(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、若しくはＩｄの化合物、又はその医薬として許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物を作製するためのプロセスであって、
【化１】
0005539716.tif 000118
式中：
Ｒ1は、Ｈ、Ｎ3、ＮＨ2、ＮＨＲ3、ＮＲ4Ｒ5、ＯＨ、ＯＲ6、ＯＴｓ、ＯＭｓ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＨ、ＳＲ7、ＳＯＲ7、ＳＯ2Ｒ7、ＮＨ−ＰＧ2、Ｏ−ＰＧ3、及びＳ−ＰＧ4から選択され、ここで、ＰＧ2、ＰＧ3、及びＰＧ4は、各々独立して、保護基であり、Ｔｓ及びＭｓは、各々、トシル基及びメシル基であり；
Ｒ2は、Ｈ、又は保護基ＰＧ1、又は式Ｕ−（Ｖ）m−（Ｗ）n−（Ｘ）o−Ｙ−の基、又は式（Ｕ）p−（Ｘ2）s−（Ｙ1）k−Ｙ2−の基であり；
Ｒ3-7は、各々独立して、アルキル、若しくはシクロアルキル、若しくはアリールであるか；又は、Ｒ4及びＲ5は結合して、それらに結合する窒素と共に環状基を形成し；Ｙは、ＣＲ8Ｒ9−ＣＯ−であり、ここで、Ｒ8、Ｒ9は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、シクロアルキル（アルキル）、ヘテロアリール、若しくはヘテロアリール（アルキル）から選択され、これらの各々は、任意に、Ｒ49によって置換されていてもよく、又は、Ｒ8及びＲ9は、隣接するバックボーン炭素原子と結合してスピロ−Ｃ5−Ｃ6シクロアルキル基を形成し；
（Ｘ）o基において、Ｘは、ＣＲ10Ｒ11であり、ここで、Ｒ10及びＲ11は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ、及びＡｒ−アルキルから選択され、ｏは、０、１、２、又は３であり；
（Ｗ）n基において、Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、若しくはＳ（Ｏ）2、又はＮＲ12であり、ここで、Ｒ12は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ、及びＡｒ−アルキルから選択され、ｎは、０又は１であり；
（Ｖ）m基において、Ｖは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨＳ（Ｏ）、ＮＨＳ（Ｏ）2、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、又はＣＲ13Ｒ14であり、ここで、Ｒ13及びＲ14は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ、及びＡｒ−アルキルから選択され、ｍは、０、１、２、又は３であり；ｍが１より大きい場合、（Ｖ）mは、最大１個のカルボニル又はスルホニル基を含み；
Ｙ2は、ＯＣ（Ｏ）−、ＳＣ（Ｏ）−又は
【化２】
0005539716.tif 000119
であるか；又は、（Ｕ）p、（Ｘ2）s、及び（Ｙ1）kが存在しない場合、Ｙ2は、Ｒ47ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ47ＳＣ（Ｏ）−、又はＲ15Ｒ45ＮＣ（Ｏ）−であり、ここで、Ｒ47は、アルキル又はアリールであり、Ｒ15及びＲ45は、各々独立して、Ｈ及びアルキルから選択されるか、又は、Ｒ15及びＲ45は、それらに結合する窒素と共に環状基を形成し；
（Ｙ1）k基において、Ｙ1は、各々独立して、
【化３】
0005539716.tif 000120
であり、ｋは、０、１、２、又は３であるか；又は、
ｋが１の場合、Ｙ1は、さらに、
【化４】
0005539716.tif 000121
から選択することができ、ここで、Ｙ3は、メチレンか、又は存在せず；
Ｒ18は、
【化５】
0005539716.tif 000122
から選択され；
ｊは、１、２、３、又は４であり、ここで、ｊが２、３、又は４の場合、１個のＲ18は、さらに、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2、ＮＲ23、及び−Ｎ（Ｒ23）Ｃ（Ｏ）−から選択することができ；又は、
ｋが１、２、又は３であり、（Ｕ）p及び（Ｘ2）sが存在しない場合、末端のＹ1基は、ＣＲ16Ｒ17Ｒ43、及び、
【化６】
0005539716.tif 000123
から選択され、
Ｒ26は、
【化７】
0005539716.tif 000124
から選択され；
Ｒ27は、
【化８】
0005539716.tif 000125
から選択され；
ただし、Ｒ26がＯの場合、Ｒ27は、
【化９】
0005539716.tif 000126
から選択され；
Ｒ28は、
【化１０】
0005539716.tif 000127
から選択され；
（Ｘ2）s基において、Ｘ2は、各々独立して、
【化１１】
0005539716.tif 000128
であり；ｓは、０、１、又は２であり、ただし、（Ｙ1）kが存在しない場合、（Ｘ2）sは、ＣＲ38Ｒ39か、又は存在せず、さらに、ただし、ｓが２の場合、（Ｘ2）sは、少なくとも１個の
【化１２】
0005539716.tif 000129
を含み、（Ｕ）pが存在せず、ｓが１又は２の場合、末端のＸ2基は、ＣＲ38Ｒ39Ｒ44であり；
Ｕは、各々独立して、５員環〜７員環の単環式環、又は８員環〜１１員環の二環式環であり、飽和又は不飽和であり、以下に示すように最大４個までのヘテロ原子を含み：
【化１３】
0005539716.tif 000130
【化１４】
0005539716.tif 000131
ここで、Ｒ41は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ−アルキル、Ａｒ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−Ａｒ−アルキル、ＯＡｒ、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−Ａｒ−アルキル、ＳＡｒ、ＳＯ−アルキル、ＳＯ−シクロアルキル、ＳＯ−Ａｒ−アルキル、ＳＯ−Ａｒ、ＳＯ2Ｈ、ＳＯ2−アルキル、ＳＯ2−シクロアルキル、ＳＯ2−Ａｒ−アルキル、ＳＯ2Ａｒ、ＮＨ−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−Ａｒ−アルキル、ＮＨＡｒ、ＮＨＣＯ−アルキル、ＮＨＣＯ−シクロアルキル、ＮＨＣＯ−Ａｒ−アルキル、ＮＨＣＯＡｒ、Ｎ（アルキル）2、Ｎ（シクロアルキル）、又はＮ（Ａｒ−アルキル）2若しくはＮＡｒ2であり、又は、ＣＨＲ41基若しくはＣＲ41基の一部の場合、Ｒ41は、ハロゲンであってよく；
Ａは：
【化１５】
0005539716.tif 000132
から選択され、ここで、Ｒ41は、上記で定める通りであり；Ｒ42は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ、及びＡｒ−アルキルから選択され；
Ｂ、Ｄ、及びＧは、各々独立して：
【化１６】
0005539716.tif 000133
（ここで、Ｒ41は上記で定める通りであり）、Ｎ及び
【化１７】
0005539716.tif 000134
から選択され；
Ｅは：
【化１８】
0005539716.tif 000135
から選択され、ここで、Ｒ41及びＲ42は、上記で定める通りであり；
Ｋは：
【化１９】
0005539716.tif 000136
から選択され、ここで、Ｒ42は、上記で定める通りであり；
Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｔ、Ｔ2、Ｔ3、及びＴ4は、独立して：ＣＲ41（ここで、Ｒ41は上記で定める通りであり）、Ｎ及び
【化２０】
0005539716.tif 000137
から選択され；
Ｔ5は、ＣＨ及びＮから選択され；
Ｔ6は：
【化２１】
0005539716.tif 000138
から選択され；
Ｔ7は：
【化２２】
0005539716.tif 000139
から選択され；
ｑは、１、２、又は３であり；
ｐは、０又は１であり；
Ｒ16-17、Ｒ19-22、Ｒ24-25、Ｒ29-30、Ｒ32-33、Ｒ35-36、Ｒ38-39、及びＲ43-44は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ−アルキル、Ａｒ、及びハロゲンから選択され；
Ｒ23、Ｒ31、Ｒ34、Ｒ37、Ｒ40、及びＲ46は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ−アルキル、及びＡｒから選択され；
Ｒ49は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ−アルキル、Ａｒ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−Ａｒ−アルキル、ＯＡｒ、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−Ａｒ−アルキル、ＳＡｒ、ＳＯ−アルキル、ＳＯ−シクロアルキル、ＳＯ−Ａｒ−アルキル、ＳＯ−Ａｒ、ＳＯ2Ｈ、ＳＯ2−アルキル、ＳＯ2−シクロアルキル、ＳＯ2−Ａｒ−アルキル、ＳＯ2Ａｒ、ＮＨ−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−Ａｒ−アルキル、ＮＨＡｒ、ＮＨＣＯ−アルキル、ＮＨＣＯ−シクロアルキル、ＮＨＣＯ−Ａｒ−アルキル、ＮＨＣＯＡｒ、Ｎ（アルキル）2、Ｎ（シクロアルキル）、又はＮ（Ａｒ−アルキル）2若しくはＮＡｒ2、又はハロゲンであり；
ここで、Ａｒは、アリール基であり；
前記プロセスは：
【化２３】
0005539716.tif 000140
（Ａ）
（ｉ）式ＩＶａの化合物であって、ここで、Ｒ48がアルキル、又はトシル、又はメシルである化合物を、酸化剤で処理して式Ｖａの化合物を形成する工程と；
（ｉｉ）該式Ｖａの化合物を、Ｒ48がアルキルである場合は、式Ｉａ若しくはＩｃの化合物へ変換するか、又はＲ48がトシル若しくはメシルである場合は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、若しくはＩｄの化合物へ変換する工程と；
を含むか、又は、
（Ｂ）
（ｉ）式ＩＶｂの化合物であって、ここで、Ｒ48がアルキル、又はトシル、又はメシルである化合物を、酸化剤で処理して式Ｖｂの化合物を形成する工程と；
（ｉｉ）該式Ｖｂの化合物を、Ｒ48がアルキルである場合は、式Ｉｂ若しくはＩｄの化合物へ変換するか、又はＲ48がトシル若しくはメシルである場合は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、若しくはＩｄの化合物へ変換する工程と；
を含む、プロセス。
【請求項２】
前記酸化剤が、過酸化水素／アルキルニトリル混合物である、請求項１に記載のプロセス。
【請求項３】
前記酸化剤が、ジオキシランである、請求項１に記載のプロセス。
【請求項４】
前記ジオキシランが、ＫＨＳＯ5のケトンとの反応により、ｉｎ ｓｉｔｕで作製される、請求項３に記載のプロセス。
【請求項５】
前記ケトンが、式ＸＶＩＩ：
【化２４】
0005539716.tif 000141
（式中、
Ｒa及びＲbが、各々独立して、アルキル、アリール、ハロアルキル又はハロアリールである）
で表されるケトンである、請求項４に記載のプロセス。
【請求項６】
Ｒa及びＲbが、各々独立して、アルキル又はハロアルキルである、請求項５に記載のプロセス。
【請求項７】
Ｒa及びＲbが、各々独立して、メチル又はトリフルオロメチルである、請求項５又は６に記載のプロセス。
【請求項８】
前記ケトンが、アセトン及び１，１，１−トリフルオロアルキルケトンから選択される、請求項４〜７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項９】
前記トリフルオロアルキルケトンが、１，１，１−トリフルオロアセトン又は１，１，１−トリフルオロ−２−ブタノンである、請求項８に記載のプロセス。
【請求項１０】
Ｒ2が、保護基ＰＧ1である、請求項１〜９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１１】
保護基ＰＧ1が、ウレタン保護基である、請求項１０に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記ウレタン保護基が、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、フルオレン−９−イルメトキシカルボニル、１−（ビフェニル−４−イル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシ−カルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシ−カルボニル、アリルオキシカルボニル、及びトリクロロエトキシカルボニルから選択される、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記ウレタン保護基が、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、又はフルオレン−９−イルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である、請求項１２に記載のプロセス。
【請求項１４】
Ｒ48が、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、又はトシルである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１５】
Ｒ1が、Ｈ、Ｎ3、ＮＨ2、ＮＨ−Ｂｏｃ、ＯＢｕ、ＯＭｅ、又はＯＴｓである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１６】
前記の式ＩＶａの化合物が、式ＩＩＩａの化合物から作製される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のプロセス。
【化２５】
0005539716.tif 000142
【請求項１７】
前記の式ＩＶｂの化合物が、式ＩＩＩｂの化合物から作製される、請求項１〜１５のいずれか１項に記載のプロセス。
【化２６】
0005539716.tif 000143
【請求項１８】
Ｒ48が、Ｍｅである、請求項１６又は１７に記載のプロセス。
【請求項１９】
式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂの化合物を、酸化銀（Ｉ）触媒の存在下、ＭｅＩで処理する工程を含む、請求項１８に記載のプロセス。
【請求項２０】
式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂの化合物を、ジクロロメタン中、トリメチルオキソニウムフルオロボレート、プロトンスポンジ［１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン］、及びモレキュラーシーブで処理する工程を含む、請求項１８に記載のプロセス。
【請求項２１】
Ｒ48が、Ｂｕである、請求項１６又は１７に記載のプロセス。
【請求項２２】
式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂの化合物を、ジクロロメタン中、濃Ｈ2ＳＯ4の存在下にて、気体の２−メチルプロペンで処理する工程を含む、請求項２１に記載のプロセス。
【請求項２３】
Ｒ48が、トシルである、請求項１６又は１７に記載のプロセス。
【請求項２４】
式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂの化合物を、ピリジン中、塩化トシルで処理する工程を含む、請求項２３に記載のプロセス。
【請求項２５】
前記の式ＩＩＩａの化合物が：
【化２７】
0005539716.tif 000144
（ａ）Ｘ3がハロゲン又はＯＴｓである式ＩＩａの化合物を、アンモニア水溶液及びアルコール、又は水酸化アンモニウム水溶液と反応させる工程と；
（ｂ）工程（ａ）で形成された生成物を、式ＩＩＩａの化合物に変換する工程と；
によって作製される、請求項１６、又は請求項１８〜２４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２６】
前記の式ＩＩＩｂの化合物が：
【化２８】
0005539716.tif 000145
（ａ）Ｘ3がハロゲン又はＯＴｓである式ＩＩｂの化合物を、アンモニア水溶液及びアルコール、又は水酸化アンモニウム水溶液と反応させる工程と；
（ｂ）工程（ａ）で形成された生成物を、式ＩＩＩｂの化合物に変換する工程と；
によって作製される、請求項１７〜２４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２７】
ワンポットプロセス（ｏｎｅ−ｐｏｔ ｐｒｏｃｅｓｓ）である、請求項２５又は請求項２６に記載のプロセス。
【請求項２８】
Ｒ2が、ベンジルオキシカルボニルであり、工程（ｂ）が、工程（ａ）で形成された混合物を塩化ベンジルオキシカルボニルで処理する工程を含む、請求項２５〜２７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項２９】
Ｘ3が、Ｉ、Ｂｒ、又はＯＴｓである、請求項２５〜２８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３０】
前記のアルコールが、イソプロピルアルコール又はエタノールである、請求項２５〜２９のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項３１】
前記の式ＩＩａの化合物が、式ＸＶＩＩＩａの化合物から作製される、請求項２５、又は２７〜３０のいずれか１項に記載のプロセス。
【化２９】
0005539716.tif 000146
【請求項３２】
前記の式ＩＩａの化合物が、化合物（１３）であり、化合物（１３）が、化合物（３８）から作製される、請求項３１に記載のプロセス。
【化３０】
0005539716.tif 000147
【請求項３３】
化合物（３８）が、化合物（３９）から作製される、請求項３２に記載のプロセス。
【化３１】
0005539716.tif 000148
【請求項３４】
化合物（３９）が、化合物（４０）から作製される、請求項３３に記載のプロセス。
【化３２】
0005539716.tif 000149
【請求項３５】
前記の式ＩＩｂの化合物が、式ＸＶＩＩＩｂの化合物から作製される、請求項２６〜３０のいずれか１項に記載のプロセス。
【化３３】
0005539716.tif 000150
【請求項３６】
前記の式ＩＩｂの化合物が、化合物（１４）であり、化合物（１４）が、化合物（４１）から作製される、請求項３５に記載のプロセス。
【化３４】
0005539716.tif 000151
【請求項３７】
化合物（４１）が、化合物（４２）から作製される、請求項３６に記載のプロセス。
【化３５】
0005539716.tif 000152
【請求項３８】
化合物（４２）が、化合物（４３）から作製される、請求項３７に記載のプロセス。
【化３６】
0005539716.tif 000153
【請求項３９】
工程Ａ（ｉｉ）が、式Ｖａの化合物を式ＶＩａの化合物へ変換し、及び、該式ＶＩａの化合物を、Ｒ48がアルキルである場合は、式Ｉａ若しくはＩｃの化合物へ変換するか、又はＲ48がトシル若しくはメシルである場合は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、若しくはＩｄの化合物へ変換する工程を含み；並びに、
工程Ｂ（ｉｉ）が、式Ｖｂの化合物を式ＶＩｂの化合物へ変換し、及び、該式ＶＩｂの化合物を、Ｒ48がアルキルである場合は、式Ｉｂ若しくはＩｄの化合物へ変換するか、又はＲ48がトシル若しくはメシルである場合は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、若しくはＩｄの化合物へ変換する工程を含む、請求項１〜３８のいずれか１項に記載のプロセス。
【化３７】
0005539716.tif 000154
【請求項４０】
式Ｖａ又はＶｂの化合物を水素化ナトリウムで処理する工程を含む、請求項３９に記載のプロセス。
【請求項４１】
ＴＨＦ中で実施される、請求項４０に記載のプロセス。
【請求項４２】
Ｒ2が保護基ＰＧ1であり、分子内環化が該保護基ＰＧ1を除去することによって誘発される、請求項３９に記載のプロセス。
【請求項４３】
Ｒ2が、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）であり、前記プロセスが、パラジウム触媒の存在下、式Ｖａ又はＶｂの化合物を水素化する工程を含む、請求項４２に記載のプロセス。
【請求項４４】
工程Ａ（ｉｉ）が、さらに、式ＶＩａの化合物を式ＶＩＩａの化合物へ変換し、及び、任意に、該式ＶＩＩａの化合物を、式Ｉｃの化合物へ変換する工程を含み；並びに、
工程Ｂ（ｉｉ）が、さらに、式ＶＩｂの化合物を式ＶＩＩｂの化合物へ変換し、及び、任意に、該式ＶＩＩｂの化合物を、式Ｉｄの化合物へ変換する工程を含む、請求項３９〜４３のいずれか１項に記載のプロセス。
【化３８】
0005539716.tif 000155
【請求項４５】
式ＶＩａ又はＶＩｂの化合物をデス−マーチンペルヨージナンで処理する工程を含む、請求項４４に記載のプロセス。
【請求項４６】
ジクロロメタンを溶媒として用いて実施される、請求項４５に記載のプロセス。
【請求項４７】
Ｒ2が、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）であり、ここで：
工程（Ａ）（ｉｉ）が：
式ＶＩＩＩａの化合物を、式ＩＸａの化合物へ変換する工程と；
任意に、該式ＩＸａの化合物を、式Ｘａの化合物へ変換する工程と；
任意に、該式Ｘａの化合物を、Ｒ48がアルキルである場合は、式Ｉｃの化合物へ、又はＲ48がトシル若しくはメシルである場合は、式Ｉｃ若しくはＩｄの化合物へ変換する工程と、
を含み；
工程（Ｂ）（ｉｉ）が：
式ＶＩＩＩｂの化合物を、式ＩＸｂの化合物へ変換する工程と；
任意に、該式ＩＸｂの化合物を、式Ｘｂの化合物へ変換する工程と；
任意に、該式Ｘｂの化合物を、Ｒ48がアルキルである場合は、式Ｉｄの化合物へ、又はＲ48がトシル若しくはメシルである場合は、式Ｉｃ若しくはＩｄの化合物へ変換する工程と、
を含む、請求項１〜４６のいずれか１項に記載のプロセス。
【化３９】
0005539716.tif 000156
【請求項４８】
パラジウム触媒の存在下、ＶＩＩＩａ又はＶＩＩＩｂの化合物を水素化する工程と、このようにして生成した中間体をＦｍｏｃ−Ｃｌと反応させる工程と、を含む、請求項４７に記載のプロセス。
【請求項４９】
Ｒ48がトシルである、請求項１〜４８のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５０】
工程（Ａ）（ｉｉ）が、式ＸＩａの化合物を、ＸＩＩａの化合物へ変換する工程を含み；及び、
工程（Ｂ）（ｉｉ）が、式ＸＩｂの化合物を、ＸＩＩｂの化合物へ変換する工程を含む、請求項４９に記載のプロセス。
【化４０】
0005539716.tif 000157
【請求項５１】
式ＸＩａ又はＸＩｂの化合物を、ＤＭＦ中にてナトリウムアジドで処理する工程を含む、請求項５０に記載のプロセス。
【請求項５２】
工程（Ａ）（ｉｉ）が、式ＸＩＩａの化合物を、式ＸＩＩＩａの化合物へ変換する工程を含み；及び、
工程（Ｂ）（ｉｉ）が、式ＸＩＩｂの化合物を、式ＸＩＩＩｂの化合物へ変換する工程を含む、請求項５０又は請求項５１に記載のプロセス。
【化４１】
0005539716.tif 000158
【請求項５３】
式ＸＩＩａ又はＸＩＩｂの化合物を、（ａ）トリフェニルホスフィンで処理する工程と；（ｂ）工程（ａ）で形成された中間体を保護基、ＰＧ2、で保護する工程と、を含む請求項５２に記載のプロセス。
【請求項５４】
ＰＧ2が、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）であり、前記プロセスが、工程（ａ）で形成された生成物を、ジオキサン／水混合物中にて、ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート及びＮａ2ＣＯ3と反応させる工程を含む、請求項５３に記載のプロセス。
【請求項５５】
工程（Ａ）（ｉｉ）が、式ＸＩＩＩａの化合物を、式ＸＩＶａの化合物へ変換するさらなる工程を含み；及び、
工程（Ｂ）（ｉｉ）が、式ＸＩＩＩｂの化合物を、式ＸＩＶｂの化合物へ変換するさらなる工程を含む、請求項５２〜５４のいずれか１項に記載のプロセス。
【化４２】
0005539716.tif 000159
【請求項５６】
Ｒ2が、フルオレン−９−イルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である、請求項５５に記載のプロセス。
【請求項５７】
ＰＧ2が、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である、請求項５５又は請求項５６に記載のプロセス。
【請求項５８】
式ＸＩＩＩａ又はＸＩＩＩｂの化合物を、ジクロロメタン中にて、デス−マーチンペルヨージナンで処理する工程を含む、請求項５５〜５７のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項５９】
工程（Ａ）（ｉｉ）が、式ＸＩａの化合物を、式ＸＶの化合物へ変換する工程を含み；及び、
工程（Ｂ）（ｉｉ）が、式ＸＩｂの化合物を、式ＸＶの化合物へ変換する工程を含む、請求項４９に記載のプロセス。
【化４３】
0005539716.tif 000160
【請求項６０】
式ＸＩａ又は式ＸＩｂの化合物をリチウムトリエチルボロヒドリドで処理する工程を含む、請求項５９に記載のプロセス。
【請求項６１】
式ＸＩｂの化合物をリチウムトリエチルボロヒドリドで処理する工程を含む、請求項６０に記載のプロセス。
【請求項６２】
Ｒ2が、ＰＧ1又は水素から選択される、請求項６０又は請求項６１に記載のプロセス。
【請求項６３】
式ＸＩａ又はＸＩｂの化合物を水素化リチウムアルミニウムで処理する工程を含み、ここで、Ｒ2が水素である、請求項５９に記載のプロセス。
【請求項６４】
式ＸＶの化合物を式ＸＶＩの化合物へ変換する工程を含む、請求項５９〜６３のいずれか１項に記載のプロセス。
【化４４】
0005539716.tif 000161
【請求項６５】
Ｒ2が、フルオレン−９−イルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である、請求項５９〜６２又は６４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項６６】
式ＸＶの化合物を、ジクロロメタン中にて、デス−マーチンペルヨージナンで処理する工程を含む、請求項６５に記載のプロセス。
【請求項６７】
式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂの化合物を作製するためのプロセスであって、
【化４５】
0005539716.tif 000162
ここで：
Ｒ2は、Ｈ、又は保護基ＰＧ1、又は式Ｕ−（Ｖ）m−（Ｗ）n−（Ｘ）o−Ｙ−の基、又は式（Ｕ）p−（Ｘ2）s−（Ｙ1）k−Ｙ2−の基であり；
Ｙは、ＣＲ8Ｒ9−ＣＯ−であり、ここで、Ｒ8、Ｒ9は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、シクロアルキル（アルキル）、ヘテロアリール、若しくはヘテロアリール（アルキル）から選択され、これらの各々は、任意に、Ｒ49によって置換されていてもよく、又は、Ｒ8及びＲ9は、隣接するバックボーン炭素原子と結合してスピロ−Ｃ5−Ｃ6シクロアルキル基を形成し；
（Ｘ）o基において、Ｘは、ＣＲ10Ｒ11であり、ここで、Ｒ10及びＲ11は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ、及びＡｒ−アルキルから選択され、ｏは、０、１、２、又は３であり；
（Ｗ）n基において、Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、若しくはＳ（Ｏ）2、又はＮＲ12であり、ここで、Ｒ12は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ、及びＡｒ−アルキルから選択され、ｎは、０又は１であり；
（Ｖ）m基において、Ｖは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨＳ（Ｏ）、ＮＨＳ（Ｏ）2、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、又はＣＲ13Ｒ14であり、ここで、Ｒ13及びＲ14は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ、及びＡｒ−アルキルから選択され、ｍは、０、１、２、又は３であり；ｍが１より大きい場合、（Ｖ）mは、最大１個のカルボニル又はスルホニル基を含み；
Ｙ2は、ＯＣ（Ｏ）−、ＳＣ（Ｏ）−又は
【化４６】
0005539716.tif 000163
であるか；又は、（Ｕ）p、（Ｘ2）s、及び（Ｙ1）kが存在しない場合、Ｙ2は、Ｒ47ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ47ＳＣ（Ｏ）−、又はＲ15Ｒ45ＮＣ（Ｏ）−であり、ここで、Ｒ47は、アルキル又はアリールであり、Ｒ15及びＲ45は、各々独立して、Ｈ及びアルキルから選択されるか、又は、Ｒ15及びＲ45は、それらに結合する窒素と共に環状基を形成し；
（Ｙ1）k基において、Ｙ1は、各々独立して、
【化４７】
0005539716.tif 000164
であり、ｋは、０、１、２、又は３であるか；又は、
ｋが１の場合、Ｙ1は、さらに、
【化４８】
0005539716.tif 000165
から選択することができ、
ここで、Ｙ3は、メチレンか、又は存在せず；
Ｒ18は、
【化４９】
0005539716.tif 000166
から選択され；
ｊは、１、２、３、又は４であり、ここで、ｊが２、３、又は４の場合、１個のＲ18は、さらに、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2、ＮＲ23、及び−Ｎ（Ｒ23）Ｃ（Ｏ）−から選択することができ；又は、
ｋが１、２、又は３であり、（Ｕ）p及び（Ｘ2）sが存在しない場合、末端のＹ1基は、ＣＲ16Ｒ17Ｒ43、及び、
【化５０】
0005539716.tif 000167
から選択され、
Ｒ26は、
【化５１】
0005539716.tif 000168
から選択され；
Ｒ27は、
【化５２】
0005539716.tif 000169
から選択され；
ただし、Ｒ26がＯの場合、Ｒ27は、
【化５３】
0005539716.tif 000170
から選択され；
Ｒ28は、
【化５４】
0005539716.tif 000171
から選択され；
（Ｘ2）s基において、Ｘ2は、各々独立して、
【化５５】
0005539716.tif 000172
であり；
ｓは、０、１、又は２であり、ただし、（Ｙ1）kが存在しない場合、（Ｘ2）sは、ＣＲ38Ｒ39か、又は存在せず、さらに、ただし、ｓが２の場合、（Ｘ2）sは、少なくとも１個の
【化５６】
0005539716.tif 000173
を含み、（Ｕ）pが存在せず、ｓが１又は２の場合、末端のＸ2基は、ＣＲ38Ｒ39Ｒ44であり；
Ｕは、各々独立して、５員環〜７員環の単環式環、又は８員環〜１１員環の二環式環であり、飽和又は不飽和であり、以下に示すように最大４個までのヘテロ原子を含み：
【化５７】
0005539716.tif 000174
【化５８】
0005539716.tif 000175
ここで、
Ｒ41は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ−アルキル、Ａｒ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−Ａｒ−アルキル、ＯＡｒ、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−Ａｒ−アルキル、ＳＡｒ、ＳＯ−アルキル、ＳＯ−シクロアルキル、ＳＯ−Ａｒ−アルキル、ＳＯ−Ａｒ、ＳＯ2Ｈ、ＳＯ2−アルキル、ＳＯ2−シクロアルキル、ＳＯ2−Ａｒ−アルキル、ＳＯ2Ａｒ、ＮＨ−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−Ａｒ−アルキル、ＮＨＡｒ、ＮＨＣＯ−アルキル、ＮＨＣＯ−シクロアルキル、ＮＨＣＯ−Ａｒ−アルキル、ＮＨＣＯＡｒ、Ｎ（アルキル）2、Ｎ（シクロアルキル）、又はＮ（Ａｒ−アルキル）2若しくはＮＡｒ2であり、又は、ＣＨＲ41基若しくはＣＲ41基の一部の場合、Ｒ41は、ハロゲンであってよく；
Ａは：
【化５９】
0005539716.tif 000176
から選択され、ここで、Ｒ41は、上記で定める通りであり；Ｒ42は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ、及びＡｒ−アルキルから選択され；
Ｂ、Ｄ、及びＧは、各々独立して：
【化６０】
0005539716.tif 000177
（ここで、Ｒ41は上記で定める通りであり）、Ｎ及び
【化６１】
0005539716.tif 000178
から選択され；
Ｅは：
【化６２】
0005539716.tif 000179
から選択され、ここで、Ｒ41及びＲ42は、上記で定める通りであり；
Ｋは：
【化６３】
0005539716.tif 000180
から選択され、ここで、Ｒ42は、上記で定める通りであり；
Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｔ、Ｔ2、Ｔ3、及びＴ4は、独立して：ＣＲ41（ここで、Ｒ41は上記で定める通りであり）、Ｎ及び
【化６４】
0005539716.tif 000181
から選択され；
Ｔ5は：
ＣＨ及びＮから選択され；
Ｔ6は：
【化６５】
0005539716.tif 000182
から選択され；
Ｔ7は：
【化６６】
0005539716.tif 000183
から選択され；
ｑは、１、２、又は３であり；
ｐは、０又は１であり；
Ｒ16-17、Ｒ19-22、Ｒ24-25、Ｒ29-30、Ｒ32-33、Ｒ35-36、Ｒ38-39、及びＲ43-44は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ−アルキル、Ａｒ、及びハロゲンから選択され；
Ｒ23、Ｒ31、Ｒ34、Ｒ37、Ｒ40、及びＲ46は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ−アルキル、及びＡｒから選択され；
Ｒ49は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ−アルキル、Ａｒ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−Ａｒ−アルキル、ＯＡｒ、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−Ａｒ−アルキル、ＳＡｒ、ＳＯ−アルキル、ＳＯ−シクロアルキル、ＳＯ−Ａｒ−アルキル、ＳＯ−Ａｒ、ＳＯ2Ｈ、ＳＯ2−アルキル、ＳＯ2−シクロアルキル、ＳＯ2−Ａｒ−アルキル、ＳＯ2Ａｒ、ＮＨ−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−Ａｒ−アルキル、ＮＨＡｒ、ＮＨＣＯ−アルキル、ＮＨＣＯ−シクロアルキル、ＮＨＣＯ−Ａｒ−アルキル、ＮＨＣＯＡｒ、Ｎ（アルキル）2、Ｎ（シクロアルキル）、又はＮ（Ａｒ−アルキル）2若しくはＮＡｒ2、又はハロゲンであり；
ここで、Ａｒは、アリール基であり；
前記プロセスは：
【化６７】
0005539716.tif 000184
（Ａ’）
（ｉ）Ｘ3がハロゲン、ＯＴｓ、若しくはＯＭｓである式ＩＩａの化合物を、アンモニア水溶液及びアルコールと、又は水酸化アンモニウム水溶液と反応させる工程と；
（ｉｉ）工程（ｉ）で形成された生成物を、式ＩＩＩａの化合物へ変換する工程と；
を含むか、又は、
（Ｂ’）
（ｉ）Ｘ3がハロゲン、ＯＴｓ、若しくはＯＭｓである式ＩＩｂの化合物を、アンモニア水溶液及びアルコールと、又は水酸化アンモニウム水溶液と反応させる工程と；
（ｉｉ）工程（ｉ）で形成された生成物を、式ＩＩＩｂの化合物へ変換する工程と；
を含むプロセス。
【請求項６８】
ワンポットプロセスである、請求項６７に記載のプロセス。
【請求項６９】
Ｒ2がウレタン保護基である、請求項６７又は請求項６８に記載のプロセス。
【請求項７０】
前記保護基ＰＧ1、が、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、フルオレン−９−イルメトキシカルボニル、１−（ビフェニル−４−イル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシ−カルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシ−カルボニル、アリルオキシカルボニル、及びトリクロロエトキシカルボニルから選択される、請求項６９に記載のプロセス。
【請求項７１】
保護基ＰＧ1が、ベンジルオキシカルボニルであり、工程（ｉｉ）が、工程（ｉ）で形成された混合物を塩化ベンジルオキシカルボニルで処理する工程を含む、請求項７０に記載のプロセス。
【請求項７２】
Ｘが、Ｉ又はＢｒである、請求項６７〜７１のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項７３】
前記アルコールが、イソプロピルアルコール又はエタノールである、請求項６７〜７２のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項７４】
請求項６７〜７３のいずれか１項に記載のプロセスを用いることを含む、請求項１に定める式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、若しくはＩｄの化合物、又はその医薬として許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物を作製するためのプロセス。
【請求項７５】
（ａ）式ＩＩＩａの化合物を式ＩＶａの化合物へ変換する工程；又は、
（ｂ）式ＩＩＩｂの化合物を式ＩＶｂの化合物へ変換する工程、
を含み：
【化６８】
0005539716.tif 000185
ここで、Ｒ48がアルキル又はトシルである、請求項７４に記載のプロセス。
【請求項７６】
Ｒ48がメチルであり、前記の式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂの化合物を、ジクロロメタン中にて、トリメチルオキソニウムフルオロボレート、プロトンスポンジ（１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン）、及びモレキュラーシーブで処理する工程を含む、請求項７５に記載のプロセス。
【請求項７７】
さらに：
【化６９】
0005539716.tif 000186
（Ａ）
（ｉ）前記の式ＩＶａの化合物を、酸化剤で処理して式Ｖａの化合物を形成する工程と；
（ｉｉ）前記の式Ｖａの化合物を、式Ｉａ又は式Ｉｃの化合物へ変換する工程と；
を含むか、又は、
（Ｂ）
（ｉ）前記の式ＩＶｂの化合物を、酸化剤で処理して式Ｖｂの化合物を形成する工程と；
（ｉｉ）前記の式Ｖｂの化合物を、式Ｉｂ又は式Ｉｄの化合物へ変換する工程と；
を含む、請求項７５又は請求項７６に記載のプロセス。
【請求項７８】
前記の式ＩＩａの化合物が、化合物（１３）であり、化合物（１３）が、化合物（４６）から作製される、請求項２５又は請求項６７に記載のプロセス。
【化７０】
0005539716.tif 000187
【請求項７９】
化合物（４６）が、化合物（３９）から作製される、請求項７８に記載のプロセス。
【化７１】
0005539716.tif 000188
【請求項８０】
化合物（４６）が、化合物（５０）から作製される、請求項７８に記載のプロセス。
【化７２】
0005539716.tif 000189
【請求項８１】
前記の式ＩＩｂの化合物が、化合物（１４）であり、化合物（１４）が、化合物（４７）から作製される、請求項２６又は請求項６７に記載のプロセス。
【化７３】
0005539716.tif 000190
【請求項８２】
化合物（４７）が、化合物（４２）から作製される、請求項８１に記載のプロセス。
【化７４】
0005539716.tif 000191
【請求項８３】
化合物（４６）又は化合物（４７）を、有機／水性混合物中にて亜鉛ダストで処理する工程を含む、請求項７８又は請求項８１に記載のプロセス。
【請求項８４】
前記有機／水性混合物が、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、水、及び塩化アンモニウムの混合物である、請求項８３に記載のプロセス。
【請求項８５】
化合物（３９）又は化合物（４２）を、臭化リチウムで処理する工程を含む、請求項７９又は８２に記載のプロセス。
【請求項８６】
式ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、若しくはＶｂの化合物であって、
【化７５】
0005539716.tif 000192
ここで：
Ｒ48は、アルキル、トシル、又はメシルであり；
Ｒ2は、Ｈ、又は保護基ＰＧ1、又は式Ｕ−（Ｖ）m−（Ｗ）n−（Ｘ）o−Ｙ−の基、又は式（Ｕ）p−（Ｘ2）s−（Ｙ1）k−Ｙ2−の基であり；
Ｙは、ＣＲ8Ｒ9−ＣＯ−であり、ここで、Ｒ8、Ｒ9は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、シクロアルキル（アルキル）、ヘテロアリール、若しくはヘテロアリール（アルキル）から選択され、これらの各々は、任意に、Ｒ49によって置換されていてもよく、又は、Ｒ8及びＲ9は、隣接するバックボーン炭素原子と結合してスピロ−Ｃ5−Ｃ6シクロアルキル基を形成し；
（Ｘ）o基において、Ｘは、ＣＲ10Ｒ11であり、ここで、Ｒ10及びＲ11は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ、及びＡｒ−アルキルから選択され、ｏは、０、１、２、又は３であり；
（Ｗ）n基において、Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、若しくはＳ（Ｏ）2、又はＮＲ12であり、ここで、Ｒ12は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ、及びＡｒ−アルキルから選択され、ｎは、０又は１であり；
（Ｖ）m基において、Ｖは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨＳ（Ｏ）、ＮＨＳ（Ｏ）2、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、又はＣＲ13Ｒ14であり、ここで、Ｒ13及びＲ14は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ、及びＡｒ−アルキルから選択され、ｍは、０、１、２、又は３であり；ｍが１より大きい場合、（Ｖ）mは、最大１個のカルボニル又はスルホニル基を含み；
Ｙ2は、ＯＣ（Ｏ）−、ＳＣ（Ｏ）−又は
【化７６】
0005539716.tif 000193
であるか；又は、（Ｕ）p、（Ｘ2）s、及び（Ｙ1）kが存在しない場合、Ｙ2は、Ｒ47ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ47ＳＣ（Ｏ）−、又はＲ15Ｒ45ＮＣ（Ｏ）−であり、ここで、Ｒ47は、アルキル又はアリールであり、Ｒ15及びＲ45は、各々独立して、Ｈ及びアルキルから選択されるか、又は、Ｒ15及びＲ45は、それらに結合する窒素と共に環状基を形成し；
（Ｙ1）k基において、Ｙ1は、各々独立して、
【化７７】
0005539716.tif 000194
であり、ｋは、０、１、２、又は３であるか；又は、
ｋが１の場合、Ｙ1は、さらに、
【化７８】
0005539716.tif 000195
から選択することができ、
ここで、Ｙ3は、メチレンか、又は存在せず；
Ｒ18は、
【化７９】
0005539716.tif 000196
から選択され；
ｊは、１、２、３、又は４であり、ここで、ｊが２、３、又は４の場合、１個のＲ18は、さらに、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2、ＮＲ23、及び−Ｎ（Ｒ23）Ｃ（Ｏ）−から選択することができ；又は、
ｋが１、２、又は３であり、（Ｕ）p及び（Ｘ2）sが存在しない場合、末端のＹ1基は、ＣＲ16Ｒ17Ｒ43、及び、
【化８０】
0005539716.tif 000197
から選択され、
Ｒ26は、
【化８１】
0005539716.tif 000198
から選択され；
Ｒ27は、
【化８２】
0005539716.tif 000199
から選択され；
ただし、Ｒ26がＯの場合、Ｒ27は、
【化８３】
0005539716.tif 000200
から選択され；
Ｒ28は、
【化８４】
0005539716.tif 000201
から選択され；
（Ｘ2）s基において、Ｘ2は、各々独立して、
【化８５】
0005539716.tif 000202
であり；
ｓは、０、１、又は２であり、ただし、（Ｙ1）kが存在しない場合、（Ｘ2）sは、ＣＲ38Ｒ39か、又は存在せず、さらに、ただし、ｓが２の場合、（Ｘ2）sは、少なくとも１個の
【化８６】
0005539716.tif 000203
を含み、（Ｕ）pが存在せず、ｓが１又は２の場合、末端のＸ2基は、ＣＲ38Ｒ39Ｒ44であり；
Ｕは、各々独立して、５員環〜７員環の単環式環、又は８員環〜１１員環の二環式環であり、飽和又は不飽和であり、以下に示すように最大４個までのヘテロ原子を含み：
【化８７】
0005539716.tif 000204
ここで、Ｒ41は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ−アルキル、Ａｒ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−Ａｒ−アルキル、ＯＡｒ、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−Ａｒ−アルキル、ＳＡｒ、ＳＯ−アルキル、ＳＯ−シクロアルキル、ＳＯ−Ａｒ−アルキル、ＳＯ−Ａｒ、ＳＯ2Ｈ、ＳＯ2−アルキル、ＳＯ2−シクロアルキル、ＳＯ2−Ａｒ−アルキル、ＳＯ2Ａｒ、ＮＨ−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−Ａｒ−アルキル、ＮＨＡｒ、ＮＨＣＯ−アルキル、ＮＨＣＯ−シクロアルキル、ＮＨＣＯ−Ａｒ−アルキル、ＮＨＣＯＡｒ、Ｎ（アルキル）2、Ｎ（シクロアルキル）、又はＮ（Ａｒ−アルキル）2若しくはＮＡｒ2であり、又は、ＣＨＲ41基若しくはＣＲ41基の一部の場合、Ｒ41は、ハロゲンであってよく；
Ａは：
【化８８】
0005539716.tif 000205
から選択され、ここで、Ｒ41は、上記で定める通りであり；Ｒ42は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ、及びＡｒ−アルキルから選択され；
Ｂ、Ｄ、及びＧは、各々独立して：
【化８９】
0005539716.tif 000206
（ここで、Ｒ41は上記で定める通りであり）、Ｎ及び
【化９０】
0005539716.tif 000207
から選択され；
Ｅは：
【化９１】
0005539716.tif 000208
から選択され、ここで、Ｒ41及びＲ42は、上記で定める通りであり；
Ｋは：
【化９２】
0005539716.tif 000209
から選択され、ここで、Ｒ42は、上記で定める通りであり；
Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｔ、Ｔ2、Ｔ3、及びＴ4は、独立して：ＣＲ41（ここで、Ｒ41は上記で定める通りであり）、Ｎ及び
【化９３】
0005539716.tif 000210
から選択され；
Ｔ5は：
ＣＨ及びＮから選択され；
Ｔ6は：
【化９４】
0005539716.tif 000211
から選択され；
Ｔ7は：
【化９５】
0005539716.tif 000212
から選択され；
ｑは、１、２、又は３であり；
ｐは、０又は１であり；
Ｒ16-17、Ｒ19-22、Ｒ24-25、Ｒ29-30、Ｒ32-33、Ｒ35-36、Ｒ38-39、及びＲ43-44は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ−アルキル、Ａｒ、及びハロゲンから選択され；
Ｒ23、Ｒ31、Ｒ34、Ｒ37、Ｒ40、及びＲ46は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ−アルキル、及びＡｒから選択され；
Ｒ49は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ−アルキル、Ａｒ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−Ａｒ−アルキル、ＯＡｒ、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−Ａｒ−アルキル、ＳＡｒ、ＳＯ−アルキル、ＳＯ−シクロアルキル、ＳＯ−Ａｒ−アルキル、ＳＯ−Ａｒ、ＳＯ2Ｈ、ＳＯ2−アルキル、ＳＯ2−シクロアルキル、ＳＯ2−Ａｒ−アルキル、ＳＯ2Ａｒ、ＮＨ−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−Ａｒ−アルキル、ＮＨＡｒ、ＮＨＣＯ−アルキル、ＮＨＣＯ−シクロアルキル、ＮＨＣＯ−Ａｒ−アルキル、ＮＨＣＯＡｒ、Ｎ（アルキル）2、Ｎ（シクロアルキル）、又はＮ（Ａｒ−アルキル）2若しくはＮＡｒ2、又はハロゲンであり；
ここで、Ａｒは、アリール基であり；及び
保護基ＰＧ１は、ウレタン保護基である；
化合物、又はその医薬として許容される塩、水和物、若しくは溶媒和物。
【請求項８７】
Ｒ2が、保護基ＰＧ1であり、ここで、保護基ＰＧ１は、ウレタン保護基である、請求項８６に記載の化合物。
【請求項８８】
Ｒ2が、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である、請求項８６又は請求項８７に記載の化合物。
【請求項８９】
Ｒ48が、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、又はトシルである、請求項８６〜８８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９０】
システイニルプロテイナーゼ阻害剤の作製における中間体としての、請求項８６〜８９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項９１】
請求項１〜８５のいずれか１項に記載のプロセスを含む、システイニルプロテイナーゼ阻害剤を作製する方法。
【請求項９２】
前記システイニルプロテイナーゼ阻害剤が、ＣＡＣ１阻害剤である、請求項９１に記載の方法。
【請求項９３】
前記ＣＡＣ１阻害剤が、カテプシンＫ、カテプシンＳ、カテプシンＦ、カテプシンＢ、カテプシンＬ、カテプシンＶ、カテプシンＣ、ファルシパイン（ｆａｌｃｉｐａｉｎ）、及びクルジパイン（ｃｒｕｚｉｐａｉｎ）から選択される、請求項９２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、システイニルプロテイナーゼ阻害剤、特にＣＡＣ１阻害剤の作製に有用である５，５−二環式ビルディングブロックを作製するためのプロセスに関する。詳細には、本発明は、テトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オン、及びその置換誘導体の作製ための新規な方法を提供することを目的とする。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
プロテイナーゼは、莫大な範囲の生物学的プロセスに関与しており、いくつかの完了したゲノム配列決定プログラムの分析後に同定された全遺伝子産物の約２％を占める。プロテイナーゼは、天然に存在する無数のタンパク質内のペプチドアミド結合の開裂によってその作用をもたらす。
【０００３】
この加水分解作用は、タンパク質の特定の三次元電子表面の認識、及びそれに続くそれとの結合を含み、それによって、開裂する結合がプロテイナーゼの触媒部位へ正確に位置合わせされる。次に、プロテイナーゼ自身のアミノ酸側鎖を介して、又はプロテイナーゼと結合してこれに活性化される水分子の作用を通して開裂されるアミド結合の求核攻撃により、触媒加水分解が開始される。
【０００４】
攻撃する求核剤がＣｙｓ残基のチオール側鎖であるプロテイナーゼは、システインプロテイナーゼとして知られる。「システインプロテイナーゼ」の一般的な分類には、ウイルス、細菌、原生動物、植物、及び菌類から哺乳類まで、幅広い範囲の生物にわたって見られる多くのメンバーが含まれる。
【０００５】
システインプロテイナーゼは、その三次元構造、又はプロテイナーゼ一次配列内の触媒残基の保存配列の類似性に基づいて、「クラン（ｃｌａｎ）」に分類される。さらに、「クラン」は、プロテイナーゼ活性を担う部分を構成するアミノ酸配列の部分を比較した場合、各プロテイナーゼが他のメンバーと統計的に有意な関係を共有する「ファミリー」にさらに分類することができる（詳細な議論に関しては、Ｂａｒｒｅｔｔ，Ａ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ，ｉｎ’Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ  Ｅｎｚｙｍｅｓ’，Ｅｄｓ．Ｂａｒｒｅｔｔ，Ａ．Ｊ．，Ｒａｗｌｉｎｇｓ，Ｎ．Ｄ．，ａｎｄ  Ｗｏｅｓｓｎｅｒ，Ｊ．Ｆ．Ｐｕｂｌ．Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，１９９８、を参照）。
【０００６】
現在まで、システインプロテイナーゼは、５種類のクラン、ＣＡ、ＣＢ、ＣＣ、ＣＤ、及びＣＥに分類されてきた（Ｂａｒｒｅｔｔ，Ａ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ，１９９８）。熱帯性パパイアの果実由来のプロテイナーゼ「パパイン」がクランＣＡの基礎を形成し、これには、現在、種々の配列データベースにおいて８０を超える数の異なる登録があり、進行中のゲノム配列への取り組みからのさらに多くの登録が予想される。
【０００７】
近年にわたって、システイニルプロテイナーゼは、広範囲にわたる疾患関連の生物学的機能を示すことが明らかにされてきた。特に、クランＣＡ／ファミリーＣ１（ＣＡＣ１）のプロテイナーゼが、多くの疾患プロセスに関連付けられてきた（（ａ）Ｌｅｃａｉｌｌｅ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．２００２，１０２，４４５９；（ｂ）Ｃｈａｐｍａｎ，Ｈ．Ａ．ｅｔ  ａｌ，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９９７，５９，６３；Ｂａｒｒｅｔｔ，Ａ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｒｏｔｅｏｌｙｔｉｃ  Ｅｎｚｙｍｅｓ；Ａｃａｄｅｍｉｃ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９８）。例えば、カテプシンＫ（骨粗鬆症）、カテプシンＳとＦ（自己免疫障害）、カテプシンＢ（腫瘍の浸潤／転移）、及びカテプシンＬ（転移／自己免疫障害）などのヒトプロテイナーゼ、並びに、ファルシパイン（ｆａｌｃｉｐａｉｎ）（マラリア原虫プラスモジウムファルシパルム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ））、クルジパイン（ｃｒｕｚｉｐａｉｎ）（トリパノソーマクルージ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ  ｃｒｕｚｉ）感染）、及びリーシュマニア症に関連するＣＰＢプロテイナーゼなどの寄生虫のプロテイナーゼが挙げられる（Ｌｅｃａｉｌｌｅ，Ｆ．ｅｔ  ａｌ，同上，Ｋａｌｅｔａ，Ｊ．，同上）。
【０００８】
システイニルプロテイナーゼ活性の阻害は、現在非常に注目されている分野へと発展してきた（（ａ）Ｏｔｔｏ，Ｈ．−Ｈ．ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９７，９７，１３３；（ｂ）Ｈｅｒａｎａｎｄｅｚ，Ａ．Ａ．ｅｔ  ａｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．２００２，６，４５９；（ｃ）Ｖｅｂｅｒ，Ｄ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ，Ｃｕｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃ．Ｄｅｖ．２０００，３，３６２−３６９；（ｄ）Ｌｅｕｎｇ−Ｔｏｕｎｇ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ，Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，９，９７９）。これらのＣＡＣ１プロテイナーゼのいずれかの選択的な阻害は、非常に大きな治療上の可能性をもたらし、従って、ヒトへの投与に適する化合物の開発に向けて、製薬業界は一斉に動いてきた（例えば、（ａ）Ｂｒｏｍｍｅ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ，Ｃｕｒｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．２００２，８，１６３９−１６５８；（ｂ）Ｋｉｍ，Ｗ．ｅｔ  ａｌ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ  ２００２，１２（３），４１９、を参照）。現在まで、これらの取り組みは、主に、低分子量基質に基づいたペプチド模倣阻害剤が中心であり、最も開発の進んだものは、初期の臨床評価の段階である。
【０００９】
現在までに研究されてきたシステイニルプロテイナーゼ阻害剤としては、ペプチド及びペピチド模倣ニトリル（例えば、ＷＯ０３／０４１６４９、を参照）、直鎖、及び環状のペプチド及びペピチド模倣ケトン、ケトヘテロ環系（例えば、Ｖｅｂｅｒ，Ｄ．Ｆ．ｅｔ  ａｌ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｄｅｖ．，３（４），３６２−３６９，２０００、を参照）、モノバクタム（例えば、ＷＯ００／５９８８１、ＷＯ９９／４８９１１、ＷＯ０１／０９１６９、を参照）、α−ケトアミド（例えば、ＷＯ０３／０１３５１８、を参照）、シアノアミド（ＷＯ０１／０７７０７３、ＷＯ０１／０６８６４５）、ジヒドロピリミジン（例えば、ＷＯ０２／０３２８７９、を参照）、並びにシアノ−アミノピリミジン（例えば、ＷＯ０３／０２０２７８、ＷＯ０３／０２０７２１、を参照）、が挙げられる。
【００１０】
【化１】
0005539716.tif 000002
カテプシンＫの従来の環状阻害剤
【００１１】
最初のＧＳＫの環状阻害剤は、強力で、選択性があり、可逆的である、３−アミド−テトラヒドロフラン−４−オン［１’ａ］、３−アミドピロリジン−４−オン［１’ｂ］、４−アミド−テトラヒドロピラン−３−オン［１’ｃ］、４−アミドピペリジン−３−オン［１’ｄ］、及び４−アミドアゼパン−３−オン［１’ｅ、１’ｆ］（上記）に基づいたものであった（（ａ）Ｍａｒｑｕｉｓ，Ｒ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，７２５、及びその引用文献；（ｂ）  Ｍａｒｑｕｉｓ，Ｒ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，１３８０、及びその引用文献；（ｃ）Ｙａｍａｓｈｉｔａ，Ｄ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９（５），１５９７−１６１２、を参照）。
【００１２】
さらなる研究により、環状ケトン［１’］、特に５員環類似体［１’ａ］及び［１’ｂ］が、ケトンに対してα位に位置する中心での容易なエピマー化により、立体配置上の不安定性を抱えていることが明らかとなった（Ｍａｒｑｕｉｓ，Ｒ．Ｗ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１，４４，１３８０；Ｆｅｎｗｉｃｋ，Ａ．Ｅ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００１，１１，１９９；ＷＯ００／６９８５５）。このことは、式［１’ａ−１’ｄ］の阻害剤の前臨床での最適化の妨げとなり、より立体配置が安定であるアゼパノン類［１’ｅ］の開発へと繋がり、カテプシンＫ阻害剤の臨床候補であるレラカチブ（ｒｅｌａｃａｔｉｂ）［１’ｆ］が提供された。しかし、文献には、アゼパノンは依然としてエピマー化する傾向があると明記されており、実際、レラカチブ［１’ｆ］は、４−Ｓ及び４−Ｒ異性体の９：１の熱力学的混合物として存在すると報告されている（Ｙａｍａｓｈｉｔａ，Ｄ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ，同上）。環を拡大させる手法に代わるものとして、α−炭素をアルキル化すると、環状ケトン［１’］がα−エノール化を起こす能力が取り除かれ、従って、立体構造の安定性に繋がる。しかし、３−アミドピロリジン−４−オン［１’ｂ］系のα−メチル化によって、カテプシンＫに対する効力がＫi,appでおよそ０．１８から５０ｎＭへと大きく損なわれる結果となることが研究により示された。
【００１３】
より最近の研究では、ＣＡＣ１プロテイナーゼの阻害剤として、例えば、Ｎ−（３−オキソ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｂ］フラン−３ａ−イル）アシルアミド二環式ケトン［２’］（（ａ）Ｑｕｉｂｅｌｌ，Ｍ．；Ｒａｍｊｅｅ，Ｍ．Ｋ．，ＷＯ０２／５７２４６；（ｂ）Ｗａｔｔｓ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１２（２００４），２９０３−２９２５）、テトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オンに基づく骨格（ｓｃａｆｆｏｌｄ）［３’］（（ａ）Ｑｕｉｂｅｌｌ，Ｍ．ＷＯ０２／５７２７０；（ｂ）Ｑｕｉｂｅｌｌ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１２（２００４），５６８９−５７１０）、シス−６−オキソヘキサヒドロ−２−オキサ−１，４−ジアザペンタレン及びシス−６−オキソヘキサヒドロピロロ［３，２−ｃ］ピラゾールに基づく骨格［４’］（Ｗａｎｇ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１５（２００５），１３２７−１３３１）、並びにシス−ヘキサヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オンに基づく骨格［５’］（（ａ）Ｑｕｉｂｅｌｌ，Ｍ．ＷＯ０４／０７５０１；（ｂ）Ｑｕｉｂｅｌｌ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１３（２００５），６０９−６２５）、などの５，５−二環系が研究されてきた。
【００１４】
【化２】
0005539716.tif 000003
ＣＡＣ１システイニルプロテイナーゼの５，５−二環式阻害剤
【００１５】
研究により、上述の５，５−二環系が、治療という面で魅力的である、様々な哺乳類及び寄生虫のＣＡＣ１システイニルプロテイナーゼ標的の阻害剤として有望な効力を示すことが明らかとなった。さらに、この５，５−二環系は、トランス縮合配置よりもシス縮合配置の方がエネルギー的な選択性が非常に高いことから、キラル安定である。このキラル安定性は、キラル不安定性のために前臨床開発の可能性が制限されることの多い単環系に比べて、大きな進歩である。
【００１６】
５，５−二環式中間体の合成は、様々な経路が文献に報告されている。一つの例としては、ジアゾメチルケトンの環化経路がＷＯ０２／０５７２７０に記載されている（スキーム１）。
【００１７】
【化３】
0005539716.tif 000004
スキーム１：３−ヒドロキシプロリンに基づく５，５−二環式中間体への環化経路
【００１８】
アロフラノース中間体の調製、及びそれに続く環化、続いてのアノマー酸素の還元によって６−フルオロ置換を誘導するさらなる例が、Ｎｉｌｓｓｏｎ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ（ＷＯ０５／０６６１８０）によって詳細に示されている（スキーム２）。Ｄ−グルコースを出発物質とする類似の考え方の経路が、Ｇｕｒｊａｒ，Ｍ．Ｋ．，ｅｔ  ａｌ，Ｉｎｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．２６Ｂ，１１１５−１１２０，１９８７、に詳細に示されている。
【００１９】
【化４】
0005539716.tif 000005
スキーム２：アロフラノースに基づく６−フルオロ−５，５−二環式中間体への経路
【００２０】
文献に記載のその他の５，５−二環式中間体への経路としては、これらに限定されないが、キラルα，β−エポキシイミンの立体制御されたビニル化（Ａｙａｄ，Ｔ．；ｅｔ  ａｌ，Ｓｙｎｌｅｔｔ，６，８６６−８６８，２００１、参照）；４，５−二置換オキサゾリジン−２−オンの作製とそれに続く塩基による環化を組み込んだ工程（Ｄｅｌｌｅ  Ｍｏｎａｃｈｅ，Ｇ．，ｅｔ  ａｌ，Ｔｅｔ．Ａｓｙｍｍ．，１０（１５），２９６１−２９７３，１９９９、参照）；１−トシル−２−ビニルピロリジン−３−イルメタンスルホン酸のジヒドロキシル化とそれに続く塩基触媒による閉環（Ｌｉｎ，Ｇ−Ｑ．ａｎｄ  Ｓｈｉ，Ｚ−Ｃ．，Ｔｅｔ．，５３（４），１３６９−１３８２，１９９７、参照）が挙げられる。
【００２１】
別の選択肢としてのさらなる経路としては、スキーム３に詳述するように、ジヒドロフランから誘導される中間体に基づく合成があり、これは、別の選択肢としての５，５−ヘテロ二環系の合成で発明者らが先駆けとなった立体選択的エポキシ化の化学反応が可能である（（ａ）Ｑｕｉｂｅｌｌ，Ｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１３，６０９−６２５，２００５；（ｂ）Ｗａｎｇ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１５，１３２７−１３３１，２００５、を参照）。合成は、対応するメシレート誘導体のシアニド置換による２，５−ジヒドロフラン−２−カルボン酸メチルの同族体化、又はエポキシド中間体への同族体化で開始することができる（スキーム３）。特に、エポキシド中間体は、ＨＩＶ−１プロテアーゼヒドロキシエチルアミン阻害剤の合成に代表される種類のアミンによる開環反応に適用できる（例えば、Ｂｅａｕｌｉｅｕ，Ｐ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６２，３４４０−３４４８，１９９７、を参照）。
【００２２】
【化５】
0005539716.tif 000006
スキーム３：２，５−ジヒドロフラン−２−カルボン酸メチルの同族化を含む経路
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
本発明は、システイニルプロテイナーゼ阻害剤の作製に有用である５，５−二環式ビルディングブロックの合成のための改良されたプロセスを提供することを目的とする。より詳細には、本発明は、テトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オン、及びその置換誘導体の合成のための新規な方法を提供することを目的とする。本発明はさらに、システイニルプロテイナーゼ阻害剤の合成に有用な新規な中間体を提供することも目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００２４】
発明の説明
本発明の第一の局面は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、若しくはＩｄの化合物、又はその医薬として許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、若しくはプロドラッグを作製するためのプロセスに関し、
【００２５】
【化６】
0005539716.tif 000007
【００２６】
ここで：
Ｒ1は、Ｈ、Ｎ3、ＮＨ2、ＮＨＲ3、ＮＲ4Ｒ5、ＯＨ、ＯＲ6、ＯＴｓ、ＯＭｓ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＣＦ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＳＨ、ＳＲ7、ＳＯＲ7、ＳＯ2Ｒ7、ＮＨ−ＰＧ2、Ｏ−ＰＧ3、及びＳ−ＰＧ4から選択され、ここで、ＰＧ2、ＰＧ3、及びＰＧ4は、各々独立して、保護基であり、Ｔｓ及びＭｓは、各々、トシル基及びメシル基であり；
Ｒ2は、Ｈ、又は保護基ＰＧ1、又は式Ｕ−（Ｖ）m−（Ｗ）n−（Ｘ）o−Ｙ−の基、又は式（Ｕ）p−（Ｘ2）s−（Ｙ1）k−Ｙ2−の基であり；
Ｒ3-7は、各々独立して、アルキル、若しくはシクロアルキル、若しくはアリールであるか；又は、Ｒ4及びＲ5は結合して、それらに結合する窒素と共に環状基を形成し；  Ｙは、ＣＲ8Ｒ9−ＣＯ−であり、ここで、Ｒ8、Ｒ9は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、シクロアルキル（アルキル）、ヘテロアリール、若しくはヘテロアリール（アルキル）から選択され、これらの各々は、任意に、Ｒ49によって置換されていてもよく、又は、Ｒ8及びＲ9は、隣接するバックボーン炭素原子と結合してスピロ−Ｃ5−Ｃ6シクロアルキル基を形成し；
（Ｘ）o基において、Ｘは、ＣＲ10Ｒ11であり、ここで、Ｒ10及びＲ11は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ、及びＡｒ−アルキルから選択され、ｏは、０、１、２、又は３であり；
（Ｗ）n基において、Ｗは、Ｏ、Ｓ、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、若しくはＳ（Ｏ）2、又はＮＲ12であり、ここで、Ｒ12は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ、及びＡｒ−アルキルから選択され、ｎは、０又は１であり；
（Ｖ）m基において、Ｖは、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）2、Ｓ（Ｏ）2ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）、ＮＨＳ（Ｏ）、ＮＨＳ（Ｏ）2、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、又はＣＲ13Ｒ14であり、ここで、Ｒ13及びＲ14は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ、及びＡｒ−アルキルから選択され、ｍは、０、１、２、又は３であり；ｍが１より大きい場合、（Ｖ）mは、最大１個のカルボニル又はスルホニル基を含み；
Ｙ2は、ＯＣ（Ｏ）−、ＳＣ（Ｏ）−又は
【００２７】
【化７】
0005539716.tif 000008
【００２８】
であるか；又は、
（Ｕ）p、（Ｘ2）s、及び（Ｙ1）kが存在しない場合、Ｙ2は、Ｒ47ＯＣ（Ｏ）−、Ｒ47ＳＣ（Ｏ）−、又はＲ15Ｒ45ＮＣ（Ｏ）−であり、ここで、Ｒ47は、アルキル又はアリールであり、Ｒ15及びＲ45は、各々独立して、Ｈ及びアルキルから選択されるか、又は、Ｒ15及びＲ45は、それらに結合する窒素と共に環状基を形成し；
（Ｙ1）k基において、Ｙ1は、各々独立して、
【００２９】
【化８】
0005539716.tif 000009
【００３０】
であり、ｋは、０、１、２、又は３であるか；又は、
ｋが１の場合、Ｙ1は、さらに、
【００３１】
【化９】
0005539716.tif 000010
【００３２】
から選択することができ、
ここで、Ｙ3は、メチレンか、又は存在せず；
Ｒ18は、
【００３３】
【化１０】
0005539716.tif 000011
【００３４】
から選択され；
ｊは、１、２、３、又は４であり、ここで、ｊが２、３、又は４の場合、１個のＲ18は、さらに、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2、ＮＲ23、及び−Ｎ（Ｒ23）Ｃ（Ｏ）−から選択することができ；又は、
ｋが１、２、又は３であり、（Ｕ）p及び（Ｘ2）sが存在しない場合、末端のＹ1基は、ＣＲ16Ｒ17Ｒ43、及び、
【００３５】
【化１１】
0005539716.tif 000012
【００３６】
から選択され、
Ｒ26は、
【００３７】
【化１２】
0005539716.tif 000013
【００３８】
から選択され；
Ｒ27は、
【００３９】
【化１３】
0005539716.tif 000014
【００４０】
から選択され；
ただし、Ｒ26がＯの場合、Ｒ27は、
【００４１】
【化１４】
0005539716.tif 000015
【００４２】
から選択され；
Ｒ28は、
【００４３】
【化１５】
0005539716.tif 000016
【００４４】
から選択され；
（Ｘ2）s基において、Ｘ2は、各々独立して、
【００４５】
【化１６】
0005539716.tif 000017
【００４６】
であり；
ｓは、０、１、又は２であり、ただし、（Ｙ1）kが存在しない場合、（Ｘ2）sは、ＣＲ38Ｒ39か、又は存在せず、さらに、ただし、ｓが２の場合、（Ｘ2）sは、少なくとも１個の
【００４７】
【化１７】
0005539716.tif 000018
【００４８】
を含み、（Ｕ）pが存在せず、ｓが１又は２の場合、末端のＸ2基は、ＣＲ38Ｒ39Ｒ44であり；
Ｕは、各々独立して、５員環〜７員環の単環式環、又は８員環〜１１員環の二環式環であり、飽和又は不飽和であり、以下に示すように最大４個までのヘテロ原子を含み：
【００４９】
【化１８】
0005539716.tif 000019
【００５０】
【化１９】
0005539716.tif 000020
【００５１】
ここで、Ｒ41は：Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ−アルキル、Ａｒ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−Ａｒ−アルキル、ＯＡｒ、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−Ａｒ−アルキル、ＳＡｒ、ＳＯ−アルキル、ＳＯ−シクロアルキル、ＳＯ−Ａｒ−アルキル、ＳＯ−Ａｒ、ＳＯ2Ｈ、ＳＯ2−アルキル、ＳＯ2−シクロアルキル、ＳＯ2−Ａｒ−アルキル、ＳＯ2Ａｒ、ＮＨ−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−Ａｒ−アルキル、ＮＨＡｒ、ＮＨＣＯ−アルキル、ＮＨＣＯ−シクロアルキル、ＮＨＣＯ−Ａｒ−アルキル、ＮＨＣＯＡｒ、Ｎ（アルキル）2、Ｎ（シクロアルキル）、又はＮ（Ａｒ−アルキル）2若しくはＮＡｒ2であり、又は、ＣＨＲ41基若しくはＣＲ41基の一部の場合、Ｒ41は、ハロゲンであってよく；
Ａは：
【００５２】
【化２０】
0005539716.tif 000021
【００５３】
から選択され、ここで、Ｒ41は、上記で定める通りであり；Ｒ42は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ、及びＡｒ−アルキルから選択され；
Ｂ、Ｄ、及びＧは、各々独立して：
【００５４】
【化２１】
0005539716.tif 000022
【００５５】
（ここで、Ｒ41は上記で定める通りであり）、Ｎ及び
【００５６】
【化２２】
0005539716.tif 000023
【００５７】
から選択され；
Ｅは：
【００５８】
【化２３】
0005539716.tif 000024
【００５９】
から選択され、ここで、Ｒ41及びＲ42は、上記で定める通りであり；
Ｋは：
【００６０】
【化２４】
0005539716.tif 000025
【００６１】
から選択され、ここで、Ｒ42は、上記で定める通りであり；
Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｔ、Ｔ2、Ｔ3、及びＴ4は、独立して：ＣＲ41（ここで、Ｒ41は上記で定める通りであり）、Ｎ及び
【００６２】
【化２５】
0005539716.tif 000026
【００６３】
から選択され；
Ｔ5は：
ＣＨ及びＮから選択され；
Ｔ6は：
【００６４】
【化２６】
0005539716.tif 000027
【００６５】
から選択され；
Ｔ7は：
【００６６】
【化２７】
0005539716.tif 000028
【００６７】
から選択され；
ｑは、１、２、又は３であり；
ｐは、０又は１であり；
Ｒ16-17、Ｒ19-22、Ｒ24-25、Ｒ29-30、Ｒ32-33、Ｒ35-36、Ｒ38-39、及びＲ43-44は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ−アルキル、Ａｒ、及びハロゲンから選択され；
Ｒ23、Ｒ31、Ｒ34、Ｒ37、Ｒ40、及びＲ46は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ−アルキル、及びＡｒから選択され；
Ｒ49は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ−アルキル、Ａｒ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−Ａｒ−アルキル、ＯＡｒ、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−Ａｒ−アルキル、ＳＡｒ、ＳＯ−アルキル、ＳＯ−シクロアルキル、ＳＯ−Ａｒ−アルキル、ＳＯ−Ａｒ、ＳＯ2Ｈ、ＳＯ2−アルキル、ＳＯ2−シクロアルキル、ＳＯ2−Ａｒ−アルキル、ＳＯ2Ａｒ、ＮＨ−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−Ａｒ−アルキル、ＮＨＡｒ、ＮＨＣＯ−アルキル、ＮＨＣＯ−シクロアルキル、ＮＨＣＯ−Ａｒ−アルキル、ＮＨＣＯＡｒ、Ｎ（アルキル）2、Ｎ（シクロアルキル）、又はＮ（Ａｒ−アルキル）2若しくはＮＡｒ2、又はハロゲンであり；
前記のプロセスは：
【００６８】
【化２８】
0005539716.tif 000029
【００６９】
（Ａ）
（ｉ）式ＩＶａの化合物であって、ここで、Ｒ48がアルキル、又はトシル、又はメシルである化合物を、酸化剤で処理して式Ｖａの化合物を形成する工程と；
（ｉｉ）該式Ｖａの化合物を、Ｒ48がアルキルである場合は、式Ｉａ若しくはＩｃの化合物へ変換するか、又はＲ48がトシル若しくはメシルである場合は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、若しくはＩｄの化合物へ変換する工程と；
を含むか、又は、
（Ｂ）
（ｉ）式ＩＶｂの化合物であって、ここで、Ｒ48がアルキル、又はトシル、又はメシルである化合物を、酸化剤で処理して式Ｖｂの化合物を形成する工程と；
（ｉｉ）該式Ｖｂの化合物を、Ｒ48がアルキルである場合は、式Ｉｂ若しくはＩｄの化合物へ変換するか、又はＲ48がトシル若しくはメシルである場合は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、若しくはＩｄの化合物へ変換する工程と；
を含む。
【００７０】
有利に、ジヒドロフラン環に対してアルファ位に比較的かさ高い置換基（−ＯＲ48）が存在することにより、酸化工程の間に所望のアンチエポキシドを形成する強い面立体選択性（ｓｔｅｒｅｏｆａｃｉａｌ  ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）が付与される。これは、以降、「配向性効果（ｄｉｒｅｃｔｉｎｇ  ｅｆｆｅｃｔ）」と称し、対応する無置換類似体での先行技術の反応と対照的であり、この場合、面立体選択性はほとんど見られない。
【００７１】
本発明の第二の局面は、式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂの化合物を作製するためのプロセスに関し、
【００７２】
【化２９】
0005539716.tif 000030
【００７３】
ここで：
Ｒ2は、保護基ＰＧ1、又は式Ｕ−（Ｖ）m−（Ｗ）n−（Ｘ）o−Ｙ−の基、又は式（Ｕ）p−（Ｘ2）s−（Ｙ1）k−Ｙ2−の基であり、ここで、Ｙ、Ｘ、Ｗ、Ｖ、Ｕ、Ｙ2、Ｙ1、Ｘ2、ｏ、ｎ、ｍ、ｋ、ｓ、及びｐは、上記で定める通りであり；
前記のプロセスは：
【００７４】
【化３０】
0005539716.tif 000031
【００７５】
（Ａ’）
（ｉ）Ｘ3がハロゲン、ＯＴｓ、又はＯＭｓである式ＩＩａの化合物を、アンモニア水溶液及びアルコールと；又は、別の選択肢として、水酸化アンモニウム水溶液と反応させる工程と；
（ｉｉ）工程（ｉ）で形成された生成物を、式ＩＩＩａの化合物に変換する工程と；
を含むか、又は、
（Ｂ’）
（ｉ）Ｘ3がハロゲン、ＯＴｓ、又はＯＭｓである式ＩＩｂの化合物を、アンモニア水溶液及びアルコールと；又は、別の選択肢として、水酸化アンモニウム水溶液と反応させる工程と；
（ｉｉ）工程（ｉ）で形成された生成物を、式ＩＩＩｂの化合物に変換する工程と；
を含む。
【００７６】
上述のプロセスは、エナンチオマーとして純粋であるジアステレオマーＩＩＩａ及びＩＩＩｂを作製するための別の経路を提供し、これらは、システイニルプロテイナーゼ阻害剤の作製のための５，５−二環式ビルディングブロックの合成に有用である重要な中間体である。有利に、この反応は、高収率のワンポット反応として行うことができ、これは、現在までこれらの誘導体を作製するために使用されてきた先行技術の多段階プロセスに対する大きな改善点を示している。
【００７７】
本発明の第三の局面は、式ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、若しくはＶｂ、又はこれらの医薬として許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、若しくはプロドラッグに関し、
【００７８】
【化３１】
0005539716.tif 000032
【００７９】
ここで：
Ｒ48は、アルキル、トシル、又はメシルであり；
Ｒ2は、保護基ＰＧ1、又は式Ｕ−（Ｖ）m−（Ｗ）n−（Ｘ）o−Ｙ−の基、又は式（Ｕ）p−（Ｘ2）s−（Ｙ1）k−Ｙ2−の基であり、ここで、Ｙ、Ｘ、Ｗ、Ｖ、Ｕ、Ｙ2、Ｙ1、Ｘ2、ｏ、ｎ、ｍ、ｋ、ｓ、及びｐは、上記で定める通りである。
【００８０】
有利に、上述の化合物は、容易に入手可能な、エナンチオマーとして純粋である中間体であり、広範囲の種々のシステイニルプロテイナーゼ阻害剤の作製に有用である。
【００８１】
本発明の第四の局面は、式ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、又はＶｂの化合物の、システイニルプロテイナーゼ阻害剤の作製における中間体としての使用に関する。
【００８２】
第五の局面は、本発明のプロセスを用いることを含む、システイニルプロテイナーゼ阻害剤の作製方法に関する。
【発明を実施するための形態】
【００８３】
詳細な説明
定義
上述のように、本発明の第一の局面は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、若しくはＩｄ、又はこれらの医薬として許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、若しくはプロドラッグを作製するためのプロセスに関する。
【００８４】
文脈上他の意味に解すべき場合を除き、本明細書を通して、同じ一般構造を有する異なるエナンチオマーは、各々、「ａ」及び「ｂ」と表示される。番号で表示される個々の化合物に対しては、その番号のみは（すなわち、「ａ」又は「ｂ」の表示なし）一つのエナンチオマーを意味し、他方のエナンチオマーは「ｂ」で表示される。
【００８５】
本明細書で用いる「アルキル」という用語は、置換されていても（モノ置換又はポリ置換）、置換されていなくてもよい、飽和の直鎖及び分岐鎖アルキル基の両方を含む。適切な置換基の例としては、ハロ、ＣＦ3、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＨ、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2Ｈ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2Ｍｅ、ＮＨ2、ＣＯＯＨ、及びＣＯＮＨ2が挙げられる。アルキル基は、１若しくは２個以上のヘテロ原子を含んでもよく、例えば、エーテル、チオエーテル、スルフォン、スルホンアミド、置換アミン、アミジン、グアニジン、カルボン酸、エステル、カルボキシアミドなどを与える。ヘテロ原子が鎖末端に位置する場合、１若しくは２個の水素原子で適切に置換される。好ましくは、アルキル基は、Ｃ1-20アルキル基であり、より好ましくはＣ1-15であり、さらにより好ましくはＣ1-12アルキル基であり、さらにより好ましくはＣ1-7アルキル基であり、さらにより好ましくはＣ1-6アルキル基であり、より好ましくはＣ1-3アルキル基である。
【００８６】
特に好ましいアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、及びヘキシルが挙げられる。
【００８７】
本明細書で用いる「アリール」又は「Ａｒ」という用語は、置換されていても（モノ置換又はポリ置換）、置換されていなくてもよい、Ｃ6-12芳香族基を意味する。典型的な例としては、フェニル及びナフチルなどが挙げられる。適切な置換基の例としては、アルキル、ハロ、ＣＦ3、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2Ｍｅ、ＮＨ2、ＣＯＯＨ、及びＣＯＮＨ2が挙げられる。
【００８８】
本明細書で用いる「ヘテロアリール」という用語は、置換されているか（モノ置換又はポリ置換）、又は置換されていない、Ｃ4-12芳香族基を意味し、１若しくは２個以上のヘテロ原子を芳香環の一部として含む。好ましいヘテロアリール基としては、ピロール、インドール、ベンゾフラン、ピラゾール、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ピリミジン、イミダゾール、ピラジン、ピリジン、キノリン、トリアゾール、テトラゾール、チオフェン、及びフランが挙げられる。ここでも、適切な置換基としては、例えば、ハロ、アルキル、ＣＦ3、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2Ｍｅ、ＮＨ2、ＣＯＯＨ、及びＣＯＮＨ2が挙げられる。
【００８９】
「ヘテロアリール（アルキル）」という用語は、上述の用語アルキル及びヘテロアリールを組み合わせたものとして用いられる。
【００９０】
本明細書で用いる「シクロアルキル」という用語は、置換されていても（モノ置換又はポリ置換）置換されていなくてもよい、環状アルキル基を意味する。好ましくは、シクロアルキル基は、Ｃ3-6シクロアルキル基である。適切な置換基としては、例えば、ハロ、アルキル、ＣＦ3、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2Ｍｅ、ＮＨ2、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、及びアルコキシが挙げられる。
【００９１】
「シクロアルキル（アルキル）」という用語は、上述の用語アルキル及びシクロアルキルを組み合わせたものとして用いられる。
【００９２】
「アラルキル」という用語は、上述の用語アルキル及びアリールを組み合わせたものとして用いられる。好ましいアラルキル基としては、ＣＨ2Ｐｈ、及びＣＨ2ＣＨ2Ｐｈなどが挙げられる。
【００９３】
本明細書で用いる「アルケニル」という用語は、１若しくは２個以上の炭素−炭素二重結合を含む基を意味し、分岐していても分岐していなくてもよく、置換されていても（モノ置換又はポリ置換）置換されていなくてもよい。好ましくは、アルケニル基は、Ｃ2-20アルケニル基であり、より好ましくは、Ｃ2-15アルケニル基であり、さらにより好ましくは、Ｃ2-12アルケニル基であり、又は、好ましくは、Ｃ2-6アルケニル基であり、より好ましくは、Ｃ2-3アルケニル基である。適切な置換基としては、例えば、アルキル、ハロ、ＣＦ3、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2Ｍｅ、ＮＨ2、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、及びアルコキシが挙げられる。
【００９４】
本明細書で用いる「脂環式」という用語は、任意に１若しくは２個以上のヘテロ原子を含み、任意に置換されている環状脂肪族基を意味する。好ましい脂環式基としては、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、及びモルホリニルが挙げられる。より好ましくは、脂環式基は、Ｎ−ピペリジニル、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−ピペラジニル、及びＮ−モルホリニルから選択される。適切な置換基としては、例えば、アルキル、ハロ、ＣＦ3、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2ＮＨ2、ＳＯ2Ｍｅ、ＮＨ2、ＣＯＯＨ、ＣＯＮＨ2、及びアルコキシが挙げられる。
【００９５】
「脂肪族」という用語は、本技術分野における通常の意味を有し、アルカン、アルケン、及びアルキン、並びにこれらの置換誘導体などの非芳香族基を含む。
【００９６】
ＰＧ1及びＰＧ2は、各々独立して、窒素保護基である。適切な窒素保護基は、当業者によく知られているであろう（例えば、”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”  ｂｙ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，２nd  Ｅｄｉｔｉｏｎ、を参照）。好ましい窒素保護基は後述する。
【００９７】
ＰＧ3は、酸素保護基である。適切な酸素保護基は、当業者によく知られているであろう（例えば、”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”  ｂｙ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，２nd  Ｅｄｉｔｉｏｎ、を参照）。好ましい酸素保護基としては、ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、及びベンジル（ＰｈＣＨ2）エーテル、又は置換ベンジルエーテル（例：４−ＭｅＯＰｈＣＨ2）が挙げられる。
【００９８】
ＰＧ4は、硫黄保護基である。適切な硫黄保護基は、当業者によく知られているであろう（例えば、”Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”ｂｙ  Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ  ａｎｄ  Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，２nd  Ｅｄｉｔｉｏｎを参照）。好ましい硫黄保護基としては、ｔｅｒｔ−ブチルチオエーテル（Ｂｕt−Ｓ）、ｔｅｒｔ−ブチルチオスルフィド（ＢｕtＳ−Ｓ）、ベンジルチオエーテル（ＰｈＣＨ2−Ｓ）若しくは置換ベンジルチオエーテル（例：４−ＭｅＯＰｈＣＨ2−Ｓ）、トリチルチオエーテル（［Ｐｈ］3Ｃ−Ｓ）若しくは置換トリチルチオエーテル、又はＳ−アセタミドメチル（Ａｃｍ）が挙げられる。
【００９９】
塩、水和物、溶媒和物、複合体、及びプロドラッグ
本発明は、本明細書で述べる化合物のすべての塩、水和物、溶媒和物、複合体、及びプロドラッグの作製及び使用に関する。「化合物」という用語は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、そのようなすべての塩、水和物、溶媒和物、複合体、及びプロドラッグを含むことを意図している。
【０１００】
適切な薬理学的に及び獣医学的に許容される塩としては、有機酸の塩、特に、これらに限定されないが、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、グルコン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、パントテン酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、酪酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、シュウ酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、ニコチン酸塩、パルモエート（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、ラクトビオン酸塩、ピボレート（ｐｉｖｏｌａｔｅ）、カンホレート（ｃａｍｐｈｏｒａｔｅ）、ウンデカン酸塩、及びコハク酸塩を含むカルボン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、カンホルスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸塩、及びｐ−トルエンスルホン酸塩などの有機スルホン酸塩；並びに、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、ヘミ硫酸塩、チオシアン酸塩、過硫酸塩、リン酸、及び硫酸などの無機酸の塩が挙げられる。薬理学的に又は獣医学的に許容されない塩でも、中間体としての価値がある場合もある。
【０１０１】
本発明は、さらに、様々な結晶体、多形体、及び含水物（無水物）の形態の化合物の作製に関する。化学化合物が、精製の方法、及び／又はそのような化合物の合成に用いた溶媒からの単離の方法を若干変更することによって、そのような形態のいずれかで単離することができることは、製薬業界において十分に確立されている。
【０１０２】
二環系のケトン基は、水和物などの別の形態で存在することができ、本発明が、そのような別の形態のすべてにまで及ぶことは理解されるであろう。
【０１０３】
【化３２】
0005539716.tif 000033
【０１０４】
酸化工程Ａ（ｉ）、（Ｂ）（ｉ）
本プロセスの工程Ａ（ｉ）及び（Ｂ）（ｉ）は、酸化によるエポキシド中間体（Ｖａ、Ｖｂ）の形成を含む。
【０１０５】
一つの好適な態様では、酸化剤はｍＣＰＢＡである。
【０１０６】
別の好適な態様では、酸化剤は、過酸化水素とアルキルニトリルとの混合物である。
【０１０７】
酸化剤として、過酸化水素をアルキルニトリルと共に使用することは、文献に詳しく述べられている（（ａ）Ｃｈａｕｄｈｕｒｉ，Ｎ．Ｋ．ａｎｄ  Ｂａｌｌ，Ｔ．Ｊ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４７（２６），５１９６−５１９８，（１９８２）；（ｂ）ｖｏｎ  Ｈｏｌｌｅｂｅｎ，Ｍ．Ｌ．Ａ．，ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｂｒａｚ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１２（１），４２−４６，（２００１）、を参照）。
【０１０８】
別の好適な態様では、酸化剤はジオキシランである。
【０１０９】
酸化剤として、オキシランを使用することは、文献に詳しく述べられている（（ａ）Ｈｏｄｇｓｏｎ，Ｄ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ，Ｓｙｎｌｅｔｔ，３１０（２００２）；（ｂ）Ａｄａｍ，Ｗ．ｅｔ  ａｌ，Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２２，２０５，（１９８９）；（ｃ）Ｙａｎｇ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６０，３８８７，（１９９５）；（ｄ）Ｍｅｌｌｏ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５３，３８９０，（１９８８）；（ｅ）Ｃｕｒｃｉ，Ｒ．ｅｔ  ａｌ，Ｐｕｒｅ  ＆  Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，６７（５），８１１（１９９５）；（ｆ）Ｅｍｍｏｎｓ，Ｗ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．８９，（１９５５）、を参照）。
【０１１０】
好ましくは、ジオキシランは、ＫＨＳＯ5とケトンとの反応によってｉｎ  ｓｉｔｕで生成される。しかし、工程（ｉ）は、例えば、アセトンから形成されたジオキシランのストック液など、単離されたジオキシランを用いて実施することもできる。
【０１１１】
より好ましくは、ジオキシランは、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）を用いてｉｎ  ｓｉｔｕで生成され、これは、有効成分としてＫＨＳＯ5を含有する市販の酸化剤である。
【０１１２】
従って、一つの好適な態様では、請求されるプロセスの工程（ｉ）は、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）（２ＫＨＳＯ5・ＫＨＳＯ4・Ｋ2ＳＯ4）、及び共反応物であるケトンを用いたｉｎ  ｓｉｔｕでのエポキシ化を含む。
【０１１３】
上述のように、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）の有効成分は、一般的にはモノ過硫酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ  ｍｏｎｏｐｅｒｓｕｌｆａｔｅ）として知られるペルオキシ一硫酸カリウム、ＫＨＳＯ5（ＣＡＳ−ＲＮ  １００５８−２３−８）であり、これは、２ＫＨＳＯ5・ＫＨＳＯ4・Ｋ2ＳＯ4という式の三成分の複塩（ｔｒｉｐｌｅ  ｓａｌｔ）の成分として存在する（カリウム  水素  ペルオキシ一硫酸  硫酸（５：３：２：２）、ＣＡＳ−ＲＮ  ７０６９３−６２−８；ＤｕＰｏｎｔより市販）。Ｏｘｏｎｅ（登録商標）の酸化力は、その過酸化学に由来し；これは、ペルオキシ一硫酸、Ｈ2ＳＯ5（カロ酸としても知られる）の第一の中和塩である。
Ｋ+-Ｏ−Ｓ（＝Ｏ）2（−ＯＯＨ）
モノ過硫酸カリウム
【０１１４】
わずかに塩基性である条件下において（ｐＨ７．５−８．０）、過硫酸塩は共反応物であるケトンと反応し、両方の酸素がケトンのカルボニル炭素と結合する３員環環状過酸化物（ジオキシラン）を形成する。このように形成された環状過酸化物は、次に、シン特異的なアルケン結合への酸素の移動により、式ＩＩＩの化合物をエポキシ化する。
【０１１５】
好ましくは、ケトンは、式ＸＶＩＩであり、
【０１１６】
【化３３】
0005539716.tif 000034
【０１１７】
ここで、Ｒa及びＲbは、各々独立して、アルキル、アリール、ハロアルキル、又はハロアリールである。
【０１１８】
Ｒa及び／又はＲbがアルキルの場合、アルキル基は、直鎖アルキル基であっても分岐鎖アルキル基であってもよい。好ましくは、アルキル基は、Ｃ1-20アルキル基であり、より好ましくはＣ1-15であり、さらにより好ましくはＣ1-12アルキル基であり、さらにより好ましくはＣ1-7若しくはＣ1-6アルキル基であり、より好ましくはＣ1-3アルキル基である。特に好ましいアルキル基としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、及びヘキシルが挙げられる。
【０１１９】
本明細書で用いる「ハロアルキル」という用語は、１若しくは２個以上の水素がハロゲンで置換された上述のアルキル基を意味する。
【０１２０】
Ｒa及び／又はＲbがアリールの場合、アリール基は、通常、Ｃ6-12芳香族基である。好ましい例としては、フェニル及びナフチルなどが挙げられる。
【０１２１】
本明細書で用いる「ハロアリール」という用語は、１若しくは２個以上の水素がハロゲンで置換された上述のアリール基を意味する。
【０１２２】
例として、ＫＨＳＯ5（Ｏｘｏｎｅ（登録商標））と式ＸＶＩＩのケトンとの反応の場合、式：
【０１２３】
【化３４】
0005539716.tif 000035
【０１２４】
のジオキシランが形成され、ここで、Ｒa及びＲbは、上記で定める通りである。
【０１２５】
より好ましくは、Ｒa及びＲbは、各々独立して、アルキル又はハロアルキルである。
【０１２６】
非常に好適な態様では、Ｒa及びＲbの少なくとも一方がハロアルキルであり、より好ましくは、ＣＦ3又はＣＦ2ＣＦ3である。
【０１２７】
一つの好適な態様では、Ｒa及びＲbは、各々独立して、メチル又はトリフルオロメチルである。
【０１２８】
本発明の一つの好適な態様では、ケトンは、アセトン及び１，１，１−トリフルオロアルキルケトンから選択される。
【０１２９】
本発明のより好適な態様では、トリフルオロアルキルケトンは、１，１，１−トリフルオロアセトン又は１，１，１−トリフルオロ−２−ブタノンであり、より好ましくは、１，１，１−トリフルオロ−２−ブタノンである。
【０１３０】
式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、及びＩｄの好ましい構造
一つの好適な態様では、Ｙは、ＣＲ8Ｒ9−ＣＯ−であり、ここで、Ｒ8、Ｒ9は、各々独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ、及びＡｒ−アルキルから選択され、又は、Ｒ8及びＲ9は、隣接するバックボーン炭素原子と結合してスピロ−Ｃ5−Ｃ6シクロアルキル基を形成する。
【０１３１】
一つの好適な態様では、Ｒ2は、上記で定めるように、保護基ＰＧ1、又は式Ｕ−（Ｖ）m−（Ｗ）n−（Ｘ）o−Ｙ−の基、又は式（Ｕ）p−（Ｘ2）s−（Ｙ1）k−Ｙ2−の基である。
【０１３２】
本発明の一つの特に好適な態様では、Ｒ2は、保護基ＰＧ1であり、すなわち、本プロセスは、式Ｉｅ、Ｉｆ、Ｉｇ、又はＩｈの化合物を作製するために用いられる。
【０１３３】
【化３５】
0005539716.tif 000036
【０１３４】
好ましくは、ＰＧ1は、ウレタン保護基である。
【０１３５】
より好ましくは、ウレタン保護基は、ベンジルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、フルオレン−９−イルメトキシカルボニル、１−（ビフェニル−４−イル）−１−メチルエトキシカルボニル、α，α−ジメチル−３，５−ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、及びトリクロロエトキシカルボニルから選択される。
【０１３６】
さらにより好ましくは、ウレタン保護基は、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、又はフルオレン−９−イルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。
【０１３７】
本発明の一つの好適な態様では、Ｒ48は、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、又はトシルである。
【０１３８】
本発明の一つの好適な態様では、Ｒ1は、Ｈ、Ｎ3、ＮＨ2、ＮＨ−Ｂｏｃ、ｔｅｒｔ−ＢｕＯ、ＭｅＯ、ＭｅＳ、又はＯＴｓである。
【０１３９】
本発明の一つの非常に好適な態様では、Ｒ1は、Ｈである。
【０１４０】
本発明の別の非常に好適な態様では、Ｒ1は、Ｆ又はＣｌである。
【０１４１】
本発明のプロセスは、広範囲にわたる５，５−二環式構造であって、ここで、Ｒ2が、式Ｕ−（Ｖ）m−（Ｗ）n−（Ｘ）o−Ｙ−の基である構造、すなわち、式Ｉｉ、Ｉｊ、Ｉｋ、及びＩｌの化合物、又は、式（Ｕ）p−（Ｘ2）s−（Ｙ1）k−Ｙ2−の基である構造、すなわち、式Ｉｍ、Ｉｎ、Ｉｏ、及びＩｐの化合物、の作製にも適している。
【０１４２】
【化３６】
0005539716.tif 000037
【０１４３】
【化３７】
0005539716.tif 000038
【０１４４】
好ましいＹ、Ｘ、Ｗ、Ｖ、及びＵ基は、ＷＯ０２／０５７２７０（Ｉｎｃｅｎｔａ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）、に記載されている。
【０１４５】
カテプシンＫの強力な阻害剤としては、好ましいＹ、Ｘ、Ｗ、Ｖ、及びＵ基が、同時係属中の国際出願であって、ＧＢ０６１４０４６．１からの優先権を主張するもの（エージェントレファレンス（Ａｇｅｎｔ’ｓ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ）Ｐ０２４６４０ＷＯ）；ＧＢ０６１４０３７．０からの優先権を主張するもの（エージェントレファレンスＰ０２４６４１ＷＯ）；ＧＢ０６１４０７３．５からの優先権を主張するもの（エージェントレファレンスＰ０２５１９８ＷＯ）；ＧＢ０６１４０４４．６からの優先権を主張するもの（エージェントレファレンスＰ０２５１９９ＷＯ）；ＧＢ０６１４０５２．９からの優先権を主張するもの（エージェントレファレンスＰ００２５２００ＷＯ）；ＧＢ０６１４０４２．０からの優先権を主張するもの（エージェントレファレンスＰ０２５２０１ＷＯ）；及び、ＧＢ０６１４０５３．７からの優先権を主張するもの（エージェントレファレンスＰ０２５２０２ＷＯ）（Ａｍｕｒａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｔｄ）に記載されている。
【０１４６】
特に好ましいＵ、Ｘ、Ｙ1、及びＹ2基は、ＷＯ０７／０２３２８１（Ａｍｕｒａ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｌｉｍｉｔｅｄ）、に記載されている。
【０１４７】
好ましくは、Ｙは、ＣＨＲ9ＣＯであり、ここで、Ｒ9は、Ｈ、Ｃ1-7−アルキル、又はＡｒ−Ｃ1-7−アルキルから選択され、例えば、水素、直鎖若しくは分岐鎖アルキル鎖、直鎖若しくは分岐鎖ヘテロアルキル鎖、任意に置換されているアリールアルキル鎖、又は任意に置換されているアリールへテロアルキル鎖である。さらに、Ｒ9は、Ｃ3-6−シクロアルキル、又はＣ3-6−シクロアルキル（アルキル）であってよく、例えば、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘキシルメチルである。
【０１４８】
別の好適な態様では、Ｙは、ＣＲ8Ｒ9ＣＯであり、ここで、Ｒ8及びＲ9は、隣接するバックボーン炭素原子と結合して５員環又は６員環のスピロシクロアルキル基を形成する。
【０１４９】
好ましい（Ｘ）ｏ−Ｙ−基としては、以下のものが挙げられ：
【０１５０】
【化３８】
0005539716.tif 000039
【０１５１】
ここで、Ｒ49は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ−アルキル、Ａｒ、ＯＨ、Ｏ−アルキル、Ｏ−シクロアルキル、Ｏ−Ａｒ−アルキル、ＯＡｒ、ＳＨ、Ｓ−アルキル、Ｓ−シクロアルキル、Ｓ−Ａｒ−アルキル、ＳＡｒ、ＳＯ−アルキル、ＳＯ−シクロアルキル、ＳＯ−Ａｒ−アルキル、ＳＯ−Ａｒ、ＳＯ2Ｈ、ＳＯ2−アルキル、ＳＯ2−シクロアルキル、ＳＯ2−Ａｒ−アルキル、ＳＯ2Ａｒ、ＮＨ−アルキル、ＮＨ2、ＮＨ−シクロアルキル、ＮＨ−Ａｒ−アルキル、ＮＨＡｒ、ＮＨＣＯ−アルキル、ＮＨＣＯ−シクロアルキル、ＮＨＣＯ−Ａｒ−アルキル、ＮＨＣＯＡｒ、Ｎ（アルキル）2、Ｎ（シクロアルキル）、又はＮ（Ａｒ−アルキル）2若しくはＮＡｒ2、又はハロゲンであり；
Ｒ50は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、Ａｒ、及びＡｒ−アルキルから選択され、Ａｒ／アリールは上記で定める通りである。
【０１５２】
より好ましいＲ9基としては、Ｃ1-5−アルキル、又はＣ4-6−シクロアルキル、又はＣ3-6−シクロアルキルメチル、又はＡｒ−Ｃ1-4−アルキルが挙げられ、ここで、アリール基は、Ｒ49で置換されていてもよく；ここで、Ｒ49及びＲ50は、各々独立して、上記で定める通りである。
【０１５３】
さらに好ましいＲ9基には、Ｃ4-5−アルキル、又はＣ5-6−シクロアルキル、又はＣ5-6−シクロアルキルメチルが含まれる。さらに、さらにより好ましいＲ9基には、Ａｒ−ＣＨ2−が含まれ、ここで、芳香環は、任意に置換されているフェニル又はヘテロアリール−ＣＨ2−であり、ここで、ヘテロアリール基は、単環系である。さらに、さらにより好ましいＲ9基には、ベンジルスルファニルメチル又はベンジルスルホニルメチルなどのヘテロアルキル鎖も含まれる。さらにより好ましい（Ｘ）ｏ−Ｙ−置換基の例としては、以下のものが挙げられ、
【０１５４】
【化３９】
0005539716.tif 000040
【０１５５】
ここで、Ｒ49及びアリールは、上記で定める通りである。
【０１５６】
Ｘ基において、Ｒ10及びＲ11は、各々、Ｈ、Ｃ1-7−アルキル、又はＡｒ、Ａｒ−Ｃ1-7−アルキルから選択され、例えば、水素、直鎖若しくは分岐鎖アルキル鎖、直鎖若しくは分岐鎖ヘテロアルキル鎖、任意に置換されているアリールアルキル鎖、又は任意に置換されているアリールへテロアルキル鎖であることが好ましい。
【０１５７】
より好ましくは、Ｒ10は、水素であり、Ｒ11は、ＯＨ、ＮＲ50Ｒ50、ＣＯＯＲ50、若しくはＣＯＮＲ50で置換されていてもよいＣ1-4−アルキルであり；又は、Ａｒ−Ｃ1-4−アルキルであって、ここで、アリール基は、Ｒ49で置換されていてもよく、ここで、Ｒ49及びＲ50は、各々独立して、上記で定める通りである。
【０１５８】
好ましい（Ｗ）n−（Ｘ）o−Ｙ−基の例としては、以下に示すものが挙げられ：
【０１５９】
【化４０】
0005539716.tif 000041
【０１６０】
ここで、Ｒ49及びアリールは、上記で定める通りである。
【０１６１】
さらにより好ましくは、Ｘは、メチレンなどの単純なアルキル基であり、ｏは、０又は１である。
【０１６２】
（Ｗ）n基において、Ｗは、好ましくは、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2、Ｓ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）、又はＮＲ51であり、ここで、Ｒ51は、Ｈ、Ｃ1-4−アルキルであり；ｎは、０又は１である。
【０１６３】
より好ましい（Ｗ）n基としては、Ｏ、Ｓ、ＳＯ2、Ｃ（Ｏ）、及びＮＨが挙げられ、ここで、ｎは、０又は１である。
【０１６４】
さらにより好ましい（Ｗ）n基としては、ＮＨが挙げられ、ここで、ｎは、１である。
【０１６５】
（Ｖ）ｍ基において、Ｖは、好ましくは、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、ＮＨＣ（Ｏ）、又はＣＨＲ52であり、ここで、Ｒ52は、Ｈ、Ｃ1-4−アルキルであり；ｍは、０又は１である。
【０１６６】
さらにより好ましい（Ｖ）m基としては、Ｃ（Ｏ）が挙げられ、ここで、ｍは、１である。
【０１６７】
好ましいＵ−（Ｖ）m−（Ｗ）n−（Ｘ）o−の組み合わせとしては、これらに限定されないが：
【０１６８】
【化４１】
0005539716.tif 000042
【０１６９】
が挙げられる。
【０１７０】
さらに、好ましいＵ−（Ｖ）m−（Ｗ）n−（Ｘ）o−Ｙ−の組み合わせとしては、これに限定されないが：
【０１７１】
【化４２】
0005539716.tif 000043
【０１７２】
が挙げられる。
【０１７３】
より好ましいＵ−（Ｖ）m−（Ｗ）n−（Ｘ）o−Ｙ−の組み合わせとしては、これらに限定されないが：
【０１７４】
【化４３】
0005539716.tif 000044
【０１７５】
が挙げられる。
【０１７６】
好ましくは、Ｕは、任意に置換されている、５員環若しくは６員環で、飽和若しくは不飽和のヘテロ環又はＡｒ基、又は、任意に置換されている、飽和若しくは不飽和で、９員環若しくは１０員環のヘテロ環又はＡｒ基を含む。そのような好ましいＵ環の例としては以下のものが挙げられ：
【０１７７】
【化４４】
0005539716.tif 000045
【０１７８】
ここで、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｔ、Ｔ2、Ｔ3、Ｔ4、及びＲ41は、上記で定める通りである。
【０１７９】
より好ましくは、Ｕ基は、アリール、Ａｒのパラ位に、分岐鎖アルキル基、又はシクロアルキル基、又は脂環式基、又はアリール基を有する。さらに、より好ましい化合物は、メタ又はパラのビアリール、Ａｒ−Ａｒを含み、ここで、Ａｒは、上記で定める通りである。より好ましいＵ基の例は：
【０１８０】
【化４５】
0005539716.tif 000046
【０１８１】
であり、ここで、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｔ、及びＴ5は、上記で定める通りであり、Ｒ53は、Ｈ又はＣ1-4−アルキルである。
【０１８２】
さらにより好ましくは、Ｕ基は、脂環式基、又はアリール基、又はヘテロアリール基をアリール環のパラ位に有する６員環のＡｒ環を含む。さらにより一層好ましくは、Ｕ基は、以下から選択され：
【０１８３】
【化４６】
0005539716.tif 000047
【０１８４】
ここで、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、Ｍ、Ｒ、Ｔ、及びＴ5は、上記で定める通りであり、Ｒ54は、Ｃ1-6−アルキル又はＣ3-6−シクロアルキルである。
【０１８５】
Ｒ2が式Ｕ−（Ｖ）m−（Ｗ）n−（Ｘ）o−Ｙ−の基である式Ｉｉ〜Ｉｌの化合物は、式Ｉｅ〜Ｉｈの前駆体（ここで、Ｒ2は、保護基ＰＧ1）から作製することができる。通常、保護基ＰＧ1は、従来の手段で除去され、Ｒ2が水素である対応する遊離塩基の化合物が得られる。
【０１８６】
式Ｉｉ〜Ｉｌの化合物は、（１）Ｙ、（Ｘ）o、（Ｗ）n、（Ｖ）m、及びＵに相当するＰ２及びＰ３シントン（後述の説明を参照）を、二環式コアのテトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オンへ段階的に添加することにより；又は、（２）二環式コアのテトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オンとＵ−（Ｖ）m−（Ｗ）n−（Ｘ）o−Ｙ−前駆体分子（すなわち、Ｕ−（Ｖ）m−（Ｗ）n−（Ｘ）o−Ｙ−基がすでに構築されている）との反応により；又は、（３）二環式コアのテトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オンの形成前に、すなわち、酸化工程の前若しくは分子内環化工程の前に、Ｕ−（Ｖ）m−（Ｗ）n−（Ｘ）o−Ｙ−基をＲ2置換基として導入することにより、作製することができる。
【０１８７】
同様に、式Ｉｍ〜Ｉｐの化合物は、（１）Ｙ2、（Ｙ1）k、（Ｘ2）s、及び（Ｕ）pに相当するＰ２及びＰ３シントン（後述の説明を参照）を、二環式コアのテトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オンへ段階的に添加することにより；又は、（２）二環式コアのテトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オンと（Ｕ）p−（Ｘ2）s−（Ｙ1）k−Ｙ2−前駆体分子（すなわち、（Ｕ）p−（Ｘ2）s−（Ｙ1）k−Ｙ2−基がすでに構築されている）との反応により；又は、（３）二環式コアのテトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オンの形成前に、すなわち、酸化工程の前若しくは分子内環化工程の前に、（Ｕ）p−（Ｘ2）s−（Ｙ1）k−Ｙ2−基をＲ2置換基として導入することにより、作製することができる。
【０１８８】
本発明の一つの好適な態様では、式Ｉｋ、Ｉｌ、Ｉｏ、Ｉｐの化合物は、例えば、Ｑｕｉｂｅｌｌ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１２，５６８９−５７１０，２００４，特に、スキーム３とセクション３．２、及びその引用文献を参照：並びに、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１３，６０９−６２５，２００５，スキーム５とセクション２．２、及びその引用文献を参照）に記載のように、従来の固相化学反応を用いて作製することができる。この合成方法は、本技術分野で既に報告されている一般的なマルチピン（ｍｕｌｔｉｐｉｎ）法（Ｗａｔｔｓ  Ｊ．ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１２（１１），２９０３，２００４；Ｑｕｉｂｅｌｌ  Ｍ．，ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５６８９−５７１０，２００４；Ｇｒａｂｏｗｋｓａ  Ｕ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．２０００，２（５），４７５）を用いた、ヒドラジドリンカー結合を通してのケトン官能基の可逆的な固定に基づいている。
【０１８９】
本発明の別の選択しとしての好適な態様では、式Ｉｉ〜Ｉｐの化合物は、例えば、Ｑｕｉｂｅｌｌ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１３，６０９−６２５，２００５（特に、スキーム３及びスキーム４を参照）、に記載のように、従来の固相化学反応を用いて作製することができる。
【０１９０】
式Ｉｇ〜Ｉｈの化合物、ＰＧ1、は、Ｉｃ〜Ｉｄの阻害剤分子の固相合成に用いることができる。アルデヒド又はケトンの固相結合は、種々の方法が既に報告されている（例えば、（ａ）Ｊａｍｅｓ，Ｉ．Ｗ．，１９９９，（ｂ）Ｌｅｅ，Ａ．，Ｈｕａｎｇ，Ｌ．，Ｅｌｌｍａｎ，Ｊ．Ａ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１２１（４３），９９０７−９９１４，１９９９，（ｃ）Ｍｕｒｐｈｙ，Ａ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１１４，３１５６−３１５７，１９９２、を参照）。Ｉｈなどのアルキルケトン官能基の可逆的な結合に適用可能な適切な方法は、既に報告されている化学反応の組み合わせによるものである。スキーム４に示すように、セミカルバジド、４−［［（ヒドラジノカルボニル）アミノ］メチル］シクロヘキサンカルボン酸トリフルオロ酢酸塩（Ｍｕｒｐｈｙ，Ａ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１１４，３１５６−３１５７，１９９２）、を用いることができ、テトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オン（Ｉｈ；Ｒ2＝Ｆｍｏｃ）の結合によって例示される。
【０１９１】
【化４７】
0005539716.tif 000048
【０１９２】
スキーム４：（ａ）９０％ＥｔＯＨ／Ｈ2Ｏ／１．５当量ＮａＯＡｃ／４−［［（ヒドラジノカルボニル）アミノ］メチル］シクロヘキサンカルボン酸トリフルオロ酢酸塩中、（Ｉｈ）を２時間還流；（ｂ）３当量コンストラクトＸＩＸ／３当量ＨＢＴＵ／３当量ＨＯＢｔ／６当量ＮＭＭ、ＮＨ2−固相、ＤＭＦ、ＲＴ、ｏ／ｎ；（ｃ）２０％ピペリジン／ＤＭＦ、３０分；（ｄ）Ｕ−Ｖ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−又はＵ−Ｘ2−Ｙ1−Ｙ2−を導入するための種々の化学反応：（ｅ）ＴＦＡ／Ｈ2Ｏ（９５：５、ｖ／ｖ）、ＲＴ、２時間。引用を簡略化するために、スキーム４では、Ｕ−（Ｖ）m−（Ｗ）n−（Ｘ）o−Ｙ−の代わりにＵ−Ｖ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−を、及び（Ｕ）p−（Ｘ2）s−（Ｙ1）k−Ｙ2−の代わりにＵ−Ｘ2−Ｙ1−Ｙ2−を用いた。これらの用語は、全文を通して交換可能に用いられる。
【０１９３】
コンストラクトＸＩＸは、水性エタノール／酢酸ナトリウム中での還流によるリンカー分子とテトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オン、Ｉｈ（ＰＧ1＝Ｆｍｏｃ）、との反応を通して作製される。標準的な固相法（例えば、Ａｔｈｅｒｔｏｎ，Ｅ．ａｎｄ  Ｓｈｅｐｐａｒｄ，Ｒ．Ｃ．，１９８９、を参照）を用い、ＸＩＸの遊離のカルボン酸官能基を通して、このコンストラクトをアミノ官能化された固相に固定し、固定（ｌｏａｄｅｄ）コンストラクトＸＸを得る。固定コンストラクトＸＸを、市販の又は文献に記載の広範囲にわたる様々なカルボン酸と反応させることで、左側の部分「Ｕ−Ｖ−Ｗ−Ｘ−Ｙ」を導入することができる。別の選択肢として、「（Ｕ）p−（Ｘ2）s−（Ｙ1）k−Ｙ2」基は、クロロホルメート（Ｙ2がＯＣ（Ｏ）−、（Ｕ）p−（Ｘ2）s−（Ｙ1）k−ＯＣ（Ｏ）Ｃｌ）、クロロチオホルメート（Ｙ2がＳＣ（Ｏ）−、（Ｕ）p−（Ｘ2）s−（Ｙ1）k−ＳＣ（Ｏ）Ｃｌ）、イソシアネート（Ｙ2がＮＨＣ（Ｏ）−、（Ｕ）p−（Ｘ2）s−（Ｙ1）k−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ）、又は塩化カルバモイル（Ｙ2がＮＲ15Ｃ（Ｏ）−、（Ｕ）p−（Ｘ2）s−（Ｙ1）k−ＮＲ15ＣＯＣｌ）を用い、一段階反応によって導入される。
【０１９４】
化合物Ｉｌ及びＩｐは、トリフルオロ酢酸／水で処理することで最終的に固相から脱離され、続いて、蒸発、真空凍結乾燥、及び標準的な分析による同定が行われる。類推により、化合物Ｉｋ及びＩｏは、Ｉｈについて述べた方法と同じ方法で作製することができるが、出発物質はＩｇである。
【０１９５】
一般式Ｉｃ〜Ｉｄの化合物の第二の合成方法は：
（ａ）Ｉｅ及びＩｆなどの適切に官能化され、保護された５，５−二環式アルコールビルディングブロックの溶液中での作製（液相化学反応での好ましい保護基は、Ｎα−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基及びＮα−ベンジルオキシカルボニル基である）；
（ｂ）（ａ）で形成されたビルディングブロックを、一般式Ｉａ〜Ｉｂの化合物へ変換するための標準的な有機化学的方法；
（ｃ）一般式Ｉａ〜Ｉｂの化合物の、一般式Ｉｃ〜Ｉｄの化合物への酸化；
を含む。
【０１９６】
最も簡単な例では、阻害剤分子の左側の部分全体を、従来の有機化学的方法によって溶液中で作製し、ビルディングブロック（ａ）とカップリングさせることができる（６−Ｒ1−３−ヒドロキシ−テトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルＸＸＩの作製と使用によって例示されるスキーム５を参照）。
【０１９７】
【化４８】
0005539716.tif 000049
【０１９８】
スキーム５：（ａ）ジオキサン中、４ＭのＨＣｌ、０℃、２時間；（ｂ）（ｉ）あらかじめ作製されたＵ−Ｖ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−ＯＨ／活性化、例：ＨＡＴＵ／ＨＯＡｔ／ＮＭＭ、ＤＭＦ、ＲＴ、ｏ／ｎ、又は（ｉｉ）段階的なＵ−Ｖ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−の構築；（ｃ）酸化。
【０１９９】
類推により、スキーム５のカルボン酸試薬に代えて、上記で詳細に述べたクロロホルメート、クロロチオホルメート、イソシアネート、塩化カルバモイルなどのＵ−Ｘ2−Ｙ1−Ｙ2−試薬を用いることもできる。アルコール酸化経路は、一般式Ｉｃ〜Ｉｄの化合物が、固相スキーム４で最後に用いる試薬であるトリフルオロ酢酸に対して不安定である置換基を含む場合に特に有用である。
【０２００】
保護されたビルディングブロックへのＵ−Ｖ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−の付加が多段階有機反応を含む、化合物の第三の合成方法は：
（ａ）Ｉｇ又はＩｈなどの、適切に官能化され、保護されたテトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オンビルディングブロックの溶液中での作製（この特定の液相化学反応での好ましい保護基としては、Ｎα−ベンジルオキシカルボニル基が挙げられる）；
（ｂ）例えば、ジメチルケタールとしてなどの、テトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オンのケトン官能基の保護；
（ｃ）工程（ｂ）からのビルディングブロックを、一般式Ｉｃ〜Ｉｄの化合物へ変換するための標準的な有機化学的方法；
を含む。
【０２０１】
このような方法は、６−Ｒ1−３，３−ジメトキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボン酸ベンジルエステルＸＸＩＶの作製及び使用により、スキーム６で詳細に例示する。
【０２０２】
【化４９】
0005539716.tif 000050
【０２０３】
スキーム６：（ａ）トリエチルオルソホルメート／ｐＴＳＡ／ＭｅＯＨ；（ｂ）Ｈ2、Ｐｄ−Ｃ；（ｃ）（ｉ）あらかじめ作製されたＵ−Ｖ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−ＯＨ／活性化、例：ＨＡＴＵ／ＨＯＡｔ／ＮＭＭ、ＤＭＦ、ＲＴ、ｏ／ｎ、又は（ｉｉ）段階的なＵ−Ｖ−Ｗ−Ｘ−Ｙ−の構築；（ｄ）トリフルオロ酢酸／ＣＨ2Ｃｌ2／Ｈ2Ｏ。
【０２０４】
類推により、スキーム６のカルボン酸試薬に代えて、上記で詳細に述べたクロロホルメート、クロロチオホルメート、イソシアネート、塩化カルバモイルなどのＵ−Ｘ2−Ｙ1−Ｙ2−試薬を用いることもできる。
【０２０５】
式ＩＩＩａ及びＩＩＩｂの化合物の合成
一つの特に好適な態様では、前記の式ＩＶａの化合物は、式ＩＩＩａの化合物から作製される。
【０２０６】
【化５０】
0005539716.tif 000051
【０２０７】
好ましくは、前記の式ＩＶｂの化合物は、式ＩＩＩｂの化合物から作製される。
【０２０８】
【化５１】
0005539716.tif 000052
【０２０９】
一つの好適な態様では、Ｒ48は、Ｍｅである。本態様において、このプロセスは、式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂの化合物を、酸化銀（Ｉ）触媒の存在下にて、ＭｅＩで処理する工程を含むことが好ましい。この反応は、溶媒としてアセトニトリルを用いて行われることが好ましい。
【０２１０】
さらにより好適な態様では、Ｒ48は、Ｍｅであり、このプロセスは、式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂの化合物を、トリメチルオキソニウムフルオロボレート、プロトンスポンジ（１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン）、及びモレキュラーシーブにて、ジクロロメタン中で処理する工程を含む。
【０２１１】
別の好適な態様では、Ｒ48は、ｔｅｒｔ−Ｂｕである。本態様において、このプロセスは、式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂの化合物を、濃Ｈ2ＳＯ4の存在下、ジクロロメタン中にて気体の２−メチルプロペンで処理する工程を含むことが好ましい。
【０２１２】
別の好適な態様では、Ｒ48は、トシルである。本態様において、このプロセスは、式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂの化合物を、ピリジン中、塩化トシルで処理する工程を含むことが好ましい。
【０２１３】
本発明の一つの好適な態様では、前記の式ＩＩＩａの化合物は：
【０２１４】
【化５２】
0005539716.tif 000053
【０２１５】
（ａ）Ｘ3がハロゲン又はＯＴｓである式ＩＩａの化合物を、アンモニア水溶液及びアルコール、又は水酸化アンモニウム水溶液と反応させる工程と；
（ｂ）工程（ａ）で形成された生成物を、式ＩＩＩａの化合物に変換する工程と；
によって作製される。
【０２１６】
本発明の一つの好適な態様では、前記の式ＩＩＩｂの化合物は：
【０２１７】
【化５３】
0005539716.tif 000054
【０２１８】
（ａ）Ｘ3がハロゲン又はＯＴｓである式ＩＩｂの化合物を、アンモニア水溶液及びアルコール、又は水酸化アンモニウム水溶液と反応させる工程と；
（ｂ）工程（ａ）で形成された生成物を、式ＩＩＩｂの化合物に変換する工程と；
によって作製される。
【０２１９】
好ましくは、上記のプロセスは、ワンポットプロセスであり、すなわち、工程（ａ）の生成物は、反応混合物から単離も精製もされない。
【０２２０】
一つの特に好適な態様では、Ｒ2は、ベンジルオキシカルボニルであり、工程（ｂ）は、工程（ａ）で形成された混合物を塩化ベンジルオキシカルボニルで処理することを含む。
【０２２１】
好ましくは、Ｘ3は、Ｉ、Ｂｒ、又はＯＴｓである。
【０２２２】
好ましくは、アルコールは、イソプロピルアルコール又はエタノールである。
【０２２３】
本発明の一つの好適な態様では、前記の式ＩＩａの化合物は、式ＸＶＩＩＩａの化合物から作製される。
【０２２４】
【化５４】
0005539716.tif 000055
【０２２５】
好ましくは、上記のプロセスは、前記の式ＸＶＩＩＩａの化合物をメチルリチウムで処理することを含む。
【０２２６】
本発明の一つの非常に好適な態様では、前記の式ＩＩａの化合物は、化合物（１３）であり、すなわち、Ｘ3がＯＴｓであり、化合物（１３）は、化合物（３８）から作製される。
【０２２７】
【化５５】
0005539716.tif 000056
【０２２８】
好ましくは、上記のプロセスは、化合物（３８）をメチルリチウムで処理することを含む。
【０２２９】
より好ましくは、化合物（３８）は、化合物（３９）から作製される。
【０２３０】
【化５６】
0005539716.tif 000057
【０２３１】
好ましくは、上記のプロセスは、化合物（３９）を、ＤＭＦ中、ヨウ化ナトリウムで処理することを含む。
【０２３２】
好ましくは、化合物（３９）は、化合物（４０）から作製される。
【０２３３】
【化５７】
0005539716.tif 000058
【０２３４】
好ましくは、上記のプロセスは、化合物（４０）を、ピリジン中、塩化トシルで処理することを含む。
【０２３５】
本発明の一つの好適な態様では、前記の式ＩＩｂの化合物は、式ＸＶＩＩＩｂの化合物から作製される。
【０２３６】
【化５８】
0005539716.tif 000059
【０２３７】
本発明の一つの非常に好適な態様では、前記の式ＩＩｂの化合物は、化合物（１４）であり、すなわち、Ｘ3がＯＴｓであり、化合物（１４）は、化合物（４１）から作製される。
【０２３８】
【化５９】
0005539716.tif 000060
【０２３９】
好ましくは、上記のプロセスは、前記の化合物（４１）をメチルリチウムで処理することを含む。
【０２４０】
より好ましくは、化合物（４１）は、化合物（４２）から作製される。
【０２４１】
【化６０】
0005539716.tif 000061
【０２４２】
好ましくは、上記のプロセスは、化合物（４２）を、ＤＭＦ中、ヨウ化ナトリウムで処理することを含む。
【０２４３】
好ましくは、化合物（４２）は、化合物（４３）から作製される。
【０２４４】
【化６１】
0005539716.tif 000062
【０２４５】
好ましくは、上記のプロセスは、化合物（４３）を、ピリジン中、塩化トシルで処理することを含む。
【０２４６】
さらに、市販の糖類、イソマンニド及びイソソルビドを出発物質として、本発明は、アルコール（１３）及び（１４）の別の選択肢としての作製方法も提供する。一つの非常に好ましい作製方法を、以下のスキーム１５に示す。
【０２４７】
【化６２】
0005539716.tif 000063
【０２４８】
スキーム１５：（ａ）ＴｓＣｌ、トリエチルアミン、ＤＣＭ、２５℃→５０℃、Ａｒ下２０時間；（ｂ）ＬｉＢｒ、ＤＭＳＯ、１１０℃→１２０℃、Ａｒ下１０時間；（ｃ）Ｚｎ、iＰｒＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ2Ｏ、ＮＨ4Ｃｌ、ＲＴ、１６時間；（ｄ）（ｉ）ＮＨ4ＯＨ、ＮＨ3、iＰｒＯＨ中、７５℃、１６時間；（ｉｉ）Ｃｂｚ−Ｃｌ、Ｎａ2ＣＯ3、ジオキサン、水
【０２４９】
イソソルビド（４３）は、ジトシレート（４２）に変換され、これは、メタノールからの再結晶後、９７％の収率で得られる。モノ臭素化は、２．５当量の臭化リチウムにより、ＤＭＳＯ（又はＤＭＦ）中、温度を１１０℃から１２０℃へ制御することで実施される。臭素化生成物は、抽出操作、並びにカラムクロマトグラフィ（７４％）によるか、若しくは大スケールの場合に魅力的であり、５５％の第一の回収物と、バッチランからプールしておき、後に精製することができる良質の物質を含む母液とが得られるメタノールからの再結晶によるか、いずれかの精製の後、単離される。これは、特に魅力的で、簡便で、スケール変更に適応できる、立体化学が明らかであるモノブロモトシレート（４７）への経路である。次に、スキーム１５の反応（ｃ）は、糖類中間体を開環してジヒドロフランとする新規な方法を形成する。ハロ類似体（ハロトシレート、ジブロミド、ジヨージド）のアルキルリチウム試薬での処理が、Ｐａｏｌｕｃｃｉによって報告されている。ヨード類似体（ヨージドトシレート又はジヨージド）を考える場合、メチルリチウムによる収率は高い。しかし、ジトシレートのヨウ素化によるモノヨードトシレート又はジヨージドの作製は、生成物が混合物となる場合があり、実際には、所望のモノヨードトシレート又はジヨージドは、アルキルリチウム処理の前にクロマトグラフィで精製を行い、そうでなければ、続いてアルコールの混合物（１１−１４）が生成してしまう。従って、スキーム１５の方法による立体化学が明らかであるモノブロモトシレート（４７）の作製は、大スケールへの適用に対して魅力的である。しかし、Ｐａｏｌｕｃｃｉの条件下、−７０℃での、メチルリチウム／ヨウ化リチウム複合体、又はメチルリチウム、又はブチルリチウムによるモノブロモトシレートの処理では、単離されるアルコール（１４）の収率は、各々、２０、３８、及び２７％であった。別の選択肢として、モノブロモトシレートをブチルリチウムで処理し、そのワンポット変換を完了することにより、アルコール（１８）が収率２２％で得られた。恐らくスケールアップは可能であると思われるが、大スケールでの作製のためには、これらの条件を大きく改良する必要があろう。
【０２５０】
発明者らは、モノブロモトシレート（４７）を、単に、有機／水性混合物中（最も好ましくは、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、水、塩化アンモニウムの混合物）、室温にて、亜鉛ダストで処理することにより、単離収率８０％でアルコール（１４）が得られることを見出した。さらに、ワンポット変換を完了することにより、出発物質であるモノブロモトシレートからの収率５８％で、アルコール（１８）が得られた。
【０２５１】
【化６３】
0005539716.tif 000064
【０２５２】
スキーム１６：（ａ）２．２当量ＴｓＣｌ、ＫＯＨ（水溶液）、ＤＣＭ、ＣＣｌ4、０℃、Ａｒ下２４時間；（ｂ）（ｉ）０．５当量ＴｓＣｌ、ＫＯＨ（水溶液）、ＤＣＭ、ＣＣｌ4、０℃、Ａｒ下７時間、又は（ｉｉ）１．０当量ＴｓＣｌ、ピリジン、０℃→ＲＴ、１時間；（ｃ）ＬｉＢｒ、ＤＭＦ、１００℃、２７時間；（ｄ）ＣＢｒ4、Ｐｈ3Ｐ、ピリジン、６５℃、Ａｒ下２時間；（ｅ）Ｚｎ、iＰｒＯＨ、ＴＨＦ、Ｈ2Ｏ、ＮＨ4Ｃｌ、ＲＴ、１６時間；（ｆ）（ｉ）ＮＨ4ＯＨ、ＮＨ3、iＰｒＯＨ中、７５℃、１６時間；（ｉｉ）Ｃｂｚ−Ｃｌ、Ｎａ2ＣＯ3、ジオキサン、水
【０２５３】
イソマンニド（４０）の、水酸化カリウム／ジクロロメタン／四塩化炭素の二相混合物中、０℃での塩化トシル（２．２当量）による処理（スキーム１６）により、単純なろ過及びメタノールによる粉砕の後、ジトシレート（３９）が収率４８％で得られる。別の選択肢として、イソマンニド（４０）の、水酸化カリウム／ジクロロメタン／四塩化炭素の二相混合物中、０℃での塩化トシル（０．５当量）による処理により、単純な抽出及び四塩化炭素からの再結晶の後、モノトシレートが収率３８％で得られる（条件は、ＵＳ６，８５８，６３２、に記載）。モノトシレートは、イソマンニド（４０）をピリジン中にて塩化トシルで処理することによって、より高い収率で得ることができるが、現在のところ、精製には大スケールでは好ましくないであろうカラムクロマトグラフィが必要である。次に、モノブロモトシレート（４６）は、ジトシレート（３９）を、ＤＭＦ中、臭化リチウムで処理することにより（クロマトグラフィ後、収率２９％）、又は、モノトシレートを、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ条件下、四臭化炭素で処理することにより（クロマトグラフィ後、収率６３％）作製することができる。最後に、モノブロモトシレート（４６）の、有機／水性混合物中（最も好ましくは、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、水、塩化アンモニウムの混合物）、室温における亜鉛ダストによる単純な処理という発明者らの新規な条件を適用することにより、単離収率７５％でアルコール（１３）が得られた。モノヨードトシレートを同様に亜鉛ダストで処理することによっても、アルコール（１３）が高収率で得られる。さらに、ワンポット変換を完了することにより、出発物質であるモノブロモトシレート（４６）からの収率５３％で、アルコール（１７）が得られた。
【０２５４】
本発明の一つの態様は、式（４６）の化合物から式（１３）の化合物を作製するためのプロセスに関する。
【０２５５】
【化６４】
0005539716.tif 000065
【０２５６】
好ましくは、化合物（４６）は、有機／水性混合物中、室温にて亜鉛ダストで処理される。より好ましくは、有機／水性混合物は、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、水、及び塩化アンモニウムの混合物である。
【０２５７】
より好ましくは、化合物（４６）は、化合物（３９）から作製される。
【０２５８】
【化６５】
0005539716.tif 000066
【０２５９】
好ましくは、上記のプロセスは、臭化リチウムによる、化合物（３９）のモノ臭素化を含む。好ましくは、溶媒は、ＤＭＳＯ又はＤＭＦである。
【０２６０】
好ましくは、化合物（３９）は、化合物（４０）、イソマンニド、から作製される。好ましくは、上記のプロセスは、化合物（４０）をピリジン中にて塩化トシルで処理することを含む。
【０２６１】
本発明の別の態様は、式（４７）の化合物から式（１４）の化合物を作製するプロセスに関する。
【０２６２】
【化６６】
0005539716.tif 000067
【０２６３】
好ましくは、前記の化合物（４７）は、有機／水性混合物中、室温にて亜鉛ダストで処理される。より好ましくは、有機／水性混合物は、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、水、及び塩化アンモニウムの混合物である。
【０２６４】
より好ましくは、化合物（４７）は、化合物（４２）から作製される。
【０２６５】
【化６７】
0005539716.tif 000068
【０２６６】
好ましくは、上記のプロセスは、前記の化合物（４２）を臭化リチウムで処理することを含む。好ましくは、溶媒は、ＤＭＳＯ又はＤＭＦである。
【０２６７】
より好ましくは、化合物（４２）は、化合物（４３）、イソソルビド、から作製される。好ましくは、上記のプロセスは、化合物（４３）を、トリエチルアミンを含むジクロロメタン中にて、塩化トシルで処理することを含む。
【０２６８】
工程Ａ（ｉｉ）／Ｂ（ｉｉ）
一つの特に好適な態様では、
工程Ａ（ｉｉ）は、式Ｖａの化合物を式ＶＩａの化合物へ変換し、及び、該式ＶＩａの化合物を、Ｒ48がアルキルである場合は、式Ｉａ若しくはＩｃの化合物へ変換するか、又はＲ48がトシル若しくはメシルである場合は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、若しくはＩｄの化合物へ変換する工程を含み；並びに、
工程Ｂ（ｉｉ）は、式Ｖｂの化合物を式ＶＩｂの化合物へ変換し、及び、該式ＶＩｂの化合物を、Ｒ48がアルキルである場合は、式Ｉｂ若しくはＩｄの化合物へ変換するか、又はＲ48がトシル若しくはメシルである場合は、式Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、若しくはＩｄの化合物へ変換する工程を含む。
【０２６９】
【化６８】
0005539716.tif 000069
【０２７０】
より好ましくは、このプロセスは、式Ｖａ又はＶｂの化合物を水素化ナトリウムで処理することを含む。好ましくは、この反応は、ＴＨＦ中で行われる。
【０２７１】
本発明の別の選択肢としての好適な態様では、Ｒ2は、保護基ＰＧ1であり、化合物Ｖａ又はＶｂの分子内環化は、保護基ＰＧ1の除去によって誘発される。好ましくは、本態様において、Ｒ2は、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）であり、このプロセスは、パラジウム触媒の存在下、式Ｖａ又はＶｂの化合物を水素化する工程を含む。
【０２７２】
別の好適な態様では、
工程Ａ（ｉｉ）は、さらに、式ＶＩａの化合物を式ＶＩＩａの化合物へ変換し、及び、任意に、該式ＶＩＩａの化合物を、式Ｉｃの化合物へ変換する工程を含み；並びに、
工程Ｂ（ｉｉ）は、さらに、式ＶＩｂの化合物を式ＶＩＩｂの化合物へ変換し、及び、任意に、該式ＶＩＩｂの化合物を、式Ｉｄの化合物へ変換する工程を含む。
【０２７３】
【化６９】
0005539716.tif 000070
【０２７４】
ＶＩａ又はＶＩｂの二級アルコール群を対応するケトンに変換するには、適切ないかなる酸化剤も用いることができる。適切な酸化剤は、当業者によく知られているであろう。例として、酸化は、デス−マーチンペルヨージナン反応（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ  ｒｅａｃｔｉｏｎ）（Ｄｅｓｓ，Ｄ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８３，４８，４１５５；Ｄｅｓｓ，Ｄ．Ｂ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９１，１１３，７２７７）、又はスワーン酸化（Ｓｗｅｒｎ  ｏｘｉｄａｔｉｏｎ）（Ｍａｎｃｕｓｏ，Ａ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，２４８０）によって実施することができる。別の選択肢として、酸化は、ＳＯ3／ピリジン／Ｅｔ3Ｎ／ＤＭＳＯ（Ｐａｒｉｔｈ，Ｊ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６７，５５０５；ＵＳ３，４４４，２１６，Ｐａｒｉｔｈ，Ｊ．Ｒ．ｅｔ  ａｌ．）、Ｐ2Ｏ5／ＤＭＳＯ、又はＰ2Ｏ5／Ａｃ2Ｏ（Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ，Ｓ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，２００４，８，７７７）を用いて実施することもできる。その他の別の選択肢としての酸化剤としては、活性化ジメチルスルホキシド（Ｍａｎｃｕｓｏ，Ａ．Ｊ．，Ｓｗｅｒｎ，Ｄ．Ｊ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８１，１６５）、ピリジニウムクロロクロメート（Ｐｉａｎｅａｔｅｌｌｉ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８２，２４５）、及びジョーンズ試薬（Ｖｏｇｅｌ，Ａ，Ｉ．，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６th  Ｅｄｉｔｉｏｎ）が挙げられる。
【０２７５】
より好ましくは、このプロセスは、式ＶＩａ又はＶＩｂの化合物をデス−マーチンペルヨージナンで処理することを含む。好ましくは、この反応は、ジクロロメタンを溶媒として用いて実施される。
【０２７６】
一つの非常に好適な態様では、Ｒ2は、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）であり：
工程（Ａ）（ｉｉ）は：
式ＶＩＩＩａの化合物を、式ＩＸａの化合物へ変換する工程と；
任意に、該式ＩＸａの化合物を、式Ｘａの化合物へ変換する工程と；
任意に、該式Ｘａの化合物を、Ｒ48がアルキルである場合は、式Ｉｃの化合物へ、又はＲ48がトシル若しくはメシルである場合は、式Ｉｃ若しくはＩｄの化合物へ変換する工程と、
を含み；
工程（Ｂ）（ｉｉ）は：
式ＶＩＩＩｂの化合物を、式ＩＸｂの化合物へ変換する工程と；
任意に、該式ＩＸｂの化合物を、式Ｘｂの化合物へ変換する工程と；
任意に、該式Ｘｂの化合物を、Ｒ48がアルキルである場合は、式Ｉｄの化合物へ、又はＲ48がトシル若しくはメシルである場合は、式Ｉｃ若しくはＩｄの化合物へ変換する工程と、
を含む。
【０２７７】
【化７０】
0005539716.tif 000071
【０２７８】
より好ましくは、このプロセスは、パラジウム触媒の存在下、ＶＩＩＩａ又はＶＩＩＩｂの化合物を水素化する工程と、このようにして生成した中間体をＦｍｏｃ−Ｃｌと反応させる工程とを含む。
【０２７９】
本発明の一つの特に好適な態様では、Ｒ48は、トシルであり、すなわち、前記の式ＶＩＩＩａの化合物が、サブ式ＸＩａの化合物である（及び、前記の式ＶＩＩＩｂの化合物が、サブ式ＸＩｂの化合物である）。本態様において、好ましくは、
工程（Ａ）（ｉｉ）は、式ＸＩａの化合物を、ＸＩＩａの化合物へ変換する工程を含み；及び、
工程（Ｂ）（ｉｉ）は、式ＸＩｂの化合物を、ＸＩＩｂの化合物へ変換する工程を含む。
【０２８０】
【化７１】
0005539716.tif 000072
【０２８１】
本態様において、さらにより好ましくは、このプロセスは、式ＸＩａ又は式ＸＩｂの化合物を、ＤＭＦ中、ナトリウムアジドで処理することを含む。
【０２８２】
さらにより好適な態様では、
工程（Ａ）（ｉｉ）は、式ＸＩＩａの化合物を、式ＸＩＩＩａの化合物へ変換する工程をさらに含み；及び、
工程（Ｂ）（ｉｉ）は、式ＸＩＩｂの化合物を、式ＸＩＩＩｂの化合物へ変換する工程をさらに含む。
【０２８３】
【化７２】
0005539716.tif 000073
【０２８４】
好ましくは、本態様において、このプロセスは、式ＸＩＩａ又はＸＩＩｂの化合物を、（ａ）トリフェニルホスフィンで処理する工程と；（ｂ）工程（ａ）で形成された中間体を保護基、ＰＧ2、で保護する工程と、を含む。
【０２８５】
さらにより好ましくは、ＰＧ2は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）であり、このプロセスは、工程（ａ）で形成された生成物を、ジオキサン／水混合物中にて、ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート及びＮａ2ＣＯ3と反応させる工程を含む。
【０２８６】
本発明のさらにより好適な態様では、
工程（Ａ）（ｉｉ）は、式ＸＩＩＩａの化合物を、式ＸＩＶａの化合物へ変換するさらなる工程を含み；及び、
工程（Ｂ）（ｉｉ）は、式ＸＩＩＩｂの化合物を、式ＸＩＶｂの化合物へ変換するさらなる工程を含む。
【０２８７】
【化７３】
0005539716.tif 000074
【０２８８】
さらにより好ましくは、Ｒ2は、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）であり、ＰＧ2は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）であるか、又は、サブ式ＸＩＩＩの標準的な水素化によるＣｂｚの除去、及びＦｍｏｃ−Ｃｌによる処理の後、Ｒ2は、フルオレン−９−イルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）へ変換される。
【０２８９】
前述のように、適切ないかなる酸化剤を用いても、この二級アルコール群を対応するケトンに変換することができる（上述のように）。
【０２９０】
さらにより好ましくは、このプロセスは、式ＸＩＩＩａ又はＸＩＩＩｂの化合物を、ジクロロメタン中、デス−マーチンペルヨージナンで処理する工程を含む。
【０２９１】
別の選択肢としての好適な態様では、本発明のプロセスにより、６位が無置換の５，５−二環式化学種を作製することができる（例えば、下記の式ＸＶ及びＸＶＩの化合物を参照）。
【０２９２】
本態様では、好ましくは、
工程（Ａ）（ｉ）は、式ＸＩａの化合物を、式ＸＶの化合物へ変換する工程を含み；及び、
工程（Ｂ）（ｉ）は、式ＸＩｂの化合物を、式ＸＶの化合物へ変換する工程を含む。
【０２９３】
【化７４】
0005539716.tif 000075
【０２９４】
好ましくは、本態様は、式ＸＩａ又は式ＸＩｂの化合物をリチウムトリエチルボロヒドリドで処理する工程を含み；ここで、Ｒ2は、ＰＧ1又は水素から選択される。
【０２９５】
より好ましくは、本態様は、式ＸＩｂの化合物をリチウムトリエチルボロヒドリドで処理する工程を含み、ここで、Ｒ2は、ＰＧ1又は水素から選択される。
【０２９６】
一つの特に好適な態様では、本発明のプロセスは、式ＸＩｂの化合物を水素化リチウムアルミニウムで処理する工程を含み、ここで、Ｒ2は、水素が選択されることが好ましい。
【０２９７】
一つの非常に好適な態様では、
工程（Ａ）（ｉｉ）は、式ＸＶの化合物をＸＶＩの化合物へ変換する工程を含む。
【０２９８】
【化７５】
0005539716.tif 000076
【０２９９】
前述のように、適切ないかなる酸化剤を用いても、この二級アルコール群を対応するケトンに変換することができる（上述のように）。
【０３００】
還元反応に対する一つの非常に好適な態様では、Ｒ2は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。
【０３０１】
還元反応に対する別の非常に好適な態様では、Ｒ2は、水素である。
【０３０２】
酸化反応に対するさらに非常に好適な態様では、Ｒ2は、フルオレン−９−イルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）である。好ましくは、このプロセスは、式ＸＶの化合物を、ジクロロメタン中、デス−マーチンペルヨージナンで処理する工程を含む。
【０３０３】
システイニルプロテイナーゼ阻害剤の合成
本発明のプロセスは、溶液化学、固相化学、又は技術の組み合わせによる、種々の合成方法を含む。
【０３０４】
本発明の一つの好適な態様では、式Ｉｃ及びＩｄの化合物において、Ｒ2は、式Ｕ−（Ｖ）m−（Ｗ）n−（Ｘ）o−Ｙ−の基である。これらの化合物は、都合良く、各々プロテアーゼの結合部位Ｓ１、Ｓ２、及びＳ３を占める３個のビルディングブロック（Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３）の組み合わせと見なすことができる（酵素−基質、又は酵素−阻害剤複合体内での酵素のＳサブサイト及び基質のＰサブサイトという名称に関する説明については、Ｂｅｒｇｅｒ，Ａ  ａｎｄ  Ｓｃｈｅｃｈｔｅｒ，Ｉ．，Ｐｈｉｌｏｓ．Ｔｒａｎｓ．Ｒ．Ｓｏｃ．Ｌｏｎｄ．［Ｂｉｏｌ．］，２５７，２４９−２６４，１９７０、を参照）。Ｐ１、Ｐ２、及びＰ３という理論上の概念は、本明細書において便宜上使用するのみであって、上述の化合物は、結合モードに限らず、本発明の範囲内であることを意図している。
【０３０５】
実例として、Ｒ2がＵ−（Ｖ）m−（Ｗ）n−（Ｘ）o−Ｙ−である化合物の好ましい例を以下に示す。本質的には、以下に図示するように、Ｐ１ビルディングブロックは、一般式Ｉｃ及びＩｄの置換５，５−二環部分を表しており、一方、Ｐ２ビルディングブロックは、中央のアミノ酸部分を表し、そして、Ｐ３ビルディングブロックは、置換アロイル又はヘテロアロイル部分を表している。
【０３０６】
【化７６】
0005539716.tif 000077
【０３０７】
従って、適切に保護された、及び／又は活性化されたビルディングブロックを作製し、続いて他のビルディングブロックと化学的に結合（カップリング）させることにより、上記一般式の化合物を得ることができる。ビルディングブロックのカップリングは異なる順序が可能であり、例えば、Ｐ２＋Ｐ１→Ｐ２−Ｐ１、続いてＰ３の付加→Ｐ３−Ｐ２−Ｐ１、又は、Ｐ３＋Ｐ２→Ｐ３−Ｐ２、続いてＰ１への付加→Ｐ３−Ｐ２−Ｐ１、などである。これらに各々の組み合わせにおいて、Ｐ１、Ｐ２、又はＰ３ビルディングブロックの各々は、カップリング後にさらに変換されて最終化合物を与えるさらなる別の官能基を含むことができる。例えば、Ｐ１ビルディングブロックのケトン官能基は、ビルディングブロックのカップリングの間はケタールとして保護し、カップリング反応の完了後、加水分解によって最終化合物のケトンに変換することができる。別の選択肢として、Ｐ１ビルディングブロックのケトン官能基は、対応するアルコールなど、低酸化状態でまず導入し、カップリング反応の完了後、そのアルコールの酸化によって再導入することもできる。別の選択肢として、Ｐ１ビルディングブロックのケトン官能基は、固相合成に適するセミカルバゾンを通して保護し（例えば、ＷＯ０２／０５７２７０、及びその引用文献を参照）、カップリング反応の完了後、酸分解反応によって固相から分離することができる。
【０３０８】
ビルディングブロックのカップリングによって形成される化学結合は、活性化カルボン酸と、一級及び二級アミンとの反応によって各々形成される、二級アミド（Ｐ３−Ｐ２）、又は三級アミド（Ｐ２−Ｐ１）である。アミンへのカップリンの前にカルボン酸を活性化する利用可能な多くの方法が存在し、本発明では、これらの方法のいずれをも使用することができる。カルボン酸を活性化する典型的な方法を例示すると、これらに限定されないが、アジド法、混合無水物法（ｍｉｘｅｄ  ａｎｈｙｄｒｉｄｅ  ｍｅｔｈｏｄ）（例：イソブチルクロロホルメートによる）、カルボジイミド法（例：ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、による）、活性エステル法（ａｃｔｉｖｅ  ｅｓｔｅｒ  ｍｅｔｈｏｄ）（例：ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、による）、ウロニウム法（例：ＨＢＴＵ、ＰｙＢｏｐ、ＢＯＰの添加による）、カルボニルジイミダゾール法、又はフッ化アシル若しくは塩化アシルをあらかじめ形成することによる方法、などが挙げられる。場合によっては、カップリング反応は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール又は４−ジメチルアミノピリジンなどのさらなる活性化触媒の添加によって促進することができる。カルボン酸の活性化技術及び活性化用添加剤の使用に関する一般的な説明は、Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｍ．’Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’，２nd  ｒｅｖ．ｅｄ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，１９９３、及びその引用文献に見出すことができる。
【０３０９】
Ｐ２アミノ酸ビルディングブロックのα−アミノ基は、通常、望ましくない自己縮合物の形成を避けるため、Ｐ１ビルディングブロックへのカップリング反応の間は保護される。α−アミノ保護の技術はペプチド化学において公知であり（例えば、Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ，Ｍ．’Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’，２nd  ｒｅｖ．ｅｄ．，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ，１９９３、及びその引用文献を参照）、保護基の例としては、これらに限定されないが、９−フルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）、及びトリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｅｏｃ）が挙げられる。Ｆｍｏｃ基は、固相合成に特に適しており（例えば、Ａｔｈｅｒｔｏｎ，Ｅ．；Ｓｈｅｐｐａｒｄ，Ｒ．Ｃ．ｉｎ  ’Ｓｏｌｉｄ  Ｐｈａｓｅ  Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ’，ＩＲＬ  Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，Ｕ．Ｋ．，１９８９、を参照）、通常は、ジメチルホルムアミド中の２０％ｖ／ｖピペリジン、又はジメチルホルムアミド中の１％ｖ／ｖ１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７で処理することによって除去される。Ｂｏｃ基は、液相合成に特に適しており、通常は、トリフルオロ酢酸を主体とする混合物、又はジオキサン中のＨＣｌ、又は酢酸エチルで処理することによって除去される。Ｃｂｚ基はも、液相合成に特に適しており、通常は、水素とパラジウム触媒による接触水素化、又は酢酸中のＨＢｒでの処理によって除去される。一連のカップリング反応が完了すると、いずれの保護基も、保護基の選択によって決まるいかなる方法によっても除去される（保護基、及びその各々の安定性、及び除去方法に関する一般的な説明については、Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１、及びその引用文献を参照）。
【０３１０】
通常、合成の最初の段階は、官能化され、適切に保護されたＰ１ビルディングブロックの溶液中での作製である。好ましいＰ１ビルディングブロックは、これらに限定されないが、以下の一般式（１ａ〜８ａ）；
【０３１１】
【化７７】
0005539716.tif 000078
【０３１２】
（１ａ）  （３ａＳ，６ａＲ）−アルキル３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート；
（２ａ）  （３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−アルキル３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート；
（３ａ）  （３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−アルキル６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート；
（４ａ）  （３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−アルキル６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート；
（５ａ）  （３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−アルキル３−ヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート；
（６ａ）  （３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−アルキル３−ヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート；
（７ａ）  （３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−アルキル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート；
（８ａ）  （３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−アルキル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート、
が挙げられる。
【０３１３】
このようなＰ１ビルディングブロック内において、Ｒx基は、アミンウレタン保護基（ＲxＯＣ（Ｏ））の一部分を形成し、中間体化合物に特定の化学的性質を付与する。例えば、Ｒxが９−メチル−９Ｈ−フルオレンの場合、保護基はよく知られるＦｍｏｃ基であり、（２ｂ）のアルコール官能基の対応するケトン官能基への酸化により（例えば、二環式アルコールの一般的な酸化については、Ｑｕｉｂｅｌｌ，Ｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１３，６０９−６２５，２００５、を参照）、固相合成で特に有用であるＰ１ビルディングブロック（２ｃ）が得られる（固相合成におけるＦｍｏｃ保護二環式ケトンの利用については、（ａ）Ｑｕｉｂｅｌｌ，Ｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１２，５６８９−５７１０，２００４，（ｂ）ＷＯ−Ａ−０２０５７２７０、を参照）。さらなる例として、Ｒxがベンジルの場合、保護基はよく知られるＣｂｚ基であり、アルコール官能基の対応するケトン官能基への酸化、及びそれに続く、例えばジメチルケタールなどのケタールとしてのケトンの保護により、保護された中間体（２ｄ）が得られる。（２ｄ）からのＣｂｚ保護の、通常は接触水素化による除去により、液相合成において特に有用であるＰ１ビルディングブロック（２ｅ）が得られる（液相合成における二環式アミノケタールの一般的な利用については、Ｑｕｉｂｅｌｌ，Ｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１３，６０９−６２５，２００５、を参照）。さらなる例として、Ｒxがｔｅｒｔ−ブチルの場合、保護基はよく知られるＢｏｃ基であり、保護された中間体（２ｆ）が得られる。酸分解によるＢｏｃ基の除去、及びアミン塩の中和により、液相合成において特に有用であるＰ１ビルディングブロック（２ｇ）が得られる（液相合成における二環式アミノアルコールの一般的な利用については、Ｑｕｉｂｅｌｌ，Ｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１３，６０９−６２５，２００５、を参照）。Ｐ１ビルディングブロック（２ｇ）は、数多くの別の選択肢としての中間体を通しての入手も可能であり、例えば、これらに限定されないが、（２ｂ）からのＦｍｏｃ基の除去、又は対応するＣｂｚ保護二環式アルコールからのＣｂｚ基の除去、などである。
【０３１４】
【化７８】
0005539716.tif 000079
【０３１５】
後述する類似体（３ｂ〜３ｇ）、（４ｂ〜４ｇ）、（５ｂ〜５ｇ）、（６ｂ〜６ｇ）、（７ｂ〜７ｇ）、及び（８ｂ〜８ｇ）などの（２ｂ−２ｇ）に対応する同等の類似体も、二環系の６位にさらなる官能基を有する化合物の合成に有用である。有機合成の熟練者であれば、（３ａ）及び（４ａ）（二環系の６位にアルコール官能基）、又は（７ａ）及び（８ａ）（二環系の６位に一級アミン官能基）など、Ｐ１ビルディングブロック内にさらなる反応性官能基が存在する場合も、続いて行われる合成反応の間の保護が必要であることは認識されるであろう。例えば、６位の置換基が、酸不安定性のｔｅｒｔ−ブチルエーテル（（３ａ）、（４ａ）のように）、又は酸不安定性のＢｏｃ基（（７ａ）及び（８ａ）のように）によって保護される場合、アミンウレタン保護基（ＲxＯＣ（Ｏ））は、オルトゴナルな不安定性（ｏｒｔｈｏｇｏｎａｌ  ｌａｂｉｌｉｔｙ）を有するはずである（Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．’Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ’Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１、及びその引用文献を参照）。液相合成で特に有用な組み合わせは、酸不安定性Ｂｏｃアミン保護、又はｔｅｒｔ−ブチルエーテルアルコール保護、又はジメチルケタール保護によるケトン保護と組み合わせたＣｂｚアミンウレタン保護基（ＢｚＯＣ（Ｏ））である。
【０３１６】
本発明は、ジヒドロフラン誘導中間体が、最終生成物が高い光学純度となる広範囲にわたる６位置換二環式中間体（例：ビルディングブロック３〜８）、並びに対応する６位無置換（本明細書において、飽和、と称する）類似体（例：ビルディングブロック１及び２）の好都合な入手方法を与えるという発見に基づいている。
【０３１７】
ジヒドロフラン中間体の確固とした入手方法が、Ｐａｏｌｕｃｃｉとその共同研究者らによって報告されている（（ａ）Ｐａｏｌｕｃｃｉ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１２，１４１５−１４１９，１９９７；（ｂ）Ｐａｏｌｕｃｃｉ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，３６（４４），８１２７−８，１９９５；（ｃ）Ｐａｏｌｕｃｃｉ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６０（１），１６９−１７５，１９９５；（ｄ）Ｃｅｒｅ，Ｖ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５８（１７），４５６７−７１，１９９３；（ｅ）Ｃｅｒｅ，Ｖ．ｅｔ  ａｌ，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，３０（４８），６７３７−４０，１９８９、参照）。上述の参考文献では、ハロジヒドロフラン（１１）、（１２）、並びにジヒドロフリル  パラ−トルエンスルホネート（トシレート、Ｔｓ）（１３）及び（１４）に容易に変換される市販の糖類、イソマンニド及びイソソルビドを出発物質としている。
【０３１８】
【化７９】
0005539716.tif 000080
【０３１９】
さらに、Ｐａｏｌｕｃｃｉとその共同研究者らは、アルコール（１１〜１４）を塩基（例：メタノール中のナトリウムメトキシド）で処理することによって対応するキラルエポキシド（１５）及び（１６）が得られることについて詳細に報告している（Ｃｅｒｅ，Ｖ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，５８（１７），４５６７−７１，１９９３；Ｐａｏｌｕｃｃｉ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６０（１），１６９−１７５，１９９５、参照）。
【０３２０】
【化８０】
0005539716.tif 000081
【０３２１】
中間体ＩＩａ及びＩＩｂの合成
上述のように、本発明の一つの局面は、式ＩＩＩａ又はＩＩＩｂの化合物を作製するための新規なプロセスに関する。該プロセスは：
【０３２２】
【化８１】
0005539716.tif 000082
【０３２３】
（Ａ’）
（ｉ）Ｘ3がハロゲン若しくはＯＴｓである式ＩＩａの化合物を、アンモニア水溶液及びアルコールと；又は水酸化アンモニウム水溶液と反応させる工程と；
（ｉｉ）工程（ｉ）で形成された生成物を、式ＩＩＩａの化合物に変換する工程と；
を含むか、又は、
（Ｂ’）
（ｉ）Ｘ3がハロゲン若しくはＯＴｓである式ＩＩｂの化合物を、アンモニア水溶液及びアルコールと；又は水酸化アンモニウム水溶液と反応させる工程と；
（ｉｉ）工程（ｉ）で形成された生成物を、式ＩＩＩｂの化合物に変換する工程と；
を含む。
【０３２４】
好ましくは、工程（Ａ’）（ｉ）及び工程（Ｂ’）（ｉ）は、ワンポットプロセスである。
【０３２５】
一つの好適な態様では、Ｒ2基は、ウレタン保護基ＰＧ1である。好ましい保護基は、本発明の第一の局面において上記で定める通りである。
【０３２６】
一つの好適な態様では、保護基ＰＧ1は、ベンジルオキシカルボニルであり、工程（ｉｉ）は、工程（ｉ）で形成された混合物を塩化ベンジルオキシカルボニルで処理する工程を含む。
【０３２７】
一つの好適な態様では、Ｘ3は、Ｉ又はＢｒである。
【０３２８】
好ましくは、アルコールは、イソプロピルアルコール又はエタノールである。
【０３２９】
有利に、上記のプロセスは、エナンチオマーとして純粋であるジアステレオマーＩＩＩａ及びＩＩＩｂを作製するための別の選択肢としての経路を提供し、これらは、システイニルプロテイナーゼ阻害剤の作製のための５，５−二環式ビルディングブロックの合成に有用である重要な中間体である。
【０３３０】
実例として、ハロ−ジヒドロフラン（１１）、又はジヒドロフリルトシレート（１３）を、アンモニア水溶液／アルコール（例：イソプロパノール又はエタノール）混合物と共に加熱し、続いてアミンウレタン保護を行うことにより、ベンジル（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチルカルバメート（１７）が高い収率で得られる。類推により、ハロ−ジヒドロフラン（１２）、又はジヒドロフリルトシレート（１４）からの一連のワンポット手順により、ベンジル（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチルカルバメート（１８）が得られる。この一連の手順において、アンモニアは、最初、塩基として作用し、中間体の閉環（及び転化）を促進してキラルエポキシド（１５）及び（１６）を与え、これらは次に、アンモニアが求核体として作用することで開環される。
【０３３１】
【化８２】
0005539716.tif 000083
【０３３２】
さらに、ヨード−ジヒドロフラン（１１）、（１２）は、以下のスキーム７に示すように、脱ヨウ素化によるアルコール（１９）への転換、次に、メシレート（２０）、アジド（２１）への標準的な転換、アジドの還元によるアミン（２２）への転換（例えば、Ｍａｎｄｖｉｌｌｅ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１，１１２２，１９９６、参照）、及びアミンウレタン保護（２３）（Ｐａｏｌｕｃｃｉの参考文献参照）を経て、アルケン中間体（２３）へ転換することができる。
【０３３３】
【化８３】
0005539716.tif 000084
【０３３４】
スキーム７：（Ｒ）−ベンジル２−（２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エチルカルバメートへの経路の例；（ａ）nＢｕ3ＳｎＨ、ＴＨＦ、Ｈ2Ｏ、過酸化ベンゾイル、０℃；（ｂ）Ｅｔ3Ｎ、ＭｅＳＯ2Ｃｌ；（ｃ）ＮａＮ3、ＤＭＦ、６０℃；（ｄ）Ｐｈ3Ｐ、Ｈ2Ｏ、ＲＴ→４５℃；（ｅ）Ｃｂｚ−Ｃｌ、Ｎａ2ＣＯ3、ジオキサン、Ｈ2Ｏ、０℃
【０３３５】
アルケン（２３）は、次に、スキーム８で詳細に示す条件に従って、二環式ケトン（２ｃ）へ変換することができる。アルケン（２３）のエポキシ化は、多くの条件下で達成することが可能である（例えば、（ａ）Ｂｏｎｉｎｉ，Ｃ．ａｎｄ  Ｒｉｇｈｉ，Ｇ．Ｔｅｔ．５８，４９８１−５０２１，２００２；（ｂ）Ｙａｎｇ，Ｄ．Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．，３７，４９７−５０５，２００４；（ｃ）Ｃｈａｕｄｈｕｒｉ，Ｎ．Ｋ．ａｎｄ  Ｂａｌｌ，Ｔ．Ｊ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４７（２６），５１９６−５１９８，１９８２、参照）。しかし、所望のアンチ−（２４ａ）に対する立体選択性の比率は、比較的低いものが得られるだけであった。次に、（２４ａ）の（２ｃ）への変換は、別の選択肢としての５，５−ヘテロ二環系について上記で詳述したものと類似の方法によって進められる（（ａ）Ｑｕｉｂｅｌｌ，Ｍ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１３，６０９−６２５，２００５；（ｂ）Ｗａｎｇ，Ｙ．ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１５，１３２７−１３３１，２００５、参照）。水素化によって（２４ａ）からウレタン保護を除去することにより、遊離のアミン中間体が得られ、これは自発的に分子内環化を起こして５，５−二環式骨格を与える。例えば、標準的なショッテン−バウマン（Ｓｃｈｏｔｔｅｎ−Ｂａｕｍａｎｎ）条件下にて、Ｆｍｏｃ−Ｃｌで保護することにより、アルコール（２ｂ）が得られ、これを、例えば、ＤＣＭ中、デス−マーチンペルヨージナンで酸化することで、ケトンビルディングブロック（２ｃ）を得ることができる。別の選択肢として、アンチ−（２４ａ）を、無水ＴＨＦ中、水素化ナトリウムで処理することにより、Ｆｍｏｃ−二環式アルコール（２ｂ）のＣｂｚウレタン類似体が得られる。
【０３３６】
【化８４】
0005539716.tif 000085
【０３３７】
スキーム８：（ａ）（ｉ）３０％Ｈ2Ｏ2、Ｈ2Ｏ、ＮａＨＣＯ3、ＭｅＯＨ、ＣＨ3ＣＮ、ＲＴ若しくは５５℃；又は（ｉｉ）ｍＣＰＢＡ、ＤＣＭ、ＲＴ；又は（ｉｉｉ）ＯＸＯＮＥ（登録商標）、ＮａＨＣＯ3、１，１，１−トリフルオロアセトン、ＣＨ3ＣＮ、Ｈ2Ｏ、Ｎａ2．ＥＤＴＡ、０℃；（ｂ）Ｐｄ−Ｃ、Ｈ2、エタノール；（ｃ）Ｆｍｏｃ−Ｃｌ、Ｎａ2ＣＯ3、ジオキサン、Ｈ2Ｏ；（ｄ）デス−マーチンペルヨージナン、ＤＣＭ、ＲＴ
【０３３８】
これを発展させて考えると、Ｕ−（Ｖ）m−（Ｗ）n−（Ｘ）o−Ｙ−である式Ｉｃ又はＩｄの化合物は、スキーム９に詳述するように、スキーム８の変形によって直接作製することができる。中間体アミン（２２）を、別の選択肢として、Ｐ３−Ｐ２−ＣＯＯＨビルディングブロックで直接アシル化することで、アルケン（２３ｂ）を得ることができる。アルケン（２３ｂ）のエポキシ化によりアンチ−エポキシド（２４ｃ）が得られ、これは、水素化ナトリウムで処理することによって、アルコール（２５）への分子内環化を起こすことができる。そして、アルコールの最終的な酸化により、一般式Ｉｃ及びＩｄのケトン化合物を得る。さらに発展させると、このような経路は、６位が官能化された誘導体へとつながる対応するビルディングブロックにも適用され、すなわち、アルコール（１７）及び（１８）、並びに各々の遊離アミンから誘導される適切に保護された中間体を経由する。Ｐ３−Ｐ２ビルディングブロック内の化学部位が、エポキシ化、水素化ナトリウム、及び最終的な酸化条件と完全に適合するこのような経路は、魅力的なものである。
【０３３９】
【化８５】
0005539716.tif 000086
【０３４０】
スキーム９：（ａ）エポキシ化；（ｂ）ＮａＨ、無水ＴＨＦ；（ｃ）酸化、例：デス−マーチンペルヨージナン、ＤＣＭ、ＲＴ
【０３４１】
式Ｉａ〜Ｉｄの６位置換誘導体の合成
上述のように、本発明の一つの局面は、以下に示すように、中間体ＩＶａ及びＶａ（又は、ＩＶｂ及びＶｂ）を通しての式Ｉａ〜Ｉｄの化合物の合成に関する。
【０３４２】
【化８６】
0005539716.tif 000087
【０３４３】
実例として、ジアステレオ異性体アルコール（１７）及び（１８）の制御された合成により、５，５−二環式環の６位に水素以外の置換基を持つ一般式Ｉａ〜Ｉｄの化合物（すなわち、Ｒ1≠Ｈ）の作製に有用な魅力的な中間体が提供される。
【０３４４】
例えば、（１７）のアルコール官能基は、例えば、酸不安定性のｔｅｒｔ−ブチルエーテルで保護して、以下のスキーム１０に詳述のように用いることができ、ここで、ベンジル（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチルカルバメート（１７）は、アンチ−エポキシド、ベンジル（Ｓ）−２−（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルカルバメート（２８）を経由して進行する。類似の反応スキームをベンジル（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチルカルバメート（１８）に適用することができ、類似のアンチ−エポキシド、ベンジル（Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルカルバメート（２８ｂ）を経由して進行する。ｔｅｒｔ−ブチルエーテルの作製は、通常、ジクロロメタンなどの溶媒中、酸触媒の存在下でのアルコールと２−メチルプロペンとの反応によって実施される（例えば、Ｗｕｎｓｃｈ，Ｅ．ａｎｄ  Ｊｅｎｔｓｃｈ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，９７，２４９０，１９６４、参照）。
【０３４５】
【化８７】
0005539716.tif 000088
【０３４６】
スキーム１０：（ａ）２−メチルプロペン（ｇ）、ＤＣＭ、触媒：濃Ｈ2ＳＯ4、−７８℃；（ｂ）（ｉ）１０当量ｍＣＰＢＡ、ＤＣＭ、ＲＴ、又は（ｉｉ）ＯＸＯＮＥ（登録商標）、ＮａＨＣＯ3、１，１，１−トリフルオロアセトン、ＣＨ3ＣＮ、Ｈ2Ｏ、Ｎａ2．ＥＤＴＡ；（ｃ）ＮａＨ、無水ＴＨＦ；（ｄ）（ｉ）Ｐｄ−Ｃ、Ｈ2、エタノール若しくはメタノール（ｉｉ）１．０５当量Ｆｍｏｃ−Ｃｌ、２．１当量Ｎａ2ＣＯ3、ジオキサン、Ｈ2Ｏ；（ｅ）デス−マーチンペルヨージナン、無水ＤＣＭ、ＲＴ；（ｆ）標準的なリンカー−コンストラクト、及び「固相」、例：ＷＯ０２／０５７２７０  ｐｇ１０５−１０６、１２４−１２７、１３５−１３６、参照
【０３４７】
有利に、ｔｅｒｔ−ブチルエーテル保護により、アルケン（２３）での観察と比較して、エポキシ化の立体選択性が著しく向上する（表１）。ｔｅｒｔ−ブチルエーテル異性体（２６［Ｓ，Ｓ］、２６ｂ［Ｓ，Ｒ］）のいずれかの存在により、ｏｘｏｎｅを主体とする試薬をエポキシ化に用いた場合、飽和類似体（２３）と比較して、所望のアンチ−エポキシド（２８、２８ｂ）の収率が著しく向上する。同様の比率の向上は、過酸化水素／例えばアセトニトリルなどのアルキルニトリルの試薬を用いた場合にも観察することができる（Ｃｈａｕｄｈｕｒｉ，Ｎ．Ｋ．ａｎｄ  Ｂａｌｌ，Ｔ．Ｊ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４７（２６），５１９６−５１９８，１９８２、及び表２のトシレート（３２、３２ｂ）のデータを参照）。
【０３４８】
【表１】
0005539716.tif 000089
【０３４９】
さらなる例として、（１７）のアルコール官能基は、メチルエーテル（３０）として誘導体化し、スキーム１１で詳述するように用いることができ、ここで、ベンジル（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチルカルバメート（１７）は、アンチ−エポキシドであるベンジル（Ｓ）−２−（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−２−メトキシエチルカルバメート（３１）を経由して進行する。類似の反応スキームをベンジル（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチルカルバメート（１８）に適用することができ、これは、類似のアンチ−エポキシドであるベンジル（Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−２−メトキシエチルカルバメート（３１ｂ）を経由して進行する。メチルエーテルの作製は、通常、アセトニトリルなどの溶媒中、酸化銀（Ｉ）触媒の存在下でのアルコールとヨウ化メチルとの反応によって実施される（例えば、Ｆｉｎｃｈ，Ｎ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４０，２０６，１９７５、及びその引用文献参照）。別の選択肢として、メチルエーテル（３０）及び（３０ｂ）は、アルコール（１７）及び（１８）から、ジクロロメタン中、トリメチルオキソニウムフルオロボレート、プロトンスポンジ（１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン）、及びモレキュラーシーブを用いた反応によって作製される。
【０３５０】
【化８８】
0005539716.tif 000090
【０３５１】
スキーム１１：（ａ）ＭｅＩ、Ａｇ2Ｏ、ＣＨ3ＣＮ、７５〜８０℃；又は、Ｍｅ3ＯＢＦ4、４Åシーブ、プロトンスポンジ、ＤＣＭ；（ｂ）ＯＸＯＮＥ（登録商標）、ＮａＨＣＯ3、１，１，１−トリフルオロアセトン、ＣＨ3ＣＮ、Ｈ2Ｏ、Ｎａ2．ＥＤＴＡ、０℃；（ｃ）Ｐｄ−Ｃ、Ｈ2、エタノール；（ｄ）Ｆｍｏｃ−Ｃｌ、Ｎａ2ＣＯ3、ジオキサン、Ｈ2Ｏ；（ｅ）デス−マーチンペルヨージナン、ＤＣＭ；（ｆ）標準的なリンカー−コンストラクト、及び「固相」、例：ＷＯ０２０５７２７０  ｐｇ１０５−１０６、１２４−１２７、１３５−１３６、参照。
【０３５２】
ここでも、アルケン（２３）での観察と比較して、メトキシ置換化合物３０、３０ｂに対するエポキシ化の立体選択性の向上が見られる。（３０ｂ）の（Ｒ）−メチルエーテル部分の存在により、ｏｘｏｎｅを主体とする試薬をエポキシ化に用いた場合、飽和類似体（２３）と比較して、所望のアンチ−エポキシド（３１ｂ）の収率が３倍に向上する。
【０３５３】
さらなる例として、（１８）のアルコール官能基は、パラ−トルエンスルホネート（Ｔｓ）として誘導体化して（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（３２ｂ）を与え、スキーム１２で詳述するように用いることができ、アンチ−エポキシドである（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（３３ｂ）を経由して進行する。類似の反応スキームをベンジル（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチルカルバメート（１７）に適用することができ、これは、類似のアンチ−エポキシドである（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（３３）を経由して進行し、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ベンジル３−ヒドロキシ−６−（トシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３４）、及び（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−６−（トシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３５）を得ることができる。
【０３５４】
【化８９】
0005539716.tif 000091
【０３５５】
スキーム１２：（ａ）ＴｓＣｌ、ピリジン；（ｂ）（ｉ）ｍＣＰＢＡ、ＤＣＭ、又は（ｉｉ）ＯＸＯＮＥ（登録商標）、ＮａＨＣＯ3、１，１，１−トリフルオロアセトン、ＣＨ3ＣＮ、Ｈ2Ｏ、Ｎａ2．ＥＤＴＡ、０℃、又は（ｉｉｉ）３０％Ｈ2Ｏ2、ＣＨ3ＣＮ、ＭｅＯＨ、ＮａＨＣＯ3；（ｃ）Ｐｄ−Ｃ、Ｈ2、エタノール；（ｄ）Ｃｂｚ−Ｃｌ、Ｎａ2ＣＯ3、ジオキサン、Ｈ2Ｏ；（ｅ）Ｂｏｃ2Ｏ、Ｎａ2ＣＯ3、ジオキサン、Ｈ2Ｏ
【０３５６】
有利に、アルコール（１７）及び（１８）のトシル保護により、アルケン（２３）での観察と比較して、エポキシ化の立体選択性が著しく向上する（表２）。トシル異性体（３２、３２ｂ）のいずれかの存在により、ｏｘｏｎｅを主体とする試薬をエポキシ化に用いた場合、飽和類似体（２３）と比較して、所望のアンチ−エポキシド（３３、３３ｂ）の収率が著しく向上する。比率の著しい向上は、例えば、過酸化水素／例えばアセトニトリルなどのアルキルニトリルの試薬を用いた場合にも観察される（Ｃｈａｕｄｈｕｒｉ，Ｎ．Ｋ．ａｎｄ  Ｂａｌｌ，Ｔ．Ｊ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４７（２６），５１９６−５１９８，１９８２）。
【０３５７】
【表２】
0005539716.tif 000092
【０３５８】
さらに、二環式中間体（３４）、（３４ｂ）、（３５）、（３５ｂ）のトシル基は、適切な求核体を用いることで脱離基として作用し、さらなる６位置換類似体の入手経路を提供することができる。
【０３５９】
例えば、スキーム１３に示すように、トシレート（３４ｂ）を、ジメチルホルムアミド中、加熱しながらナトリウムアジドで処理することにより、６−アジド類似体、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ベンジル６−アジド−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３６ｂ）が得られる。例えばトリフェニルホスフィン／水などによるアジドのアミンへの還元（例えば、Ｍａｎｄｖｉｌｌｅ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６１，１１２２，１９９６、参照）により、６−アミノ中間体が得られ、これは、標準的なショッテン−バウマン条件下でＢｏｃ−保護され、（３７ｂ）を与える。次に、ＣｂｚからＦｍｏｃ−保護への変換、及び酸化により、ビルディングブロック（８ｂ）及び（８ｃ）が得られ、これらを固相法に用いて、一般式Ｉｃ及びＩｄの６−アミノ類似体を作製することができる。類似の一連の反応をトシレート（３４）に適用することにより、逆の６−アミノエピマーである（７ｂ）及び（７ｃ）を得ることができる。当業者であれば、トシレート（３４）、（３４ｂ）、（３５）、（３５ｂ）が、広範囲にわたる種々の６位置換化合物への合成経路を開く極めて多用途の類似体であることが理解されるであろう。
【０３６０】
【化９０】
0005539716.tif 000093
【０３６１】
スキーム１３：（ａ）２．０当量ナトリウムアジド、ＤＭＦ、１３５℃、一晩；（ｂ）１．５当量トリフェニルホスフィン、１０当量水、ＴＨＦ、４５℃、一晩；（ｃ）１．５当量ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート、２．１当量Ｎａ2ＣＯ3、ジオキサン、Ｈ2Ｏ；（ｄ）Ｐｄ−Ｃ、Ｈ2、エタノール又はメタノール；（ｅ）１．０５当量Ｆｍｏｃ−Ｃｌ、２．１当量Ｎａ2ＣＯ3、ジオキサン、Ｈ2Ｏ；（ｆ）デス−マーチンペルヨージナン、無水ＤＣＭ、ＲＴ；（ｇ）標準的なリンカー−コンストラクト、及び「固相」、例えば、ＷＯ０２０５７２７０  ｐｇ１０５−１０６、１２４−１２７、１３５−１３６、参照。
【０３６２】
式Ｉａ〜Ｉｄの６位無置換化合物の合成
本発明は、式Ｉａ〜Ｉｄの６位無置換、すなわち、Ｒ1がＨである化合物を作製するための別の選択肢としての経路も提供する。
【０３６３】
上述のスキーム１２と同様に、スキーム１４に示すように、（１８）のアルコール官能基は、パラ−トルエンスルホネート（Ｔｓ）として誘導体化して、（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（３２ｂ）を得ることができ、これは、アンチ−エポキシドである（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（３３ｂ）を経由して進行する。類似の反応スキームをベンジル（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチルカルバメート（１７）に適用し、類似のアンチ−エポキシドである（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（３３）を経由して進行し、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ベンジル３−ヒドロキシ−６−（トシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３４）、及び（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−６−（トシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３５）を得ることができる。
【０３６４】
続いて、トシレート（３５ｂ）をスーパーヒドリド（ｓｕｐｅｒ−ｈｙｄｒｉｄｅ）で処理することにより（一般的な参考文献としては、（ａ）Ｂｒｏｗｎ，Ｈ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４５（１），１−１２，１９８０；（ｂ）Ｋｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｈｙ，Ｓ  ａｎｄ  Ｂｒｏｗｎ，Ｈ．Ｃ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４１（１８），３０６４−３０６６，１９７６、参照）、トシル基が還元除去されて飽和二環式中間体が得られ、これは、ＢｏｃのＦｍｏｃ−保護への変換を通して、ビルディングブロック（２ｂ）及び（２ｃ）への別の経路を提供する。別の選択肢として、アミノトシレート（７４）をスーパーヒドリドで処理することにより（一般的な参考文献としては、（ａ）Ｂｒｏｗｎ，Ｈ．Ｃ．，ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４５（１），１−１２，１９８０；（ｂ）Ｋｒｉｓｈｎａｍｕｒｔｈｙ，Ｓ  ａｎｄ  Ｂｒｏｗｎ，Ｈ．Ｃ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４１（１８），３０６４−３０６６，１９７６、参照）、トシル基が還元除去されて飽和二環式中間体（２ｇ）が得られ、これは、Ｆｍｏｃ−保護して、ビルディングブロック（２ｂ）及び（２ｃ）へ誘導することができる。さらに、アミノトシレート（７４）を水素化リチウムアルミニウムで処理することにより、トシル基が還元除去されて飽和二環式中間体（２ｇ）が得られ、これは、Ｆｍｏｃ−保護して、ビルディングブロック（２ｂ）及び（２ｃ）へ誘導することができる。驚くべきことに、水素化リチウムアルミニウムによるトシレート（３５ｂ）の類似の還元は、著しく効率の悪い反応であり、スーパーヒドリドで観察される効率の良い還元反応と対照的である。このような（２ｂ）及び（２ｃ）への経路は、飽和アルケン（２３）では比較的低い立体選択性しか得られないのに対して、トシル基が存在することにより、所望のアンチ−エポキシドを得るエポキシ化が誘導されるという利点を有する。従って、この６位無置換誘導体への経路は、追加的な合成工程を含むものの、エポキシ化の立体選択性を制御して所望のアンチ−エポキシドを遥かに高い収率で得ることができる。
【０３６５】
【化９１】
0005539716.tif 000094
【０３６６】
スキーム１４：（ａ）ＴｓＣｌ、ピリジン；（ｂ）（ｉ）ｍＣＰＢＡ、ＤＣＭ、又は（ｉｉ）ＯＸＯＮＥ（登録商標）、ＮａＨＣＯ3、１，１，１−トリフルオロアセトン、ＣＨ3ＣＮ、Ｈ2Ｏ、Ｎａ2．ＥＤＴＡ、０℃、又は（ｉｉｉ）３０％Ｈ2Ｏ2、ＣＨ3ＣＮ、ＭｅＯＨ、ＮａＨＣＯ3；（ｃ）Ｐｄ−Ｃ、Ｈ2、エタノール；（ｄ）Ｃｂｚ−Ｃｌ、Ｎａ2ＣＯ3、ジオキサン、Ｈ2Ｏ；（ｅ）Ｂｏｃ2Ｏ、Ｎａ2ＣＯ3、ジオキサン、Ｈ2Ｏ；（ｆ）Ｓｕｐｅｒ−Ｈｙｄｒｉｄｅ（登録商標）、ＴＨＦ、３５℃；（ｇ）ジオキサン中４．０ＮのＨＣｌ、ＲＴ、１時間；（ｈ）Ｆｍｏｃ−Ｃｌ、Ｎａ2ＣＯ3、ジオキサン、Ｈ2Ｏ；（ｉ）デス−マーチンペルヨージナン、無水ＤＣＭ、ＲＴ
【０３６７】
式ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、及びＶｂの中間体
本発明の別の局面は、式ＩＶａ、ＩＶｂ、Ｖａ、又はＶｂの化合物、並びにこれらの医薬として許容される塩、水和物、溶媒和物、複合体、又はプロドラッグに関し、
【０３６８】
【化９２】
0005539716.tif 000095
【０３６９】
ここで、上記で定めるように、Ｒ48は、アルキル又はトシル、及びＲ2は、保護基ＰＧ1、又は式Ｕ−（Ｖ）m−（Ｗ）n−（Ｘ）o−Ｙ−の基、又は式（Ｕ）p−（Ｘ2）s−（Ｙ1）k−Ｙ2−の基である。有利に、上記の化合物は、容易に入手可能でエナンチオマーとして純粋である中間体であり、広範囲にわたるシステイニルプロテイナーゼ阻害剤の作製に有用である。
【０３７０】
まとめとして、本発明は、テトラヒドロフロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オンなどの酸素二環式構造への新規の合成経路を提供する（例えば、ＷＯ０２／０５７２７０に開示のように）。有利に、本プロセスは、市販の出発物質（イソマンニド、イソソルビドなど）を用い、改良された「ワンポットアンモニア反応」と組み合わせることによって、エナンチオマーとして純粋である重要なジアステレオマー（例えば、化合物１７及び１８）を与え、これらは文献で一般的に知られているが、今まではより長い別の経路で得られていたものである。本発明はさらに、イソマンニド及びイソソルビドのモノブロモトシレート誘導体を、有機／水性混合物中、室温にて亜鉛ダストで単に処理することによる、各々のアルコール誘導体（１３）及び（１４）を作製するための改良されたプロセスも提供する。
【０３７１】
本発明は、さらに、式ＩＶａ及びＩＶｂのアルコール保護された化合物（例えば、１７及び１８のアルコール保護類似体）で、特にｔｅｒｔ−ブチル、トシルなどのかさ高い基で保護された化合物が、対応するエポキシドへの酸化の際に、所望のアンチ−エポキシドへの強い面立体選択性をもたらすという発見にも関する。この「配向性効果」は、無置換類似体（化合物２３など）での対応する反応とまったく対照的であり、この場合、面立体選択性はほとんど見られない。
【０３７２】
さらに、本発明のプロセスは、直接合成（例：−ＯＨ、６−ＯＭｅ、など）、又は６−トシレート（例：化合物３４／３５及び７４）若しくは６−メシレートの求核置換反応のいずれかにより、６位に水素以外の置換基を有する（すなわち、Ｒ1≠Ｈ）５，５−二環式化合物の入手を可能にするものである。例として、トシル類似体（化合物３４ｂ）のアジドによる求核置換反応によって、６−アジド類似体（Ｒ1＝Ｎ3）が得られ；当業者であれば、この類似体内のアルコール官能基の保護（例：トリメチルシリルによる）、及びそれに続く６−アジドの６−アミノ官能基への還元（例：スキーム１３に詳述のように）によって一級アミンが得られ、これをＮ−アルキル化して（例：ハロゲン化アルキル（Ｒ3−ハロゲン）の置換、又は還元アミノ化（ＲzＣＨＯなどのアルデヒド若しくはＲyＲzＣ＝Ｏなどのケトンによる））、Ｒ1＝ＮＲ4Ｒ5である化合物を得ることができることは理解されるであろう。別の選択肢として、トシル類似体（化合物３４ｂ）のメチルアミンによる求核置換により、Ｒ1＝ＮＨＭｅであるＮ−アルキル化化合物へのさらなる経路が提供される。当業者であれば、別の選択肢としてのアルキルアミン試薬を用いることによって、別の６−アルキルアミノ類似体の入手経路が提供されることは理解されるであろう。さらに、ＮＲ3Ｒ4においてＲ3又はＲ4の一方が水素である場合、この二級アミノ官能基が、例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基などでさらに保護され、Ｒ2がＣｂｚ、及びＲ1がＢｏｃＮＲ4である式（Ｉａ）又は（Ｉｂ）の化合物を提供することが好ましい。別の選択肢として、トシル類似体（化合物３４又は３５）を、ジメチルアセタミド中、９０℃にてナトリウムチオメトキシド（ＣＡＳ  ５１８８−０７−８）で求核置換することにより、６−ＳＭｅ類似体が得られ；当業者であれば、別の選択肢としてのチオアルキル試薬を用いることによって、別の６−アルキルスルフィド類似体（式Ｉａ、ｂで、Ｒ1がＳＲ7であり、ここで、Ｒ7は、上記で定める通り）の入手経路が提供されることは理解され；さらに、当業者であれば、６−アルキルスルフィド類似体の酸化により、６−スルホキシド（式Ｉａ、ｂで、Ｒ1がＳＯＲ7であり、ここで、Ｒ7は、上記で定める通り）、及び６−アルキルスルホン（式Ｉａ、ｂで、Ｒ1がＳＯ2Ｒ7であり、ここで、Ｒ7は、上記で定める通り）の入手経路が提供されることは理解されるであろう。Ｒ1がアルコキシ（ＯＲ6）である式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物は、直接合成によって作製することができる（例えば、スキーム１１を参照）。別の選択肢として、例えば、Ｒ1＝エトキシの類似体は、通常、加熱下、エタノール中でナトリウムエトキシドによって実施されるトシレート（例：３５ｂ）の置換により作製することができる。当業者であれば、別の選択肢としてのアルコキシ試薬を用いることによって、別の６−アルコキシ類似体の入手経路が提供されることは理解されるであろう。炭素環及びヘテロ炭素環内でのハライドによる二級トシレートのハライドによる求核置換は、文献中で公知である。例えば、モルヒネトシレート類似体をフッ化ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウムと熱で処理することにより、転化されたフルオロ類似体が非常に高い収率で得られる（Ｚｈａｎｇ，Ａ．ｅｔ  ａｌ，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００５，７（１５），３２３９、参照）；ピロリジントシレート類似体のフッ化カリウムと熱による処理（Ｇｉａｒｄｉｎａ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ，Ｓｙｎｌｅｔｔ．１９９５，１，５５；Ｂｏｕｚａｒｄ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９０，３３（５），１３４４、参照）；ヌクレオシドトシレート類似体のフッ化ｔｅｒｔ−ブチルアンモニウムと熱による処理（例えば、ＥＰ５７６２３１；Ｂｒｉｍａｃｏｍｂｅ，Ｊ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，１９７０，４８（２４），３９４６、参照）；トシレート（３４ｂ）及び（７４）のＴＢＡＦと熱によるフッ素置換反応は効率的に進行し；又は、アセタミド中、フッ化カリウムと熱による処理（例えば、Ｒｅｉｃｈｍａｎ，Ｕ．ｅｔ  ａｌ，Ｃａｒｂｏｈｙｄａｔｅ  Ｒｅｓ．，１９７５，４２（２），２３３、参照）、若しくはフッ化カリウム／クリプトフィックス（ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ）と熱による処理により、転化されたフルオロ類似体が非常に高い収率で得られ（Ｃａｉ，Ｌ．．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２００４，４７（９），２２０８、参照）、後者の条件下では、トシル類似体（化合物３４ｂ）の求核置換によって６−フルオロ類似体が得られる；マクロライドトシレート類似体のＨＦ．ピリジンによる処理により、転化されたフルオロ類似体が高い収率で得られる（Ｍｒｏｚｉｋ，Ｈ．．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２（２），３７５）；ステロイドトシレートのフッ化カリウムと熱による処理により、転化されたフルオロ類似体が非常に高い収率で得られる（Ｂａｄｏｎｅ，Ｄ．．ｅｔ  ａｌ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．１９８７，１０，９２１）。別の選択肢として、塩化リチウムを主体とする条件下での置換により、広範囲にわたる種々の基質上の炭素環及びヘテロ炭素環トシレートからクロロ類似体を得ることに成功している（例：ヌクレオシド、Ｍｉｋｈａｉｌｏｐｕｌｏ，Ｉ．Ａ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２００３，６８（１５），５８９７、参照；ステロイド、Ｂａｃｋ，Ｔ．Ｇ．ｅｔ  ａｌ，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，１９９１，３２（４５），６５１７、参照；モルヒネ類似体、Ｂｅｒｅｎｙｉ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ，Ａｃｔａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ｈｕｎｇａｒｉｃａ，１９８９，１２６（２），２７５、参照）。トシレート（３４ｂ）の塩化リチウムによる置換により、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ベンジル６−クロロ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（６８）が得られ；又は、トシレート（３４）から（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−ベンジル６−クロロ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（７６）が；又は、トシレート（７４）から（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オール（６９）が得られる。ピリジン．ＨＣｌをヌクレオシドトシレート基質に用いることも成功している（例えば、Ｌｅｅ，Ｃ．Ｋ．ｅｔ  ａｌ，Ｃａｒｂｏｈｙｄａｔｅ  Ｒｅｓ．，１９８８，１７７，２４７；Ｍａｋｉｎａｂａｋ���ｎ，Ｏ．ｅｔ  ａｌ，Ｃａｒｂｏｈｙｄａｔｅ  Ｒｅｓ．，１９９６，２８０（２），３３９、参照）。
【０３７３】
その他の置換試薬が、その他の６位官能化類似体の入手経路に適する場合があり、例えば、ＬｉＢｒ、ＤＭＦ、熱は、６−Ｂｒ類似体への経路；メチルリチウムなどのアルキル金属試薬（例えば、Ｈａｎｅｓｓｉａｎ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９９０，１１２（１３），５２７６−５２９０、参照）は、６−Ｍｅ類似体への経路；トリフルオロメチルトリメチルシラン（例えば、Ｓｅｖｅｎａｒｄ．Ｄ．Ｖ．ｅｔ  ａｌ，Ｓｙｎ．Ｌｅｔｔ．，２００１，３，３７９−３８１、参照）、又はヨウ化トリフルオロメチルマグネシウムなどのトリフルオロメチル化試薬は、６−ＣＦ3類似体への経路である。従って、このようなトシル類似体は、エポキシ化の工程での面立体選択性を誘導するだけでなく、６位置換二環式化学種のホスト化合物を入手するための多用途の中間体をも提供する。
【０３７４】
最後に、上述のトシル類似体（３５ｂ）、（７４）は、還元することで、対応する無置換類似体（すなわち、６位が無置換である５，５−二環系であり、ここで、Ｒ1がＨ）を提供することもでき、これは、追加の合成工程を含むが、エポキシ化の立体選択性を制御して、最終的にははるかに高い収率で所望のアンチ−エポキシドを得ることができるという利点がある。
【０３７５】
本発明を、以下の限定されない例を用いてさらに説明する。
【実施例】
【０３７６】
一般手順
特に断りのない限り、溶媒はＳｐＳ又はＨｉ−Ｄｒｙグレードのものを英国、ＲＯＭＩＬ  Ｌｔｄより購入した。1ＨＮＭＲ及び13ＣＮＭＲは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ４００（1Ｈ周波数４００ＭＨｚ、及び13Ｃ周波数１００ＭＨｚ；ＱＸＩプローブ）、又はＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ５００ＭＨｚ（ＡＴＭ付きＴＸＩプローブ）により、表記の溶媒を用いて得た。ケミカルシフトは、百万分率（δ）で表し、溶媒の残留シグナルを基準としている。カップリング定数（Ｊ）は、Ｈｚで表す。分析用ＨＰＬＣは、すべて、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｊｕｐｉｔｅｒ  Ｃ4、５μ、３００Å、２５０×４．６ｍｍ上、溶媒Ａ（０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）水溶液）と溶媒Ｂ（９０％アセトニトリル／１０％溶媒Ａ）との混合溶媒を用い、２１５及び／又は２５４ｎｍのＵＶ検出による自動Ａｇｉｌｅｎｔシステムより得た。特に断りのない限り、完全な分析用ＨＰＬＣは、流速１．５ｍＬ／分にて、２５分間かけての溶媒Ａ中１０〜９０％の溶媒Ｂという勾配によって実施した。ＨＰＬＣ−ＭＳ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＬＣ／ＭＳＤで実施し、自動Ａｇｉｌｅｎｔ  ＨＰＬＣシステムを用い、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ8、５μ、３００Å、５０×２．０ｍｍ上、１０分間かけての溶媒Ａ中１０〜９０％の溶媒Ｂという勾配で、流速は０．６ｍＬ／分とした。半分取用（ｓｅｍｉ−ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ）ＨＰＬＣによる精製は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｊｕｐｉｔｅｒ  Ｃ4、５μ、３００Å、２５０×１０ｍｍ上、２５分間かけての溶媒Ａ中１０〜９０％の溶媒Ｂという勾配、流速４ｍＬ／分により、２１５及び／又は２５４ｎｍのＵＶ検出による自動Ａｇｉｌｅｎｔシステムで実施した。フラッシュカラム精製は、シリカゲル６０（Ｍｅｒｃｋ９３８５）上、又はＩｓｏｌｕｔｅ  ＳＰＥフラッシュシリカカラム（Ｂｉｏｔａｇｅ、Ｈｅｎｇｏｅｄ、英国）を用いて実施した。
【０３７７】
ベンジル（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチルカルバメート（１７）の作製
（ｉ）（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３，６−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（３９）の作製。ピリジン中（１５０ｍＬ）の塩化ｐ−トルエンスルホニル（５２ｇ、２７３ｍｍｏｌ）溶液を、ピリジン中（１５０ｍＬ）のイソマンニド（４０）（１９．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ１５分かけて添加し、次に、室温にて５時間攪拌した。この混合物を９０℃で１．２５時間加熱し、次に、室温で１６時間攪拌し、続いて、９０℃で１．２５時間加熱した後、氷水（１Ｌ）へ注ぎ入れた。この水溶液をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（７５０ｍＬ）で抽出し、次に、有機相を水で洗浄し（２×５００ｍＬ）、ジクロロメタン（１Ｌ）で希釈し、乾燥後（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量してオイル（６０．３ｇ）を得た。このオイルを熱メタノール（４００ｍＬ）から再結晶し、白色固体を減圧ろ過し、メタノール（１５０ｍＬ）で洗浄し、続いて減圧乾燥してジトシレート（３９）を得た（４４．０ｇ、７４％）。ＴＬＣ（Ｒf＝０．３０、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  ２：３）、分析用ＨＰＬＣ  単一の主ピーク  Ｒt＝２０．５１３分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４５５．１［Ｍ＋Ｈ］+、９３１．２［２Ｍ＋Ｎａ］+、［α］D20  ＋９９．２°（ｃ＝１．８３９、ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）２．４４（６Ｈ、ｓ、ＣＨ3）、３．７１（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．５５及び７．６７Ｈｚ、ＣＨ2）、３．８９（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．５７及び６．６７Ｈｚ、ＣＨ2）、４．４４−４．４７（２Ｈ、ｍ、ＣＨＣＨＯＴｓ）、４．８０−４．８５（２Ｈ、ｍ、ＣＨＯＴｓ）、７．３３（４Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．９７Ｈｚ、ＣＨ3ＣＣＨ）、７．７９（４Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、ＯＳＯ2ＣＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）２１．６７９（ＣＨ3）、７０．０７３（ＣＨ2）、７７．７９０（ＯＣＨＣＨＯＴｓ）、７９．９１０（ＯＣＨＣＨＯＴｓ）、１２７．９６１及び１２９．８９８（芳香族ＣＨ）、１３２．９９０（ＣＨＯＳＯ2Ｃ四級）、１４５．２８８（ＣＨ3Ｃ四級）。
【０３７８】
（ｉｉ）（３Ｓ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−３．６−ジヨードヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン（４８）、及び（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−３．６−ジヨードヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン（４９）、及び（３Ｒ，３ａＳ，６ａＳ）−６−ヨードヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル４−メチルベンゼンスルホネート（３８）の作製。ヨウ化ナトリウム（１１６ｇ、７７０ｍｍｏｌ）を、窒素下、ジメチルホルムアミド中（２５０ｍＬ）のジトシレート（３９）（４３．８ｇ、９６．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ添加した。この混合物を１００℃で２時間、次に、１２５−１３５℃で３．５時間加熱し、続いて、室温で１６時間静置した。この反応物を１３５℃で１．５時間加熱し、次に、室温まで冷却させた後、水（５００ｍＬ）を添加した。この混合物を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４×２５０ｍＬ）で抽出し、次に、有機相を水（３×２５０ｍＬ）、食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥後（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して褐色オイル（３５ｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  ０：１００〜２０：８０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、（溶離の順に）白色固体としてジヨージド（４８）とジヨージド（４９）との混合物（それぞれ、およそ３：１）（２０．３５ｇ、５８％）、並びに白色固体としてヨードトシレート（３８）（６．０４ｇ、１５％）が得られた。ヨードトシレート（３８）のデータ；ＴＬＣ（Ｒf＝０．４０、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  ３：２）、分析用ＨＰＬＣ  単一の主ピーク  Ｒt＝１７．０４４分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４１１．０［Ｍ＋Ｈ］+、８４３．０［２Ｍ＋Ｎａ］+；δH（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）２．４４（３Ｈ、ｓ、ＣＨ3）、３．７５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．２１及び８．７２Ｈｚ、ＣＨ2）、３．７９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．９９及び６．３４Ｈｚ、ＣＨ2）、３．９１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．９９及び６．２２Ｈｚ、ＣＨ2）、３．９８−４．０３（１Ｈ、ｍ、ＣＨＩ）、４．１４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５６及び７．５６Ｈｚ、ＣＨ2）、４．３９及び４．５７（各々１Ｈ、ｔ、それぞれＪ＝４．５１及び４．９４Ｈｚ、ＣＨＣＨＣＨＩ）、４．９５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．７７及び６．２０Ｈｚ、ＣＨＯＴｓ）、７．３４（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．００Ｈｚ、芳香族ＣＨ3ＣＣＨ）、７．８２（２Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、芳香族ＯＳＯ2ＣＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）２１．２５８（ＣＨＩ）、２１．６８８（ＣＨ3）、７０．５６９（ＣＨ2ＣＨＯＴｓ）、７５．９９８（ＣＨ2ＣＨＩ）、７９．０２１、７９．３８３、及び８２．３８７（ＣＨＣＨＣＨＯＴｓ）、１２７．９５８及び１２９．８８３（芳香族ＣＨ）、１３３．２０８（ＣＨＯＳＯ2Ｃ四級）、１４５．２０６（ＣＨ3Ｃ四級）。
【０３７９】
（ｉｉｉ）（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル４−メチルベンゼンスルホネート（１３）の作製。メチルリチウムヨウ化リチウム複合体溶液（２．６８ｍＬ、ジエチルエーテル中１．０Ｍ、２．６８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン中（１０ｍＬ）のヨードトシレート（３８）（０．８ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、アルゴン下、−７０℃にて２分間かけて滴下した。この混合物を１時間攪拌し、次に、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍＬ）を滴下した。この混合物を室温まで温め、水（１０ｍＬ）で希釈し、次に、生成物をジクロロメタン中（２×５０ｍＬ）へ抽出した。有機相を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次に、乾燥後（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量した。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  １０：９０〜５０：５０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体としてアルコール（１３）（６４８ｍｇ、９３％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．３３、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  １：１）、分析用ＨＰＬＣ  単一の主ピーク  Ｒt＝１２．６７分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ２８５．１［Ｍ＋Ｈ］+、５９１．２［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D16.5  −７２．１°（ｃ＝７．０７２、ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）２．４５（３Ｈ、ｓ、アリール−ＣＨ3）、３．７７（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．６７及び５．１５Ｈｚ、ＣＨ2ＯＨ）、３．８３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．６７及び３．７５Ｈｚ、ＣＨ2ＯＨ）、４．４５−４．４７（３Ｈ、ｍ、ＣＨ2ＯＣＨ）、４．９２（１Ｈ、ｍ、ＣＨＯＴｓ）、５．７４及び５．９５（トータル２Ｈ、ｍ、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ）、７．３４（２Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．２１Ｈｚ、芳香族ＣＨ3ＣＣＨ）、７．８１（２Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．３２Ｈｚ、芳香族ＯＳＯ2ＣＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）２１．６７３（ＣＨ3）、６２．１４８（ＣＨ2ＯＨ）、７５．８３６（ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ）、８３．８４４及び８５．０９９（ＯＣＨＣＨＯＴｓ）、１２５．３９６、１２７．８９１、１２９．０２７、及び１２９．８１５（ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ及び芳香族ＣＨ）、１３３．５８３（ＣＨＯＳＯ2Ｃ四級）、１４５．０３６（ＣＨ3Ｃ四級）。
【０３８０】
（ｉｖ）アルコール（１３）（４．２ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）、水酸化アンモニウム（２０ｍＬ）、及び２−プロパノール中のアンモニア（１５ｍＬ、２．０Ｍ、３０ｍｍｏｌ）の攪拌混合物を、密封管中、７０℃で１６時間加熱し、次に、溶媒を減圧留去した。残渣をジエチルエーテルと共沸させることで、（Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エタノールが得られ、これをさらなる精製を行わずに用いた。ＴＬＣ（Ｒf＝０．０１、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  １：１）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  １３０．２［Ｍ＋Ｈ］+。水（２０ｍＬ）による炭酸ナトリウム（２．３５ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）溶液を、１，４−ジオキサン中（２０ｍＬ）の（Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エタノール溶液へ攪拌しながら添加した。１，４−ジオキサン中（５ｍＬ）のベンジルクロロホルメート（２．６４ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）溶液を、５分間かけて滴下した。この混合物を１．５時間攪拌し、次に、水（４０ｍＬ）を添加し、生成物をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）へ抽出した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量した。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  ２０：８０〜５０：５０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、無色オイルとしてアルコール（１７）（２．６２ｇ、６７％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．１０、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  １：１）、分析用ＨＰＬＣ  ２個の主ピーク  Ｒt＝１０．９１３及び１１．０６１分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ２６４．１［Ｍ＋Ｈ］+、２８６．１［Ｍ＋Ｎａ］+、５４９．２［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D14.5  −８８．１°（ｃ＝３．４６、ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）２．４５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８３Ｈｚ、ＯＨ）、３．２２−３．２７（１Ｈ、ｍ、ＣＨ2ＮＨ）、３．４２−３．４８（１Ｈ、ｍ、ＣＨ2ＮＨ）、３．６４−３．６９（１Ｈ、ｍ、ＣＨＯＨ）、４．６０−４．６４（２Ｈ、ｍ、ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ）、４．７４−４．７７（１Ｈ、ｍ、ＯＣＨＣＨ＝ＣＨ）、５．１０（２Ｈ、ｂｒｓ、ＯＣＨ2Ｐｈ）、５．２３（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、５．７９−５．８４及び６．００−６．０３（トータル２Ｈ、ｍ、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ）、７．２８−７．３６（５Ｈ、ｍ、芳香族ＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）４３．８４６（ＣＨ2ＮＨＣｂｚ）、６６．８３８（ＣＨ2Ｐｈ）、７２．７１９（ＣＨＯＨ）、７５．７１９（ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ）、８７．２８４（ＯＣＨＣＨ＝ＣＨ）、１２６．０９３、１２８．０９３、１２８．１２５、１２８．５１０、及び１２８．８７７（ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ及びＣｂｚ芳香族ＣＨ）、１３６．４２３（Ｃｂｚ四級）、１５６．８８７（ＣｂｚＣ＝Ｏ）。
【０３８１】
ベンジル（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチルカルバメート（１７）の別の選択肢としての作製；亜鉛及び「ワンポット」による手順  水（１．５ｍＬ）による塩化アンモニウム（１４０ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）溶液を、アルゴン下、プロパン−２−オール（３ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中のヨードトシレート（３８）（８００ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）溶液へ添加した。続いて、亜鉛ダスト（１４０ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を一部分ずつ５分間かけて添加し、次に、この懸濁液を１６時間攪拌後、セライトを通して減圧ろ過した。フィルターケーキをジエチルエーテル（１５ｍＬ）で洗浄した。塩酸（１Ｍ、１５ｍＬ）をろ液に加え、続いて、有機相を分離した。水層をジエチルエーテル（１５ｍＬ）で抽出し、次に、一つにまとめた有機相を食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量した。残渣（０．５４ｇ）を、水酸化アンモニウム（４．５ｍＬ）及びアンモニアの２−プロパノール溶液（３ｍＬ、２．０Ｍ、６ｍｍｏｌ）へ溶解し、次に、密封管中、７５℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧留去し（メタノールで移動を補助）、次に、残渣をジエチルエーテル（５ｍＬ）と共沸後、水酸化アンモニウム（４．５ｍＬ）及びアンモニアの２−プロパノール溶液（３ｍＬ、２．０Ｍ、６ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液を、密封管中、７５℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧留去し（メタノールで移動を補助）、次に、残渣をジエチルエーテル（３×５ｍＬ）と共沸させることで（Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エタノールが得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。
【０３８２】
水（４ｍＬ）による炭酸ナトリウム（０．４３ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の（Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エタノール（１．９５ｍｍｏｌと推定）溶液へ、攪拌しながら添加した。この混合物を０℃まで冷却し、次に、ベンジルクロロホルメート（０．４２ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。この混合物を０℃で９５分間攪拌し、次に、ジクロロメタン（２５ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して、残渣（１．３１ｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  ２０：８０〜７０：３０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、アルコール（１７）（２７８ｍｇ、５４％）を得た。［α］D18  −７２．９５°（ｃ＝６．０１、ＣＨＣｌ3）。
【０３８３】
ベンジル（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチルカルバメート（１８）の作製
（ｉ）（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヨードエタノール（１２）の作製。メチルリチウムヨウ化リチウム複合体溶液（４０．６ｍＬ、ジエチルエーテル中１．０Ｍ、４０．６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン中（１４０ｍＬ）の（４８）と（４９）とのジヨージド混合物（１３．５ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）を含有する攪拌溶液へ、窒素下、−７０℃にて１２分間かけて滴下した。この濁った白色懸濁液を２．５時間攪拌し、次に、飽和塩化アンモニウム水溶液（１７５ｍＬ）を３０分間かけて滴下した。水（２００ｍＬ）を添加し、次に、この混合物を室温まで温めた。生成物をジクロロメタン（２×２５０ｍＬ）へ抽出し、有機相を食塩水と水との混合物（１：１、２００ｍＬ）で洗浄し、続いて、乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して、無色オイルを得た（８．６ｇ）。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  ０：１００〜２０：８０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、黄褐色オイルとしてヨードアルコール（１２）（５．４１ｇ、６１％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．２０、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  ３：２）、分析用ＨＰＬＣ  単一の主ピーク  Ｒt＝７．１１分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ２２３．０［Ｍ−１８＋Ｈ］+、２５８．０、２６３．０［Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D19  −１１１．１°（ｃ＝０．２７０、ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）２．４０（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）、３．８３−３．９９（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2ＯＨ）、４．３０−４．３４（１Ｈ、ｍ、ＣＨＩ）、４．６０−４．６５（１Ｈ、ｍ、ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ）、４．７３−４．７８（１Ｈ、ｍ、ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ）、４．８３−４．８７（１Ｈ、ｍ、ＯＣＨＣＨＩ）、５．７５−５．７８及び６．０７−６．１０（トータル２Ｈ、ｍ、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）４１．７１７（ＣＨＩ）、６６．２８２（ＣＨ2ＯＨ）、７６．７９４（ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ）、８７．０５８（ＯＣＨＣＨ＝ＣＨ）、１２７．９７７及び１２９．０３７（ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ）。
【０３８４】
（ｉｉ）ヨードアルコール（１２）（８５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、水酸化アンモニウム（２．０ｍＬ）、及び２−プロパノール中のアンモニア（２．０ｍＬ、２．０Ｍ、４ｍｍｏｌ）の攪拌混合物を、密封管中、８０℃で３．５時間加熱し、次に、溶媒を減圧留去した。残渣をジエチルエーテル（３×５ｍＬ）と共沸させることで、黄色オイルとして（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エタノールが得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。ＴＬＣ（Ｒf＝０．０１、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  ３：２）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  １３０．１［Ｍ＋Ｈ］+。水（１．７５ｍＬ）による炭酸ナトリウム（７９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）溶液を、１，４−ジオキサン中（２．５ｍＬ）の（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エタノール溶液へ、攪拌しながら添加した。この混合物を０℃まで冷却し、次に、１，４−ジオキサン中（１ｍＬ）のベンジルクロロホルメート（７５μＬ、０．５３ｍｍｏｌ）溶液を１５分間かけて滴下した。この混合物を０℃で２５分間攪拌し、次に、水（１０ｍＬ）を添加し、生成物をジクロロメタン（１×１０ｍＬ、続いて２×５ｍＬ）へ抽出した。有機層を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して、残渣（０．１２８ｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  ２０：８０〜６０：４０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、無色オイルとしてアルコール（１８）（７２ｍｇ、７７％）が得られ、これは、−２０℃での保存後、白色固体へと固化した。ＴＬＣ（Ｒf＝０．５５、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  ４：１）、分析用ＨＰＬＣ  単一の主ピーク  Ｒt＝１０．９１分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ２２０．１、２６４．１［Ｍ＋Ｈ］+、２８６．１［Ｍ＋Ｎａ］+、５４９．２［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D7  −５９．１°（ｃ＝３．６３６、ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）２．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１８Ｈｚ、ＯＨ）、３．１５−３．２２（１Ｈ、ｍ、ＣＨ2ＮＨ）、３．４９−３．５６（１Ｈ、ｍ、ＣＨ2ＮＨ）、３．６７−３．７３（１Ｈ、ｍ、ＣＨＯＨ）、４．５８−４．６７（２Ｈ、ｍ、ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ）、４．７６−４．８３（１Ｈ、ｍ、ＯＣＨＣＨ＝ＣＨ）、４．９７−５．１３（２Ｈ、ｍ、ＯＣＨ2Ｐｈ）、５．２２（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、５．８４−５．８９及び５．９８−６．０２（トータル２Ｈ、ｍ、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ）、７．２９−７．３６（５Ｈ、芳香族ＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）４３．５２６（ＣＨ2ＮＨＣｂｚ）、６６．９９１（ＣＨ2Ｐｈ）、７３．６２９（ＣＨＯＨ）、７５．７２３（ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ）、８７．３５２（ＯＣＨＣＨ＝ＣＨ）、１２６．０３６、１２８．１２１、１２８．１７９、及び１２８．５２９（ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ、及びＣｂｚ芳香族ＣＨ）、１３６．３０５（Ｃｂｚ四級）、１５７．４２６（ＣｂｚＣ＝Ｏ）。
【０３８５】
（ｉｉｉ）別の選択肢としての「ワンポット」手順。メチルリチウムヨウ化リチウム複合体溶液（４２．８ｍＬ、ジエチルエーテル中１．０Ｍ、４２．８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン中（１５０ｍＬ）のジヨージド（４８）とジヨージド（４９）との７：３混合物（１２．５３ｇ、３４．２４ｍｍｏｌ）を含有する攪拌溶液へ、アルゴン下、−７０℃にて５分間かけて滴下した。この混合物を２．２５時間攪拌し、次に、水酸化アンモニウム溶液（１４０ｍＬ）を３分間かけて滴下した。この混合物を室温まで温め、次に、減圧下で減量することで、オイルとしてヨードアルコール混合物（１１、１２）が得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。
【０３８６】
ヨードアルコール混合物（１１、１２）を、水酸化アンモニウム（８０ｍＬ）及びエタノール中のアンモニア溶液（５０ｍＬ、２．０Ｍ、１００ｍｍｏｌ）に溶解し、次に、密封管中にて、７５℃で３時間加熱した。室温で１６時間静置した後、この溶液をメタノールを用いて移動し、続いて、溶媒を減圧留去した。残渣をジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）と共沸させることで、アルコール（１３）及び（１４）の混合物が得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。
【０３８７】
水（１００ｍＬ）による炭酸ナトリウム（７．６２ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）溶液を、１，４−ジオキサン中（５０ｍＬ）のアルコール（１３）及び（１４）（３４．２４ｍｍｏｌと推定）の溶液へ攪拌しながら添加した。この混合物を０℃まで冷却し、次に、１，４−ジオキサン中（５０ｍＬ）のベンジルクロロホルメート（７．３３ｍＬ、５１．３６ｍｍｏｌ）溶液を、１５分間かけて滴下した。この混合物を０℃で１．５時間攪拌し、次に、ジクロロメタン（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機相を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、続いて、乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して残渣を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  ０：１００〜３５：６５の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、無色オイルとして、アルコール（１８）とアルコール（１７）との７：１の部分的に分離された混合物を得た（５．８４ｇ、６５％）。
【０３８８】
（ｉｖ）別の選択肢としての「ワンポット」手順。メチルリチウム溶液（７．４ｍＬ、ジエチルエーテル中１．６Ｍ、１１．８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中のジヨージド（４８）と（４９）との１．１２：１混合物（３．４６ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）を含有する攪拌溶液へ、窒素下、−７０℃にて５分間かけて滴下した。この混合物を２．２５時間攪拌し、次に、飽和塩化アンモニウム水溶液（７５ｍＬ）を滴下した。この混合物を室温まで温め、水（７５ｍＬ）で希釈し、次に、生成物をジクロロメタン（２×７５ｍＬ）へ抽出した。有機相を食塩水と水との混合物（１：１、７５ｍＬ）で洗浄し、続いて、乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量することで、オイルとしてヨードエタノール混合物（１１、１２）が得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。
【０３８９】
ヨードエタノール混合物（１１、１２）を、水酸化アンモニウム（１５ｍＬ）及び２−プロパノール中のアンモニア溶液（１０ｍＬ、２．０Ｍ、２０ｍｍｏｌ）に溶解し、次に、三等分し、３本の密封管中で、７５℃にて１６時間加熱した。この管のうち２本を一つにまとめ（移動の補助にメタノールを使用）、次に、溶媒を減圧留去した。残渣をジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）と共沸させることで、黄褐色オイルとして（Ｒ）−及び（Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エタノールの混合物が得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。
【０３９０】
水（１２ｍＬ）による炭酸ナトリウム（１．３ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）溶液を、１，４−ジオキサン中（１２ｍＬ）の（Ｒ）−及び（Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エタノール（５．８６ｍｍｏｌと推定）の溶液へ攪拌しながら添加した。この混合物を０℃まで冷却し、次に、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中のベンジルクロロホルメート（１．２５ｍＬ、８．７９ｍｍｏｌ）溶液を、１５分間かけて滴下した。この混合物を０℃で１．５時間攪拌し、次に、水（１００ｍＬ）を添加し、生成物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）へ抽出した。有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、続いて、乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して残渣を得た（１．８６ｇ）。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  ２０：８０〜４０：６０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、無色オイルとして、アルコール（１８）とアルコール（１７）との２．９：１の部分的に分離された混合物を得た（０．７５ｇ、４９％）。
【０３９１】
（ｖ）別の選択肢としての「ワンポット」手順。メチルリチウム溶液（１．１ｍＬ、ジエチルエーテル中１．６Ｍ、１．７１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン中（６ｍＬ）のジヨージド（４８）及び（４９）の１．１２：１混合物（０．５０ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を含有する攪拌溶液へ、窒素下、−７０℃にて５分間かけて滴下した。この混合物を２．２５時間攪拌し、次に、水酸化アンモニウム溶液（１．１ｍＬ）を滴下した。この混合物を室温まで温め、減圧下で減量することで、オイルとしてヨードエタノール混合物（１１、１２）が得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。
【０３９２】
ヨードエタノール混合物（１１、１２）を、水酸化アンモニウム（３ｍＬ）及び２−プロパノール中のアンモニア溶液（２ｍＬ、２．０Ｍ、４ｍｍｏｌ）に溶解し、密封管中で、７５℃にて２．７５時間加熱した。室温で１６時間静置した後、メタノールを用いて溶液を移動させ、次に、溶媒を減圧留去した。残渣をジエチルエーテル（３×５ｍＬ）と共沸させることで、（Ｒ）−及び（Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エタノールの混合物が得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。
【０３９３】
水（３ｍＬ）による炭酸ナトリウム（３０５ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）溶液を、１，４−ジオキサン中（３ｍＬ）の（Ｒ）−及び（Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エタノール（１．３７ｍｍｏｌと推定）の溶液へ攪拌しながら添加した。この混合物を０℃まで冷却し、次に、１，４−ジオキサン中（１ｍＬ）のベンジルクロロホルメート（０．２９３ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）溶液を、５分間かけて滴下した。この混合物を０℃で１．５時間攪拌し、次に、ジクロロメタン（２５ｍＬ）及び水（２５ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機相を食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、続いて、乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して残渣を得た（０．３７ｇ）。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  ２０：８０〜４０：６０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、無色オイルとして、アルコール（１８）とアルコール（１７）との２．７：１の部分的に分離された混合物を得た（２１６ｍｇ、６０％）。
【０３９４】
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル４−メチルベンゼンスルホネート（１４）の作製  メチルリチウムヨウ化リチウム複合体溶液（５．４ｍＬ、ジエチルエーテル中１．０Ｍ、５．４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン中（２５ｍＬ）のヨードトシレート（４１）（参考文献：Ｐａｏｌｕｃｃｉ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．６０，１６９−１７５，１９９５）の攪拌溶液へ、アルゴン下、−２０℃で１０分間かけて滴下した。この混合物を１時間攪拌し、次に、メチルリチウムヨウ化リチウム複合体（０．５４ｍＬ、ジエチルエーテル中１．０Ｍ、０．５４ｍｍｏｌ）をさらに添加し、さらに３０分間攪拌し、続いて、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を滴下した。この混合物を室温まで温め、水（１０ｍＬ）で希釈し、次に、生成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）へ抽出した。有機相を洗浄し、乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量した。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  １：２〜１：１の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体としてアルコール（１４）（６４８ｍｇ、９３％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．１、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  １：２）、分析用ＨＰＬＣ  主ピーク  Ｒt＝１２．５分；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ２８５．１［Ｍ＋Ｈ］+、３０２．１、５９１．２［２Ｍ＋Ｎａ］+；δH（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）２．１２（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）、２．４８（３Ｈ、ｓ、アリール−ＣＨ3）、３．７７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８５Ｈｚ、ＣＨ2ＯＨ）、４．５４−４．５８（３Ｈ、ｍ、ＣＨ2ＯＣＨ）、４．９４−４．９８（１Ｈ、ｍ、ＣＨＯＴｓ）、５．６４−５．６７及び５．９７−６．００（トータル２Ｈ、ｍ、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ）、７．３３（２Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．２３Ｈｚ、芳香族ＣＨ3ＣＣＨ）、７．７９（２Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、芳香族  ＯＳＯ2ＣＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）２１．６６０（ＣＨ3）、６２．３０３（ＣＨ2ＯＨ）、７５．９４０（ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ）、８２．７２０及び８５．２２１（ＯＣＨＣＨＯＴｓ）、１２４．７９２、１２７．９７７、１２９．４７９、及び１２９．７４９（ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ、及び芳香族ＣＨ）、１３３．４９６（ＣＨＯＳＯ2Ｃ四級）、１４４．９７３（ＣＨ3Ｃ四級）。
【０３９５】
（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３，６−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（３９）の別の選択肢としての作製  イソマンニド（４０）（５０ｇ、３４２．５ｍｍｏｌ）及び塩化ｐ−トルエンスルホニル（１４３．６ｇ、７５３．２ｍｍｏｌ）を、四塩化炭素（３００ｍＬ）、ジクロロメタン（３０ｍＬ）、及び水（２５０ｍＬ）の混合物中へ溶解した。このフラスコを０℃まで冷却し、水（４２ｍＬ）による水酸化カリウム（４２．０ｇ、７５０．０ｍｍｏｌ）溶液を、アルゴン下、攪拌しながら、２時間かけて滴下した。得られた二相混合物を０℃で２４時間激しく攪拌した。モノ及びビストシレートの混合物（およそ１：１）を含む得られた白色系の析出物を減圧ろ過で回収した。フィルターケーキを水で洗浄し、次に、メタノール（５００ｍＬ）で粉砕した。この固体を減圧ろ過で単離することで、白色系粉末としてジトシレート（３９）を得た（７５ｇ、４８％）。［α］D18  ＋９６．７°（ｃ＝１０．５、ＣＨＣｌ3）。
【０３９６】
（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ブロモヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル４−メチルベンゼンスルホネート（４６）の作製  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中（１００ｍＬ）のジトシレート（３９）（１６．９ｇ、３７．２２ｍｍｏｌ）と臭化リチウム（４．８５ｇ、５５．８４ｍｍｏｌ）との攪拌混合物を、１００℃で２７時間加熱した。この混合物を冷却させ、次に、水（１５０ｍＬ）を添加した後、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１×１００ｍＬ、続いて５×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥後（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量することで無色のオイルが得られ、静置することで固化した。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  ０：１００〜８０：２０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体としてブロモトシレート（４６）を得た（２．８６ｇ、２９％）。ＴＬＣ（Ｒf＝０．４５、ジエチルエーテル：ヘプタン  １：１）、分析用ＨＰＬＣ：Ｒf＝１６．７６８分；ＨＰＬＣ−ＭＳ：３６３．１／３６５．０［Ｍ＋Ｈ］+、３８０．１／３８２．１、７４９．０／７５１．０［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D18  ＋６４．７°（ｃ＝８．５、ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）２．４５（３Ｈ、ｓ、ＣＨ3）、３．７４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．６０及び７．０５Ｈｚ、ＣＨ2）、３．９５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．６０及び６．４７Ｈｚ、ＣＨ2）、４．１４−４．２２（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2）、４．２９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．０３Ｈｚ、ＣＨＢｒ）、４．６８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０３Ｈｚ、ＣＨＣＨ）、４．７６（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．４８Ｈｚ、ＣＨＯＴｓ）、４．８７（１Ｈ、ｍ、ＣＨＣＨ）、７．３６（２Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝７．９７Ｈｚ、芳香族ＣＨ3ＣＣＨ）、７．８３（２Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、芳香族ＯＳＯ2ＣＣＨ）。δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）２１．６９（ＣＨ3）、５０．０６（ＣＨＢｒ）、７０．２６（ＣＨ2ＣＨＯＴｓ）、７６．５４（ＣＨ2ＣＨＢｒ）、７８．２７（ＣＨＯＴｓ）、８０．１７及び８８．８０（ＣＨＣＨＣＨＯＴｓ）、１２７．９８及び１２９．９４（芳香族ＣＨ）、１３３．０１（ＣＨＯＳＯ2Ｃ四級）、１４５．２８（ＣＨ3Ｃ四級）。
【０３９７】
（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル４−メチルベンゼンスルホネート（５０）の作製  イソマンニド（４０）（１０ｇ、６８．４９ｍｍｏｌ）及び塩化ｐ−トルエンスルホニル（６．５３ｇ、３４．２５ｍｍｏｌ）を、四塩化炭素（５０ｍＬ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）、及び水（４０ｍＬ）の混合物中へ溶解した。このフラスコを０℃まで冷却し、水（５ｍＬ）による水酸化カリウム（１．９２ｇ、３４．２５ｍｍｏｌ）溶液を、攪拌しながら、３０分かけて滴下した。得られた二相混合物を０℃で７時間攪拌した。次に、白色系の析出物を減圧ろ過で回収し、続いて、ジクロロメタン（３０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）との間で分配させた。有機相を食塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、続いて、乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して無色固体を得た。四塩化炭素からの再結晶により、無色顆粒としてモノトシレート（５０）を得た（３．９２ｇ、３８％）。ＴＬＣ（Ｒf＝０．１１、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  １：１）、分析用ＨＰＬＣ  主ピーク  Ｒt＝１０．６９２分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３１８．２、３２３．１［Ｍ＋Ｎａ］+、６２３．２［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D18  ＋７２．２°（ｃ＝５．４、ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）２．４４（３Ｈ、ｓ、ＣＨ3）、３．５４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．３１及び７．２３Ｈｚ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、３．７８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．１８及び７．５９Ｈｚ、ＯＣＨ2ＣＨＯＴｓ）、３．９５（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．３６及び６．４５Ｈｚ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、４．０１（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．３３及び６．６４Ｈｚ、ＯＣＨ2ＣＨＯＴｓ）、４．２６（１Ｈ、ｍ、ＣＨＯＨ）、４．４２及び４．４８（各々１Ｈ、ｂｒｔ、それぞれＪ＝５．０３及び５．００Ｈｚ、ＣＨＣＨＣＨＯＨ及びＣＨＣＨＣＨＯＴｓ）、４．９０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．１５及び６．８４Ｈｚ、ＣＨＯＴｓ）、７．３７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ、芳香族ＣＨ3ＣＣＨ）、７．８２（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２０Ｈｚ、芳香族ＯＳＯ2ＣＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）２１．６９（ＣＨ3）、７０．０３（ＣＨ2ＣＨＯＴｓ）、７２．２９（ＣＨＯＴｓ）、７４．０２（ＣＨ2ＣＨＯＨ）、８０．００（ＣＨ2ＣＨＯＨ）、８１．３６（ＣＨＣＨＯＴｓ）、８１．７６（ＣＨＣＨＯＨ）、１２８．００及び１２９．８９（芳香族ＣＨ）、１３３．０４（ＣＨＯＳＯ2Ｃ四級）、１４５．２６（ＣＨ3Ｃ四級）。
【０３９８】
（３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−ヒドロキシヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル４−メチルベンゼンスルホネート（５０）の別の選択肢としての作製  ピリジン中（１５０ｍＬ）の塩化ｐ−トルエンスルホニル（２４．８ｇ、１３０ｍｍｏｌ）溶液を、ピリジン中（１５０ｍＬ）のイソマンニド（４０）（１９．０ｇ、１３０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、０℃にて１時間かけて添加し、次に、室温で１時間攪拌した。この混合物を氷水（１Ｌ）へ注ぎいれ、次に、ジクロロメタン（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥後（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量することで残渣を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  ０：１００〜５０：５０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体としてモノトシレート（５０）を得た（２３．４ｇ、６０％）。
【０３９９】
（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ブロモヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３−イル４−メチルベンゼンスルホネート（４６）の別の選択肢としての作製  ピリジン中（１００ｍＬ）の四臭化炭素（１８．１２ｇ、５４．６３ｍｍｏｌ）溶液を、ピリジン中（１５０ｍＬ）のモノトシレート（５０）（１４．９ｇ、４９．６６ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（２６．１ｇ、９９．３２ｍｍｏｌ）との溶液へ３０分かけて添加し、次に、この混合物をアルゴン雰囲気下にて６５℃で１．５時間加熱した。水（２００ｍＬ）を添加し、次に、水相をジクロロメタン（５×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、続いて、乾燥後（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量することで残渣が得られ、これをトルエン（５×５０ｍＬ）と共沸させた。シリカ上、ジエチルエーテル：ヘプタン  ０：１００〜１００：０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体としてブロモトシレート（４６）（７．７０ｇ、４３％）を得た。［α］D17  ＋６８．６°（ｃ＝０．５１、ＣＨＣｌ3）。
【０４００】
（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル４−メチルベンゼンスルホネート（１３）の別の選択肢としての作製  水（１．２５ｍＬ）による塩化アンモニウム（１００ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）溶液、次に亜鉛ダスト（１００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）及びプロパン−２−オール（２．５ｍＬ）中のブロモトシレート（４６）（０．５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）溶液へ、アルゴン下にて添加した。この混合物を１６時間攪拌した後、懸濁液をセライトを通して減圧ろ過した。フィルターケーキをジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液に塩酸（１Ｍ、２０ｍＬ）を添加し、次に、有機相を分離した。水層をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で抽出し、次に、一つにまとめた有機相を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して残渣を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  ２０：８０〜５０：５０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体としてアルコール（１３）（２９２ｍｇ、７５％）を得た。［α］D15  −６４．８°（ｃ＝９．８、ＣＨＣｌ3）。
【０４０１】
ベンジル（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチルカルバメート（１７）の別の選択肢としての作製；亜鉛及び「ワンポット」による手順  水（７ｍＬ）による塩化アンモニウム（５６０ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）溶液を、プロパン−２−オール中（１４ｍＬ）のブロモトシレート（４６）（２．８６ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）溶液へ、アルゴン下にて添加した。次に亜鉛ダスト（５６０ｍｇ、８．６７ｍｍｏｌ）を、一部分ずつ４分間かけて添加し、続いて、この懸濁液を１６時間攪拌した後、セライトを通して減圧ろ過した。フィルターケーキをジエチルエーテル（６０ｍＬ）で洗浄した。ろ液に塩酸（１Ｍ、６０ｍＬ）を添加し、次に、有機相を分離した。水層をジエチルエーテル（６０ｍＬ）で抽出し、次に、一つにまとめた有機相を食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量した。この残渣を、水酸化アンモニウム（１８ｍＬ）及びプロパン−２−オール中のアンモニア溶液（１２ｍＬ、２．０Ｍ、２４ｍｍｏｌ）に溶解し、次に、三等分し、密封管内で、７５℃にて１６時間加熱した。メタノールを用いて混合物を一つにまとめ、次に、溶媒を減圧留去した。残渣をジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）と共沸させることで（Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エタノールが得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。
【０４０２】
水（１６ｍＬ）による炭酸ナトリウム（１．７５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）溶液を、１，４−ジオキサン中（２０ｍＬ）の（Ｓ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エタノール（７．８８ｍｍｏｌと推定）溶液へ攪拌しながら添加した。この混合物を０℃まで冷却し、次に、ベンジルクロロホルメート（１．６９ｍＬ、１１．８２ｍｍｏｌ）を、１０分間かけて滴下した。この混合物を０℃で８５分間攪拌し、次に、ジクロロメタン（７５ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、続いて、乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して残渣（３．１ｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  ２０：８０〜７０：３０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、アルコール（１７）を得た（１．１０ｇ、５３％）。［α］D18  −８３．１°（ｃ＝９．９、ＣＨＣｌ3）。
【０４０３】
（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３，６−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（４２）の作製  ピリジン中（３１５ｍＬ）の塩化ｐ−トルエンスルホニル（５７．４ｇ、３０１ｍｍｏｌ）及びイソソルビド（４３）（２０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、アルゴン雰囲気下、９５℃で４．５時間加熱し、次に、室温で１６時間静置した後、氷水（１Ｌ）へ注ぎ入れた。水相をジクロロエタン（２×５００ｍＬ）で抽出し、次に、一つにまとめた有機層を水（２×５００ｍＬ）で洗浄し、続いて、乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して粘性オイル（６５．２２ｇ）を得た。このオイルを、熱メタノール（３５０ｍＬ）から結晶化させた。減圧ろ過により白色固体を回収し、次に、メタノール（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧乾燥することで、白色固体としてジトシレート（４２）（４５．８７ｇ、７４％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．３０、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  ２：３）、分析用ＨＰＬＣ  単一の主ピーク  Ｒt＝２０．２１９分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４５５．１［Ｍ＋Ｈ］+、９３１．２［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D20  ＋５７．２°（ｃ＝１０．２、ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）２．４４（６Ｈ、ｓ、ＣＨ3）、３．６８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．８０及び６．４６Ｈｚ、ＣＨ2）、３．８２−３．８７（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2）、３．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１．２８Ｈｚ、ＣＨ2）、４．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．４４Ｈｚ、ＣＨＣＨＯＴｓ）、４．５８（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．７４Ｈｚ、ＣＨＣＨＯＴｓ）、４．８２−４．８６（２Ｈ、ｍ、ＣＨＯＴｓ）、７．３２−７．３６（４Ｈ、ｍ、芳香族ＣＨ3ＣＣＨ）、７．７４−７．８０（４Ｈ、ｍ、芳香族ＯＳＯ2ＣＣＨ）。
【０４０４】
（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３，６−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（４２）の別の選択肢としての作製  トリエチルアミン（１２３．２ｍＬ、８７６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中（６００ｍＬ）の塩化ｐ−トルエンスルホニル（１５６．６ｇ、８２２ｍｍｏｌ）及びイソソルビド（４３）（４０ｇ、２７４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、１５分間かけて滴下した。この混合物を２５℃で１６時間、続いて５０℃で４時間攪拌後、ジクロロメタン（１Ｌ）で希釈した。有機層を水（２×１Ｌ）で洗浄し、続いて、乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、次に、減圧下で減量して粘性オイルを得た。このオイルを、熱メタノール（６００ｍＬ）から結晶化させ、白色固体としてジトシレート（４２）（１２０．１ｇ、９７％）を得た。［α］D15  ＋５６．３°（ｃ＝１１．２、ＣＨＣｌ3）。
【０４０５】
（３Ｒ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−ヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３，６−ジイルビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（４２）の別の選択肢としての作製  トリエチルアミン（１２３．２ｍＬ、８７６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中（６００ｍＬ）のイソソルビド（４３）（４０ｇ、２７４ｍｍｏｌ）及び塩化ｐ−トルエンスルホニル（１５６．６ｇ、８２２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、１５分間かけて添加した。この混合物を２５℃で４時間、続いて５０℃で４時間加熱した。ジクロロメタン（１Ｌ）を添加し、次に、この混合物を水（２×１Ｌ）で洗浄し、続いて、乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、次に、減圧下で減量して粘性オイルを得た。このオイルを、メタノール（６００ｍＬ）から結晶化させ、白色系固体としてジトシレート（４２）（１２３．７ｇ、９９％）を得た。
【０４０６】
（３Ｓ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ブロモヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３イル４−メチルベンゼンスルホネート（４７）の作製  臭化リチウム（９．６ｇ、１１０．１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、ジメチルホルムアミド中（１００ｍＬ）のジトシレート（４２）（２０．０ｇ、４４．０５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ添加した。この混合物を１１０℃で５時間加熱し、次に、室温で３日間静置し、続いて、９０℃で３．５時間加熱した。この混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４×１２５ｍＬ）で抽出し、次に、有機相を水（３×１２５ｍＬ）、食塩水（１２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥後（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して褐色オイル（１６．８ｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  ０：１００〜３０：７０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、淡黄色固体としてブロモトシレート（４７）（１１．８８ｇ、７４％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．２０、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  １：３）；分析用ＨＰＬＣ  主ピーク  Ｒt＝１８．０５０分；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３８１．０／３８３．０［Ｍ＋Ｈ2Ｏ＋Ｈ］+、３８５．０／３８７．０［Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D18  ＋５１．０°（ｃ＝５．０、ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）２．４５（３Ｈ、ｓ、ＣＨ3）、３．８４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．１９及び３．５１Ｈｚ、ＣＨ2）、４．０５−４．１５（３Ｈ、ｍ、ＣＨ2）、４．２８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．４０Ｈｚ、ＣＨＢｒ）、４．７８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．３７Ｈｚ、ＣＨＣＨ）、４．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．４２Ｈｚ、ＣＨＯＴｓ）、４．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．３７Ｈｚ、ＣＨＣＨ）、７．３６（２Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝７．９８Ｈｚ、芳香族ＣＨ3ＣＣＨ）、７．７９（２Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．３２Ｈｚ、芳香族ＯＳＯ2ＣＣＨ）。
【０４０７】
（３Ｓ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ブロモヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３イル４−メチルベンゼンスルホネート（４７）の別の選択肢としての作製  臭化リチウム（３８．４ｇ、４４０ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、ジメチルホルムアミド中（４００ｍＬ）のジトシレート（４２）（８０ｇ、１７６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ添加した。この混合物を１１０℃で８時間加熱した。この混合物を水（１Ｌ）で希釈し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４×５００ｍＬ）で抽出し、次に、有機相を水（３×５００ｍＬ）、食塩水（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥後（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して褐色オイル状残渣を得た。この残渣をジエチルエーテルで粉砕し、次に、減圧ろ過で固体を回収することで、白色系固体としてブロモトシレート（４７）（２２．０２ｇ）を得た。ジエチルエーテル層は減圧濃縮し、次に、残渣をメタノール（５０ｍＬ）から再結晶して、淡褐色固体としてブロモトシレート（４７）（１７．６ｇ）を得た（収率は合わせて６２％）。
【０４０８】
（３Ｓ，３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ブロモヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン−３イル４−メチルベンゼンスルホネート（４７）の別の選択肢としての作製  臭化リチウム（１９．２ｇ、２２０．２ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、ジメチルスルホキシド中（２００ｍＬ）のジトシレート（４２）（４０．０ｇ、８８．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ添加した。この混合物を１１０℃で８時間、続いて、１２０℃で１．７５時間加熱した。この混合物を水（５００ｍＬ）で希釈し、次に、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（４×２５０ｍＬ）で抽出した。有機相を水（３×２５０ｍＬ）、続いて食塩水（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥後（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して橙色固体を得た。メタノール（１００ｍＬ）からの再結晶により、淡黄色固体としてブロモトシレート（４７）（１７．４７ｇ、５５％）を得た。［α］D15  ＋４９．５°（ｃ＝１１．７、ＣＨＣｌ3）。
【０４０９】
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル４−メチルベンゼンスルホネート（１４）の別の選択肢としての作製  塩化アンモニウム（２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、次に亜鉛ダスト（２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、エタノール中（１．５ｍＬ）のブロモトシレート（４７）（１００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）溶液へ、アルゴン下にて添加した。この混合物を１６時間攪拌した後、懸濁液をセライトを通して減圧ろ過した。フィルターケーキをエタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、次に、ろ液を減圧下で減量して残渣（１１１ｍｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  ２０：８０〜４０：６０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体としてアルコール（１４）（５３ｍｇ、６８％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．１５、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  １：２）；分析用ＨＰＬＣ  主ピーク  Ｒt＝１２．５４３分；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ２８５．１［Ｍ＋Ｈ］+、３０２．１、５９１．２［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D15  −８６．８°（ｃ＝５．３、ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）２．１２（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）、２．４４（３Ｈ、ｓ、アリール−ＣＨ3）、３．７７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８５Ｈｚ、ＣＨ2ＯＨ）、４．５４−４．５８（３Ｈ、ｍ、ＣＨ2ＯＣＨ）、４．９４−４．９８（１Ｈ、ｍ、ＣＨＯＴｓ）、５．６４−５．６７及び５．９７−６．００（トータル２Ｈ、ｍ、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ）、７．３３（２Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．２３Ｈｚ、芳香族ＣＨ3ＣＣＨ）、７．７９（２Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、芳香族ＯＳＯ2ＣＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）２１．６６０（ＣＨ3）、６２．３０３（ＣＨ2ＯＨ）、７５．９４０（ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ）、８２．７２０及び８５．２２１（ＯＣＨＣＨＯＴｓ）、１２４．７９２、１２７．９７７、１２９．４７９、及び１２９．７４９（ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ及び芳香族ＣＨ）、１３３．４９６（ＣＨＯＳＯ2Ｃ四級）、１４４．９７３（ＣＨ3Ｃ四級）。
【０４１０】
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル４−メチルベンゼンスルホネート（１４）の別の選択肢としての作製  塩化アンモニウム（２００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）、次に亜鉛ダスト（２００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、プロパン−２−オール中（１５ｍＬ）のブロモトシレート（４７）（１ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）懸濁液へ、アルゴン下にて添加した。この混合物を１６時間攪拌した後、懸濁液をセライトを通して減圧ろ過した。フィルターケーキをプロパン−２−オール（２０ｍＬ）で洗浄し、次に、ろ液を減圧下で減量して残渣（１．４３ｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  ２０：８０〜５０：５０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体としてアルコール（１４）（５６６ｍｇ、７２％）を得た。［α］D16  −８５．８°（ｃ＝１０．２、ＣＨＣｌ3）。
【０４１１】
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル４−メチルベンゼンスルホネート（１４）の別の選択肢としての作製  水（２．５ｍＬ）による塩化アンモニウム（２００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）溶液、次に亜鉛ダスト（２００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン中（１０ｍＬ）のブロモトシレート（４７）（１ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）溶液へ、アルゴン下にて添加した。この混合物を１６時間攪拌した後、懸濁液をセライトを通して減圧ろ過した。フィルターケーキをｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。水（２０ｍＬ）及び食塩水（２０ｍＬ）をろ液に添加し、次に、有機相を分離した。水層をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２０ｍＬ）で抽出し、次に、一つにまとめた有機相を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥後（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して残渣（０．８２ｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  ２０：８０〜５０：５０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体としてアルコール（１４）（５４４ｍｇ、７０％）を得た。［α］D15  −８６．１°（ｃ＝１０．８、ＣＨＣｌ3）。
【０４１２】
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル４−メチルベンゼンスルホネート（１４）の別の選択肢としての作製  水（２．５ｍＬ）による塩化アンモニウム（２００ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）溶液、次に亜鉛ダスト（２００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及びプロパン−２−オール（５ｍＬ）中のブロモトシレート（４７）（１ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）溶液へ、アルゴン下にて添加した。この混合物を１６時間攪拌した後、懸濁液をセライトを通して減圧ろ過した。フィルターケーキをジエチルエーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。ろ液に塩酸（１Ｍ、２０ｍＬ）を添加し、次に、有機相を分離した。水層をジエチルエーテル（２０ｍＬ）で抽出し、次に、一つにまとめた有機相を食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、続いて、乾燥後（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して残渣（１．０６ｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  ２０：８０〜５０：５０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体としてアルコール（１４）（５２８ｍｇ、６８％）を得た。［α］D16  −８２．７°（ｃ＝１１．３、ＣＨＣｌ3）。
【０４１３】
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル４−メチルベンゼンスルホネート（１４）の別の選択肢としての作製  メチルリチウムヨウ化リチウム複合体溶液（６．６ｍＬ、ジエチルエーテル中１．０Ｍ、６．６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン中（２５ｍＬ）のブロモトシレート（４７）（２．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、アルゴン下、−７０℃で１０分間かけて滴下した。この混合物を２時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１２ｍＬ）を滴下した。この混合物を室温まで温め、次に、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して残渣（１．５ｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  ２５：７５〜３５：６５の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体としてアルコール（１４）（３１５ｍｇ、２０％）を得た。
【０４１４】
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル４−メチルベンゼンスルホネート（１４）の別の選択肢としての作製  ｎ−ブチルリチウム溶液（４．１ｍＬ、ヘキサン中１．６Ｍ、６．６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン中（２５ｍＬ）のブロモトシレート（４７）（２．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、アルゴン下、−７０℃で１０分間かけて滴下した。この混合物を１時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１２ｍＬ）を滴下した。この混合物を室温まで温め、次に、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して残渣（０．９３５ｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  ２５：７５〜３５：６５の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体としてアルコール（１４）（５９０ｍｇ、３８％）を得た。
【０４１５】
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル４−メチルベンゼンスルホネート（１４）の別の選択肢としての作製  メチルリチウム溶液（６．６ｍＬ、ジエチルエーテル中０．９８Ｍ、６．６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン中（２５ｍＬ）のブロモトシレート（４７）（２．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、アルゴン下、−７０℃で１０分間かけて滴下した。この混合物を２時間攪拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１２ｍＬ）を滴下した。この混合物を室温まで温め、次に、酢酸エチル（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して残渣（１．８ｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  ２５：７５〜５０：５０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体としてアルコール（１４）（４１９ｍｇ、２７％）を得た。
【０４１６】
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル４−メチルベンゼンスルホネート（１４）の別の選択肢としての作製  水（５０ｍＬ）による塩化アンモニウム（４ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）溶液、次に亜鉛ダスト（４ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）及びプロパン−２−オール（１００ｍＬ）中のブロモトシレート（４７）（２０ｇ、５５ｍｍｏｌ）溶液へ添加した。この混合物を１６時間攪拌した後、懸濁液をセライトを通して減圧ろ過した。フィルターケーキをジエチルエーテル（４００ｍＬ）で洗浄した。ろ液に塩酸（１Ｍ、４００ｍＬ）を添加し、次に、有機相を分離した。水層をジエチルエーテル（４００ｍＬ）で抽出し、次に、一つにまとめた有機相を食塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、続いて、乾燥後（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して残渣を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  ０：１００〜５０：５０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、淡黄色オイルとしてアルコール（１４）（１１．２８ｇ、７２％）を得た。［α］D14  −７７．１°（ｃ＝９．１５、ＣＨＣｌ3）。
【０４１７】
ベンジル（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチルカルバメート（１８）の別の選択肢としての作製  アルコール（１４）（４．３ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を、水酸化アンモニウム（３０ｍＬ）、及びアンモニアの２−プロパノール溶液（２０ｍＬ、２．０Ｍ、８０ｍｍｏｌ）へ溶解した。この溶液を二等分し、次に、密封管中、７５℃で１６時間加熱した。この混合物をメタノールを用いて一つにまとめ、次に、溶媒を減圧留去した。残渣をジエチルエーテル（３×２０ｍＬ）と共沸させることで、（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エタノールが得られ、これをさらなる精製を行わずに用いた。
【０４１８】
水（２４ｍＬ）による炭酸ナトリウム（３．３７ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）溶液を、１，４−ジオキサン中（３０ｍＬ）の（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エタノール（１５．１ｍｍｏｌと推定）の懸濁液へ攪拌しながら添加した。この混合物を０℃まで冷却し、次に、ベンジルクロロホルメート（２．７ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。この混合物を０℃で４５分間攪拌し、次に、ジクロロメタン（１００ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して残渣（５．２ｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  ２０：８０〜７０：３０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、アルコール（１８）（３．０９ｇ、７８％）を得た。［α］D16.5  −５８．７°（ｃ＝５．８８、ＣＨＣｌ3）。
【０４１９】
ベンジル（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチルカルバメート（１８）の別の選択肢としての作製；亜鉛及び「ワンポット」による手順  水（７．５ｍＬ）による塩化アンモニウム（６００ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）溶液を、アルゴン下、プロパン−２−オール中（１５ｍＬ）のブロモトシレート（４７）（３．０ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）溶液へ添加した。次に、亜鉛ダスト（６００ｍｇ、９．２ｍｍｏｌ）を一部分ずつ４分間かけて添加し、この混合物を１６時間攪拌した後、懸濁液をセライトを通して減圧ろ過した。フィルターケーキをジエチルエーテル（６０ｍＬ）で洗浄した。塩酸（１Ｍ、６０ｍＬ）をろ液に加え、続いて、有機相を分離した。水層をジエチルエーテル（６０ｍＬ）で抽出し、次に、一つにまとめた有機相を食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量した。残渣を、水酸化アンモニウム（１８ｍＬ）及びアンモニアのプロパン−２−オール溶液（１２ｍＬ、２．０Ｍ、２４ｍｍｏｌ）へ溶解し、次に、これを二等分し、密封管中、７５℃で１６時間加熱した。メタノールを用いて混合物を一つにまとめ、次に、溶媒を減圧留去した。残渣をジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）と共沸させることで、（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エタノールが得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。
【０４２０】
水（１６ｍＬ）による炭酸ナトリウム（１．８４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）溶液を、１，４−ジオキサン中（２０ｍＬ）の（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エタノール（８．２６ｍｍｏｌと推定）懸濁液へ、攪拌しながら添加した。この混合物を０℃まで冷却し、次に、ベンジルクロロホルメート（１．７７ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下した。この混合物を０℃で５５分間攪拌し、次に、ジクロロメタン（７５ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して、残渣（３．７ｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  ２０：８０〜７０：３０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、アルコール（１８）（１．２６ｇ、５８％）を得た。［α］D16  −６２．０°（ｃ＝５．０、ＣＨＣｌ3）。
【０４２１】
ベンジル（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチルカルバメート（１８）の別の選択肢としての作製；亜鉛及び「ワンポット」による手順２  水（５０ｍＬ）による塩化アンモニウム（４ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）溶液、次に、亜鉛ダスト（４ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（２００ｍＬ）及びプロパン−２−オール（１００ｍＬ）中のブロモトシレート（４７）（２０ｇ、５５ｍｍｏｌ）溶液へ添加した。この混合物を６時間攪拌し、続いて、亜鉛ダスト（４ｇ、６１．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物をさらに１６時間攪拌した後、懸濁液をセライトを通して減圧ろ過した。フィルターケーキをジエチルエーテル（４００ｍＬ）で洗浄した。塩酸（１Ｍ、４００ｍＬ）をろ液に加え、続いて、有機相を分離した。水層をジエチルエーテル（４００ｍＬ）で抽出し、次に、一つにまとめた有機相を食塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して残渣を得た。この残渣を、水酸化アンモニウム（９２ｍＬ）及びアンモニアの２−プロパノール溶液（６０ｍＬ、２．０Ｍ、１２０ｍｍｏｌ）へ部分的に溶解し、次に、これを六等分し、密封管中、７５℃で１６時間加熱した。メタノールを用いて混合物を一つにまとめ、次に、溶媒を減圧留去した。残渣をジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）と共沸させることで、（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エタノールが得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。
【０４２２】
水（８０ｍＬ）による炭酸ナトリウム（１２．２６ｇ、１１５．７ｍｍｏｌ）溶液を、テトラヒドロフラン中（１００ｍＬ）の（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エタノール（５５ｍｍｏｌと推定）溶液へ、攪拌しながら添加した。この混合物を０℃まで冷却し、次に、ベンジルクロロホルメート（９．６９ｍＬ、６８．８７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を０℃で４５分間攪拌し、次に、ジクロロメタン（４００ｍＬ）及び水（４００ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（２×４００ｍＬ）で再抽出した。有機層を食塩水（４００ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して、残渣を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  ０：１００〜６５：３５の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、淡黄色オイルとしてアルコール（１８）（１１．５８ｇ、８０％）を得た。
【０４２３】
ベンジル（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチルカルバメート（１８）の別の選択肢としての作製；「ワンポット」による手順３；水性条件  （Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル４−メチルベンゼンスルホネート（１４）（０．９５ｇ、３．３５ｍｍｏｌ）を、水酸化アンモニウム（４ｍＬ）中に懸濁させ、次に、密封管中、７５℃で６時間加熱攪拌し、この間、２つの液相が一相の溶液となった。この混合物を室温で２０時間攪拌し、次に、溶媒を減圧留去した。残渣をジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）と共沸させることで、（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エタノールが得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。
【０４２４】
１，４−ジオキサン（７ｍＬ）、次に、水（６ｍＬ）による炭酸ナトリウム（７４５ｍｇ、７．０２ｍｍｏｌ）溶液を、粗（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エタノール（３．３５ｍｍｏｌと推定）へ攪拌しながら添加し、次に、この混合物を０℃まで冷却した。ベンジルクロロホルメート（０．５９７ｍＬ、４．１８ｍｍｏｌ）を２５分間かけて滴下し、次に、この混合物を０℃で４時間攪拌後、ジクロロメタン（２５ｍＬ）及び水（３０ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（２×１０ｍＬ）で再抽出した。有機層を食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して、橙色オイル（１．１４ｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  ２０：８０〜５５：４５の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、アルコール（１８）（６１３ｍｇ、７０％）を得た。［α］D22  −３８．５°（ｃ＝２．９９、ＣＨＣｌ3）。
【０４２５】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチルカルバメート（８０）の作製  （Ｓ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチル４−メチルベンゼンスルホネート（１４）（１．０ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）を、水酸化アンモニウム中（８ｍＬ）に懸濁させ、次に、密封管中、７５℃で６．５時間加熱攪拌し、この間、２つの液相が一相の溶液となった。この混合物を室温で２日間静置し、次に、溶媒を減圧留去した。残渣をジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）と共沸させることで、（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エタノールが得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。
【０４２６】
酢酸エチル（２０ｍＬ）、次に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８０６ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を、粗（Ｒ）−２−アミノ−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エタノール（３．５２ｍｍｏｌと推定）へ攪拌しながら添加し、次に、この懸濁液を３０分間攪拌した後、ジクロロメタン（５ｍＬ）を添加した。この混合物を３時間攪拌し、次に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８０６ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を４５分間攪拌し、次に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）を添加した。この混合物を２０分間攪拌し、次に、水（５ｍＬ）による炭酸ナトリウム（９３０ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）溶液を添加した。この混合物を２時間攪拌し、次に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４０３ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２．５時間攪拌し、次に、水（７５ｍＬ）及びジクロロメタン（５０ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で再抽出した。一つにまとめた有機層を乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して、淡黄色オイル（２．０３ｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  ２０：８０〜７０：３０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、無色オイルとしてアルコール（８０）（６３７ｍｇ、７９％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．４５、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  １：１）、分析用ＨＰＬＣ  単一の主ピーク  Ｒt＝６．７７分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  １３０．１［Ｍ＋２Ｈ−tＢｕＯＣＯ］+、１７４．１［Ｍ＋２Ｈ−tＢｕ］+、２５２．１［Ｍ＋Ｎａ］+、４８１．２［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D24  −７１．３°（ｃ＝３．７１５、ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）１．４２（９Ｈ、ｓ、Ｃ（ＣＨ3）3）、３．０８（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）、３．０９（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．２及び７．５Ｈｚ、ＣＨ2ＮＨ）、３．４３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．１及び２．３Ｈｚ、ＣＨ2ＮＨ）、３．６２−３．６７（１Ｈ、ｍ、ＣＨＯＨ）、４．５７−４．６７（２Ｈ、ｍ、ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ）、４．７３−４．８０（１Ｈ、ｍ、ＯＣＨＣＨ＝ＣＨ）、５．０８（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、５．８５−５．８９及び５．９６−６．００（各々１Ｈ、ｍ、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）２８．３２７（Ｃ（ＣＨ3）3）、４３．２７２（ＣＨ2ＮＨＢｏｃ）、７３．９２４（ＣＨＯＨ）、７５．６７４（ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ）、７９．８００（Ｃ（ＣＨ3）3）、８７．３９１（ＯＣＨＣＨ＝ＣＨ）、１２６．３８１及び１２８．２２０（ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ）、１５７．１９０（ＢｏｃＣ＝Ｏ）。
【０４２７】
（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（８１）の作製  ピリジン中（５ｍＬ）の塩化ｐ−トルエンスルホニル（７９９ｍｇ、４．１９ｍｍｏｌ）溶液を、アルコール（８０）（６００ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）へ添加した。この混合物を２３時間攪拌し、次に、水（４０ｍＬ）で希釈し、続いて、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥後（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して橙色オイル状固体（１．１１ｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  １０：９０〜３０：７０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体としてトシレート（８１）（８８３ｍｇ、８８％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．３５、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  ３：２）、分析用ＨＰＬＣ  Ｒt＝１５．８６分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ２８４．１［Ｍ＋２Ｈ−tＢｕＯＣＯ］+、３２８．１［Ｍ＋２Ｈ−tＢｕ］+、７８９．２［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D23  −２８．１８°（ｃ＝２．３０７、ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）１．４１（９Ｈ、ｓ、Ｃ（ＣＨ3）3）、２．４３（３Ｈ、ｓ、アリール−ＣＨ3）、３．２１−３．２７及び３．４８−３．５６（トータル２Ｈ、ｍ、ＣＨ2ＮＨ）、４．４２（１Ｈ、ｂｒｄｄ、Ｊ＝１２．８３及び６．１１Ｈｚ、１ｘＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ）、４．５２（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝１２．９３Ｈｚ、１ｘＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ）、４．６１−４．６６（１Ｈ、ｍ、ＯＣＨＣＨ＝ＣＨ）、４．７９（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、４．８５−４．９０（１Ｈ、ｍ、ＣＨＯＴｓ）、５．６８−５．７３及び５．９３−５．９８（トータル２Ｈ、ｍ、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ）、７．３２（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．５５及び０．６０Ｈｚ、芳香族ＣＨ3ＣＣＨ）、７．７９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２６Ｈｚ、芳香族ＯＳＯ2ＣＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）２１．６６７（アリール−ＣＨ3）、２８．３１７（Ｃ（ＣＨ3）3）、４０．５７８（ＣＨ2ＮＨＢｏｃ）、７５．９１３（ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ）、７９．６４２（Ｃ（ＣＨ3）3）、８２．８０１（ＣＨＯＴｓ）、８５．６９１（ＯＣＨＣＨ＝ＣＨ）、１２４．７２４、１２７．８２５、１２９．４９１、及び１２９．７８４（ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ及び芳香族ＣＨ）、１３３．８９６（ＣＨＯＳＯ2Ｃ四級）、１４４．７９２（ＣＨ3Ｃ四級）、１５５．７５０（ＣｂｚＣ＝Ｏ）。
【０４２８】
（Ｒ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（８２）の作製  アセトニトリル（６ｍＬ）及びＮａ2．ＥＤＴＡ水溶液（６ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ溶液）中のトシレート（８１）（２５０ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）溶液へ、１，１，１−トリフルオロアセトン（０．７ｍＬ、７．８３ｍｍｏｌ）溶液を、あらかじめ冷却したシリンジにより０℃で添加した。この溶液へ、炭酸水素ナトリウム（４６１ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ）とＯＸＯＮＥ（登録商標）（１．２４ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）との混合物を一部分ずつ１時間かけて添加した。この混合物を１時間５０分攪拌し、次に、水（５０ｍＬ）で希釈し、生成物をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）へ抽出した。一つにまとめた有機層を水（２５ｍＬ）、次に亜硫酸水素ナトリウム水溶液（５％、２５ｍＬ）、次に水（１５ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して淡黄色オイル（２１７ｍｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  １０：９０〜５０：５０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、アンチ−エポキシド（８２）（１３９ｍｇ、５３％）を白色固体として、及び二環式の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−６−（トシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３５ｂ）（２６ｍｇ、１０％）を得た。アンチ−エポキシド（８２）のデータ：ＴＬＣ（Ｒf＝０．４６、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  ３：２）、分析用ＨＰＬＣ  単一の主ピーク  Ｒt＝１４．８１分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３００．１［Ｍ＋２Ｈ−tＢｕＯＣＯ］+、３４４．１［Ｍ＋２Ｈ−tＢｕ］+、４２２．１［Ｍ＋Ｎａ］+、８２１．２［２Ｍ＋Ｎａ］+；δH（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）１．４２（９Ｈ、ｓ、Ｃ（ＣＨ3）3）、２．４２（３Ｈ、ｓ、アリール−ＣＨ3）、３．２３−３．３０及び３．５１−３．６８（トータル２Ｈ、ｍ、ＣＨ2ＮＨ）、３．６３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．４９Ｈｚ、１ｘＯＣＨ2ＣＨ）、３．７４及び３．７９（各々１Ｈ、ｄ、それぞれＪ＝２．６９及び２．８６Ｈｚ、ＯＣＨ2ＣＨＣＨ）、３．９０（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．５３Ｈｚ、１ｘＯＣＨ2ＣＨ）、４．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．２９Ｈｚ、ＯＣＨＣＨＯＴｓ）、４．５９−４．６５（１Ｈ、ｍ、ＣＨＯＴｓ）、４．８０（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、７．３５（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３１Ｈｚ、芳香族ＣＨ3ＣＣＨ）、７．８０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１９Ｈｚ、芳香族ＯＳＯ2ＣＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）２１．６８１（アリール−ＣＨ3）、２８．２８３（Ｃ（ＣＨ3）3）、４１．４６５（ＣＨ2ＮＨＢｏｃ）、５６．２９３及び５６．９８７（ＯＣＨ2ＣＨＣＨ）、６７．６７８（ＯＣＨ2ＣＨ）、７６．８３３（ＯＣＨＣＨＯＴｓ）、７９．８６８（Ｃ（ＣＨ3）3）、８０．０８８（ＣＨＯＴｓ）、１２７．７５６及び１３０．００７（芳香族ＣＨ）、１３３．４４３（ＣＨＯＳＯ2Ｃ四級）、１４５．３２９（ＣＨ3Ｃ四級）、１５５．６４１（ＢｏｃＣ＝Ｏ）。
【０４２９】
（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（３２）の作製  ピリジン中（７．０ｍＬ）の塩化ｐ−トルエンスルホニル（２５２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）、及びアルコール（１７）（２９０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液を２４℃にて２日間攪拌し、次に、水（１５ｍＬ）で希釈した。生成物を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×２０ｍＬ）へ抽出し、続いて、乾燥後（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量した。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  ７：９３〜２０：８０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、無色オイルとしてトシレート（３２）（２８２ｍｇ、６１％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．３５、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  １：１）、分析用ＨＰＬＣ  単一の主ピーク  Ｒt＝１９．０２分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４１８．２［Ｍ＋Ｈ］+、８５７．３［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D11  −８６．１°（ｃ＝１．１０３、ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）２．３７（３Ｈ、ｓ、アリール−ＣＨ3）、３．２９−３．３７及び３．５０−３．５６（トータル２Ｈ、ｍ、ＣＨ2ＮＨ）、４．５３−４．５６（トータル２Ｈ、ｍ、ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ）、４．６２−４．６６（１Ｈ、ｍ、ＯＣＨＣＨ＝ＣＨ）、４．８５−４．９０（１Ｈ、ｍ、ＣＨＯＴｓ）、５．０２−５．０８（２Ｈ、ｍ、ＯＣＨ2Ｐｈ）、５．０２（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、５．６５−５．７０及び５．９４−５．９８（トータル２Ｈ、ｍ、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ）、７．２７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１２Ｈｚ、芳香族ＣＨ3ＣＣＨ）、７．２９−７．３７（５Ｈ、ｍ、フェニルＣＨ）、７．７６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２３Ｈｚ、芳香族ＯＳＯ2ＣＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）２１．６０９（アリール−ＣＨ3）、４１．７４９（ＣＨ2ＮＨＣｂｚ）、６６．８３３（ＣＨ2Ｐｈ）、７５．９３９（ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ）、８１．２３５（ＣＨＯＴｓ）、８５．２０３（ＯＣＨＣＨ＝ＣＨ）、１２４．７０２、１２７．８８７、１２８．０２６、１２８．１２８、１２８．５０４、１２９．６８７、及び１２９．７５７（ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ及び芳香族ＣＨ）、１３３．５９１（ＣＨＯＳＯ2Ｃ四級）、１３６．３６８（Ｃｂｚ四級）、１４４．９０６（ＣＨ3Ｃ四級）、１５６．２７１（ＣｂｚＣ＝Ｏ）。
【０４３０】
（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（３２）の別の選択肢としての作製  ピリジン中（１０．０ｍＬ）の塩化ｐ−トルエンスルホニル（７６０ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）、及びアルコール（１７）（６００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の溶液を４０℃にて合計６時間攪拌し、２４℃で１６時間静置し、次に、水（２０ｍＬ）で希釈した。生成物を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（２×５０ｍＬ）へ抽出し、続いて、乾燥後（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量した。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  １０：９０〜３０：７０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体としてトシレート（３２）（７８９ｍｇ、８３％）を得た。
【０４３１】
（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（３２ｂ）の作製  ピリジン中（１．５ｍＬ）の塩化ｐ−トルエンスルホニル（３６８ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）溶液を、アルコール（１８）（３３３ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）へ添加した。この混合物を１４℃にて１６時間、及び２４℃にて３．５時間攪拌し、次に、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３５ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１５ｍＬ）、食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、続いて、乾燥後（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して淡黄色オイル（０．７１２ｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  １５：８５〜３０：７０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体としてトシレート（３２ｂ）（４２９ｍｇ、８１％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．７５、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  ３：１）、分析用ＨＰＬＣ  単一の主ピーク  Ｒt＝１８．９３分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３７４．２、４１８．２［Ｍ＋Ｈ］+、８５７．３［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D18.5  −３０．２°（ｃ＝１．３２６、ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）２．３９（３Ｈ、ｓ、アリール−ＣＨ3）、３．２９−３．３７及び３．５３−３．６２（トータル２Ｈ、ｍ、ＣＨ2ＮＨ）、４．４４−４．５０及び４．５２−４．５７（トータル２Ｈ、ｍ、ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ）、４．５９−４．６５（１Ｈ、ｍ、ＯＣＨＣＨ＝ＣＨ）、４．８７−４．９２（１Ｈ、ｍ、ＣＨＯＴｓ）、５．０５（２Ｈ、ｍ、ＯＣＨ2Ｐｈ）、５．０３（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、５．６９−５．７３及び５．９４−５．９８（トータル２Ｈ、ｍ、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ）、７．２８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１０Ｈｚ、芳香族ＣＨ3ＣＣＨ）、７．２９−７．３７（５Ｈ、フェニルＣＨ）、７．７７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１０Ｈｚ、芳香族ＯＳＯ2ＣＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）２１．６２７（アリール−ＣＨ3）、４１．１１９（ＣＨ2ＮＨＣｂｚ）、６６．８５６（ＣＨ2Ｐｈ）、７５．９８７（ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ）、８２．３５２（ＣＨＯＴｓ）、８５．６２２（ＯＣＨＣＨ＝ＣＨ）、１２４．７９２、１２７．８２５、１２８．０２７、１２８．１２６、１２８．５０４、１２９．３５７、及び１２９．５３７（ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ及び芳香族ＣＨ）、１３３．６７４（ＣＨＯＳＯ2Ｃ四級）、１３６．３４８（Ｃｂｚ四級）、１４４．９４１（ＣＨ3Ｃ四級）、１５６．２７３（ＣｂｚＣ＝Ｏ）。
【０４３２】
（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（３２ｂ）の別の選択肢としての作製  ピリジン中（２００ｍＬ）の塩化ｐ−トルエンスルホニル（２１．７４ｇ、１１４ｍｍｏｌ）溶液を、アルコール（１８）（１７．１５ｇ、６５．２ｍｍｏｌ）へ添加した。この混合物を４０℃にて１６時間攪拌し、次に、水（１５０ｍＬ）で希釈し、続いて、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機層を乾燥後（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して残渣を得た。この残渣をジエチルエーテル（３００ｍＬ）で抽出し、抽出液をデカンテーションにより回収した。ジエチルエーテル相を減圧濃縮することで淡黄色固体としてトシレート（３２ｂ）（２０．４ｇ）が得られ、これを、さらなる精製を行わずに使用した。
【０４３３】
（３ａＳ，６ａＲ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（２ｃ）の作製；経路１
（ｉ）（Ｒ）−２−（２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エチルメタンスルホネート（２０）の作製。水素化トリブチルスズ（７．６ｍＬ、２８．１８ｍｍｏｌ）、続いて過酸化ベンゾイル（７０％、残量は水、２０ｍｇ）を、テトラヒドロフラン中（６５ｍＬ）のヨードエタノール（１２）（４．４１ｇ、２２．５４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、０℃で順に添加した。この混合物を、２０分後及び４５分後に同量の過酸化ベンゾイル（それぞれ７０％、残量は水、２０ｍｇ）をさらに２回添加しながら２．５時間攪拌した。トリエチルアミン（４．９ｍＬ、３５．２ｍｍｏｌ）を２分間かけて、続いて、塩化メタンスルホニル（２．８ｍＬ、３６．２ｍｍｏｌ）を５分間かけて滴下し、次に、この濁った懸濁液を１時間攪拌した。この混合物をアセトニトリル（７５０ｍＬ）で希釈し、次に、ヘプタン（５×２００ｍＬ）で洗浄した。アセトニトリル層を乾燥後（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して褐色オイルを得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  ０：１００〜３０：７０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、黄褐色オイルとしてメシレート（２０）（３．９２ｇ、９０％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．４０、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  １：１）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  １９３．１［Ｍ＋Ｈ］+、２１５．０［Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D18.5  −４４．４°（ｃ＝５．５２４、ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）１．８５−１．９１及び２．０５−２．１１（トータル２Ｈ、ｍ、ＣＨ2ＣＨ2ＯＭｓ）、３．００（３Ｈ、ｓ、ＳＣＨ3）、４．３３−４．３６、４．５８−４．６８、及び４．９２−４．９７（トータル５Ｈ、ｍ、ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ、ＯＣＨＣＨ2ＣＨ2ＯＭｓ）、５．７８−５．８１及び５．９２−５．９５（トータル２Ｈ、ｍ、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）３５．１７７（ＣＨ2ＣＨ2ＯＭｓ）、３７．２３５（ＯＳＯ2ＣＨ3）、６７．０７８（ＣＨ2ＯＭｓ）、７５．２０２（ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ）、８２．１２３（ＯＣＨＣＨ＝ＣＨ）、１２７．３３６及び１２８．６７７（ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ）。
【０４３４】
（ｉｉ）（Ｒ）−ベンジル２−（２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エチルカルバメート（２３）の作製。ナトリウムアジド（２１８ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、を、ジメチルホルムアミド中（５．０ｍＬ）のメシレート（２０）（５８５ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ添加し、次に、この混合物を、アルゴン雰囲気下、６０℃で２時間加熱した後、室温まで冷却させた。水（０．５ｍＬ）、次にトリフェニルホスフィン（１．２０ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、この混合物を室温で２時間攪拌し、４５℃で２時間加熱した。反応液を１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）で希釈し、次に、水（１２．５ｍＬ）による炭酸ナトリウム（０．６８ｇ、６．４ｍｍｏｌ）溶液を添加した。この混合物を０℃に冷却し、次に、１，４−ジオキサン中（５ｍＬ）のベンジルクロロホルメート（０．５４ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）溶液を３０分間かけて滴下した。反応液を３０分間攪拌し、次に、水（７５ｍＬ）で希釈した。生成物を、ジクロロメタン（３×４０ｍＬ）へ抽出し、次に、有機層を食塩水と水との混合物（１：１、５０ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して残渣（２．４ｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  ５：９５〜３０：６０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、無色オイルとしてアルケン（２３）（０．４６ｇ、６１％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．５０、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  １：１）、分析用ＨＰＬＣ  主ピーク  Ｒt＝１４．２２３分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ２４８．１［Ｍ＋Ｈ］+、５１７．２［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D19  −４７．１°（ｃ＝４．４５８、ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）１．６２−１．７０及び１．８０−１．８８（トータル２Ｈ、ｍ、ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ）、３．２６−３．３８（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ）、４．５６−４．６８（２Ｈ、ｍ、ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ）、４．９１（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＣＨＣＨ2）、５．０８（２Ｈ、ｓ、ＣＨ2Ｐｈ）、５．２７（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、５．７３−５．７７及び５．８３−５．９１（トータル２Ｈ、ｍ、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ）、７．２８−７．３６（５Ｈ、芳香族ＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）３４．９９７（ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ）、３８．３７９（ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ）、６６．５０８（ＣＨ2Ｐｈ）、７５．１４８（ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ）、８５．０３３（ＯＣＨＣＨ＝ＣＨ）、１２７．０００、１２８．０２７、１２８．１０７、１２８．４６９、１２８．５１２、及び１２９．１７７（ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ及び芳香族ＣＨ）、１３６．６９６（Ｃｂｚ四級）、１５６．３７６（ＣｂｚＣ＝Ｏ）。
【０４３５】
（ｉｉｉ）（Ｒ）−ベンジル２−（２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エチルカルバメート（２３）によるエポキシ化の研究
（ａ）アセトニトリル（０．１ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）、次に、過酸化水素（３０％水溶液、０．１１５ｍＬ）、次に、炭酸水素ナトリウム（３０ｍｇ）を、メタノール中（１ｍＬ）のアルケン（２３）（５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ添加した。この混合物を１日攪拌した後、アセトニトリル（０．１ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）、次に、過酸化水素（３０％水溶液、０．１１５ｍＬ）、次に、炭酸水素ナトリウム（３０ｍｇ）を添加した。この混合物をさらに３日間攪拌し、次に、減圧下で減量し、続いて、残渣を水と酢酸エチルとの間で分配させた。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、ろ過し、減圧下で減量した。残渣の1ＨＮＭＲ分析より、アンチ−（２４ａ）：シン−（２４ｂ）がそれぞれ２：１の混合物であることが示された。上述のように作製された残渣のサンプルを、シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  ５：９５〜４０：６０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィで精製することで、分光分析用の部分的に分離された２種類のエポキシドジアステレオマーの混合物が得られた。分析用ＨＰＬＣ  ２個の主ピーク  Ｒt＝１１．２８６及び１１．４４３分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ２６４．１［Ｍ＋Ｈ］+、２８６．１［Ｍ＋Ｎａ］+、５４９．２［２Ｍ＋Ｎａ］+。アンチ−（２４ａ）のデータ；ＴＬＣ（Ｒf＝０．２５、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  １：１）；δH（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）１．４６−１．５５（１Ｈ、ｍ、ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ）、１．６６−１．７５（１Ｈ、ｍ、ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ）、３．２８−３．４３（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2ＮＨ）、３．５７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．６７Ｈｚ、エポキシドＣＨ）、３．６９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．６２Ｈｚ、ＯＣＨ2ＣＨ）、３．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．７７Ｈｚ、エポキシドＣＨ）、３．９６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．６６Ｈｚ、ＯＣＨ2ＣＨ）、４．１１−４．１６（１Ｈ、ｍ、ＯＣＨＣＨ2ＣＨ2）、５．０８（２Ｈ、ｓ、ＣＨ2Ｐｈ）、５．１６（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、７．２９−７．３６（５Ｈ、ｍ、芳香族ＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）３０．３３１（ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ）、３８．３０９（ＣＨ2ＮＨＣｂｚ）、５５．７０３及び５８．７４２（ＯＣＨ2ＣＨＣＨ）、６５．８９８（ＯＣＨ2ＣＨ）、６６．６５８（ＣＨ2Ｐｈ）、７６．２２０（ＯＣＨＣＨ2ＣＨ2）、１２８．０４４、１２８．１２１、及び１２８．５１１（芳香族ＣＨ）、１３６．５０１（Ｃｂｚ四級）、１５６．３７６（ＣｂｚＣ＝Ｏ）。シン−（２４ｂ）のデータ；ＴＬＣ（Ｒf＝−０．２５、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  １：１）、分析用ＨＰＬＣ  単一の主ピーク  Ｒt＝１１．６２６分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ２６４．１［Ｍ＋Ｈ］+、２８６．１［Ｍ＋Ｎａ］+、５４９．２［２Ｍ＋Ｎａ］+；δH（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）１．８０−１．９７（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ）、３．２８−３．４３（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2ＮＨ）、３．６４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．５８Ｈｚ、ＯＣＨ2ＣＨＣＨ）、３．６５（１Ｈ、ｂｒｓ、エポキシドＣＨ）、３．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．００Ｈｚ、エポキシドＣＨ）、３．８４−３．８８（１Ｈ、ｍ、ＯＣＨＣＨ2ＣＨ2）、４．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．６８Ｈｚ、ＯＣＨ2ＣＨ）、５．０８（２Ｈ、ｓ、ＣＨ2Ｐｈ）、５．１６（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、７．２���−７．３６（５Ｈ、ｍ、芳香族ＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）３０．２４８（ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ）、３８．３０９（ＣＨ2ＮＨＣｂｚ）、５５．７８３及び５７．５０８（ＯＣＨ2ＣＨＣＨ）、６６．５６０（ＣＨ2Ｐｈ）、６７．５３９（ＯＣＨ2ＣＨ）、７６．００５（ＯＣＨＣＨ2ＣＨ2）、１２８．０４４、１２８．１２１、及び１２８．４７９（芳香族ＣＨ）、１３６．５０１（Ｃｂｚ四級）、１５６．３７６（ＣｂｚＣ＝Ｏ）。
【０４３６】
（ｂ）３−クロロ過安息香酸（１８６ｍｇ、≦７７％、０．８３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中（４ｍＬ）のアルケン（２３）（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ添加した。この混合物を１．５時間攪拌し、次に、３−クロロ過安息香酸（３００ｍｇ、≦７７％、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３時間攪拌し、次に、３−クロロ過安息香酸（４１０ｍｇ、≦７７％、１．８３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を攪拌し、ジクロロメタン及び水酸化ナトリウム水溶液（１０％）で希釈し、続いて、３０分間攪拌した。有機相を水酸化ナトリウム水溶液（１０％）で洗浄し、続いて、乾燥後（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量した。残渣の1ＨＮＭＲ分析より、アンチ−（２４ａ）：シン−（２４ｂ）がそれぞれ１７：１９の混合物であることが示された。
【０４３７】
（ｃ）アセトニトリル中（１．５ｍＬ）のアルケン（２３）（６４ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）溶液、及びＮａ2．ＥＤＴＡ水溶液（１．５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ溶液）へ、１，１，１−トリフルオロアセトン（０．２８ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）を、あらかじめ冷却したシリンジにより、０℃で添加した。この溶液へ、炭酸水素ナトリウム（１８５ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）とＯＸＯＮＥ（登録商標）（０．５０ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）との混合物を一部分ずつ１時間かけて添加した。この混合物を５５分間攪拌し、次に、水（１０ｍＬ）で希釈し、生成物をジクロロメタン（３×５ｍＬ）へ抽出した。一つにまとめた有機層を水（１０ｍＬ）、亜硫酸水素ナトリウム水溶液（５％、７．５ｍＬ）、水（５ｍＬ）、食塩水（１２．５ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量した。残渣の1ＨＮＭＲ分析より、過剰酸化物を含む、アンチ−（２４ａ）：シン−（２４ｂ）がそれぞれ５：４の混合物であることが示された。
【０４３８】
（ｄ）３−クロロ過安息香酸（１８ｇ、≦７７％、８０．３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中（４０ｍＬ）のアルケン（２３）（１．９８ｇ、８．０２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ一部分ずつ３０分間かけて添加した。この混合物を室温で１８時間攪拌し、次に、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈した。有機相を水酸化ナトリウム水溶液（１０％、２×２００ｍＬ）で洗浄し、続いて、乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して無色オイル（２．１２ｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  ５：９５〜３０：７０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、無色オイルとしてアンチ−（２４ａ）：シン−（２４ｂ）がそれぞれ５：６の混合物（１．６５ｇ、７８％）が得られ、これを、さらなる精製を行わずに使用した。
【０４３９】
（ｉｖ）（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（２ｂ）の作製。１０％木炭担持パラジウム（１５０ｍｇ）懸濁液及びエタノール中（４０ｍＬ）のエポキシド混合物（２４ａ、２４ｂ）を、水素雰囲気下で７５分間攪拌した後、この混合物をセライトを通して減圧ろ過した。フィルターケーキをエタノール（６０ｍＬ）で洗浄し、次に、ろ液から溶媒を減圧留去することで無色オイル（１．０ｇ）が得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。水（３０ｍＬ）による炭酸ナトリウム（１．６７ｇ、１５．７５ｍｍｏｌ）溶液を、１，４−ジオキサン中（２０ｍＬ）の水素化残渣溶液へ攪拌しながら添加した。この溶液を０℃まで冷却し、次に、１，４−ジオキサン中（１０ｍＬ）の塩化９−フルオレニルメトキシカルボニル（１．９６ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）溶液を２０分間かけて滴下した。この混合物を４０分間攪拌し、次に、水（１００ｍＬ）を添加し、生成物をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）へ抽出した。有機層を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量してオイル状の残渣（３．６ｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  ５：９５〜３５：６５の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル２−（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）エチルカルバメートを不純物として含む２バッチのアルコール（２ｂ）（０．６６０ｇ及び０．７２０ｇ）が白色固体として得られた。分析用ＨＰＬＣにより、各バッチのアルコール（２ｂ）の純度は、各々、９０％及び４０％（すなわち、５９４ｍｇ及び２８８ｍｇ、３１％）と算出された。アルコール（２ｂ）のデータ。ＴＬＣ（Ｒf＝０．１５、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  １：１）、分析用ＨＰＬＣ  単一の主ピーク  Ｒt＝１５．８１分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３５２．１［Ｍ＋Ｈ］+、３７４．１［Ｍ＋Ｎａ］+、７２５．１［２Ｍ＋Ｎａ］+。（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル２−（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｒ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）エチルカルバメートのデータ。ＴＬＣ（Ｒf＝０．２０、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  １：１）、分析用ＨＰＬＣ  単一の主ピーク  Ｒt＝１６．６８分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３５２．１［Ｍ＋Ｈ］+、３７４．１［Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D16  −１９．８°（ｃ＝２．６５、ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）１．８２−１．９９（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2ＣＨ2ＮＨ）、３．３０−３．４５（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2ＮＨ）、３．６５−３．７０（２Ｈ、ｍ、１×エポキシドＣＨ及び１×ＯＣＨ2ＣＨ）、３．７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．７９Ｈｚ、エポキシドＣＨ）、３．８４−３．８８（１Ｈ、ｍ、ＯＣＨＣＨ2ＣＨ2）、４．０５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．６９Ｈｚ、ＯＣＨ2ＣＨ）、４．２２（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、ＦｍｏｃＣＨ）、４．３８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１０Ｈｚ、ＦｍｏｃＣＨ2）、５．２０（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、７．２９−７．７６（８Ｈ、芳香族ＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）３０．２６９（ＣＨ2Ｃ���2ＮＨ）、３８．２２３（ＣＨ2ＮＨ）、４７．２７５（ＦｍｏｃＣＨ）、５５．８４２及び５７．５２１（ＯＣＨ2ＣＨＣＨ）、６６．５６６（ＦｍｏｃＣＨ2）、６７．５６７（ＯＣＨ2ＣＨ）、７５．９１５（ＯＣＨＣＨ2ＣＨ2）、１１９．９３０、１２５．０８４、１２６．９９６、及び１２７．６２２  （芳香族ＣＨ）、１４１．２８４及び１４４．００８（Ｆｍｏｃ四級）、１５６．４５４（ＣｂｚＣ＝Ｏ）。
【０４４０】
（ｖ）アルコール（２ｂ）のケトン（２ｃ）への酸化。デス−マーチンペルヨージナン（１．５２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中（２５ｍＬ）のアルコール（２ｂ）（純度およそ９０％で６６０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、窒素雰囲気下にて添加した。この混合物を１．２５時間攪拌し、次に、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と０．２５Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液との混合物（１：１）で、次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で、次に食塩水で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量した。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  １０：９０〜４０：６０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体としてケトン（２ｃ）（６１１ｍｇ、定量的）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．３０、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  １：１）、分析用ＨＰＬＣ  ブロードな主ピーク  Ｒt＝１５．３１１−１７．９６０分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３５０．２［Ｍ＋Ｈ］+、３７２．２［Ｍ＋Ｎａ］+、３９０．２［Ｍ＋Ｈ2Ｏ＋Ｎａ］+、７２１．３［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D16  −１３３．２°（ｃ＝１．８４、ＣＨＣｌ3）。1Ｈ及び13ＣＮＭＲの分析により、３°アミド結合の周囲の回転異性体の存在が示された。1ＨＮＭＲ  δH（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）１．６１−１．９７／２．１０−２．１５（２Ｈ、ｍ、ＮＣＨ2ＣＨ2）、３．３２−３．４５（１Ｈ、ｍ、ＮＣＨ2ＣＨ2）、３．６６−３．７５／３．８５−３．９５（２×０．５Ｈ、ｍ、ＮＣＨ2ＣＨ2）、３．９５／４．１０（２Ｈ、ｍ、ＣＯＣＨ2A＋ＣＯＣＨ2B）、４．１５−４．３０（３Ｈ、ｍ、ＦｍｏｃＨ−９＋ＦｍｏｃＣＨ2）、４．４０−４．６０／４．８０−４．９２（２Ｈ、複雑、ＦｍｏｃＮＣＨ＋ＯＣＨＣＨ2）、７．２０−７．３０（２Ｈ、ＦｍｏｃＨ−２及びＨ−７）、７．３１−７．４２（２Ｈ、ＦｍｏｃＨ−３及びＨ−６）、７．５０−７．５７／７．６０−７．６６（２Ｈ、ＦｍｏｃＨ−１及びＨ−８）、７．６８−７．７６（２Ｈ、ＦｍｏｃＨ−４及びＨ−５）；δC（１００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）３１．７６／３２．２８（ＮＣＨ2ＣＨ2）、４５．５９／４５．９５（ＮＣＨ2ＣＨ2）、４７．６４（ＦｍｏｃＣ−９）、６２．２６／６２．７７（Ｃα）、６８．０３／６８．６５（ＦｍｏｃＣＨ2）、７１．２８（ＣＯＣＨ2）、８２．１７／８３．１１（Ｃβ）、１２０．３８（ＦｍｏｃＣ−４及びＣ−５）、１２５．４１／１２５．５９／１２５．８８（ＦｍｏｃＣ−１及びＣ−８）、１２７．４５／１２７．４９（ＦｍｏｃＣ−２及びＣ−７）、１２８．１３（ＦｍｏｃＣ−３及びＣ−６）、１４１．７３（ＦｍｏｃＣ−４’及びＣ−５’）、１４４．１６／１４４．３７／１４４．８８（ＦｍｏｃＣ−１’及びＣ−８’）、１５５．３３（ＯＣＯＮ）、２０９．３２（ＣＯＣＨ2）。
【０４４１】
（Ｒ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）４−メチルベンゼンスルホネート（３２ｂ）によるエポキシ化の研究
（ａ）３−クロロ過安息香酸（９７ｍｇ、≦７７％、０．４３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中（１．５ｍＬ）のアルケン（３２ｂ）（３６ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ添加した。この混合物を室温で２０時間攪拌し、次に、３−クロロ過安息香酸（９７ｍｇ、≦７７％、０．４３ｍｍｏｌ）を添加し、２４℃で１日攪拌を続け、次に、ジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈した。有機相を水酸化ナトリウム水溶液（５％、１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）で洗浄し、続いて、乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して残渣（０．０３８ｍｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  １０：９０〜５０：５０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、（溶離した順に）無色粘性オイルとしてアンチ−（３３ｂ）（１６ｍｇ、４３％）、及び白色固体としてシン−エポキシド（９ｍｇ、２４％）を得た。アンチ−（３３ｂ）のデータ；ＴＬＣ（Ｒf＝０．５０、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  １：１）、分析用ＨＰＬＣ  単一の主ピーク  Ｒt＝１７．９９９分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４３４．１［Ｍ＋Ｈ］+、４５６．１［Ｍ＋Ｎａ］+、８８９．２［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D17  ＋２５．６°（ｃ＝２．５４、ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）２．４１（３Ｈ、ｓ、アリール−ＣＨ3）、３．３１−３．３８及び３．６０−３．６６（トータル２Ｈ、ｍ、ＣＨ2ＮＨ）、３．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．４６Ｈｚ、ＯＣＨ2ＣＨ）、３．７５及び３．８１（各々１Ｈ、ｄ、それぞれＪ＝２．５０及び２．７５Ｈｚ、ＯＣＨ2ＣＨＣＨ）、３．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．５７Ｈｚ、ＯＣＨ2ＣＨ）、４．０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．９０Ｈｚ、ＯＣＨＣＨＯＴｓ）、４．６０−４．６４（１Ｈ、ｍ、ＣＨＯＴｓ）、４．９７−５．０１（１Ｈ、ｂｒｔ、ＮＨ）、５．０８（２Ｈ、ｂｒｓ、ＣＨ2Ｐｈ）、７．２９−７．３７（７Ｈ、芳香族ＣＨ3ＣＣＨ及びフェニルＣＨ）、７．７８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１８Ｈｚ、芳香族ＯＳＯ2ＣＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）２１．６６５（アリール−ＣＨ3）、４２．０５４（ＣＨ2ＮＨＣｂｚ）、５６．１７５及び５７．０４８（ＯＣＨ2ＣＨＣＨ）、６７．０３１（ＣＨ2Ｐｈ）、６７．６７２（ＯＣＨ2ＣＨ）、７６．７３２（ＯＣＨＣＨＯＴｓ）、７９．３８８（ＣＨＯＴｓ）、１２７．７７６、１２８．１０８、１２８．２２２、１２８．５４４、及び１３０．０４３（芳香族ＣＨ）、１３３．２４９（ＣＨＯＳＯ2Ｃ四級）、１３６．１９２（Ｃｂｚ四級）、１４５．４８７（ＣＨ3Ｃ四級）、１５６．２２４（ＣｂｚＣ＝Ｏ）。シン−エポキシドのデータ；ＴＬＣ（Ｒf＝０．４２、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  １：１）、分析用ＨＰＬＣ  単一の主ピーク、Ｒt＝１８．００９分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４３４．１［Ｍ＋Ｈ］+、８８９．２［２Ｍ＋Ｎａ］+；δH（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）２．４０（３Ｈ、ｓ、アリール−ＣＨ3）、３．４０−３．４７及び３．５８−３．６３（トータル２Ｈ、ｍ、ＣＨ2ＮＨ）、３．６２及び３．７２（各々１Ｈ、それぞれｄ及びｄｄ、それぞれＪ＝２．８４及び３．０１、０．６０Ｈｚ、ＯＣＨ2ＣＨＣＨ）、３．６７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．６８Ｈｚ、ＯＣＨ2ＣＨ）、３．９２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、ＯＣＨＣＨＯＴｓ）、���．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．６７Ｈｚ、ＯＣＨ2ＣＨ）、４．６５−４．７０（１Ｈ、ｍ、ＣＨＯＴｓ）、５．００−５．０４（１Ｈ、ｂｒｔ、ＮＨ）、５．０５（２Ｈ、ｂｒｓ、ＣＨ2Ｐｈ）、７．２９−７．３７（７Ｈ、芳香族ＣＨ3ＣＣＨ及びフェニルＣＨ）、７．８３（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１１Ｈｚ、芳香族ＯＳＯ2ＣＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）２１．６６４（アリール−ＣＨ3）、４１．９５８（ＣＨ2ＮＨＣｂｚ）、５５．９４８及び５６．４２５（ＯＣＨ2ＣＨＣＨ）、６６．８２３（ＣＨ2Ｐｈ）、６８．００８（ＯＣＨ2ＣＨ）、７６．４９８（ＯＣＨＣＨＯＴｓ）、７８．３９５（ＣＨＯＴｓ）、１２７．９８６、１２８．０７２、１２８．１１０、１２８．４９３、及び１２９．９２８（芳香族ＣＨ）、１３３．１８９（ＣＨＯＳＯ2Ｃ四級）、１３６．３８３（Ｃｂｚ四級）、１４５．１７７（ＣＨ3Ｃ四級）、１５６．２０２（ＣｂｚＣ＝Ｏ）。
【０４４２】
（ｂ）アセトニトリル中（４ｍＬ）のアルケン（３２ｂ）（２６２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）溶液、及びＮａ2．ＥＤＴＡ水溶液（４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ溶液）へ、１，１，１−トリフルオロアセトン（０．６７ｍＬ、７．５４ｍｍｏｌ）を、あらかじめ冷却したシリンジにより、０℃で添加した。この溶液へ、炭酸水素ナトリウム（０．４４ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）とＯＸＯＮＥ（登録商標）（１．２０ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）との混合物を一部分ずつ５５分間かけて添加した。この混合物を２．５時間攪拌し、次に、水（２５ｍＬ）で希釈し、生成物をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）へ抽出した。一つにまとめた有機層を食塩水（１２．５ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して残渣（３１０ｍｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  １５：８５〜５０：５０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色粘性オイルとしてアンチ−（３３ｂ）（２１６ｍｇ、７９％）を得た。
【０４４３】
（ｃ）アセトニトリル中（２６０ｍＬ）のアルケン（３２ｂ）（４．７４ｇ、１１．３５ｍｍｏｌ）溶液、及びＮａ2．ＥＤＴＡ水溶液（８０ｍＬ、０．４ｍＭ溶液）へ、１，１，１−トリフルオロアセトン（１２．１９ｍＬ、１３６．２４ｍｍｏｌ）を、あらかじめ冷却したシリンジにより、０℃で添加した。この溶液へ、炭酸水素ナトリウム（８．０１ｇ、９５．３７ｍｍｏｌ）とＯＸＯＮＥ（登録商標）（２１．６４ｇ、３５．１９ｍｍｏｌ）との混合物を一部分ずつ１時間かけて添加した。この混合物を１時間攪拌し、次に、水（５００ｍＬ）で希釈し、生成物をジクロロメタン（３×２００ｍＬ）へ抽出した。一つにまとめた有機層を亜硫酸水素ナトリウム水溶液（５％、２００ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して得られた残渣をエタノール（２０ｍＬ）から再結晶することで白色固体としてアンチ−（３３ｂ）（０．６８ｇ、１４％）を得た。［α］D16  ＋３０．１°（ｃ＝７．１４、ＣＨＣｌ3）。
【０４４４】
（ｄ）アセトニトリル中（８５ｍＬ）のアルケン（３２ｂ）（１．４８ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）溶液、及びＮａ2．ＥＤＴＡ水溶液（２５ｍＬ、０．４ｍＭ溶液）へ、１，１，１−トリフルオロアセトン（３．８１ｍＬ、４２．５４ｍｍｏｌ）を、あらかじめ冷却したシリンジにより、０℃で添加した。この溶液へ、炭酸水素ナトリウム（２．５ｇ、２９．８ｍｍｏｌ）とＯＸＯＮＥ（登録商標）（６．７６ｇ、１０．９９ｍｍｏｌ）との混合物を一部分ずつ１時間かけて添加した。この混合物を１時間攪拌し、次に、水（１５０ｍＬ）で希釈し、生成物をジクロロメタン（３×６０ｍＬ）へ抽出した。一つにまとめた有機層を亜硫酸水素ナトリウム水溶液（５％、６０ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して得られた残渣をプロパン−２−オール（１５ｍＬ）から再結晶することで白色系固体としてアンチ−（３３ｂ）（０．５４ｇ、３５％）を得た。母液を減圧濃縮して残渣（０．９８ｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  １：２を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、アンチ−（３３ｂ）（０．５５５ｇ、３６％）を得た。
【０４４５】
（ｅ）アセトニトリル（０．２ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）、次に、過酸化水素（３０％水溶液、０．２７１ｍＬ）、次に、炭酸水素ナトリウム（５０ｍｇ）を、メタノール中（３ｍＬ）のアルケン（３２ｂ）（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ添加した。この混合物を５日間攪拌した後、アセトニトリル（０．２ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）、次に、過酸化水素（３０％水溶液、０．２７１ｍＬ）、次に、炭酸水素ナトリウム（５０ｍｇ）を添加した。この混合物をさらに２日間攪拌した後、アセトニトリル（０．２ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）、次に、過酸化水素（３０％水溶液、０．２７１ｍＬ）、次に、炭酸水素ナトリウム（５０ｍｇ）を添加した。この混合物を１日攪拌し、次に、減圧下で減量し、続いて、残渣を水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（２×１５ｍＬ）との間で分配させた。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ4）させ、ろ過し、減圧下で減量した。残渣の1ＨＮＭＲ分析より、アンチ−（３３ｂ）：シン−エポキシド：出発物質アルケン（３２ｂ）が、各々およそ１０：１：３の比率で存在することが示された。
【０４４６】
（ｆ）アセトニトリル中（６００ｍＬ）のアルケン（３２ｂ）（２１．２６ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）溶液、及びＮａ2．ＥＤＴＡ水溶液（４００ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ溶液）へ、１，１，１−トリフルオロアセトン（５４ｍＬ、６０４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この溶液へ、炭酸水素ナトリウム（３５ｇ、４１７ｍｍｏｌ）とＯＸＯＮＥ（登録商標）（９３ｇ、１５１ｍｍｏｌ）との混合物を一部分ずつ１時間かけて添加した。この混合物を０．５時間攪拌し、次に、ジクロロメタン（５００ｍＬ）と水（２Ｌ）で希釈した。有機層を分離し、次に、水層をジクロロメタン（５００ｍＬ、続いて１Ｌ）で抽出した。一つにまとめた有機層を水（１Ｌ）、亜硫酸水素ナトリウム水溶液（５％、１Ｌ）、次いで水（１Ｌ）で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して残渣を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  ０：１００〜５０：５０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色粘性オイルとしてアンチ−（３３ｂ）（１８．０２ｇ、８２％）を得た。
【０４４７】
（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（３２）によるエポキシ化の研究
（ａ）アセトニトリル中（１０ｍＬ）のアルケン（３２）（７６５ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）溶液、及びＮａ2．ＥＤＴＡ水溶液（１０ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ溶液）へ、１，１，１−トリフルオロアセトン（１．９８ｍＬ、２２．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この溶液へ、炭酸水素ナトリウム（１．２９ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）とＯＸＯＮＥ（登録商標）（３．４９ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）との混合物を一部分ずつ１．５時間かけて添加した。この混合物を１．５時間攪拌し、次に、水（３０ｍＬ）で希釈し、生成物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）へ抽出した。一つにまとめた有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量した。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  １０：９０〜３０：７０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、（溶離した順に）白色固体としてアンチ−（３３）（５９７ｍｇ、７５％）、及び白色固体としてシン−エポキシド（３５ｍｇ、４％）を得た。アンチ−（３３）のデータ；ＴＬＣ（Ｒf＝０．５０、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  １：１）、分析用ＨＰＬＣ  単一の主ピーク  Ｒt＝１７．９８９分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４３４．２［Ｍ＋Ｈ］+、８８９．３［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D11.5  −４９．０８°（ｃ＝１．６３０、ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）２．３８（３Ｈ、ｓ、アリール−ＣＨ3）、３．３０−３．３７及び３．４４−３．５０（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2ＮＨ）、３．７３及び２．７４（各々２Ｈ、ｄ、それぞれＪ＝２．７８及び２．７３Ｈｚ、ＯＣＨ2ＣＨＣＨ）、３．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．０８Ｈｚ、ＯＣＨ2ＣＨ）、３．９１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．１２Ｈｚ、ＯＣＨ2ＣＨ）、４．１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．０４Ｈｚ、ＯＣＨＣＨＯＴｓ）、４．８３−４．８６（１Ｈ、ｍ、ＣＨＯＴｓ）、４．８９−５．００（１Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ＝５．３９Ｈｚ、ＮＨ）、５．０２−５．０９（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2Ｐｈ）、７．２８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．１０Ｈｚ、芳香族ＣＨ3ＣＣＨ）、７．３１−７．３８（５Ｈ、フェニルＣＨ）、７．７６（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、芳香族ＯＳＯ2ＣＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）２１．６３６（アリール−ＣＨ3）、４２．０８５（ＣＨ2ＮＨＣｂｚ）、５６．４１４及び５７．２１７（ＯＣＨ2ＣＨＣＨ）、６６．９７７（ＣＨ2Ｐｈ）、６８．５８２（ＯＣＨ2ＣＨ）、７６．８４６（ＯＣＨＣＨＯＴｓ）、７９．９７９（ＣＨＯＴｓ）、１２７．６６８、１２８．０７３、１２８．２４１、１２８．５５１、及び１３０．００１（芳香族ＣＨ）、１３３．４８９（ＣＨＯＳＯ2Ｃ四級）、１３６．１７２（Ｃｂｚ四級）、１４５．３２２（ＣＨ3Ｃ四級）、１５６．２４７（ＣｂｚＣ＝Ｏ）。シン−エポキシドのデータ；ＴＬＣ（Ｒf＝０．４５、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  １：１）、分析用ＨＰＬＣ  主ピーク、Ｒt＝１７．９０２分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４３４．２［Ｍ＋Ｈ］+、８８９．３［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D12.5  −３８．４°（ｃ＝２．２７７、ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）２．３９（３Ｈ、ｓ、アリール−ＣＨ3）、３．４９−３．５８及び３．５８−３．６６（トータル２Ｈ、ｍ、ＣＨ2ＮＨ）、３．６２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．２７Ｈｚ、ＯＣＨ2ＣＨ）、��．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．０１Ｈｚ、エポキシドＣＨ）、３．８８（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝１０．６２Ｈｚ、ＯＣＨ2ＣＨ）、３．８８（１Ｈ、ｂｒｓ、エポキシドＣＨ）、３．９７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝６．１１Ｈｚ、ＯＣＨＣＨＯＴｓ）、４．６９−４．７４（１Ｈ、ｍ、ＣＨＯＴｓ）、５．０２−５．１１（３Ｈ、ｍ、ＮＨ及びＣＨ2Ｐｈ）、７．２８−７．３８（７Ｈ、芳香族ＣＨ3ＣＣＨ及びフェニルＣＨ）、７．８０（２Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、芳香族ＯＳＯ2ＣＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）２１．６３４（アリール−ＣＨ3）、４１．４５０（ＣＨ2ＮＨＣｂｚ）、５５．３９１及び５５．７４１（ＯＣＨ2ＣＨＣＨ）、６６．８２８（ＣＨ2Ｐｈ）、６７．７２４（ＯＣＨ2ＣＨ）、７６．５２６（ＯＣＨＣＨＯＴｓ）、７９．６３２（ＣＨＯＴｓ）、１２７．８０５、１２８．９５８、１２８．１０２、１２８．１１７、１２８．５０４、１２８．５５０、１２８．５９６、１２９．７４２、１３０．００２、及び１３０．１７７（芳香族ＣＨ）、１３３．０９３（ＣＨＯＳＯ2Ｃ四級）、１３６．３３０（Ｃｂｚ四級）、１４４．９９０（ＣＨ3Ｃ四級）、１５６．３４４（ＣｂｚＣ＝Ｏ）。
【０４４８】
（ｂ）３−クロロ過安息香酸（２６８ｍｇ、≦７７％、１．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中（２．０ｍＬ）のアルケン（３２）（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ添加した。この混合物を室温で２０時間攪拌し、続いて、２４℃で２６時間攪拌した。この混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）と水酸化ナトリウム水溶液（１０％、１０ｍＬ）との間で分配させた。水相をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出し、次に、一つにまとめた有機相を乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量した。残渣の1ＨＮＭＲ分析（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）より、アンチ−（３３）及びシン−エポキシドがそれぞれ３：１の混合物であることが示された。
【０４４９】
（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エチル４−メタンスルホネート（５１）によるエポキシ化の研究
（ｉ）（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エチルメタンスルホネート（５１）の作製。トリエチルアミン（０．５９４ｍＬ、４．２５ｍｍｏｌ）、次に、塩化メタンスルホニル（０．３０９ｍＬ、３．９９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中（１５ｍＬ）のアルコール（１７）（７００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ添加した。この混合物を２時間攪拌し、次に、水（２０ｍＬ）で希釈した。生成物をジクロロメタン（２×２５ｍＬ）へ抽出し、続いて乾燥後（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量した。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  １０：９０〜４０：６０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体としてメシレート（５１）（５８４ｍｇ、６４％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．３５、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  １：１）、分析用ＨＰＬＣ  単一の主ピーク  Ｒt＝１４．２１分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３４２．１［Ｍ＋Ｈ］+、３６４．１［Ｍ＋Ｎａ］+、７０５．２［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D12.5  −６７．０°（ｃ＝１．０３４、ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）３．０２（３Ｈ、ｓ、ＯＳＯ2ＣＨ3）、３．４８（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１４．８０及び６．４０Ｈｚ、ＣＨ2ＮＨ）、３．６２（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１４．７１及び６．２４Ｈｚ、ＣＨ2ＮＨ）、４．６１−４．７１（３Ｈ、ｍ、ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ及びＯＣＨＣＨ＝ＣＨ）、４．９３−４．９７（１Ｈ、ｍ、ＣＨＯＭｓ）、５．１０（２Ｈ、ｂｒｓ、ＯＣＨ2Ｐｈ）、５．２６（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、５．８２−５．８７及び６．０６−６．１１（トータル２Ｈ、ｍ、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ）、７．２８−７．３７（５Ｈ、ｍ、芳香族ＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）３８．４８７（ＯＳＯ2ＣＨ3）、４２．０６３（ＣＨ2ＮＨＣｂｚ）、６７．００２（ＣＨ2Ｐｈ）、７５．７６８（ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ）、８１．２３５（ＣＨＯＭｓ）、８５．４８５（ＯＣＨＣＨ＝ＣＨ）、１２４．８３５、１２８．０９６、１２８．１７７、１２８．５１９、及び１３０．１０４（ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ及び芳香族ＣＨ）、１３６．２７５（Ｃｂｚ四級）、１５６．５００（ＣｂｚＣ＝Ｏ）。
【０４５０】
（ｉｉ）（Ｓ）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−１−（（１Ｓ，２Ｓ，５Ｓ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）エチルメタンスルホネート  アンチ−（５２）の作製。アセトニトリル中（７ｍＬ）のメシレート（５１）（４３９ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）溶液、及びＮａ2．ＥＤＴＡ水溶液（７ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ溶液）へ、１，１，１−トリフルオロアセトン（１．３８ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この溶液へ、炭酸水素ナトリウム（０．９０７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）とＯＸＯＮＥ（登録商標）（２．４５ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）との混合物を一部分ずつ８０分間かけて添加した。この混合物を３０分間攪拌し、次に、水（１０ｍＬ）で希釈し、生成物をジクロロメタン（１×１０ｍＬ及び２×２０ｍＬ）へ抽出した。一つにまとめた有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量した。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  １０：９０〜５０：５０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、（溶離した順に）無色オイルとしてアンチ−（５２）（２７１ｍｇ、５９％）、及びシン−エポキシド（７１ｍｇ、１５％）を得た。アンチ−（５２）のデータ；ＴＬＣ（Ｒf＝０．４１、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  ３：２）、分析用ＨＰＬＣ  単一の主ピーク  Ｒt＝１３．５５６分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３５８．２［Ｍ＋Ｈ］+、３８０．２［Ｍ＋Ｎａ］+、７３７．３［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D12.5  −２８．８°（ｃ＝１．９１０、ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）２．９９（３Ｈ、ｓ、ＯＳＯ2ＣＨ3）、３．４７及び３．５０（トータル１Ｈ、各々ｂｒｔ、Ｊ＝６．２４Ｈｚ、ＣＨ2ＮＨ）、３．６０及び３．６３（トータル１Ｈ、各々ｂｒｔ、それぞれＪ＝５．５９及び５．６３、ＣＨ2ＮＨ）、３．８６−３．９０（３Ｈ、ｍ、ＯＣＨ2ＣＨＣＨ）、３．９８（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．２７Ｈｚ、ＯＣＨ2ＣＨ）、４．１７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．７０Ｈｚ、ＯＣＨＣＨＯＭｓ）、４．８３−４．８７（１Ｈ、ｍ、ＣＨＯＭｓ）、５．０８−５．１４（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2Ｐｈ）、５．２３（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、７．３０−７．３６（５Ｈ、ｍ、芳香族ＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）３８．５７０（ＯＳＯ2ＣＨ3）、４２．２１７（ＣＨ2ＮＨＣｂｚ）、５６．２３１及び５７．０６２（ＯＣＨ2ＣＨＣＨ）、６７．１７６（ＣＨ2Ｐｈ）、６８．３５３（ＯＣＨ2ＣＨ）、７７．０６３（ＯＣＨＣＨＯＭｓ）、７９．４３５（ＣＨＯＭｓ）、１２８．２０９、１２８．３４３、及び１２８．５８７（芳香族ＣＨ）、１３６．０８９（Ｃｂｚ四級）、１５６．５２８（ＣｂｚＣ＝Ｏ）。シン−エポキシドのデータ；ＴＬＣ（Ｒf＝０．２９、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  ３：２）、分析用ＨＰＬＣ  主ピーク、Ｒt＝１３．６３９分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３５８．１［Ｍ＋Ｈ］+、７３７．２［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D12.5  −９．２°（ｃ＝３．５４３、ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）３．０４（３Ｈ、ｓ、ＯＳＯ2ＣＨ3）、３．６０−３．８０（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2ＮＨ）、３．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．５４Ｈｚ、ＯＣＨ2ＣＨＣＨ）、３．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．９０Ｈｚ、エポキシドＣＨ）、３．９６���１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．８４Ｈｚ、エポキシドＣＨ）、３．９９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．３６Ｈｚ、ＯＣＨＣＨＯＭｓ）、４．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．６８Ｈｚ、ＯＣＨ2ＣＨＣＨ）、４．７８（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝７．２５及び４．２５Ｈｚ、ＣＨＯＭｓ）、５．０７−５．１４（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2Ｐｈ）、５．２９（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、７．２９−７．３７（５Ｈ、ｍ、芳香族ＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）３８．２３４（ＯＳＯ2ＣＨ3）、４２．２４１（ＣＨ2ＮＨＣｂｚ）、５５．５７１及び５６．０８１（ＯＣＨ2ＣＨＣＨ）、６７．０４７（ＣＨ2Ｐｈ）、６７．８５２（ＯＣＨ2ＣＨ）、７６．６６２（ＯＣＨＣＨＯＭｓ）、８０．６１５（ＣＨＯＭｓ）、１２８．０２３、１２８．１９５、及び１２８．５３１（芳香族ＣＨ）、１３６．２１２（Ｃｂｚ四級）、１５６．６５３（ＣｂｚＣ＝Ｏ）。
【０４５１】
（３ａＳ，６ａＲ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（２ｃ）の作製；経路２
（ｉ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−６−（トシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３５ｂ）の作製。１０％木炭担持パラジウム（２０ｍｇ）とアンチ−（３３ｂ）（１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）との混合物へ、アルゴン雰囲気下、エタノール（１．５ｍＬ）を滴下した。アルゴンを水素で置換し、次に、この懸濁液を４．５時間攪拌した後、この混合物をセライトを通して減圧ろ過した。フィルターケーキをエタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、次に、ろ液から溶媒を減圧留去した。残渣をトルエン（２×３ｍＬ）と共沸させることで（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−６−イル４−メチルベンゼンスルホネート（７４）が得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。
【０４５２】
水（０．７５ｍＬ）による炭酸ナトリウム（５６ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）溶液を、１，４−ジオキサン中（０．７５ｍＬ）のアミノアルコール（７４）溶液へ攪拌しながら添加した。１，４−ジオキサン中（０．５ｍＬ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（６０ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）溶液を５分間かけて滴下し、次に、この混合物を１時間攪拌した後、１，４−ジオキサン中（０．２５ｍＬ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）溶液のさらなるアリコートを１分間かけて滴下した。この混合物を７０分間攪拌し、次に、水（５ｍＬ）を添加し、生成物をジクロロメタン（３×５ｍＬ）へ抽出した。有機層を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して残渣（１３２ｍｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  １５：８５〜４５：５５の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として二環式アルコール（３５ｂ）（５８．９ｍｇ、６０％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．３０、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  １：１）、分析用ＨＰＬＣ  単一の主ピーク  Ｒt＝１６．５４分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３４４．１［Ｍ＋２Ｈ−tＢｕ］+、８２１．３［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D18.5  −３０．３°（ｃ＝６．１０、ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）回転異性体のメジャー：マイナー比２：１の混合物；１．４４（６Ｈ、ｂｒｓ、（ＣＨ3）3Ｃ、メジャー）、１．４６（３Ｈ、ｂｒｓ、（ＣＨ3）3Ｃ、マイナー）、１．９８（０．３３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．００Ｈｚ、ＯＨ  マイナー）、２．４４（３Ｈ、ｓ、アリール−ＣＨ3）、２．６９（０．６６Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．８８Ｈｚ、ＯＨ  メジャー）、３．０８−３．１５（０．３３Ｈ、ｍ、ＢｏｃＮＣＨ2  マイナー）、３．２６−３．３２（０．６６Ｈ、ｍ、ＢｏｃＮＣＨ2  メジャー）、３．７５−３．８７（２Ｈ、ｍ、１×ＯＣＨ2ＣＨＯＨ及び１×ＢｏｃＮＣＨ2）、３．９４−４．０２（１Ｈ、ｍ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、４．０７（１Ｈ、ｂｒｓ、ＢｏｃＮＣＨ）、４．３５（０．３３Ｈ、ｂｒｓ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  マイナー）、４．４１（０．６６Ｈ、ｂｒｓ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  メジャー）、４．５２（０．６６Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．７５Ｈｚ、ＴｓＯＣＨＣＨ  メジャー）、４．６５（０．３３Ｈ、ｔ、Ｊ＝３．９５Ｈｚ、ＴｓＯＣＨＣＨ  マイナー）、４．７２−４．７８（１Ｈ、ｍ、ＴｓＯＣＨＣＨ）、７．３４（２Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝７．８２Ｈｚ、芳香族ＣＨ3ＣＣＨ）、７．８２（２Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．０１Ｈｚ、芳香族ＯＳＯ2ＣＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）２１．６８１（アリール−ＣＨ3）、２８．２９４／２８．３８６（（ＣＨ3）3Ｃ）、４６．８１０／４８．１７７（ＢｏｃＮＣＨ2）、６８．１５３／６８．４８４（ＢｏｃＮＣＨ）、７５．４８４／７５．６９７（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、７６．２２８／７６．９８０（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、７６．２６９／７６．５８５（ＴｓＯＣＨＣＨ）、７９．３９１／８０．２３３（ＴｓＯＣＨＣＨ）、８１．０７９／８１．１３９（（ＣＨ3）3Ｃ四級）、１２７．９７３、１２９．９１１、１２９．９６６、及び１３０．１２５（芳香族ＣＨ）、１３３．１４４（ＣＨＯＳＯ2Ｃ四級）、１４５．２４７（ＣＨ3���四級）、１５３．１６１／１５４．２４４（ＢｏｃＣ＝Ｏ）。
【０４５３】
（ｉｉ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−６−（トシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３５ｂ）の別の選択肢としての作製。１０％木炭担持パラジウム（２ｇ）を、エタノール中（３００ｍＬ）のアンチ−（３３ｂ）（１８．０２ｇ、４１．６２ｍｍｏｌ）溶液へ、一部分ずつ０℃で添加した。この混合物を、水素雰囲気下にて室温で１６時間攪拌した後、セライトを通して減圧ろ過した。フィルターケーキを酢酸エチルで洗浄し、次に、ろ液から溶媒を減圧留去した。残渣をトルエン（２×１００ｍＬ）と共沸させることで（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−６−イル４−メチルベンゼンスルホネート（７４）が得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。δH（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）２．４３（３Ｈ、ｓ、アリール−ＣＨ3）、２．４９（２Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ及びＮＨ）、２．８３（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．６３及び８．１７Ｈｚ、１×ＣＨ2ＮＨ）、３．０８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１１．６２及び６．６２Ｈｚ、１×ＣＨ2ＮＨ）、３．７３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．１９Ｈｚ、ＣＨＮＨ）、３．８１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．１５Ｈｚ、１×ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、３．９０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．１５及び３．４５Ｈｚ、１×ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、４．１３−４．１５（１Ｈ、ｍ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、４．５４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．９５Ｈｚ、ＴｓＯＣＨＣＨ）、４．６７−４．７２（１Ｈ、ｍ、ＴｓＯＣＨ）、７．３３（２Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、芳香族ＣＨ3ＣＣＨ）、７．８２（２Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．５２Ｈｚ、芳香族ＯＳＯ2ＣＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）２１．６６０（アリール−ＣＨ3）、４８．６０７（ＣＨ2ＮＨ）、６８．５３０（ＣＨＮＨ）、７５．９６８（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、７８．３９７、７９．９６０、及び８０．１５８（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ及びＴｓＯＣＨＣＨ）、１２７．９２４及び１２９．８４８（芳香族ＣＨ）、１３３．４００（ＣＨＯＳＯ2Ｃ四級）、１４４．９８３（ＣＨ3Ｃ四級）；［α］D22  ＋４８．０°（ｃ＝１．９８、ＣＨＣｌ3）。
【０４５４】
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（９．１ｇ、４１．６２ｍｍｏｌ）を、酢酸エチル中（３００ｍＬ）のアミノアルコール（７４）（４１．６２ｍｍｏｌと推定）溶液へ添加した。この混合物を２５℃で４０分間攪拌し、続いて、減圧下で減量して黄色オイルを得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  ０：１００〜５０：５０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−６−（トシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（１３．３８ｇ、８１％）を得た。
【０４５５】
（ｉｉｉ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−６−（トシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３５ｂ）の別の選択肢としての作製。カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（９．０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）を、アンチ−エポキシド（８２）（２９．１ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）へ添加し、続いて、アルゴン雰囲気下、テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）を添加した。この懸濁液を５分間攪拌し、次に、３０秒間超音波処理した。攪拌を３０分間続けた。ＨＰＬＣ−ＭＳにおいて、他の生成物と共に二環式化合物（３５ｂ）に対応する新しいピークの出現が見られた。二環式化合物（３５ｂ）のデータ：分析用ＨＰＬＣ  Ｒt＝１４．５分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３４４．０［Ｍ＋２Ｈ−tＢｕ］+、８２１．２［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０４５６】
（ｉｖ）（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（２ｆ）の作製。Ｓｕｐｅｒ−Ｈｙｄｒｉｄｅ（登録商標）（１２．５ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ、１２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン中（２０ｍＬ）の二環式アルコール（３５ｂ）（１ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、アルゴン雰囲気下、２分間かけて滴下した。この混合物を４０℃で１時間加熱し、次に、Ｓｕｐｅｒ−Ｈｙｄｒｉｄｅ（登録商標）（１２．５ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ、１２．５ｍｍｏｌ）のアリコートを追加添加した。この混合物を４０℃で１時間加熱し、次に、０℃まで冷却した。水（１００ｍＬ）を注意深く添加し、生成物をジクロロメタン（３×１００ｍＬ）へ抽出した。有機相を食塩水と水との混合物（１：１、５００ｍＬ）で洗浄し、続いて、乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量してオイルを得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  ０：１００〜５０：５０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、無色粘性オイルとして二環式アルコール（２ｆ）（４１６ｍｇ、７２％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．２５、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  ２：１）；ＨＰＬＣ−ＭＳ  １７４．１［Ｍ＋２Ｈ−tＢｕ］+、２５２．１［Ｍ＋Ｎａ］+、４８１．３［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D13  −７２．８°（ｃ＝４．２６、ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）回転異性体のメジャー：マイナー比５：３の混合物；１．４５及び１．４９（トータル９Ｈ、各々ｓ、（ＣＨ3）3Ｃ）、１．８３−１．９３及び１．９８−２．０５（トータル２Ｈ、ｍ、ＢｏｃＮＣＨ2ＣＨ2）、２．０８（０．３８Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．００Ｈｚ、ＯＨ  マイナー）、２．８５（０．６２Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．３７Ｈｚ、ＯＨ  メジャー）、３．１８−３．２８、３．５３−３．５８、及び３．６７−３．７３（トータル３Ｈ、ｍ、ＢｏｃＮＣＨ2ＣＨ2及びＢｏｃＮＣＨ）、３．９２−３．９６（０．３８Ｈ、ｍ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  マイナー）、３．９９−４．１０（１．６２Ｈ、ｍ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、４．３４（０．３８Ｈ、ｂｒｓ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  マイナー）、４．３７（０．６８Ｈ、ｂｒｓ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  メジャー）、４．７１（０．６２Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ＝４．７８Ｈｚ、ＯＣＨＣＨＮ  メジャー）、４．７５（０．３８Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ＝４．７８Ｈｚ、ＯＣＨＣＨＮ  マイナー）；δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）２８．４３３／２８．５３３（（ＣＨ3）3Ｃ）、３１．２７３／３１．５５７（ＢｏｃＮＣＨ2ＣＨ2）、４４．８６６／４５．２６０（ＢｏｃＮＣＨ2）、６９．７７７／７０．３９２（ＢｏｃＮＣＨ）、７４．１１６／７４．３７５（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、７７．０９２／７７．７０８（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、８０．１１３／８０．１５４（（ＣＨ3）3Ｃ四級）、８１．８０３／８２．６３４（ＯＣＨＣＨＮ）、１５３．６９０／１５４．７９８（ＢｏｃＣ＝Ｏ）。
【０４５７】
（ｖ）（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（２ｆ）の別の選択肢としての作製。Ｓｕｐｅｒ−Ｈｙｄｒｉｄｅ（登録商標）（６１．６５ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ、６１．６５ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン中（５０ｍＬ）の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−６−（トシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（４．９２ｇ、１２．３３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、アルゴン雰囲気下、１５分間かけて滴下した。この混合物を４０℃で３時間加熱し、次に、０℃まで冷却した。水（１５０ｍＬ）を注意深く添加し、生成物をジクロロメタン（３×１５０ｍＬ）へ抽出した。有機相を食塩水と水との混合物（１：１、１００ｍＬ）で洗浄し、続いて、乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量してオイルを得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  ０：１００〜５０：５０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（１．７２ｇ、６１％）を得た。さらに、純度のより低い（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレートを含む画分を回収し、減圧下で減量し、次に、残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）へ溶解した。この溶液を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、１５ｍＬ）で、続いて水（１５ｍＬ）で洗浄し、次に、乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して純粋な（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（０．６９７ｇ、２５％）を得た。
【０４５８】
（ｖｉ）（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（２ｆ）の別の選択肢としての作製。ジエチルエーテル（１．５ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（１ｍＬ）中の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−６−（トシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３５ｂ）（２５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ジエチルエーテル中（１．５ｍＬ）の水素化リチウムアルミニウム（４８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液へ、アルゴン雰囲気下にて添加した。この混合物を室温で１時間攪拌し、次に、３５℃で２．７５時間加熱した。反応物のＨＰＬＣ−ＭＳ分析により、少量の（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（２ｆ）及び（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オール（２ｇ）の両方と共に出発物質であるトシレート（３５ｂ）の存在が示された。
【０４５９】
（ｖｉｉ）（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（２ｂ）の作製。アルコール（２ｆ）（５５８ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中（１４．０６ｍＬ）の４ＭのＨＣｌへ溶解し、室温で１時間静置した。溶媒を減圧留去し、残渣をトルエン（３×２０ｍＬ）から共沸させることで、（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オール（２ｇ）の塩酸塩が得られ、直接次の工程で使用した。
【０４６０】
水（４ｍＬ）による炭酸ナトリウム（０．５４ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）溶液を、１，４−ジオキサン中（１０ｍＬ）のアミノアルコール（２ｇ）のＨＣｌ塩の溶液へ攪拌しながら添加した。この溶液を０℃まで冷却し、次に、１，４−ジオキサン中（１０ｍＬ）の塩化９−フルオレニルメトキシカルボニル（０．６６ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）溶液を３０分間かけて滴下した。この混合物を２時間攪拌し、次に、水（５０ｍＬ）を添加し、生成物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）へ抽出した。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量してオイル状の残渣を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  １５：８５〜５０：５０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体としてアルコール（２ｂ）（０．３２４ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を得た。アルコール（２ｂ）のデータ。ＴＬＣ（Ｒf＝０．１５、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  １：１）、分析用ＨＰＬＣ  単一の主ピーク  Ｒt＝１５．８１分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３５２．１［Ｍ＋Ｈ］+、３７４．１［Ｍ＋Ｎａ］+、７２５．１［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０４６１】
（ｖｉｉｉ）（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オール（２ｇ）の別の選択肢としての作製。Ｓｕｐｅｒ−Ｈｙｄｒｉｄｅ（登録商標）（１．０ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン中（１ｍＬ）の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−６−イル４−メチルベンゼンスルホネート（７４）（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、アルゴン雰囲気下、２分間かけて滴下した。この混合物を４０℃で１．５時間加熱し、次に、氷水で冷却することで、アミノアルコール（２ｇ）を含む溶液が得られ、これを直接次の工程で使用した。
【０４６２】
（ｉｘ）（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オール（２ｇ）の別の選択肢としての作製。ジエチルエーテル（１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−６−イル４−メチルベンゼンスルホネート（７４）（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ジエチルエーテル中（１ｍＬ）の水素化リチウムアルミニウム（２５．４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液へ、アルゴン雰囲気下にて添加した。この混合物を室温で１時間攪拌し、次に、３５℃で２時間加熱した。テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）を添加し、続いて、３５℃での加熱を４５分間続けた。この混合物を室温で１６時間攪拌し、次に、水素化リチウムアルミニウム（２５．４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１時間３５分攪拌し、次に、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）を添加し、アミノアルコール（２ｇ）を含有するこの溶液を直接次の工程で使用した。
【０４６３】
（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−ベンジル３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（８３）の作製  Ｓｕｐｅｒ−Ｈｙｄｒｉｄｅ（登録商標）（１．０ｍＬ、テトラヒドロフラン中１Ｍ、１．０ｍｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン中（１ｍＬ）の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−６−イル４−メチルベンゼンスルホネート（７４）（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、アルゴン雰囲気下、２分間かけて滴下した。この混合物を４０℃で１．５時間加熱し、次に、氷水で冷却することで、アミノアルコール（２ｇ）を含む溶液が得られた。水（１．５ｍＬ）による炭酸ナトリウム（８９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）溶液を注意深く添加し、続いて、ベンジルクロロホルメート（０．１０５ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１時間攪拌し、次に、ジクロロメタンン（１０ｍＬ）と水（１５ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機相を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、続いて、乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して無色オイル（１４３ｍｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  １０：９０〜６０：４０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、無色粘性オイルとして（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−ベンジル３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（８３）（４３ｍｇ、５０％）、及び１０％の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−ベンジル３−ヒドロキシ−６−（トシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３４ｂ）を不純物として含む純度のより低いアルコール（８３）のサンプル（２２ｍｇ）を得た。二環式化合物（８３）のデータ。ＴＬＣ（Ｒf＝０．２０、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  ３：２）；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ２６４．１［Ｍ＋Ｈ］+、２８６．１［Ｍ＋Ｎａ］+、５４９．２［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D22  −６３．８°（ｃ＝０．９４、ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）回転異性体のメジャー：マイナー比２：１の混合物；１．８３−１．９３及び２．０３−２．０９（トータル２Ｈ、ｍ、ＣｂｚＮＣＨ2ＣＨ2）、２．５６（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）、３．２５−３．３４（１Ｈ、ｍ、１×ＣｂｚＮＣＨ2ＣＨ2）、３．６５−３．８０（２Ｈ、ｍ、１×ＯＣＨ2ＣＨＯＨ及び１×ＣｂｚＮＣＨ2ＣＨ2）、３．９１（０．３３Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．９６及び４．３３Ｈｚ、１ｘＯＣＨ2ＣＨＯＨ  マイナー）、３．９８（０．６６Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．７８及び４．９１Ｈｚ、１×ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  メジャー）、４．１２−４．１６（１Ｈ、ｍ、ＣｂｚＮＣＨ）、４．３３（０．３３Ｈ、ｂｒｓ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  マイナー）、４．４３（０．６６Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ＝３．７８Ｈｚ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  メジャー）、４．７３−４．７８（１Ｈ、ｍ、ＯＣＨＣＨＣＨＯＨ）、５．０８−５．２２（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2Ｐｈ）、７．３０−７．３９（５Ｈ、ｍ、芳香族ＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）３１．３５９／３１．６７１（ＣｂｚＮＣＨ2ＣＨ2）、４��．１８７／４５．５０６（ＣｂｚＮＣＨ2）、６７．１５９／６７．２７７（ＣＨ2Ｐｈ）、６９．５６６／７０．６７９（ＣｂｚＮＣＨ）、７４．３７８／７４．４５１（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、７６．５１６／７７．３８２（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、８１．６８６／８２．６２２（ＯＣＨＣＨＮ）、１２７．８９２、１２７．９９２、１２８．１３１、１２８．２８３、１２８．５２３、及び１２８．６９７（芳香族ＣＨ）、１３６．３６８／１３６．４１４（Ｃｂｚ四級）、１５４．２２８／１５５．０９０（ＣｂｚＣ＝Ｏ）。
【０４６４】
（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−ベンジル３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（８３）の別の選択肢としての作製  ジエチルエーテル（１ｍＬ）及びテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）中の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−６−イル４−メチルベンゼンスルホネート（７４）（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の懸濁液を、ジエチルエーテル中（１ｍＬ）の水素化リチウムアルミニウム（２５．４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液へ、アルゴン雰囲気下にて添加した。この混合物を室温で１時間攪拌し、次に、３５℃で２時間加熱した。テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）を添加し、次に、３５℃で４５分間加熱を続けた。この混合物を室温で１６時間攪拌し、次に、水素化リチウムアルミニウム（２５．４ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１時間３５分攪拌し、次に、テトラヒドロフラン（１ｍＬ）を添加した。３０分間攪拌した後、水（１．５ｍＬ）による炭酸ナトリウム（８９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）溶液を注意深く添加した。この濃厚な懸濁液を５分間攪拌し、次に、ベンジルクロロホルメート（０．１０５ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２０分間攪拌し、次に、ジクロロメタンン（１０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（２×５ｍＬ）で再抽出した。一つにまとめた有機相を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、続いて、乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して残渣（９５ｍｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  １０：９０〜５０：５０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、無色粘性オイルとして二環式アルコール（８３）（２３．３ｍｇ、１６％）、及び８％の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−ベンジル３−ヒドロキシ−６−（トシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３４ｂ）を不純物として含む純度のより低い二環式アルコール（８３）のサンプル（１３．８ｍｇ）を得た。
【０４６５】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−３−ヒドロキシジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチルカルバメート（８４）の作製  テトラヒドロフラン中（１．５ｍＬ）の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−６−イル４−メチルベンゼンスルホネート（７４）（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）溶液を、テトラヒドロフラン中（１ｍＬ）の水素化リチウムアルミニウム（５１ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液へ、アルゴン雰囲気下、２分間かけて滴下した。この混合物を３時間攪拌し、次に、ｐＨ＝１になるまで塩酸（１Ｍ、続いて５Ｍ）を注意深く添加した。水酸化ナトリウム溶液（１Ｍ）をｐＨ＝１４になるまで添加し、続いて、塩酸（１Ｍ）をｐＨ＝２になるまで添加した。溶媒を減圧留去し、次に、残渣をトルエン（３×５ｍＬ）と共沸させることによってアミノアルコール（２ｇ）が得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。
【０４６６】
ジメチルホルムアミド中（０．７５ｍＬ）の２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ、１３３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（５４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、及び（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロペンチル酸（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ｂｕｔｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌａｍｉｎｏ）−２−ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｙｌ  ａｃｉｄ）（８５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、４−メチルモルホリン（０．０７７ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液を５分間攪拌した後、ジメチルホルムアミド中（１ｍＬ）のアミノアルコール（２ｇ）（０．３３ｍｍｏｌと推定）の攪拌懸濁液へ添加した。２．２５時間後、ジメチルホルムアミド中（０．７５ｍＬ）の２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ、１３３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（５４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、及び（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−シクロペンチル酸（８５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、４−メチルモルホリン（０．０７７ｍＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。この懸濁液を５分間攪拌し、次に、反応混合物へ添加した。この反応液を１時間攪拌し、次に、溶媒を減圧留去した。残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）と飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍＬ）との間で分配させた。水相をジクロロメタン（２×５ｍＬ）で再抽出し、次に、一つにまとめた有機層を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、続いて、乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して褐色オイル（１４１ｍｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  ２５：７５〜８０：２０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、およそ１５％の副生物を不純物として含むｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−３−ヒドロキシジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチルカルバメート（８４）（２８．７ｍｇ）を無色オイルとして得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．１０、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  ４：１）；分析用ＨＰＬＣ  主ピーク  Ｒt＝１１．５４分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ２９９．１［Ｍ＋２Ｈ−tＢｕ］+、３５５．１［Ｍ＋Ｈ］+、３７７．１［Ｍ＋Ｎａ］+、７３１．２［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０４６７】
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−６−（トシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３５）の作製  １０％木炭担持パラジウム（５０ｍｇ）とアンチ−（３３）（５７８ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）との混合物へ、エタノール（２０ｍＬ）をアルゴン雰囲気下にて滴下した。アルゴンを水素で置換し、次に、この懸濁液を１．５時間攪拌した後、この混合物をセライトを通して減圧ろ過した。フィルターケーキをエタノールで洗浄し、次に、ろ液から溶媒を減圧留去することで（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−６−イル４−メチルベンゼンスルホネートが得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。
【０４６８】
水（１０ｍＬ）による炭酸ナトリウム（２９７ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）溶液を、１，４−ジオキサン中（７ｍＬ）の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−６−イル４−メチルベンゼンスルホネート溶液へ攪拌しながら添加した。１，４−ジオキサン中（３ｍＬ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３２０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）溶液を添加し、次に、この混合物を２時間攪拌し、続いて、４℃で１６時間保存後、水（３０ｍＬ）を添加し、生成物をジクロロメタン（３×３０ｍＬ）へ抽出した。有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、次に、乾燥後（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して残渣を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  ２０：８０〜４０：６０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として二環式アルコール（３５）（２９２ｍｇ、５５％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．３８、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  ３：２）、分析用ＨＰＬＣ  単一の主ピーク、Ｒt＝１６．８０分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３４４．１［Ｍ＋２Ｈ−tＢｕ］+、８２１．３［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D15  −３６．５°（ｃ＝３．４２、ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）回転異性体のメジャー：マイナー比２：１の混合物；１．４３（６Ｈ、ｂｒｓ、（ＣＨ3）3Ｃ、メジャー）、１．４７（３Ｈ、ｂｒｓ、（ＣＨ3）3Ｃ、マイナー）、２．１９（０．３３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０６Ｈｚ、ＯＨ  マイナー）、２．８０（０．６６Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．１０Ｈｚ、ＯＨ  メジャー）、２．４５（３Ｈ、ｓ、アリール−ＣＨ3）、３．２７（０．３３Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．４８及び３．６５Ｈｚ、ＢｏｃＮＣＨ2  マイナー）、３．３５（０．６６Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．３７及び３．８３Ｈｚ、ＢｏｃＮＣＨ2  メジャー）、３．７２−３．８２（３Ｈ、ｍ、２×ＯＣＨ2ＣＨＯＨ及び１×ＢｏｃＮＣＨ2）、４．２１−４．２４（１Ｈ、ｂｒｓ、ＢｏｃＮＣＨ）、４．３７（０．３３Ｈ、ｂｒｓ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  マイナー）、４．４４（０．６６Ｈ、ｂｒｓ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  メジャー）、４．４６（０．６６Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝４．６２Ｈｚ、ＴｓＯＣＨＣＨ  メジャー）、４．６４（０．３３Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝４．１８Ｈｚ、ＴｓＯＣＨＣＨ  マイナー）、４．７４（０．３３Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝３．０９Ｈｚ、ＴｓＯＣＨ  マイナー）、４．７７（０．６６Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝３．４３Ｈｚ、ＴｓＯＣＨ  メジャー）、７．３５（２Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝７．９５Ｈｚ、芳香族ＣＨ3ＣＣＨ）、７．７８（２Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、芳香族ＯＳＯ2ＣＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）２１．６７９（アリール−ＣＨ3）、２８．３０８／２８．４３４（（ＣＨ3）3Ｃ）、５０．４８７／５１．１８６（ＢｏｃＮＣＨ2）、６８．０００／６８．５５３（ＢｏｃＮＣＨ）、７４．３３０／７４．４５８（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、７５．４９９／７６．３３５（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、８０．１８７／８０．９１４（ＴｓＯＣＨＣＨ）、８０．８４９（（ＣＨ3）3Ｃ四級）、８３．５９９／８４．６６２（ＴｓＯＣＨＣＨ）、１２７．８１６、１２７．８５２、及び１３０．１２５（芳香族ＣＨ）、１３３．０８１／１３３．２６８（ＣＨＯＳＯ2Ｃ四級）、１４５．３７１���ＣＨ3Ｃ四級）、１５３．２５９／１５４．１１９（ＢｏｃＣ＝Ｏ）。
【０４６９】
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−６−（メチルスルホニルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（５３）の作製  １０％木炭担持パラジウム（５ｍｇ）とアンチ−（５２）（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）との混合物へ、エタノール（３ｍＬ）をアルゴン雰囲気下にて滴下した。アルゴンを水素で置換し、次に、この懸濁液を１時間攪拌した後、この混合物をセライトを通して減圧ろ過した。フィルターケーキをエタノールで洗浄し、次に、ろ液から溶媒を減圧留去することで（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−６−イルメタンスルホネートが得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。
【０４７０】
水（２ｍＬ）による炭酸ナトリウム（３７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）溶液を、１，４−ジオキサン中（１ｍＬ）の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−６−イルメタンスルホネート溶液へ攪拌しながら添加した。１，４−ジオキサン中（１ｍＬ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）溶液を添加し、次に、この混合物を３時間攪拌した後、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１６時間攪拌し、次に、水（１０ｍＬ）を添加し、生成物をジクロロメタン（１×１０ｍＬ及び２×１５ｍＬ）へ抽出した。有機層を食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、次に、乾燥後（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して残渣を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  ２０：８０〜５０：５０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として二環式アルコール（５３）（２７ｍｇ、４９％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．１５、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  １：１）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ２６８．１［Ｍ＋２Ｈ−tＢｕ］+、３４６．１［Ｍ＋Ｎａ］+、６６９．３［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D12.5  −４６．１°（ｃ＝２．８２０、ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）回転異性体のメジャー：マイナー比２：１の混合物；１．４５（６Ｈ、ｂｒｓ、（ＣＨ3）3Ｃ  メジャー）、１．４９（３Ｈ、ｂｒｓ、（ＣＨ3）3Ｃ  マイナー）、２．２０（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）、３．０５（１Ｈ、ｓ、ＯＳＯ2ＣＨ3  マイナー）、３．０６（２Ｈ、ｓ、ＯＳＯ2ＣＨ3  メジャー）、３．４３（０．３３Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．５６及び２．７０Ｈｚ、ＢｏｃＮＣＨ2  マイナー）、３．５０（０．６６Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．３６及び３．７５Ｈｚ、ＢｏｃＮＣＨ2  メジャー）、３．８２−３．８７（２Ｈ、ｍ、１．３３×ＯＣＨ2ＣＨＯＨ及び０．６６×ＢｏｃＮＣＨ2  メジャー）、３．９０（０．６６Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．４６及び２．７７Ｈｚ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  メジャー）、３．９６（０．３３Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝１３．４８Ｈｚ、ＢｏｃＮＣＨ2  マイナー）、４．２６（０．３３Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．９２Ｈｚ、ＢｏｃＮＣＨ  マイナー）、４．３０（０．６６Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．５８Ｈｚ、ＢｏｃＮＣＨ  メジャー）、４．４２（０．３３Ｈ、ｂｒｓ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  マイナー）、４．５０（０．６６Ｈ、ｂｒｓ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  メジャー）、４．７２（０．６６Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．８７Ｈｚ、ＭｓＯＣＨＣＨ  メジャー）、４．８０（０．３３Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．５４Ｈｚ、ＭｓＯＣＨＣＨ  マイナー）、５．００（１Ｈ、ｂｒｓ、ＭｓＯＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）２８．３５２／２８．４４６（（ＣＨ3）3Ｃ四級）、３８．６４４／３８．７１１（ＯＳＯ2ＣＨ3）、５０．６７５／５１．４０１（ＢｏｃＮＣＨ2）、６８．０７８／６８．６３１（ＢｏｃＮＣＨ）、７４．５０５／７４．５９０（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、７５．６６２／７６．４０２（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、７９．７７６／８０．２７４（ＭｓＯＣＨＣＨ）、８１．０１３／８１．１８１（Ｃ（ＣＨ3）3四級）、８３．８７２／８４．７８５（ＭｓＯＣＨＣＨ）、１５３．４５２／１５４．２６６（ＢｏｃＣ＝Ｏ）。
【０４７１】
（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（４ｃ）の作製
（ｉ）ベンジル（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エチルカルバメート（２６）の作製。アルコール（１７）（２７０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのガラス製圧力管内にて無水ジクロロメタン（８ｍＬ）へ溶解し、−７８℃まで冷却した。イソブタン（約３ｍＬ）をこの溶液内へ凝縮させ、濃Ｈ2ＳＯ4（２５μＬ）を添加した。圧力管を封管し、室温で一晩攪拌した。封管した圧力管を−７８℃まで冷却し、Ｎ−メチルモルホリン（６０μＬ、濃Ｈ2ＳＯ4に対して１当量）を添加し、２時間かけて攪拌しながら室温まで温め、開封した。ジクロロメタン（２５ｍＬ）を添加し、有機相をｐＨ３のＨＣｌ（２５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3（２５ｍＬ）、次いで食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を減圧留去して黄褐色オイルを得た。この粗オイルを、５ｇのフラッシュシリカカートリッジ上、ヘプタン：酢酸エチル  ９：１→６：１の勾配溶離によって精製した。所望の画分を一つにまとめ、減圧下で減量することで、透明ガムとしてエーテル（２６）（２２２ｍｇ、６８％）を得た。ＴＬＣ（ＫＭｎＯ4染色、Ｒf＝０．４６、ヘプタン：酢酸エチル  １：２）、分析用ＨＰＬＣ  Ｒt＝１７．１０分、ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｒt＝２．９１分の単一のＵＶ主ピーク、２６４．１［Ｍ＋２Ｈ−Ｂｕ］+、３４２．２［Ｍ＋Ｎａ］+、６６１．３［２Ｍ＋Ｎａ］+）；［α］D18  −９４．３°（ｃ＝１．９６２、ＣＨＣｌ3）。
【０４７２】
（ｉｉ）ベンジル（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルカルバメート  シン−（２７）とベンジル（Ｓ）−２−（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルカルバメート  アンチ−（２８）とのエポキシド混合物の作製。方法１；メタ−クロロ過安息香酸。エーテル（２６）（２１０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を攪拌しながら無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）へ溶解し、メタ−クロロ過安息香酸（１．４８ｇ、７７％試薬、６．６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、アルゴン下、室温で１６時間攪拌した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加し、有機相を１０％の水酸化ナトリウムｗ／ｖ水溶液（２×２０ｍＬ）で洗浄し、続いて、乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量することで透明ガム（２００ｍｇ）を得た。この粗ガムを、５ｇのフラッシュシリカカートリッジ上、ヘプタン：酢酸エチル  ９：１→７：１の勾配溶離によって精製した。共溶離したエポキシドを含む所望の画分を一つにまとめ、減圧下で減量することで粘性オイル（１８３ｍｇ、８２．７％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．３０（シン及びアンチエポキシドの混合物８個の値）、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  ２：１）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ２３６．１、２８０．１［Ｍ＋２Ｈ−Ｂｕ］+、３５８．２［Ｍ＋Ｎａ］+、６９３．２［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０４７３】
（ｉｉｉ）ベンジル（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルカルバメート  シン−（２７）とベンジル（Ｓ）−２−（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルカルバメート  アンチ−（２８）とのエポキシド混合物の別の選択肢としての作製。方法２；Ｏｘｏｎｅ。アセトニトリル中（０．１５ｍＬ）のエーテル（２６）（９．５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）溶液、及びＮａ2．ＥＤＴＡ水溶液（０．１５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ溶液）へ、１，１，１−トリフルオロアセトン（０．０３２ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この溶液へ、炭酸水素ナトリウム（２１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とＯＸＯＮＥ（登録商標）（５７ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）との混合物を一部分ずつ１時間かけて添加した。この混合物を５０分間攪拌し、次に、水（５ｍＬ）で希釈し、生成物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）へ抽出した。一つにまとめた有機層を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、続いて、乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量した。残渣の1ＨＮＭＲ分析により、ベンジルアンチ−（２８）とシン−（２７）がそれぞれ１０：１の混合物であることが示された（６．７ｍｇ）。
【０４７４】
（ｉｖ）ベンジル（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルカルバメート  シン−（２７）、及び（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ベンジル６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（２９）の作製。エポキシド混合物（２７、２８）（１７５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ中（３ｍＬ）へ溶解し、０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（オイル中６０％分散液）（２６．２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３時間攪拌した。ジクロロメタン（２５ｍＬ）を添加し、有機相を食塩水（１×２５ｍＬ）で洗浄し、続いて、乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して不透明ガム（約１５０ｍｇ）を得た。この粗ガムを、５ｇのフラッシュシリカカートリッジ上、ヘプタン：酢酸エチル  ９：１→５：１の勾配溶離によって精製し、２種類の生成物を得た：
（ａ）粘性オイルとしてシン−エポキシド（２７）（３９．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２２．４％）、ＴＬＣ（Ｒf＝０．３７、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  １：１）、分析用ＨＰＬＣ  Ｒt＝１５．６１分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ２８０．１［Ｍ＋２Ｈ−Ｂｕ］+、３５８．２［Ｍ＋Ｎａ］+、６９３．２［２Ｍ＋Ｎａ］+。
（ｂ）粘性オイルとして二環式アルコール（２９）（８０．４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、４６％）、ＴＬＣ（Ｒf＝０．３１、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  １：１）、分析用ＨＰＬＣ  Ｒt＝１５．１７分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ２３６．１、２８０．１［Ｍ＋２Ｈ−Ｂｕ］+、３５８．２［Ｍ＋Ｎａ］+、６９３．２［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D18  −４６．０°（ｃ＝８．０４、ＣＨＣｌ3）；1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、３００Ｋ）：δ１．１８（ｓ、Ｃ（ＣＨ3）3、９Ｈ）、１．９８（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、ＯＨ、０．４Ｈ）、２．７６（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、ＯＨ、０．６Ｈ）、３．３６−３．４４（ｍ、ＣｂｚＮＣＨ2、０．６Ｈ）、３．４５−３．５２（ｍ、ＣｂｚＮＣＨ2、１Ｈ）、３．６２（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、ＣｂｚＮＣＨ2、０．４Ｈ）、３．７０−３．９２（ｍ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨ、２Ｈ）、４．０４（ｂ、ＣＨＯＢｕt、１Ｈ）、４．２６（ｂ、ＮＣＨＣＨＯＨ、１Ｈ）、４．３６（ｂ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨ、０．４Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、ＢｕtＯＣＨＣＨＯ、１Ｈ）、４．４８（ｂ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨ、０．６Ｈ）、５．０９−５．２６（ｍ、ＯＣＨ2Ｐｈ、２Ｈ）、７．３４−７．３７（ｂｍ、５Ｈ  芳香族）；13ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、３００Ｋ）：δ２８．０８／２８．１２（Ｃ（ＣＨ3）3）、５３．４８／５３．７１（ＣｂｚＮＣＨ2）、６７．１１／６７．２９（ＯＣＨ2Ｐｈ）、６８．３１／６９．２７（ＮＣＨＣＨＯＨ）、７２．５１／７３．２９（ＣＨＯＢｕt）、７３．８８（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、７４．７２／７４．７８（Ｃ（ＣＨ3）3）、７５．８０／７６．６２（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、８６．８９／８７．５２（ＢｕtＯＣＨＣＨＯ）、１２７．８１／１２７．９３／１２８．０６／１２８．２３／１２８．５０／１２８．６８（芳香族ＣＨ）、１３６．４３（芳香族四級）、１５４．５１／１５５．２６（ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ）。
【０４７５】
（ｖ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（４ｂ）の作製。二環式アルコール（２９）（７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）へ溶解し、０℃まで冷却し、１０％木炭担持パラジウム（２０ｍｇ）を添加した。この混合物を攪拌し、次に、排気し、水素でフラッシングした。この混合物を室温まで温め、１時間後、セライトを通してろ過した。フィルターケーキをエタノール（３×５ｍＬ）で洗浄し、一つにまとめたろ液を減圧下で減量して粗アミン（約４５ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  １４６．１［Ｍ＋２Ｈ−Ｂｕ］+、２０２．１［Ｍ＋Ｈ］+、４２５．２［Ｍ＋Ｎａ］+。この粗アミンを攪拌しながら１，４−ジオキサン（３．５ｍＬ）へ溶解し、氷冷し、水（３．５ｍＬ）による炭酸ナトリウム（５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）溶液を添加した。１，４−ジオキサン中（２．５ｍＬ）の９−フルオレニルメチルクロロホルメート（６１ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を３０分かけて滴下し、この混合物をさらに１時間攪拌した。次に、ＣＨＣｌ3（２５ｍＬ）を添加し、有機相を、０．１ＮのＨＣｌ（２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（２５ｍＬ）、次いで食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。有機層をろ過し、減圧下で減量して透明フィルム（約１００ｍｇ）を得た。この粗フィルムを、５ｇのフラッシュシリカカートリッジ上、ヘプタン：酢酸エチル  ８：１→２：１の勾配溶離によって精製し、白色固体としてアルコール（４ｂ）（７４．４ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ、７８％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．３３、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  １：１）、分析用ＨＰＬＣ  Ｒt＝１８．７８分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３６８．１［Ｍ＋２Ｈ−Ｂｕ］+、４２４．２［Ｍ＋Ｈ］+、４４６．２［Ｍ＋Ｎａ］+、８６９．４［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D18  −３４．８°（ｃ＝６．９、ＣＨＣｌ3）。
【０４７６】
（ｖｉ）（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（４ｃ）の作製。アルコール（４ｂ）（７０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、攪拌しながら無水ジクロロメタン（５ｍＬ）へ溶解した。デス−マーチンペルヨージナン（１４１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２時間攪拌した。この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3／０．２５Ｍ  Ｎａ2Ｓ2Ｏ3、飽和ＮａＨＣＯ3、食塩水（各々２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。有機層をろ過し、減圧下で減量して透明フィルム（約１１０ｍｇ）を得た。この粗フィルムを、５ｇのフラッシュシリカカートリッジ上、ヘプタン：酢酸エチル  ７：１→２：１の勾配溶離によって精製し、無色ガムとしてケトン（４ｃ）（７０．５ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、９９．８％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．５０、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  １：１）、分析用ＨＰＬＣ  ブロードピーク  Ｒt＝１８．５８−２０．９２分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３６６．１［Ｍ＋２Ｈ−Ｂｕ］+、４２２．２［Ｍ＋Ｈ］+、４４４．２［Ｍ＋Ｎａ］+、８６５．４［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D18  −１００．８°（ｃ＝６．５、ＣＨＣｌ3）；1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、３００Ｋ）：δ１．２２（ｓ、Ｃ（ＣＨ3）3、９Ｈ）、３．５５−３．６７（ｍ、ＦｍｏｃＮＣＨ2、１．６Ｈ）、３．７８−３．８３（ｍ、ＦｍｏｃＮＣＨ2、０．４Ｈ）、３．９０−３．９６（ｍ、ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）、１Ｈ）、４．１０−４．１９（ｍ、ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）＋ＣＨＯＢｕt、２Ｈ）、４．２５−４．４２（ｍ、０．４＋０．６ＦｍｏｃＣＨ＋１×ＦｍｏｃＣＨ2＋ＮＣＨＣ（Ｏ）、３Ｈ）、４．５０（ｑ、Ｊ＝６．７、３．７Ｈｚ、ＦｍｏｃＣＨ2）、４．５９／４．６４（ｂ、ＢｕtＯＣＨＣＨＯ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、ＦｍｏｃＨ−２及びＨ−７）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＦｍｏｃＨ−３及びＨ−６）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１．２ＦｍｏｃＨ−１及びＨ−８）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、０．８ＦｍｏｃＨ−１又はＨ−８）、７．７６（ｄ、Ｊ＝７．５５Ｈｚ、ＦｍｏｃＨ−４及びＨ−５）；13ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、３００Ｋ）：δ２８．１０（Ｃ（ＣＨ3）3）、４７．１３（ＦｍｏｃＣＨ）、５３．４０／５３．８４（ＦｍｏｃＮＣＨ2）、６１．１２／６１．５６（ＮＣＨＣ（Ｏ））、６７．６３／６８．３８（ＦｍｏｃＣＨ2）、６９．９９（ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ））、７２．５４／７３．２１（ＣＨＯＢｕt）、７５．０５／７５．１３（Ｃ（ＣＨ3）3）、８６．３６／８７．３７（ＢｕtＯＣＨＣＨＯ）、１１９．８９／１１９．９６（ＦｍｏｃＣ−４及びＣ−５）、１２４．９７／１２５．０３／１２５．２５／１２５．５９（ＦｍｏｃＣ−１及びＣ−８）、１２６．９９／１２７．０４（ＦｍｏｃＣ−２及びＣ−７）、１２７．６７（ＦｍｏｃＣ−３及びＣ−６）、１４１．２２／１４１．３３／１４３．７１／１４３．８７／１４４．４７（Ｆｍｏｃ四級芳香族）、１５５．１７（ＦｍＯＣ（Ｏ）Ｎ）、２０８．０２／２０８．３１（Ｃ＝Ｏ）。
【０４７７】
（３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３ｃ）の作製
（ｉ）ベンジル（Ｒ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）エチルカルバメート（２６ｂ）の作製。アルコール（１８）（４００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）を、５０ｍＬのガラス製圧力管内にて無水ジクロロメタン（８ｍＬ）へ溶解し、−７８℃まで冷却した。イソブタン（約４ｍＬ）をこの溶液内へ凝縮させ、濃Ｈ2ＳＯ4（３５μＬ）を添加した。圧力管を封管し、室温で６時間攪拌した。封管した圧力管を−７８℃まで冷却し、Ｎ−メチルモルホリン（７５μＬ、濃Ｈ2ＳＯ4に対して１当量）を添加し、２時間攪拌しながら室温まで温め、開封した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加し、有機相をｐＨ３のＨＣｌ（２５ｍＬ）、ＮａＨＣＯ3（２５ｍＬ）、次に食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を減圧留去して不透明ガム（３５０ｍｇ）を得た。この粗ガムを、５ｇのフラッシュシリカカートリッジ上、ヘプタン：酢酸エチル  ７：１→２：１の勾配溶離によって精製した。所望の画分を一つにまとめ、減圧下で減量することで、濃厚な透明オイルとしてエーテル（２６ｂ）（２０４ｍｇ、４２％）が得られ、出発物質のアルコール（１０８ｍｇ、２７％）を回収した。ＴＬＣ（ＫＭｎＯ4染色、Ｒf＝０．７０、ヘプタン：酢酸エチル  ２：１）、分析用ＨＰＬＣ  Ｒt＝１６．８５分、ＨＰＬＣ−ＭＳ（Ｒt＝２．８５分の単一のＵＶ主ピーク、２６４．１［Ｍ＋２Ｈ−Ｂｕ］+、３４２．２［Ｍ＋Ｎａ］+、６６１．３［２Ｍ＋Ｎａ］+）；［α］D18  −５６．８°（ｃ＝２．０６８、ＣＨＣｌ3）。
【０４７８】
（ｉｉ）ベンジル（Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルカルバメート  シン−（２７ｂ）とベンジル（Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルカルバメート  アンチ−（２８ｂ）とのエポキシド混合物の作製。方法１；メタ−クロロ過安息香酸。エーテル（２６ｂ）（１７５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を攪拌しながら無水ジクロロメタン（７．５ｍＬ）へ溶解し、メタ−クロロ過安息香酸（１．２２ｇ、７７％試薬、５．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、アルゴン下、室温で１６時間攪拌した。ジクロロメタン（２０ｍＬ）を添加し、有機相を１０％水酸化ナトリウムｗ／ｖ水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、続いて、乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量することで透明オイル（１８０ｍｇ）を得た。この粗オイルを、５ｇのフラッシュシリカカートリッジ上、ヘプタン：酢酸エチル  ８：１→２：１の勾配溶離によって精製した。共溶離したエポキシドを含む所望の画分を一つにまとめ、減圧下で減量することで透明ガム（１７１ｍｇ、９２．７％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．２８（シン及びアンチエポキシドの混合物）、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  １：２）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ２３６．１、２８０．１［Ｍ＋２Ｈ−Ｂｕ］+、３５８．２［Ｍ＋Ｎａ］+、６９３．２［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０４７９】
（ｉｉｉ）ベンジル（Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルカルバメート  シン−（２７ｂ）とベンジル（Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルカルバメート  アンチ−（２８ｂ）とのエポキシド混合物の別の選択肢としての作製。方法２；Ｏｘｏｎｅ。アセトニトリル中（０．１５ｍＬ）のエーテル（２６ｂ）（９．５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）溶液、及びＮａ2．ＥＤＴＡ水溶液（０．１５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ溶液）へ、１，１，１−トリフルオロアセトン（０．０３２ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この溶液へ、炭酸水素ナトリウム（２１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）とＯＸＯＮＥ（登録商標）（５７ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）との混合物を一部分ずつ１時間かけて添加した。この混合物を５０分間攪拌し、次に、水（５ｍＬ）で希釈し、生成物をジクロロメタン（２×５０ｍＬ）へ抽出した。一つにまとめた有機層を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、続いて、乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量した。残渣の1ＨＮＭＲ分析により、アンチ−（２８ｂ）とシン−（２７ｂ）がそれぞれ１０：１の混合物であることが示された（８．９ｍｇ）。
【０４８０】
（ｉｖ）ベンジル（Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシエチルカルバメート  シン−（２７ｂ）、及び（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−ベンジル６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（２９ｂ）の作製。エポキシド混合物（２７ｂ、２８ｂ）（１６５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）へ溶解し、０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（オイル中６０％分散液）（２４．６ｍｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で一晩攪拌した。ジクロロメタン（２５ｍＬ）を添加し、有機相を食塩水（１×２５ｍＬ）で洗浄し、続いて、乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して無色ガム（約２００ｍｇ）を得た。この粗ガムを、５ｇのフラッシュシリカカートリッジ上、ヘプタン：酢酸エチル  ６：１→１：２の勾配溶離によって精製し、２種類の生成物を得た：
（ｃ）粘性オイルとしてシン−エポキシド（２７ｂ）（８８ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、５３．４％）、ＴＬＣ（Ｒf＝０．４２、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  １：１）、分析用ＨＰＬＣ  Ｒt＝１５．６４分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ２８０．１［Ｍ＋２Ｈ−Ｂｕ］+、３５８．２［Ｍ＋Ｎａ］+、６９３．２［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D18  −３６．９°（ｃ＝８．８、ＣＨＣｌ3）；1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、３００Ｋ）：δ１．２５（ｓ、Ｃ（ＣＨ3）3、９Ｈ）、３．２０−３．２５（ｄｑ、ＣｂｚＮＨＣＨ2、１Ｈ）、３．５７−３．６４（ｍ、ＣｂｚＮＨＣＨ2、１Ｈ）、３．６７−３．７１（ｂ、ＣＨ2ＯＣＨＣＨＯＢｕt＋ＣＨ2ＯＣＨＣＨＯＢｕt、３Ｈ）、３．７３−３．７７（ｍ、ＣＨＯＣＨ＋ＣＨＯＣＨ、２Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝１０．７０  Ｈｚ、ＣＨ2ＯＣＨＣＨＯＢｕt、１Ｈ）、５．０３−５．１４（ｄｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ、ＯＣＨ2Ｐｈ、２Ｈ）、５．２２（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、ＮＨ、１Ｈ）、７．３５（ｂｍ、５Ｈ  芳香族）；13ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、３００Ｋ）：δ２８．３８（Ｃ（ＣＨ3）3）、４４．２２（ＣｂｚＮＨＣＨ2）、５６．７１／５６．８３（ＣＨＯＣＨ＋ＣＨＯＣＨ）、６６．６３（ＯＣＨ2Ｐｈ）、６８．０３（ＣＨ2ＯＣＨＣＨＯＢｕt）、６８．２３（ＣＨ2ＯＣＨＣＨＯＢｕt）、７５．３０（Ｃ（ＣＨ3）3）、７８．７１（ＣＨ2ＯＣＨＣＨＯＢｕt）、１２８．０５／１２８．２０／１２８．４７（芳香族  ＣＨ）、１３６．６７（芳香族四級）、１５６．５３（ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ）。
（ｄ）粘性オイルとして二環式アルコール（２９ｂ）（３３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、２０．０％）、ＴＬＣ（Ｒf＝０．１３、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  １：１）、分析用ＨＰＬＣ  Ｒt＝１３．６６分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ２３６．１、２８０．１［Ｍ＋２Ｈ−Ｂｕ］+、３５８．２［Ｍ＋Ｎａ］+、６９３．２［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D18  −２２．７°（ｃ＝３．３、ＣＨＣｌ3）；1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、３００Ｋ）：δ１．２３（ｓ、Ｃ（ＣＨ3）3、９Ｈ）、１．９１／２．５６（ｂ、ＯＨ、０．４／０．６Ｈ）、３．０６−３．１４（ｍ、ＣｂｚＮＣＨ2、１Ｈ）、３．６８−３．７５／３．８１−３．８６（ｄｑ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、ＣｂｚＮＣＨ2、０．６＋０．４Ｈ）、３．７５−３．８０（ｍ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨ、１Ｈ）、４．００−４．０６（ｍ、ＣＨＯＢｕt＋０．４ＯＣＨ2ＣＨＯＨ、１．４Ｈ）、４．０９−４．１４（ｍ、ＮＣＨＣＨＯＨ＋０．６ＯＣＨ2ＣＨＯＨ、１．６Ｈ）、４．３５（ｂ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨ、０．４Ｈ）、４．４５−４．４８（ｍ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨ、０．６Ｈ）、４．４８−４．５１（ｍ、ＢｕtＯＣＨＣＨＯ、１Ｈ）、５．０８−５．２０（ｍ、ＯＣＨ2Ｐｈ、２Ｈ）、７．３５（ｂｍ、５Ｈ  芳香族）；13ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、３００Ｋ）：δ２８．１５（Ｃ（ＣＨ3）3）、４８．９７／４９．０９（ＣｂｚＮＣＨ2）、６７．２３／６７．３９（ＯＣＨ2Ｐｈ）、６８．２３／６９．２３（ＮＣＨＣＨＯＨ）、７０．８１／７１．０４（ＣＨＯＢｕt），７４．５３／７４．５７（Ｃ（ＣＨ3）3）、７４．９８／７５．２５（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、７７．１９／７７．３２（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、８１．４７／８２．２９（ＢｕtＯＣＨＣＨＯ）、１２７．９９／１２８．０４／１２８．１８／１２８．３６／１２８．５４／１２８．７２（芳香族ＣＨ）、１３６．２８（芳香族四級）、１５４．２１／１５５．０６（ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ）。
【０４８１】
（ｖ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３ｂ）の作製。アルコール（２９ｂ）（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）へ溶解し、０℃まで冷却し、１０％木炭担持パラジウム（１５ｍｇ）を添加した。この混合物を攪拌し、次に、排気し、水素でフラッシングした。この混合物を室温まで温め、１時間後、セライトを通してろ過した。フィルターケーキをエタノール（３×５ｍＬ）で洗浄し、一つにまとめたろ液を減圧下で減量して粗アミン（約１５ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  １４６．１［Ｍ＋２Ｈ−Ｂｕ］+、２０２．１［Ｍ＋Ｈ］+、４２５．２［Ｍ＋Ｎａ］+。この粗アミンを攪拌しながら１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）へ溶解し、氷冷し、水（２．５ｍＬ）による炭酸ナトリウム（２２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）溶液を添加した。１，４−ジオキサン中（２．５ｍＬ）の９−フルオレニルメチルクロロホルメート（２７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）溶液を３０分かけて滴下し、この混合物をさらに１時間攪拌した。次に、ＣＨＣｌ3（２５ｍＬ）を添加し、有機相を、０．１ＮのＨＣｌ（２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（２５ｍＬ）、次いで食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。有機層をろ過し、減圧下で減量して透明フィルム（約４０ｍｇ）を得た。この粗フィルムを、５ｇのフラッシュシリカカートリッジ上、ヘプタン：酢酸エチル  ８：１→１：１の勾配溶離によって精製し、白色固体としてアルコール（３ｂ）（２７．３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、６５．８％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．１６、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  １：１）、分析用ＨＰＬＣ  Ｒt＝１７．３９分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３６８．２［Ｍ＋２Ｈ−Ｂｕ］+、４２４．２［Ｍ＋Ｈ］+、４４６．２［Ｍ＋Ｎａ］+、８６９．４［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D18  −１２．２°（ｃ＝２．４５、ＣＨＣｌ3）。
【０４８２】
（ｖｉ）（３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３ｃ）の作製。二環式アルコール（３ｂ）（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、攪拌しながら無水ジクロロメタン（３ｍＬ）へ溶解した。デス−マーチンペルヨージナン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を一晩攪拌した。この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3／０．２５Ｍ  Ｎａ2Ｓ2Ｏ3、飽和ＮａＨＣＯ3、食塩水（各々２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。有機層をろ過し、減圧下で減量して黄褐色ガム（約４０ｍｇ）を得た。この粗ガムを、５ｇのフラッシュシリカカートリッジ上、ヘプタン：酢酸エチル６：１→３：１の勾配溶離によって精製し、白色固体としてケトン（３ｃ）（２１．９ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、８８．１％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．５７、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  ２：１）、分析用ＨＰＬＣ  Ｒt＝１７．１５−１９．９６分のブロードピーク、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３６６．１［Ｍ＋２Ｈ−Ｂｕ］+、４２２．２［Ｍ＋Ｈ］+、４４４．２［Ｍ＋Ｎａ］+、８６５．４［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D18  −８７．５°（ｃ＝１．６、ＣＨＣｌ3）；1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、３００Ｋ）δ１．２５（ｓ、Ｃ（ＣＨ3）3、９Ｈ）、３．３０−３．４０（ｍ、ＦｍｏｃＮＣＨ2、１Ｈ）、３．６１−３．６６（ｍ、ＦｍｏｃＮＣＨ2、０．４Ｈ）、３．７６−３．８０（ｍ、ＦｍｏｃＮＣＨ2、０．６Ｈ）、４．０１−４．１７（ｍ、ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）、２Ｈ）、４．２２−４．３５（ｍ、ＮＣＨＣ（Ｏ）＋ＣＨＯＢｕt＋ＦｍｏｃＣＨ＋０．６ＦｍｏｃＣＨ2、３．６Ｈ）、４．３７−４．４３（ｂｔ、０．４ＦｍｏｃＣＨ2）、４．４９−４．５４／４．５６−４．６３（ｍ、０．４ＦｍｏｃＣＨ2＋０．６ＦｍｏｃＣＨ2）、４．６９−４．７２／４．７２−４．７７（ｍ、ＢｕtＯＣＨＣＨＯ、１Ｈ）、７．２９−７．３３（ｍ、ＦｍｏｃＨ−２及びＨ−７）、７．３８（ｔ、Ｊ＝７．４５Ｈｚ、ＦｍｏｃＨ−３及びＨ−６）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１．０ＦｍｏｃＨ−１又はＨ−８）、７．６５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、０．５ＦｍｏｃＨ−１又はＨ−８）、（ｄ＋ｍ、Ｊ＝７．５５Ｈｚ、ＦｍｏｃＨ−４及びＨ−５＋０．５Ｈ−１又はＨ−８）；13ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、３００Ｋ）：δ２８．１１（Ｃ（ＣＨ3）3）、４７．１９（ＦｍｏｃＣＨ）、５０．４８／５０．９４（ＦｍｏｃＮＣＨ2）、６０．４５／６０．８３（ＮＣＨＣ（Ｏ））、６７．６４／６８．２３（ＦｍｏｃＣＨ2）、７１．３２／７１．４５（ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ））、７１．５０（ＣＨＯＢｕt）、７５．２２（Ｃ（ＣＨ3）3）、８０．７８／８１．４９（ＢｕtＯＣＨＣＨＯ）、１１９．８８／１１９．９５（ＦｍｏｃＣ−４及びＣ−５）、１２４．９８／１２５．０１／１２５．２０／１２５．４３（ＦｍｏｃＣ−１及びＣ−８）、１２７．０３（ＦｍｏｃＣ−２及びＣ−７）、１２７．６５／１２７．７１（ＦｍｏｃＣ−３及びＣ−６）、１４１．２２／１４１．３３／１４３．６３／１４３．９７／１４４．３８（Ｆｍｏｃ四級芳香族）、１５５．１��（ＣＨ2ＯＣ（Ｏ）Ｎ）、２０８．５６／２０８．６６（Ｃ＝Ｏ）。
【０４８３】
（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−メトキシ−３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（６ｃ）の作製
（ｉ）ベンジル（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−メトキシエチルカルバメート（３０）の作製。ヨウ化メチル（１．１８ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル中（１５ｍＬ）のアルコール（１７）（１．０ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）と酸化銀（Ｉ）（１．３２ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）との攪拌混合物へ添加した。この混合物を、７５℃で３時間、続いて８０℃で３．５時間加熱した。酸化銀（Ｉ）（０．２０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（０．２５ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、４時間加熱を続け、次に、室温まで冷却させ、ろ過し、減圧下で減量した。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  １０：９０〜３０：７０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、無色オイルとしてメチルエーテル（３０）（７３１ｍｇ、６９％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．４０、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  １：１）、分析用ＨＰＬＣ  単一の主ピーク  Ｒt＝１３．１０７分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ２７８．１［Ｍ＋Ｈ］+、５７７．２［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D19  −１００．４°（ｃ＝２．８８８、ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）３．２０（１Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１３．８５及び５．６７Ｈｚ、ＣＨ2Ｎ）、３．３２−３．３６（１Ｈ、ｍ、ＣＨＯＣＨ3）、３．４４（３Ｈ、ｓ、ＣＨＯＣＨ3）、３．４２−３．４９（１Ｈ、ｍ、ＣＨ2Ｎ）、４．５７−４．７１（２Ｈ、ｍ、ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ）、４．８８−４．９２（１Ｈ、ｍ、ＯＣＨＣＨ＝ＣＨ）、５．０９（２Ｈ、ｓ、ＯＣＨ2Ｐｈ）、５．１６（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、５．７９−５．８３及び５．９５−５．９９（トータル２Ｈ、ｍ、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ）、７．２９−７．３６（５Ｈ、芳香族ＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）４０．９５２（ＣＨ2ＮＨＣｂｚ）、５８．７５２（ＯＣＨ3）、６６．７０５（ＣＨ2Ｐｈ）、７５．５８９（ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ）、８１．１８４（ＣＨＯＣＨ3）、８６．５５９（ＯＣＨＣＨ＝ＣＨ）、１２６．０３３、１２８．０９７、及び１２８．４９７（ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ及びＣｂｚ芳香族ＣＨ）、１３６．５５５（Ｃｂｚ四級）、１５６．４４１（ＣｂｚＣ＝Ｏ）。
【０４８４】
（ｉｉ）ベンジル（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−メトキシエチルカルバメート（３０）の別の選択肢としての作製。トリメチルオキソニウムフルオロボレート（１９．１２ｇ、１２９．３ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、ベンジル（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチルカルバメート（１７）（２０．０ｇ、７６．０ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ（６６ｇ）、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（９７．８ｇ、４５６．２ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（５００ｍＬ）の攪拌混合物へ添加した。この混合物を２時間攪拌し、次に、セライトを通して減圧ろ過した。フィルターケーキをジクロロメタン（７５０ｍＬ）で洗浄し、次に、ろ液から溶媒を減圧留去した。残渣をＴＢＭＥ（２５０ｍＬ）で粉砕し、次に、減圧ろ過により、粒状固体を取り除いた。この固体をＴＢＭＥ（３×１００ｍＬ）で洗浄し、次に、一つにまとめたろ液を塩酸（２．５Ｍ、１×１００ｍＬ続いて２×５０ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して淡黄色オイルを得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  １０：９０〜５０：５０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、無色オイルとしてメチルエーテル（３０）（１７．２ｇ、８２％）を得た。
【０４８５】
（ｉｉｉ）ベンジル（Ｓ）−２−（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−２−メトキシエチルカルバメート  アンチ−（３１）の作製。アセトニトリル中（１５ｍＬ）のメチルエーテル（３０）（７３１ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）溶液及びＮａ2．ＥＤＴＡ水溶液（１５ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ溶液）へ、１，１，１−トリフルオロアセトン（２．８４ｍＬ、３１．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この溶液へ、炭酸水素ナトリウム（１．８７ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）とＯＸＯＮＥ（登録商標）（５．０４ｇ、８．１９ｍｍｏｌ）との混合物を一部分ずつ１．５時間かけて添加した。この混合物を１５分間攪拌し、次に、水（５０ｍＬ）で希釈し、生成物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）へ抽出した。一つにまとめた有機層を食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量した。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  １０：９０〜３０：７０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、無色オイルとしてアンチ−（３１）（３２３ｍｇ、４２％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．２５、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  １：１）、分析用ＨＰＬＣ  単一主ピーク  Ｒt＝１０．９０１分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ２９４．２［Ｍ＋Ｈ］+、６０９．３［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D15  ＋１２．１°（ｃ＝２．８９０、ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）３．２７−３．５５（６Ｈ、ｍ、ＣＨ2ＮＨ、ＣＨＯＣＨ3）、３．７２及び３．７８（２Ｈ、各々ｄ、それぞれＪ＝２．８８及び２．４９Ｈｚ、ＯＣＨ2ＣＨＣＨ）、３．８４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．９８Ｈｚ、ＯＣＨ2ＣＨ）、３．９４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．０２Ｈｚ、ＯＣＨ2ＣＨ）、４．１２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．７６Ｈｚ、ＯＣＨＣＨＯＣＨ3）、５．１０（２Ｈ、ｓ、ＣＨ2Ｐｈ）、５．２７（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、７．２８−７．３７（５Ｈ、ｍ、フェニルＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）４０．８１９（ＣＨ2ＮＨＣｂｚ）、５６．７６９及び５７．７００（ＯＣＨ2ＣＨＣＨ）、５８．４４２（ＯＣＨ3）、６６．７８４（ＣＨ2Ｐｈ）、６８．４４６（ＯＣＨ2ＣＨ）、７８．６３１（ＯＣＨＣＨＯＣＨ3）、７９．２６４（ＣＨＯＣＨ3）、１２８．０７９、１２８．１６０、及び１２８．５２１（芳香族ＣＨ）、１３６．４５１（Ｃｂｚ四級）、１５６．５３２（ＣｂｚＣ＝Ｏ）。
【０４８６】
（ｉｖ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル３−ヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（６ｂ）。エタノール（１５ｍＬ）を、１０％木炭担持パラジウム（３０ｍｇ）とアンチ−（３１）（３１５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）との混合物中へ、アルゴン雰囲気下にて滴下した。アルゴンを水素に置換し、次に、この懸濁液を１．５時間攪拌し、続いて、１０％木炭担持パラジウム（３０ｍｇ）を添加した。この混合物を２時間攪拌し、次に、１０％木炭担持パラジウム（５０ｍｇ）を添加した。この混合物を４．５時間攪拌し、次に、セライトを通して減圧ろ過した。フィルターケーキをエタノールで洗浄し、次に、ろ液から溶媒を減圧留去することで粗（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−６−メトキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オールが得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。
【０４８７】
水（１０ｍＬ）による炭酸ナトリウム（２３９ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）溶液を、１，４−ジオキサン中（７ｍＬ）の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−６−メトキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オール溶液へ攪拌しながら添加した。１，４−ジオキサン中（３ｍＬ）の塩化９−フルオレニルメトキシカルボニル（３１９ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）溶液を添加し、次に、この混合物を４０分間攪拌し、続いて、水（３０ｍＬ）を添加し、生成物をジクロロメタン（１×４０ｍＬ、続いて２×３０ｍＬ）へ抽出した。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して残渣を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  ７：９３〜４５：５５の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として二環式アルコール（６ｂ）（２７０ｍｇ、６６％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．３４、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  ３：２）、分析用ＨＰＬＣ  単一の主ピーク  Ｒｔ＝１５．９９０分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３８２．１［Ｍ＋Ｈ］+、４０４．１［Ｍ＋Ｎａ］+、７８５．３［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D18.5  −３５．４°（ｃ＝２．７５８、ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）回転異性体のメジャー：マイナー比３：２の混合物；１．０２（０．６Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．５５Ｈｚ、ＯＨ  メジャー）、２．５９（０．４０Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．１９Ｈｚ、ＯＨ  マイナー）、３．１０（０．６Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．５４及び３．８９Ｈｚ、ＦｍｏｃＮＣＨ2  メジャー）、３．２６（１．８Ｈ、ｓ、ＯＣＨ3  メジャー）、３．３０（０．４Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．２１及び４．１９Ｈｚ、ＦｍｏｃＮＣＨ2  マイナー）、３．３５（１．２Ｈ、ｓ、ＯＣＨ3  マイナー）、３．４９（０．６Ｈ、ｍ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  メジャー）、３．５２（０．６Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．０４及び１．８１Ｈｚ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  メジャー）、３．５５−３．５９（１．２Ｈ、ｍ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  メジャー及びＦｍｏｃＮＣＨ  メジャー）、３．６４（０．６Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．６９Ｈｚ、ＣＨＯＣＨ3  メジャー）、３．６５−３．７０（１Ｈ、ｍ、ＦｍｏｃＮＣＨ2）、３．７５−３．７９（０．８Ｈ、ｍ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  マイナー及びＣＨＯＣＨ3  マイナー）、３．８５（０．４Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．８５及び４．４６Ｈｚ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  マイナー）、４．２２−４．２６（１．４Ｈ、ｍ、ＦｍｏｃＮＣＨ  マイナー及びＦｍｏｃＣＨ）、４．３７（０．６Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．６４Ｈｚ、ＯＣＨＣＨＯＣＨ3  メジャー）、４．４０−４．４４（１．２Ｈ、ｍ、ＦｍｏｃＣＨ2  マイナー及びＯＣＨ2ＣＨＯＨ  マイナー）、４．６０（０．４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．９４Ｈｚ、ＯＣＨＣＨＯＣＨ3  マイナー）、４．７０（０．６Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．８０及び３．９６Ｈｚ、ＦｍｏｃＣＨ2  メジャー）、４．８２（０．６Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．８０及び４．２５Ｈｚ、ＦｍｏｃＣＨ2  メジャー）、７．２９−７．８０（８Ｈ、Ｆｍｏｃ芳香族ＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）４７．２４８／４７．３７８（ＦｍｏｃＣＨ）、４９．７５４／５０．１７７（ＦｍｏｃＮＣＨ2）、５６．８６８／５６．９９６（ＯＣＨ3）、６５．７３６／６７．２７０（ＦｍｏｃＣＨ2）、６８．２６２／６９．０８５（ＦｍｏｃＮＣＨ）、７３．７６０／７４．００８（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、７５．８１２／７６．１４５（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、８１．５０９／８２．２８６（ＯＣＨＣＨＯＣＨ3）、８３．４９６／８４．１６６（ＯＣＨＣＨＯＣＨ3）、１１９．８０５、１１９．９８２、１２０．００３、１２４．４９４、１２４．５７６、１２４．９５８、１２４．９７５、１２７．０１９、１２７．０３４、１２７．４０４、１２７．４８８、１２７．６３７、１２７．７２６、１２７．７５４、及び１２７．８６５（Ｆｍｏｃ芳香族ＣＨ）、１４３．６３３、１４３．９０９、１４３．９４３、及び１４４．０３７（Ｆｍｏｃ四級）、１５４．２５５／１５５．０２５（ＦｍｏｃＣ＝Ｏ）。
【０４８８】
（ｖ）（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−メトキシ−３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（６ｃ）。デス−マーチンペルヨージナン（６００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中（１０ｍＬ）の二環式アルコール（６ｂ）（２７０、０．７１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、アルゴン雰囲気下、０℃で添加した。この混合物を２時間かけて室温まで温め、次に、デス−マーチンペルヨージナン（３００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を４時間攪拌し、次に、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈した。有機相を、飽和炭酸水素ナトリウムと０．２５Ｍチオ硫酸ナトリウムとの混合物（１：１、１５ｍＬ）、次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、次いで食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量した。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  １５：８５〜４０：６０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として二環式ケトン（６ｃ）（２００ｍｇ、７４％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．４５、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  ７：３）、分析用ＨＰＬＣ  ブロードな主ピーク  Ｒt＝１５．６７６−１６．６６８分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３８０．２［Ｍ＋Ｈ］+、７８１．３［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D17  −１０５．６°（ｃ＝９．４６８、ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）回転異性体の約１：１の混合物；３．３３（１．５Ｈ、ｓ、ＯＣＨ3）、３．３８（１．５Ｈ、ｓ、ＯＣＨ3）、３．４２−３．４９  （１Ｈ、ｍ、ＦｍｏｃＮＣＨ2）、３．８２（０．５Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０７Ｈｚ、ＦｍｏｃＮＣＨ2）、３．８９−４．０１（２Ｈ、ｍ、ＯＣＨＣＨＯＭｅ及びＯＣＨ2Ｃ＝Ｏ）、４．０５−４．１９（１．５Ｈ、ｍ、ＯＣＨ2Ｃ＝Ｏ及びＦｍｏｃＮＣＨ2）、４．２１−４．３４（１．５Ｈ、ｍ、Ｆｍｏｃ−ＣＨ2及びＦｍｏｃ−ＣＨ）、４．３７−４．４０（１Ｈ、ｍ、ＦｍｏｃＮＣＨ）、４．４２−４．５６（１．５Ｈ、ｍ、Ｆｍｏｃ−ＣＨ2）、４．７４（０．５Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．３３Ｈｚ、ＯＣＨＣＨＯＣＨ3）、４．７９（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．１４Ｈｚ、ＯＣＨＣＨＯＣＨ3）、７．２８−７．７６（８Ｈ、Ｆｍｏｃ芳香族ＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；４７．１０４／４７．１５６（Ｆｍｏｃ−ＣＨ）、４９．９５７（ＦｍｏｃＮＣＨ2）、５６．９７５／５７．０３１（ＯＣＨ3）、６０．８５３／６１．２７８（ＦｍｏｃＮＣＨ）、６７．６４９／６８．４７６（Ｆｍｏｃ−ＣＨ2）、７０．０７８（ＯＣＨ2Ｃ＝Ｏ）、８１．７０１／８２．３３５（ＯＣＨＣＨＯＣＨ3）、８３．５４９／８４．７５１（ＯＣＨＣＨＯＣＨ3）、１１９．８９４、１１９．９６２、１２４．９６３、１２５．２２６、１２５．５２４、１２７．０２９、１２７．０６５、及び１２７．６９５（Ｆｍｏｃ芳香族ＣＨ）、１４１．２３８、１４１．３０９、１４３．６５４、１４３．８１１、及び１４４．３５４（Ｆｍｏｃ四級）、１５５．０６５／１５５．２０３（ＦｍｏｃＣ＝Ｏ）、２０７．８３０／２０７．９９２（ケトンＣ＝Ｏ）。
【０４８９】
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ベンジル３−ヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（７２）の作製  テトラヒドロフラン中（１５ｍＬ）のアンチ−エポキシド、ベンジル（Ｓ）−２−（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−２−メトキシエチルカルバメート（３１）とシン−エポキシド、ベンジル（Ｓ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−２−メトキシエチルカルバメートとの４：１の混合物（トータル４．５ｍｇ、１５．３５ｍｍｏｌ）から成る攪拌溶液へ、水素化ナトリウム（オイル中６０％分散液、８００ｍｇ、１９．９５ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、０℃で１分間かけて添加した。この混合物を０℃で３０分間、次に、室温で一晩攪拌し、続いて、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）を添加した。有機層を食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、続いて、乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して残渣（５．８ｇ）を得た。残渣をジオキシン中の４ＮのＨＣｌ（１８ｍＬ、７５ｍｍｏｌ）で１時間処理し、次に、減圧下で減量した。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  ２５：７５〜５０：５０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、淡黄色オイルとして（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ベンジル３−ヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（７２）（２．２０ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．３０、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  ３：２）、分析用ＨＰＬＣ  単一の主ピーク  Ｒt＝９．５０分；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ２９４．１［Ｍ＋Ｈ］+、６０９．２［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D22.0  −４９．６°（ｃ＝２．５２、ＣＨＣｌ3）。
【０４９０】
（ｖｉｉ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ベンジル３−ヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（７２）の別の選択肢としての作製。１０％木炭担持パラジウム（４００ｍｇ）とベンジル（Ｓ）−２−（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−２−メトキシエチルカルバメート（３１）（４．０ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ）との混合物へ、エタノール（１００ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下にて滴下した。アルゴンを水素に置換し、次に、この懸濁液を１５時間攪拌し、続いて、セライトを通して減圧ろ過した。フィルターケーキをエタノールで洗浄し、次に、ろ液から溶媒を減圧留去することで粗（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−６−メトキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オールが得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。
【０４９１】
水（２０ｍＬ）による炭酸ナトリウム（３．０４ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）溶液を、１，４−ジオキサン中（５０ｍＬ）の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−６−メトキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オール（上記のように作製、１３．６５ｍｍｏｌと推定）溶液へ攪拌しながら添加した。ベンジルクロロホルメート（２．８８ｍＬ、２０．４８ｍｍｏｌ）を滴下し、次に、この混合物を６時間攪拌し、続いて、水（２００ｍＬ）を添加し、生成物をジクロロメタン（３×７５ｍＬ）へ抽出した。有機層を乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して無色オイル（４．９５ｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  １５：８５〜７５：２５の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、無色オイルとして（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ベンジル３−ヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（７２）（２．９８ｇ、７４％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．４７、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  ２：１）、分析用ＨＰＬＣ  単一の主ピーク  Ｒt＝９．７８分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ２９４．１［Ｍ＋Ｈ］+、３１６．１［Ｍ＋Ｎａ］+、６０９．２［２Ｍ＋Ｎａ］+；δH（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）回転異性体のメジャー：マイナー比３：２の混合物；３．２９（０．４Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．５４及び３．８７Ｈｚ、１×ＣｂｚＮＣＨ2  マイナー）、３．３４（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ3）、３．３４−３．３８（０．６Ｈ、ｍ、１×ＣｂｚＮＣＨ2  メジャー）、３．６９−３．９７（４Ｈ、ｍ、１×ＣｂｚＮＣＨ2、ＯＣＨ2ＣＨＯＨ、及びＣＨＯＭｅ）、４．２６（１Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ＝５．５５Ｈｚ、ＯＣＨＣＨＯＣＨ3）、４．３７（０．４Ｈ、ｂｒｓ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  マイナー）、４．４９（０．６Ｈ、ｂｒｓ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  メジャー）、４．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、ＣｂｚＮＣＨ）、５．０９−５．２４（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2Ｐｈ）、７．３０−７．４０（５Ｈ、ｍ、芳香族ＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）５０．１４／５０．４１（ＣｂｚＮＣＨ2）、５６．９７／５７．０３（ＯＣＨ3）、６７．２６／６７．３８（ＣＨ2Ｐｈ）、６８．１５／６９．１４（ＣｂｚＮＣＨ）、７４．０５／７４．３４（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、７５．７９／７６．５９（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、８１．６４／８２．３４（ＯＣＨＣＨＯＣＨ3）、８３．４７／８４．５９（ＯＣＨＣＨＯＣＨ3）、１２７．９１、１２７．９６、１２８．１３／１２８．２６／１２８．５２／１２８．５６／１２８．６７、及び１２８．８０（芳香族ＣＨ）、１３６．２６／１３６．３２（芳香族四級）、１５４．５０／１５５．１３（ＣｂｚＣ＝Ｏ）。
【０４９２】
（３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−メトキシ−３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（５ｃ）の作製
（ｉ）ベンジル（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−メトキシエチルカルバメート（３０ｂ）の作製。ヨウ化メチル（１．８９ｍＬ、３０．４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル中（３２ｍＬ）のアルコール（１８）（２．０ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）と酸化銀（Ｉ）（２．６４ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）との攪拌混合物へ添加した。この混合物を、７２℃で３時間加熱し、次に、室温で１６時間静置した。７２℃での加熱を１．５時間続け、次に、この混合物を室温まで冷却させ、ろ過し、減圧下で減量した。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  １：１の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、回収されたアルコール（１８）（６９４ｍｇ、３５％）と共に、無色オイルとして算出純度９３％のメチルエーテル（３０ｂ）（１．０５ｇ、５０％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．３５、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  １：１）、分析用ＨＰＬＣ  単一の主ピーク  Ｒt＝１３．０８２分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ２７８．１［Ｍ＋Ｈ］+、５７７．２［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D18  −５４．５°（ｃ＝３．４８７、ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）３．２２−３．２７（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2Ｎ及びＣＨＯＣＨ3）、３．４２（３Ｈ、ｓ、ＣＨＯＣＨ3）、３．４４−３．５３（１Ｈ、ｍ、ＣＨ2Ｎ）、４．５８−４．６７（２Ｈ、ｍ、ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ）、４．８８（１Ｈ、ｍ、ＯＣＨＣＨ＝ＣＨ）、５．０９（２Ｈ、ｓ、ＯＣＨ2Ｐｈ）、５．１８（１Ｈ、ｂｒｓ、ＮＨ）、５．８０−５．８４及び５．９７−６．００（トータル２Ｈ、ｍ、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ）、７．２９−７．３６（５Ｈ、ｍ、芳香族ＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）４０．６３４（ＣＨ2ＮＨＣｂｚ）、５８．１４１（ＯＣＨ3）、６６．６９７（ＣＨ2Ｐｈ）、７５．６２１（ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ）、８１．９１２（ＣＨＯＣＨ3）、８６．１９３（ＯＣＨＣＨ＝ＣＨ）、１２６．５０６、１２８．０８４、１２８．１００、１２８．３２８、及び１２８．４９１（ＯＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ及びＣｂｚ芳香族ＣＨ）、１３６．５６３（Ｃｂｚ四級）、１５６．４８１（ＣｂｚＣ＝Ｏ）。
【０４９３】
（ｉｉ）ベンジル（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−メトキシエチルカルバメート（３０ｂ）の別の選択肢としての作製。トリメチルオキソニウムフルオロボレート（２．１６ｇ、１４．６１ｍｍｏｌ）を、ベンジル（Ｒ）−２−（（Ｓ）−２，５−ジヒドロフラン−２−イル）−２−ヒドロキシエチルカルバメート（１８）（２．２６ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）、４Åモレキュラーシーブ（７．１ｇ）、１，８−ビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（１１．０ｇ、５１．６ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（５５ｍＬ）の攪拌混合物へ、アルゴン雰囲気下にて添加した。この混合物を２時間攪拌し、次に、セライトを通して減圧ろ過した。フィルターケーキをジクロロメタン（３００ｍＬ）で洗浄し、次に、ろ液から溶媒を減圧留去した。残渣をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で粉砕し、次に、減圧ろ過により、黄色固体を取り除いた。この固体をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で洗浄し、次に、一つにまとめたろ液を塩酸（２．５Ｍ、１×５０ｍＬ続いて２×２５ｍＬ）、食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して淡黄色オイル（１．９３ｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  ５：９５〜５０：５０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、無色オイルとしてメチルエーテル（３０ｂ）（１．４２ｇ、６０％）を得た。
【０４９４】
（ｉｉｉ）ベンジル（Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−２−メトキシエチルカルバメート  アンチ−（３１ｂ）の作製。アセトニトリル中（２０ｍＬ）のメチルエーテル（３０ｂ）（１．０ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）溶液及びＮａ2．ＥＤＴＡ水溶液（２０ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ溶液）へ、１，１，１−トリフルオロアセトン（３．８７ｍＬ、４３．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。この溶液へ、炭酸水素ナトリウム（２．５４ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）とＯＸＯＮＥ（登録商標）（６．８７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）との混合物を一部分ずつ１．５時間かけて添加した。この混合物を３０分間攪拌し、次に、水（５０ｍＬ）で希釈し、生成物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）へ抽出した。一つにまとめた有機層を食塩水（６０ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量した。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  ７：９３〜５０：５０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、無色オイルとしてアンチ−（３１ｂ）とシン−エポキシド、ベンジル（Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−２−メトキシエチルカルバメートとのそれぞれ３：１の混合物（６１１ｍｇ、５８％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．２５、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  １：１）、分析用ＨＰＬＣ  ２個の主ピーク  Ｒt＝１１．７９２及び１２．１３２分（およそ、それぞれ３：１）。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ２９４．２［Ｍ＋Ｈ］+、３１６．１［Ｍ＋Ｎａ］+、６０９．３［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０４９５】
（ｉｖ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル３−ヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（５ｂ）。１０％木炭担持パラジウム（２００ｍｇ）とシン−／アンチ−エポキシドの各々（６０５ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）との混合物へ、エタノール（３０ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下にて滴下した。アルゴンを水素に置換し、次に、この懸濁液を２．５時間攪拌し、続いて、セライトを通して減圧ろ過した。フィルターケーキをエタノールで洗浄し、次に、ろ液から溶媒を減圧留去することで粗（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−メトキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オールが得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。
【０４９６】
水（２０ｍＬ）による炭酸ナトリウム（４５９ｍｇ、４．３３ｍｍｏｌ）溶液を、１，４−ジオキサン中（２０ｍＬ）の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−メトキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オール溶液へ攪拌しながら添加した。１，４−ジオキサン中（３ｍＬ）の塩化９−フルオレニルメトキシカルボニル（６１４ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）溶液を添加し、次に、この混合物を１．５時間攪拌し、続いて、水（３０ｍＬ）を添加し、生成物をジクロロメタン（３×５０ｍＬ）へ抽出した。有機層を食塩水（７０ｍＬ）で洗浄し、続いて、乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して残渣を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  １０：９０〜８０：２０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、（溶離した順に）無色オイルとしてシン−エポキシド、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−２−メトキシエチルカルバメート（１１１ｍｇ、１４％）、及び白色固体として二環式アルコール（５ｂ）（４５３ｍｇ、５８％）を得た。シン−エポキシドのデータ；ＴＬＣ（Ｒf＝０．２２、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  １：１）、分析用ＨＰＬＣ  単一の主ピーク  Ｒt＝１７．１０８分；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３８２．２［Ｍ＋Ｈ］+、４０４．２［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D19  −２４．５°（ｃ＝６．１２０、ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）３．３７−３．５６（３Ｈ、ｍ、ＣＨＯＣＨ3及びＣＨ2ＮＨ）、３．４９（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ3  メジャー）、３．７１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．６３Ｈｚ、ＯＣＨ2ＣＨ）、３．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．４８Ｈｚ、ＯＣＨＣＨＯＣＨ3）、３．７９−３．８４（２Ｈ、ｍ、ＯＣＨ2ＣＨＣＨ）、４．０４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０．６７Ｈｚ、ＯＣＨ2ＣＨ）、４．２３（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝６．９７Ｈｚ、ＦｍｏｃＣＨ）、４．３８（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、ＦｍｏｃＣＨ2）、５．１６（１Ｈ  ｂｒｓ、ＮＨ）、７．２９−７．７６（８Ｈ、Ｆｍｏｃ芳香族ＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）４０．８３７（ＣＨ2ＮＨＦｍｏｃ）、４７．２５９（ＦｍｏｃＣＨ）、５６．４２４／５６．６４８（ＯＣＨ2ＣＨＣＨ）、５８．０４７（ＯＣＨ3）、６６．６８８（ＦｍｏｃＣＨ2）、６７．７００（ＯＣＨ2ＣＨ）、７７．５７３（ＯＣＨＣＨＯＣＨ3）、７８．２３８（ＣＨＯＣＨ3）、１１９．９３２、１２５．０８８、１２６．９９８、及び１２７．６１７（Ｆｍｏｃ芳香族ＣＨ）、１４１．２７７、１４３．０２１、及び１４４．０２１（Ｆｍｏｃ四級）、１５６．５２１（ＣｂｚＣ＝Ｏ）。二環式アルコール（５ｂ）のデータ；ＴＬＣ（Ｒf＝０．０５、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  １：１）、分析用ＨＰＬＣ  単一の主ピーク  Ｒt＝１５．００４分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３８２．２［Ｍ＋Ｈ］+、４０４．２［Ｍ＋Ｎａ］+、７８５．３［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D16  −１０．０°（ｃ＝４．０１６、ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）回転異性体のメジャー：マイナー比４：３の混合物；０．９６（０．５７Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．５４Ｈｚ、ＯＨ  メジャー）、２．５１（０．４３Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．５０Ｈｚ、ＯＨ  マイナー）、２．���３（０．５７Ｈ、ｔ、Ｊ＝１０．１２Ｈｚ、ＦｍｏｃＮＣＨ2  メジャー）、３．０７−３．１５（０．４３Ｈ、ｍ、ＦｍｏｃＮＣＨ2  マイナー）、３．３６（１．７１Ｈ、ｓ、ＯＣＨ3  メジャー）、３．４１（１Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝４．６３Ｈｚ、ＦｍｏｃＮＣＨ  メジャー）、３．４６（１．２９Ｈ、ｓ、ＯＣＨ3  マイナー）、３．４８−３．５２（０．５７Ｈ、ｍ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  メジャー）、３．５６−３．６４（１．１４Ｈ、ｍ、ＣＨＯＣＨ3  メジャー及びＯＣＨ2ＣＨＯＨ  メジャー）、３．７３−３．８６（２．４３Ｈ、ｍ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨ、ＦｍｏｃＮＣＨ2、及びＣＨＯＣＨ3  マイナー）、４．００（０．４３Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．６５及び９．９０Ｈｚ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  マイナー）、４．１６（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．８５及び１．０９Ｈｚ、ＦｍｏｃＮＣＨ  マイナー）、４．２０−４．２５（１Ｈ、ｍ、ＦｍｏｃＣＨ）、４．３８−４．４３（０．８６Ｈ、ｍ、ＯＣＨＯＨ  マイナー及び１×ＦｍｏｃＣＨ2  マイナー）、４．４５（０．５７Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．２９Ｈｚ、ＣＨＣＨＯＣＨ3  メジャー）、４．４９（０．４３Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．６４及び６．８２Ｈｚ、ＦｍｏｃＣＨ2  マイナー）、４．６９−４．７３（０．４３Ｈ、ｍ、ＯＣＨＣＨＯＣＨ3  マイナー）、４．７５（０．５７Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．８３及び３．７４Ｈｚ、ＦｍｏｃＣＨ2  メジャー）、４．８１（０．５７Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．８３及び４．０１Ｈｚ、ＦｍｏｃＣＨ2  メジャー）、７．２８−７．８１（８Ｈ、Ｆｍｏｃ芳香族ＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）４７．２７６／４７．３６９（ＦｍｏｃＣＨ）、４７．５０４／４７．８９８（ＦｍｏｃＮＣＨ2）、５７．７８８／５７．８３９（ＯＣＨ3）、６５．７６１／６７．３３３（ＦｍｏｃＣＨ2）、６８．８１２／６９．３３８（ＦｍｏｃＮＣＨ）、７４．９４０／７５．１４５（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、７６．２７６／７６．７４６（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、７８．８３４／７９．３３５（ＯＣＨＣＨＯＣＨ3）、７８．９９４／７９．５０７（ＯＣＨＣＨＯＣＨ3）、１１９．８５９、１１９．８９５、１２０．０３６、１２４．３８９、１２４．４４２、１２４．８７７、１２４．９６０、１２７．０３５、１２７．０５９、１２７．４５１、１２７．４９４、１２７．８０３、１２７．８９、及び１２７．９４１（Ｆｍｏｃ芳香族ＣＨ）、１４１．３４８、１４１．３７３、１４１．４３４、１４３．５８５、１４３．５８５、１４３．７２９、１４３．９１１、及び１４３．９４７（Ｆｍｏｃ四級）、１５３．９３７／１５４．８９６（ＦｍｏｃＣ＝Ｏ）。
【０４９７】
（ｖ）（３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−メトキシ−３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（５ｃ）。デス−マーチンペルヨージナン（９８５ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中（１７ｍＬ）の二環式アルコール（５ｂ）（４４３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、アルゴン雰囲気下、０℃で添加した。この混合物を２時間攪拌し、続いて室温まで温め、次に２時間攪拌し、そしてジクロロメタン（３０ｍＬ）で希釈した。有機相を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と０．５Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液との混合物（１：１、３０ｍＬ）、次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）、次いで食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量した。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  ２０：８０〜４０：６０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として二環式ケトン（５ｃ）（３０５ｍｇ、６９％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．５０、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  ３：１）、分析用ＨＰＬＣ  ブロードな主ピーク  Ｒt＝１４．５４７−１７．５８３分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３８０．２［Ｍ＋Ｈ］+、７８１．３［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D16.5  −９５．５°（ｃ＝２．５６５、ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）回転異性体の約１：１の混合物；３．４６（３Ｈ、ｓ、ＯＣＨ3）、３．４２−３．５３（１Ｈ、ｍ、ＦｍｏｃＮＣＨ2）、３．６４−３．７０（０．５Ｈ、ｍ、ＦｍｏｃＮＣＨ2）、３．７５−３．８１（０．５Ｈ、ｍ、ＦｍｏｃＮＣＨ2）、３．９０−３．９５（１Ｈ、ｍ、ＯＣＨＣＨＯＭｅ）、４．０９−４．１５（１Ｈ、ｍ、ＯＣＨ2Ｃ＝Ｏ）、４．２０−４．３５（３Ｈ、ｍ、１×ＦｍｏｃＣＨ、１×ＯＣＨ2Ｃ＝Ｏ、０．５×ＦｍｏｃＮＣＨ、及び０．５×ＦｍｏｃＣＨ2）、４．３８−４．４４（１Ｈ、ｍ、ＦｍｏｃＮＣＨ及びＦｍｏｃＣＨ2）、４．５０−４．６１（１Ｈ、ｍ、ＦｍｏｃＣＨ2）、４．８８−４．９１（１Ｈ、ｍ、ＯＣＨＣＨＯＣＨ3）、７．２８−７．７７（８Ｈ、Ｆｍｏｃ芳香族ＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；４６．９４４／４７．１８８（ＦｍｏｃＣＨ）、４８．９７２／４９．０８８（ＦｍｏｃＮＣＨ2）、５８．０３６（ＯＣＨ3）、６０．２９５／６０．７０４（ＦｍｏｃＮＣＨ）、６７．７４６／６８．２７７（ＦｍｏｃＣＨ2）、７１．４２７（ＯＣＨ2Ｃ＝Ｏ）、７９．３３９／８０．０９３（ＯＣＨＣＨＯＣＨ3）、７９．４２４／８０．２４１（ＯＣＨＣＨＯＣＨ3）、１１９．９０４、１１９．９９３、１２０．１９１、１２４．９９０、１２５．１９０、１２５．３８０、１２７．０５３、１２７．０９４、１２７．７３４、１２７．８４８、及び１２８．０３８（Ｆｍｏｃ芳香族ＣＨ）、１４１．３０２、１４３．６０４、１４３．９１０、及び１４４．２８５（Ｆｍｏｃ四級）、１５５．１４１（ＦｍｏｃＣ＝Ｏ）、２０８．３９７／２０８．５９４（ケトンＣ＝Ｏ）。
【０４９８】
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−ベンジル３−ヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（７３）の作製  テトラヒドロフラン中（１０ｍＬ）のアンチ−エポキシド、ベンジル（Ｒ）−２−（（１Ｓ，２Ｒ，５Ｓ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−２−メトキシエチルカルバメート（３１ｂ）とシン−エポキシド、ベンジル（Ｒ）−２−（（１Ｒ，２Ｒ，５Ｒ）−３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−イル）−２−メトキシエチルカルバメートとの約４：１の混合物（トータル９６３ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）から成る攪拌溶液へ、水素化ナトリウム（オイル中６０％分散液、１６４ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、０℃にて１分間かけて添加した。この混合物を０℃で３０分間、続いて室温で２．７５時間攪拌し、次に、ジクロロメタン（１５０ｍＬ）を添加した。有機層を食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、続いて、乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して残渣（１．０ｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  ３０：７０〜９０：１０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、無色オイルとして（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−ベンジル３−ヒドロキシ−６−メトキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（７３）（６５７ｍｇ、アンチ−エポキシドを基準にして８５％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．３０、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  ２：１）、分析用ＨＰＬＣ  単一の主ピーク  Ｒt＝８．７０分；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ２９４．１［Ｍ＋Ｈ］+、６０９．２［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D23.0  −２９．４°（ｃ＝２．３８、ＣＨＣｌ3）；δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）４７．９３／４８．０２（ＣｂｚＮＣＨ2）、５７．８７／５７．９０（ＯＣＨ3）、６７．３９／６７．４６（ＣＨ2Ｐｈ）、６８．４３／６９．４０（ＣｂｚＮＣＨ）、７５．２４／７５．４１（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、７６．０７（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、７８．８８／７９．２２／７９．５６／７９．７２（ＯＣＨＣＨＯＣＨ3）＋（ＯＣＨＣＨＯＣＨ3）、１２７．９６／１２８．０３／１２８．１７／１２８．２４／１２８．３５／１２８．５５／１２８．６９（芳香族ＣＨ）、１３６．０６／１３６．１８（芳香族四級）、１５４．１９／１５５．０２（ＣｂｚＣ＝Ｏ）。
【０４９９】
（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（８ｃ）の作製
（ｉ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−ベンジル３−ヒドロキシ−６−（トシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３４ｂ）の作製。１０％木炭担持パラジウム（１０ｍｇ）とアンチ−（３３ｂ）（１２．０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）との混合物へ、アルゴン雰囲気下、エタノール（１．５ｍＬ）を滴下した。アルゴンを水素で置換し、次に、この懸濁液を１．７５時間攪拌した後、この混合物をセライトを通して減圧ろ過した。フィルターケーキをエタノール（７．５ｍＬ）で洗浄し、次に、ろ液から溶媒を減圧留去した。残渣をトルエン（２ｍＬ）と共沸させることで、淡黄色オイルとして（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−６−イル４−メチルベンゼンスルホネート（７．６ｍｇ、８９％）が得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。ＴＬＣ（Ｒf＝０．０１、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  １：１）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３００．１［Ｍ＋Ｈ］+、６２１．２［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０５００】
水（０．１５ｍＬ）による炭酸ナトリウム（６．２ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）溶液を、１，４−ジオキサン中（０．３ｍＬ）の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−６−イル４−メチルベンゼンスルホネート溶液へ攪拌しながら添加した。ベンゼンクロロホルメート（５．９μＬ、０．０４２ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を２時間攪拌した。水（５ｍＬ）を添加し、生成物をジクロロメタン（２×５ｍＬ）へ抽出した。有機層を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して残渣（１０．６ｍｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  ２０：８０〜５０：５０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として二環式アルコール（３４ｂ）（６．６ｍｇ、５４％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．２０、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  １：１）、分析用ＨＰＬＣ  単一の主ピーク  Ｒt＝１７．３２分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４３４．１［Ｍ＋Ｈ］+、８８９．２［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D20  −２５．７°（ｃ＝２．５３、ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）回転異性体のメジャー：マイナー比２：１の混合物；２．０１（０．３３Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ  マイナー）、２．４３（３Ｈ、ｓ、アリール−ＣＨ3）、２．７７（０．６６Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ  メジャー）、３．１８−３．２４（０．３３Ｈ、ｍ、ＣｂｚＮＣＨ2  マイナー）、３．３３−３．３８（０．６６Ｈ、ｍ、ＣｂｚＮＣＨ2  メジャー）、３．７９−３．８５（１Ｈ、ｍ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、３．８６−３．９１（１Ｈ、ｍ、ＣｂｚＮＣＨ2）、３．９２−３．９６（０．３３Ｈ、ｍ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  マイナー）、３．９６−４．０１（０．６６Ｈ、ｍ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  メジャー）、４．１３−４．１６（１Ｈ、ｍ、ＣｂｚＮＣＨ）、４．３５（０．３３Ｈ、ｍ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  マイナー）、４．４５（０．６６Ｈ、ｍ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  メジャー）、４．５６（０．３３Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．６４Ｈｚ、ＴｓＯＣＨＣＨ、マイナー）、４．６４（０．６６Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．３６Ｈｚ、ＴｓＯＣＨＣＨ、メジャー）、４．７１−４．７８（１Ｈ、ｍ、ＴｓＯＣＨＣＨ）、５．０６−５．１７（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2Ｐｈ）、７．３１−７．３８（７Ｈ、ｍ、フェニルＣＨ及び芳香族ＣＨ3ＣＣＨ）、７．８０（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．３３Ｈｚ、芳香族ＯＳＯ2ＣＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）２１．６８３（アリール−ＣＨ3）、４７．３８４／４７．８５５（ＣｂｚＮＣＨ2）、６７．６３６／６７．７１７（ＣＨ2Ｐｈ）、６８．０４２／６８．８１７（ＣｂｚＮＣＨ）、７５．５２５／７５．９６７（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、７５．９６７／７６．８３６（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、７６．０６８／７６．４０１（ＴｓＯＣＨＣＨ）、７９．３４２／８０．２０８（ＴｓＯＣＨＣＨ）、１２７．９６５、１２８．１０７、１２８．３８２、１２８．５１０、１２８．６０５、１２８．７５３、１２９．９４０、及び１２９．９９７（芳香族ＣＨ）、１３２．９９１（ＣＨＯＳＯ2Ｃ四級）、１３５．７７９／１３５．８６９（Ｃｂｚ四級）、１４５．３１９（ＣＨ3Ｃ四級）、１５３．８６２／１５４．７５１（ＣｂｚＣ＝Ｏ）。
【０５０１】
（ｉｉ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ベンジル６−アジド−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３６ｂ）の作製。ナトリウムアジド（１５ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド中（１ｍＬ）の二環式アルコール（３４ｂ）（５０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、アルゴン雰囲気下にて添加した。この混合物を７０℃で１８時間加熱し、次に、ナトリウムアジド（１０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を添加し、１０５℃で２１時間加熱を続けた。水（６ｍＬ）を添加し、生成物をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×３ｍＬ）へ抽出した。有機層を食塩水（９ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して残渣（５６ｍｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ペンタン  １：２の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、（粘性）無色オイルとして二環式アジドアルコール（３６ｂ）（２８ｍｇ、８０％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．２５、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  １：１）、分析用ＨＰＬＣ  単一の主ピーク  Ｒt＝１３．４３分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ２７７．２［Ｍ−Ｎ2＋Ｈ］+、３２７．２［Ｍ＋Ｎａ］+、６３１．３［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D17  −２２．４°（ｃ＝１．５６、ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）回転異性体のメジャー：マイナー比２：１の混合物；１．９及び３．２（トータルおよそ１Ｈ、各々ｂｒｓ、ＯＨ）、３．３９−３．４５（１Ｈ、ｍ、ＣｂｚＮＣＨ2）、３．７４（０．６６Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．３７Ｈｚ、ＣｂｚＮＣＨ2、メジャー）、３．７８−３．９１（２Ｈ、ｍ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、３．８７（０．３３Ｈ、Ｊ＝１２．２４Ｈｚ、ＣｂｚＮＣＨ2、マイナー）、４．０２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．２１Ｈｚ、ＣＨＮ3）、４．２８（０．３３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．４５Ｈｚ、ＣｂｚＮＣＨ  マイナー）、４．３０（０．６６Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．５８Ｈｚ、ＣｂｚＮＣＨ  メジャー）、４．３９（０．３３Ｈ、ｂｒｓ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  マイナー）、４．５０（０．６６Ｈ、ｂｒｓ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  メジャー）、４．６１（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．５６Ｈｚ、ＣＨＣＨＮ3）、５．１３（０．３３Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．０８Ｈｚ、ＣＨ2Ｐｈ  マイナー）、５．１３（１．３２Ｈ、ｓ、ＣＨ2Ｐｈ  メジャー）、５．２３（０．３３Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．２７Ｈｚ、ＣＨ2Ｐｈ  マイナー）、７．３０−７．３８（５Ｈ、ｍ、フェニルＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）５０．０００／５０．２８２（ＣｂｚＮＣＨ2）、６２．８２３／６３．３１７（ＣＨＮ3）、６７．６０１（ＣＨ2Ｐｈ）、６８．０１３／６８．９９８（ＣｂｚＮＣＨ）、７４．６３３／７４．６６０（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、７５．３７８／７６．２５１（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、８４．２２３／８５．１５９（ＣＨＣＨＮ3）、１２７．９５９、１２７．９７６、１２８．２９２、１２８．３６８、１２８．５８７、及び１２８．７１５（芳香族ＣＨ）、１３５．９３３／１３６．１０９（Ｃｂｚ四級）、１５４．１７２／１５４．８０８（ＣｂｚＣ＝Ｏ）。
【０５０２】
（ｉｉｉ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ベンジル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３７ｂ）の作製
（ａ）アジドの還元。アジド（３６ｂ）（５４ｍｇ、０．１７７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６ｍＬ）へ攪拌しながら溶解し、水（３２μＬ、１．７７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トリフェニルホスフィン（７０ｍｇ、０．２６６ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、窒素下、４５℃で一晩加熱した。この混合物を減圧下で減量することでシロップが得られ、これを直接次の工程で使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ２７９．１［Ｍ＋Ｈ］+、３０１．１［Ｍ＋Ｎａ］+、５５７．２、５７９．３［２Ｍ＋Ｎａ］+。
（ｂ）アミン保護。粗アミン（約０．１８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）へ攪拌しながら溶解し、氷冷し、水（２．５ｍＬ）による炭酸ナトリウム（４２ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）溶液を添加した。１，４−ジオキサン中（１．０ｍＬ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（４６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を、３０分間かけて滴下し、この混合物を室温で一晩攪拌した。次に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加し、有機相を、０．１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）、次いで食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。有機層をろ過し、減圧下で減量して、透明ガムを得た。粗ガムを、５ｇのフラッシュシリカカートリッジ上、ヘプタン：酢酸エチル  ５：１→１：２の勾配溶離によって精製し、白色発泡体として、トリフェニルホスフィンオキシドを不純物として含むアルコール（３７ｂ）（６５．５ｍｇ）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．４３、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  ２：１）、分析用ＨＰＬＣ  Ｒt＝１５．０５分（ＵＶにより、生成物８．２５％）及び１５．３９分（ＵＶにより、トリフェニルホスフィンオキシド９１．２５％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ２７９．１［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］+、３２３．１［Ｍ＋２Ｈ−Ｂｕ］+、４０１．１［Ｍ＋Ｎａ］+、５５７．２、７７９．３［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０５０３】
（ｉｖ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（８ｂ）の作製。二環式アルコール（３７ｂ）（６０ｍｇ、約０．１６ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、１０％木炭担持パラジウム（１５ｍｇ）を添加した。この混合物を攪拌し、次に、排気し、水素でフラッシングした。この混合物を室温まで温め、２時間後、セライトを通してろ過した。フィルターケーキをエタノール（３×５ｍＬ）で洗浄し、一つにまとめたろ液を減圧下で減量することにより粗アミン（約１６ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ２４５．２［Ｍ＋Ｈ］+、２７９．１、５１１．３［Ｍ＋Ｎａ］+、５５７．２。この粗アミンを１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）へ攪拌しながら溶解し、氷冷し、水（２．５ｍＬ）による炭酸ナトリウム（３５．５ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）溶液を添加した。１，４−ジオキサン中（１．０ｍＬ）の９−フルオレニルメチルクロロホルメート（４３ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）を、３０分間かけて滴下し、この混合物をさらに１時間攪拌した。次に、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を添加し、有機相を、０．１ＮのＨＣｌ（２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（２５ｍＬ）、次いで食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。有機層をろ過し、減圧下で減量して、透明フィルム（７２．５ｍｇ）を得た。粗フィルムを、５ｇのフラッシュシリカカートリッジ上、ヘプタン：酢酸エチル  ６：１→３：１の勾配溶離によって精製し、白色固体として、トリフェニルホスフィンオキシドを不純物として含むアルコール（８ｂ）（４０．０ｍｇ）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．２３、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  １：１）、分析用ＨＰＬＣ  １５．３９分（ＵＶにより、トリフェニルホスフィンオキシド６３．８％）及びＲt＝１８．３０分（ＵＶにより、生成物３３．８％）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４１１．２［Ｍ＋２Ｈ−Ｂｕ］+、４８９．２［Ｍ＋Ｎａ］+、９５５．４［２Ｍ＋Ｎａ］+、及び２７９．１、５５７．２。
【０５０４】
（ｖ）（３ａＳ，６Ｓ，６ａＲ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（８ｃ）の作製。二環式アルコール（８ｂ）（４０ｍｇ、約０．０８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、攪拌しながら無水ジクロロメタン（３ｍＬ）へ溶解した。デス−マーチンペルヨージナン（６８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を一晩攪拌した。この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3／０．２５Ｍ  Ｎａ2Ｓ2Ｏ3、飽和ＮａＨＣＯ3、食塩水（各々２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。有機層をろ過し、減圧下で減量して無色ガム（約４１ｍｇ）を得た。この粗ガムを、５ｇのフラッシュシリカカートリッジ上、ヘプタン：酢酸エチル  ５：１→２：１の勾配溶離によって精製し、白色固体としてケトン（８ｃ）（１７．３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．３６、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  １：１）、分析用ＨＰＬＣ  ブロードピーク  Ｒt＝１８．１４−２０．３２分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４０９．２［Ｍ＋２Ｈ−Ｂｕ］+、４６５．２［Ｍ＋Ｈ］+、４８７．２［Ｍ＋Ｎａ］+、９５１．４［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D22  −６７．６°（ｃ＝０．７４、ＣＨＣｌ3）。
【０５０５】
（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（７ｃ）の作製
（ｉ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ベンジル３−ヒドロキシ−６−（トシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３４）の作製。１０％木炭担持パラジウム（５０ｍｇ）とアンチ−（３３）（５４７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）との混合物へ、エタノール（６ｍＬ）をアルゴン雰囲気下にて滴下した。アルゴンを水素で置換し、次に、この懸濁液を２０℃で３．７５時間攪拌した後、この混合物をセライトを通して減圧ろ過した。フィルターケーキをエタノール（４０ｍＬ）で洗浄し、次に、ろ液から溶媒を減圧留去することで（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−６−イル４−メチルベンゼンスルホネートが得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。
【０５０６】
水（５ｍＬ）による炭酸ナトリウム（２８１ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）溶液を、１，４−ジオキサン中（５ｍＬ）の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−６−イル４−メチルベンゼンスルホネート溶液へ攪拌しながら添加した。１，４−ジオキサン中（２．５ｍＬ）のベンジルクロロホルメート（０．２２５ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ）溶液を２０分間かけて添加し、次に、この混合物を３５分間攪拌し、続いて、水（５０ｍＬ）を添加し、生成物をジクロロメタン中（２×５０ｍＬ）へ抽出した。有機層を食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次に、乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して残渣を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  ２５：７５〜５０：５０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として二環式アルコール（３４）（５１８ｍｇ、９５％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．２５、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  ３：２）、分析用ＨＰＬＣ  単一の主ピーク、Ｒt＝１７．８６分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４３４．２［Ｍ＋Ｈ］+、４５６．１［Ｍ＋Ｎａ］+、８８９．３［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D16.5  −２３．１°（ｃ＝１．１９０、ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）回転異性体のメジャー：マイナー比３：２の混合物；１．９６（０．４Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．１１Ｈｚ、ＯＨ  マイナー）、２．４３（１．８Ｈ、ｓ、アリール−ＣＨ3  メジャー）、２．４４（１．２Ｈ、ｓ、アリール−ＣＨ3  マイナー）、２．５９（０．６Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．４２Ｈｚ、ＯＨ  メジャー）、３．３５（０．４Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．４３及び３．７１Ｈｚ、ＣｂｚＮＣＨ2  マイナー）、３．４１（０．６Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．３１及び３．８０Ｈｚ、ＣｂｚＮＣＨ2  メジャー）、３．７４−３．８８（３Ｈ、ｍ、２×ＯＣＨ2ＣＨＯＨ及び１×ＣｂｚＮＣＨ2）、４．２９（０．４Ｈ、ｓ、ＣｂｚＮＣＨ  マイナー）、４．３１（０．６Ｈ、ｓ、ＣｂｚＮＨＣＨ  メジャー）、４．３７（０．４Ｈ、ｂｒｓ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  マイナー）、４．４９（０．６Ｈ、ｂｒｓ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  メジャー）、４．５１（０．６Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．５９Ｈｚ、ＴｓＯＣＨＣＨ  メジャー）、４．６４（０．４Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝４．４４Ｈｚ、ＴｓＯＣＨＣＨ  マイナー）、４．７７（０．４Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．４３Ｈｚ、ＴｓＯＣＨＣＨ  マイナー）、４．７９（０．６Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．５３Ｈｚ、ＴｓＯＣＨＣＨ  メジャー）、５．０６−５．１３（１．６Ｈ、ｍ、ＣＨ2Ｐｈ）、５．２１（０．４Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．２２Ｈｚ、ＣＨ2Ｐｈ  マイナー）、７．３０（７Ｈ、ｍ、芳香族−ＣＨ及びＣＨ3ＣＣＨ）、７．７５−７．７９（２Ｈ、ｍ、芳香族ＯＳＯ2ＣＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）２１．６５８（アリール−ＣＨ3）、５１．０１５／５１．０８２（ＣｂｚＮＣＨ2）、６７．５１１／６７．６２２（ＣＨ2Ｐｈ）、６７．９５３／６８．９０２（ＣｂｚＮＣＨ）、７４．３７５／７４．４２０（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、７５．３２２／７６．１５６（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、７９．９４４／８０．６００（ＴｓＯＣＨＣＨ）、８３．５３７／８４．６５１（ＴｓＯＣＨＣＨ）、１２７．７９１、１２７．８３７、１２７．９４２、１２８．０１１、１２８．３��２、１２８．４８５、１２８．５５８、１２８．７０３、及び１３０．１０２（芳香族ＣＨ）、１３３．０２１／１３３．０８７（ＣＨＯＳＯ2Ｃ四級）、１３５．８９５／１３６．０１８（Ｃｂｚ四級）、１４５．４４１（ＣＨ3Ｃ四級）、１５３．９７６／１５４．５９１（ＣｂｚＣ＝Ｏ）。
【０５０７】
（ｉｉ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−ベンジル６−アジド−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３６）の作製。二環式アルコール（３４）（４００ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、ガラス製圧力管内にてジメチルホルムアミド（２ｍＬ）へ溶解し、ナトリウムアジド（１２０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を密封し、攪拌しながら１３５℃で一晩加熱した。この粘性の暗色混合物を減圧下で減量し、残渣をＤＣＭ（２５ｍＬ）と食塩水（２５ｍＬ）との間で分配させた。有機相を、飽和ＮａＨＣＯ3（２５ｍＬ）、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。有機層をろ過し、減圧下で減量して暗色ガム（１０５ｍｇ）を得た。この粗ガムを、５ｇのフラッシュシリカカートリッジ上、ヘプタン：酢酸エチル  ８：１→３：１の勾配溶離によって部分的に精製し、濃厚な黄褐色オイルとしてアジドアルコール（３６）（７７ｍｇ）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．５０、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  ２：１）、及び未同定の副生物（Ｒf＝０．４０、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  ２：１）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ２７７．１［Ｍ＋Ｈ−Ｎ2］+、３０５．１［Ｍ＋Ｈ］+、３２７．１［Ｍ＋Ｎａ］+、６３１．２［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０５０８】
（ｉｉｉ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−ベンジル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３７）の作製
（ａ）アジドの還元。アジド（３６）（７７ｍｇ、約０．２５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（８．５ｍＬ）へ攪拌しながら溶解し、水（４６μＬ、２．５３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、トリフェニルホスフィン（９９ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、窒素下、４５℃で一晩加熱した。この混合物を減圧下で減量し、残渣をＤＣＭ（１０ｍＬ）へ溶解し、０．１ＮのＨＣｌ（２×５ｍＬ）で洗浄した。次に、水層を、飽和ＮａＣＯ3でｐＨ１１に調節し、ＤＣＭ（４×１０ｍＬ）で逆抽出した。一つにまとめたＤＣＭ逆抽出液を乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量することで黄色オイル（２９．８ｍｇ）が得られ、これを直接次の工程で使用した。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ２７９．１［Ｍ＋Ｈ］+、３０１．１［Ｍ＋Ｎａ］+、５７９．３［２Ｍ＋Ｎａ］+。
（ｂ）アミン保護。粗アミン（２９．８ｍｇ、約０．１１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）へ攪拌しながら溶解し、氷冷し、水（１．５ｍＬ）による炭酸ナトリウム（２６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）溶液を添加した。１，４−ジオキサン中（１．０ｍＬ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルカーボネート（２８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を、３０分間かけて滴下し、この混合物を室温でさらに１時間攪拌した。次に、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を添加し、有機相を、０．１ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）、次いで食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。有機層をろ過し、減圧下で減量して、透明ガム（約４４ｍｇ）を得た。この粗ガムを、５ｇのフラッシュシリカカートリッジ上、ヘプタン：酢酸エチル  ６：１→１：１の勾配溶離によって精製し、透明ガムとしてアルコール（３７）（３０．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、アジドから３２％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．４０、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  ２：１）、分析用ＨＰＬＣ  Ｒt＝１５．２５分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ２７９．１［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］+、３２３．１［Ｍ＋２Ｈ−Ｂｕ］+、４０１．１［Ｍ＋Ｎａ］+、７７９．３［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０５０９】
（ｉｖ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＲ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（７ｂ）の作製。二環式アルコール（３７）（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をメタノール（３ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却し、１０％木炭担持パラジウム（１０ｍｇ）を添加した。この混合物を攪拌し、次に、排気し、水素でフラッシングした。この混合物を室温まで温め、５時間後、セライトを通してろ過した。フィルターケーキをエタノール（３×５ｍＬ）で洗浄し、一つにまとめたろ液を減圧下で減量することにより粗アミン（約１６ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳ  ２４５．２［Ｍ＋Ｈ］+、５１１．３［Ｍ＋Ｎａ］+。この粗アミンを１，４−ジオキサン（２．５ｍＬ）へ攪拌しながら溶解し、氷冷し、水（２．５ｍＬ）による炭酸ナトリウム（１８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）溶液を添加した。１，４−ジオキサン中（１．０ｍＬ）の９−フルオレニルメチルクロロホルメート（２２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を、３０分間かけて滴下し、この混合物をさらに１時間攪拌した。次に、ＤＣＭ（２５ｍＬ）を添加し、有機相を、０．１ＮのＨＣｌ（２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ3（２５ｍＬ）、次いで食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。有機層をろ過し、減圧下で減量して、透明フィルムを得た。この粗フィルムを、５ｇのフラッシュシリカカートリッジ上、ヘプタン：酢酸エチル  ６：１→１：１の勾配溶離によって精製し、白色固体としてアルコール（７ｂ）（２３．４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、６３％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．４６、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  ２：１）、分析用ＨＰＬＣ  Ｒt＝１８．５２分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３６７．２［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］+、４１１．２［Ｍ＋２Ｈ−Ｂｕ］+、４８９．２［Ｍ＋Ｎａ］+、９５５．４［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D18  −１７．１°（ｃ＝２．３４、ＣＨＣｌ3）。
【０５１０】
（ｖ）（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（７ｃ）の作製。二環式アルコール（７ｂ）（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、攪拌しながら無水ジクロロメタン（３ｍＬ）へ溶解した。デス−マーチンペルヨージナン（４２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を一晩攪拌した。さらにデス−マーチンペルヨージナン（２１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物をさらに２時間攪拌した。この混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3／０．２５Ｍ  Ｎａ2Ｓ2Ｏ3、飽和ＮａＨＣＯ3、食塩水（各々２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。有機層をろ過し、減圧下で減量して無色フィルム（約２６ｍｇ）を得た。この粗フィルムを、５ｇのフラッシュシリカカートリッジ上、ヘプタン：酢酸エチル  ６：１→２：１の勾配溶離によって精製し、白色固体としてケトン（７ｃ）（１７．２ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、７４％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．３４、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  １：１）、分析用ＨＰＬＣ  ブロードピーク  Ｒt＝１７．９４−２０．０分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３６５．１［Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ］+、４０９．１［Ｍ＋２Ｈ−Ｂｕ］+、４６５．２［Ｍ＋Ｈ］+、４８７．２［Ｍ＋Ｎａ］+、５０５．２［Ｍ＋１８＋Ｎａ］+、９５１．３［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D18  −８４．３°（ｃ＝１．７２、ＣＨＣｌ3）；1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、３００Ｋ）：δ１．４５（ｓ、Ｃ（ＣＨ3）3、９Ｈ）、３．０５（ｔ、Ｊ＝１０．４０Ｈｚ、ＦｍｏｃＮＣＨ2、１Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝１６．９０Ｈｚ、ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）、１Ｈ）、４．０３−４．０８（ｂ、ＦｍｏｃＮＣＨ2、０．４Ｈ）、４．１５−４．６５（ｂｍ、ＦｍｏｃＮＣＨ2＋ＦｍｏｃＣＨ＋ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）＋ＮＣＨＣ（Ｏ）＋ＦｍｏｃＣＨ2、５．６Ｈ）、４．７５（ｂ、ＢｏｃＮＨＣＨＣＨＯ、１Ｈ）、５．０７（ｂ、ＢｏｃＮＨＣＨ、１Ｈ）、７．３２（ｄｔ、Ｊ＝０．９５、８．４Ｈｚ、ＦｍｏｃＨ−２及びＨ−７）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、ＦｍｏｃＨ−３及びＨ−６）、７．５６（ｂｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、１．０ＦｍｏｃＨ−１又はＨ−８）、７．６５（ｂｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、０．２５ＦｍｏｃＨ−１又はＨ−８）、７．７３−７．７７（ｄ＋ｍ、Ｊ＝７．４０Ｈｚ、ＦｍｏｃＨ−４及びＨ−５＋０．７５Ｈ−１又はＨ−８）；13ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、３００Ｋ）：δ２８．３０（Ｃ（ＣＨ3）3）、４７．１７（ＦｍｏｃＣＨ）、４８．２１／４８．３６（ＦｍｏｃＮＣＨ2）、５１．８３／５２．３５（ＣＨＮＨＢｏｃ）、６０．９５／６１．３１（ＮＣＨＣ（Ｏ））、６８．００／６８．３３（ＦｍｏｃＣＨ2）、７０．６６（ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ））、８０．３２／８１．１２（ＢｏｃＮＨＣＨＣＨＯ）、１１９．９１／１２０．０２（ＦｍｏｃＣ−４及びＣ−５）、１２４．９５／１２５．０１／１２５．１３／１２５．３６（ＦｍｏｃＣ−１及びＣ−８）、１２７．１０（ＦｍｏｃＣ−２及びＣ−７）、１２７．７５（ＦｍｏｃＣ−３及びＣ−６）、１４１．２７／１４１．３３／１４３．５２／���４３．６９／１４４．３０（Ｆｍｏｃ四級芳香族）、１５４．３７／１５４．６６／１５５．１０（ＦｍＯＣ（Ｏ）Ｎ＋ＢｕtＯＣ（Ｏ）ＮＨ）、２０７．３１／２０７．４５（Ｃ＝Ｏ）。
【０５１１】
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（５４）の作製  ＤＭＡ３ｍｌ中のトシレート（３５ｂ）（２５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）及びナトリウムチオメトキシド（ＣＡＳ  ５１８８−０７−８）（８８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を、アルゴン雰囲気下、密封圧力容器内にて、９０℃で２時間加熱した。次に、この混合物を室温まで冷却させ、続いて、塩化アンモニウムの飽和水溶液（１０ｍＬ）を添加した。水相をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×７ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥後（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量してオイルを得た。シリカ上、ジエチルエーテル：ペンタン  ２：１の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、無色オイルとしてチオメチルエーテル（５４）（０．１５２ｇ、８８％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．２９、Ｅｔ2Ｏ：ペンタン  ２：１）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ２２０．１［Ｍ＋２Ｈ−tＢｕ］+、５７３．２［２Ｍ＋Ｈ］+；δH（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）回転異性体の１：１の混合物；１．４６（４．５Ｈ、ｓ、ＣＣＨ3）、１．４９（４．５Ｈ、ｓ、ＣＣＨ3）、２．１６（３Ｈ、ｓ、ＳＣＨ3）、３．２０（１Ｈ、ｂｒｓ、ＢｏｃＮＣＨ2）、３．４７−４．０５（４Ｈ、ｍ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨ、ＢｏｃＮＣＨ2及びＣＨＳＣＨ3）、４．２４−４．４５（２Ｈ、ｍ、ＢｏｃＮＣＨ及びＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、４．６３（１Ｈ、ｓ、ＯＣＨＣＨＳＣＨ3）。
【０５１２】
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル３−ヒドロキシ−６−（メチルチオ）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（５５）の作製  １，４−ジオキサン中のＨＣｌ溶液（４Ｍ、５．５ｍＬ）を、チオメチルエーテル（５４）（１５２ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）へ添加した。この混合物を１時間攪拌し、次に、溶媒を減圧留去した。残渣をＣＨ3ＣＮ（５ｍＬ）と共沸させることで（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（メチルチオ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オールが得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。
【０５１３】
水（１．５ｍＬ）による炭酸ナトリウム（１２３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）溶液へ、１，４−ジオキサン中（５ｍＬ）の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−６−（メチルチオ）ヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オール溶液を、攪拌しながら０℃で添加した。１，４−ジオキサン中（１．５ｍＬ）の塩化９−フルオレニルメトキシカルボニル（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）溶液を５分間かけて滴下し、次に、この混合物を２時間かけて室温まで温めた。水（２０ｍＬ）を添加し、生成物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）へ抽出した。有機層を乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して残渣を得た。シリカ上、ジエチルエーテル：ペンタン  ２：１の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体としてアルコール（５５）（１３０ｍｇ、６０％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．１９、Ｅｔ2Ｏ：ペンタン  ２：１）；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３９８．２［Ｍ＋Ｈ］+、４２０．１［Ｍ＋Ｎａ］+、８１７．３［２Ｍ＋Ｈ］+；分析用ＨＰＬＣ  単一の主ピーク  Ｒt＝１６．０９６分、［α］D17  −５９．４°（ｃ＝２．７８、ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）回転異性体のメジャー：マイナー比４：３の混合物；１．０６（０．５７Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．６３Ｈｚ、ＯＨ  メジャー）、２．０４（１．７１Ｈ、ｓ、ＳＣＨ3  メジャー）、２．１４（１．２９Ｈ、ｓ、ＳＣＨ3  マイナー）、２．５７（０．４３Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．８３Ｈｚ、ＯＨ  マイナー）、３．１０（０．５７Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．４０Ｈｚ、ＦｍｏｃＮＣＨ2  メジャー）、３．２１−３．２４（０．４３Ｈ、ｍ、ＦｍｏｃＮＣＨ2  マイナー）、３．４１（０．５７Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．１８及び５．５７Ｈｚ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  メジャー）、３．５２−３．８２（４．４３Ｈ、ｍ、ＦｍｏｃＮＣＨ、ＣＨＳＣＨ3  ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  マイナー、１×ＦｍｏｃＮＣＨ2及び１×ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、３．９２（０．４３Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．８５及び４．４１Ｈｚ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  マイナー）、４．２３−４．８４（４．５７Ｈ、ｍ、ＦｍｏｃＣＨ、ＯＣＨＣＨＳＣＨ3、ＦｍｏｃＣＨ2  マイナー及び１×ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  メジャー）、７．２８−７．８０（８Ｈ、Ｆｍｏｃ芳香族ＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）１４．５７４／１４．７６８（ＳＣＨ3）、４７．２３４、４７．４４５、４８．０６９、及び４８．８２６（ＦｍｏｃＣＨ及びＣＨＳＣＨ3）、５０．４１７／５０．６３３（ＦｍｏｃＮＣＨ2）、６５．７５２／６７．２８２（ＦｍｏｃＣＨ2）、６８．５５５／６９．２８２（ＦｍｏｃＮＣＨ）、７４．３６１／７４．６００（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、７５．７７４／７６．１４８（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、８５．５０５／８６．０２６（ＯＣＨＣＨＯＣＨ3）、１１９．８４８、１２０．００３、１２０．０２９、１２４．５１２、１２４．５９３、１２４．９４６、１２７．０３０、１２７．０６３、１２７．４２７、１２７．５０７、１２７．７５５、１２７．７７１、及び１２７．８９２（Ｆｍｏｃ芳香族ＣＨ）、１４１．１９６、１４１．３２０、１４１．３７８、１４１．４２８、１４３．５８１、１４３．８１８、１４３．８９０、及び１４３．９６４（Ｆｍｏｃ四級）、１５４．１１５／１５４．８４９��ＦｍｏｃＣ＝Ｏ）。
【０５１４】
（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−（メチルチオ）−３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（５６）の作製  ジクロロメタン中（１０ｍＬ）のアルコール（５５）（２７８ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、アルゴン雰囲気下、デス−マーチンペルヨージナン（１３０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１時間攪拌し、次に、ジクロロメタン（２５ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液との混合物（１：１、２０ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量した。シリカ上、ジエチルエーテル：ペンタン  ６０：４０〜６５：３５の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体としてケトン（５６）（１１３ｍｇ、８７％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．２４、Ｅｔ2Ｏ：ペンタン  ２：１）；分析用ＨＰＬＣ  ２個の主ピーク  Ｒt＝１５．７１及び１５．９１分；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３９６．１［Ｍ＋Ｈ］+、４１４．１［Ｍ＋Ｈ2Ｏ＋Ｎａ］+、８１３．２［２Ｍ＋Ｈ］+；［α］D18  −１３７．３°（ｃ＝２．３３、ＣＨＣｌ3）。δH（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）回転異性体の約１：１の混合物；２．１５（１．５Ｈ、ｓ、ＳＣＨ3）、２．１９（１．５Ｈ、ｓ、ＳＣＨ3）、３．３０−３．３８（１Ｈ、ｍ、ＣＨＳＭｅ）、３．６８−３．８０（１．５Ｈ、ｍ、ＦｍｏｃＮＣＨ2）、３．９３−４．０５（１．５Ｈ、ｍ、０．５×ＦｍｏｃＮＣＨ2及びＯＣＨ2Ｃ＝Ｏ）、４．１０−４．３５（２．５Ｈ、ｍ、ＯＣＨ2Ｃ＝Ｏ、Ｆｍｏｃ−ＣＨ、及び０．５×Ｆｍｏｃ−ＣＨ2）、４．４０−４．５４（２．５Ｈ、ｍ、１．５×Ｆｍｏｃ−ＣＨ2及びＦｍｏｃＮＣＨ）、４．７４−４．８４（１Ｈ、ｍ、ＯＣＨＣＨＳＣＨ3）、７．２８−７．７７（８Ｈ、Ｆｍｏｃ芳香族ＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；１４．６６２（ＳＣＨ3）、４７．１３３（Ｆｍｏｃ−ＣＨ）、４８．４４９／４８．９５４（ＣＨＳＣＨ3）、５０．５３９／５３．４１９（ＦｍｏｃＮＣＨ2）、６１．００５／６１．４２０（ＦｍｏｃＮＣＨ）、６７．７１０／６８．４３７（Ｆｍｏｃ−ＣＨ2）、７０．７３３（ＯＣＨ2Ｃ＝Ｏ）、８５．１７４／８６．０４２（ＯＣＨＣＨＳＣＨ3）、１１９．９１６、１１９．９８７、１２４．９１７、１２４．９６４、１２５．２４０、１２５．４４８、１２７．０６９、１２７．７１２、及び１２７．９６９（Ｆｍｏｃ芳香族ＣＨ）、１４１．２５５／１４１．３１７、１４３．６２７、１４３．７７８、及び１４４．２６４（Ｆｍｏｃ四級）、１５４．９４２／１５５．０４９（ＦｍｏｃＣ＝Ｏ）、２０７．８１８／２０７．９７３（ケトンＣ＝Ｏ）。
【０５１５】
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−ベンジル３−ヒドロキシ−６−（メチルアミノ）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（５７）の作製  エタノール中（３３重量％、６ｍＬ）のトシレート（３４ｂ）（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）及びメチルアミンの攪拌溶液を、密封圧力容器内にて１５０℃で７２時間加熱した。次に、この混合物を室温まで冷却させ、続いて、溶媒を減圧留去した。残渣をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、水（１５ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量した。シリカ上、ジクロロメタン：メタノール  ９７：３〜９５：５の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、淡黄色固体としてメチルアミノアルコール（５７）（４７ｍｇ、３５％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．２２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ  ９３：７）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ２９３．１［Ｍ＋Ｈ］+、３１５．２［Ｍ＋Ｎａ］+、６０７．３［２Ｍ＋Ｎａ］+；δH（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）回転異性体のメジャー：マイナー比３：２の混合物；２．４２（１．８Ｈ、ｓ、ＮＨＣＨ3  メジャー）、２．３（１．２Ｈ、ｓ、ＮＨＣＨ3  マイナー）、３．１４−３．１６（１Ｈ、ｍ、ＣＨＮＨＣＨ3）、３．３５−４．４８（７Ｈ、ｍ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨ、ＣＨＣＨＣＨＣＨ2ＮＣｂｚ）、５．０６及び５．２２（トータル０．８Ｈ、各々ｄ、Ｊ＝１２．２２Ｈｚ、Ｃｂｚ  マイナー）、５．１２（１．２Ｈ、ｓ、Ｃｂｚ  メジャー）、７．２７−７．３７（５Ｈ、ｍ、芳香族ＣＨ）。
【０５１６】
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＲ）−ベンジル６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（メチル）アミノ）−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（５８）の作製  ジクロロメタン中（１．５ｍＬ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（４８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（３０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、ジクロロメタン中（１．５ｍＬ）のメチルアミノアルコール（５７）（４７ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）溶液へ５分間かけて滴下した。この混合物を１６時間攪拌し、次に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、続いて、塩酸（１Ｍ、５ｍＬ）で洗浄し、減圧下で減量することで、黄色オイルとしてＢｏｃアルコール（５８）（７２ｍｇ）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．４１、Ｅｔ2Ｏ）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ２９３．１［Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ］+、３３７．１［Ｍ＋２Ｈ−tＢｕ］+、４１５．２［Ｍ＋Ｎａ］+、８０７．３［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０５１７】
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−エトキシ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（５９）の作製  トシレート（３５ｂ）（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、エタノール（１ｍＬ）、及びエタノール中のナトリウムエトキシド溶液（２１重量％、９４μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）の攪拌混合物を、アルゴン雰囲気下、８０℃で１６時間加熱した。この混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）で希釈し、次に、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×５ｍｌ）で抽出した。有機相を乾燥後（ＭｇＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量することでオイルを得た。シリカ上、ジエチルエーテル：ペンタン  ６５：３５〜８３：１７の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、淡黄色固体としてエトキシアルコール（５９）（１ｍｇ、７％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．５０、Ｅｔ2Ｏ）；分析用ＨＰＬＣ  主ピーク  Ｒt＝１５．３５分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ２１８．１［Ｍ＋２Ｈ−tＢｕ］+、２９６．１［Ｍ＋Ｎａ］+、５６９．３［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０５１８】
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ベンジル６−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（６０）の作製  アセトニトリル：水（９５：５、０．５ｍＬ）による炭酸カリウム（５ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）溶液を、Ｋｒｙｐｔｏｆｉｘ（登録商標）２２２（６６ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）とオーブン乾燥したフッ化カリウム（１３．１ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）との混合物へ、圧力容器内で添加した。この混合物を５分間攪拌し、次に、アルゴン気流を用いて溶媒を蒸発させた。アセトニトリル（０．５ｍＬ）を添加し、次に、アルゴン気流を用いて溶媒を除去した。アセトニトリル（０．５ｍＬ）をさらに３回添加し、各々、アルゴン気流を用いて溶媒を除去した。アセトニトリル中（０．５ｍＬ）のトシレート（３４ｂ）（５０ｍｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）溶液を添加し、次に、容器を密封し、１３０℃で２時間加熱した。ＨＰＬＣ−ＭＳ分析により、６−フルオロ類似体の形成が示された；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ２８２．１［Ｍ＋Ｈ］+、３０４．１［Ｍ＋Ｎａ］+、５８５［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０５１９】
Ｃｂｚ類似体（６０）は、標準的なＰｄ−Ｃ水素化、並びに水性ジオキサン中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート及び炭酸ナトリウムでの処理により、対応するＢｏｃ類似体、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（６１）へ容易に変換することができる。
【０５２０】
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル６−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（６１）の別の選択肢としての作製  ジメチルホルムアミド中（３５ｍＬ）のフッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、３５ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ヒドロキシ−６−（トシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３５ｂ）（７．０ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）の溶液を７個に分け、次に、アルゴン雰囲気下、密封管中にて１４０℃で１時間４０分、次いで１４５℃で３時間加熱した。この混合物を室温で１９時間、次いで１４５℃で２．７５時間攪拌した。別々の反応混合物を一つにまとめ、次に、溶媒を減圧留去した。残渣をジクロロメタン（４００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、次に、水相をジクロロメタン（１００ｍＬ）で再抽出した。一つにまとめた有機層を水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、次に、乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量することで黒褐色残渣（１０．４ｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  ０：１００〜４０：６０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、褐色オイルとして粗６−フルオロアルコール（６１）（３．０５ｇ）を得た。このオイルをジクロロメタン（６５ｍＬ）へ溶解し、次に、３−クロロ過安息香酸（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈより入手、最大純度７７％、２．７７ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１時間攪拌し、次に、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、続いて、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、２×１５０ｍＬ）、次いで水（１５０ｍＬ）で洗浄し、次に、乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量することで残渣（３．１４ｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  ０：１００〜５０：５０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として６−フルオロアルコール（６１）（１．７７ｇ、４１％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．４６、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  ３：１）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  １９２．０［Ｍ＋２Ｈ−Ｂｕ］+、２７０．１［Ｍ＋Ｎａ］+、５１７．２［２Ｍ＋Ｎａ］+；δH（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）回転異性体のメジャー：マイナー比２：１の混合物；１．４５（６Ｈ、ｓ、（ＣＨ3）3Ｃ  メジャー）、１．４９（３Ｈ、ｓ、（ＣＨ3）3Ｃ  マイナー）、２．７０（１Ｈ、ｂｒｓ、ＯＨ）、３．３０（０．６６Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１３．４９及び３．２２Ｈｚ、１×ＢｏｃＮＣＨ2  メジャー）、３．３８（０．３３Ｈ、ｄｔ、Ｊ＝１３．２６及び３．２２Ｈｚ、１×ＢｏｃＮＣＨ2  マイナー）、３．７６−４．００（３Ｈ、ｍ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨ及び１×ＣｂｚＮＣＨ2）、４．２７（０．３３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．５１Ｈｚ、ＢｏｃＮＣＨ  マイナー）、４．３２（０．６６Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．７５Ｈｚ、ＢｏｃＮＣＨ  メジャー）、４．４１（０．３３Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝２．６９Ｈｚ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  マイナー）、４．４７（０．６６Ｈ、ｂｒｓ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  メジャー）、４．６９−４．７６（１Ｈ、ｍ、ＣＨＣＨＦ）、４．９４（０．３��Ｈ、ｄ、Ｊ＝４９．７３Ｈｚ、ＣＨＦ  マイナー）、４．９５（０．６６Ｈ、ｄ、Ｊ＝４９．７１Ｈｚ、ＣＨＦ  メジャー）；δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）２８．３５８／２８．４４５（（ＣＨ3）3Ｃ）、５０．９６２／５１．１３９及び５１．４７／５１．６５０（ＢｏｃＮＣＨ2）、６８．００４／６８．５７２（ＢｏｃＮＣＨ）、７４．１５３／７４．２２４（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、７５．５９９／７６．４２６（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、８０．７０２／８０．９１１（（ＣＨ3）3Ｃ）、８３．２０４／８３．４５４及び８４．０００／８４．２５２（ＣＨＣＨＦ）、９１．４５８／９２．１３６及び９２．８８６／９３．５６１（ＣＨＦ）、１５３．６５４／１５４．４５９（ＢｏｃＣ＝Ｏ）。
【０５２１】
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ベンジル６−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（６０）の別の選択肢としての作製  アセトニトリル中（１７ｍＬ）のフッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、８．２ｍＬ、８．２ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−ベンジル３−ヒドロキシ−６−（トシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３４ｂ）（１．７７ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下、密封管中にて１３５℃で１６時間加熱した。溶媒を減圧留去し、次に、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）と０．２ＮのＨＣｌ（３４０ｍＬ）との間で分配させた。水相をＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で再抽出し、次に、一つにまとめた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ3（３００ｍＬ）、次いで食塩水（３００ｍＬ）で洗浄した。次に、有機層を乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量することで黒褐色残渣（１．０７ｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  １：２の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として粗６−フルオロアルコール（６０）（７８０ｍｇ）を得た。この粗アルコールを半分取用シリカクロマトグラフィプレート上（ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ、１：１）で精製し、無色オイルとして純粋な６−フルオロアルコール（６０）（３７９ｍｇ、３３％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．２５、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  １：２）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ２８２．１［Ｍ＋Ｈ］+、３０４．１［Ｍ＋Ｎａ］+、５８５．２［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D26  −５１．８°（ｃ＝１．９３、ＣＨＣｌ3）；δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）５１．３２／５１．５０／５１．５３／５１．７１（ＣｂｚＮＣＨ2）、６７．５５／６７．６０（ＰｈＣＨ2Ｏ）、６７．９９／６９．０１（ＣｂｚＮＣＨ）、７３．４７／７４．１９（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、７５．４５／７６．２９（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、８３．１３／８３．３８及び８４．０２／８４．２８（ＣＨＣＨＦ）、９１．３４／９１．９８及び９２．７７／９３．４１（ＣＨＦ）、１２７．９８／１２８．０３／１２８．２９／１２８．３８／１２８．５８／１２８．７２（芳香族ＣＨ）、１３５．９４／１３６．１２（芳香族四級）、１５４．３１／１５４．９６（ＣｂｚＣ＝Ｏ）。
【０５２２】
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ベンジル６−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（６０）の別の選択肢としての作製  ジメチルホルムアミド中（０．６ｍＬ）のフッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、０．６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）及び（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−ベンジル３−ヒドロキシ−６−（トシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３４ｂ）（１３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下、密封管中にて１３５℃で３時間加熱した。溶媒を減圧留去し、次に、残渣をジクロロメタン（１０ｍＬ）と水（５ｍＬ）との間で分配させた。水相をジクロロメタン（５ｍＬ）で再抽出し、次に、一つにまとめた有機層を水（５ｍＬ）で洗浄し、続いて、乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量することで黒褐色残渣（１２５ｍｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  ０：１００〜６０：４０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、不純物を含む（６０）のサンプル（算出純度５０％、１０ｍｇ）と共に、白色固体として粗フルオロアルコール（６０）（１１ｍｇ、１２％）を得た。
【０５２３】
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ベンジル６−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（６０）の別の選択肢としての作製  フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ、０．６６ｍＬ、０．６６ｍｍｏｌ）の溶液を、ジメチルホルムアミド中（０．６６ｍＬ）の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−６−イル４−メチルベンゼンスルホネート（７４）（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）溶液へ、アルゴン雰囲気にて添加した。この混合物を１２５℃で５時間加熱し、続いて、室温まで冷却させた。水（１．５ｍＬ）による炭酸ナトリウム（８９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）溶液を添加し、続いて、ベンジルクロロホルメート（０．１０５ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１時間攪拌し、次に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、次に、水相をジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機相を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、次に、乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量することで褐色オイルを得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  ５：９５〜４０：６０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、無色オイルとしてフルオロアルコール（６０）（２３ｍｇ、２５％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．７０、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  ３：１）、分析用ＨＰＬＣ  単一の主ピーク  Ｒt＝９．６４１分；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ２８２．１［Ｍ＋Ｈ］+、３０４．１［Ｍ＋Ｎａ］+、５８５．２［Ｍ＋Ｈ］+；［α］D23  −５４．８°（ｃ＝２．２８、ＣＨＣｌ3）。
【０５２４】
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（６３）の作製
（ｉ）Ｂｏｃアルコール（６１）（７３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２ｍＬ）へ溶解した。１，４−ジオキサン中の塩化水素溶液（４Ｍ、０．７４ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）を一度に添加し、次に、この混合物を１８時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、次に、残渣を冷ジエチルエーテル（１０ｍＬ）で粉砕することで淡薄紫色粉末（３９ｍｇ、７２％）が得られ、これを、さらなる精製を行わずに使用した。（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−６−フルオロヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オール塩酸塩のデータ  ＴＬＣ（Ｒf＝０．０、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  ２：３）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  １４８．１［Ｍ＋Ｈ］+。δC（１２５ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）４９．５２１／４９．６９７（ＮＣＨ2）、６８．０８８（ＮＣＨ）、７２．７３８（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、７４．９４４（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、８３．８１３／８４．０５７（ＯＣＨＣＨＦ）、９２／９７５／９４．３７９（ＣＨＦ）；δF（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）−１８５．６９。
【０５２５】
（ｉｉ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（６２）の作製。粗（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−６−フルオロヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オール塩酸塩（３４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ中３９ｍｇ）へ溶解し、次に、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）、続いて、塩化９−フルオレニルメトキシカルボニル（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２４時間攪拌し、次に、水（２ｍＬ）を添加した。水相をクロロホルム（５×２ｍＬ）で抽出し、次に、一つにまとめた有機相を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して不透明オイルを得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  ０：１００〜６０：４０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、無色オイルとしてアルコール（６２）（６４ｍｇ、９４％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．４３、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  １：１）、分析用ＨＰＬＣ  単一の主ピーク  Ｒt＝１５．４０２分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３７０．２［Ｍ＋Ｈ］+、３９２．２［Ｍ＋Ｎａ］+、［α］D19  −４３．１°（ｃ＝２．９、ＣＨＣｌ3）。δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）４７．２６４、４７．３７３、４７．４４６（ＦｍｏｃＣＨ）、５１．０５３、５１．１６０、５１．２３１、及び５１．３４０（ＦｍｏｃＮＣＨ2）、６５．８６２／６５．９１６（ＦｍｏｃＣＨ2）、６８．２３５／６８．８６５（ＦｍｏｃＮＣＨ）、７３．８５６／７４．０８８（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、７５．５２７、７５．５５９、７５．９６４（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、８３．１００、８３．３４９、８３．６７０、８３．９２１（ＯＣＨＣＨＦ）、９１．２４３、９１．９３１、９２．６７２、９３．３６０（ＣＨＦ）、１１９．７９７、１１９．８０３、１２０．００３、１２０．０４１、１２４．４８３、１２４．５２９、１２４．８６６、１２４．９２５、１２７．０４７、１２７．０８６、１２７．４４１、１２７．５７２、１２７．７９９、１２７．９０６、及び１２７．９３８（Ｆｍｏｃ芳香族ＣＨ）、１４１．１９３、１４１．３１３、１４１．４０１、１４１．４９１、１４３．５０８、１４３．７６９、１４３．９１０、及び１４３．９５４（Ｆｍｏｃ四級）、１５３．９９５／１５４．７１６（ＦｍｏｃＣ＝Ｏ）。δF（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）−１８５．８７及び−１８５．１６。
【０５２６】
（ｉｉｉ）ケトン（６３）への酸化。デス−マーチンペルヨージナン（１３５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、ジクロロメタン中（４ｍＬ）のアルコール（６２）（５９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ一度に添加した。この混合物を４時間攪拌し、次に、ジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と１０％チオ硫酸ナトリウム溶液との混合物（１：１、５ｍＬ）で、次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して黄色固体を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  ０：１００〜６０：４０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体としてケトン（６３）（４７ｍｇ、８０％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．４２、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  １：１）、分析用ＨＰＬＣ  単一の主ピーク  Ｒt＝１６．３０３分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３６８．２［Ｍ＋Ｈ］+、３９０．１［Ｍ＋Ｎａ］+、７５７．３［２Ｍ＋Ｎａ］+、［α］D18  −１２６．８°（ｃ＝２．７２、ＣＨＣｌ3）；δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；４７．０８６／４７．０８６（Ｆｍｏｃ−ＣＨ）、５１．２９２、５１．４７３、５１．５８１、５１．７５９（ＦｍｏｃＮＣＨ2）、６０．５７８／６１．０１６（ＦｍｏｃＮＣＨ）、６７．８９１／６８．５９２（Ｆｍｏｃ−ＣＨ2）、６９．９３７（ＯＣＨ2Ｃ＝Ｏ）、８２．９６４、８３．２１４、８３．９６１、及び８４．２１６（ＯＣＨＣＨＦ）、９１．４３１、９２．０５８、９２．８６４、及び９３．４９０（ＣＨＦ）、１１９．９３６、１２０．００５、１２４．９０１、１２５．１４７、１２５．３９４、１２７．１０１、１２７．７１２、及び１２７．７５７（Ｆｍｏｃ芳香族ＣＨ）、１４１．２８２、１４１．３３１、１４３．５３２、１４３．６３７、１４３．６８８、及び１４４．２１４（Ｆｍｏｃ四級）、１５４．７４６／１５４．８３７（ＦｍｏｃＣ＝Ｏ）、２０６．６１４／２０６．７４４（ケトンＣ＝Ｏ）；δF（３７６ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）−１８８．００及び−１８８．７５。
【０５２７】
（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−クロロ−３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（７１）の作製  スキーム１７に従う。
（ｉ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ベンジル６−クロロ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（６８）の作製。
【０５２８】
【化９３】
0005539716.tif 000096
【０５２９】
スキーム１７：（ａ）ＬｉＣｌ、ＤＭＦ、１３０℃；（ｂ）Ｐｄ−Ｃ、Ｈ2、エタノール；（ｃ）Ｆｍｏｃ−Ｃｌ、Ｎａ2ＣＯ3、ジオキサン、Ｈ2Ｏ；（ｄ）デス−マーチンペルヨージナン、無水ＤＣＭ；（ｅ）ＬｉＣｌ、ＤＭＦ、１３０℃；（ｆｂ）Ｃｂｚ−Ｃｌ、Ｎａ2ＣＯ3、ジオキサン、Ｈ2Ｏ
【０５３０】
ジメチルホルムアミド中（７５ｍＬ）の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−ベンジル３−ヒドロキシ−６−（トシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３４ｂ）（２．４３５ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、アルゴン雰囲気下、塩化リチウム（２．３８ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１３０℃で７時間加熱し、次に、室温まで冷却させた。この混合物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、次に、水（５０ｍＬ）を添加し、この混合物をセライトを通してろ過した（フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄）。ろ液を分離し、次に、有機相を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して、残渣（１．５４ｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  ２０：８０〜６０：４０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、橙褐色固体としてアルコール（６８）（１．２８ｇ、７７％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．４０、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  ２：１）、分析用ＨＰＬＣ  単一の主ピーク  Ｒt＝１１．４７分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ２９８．１／３００．１［Ｍ＋Ｈ］+、６１７．１［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D23.0  −７２．８°（ｃ＝２．６１、ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）回転異性体のメジャー：マイナー比２：１の混合物；１．７８及び２．２４（トータル約１Ｈ、各々ｂｒｓ、ＯＨ）、３．５８−３．６３（１Ｈ、ｍ、１×ＣｂｚＮＣＨ2）、３．８３−３．８８（２Ｈ、ｍ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、３．９１（０．６６Ｈ、ｄ、Ｊ＝１３．０８Ｈｚ、１×ＣｂｚＮＣＨ2、メジャー）、４．０２（０．３３Ｈ、Ｊ＝１３．０９Ｈｚ、１×ＣｂｚＮＣＨ2、マイナー）、４．２４−４．２６（１Ｈ、ｍ、ＣＨＣｌ）、４．３９−４．４２（０．６６Ｈ、ｍ、ＣｂｚＮＣＨ  マイナー及びＯＣＨ2ＣＨＯＨ  マイナー）、４．４３（０．６６Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．３３Ｈｚ、ＣｂｚＮＣＨ  メジャー）、４．５２（０．６６Ｈ、ｂｒｓ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  メジャー）、４．７２−４．７５（１Ｈ、ｍ、ＣＨＣＨＣｌ）、５．１１−５．１６（１．６６Ｈ、ｍ、２×ＣＨ2Ｐｈ  メジャー及び１×ＣＨ2Ｐｈ  マイナー）、５．２４（０．３３Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．２９Ｈｚ、１×ＣＨ2Ｐｈ  マイナー）、７．２９−７．３７（５Ｈ、ｍ、フェニルＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）５３．５７／５３．７４（ＣｂｚＮＣＨ2）、５７．９１／５８．３８（ＣＨＣｌ）、６７．５３／６７．５８（ＣＨ2Ｐｈ）、６７．６９／６８．６４（ＣｂｚＮＣＨ）、７５．０６／７５．９３（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、７５．１２／７５．１８（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、８６．６６／８７．５９（ＣＨＣＨＣｌ）、１２７．８５、１２７．９０、１２８．２４、１２８．３２、１２８．５６、及び１２８．６９（芳香族ＣＨ）、１３５．９７／１３６．１５（Ｃｂｚ四級）、１５４．４１／１５４．９６（ＣｂｚＣ＝Ｏ）。
【０５３１】
（ｉｉ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−クロロ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（７０）。１０％木炭担持パラジウム（５５ｍｇ）とアルコール（６８）（５５０ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）との混合物へ、アルゴン雰囲気下、エタノール（８．５ｍＬ）を滴下した。アルゴンを水素で置換し、次に、この懸濁液を１時間３５分攪拌した後、この混合物をセライトを通して減圧ろ過した。フィルターケーキをエタノール（４５ｍＬ）で洗浄し、次に、ろ液から溶媒を減圧留去した。残渣をトルエン（３×５ｍＬ）と共沸させることで（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オール（６９）が得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。
【０５３２】
水（７．５ｍＬ）による炭酸ナトリウム（０．４９ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）溶液、続いて、１，４−ジオキサン中（２．５ｍＬ）の塩化９−フルオレニルメトキシカルボニル（０．５５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）溶液を、１，４−ジオキサン中（５ｍＬ）のアミノアルコール（６９）溶液へ攪拌しながら１５分間かけて滴下した。この混合物を６０分間攪拌し、次に、水（５０ｍＬ）を添加し、生成物をジクロロメタン（３×２５ｍＬ）へ抽出し、続いて乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して無色オイルを得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  １０：９０〜４５：５５の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体としてアルコール（７０）（６２３ｍｇ、８７％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．４５、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  １：１）、分析用ＨＰＬＣ  単一の主ピーク  Ｒt＝１６．５４分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３８６．１／３８８．１［Ｍ＋Ｈ］+、４０８．１／４１０．１［Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D27.5  −５１．９°（ｃ＝２．３１、ＣＨＣｌ3）；（プロトン複合体）δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）４７．２１／４７．４１（ＦｍｏｃＣＨ）、５３．３０／５３．４３（ＦｍｏｃＮＣＨ2）、５７．７４／５８．３６（ＣＨＣｌ）、６６．０４／６７．４２（ＦｍｏｃＣＨ2）、６７．８７／６８．５２（ＦｍｏｃＮＣＨ）、７４．８１／７５．０９（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、７４．９２／７５．５１（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、８６．５７／８７．２４（ＣＨＣＨＣｌ）、１１９．８０／１１９．８２／１２０．００／１２０．６４／１２４．５５／１２４．６３／１２４．９０／１２７．０４／１２７．０８／１２７．４０／１２７．５１／１２７．７８／１２７．８０／１２７．８７、及び１２７．９１（芳香族ＣＨ）、１４１．２１／１４１．２９／１４１．３８／１４３．４４／１４３．７０／１４３．８８、及び１４３．９１（芳香族四級）、１５４．１３／１５４．７９（ＦｍｏｃＣ＝Ｏ）。
【０５３３】
（ｉｉｉ）（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−クロロ−３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（７１）。デス−マーチンペルヨージナン（１．３２ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、ジクロロメタン中（１５ｍＬ）のアルコール（７０）（６００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ添加した。この混合物を１９時間攪拌し、次に、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、続いて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と０．２５Ｍのチオ硫酸ナトリウム溶液との混合物（１：１、３０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）、食塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して白色固体（９３５ｍｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  １５：８５〜１００：０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、２−ヨードシル安息香酸（２−ｉｏｄｏｓｙｌｂｅｎｚｏｉｃ  ａｃｉｄ）（＜５％）を不純物として含む白色固体としてケトン（７１）（５０６ｍｇ、８５％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．３５、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  １：１）、分析用ＨＰＬＣ  単一の主ピーク  Ｒt＝１５．８１分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３８４．１／３８６．１［Ｍ＋Ｈ］+、４０６．１／４０８．１［Ｍ＋Ｎａ］+、４２４．１／４２６．１［Ｍ＋Ｈ2Ｏ＋Ｎａ］+、７８９．１／７９１．２［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D25.5  −１４４．６°（ｃ＝２．１８、ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）回転異性体のメジャー：マイナー比０．５５：０．４５の混合物；３．７５−３．８９（１Ｈ、ｍ、１×ＦｍｏｃＮＣＨ2）、３．９３−４．０３（１．５５Ｈ、ｍ、１×ＯＣＨ2Ｃ＝Ｏ及び１×ＦｍｏｃＮＣＨ2  メジャー）、４．１２−４．２２（１．４５Ｈ、ｍ、１×ＯＣＨ2Ｃ＝Ｏ及び１×ＦｍｏｃＮＣＨ2  マイナー）、４．２５（０．５５Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ＝６．７２Ｈｚ、ＦｍｏｃＣＨ  メジャー）、４．３０−４．４４（２．４５Ｈ、ｍ、ＣＨＣｌ、１×ＦｍｏｃＮＣＨ及びＦｍｏｃＣＨ  マイナー）、４．４５（０．４５Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．４６Ｈｚ、ＦｍｏｃＮＣＨ  マイナー）、４．５０−４．５８（１．５５Ｈ、ｍ、１×ＦｍｏｃＣＨ2及びＦｍｏｃＮＣＨ  メジャー）、４．８５（０．５５Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．４４Ｈｚ、ＣＨＣＨＣｌ  メジャー）、４．９０（０．４５Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．４１Ｈｚ、ＣＨＣＨＣｌ  マイナー）、７．２７−７．７６（８Ｈ、芳香族ＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）４７．０９／４７．１３（ＦｍｏｃＣＨ）、５３．４３／５３．６６（ＦｍｏｃＮＣＨ2）、５７．６０／５８．０９（ＣＨＣｌ）、６０．４７／６０．８７（ＦｍｏｃＮＣＨ）、６７．８６／６８．５６（ＦｍｏｃＣＨ2）、７０．７５（ＯＣＨ2Ｃ＝Ｏ）、８６．３２／８７．３２（ＣＨＣＨＣｌ）、１１９．９３／１１９．９９／１２０．０８／１２４．８７／１２４．９４／１２５．１７／１２５．３６／１２７．０９／１２７．７１、及び１２７．７４（芳香族ＣＨ）、１４１．２８／１４１．３２／１４３．５１／１４３．６３、及び１４４．１６（芳香族四級）、１５４．８８／１５４．９４（ＦｍｏｃＣ＝Ｏ）、２０６．４５／２０６．６４（ＯＣＨ2Ｃ＝Ｏ）。
【０５３４】
（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ベンジル６−クロロ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（６８）の別の選択肢としての作製  塩化リチウム（１４２ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、ジメチルホルムアミド中（３ｍＬ）の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−６−イル４−メチルベンゼンスルホネート（７４）（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ添加した。この混合物を１３０℃で２．７５間加熱し、次に、室温まで冷却させることで６−クロロアミノアルコール（６９）を含む溶液を得た。水（１．５ｍＬ）による炭酸ナトリウム（８９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）溶液、続いて、ベンジルクロロホルメート（０．１０５ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を３５分間攪拌し、次に、ジクロロメタン（１０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン（２×５ｍＬ）で抽出した。一つにまとめた有機相を食塩水（５ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して黒色残渣（９７ｍｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  ５：９５〜５０：５０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、淡黄色オイルとして６−クロロアルコール（６８）（４８ｍｇ、４８％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．３０、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  ３：２）、分析用ＨＰＬＣ  単一の主ピーク  Ｒt＝１１．４７分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ２９８．０／３００．０［Ｍ＋Ｈ］+、６１７．１／６１９．１［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D22  −７６．９°（ｃ＝４．８１、ＣＨＣｌ3）。
【０５３５】
（３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−クロロ−３−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（７９）の作製  スキーム１８に従う。
（ｉ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−ベンジル６−クロロ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（７６）の作製。
【０５３６】
【化９４】
0005539716.tif 000097
【０５３７】
スキーム１８：（ａ）ＬｉＣｌ、ＤＭＦ、１４０℃；（ｂ）Ｐｄ−Ｃ、Ｈ2、エタノール；（ｃ）Ｆｍｏｃ−Ｃｌ、Ｎａ2ＣＯ3、ジオキサン、Ｈ2Ｏ；（ｄ）デス−マーチンペルヨージナン、無水ＤＣＭ
【０５３８】
ジメチルホルムアミド中（２５ｍＬ）の（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−ベンジル３−ヒドロキシ−６−（トシルオキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（３４）（２．４３５ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、アルゴン雰囲気下、塩化リチウム（１．３７ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を１４０℃で４．２５時間加熱し、次に、室温まで冷却させ、続いて、ジクロロメタン（７５ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）で希釈した。この混合物をセライトを通してろ過し（フィルターケーキを５０ｍＬのジクロロメタンで洗浄）、ろ液を分離した。有機相を水（２×７５ｍＬ）で洗浄し、次に、水（７５ｍＬ）を添加し、この混合物をセライトを通してろ過した（フィルターケーキを５０ｍＬのジクロロメタンで洗浄）。ろ液を分離し、次に、有機相を水（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して、残渣（０．３４ｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  ０：１００〜５０：５０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、緑黒色オイルとしてアルコール（７６）（１５６ｍｇ、１６％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．３５、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  ２：１）、分析用ＨＰＬＣ  単一の主ピーク  Ｒt＝１１．０１分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ２９８．１／３００．１［Ｍ＋Ｈ］+、３２０．１／３２２．０［Ｍ＋Ｎａ］+、６１７．１／６１９．２［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D23.0  −１８．０°（ｃ＝４．１６、ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）回転異性体のメジャー：マイナー比２：１の混合物；２．１９（０．３３Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．９９Ｈｚ、ＯＨ  マイナー）、２．９４（０．６６Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．１６Ｈｚ、ＯＨ  メジャー）、３．２２−３．３５（１Ｈ、ｍ、１×ＣｂｚＮＣＨ2）、３．８４−３．９１（１Ｈ、ｍ、１×ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、３．９８−４．１６（３Ｈ、ｍ、１×ＯＣＨ2ＣＨＯＨ、１×ＣｂｚＮＣＨ2、及びＣＨＣｌ）、４．２３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．６８Ｈｚ、ＣｂｚＮＣＨ）、４．４２（０．３３Ｈ、ｂｒｓ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  マイナー）、４．５３（０．６６Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝２．８３Ｈｚ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  メジャー）、４．６９（１Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ＝４．３７Ｈｚ、ＣＨＣＨＣｌ）、５．０８−５．２２（２Ｈ、ｍ、ＣＨ2Ｐｈ）、７．３１−７．３９（５Ｈ、ｍ、フェニルＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）５１．０９／５１．１４（ＣｂｚＮＣＨ2）、５４．９８／５５．２８（ＣＨＣｌ）、６７．６２／６７．６８（ＣＨ2Ｐｈ）、６８．８２／６９．６５（ＣｂｚＮＣＨ）、７５．３６／７５．５１（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、７６．３９／７７．２６（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、８１．３４／８２．１９（ＣＨＣＨＣｌ）、１２８．０７、１２８．１０、１２８．３８、１２８．４９、１２８．６１、及び１２８．７５（芳香族ＣＨ）、１３５．８４／１３６．９６（Ｃｂｚ四級）、１５３．６７／１５４．４６（ＣｂｚＣ＝Ｏ）。
【０５３９】
（ｉｉ）（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル６−クロロ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（７８）の作製。１０％木炭担持パラジウム（２５ｍｇ）と（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−ベンジル６−クロロ−３−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ）−カルボキシレート（１９８ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）との混合物へ、エタノール（３．５ｍＬ）をアルゴン雰囲気下にて滴下した。アルゴンを水素で置換し、次に、この懸濁液を４．５時間攪拌した後、この混合物をセライトを通して減圧ろ過した。フィルターケーキをエタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、次に、ろ液から溶媒を減圧留去した。残渣をトルエン（３×５ｍＬ）と共沸させることで（３Ｒ，３ａＲ，６Ｒ，６ａＳ）−６−クロロヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オール（７７）が得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。
【０５４０】
水（２．５ｍＬ）による炭酸ナトリウム（１５５ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）溶液、続いて１，４−ジオキサン中（１．５ｍＬ）の塩化９−フルオレニルメトキシカルボニル（１８９ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）溶液を、１，４−ジオキサン中（１ｍＬ）のアミノアルコール（７７）溶液へ攪拌しながら添加した。この混合物を６５分間攪拌し、次に、水（２０ｍＬ）を添加し、生成物をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）へ抽出し、続いて乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して残渣を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  １０：９０〜５０：５０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体としてアルコール（７８）（１９４ｍｇ、７６％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．４５、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  １：１）、分析用ＨＰＬＣ  単一の主ピーク  Ｒt＝１５．５１分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３８６．１／３８８．１［Ｍ＋Ｈ］+、４０８．１／４１０．１［Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D23.0  −７．４６°（ｃ＝２．０１、ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）回転異性体の１：１の混合物；１．１５（０．５Ｈ、ｓ、ＯＨ）、３．０５（０．５Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．５８Ｈｚ、ＦｍｏｃＮＣＨ2）、３．０９（０．５Ｈ、ｓ、ＯＨ）、３．２３（０．５Ｈ、ｔ、Ｊ＝１０．３８Ｈｚ、ＦｍｏｃＮＣＨ2）、３．４３（０．５Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．３７Ｈｚ、ＦｍｏｃＮＣＨ）、３．５３（０．５Ｈ、ｂｒｓ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、３．６２（０．５Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．２０及び１．９２Ｈｚ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、３．７５（０．５Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．２１及び４．５３Ｈｚ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、３．８４−３．９７（２Ｈ、ｍ、１×ＦｍｏｃＮＣＨ2、０．５×ＯＣＨ2ＣＨＯＨ、及び０．５×ＣＨＣｌ）、４．０２（０．５Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝９．９６及び４．６５Ｈｚ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、４．０６−４．１２（０．５Ｈ、ｍ、ＣＨＣｌ）、４．１５−４．２６（１．５Ｈ、ｍ、ＦｍｏｃＣＨ及び０．５×ＦｍｏｃＮＣＨ）、４．３９−４．４６（１．５Ｈ、ｍ、０．５×ＯＣＨ2ＣＨＯＨ、０．５×ＦｍｏｃＣＨ2、及び０．５×ＣＨＣＨＣｌ）、４．５０（０．５Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．６４及び６．７０Ｈｚ、ＦｍｏｃＣＨ2）、４．６７（０．５Ｈ、ｔ、Ｊ＝４．２９Ｈｚ、ＣＨＣＨＣｌ）、４．７５（０．５Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．８６及び３．６９Ｈｚ、ＦｍｏｃＣＨ2）、４．８２（０．５Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１０．８２及び３．９７Ｈｚ、ＦｍｏｃＣＨ2）、７．３０−７．８１（８Ｈ、芳香族ＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）４７．２２／４７．４１（ＦｍｏｃＣＨ）、５０．５５／５０．９３（ＦｍｏｃＮＣＨ2）、５４．６０／５５．２８（ＣＨＣｌ）、６５．９４／６７．６０（ＦｍｏｃＣＨ2）、６９．０８／６９．５６（ＦｍｏｃＮＣＨ）、７５．００／７５．３５（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、７６．２３／７６．８６（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、８１．２７／８１．８４（ＣＨＣＨＣｌ）、１１９．８７／１１９．９２／１２０．０９／１２４．４２／１２４．４６／１２４．８２／１２４．８８／１２７．１０／１２７．５０／１２７．５１／１２７．８９／１２７．９６／１２７．９８／１２８．５３、及び１２８．６５（芳香族ＣＨ）、１４１．２４／１４１．３６／１４１．４４／１４３．４４／１４３．５７／１４３．８３、及び１４３．８４（芳香族四級）、１５３．４１／１５４．４２（ＦｍｏｃＣ＝Ｏ）。
【０５４１】
（ｉｉｉ）デス−マーチンペルヨージナン（３８３ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、ジクロロメタン中（４ｍＬ）のアルコール（７８）（１７４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ添加した。この混合物を１９時間攪拌し、次に、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、続いて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と０．２５Ｍチオ硫酸ナトリウム溶液との混合物（１：１、１０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、食塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して白色固体（３１０ｍｇ）を得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  ２０：８０〜４０：６０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体としてケトン（７９）（１４１ｍｇ、８２％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．３５、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  １：１）、分析用ＨＰＬＣ  単一の主ピーク  Ｒt＝１５．０４分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３８４．１／３８６．１［Ｍ＋Ｈ］+、４０６．１／４０８．１［Ｍ＋Ｎａ］+、４２４．１／４２６．１［Ｍ＋Ｈ2Ｏ＋Ｎａ］+、７８９．１／７９１．２［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D23.5  −１０１．２°（ｃ＝２．０３、ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）；３．４９（１Ｈ、ｂｒｓ、ＦｍｏｃＮＣＨ2）、３．９２（０．５Ｈ、ｂｒｓ、ＦｍｏｃＮＣＨ2）、４．０９−４．１３（１Ｈ、ｍ、ＯＣＨ2Ｃ＝Ｏ）、４．１３−４．４９（５．５Ｈ、ｍ、０．５×ＦｍｏｃＮＣＨ2、１×ＯＣＨ2Ｃ＝Ｏ、ＦｍｏｃＮＣＨ、ＣＨＣＨＣｌ、ＦｍｏｃＣＨ、及び１×ＦｍｏｃＣＨ2）、４．５０−４．６１（１Ｈ、ｍ、１×ＦｍｏｃＣＨ2）、４．８８（１Ｈ、ｂｒｓ、ＣＨＣＨＣｌ）、７．２７−７．７６（８Ｈ、芳香族ＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）４７．０７／４７．１６（ＦｍｏｃＣＨ）、５１．３３／５１．５０（ＦｍｏｃＮＣＨ2）、５５．３６／５５．７７（ＣＨＣｌ）、６０．９４／６１．２６（ＦｍｏｃＮＣＨ）、６７．９４／６８．４４（ＦｍｏｃＣＨ2）、７１．３１（ＯＣＨ2Ｃ＝Ｏ）、８０．３８／８１．２２（ＣＨＣＨＣｌ）、１１９．９８／１２４．８８／１２５．１２／１２５．３１／１２７．０９／１２７．１４、及び１２７．８２（芳香族ＣＨ）、１４１．３２／１４３．４２／１４３．７０、及び１４４．１５（芳香族四級）、１５４．４６（ＦｍｏｃＣ＝Ｏ）、２０６．８５／２０６．９６（ＯＣＨ2Ｃ＝Ｏ）。
【０５４２】
固相化学
Ｆｍｏｃ−ケトンビルディングブロック（２ｃ〜８ｃ、５６、６３、７１、７９）を、一般式Ｉｃ及びＩｄの阻害剤の例（８５〜７１）の固相合成に用いた。ＷＯ０２０５７２７０に詳細に記載されている方法に直接類似している方法を使用し、すなわち、適切に誘導体化された４−（４−アルキルピペラジン−１−イル）安息香酸又は４−（１−アルキルピペリジン−４−イル）安息香酸のビルディングブロック（合成に関する一般的な詳細事項はＷＯ０１５８８８６に記載）の使用を通して、４−｛［（ヒドラジノカルボニル）アミノ］メチル｝シクロヘキサンカルボン酸トリフルオロ酢酸塩に基づくリンカー、固相ランタン（ｓｏｌｉｄ  ｐｈａｓｅ  ｌａｎｔｅｒｎ）（例：Ｍｉｍｏｔｏｐｅｓ）、標準的なＦｍｏｃ化学反応、及び酸分解による開裂を利用し、続いて半分取用ＨＰＬＣによる精製を行った（一般的な詳細事項のすべては、ＷＯ０２０５７２７０、ｐｇ１２４−１２７、を参照）。精製された各類似体の分析を行い、以下の特性データを得た：
【０５４３】
【化９５】
0005539716.tif 000098
【０５４４】
（２ｃ）より、４−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−４−メチル−１−オキソ−１−（（３ａＳ，６ａＲ）−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）ペンタン−２−イル）ベンズアミド（８５）；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝３．０５分、４８７．２［Ｍ＋Ｈ］+、５０５．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+、９９５．３［２Ｍ＋Ｎａ］+
【０５４５】
【化９６】
0005539716.tif 000099
【０５４６】
（３ｃ）より、Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−ヒドロキシ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（８６）；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝２．５９分、５０３．３［Ｍ＋Ｈ］+、５２１．３［Ｍ＋Ｈ＋１８］+、１０２７．５［２Ｍ＋Ｎａ］+
【０５４７】
【化９７】
0005539716.tif 000100
【０５４８】
（４ｃ）より、Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−ヒドロキシ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（８７）；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝２．８３分、５０３．３［Ｍ＋Ｈ］+、５２１．３［Ｍ＋Ｈ＋１８］+、１０２７．５［２Ｍ＋Ｎａ］+
【０５４９】
【化９８】
0005539716.tif 000101
【０５５０】
（５ｃ）より、Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−メトキシ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（８８）；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝３．０９分、５１７．３［Ｍ＋Ｈ］+、５３５．３［Ｍ＋Ｈ＋１８］+、１０５５．５［２Ｍ＋Ｎａ］+
【０５５１】
【化９９】
0005539716.tif 000102
【０５５２】
（６ｃ）より、Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−メトキシ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（８９）；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝３．１６分、５１７．３［Ｍ＋Ｈ］+、５３５．３［Ｍ＋Ｈ＋１８］+、１０５５．５［２Ｍ＋Ｎａ］+
【０５５３】
【化１００】
0005539716.tif 000103
【０５５４】
（７ｃ）より、Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アミノ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（９０）；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝２．１２分、５０２．３［Ｍ＋Ｈ］+、１０２５．５［２Ｍ＋Ｎａ］+
【０５５５】
【化１０１】
0005539716.tif 000104
【０５５６】
（８ｃ）より、Ｎ−（（Ｓ）−１−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＲ）−６−アミノ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−４−メチル−１−オキソペンタン−２−イル）−４−（４−（２−メトキシエチル）ピペラジン−１−イル）ベンズアミド（９１）；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝２．１４分、５０２．３［Ｍ＋Ｈ］+、５２０．３［Ｍ＋Ｈ＋１８］+、１０２５．４［２Ｍ＋Ｎａ］+
【０５５７】
【化１０２】
0005539716.tif 000105
【０５５８】
（６３）より、Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−フルオロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（９２）；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝３．００分、４７３．１［Ｍ＋Ｈ］+、４９１．３［Ｍ＋Ｈ＋１８］+
【０５５９】
【化１０３】
0005539716.tif 000106
【０５６０】
（５６）より、Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−メチルチオ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（９３）；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝３．５０分、５０１．１［Ｍ＋Ｈ］+、５１９．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+
【０５６１】
【化１０４】
0005539716.tif 000107
【０５６２】
（５６）、及びＤＣＭ中のデス−マーチンペルヨージナンを用いた固相での一晩の酸化により、Ｎ−（（Ｓ）−１−シクロペンチル−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−メチルスルフィニル−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（９４）；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝２．２３分、５１７．２［Ｍ＋Ｈ］+、５３５．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+
【０５６３】
【化１０５】
0005539716.tif 000108
【０５６４】
（７１）より、Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（９５）；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝３．８０分、４８９．２／４９１．２［Ｍ＋Ｈ］+、５０７．２／５０９．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+
【０５６５】
【化１０６】
0005539716.tif 000109
【０５６６】
（７９）より、Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（９６）；ＨＰＬＣ−ＭＳ  Ｒt＝３．７７分、４８９．２／４９１．２［Ｍ＋Ｈ］+、５０７．２／５０９．２［Ｍ＋Ｈ＋１８］+
【０５６７】
液相化学
別の選択肢として、以下に示すように、二環式アルコールビルディングブロック（例：化合物２ｇ若しくは化合物（６９））の遊離塩基又は塩酸塩が、一般式Ｉの化合物の液相合成に用いられる；
【０５６８】
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１−（（３ａＳ，６ａＲ）−３−オキソヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）シクロペンチル）ベンズアミド（９７）
【０５６９】
【化１０７】
0005539716.tif 000110
【０５７０】
（ｉ）ベンジル１−（（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）シクロペンチルカルバメートの作製。塩酸塩（２ｇ）（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、攪拌しながら無水ＤＭＦ（１ｍＬ）へ溶解し、ＮＭＭ（１当量、６１．７ｍｇ、６７μＬ）を添加した。無水ＤＭＦ中（２ｍＬ）のベンジル１−（フルオロカルボニル）シクロペンチルカルバメート（１当量、４５％試薬、３５６ｍｇ、Ｂａｂｕ，Ｖ．Ｖ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ，Ｉｎｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，３９Ｂ（５），３８４−６，２０００、に詳述の一般的な方法に従って作製）を添加し、この反応液を室温で５時間攪拌した。この混合物を減圧下で減量し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）との間で分配させた。有機相をｐＨ３のＨＣｌ（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して褐色オイルを得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  ５：９５〜３０：７０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、黄褐色固体として生成物のアルコール（１６８ｍｇ、７４％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．１８、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  ４：１）、分析用ＨＰＬＣ  単一の主ピーク  Ｒt＝１０．３６分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３７５．２［Ｍ＋Ｈ］+、７７１．３［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D22  ＋２．６°（ｃ＝１６．３、ＣＨＣｌ3）；δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、３００Ｋ）２３．８９／２４．１０（ＣＣＨ2ＣＨ2）、３２．４９（ＮＣＨ2ＣＨ2）、３６．７０／３６．９３（ＣＣＨ2ＣＨ2）、４６．０２（ＮＣＨ2ＣＨ2）、６６．７４（ＣＣＨ2ＣＨ2）、６６．９５（ＣＨ2Ｐｈ）、７２．５３（Ｃα）、７４．０３（ＣＨＯＨＣＨ2）、７７．２０（ＣＨＯＨＣＨ2）、７９．５８（Ｃβ）、１２８．１０／１２８．３１／１２８．４０／１２８．４８／１２８．６０（ＣＨ芳香族）、１３６．１４（四級ＣＨ芳香族）、１５４．３８（ＯＣＯＮＨ）、１７１．９８（ＣＣＯＮ）。
【０５７１】
（ｉｉ）Ｎ−（１−（（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）シクロペンチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミドの作製。１０％木炭担持パラジウム（２０ｍｇ）とベンジル１−（（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）シクロペンチルカルバメート（１１５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）との混合物へ、アルゴン雰囲気下、メタノール（５ｍＬ）を滴下した。アルゴンを水素で置換し、次に、この懸濁液を１６時間攪拌した後、この混合物をセライトを通して減圧ろ過した。フィルターケーキをエタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、次に、ろ液から溶媒を減圧留去した。残渣をトルエン（２×３ｍＬ）と共沸させることで、（１−アミノシクロペンチル）（（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−３−ヒドロキシジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）メタノンが得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。
【０５７２】
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸（１．１当量、７５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１．０５当量、１２３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．０５当量、５０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（２．１当量、７１μＬ、０．６５ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ中（２ｍＬ）へ懸濁させ、５分間超音波処理した。次に、この混合物を、（１−アミノシクロペンチル）（（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−３−ヒドロキシジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）メタノン（８９ｍｇ、約０．３１ｍｍｏｌ）へ添加し、６０℃で一晩攪拌した。この混合物を減圧下で減量し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）との間で分配させた。有機相を食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して橙色ガムを得た。シリカ上、メタノール：ＣＨＣｌ3  ０：１００〜１０：９０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、オイル状の橙色固体として生成物であるアルコール（２５．０ｍｇ、１８％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．３０、ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ3  １５：８５）、分析用ＨＰＬＣ  単一の主ピーク  Ｒt＝５．９８分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ２２２．２［Ｍ＋２Ｈ］2+、３１４．２、４４３．３［Ｍ＋Ｈ］+、４６５．２［Ｍ＋Ｎａ］+、９０７．４［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０５７３】
（ｉｉｉ）化合物９７への酸化。Ｎ−（１−（（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）シクロペンチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（２２．５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、攪拌しながら無水ジクロロメタン（２ｍＬ）へ溶解した。デス−マーチンペルヨージナン（４３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）、食塩水（各々１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。有機層をろ過し、減圧下で減量して黄褐色固体（１５．２ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳの分析により、所望のケトンであることが示された；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３１４．２、４４１．３［Ｍ＋Ｈ］+、９０３．４［２Ｍ＋Ｎａ］+、９２１．４［２Ｍ＋Ｎａ＋１８］+。
【０５７４】
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（１−（（３ａＳ，６ａＲ）−３−オキソヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）シクロヘキシル）ベンズアミド（９８）
【０５７５】
【化１０８】
0005539716.tif 000111
【０５７６】
（ｉ）ベンジル１−（（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）シクロヘキシルカルバメートの作製。塩酸塩（２ｇ）（１００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、攪拌しながら無水ＤＭＦ（１ｍＬ）へ溶解し、ＮＭＭ（１当量、６１．７ｍｇ、６７μＬ）を添加した。無水ＤＭＦ中（２ｍＬ）のベンジル１−（フルオロカルボニル）シクロヘキシルカルバメート（１当量、９０％試薬、１８７ｍｇ、Ｂａｂｕ，Ｖ．Ｖ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ，Ｉｎｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，３９Ｂ（５），３８４−６，２０００、に詳述の一般的な方法に従って作製）を添加し、この反応液を室温で５時間攪拌した。この混合物を減圧下で減量し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）との間で分配させた。有機相をｐＨ３のＨＣｌ（２０ｍＬ）、食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して褐色オイルを得た。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  ５：９５〜２０：８０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体として２画分の生成物であるアルコール（３５ｍｇ、１５％、及び６０ｍｇ、２６％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．２２、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  ４：１）、分析用ＨＰＬＣ  単一の主ピーク  Ｒt＝１１．８４分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３８９．２［Ｍ＋Ｈ］+、７９９．４［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D22  −７．３°（ｃ＝５．５、ＣＨＣｌ3）；δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3、３００Ｋ）２１．０５／２１．１４／２１．２３／２１．４２／２１．５２（ＣＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）、２４．９５／２５．２５（ＣＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）、３１．２６（ＮＣＨ2ＣＨ2又はＣＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）、３１．８６／３２．２４／３２．５４（ＮＣＨ2ＣＨ2又はＣＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）、４４．７９／４５．８２（ＮＣＨ2ＣＨ2）、５８．８２／５９．０６（ＣＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）、６６．９６（ＣＨ2Ｐｈ）、７３．０７（Ｃα）、７３．７５／７３．９６（ＣＨＯＨＣＨ2）、７７．２５／７７．４７（ＣＨＯＨＣＨ2）、７９．２１（Ｃβ）、１２８．１３／１２８．４０／１２８．４４／１２８．５６／１２８．６２（ＣＨ芳香族）、１３６．１２（四級ＣＨ芳香族）、１５３．９９（ＯＣＯＮＨ）、１７２．８８（ＣＣＯＮ）。
【０５７７】
（ｉｉ）Ｎ−（１−（（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）シクロヘキシル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミドの作製。１０％木炭担持パラジウム（１７ｍｇ）とベンジル１−（（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）シクロヘキシルカルバメート（７７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）との混合物へ、アルゴン雰囲気下、メタノール（３ｍＬ）を滴下した。アルゴンを水素で置換し、次に、この懸濁液を９０分間攪拌した後、この混合物をセライトを通して減圧ろ過した。フィルターケーキをエタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、次に、ろ液から溶媒を減圧留去した。残渣をトルエン（２×３ｍＬ）と共沸させることで、（１−アミノシクロヘキシル）（（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−３−ヒドロキシジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）メタノンが得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。
【０５７８】
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸（１．１当量、４９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、ＨＢＴＵ（１．０５当量、８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．０５当量、３３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（２．１当量、４７μＬ、０．４２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ中（２ｍＬ）へ懸濁させ、５分間超音波処理した。次に、この混合物を、（１−アミノシクロヘキシル）（（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−３−ヒドロキシジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）メタノン（５１ｍｇ、約０．２ｍｍｏｌ）へ添加し、６０℃で一晩攪拌した。この混合物を減圧下で減量し、ＤＣＭ（１５ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ）との間で分配させた。有機相を食塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して橙色ガムを得た。シリカ上、メタノール：ＣＨＣｌ3  ０：１００〜８：９２の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、橙色フィルムとして生成物のアルコール（１２．０ｍｇ、１３％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．２３、ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ3  １０：９０）、分析用ＨＰＬＣ  単一の主ピーク  Ｒt＝７．３９分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ２２９．２［Ｍ＋２Ｈ］2+、３２８．２、４５７．３［Ｍ＋Ｈ］+、９３５．５［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０５７９】
（ｉｉｉ）化合物９８への酸化。Ｎ−（１−（（３Ｒ，３ａＲ，６ａＲ）−３−ヒドロキシヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４−カルボニル）シクロヘキシル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（１１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を、アルゴン下、攪拌しながら無水ジクロロメタン（２ｍＬ）へ溶解した。デス−マーチンペルヨージナン（２１ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈し、１ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）、食塩水（各々１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）した。有機層をろ過し、減圧下で減量して白色固体（８．８ｍｇ）を得た。ＨＰＬＣ−ＭＳの分析により、所望のケトンであることが示された；ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３２８．２、４５５．２［Ｍ＋Ｈ］+、９３１．４［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０５８０】
Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（９５）の作製  スキーム１９に従う。
【０５８１】
【化１０９】
0005539716.tif 000112
【０５８２】
スキーム１９：（ａ）Ｂｏｃ−Ｃｐｇ−Ｆ、ＤＭＦ；又はＢｏｃ−Ｃｐｇ−ＯＨ、ＨＢＴＵ、ＨＯＢｔ、ＮＭＭ、ＤＭＦ；（ｂ）ＨＣｌ、１，４−ジオキサン；（ｃ）４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸、ＨＢＴＵ、ＨＯＢｔ、ＮＭＭ、ＤＭＦ；（ｄ）デス−マーチンペルヨージナン、ＤＣＭ
【０５８３】
（ｉ）ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−２−（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−ヒドロキシジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチルカルバメート（９９）。ジメチルホルムアミド中（１５ｍＬ）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−シクロペンチル−２−フルオロ−２−オキソエチルカルバメート（４．７７ｇ、１９．４７ｍｍｏｌ）溶液を、アルゴン下、（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロヘキサヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−３−オール（６９）（１８．５４ｍｍｏｌと推定）へ添加した。この混合物を２時間攪拌し、次に、溶媒を減圧留去した。シリカ上、酢酸エチル：ヘプタン  １０：９０〜５０：５０の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、白色固体としてアルコール（９９）（３．５６ｇ、４９％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．４５、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  ２：１）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３３３．１／３３５．１［Ｍ＋２Ｈ−tＢｕ］+、３８９．２／３９１．２［Ｍ＋Ｈ］+、４１１．２／４１３．２［Ｍ＋Ｎａ］+、７９９．３／８０１．３［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D20.5  −４６．７°（ｃ＝２．０３、ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）回転異性体のメジャー：マイナー比７：３の混合物；１．１０−１．８２（８Ｈ、ｍ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）、１．４０（９Ｈ、ｓ、ＯＣ（ＣＨ3）3）、２．１４−２．２５（１Ｈ、ｍ、ＢｏｃＮＨＣＨＣＨ）、３．５６−３．６３（１．４Ｈ、ｍ、１×ＮＣＨ2ＣＨＣｌ  メジャー及び１×ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  メジャー）、３．７８（０．３Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．１４及び３．８２Ｈｚ、１×ＮＣＨ2ＣＨＣｌ  マイナー）、３．８３−３．９０（０．６Ｈ、ｍ、２×ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  マイナー）、４．１０−４．１５（１．４Ｈ、ｍ、１×ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  メジャー及び１×ＮＣＨ2ＣＨＣｌ  メジャー）、４．２２（０．３Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．９６Ｈｚ、ＢｏｃＮＨＣＨ  マイナー）、４．２４−４．２９（１．４Ｈ、ｍ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  メジャー及びＮＣＨ2ＣＨＣｌ  メジャー）、４．２９−４．３４（０．３Ｈ、ｍ、ＮＣＨ2ＣＨＣｌ  マイナー）、４．３３（０．３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．４１Ｈｚ、１×ＮＣＨ2ＣＨＣｌ  マイナー）、４．４０（０．７Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．８８Ｈｚ、ＢｏｃＮＨＣＨ  メジャー）、４．４０−４．４２（０．３Ｈ、ｂｒｓ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  マイナー）、４．５２（０．７Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝５．３４及び１．０１Ｈｚ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨＣＨ  メジャー）、４．６０（０．３Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．４０Ｈｚ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨＣＨ  マイナー）、４．７２（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２３Ｈｚ、ＯＣＨＣＨＣｌ）、５．３０（０．３Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝５．０８Ｈｚ、ＮＨ  マイナー）、５．３４（０．７Ｈ、ｂｒｄ、Ｊ＝１０．０６Ｈｚ、ＮＨ  メジャー）；δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）２４．７４／２４．９５／２５．３８／２８．４１／２８．８８／２９．１６、及び２９．３２（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）、２８．２４／２８．２９（ＯＣ（ＣＨ3）3）、４２．５７／４３．６７（ＢｏｃＮＨＣＨＣＨ）、５２．１６／５３．９２（ＮＣＨ2ＣＨＣｌ）、５５．４４／５５．６８（ＢｏｃＮＨＣＨ）、５７．０２／５８．３０��ＣＨＣｌ）、６８．６４／６９．８２（ＯＣＨ2ＣＨＯＨＣＨ）、７３．６９／７５．２０（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、７４．９７／７７．２５（ＣＨＯＨ）、８０．８１（ＯＣ（ＣＨ3）3）、８５．８８／８８．３０（ＯＣＨＣＨＣｌ）、１５５．５７／１５６．４９（ＢｏｃＣ＝Ｏ）、１７１．９８／１７２．４４（ＣＨ2ＮＣ＝Ｏ）。
【０５８４】
（ｉｉ）（Ｓ）−２−アミノ−１−（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−ヒドロキシジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−２−シクロペンチルエタノン塩酸塩（１００）の作製。１，４−ジオキサン中のＨＣｌ溶液（４．０Ｍ、４５ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）を、Ｂｏｃ−アルコール（９９）（３．５４ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）へ添加した。この混合物を２時間１５分攪拌し、次に、溶媒を減圧留去し、残渣をトルエン（３×２５ｍＬ）と共沸させることで、白色固体として塩酸塩（１００）が得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した（定量的と推定）。ＴＬＣ（Ｒf＝０．０、ＥｔＯＡｃ：ヘプタン  ３：１）、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ２８９．１／２９１．１［Ｍ＋Ｈ］+、５９９．２［２Ｍ＋Ｎａ］+。
【０５８５】
（ｉｉｉ）Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３Ｒ，３ａＲ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−ヒドロキシジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（１０１）の作製。４−メチルモルホリン（２．０９ｍＬ、１９．１４ｍｍｏｌ）を、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（ＨＢＴＵ、３．６３ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（１．４６ｇ、９．５７ｍｍｏｌ）、及び４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸（２．２１ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ、例：Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ）のジメチルホルムアミド中（１５ｍＬ）の懸濁液へ添加した。この懸濁液を振とうし、５分間超音波処理した後、ジメチルホルムアミド中（１０ｍＬ）の塩酸塩（１００）（上記のようにして作製、９．１１ｍｍｏｌと推定）溶液へ添加した。活性化酸の反応フラスコは、まとめた反応混合物中へ、ジメチルホルムアミドの追加アリコート（１０ｍＬ）で洗い流した。この反応液を１９時間攪拌し、次に、溶媒の大部分を減圧留去した。残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）へ溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。水相をジクロロメタン（１×１００ｍＬ、続いて１×５０ｍＬ）で抽出し、次に、一つにまとめた有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、続いて乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量した。シリカ上、メタノール：ジクロロメタン  １：９９〜７：９３の混合溶媒を溶離液とするフラッシュクロマトグラフィにより、橙色固体としてアルコール（１０１）（３．５７ｇ、８０％）を得た。ＴＬＣ（Ｒf＝０．２５−０．３０  ダブルスポット、ＭｅＯＨ：ＣＨ2Ｃｌ2  ４：９６）、分析用ＨＰＬＣ  ブロードな主ピーク  Ｒt＝９．６０−１０．９６分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ４９１．２／４９３．２［Ｍ＋Ｈ］+、１００３．４［２Ｍ＋Ｎａ］+；［α］D26.0  −３６．９°（ｃ＝２．０４、ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）回転異性体のメジャー：マイナー比４：１の混合物；１．２０−１．８５（８Ｈ、ｍ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）、２．２９−２．４２（１Ｈ、ｍ、ＮＨＣＨＣＨ）、２．３３（３Ｈ、ｓ、ＮＣＨ3）、２．５４（４Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ＝５．６６Ｈｚ、ＣＨ2ＣＨ2ＮＣＨ3）、３．２７−３．３３（４Ｈ、ｍ、ＣＨ2ＣＨ2ＮＣＨ3）、３．５６−３．６３（１．６Ｈ、ｍ、１×ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  メジャー及び１×ＮＣＨ2ＣＨＣｌ  メジャー）、３．８２−３．９１（０．４Ｈ、ｍ、１×ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  マイナー及び１×ＮＣＨ2ＣＨＣｌ  マイナー）、４．０８−４．１３（１Ｈ、ｍ、１×ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  メジャー  及び１×ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  マイナー）、４．１５（０．８Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１３．６３及び１．１０Ｈｚ、１×ＮＣＨ2ＣＨＣｌ  メジャー）、４．２７（０．８Ｈ、ｄ、Ｊ＝３．７３Ｈｚ、ＣＨＣｌ  メジャー）、４．３１−４．３５（１Ｈ、ｍ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨ  メジャー及びＣＨＣｌ  マイナー）、４．３８（０．２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．１Ｈｚ、１×ＮＣＨ2ＣＨＣｌ  マイナー）、４．４６−４．４８（０．２Ｈ、ｍ、ＯＣＨ2���ＨＯＨ  マイナー）、４．５９−４．６３（１Ｈ、ｍ、ＯＣＨ2ＣＨＯＨＣＨ）、４．７６（０．２Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、ＯＣＨＣＨＣｌ  マイナー）、４．７３（０．８Ｈ、ｄ、Ｊ＝５．２２Ｈｚ、ＯＣＨＣＨＣｌ  メジャー）、４．８０（０．２Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、ＮＨＣＨ  マイナー）、４．９９（０．８Ｈ、ｔ、Ｊ＝９．７９Ｈｚ、ＮＨＣＨ  メジャー）、６．７６（０．２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、ＮＨ  マイナー）、６．８１（０．８Ｈ、ｄ、Ｊ＝９．７１Ｈｚ、ＮＨ  メジャー）、６．８３−６．８８（２Ｈ、ｍ、芳香族ＣＨ）、７．６７−７．７１（２Ｈ、ｍ、芳香族ＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）２４．７１／２５．３７／２９．００、及び２９．３２（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）、４２．９６／４３．９４（ＮＨＣＨＣＨ）、４６．１１（ＮＣＨ3）、４７．５６／４７．７２（ＮＣＨ2ＣＨ2ＮＣＨ3）、５２．２２（ＮＣＨ2ＣＨＣｌ）、５４．３４／５４．７６（ＮＣＨ2ＣＨ2ＮＣＨ3）、５４．４６／５４．７１（ＮＨＣＨ）、５７．０２／５８．２２（ＣＨＣｌ）、６８．６７／６９．９９（ＯＣＨ2ＣＨＯＨＣＨ）、７３．７９（ＯＣＨ2ＣＨＯＨ）、７４．８３／７８．３８（ＣＨＯＨ）、８５．８７／８８．２９（ＯＣＨＣＨＣｌ）、１１４．０１／１１４．１３／１２８．５７、及び１２８．７８（芳香族ＣＨ）、１２２．２９／１２３．３４（芳香族四級）、１５３．４３／１５３．７２（芳香族四級）、１６６．６４／１６７．３６（ＮＨＣ＝Ｏ）、１７１．７２／１７２．２５（ＣＨ2ＮＣ＝Ｏ）。
【０５８６】
（ｉｖ）Ｎ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（９５）。ジクロロメタン中（８０ｍＬ）のアルコール（１０１）（３．４７ｇ、７．０７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、アルゴン雰囲気下、デス−マーチンペルヨージナン（６．００ｇ、１４．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２１．５時間攪拌し、次に、ジクロロメタン（５５０ｍＬ）で希釈した。有機相を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、２１０ｍＬ）で洗浄し、続いて、水相をジクロロメタン（２１０ｍＬ）で抽出した。有機層を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、２１０ｍＬ）、次いで食塩水（２１０ｍＬ）で洗浄し、続いて、乾燥後（Ｎａ2ＳＯ4）、ろ過し、減圧下で減量して淡橙色固体としてＮ−（（Ｓ）−２−（（３ａＳ，６Ｓ，６ａＳ）−６−クロロ−３−オキソジヒドロ−２Ｈ−フロ［３，２−ｂ］ピロール−４（５Ｈ，６Ｈ，６ａＨ）−イル）−１−シクロペンチル−２−オキソエチル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（２．６２ｇ、７６％）を得た。分析用ＨＰＬＣ  ブロードな主ピーク  Ｒt＝９．５０−１１．３０分、ＨＰＬＣ−ＭＳ  ３．８０分  ４８９．１／４９１．２［Ｍ＋Ｈ］+、５０７．２／５０９．２［Ｍ＋Ｈ2Ｏ＋Ｈ］+、［α］D24.0  −９１．０°（ｃ＝２．５８、ＣＨＣｌ3）；δH（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）回転異性体のメジャー：マイナー比４：１の混合物；１．２０−１．９０（８Ｈ、ｍ、ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）、２．２７−２．３９（１Ｈ、ｍ、ＮＨＣＨＣＨ）、２．３２（３Ｈ、ｂｒｓ、ＮＣＨ3）、２．５３（４Ｈ、ｂｒｔ、Ｊ＝４．９６Ｈｚ、ＣＨ2ＮＣＨ3）、３．２６−３．３１（４Ｈ、ｍ、ＣＨ2ＣＨ2ＮＣＨ3）、３．５５−３．７８（０．２Ｈ、ｍ、１×ＮＣＨ2ＣＨＣｌ  マイナー）、３．９６（０．８Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１２．３７及び３．８２Ｈｚ、１×ＮＣＨ2ＣＨＣｌ  メジャー）、４．０１（０．８Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７．０７Ｈｚ、１×ＯＣＨ2Ｃ＝Ｏ  メジャー）、４．０４（０．２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１×ＯＣＨ2Ｃ＝Ｏ  マイナー）、４．１３（０．８Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７．１４Ｈｚ、１×ＯＣＨ2Ｃ＝Ｏ  メジャー）、４．２０（０．２Ｈ、ｄ、Ｊ＝１７Ｈｚ、１×ＯＣＨ2Ｃ＝Ｏ  マイナー）、４．２５−４．３２（０．４Ｈ、ｍ、ＣＨＣｌ  マイナー及び１×ＮＣＨ2ＣＨＣｌ  マイナー）、４．３９（０．８Ｈ、ｄ、Ｊ＝２．７１Ｈｚ、ＣＨＣｌ  メジャー）、４．５１（０．８Ｈ、ｄ、Ｊ＝１２．３９Ｈｚ、１×ＮＣＨ2ＣＨＣｌ  メジャー）、４．６５−４．７２（０．２Ｈ、ｍ、ＮＣＨＣ＝Ｏ  マイナー）、４．８０−４．８９（１．６Ｈ、ｍ、ＯＣＨＣＨＣｌ  メジャー及びＮＨＣＨ  メジャー）、４．９３（０．８Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．９６Ｈｚ、ＮＣＨＣ＝Ｏ  メジャー）、４．９７−５．０１（０．２Ｈ、ｍ、ＯＣＨＣＨＣｌ  マイナー）、５．３８（０．２Ｈ、ｍ、ＮＨＣＨ  マイナー）、６．６９−６．９２（３Ｈ、ｍ、ＮＨ及び２×芳香族ＣＨ）、７．６３−７．７３（２Ｈ、ｍ、芳香族ＣＨ）；δC（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3）２４．８８／２５．２８／２５．３８／２８．２６／２８．９９、及び２９．３６（ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2）、４３．３１／４３．８４、及び４３．８７（ＮＨＣＨＣＨ）、４６．１０（ＮＣＨ3）、４７．４７／４７．６９、及び４７．８１（ＮＣＨ2ＣＨ2ＮＣＨ3）、５３．６４（ＮＣＨ2ＣＨＣｌ）、５４．２６（ＮＨＣＨ）、５４．７５（ＮＣＨ2ＣＨ2ＮＣＨ3）、５８．３１（ＣＨＣｌ）、６０．２８／６０．３１（ＯＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ）、６８．４４（ＯＣＨ2Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ  水和）、７０．９４（ＯＣＨ2Ｃ＝Ｏ）、７７．４８（ＯＣＨ2Ｃ＝Ｏ  水和）、８５．６３／８７．１８、及び８９．６４（ＯＣＨＣＨＣｌ）、１０２．０８（ＯＣＨ2Ｃ＝Ｏ  水和）、１１３．９５／１１４．１３／１１４．１７／１２８．５６／１２８．６０、及び１２８．８７（芳香族ＣＨ）、１２２．０５／１２３．３４（芳香族四級）、１５３．７３／１５３．４３（芳香族四級）、１６６．６８／１６７．９３（ＮＨＣ＝Ｏ）、１７２．１６／１７２．４１（ＣＨ2ＮＣ＝Ｏ）、２０６．０８／２０６．４６（ケトンＣ＝Ｏ）。
【０５８７】
実施例の塩酸塩の形成
実施例のケトン（遊離塩基）（１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１６．７ｍＬ）に溶解し、０．１ＮのＨＣｌ標準溶液（１．５当量、１５．０ｍＬ）を添加した。この混合物を凍結させ、凍結乾燥することで、固体として実施例の塩酸塩を得た。
【０５８８】
実施例Ａ  システインプロテアーゼ活性のアッセイ
本発明の化合物は、化合物の阻害特性を明らかにするために設計された、文献に記載の数多くの生化学アッセイの中の一つによって試験することができる。このような種類のアッセイから得られるデータにより、化合物の効力及び反応速度を測定し、定量することができる。この情報があれば、これ単独で、又はその他の情報と組み合わせることで、所定の薬理学的効果をもたらすために要する化合物の量を決定することが可能となる。
【０５８９】
カテプシンＫｉ阻害インビトロ測定
基質又は阻害剤のストック溶液を、１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（Ｒａｔｈｂｕｒｎｓ，Ｇｌａｓｇｏｗ、英国）で１０ｍＭに調製し、必要に応じて適宜希釈した。いずれの場合でも、アッセイにおけるＤＭＳＯ濃度は１％（ｖｏｌ．／ｖｏｌ．）未満に維持した。各化合物に対する平衡阻害定数（Ｋiss）は、阻害剤濃度の関数として酵素活性のモニタリングを行い、定常状態条件下で測定した。値は、競争挙動のみ（ｐｕｒｅ  ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｖｅ  ｂｅｈａｖｉｏｕｒ）という仮定に基づいて算出した（Ｃｏｒｎｉｓｈ−Ｂｏｗｄｅｎ，Ａ．Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ｏｆ  ｅｎｚｙｍｅ  ｋｉｎｅｔｉｃｓ  Ｐｏｒｔｌａｎｄ  Ｐｒｅｓｓ；１９９５，９３−１２８）。ヒト組換えカテプシンＫ（最終濃度０．２５ｎＭ、Ｂ．Ｔｕｒｋ，Ｊｏｓｅｆ，Ｓｔｅｆａｎ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，Ｌｊｕｂｌｊａｎａ、スロベニア）は、通常の方法により、１ｍＭのＥＤＴＡ、１０ｍＭのＬ−システイン、及び１．８μＭのＺ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＡＭＣを含有するｐＨ５．５の１００ｍＭの酢酸ナトリウム中で分析した（［Ｓ］＝ＫM）。
【０５９０】
基質に対する見かけの巨視的結合定数（ａｐｐａｒｅｎｔ  ｍａｃｒｏｓｃｏｐｉｃ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｃｏｎｓｔａｎｔ）（Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ定数）（ＫMapp）の測定
基質濃度の関数としての酵素活性の依存性より、各基質に対する見かけの巨視的結合定数（ＫMapp）を算出した。観察された速度を縦軸に、対応する基質濃度を横軸にプロットし、データを、数式１（Ｃｏｒｎｉｓｈ−Ｂｏｗｄｅｎ，Ａ．Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ｏｆ  ｅｎｚｙｍｅ  ｋｉｎｅｔｉｃｓ  Ｐｏｒｔｌａｎｄ  Ｐｒｅｓｓ；１９９５，９３−１２８）を用いた直接回帰分析（Ｐｒｉｓｍ  ｖ３．０２；ＧｒａｐｈＰａｄ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，米国）によってフィッティングさせた。
【０５９１】
【化１１０】
0005539716.tif 000113
【０５９２】
数式１において、「ｖi」は、観察された初期速度、「Ｖmaxapp」は、飽和基質濃度での観察された最大活性、「ＫMapp」は、基質に対する見かけの巨視的結合定数（Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ定数）、「［Ｓ0］」は、初期基質濃度である。
【０５９３】
阻害定数の測定
各化合物に対する見かけの阻害定数（Ｋi）は、阻害が可逆的であり、競争のみのメカニズムによって発生するということに基づいて求めた。Ｋi値は、阻害剤濃度の関数としての酵素活性の依存性より、数式２（Ｃｏｒｎｉｓｈ−Ｂｏｗｄｅｎ，Ａ．１９９５）を用いた直接回帰分析（Ｐｒｉｓｍ  ｖ３．０２）によって算出した。
【０５９４】
【化１１１】
0005539716.tif 000114
【０５９５】
数式２において、「ｖi」は、観察された残留活性、「Ｖmaxapp」は、観察された最大活性（すなわち、阻害剤の非存在下）、「ＫMapp」は、基質に対する見かけの巨視的結合定数（Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ定数）、「［Ｓ］」は、初期基質濃度、「Ｋi」は、見かけの解離定数、そして「［Ｉ］」は、阻害剤濃度である。
【０５９６】
見かけの解離定数（Ｋiapp）が酵素濃度に接近した場合は、Ｋiapp値は、数式３で示される形式の二次解法を用いて算出した（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．Ｆ．Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，７，１０２−１０５，１９８２；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．Ｆ．Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１８５，２６９−２８６，１９６９；Ｓｔｏｎｅ，Ｓ．Ｒ．ａｎｄ  Ｈｏｆｓｔｅｅｎｇｅ，Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２５，４６２２−４６２８，１９８６）。
【０５９７】
【化１１２】
0005539716.tif 000115
【０５９８】
数式３において、「ｖi」は、観察された残留活性、「Ｆ」は、最大活性（すなわち、阻害剤の非存在下）と最小酵素活性との差、「Ｅ0」は、全酵素濃度、「Ｋiapp」は、見かけの解離定数、そして「Ｉ0」は、阻害剤濃度である。酵素濃度として固定値を用い、非線形回帰分析（Ｐｒｉｓｍ）によって曲線のフィッティングを行った。数式４は、基質の反応速度を考慮するために使用し、ここで、「Ｋi」は、阻害定数、「［Ｓ0］」は、初期基質濃度、「ＫMapp」は、基質に対する見かけの巨視的結合定数（Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ定数）である（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，１９８２）。
【０５９９】
阻害剤の酵素との二次反応速度
該当する場合は、各化合物の酵素との観察された反応速度（ｋobs）の濃度依存性を、基質存在下での擬似一次条件下（ｐｓｅｕｄｏ−ｆｉｒｓｔ  ｏｒｄｅｒ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）における酵素不活性化速度を求めることによって分析した（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．Ｆ．，ＴＩＢＳ，１０２−１０５，１９８２；Ｔｉａｎ，Ｗ．Ｘ．ａｎｄ  Ｔｓｏｕ，Ｃ．Ｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２１，１０２８−１０３２，１９８２；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，Ｊ．Ｆ．ａｎｄ  Ｗａｌｓｈ，Ｃ．Ｔ．，ｆｒｏｍ  Ｍｅｉｓｔｅｒ（Ｅｄ．），Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．，６１，２０１−３０１，１９８８；Ｔｓｏｕ，Ｃ．Ｌ．，ｆｒｏｍ  Ｍｅｉｓｔｅｒ（Ｅｄ．），  Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｅｎｚｙｍｏｌ．，６１，３８１−４３６，１９８８）。アッセイは、種々の濃度の阻害剤を、基質を含有するアッセイバッファーへ添加することによって行った。反応混合物へ酵素を添加することによってアッセイを開始し、蛍光発光の変化を常時モニタリングした。アッセイの間に消費された基質は１０％未満であった。
【０６００】
【化１１３】
0005539716.tif 000116
【０６０１】
活性蛍光発光の経過曲線（ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｃｕｒｖｅ）を、数式５（Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，１９６９；Ｍｏｒｒｉｓｏｎ，１９８２）を用いた非線形回帰分析（Ｐｒｉｓｍ）によってフィッティングし、ここで、「Ｆ」は、蛍光応答、「ｔ」は、時間、「ｖ0」は、初期速度、「ｖs」は、平衡定常状態速度、「ｋobs」は、観察された擬似一次速度定数（ｐｓｅｕｄｏ  ｆｉｒｓｔ−ｏｒｄｅｒ  ｒａｔｅ  ｃｏｎｓｔａｎｔ）、そして「Ｄ」は、ゼロ時間での切片（すなわち、曲線の縦軸の変位）である。二次速度定数は、阻害剤濃度に対してｋobsをプロットしたラインの傾きから得た（すなわち、ｋobs／［Ｉ］）。基質の反応速度を補正するために、数式６を用い、ここで、「［Ｓ0］」は、初期基質濃度であり、「ＫMapp」は、基質に対する見かけの巨視的結合定数（Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ定数）である。
【０６０２】
【化１１４】
0005539716.tif 000117
【０６０３】
本発明の化合物は、上述のアッセイによって試験を行い、インビトロでのＫｉ阻害定数が１００μＭ未満又はこれに等しいカテプシンＫ阻害活性を示すことが観察された。
【０６０４】
説明した本発明の局面に関する種々の変更及び変形は、本発明の範囲及び意図から逸脱することなく、当業者には明らかであろう。本発明を具体的な好適な態様と関連して説明したが、請求される本発明は、そのような具体的な態様に過度に限定されるものではないことは理解されるべきである。実際、関連分野の当業者にとって明らかである本発明を実施するための説明した方法に関する種々の変更は、以下の請求項の範囲内であることを意図している。