(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式I
【化１】
0005391264.tif 000218
(I)
（式中、
Hcは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル及びピロリジニルからなる群より選択され；
R1は、下記基
フェニル、2-、3-及び4-ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘプチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシル、エチル、プロピル、1-及び2-ブチル-、1-、2-及び3-ペンチル-、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルからなる群より選択され、
このとき上記基は任意に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、HO-、オキソ、NC-、C1-6-アルキル-O-、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-O-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-、F3C-O-、及びF3C-、から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
R2は、いずれの他のR2とも独立にH-、及びC1-6-アルキル-の群から選択され、
かつR2が、Hcの環員である窒素に結合している場合、このR2は、いずれの他のR2とも独立に、H-、C1-6-アルキル-CO-、C1-6-アルキル-O-CO-、C1-6-アルキル-、フェニル-CO-、フェニル-O-CO-、(C1-6-アルキル)2N-CO-であり、
このとき上記基は任意に、
１つ以上のフッ素置換基で相互独立に置換されていてもよく；
R3は、下記基
H-、ヒドロキシ及びC1-6-アルキル-O-の群から選択され、このときC1-6-アルキル-O-は、任意にフッ素、塩素、臭素及びHO-の1つ以上で置換されていてもよく；
R4及びR5は、相互独立に、H-、フッ素及びメチルの群から選択され；
x=0、1、2、3又は4であり；
y=0、又は1である）
の化合物
又はその医薬的に許容しうる塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
式中、
Hcが、ピペリジニル及びピロリジニルの群から選択され；
R1が、下記基
フェニル、2-、3-及び4-ピリジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチル、1-及び2-プロピル、1-及び2-ブチル-、1-、2-及び3-ペンチル-、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルの群から選択され、
このときこれらの基は任意に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、NC-、C1-6-アルキル-O-、C1-6-アルキル-、CF3O-、及びCF3-、から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R2が、いずれの他の可能性があるR2とも独立にH-及びC1-6-アルキル-の群から選択され、かつR2が、Hcの環員である窒素に結合している場合、このR2は、いずれの他のR2とも独立に、H-、C1-6-アルキル-CO-、C1-6-アルキル-O-CO-、C1-6-アルキル-、フェニル-CO-、フェニル-O-CO-、(C1-6-アルキル)2N-CO-であり、
このとき上記基は任意に1つ以上のフッ素置換基で相互独立に置換されていてもよく；
R3が、下記基
H-、ヒドロキシル及びC1-6-アルキル-O-（C1-6-アルキル-O-は任意に1つ以上のフッ素、塩素、臭素又はHO-で置換されていてもよい）の群から選択され；
R4及びR5が、相互独立にH-、フッ素、及びメチルの群から選択され；
x=0又は1であり；
y=0又は1である、
請求項1に記載の化合物
又はその医薬的に許容しうる塩若しくは溶媒和物。
【請求項３】
式中、
Hcが、3-及び4-ピペリジニル並びに3-ピロリジニルの群から選択され；
R1が、下記基
フェニル、2-、3-及び4-ピリジル-、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチルメチル、エチル、プロピル、1-及び2-ブチル-、1-、2-及び3-ペンチル-、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルの群から選択され、
このときこれらの基は任意に、NC-、C1-6-アルキル-O-、C1-6-アルキル-、CF3O-、CF3-、フッ素、塩素及び臭素から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
R2が、いずれの他のR2とも独立に、H-及びC1-6-アルキル-の群から選択され、
かつR2が、Hcの環員である窒素に結合している場合、このR2は、いずれの他のR2とも独立に、H-、C1-6-アルキル-CO-、C1-6-アルキル-O-CO-、C1-6-アルキル-、フェニル-CO-、フェニル-O-CO-及び(C1-6-アルキル)2N-CO-から選択され、
このとき上記基は任意に、1つ以上のフッ素置換基で相互独立に置換されていてもよく；
R4及びR5が両方ともHであり；
x=0又は1であり；
y=0である、
請求項1に記載の化合物
又はその医薬的に許容しうる塩若しくは溶媒和物。
【請求項４】
式中、
Hcが、テトラヒドロピラニル及びテトラヒドロフラニルの群から選択され；
R1が、下記基
フェニル、2-、3-及び4-ピリジル-、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチル、1-及び2-プロピル、1-及び2-ブチル-、1-、2-及び3-ペンチル-、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルの群から選択され、
このときこれらの基は任意に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、NC-、C1-6-アルキル-O-、C1-6-アルキル-、CF3O-、及びCF3から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
R2が、いずれの他のR2とも独立に、H-及びC1-6-アルキル-の群から選択され、
このとき上記C1-6-アルキル基は任意に、1つ以上のフッ素置換基で相互独立に置換されていてもよく；
R3が、下記基
H-、ヒドロキシ及びC1-6-アルキル-O-（C1-6-アルキル-O-は任意にフッ素、塩素、臭素及びHO-の1つ以上で置換されていてもよい）の群から選択され；
R4及びR5が、相互独立にH-、フッ素、及びメチルの群から選択され；
xが、いずれのyとも独立に、x=0又は1であり；
yが、いずれのxとも独立に、y=0又は1である、
請求項1に記載の化合物
又はその医薬的に許容しうる塩若しくはその溶媒和物。
【請求項５】
式中、
Hcが、3-又は4-テトラヒドロピラニル及び3-テトラヒドロフラニルの群から選択され；
R1が、下記基
フェニル、2-、3-及び4-ピリジル-、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチルメチル、エチル、プロピル、1-及び2-ブチル-、1-、2-及び3-ペンチル-、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルの群から選択され、
このときこれらの基は任意に、NC-、C1-6-アルキル-O-、C1-6-アルキル-、CF3O-、CF3-、フッ素、塩素及び臭素から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R2が、いずれの他のR2とも独立に、H-及びC1-6-アルキル-の群から選択され、
このとき上記C1-6-アルキル基は任意に、1つ以上のフッ素置換基で相互独立に置換されていてもよく；
R3が、下記基
H-、ヒドロキシ及びC1-6-アルキル-O-（C1-6-アルキル-O-は任意にフッ素、塩素、臭素及びHO-の1つ以上で置換されていてもよい）の群から選択され；
R4及びR5が、相互独立に、H-、フッ素、及びメチルの群から選択され；
x=0又は1であり；
y=0又は1である、
請求項1に記載の化合物
又はその医薬的に許容しうる塩若しくはその溶媒和物。
【請求項６】
式中、
Hcが、3-又は4-テトラヒドロピラニル及び3-テトラヒドロフラニルの群から選択され；
R1が、下記基
フェニル、2-、3-及び4-ピリジル-、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチルメチル、エチル、プロピル、1-及び2-ブチル-、1-、2-及び3-ペンチル-、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルの群から選択され、
このときこれらの基は任意に、NC-、C1-6-アルキル-O-、C1-6-アルキル-、CF3O-、CF3-、フッ素、塩素及び臭素から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R4とR5が両方ともHであり；
x=0であり；
y=0である、
請求項1に記載の化合物
又はその医薬的に許容しうる塩若しくはその溶媒和物。
【請求項７】
式中、R4とR5が両方ともHであり；
x=0であり；
y=0である、
請求項1に記載の化合物
又はその医薬的に許容しうる塩若しくはその溶媒和物。
【請求項８】
前記化合物が下記式化合物
0005391264.tif 000219
0005391264.tif 000220
0005391264.tif 000221
0005391264.tif 000222
0005391264.tif 000223
0005391264.tif 000224
0005391264.tif 000225
0005391264.tif 000226
0005391264.tif 000227
0005391264.tif 000228
0005391264.tif 000229
0005391264.tif 000230
0005391264.tif 000231
0005391264.tif 000232
0005391264.tif 000233
0005391264.tif 000234
0005391264.tif 000235
0005391264.tif 000236
0005391264.tif 000237
0005391264.tif 000238
0005391264.tif 000239
の群から選択されることを特徴とする請求項1に記載の化合物、
又はそれぞれの立体異性体又はそれぞれの互変異性体又はそれぞれの溶媒和物又はそれぞれの医薬的に許容しうる塩。
【請求項９】
下記式で表される化合物：
0005391264.tif 000240
又はその立体異性体又はその互変異性体又はその溶媒和物又はその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１０】
下記式で表される化合物：
0005391264.tif 000241
又はその立体異性体又はその互変異性体又はその溶媒和物又はその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１１】
下記式で表される化合物：
0005391264.tif 000242
又はその立体異性体又はその互変異性体又はその溶媒和物又はその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１２】
下記式で表される化合物：
0005391264.tif 000243
又はその立体異性体又はその互変異性体又はその溶媒和物又はその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１３】
下記式で表される化合物：
0005391264.tif 000244
又はその立体異性体又はその互変異性体又はその溶媒和物又はその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１４】
下記式で表される化合物：
0005391264.tif 000245
又はその立体異性体又はその互変異性体又はその溶媒和物又はその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１５】
下記式で表される化合物：
0005391264.tif 000246
又はその立体異性体又はその互変異性体又はその溶媒和物又はその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１６】
下記式で表される化合物：
0005391264.tif 000247
又はその立体異性体又はその互変異性体又はその溶媒和物又はその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１７】
下記式で表される化合物：
0005391264.tif 000248
又はその立体異性体又はその互変異性体又はその溶媒和物又はその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１８】
下記式で表される化合物：
0005391264.tif 000249
又はその立体異性体又はその互変異性体又はその溶媒和物又はその医薬的に許容しうる塩。
【請求項１９】
請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物を含むCNS疾患の治療用薬物。
【請求項２０】
PDE9の阻害によって到達可能な疾患の治療用薬物の製造のための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
知覚、集中力、認知、学習又は記憶に関連する認知機能障害の治療、改善又は予防用薬物の製造のための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項２２】
前記薬物が、加齢に伴う学習及び記憶障害、加齢に伴う記憶喪失、血管性認知症、頭蓋脳損傷、脳卒中、脳卒中後に起こる認知症(脳卒中後認知症)、外傷後認知症、一般的集中力障害、学習及び記憶の問題がある子供の集中力障害、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、前頭葉の変性による認知症（ピック症候群を含む）、パーキンソン病、進行性核麻痺、皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症、視床変性症、クロイツフェルト・ヤコブ認知症、HIV認知症、認知症を伴う統合失調症又はコルサコフ精神病に関連する認知機能障害の治療、改善又は予防のためであることを特徴とする請求項21に記載の使用。
【請求項２３】
アルツハイマー病の治療用薬物の製造のための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項２４】
アルツハイマー病に起因する認知機能障害の治療用薬物の製造のための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項２５】
睡眠障害、双極性障害、代謝症候群、肥満症、糖尿病、高血糖症、脂質異常症、又は耐糖能障害、の治療用薬物の製造のための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物の使用。
【請求項２６】
請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物と、医薬担体とを含んでなる医薬組成物。
【請求項２７】
患者の請求項19〜25のいずれか1項に記載の状態の治療をするための医薬組成物であって、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物を含むことを特徴とする、前記医薬組成物。
【請求項２８】
請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物と、アルツハイマー病の治療のための別の活性薬との組み合わせを含む組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、i.)ピリミジノ基の隣にあるピラゾロ基の窒素原子が、O、N及びSから選択される少なくとも1個の環ヘテロ原子を有する非芳香族有機ヘテロ環に結合しており、かつii.)ピリミジノン環の2個の窒素原子間のC原子に、第2の置換基が任意に置換されていてもよいメチレン橋を介して結合している、新規の1,6-二置換ピラゾロピリミジノンに関する。本発明の一態様によれば、新化合物は薬物、特に知覚、集中力、学習又は記憶の障害に関する状態の治療のための薬物の製造用である。新化合物は、アルツハイマー病の治療のための薬物の製造用でもある。本発明のさらなる態様は、本化合物の製造方法及び薬物を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
ホスホジエステラーゼ9A(PDE9A)の阻害は、アルツハイマー病のようなCNS障害に起因するか又は脳のいずれかの他の神経変性プロセスに起因する認知機能障害の治療への新しいアクセス径路を見出すための最新概念の一つである。本発明では、この概念に従う新化合物を提示する。
ホスホジエステラーゼ9Aは、ホスホジエステラーゼの広いファミリーの一員である。これらの種類の酵素は、環状ヌクレオチド5'-3'環状アデノシン一リン酸(cAMP)及び5'-3'環状グアノシン一リン酸(cGMP)のレベルを調節する。これらの環状ヌクレオチド(cAMP及びcGMP)は重要な二次メッセンジャーなので、細胞シグナル伝達カスケードにおいて中心的役割を果たす。これらの各環状ヌクレオチドは、排他的ではないが、とりわけ、タンパク質キナーゼと反応する。cAMPによって活性化されたタンパク質キナーゼはタンパク質キナーゼA(PKA)と呼ばれ、cGMPによって活性化されたタンパク質キナーゼはタンパク質キナーゼG(PKG)と呼ばれる。活性化されたPKA及びPKGは、順次、いくつかの細胞エフェクタータンパク質(例えば、イオンチャネル、G-タンパク質結合受容体、構造タンパク質、転写因子)をリン酸化することができる。このようにして二次メッセンジャーcAMP及びcGMPは、種々多様の器官における種々多様な生理的プロセスを制御することができる。しかし、環状ヌクレオチドは、エフェクター分子に直接作用することもできる。従って、例えば、cGMPは直接イオンチャネルに作用しうるので、細胞のイオン濃度に影響を及ぼしうることがわかっている(下記文献で精査されたい：Wei et al., Prog. Neurobiol., 1998, 56, 37-64)。ホスホジエステラーゼ(PDE)は、cAMP及びcGMPの活性を制御するため、ひいては対応する生理的プロセスのための制御機構である。PDEは、環状一リン酸を不活性な一リン酸AMP及びGMPに加水分解する。現在、対応する遺伝子の配列相同性に基づいて11のPDEファミリーが定義されている。ファミリー内の個別のPDE遺伝子は、文字によって区別される(例えばPDE1A及びPDE1B)。遺伝子内に異なるスプライスバリアントも存在する場合、文字の後にさらに番号を付すことによってこれを示す(例えば、PDE1A1)。
【０００３】
ヒトPDE9Aは、1998年にクローン化及び配列決定された。他のPDEとのアミノ酸同一性は34%を超えず(PDE8A)、28%未満ではない(PDE5A)。170ナノモルのミカエリスメンテン定数(Michaelis-Menten constant)(Km)では、PDE9AはcGMPに対して高い親和性を有する。さらに、PDE9AはcGMPに対して選択的である(cAMPのKm=230マイクロモル)。PDE9Aは、cGMP結合ドメインを持たず、その酵素活性がcGMPによって制御されないことを示唆している。ウェスタンブロット解析において、PDE9Aはヒト、とりわけ精巣、脳、小腸、骨格筋、心臓、肺、胸腺及び脾臓内で発現されることが示された。最高の発現は、脳、小腸、腎臓、前立腺、結腸、及び脾臓内で見つかった(Fisher et al., J. Biol. Chem., 1998, 273 (25), 15559-15564; Wang et al., Gene, 2003, 314, 15-27)。ヒトPDE9Aの遺伝子は、染色体21q22.3上にあり、21個のエクソンを含む。PDE9Aのこれとは別の4個のスプライスバリアントが同定された(Guipponi et al., Hum. Genet., 1998, 103, 386-392)。古典的なPDEインヒビターはヒトPDE9Aを阻害しない。従って、IBMX、ジピリダモール、SKF94120、ロリプラム及びビンポセチンは、100マイクロモルまでの濃度の単離酵素に対しては阻害を示さない。ザプリナストでは35マイクロモルのIC50が実証されている(Fisher et al., J. Biol. Chem., 1998, 273 (25), 15559-15564)。
【０００４】
マウスPDE9Aは、1998年にSoderlingら(J. Biol. Chem., 1998, 273 (19), 15553-15558)によってクローン化及び配列決定された。これは、ヒト型のように、70ナノモルのKmでcGMPに対して高い親和性を有する。マウスの腎臓、脳、肺及び肝臓内で特に高い発現が見られた。マウスPDE9Aは、200マイクロモル未満の濃度のIBMXでも阻害されず；ザプリナストのIC50は29マイクロモルである(Soderling et al., J. Biol. Chem., 1998, 273 (19), 15553-15558)。PDE9Aは、ラット脳の一部の領域内で強く発現されることが分かっている。この領域としては、嗅球、海馬、皮質、大脳基底核及び前脳基底核が挙げられる(Andreeva et al., J. Neurosci., 2001, 21 (22), 9068-9076)。特に海馬、皮質及び前脳基底核は、学習及び記憶プロセスで重要な役割を果たす。
既に上述したように、PDE9Aは、cGMPに対して特に高い親和性を有することで区別される。従って、PDE9Aは、PDE2A(Km=10マイクロモル；Martins et al., J. Biol. Chem., 1982, 257, 1973-1979)、PDE5A(Km=4マイクロモル；Francis et al., J. Biol. Chem., 1980, 255, 620-626)、PDE6A(Km=17マイクロモル；Gillespie and Beavo, J. Biol. Chem., 1988, 263 (17), 8133-8141)及びPDE11A(Km=0.52マイクロモル；Fawcett et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 2000, 97 (7), 3702-3707)とは対照的に、低い生理的濃度でさえ活性である。PDE2Aとは対照的に(Murashima et al., Biochemistry, 1990, 29, 5285-5292)、PDE9AがGAFドメイン(それによってPDE活性がアロステリックに増加するcGMP-結合ドメイン)を持たないことから、PDE9Aの触媒活性は、cGMPによって増加しない(Beavo et al., Current Opinion in Cell Biology, 2000, 12, 174-179)。従って、PDE9Aインヒビターは、ベースラインcGMP濃度の増加をもたらしうる。
この概要は、PDE9Aが特徴的かつユニークな様式で特有の生理的プロセスに関与し、そのことが他のPDEファミリーメンバーのいずれからも特徴的にPDE9Aの役割を区別すること明らかにするであろう。
WO04099210は、PDE9インヒビターである6-アリールメチル置換ピラゾロピリミジノンを開示している。この化合物は、ピラゾロピリミジンの1位に非芳香族ヘテロ環部分を持たない。
WO04096811は、1型及び2型糖尿病を含めた糖尿病、高血糖症、脂質異常症、耐糖能障害、代謝症候群、及び／又は心血管疾患の治療用のPDE9インヒビターとしてのヘテロ環式二環を開示している。
他の先行技術は、化学的に同様のヌクレオシド誘導体に関する。例として、RNA-依存性RNAウイルスポリメラーゼのインヒビターであるヌクレオシド誘導体を開示しているWO02057425、C型肝炎の治療用のヌクレオシド誘導体を開示しているWO01060315又はリボヌクレオシド類似体として役立つ化合物を開示しているEP679657又はプリンL-ヌクレオシド化合物（両プリン環及び糖が修飾若しくは官能化され、又は修飾かつ官能化されている。そのため糖は例えば少なくとも1つのエステル化OH基を示すはずである。）を開示しているUS2002058635が参照される。
WO06084281は、スルホンアミド部分を有する、E1活性化酵素のインヒビターを開示している。
WO05051944は、ヌクレオシド類似体関連障害、例えば細胞増殖及び感染に関与する障害などの治療用の、オキセタン含有ヌクレオシドを開示している。
WO9840384は、PDE1、PDE2及びPDE5インヒビターであり、心血管及び脳血管障害並びに泌尿生殖器系の障害の治療のために使用できるピラゾロピリミジノンを開示している。  CH396 924、CH396 925、CH396 926、CH396 927、DE1147234、DE1149013、GB937726は、冠血管拡張作用を有し、心筋血流障害の治療のために使用できるピラゾロピリミジノンを開示している。
US3732225は、抗炎症作用及び血糖低減作用を有するピラゾロピリミジノンを開示している。
DE2408906は、例えば、浮腫の治療用の抗菌薬及び抗炎症薬として使用できるスチリルピラゾロピリミジノンを開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
（発明の目的）
上で引用した先行技術は、ピラゾロピリミジノンの置換パターンの変化が生物学的活性に関する興味深い変化、異なる標的酵素に対する親和性のそれぞれの変化をもたらすことを明らかにしている。
従って、本発明の目的は、薬物、特にPDE9Aの調節によってその治療が到達可能な疾患を考慮した薬物の開発の目的のためにPDE9Aを効率的に調節する化合物を提供することである。
本発明の別の目的は、CNS障害の治療用薬物の製造に有用な化合物を提供することである。
本発明のさらに別の目的は、先行技術の化合物に比べて良い副作用プロファイルを示す化合物を提供することである。
本発明の別の目的は、他のPDEファミリーメンバーを超えるPDE9A阻害に優れた好ましい選択的プロファイルを有し、これによって先行技術の化合物を超える利点を提供できる化合物を提供することである。
さらに別の目的は、対応する疾患の治療のためのみならず、対応する疾患の予防又は緩和のための該薬物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（本発明の詳細な説明）
本発明の化合物は、下記一般式Iによって特徴づけられる。
【０００７】
【化１】
0005391264.tif 000002
(I),
【０００８】
下記定義を有する(より良い解釈のため置換基を太字で印刷してよい)。
置換基Hcは、下記定義Hciによって定義され、このとき指数iは、Hc1からさらに好ましくは上昇する(すなわちHc2)等、好ましい順序を表す。
Hc1：
Hcは、単環式、二環式又は三環式ヘテロシクリル基であり、その環構成原子は、炭素と、窒素、酸素及びイオウ（-S(O)rの形態であって、rは0、1又は2である）の群から選択される少なくとも1、好ましくは1、2又は3個のヘテロ原子とであり、かつ
-  前記ヘテロシクリル基は、少なくとも1個のヘテロ原子を環構成原子として含む1つの非芳香族、飽和、又は一部不飽和の単環式環であるか又は該環を含み、かつ
-  前記ヘテロシクリル基は、前記少なくとも1個のヘテロ原子を環構成原子として含む1つの非芳香族、飽和、又は一部不飽和の単環式環によって骨格(scaffold)に結合している。
Hc2：
Hcは、下記式I.1又はI.2又はI.3のいずれかのヘテロシクリル基である。
式I.1：
【０００９】
【化２】
0005391264.tif 000003
【００１０】
式中、
n=1、2、3；
X1、X2、X3は、相互独立にCH2、CHR2、CHR3、C(R2)2、CR2R3、O、NH、NR2、又はS(O)r（r=0、1、2）であり、このときX1、X2、X3の少なくとも1つはO、NH、NR2又はS(O)rである。
#：環が芳香族でなく、さらにn=1では、環系内の1つの結合が任意に二重結合であってよく、n=2又はn=3では、環系内の1つの結合又は2つの結合が任意に二重結合であってよく、その結果、環構成原子結合水素原子に取って代わりうることを意味する。各場合に、二重結合は好ましくはC-C二重結合である。好ましくは環系は飽和している。
*は、式Iのピラゾロ環の窒素原子への結合点を表す。
式I.2：
【００１１】
【化３】
0005391264.tif 000004
【００１２】
式中、
Aは、式I.1の環系であり；
Bは、Aに環付加しており、かつAと共有する2個の原子と1個の結合以外に炭素原子のみから成り、飽和、一部飽和又は芳香族であってよい3、4、5又は6員の第2環系であり；置換基R2及び／又はR3が相互独立に、またx、yがそれぞれ独立に環A又は環Bにあってよく；
2つの環系A及びBが共有する2個の環原子は、両方ともC原子であるか、両方ともN原子であるか又は一方がC原子で他方がN原子であってよい。好ましくは2個のC原子、又は1個のC原子と1個のN原子であり、さらに好ましくは2個のC原子である。共有結合は単結合又は二重結合であってよい。
式I.3：
【００１３】
【化４】
0005391264.tif 000005
【００１４】
式中、
Aは、式I.1の環系であり；
Cは、Aにスピロ縮合しており、かつAと共有する1個の原子以外に炭素原子のみからなり、飽和又は一部飽和であってよい3、4、5又は6員の第2環系であり；置換基R2及び／又はR3が相互独立に、またx及びyがそれぞれ独立に環A又は環Cにあってよい。
Hc3：
Hcは、下記基の群から選択されるヘテロシクリル基である。
【００１５】
【化５】
0005391264.tif 000006
【００１６】
【化６】
0005391264.tif 000007
【００１７】
Hc4：
Hcは、Hc2について上で定義した式I.1のヘテロシクリル基である。
Hc5：
Hcは、Hc2について上で定義した式I.2のヘテロシクリル基である。
Hc6：
Hcは、Hc2について上で定義した式I.3のヘテロシクリル基である。
Hc7.0：
Hcは、4〜8、好ましくは5、6又は7個の環原子の単環式非芳香族飽和ヘテロ環式基であり、このとき前記環原子は、炭素原子と、1、2又は3個のヘテロ原子、好ましくは1個のヘテロ原子であり、該ヘテロ原子は、酸素、窒素及びイオウから選択され、該イオウは、-(O)r-の形態であり（rは0、1又は2であり、好ましくはrが0である）、このとき好ましくは前記ヘテロ環式基は、前記環ヘテロ原子に直接結合していない炭素環原子によって骨格に結合している。
Hc7.1：
Hcは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピロリジニル及びピペラジニルの群から選択され、このとき好ましくは前記テトラヒドロピラニルは3-又は4-テトラヒドロピラニルであり、前記テトラヒドロフラニルは3-テトラヒドロフラニルであり、前記ピペリジニルは3-又は4-ピペリジニルである。
Hc8：
Hcは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル及びピロリジニルの群から選択され、このとき好ましくは前記テトラヒドロピラニルは3-又は4-テトラヒドロピラニルであり、前記テトラヒドロフラニルは3-テトラヒドロフラニルであり、前記ピペリジニルは3-又は4-ピペリジニルである。
Hc9：
Hcは、ピペリジニル及びピロリジニル、好ましくは3-又は4-ピペリジニル及び3-ピロリジニルの群から選択される。
Hc10：
Hcは、テトラヒドロピラニル及びテトラヒドロフラニル、好ましくは3-又は4-テトラヒドロピラニル及び3-テトラヒドロフラニルの群から選択される。
【００１８】
置換基R1は、下記定義R1.0.j、それぞれR1.jによって定義され、このとき指数jは、R1.0.1からさらに好ましい定義R1.0.2へ等、R1.1、R1.2へ等のように上昇する、好ましい順序を表す。
R1.0.1：
R1は、下記基
C1-8-アルキル-、C2-8-アルケニル-、C2-8-アルキニル-、C1-6-アルキル-S-、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルキニル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルキニル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、アリール-C2-6-アルケニル-、アリール-C2-6-アルキニル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール-C2-6-アルケニル-、及びヘテロアリール-C2-6-アルキニル-の群から選択され、
このとき上記基は任意に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、HO-C1-6-アルキル-、R10-O-C1-6-アルキル-、R10-S-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、C2-6-アルケニル-、C2-6-アルキニル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-O-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-O-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール-O-、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-O-、N結合型ピリジン-2-オン、N結合型ピリジン-2-オン-C1-6-アルキル-、N結合型ピリジン-2-オン-C1-6-アルキル-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-O-（C3-7-ヘテロシクロアルキルが、その環C原子の1つを介してOに結合している）、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-O-（C3-7-ヘテロシクロアルキルが、その環C原子の1つを介してC1-6-アルキル-に結合している）、(R10)2N-、(R10)2N-C1-6-アルキル-、R10-O-、R10-S-、R10-CO-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、(R10)2N-CO-C1-6-アルキル-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、R10-CO-O-、R10O-CO-O-、R10O-CO-O-C1-6-アルキル-、R10O-CO-(R10)N-、R10O-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-CO-O-C1-6-アルキル-、(R10)2N-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、R10-SO2-(R10)N-、R10-SO2-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-SO2-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-SO2-、(R10)2N-SO2-C1-6-アルキル-、及び／又はC1-6-アルキル-SO2-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
このとき上述したC3-7-シクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、アリール-、ヘテロアリール-、N結合型ピリジン-2-オン-、(R10)2N-CO-C1-6-アルキル-基のいずれもが任意に、フッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、R10-O-C1-6-アルキル-、R10-S-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、(R10)2N-、(R10)2N-C1-6-アルキル-、R10-O-、R10-S-、R10-CO-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、(R10)2N-CO-C1-6-アルキル-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、R10-CO-O-、R10O-CO-O-、R10O-CO-O-C1-6-アルキル-、R10O-CO-(R10)N-、R10O-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-CO-O-、(R10)2N-CO-(R10)N-、(R10)2N-SO2-(R10)N-、(R10)2N-CO-O-C1-6-アルキル-、(R10)2N-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、R10-SO2-(R10)N-、R10-SO2-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-SO2-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-SO2-、(R10)2N-SO2-C1-6-アルキル-、及び／又はC1-6-アルキル-SO2-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００１９】
R1.0.2：
R1は、下記基
C1-8-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-6-アルキル-の群から選択され、
このとき上記基は任意に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、R10-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、C2-6-アルケニル-、C2-6-アルキニル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、N結合型ピリジン-2-オン、N結合型ピリジン-2-オン-C1-6-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、テトラヒドロフラニル-O-、テトラヒドロピラニル-O-、ピペリジニル-O-（ピペリジニルが、その環C原子の1つを介してOに結合している）、ピロリジニル-O-（ピロリジニルが、その環C原子の1つを介してOに結合している）、(R10)2N-、(R10)2N-C1-6-アルキル-、R10-O-、(R10)2N-CO-、(R10)2N-CO-C1-6-アルキル-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、R10O-CO-O-、及び／又はR10O-CO-(R10)N-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
このとき上述したC3-7-シクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、アリール、ヘテロアリール、N結合型ピリジン-2-オン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル-、(R10)2N-CO-C1-6-アルキル-基のいずれもが任意に、フッ素、塩素、臭素、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、R10-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、R10-O-、R10-CO-、R10O-CO-、ベンジル-O-、及び／又は(R10)2N-CO-（このときピペリジニル又はピロリジニルは、好ましくはR10-CO-で置換されている）から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００２０】
R1.0.3：
R1は、下記基
フェニル、2-、3-及び4-ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチルメチル、エチル、プロピル、1-及び2-ブチル-、1-、2-及び3-ペンチル-、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルの群から選択され、
このときこれらの基は任意に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、HO-、NC-、C1-6-アルキル-O-、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-O-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-、CF3O-、CF3-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、HO-C1-6-アルキル-、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピロリル、フラニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、(R10)2N-CO-C1-6-アルキル-、(R10)2N-CO-及び／又はフェニルから成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
このとき上述したオキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピロリル、フラニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル及びフェニル基のいずれもが任意に、フッ素、CH3-、CF3-、CH3O-、CF3O-、H2NCO-、NC-、モルフォリニル及び／又はベンジル-O-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００２１】
R1.0.4：
R1は、下記基
フェニル、2-、3-及び4-ピリジル-、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチル、1-及び2-プロピル、1-及び2-ブチル-、1-、2-及び3-ペンチル-、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルの群から選択され、
このときこれらの基は任意に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、NC-、C1-6-アルキル-O-、C1-6-アルキル-、CF3O-、CF3-、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、フラニル、ピリジル、及び／又はフェニルから成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
このとき上述したオキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、フラニル、ピリジル及びフェニル基は、任意に、フッ素、CH3-、CH3O-、H2NCO-及び／又はNC-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００２２】
R1.1：
R1は、下記基
C1-8-アルキル-、C2-8-アルケニル-、C2-8-アルキニル-、C1-6-アルキル-S-、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルキニル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルキニル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール、及びヘテロアリール-C1-6-アルキル-の群から選択され、
このとき上記基は任意に、フッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、HO-C1-6-アルキル-、R10-O-C1-6-アルキル-、R10-S-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-O-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-O-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール-O-、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-O-（C3-7-ヘテロシクロアルキルが、その環C原子の1つを介してOに結合している）、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-O-（C3-7-ヘテロシクロアルキルが、その環C原子の1つを介してC1-6-アルキル-に結合している）、(R10)2N-、(R10)2N-C1-6-アルキル-、R10-O-、R10-S-、R10-CO-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、(R10)2N-CO-C1-6-アルキル-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、R10-CO-O-、R10O-CO-O-、R10O-CO-O-C1-6-アルキル-、R10O-CO-(R10)N-、R10O-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-CO-O-C1-6-アルキル-、(R10)2N-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、R10-SO2-(R10)N-、R10-SO2-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-SO2-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-SO2-、(R10)2N-SO2-C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-SO2-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
このとき上述したC3-7-シクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、アリール-、ヘテロアリール基のいずれもが任意に、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、HO-C1-6-アルキル-、R10-O-C1-6-アルキル-、R10-S-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、(R10)2N-、(R10)2N-C1-6-アルキル-、R10-O-、R10-S-、R10-CO-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、(R10)2N-CO-C1-6-アルキル-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、R10-CO-O-、R10O-CO-O-、R10O-CO-O-C1-6-アルキル-、R10O-CO-(R10)N-、R10O-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-CO-O-、(R10)2N-CO-(R10)N-、(R10)2N-SO2-(R10)N-、(R10)2N-CO-O-C1-6-アルキル-、(R10)2N-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、R10-SO2-(R10)N-、R10-SO2-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-SO2-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-SO2-、(R10)2N-SO2-C1-6-アルキル-、又はC1-6-アルキル-SO2-で置換されていてもよい。
【００２３】
R1.2：
R1は、下記基
C1-8-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、アリール及びヘテロアリールの群から選択され、
このとき上記基は任意に、フッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、HO-C1-6-アルキル-、R10-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、テトラヒドロフラニル-O-、 テトラヒドロピラニル-O-、ピペリジニル-O-（ピペリジニルが、その環C原子の1つを介してOに結合している）、ピロリジニル-O-（ピロリジニルが、その環C原子の1つを介してOに結合している）、(R10)2N-、(R10)2N-C1-6-アルキル-、R10-O-、(R10)2N-CO-、(R10)2N-CO-C1-6-アルキル-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、R10O-CO-O-、及びR10O-CO-(R10)N-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
このとき上述したC3-7-シクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、アリール、ヘテロアリール、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル基のいずれもが任意に、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、R10-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、R10-O-、R10-CO-、R10O-CO-、又は(R10)2N-CO-で置換されていてもよく、このときピペリジニル又はピロリジニルは好ましくはR10-CO-で置換されている。
【００２４】
R1.3：
R1は、下記基
フェニル、2-、3-及び4-ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチルメチル、エチル、プロピル、1-及び2-ブチル-、1-、2-及び3-ペンチル-、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルの群から選択され、
このときこれらの基は任意に、HO-、NC-、C1-6-アルキル-O-、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-O-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-、CF3O-、CF3-、フッ素、塩素、臭素、C3-7-ヘテロシクロアルキル-及びC3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-から成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００２５】
R1.4：
R1は、下記基
フェニル、2-、3-及び4-ピリジル-、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチルメチル、エチル、プロピル、1-及び2-ブチル-、1-、2-及び3-ペンチル-、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルの群から選択され、
このときこれらの基は任意に、NC-、C1-6-アルキル-O-、C1-6-アルキル-、CF3O-、CF3-及びハロゲン（ハロゲンは、 好ましくはフッ素、塩素、及び臭素の群から選択される）から成る群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよい。
【００２６】
任意の置換基R2は、下記定義R2.0.k、それぞれR2.kによって定義され、このとき指数kは、R2.0.1からさらに好ましい定義に上昇する(R2.2のように)等、好ましい順序を表す。
R2.0.1：
R2は、いずれの他のR2とも独立に下記基：
H-、フッ素、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、カルボキシ-、C1-6-アルキル-、C2-6-アルケニル-、C2-6-アルキニル-、C1-6-アルキル-S-、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル-、好ましくはC1-6-アルキル-S-C2-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルキニル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルキニル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、アリール-C2-6-アルケニル-、アリール-C2-6-アルキニル-、ヘテロアリール-、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール-C2-6-アルケニル-、ヘテロアリール-C2-6-アルキニル-、R10-O-C2-3-アルキル-、(R10)2N-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-、(R10)2N-CO-(R10)N-、R10-O-CO-(R10)N-、R10-SO2-(R10)N-、C1-6-アルキル-SO2-及びオキソの群から選択され、
このとき上記基は任意に、
フッ素、塩素、臭素、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-O-、C1-6-アルキル-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、(R10)2N-、(R10)2N-C1-3-アルキル-、及び(R10)2N-CO-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
かつR2が、Hcの環構成原子である窒素に結合している場合、このR2は、いずれの他のR2とも独立に、H-、F3C-CH2-、HF2C-CH2-、C1-6-アルキル-、C2-6-アルケニル-、C2-6-アルキニル-、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルキニル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルキニル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、R10-O-C1-3-アルキル-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、R10-CO-、R10-SO2-、又はC1-6-アルキル-SO2-であり、
このとき上記基は任意に、
フッ素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、R10-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、R10-O-、(R10)2N-、(R10)2N-C1-3-アルキル-、及び(R10)2N-CO-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００２７】
R2.1：
R2は、いずれの他のR2とも独立に下記基
H-、フッ素、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、カルボキシ-、C1-6-アルキル-（好ましくはC2-6-アルキル）、C2-6-アルケニル-、C2-6-アルキニル-、C1-6-アルキル-S-、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルキニル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルキニル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、R10-O-C2-3-アルキル-、(R10)2N-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-、(R10)2N-CO-(R10)N-、R10-SO2-(R10)N-、及びC1-6-アルキル-SO2-の群から選択され、
このとき上記基は任意に、
フッ素、塩素、臭素、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、(R10)2N-、(R10)2N-C1-3-アルキル-、及び(R10)2N-CO-から成る群より選択される1つ以上の基で相互独立に置換されていてもよく、
かつR2が、Hcの環構成原子である窒素に結合している場合、
このR2は、いずれの他のR2とも独立に、H-、F3C-CH2-、HF2C-CH2-、C1-6-アルキル-、C2-6-アルケニル-、C2-6-アルキニル-、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルキニル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルキニル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、R10-O-C1-3-アルキル-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、R10-CO-、R10-SO2-、又はC1-6-アルキル-SO2-であり、
このとき上記基は任意に、フッ素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、R10-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、R10-O-、(R10)2N-、(R10)2N-C1-3-アルキル-、及び(R10)2N-CO-から成る群より選択される1つ以上の基で相互独立に置換されていてもよい。
【００２８】
R2.2：
R2は、いずれの他のR2とも独立に下記基
H-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-（好ましくはC2-6-アルキル）、(R10)2N-CO-及びR10-CO-(R10)N-の群から選択され、
このとき上記基は任意に、フッ素、塩素、臭素、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、(R10)2N-、(R10)2N-C1-3-アルキル-、及び(R10)2N-CO-から成る群より選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
かつR2が、Hcの環構成原子である窒素に結合している場合、このR2は、いずれの他のR2とも独立に、H-、F3C-CH2-、HF2C-CH2-、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、R10-O-C1-3-アルキル-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、R10-CO-、又はC1-6-アルキル-SO2-であり、
このとき上記基は任意に、
フッ素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、R10-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、R10-O-、(R10)2N-、(R10)2N-C1-3-アルキル-、及び(R10)2N-CO-から成る群より選択される1つ以上の基で相互独立に置換されていてもよい。
【００２９】
R2.3:
R2は、いずれの他のR2とも独立に下記基
H-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-（好ましくはC2-6-アルキル）、(R10)2N-CO-及びR10-CO-(R10)N-の群から選択され、
このとき上記基は任意に、
フッ素、塩素、臭素及びC1-6-アルキル-から成る群より選択される1つ以上の置換基で相互独立に置換されていてもよく、
かつR2が、Hcの環構成原子である窒素に結合している場合、このR2は、いずれの他のR2とも独立に、H-、F3C-CH2-、HF2C-CH2-、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、R10-O-C1-3-アルキル-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、R10-CO-、又はC1-6-アルキル-SO2-であり、
ここで、これらの置換基は、任意に、フッ素及びC1-6-アルキル-から成る群より選択される1つ以上の置換基で相互独立に置換されていてもよい。
【００３０】
R2.4：
R2は、いずれの他のR2とも独立に下記基
H-及びC1-6-アルキル-（好ましくはC2-6-アルキル）の群から選択され、
かつR2が、Hcの環構成原子である窒素に結合している場合、R2は、いずれの他のR2とも独立に、H-、C1-6-アルキル-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、R10-CO-、フェニル-CO-及びフェニル-O-CO-であり、
このとき上記基は任意に、フッ素及びC1-6-アルキル-から成る群より選択される1つ以上の置換基で相互独立に置換されていてもよい。
【００３１】
R2.5：
R2は、いずれの他のR2とも独立に、H-及びC1-6-アルキル-の群から選択され、
かつHcの環構成原子である窒素に結合している場合、このR2は、いずれの他のR2とも独立に、H-、C1-6-アルキル-CO-、C1-6-アルキル-O-CO-、C1-6-アルキル-、フェニル-CO-、フェニル-O-CO-、(C1-6-アルキル)2N-CO-であり、
このとき上記基は任意に、1つ以上のフッ素置換基で相互独立に置換されていてもよい。
【００３２】
任意の置換基R3は、下記定義R3.lによって定義され、このとき指数lは、(すなわちR3.1)から好ましくは(すなわちR3.2)へ等、上昇する好ましい順序を表す。
R3.1：
R3は、H-、ヒドロキシ及びR10-O-の群から選択される。
R3.2：
R3は、H-、ヒドロキシル及びC1-6-アルキル-O-の群から選択され、このときC1-6-アルキル-O-は、任意に1つ以上のフッ素、塩素、臭素及びHO-で置換されていてもよい。
R3.3：
R3は、Hである。
【００３３】
置換基R4及びR5は、下記定義R4/5.mによって定義され、このとき指数mは、好ましい順序を表し、(すなわちR4/5.1)から好ましい(すなわちR4/5.2)へ等、上昇する。
R4/5.1：
R4及びR5は、相互独立に、H-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C-、及びC1-3-アルキル-の群から選択されるか、
又は
R4とR5が、それらが結合している炭素原子と一緒に3員〜6員シクロアルキル基を形成し、このとき形成された炭素環式環を含め、上記基は任意に、
フッ素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、CH3-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-O-及び(C1-6-アルキル-)2N-CO-から成る群より選択される1つ以上の置換基で相互独立に置換されていてもよい。
R4/5.2：
R4及びR5は、相互独立に、H-、フッ素及びメチルの群から選択される。
R4/5.3：
R4及びR5は、H-である。
【００３４】
置換基R10は、下記定義R10.0.n、それぞれR10.nによって定義され、このとき指数nは、好ましい順序を表す。好ましさは、R10.0.1から好ましくはR10.0.2へ等、R10.4まで上昇する。
R10.0.1：
R10は、いずれの他のR10からも独立に、下記基
H-（それがR10O-CO-、R10-SO2-又はR10-CO-から選択される基の一部である場合を除く）、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-、C2-6-アルケニル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール、アリール-C1-3-アルキル-、ヘテロアリール、及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-の群から選択され、
かつ2つのR10基が両方とも同一窒素原子に結合している場合、それらが前記窒素原子と一緒に3〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成してよく、このとき形成されたヘテロシクロアルキル環の-CH2基の1つが、好ましくは-O-、-S-、-NH-、-N(C3-6-シクロアルキル)-、-N(C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル)-又は-N(C1-4-アルキル)-と置き換わっていてよく、特に好ましくは(R10)2N-CO-の場合、これらの2つのR10が、それらが結合している前記窒素原子と一緒に、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルフォリニル及びチオモルフォリニルの群から選択される基を形成し、
かつ
上記基は任意に、
フッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、CH3-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-及びC1-6-アルキル-O-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００３５】
R10.0.2：
R10は、いずれの他のR10からも独立に、H-（それがR10O-CO-、R10-SO2-又はR10-CO-から選択される基の一部である場合を除く）、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、アリール及びヘテロアリールの群から選択され、
かつ2つのR10基が両方とも同一窒素原子に結合している場合、それらが前記窒素原子と一緒に3〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成してよく、このとき形成されたヘテロシクロアルキル環の-CH2基の1つが、-O-、-NH-、-N(C3-6-シクロアルキル)-、-N(C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル)-又は-N(C1-4-アルキル)-と置き換わっていてもよく、
かつ好ましくは、特に好ましくは(R10)2N-CO-の場合、これらの2つのR10が、それらが結合している前記窒素原子と一緒に、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルフォリニル及びチオモルフォリニルの群から選択される基を形成し、
かつ
上記基は任意に、
フッ素、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、CH3-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-O-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００３６】
R10.0.3：
R10は、いずれの他のR10からも独立に、
H-（それがR10O-CO-、R10-SO2-又はR10-CO-から選択される基の一部である場合を除く）、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、アリール及びヘテロアリールの群から選択され、好ましくはアリールはフェニルであり、かつ好ましくはヘテロアリールは、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピロリル、フラニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、及びピリミジニルの群から選択され；
このとき上記基は任意に、
フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、CH3-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-O-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００３７】
R10.0.4：
R10は、いずれの他のR10からも独立に、C1-6-アルキル-、フェニル及びピリジルの群から選択され、かつR10が窒素原子の置換基である場合、R10は、H、C1-6-アルキル-、フェニル及びピリジルの群から選択され；
このとき上記基は任意に、
フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、CH3-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-O-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい。
【００３８】
R10.0.5：
R10は、いずれの他のR10からも独立に、メチル-、エチル-及びtert.-ブチルの群から選択され、かつR10が窒素原子の置換基である場合、R10は、H、メチル-、エチル-及びtert.-ブチルの群から選択され；
このとき上記基は任意に、1つ以上のフッ素で相互独立に置換されていてもよい。
【００３９】
R10.1：
R10は、いずれの他のR10からも独立に、H-（それがR10O-CO-、R10-SO2-又はR10-CO-から選択される基の一部である場合を除く）、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-、C2-6-アルケニル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、アリール、アリール-C1-3-アルキル-、ヘテロアリール、及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-の群から選択され、
かつ2つのR10基が両方とも同一窒素原子に結合している場合、それらが前記窒素原子と一緒に3〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成していてよく、このとき形成されたヘテロシクロアルキル環の-CH2基の1つが、好ましくは-O-、-S-、-NH-、-N(C3-6-シクロアルキル)-、-N(C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル)-又は-N(C1-4-アルキル)-と置き換わっていてもよく、特に好ましくは(R10)2N-CO-の場合、これらの2つのR10基が、それらが結合している前記窒素原子と一緒に、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルフォリニル及びチオモルフォリニルから選択される基を形成し、
かつ
上記基は任意に、
フッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、CH3-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-及びC1-6-アルキル-O-から成る群より選択される1つ以上の置換基で相互独立に置換されていてもよい。
【００４０】
R10.2：
R10は、いずれの他のR10からも独立に、
C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、アリール及びヘテロアリールの群から選択され、
かつ2つのR10基が両方とも同一窒素原子に結合している場合、それらが前記窒素原子と一緒に3〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成してよく、このとき形成されたヘテロシクロアルキル環の-CH2基の1つが、好ましくは-O-、-NH-、-N(C3-6-シクロアルキル)-、-N(C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル)-又は-N(C1-4-アルキル)-と置き換わっていてもよく、特に好ましくは(R10)2N-CO-の場合、これらの2つのR10が、それらが結合している前記窒素と一緒に、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルフォリニル及びチオモルフォリニルから選択される基を形成し、
かつ
上記基は任意に、
フッ素、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、CH3-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-O-から成る群より選択される1つ以上の置換基で相互独立に置換されていてもよい。
【００４１】
R10.3：
R10は、いずれの他のR10からも独立に、
C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、アリール及びヘテロアリールの群から選択され、
このとき上記基は任意に、
フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、CH3-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-O-から成る群より選択される1つ以上の置換基で相互独立に置換されていてもよい。
R10.4：
R10は、いずれの他のR10からも独立に、C1-6-アルキル-、フェニル及びピリジルの群から選択され、
このとき上記基は任意に、
フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、CH3-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-O-から成る群より選択される1つ以上の置換基で相互独立に置換されていてもよい。
【００４２】
文脈で特に断らない限り、x=0、1、2、3又は4、好ましくはx=0、1又は2、さらに好ましくはx=0、1、さらに好ましくはx=0であり；
文脈で特に断らない限り、y=0、又は1、好ましくはy=0であり；
但し、例えばHc1及びHc3を含む実施形態のような本発明の式Iのそれぞれ適用可能な実施形態では、
Hcがオキセタニルであり、該オキセタニルの酸素の隣の炭素原子を介して結合している場合、-CH2-スペーサーを介して前記炭素原子に結合している置換基は存在しない。
x及びyの値は、相互に独立している。
【００４３】
R1.j、R2.k等における指数記号i、j、k、l、m、nは、各R1.j、R2.k等が、R1.j、R2.k等が定義である対応する置換基の特徴づけられた個別の実施形態を表すように、それぞれ整数値1、2、3などの意味を有する指数である。
従って、上記定義を考慮すると、各文字i、j、k、l、m及びnについて個別の数値が与えられる場合、式Iの化合物の一般的特質は、用語(Hci R1.j R2.k R3.l R4/5.m R10.n)によって完全に特徴づけられ、特有の文脈で特に断らない限り、それぞれ該実施形態(Hci R1.j R2.k R3.l R4/5.m R10.n)では、xは0、1、2、3又は4、好ましくはx=0、1又は2であり、yは0又は1であり、但し、本発明の式Iのそれぞれ適用可能な実施形態では、Hcがオキセタニルであり、該オキセタニルの酸素の隣の炭素原子を介して結合している場合、-CH2-基を介して前記炭素原子に結合している置換基は存在しない。
言い換えれば、各実施形態(Hci R1.j R2.k R3.l R4/5.m R10.n)は、一般式Iによって完全に特徴づけられた特質又はサブセット特質、すなわち、本発明の主題である化合物の一般的特質を表す。
このような実施形態は、可変値Hc、R1、R2、R3、R4、R5及び妥当な場合は式IのR10を定義し、このとき、特有の文脈で特に断らない限り、xは0、1、2、3又は4、好ましくは0、1又は2であり、yは0又は1であり、但し、本発明の式Iのそれぞれ適用可能な実施形態では、Hcがオキセタニルであり、該オキセタニルの酸素の隣の炭素原子を介して結合している場合、-CH2-基を介して前記炭素原子に結合して置換基は存在しない。
【００４４】
本発明の第1の一般的態様では、本発明の化合物は、下記式
Hc1R1.0.1R2.0.1R3.1R4/5.1R10.0.1
によって特徴づけられる一般式I 
（式中、
xは、いずれのyからも独立に、x=0、1、2、3又は4、好ましくはx=0、1又は2
yは、いずれのxからも独立に、y=0又は1である）
の下記実施形態
並びにその医薬的に許容しうる塩及び／又は溶媒和物及び／又は互変異性体など
によって定義され、但し、
Hcがオキセタニルであり、該オキセタニルの酸素の隣の炭素原子を介して結合している場合、-CH2-スペーサー基を介して前記炭素原子に結合している置換基は存在しない。
上記定義によれば、これは、本発明の第1態様が、下記一般式I
【００４５】
【化７】
0005391264.tif 000008
(I)
【００４６】
（式中、
Hcは、Hc1の定義どおりであり；
R1は、R1.0.1の定義どおりであり；
R2 は、R2.0.1の定義どおりであり；
R3は、R3.1の定義どおりであり；
R4及びR4/は、R4/5.1の定義どおりであり；
R10は、R10.0.1の定義どおりであり；
xは、いずれのyからも独立に、xは0、1、2、3又は4、好ましくはx=0、1又は2であり；
yは、いずれのxからも独立に、y=0又は1である）
の化合物
並びにその医薬的に許容しうる塩及び／又は溶媒和物及び／又は互変異性体
（但し、
Hcがオキセタニルであり、該オキセタニルの酸素の隣の炭素原子を介して結合している場合、-CH2-スペーサー基を介して前記炭素原子に結合している置換基は存在しない）
に関することを意味する。
【００４７】
従って、本発明のこの第1態様は、下記一般式I
【００４８】
【化８】
0005391264.tif 000009
(I)
【００４９】
（式中、
Hcは、単環式、二環式又は三環式ヘテロシクリル基であり、その環構成原子は、炭素原子と、窒素、酸素及びイオウ（-S(O)r-の形態であり、rは、0、1又は2である）の群から選択される少なくとも1、好ましくは1、2又は3個のヘテロ原子とであり、かつ
-  前記ヘテロシクリル基は、環構成原子として少なくとも1個のヘテロ原子を含む非芳香族、飽和、又は一部不飽和の単環式環であるか又は該環を含み、かつ
-  前記ヘテロシクリル基は、環構成原子として少なくとも1個のヘテロ原子を含む前記1つの非芳香族、飽和、又は一部不飽和の単環式環によって骨格に結合しており；
R1は、下記基
C1-8-アルキル-、C2-8-アルケニル-、C2-8-アルキニル-、C1-6-アルキル-S-、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルキニル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルキニル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、アリール-C2-6-アルケニル-、アリール-C2-6-アルキニル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール-C2-6-アルケニル-、及びヘテロアリール-C2-6-アルキニル-の群から選択され、
このとき上記基は任意に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、HO-C1-6-アルキル-、R10-O-C1-6-アルキル-、R10-S-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、C2-6-アルケニル-、C2-6-アルキニル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-O-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-O-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール-O-、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-O-、N結合型ピリジン-2-オン、N結合型ピリジン-2-オン-C1-6-アルキル-、N結合型ピリジン-2-オン-C1-6-アルキル-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-O-（C3-7-ヘテロシクロアルキルが、その環C原子の1つを介してOに結合している）、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-O-（C3-7-ヘテロシクロアルキルが、その環C原子の1つを介してC1-6-アルキル-に結合している）、(R10)2N-、(R10)2N-C1-6-アルキル-、R10-O-、R10-S-、R10-CO-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、(R10)2N-CO-C1-6-アルキル-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、R10-CO-O-、R10O-CO-O-、R10O-CO-O-C1-6-アルキル-、R10O-CO-(R10)N-、R10O-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-CO-O-C1-6-アルキル-、(R10)2N-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、R10-SO2-(R10)N-、R10-SO2-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-SO2-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-SO2-、(R10)2N-SO2-C1-6-アルキル-、及び／又はC1-6-アルキル-SO2-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
このとき上述したC3-7-シクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、アリール-、ヘテロアリール-、N結合型ピリジン-2-オン-、(R10)2N-CO-C1-6-アルキル-基のいずれもが任意に、フッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、R10-O-C1-6-アルキル-、R10-S-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、(R10)2N-、(R10)2N-C1-6-アルキル-、R10-O-、R10-S-、R10-CO-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、(R10)2N-CO-C1-6-アルキル-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、R10-CO-O-、R10O-CO-O-、R10O-CO-O-C1-6-アルキル-、R10O-CO-(R10)N-、R10O-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-CO-O-、(R10)2N-CO-(R10)N-、(R10)2N-SO2-(R10)N-、(R10)2N-CO-O-C1-6-アルキル-、(R10)2N-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、R10-SO2-(R10)N-、R10-SO2-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-SO2-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-SO2-、(R10)2N-SO2-C1-6-アルキル-、及び／又はC1-6-アルキル-SO2-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R2は、いずれの他のR2からも独立に、下記基：
H-、フッ素、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、カルボキシ-、C1-6-アルキル-、C2-6-アルケニル-、C2-6-アルキニル-、C1-6-アルキル-S-、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル-、好ましくはC1-6-アルキル-S-C2-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルキニル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルキニル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、アリール-C2-6-アルケニル-、アリール-C2-6-アルキニル-、ヘテロアリール-、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール-C2-6-アルケニル-、ヘテロアリール-C2-6-アルキニル-、R10-O-C2-3-アルキル-、(R10)2N-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-、(R10)2N-CO-(R10)N-、R10-O-CO-(R10)N-、R10-SO2-(R10)N-、C1-6-アルキル-SO2-及びオキソの群から選択され、
このとき上記基は任意に、
フッ素、塩素、臭素、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-O-、C1-6-アルキル-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、(R10)2N-、(R10)2N-C1-3-アルキル-、及び(R10)2N-CO-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
かつR2が、Hcの環構成原子である窒素に結合している場合、このR2は、いずれの他のR2からも独立に、H-、F3C-CH2-、HF2C-CH2-、C1-6-アルキル-、C2-6-アルケニル-、C2-6-アルキニル-、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルキニル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルキニル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、R10-O-C1-3-アルキル-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、R10-CO-、R10-SO2-、又はC1-6-アルキル-SO2-であり、
このとき上記基は任意に、
フッ素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、R10-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、R10-O-、(R10)2N-、(R10)2N-C1-3-アルキル-、及び(R10)2N-CO-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R3は、下記基
H-、ヒドロキシ及びR10-O-の群から選択され；
R4及びR5は、H-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C-、及びC1-3-アルキル-の群から相互独立に選択されるか、
又は
R4とR5が、それらが結合している炭素原子と一緒に3員〜6員シクロアルキル基を形成し、このとき形成された炭素環式環を含め、上記基は、
フッ素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、CH3-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-O-及び(C1-6-アルキル-)2N-CO-から成る群より選択される1つ以上の置換基で相互独立に置換されていてもよく；
R10は、いずれの他のR10からも独立に、下記基
H-（それがR10O-CO-、R10-SO2-又はR10-CO-から選択される基の一部である場合を除く）、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-、C2-6-アルケニル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール、アリール-C1-3-アルキル-、ヘテロアリール、及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-の群から選択され、
かつ2つのR10基が両方とも同一窒素原子に結合している場合、それらが前記窒素原子と一緒に3〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成していてもよく、形成されたヘテロシクロアルキル環の-CH2基の1つが、好ましくは、-O-、-S-、-NH-、-N(C3-6-シクロアルキル)-、-N(C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル)-又は-N(C1-4-アルキル)-と置き換わっていてもよく、特に好ましくは(R10)2N-CO-の場合、これらの2つのR10が、それらが結合している前記窒素原子と一緒に、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルフォリニル及びチオモルフォリニルの群から選択される基を形成し、
かつ
上記基は任意に、
フッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、CH3-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-及びC1-6-アルキル-O-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
xは、いずれのyとも独立に、x=0、1、2、3又は4、好ましくはx= 0、1又は2、好ましくはx=0又は1、さらに好ましくはx=0であり；
yは、いずれのxとも独立に、y=0、又は1、さらに好ましくはy=0である）
の化合物
及びその医薬的に許容しうる塩、として定義される。
但し、本発明の式Iのそれぞれ適用可能な実施形態では、 
Hcがオキセタニルであり、該オキセタニルの酸素の隣の炭素原子を介して結合している場合、-CH2-スペーサーを介して前記炭素原子に結合している置換基は存在しない*。
*これは、置換基は、オキセタニルに結合しているCH2基を含まないことを意味する。
【００５０】
本発明の第2態様は、式中、
Hcが、下記式I.1、I.2及びI.3
式I.1：
【００５１】
【化９】
0005391264.tif 000010
【００５２】
（式中、
n=1、2、3；
X1、X2、X3は、相互独立にCH2、CHR2、CHR3、C(R2)2、CR2R3、O、NH、NR2、又はS(O)r（r=0、1、2）であり、このときX1、X2、X3の少なくとも1つはO、NH、NR2又はS(O)rであり；
#は、環が芳香族でなく、さらにn=1では、環系内の1つの結合が任意に二重結合であってよく、n=2又はn=3では、環系内の1つの結合又は2つの結合が任意に二重結合であってよく、その結果、環構成原子結合水素原子に取って代わりうることを意味し、このとき該二重結合は好ましくはC-C二重結合であり、さらに好ましくは環系は飽和している）；
式I.2：
【００５３】
【化１０】
0005391264.tif 000011
（式中、
Aは、式I.1の環系であり；
Bは、Aに環付加しており、Aと共有する2個の原子と1個の結合（単結合又は二重結合であってよい）以外に炭素原子のみから成り、飽和、一部飽和又は芳香族であってよい3、4、5又は6員の第2環系であり；置換基R2及び／又はR3が相互独立に、またx若しくはyがそれぞれ独立に環A又は環Bにあってよく；このとき2つの環系A及びBが共有する2個の環原子は、両方とも炭素原子であるか、両方とも窒素原子であるか又は一方が炭素原子で他方が窒素原子であってよく、2個の炭素原子又は1個の炭素原子と1個の窒素原子が好ましく、2個の炭素原子がさらに好ましい）；
式I.3：
【００５４】
【化１１】
0005391264.tif 000012
【００５５】
（式中、
Aは、式I.1の環系であり；
Cは、Aにスピロ縮合しており、Aと共有する1個の原子以外に炭素原子のみから成る3、4、5又は6員の飽和又は一部飽和の第2環系であり、置換基R2及び／又はR3が相互独立に、またx及びyがそれぞれ独立に環A又は環Cにあってよい）
の群から選択される式のヘテロシクリル基であり；
R1は、下記基
C1-8-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-6-アルキル-の群から選択され、
このとき上記基は任意に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、R10-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、C2-6-アルケニル-、C2-6-アルキニル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、N結合型ピリジン-2-オン、N結合型ピリジン-2-オン-C1-6-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、テトラヒドロフラニル-O-、テトラヒドロピラニル-O-、ピペリジニル-O-（ピペリジニルが環C原子の1つを介してOに結合している）、ピロリジニル-O-（ピロリジニルがその環C原子の1つを介してOに結合している）、(R10)2N-、(R10)2N-C1-6-アルキル-、R10-O-、(R10)2N-CO-、(R10)2N-CO-C1-6-アルキル-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、R10O-CO-O-、及び／又はR10O-CO-(R10)N-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
このとき上記C3-7-シクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、アリール、ヘテロアリール、N結合型ピリジン-2-オン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル-、(R10)2N-CO-C1-6-アルキル-基のいずれもが任意に、フッ素、塩素、臭素、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、R10-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、R10-O-、R10-CO-、R10O-CO-、ベンジル-O-、及び／又は(R10)2N-CO-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、このときピペリジニル又はピロリジニルは好ましくはR10-CO-で置換されており；
R2は、いずれの他のR2とも独立に、下記基
H-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-（好ましくはC2-6-アルキル）、(R10)2N-CO-及びR10-CO-(R10)N-の群から選択され、
このとき上記基は任意に、
フッ素、塩素、臭素及びC1-6-アルキル-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
かつR2が、Hcの環構成原子である窒素に結合している場合、このR2は、いずれの他のR2とも独立に、H-、F3C-CH2-、HF2C-CH2-、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、R10-O-C1-3-アルキル-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、R10-CO-、又はC1-6-アルキル-SO2-であり、
このとき上記基は任意に、フッ素及びC1-6-アルキル-から成る群より選択される1つ以上の置換基で相互独立に置換されていてもよく；
R3は、下記基
H-、ヒドロキシ、C1-6-アルキル-O-（このときC1-6-アルキル-O-は任意に1つ以上のフッ素、塩素、臭素及びHO-で置換されていてもよい）の群から選択され；
R4及びR5は、相互独立に、H-、フッ素、及びメチルの群から選択され；
R10は、いずれの他のR10からも独立に、下記基
H-（それがR10O-CO-又はR10-CO-の一部である場合を除く）、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、アリール及びヘテロアリールの群から選択され、
かつ2つのR10基が両方とも同一窒素原子に結合している場合、それらが前記窒素原子と一緒に3〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成していてよく、このとき形成されたヘテロシクロアルキル環の-CH2基の1つが、好ましくは、-O-、-NH-、-N(C3-6-シクロアルキル)-、-N(C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル)-又は-N(C1-4-アルキル)-と置き換わっていてもよく、特に好ましくは(R10)2N-CO-の場合、これらの2つのR10が、それらが結合している前記窒素原子と一緒に、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルフォリニル及びチオモルフォリニルの群から選択される基を形成し、
かつ
上記基は任意に、
フッ素、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、CH3-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-O-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
xは、いずれのyとも独立に、x=0、1、2、3又は4、好ましくはx=0、1又は2、好ましくはx=0又は1、さらに好ましくはx=0であり；
yは、いずれのxとも独立に、y=0、又は1、さらに好ましくはy=0である、
本発明の第1態様の一般式Iの化合物
及びその医薬的に許容しうる塩に関する。
【００５６】
本発明の第3態様は、式中、
Hcが、4〜8、好ましくは5、6又は7個の環原子の単環式非芳香族飽和ヘテロ環式基であり、前記環原子は、炭素原子及び1、2又は3個のヘテロ原子、好ましくは1個のヘテロ原子であり、該ヘテロ原子は酸素、窒素及びイオウから選択され、該イオウは-S(O)r-の形態（rは0、1又は2、好ましくはrは0である）であり、好ましくは前記ヘテロ環式基は、前記環ヘテロ原子に直接結合していない炭素環原子によって骨格に結合しており；
R1は、下記基
C1-8-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-6-アルキル-の群から選択され、
このとき上記基は任意に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、R10-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、C2-6-アルケニル-、C2-6-アルキニル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、N結合型ピリジン-2-オン、N結合型ピリジン-2-オン-C1-6-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、テトラヒドロフラニル-O-、テトラヒドロピラニル-O-、ピペリジニル-O-（ピペリジニルがその環C原子の1つを介してOに結合している）、ピロリジニル-O-（ピロリジニルがその環C原子の1つを介してOに結合している）、(R10)2N-、(R10)2N-C1-6-アルキル-、R10-O-、(R10)2N-CO-、(R10)2N-CO-C1-6-アルキル-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、R10O-CO-O-、及び／又はR10O-CO-(R10)N-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
このとき上記C3-7-シクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、アリール、ヘテロアリール、N結合型ピリジン-2-オン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル-、(R10)2N-CO-C1-6-アルキル-基のいずれもが任意に、フッ素、塩素、臭素、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、R10-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、R10-O-、R10-CO-、R10O-CO-、ベンジル-O-、及び／又は(R10)2N-CO-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、このときピペリジニル又はピロリジニルは好ましくはR10-CO-で置換されており；
R2が、いずれの他のR2とも独立に、H-及びC1-6-アルキル-の群から選択され、
かつR2が、Hcの環構成原子である窒素に結合している場合、このR2は、いずれの他のR2とも独立に、H-、C1-6-アルキル-CO-、C1-6-アルキル-O-CO-、C1-6-アルキル-、フェニル-CO-、フェニル-O-CO-、(C1-6-アルキル)2N-CO-であり、
このとき上記基は任意に、1つ以上のフッ素置換基で相互独立に置換されていてもよく；
R3が、下記基
H-、ヒドロキシ及びC1-6-アルキル-O-（C1-6-アルキル-O-は任意に1つ以上のフッ素、塩素、臭素及びHO-で置換されていてもよい）から選択され；
R4及びR5が、H-、フッ素、及びメチルの群から相互独立に選択され、好ましくは両方ともHであり；
R10が、いずれの他のR10からも独立に、C1-6-アルキル-、フェニル及びピリジルの群から選択され、かつR10が窒素原子の置換基である場合、R10は、H、C1-6-アルキル-、フェニル及びピリジルの群から選択され、
このとき上記基は任意に、
フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、CH3-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-O-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
xが、いずれのyとも独立に、x=0、1、2、3又は4、好ましくはx=0、1又は2、好ましくはx=0又は1、さらに好ましくはx=0であり；
yが、いずれのxとも独立に、y=0、又は1、さらに好ましくはy=0である、
本発明の第1態様の一般式Iの化合物
及びその医薬的に許容しうる塩に関する。
但し、
Hcがオキセタニルであり、該オキセタニルの酸素の隣の炭素原子を介して結合している場合、-CH2基を介して前記炭素原子に結合している置換基は存在しない*。
*これは、置換基は、オキセタニルに結合しているCH2基を含まないことを意味する。
【００５７】
本発明の第4態様は、式中、
Hcが、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピロリジニル及びピペラジニルの群から選択され、好ましくは前記テトラヒドロピラニルは3-又は4-テトラヒドロピラニルであり、前記テトラヒドロフラニルは3-テトラヒドロフラニルであり、ピペリジニルは3-又は4-ピペリジニルであり；さらに好ましくはHcが、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピロリジニルであり、それらは好ましくは、3-及び4-テトラヒドロピラニル、3-及び4-ピペリジニル及び3-ピロリジニルであり；
R1が、下記基
C1-8-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール及びヘテロアリール-C1-6-アルキル-の群から選択され、
このとき上記基は任意に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、R10-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、C2-6-アルケニル-、C2-6-アルキニル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、N結合型ピリジン-2-オン、N結合型ピリジン-2-オン-C1-6-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、テトラヒドロフラニル-O-、テトラヒドロピラニル-O-、ピペリジニル-O-（ピペリジニルがその環C原子の1つを介してOに結合している）、ピロリジニル-O-がその環C原子の1つを介してOに結合している）、(R10)2N-、(R10)2N-C1-6-アルキル-、R10-O-、(R10)2N-CO-、(R10)2N-CO-C1-6-アルキル-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、R10O-CO-O-、及び／又はR10O-CO-(R10)N-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
このとき上述したC3-7-シクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、アリール、ヘテロアリール、N結合型ピリジン-2-オン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル-、(R10)2N-CO-C1-6-アルキル-基のいずれもが任意に、フッ素、塩素、臭素、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、R10-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、R10-O-、R10-CO-、R10O-CO-、ベンジル-O-、及び／又は(R10)2N-CO-（ピペリジニル又はピロリジニルは好ましくはR10-CO-で置換されている）から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R2が、いずれの他の可能性があるR2とも独立にH-及びC1-6-アルキル-の群から選択され、
かつR2が、Hcの環構成原子である窒素に結合している場合、このR2は、いずれの他のR2とも独立に、H-、C1-6-アルキル-CO-、C1-6-アルキル-O-CO-、C1-6-アルキル-、フェニル-CO-、フェニル-O-CO-、(C1-6-アルキル)2N-CO-であり、
このとき上記基は任意に、1つ以上のフッ素置換基で相互独立に置換されていてもよく；
R3が、下記基
H-、ヒドロキシ及びC1-6-アルキル-O-（C1-6-アルキル-O-は任意に1つ以上のフッ素、塩素、臭素及びHO-で置換されていてもよい）の群から選択され；
R4及びR5が、相互独立に、H-、フッ素、及びメチルの群から選択され、好ましくはR4とR5が両方ともHであり；
R10が、いずれの他のR10からも独立に、C1-6-アルキル-、フェニル及びピリジルの群から選択され、かつR10が窒素原子の置換基である場合、R10は、H、C1-6-アルキル-、フェニル及びピリジルの群から選択され、
このとき上記基は任意に、
フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、CH3-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-O-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
xが、いずれのyとも独立に、x=0、1、2、3又は4、好ましくはx=0、1又は2、好ましくはx=0又は1、さらに好ましくはx=0であり；
yが、いずれのxとも独立に、y=0、又は1、さらに好ましくはy=0である、
本発明の第1態様の一般式Iの化合物
及びその医薬的に許容しうる塩に関する。
【００５８】
本発明の第5態様は、式中、
Hcが、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピロリジニル及びピペラジニルの群から選択され、好ましくは前記テトラヒドロピラニルは3-又は4-テトラヒドロピラニルであり、前記テトラヒドロフラニルは3-テトラヒドロフラニルであり、前記ピペリジニルは3-又は4-ピペリジニルであり；さらに好ましくはHcがテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピロリジニルであり、それらは好ましくは、3-及び4-テトラヒドロピラニル、3-及び4-ピペリジニル及び3-ピロリジニルであり；
R1が、下記基
フェニル、2-、3-及び4-ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチルメチル、エチル、プロピル、1-及び2-ブチル-、1-、2-及び3-ペンチル-、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルの群から選択され、
このときこれらの基は任意に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、HO-、NC-、C1-6-アルキル-O-、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-O-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-、CF3O-、CF3-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、HO-C1-6-アルキル-、オキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピロリル、フラニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、(R10)2N-CO-C1-6-アルキル-、(R10)2N-CO- 及び／又はフェニルから成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
このとき上述したオキサジアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、ピロリル、フラニル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル及びフェニル基は、任意に、フッ素、CH3-、CF3-、CH3O-、CF3O-、H2NCO-、NC-、モルフォリニル 及び／又はベンジル-O-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R2が、いずれの他の可能性があるR2とも独立にH-及びC1-6-アルキル-の群から選択され、
かつR2が、Hcの環構成原子である窒素に結合している場合、このR2は、いずれの他のR2とも独立に、H-、C1-6-アルキル-CO-、C1-6-アルキル-O-CO-、C1-6-アルキル-、フェニル-CO-、フェニル-O-CO-、(C1-6-アルキル)2N-CO-であり、
このとき上記基は任意に1つ以上のフッ素置換基で相互独立に置換されていてもよく；
R3が、下記基
H-、ヒドロキシル及びC1-6-アルキル-O-（C1-6-アルキル-O-は任意に1つ以上のフッ素、塩素、臭素及びHO-で置換されていてもよい）の群から選択され；
R4及びR5が、相互独立にH-、フッ素、及びメチルの群から選択され、好ましくはR4とR5が両方ともHであり；
R10が、いずれの他のR10からも独立に、H、C1-6-アルキル-、フェニル及びピリジルの群から選択され、
このとき上記基は任意に、
フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、CH3-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-O-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
xが、相互に独立に、x=0、1、2、3又は4、好ましくはx=0、1又は2、好ましくはx=0又は1、さらに好ましくはx=0であり；
yが、相互に独立に、y=0、又は1、さらに好ましくはy=0である、
本発明の第1態様の一般式Iの化合物
及びその医薬的に許容しうる塩に関する。
【００５９】
本発明の第6態様は、式中、
Hcが、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、好ましくはテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピロリジニル、かつそれらの好ましくは、3-及び4-テトラヒドロピラニル、3-及び4-ピペリジニル並びに3-ピロリジニルの群から選択され；
R1が、下記基
フェニル、2-、3-及び4-ピリジル-、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチル、1-及び2-プロピル、1-及び2-ブチル-、1-、2-及び3-ペンチル-、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルの群から選択され、
このときこれらの基は任意に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、NC-、C1-6-アルキル-O-、C1-6-アルキル-、CF3O-、CF3-、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、フラニル、ピリジル、及び／又はフェニルから成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
このとき上述したオキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、フラニル、ピリジル及びフェニル基は任意に、フッ素、CH3-、CH3O-、H2NCO-及び／又はNC-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R2が、いずれの他のR2とも独立に、H-及びC1-6-アルキル-の群から選択され、
かつR2が、Hcの環構成原子である窒素に結合している場合、このR2は、いずれの他のR2とも独立に、H-、C1-6-アルキル-CO-、C1-6-アルキル-O-CO-、C1-6-アルキル-、フェニル-CO-、フェニル-O-CO-、(C1-6-アルキル)2N-CO-であり、
このとき上記基は任意に、1つ以上のフッ素置換基で相互独立に置換されていてもよく；
R3が、下記基
H-、ヒドロキシ及びC1-6-アルキル-O-（C1-6-アルキル-O-は任意に1つ以上のフッ素、塩素、臭素及びHO-で置換されていてもよい）の群から選択され；
R4及びR5が、相互独立に、H-、フッ素、及びメチルの群から選択され、好ましくはR4とR5が両方ともHであり；
xが、いずれのyとも独立に、x=0、1、2、3又は4、好ましくはx=0、1又は2、好ましくはx=0又は1、さらに好ましくはx=0であり；
yが、いずれのxとも独立に、y=0、又は1、さらに好ましくはy=0である、
本発明の第1態様の一般式Iの化合物
及びその医薬的に許容しうる塩に関する。
【００６０】
本発明の第7態様は、式中、
Hcが、ピペリジニル及びピロリジニル、好ましくは3-又は4-ピペリジニル及び3-ピロリジニルの群から選択され；
R1が、下記基
フェニル、2-、3-及び4-ピリジル-、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチル、1-及び2-プロピル、1-及び2-ブチル-、1-、2-及び3-ペンチル-、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルの群から選択され、
このときこれらの基は任意に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、NC-、C1-6-アルキル-O-、C1-6-アルキル-、CF3O-、CF3-、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、フラニル、ピリジル、及び／又はフェニルから成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
このとき上述したオキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、フラニル、ピリジル及びフェニル基は任意に、フッ素、CH3-、CH3O-、H2NCO-及び／又はNC-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R2が、いずれの他のR2とも独立に、H-及びC1-6-アルキル-の群から選択され、
かつR2が、Hcの環構成原子である窒素に結合している場合、このR2は、いずれの他のR2とも独立に、H-、C1-6-アルキル-CO-、C1-6-アルキル-O-CO-、C1-6-アルキル-、フェニル-CO-、フェニル-O-CO-、(C1-6-アルキル)2N-CO-であり、
このとき上記基は任意に、1つ以上のフッ素置換基で相互独立に置換されていてもよく；R3が、下記基
H-、ヒドロキシ及びC1-6-アルキル-O-（C1-6-アルキル-O-は任意に1つ以上のフッ素、塩素、臭素及びHO-で置換されていてもよい）の群から選択され；
R4及びR5が、相互独立に、H-、フッ素、及びメチルの群から選択され、好ましくはR4とR5が両方ともHであり；
xが、いずれのyとも独立に、x=0、1、2、3又は4、好ましくはx=0、1又は2、好ましくはx=0又は1、さらに好ましくはx=0であり；
yが、いずれのxとも独立に、y=0、又は1、さらに好ましくはy=0である、
本発明の第1態様の一般式Iの化合物
及びその医薬的に許容しうる塩に関する。
【００６１】
本発明の第8態様は、式中、
Hcが、ピペリジニル及びピロリジニル、好ましくは3-又は4-ピペリジニル及び3-ピロリジニルの群から選択され；
R1が、下記基
フェニル、2-、3-及び4-ピリジル-、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチルメチル、エチル、プロピル、1-及び2-ブチル-、1-、2-及び3-ペンチル-、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルの群から選択され、
このときこれらの基は任意に、NC-、C1-6-アルキル-O-、C1-6-アルキル-、CF3O-、CF3-及びハロゲン（ハロゲンは好ましくはフッ素、塩素及び臭素から選択される）から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R2が、いずれの他のR2とも独立に、H-及びC1-6-アルキル-の群から選択され、
かつR2が、Hcの環構成原子である窒素に結合している場合、このR2は、いずれの他のR2とも独立に、H-、C1-6-アルキル-CO-、C1-6-アルキル-O-CO-、C1-6-アルキル-、フェニル-CO-、フェニル-O-CO-、(C1-6-アルキル)2N-CO-であり、
このとき上記基は任意に、1つ以上のフッ素置換基で相互独立に置換されていてもよく；
R4とR5が両方ともHであり；
x=0又は1であり；
y=0である、
本発明の第1態様の一般式Iの化合物
及びその医薬的に許容しうる塩に関する。
【００６２】
本発明の第9態様は、式中、
Hcが、テトラヒドロピラニル及びテトラヒドロフラニル、好ましくは3-又は4-テトラヒドロピラニル及び3-テトラヒドロフラニルの群から選択され；
R1が、下記基
フェニル、2-、3-及び4-ピリジル-、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、エチル、1-及び2-プロピル、1-及び2-ブチル-、1-、2-及び3-ペンチル-、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルの群から選択され、
このときこれらの基は任意に、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、オキソ、NC-、C1-6-アルキル-O-、C1-6-アルキル-、CF3O-、CF3-、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、フラニル、ピリジル、及び／又はフェニルから成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
このとき上述したオキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、フラニル、ピリジル及びフェニル基は任意に、フッ素、CH3-、CH3O-、H2NCO-及び／又はNC-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R2が、いずれの他のR2とも独立に、H-及びC1-6-アルキル-の群から選択され、
このとき上記C1-6-アルキル基は任意に、1つ以上のフッ素置換基で相互独立に置換されていてもよく；
R3が、下記基
H-、ヒドロキシ及びC1-6-アルキル-O-（C1-6-アルキル-O-は任意に1つ以上のフッ素、塩素、臭素及びHO-で置換されていてもよい）の群から選択され；
R4及びR5が、相互独立にH-、フッ素、及びメチルの群から選択され、好ましくはR4とR5が両方ともHであり；
xが、いずれのyとも独立に、x=0、1、2、3又は4、好ましくはx=0、1又は2、好ましくはx=0又は1、最も好ましくはx=0であり；
yが、いずれのxとも独立に、y=0、又は1、最も好ましくはy=0である、
本発明の第1態様の一般式Iの化合物
及びその医薬的に許容しうる塩に関する。
【００６３】
本発明の第10態様は、式中、
Hcが、テトラヒドロピラニル及びテトラヒドロフラニル、好ましくは3-又は4-テトラヒドロピラニル及び3-テトラヒドロフラニルの群から選択され；
R1が、下記基
フェニル、2-、3-及び4-ピリジル-、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチルメチル、エチル、プロピル、1-及び2-ブチル-、1-、2-及び3-ペンチル-、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルの群から選択され、
このときこれらの基は任意に、NC-、C1-6-アルキル-O-、C1-6-アルキル-、CF3O-、CF3-及びハロゲン（ハロゲンは好ましくはフッ素、塩素及び臭素から成る群より選択される）から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R2が、いずれの他のR2とも独立に、H-及びC1-6-アルキル-の群から選択され、
このとき上記C1-6-アルキル基は任意に、1つ以上のフッ素置換基で相互独立に置換されていてもよく；
R3が、下記基
H-、ヒドロキシ及びC1-6-アルキル-O-（C1-6-アルキル-O-は任意に1つ以上のフッ素、塩素、臭素及びHO-で置換されていてもよい）の群から選択され；
R4及びR5が、相互独立に、H-、フッ素、及びメチルの群から選択され、好ましくはR4とR5が両方ともHであり；
xが、いずれのyとも独立に、x=0、1、2、3又は4、好ましくはx=0、1又は2、好ましくはx=0又は1、最も好ましくはx=0であり；
yが、いずれのxとも独立に、y=0、又は1、最も好ましくはy=0である、
本発明の第1態様の一般式Iの化合物
及びその医薬的に許容しうる塩に関する。
【００６４】
本発明の第11態様は、式中、
Hcが、テトラヒドロピラニル及びテトラヒドロフラニル、好ましくは3-又は4-テトラヒドロピラニル及び3-テトラヒドロフラニルの群から選択され；
R1が、下記基
フェニル、2-、3-及び4-ピリジル-、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチルメチル、エチル、プロピル、1-及び2-ブチル-、1-、2-及び3-ペンチル-、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルの群から選択され、
このときこれらの基は任意に、NC-、C1-6-アルキル-O-、C1-6-アルキル-、CF3O-、CF3-及びハロゲン（ハロゲンは好ましくはフッ素、塩素及び臭素から選択される）から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R4とR5が両方ともHであり；
x=0であり；
y=0である、
本発明の第1態様の一般式Iの化合物
及びその医薬的に許容しうる塩に関する。
【００６５】
本発明の第12態様は、下記一般式I
【００６６】
【化１２】
0005391264.tif 000013
(I),
【００６７】
（式中、
Hcは、単環式、二環式又は三環式ヘテロシクリル基であり、その環構成原子は、炭素原子と、窒素、酸素及びイオウ（-S(O)r-の形態であり、rは0、1又は2である）の群から選択される少なくとも1、好ましくは1、2又は3個のヘテロ原子とであり、かつ 
-  前記ヘテロシクリル基は、少なくとも1個のヘテロ原子を環構成原子として含む1つの非芳香族、飽和、又は一部不飽和の単環式環であるか又は該環を含み、かつ
-  前記ヘテロシクリル基は、少なくとも1個のヘテロ原子を環構成原子として含む1つの非芳香族、飽和、又は一部不飽和の単環式環によって骨格に結合しており；
R1は、下記基
C1-8-アルキル-、C2-8-アルケニル-、C2-8-アルキニル-、C1-6-アルキル-S-、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルキニル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルキニル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール、及びヘテロアリール-C1-6-アルキル-の群から選択され、
このとき上記基は任意に、フッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、HO-C1-6-アルキル-、R10-O-C1-6-アルキル-、R10-S-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-O-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-O-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール-O-、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-O-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-O-（C3-7-ヘテロシクロアルキルがその環C原子の1つを介してOに結合している）、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-O-（C3-7-ヘテロシクロアルキルがその環C原子の1つを介してC1-6-アルキル-に結合している）、(R10)2N-、(R10)2N-C1-6-アルキル-、R10-O-、R10-S-、R10-CO-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、(R10)2N-CO-C1-6-アルキル-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、R10-CO-O-、R10O-CO-O-、R10O-CO-O-C1-6-アルキル-、R10O-CO-(R10)N-、R10O-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-CO-O-C1-6-アルキル-、(R10)2N-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、R10-SO2-(R10)N-、R10-SO2-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-SO2-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-SO2-、(R10)2N-SO2-C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-SO2-から成る群より相互独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく、
このとき上述したC3-7-シクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、アリール-、ヘテロアリール基のいずれもが任意に、好ましくは相互独立に、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、HO-C1-6-アルキル-、R10-O-C1-6-アルキル-、R10-S-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、(R10)2N-、(R10)2N-C1-6-アルキル-、R10-O-、R10-S-、R10-CO-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、(R10)2N-CO-C1-6-アルキル-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、R10-CO-O-、R10O-CO-O-、R10O-CO-O-C1-6-アルキル-、R10O-CO-(R10)N-、R10O-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-CO-O-、(R10)2N-CO-(R10)N-、(R10)2N-SO2-(R10)N-、(R10)2N-CO-O-C1-6-アルキル-、(R10)2N-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、R10-SO2-(R10)N-、R10-SO2-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-SO2-(R10)N-C1-6-アルキル-、(R10)2N-SO2-、(R10)2N-SO2-C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-SO2-で置換されていてもよく；
R2は、いずれの他のR2とも独立に下記基
H-、フッ素、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、カルボキシ-、C1-6-アルキル- (好ましくは C2-6-アルキル)、C2-6-アルケニル-、C2-6-アルキニル-、C1-6-アルキル-S-、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルキニル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルキニル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、R10-O-C2-3-アルキル-、(R10)2N-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-、(R10)2N-CO-(R10)N-、R10-SO2-(R10)N-、及びC1-6-アルキル-SO2-の群から選択され、
このとき上記基は任意に、
フッ素、塩素、臭素、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、(R10)2N-、(R10)2N-C1-3-アルキル-、及び(R10)2N-CO-から成る群より選択される1つ以上の置換基で相互独立に置換されていてもよく、
かつR2が、Hcの環構成原子である窒素に結合している場合、このR2は、いずれの他のR2とも独立に、H-、F3C-CH2-、HF2C-CH2-、C1-6-アルキル-、C2-6-アルケニル-、C2-6-アルキニル-、C1-6-アルキル-S-C1-3-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-7-シクロアルキル-C2-6-アルキニル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルケニル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C2-6-アルキニル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、R10-O-C1-3-アルキル-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、R10-CO-、R10-SO2-、又はC1-6-アルキル-SO2-であり、
このとき上記基は任意に、
フッ素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、R10-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、R10-O-、(R10)2N-、(R10)2N-C1-3-アルキル-、及び(R10)2N-CO-から成る群より選択される1つ以上の置換基で相互独立に置換されていてもよく；
R3は、H-、ヒドロキシ及びR10-O-の群から独立に選択され；
R4及びR5は、相互独立に、H-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C-、及びC1-3-アルキル-の群から選択されるか、
又は
R4とR5が、それらが結合している炭素原子と一緒に3員〜6員シクロアルキル基を形成し、
このとき形成された炭素環式環を含め、上記基は任意に、
フッ素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、CH3-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-O-及び(C1-6-アルキル-)2N-CO-から成る群より選択される1つ以上の置換基で相互独立に置換されていてもよく；
R10は、いずれの他のR10からも独立に下記基
H-（それがR10O-CO-、R10-SO2-又はR10-CO-から選択される基の一部である場合を除く）、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-、C2-6-アルケニル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、アリール、アリール-C1-3-アルキル-、ヘテロアリール、及びヘテロアリール-C1-3-アルキル-の群から選択され、
かつ2つのR10基が両方とも同一窒素原子に結合している場合、それらが前記窒素原子と一緒に3〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成してよく、このとき形成されたヘテロシクロアルキル環の-CH2基の1つが、好ましくは-O-、-S-、-NH-、-N(C3-6-シクロアルキル)-、-N(C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル)-又は-N(C1-4-アルキル)-と置き換わっていてよく、特に好ましくは(R10)2N-CO-の場合、これらの2つのR10基は、それらが結合している前記窒素原子と一緒に、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルフォリニル及びチオモルフォリニルから選択される基を形成し、
このとき上記基は任意に、フッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、HO-C1-6-アルキル-、CH3-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-及びC1-6-アルキル-O-から成る群より選択される1つ以上の置換基で相互独立に置換されていてもよく；
xは、相互独立に、x=0、1、2、3又は4、好ましくはx=0、1又は2、好ましくはx=0又は1、さらに好ましくはx=0であり；
yは、相互独立に、y=0、又は1、さらに好ましくはy=0である）
の化合物
及びその医薬的に許容しうる塩形又は溶媒和物
（但し、
Hcがオキセタニルであり、該オキセタニルの酸素の隣の炭素原子を介して結合している場合、-CH2-スペーサーを介して前記炭素原子に結合している置換基は存在しない）
に関する。
【００６８】
本発明の第13態様は、式中、
Hcが、下記式I.1、I.2及びI.3：
式I.1：
【００６９】
【化１３】
0005391264.tif 000014
【００７０】
（式中、
n=1、2、3；
X1、X2、X3は、相互独立にCH2、CHR2、CHR3、C(R2)2、CR2R3、O、NH、NR2、又はS(O)r（r=0、1、2）であり、このときX1、X2、X3の少なくとも1つはO、NH、NR2又はS(O)rであり；
#は、環が芳香族でなく、さらにn=1では、環系内の1つの結合が任意に二重結合であってよく、n=2又はn=3では、環系内の1つの結合又は2つの結合が任意に二重結合であってよく、その結果、環構成原子結合水素原子に取って代わりうることを意味し、このとき該二重結合は好ましくはC-C二重結合であり、さらに好ましくは環系は飽和している）；
式I.2：
【００７１】
【化１４】
0005391264.tif 000015
（式中、
Aは、式I.1の環系であり；
Bは、Aに環付加しており、Aと共有する2個の原子と1個の結合（単結合又は二重結合であってよい）以外に炭素原子のみから成り、飽和、一部飽和又は芳香族であってよい3、4、5又は6員の第2環系であり；置換基R2及び／又はR3が相互独立に、またx若しくはyがそれぞれ独立に環A又は環Bにあってよく；このとき2つの環系A及びBが共有する2個の環原子は、両方とも炭素原子であるか、両方とも窒素原子であるか又は一方が炭素原子で他方が窒素原子であってよく、2個の炭素原子又は1個の炭素原子と1個の窒素原子が好ましく、2個の炭素原子がさらに好ましい）；
式I.3：
【００７２】
【化１５】
0005391264.tif 000016
【００７３】
（式中、
Aは、式I.1の環系であり；
Cは、Aにスピロ縮合しており、Aと共有する1個の原子以外に炭素原子のみから成る3、4、5又は6員の飽和又は一部飽和の第2環系であり、置換基R2及び／又はR3が相互独立に、またx及びyがそれぞれ独立に環A又は環Cにあってよい）
の群から選択される式のヘテロシクリル基であり；
R1が、下記基
C1-8-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、アリール及びヘテロアリールの群から選択され、
このとき上記基は任意に、フッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、HO-C1-6-アルキル-、R10-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、テトラヒドロフラニル-O-、テトラヒドロピラニル-O-、ピペリジニル-O-（ピペリジニルがその環C原子の1つを介してOに結合している）、ピロリジニル-O-（ピロリジニルがその環C原子の1つを介してOに結合している）、(R10)2N-、(R10)2N-C1-6-アルキル-、R10-O-、(R10)2N-CO-、(R10)2N-CO-C1-6-アルキル-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、R10O-CO-O-、及びR10O-CO-(R10)N-から成る群より選択される1つ以上の置換基で相互独立に置換されていてもよく、
このとき上述したC3-7-シクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、アリール、ヘテロアリール、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル基のいずれもが任意に、好ましくは相互独立に、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、R10-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、R10-O-、R10-CO-、R10O-CO-、又は(R10)2N-CO-で置換されていてもよく、このときピペリジニル又はピロリジニルは好ましくはR10-CO-で置換されており；
R2が、いずれの他のR2とも独立に下記基
H-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-(好ましくはC2-6-アルキル)、(R10)2N-CO-、R10-CO-(R10)N-の群から選択され、
このとき上記基は任意に、
フッ素、塩素、臭素及びC1-6-アルキル-から成る群より選択される1つ以上の置換基で相互独立に置換されていてもよく、
かつR2が、Hcの環構成原子である窒素に結合している場合、このR2は、いずれの他のR2とも独立に、H-、F3C-CH2-、HF2C-CH2-、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、R10-O-C1-3-アルキル-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、R10-CO-、又はC1-6-アルキル-SO2-であり、
このとき上記基は任意に、フッ素及びC1-6-アルキル-から成る群より選択される1つ以上の置換基で相互独立に置換されていてもよく；
R3が、いずれの他のR3とも独立に、下記基
H-、ヒドロキシ及びC1-6-アルキル-O-（C1-6-アルキル-O-は任意に1つ以上のフッ素、塩素、臭素及びHO-で置換されていてもよい）の群から選択され；好ましくはR3がHであり；
R4及びR5が、相互独立に、H-、フッ素、及びメチルの群から選択され；好ましくは相互独立にH-又はフッ素であり、さらに好ましくはR4及びR5がHであり；
R10が、いずれの他の可能性があるR10からも独立に下記基
C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、アリール及びヘテロアリールの群から選択され、
かつ2つのR10基が両方とも同一窒素原子に結合している場合、それらが前記窒素原子と一緒に3〜7員ヘテロシクロアルキル環を形成してよく、このとき形成されたヘテロシクロアルキル環の-CH2基の1つが、好ましくは-O-、-NH-、-N(C3-6-シクロアルキル)-、-N(C3-6-シクロアルキル-C1-4-アルキル)-又は-N(C1-4-アルキル)-と置き換わっていてよく、特に好ましくは(R10)2N-CO-の場合、これらの2つのR10が、それらが結合している前記窒素と一緒に、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、モルフォリニル及びチオモルフォリニルから選択される基を形成し、
かつ
上記基は任意に、
フッ素、NC-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、CH3-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-O-から成る群より選択される1つ以上の置換基で相互独立に置換されていてもよく；
xが、相互独立に、x=0、1、2、3又は4、好ましくはx=0、1又は2、好ましくはx=0又は1、さらに好ましくはx=0であり；
yが、相互独立に、y=0、又は1、さらに好ましくはy=0である、
本発明の第12態様の一般式Iの化合物
及びその医薬的に許容しうる塩形又は溶媒和物に関する。
【００７４】
本発明の第14態様は、式中、
Hcが、下記基
【００７５】
【化１６】
0005391264.tif 000017
【００７６】
【化１７】
0005391264.tif 000018
【００７７】
の群から選択されるヘテロシクリル基であり；
R1が、下記基
C1-8-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、アリール及びヘテロアリールの群から選択され、
このとき上記基は任意に、フッ素、塩素、臭素、HO-、NC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、HO-C1-6-アルキル-、R10-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、テトラヒドロフラニル-O-、テトラヒドロピラニル-O-、ピペリジニル-O-（ピペリジニルがその環C原子の1つを介してOに結合している）、ピロリジニル-O-（ピロリジニルがその環C原子の1つを介してOに結合している）、(R10)2N-、(R10)2N-C1-6-アルキル-、R10-O-、(R10)2N-CO-、(R10)2N-CO-C1-6-アルキル-、R10-CO-(R10)N-、R10-CO-(R10)N-C1-6-アルキル-、R10O-CO-O-、及びR10O-CO-(R10)N-から成る群より選択される1つ以上の置換基で相互独立に置換されていてもよく；
このとき上述したC3-7-シクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、アリール、ヘテロアリール、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピロリジニル基のいずれもが、任意に、好ましくは相互独立にNC-、O2N-、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、F3C-O-、HF2C-O-、R10-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、R10-O-、R10-CO-、R10O-CO-、又は(R10)2N-CO-で置換されていてもよく、このときピペリジニル又はピロリジニルは好ましくはR10-CO-で置換されており；
R2が、いずれの他のR2とも独立に下記基
H-、フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、C1-6-アルキル-(好ましくはC2-6-アルキル)、(R10)2N-CO-、R10-CO-(R10)N-の群から選択され、
このとき上記基は任意に、
フッ素、塩素、臭素及びC1-6-アルキル-から成る群より選択される1つ以上の置換基で相互独立に置換されていてもよく、
かつR2が、Hcの環構成原子である窒素に結合している場合、このR2は、いずれの他のR2とも独立に、H-、F3C-CH2-、HF2C-CH2-、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、C3-7-シクロアルキル-C1-6-アルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-、C3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-、アリール、アリール-C1-6-アルキル-、ヘテロアリール、ヘテロアリール-C1-6-アルキル-、R10-O-C1-3-アルキル-、R10O-CO-、(R10)2N-CO-、R10-CO-、又はC1-6-アルキル-SO2-であり、
このとき上記基は任意に、フッ素及びC1-6-アルキル-から成る群より選択される1つ以上の置換基で相互独立に置換されていてもよく；
R3が、いずれの他のR3とも独立に、下記基
H-、ヒドロキシル及びC1-6-アルキル-O-（C1-6-アルキル-O-は、任意に1つ以上のフッ素、塩素、臭素及びHO-で置換されていてもよい）の群から選択され；
R4及びR5が、相互独立にH-、フッ素、及びメチルの群から選択され；好ましくは相互独立にH-及びフッ素の群から選択され、さらに好ましくはR4及びR5がHであり；
R10が、いずれの他のR10からも独立に下記基
C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-、アリール及びヘテロアリールの群から選択され、
このとき上記基は任意に、
フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、CH3-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-O-から成る群より選択される1つ以上の置換基で相互独立に置換されていてもよく；
xが、相互独立に、x=0、1、2、3又は4、好ましくはx=0、1又は2、好ましくはx=0又は1、さらに好ましくはx=0であり；
yが、相互独立に、y=0、又は1、さらに好ましくはy=0である、
本発明の第12態様の一般式Iの化合物
及びその医薬的に許容しうる塩形又は溶媒和物
（但し、
Hcがオキセタニルであり、該オキセタニルの酸素の隣の炭素原子を介して結合している場合、-CH2-スペーサー基を介して前記炭素原子に結合している置換基は存在しない）
に関する。
【００７８】
本発明の第15態様は、式中、
Hcが、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピロリジニルの群から選択され；
かつ
R2が、いずれの他のR2とも独立にH-又はC1-6-アルキル-であり、
かつR2が、Hcの環構成原子である窒素に結合している場合、このR2は、いずれの他のR2とも独立に、H-、C1-6-アルキル-CO-、C1-6-アルキル-O-CO-、C1-6-アルキル-、フェニル-CO-、フェニル-O-CO-、(C1-6-アルキル)2N-CO-であり、
このとき上記基は任意に、1つ以上のフッ素置換基で相互独立に置換されていてもよく；
かつ
R4及びR5がHであり；
かつ
R10が、いずれの他のR10からも独立に、C1-6-アルキル-、フェニル、及びピリジルの群から選択され、
このとき上記基は任意に、
フッ素、F3C-、HF2C-、FH2C-、F3C-CH2-、CH3-O-C1-6-アルキル-、C1-6-アルキル-、及びC1-6-アルキル-O-から成る群より選択される1つ以上の置換基で相互独立に置換されていてもよい、
本発明の第13態様の化合物に関する。
【００７９】
本発明の第16態様は、式中、
R1が、下記基
フェニル、2-、3-及び4-ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、チアゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチルメチル、エチル、プロピル、1-及び2-ブチル-、1-、2-及び3-ペンチル-、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルの群から選択され、
このときこれらの基は任意に、HO-、NC-、C1-6-アルキル-O-、C1-6-アルキル-、C3-7-シクロアルキル-O-、C3-7-シクロアルキル-C1-3-アルキル-O-、CF3O-、CF3-、フッ素、塩素、臭素、C3-7-ヘテロシクロアルキル-及びC3-7-ヘテロシクロアルキル-C1-6-アルキル-から成る群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよい、
本発明の第15態様の化合物に関する。 
【００８０】
本発明の第17態様は、式中、
R1が、下記基
フェニル、2-、3-及び4-ピリジル-、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンチルメチル、エチル、プロピル、1-及び2-ブチル-、1-、2-及び3-ペンチル-、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロピラニルから選択され、
このときこれらの基は任意に、NC-、C1-6-アルキル-O-、C1-6-アルキル-、CF3O-、CF3-及びハロゲン（該ハロゲンは好ましくはフッ素、塩素及び臭素の群から選択される）から成る群より選択される1つ以上の基で置換されていてもよい
ことを除き、本発明の第16態様の全ての特徴を有する化合物に関する。
【００８１】
本発明の特有の態様(第18態様)は、相互独立に、かつ相互に分離可能な下記各化合物及び／又は適用可能であれば、それぞれその特有の立体異性体及び／又はその互変異性体及び／又はその医薬的に許容しうる塩に関する。各化合物は、たとえあったにしてもその立体化学を示さずに、中性化合物の形で表示され、そのようにみなされている。左欄は、その化合物が得られる実施例を示す。実施例セクションであるセクション「典型的実施形態」から立体化学的性質に関する特有の情報を得ることができる。前記セクション「典型的実施形態」の最終化合物が塩形の場合、常法で中性化合物（遊離塩基又は酸）に変換することができる。
【００８２】
【化１８】
0005391264.tif 000019
【００８３】
【化１９】
0005391264.tif 000020
【００８４】
【化２０】
0005391264.tif 000021
【００８５】
【化２１】
0005391264.tif 000022
【００８６】
【化２２】
0005391264.tif 000023
【００８７】
【化２３】
0005391264.tif 000024
【００８８】
【化２４】
0005391264.tif 000025
【００８９】
【化２５】
0005391264.tif 000026
【００９０】
【化２６】
0005391264.tif 000027
【００９１】
【化２７】
0005391264.tif 000028
【００９２】
【化２８】
0005391264.tif 000029
【００９３】
【化２９】
0005391264.tif 000030
【００９４】
【化３０】
0005391264.tif 000031
【００９５】
【化３１】
0005391264.tif 000032
【００９６】
【化３２】
0005391264.tif 000033
【００９７】
【化３３】
0005391264.tif 000034
【００９８】
【化３４】
0005391264.tif 000035
【００９９】
【化３５】
0005391264.tif 000036
【０１００】
【化３６】
0005391264.tif 000037
【０１０１】
【化３７】
0005391264.tif 000038
【０１０２】
【化３８】
0005391264.tif 000039
【０１０３】
【化３９】
0005391264.tif 000040
【０１０４】
【化４０】
0005391264.tif 000041
【０１０５】
本発明のこれらの18の主態様、そのサブグループ及び本発明のいくつかのさらに他の態様を、記号(Hci R1.j R2.k R3.l  R4/5.m R10.n)（その解釈は上記定義どおり）について言及する下記マトリックス0及びマトリックスIの要素として、すなわち、一般式I及び前記マトリックス0又はマトリックスIの直下に概略を示すx、yのような残りの特徴と共に一覧表にする。
マトリックス0及びマトリックスIは、右欄に、好ましいと考えられる一般式Iの相互に独立かつ分離可能な本発明の実施形態(Hci R1.j R2.k R3.l R4/5.m R10.n)、すなわち、本発明の個別の態様を示す。左欄は、該実施形態の参照番号を示す。実施形態又は要素を好ましさが低いものから最も好ましいものの順にリストしてあり、好ましい実施形態ほど参照番号が増加する。これは、最終行、すなわちマトリックス0又はマトリックスIの最終エントリーのマトリックス要素で示される実施形態が最も好ましい実施形態であり、さらにマトリックスIの実施形態がマトリックス0の実施形態より好ましいことを意味する。
態様1〜18が本発明の主態様である。
【０１０６】
マトリックス0
このマトリックス0の第1実施形態は、本発明の第1の一般態様に相当する。以下の実施形態は、そのサブグループである。
【０１０７】
【化４１】
0005391264.tif 000042
【０１０８】
【化４２】
0005391264.tif 000043
【０１０９】
このときマトリックス0の各マトリックス要素では、
xは、相互独立に、x=0、1、2、3又は4、好ましくはx=0、1又は2；好ましくは0又は1、さらに好ましくはx=0であり；
yは、相互独立に、y=0、又は1；さらに好ましくはy=0であり、このときマトリックスの実施形態について特有の定義が優先し；
並びにその医薬的に許容しうる塩及び／又は溶媒和物。
但し、マトリックス0の各実施形態では、Hc1又はHc3で定義されるHcを含む実施形態のような、この但し書きが適用可能な実施形態では、
Hcがオキセタニルであり、該オキセタニルの酸素の隣の炭素原子を介して結合している場合、-CH2-スペーサーを介して前記炭素原子に結合している置換基は存在しない。
x及び／又はy=0の場合、Hcは置換されていないこと、すなわち、環構成原子の対応する原子価が水素で飽和されていることは明白であろう。
R10がマトリックス0で十分に定義されていない場合、それはR10.0.4又はR10.0.5、好ましくはR10.0.5であるものとする。
マトリックスI：
【０１１０】
【化４３】
0005391264.tif 000044
【０１１１】
【化４４】
0005391264.tif 000045
【０１１２】
【化４５】
0005391264.tif 000046
【０１１３】
このときマトリックスIの各実施形態では、
xは、相互独立に、x=0、1、2、3又は4、好ましくはx=0、1又は2であり；
yは、相互独立に、y=0又は1であり；
並びにその医薬的に許容しうる塩及び／又は溶媒和物、
但し、マトリックス0の各実施形態では、Hc1又はHc3で定義されるHcを含む実施形態のような、この但し書きが適用可能な実施形態では、
Hcがオキセタニルであり、該オキセタニルの酸素の隣の炭素原子を介して結合している場合、-CH2-スペーサーを介して前記炭素原子に結合している置換基は存在しない。
x及び／又はy=0の場合、Hcは置換されていないこと、すなわち、環構成原子の対応する原子価が水素で飽和されていることは明白であろう。
R10がマトリックスIで十分に定義されていない場合、それはR10.4であるものとする。
【０１１４】
本発明のさらなる実施形態及び態様1〜17のサブセット及びマトリックス0又はマトリックスIの実施形態
以下に本発明のさらなる実施形態を示す。各実施形態は独立かつ分離可能、すなわち本発明の個別の態様である。
マトリックスIの要素について概略を述べた残りの特徴を有する実施形態(Hc5R1.0.1R2.0.1R3.1R4/5.1R10.0.1)及び(Hc6R1.0.1R2.0.1R3.1R4/5.1R10.0.1)についてさらに言及する。
a.) R2に関する態様1〜17のサブセット及びマトリックス0又はIの実施形態
(a.1.1)  本発明の実施形態の1つの個別の独立したサブセットでは、その実施形態は、基Hc[R2]x[R3]y内のHcが、下記式D1で定義される基であってよい、各態様1〜17並びにマトリックス0及びマトリックスIの各実施形態と一致する。
【０１１５】
【化４６】
0005391264.tif 000047
【０１１６】
このとき*は、一般式Iのピラゾロ基への結合点であり、かつn=0、1、2又は3である。このサブセットでは、位置**に、-CH2-基（これによってR2が前記位置**で結合している）を含むR2が存在しない実施形態を除く。
このサブセットは、「サブセットa.1.1」と称する。
(a.1.2)  本発明の実施形態の1つの個別の独立したサブセットでは、その実施形態は、基Hc[R2]x[R3]y内のHcが、下記式D1で定義される基であってよい、各態様1〜17並びにマトリックス0及びマトリックスIの各実施形態と一致する。
【０１１７】
【化４７】
0005391264.tif 000048
【０１１８】
このとき*は、一般式Iのピラゾロ基への結合点であり、かつn=0、1、2又は3である。このサブセットでは、位置**に、H以外のR2又はR3が存在しない実施形態を除く。
このサブセットを「サブセットa.1.2」と称する。
(a.2.1)  本発明の実施形態の1つの個別の独立したサブセットでは、その実施形態は、基Hc[R2]x[R3]y内のHcが、下記式D1-2で定義される基であってよい、各態様1〜17並びにマトリックス0及びマトリックスIの各実施形態と一致する。
【０１１９】
【化４８】
0005391264.tif 000049
【０１２０】
このとき*は、一般式Iのピラゾロ基への結合点であり、かつn=1、2又は3であり、このときZ1はN、O及びS(O)r（式中、r=0、1、2）の群から選択され、Z2はC、N、O及びS(O)r（式中、r=0、1、2）の群から選択され、全ての場合に、Z1又はZ2の最終的に残る原子価は、H又は場合によってはR2若しくはR3で飽和されている。
但し、このサブセット内では、位置**に、-CH2-基（これによってR2が前記位置**で結合している）を含むR2が存在しない実施形態を除く。
このサブセットを「サブセットa.2.1」と称する。
(a.2.2)  本発明の実施形態の1つの個別の独立したサブセットでは、その実施形態は、基Hc[R2]x[R3]y内のHcが、下記式D1-2で定義される基であってよい、各態様1〜17並びにマトリックス0及びマトリックスIの各実施形態と一致する。
【０１２１】
【化４９】
0005391264.tif 000050
【０１２２】
このとき*は、一般式Iのピラゾロ基への結合点であり、かつn=1、2又は3であり、このときZ1はN、O及びS(O)r（式中、r=0、1、2）の群から選択され、Z2はC、N、O及びS(O)r（式中、r=0、1、2）の群から選択され、全ての場合に、Z1又はZ2の最終的に残る原子価は、H又は場合によってはR2若しくはR3で飽和されている。
このサブセット内では、位置**に、H以外のR2又はR3が存在しない実施形態を除く。
このサブセットを「サブセットa.2.2」と称する。
【０１２３】
(a.3)  本発明の実施形態の1つの個別の独立したサブセットでは、その実施形態は、Hcがテトラヒドロフラニルであるか又はテトラヒドロフラニルでありうる各態様1〜17並びにマトリックス0及びマトリックスIの各実施形態と一致する。このサブセット内では、R2が、環酸素原子に対してα位に結合しているCH3基でない実施形態を除く。
このサブセットを「サブセットa.3」と称する。
(a.4)  本発明の実施形態の1つの個別の独立したサブセットでは、その実施形態は、Hcがテトラヒドロフラニルであるか又はテトラヒドロフラニルでありうる各態様1〜17並びにマトリックス0及びマトリックスIの各実施形態と一致する。このサブセット内では、R2が、CH2基を有するR10-O-C2-6-アルキル基（該CH2基によって、環酸素原子に対してα位に結合しているテトラヒドロフラニルのC-原子に結合している）でない実施形態を除く。
このサブセットを「サブセットa.4」と称する。
(a.5.1)  本発明の実施形態の1つの個別の独立したサブセットでは、その実施形態はHcがテトラヒドロフラニルであるか又はテトラヒドロフラニルでありうる各態様1〜17並びにマトリックス0及びマトリックスIの各実施形態と一致する。このサブセット内では、R2が、環酸素原子に対してα位に結合しているC1-6-アルキル基でない実施形態を除く。
このサブセットを「サブセットa.5.1」と称する。
(a.5.2)  本発明の実施形態の1つの個別の独立したサブセットでは、その実施形態はHcがテトラヒドロフラニルであるか又はテトラヒドロフラニルでありうる各態様1〜17並びにマトリックス0及びマトリックスIの各実施形態と一致する。このサブセット内では、R2が、環酸素原子に対してα位に結合しているC2-6-アルケニル基でない実施形態を除く。
このサブセットを「サブセットa.5.2」と称する。
(a.5.3)  本発明の実施形態の1つの個別の独立したサブセットでは、その実施形態はHcがテトラヒドロフラニルであるか又はテトラヒドロフラニルでありうる各態様1〜17並びにマトリックス0及びマトリックスIの各実施形態と一致する。このサブセットでは、R2が、環酸素原子に対してα位に結合しているC2-6-アルキニル基でない実施形態を除く。
このサブセットを「サブセットa.5.3」と称する。
【０１２４】
(a.6)  本発明の実施形態の1つの個別の独立したサブセットでは、その実施形態は、Hcがテトラヒドロチオフェニルであるか又はテトラヒドロチオフェニルでありうる各態様1〜17並びにマトリックス0及びマトリックスIの各実施形態と一致する。このサブセットでは、R2が、環イオウ原子に対してα位に結合しているCH3基でない実施形態を除く。
このサブセットを「サブセットa.6」と称する。
(a.7)  本発明の実施形態の1つの個別の独立したサブセットでは、その実施形態は、Hcがテトラヒドロチオフェニルであるか又はテトラヒドロチオフェニルでありうる各態様1〜17並びにマトリックス0及びマトリックスIの各実施形態と一致する。このサブセットでは、R2が、CH2基を有するR10-O-C2-6-アルキル基（該CH2基によって、環イオウ原子に対してα位に結合しているテトラヒドロチオフェニルのC-原子に結合している）でない実施形態を除く。
このサブセットを「サブセットa.7」と称する。
(a.8)  本発明の実施形態の1つの個別の独立したサブセットでは、その実施形態は、Hcがテトラヒドロチオフェニルであるか又はテトラヒドロチオフェニルでありうる各態様1〜17並びにマトリックス0及びマトリックスIの各実施形態と一致する。このサブセットでは、R2が、CH2基を有するC1-6-アルキル基（該CH2基によって、環イオウ原子に対してα位に結合している）でない実施形態を除く。
このサブセットを「サブセットa.8」と称する。
【０１２５】
(a.9)  本発明の実施形態の1つの個別の独立したサブセットでは、その実施形態は、Hcがテトラヒドロピラニル若しくはテトラヒドロチオピラニルであるか又はテトラヒドロピラニル若しくはテトラヒドロチオピラニルでありうる各態様1〜17並びにマトリックス0及びマトリックスIの各実施形態と一致する。このサブセットでは、R2が、環酸素原子又は環イオウ原子のそれぞれα位に結合しているCH3基でない実施形態を除く。
このサブセットを「サブセットa.9」と称する。
(a.10)  本発明の実施形態の1つの個別の独立したサブセットでは、その実施形態は、Hcがテトラヒドロピラニル若しくはテトラヒドロチオピラニルであるか又はテトラヒドロピラニル若しくはテトラヒドロチオピラニルでありうる各態様1〜17並びにマトリックス0及びマトリックスIの各実施形態と一致する。このサブセットでは、R2が、CH2基を有するR10-O-C2-6-アルキル基（該CH2基によって、環酸素原子又は環イオウ原子それぞれに対してα位にC-原子が結合しているテトラヒドロピラニル若しくはテトラヒドロチオピラニルのC-原子に結合している）でない実施形態を除く。
このサブセットを「サブセットa.10」と称する。
(a.11)  本発明の実施形態の1つの個別の独立したサブセットでは、その実施形態は、Hcがテトラヒドロピラニル若しくはテトラヒドロチオピラニルであるか又はテトラヒドロピラニル若しくはテトラヒドロチオピラニルでありうる各態様1〜17並びにマトリックス0及びマトリックスIの各実施形態と一致する。このサブセットでは、R2が、CH2基を有するC1-6-アルキル基（該CH2基によって、環酸素原子又は環イオウ原子それぞれに対してα位に結合している）でない実施形態を除く。
このサブセットを「サブセットa.11」と称する。
【０１２６】
(a.12)  本発明の実施形態の1つの個別の独立したサブセットでは、その実施形態は、Hcがオキセタニル基でありうる各態様1〜17並びにマトリックス0及びマトリックスIの各実施形態と一致する。このサブセットでは、Hcがオキセタニル基でない実施形態を除く。
このサブセットを「サブセットa.12」と称する。
(a.13)  本発明の実施形態の1つの個別の独立したサブセットでは、その実施形態は、Hcが環状ヘキサノシル(hexanosyl)糖基（該ヒドロキシ基のいずれについても水素が任意にいずれの他の基と置き換わっていてもよい）であるか又は該環状ヘキサノシル糖基でありうる、及び／或いはHcが環状モノ-デスオキシ若しくはジ-デスオキシヘキサノシル糖基（該残存ヒドロキシ基のいずれについても水素が任意にいずれの他の基と置き換わっていてもよい）であるか又は該環状モノ-デスオキシ若しくはジ-デスオキシヘキサノシル糖基でありうる各態様1〜17並びにマトリックス0及びマトリックスIの各実施形態と一致する。このサブセットでは、R2が、環酸素原子に対してα位に結合しているCH3基でない実施形態を除く。
このサブセットを「サブセットa.13」と称する。
(a.14)  本発明の実施形態の1つの個別の独立したサブセットでは、その実施形態は、Hcが環状ヘキサノシル糖基（該ヒドロキシ基のいずれについても水素が任意にいずれの他の基と置き換わっていてもよい）であるか又は該環状ヘキサノシル糖基でありうる、及び／或いはHcが環状モノ-デスオキシ若しくはジ-デスオキシヘキサノシル糖基（該残存ヒドロキシ基のいずれについても水素が任意にいずれの他の基と置き換わっていてもよい）であるか又は該環状モノ-デスオキシ若しくはジ-デスオキシヘキサノシル糖基でありうる各態様1〜17並びにマトリックス0及びマトリックスIの各実施形態と一致する。このサブセットでは、R2が、環酸素原子に対してα位に結合しているC1-6-アルキル基でない実施形態を除く。
このサブセットを「サブセットa.14」と称する。
(a.15)  本発明の実施形態の1つの個別の独立したサブセットでは、その実施形態は、Hcが環状ヘキサノシル糖基（該ヒドロキシ基のいずれについても水素が任意にいずれの他の基と置き換わっていてもよい）であるか又は該環状ヘキサノシル糖基でありうる、及び／或いはHcが環状モノ-デスオキシ若しくはジ-デスオキシヘキサノシル糖基（該残存ヒドロキシ基のいずれについても水素が任意にいずれの他の基と置き換わっていてもよい）であるか又は該環状モノ-デスオキシ若しくはジ-デスオキシヘキサノシル糖基でありうる各態様1〜17並びにマトリックス0及びマトリックスIの各実施形態と一致する。このサブセットでは、R2が、環酸素原子に対してα位に結合しているR10-O-C2-6-アルキル基でない実施形態を除く。
このサブセットを「サブセットa.15」と称する。
(a.16)  本発明の実施形態の1つの個別の独立したサブセットでは、その実施形態は、R2が、(R10)2N-及び(R10)2N-C1-3-アルキル-から選択される基を含みうるように定義される各態様1〜17並びにマトリックス0及びマトリックスIの各実施形態と一致する。このサブセットでは、R2が、(R10)2N-又は(R10)2N-C1-3-アルキル-でなく、さらにR2の全ての残りの定義が変わらないままでない実施形態を除く。
このサブセットを「サブセットa.16」と称する。
【０１２７】
b.)  R4/5に関するマトリックス0又はマトリックスIの実施形態のサブセット
(b.1)  本発明の実施形態の1つの個別の独立したサブセットでは、その実施形態は、R4/5がR4/5.2である、マトリックス0又はマトリックスIの各実施形態と一致し、このときこのサブセットの実施形態では、
R4/5.2-2は、R4とR5が相互独立にH-又はフッ素であることを意味する。
このサブセットを「サブセットb.1」と称する。
c.)  R10に関するマトリックスIの実施形態のサブセット
(c.1)  本発明の実施形態の1つの個別の独立したサブセットでは、その実施形態は、R10がR10.2、R10.3又はR10.4によって定義されるマトリックスIの群から選択される各実施形態に関し；このサブセットの実施形態では、各定義R10.2、R10.3及びR10.4は、このR10が窒素原子に結合している場合には、R10がHでもありうるように拡張される。
このサブセットを「サブセットc.1」と称する。
このセクション「本発明のさらなる実施形態及び態様1〜17のサブセット及びマトリックス0又はマトリックスIの実施形態」内のa.)及びb.)で定義したサブセットは、それぞれ態様1〜17及びマトリックス0、マトリックスIの実施形態と一致し、このとき特有の定義の範囲が変化することは明白であろう。これらの変化が限定である場合、新しい定義を検討して但し書きを含めうる。従って、これらの実施形態は、それぞれ態様1〜17及びマトリックス0、マトリックスIの実施形態の「サブセット」でしかないとみなされる。
態様1〜18及びマトリックス0、マトリックスIのいずれかの要素によって定義される一般式Iの各実施形態、又は上記サブセットa.)、b.)又はc.)によって定義される各実施形態は、本発明の独立した分離可能な、すなわち本発明の個別の態様とみなされる。
【０１２８】
（使用した用語と定義）
本明細書で特に定義しない用語は、本開示及び文脈に照らして当業者がそれらの用語に与えるであろう意味が与えられるべきである。例として、特定の置換基又は原子は、それらの1又は2文字表記、例えば水素はH、窒素はN、炭素はC、酸素はO、イオウはSなどで表される。強制的ではなく任意に、文字の後にハイフンを付けて結合を示す。本明細書で使用する場合、反対の意味で指定しない限り、下記用語は以下に示す意味を有し、下記慣例を順守する。
以下に定義する基、ラジカル(radical)、又は部分中、多くの場合、該基に先行して炭素原子の数を指定し、例えば、C1-6-アルキルは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基又はアルキルラジカルを意味する。一般的に、2以上のサブ基を含む基では、最後に命名された基がそのラジカルの結合点であり、例えば、「チオアルキル」は、式HS-アルキルの一価ラジカルを意味する。ある置換基の用語はマイナス符号又はハイフン、すなわち「-」で始まるか又は終わる、この符号は、上記例HS-アルキル-におけるように結合点を強調し、このとき「アルキル」は、該HS-アルキル-が置換基である基に結合している。以下に特に定義しない限り、全ての式及び基において、用語の通常の定義及び通常の安定した原子価が仮定かつ構築される。
【０１２９】
一般に、化合物の名称又は構造において特定の立体化学又は異性形を詳細に示していない限り、化学構造又は化合物の、個々の幾何異性体又は光学異性体又は異性体のラセミ若しくは非ラセミ混合物であれ、全ての「互変異性形及び異性形及び混合物」が意図されている。
明示的又は暗示的に本明細書で使用する用語「置換されている」は、指定原子上のいずれか1個以上の水素が、指定原子の普通の原子価を超えないことを条件に、指示置換基群のいくつかと置き換わっていることを意味する。置換基が二重結合によって結合している場合（例えばオキソ置換基）、該置換基は指定原子上の2個の水素に取って代わる。置換の結果、安定な化合物となるものとする。この文脈で「安定な」とは、好ましくは医薬の観点から医薬組成物の活性医薬成分として使用するために化学的及び物理的に十分安定な化合物を意味する。
置換基が定義されていない場合は、それは水素であるものとする。
「任意に置換されていてもよい」という用語は、対応する基が置換されてるか又は置換されていないことを意味する。従って、この用語を用いるどんな場合にも、無置換バリエーションが本発明のより明白な態様であり、すなわち、好ましくは該任意置換基が存在しない。
【０１３０】
本明細書では「医薬的に許容しうる」という表現を用いて、ゾンデ医学判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症がなく、妥当な利益／危険比で釣り合った、ヒト及び動物の組織と接触して使うのに適した当該化合物、原料、組成物、及び／又は剤形を指す。
本明細書で使用する場合、「医薬的に許容しうる塩」は、親化合物の酸性又は塩基性塩を生じさせることによって親化合物が修飾されている、開示化合物の誘導体を意味する。医薬的に許容しうる塩の例としては、限定するものではないが、アミン等の塩基性残基の鉱酸又は有機酸塩；カルボン酸等の酸性残基のアルカリ又は有機塩などが挙げられる。医薬的に許容しうる塩には、例えば、毒性の無機又は有機酸から形成された親化合物の通常の無毒塩又は四級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような通常の無毒塩には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等の無機酸から誘導される当該塩；及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2-アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸等の有機酸から調製される塩が含まれる。本発明の化合物は酸性及び塩基性の両基を有しうるので、当該化合物は内部塩としても存在しうる。
塩基性又は酸性部分を含む親化合物から通常の化学的方法で本発明の医薬的に許容しうる塩を合成することができる。一般的に、水中若しくは有機溶媒中、又は水と有機溶媒の混合物中（一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、又はアセトニトリル等の非水媒体が好ましい）で、これらの化合物の遊離酸又は塩基形を化学量論量の適切な塩基又は酸と反応させることによって、該塩を調製することができる。
【０１３１】
「プロドラッグ」は、哺乳類対象に該プロドラッグを投与すると、本発明の活性親薬物をin vivoで放出する化合物と考えられる。本発明のプロドラッグは、化合物中に存在する官能基を修飾（これらの修飾が生理的条件下で元の官能基に再変換されるように）することによって調製される。プロドラッグは、ヒドロキシ、アミノ、又はスルフヒドリル基がいずれかの基に結合しており、本発明のプロドラッグを哺乳類対象に投与すると、フリーの前記ヒドロキシ、アミノ、又はスルフヒドリル基に再変換される、本発明の化合物を包含する。プロドラッグの例としては、限定するものではないが、本発明の化合物中のアルコール及びアミン官能基の酢酸、ギ酸及び安息香酸誘導体が挙げられる。
「代謝物」は、in vivoで形成される本発明の化合物の誘導体とみなされる。活性代謝物は、薬理作用をもたらす該代謝物である。当然のことながら、本発明の化合物の代謝物、特に活性代謝物も同様に本発明に従属する。
一部の化合物は「溶媒和物」を形成しうる。本発明の目的では、「溶媒和物」という用語は、固体又は液体状態で、溶媒分子との配位によって錯体を形成している、化合物の当該形態を意味する。水和物は溶媒和物の特別の形態であり、配位が水と起こる。本発明によれば、好ましくは非晶質のような固体溶媒和物、さらに好ましくは結晶性溶媒和物について、この用語を使用する。
【０１３２】
「骨格」：本発明の化合物の骨格は、下記コア構造によって表される。その記数法を太字で示してある。
【０１３３】
【化５０】
0005391264.tif 000051
【０１３４】
当業者がこの骨格をその互変異性「エノール」形で描写できることは明白であろう。
【０１３５】
【化５１】
0005391264.tif 000052
【０１３６】
本発明の文脈では、たとえ二表現の一方のみが示されている場合でも、骨格の両構造表現が本発明の主題であるとみなすものとする。周囲条件下と共に前記化合物を含む医薬組成物に関連する条件である条件下では大部分の化合物で、互変異性形の平衡がピラゾロピリミジン-4-オン表現の側にあると考えられる。従って、全ての実施形態は、ピラゾロピリミジン-4-オン-誘導体として、さらに正確にはピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン誘導体として示される。
【０１３７】
「結合」：環系又は被定義基の化学式内で、置換基が下記式中の「RyR」のように原子又は基に直接結合している場合、該置換基が、対応する原子にだけ結合していることを意味するものとする。しかし、「RxR」のように、別の置換基から結合が原子又は環系に特異的に連結されず、環又は基の中心に向けて引かれている場合、これは、特に断らない限り、この置換基「RxR」が、その環系／基のいずれの意味ある原子にも結合しうることを意味する。
【０１３８】
【化５２】
0005391264.tif 000053
【０１３９】
結合記号「-」(=マイナス符号)又は符号「-*」(=マイナス符号の後にアスタリスク記号)は、この結合を介して置換基が分子／骨格の対応する残りの部分に結合していることを表す。マイナス符号が十分に明白であるように思われない場合、結合記号「-」にアスタリスクを加えて、分子／骨格の対応する主要部分との前記結合の付着点を決定する。
一般に、本明細書で定義するヘテロシクロアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロアリール基の1つへの結合は、C原子、必要に応じてN原子を介して実現されうる。
この出願で使用する用語「アリール」は、フェニル、ビフェニル、インダニル、インデニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフチル又はナフチル基を表し、好ましくはアリールは、フェニル又はナフチル基、さらに好ましくはフェニル基を表す。この定義は、さらなる定義がない場合の本明細書内のいずれの文脈でも「アリール」の使用に当てはまる。
【０１４０】
用語「C1-n-アルキル」は、1〜n個のC原子を有する飽和した分岐又は非分岐炭化水素基を表し、ここで、nは、2、3、4、5、6、7、8、9、又は10の群から、好ましくは2、3、4、5、又は6の群から、さらに好ましくは2、3、又は4の群から選択される数である。該基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、tert-ペンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル等が挙げられる。この文脈から明白なように、該C1-n-アルキル基は任意に置換されていてもよい。
この定義は、さらなる定義がない場合の本明細書内のいずれの妥当な文脈でも「アルキル」の使用に当てはまる。
例えば「C1-n-シクロアルキル-C1-n-アルキル-O-」におけるように、用語「C1-n-アルキル」を2つの他の基／置換基の中間で使用する場合、これは「C1-n-アルキル」部分が前記2つの他の基を架橋することを意味する。この例では、「シクロプロピル-メチル-オキシ-」におけるように、「C1-n-アルキル」がC1-n-シクロアルキルを酸素と架橋する。このような場合、「C1-n-アルキル」は、メチレン、エチレン等のような「C1-n-アルキレン」スペーサーの意味を有する。「C1-n-アルキル」によって架橋される基は、そのいずれの位置でも「C1-n-アルキル」に結合しうる。好ましくは右手基が、該アルキル基の遠位右手末端にあり、左手基が該アルキル基の遠位左手側にある。この定義が他の基と同様に当てはまる。
用語「C2-n-アルケニル」は、2〜n個のC原子と、少なくとも1つのC=C基(すなわち炭素-炭素二重結合)を有する分岐又は非分岐炭化水素基を表し、ここで、nは、好ましくは3、4、5、6、7、又は8、さらに好ましくは3、4、5、又は6、さらに好ましくは3又は4の群から選択される値を有する。該基の例として、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、イソプロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、2-メチル-1-プロペニル、1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル等が挙げられる。この文脈から明らかなように、該C2-n-アルケニル基は、任意に置換されていてもよい。
この定義は、さらなる定義がない場合の本明細書内のいずれの妥当な文脈でも「アルケニル」の使用に当てはまる。
用語「C2-n-アルケニル」を2つの他の基／置換基の中間で使用する場合、C1-n-アルキルと同様の定義が当てはまる。
用語「C2-n-アルキニル」は、2〜n個のC原子と少なくとも1つのC≡C基(すなわち炭素-炭素三重結合)を有する分岐又は非分岐炭化水素基を表し、ここで、nは、好ましくは3、4、5、6、7、又は8、さらに好ましくは3、4、5、又は6、さらに好ましくは3又は4の群から選択される値を有する。該基の例として、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-ペンチニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、1-ヘキシニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニル、5-ヘキシニル等が挙げられる。この文脈から明らかなように、該C2-n-アルキニル基は、任意に置換されていてもよい。
この定義は、さらなる定義がない場合の本明細書内のいずれの妥当な文脈でも「アルキニル」の使用に当てはまる。
用語「C2-n-アルキニル」を2つの他の基／置換基の中間で使用する場合、C1-n-アルキルと同様の定義が当てはまる。
【０１４１】
用語「C3-n-シクロアルキル」は、3〜n個のC環原子を有する飽和単環式基を表す。nは、好ましくは4〜8(=4、5、6、7、又は8)、さらに好ましくは4〜7の値を有し、さらに好ましくは該C3-n-シクロアルキルは5又は6員環である。該基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。この定義は、さらなる定義がない場合の本明細書内のいずれの妥当な文脈でも「シクロアルキル」の使用に当てはまる。
用語「ハロゲン」は、F、Cl、Br、及びIの中から選択される原子を表す。
この出願で使用する用語「ヘテロアリール」は、ヘテロ環式の単環式又は二環式芳香族環系（該環系自体内に少なくとも1個のC原子に加えて、N、O、及び／又はSから独立に選択される1個以上のヘテロ原子を含む）を表す。単環式環系は、好ましくは5〜6個の環構成原子から成り、二環式環系は、好ましくは8〜10個の環構成原子から成る。好ましくは3個までのヘテロ原子、さらに好ましくは2個までのヘテロ原子、さらに好ましくは1個のヘテロ原子を有するヘテロアリールである。好ましいヘテロ原子はNである。該部分の例は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾ[1,4]-オキサジニル、ベンゾオキサゾール-2-オニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾリル、1,3-ベンゾジオキソリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、クロメニル、クロモニル、シンノリニル、2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシニル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、3,4-ジヒドロベンゾ[1,4]オキサジニル、2,3-ジヒドロインドリル、1,3-ジヒドロイソベンゾフラニル、2,3-ジヒドロイソインドリル、6,7-ジヒドロピロリジニル、ジヒドロキノリン-2-オニル、ジヒドロキノリン-4-オニル、フラニル、イミダゾ[1,2-a]ピラジニル、イミダゾ[1,2-a]ピリジル、イミダゾリル、イミダゾピリジル、イミダゾ[4,5-d]チアゾリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソクロマニル、イソクロメニル、イソインドイル、イソキノリン-2-オニル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、1,2,4-オキサジアゾイル、1,3,4-オキサジアゾイル、1,2,5-オキサジアゾイル、オキサゾロピリジル、オキサゾリル、2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾイミダゾリル、2-オキソ-2,3-ジヒドロインドリル、1-オキソインダニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾロ[1,5-a]ピリジル、ピラゾロ[1,5-a]ピリミジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリミジニル、ピリジル (ピリジニル)、ピリジル-N-オキシド、ピリミジニル、ピリミドピリミジニル、ピロロピリジル、ピロロピリミジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリン-4-オニル、キノリニル、キノキサリニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、チアゾリル、チエノ[2,3-d]イミダゾリル、チエノ[3,2-b]ピロリル、チエノ[3,2-b]チオフェニル、チエニル、トリアジニル、又はトリアゾリルである。
好ましいヘテロアリール基は、フラニル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、及びチアゾリルである。
さらに好ましいヘテロアリール基は、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、フラニル、及びピリジル、さらに好ましくはピラゾリル及びピリジルである。
【０１４２】
定義ピラゾールには、異性体1H-、3H-及び4H-ピラゾールが含まれる。好ましくはピラゾリルは1H-ピラゾリルを表す。
定義イミダゾールには、異性体1H-、2H-及び4H-イミダゾールが含まれる。イミダゾリルの好ましい定義は、1H-イミダゾリルである。
定義トリアゾールには、異性体1H-、3H-及び4H-[1,2,4]-トリアゾール並びに1H-、2H-及び4H-[1,2,3]-トリアゾールが含まれる。従って、定義トリアゾリルは、1H-[1,2,4]-トリアゾール-1-、-3-及び-5-イル、3H-[1,2,4]-トリアゾール-3-及び-5-イル、4H-[1,2,4]-トリアゾール-3-、-4-及び-5-イル、1H-[1,2,3]-トリアゾール-1-、-4-及び-5-イル、2H-[1,2,3]-トリアゾール-2-、-4-及び-5-イル並びに4H-[1,2,3]-トリアゾール-4-及び-5-イルを包含する。
用語テトラゾールには、異性体1H-、2H-及び5H-テトラゾールが含まれる、従って、定義テトラゾリルは、1H-テトラゾール-1-及び-5-イル、2H-テトラゾール-2-及び-5-イル及び5H-テトラゾール-5-イルを包含する。
定義インドールには、異性体1H-及び3H-インドールが含まれる、用語インドリルは、好ましくは1H-インドール-1-イルを表す。
用語イソインドールには、異性体1H-及び2H-イソインドールが含まれる。
この定義は、さらなる定義がない場合の本明細書内のいずれの妥当な文脈でも「ヘテロアリール」の使用に当てはまる。
この出願で使用する用語「N結合型ピリジン-2-オン」は、下記基を表す。
【０１４３】
【化５３】
0005391264.tif 000054
【０１４４】
及びその互変異性形
【０１４５】
【化５４】
0005391264.tif 000055
【０１４６】
本発明の文脈内の用語「ヘテロシクロアルキル」は、N、O、及び／又はSから選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む、飽和した3〜8員、好ましくは5員、6員若しくは7員環系又は5〜12員二環式環系を表す。1、2、又は3個のヘテロ原子が好ましい。
炭素原子の好ましい数は3〜7であり、N、O、及び／又はSから選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を有する。該ヘテロシクロアルキル基は、C3-7-ヘテロシクロアルキルと呼ばれる。
5、6、又は7個の環原子を有し、その1又は2個がヘテロ原子で、残りがC原子である飽和ヘテロシクロアルキル環が好ましい。
どこでC3-7-ヘテロシクロアルキル-置換基に言及されても、その好ましい実施形態は、5員、6員、又は7員環であり、さらに好ましくは単環である。それらは、N、O、及び／又はSから選択される1、2、3、又は4個のヘテロ原子を含み、1又は2個の該ヘテロ原子が好ましく、1個の該ヘテロ原子がさらに好ましい。
ヘテロシクロアルキルの好ましい例として、モルフォリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルフォリニル、オキサチアニル、ジチアニル、ジオキサニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジオキソラニル、オキサチオラニル、イミダゾリジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジニル、ホモピペラジニル、ホモピペリジニル、ホモモルフォリニル、ホモチオモルフォリニル、アゼチジニル、1,3-ジアザシクロヘキサニル又はピラゾリジニル基が挙げられる。
この定義は、さらなる定義がない場合の本明細書内のいずれの妥当な文脈でも「ヘテロシクロアルキル」の使用に当てはまる。
【０１４７】
特に「ヘテロシクリル」という用語を用いて、式I及びその誘導される式中の基Hcを定義するので、この用語は「ヘテロシクロアルキル」の定義とは独立に使用される。しかし、「ヘテロシクロアルキル」の定義は、「ヘテロシクリル」の定義内に含まれるものとする。Hcは、骨格に結合している非芳香族ヘテロシクロアルキル基であるか又は少なくとも該非芳香族ヘテロシクロアルキル基を含む。
本発明の文脈内では、かつ本明細書、特にHcの文脈内で使用する場合、「ヘテロシクリル」は、非芳香族の単環式、二環式又は三環式環系を意味し、このとき環構成原子は、炭素原子と、窒素、酸素、又はイオウ（イオウは基-S(O)r-の一部であり、rは0、1又は2である）の群から選択される少なくとも1個、好ましくは1〜3個のヘテロ原子とである。該環系は、さらに架橋されていてもよい。該系は、本文脈内では、ヘテロ単環式、ヘテロ二環式、又はヘテロ三環式環系とも呼ばれる。
このヘテロシクリル基は、飽和しているか又は一部不飽和であってよく、複数の環系がある系では、その少なくとも1つが芳香族でない。この少なくとも1つの非芳香族環系が、前記少なくとも1個のヘテロ原子を含む。
このヘテロシクリル基は、いろいろな方法で骨格に結合していてよい。特定の結合配置が指定されていない場合、全ての可能な配置が意図されている。例えば、用語「テトラヒドロピラニル」は、2-、3-、又は4-テトラヒドロピラニル等を包含する。複数の環系がある場合、骨格への結合は、少なくとも1個のヘテロ原子を含む非芳香族環系の少なくとも1個の環原子を介する。好ましくはこのヘテロシクリル基は、前記環系内の窒素原子又は飽和炭素原子の1個を介して結合している。さらに好ましくはヘテロシクリル基は非芳香族ヘテロ環式環系の炭素原子を介して骨格に結合している。
該ヘテロシクリル基がシクロアルキル、別のヘテロ環式基、芳香族環系（例えばフェニル）と縮合、又はそれぞれ環付加していてよく、又はスピロ環系の一部であってもよい。縮合又は環付加系では、2つの環系が、2個の隣接環原子間の結合を共有する。スピロバリエーションでは、2つの環系が共通の1個の環原子を有する。
【０１４８】
この定義内のモノヘテロ環式環系は、炭素原子の少なくとも1個、好ましくは1〜3個が、窒素、酸素、又はイオウ（イオウは基-S(O)r-の一部であり、rは0、1又は2である）等のヘテロ原子と置き換わっている非芳香族単環式環系であり、好ましくは4〜8個の環原子を含む。この文脈内では、5員、6員又は7員の飽和又は少なくとも一部が不飽和のヘテロ環式環が好ましい。
この定義内のヘテロ二環式環系は、炭素原子の少なくとも1個、好ましくは1〜3個が、窒素、酸素、又はイオウ（イオウは基-S(O)r-の一部であり、rは0、1又は2である）等のヘテロ原子と置き換わっており；環系が前記少なくとも1個のヘテロ原子を含む少なくとも1つの非芳香族環を有する二環式環系であり、かつ二環式環系は、好ましくは7〜12個の環原子を含む。この文脈内では、8員、9員又は10員の飽和又は少なくとも一部が不飽和のヘテロ環式環が好ましい。
この定義内のヘテロ三環式環系は、炭素原子の少なくとも1個、好ましくは1〜3個が、窒素、酸素、又はイオウ（イオウは基-S(O)r-の一部であり、rは0、1又は2である）等のヘテロ原子と置き換わっており；環系が前記少なくとも1個のヘテロ原子を含む少なくとも1つの非芳香族環を有する、環付加単環の三環式環系であり、かつ三環式環系は、好ましくは7〜14個の環原子を含む。
この定義内で言及したスピロ環系という用語は、任意に酸素、イオウ、及び窒素の中から選択される1、2又は3個のヘテロ原子を含んでよい、好ましくは5〜10員のスピロ環式環を意味する。該系は、任意に、フェニル等の芳香族環系と環付加していてよい。
ヘテロ環式環系の好ましさの順序は、単環式環系が二環式環系より好ましく、二環式環系が三環式環系より好ましい。
【０１４９】
本発明のこのようなヘテロ環式Hc基の例は、以下の基である。
【０１５０】
【化５５】
0005391264.tif 000056
【０１５１】
【化５６】
0005391264.tif 000057
【０１５２】
式中、-*は、前記基が、この結合によって、1と番号がついている、骨格の窒素原子に結合していることを表す。
上記定義は、さらなる定義がない場合の本明細書内のいずれの妥当な文脈でも「ヘテロシクリル」の使用に当てはまる。
用語「オキソ」は、置換基として二重結合で結合している酸素原子を表し、好ましくはオキソはC原子に結合している。オキソを置換基として使用する場合、オキソは、無置換化合物の対応する原子の2個の水素原子に取って代わる。
【０１５３】
以下のスキームは、本発明の化合物の製造方法を例として示すものである。
スキーム1
【０１５４】
【化５７】
0005391264.tif 000058
【０１５５】
スキーム1：第1工程で、エタノール等の適切な溶媒中、塩基(例えばトリエチルアミン)の存在下で加熱することによって、2-エトキシメチレン-マロノニトリルを一置換ヒドラジンと縮合させて5-アミノ-1H-ピラゾール-4-カルボニトリルを形成する。これらの化合物を第2工程で例えばアンモニア(水中25%)と過酸化水素(水中35)を有するエタノール溶液の処理によって、対応するアミドに変換する。第3工程で、塩基性条件(例えばエタノール中の水素化ナトリウム)下でカルボン酸エステルと加熱するか又は又はカルボン酸と活性化試薬(例えばポリリン酸)を加熱して、最終生成物としてピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンとする[例えば、A. Miyashita et al., Heterocycles 1990, 31, 1309ff参照]。
【０１５６】
スキーム2及び3は、最終化合物を調製するための代替法を示し：これらの例示製造方法では、第1工程で5-アミノ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸アミドを適切なエステル誘導体と縮合させた後、第2工程で適切な求電子試薬を用いてアルキル化する。
スキーム2
【０１５７】
【化５８】
0005391264.tif 000059
【０１５８】
スキーム3
【０１５９】
【化５９】
0005391264.tif 000060
【０１６０】
スキーム4は、最終化合物を調製するための代替法であり：この例示製造方法では、第1工程で5-アミノ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸アミドを(2-ブロモ-フェニル)-酢酸エステル誘導体と縮合させた後、第2工程で例えばSuzuki又はUllmann型反応条件を用いて芳香族又はヘテロ芳香族残基で臭素原子を置換する。
スキーム4
【０１６１】
【化６０】
0005391264.tif 000061
【０１６２】
スキーム5は、最終化合物を調製するための代替法であり：この例示製造方法では、第1工程で5-アミノ-1H-ピラゾール-4-カルボン酸アミドを(2-シアノ-フェニル)-酢酸エステル誘導体と縮合させた後、第2工程でニトリル基を5員ヘテロ芳香族基に変換する。
スキーム5
【０１６３】
【化６１】
0005391264.tif 000062
【０１６４】
ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オンを調製するためのさらなる代替法は技術上周知であり、本発明の化合物を合成するために同様に利用することができる(例えば、P. Schmidt et al., Helvetica Chimica Acta 1962, 189, 1620ff.参照)。
スキーム1の工程1で使用する一置換ヒドラジン誘導体は、対応するメシラート誘導体上の求核置換(スキーム6)又はスキーム7に示すヒドラゾン誘導体の還元のいずれかで調製することができる[例えば、J.W. Timberlake et al.,“Chemistry of Hydrazo-,Azo-, and Azoxy Groups”; Patai,S.,Ed.; 1975, Chapter 4; S. C. Hung et al., Journal of organic Chemistry 1981, 46, 5413-5414参照]。
【０１６５】
スキーム6
【０１６６】
【化６２】
0005391264.tif 000063
【０１６７】
スキーム7
【０１６８】
【化６３】
0005391264.tif 000064
【０１６９】
WO04099210(特に9ページの最終段落〜14ページの8行目、参照によって取り込まれる)では、さらなる情報も見つかる。
本発明の化合物は、予測できなかった有効範囲の薬理作用を示す。本発明の化合物は、特にPDE9Aの阻害を特徴とする。
好ましくは本発明の化合物は、PDE9ファミリー又は他のPDEファミリー内の特有のメンバーを阻害又は調節するという点で高い選択性プロファイルを示し、PDE9A阻害に対して明白な優先度(選択性)を有する。
本発明の化合物は、有利な安全プロファイルを示すと推定される。
【０１７０】
（治療方法）
本発明は、ホスホジエステラーゼ9Aの有効かつ選択的インヒビターと考えられる化合物に関し、薬物の開発に本発明を利用することができる。好ましくは、PDE9Aの阻害が治療、予防又は疾患改変作用を進化させうる疾患の治療のために該薬物を使用するものとする。好ましくは、特に例えば軽度認知機能障害、加齢に伴う学習及び記憶障害、加齢に伴う記憶喪失、血管性認知症、頭蓋脳損傷、脳卒中、脳卒中後に起こる認知症(脳卒中後認知症)、外傷後認知症、一般的集中力障害、学習及び記憶の問題がある子供の集中力障害、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、前頭葉の変性による認知症（ピック症候群を含む）、パーキンソン病、進行性核麻痺、皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症、視床変性症、クロイツフェルト・ヤコブ認知症、HIV認知症、認知症を伴う統合失調症又はコルサコフ精神病のような状態／疾患／症候群で起こるもののような知覚、集中力、認知、学習又は記憶を改善するために該薬物を使用するものとする。
本発明の別の態様は、PDE9Aの調節によって到達できる、疾患、特に不眠症又はナルコレプシー等の睡眠障害、双極性障害、代謝症候群、肥満症、1型又は2型糖尿病などの糖尿病、高血糖症、脂質異常症、耐糖能障害、又は精巣、脳、小腸、骨格筋、心臓、肺、胸腺若しくは脾臓の疾患の治療に関する。
【０１７１】
従って、本明細書で概要を述べた本発明のいずれの特質実施形態の化合物も、特に各態様1〜17、マトリックス0若しくはマトリックスIの各要素によって定義される式Iの化合物又は例示した最終化合物群から選択される化合物(態様18又は典型的実施形態の章参照)を薬物として使用するという点で、本発明の医学的態様を要約することができる。
該薬物は、好ましくはCNS疾患の治療用である。
代替用途では、薬物がCNS疾患（その治療がPDE9の阻害によって到達可能である）の治療用である。
代替用途では、薬物がPDE9の阻害によって到達可能な疾患の治療用である。
代替用途では、薬物が、知覚、集中力、認知、学習又は記憶に関連する認知機能障害の治療、改善及び／又は予防用である。
代替用途では、薬物が、加齢に伴う学習及び記憶障害、加齢に伴う記憶喪失、血管性認知症、頭蓋脳損傷、脳卒中、脳卒中後に起こる認知症(脳卒中後認知症)、外傷後認知症、一般的集中力障害、学習及び記憶の問題がある子供の集中力障害、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、前頭葉の変性による認知症（ピック症候群を含む）、パーキンソン病、進行性核麻痺、皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、ハンチントン舞踏病、多発性硬化症、視床変性症、クロイツフェルト・ヤコブ認知症、HIV認知症、認知症を伴う統合失調症又はコルサコフ精神病に関連する認知機能障害の治療、改善及び／又は予防用である。
代替用途では、薬物がアルツハイマー病の治療用である。
代替用途では、薬物が睡眠障害、双極性障害、代謝症候群、肥満症、糖尿病、高血糖症、脂質異常症、耐糖能障害、又は精巣、脳、小腸、骨格筋、心臓、肺、胸腺若しくは脾臓の疾患の治療用である。
【０１７２】
医薬的組成物
投与用薬物は、治療的に有効な量で本発明の化合物を含む。「治療的に有効な量」とは、患者の状態に適合させた適切な投与計画で薬物を適用した場合に、式(I)の前記化合物の量が、対応する疾患を有効に治療し、その進行を防止若しくは減速し、又はそうでなくても該疾患に苦しむ患者の生活状態を改善するのに十分であることを意味する。単剤療法における「治療的に有効な量」が、別の薬物との併用療法における「治療的に有効な量」と異なる場合もある。
1日に適用可能な一般式(I)の化合物の用量範囲は通常0.1〜5000mg、好ましくは0.1〜1000mg、好ましくは2〜500mg、さらに好ましくは5〜250mg、最も好ましくは10〜100mgである。投薬単位(例えば錠剤)は、好ましくは2〜250mg、特に好ましくは10〜100mgの本発明の化合物を含む。
実際の医薬的に有効な量又は治療薬用量は、当然に、患者の年齢、体重、性別又は他の状態、投与経路、疾患の重症度等のような当業者に既知の因子によって変わるだろう。
【０１７３】
本発明の化合物を経口、非経口(静脈内、筋肉内など)、鼻腔内、舌下、吸入、くも膜下腔内、局所又は直腸径路によって投与することができる。本発明の化合物を投与するために適した製剤としては、例えば、パッチ、錠剤、カプセル剤、丸剤、ペレット剤、糖衣錠(dragee)、散剤、トローチ剤、座剤、液体製剤、例えば溶液、懸濁液、エマルション、液滴、シロップ、エリキシル剤など、又は気体製剤、例えばエアロゾル、スプレー等が挙げられる。医薬的に活性な化合物の含量は組成物全体の0.05〜90wt.%、好ましくは0.1〜50wt.%の範囲内でなければならない。好適な錠剤は、例えば、活性物質を既知の賦形剤、例えば不活性希釈剤（例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース）、崩壊剤（例えばトウモロコシデンプン又はアルギン酸）、結合剤（デンプン又はゼラチン）、潤沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム又はタルク）及び／又は遅延放出用薬剤（例えばカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、又はポリ酢酸ビニルと混合することによって得られる。錠剤が数層含んでもよい。
従って、錠剤と同様に製造されたコアを錠剤コーティング用に常用されている物質、例えばコリドン又はシェラック、アラビアガム、タルク、二酸化チタン又は糖でコーティングすることによってコーティング錠剤を調製することができる。遅延放出を果たすため又は非適合性を防止するため、コアがいくつかの層から成ってもよい。同様に、錠剤コーティングがいくつかの層から成って、おそらく錠剤について上述した賦形剤を用いて遅延放出を達成することができる。
本発明の活性物質又はその組合せを含むシロップ又はエリキシル剤は、さらにサッカリン、シクラマート、グリセロール又は糖などの甘味料及び風味向上剤、例えばバニリン又はオレンジエキス等の香味料を含んでよい。それらは、懸濁アジュバント又は増粘剤（例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース）、湿潤剤（例えば、脂肪アルコールとエチレンオキシドの縮合生成物など）、又は保存剤（例えばp-ヒドロキシベンゾアート等）を含んでもよい。
溶液は、常法で、例えば等張剤、保存剤（例えばp-ヒドロキシベンゾアート等）又は安定剤（例えばエチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩など）を添加し、必要に応じて乳化剤及び／又は分散剤を用いて、さらに希釈剤として水を使用する場合は、例えば、有機溶媒を必要に応じて可溶化剤又は溶解助剤として用いて調製され、該溶液を注射バイアル若しくはアンプル又は注入ビンに移すことができる。
1種以上の活性物質又は活性物質の組合せを含むカプセル剤は、例えば、活性物質を不活性担体、例えばラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることによって調製される。
好適な座剤は、例えばこの目的で提供される担体、例えば中性脂肪又はポリエチレングリコール若しくはその誘導体と混合することによって製造される。
使用可能な賦形剤としては、例えば、水、医薬的に許容しうる有機溶媒、例えばパラフィン(例えば石油留分)、植物油(例えば落花生油又はゴマ油)、単官能性又は多官能性アルコール(例えばエタノール又はグリセロール)、担体、例えば天然鉱物粉末(例えばカオリン、クレー、タルク、チョーク)、合成鉱物粉末(例えば高分散性ケイ酸及びケイ酸塩)、糖(例えばショ糖、ラクトース及びグルコース)、乳化剤(例えばリグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン)及び潤沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)が挙げられる。
経口用途では、錠剤は明白に、指定担体に加えて、種々のさらなる物質、例えばデンプン、好ましくはジャガイモデンプン、ゼラチン等と共に、添加剤、例えばクエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムを含んでよい。ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルク等の潤沢剤を用いて錠剤を製造してもよい。水性懸濁液の場合、上記賦形剤に加えて、活性物質を種々の風味向上剤又は着色剤と混ぜ合わせてよい。
本発明の化合物の用量は当然、投与方法及び治療する愁訴によって大きく左右される。吸入によって投与する場合、式(I)の化合物は、マイクログラム範囲の用量でさえ高い効力を特徴とする。マイクログラム範囲より多い範囲でも有効に式(I)の化合物を使用することができる。従って、用量は、例えばグラム範囲であってよい。
【０１７４】
他の活性物質との併用
別の態様では、本発明は、本発明の化合物を含むことを特徴とする上述した医薬処方自体に関する。
本発明のさらなる態様は、本発明の各化合物の併用、好ましくは本発明の少なくとも1種の化合物と、例えばβ-セクレターゼインヒビター；γ-セクレターゼインヒビター；γ-セクレターゼモジュレーター；アミロイド凝集インヒビター、例えばアルツヘメド(alzhemed)；直接又は間接的に作用する神経保護及び／又は疾患改変物質；抗酸化剤、例えばビタミンE、イチョウ又はギンコリド(ginkolide)；抗炎症物質、例えばCoxインヒビター、さらに又は排他的にAβ低減特性を有するNSAID；HMG-CoAレダクターゼインヒビター、例えばスタチン；アセチルコリンエステラーゼインヒビター、例えばドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ガランタミン；NMDA受容体アンタゴニスト、例えばメマンチン；AMPA受容体アゴニスト；AMPA受容体ポジティブモジュレーター、AMPkine-モノアミン受容体再取り込みインヒビター；神経伝達物質の濃度又は放出を調節する物質；成長ホルモンの分泌を誘導する物質、例えばイブタモレンメシラート(ibutamoren mesylate)及びカプロモレリン(capromorelin)；CB-1受容体アンタゴニスト又はインバースアゴニスト；抗生物質、例えばミノサイクリン又はリファンピシン；PDE1、PDE2、PDE4、PDE5及び／又はPDE10インヒビター、GABAA受容体インバースアゴニスト；GABAA受容体アンタゴニスト；ニコチン受容体アゴニスト又は部分アゴニスト；α4β2ニコチン受容体アゴニスト又は部分アゴニスト；α7ニコチン受容体アゴニスト又は部分アゴニスト；ヒスタミン受容体H3アンタゴニスト；5-HT4受容体アゴニスト又は部分アゴニスト；5-HT6受容体アンタゴニスト；α2-アドレノ受容体アンタゴニスト、カルシウムアンタゴニスト；ムスカリン受容体M1アゴニスト又はポジティブモジュレーター；ムスカリン受容体M2アンタゴニスト；ムスカリン受容体M4アンタゴニスト；代謝型グルタミン酸受容体5ポジティブモジュレーター；代謝型グルタミン酸受容体2アンタゴニスト、並びに本発明の化合物の効力及び／又は安全性を高め、及び／又は望ましくない副作用を低減するようなやり方で受容体又は酵素を調節する他の物質の群から選択される別の化合物との併用に関する。
【０１７５】
この発明はさらに、本発明の化合物及び／又は対応する塩から選択される1種以上、好ましくは1種の活性物質のみならず、アルツヘメド、ビタミンE、ギンコリド、ドネペジル、リバスチグミン、タクリン、ガランタミン、メマンチン、イブタモレンメシラート、カプロモレリン、ミノサイクリン及び／又はリファンピシンの中から選択される1種以上、好ましくは1種の活性物質を、必要に応じて1種以上の不活性担体及び／又は希釈剤と共に含む医薬組成物に関する。
例えば上記疾患及び状態の治療のためのAβ1又はその一部による能動免疫法又はヒト化抗Aβ抗体又はその抗体フラグメント若しくはナノ抗体による受動免疫法のような免疫療法との併用で本発明の化合物を使用することもできる。
本発明の組合せを同時に1つの同一剤形で、すなわち組合せ製剤の形態で、例えば、二成分が1つの錠剤に、例えば前記錠剤の異なる層に組み入れて提供することができる。組合せを別々に、自由な組合せの形態で提供してもよい。すなわち、本発明の化合物を1つの剤形で提供し、1種以上の上記併用相手を別の剤形で提供する。これらの2つの剤形が同一剤形で、例えば、2つの錠剤（一方が治療的に有効な量の本発明の化合物を含み、一方が治療的に有効な量の上記併用相手を含む）の同時投与でよい。所望により、異なる投与形態を併用することもできる。いずれのタイプの適切な投与形態も提供しうる。
【０１７６】
本発明の化合物、又はその生理学的に許容しうる塩を、別の活性物質と組み合わせて、同時又は時間をずらして、特に近接した時間で使用することができる。同時に投与する場合は、2つの活性物質を一緒に患者に与え；時間をずらして投与する場合は、12時間以下の時間内、特に6時間以下の時間内で連続的に2つの活性物質を患者に与える。
本発明の枠組み内では用量又は投与形態は制限されず、いずれの適切な剤形を使用してもよい。典型的に、剤形は、固体製剤（例えばパッチ、錠剤、カプセル剤、丸剤、ペレット剤、糖衣錠、散剤、トローチ剤、座剤）、液体製剤（例えば溶液、懸濁液、エマルション、液滴、シロップ、エリキシル剤）、又は気体製剤（例えばエアロゾル、スプレー等）から選択される。
剤形は、有利には投薬単位で処方され、各投薬単位は、存在する各活性成分の単一用量を供給するように適合される。従って、投与経路及び剤形によって成分が選択される。
上記併用相手の用量は、便宜上、一般的に推奨される最低用量の1/5〜一般的に推奨される用量の1/1までである。
処方の性質によって、1日に例えば1、2、3、又は4回、剤形を患者に投与する。遅延又は持続性放出処方又は他の医薬処方の場合、そうではなく(例えば毎週又は毎月1回など)、剤形を患者に投与してよい。本発明の化合物を1日に3回以下、さらに好ましくは1日に1回又は2回投与するのが好ましい。
【実施例】
【０１７７】
医薬組成物
下記医薬処方は、本発明をその範囲を制限することなく実証する。
以下、いくつかの処方例について述べる。ここで、用語「活性物質」は、本発明の1種以上の化合物をその塩を含めて表す。上記1種以上の他の活性物質との併用の場合、用語「活性物質」は追加の活性物質をも包含する。
（実施例A）
100mgの活性物質を含む錠剤
組成：
1錠剤は下記成分を含む：
活性物質                        100.0mg
ラクトース                       80.0mg
トウモロコシデンプン             34.0mg
ポリビニルピロリドン              4.0mg
ステアリン酸マグネシウム          2.0mg
220.0mg
直径：10mm、二平面、両面がファセット化され、片面にノッチがある。
【０１７８】
（実施例B）
150mgの活性物質を含む錠剤
組成：
1錠剤は下記成分を含む：
活性物質                        150.0mg
粉末ラクトース                   89.0mg
トウモロコシデンプン             40.0mg
コロイドシリカ                   10.0mg
ポリビニルピロリドン             10.0mg
ステアリン酸マグネシウム          1.0mg
300.0mg
直径：10mm、フラット
【０１７９】
（実施例C）
150mgの活性物質を含む硬ゼラチンカプセル剤
1カプセル剤は下記成分を含む：
活性物質                            150.0mg
トウモロコシデンプン（乾燥）        約80.0mg
ラクトース（粉末）                  約87.0mg
ステアリン酸マグネシウム              3.0mg
約320.0mg
カプセルシェル：1号サイズの硬ゼラチンカプセル。
【０１８０】
（実施例D）
150mgの活性物質を含む座剤
1座剤は下記成分を含む：
活性物質                                        150.0mg
ポリエチレングリコール1500                      550.0mg
ポリエチレングリコール6000                      460.0mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアラート    840.0mg
2,000.0mg
【０１８１】
（実施例E）
10mgの活性物質を含むアンプル
組成：
活性物質                        10.0mg
0.01N塩酸                       適量
再蒸留水を加えて                2.0mLへ
【０１８２】
（実施例F）
50mgの活性物質を含むアンプル
組成：
活性物質                        50.0mg
0.01N塩酸                       適量
再蒸留水を加えて                10.0mLへ
いずれの上記処方の製剤も以下の標準的手順を行なうことができる。
【０１８３】
（生物学的アッセイ）
以下の生物学的アッセイを用いて本発明の化合物のin vivo効果を示すことができる。
PDE9A2アッセイプロトコル：
一般的に製造業者(Amersham Biosciences、製品番号：TRKQ 7100)のプロトコルに従ってシンチレーション近接アッセイ(SPA)としてPDE9A2酵素活性アッセイを行なった。
酵素源として、ヒトPDE9A2を発現するSF9細胞のライセート(PBSと1%トリトンX-100にプロテアーゼインヒビターを補充、13.000rpmにて30分間の遠心分離で細胞デブリを除去)を用いた。アッセイに含まれる総タンパク質量は、SF9細胞の感染及び生産効率によって変化し、0.1〜100ngの範囲内であった。
一般的に、アッセイ条件は以下の通りだった。
・総アッセイ体積：40μl
・タンパク質量：0.1〜50ng
・基質濃度(cGMP)：20ナノモル；約1mCi/l
・インキュベーション時間：室温で60分
・最終DMSO濃度：0.2〜1%
384-ウェル型でアッセイを行なった。試薬並びに酵素及び基質をアッセイ緩衝液で希釈した。アッセイ緩衝液は50mM Tris、8.3mM MgCl2、1.7mM EGTA、0.1% BSA、0.05% Tween20を含み；アッセイ緩衝液のpHを7.5に調整した。PDE9特異性インヒビター(例えばWO04099210に従う化合物)を過剰に適用することによって反応を停止した。
阻害%の決定：
ポジティブコントロールの活性(マイナスネガティブコントロール=バックグラウンド)を100%とし、この100%に対して試験化合物の存在下の活性を表す。この設定では、アッセイ内のポジティブコントロールの変動の性質のため100%を超える阻害が可能であるが、この場合、100%に調整して阻害%を記録した。
IC50の決定：
GraphPadPrism又は他の適したソフトウェアを用いてポジティブコントロールを100とし、ネガティブコントロールを0としてIC50を計算することができる。試験IC50の計算のため、試験化合物(基質)の希釈度を選択し、上記プロトコルに従って試験するもとのとする。
【０１８４】
（データ）
以下の阻害%データは、本発明の化合物がPDE9を阻害し、ひいては有用な薬理学的特性をもたらすのに適していることを実証する。実施例は限定的であることを意味しない。表はIC50値をも提供する。この値は、ナノモル濃度範囲(nM)以内、すなわち、1nM〜100nMの範囲内又は101nM〜1200nMの範囲内であるとして示してある。特有のIC50値は前記範囲内である。実施例番号は、セクション「典型的実施形態」で概要を述べた最終実施例を表す(本発明の態様18をも参照されたい)。
本明細書で述べる手順に従って全てのデータを測定する。
【０１８５】
【化６４】
0005391264.tif 000065
【化６５】
0005391264.tif 000066
【化６６】
0005391264.tif 000067
【化６７】
0005391264.tif 000068
【化６８】
0005391264.tif 000069
【０１８６】
in vivo効果：
Prickaertsらの手順(Neuroscience, 2002, 113, 351-361)に従うNovel Object Recognition試験でこの発明の化合物のin vivo効果を試験することができる。 
本発明の化合物の生物学的試験に関するさらなる情報のため、Neuropharmacology, 2008, 55, 908-918をも参照されたい。
【０１８７】
（化学薬品製造）
略語：
APCI  大気圧化学イオン化
DAD  ダイオードアレイ検出器
DMSO  ジメチルスルホキシド
ESI  エレクトロスプレーイオン化(MSで)
Exp.  実施例
Fp.  融点
h  時間
HPLC  高速液体クロマトグラフィー
HPLC-MS  質量分析検出との結合型高速液体クロマトグラフィー
GC-MS  ガスクロマトグラフィーと質量分析検出
MPLC  中圧液体クロマトグラフィー
mL  ミリリットル
μL  マイクロリットル
min  分
MS  質量分析
racem.  ラセミ  ラセミ
rt  室温
Rt  保持時間(HPLCで)
Rf  遅延係数(TLCで)
TBTU  2-(1 H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート
TFA  トリフルオロ酢酸
TLC  薄層クロマトグラフィー
【０１８８】
LC-MS法：
方法A
機器：HPLC/MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD, LCQduo Ionトラップ；カラム：Sunryse MS-C18、5um、4.6×100mm；溶離液A：水+20mMギ酸アンモニウム；溶離液B：アセトニトリル+20mMギ酸アンモニウム；勾配：A/B(95:5)1分間、7分で→A/B(5:95)1.5分間；流速：0.85mL/分；UV検出：254nm；イオン源：ESI
方法1
MS装置型：Waters Micromass ZQ；HPLC装置型：Waters Alliance 2695,Waters 2996ダイオードアレイ検出器；カラム：Varian Microsorb 100 C18、30×4.6mm、3.0μm；溶離液A：水+0.13%TFA、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0.0分5%B→0.18分5%B→2.0分98%B→2.2分98%B→2.3分5%B→2.5分5%B；流速：3.5mL/分；UV検出：210〜380nm。
方法2
MS装置型：Waters Micromass ZQ；HPLC装置型：Waters Alliance 2695,Waters 2996ダイオードアレイ検出器；カラム：Merck Chromolith Performance RP18e、100×1mm；溶離液A：水＋0.13%TFA、溶離液B：アセトニトリル；勾配：0.0分5%B→0.2分5%B→1.6分98%B→1.9分98%B→2.0分5%B→2.2分5%B；流速：3.5mL/分；UV検出：210〜380nm。
方法1D
機器：HPLC-MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD, MSQ Quadrupole；カラム：Sunryse MS-C18、5um、4.6×100mm；溶離液A：90%水+10%アセトニトリル+ギ酸アンモニウム10mM；溶離液B：アセトニトリル90%+10%水+ギ酸アンモニウム10mM；勾配:A(100)1分間、7分で→B(100)1分間；流速：1.2mL/分；UV検出：254nm；イオン源：APCI。
方法1E
機器：HPLC-MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD, MSQ Quadrupole；カラム：Symmetry C8、5μm、3×150mm；溶離液A:90%水+10%アセトニトリル+ギ酸アンモニウム10mM；溶離液B：アセトニトリル90%+10%H2O+ギ酸アンモニウム10mM；勾配：A(100)1.5分間、10分で→B(100)1.5分間；流速：1.2mL/分；UV検出：254nm；イオン源：APCI
方法1E融合
機器：HPLC-MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD, MSQ Quadrupole；カラム：Synergi Fusion-RP80A、4μm、4.60×100mm；溶離液A：90%水+10%アセトニトリル+ギ酸アンモニウム10mM；溶離液B：アセトニトリル90%+10%H2O+ギ酸アンモニウム10mM；勾配:A(100%)1.5分間、10分で→B(100%)1.5分間；流速：1.2mL/分；UV検出：254nm；イオン源：APCI
方法1Eヒドロ
機器：HPLC-MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD, MSQ Quadrupole；カラム：Synergi Hydro-RP80A、4μm、4.60×100mm；溶離液A：90%水+10%アセトニトリル+ギ酸アンモニウム10mM；溶離液B：アセトニトリル90%+10%H2O+ギ酸アンモニウム10mM；勾配:A(100%)1.5分間、10分で→B(100%)1.5分間；流速：1.2mL/分；UV検出：254nm；イオン源：APCI
【０１８９】
方法2F
機器：HPLC-MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD, Finnigan LCQduo Ionトラップ；カラム：Symmetry-C18、5um、3×150mm；溶離液A：95%水+5%アセトニトリル+ギ酸0.1%；溶離液B：アセトニトリル95%+5%水+ギ酸0.1%；勾配：A/B(95/5)1.5分間、10分で→A/B(5/95)1.5分間；流速：1mL/分；UV検出：254nm；イオン源：ESI
方法2L
機器：HPLC-MS ThermoFinnigan. HPLC Surveyor DAD, Finnigan LCQduo Ionトラップ；カラム：Symmetry Shield、5um、4,6×150mm；溶離液A：90%水+10%アセトニトリル+ギ酸0.1%；溶離液B：アセトニトリル90%+10%水+ギ酸0.1%；流速：0,85mL/分；UV検出：254nm；イオン源：ESI
方法Grad_C8_酸性
機器：HPLC-MS Waters. HPLC Alliance 2695 DAD, ZQ Quadrupole；カラム：Xterra MS-C8、3.5μm、4.6×50mm；溶離液A：水+0.1%TFA+10%アセトニトリル；溶離液B：アセトニトリル；勾配：A/B(80:20)、3.25分で→A/B(10:90)0.75分間；流速：1.3mL/分；UV検出：254nm；イオン源：ESI
方法Grad_C18_酸性
機器：HPLC-MS Waters. HPLC Alliance 2695 DAD, ZQ Quadrupole；カラム：Sunfire MS-C18、3.5μm、4.6×50mm；溶離液A：水+0.1%TFA+10%アセトニトリル；溶離液B：アセトニトリル；勾配：A/B(80:20)、3.25分で→A/B(10:90)0.75分間；流速：1.3mL/分；UV検出：254nm；イオン源：ESI。
方法Grad_90_10_C8_酸性
機器：HPLC-MS Waters. HPLC Alliance 2695 DAD, ZQ Quadrupole；カラム：Xterra MS-C8、3.5μm、4.6×50mm；溶離液A：水+0.1%TFA+10%アセトニトリル；溶離液B：アセトニトリル；勾配:A(100%)、3.25分で→A/B(10:90)0.75分間；流速：1.3mL/分；UV検出：254nm；イオン源：ESI。
方法Grad_90_10_C18_酸性
機器：HPLC-MS Waters. HPLC Alliance 2695 DAD, ZQ Quadrupole；カラム：Xterra MS-C18、3.5μm、4.6×50mm；溶離液A：水+0.1%TFA+10%アセトニトリル；溶離液B：アセトニトリル；勾配：A(100)、3.25分で→A/B(10:90)0.75分間；流速:1.3mL/分；UV検出：254nm；イオン源：ESI。
方法Grad_C8_NH4COOH
機器：HPLC-MS Waters. HPLC Alliance 2695 DAD, ZQ Quadrupole. Column：Xterra MS-C8、3.5μm、4.6×50mm；溶離液A：水+ギ酸アンモニウム5mM+10%アセトニトリル；溶離液B：アセトニトリル；勾配:A100%、3.25分で→A/B(10:90)0.75分間；流速：1.3mL/分；UV検出：254nm；イオン源：ESI。
【０１９０】
キラルHPLC法
機器：Agilent 1100. Column: Chiralpak AS-H Daicel、4.6μm、4.6×250mm；
方法キラル1：溶離液：ヘキサン/エタノール 97/3(アイソクラチック)；流速：1.0mL/分；UV検出：254nm。
方法キラル2：溶離液：ヘキサン/エタノール 98/2 (アイソクラチック)；流速：1.0mL/分；UV検出：254nm
方法キラル3：溶離液：ヘキサン/エタノール 80/20 (アイソクラチック)；流速：1.0mL/分；UV検出：254nm
【０１９１】
GC/MS法
方法3A
機器：GC/MS Finnigan. Trace GC, MSQ quadrupole. Column:DB-5MS、25m×0.25mm×0.25μm；キャリヤーガス：ヘリウム、1mL/分の一定流量；オーブンプログラム：50℃(1分保持)→100℃(10℃/分で)→200℃(20℃/分で)→300℃(30℃/分で)
溶離液、検出：trace MSQ、quadrupole
イオン源：IEスキャン範囲：50〜450u。
方法3A.1
機器：GC/MS Finnigan Thermo Scientific. Trace GC Ultra, DSQ II single quadrupole. Column: DB-5MS UI、25m×0.25mm×0.25μm；キャリヤーガス：ヘリウム、1mL/分の一定流量；オーブンプログラム：50℃(1分保持)→100℃(10℃/分で)→200℃(20℃/分で)→300℃(30℃/分で)  溶離液、検出：trace DSQ、single quadrupole
【０１９２】
マイクロ波加熱：
マイクロ波装置型：
・Discover(登録商標)CEM機器（10及び35mLの容器を備える）；
・マイクロ波装置型：Biotage Initiator Sixty。
【０１９３】
（構造の表示に関する一般的注釈）
一部の化合物は1つ以上のキラル中心を有する。描写した構造は必ずしも化合物の全ての可能な立体化学を具現化しておらず、1つのみを示している。しかし、このような場合には、他の立体化学的選択肢を指摘するため、構造の次に「cis-ラセミ化合物」等の用語を示してある。
以下に実施例7Dについて例を示す。表示構造式は以下の通りである。
【０１９４】
【化６９】
0005391264.tif 000070
【０１９５】
付加された用語「cis-ラセミ化合物」は、第2の立体化学的選択肢を指摘している。
【０１９６】
【化７０】
0005391264.tif 000071
【０１９７】
この原理は他の描写構造に同様に当てはまる。
（合成）
以下、本発明を例証する化合物の製造について述べる。特定化合物の製造方法が文献上で開示されていない場合、当業者は、自身が原則として従えるこの明細書内の同様の手順の説明を見出すだろう。実施例を別の実施例と同様に調製できると言われていることもある。このような「類似プロセス」を参照すべき場合、たとえ試薬と遊離体のモル比が調整されるとしても、反応条件はほぼ同一である。記載されたプロセス内で出発原料が化学的に変化して同一結果を達成できることも明白である。すなわち、エステルの縮合反応について説明すると、アルコール成分は生成物の主部ではなく脱離基であるという点でこのアルコール成分は、その手順自体を有意に変化させることなく変化しうる。
【０１９８】
出発化合物：
実施例1A
【０１９９】
【化７１】
0005391264.tif 000072
【０２００】
300mLのジエチルエーテル中の70g(201mmol)のカルボエトキシメチレントリフェニルホスホランの溶液を0℃に冷却し、25g(198mmol)の1,1,1-トリフルオロブタノンを加えた。溶液を室温に戻して一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した(700mbar及び40℃の浴温)。残留物を減圧蒸留で精製した(170mbar及び130℃の浴温、主フラクション：95〜96℃)。29g(75%)の生成物を無色油として得た。
HPLC-MS(方法1)：Rt：1.77分
MS(ESI pos)：m/z = 196 (M+H)+
実施例1AA
【０２０１】
【化７２】
0005391264.tif 000073
【０２０２】
400mg(10.0mmol)の水素化ナトリウム(鉱油中60%)を10mlのTHFに懸濁させて4℃に冷却した。撹拌しながら、10mlのTHF中の1.3ml(8.99mmol)のトリメチルホスホノアセタートの溶液を加えた。混合物を同温度で1時間撹拌した。この後、10mlのTHF中の4,4-ジフルオロシクロヘキサノンの溶液を0℃で加えた。混合物を室温に戻して14時間撹拌した。THFと水を加え、THFを蒸発させた。残留物を酢酸エチルで希釈し、水と炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄し、エバポレートして1.49g(95%)の生成物を得た。
MS(EI)：m/z = 190 (M)+
【０２０３】
以下の実施例1B、1C、1D、1E、2A、2B、2C及び2Dは、ラセミ酸3-トリフルオロメチル-ペンタン酸と3-トリフルオロメチル-酪酸を遊離酸の2つのエナンチオマー形に変換する方法を示す。ジアステレオマー中間体の分離を介して分割を行なうことができる。遊離酸の2つの純粋なエナンチオマー形をそれぞれエナンチオマーA、エナンチオマーBと呼ぶ。対応するジアステレオマー中間体をそれぞれジアステレオマーA、ジアステレオマーBと呼ぶ。
適切な場合には、同一原理を他のラセミ混合物のエナンチオマー分割に適用しうる。
【０２０４】
実施例1B
【０２０５】
【化７３】
0005391264.tif 000074
【０２０６】
ジメチルホルムアミド(80mL)中のラセミ3-トリフルオロメチル-ペンタン酸(8g,47mmol)、TBTU(16.6g,52mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(24.1mL,141mmol)の溶液を20℃で1時間撹拌してから(S)-(-)-1-フェニルエチルアミン(10g,82mmol)を加えて混合物を20℃で16時間撹拌した。溶媒を除去し、ジクロロメタン(200mL)を加えた。結果として生じた混合物を水中10%のクエン酸(200mL)、水中20%のK2CO3(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて粗製固体を得、メタノール(10mL)と混合し、活性化塩基性アルミナのパッドを通してろ過した。シクロヘキサン/酢酸エチルの混合物(85/15)を用いて溶出するSiO2上フラッシュクロマトグラフィーでジアステレオ異性体の分離を達成した。
4.5g(35.8%)の表題化合物を白色固体として得た。
Rf：0.25(シクロヘキサン/酢酸エチル 85/15、塩基性KMnO4で染色される)
HPLC-MS(方法1Eヒドロ)：Rt：9.35分
MS(APCI pos)：m/z = 274 (M+H)+.
キラルHPLC(方法キラル1)：Rt：5.58分 de：>99%
実施例1C
【０２０７】
【化７４】
0005391264.tif 000075
【０２０８】
実施例1Bのフラッシュクロマトグラフィーから4.4g(34.2%)の白色固体を第2生成物として得た。
Rf：0.20(シクロヘキサン/酢酸エチル 85/15、塩基性KMnO4で染色される)
HPLC-MS(方法1Eヒドロ)：Rt：9.33分
MS(APCI pos)：m/z = 274 (M+H)+.
キラルHPLC(方法キラル1)：Rt：6.18分 de：>99%
実施例1D
3-トリフルオロメチル-ペンタン酸、エナンチオマーA
【０２０９】
【化７５】
0005391264.tif 000076
エナンチオマーA
【０２１０】
実施例1B(4.6g,17mmol)のジオキサン(15mL)中の溶液を水中70%のH2SO4(25mL)で処理し、16時間還流させた。混合物を冷まし、水中32%のNaOHで塩基性にしてpHを14とし、水(50mL)で希釈し、ジクロロメタン(2×200mL)で抽出した。結果として生じた溶液を9N HClで酸性にしてpHを1とし、ジクロロメタン(3×500mL)で抽出し、混ぜ合わせた有機相を乾燥させた。溶媒を蒸発させて2.47g(86.3%)の褐色油を得た。
Rf：0.66(ジクロロメタン/メタノール 9/1、ブロモクレゾールグリーンで染色される)
キラルHPLC(方法キラル1)：Rt 5.58分 ee：>99%
実施例1E
3-トリフルオロメチル-ペンタン酸、エナンチオマーB
【０２１１】
【化７６】
0005391264.tif 000077
エナンチオマーB
【０２１２】
実施例1Dの調製と同様に、出発原料として実施例1Cを用いて表題化合物を得た。
収率：80.3%
Rf：0.66(ジクロロメタン/メタノール 9/1、ブロモクレゾールグリーンで染色される)
キラルHPLC(方法キラル1)：Rt：5.08分 ee：>99%
実施例2A
4,4,4-トリフルオロ-N-((R)-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチル)-3-メチル-ブチルアミド、ジアステレオ異性体A
【０２１３】
【化７７】
0005391264.tif 000078
【０２１４】
ジメチルホルムアミド(100mL)中の3-(トリフルオロメチル)酪酸(10g,64mmol)の溶液をN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(14.7g,77mmol)、4-ジメチル-アミノピリジン(11g,89.7mmol)及び(R)-(-)-フェニルグリシノール(9.9g,70.5mmol)と処理した。混合物を20℃で16時間撹拌してから濃縮して体積を減らし、水中10%のクエン酸(300mL)で処理した。混合物をエチルエーテル(2×200mL)で抽出し、分離した有機相を10% NaHCO3(150mL)と食塩水(150mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ、エバポレートして13.1gの粗製白色固体を得た。
酢酸エチル/ヘキサンの混合物(6/4)を用いて溶出するSiO2上フラッシュクロマトグラフィーでジアステレオ異性体の分離を達成した。
5.32g(30.2%)の表題化合物を白色固体として得た。
Rf：0.23(酢酸エチル/ヘキサン 6/4)
HPLC-MS(1Eヒドロ)：Rt：6.97分
MS(APCI pos)：m/z = 276 (M+H)+。
実施例2B
4,4,4-トリフルオロ-N-((R)-2-ヒドロキシ-1-フェニル-エチル)-3-メチル-ブチルアミド、ジアステレオ異性体B
【０２１５】
【化７８】
0005391264.tif 000079
【０２１６】
実施例2Aのフラッシュクロマトグラフィーから3.08g(17.5%)の白色固体を第2生成物として得た。
Rf：0.16 (酢酸エチル/ヘキサン 6/4)
HPLC-MS(1Eヒドロ)：Rt：6.92分
MS(APCI pos)：m/z = 276 (M+H)+。
実施例2C、エナンチオマーA
【０２１７】
【化７９】
0005391264.tif 000080
【０２１８】
テトラヒドロフラン(10mL)中の実施例2A(2g,7.26mmol)溶液を水中70%のH2SO4(10mL)で処理して16時間還流させた。混合物を冷まし、水中32%のNaOHで塩基性にしてpHを14とし、水(50mL)で希釈し、ジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。結果として生じた溶液を9N HClで酸性にしてpHを1とし、ジクロロメタン(3×50mL)で抽出し、混ぜ合わせた有機相を乾燥させた。溶媒を蒸発させて0.84g(74.1%)の褐色油を得た。
HPLC-MS(1Eヒドロ)：Rt：1.73分
MS(APCI neg)：m/z = 155 (M-H)-。
キラルHPLC (方法キラル2)：Rt：6.92分 ee：99%
実施例2D、エナンチオマーB
【０２１９】
【化８０】
0005391264.tif 000081
【０２２０】
実施例2Cの調製と同様に、出発原料として実施例2Bを用いて表題化合物を1.4g(8.96mmol)得た。
収率：82.3%
HPLC-MS(1Eヒドロ)：Rt：1.30分
MS(APCI neg)：m/z = 155 (M-H)-.
キラルHPLC (方法キラル2)：Rt：6.49分 ee：98.6%
実施例3A
2-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-マロン酸ジエチルエステル
【０２２１】
【化８１】
0005391264.tif 000082
【０２２２】
鉱油中60%の水素化ナトリウム(1.65g,41mmol)の無水ジオキサン(36mL)中の懸濁液を25℃でマロン酸ジエチル(6.3mL,41mmol)と処理して60℃に30分間加熱した。塩化第一銅(1.63g,17mmol)を添加し、混合物を80℃に加熱して2-クロロ-4-(トリフルオロメチル)-ピリジンを加えて加熱温度を100℃に上げて16時間加熱した。
20℃に冷却した後、37%HClで混合物を酸性にし、水(120mL)で希釈し、ジクロロメタンで抽出した(2×60mL)。有機相を乾燥させ、エバポレートして粗製油を得、n-ヘキサン/酢酸エチル(95/5→60/40)を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
1.9g(38%)を無色油として得た。
HPLC-MS(2F)：Rt：12.24分
MS(ESI pos)：m/z = 306 (M+H)+.
実施例4A
実施例5Uの調製と同様に、出発原料として対応する酸(Sinova Inc., Bethesda, MD 20814, USA)を用いて、下記実施例を合成した。
【０２２３】
【化８２】
0005391264.tif 000083
【０２２４】
HPLC-MS(方法1)：Rt：1.47分
MS(ESI pos)：m/z = 194 (M+H-EtOH)+
実施例4B
【０２２５】
【化８３】
0005391264.tif 000084
【０２２６】
2.0g(8.6mmol)の実施例4Aを40mlのエタノールに溶かし、Pd(木炭上10%)を加え、混合物を室温で水素化した(2時間、50psi(3.4×105Pa))。反応混合物をろ過し、残留物をエタノールで洗浄した。減圧で溶媒を蒸発させた。1.80g(100%)の生成物を得た。
HPLC-MS(方法1)：Rt：0.91分
MS(ESI pos)：m/z = 210 (M+H)+
実施例5A
3-トリフルオロメチル-ペンタン酸メチルエステル、エナンチオマーA
【０２２７】
【化８４】
0005391264.tif 000085
エナンチオマーA
【０２２８】
窒素雰囲気下、ジクロロメタン(10mL)とメタノール(0.25mL)中の実施例1D(250mg,1.47mmol)の撹拌溶液に、トリメチルシリルジアゾメタン(ジエチルエーテル中2.0M溶液)(2.1mL,4.19mmol)を0℃で滴下した。5℃未満に温度を維持しながら反応混合物を1時間撹拌した。溶媒を除去し(40℃,25バール)、250mg(75.4%)の黄色油を得、さらに精製せずに次工程で使用した。
GC(方法3A)：Rt：3.29分
MS(EI)：m/z：165 (M-19) +,155 (M-29)+, 153 (M-31)+ 
実施例5Aの調製と同様に、出発原料として対応する酸を用いて以下の実施例を合成した。
【０２２９】
0005391264.tif 000086
【０２３０】
実施例5I
[2-(1-アセチル-ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-酢酸メチルエステル
【０２３１】
【化８５】
0005391264.tif 000087
【０２３２】
ジ-tert-ブチルアゾジカルボキシラート(305mg,1.32mmol)を1-(4-ヒドロキシ-ピペリジン-1-イル)-エタノン(259mg,1.8mmol)のテトラヒドロフラン(4mL)中の溶液に窒素雰囲気下で滴下した。次に(2-ヒドロキシ-フェニル)-酢酸メチルエステル(200mg,1.2mmol)とトリフェニルホスフィン(347mg,1.3mmol)を加えた。黄色混合物を20℃で16時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、シリカ上で溶離液としてヘキサン/酢酸エチル混合物を極性を高めて(70%から100%の酢酸エチル)用いて残留物を精製して195mg(55.6%)の無色油を得た。
HPLC-MS(方法Grad_C8_NH4COOH)：Rt：2.67分
MS(ESI pos)：m/z = 292 (M+H)+。
実施例5Gの調製と同様に、出発原料として対応するアルコールを用いて以下の実施例を合成した。
【０２３３】
0005391264.tif 000088
【０２３４】
実施例5Q
(3-メトキシ-ピリジン-2-イル)-酢酸メチルエステル
【０２３５】
【化８６】
0005391264.tif 000089
【０２３６】
2mlのメタノール中の(3-メトキシ-2-ピリジン-2-イル)アセトニトリル(400mg,2.7mmol)と96%硫酸(1.8mL,32mmol)の混合物をマイクロ波オーブン内で120℃にて1時間加熱した。混合物を0℃に冷却し、固体NaHCO3で塩基性にし、水(2mL)で希釈してジクロロメタンで抽出した。分離した有機相を乾燥させ、エバポレートして450mg(92%)の暗黄色油を得、さらに精製せずに次工程で使用した。
HPLC-MS(方法Grad_C8_NH4COOH)：Rt：1.92分
MS(ESI pos)：m/z = 182 (M+H)+。
実施例5R
(4-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-酢酸エチルエステル
【０２３７】
【化８７】
0005391264.tif 000090
【０２３８】
実施例3A(1.0g,3.27mmol)の無水DMSO(8mL)中の溶液を水(60μL,3.27mmol)と塩化リチウム(347mg,8.2mmol)で処理した。結果として生じた混合物を120℃で16時間加熱した。20℃に冷却した後、混合物を食塩水(12mL)で処理し、酢酸エチルで抽出した(3×20mL)。有機相を乾燥させ、エバポレートして粗製油を得、n-ヘキサン/酢酸エチル(8/2)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
390mg(51%)を無色油として得た。
HPLC-MS(方法2F)：Rt：11.09分
MS(ESI pos)：m/z = 234 (M+H)+
実施例5S
(6-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル)-酢酸エチルエステル
【０２３９】
【化８８】
0005391264.tif 000091
【０２４０】
乾燥1,2-ジメトキシエタン(10mL)中の炭酸セシウム(1.87g, 5.75mmol)とトリ-t-ブチルホスフィン(107μL,0.44mmol)の混合物を窒素雰囲気下でトリス-(ジベンジリデンアセトン)ジ-パラジウム(81mg,0.09mmol)、2-ブロモ-6-(トリフルオロメチル)ピリジン(1g,4.42mmol)及びマロン酸ジエチル(0.8mL,5.3mmol)と処理した。混合物をマイクロ波オーブン内で30分間150℃に加熱した。20℃に冷却した後、混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液(120mL)で処理し、エチルエーテルで抽出した(3×80mL)。有機相を乾燥させ、エバポレートして粗製油を得、n-ヘキサン/エチルエーテル(6/1)を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
460mg(81%)を無色油として得た。
GC (方法3A)：Rt：8.28分
MS(EI)：m/z = 233 (M)+
実施例5T、ラセミ混合物
【０２４１】
【化８９】
0005391264.tif 000092
【０２４２】
29g(148mmol)の実施例1Aを2gのPd/C(10%)と混ぜ合わせて室温で水素化した(6時間、15psi(1.0×105Pa))。反応混合物をろ過し、ジエチルエーテルで洗浄した。減圧下で溶媒を蒸発させた(500mbar、40℃の浴温)。27.6g(94%)の生成物を無色液体として得た。
HPLC-MS(方法1)：Rt：1.65分
実施例5TA
【０２４３】
【化９０】
0005391264.tif 000093
【０２４４】
1.49g(95%,7.43mmol)を20mlのエタノールに溶かして150mgのPd/C(10%)上で大気圧にて14時間水素化した。混合物をろ過し、溶媒を除去して1.27g(89%)の生成物を得た。
実施例5U
【０２４５】
【化９１】
0005391264.tif 000094
【０２４６】
50mlのエタノール中の15g(69.8mmol)の(2-ブロモ-フェニル)-酢酸の溶液を0℃に冷却して8ml(110mmol)の塩化チオニルを滴下した。反応混合物を50℃に一晩加熱した。室温に冷ました後、減圧下で溶媒を除去した。残留物を酢酸エチルと混合し、30gの塩基性酸化アルミニウムを通してろ過した。ろ液を減圧下で蒸発させた。18g(92%)の生成物を得た。
HPLC-MS(方法1)：Rt：1.62分
MS( ESI pos )：m/z = 243/45 (Br) (M+H)+
実施例5Uの調製と同様に、出発原料として対応する酸を用いて以下の実施例を合成した。
【０２４７】
0005391264.tif 000095
【０２４８】
0005391264.tif 000096
【０２４９】
0005391264.tif 000097
【０２５０】
0005391264.tif 000098
【０２５１】
実施例5AM
実施例5Uと同様に、出発原料として対応する酸及び溶媒としてメタノールを用いて以下の実施例を合成した。
【０２５２】
【化９２】
0005391264.tif 000099
【０２５３】
HPLC-MS(方法1)：Rt：1.04分
MS( ESI pos )：m/z = 167 (M+H)+
実施例5AMと同様に、出発原料として対応する酸を用いて以下の実施例を合成した。
【０２５４】
0005391264.tif 000100
【０２５５】
実施例5AN
【０２５６】
【化９３】
0005391264.tif 000101
【０２５７】
6.0g(88.5mmol)のピラゾールを60mlのDMSOに溶かし、20〜25℃の温度を維持しながら10.4g(93mmol)のカリウム-tert-ブチラートを少しずつ加えた。反応混合物を10分間室温で撹拌した。25〜35℃の温度を維持しながら10.8ml(98mmol)のブロム酢酸エチルを滴下した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をNaClの飽和水溶液に加えて酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下でエバポレートした。残留物を分取MPLC(SiO2,溶離液ジクロロメタン/メタノール95/5)で精製した。10.4g(38%)の生成物を得た。
実施例5AO
【０２５８】
【化９４】
0005391264.tif 000102
【０２５９】
1.83g(7.7mmol)の実施例4Bを60mlの4N HClと混合して氷浴で冷却した。13.5mlの水中の1.15g(16.4mmol)の亜硝酸ナトリウムの溶液を滴下した。10分後、20mlの濃HCl中の3.9g(39.5mmol)の塩化銅(I)を滴下した。反応混合物を室温に戻して30分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を炭酸カリウムで中和し、セライトを通してろ過し、ろ液を水で抽出した。有機層を乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下でエバポレートした。1.24g(62%)の生成物を得た。
HPLC-MS(方法1)：Rt：1.60分
MS( ESI pos )：m/z = 229/231 (Cl) (M+H)+
実施例5AP
【０２６０】
【化９５】
0005391264.tif 000103
【０２６１】
アルゴン下で1.00g(4.11mmol)の実施例5U、540mg(4.95mmol)の3-メチルピリドン及び80mg(0.42mmol)のヨウ化銅(I)を5mlのDMSOと混合し、1.14g(8.25mmol)の炭酸カリウムと120mg(0.82mmol)の8-ヒドロキシキノリンを加えた。混合物を120℃で48時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物を酢酸エチルに溶かし、1M HClと塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ、エバポレートした。残留物をHPLC(溶離液A：水+0.13%TFA、溶離液B：アセトニトリル)で精製した。アセトニトリルを蒸発させ、残留物を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥させ、エバポレートして633mg(57%)の望生成物を得た。
HPLC-MS(方法1)：Rt：1.56分
MS( ESI pos )：m/z = 272 (M+H)+
実施例6A
【０２６２】
【化９６】
0005391264.tif 000104
【０２６３】
10g(54mmol)の1-N-Boc-3-ピロリジノンを50mlのエタノールに溶かして7.3g(55.2mmol)のカルバジン酸tert-ブチルを加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。減圧で溶媒を蒸発させた。残留物を分取MPLC(SiO2,溶離液ジクロロメタン/メタノール95/5)で精製した。18g(89%)の生成物を油として得た。
HPLC-MS(方法1)：Rt：1.35分
MS(ESI neg.)：m/z = 298 (M-H)-
実施例6B
実施例6Aの調製と同様に、出発原料として1-N-Boc-3-ピペリドンを用いて下記実施例を合成した。
【０２６４】
【化９７】
0005391264.tif 000105
【０２６５】
HPLC-MS(方法1)：Rt：1.45分
実施例7A、ラセミ混合物
【０２６６】
【化９８】
0005391264.tif 000106
【０２６７】
18g(48mmol)の実施例6Aを300mlのメタノールに溶かし、2.5gのPd/C(10%)を加え、混合物を室温で水素化した(8時間、50psi(3.4×105Pa))。反応混合物をろ過し、残留物をメタノールで洗浄した。減圧で溶媒を蒸発させた。16gの生成物を無色油として得、さらに精製せずに使用した。
HPLC-MS(方法1)：Rt：1.36分
実施例7B、ラセミ混合物
実施例7Aの調製と同様に、出発原料として実施例6Bを用いて下記実施例を合成した。
【０２６８】
【化９９】
0005391264.tif 000107
【０２６９】
HPLC-MS(方法1)：Rt：1.42分
MS( ESI pos )：m/z = 316 (M+H)+
実施例7C
【０２７０】
【化１００】
0005391264.tif 000108
【０２７１】
10g(100mmol)のテトラヒドロピラン-4-オンを100mlのメタノールに溶かし、14.5g(110mmol)のカルバジン酸tert-ブチルを加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。減圧で溶媒を蒸発させた。残留物を140mlの酢酸(50%)と混合し、6.9g(110mmol)のナトリウムシアノボロヒドリドを加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を4M NaOHで中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液と塩化ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。19g(88%)の生成物を白色固体として得た。
MS( ESI pos )：m/z = 217 (M+H)+
実施例7Cの調製と同様に、出発原料として対応するケトンを用いて以下の実施例を合成した。
【０２７２】
0005391264.tif 000109
【０２７３】
実施例7D
【０２７４】
【化１０１】
0005391264.tif 000110
【０２７５】
メタノール(30mL)中の2-メチル-テトラヒドロ-ピラン-4-オン(2.2g,19.7mmol)の溶液をカルバジン酸tert-ブチル(2.6g,19.7mmol)で処理して20℃で3時間撹拌した。溶媒を蒸発させて白色固体を得、30mlの酢酸(水中50%)と混合し、ナトリウムシアノボロヒドリド(1.2g,19.7mmol)で少量ずつ処理した。混合物を20℃で16時間撹拌してから5N NaOHで中和してジクロロメタンで抽出した。有機相をNaHCO3飽和溶液と食塩水で洗浄し、乾燥させ、ろ過し、エバポレートして粗製固体を得た。極性を増す(7/3→1/1)シクロヘキサン/酢酸エチル混合物で溶出するSiO2上フラッシュクロマトグラフィーでジアステレオ異性体の分離を達成して1.85g(41%)の白色固体を得た。
Rf：0.29(ヘキサン/酢酸エチル 1:1)
HPLC-MS(方法Grad_90_10_C8_酸性)：Rt：1.79分 
MS(ESI pos)：m/z = 131 (M-100+H)+
メチル及びカルバジル基間のcis配置は、H-2/H-4のROESY関係によって暗示された。
実施例7E
【０２７６】
【化１０２】
0005391264.tif 000111
【０２７７】
実施例7Dのフラッシュクロマトグラフィーから0.7g(16%)の無色油を第2生成物として得た。
Rf：0.29 (ヘキサン/酢酸エチル 1:1、Pancaldi試薬で染色される)
HPLC-MS(方法Grad_90_10_C8_酸性)：Rt：1.96分 
MS(ESI pos)：m/z = 131 (M-100+H)+
実施例8A、ラセミ混合物
【０２７８】
【化１０３】
0005391264.tif 000112
【０２７９】
14g(46.5mmol)の実施例7Aを50mlのジクロロメタンに溶かし、氷浴で冷却し、25ml(325mmol)のトリフルオロ酢酸を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物を分取MPLC(SiO2、溶離液ジクロロメタン/メタノール8/2)で精製した。12g(78%)の生成物を得た。
実施例8B
実施例8Aの調製と同様に、出発原料として実施例7Cを用いて下記実施例を合成した。
【０２８０】
【化１０４】
0005391264.tif 000113
【０２８１】
MS(ESI pos)：m/z = 117 (M+H)+
実施例8C、ラセミ混合物
【０２８２】
【化１０５】
0005391264.tif 000114
【０２８３】
13.0g(37.1mmol)の実施例7Bを5mlのジオキサンに溶かし、93ml(371mmol)の塩酸(ジオキサン中4M)を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。40mlのジエチルエーテルを加えて混合物を室温で15分間撹拌した。反応混合物をろ過した。7.0g(100%)の生成物を白色固体として得た。
実施例8Cの調製と同様に、出発原料として対応するBoc-ヒドラジンを用いて下記実施例を合成した。
【０２８４】
0005391264.tif 000115
【０２８５】
実施例8D
【０２８６】
【化１０６】
0005391264.tif 000116
【０２８７】
ジオキサン(5mL)中の実施例7E(700mg,3mmol)の溶液をジオキサン中4N HCl(15mL,60mmol)で処理して混合物を20℃で18時間撹拌した。溶媒を蒸発させて560mg(91%)の粘着性固体を得、さらに精製せずに次工程で使用した。
HPLC-MS(Grad_C8_NH4COOH_Lowmass)：Rt：0.67分 
MS(ESI pos)：m/z = 131 (M+H)+
実施例8E
【０２８８】
【化１０７】
0005391264.tif 000117
【０２８９】
実施例8Dの調製と同様に、出発原料として実施例7Dを用いて表題化合物を得た。
収率：68.3%
HPLC-MS(方法Grad_C8_NH4COOH_Lowmass)：Rt：0.70分 
MS(ESI pos)：m/z = 131 (M+H)+
実施例9A、ラセミ混合物
【０２９０】
【化１０８】
0005391264.tif 000118
【０２９１】
32.0g(77.8mmol)の実施例8Aを250mlのエタノール中の12.0g(98.3mmol)のエトキシメチレン-マロノジニトリルと混合し、40ml(288mmol)のトリエチルアミンを加えた。反応混合物を50℃に2時間加熱した。室温に冷ました後、減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物を分取MPLCで精製した(SiO2、溶離液ジクロロメタン/メタノール8/2)。
HPLC-MS(方法1)：Rt：0.29分
実施例9Aの調製と同様に、出発原料として対応するヒドラジンを用いて下記実施例を合成した。
【０２９２】
0005391264.tif 000119
【０２９３】
0005391264.tif 000120
【０２９４】
実施例9F
【０２９５】
【化１０９】
0005391264.tif 000121
【０２９６】
90mlのエタノールと10.5ml(103mmol)のトリエチルアミン中の4.4g(38mmol)の(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ヒドラジンと4.7g(38mmol)のエトキシメチレン-マロノニトリルの混合物を50℃で30分間撹拌した。20℃に冷却した後、減圧下で溶媒を除去し、残留物を水/ジクロロメタン=1/1の混合物で処理した。結果として生じた懸濁液を15分間撹拌してからろ過して黄色固体を得、ジクロロメタン、水及びジクロロメタンで連続的に洗浄した。固体を減圧下で45℃にて乾燥させた。2.7g(37%)の表題化合物を黄色固体として得、さらに精製せずに次工程で使用した。
実施例9Fの調製と同様に、出発原料として対応するヒドラジンを用いて下記実施例を合成した。
【０２９７】
0005391264.tif 000122
【０２９８】
実施例9GA(エナンチオマーA)
【０２９９】
【化１１０】
0005391264.tif 000123
【０３００】
実施例9Gをキラル分離に供してそのエナンチオマーを単離した。未知であるが単一の立体化学のエナンチオマー標識Aは、下記条件を用いて単離された。
【０３０１】
0005391264.tif 000124
【０３０２】
1gのエナンチオマーAを得た。
エナンチオマー過剰率99.3%；保持時間27.83分；(分析方法：キラル3)
実施例9GB(エナンチオマーB)
【０３０３】
【化１１１】
0005391264.tif 000125
【０３０４】
エナンチオマーAと同一条件を用いて単離し、0.5gを得た；エナンチオマー過剰率96.7%；Rt:30.94分；(分析方法：キラル3)。
実施例10A、ラセミ混合物
【０３０５】
【化１１２】
0005391264.tif 000126
【０３０６】
4.0g(22.6mmol)の実施例9Aを60mlのテトラヒドロフランと混合し、5.7g(30mmol)のジ-tert-ブチル-ジカルバマートを加えた。反応混合物を60℃に5時間加熱した。室温に冷ました後、減圧下で溶媒を除去した。残留物を分取MPLC(SiO2、溶離液ジクロロメタン/メタノール9/1)で精製した。
HPLC-MS(方法1)：Rt：1.28分
MS( ESI pos )：m/z = 278 (M+H)+
実施例10Aの調製と同様に、出発原料として対応するピラゾールを用いて下記実施例を合成した。
【０３０７】
0005391264.tif 000127
【０３０８】
実施例11A、ラセミ混合物
【０３０９】
【化１１３】
0005391264.tif 000128
【０３１０】
2.4g(8.96mmol)の実施例10Aを30mlのエタノールに溶かした。室温で10ml(120mmol)の過酸化水素(水中35%)と50mlのアンモニア(水中25%)の溶液を10分かけてゆっくり加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。減圧下で溶液を慎重に濃縮して体積を50mlとした。生じた沈殿物をろ過で収集した。1.3g(50%)の生成物を固体として得た。
HPLC-MS(方法1)：Rt：1.08分
MS( ESI pos )：m/z = 296 (M+H)+
実施例11Aの調製と同様に、出発原料として対応するピラゾールを用いて下記実施例を合成した。
【０３１１】
0005391264.tif 000129
【０３１２】
0005391264.tif 000130
【０３１３】
0005391264.tif 000131
【０３１４】
実施例11J、ラセミ混合物
【０３１５】
【化１１４】
0005391264.tif 000132
【０３１６】
2.30g(11.2mmol)の実施例9Eを6mlのジメチルスルホキシドに溶かした。氷冷下で8ml(77.6mmol)の過酸化水素と1.7g(12.3mmol)の炭酸カリウムを加えた。次に反応混合物を室温で15分間撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、100mlの水を加え、ジクロロメタンで抽出した。水相を減圧下でエバポレートした。残留物をジクロロメタンと混合し、ろ過した。2.8g(52%)の生成物を白色固体として得た。
HPLC-MS(方法1)：Rt：0.24分
実施例12A
【０３１７】
【化１１５】
0005391264.tif 000133
【０３１８】
660mg(2.13mmol)の実施例11Cを15mlの無水エタノールに溶かした。1.85g(10.7mmol)の実施例5ACと430mg(10.7mmol)の水素化ナトリウム(鉱油中60%の懸濁液)を加えた。反応混合物をマイクロ波オーブン内で30分間150℃に加熱した。室温に冷ました後、減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物を分取HPLCで精製した(溶離液A：水+0.13%TFA、溶離液B：アセトニトリル)。320mg(38%)の生成物を白色固体として得た。
HPLC-MS(方法1)：Rt：1.61分
MS( ESI pos )：m/z = 402 (M+H)+
実施例12Aの調製と同様に、出発原料として対応するピラゾールとエステルを用いて下記実施例を合成した。
【０３１９】
0005391264.tif 000134
【０３２０】
0005391264.tif 000135
【０３２１】
0005391264.tif 000136
【０３２２】
0005391264.tif 000137
【０３２３】
0005391264.tif 000138
【０３２４】
0005391264.tif 000139
【０３２５】
実施例13A、ラセミ混合物
【０３２６】
【化１１６】
0005391264.tif 000140
【０３２７】
400mg(1.35mmol)の実施例11Aを8mlの無水エタノールに溶かし、840mg(5.4mmol)の実施例5ACと220mg(5.5mmol)の水素化ナトリウム(鉱油中60%の懸濁液)を加えた。反応混合物をマイクロ波オーブン内で30分間150℃に加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を4N塩酸で酸性にした。減圧下で溶媒を除去した。残留物を分取HPLC(溶離液A：水+0.13%TFA、溶離液B：アセトニトリル)で精製した。250mg(46%)の生成物を白色固体として得た。
HPLC-MS(方法1)：Rt：0.93分
MS( ESI pos )：m/z = 288 (M+H)+
実施例13B
【０３２８】
【化１１７】
0005391264.tif 000141
【０３２９】
330mg(0.82mmol)の実施例12Aを3mlのジクロロメタンに溶かして1mlのトリフルオロ酢酸を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。減圧で溶媒を蒸発させた。残存生成物を分取HPLC(溶離液A：水+0.13%TFA、溶離液B：アセトニトリル)で精製した。240mg(70%)の生成物を得た。
HPLC-MS(方法1)：Rt：0.96分
MS( ESI pos )：m/z = 302 (M+H)+
実施例13Bの調製と同様に、出発原料として対応するBoc-保護アミンを用いて下記実施例を合成した。
【０３３０】
0005391264.tif 000142
【０３３１】
0005391264.tif 000143
【０３３２】
0005391264.tif 000144
【０３３３】
0005391264.tif 000145
【０３３４】
0005391264.tif 000146
【０３３５】
実施例15A:
【０３３６】
【化１１８】
0005391264.tif 000147
エナンチオマーA
【０３３７】
200mg(1.12mmol)の実施例9GAを4.5mlのアンモニア溶液(水中30%)と混合した。反応混合物をマイクロ波オーブン内で30分間130℃に加熱した。室温に冷ました後、減圧で溶媒を蒸発させた。180mg(82%)の生成物を得た。
GC-MS(方法3A. 1)：Rt：12.62分
[M]+ = 196
実施例16A:
【０３３８】
【化１１９】
0005391264.tif 000148
エナンチオマーB
【０３３９】
150mg(0.84mmol)の実施例9GBを2.10mlのアンモニア溶液(水中30%)と混合した。反応混合物をマイクロ波オーブン内で30分間130℃に加熱した。室温に冷却した後、減圧下で溶媒を蒸発させた。100mg(60%)の生成物を得た。
GC-MS(方法3A. 2)：Rt：12.59分
[M]+  =  196
実施例17A、立体異性体の混合物
【０３４０】
【化１２０】
0005391264.tif 000149
【０３４１】
10mlの無水THF中の1.00g(5.32mmol)の2-メトキシ-5-ブロモピリジンの溶液を-78℃に冷却してn-BuLi(3.66mL,5.85mmol,ヘキサン中1.6M)を加えた。-78℃で10分後、1.18g(6.38mmol)の2-オキソ-シクロヘキシル-酢酸エチルエステルを加えて混合物を25℃に温めた。水を添加し(1mL)、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取HPLC(溶離液A：水+0.13%TFA、溶離液B：アセトニトリル)で精製した。370mg(28%)の生成物を油として得た。
HPLC-MS(方法1)：Rt：1.23分
MS(ESI pos)：m/z = 248 (M+H)+
実施例18A、cis、ラセミ混合物
【０３４２】
【化１２１】
0005391264.tif 000150
【０３４３】
380mg(1.54mmol)の実施例17Aを5mlのメタノールと混合し、50mgのPd/C(10%)を加え、混合物を室温で水素化した(8時間、50psi(3.4×105Pa))。反応混合物をろ過し、残留物をメタノールで洗浄した。減圧下で溶媒を蒸発させた。340mg(89%)の生成物を無色油として得、さらに精製せずに使用した。
HPLC-MS(方法1)：Rt：1.01分
MS( ESI pos )：m/z = 250 (M+H)+
【０３４４】
典型的実施形態：
実施例1
【０３４５】
【化１２２】
0005391264.tif 000151
【０３４６】
100mg(0.48mmol)の実施例11Bを5mlの無水エタノールに溶かし、400mg(2.17mmol)の実施例5Vと100mg(2.5mmol)の水素化ナトリウム(鉱油中60%の懸濁液)を加えた。反応混合物をマイクロ波オーブン内で30分間150℃に加熱した。室温に冷ました後、減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物を分取HPLC(溶離液A：水+0.13%TFA、溶離液B：アセトニトリル)で精製した。29mg(18%)の生成物を白色固体として得た。
HPLC-MS(方法1)：Rt：1.08分
MS( ESI pos )：m/z = 331 (M+H)+
実施例1の調製と同様に、出発原料として対応するピラゾールとエステルを用いて下記実施例を合成した。
【０３４７】
0005391264.tif 000152
【０３４８】
0005391264.tif 000153
【０３４９】
0005391264.tif 000154
【０３５０】
0005391264.tif 000155
【０３５１】
0005391264.tif 000156
【０３５２】
0005391264.tif 000157
【０３５３】
0005391264.tif 000158
【０３５４】
0005391264.tif 000159
【０３５５】
0005391264.tif 000160
【０３５６】
0005391264.tif 000161
【０３５７】
実施例41
【０３５８】
【化１２３】
0005391264.tif 000162
【０３５９】
80mg(0.38mmol)の実施例11Bを1mlの無水エタノールに溶かし、262mg(1.52mmol)のエチルテトラヒドロピラン-4-イル-アセタート、及び45.1mg(1.10mmol)の水素化ナトリウム(鉱油中60%の懸濁液)を加えた。反応混合物をマイクロ波オーブン内で40分間150℃に加熱した。20℃に冷ました後、減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物を水(10mL)で処理し、HCl(水中10%)で酸性にし、ジクロロメタン(2mL)で2回抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、ろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をエーテルと摩砕して65mg(53.7%)の生成物を白色固体として得た。
HPLC-MS(方法Grad_C8_NH4COOH)：Rt：1.89分
MS(ESI pos)：m/z = 319 (M+H)+。
実施例41の調製と同様に、出発原料として対応するピラゾリル-カルボキサミドとエステルを用いて下記実施例を合成した。
【０３６０】
0005391264.tif 000163
【０３６１】
0005391264.tif 000164
【０３６２】
0005391264.tif 000165
【０３６３】
0005391264.tif 000166
【０３６４】
0005391264.tif 000167
【０３６５】
0005391264.tif 000168
【０３６６】
0005391264.tif 000169
【０３６７】
0005391264.tif 000170
【０３６８】
0005391264.tif 000171
【０３６９】
0005391264.tif 000172
【０３７０】
0005391264.tif 000173
【０３７１】
0005391264.tif 000174
【０３７２】
0005391264.tif 000175
【０３７３】
0005391264.tif 000176
【０３７４】
0005391264.tif 000177
【０３７５】
0005391264.tif 000178
【０３７６】
実施例133
6-(2-エチル-ブチル)-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-1,5-ジヒドロ-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-4-オン
【０３７７】
【化１２４】
0005391264.tif 000179
【０３７８】
実施例11B(0.1g,0.48mmol)をポリリン酸(1.0g)と混合して2-(トリフルオロメトキシ)フェニル酢酸(248mg,1.9mmol)を加えた。混合物を16時間120℃に加熱した。温度を20℃に下げ、アンモニア(水中30%溶液)を添加してpH値を7に調整した。水相をジクロロメタンで抽出し(2×20mL)、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。粗製混合物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。溶離液：ヘキサン/酢酸エチル40/60。
23.5mg(16%)を白色固体として得た。
HPLC-MS(1E ) Rt：6.77分
MS(APCI pos)：m/z = 305 (M+H)+
実施例133の調製と同様に、出発原料として対応するカルボン酸を用いて下記実施例を合成した。
【０３７９】
0005391264.tif 000180
【０３８０】
0005391264.tif 000181
【０３８１】
実施例145、ラセミ混合物
【０３８２】
【化１２５】
0005391264.tif 000182
【０３８３】
106mg(0.47mmol)の実施例12Vを4mlの酢酸エチルと混合し、0.5mlのジメチルホルムアミド、51mg(0.61mmol)の3.4-ジヒドロ-2H-ピラン及び88.4mg(0.51mmol)のp-トルエンスルホン酸を加えた。反応混合物を60℃に加熱して2時間撹拌した。室温に冷ました後、酢酸エチルを加え、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム及び飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を減圧下でエバポレートした。残留物を分取HPLC-MSで精製した。31.5mg(21.7%)を得た。
MS(APCI pos)：m/z = 312 (M+H)+
HPLC-MS(方法2F ) Rt：8.26分
実施例145の調製と同様に、出発原料として対応するピラゾロピリミジノンを用いて下記実施例を合成した。
【０３８４】
0005391264.tif 000183
【０３８５】
実施例148
【０３８６】
【化１２６】
0005391264.tif 000184
【０３８７】
160mg(470mmol)の実施例12Eを10mlのメタノールに溶かして350mgのラネーニッケルを加えた。反応混合物を室温で6時間水素化し、ろ過し、減圧下で溶媒を蒸発させた。100mg(65%)の生成物を得た。
HPLC-MS(方法1)：Rt：0.95分
MS( ESI pos )：m/z = 324 (M+H)
実施例148の調製と同様に、出発原料として対応するN-オキシドを用いて下記実施例を合成した。
【０３８８】
0005391264.tif 000185
【０３８９】
実施例151
【０３９０】
【化１２７】
0005391264.tif 000186
【０３９１】
62mg(150mmol)の実施例13Bを4mlのジクロロメタンに溶かし、22.5μL(300mmol)のアセチルクロリドと42μL(300mmol)のトリエチルアミンを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物を分取HPLC(溶離液A：水+0.13%TFA、溶離液B：アセトニトリル)で精製した。28mg(55%)の生成物を得た。
HPLC-MS(方法1)：Rt：1.18分
MS( ESI pos )：m/z = 344 (M+H)+
【０３９２】
実施例151の調製と同様に、対応する出発原料を用いて下記実施例を合成した。アシル化剤としてアセチルクロリドを導入したが、全ての化合物のためではなく、商業的に入手可能なメトキシクロロホルマート、置換又は無置換アミノカルボニルクロリド、無置換又は置換フェノキシカルボニルクロリド、無置換又は置換ベンゾイルクロリドのような他のアシル化剤を用いたことは明白である。
【０３９３】
0005391264.tif 000187
【０３９４】
0005391264.tif 000188
【０３９５】
0005391264.tif 000189
【０３９６】
0005391264.tif 000190
【０３９７】
0005391264.tif 000191
【０３９８】
0005391264.tif 000192
【０３９９】
0005391264.tif 000193
【０４００】
0005391264.tif 000194
【０４０１】
0005391264.tif 000195
【０４０２】
実施例191、ラセミ混合物
【０４０３】
【化１２８】
0005391264.tif 000196
【０４０４】
60mg(0.2mmol)の実施例13Cを5mlのキシレンに溶かして57mg(0.2mmol)の2,2,2-トリフルオロエチル-トリクロロメタンスルホナートを滴下した。反応混合物を140℃に加熱して5時間撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物を分取HPLC(溶離液A：水+0.13%TFA、溶離液B：アセトニトリル)で精製した。24.8mg(32%)の生成物を得た。
HPLC-MS(方法1)：Rt：1.45分
MS( ESI pos )：m/z = 384 (M+H)+
実施例191の調製と同様に、対応する出発原料を用いて下記実施例を合成した。
【０４０５】
0005391264.tif 000197
【０４０６】
実施例194、ラセミ混合物
【０４０７】
【化１２９】
0005391264.tif 000198
【０４０８】
400mg(1.35mmol)の実施例11Aを8mlの無水エタノールに溶かし、840mg(5.4mmol)の実施例5AC、及び220mg(5.5mmol)の水素化ナトリウム(鉱油60%の懸濁液)を加えた。応混合物をマイクロ波オーブン内で30分間150℃に加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を4N塩酸で酸性にした。減圧下で溶媒を除去した。残留物を分取HPLC(溶離液A：水+0.13%TFA、溶離液B：アセトニトリル)で精製した。250mg(46%)の生成物を白色固体として得た。
HPLC-MS(方法1)：Rt：0.93分
MS( ESI pos )：m/z = 288 (M+H)+
実施例195
【０４０９】
【化１３０】
0005391264.tif 000199
【０４１０】
330mg(0.82mmol)の実施例12Aを3mlのジクロロメタンに溶かして1mlのトリフルオロ酢酸を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を蒸発させた。残留物を分取HPLC(溶離液A：水+0.13%TFA、溶離液B：アセトニトリル)で精製した。240mg(70%)の生成物を得た。
HPLC-MS(方法1)：Rt：0.96分
MS( ESI pos )：m/z = 302 (M+H)+
実施例195の調製と同様に、出発原料として対応するBoc-保護アミンを用いて下記実施例を合成した。
【０４１１】
0005391264.tif 000200
【０４１２】
0005391264.tif 000201
【０４１３】
0005391264.tif 000202
【０４１４】
実施例207、ラセミ混合物
【０４１５】
【化１３１】
0005391264.tif 000203
【０４１６】
50mg(120mmol)の実施例13Aを5mlのジクロロメタンに溶かして15mg(500mmol)のホルムアルデヒドを加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。15μL(260mmol)の酢酸と35mg(160mmol)のナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。減圧下で溶媒を除去した。残留物を分取HPLC(溶離液A：水+0.13%TFA、溶離液B：アセトニトリル)で精製した。34mg(65%)の生成物を得た。
HPLC-MS(方法1)：Rt：0.99分
MS( ESI pos )：m/z = 302 (M+H)+
実施例207の調製と同様に、出発原料として対応するアミンを用いて下記実施例を合成した。
【０４１７】
0005391264.tif 000204
【０４１８】
0005391264.tif 000205
【０４１９】
0005391264.tif 000206
【０４２０】
実施例219
【０４２１】
【化１３２】
0005391264.tif 000207
【０４２２】
アルゴン雰囲気下で100mg(0.26mmol)の実施例5、95mg(0.77mmol)のピリジン-3-ボロン酸、310μL(2.41mmol)の炭酸ナトリウム水溶液(2M)、5mlのジオキサン及び20mg(0.02mmol)のテトラキス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を混ぜ合わせた。反応混合物をマイクロ波オーブン内で35分間140℃に加熱した。室温に冷ました後、反応混合物をセライトを通してろ過した。ろ液を減圧下でエバポレートした。残留物を分取HPLCで精製した。82mg(83%)の生成物を得た。
HPLC-MS(方法1)：Rt：1.00分
MS( ESI pos )：m/z = 388 (M+H)+ 
実施例219の調製と同様に、出発原料として対応するボロン酸を用いて下記実施例を合成した。
【０４２３】
0005391264.tif 000208
【０４２４】
0005391264.tif 000209
【０４２５】
0005391264.tif 000210
【０４２６】
実施例231
【０４２７】
【化１３３】
0005391264.tif 000211
【０４２８】
不活性雰囲気下でバイアルに実施例5(175mg,0.45mmol)を詰め、ピラゾール(306mg,4.49mmol)、ヨウ化銅(85mg,0.45mmol)及び炭酸セシウム(439mg,1.35mmol)を加えた。ジメチルホルムアミド(5ml)を予め脱気してから添加した後、N-N’-ジメチルエチレンジアミン(47.87μl;0.45mmol)を加えた。反応混合物を120℃に3時間加熱した。次に懸濁液をセライトパッド上でろ過し；セライトをDMFで洗浄した。有機相の体積を減圧下で減らした後、塩化アンモニウム飽和溶液の添加後、酢酸エチルを加えた。相を分け、有機相を食塩水で洗浄してから乾燥させた。粗生成物をSPEカートリッジで精製し、得られた生成物をさらにSPE Stratosphere「PL-THIOL MP」で精製して完全に銅塩を除去した。得られた固体をジエチルエーテルと摩砕した。15.5mgの所望化合物を得た(収率=9.2%)。
HPLC-MS(方法1Eヒドロ)：Rt：7.80分
MS( ESI pos )：m/z = 377 (M+H)+
実施例232
【０４２９】
【化１３４】
0005391264.tif 000212
【０４３０】
50mlのフラスコで無水エタノール(4ml)中にて実施例53(100mg,0.298mmol)とヒドロキシルアミン(0.073mL,1.19mmol)を一緒に混合した。反応混合物を3時間還流させて仕上げた。次に減圧下で溶媒を除去して120mg(含量70%,0.228mmol)のN-ヒドロキシ-2-[4-オキソ-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルメチル]-ベンズアミジンを固体として得、そのまま次工程で使用した。
N-ヒドロキシ-2-[4-オキソ-1-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-d]ピリミジン-6-イルメチル]-ベンズアミジン(120mg,含量70%;0.228mmol)をトリメチルオルトアセタート(5ml)に懸濁させた後、酢酸を加え(1ml)；混合物を1時間100℃に加熱した。混合物を室温で冷ますと、固体の沈殿が観察された。ろ液を減圧下で蒸発させ；粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。次に生成物をジエチルエーテルと摩砕した。24mgの所望化合物を得た(収率26.6%)。
HPLC/MS(方法 1Eヒドロ)
MS( ESI pos )：m/z = 393 (M+H)+
実施例233
【０４３１】
【化１３５】
0005391264.tif 000213
【０４３２】
実施例12X(250mg,1.14mmol)を20mlの熱メタノールに溶かした。アルミナ(中性)を加えてから溶媒を除去して白色粉末を得、2mlのWheatonバイアルに移し；5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オキソを添加した後、DMFe(1ml)を加えてバイアルを密閉した。懸濁液を4日間オービタル振とうしながら80℃に加熱した。次に反応をろ過し、アルミナをメタノール、酢酸エチル及びジクロロメタンで洗浄し；有機溶液を混ぜ合わせ、減圧下で溶媒を除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した。
溶離液：(勾配n-ヘキサン/酢酸エチル9/1で開始して酢酸エチル(100%)の後、酢酸エチル/メタノール99/1→94/6)。70mgの所望化合物を固体として得た(19.3%)。
HPLC-MS(方法2F)：Rt：9.06分
MS( ESI pos )：m/z = 317 (M+H)+
実施例234
【０４３３】
【化１３６】
0005391264.tif 000214
【０４３４】
25mlのフラスコで無水エタノール(4ml)中にて実施例53(160mg,含量80%,0.38mmol)とヒドラジン水和物(0.186mL,3.81mmol)を一緒に混合した。反応混合物を6時間還流させてから仕上げた。減圧下で溶媒を除去して200mg(含量70%,0.38mmol)の所望物質を得、そのまま次工程で使用した。この物質(200mg,70%含量,0.38mmol)をトリメチルオルトアセタート(6ml)に懸濁させた。酢酸を加え(0.6ml)、30分間溶液を80℃に加熱した。減圧下でトリメチルオルトアセタートと酢酸を除去し、粗生成物を水とジクロロメタンに分配した。有機相を乾燥させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した(勾配：ジクロロメタン/メタノール98/2で開始し、ジクロロメタン/メタノール90/10で終了)。生成物をジエチルエーテルと摩砕してさらに精製した。8mgの所望化合物を得た(4%)。
HPLC-MS(方法1Eヒドロ)：Rt：6.82分
MS( ESI pos )：m/z = 392 (M+H)+
実施例235
【０４３５】
【化１３７】
0005391264.tif 000215
【０４３６】
3mlのメタノール中の22mg(0.06mmol)の実施例230-4を大気圧下Pd/C(10%)上で水素化した。触媒を除去した。溶媒を蒸発させ、残留物をHPLC(溶離液A：水+0.13%TFA、溶離液B：アセトニトリル)でクロマトグラフ処理して15.7mg(71%)の生成物を得た。
HPLC-MS(方法1)：Rt：1.35分
MS( ESI pos )：m/z = 369 (M+H)+
実施例236
【０４３７】
【化１３８】
0005391264.tif 000216
【０４３８】
100mg(73%, 0.251mmol)の実施例40-5を2mlの酢酸に溶かして30μL(0.35mmol)の過酸化水素溶液(水中35%)を加えた。混合物を3時間撹拌し、アセトニトリル/水を加えた。混合物をHPLC(溶離液A：水+0.13%TFA、溶離液B：アセトニトリル)でクロマトグラフ処理して50.3mg(65%)の生成物を得た。
HPLC-MS(方法1)：Rt：0.88分
MS( ESI pos )：m/z = 307 (M+H)+
実施例237
【０４３９】
【化１３９】
0005391264.tif 000217
【０４４０】
100mg(73%, 0.251mmol)の実施例40-5を2mlの酢酸に溶かして200μL(2.33mmol)の過酸化水素溶液(水中35%)を加えた。混合物を3日間撹拌し、アセトニトリル/水を加えた。混合物をHPLC(溶離液A：水+0.13%TFA、溶離液B：アセトニトリル)でクロマトグラフ処理して21.5mg(27%)の生成物を得た。
HPLC-MS(方法1)：Rt：0.93分
MS( ESI pos )：m/z = 323 (M+H)+