(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
レーザを用いて生体組織を治療するための装置であって、
パルス状電磁放射の放射源を有する治療レーザと、
前記組織に加えられるレーザ強度、及び／又は前記治療レーザの照射持続時間を制御するための制御デバイスと、
前記パルス状電磁放射を前記生体組織に照射することによって誘発される光音響信号を検出するための検出デバイスとを備え、
前記制御デバイスに影響を及ぼすと共に、
前記検出デバイスによって検出される前記光音響信号に基づいて個々のレーザパルスに関して評価指標Ｂ（ｔ）を計算するために、且つ
時間Δｔ１内の所定の時点において当てはめ関数ｆ（ｔ）を求めるために用いられる評価デバイスであって、前記当てはめ関数ｆ（ｔ）は、０≦ｔ≦Δｔ１の場合にＢ（ｔ）の平均曲線を近似し、該平均曲線は０ではない勾配を有し、組織変化が未だ生じていない開始段階の場合に０≦ｔ≦Δｔ１である、評価デバイスを特徴とし、
前記治療レーザの前記レーザ強度及び／又は前記照射持続時間は、前記当てはめ関数ｆ（ｔ）のために求められるパラメータによって規定される、レーザを用いて生体組織を治療するための装置。
【請求項２】
前記治療レーザの前記レーザ強度及び／又は前記照射時間は、前記当てはめ関数ｆ（ｔ）のために求められたパラメータ及びデータ記憶ユニットに格納される所定の値テーブルＦ（Ω，ｔ）によって共同で規定され、Ωは組織損傷のための指標であることを特徴とする、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記制御デバイスは、意図される組織損傷Ω０が指定されるときに、条件ｆ（ｔｃｏａｇ）＝Ｆ（Ω０，ｔｃｏａｇ）から生じる時間ｔｃｏａｇ＞Δｔ１後に前記治療レーザのスイッチを切るように設定されることを特徴とする、請求項２に記載の装置。
【請求項４】
前記データ記憶ユニットは極限関数ｆｍｉｎ（ｔ）及びｆｍａｘ（ｔ）を有し、前記評価デバイスは、ｆ（ｔ）の計算直後に、全ての０≦ｔ≦Δｔ１の場合にｆｍｉｎ（ｔ）≦ｆ（ｔ）≦ｆｍａｘ（ｔ）であるか否かを計算するように設定されることを特徴とする、請求項２に記載の装置。
【請求項５】
前記評価デバイスは、時間間隔０≦ｔ≦Δｔ１におけるｆｍｉｎ（ｔ）及びｆｍａｘ（ｔ）の平均勾配と、ｆ（ｔ）の勾配との比を計算するように、且つ該比を前記レーザ強度のための乗数として前記制御デバイスに渡すように設定されることを特徴とする、請求項４に記載の装置。
【請求項６】
前記制御デバイスは、ｆｍｉｎ（ｔ）とＦ（Ω０，ｔｃｏａｇ）との交点及びｆｍａｘ（ｔ）とＦ（Ω０，ｔｃｏａｇ）との交点の平均値として生じる時間ｔｃｏａｇ＞Δｔ１後に前記治療レーザのスイッチを切るように設定されることを特徴とする、請求項５に記載の装置。
【請求項７】
前記制御デバイスは、全ての０≦ｔ≦Δｔ１の場合にｆｍｉｎ（ｔ）≦ｆ（ｔ）≦ｆｍａｘ（ｔ）が成り立たない場合には、前記治療レーザのスイッチを切るように設定されることを特徴とする、請求項４に記載の装置。
【請求項８】
前記評価デバイスは、ｆ（Δｔ１）＞ｆｍａｘ（Δｔ１）である場合には、前記強度を下げて、ｆ（Δｔ１）＜ｆｍｉｎ（Δｔ１）である場合には、前記強度を上げて前記治療レーザのスイッチを自動的に入れるように、且つ前記当てはめ手順を繰り返すように設定されることを特徴とする、請求項７に記載の装置。
【請求項９】
前記評価指標は前記光音響信号の最大振幅であることを特徴とする、請求項１に記載の装置。
【請求項１０】
前記評価指標は前記光音響信号の絶対値の積分であることを特徴とする、請求項１に記載の装置。
【請求項１１】
前記評価指標は互いに対する前記光音響信号の位相シフトであることを特徴とする、請求項１に記載の装置。
【請求項１２】
前記評価指標は前記光音響信号の周波数スペクトル及びその変化を表すことを特徴とする、請求項１に記載の装置。
【請求項１３】
前記治療レーザは、繰返し速度＞１００Ｈｚにおいて約１ｎｓ〜約１０μｍの範囲内のパルス持続時間を有する繰返しパルスレーザとして設計されることを特徴とする、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１４】
前記値テーブルＦ（Ω，ｔ）は、予備試験において、前記治療において用いられる前記評価指標に関する実験結果から求められることを特徴とする、請求項２〜１３のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１５】
前記データ記憶ユニット内に存在するいくつかの値テーブルＦ（Ω，ｔ）のうちの１つを選択する手段を特徴とする、請求項２〜１４のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１６】
前記意図される組織損傷Ω０を指定する手段を特徴とする、請求項２〜１５のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１７】
前記当てはめ関数ｆ（ｔ）、前記当てはめパラメータ及び時間Δｔ１を選択する手段を特徴とする、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の装置。
【請求項１８】
ｆ（ｔ）＝ａ−ｂ ｅｘｐ（−λｔ）であり、ａ、ｂ、λは当てはめパラメータとして選択し得ることを特徴とする、請求項１７に記載の装置。
【請求項１９】
前記当てはめパラメータのための時間間隔境界を選択し得ることを特徴とする、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の装置。
【請求項２０】
前記当てはめ関数の選択と関連して、前記極限関数を選択し得ることを特徴とする、請求項４〜８のいずれか一項に記載の装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、生体組織を、詳細には、生体眼の網膜を治療するためのレーザ装置に関し、処理中にレーザ照射の効果が自動的に監視され、レーザを制御するために用いられる。
【背景技術】
【０００２】
３０年以上にもわたって網膜のレーザ光凝固が実施されてきた。その治療の成功は、種々の網膜疾患に対する数多くの研究に基づいており、誰もが認めるところである。レーザは治療（たとえば、糖尿病、眼の血栓症、加齢黄斑変性（ＡＭＤ））及び予防（たとえば、網膜復位）の両面において用いられる。光凝固の場合、汎網膜光凝固の事例では、疾患のタイプに応じて、黄斑内で何回かに分けて単一暴露を行なう間に、最大で３０００箇所の焦点にレーザが加えられる。スポットサイズに応じて、焦点当たり５０ｍｓ〜３００ｍｓの範囲内で、１００ｍＷ〜５００ｍＷのレーザ電力が加えられる。主に、緑色スペクトル範囲内のレーザ（５１４ｎｍを用いるＡｒイオンレーザ又は５３２ｎｍにおける周波数逓倍Ｎｄ−レーザ）が用いられるが、近赤外線範囲のレーザ又はレーザダイオードも用いられる。
【０００３】
これまで用いられてきたレーザ光凝固の最良の放射線量決定は、眼底における凝固部位の眼科的な状況を後に検査することにある。その過程において網膜が灰色又は白色に変色することは、神経網膜が熱によって不可逆的に壊死したことを示しており、それは、凝固の強度及び範囲によっては、網膜全体、色素上皮（ＲＰＥ）から視細胞を介して神経線維層に達する可能性があり、さらにその変色は全ての口蓋垂の壊死も含む。凝固の影響の空間的な範囲が大きくなるのは、メラニン含有吸収層から隣接する組織層への熱伝導に起因する。
【０００４】
網膜の汎網膜レーザ凝固は眼科学におけるレーザの最も一般的な用途である。ここでは、レーザ点において検査されないままに血管が増大すること、及びそれに関連する失明を防ぐために、末梢網膜の内層が、最大３０００箇所の異なるサイズのレーザ焦点を用いて、３回〜１０回の診療回数をかけて熱的に破壊されることになる。ほとんどの患者にとって、レーザ治療は大きな痛みを伴う。球後注入だけが痛みを回避することができる。しかしながら、末梢において光凝固を実行するために眼球を動かす必要があるが、この結果として動かせなくなる。過剰凝固、詳細には繰返し治療する場合、神経節細胞層が熱によってさらに損傷するおそれがあり、それにより視野に広範な異常が生じるおそれがある。
【０００５】
光を吸収する顆粒（granula）は、その局所密度及び空間密度に関して著しく変化するので、同一の暴露パラメータの場合であっても、レーザ凝固後の組織学的結果が著しく異なる可能性があることは驚くにはあたらない。損傷の範囲は基本的に、レーザ誘起温度上昇の範囲の関数である。実際には、個体間、及びまた個体内の双方において、色素沈着が異なること、それゆえ、網膜の吸収が異なることに起因して、損傷の範囲は予測することはできない。
【０００６】
侵襲性損傷を最小限に抑えるレーザ治療用の温度制御式の自動オンライン線量測定が望ましい目標であるが、検眼鏡検査のために現時点で一般的に行なわれている適用方法を通しては達成することができない。
【０００７】
物理学は温度を測定するための種々の方法を提供するが、それらの方法のほとんど全てが眼底を測定するのに実際には適していない。
【０００８】
たとえば、サーマルプローブ、又は温度の関数として蛍光発光する色素のような侵襲性測定法はあまりにも厄介であり（特に副作用があることから）、且つ／又はあまりにも不正確である。眼が熱放射を吸収することに起因して、サーマルイメージングカメラは用いることができない。
【０００９】
たとえば、特許文献１によって教示されるような、自己蛍光に基づく方法は適しているように思われるが、ここでは、実際には存在しない発色団の均一な分布が前提条件である。
【００１０】
短いレーザパルスを照射した後に吸収体に生じる温度依存性の熱機械的膨張、及びそれに伴う圧力波の解析が、非特許文献１において記述されている。特許文献２において示されるように、これに基づいて、網膜上の光音響温度測定が開発された。さらに、複数の短いレーザパルスを繰返し照射することによって、圧力過渡応答が引き起こされ、その振幅を超音波センサ（たとえば、圧電素子）で記録することができ、そのセンサは、いずれにしてもレーザ治療のために必要とされるコンタクトレンズに組み込まれる。その振幅から、瞬間的な温度上昇を特定することができる。この過程において、その温度が脈絡膜灌流及び光吸収に依存すること、並びにそれゆえ、温度に基づくオンライン線量測定が絶対に必要であることを明らかにすることができる。
【００１１】
特許文献２の方法は、経瞳孔温熱療法（ＴＴＴ）及び選択的網膜治療（ＳＲＴ）における温度測定のために以前に使用された。ＳＲＴの場合、温度を求めるために、治療パルスそのものを用いることができる。特許文献３は、治療レーザを制御するために光音響信号を用いる方策をさらに記述する。しかしながら、特許文献３は、レーザ衝撃に起因して、遅かれ早かれ微視的なバブルが形成されることになるものと仮定する。そのようなバブルは圧力過渡応答の挙動を大きく変更し、それゆえ、レーザがその直ぐ近くで動作すべきである損傷しきい値を特定するための役割を果たす。その際、これは適切なフィードバックによって実現される。
【００１２】
レーザ光凝固では、眼底を治療するために、４０℃〜８０℃の最大温度しか実現されない。バルブ形成は１００℃未満では設定することができないので、これはレーザ制御のためのオプションとすることは一切できない。
【００１３】
光凝固の目的はタンパク質及び組織の熱変性である。詳細には、熱変性は網膜の光凝固の損傷の範囲及び深度に依存し、それは種々のレーザパラメータを用いて実験的、且つ理論的に十分に研究されてきた（たとえば、非特許文献２又は非特許文献３）。
【００１４】
研究成果は、組織への損傷が、レーザ照射の持続時間の関数であると共に、直接的に、そして特に決定的に、この期間中に引き起こされる温度上昇の関数でもあるというものである。ここで、損傷積分Ωは、損傷判定基準及び組織の関数であり、且つ温度上昇ｔｓの全持続時間にわたる温度曲線Ｔ（ｔ）によって影響を及ぼされる或る特定の変化を表現する。
【００１５】
【数１】
0005503544.tif 000002
【００１６】
活性化エネルギーΔＥ及び周波数係数Ａは実験的に求めることができ、種々の温度上昇及び暴露時間の場合の熱損傷のためのしきい値が求められ、ｋはボルツマン定数を示す。それらの定数は多くの組織に関して異なる。Ωは、温度によって指数関数的に、且つ時間によって概ね線形に影響を及ぼされる。これは、照射期間が長すぎることの影響よりも、温度が高すぎることの影響の方が、はるかに深刻である可能性があることを意味する。より強い変性を表現するために、Ω≫１が選択され（たとえば、Ω＝１００）、その値が明らかにΩ＝１未満、すなわちΩ≪１のままである場合には、熱的な変化は予想されないことになる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】独国特許出願公開第１０２４０１０９号明細書
【特許文献２】独国特許第１０１３５９４４号明細書
【特許文献３】国際公開第０５／００７００２号パンフレット
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Sigrist M. W.著「Laser Generation of Acoustic Waves in Liquids andGases」（Journal of Applied Physics 60(7):R83-R121, 1986）
【非特許文献２】Birngruber R, Hillenkamp F, Gabel V P.著「Experimental Studies oflaser thermal retinal injury」（Health Phys 44(5):519-531, 1983）
【非特許文献３】Birngruber R, Hillenkamp F, Gabel V P.著「Theoretical investigationsof laser thermal retinal injury」（Health Phys 48(6):781-796, 1985）
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明の目的は、各レーザスポットにおいて同一の予め選択された組織変化（損傷）が達成されるようにレーザ照射の暴露パラメータを制御するために、光音響信号を用いる網膜治療用のレーザ装置の仕様を定めることである。
【課題を解決するための手段】
【００２０】
本発明の目的は請求項１の特徴を有する装置によって達成される。従属項は有利な実施形態を特定する。本明細書で特に有利なことは、レーザを用いて生体組織を治療するための装置であって、パルス状電磁放射の放射源を有する治療レーザと、組織に加えられる強度、及び／又は治療レーザの照射持続時間を制御するための制御デバイスと、パルス状電磁放射を生体組織に照射することによって誘発される光音響信号を検出するための検出デバイスとを備え、制御デバイスに影響を及ぼし、検出デバイスによって検出される光音響信号に基づいて個々のレーザパルスのための評価指標Ｂ（ｔ）を計算するために、且つ時間Δｔ１内の所定の時点において当てはめ関数ｆ（ｔ）を求めるために用いられる評価デバイスであって、当てはめ関数ｆ（ｔ）は、０≦ｔ≦Δｔ１の場合にＢ（ｔ）の平均曲線を近似し、該平均曲線は０ではない勾配を有する、該評価デバイスを特徴とし、治療レーザのレーザ強度及び／又は照射時間は、当てはめ関数ｆ（ｔ）のために求められるパラメータによって規定される、レーザを用いて生体組織を治療するための装置を提供することである。
【００２１】
処理中に組織の現在の状態に関する情報を与えることができる光音響信号が生成され、測定される場合には、以下に記述される本発明は、一般的な治療を制御する、すなわち、任意の生体組織を処理するのに適している。それゆえ、本発明の用途は眼科学には限定されず、レーザ治療だけには限定されないが、現時点では、大部分がその分野において用いられる。以下では、眼底のレーザ治療だけを取り扱う。
【００２２】
本発明の基本的な発想は、特許文献２において提案される測定機構に基づいており、熱によって引き起こされる不可逆的な組織変化を、実際に生じる前に推定することにある。これは、光音響信号を絶えず監視し、フィードバックを実現することによって達成される。本発明を適用する際に、温度を特定すること、又はデータから温度を計算することは特に不要である。圧力過渡応答の時間的な変化だけが検出され、制御のために用いられる。
【００２３】
本発明の装置は少なくとも以下の構成要素を有する。
・治療放射用のレーザ光源（以下の説明では治療レーザ）
・組織に影響を及ぼす放射強度（放射電力及びビーム径）及び／又は放射持続時間（以下の説明では照射パラメータ）を制御するための治療レーザ用制御ユニット
・網膜にパルスを照射することによって引き起こされる圧力過渡応答を記録するための検出デバイス
・内部タイマを備える評価デバイス、及び圧力過渡応答を絶えず記録し、自らの内部に表形式で列挙される値と１つずつ比較することによって、制御ユニットによって調整される照射パラメータを決定する電子データ記憶ユニット
【００２４】
添付の図面も参照しながら、個々の構成要素及び機能をさらに詳細に説明する。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】Ω＝１（曲線１、光学的に視認可能なしきい値）及びΩ＝１００（曲線２、はっきりとした（clear）凝固）の場合の網膜のアレニウスパラメータの温度依存曲線（文献からの損傷積分Ω）と、同一の吸収を仮定するときに、最も強い吸収体としての網膜色素上皮の中心において緑色スペクトル範囲内の異なる複数のレーザ電力（曲線３：２０ｍＷ、曲線４：３０ｍＷ、曲線５：４０ｍＷ）で２００μｍスポットに照射する場合に計算される温度上昇とを示すグラフである。
【図２】同一の吸収を仮定するときに、２００μｍのスポット径の場合に（図１に関する）それぞれの電力に関して必要とされる、しきい値（Ω＝１）に達するまでの照射時間を示すグラフである。
【図３】１０ｍｓ後の圧力振幅の上昇と比べて予想される凝固開始（Ω＝１）（曲線６及び７）を示すグラフであり、Δｐ〜ΔＴであるので、理解のためだけに、図１から導出される１０ｍｓ後の温度上昇がさらに横座標にプロットされるグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
治療レーザは、ＣＷレーザとして、又は繰返しパルスレーザとして設計することができる。いずれにしても、光音響測定を実行することができるように、必然的に、パルス状の電磁放射が網膜に、好ましくは治療レーザによって治療されるレーザスポットに対し正確に加えられなければならない。これらの放射パルス自体は、かなり小さな温度変動（１℃未満）を与え、測定することができる圧力波を生成すればよい。それゆえ、これらの放射パルスは、治療レーザから完全に独立している第２のプローブレーザから照射することができ（ドイツ国特許ＤＥ１０１  ３５  ９４４  Ｃ２号を参照されたい）、いずれのビームとも同一のビーム経路内を進むことが好ましい。実際には、光音響信号を生成するためにレーザを使用することは、全く避けられないことではない。パルス形式で動作する広帯域光源（たとえば、ＳＬＤ、スーパールミネッセントダイオード）、又は繰り返す閃光も同じように用いることができる（原理的には、変調されたマイクロ波又はＸ線でも使用可能であるが、眼にとって好ましくない）。治療レーザスポットに対してパルス状の励起放射の範囲を正確に画定することが好ましいが、不可欠ではない。
【００２７】
しかしながら、繰返しパルス治療レーザ（たとえば、パルス電力１００ワット、パルス持続時間約１００ｎｓ、繰返し速度約１０ｋＨｚ、オン／オフ比約１：１０００）は、そのままで本発明を実現するのに十分である。そのような「ナノパルス」レーザが生物組織に及ぼす影響は、ＣＷ照射の影響と同程度と見ることができるが、各個々のパルスは、１℃の数分の１だけ組織内に短期の温度上昇を引き起こす。これは、物質の膨張に起因する圧力波を引き起こし、その圧力波をさらに圧力センサを用いて検出することができる。
【００２８】
以下の説明では、付加的なプローブレーザ光源から供給されるか否かという事実とは関係なく、治療レーザは網膜上に繰返しパルスレーザ光を加えるように設計されているものと常に仮定される。チョッパを備えるＣＷレーザも考慮することができる。簡単にするために、他の設計の治療レーザ、たとえば閃光を用いる治療レーザ等は、これ以降は検討されない。後にさらに説明される機能をそのような設計に移し変えることができることは、当業者には容易に明らかになるであろう。
【００２９】
制御ユニットは、治療レーザのビームを変更するためにそれ自体が知られている全ての手段を含み、すなわち、特に、ポンプ電力を検査する手段、又はさらには、放射されるレーザ光の或る割合をビーム経路から網膜に向かって偏向させる音響光学変調器、及び特にビームを広げることができる駆動可能なビーム光学系を含む。レーザ電力、ビーム径及び照射時間は調節されるべきパラメータであり、それらのパラメータは達成される組織損傷を制御する。
【００３０】
検出デバイスは、必要なコンタクトレンズ上に配置され、電気信号を生成することによって圧力変動に応答する超音波変換器として設計されることが好ましい。それらの信号は、圧力振幅に比例し、評価デバイスに供給される。検出デバイスのさらに別の実現可能な実施形態があること、詳細には、非接触測定のための実施形態があることに、この時点で留意されたい。ここでは、それらはさらに詳細には論じられないが、本発明は、圧力過渡応答の特定のタイプの測定に限定されるものと見なされるべきではない。
【００３１】
本発明の装置の新たな態様は、評価デバイスによる記録された信号の評価のタイプにある。評価デバイスは、２つの作業を実行する。
１．圧力過渡応答は、時間の関数として検出デバイスによってサンプリングされ、評価デバイスに送信される。治療レーザが網膜に照射される限り、評価デバイスは、経過した時間を絶えず測定する。単一の光パルスによって引き起こされる圧力過渡応答毎に、評価デバイスは、ここで評価指標と呼ばれることになる補助パラメータを計算する。最大振幅又は圧力過渡応答曲線下の表面積（たとえば、絶対積分）を評価指標と見なすことができるが、圧力過渡応答の位相シフト及び圧力過渡応答の周波数変化も、治療放射の影響に起因する組織の状態変化に関する情報を提供する。これらのパラメータは平均して眼底の温度と十分に相関し、たとえば、圧力及び位相変化は短い距離にわたる温度変化に比例することがわかっている。圧力過渡応答の評価指標の値は光パルス毎に形成されるので、評価指標は、持続時間Δｔ１の第１の時間間隔において時間の関数Ｂ（ｔ）として存在する。この第１の時間間隔は、治療放射の開始（時間測定の開始）と共に始まり、「開始段階」と呼ばれる。
２．通常、Ｂ（ｔ）は最初に雑音が多く、平滑化手順、たとえば、Δｔ１よりもはるかに小さなウインドウ幅を用いるウインドウ平均化によって、必要に応じて評価デバイスによって平滑化される。平滑化された関数＜Ｂ（ｔ）＞は、現在の照射パラメータを保持しながら、外挿によって評価指標の将来の推移を予め推定する簡単な解析関数によって、従来の手順（たとえば、最小二乗又は類似の手順）を用いて、開始段階の最後に当てはめられる。評価デバイスは、簡単な解析関数に関して見いだされた当てはめパラメータを、内部データ記憶ユニット内の値テーブルＦ（Ω，ｔ）に列挙されるデータと比較する。この比較に基づいて、制御ユニットは、照射パラメータを一致させるように駆動される。
【００３２】
以下の説明では、本発明の装置の機能がさらに詳細に説明される。いくつかの序文の後に、本発明の具体的な設計が例示される。
【００３３】
図１は、文献（literature）からの網膜内のタンパク質の変性の温度−時間依存性に関する曲線（曲線１及び２）を表す。いずれの曲線とも、選択された暴露パラメータ（ここでは、温度及び時間）の関数として、同一の損傷範囲を有する等値線を示す（曲線１：Ω＝１、かろうじて視認可能である凝固；曲線２：Ω＝１００、強い凝固）。また図１は、２００μｍスポットが、最も強い吸収体としての網膜色素上皮の中心において緑色スペクトル範囲内の種々のレーザ電力（曲線３：２０ｍＷ、曲線４：３０ｍＷ、曲線５：４０ｍＷ）で照射されるときに、同一の吸収を仮定して計算された温度上昇も示す。その計算は、組織内の如何なる変化も考慮に入れない。
【００３４】
Ω曲線群（１、２）及び曲線群（３、４、５）は遅かれ早かれ交差するのは明らかであり、詳細には、曲線１との交点は、凝固が最初に認識できるときの種々のレーザ電力の場合の時間を指定する。これをさらに良好に例示するために、図２は、この時間ｔｃｏａｇのレーザ電力への依存性を曲線として示す。
【００３５】
吸収が同程度である場合、レーザ電力が異なると、治療レーザのスイッチを入れた直後の温度上昇が異なる。それゆえ、代替形態として、図３は、時間ｔｃｏａｇを温度上昇の関数として示す（曲線６）。グリューナイゼン係数は、小さな温度範囲にわたって十分に線形近似することができるので、圧力振幅の変化Δｐは図３の横座標上にプロットされ、直に測定することができる（注記：圧力振幅は、圧力過渡応答の１つの取り得る評価指標である）。したがって、温度への変換は不要である。第２の近似（圧力と共に温度が放物線状に展開する）が考えられる場合であっても、時間は、凝固までわずかにしか変化しない（曲線７）。
【００３６】
それゆえ、治療の開始までの圧力上昇は、凝固が始まる時間のための直接の指標である。レーザスポットの選択された場所において物質特性が正確にわからない場合には（これは、特に網膜組織の場合にはいつでも当てはまる）、この上昇速度は、照射の開始前には予測することはできない。
【００３７】
まだ組織変化が生じない開始段階中の評価指標の推移から、本発明によれば、損傷の範囲を記述する既知のΩ曲線を外挿し、それらのΩ曲線との交点を求めることによって、結果として凝固までの全時間が合理的に推定される。Ω曲線は、たとえば、評価デバイスのデータ記憶ユニット内に値テーブルＦ（Ω，ｔ）として存在し、評価デバイスは、当てはめ手順を実行し、当てはめ曲線と選択されたΩ曲線との交点を計算する。この計算は、初期段階の直後に行われるので、その結果は、所望の組織損傷に達するまでの残り時間である。
【００３８】
本発明の第１の実施形態では、評価デバイスは、予め計算された残り時間が満了した後に制御デバイスを制御し、治療レーザのスイッチが切られるようにする。
【００３９】
治療する医師は、一般的に別のレーザスポットへの変更後に、治療レーザを手動によってのみ再起動できることが好ましい。評価デバイスを手動でプログラムすることによって、治療の開始前に、医師が所望の組織損傷の範囲を選択することができる。医師は、メニューによって案内されながら、Ω値を選択することが好ましい。
【００４０】
本発明の第１の設計は、２つの基本的な要件から進む。
１．例えば文献から、又はおそらくコストがかかる場合もある自らの予備試験から、Ω曲線群の推移に関して一連の証拠が存在しなければならない。ここで、従来技術において検討されるアレニウスモデルは、組織損傷を規定する唯一の可能性を表さない。詳細には、異なる臨床像又は治療手法では、全く異なるモデル又は新たな値テーブルを求め、それらを評価デバイスのメモリに格納することが好都合である可能性がある。最終的には、その装置を治療で使用する前に、各事例において考慮されるべき評価指標に関して、曲線群が実験的に、且つ十分に正確に求められていなければならない。
２．評価デバイスの当てはめ手順は、開始段階後に＜Ｂ（ｔ）＞を外挿するための役割を果たすことになるので、妥当な当てはめ関数が予め指定されなければならない。物理的に理に適う選択は、長い暴露時間の場合に当てはめ関数が有限の最終値に近づくことを確実にする選択である。ここで具体的に提案されているのは、以下の関数である。
（１）ｆ（ｔ）＝ａ−ｂ ｅｘｐ（−λｔ）
ただし、ａ、ｂ、λは当てはめパラメータである。それは、開始値ａ−ｂでｔ＝０（治療放射の開始）において始まり、ｂλの初期勾配を有し、徐々に最終値ａに近似づく。開始段階中に求められる＜Ｂ（ｔ）＞の値から、当てはめパラメータは容易に求められるので、良好な近似として、０≦ｔ≦Δｔ１の場合に以下の式が成り立つ。
（２）＜Ｂ（ｔ）＞≒ｆ（ｔ）
ここで、評価デバイスは、ｆ（ｔ）と、データ記憶ユニットから予め選択されたΩ曲線との交点を計算し、治療レーザのスイッチが切られることになる時間ｔｃｏａｇ＞Δｔ１を計算する。この時間は、当てはめ関数ｆ（ｔ）の選択に依存することは明らかであり、その関数は別の形状を有することもできる。たとえば、多項式も検討することができる。ここで再び、異なる治療目的及び／又は臨床画像に関して異なる当てはめ関数を用いることが好ましい場合もある。
【００４１】
これまでに提示された本発明による装置が用いられる場合であっても、実際に達成された組織損傷に関して、依然として或る程度の不確定さがある。しかしながら、この不確定さは、最新技術による指標、すなわち、医師による目視検査に対して著しく低減される。
【００４２】
本発明の第２の設計によれば、さらなる改善を成し遂げることができる。上記に述べたことによれば、最適な当てはめ関数ｆ（ｔ）は、個々の事例において、概ね一致することによって決定することができる。その関数が選択されるときに、評価指標の本来の展開を系統的に過大評価又は過小評価し、それによって、治療放射が加えられる時間が常に短すぎるか、又は長すぎる可能性も残される。これにより結果として、その吸収に関して大きく異なり、それゆえ、評価指標の初期勾配において大きく異なる２つのレーザスポット間で、組織損傷が特に異なる可能性がある。
【００４３】
本発明によれば、繰返し可能な測定及び評価過程がさらに提供される。初期段階中に求められる当てはめパラメータの場合に、ｆ（ｔ）の推移が所定の肯定的な判定基準に対応するか否かが調べられる。その判定基準に対応する場合には、上記のようにレーザ照射が続けられ、そうでない場合には、レーザ電力が変更される。
【００４４】
肯定的な判定基準は、詳細には、初期段階の時間範囲Δｔ１中に、計算された当てはめ関数が完全に所定の帯状区域内にある、すなわち、初期推移の制限された選択のみが許されるということである。詳細には、初期勾配（たとえば、式（１）による：ｂλ）が特定の範囲の値に制限されるだけでなく、ｆ（ｔ）の曲線を描く挙動もそのような方法で制限することができる。照射時間を或る特定の限度内にとどめるために、その制限は特に理に適っている。たとえば、照射時間があまりにも長いと（数百ｍｓ）、患者が無意識のうちに眼を動かすという危険を伴うことが知られている。黄斑の領域内のレーザ治療中には特に、これは避けたいものである。しかしながら、評価指標の初期勾配の本発明による測定が、凝固のために極めて短い照射時間（たとえば、＜３０ｍｓ）しか必要とされないことを示唆する場合には、数ミリ秒のパルス持続時間に関して文献において十分に記述されているように、非常に迅速な加熱及び気化の開始に起因して、網膜出血の危険性がある。
【００４５】
初期段階中に、計算された当てはめ関数が、たとえば、ｆ（ｔ）がその間で動くことができる２つの極限関数ｆｍｉｎ（ｔ）及びｆｍａｘ（ｔ）の形をとり、データメモリ内に比較のために格納されることが好ましい帯状区域に従わない場合には、その組織が冷えて再び開始温度に戻るまで、治療レーザの動作を停止することが好ましい。初期段階は非常に短いので、これは極めて迅速に生じ、その組織はまだ損傷を受けていない。評価デバイスは、制御デバイスに、当てはめ関数が下方において帯状区域から離れる場合には治療レーザの電力を大きくし、そうでない場合には電力を小さくするように指示する。電力整合の範囲は、好ましくは、その当てはめ関数と帯状区域との間の偏差の範囲に合わせるべきである。最も簡単で都合の良い整合は、レーザ電力に、評価指標の所望の平均勾配（それは実際には規定される）とレーザスポットにおいて実際に測定される勾配との比を乗算することである。それは放射強度（電力／表面積）でもあり、ビームを適切に太くするか、又は細くすることによってレーザ電力の代わりに変更することができる。
【００４６】
治療レーザが最終的に再起動される場合には、上記の測定及び評価過程は、その時点で変更された電力を用いて、同じレーザスポットにおいて最初から開始される。整合ステップは、肯定的な判定基準が最終的に達成されるまで繰り返される。レーザスポット間の移動中の上記の手動起動とは対照的に、治療レーザの再起動は、異なるレーザ電力整合手順間で完全に自動的に行なわれなければならない。その装置は、数分の１秒内に種々の電力を設定し、網膜上でそれを「試験する」ことができる。治療する医師は自動過程を見ることはなく、その間中、アプリケータを自分が選択した治療場所だけに向けておく。その医師が自ら治療レーザを起動しなければならない場合には、自分が動くことに起因して、レーザスポットを動かしてしまう可能性が高くなり、おそらく決して整合には成功しないであろう。
【００４７】
レーザ強度（電力及び／又は照射表面）を繰返し整合させる以前の設計の特別な事例が、１ステップ繰返しであり、特に言及されるべきである。ここで、評価指標の開始時からの推移と所定の帯状区域との間の偏差が確立される場合には、治療レーザの動作停止は実行されない。代わりに、比の値との乗算によって説明されたように、現在の動作中に治療レーザの電力を整合させる。ここで、凝固の開始までの時間ｔｃｏａｇは別個に計算されるのではなく、たとえば、帯状区域の中心にある所望の曲線の既知の推移から生じ、すなわち、予め決定される。
【００４８】
本発明のこの特別な設計は、制御指標の成功の確認及びその最適化をなしで済ませるので、繰返しを用いる上記の装置よりも、確かに幾分正確さに欠ける。しかしながら、その設計は、単一のレーザスポットの治療持続時間が、今日では一般的になっている持続時間に対応するのを保証するという利点を有する。
【００４９】
それとは対照的に、繰返し動作を用いる装置は、所望の推移又は帯状区域に対する評価指標の近似を安全に提供する。実際には、現在のレーザスポットにおける吸収率が測定され、レーザ電力を完全に自動的に整合させる結果として、全てのレーザスポットにおいて同じようして、詳細には同じ時間的推移でエネルギーが付与される。これらのことを考慮すると、治療全体を通して一定の損傷をもたらすことを現時点で最大限に保証できることがわかる。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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