(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式を有する、Ｑ１１、Ｒ４、Ｔ２、Ｕ２、Ｗ３、Ｘ２、Ｙ３、Ｚ２、Ａａ２、Ａｂ２、Ａｃ６、Ａｆ３、Ａｇ４、Ａｈ２、Ａｉ２、Ａｊ４、Ａｋ２、Ａｌ２、Ａｍ３、Ａｍ４、Ａｎ４、Ａｏ５、Ａｐ１５、Ａｑ７、Ａｒ３、２０２、２０６−２０７、２１０−２１３、２１５、２２１−２２２、２２６−２２７及び２４５−３９４の化合物からなる群より選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【化１】
0005503663.tif 000080
0005503663.tif 000081
0005503663.tif 000082
0005503663.tif 000083
0005503663.tif 000084
0005503663.tif 000085
0005503663.tif 000086
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0005503663.tif 000088
0005503663.tif 000089
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0005503663.tif 000094
0005503663.tif 000095
0005503663.tif 000096
0005503663.tif 000097
0005503663.tif 000098
0005503663.tif 000099
0005503663.tif 000100
【請求項２】
請求項１に記載の化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項３】
アルツハイマー病の治療のための、場合によりＢＡＣＥ阻害剤と組み合わせた、少なくとも１つの請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
以下の治療に用いるための１つ以上の請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩：
（１）ＢＡＣＥ阻害剤、ムスカリンアンタゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤；ガンマセクレターゼ阻害剤；ガンマセクレターゼモジュレータ；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；非ステロイド抗炎症剤；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト；抗アミロイド抗体；ビタミンＥ；ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト；ＣＢ１受容体インバースアゴニスト又はＣＢ１受容体アンタゴニスト；抗生物質：成長ホルモン分泌促進物質；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ４阻害剤；ＧＡＢＡＡインバースアゴニスト；アミロイド凝集の阻害剤；グリコーゲンシンターゼキナーゼベータ阻害剤；アルファセクレターゼ活性の促進剤；ＰＤＥ−１０阻害剤及びコレステロール吸収阻害剤からなる群より選択される、有効な量の１つ以上の他の薬学的に活性な成分を組み合わせて用いる、アルツハイマーの治療、又は
（２）ダウン症候群の治療、又は
（３）軽度認知障害の治療、又は
（４）緑内障の治療、又は
（５）脳アミロイド血管症の治療、又は
（６）卒中の治療、又は
（７）認知症の治療、又は
（８）小膠細胞症の治療、又は
（９）脳炎の治療、又は
（１０）嗅覚機能喪失の治療、又は
（１１）有効量の請求項１に記載の化合物又は薬学的に許容される塩、及びＡβ抗体阻害剤、ガンマセクレターゼ阻害剤及びベータセクレターゼ阻害剤からなる群より選択される有効な量の１つ以上の化合物を投与することを含む、アルツハイマー病の治療、又は
（１２）ガンマ−セクレターゼ活性の調節、又は
（１３）ベータアミロイドタンパク質の沈着の阻害、又は
（１４）１つ以上の神経変性疾患の治療。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願に関する言及
本出願は、２００８年１１月１３日出願の米国仮特許出願第６１／１１４２３３号の恩恵を主張する。
【０００２】
本発明は、ガンマセクレターゼモジュレータ（阻害剤、アンタゴニストなどを含む）として有用な複素環化合物、その化合物を含有する医薬組成物、並びにその化合物及び組成物を使用する、例えば、アルツハイマー病及びアミロイドタンパク質の沈着に関連する他の疾患のような神経変性疾患などの中枢神経系障害を含む様々な疾患を治療する方法に関する。それらは、例えばアルツハイマー病及びダウン症候群のようなアミロイドベータ（以降Ａβと称する）によって引き起こされる疾患の治療に有効な、Ａβ産生の低減に特に有用である。
【背景技術】
【０００３】
アルツハイマー病は、ニューロンの変性及び損失によって、また老人斑形成及び神経原線維変化によっても特徴づけられる。現在、アルツハイマー病の治療は、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤によって代表される症状改善剤を用いた対症療法に限られ、疾患の進行を防ぐ根本的な治療薬はまだ開発されていない。アルツハイマー病の基本的な治療薬を創製するためには、病的症状発症の原因を制御する方法を開発する必要がある。
Ａβタンパク質は、アミロイド前駆体タンパク質（以降ＡＰＰと称する）の代謝産物であり、ニューロンの変性及び損失並びに認知症の症状発症に大いに関与すると考えられている（例えば、クレイン（Ｋｌｅｉｎ  Ｗ  Ｌ．）ら、「Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ」、２００３年９月２日、第１００巻、第１８号、ｐ．１０４１７−２２（可逆性の記憶喪失の分子基盤を示唆している）を参照のこと）。
【０００４】
ニッチュ（Ｎｉｔｓｃｈ  Ｒ  Ｍ．）及び他１６名、「Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ  ａｇａｉｎｓｔ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｓｌｏｗ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｄｅｃｌｉｎｅ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓａｓｅ（β−アミロイドに対する抗体は、アルツハイマー病における認知低下を減速させる）、Ｎｅｕｒｏｎ」、２００３年５月２２日、第３８巻、第４号、ｐ．５４７−５５４）は、Ａβタンパク質の主要成分が、４０アミノ酸からなるＡβ４０と、Ｃ末端にさらに２個のアミノ酸をもつＡβ４２とであることを示唆している。Ａβ４０及びＡβ４２は、凝集する傾向があり（例えば、ジャレル（Ｊａｒｒｅｌｌ  Ｊ  Ｔ）ら、「Ｔｈｅ  ｃａｒｂｏｘｙ  ｔｅｒｍｉｎｕｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  β  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｓ  ｃｒｉｔｉｃａｌ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｓｅｅｄｉｎｇ  ｏｆ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ（βアミロイドタンパク質のカルボキシ末端はアミロイド形成のシーディングに重要である：アルツハイマー病の病理発生への関与）、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、１９９３年５月１１日、第３２巻、第１８号、ｐ．４６９３−４６９７）、かつ老人班の主成分を構成する（例えば、グレナー（Ｇｌｅｎｎｅｒ  ＧＧ）ら、「Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：ｉｎｉｔｉａｌ  ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ（アルツハイマー病：新規な脳血管アミロイドタンパク質の精製及び特性決定についての最初の報告），Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ」、１９８４年５月１６日、第１２０巻、第３号、ｐ．８８５−９０．また、マスターズ（Ｍａｓｔｅｒｓ  Ｃ  Ｌ．）ら、「Ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｌａｑｕｅ  ｃｏｒｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  Ｄｏｗｎ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ（アルツハイマー病及びダウン症候群におけるアミロイドプラークコアタンパク質）、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＵＳＡ」、１９８５年６月、第８２巻、第１２号、ｐ．４２４５−４２４９も参照）。
【０００５】
さらに、家族性アルツハイマー病に見られるＡＰＰ及びプレセネリン遺伝子の突然変異が、Ａβ４０及びＡβ４２の産生を増大することが知られている（例えば、ガーラス（Ｇｏｕｒａｓ  Ｇ  Ｋ）ら、「Ｉｎｔｒａｎｅｕｒｏｎａｌ  Ａβ１４２  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ（ヒト脳におけるニューロン内Ａβ１４２蓄積），Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ」、２０００年１月、第１５６巻、第１号、ｐ．１５−２０参照。また、ショイナー（Ｓｃｈｅｕｎｅｒ  Ｄ）ら、「Ｎａｔｕｒｅ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ」、１９９６年８月、第２巻、第８号、ｐ．８６４−８７０及びフォーマン（Ｆｏｒｍａｎ  Ｍ  Ｓ）ら、「Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｓｗｅｄｉｓｈ  ｍｕｔａｎｔ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｏｎ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｎｓ  ａｎｄ  ｎｏｎｎｅｕｒｏｎａｌ  ｃｅｌｌｓ（ニューロン及び非ニューロン性細胞におけるβ−アミロイド蓄積及び分泌に対するスウェーデン変異型アミロイド前駆タンパク質の効果の差異），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、１９９７年１２月１９日、第２７２巻、第５１号、ｐ．３２２４７−３２２５３も参照）。それ故、Ａβ４０及びＡβ４２の産生を低減する化合物は、アルツハイマー病の進行を制御するため又は該疾患を予防するための薬剤として期待される。
【０００６】
これらのＡβは、ＡＰＰがベータセクレターゼにより切断され、続いてガンマセクレターゼによりクリップされる際に産生される。このことを考慮して、Ａβの産生を低減するための、γセクレターゼ及びβセクレターゼの阻害剤の創出が試みられてきた。既に公知のかかるセクレターゼ阻害剤の多くは、ペプチド又はペプチド模倣物、例えばＬ−６８５，４５８である。Ｌ−６８５，４５８は、アスパルチルプロテアーゼ遷移状態模倣物であり、アミロイドβ−タンパク質前駆体γセクレターゼ活性の強力な阻害剤である。「Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、２０００年８月１日、第３９巻、第３０号、ｐ．８６９８−８７０４）。
【０００７】
また、本発明との関連において興味深いものは：ＵＳ  ２００７／０１１７７９８（エーザイ（Ｅｉｓａｉ）、２００７年５月２４日公開）；ＵＳ  ２００７／０１１７８３９（Ｅｉｓａｉ、２００７年５月２４日公開）；ＵＳ  ２００６／０００４０１３（Ｅｉｓａｉ、２００６年１月５日公開）；ＷＯ  ２００５／１１０４２２（ベーリンガー・インゲルハイム（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）、２００５年１１月２４日公開）；ＷＯ  ２００６／０４５５５４（セルゾン（Ｃｅｌｌｚｏｎｅ）ＡＧ、２００６年５月４日公開）；ＷＯ  ２００４／１１０３５０（ニューロジェネティクス（Ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｔｉｃｓ）、２００４年１２月２３日公開）；ＷＯ  ２００４／０７１４３１（ミリアド・ジェネティクス（Ｍｙｒｉａｄ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）、２００４年８月２６日公開）；ＵＳ  ２００５／００４２２８４（Ｍｙｒｉａｄ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、２００５年２月２３日公開）及びＷＯ  ２００６／００１８７７（Ｍｙｒｉａｄ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ、２００６年１月５日公開）である。
【０００８】
Ａβに関連する疾患及び障害を治療するための新規な化合物、製剤、治療及び療法が必要である。それ故、本発明の目的は、かかる疾患及び障害の治療又は予防又は改善に有用な化合物を提供することである。
【発明の概要】
【０００９】
発明の要旨
本発明は、その多くの実施態様において、ガンマセクレターゼモジュレータ（阻害剤、アンタゴニストなどを含む）としての新規なクラスの複素環化合物、かかる化合物の調製法、１つ以上のかかる化合物を含む医薬組成物、１つ以上のかかる化合物を含む医薬製剤の調製法、及びかかる化合物又は医薬組成物を使用してＡβに関連する１つ以上の疾患を治療、予防、阻害又は改善する方法を提供する。
【００１０】
本明細書で用いるとき、グループＡは、以下に定義される化合物Ｑ１１、Ｒ４、Ｔ２、Ｕ２、Ｗ３、Ｘ２、Ｙ３、Ｚ２、Ａａ２、Ａｂ２、Ａｃ６、Ａｆ３、Ａｇ４、Ａｈ２、Ａｉ２、Ａｊ４、Ａｋ２、Ａｌ２、Ａｍ３、Ａｍ４、Ａｎ４、Ａｏ５、Ａｐ１５、Ａｑ７、Ａｒ３、２０１−２０３、２０６−２１５、２２０−２２２、２２６−２２７、２２９、２３１、２３３及び２４５−３９４を表わす。
【００１１】
明細書で用いるとき、グループＢは、以下に定義される化合物２０１−２０３、２０６−２１５、２２０−２２２、２２６−２２７、２２９、２３１、２３３及び２５３−３９４を表わす。
【００１２】
本発明の化合物（グル―プＡ及びＢ）は、ガンマセクレターゼモジュレータとして有用であり得るものであり、例えば、アルツハイマー病、軽度認知障害（ＭＣＩ）、ダウン症候群、緑内障（グオ（Ｇｕｏ）ら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」、２００７年、第１０４巻、ｐ．１３４４４−１３４４９）、脳アミロイド血管症、卒中又は認知症（フランギオン（Ｆｒａｎｇｉｏｎｅ）ら、「Ａｍｙｌｏｉｄ：Ｊ．Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｆｏｌｄｉｎｇ  Ｄｉｓｏｒｄ．」、２００１年、第８巻、付録１、ｐ．３６−４２）、小膠細胞症及び脳炎（ランバー（ＭＰ  Ｌａｍｂｅｒ）、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」、１９９８年、第９５巻、ｐ．６４４８−５３）、嗅覚機能喪失（ゲッチェル（Ｇｅｔｃｈｅｌｌ）ら、「Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｇｉｎｇ」、２００３年、第２４巻、ｐ．６６３−６７３）のような疾患の治療及び予防に有用であり得る。
【００１３】
本発明は、グループＡの化合物からなる群より選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル、溶媒和物若しくはプロドラッグを提供する。
【００１４】
本発明はまた、グループＡの化合物からなる群より選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル若しくは溶媒和物を提供する。
【００１５】
本発明はまた、グループＡの化合物からなる群より選択される化合物を提供する。
【００１６】
本発明はまた、グループＢの化合物からなる群より選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル、溶媒和物若しくはプロドラッグを提供する。
【００１７】
本発明は、グループＢの化合物からなる群より選択される化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル若しくは溶媒和物を提供する。
【００１８】
本発明は、グループＢの化合物からなる群より選択される化合物を提供する。
【００１９】
本発明はさらに、全てその単離された形態の本発明の化合物を包含する。
【００２０】
本発明はまた、純粋かつ単離された形態の、グループＡ又はＢの化合物も提供する。
【００２１】
本発明はまた、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡの化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル若しくは溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も提供する。
【００２２】
本発明はまた、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のグループＢの化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル若しくは溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も提供する。
【００２３】
本発明はまた、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡの化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル若しくは溶媒和物、有効量の１つ以上（例えば、１つ）の他の薬学的活性成分（例えば、薬剤）、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も提供する。
【００２４】
本発明はまた、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のグループＢの化合物又は薬学的に許容されるその塩、エステル若しくは溶媒和物、有効量の１つ以上（例えば、１つ）の他の薬学的活性成分（例えば、薬剤）、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も提供する。
【００２５】
式Ａ及びＢの化合物は、ガンマセクレターゼモジュレータとして有用であり得るものであり、かつ例えば、アルツハイマー病及びダウン症候群のような中枢神経系障害などの疾患の治療及び予防に有用であり得る。
【００２６】
したがって、本発明はまた：（１）ガンマ−セクレターゼを調節する（阻害する、拮抗するなどを含む）ための方法；（２）１つ以上の神経変性疾患を治療する；（３）神経組織（例えば、脳）の中、上又は周辺のアミロイドタンパク質（例えば、アミロイドベータタンパク質）の沈着を阻害する；（４）アルツハイマー病；（５）ダウン症候群を治療する；ための方法であり、ここで、各方法が、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡの化合物を、治療を要する患者に投与することを含む方法も提供する。
【００２７】
したがって、本発明はまた：（１）ガンマ−セクレターゼを調節する（阻害する、拮抗するなどを含む）ための方法；（２）１つ以上の神経変性疾患を治療する；（３）神経組織（例えば、脳）の中、上又は周辺のアミロイドタンパク質（例えば、アミロイドベータタンパク質）の沈着を阻害する；（４）アルツハイマー病；（５）ダウン症候群を治療する；ための方法であり、ここで、各方法が、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のグループＢの化合物を、治療を要する患者に投与することを含む方法も提供する。
【００２８】
本発明はまた：（１）ガンマ−セクレターゼを調節する、又は（２）１つ以上の神経変性疾患を治療する、又は（３）神経組織（例えば、脳）の中、上又は周辺のアミロイドタンパク質（例えば、アミロイドベータタンパク質）の沈着を阻害する、又は（４）アルツハイマー病を治療する、ための併用療法も提供する。併用療法は、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡの化合物の投与、及び有効量の１つ以上（例えば、１つ）の他の薬学的活性成分（例えば、薬剤）の投与を含む方法を対象とする。
【００２９】
本発明はまた：（１）ガンマ−セクレターゼを調節する、又は（２）１つ以上の神経変性疾患を治療する、又は（３）神経組織（例えば、脳）の中、上又は周辺のアミロイドタンパク質（例えば、アミロイドベータタンパク質）の沈着を阻害する、又は（４）アルツハイマー病を治療する、ための併用療法も提供する。併用療法は、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のグループＢの化合物の投与、及び有効量の１つ以上（例えば、１つ）の他の薬学的活性成分（例えば、薬剤）の投与を含む方法を対象とする。
【００３０】
本発明はまた：（１）軽度認知障害を治療する；（２）緑内障を治療する；（３）脳アミロイド血管症を治療する；（４）卒中を治療する；（５）認知症を治療する；（６）小膠細胞症を治療する；（７）脳炎を治療する；及び（８）嗅覚機能喪失を治療する；ための方法であり、ここで、各方法が、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ１の化合物を、治療を要する患者に投与することを含む方法も提供する。
【００３１】
本発明はまた：（１）軽度認知障害を治療する；（２）緑内障を治療する；（３）脳アミロイド血管症を治療する；（４）卒中を治療する；（５）認知症を治療する；（６）小膠細胞症を治療する；（７）脳炎を治療する；及び（８）嗅覚機能喪失を治療する；ための方法であり、ここで、各方法が、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のグループＢの化合物を、治療を要する患者に投与することを含む方法も提供する。
【００３２】
本発明はまた、併用して使用するための医薬組成物を、単一のパッケージ内の、別々の容器に含むキットであって、１つの容器は、有効量のグループＡの化合物を、薬学的に許容される担体中に含み、他方の容器（すなわち、第２の容器）は、有効量の他の薬学的活性成分（以下に記載）を含み、グループＡの化合物と他の薬学的活性成分とを合わせた量は、上記の方法のいずれかにおいて列挙した疾患又は症状を治療するのに有効なキットも提供する。
【００３３】
本発明はまた、併用して使用するための医薬組成物を、単一のパッケージ内の、別々の容器に含むキットであって、１つの容器は、有効量のグループＢの化合物を、薬学的に許容される担体中に含み、他方の容器（すなわち、第２の容器）は、有効量の他の薬学的活性成分（以下に記載）を含み、グループＢ１の化合物と他の薬学的活性成分とを合わせた量は、上記の方法のいずれかにおいて列挙した疾患又は症状を治療するのに有効なキットも提供する。
【００３４】
発明の詳細な記載
したがって、本発明の１つの実施態様は、グループＡの化合物を対象とする。
【００３５】
本発明の別の実施態様は、グループＢの化合物を対象とする。
【００３６】
本発明の化合物は、例えば、アルツハイマー病及びアミロイドタンパク質の沈着に関連する他の疾患のような神経変性疾患などの中枢神経系障害を治療するのに有用である。それらは、例えばアルツハイマー病及びダウン症候群のようなアミロイドベータ（以降Ａβと称する）によって引き起こされる疾患の治療に有効な、Ａβ産生の低減に特に有用である。
【００３７】
したがって、例えば、本発明の化合物は、以下の疾患又は症状の治療に使用し得る：アルツハイマー病、軽度認知障害（ＭＣＩ）、ダウン症候群、緑内障（グオ（Ｇｕｏ）ら、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」、２００７年、第１０４巻、ｐ．１３４４４−１３４４９）、脳アミロイド血管症、卒中又は認知症（フランギオン（Ｆｒａｎｇｉｏｎｅ）ら、「Ａｍｙｌｏｉｄ：Ｊ．Ｐｒｏｔｅｉｎ  ｆｏｌｄｉｎｇ  Ｄｉｓｏｒｄ．」、２００１年、第８巻、付録１、ｐ．３６−４２）、小膠細胞症及び脳炎（ランバー（ＭＰ  Ｌａｍｂｅｒ）、「Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ」、１９９８年、第９５巻、ｐ．６４４８−５３）、及び、嗅覚機能喪失（ゲッチェル（Ｇｅｔｃｈｅｌｌ）ら、「Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｇｉｎｇ」、２００３年、第２４巻、ｐ．６６３−６７３）。
【００３８】
本発明の別の実施態様は、化合物Ｑ１１を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ｒ４を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ｕ２を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ｗ３を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ｘ２を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ｙ３を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ｚ２を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａａ２を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａｂ２を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａｃ６を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａｆ３を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａｇ４を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａｈ２を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａｉ２を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａｊ４を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａｋ２を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａｌ２を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａｍ３を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａｍ４を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａｏ５を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａｐ１５を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａｑ７を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａｒ３を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２０１を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２０２を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２０３を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２０６を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２０７を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２０８を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２０９を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２１０を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２１１を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２１２を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２１３を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２１４を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２１５を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２２０を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２２１を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２２２を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２２６を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２２７を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２２９を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２３１を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２３３を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２４５を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２４６を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２４７を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２４８を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２４９を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２５０を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２５１を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２５２を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２５３を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２５４を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２５５を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２５６を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２５７を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２５８を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２５９を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２６０を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２６１を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２６２を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２６３を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２６４を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２６５を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２６６を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２６７を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２６８を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２６９を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２７０を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２７１を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２７２を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２７３を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２７４を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２７５を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２７６を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２７７を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２７８を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２７９を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２８０を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２８１を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２８２を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２８３を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２８４を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２８５を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２８６を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２８７を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２８８を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２８９を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２９０を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２９１を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２９２を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２９３を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２９４を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２９５を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２９６を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２９７を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２９８を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２９９を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３００を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３０１を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３０２を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３０３を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３０４を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３０５を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３０６を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３０７を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３０８を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３０９を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３１０を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３１１を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３１２を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３１３を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３１４を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３１５を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３１６を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３１７を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３１８を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３１９を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３２０を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３２１を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３２２を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３２３を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３２４を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３２５を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３２６を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３２７を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３２８を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３２９を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３３０を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３３１を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３３２を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３３３を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３３４を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３３５を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３３６を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３３７を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３３８を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３３９を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３４０を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３４１を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３４２を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３４３を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３４４を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３４５を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３４６を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３４７を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３４８を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３４９を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３５０を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３５１を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３５２を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３５３を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３５４を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３５５を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３５６を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３５７を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３５８を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３５９を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３６０を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３６１を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３６２を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３６３を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３６４を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３６５を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３６６を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３６７を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３６８を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３６９を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３７０を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３７１を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３７２を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３７３を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３７４を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３７５を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３７６を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３７７を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３７８を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３７９を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３８０を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３８１を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３８２を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３８３を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３８４を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３８５を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３８６を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３８７を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３８８を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３８９を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３９０を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３９１を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３９２を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３９３を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３９４を対象とする。
【００３９】
本発明の別の実施態様は、化合物Ｑ１１の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ｒ４の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ｕ２の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ｗ３の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ｘ２の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ｙ３の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ｚ２の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａａ２の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａｂ２の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａｃ６の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａｆ３の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａｇ４の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａｈ２の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａｉ２の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａｊ４の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａｋ２の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａｌ２の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａｍ３の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａｍ４の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａｏ５の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａｐ１５の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａｑ７の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａｒ３の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２０１の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２０２の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２０３の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２０６の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２０７の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２０８の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２０９の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２１０の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２１１の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２１２の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２１３の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２１４の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２１５の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２２０の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２２１の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２２２の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２２６の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２２７の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２２９の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２３１の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２３３の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２４５の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２４６の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２４７の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２４８の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２４９の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２５０の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２５１の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２５２の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２５３の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２５４の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２５５の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２５６の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２５７の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２５８の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２５９の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２６０の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２６１の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２６２の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２６３の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２６４の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２６５の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２６６の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２６７の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２６８の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２６９の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２７０の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２７１の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２７２の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２７３の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２７４の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２７５の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２７６の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２７７の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２７８の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２７９の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２８０の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２８１の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２８２の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２８３の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２８４の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２８５の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２８６の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２８７の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２８８の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２８９の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２９０の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２９１の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２９２の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２９３の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２９４の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２９５の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２９６の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２９７の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２９８の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２９９の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３００の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３０１の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３０２の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３０３の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３０４の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３０５の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３０６の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３０７の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３０８の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３０９の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３１０の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３１１の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３１２の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３１３の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３１４の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３１５の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３１６の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３１７の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３１８の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３１９の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３２０の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３２１の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３２２の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３２３の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３２４の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３２５の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３２６の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３２７の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３２８の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３２９の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３３０の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３３１の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３３２の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３３３の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３３４の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３３５の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３３６の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３３７の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３３８の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３３９の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３４０の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３４１の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３４２の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化
合物３４３の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３４４の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３４５の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３４６の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３４７の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３４８の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３４９の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３５０の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３５１の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３５２の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３５３の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３５４の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３５５の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３５６の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３５７の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３５８の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３５９の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３６０の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３６１の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３６２の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３６３の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３６４の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３６５の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３６６の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３６７の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３６８の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３６９の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３７０の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３７１の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３７２の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３７３の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３７４の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３７５の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３７６の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３７７の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３７８の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３７９の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３８０の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３８１の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３８２の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３８３の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３８４の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３８５の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３８６の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３８７の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３８８の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３８９の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３９０の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３９１の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３９２の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３９３の薬学的に許容される塩を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３９４の薬学的に許容される塩を対象とする。
【００４０】
本発明の別の実施態様は、化合物Ｑ１１の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ｒ４の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ｕ２の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ｗ３の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ｘ２の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ｙ３の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ｚ２の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａａ２の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａｂ２の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａｃ６の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａｆ３の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａｇ４の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａｈ２の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａｉ２の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａｊ４の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａｋ２の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａｌ２の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａｍ３の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａｍ４の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａｏ５の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａｐ１５の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａｑ７の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａｒ３の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２０１の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２０２の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２０３の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２０６を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２０７の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２０８の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２０９の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２１０の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２１１の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２１２の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２１３の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２１４の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２１５の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２２０の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２２１の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２２２の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２２６の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２２７の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２２９の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２３１の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２３３の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２４５の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２４６の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２４７の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２４８の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２４９の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２５０の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２５１の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２５２の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２５３の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２５４の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２５５の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２５６の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２５７の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２５８の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２５９の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２６０の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２６１の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２６２の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２６３の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２６４の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２６５の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２６６の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２６７の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２６８の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２６９の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２７０の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２７１の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２７２の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２７３の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２７４の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２７５の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２７６の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２７７の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２７８の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２７９の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２８０の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２８１の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２８２の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２８３の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２８４の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２８５の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２８６の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２８７の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２８８の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２８９の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２９０の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２９１の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２９２の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２９３の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２９４の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２９５の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２９６の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２９７の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２９８の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２９９の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３００の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３０１の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３０２の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３０３の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３０４の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３０５の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３０６の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３０７の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３０８の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３０９の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３１０の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３１１の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３１２の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３１３の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３１４の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３１５の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３１６の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３１７の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３１８の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３１９の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３２０の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３２１の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３２２の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３２３の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３２４の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３２５の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３２６の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３２７の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３２８の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３２９の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３３０の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３３１の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３３２の薬学的に許容されるエス
テルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３３３の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３３４の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３３５の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３３６の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３３７の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３３８の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３３９の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３４０の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３４１の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３４２の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３４３の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３４４の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３４５の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３４６の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３４７の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３４８の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３４９の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３５０の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３５１の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３５２の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３５３の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３５４の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３５５の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３５６の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３５７の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３５８の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３５９の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３６０の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３６１の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３６２の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３６３の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３６４の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３６５の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３６６の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３６７の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３６８の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３６９の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３７０の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３７１の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３７２の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３７３の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３７４の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３７５の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３７６の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３７７の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３７８の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３７９の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３８０の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３８１の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３８２の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３８３の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３８４の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３８５の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３８６の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３８７の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３８８の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３８９の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３９０の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３９１の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３９２の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３９３の薬学的に許容されるエステルを対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３９４の薬学的に許容されるエステルを対象とする。
【００４１】
本発明の別の実施態様は、化合物Ｑ１１の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ｒ４の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ｕ２の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ｗ３の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ｘ２の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ｙ３の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ｚ２の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａａ２の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａｂ２の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａｃ６の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａｆ３の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａｇ４の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａｈ２の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａｉ２の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａｊ４の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａｋ２の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａｌ２の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａｍ３の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａｍ４の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａｏ５の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａｐ１５の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａｑ７の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物Ａｒ３の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２０１の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２０２の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２０３の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２０６の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２０７の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２０８の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２０９の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２１０の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２１１の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２１２の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２１３の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２１４の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２１５の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２２０の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２２１の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２２２の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２２６の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２２７の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２２９の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２３１の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２３３の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２４５の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２４６の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２４７の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２４８の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２４９の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２５０の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２５１の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２５２の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２５３の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２５４の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２５５の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２５６の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２５７の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２５８の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２５９の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２６０の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２６１の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２６２の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２６３の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２６４の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２６５の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２６６の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２６７の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２６８の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２６９の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２７０の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２７１の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２７２の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２７３の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２７４の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２７５の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２７６の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２７７の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２７８の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２７９の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２８０の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２８１の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２８２の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２８３の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２８４の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２８５の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２８６の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２８７の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２８８の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２８９の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２９０の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２９１の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２９２の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２９３の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２９４の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２９５の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２９６の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２９７の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２９８の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物２９９の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３００の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３０１の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３０２の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３０３の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３０４の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３０５の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３０６の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３０７の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３０８の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３０９の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３１０の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３１１の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３１２の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３１３の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３１４の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３１５の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３１６の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３１７の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３１８の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３１９の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３２０の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３２１の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３２２の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３２３の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３２４の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３２５の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３２６の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３２７の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３２８の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３２９の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３３０の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３３１の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３３２の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３３３の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３３４の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３３５の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３３６の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３３７の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３３８の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３３９の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３４０の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３４１の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３４２の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３４３の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３４４の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３４５の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３４６の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３４７を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３４８の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３４９の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３５０の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３５１の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３５２の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３５３の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３５４の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３５５の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３５６の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３５７の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３５８の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３５９の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３６０の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３６１の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３６２の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３６３の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３６４の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３６５の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３６６の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３６７の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３６８の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３６９の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３７０の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３７１の溶媒和物を対象とする。
本発明の別の実施態様は、化合物３７２の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３７３の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３７４の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３７５の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３７６の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３７７の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３７８の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３７９の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３８０の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３８１の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３８２の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３８３の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３８４の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３８５の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３８６の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３８７の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３８８の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３８９の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３９０の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３９１の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３９２の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３９３の溶媒和物を対象とする。本発明の別の実施態様は、化合物３９４の溶媒和物を対象とする。
【００４２】
以下の実施態様においては、グループＡ及びＢは、上記に定義した通りである。
【００４３】
本発明の別の実施態様は、グループＡの化合物からなる群より選択される化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）を対象とする。
【００４４】
本発明の別の実施態様は、グループＡの化合物からなる群より選択される化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）の、薬学的に許容される塩を対象とする。
【００４５】
本発明の別の実施態様は、グループＡの化合物からなる群より選択される化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）の、薬学的に許容されるエステルを対象とする。
【００４６】
本発明の別の実施態様は、グループＡの化合物からなる群より選択される化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）の溶媒和物を対象とする。
【００４７】
本発明の別の実施態様は、純粋かつ単離された形態の、グループＡの化合物からなる群より選択される化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）を対象とする。
【００４８】
本発明の別の実施態様は、純粋な形態の、グループＡの化合物からなる群より選択される化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）を対象とする。
【００４９】
本発明の別の実施態様は、単離された形態の、グループＡの化合物からなる群より選択される化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）を対象とする。
【００５０】
本発明の別の実施態様は、治療上有効な量のグループＡの化合物からなる群より選択される少なくとも１つの化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはエステル、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【００５１】
本発明の別の実施態様は、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上（例えば、１つ）の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【００５２】
本発明の別の実施態様は、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上（例えば、１つ）の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）の薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【００５３】
本発明の別の実施態様は、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上（例えば、１つ）の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）の薬学的に許容されるエステル、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【００５４】
本発明の別の実施態様は、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上（例えば、１つ）の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）の溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【００５５】
本発明の別の実施態様は、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上（例えば、１つ）の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）、有効量の１つ以上（例えば、１つ）の他の薬学的活性成分（例えば、薬剤）、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。他の薬学的活性成分の例は、これに限定されないが：（ａ）アルツハイマー病の治療に有用な薬剤、（ｂ）神経組織（例えば、脳）の中、上又は周辺の、アミロイドタンパク質（例えば、アミロイドベータタンパク質）の沈着の阻害に有用な薬剤、（ｃ）神経変性疾患の治療に有用な薬剤、及び（ｄ）ガンマ−セクレターゼの阻害に有用な薬剤、を包含する。
【００５６】
本発明の別の実施態様は、治療上有効な量のグループＡの化合物からなる群より選択される少なくとも１つの化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはエステル、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体、並びにコリンエステラーゼ阻害剤、Ａβ抗体阻害剤、ガンマセクレターゼ阻害剤及びベータセクレターゼ阻害剤からなる群より選択される１つ以上の化合物の治療上有効な量を含む医薬組成物を対象とする。
【００５７】
本発明の別の実施態様は、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上（例えば、１つ）の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）、及び有効量の１つ以上のＢＡＣＥ阻害剤、並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【００５８】
本発明の別の実施態様は、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上（例えば、１つ）の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）、及び有効量の１つ以上のコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、アセチル−及び／又はブチリルコリンエステラーゼ阻害剤）、並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【００５９】
本発明の別の実施態様は、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上（例えば、１つ）の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）、及び有効量の１つ以上のムスカリンアンタゴニスト（例えば、ｍ１又はｍ２アンタゴニスト）、並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【００６０】
本発明の別の実施態様は、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上（例えば、１つ）の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）、及び有効量のエクセロン（Ｅｘｅｌｏｎ）（リバスチグミン）、並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【００６１】
本発明の別の実施態様は、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上（例えば、１つ）の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）、及び有効量のコグネックス（Ｃｏｇｎｅｘ）（タクリン）並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【００６２】
本発明の別の実施態様は、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上（例えば、１つ）の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）、及び有効量のタウ（Ｔａｕ）キナーゼ阻害剤、並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【００６３】
本発明の別の実施態様は、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上（例えば、１つ）の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）、及び有効量の１つ以上のタウキナーゼ阻害剤（例えば、ＧＳＫ３ベータ阻害剤、ｃｄｋ５阻害剤、ＥＲＫ阻害剤）、並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【００６４】
本発明の別の実施態様は、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上（例えば、１つ）の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）、有効量の抗−Ａｂｅｔａワクチン（能動免疫）、並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【００６５】
本発明の別の実施態様は、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上（例えば、１つ）の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）、及び有効量の１つ以上のＡＰＰリガンド、並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【００６６】
本発明の別の実施態様は、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上（例えば、１つ）の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）、及びインスリン分解酵素及び／又はネプリライシンを上流制御する１つ以上の薬剤の有効量、並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【００６７】
本発明の別の実施態様は、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上（例えば、１つ）の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）、及び有効量の１つ以上のコレステロール低下剤（例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンのようなスタチン類、及びコレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブ）、並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【００６８】
本発明の別の実施態様は、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上（例えば、１つ）の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）、及び有効量の１つ以上のフィブラート（例えば、クロフィブラート、クロフィブリド、エトフィブラート、クロフィブラートアルミニウム）、並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【００６９】
本発明の別の実施態様は、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上（例えば、１つ）の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）、及び有効量の１つ以上のＬＸＲアゴニスト、並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【００７０】
本発明の別の実施態様は、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上（例えば、１つ）の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）、及び有効量の１つ以上のＬＲＰ模倣物、並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【００７１】
本発明の別の実施態様は、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上（例えば、１つ）の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）、及び有効量の１つ以上の５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【００７２】
本発明の別の実施態様は、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上（例えば、１つ）の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）、及び有効量の１つ以上のニコチン受容体アゴニスト、並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【００７３】
本発明の別の実施態様は、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上（例えば、１つ）の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）、及び有効量の１つ以上のＨ３受容体アンタゴニスト、並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【００７４】
本発明の別の実施態様は、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上（例えば、１つ）の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）、及び有効量の１つ以上のヒストンデアセチラーゼ阻害剤、並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【００７５】
本発明の別の実施態様は、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上（例えば、１つ）の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）、及び有効量の１つ以上のｈｓｐ９０阻害剤、並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【００７６】
本発明の別の実施態様は、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上（例えば、１つ）の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）、及び有効量の１つ以上のｍ１ムスカリン受容体アゴニスト、並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【００７７】
本発明の別の実施態様は、組合せ、すなわち、薬学的に許容される担体、及び有効量（すなわち、治療上有効な量）のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）とを、コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、（±）−２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オン塩酸塩、すなわち、ドネペジル塩酸塩（ドネペジル塩酸塩、アリセプト（登録商標）という商品名で市販されている））、Ａβ抗体阻害剤、ガンマセクレターゼ阻害剤及びベータセクレターゼ阻害剤及びからなる群より選択される１つ以上の化合物の有効量（すなわち、治療上有効な量）と組合せて含む医薬組成物を対象とする。
【００７８】
本発明の別の実施態様は、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上（例えば、１つ）の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）、及び有効量の１つ以上の５−ＨＴ６受容体アンタゴニストｍＧｌｕＲ１又はｍＧｌｕＲ５ポジティブアロステリックモジュレータ又はアゴニスト、並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【００７９】
本発明の別の実施態様は、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上（例えば、１つ）の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）、及び有効量の１つ以上のｍＧｌｕＲ２／３アンタゴニスト、並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【００８０】
本発明の別の実施態様は、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上（例えば、１つ）の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）、及び有効量のニューロン炎症を低減し得る１つ以上の抗炎症剤、並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【００８１】
本発明の別の実施態様は、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上（例えば、１つ）の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）、及び有効量の１つ以上のプロスタグランジンＥＰ２受容体アンタゴニスト、並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【００８２】
本発明の別の実施態様は、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上（例えば、１つ）の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）、及び有効量のＰＡｌ−１阻害剤、並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【００８３】
本発明の別の実施態様は、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上（例えば、１つ）の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）、及びゲルゾリンのようなＡｂｅｔａ流出を誘発し得る１つ以上の薬剤の有効量、並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【００８４】
グループＡの化合物からなる群より選択される化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）は、ガンマセクレターゼモジュレータとして有用であり得るものであり、かつ、例えば、中枢神経系障害（例えば、アルツハイマー病及びダウン症候群）、軽度認知障害、緑内障、脳アミロイド血管症、卒中、認知症、小膠細胞症、脳炎及び嗅覚機能喪失のような疾患の治療及び予防に有用であり得るものである。
【００８５】
本発明の別の実施態様は、中枢神経系障害を治療する方法であって、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される少なくとも１つの化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）を、治療を要する患者に投与することを含む方法を対象とする。
【００８６】
本発明の別の実施態様は、中枢神経系障害を治療する方法であって、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される少なくとも１つの化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはエステル、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を投与することを含む方法を対象とする。
【００８７】
本発明の別の実施態様は、中枢神経系障害を治療する方法であって、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される少なくとも１つの化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物若しくはエステル、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体、並びにコリンエステラーゼ阻害剤、Ａβ抗体阻害剤、ガンマセクレターゼ阻害剤及びベータセクレターゼ阻害剤からなる群より選択される１つ以上の化合物の治療上有効な量、を含む医薬組成物を投与することを含む方法を対象とする。
【００８８】
本発明の別の実施態様は、ガンマセクレターゼを調節する（阻害する、拮抗するなどを含む）方法であって、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上（例えば、１つ）の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）を、治療を要する患者に投与することを含む方法を対象とする。
【００８９】
本発明の別の実施態様は、ガンマセクレターゼを調節する（阻害する、拮抗するなどを含む）方法であって、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）を、治療を要する患者に投与することを含む方法を対象とする。
【００９０】
本発明の別の実施態様は、１つ以上の神経変性疾患を治療する方法であって、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上（例えば、１つ）の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）を、治療を要する患者に投与することを含む方法を対象とする。
【００９１】
本発明の別の実施態様は、１つ以上の神経変性疾患を治療する方法であって、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）を、治療を要する患者に投与することを含む方法を対象とする。
【００９２】
本発明の別の実施態様は、神経組織（例えば、脳）の中、上又は周辺のアミロイドタンパク質（例えば、アミロイドベータタンパク質）の沈着を阻害する方法であって、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上（例えば、１つ）の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）を、治療を要する患者に投与することを含む方法を対象とする。
【００９３】
本発明の別の実施態様は、神経組織（例えば、脳）の中、上又は周辺のアミロイドタンパク質（例えば、アミロイドベータタンパク質）の沈着を阻害する方法であって、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）を、治療を要する患者に投与することを含む方法を対象とする。
【００９４】
本発明の別の実施態様は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上（例えば、１つ）の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）を、治療を要する患者に投与することを含む方法を対象とする。
【００９５】
本発明の別の実施態様は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）を、治療を要する患者に投与することを含む方法を対象とする。
【００９６】
本発明の別の実施態様は、軽度認知障害、緑内障、脳アミロイド血管症、卒中、認知症、小膠細胞症、脳炎及び嗅覚機能喪失を治療する方法であって、有効量（すなわち、治療上有効な量）のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上（例えば、１つ）の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）を、治療を要する患者に投与することを含む方法を対象とする。
【００９７】
本発明の別の実施態様は、軽度認知障害、緑内障、脳アミロイド血管症、卒中、認知症、小膠細胞症、脳炎及び嗅覚機能喪失を治療する方法であって、有効量（治療上有効な量）のグループＡの化合物からなる群より選択される化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）を、治療を要する患者に投与することを含む方法を対象とする。
【００９８】
本発明の別の実施態様は、軽度認知障害を治療する方法であって、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上（例えば、１つ）の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）を、治療を要する患者に投与することを含む方法を対象とする。
【００９９】
本発明の別の実施態様は、緑内障を治療する方法であって、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上（例えば、１つ）の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）を、治療を要する患者に投与することを含む方法を対象とする。
【０１００】
本発明の別の実施態様は、脳アミロイド血管症を治療する方法であって、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上（例えば、１つ）の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）を、治療を要する患者に投与することを含む方法を対象とする。
【０１０１】
本発明の別の実施態様は、卒中を治療する方法であって、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上（例えば、１つ）の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）を、治療を要する患者に投与することを含む方法を対象とする。
【０１０２】
本発明の別の実施態様は、認知症を治療する方法であって、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上（例えば、１つ）の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）を、治療を要する患者に投与することを含む方法を対象とする。
【０１０３】
本発明の別の実施態様は、小膠細胞症を治療する方法であって、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上（例えば、１つ）の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）を、治療を要する患者に投与することを含む方法を対象とする。
【０１０４】
本発明の別の実施態様は、脳炎を治療する方法であって、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上（例えば、１つ）の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）を、治療を要する患者に投与することを含む方法を対象とする。
【０１０５】
本発明の別の実施態様は、嗅覚機能喪失を治療する方法であって、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上（例えば、１つ）の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）を、治療を要する患者に投与することを含む方法を対象とする。
【０１０６】
本発明の別の実施態様は、ダウン症候群を治療する方法であって、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上（例えば、１つ）の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）を、治療を要する患者に投与することを含む方法を対象とする。
【０１０７】
本発明の別の実施態様は、ダウン症候群を治療する方法であって、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）を、治療を要する患者に投与することを含む方法を対象とする。
【０１０８】
本発明はまた、（１）ガンマ−セクレターゼを調節するため、又は（２）１つ以上の神経変性疾患を治療するため、又は（３）神経組織（例えば、脳）の中、上又は周辺のアミロイドタンパク質（例えば、アミロイドベータタンパク質）の沈着を阻害するため、又は（４）アルツハイマー病を治療するための、併用療法も提供する。併用療法は、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上（例えば、１つ）の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）の投与、及び有効量の１つ以上（例えば、１つ）の他の薬学的活性成分（例えば、薬剤）の投与を含む方法を対象とする。グループＡの化合物からなる群より選択される化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）と、他の薬剤とは、別個に（すなわち、それぞれが各個別々の剤形で）投与してもよく、或いは、グループＡの化合物からなる群より選択される化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）を、他の薬剤と一緒に同一の剤形中に組合せてもよい。
【０１０９】
したがって、本発明の別の実施態様は、本明細書に記載の、治療法又は阻害法のいずれか１つの方法であって、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）を、有効量の１つ以上の他の薬学的活性成分（例えば、薬剤）と組合せて使用する該方法を対象とする。他の薬学的活性成分（例えば、薬剤）は：ＢＡＣＥ阻害剤（ベータセクレターゼ阻害剤）、ムスカリンアンタゴニスト（例えば、ｍ１アゴニスト又はｍ２アンタゴニスト）、コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、アセチル−及び／又はブチリルコリンエステラーゼ阻害剤）；ガンマセクレターゼ阻害剤；ガンマセクレターゼモジュレータ；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；非ステロイド抗炎症剤；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト；抗アミロイド抗体；ビタミンＥ；ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト；ＣＢ１受容体インバースアゴニスト又はＣＢ１受容体アンタゴニスト；抗生物質：成長ホルモン分泌促進物質；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ４阻害剤；ＧＡＢＡＡインバースアゴニスト；アミロイド凝集阻害剤；グリコーゲンシンターゼキナーゼベータ阻害剤；アルファセクレターゼ活性の促進剤；ＰＤＥ−１０阻害剤；エクセロン（Ｅｘｅｌｏｎ）（リバスチグミン）；コグネックス（Ｃｏｇｎｅｘ）（タクリン）；タウ（Ｔａｕ）キナーゼ阻害剤（例えば、ＧＳＫ３ベータ阻害剤、ｃｄｋ５阻害剤又はＥＲＫ阻害剤）；抗Ａｂｅｔａワクチン；ＡＰＰリガンド；インスリンコレステロール低下剤を上流制御する薬剤（例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンのようなスタチン類）；コレステロール吸収阻害剤（例えば、エゼチミブ）；フィブラート（例えば、クロフィブラート、クロフィブリド、エトフィブラート、クロフィブラートアルミニウムなど）；ＬＸＲアゴニスト；ＬＲＰ模倣物；ニコチン受容体アゴニスト；Ｈ３受容体アンタゴニスト；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；ｈｓｐ９０阻害剤；ｍ１ムスカリン受容体アゴニスト；５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト；ｍＧｌｕＲ１；ｍＧｌｕＲ５；ポジティブアロステリックモジュレータ又はアゴニスト；ｍＧｌｕＲ２／３アンタゴニスト；神経炎症を低減し得る抗炎症剤；プロスタグランジンＥＰ２受容体アンタゴニスト；ＰＡｌ−１阻害剤及びＡｂｅｔａ流出を誘発し得る薬剤、例えばゲルソリン、からなる群より選択される。
【０１１０】
本発明の別の実施態様は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上（例えば、１つ）の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）を、有効量（すなわち、治療上有効な量）の１つ以上のコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、（±）−２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オン塩酸塩、すなわち、ドネペジル塩酸塩（アリセプト（登録商標）という商品名のドネペジル塩酸塩として市販）など）と組合せて、治療を要する患者に投与することを含む方法を対象とする。
【０１１１】
本発明の別の実施態様は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）を、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、（±）−２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オン塩酸塩、すなわち、ドネペジル塩酸塩（アリセプト（登録商標）という商品名のドネペジル塩酸塩として市販）など）と組合せて、治療を要する患者に投与することを含む方法を対象とする。
【０１１２】
本発明の別の実施態様は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上（例えば、１つ）の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）を、Ａβ抗体阻害剤、ガンマセクレターゼ阻害剤及びベータセクレターゼ阻害剤からなる群より選択される１つ以上の化合物の有効量と組合せて投与することを含む方法を対象とする。
【０１１３】
本発明の別の実施態様は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上（例えば、１つ）の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）を、有効量の１つ以上のＢＡＣＥ阻害剤と組合せて投与することを含む方法を対象とする。
【０１１４】
本発明の別の実施態様は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）を、有効量のエクセロン（リバスチグミン）と組合せて投与することを含む方法を対象とする。
【０１１５】
本発明の別の実施態様は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）を、有効量のコグネックス（タクリン）と組合せて投与することを含む方法を対象とする。
【０１１６】
本発明の別の実施態様は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）を、有効量のタウキナーゼ阻害剤と組合せて投与することを含む方法を対象とする。
【０１１７】
本発明の別の実施態様は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）を、有効量の１つ以上のタウキナーゼ阻害剤（例えば、ＧＳＫ３ベータ阻害剤、ｃｄｋ５阻害剤、ＥＲＫ阻害剤）と組合せて投与することを含む方法を対象とする。
【０１１８】
本発明の別の実施態様は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）を、有効量の抗Ａｂｅｔａワクチン接種（能動免疫）と組合せて投与することを含む方法を対象とする。
【０１１９】
本発明の別の実施態様は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）を、有効量の１つ以上のＡＰＰリガンドと組合せて投与することを含む方法を対象とする。
【０１２０】
本発明の別の実施態様は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）を、インスリン分解酵素及び／又はネプリライシンを上流制御する１つ以上の薬剤の有効量と組合せて投与することを含む方法を対象とする。
【０１２１】
本発明の別の実施態様は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）を、有効量の１つ以上のコレステロール低下剤（例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンのようなスタチン類及びコレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブ）と組合せて投与することを含む方法を対象とする。
【０１２２】
本発明の別の実施態様は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）を、有効量の１つ以上のフィブラート（例えば、クロフィブラート、クロフィブリド、エトフィブラート、クロフィブラートアルミニウム）と組合せて投与することを含む方法を対象とする。
【０１２３】
本発明の別の実施態様は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）を、有効量の１つ以上のＬＸＲアゴニストと組合せて投与することを含む方法を対象とする。
【０１２４】
本発明の別の実施態様は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）を、有効量の１つ以上のＬＲＰ模倣物と組合せて投与することを含む方法を対象とする。
【０１２５】
本発明の別の実施態様は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）を、有効量の１つ以上の５−ＨＴ６受容体アンタゴニストと組合せて投与することを含む方法を対象とする。
【０１２６】
本発明の別の実施態様は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）を、有効量の１つ以上のニコチン受容体アゴニストと組合せて投与することを含む方法を対象とする。
【０１２７】
本発明の別の実施態様は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）を、有効量の１つ以上のＨ３受容体アンタゴニストと組合せて投与することを含む方法を対象とする。
【０１２８】
本発明の別の実施態様は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）を、有効量の１つ以上のヒストンデアセチラーゼ阻害剤と組合せて投与することを含む方法を対象とする。
【０１２９】
本発明の別の実施態様は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）を、有効量の１つ以上のｈｓｐ９０阻害剤と組合せて投与することを含む方法を対象とする。
【０１３０】
本発明の別の実施態様は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）を、有効量の１つ以上のｍ１ムスカリン受容体アゴニストと組合せて投与することを含む方法を対象とする。
【０１３１】
本発明の別の実施態様は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）を、有効量の１つ以上の５−ＨＴ６受容体アンタゴニストｍＧｌｕＲ１又はｍＧｌｕＲ５ポジティブアロステリックモジュレータ若しくはアゴニストと組合せて投与することを含む方法を対象とする。
【０１３２】
本発明の別の実施態様は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）を、有効量の１つ以上のｍＧｌｕＲ２／３アンタゴニストと組合せて投与することを含む方法を対象とする。
【０１３３】
本発明の別の実施態様は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）を、有効量の神経炎症を低減し得る１つ以上の抗炎症剤と組合せて投与することを含む方法を対象とする。
【０１３４】
本発明の別の実施態様は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）を、有効量の１つ以上のプロスタグランジンＥＰ２受容体アンタゴニストと組合せて投与することを含む方法を対象とする。
【０１３５】
本発明の別の実施態様は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）を、有効量の１つ以上のＰＡｌ−１阻害剤と組合せて投与することを含む方法を対象とする。
【０１３６】
本発明の別の実施態様は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）を、有効量のＡｂｅｔａ流出を誘発し得る１つ以上の薬剤、例えばゲルソリン、と組合せて投与することを含む方法を対象とする。
【０１３７】
本発明の別の実施態様は、ダウン症候群を治療する方法であって、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される１つ以上（例えば、１つ）の化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）を、有効量の１つ以上のコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、（±）−２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オン塩酸塩、すなわち、ドネペジル塩酸塩（アリセプト（登録商標）という商品名のドネペジル塩酸塩として市販）など）と組合せて、治療を要する患者に投与することを含む方法を対象とする。
【０１３８】
本発明の別の実施態様は、ダウン症候群を治療する方法であって、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）を、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、（±）−２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オン塩酸塩、すなわち、ドネペジル塩酸塩（アリセプト（登録商標）という商品名のドネペジル塩酸塩として市販）など）と組合せて、治療を要する患者に投与することを含む方法を対象とする。
【０１３９】
本発明はまた、併用して使用するための医薬組成物を、単一のパッケージ内の、別々の容器に含むキットであって、１つの容器が、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）を薬学的に許容される担体中に含み、他方の容器（すなわち、第２の容器）が、有効量の他の薬学的活性成分（上記に記載）を含み、グループＡの化合物からなる群より選択される化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）、他の薬学的活性成分とを合わせた量が、（ａ）アルツハイマー病の治療、又は（ｂ）神経組織（例えば、脳）の中、上又は周辺の、アミロイドタンパク質（例えば、アミロイドベータタンパク質）の沈着の阻害、又は（ｃ）神経変性疾患の治療、又は（ｄ）ガンマ−セクレターゼの活性の調節、又は（ｅ）軽度認知障害、又は（ｆ）緑内障、又は（ｇ）脳アミロイド血管症、又は（ｈ）卒中、又は（ｉ）認知症、又は（ｊ）小膠細胞症、又は（ｋ）脳炎、又は（ｌ）嗅覚機能喪失、に対し有効なキットも提供する。
【０１４０】
本発明はまた、併用して使用するための医薬組成物を、単一のパッケージ内の、別々の容器に含むキットであって、１つの容器が、有効量のグループＡの化合物からなる群より選択される化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）を薬学的に許容される担体中に含み、他方の容器（すなわち、第２の容器）が、有効量の他の薬学的活性成分（上記に記載）を含み、グループＡの化合物からなる群より選択される化合物（及び別の実施態様においては、化合物はグループＢの化合物から選択される）と他の薬学的活性成分とを合わせた量が、（ａ）アルツハイマー病の治療、又は（ｂ）神経組織（例えば、脳）の中、上又は周辺の、アミロイドタンパク質（例えば、アミロイドベータタンパク質）の沈着阻害、又は（ｃ）神経変性疾患の治療、又は（ｄ）ガンマ−セクレターゼの活性の調節、に有効なキットも提供する。
【０１４１】
本明細書で用いるとき、以下の用語は、別に指定しない限り、以下の意味を有すると理解されるものとする：
「ＡＤＤＰ」は、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンを意味する。
「ＤＣＭ」は、ジクロロメタンを意味する。
「（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ」は、
【０１４２】
【化１】
0005503663.tif 000002
を意味する。
「ＤＩＡＤ」は、ジ−イソプロピルアゾジカルボキシラートを意味する。
「ＤＩＥＡ」は、ジ−イソプロピルエチルアミンを意味する。
「ＤＭＦ」は、ジメチルホルムアミドを意味する。
「ＥＤＣＩ」は、Ｎ−エチル−Ｎ’−ジメチルアミノプロピルカルボジイミドを意味する。
「ＥｔＯＡｃ」は、酢酸エチルを意味する。
「ＴＥＡ」は、トリエチルアミンを意味する。
「ＴＦＡ」は、トリフルオロ酢酸を意味する。
「少なくとも１つ」は、１つ若しくは２つ以上、例えば１つ、２つ若しくは３つ、又は別の例では、１つ若しくは２つ、又は別の例では１つを意味する。
【０１４３】
本発明の化合物の使用については、「１つ以上」は、１つ又は２つ以上、例えば、１つ、２つ若しくは３つ、又は別の例では１つ若しくは２つ、又は別の例では１つの化合物が使用されることを意味する。
【０１４４】
「患者」は、ヒト及び動物の双方を包含する。
【０１４５】
「哺乳類」は、ヒト及び他の哺乳動物を意味する。
【０１４６】
本明細書のグループＡ又はＢ及び他の式の化合物の炭素は、全ての原子価の必要条件が満たされる限り、１ないし３個のケイ素原子で置換されてもよいことが留意される。
【０１４７】
「アルキル」は、直鎖状又は分枝状であってもよくかつ約１ないし約２０個の炭素原子をその鎖中に含む、脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、約１ないし約１２個の炭素原子をその鎖中に含有する。さらに好ましいアルキル基は、約１ないし約６個の炭素原子をその鎖中に含有する。分枝状とは、メチル、エチル又はプロピルのような１つ以上の低級アルキル基が直鎖アルキル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキル」は、約１ないし約６個の炭素原子を直鎖又は分枝状であってもよいその鎖中に有する基を意味する。「アルキル」は、未置換でもよく、又は、１つ以上の同一又は異なった置換基で任意に置換されていてもよく、各置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、オキシム（例えば、＝Ｎ−ＯＨ）、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、カルボキシ及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群より選択される。適切なアルキル基の非限定的例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル及びｔ−ブチルを包含する。
【０１４８】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖又は分枝状であってよく、かつ約２ないし約１５個の炭素原子をその鎖中に含む脂肪族炭化水素を意味する。好ましいアルケニル基は、約２ないし約１２個の炭素原子をその鎖中に有し；さらに好ましくは、約２ないし約６個の炭素原子をその鎖中に有する。分枝状とは、メチル、エチル又はプロピルのような１つ以上の低級アルキル基が直鎖アルケニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルケニル」は、直鎖又は分枝状であってもよいその鎖中の約２ないし約６個の炭素原子を意味する。「アルケニル」は、未置換でもよく、又は、１つ以上の同一又は異なる置換基で任意に置換されていてもよく、各置換基は、独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシ及び−Ｓ（アルキル）からなる群より選択される。適切なアルケニル基の非限定的例は、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニル及びデセニルを包含する。
【０１４９】
「アルキレン」は、上記に定義されたアルキル基から水素原子を除去することにより得られる二官能性の基を意味する。アルキレンの非限定的例は、メチレン、エチレン及びプロピレンを包含する。
【０１５０】
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖又は分枝状であってよく、かつ約２ないし約１５個の炭素原子をその鎖中に含む脂肪族炭化水素を意味する。好ましいアルキニル基は、約２ないし約１２個の炭素原子をその鎖中に有し；さらに好ましくは、約２ないし約４個の炭素原子をその鎖中に有する。分枝状とは、メチル、エチル又はプロピルのような１つ以上の低級アルキル基が直鎖アルキニル鎖に結合していることを意味する。「低級アルキニル」は、直鎖又は分枝状であってもよいその鎖中の約２ないし約６個の炭素原子を意味する。適切なアルキニルの非限定的例は、エチニル、プロピニル、２−ブチニル及び３−メチルブチニルを包含する。「アルキニル」は、未置換でもよく、又は、１つ以上の同一又は異なる置換基で任意に置換されていてもよく、各置換基は、独立して、アルキル、アリール及びシクロアルキルからなる群より選択される。
【０１５１】
「アリール」は、約６ないし約１４個の炭素原子、好ましくは約６ないし約１０個の炭素原子を含む芳香族単環式又は多環式環系を意味する。アリール基は、１つ以上の同一又は異なり、かつ本明細書に定義した通りの「環系置換基」で任意に置換されていてもよい。適切なアリール基の非限定的例は、フェニル及びナフチルを包含する。
【０１５２】
「ヘテロアリール」は、１つ以上の環原子が、単独で又は組合せて、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素又は硫黄である、約５ないし約１４個の環原子、好ましくは約５ないし約１０個の環原子を含む芳香族単環式又は多環式環系を意味する。好ましいヘテロアリールは、約５ないし約６個の環原子を含有する。「ヘテロアリール」は、１つ以上の同一又は異なり、かつ本明細書に定義した「環系置換基」で任意に置換されていてもよい。ヘテロアリール基幹名の前の接頭語アザ、オキサ又はチアは、少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子がそれぞれ環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−オキシドへ任意に酸化されていてもよい。「ヘテロアリール」はまた、上記に定義したアリールに縮合した、上記に定義したヘテロアリールも包含してよい。適切なヘテロアリール基の非限定的例は、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを包含する）、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどを包含する。用語「ヘテロアリール」はまた、部分的に飽和したヘテロアリール基、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなども指す。
【０１５３】
「アラルキル」又は「アリールアルキル」は、アリール及びアルキルが既述の通りである、アリール−アルキル基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的例は、ベンジル、２−フェネチル及びナフタレニルメチルを包含する。親部分への結合は、アルキルを介する。
【０１５４】
「アルキルアリール」は、アルキル及びアリールが既述の通りである、アルキル−アリール基を意味する。好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含む。適切なアルキルアリール基の非限定的例は、トリルである。親部分への結合は、アリールを介する。
【０１５５】
「シクロアルキル」は、約３ないし約１０個の炭素原子、好ましくは約５ないし約１０個の炭素原子を含む、非芳香族単環式又は多環式環系を意味する。好ましいシクロアルキル環は、約５ないし約７個の環原子を含有する。シクロアルキルは、１つ以上の同一又は異なり、かつ上記に定義した「環系置換基」で任意に置換されていてもよい。適切な単環式シクロアルキルの非限定的例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを包含する。適切な多環式シクロアルキルの非限定的例は、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどを包含する。
【０１５６】
「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基（上記に定義）を介して親のコアへ結合された、上記に定義したシクロアルキル基を意味する。適切なシクロアルキルアルキルの非限定的例は、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチルなどを包含する。
【０１５７】
「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有する、約３ないし約１０個の炭素原子、好ましくは約５ないし約１０個の炭素原子を含む、非芳香族単環式又は多環式環系を意味する。好ましいシクロアルケニル環は、約５ないし約７個の環原子を含有する。シクロアルケニルは、１つ以上の同一又は異なり、かつ上記に定義した「環系置換基」で任意に置換されていてもよい。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的例は、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどを包含する。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的例は、ノルボルニレニルである。
【０１５８】
「シクロアルケニルアルキル」は、アルキル基（上記に定義）を介して親のコアへ結合された、上記に定義されたシクロアルキル基を意味する。適切なシクロアルケニルアルキルの非限定的例は、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチルなどを包含する。
【０１５９】
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を意味する。好ましくは、フッ素、塩素及び臭素である。「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを指す。
【０１６０】
「環系置換基」は、例えば、環系上の利用可能な水素を置換する、芳香族又は非芳香族環系に結合した置換基を意味する。環系置換基は、同一又は異なってもよく、それぞれは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、ヘテロアリールアルキニル、アルキルヘテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、オキシム（例えば、＝Ｎ−ＯＨ）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−及び−ＳＯ２ＮＹ１Ｙ２からなる群より選択され、ここで、Ｙ１及びＹ２は、同一又は異なってよく、それぞれは、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル及びアラルキルからなる群より選択される。「環系置換基」はまた、環系上の隣接する２個の炭素原子上の利用可能な２個の水素（各炭素上の１個の水素）を同時に置換する単一の基を意味してもよい。かかる基の例は、例えば：
【０１６１】
【化２】
0005503663.tif 000003
などの基を形成するメチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などである。
【０１６２】
「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル基（上記に定義）を介して親のコアに結合された、上記に定義されたヘテロアリール基を意味する。適切なヘテロアリールの非限定的例は、２−ピリジニルメチル、キノリニルメチルなどを包含する。
【０１６３】
「ヘテロシクリル」は、環系の１つ以上の原子が、単独で又は組合せて、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素又は硫黄である、約３ないし約１０個の環原子、好ましくは約５ないし約１０個の環原子を含む非芳香族飽和単環式又は多環式環系を意味する。環系中には、隣接する酸素及び／又は硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５ないし約６個の環原子を含有する。ヘテロシクリル基名の前の接頭語アザ、オキサ又はチアは、少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子がそれぞれ環原子として存在することを意味する。ヘテロシクリル環中の任意の−ＮＨは、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）、−Ｎ（ＣＢｚ）、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などのような、保護された状態で存在してもよい：かかる保護もまた、本発明の一部と見なされる。ヘテロシクリルは、１つ以上の同一又は異なり、かつ本明細書に定義した「環系置換基」で任意に置換されていてもよい。ヘテロシクリルの窒素又は硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−ジオキシドへ任意に酸化されていてもよい。適切な単環式ヘテロシクリル環の非限定的例は、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどを包含する。「ヘテロシクリル」はまた、単一の基（例えば、＝Ｏ）が、環系上の同一の炭素原子上の利用可能な２個の水素を同時に置換するヘテロシクリル環を意味してもよい。かかる基の例は、ピロリドン：
【０１６４】
【化３】
0005503663.tif 000004
である。
【０１６５】
「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル基（上記に定義）を介して親のコアへ結合された、上記に定義されたヘテロシクリル基を意味する。適切なヘテロシクリルアルキルの非限定的例は、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチルなどを包含する。
【０１６６】
「ヘテロシクレニル」は、その環系の１つ以上の原子が、単独で又は組合せて、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素又は硫黄原子であり、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合又は炭素−窒素二重結合を含有する、約３ないし約１０個の環原子、好ましくは約５ないし約１０個の環原子を含む非芳香族単環式又は多環式環系を意味する。環系中には、隣接する酸素及び／又は硫黄原子は存在しない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５ないし約６個の環原子を含有する。ヘテロシクレニル基名の前の接頭語アザ、オキサ又はチアは、少なくとも１つの窒素、酸素又は硫黄原子がそれぞれ環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、１つ以上の環系置換基で任意に置換されていてもよく、ここで、「環系置換基」は、上記に定義された通りである。ヘテロシクレニルの窒素又は硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド又はＳ，Ｓ−ジオキシドへ任意に酸化されていてもよい。適切なヘテロシクレニル基の非限定的例は、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどを包含する。「ヘテロシクレニル」はまた、環系上の同一の炭素原子上の利用可能な２個の水素を同時に置換する単一の基（例えば、カルボニル）を意味してもよい。かかる基の例は、ピロリジノン：
【０１６７】
【化４】
0005503663.tif 000005
である。
【０１６８】
「ヘテロシクレニルアルキル」は、アルキル基（上記に定義）を介して親のコアへ結合された、上記に定義されたヘテロシクレニル基を意味する。
【０１６９】
本発明のヘテロ原子含有環系においては、Ｎ、Ｏ又はＳに隣接した炭素原子上にはヒドロキシル基がないこと、並びに別のヘテロ原子に隣接した炭素上にはＮ又はＳ基がないことに留意されるべきである。したがって、例えば、環：
【０１７０】
【化５】
0005503663.tif 000006
においては、２及び５で印付けした炭素に、直接結合する−ＯＨはない。
【０１７１】
また、例えば、基：
【０１７２】
【化６】
0005503663.tif 000007
などの互変異性体型が、本発明のある実施態様では同等と見なされることにも留意されるべきである。
【０１７３】
「アルキニルアルキル」は、アルキニル及びアルキルが既述の通りである、アルキニル−アルキル基を意味する。好ましいアルキニルアルキルは、低級アルキニル及び低級アルキル基を含有する。親部分への結合は、アルキルを介する。適切なアルキニルアルキル基の非限定的例は、プロパルギルメチルを包含する。
【０１７４】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリール及びアルキルが既述の通りである、ヘテロアリール−アルキル基を意味する。好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基を含有する。適切なアラルキル基の非限定的例は、ピリジルメチル及びキノリン−３−イルメチルを包含する。親部分への結合は、アルキルを介する。
【０１７５】
「ヒドロキシアルキル」は、アルキルが上記に定義された通りである、ＨＯ−アルキル−基を意味する。好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含有する。適切なヒドロキシアルキル基の非限定的例は、ヒドロキシメチル及び２−ヒドロキシエチルを包含する。
【０１７６】
「アシル」は、様々な基が既述の通りである、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−又はシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合は、カルボニルを介する。好ましいアシルは、低級アルキルを含有する。適切なアシル基の非限定的例は、ホルミル、アセチル及びプロパノイルを包含する。
【０１７７】
「アロイル」は、アリール基が既述の通りである、アリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分への結合は、カルボニルを介する。適切な基の非限定的例は、ベンゾイル及び１−ナフトイルを包含する。
【０１７８】
「アルコキシ」は、アルキル基が既述の通りである、アルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ及びｎ−ブトキシを包含する。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【０１７９】
「アリールオキシ」は、アリール基が既述の通りである、アリール−Ｏ−基を意味する。適切なアリールオキシ基の非限定的例は、フェノキシ及びナフトキシを包含する。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【０１８０】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル基が既述の通りである、アラルキル−Ｏ−基を意味する。適切なアラルキルオキシ基の非限定的例は、ベンジルオキシ及び１−又は２−ナフタレンメトキシを包含する。親部分への結合は、エーテル酸素を介する。
【０１８１】
「アルキルチオ」は、アルキル基が既述の通りである、アルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアルキルチオ基の非限定的例は、メチルチオ及びエチルチオを包含する。親部分への結合は、硫黄を介する。
【０１８２】
「アリールチオ」は、アリール基が既述の通りである、アリール−Ｓ−基を意味する。適切なアリールチオ基の非限定的例は、フェニルチオ及びナフチルチオを包含する。親部分への結合は、硫黄を介する。
【０１８３】
「アラルキルチオ」は、アラルキル基が既述の通りである、アラルキル−Ｓ−基を意味する。適切なアラルキルチオ基の非限定的例は、ベンジルチオである。親部分への結合は、硫黄を介する。
【０１８４】
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適切なアルコキシカルボニル基の非限定的例は、メトキシカルボニル及びエトキシカルボニルを包含する。親部分への結合は、カルボニルを介する。
【０１８５】
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアリールオキシカルボニル基の非限定的例は、フェノキシカルボニル及びナフトキシカルボニルを包含する。親部分への結合は、カルボニルを介する。
【０１８６】
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適切なアラルコキシカルボニル基の非限定的例は、ベンジルオキシカルボニルである。親部分への結合は、カルボニルを介する。
【０１８７】
「アルキルスルホニル」は、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好ましい基は、そのアルキル基が低級アルキルであるものである。親部分への結合は、スルホニルを介する。
【０１８８】
「アリールスルホニル」は、アリール−Ｓ−（Ｏ２）−基を意味する。親部分への結合は、スルホニルを介する。
【０１８９】
用語「置換された」は、指定された原子上の１つ以上の水素が指示された基から選択されるもので置き換えられることを意味する。ただし、指定された原子の正常な原子価が、それが存在する環境下で超過されないこと及び置換が安定な化合物をもたらす。置換基及び／又は変数の組合せは、かかる組合せが安定な化合物をもたらす場合にのみ許容される。「安定な化合物」又は「安定な構造」により、反応混合物からの有用な程度の純度までの分離と、有効な治療剤への製剤とに耐えるべく、充分安定な化合物が意味される。
【０１９０】
用語「場合により置換された」は、特定の基、ラジカル又は部分による任意選択的置換を意味する。
【０１９１】
化合物に関して、用語「精製された」、「精製された形態の」又は「単離及び精製された形態の」は、合成プロセスから（例えば、反応混合物から）、又は天然の供給源又はそれらの組合せから単離された後の、前記化合物の物理的状態を指す。したがって、化合物に関して、用語「精製された」、「精製された形態の」又は「単離及び精製された形態の」は、本明細書に記載の又は当業者に周知の精製プロセス又は複数のプロセス（例えば、クロマトグラフィー、再結晶化など）から、本明細書に記載の又は当業者に周知の標準的な分析技術により特性決定するのに充分な純度で得られた後の、前記化合物の物理的状態を指す。
【０１９２】
また、本明細書の本文、スキーム、実施例及び表中の満たされていない原子価をもつ任意の炭素並びにヘテロ原子は、原子価を満たすに充分な数の水素原子をもつと見なされることにも留意するべきである。
【０１９３】
化合物中の官能基が「保護された」と称される場合、これは、化合物が反応を受ける場合に、基が、保護された部位において望ましくない副反応を排除するべく修飾された形態にあることを意味する。適切な保護基は、当業者により、並びに、例えば、グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）ら著、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保護基）」、１９９１年、Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどの標準的な教科書を参照することにより認識されるであろう。
【０１９４】
任意の構成成分において（又はグループＡ又はＢの化合物中に）、任意の可変構造物（例えば、アリール、複素環、Ｒ２など）が２回以上出現する場合、その出現毎の定義は、他の全ての出現におけるその定義とは独立している。
【０１９５】
本明細書で用いるとき、用語「組成物」は、指定された量の指定された成分を含む生成物、並びに指定された量の指定された成分の組合せから直接又は間接的にもたらされる任意の生成物を包含することが意図される。
【０１９６】
本発明の化合物のプロドラッグ及び溶媒和物もまた、本明細書において意図される。プロドラッグについての議論は、ヒグチ（Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ）及びステラ（Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ）著、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（新規送達系としてのプロドラッグ）、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ」、１９８７年、第１４巻及びロシュ（Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ）編、「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ（ドラッグデザインにおける生体可逆的担体）」、１９８７年、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに提供されている。用語「プロドラッグ」は、インビボで転換されて、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容される該化合物の塩、水和物若しくは溶媒和物を生じる化合物（例えば、薬剤前駆物質）を意味する。転換は、例えば、血中での加水分解によるなどの、様々なメカニズムにより（例えば、代謝又は化学的プロセスにより）生じ得る。プロドラッグの使用に関する議論は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ及びＷ．Ｓｔｅｌｌａ著、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ」、１９８７年、第１４巻及びＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、１９８７年、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに提供されている。
【０１９７】
例えば、グループＡ若しくはＢの化合物又は薬学的に許容される該化合物の塩、水和物若しくは溶媒和物が、カルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、その酸基の水素原子を、例えば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４ないし９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５ないし１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３ないし６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４ないし７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５ないし８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３ないし９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４ないし１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル及びピペラジノ−、ピロリジノ−又はモルホリノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキルなどのような基で置き換えることにより形成されるエステルを含む。
【０１９８】
同様に、グループＡ又はＢの化合物がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、そのアルコール基の水素原子を、例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル、アリールアシル及びα−アミノアシル又はα−アミノアシル−α−アミノアシル（ここで、各α−アミノアシル基は、独立して、天然Ｌ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２又はグリコシル（ヘミアセタール型の炭水化物のヒドロキシル基を除去することで得られるラジカル）から選択される）などのような基で置き換えることによって形成されてもよい。
【０１９９】
グループＡ又はＢの化合物が、アミン官能基を組み込んでいる場合、プロドラッグは、そのアミン基の水素原子を、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニルのような基で置き換えることによって形成されてもよく、ここで、Ｒ及びＲ’は、各々独立して、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、又はＲ−カルボニルは、天然α−アミノアシル、又は天然α−アミノアシル、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（ここで、Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（ここで、Ｙ２は、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はモノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（ここで、Ｙ４は、Ｈ又はメチルであり、Ｙ５は、モノ−Ｎ−若しくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イル又はピロリジン−１−イルである）などである。
【０２００】
本発明の１つ以上の化合物は、非溶媒和型で、並びに水、エタノールなどのような薬学的に許容される溶媒による溶媒和型で存在してもよく、本発明は溶媒型及び非溶媒和型の双方を包含することが意図される。「溶媒和物」は、本発明の化合物と１個以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、水素結合を含め、様々な度合いのイオン結合及び共有結合を含む。ある例では、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に取り込まれている場合には、溶媒和物を単離することが可能となる。「溶媒和物」は、溶液相及び単離可能な溶媒和物の双方を包含する。適切な溶媒和物の非限定的例は、エタノラート、メタノラートなどを包含する。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【０２０１】
本発明の１つ以上の化合物は、場合により溶媒和物に変換してもよい。溶媒和物の調製は、一般に知られている。一例として、例えば、サイラ（Ｍ．Ｃａｉｒａ）ら、「Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．」、２００４年、第９３巻、第３号、ｐ．６０１−６１１は、酢酸エチル中での並びに水からの、抗真菌剤フルコナゾールの溶媒和物の調製を記載している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製は、トンダー（Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒ）ら、「ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．」、２００４年、第５巻、第１号、第１２項及びビンガム（Ａ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍ）ら、「Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．」、２００１年、ｐ．６０３−６０４によって記載されている。典型的な、非限定的なプロセスは、本発明の化合物を所望の量の所望の溶媒（有機溶媒又は水又はそれらの混合物）中に、室温より高い温度で溶解すること、結晶を形成するべく充分な速度で冷却し、次にその結晶を標準的な方法により単離することを含む。例えば、赤外分光法などの分析技術は、結晶中の溶媒（又は水）の存在を、溶媒和物（又は水和物）として示す。
【０２０２】
「有効量」又は「治療上有効な量」は、上記に言及した疾患を阻害し、したがって所望の治療、改善、阻害又は予防効果をもたらすのに有効な本発明の化合物又は組成物の量を記載することを意図している。
【０２０３】
グループＡ又はＢの化合物は塩を形成してもよく、これらもまた本発明の範囲内である。本明細書においては、グループＡ又はＢの化合物に対する言及は、別に定義されない限り、その塩についての言及も含むものと理解される。用語「塩」は、本明細書で用いるとき、無機及び／又は有機酸を用いて形成される酸性塩並びに無機及び／又は有機塩基を用いて形成される塩基性塩を意味する。さらに、グループＡ又はＢの化合物が、これに限定されないが、ピリジン又はイミダゾールなどの塩基性基と、これに限定されないが、カルボン酸などの酸性基との双方を含有する場合、両性イオン（「内塩」）が形成されてもよく、これらは本明細書で使用される用語「塩」に包含される。薬学的に許容される（すなわち、非毒性の生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩もまた有用である。グループＡ又はＢの化合物の塩は、例えば、グループＡ又はＢの化合物を、その中で塩が沈殿する媒体中か又は水性媒体中で、当量のようなある量の酸又は塩基と反応させ、続いて凍結乾燥することによって形成してもよい。
【０２０４】
代表的な酸付加塩は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシラートとしても知られる）などを包含する。さらに、塩基性の薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適すると一般的にみなされる酸は、例えば、スタール（Ｐ．Ｓｔａｈｌ）ら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ（編）「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，  Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（薬学的塩のハンドブック−特性、選択及び使用）」、２００２年、Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；バージ（Ｓ．Ｂｅｒｇｅ）ら、「Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ」、１９７７年、第６６巻、第１号、ｐ．１−１９；グールド（Ｐ．Ｇｏｕｌｄ）ら、「Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ」、１９８６年、第３３巻、ｐ．２０１−２１７；アンダーソン（Ａｎｄｅｒｓｏｎ）ら、「Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、１９９６年、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ及び「Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  ｂｏｏｋ」（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、そのウェブサイト上）によって議論されている。これらの開示は、本明細書に援用される。
【０２０５】
代表的な塩基性塩は、アンモニウム塩、ナトリウム、リチウム及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなどの有機塩基（例えば、有機アミン）との塩及び、アルギニン、リジンなどのアミノ酸との塩を包含する。塩基性の窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば、ジメチル、ジエチル及びジブチルの硫酸塩）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル及びステアリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物）、アラルキルハライド（例えば、ベンジル及びフェネチルブロミド）などのような薬剤を用いて四級化されてもよい。
【０２０６】
かかる酸性塩及び塩基性塩の全てが、本発明の範囲内の薬学的に許容される塩であることが意図されており、かつ全ての酸性及び塩基性塩は、本発明では、対応する化合物の遊離型と同等とみなされる。
【０２０７】
本発明の薬学的に許容されるエステルは、以下の基を包含する：（１）エステルグループのカルボン酸部分の非カルボニル部分が、直鎖又は分枝状のアルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル又はｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えばハロゲン、Ｃ１−４アルキル又はＣ１−４アルコキシ又はアミノで任意に置換されたフェニル）から選択される、ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル；（２）アルキル−又はアラルキルスルホニル（例えば、メタンスルホニル）などのスルホン酸エステル；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリル又はＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステル、及び（５）モノ−、ジ−又はトリリン酸エステル。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１−２０アルコール若しくはその反応性誘導体によるか、又は２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールにより、さらにエステル化されてもよい。
【０２０８】
グループＡ又はＢの化合物及びその塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグは、その互変異性体型で（例えば、アミド、エノール、ケト又はイミノエーテルとして）存在してもよい。本明細書では、かかる互変異性体型の全てが、本発明の一部と考えられる。
【０２０９】
グループＡ又はＢの化合物は、不斉又はキラル中心を含有してもよく、それ故、異なる立体異性型で存在してもよい。グループＡ又はＢの化合物の全ての立体異性体型並びにその混合物は、ラセミ混合物を含め、本発明の一部をなすものとする。さらに、本発明は、全ての幾何及び位置異性体を包含する。例えば、グループＡ又はＢの化合物が二重結合又は縮合環を組み込む場合、シス−及びトランス−型の双方並びに混合物が、本発明の範囲内に包含される。
【０２１０】
ジアステレオマー混合物は、その物理化学的差異に基づき、例えば、クロマトグラフィー及び／又は分別結晶化などのような当業者に周知の方法により、その個々のジアステレオマーに分離し得る。エナンチオマーは、適当な光学活性化合物（例えば、キラルアルコール又はモッシャーの酸塩化物などのキラル補助剤）との反応により、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、加水分解する）ことによって分離し得る。また、グループＡ又はＢの化合物のあるものは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、本発明の一部と考えられる。エナンチオマーはまた、キラルＨＰＬＣカラムの使用により分離し得る。
【０２１１】
グループＡ又はＢの化合物が、異なる互変異性体型で存在してよいことも可能であり、かかる形態の全てが本発明の範囲内に包含される。また、例えば、化合物の全てのケト−エノール及びイミン−エナミン型も、本発明に包含される。
【０２１２】
様々な置換基上の不斉炭素に起因して存在し得る、本発明の化合物（化合物の塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグ並びにプロドラッグの塩、溶媒和物及びエステルを包含する）の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）は、エナンチオマー型（これは、不斉炭素がなくても存在し得る）、回転型、アトロプ異性体及びジアステレオマー型を含め、本発明の範囲内にあると考えられ、位置異性体（例えば、４−ピリジル及び３−ピリジルなど）も同様である。（例えば、グループＡ又はＢの化合物が二重結合又は縮合環を組み込む場合、シス−及びトランス−型の双方並びに混合物が、本発明の範囲内に包含される。また、例えば、化合物の全てのケト−エノール及びイミン−エナミン型も、本発明に包含される。）。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含んでいなくてもよく、或いは、例えばラセミ化合物として混合されていてもよく、又は他の全ての若しくは他の選択された立体異性体と混合されていてもよい。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４年の勧告により定義されるようなＳ又はＲ配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物又はプロドラッグの塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグに同様に適用されるものとする。
【０２１３】
本発明はまた、１個以上の原子が、自然界で通常見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、本明細書に列挙されたものと同じ同位体標識された化合物も包含する。本発明の化合物に取り込み得る同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素及びヨウ素の同位体、それぞれ例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ及び１２３Ｉを包含する。
【０２１４】
本発明のある種の同位体標識された化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識されたもの）は、化合物及び／又は基質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化された（すなわち、３Ｈ）同位体及び炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、その調製の容易さ及び検出感度から特に好ましい。同位体標識されたある本発明の化合物は、医療用イメージング用途のために有用である。例えば、１１Ｃ又は１８Ｆのような陽電子放射同位体で標識されたものは、ポジトロン断層法（ＰＥＴ）における適用に有用であり、また１２３Ｉのようなガンマ線放射同位元素は、単一光子放射断層撮影（ＳＰＥＣＴ）における適用に有用である。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体で置換することで、より大きい代謝安定性から得られるある種の治療上の利点（例えば、インビボでの半減期の増大又は必要な用量の低減）をもたらすことができ、それ故、状況によっては好ましいことがある。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）などのより重い同位体で置換することで、より大きい代謝安定性から得られるある種の治療上の利点（例えば、インビボでの半減期の増大又は必要な用量の低減）をもたらすことができ、それ故、状況によっては好ましいことがある。さらに、エピマー化が起こる部位での同位体置換は、エピマー化のプロセスを遅延又は低減することができ、それ故、化合物のより活性のある又は有効な形態をより長期間にわたり保持することができる。同位体標識された本発明の化合物、特に長い半減期（Ｔ  １／２＞１日）をもつ同位体を含有するものは、一般に、同位体未標識の試薬を適切に同位体標識された試薬で置き換え得ることにより、以下の本明細書のスキーム及び／又は実施例に開示されたものに類似した方法に従って調製し得る。
【０２１５】
グループＡ又はＢの化合物の多形体並びにグループＡ又はＢの化合物の塩、溶媒和物、エステル及びプロドラッグの多形体は、本発明に包含されるものとする。
【０２１６】
本発明による化合物は、薬理学的特性を持ち得るものであり、特に、グループＡ又はＢの化合物は、ガンマセクレターゼのモジュレータ（阻害剤、アンタゴニストなどを含む）であり得る。
【０２１７】
さらに具体的には、グループＡ又はＢの化合物は、例えば、これに限定されないが、アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連認知症、パーキンソン病、筋委縮性側索硬化症、網膜色素変性症、脊髄性筋肉萎縮症及び小脳変性症などを含む、中枢神経系の様々な障害の治療に有用であり得る。
【０２１８】
本発明の別の態様は、中枢神経系の疾患又は症状をもつ哺乳類（例えば、ヒト）を治療する方法であって、治療上有効な量の少なくとも１つのグループＡ又はＢの化合物又は薬学的に許容される前記化合物の塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグを哺乳類に投与することを含む。
【０２１９】
好ましい投薬量は、１日当たりｋｇ体重当たり、約０．００１ないし５００ｍｇのグループＡ又はＢの化合物である。特に好ましい投薬量は、１日当たりｋｇ体重当たり、約０．０１ないし２５ｍｇのグループＡ若しくはＢの化合物又は薬学的に許容される前記化合物の塩若しくは溶媒和物である。
【０２２０】
本発明の化合物はまた、上記にリストした１つ以上の追加の薬剤との併用（一緒に又は順次に投与）においても有用であり得る。
【０２２１】
本発明の化合物はまた、Ａβ抗体阻害剤、ガンマセクレターゼ阻害剤及びベータセクレターゼ阻害剤からなる群より選択される１つ以上の化合物との併用（一緒に又は順次に投与）においても有用であり得る。
【０２２２】
固定用量として製剤する場合、かかる併用製品は、本発明の化合物を本明細書に記載の投与範囲内で、かつ他の薬学的活性剤又は治療剤をその投与範囲内で用いる。
【０２２３】
したがって、１つの態様においては、本発明は、ある量の少なくとも１つのグループＡ若しくはＢの化合物又は薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグ、及びある量の１つ以上の上記にリストされた追加の薬剤を含む組合せであって、該化合物／治療剤の量が、所望の治療効果をもたらす該組合せを包含する。
【０２２４】
本発明の化合物の薬理学的特性は、いくつかの薬理学的アッセイにより確認し得る。いくつかのアッセイは、本明細書において後に例示される。
【０２２５】
本発明はまた、少なくとも１つのグループＡ若しくはＢの化合物又は薬学的に許容される前記化合物の塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグ、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物も対象とする。
【０２２６】
本発明の別の実施態様は、グループＡ又はＢの化合物の薬学的に許容される塩を対象とする。
【０２２７】
本発明の別の実施態様は、グループＡ又はＢの化合物の薬学的に許容されるエステルを対象とする。
【０２２８】
本発明の別の実施態様は、グループＡ又はＢの化合物の溶媒和物を対象とする。
【０２２９】
本発明の別の実施態様は、単離された形態のグループＡ又はＢの化合物を対象とする。
【０２３０】
本発明の別の実施態様は、純粋な形態のグループＡ又はＢの化合物を対象とする。
【０２３１】
本発明の別の実施態様は、純粋な、かつ単離された形態のグループＡ又はＢの化合物を対象とする。
【０２３２】
本発明の別の実施態様は、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【０２３３】
本発明の別の実施態様は、１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物の薬学的に許容される塩の有効量、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【０２３４】
本発明の別の実施態様は、１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物の薬学的に許容されるエステルの有効量、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【０２３５】
本発明の別の実施態様は、１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物の溶媒和物の有効量、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【０２３６】
本発明の別の実施態様は、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物と、有効量の１つ以上（例えば、１つ）の他の薬学的活性成分（例えば、）薬剤、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。他の薬学的活性成分の例は、これに限定されないが：（ａ）アルツハイマー病の治療に有用な薬剤、（ｂ）神経組織（例えば、脳）の中、上又は周辺の、アミロイドタンパク質（例えば、アミロイドベータタンパク質）の沈着の阻害に有用な薬剤、（ｃ）神経変性疾患の治療に有用な薬剤、及び（ｄ）ガンマ−セクレターゼの阻害に有用な薬剤、からなる群より選択される薬剤を包含する。
【０２３７】
本発明の別の実施態様は、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物と、有効量の１つ以上のＢＡＣＥ阻害剤、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【０２３８】
本発明の別の実施態様は、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物と、有効量の１つ以上のコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、アセチル−及び／又はブチリルコリンエステラーゼ阻害剤）、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【０２３９】
グループＡ又はＢの化合物は、ガンマセクレターゼモジュレータとして有用であり得るものであり、かつ、例えば、アルツハイマー病及びダウン症候群のような、中枢神経系障害などの疾患の治療及び予防に有用であり得る。
【０２４０】
したがって、本発明の別の実施態様は、ガンマセクレターゼを調節する（阻害する、拮抗するなどを含む）方法であって、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物を、治療を要する患者に投与することを含む方法を対象とする。
【０２４１】
本発明の別の実施態様は、ガンマセクレターゼを調節する（阻害する、拮抗するなどを含む）方法であって、有効量のグループＡ又はＢの化合物を、治療を要する患者に投与することを含む方法を対象とする。
【０２４２】
本発明の別の実施態様は、１つ以上の神経変性疾患を治療する方法であって、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物を、治療を要する患者に投与することを含む方法を対象とする。
【０２４３】
本発明の別の実施態様は、１つ以上の神経変性疾患を治療する方法であって、有効量のグループＡ又はＢの化合物を、治療を要する患者に投与することを含む方法を対象とする。
【０２４４】
本発明の別の実施態様は、神経組織（例えば、脳）の中、上又は周辺のアミロイドタンパク質（例えば、アミロイドベータタンパク質）の沈着を阻害する方法であって、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物を、治療を要する患者に投与することを含む方法を対象とする。
【０２４５】
本発明の別の実施態様は、神経組織（例えば、脳）の中、上又は周辺のアミロイドタンパク質（例えば、アミロイドベータタンパク質）の沈着を阻害する方法であって、有効量のグループＡ又はＢの化合物を、治療を要する患者に投与することを含む方法を対象とする。
【０２４６】
本発明の別の実施態様は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物を、治療を要する患者に投与することを含む方法を対象とする。
【０２４７】
本発明の別の実施態様は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量のグループＡ又はＢの化合物を、治療を要する患者に投与することを含む方法を対象とする。
【０２４８】
本発明はまた、（１）ガンマ−セクレターゼを調節するため、又は（２）１つ以上の神経変性疾患を治療するため、又は（３）神経組織（例えば、脳）の中、上又は周辺のアミロイドタンパク質（例えば、アミロイドベータタンパク質）の沈着を阻害するため、又は（４）アルツハイマー病を治療するため、の併用療法も提供する。併用療法は、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物の投与と、有効量の１つ以上（例えば、１つ）の他の薬学的活性成分（例えば、薬剤）の投与とを含む方法を対象とする。グループＡ又はＢの化合物と、他の薬剤とは、別個に（すなわち、それぞれが各個別々の剤形で）投与してもよく、或いは、グループＡ又はＢの化合物を、他の薬剤と一緒に同一の剤形中に組合せてもよい。
【０２４９】
したがって、本発明の別の実施態様は、本明細書に記載の、治療法又は阻害法のいずれか１つの方法であって、有効量のグループＡ又はＢの化合物を：ＢＡＣＥ阻害剤（ベータセクレターゼ阻害剤）、ムスカリンアンタゴニスト（例えば、ｍ１アゴニスト又はｍ２アンタゴニスト）、コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、アセチル−及び／又はブチリルコリンエステラーゼ阻害剤）；ガンマセクレターゼ阻害剤；ガンマセクレターゼモジュレータ；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；非ステロイド抗炎症剤；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト；抗アミロイド抗体；ビタミンＥ；ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト；ＣＢ１受容体インバースアゴニスト又はＣＢ１受容体アンタゴニスト；抗生物質：成長ホルモン分泌促進物質；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ４阻害剤；ＧＡＢＡＡインバースアゴニスト；アミロイド凝集の阻害剤；グリコーゲンシンターゼキナーゼベータ阻害剤；アルファセクレターゼ活性の促進剤；ＰＤＥ−１０阻害剤及びコレステロール吸収阻害剤（例えば、エゼチミブ）からなる群より選択される１つ以上の他の薬学的活性成分の有効量と組合せて使用する該方法を対象とする。
【０２５０】
本発明の別の実施態様は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物を、有効量（すなわち、治療上有効な量）の１つ以上のコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、（±）−２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オン塩酸塩、すなわち、ドネペジル塩酸塩（アリセプト（登録商標）という商品名のドネペジル塩酸塩として市販）など）と組合せて、治療を要する患者に投与することを含む方法を対象とする。
【０２５１】
本発明の別の実施態様は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量のグループＡ又はＢの化合物を、有効量（すなわち、治療上有効な量）の１つ以上（例えば、１つ）のコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、（±）−２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オン塩酸塩、すなわち、ドネペジル塩酸塩（アリセプト（登録商標）という商品名のドネペジル塩酸塩として市販）など）と組合せて、治療を要する患者に投与することを含む方法を対象とする。
【０２５２】
本発明の別の実施態様は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物を、Ａβ抗体阻害剤、ガンマセクレターゼ阻害剤及びベータセクレターゼ阻害剤からなる群より選択される１つ以上の化合物の有効量と組合せて投与することを含む方法を対象とする。
【０２５３】
本発明の別の実施態様は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物を、有効量の１つ以上のＢＡＣＥ阻害剤と組合せて投与することを含む方法を対象とする。
【０２５４】
本発明の別の実施態様は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つ以上のグループＡ又はＢの化合物を、有効量のエクセロン（リバスチグミン）と組合せて投与することを含む方法を対象とする。
【０２５５】
本発明の別の実施態様は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つ以上のグループＡ又はＢの化合物を、有効量のコグネックス（タクリン）と組合せて投与することを含む方法を対象とする。
【０２５６】
本発明の別の実施態様は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つ以上のグループＡ又はＢの化合物を、有効量のタウキナーゼ阻害剤と組合せて投与することを含む方法を対象とする。
【０２５７】
本発明の別の実施態様は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つ以上のグループＡ又はＢの化合物を、有効量の１つ以上のタウキナーゼ阻害剤（例えば、ＧＳＫ３ベータ阻害剤、ｃｄｋ５阻害剤、ＥＲＫ阻害剤）と組合せて投与することを含む方法を対象とする。
【０２５８】
本発明の別の実施態様は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つ以上のグループＡ又はＢの化合物を、有効量の抗Ａｂｅｔａワクチン接種（能動免疫）と組合せて投与することを含む方法を対象とする。
【０２５９】
本発明の別の実施態様は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つ以上のグループＡ又はＢの化合物を、有効量の１つ以上のＡＰＰリガンドと組合せて投与することを含む方法を対象とする。
【０２６０】
本発明の別の実施態様は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つ以上のグループＡ又はＢの化合物を、インスリン分解酵素及び／又はネプリライシンを上流制御する１つ以上の薬剤の有効量と組合せて投与することを含む方法を対象とする。
【０２６１】
本発明の別の実施態様は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つ以上のグループＡ又はＢの化合物を、有効量の１つ以上のコレステロール低下剤（例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンのようなスタチン類及びコレステロール吸収阻害剤、例えば、エゼチミブ）と組合せて投与することを含む方法を対象とする。
【０２６２】
本発明はまた、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つ以上のグループＡ又はＢの化合物を、有効量の１つ以上のフィブラート（例えば、クロフィブラート、クロフィブリド、エトフィブラート、クロフィブラートアルミニウム）と組合せて投与することを含む方法を対象とする。
【０２６３】
本発明の別の実施態様は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つ以上のグループＡ又はＢの化合物を、有効量の１つ以上のＬＸＲアゴニストと組合せて投与することを含む方法を対象とする。
【０２６４】
本発明の別の実施態様は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つ以上のグループＡ又はＢの化合物を、有効量の１つ以上のＬＲＰ模倣物と組合せて投与することを含む方法を対象とする。
【０２６５】
本発明の別の実施態様は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つ以上のグループＡ又はＢの化合物を、有効量の１つ以上の５−ＨＴ６受容体アンタゴニストと組合せて投与することを含む方法を対象とする。
【０２６６】
本発明の別の実施態様は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つ以上のグループＡ又はＢの化合物を、有効量の１つ以上のニコチン受容体アゴニストと組合せて投与することを含む方法を対象とする。
【０２６７】
本発明の別の実施態様は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つ以上のグループＡ又はＢの化合物を、有効量の１つ以上のＨ３受容体アンタゴニストと組合せて投与することを含む方法を対象とする。
【０２６８】
本発明の別の実施態様は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つ以上のグループＡ又はＢの化合物を、有効量の１つ以上のヒストンデアセチラーゼ阻害剤と組合せて投与することを含む方法も提供する。
【０２６９】
本発明はまた、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つ以上のグループＡ又はＢの化合物を、有効量の１つ以上のｈｓｐ９０阻害剤と組合せて投与することを含む方法も提供する。
【０２７０】
本発明の別の実施態様は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つ以上のグループＡ又はＢの化合物を、有効量の１つ以上のｍ１ムスカリン受容体アゴニストと組合せて投与することを含む方法も提供する。
【０２７１】
本発明の別の実施態様は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つ以上のグループＡ又はＢの化合物を、１つ以上の５−ＨＴ６受容体アンタゴニストｍＧｌｕＲ１又はｍＧｌｕＲ５ポジティブアロステリックモジュレータ若しくはアゴニストの有効量と組合せて投与することを含む方法を対象とする。
【０２７２】
本発明の別の実施態様は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つ以上のグループＡ又はＢの化合物を、有効量の１つ以上のｍＧｌｕＲ２／３アンタゴニストと組合せて投与することを含む方法を対象とする。
【０２７３】
本発明の別の実施態様は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つ以上のグループＡ又はＢの化合物を、神経炎症を低減し得る１つ以上の抗炎症剤の有効量と組合せて投与することを含む方法を対象とする。
【０２７４】
本発明の別の実施態様は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つ以上のグループＡ又はＢの化合物を、有効量の１つ以上のプロスタグランジンＥＰ２受容体アンタゴニストと組合せて投与することを含む方法を対象とする。
【０２７５】
本発明はまた、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つ以上のグループＡ又はＢの化合物を、有効量の１つ以上のＰＡｌ−１阻害剤と組合せて投与することを含む方法を提供する。
【０２７６】
本発明はまた、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量の１つ以上のグループＡ又はＢの化合物を、Ａｂｅｔａ流出を誘発し得る１つ以上の薬剤、例えばゲルソリン、の有効量と組合せて投与することを含む方法を提供する。
【０２７７】
本発明はまた、ダウン症候群を治療する方法であって、有効量の１つ以上（例えば１つ）のグループＡ又はＢの化合物を、治療を要する患者に投与することを含む方法を提供する。
【０２７８】
本発明はまた、ダウン症候群を治療する方法であって、有効量のグループＡ又はＢの化合物を、治療を要する患者に投与することを含む方法を提供する。
【０２７９】
本発明はまた、ダウン症候群を治療する方法であって、有効量の１つ以上（例えば１つ）のグループＡ又はＢの化合物を、有効量の１つ以上のコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、（±）−２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オン塩酸塩、すなわち、ドネペジル塩酸塩（アリセプト（登録商標）という商品名のドネペジル塩酸塩として市販）など）と組合せて、治療を要する患者に投与することを含む方法を対象とする。
【０２８０】
本発明はまた、ダウン症候群を治療する方法であって、有効量のグループＡ又はＢの化合物を、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、（±）−２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オン塩酸塩、すなわち、ドネペジル塩酸塩（アリセプト（登録商標）という商品名のドネペジル塩酸塩として市販）など）と組合せて、治療を要する患者に投与することを含む方法を対象とする。
【０２８１】
本発明はまた、軽度認知障害を治療する方法であって、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物を、治療を要する患者に投与することを含む方法を提供する。
【０２８２】
本発明はまた、緑内障を治療する方法であって、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物を、治療を要する患者に投与することを含む方法を提供する。
【０２８３】
本発明はまた、脳アミロイド血管症を治療する方法であって、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物を、治療を要する患者に投与することを含む方法を提供する。
【０２８４】
本発明はまた、卒中を治療する方法であって、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物を、治療を要する患者に投与することを含む方法を提供する。
【０２８５】
本発明はまた、認知症を治療する方法であって、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物を、治療を要する患者に投与することを含む方法を提供する。
【０２８６】
本発明はまた、小膠細胞症を治療する方法であって、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物を、治療を要する患者に投与することを含む方法を提供する。
【０２８７】
本発明はまた、脳炎を治療する方法であって、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物を、治療を要する患者に投与することを含む方法を提供する。
【０２８８】
本発明はまた、嗅覚機能喪失を治療する方法であって、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物を、治療を要する患者に投与することを含む方法を提供する。
【０２８９】
本発明はまた、組合せ（すなわち、医薬組成物）であって、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物を、コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、（±）−２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オン塩酸塩、すなわち、ドネペジル塩酸塩（ドネペジル塩酸塩のアリセプト（登録商標）という商品名で市販されている））、Ａβ抗体阻害剤、ガンマセクレターゼ阻害剤及びベータセクレターゼ阻害剤からなる群より選択される１つ以上の化合物の有効量と組合せて含む該組合せを提供する。医薬組成物はまた、薬学的に許容される担体も含む。
【０２９０】
本発明はまた、併用して使用するための医薬組成物を、単一のパッケージ内の別々の容器に含むキットであって、１つの容器が、有効量のグループＡ又はＢの化合物を薬学的に許容される担体中に含み、他方の容器（すなわち、第２の容器）が、有効量の他の薬学的活性成分（上記に記載）を含み、グループＡ又はＢの化合物と、他の薬学的活性成分とを合わせた量が、（ａ）アルツハイマー病を治療するため、又は（ｂ）神経組織（例えば、脳）の中、上又は周辺の、アミロイドタンパク質（例えば、アミロイドベータタンパク質）の沈着を阻害するため、又は（ｃ）神経変性疾患を治療するため、又は（ｄ）ガンマ−セクレターゼの活性を調節するために有効であるキットも提供する。
【０２９１】
本発明の別の実施態様は、単離された形態のグループＡ又はＢの化合物を対象とする。
【０２９２】
本発明の別の実施態様は、純粋な形態のグループＡ又はＢの化合物を対象とする。
【０２９３】
本発明の別の実施態様は、純粋かつ単離された形態のグループＡ又はＢの化合物を対象とする。
【０２９４】
別の実施態様は、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【０２９５】
別の実施態様は、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物の薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【０２９６】
本別の実施態様は、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物の薬学的に許容されるエステル、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【０２９７】
別の実施態様は、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物の溶媒和物、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【０２９８】
本発明の別の実施態様は、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物と、有効量の１つ以上（例えば、１つ）の他の薬学的活性成分（例えば、薬剤）、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。他の薬学的活性成分の例は、これに限定されないが：（ａ）アルツハイマー病の治療に有用な薬剤、（ｂ）神経組織（例えば、脳）の中、上又は周辺の、アミロイドタンパク質（例えば、アミロイドベータタンパク質）の沈着の阻害に有用な薬剤、（ｃ）神経変性疾患の治療に有用な薬剤、及び（ｄ）ガンマ−セクレターゼの阻害に有用な薬剤、からなる群より選択される薬剤を包含する。
【０２９９】
本発明の別の実施態様は、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物と、有効量の１つ以上のＢＡＣＥ阻害剤、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【０３００】
本発明の別の実施態様は、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物と、有効量の１つ以上のコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、アセチル−及び／又はブチリルコリンエステラーゼ阻害剤）、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【０３０１】
本発明の別の実施態様は、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物と、有効量の１つ以上のムスカリンアンタゴニスト（例えば、ｍ１アゴニスト又はｍ２アンタゴニスト）、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【０３０２】
本発明の別の実施態様は、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物と、有効量のエクセロン（リバスチグミン）、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【０３０３】
本発明の別の実施態様は、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物と、有効量のコグネックス（タクリン）、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【０３０４】
本発明の別の実施態様は、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物、及び有効量のタウキナーゼ阻害剤、並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【０３０５】
本発明の別の実施態様は、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物、及び有効量の１つ以上のタウキナーゼ阻害剤（例えば、ＧＳＫ３ベータ阻害剤、ｃｄｋ５阻害剤、ＥＲＫ阻害剤）、並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【０３０６】
本発明の別の実施態様は、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物、及び有効量の抗Ａｂｅｔａワクチン（能動免疫）、並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【０３０７】
本発明の別の実施態様は、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物、及び有効量の１つ以上のＡＰＰリガンド、並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【０３０８】
本発明の別の実施態様は、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物、及びインスリン分解酵素及び／又はネプリライシンを上流制御する１つ以上の薬剤の有効量、並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【０３０９】
本発明の別の実施態様は、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物、及び有効量の１つ以上のコレステロール低下剤（例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンのようなスタチン類及びコレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブ）、並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【０３１０】
本発明の別の実施態様は、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物、及び有効量の１つ以上のフィブラート（例えば、クロフィブラート、クロフィブリド、エトフィブラート、クロフィブラートアルミニウム）、並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【０３１１】
本発明の別の実施態様は、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物、及び有効量の１つ以上のＬＸＲアゴニスト、並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【０３１２】
本発明の別の実施態様は、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物、及び有効量の１つ以上のＬＲＰ模倣物、並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【０３１３】
本発明の別の実施態様は、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物、及び有効量の１つ以上の５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト、並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【０３１４】
本発明の別の実施態様は、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物、及び有効量の１つ以上のニコチン受容体アゴニスト、並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【０３１５】
本発明の別の実施態様は、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物、及び有効量の１つ以上のＨ３受容体アンタゴニスト、並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【０３１６】
本発明の別の実施態様は、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物、及び有効量の１つ以上のヒストンデアセチラーゼ阻害剤、並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【０３１７】
本発明の別の実施態様は、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物、及び有効量の１つ以上のｈｓｐ９０阻害剤、並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【０３１８】
本発明の別の実施態様は、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物、及び有効量の１つ以上のｍ１ムスカリン受容体アゴニスト、並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【０３１９】
本発明の別の実施態様は、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物、及び１つ以上の５−ＨＴ６受容体アンタゴニストｍＧｌｕＲ１又はｍＧｌｕＲ５ポジティブアロステリックモジュレータ若しくはアゴニストの有効量、並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【０３２０】
本発明の別の実施態様は、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物、及び有効量の１つ以上のｍＧｌｕＲ２／３アンタゴニスト、並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【０３２１】
本発明の別の実施態様は、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物、及び神経炎症を低減し得る１つ以上の抗炎症剤の有効量、並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【０３２２】
本発明の別の実施態様は、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物、及び有効量の１つ以上のプロスタグランジンＥＰ２受容体アンタゴニスト、並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【０３２３】
本発明の別の実施態様は、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物、及び有効量の１つ以上のＰＡｌ−１阻害剤、並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【０３２４】
本発明の別の実施態様は、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物、及びＡｂｅｔａ流出を誘発し得る１つ以上の薬剤、例えばゲルソリンの有効量、並びに薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を対象とする。
【０３２５】
グループＡ又はＢの化合物は、ガンマセクレターゼモジュレータとして有用であり得るものであり、かつ、例えば、中枢神経系障害（例えば、アルツハイマー病及びダウン症候群）などの疾患の治療及び予防、及び軽度認知障害、緑内障、脳アミロイド血管症、卒中、認知症、小膠細胞症、脳炎及び嗅覚機能喪失の治療に有用であり得るものである。
【０３２６】
したがって、本発明の別の実施態様は、ガンマ−セクレターゼを調節する（阻害する、拮抗するなどを含む）方法であって、有効量（すなわち、治療上有効な量）の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物を、治療を要する患者に投与することを含む方法を対象とする。
【０３２７】
本発明の別の実施態様は、ガンマ−セクレターゼを調節する（阻害する、拮抗するなどを含む）方法であって、有効量（すなわち、治療上有効な量）のグループＡ又はＢの化合物を、治療を要する患者に投与することを含む方法を対象とする。
【０３２８】
本発明の別の実施態様は、１つ以上の神経変性疾患を治療する方法であって、有効量（すなわち、治療上有効な量）の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物を、治療を要する患者に投与することを含む方法を対象とする。
【０３２９】
本発明の別の実施態様は、１つ以上の神経変性疾患を治療する方法であって、有効量（すなわち、治療上有効な量）のグループＡ又はＢの化合物を、治療を要する患者に投与することを含む方法を対象とする。
【０３３０】
本発明の別の実施態様は、神経組織（例えば、脳）の中、上又は周辺のアミロイドタンパク質（例えば、アミロイドベータタンパク質）の沈着を阻害する方法であって、有効量（すなわち、治療上有効な量）の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物を、治療を要する患者に投与することを含む方法を対象とする。
【０３３１】
本発明の別の実施態様は、神経組織（例えば、脳）の中、上又は周辺のアミロイドタンパク質（例えば、アミロイドベータタンパク質）の沈着を阻害する方法であって、有効量（すなわち、治療上有効な量）のグループＡ又はＢの化合物を、治療を要する患者に投与することを含む方法を対象とする。
【０３３２】
本発明の別の実施態様は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量（すなわち、治療上有効な量）の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物を、治療を要する患者に投与することを含む方法を対象とする。
【０３３３】
本発明の別の実施態様は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量（すなわち、治療上有効な量）のグループＡ又はＢの化合物を、治療を要する患者に投与することを含む方法を対象とする。
【０３３４】
本発明の別の実施態様は、軽度認知障害、緑内障、脳アミロイド血管症、卒中、認知症、小膠細胞症、脳炎又は嗅覚機能喪失を治療する方法であって、有効量（すなわち、治療上有効な量）の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物を、治療を要する患者に投与することを含む方法を対象とする。
【０３３５】
本発明の別の実施態様は、軽度認知障害、緑内障、脳アミロイド血管症、卒中、認知症、小膠細胞症、脳炎又は嗅覚機能喪失を治療する方法であって、有効量（すなわち、治療上有効な量）のグループＡ又はＢの化合物を、治療を要する患者に投与することを含む方法を対象とする。
【０３３６】
本発明はまた、（１）ガンマ−セクレターゼを調節する、又は（２）１つ以上の神経変性疾患を治療する、又は（３）神経組織（例えば、脳）の中、上又は周辺のアミロイドタンパク質（例えば、アミロイドベータタンパク質）の沈着を阻害する、又は（４）アルツハイマー病を治療するための、併用療法も提供する。併用療法は、１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物の投与と、１つ以上（例えば、１つ）の他の薬学的活性成分（例えば、薬剤）の投与とを含む方法を対象とする。グループＡ又はＢの化合物と、他の薬剤とは、別個に（すなわち、それぞれが各個別々の剤形で）投与してもよく、或いは、式（Ｉ）の化合物を、他の薬剤と一緒に同一の剤形中に組合せてもよい。
【０３３７】
したがって、本発明の別の実施態様は、本明細書に記載の、治療法又は阻害法のいずれか１つの方法であって、グループＡ又はＢの化合物が：ＢＡＣＥ阻害剤（ベータセクレターゼ阻害剤）；ムスカリンアンタゴニスト（例えば、ｍ１アゴニスト又はｍ２アンタゴニスト）；コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、アセチル−及び／又はブチリルコリンエステラーゼ阻害剤）；ガンマセクレターゼ阻害剤；ガンマセクレターゼモジュレータ；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；非ステロイド抗炎症剤；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト；抗アミロイド抗体；ビタミンＥ；ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト；ＣＢ１受容体インバースアゴニスト又はＣＢ１受容体アンタゴニスト；抗生物質：成長ホルモン分泌促進物質；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ４阻害剤；ＧＡＢＡＡインバースアゴニスト；アミロイド凝集の阻害剤；グリコーゲンシンターゼキナーゼベータ阻害剤；アルファセクレターゼ活性の促進剤；ＰＤＥ−１０阻害剤；エクセロン（Ｅｘｅｌｏｎ）（リバスチグミン）；コグネックス（Ｃｏｇｎｅｘ）（タクリン）；タウ（Ｔａｕ）キナーゼ阻害剤（例えば、ＧＳＫ３ベータ阻害剤、ｃｄｋ５阻害剤又はＥＲＫ阻害剤）；抗Ａｂｅｔａワクチン；ＡＰＰリガンド；インスリンコレステロール低下剤を上流制御する薬剤（例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンのようなスタチン類）；コレステロール吸収阻害剤（例えば、エゼチミブ）；フィブラート（例えば、クロフィブラート、クロフィブリド、エトフィブラート及びクロフィブラートアルミニウムなど）；ＬＸＲアゴニスト；ＬＲＰ模倣物；ニコチン受容体アゴニスト；Ｈ３受容体アンタゴニスト；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；ｈｓｐ９０阻害剤；ｍ１ムスカリン受容体アゴニスト；５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト；ｍＧｌｕＲ１；ｍＧｌｕＲ５；ポジティブアロステリックモジュレータ又はアゴニスト；ｍＧｌｕＲ２／３アンタゴニスト；神経炎症を低減し得る抗炎症剤；プロスタグランジンＥＰ２受容体アンタゴニスト；ＰＡｌ−１阻害剤及びＡｂｅｔａ流出を誘発し得る薬剤、例えばゲルソリン、からなる群より選択される１つ以上の他の薬学的活性剤の有効量と組合せて使用される方法を対象とする。
【０３３８】
本発明はまた、（１）ガンマ−セクレターゼを調節する、又は（２）１つ以上の神経変性疾患を治療する、又は（３）神経組織（例えば、脳）の中、上又は周辺のアミロイドタンパク質（例えば、アミロイドベータタンパク質）の沈着を阻害する、又は（４）アルツハイマー病を治療するための、併用療法も提供する。併用療法は、１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物の投与、及び１つ以上（例えば、１つ）の他の薬学的活性成分（例えば、薬剤）の投与を含む方法を対象とする。グループＡ又はＢの化合物と、他の薬剤とは、別個に（すなわち、それぞれが各個別々の剤形で）投与してもよく、或いは、グループＡ又はＢの化合物を、他の薬剤と一緒に同一の剤形中に組合せてもよい。
【０３３９】
したがって、本発明の別の実施態様は、本明細書に記載の、治療法又は阻害法のいずれか１つの方法であって、グループＡ又はＢの化合物が：ＢＡＣＥ阻害剤（ベータセクレターゼ阻害剤）；ムスカリンアンタゴニスト（例えば、ｍ１アゴニスト又はｍ２アンタゴニスト）；コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、アセチル−及び／又はブチリルコリンエステラーゼ阻害剤）；ガンマセクレターゼ阻害剤；ガンマセクレターゼモジュレータ；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；非ステロイド抗炎症剤；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト；抗アミロイド抗体；ビタミンＥ；ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト；ＣＢ１受容体インバースアゴニスト又はＣＢ１受容体アンタゴニスト；抗生物質：成長ホルモン分泌促進物質；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ４阻害剤；ＧＡＢＡＡインバースアゴニスト；アミロイド凝集の阻害剤；グリコーゲンシンターゼキナーゼベータ阻害剤；アルファセクレターゼ活性の促進剤；ＰＤＥ−１０阻害剤；エクセロン（Ｅｘｅｌｏｎ）（リバスチグミン）；コグネックス（Ｃｏｇｎｅｘ）（タクリン）；タウ（Ｔａｕ）キナーゼ阻害剤（例えば、ＧＳＫ３ベータ阻害剤、ｃｄｋ５阻害剤又はＥＲＫ阻害剤）；抗Ａｂｅｔａワクチン；ＡＰＰリガンド；インスリンコレステロール低下剤を上流制御する薬剤（例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンのようなスタチン類）；コレステロール吸収阻害剤（例えば、エゼチミブ）；フィブラート（例えば、クロフィブラート、クロフィブリド、エトフィブラート及びクロフィブラートアルミニウムなど）；ＬＸＲアゴニスト；ＬＲＰ模倣物；ニコチン受容体アゴニスト；Ｈ３受容体アンタゴニスト；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；ｈｓｐ９０阻害剤；ｍ１ムスカリン受容体アゴニスト；５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト；ｍＧｌｕＲ１；ｍＧｌｕＲ５；ポジティブアロステリックモジュレータ又はアゴニスト；ｍＧｌｕＲ２／３アンタゴニスト；神経炎症を低減し得る抗炎症剤；プロスタグランジンＥＰ２受容体アンタゴニスト；ＰＡｌ−１阻害剤及びＡｂｅｔａ流出を誘発し得る薬剤、例えばゲルソリン、からなる群より選択される１つ以上の他の薬学的活性剤の有効量と組合せて使用される方法を対象とする。
【０３４０】
本発明の他の実施態様は、本明細書に記載の、治療法又は阻害法のいずれか１つの方法であって、グループＡ又はＢの化合物を：ＢＡＣＥ阻害剤（ベータセクレターゼ阻害剤）、ムスカリンアンタゴニスト（例えば、ｍ１アゴニスト又はｍ２アンタゴニスト）、コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、アセチル−及び／又はブチリルコリンエステラーゼ阻害剤）；ガンマセクレターゼ阻害剤；ガンマセクレターゼモジュレータ；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤；非ステロイド抗炎症剤；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト；抗アミロイド抗体；ビタミンＥ；ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニスト；ＣＢ１受容体インバースアゴニスト又はＣＢ１受容体アンタゴニスト；抗生物質：成長ホルモン分泌促進物質；ヒスタミンＨ３アンタゴニスト；ＡＭＰＡアゴニスト；ＰＤＥ４阻害剤；ＧＡＢＡＡインバースアゴニスト；アミロイド凝集の阻害剤；グリコーゲンシンターゼキナーゼベータ阻害剤；アルファセクレターゼ活性の促進剤；ＰＤＥ−１０阻害剤及びコレステロール吸収阻害剤（例えば、エゼチミブ）、からなる群より選択される１つ以上の他の薬学的活性成分の有効量と組合せて使用する方法を対象とする。
【０３４１】
本発明の他の実施態様は、本明細書に記載の、治療法又は阻害法のいずれか１つの方法であって、グループＡ又はＢの化合物が：エクセロン（Ｅｘｅｌｏｎ）（リバスチグミン）；コグネックス（Ｃｏｇｎｅｘ）（タクリン）；タウ（Ｔａｕ）キナーゼ阻害剤（例えば、ＧＳＫ３ベータ阻害剤、ｃｄｋ５阻害剤又はＥＲＫ阻害剤）；抗Ａｂｅｔａワクチン；ＡＰＰリガンド；インスリンコレステロール低下剤をアップレギュレートする薬剤（例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンのようなスタチン類）；コレステロール吸収阻害剤（例えば、エゼチミブ）；フィブラート（例えば、クロフィブラート、クロフィブリド、エトフィブラート及びクロフィブラートアルミニウムなど）；ＬＸＲアゴニスト；ＬＲＰ模倣物；ニコチン受容体アゴニスト；Ｈ３受容体アンタゴニスト；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；ｈｓｐ９０阻害剤；ｍ１ムスカリン受容体アゴニスト；５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト；ｍＧｌｕＲ１；ｍＧｌｕＲ５；ポジティブアロステリックモジュレータ又はアゴニスト；ｍＧｌｕＲ２／３アンタゴニスト；神経炎症を低減し得る抗炎症剤；プロスタグランジンＥＰ２受容体アンタゴニスト；ＰＡｌ−１阻害剤及びＡｂｅｔａ流出を誘発し得る薬剤、例えばゲルソリン、からなる群より選択される１つ以上の他の薬学的活性剤の有効量と組合せて使用される方法を対象とする。
【０３４２】
本発明の別の実施態様は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量（すなわち、治療上有効な量）の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物を、有効量（すなわち、治療上有効な量）の１つ以上のコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、（±）−２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オン塩酸塩、すなわち、ドネペジル塩酸塩（アリセプト（Ａｒｉｃｅｐｔ）（登録商標）という商品名のドネペジル塩酸塩として市販）など）と組合せて、治療を要する患者に投与することを含む方法を対象とする。
【０３４３】
本発明の別の実施態様は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量（すなわち、治療上有効な量）のグループＡ又はＢの化合物を、有効量（すなわち、治療上有効な量）の１つ以上（例えば、１つ）のコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、（±）−２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オン塩酸塩、すなわち、ドネペジル塩酸塩（アリセプト（Ａｒｉｃｅｐｔ）（登録商標）という商品名のドネペジル塩酸塩として市販）など）と組合せて、治療を要する患者に投与することを含む方法を対象とする。
【０３４４】
本発明の別の実施態様は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量（すなわち、治療上有効な量）の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物を、Ａβ抗体阻害剤、ガンマセクレターゼ阻害剤及びベータセクレターゼ阻害剤からなる群より選択される１つ以上の化合物の有効量（すなわち、治療上有効な量）と組合せて投与することを含む方法を対象とする。
【０３４５】
本発明の別の実施態様は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量（すなわち、治療上有効な量）の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物を、有効量（すなわち、治療上有効な量）の１つ以上のＢＡＣＥ阻害剤と組合せて投与することを含む方法を対象とする。
【０３４６】
本発明の別の実施態様は、アルツハイマー病を治療する方法であって、有効量（すなわち、治療上有効な量）のグループＡ又はＢの化合物を、有効量（すなわち、治療上有効な量）の１つ以上のＢＡＣＥ阻害剤と組合せて投与することを含む方法を対象とする。
【０３４７】
本発明の別の実施態様は、ダウン症候群を治療する方法であって、有効量（すなわち、治療上有効な量）の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物を、治療を要する患者に投与することを含む方法を対象とする。
【０３４８】
本発明の別の実施態様は、ダウン症候群を治療する方法であって、有効量（すなわち、治療上有効な量）のグループＡ又はＢの化合物を、治療を要する患者に投与することを含む方法を対象とする。
【０３４９】
本発明の別の実施態様は、ダウン症候群を治療する方法であって、有効量（すなわち、治療上有効な量）の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物を、有効量（すなわち、治療上有効な量）の１つ以上のコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、（±）−２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オン塩酸塩、すなわち、ドネペジル塩酸塩（アリセプト（Ａｒｉｃｅｐｔ）（登録商標）という商品名のドネペジル塩酸塩として市販）など）と組合せて、治療を要する患者に投与することを含む方法を対象とする。
【０３５０】
本発明の別の実施態様は、ダウン症候群を治療する方法であって、有効量（すなわち、治療上有効な量）のグループＡ又はＢの化合物を、有効量（すなわち、治療上有効な量）の１つ以上（例えば、１つ）のコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、（±）−２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オン塩酸塩、すなわち、ドネペジル塩酸塩（アリセプト（登録商標）という商品名のドネペジル塩酸塩として市販）など）と組合せて、治療を要する患者に投与することを含む方法を対象とする。
【０３５１】
本発明の別の実施態様は、組合せ（すなわち、医薬組成物）であって、有効量（すなわち、治療上有効な量）の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物を、コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、（±）−２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オン塩酸塩、すなわち、ドネペジル塩酸塩（ドネペジル塩酸塩のアリセプト（登録商標）という商品名で市販されている））、Ａβ抗体阻害剤、ガンマセクレターゼ阻害剤及びベータセクレターゼ阻害剤からなる群より選択される１つ以上の化合物の有効量（すなわち、治療上有効な量）と組合せて含む組合せを提供する。
【０３５２】
本発明はまた、併用して使用するための医薬組成物を、単一のパッケージ内の、別々の容器に含むキットであって、１つの容器が、有効量の１つ以上（例えば、１つ）のグループＡ又はＢの化合物を薬学的に許容される担体中に含み、他方の容器（すなわち、第２の容器）が、有効量の他の薬学的活性成分（上記に記載）を含み、グループＡ又はＢの化合物と、他の薬学的活性成分とを合わせた量が、（ａ）アルツハイマー病を治療する、又は（ｂ）神経組織（例えば、脳）の中、上又は周辺の、アミロイドタンパク質（例えば、アミロイドベータタンパク質）の沈着を阻害する、又は（ｃ）神経変性疾患を治療する、又は（ｄ）ガンマ−セクレターゼの活性を調節するために有効である、キットも提供する。
【０３５３】
本発明はまた、併用して使用するための医薬組成物を、単一のパッケージ内の、別々の容器に含むキットであって、１つの容器が、有効量のグループＡ又はＢの化合物からなる群より選択される化合物を薬学的に許容される担体中に含んでなり、他方の容器（すなわち、第２の容器）が、有効量の他の薬学的活性成分（上記に記載）を含んでなり、グループＡ又はＢの化合物と、他の薬学的活性成分とを合わせた量が、（ａ）アルツハイマー病を治療する、又は（ｂ）神経組織（例えば、脳）の中、上又は周辺の、アミロイドタンパク質（例えば、アミロイドベータタンパク質）の沈着を阻害する、又は（ｃ）神経変性疾患を治療する、又は（ｄ）ガンマ−セクレターゼの活性を調節するために有効である、キットも提供する。
【０３５４】
コリンエステラーゼ阻害剤の例は、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ピリドスチグミン及びネオスチグミンであり、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン及びガランタミンが好ましい。
【０３５５】
ｍ１アゴニストの例は、当該技術分野において公知である。ｍ２アンタゴニストの例もまた、当該技術分野において公知であり；特に、ｍ２アンタゴニストは、米国特許第５，８８３，０９６；６，０３７，３５２；、５，８８９，００６；６，０４３，２５５；５，９５２，３４９；５，９３５，９５８；６，０６６，６３６；５，９７７，１３８；６，２９４，５５４；６，０４３，２５５及び６，４５８，８１２号において；またＷＯ  ０３／０３１４１２において開示されており、それらの全てが本明細書に援用される。
【０３５６】
ＢＡＣＥ阻害剤の例は、２００５年６月２日公開のＵＳ２００５／０１１９２２７（２００５年２月２４日公開のＷＯ２００５／０１６８７６も参照）、２００５年２月２４日公開のＵＳ２００５／００４３２９０（２００５年２月１７日公開のＷＯ２００５／０１４５４０も参照）、２００５年６月３０日公開のＷＯ２００５／０５８３１１（２００７年３月２９日公開のＵＳ２００７／００７２８５２も参照）、２００６年５月２５日公開のＵＳ２００６／０１１１３７０（２００６年６月２２日公開のＷＯ２００６／０６５２７７も参照のこと）、２００７年２月２３日出願の米国特許出願第１１／７１０５８２号、２００６年２月２３日公開のＵＳ２００６／００４０９９４（２００６年２月９日公開のＷＯ２００６／０１４７６２も参照）、２００６年２月９日公開のＷＯ２００６／０１４９４４（２００６年２月２３に記公開のＵＳ２００６／００４０９４８も参照）、２００６年１２月２８日公開のＷＯ２００６／１３８２６６（２００７年１月１１日公開のＵＳ２００７／００１０６６７も参照）、２００６年１２月２８日公開のＷＯ２００６／１３８２６５、２００６年１２月２８日公開のＷＯ２００６／１３８２３０、２００６年１２月２８日公開のＷＯ２００６／１３８１９５（２００６年１２月１４日公開のＵＳ２００６／０２８１７２９も参照）、２００６年１２月２８日公開のＷＯ２００６／１３８２６４（２００７年３月１５日公開のＵＳ２００７／００６０５７５も参照）、２００６年１２月２８日公開のＷＯ２００６／１３８１９２（２００６年１２月１４日公開のＵＳ２００６／０２８１７３０も参照）、２００６年１２月２８日公開のＷＯ２００６／１３８２１７（２００６年１２月２１日公開のＵＳ２００６／０２８７２９４も参照）、２００  年５月３日公開のＵＳ２００７／００９９８９８（２００７年５月３日公開のＷＯ２００７／０５０７２１も参照）、２００７年５月１０日公開のＷＯ２００７／０５３５０６（２００７年５月３日公開のＵＳ２００７／０９９８７５も参照）、２００７年６月７日出願の米国特許出願第１１／７５９３３６号、２００６年１２月１２日出願の米国特許出願第６０／８７４３６２号、２００６年１２月１２日出願の米国特許出願第６０／８７４４１９号（この各々の開示は、本明細書に援用される）に記載されたものを包含する。
【０３５７】
本発明に記載の化合物から医薬組成物を調製するためには、不活性な薬学的に許容される担体は、固体又は液体のいずれでもよい。固体形態の製剤は、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤及び座剤を包含する。粉末及び錠剤は、約５ないし約９５パーセントの活性成分を含んでもよい。好適な固体担体は、当該技術分野において公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖又はラクトースである。錠剤、粉末、カシェ剤及びカプセルは、経口投与に適した固体剤形として使用し得る。薬学的に許容される担体及び種々の組成物の製造法の例は、ジェナーロ（Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ）編、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（レミントンの薬学）」、第１８版、１９９０年、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに見られる。
【０３５８】
液体形態の製剤は、溶液、懸濁液及びエマルジョンを包含する。例として、非経口注射用には、水又は水−プロピレングリコール溶液が、或いは経口用の溶液、懸濁液及びエマルジョン用には、甘味剤及び乳白剤の添加が挙げられる。液体形態の製剤はまた、鼻腔内投与用の溶液を含んでもよい。
【０３５９】
吸入に適したエアロゾル製剤は、溶液及び粉末形態の固体を含んでもよく、これらは、不活性な圧縮ガス、例えば窒素などの、薬学的に許容される担体と組合せてもよい。
【０３６０】
また、使用直前に、経口又は非経口投与の液体形態の製剤に転換させることを意図した固体形態の製剤も含まれる。かかる液体形態の製剤は、溶液、懸濁液及びエマルジョンを包含する。
【０３６１】
本発明の化合物はまた、経皮的に送達されてもよい。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾル及び／又はエマルジョンの形態をとってもよく、また、この目的には当該技術分野で慣例的であるマトリックス型若しくはリザーバー型の経皮パッチに含まれていてもよい。
【０３６２】
本発明の化合物はまた、皮下に送達してもよい。
【０３６３】
好ましくは、本化合物は、経口的に投与される。
【０３６４】
好ましくは、本製剤は、単位剤形の状態にある。かかる形態では、製剤は、適量の活性成分、例えば、所望の目的を達成するための有効量、を含有する適当なサイズの単位用量にさらに分割される。
【０３６５】
製剤の単位用量中の活性化合物の量は、個別の用途にしたがって、約１ｍｇないし約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇないし約５０ｍｇ、さらに好ましくは約１ｍｇないし約２５ｍｇで変動又は調節してもよい。
【０３６６】
実際に用いる投薬量は、患者の要求及び治療される症状の重篤度に依存して変わり得る。特定の状況についての用量用法の決定は、当業者の技術の範囲内である。便宜上、合計１日用量を必要に応じて分割し、１日の中で分割投与してもよい。
【０３６７】
本発明の化合物及び／又は薬学的に許容されるその塩の投与の量及び頻度は、患者の年齢、症状及びサイズ並びに治療される症状の重篤度などのような要素を考慮して、担当の臨床医に従って調整し得る。経口投与用の典型的な推奨される１日の投与レジメは、２ないし４回の分割用量で、約１ｍｇ／日ないし約５００ｍｇ／日、好ましくは約１ｍｇ／日ないし約２００ｍｇ／日の範囲でよい。
【０３６８】
本発明の別の態様は、治療上有効な量の少なくとも１つのグループＡ又はＢの化合物又は薬学的に許容される前記化合物の塩、溶媒和物、エステル若しくはプロドラッグ、及び薬学的に許容される担体、ビヒクル又は希釈剤を含むキットである。
【０３６９】
本発明のさらに別の態様は、ある量の少なくとも１つのグループＡ又はＢの化合物と、薬学的に許容される前記化合物の塩、溶媒和物、エステル又はプロドラッグ、及びある量の少なくとも１つの上記にリストされた追加の薬剤を含むキットであって、２つ以上の成分が所望の治療効果をもたらすキットである。
【０３７０】
本明細書に開示された本発明は、以下の例示的な実施例によって例証されるが、これらは本開示の範囲を限定するものと解釈されるべきではない。当業者には、代替の機構的経路及び類似の構造物が明らかであろう。
【０３７１】
ＮＭＲデータが呈示されている場合、１Ｈスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ、１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）又はＸＬ−４００（４００ＭＨｚ）のいずれかで得られ、Ｍｅ４Ｓｉからダウンフィールドされたｐｐｍとして、括弧内に示したプロトン数、多重度及びヘルツで示したカップリング定数と共に報告される。ＬＣ／ＭＳデータが呈示されている場合、分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析計及びＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラム（Ａｌｔｅｃｈ  ｐｌａｔｉｎｕｍ  Ｃ１８、３ミクロン、３３ｍｍｘ７ｍｍ  ＩＤ；勾配流：０分−１０％  ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％  ＣＨ３ＣＮ、７分−９５％  ＣＨ３ＣＮ、７．５分−１０％  ＣＨ３ＣＮ、９分−停止）を使用して行なった。観察された親イオンを示す。
【０３７２】
【化７】
0005503663.tif 000008
【０３７３】
方法Ｑ，工程１
Ｑ１（Ｒ３＝Ｒ４＝Ｍｅ）及びＱ２（Ｒ７＝４−Ｆ−フェニル）を、ＴＨＦ中でＫＯｔＢｕの存在下で反応させ、ワークアップ及び精製の後に化合物Ｑ３（Ｒ７＝４−Ｆ−フェニル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｍｅ）を得る。
【０３７４】
方法Ｑ、工程２
Ｑ３（Ｒ７＝４−Ｆ−フェニル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｍｅ）を、バルボニ（Ｌ．Ｂａｒｂｏｎｉ）及びランベルトゥッチ（Ｃ．Ｌａｍｂｅｒｔｕｃｃｉ）；「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」、２００１年、第４４巻、ｐ．１５７６と同様の方法を用いて、Ｑ４（Ｒ７＝４−Ｆ−フェニル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｍｅ）に変換する。
【０３７５】
ｔｅｒｔ−ブチルカルバマート（２．３２ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の２−プロパノール（２０ｍＬ）中の攪拌された溶液に、水（３７ｍＬ）中のＮａＯＨ（６０４ｍｇ）の溶液、次亜塩素酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．７３ｍＬ）及び２−プロパノール（１７．３ｍＬ）中の（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ（１９８ｍｇ）の溶液を、連続的に添加する。室温で１０分間の攪拌の後、化合物Ｑ３  ４．９５ｍｍｏｌを、続いてＫ２ＯｓＯ２（ＯＨ）４（７３ｍｇ）を添加する。室温で７時間の攪拌の後、反応を氷浴中での冷却及び飽和Ｎａ２ＳＯ３（４９．５ｍＬ）の添加によりワークアップする。さらに１５分間攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させる。残渣を、シリカゲル上でクロマトグラフ（ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）に付し、Ｑ４（Ｒ７＝４−Ｆ−フェニル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｍｅ）を得る。
【０３７６】
方法Ｑ、工程３
Ｑ４（Ｒ７＝４−Ｆ−フェニル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｍｅ）のＴＨＦ溶液に、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、ＡＤＤＰ及びトリフェニルホスフェインを添加する。反応を一晩攪拌し、ワークアップ及び精製の後に、Ｑ５（Ｒ７＝４−Ｆ−フェニル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｍｅ）を得る。
【０３７７】
方法Ｑ、工程４
化合物Ｑ５（Ｒ７＝４−Ｆ−フェニル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｍｅ）を、ＤＣＭ中、ＴＦＡで処理して、化合物Ｑ６（Ｒ７＝４−Ｆ−フェニル、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｍｅ）を得る。
【０３７８】
方法Ｑ、工程５
化合物Ｑ６を、ＥＤＣｌ／ＴＥＡ／ＤＭＦ条件を用いて、Ｑ７（Ｒ７＝４−Ｆ−フェニル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｍｅ）と結合させ、ワークアップ及び精製の後に、Ｑ８（Ｒ７＝４−Ｆ−フェニル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｍｅ）を得る。
【０３７９】
方法Ｑ、工程６
化合物Ｑ８（Ｒ７＝４−Ｆ−フェニル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｍｅ）を、ＤＭＦ中、ＮａＨで処理して、ワークアップ及び精製の後に、Ｑ９（Ｒ７＝４−Ｆ−フェニル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｍｅ）を得る。
【０３８０】
方法Ｑ、工程７
化合物Ｑ９（Ｒ７＝４−Ｆ−フェニル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｍｅ）を、メタノール中、ヒドラジンで処理して、ワークアップ及び精製の後に、Ｑ１０（Ｒ７＝４−Ｆ−フェニル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｍｅ）を得る。
【０３８１】
方法Ｑ、工程８
化合物Ｑ１０（Ｒ７＝４−Ｆ−フェニル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｍｅ）を、エタノール中、Ｐ２Ｏ５を用いた還流により、Ｑ１１（Ｒ７＝４−Ｆ−フェニル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｍｅ）に変換する。
【０３８２】
以下の化合物を、方法Ｑと同様の方法を用いて合成する。
【０３８３】
【化８】
0005503663.tif 000009
【０３８４】
方法Ｒ、工程１
２−アミノ−１−（３，４，５−トリフルオロフェニル）エタノール（１ｍｍｏｌ）、酸Ｒ１（Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）、１．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（６ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の攪拌された混合物に、ＥＤＣｌ（１．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、次に室温で一晩攪拌した。高真空下でＤＭＦを蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）中に溶解した。ＥｔＯＡｃ層を収集し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ＥｔＯＡｃを除去した後、残渣をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した。このＴＨＦ溶液に、次いでＮａＯＭｅ（２ｍｍｏｌ、ＭｅＯＨ中４．２Ｍ）を添加した。得られた混合物を、室温で一晩攪拌した。その後、ＴＨＦを除去し、残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏとの間で分配した。ＥｔＯＡｃ層を収集し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ＥｔＯＡｃを除去した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望のラクタムＲ２（Ｒ６＝Ｒ７＝Ｈ、Ｒ３＝３，４，５−トリ−Ｆ−フェニル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル））を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：δ（ｐｐｍ）７．９３（１Ｈ，ｂｓ），７．８１（１Ｈ，ｂｓ），７．３４−７．３７（２Ｈ，ｍ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｍ），７．０４（ｂｓ，１Ｈ），５．１８（１Ｈ，ｂｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），３．９４（１ｈ，ｍ），３．６０−３．７０（１Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｍ），３．３−３．４（１Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．１４（２Ｈ，ｍ）．
【０３８５】
方法Ｒ、工程２
ラクタムＲ２（Ｒ６＝Ｒ７＝Ｈ、Ｒ３＝３，４，５−トリ−Ｆ−フェニル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル））、０．５ｍｍｏｌを、Ｎ２下で、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中、ＰＰｈ３（１ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシフタルイミド（１ｍｍｏｌ）と混合した。次に混合物を、−１０℃に冷却した。次いで、ＤＩＡＤ（１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温に温め、攪拌を一晩継続した。その後、ＴＨＦを除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に溶解した。ＥｔＯＡｃ層をさらに、ＮａＨＣＯ３（２ｘ３０ｍＬ）で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。ＥｔＯＡｃを除去した後、残渣をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解した。次にＮＨ２ＮＨ２（１ｍｍｏｌ）を、溶液に添加した。さらに一晩攪拌した後、ＥｔＯＨを除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中に溶解した。ＣＨ２Ｃｌ２層を、Ｈ２Ｏ及び食塩水で連続して洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。次にＣＨ２Ｃｌ２を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望のヒドロキシルアミンＲ３（Ｒ６＝Ｒ７＝Ｈ、Ｒ３＝３，４，５−トリ−Ｆ−フェニル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル））を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ，δ（ｐｐｍ）：７．８０（１Ｈ，ｂｓ），７．７１（１Ｈ，ｓ），７．２３−７．２５（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．１（３Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｓ），５．４５（２Ｈ，ｂ），４．９０（１Ｈ，ｍ），３．８５（３Ｈ，ｓ），３．８０（１Ｈ，ｍ），３．５−３．６（１Ｈ，ｍ），３．２６−３．３８（２Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），１．８０−１．９０（２Ｈ，ｍ）．
【０３８６】
方法Ｒ、工程３
ヒドロキシルアミンＲ３（Ｒ６＝Ｒ７＝Ｈ、Ｒ３＝３，４，５−トリ−Ｆ−フェニル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル））、１０ｍｇ）を、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中に溶解した。溶液を次に、予め混合したＰ２Ｏ５（３０ｍｇ）及びＥｔＯＨ（１ｍＬ）の混合物に添加した。次いで、得られた混合物を、８０℃で一晩攪拌した。反応混合物を冷却した後、これをＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏで希釈した。次に、過剰のＫ２ＣＯ３を添加して、ｐＨを約９〜１０に調整した。次いで有機層を収集し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ＣＨ２Ｃｌ２を蒸発させた後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の最終生成物Ｒ４（Ｒ６＝Ｒ７＝Ｈ、Ｒ３＝３，４，５−トリ−Ｆ−フェニル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル））を得た。ＬＣＭＳ、保持時間：２．６７分。観察されたＭＳ、４６９．３。
１Ｈ  ＮＭＲ，δ（ｐｐｍ）：７．６８（１Ｈ，ｓ），７．４７（１Ｈ，ｂｓ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．０３（２Ｈ，ｍ），６．９０−６．９６（３Ｈ，ｍ），４．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４及び３．２Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．１９−３．４７（４Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），１．９１（２Ｈ，ｍ）．
【０３８７】
【化９】
0005503663.tif 000010
【０３８８】
方法Ｒと同様の方法を用いて合成された化合物Ｔ１（Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ７＝ｐ−Ｆ−フェニル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル））を、方法Ｒと同様の方法を用いて、Ｔ２（Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｒ６＝Ｈ、Ｒ７＝ｐ−Ｆ−フェニル、Ｒ１０＝３−ＭｅＯ−フェニル、Ｒ９＝４−（４−メチル−イミダゾール−１−イル））に変換する。
【０３８９】
以下の化合物を、最後のカラムにリストされたものと同様の方法を用いて合成した：
【０３９０】
【化１０−１】
0005503663.tif 000011
【０３９１】
【化１０−２】
0005503663.tif 000012
【０３９２】
【化１０−３】
0005503663.tif 000013
【０３９３】
【化１０−４】
0005503663.tif 000014
【０３９４】
【化１０−５】
0005503663.tif 000015
【０３９５】
以下の化合物を、最後のカラムにリストされたものと同様の方法を用いて合成した：
【０３９６】
【化１１−１】
0005503663.tif 000016
【０３９７】
【化１１−２】
0005503663.tif 000017
【０３９８】
【化１２】
0005503663.tif 000018
【０３９９】
Ｕ１（２０ｍｇ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ）（これは、方法Ｒに記載のものと同様の方法に従って合成した）のＣＨ２Ｃｌ２中の溶液を、−１０℃に冷却した。次にこの溶液に、ＢＣｌ３（０．１５ｍＬ、ヘキサン中１Ｍ）を添加した。得られた混合物を、次に室温まで温めた。室温で２時間攪拌を継続した後、水の添加により反応をクエンチした。次いで、有機層を分離して捨てた。水層を塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。揮発性物質を除去した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の標的Ｕ２（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ）を得た。
ＬＣＭＳ：観測値３６９．２（Ｍ＋＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ）：７．８２（１Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｓ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），７．０４−７．０８（３Ｈ，ｍ），４．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．９５−４．０８（２Ｈ，ｍ），３．９３（３Ｈ，ｓ），３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．５５（１Ｈ，ｍ），３．４４（１Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，ｍ），２．７９−２．９４（２Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．０２（２Ｈ，ｍ）．
【０４００】
【化１３】
0005503663.tif 000019
【０４０１】
方法Ｖ、工程１
Ｖ１（１ｇ、２．７２ｍｍｏｌ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ）（これは、方法Ｕに従って合成した）、Ｖ２（９１９ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（１．６４ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）の混合物を、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解し、Ｎ２下で−１０℃に冷却した。次いで溶液に、ＤＩＡＤ（１．２６ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、室温に温め、分析によって出発アルコールの完全な消費が示唆されるまで攪拌を継続した。次に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及びＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）で希釈することにより反応をクエンチした。ＥｔＯＡｃ層をさらに、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）及び食塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。その後、ＥｔＯＡｃ層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、全ての揮発性物質を除去して、粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物Ｖ３（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ）を得た。
ＬＣＭＳ：観測値４９８（Ｍ＋＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ）：７．８５−７．８８（２Ｈ，ｍ），７．６９−７．７５（３Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｓ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ），６．８７−７．００（３Ｈ，ｍ），７．２５９１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ），４．１０−４．１５（１Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０及び４Ｈｚ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３及び２．５Ｈｚ），３．５４−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．４９−３．５２（１Ｈ，ｍ），３．１４−３．１９（２Ｈ，ｍ），２．６６−２．８１（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），１．８５−１．９３（２Ｈ，ｍ）．
【０４０２】
方法Ｖ、工程２
Ｖ３（１ｇ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）中の溶液に、ヒドラジン一水和物（０．３ｇ）を添加した。混合物を、室温で４８時間攪拌した。その後、溶液をｍＷで５分間加熱することにより、１００℃に加熱した。次いで反応混合物を、室温に冷却させ、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、粗生成物Ｖ４（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ）を単離した。
ＬＣＭＳ：観測値３６８（Ｍ＋＋１）．
【０４０３】
方法Ｖ、工程３
アミンＶ４を、ＭｅＣＮ／ＴＨＦ（１０ｍｇ／１ｍＬ、３／１）中に溶解した。次にこの溶液に、ポリマー結合ＥＤＣ（３当量）、ＨＯＢＴ（１．５当量）を添加し、次いでＲＣＯ２Ｈ（１．５当量、ＤＭＦ中１Ｍ溶液）を添加した。次に懸濁液を、室温で２４時間振盪した。その後、ポリマー結合イソシアナート（５７ｍｇ）及びポリマー結合トリスアミン（４２ｍｇ）及び追加のＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を、さらに２４時間振盪した。次いで、樹脂を濾過した。濾液を真空下で濃縮して、アミドＶ５（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ）のライブラリを得た。
【０４０４】
【化１４】
0005503663.tif 000020
【０４０５】
無水ＣＨ２Ｃｌ２中、Ｗ１（５０ｍｇ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ）（これは、方法Ｖに記載のものと同様の方法に従って合成した）を、Ｅｔ３Ｎ及びＷ２（１．５当量、ｎ＝１）で処理した。出発原料が残らなくなるまで攪拌する。水溶性ワークアップの後、粗混合物を得た。この粗混合物を、次に無水ＴＨＦ中に溶解し、ＮａＯＭｅ（２当量）を添加した。得られた混合物を、分析によって未環化中間体が残らなくなるまで攪拌を継続した。次に揮発性物質を除去し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２及び水中で分配した。次いでＣＨ２Ｃｌ２を除去し、残渣を精製して、所望の生成物Ｗ３（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、ｎ＝１）をギ酸塩として得た。
ＬＣＭＳ：観測値４３６．２（Ｍ＋＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ）：７．７６（１Ｈ，ｓ），７．４２（１Ｈ，ｂｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．９１−６．９９（３Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．３７−３．６９（７Ｈ，ｍ），３．１６−３．２２（１Ｈ，ｍ），２．６４−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），２．３０（３Ｈ，ｓ），２．０２−２．１０（２Ｈ，ｍ），１．８３−１．９０（２Ｈ，ｍ）．
【０４０６】
【化１５】
0005503663.tif 000021
【０４０７】
アミンＸ１（５０ｍｇ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ）（これは、方法Ｖに記載のものと同様の方法に従って合成した）、アリールボロン酸（３０ｍｇ、Ａｒ＝フェニル）及びＣｕ（ＯＡｃ）２（１５ｍｇ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）と混合した。次にＥｔ３Ｎ（０．１ｍＬ）を添加し、混合物を一晩攪拌した。混合物を次に、セライトを通して濾過し、全ての揮発性物質を除去した後、得られた残渣をＨＰＬＣにより精製して、Ｘ２（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ａｒ＝フェニル）をＴＦＡ塩として得た。
ＬＣＭＳ：観測値４４４（Ｍ＋＋１）．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ，δ）：９．１８（１Ｈ，ｓ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｓ），７．３２（２Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．０−４．０２（１Ｈ，ｍ），３．９６（３Ｈ，ｓ），３．７６−３．８５（２Ｈ，ｍ），３．４７−３．６４（３Ｈ，ｍ），２．７６−２．９０（２Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），１．８５−２．０５（２Ｈ，ｍ）．
【０４０８】
【化１６】
0005503663.tif 000022
【０４０９】
方法Ｙ、工程１：
塩化オキサリル（６．７９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中に溶解し、−７８℃に冷却した。次に、ＤＭＳＯ（５３０ｍｇ）を溶液に添加した。混合物をさらに３０分間攪拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の、Ｙ１（１ｇ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）（これは、方法Ｕに記載のものと同様の方法に従って合成した）の懸濁液を次に添加した。得られた混合物を、Ｅｔ３Ｎ（６９０ｍｇ）を添加する半時間前まで、この温度で攪拌させた。混合物を、室温に温めた。このアルデヒド中間体Ｙ２（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）は、さらに精製しなかった。
【０４１０】
方法Ｙ、工程２：
上記で得た溶液（２ｍＬ）に、ＨＮＲ４Ｒ５（２当量、Ｒ４＝Ｒ５＝Ｅｔ）及び過剰のトリアセチルボロヒドリドを添加した。次に混合物を、室温で一晩攪拌した。その後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、次いで有機層をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機層を収集し、蒸発乾燥させた。次に残渣を、逆相ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物Ｙ３（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｒ５＝Ｅｔ）をそのギ酸塩として得た。
ＬＣＭＳ：観測値４２４．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，δ）：７．８４（１Ｈ，ｓ），７．４１（１Ｈ，ｓ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．９１−６．９７（３Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ），３．４３−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．１４−３．２０（１Ｈ，ｍ），２．９３−２．９８（１Ｈ，ｍ），２．６３−２．８６（７Ｈ，ｍ），２．３１（３Ｈ，ｓ），１．８８（２Ｈ，ｍ），１．１５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
【０４１１】
【化１７】
0005503663.tif 000023
【０４１２】
アルデヒドＺ１（２０ｍｇ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）（これは、方法Ｙに記載のものと同様の方法に従って合成した）の無水ＴＨＦ中の溶液に、−２０℃で、Ｒ４Ｍ（Ｒ４Ｍ＝４−Ｃｌ−フェニルマグネシウムブロミド）（０．３ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を添加した。室温まで温めた後、混合物をクエンチした。次いで、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏを添加した。ＥｔＯＡｃ層をさらに洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ＥｔＯＡｃを除去した後、残渣をｐｒｅｐ−ＴＬＣにより精製して、Ｚ２（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝４−Ｃｌ−フェニル）を、２つのジアステレオマーとして得た。
ＬＣＭＳ：観測値４７９．３（Ｍ＋１）．
【０４１３】
【化１８】
0005503663.tif 000024
【０４１４】
Ａａ１（２０ｍｇ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝３，４，５−トリフルオロフェニル）（これは、方法Ｒによって得た）及びＮ−ヨードスクシンイミド（２当量）の混合物に、０℃で、ＣＦ３ＳＯ３Ｈ（０．５ｍＬ）を添加した。混合物を、この温度で１０分間攪拌した。次に混合物を、氷冷されたＮａ２Ｓ２Ｏ３溶液に注いだ。ＥｔＯＡｃを添加して、生成物を抽出した。精製後、Ａａ２（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝３，４，５−トリフルオロフェニル）を得た。
ＬＣＭＳ：観測値，５９５．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００Ｍｈｚ，δ）：８．００（１Ｈ，ｂｒ），７．７４（１Ｈ，ｓ），７．３１（１Ｈ，ｓ），６．９２−７．０１（４Ｈ，ｍ），４．２６（１Ｈ，ｍ），４．０８（２Ｈ，ｍ），３．８３（３Ｈ，ｓ），３．０７−３．１６（２Ｈ，ｍ），２．５５（２Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），１．８８（２Ｈ，ｍ）．
【０４１５】
【化１９】
0005503663.tif 000025
【０４１６】
Ａｂ１（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝３，４，５−トリフルオロフェニル）（４５ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）（これは、方法Ｒに記載のものと同様の方法に従って合成した）のＭｅＯＨ  １．５ｍＬ中の溶液に、Ｃ／Ｐｄ（ＯＨ）２（１０％、５０ｍｇ）、水２滴を添加し、Ｈ２（１気圧）下で、室温で３０分間攪拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、セライトをＭｅＯＨ（５ｍＬｘ３）で洗浄した。全ての濾液を合わせ、溶媒を除去して、Ａｂ２（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝３，４，５−トリフルオロフェニル、２５ｍｇ、収率５６％）を得た。
ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４７１．５；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１．５３から１．６０（ｍ，１Ｈ），１．６５から１．７９（ｍ，２Ｈ），１．８７から１．９５（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．７８から２．８４（ｍ，１Ｈ），２．８７から２．９４（ｍ，２Ｈ），２．９８から３．０３（ｍ，１Ｈ），３．２８から３．３３（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．８４から３．８８（ｍ，１Ｈ），４．０２から４．０６（ｍ，１Ｈ），４．１５から４．１７（ｍ，１Ｈ），６．８５から６．９３（ｍ，４Ｈ），７．１４から７．１７（ｄ，Ｊ＝８．２３Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ）．
【０４１７】
【化２０】
0005503663.tif 000026
【０４１８】
方法Ａｃ、工程１：
Ａｃ２（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）を、Ａｃ１から、方法Ｒに記載のものと同様の条件を用いて調製した。
【０４１９】
方法Ａｃ、工程２：
トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート（２．３７ｍＬ）を、−３０℃窒素雰囲気下で、９．５ｍＬの無水ＤＣＥ中、Ａｃ２（３．９ｇ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）及びＴＥＡ（１．８３ｍＬ）の攪拌された溶液に徐々に添加した。反応混合物を、ドライアイス浴の除去後に３０分間、そして６０℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却させ、氷及び炭酸水素ナトリウム水溶液の混合物でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン及びＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルカラムにより精製して、２．５ｇ（収率６６％）のＡｃ３（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）を得た。
ＬＣＭＳ：観測値６０７．３３（Ｍ＋１）．
【０４２０】
方法Ａｃ、工程３：
塩化アセチル（２８ｍＬ）を、０℃の氷浴中で、メタノール（４００ｍＬ）に滴下添加した。次に、Ａｃ３（４．３ｇ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）のＭｅＯＨ  １００ｍＬ中の溶液を、０℃で徐々に添加した。添加完了後、氷浴を除去し、反応溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を、氷浴中で、炭酸ナトリウム水溶液を用いてｐＨ７に中和し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、次にＤＣＭ中に溶解し、ワークアップした。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ及びＭｅＯＨ（０．５％  ＮＨ４ＯＨを含有）で溶出するシリカゲルカラムで精製して、２．３７ｇ（収率９１％）のＡｃ４（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）を得た。
ＬＣＭＳ：観測値３６９．２（Ｍ＋１）．
【０４２１】
方法Ａｃ、工程４：
無水ＤＣＭ  ３ｍＬ中、無水ＤＭＳＯ（０．３ｍＬ）を、窒素雰囲気下で−７８℃で、塩化オキサリルの無水ＤＣＭ  １６ｍＬ中の溶液（０．２２ｍＬ）に滴下添加した。反応混合物を、−７８℃で１０分間攪拌し、Ａｃ４（４．７ｇ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）の無水ＤＣＭ  ３ｍＬ中の溶液を滴下添加した。１．５時間の攪拌の後、−７８℃で、ＴＥＡ（１．２ｍＬ）を添加した。反応混合物を、−７８℃で３０分間攪拌し、ドライアイス浴の除去後さらに３０分間攪拌し、飽和塩化ナトリウム水溶液  １５ｍＬで希釈することによりクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、７６５．３ｍｇのＡｃ５（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
【０４２２】
方法Ａｃ、工程５：
Ｒ４Ｍ（Ｒ４Ｍ＝３，５−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミド）のＴＨＦ中の０．５Ｍ溶液を、−４０℃で、Ａｃ５（７６５．３ｍｇ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）の無水ＴＨＦ  ２ｍＬ中の激しく攪拌されたスラリーに滴下添加した。反応混合物を、−４０℃で３０分間、そして室温で２．５時間攪拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液上でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた残渣を、ＤＣＭ及びＭｅＯＨ（０．５％  ＮＨ４ＯＨを含有）で溶出するフラッシュシリカゲルカラムで精製して、２１０ｍｇ（収率２１％）のＡｃ６（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝３，５−ジフルオロフェニル）の４つのジアステレオマーの混合物を得た。純粋なジアステレオマーは、ヘキサン及び２−プロパノールで溶出するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｘ  Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−１キラルカラムを用いたキラル分離により得られ、１．９ｍｇのジアステレオマー１；９．４ｍｇのジアステレオマー２；６．７ｍｇのジアステレオマー３及び１．３ｍｇのジアステレオマー４を得た。
ＬＣＭＳ：観測値４８１（Ｍ＋１）．
【０４２３】
【化２１】
0005503663.tif 000027
【０４２４】
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中、アルコールＡｆ１（１．４６ｇ、３．９６ｍｍｏｌ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）（これは、方法Ｕに記載のものと同様の方法に従って合成した）に、０℃で、Ｅｔ３Ｎ（０．８０３ｇ、１．１ｍＬ、７．９３ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＭｓＣｌ（０．８１７ｇ、０．５５ｍＬ、７．１３ｍｍｏｌ、１．８当量）を各々添加し、反応混合物を、この温度で１時間攪拌し、ＭＳにより反応の完了が示された。これを水でクエンチし、水層を分離し、ＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させて、Ａｆ２（１．６５ｇ、３．７０ｍｍｏｌ、９３％、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．００（ｓ，１Ｈ）；７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−６．９５（ｍ，３Ｈ），４．４０−４．３２（ｍ，２Ｈ），４．２８−４．２５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．６９−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．４６−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．２６−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．０７（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．８２（ｍ，２Ｈ）．エレクトロスプレーＭＳ：観測値［Ｍ＋Ｈ］：４４７．２．
【０４２５】
ＤＭＦ（５ｍＬ）中、Ａｆ２（０．２２６ｇ、０．５０ｍｍｏｌ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）、ＫＩ（０．２５２ｇ、１．５２ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＮａＳＯ２ＣＨ３（０．１５５ｇ、１．５２ｍｍｏｌ、３．０当量）を、１２０℃で１．５時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗反応混合物を、カラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ３ＯＨ／ＥｔＯＡｃ＝０％−２５％）で精製して、Ａｆ３（０．０６０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ、収率２９％、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７０（ｓ，１Ｈ）；７．４０（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．９０（ｍ，３Ｈ），４．３５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９０−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８４−３．７６（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４０（ｍ，２Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．４，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２２−３．１２（ｍ，１Ｈ），３．０１（ｓ，３Ｈ），２．８０−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．２８（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．８０（ｍ，２Ｈ）．エレクトロスプレーＭＳ：観測値［Ｍ＋Ｈ］：４３１．２．
【０４２６】
【化２２】
0005503663.tif 000028
【０４２７】
トルエン（１００ｍＬ）中、Ａｇ１（１．４２ｇ、３．１８ｍｍｏｌ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）（これは、方法Ａｆに記載のものと同様の方法に従って合成した）及びＢｕ４ＮＣＮ（１．２８０ｇ、４．７７ｍｍｏｌ、１．５当量）を、８０℃で１時間攪拌し、次に室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗反応混合物を、カラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ３ＯＨ／ＥｔＯＡｃ＝０％−２０％）により精製して、Ａｇ２（０．８３２ｇ、２．２０ｍｍｏｌ、収率６９％、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６６（ｓ，１Ｈ）；７．３８（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．８６（ｍ，３Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝２．０，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６４−３．５８（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１．４（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．２５（ｓ，３Ｈ），１．９８−１．８０（ｍ，２Ｈ）．エレクトロスプレーＭＳ：観測値［Ｍ＋Ｈ］：３７８．２．
【０４２８】
Ａｇ２（０．４８９ｇ、１．３０ｍｍｏｌ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）を、還流下、濃ＨＣｌ（１５ｍＬ）中で一晩攪拌し、溶媒を真空下で除去した。ＣＨ３ＯＨ（２０ｍＬ）中の粗反応混合物に、ＳＯＣｌ２（０．３０９ｇ、０．１９ｍＬ、２．６０ｍｍｏｌ、２．０当量）を徐々に添加し、次に５０℃で、反応が完了するまで攪拌した。溶媒を真空下で除去して、Ａｇ３（Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７４（ｓ，１Ｈ）；７．４２（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．０８（ｍ，３Ｈ），６．９８−６．８４（ｍ，３Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．６０（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．４０−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．０４（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．６０（ｍ，４Ｈ），２．３０（ｍ，３Ｈ），１．９２−１．８０（ｍ，２Ｈ）．エレクトロスプレーＭＳ：観測値［Ｍ＋Ｈ］：４１１．２．
【０４２９】
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中、Ａｇ３（０．２９２ｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．０当量、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）に、−７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ（１．１ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ、１．５当量）を徐々に添加し、これをこの温度で３０分間攪拌し、次にＴＨＦ（１ｍＬ）中のＲ４Ｉ（０．１５２ｇ、６７ｕＬ、１．０７ｍｍｏｌ、１．５当量、Ｒ４＝Ｍｅ）を添加した。反応を徐々に室温に温め、室温で一晩攪拌した。反応を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗反応混合物を、カラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ３ＯＨ／ＥｔＯＡｃ＝０％−２０％）により精製して、Ａｇ４（０．１７３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、収率５７％、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｍｅ）を、２つのジアステレオマーの混合物として得た。ＮＭＲデータは、主要な異性体によるものを示す。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．８２（ｍ，６Ｈ），４，２５（ｄｄ，Ｊ＝１．２，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１８−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．５２（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．３８（ｍ，１Ｈ），３．３２−３．２０（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．００（ｍ，１Ｈ），２．９８−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．６０（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．９０−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，３Ｈ）．エレクトロスプレーＭＳ：観測値［Ｍ＋Ｈ］：４２５．２．
【０４３０】
【化２３】
0005503663.tif 000029
【０４３１】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中、Ａｈ１（０．２６８ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、）（これは、方法Ａｇに記載のものと同様の方法に従って合成した）に、室温で、Ｒ４Ｍ（Ｒ４Ｍ＝ＭｅＭｇＢｒ、Ｅｔ２Ｏ中３．０Ｍ、０．６５ｍＬ、１．９６ｍｍｏｌ、３．０当量）を滴下添加し、ＴＬＣが反応の完了を示したので、これを飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗反応混合物を、カラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ３ＯＨ／ＥｔＯＡｃ＝０％−２０％）により精製して、Ａｈ２（０．０５０ｇ、収率１９％、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｍｅ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．８８（ｍ，３Ｈ），４．２７（ｄｄ，Ｊ＝１．６，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．８０−３．７２（ｍ，１Ｈ），３．４４−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．１４−３．０２（ｍ，１Ｈ），２．７８−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），２．１０−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９４−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．３０（ｓ，６Ｈ）．エレクトロスプレーＭＳ：観測値［Ｍ＋Ｈ］：４１１．２．
【０４３２】
【化２４】
0005503663.tif 000030
【０４３３】
反応混合物を、還流下で４．５時間攪拌し、Ａｉ１を、方法Ａｆに記載のものと同様の方法に従って合成し、溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗反応混合物を、カラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ３ＯＨ／ＥｔＯＡｃ＝０％−２０％）により精製して、臭化物Ａｉ２（１．０３ｇ、２．３９ｍｍｏｌ、収率５７％、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：７．７４（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−６．９０（ｍ，３Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６０（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．５０−３．４２（ｍ，３Ｈ），３．２２−３．１６（ｍ，１Ｈ），２．８４−２．６４（ｍ，２ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．９２−１．８４（ｍ，２Ｈ）．エレクトロスプレーＭＳ：観測値［Ｍ＋Ｈ］：４３３．２．
【０４３４】
【化２５】
0005503663.tif 000031
【０４３５】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中、（ＣＯＣｌ）２（０．２４３ｇ、０．１７ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ、２．２当量）に、−７８℃で、ＤＭＳＯ（０．１５０ｇ、０．１４ｍＬ、１．９１ｍｍｏｌ、２．２当量）を徐々に添加し、この温度で３０分間攪拌した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の、アルコールＡｊ１（０．３３２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ、Ｒ１＝シクロプロピル）（これは、方法Ｒに記載のものと同様の方法に従って合成した）の添加に続き、反応混合物を−７８℃で２時間攪拌し、Ｅｔ３Ｎでクエンチした。これを室温に温め、ＤＣＭで希釈し、水及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られたアルデヒドＡｊ２を、さらに精製することなく、次の工程に使用した。
【０４３６】
ＣｅＣｌ３（０．６４３ｇ、２．６１ｍｍｏｌ、３．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の懸濁液に、−７８℃で、グリニャール試薬（Ｒ２Ｍ＝４−Ｆ−フェニルマグネシウムブロミド、Ｅｔ２Ｏ中２．０Ｍ、１．３０ｍＬ、２．６１ｍｍｏｌ、３．０当量）を徐々に添加し、これをこの温度で４５分間攪拌し、続いてＴＨＦ（１０ｍＬ）中のアルデヒド（０．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。反応混合物を、徐々に室温に温め、室温で一晩攪拌した。これを０℃に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗反応混合物を、カラムクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ３ＯＨ／ＥｔＯＡｃ＝０％−２５％）により精製し、アルコールを、ジアステレオマーＡｉ３の混合物（０．１１５ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、２工程で収率２５％、Ｒ１＝シクロプロピル、Ｒ２＝４−Ｆ−フェニル）として得た。Ａｊ４を方法Ｒを介してＡｊ３から得た。
Ａｊ４について：
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：８．１８（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３８−７．２０（ｍ，４Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１２（ｓ，３Ｈ），４．０４−３．９６（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．３８（ｍ，２Ｈ），３．１０−２．９０（ｍ，３Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．２８−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．３４−１．２０（ｍ，１Ｈ），１．０８−０．９８（ｍ，１Ｈ），０．８８−０．６０（ｍ，２Ｈ），０．１０−０．０２（ｍ，１Ｈ）．エレクトロスプレーＭＳ：観測値［Ｍ＋Ｈ］：４７３．３．
【０４３７】
【化２６】
0005503663.tif 000032
【０４３８】
Ａｋ１（５１９．０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）（これは、方法Ａｇに記載のものと同様の方法に従って合成した）のＤＭＦ（２０．０ｍＬ）中の溶液を、メタノール中の２．０Ｍ  ＨＮＲ４Ｒ５（０．７２０ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝Ｅｔ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド塩酸塩（４６０．１ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３２４．０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）で処理し、続いてＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．８３６ｍＬ、４．８０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。１８時間後、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１ｘ）、食塩水（１ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（０−２５％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により、次に逆相クロマトグラフィーにより精製して、Ａｋ２をＴＦＡ塩（４３．７ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ、８．６％、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝Ｅｔ）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ４００ＭＨｚ）δ７．６０（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝１５．３７Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｄ，Ｊ＝１１．７１Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｍ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｍ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ），１．１４（ｍ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ：実測値４２４．２（Ｍ＋１）．
【０４３９】
【化２７】
0005503663.tif 000033
【０４４０】
Ａｌ１（３００．０ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）（これは、方法Ｕに記載のものと同様の方法に従って合成した）のトルエン（３０．０ｍＬ）中の溶液を、Ｒ４ＯＨ（１３６．９ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、Ｒ４＝４−Ｆ−フェニル）、トリフェニルホスフィン（４２７．１ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）で処理し、０．０℃に冷却し、次いでジイソプロピルアゾジカルボキシラート（０．３２０ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を滴下添加し、６０℃で３時間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＮａＯＨ、水及び食塩水で洗浄した。粗混合物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（０−５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、次に逆相クロマトグラフィーにより精製して、Ａｌ２をＴＦＡ塩（３００．０ｍｇ、０．６４８ｍｍｏｌ、７９．６％、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝４−Ｆ−フェニル）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ４００ＭＨｚ）δ７．５９（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０９（ｍ，４Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１０．９８Ｈｚ，１Ｈ），４．３１（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｍ，２Ｈ）．（ｍ＋Ｈ），ｍ／ｚ＝４６２．５，実測値４６３．３
【０４４１】
【化２８】
0005503663.tif 000034
【０４４２】
方法ＡＭ、工程１：
Ａｍ１（３００．０ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）（これは、方法Ａｆに記載のものと同様の方法に従って合成した）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液を、Ｒ４ＳＨ（１７２．２ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、Ｒ４＝４−Ｆ−フェニル）及びＫＯＨ（５６．５４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）で分割して処理し、７０．０℃で５時間加熱した。反応混合物を、真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、次いで水及び食塩水で洗浄した。粗混合物を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（１０−７５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、Ａｍ２（２５６．３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、７９．７％、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝４−Ｆ−フェニル）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３４００ＭＨｚ）δ７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｍ，３Ｈ），４．３８（ｄ，Ｊ＝１１．７１Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｄ，Ｊ＝１０．９８Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，３Ｈ），３．０１（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｍ，２Ｈ），２．３０（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ）．（ｍ＋Ｈ），ｍ／ｚ＝４７８．５，実測値４７９．３
【０４４３】
方法ＡＭ、工程２：
Ａｍ２（２５１．６ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝４−Ｆ−フェニル）のＣＨ２Ｃｌ２（６０．０ｍＬ）中の溶液を、ｍ−クロロ過安息香酸（３５３．４ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、反応混合物を、１：１比の、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（７５ｍＬ）、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（７５ｍＬ）でクエンチし、１時間攪拌した。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ）で抽出し、次いで合わせた有機抽出物を、１Ｎ  ＮａＯＨ及び食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（０−３０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ａｍ４（４．３ｍｇ、．００８７ｍｍｏｌ、１．６％、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝４−Ｆ−フェニル）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３４００ＭＨｚ）δ７．７０（ｍ，３Ｈ），７．２６（ｍ，４Ｈ），６．９４（ｍ，３Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１０．９８Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｍ，２Ｈ），３．３１（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ）．（ｍ＋Ｈ），ｍ／ｚ＝４９４．５，実測値４９５．５．
残渣を、逆相クロマトグラフィーによりさらに精製して、Ａｍ３をＴＦＡ塩（１５．８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、５．９％、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝４−Ｆ−フェニル）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ４００ＭＨｚ）δ８．０９（ｍ，３Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ），４．４９（ｄ，Ｊ＝１０．９８Ｈｚ，１Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），３．９９（ｍ，５Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），２．７９（ｍ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ）．（ｍ＋Ｈ），ｍ／ｚ＝５１０．５，実測値５１１．３．
【０４４４】
【化２９】
0005503663.tif 000035
【０４４５】
方法Ａｎ、工程１：
Ａｎ１（１．１２ｇ、２．９７ｍｍｏｌ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）（これは、方法Ａｇに記載のものと同様の方法に従って合成した）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３０ｍＬ）中の溶液を、（Ｍｅ３Ｓｉ）２Ｓ（０．９３ｍＬ、４．４５ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。７時間後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。合わせた有機層を、水（１ｘ）、食塩水（１ｘ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（０−２５％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、Ａｎ２（４１０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、３３．６％、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３４００ＭＨｚ）δ７．６５（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝９．５２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），５．８５（ｍ，１Ｈ），４．１３（ｄ，Ｊ＝１０．９８Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，１Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），３．３３（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ）．（ｍ＋Ｈ），ｍ／ｚ＝４１１．５，実測値４１２．４．
【０４４６】
方法Ａｎ、工程２：
Ａｎ２（１７０．０ｍｇ、０．４１３ｍｍｏｌ、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｈ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の溶液を、Ａｎ３（２２９．０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝ｔ−ブチル、Ｘ＝Ｂｒ）で処理した。１．５時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、水及び食塩水で洗浄した。残渣を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、逆相クロマトグラフィーにより精製して、Ａｎ４をＴＦＡ塩（４０．２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１９．７％、Ｒ１＝Ｒ２＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝ｔＢｕ）として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ４００ＭＨｚ）δ７．５２（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｍ，１Ｈ），６．１８（ｍ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝１０．９８Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｓ，４Ｈ），３．７１（ｍ，３Ｈ），３．３５（ｍ，６Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），２．３２（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．（ｍ＋Ｈ），ｍ／ｚ＝４９１．６，実測値４９２．３．
【０４４７】
【化３０】
0005503663.tif 000036
【０４４８】
方法Ａｏ、工程１−３：
Ｒ１Ｍ（３当量、６０ｍｍｏｌ、Ｒ１＝３，５−ジフルオロフェニル）のＴＨＦ中の溶液に、０℃で、アルデヒドＡｏ２（２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の溶液を添加し、得られた溶液を、０℃で３０分間攪拌し、次に室温に温め、さらに３０分間攪拌した。反応の完了後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、ヘキサン中の酢酸エチルを用いて精製して、アミノアルコールＡｏ３（Ｒ１＝３，５−ジフルオロフェニル）を収率８０％で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３１−７．１９（ｍ，１０Ｈ），６．７１（ｍ，３Ｈ），４．６９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．６９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１３Ｈｚ），３．０４（ｍ１Ｈ），２．６７（ｂｒ−１Ｈ），１．３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）．アミノアルコールＡｏ３（Ｒ１＝３，５−ジフルオロフェニル）のメタノール  １００ｍＬ中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％  Ｐｄ／Ｃを２グラム）を添加し、得られた溶液を、水素下で１８時間又は反応が完了するまで攪拌した。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、濃縮して、Ａｏ４（Ｒ１＝３，５−ジフルオロフェニル）を得て、これをさらに精製することなく、直接次の工程に用いた。
【０４４９】
方法Ａｏ、工程４−６
方法Ｒに記載のものと同様の方法に従い、Ａｏ４を、Ａｏ５（Ｒ１＝３，５−ジフルオロフェニル）に変換した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．６９（ｓ，１Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｍ，２Ｈ），６．９２（ｍ，４Ｈ），６．８（ｍ，１Ｈ），５．９（ｂｒ−ｓ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４２（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｍ，２Ｈ），１．０１（ｄ，２Ｈ，６．３Ｈｚ）．
【０４５０】
【化３１−１】
0005503663.tif 000037
【０４５１】
【化３１−２】
0005503663.tif 000038
【０４５２】
方法Ａｐ、化合物Ａｐ２：
窒素下で、Ａｐ１（３０２．７ｇ、１．６５ｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５Ｌ）中の溶液を含有する添加漏斗を具備した１２Ｌの３口丸底フラスコに、Ｋ２ＣＯ３（９０５．３ｇ、６．５５ｍｏｌ）を、５分間にわたり分割添加した。次にヨウ化メチルを、添加漏斗により７０分間にわたり滴下添加し、次いで混合物を一晩攪拌した。反応混合物を、水（７Ｌ）及び氷（３Ｌ）の攪拌混合物を含有するＸＬ抽出器へ、徐々に注入した。得られた混合物を、酢酸エチル（１ｘ６Ｌ、１ｘ４Ｌ）で抽出し、水（１ｘ４Ｌ）及び食塩水（１ｘ２Ｌ）で洗浄した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、Ａｐ２（３４４ｇ、９７％）を黄色の針として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８０（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）．
【０４５３】
方法Ａｐ、化合物Ａｐ３：
ＭｅＯＨ（無水、１．３Ｌ）中の、Ａｐ２（９５ｇ、０．４５ｍｏｌ）の混合物を含有する２ＬのＰａｒｒボトルに、窒素下で、水（１５ｍｌ）中のラネーニッケルスラリー（メタノールで３回交換）を添加した。反応混合物を、Ｐａｒｒシェーカー内で、４５ｐｓｉで一晩水素化した。反応を、３０分間放置した。反応混合物の上層を、デカントし、濾過した。残渣を、ＤＣＭ（１Ｌ）で希釈し、５分間振とうさせ、濾過して、Ａｐ３（＞定量的な量）を、オフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），６．６３（ｄ，１Ｈ），４．２１（ｓ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）．
【０４５４】
方法Ａｐ、化合物Ａｐ４：
機械的攪拌子、温度計、添加漏斗、窒素入口を具備し、かつＡｐ３（２５２ｇ、１．３９ｍｏｌ）の水（３．５Ｌ）懸濁液を含有する１２Ｌの３口丸底フラスコに、０℃で、Ｈ２ＳＯ４（２０％  ｖｏｌ、７００ｍＬ）を添加した。ＮａＮＯ２（１０５．６ｇ、１．５３ｍｏｌ）の水（５５０ｍＬ）中の溶液を、０℃ないし３℃で、１時間にわたり徐々に添加し、反応混合物をさらに１時間攪拌した。次に、尿素（２５ｇ、０．４１７ｍｏｌ）を、反応混合物に分割添加し、１５分間攪拌した。次いで、ＫＩ（２４２．３ｇ、１．４６ｍｏｌ）の水（６００ｍＬ）中の溶液を、０℃の反応混合物に、３０分間にわたり添加した。次いで、反応混合物を、５５℃で１．５時間加熱した。次に、酢酸エチル（４Ｌ）を用いて反応混合物を溶解し、得られた溶液を、氷水（４Ｌ）中のＮａ２Ｓ２Ｏ５（６５０ｇ）の溶液に、徐々に注入し、フラスコを酢酸エチル（２Ｌ）ですすぎ、１５分間攪拌した。得られた層を分離し、水層（ｐＨ約３）を、酢酸エチル（２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２Ｌｘ２）、食塩水（１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルプラグ（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、Ａｐ４（３７０ｇ、９１％）を、白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８３（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）．
【０４５５】
方法Ａｐ、化合物Ａｐ５：
機械的攪拌子、温度計、窒素入口を具備し、かつＡｐ４（２７０ｇ、０．９２５ｍｏｌ）のＴＨＦ（４Ｌ）中の溶液を含有する１２Ｌの３口丸底フラスコに、室温で、ＬｉＢＨ４（６０．４ｇ、２．７７ｍｏｌ）を分割添加した。反応混合物を氷浴中に置き、メタノール（１３５ｍＬ）を滴下添加した。添加完了後、氷浴を除去し、反応を６５℃で１時間加熱した。次に反応を、氷浴中で冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌの水溶液（２Ｌ）及び酢酸エチル（４Ｌ）に注ぎ、続いてフラスコを酢酸エチル（２Ｌ）ですすいだ。溶液を１５分間攪拌し、層を分離し、水層を酢酸エチル（４Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、水（２Ｌｘ２）、食塩水（１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、Ａｐ５（＞定量的）を明黄色の油として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．７０（ｄ，１Ｈ），６．８６（ｄ，１Ｈ），６．６７（ｄｄ，１Ｈ），４．６４（ｄ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）．
【０４５６】
方法Ａｐ、化合物Ａｐ６：
機械的攪拌子、温度計、添加漏斗、窒素入口を具備し、かつ（ＣＯＣｌ）２（１２３．７ｇ、０．９７５ｍｏｌ）のＤＣＭ（３．５Ｌ）中の溶液を含有する１２Ｌの３口丸底フラスコに、−７０℃で、ＤＭＳＯ（１７３ｇ、２．２１５ｍｏｌ）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の溶液を、３０分間にわたり添加し、−７２℃でさらに３０分間攪拌した。次に、Ａｐ５（２３４ｇ、０．８８６ｍｏｌ）のＤＣＭ（１Ｌ）中の溶液を、−６５℃ないし−７０℃の反応温度を維持しながら、１．５時間にわたり反応溶液に添加し、次いで反応溶液を、−７０℃でさらに３０分間攪拌した。次に、トリエチルアミン（３６３ｇ、３．５８７ｍｏｌ）を、１５分間にわたり添加し、次いで反応混合物を、−６５℃でさらに１時間攪拌した。冷却浴を除去し、反応混合物を、氷水（３Ｌ）で満たした抽出器に注ぎ、１５分間攪拌した。層を分離し、水層をＤＣＭ（２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を、ＨＣｌ（１Ｎ、１．５Ｌ）、水（２Ｌｘ３）、食塩水（１Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過し、真空中で乾燥した。粗生成物を、ヘキサン（３００ｍＬ）で粉砕し、濾過し、ヘキサン（１００ｍＬｘ２）で洗浄し、真空下で乾燥させて、Ａｐ６（２１２．７ｇ、９２％）を、オフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ９．９３（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）．
【０４５７】
方法Ａｐ、化合物Ａｐ８：
ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（３５０ｍＬ／１０５ｍＬ）中の、Ａｐ７（５０．０ｇ、０．１５２ｍｏｌ）及びＡｐ６（３７．７ｇ、０．１４４ｍｏｌ）の室温の溶液に、窒素下で、ＬｉＯＨ＊Ｈ２Ｏ（１４．６ｇ、０．３４９ｍｏｌ）を添加した。２４時間後、反応を酢酸エチル及び水で希釈し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、黄色の油を得た。次に黄色の油を、熱ヘキサン中に溶解し、徐々に室温に冷却し、次いで氷浴中に置いた。得られた固体を、濾過し、冷ヘキサンで洗浄して、Ａｐ８（２３．９７ｇ、３８％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．７６（ｄ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｄｄ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｔ，２Ｈ），２．６１（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ）．
【０４５８】
方法Ａｐ、化合物Ａｐ９：
添加漏斗及び窒素入口を具備し、かつ１０℃のＡｐ８（２３．９７ｇ、０．０５４ｍｏｌ）のＤＣＭ（９６ｍＬ）中の溶液を含有する丸底フラスコに、トリフルオロ酢酸（４８ｍＬ）を、４５分間にわたり滴下添加した。添加の完了後、冷浴を除去した。３時間後、反応を真空中で濃縮し、真空乾燥させて、Ａｐ９（２０．９４ｇ、＞１００％）を、オフホワイトの固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．７９（ｔ，２Ｈ），６．８１（ｄ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｔ，２Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），２．０５（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＬＣＭＳ，Ｍ＋１）３８１．０．
【０４５９】
方法Ａｐ、化合物Ａｐ１１：
Ａｐ９（２０．９４ｇ、０．０５５ｍｏｌ）、Ａｐ１０（１０．５２ｇ、０．０５５ｍｏｌ、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ２＝３，４−５−トリフルオロフェニル）及びＨＯＢＴ（１１．１６ｇ、０．０８２ｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１４９ｍＬ）中の室温の溶液に、窒素下で、ジイソプロピルエチルアミン（５８ｍＬ、０．３３ｍｏｌ）を、続いてＥＤＣｌ＊ＨＣｌ（１９．５１ｇ、０．１０ｍｏｌ）を添加した。１６時間後、反応を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２ｘ３００ｍＬ）、水（２ｘ２００ｍＬ）及び食塩水（１ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。次いで有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮し、真空中で乾燥させて、粗Ａｐ１１（Ｒ１＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ２＝３，４−５−トリフルオロフェニル）を、橙色の油として得た。
ＭＳ（ＬＣＭＳ，Ｍ＋１）５５４．０．
【０４６０】
方法Ａｐ、化合物Ａｐ１２：
粗Ａｐ１１（３５．５８ｇ、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ２＝３，４−５−トリフルオロフェニル）の、ＤＭＦ（２２５ｍＬ）中の室温の溶液に、窒素下で、ｔ−ＢｕＯＫ（８．８ｇ）を２回に分けて添加した。２．５時間後、反応混合物を、冷食塩水に注入し、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル／メタノール／ヘキサンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ａｐ１２（Ｒ１＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ２＝３，４−５−トリフルオロフェニル）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．７８（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｔ，２Ｈ），６．７９（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，１Ｈ），５．６８（ｔ，１Ｈ），４．１４（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．７８（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＬＣＭＳ，Ｍ＋１）５１８．２．
【０４６１】
方法Ａｐ、化合物Ａｐ１３：
化合物Ａｐ１３（Ｒ１＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ２＝３，４−５−トリフルオロフェニル）を、方法Ｒ、工程２と同様の方法を用いて合成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），６．９３（ｔ，２Ｈ），６．８０（ｄ，１Ｈ），６．７５（ｄｄ，１Ｈ），６．２９（ｔ，１Ｈ），４．１３（ｄ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｍ，１Ｈ），２．８１（ｍ，２Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＬＣＭＳ，Ｍ＋１）５３３．２．
【０４６２】
方法Ａｐ、化合物Ａｐ２：Ａｐ１４
化合物Ａｐ１４を、方法Ｒ、工程３と同様の方法を用いて合成した。精製された化合物Ａｐ１４（Ｒ１＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ２＝３，４−５−トリフルオロフェニル）を、次に、ＯＤ−Ｈカラムを用いたＳＦＣにより分割した。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．７３（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｔ，２Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，１Ｈ），４．２６（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＬＣＭＳ，Ｍ＋１）５１５．０．
【０４６３】
方法Ａｐ、化合物Ａｐ１５：
マイクロ波反応器に、窒素下で、化合物Ａｐ１４（Ｒ１＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ２＝３，４−５−トリフルオロフェニル、０．２５０ｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５６ｇ、０．０４８６ｍｍｏｌ）、Ｒ４Ｂｐｉｎ（Ｒ４Ｂｐｉｎ＝１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル、０．３０３ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、水（１．５ｍＬ）中のＮａ２ＣＯ３（０．１５５ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（３．５ｍＬ）を添加した。この混合物を、次にマイクロ波中で、１３０℃で３０分間、高吸収度で加熱した。次いで、得られた混合物を、氷冷した食塩水に注ぎ、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。粗生成物を、メタノール／水酸化アンモニウム／ＤＣＭ及びＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ａｐ１５（Ｒ１＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ２＝３，４−５−トリフルオロフェニル、Ｒ４＝４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール）、０．１０９ｇ、４８％）を、黄色の固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．８６（ｄ，２Ｈ），７．５１（ｍ，２Ｈ），６．９９（ｔ，３Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），４．２６（ｔ，１Ｈ），４．０３（ｄ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），１．８６（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＬＣＭＳ，Ｍ＋１）４６９．３．
【０４６４】
【化３２】
0005503663.tif 000039
（Ｒ１＝Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ２＝３，４，５−トリフルオロフェニル、Ｒ５＝Ｍｅ）
【０４６５】
方法Ａｑ、工程１：
【０４６６】
【化３３】
0005503663.tif 000040
【０４６７】
化合物Ａｑ１（７ｇ）、プロパンエポキシド（１６ｍＬ）及びＺｒＣｌ４（０．２７ｇ）の混合物を、室温で一晩攪拌した後、セライトを通して濾過した。溶媒を除去し、粗残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ａｑ２（６ｇ）を得た。
【０４６８】
方法Ａｑ、工程２：
【０４６９】
【化３４】
0005503663.tif 000041
【０４７０】
ＮＥｔ３（５．２ｍＬ）を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のＡｑ２（６．７７ｇ）に添加し、続いて３，３−ジメチルプロペノイルクロリド（２．５ｍＬ）を、０℃で添加した。反応を、ＮａＨＣＯ３溶液の添加により、２時間でクエンチした。水層を、ＤＣＭで抽出した。有機層を、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これを、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物Ａｑ３（４．３ｇ）を得た。
【０４７１】
方法Ａｑ、工程３：
【０４７２】
【化３５】
0005503663.tif 000042
【０４７３】
ＭｅＣＨＣｌＣＯ２Ｃｌ（０．２６ｍＬ）を、室温で、化合物Ａｑ３（２．１ｇ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の溶液に添加した。反応を、溶媒の除去により、３時間でワークアップした。粗残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより
により精製して、ジオール（１．０ｇ）を得た。ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のジオール（３．５ｇ）を、室温で、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（２．６ｇ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（５．３３ｇ）及びＰＢｕ３（５．１ｍＬ）で処理した。混合物を、８０℃で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、固体を、セライトを通して濾過した。残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解し、ＮａＨＣＯ３溶液で処理した。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ａｑ４（３．０ｇ）を得た。
【０４７４】
方法Ａｑ、工程４：
【０４７５】
【化３６】
0005503663.tif 000043
【０４７６】
ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（６０ｍＬ、１／１）中、化合物Ａｑ４（３．０ｇ）を、室温で、ＮＨ２ＮＨ２．ｘＨ２Ｏ（１．０７ｍＬ）で処理した。混合物を、２時間攪拌した後、これをＤＣＭ及びＮａＨＣＯ３溶液で希釈した。水層を、ＤＣＭで抽出した。有機層を、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、オキシアミン（１．６ｇ）を得た。オキシアミンを、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中に溶解し、Ｐ２Ｏ５（１３．１ｇ）に添加した。得られた混合物を、８０℃で一晩攪拌した後、冷却し、２０ｍＬに濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ及びＮａＯＨ溶液（１０％）で希釈した。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ａｑ５（１．５ｇ）を得た。
【０４７７】
方法Ａｑ、工程５：
【０４７８】
【化３７】
0005503663.tif 000044
【０４７９】
ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１５０ｍＬ、２／３）中、化合物Ａｑ５（１．９ｇ）を、−７８℃で１時間オゾン処理した。過剰のＯ３をＯ２でパージした後、Ｍｅ２Ｓ（３．３ｍＬ）を添加して、反応をクエンチした。溶媒を除去した。残渣を、ＥｔＯＡｃ及びＮａＣｌ溶液（１０％）で希釈した。水層を、ＤＣＭで抽出した。有機層を、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ａｑ６（０．９ｇ）を得た。
【０４８０】
方法Ａｑ、工程６：
【０４８１】
【化３８】
0005503663.tif 000045
【０４８２】
ＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ／ＭｅＣＮ（２０ｍＬ、１／１）中、化合物Ａｑ６（０．４６ｇ）を、ＰＰｈ３．ＨＢｒ（０．７３ｇ）で処理し、５時間加熱した後、溶媒を除去した。残渣を、ＴＨＦ／ＤＭＦ（２７．５ｍＬ、１０／１）中に溶解し、３−メトキシ−４−（１−（４−メチルイミダゾリル）ベンズアルデヒド（０．２９ｇ）を添加した。混合物を０℃に冷却し、ＬＨＭＤＳ（４．５ｍＬ、ＴＨＦ中１．０Ｍ）を滴下添加した。混合物を、０℃で１時間、次に室温で１時間攪拌した後、ＮＨ４Ｃｌを添加して、反応をクエンチした。残渣を、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、粗生成物を得て、これをＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物Ａｑ７（０．１３ｇ）を得た。
【０４８３】
【化３９】
0005503663.tif 000046
【０４８４】
ＴＦＡ（７．９ｕＬ）を、室温で、化合物Ａｒ１（４０ｍｇ、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ２＝３，４，５−トリフルオロフェニル）（これは、方法Ｒに記載のものと同様の方法に従って合成した）及び化合物Ａｒ２（４３．７ｕＬ）のＴＨＦ中（１．２ｍＬ）中の溶液に添加した。混合物を、一晩攪拌した後、溶媒を除去した。残渣を、Ｇｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣにより精製して、生成物Ａｒ３（３８ｍｇ、Ｒ１＝Ｒ３＝Ｈ、Ｒ２＝３，４，５−トリフルオロフェニル）を得た。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝６０２．３．
【０４８５】
以下の表中の化合物（２５３−３９４）を、「合成法」のカラムに示したものと同様の方法に従って合成した。
【０４８６】
【化４０−１】
0005503663.tif 000047
【０４８７】
【化４０−２】
0005503663.tif 000048
【０４８８】
【化４０−３】
0005503663.tif 000049
【０４８９】
【化４０−４】
0005503663.tif 000050
【０４９０】
【化４０−５】
0005503663.tif 000051
【０４９１】
【化４０−６】
0005503663.tif 000052
【０４９２】
【化４０−７】
0005503663.tif 000053
【０４９３】
【化４０−８】
0005503663.tif 000054
【０４９４】
【化４０−９】
0005503663.tif 000055
【０４９５】
【化４０−１０】
0005503663.tif 000056
【０４９６】
【化４０−１１】
0005503663.tif 000057
【０４９７】
【化４０−１２】
0005503663.tif 000058
【０４９８】
【化４０−１３】
0005503663.tif 000059
【０４９９】
【化４０−１４】
0005503663.tif 000060
【０５００】
【化４０−１５】
0005503663.tif 000061
【０５０１】
【化４０−１６】
0005503663.tif 000062
【０５０２】
【化４０−１７】
0005503663.tif 000063
【０５０３】
【化４０−１８】
0005503663.tif 000064
【０５０４】
【化４０−１９】
0005503663.tif 000065
【０５０５】
【化４０−２０】
0005503663.tif 000066
【０５０６】
【化４０−２１】
0005503663.tif 000067
【０５０７】
【化４０−２２】
0005503663.tif 000068
【０５０８】
【化４０−２３】
0005503663.tif 000069
【０５０９】
【化４０−２４】
0005503663.tif 000070
【０５１０】
【化４０−２５】
0005503663.tif 000071
【０５１１】
【化４０−２６】
0005503663.tif 000072
【０５１２】
【化４０−２７】
0005503663.tif 000073
【０５１３】
【化４０−２８】
0005503663.tif 000074
【０５１４】
【化４０−２９】
0005503663.tif 000075
【０５１５】
【化４０−３０】
0005503663.tif 000076
【０５１６】
【化４０−３１】
0005503663.tif 000077
【０５１７】
【化４０−３２】
0005503663.tif 000078
【０５１８】
【化４０−３３】
0005503663.tif 000079
【０５１９】
アッセイ：
全細胞におけるセクレターゼ反応及びＡβ分析：スウェーデン型及びロンドン型変異をもつＡＰＰを過剰発現するＨＥＫ２９３細胞を、１０％  ウシ胎児血清を含有するＤＭＥＭ培地  １００ｍｌ中で、指定された化合物を用いて３７℃で５時間処理した。インキュベートの最後に、全Ａβ、Ａβ４０及びＡβ４２を、サンドイッチ免疫アッセイに基づくエレクトロケミルミネッセンス（ＥＣＬ）を用いて測定した。全Ａβは、抗体ペア、ＴＡＧ−Ｗ０２及びビオチン−４Ｇ８を用いて測定し、Ａβ４０は、抗体ペア、ＴＡＧ−Ｇ２−１０及びビオチン−４Ｇ８で同定し、一方Ａβ４２は、ＴＡＧ−Ｇ２−１１及びビオチン−４Ｇ８で同定した。ＥＣＬシグナルは、Ｓｅｃｔｏｒ  Ｉｍａｇｅｒ  ２４００（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を用いて測定した。
【０５２０】
ＡβプロフィールのＭＳ分析：コンディションド培地におけるＡβプロフィールは、表面増強レーザー脱離／イオン化（ＳＥＬＤＩ）質量分光法を用いて測定した。コンディションド培地を、抗体Ｗ０２でコートしたＰＳ２０ＰｒｏｔｅｉｎＣｈｉｐアレイと共にインキュベートした。アレイ上に捕捉されたＡβの質量スペクトルを、ＳＥＬＤＩ  ＰｒｏｔｅｉｎＣｈｉｐ  Ｒｅａｄｅｒ（Ｂｉｏ−Ｒａｄ）で、製造業者の指示に従って読み取った。
【０５２１】
ＣＳＦ  Ａβ分析：ラットのＣＳＦ中のＡβを、上記記載のＭＳＤ技術を用いて測定した。Ａβ４０は、抗体ペア  Ｔａｇ−Ｇ２−１０及びビオチン−４Ｇ８を用いて測定し、一方Ａβ４２は、Ｔａｇ−抗Ａβ４２（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）及びビオチン−４Ｇ８を用いて測定した。ＥＣＬシグナルは、Ｓｅｃｔｏｒ  Ｉｍａｇｅｒ  ２４００（Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ）を用いて測定した。
【０５２２】
Ａβのマトリックス支援レーザー脱離／イオン化質量分光（ＭＡＬＤＩ  ＭＳ）分析は、Ｖｏｙａｇｅｒ−ＤＥ  ＳＴＲ質量分析計（ＡＢＩ、Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ、ＭＡ）で実施する。装置は、パルス窒素レーザー（３３７ｎｍ）を具備する。質量スペクトルは、２０ｋＶの加速電圧により、リニアモードで取得される。この研究で示される各スペクトルは、２５６レーザーショットの平均値を表わす。サンプル−マトリックス溶液を調製するため、免疫沈降したＡβサンプル  １μＬを、０．１％  ＴＦＡ／アセトニトリル中の、飽和α−シアノ−４−ヒドロキシシンナミン酸溶液  ３μＬと混合する。次にサンプル−マトリックス溶液を、サンプルプレートに塗布し、質量分光分析に先立ち、室温で乾燥させる。全てのスペクトルを、ウシインスリン及びＡＣＴＨの混合物を用いて外部校正する（１８−３９クリップ）。
【０５２３】
本発明のある化合物は、約１１．４ｎＭないし約２０，０００ｎＭの範囲内のＡｂ４２ＩＣ５０を有していた。
【０５２４】
本発明のある化合物は、約１１．４ｎＭないし約９７ｎＭの範囲内のＡｂ４２ＩＣ５０を有していた。
【０５２５】
本発明のある化合物は、約１ないし１２２２の範囲内の全Ａｂ／Ａｂ４２比を有していた。
【０５２６】
本発明のある化合物は、約２０５ないし６０２の範囲内の全Ａｂ／Ａｂ４２比を有していた。
【０５２７】
本発明を、上記に示した具体的な実施態様について記載してきたが、当業者には、多くのその代替、修飾及び他の変形が明らかであろう。かかる全ての代替物、修飾及び変形が、本発明の趣旨及び範囲内に入ることが意図されている。