(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化７】
0005451743.tif 000034
で示される化合物の固体ＤＭＳＯ溶媒和物。
【請求項２】
式（Ｉ）の化合物とＤＭＳＯとのモル比が、１：１〜１：３である、請求項１に記載の固体ＤＭＳＯ溶媒和物。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物とＤＭＳＯとのモル比が、約１：１．７５〜約１：２．７５である、請求項２に記載の固体ＤＭＳＯ溶媒和物。ここで、「約」とは、±１０パーセントの軽微な変動を包含する意味である。
【請求項４】
式（Ｉ）の化合物とＤＭＳＯとのモル比が、約１：２〜約１：２．５である、請求項３に記載の固体ＤＭＳＯ溶媒和物。ここで、「約」とは、±１０パーセントの軽微な変動を包含する意味である。
【請求項５】
実質的に結晶性である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の固体ＤＭＳＯ溶媒和物。ここで、「実質的に結晶性」とは、対応する物質の粉末Ｘ線回折図（ＸＲＰＤ）が、その半値幅の少なくとも５倍に相当する最大高さを有する、１つ以上の独特なピークを示すことを意味する。
【請求項６】
５５％を超える相対強度を有する、Ｃｕ  Ｋα放射線で記録され、そして７．０；１３．７；１８．０；１９．０；１９．９；２０．１；２０．２；２２．１；２２．８；２３．０；２３．３に［°２θ］として与えられるピークを粉末Ｘ線回折図（ＸＲＰＤ）に示す、請求項５に記載の固体ＤＭＳＯ溶媒和物。ここで、２θ角は一般的に、±０．２°の誤差を有するものとする。
【請求項７】
Ｃｕ  Ｋα放射線で記録された以下の粉末Ｘ線回折パターン：
【表１０】
0005451743.tif 000035
［表中、vstは、１００％〜９０％の相対強度を表し；
stは、９０％未満〜７５％の相対強度を表し；
ｍは、７５％未満〜５５％の相対強度を表し；そして
ｗは、５５％未満の相対強度を表す。但し、ここでは相対強度３０％以上のピークのみが示され、２θ角は一般的に±０．２°の誤差を有するものとする。］を示す、請求項５又は６に記載のＤＭＳＯ溶媒和物。
【請求項８】
Ｃｕ  Ｋα放射線で記録された以下の粉末Ｘ線回折パターン：
【表１１】
0005451743.tif 000036
［**  相対強度について示される値の典型的な変動を伴う］を示す、請求項７に記載のＤＭＳＯ溶媒和物。ここで、２θ角は一般的に±０．２°の誤差を有するものとする。
【請求項９】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の固体ＤＭＳＯ溶媒和物の製造方法であって、式（Ｉ）の原化合物を酢酸エチルに懸濁し、ＤＭＳＯを該懸濁液に、式（Ｉ）の化合物の全て又は少なくとも実質的に全てを溶解するのに充分な量で加え、そしてこの溶液から沈降する式（Ｉ）の化合物のＤＭＳＯ溶媒和物を液相から分離する方法。
【請求項１０】
該ＤＭＳＯ溶媒和物における式（Ｉ）の化合物とＤＭＳＯとのモル比が、約１：１．７５〜約１：２．７５である、請求項９に記載の方法。ここで、「約」とは、±１０パーセントの軽微な変動を包含する意味である。
【請求項１１】
該ＤＭＳＯ溶媒和物における式（Ｉ）の化合物とＤＭＳＯとのモル比が、約１：２〜約１：２．５である、請求項１０に記載の方法。ここで、「約」とは、±１０パーセントの軽微な変動を包含する意味である。
【請求項１２】
式（Ｉ）の原固体化合物と酢酸エチルとの比が、１：１０〜１：４０（重量／容量）である、請求項９〜１１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１３】
式（Ｉ）の原固体化合物と酢酸エチルとの比が、１：１５〜１：２０（重量／容量）である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式（Ｉ）の化合物とＤＭＳＯとのモル比が、１：１２〜１：４５である、請求項９〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
式（Ｉ）の化合物とＤＭＳＯとのモル比が、１：２０〜１：２６である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
溶媒和物の形成中、温度が１５〜５０℃で保持される、請求項９〜１５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１７】
溶媒和物の形成中、温度が２０〜３０℃で保持される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
沈降したかかつ／又は沈降しているＤＭＳＯ溶媒和物の懸濁液を、−５〜１０℃の温度に冷却し、０．２５〜５時間、この温度で保持して、次に母液からＤＭＳＯ溶媒和物を分離する、請求項９〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
精製された形の式（Ｉ）の化合物の、未処理の形の該化合物からの製造方法であって、式（Ｉ）の原化合物を、式（Ｉ）の化合物とＤＭＳＯとのモル比が約１：１．７５〜１：２．７５である、固体ＤＭＳＯ溶媒和物に変換し、そしてこのＤＭＳＯ溶媒和物を単離し、そして塩化メチレンに再溶解すると、ここで式（Ｉ）の化合物が沈降するので、該式（Ｉ）の沈降精製された化合物を単離する方法。ここで、「約」とは、±１０パーセントの軽微な変動を包含する意味である。
【請求項２０】
ＤＭＳＯ溶媒和物の再溶解中及び／又は再溶解後、溶液を０〜４℃に冷却する、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
単離されたＤＭＳＯ溶媒和物を、前もって乾燥することなく更に処理する、請求項９〜２０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２２】
式（Ｉ）の原化合物が、臭化（１’−tert−ブトキシカルボニル−２−オキソ−［１，３’］−（Ｒ）−ビピロリジニル−３−（Ｒ，Ｓ）−イル）−トリフェニル−ホスホニウムを、７−［２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ］−３−ホルミル−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステルと、塩化メチレン／トルエン／ＴＨＦの混合物中で、ｔ−Ｃ４Ｈ９ＯＫの存在下で反応させることにより製造される、請求項９〜２１のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２３】
式（Ｉ）の原化合物を、前もって乾燥することなく更に処理する、請求項２２に記載の方法であって、酢酸エチル中の式（Ｉ）の原化合物の懸濁液から残留塩化メチレンを除去して、次に該懸濁液にＤＭＳＯを加える工程を含む方法。
【請求項２４】
残留塩化メチレンを懸濁液から留去する、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
セフトビプロール、即ち、下記式：
【化１２】
0005451743.tif 000037
で示される化合物の製造のための請求項９〜２４のいずれか１項に記載の方法であって、式（Ｉ）の化合物を固体ＤＭＳＯ溶媒和物に変換し、そしてこのＤＭＳＯ溶媒和物を単離し、そして塩化メチレンに再溶解すると、ここで式（Ｉ）の化合物が沈降するので、該式（Ｉ）の沈降精製された化合物を単離して、トリフルオロ酢酸及びトリエチルシランでの処理と、これに続く炭酸水素ナトリウムでの中和によって保護基を脱離することにより、セフトビプロールに変換する方法。
【請求項２６】
前記固体ＤＭＳＯ溶媒和物が、式（Ｉ）の化合物とＤＭＳＯとのモル比が約１：１．７５〜１：２．７５であるＤＭＳＯ溶媒和物である、請求項２５に記載の方法。ここで、「約」とは、±１０パーセントの軽微な変動を包含する意味である。
【請求項２７】
式（Ｉ）の化合物とＤＭＳＯとのモル比が約１：２〜１：２．５である、請求項２６に記載の方法。ここで、「約」とは、±１０パーセントの軽微な変動を包含する意味である。
【請求項２８】
セフトビプロール・メドカリル、即ち、下記式：
【化１３】
0005451743.tif 000038
で示される化合物の製造のための請求項２５〜２７のいずれか１項に記載の方法であって、ＤＭＳＯ中の炭酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル４−ニトロ−フェニルエステルでの処理よって、セフトビプロールを該化合物に変換する方法。
【請求項２９】
下記式：
【化１４】
0005451743.tif 000039
で示される、セフトビプロール・メドカリルのナトリウム塩の形の化合物の製造のための請求項２５〜２７のいずれか１項に記載の方法であって、ＤＭＳＯ中の炭酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル４−ニトロ−フェニルエステルでの処理と、これに続くエチルヘキサン酸ナトリウムでの処理によるそのナトリウム塩の沈降によって、セフトビプロールを該化合物に変換する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、固体の、特に実質的に結晶性の式（Ｉ）の化合物のＤＭＳＯ溶媒和物、及び該溶媒和物を介する、式（Ｉ）：
【０００２】
【化１】
0005451743.tif 000002
で示される化合物の改良製造方法に関する。式（Ｉ）の化合物は、ある種のセファロスポリン類、特に広域抗生物質のCeftobiprole（BAL9141-000）及びCeftobiprole Medocaril（BAL5788）の製造の中間体である。本発明は更に、該ＤＭＳＯ溶媒和物を用いるCeftobiprole又はCeftobiprole Medocarilの製造方法、及び式（Ｉ）の化合物の実質的結晶形に関する。
【０００３】
式（Ｉ）の化合物、並びに抗生物質のCeftobiprole（BAL9141-000）及びCeftobiprole Medocaril（BAL5788）の製造におけるその使用は知られている。
【０００４】
WO 01/90111に更に詳細に記載されるように、化合物（Ｉ）は、例えば、臭化（１’−tert−ブトキシカルボニル−２−オキソ−［１，３’］−（Ｒ）−ビピロリジニル−３−（Ｒ，Ｓ）−イル）−トリフェニルホスホニウムを、７−［２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−トリチルオキシイミノ−アセチルアミノ］−３−ホルミル−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステルと、塩化メチレン／トルエン／ＴＨＦの混合物中で、ｔ−Ｃ４Ｈ９ＯＫの存在下で反応させることにより調製できる。
【０００５】
WO 01/90111により得られる式（Ｉ）の湿った原化合物は、例えば、これを塩化メチレン及び酢酸エチルで周囲温度又は僅かに高温でスラリーにすることにより従来どおりに精製し、次に濾別及び乾燥する。この手順により、生成物は、比較的小さな粒子のみの凝集物として沈降するため、濾過性能の悪さを決定づけており、したがって不純物の排除が不十分である。結果として、WO 01/90111により得られる中間体からは、許容しうる純度及び収率ではCeftobiprole及びCeftobiprole Medocarilは生成しない。本製造法は更に、大規模な工業生産にはあまり適していない。
【０００６】
幾つかのセファロスポリン誘導体の製造には、それぞれのセファロスポリン誘導体又はその中間体若しくは前駆体を、特定の結晶性溶媒和物に変換することが知られているが、この溶媒和物は、場合により更に精製し、そして更に処理することにより所望のセファロスポリン化合物とする。
【０００７】
米国特許第4,734,408号は、例えば、結晶性ｓｙｎ−７−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾロ［４，５−ｃ］ピリジニウム−５−イルメチル）−３−セフェム−４−カルボキシラートスルファート二水和物の製造方法を記載しているが、ここで、該セファロスポリン誘導体は、例えば、水に溶解することにより、その水溶液を得て、ここにジメチルアセトアミド又はジメチルホルムアミドを加えることにより、該セファロスポリン誘導体のそれぞれの結晶性溶媒和物、特にジメチルアセトアミド溶媒和物水和物又はジメチルホルムアミド溶媒和物水和物が生成するが、次にこれを硫酸水溶液に再溶解する。次いでこの溶液を冷却するか、かつ／又は該セファロスポリン誘導体の水溶性アンチ溶媒（アセトン、ＴＨＦ又はアセトニトリルなど）と混合することにより、精製結晶性固体として目的のセファロスポリンの沈降を達成してもよい。
【０００８】
米国特許第4,237,279号は、４’−ニトロベンジル−７−フェノキシアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カルボキシラート又はその１−オキシドの精製及び簡便な単離の方法を記載しているが、これは、ある種のセファロスポリン類、特に７−［Ｄ−（２−アミノ−２−フェニルアセトアミド）］−３−クロロ−３−セフェム−４−カルボン酸の製造における重要な中間体である。この方法において、該中間体は、酢酸溶媒和物、プロピオン酸溶媒和物又は塩化メチレン溶媒和物から選択される、その結晶性溶媒和物に変換し、そして次にこれを単離して、メタノールでスラリーにすることにより、該中間体のメタノール溶媒和物が生成するが、次にこの溶媒和物を真空乾燥することにより、ここからメタノールを除去して、無水で非溶媒和で精製された４’−ニトロベンジル−７−フェノキシアセトアミド−３−ヒドロキシ−３−セフェム−４−カルボキシラート又はその１−オキシドが得られる。
【０００９】
米国特許第6,903,211号は、更に別の特定のセファロスポリン溶媒和物、即ち、Cefprozilの製造において有用な、CefprozilのＤＭＦ溶媒和物の製造法を記載している。本方法は、どの段階においても吸着クロマトグラフィー又は再結晶法の使用を回避するために、ひいては工業的規模で容易に操作できるように、かつ溶媒和物の目的の（Ｚ）異性体が濃縮されるように述べられる。
【００１０】
前述の全ての方法ではある種の結晶性溶媒和物の使用にもかかわらず、該製造方法は、各参考文献のそれぞれが具体的に言及しているセファロスポリン類の製造だけに具体的に合わせられていることがはっきり分かる。該参考文献にも一般の先行技術にも、該参考文献に開示された方法及び／又は溶媒和物のタイプを、類似のやり方で、他のセファロスポリン類の製造において利用して成功できるという指摘は存在しない。また先行技術には、これらの参考文献に開示された共通の方策、即ち、最終生成物の純度を改善するための手段としてある種の溶媒和物の中間体製造を利用することが、他のセファロスポリン誘導体に応用できるという指摘は全く存在しない。最後であるが重要なこととして、他のセファロスポリン誘導体について、そして特にCeftobiprole又はCeftobiprole Medocarilの製造において、どの溶媒和物を使用して成功できるかは、該参考文献には、いかなる指針も全く存在していない。
【００１１】
よって中間体として式（Ｉ）の化合物を介する、前述のセファロスポリン誘導体の製造に関する先行技術の上述の不都合を克服することは、今なお未解決の問題である。したがって、特に工業的規模での、Ceftobiprole又はCeftobiprole Medocarilの製造のパフォーマンスに関して改善をもたらすこと、そして同時に該セファロスポリン類の純度を改善することは本発明の１つの目的である。
【００１２】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の精製もまた、該化合物の特定の溶媒和物、即ち、該化合物のＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）溶媒和物をこの製造法における中間体として使用するならば、顕著に改善できるという新しい知見に基づくが、この中間体を単離して、そして単離された溶媒和物を次に、場合により湿潤条件で、一般にはこうして実質的に結晶として得られる、式（Ｉ）の化合物に再変換する。更には、最終のセファロスポリン誘導体のCeftobiprole又はCeftobiprole Medocarilは、式（Ｉ）の化合物の該ＤＭＳＯ溶媒和物を介して本発明により製造されるならば、先行技術の製造法に比較して純度も顕著に改善されることが見い出された。
【００１３】
したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物の固体ＤＭＳＯ溶媒和物、該ＤＭＳＯ溶媒和物の実質的に結晶性の実施態様、該溶媒和物の製造方法、該溶媒和物を介する式（Ｉ）の化合物の改良製造方法、実質的に結晶形の式（Ｉ）の化合物（該製造法で得られ、かつ特に高純度Ceftobiprole及びCeftobiprole Medocarilの製造に有用な中間体である）、並びに本発明の新しい中間体を介するCeftobiprole及びCeftobiprole Medocarilの改良製造方法に関する。
【００１４】
したがって、本発明の第１の主題は、式（Ｉ）：
【００１５】
【化２】
0005451743.tif 000003
で示される化合物の固体ＤＭＳＯ溶媒和物である。
【００１６】
該固体ＤＭＳＯ溶媒和物における式（Ｉ）の化合物とＤＭＳＯとのモル比は、一般に約１：１〜１：３、特に約１：１．７５〜約１：２．７５である。最も好ましいのは、約１：２〜約１：２．５の式（Ｉ）の化合物とＤＭＳＯとのモル比であり、そして本出願中の「本発明のＤＭＳＯ溶媒和物」という用語は、特に断りない限り、好ましくは約１：２〜約１：２．５のモル比を有するＤＭＳＯ溶媒和物のことを意味するものである。式（Ｉ）の化合物とＤＭＳＯとのモル比に関して、「約」という用語は、一般に最大±１０パーセントの軽微な変動を包含するように使用されるが、これによって少量の遊離ＤＭＳＯが材料に接着するか又は取り込まれてもよく、そして測定の他の通常の変動を許す。
【００１７】
本出願の目的には、「固体」という用語は、通常のとおりに、即ち、「固体」であると示される物質は、通常の周囲温度より高い、特に約２５〜３０℃よりも高い融点（又はその物質が融解する前に分解するならば、分解温度）を有することが理解される。
【００１８】
本出願の目的には、「実質的に結晶性」という用語は、対応する物質の粉末Ｘ線回折（X-Ray Powder Diffraction）（ＸＲＰＤ）図が、その半値幅の少なくとも５倍、好ましくは７倍に相当する最大高さを有する、１つ以上の独特なピークを示すことを意味する。一般に、ある物質の結晶化度は、あるピークの高さ対その半値幅の比の平均値の増加に伴い増加する。低角度側２θでの、かつ／又は相対強度の大きいＸ線反射が、ある化合物の結晶化度を評価するのに普通はより重要な意味を持つ（なぜなら高角度２θでは、特に該反射の強度がやや低ければ、しばしば幾つかの反射の重複が存在するために、１つの広いピークとして出現するからである）。複数の鋭いピークを示すことに加えて、ＸＲＰＤ図は更に、走査した全２θ範囲にわたって実質的に一定の基線（基線＝ＸＲＰＤ図曲線の最小値をつなぐ線）を示すが、これは記録した試料中に無定形材料が実質的に存在しないことを示している。「実質的に一定の基線」とは、本出願の目的には、この基線が、好ましくは該図の最も低いピークの高さよりも上昇しないことを意味する。
【００１９】
本発明の実質的に結晶性又は結晶性ＤＭＳＯ溶媒和物は、前段落中と同義の粉末Ｘ線回折ピークを示すが、これらはＣｕ  Ｋα放射線で記録され、約７．０；１３．７；１８．０；１９．０；１９．９；２０．１；２０．２；２２．１；２２．８；２３．０；２３．３で［°２θ］として与えられる（これらは全て約５５％を超える相対強度を有する）。
【００２０】
上述の式（Ｉ）の化合物のＤＭＳＯ溶媒和物の平均試料は、当業者であれば理解するように、様々な電荷の溶媒和物の間に、そしてＸＲＰＤ試料の調製法に応じて、２θ及び特に相対強度（Rel. Int.）の厳密な値には僅かな偏差があろうが、本質的には以下の表１にリストされる粉末Ｘ線回折パターンを示す。２θ角は一般に、約±０．２°の誤差を有する。しかし、ピークの相対強度の値は、線の位置よりも測定試料のある種の性質、例えば、結晶の大きさ及び試料中のその配向に依存性が高いことが知られている。よって示されるピーク強度の±２０％は変動する可能性が高い。
【００２１】
また表１は、結晶を特性決定するのに通常充分な存在である、最小約３０％の相対強度のピークのみがリストされていることに注意すべきであり、よって、該溶媒和物のＸＲＰＤパターン中には、更に別のピークをなお見い出しうることが明らかである。
【００２２】
【表１】
0005451743.tif 000004
＊  表１中、vstは、１００％〜９０％の相対強度を表し；
stは、９０％未満〜７５％の相対強度を表し；
ｍは、７５％未満〜５５％の相対強度を表し；そして
ｗは、５５％未満〜３０％の相対強度を表す。
【００２３】
表２は、本発明のＤＭＳＯ溶媒和物の典型的試料の２０個の主要な高強度のＸＲＰＤピークの相対強度の数値を示し、そして相対強度の測定値の典型的な変動の指標を与える。
【００２４】
【表２】
0005451743.tif 000005
【００２５】
本発明の更に別の主題は、上述の式（Ｉ）の化合物の実質的に結晶性又は結晶性ＤＭＳＯ溶媒和物の好ましい製造方法であって、式（Ｉ）の原化合物を酢酸エチルに懸濁し、ＤＭＳＯを該懸濁液に、式（Ｉ）の化合物の全て又は少なくとも実質的に全てを溶解するのに充分な量で加え、そしてこの溶液から結晶化する式（Ｉ）の化合物のＤＭＳＯ溶媒和物を液相から分離する方法である。
【００２６】
本発明の別の態様は、精製された形の式（Ｉ）の化合物の、未処理の形の該化合物からの好ましい製造方法であって、式（Ｉ）の原化合物を上述の固体ＤＭＳＯ溶媒和物に、好ましくは対応する実質的に結晶性又は結晶性ＤＭＳＯ溶媒和物に、特に本出願に記載されたやり方で、そして更に詳しくは式（Ｉ）の化合物とＤＭＳＯとのモル比が約１：１．７５〜１：２．７５である、実質的に結晶性又は結晶性ＤＭＳＯ溶媒和物に変換し、そしてこのＤＭＳＯ溶媒和物を、好ましくは湿った形で単離し、そして塩化メチレンに再溶解すると、ここで式（Ｉ）の化合物が沈降するので、該式（Ｉ）の沈降精製された化合物を単離するという方法に関する。
【００２７】
本発明はまた、前段落に記載される方法により得ることができる式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２８】
本発明は更に、本質的に下記のＣｕ  Ｋα放射線で記録された粉末Ｘ線回折パターン（これによって容易に特性決定できる）を示す、式（Ｉ）の化合物に関する：
【００２９】
【表３】
0005451743.tif 000006
【００３０】
２θ値の測定誤差は、一般に±０．２°であり、相対強度について示される値の典型的な変動が表に与えられる。
【００３１】
本発明の更に別の主題は、下記の結晶パラメーターを有する結晶を含む上述の式（Ｉ）の化合物である：
結晶系          単斜晶
空間群          Ｃ２
単位格子寸法    ａ＝３９．２９２（６）Ang  α＝９０°。
ｂ＝９．９５５（２）Ang    β＝１０３．１９１（１０）°。
ｃ＝１６．８１３（２）Ang  γ＝９０°。
体積            ６４０２．８（１８）（Ang）３
Ｚ              ４式単位／単位格子
密度（計算値）  １．１６７Mg/m３。
【図面の簡単な説明】
【００３２】
【図１】図１は、本発明の式（Ｉ）の化合物のＤＭＳＯ溶媒和物の典型的なＸＲＰＤ図を示す。
【図２】図２は、式（Ｉ）の化合物（本発明によるそのＤＭＳＯ溶媒和物を介して得ることができる）の典型的なＸＲＰＤ図を示す。
【図３】図３は、Ｘ線解析から算出される標識スキームによる三次元での式（Ｉ）の化合物の分子を描写している。
【００３３】
更に別の態様において、本発明は、Ceftobiprole、即ち、式（II）：
【００３４】
【化３】
0005451743.tif 000007
で示される化合物の製造方法であって、式（Ｉ）の化合物を、固体ＤＭＳＯ溶媒和物に、特に本明細書に記載されたやり方で、そして更に詳しくは式（Ｉ）の化合物とＤＭＳＯとのモル比が約１：１．７５〜１：２．７５、好ましくは約１：２〜約１：２．５である、実質的に結晶性又は結晶性ＤＭＳＯ溶媒和物に変換し、そしてこの固体ＤＭＳＯ溶媒和物を、好ましくは湿った形で単離し、そして塩化メチレンに再溶解すると、ここで式（Ｉ）の化合物が沈降するので、この精製された式（Ｉ）の沈降化合物を単離して、Ceftobiproleに変換するという方法に関する。Ceftobiproleへの変換は、例えば、EP 0,849,269若しくはWO 99/65920に記載されるように、又は類似のやり方で、例えば、トリフルオロ酢酸及びトリエチルシランでの処理により保護基を脱離し、続いて炭酸水素ナトリウムにより中和することによって実行できる。
【００３５】
本発明は更に、Ceftobiprole Medocaril、即ち、式（III）：
【００３６】
【化４】
0005451743.tif 000008
で示される化合物、又はそのナトリウム塩の形のCeftobiprole Medocaril、即ち、下記式：
【００３７】
【化５】
0005451743.tif 000009
で示される化合物の製造方法であって、式（Ｉ）の化合物を、固体ＤＭＳＯ溶媒和物に、特に本明細書に記載されたやり方で、そして更に詳しくは式（Ｉ）の化合物とＤＭＳＯとのモル比が約１：１．７５〜１：２．７５、好ましくは約１：２〜約１：２．５である、実質的に結晶性又は結晶性ＤＭＳＯ溶媒和物に変換し、そしてこの固体ＤＭＳＯ溶媒和物を、好ましくは湿った形で単離し、そして塩化メチレンに再溶解すると、ここで式（Ｉ）の化合物が沈降するので、この精製された式（Ｉ）の沈降化合物を単離して、Ceftobiprole Medocaril（式（III））及びそのナトリウム塩に変換するという方法に関する。後者の変換は、例えば、WO 01/90111に記載されるように、例えば、ＤＭＳＯ中の炭酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル４−ニトロフェニルエステルでの処理と、場合によりこれに続くエチルヘキサン酸ナトリウムでの処理によるそのナトリウム塩の沈降とによって実行することができる。
【００３８】
更に詳しくは、本発明のＤＭＳＯ溶媒和物は、酢酸エチル及びＤＭＳＯの混合物から周囲温度、一般に約１５℃〜３０℃、例えば、約２５℃のような、例えば、２０〜２７℃で沈降するが、一方、式（Ｉ）の純粋な化合物は、該温度ではそのような混合物に易溶性であることが見い出された。よって式（Ｉ）の原化合物は、酢酸エチル及びＤＭＳＯの混合物に溶解することができる。本発明の難溶性ＤＭＳＯ溶媒和物は、該溶媒混合物から沈降する。このＤＭＳＯ溶媒和物は、一般に式（Ｉ）の原化合物よりも不純物の含量が低い。更に、ＤＭＳＯ溶媒和物は、該条件下で相対的にサイズの大きな結晶を生成するため、例えば、遠心分離及び／又は濾過により、溶媒から容易にかつ非常に迅速に分離することができる。
【００３９】
その一方、塩化メチレン中では、本発明のＤＭＳＯ溶媒和物は、前段落に示される範囲の温度で易溶性である（約２５℃で約７０g/lの溶解度）。式（Ｉ）の化合物は、該条件下で塩化メチレンに有意に難溶性である（約２５℃で約８g/lの溶解度）。したがってＤＭＳＯ溶媒和物を塩化メチレンに溶解すると、式（Ｉ）の化合物はこの溶液から沈降する。この式（Ｉ）の化合物の沈降物は、一般にまた、溶解したＤＭＳＯ溶媒和物よりも純度が高く、溶媒から非常に迅速に濾過又は遠心分離することができる粒径を持つ。更に、式（Ｉ）の化合物の沈降物は、塩化メチレンから沈降するとき一般には実質的に結晶形である。更に詳しくは、この沈降物は、少なくとも部分的には単結晶の形で式（Ｉ）の化合物を含む。
【００４０】
前述の結晶化工程は両方とも、式（Ｉ）の原化合物の純度を大きく上昇させる。物質中の式（Ｉ）の化合物の百分率は、一般に原物質中約８４〜８７パーセントから、本発明のＤＭＳＯ溶媒和物から回収された精製物質中約９７パーセント以上まで上昇する。下記の表は、式（Ｉ）の化合物の３種の工業用バッチに関する本発明の方法の精製効果を示す。
【００４１】
【表４】
0005451743.tif 000010
【００４２】
更に、式（Ｉ）の化合物の純度は、本発明により中間体として固体ＤＭＳＯ溶媒和物を介して精製するとき、対応する従来法により精製した物質の純度よりもはるかに良好である。これは表４から明白である。その結果、式（Ｉ）の化合物の純度は、従来法により製造したバッチでは約９０パーセントであり、本発明により製造したバッチでは約９７パーセントである。
【００４３】
【表５】
0005451743.tif 000011
【００４４】
既に上述のとおり、本発明の式（Ｉ）の化合物の製造方法ではまた、有利には少なくとも部分的には単結晶の形で式（Ｉ）の化合物を含む物質が得られることが見い出された。このような単結晶は、上述の単結晶パラメーターを持ち、そして本発明者らの知る限りでは、未だ一般に公開されていない。
【００４５】
本発明の式（Ｉ）の化合物の好ましい精製方法を実施するとき、式（Ｉ）の原化合物は、酢酸エチルに懸濁することによりスラリーを生成させる。
【００４６】
式（Ｉ）の原化合物の製造方法は、本発明には決定的に重要ではない。詳しくは、該化合物の、本発明のそのＤＭＳＯ溶媒和物を介しての精製によって、式（Ｉ）の物質の以前の製造中間体の純度とは独立に、結晶化度、及び特に純度のような安定な品質の物質が得られることが見い出された。
【００４７】
式（Ｉ）の原化合物は、場合により精製前に乾燥する。
【００４８】
好ましくは、式（Ｉ）の原化合物と酢酸エチルとの比は、該スラリー中で１：１０から１：４０（重量／容量）である。１：１０の比に相当するように酢酸エチルの量が低いと、スラリーの撹拌が困難になるが、１：４０以上の比に相当する酢酸エチルの量では、ＤＭＳＯ溶媒和物の濾過が遅くなる。よって更に好ましくは、式（Ｉ）の原固体化合物と酢酸エチルとの比は、１：１５〜１：２０（重量／容量）、特に約１：１７（重量／容量）である。
【００４９】
酢酸エチル中の式（Ｉ）の化合物のスラリー生成後、ＤＭＳＯを該懸濁液に式（Ｉ）の化合物の全て又は少なくとも実質的に全てを溶解するための量で加える。式（Ｉ）対ＤＭＳＯの好ましい比は、１：２０〜１：２６の範囲である。最も好ましいのは、約１：２３の比である。
【００５０】
溶媒和物の生成中、反応混合物の温度は、約１５〜５０℃で保持してもよい。しかし驚くべきことに、生成物の品質に有害な影響を何ら及ぼすことなく、溶媒和物生成中に周囲温度を利用できることが分かった。よって溶媒和物の生成中、約２０〜３０℃、特に約２３〜２７℃に温度を保持するのが好ましい。
【００５１】
式（Ｉ）の化合物の溶媒和物の生成は、通常約１５分〜数時間の時間内に、例えば、１〜１０、好ましくは２〜６時間内に終わる。
【００５２】
溶媒和物形成及び／又はその結晶成長の期間後、沈降したかかつ／又は沈降しているＤＭＳＯ溶媒和物の懸濁液は、約−５〜１０℃、好ましくは０〜４℃の温度に有利には冷却し、更にある時間（例えば、約０．２５〜５時間、好ましくは１〜３時間）場合により撹拌しながら、この温度で保持し、次に母液からＤＭＳＯ溶媒和物を分離する。
【００５３】
本発明のＤＭＳＯ溶媒和物の優れた結晶化度により、濾過時間が非常に短いため、沈降したＤＭＳＯ溶媒和物の分離は、有利には遠心分離及び／又は濾過により達成することができる。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物の単離されたＤＭＳＯ溶媒和物は、式（Ｉ）の化合物を回収するために、そのまま更に処理するか、又は場合により予め乾燥することもできる。
【００５５】
本発明の該溶媒和物から回収できる式（Ｉ）の化合物は、一般に溶媒和物の純度と比較すると、特に式（Ｉ）の原化合物と比較すると、有意に改善された純度を有する。
【００５６】
式（Ｉ）の化合物を回収するために、式（Ｉ）の化合物の単離された固体ＤＭＳＯ溶媒和物、特に上述のように製造されるＤＭＳＯ溶媒和物、更に詳しくは式（Ｉ）の化合物とＤＭＳＯとのモル比が約１：２であるＤＭＳＯ溶媒和物は、そのような量の塩化メチレンに再溶解する。精製された式（Ｉ）の化合物は該溶媒中で沈降するため、これを単離する。
【００５７】
単離されたＤＭＳＯ溶媒和物は、好ましくは周囲温度又は僅かに高温、例えば２０〜３０℃、更に好ましくは２３〜２７℃の範囲で、溶媒に加える。得られた混合物は次に、しばらく、例えば、約１５分〜数時間、好ましくは約１〜２時間、かつ好ましくは撹拌しながら有利には放置することにより、式（Ｉ）の化合物の適正な結晶化が可能になる。
【００５８】
次に反応混合物は、約０〜４℃の温度まで有利には冷却し、この温度でしばらく、例えば、３０分〜５時間、好ましくは１〜３時間更に放置し、次に該処理工程で生成した式（Ｉ）の化合物の沈降物を分離する。
【００５９】
次に沈降物は、遠心分離又は濾過し、場合により洗浄して、真空下で乾燥することにより、精製された式（Ｉ）の化合物が得られる。
【００６０】
精製された式（Ｉ）の化合物は、好ましくは更に処理して、トリチル、ベンズヒドリル、及びtert−ブトキシカルボニル保護基を開裂することにより、Ceftobiproleが生成する。そのための方法は当業者には周知であり、例えば、WO 01/90111又はEP-A 0,849,269に更に詳細に説明されている。
【００６１】
また好ましい代替態様において、精製された式（Ｉ）の化合物は、更に処理することにより、Ceftobiprole Medocarilが生成する。これは例えば、WO 01/90111に従って、精製された式（Ｉ）の化合物を上述のようにCeftobiproleに変換し、これを炭酸５−メチル−２−オキソ−［１，３］ジオキソール−４−イルメチルエステル４−ニトロ−フェニルエステルと反応させることにより行われる。
【００６２】
Ceftobiprole又はCeftobiprole Medocarilの製造のために、本発明で得られる精製された式（Ｉ）の化合物を使用すると、該最終セファロスポリン生成物であるCeftobiprole又はCeftobiprole Medocarilの品質が顕著に改善され、その純度（製造された最終生成物中の所望の化合物の量）は、一般に約２〜３パーセント（絶対値）上昇する。更には、本発明により取り組むと、該化合物の従来の先行技術の処理に必要な追加の精製工程を回避することができるため、最終生成物の収率も顕著に改善される。
【００６３】
実施例１
本実施例は、以下の合成スキームにより製造される式（Ｉ）の化合物（「化合物（Ｉ）」）の工業用バッチの精製を示す。
【００６４】
【化６】
0005451743.tif 000012
【００６５】
方法の説明
反応槽に、約１molの湿った原化合物（Ｉ）及び１０．４ｌの酢酸エチルを仕込んだ。この混合物を２３〜２７℃まで加温して撹拌した。１５分後、更に１０．４ｌの酢酸エチルを加え、真空蒸留により溶媒の容量を減少させ、次に１．８４kgのＤＭＳＯを１５分以内に滴下により加えた。ほとんど全ての材料が溶解するまで、混合物を撹拌した。
【００６６】
化合物（Ｉ）が、反応混合物からＤＭＳＯ溶媒和物として結晶化した。次に更に６．９ｌの酢酸エチルを加え、生じる懸濁液を０〜５℃で０．２５時間撹拌した。遠心分離により化合物（Ｉ）の固体ＤＭＳＯ溶媒和物を単離して、更に１．８５ｌの酢酸エチルにより遠心器中で洗浄した。
【００６７】
次に化合物（Ｉ）の湿ったＤＭＳＯ溶媒和物（約３kg）を２３〜２７℃で１３．８ｌの塩化メチレン（ＤＣＭ）で溶解した。この溶液から、精製された化合物（Ｉ）が結晶化した。更に１３．８ｌの酢酸エチルを加えた。生じた懸濁液を０〜５℃で０．５時間撹拌して、遠心分離した。精製された生成物を塩化メチレン／酢酸エチル  １／１（v/v）で洗浄して、真空下で乾燥した。
【００６８】
実施例２
単結晶Ｘ線構造解析による（６Ｒ，７Ｒ）−７−｛２−（５−アミノ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル）−２−［（Ｚ）−トリチルオキシイミノ］−アセチルアミノ｝−３−［（Ｒ）−１’−tert−ブトキシカルボニル−２−オキソ−［１，３’］ビピロリジニル−（３Ｅ）−イリデンメチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザ−ビシクロ［４．２．０］オクタ−２−エン−２−カルボン酸ベンズヒドリルエステル（式（Ｉ）の化合物）の絶対配置の決定
測定した結晶：無色の平板０．０５０×０．０４０×０．００６mm３
キラリティー：Ｒ（Ｃ２４）；Ｒ（Ｃ２９）；Ｒ（Ｃ４９）；
【００６９】
実験
Ｘ線単結晶解析に適した単結晶を得るために、式（Ｉ）の化合物の上記ＤＭＳＯ溶媒和物約２０mgを、充分量のアセトニトリルに溶解して清澄な溶液を得た。この溶液を室温で非常にゆっくり蒸発させた。次に、顕微鏡下で、結晶性沈降物から適切な単結晶を選択した。結晶構造の測定は、Proteum-CCD面検出器を取り付けたBruker-Nonius回折装置、Ｃｕ  Ｋ０放射線のFR591回転アノード、モノクロメーターとしてのMontelミラー、及びKryoflex低温装置（Ｔ＝９０Ｋ）を使用して実施した。全範囲データ収集ω及びφスキャン。使用したプログラム：データ収集Proteum V.1.37（Bruker-Nonius 2002）、データ整理Saint + Version 6.22（Bruker-Nonius 2001）及び吸光度補正SADABS V.2.03(2002)。結晶構造解は、SHELXTL Version 6.10（Sheldrick, Universitat Gottingen（ドイツ）、2000）に実装されるような直接法を使用して達成し、XPプログラムを使用して視覚化した。次に欠落原子を差フーリエ合成により位置決定して、原子リストに加えた。全ての測定強度を使用するＦ２についての最小二乗法による微調整は、プログラムSHELXTL Version 6.10（Sheldrick, Universitat Gottingen（ドイツ）、2000）を使用して実施した。全ての非水素原子は、異方性変位パラメーターを含めて微調整した。
【００７０】
キラリティー
【００７１】
【表６】
0005451743.tif 000013
【００７２】
表
【００７３】
【表７】
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【００７４】
【表８】
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等価原子を生成させるために使用した対称変換：
＃１  −ｘ＋１，ｙ，−ｚ＋１
＃２  −ｘ＋１，ｙ−１，−ｚ＋１
＃３  −ｘ＋１，ｙ＋１，−ｚ＋１
【００７５】
【表９】
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0005451743.tif 000022
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等価原子を生成させるために使用した対称変換：
＃１  −ｘ＋１，ｙ，−ｚ＋１
＃２  −ｘ＋１，ｙ−１，−ｚ＋１
＃３  −ｘ＋１，ｙ＋１，−ｚ＋１
【図１】
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【図２】
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【図３】
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