(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシムと（Ｚ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシムとの混合物においてＥ異性体：Ｚ異性体比を増大させる方法であって、
（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシムと（Ｚ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシムとの第２の混合物を得るのに十分な条件下で、（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシムと（Ｚ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシムとの第１の混合物を含む溶液を、強酸と接触させることを含み、
前記第１の混合物のＥ異性体：Ｚ異性体比が、前記第２の混合物のＥ異性体：Ｚ異性体比より小さい、方法。
【請求項２】
前記第１の混合物が、１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシムを形成するのに十分な条件下で、１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンをヒドロキシルアミンと接触させることにより調製される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンが、１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンを形成するのに十分な条件下で、１−アミノ−１−デオキシ−Ｄ−フルクトースを２−エトキシアクリロニトリルと接触させることにより調製される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記溶液がアルコールを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記アルコールがメタノール、エタノール、プロパノール、又はイソプロパノールである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記強酸がヨウ化水素酸、臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、アルカンスルホン酸、又はアレーンスルホン酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記溶液を約３０℃より高い（例えば約４０℃、５０℃又は６０℃より高い）温度で加熱することをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記Ｅ異性体：Ｚ異性体比が、約５：１未満から約８：１超まで増大する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記Ｅ異性体：Ｚ異性体比が、約４：１未満から約１０：１超まで増大する、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記Ｅ異性体：Ｚ異性体比が、約３：１から約１３：１超まで増大する、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記第２の混合物を含む前記溶液のｐＨを増大させることをさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記ｐＨが約６．０超（例えば約７．０又は８．０超）に増大する、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンを調製する方法であって、
ナトリウムメトキシドの第１の部分を２−エトキシアクリロニトリルを含む溶液に添加して、第１の混合物を得ること、
前記第１の混合物を１−アミノ−１−デオキシ−Ｄ−フルクトースと接触させて、第２の混合物を得ること、
ナトリウムメトキシドの第２の部分を前記第２の混合物に添加して、第３の混合物を得ること、
酢酸を前記第３の混合物に添加して、第４の混合物を得ること、及び
前記第４の混合物を、１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンを形成するのに十分な温度で、しばらく混合することを含み、前記第２の混合物が約５℃より高い（例えば約１０℃、１５℃又は２０℃より高い）温度に維持される、方法。
【請求項１４】
前記第１の混合物が約５℃より高い（例えば約１０℃、１５℃又は２０℃より高い）温度に維持される、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
ナトリウムメトキシドの第１の部分を、約１５重量％超（例えば約２０重量％又は２５重量％超）のナトリウムメトキシドのメタノール溶液として添加する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１６】
ナトリウムメトキシドの第２の部分を、約１５重量％超（例えば約２０重量％又は２５重量％超）のナトリウムメトキシドのメタノール溶液として添加する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１７】
前記１−アミノ−１−デオキシ−Ｄ−フルクトースが、その酢酸塩をさらに含むスラリーで得られる、請求項１３に記載の方法。
【請求項１８】
前記第３の混合物を、前記酢酸をそれに添加する前に水で希釈する、請求項１３に記載の方法。
【請求項１９】
前記第４の混合物を、約３０℃より高い（例えば約３５℃、４０℃、４５℃、５０℃、５５℃又は６０℃より高い）温度に加熱する、請求項１３に記載の方法。
【請求項２０】
前記第４の混合物を約５時間未満（例えば約４時間、３時間又は２時間未満）加熱する、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンを、約５０％より高い（例えば約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％又は８０％より高い）収率で単離する、請求項１３に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
１．発明の分野
本発明は、イミダゾール系化合物を合成する方法に関する。
【０００２】
［関連出願の相互参照］
本願は、２００７年４月１２日に出願された米国仮出願第６０／９２３，０２９号明細書（その全体が参照により本明細書中に援用される）に対する優先権を主張する。
【背景技術】
【０００３】
２．背景
化合物１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノン（ＴＨＩ）は、Ｃａｒｍｅｌ  Ｃｏｌｏｒ  ＩＩＩの微量成分であり、ラットにおいて循環リンパ球数を低下させることが報告されている。ＴＨＩを調製する方法が報告されている。例えば非特許文献１、Kroplien et al.に対する特許文献１、非特許文献２、非特許文献３を参照されたい。特定の方法によりＴＨＩが全収率４６％で得られることが報告されている。非特許文献４を参照されたい。
【０００４】
或るイミダゾール系化合物が免疫反応の強力な阻害剤であり、且つ関節リウマチ及び１型糖尿病等の疾患の治療において有用であり得ることが近年報告された。２００７年１月２５日に出願された、Augeri et al.に対する特許文献２を参照されたい。イミダゾール系化合物の検査及び使用を容易にするために、そのさらなる合成方法が望まれている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第４，５６７，１９４号明細書
【特許文献２】米国特許出願第１１／６９８，２５３号明細書
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Kroplien, U. and Rosdorfer, J., J. Org. Chem. 50:1131-1133 (1985)
【非特許文献２】Cliff, M.D. and Pyne, S.G., Tet. Lett. 36(33):5969-5972 (1995)
【非特許文献３】Cliff, M.D. and Pyne, S.G., J. Org. Chem. 62:1023-1032 (1997)
【非特許文献４】Halweg, K.M. and Buchi, G., J. Org. Chem. 50:1134-1136, 1135 (1985)
【発明の概要】
【０００７】
３．発明の概要
本発明は、式Ｉ：
【０００８】
【化１】
0005398698.tif 000002
【０００９】
（式中、Ｘは必要に応じて置換されたアルキルであり、Ｒ１は必要に応じて置換されたアルキルであり、Ｒ２は水素、ハロゲン、ニトリル、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、Ｒ３は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルである）の化合物を調製する方法を包含する。
【００１０】
本発明はまた、式Ｉの化合物の混合物の主異性体と副異性体との比（主異性体：副異性体比）を増大させる方法を包含する。
【００１１】
本発明はまた、１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンを調製する方法を包含する。
【００１２】
４．図面の簡単な説明
本発明の態様は図１を参照して理解することができる。
【図面の簡単な説明】
【００１３】
【図１】（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシムと（Ｚ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシムとの混合物の１Ｈ  ＮＭＲスペクトルを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
５．詳細な説明
本発明は、式Ｉの化合物を調製する新規の方法の発見に一部基づく。特定の方法は、この化合物の大規模な（例えばキログラム規模の）製造に十分に適切である。
【００１５】
本発明はまた、１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンを作製する新規の方法の発見に基づく。特定の方法によりこの化合物が高い収率で得られる。
【００１６】
５．１．定義
特に明示のない限り、「アルケニル」という用語は、２個〜２０個（例えば２個〜１０個又は２個〜６個）の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖、分岐、及び／又は環状の炭化水素を意味する。代表的なアルケニル部分としては、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル、及び３−デセニルが挙げられる。
【００１７】
特に明示のない限り、「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基を意味する。アルコキシ基の例としては、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）２ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）３ＣＨ３、−Ｏ（ＣＨ２）４ＣＨ３、及び−Ｏ（ＣＨ２）５ＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない。「低級アルコキシ」という用語は−Ｏ−（低級アルキル）を表す。
【００１８】
特に明示のない限り、「アルキル」という用語は、１個〜２０個（例えば１個〜１０個又は１個〜４個）の炭素原子を有する直鎖、分岐、及び／又は環状（「シクロアルキル」）の炭化水素を意味する。１個〜４個の炭素を有するアルキル部分は「低級アルキル」と称される。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、４，４−ジメチルペンチル、オクチル、２，２，４−トリメチルペンチル、ノニル、デシル、ウンデシル、及びドデシルが挙げられる。シクロアルキル部分は単環式であっても、又は多環式であってもよく、例としてはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びアダマンチルが挙げられる。アルキル部分のさらなる例は直鎖、分岐、及び／又は環状部分（例えば１−エチル−４−メチル−シクロヘキシル）を有する。「アルキル」という用語は飽和炭化水素、並びにアルケニル部分及びアルキニル部分を含む。
【００１９】
特に明示のない限り、「アルキルアリール」又は「アルキル−アリール」という用語は、アリール部分と結合したアルキル部分を意味する。
【００２０】
特に明示のない限り、「アルキルヘテロアリール」又は「アルキル−ヘテロアリール」という用語は、ヘテロアリール部分と結合したアルキル部分を意味する。
【００２１】
特に明示のない限り、「アルキル複素環」又は「アルキル−複素環」という用語は、複素環部分と結合したアルキル部分を意味する。
【００２２】
特に明示のない限り、「アルキニル」という用語は、２個〜２０個（例えば２個〜２０個又は２個〜６個）の炭素原子を有し、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖、分岐、又は環状の炭化水素を意味する。代表的なアルキニル部分としては、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、２−ヘプチニル、６−ヘプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル、７−オクチニル、１−ノニニル、２−ノニニル、８−ノニニル、１−デシニル、２−デシニル、及び９−デシニルが挙げられる。
【００２３】
特に明示のない限り、「アリール」という用語は、芳香環、又は炭素原子及び水素原子で構成される芳香環系若しくは部分芳香環系を意味する。アリール部分は共に結合又は融合した複数の環を含んでもよい。アリール部分の例としては、アントラセニル、アズレニル、ビフェニル、フルオレニル、インダン、インデニル、ナフチル、フェナントレニル、フェニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレン、及びトリルが挙げられる。
【００２４】
特に明示のない限り、「アリールアルキル」又は「アリール−アルキル」という用語は、アルキル部分と結合したアリール部分を意味する。
【００２５】
特に明示のない限り、「Ｅ異性体：Ｚ異性体比」という用語は、或る化合物のＥ異性体とその対応するＺ異性体との混合物を指す場合、これらの異性体の比を意味する。かかる比は、クロマトグラフィ法（例えばＨＰＬＣ法）及び分光法（例えばＮＭＲ法、ラマン法、及び赤外吸収法）を含む、当該技術分野で既知の様々な方法により求めることができる。
【００２６】
特に明示のない限り、「ハロゲン」及び「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を包含する。
【００２７】
特に明示のない限り、「ヘテロアルキル」という用語は、炭素原子の少なくとも１つがヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ、又はＳ）に置換されているアルキル部分（例えば直鎖、分岐鎖、又は環式である）を表す。
【００２８】
特に明示のない限り、「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子の少なくとも１つがヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ、又はＳ）に置換されているアリール部分を意味する。例としては、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾキナゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、フタラジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、テトラゾリル、チアゾリル、及びトリアジニルが挙げられる。
【００２９】
特に明示のない限り、「ヘテロアリールアルキル」又は「ヘテロアリール−アルキル」という用語は、アルキル部分と結合したヘテロアリール部分を意味する。
【００３０】
特に明示のない限り、「複素環」という用語は、炭素、水素、及び少なくとも１つのヘテロ原子（例えばＮ、Ｏ、又はＳ）で構成される芳香族、部分芳香族、又は非芳香族の単環式又は多環式の環又は環系を表す。複素環は、共に融合又は結合した複数（すなわち２つ以上）の環を含んでもよい。複素環はヘテロアリールを含む。例としては、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル、シンノリニル、フラニル、ヒダントイニル、モルホリニル、オキセタニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、及びバレロラクタミルが挙げられる。
【００３１】
特に明示のない限り、「複素環アルキル」又は「複素環−アルキル」という用語は、アルキル部分と結合した複素環部分を表す。
【００３２】
特に明示のない限り、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、非芳香族の複素環を表す。
【００３３】
特に明示のない限り、「ヘテロシクロアルキルアルキル」又は「ヘテロシクロアルキル−アルキル」という用語は、アルキル部分と結合したヘテロシクロアルキル部分を表す。
【００３４】
特に明示のない限り、「主異性体：副異性体比」という用語は、化合物の２つの異性体（主異性体（すなわち、５０重量％を超えて存在する異性体）及びその対応する副異性体（すなわち、５０重量％未満で存在する異性体））の混合物を指す場合、これらの異性体の比を意味する。かかる比は、クロマトグラフィ法（例えばＨＰＬＣ法）及び分光法（例えばＮＭＲ法、ラマン法、及び赤外吸収法）を含む、当該技術分野で既知の様々な方法により求めることができる。「主異性体：副異性体比」という用語は、オキシム部分を含有する化合物を表すために用いる場合、オキシム配置（oxime geometry）を表す。したがって、オキシム部分を含む化合物がさらなる立体中心を有する場合、該用語は、或る立体配置のオキシムを含むジアステレオマーと他の立体配置のオキシムを含むジアステレオマーとの比を表す。
【００３５】
特に明示のない限り、化合物の「立体異性体的に豊富な組成物」という用語は、特定の化合物をその立体異性体（複数可）よりも多く含有する、特定の化合物とその立体異性体（複数可）との混合物を表す。例えば、（Ｓ）−ブタン−２−オールの立体異性体的に豊富な組成物は、例えば約６０／４０、７０／３０、８０／２０、９０／１０、９５／５、及び９８／２の比の、（Ｓ）−ブタン−２−オールと（Ｒ）−ブタン−２−オールとの混合物を包含する。
【００３６】
特に明示のない限り、「立体異性体混合物」という用語は、ラセミ混合物、及び立体異性体的に豊富な混合物（例えば、Ｒ／Ｓ＝３０／７０、３５／６５、４０／６０、４５／５５、５５／４５、６０／４０、６５／３５、及び７０／３０）を包含する。
【００３７】
特に明示のない限り、「立体異性体的に純粋である」という用語は、化合物の１つの立体異性体を含み、その化合物の他の立体異性体を実質的に含まない組成物を意味する。例えば、１つの立体中心を有する化合物の立体異性体的に純粋である組成物は、化合物の反対の立体異性体を実質的に含まない。２つの立体中心を有する化合物の立体異性体的に純粋である組成物は、化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。複数の立体中心を有し、全てではないがその立体中心の立体化学を規定するように記載又は命名された、化合物の立体異性体的に純粋である組成物は、立体化学を規定する立体中心で異なる立体化学を有する化合物の異性体を実質的に含まない。例えば、「立体異性体的に純粋である（（１Ｒ）−１，２−ジクロロプロピル）ベンゼン」は、（（１Ｓ）−１，２−ジクロロプロピル）ベンゼンを実質的に含まない（（１Ｒ）−１，２−ジクロロプロピル）ベンゼンを表す。
【００３８】
典型的な立体異性体的に純粋である化合物は、その化合物の約８０重量％を超える１つの立体異性体と、その化合物の約２０重量％未満の他の立体異性体とを含むか、その化合物の約９０重量％を超える１つの立体異性体と、その化合物の約１０重量％未満の他の立体異性体とを含むか、その化合物の約９５重量％を超える１つの立体異性体と、その化合物の約５重量％未満の他の立体異性体とを含むか、その化合物の約９７重量％を超える１つの立体異性体と、その化合物の約３重量％未満の他の立体異性体とを含むか、又はその化合物の約９９重量％を超える１つの立体異性体と、その化合物の約１重量％未満の他の立体異性体とを含む。
【００３９】
特に明示のない限り、「置換された」という用語は、化学構造又は部分を説明するために用いる場合は、その水素原子の１つ又は複数が、アルコール、アルデヒド、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチル）、アルキニル、アルキルカルボニルオキシ（−ＯＣ（Ｏ）アルキル）、アミド（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−アルキル−又は−アルキルＮＨＣ（Ｏ）アルキル）、アミジニル（−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アルキル又は−Ｃ（ＮＲ）ＮＨ２）、（アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ等の第一級、第二級、及び第三級の）アミン、アロイル、アリール、アリールオキシ、アゾ、カルバモイル（−ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ−アルキル−又は−ＯＣ（Ｏ）ＮＨ−アルキル）、カルバミル（例えばＣＯＮＨ２、並びにＣＯＮＨ−アルキル、ＣＯＮＨ−アリール、及びＣＯＮＨ−アリールアルキル）、カルボニル、カルボキシル、カルボン酸、カルボン酸無水物、カルボン酸塩化物、シアノ、エステル、エポキシド、エーテル（例えばメトキシ、エトキシ）、グアニジノ、ハロ、ハロアルキル（例えば−ＣＣｌ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＦ３）３）、ヘテロアルキル、ヘミアセタール、（第一級及び第二級の）イミン、イソシアネート、イソチオシアネート、ケトン、ニトリル、ニトロ、（すなわちオキソ基を与える）酸素、ホスホジエステル、スルフィド、スルホンアミド（例えばＳＯ２ＮＨ２）、スルホン、（アルキルスルホニル、アリールスルホニル及びアリールアルキルスルホニルを含む）スルホニル、スルホキシド、チオール（例えばスルフヒドリル、チオエーテル）並びに尿素（−ＮＨＣＯＮＨ−アルキル−）等（これらに限定されない）の原子、化学的部分、又は官能基で置換された、その構造又は部分の誘導体を表す。
【００４０】
特に明示のない限り、化合物の「治療的有効量」は、疾患若しくは病態の治療若しくは管理において治療的利点を与えるのに、又は疾患若しくは病態に関連した１つ又は複数の症状を遅延若しくは最小にするのに十分な量である。化合物の治療的有効量は、単独で又は他の療法と併用して、疾患又は病態の治療又は管理において治療的利点を与える、治療剤の量である。「治療的有効量」という用語は、療法全体を改善させるか、疾患若しくは病態の症状若しくは病因を軽減若しくは回避するか、又は別の治療剤の治療的有効性を高める量を包含し得る。
【００４１】
特に明示のない限り、「治療する（treat）」、「治療すること（treating）」、及び「治療（treatment）」という用語は、患者が特定の疾患又は障害を患っている間に行う措置を意図しており、これによって疾患若しくは障害の重症度、又は１つ又は複数のその症状が軽減されるか、又は疾患若しくは障害の進行が遅延若しくは減速する。
【００４２】
特に明示のない限り、「Ｘを超える」という語句（ここで、Ｘは数値である）は、「Ｘ、又はＸを超える」と同じ意味を有する。同様に、「約Ｘを超える」という語句（ここで、Ｘは数値である）は、「約Ｘ、又は約Ｘを超える」と同じ意味を有する。
【００４３】
特に明示のない限り、「Ｘ未満」という語句（ここで、Ｘは数値である）は、「Ｘ、又はＸ未満」と同じ意味を有する。同様に、「約Ｘ未満」という語句（ここで、Ｘは数値である）は、「約Ｘ、又は約Ｘ未満」と同じ意味を有する。
【００４４】
特に明示のない限り、「挙げられる（include）」という用語は、「挙げられるが、これらに限定されない」と同じ意味を有し、「挙げられる（includes）」という用語は、「挙げられるが、これらに限定されない」と同じ意味を有する。同様に、「等（such as）」という用語は、「等（これらに限定されない）」と同じ意味を有する。
【００４５】
特に明示のない限り、一連の名詞の直前にくる１つ又は複数の形容詞は、それぞれの名詞にかかるものと解釈すべきである。例えば、「必要に応じて置換されたアルキル、アリール、又はヘテロアリール」という語句は、「必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたアリール、又は必要に応じて置換されたヘテロアリール」と同じ意味を有する。
【００４６】
より大きい化合物の一部を形成する化学的部分は、単一分子として存在する場合にそれを一般的に指す名称、又はその基を一般的に指す名称を用いて本明細書に記載され得ることに留意すべきである。例えば、「ピリジン」及び「ピリジル」という用語は、他の化学的部分と結合した部分を記載するのに用いる場合に、同じ意味を表す。したがって、「ＸＯＨ（式中、Ｘはピリジルである）」及び「ＸＯＨ（式中、Ｘはピリジンである）」という２つの語句は同じ意味を表し、化合物ピリジン−２−オール、ピリジン−３−オール、及びピリジン−４−オールを包含する。
【００４７】
また、構造又は構造の一部分の立体化学が例えば太線又は破線で示されない場合、構造又は構造の一部分はその全ての立体異性体を包含すると解釈されることに留意すべきである。同様に、キラル中心の立体化学が特定されていない１つ又は複数のキラル中心を有する化合物の名称は、その純粋な立体異性体及びそれらの混合物を包含する。さらに、原子価が満たされていない図で示された任意の原子は、この原子価を満たすのに十分な水素原子と結合していると推測される。さらに、一本の破線に平行な一本の実線で示された化学結合は、原子価に応じて、単結合及び二重（例えば芳香族）結合の両方を包含する。
【００４８】
５．２．合成方法
本発明は、式Ｉ：
【００４９】
【化２】
0005398698.tif 000003
【００５０】
（式中、Ｘは必要に応じて置換されたアルキルであり、Ｒ１は必要に応じて置換されたアルキルであり、Ｒ２は水素、ハロゲン、ニトリル、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、Ｒ３は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルである）の化合物を調製する方法であって、式Ｉの化合物のＥ異性体とＺ異性体との混合物を形成するのに十分な条件下で、式ＩＩ：
【００５１】
【化３】
0005398698.tif 000004
【００５２】
の化合物を、式ＩＩＩ：
【００５３】
【化４】
0005398698.tif 000005
【００５４】
の化合物と接触させること、及びＥ異性体とＺ異性体との混合物を強酸と接触させることを含む、方法を包含する。
【００５５】
別の実施形態は、式Ｉ：
【００５６】
【化５】
0005398698.tif 000006
【００５７】
の化合物の混合物において主異性体：副異性体比を増大させる方法であって、式Ｉの化合物の第２の混合物を得るのに十分な条件下で、式Ｉの化合物の第１の混合物を含む溶液を強酸と接触させることを含み、
第１の混合物の主異性体：副異性体比は、第２の混合物の主異性体：副異性体比より小さく、Ｘは必要に応じて置換されたアルキルであり、Ｒ１は必要に応じて置換されたアルキルであり、Ｒ２は水素、ハロゲン、ニトリル、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルであり、Ｒ３は水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルである、方法を包含する。
【００５８】
本明細書中に開示される様々な方法及び実施形態において、化合物（例えば式Ｉ、式ＩＩ、及び／又は式ＩＩＩの化合物）は、溶媒和物及び／又は塩として存在しても、又は溶媒和物及び／又は塩として得てもよい。
【００５９】
特定の実施形態では、溶液はアルコール（例えばメタノール、エタノール、プロパノール、又はイソプロパノール）を含む。
【００６０】
別の実施形態では、溶液を約３０℃より高い（例えば約４０℃、５０℃、又は６０℃より高い）温度に加熱する。
【００６１】
別の実施形態では、主異性体：副異性体比を約５：１未満から約８：１超まで増大させる。別の実施形態では、主異性体：副異性体比を約４：１未満から約１０：１超まで増大させる。別の実施形態では、主異性体：副異性体比を約３：１から約１３：１超まで増大させる。
【００６２】
別の実施形態では、第２の混合物を含む溶液のｐＨを増大させる。特定の方法では、ｐＨを約６．０超（例えば約７．０又は８．０超）に増大させる。
【００６３】
特定の実施形態では、本明細書中に開示される様々な方法を参照して、適当な場合には、Ｘは１つ又は複数のヒドロキシル、アセテート又はハロゲン部分で必要に応じて置換されたアルキルである。
【００６４】
他の実施形態では、Ｒ２は水素である。
【００６５】
他の実施形態では、Ｒ３は水素である。
【００６６】
他の実施形態では、式Ｉの化合物は、式Ｉ（ａ）：
【００６７】
【化６】
0005398698.tif 000007
【００６８】
（式中、Ｒ４はＯＲ４Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ４Ａ、Ｎ（Ｒ４Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ４Ｂ、水素、又はハロゲンであり、Ｒ５はＯＲ５Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ５Ａ、Ｎ（Ｒ５Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ５Ｂ、水素、又はハロゲンであり、Ｒ６はＯＲ６Ａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒ６Ａ、Ｎ（Ｒ６Ｂ）２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ６Ｂ、水素、又はハロゲンであり、Ｒ７はアルキル、ＣＨ２ＯＲ７Ａ、ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ７Ａ、ＣＨ２Ｎ（Ｒ７Ｂ）２、ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ７Ｂ、水素、又はハロゲンであり、
Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ｂ、及びＲ７Ｂは各々独立して、水素、又は必要に応じて置換されたアルキル、アリール、アルキルアリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、複素環、アルキル複素環、若しくは複素環アルキルである）を有する。
【００６９】
他の実施形態では、式Ｉ（ａ）の化合物は立体異性体的に純粋である式Ｉ（ｂ）：
【００７０】
【化７】
0005398698.tif 000008
【００７１】
の化合物である。
【００７２】
構造Ｉ（ａ）及び構造Ｉ（ｂ）に関して、本発明の特定の実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６の１つ又は複数はヒドロキシ又はハロゲンである。他の実施形態では、Ｒ４、Ｒ５、及びＲ６は全てヒドロキシル又はアセテートである。
【００７３】
強酸の例としては、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、アルカンスルホン酸、及びアレーンスルホン酸が挙げられる。
【００７４】
本発明の特定の実施形態を下記スキーム１に示す：
【００７５】
【化８】
0005398698.tif 000009
【００７６】
この方法では、（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシムと（Ｚ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシムとの混合物においてＥ異性体：Ｚ異性体比を増大させる。
【００７７】
該方法は、（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシムと（Ｚ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシムとの第２の混合物を得るのに十分な条件下で、（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシムと（Ｚ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシムとの第１の混合物を含む溶液を、強酸と接触させることを含み、ここで、第１の混合物のＥ異性体：Ｚ異性体比は、第２の混合物のＥ異性体：Ｚ異性体比より小さい。
【００７８】
特定の実施形態では、第１の混合物は、１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシムを形成するのに十分な条件下で、１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンをヒドロキシルアミンと接触させることにより調製される。１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンは、下記スキーム２に示すように、１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンを形成するのに十分な条件下で、１−アミノ−１−デオキシ−Ｄ−フルクトースを２−エトキシアクリロニトリルと接触させることにより調製することができる：
【００７９】
【化９】
0005398698.tif 000010
【００８０】
有利には、本発明は、１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンを作製する新規の方法を提供する。
【００８１】
一実施形態は、１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンを調製する方法であって、ナトリウムメトキシドの第１の部分を２−エトキシアクリロニトリルを含む溶液に添加して、第１の混合物を得ること、第１の混合物を１−アミノ−１−デオキシ−Ｄ−フルクトースと接触させて、第２の混合物を得ること、ナトリウムメトキシドの第２の部分を第２の混合物に添加して、第３の混合物を得ること、酢酸を第３の混合物に添加して、第４の混合物を得ること、及び第４の混合物を、１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンを形成するのに十分な温度で、しばらく混合することを含む、方法を包含する。
【００８２】
特定の方法では、第２の混合物を約５℃より高い（例えば約１０℃、１５℃又は２０℃より高い）温度に維持する。
【００８３】
別の実施形態では、第１の混合物を約５℃より高い（例えば約１０℃、１５℃又は２０℃より高い）温度に維持する。
【００８４】
別の実施形態では、ナトリウムメトキシドの第１の部分を、約１５重量％超（例えば約２０重量％又は２５重量％超）のナトリウムメトキシドのメタノール溶液として添加する。
【００８５】
別の実施形態では、ナトリウムメトキシドの第２の部分を、約１５重量％超（例えば約２０重量％又は２５重量％超）のナトリウムメトキシドのメタノール溶液として添加する。
【００８６】
別の実施形態では、１−アミノ−１−デオキシ−Ｄ−フルクトースは、その酢酸塩をさらに含むスラリーで得られる。
【００８７】
別の実施形態では、第３の混合物を、酢酸をそれに添加する前に水で希釈する。
【００８８】
別の実施形態では、第４の混合物を、約３０℃より高い（例えば約３５℃、４０℃、４５℃、５０℃、５５℃又は６０℃より高い）温度に加熱する。
【００８９】
別の実施形態では、第４の混合物を約５時間未満（例えば約４時間、３時間又は２時間未満）加熱する。
【００９０】
別の実施形態では、１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンを、約５０％より高い（例えば約５５％、６０％、６５％、７０％、７５％又は８０％より高い）収率で単離する。
【実施例】
【００９１】
６．実施例
本発明の態様は、以下の実施例から理解することができるが、実施例は本発明の範囲を限定するものではない。
【００９２】
６．１．実施例１：エトキシアクリロニトリルの調製
磁気撹拌棒、温度プローブ付きゴム隔膜、プラスチック栓、及び気体バブラー付き等圧滴下漏斗を備えた２５０ｍｌ容ジャケット付き三口丸底フラスコに、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（３５．３３ｇ／１７９．２８ｍｍｏｌ）及び塩化スズ（ＩＩ）（１６７．１ｍｇ／０．８８ｍｍｏｌ／０．５ｍｏｌ％）を投入した。懸濁液を３℃に冷却した。次に、トリメチルシリルシアニド（１７．６９ｇ／１７８．３１ｍｍｏｌ）を、１５℃未満の温度で１１分かけて添加した。混合物を約１０℃に３５分間、その後少なくとも１．７５時間、又はＧＣ分析によりブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールの消費が示されるまで約２０℃に保った。
【００９３】
上記の淡黄色の溶液を８５ｍｌのＭＴＢＥで希釈した。ジエチルアミン（１９．６１ｇ、２６８．１１ｍｍｏｌ／１．５０当量）を、３５℃未満の温度で６分かけて添加した。得られた濃厚スラリーをさらに２５ｍｌのＭＴＢＥで希釈した。反応混合物を約２５℃で、少なくとも１．７５時間、又はＧＣ分析により反応終了が示されるまで攪拌した。混合物を濾過して、回収した固体をＭＴＢＥ（２×３０ｍｌ）で洗った。合わせた濾液を真空下（到達真空度：約９５ｔｏｒｒ）で濃縮した。得られた粗エトキシアクリロニトリル（１７．４６ｇ）を清澄濾過し（polish-filtered）、真空蒸留して、透明な液体を得た（１１．２ｇ、収率６７％）。沸点：４６℃〜４９℃／３１ｍｍ  Ｈｇ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ４．８５（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７３（ｑ，Ｊ＝６．９９Ｈｚ，２Ｈ）、１．２４（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，３Ｈ）。１３Ｃ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１３６．５８、１１５．２３、１０１．１１、６５．５４、１４．４０。
【００９４】
６．２．実施例２：１−（４−（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノンの調製
メカニカルスターラー及び温度調節器を備えた１２Ｌ容三口丸底フラスコに、エトキシアクリロニトリル（１００．０ｇ、１．０３ｍｏｌ）及びメタノール（ＨＰＬＣグレード、１．０Ｌ、１０×）を添加した。上記の攪拌溶液に、メタノール中のナトリウムメトキシド（２５ｗｔ％、１４０．６ｍｌ、０．６０当量）を１５分かけて添加した。混合物を２０℃で少なくとも３時間、又は１Ｈ  ＮＭＲにより少なくとも９５％のエトキシアクリロニトリルが対応するイミダートに変換したと示されるまで）攪拌した。上記の溶液を、フルクトサミン酢酸塩（２４６．９ｇ、１．０当量、Hodge, J. E.; Fisher, B. E., Methods in Carbohydrate Chemistry 11:99-103 (1963)に従って調製した）のメタノール（１．０Ｌ、１０×）スラリーに１５分かけて移し、混合物を２０℃で６時間攪拌した。この混合物にさらなる部分のメタノール中のナトリウムメトキシド（２５ｗｔ％、１１７．３ｍｌ、０．５０当量）を１０分かけて添加し、混合物を２０℃でさらに１６時間攪拌した。
【００９５】
次に、混合物を水（２．０Ｌ、２０×）で希釈し、酢酸（１１８ｍｌ、２．０当量）で処理した。６０℃で１時間攪拌した後、溶液を総量１．２Ｌに濃縮した（５０℃、２００ｍｂａｒ〜７０ｍｂａｒ）。スラリー混合物を０℃に冷却し、１時間攪拌した後、濾過して、固体を水（１００ｍｌ、２回）で洗った。固体を回収し、真空下、５０℃で乾燥させて、１９６．８ｇの粗生成物を淡黄色の固体として得た。これを次に水（９８０ｍｌ、５×）で処理し、得られたスラリーを加熱して１５分間沸騰させた後、０℃に再冷却し、さらに１時間攪拌した。混合物を再び濾過して、固体を水（１００ｍｌ、２回）で洗い、真空オーブン内、５０℃で一定重量まで乾燥させて、１９４．８ｇ（８２％）の表題の生成物（ＴＨＩ）を淡黄色の固体（ＫＦ＝０．４％）として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ中、１滴のＤＣｌを有するＤ２Ｏ）７．４８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．９Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，０．１Ｈ）、５．０９（ｓ，０．９Ｈ）、４．９８（ｓ，０．１Ｈ）、３．４０〜３．７０（ｍ，４Ｈ）、２．５３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ中、１滴のＤＣｌを有するＤ２Ｏ）１８５．０、１３９．４、１３８．０、１１９．５、７３．０、７０．９、６５．０、６３．２、２６．７；ＭＨ＋＝２３１．２。
【００９６】
６．３．実施例３：（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシム二水和物の調製
メカニカルスターラー、温度調節器及び冷却器を備えた３Ｌ容三口丸底フラスコに、１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エタノン（１００．０ｇ、４３４．４ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（４５．２ｇ、１．５当量）、酢酸ナトリウム（５３．４ｇ、１．５当量）及びメタノール（ＨＰＬＣグレード、１．０Ｌ、１０×）を投入した。上記の溶液を攪拌しながら６５℃で２時間加熱した。
【００９７】
次に、混合物にＨＣｌのイソプロパノール溶液（９２．７ｍｌの塩化アセチルを２００ｍｌのイソプロパノールに０℃でゆっくりと添加することにより新たに調製した、３．０当量）を１５分かけて添加し、得られた混合物を６５℃で３時間攪拌した。混合物をＭｅＯＨ（１．０Ｌ、１０×）で希釈し、室温に冷却して、沈殿した塩化ナトリウムを濾過により除去した。固体をＭｅＯＨ（１００ｍｌ、１×）で洗い、溶液を真空下、４０℃で固体が形成し始めるまで濃縮した（約２００ｍｌ）。水（１．０Ｌ、１０×）を次に添加し、残留有機溶媒を真空下、４０℃で除去した。清澄濾過を行なって、透明な黄色の溶液を得た。この溶液に５０％ＮａＯＨ水溶液を、ｐＨが７．２（７．０〜７．５）に達するまで室温で、混合物の温度が４０℃を越えないようにゆっくりと添加した。得られた溶液を次に６５℃に加熱して、均一溶液を形成し、真空下、６５℃（６０℃〜７０℃）で溶液の総量が約５００ｍｌ（５×）に達するまで濃縮した。混合物を次に室温にゆっくりと冷却し、さらに０℃に冷却し、０℃で１時間攪拌した。固体を濾過により回収し、水（０℃、１００ｍｌ、１×、２回）で洗って、白色の結晶性固体を得た。
【００９８】
上記の湿潤固体に水（４００ｍｌ）を添加し、得られた混合物を全て溶解するまで７０℃〜８０℃に加熱した。溶液を室温に冷却した後、０℃で１時間攪拌した。固体を濾過により回収し、水（０℃、１００ｍｌ、１×、２回）で洗った後、真空下、３０℃で一晩乾燥させて、９９．４ｇの表題の化合物を得た。ＮＭＲ分析によって、この物質が約３％のＺ異性体を含有することが示された。
【００９９】
６．４．実施例４：無水（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシムの調製
実施例３からの固体をＥｔＯＨ（８００ｍｌ、８×）でスラリーにし、７５℃で１時間加熱した。得られた混合物を０℃に冷却し、０℃で１時間攪拌した。濾過により白色の固体を回収し、ＥｔＯＨ（０℃、１００ｍｌ、１×、２回）で洗い、真空下、５０℃で一定重量まで乾燥させて、表題の化合物を得た。ＮＭＲ分析によって、この物質が約２％のＺ異性体を含有することが示された。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）７．０５（ｓ，１Ｈ）、４．８３（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０〜３．８０（ｍ，３Ｈ）、３．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，６．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．１１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ中、１滴のＤＣｌを有するＤ２Ｏ）７．３０（ｓ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，１Ｈ）、３．４５〜３．７５（ｍ，４Ｈ）、２．１３（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ中、１滴のＤＣｌを有するＤ２Ｏ）１４３．８、１４０．９、１３５．０、１１６．９、７２．５、７０．６、６４．４、６２．７、１０．５；ＭＨ＋＝２４６．１。
【０１００】
６．５．実施例５：Ｅ異性体：Ｚ異性体比の測定
式Ｉの化合物のＥ異性体及びＺ異性体の相対量は、当該技術分野で既知の多様な技法により求めることができる。例えば、（Ｅ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシム及び（Ｚ）−１−（４−（（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロキシブチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−エタノンオキシムの、その２つの混合物中での相対量は、図１に示すようにＮＭＲにより容易に求めることができる。
【０１０１】
引用した刊行物、特許、及び特許出願はすべて、その全体が参照により本明細書中に援用される。
【図１】
0005398698.tif 000011