(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
動物における寄生虫感染又は侵入の局所的、経皮的治療または予防のための、獣医学的ポア-オン処方物であって、
(a) ４％〜１７．５％（ｗ／ｖ）のクロルスロン、
(b) ０．２５％〜１．５％（ｗ／ｖ）の大環状ラクトン活性薬剤、
(c) ４０％〜５８％（ｗ／ｖ）の、ジエチレングリコールモノエチルエーテルのみを含む溶媒、
(d) ２．９％〜１０％（ｖ／ｖ）のグリセロールフォルマール、
(e) ２０％〜５０％（ｖ／ｖ）のプロピレングリコールジカプリレート/ジカプレート、及び
(f) ０〜１％（ｗ／ｖ）のブチル化ヒドロキシトルエン、
を含むことを特徴とする、前記処方物。
【請求項２】
(a) １０％（ｗ／ｖ）のクロルスロン、
(b) ０．５％〜１．０％（ｗ／ｖ）のエプリノメクチン又はイベルメクチンである大環状ラクトン活性薬剤、
(c) ４０％〜５８％（ｗ／ｖ）の、ジエチレングリコールモノエチルエーテルのみを含む溶媒、
(d) ２．９％〜１０％（ｖ／ｖ）のグリセロールフォルマール、
(e) ２０％〜５０％（ｖ／ｖ）のプロピレングリコールジカプリレート/ジカプレート、及び
(f) ０〜１％（ｗ／ｖ）のブチル化ヒドロキシトルエン、
を含む、請求項１に記載の処方物。
【請求項３】
前記大環状ラクトン活性薬剤の安定性が、前記処方物が５０℃にて３ヶ月間保存された場合に、２０質量％未満の大環状ラクトンの劣化が見られる程に増強される、請求項１又は２に記載の処方物。
【請求項４】
更に、プロピレングリコール、又はステアリルステアレート、パルミテート、およびミリステートを含む、請求項１又は２に記載の処方物。
【請求項５】
非ヒト動物における寄生虫感染を処置または予防する方法であって、請求項１〜４に記載の処方物を、非ヒト動物に局所的に投与する工程を含む、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の詳細な説明】
【０００１】
（関連出願との相互引照）
本件特許出願は、2007年11月26日付けで出願された米国仮特許出願第60/990,205号に関する優先権を請求するものであり、該米国仮特許出願の内容全体を、ここに参考として組み入れる。あらゆる前記出願およびそこに引用されている、またはその続行中に引用された全ての文献(「出願引用文献」)および該出願引用文献中に引用されまたは参考として言及された全ての文献、およびここにおいて引用された全ての文献(「ここにおける引用文献」)、およびここにおける引用文献中に引用されまたは参考として言及された全ての文献を、ここでまたはここで参考として組入れられたあらゆる文献中で述べられる、あらゆる製品に関する、あらゆる製造業者の指示、説明、製品の明細、および製品に関するパンフレットと共に、参考としてここに組入れるものであり、また本発明の実務において使用できるものであり得る。
本件特許出願におけるあらゆる文献の引用または同定は、このような文献が本願発明の先行文献として利用可能であることを是認するものではない。
【０００２】
（技術分野）
本発明は、動物、特に反芻動物に投与するための、薬剤および獣医学的薬剤に対して、高い溶解作用、安定性および/または経皮吸収性を与える、薬学的および獣医学的処方物に関するものである。更に、本発明は、畜牛およびヒツジ等の動物における寄生虫を駆除するためのポア-オン(pour-on)処方物に関する。幾つかの態様において、本発明の処方物は、適用表面上に拡がって、薬剤および獣医学的薬剤の高い吸収性をもたらす溶媒を含む。幾つかの態様において、本発明は、刹吸虫薬、例えばクロルスロン(4-アミノ-6-トリクロロエテニル-1,3-ベンゼンジスルホンアミド)および/またはマクロライド駆虫性または他の抗寄生虫性薬剤を含む組成物を含有する、グリコールエーテルを主成分とするポア-オン処方物を提供する。他の態様において、本発明は、少なくとも1種の活性薬剤、グリコールエーテルおよび安定性増強剤を含むポア-オン処方物を提供する。本発明は、また畜牛およびヒツジ等の動物における寄生虫の侵入を根絶し、抑制し、および/または予防するための方法をも提供する。
【０００３】
（背景技術）
哺乳動物および鳥類等の動物は、度重なる寄生虫による侵入を受け易い。これらの寄生虫は、外部寄生虫、例えば昆虫、および内部寄生虫、例えばフィラリアおよび蠕虫等であり得る。
飼育動物は、特に寄生虫の侵入を被り易く、これは病気および死亡または該動物の減産と関連する可能性がある。例えば、畜牛は、多数の寄生虫により影響を受ける。その一例は、寄生吸虫類、例えばファスキオラヘパチカ(Fasciola hepatica)または通常の肝吸虫を含む。F.ヘパチカは、家畜である反芻動物の著名な吸虫類の一種であり、また世界の温帯域における肝吸虫疾患の最も一般的な原因である。肝臓における吸虫の移動は、その組織を損傷し、瘢痕組織の形成をもたらし、正常な肝機能を破壊し、またアルブミンの生産を減じる。吸虫は、また赤血球細胞を直接摂取し、その動物の鉄分貯蔵量が、失われた細胞を置換することによって使い尽された場合には、鉄欠乏性貧血を引起す。長期間に及びこれらの状況が組合されると、成長速度の減少、体重減少、貧血、および浮腫が引起される。生体重の増加およびミルクの生産量は、中程度に感染した畜牛においては、8％程度まで低下する恐れがある。経済的に重大な感染は、3種の形態で畜牛およびヒツジにおいて見られる。即ち、慢性的感染：これは畜牛においては殆ど致死的なものではないが、ヒツジにおいてはしばしば致死的である；亜急性または急性感染：これは主としてヒツジにおいて見られ、またしばしば致死的なものである；および「黒色病(black disease)」(伝染性壊死性肝炎)と関係する感染：これはヒツジにおいて最も一般的であり、通常致死性のものである。
【０００４】
動物およびヒトも、内部寄生虫感染を受け、これは例えば蠕虫病を含み、この疾患は、線虫類または犬糸状虫または回虫として記載されている、一群の寄生性蠕虫によって、最も頻繁に引起されるものである。これらの寄生虫は、豚、ヒツジ、ウマ、および畜牛におけるかなりの経済的損失を引起し、また飼育動物および家禽に影響を与える。動物およびヒトの胃腸管において見られる他の寄生虫は、鉤虫、ネカトール、回虫、ストロンギロイデス、旋毛虫、毛細線虫、トキソカラ、トキサスカリス、トリクリス、ギョウチュウ、オステルタジア、捻転胃虫、トリコストロンギルス、クーペリア、ネマトディルス、シャベルチア、腸結節虫、ブノストマム、および血液中または他の組織および器官内に見出される寄生虫、例えばフィラリア蠕虫およびストロンギロイデス（Strogyloides）、トキソカラおよび旋毛虫の小腸外期を包含する。
【０００５】
また、飼育動物において極めて広く流行する寄生虫は、ウシマダニ(ブーフィルス(Boophilus))属のマダニ、特にミクロプラス(microplus)(ウシマダニ)、デカララツス(decoloratus)およびアニュラツス(anulatus)種のものである。マダニ、例えばブーフィルスミクロプラスは、飼育動物が牧草を食する放牧場に生息していることから、抑制することがとりわけ困難である。畜牛およびヒツジの他の重大な寄生虫を、以下に列挙する：
【０００６】
・ハエ幼虫症、例えばヒト皮膚バエ(Dermatobia hominis)(ベルンインブラジル(Berne in Brazil)として知られている)およびコクリオミイヤホミニボラックス(Cochlyomia hominivorax)(キンバエ)；ヒツジハエ幼虫症、例えばヒロズキンバエ(Lucilia sericata)、ヒツジキンバエ(Lucilia cuprina)(オーストラリア、ニュージランドおよび南アフリカにおいて、クロバエ皮膚ハエ蛆症として知られている)。これらはその幼虫が動物への寄生を引起すハエである；
・ハエ独特の、即ちハエの成虫が該寄生を引起すもの、例えばヘマトビアイリタンス(Haematobia irritans)(ノサシバエ)；
・シラミ、例えばウシホソシラミ(Linognathus vitulorum)等；および
・ダニ、例えばヒゼンダニ(Sarcoptes scabiei)およびキュウセンヒゼンダニ(Psoroptes ovis)。
【０００７】
同様に家畜動物、例えばネコおよびイヌは、以下の外部寄生虫の一種またはそれ以上による侵入をしばしば受ける：
・ネコおよびイヌダニ[ネコノミ(Ctenocephalides felis)、イヌノミ種(Ctenocephalides sp)等]；
・マダニ[コイタマダニ種(Rhipicephalus sp.)、マダニ種(Ixodes sp.)、カクマダニ種(Dermacentor sp.)、キララマダニ種(Amblyoma sp.)等]；および
・ダニ[ニキビダニ種(Demodex sp.)、ヒゼンダニ種(Sarcoptes sp.)、ミミヒゼンダニ種(Otodectes sp.)等]；
・シラミ[ケモノハジラミ種(Trichodectes sp.)、シェレティエラ種(Cheyletiella sp.)、ウシホソシラミ種(Lignonathus sp.)等]；
・蚊[ヤブカ種(Aedes sp.)、イエカ種(Culex sp.)ハマダラカ種(Anopheles sp.)等]および
・ハエ[ノサシバエ種(Hematobia sp.)、イエバエ種(Musca sp.)、サシバエ種(Stomoxys sp.)、ヒフバエ種(Dermatobia sp.,)、コクリオミイヤ種(Cochlyomia sp.)等]。
【０００８】
ノミ類は、動物またはヒトの健康に悪影響を与えるばかりでなく、多大な精神的ストレスを引起すことから、特に問題である。その上、ノミ類は、動物およびヒトにおける病原性薬剤のベクター、例えばイヌ条虫[瓜実条虫(Dipylidium caninum)]のベクターである。
同様に、マダニも、動物またはヒトの生理的および精神的な健康にとって有害である。しかし、最も重大なマダニに関連する問題点は、これらが、病原性薬剤、即ちヒトおよび動物両者における疾患を引起す薬剤のベクターである点にある。マダニによって引起される主な疾患は、ボレリア症[ボレリアブルグドルフェリ(Borrelia burgdorferi)によって引起されるライム病]、バベシア症(またはバベシア種(Babesia sp.)により引き起こされるピロプラズマ病)およびリケッチア症(ロッキー山紅斑熱としても知られている)を包含する。マダニは、また毒素を放出し、該毒素は、宿主において炎症または麻痺を引起す。場合によっては、これらの毒素は、該宿主に対して致死的である。
【０００９】
更に、ダニおよびシラミは、これら寄生虫に対して作用する活性物質が極めて少数しか存在せず、またこれらが頻繁な処置を要することから、駆除することが特に困難である。
上記の列挙された例は、網羅的なものではなく、その他の外部寄生虫も、動物およびヒトにとって有害であることが、当分野において周知である。これらは、例えば移動性双翅類の幼虫を包含する。
広範囲に及ぶ内部寄生虫に対してある程度の活性を呈する、エンドエクトシド活性を持つ(Endectocidal)化合物が、当分野において公知である。これらの化合物は、大環状ラクトンリングを持ち、またシラミ、クロバエ、イエバエ、蚊、ダニ、移動性双翅類幼虫、およびマダニを含む外部寄生虫並びに線虫、イヌ糸状虫、および回虫等の内部寄生虫に対して、特に有効であることが、当分野において知られている。この群の化合物は、アベルメクチン、ミルベメクチン(milbemectin)、およびこれら化合物の誘導体、例えばアバメクチン、ドラメクチン(doramectin)、エマメクチン(emamectin)、エプリノメクチン(eprinomectin)、イベルメクチン、ラチデクチン(latidectin)、レピメクチン(lepimectin)、ミルベメクチン(milbemectin)、モキシデクチンまたはセラメクチン(selamectin)を含む。このような物質は、例えば米国特許第3,950,360号、同第4,199,569号、同第4,879,749号および同第5,268,710号に記載されている。
【００１０】
当分野において、抗寄生虫スペクトルを拡大するために、様々な刹寄生虫薬を組合せることがしばしば可能であることは公知であるが、先験的に、どの組合せが特定の動物または疾患状態に対して作用するかを、予測することは不可能である。そのために、様々な組合せの結果が、必ずしも成功するとは言えず、また当分野においては、動物に容易に投与することができ、所要の溶解作用、安定性および生物学的利用能を持つことのできる、より一層有効な処方物に対する需要がある。特定の宿主における外部寄生虫または内部寄生虫に対して有効な、クロルスロン(clorsulon)等の刹吸虫薬、および大環状ラクトン系の駆虫性または刹寄生虫性薬剤、例えばイベルメクチンおよびエプリノメクチンを含有する処方物は、所定の溶媒作用、安定性および生物学的利用能の達成における様々な課題のために、処方することが特に難しい。
従って、当分野においては、抗寄生虫処方物に対する、即ちそこに配合すべき刹寄生虫薬の、所望の溶解作用、安定性および生物学的利用能を満足する処方物に対する需要がある。
本件特許出願におけるあらゆる文献の引用または同定は、このような文献が本願発明の先行文献として利用可能であることを是認するものではない。
以下の図面の簡単な説明について、例として与えられるものであり、しかも以下に記載される特定の態様のみに本発明を限定することを意図するものではない、以下の詳細な説明は、添付図面との関連で、本発明を最も良く理解することを可能とするものである。
【図面の簡単な説明】
【００１１】
【図１】様々にクロルスロンおよびイベルメクチンを組合せた処方物に関する分析データを示す表である。
【図２】クロルスロンの血漿内濃度の経時変化を示すグラフである。
【図３】様々な治療群における、平均血漿内クロルスロン濃度を示す棒グラフである。
【図４】イベルメクチンの血漿内濃度の経時変化を示すグラフである。
【図５】様々な治療群における、平均の血漿内イベルメクチン濃度を示す、棒グラフである。
【図６】エプリノメクチンの血漿内濃度の経時変化を示すグラフである。
【図７】平均のAUC平均血漿内エプリノメクチン濃度を示すグラフである。
【図８】治療した畜牛における、平均エプリノメクチン血漿濃度を示すグラフである。
【図９】治療した畜牛における、平均クロルスロン血漿濃度を示すグラフである。
【００１２】
（発明の概要）
本発明は、薬学的または獣医学的薬剤に対して、高い溶解作用、安定性および生物学的利用能を与える、溶媒系に関するものである。幾つかの態様において、本発明は、殺寄生虫感染（parasiticidal infection）の局所的、経皮的治療または予防のための、獣医学的ポア-オン(pour-on)処方物用の溶媒系を提供することができ、該溶媒系は、(a) 有効量の少なくとも1種の活性薬剤； (b) グリコールエーテル；および(c) 安定性増強剤を含むことを特徴とする。本発明の処方物において使用するのに適した該安定性増強剤は、安定化されたグリセロールフォルマールおよびポリエチレングリコール(PEG 200)を含む。幾つかの態様において、該安定性増強剤は、約5％w/vまたはそれ未満の量で該処方物中に存在する、前記安定化されたグリセロールフォルマールである。
【００１３】
幾つかの態様において、本発明の処方物において使用する該グリコールエーテルは、ジエチレングリコールモノエチルエーテル(「カルビトール」としても知られている)、ジプロピレングルコールモノメチルエーテル(メチル「カルビトール」としても知られている)、エチレングリコールモノエチルエーテル(「セロソルブ」としても知られている)、エチレングリコールモノメチルエーテル(メチル「セロソルブ」としても知られている)、プロピレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールジブチルエーテル(ジブチル「セロソルブ」としても知られている)、エチレングリコールモノヘキシルエーテル(n-ヘキシル「セロソルブ」としても知られている)、エチレングリコールモノフェニルエーテル(フェニル「セロソルブ」としても知られている)、ジエチレングリコールジエチルエーテル(ジエチル「カルビトール」としても知られている)、ジエチレングリコールモノブチルエーテル(ブチル「カルビトール」としても知られている)、ジエチレングリコールジブチルエーテル(ジブチル「カルビトール」としても知られている)、およびジエチレングリコールモノヘキシルエーテル(n-ヘキシル「カルビトール」としても知られている)からなる群から選択される。
【００１４】
更に別の態様において、本発明の処方物は、更に脂肪酸エステル、例えばプロピレングリコールジカプリレート/ジカプレート(商品名「ミグリオール」としても知られている)、ステアリルステアレート、パルミテートおよびミリステートをも含む。適当な中性オイルおよび脂肪酸エステルの他の例は、炭化水素質植物オイル、例えば4〜24個の炭素原子を含む、脂肪酸の液状トリグリセライド(例えば、トリグリセライド、ヘプタン酸およびオクタン酸)、ヒマワリ油、トウモロコシ油、大豆油、ウリ果実油、ブドウ種子油、ゴマ油、ヘーゼルナッツ油、アプリコット油、マカダミアナッツ油、ヒマシ油、アボカド油、カプリル酸/カプリン酸のトリグリセライド(例えば、ミグリオール(Miglyol) 810ミグリオール812およびミグリオール818として市場から入手できるもの)、ホホバ油およびカライト(karate)バター、合成エステル、例えば脂肪酸の合成油、例えばパーセリン(purcellin)油、イソノニルイソノナノエート、イソプロピルミリステート、2-エチルヘキシルパルミテート、2-オクチルドデシルステアレート、2-オクチルドデシルエルケート、およびイソステアリルイソステアレートを包含する。
幾つかの態様において、本発明の処方物は、少なくとも2種の活性な薬学的または獣医学的薬剤を含むことができる。
【００１５】
本発明の処方物において使用することのできる活性薬剤の例は、クロルスロン(clorsulon)、アルベンダゾール、トリクラベンダゾール、ネトビミン、クロサンテル、ラホキサニド、およびオキシクロザニド；イベルメクチンを含むアベルメクチン類、エプリノメクチン(eprinomectin)、ミルベマイシン、アバメクチン、ドラメクチン(doramectin)、エマメクチン(emamectin)、ラチデクチン(latidectin)、レピメクチン(lepimectin)、ミルベメクチン(milbemectin)、セラメクチン(selamectin)、およびモキシデクチンを包含するミルベマイシン、およびネマデクチン、これらの混合物およびこれらの1種または複数の塩を含む。幾つかの態様において、本発明の処方物は、2種の活性薬剤、例えば刹吸虫薬および大環状ラクトンを含むことができる。更なる態様において、該刹吸虫薬はクロルスロンであり、かつ該大環状ラクトンはイベルメクチンおよびエプリノメクチンである。
更に別の態様において、本発明は、動物における殺寄生虫感染を治療または予防する方法を提供するものであり、この方法は、(a) 有効量の少なくとも1種の活性薬剤；(b) グリコールエーテル；および(c) 安定性増強剤を含有する、殺寄生虫感染の局所的、経皮的治療または予防のための、獣医学的ポア-オン処方物用の溶媒系を含む、ポア-オン処方物を動物に局所的に投与する工程を含む。
【００１６】
本発明は、動物、特に畜牛、ヒツジ、ウマ、ブタ、家禽、ネコおよびイヌが通常遭遇するあらゆる寄生虫を、これら宿主から駆除するために、その寄生を治療しまたは予防するための、ポア-オン処方物を提供する。幾つかの態様において、本発明は、畜牛等の反芻動物に投与するための、刹吸虫薬と駆虫性大環状ラクトンとの組合せを含む、ポア-オン処方物を提供する。本発明は、またノミ、ダニ、マダニ、例えばヒゼンダニ、蚊、イエバエおよびシラミ等の外部寄生虫、および動物およびヒトの消化管の吸虫(例えば、肝吸虫)、線虫、例えばフィラリア、イヌ糸状虫および回虫等の内部寄生虫を、効果的かつ持続的に駆除する手段を提供する。
本発明のもう一つの目的は、迅速かつ容易に使用され、また草本植物または大多数の動物を含む群れに対する使用と完全に両立する、このような処方物を提供することにある。
【００１７】
特に、本発明は、動物に対する寄生虫の侵入を、治療しまたは予防するためのポア-オン処方物を提供することにあり、該処方物は、以下の成分を含むことができる：
(1)殺寄生虫感染を、局所的、経皮的に治療し、またはこれを予防するための、以下の成分を含む、獣医学的なポア-オン処方物用の溶媒系；
(A) 有効量の、クロルスロン、アルベンダゾール、トリクラベンダゾール、ネトビミン、クロサンテル、ラホキサニド、ニトロキシニル、およびオキシクロザニドからなる群から選択される刹吸虫薬；および
(B) 有効量の、アベルメクチン、例えばイベルメクチン、エプリノメクチン、アバメクチン、ドラメクチン、エマメクチン、ラチデクチン、レピメクチンおよびセラメクチン、並びにミルベメクチン、例えばモキシデクチン、ネマデクチン、およびミルベマイシンオキシム、これらの混合物およびこれらの1種または複数の塩からなる群から選択される大環状ラクトン系駆虫性または抗寄生虫性薬剤；
(2) グリコールエーテル；および
(3) 安定性増強剤。
【００１８】
本発明は、また動物における寄生虫侵入を治療しまたは寄生虫の侵入を予防するための簡単な方法を提供するものであり、該方法は、本発明による処方物の有効量を、該動物に局所的に適用する工程を含む。
本発明の開示および特に特許請求の範囲および/または多くのパラグラフにおける、「含む(comprises, comprised, comprising等)」の用語は、米国特許法において該用語が持っていると考えられる意味を持つことができ、例えばこれらは、「含む(includes, included, including等)」を意味することができ、また用語「本質的に--からなる(consisting essentially ofおよびconsists essentially of)」等の用語は、米国特許法において該用語に帰せられる意味を持ち、例えばこれらの用語は、明確に列挙されていない要素を斟酌することを可能とするが、公知技術中に見いだされる、あるいは本発明の基本的または新規な特徴に影響を与える要素を排除するものであることを述べておく。
これらのおよびその他の態様は、以下の詳細な説明において開示され、あるいは該説明から明らかであり、かつ該説明中に含まれるものである。
【００１９】
（発明を実施するための形態）
本発明は、1種またはそれ以上の活性な薬学的または獣医学的薬剤に対して、高い溶解作用および安定性を与える、溶媒系に関するものである。幾つかの態様において、ここに記載される本発明の処方物は、イベルメクチンまたはエプリノメクチン等の活性薬剤に対して、該活性薬剤を、グリコールエーテル、例えばジエチレングリコールモノエチルエーテルまたはジプロピレングリコールモノメチルエーテル中に配合することにより、高度な溶解作用をもたらす。更なる態様において、本発明の処方物は、安定性増強剤を含むことによって、付随的に該活性薬剤に、より高い安定度を与える。「安定性増強剤」は、該安定性増強剤が存在しない場合の活性薬剤の安定性と比較して、該活性薬剤の安定性を高める化合物である。安定性増強剤の例は、グリセロールフォルマールおよびポリエチレングリコール(例えば、PEG 200)を含む。ここに記載するように、「安定性増強剤」が存在しない条件下では、幾つかの活性薬剤は、迅速に劣化し、また結果としてターゲット種に投与した際に、治療または予防効果を持つものとして利用できない。
【００２０】
幾つかの態様において、本発明の溶媒系は、有利なことに、1またはそれ以上の活性薬剤に対して高い溶解作用を与えることにより、薬学的または獣医学的処方物の効力を拡張する。例えば、刹寄生虫薬等の活性薬剤の溶解力を高める溶媒系を提供することにより、大量の該活性薬剤を獣医学的処方物に、例えば該薬剤を局所的、経皮的に適用するためのポア-オン処方物等に配合することができ、そのために、所望によりまたは必要により、該薬剤の治療または予防的効果を及ぼす目的で、該薬剤を大量に放出することが可能となる。また、更に別の態様において、本発明の溶媒系は、1またはそれ以上の活性薬剤を、動物に対して局所的、経皮的に適用のための、ポア-オン処方物等の処方物における、該活性薬剤の吸収および広がりを増強する。
幾つかの態様において、本発明は、動物における寄生虫の侵入を処置しおよび予防するためのポア-オン処方物を提供するものであり、該処方物は、刹吸虫薬、抗寄生虫性大環状ラクトン、および薬学的または獣医学的に許容される液状担体ビヒクルを含む。驚いたことに、該対象の大環状ラクトン化合物、例えばイベルメクチンおよびエプリノメクチンの安定性が、グリセロールフォルマールを含むグリコールエーテルを主成分とするポア-オン処方物中で高められることを見出した。従って、幾つかの態様において、本発明の処方物はグリセロールフォルマールを含む。
【００２１】
幾つかの態様において、目的とする該ポア-オン処方物の薬学的または獣医学的活性薬剤は、溶媒である安定性増強剤、例えばグリセロールフォルマールまたはポリエチレングリコールを含み、後者は、該活性薬剤、例えば該大環状ラクトンの安定性を高める。幾つかの態様において、該処方物は、安定性を増強する量の安定化グリセロールフォルマールを含む。他の態様において、該処方物は、安定性を増強する量にてポリエチレングリコール、例えばPEG 200を含む。
幾つかの態様において、本発明の処方物の、大環状ラクトンである活性薬剤の安定性は、該処方物が50℃にて3ヶ月間保存された場合に、20質量％未満の大環状ラクトンの劣化が見られる程に増強される。他の態様においては、15質量％未満の劣化が確認される。更に別の態様においては、10質量％未満の劣化が確認される。幾つかの局面においては、該大環状ラクトンを含む処方物を、50℃にて3ヶ月間保存した場合に、5質量％未満の大環状ラクトンの劣化が確認される。本発明の処方物中の活性薬剤の安定性は、当分野において公知の任意の手段により評価することができる。例えば、活性薬剤の安定性に関する研究を、低温において、長期間に渡り行って、本発明の処方物中の該活性薬剤の安定性を評価することができる。例えば、上記の如く50℃での3ヶ月間に渡る保存は、低温、例えば30℃にて起り得るが、長期間、例えば6カ月またはそれ以上の長期間が経過するまで現れることのあり得ない、あらゆる反応を促進することができる。
【００２２】
更に別の態様において、本発明は、1またはそれ以上の薬学的または獣医学的薬剤に対して高レベルの溶解作用をもたらす処方物に関する。一般的に、グリコールエーテルは、本発明の処方物において、該処方物中に溶解すべき該抗寄生虫薬剤の良好な溶解作用を達成するために、該処方物において使用される。更に、本発明の処方物は、典型的にそこに溶解されている、該薬学的または獣医学的薬剤の吸収性および展開性を高めるであろう。
本発明の処方物において使用できるグリコールエーテルの例は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングルコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、トリプロピレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、およびエチレングリコールモノメチルエーテルを包含する。
幾つかの態様においては、該活性薬剤の溶解作用を高めるために、グリコールエーテルに加えて、脂肪酸エステル、例えばプロピレングリコールジカプリレート/ジカプレートが使用される。
【００２３】
特別な態様においては、少量、例えば5％またはそれ未満のグリセロールフォルマールを、ここに記載する本発明の処方物に添加するが、該フォルマールは、該処方物中に溶解している、1またはそれ以上の該薬学的または獣医学的薬剤の安定性を高める。幾つかの態様においては、本発明の処方物にPEG 200を添加して、該グリセロールフォルマールの安定性増強および溶解機能を維持することが望ましい可能性がある。グリセロールフォルマールは、5-ヒドロキシ-1,3-ジオキサンおよび4-ヒドロキシメチル-1,3-ジオキソランの混合物(60:40)である。好ましい態様において、本発明の処方物に添加される該グリセロールフォルマールは、安定化されたグリセロールフォルマールである。安定化されたグリセロールフォルマールは、典型的に0.02％のEDTA二ナトリウム、0.02％のN-プロピルガレート、および0.01％のチオプロピオン酸を含む。ここで定義したようなグリセロールフォルマールは、安定化されたグリセロールフォルマールを含む。
他の態様において、該安定性増強剤は、ポリエチレングリコール(PEG)である。幾つかの態様においては、高分子量PEGが、該処方物において使用される。他の態様においては、低分子量PEGが、該処方物において使用される。適当なポリエチレングリコールの追加の例は、テトラグリコールおよびプロピレングリコールを含む。
【００２４】
本発明は、更に本発明の処方物に添加される安定性増強剤の量の決定法を与える。例えば、該安定性増強剤が、グリセロールフォルマールである様な態様においては、グリセロールフォルマールの量は、薬学的または獣医学的薬剤の最適な安定性を、該処方物において達成するように定めることができる。
幾つかの態様において、本発明の処方物は、外部および内部刹寄生虫性薬剤、例えば夫々大環状ラクトンおよび刹吸虫薬の高い溶解力をもたらす。例えば、幾つかの態様において、本発明は、約17.5％w/vのクロルスロンおよび約0.5％w/vのイベルメクチンを含む処方物を提供する。他の態様において、本発明は、約17.5％w/vのクロルスロンおよび約0.1％w/vのイベルメクチンを含む処方物を提供する。幾つかの態様において、本発明は、約10％w/vのクロルスロンおよび約0.5％w/vのエプリノメクチンを含む処方物を提供する。他の態様において、本発明の処方物は、約10％w/vのクロルスロンおよび約1.0％w/vのエプリノメクチンを含む。更に別の態様において、本発明は、17.5％w/v未満のクロルスロンを、大環状ラクトン、例えば10％w/vまたはそれ未満の大環状ラクトンとの組合せで含む処方物を提供する。他の態様において、本発明は、17.5％w/vを越えるクロルスロンを、大環状ラクトン、例えば10％w/vまたはそれ未満の大環状ラクトンとの組合せで含む処方物を提供する。特別な態様において、本発明の処方物中に存在するクロルスロンの量は、少なくとも約4％w/v〜約17.5％w/vなる範囲にある。幾つかの態様において、本発明の処方物中に存在するマクロライドの量は、約0.25％w/vである。他の態様において、マクロライドの量は、約0.75％w/vである。
【００２５】
本発明の処方物における1またはそれ以上の抗殺寄生虫薬（antiparasiticidal agent）の量は、該処方物を投与すべき動物における該薬剤の所望の生物学的利用能を達成するように調節することができる。例えば、幾つかの態様において、本発明の処方物は、約0.5％w/vの大環状ラクトンを含む。該処方物中の該大環状ラクトンの量を、約1.0％w/vへと2倍に増やすことにより、この態様における該大環状ラクトンの生物学的利用能を高めることが望ましいことであり得る。他の態様においては、処方物中のマクロライドの量を、約0.5％w/v〜約0.75％w/vなる範囲に高めることが望ましい可能性がある。
本発明の処方物の投与体積も、所望により調節することができる。典型的には、本発明の処方物の投与体積は、約1mL/10kgであろう。幾つかの態様において、本発明の処方物の投与体積は、約1mL/20kgである。
【００２６】
幾つかの態様において、本発明は、殺寄生虫感染の局所的または経皮的治療またはその予防のための、獣医学的なポア-オン処方物用の溶媒系を提供し、該溶媒系は、以下の成分を含む:
(a) 有効量の少なくとも1種の活性薬剤；
(b) グリコールエーテル；および
(c) 安定性増強剤。
幾つかの態様において、本発明は、ポア-オン組成物を提供するものであり、ここで該組成物は、以下の成分を含む:
(A) 薬学的または獣医学的に有効な量の刹吸虫薬;および
(B) 薬学的または獣医学的に有効な量の大環状ラクトン系駆虫性または抗寄生虫性薬剤；
(C) グリコールエーテル;および
(D) 安定性増強剤。
【００２７】
更なる態様において、本発明は、畜牛における寄生虫侵入に対する治療または予防のための、ポア-オン処方物を提供するものであり、該処方物は、以下の成分を含む:
(1) 以下の成分を含む組成物:
(A) 薬学的または獣医学的に有効な量の、クロルスロン、アルベンダゾール、トリクラベンダゾール、ネトビミン、クロサンテル、ラホキサニド、ニトロキシニルおよびオキシクロザニドからなる群から選択される刹吸虫薬;および
(B) 薬学的または獣医学的に有効な量の、アベルメクチン、例えばイベルメクチン、エプリノメクチン、アバメクチン、ドラメクチン、エマメクチン、ラチデクチン、レピメクチンおよびセラメクチン、並びにミルベメクチン、例えばモキシデクチン、ネマデクチン、およびミルベマイシンオキシム、これらの混合物およびこれらの1種または複数の塩からなる群から選択される、大環状ラクトン系駆虫性または抗寄生虫性薬剤；
(2) グリコールエーテル;および
(3) 安定性増強剤。
幾つかの態様において、本発明は、ポア-オン処方物を提供するものであり、該処方物は、以下の成分を含む:
(1) 以下の成分を含有する組成物:
(A) 有効量の、以下の式で表される少なくとも1種の化合物:
【００２８】
【化１】
0005513403.tif 000002
【００２９】
および(B) 有効量の、アベルメクチン、イベルメクチン、アバメクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、ミルベメクチン、モキシデクチン、セラメクチン、ミルベマイシンおよびこれらの誘導体からなる群から選択される大環状ラクトン、特に好ましくはイベルメクチンおよびエプリノメクチン；
(2) ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングルコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、トリプロピレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、少なくとも2種のこれら溶媒の混合物、少なくとも3種のこれら溶媒の混合物、および少なくとも4種のこれら溶媒の混合物からなる群から選択されるグリコールエーテル;および
(3) グリセロールフォルマールおよびポリエチレングリコールからなる群から選択される、安定性増強剤。
【００３０】
幾つかの態様においては、式Iの化合物および大環状ラクトン系の駆虫性または抗寄生虫性薬剤、例えばイベルメクチンまたはエプリノメクチン両者が、グリセロールフォルマールを含む、グリコールエーテルを主成分とする処方物中に存在する。
幾つかの態様において、本発明は、ポア-オン組成物を提供するものであり、該組成物は、以下の成分を含み:
(A) クロルスロン；
(B) イベルメクチン；
(C) グリコールエーテル;および
(D) グリセロールフォルマール、あるいは
該組成物は以下の成分を含む:
(A) クロルスロン；
(B) エプリノメクチン；
(C) グリコールエーテル;および
(D) グリセロールフォルマール。
【００３１】
「ポア-オン処方物(pour-on formulation)」または「ポア-オン皮膚溶液(pour-on skin solution)」なる表現は、動物に対して、局所的および局部的に、好ましくは該動物の背部の数か所または該背部のラインに沿って適用し、また低体積、有利には約5〜20mL/100kg、有利には約10mL/100kg、全体積として、動物当たり10〜150mL、有利には50mL適用するための、直ぐに使用できる溶液を意味するものと理解される。ポア-オン処方物は、米国特許第6,010,710号に記載されている。この米国特許を参考としてここに組入れる。
幾つかの態様においては、適用に際して、本発明の処方物の該活性成分は、皮膚の障壁を横切って、血流中に取込まれるであろう。
これは、結果として、大規模な放牧における使用の制約との完全な相溶性、特に使用の容易性の点、およびこの種の飼育に適した活性および効力のスペクトル、並びに有効期間全てをもたらす。
【００３２】
幾つかの態様において、本発明は、動物における、成虫としての吸虫類および後期段階にある未成熟の移行性吸虫類を処置しまたは予防する上で効果的である、刹吸虫薬を含有するポア-オン処方物を提供する。他の態様においては、該刹吸虫薬は、主として、成虫としての肝吸虫に対して有効である。更に他の態様において、該刹吸虫薬は、成虫としての肝吸虫に対してのみ有効である。
本発明の処方物において使用するのに適した刹吸虫薬の一例は、クロルスロンであり、これはMK-401[メルク(Merck)化合物]としても知られている化合物である。これについては、例えば米国特許第4,001,406号および同第4,062,952号を参照のこと。これら米国特許を参考としてここに組入れる。従って、幾つかの態様において、本発明は、以下の式(II)で表される化合物を含むポア-オン処方物を提供する:
【００３３】
【化２】
0005513403.tif 000003
【００３４】
ここで、RはC1-C8アルキル基、C1-C8ハロアルキル基、C2-C8アルケニル基、C2-C8ハロアルケニル基、シクロアルキル基またはフェニル基であり、
R1およびR2は、それぞれ独立にH、C1-C8アルキル基であり、
R3およびR4は、それぞれ独立にH、C1-C8アルキル基であり、また
nは2である。
幾つかの態様において、本発明は、式(I)の化合物を含むポア-オン処方物を提供する。
【００３５】
大環状ラクトン系の駆虫性または抗寄生虫性薬剤(化合物B)は、当業者にとって周知であり、また市販品として入手できるか、あるいは当分野において公知の技術によって容易に得られる。広く利用できる技術および工業文献を参照することができる。アベルメクチン、イベルメクチンおよびアバメクチンについては、例えばM.H. FischerおよびH. Mrozik, William C. Campbellの研究：イベルメクチンおよびアバメクチン(Ivermectin and Abamectin), 1989, スプリンガーフェアラグ(Springer Verlag.)社刊行またはAlbers-Schonberg等, (1981), 「アベルメクチン類の構造決定(Avermectins Structure Determination)」, J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221を参照することができる。ドラメクチンについては、“獣医寄生虫学(Veterinary Parasitology)”, vol. 49, No. 1, 1993年7月, 5-15を、特に考慮することができる。ミルベマイシン類については、特にDavies H.G.等, 1986, “アベルメクチンおよびミルベマイシン(Avermectins and Milbemycins)”, Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H.等, 1983, アベルメクチンからのミルベマイシンの合成(Synthesis of Milbemycins from Avermectins), Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336, 米国特許第4,134,973号およびEP 677,054を参照することができる。ラチデクチンについては、“インターナショナルノンプロプライエタリナイムズフォーファーマシューティカルサブスタンスズ(International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)), 世界保健機構(World Health Organization (WHO)), Drug Information, vol. 17, No. 4, p. 278-279, (2003)を、特に考慮することができる。
【００３６】
化合物(B)は、天然物であるか、あるいはその半合成誘導体である。少なくとも幾つかの化合物(B)の構造は、例えば複雑な16-員の大環状ラクトンリングを分け合うことによって、密接に関連している。天然物であるアベルメクチン類は、Albers-Schonberg等に付与された米国特許第4,310,519号に記載されており、また22,23-ジヒドロアベルメクチン化合物類は、Chabala等の米国特許第4,199,569号に記載されている。また、特にKitanoの米国特許第4,468,390号、Beuvry等の米国特許第5,824,653号、1980年6月2日に出願された欧州特許出願第0 007 812 A1号、1975年4月9日付けで出願された英国特許出願明細書1 390 336号、欧州特許出願第0 002 916 A2号、およびアンケア(Ancare)ニュージランド特許第237 086号を挙げることができる。天然産のミルベマイシン類は、Aoki等の米国特許第3,950,360号並びに“The Merck Index” 第12版, S. Budavari編, メルク社(Merck & Co., Inc.), ホワイトハウスステーション(Whitehouse Station), N.J.州,(1996)において引用されている様々な文献中に記載されている。これら化合物群の半合成誘導体は、当分野において周知であり、また例えば米国特許第5,077,308号、同第4,859,657号、同第4,963,582号、同第4,855,317号、同第4,871,719号、同第4,874,749号、同第4,427,663号、同第4,310,519号、同第4,199,569号、同第5,055,596号、同第4,973,711号、同第4,978,677号、同第4,920,148号およびEP 667,054に記載されている。
特に好ましい大環状ラクトンは、アベルメクチン誘導体であり、これらは単糖類でありまた5-オキシム置換基を持つ。特に好ましい誘導体は、以下の式で表されるものである:
【００３７】
【化３】
0005513403.tif 000004
【００３８】
ここで、22-23位における破線は随意の結合を表し、存在する場合において、R1は水素原子またはヒドロキシル基であり、R2は、例えばアルキル基またはシクロアルキル基であり、またR3は、例えば水素原子またはアルキル基である。この一般的な構造を持つ、特に好ましい化合物は、以下の構造を持つものである:
【００３９】
【化４】
0005513403.tif 000005
【００４０】
これらの化合物は、当分野において公知であり、また例えばEP 667,054に記載されている。もう一つの特に好ましい化合物は、以下のような構造を持つエマメクチンまたはこの化合物の塩である:
【００４１】
【化５】
0005513403.tif 000006
【００４２】
ここで、Rは-CH2CH3または- CH3である。
これらの化合物は、米国特許第4,874,749号または同第5,288,710号に記載されている。
その他の好ましい大環状ラクトン類は、ラクトンリングのC-13位がエステルを主成分とする部分で置換されているアベルメクチンの誘導体、例えばラチデクチンである；
【００４３】
【化６】
0005513403.tif 000007
【００４４】
成分A3 = R = CH2CH3；成分A4 = R = CH3
またはレピメクチン：
【００４５】
【化７】
0005513403.tif 000008
【００４６】
R =  CH2CH3 (主成分)；R =  CH3 (副次的成分)
これらのエステルを主体とする誘導体は、またそのC-13位におけるエステル部分を開裂することにより、ミルベマイシン-型の化合物に転化でき、また更には、該C-13位における、後に遊離状態となる-OHをグリコリル化することにより、アベルメクチン-型の化合物に転化可能な、中間体化合物と考えることもできる。これら転化は、当分野において周知の有機合成技術によって達成できる。これについては、「有機合成における保護基(Protecting Groups in Organic Synthesis)(第3版)」, Green & Wuts, ウイリーインターサイエンス(Wiley-Interscience), (1999); 「プレパラティブカルボハイドレートケミストリー(Preparative Carbohydrate Chemistry)」, Stephen Hanessian編, マルセルデッカー社(Marcel-Dekker, Inc.)刊, (1997); 「単糖類-その化学および天然生成物におけるその役割(Monosaccharides - Their Chemistry and Their Roles in Natural Products)」, Collins & Ferrier, ジョンウイリー＆サンズ(John Wiley & Sons)社刊, (1995)を参照のこと。
例えば、ラチデクチンおよびレピメクチンのエステル部分を開裂し、かつ2,6-ジデオキシ-3-O-メチル-4-O-(2,4,6-トリデオキシ-3-O-メチル-4-メチルアミノ-α-L-リキソ-ヘキサピラノシル)-α-L-アラビノ-ヘキサピラノシドでグリコシル化すると、夫々エマメクチンの同族体および異性体が得られる。
【００４７】
同様に、本発明において意図しているものは、適用可能なものである場合には、本発明において提供される活性化合物の、薬学的または獣医学的に許容される酸または塩基の塩である。該用語「酸」とは、あらゆる薬学的または獣医学的に許容される無機または有機酸を意図する。無機酸は、鉱酸、例えば臭化水素酸、塩酸等のハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸および硝酸等を包含する。有機酸は、あらゆる薬学的または獣医学的に許容される脂肪族、脂環族および芳香族カルボン酸、ジカルボン酸、トリカルボン酸および脂肪酸を含む。好ましい酸は、場合によりハロゲン原子またはヒドロキシル基によって置換されている、直鎖または分岐で、飽和または不飽和のC1-C20脂肪族カルボン酸、またはC6-C12芳香族カルボン酸である。このような酸の例は、炭酸、蟻酸、フマール酸、酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、バレリン酸、α-ヒドロキシ酸、例えばグリコール酸および乳酸、クロロ酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸、およびサリチル酸である。ジカルボン酸の例は、シュウ酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸（tataric acid）およびマレイン酸を含む。トリカルボン酸の一例はクエン酸である。脂肪酸は、あらゆる薬学的または獣医学的に許容される、4〜24個の炭素原子を持つ飽和または不飽和の脂肪族または芳香族カルボン酸を含む。その例は、酪酸、イソ酪酸、sec-酪酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、およびフェニルステリック(phenylsteric)酸を含む。その他の酸は、グルコン酸、およびラクトビオン酸を含む。
【００４８】
前記「塩基」なる用語は、あらゆる薬学的または獣医学的に許容される、無機または有機塩基を意図する。このような塩基は、例えばアルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩を包含する。有機塩基は、一般的なヒドロカルビルおよびヘテロ環式アミン塩を包含し、これらは、例えばモルホリンおよびピペリジン塩を含む。
エマメクチンに対して好ましい塩は、鉱酸塩、例えば塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、および有機酸塩、例えば酒石酸塩およびリンゴ酸塩を含む。特に好ましい塩は、以下の式で表される塩である：
【００４９】
【化８】
0005513403.tif 000009
【００５０】
ここで、Rは水素原子またはメチル基であり；
Xはa) 安息香酸、
b) ハロゲン原子(Cl、Br、F、I)、ヒドロキシル基、カルボキシル基、(C1-C6)-アルキル基、および(C1-C6)-アルコキシ基からなる群から選択される、1、2または3個の置換基で置換された安息香酸、
c) ベンゼンスルホン酸、
d) クエン酸、
e) リン酸、
f) 酒石酸、または
g) マレイン酸である。
【００５１】
本発明の製品の化学的な調製については、当業者自身が適宜行うことができ、特に「ケミカルアブストラクト(Chemical Abstracts)」およびそこに引用されている文献の内容全体を参照することができる。
本発明の処方物の投与は、間欠的に丁度良い時間に行うことができ、また毎日、毎週、週二回、毎月、月二回、年4回、または更に長い間隔で投与することができる。治療間隔は、処置すべき寄生虫、寄生虫侵入の程度、哺乳動物または鳥類の型、およびこれらが存在する環境等のファクタに依存する。特定の状況に対して特定の投与期間を決定することは、十分に実務者の熟練レベルの範囲内にある。
本発明のポア-オン処方物は、典型的にはグリコールエーテルおよび安定性増強剤を含み、また上記活性成分を該グリコールエーテルに溶解することにより調製することができる。他の態様においては、グリコールエーテルに加えて、他の薬学的または獣医学的に許容される賦形剤を使用することができる。これらの処方物は、その組合せにおける該治療薬の重さに関連して、治療すべき宿主動物の種、感染の重篤度および型、および該宿主の体重に依存して変動するであろう。これらの化合物は、公知の方法によって、特に予防に関しては、連続的に投与することができる。特定の宿主および寄生虫に対して、特定の投薬養生を決定することは、十分に実務者の日常的な熟練の範囲内にある。
【００５２】
本発明は、また病原的重大性を持つ寄生虫症の治療および予防を目的とする治療方法にも関連する。
本発明の処方物における該グリコールエーテルは、有利には1またはそれ以上の上記活性成分の溶解作用を高めるのに有効な量で存在するであろう。例えば、幾つかの態様において、本発明の処方物は、約30-85％w/vなる範囲、例えば約50-75％w/vまたは約60-75％w/vなる範囲の量で、グリコールエーテルを含むであろう。他の態様において、グリコールエーテルの量は、約30-45％w/vなる範囲、約40-55％w/vなる範囲、約50-65％w/vなる範囲、約55-70％w/vなる範囲、約70-85％w/vなる範囲内にあるであろう。更に別の態様において、グリコールエーテルの量は、約55％w/v、約60％w/v、約65％w/v、約70％w/v、約75％w/vであろう。該グリコールエーテルの量は、一般に所定量の該活性薬剤の、該処方物に対する溶解性を高めるために、最適化されるであろう。例えば、幾つかの態様において、該活性薬剤は、約0.5％w/vなる量のイベルメクチンであり、また該処方物中のグリコールエーテルの量は、約70％w/vである。他の態様において、該活性薬剤は、約0.5％w/vなる量のイベルメクチンであり、また該処方物中のグリコールエーテルの量は、約65％w/vである。
【００５３】
更に別の態様において、該処方物は、2種の活性薬剤、例えば約0.5％w/vなる量のイベルメクチンおよび約17.5％w/vなる量のクロルスロンであり、また該グリコールエーテルは、約65-70％w/vなる範囲の量で存在する。幾つかの態様において、本発明の処方物は、約0.5％w/v〜約1.5％w/vなる量のマクロライド、例えばイベルメクチンまたはエプリノメクチン、および約4％w/v〜約20％w/vなる量の刹吸虫薬、例えばクロルスロンを含み、また該グリコールエーテルは、約35-85％w/v、約40-45％w/v、約55-60％w/v、または約65-70％w/vなる量で存在する。
他の態様においては、溶解すべき活性薬剤の溶解作用を高めるために、該グリコールエーテルの量を増減することが有利であろう。例えば、65％w/vのグリコールエーテル、例えばジプロピレングリコールモノメチルエーテルを含む処方物は、そこに溶解すべき活性薬剤の溶解作用を高めるために、該グリコールエーテルをより多量に、例えば70％w/vにて含むように変更することができる。
更に別の態様において、本発明の処方物は、1種を越えるグリコールエーテルを含む。
更なる態様においては、脂肪酸エステル、例えばプロピレングリコールジカプリレート/ジカプレートを、該処方物に添加して、該活性薬剤の溶解作用を高める。
一般に、溶媒は、該対象化合物の濃度および該溶媒に対するその溶解性に応じて使用されるであろう。
【００５４】
活性薬剤の溶解作用を高めることに加えて、本発明の溶媒系は、安定性増強剤を含むことができ、これは該処方物中の該活性薬剤の安定性を高める。安定性増強剤の例は、グリセロールフォルマールおよびポリエチレングリコール(例えば、PEG 200)を含む。本発明の処方物中に存在する安定性増強剤の量は、低い値、例えば約5％w/vまたはそれ未満(例えば、1.5％w/v)であり得る。他の態様において、該安定性増強剤は、約5-25％w/vなる範囲の量、例えば15％w/vなる量で存在するであろう。更に別の態様において、該活性薬剤の高い安定性は、25％w/vを越える量で安定性増強剤を添加することにより達成することができる。有利には油状である本発明の該溶液は、グリコールエーテルに加えて、希釈剤またはビヒクルおよび更に該活性薬剤用の溶媒(有機溶媒)を含むことができる。
本発明において使用できる有機溶媒は、アセチルトリブチルシトレート、脂肪酸エステル、例えば脂肪酸のジメチルエステル、ジイソブチルアジペート、アセトン、アセトニトリル、ベンジルアルコール、ブチルジグリコール、ジメチルアセタミド、ジメチルホルムアミド、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エタノール、イソプロパノール、メタノール、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、モノメチルアセタミド、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、液状ポリオキシエチレングリコール、プロピレングリコール、2-ピロリドン、特にN-メチルピロリドン、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールおよびジエチルフタレート、またはこれら溶媒の少なくとも2種の混合物を含む。
【００５５】
更に、特に以下に列挙するものを挙げることができる：
植物油、例えば大豆油、ピーナッツ油、ヒマシ油、コーン油、綿実油、オリーブ油、グレープシード油、ヒマワリ油等；鉱油、例えばワセリン、パラフィン、シリコーン等；脂肪族または環状炭化水素、あるいはまた例えば中鎖(特にC8〜C12)トリグリセライド。
緩和薬および/または展開剤および/または膜-形成剤を、付随的に添加することができ、この薬剤は、特に以下に列挙するものから選択される：
ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンとのコポリマー、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マニトール、グリセロール、ソルビトール、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル；レシチン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、シリコーン油、ポリジオルガノシロキサン油、特にポリジメチルシロキサン(PDMS)油、例えばシラノール官能基を含むもの、または45V2オイル；
アニオンセイ界面活性剤、例えばステアリン酸アルカリ、特にステアリン酸ナトリウム、カリウムまたはアンモニウム；ステアリン酸カルシウム、トリエタノールアミンステアレート；ナトリウムアビエテート；アルキル硫酸、特にナトリウムラウリルサルフェートおよびナトリウムセチルサルフェート；ドデシルベンゼンスルフォン酸ナトリウム、ナトリウムジオクチルスルホサクシネート；脂肪酸、特にココナッツオイルから誘導されるもの；
【００５６】
カチオン性界面活性剤、例えば式：N+R'R"R"'R""Y- (ここで、基Rは、場合によりヒドロキシル化された炭化水素基であり、Y-は、強酸のアニオン、例えばハライド、硫酸根およびスルホネートアニオンである)で表される水溶性四級アンモニウム塩；ここでセチルトリメチルアンモニウムブロマイドが、使用可能な該カチオン性界面活性剤に入り、式：N+R'R"R"' (ここで、基Rは、場合によりヒドロキシル化された炭化水素基である)で表されるアミン塩；ここでオクタデシルアミン塩酸塩が、使用可能な該カチオン性界面活性剤に入る、
ノニオン性界面活性剤、例えば場合によりポリオキシエチレン化されているソルビタンエステル、特にポリソルベート(Polysorbate) 80、ポリオキシエチレン化アルキルエーテル；ポリオキシプロピレン化脂肪アルコール、例えばポリオキシプロピレン-スチロールエーテル；ポリエチレングリコールステアレート、ヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸、エチレンオキサイドとプロピレンオキサイドとのコポリマー、両性界面活性剤、例えばベタインの置換ラウリル化合物；またはこれら薬剤の少なくとも2種の混合物。
【００５７】
上記緩和剤は、0.1〜10容積％なる範囲、特に0.25〜5容積％なる範囲の割合で使用することができる。
本発明の課題は、また長期間に及ぶ、かつ広いスペクトルを持つ効力を得るために、本発明によるポア-オンスキン溶液を用いて、畜牛およびヒツジから、肝吸虫等の寄生虫を除去する方法を提供することにあり、該溶液は、該動物の背部、好ましくは1またはそれ以上の点において、該背部のラインに沿って適用される。
第一の態様によれば、本発明の方法は、放牧場の該動物に、および/または該動物が放牧場に至る前に、該溶液を適用する工程からなり、該適用は、好ましくは毎月、好ましくは2カ月に一回繰り返される。
第二の態様によれば、本発明の方法は、該動物が「飼育用地」に至る前に、これらに該溶液を適用する工程からなり、この適用を、該動物の屠殺前の最後の1回の適用とすることも可能である。
本発明の方法は、またこれら2つの態様の組合せ、即ち該第一の態様に引続き該第二の態様を行うことからなっていてもよい。
【００５８】
全ての場合において、この方法の効力は、有利なことに、屠殺1〜3か月前、特に1.5〜2.5カ月なる範囲、より特定的には屠殺の約2か月前のあらゆる適用を停止することを可能とする。
本発明の該溶液は、それ自体公知の任意の手段、例えばアプリケーターガンまたは計量フラスコを用いて適用することができる。
幾つかの態様において、液状担体ビヒクル用の有機溶媒は、約10〜約35なる範囲、好ましくは約20〜約30なる範囲の誘電率を持ち、全体としての組成物におけるこの溶媒の含有率は、好ましくは組成物を100％とするに要する残部に相当する。これらのパラメータに基いて、適当な溶媒を選択することは、全く、実務者の熟練レベルの範囲内にある。
【００５９】
幾つかの態様において、該液状担体ビヒクル用の有機補助溶媒は、約100℃未満、好ましくは約80℃未満の沸点を有し、また約10〜約40なる範囲、好ましくは約20〜約30なる範囲の誘電率を有し、この補助溶媒は、約1/15〜約1/2なる範囲の該溶媒に対する質量比(w/w)に従って、該組成物中に存在することができ；該補助溶媒は、特に乾燥促進剤として作用すべく、揮発性であり、また水および/または上記溶媒と混和性である。この場合も、これらのパラメータに基いて、適当な溶媒を選択することは、全く、実務者の熟練レベルの範囲内にある。
該液状担体用の有機溶媒は、該処方物の技術分野において公知の、一般的に許容される有機溶媒を含む。これらの溶媒は、例えばRemington Pharmaceutical Science, 第16版 (1986)において見出すことができる。これらの溶媒は、例えばアセトン、酢酸エチル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンまたはジエチレングリコールモノエチルエーテル[トランスクトール(Transcutol)]を含む。これらの溶媒には、所定の相の特性に従って、様々な賦形剤、例えばC8-C10カプリル酸/カプリン酸トリグリセライド[エスタサン(Estasan)またはミグリオール(Miglyol) 812]、オレイン酸またはプロピレングリコールを補充することができる。
【００６０】
該液状担体は、マイクロエマルションを含むこともできる。マイクロエマルションも、該液状担体ビヒクルとして極めて適したものである。マイクロエマルションは、水性相、油相、界面活性剤および補助界面活性剤を含む四元系である。これらは半透明で、かつ等張性の液体である。
マイクロエマルションは、該油相中に分散された該水性相の微小液滴を含む、あるいは逆に該水性相中に分散された該油相の微小液滴を含む、安定な分散体で構成される。これら微小液滴のサイズは、200nm未満(エマルションについては、1,000〜100,000nmなる範囲内)である。その界面の膜は、界面活性剤(SA)および補助界面活性剤(Co-SA)分子の交互配列で構成され、これは界面張力を下げることによって、該マイクロエマルションの自発的な生成を可能とする。
該油相は、とりわけ鉱油または植物油から、不飽和ポリグリコシル化グリセライドまたはトリグリセライドから、あるいはまたこのような化合物の混合物から形成することができる。該油相は、好ましくはトリグリセライドおよびより好ましくは中鎖トリグリセライド、例えばC8-C10カプリル酸/カプリン酸トリグリセライドを含む。該油相は、特に該マイクロエマルションの、約2〜約15％、より特定的には約7〜約10％、好ましくは約8〜約9％(v/v)に相当する。
【００６１】
該水性相は、例えば水またはグリコール誘導体、例えばプロピレングリコール、グリコールエーテル、ポリエチレングリコールまたはグリセロールを含む。プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテルおよびジプロピレングリコールモノエチルエーテルが、特に好ましい。一般に、該水性相は、該マイクロエマルションにおいて、約1〜約4％(v/v)なる範囲の割合に相当する。
該マイクロエマルション用の界面活性剤は、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ポリグリコリシスに掛けられたC8-C10グリセライドまたはポリグリセリル-6-ジオレエートを含む。これらの界面活性剤に加えて、該補助界面活性剤は、短鎖アルコール、例えばエタノールおよびプロパノールを含む。
幾つかの化合物は、上で論じた3つの成分、例えば水性相、界面活性剤および補助界面活性剤に共通している。しかし、同一処方物の各成分に対して、異なる化合物を使用することは、十分に実務者の熟練レベルの範囲内にある。
該補助界面活性剤対界面活性剤の比は、好ましくは約1/7〜約1/2なる範囲内にあるであろう。該マイクロエマルション中には、好ましくは約25〜約75％(v/v)なる範囲の量の界面活性剤および約10〜約55％(v/v)なる範囲の量の補助界面活性剤が存在するであろう。
【００６２】
同様に、該補助溶媒も、該処方物の技術分野における、実務者には周知である。好ましい補助溶媒は、乾燥を促進するものであり、また例えば無水エタノール、イソプロパノール(2-プロパノール)またはメタノールを包含する。
本発明の処方物は、また空気中での酸化を防止するために、酸化防止剤を含むことができ、該酸化防止剤は、特に約0.005〜約1％(w/v)なる範囲、好ましくは約0.01〜約0.05％(w/v)なる範囲の比率で存在する。
本発明において使用できる結晶化防止剤は、以下に列挙するものを含む：
・ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンとのコポリマー、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マニトール、グリセロール、ソルビトールまたはソルビタンのポリオキシエチレン化エステル；レシチンまたはナトリウムカルボキシメチルセルロース；またはアクリル酸誘導体、例えばメタクリレートおよびその他；
・アニオン性界面活性剤、例えばアルカリステアレート、特にナトリウム、カリウムまたはアンモニウムステアレート；カルシウムステアレートまたはトリエタノールアミンステアレート；ナトリウムアビエテート；アルキルサルフェート、特にラウリル硫酸ナトリウムおよびセチル硫酸ナトリウム；ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムまたはジオクチルスルホコハク酸ナトリウム；または脂肪酸、特にココナッツオイル由来の脂肪酸、
【００６３】
・カチオン性界面活性剤、例えば式：N+R'R"R"'R""Y- (ここで、基Rは、同一または異なる、場合によりヒドロキシル化された炭化水素基であり、Y-は、強酸のアニオン、例えばハライド、サルフェートおよびスルホネートアニオンである)で表される水溶性四級アンモニウム塩；ここではセチルトリメチルアンモニウムブロマイドが、使用可能な該カチオン性界面活性剤の一種である、
・式：N+R'R"R"'(ここで、基Rは、同一または異なる、場合によりヒドロキシル化された炭化水素基である)で表されるアミン塩；ここではオクタデシルアミン塩酸塩が、使用可能な該カチオン性界面活性剤の一種である、
・ノニオン性界面活性剤、例えば場合によりポリオキシエチレン化されているソルビタンエステル、特にポリソルベート(Polysorbate) 80、またはポリオキシエチレン化アルキルエーテル；ポリオキシプロピレン化脂肪アルコール、例えばポリオキシプロピレン-スチロールエーテル；ポリエチレングリコールステアレート、ヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸またはエチレンオキサイドとプロピレンオキサイドとのコポリマー、
・両性界面活性剤、例えばベタインの置換ラウリル化合物、または
・好ましくは、少なくとも2種の上に列挙した化合物の混合物。
【００６４】
特定の好ましい一態様において、結晶化防止剤の対が使用される。このような対は、例えばポリマー型の膜-形成剤と界面活性剤との組合せを含む。これらの薬剤は、特に結晶化防止剤として上に述べた化合物から選択される。
特に好ましいポリマー型の膜-形成剤は、以下に列挙するものを含む：
・様々なグレードのポリビニルピロリドン、
・ポリビニルアルコール、および
・酢酸ビニルとビニルピロリドンとのコポリマー。
特に好ましい界面活性剤は、ノニオン性界面活性剤で構成されるもの、好ましくはソルビタンのポリオキシエチレン化エステルおよび特に様々なグレードのポリソルベート、例えばポリソルベート(Polysorbate) 80を含む。
該膜-形成剤および該界面活性剤は、特に本明細書の至る所において述べた結晶化防止剤の全量に関する限界内の、同様なまたは同一の量で配合することができる。
このようにして構成された該対は、顕著に、該被覆における結晶化を防止し、また毛皮の装飾的外観の維持を保証し、即ち活性物質が高濃度であるにも拘らず、粘着を引起し、またはべた付き感のある外観をもたらす傾向を示すことはない。
【００６５】
特に好ましい酸化防止剤は、当分野において慣習的なものであり、また例えばブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、プロピルガレート、チオ硫酸ナトリウム、またはこれらの2種以上の混合物を含む。
上で論じた該処方物の補助薬は、当分野における実務者には周知であり、また市場から入手し、あるいは公知技術により得ることができる。これらの濃厚組成物は、一般的に上で定義した如き構成成分を単に混合することにより製造され、有利にはまず出発時点において、該活性物質を主溶媒と混合し、次いでその他の成分または補助薬を添加する。
本発明は、また上で定義した組成物の調製における、少なくとも1種の式(I)の化合物、および上で定義したような、少なくとも1種の(B)型の化合物の使用法を提供する。
本発明のその他の利点並びに特徴は、非-限定的な実施例として与えられる、以下の説明を読むことにより明らかになるであろう。
【実施例】
【００６６】
（実施例）
実施例1：処方物
幾つかの濃度において併合した際の、クロルスロンおよびイベルメクチンの効果的な溶解性を確立するために、実験を行った。溶解性の実験において、活性物質は、起り得る補助的希釈剤の添加に伴う、溶解能を評価するために、該ターゲット濃度を二倍にしてテストされた。
初期の溶解力スクリーニングは、ある範囲内の溶媒が、約200％の公称濃度(表1にまとめられている)において、該活性成分を溶解する能力を持つことを明らかにした。分かり易くするために、溶液の検査に加えて、クロマトグラフィー法により、老化サンプル(25℃にて2カ月放置)を、分解につき検討した。強制劣化研究を通して、クロルスロンが、これら2種の活性化合物の中で最も安定であることが示されたので、イベルメクチンを、製品の安定性を表示するマーカーとして使用した。
【００６７】
【表１】
0005513403.tif 000010
【００６８】
以下の表2(イベルメクチンBlaに関する面積％)のデータは、イベルメクチンBib成分の、クロマトグラム面積％に関連する。
表2：イベルメクチンBlaに関する面積％
【００６９】
【表２】
0005513403.tif 000011
【００７０】
上記成分のミグリオール840(プロピレングリコールジカプリレート/ジカプレート)の使用と共に、グリセロールフォルマールの新規な安定化効果を、後の処方物に組込んだ。
一連の少量のサンプル(5-10mL)を、ミグリオール840およびグリセロールフォルマールを配合して調製した。これら処方物の詳細は、以下の表6に示されている。
サンプルは、20mL容量のねじ込みキャップ付きガラスバイアルに、該活性成分を添加することにより調製した。溶媒/賦形剤を添加し、室温にて、該バイアルを振とう/超音波処理して、該活性薬剤成分(API(s))を溶解させ、該サンプルを振とうにより均質化させた。
処方物の大容量を持つバッチ(100mL)を、予備的な安定性研究において使用するために製造した。
イベルメクチンと同一の最終製品濃度(0.5％w/v)にて、エプリノメクチンも、処方物の研究において含めた。以下の表3に示された処方物を、安定性について追跡した。
以下の表4は、表3の処方物から得た、安定性データの詳細を示すものである。
【００７１】
【表３】
0005513403.tif 000012
カルビトール=トランスクトール
【００７２】
0005513403.tif 000013
【００７３】
【表４】
0005513403.tif 000014
【００７４】
0005513403.tif 000015
【００７５】
これらデータの分析は、クロルスロンが、全ての処方物内で本質的に安定であることを示した。イベルメクチンバッチと同様に、エプリノメクチンは、グリセロールフォルマールの添加によって安定化される。更に、PEGは該処方物に幾分かの安定化をもたらすという発見は、同様に新規である。
表3の処方物1、2および3は、インビボでの薬物動態学的(PK)および効力研究用の生成物を供給するのに適した量で、調製することができる。この研究に付随して、これら処方物のサンプルを、HDPE(高密度ポリエチレン)製ボトル内で、30℃、40℃および50℃(周囲RH)にて安定状態にした。生成物のバッチ(1L)を、表7に従って調製し、以下に説明する、開発された方法を用いてテストした。これらバッチに関する分析データを図1に示す。
以下の表5に列挙する、これらバッチに関する安定性テストのデータは、3ヶ月間という保存期間に渡り、これらバッチが、全保存条件下で安定に維持されたことを示している。
【００７６】
以下の表6は、グリコールエーテル、グリセロールフォルマールおよびミグリオール840(プロピレングリコールジカプリレート/ジカプレート)中に、活性薬剤を含む(％v/v)、様々な処方物を記載するものである。
以下の表7は、様々なクロルスロンとイベルメクチンとの組合せを含む処方物を記載したものであり、該処方物を調製し、これを畜牛におけるインビボでの薬物動態学的研究において使用した。これら薬物動態学的研究の結果は、図2-5に示されている。
エプリノメクチンとクロルスロンとの組合せを含む処方物をも、調製し、畜牛におけるインビボでの薬物動態学的研究において使用した。これらの処方物は、以下の表8に示されている。該表8の処方物に関する安定性の研究は、以下に表9に詳しく示されている。エプリノメクチンに関する該インビボでの薬物動態学的研究結果を、図6-7に示す。
更に、10％w/v未満の濃度でクロルスロンを含む、エプリノメクチンとクロルスロンとの組合せを含む処方物、即ちクロルスロン濃度が7.5％w/vまたは5％w/vであるエプリノメクチンとクロルスロンとの組合せを含む処方物も、同様に調製した。
【００７７】
実施例2：分析法
処方物の安定性を評価するために、分析法(以下に説明する)を開発して、各活性成分を評価し、またあらゆる分解につき追跡した。
イベルメクチンのアッセイおよび分解の確認
このHPLCアッセイは、外部標準法として開発されたものであり、正確に秤量した標準物質およびサンプルを容積基準で希釈することを含む。このクロマトグラフィー法は、イソクラティク溶離および以下の試験パラメータを用いた、分析物成分の検出を含む。
【００７８】
【表５】
0005513403.tif 000016
【００７９】
クロルスロンアッセイおよび分解の確認
このHPLCアッセイは、外部標準法として開発されたものであり、正確に秤量した標準物質およびサンプルを容積基準で希釈することを含む。このクロマトグラフィー法は、イソクラティク溶離および以下の試験パラメータを用いた、分析物成分の検出を含む。
【００８０】
【表６】
0005513403.tif 000017
【００８１】
生成する可能性のある分解成分を明らかにするために、活性成分の溶液を、高温度にて、酸、塩基およびパーオキシドを用いた強制的分解条件下に置いた。
イベルメクチンおよびクロルスロンを含有するサンプルを、アセトニトリルを用いて調製し、酸(数滴のリン酸)、アルカリ(数滴の1N水酸化ナトリウム)およびパーオキシド(少量のt-ブチルパーオキシドまたは過酸化水素)を用いた分解条件下に置いた。これらサンプルを、周囲温度にて数日後に、まず分解の兆候につき分析した。この時間の経過後に、分解の兆候がない場合には、該サンプルを、更に40℃にて保存することにより「ストレス」を掛けた。
実施例3：薬物動態学的研究データ
HPLCアッセイ法は、以下に与えられており、指定されたイベルメクチンおよびクロルスロンの組合せを含む処方物(図2-5)が局所的に投与された、畜牛由来の血漿中の、夫々イベルメクチンおよびクロルスロン濃度を測定するために、該方法を使用した。イベルメクチンについては、アベルメクチン(Avermectin) B1を用いた、内部標準法を使用したが、これは酢酸エチルによる抽出およびトリエチルアミンおよび無水トリフルオロ酢酸の逐次的添加による誘導体変換を含む。該クロマトグラフィー法は、イソクラティク溶離および以下の試験パラメータを用いた、分析物成分の検出を含む。
表12：イベルメクチンB1a分析のためのHPLC稼働条件(以下の表12)：
【００８２】
【表７】
0005513403.tif 000018
【００８３】
クロルスロンに関して、フェナセチンを用いた内部標準法を使用したが、この方法は、アセトニトリルによる抽出を含む。このクロマトグラフィー法は、イソクラティク溶離および以下に示す試験パラメータを用いた、分析物成分の検出を含む。
表13：クロルスロン分析のためのHPLC稼働条件
【００８４】
【表８】
0005513403.tif 000019
【００８５】
クロルスロンに関する薬物動態学的データを、図2-3に示す。これらの結果から、該ポア-オン処方物各々は、イボメックプラス(IVOMEC Plus) (2% w/vクロルスロン)を含む市販の注射可能な処方物中のクロルスロンよりも、より一層高い生物学的利用能をもつものであると思われる。これらの発見は、これら処方物の局所的適用に伴って、該処方物から、クロルスロンが十分に吸収されること、および刹吸虫活性が、容易に達成できることを示唆している。更に、幾つかの態様においては、該クロルスロン濃度を、潜在的な価値の差(potential value equation)に関して有意な利益を伴って、10％または5％w/vまで下げることができる。
イベルメクチンに関する薬物動態学的データを、図4-5に示す。イベルメクチンの生物学的利用能は、本発明の処方物におけるイベルメクチンの量を増やすことにより、例えばイベルメクチンの量を0.5％w/vから約1.0％w/vに倍増することによって、高めることができる。他の態様において、イベルメクチンの生物学的利用能は、その量を約0.75％w/vまで増やすことにより高めることができる。
【００８６】
薬物動態学的データは、また表8に詳述されているエプリノメクチン処方物についても生じる。これらのデータは、図6-7に示されている。濃度を約1.0％w/vまで高めた場合に、観測される平均の血漿エプリノメクチンAUC (第0〜14日)は、エプリネックス(EPRINEX) PO (0.5%エプリノメクチン)、即ち市販のポア-オン処方物と比較して、群2の処方物(1％w/vエプリノメクチン)についてより高かった。これらの結果は、マクロライドの濃度、この例ではエプリノメクチン濃度を、約1.0％w/vまで高めることにより、該マクロライド(これらの結果においてはエプリノメクチン)の生物学的利用能を高めることができる。上で論じたイベルメクチンと同様に、エプリノメクチンの生物学的利用能は、従って本発明の処方物におけるエプリノメクチンの量を高めることにより、例えば薬物動態学的研究において使用した処方物1において行ったような濃度の倍増により、高めることができる。その結果を、図6-7に示す。他の態様において、エプリノメクチンの生物学的利用能は、その量を約0.75％w/vまで増やすことにより高めることができる。
【００８７】
実施例4：畜牛における成虫としての肝吸虫に対する治療上の効力
エプリノメクチン(1％w/v)+クロルスロン(10％w/v)を含む局所用処方物で処理(第0日)された畜牛における、成虫としてのファスキオラヘパチカ(Fasciola hepatica)および成虫としての胃腸管線虫類の誘発感染に対する、効力を評価する研究を行った。6-12月例であり、体重200-300kgの18頭の健康な畜牛を使用した。これらの動物は、以下のような実験的感染誘発前には、線虫類および吸虫により感染されてはいなかった。
表14
【００８８】
【表９】
0005513403.tif 000020
【００８９】
動物を、前処理の体重のランク付けに基いて、未投与コントロール群または処置群(1mL/10kg体重)に、ランダムに分割した。
血漿を、-1、1、2、3、4、7、10、14、および21日において、エプリノメクチンおよびクロルスロンの濃度を分析するために採取した。これらの結果を図8-9に示した。
21日目に、寄生虫(肝臓：全ファスキオラヘパチカ(Fasciola hepatica)；芻胃：10％アリコート；芻胃浸液：10％アリコート；小腸：10％アリコート)の回収の目的で、動物を屠殺した。
結果：処置(適用可能な場合)後21日目の吸虫数。以下の表15を参照。
表15：
【００９０】
【表１０】
0005513403.tif 000021
【００９１】
これらの結果は、線虫類および肝吸虫により感染された畜牛に、局所的に適用された場合に、驚くべきことに、これら寄生虫の防除にとって十分な、両活性薬剤の満足な濃度を与えるという、本発明による処方物の一例を与える。該処方物は、安定なばかりでなく、有用かつ便利な局所的投薬量を与え、これは、畜牛の背部にポア-オン薬剤として適用された場合に、線虫類および吸虫類を包含する、ある範囲に及ぶ内部寄生虫を防除するのに十分な、二種の化学的に明確な化合物の血漿濃度をもたらす。
本発明の上記説明は、例示的なものであって、限定的なものではない。当業者は、ここに記載された態様の様々な変更または改良を思い付くことができる。これらは、本発明の範囲並びに精神を逸脱することなしに、行い得るものである。
【００９２】
【表１１】
0005513403.tif 000022
【００９３】
0005513403.tif 000023
【００９４】
【表１２】
0005513403.tif 000024
PPG: プロピレングリコール；  PEG: ポリエチレングリコール
0005513403.tif 000025
0005513403.tif 000026
IPA: イソプロピルアルコール；  TEA: トリエチルアミン；  CAP: セトステアリルエチルヘキサノエートおよびイソプロピルミリステート専売成分。
【００９５】
【表１３】
0005513403.tif 000027
【００９６】
0005513403.tif 000028
1)：イボメック(IVOMEC)ポア-オン処方物と類似するコントロール処方物；
トランスクトール
(メチル)カルビトール=ジエチレングリコールモノエチルエーテル
アルコソルブDPM=ジプロピレングリコールモノメチルエーテル
TEA=トリエタノールアミン；  IPA= イソプロパノール；
ミグリオール840=プロピレングリコールジカプリレート/ジカプレート
【００９７】
【表１４】
0005513403.tif 000029
【００９８】
【表１５】
0005513403.tif 000030
【００９９】
【表１６】
0005513403.tif 000031
【図１−１】
0005513403.tif 000032
【図１−２】
0005513403.tif 000033
【図１−３】
0005513403.tif 000034
【図２】
0005513403.tif 000035
【図３】
0005513403.tif 000036
【図４】
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【図５】
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【図６】
0005513403.tif 000039
【図７】
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【図８】
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【図９】
0005513403.tif 000042