルハロゲン化物からのアルキルホスフィン酸の新規合成方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
アルキルハロゲン化物と次亜リン酸誘導体である次亜リン酸ビス（トリメチルシリル）との反応は、非特許文献１より既に公知である。
【０００３】
次亜リン酸とアルケンとのラジカル開始反応は、非特許文献２に記載されている。この反応は、オレフィンへの次亜リン酸塩のラジカル付加であり、ラジカル反応は、トリアルキルボランおよび酸素によって開始される。
【０００４】
非特許文献３は、とりわけ、ハロゲン化アルキルおよび次亜リン酸ビス（トリメチルシリル）からのホスフィン酸の合成を記載している。この刊行物は、反応中の温度の影響を記載している。
【０００５】
特許文献１は、（アミノプロピル）メチルホスフィン酸と、保護されたハロゲン化アミノプロピルおよび次亜リン酸誘導体から出発するその合成を記載している。
【０００６】
特許文献２および特許文献３は、光重合開始剤の存在下でのＵＶ光照射による、オレフィンへの次亜リン酸塩のラジカル付加を介するホスフィン酸塩の合成を記載している。
【０００７】
特許文献４は、オレフィンとの遊離ラジカル開始反応による、ジアルキルホスフィン酸の製造方法を記載している。
【０００８】
適切なラジカル開始剤の集合において、多くの開始剤は反応を開始するために加熱を必要とする。また、酸素をラジカル反応のための開始剤として使用することができる。しかしながら、次亜リン酸誘導体のいくつかは自然発火性であり、そのため酸素は、ラージスケール製造において不適切な開始剤である。このような例のひとつが次亜リン酸誘導体の次亜リン酸ビス（トリメチルシリル）である。
【０００９】
化学ラジカル開始剤は、ハロゲン化アルキルと次亜リン酸誘導体との反応を開始させることが可能である。このような開始剤を使用するほとんどの場合、反応は反応混合物の温度を上げることによって開始される。しかしながら、温度はまた副生成物の量を低減するための重要なパラメーターであり、温度が低いほど副生成物の量が減少する。温度を下げることで不利な点は、低い温度では反応速度も減少し、所望の生成物の成果および収率に影響を及ぼす。従って、迅速かつ効率的な反応速度と共に、得られる副生成物の量が低く保たれる方法が必要である。
【００１０】
特許文献５は、ＵＶ光がアルキルホスフィン酸の生成において、ヨウ化アルキルとＢＴＨＰ間の反応を触媒し得ることを記載している。ＵＶ光の使用はラボスケールでは便利であるが、ラージスケールでは実現可能な技術的解決策を見出すのが困難であることが明らかにされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】ＷＯ  ０１／４１７４３
【特許文献２】米国特許第２，７２４，７１８号
【特許文献３】米国特許第４，６３２，７４１号
【特許文献４】欧州特許第１０５５６７６号
【特許文献５】ＷＯ  ２００６／０３８８７０
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｋ．Ｉｓｓｌｅｉｂ  ｅｔ  ａｌ．，Ｚ．ａｎｏｒｇ．Ａｌｌｇ．Ｃｈｅｍ．５３０（１９８５），ｐｐ．１６−２８．
【非特許文献２】Ｄｅｐｒeｌｅ，Ｓ．，ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００１，６６，６７４５−６７５５
【非特許文献３】Ｗｉｎｑｖｉｓｔ  Ａ．，ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００２，１５０９−１５１５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明は、アミンおよびアミンオキシドの存在下でハロゲン化アルキルおよび次亜リン酸誘導体から出発する、アルキルホスフィン酸の新規合成方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
より詳しくは、本発明は式Ｉ
【化１】
0005520816.tif 000002
［式中、
Ｒ1は、水素；Ｃ1−Ｃ10−アルキル；Ｃ1−Ｃ10−アルコキシ；フッ素；および塩素から選択され；
Ｒ2は、ヒドロキシ；フッ素；塩素；オキソ；およびＣ1−Ｃ10−アルコキシから選択され；
Ｒ3は、水素およびＣ1−Ｃ6−アルキルから選択され；
Ｒ4は、水素およびＣ（Ｏ）Ｒ5から選択され；
Ｒ5は、Ｃ1−Ｃ10−アルキルおよびＣ1−Ｃ10−アルコキシから選択される］
の化合物の合成方法であって、
【００１５】
式ＩＩ
【化２】
0005520816.tif 000003
［式中、
Ｒ6は、水素；Ｃ1−Ｃ10−アルキル；Ｃ1−Ｃ10−アルコキシ；フッ素；および塩素から選択され；
Ｒ7は、ヒドロキシ；フッ素；塩素；オキソ；およびＣ1−Ｃ10−アルコキシから選択され；
Ｒ8は、水素およびＣ1−Ｃ6 −アルキルから選択され；
Ｒ9は、水素およびＣ（Ｏ）Ｒ10から選択され；
Ｒ10は、Ｃ1−Ｃ10−アルキルおよびＣ1−Ｃ10−アルコキシから選択され；かつ
Ｘは、ヨウ化物または臭化物である］
の化合物と、
【００１６】
式ＩＩＩ
【化３】
0005520816.tif 000004
［式中、
Ｒ11およびＲ12は、それぞれ独立してＣ1−Ｃ10−アルキルおよびＳｉ（Ｒ13）3から選択され；かつ
Ｒ13は、Ｃ1−Ｃ6−アルキルである］
の化合物とをアミンおよびアミンオキシドの存在下で反応させる工程を含む、方法に関する。
【００１７】
上述の置換基Ｒ2および／またはＲ7がオキソである場合；この置換基は二重結合によって炭素原子と結合する。この場合、水素原子はその炭素原子には結合しない。
【００１８】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物は、Ｘがメシルオキシである式ＩＩの別の化合物と１つまたはそれ以上のハロゲン化物とを反応させることによって製造される。
【００１９】
別の実施形態において、ハロゲン化物は、ヨウ化ナトリウムおよびヨウ化テトラブチルアンモニウムから選択される。
【００２０】
別の実施形態において、式Ｉの化合物は以下のものである。
【化４】
0005520816.tif 000005
【００２１】
別の実施形態において、式ＩＩの化合物は以下のものである。
【化５】
0005520816.tif 000006
【００２２】
別の実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、次亜リン酸ビス（トリメチルシリル）である。
【００２３】
別の実施形態において、アミンは、ヘキサメチルジシラザン、Ｎ−メチルモルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、および２，２，６，６−テトラメチルピペリジンから選択される。
【００２４】
別の実施形態において、アミンオキシドは、トリメチルアミンオキシド、Ｎ−メチルモルホリンオキシド（ＮＭＭ−オキシド）および２，２，６，６−テトラメチルピペリジンオキシ基（ＴＥＭＰＯ）から選択される。
【００２５】
別の実施形態において、反応は、トルエン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、酢酸エチルの存在下またはこれらの混合物中で行われる。
【００２６】
別の実施形態において、反応は、−７０℃〜２０℃の温度で行われる。
【００２７】
別の実施形態において、反応は、−７０℃〜０℃の温度で行われる。
【００２８】
本明細書中で使用される場合：
ＡＣＮは、アセトニトリルを意味し；
ＢＴＨＰは、次亜リン酸ビス（トリメチルシリル）を意味し；
ＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミンを意味し；
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを意味し；
ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーを意味し；
ＩＰＣは、インプロセス制御を意味し；
ＭＥＫは、メチルエチルケトンを意味し；
ＮＭＭは、Ｎ−メチルモルホリンを意味し；
ＰＥＧは、ポリエチレングリコールを意味し；
ＱＩは、ヨウ化テトラブチルアンモニウムを意味し；
ＴＥＭＰＯは、２，２，６，６−テトラメチルピペリジンオキシラジカルを意味し；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味し；
ＴＬＣは、薄層クロマトグラフィーを意味する。
【００２９】
本発明によると、ＮＭＭは、反応中に生成されるヨウ化水素と沈殿を形成する塩基として上記の反応において使用される。ＮＭＭ−オキシドは、触媒として使用される。プロセス開発は、より短い反応時間およびわずかに高い収率をもたらし、１０００Ｌスケールの再現可能な結果を与える方法で得られたこれらの知見を基にした。
【００３０】
特に記載のない限り、本明細書全体で使用される用語「Ｃ1−Ｃ10アルキル」としては、直鎖状、または分枝鎖状Ｃ1−Ｃ10アルキルが挙げられる。Ｃ1−Ｃ10アルキルの例としては、メチル、エチル、プロピル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルのようなＣ1−Ｃ6アルキルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３１】
特に記載の無い限り、用語「アルコキシ」は、Ｏ−アルキルを意味し、ここでアルキルは上記で定義した通りである。本明細書全体で使用される用語「Ｃ1−Ｃ10アルコキシ」として、直鎖状、または分枝鎖状Ｃ1−Ｃ10アルコキシが挙げられる。Ｃ1−Ｃ10アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｎ−プロポキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシのようなＣ1−Ｃ6アルコキシが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３２】
本発明のホスフィン酸の合成は、室温または室温付近もしくはそれ未満、即ち室温または２０℃未満の温度で行うことができる。温度を下げることによる効果は、反応収率を制限する種々の副反応、及び副生成物の量を減少させることができることである。本発明の１つの実施態様において、反応混合物は、約０℃の温度に保持される。反応温度を約−７０℃に下げることにより、高い収率が達成され得る。脱ハロゲン化が、起こる副反応である。しかし、脱ハロゲン化は温度を下げることにより抑えられ、それにより、副生成物の生成が抑制される。
【００３３】
アルキルホスフィン酸は、本発明に従って、溶媒（有機溶媒でよい）に溶解したアルキルハロゲン化物を、不活性な環境下、即ち窒素又はアルゴンを用いて得られる無酸素雰囲気下で、次亜リン酸誘導体を含む冷却した溶液に加えることにより製造される。
【００３４】
次亜リン酸誘導体を生成させるための成分、即ち次亜リン酸基は、例えば次亜リン酸アンモニウム及びヘキサメチルジシラザン、次亜リン酸アンモニウム、ＤＩＰＥＡ及び塩化トリメチルシリルである。それらを、反応が完結するまで反応容器内で混合し、その後、反応混合物を冷却し、無酸素の環境下に保持する。
【００３５】
例えば、ＢＴＨＰが、次亜リン酸誘導体として使われる場合、アルキルホスフィン酸を得るための合成の第一工程は、ＢＴＨＰの生成である。アルキルハロゲン化物添加の直前に次亜リン酸誘導体を生成させるのが有利である。何故なら、次亜リン酸誘導体は、高度に自燃発火性であるからである。次いで、ハロゲン化アルキルを加え、その後、反応をＮＭＭおよびＮＭＭ−オキシドにより開始させる。反応の完結は、例えばＨＰＬＣ又はＴＬＣにより測定される。
【００３６】
本発明の製造方法の間、反応中に生成したハロゲン化水素の中和は、ホスフィン酸合成中に存在させた塩基によって行うことができる。塩基としては、ヘキサメチルジシラザン、Ｎ−メチルモルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン又はＤＩＰＥＡの様なアミンが適切である。
【００３７】
反応は、非プロトン性有機溶媒中、例えばトルエン、ＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ、アセトニトリル、ＭＥＫ中、またはこれらの混合物中で行われる。
【００３８】
生成した化合物は、酢酸エチル、イソプロパノール、ｎ−ブタノール又はそれらの混合物などの極性溶媒中への抽出により回収される。
【００３９】
それらの混合物とは、２種類またはそれ以上の前述の溶媒の混合物を意味する。
【００４０】
本発明の特許請求される方法に従って合成された化合物は、塩基と塩を形成することができる。塩基との塩としては、例えば、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩またはカリウム塩）またはアンモニアもしくは有機アミンとの塩があげられる。
【００４１】
本発明の方法は、効率的かつ経済的なアルキルホスフィン酸の製造方法である。以下の実施例により本発明をさらに説明するが、本明細書中に記載されるようなまたは以下に特許請求されるような本発明の範囲を限定することを意図するものではない。
【実施例】
【００４２】
（２Ｒ）−３−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−フルオロプロピルホスフィン酸アンモニウム塩（化合物２）の合成のためのラージスケールプロセス
当該化合物を以下の方法で合成した：
【化６】
0005520816.tif 000007
【００４３】
出発物質として、（２Ｒ）−２−フルオロ−３−メシルオキシプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１ａ）または（２Ｒ）−２−フルオロ−３−ヨードプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（化合物１ｂ）のいずれかを使用した。化合物１ａを出発物質として使用する場合、最初に化合物１ｂ（実施例１）に変換する必要がある。化合物１ｂの製造もまた、ＷＯ  ０１／４１７４３の実施例Ｉ９に記載されている。
【００４４】
化合物１ｂおよびＢＴＨＰから出発する化合物２の合成は、ＷＯ  ２００６／０３８８７０の実施例７に記載されている。
【００４５】
化合物１ａは、以下のとおりに合成することができる（全体の収率５２％）：
【化７】
0005520816.tif 000008
【００４６】
実施例１−化合物１ａの化合物１ｂ（ＮａＩ）への変換
化合物１ａ（１．０当量、８０ｋｇ）、ヨウ化ナトリウム（ＮａＩ、２．０当量、８８．４ｋｇ）およびメチルエチルケトン（ＭＥＫ、８容、６４０Ｌ）を仕込み、生成したスラリーを６０℃で攪拌した。反応が完了したら（約２０時間）、スラリーを２０℃に冷却し、水（１．４容、１１２Ｌ）を加えて沈殿物を溶解させた。相が分離するにまかせ、水相を廃棄した。その後、Ｎａ2ＳＯ3（０．３３当量、１１．９ｋｇ）の水溶液（１．３容、１００Ｌ）を、生成したヨウ素をヨウ化物に還元するために加えると、変色した有機相が生成した。相を分離し、水相を廃棄した。有機相を減圧下で約２５％の総容量になるまで濃縮した。トルエン（６．５容、５２０Ｌ）を加え、減圧下での濃縮を総容量約５０％まで繰り返した。水（０．６容、４８Ｌ）をその溶液に加えて濃縮の間に沈殿した塩を溶解した。相を分離し、水相を廃棄した。トルエン（２．２容、１７６Ｌ）を加え、残りの溶液を総容量約６５％まで濃縮した。化合物１ｂのトルエン溶液はそのままＢＴＨＰ（以下）の溶液に加えた。１０００Ｌスケールでの典型的な収率＝９０％。アッセイ  約３０％ｗ／ｗ。
【００４７】
実施例２−化合物１ｂから出発する化合物２の合成（トルエン−アセトニトリル）
次亜リン酸アンモニウム（２．０当量、４３．１ｋｇ）を、不活性雰囲気下で８〜１０時間、トルエン（２容、１５６Ｌ）に溶解したヘキサメチルジシラザン（４．０当量、１６７．５ｋｇ）と１００℃で反応させＢＴＨＰを生成させた。トルエン（２．３容、１７９Ｌ）に溶解した化合物１ｂ（実施例１より）をＢＴＨＰ溶液に−１０℃で加え、その後アセトニトリル（０．１３容、１０Ｌ）に溶解したＮＭＭ−オキシド（０．０１当量、３０１ｇ）、次いでＮＭＭ（１．０当量、２６．０ｋｇ）を制御添加した。混合物を、ＩＰＣが出発物質の完全な転換を示すまで（通常１時間）反応させた。反応混合物を水酸化アンモニウム２５％ｗ／ｗ（４．０当量、７０．０ｋｇ）および水（３．０容、２３６Ｌ）を加えることでクエンチした。得られた相を分離し、有機層を廃棄した。混合物を４．５Ｍの硫酸（約１．２当量、６７．７Ｌ）を加えることで酸性化（ｐＨ  約４．５）し、そして硫酸アンモニウム水溶液（４．１当量、１４０．０ｋｇ、２．７容、２０８Ｌ）を加えた。溶液をｎ−ブタノール（２×４．１容、３１９Ｌ）で２度抽出した。合わせたｎ−ブタノール層を水酸化アンモニウム２５％ｗ／ｗ（０．５当量、８．７ｋｇ）を加えることで塩基性化し、部分的に濃縮した（半分の容量まで）。アセトニトリル（４．２容、３２７Ｌ）を６５℃でゆっくりと加えるとすぐ、生成物が沈殿した。得られた化合物２を濾過して単離し、アセトニトリル（４．２容、３２７Ｌ）で洗浄し、４０℃で乾燥させた。１０００Ｌでの典型的な収率＝５３〜５７％。（化合物１ａからの収率＝５０〜５３％）  アッセイ９０〜９３％ｗ／ｗ。
1Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ，δ  ｐｐｍ）６．９７（ｍ，１Ｈ，1ＪPH＝５１２Ｈｚ，Ｈ−Ｐ），４．８０（ｍ，１Ｈ，2ＪHF＝４３．４Ｈｚ，Ｈ−２），３．３０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３ａ），３．２０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−３ｂ），１．９６（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１ａ），１．６８（ｍ，１Ｈ，Ｈ−１ｂ），１．３１（ｓ，９Ｈ，ｔ−Ｂｕ）
【００４８】
実施例３−化合物１ａから出発する化合物２の合成（ＴＨＦ−アセトニトリル）
化合物１ａ（１．０当量、１００ｋｇ）、ヨウ化ナトリウム（ＮａＩ、１．５当量、８２．９ｋｇ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ、６．０容、６００Ｌ）を仕込み、混合物を６５〜６８℃で反応させた。反応が完了したら（約２４時間）スラリーを０℃に冷却し、塩を濾過した。沈殿をＴＨＦ（２容、２００Ｌ）で洗浄した。濾液を、化合物１ａの約３の量（volume）の相対質量になるまで濃縮した。化合物１ｂのＴＨＦ溶液をそのままＢＴＨＰ（以下）の溶液に仕込んだ。次亜リン酸アンモニウム（１．５当量、４５．９ｋｇ）を、不活性雰囲気下、ＴＨＦ（１．５容、１５０Ｌ）中のヘキサメチルジシラザン（３．０当量、１７８．５ｋｇ）と６８℃で１５時間反応させ、ＢＴＨＰを生成させた。
【００４９】
ＴＨＦ（３容、３００Ｌ）に溶解した化合物１ｂ（上記より）を−１０℃でＢＴＨＰ溶液に仕込み、その後アセトニトリル（０．２容、２０Ｌ）に溶解したＮＭＭ−オキシド（０．０５当量、２．２ｋｇ）、次いでＮＭＭ（１．０当量、３７．３ｋｇ）を制御添加した。混合物をＩＰＣが出発物質の完全な転換を示すまで（通常０．５時間）反応させた。反応混合物を水酸化アンモニウム２５％ｗ／ｗ（１．０当量、２５．１ｋｇ）および水（２．０容、２００Ｌ）を加えることでクエンチした。得られた相を分離し、有機層を廃棄した。この混合物を４．５Ｍの硫酸（約０．４当量、３２．７Ｌ）を加えることで酸性（ｐＨ  約４．５）とし、そして硫酸アンモニウム水溶液（２．５当量、１２２ｋｇ、２．０容、２００Ｌ）を加えた。溶液をｎ−ブタノール（２×４．０容、４００Ｌ）で２度抽出した。合わせたｎ−ブタノール層を水酸化アンモニウム２５％ｗ／ｗ（１当量、２５．１ｋｇ）を加えることで塩基性化し、化合物１ａの４の量（volume）の相対質量になるまで部分的に濃縮した。アセトニトリル（４．０容、４００Ｌ）を６５℃でゆっくりと加えるとすぐ、生成物が沈殿した。得られた化合物２を濾過によって単離し、アセトニトリル（４．０容、４００Ｌ）で洗浄し、４０℃で乾燥させた。化合物１ａからの１０００Ｌスケールでの典型的な収率＝４４〜４７％。  アッセイ８５−８７％ｗ／ｗ。
【００５０】
実施例４−化合物１ａから出発する化合物２の合成（トルエン−ＱＩ）
化合物１ａ（１．０当量、６００ｇ）、ヨウ化ナトリウム（ＮａＩ、１．５当量、４９７ｇ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（ＱＩ、０．２当量、１６３ｇ）およびトルエン（６．０容、３６００ｍＬ）を仕込み、混合物を６５〜６８℃で反応させた。反応が完了したら（約２４時間）スラリーを２０℃に冷却し、水（２．０容、１２００ｍＬ）を加えた。相を分離し、有機層を化合物１ａの約３の量（volume）の相対質量になるまで濃縮した。化合物１ｂのトルエン溶液をそのままＢＴＨＰ（以下）の溶液に仕込んだ。次亜リン酸アンモニウム（１．５当量、２７５ｇ）を、不活性雰囲気下、トルエン（１．５容、９００ｍＬ）に溶解したヘキサメチルジシラザン（３．０当量、１０７１ｇ）と１００℃で１２時間反応させ、ＢＴＨＰを生成させた。
【００５１】
トルエン（３容、１８００ｍＬ）に溶解した化合物１ｂ（上記より）を−１０℃でＢＴＨＰ溶液に仕込み、その後アセトニトリル（０．２容、１２０ｍＬ）に溶解したＮＭＭ−オキシド（０．０５当量、１３ｇ）、次いでＮＭＭ（１．０当量、２２４ｇ）を制御添加した。混合物をＩＰＣが出発物質の完全な転換を示すまで（通常０．５時間）反応させた。反応混合物を水酸化アンモニウム２５％ｗ／ｗ（１．０当量、１５１ｇ）および水（２．０容、１２０ｍＬ）を加えることでクエンチした。得られた相を分離し、有機層を廃棄した。混合物を４．５Ｍの硫酸（約０．４当量、１９６ｍＬ）を加えることで酸性化（ｐＨ  約４．５）し、そして硫酸アンモニウム水溶液（２．５当量、７３１ｇ、２．０容、１２００ｍＬ）を加えた。溶液をｎ−ブタノール（２×４．０容、２４００ｍＬ）で２度抽出した。合わせたｎ−ブタノール相を水酸化アンモニウム２５％  ｗ／ｗ（１当量、１５１ｇ）を加えることで塩基性化し、化合物１ａの４の量（volume）の相対質量になるまで部分的に濃縮した。アセトニトリル（４．０容、２４００ｍＬ）を６５℃でゆっくりと加えるとすぐ、生成物が沈殿した。得られた化合物２を濾過によって単離し、アセトニトリル（４．０容、２４００ｍＬ）で洗浄し、４０℃で乾燥させた。化合物１ａからの５Ｌスケールでの典型的な収率＝４８％。アッセイ８６％ｗ／ｗ。
【００５２】
実施例５  化合物１ａから出発する化合物２の合成（ＥｔＯＡｃ−トルエン）
化合物１ａ（１．０当量、６００ｇ）、ヨウ化ナトリウム（ＮａＩ、１．５当量、４９７ｇ）およびＥｔＯＡｃ（４．０容、２４００ｍＬ）を仕込み、混合物を６５〜６８℃で反応させた。反応が完了したら（約２４時間）スラリーを２０℃に冷却し、水（１．５容、９００ｍＬ）およびトルエン（２．０容、１２００ｍＬ）を加えた。相を分離し、有機層を化合物１ａの約３の量（volume）の相対質量になるまで濃縮した。化合物１ｂのＥｔＯＡｃ／トルエン溶液をそのままＢＴＨＰ（以下）の溶液に仕込んだ。次亜リン酸アンモニウム（１．５当量、２７５ｇ）を、不活性雰囲気下、トルエン（１．５容、９００ｍＬ）に溶解したヘキサメチルジシラザン（３．０当量、１０７１ｇ）と１００℃で１２時間反応させ、ＢＴＨＰを生成した。
【００５３】
トルエン（３容、１８００ｍＬ）に溶解した化合物１ｂ（上記より）を−１０℃でＢＴＨＰ溶液に仕込み、その後アセトニトリル（０．２容、１２０ｍＬ）に溶解したＮＭＭ−オキシド（０．０５当量、１３ｇ）、次いでＮＭＭ（１．０当量、２２４ｇ）を制御添加した。混合物をＩＰＣが出発物質の完全な転換を示すまで（通常０．５時間）反応させた。反応混合物を水酸化アンモニウム２５％ｗ／ｗ（１．０当量、１５１ｇ）および水（２．０容、１２０ｍＬ）を加えることでクエンチした。得られた相を分離し、有機層を廃棄した。混合物を４．５Ｍの硫酸（約０．４当量、１９６ｍＬ）を加えることで酸性化（ｐＨ  約４．５）し、そして硫酸アンモニウム水溶液（２．５当量、７３１ｇ、２．０容、１２００ｍＬ）を加えた。溶液をｎ−ブタノール（２×４．０容、２４００ｍＬ）で２度抽出した。合わせたｎ−ブタノール相を水酸化アンモニウム２５％ｗ／ｗ（１当量、１５１ｇ）を加えることで塩基性化し、化合物１ａの４の量（volume）の相対質量になるまで部分的に濃縮した。アセトニトリル（４．０容、２４００ｍＬ）を６５℃でゆっくりと加えるとすぐ、生成物が沈殿した。得られた化合物２を濾過によって単離し、アセトニトリル（４．０容、２４００ｍＬ）で洗浄し、４０℃で乾燥させた。化合物１ａからの５Ｌスケールでの典型的な収率＝４８％。アッセイ９５％ｗ／ｗ。