(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式ＶＩの化合物：
【化１】
0005592388.tif 000102
又はその医薬的に許容し得る塩ならびに個々のエナンチオマー及びジアステレオマー：
［式中、
Ｗ及びＺは存在せず、
Ｒ３は、ＣＲ２Ｒ４Ｒ５を表し；
Ｒ２は、Ｈを表し；
ＣＲ２Ｒ４Ｒ５のＲ４及びＲ５の一つはＣ１−６アルキル又は水素であり他方は（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎピリジル、（ＣＨ２）ｎピリミジニル、（ＣＨ２）ｎトリアゾリル、ピラジニル、又は（ＣＨ２）ｎオキサジアゾリルであり、前記フェニル、ピリジル、ピリミジニル、トリアゾリル、ピラジニル及びオキサジアゾリルは任意に１乃至３のＲａ基で置換されている；
Ｒ６は、任意に１乃至３のＲａ基で置換されているＣ１−６アルキルであり；
Ｒ７はフェニル、ピリジニル、モルホリニル、ピリミジニル、イミダゾリル、又はオキサゾリルであり、いずれも任意に１乃至３のＲａ基で置換されており；
ＲａはＣ１−６アルキル、ハロゲン又はヒドロキシルを表し；
ｎは０を表す。］。
【請求項２】
Ｒ７は構造式Ｉａで表される請求項１記載の化合物：
【化２】
0005592388.tif 000103
［式Ｉａ中、
ＸはＮ又はＣＨであり；Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル又はハロゲンを表す。］。
【請求項３】
ＸがＮである請求項２記載の化合物。
【請求項４】
ＸがＣＨである請求項２記載の化合物。
【請求項５】
請求項１記載の化合物であって、Ｒ７は任意に置換されたフェニルであり、ＣＲ２Ｒ４Ｒ５のＲ２は水素であり、ＣＲ２Ｒ４Ｒ５のＲ４及びＲ５の一つはＣ１−６アルキル又は水素であり他方は任意に置換された（ＣＨ２）ｎオキサジアゾリルであり、前記オキサジアゾリルは任意に１乃至３のＲａ基で置換され、Ｒ６は任意に置換されたＣ１−６アルキルである化合物。
【請求項６】
表５に表される化合物又はその医薬的に許容し得る塩ならびに個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
0005592388.tif 000104
0005592388.tif 000105
0005592388.tif 000106
0005592388.tif 000107
0005592388.tif 000108
0005592388.tif 000109
0005592388.tif 000110
0005592388.tif 000111
0005592388.tif 000112
0005592388.tif 000113
0005592388.tif 000114
【請求項７】
不活性担体及び請求項１記載の有効量の化合物を含む医薬組成物。
【請求項８】
請求項７記載の組成物であって、オピエートアゴニスト又はアンタゴニスト、カルシウムチャネルアンタゴニスト、５ＨＴ、５ＨＴ１Ａ完全又は部分的受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、ナトリウムチャネルアンタゴニスト、Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ニューロキニン受容体１アンタゴニスト、非ステロイド性抗炎症薬、選択的セロトニン再取込み阻害剤及び／又は選択的セロトニン及びノルエピネフリン再取込み阻害剤、三環系抗鬱薬、ノルエピネフリンモジュレーター、リチウム、バルプロ酸塩、ノルエピネフリン再取込み阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、可逆的モノアミンオキシダーゼ阻害剤、アルファ−アドレナリン受容体アンタゴニスト、非定型抗抑鬱薬、カルシトニン遺伝子関連ペプチドアンタゴニスト、ベータ−３アドレナリン受容体アゴニスト、ベンゾジアゼピン系化合物、副腎皮質刺激ホルモン放出因子アンタゴニスト、ニューロンチン（即ちガバペンチン）及びプレガバリンから構成される群から選択される、１又は２種以上の治療上有効な化合物を更に含む組成物。
【請求項９】
慢性または急性の痛みの治療もしくは予防、てんかんの治療もしくは制御または睡眠の質の改善が必要な哺乳動物患者における、慢性または急性の痛みの治療もしくは予防、てんかんの治療もしくは制御または睡眠の質の改善のための医薬の製造における、請求項１に記載の式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は全体として、モジュレーターとして作用する化合物、例えばＰ２Ｘ３受容体ア
ンタゴニスト、組成物及びその治療用途に関する。
【背景技術】
【０００２】
プリンは、細胞外プリン受容体を介して作用し、種々の生理学的及び病理学的役割を有
するものとして意味づけられてきた（バーンストック（Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋ）、「ドラッ
グ・ディヴェロップメント・リサーチ（Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．）」、１９９３年、
第２８巻：ｐ．１９５−２０６参照）。プリン受容体（Ｐ２）は一般的に、代謝型ヌクレ
オチド受容体か細胞外ヌクレオチドのイオンチャネル型受容体のいずれかに分類されてい
る。代謝型ヌクレオチド受容体（通常Ｐ２Ｙ又はＰ２Ｙ（ｎ）と命名され、「ｎ」はサブ
タイプを示す整数の添え字である。）は、異なる基本的手段、即ち膜貫通受容体によるシ
グナル伝達に基づくという点でイオンチャネル型受容体（通常Ｐ２Ｘ又はＰ２（ｎ）と命
名される。）と相違する。Ｐ２Ｙ受容体はＧタンパク質共役系を介して作用するが、一方
Ｐ２Ｘ受容体はリガンド依存性イオンチャネルである。
【０００３】
現在までに、少なくとも７のＰ２Ｘ受容体及びそれをコードするｃＤＮＡ配列が同定さ
れている。Ｐ２Ｘ１ｃＤＮＡは、ラットの輸精管平滑筋からクローニングされ（ヴァレラ
ら（Ｖａｌｅｒａ  ｅｔ  ａｌ．）、「ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）」、１９９４年、第
３７１巻：ｐ．５１６−５１９）、Ｐ２Ｘ２ｃＤＮＡはＰＣ１２細胞からクローニングさ
れた（ブレイクら（Ｂｒａｋｅ  ｅｔ  ａｌ．）、「ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）」、１
９９４年、第３７１巻：ｐ．５１９−５２３）。他の５のＰ２Ｘ受容体は、Ｐ２Ｘ１およ
びＰ２Ｘ２−Ｐ２Ｘ３に対する配列の類似性によりｃＤＮＡライブラリーで発見された。
：ルイスら（Ｌｅｗｉｓ  ｅｔ  ａｌ．）、「  ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）」、１９９
５年、第３７７巻：ｐ．４３２−４３５、チェンら（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．）、「ネイ
チャー（Ｎａｔｕｒｅ）」、１９９５年、第３７７巻：ｐ．４２８−４３１；Ｐ２Ｘ４：
ブエルら（Ｂｕｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．）、「ザ・イーエムビーオー・ジャーナル（ＥＭＢ
Ｏ  Ｊ．）」、１９９６年、第１５巻：ｐ．５５−６２、セゲラら（Ｓｅｇｕｅｌａ  ｅ
ｔ  ａｌ．）、「ザ・ジャーナル・ニューロサイエンス（Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．）」
、１９９６年、第１６巻：ｐ．４４８−４５５、ボーら（Ｂｏ  ｅｔ  ａｌ．）、「フェ
ブス・レターズ（ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．）」、１９９５年、第３７５巻：ｐ．１２９−１
３３、ソートーら（Ｓｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．）、「プロシーディングス・オブ・ザ・ナシ
ョナル・アカデミー・オブ・サインス・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメ
リカ（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ）」、１９９６年、第９３巻：ｐ
．３６８４−３６８８、ワングら（Ｗａｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）、「バイオケミカル・アン
ド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈ
ｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．）」、１９９６年、第２２０巻：ｐ．１９６−２０２；Ｐ
２Ｘ５：コロら（Ｃｏｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．）、「ザ・ジャーナル・ニューロサイエンス
（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．）」、１９９６年、第１６巻：ｐ．２４９５−２５０７、ガル
シア・グッツマンら（Ｇａｒｃｉａ−Ｇｕｚｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．）、「フェブス・レタ
ーズ（ＦＥＧＳ  Ｌｅｔｔ．）」、１９９６年、第３８８巻、ｐ．１２３−１２７；Ｐ２
Ｘ６：コロら（Ｃｏｌｌｏ  ｅｔ  ａｌ．）、「スプラ（ｓｕｐｒａ）」、ソートーら（
Ｓｏｔｏ  ｅｔ  ａｌ．）、「バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・
コミュニケーションズ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．）」
、１９９６年、第２２３巻、ｐ．４５６−
４６０；Ｐ２Ｘ７：サープレナントら（Ｓｕｒｐｒｅｎａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．）、「サイ
エンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）」、１９９６年、第２７２巻、ｐ．７３５−７３８。ラットＰ
２Ｘ受容体のアミノ酸配列の比較のためには、ブエルら（Ｂｕｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．）、
「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃ
ｉ．）」、１９９６年、第８巻：ｐ．２２２１−２２２８を参照。
【０００４】
プリン作動性受容体、特にＰ２Ｘ受容体は、ホモマルチマーのカチオン透過性イオンチ
ャネルとして機能し、場合によっては、２つの異なるＰ２Ｘ受容体のサブタイプからなる
ヘテロマーのチャネルとして機能することが知られている（ルイスら（Ｌｅｗｉｓ  ｅｔ
ａｌ．）、「ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）」、１９９５年、第３７７巻：ｐ．４３２−
４３５、ルら（Ｌｅ  ｅｔ  ａｌ．）、「ザ・ジャーナル・ニューロサイエンス（Ｊ．Ｎ
ｅｕｒｏｓｃｉ．）」、１９９８年、第１８巻：ｐ．７１５２−７１５９、トレスら（Ｔ
ｏｒｒｅｓ  ｅｔ  ａｌ．）、「モレキュラー・ファルマコロジィー（Ｍｏｌ．Ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ．）」、第５４巻：ｐ．９８９−９９３）。Ｐ２Ｘ２及びＰ２Ｘ３のサブユニ
ットは、単独で発現すると機能的なチャネルを形成し、また共発現すると本来の知覚チャ
ネルに観察される電流に類似する特性を有する機能的なヘテロマルチマーチャネルをも形
成し得る。Ｐ２Ｘ２及びＰ２Ｘ３のＰ２Ｘ受容体サブタイプの少なくとも１対は、ラット
の節上神経節で、顕著な薬学的及び電気生理学的な性質を示し、ヘテロマーチャネルとし
て機能する（ルイスら（Ｌｅｗｉｓ  ｅｔ  ａｌ．）、「スプラ（ｓｕｐｒａ）」、１９
９５年）。
【０００５】
本来のＰ２Ｘ受容体はＡＴＰで活性化されると直ちに活性化型非選択的カチオンチャネ
ルを形成することが知られている。Ｐ２Ｘ受容体によって形成されるチャネルは、一般的
に高いＣａ２＋透過性（Ｐ（Ｃａ）／Ｐ（Ｎａ））を有する。個々の受容体に関しては、
プリン作動性受容体Ｐ２Ｘ3は、低分子のカチオンに対し選択的透過性であるリガンド依
存性カチオンチャネルである。Ｐ２Ｘ受容体の既知のリガンドには、天然のヌクレオチド
、例えばＡＴＰ、ＵＴＰ、ＵＤＰ又は合成ヌクレオチド、例えば２−メチルチオＡＴＰが
含まれる。ＡＴＰは、細胞内エネルギー供与体としてのみならず今や、中枢神経系及び抹
消神経系双方における重要な神経伝達物質あるいは補助伝達物質と認識されている（ラレ
ヴィックら（Ｒａｌｅｖｉｃ,Ｖ．）、「ファルマコロジカル・レヴューズ（Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．Ｒｅｖ．）」、１９９８年、第５０巻：ｐ．４１３−４９２）。ＡＴＰは、刺
激により神経線維を含む種々の細胞型から放出され、プリン受容体（Ｐ２受容体）を含む
特異的な膜受容体の活性化により、多くの組織に多様な作用を生じさせる。（バーンスト
ック（Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋ，Ｇ．）、「ファルマコロジカル・レヴューズ（Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ．Ｒｅｖ．）」、１９７２年、第２４巻：ｐ．５０９−５８１；バーンストック著
（Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋ，Ｇ．）「薬剤及びホルモンの細胞膜受容体：集学的研究法（Ｃｅ
ｌｌ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｏｒ  ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｈｏｒｏｍ
ｏｎｅｓ：Ａ  Ｍｕｌｔｉｄｉｓｃｉｐｌｉｎａｒｙ  Ａｐｐｒｏａｃｈ）」、ストラウ
ブ、ボリッド編集（Ｒ．Ｗ．Ｓｔｒａｕｂ  ａｎｄ  Ｌ．Ｂｏｌｉｄ）、レイヴェン社刊
、ニューヨーク（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｒａｖｅｎ）、１９７８年、ｐ．１０７−１１８参
照）。Ｐ２Ｘプリン作動性受容体に関しては、ＡＴＰが脊髄後角及び知覚神経節由来の一
次求心神経性神経において興奮性神経伝達物質として機能し、ホモマー受容体Ｐ２Ｘ３及
びヘテロマー受容体Ｐ２Ｘ２／Ｐ２Ｘ３を活性化することができることをデータが示唆し
ている。知覚神経で観察される性質を有するＡＴＰ依存性の電流をインビトロで生じさせ
るためには、Ｐ２Ｘ２及びＰ２Ｘ３の受容体サブユニットの共発現が必要である。ルイス
ら（Ｌｅｗｓ  ｅｔ  ａｌ．）、「ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）」、１９９５年、第３７
７巻：ｐ．４３２−４３５参照。
【０００６】
ＡＴＰ、及びより低い程度でアデノシンは、知覚神経終末を刺激することができ、その
結果、激痛及び知覚神経発射の顕著な増加に至る。入手可能なデータによれば、損傷細胞
から放出されるＡＴＰは、知覚神経の侵害受容神経終末で発現するホモマー受容体Ｐ２Ｘ
３、又はヘテロマー受容体Ｐ２Ｘ２／Ｐ２Ｘ３を活性化することによって疼痛を惹起する
ことができる。これは、ヒト発泡膏モデルにおける皮内投与されたＡＴＰによる疼痛の誘
発に関する報告；歯髄の侵害受容神経細胞におけるＰ２Ｘ３含有受容体の同定；及び動物
モデルでＰ２Ｘアンタゴニストは.鎮痛性であるという報告と一致している。今日まで研
究データは、脊髄の後根神経節の神経終末及び脳神経細胞におけるＡＴＰ誘導性Ｐ２Ｘプ
リン作動性受容体の活性化が痛覚に帰着する機序は、侵害受容のシグナル伝達に関わる重
要な神経伝達物質であるグルタミン酸放出の刺激によるものであると示唆している。
【０００７】
また最近、Ｐ２Ｘ３受容体遺伝子破壊により侵害性化学刺激に対する感受性が減少し、
疼痛が軽減することが証明された。又、体外より投与されたＡＴＰ及びＰ２Ｘ含有受容体
アゴニストの侵害受容作用も実験動物において証明された。ブラント−ワードら（Ｂｌａ
ｎｄ−Ｗａｒｄ  ｅｔ  ａｌ．）、「ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファルマコロ
ジー（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）」、１９９７年、第１２２巻：ｐ．３６６−３
７１；ハミルトンら（Ｈａｍｉｌｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．）、「ブリティッシュ・ジャーナ
ル・オブ・ファルマコロジー（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）」、１９９９年第１２
６巻：ｐ．３２６−３３２参照。Ｐ２Ｘ活性化及び脊髄のＰ２Ｘ含有受容体刺激による末
梢神経の侵害受容作用は、げっ歯類において髄腔内（ｉ．ｔ．）投与されたＰ２受容体ア
ゴニストが急性及び持続性侵害刺激に対する感受性を亢進し得ることによって示される侵
害受容にも寄与している。ドリーセンら（Ｄｒｉｅｓｓｅｎ  ｅｔ  ａｌ．）、「ブレイ
ン・リサーチ（Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．）」、１９９４年、第６６６巻：ｐ．１８２−１８
８；ツダら（Ｔｓｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．）、「ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファ
ルマコロジー（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）」、１９９９年、第１２８巻：ｐ．１
４９７−１５０４参照。慢性絞扼性神経損傷（ｃｈｒｏｎｉｃ  ｃｏｎｓｔｒｉｃｔｉｏ
ｎ  ｎｅｒｖｅ  ｉｎｊｕｒｙ）を随伴するラットで、Ｐ２受容体が異所・神経性の易興
奮性の増加に選択的に介在し、この易興奮性の増加が損傷した知覚求心性神経に局在する
ことも最近報告された。チェンら（Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．）、「ニューロ・レポート（
ＮｅｕｒｏＲｅｐｏｒｔ）」、１９９９年、第１０巻：ｐ．２７７９−２７８２参照。こ
の疼痛伝達における役割は、ラットＰ２Ｘ３受容体発現が、疼痛伝達に関連する知覚神経
節の神経細胞サブセットに主として観察されるという知見と一致する。チェンら（Ｃｈｅ
ｎ  ｅｔ  ａｌ．）、「ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ）」、１９９５年、第３７７巻：ｐ．
４２８−４３０；ヴルチャノヴァら（Ｖｌｃｈａｎｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．）、「ニューロ
ファルマコロジー（Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．）」、１９９７年、第３６巻、ｐ．
１２２６−１２４２参照。ＵＳ２００８０００４４４２、ＵＳ２００７００４０９６０９
、ＷＯ２００７０４１０８７、ＷＯ２００６１１９５０４、ＷＯ２００１１２６２７、Ｗ
Ｏ２００７００１９７３及びＷＯ２００７０１０５５３をも参照。
【０００８】
まとめると、知覚神経細胞におけるＰ２Ｘ３含有受容体（Ｐ２Ｘ３及び／又はＰ２Ｘ２
／３）の機能的及び免疫組織化学的な局在は、これらのＰ２Ｘ受容体がＡＴＰの侵害受容
作用を媒介するうえで重要な役割を有するであろうことを示している。従って、Ｐ２Ｘ３
受容体の活性化をブロック又は阻害する化合物は、疼痛刺激をブロックするのに有用であ
る。更に、Ｐ２Ｘ３受容体及び／又はＰ２Ｘ２／Ｐ２Ｘ３ヘテロマーチャネル受容体を通
常は活性化する化合物、例えばＡＴＰ、に対する受容体アンタゴニストは疼痛伝達を有効
にブロックすることができた。実際に、Ｐ２Ｘ受容体、例えばＰ２Ｘ３受容体のモジュレ
ーターは、鎮痛剤としての利用が見込まれる。
【０００９】
そのうえ、Ｐ２Ｘ３受容体の活性化をブロック又は阻害する化合物は、泌尿生殖器、胃
腸及び呼吸器疾患、症状及び障害を治療するのにも有用であり、あるいは、Ｐ２Ｘ３受容
体及び／又はＰ２Ｘ２／Ｐ２Ｘ３ヘテロマーチャネルを通常活性化する化合物、例えばＡ
ＴＰ、に対する受容体アンタゴニストは、泌尿生殖器、胃腸及び呼吸器疾患、症状及び障
害を治療するのに有用である。
【００１０】
バーンストック（Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋ）、「ジャーナル・オブ・アナトミー（Ｊ．Ａｎ
ａｔｏｍｙ）」、１９９９年、第１９４巻：ｐ．３３５−３４２；及びファーガソンら（
Ｆｅｒｇｕｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．）、「ザ・ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Ｊ．Ｐ
ｈｙｓｉｏｌ．）」、１９９７年、第５０５巻：５０３−５１１は、Ｐ２Ｘ受容体サブユ
ニットがげっ歯類及びヒト膀胱尿路上皮の求心性神経で発見されたことを開示している。
これらのデータは、ＡＴＰが膀胱又は他の管腔器官の上皮／内皮細胞から膨満の結果とし
て放出されるかもしれないことを示唆する。このように放出されたＡＴＰは、上皮基底層
成分、例えば尿路上皮基底膜に局在する知覚神経細胞に情報を伝達する役割を果たすと考
えられる（ナマシバヤンら（Ｎａｍａｓｉｂａｙａｍ，  ｅｔ  ａｌ．）、「ブリティッ
シュ・ジャーナル・オブ・ユロロジー・インターナショナル（ＢＪＵ  Ｉｎｔｌ．）」、
１９９９年、第８４巻：ｐ．８５４−８６０）。Ｐ２Ｘ受容体は、知覚神経細胞、交感神
経細胞、副交感神経細胞、腸間膜細胞及び中枢神経細胞を含む多数の神経細胞において研
究されてきた（ツォングら（Ｚｈｏｎｇ，ｅｔ  ａｌ．）、「ブリティッシュ・ジャーナ
ル・オブ・ファルマコロジー（Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．）」、１９９８年、第１
２５巻：ｐ．７７１−７８１）。これらの研究は、プリン作動性受容体が膀胱からの求心
性神経細胞への神経伝達において役割をはたしており、Ｐ２Ｘ受容体のモジュレーターが
尿失禁及び他の泌尿生殖器疾患又は症状等の膀胱障害の治療に潜在的に有用であることを
示している。
【００１１】
Ｐ２Ｘ３受容体は、ヒト結腸で発現することが明らかにされており、炎症結腸で正常結
腸よりも高いレベルで発現する（イアンゴウら（Ｙ．Ｙｉａｎｇｏｕ  ｅｔ  ａｌ．）、
「ニューロガストロエンテロール・アンド・モティリティー（Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅ
ｎｔｅｒｏｌ  Ｍｏｔ）」、２００１年、第１３巻：ｐ．３６５−６９）。Ｐ２Ｘ３受容
体は、また腸管内の膨満又は腔内圧の検出及び反射収縮の開始にも関係しており（バイア
ンら（Ｘ．Ｂｉａｎ  ｅｔ  ａｌ．）、「ザ・ジャーナル・オブ・フィジオロジー（Ｊ．
Ｐｈｙｓｉｏｌ）」、２００３年、第５５１巻：ｐ．３０９−２２）、このことを大腸炎
に関連付けている（ワインら（Ｗｙｎｎ  ｅｔ  ａｌ．）、「アメリカン・ジャーナル・
オブ・フィジオロジー−ガストロインテスティナル・アンド・レバー・フィジオロジー（
Ａｍ  Ｊ．  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ  Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓｏｌ）
」、２００４年、第２８７巻：ｐ．Ｇ６４７−５７）。
【００１２】
Ｐ２Ｘ３受容体は肺神経上皮体（ＮＥＢ）でも発現することが明らかにされ、このこと
はこの受容体が肺における疼痛伝達と関連していることを示している（インゲ・ブラウン
ズら（Ｉｎｇｅ  Ｂｒｏｕｎｓ  ｅｔ  ａｌ．）、「アメリカン・ジャーナル・オブ・レ
スピレイトリー・セル・アンド・モレキュラー・バイオロジー（Ａｍ  Ｊ．  Ｒｅｓｐｉ
ｒ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｂｉｏ）」、２０００年、第２３巻：ｐ．５２０６１）。更に、
Ｐ２Ｘ２及びＰ２Ｘ３受容体は、肺ＮＥＢにおいてｐＯ２検出と関連していた（ロングら
（Ｗ．Ｒｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．）、「ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス（Ｊ．  Ｎ
ｅｕｒｏｓｃｉ）」、２００３年、第２３巻第３６号、ｐ．１１３１５−２１）。
【００１３】
しかし、入手可能なプリン作動性リガンドを哺乳動物生理における個々の受容体サブタ
イプの役割の評価に利用することは、Ｐ２受容体アゴニストの酵素的分解に対する感受性
のために困難であった。そのうえ、個々のＰ２Ｘ受容体の役割に関する研究は、受容体サ
ブタイプに特異的なアゴニスト及びアンタゴニストの欠如により阻止されている。
【００１４】
従って、先端技術は、受容体Ｐ２Ｘ受容体、例えばＰ２Ｘ３を調節又は制御する能力を
提供する方法及び／又は化合物の探索を行っているが、それはこのような受容体は治療を
必要とする患者において疼痛を最小限とする能力を提供するからである。更に、研究及び
治療の双方の目的のために当分野では、各Ｐ２Ｘ受容体サブタイプの特異的なアゴニスト
及びアンタゴニスト及び特にインビボで有効な医薬品が、プリン作動性受容体に特異的な
アゴニスト及びアンタゴニスト化合物の同定方法と同様に必要とされている。
【００１５】
化合物構造に関する先端技術に関しては、ＷＯ９８２４７８０、ＵＳ６４２０３８５、
ＵＳ６０９６７５３、ＵＳ６４１０７２９、ＵＳ６６４９６０４、ＵＳ６４３６９７２、
ＵＳ６５４４９８６、ＵＳ６９７７２６６及びＵＳ６６１０６９８を参照。
【００１６】
本発明は、疼痛に付随する疾病状態、特にＰ２Ｘ３受容体サブユニットモジュレーター
を使用して治療することが可能である末梢性疼痛、炎症性疼痛又は組織損傷性疼痛を治療
するうえで決定的な役割を果たす、新規Ｐ２Ｘ３受容体アンタゴニストを提供することに
より、上述の障害を克服することを目的とする。
【発明の概要】
【００１７】
本発明は構造式Ｉの新規Ｐ２Ｘ３型受容体アンタゴニスト又はその医薬的に許容し得る
塩ならびに個々のエナンチオマー及びジアステレオマーに関する。
【化１】
0005592388.tif 000002
【００１８】
［式中、
Ａは、ピリジニル、ピリミジニル、又はピリジノニルを表し；
Ｗ及びＺは、独立して存在せず又はＣ（Ｒ２）２、−Ｏ−、ＮＲ２、ＣＯ又はＳＯ０−２
を表し；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ＣＦ３、ＯＨ、ＣＨＦ２、又はＣＨ２Ｆを表し；
Ｒ３は、ＣＲ２Ｒ４Ｒ５、（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣ６−
１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリルを表し、前記シクロアルキル及び
ヘテロシクリルは任意に１乃至３のＲａ基により置換されており；
又は、Ｒ２及びＲ３は、任意に１乃至３のＲａ基により置換されるＣ５−１０ヘテロシク
リルを形成するようにそれらが結合される窒素と組み合わせてもよく；
Ｒ４及びＲ５は独立してＨ、（ＣＨ２）ｎＯＲ２、ＣＨＦ２、（ＣＨ２）ｎＣＦ３、（Ｃ
Ｈ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、Ｃ３−１０シク
ロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ（Ｏ）１−２Ｒ２又はＣ１−
６アルキルを表し；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びアリールは任意
に１乃至３個のＲａ基で置換されており；
Ｒ６は、水素、ＯＲ２、−Ｏ−、ＣＦ３、Ｃ（Ｒ２）２ＯＲ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２
−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−１０シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣ６−
１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリルを表し、前記アルキル、シクロア
ルキル、アリール及びヘテロシクリルは任意に１乃至３のＲａ基で置換されており；
Ｒ７はＣ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシ
クリル、又は（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールを表し、前記アルキル、シクロアルキル、
ヘテロシクリル及びアリールは任意に１乃至３のＲａ基で置換されており；
ＲａはＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ＯＲ２（ＣＨ２）ｎＣＦ３、−Ｏ−
、Ｃ３−６シクロアルキル、ＮＲ２Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２）２，Ｃ（Ｒ２）２
ＯＲ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＮＯ２、ＣＮ、Ｎ（Ｒ２）２、Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、ＳＯ２Ｒ２、Ｏ
Ｒ２、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、又は（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールを
表し、前記ヘテロシクリル及びアリールは任意に１乃至３のＣ１−６アルキル、ハロゲン
、ヒドロキシル、（ＣＨ２）ＣＦ３又はＣＮ基で置換されており；ｎは０乃至４を表し、
但しＡがピリミジニルのときＷＺＲ６はＯＨではなく、ＡがピリジノニルのときＷＺＲ６
は水素でない。］
本発明は、また本明細書で開示する化合物の使用するための組成物及び方法にも関する
。本明細書のこれら及び他の態様は、本明細書の開示に鑑みて当業者に容易に想到される
であろう。
【００１９】
発明の詳細な説明
本発明は疼痛及び疼痛に関連する疾病の治療に有用な構造式Ｉの新規Ｐ２Ｘ３型受容体
アンタゴニストに関する。
【００２０】
式Ｉの発明の一態様は、Ｒ７が任意に１乃至３のＲａ基で置換されるＣ１−６アルキル
であり及び他の全ての可変要素（variables）が上記の通りであるときに実現される。
【００２１】
式Ｉの発明の他の態様は、Ｒ７が任意に１乃至３のＲａ基で置換されるＣ３−１０シク
ロアルキルであり、他の全ての可変要素が上記の通りであるときに実現される。本発明の
一サブ態様は、シクロアルキルがシクロプロピルであるときに実現される。
【００２２】
本発明の他の態様は、Ｒ７が任意に１乃至３のＲａ基で置換される（ＣＨ２）ｎＣ６−
１０アリールであり、他の全ての可変要素が上記の通りであるときに実現される。本発明
の一サブ態様は、アリールがフェニルであるときに実現される。本発明の他のサブ態様は
、ｎが０であるときに実現される。
【００２３】
本発明の他の態様は、Ｒ７が任意に置換された（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル
であり、他の全ての可変要素が上記の通りであるときに実現される。本発明の一サブ態様
は、ヘテロシクリルが任意に１乃至３のＲａ基で置換されたピリジニル、モルホリニル、
ピリミジニル、イミダゾリル又はオキサゾリルであるときに実現される。本発明の他のサ
ブ態様は、ｎが０であるときに実現される。
【００２４】
更に本発明の他の態様は、Ｒ７が構造式Ｉａで表されるときに実現される。
【化２】
0005592388.tif 000003
【００２５】
式Ｉａ中、
ＸはＮ又はＣＨであり；及びＲ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、（ＣＨ２）ｎＣ
Ｆ３、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ（Ｒ２）ＯＨ、−Ｏ−、ＣＮ、（ＣＨ２）ｎＯＲ２
、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、又はＣ１
−６アルコキシを表し；前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル及びアリールは
、任意に１乃至３のＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３又
はＣＮ基で置換されている。本発明の一サブ態様は、式ＩａのＸがＮであり、他の全ての
可変要素が上記の通りであるときに実現される。本発明の他のサブ態様は、式ＩａのＸが
ＣＨであり、他の全ての可変要素が上記の通りであるときに実現される。
【００２６】
本発明の他の態様は、式ＩａがＡの炭素原子に結合しており、他の全ての可変要素が上
記の通りであるときに実現される。
【００２７】
更に、本発明の他の態様は、式ＩａがＡの窒素原子に結合しており、他の全ての可変要
素が上記の通りであるときに実現される。
【００２８】
本発明の他の態様は、Ａがピリジルであり、他の全ての可変要素が上記の通りであると
きに実現される。本発明の一サブ態様は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３及び−ＷＺＲ６が独立し
てＡ上の炭素原子に結合しているときに実現される。
【００２９】
本発明の他の態様は、Ａがピリジルであり、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３がＡ上の炭素
原子に結合し−ＷＺＲ６がＡ上の窒素原子に結合しているときに実現される。
【００３０】
本発明の他の態様は、Ａがピリミジニルであり、他の全ての可変要素が上記の通りであ
るときに実現される。本発明の一サブ態様は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３及び−ＷＺＲ６が独
立してＡ上の炭素原子に結合しているときに実現される。本発明の他の態様は、Ａがピリ
ジノニルであり、他の全ての可変要素が上記の通りであるときに実現される。本発明の一
サブ態様は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３及び−ＷＺＲ６が独立してＡ上の炭素原子に結合して
いるときに実現される。本発明の他のサブ態様は、−ＷＺＲ６がＡ上の窒素原子に結合し
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３がＡ上の炭素原子に結合しているときに実現される。そのうえに、
本発明の他の態様は、式ＩａがＡ上の炭素原子に結合しているときに実現される。更に、
本発明の他の態様は、式ＩａがＡ上の窒素原子に結合しているときに実現される。更に、
本発明の他の態様は、ピリジノニルの＝ＯがＡを式Ｉａに連結する結合とオルトの位置に
あるときに実現される。
【００３１】
本発明の他の態様は、Ｗ及びＺの双方を欠いているときに実現される。更に、本発明の
他の態様は、Ｒ６が水素、ＯＲ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、（Ｃ
Ｈ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリルであり、当該アル
キル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリルが任意に１乃至３のＲａ基で置換さ
れるときに実現される。本発明の一サブ態様は、Ｒ６が水素、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ２
、（ＣＨ２）ｎモルホリニル、（ＣＨ２）ｎピリジル、（ＣＨ２）ｎピペリジニル、（Ｃ
Ｈ２）ｎオキサゾリル、（ＣＨ２）ｎイソオキサゾリル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ
２）ｎイミダゾリル、（ＣＨ２）ｎピリミジニル、シクロプロピル、シクロブチル、好ま
しくは水素、（ＣＨ２）ｎピリジル、（ＣＨ２）ｎモルホリニル、（ＣＨ２）ｎフェニル
、Ｃ１−６アルキル、シクロプロピルであるときに実現され、いずれも任意に１乃至３の
Ｒａ基で置換されている。本発明の更なるサブ態様は、Ｒ６が、水素、Ｃ１−６アルキル
、ＯＲ２、（ＣＨ２）ｎモルホリニル、（ＣＨ２）ｎピリジル、（ＣＨ２）ｎフェニル、
又は（ＣＨ２）ｎピリミジニルであるときに実現される。
【００３２】
本発明の他の態様は、Ｗ及びＺの双方が存在せずＲ６が環上の窒素に連結した−Ｏ−で
あるときに実現される。
【００３３】
更に、本発明の他の態様は、Ｗ及びＺの一つが存在せず他方が−Ｏ−又はＮＲ２である
ときに実現される。更に、本発明の他の態様は、Ｒ６が水素、ＯＲ２、Ｃ１−６アルキル
、Ｃ３−１０シクロアルキル、（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール、（ＣＨ２）ｎＣ５−１
０ヘテロシクリルであり、前記アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロシクリル
が任意に１乃至３のＲａ基で置換されるときに実現される。本発明の一サブ態様は、Ｒ６
が水素、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ２、（ＣＨ２）ｎモルホリニル、（ＣＨ２）ｎピリジル
、（ＣＨ２）ｎピペリジニル、（ＣＨ２）ｎオキサゾリル、（ＣＨ２）ｎイソオキサゾリ
ル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎイミダゾリル、（ＣＨ２）ｎピリミジニル、シ
クロプロピル、シクロブチル、好ましくは水素、（ＣＨ２）ｎピリジル、（ＣＨ２）ｎモ
ルホリニル、（ＣＨ２）ｎフェニル、Ｃ１−６アルキル、シクロプロピルであるときに実
現され、そのいずれもが任意に１乃至３のＲａ基で置換されている。
【００３４】
本発明の他の態様は、Ｒ２が水素であり、他の全ての可変要素が上記の通りであるとき
に実現される。
【００３５】
更に、本発明の他の態様は、Ｒ３が（ＣＨ２）ｎＣ３−１０シクロアルキルであり、他
の全ての可変要素が上記の通りであるときに実現される。
【００３６】
更に、本発明の他の態様は、Ｒ３がＣＲ２Ｒ４Ｒ５であり、他の全ての可変要素が上記
の通りであるときに実現される。本発明の一サブ態様は、ＣＲ２Ｒ４Ｒ５のＲ２が水素で
あるときに実現される。本発明の一サブ態様は、Ｒ４とＲ５の一つがＣ１−６アルキル又
は水素であり他方が（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール又は（ＣＨ２）ｎＣ６−１０ヘテロ
シクリルであるときに実現され、前記アルキル、アリール及びヘテロシクリルが任意に１
乃至３のＲａ基で置換されている。本発明の更なるサブ態様は、前記アリール及びヘテロ
シクリルが（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎピリジル、（ＣＨ２）ｎピリミジニル、
（ＣＨ２）ｎトリアゾリル、ピラジニル又は（ＣＨ２）ｎオキサジアゾリルであるときに
実現する。
【００３７】
本発明の他のサブ態様は、Ｒ３が任意に１乃至３のＲａで置換されているアルキルであ
るＣＲ２Ｒ４Ｒ５であり、他の全ての可変要素が上記の通りであるときに実現される。本
発明の一サブ態様は、ＣＲ２Ｒ４Ｒ５のＲ２が水素であり、Ｒ４及びＲ５の一つがＣ１−
６アルキル又は水素であり他方が（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール又は（ＣＨ２）ｎＣ６
−１０ヘテロシクリルであり、前記アルキル、アリール及びヘテロシクリルが任意に１乃
至３のＲａ基で置換されるときに実現される。本発明の他のサブ態様は、ＣＲ２Ｒ４Ｒ５
のＲ２が水素であり、Ｒ４及びＲ５の一つがＣ１−６アルキル又は水素であり他方が（Ｃ
Ｈ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎピリジル、（ＣＨ２）ｎピリミジニル、（ＣＨ２）ｎト
リアゾリル、ピラジニル又は（ＣＨ２）ｎオキサジアゾリルであり、前記フェニル、ピリ
ジル、ピリミジニル、トリアゾリル、ピラジニル及びオキサジアゾリルが任意に１乃至３
のＲａ基で置換されるときに実現される。更に、本発明の他のサブ態様は、ＣＲ２Ｒ４Ｒ
５のＲ２が水素であり、Ｒ４及びＲ５の一つがＣ１−６アルキル又は水素であり他方が（
ＣＨ２）ｎピリジル又は（ＣＨ２）ｎオキサジアゾリルであり、前記オキサジアゾリルが
任意に１乃至３のＲａ基で置換されるときに実現される。  
本発明の他の態様は、Ｒ３が任意に１乃至３のＲａ基で置換される（ＣＨ２）ｎＣ６−
１０アリールであるときに実現される。本発明の一サブ態様は、前記アリールが任意にフ
ェニルで置換されるときに実現される。
【００３８】
本発明の他の態様は、Ｒ３が任意に１乃至３のＲａ基で置換される（ＣＨ２）ｎＣ５−
１０ヘテロシクリルであるときに実現される。本発明の一サブ態様は、前記ヘテロシクリ
ルが任意に（ＣＨ２）ｎピリジル、（ＣＨ２）ｎピリミジニル、（ＣＨ２）ｎトリアゾリ
ル、（ＣＨ２）ｎオキサジアゾリル又はピラジニルで置換されるときに実現される。本発
明の他のサブ態様は、ヘテロシクリルが（ＣＨ２）ｎピリジル又は（ＣＨ２）ｎオキサジ
アゾリルで置換されるときに実現する。
【００３９】
更に、本発明の他の態様は、ＲaがＣ１−６アルキル、ハロゲン（好ましくはクロロ又
はフルオロ）、−Ｏ−、ＯＲ２、ＣＮ、ＣＦ３、（ＣＨ２）ｎＣ５−１０ヘテロシクリル
又は（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリールであり、前記ヘテロシクリル及びアリールが、任意
に１乃至３のＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、（ＣＨ２）ｎＣＦ３又はＣＮ
基で置換されるときに実現する。
【００４０】
更に、本発明の他の態様は、構造式ＩＩにより実現される。
【化３】
0005592388.tif 000004
【００４１】
式中、
Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｗ及びＺは上記の通りである。式ＩＩの一サブ態様は、Ｗ及びＺは存
在せず、Ｒ７が任意に１乃至３のＲａ基で置換される（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール又
は（ＣＨ２）ｎＣ６−１０ヘテロシクリルであり、Ｒ６が水素、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ
２、（ＣＨ２）ｎモルホリニル、（ＣＨ２）ｎピリジル、（ＣＨ２）ｎピペリジニル、（
ＣＨ２）ｎオキサゾリル、（ＣＨ２）ｎイソオキサゾリル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（Ｃ
Ｈ２）ｎピペリジニル、（ＣＨ２）ｎイミダゾリル、（ＣＨ２）ｎピリミジニル、シクロ
プロピル、シクロブチルであり、いずれも任意に１乃至３のＲａ基で置換され、Ｒ３がＣ
Ｒ２Ｒ４Ｒ５であり、そのＣＲ２Ｒ４Ｒ５のＲ２が水素であり、Ｒ４及びＲ５の一つがＣ
１−６アルキル又は水素であり他方が（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール又は（ＣＨ２）ｎ
Ｃ６−１０ヘテロシクリルであり、前記アルキル、アリール及びヘテロシクリルが任意に
１乃至３のＲａ基で置換されるときに実現される。式ＩＩの他のサブ態様は、Ｒ７が任意
に１乃至３のＲａ基で置換されているフェニル、ピリジニル、モルホリニル、ピリミジニ
ル、イミダゾリル、又はオキサゾリルであるときに実現される。
【００４２】
更に、式ＩＩの化合物の他のサブ態様は、構造式ＩＩａにより実現される。
【化４】
0005592388.tif 000005
【００４３】
式中、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ６、Ｘ、Ｗ及びＺは上記の通りである。式ＩＩａの一サブ態様は、Ｗ及び
Ｚは存在せず、Ｒ６が任意に１乃至３のＲａ基で置換されるＣ６−１０アルキルであり、
ＸがＣＨであり、Ｒ１がＨ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン又は（ＣＨ２）ｎＣＦ３であり
、Ｒ３がＣＲ２Ｒ４Ｒ５であり、そのＣＲ２Ｒ４Ｒ５のＲ２が水素であり、Ｒ４及びＲ５
の一つがＣ１−６アルキル又は水素であり他方が（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール又は（
ＣＨ２）ｎＣ６−１０ヘテロシクリルであり、前記アルキル、アリール及びヘテロシクリ
ルが任意に１乃至３のＲａ基で置換されるときに実現される。
【００４４】
更に、本発明の他の態様は、構造式ＩＩＩによって実現される。
【化５】
0005592388.tif 000006
【００４５】
式中、
Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｗ及びＺは上記の通りである。式ＩＩＩの一サブ態様は、Ｗ及びＺは
存在せず、Ｒ７が任意に１乃至３のＲａ基で置換された（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール
又は（ＣＨ２）ｎＣ６−１０ヘテロシクリルであり、Ｒ６が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｏ
Ｒ２、（ＣＨ２）ｎモルホリニル、（ＣＨ２）ｎピリジル、（ＣＨ２）ｎピペリジニル、
（ＣＨ２）ｎオキサゾリル、（ＣＨ２）ｎイソオキサゾリル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（
ＣＨ２）ｎピペリジニル、（ＣＨ２）ｎイミダゾリル、（ＣＨ２）ｎピリミジニル、シク
ロプロピル、シクロブチルであり、いずれも任意に１乃至３のＲａ基で置換され、Ｒ３が
ＣＲ２Ｒ４Ｒ５であり、そのＣＲ２Ｒ４Ｒ５のＲ２が水素であり、Ｒ４及びＲ５の一つが
Ｃ１−６アルキル又は水素であり他方が（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール又は（ＣＨ２）
ｎＣ６−１０ヘテロシクリルであり、前記アルキル、アリール及びヘテロシクリルが任意
に１乃至３のＲａ基で置換されるときに実現される。式ＩＩＩの他のサブ態様は、Ｒ７が
任意に１乃至３のＲａ基で置換されたフェニル、ピリジニル、モルホリニル、ピリミジニ
ル、イミダゾリル、又はオキサゾリルであるときに実現される。
【００４６】
更に、本発明の他の態様は、構造式ＩＶによって実現される。
【化６】
0005592388.tif 000007
【００４７】
式中、
Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｗ及びＺは上記の通りである。式ＩＶの一サブ態様は、Ｗ及びＺは存
在せず、Ｒ７が任意に１乃至３のＲａ基で置換される（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール又
は（ＣＨ２）ｎＣ６−１０ヘテロシクリルであり、Ｒ６が、いずれも任意に１乃至３のＲ
ａ基で置換される水素、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ２、（ＣＨ２）ｎモルホリニル、（ＣＨ
２）ｎピリジル、（ＣＨ２）ｎピペリジニル、（ＣＨ２）ｎオキサゾリル、（ＣＨ２）ｎ
イソオキサゾリル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎピペリジニル、（ＣＨ２）ｎイ
ミダゾリル、（ＣＨ２）ｎピリミジニル、シクロプロピル、シクロブチルであり、Ｒ３が
ＣＲ２Ｒ４Ｒ５であり、そのＣＲ２Ｒ４Ｒ５のＲ２が水素であり、Ｒ４及びＲ５の一つが
Ｃ１−６アルキル又は水素であり他方が（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール又は（ＣＨ２）
ｎＣ６−１０ヘテロシクリルであり、前記アルキル、アリール及びヘテロシクリルが任意
に１乃至３のＲａ基で置換されるときに実現される。式ＩＶの他のサブ態様は、Ｒ７が任
意に１乃至３のＲａ基で置換されるフェニル、ピリジニル、モルホリニル、ピリミジニル
、イミダゾリル、又はオキサゾリルであるときに実現される。
【００４８】
更に、本発明の他の態様は、構造式Ｖによって実現される。
【化７】
0005592388.tif 000008
【００４９】
式中、
Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｗ及びＺは上記の通りであり、環上の「＋」電荷は平衡イオン基Ｗ、
Ｚ又はＲ６によって平衡されている。式Ｖの一サブ態様は、Ｗ及びＺは存在せず、Ｒ７が
任意に１乃至３のＲａ基で置換される（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール又は（ＣＨ２）ｎ
Ｃ６−１０ヘテロシクリルであり、Ｒ６が−Ｏ−であり、Ｒ３がＣＲ２Ｒ４Ｒ５であり、
そのＣＲ２Ｒ４Ｒ５のＲ２が水素であり、Ｒ４及びＲ５の一つがＣ１−６アルキル又は水
素であり他方が（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール又は（ＣＨ２）ｎＣ６−１０ヘテロシク
リルであり、前記アルキル、アリール及びヘテロシクリルが任意に１乃至３のＲａ基で置
換されるときに実現される。式Ｖの他のサブ態様は、Ｒ７が任意に１乃至３のＲａ基で置
換されるフェニル、ピリジニル、モルホリニル、ピリミジニル、イミダゾリル、又はオキ
サゾリルであるときに実現される。
【００５０】
更に、本発明の他の態様は、構造式ＶＩによって実現される。
【化８】
0005592388.tif 000009
【００５１】
式中、
Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｗ及びＺは上記の通りである。式ＶＩの一サブ態様は、Ｗ及びＺは存
在せず、Ｒ７が任意に１乃至３のＲａ基で置換される（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール又
は（ＣＨ２）ｎＣ６−１０ヘテロシクリルであり、Ｒ６が、いずれも任意に１乃至３のＲ
ａ基で置換される水素、Ｃ１−６アルキル、ＯＲ２、（ＣＨ２）ｎモルホリニル、（ＣＨ
２）ｎピリジル、（ＣＨ２）ｎピペリジニル、（ＣＨ２）ｎオキサゾリル、（ＣＨ２）ｎ
イソオキサゾリル、（ＣＨ２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎピペリジニル、（ＣＨ２）ｎイ
ミダゾリル、（ＣＨ２）ｎピリミジニル、シクロプロピル、シクロブチルであり、Ｒ３が
ＣＲ２Ｒ４Ｒ５であり、そのＣＲ２Ｒ４Ｒ５のＲ２が水素であり、Ｒ４及びＲ５の一つが
Ｃ１−６アルキル又は水素であり他方が（ＣＨ２）ｎＣ６−１０アリール又は（ＣＨ２）
ｎＣ６−１０ヘテロシクリルであり、前記アルキル、アリール及びヘテロシクリルが任意
に１乃至３のＲａ基で置換されるときに実現される。式ＶＩの他のサブ態様は、Ｒ７が任
意に１乃至３のＲａ基で置換されるフェニル、ピリジニル、モルホリニル、ピリミジニル
、イミダゾリル、又はオキサゾリルであり、Ｒ３中のＣＲ２Ｒ４Ｒ５のＲ２が水素であり
、ＣＲ２Ｒ４Ｒ５のＲ４及びＲ５の一つがＣ１−６アルキル又は水素であり他方が（ＣＨ
２）ｎフェニル、（ＣＨ２）ｎピリジル、（ＣＨ２）ｎピリミジニル、（ＣＨ２）ｎトリ
アゾリル、ピラジニル、（ＣＨ２）ｎオキシジアゾリルであり、前記フェニル、ピリジル
、ピリミジニル、トリアゾリル、ピラジニル及びオキシジアゾリルが任意に１乃至３のＲ
ａ基で置換されるときに実現される。式ＶＩの他のサブ態様は、Ｒ３中のＣＲ２Ｒ４Ｒ５
のＲ２が水素であり、ＣＲ２Ｒ４Ｒ５のＲ４及びＲ５の一つがＣ１−６アルキル又は水素
であり他方が（ＣＨ２）ｎオキシジアゾリルであり、前記オキシジアゾリルが任意に１乃
至３のＲａ基で置換されるときに実現される。
【表１】
0005592388.tif 000010
0005592388.tif 000011
0005592388.tif 000012
0005592388.tif 000013
0005592388.tif 000014
0005592388.tif 000015
0005592388.tif 000016
0005592388.tif 000017
0005592388.tif 000018
0005592388.tif 000019
0005592388.tif 000020
0005592388.tif 000021
0005592388.tif 000022
0005592388.tif 000023
0005592388.tif 000024
0005592388.tif 000025
0005592388.tif 000026
0005592388.tif 000027
0005592388.tif 000028
【表２】
0005592388.tif 000029
0005592388.tif 000030
0005592388.tif 000031
【表３】
0005592388.tif 000032
0005592388.tif 000033
0005592388.tif 000034
0005592388.tif 000035
0005592388.tif 000036
0005592388.tif 000037
【表４】
0005592388.tif 000038
0005592388.tif 000039
【表５】
0005592388.tif 000040
0005592388.tif 000041
0005592388.tif 000042
0005592388.tif 000043
0005592388.tif 000044
0005592388.tif 000045
0005592388.tif 000046
0005592388.tif 000047
0005592388.tif 000048
0005592388.tif 000049
0005592388.tif 000050
0005592388.tif 000051
0005592388.tif 000052
0005592388.tif 000053
0005592388.tif 000054
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0005592388.tif 000057
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0005592388.tif 000066
0005592388.tif 000067
0005592388.tif 000068
【００５２】
又は、その医薬的に許容し得る塩ならびに個々のエナンチオマー及びジアステレオマーで
ある。
【００５３】
いずれかの可変要素（例えば、アリール、ヘテロシクル、Ｒ１、Ｒ５等）がある構成要
素に２回以上見出されるときは、それぞれの定義は他のそれぞれの存在とは無関係である
。また、置換基／又は可変要素の組合せは、そのような組合せが結果として安定な化合物
を生じる場合にのみ許容される。
【００５４】
Ｒａ又はＲ６が−Ｏ−であり炭素に結合しているときは、カルボニル基と呼び、窒素（
例えば、ピリジル基の窒素原子）又は硫黄原子に結合しているときは、それぞれＮ−オキ
シド基及びスルホキシド基と呼ぶ。
【００５５】
本明細書において、「アルキル」とは、例えばアルコキシ、アルカノイル、アルケニル
及びアルキニル等の接頭辞「アルク（ａｌｋ）」を有する基を包含し、直鎖又は分岐鎖又
はその組合せである炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル及
びヘプチルが含まれる。「アルケニル」とは、２乃至１０の炭素原子と少なくとも１個の
炭素−炭素二重結合を有する直鎖、分岐鎖又は環状の炭化水素ラジカルを意味する。好ま
しいアルケニル基には、エテニル、プロテニル、ブテニル及びシクロヘキセニルが含まれ
る。好ましくは、アルケニルはＣ２−Ｃ６アルケニルである。好ましいアルキニルはＣ２
−Ｃ６アルキニルである。
【００５６】
「アルケニル」、「アルキニル」及び他の類似する用語は、少なくとも１個の不飽和Ｃ
−Ｃ結合を有する炭素鎖を包含する。
【００５７】
本明細書において、「フルオロアルキル」とは、少なくとも１個フッ素置換基を有する
と本明細書に記載されるアルキル置換基を意味する。
【００５８】
用語「シクロアルキル」とは、特定数の炭素原子を有する単環の飽和炭化水素を意味す
る。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシク
ロヘキシルが含まれる。
【００５９】
用語「Ｃ１−６」には、６、５、４、３、２又は１の炭素原子を有するアルキルが含ま
れる。
【００６０】
本明細書において用語「アルコキシ」には、単独又は組合せでの使用にせよ、連結原子
であるオキシに結合したアルキル基が含まれる。用語「アルコキシ」には、アルキルエー
テル基も含まれ、用語「アルキル」は上記に定義したところであり、「エーテル」は間に
酸素原子を介する２個のアルキル基を意味する。適したアルコキシ基の例には、メトキシ
、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブト
キシ、メトキシメタン（別称「ジメチルエーテル」）及びメトキシエタン（別称「エチル
メチルエーテル」）が含まれる。
【００６１】
本明細書において、「アリール」とは、各環が７員までの安定な単環系又は二環系炭素
環を意味することを意図しており、少なくとも１個の環が芳香環である。このようなアリ
ールの要素には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル又はビフェニ
ルが含まれる。
【００６２】
本明細書において、用語、複素環、ヘテロシクリル又は複素環系とは、飽和又は不飽和
であり、炭素原子とＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択される１乃至４個のヘテロ原子から
構成される安定な５乃至７員単環系又は安定な８乃至１１員二環系複素環を意味し、上記
に定義した任意の複素環がベンゼン環と縮合した任意の二環系ベンゾヘテロ環を含む。安
定な構造が結果として形成される限り、複素環は任意のヘテロ原子又は炭素原子で結合す
ることができる。用語、複素環又は複素環系には、ヘテロアリール部分が含まれる。この
ような複素環系の要素の例には、限定されないが、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベ
ンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベン
ゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シン
ノリニル、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニ
ル、ジヒドロベンゾチオピラニルスルホン、１，３−ジオキソラニル、フリル、イミダゾ
リジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル
、イソインドリニル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチア
ゾリジニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル
、オキサゾリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリ
ジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ピリジル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリ
ル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル
、キノキサリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキ
ノリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニ
ル、チエノフリル、チエノチエニル及びチエニルが含まれる。このような複素環系の要素
の例の一態様としては、限定されないが、アゼピニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソ
オキサゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、ベンゾフリル
、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、シンノリニル
、ジヒドロベンゾフリル、ジヒドロベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチオピラニル、ジヒ
ドロベンゾチオピラニルスルホン、フリル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダ
ゾリル、インドリニル、インドリル、イソクロマニル、イソインドリニル、イソキノリニ
ル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、モルホリニル、ナフチ
リジニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、２−オキソピペラ
ジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル
、ピリジル、２−ピリジノニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリル、ピリダジニ
ル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニ
ル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、チア
モルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアゾリル、チアゾリニル、チエノフリ
ル、チエノチエニル、チエニル及びトリアゾリルが含まれる。
【００６３】
一定の他の態様において、複素環系基はヘテロアリール基である。本明細書において、
用語「ヘテロアリール」とは、５乃至１４個、好ましくは５、６、９又は１０個の環原子
を有し、環状配列中に６、１０又は１４個のπ電子を共有しており、炭素原子に加え、Ｎ
、Ｏ及びＳからなる群から選択される１乃至約３個のヘテロ原子を有する基を意味する。
ヘテロアリール基には、限定されないが、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフ
リル、ジベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、
ピリミジニル、インドリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、テトラゾリル、
オキサゾリル、チアゾリル及びイソオキサゾリルが含まれる。
【００６４】
一定の他の態様において、複素環系基はアリール又はヘテロアリール基と縮合している
。このような縮合複素環の例には、限定されないが、テトラヒドロキノリニルとジヒドロ
ベンゾフラニルが含まれる。
【００６５】
本明細書において用語「ヘテロアリール」とは、特に注記しない限り、芳香環を含む安
定５乃至７員単環又は安定な９乃至１０員縮合二環系複素環系を意味し、当該複素環系は
芳香環を有し、いずれの環も例えばピペリジニルのように飽和、部分飽和、又は例えばピ
リジニルのように不飽和でもよく、炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群から選択される
１乃至４個のヘテロ原子から構成され、窒素及び硫黄ヘテロ原子は任意に酸化されていて
もよく、窒素ヘテロ原子は任意に四級化されていてもよく、上記に定義した複素環のいず
れかがベンゼン環と縮合した任意の二環系基を含む。結果として安定な構造が形成される
限り、複素環は任意のヘテロ原子又は炭素原子と結合することができる。このようなヘテ
ロアリール基の例には、限定されないが、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソチアゾール、
ベンゾイソオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾ
トリアゾール、ベンゾオキサゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、フラザン、イミ
ダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、
イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテ
リジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、
ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チア
ゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾール及びそのＮ−オキシドが含まれる。
【００６６】
ヘテロシクロアルキルの例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラ
ジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピロリジン−２−オン
、ピペリジン−２−オン及びチオモルホリニルが含まれる。
【００６７】
用語「ヘテロ原子」は独立した基準に基づき選択されるＯ、Ｓ又はＮを意味する。
【００６８】
置換されている部分とは、１又は２個以上の水素が独立して別の化学置換基で置換され
た部分である。非限定的な例として、置換フェニルには、２−フルオロフェニル、３，４
−ジクロロフェニル、３−クロロ−４−フルオロ−フェニル、２，４−フルオロ−３−プ
ロピルフェニルが含まれる。別の非限定的例として、置換ｎ−オクチルには、２，４−ジ
メチル−５−エチルオクチルと３−シクロペンチルオクチルが含まれる。酸素で置換され
、カルボニル（−ＣＯ−）を形成するメチレン（−ＣＨ２−）もこの定義に含まれる。
【００６９】
本明細書においては、他に断らない限り、ある部分（例えばシクロアルキル、ヒドロカ
ルビル、アリール、アルキル、ヘテロアリール、複素環系、尿素等）が「任意に置換され
ている」と記載されるときは、その基が任意に１乃至４個、好ましくは１乃至３個、より
好ましくは１又は２個の水素以外の置換基を有することを意味する。適した置換基には、
限定されないが、ハロ、ヒドロキシ、オキソ（例えばオキソで置換された環状−ＣＨ−は
−Ｃ（Ｏ）−である）、ニトロ、ハロヒドロカルビル、ヒドロカルビル、アリール、アラ
ルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アミノ、アシルアミノ、アルキルカルバモイル、
アリールカルバモイル、アミノアルキル、アシル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、ア
ルカンスルホニル、アレンスルホニル、アルカンスルホンアミド、アレンスルホンアミド
、アラルキルスルホンアミド、アルキルカルボニル、アシルオキシ、シアノ及びウレイド
基が含まれる。（明示的に別段の定めがある場合を除く）それ自体がそれ以上更に置換さ
れない好ましい置換基を以下に挙げる：
（ａ）ハロ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ホルミル、ニトロ、アミノ、アミジノ、グア
ニジノ、及び
（ｂ）Ｃ１−Ｃ６アルキルもしくはアルケニルもしくはアリールアルキルイミノ、カルバ
モイル、アジド、カルボキサミド、メルカプト、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アル
キルアリール、アリールアルキル、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＳＯ２ＣＦ３、ＣＦ３、ＳＯ２
Ｍｅ、Ｃ１−Ｃ８アルケニル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシカルボニル
、アリールオキシカルボニル、Ｃ２−Ｃ８アシル、Ｃ２−Ｃ８アシルアミノ、Ｃ１−Ｃ８
アルキルチオ、アリールアルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルフィニル
、アリールアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、Ｃ１−Ｃ８アルキルスルホニ
ル、アリールアルキルスルホニル、アリールスルホニル、Ｃ０−Ｃ６  Ｎ−アルキルカル
バモイル、Ｃ２−Ｃ１５  Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル
、アロイル、アリールオキシ、アリールアルキルエーテル、アリール、シクロアルキルも
しくは複素環もしくは別のアリール環に縮合したアリール、Ｃ３−Ｃ７複素環、又はシク
ロアルキル、ヘテロシクリルもしくはアリールに縮合もしくはスピロ縮合したこれらの環
のいずれかであり、各々場合により更に上記（ａ）の１個以上の部分で置換されたもの。
【００７０】
「ハロゲン」とはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。
【００７１】
用語「哺乳動物（ｍａｍｍａｌ、ｍａｍｍａｌｓ）」「哺乳動物の（ｍａｍｍａｌｉａ
ｎ）」には、ヒトと動物（例えばイヌ、ネコ、ウマ、ブタ及びウシ）が含まれる。
【００７２】
上記又は下記に引用する全特許、特許出願及び刊行物はその開示内容全体を本明細書に
援用し、技術普及の現状を表すものとみなす。
【００７３】
本明細書と添付の特許請求の範囲で使用する単数形の不定冠詞「ａ」「ａｎ」と定冠詞
「ｔｈｅ」はそうでないことが内容から明白である場合を除き、複数照応を包含する。従
って、例えば「ア・プライマー（ａ  ｐｒｉｍｅｒ）」との言及には、２個以上のこのよ
うなアミノ酸が含まれ、「アン・アミノ酸（ａｎ  ａｍｎｏ  ａｃｉｄ）」との言及には
、このようなアミノ酸以上が含まれ、他の用語についても同様である。
【００７４】
用語「有効量」又は「治療有効量」は、Ｐ２Ｘ受容体複合体の作用を阻害又は増強する
ために十分なＰ２Ｘ受容体複合体モジュレーターの濃度を意味する。
【００７５】
「疼痛」とは特殊神経終末の刺激に起因する多少なりとも局在化した不快感、苦痛感又
は苦悶感を意味する。疼痛には多くの種類があり、限定されないが、乱切通、幻肢痛、電
撃痛、急性疼痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、複合性局所疼痛、神経痛、神経障害、組織
傷害性疼痛等が含まれる。（「ドーランズ・イラストレイテッド・メディカル・ディクシ
ョナリ（Ｄｏｒｌａｎｄ’ｓ  Ｉｌｌｕｓｔｒａｔｅｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｄｉｃｔｉｏ
ｎａｒｙ）」、２８版、サウンダース会社、フィラデルフィア（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒ
ｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｐａ．）。疼痛治療の目的は治療患者
が知覚する疼痛の程度又は重症度を軽減することである。
【００７６】
「治療」即ち疾病状態「の治療」には、１）疾病状態の予防、即ち、疾病状態のリスク
にさらされ又は罹病し易いが、まだ疾病状態の症状が現れていない患者に疾病状態の臨床
症状が生じないようにすること；２）疾病状態の抑制、即ち疾病状態又は臨床症状の発生
を阻止すること；３）疾病状態の緩和、即ち疾病状態又はその臨床症状の一時的又は永久
的恢復、が含まれる。
【００７７】
本明細書に記載する化合物は１又は２個以上の二重結合を含み、従ってシス／トランス
異性体及び他の配座異性体となる場合がある。本発明は、別に特記しない限りは、このよ
うな可能な全異性体とこのような異性体の混合物を包含する。
【００７８】
本発明の化合物は１又は２個以上の不斉中心を含み、従ってラセミ化合物、ラセミ混合
物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存
在する場合がある。
【００７９】
包括的な式Ｉの化合物においては、原子は天然の同位体存在比を示すが、言い換えれば
、原子の中の1又は２個以上を、同じ原子数を有するが天然に主として見出される原子質
量又は質量数と異なる原子質量又は質量数を有する特別な同位体を人工的に強化すること
ができる。本発明は、包括的な式Ｉの化合物の全ての適合する同位体を含んでいることを
意図する。例えば、水素（Ｈ）の異なる同位体はプロチウム（１Ｈ）及び重水素（２Ｈ）
である。プロチウムは、天然で優勢な水素の同位体である。重水素の強化は、インビボで
の半減期の延長、又は必要用量の減少等、一定の治療上の利点を提供し、又生物サンプル
の特性化にとってのスタンダードとして有益な化合物を提供する。包括的な式Ｉの範囲内
で同位体で強化した化合物は、過度の実験なしで、製薬分野でよく知られている従来の技
術により、本明細書の適した同位体強化試薬及び／又は中間体を使用した、スキームと実
施例で記載した技術に相似するプロセスにより調製することができる。
【００８０】
本明細書においては、構造式Ｉの化合物との表現は、又医薬的に許容し得る塩も、及び
又それらが遊離化合物の前駆体として又は他の合成操作中で使用されるときの医薬的に許
容し得ない塩をも含むことを意味すると了解されたい。
【００８１】
本発明の化合物は医薬的に許容し得る塩として投与することができる。用語「医薬的に
許容し得る塩」とは、医薬的に許容し得る無毒性塩基又は酸から調製される塩を意味する
。本発明の化合物が酸性である場合、無機塩基と有機塩基を含む医薬的に許容し得る無毒
性塩基から、その対応する塩を好適に調製することができる。このような無機塩基から誘
導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（二価及び一価）、三価
鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（三価及び二価）、カリウム、ナトリウ
ム、亜鉛等の塩が含まれる。医薬的に許容し得る無毒性有機塩基から誘導される塩には、
第１級アミン、第２級アミン、第３級アミン、環状アミン及び例えば天然及び合成の置換
アミン等の塩が含まれる。塩を形成することが可能な他の医薬的に許容し得る無毒性有機
塩基には、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエ
チレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノ
エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチル
ピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミ
ン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂
、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロ
ピルアミン及びトロメタミン等のイオン交換樹脂が含まれる。
【００８２】
本発明の化合物が塩基性である場合には、無機酸と有機酸を含む医薬的に許容し得る無
毒性酸からその対応する塩を好適に調製することができる。このような酸には、例えば酢
酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン
酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マ
レン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン
酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。
【００８３】
本発明の医薬組成物は活性成分としての本発明の化合物（又はその医薬的に許容し得る
塩）と、医薬的に許容し得る担体と、任意に１又は２種以上の他の治療剤又はアジュバン
トで構成される。このような付加的な治療薬には、例えばi）オピエートアゴニスト又は
アンタゴニスト、ii）カルシウムチャネルアンタゴニスト、iii）５ＨＴ受容体アゴニス
ト又はアンタゴニスト、iv）ナトリウムチャネルアンタゴニスト、v）ＮＭＤＡ受容体ア
ゴニスト又はアンタゴニスト、vi）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、vii）ＮＫ１アンタゴニス
ト、viii）非ステロイド性抗炎症薬（「ＮＳＡＩＤ」）、ix）選択的セロトニン再取込み
阻害剤（「ＳＳＲＩ」）及び／又は選択的セロトニン及びノルエピネフリン再取込み阻害
剤（「ＳＳＮＲＩ」）、x）三環系抗鬱薬、ｘｉ）ノルエピネフリンモジュレーター、ｘ
ｉｉ）リチウム、ｘｉｉｉ）バルプロ酸塩、ｘｉｖ）ニューロンチン（ガバペンチン）、
ｘｖ）プレガバリン、ｘｖｉナトリウムチャネル遮断薬並びにｘｖｉｉ）ＢＩＢＮ４０９
ＢＳ（オルセゲパント）、ＭＫ−０９７４（テルカゲパント）等のカルシトニン遺伝子関
連ペプチド（ＣＧＲＰ）アンタゴニスト、及びＣＧＲＰ８−３７及びＣＬ３１６２４３等
のベータ−３アドレナリン受容体アゴニスト（β３ＡＲ）を含むことができる。本発明の
組成物には、経口、直腸、局所及び非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む）投与に適し
た組成物が含まれるが、任意の症例における最適な経路は、個々の受容者と活性成分を投
与する容態の種類及び重症度に依存する。医薬組成物は単位用量形態で好適に提供するこ
とができ、製薬分野で周知の任意の方法により調製することができる。
【００８４】
本発明の化合物及び組成物は慢性、内臓、炎症性及び神経因性疼痛症候群の治療に有用
である。これらは外傷性神経損傷、神経圧迫又は神経絞扼、帯状疱疹後神経痛、三叉神経
痛、小径線維ニューロパチー及び糖尿病性ニューロパチーに起因する疼痛の治療に有用で
ある。本発明の化合物及び組成物は慢性腰痛、幻肢痛、慢性骨盤痛、神経腫痛、複合性局
所疼痛症候群、偏頭痛、痛性関節炎痛及び関連神経痛、並びに癌、化学療法、ＨＩＶ及び
ＨＩＶ治療により誘発される神経障害に伴う疼痛の治療にも有用である。本発明の化合物
は局所麻酔薬として利用することもできる。本発明の化合物は過敏性腸症候群及び関連障
害とクローン病の治療に有用である。
【００８５】
本発明の化合物は癲癇と部分性及び全身性強直発作治療の臨床用途を有する。本発明の
化合物は脳卒中又は神経外傷に起因する虚血状態下における神経保護と、多発性硬化症の
治療にも有用である。本発明の化合物は頻脈性不整脈の治療に有用である。更に、本発明
の化合物は精神神経疾患の治療にも有用であり、このような障害には、気分障害、例えば
憂欝症又は特に抑鬱障害（例えば単一エピソード性又は再発性大鬱病性障害及び気分変調
性障害）、又は双極性障害（例えば双極Ｉ型障害、双極II型障害及び気分循環性障害））
；不安障害（例えば広場恐怖症を伴うか又は伴わないパニック障害、パニック障害歴を伴
わない広場恐怖症、特定恐怖症（例えば特定動物恐怖症、社会不安障害）、強迫性障害、
ストレス障害（外傷後ストレス障害及び急性ストレス障害を含む）及び全般性不安障害が
含まれる。従って、本発明の別の側面は疼痛及び疼痛に関連する他の疾病の治療用医薬の
製造における式Ｉの化合物の使用である。
【００８６】
式Ｉの化合物は、疾病、症状又は過活動膀胱、尿失禁、切迫性尿失禁 、尿意切迫等の
障害の治療／予防／抑制または回復において単独又は他の医薬と組み合わせて使用するこ
ともできる。
【００８７】
更にヒト等の霊長類に加え、他の各種哺乳動物も本発明の方法により治療することがで
きる。例えば、限定されないが、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、
又は他のウシ種、ヒツジ種、ウマ種、イヌ種、ネコ種、例えばマウス等の齧歯類種等の哺
乳動物を治療することができる。他方、本方法は鳥類（例えばニワトリ）等の他の種で実
施することもできる。
【００８８】
本発明の化合物が他の抗鬱剤又は抗不安剤、例えばノルエピネフリン再取込み阻害剤、
選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯ
Ｉ）、可逆的モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＲＩＭＡ）、セロトニン・ノルアドレナリ
ン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、非定型抗鬱剤
、ベンゾジアゼピン、５−ＨＴ１Ａアゴニスト又はアンタゴニスト、特に５−ＨＴ１Ａパ
ーシャルアゴニスト、ニューロキニン１受容体アンタゴニスト、コルチコトロピン放出因
子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、及びその医薬的に許容し得る塩等、と併用することができ
ることは理解されることであろう。
【００８９】
更に、本発明の化合物は、上記症状及び障害を予防するために、又同様にカルシウムチ
ャネル活動に関連する他の症状及び障害を予防するためにも、予防有効投与量レベルで投
与することができると理解される。
【００９０】
本発明の化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液剤又は懸濁液剤を局所用途に
利用することができる。本発明の目的ではマウスウォッシュやうがい薬も局所用途の範囲
に含まれる。
【００９１】
炎症性及び神経因性疼痛の治療には約０．０１ｍｇ／ｋｇ乃至約１４０ｍｇ／ｋｇ体重
／日又は患者一人１日当たり約０．５ｍｇ乃至約７ｇの服用量レベルが有用である。例え
ば、炎症性疼痛は化合物約０．０１ｍｇ乃至７５ｍｇ／ｋｇ体重／日又は患者一人１日当
たり約０．５ｍｇ乃至約３．５ｇを投与することにより有効に治療することができる。神
経因性疼痛は化合物約０．０１ｍｇ乃至約１２５ｍｇ／ｋｇ体重／日又は患者一人１日当
たり約０．５ｍｇ乃至約５．５ｇを投与することにより有効に治療することができる。
【００９２】
単一剤形を製造するために担体材料と配合することができる活性成分の量は、治療する
受容者と個々の投与方法に依存して変動する。例えば、ヒト経口投与用製剤は活性剤約０
．５ｍｇ〜約５ｇを組成物全体の約５乃至約９５％の範囲の好適量の担体材料と好適に配
合することができる。単位剤形は一般に活性成分約１ｍｇ乃至約１０００ｍｇ、典型的に
は２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ
、６００ｍｇ、８００ｍｇ又は１０００ｍｇを含有する。
【００９３】
しかし、任意の個々の患者の具体的な服用レベルは種々の因子に依存することは理解さ
れよう。患者関連のこのような因子には、患者の年齢、体重、一般健康状態、性別及び食
生活が含まれる。他の因子には、投与時間及び経路、排泄速度、薬剤併用及び治療する個
々の疾患の重症度が挙げられる。
【００９４】
実際には、慣用医薬配合技術により、本発明の化合物又はその医薬的に許容し得る塩を
医薬担体と共に密な混合物の中で活性成分として組み合わせることができる。担体は投与
に、例えば経口又は非経口（静脈内を含む）に、望ましい製剤形態に応じて多様な形態を
とることができる。従って、本発明の医薬組成物は既定量の活性成分を各々含有するカプ
セル剤、カシェ剤又は錠剤等の経口投与に適した個別のユニットの形態とすることができ
る。更に、本発明の組成物は散剤、顆粒剤、溶液剤、水性液体懸濁液剤、非水性液剤、水
中油型エマルション又は油中水型エマルションの形態でもよい。上述の一般剤形に加え、
本発明の化合物又はその医薬的に許容可能な塩は制御放出手段及び／又は送達装置により
投与することもできる。本発明の組成物は任意の製薬法により製造することができる。一
般に、このような方法は、活性成分を１又は２種以上の必須成分を構成する担体と配合す
る段階を含む。一般に、組成物は活性成分を液体担体又は微粉状固体担体又はその両者と
均一に密に混和することにより調製される。その後、生産物を所望形態に好適に成形する
ことができる。
【００９５】
従って、本発明の医薬組成物は医薬的に許容し得る担体と、化合物又はその医薬的に許
容し得る塩を含有することができる。本発明の化合物又はその医薬的に許容し得る塩を、
１又は２種以上の治療的に活性な化合物と組み合わせた医薬組成物に含ませることができ
る。
【００９６】
使用する医薬担体は、例えば固体、液体又は気体とすることができる。固体担体の例に
は、乳糖、白土、蔗糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアガム、ステアリン
酸マグネシウム及びステアリン酸であり得る。液体担体は、糖蜜、落花生油、オリーブ油
及び水である。気体担体の例には、二酸化炭素と窒素が含まれる。上述のように、経口投
与剤形組成物を調製するには、任意の通常の医薬媒体を使用することができる。例えば、
懸濁液剤、エリキシル剤及び溶液剤等の経口液体製剤の場合には、水、グリコール、油類
、アルコール、着香剤、防腐剤、着色剤等を使用することができ、散剤、カプセル剤及び
錠剤等の経口固体製剤の場合には、澱粉、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、
滑沢剤、結合剤、崩壊剤等の担体を添加することができる。投与し易いという理由から錠
剤とカプセル剤が固体医薬担体を利用する最も有利な単位経口剤形である。必要に応じて
、標準的な水性又は非水性技術により錠剤をコーティングしてもよい。上記の一般剤形に
加え、制御放出手段及び／又は送達装置を使用して本発明の化合物及び組成物を投与する
こともできる。
【００９７】
経口剤形用組成物を調製するには、任意の適切な医薬媒体を使用することができる。例
えば、水、グリコール、油類、アルコール、着香剤、防腐剤、着色剤等を使用して懸濁液
剤、エリキシル剤及び溶液剤等の経口液体製剤を形成することができ、澱粉、糖類、微結
晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤等の担体を使用して散剤、
カプセル剤及び錠剤等の経口固体製剤を形成することができる。投与し易いという理由か
ら錠剤とカプセル剤が固体医薬担体を利用する有利な経口投与単位である。標準水性又は
非水性技術により錠剤を任意にコーティングしてもよい。
【００９８】
本発明の組成物を含有する錠剤は、任意に１又は２種以上の副成分又はアジュバントと
ともに圧縮又は成形により調製することができる。圧縮錠剤は、活性成分を散剤や顆粒剤
等の自由流動形態で、任意に結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と混
合し、適切な機械で圧縮することにより調製することができる。成形錠剤は、不活性液体
希釈剤で湿潤させた粉末化合物の混合物を適切な機械で成形することにより調製すること
ができる。各錠剤は、活性成分を約０．１ｍｇ乃至約５００ｍｇ配合すると有利であり、
各カシェ剤又はカプセル剤は、活性成分を約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇ配合すると有利で
ある。従って、錠剤、カシェ剤又はカプセル剤１錠に活性成分を０．１ｍｇ、１ｍｇ、５
ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ又は５０
０ｍｇ配合すると好適であり、錠剤、カシェ剤又はカプセル剤を１錠又は２錠、１日１回
、２回、又は３回服用することができる。
【００９９】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、活性化合物の水溶液又は水性懸濁液として
調製することができる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロース等の適切な界面活性剤を
含むことができる。グリセロール、液体ポリエチレングリコール及びその油中混合物中で
分散液を調製することもできる。更に、有害な微生物の増殖を防ぐために防腐剤を含むこ
とができる。
【０１００】
注射用に適した本発明の医薬組成物には、滅菌水溶液又は分散液が含まれる。更に、組
成物はこのような滅菌注射溶液又は分散液用の即時調製滅菌粉末の形態でもよい。いずれ
の場合も、最終注射剤形態は無菌でなければならず、容易な注射針通過性のために効率的
に流動性でなければならない。医薬組成物は製造及び保存条件下で安定でなければならず
、従って細菌や真菌等の微生物の汚染活動に対抗して保存しなければならない。担体は、
例えば、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール及び
液体ポリエチレングリコール）、植物油及び適切なその混合物を含む溶媒又は分散媒とす
ることができる。
【０１０１】
本発明の医薬組成物は、例えばエアゾール、クリーム、軟膏、ローション及び粉剤等の
局所用に適した形態とすることができる。更に、組成物は経皮装置で使用するのに適した
形態とすることができる。これらの製剤は、本発明の代表的化合物又はその医薬的に許容
し得る塩を使用して慣用加工法により調製することができる。１例として、クリーム又は
軟膏は、親水性材料と水を約５重量％乃至約１０重量％の化合物と一緒に混合して望むコ
ンシステンシーをもつクリーム又は軟膏とすることにより調製される。
【０１０２】
本発明の医薬組成物は、担体を固体とする直腸投与に適した形態とすることができ、例
えば混合物は単位服用量座剤を形成する。適切な担体には、カカオバターや当分野で一般
に使用されている他の材料が挙げられる。座剤は、先ず組成物を軟化又は溶融した担体と
混合し、後に型で冷却成形することにより好適に形成することができる。
【０１０３】
上述の担体成分に加え、適宜、上記医薬製剤に１種以上の他の担体成分、例えば、希釈
剤、緩衝剤、着香剤、結合剤、界面活性剤、増粘剤、滑沢剤及び防腐剤（酸化防止剤を含
む）等、を添加してもよい。更に、製剤を予定の受容者の血液と等張にするために他のア
ジュバントが含まれてもよい。本発明の化合物又はその医薬的に許容し得る塩を含有する
組成物は、粉末又は濃縮液形態で調製することもできる。
【０１０４】
更に、上述したように、本発明の化合物は１又は２種以上の治療的に活性な化合物と併
用することができる。特に、本発明の化合物は、i）オピエートアゴニスト又はアンタゴ
ニスト、ii）他のカルシウムチャネルアンタゴニスト、iii）５−ＨＴ１Ａアゴニスト又
はアンタゴニスト、及び５−ＨＴ１Ａ部分的アゴニストを含む５ＨＴ受容体アゴニスト又
はアンタゴニスト、iv）ナトリウムチャネルアンタゴニスト、ｖ）Ｎ−メチル−Ｄ−アス
パラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アゴニスト又はアンタゴニスト、vi）ＣＯＸ−２選択的阻
害剤、vii）ニューロキニン１受容体（ＮＫ１）アンタゴニスト、viii）非ステロイド性
抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ix）選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）及び／又は
選択的セロトニン・ノルエピネフリン再取込み阻害剤（ＳＳＮＲＩ）、x）三環系抗鬱薬
、xi）ノルエピネフリンモジュレーター、xii）リチウム、xii）バルプロ酸塩、xiv）ノ
ルエピネフリン再取込み阻害剤、xv）モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、xvi
）可逆的モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＲＩＭＡ）、xvii）α−アドレナリン受容体ア
ンタゴニスト、xviii）非定型抗鬱剤、xix）ベンゾジアゼピン、xx）コルチコトロピン放
出因子（ＣＲＦ）アンタゴニスト、xxi）ニューロンチン（ガバペンチン）、並びにxxii
）プレガバリンと有利に併用することができる。
【０１０５】
本明細書で使用する略語は以下の意味である（下記以外の略語は特記しない限りは、そ
れらが通常使用されている通りの意味である）：Ａｃ（アセチル）、Ｂｎ（ベンジル）、
Ｂｏｃ（第３級ブトキシカルボニル）、Ｂｏｐ試薬（ベンゾトリアゾール−１−イルオキ
シ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ＣＡＭＰ（環
状アデノシン−３’，５’−一リン酸）、ＤＡＳＴ（(ジエチルアミノ)サルファートリフ
ルオリド）、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン）、Ｄ
ＩＢＡＬ（水素化ジイソブチルアルミニウム）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン
）、ＤＭＡＰ（４−（ジメチルアミノ）ピリジン）、ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド）、ＤＰＰＦ（１，１’−ビスジフェニルホスフィノフェロセン）、ＥＤＣ（１−（
３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩）、Ｅｔ３Ｎ（トリエ
チルアミン）、ＧＳＴ（グルタチオントランスフェラーゼ）、ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール）、ＬＡＨ（水素化アルミニウムリチウム）、Ｍｓ（メタンスルホニ
ル；メシル；乃至ＳＯ２Ｍｅ）、ＭｓＯ（メタンスルホネート乃至メシレート）、ＭＣＰ
ＢＡ（メタクロロ過安息香酸），ＮａＨＭＤＳ（ヘキサメチルジシラザンナトリウム）、
ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシンイミド）、ＮＣＳ（Ｎ−クロロスクシンイミド）、ＮＳＡＩ
Ｄ（非ステロイド性抗炎症薬）、ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）、Ｐｈ（フェニル）、
ｒ．ｔ．乃至ＲＴ（室温）、Ｒａｃ（ラセミの）、ＳＡＭ（アミノスルホニル；スルホン
アミド乃至ＳＯ２ＮＨ２）、ＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）、Ｔｈ（２−又は
３−チエニル），ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、Ｔｈｉ
（チオフェンジイル）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）、ＴＭＥＤＡ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’
，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン）、ＴＭＳＩ（トリメチルシリルヨージド）、Ｔ
ｒ乃至トリチル（Ｎ−トリフェニルメチル）、Ｃ３Ｈ５（アリール、Ｍｅ（メチル）、Ｅ
ｔ（エチル）、ｎ−Ｐｒ（ノルマルプロピル）、ｉ−Ｐｒ（イソプロピル）、ｎ−Ｂｕ（
ノルマルブ(チル）、ｉ−ブチル（イソブチル）、ｓ−Ｂｕ（第２級ブチル）、ｔ−Ｂｕ
（第３級ブチル）、ｃ−Ｐｒ（シクロプロピル）、ｃ−Ｂｕ（シクロブチル）、ｃ−Ｐｅ
ｎ（シクロペンチル）、ｃ−Ｈｅｘ（シクロヘキシル）。
【０１０６】
本発明の化合物は実施例に記載する手順に従って調製することができる。以下の実施例
は更に本発明の範囲についても記載するが、これを限定するものではない。
【０１０７】
特記しない限り、実験手順は以下の条件下で実施した。室温乃至雰囲気温度、即ち１８
−２５℃の範囲の温度で全操作を実施した。試薬又は中間体が空気及び湿度に感受性の場
合には、不活性ガスによる保護を使用した。溶媒の蒸発は、減圧下（６００−４０００パ
スカル：４．５−３０ｍｍＨｇ）、浴槽温度６０℃までロータリーエバポレーターを使用
して実施した。反応経過は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）又は高圧液体クロマトグ
ラフィー−質量分析法（ＨＰＬＣ−ＭＳ）により追跡し、反応時間は、単なる例示として
示す。全ての最終生成物の構造と純度は、ＴＬＣ、質量分析法、核磁気共鳴（ＮＭＲ）ス
ペクトロメトリー又は微量分析データの技術のうちの少なくとも１種により確認した。収
率を記載する場合には例示に過ぎない。ＮＭＲデータを記載する場合には、主要診断プロ
トンのデルタ（δ）値として示し、示された溶媒を使用して３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚ
又は５００ＭＨｚで測定し、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する１
００万分率（ｐｐｍ）で表す。シグナル形状に使用する慣用略語は、ｓ．一重線；ｄ．二
重線；ｔ．三重線；ｍ．多重線；ｂｒ．広幅等である。更に、「Ａｒ」は芳香族シグナル
を示す。化学記号はその通常通りの意味であり、以下の略語を使用する：ｖ（容量）、ｗ
（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍｌ（ミリリットル
）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ
（当量）。
【０１０８】
化合物合成のために本明細書に記載する手順は、保護基操作段階と、再結晶、蒸留、カ
ラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー（Ｔ
ＬＣ）、ラジアルクロマトグラフィー及び高速クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等の精製
段階を１又は２以上の段階を含むことができる。生成物は、化学分野で周知の各種技術、
プロトン及び炭素−１３核磁気共鳴法（１Ｈ及び１３ＣＮＭＲ）、赤外及び紫外分光法（
ＩＲ及びＵＶ）、Ｘ線結晶構造解析、元素分析並びにＨＰＬＣ−質量分析法（ＨＰＬＣ−
ＭＳ）等を使用して特性づけることができる。保護基操作、精製、構造同定及び定量方法
は化学合成分野の当業者に周知である。
【０１０９】
適切な溶媒は、反応物質の１種又は全部を少なくとも部分的に溶解し、反応物質及び生
成物のどちらとも不利な相互作用を生じない溶媒である。適切な溶媒は、芳香族炭化水素
（例えばトルエン、キシレン）、ハロゲン化溶媒（例えば塩化メチレン、クロロホルム、
四塩化炭素、クロロベンゼン）、エーテル（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジグリム、テトラヒドロフラン、ジオキサン
、アニソール）、ニトリル（例えばアセトニトリル、プロピオニトリル）、ケトン（例え
ば２−ブタノン、ジエチルケトン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルケトン）、アルコール（例え
ばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ
−ブタノール）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（Ｄ
ＭＳＯ）及び水である。２種以上の溶媒の混合物を使用することもできる。適切な塩基は
一般に、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム及
び水酸化カルシウム等のアルカリ金属水酸化物、アルカリ土類金属水酸化物；例えば水素
化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム及び水素化カルシウム等のアルカリ金属
水素化物及びアルカリ土類金属水素化物；例えばリチウムアミド、ナトリウムアミド及び
カリウムアミド等のアルカリ金属アミド；例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸セ
シウム、炭酸水素ナトリウム及び炭酸水素セシウム等のアルカリ金属炭酸塩及びアルカリ
土類金属炭酸塩；例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒ
ｔ−ブトキシド及びマグネシウムエトキシド等のアルカリ金属アルコキシド及びアルカリ
土類金属アルコキシド；例えばメチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリ
チウム、ｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム等のアルカリ金属アルキル、アルキルマ
グネシウムハロゲン化物、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピ
ルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、
モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、コリジン、ルチジン及び４−ジメチルア
ミノピリジン等の有機塩基；並びに二環系アミン（例えばＤＢＵ及びＤＡＢＣＯ）である
。
【０１１０】
下記実施例に記載する化合物中に存在する官能基は、本発明に記載する目的化合物が得
られるように、当業者に利用可能な標準的な官能基変換技術を使用して適宜更に操作する
ことができることを了解されたい。
【０１１１】
同様に、本発明の化合物は、単一エナンチオマーもしくはジアステレオマーとして、又
は２個以上のエナンチオマーもしくはジアステレオマーを任意の比率で含む混合物として
調製することができる１又は２個以上の立体中心を含むことも了解されたい。
【０１１２】
当業者に自明の他の変形又は変更も本発明の範囲と教示に含まれる。本発明は以下の特
許請求の範囲の記載以外には限定されない。
【０１１３】
本発明の化合物の数種類の調製方法を下記スキーム及び実施例に例示する。出発材料は
当分野で公知の手順又は本明細書に例示する手順に従って調製される。
【０１１４】
反応スキーム
本発明の化合物は、容易に入手可能な出発材料、試薬及び慣用合成手順を使用し、下記
スキーム及び特定実施例又はその変法に従って容易に調製することができる。これらの反
応では、詳細には記載しないが、当業者にそれ自体周知の変法を利用することも可能であ
る。本発明で請求する化合物の一般調製手順は、当業者が以下のスキームを検討して容易
に理解し認識することができる。
【化９】
0005592388.tif 000069
【０１１５】
２−アミノピリジン類似体の合成をスキーム１に示す。モノカップリングした生成物1.
2を得るために、ジクロロピリジン1.1をアリール又はヘテロアリールボロン酸又はエステ
ルとパラジウム触媒下でクロスカップリングする。置換ピペリジン、モルホリン及びピペ
ラジンをＮ−アリール化しアミノピリジン1.3を産生する。ＥＤＣを用いたエステル加水
分解及びアミド結合形成により最終目的物1.4を得る。
【化１０】
0005592388.tif 000070
【０１１６】
ビアリール置換ピリジンをスキーム２に従って調製する。パラジウム触媒によるクロス
カップリングをピリジンカルボン酸2.1で行う。２回目のクロスカップリングを次に種々
のアリール又はヘテロアリールボロン酸又はエーテルで実施しトリアリール中間体2.3を
得る。アミド結合を形成し最終目的物2.4を産生する。
【化１１】
0005592388.tif 000071
【０１１７】
第三級のヒドロキシル類似体をスキーム３に示す通り調製する。ジクロロピリジン3.1
をイソプロペニルボロン酸エステルで鈴木カップリングし、次に置換アリール又はヘテロ
アリールボロン酸又はエステルを順次添加して二置換ピリジン3.2を得る。コバルト-テト
ラフェニルポルフィリンによる触媒的酸化により第三級アルコール誘導体を産生し、次に
それを酸3.3に加水分解する。アミド結合を形成し最終目的物3.4を得る。
【化１２】
0005592388.tif 000072
【０１１８】
ピリジンＮ−オキシドをスキーム４に従って調製することができる。ブロモピリジン4.
1を種々のアリール又はヘテロアリールボロン酸又はエステルとパラジウム触媒下で鈴木
カップリングさせる。次に加水分解し酸4.2を得る。ＭＣＰＢＡによる酸化で対応するピ
リジンＮ−オキシド4.3を産生し、ＥＤＣを用いてアミド結合を形成してアミド4.4を得る
。
【化１３】
0005592388.tif 000073
【０１１９】
置換ピリジノンをスキーム５に従って調製する。ブロモピリジノン5.1を種々のアリー
ル又はヘテロアリールボロン酸又はエステルと鈴木カップリングさせ中間体5.2を得る。
炭酸セシウムおよび適切なハロゲン化アルキル又はトシル化物を用いてＮ−アルキル化を
行う。場合によっては、顕著な量のｏ−アルキル化が観察される。トランス１，２−シク
ロヘキシルジアミンリガンドと共にヨウ化第一銅を用いてＮ−アリール化を促進する。加
水分解及びアミド結合形成により最終目的物5.4を得る。                            
【化１４】
0005592388.tif 000074
【０１２０】
6.5型の化合物を調製する一般的な合成経路をスキーム６に示す。Ｂｏｃ２Ｏを用いて
ジクロロピリジン6.1を保護し、続いてビニル化し中間体6.2を得る。酸化、トリフルオロ
メチル基の取り込及び鈴木クロスカップリングにより6.4型の中間体を得る。エステルの
脱保護と最終アミドカップリングにより6.5型の実施例を得る。
【化１５】
0005592388.tif 000075
【０１２１】
7.5型のアミン中間体をスキーム７に示す数種類の中間体の１つから調製することがで
きる。この方法では、スルフィンアミドのジアステレオマー対を生成するために、ジアス
テレオ選択的なエルマンスルフィニルイミン付加化学作用を利用する。ジアステレオマー
をシリカクロマトグラフィーにより分別し、次に塩酸で脱保護し7.5を得る。基質がＲか
Ｓかにより、エルマン試薬を使用して好ましい立体配置を示す目的のアルファメチルアミ
ノ化合物を得る。
【０１２２】
中間体及び実施例
本発明がより完全に理解され得るために以下の実施を提示する。これらの実施例は、単
に例示であるに過ぎず、決して発明を限定するものと解釈してはならない。
【化１６】
0005592388.tif 000076
【０１２３】
（１Ｓ）−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾル−３−イル）エタンアミン
ステップＡ：ベンジル［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−チオキソエチル］カル
バメート
［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル］カルバメート（１５．０ｇ
、６７．５ｍｍｏｌ）を含有するジクロロメタン（３３７ｍＬ）溶液に２，４−ビス−（
４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスヘタン２，４−ジスルフィド
（１５．０１ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）を添加し混合物を５５℃に加熱した。１．５時間後
、反応液を雰囲気温度まで冷却し濃縮した。ジクロロメタンから再結晶し標題の化合物（
１３．４ｇ）を得た。ＭＳ２３９．１（Ｍ＋１）。
【０１２４】
ステップＢ：ベンジル［（１Ｓ）−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）
エチル］カルバメート
ベンジル［（１Ｓ）−２−アミノ−１−メチル−２−チオキソエチル］カルバメート（
１３．４ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）を含有するエタノール溶液（１．１２５Ｌ）にギ酸ヒド
ラジド（２０．２６ｇ、３３７ｍｍｏｌ）及び塩化水銀（ＩＩ）（１９．８５ｇ、７３．
１ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応液をろ過し濃縮した。飽和炭酸ナトリウム及び
酢酸エチル水溶液を添加した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機
抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。生じた残
渣をエタノール（１．１２５Ｌ）に溶解し、８０℃に加熱した。１６時間後、反応液を濃
縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→１％水酸化アンモニ
ウム含有９０％ジクロロメタン／メタノール）で生成し標題の化合物（８．７ｇ）を得た
。ＭＳ２４７．１（Ｍ＋１）。
【０１２５】
ステップＣ：（１Ｓ）−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エタンアミ
ン
ベンジル［（１Ｓ）−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］カ
ルバメート（８．６ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）を含有するエタノール溶液（１４０ｍＬ）に
４Ｍ塩酸ジオキサン溶液（４３．７ｍＬ、１７５ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素（
１．８５８ｇ、１．７４６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を水素下４７ｐｓｉに加圧した。
４時間後、反応液を脱圧しろ過した。濃縮して標題の化合物を塩酸塩（６．６ｇ）として
得た。ＭＳ１１３．０（Ｍ＋１）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．
８２（ｓ、１Ｈ）；４．６７（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）；１．７０（ｄｄ、Ｊ＝６．
９、１．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【化１７】
0005592388.tif 000077
【０１２６】
（１Ｒ）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エタンアミン
ステップＡ：２−メチル−Ｎ−｛（１Ｅ）−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジ
ニル］メチレン｝−２−プロパンスルフィンアミド
６−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド（４５．０ｇ、２５７ｍｍｏｌ）を含
有するジクロロエタン溶液（６４０ｍＬ）に（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパン
スルフィンアミド（３４．３ｇ、２８３ｍｍｏｌ）及び無水硫酸銅（ＩＩ）（８２ｇ、５
１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃で撹拌した。４８時間後、混合物を雰囲気温
度に冷却した。混合物をセライトでろ過した。ろ過ケーキをジクロロメタンで洗浄し、ろ
液を濃縮して標題の化合物（７６．８ｇ）を得た。ＭＳ２２３．１（Ｍ−ｔｅｒｔ−ブチ
ル＋１）。
【０１２７】
ステップＢ：２−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−1−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピ
リジニル］エチル｝−２−プロパンスルフィンアミド
２−メチル−Ｎ−｛（１Ｅ）−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］メチ
レン｝−２−プロパンスルフィンアミド（７６．８ｇ、２７６ｍｍｏｌ）を含有するジク
ロロメタン溶液（９２０ｍＬ）に−４５℃でメチルマグネシウムブロミド（３．０ＭＴＨ
Ｆ溶液；１８４ｍＬ、５５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−４５℃で４時間撹拌した
。反応混合液を−２０℃まで加温した。さらにメチルマグネシウムブロミド（３．０ＭＴ
ＨＦ溶液；２７６ｍＬ、８２８ｍｍｏｌ）を−２０℃で添加した。反応混合液を０℃まで
加温し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３００ｍＬ）で反応を停止した。混合液を雰囲気
温度に加温した。有機層を分別し、水層をジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出物を
飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し、濃縮した。濃縮液をエタノー
ル（５００ｍＬ）を用いて再結晶した。白色の固形物をろ過し減圧乾燥した（４１．６ｇ
）。ＭＳ２９５．０（Ｍ＋１）。
【０１２８】
ステップＣ：（１Ｒ）−１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］エタンア
ミン
２−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］
エチル｝−２−プロパンスルフィンアミド（４１．６ｇ、１４１ｍｍｏｌ）を含有するメ
チルアルコール（４７０ｍＬ）溶液に０℃で塩酸（４．０Ｍジオキサン溶液；１０６ｍＬ
、４２４ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、混合物を濃縮し乾燥した。残渣をエチルアル
コール（１５ｍＬ）とエーテル（４０ｍＬ）を用いて再結晶した。白色の固形物をろ過し
、減圧下で乾燥して標題の化合物の塩酸塩（２６．３ｇ）を得た。ＭＳ１９１．２（Ｍ＋
１）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．８３（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、
１Ｈ）；８．１７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．９３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ
）；４．６９（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）；１．７０（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【化１８】
0005592388.tif 000078
【０１２９】
（１Ｒ）−１−［１−オキシド−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］エタン
アミン
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピ
リジニル］エチル｝カルバメート
（１Ｒ）−１−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エタンアミン塩酸
塩（０．５５４ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を含有するジクロロメタン（７．０ｍＬ）に二炭
酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．５０６ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．
９６９ｍＬ、６．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を雰囲気温度で４時間撹拌した。飽
和塩化アンモニウム水溶液を添加した。混合液をジクロロメタンで３回抽出した。有機抽
出液を併せて飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、濃縮して標題の化合物（
０．６２６ｇ）を得た。当化合物はステップＢにおいて直接使用した。
【０１３０】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［１−オキシド−６−（トリフルオロメ
チル）−３−ピリジニル］エチル｝カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］
エチル｝カルバメート（０．６２６ｇ、２．１５７ｍｍｏｌ）を含有するクロロホルム溶
液（１０．０ｍＬ）に２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−4−メチルフェノール（２４ｍｇ
、０．１０８ｍｍｏｌ）及び３−クロロ過安息香酸（０．６６５ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）
を添加した。反応混合液を５０℃で４８時間撹拌した。反応混合液を雰囲気温度に冷却し
た。飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及び  飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。混
合液をジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出液を併せ飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで脱水し、ろ過し濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィイー（７５％ヘキサン
／酢酸エチル→１００％酢酸エチル）により精製し標題の化合物（１４０ｍｇ）を得た。
ＭＳ３０７．０（Ｍ＋１）。
【０１３１】
ステップＣ：（１Ｒ）−１−［１−オキシド−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジ
ニル］エタンアミン塩酸塩
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ）−１−［１−オキシド−６−（トリフルオロメチル）−３
−ピリジニル］エチル｝カルバメート（１４０ｍｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）を含有するジ
オキサン溶液（２ｍＬ）に塩化水素（４．０Ｍジオキサン溶液；０．３４３ｍＬ、１．３
７１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を４時間撹拌した。反応混合液を濃縮して乾燥し
標題の化合物の塩酸塩（１１８ｍｇ）を得た。ＭＳ２０７．１（Ｍ＋１）。
【化１９】
0005592388.tif 000079
【０１３２】
（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エタンアミン
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジア
ゾール−５−イル）エチル］カルバメート
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｄ−アラニン（２０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）、
アセトアミドオキシム（１７．３ｇ、２３４ｍｍｏｌ）を含有する１，４−ジオキサン１
２０ｍＬ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍＬからなる溶液にＥＤＣ（４４．８ｇ
、２３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を６０℃で４時間加熱し、次に１００℃で１６時
間加熱した。雰囲気温度に冷却後、酢酸エチル３００ｍＬを添加した。混合液は飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で２回洗浄した。有機抽出液を併せ硫酸マグネシウムで脱水し、ろ
過し濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製しｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ
）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］カルバメー
ト（６．０ｇ）を得た。ＭＳ１７２．１（（Ｍ−ｔ−ブチル＋Ｈ）＋１）。
【０１３３】
ステップＢ：（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）
エタンアミン
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５
−イル）エチル］カルバメート（６．０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を含有するジオキサン溶
液（４０ｍＬ）に４Ｍ塩酸ジオキサン溶液（３０ｍＬ）を添加した。反応混合液を１６時
間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し乾燥して（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−
オキサジアゾール−５−イル）エタンアミン塩酸塩（５．１ｇ）を得た。１ＨＮＭＲ（５
００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）；δ  ４．９０−４．８３（ｍ、１Ｈ）；２．４１（ｓ、３Ｈ
）；１．７２（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。ＭＳ１２８．２（Ｍ＋１）。
【化２０】
0005592388.tif 000080
【０１３４】
（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタンアミン
ステップＡ：エチル−５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート
Ｐａｒｒ社のスチール製高温高圧容器中の脱気したエチルアルコール溶液（４００ｍＬ
）に酢酸エチル（４３．３ｇ、５２８ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−フルオロピリジン（
２０ｇ、１１４ｍｍｏｌ）、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２．２
７ｇ、４．０９ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（２０４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加
した。容器を窒素化に置き、Ｐａｒｒ社製栓で密閉した。雰囲気を一酸化炭素ガスで置換
し、圧力を３００ｐｓｉに調整した。混合物を９０℃に加熱した。３時間後、圧力を１０
０ｐｓｉ以下に落とした。容器を雰囲気温度に冷却し、反応液を一酸化炭素で再度３００
ｐｓｉに加圧した。容器を９０℃で４時間更に加熱した。容器を雰囲気温度に冷却し、残
余した一酸化炭素を蒸散した。混合液を半分の容量に濃縮した。酢酸エチル（５００ｍＬ
）及び水（３００ｍＬ）を添加した。有機層を分別し、水層を酢酸エチルで２回抽出した
。有機抽出液を併せ飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し濃縮した。
シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン→７０％ヘキサン／酢酸エチル）によ
り精製し標題の化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）。
【０１３５】
ステップＢ：５−フルオロピリジン−２−カルバルデヒド
エチル５−フルオロピリジン−２−カルボキシレート（２５ｇ、１４８ｍｍｏｌ）を含
有するテトラヒドロフラン溶液（２５０ｍＬ）に−７８℃で水素化ジイソブチルアルミニ
ウム（１．０Ｍヘキサン溶液；２９６ｍＬ、２９６ｍｍｏｌ）を滴下して添加した。１時
間後、反応をエチルアルコール（１０ｍＬ）で停止した。飽和酒石酸ナトリウムカリウム
四水和物水溶液（１．３Ｌ）を添加し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出液を
併せ飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水しろ過した。混合溶液（１．４Ｌ）を濃
縮せずに次の段階に用いた。ＭＳ１２５．９（Ｍ＋１）。
【０１３６】
ステップＣ：Ｎ−［（１Ｅ）−（５−フルオロピリジン−２−イル）メチレン］−２−メ
チルプロパン−２−スルフィンアミド
５−フルオロピリジン−２−カルバルデヒド（１８．４９ｇ、１４８ｍｍｏｌ）を含有
する酢酸エチル（８５０ｍＬ）、ＴＨＦ（２５０ｍＬ）及びヘキサン（３００ｍＬ）から
なる溶液に（Ｒ）−（＋）−２−メチル−プロパンスルフィンアミド（１９．７１ｇ、１
６３ｍｍｏｌ）及び無水硫酸銅（ＩＩ）（５９．０ｇ、３７０ｍｍｏｌ）を添加した。混
合液を雰囲気温度で撹拌した。１８時間後、混合液をセライトでろ過した。ろ過ケーキを
酢酸エチルで洗浄し、ろ液を濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロ
ロメタン→９８％ジクロロメタン／メタノール）で精製し標題の化合物を得た。
【０１３７】
ステップＤ：Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−２−
メチルプロパン−２−スルフィンアミド
Ｎ−［（１Ｅ）−（５−フルオロピリジン−２−イル）メチレン］−２−メチルプロパ
ン−２−スルフィンアミド（５２．１２ｇ、２２８ｍｍｏｌ）を含有するジクロロメタン
溶液（１０００ｍＬ）に−７８℃でメチルマグネシウムブロミド（３．０ＭＴＨＦ溶液、
１９８ｍＬ、５９４ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を雰囲気温度に放置した。３０分後、
混合液を−７８℃に冷却し飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）で反応を停止した
。混合液を雰囲気温度に加温した。有機層を分別し、水層をジクロロメタンで３回抽出し
た。有機抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し濃縮した。シリ
カゲルクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル）で精製し、標題の化合物を得た。ＭＳ
２４５（Ｍ＋１）。
【０１３８】
ステップＥ：（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタンアミン
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］−２−メチルプロ
パン−２−スルフィンアミド（３４．４ｇ、１４０ｍｍｏｌ）を含有するメチルアルコー
ル溶液（７００ｍＬ）に０℃で塩化水素（４．０Ｍジオキサン溶液；１０５ｍＬ、４２１
ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、濃縮し乾燥した。残渣をエチルアルコール（１５ｍＬ
）及びエーテル（４０ｍＬ）を用いて再結晶した。白色の固形物をろ過し減圧下で乾燥し
て標題の化合物の塩酸塩を得た。ＭＳ１４１．１（Ｍ＋１）。
【化２１】
0005592388.tif 000081
【０１３９】
（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−１−オキシドピリジン−２−イル）エタンアミン
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エ
チル］カルバメート
（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタンアミンのトルエンスルホン
酸塩（７．５ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を含有するジクロロメタン溶液（９６ｍＬ）に０℃
でトリエチルアミン（７．０３ｍＬ、５０．０ｍｍｏｌ）及び二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチ
ル（６．１３ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を雰囲気温度に加温した。１
６時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加した。有機層を分別し、水層をジクロロ
メタンで２回抽出した。有機抽出液を併せ飽和食塩水で仙蔵し、硫酸マグネシウムで脱水
しろ過した。濃縮して標題の化合物（７．７２ｇ）を得た。ＭＳ２４１．１（Ｍ＋１）。
【０１４０】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−１−オキシドピリジン
−２−イル）エチル］カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−（５−フルオロピリジン−２−イル）エチル］カル
バメート（５．７７ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を含有するジクロロメタン溶液（９６ｍＬ）
に３−クロロ過安息香酸（６．５１ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）を添加した。４．５時間後、
過剰の３−クロロ過安息香酸（０．５９ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を添加した。７２時間後、
飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を添加した。１時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添
加した。有機層を分別し、水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機抽出液を併せ飽和
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し濃縮した。シリカゲルクロマトグラ
フィー（１００％ジクロロメタン→９０％ジクロロメタン／１％水酸化アンモニウム含有
メタノール）で精製し標題の化合物（５．４５ｇ）を得た。ＭＳ２５７．１（Ｍ＋１）。
【０１４１】
ステップＣ：（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−１−オキシドピリジン−２−イル）エタン
アミン
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｒ）−１−（５−フルオロ−１−オキシドピリジン−２−イル
）エチル］カルバメート（１．４７ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）を含有するジクロロメタン溶
液（２８．７ｍＬ）に４Ｍ塩酸１，４−ジオキサン溶液（４３．０ｍＬ、１７２ｍｍｏｌ
）を添加した。２時間後、濃縮して標題の化合物の塩酸塩（１．３９６ｇ）を得た。ＭＳ
１５７．１（Ｍ＋１）。１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ８．５５（ｄｄ
、Ｊ＝４．３、２．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．７０（ｄｄ、Ｊ＝９．０，６．７Ｈｚ、１Ｈ）
；７．５２（ｄｄｄ、Ｊ＝９．１、７．１、２．４Ｈｚ、１Ｈ）；４．８０（ｑ、Ｊ＝７
．０Ｈｚ、１Ｈ）；１．７４（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【化２２】
0005592388.tif 000082
【０１４２】
（１Ｒ）−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）エタンアミン
ステップＡ：ベンジル［（１Ｒ）−１−シアノエチル］カルバメート
ベンジル［（１Ｒ）−２−アミノ−１−メチル−２−オキソエチル］カルバメート（１
０ｇ、４５ｍｍｏｌ）を含有するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液５０ｍＬに２，４，
６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン（４．１５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を添加した
。２時間後、水１００ｍＬを添加し混合液をろ過した。固形物を炭酸水素ナトリウム水溶
液１００ｍ理リットルで２回洗浄し、減圧下で乾燥して純粋なベンジル［（１Ｒ）−１−
シアノエチル］カルバメート（７．２ｇ）を得た。ＭＳ２０５．２（Ｍ＋１）。
【０１４３】
ステップＢ：ベンジル［（１Ｒ，２Ｚ）−２−アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）−１−
メチルエチル］カルバメート
ベンジル［（１Ｒ）−１−シアノエチル］カルバメート（２．５２ｇ、１２．３ｍｍｏ
ｌ）を含有するエタノール溶液（３０ｍＬ）にヒドロキシルアミン塩酸塩（０．９０ｇ、
１３．０ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３．４３ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）を添加し
、混合液を７５℃に加熱した。１６時間後、溶液を濃縮し、残渣をジクロロメタン２００
ｍＬに溶解した。混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬで２回、飽和食塩水
（１００ミリリトル）で洗浄した。有機抽出液は併せ硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し濃
縮してベンジル［（１Ｒ，２Ｚ）−２−アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）−１−メチル
エチル］カルバメート（２．９ｇ）を得た。ＭＳ２３８．２（Ｍ＋１）。
【０１４４】
ステップＣ：ベンジル［（１Ｒ）−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−
３−イル）エチル］カルバメート
ベンジル［（１Ｒ，２Ｚ）−２−アミノ−２−（ヒドロキシイミノ）−１−メチルエチ
ル］カルバメート（２．２５ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）を含有するジオキサン溶液（８０ｍ
Ｌ）に１−アセチル−１Ｈ−イミダゾール（３．１３ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を添加し、
混合液を９０℃に加熱した。１６時間後、溶液を濃縮し、残渣をジクロロメタン２００ｍ
Ｌに溶解した。混合液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液１００ｍＬで２回及び飽和食塩水
（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し濃縮した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→９５％ジクロロメタン／メタ
ノール）で精製し標題の化合物（１．１ｇ）を得た。ＭＳ２６２．１（Ｍ＋１）。
【０１４５】
ステップＤ：（１Ｒ）−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）
エタンアミン
ベンジル［（１Ｒ）−１−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）
エチル］カルボメート（１．１０ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）を含有するジクロロメタン溶液
（４０ｍＬ）に１Ｍ三塩化ほう素ジクロロメタン溶液（２１．１ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ
）を０℃で添加した。反応混合液を４時間かけて０℃から２０℃に加温した。溶液を０℃
でメタノール５ｍＬにより反応停止した。雰囲気温度に加温後、混合液を濃縮し、残渣を
ジエチルエーテル１００ｍＬで２回洗浄して（１Ｒ）−１−（５−メチル−１，２，４−
オキサジアゾール−３−イル）−エタンアミンを固形物（０．８４ｇ）として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ  ４．７０−４．６１（ｍ、１Ｈ）；２．６３
（ｓ、３Ｈ）；１．６７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）。
【化２３】
0005592388.tif 000083
【０１４６】
（１Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−］エタンアミン
ステップＡ：エチル−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキシレート
窒素ガス下、エチル４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボ
キシレート（３０．２ｇ、１１９．０ｍｍｏｌ）エタノール溶液（５９４ｍＬ）にパラジ
ウム（１０％パラジウム炭素、５０％水；２．５８ｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及びジイソプ
ロピルエチルアミン（５０．０ｍＬ、２８６．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を水素下
（１気圧）で撹拌した。６時間後、混合液をセライトでろ過した。ろ液を濃縮し、酢酸エ
チルを添加した。混合液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２回）、飽和食塩水で洗浄し、Ｎａ
２ＳＯ４で脱水し、ろ過し、濃縮して標題の化合物（２５．６ｇ）を得た。ＭＳ２２１．
１（Ｍ＋１）。
【０１４７】
ステップＢ：２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルバルデヒド
エチル２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキシレート（１５．５ｇ、
１１６．０ｍｍｏｌ）を含有するジクロロメタン溶液（５８０ｍＬ）に−７８℃でＤＩＢ
ＡＬ−Ｈ（１．０Ｍ；１３０．０ｍＬ、１３０．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。混
合液を−７８℃で撹拌した。２時間後、塩酸（２．０Ｍ水溶液）をゆっくり添加して混合
液の反応を停止した。混合液を雰囲気温度に加温放置した。混合液をジエチルエーテルで
３回抽出した。有機抽出液を併せＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し濃縮して標題の化合物（
２８．２ｇ）を得た。
【０１４８】
ステップＣ：２−メチル−Ｎ−｛（１Ｚ）−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−
５−イル］メチレン｝プロパン−２−スルフィンアミド
２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルバルデヒド（２７．２ｇ、９９ｍｍ
ｏｌ）を含有するジクロロエタン溶液（２５０ｍＬ）に（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２
−プロパンスルフィンアミド（１３．３ｇ、１０９．０ｍｍｏｌ）及び硫酸銅（ＩＩ）（
３１．５ｇ、１９７．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を５０℃に加熱した。１８時間後
、混合液を雰囲気温度に冷却し、シリカゲルパッドを通してろ過した。ろ過ケーキをジク
ロロメタンで洗浄し、ろ液を濃縮して標題の化合物（２７．３ｇ）を得た。ＭＳ２２４［
（Ｍ＋１）−５６］。
【０１４９】
ステップＤ：２−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジ
ン−５−イル］エチル｝プロパン−２−スルフィンアミド
２−メチル−Ｎ−｛（１Ｚ）−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］
メチレン｝プロパン−２−スルフィンアミド（１４．３ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）を含有す
るトルエン溶液（２６０ｍＬ）に−７０℃でメチルリチウム（１．６Ｍ；３５．０ｍＬ、
５６．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を−７０℃で１５分間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ
溶液で混合液の反応を停止し、反応液を雰囲気温度に加温し放置した。混合液をジクロロ
メタンで３回抽出した。有機抽出液を併せＮａ２ＳＯ４で脱水し、ろ過し濃縮した。シリ
カゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン→３５％ヘキサン／酢酸エチル、次に１０
０％酢酸エチル→９４％酢酸エチル／メタノール）で精製し標題の化合物（７．２３ｇ）
を得た。ＭＳ２４０．０［（Ｍ＋１）−５６］。
【０１５０】
ステップＥ：（１Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジンー５−イル］エタ
ンアミン
２−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イ
ル］エチル｝プロパン−２−スルフィンアミド（７．３２ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を含有
するメタノール溶液（１００ｍＬ）に塩酸（４．０Ｍジオキサン溶液；１８．５ｍＬ、７
４．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を雰囲気温度で撹拌した。１時間後、混合液を濃縮
して標題の化合物（４．６ｇ）を得た。
【化２４】
0005592388.tif 000084
【０１５１】
２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−６−モルホリン−４−イル−Ｎ−［（１Ｓ
）−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］イソニコチンアミド
ステップＡ：メチル２−クロロ−６−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）イソニコチ
ナート
メチル２，６−ジクロロイソニコチナート（３．３４ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を含有す
るトルエン溶液（１００ｍＬ）に（２−フルオロ−４−メチルフェニル）ボロン酸（１．
４ｇ、９．０９ｍｍｏｌ）、（テトラキストリフェニルホスフィン)パラジウム（０）（
０．９４ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（２．０Ｍ水溶液；８．１ｇ、１６
．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合液は窒素で３回脱気し、８０℃に加熱した。４２時間後
、混合液を雰囲気温度に冷却し、飽和ＨａＨＣＯ３を添加した。混合液を酢酸エチルで３
回抽出した。有機抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し濃縮し
た。逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、８５％水／アセトニトリル→５％水／０．１％
トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル）で精製し標題の化合物（１．０７ｇ）を得た。Ｍ
Ｓ２８０．０（Ｍ＋１）。
【０１５２】
ステップＢ：メチル２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−６−モルホリン−４−
イルイソニコチナート
メチル２−クロロ−６−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）イソニコチナート（０
．２６ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＡ溶液（４ｍＬ）にモルホリン（０．１０
ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム（０）（２
１．４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、２−ジシクルヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’
−トリイソプロピルビフェニル（３３．５ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０
．４６ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を８０℃に加熱した。１８時間後、混
合液をろ過した。ろ過ケーキをメタノールで洗浄した。ろ液を濃縮しメタノールを除去し
た。ＤＭＡ溶液を次の段階に用いた。
【０１５３】
ステップＣ：２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−６−モルホリン−４−イルニ
コチン酸
メチル２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−６−モルホリン−４−イルイソニ
コチナート（０．３１ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＡ溶液（４ｍＬ）に水酸化
ナトリウム（１．０Ｍ水溶液；１．８７ミリリトル、１．８７ｍｍｏｌ）を添加した混合
液を雰囲気温度で撹拌した。１時間後、塩酸（１Ｍ水溶液；１．８７ｍＬ、１．８７ｍｍ
ｏｌ）を添加し、混合液を濃縮した。メタノールを添加し、混合液をろ過し、ろ液を濃縮
した。混合液を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、９５％水／アセトニトリル→０．１
％トリフルオロ酢酸含有２５％水／アセトニトリル）で精製した。ＨＣｌを添加し、画分
を濃縮して標題の化合物の塩酸塩（１２９ｍｇ）を得た。ＭＳ３１７．０（Ｍ＋１）。
【０１５４】
ステップＤ：２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−６−モルホリン−４−イル−
Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］イソニコ
チンアミド
２−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−６−モルホリン−４−イルニコチン酸の
塩酸塩（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、含有するＤＭＦ溶液（１．５ｍＬ）に（１Ｓ）
−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エタンアミンの塩酸塩（３１．５
ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３５．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２
１．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（９９．０μＬ、０．
５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を雰囲気温度で撹拌した。７２時間後、混合液をろ過
し、ろ液を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、９５％水／アセトニトリル→０．１％ト
リフルオロ酢酸含有２５％水／アセトニトリル）で精製した。生成物をＨＣｌ（２．０Ｍ
エーテル溶液）で処理して標題の化合物の塩酸塩（６９ｍｇ）を得た。ＨＲＭＳ４１１．
１９３６（Ｍ＋１）。１ＨＭＮＲδ（ｐｐｍ）（ＣＨ３  ＯＨ−ｄ４）：９．３２（ｓ、
１Ｈ）、７．７４（ｔ、Ｊ＝７．９７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、７．５０（
ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝７．９５Ｈｚ、１Ｈ），７．１６（ｄ、Ｊ＝１２．１６
Ｈｚ、１Ｈ）、５．５２−５．４６（ｍ、１Ｈ），３．８７（ｔ、Ｊ＝４．７２Ｈｚ、４
Ｈ）、３．７７（ｔ、Ｊ＝４．６７Ｈｚ、４Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、１．７８（ｄ
、Ｊ＝７．０５Ｈｚ、３Ｈ）。
【化２５】
0005592388.tif 000085
【０１５５】
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）−Ｎ
−｛（１Ｒ）−１−［１−オキシド−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］
エチル｝イソニコチンアミド
ステップＡ：メチル２−（２，４−ジフロロフェニル）−６−イソプロペニルイソニコチ
ン酸
メチル２，６−ジクロロイソニコチン酸（０．１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、リン酸三カ
リウム（０．１６ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（８．７２ｍｇ、０
．０４ｍｍｏｌ）及びトリス（２−メトキシフェニル）ホスフィン（２７．４ｍｇ、０．
０８ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ（１ｍＬ）及び水（０．２５ｍＬ）からなる溶液に２−
イソプロペニル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．
１１ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を６５℃に加熱した。４時間後、（２
，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸（０．２１ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を含有するＴＨ
Ｆ溶液（０．５ｍＬ）を添加した。混合液を６５℃で撹拌し続けた。１８時間後、混合液
を雰囲気温度に冷却した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、混合液を酢酸エチルで３回抽出し
た。有機抽出液を併せ飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し濃縮した
。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン→９０％ヘキサン／酢酸エチル）で
精製して標題の化合物（１４４ｍｇ、純度８０％）を得た。ＭＳ２９０．１（Ｍ＋１）。
【０１５６】
ステップＢ：２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−ヒドロキシ−１−メチル
エチル）イソニコチン酸
メチル２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−イソプロペニルイソニコチナート（
０．２９ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を含有するメタノール（５．１ｍＬ）及びＤＭＥ（５．
１ｍＬ）からなる溶液にメソテトラフェニルポルフィンコバルト（ＩＩ）（６．８ｍｇ、
１０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を雰囲気温度で撹拌した。１８時間後、テトラエ
チルアンモニウムボロヒドリド（７３．５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。１５分
後、更にテトラエチルアンモニウムボロヒドリド（０．１４ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添
加した。１．５時間後、水酸化ナトリウム（１．０Ｍ水溶液；２．０３ｍＬ、２．０３ｍ
ｍｏｌ）を添加した。混合液を５０℃に加熱した。１時間後、ＨＣｌ（０．１７ｍＬ、２
．０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を濃縮した。逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、９
５％水／アセトニトリル→０．１％トリフルオロ酢酸含有２５％水／アセトニトリル）で
精製して標題の化合物（０．２２ｇ）を得た。ＭＳ２９４．１（Ｍ＋１）。
【０１５７】
ステップＣ：２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−ヒドロキシ−１−メチル
エチル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−オキシド−６−（トリフルオロメチル）ピリジン
−３−イル］エチル｝イソニコチンアミド
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）イ
ソニコチン酸（１９．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ溶液（０．６７ｍＬ
）に（１Ｒ）−１−［１−オキシド−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］
エタンアミン（２４．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．５Ｍ  ＤＭＡ溶液；
０．２ｍＬ、０．１０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（４６．５μＬ、０．
２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を雰囲気温度で撹拌した。３０分後、少量の水とトリ
フルオロ酢酸を添加し、混合液を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、９５％水／アセト
ニトリル→０．１％トリフルオロ酢酸含有５％水／アセトニトリル）で精製して標題の化
合物（２８ｍｇ）を得た。ＨＲＭＳ４８２．１４６２（Ｍ＋１）。１ＨＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）：δ  ８．３８（ｓ、１Ｈ）；８．０９−８．０１（ｍ、１Ｈ）；７
．９４（ｓ、１Ｈ）；７．７３（ｓ、１Ｈ）；７．６７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；
７．３８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．０７−６．９８（ｍ、１Ｈ）；６．９９−
６．９０（ｍ、１Ｈ）；６．７４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）；５．３２−５．２５（
ｍ、１Ｈ）；４．３８（ｓ、１Ｈ）；１．６７（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；１．６２
（ｓ、６Ｈ）。
【化２６】
0005592388.tif 000086
【０１５８】
２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−（４−メチルフェニル）−Ｎ−［（１
Ｓ）−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］ピリジン−４−カル
ボキサミド
ステップＡ：メチル２−（４−メチルフェニル）−６−（プロプ−１−エン−２−イル）
ピリジン−４−カルボキシレート
酢酸パラジウム（ＩＩ）（２１．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びトリス（２−メトキ
シフェニル）ホスフィン（６８．４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を含有する脱気したＴＨＦ
溶液（１ｍＬ）にメチル２，６−ジクロロイソニコチネート（２５０ｍｇ、１．２１ｍｍ
ｏｌ）、リン酸三カリウム（３８６ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、及び２−イソプロペニル
−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．２８５ｍＬ、１
．５２ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ（１．５ｍＬ）及び水（０．６２５ｍＬ）からなる溶
液を添加した。混合液を６３℃に加熱した。４時間後、４−メチルフェニルボロ酸（２４
７ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）ＴＨＦ溶液（１．２５ｍＬ）を添加した。生じた混合液を６
３℃に加熱した。１８時間後、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２１．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏ
ｌ）及びトリス（２−メトキシフェニル）ホスフィン（６８．４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ
）を添加した。生じた混合液を６３℃に加熱した。１８時間後、混合液を雰囲気温度に冷
却した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合液を酢酸エチルで３回抽出した。有機抽
出液を併せ飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し濃縮した。逆相クロ
マトグラフィー（Ｃ−１８、８０％水／アセトニトリル→０．１％トリフルオロ酢酸含有
５％水／アセトニトリル）で精製して標題の化合物を得た（１９１ｍｇ）。ＭＳ２６８．
１（Ｍ＋１）。
【０１５９】
ステップＢ：メチル２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−（４−メチルフェ
ニル）ピリジン−４−カルボキシレート
メチル２−（４−メチルフェニル）−６−（プロプ−１−エン−２−イル）ピリジン−
４−カルボキシレート（１９１ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を含有するメタノール（３．６
ｍＬ）及びＤＭＥ（３．６ｍＬ）からなる溶液にメソテトラフェニルポルフィンコバルト
（ＩＩ）（２．４ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、テトラエチルアンモニ
ウムボロヒドリド（１７０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を３部に分けて１時間かけて添加し
た。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。混合液を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出し
た。有機抽出液を併せ飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し濃縮した
。逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、９０％水／アセトニトリル→０．１％トリフルオ
ロ酢酸含有５％水／アセトニトリル）で精製して標題の化合物（１６５ｍｇ）を得た。Ｍ
Ｓ２８６．１（Ｍ＋１）。
【０１６０】
ステップＣ：２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−（４−メチルフェニル）
ピリジン−４−カルボン酸
メチル２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−（４−メチルフェニル）ピリ
ジン−４−カルボキシレート（１６５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を含有するメチルアルコ
ール溶液（５．８ｍＬ）に水酸化ナトリウム（１Ｍ；１．１６ｍＬ、１．１６
ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合液を６０℃に加熱した。３０分後、混合液を雰囲気温
度に冷却した。塩化水素（９６μＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を濃縮して
標題の化合物の塩化ナトリウム水和物を得た。ＭＳ２７２．１（Ｍ＋１）。
【０１６１】
ステップＤ：２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−（４−メチルフェニル）
−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）エチル］ピリジ
ン−４−カルボキサミド
２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−６−（４−メチルフェニル）ピリジン−
４−カルボン酸の塩化ナトリウム水和物（２２４ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を含有するＤ
ＭＦ溶液（２．３ｍＬ）に（１Ｓ）−１−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル
）エタンアミンの塩酸塩水和物（１６０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（８９ｍｇ
、０．５８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３２２μＬ、２．３１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ
（１３９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合液を６０℃に加熱した。３０
分後、混合液を雰囲気温度に冷却した。少量の水を添加し、混合液を逆相クロマトグラフ
ィー（Ｃ−１８、９５％水／アセトニトリル→０．１％トリフルオロ酢酸含有５％水／ア
セトニトリル）で精製した。２Ｍ塩化水素ジエチルエーテル溶液で処理して標題の化合物
を塩酸塩水和物（２３０ｍｇ）として得た。ＨＲＭＳ３６６．１９２０（Ｍ＋１）。１Ｈ
ＮＭＲ（３９９ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ  ９．２８（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）；８．
３８（ｓ、１Ｈ）；８．１８（ｓ、１Ｈ）；８．０７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；８
．０２（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．３３（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、２Ｈ）；５．３
７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；２．３８（ｓ、３Ｈ）；１．５９（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ、３Ｈ）；１．５２（ｓ、６Ｈ）。
【化２７】
0005592388.tif 000087
【０１６２】
２−（２，４−ジフルオロフェニル−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）―Ｎ−｛
（１Ｒ）−１−［１−オキシド−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチ
ル｝イソニコチンアミド
ステップＡ：２−クロロ−６−（２，４−ジフルオロフェニル）イソニコチン酸
２，６−ジクロロイソニコチン酸（２．４３ｇ、１２．６７ｍｍｏｌ）を含有するＤＭ
Ｆ溶液（３８ｍＬ）に（２，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸（２．０ｇ、１２．６７
ｍｍｏｌ）、トリス（ｍ−スルホフェニル）ホスフィン酸ナトリウム水和物（０．５４ｇ
、０．９５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７１．０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及
びジイソプロピルアミン（６．３ｍＬ、４４．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を５０℃
に加熱した。２．５時間後、混合液を雰囲気温度に冷却し、１８時間撹拌した。ＨＣｌ（
１．０Ｍ水溶液）を添加し、混合液を酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出液を併せ飽和
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、ろ過し濃縮した。逆相クロマトグラフィー
（Ｃ−１８、８５％水／アセトニトリル→０．１％トリフルオロ酢酸含有５％水／アセト
ニトリル）で精製して標題の化合物（１．２４ｇ）を得た。ＭＳ２７０．０（Ｍ＋１）。
【０１６３】
ステップＢ：２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−メチルピリミジン−５−
イル）イソニコチン酸
２−クロロ−６−（２，４−ジフルオロフェニル）イソニコチン酸（０．１０ｇ、０．
３７ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（１．９ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）からなる溶液に（
２−メチルピリミジン−５−イル）ボロン酸（０．３１ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、酢酸パ
ラジウム（ＩＩ）（１２．５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、３，３’，３”−ホスフィニジ
ントリス(ベンゼンスルホン酸)三ナトリウム水和物（９５．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）
及びジイソプロピルアミン（０．１９ｍＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を８
０℃に加熱した。２時間後、混合液をろ過し、ろ液を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８
、９５％水／アセトニトリル→０．１％トリフルオロ酢酸含有２５％水／アセトニトリル
）で精製した。生成物画分にＨＣｌ（２．０Ｍエーテル溶液）を添加し、混合液を濃縮し
て標題の化合物の塩酸塩水和物を得た。ＭＳ３２８．１（Ｍ＋１）。
【０１６４】
ステップＣ：２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−メチルピリミジン−５−
イル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−オキシド−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−
３−イル］エチル｝イソニコチンアミド
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（２−メチルピリミジン−５−イル）イソ
ニコチン酸（２１．３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ溶液（０．５ｍＬ）に
（１Ｒ）−１−［１−オキシド−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エタ
ンアミン（２７．０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．５ＭＤＭＦ溶液；０．１
６ｍＬ、０．０８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（６５μＬ、０．３７ｍｍ
ｏｌ）を添加した。混合液を雰囲気温度で撹拌した。２５分後、混合液を逆相クロマトグ
ラフィー（Ｃ−１８、９５％水／アセトニトリル→０．１％トリフルオロ酢酸含有２５％
水／アセトニトリル）で精製して標題の化合物を得、それを２．０ＭＨＣｌ（３１ｍｇ）
エーテル溶液を用いて塩酸塩水和物に転換した。ＨＲＭＳ５１６．１４５３（Ｍ＋１）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ９．３４（ｓ、２Ｈ）、８．４２（ｓ、１
Ｈ）、８．２４−８．１５（ｍ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）
、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７
．１１−７．０４（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｔ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８５（ｄ
、Ｊ＝７．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７−５．３０（ｍ、１Ｈ）、２，８３（ｓ、３Ｈ）、
１．６９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【化２８】
0005592388.tif 000088
【０１６５】
Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［６−（１，１−ジフルオロエチル）−１−オキシドピリジン−３
−イル］エチル｝−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフル
オロ−１−ヒドロキシエチル）イソニコチンアミド
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル２，６−ジクロロイソニコチネート
２，６−ジクロロイソニコチン酸（１０．０ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ
溶液（２００ｍＬ）に二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１２．５ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）及
びＤＭＡＰ（１．９ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を雰囲気温度で撹拌した
。７２時間後、水を添加し、混合液を酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出液を併せ飽和
食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。
【０１６６】
ステップＢ：ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−ビニルイソニコチネート
ｔｅｒｔ−ブチル−２，６−ジクロロイソニコチネート（１１．０ｇ、４４．３ｍｍｏ
ｌ）を含有するＴＨＦ（２００ｍＬ）にカリウムビニルトリフルオロボラート（７．１ｇ
、５３．２ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン］
パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．９７ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）及びトリエ
チルアミン（９．３ｍＬ、６６．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を６５℃に加熱した。
１時間後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、混合液を酢酸エチルで３回抽出した
。有機抽出液を併せ飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し濃縮した。シ
リカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン→９０％ヘキサン／酢酸エチル）で精製
したが、目的生成物は分離しなかった。混合液を次段階に用いた。
【０１６７】
ステップＣ：ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−ホルミルイソニコチネート
ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−ビニルイソニコチネート（９．６ｇ、４０．１ｍｍ
ｏｌ）を含有するＴＨＦ（１００ｍＬ）及び水（１００ｍＬ）からなる溶液に四酸化オス
ミウム（４％水溶液；６．３ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（２５
．７ｇ、１２０．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を雰囲気温度で撹拌した。３０分後、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、混合液を酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出
液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し濃縮した。
【０１６８】
ステップＤ：ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒド
ロキシエチル）イソニコチネート
ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−ホルミルイソニコチネート（１．５ｇ、６．２ｍｍ
ｏｌ）を含有するＴＨＦ溶液（４０ｍＬ）に（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（
１．４９ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）及び４Åの粉砕モレキュラーシーブを添加した。混合
液０℃に冷却し、ＴＢＡＰ（１．０ＭＴＨＦ溶液；１．８６ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）を
滴下して添加した。混合液を雰囲気温度に加温した。３０分後、更に（トリフルオロメチ
ル）トリメチルシラン（０．５ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）、ＴＢＡＰ（１．０ＭＴＨＦ溶
液；０．６２ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）及び４Åの粉砕モレキュラーシーブを添加した。
３０分後、混合液をセライトでろ過した。１ＮＨＣｌ水溶液をろ液に添加し、ろ液を酢酸
エチルで３回抽出した。有機抽出液を併せ飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し
、ろ過し濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン→９５％ヘキサン
／酢酸エチル）で精製して標題の化合物を（１．４ｇ）得た。ＭＳ３１２．２（Ｍ＋１）
。
【０１６９】
ステップＥ：ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（２，２，２
−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）イソニコチネート
ｔｅｒｔ−ブチル２−クロロ−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチ
ル）イソニコチネート（０．５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を含有するトルエン溶液（１５ｍＬ
）に（２，４−フルオロフェニル）ボロン酸（０．３８ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、酢酸パ
ラジウム（ＩＩ）（３６．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィ
ノ−２’、４’、６’−トリイソプロピルフェニル（７６．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）
及びリン酸三カリウム（１．０２ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を脱気し、
１００℃に加熱した。１時間後、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を添加し、混合液を酢酸
エチルで３回抽出した。有機抽出液を併せ飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し
、ろ過し濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン→８０％ヘキサン
／酢酸エチル）で精製して標題の化合物（０．５６ｇ）を得た。ＭＳ３９０．３（Ｍ＋１
）。
【０１７０】
ステップＦ：２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−
１−ヒドロキシエチル）イソニコチン酸
ｔｅｒｔ−ブチル２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフル
オロ−１−ヒドロキシエチル）イソニコチネート（０．５６ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を含
有するジクロロメタン溶液（３ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を添加した。混合液
を雰囲気温度で撹拌した。１８時間後、更にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を添加し、混合
液を雰囲気で１時間撹拌した。混合液を濃縮して乾燥し標題の化合物（０．４３ｇ）を得
た。ＭＳ３３４．２（Ｍ＋１）。
【０１７１】
ステップＧ：Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［６−（１，１−ジフルオロエチル）−１−オキシド
ピリジン−３−イル］エチル｝−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（２，２，
２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）イソニコチンアミド
２−（２，４−ジフルオロフェニル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロ
キシエチル）イソニコチン酸（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（２．
５ｍＬ）溶液に（１Ｒ）−１−［１−オキシド−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−
３−イル］エタンアミンの塩酸塩水和物（０．１６ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（０
．１７ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、ＨＯＡＴ（６１．３ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びトリ
エチルアミン（０．３８ｍＬ、２．７
ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を６０℃で撹拌した。１時間後、混合液を雰囲気温度に冷
却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。混合液を酢酸エチルで３回抽出した。有機抽
出液を併せ飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し濃縮した。混合液をジ
クロロメタンに懸濁し、固形物をろ過した。固形のケーキを冷ジクロロメタンで洗浄し、
高減圧下乾燥した。生成物をＨＣｌ（２Ｍエーテル溶液）で処理して標題の化合物の塩酸
塩水和物（０．１８ｇ）を得た。ＨＲＭＳ５２２．１０３６（Ｍ＋１）。１ＨＮＭＲ（４
００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ８．４８（ｓ、１Ｈ）；８．１７（ｓ、１Ｈ）；８．０９
−７．９９（ｍ、２Ｈ）；７．８９（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．５６（ｄ、Ｊ＝
８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．１０（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、２Ｈ）；５．２８−５．１８（ｍ
、２Ｈ）；１．６２（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【化２９】
0005592388.tif 000089
【０１７２】
６−イソプロピル−５’−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［２−（トリフルオロメチル）
ピリミジン−５−イル］エチル｝−２，２’−ビピリジン−４−カルボキサミド
ステップＡ：メチル２−クロロ−６−イソプロペニルイソニコチネート
２−クロロ−６−イソプロペニルイソニコチン酸（０．２５ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を
含有するジクロロメタン（４．７ｍＬ）及びメタノール（１．６ｍＬ）からなる溶液に（
ジアゾメチル）（トリメチル）シラン（０．６３ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加した。
添加後、混合液を濃縮し、次段階に用いた。ＭＳ２１２．０（Ｍ＋１）。
【０１７３】
ステップＢ：メチル６−イソプロペニル−５’−メチル−２，２’−ビピリジン−４−カ
ルボキシレート
メチル２−クロロ−６−イソプロペニルイソニコチネート（０．５ｇ、２．３６ｍｍｏ
ｌ）を含有するＤＭＦ溶液（１２ｍＬ）に５−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメ
チル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１．３ｇ、５．９ｍｍｏｌ
）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２６．５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１，
５４ｇ、４．７２ｍｍｏｌ）、ジクロロ［１，１’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロ
セン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（０．１３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び
塩化銅（Ｉ）を添加した。混合液をアルゴンパージし、１００℃に加熱した。４５分後、
飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。混合液を酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出液を
併せ水（３回）、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し濃縮した。シリ
カゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン→７５％ヘキサン／酢酸エチル）で精製し
て標題の化合物（０．５５ｇ）を得た。ＭＳ２６９．１（Ｍ＋１）。
【０１７４】
ステップＣ：メチル６−イソプロピル−５’−メチル−２，２’−ビピリジン−４−カル
ボキシレート
メチル６−イソプロペニル−５’−メチル−２，２’−ビピリジン−４−カルボキシレ
ート（０．２５ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を含有するエタノール溶液（９．３ｍＬ）にパラ
ジウム（１０％パラジウム炭素；４９．６ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合
液を３回水素パージし、水素（１気圧）下で撹拌した。３５分後、混合液をセライトでろ
過し、ろ液を濃縮した。ＭＳ２７１．２（Ｍ＊１）。
【０１７５】
ステップＤ：６−イソプロピル−５’−メチル−２，２’−ビピリジン−４−カルボン酸
メチル６−イソプロピル−５’−メチル−２，２’−ビピリジン−４−カルボキシレー
ト（２７５ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を含有するエタノール溶液（１０ｍＬ）に水酸化ナ
トリウム（１．０Ｍ水溶液；２．０３ｍＬ；２．０３ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を５
０℃に加熱した。４５分後、ＨＣｌ（１．０Ｍ水溶液；２．０３ｍＬ；２．０３ｍｍｏｌ
）を添加し、混合液を濃縮して標題の化合物の塩化ナトリウム水和物（０．３２ｇ）を得
た。ＭＳ２５７．１（Ｍ＋１）。
【０１７６】
ステップＥ：６−イソプロピル−５’−メチル−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［２−（トリフル
オロメチル）ピリミジン−５−イル］エチル｝−２，２’−ビピリジン−４−カルボキサ
ミド
６−イソプロピル−５’−メチル−２，２’−ビピリジン−４−カルボン酸（２５．０
ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ溶液（０．３ｍＬ）に（１Ｒ）−１−［２−
（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−イル］エタンアミンの塩酸塩水和物（２２．１
ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８．２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びジイソプ
ロピルエチルアミン（５８．５μＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を雰囲気温
度で撹拌した。２０分後、混合液を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、９５％水／アセ
トニトリル→０．１％トリフルオロ酢酸含有２５％水／アセトニトリル）で精製して標題
の化合物（２４ｍｇ）を得た。ＨＲＭＳ４３０．１８５０（Ｍ＋１）。１ＨＮＭＲ（４０
０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．９６（ｓ、２Ｈ）、８．４８（ｓ、１Ｈ）、８．４３（
ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、
１Ｈ）、７．６３（ｓ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．４４−５
．３５（ｍ、１Ｈ），３．２４−３．１４（ｍ、１Ｈ），２．４２（ｓ、３Ｈ）、１．７
４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３７（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）。
【化３０】
0005592388.tif 000090
【０１７７】
Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル
］−２，６−ビス（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
ステップＡ：メチル２，６−ビス（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−カルボキシレ
ート
２，６−ジクロロピリミジン−４−カルボキシレート（０．３９ｇ、１．８７ｍｍｏｌ
）を含有するＤＭＦ溶液（１５ｍＬ）に（４−メチルフェニル）ボロン酸（０．８４ｇ、
６．１７ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（０．７９ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）及びジクロロ
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ） ジクロロ
メタン付加物（０．１５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を８０℃に加熱した
。１６時間後、混合液を雰囲気温度に冷却した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し
、混合液を酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出液を併せ飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで脱水し、ろ過し濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ヘキサン→
７０％ヘキサン／酢酸エチル）で精製して標題の化合物（０．３１ｇ）を得た。ＭＳ３１
９．２（Ｍ＋１）。
【０１７８】
ステップＢ：２，６−ビス（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−カルボン酸
メチル２，６−ビス（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−カルボキシレート（０．
３１ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）から
なる溶液に水酸化ナトリウム（１．０Ｍ水溶液；２．０５ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ）を添
加した。混合液を雰囲気温度で撹拌した。１８時間後、ＨＣｌ（１．０Ｍ水溶液）を添加
し、抽出液をジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出液を併せ飽和食塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで脱水し、ろ過し濃縮した。ＭＳ３０５．１（Ｍ＋１）。
【０１７９】
ステップＣ：Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−
イル）エチル］−２，６−ビス（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−カルボキサミド
２，６−ビス（４−メチルフェニル）ピリミジン−４−カルボン酸（１５．０ｍｇ、０
．０５ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ溶液（１ｍＬ）に（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル）エタンアミンの塩酸塩水和物（１４．７ｍｇ、０
．０７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２３．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２２．６ｍ
ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びジクロロフェニルアミン（３４．４μＬ、０．２０ｍｍｏｌ
）を添加した。混合液を雰囲気温度で撹拌した。１８時間後、混合液を逆相クロマトグラ
フィー（Ｃ−１８、９５％水／アセトニトリル→０．１％トリフルオロ酢酸含有５％水／
アセトニトリル）で精製して標題の化合物のトリフルオロ酢酸塩（３３ｍｇ）を得た。Ｈ
ＲＭＳ４１４．１９２４（Ｍ＋１）。１ＨＮＭＲ（４９９ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ９．８
０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；８．６６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）；８．３７−
８．２９（ｍ、３Ｈ）；７．４２（ｔ、Ｊ＝９．１Ｈｚ、４Ｈ）；５．５５−５．４７（
ｍ、１Ｈ）；２．４３（ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ、６Ｈ）；２．３５（ｓ、３Ｈ）；１．７３
（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。
【化３１】
0005592388.tif 000091
【０１８０】
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−オキシド−６−（ト
リフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝ニコチンアミド
ステップＡ：５−（２，４−ジフルオロフェニル）ニコチン酸
５−ブロモニコチン酸（０．５ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ溶液（７．４
ｍＬ）及び水（２．５ｍＬ）からなる溶液に（２，４−ジフルオロフェニル）ボロン酸（
０．４３ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２７．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）
、３，３’、３”−ホスフィニジントリス（ベンゼンスルホン酸）ナトリウム（０．２１
ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（１．２３ｍＬ、８．６６ｍｍｏｌ）
を添加した。混合液を８０℃に加熱した。１．５時間後、混合液を雰囲気温度に冷却しろ
過した。混合液を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、９５％水／アセトニトリル→０．
１％トリフルオロ酢酸含有５％水／アセトニトリル）で精製した。ＨＣｌ（２．０Ｍエー
テル液）を添加し生成物を塩酸塩水和物に転換し、濃縮して標題の化合物の塩酸塩水和物
（０．６５ｇ）を得た。ＭＳ２３６．０（Ｍ＋１）。
【０１８１】
ステップＢ：５−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｒ）−１−［１−オキシ
ド−６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル］エチル｝ニコチンアミド
５−（２，４−ジフルオロフェニル）ニコチン酸（４０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）
を含有するＤＭＦ溶液（０．７ｍＬ）に（１Ｒ）−１−［１−オキシド−６−（トリフル
オロメチル）ピリジン−３−イル］エタンアミンの塩酸塩水和物（４９．３ｍｇ、０．１
８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３３．９ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２２．６ｍｇ、
０．１５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を添加し
た。混合液を雰囲気温度で１８時間撹拌した。混合液を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１
８、９５％水／アセトニトリル→０．１％トリフルオロ酢酸含有２５％水／アセトニトリ
ル）で精製して標題の化合物を得、それを２．０ＭＨＣｌ（４７ｍｇ）エーテル溶液を用
いて塩酸塩水和物に転換した。ＨＲＭＳ４２４．１０８６。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、
ＣＤ３ＯＤ）：δ９．２２（ｓ、１Ｈ）；９．１５（ｓ、１Ｈ）；９．００（ｓ、１Ｈ）
；８．５２（ｓ、１Ｈ）；７．９２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．８３−７．７３
（ｍ、１Ｈ）；７．７０（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）；７．３１−７．２１（ｍ、２Ｈ
）；５．３３−５．２５（ｍ、１Ｈ）；７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
【化３２】
0005592388.tif 000092
【０１８２】
５−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロポキシル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メ
チル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］ニコチンアミド（実施例３．
２４）及び５−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロポキシ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−
（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］−６−オキソ−１，
６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド（実施例５．６１）
ステップＡ：メチル５−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリ
ジン−３−カルボキシレート
メチル５−ブロモ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（
０．５０ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（８．１ｍＬ）及び水（２．７ｍＬ）
からなる溶液に（４−フルオロフェニル）ボロン酸（０．３８ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、
酢酸パラジウム（ＩＩ）（３６．３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、トリス（３−スルホナー
トフェニル）ホスフィン水和物ナトリウム塩（０．３１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びジイ
ソプロピルアミン（１．５３ｍＬ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合液をマイクロ波
反応器中で１２５℃１５分間加熱した。混合液をろ過し、ろ液に水を添加した。混合液を
酢酸エチルで抽出し、有機層を水（３回）、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水
し、ろ過し濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→７０％
ジクロロメタン／酢酸エチル）で精製して標題の化合物（０．３５ｇ）を得た。ＭＳ２４
８．１（Ｍ＋１）。
【０１８３】
ステップＢ：メチル５−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロポキシニコチネート及
びメチル５−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボキレート
メチル５−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−
カルボキレート（０．１８ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ溶液（３ｍＬ）に２
−ヨードプロパン（０．６１ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（０．３５ｇ、１
．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を雰囲気温度で撹拌した。２時間後、混合液をろ過
し、メタノールで洗浄した。ろ液を濃縮してメタノールを除去した。ＤＭＦ溶液を次段階
に用いた。
【０１８４】
ステップＣ：５−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロポキシニコチン酸及び５−（
４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−
３−カルボン酸
メチル５−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロポキシニコチネート及びメチル５
−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジ
ン−３−カルボキシレートを含有するＤＭＦ（５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）溶液に水酸化ナ
トリウム（１．０Ｍ水溶液；１．４３ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を５
０℃で撹拌した。１時間後、更に水酸化ナトリウム（１．０Ｍ水溶液；１．４３ｍＬ、１
．４３ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、ＨＣｌ（１．０Ｍ水溶液）を添加し、混合液を
ジクロロメタンで３回抽出した。有機抽出液を併せ飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で脱水し、ろ過し濃縮した。目的生成物はＤＭＦ層に存在したままだった。ＤＭＦ溶液を
次段階に用いた。
【０１８５】
ステップＤ：５−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロポキシ−Ｎ−［（１Ｒ）−１
−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］ニコチンアミド（
実施例３．２４）及び５−（４−フルオロフェニル）−１−イソプロピル−Ｎ−［（１Ｒ
）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］−６−オキ
ソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシアミド（実施例５．６１）
５−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロポキシニコチン酸及び５−（４−フルオ
ロフェニル）−１−イソプロピル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボ
ン酸（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ溶液（０．５ｍＬ）に（１Ｒ）−
１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エタンアミン（２１．８
ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．５ＭＤＭＦ溶液；０．２７ｍＬ、０．１４ｍ
ｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミンン（６３μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した
。混合液を雰囲気温度で撹拌した。１０分後、ＨＣｌ（１．０Ｍ）を添加し、混合液を逆
相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、９５％水／アセトニトリル→０．１％トリフルオロ酢
酸含有５％水／アセトニトリル）で精製してＮ−アルキル化生成物である５−（４−フル
オロフェニル）−１−イソプロピル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−
オキサジアゾール−５−イル）エチル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−
カルボキシアミド（実施例５．６１）（２０．９ｍｇ）を得た。ＨＲＭＳ３８５．１６８
５。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．２１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ
）；７．６９−７．６３（ｍ、３Ｈ）；７．１２（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；６．５
２（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）；５．６０−５．５１（ｍ、１Ｈ）；５．３７−５．２
７（ｍ、１Ｈ）；２．４１（ｓ、３Ｈ）；１．７０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；１．
４５（ｄｄ、Ｊ＝６．８、２．２Ｈｚ、６Ｈ）。アルキル化生成物を逆相クロマトグラフ
ィー（Ｃ−１８、９５％水／アセトニトリル→０．０５％水酸化アンモニウム含有５％水
／アセトニトリル）で精製して５−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロポキシ−Ｎ
−［（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］
ニコチンアミド（実施例３．２４）（１６．１ｍｇ）を得た。ＨＲＭＳ３８５．１６７９
。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．５９（ｓ、１Ｈ）；８．０１（ｄ、
Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．５５（ｄｄ、Ｊ＝８．３、５．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．１６
−７．０８（ｍ、２Ｈ）；６．６３（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）；５．６３−５．５５
（ｍ、１Ｈ）；５．５１−５．４２（ｍ、１Ｈ）；２．４０（ｓ、３Ｈ）；１．７１（ｄ
、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；１．３５（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）。
【化３３】
0005592388.tif 000093
【０１８６】
５−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］ニコチンアミド１−オキシド
ステップＡ：エチル５−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）ニコチネート
エチル５−ブロモニコチネート（０．５８ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）を含有するアセトニ
トリル溶液（１５ｍＬ）に（２−フルオロ−４−メチルフェニル）ボロン酸（０．４７ｇ
、３．０４ｍｍｏｌ）、３，３’、３”−ホスフィニジントリス（ベンゼンスルホン酸）
ナトリウム（０．２２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２８．４ｇ、
０．１３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（０．９０ｍＬ、６．３２ｍｍｏｌ）を添
加した。混合液を８０℃に加熱した。１時間後、混合液を雰囲気温度に冷却し、飽和Ｎａ
ＨＣＯ３水溶液を添加した。混合液を酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出液を併せ飽和
食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し濃縮した。シリカゲルクロマトグラフ
ィー（１００％ヘキサン→７０％ヘキサン／酢酸エチル）で精製して標題の化合物（０．
６７ｇ）を得た。ＭＳ２６０．１（Ｍ＋１）。
【０１８７】
ステップＢ：５−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）ニコチン酸
エチル５−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）ニコチネート（０．６７ｇ、２．５
８ｍｍｏｌ）を含有するメタノール（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）
からなる溶液に水酸化ナトリウム（１．０Ｍ水溶液；５．１７ｍＬ、５．１７ｍｍｏｌ）
を添加した。混合液を雰囲気温度で撹拌した。４０分後、ＨＣｌ（１．０Ｍ水溶液；５．
１７ｍＬ、５．１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を濃縮して標題の化合物の塩化ナトリウ
ム水和物（０．８７ｇ）を得た。ＭＳ２３２．１（Ｍ＋１）。
【０１８８】
ステップＣ：５−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）ニコチン酸１−オキシド
５−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）ニコチン酸（０．１５ｇ、０．４３ｍｍｏ
ｌ）を含有するジクロロメタン（５ｍＬ）及びメタノール（３ｍＬ）からなる溶液に３−
クロロ過安息香酸（７０％；０．１６ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を雰囲
気温度で撹拌した。１８時間後、更に３−クロロ過安息香酸（７０％；０．１９ｇ、０．
８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を雰囲気温度で継続して撹拌した。２４時間後、更に
３−クロロ過安息香酸（７０％；０．１９ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間
後、混合液を濃縮した。混合液を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１８、９５％水／アセト
ニトリル→０．１％トリフルオロ酢酸含有２５％水／アセトニトリル）で精製して標題の
化合物（７０ｍｇ）を得た。ＭＳ２４８．０（Ｍ＋１）。
【０１８９】
ステップＤ：５−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）―Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−
メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］ニコチンアミド１−オキシ
ド
５−（２−フルオロ−４−メチルフェニル）ニコチン酸１−オキシド（２２．６ｍｇ、
０．０９ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ溶液（０．５ｍＬ）に（１Ｒ）−１−（３−メチル
−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エタンアミンの塩酸塩水和物（２３．８ｍ
ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２６．３ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１５
．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（６４μＬ、０．３７ｍ
ｍｏｌ）を添加した。混合液を雰囲気温度で撹拌した。７２時間後、混合液を逆相クロマ
トグラフィー（Ｃ−１８、９５％水／アセトニトリル→０．１％トリフルオロ酢酸含有２
５％水／アセトニトリル）で精製して標題の化合物（１８．４ｍｇ）を得た。ＨＲＭＳ３
５７．１３６７（Ｍ＋１）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）：δ９．０２（ｓ
、１Ｈ）；８．７３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）；８．５３（ｓ、１Ｈ）；７．９８（
ｓ、１Ｈ）；７．３２（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．０８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、
１Ｈ）；７．０２（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）；５．６０−５．５１（ｍ、１Ｈ）；
２．４２（ｓ、３Ｈ）；２．２９（ｓ，３Ｈ）；１．８０（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）
。
【化３４】
0005592388.tif 000094
【０１９０】
３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキ
シジアゾール−５−イル）エチル］−２−オキソ−２Ｈ−１，２’−ピリジン−５−カル
ボキサミド
ステップＡ：メチル５−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリ
ジン−３−カルボキシレート
メチル５−ブロモ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（
０．５ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ（８．１ｍＬ）及び水（２．７ｍＬ）か
らなる溶液に（４−フルオロフェニル）ボロン酸（０．３８ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）、酢
酸パラジウム（ＩＩ）（３６．３ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、トリス（３−スルホナート
フェニル）ホスフィン水和物ナトリウム塩（０．３１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）及びジイソ
プロピルアミン（１．５４ｍＬ、１０．７７ｍｍｏｌ）を添加した。混合液をマイクロ波
反応器中１２５℃で１５分間加熱した。混合液をろ過し、ろ液に水を添加した。混合液を
酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出液を併せ水（３回）、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで脱水し、ろ過し濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロ
メタン→７０％ジクロロメタン／酢酸エチル）で精製して標題の化合物（０．３５ｇ）を
得た。ＭＳ２４８．１（Ｍ＋１）。
【０１９１】
ステップＢ：メチル３−（４−フルオロメチル）−２−オキソ−２Ｈ−１，２’−ビピリ
ジン−５−カルボキシレート
メチル５−（４−フルオロメチル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カ
ルボキシレート（７７．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を含有するジオキサン溶液（２．１
ｍＬ）に２−ブロモピリジン（０．１５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、トランス−（１Ｒ，２
Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビスメチル−１，２−シクロヘキサンジアミン（１７．７ｍｇ、０．１
３ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８６．０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を添加した。混合液
をマイクロ波反応器中１２０℃で１時間加熱し、次に油浴中８０℃で８時間加熱した。混
合液を雰囲気温度に冷却し、ジクロロメタンを添加した。混合液を水、飽和ＮａＨＣＯ３
、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過し濃縮した。シリカゲルクロマト
グラフィー（１００％ジクロロメタン→７５％ジクロロメタン／酢酸エチル）で精製して
標題の化合物（９４ｍｇ）を得た。ＭＳ３２５．１（Ｍ＋１）。
【０１９２】
ステップＣ：３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−１，２’−ビピリジン
−５−カルボン酸
メチル３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−５
−カルボン酸（９３．０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を含有するジオキサン（４ｍＬ）及び
水（２ｍＬ）からなる溶液にＮａＯＨ（１．０Ｍ水溶液；０．３６ｍＬ、０．３６ｍｍｏ
ｌ）を添加した。混合液を６０℃で撹拌した。１．２５時間後、混合液を雰囲気温度に冷
却し、ＨＣｌ（１．０Ｍ水溶液；０．３６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。試料を
凍結乾燥して標題の化合物の塩化ナトリウム水和物（１１１ｍｇ）を得た。ＭＳ３１１．
１（Ｍ＋１）。
【０１９３】
ステップＤ：３−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，
２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチル］−２−オキソ−２Ｈ−１，２’−ビピリ
ジン−５−カルボキサミド
３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−２Ｈ−１，２’−ビピリジン−５−カル
ボン酸（２０．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を含有するＤＭＦ溶液（０．５ｍＬ）に（１
Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エタンアミン（１
３．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．５ＭＤＭＦ溶液；０．１６ｍＬ、０．
０８ｍｍｏｌ）及びジイソプロピレンアミン（３６μＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した
。混合液を雰囲気温度で撹拌した。３０分後、混合液を逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１
８、９５％水／アセトニトリル→０．１％トリフルオロ酢酸含有２５％水／アセトニトリ
ル）で精製して標題の化合物（２０ｍｇ）を得た。ＨＲＭＳ４２０．１４７０（Ｍ＋１）
。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣＬ３）：δ８．６２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）
；８．５３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．９４−７．８３（ｍ、３Ｈ）；７．７０
（ｄｄ、Ｊ＝８．３、５．４Ｈｚ、２Ｈ）；７．４１（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）；７
．１２（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；６．６６（ｄ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、１Ｈ）；５．６
０−５．５１（ｍ、１Ｈ）；２．４０（ｓ、３Ｈ）；１．６９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３
Ｈ）。
【化３５】
0005592388.tif 000095
【０１９４】
５−（４−フルオロフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）
−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エチ
ル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
ステップＡ：メチル５−ブロモ−６−オキソ−１−（３−オキソブタン−２−イル）−１
，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
メチル−５−ブロモ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
（１０．０ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１６．９ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）
を含有するＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド溶液（１４４ｍＬ）に３−ブロモ−２−ブタ
ノン（７．８ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を雰囲気温度で撹拌した。２０
分後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を添加した。混合液を酢酸エチルで３回抽出
した。有機抽出液を併せ水（３回）、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、
ろ過し濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→５０％ジク
ロロメタン／酢酸エチル）で精製して標題の化合物を得た。ＭＳ３０２．１（Ｍ）。
【０１９５】
ステップＢ：メチル５−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１−（３−オキソブタ
ン−２−イル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
メチル５−ブロモ−６−オキソ−１−（３−オキソブタン−２−イル）−１，６−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボキシレート（１１．３ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を含有するＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（１１２ｍＬ）及び水（３７ｍＬ）からなる溶液に４−フルオ
ロフェニルボロン酸（６．２８ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．１７ｇ、
０．７５ｍｍｏｌ）、３，３’，３”−ホスフィニジントリス（ベンゼンスルホン酸）三
ナトリウム水和物（１．２８ｇ、２．２４ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（１３．
３ｍＬ、９４．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合液を８０℃に加熱した。３０分後、混
合液を雰囲気温度に冷却した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水を添加した。混合液
を酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出液を併せ水（３回）、飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで脱水し、ろ過し濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジク
ロロメタン→８０％ジクロロメタン／酢酸エチル）で精製して標題の化合物を得た。ＭＳ
３１８．２（Ｍ＋１）。
【０１９６】
ステップＣ：メチル５−（４−フルオロフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−３−メチル
ブタン−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート
メチル５−（４−フルオロフェニル）−６−オキソ−１−（３−オキソブタン−２−イ
ル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（１１．１ｇ、３５．０ｍｍｏ
ｌ）を含有するテトラヒドロフラン溶液（１７５ｍＬ）に０℃でメチルマグネシウムブロ
ミド（３．０ＭＴＨＦ溶液；１４．０ｍＬ、４２．０ｍｍｏｌ）を添加した。２０分後、
混合液の反応を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で停止した。混合液を雰囲気温度に冷却し
、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出液を併せ飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で脱水し、ろ過し濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１００％ジクロロメタン→
８０％ジクロロメタン／酢酸エチル）で精製して標題の化合物を得た。ＭＳ３３４．１（
Ｍ＋１）。
【０１９７】
ステップＤ：５−（４−フルオロフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタン
−２−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
メチル５−（４−フルオロフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２
−イル）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（４００ｍｇ
、１．２０ｍｍｏｌ）を含有するテトラヒドロフラン（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）からな
る溶液に水酸化ナトリウム（５５ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加した。生じた混合液を
５０℃に加熱した。１４０分後、混合液を雰囲気温度に冷却した。塩化水素（０．１１３
ｍＬ、１．３８ｍｍｏｌ）を添加し、混合液を濃縮して標題の化合物の塩化ナトリウム水
和物を得た。  ＭＤ３４２．２（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１９８】
ステップＥ：５−（４−フルオロフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタン
−２−イル）−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５
−イル）エチル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
５−（４−フルオロフェニル）−１−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル
）−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸の塩化ナトリウム水和物（
１７７、ｍｇ、０４６ｍｍｏｌ）を含有するＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２ｍＬ
）に（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）エタンア
ミンの塩酸塩水和物（１１０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１０５ｍｇ、０．５５
ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ
）及びＮ−メチルモルホリン（０．１２１ｍＬ，１．１０ｍｍｏｌ）を添加した。混合液
を雰囲気温度で撹拌した。１８時間後、水を添加した。逆相クロマトグラフィー（Ｃ−１
８，９５％水／アセトニトリル→０．１％トリフルオロ酢酸含有１５％水・アセトニトリ
ル）で精製して標題の化合物を得た。ＨＲＭＳ４２９．１９７３（Ｍ＋１）。
【化３６】
0005592388.tif 000096
【０１９９】
５−（４−フルオロフェニル）−１−［（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−
２−イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−
イル）エチル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド及び５−
（４−フルオロフェニル）−１−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−
イル］−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル
）エチル］−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
２のジアステレオマーをキラルクロマトグラフィー（Ｗｈｅｌｋ−０１、２．１ｃｍｘ
２５ｃｍ、６０％ヘプタン及び４０％イソプロパノール、２８ｍＬ／ｍｉｎ）によって精
製し、表題の化合物を得た。実施例５．１３５：ＨＲＭＳ４２９．１９２８（Ｍ＋１）。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ９．０５（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）；８
．４６（ｓ、１Ｈ）；８．１３（ｓ、１Ｈ）；７．７６（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）；
７．２５（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；５．７６（ｓ、１Ｈ）；５．３５（ｔ、Ｊ＝７
．２Ｈｚ、１Ｈ）；５．１５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．９５（ｓ、１Ｈ）；２
．３３（ｓ、３Ｈ）；１．５９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）；１．３９（ｄ、Ｊ＝７．
１Ｈｚ、３Ｈ）；１．２５（ｓ、３Ｈ）；０．９１（ｓ，３Ｈ）。実施例５．１３６：Ｈ
ＲＭＳ４２９．１９３１（Ｍ＋１）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ９．０
３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）；８．４７（ｓ、１Ｈ）；８．１４（ｓ、１Ｈ）；７．
７６（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）；７．２５（ｔ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、２Ｈ）；５．３５
（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）；５．１５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）；４．９５（ｓ
、１Ｈ）；２．３３（ｓ、３Ｈ）；１．５９（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；１．３９（
ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）；１．２５（ｓ、３Ｈ）；０．９１（ｓ，３Ｈ）。
【０２００】
アッセイ
インビボ内臓痛ラットモデル
実験開始時の体重１５０〜１８０ｇ（実験当たりの最大較差＝４０ｇ）の雄Ｓｐｒａｇ
ｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット。動物を実験の少なくとも５日前に実験室に送り、その期間中
に動物を実験室条件に馴化させる。ラットを４、５又は６匹の群に分け、木材を敷いたマ
クロロンケージ（４１×２５×１４ｃｍ又は４４×２８×１９ｃｍ）に収容し、試験まで
（又は別に指定するまで）飼料と水を自由摂取させる。飼育舎を、２１±３℃に制御した
雰囲気温度、４０−７０％に維持した相対湿度で、７．００から１９．００までの間（１
２時間）、人工照明下に維持する。いかなる臨床兆候及び死亡率に関連する情報も研究資
料とともに保存記録する。
【０２０１】
一晩絶食後、雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットに軽く麻酔をかけ（イソフルラン）
、長さ５ｃｍのカニューレを用いて１％酢酸（１．５ｍｌ）を結腸に注入する。７５分間
の回復期間後、ラットに再度軽く麻酔をかけ（イソフルラン）、カテーテルに付けた長さ
１．５ｃｍのラテックスバルーンを肛門を通して下行結腸と直腸に挿入する。その後麻酔
を直ちに中止する。１５分後、試験物質を経口投与する。投与６０分後、バルーンを水１
．２ｍｌで満たし、腹部収縮回数を１０分間計数する。
【０２０２】
１群当たりラット１０匹を試験する。試験は盲検法で実施する。試験物質を三の服用量
で評価し、搬送媒体（ｖｅｈｉｃｌｅ）群と比較する。試験終了時にＯ２／ＣＯ２（２０
％／８０％）混合物、続いてＣＯ２に暴露してラットを安楽死させる。マン・ホイットニ
ーのＵ検定を使用して、処置群をビヒクル対照と比較することによりデータを分析する。
【０２０３】
インビボＬ５脊髄神経結紮モデル
ａ．手術及び術後ケア
脊髄神経結紮（ＳＮＬ）処置のために、イソフラン（１−５％；吸入）を用いて雄Ｓｐ
ｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（１００−２００ｇ；Ｈａｒｌａｎ社）に麻酔をかける
。無菌的な技術を使用して、およそ脊髄神経Ｌ３からＳ２にかけて脊椎正中切開を施す。
鋭的切離と鈍的切離を併用し、Ｌ６／Ｓ１後部椎間関節突起を露出する。Ｌ６横突起を可
視化し除去し、Ｌ４及びＬ５脊髄神経を椎間孔からの突起体の末端に露出させる。次にＬ
５神経を６−０の絹縫合糸で堅固に結紮する。筋肉を４−０吸収性縫合糸で閉じ、皮膚を
創傷クリップで閉じる。術後モニターを実施し、動物が可能な限り最少量の疼痛に曝され
るように保証する。動物を１対ずつ床敷きを敷いた飼育舎に収容し、起こり得る苦痛の兆
候を、術後、実験動物資源スタッフにより日に２回３日間モニターし、その後研究員によ
って毎日モニターする。
【０２０４】
ｂ．行動試験
手術前に、一連の較正済のｖｏｎ  Ｆｒｅｙ式フィラメント（０．２５−１５ｇ）を後
足に押し付け、ディクソンの「アップダウン」法（チャプランら（Ｃｈａｐｌａｎ  ｅｔ
ａｌ．）、「ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス・メソッズ（Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃ
ｉ  Ｍｅｔｈ）」、１９９４年、第５３巻：ｐ．５５）を用いて引っ込め閾値の中央地を
求めることにより、術前のラットの機械的後足引っ込め閾値の試験をする。ラットを、個
々のプラスチック製チャンバーの中で、
高架式の網状の亜鉛メッキ・スチール製プラットホーム上に配置し、６０分間馴化させる
。術前の機械的後足引っ込め閾値を測定し、閾値が＜１５ｇのラットを試験から除外する
。術前の機械的後足引っ込め閾値の測定後、ラットに上記のＳＮＬ処置を受けさせる。外
科手術手技後２８−３５日の間、ラットの術後の機械的後足引っ込め閾値を上記手技を使
用して試験し、後足引っ込め閾値が＜４．０ｇのラットをアロディニア（異痛症）（即ち
機械的痛覚過敏）と判断する。試験化合物のＳＮＬ誘発性機械的痛覚過敏に及ぼす効果を
、ビヒクル対照群及び陽性比較のプレガバリン（２０ｍｇ／ｋｇ、経口）を投与した対照
群と共に化合物を投与することによって測定する。ＳＮＬモデルにおける効力を、［数１
］を使用して機械的痛覚過敏の回復率％を決定することにより評価する。
【数１】
0005592388.tif 000097
【０２０５】
試験の終わりに、全てのラットをＣＯ２を使用して安楽死させ、血漿と脳組織を薬剤暴
露に関する生化学分析用に採取する。
【０２０６】
インビボ完全フロインドアジュバント（ＣＦＡ）モデル
左後足底面にＣＦＡ（２００μｌ、０．５ｍｇ／ｍｌ）を皮内注射した後、雄Ｓｐｒａ
ｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（３００−４００ｇ；Ｃｈａａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）をケ
ージに戻し、柔らかい床敷上で飼育する。ＣＦＡ注射７２時間後に、ラットをタオルで包
み、後足（左か右）を改良型Ｒａｎｄａｌｌ−Ｓｅｌｌｉｔｏ足挟み装置（Ｓｔｏｅｌｔ
ｉｎｇ社製、Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ，ＩＬ）に配置することによりラットのＣＦＡ後機械的
後足引き込め閾値の試験をする。レバーに装着したプラスチック棒を後足の背側に配置し
、ラットが声を出すか又は棒から後足を引き離すまで、後足に増加して行く力を加える。
この時点で、ラットの後足引き込め閾値を記録する。機械的刺激を各後足に２回加え、Ｃ
ＦＡ後機械的後足引き込め閾値の平均値を左右後足に対し測定する。ＣＦＡ後引き込め閾
値の測定後、ラットに試験化合物、ビヒクル、又は陽性対照のナプロキセン（３０ｍｇ／
ｋｇ，経口）を投与し、炎症を起こした（ＣＦＡ）後足の引き込め閾値に及ぼす化合物の
効果を測定する。［数２］を使用して機械的痛覚過敏の回復率％を求めることによりＣＦ
Ａモデルの効果を評価する。
【数２】
0005592388.tif 000098
【０２０７】
試験の終わりに、全てのラットをＣＯ２を使用して安楽死させ、血漿と脳組織を薬剤暴
露に関する生化学分析用に採取する。
【０２０８】
健常ラットの膀胱内圧測定 
体重２５０−３５０ｇの雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを温度と光を制御（１
２時間明暗サイクル）した部屋に収容し、飼料と水を自由に摂取させた。動物にウレタン
（１．０ｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔をかけた。必要に応じてウレタンを補充投与した。下
腹部正中切開をして膀胱を露出させ、膀胱内圧を記録するためにポリエチレンカテーテル
（ＰＥ−５０）を膀胱穹窿部に挿入し、生理食塩水を０．０５ｍｌ／ｍｉｎの速度で膀胱
内注入した。圧力変換器を使用して膀胱内圧を測定し、多チャネルデータ収集システム（
Ｐｏｗｅｒ  ｌａｂ，ＡＤ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｂｉｏｐａｃ  ｓｙｓｔｅｍｓ，
Ｃｏｌｏｒａｄｏ  Ｓｐｒｉｎｇｓ，ＣＯ）を使用してサンプリングレート１０Ｈｚでシ
グナルを記録した。膀胱内注入により排尿間隔及び排尿圧が安定であることを確認した後
、薬剤を静脈内投与した（０．２５ｍｌ／ｋｇ）。排尿間隔（機能的膀胱容量）及び排尿
圧（最大膀胱内圧）をＣｈａｒｔプログラム（ｖ５．５．４，ＡＤ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎ
ｔｓ社）を使用して投与前（ベースライン）と投与後５から３０分の間の排尿から求め、
ベースラインに対する比を計算した。
【０２０９】
酢酸誘発性反射亢進ラットモデルにおける膀胱内圧測定
体重２５０−３５０ｇの雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを温度と光を制御（１
２時間明暗サイクル）した部屋に収容し、飼料と水を自由に摂取させた。動物にウレタン
（１．０ｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔をかけた。必要に応じてウレタンを補充投与した。下
腹部正中切開をして膀胱を露出させ、膀胱内圧を記録するためにポリエチレンカテーテル
（ＰＥ−５０）を膀胱穹窿部に挿入し、０．０５ｍｌ／ｍｉｎの速度で膀胱内注入した。
圧力変換器を使用して膀胱内圧を測定し、多チャネルデータ収集システム（Ｐｏｗｅｒ  
ｌａｂ，ＡＤ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｂｉｏｐａｃ  ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｃｏｌｏｒａ
ｄｏ  Ｓｐｒｉｎｇｓ，ＣＯ）を使用してサンプリングレート１０Ｈｚでシグナルを記録
した。生理的食塩水の膀胱内注入により排尿間隔及び排尿圧が安定であることを確認した
後、同じ速度で０．２５％酢酸‐生理的食塩水溶液を注入した。３０−６０分後、注入ポ
ンプを使用して１０μｌ／ｍｉｎの速度で薬剤を静脈内投与した。排尿間隔（機能的膀胱
容量）及び排尿圧（最大膀胱内圧）をＣｈａｒｔプログラム（ｖ５．５．４，ＡＤ  Ｉｎ
ｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社）を使用して投与前（ベースライン）と薬剤注入開始後３０から４
５分の間の排尿から求め、ベースラインに対する比を計算した。
【０２１０】
ヒトＰ２Ｘ３及びＰ２Ｘ２／３安定細胞株の創製‐ヒトＰ２Ｘ３受容体ｃＤＮＡ（受入番
号ＮＭ＿００２５５９）を５’ＸｈｏＩ及び３’ＨｉｎｄＩＩＩ断片として発現ベクター
ｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）にサブクローニングした。ヒトＰ２Ｘ
２受容体ｃＤＮＡ（受入番号ＮＭ＿１７４８７３）を５’ＥｃｏＲＩ及び３’ＮｏｔＩ断
片として発現ベクターｐＩＲＥＳｎｅｏ２（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔ
ｅｃｈ社）にサブクローニングした。製造業者の指示に従い、リポフェクタミン２０００
（Ｉｎｖｉｔｏｒｇｅｎ社）を使用してヒトＰ２Ｘ３発現構築物をＦｌｐ‐ｉｎ−２９３
細胞（Ｉｎｖｉｔｏｒｇｅｎ社）に形質移入した。ハイグロマイシン１５０μｇ／ｍｌを
使用してアカゲザルＰ２Ｘ３のｆｌｐ組換えに対し陽性の細胞を選抜した。上記の通りリ
ポフェクタミン２０００（Ｉｎｖｉｔｏｒｇｅｎ社）を使用して、安定なヒトＰ２Ｘ３細
胞株にヒトＰ２Ｘ２発現構築物を同時形質移入し、ハイグロマイシン１００ｍｇ／ｍｌと
１ｍｇ／ｍｌのＧ４１８を使用して同時形質移入された細胞を選抜した。安定なＰ２Ｘ３
細胞株を、１０％ＦＢＳ、ハイグロマイシン１００μｇ／ｍｌ、及びペニシリン１００単
位／ｍｌ及びストレプトマイシン１００μｇ／ｍｌを添加したＤＭＥＭで増殖させ、３７
℃、湿度９５％に維持した。５００μｇ／ｍｌのＧ４１８を添加した以外は上記の通り、
安定なＰ２Ｘ２／３細胞株を増殖させた。
【０２１１】
アンタゴニスト・アフィニティ評価のための細胞内カルシウム測定‐細胞内カルシウムレ
ベルをモニターするために、カルシウムキレート色素Ｆｌｕｏ−４（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｐｒｏｂｅｓ）を使用し、蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ；Ｍｏｌｅ
ｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社）を利用した。蛍光をモニターするために使用した励起波
長及び発光波長は、それぞれ４８８ｎｍ及び５３０ｎｍであった。アッセイ開始の約２０
時間前に、ヒトＰ２Ｘ３又はヒトＰ２Ｘ２／３のどちらかを発現する細胞を密度２０，０
００細胞／ウェル（２０μｌ／ウェル）で３８４ウェル黒色壁プレートに蒔いた。アッセ
イ当日、２０μｌのローディングバッファー（ハンクス平衡塩類溶液、２．５ｍＭＣａＣ
ｌ２、２０ｍＭＨＥＰＥＳ、０．１％ＢＳＡ、２．５ｍＭプロベネシド、ＴＲ−４０、Ｆ
ｌｕｏ−４、及びＮａＣｌに代えて１３８ｍＭＮＭＤＧ）を添加し、暗所下室温で６０分
間細胞に色素を導入する。アゴニストを添加する１０分前にアンタゴニスト１０μｌを添
加し室温でインキュベートした。この間に蛍光データを３秒間隔、その後１０秒間隔で収
集する。アゴニスト、α，β−ｍｅＡＴＰを６倍濃度で添加する（[α，β−ｍｅＡＴＰ]
最終＝ＥＣ５０）。アゴニスト添加後、蛍光を５秒間隔で測定し、基線蛍光に比較したピ
ーク相対蛍光ユニット（ＲＦＵ）の増加に基づいて分析した。[数３]により各アンタゴニ
スト濃度における阻害効果を定量するためにピーク蛍光を利用した。
【数３】
0005592388.tif 000099
【０２１２】
インビトロ電気生理学的アッセイ‐ヒトＰ２Ｘ３受容体を発現する細胞をアッセイ前に６
５−８５％コンフルエントまで２０乃至３０時間増殖した。細胞をトリプシンで解離させ
、遠心分離し細胞密度１ｘ１０６細胞／ｍｌでバス溶液（ｂａｔｈ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ）
に再懸濁し、ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓにかけた。バス溶液は、ｐＨ７．２で、１５０ｍＭ
ＮａＣｌ、４ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、１．２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ
ＨＥＰＥＳ、及び１１．１ｍＭグルコースを含有した。また細胞内液は、ｐＨ７．２で
、１４０ｍＭアスパラギン酸カリウム、２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１０
ｍＭ  ＥＧＴＡを含有するか、ＣｓＯＨでｐＨ７．３として、３０ｍＭ  ＣｓＣｌ、５ｍ
Ｍ  ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ  ＥＧＴＡ、１２０ｍＭ  ＣｓＦ、２ｍＭ  ＮａＦ、２ｍＭ  
ＭｇＣｌ２を含有するかした。アゴニストストック溶液をＨ２Ｏで調製し、使用前にバス
溶液で希釈した。全てのアゴニストをＤＳＭＯの１０ｍＭストック溶液として調製し、使
用前にバス溶液で希釈した。全ての実験は、細胞を室温でホールセル・パッチクランプコ
ンフィギュレーション法に基づいて実施した。ＰａｔｉｃｈＸｐｒｅｓｓ機器では個々の
１６細胞までを同時にパッチクランプすることができた。ＣＴＰ（１００μＭ；２秒間）
後にＣＴＰ非存在下２分間のアゴニストインキュベーションを繰り返すことにより基線応
答を確立した。アンタゴニストプレインキュベーション後に、アンタゴニストの阻害効果
を定量するために、１００μＭ  ＣＴＰとアンタゴニストを同時投与した。次にアンタゴ
ニストの濃度範囲で同一の細胞についてこれらの段階を繰り返した。全ての個々の細胞に
関して最大５のアンタゴニスト濃度で試験を実施した。対照Ｐ２Ｘ３電流振幅（ＩＰ２Ｘ
３−（対照））を、アンタゴニストとインキュベーションする前の最後の２回のアゴニス
ト添加由来のピーク電流振幅の平均値としてとらえた。アンタゴニスト存在下のピークＰ
２Ｘ３電流振幅（ＩＰ２Ｘ３−（薬剤））を[数４]に従って各アンタゴニスト濃度におけ
る阻害効果の計算に使用した。
【数４】
0005592388.tif 000100
【０２１３】
各アンタゴニスト濃度で少なくとも２の別個の細胞について試験した。Ｐ２Ｘ３電流を
５０％阻害するために必要とされる薬剤濃度（ＩＣ５０）をヒルの式を各濃度の平均阻害
率％データにあてはめて求めた。
【数５】
0005592388.tif 000101
【０２１４】
Ｐ２Ｘ２／３のインビトロ電気生理学的アッセイ‐プロトコルを２か所変更した以外は上
記のようにＰ２Ｘ２／３をアッセイした。即ち、１）アゴニストとして３０μＭα，β−
ｍｅＡＴＰを使用し、。２）電流振幅を２秒間のアゴニスト適用の最後に測定した。本明
細書に記載するアッセイを使用して、本発明の化合物がＰ２Ｘ３受容体に対し活性である
ことが見出された。式Ｉの化合物はＰ２Ｘ３受容体に対し１００μＭ以下のＩＣ５０活性
を有する。本明細書に開示する式Ｉの化合物の多くは２００ｎＭ未満のＩＣ５０を有する
。例えば、下記化合物は「アンタゴニストアフィニティー評価のための細胞内カルシウム
測定」アッセイでＩＣ５０＜２５０ｎＭを有する。特に、化合物１．６２はＩＣ５０＝２
３ｎＭ；化合物２．１はＩＣ５０＝１６５ｎＭ；化合物３．２２はＩＣ５０＝４２ｎＭ；
そして化合物５．６１はＩＣ５０＝４８ｎＭである。