(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の障害の予防および／または処置用の医薬を製造するための、式
【化１】
0005457476.tif 000108
式中、
Ａは、ピリジルで置換されているフェニルであり
｛ここで、ピリジルは、メトキシにより置換されていることもある｝、
Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、メチル、エチル、プロピル、２−メトキシエチル、ベンジルまたは式
【化３】
0005457476.tif 000109
の基であり
（ここで、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルは、ヒドロキシ、メチルまたはトリフルオロメチルにより置換されていることもあり、
メチル、エチル、プロピルは、ピリジル、シクロプロピルまたはヒドロキシにより置換されていることもあり、そして、
ベンジルは、メトキシ、エトキシ、フッ素または塩素により置換されていることもある）、
Ｒ２は水素であるか、
または、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルの群から選択される５員ないし６員の複素環を形成し、それは、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、ピリジル、ベンジル、ホルミル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニルおよび以下の基
【化４】
0005457476.tif 000110
（これらは、２個の酸素原子を介して複素環の炭素原子の１つに連結している）の１つの群から相互に独立して選択される２個までの置換基により置換されていることもある
（ここで、メチル、エチルおよびプロピルは、ヒドロキシまたはピリジルにより置換されていることもある）、
の化合物またはその塩の使用。
【請求項２】
障害がアルツハイマー病の結果である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の改善用の医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項４】
インビトロでＰＤＥ９を選択的に阻害するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【請求項５】
ＰＤＥ９を選択的に阻害するための医薬を製造するための、請求項１に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規シアノピリミジノン化合物、それらの製造方法、並びに、知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の改善用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼの阻害は、環状ヌクレオチド５'−３'環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）および５'−３'環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）のレベルを調整する。これらの環状ヌクレオチド（ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ）は、重要な第２メッセンジャーであり、それ故に細胞のシグナル伝達カスケードにおいて中心的な役割を果たす。それらの各々は、なかんずく、しかし排他的にではなく、タンパク質キナーゼを再活性化する。ｃＡＭＰにより活性化されるタンパク質キナーゼは、タンパク質キナーゼＡ（ＰＫＡ）と呼ばれ、ｃＧＭＰにより活性化されるタンパク質キナーゼは、タンパク質キナーゼＧ（ＰＫＧ）と呼ばれる。活性化されたＰＫＡおよびＰＫＧは、今度は数々の細胞のエフェクタータンパク質をリン酸化できる（例えば、イオンチャネル、Ｇタンパク質共役型受容体、構造タンパク質）。このようにして、第２メッセンジャーであるｃＡＭＰおよびｃＧＭＰは、多種多様な器官において多種多様な生理的過程を制御することが可能である。しかしながら、これらの環状ヌクレオチドはまた、エフェクター分子に直接作用することもできる。このように、例えば、ｃＧＭＰがイオンチャネルに直接作用でき、かくして細胞内イオン濃度に影響を及ぼすことができると知られている（Wei et al., Prog. Neurobiol., 1998, 56: 37-64 に総説）。ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）類は、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの活性を、従って次いでこれらの生理過程を、制御するための制御メカニズムである。ＰＤＥ類は、これらの環状一リン酸を不活性な一リン酸塩であるＡＭＰおよびＧＭＰに加水分解する。少なくとも２１種のＰＤＥ遺伝子が今までに記載された（Exp. Opin. Investig. Drugs 2000, 9, 1354-3784）。これらの２１種のＰＤＥ遺伝子は、それらの配列相同性に基づいて１１個のＰＤＥファミリーに分けられる（提唱されている命名法について、http://depts.washington.edu/pde/Nomenclature.html. を参照）。ファミリー内の個々のＰＤＥ遺伝子は、文字により区別される（例えば、ＰＤＥ１ＡおよびＰＤＥ１Ｂ）。遺伝子内に異なるスプライシング変異体も生じる場合、これらは、文字の後にさらに番号を付けることにより示される（例えば、ＰＤＥ１Ａ１）。
【０００３】
ヒトＰＤＥ９Ａは、１９９８年にクローニングされ、配列決定された。他のＰＤＥ類とのアミノ酸同一性は３４％（ＰＤＥ８Ａ）を超えず、２８％（ＰＤＥ５Ａ）より低くはない。ＰＤＥ９Ａは、ｃＧＭＰに高い親和性を有し、ミカエリス−メンテン定数（Ｋｍ）１７０ｎＭである。加えて、ＰＤＥ９Ａは、ｃＧＭＰに選択的である（ｃＡＭＰについてのＫｍ＝２３０μＭ）。ＰＤＥ９Ａは、ｃＧＭＰ結合ドメインを持たない。このことは、ｃＧＭＰによるアロステリック酵素調節を示唆している。ウエスタンブロット分析において、ＰＤＥ９Ａがヒトで、なかんずく精巣、脳、小腸、骨格筋、心臓、肺、甲状腺および脾臓において発現されていることが示された。最大の発現は、脳、小腸、心臓および脾臓で見出された（Fisher et al., J. Biol. Chem., 1998, 273 (25): 15559-15564）。ヒトＰＤＥ９Ａの遺伝子は、染色体２１ｑ２２.３に位置し、２１個のエクソンを含む。今日までに、４種のＰＤＥ９Ａの選択的スプライシング変異体が同定された（Guipponi et al., Hum. Genet., 1998, 103: 386-392）。古典的なＰＤＥ阻害剤は、ヒトＰＤＥ９Ａを阻害しない。従って、ＩＢＭＸ、ジピリダモール、ＳＫＦ９４１２０、ロリプラムおよびビンポセチンは、１００μＭまでの濃度でこの単離された酵素に対する阻害を示さない。ザプリナストについては、ＩＣ５０３５μＭが立証された（Fisher et al., J. Biol. Chem., 1998, 273 (25): 15559-15564）。
【０００４】
マウスＰＤＥ９Ａは、１９９８年に、Soderling らによりクローニングされ、配列決定された（J. Biol. Chem., 1998, 273 (19): 15553-15558）。これは、ヒト型と同様に、ｃＧＭＰに高い親和性を有し、Ｋｍ７０ｎＭである。特に高い発現は、マウスの腎臓、脳、肺および心臓で見出された。マウスＰＤＥ９Ａもまた、ＩＢＭＸにより２００μＭより低い濃度では阻害されず；ザプリナストのＩＣ５０は２９μＭである（Soderling et al., J. Biol. Chem., 1998, 273 (19): 15553-15558）。ＰＤＥ９Ａは、ラットの脳のいくつかの領域で強く発現されることが見出された。これらには、嗅球、海馬、皮質、大脳基底核および前脳基底核が含まれる（Andreeva et al., J. Neurosci., 2001, 21 (22): 9068-9076）。海馬、皮質および前脳基底核は、特に、学習および記憶の過程において重要な役割を果たす。
【０００５】
既述の通り、ＰＤＥ９Ａは、ｃＧＭＰに対して特に高い親和性を有することにより際だっている。従って、ＰＤＥ９Ａは、ＰＤＥ２Ａ（Ｋｍ＝１０μＭ；Martins et al., J. Biol. Chem., 1982, 257: 1973-1979）、ＰＤＥ５Ａ（Ｋｍ＝４μＭ；Francis et al., J. Biol. Chem., 1980, 255: 620-626）、ＰＤＥ６Ａ（Ｋｍ＝１７μＭ；Gillespie and Beavo, J. Biol. Chem., 1988, 263 (17): 8133-8141）およびＰＤＥ１１Ａ（Ｋｍ＝０.５２μＭ；Fawcett et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 2000, 97 (7): 3702-3707）と対照的に、低い生理的濃度であっても活性である。ＰＤＥ２Ａ（Murashima et al., Biochemistry, 1990, 29: 5285-5292）と対照的に、ＰＤＥ９Ａの触媒活性は、ｃＧＭＰにより増大しない。なぜなら、それはＧＡＦドメイン（それを介してＰＤＥ活性がアロステリックに増大するｃＧＭＰ結合ドメイン）を持たないからである（Beavo et al., Current Opinion in Cell Biology, 2000, 12: 174-179）。ＰＤＥ９Ａ阻害剤は、従って、ベースラインのｃＧＭＰ濃度の増大を導き得る。
【０００６】
ＵＳ５,００２,９４９は、白色血栓形成の阻害用のシアノピリミジノン類を開示している。
ＷＯ０２／０６２８８は、ｍＧｌｕＲ拮抗作用を有するシアノピリミジノン類を記載している。
ＷＯ９５／１０５０６は、鬱病およびアルツハイマー病の処置用のシアノピリミジノン類を開示している。
ＥＰ１３０７３５は、強心剤としてのシアノピリミジン類を記載している。
ＵＳ５,２５６,６６８およびＷＯ９９／４１２５３は、抗ウイルス効果を有するシアノピリミジン類を開示している。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、式
【化１】
0005457476.tif 000002
式中、
Ａは、フェニル、ヘテロアリールまたは式
【化２】
0005457476.tif 000003
の基であり
［ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、ヘテロアリール、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ベンジルオキシおよびベンジルの群から相互に独立して選択される２個までの基により置換されていることもある
｛ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、式−ＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３はＣ１−Ｃ６−アルキルであり、Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ６−アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである）の基により置換されていることもあり、そして、
ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシにより置換されていることもある｝］、
Ｒ１は、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ベンジルまたは式
【化３】
0005457476.tif 000004
の基であり
（ここで、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたはトリフルオロメチルにより置換されていることもあり、
Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはヒドロキシにより置換されていることもあり、そして、
ベンジルは、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシまたはハロゲンにより置換されていることもある）、
Ｒ２は水素であるか、
または、
Ｒ１およびＲ２は、それらが結合している窒素原子と一体となって５員ないし６員の複素環を形成し、それは、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、ヘテロアリール、ベンジル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルおよび以下の基
【化４】
0005457476.tif 000005
（これらは、２個の酸素原子を介して複素環の炭素原子の１つに連結している）の１つの群から相互に独立して選択される２個までの置換基により置換されていることもある
（ここで、Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、ヒドロキシまたはヘテロアリールにより置換されていることもある）、
の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および／または塩の溶媒和物に関する。
【０００８】
本発明の化合物は、それらの構造次第では、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）および互変体で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物に関する。立体異性的に純粋な成分は、そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知のやり方で単離できる。
【０００９】
本発明のために好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容し得る塩である。
化合物（Ｉ）の生理的に許容し得る塩には、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１０】
化合物（Ｉ）の生理的に許容し得る塩には、また、常套の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個のＣ原子を有する有機アミン（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、デヒドロアビエチルアミン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびメチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩も含まれる。
【００１１】
本発明のために、溶媒和物は、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成する化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。
【００１２】
本発明のために、置換基は、断りのない限り以下の意味を有する：
Ｃ１−Ｃ６−アルキルは、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基である。好ましい例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、２−ペンチル、３−ペンチルおよびｎ−ヘキシルが含まれる。
【００１３】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシは、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基である。好ましい例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシが含まれる。
【００１４】
Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルは、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシ基であり、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは２個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキル基に連結している。好ましい例には、メトキシメチル、２−メトキシエチル、エトキシメチルおよび２−エトキシエチルが含まれる。
【００１５】
Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルは、１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個、特に好ましくは１個ないし３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルカルボニル基である。好ましい例には、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブチルカルボニルが含まれる。
【００１６】
３員ないし８員のシクロアルキルは、３個ないし８個、好ましくは３個ないし６個、特に好ましくは５個ないし６個の炭素原子を環中に有する飽和シクロアルキル基である。好ましい例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが含まれる。
【００１７】
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素である。フッ素、塩素、臭素が好ましく、フッ素および塩素が特に好ましい。
【００１８】
ヘテロアリールは、５個ないし６個の環原子およびＳ、Ｏおよび／またはＮの系列から３個までのヘテロ原子を有する、芳香族性、単環式の基である。２個までのヘテロ原子を有する５員ないし６員のヘテロアリールが好ましい。ヘテロアリール基は、炭素または窒素原子を介して結合していてよい。好ましい例には、チエニル、フリル、ピロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニルおよびピリダジニルが含まれる。
【００１９】
５員ないし６員の複素環は、５個ないし６個の環原子およびＮ、Ｏ、Ｓの系列から２個までのヘテロ原子を有する、単環式の、飽和または部分不飽和の複素環式の基である。ＮおよびＯは、ヘテロ原子として好ましい。好ましい例には、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラニル、チオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびピペラジニルが含まれる。
【００２０】
本発明の化合物中の基が、置換されていることもあるとき、断りの無い限り、３個までの同一または異なる置換基による置換が好ましい。
【００２１】
本発明のさらなる実施態様は、式中、
Ａが、フェニル、ヘテロアリールまたは式
【化５】
0005457476.tif 000006
の基であり
［ここで、フェニルおよびヘテロアリールは、ヘテロアリール、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ベンジルオキシおよびベンジルの群から相互に独立して選択される２個までの基により置換されていることもある
｛ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、式−ＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３はＣ１−Ｃ４−アルキルであり、Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ４−アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである）の基により置換されていることもあり、そして、
ヘテロアリールは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシにより置換されていることもある｝］、
Ｒ１が、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンジルまたは式
【化６】
0005457476.tif 000007
の基であり
（ここで、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはトリフルオロメチルにより置換されていることもあり、
Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、ヘテロアリール、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはヒドロキシにより置換されていることもあり、そして、
ベンジルは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシまたはハロゲンにより置換されていることもある）、
Ｒ２が水素であるか、または、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一体となって５員ないし６員の複素環を形成し、それは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、ヘテロアリール、ベンジル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよび以下の基
【化７】
0005457476.tif 000008
（これらは、２個の酸素原子を介して複素環の炭素原子の１つに連結している）の１つの群から相互に独立して選択される２個までの置換基により置換されていることもある
（ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、ヒドロキシまたはヘテロアリールにより置換されていることもある）、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および／または塩の溶媒和物に関する。
【００２２】
本発明のさらなる実施態様は、式中、
Ａが、フェニル、チエニルまたは式
【化８】
0005457476.tif 000009
の基であり
［ここで、フェニルおよびチエニルは、ピリジル、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ベンジルオキシおよびベンジルの群から相互に独立して選択される２個までの基により置換されていることもある
｛ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、式−ＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３はＣ１−Ｃ４−アルキルであり、Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ４−アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである）の基により置換されていることもあり、そして、
ピリジルは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシにより置換されていることもある｝］、
Ｒ１が、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、ベンジルまたは式
【化９】
0005457476.tif 000010
の基であり
（ここで、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはトリフルオロメチルにより置換されていることもあり、
Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、ピリジル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルまたはヒドロキシにより置換されていることもあり、そして、
ベンジルは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、フッ素、塩素または臭素により置換されていることもある）、
Ｒ２が水素であるか、または、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一体となって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルの群から選択される５員ないし６員の複素環を形成し、それは、Ｃ１−Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、ヘテロアリール、ベンジル、ホルミル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルカルボニルおよび以下の基
【化１０】
0005457476.tif 000011
（これらは、２個の酸素原子を介して複素環の炭素原子の１つに連結している）の１つの群から相互に独立して選択される２個までの置換基により置換されていることもある
（ここで、Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、ヒドロキシまたはピリジルにより置換されていることもある）、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および／または塩の溶媒和物に関する。
【００２３】
本発明のさらなる実施態様は、
Ａが、フェニル、チエニルまたは式
【化１１】
0005457476.tif 000012
の基であり
［ここで、フェニルは、ピリジル、フッ素、塩素、メチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ベンジルオキシおよびベンジルの群から相互に独立して選択される２個までの基により置換されていることもある
｛ここで、メチルは、式−ＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４は水素または２−メトキシエチルである）の基により置換されていることもあり、そして、
ピリジルは、メトキシにより置換されていることもある｝］、
Ｒ１が、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、メチル、エチル、プロピル、２−メトキシエチル、ベンジルまたは式
【化１２】
0005457476.tif 000013
の基であり
（ここで、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキルは、ヒドロキシ、メチルまたはトリフルオロメチルにより置換されていることもあり、
メチル、エチル、プロピルは、ピリジル、シクロプロピルまたはヒドロキシにより置換されていることもあり、そして、
ベンジルは、メトキシ、エトキシ、フッ素または塩素により置換されていることもある）、
Ｒ２が水素であるか、または、
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一体となって、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニルの群から選択される５員ないし６員の複素環を形成し、それは、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ヒドロキシ、シアノ、オキソ、ピリジル、ベンジル、ホルミル、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニルおよび以下の基
【化１３】
0005457476.tif 000014
（これらは、２個の酸素原子を介して複素環の炭素原子の１つに連結している）の１つの群から相互に独立して選択される２個までの置換基により置換されていることもある
（ここで、メチル、エチルおよびプロピルは、ヒドロキシまたはピリジルにより置換されていることもある）、
式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および／または塩の溶媒和物に関する。
【００２４】
式（Ｉ）の本発明の化合物の製造方法もさらに見出された。それは、以下のいずれかを特徴とする。
［Ａ］式
【化１４】
0005457476.tif 000015
の化合物を、最初に、式
ＨＮＲ１Ｒ２    （ＩＩＩ）
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上述の意味を有する）
の化合物を用いて、高い温度で、不活性溶媒中または溶媒の非存在下で、式
【化１５】
0005457476.tif 000016
（式中、Ｒ１およびＲ２は、上述の意味を有する）
の化合物に変換し、
次いで、後者を、不活性溶媒中、塩基の存在下、式
【化１６】
0005457476.tif 000017
（式中、Ａは、上述の意味を有する）
の化合物と反応させるか、
【００２５】
または、反応物の順序を変更して、
［Ｂ］式（ＩＩ）の化合物を、最初に、式（Ｖ）の化合物を用いて、不活性溶媒中、塩基の存在下で、式
【化１７】
0005457476.tif 000018
（式中、Ａは、上述の意味を有する）
の化合物に変換し、
次いで、後者を、高い温度で、不活性溶媒中または溶媒の非存在下で、式（ＩＩＩ）の化合物と反応させ、
そして、各場合で得られる式（Ｉ）の化合物を、必要に応じて適切な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）塩基もしくは酸と反応させ、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物を得る。
【００２６】
式（ＩＩ）の化合物は、文献からわかる（R. Gompper, W. Toepfl, Chem. Ber. 1962, 95, 2861-2870）。式（ＩＩＩ）および（Ｖ）の化合物は、購入できるか、文献からわかるか、または、文献からわかる方法と同様に製造できる（例えば, H. Gielen, C. Alonso-Alija, M. Hendrix, U. Niewoehner, D. Schauss, Tetrahedron Lett. 2002, 43, 419-421 参照)。
【００２７】
工程（ＩＩ）＋（ＩＩＩ）→（ＩＶ）に適する溶媒は、高沸点の、反応条件下で変化しない不活性有機溶媒である。これらには、好ましくは、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはスルホランが含まれる。同様に、反応を溶媒なしで融解状態で実施することも可能である。反応は、特に好ましくは、溶媒なしで、またはジメチルホルムアミド、アセトニトリルまたはトルエン中で実施する。
【００２８】
この反応は、一般的に、＋７０℃ないし＋２００℃の温度範囲で、好ましくは＋１００℃ないし＋１５０℃の温度範囲で行う。この反応は、大気圧下、加圧または減圧下で実施できる（例えば０.５ないし５バール）。一般的に大気圧下で実施する。
【００２９】
式（ＩＩＩ）の化合物は、この場合、式（ＩＩ）の化合物の１ｍｏｌをベースとして、１ないし２ｍｏｌの量で、好ましくは等しい１ｍｏｌの量で用いる。
【００３０】
工程（ＶＩ）＋（ＩＩＩ）→（Ｉ）に適する溶媒は、反応条件下で変化しない通常の有機溶媒である。これらには、好ましくは、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトニトリルが含まれる。同様に反応を溶媒なしで実施することも可能である。反応は、特に好ましくは、溶媒なしで、またはアセトニトリル中で実施する。
【００３１】
この反応は、一般的に、＋５０℃ないし＋１５０℃の温度範囲、好ましくは＋７０℃ないし＋１００℃の温度範囲で行う。この反応は、大気圧、加圧または減圧下（例えば０.５ないし５バール）で実施できる。一般的に大気圧下で実施する。
【００３２】
この場合、式（ＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物１ｍｏｌをベースとして、１ないし１０ｍｏｌ、好ましくは過剰の３ないし１０ｍｏｌの量で用いる。
【００３３】
工程（ＩＶ）＋（Ｖ）→（Ｉ）または（ＩＩ）＋（Ｖ）→（ＶＩ）に適する溶媒は、反応条件下で変化しない通常の有機溶媒である。これらには、好ましくは、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、ジオキサン、またはメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールもしくはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類が含まれる。上述の溶媒の混合物を用いることが同様に可能である。ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルが工程（ＩＶ）＋（Ｖ）→（Ｉ）に、エタノールが工程（ＩＩ）＋（Ｖ）→（ＶＩ）に、特に好ましい。
【００３４】
この反応は、一般的に、＋５０℃ないし＋１５０℃の温度範囲で、好ましくは＋７０℃ないし＋１００℃の温度範囲で行う。この反応は、大気圧、加圧または減圧下（例えば０.５ないし５バール）で実施できる。一般的に大気圧下で実施する。
【００３５】
工程（ＩＶ）＋（Ｖ）→（Ｉ）または（ＩＩ）＋（Ｖ）→（ＶＩ）に適する塩基は、好ましくは、炭酸リチウム、ナトリウム、カリウムもしくはセシウムなどのアルカリ金属炭酸塩、または、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリンもしくはＮ−メチルピペリジンなどの有機アミン塩基である。炭酸カリウムまたはトリエチルアミンが特に好ましい。
【００３６】
この場合の塩基は、式（ＩＶ）または（ＩＩ）の化合物１ｍｏｌをベースとして、１.５ないし４ｍｏｌの量、好ましくは１.５ないし２ｍｏｌの量で用いる。式（Ｖ）の化合物は、式（ＩＶ）または（ＩＩ）の化合物１ｍｏｌをベースとして、１ないし１.５ｍｏｌの量、好ましくは１.２ｍｏｌの量で用いる。
【００３７】
本発明の方法は、以下の式のスキームにより例示説明できる：
スキームＩ：
【化１８】
0005457476.tif 000019
Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ
ａ）エタノール、トリエチルアミン、５−１６時間還流；ｂ）アセトニトリル、８５−９０℃、１−７日間。
【００３８】
スキームＩＩ：
【化１９】
0005457476.tif 000020
Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ
ａ）１．トルエン、ボロントリフロリド−エーテレート（boron trifluoride-etherate）、室温、３０分；２．アミン成分Ｒ１Ｒ２ＮＨ、１５０℃、１６時間；または：出発化合物の融解状態、１５０℃、１−１６時間；ｂ）ＤＭＦ、トリエチルアミン、１００℃、１６時間またはＤＭＦ、炭酸カリウム、９０℃、１６時間。
【００３９】
本発明の化合物は、予想し得なかった価値ある範囲の薬理的効果を示す。それらは、ＰＤＥ９Ａの阻害により特に卓越している。
【００４０】
驚くべきことに、本発明の化合物は、知覚力、集中力、学習力または記憶力の改善用の医薬の製造に適することが判明した。
【００４１】
本発明の化合物は、それらの薬理的特性のために、単独で、または知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の改善用の他の医薬と組み合わせて、用いることができる。
【００４２】
本発明の化合物は、特に、軽度認知障害、加齢関連学習記憶障害、加齢関連記憶喪失、血管性痴呆、頭蓋大脳性外傷、卒中、卒中後に発生する痴呆（卒中後痴呆）、外傷後の痴呆、一般的集中障害、学習記憶に問題をもつ小児の集中障害、アルツハイマー病、レビー小体痴呆、ピック病を含む前頭葉変性を伴う痴呆、パーキンソン病、進行性核麻痺、皮質基質変性を伴う痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト・ヤコブ病痴呆、ＨＩＶ痴呆、痴呆を伴う統合失調症またはコルサコフ精神病などの症状／疾患／症候群において生じるもののような認知障害後の、知覚力、集中力、学習力または記憶力の改善に特に適する。
【実施例】
【００４３】
本発明の化合物のインビトロでの効果は、以下の生物学的アッセイで示すことができる：
ＰＤＥ阻害
組換えＰＤＥ１Ｃ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_005020, Loughney et al. J. Biol. Chem. 1996 271, 796-806）、ＰＤＥ２Ａ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_002599, Rosman et al. Gene 1997 191, 89-95）、ＰＤＥ３Ｂ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_000922, Miki et al. Genomics 1996, 36, 476-485）、ＰＤＥ４Ｂ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_002600, Obernolte et al. Gene. 1993, 129, 239-247）、ＰＤＥ５Ａ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_001083, Loughney et al. Gene 1998, 216, 139-147）、ＰＤＥ７Ｂ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_018945, Hetman et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2000, 97, 472-476）、ＰＤＥ８Ａ（GenBank/EMBL 受託番号: AF_056490, Fisher et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998 246, 570-577）、ＰＤＥ９Ａ（Fisher et al., J. Biol. Chem, 1998, 273 (25): 15559-15564）、ＰＤＥ１０Ａ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_06661, Fujishige et al. J Biol Chem. 1999, 274, 18438-45）、ＰＤＥ１１Ａ（GenBank/EMBL 受託番号: NM_016953, Fawcett et al. Proc. Natl. Acad. Sci. 2000, 97, 3702-3707）を、Ｓｆ９細胞にｐＦＡＳＴＢＡＣバキュロウイルス発現系（GibcoBRL）を利用して発現させた。
【００４４】
試験物質を、それらのＰＤＥ９Ａに対するインビトロでの効果を判定するために、１００％ＤＭＳＯに溶解し、連続希釈する。典型的には、２００μＭないし１.６μＭの連続希釈物を調製する（アッセイ中の最終濃度：４μＭないし０.０３２μＭをもたらす）。希釈した物質溶液２μｌ分を、マイクロタイタープレート（Isoplate; Wallac Inc., Atlanta, GA）のウェルに導入する。次いで、上記のＰＤＥ９Ａ調製物の希釈物５０μｌを添加する。ＰＤＥ９Ａ調製物の希釈は、７０％より少ない基質が後のインキュベーションの間に変換されるように選択する（典型的な希釈：１：１００００；希釈緩衝液：５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７.５、８.３ｍＭ ＭｇＣｌ２、１.７ｍＭ ＥＤＴＡ、０.２％ＢＳＡ）。基質である［８−３Ｈ］グアノシン３',５'−環状リン酸（１μＣｉ／μＬ；Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ）を、アッセイ緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ／ＨＣｌ ｐＨ７.５、８.３ｍＭ ＭｇＣｌ２、１.７ｍＭ ＥＤＴＡ）で、１：２０００に、０.０００５μＣｉ／μｌの濃度まで希釈する。最後に、希釈基質５０μｌ（０.０２５μＣｉ）の添加により酵素反応を開始させる。アッセイ混合物を室温で６０分間インキュベートし、アッセイ緩衝液に溶解したＰＤＥ９Ａ阻害剤（例えば、製造実施例１由来の阻害剤、最終濃度１０μＭ）２５μｌの添加により反応を停止させる。その直後に、１８ｍｇ／ｍｌの Yttrium Scintillation Proximity Beads (Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ）を含有する懸濁液２５μＬを添加する。マイクロタイタープレートをフィルムで密封し、室温で６０分間静置する。次いで、プレートを１ウェル当たり３０秒間、Microbeta scintillation counter (Wallac Inc., Atlanta, GA）で測定する。物質濃度対阻害率のグラフのプロットから、ＩＣ５０値を決定する。
【００４５】
組換えＰＤＥ３Ｂ、ＰＤＥ４Ｂ、ＰＤＥ７Ｂ、ＰＤＥ８Ａ、ＰＤＥ１０ＡおよびＰＤＥ１１Ａに対する試験物質のインビトロでの効果は、以下の調節を加えて、ＰＤＥ９Ａについて上記したアッセイプロトコールにより測定する：使用する基質は［５',８−３Ｈ］アデノシン３',５'−環状リン酸（１μＣｉ／μｌ；Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ）である。反応を停止させるための阻害剤溶液の添加は不要である。代わりに、基質とＰＤＥのインキュベーションに続いて、直ちに上述の通りの Yttrium Scintillation Proximity Beads を添加し、かくして反応を停止させる。組換えＰＤＥ１Ｃ、ＰＤＥ２ＡおよびＰＤＥ５Ａの相応する効果を測定するために、プロトコールをさらに以下の通りに調節する：ＰＤＥ１Ｃの場合、さらに１０−７Ｍカルモジュリンおよび３ｍＭ ＣａＣｌ２を反応混合物に添加する。このアッセイにおいて、ＰＤＥ２Ａを１μＭ ｃＧＭＰの添加により刺激し、ＢＳＡ濃度０.０１％を使用してアッセイする。ＰＤＥ１ＣおよびＰＤＥ２Ａに用いる基質は、［５',８−３Ｈ］アデノシン３',５'−環状リン酸（１μＣｉ／μｌ；Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ）であり、ＰＤＥ５Ａには、［８−３Ｈ］グアノシン３',５'−環状リン酸（１μＣｉ／μｌ；Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ）である。
【００４６】
本発明の化合物のＰＤＥ９Ａ阻害効果の代表例を、ＩＣ５０値をベースとして表１ないし３に列挙する：
表１−３：実施例３８、１１２および１１３によるＰＤＥイソ酵素（ヒト）の阻害
表１：実施例３８
【表１】
0005457476.tif 000021
【００４７】
表２：実施例１１２
【表２】
0005457476.tif 000022
【００４８】
表３：実施例１１３
【表３】
0005457476.tif 000023
【００４９】
長期増強
長期増強は、学習および記憶の過程に対する細胞の相関現象と見なされる。以下の方法を使用して、ＰＤＥ９阻害が長期増強に影響を与えるか否かを判定できる：
ラットの海馬を切断刃（包丁）に対して約７０度の角度に置く。厚さ４００μｍの海馬切片を調製する。非常に柔らかい、入念に湿らせた刷毛（テンの毛）を使用して切片を刃から取り、９５％Ｏ２／５％ＣＯ２でガス供給した冷たい栄養溶液（１２４ｍＭ ＮａＣｌ、４.９ｍＭ ＫＣｌ、１.３ｍＭ ＭｇＳＯ４ｘ７Ｈ２Ｏ、２.５ｍＭ無水ＣａＣｌ２、１.２ｍＭ ＫＨ２ＰＯ４、２５.６ｍＭ ＮａＨＣＯ３、１０ｍＭグルコース、ｐＨ７.４）の入ったガラス容器に移す。測定の間、温度制御チャンバー中、高さ１−３ｍｍの液体レベルで切片を維持する。流速は２.５ｍｌ／分である。予備的なガス供給は、わずかな加圧下（約１ａｔｍ）で、微小針（microneedle）を通して、前チャンバー（prechamber）中で行う。切片用チャンバーは、小循環（minicirculation）を維持できるようなやり方で前チャンバーに連結する。小循環は、微小針を通って流れ出す９５％Ｏ２／５％ＣＯ２により押し進める。新たに調製した海馬切片を、切片用チャンバー中、３３℃で、少なくとも１時間順応させる。
【００５０】
刺激レベルは、局限（focal）興奮性シナプス後電位（ｆＥＰＳＰ）が、最大興奮性シナプス後電位（ＥＰＳＰ）の３０％であるように選択する。シャファー側枝の局所的刺激のために、ラッカー塗装したステンレススチールからなる単極刺激電極および定電流二相性刺激生成機（AM Systems 2100）を使用する（電圧：１−５Ｖ、一極性のパルス幅０.１ｍｓ、総パルス０.２ｍｓ）。通常栄養液を満たしたガラス電極（フィラメントを有するホウケイ酸ガラス、１−５ＭＯｈｍ、直径：１.５ｍｍ、先端の直径：３−２０μｍ）を使用して、放線状層からの興奮性シナプス後電位（ｆＥＰＳＰ）を記録する。電場電位を、切片用チャンバーの端に位置する塩素処理した銀照合電極に対して、ＤＣ電圧増幅器を使用して測定する。電場電位を、低域通過フィルター（low-pass filter）（５ｋＨｚ）を通してフィルターがけする。ｆＥＰＳＰの勾配（ｆＥＰＳＰ勾配）を、実験の統計学的分析のために測定する。実験の記録、分析および制御は、神経生理学部門（the Department of Neurophysiology）で開発されたソフトウェアプログラム（ＰＷＩＮ）を利用して行う。各時点での平均ｆＥＰＳＰ勾配の形成および図表の構築は、適切なマクロによる自動データ記録を用い、ＥＸＣＥＬソフトウエアを利用して行う。
【００５１】
本発明の化合物の１０μＭ溶液による海馬切片の灌流は、有意なＬＴＰの増大を導く。
【００５２】
本発明の化合物のインビボでの効果は、例えば以下のように示すことができる：
社会的認識試験
社会的認識試験は、学習力および記憶力の試験である。それは、ラットが同種の既知メンバーと未知メンバーとを区別する能力を測定する。従って、この試験は、本発明の化合物の学習力または記憶力の改善効果を調べるのに適している。
【００５３】
群れで飼育した成体のラットを、試験開始３０分前に、一匹ずつ試験ケージに入れる。試験開始４分前に、試験動物を観察箱に入れる。この適応時間の後、幼若動物を試験動物と共に入れ、成体動物が年少動物を調べる絶対的時間を２分間にわたり測定する（試行１）。明らかに年少動物に対して向けられた全行動、即ち、その間年長動物が年少動物から１ｃｍ以上離れずにした、肛門性器の調査、追跡および毛繕い、を測定する。その後幼若動物を取り出し、成体を本発明の化合物または媒体で処置し、その後そのホームケージに戻す。２４時間の保留時間の後に、試験を繰り返す（試行２）。試行１と比較して短縮された社会的相互作用時間は、成体ラットが年少動物を覚えていることを示す。
【００５４】
成体動物は、試行１の前に定められた時間内に（例えば、１時間）、または試行１の直後に、媒体（１０％エタノール、２０％ Solutol、７０％生理塩水）、または、１０％エタノール、２０％ Solutol、７０％生理塩水に溶解した０.１ｍｇ／ｋｇ、０.３ｍｇ／ｋｇ、１.０ｍｇ／ｋｇもしくは３.０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物のいずれかの腹腔注射を受ける。媒体処置ラットは、試行１と比較して、試行２において社会的相互作用時間の減少を示さない。従って、それらは、年少動物と既に接触したことを忘れてしまっている。驚くべきことに、本発明の化合物で処置した後の二回目のランにおける社会的相互作用時間は、媒体で処置したものと比較して、有意に減少する。このことは、その物質で処置したラットが幼若動物を覚えており、従って本発明の化合物が学習力および記憶力の改善効果を発揮することを意味する。
【００５５】
新規有効成分は、不活性、非毒性、医薬的に適する担体または溶媒の使用により、錠剤、被覆錠剤、丸剤、顆粒剤、エアゾル剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤および液剤などの常套の製剤に既知のやり方で変換できる。これらの場合では、治療的に有効な化合物は、各場合で、混合物全体の約０.５ないし９０重量％の濃度、即ち、上記の用量範囲を達成するのに十分な量で、存在すべきである。
【００５６】
これらの製剤は、例えば、溶媒および／または担体で有効成分を希釈することにより、適するならば乳化剤および／または分散剤を使用して製造し、例えば、水を希釈剤として使用する場合、適するならば有機溶媒を補助溶媒として使用することが可能である。
【００５７】
投与は、常套のやり方で、好ましくは、経口で、経皮で、または非経腸で、特に、経舌で、または静脈内で行う。しかしながら、例えばスプレーを利用して口または鼻を介する吸入により、または皮膚を介して局所的にも行うことができる。
【００５８】
約０.００１ないし１０、経口投与で好ましくは約０.００５ないし３ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが効果的な結果を達成するために有利であることが一般的に明らかになった。
【００５９】
それでもやはり、特に体重または投与経路の性質、医薬に対する個体の反応、その製剤の性質および投与を行う時間または間隔に応じて、必要に応じて上述の量から逸脱することが必要なことがある。従って、前述の最少量未満で十分な場合もあれば、前述の上限を超えなければならない場合もあり得る。大量に投与する場合、それを１日かけて複数の単回用量に分割するのが望ましいことがある。
【００６０】
断りのない限り、全ての言及される量は、重量パーセントである。液体／液体溶液について述べる溶媒比、希釈比および濃度は、各々体積をベースとする。「ｗ／ｖ」の記述は、「重量／体積」を意味する。従って、例えば、「１０％ｗ／ｖ」は、溶液または懸濁液１００ｍｌが、物質１０ｇを含有することを意味する。
【００６１】
略号：
【表４】
0005457476.tif 000024
【００６２】
ＬＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣ法：
方法１：
器具：HPLC Agilent series 1100 を有する Micromass Platform LCZ；カラム：Grom-Sil 120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％蟻酸１ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％蟻酸１ｍｌ；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→４.５分１０％Ａ；オーブン：５５℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【００６３】
方法２：
器具：HPLC Agilent series 1100 を有する Micromass Quattro LCZ；カラム：Grom-Sil 120 ODS-4 HE, 50 mm x 2.0 mm, 3 μm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％蟻酸１ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％蟻酸１ｍｌ；勾配：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→４.５分１０％Ａ；オーブン：５５℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【００６４】
方法３：
器具：HPLC Agilent series 1100 を有する Micromass Platform LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ流速１ｍｌ／分→２.５分３０％Ａ流速２ｍｌ／分→３.０分５％Ａ流速２ｍｌ／分→４.５分５％Ａ流速２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００６５】
方法４：
器具：HPLC Agilent series 1100を有する Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ流速１ｍｌ／分→２.５分３０％Ａ流速２ｍｌ／分→３.０分５％Ａ流速２ｍｌ／分→４.５分５％Ａ流速２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【００６６】
方法５：
ＭＳ器具タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ器具タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ流速１ｍｌ／分→２.５分３０％Ａ流速２ｍｌ／分→３.０分５％Ａ流速２ｍｌ／分→４.５分５％Ａ流速２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００６７】
方法６：
ＭＳ器具タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ器具タイプ：HP 1100 シリーズ; UV DAD；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％蟻酸０.５ｍｌ；勾配：０.０分９０％Ａ流速１ｍｌ／分→２.５分３０％Ａ流速２ｍｌ／分→３.０分５％Ａ流速２ｍｌ／分→４.５分５％Ａ流速２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００６８】
方法７：
ＭＳ器具タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ器具タイプ：HP 1100 シリーズ；UV DAD；カラム：Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3.0 μm；溶離剤Ａ：水＋５０％蟻酸５００μｌ／ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋５０％蟻酸５００μｌ／ｌ；勾配：０.０分０％Ｂ→２.９分７０％Ｂ→３.１分９０％Ｂ→４.５分９０％Ｂ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００６９】
方法８：
ＭＳ器具タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ器具タイプ：Waters Alliance 2790；カラム：Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3.0 μm；溶離剤Ａ：水＋５０％蟻酸５００μｌ／ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋５０％蟻酸５００μｌ／ｌ；勾配：０.０分５％Ｂ→２.０分４０％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→５.５分９０％Ｂ；流速：０.０分０.７５ｍｌ／分→４.５分０.７５ｍｌ／分→５.５分１.２５ｍｌ／分；オーブン：４５℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７０】
方法９：
ＭＳ器具タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ器具タイプ：Waters Alliance 2790；カラム：Grom-Sil 120 ODS-4 HE 50 mm x 2 mm, 3.0 μm；溶離剤Ａ：水＋５０％蟻酸５００μｌ／ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋５０％蟻酸５００μｌ／ｌ；勾配：０.０分０％Ｂ→０.２分０％Ｂ→２.９分７０％Ｂ→３.１分９０％Ｂ→４.５分９０％Ｂ；オーブン：４５℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７１】
方法１０：
ＭＳ器具タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ器具タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Merck Chromolith SpeedROD RP-18e 50 mm x 4.6 mm；溶離剤Ａ：水＋５０％強度蟻酸５００μｌ／ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋５０％蟻酸５００μｌ／ｌ；勾配：０.０分１０％Ｂ→３.０分９５％Ｂ→４.０分９５％Ｂ；オーブン：３５℃；流速：０.０分１.０ｍｌ／分→３.０分３.０ｍｌ／分→４.０分３.０ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７２】
方法１１：
ＭＳ器具タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ器具タイプ：Waters Alliance 2790；カラム：Uptisphere C 18 50 mm x 2.0 mm, 3.0 μm；溶離剤Ｂ：アセトニトリル＋０.０５％蟻酸、溶離剤Ａ：水＋０.０５％蟻酸；勾配：０.０分５％Ｂ→２.０分４０％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→５.５分９０％Ｂ；オーブン：４５℃；流速：０.０分０.７５ｍｌ／分→４.５分０.７５ｍｌ／分→５.５分１.２５ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７３】
方法１２：
器具：DAD 検出を有する HP 1100；カラム：Kromasil RP-18, 60 mm x 2 mm, 3.5 μm; 溶離剤Ａ：ＨＣｌＯ４５ｍｌ／水１ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→６.５分９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７４】
方法１３：
器具：DAD 検出を有する HP 1100；カラム：Kromasil RP-18, 125 mm x 4 mm, 5 μm；溶離剤Ａ：ＨＣｌＯ４５ｍｌ／水１ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；勾配：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→６.５分９０％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【００７５】
出発化合物：
以下の反応に必要とされるアミジン類は、対応するニトリル類またはエステル類から、Gielen H., Alonso-Alija C., Hendrix M., Niewoehner U., Schauss D., Tetrahedron Lett. 43, 419-421 (2002) の方法により製造する。
【００７６】
実施例１Ａ
２−（３,４−ジクロロフェニル）エタンアミジン塩酸塩
【化２０】
0005457476.tif 000025
塩化アンモニウム２.８８ｇ（５４ｍｍｏｌ）を、トルエン５０ｍｌに、アルゴン雰囲気下で懸濁し、０℃に冷却する。トルエン中の２Ｍトリメチルアルミニウム溶液２７ｍｌを滴下して添加した後、混合物を室温に温め、次いで１.５時間撹拌する。３,４−ジクロロフェニルアセトニトリル５ｇ（２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で終夜撹拌する。０℃に冷却後、メタノール５０ｍｌを滴下して添加する。生成物を沈殿した固体から吸引濾過により分離し、フィルターケーキをメタノールで数回洗浄する。合わせた濾液を蒸発乾固し、残渣を次いでジクロロメタン／メタノール１０：１中に懸濁し、再度吸引濾過する。濾液の濃縮により、表題化合物６.２ｇ（理論値の７７％）を得る。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２０３［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７７】
実施例２Ａ
６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸（boronic acid）
【化２１】
0005457476.tif 000026
５−ブロモ−２−メトキシピリジン１ｇ（５.３２ｍｍｏｌ）を、無水テトラヒドロフラン１０ｍｌに溶解し、−７８℃に冷却する。ヘキサン中の１.６Ｍｎ−ブチルリチウム溶液０.４ｇ（６.３８ｍｍｏｌ）を添加し、黄色溶液を得、それを与えられた温度で３０分間撹拌する。トリイソプロピルボレート３ｇ（１５.９ｍｍｏｌ）を添加し、続いてさらに１時間撹拌する。その間に溶液は−２０℃に温まる。水を添加し、混合物を終夜撹拌する。粗製溶液を１Ｎ塩酸でｐＨ５に酸性化し、酢酸エチルで２回抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、薄茶色の固体を得、それをジエチルエーテルに懸濁し、濾過する。生成物０.３８ｇ（理論値の４７％）を単離する。
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝１５４［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 3.83 (s, 3H), 6.76 (d, 1H), 8.0 (dd, 1H), 8.52 (s, 1H).
【００７８】
実施例３Ａ
メチル［２−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］アセテート
【化２２】
0005457476.tif 000027
メチル（２−ブロモフェニル）アセテート１.３５ｇ（５.８９ｍｍｏｌ）を、６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸１ｇ（６.５５ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム１.９８ｇ（１３.０９ｍｍｏｌ）と共に、１,２−ジメトキシエタン２０ｍｌに、アルゴン下で導入する。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）０.２２ｇ（０.１９ｍｍｏｌ）の添加後、反応混合物を１００℃で４時間撹拌する。室温に冷却し、続いて酢酸エチルと水の混合物を添加し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で除去した後、残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル９：１）により精製する。生成物１.１ｇ（理論値の６８％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２.１分、ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５８［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 3.51 (s, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 6.89 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.38 (m, 3H), 7.63 (dd, 1H), 8.08 (m, 1H).
【００７９】
実施例４Ａ
２−［２−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］エタンイミドアミド塩酸塩
【化２３】
0005457476.tif 000028
塩化アンモニウム１.１４ｇ（２１.３７ｍｍｏｌ）をトルエン２０ｍｌにアルゴン雰囲気下で懸濁し、０℃に冷却する。トルエン中の２Ｍトリメチルアルミニウム溶液１０.７ｍｌを滴下して添加した後、混合物を室温に温め、次いで１.５時間撹拌する。メチル［２−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］アセテート１.１ｇ（４.２７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で２日間撹拌する。５℃に冷却後、メタノール５０ｍｌを滴下して添加する。沈殿した固体から生成物を吸引濾過により分離し、フィルターケーキを数回メタノールで洗浄する。合わせた濾液を蒸発乾固し、次いで、残渣をジクロロメタン／メタノール１０：１に懸濁し、再度吸引濾過する。濾液の濃縮により、表題化合物０.５ｇ（理論値の４６％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝０.９４分、ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２４２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 3.79 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 6.89 (d, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.68 (dd, 1H), 8.12 (m, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.8 (s, 2H)
【００８０】
実施例５Ａ
２−［２−（６−メトキシピリジン−３−イル）ベンジル］−４−（メチルスルファニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化２４】
0005457476.tif 000029
２−［２−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニル］エタンイミドアミド塩酸塩０.５５ｇ（１.９６ｍｍｏｌ）を、メチル２−シアノ−３,３−ジメチルチオプロプ−２−エノエート０.４ｇ（１.９６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.７９ｇ（７.８１ｍｍｏｌ）と共にジオキサン２０ｍｌ中に溶解し、９０℃で終夜撹拌する。次いで、約２ｍｌを別として溶媒を真空で除去し、アセトニトリルを残っている溶液に添加する。その際に、生成物が沈殿する。濾過し、続いてアセトニトリルおよびメタノールで洗浄し、生成物を高真空下で乾燥させる。表題化合物２７６ｍｇ（理論値の３８％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝２.０８分、ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６５［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.31 (s, 3H), 3.9 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 6.89 (d, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.39 (m, 3H), 7.63 (dd, 1H), 8.08 (m, 1H).
【００８１】
実施例６Ａ
２−ベンジル−４−（メチルスルファニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル
【化２５】
0005457476.tif 000030
２−フェニルエタンアミジン塩酸塩１００ｍｇ（０.５９ｍｍｏｌ）を、メチル２−シアノ−３,３−ジメチルチオプロプ−２−エノエート１１９ｍｇ（０.５９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２３７ｍｇ（２.３４ｍｍｏｌ）と共に、エタノール２ｍｌ中に溶解し、７０℃で５時間撹拌する。次いで、溶媒を真空で除去し、残渣をジクロロメタン５０ｍｌに取り、２Ｍ塩酸で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を真空で除去し、残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール２００：１、１００：１）する。表題化合物７５ｍｇ（理論値の５０％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝４.２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２５８［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８２】
実施例７Ａ
２−（３−メチルベンジル）−４−（メチルスルファニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル
【化２６】
0005457476.tif 000031
２−（３−メチルフェニル）エタンアミジン塩酸塩１.４５ｇ（９.８３ｍｍｏｌ）を、メチル２−シアノ−３,３−ジメチルチオプロプ−２−エノエート２ｇ（９.８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２ｇ（１９.６７ｍｍｏｌ）と共にエタノール４０ｍｌ中で溶解し、７０℃で５時間撹拌する。次いで、溶媒を真空で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物０.４ｇ（理論値の１５％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.８３分、ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.25 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.91 (s, 2H), 7.19 (m, 4H).
【００８３】
実施例８Ａ
２−（２−メチルベンジル）−４−（メチルスルファニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル
【化２７】
0005457476.tif 000032
２−（２−メチルフェニル）エタンアミジン塩酸塩３ｇ（１６.４５ｍｍｏｌ）を、メチル２−シアノ−３,３−ジメチルチオプロプ−２−エノエート３.３ｇ（１６.４５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン６.６ｇ（６４.９ｍｍｏｌ）と共にジオキサン６０ｍｌに溶解し、９０℃で終夜撹拌する。トリエチルアンモニウム塩を濾過により除去した後、濾液を濃縮し、残渣をジクロロメタンでトリチュレートする。生成物３.６ｇ（理論値の８１％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒｔ＝２.１３分、ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８４】
実施例９Ａ
２−（２−フルオロベンジル）−４−（メチルスルファニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル
【化２８】
0005457476.tif 000033
２−（２−フルオロフェニル）エタンアミジン塩酸塩３.５ｇ（１８.５ｍｍｏｌ）を、メチル２−シアノ−３,３−ジメチルチオプロプ−２−エノエート３.８ｇ（１８.５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン７.５ｇ（７４.２ｍｍｏｌ）と共に、ジオキサン５０ｍｌに溶解し、９０℃で終夜撹拌する。トリエチルアンモニウム塩を濾過により除去した後、濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに取る。１Ｎ塩酸および水の添加により生成物を沈殿させる。表題化合物３.８ｇ（理論値の７５％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒｔ＝２.０３分、ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７６［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.31 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 7.19 (m, 2H), 7.41 (m, 2H).
【００８５】
実施例１０Ａ
２−（２−エトキシベンジル）−４−（メチルスルファニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル
【化２９】
0005457476.tif 000034
２−（２−エトキシフェニル）エタンアミジン塩酸塩４.２ｇ（１９.７ｍｍｏｌ）を、メチル２−シアノ−３,３−ジメチルチオプロプ−２−エノエート４.０ｇ（１９.７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン７.９ｇ（７８.７ｍｍｏｌ）と共にジオキサン８０ｍｌ中に溶解し、９０℃で終夜撹拌する。トリエチルアンモニウム塩を濾過により除去した後、濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチルに取る。生成物を１Ｎ塩酸および水の添加により沈殿させる。表題化合物５.３ｇ（理論値の９０％）を得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝２.３２分、ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 1.19 (t, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.99 (q, 2H + s, 2H), 6.93 (m, 2H), 7.27 (m, 2H).
【００８６】
実施例１１Ａ
２−（３−クロロベンジル）−４−（メチルスルファニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化３０】
0005457476.tif 000035
実施例２Ａの製造と同様に、２−（３−クロロフェニル）エタンアミジン臭化水素酸塩０.５ｇ（２.００ｍｍｏｌ）を、メチル２−シアノ−３,３−ジメチルチオプロプ−２−エノエート０.４１ｇ（２.００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.８１ｇ（８.０１ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物０.５ｇ（理論値の８６％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝４.４分
ＭＳ（ＤＣＩ,ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝２９２［Ｍ＋Ｈ］＋、３０９［Ｍ＋ＮＨ４］＋
【００８７】
実施例１２Ａ
２−（４−クロロベンジル）−４−（メチルスルファニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化３１】
0005457476.tif 000036
実施例２Ａの製造と同様に、２−（４−クロロフェニル）エタンアミジン塩酸塩１０ｇ（４８.８ｍｍｏｌ）を、メチル２−シアノ−３,３−ジメチルチオプロプ−２−エノエート９.９１ｇ（４８.８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１９.７ｇ（１９５ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物７.００ｇ（理論値の４９％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝４.３５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９２［Ｍ＋Ｈ］＋
【００８８】
実施例１３Ａ
２−（３,４−ジクロロベンジル）−４−（メチルスルファニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化３２】
0005457476.tif 000037
実施例２Ａの製造と同様に、２−（３,４−ジクロロフェニル）エタンアミジン塩酸塩１.００ｇ（４.１７ｍｍｏｌ）を、メチル２−シアノ−３,３−ジメチルチオプロプ−２−エノエート０.８５ｇ（４.１７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１.６９ｇ（１６.７ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物０.６ｇ（理論値の４４％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝４.７分
ＭＳ（ＤＣＩ,ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝３４３［Ｍ＋ＮＨ４］＋
【００８９】
実施例１４Ａ
２−（３−フルオロベンジル）−４−（メチルスルファニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化３３】
0005457476.tif 000038
実施例２Ａの製造と同様に、２−（３−フルオロフェニル）エタンアミジン塩酸塩１００ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）を、メチル２−シアノ−３,３−ジメチルチオプロプ−２−エノエート８７ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１７４ｍｇ（１.７２ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物２８ｍｇ（理論値の２４％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝４.２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７６［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９０】
実施例１５Ａ
４−（メチルスルファニル）−６−オキソ−２−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化３４】
0005457476.tif 000039
実施例２Ａの製造と同様に、２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］エタンアミジン塩酸塩０.５ｇ（２.１０ｍｍｏｌ）を、メチル２−シアノ−３,３−ジメチルチオプロプ−２−エノエート０.４３ｇ（２.１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０.８５ｇ（８.３８ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物０.４ｇ（理論値の５９％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝４.４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２６［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９１】
実施例１６Ａ
４−（メチルスルファニル）−６−オキソ−２−（３−チエニルメチル）−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化３５】
0005457476.tif 000040
実施例２Ａの製造と同様に、２−（３−チエニル）エタンアミジン塩酸塩３.１０ｇ（１７.６ｍｍｏｌ）を、メチル２−シアノ−３,３−ジメチルチオプロプ−２−エノエート３.５７ｇ（１７.６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン７.１０ｇ（７０.２ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物２.１９ｇ（理論値の４７％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝４.１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２６３.９［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９２】
実施例１７Ａ
メチル（２Ｅ／Ｚ）−２−シアノ−３−（シクロヘキシルアミノ）−３−メチルチオプロプ−２−エノエート
【化３６】
0005457476.tif 000041
メチル３,３−ビス（メチルチオ）−２−シアノアクリレート０.６ｇ（２.９ｍｍｏｌ）を、シクロヘキシルアミン０.２９ｇ（２.９ｍｍｏｌ）と、アセトニトリル２０ｍｌ中、室温で１時間撹拌する。揮発性成分を真空で除去する。生成物０.７４ｇ（理論値の９８％）を黄色油状物として得る。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝４.８５分
ＭＳ（ＤＣＩ,ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝２５４.９［Ｍ＋Ｈ］＋、２７２［Ｍ＋ＮＨ４］＋
【００９３】
実施例１８Ａ
メチル（２Ｅ／Ｚ）−２−シアノ−３−（シクロペンチルアミノ）−３−メチルチオプロプ−２−エノエート
【化３７】
0005457476.tif 000042
メチル３,３−ビス（メチルチオ）−２−シアノアクリレート０.３ｇ（１.４７ｍｍｏｌ）を、シクロペンチルアミン０.１３ｇ（１.４７ｍｍｏｌ）と共に、アセトニトリル３ｍｌ中、７０℃で３０分間加熱する。揮発性成分を、次いで、真空で除去する。生成物０.３５ｇ（理論値の９８％）を黄色油状物として得る。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝４.６分
ＭＳ（ＤＣＩ,ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝２４１［Ｍ＋Ｈ］＋、２５８［Ｍ＋ＮＨ４］＋
【００９４】
例示的実施態様：
以下の化合物を、スキームＩに記載の一般的合成経路により製造する：
スキームＩ：
【化３８】
0005457476.tif 000043
Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ
ａ）エタノール、トリエチルアミン、５−１６時間還流；ｂ）アセトニトリル、８５−９０℃、１−７日間。
【００９５】
実施例１
２−（３,４−ジクロロベンジル）−６−オキソ−４−（１−ピペリジニル）−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化３９】
0005457476.tif 000044
２−（３,４−ジクロロベンジル）−４−（メチルスルファニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル１００ｍｇ（０.３４ｍｍｏｌ）を、ピペリジン２６１ｍｇ（３.０７ｍｍｏｌ）と、８５℃で１６時間撹拌する。揮発性成分を真空で除去した後、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。表題化合物４２ｍｇ（理論値の３８％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝４.８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 1.45-1.70 (m, 6H), 3.73-3.89 (m, 6H), 7.35 (dd, 1H), 7.57-7.66 (m, 2H), 11.1 (s, 1H).
【００９６】
実施例２
２−ベンジル−６−オキソ−４−（１−ピペリジニル）−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化４０】
0005457476.tif 000045
２−ベンジル−４−（メチルスルファニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル４３ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル０.３ｍｌ中に懸濁し、ピペリジン４２.７ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）と共に８５℃で１６時間撹拌する。次いで、得られる粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。表題化合物１１ｍｇ（理論値の２２％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝４.３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９５［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (CD3OD, 300 MHz): δ = 1.59-1.77 (m, 6H), 3.83 (s, 2H), 3.93 (t, 4H), 7.24-7.34 (m, 5H).
【００９７】
実施例３
４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジニル］−２−（３−メチルベンジル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル
【化４１】
0005457476.tif 000046
２−（３−メチルベンジル）−４−（メチルスルファニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル０.１ｇ（０.３７ｍｍｏｌ）を２−（４−ピペリジニル）エタン−１−オール０.１４２ｇ（１.１６ｍｍｏｌ）と共に、アセトニトリル３ｍｌ中、９０℃で、アルゴン下に７日間加熱する。室温に冷却後、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。表題化合物０.０４７ｇ（理論値の３６％）を無色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３.０１分、ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 1.05 (m, 2H), 1.36 (m, 2H), 1.69 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.89 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.68 (s, 2H), 4.51 (d, 2H), 7.18 (m, 4H).
【００９８】
実施例４
４−（シクロペンチルアミノ）−２−（３−メチルベンジル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル
【化４２】
0005457476.tif 000047
２−（３−メチルベンジル）−４−（メチルスルファニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル０.１ｇ（０.３７ｍｍｏｌ）を、シクロペンチルアミン０.３１ｇ（３.６５ｍｍｏｌ）と共に、アセトニトリル３ｍｌ中、９０℃で、アルゴン下に終夜加熱する。室温に冷却後、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。表題化合物０.０３ｇ（理論値の２６％）を無色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法１０）：Ｒｔ＝２.２７分、ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０９［Ｍ＋Ｈ］＋
【００９９】
実施例５
４−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピロリジニル］−２−（３−メチルベンジル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル
【化４３】
0005457476.tif 000048
２−（３−メチルベンジル）−４−（メチルスルファニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル０.１ｇ（０.３７ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−（＋）−２−ピロリジンメタノール０.１１ｇ（１.１ｍｍｏｌ）と共に、アセトニトリル３ｍｌ中、９０℃で、アルゴン下に５日間加熱する。室温に冷却後、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。表題化合物０.０３５ｇ（理論値の２９％）を無色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝２.９１分、ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２５［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 1.94 (m, 4H), 2.28 (s, 2H), 3.76 (m, 3H), 3.70 (s, 2H), 3.81 (m, 2H), 4.4 (m, 1H), 7.15 (m, 4H), 12.34 (s, 1H).
【０１００】
実施例６
４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジニル］−２−（２−メチルベンジル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル
【化４４】
0005457476.tif 000049
２−（２−メチルベンジル）−４−（メチルスルファニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル０.１ｇ（０.３７ｍｍｏｌ）を、２−（４−ピペリジニル）エタン−１−オール０.１４ｇ（１.１ｍｍｏｌ）と共に、アセトニトリル３ｍｌ中、９０℃で、アルゴン下に５日間加熱する。室温に冷却後、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。表題化合物１３ｍｇ（理論値の１０％）を無色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法５）：Ｒｔ＝１.７４分、ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 1.06 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 1.68 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.00 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.80 (s, 2H), 4.51 (d, 2H), 7.16 (m, 4H), 12.33 (s, 1H).
【０１０１】
実施例７
２−（２−フルオロベンジル）−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル
【化４５】
0005457476.tif 000050
２−（２−フルオロベンジル）−４−（メチルスルファニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル０.１ｇ（０.３７ｍｍｏｌ）を、２−（４−ピペリジニル）エタン−１−オール０.１４ｇ（１.１ｍｍｏｌ）と共に、アセトニトリル３ｍｌ中、９０℃で、アルゴン下に６日間加熱する。室温に冷却後、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。表題化合物３１ｍｇ（理論値の２４％）を無色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝２.９４分、ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 1.01 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 1.67 (m, 3H), 2.97 (t, 2H), 3.41 (dd, 2H), 3.87 (s, 2H), 4.32 (t, 1H), 4.47 (d, 2H), 7.16 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 12.38 (s, 1H).
【０１０２】
実施例８
２−（２−エトキシベンジル）−４−［４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペリジニル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル
【化４６】
0005457476.tif 000051
２−（２−エトキシベンジル）−４−（メチルスルファニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロ−５−ピリミジンカルボニトリル０.１ｇ（０.３７ｍｍｏｌ）を、２−（４−ピペリジニル）エタン−１−オール０.１３ｇ（０.９９ｍｍｏｌ）と共に、アセトニトリル３ｍｌ中、９０℃で、アルゴン下に５日間加熱する。室温に冷却後、粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製する。表題化合物４５ｍｇ（理論値の４３％）を無色固体として得る。
ＬＣ−ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２.０１分、ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 1.04 (m, 2H), 1.23 (t, 3H), 1.34 (m, 2H), 1.67 (m, 3H), 2.94 (t, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.96 (q, 2H), 4.48 (d, 2H), 6.92 (m, 2H), 7.17 (m, 2H), 12.26 (s, 1H).
【０１０３】
実施例９
２−（３−クロロベンジル）−６−オキソ−４−（プロピルアミノ）−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化４７】
0005457476.tif 000052
実施例１の製造と同様に、２−（３−クロロベンジル）−４−（メチルスルファニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル１００ｍｇ（０.３４ｍｍｏｌ）を、ｎ−プロピルアミン２０３ｍｇ（３.４３ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物１２ｍｇ（理論値の１２％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝４.４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 0.75 (t, 3H), 1.40 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 7.23-7.38 (m, 4H), 7.42 (s, 1H), 12.34 (s, 1H).
【０１０４】
実施例１０
２−（３−クロロベンジル）−４−（シクロペンチルアミノ）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化４８】
0005457476.tif 000053
実施例１の製造と同様に、２−（３−クロロベンジル）−４−（メチルスルファニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル１００ｍｇ（０.３４ｍｍｏｌ）を、シクロペンチルアミン２９２ｍｇ（３.４３ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物１０ｍｇ（理論値の９％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝４.６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２９［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 1.38-1.85 (m, 8H), 3.82 (s, 2H), 4.20-4.37 (m, 1H), 7.23-7.46 (m, 4H), 7.66-7.80 (s, 1H), 12.25-12.44 (s, 1H).
【０１０５】
実施例１１
２−（３−クロロベンジル）−６−オキソ−４−（１−ピロリジニル）−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化４９】
0005457476.tif 000054
実施例１の製造と同様に、２−（３−クロロベンジル）−４−（メチルスルファニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル１００ｍｇ（０.３４ｍｍｏｌ）を、ピロリジン２４４ｍｇ（３.４３ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物２９ｍｇ（理論値の２７％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝４.４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１５［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 1.80-1.95 (m, 4H), 3.58-3.71 (m, 4H), 3.79 (s, 2H), 7.25-7.45 (m, 4H), 12.28-12.39 (s, 1H).
【０１０６】
実施例１２
４−（４,４−ジメチルピペリジン−１−イル）−２−（３−クロロベンジル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化５０】
0005457476.tif 000055
実施例１の製造と同様に、２−（３−クロロベンジル）−４−（メチルスルファニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル１５０ｍｇ（０.５１ｍｍｏｌ）を、４,４−ジメチルピペリジン５８２ｍｇ（５.１４ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物９６ｍｇ（理論値の５２％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝４.８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 0.96 (s, 6H), 1.30-1.41 (m, 4H), 3.75-3.87 (m, 6H, s at 3.81), 7.24-7.45 (m, 4H), 12.39 (s, 1H).
【０１０７】
実施例１３
２−（３−クロロベンジル）−４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化５１】
0005457476.tif 000056
実施例１の製造と同様に、２−（３−クロロベンジル）−４−（メチルスルファニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル１００ｍｇ（０.３４ｍｍｏｌ）を、２−メトキシエチルアミン２５７ｍｇ（３.４３ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物６１ｍｇ（理論値の５６％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝４.０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１９［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ = 3.38 (s, 3H), 3.53 (t, 2H), 3.75 (q, 2H), 3.88 (s, 2H), 6.00 (t, 1H), 7.25-7.31 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 12.56 (s, 1H).
【０１０８】
実施例１４
２−（３−クロロベンジル）−４−（モルホリン−４−イル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化５２】
0005457476.tif 000057
実施例１の製造と同様に、２−（３−クロロベンジル）−４−（メチルスルファニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル１５０ｍｇ（０.５１ｍｍｏｌ）を、モルホリン４４８ｍｇ（５.１４ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物１０９ｍｇ（理論値の６３％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝４.０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 3.59-3.69 (t, 4H), 3.79-3.90 (m, 6H, s at 3.82), 7.25-7.44 (m, 4H), 12.53 (s, 1H).
【０１０９】
実施例１５
２−（３−クロロベンジル）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化５３】
0005457476.tif 000058
実施例１の製造と同様に、２−（３−クロロベンジル）−４−（メチルスルファニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル１００ｍｇ（０.３４ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチルピペラジン３４３ｍｇ（３.４３ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物１０１ｍｇ（理論値の８４％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝３.５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４４［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 2.18 (s, 3H), 2.35 (t, 4H), 3.79-3.88 (m, 6H, s at 3.82), 7.25-7.44 (m, 4H), 12.48 (s, 1H).
【０１１０】
実施例１６
２−（３−クロロベンジル）−４−［（２−メトキシベンジル）アミノ］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化５４】
0005457476.tif 000059
実施例１の製造と同様に、２−（３−クロロベンジル）−４−（メチルスルファニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル１００ｍｇ（０.３４ｍｍｏｌ）を、２−メトキシベンジルアミン４７０ｍｇ（３.４３ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物３７ｍｇ（理論値の２８％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝４.６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３８１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 3.77 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.52 (d, 2H), 6.84 (t, 1H), 6.92-6.99 (m, 2H), 7.12 (d, 1H), 7.19-7.33 (m, 4H), 8.14 (t, 1H), 12.39 (s, 1H).
【０１１１】
実施例１７
２−（４−クロロベンジル）−４−（シクロブチルアミノ）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化５５】
0005457476.tif 000060
実施例１の製造と同様に、２−（４−クロロベンジル）−４−（メチルスルファニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル１００ｍｇ（０.３４ｍｍｏｌ）を、シクロブチルアミン２４４ｍｇ（３.４３ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物１５ｍｇ（理論値の１４％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝４.５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１５［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 1.50-1.67 (m, 2H), 2.03-2.15 (m, 4H), 3.79 (s, 2H), 4.37-4.51 (m, 1H), 7.31-7.43 (m, 4H), 8.00 (s, 1H), 12.33 (s, 1H).
【０１１２】
実施例１８
２−（４−クロロベンジル）−６−オキソ−４−（１−ピロリジニル）−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化５６】
0005457476.tif 000061
実施例１の製造と同様に、２−（４−クロロベンジル）−４−（メチルスルファニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル１００ｍｇ（０.３４ｍｍｏｌ）を、ピロリジン２４４ｍｇ（３.４３ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物４５ｍｇ（理論値の４２％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝４.４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１５［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (CD3OD, 300 MHz): δ = 1.88-2.03 (m, 4H), 3.69-3.86 (m, 6H, s at 3.82), 7.25-7.35 (m, 4H).
【０１１３】
実施例１９
４−（シクロペンチルアミノ）−２−（３−フルオロベンジル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化５７】
0005457476.tif 000062
実施例１の製造と同様に、２−（３−フルオロベンジル）−４−（メチルスルファニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル１００ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）を、シクロペンチルアミン３０９ｍｇ（３.６３ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物１２ｍｇ（理論値の１１％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝４.４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 1.29-1.71 (m, 8H), 3.89 (s, 2H), 3.98-4.14 (m, 1H), 7.11-7.42 (m, 4H), 7.63-7.75 (s, 1H), 12.34-12.43 (s, 1H).
【０１１４】
実施例２０
２−（３−フルオロベンジル）−６−オキソ−４−（１−ピペリジニル）−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化５８】
0005457476.tif 000063
実施例１の製造と同様に、２−（３−フルオロベンジル）−４−（メチルスルファニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル１００ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）を、ピペリジン３０９ｍｇ（３.６３ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物４０ｍｇ（理論値の３５％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝４.３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 1.40-1.66 (m, 6H), 3.66-3.76 (m, 4H), 3.76 (s, 2H), 7.12-7.42 (m, 4H), 12.27-12.41 (s, 1H).
【０１１５】
実施例２１
６−オキソ−４−（１−ピペリジニル）−２−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化５９】
0005457476.tif 000064
実施例１の製造と同様に、４−（メチルスルファニル）−６−オキソ−２−［３−（トリフルオロメチル）ベンジル］−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル１００ｍｇ（０.３１ｍｍｏｌ）を、ピペリジン２６２ｍｇ（３.０７ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物２６ｍｇ（理論値の２２％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝４.７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３６３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 1.43-1.70 (m, 6H), 3.71-3.83 (m, 4H), 3.93 (s, 2H), 7.51-7.78 (m, 4H), 12.42 (s, 1H).
【０１１６】
実施例２２
６−オキソ−４−（プロピルアミノ）−２−（３−チエニルメチル）−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化６０】
0005457476.tif 000065
実施例１の製造と同様に、４−（メチルスルファニル）−６−オキソ−２−（３−チエニルメチル）−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル１００ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）を、ｎ−プロピルアミン２２４ｍｇ（３.８０ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物１４ｍｇ（理論値の１３％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝４.１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７５.２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0.79 (t, 3H), 1.46 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 12.27 (s, 1H).
【０１１７】
実施例２３
４−（シクロプロピルアミノ）−６−オキソ−２−（３−チエニルメチル）−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化６１】
0005457476.tif 000066
実施例１の製造と同様に、４−（メチルスルファニル）−６−オキソ−２−（３−チエニルメチル）−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル１００ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）を、シクロプロピルアミン２１７ｍｇ（３.８０ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物４４ｍｇ（理論値の４３％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝３.８分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２７３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0.60-0.78 (m, 4H), 2.84-2.98 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.85-8.05 (s, 1H), 12.32 (s, 1H).
【０１１８】
実施例２４
４−（シクロペンチルアミノ）−６−オキソ−２−（３−チエニルメチル）−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化６２】
0005457476.tif 000067
実施例１の製造と同様に、４−（メチルスルファニル）−６−オキソ−２−（３−チエニルメチル）−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル１５０ｍｇ（０.５７ｍｍｏｌ）を、シクロペンチルアミン４８５ｍｇ（５.７０ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物４６ｍｇ（理論値の２６％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝４.４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０１.２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 1.40-1.91 (m, 8H), 3.81 (s, 2H), 4.36 (m, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 12.28 (s, 1H).
【０１１９】
実施例２５
６−オキソ−４−（１−ピロリジニル）−２−（３−チエニルメチル）−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化６３】
0005457476.tif 000068
実施例１の製造と同様に、４−（メチルスルファニル）−６−オキソ−２−（３−チエニルメチル）−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル１００ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）を、ピロリジン２７０ｍｇ（３.８０ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物６４ｍｇ（理論値の５９％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝４.１分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２８７［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 1.80-1.96 (m, 4H), 3.60-3.76 (m, 4H), 3.78 (s, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 12.27 (s, 1H).
【０１２０】
実施例２６
４−（４−メチルピペリジン−１−イル）−６−オキソ−２−（３−チエニルメチル）−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化６４】
0005457476.tif 000069
実施例１の製造と同様に、４−（メチルスルファニル）−６−オキソ−２−（３−チエニルメチル）−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル１００ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）を、４−メチルピペリジン３７７ｍｇ（３.８０ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物６５ｍｇ（理論値の５４％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝４.５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１５［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0.91 (d, 3H), 1.05-1.18 (t, 2H), 1.62-1.77 (m, 3H), 3.06 (t, 2H), 3.80 (s, 2H), 4.61 (d, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 12.32 (s, 1H).
【０１２１】
実施例２７
４−（４,４−ジメチルピペリジン−１−イル）−６−オキソ−２−（３−チエニルメチル）−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化６５】
0005457476.tif 000070
実施例１の製造と同様に、４−（メチルスルファニル）−６−オキソ−２−（３−チエニルメチル）−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル１００ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）を、４,４−ジメチルピペリジン４３０ｍｇ（３.８０ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物４２ｍｇ（理論値の３４％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝４.６分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２９［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 0.97 (s, 6H), 1.37 (t, 4H), 3.77-3.87 (m, 6H, s at 3.80), 7.06 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 12.31 (s, 1H).
【０１２２】
実施例２８
４−［４−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピペリジン−１−イル］−６−オキソ−２−（３−チエニルメチル）−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化６６】
0005457476.tif 000071
実施例１の製造と同様に、４−（メチルスルファニル）−６−オキソ−２−（３−チエニルメチル）−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル１００ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）を、４−ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン５３６ｍｇ（３.８０ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物５７ｍｇ（理論値の４２％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝４.９分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５７［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 0.82 (s, 9H), 1.02-1.42 (m, 3H), 1.74 (d, 2H), 2.96 (t, 2H), 3.78 (s, 2H), 4.72 (d, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 12.35 (s, 1H).
【０１２３】
実施例２９
４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−オキソ−２−（３−チエニルメチル）−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化６７】
0005457476.tif 000072
実施例１の製造と同様に、４−（メチルスルファニル）−６−オキソ−２−（３−チエニルメチル）−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル１００ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）を、ピペリジン−４−オール３８４ｍｇ（３.８０ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物４７ｍｇ（理論値の３９％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝３.５０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１７［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 1.29-1.50 (m, 2H), 1.72-1.90 (m, 2H), 3.42-3.60 (m, 2H), 3.68-3.86 (m, 3H, s at 3.79), 4.10-4.26 (m, 2H), 4.83 (d, 1H, OH), 7.07 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 11.79-12.29 (s, 1H, NH).
【０１２４】
実施例３０
４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］−６−オキソ−２−（３−チエニルメチル）−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化６８】
0005457476.tif 000073
実施例１の製造と同様に、４−（メチルスルファニル）−６−オキソ−２−（３−チエニルメチル）−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル１００ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）を、２−（４−ピペリジニル）エタン−１−オール４９１ｍｇ（３.８０ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物６４ｍｇ（理論値の４９％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝３.７０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４５［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 1.02-1.20 (m, 2H), 1.32-1.42 (q, 2H), 1.68-1.81 (m, 3H), 3.05 (t, 2H), 3.44 (q, 2H), 3.80 (s, 2H), 4.34 (t, 1H, OH), 4.62 (d, 2H), 7.06 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 12.31 (s, 1H, NH).
【０１２５】
実施例３１
４−［（２−メトキシエチル）アミノ］−６−オキソ−２−（３−チエニルメチル）−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化６９】
0005457476.tif 000074
実施例１の製造と同様に、４−（メチルスルファニル）−６−オキソ−２−（３−チエニルメチル）−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル１００ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）を、２−メトキシエチルアミン２８５ｍｇ（３.８０ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物７６ｍｇ（理論値の６９％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝３.７分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝２９１［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 3.20 (s, 3H), 3.35-3.42 (m, 2H), 3.47-3.56 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 12.33 (s, 1H).
【０１２６】
実施例３２
４−（１,４−ジオキサ−８−アザスピロ［４.５］デカ−８−イル）−６−オキソ−２−（３−チエニルメチル）−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化７０】
0005457476.tif 000075
実施例１の製造と同様に、４−（メチルスルファニル）−６−オキソ−２−（３−チエニルメチル）−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル１００ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）を、１,４−ジオキサ−８−アザスピロ［４.５］デカン５４４ｍｇ（３.８０ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物６５ｍｇ（理論値の４８％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝４.０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５９［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 1.70 (t, 4H), 3.81 (s, 2H), 3.86-3.95 (m, 8H, 3.92にs), 7.07 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 12.41 (s, 1H).
【０１２７】
実施例３３
４−（７,１１−ジオキサ−３−アザスピロ［５.５］ウンデカ−３−イル）−６−オキソ−２−（３−チエニルメチル）−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化７１】
0005457476.tif 000076
実施例１の製造と同様に、４−（メチルスルファニル）−６−オキソ−２−（３−チエニルメチル）−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル１００ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）を、１,５−ジオキサ−９−アザスピロ［５.５］ウンデカン５９７ｍｇ（３.８０ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物８６ｍｇ（理論値の６１％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝４.０分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３７３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 1.56 (m, 2H), 1.82-1.94 (m, 4H), 3.75-3.92 (m, 10H, 3.80にs), 7.07 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 12.43 (br. s, 1H).
【０１２８】
実施例３４
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−２−（３−チエニルメチル）−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化７２】
0005457476.tif 000077
実施例１の製造と同様に、４−（メチルスルファニル）−６−オキソ−２−（３−チエニルメチル）−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル１００ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）を、Ｎ−メチルピペラジン３８０ｍｇ（３.８０ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物３６ｍｇ（理論値の３０％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝３.２分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３１６［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 2.19 (s, 3H), 2.37 (t, 4H), 3.77-3.91 (m, 6H, s at 3.80), 7.07 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 12.43 (s, 1H).
【０１２９】
実施例３５
６−オキソ−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（３−チエニルメチル）−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化７３】
0005457476.tif 000078
実施例１の製造と同様に、４−（メチルスルファニル）−６−オキソ−２−（３−チエニルメチル）−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル８０ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）を、ピペラジン３２６ｍｇ（３.８０ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物４５ｍｇ（理論値の４９％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝３.１５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３０２［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 2.75 (t, 4H), 3.76-3.82 (m, 6H, s at 3.80), 7.06 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.49 (m, 1H).
【０１３０】
実施例３６
４−（ベンジルアミノ）−６−オキソ−２−（３−チエニルメチル）−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化７４】
0005457476.tif 000079
実施例１の製造と同様に、４−（メチルスルファニル）−６−オキソ−２−（３−チエニルメチル）−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル１００ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）を、ベンジルアミン４０７ｍｇ（３.８０ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物４３ｍｇ（理論値の３５％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝４.３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３２３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 3.80 (s, 2H), 4.52 (d, 2H), 6.95 (d, 1H), 7.16-7.32 (m, 6H), 7.45 (m, 1H), 8.49 (t, 1H), 12.40 (s, 1H).
【０１３１】
実施例３７
４−［（２−メトキシベンジル）アミノ］−６−オキソ−２−（３−チエニルメチル）−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化７５】
0005457476.tif 000080
実施例１の製造と同様に、４−（メチルスルファニル）−６−オキソ−２−（３−チエニルメチル）−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル１００ｍｇ（０.３８ｍｍｏｌ）を、２−メトキシベンジルアミン５２１ｍｇ（３.８０ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物６２ｍｇ（理論値の４６％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝４.４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３５３［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 3.75 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 4.56 (d, 2H), 6.84-6.90 (m, 2H), 6.96-7.04 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.23 (t, 1H), 7.39 (m, 1H), 8.15 (t, 1H), 12.34 (s, 1H).
【０１３２】
実施例３８
４−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−１−イル］−２−［２−（６−メトキシピリジン−３−イル）ベンジル］−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化７６】
0005457476.tif 000081
実施例１の製造と同様に、２−［２−（６−メトキシピリジン−３−イル）ベンジル］−４−（メチルスルファニル）−６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル８０ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）を、２−（４−ピペリジニル）エタン−１−オール８５ｍｇ（０.６５ｍｍｏｌ）と反応させ、表題化合物６２ｍｇ（理論値の６３％）を得る。
【０１３３】
以下の化合物は、スキームＩＩに記載の一般合成経路により製造する：
スキームＩＩ：
【化７７】
0005457476.tif 000082
Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ
ａ）１．トルエン、ボロントリフロリド−エーテレート、室温、３０分；２．アミン成分Ｒ１Ｒ２ＮＨ、１５０℃、１６時間；または：出発化合物の融解状態、１５０℃、１−１６時間；ｂ）ＤＭＦ、トリエチルアミン、１００℃、１６時間またはＤＭＦ、炭酸カリウム、９０℃、１６時間。
【０１３４】
実施例３９
４−（シクロヘキシルアミノ）−６−オキソ−２−（３−チエニルメチル）−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化７８】
0005457476.tif 000083
２−（３−チエニル）エタンアミジン塩酸塩６９.５ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）を、メチル（２Ｅ／Ｚ）−２−シアノ−３−（シクロヘキシルアミノ）−３−メチルチオプロプ−２−エノエート１００ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン１５９ｍｇ（１.５７ｍｍｏｌ）と共に、ＤＭＦ０.５ｍｌに溶解し、１００℃で終夜撹拌する。冷却した混合物を少量の水に取り、ジクロロメタンで抽出する。ジクロロメタン相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルでフラッシュクロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン、次いでジクロロメタン／メタノール２００：１、１００：１）する。生成物２３ｍｇ（理論値の１９％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝４.５５分
ＭＳ（ＤＣＩ,ＮＨ３）：ｍ／ｚ＝３１５［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ = 0.98-1.43 (m, 5H), 1.53-1.74 (m, 5H), 3.78-3.94 (m, 3H, s at 3.82), 7.06 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 12.28 (s, 1H).
【０１３５】
実施例４０
４−（４−ホルミルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−２−（３−チエニルメチル）−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化７９】
0005457476.tif 000084
イミダゾール１１.３ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン３３.６ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）および蟻酸７.６４ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）と共に、ジクロロメタン５ｍｌにアルゴン雰囲気下で導入し、０℃に冷却する。次いで、ジクロロメタン中の塩化オキサリル２１.１ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して添加し、次いで、混合物を１５分間撹拌する。６−オキソ−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（３−チエニルメチル）−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル５０ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で終夜撹拌する。次いで、１Ｎ重硫酸カリウム溶液で洗浄し、ジクロロメタン相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣をシリカゲルでフラッシュ−クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール１００：１、８０：１、６０：１）する。表題化合物１６ｍｇ（理論値の２９％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝３.４分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３０［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 200 MHz): δ = 3.42-3.54 (m, 4H), 3.79-3.94 (m, 6H, s at 3.82), 7.09 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 8.06 (s, 1H), 12.55 (s, 1H).
【０１３６】
実施例４１
４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−２−（３−チエニルメチル）−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化８０】
0005457476.tif 000085
６−オキソ−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（３−チエニルメチル）−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル５０ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン３４ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）と共にＤＭＦに溶解し、塩化アセチル１４.３ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）と共に室温で終夜撹拌する。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、残渣をシリカゲルでフラッシュ−クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール１００：１、８０：１、６０：１）する。表題化合物４２ｍｇ（理論値の７４％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝３.５分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３４４［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 2.02 (s, 3H), 3.50-3.61 (m, 4H), 3.80-3.95 (m, 6H, s at 3.82), 7.08 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 12.47 (s, 1H).
【０１３７】
実施例４２
４−（４−エチルピペラジン−１−イル）−６−オキソ−２−（３−チエニルメチル）−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル
【化８１】
0005457476.tif 000086
６−オキソ−４−（ピペラジン−１−イル）−２−（３−チエニルメチル）−１,６−ジヒドロピリミジン−５−カルボニトリル５０ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン３４ｍｇ（０.３３ｍｍｏｌ）と共にＤＭＦに溶解し、ブロモエタン１９.９ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）の添加後、室温で終夜撹拌する。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、残渣をシリカゲルでフラッシュ−クロマトグラフィー（移動相：ジクロロメタン／メタノール１００：１、８０：１、６０：１、４０：１）する。表題化合物３８ｍｇ（理論値の７０％）を得る。
ＨＰＬＣ（方法１２）：Ｒｔ＝３.３分
ＭＳ（ＥＳＩｐｏｓ）：ｍ／ｚ＝３３０［Ｍ＋Ｈ］＋
1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz): δ = 1.00 (t, 3H), 2.34 (q, 2H), 2.42 (t, 4H), 3.80 (s, 2H), 3.86 (t, 4H), 7.06 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.49 (m, 1H), 12.39 (s, 1H).
【０１３８】
下表に列挙する例示的実施態様は、上記の実施例と同様に製造する：
【表５】
0005457476.tif 000087
【０１３９】
【表６】
0005457476.tif 000088
【０１４０】
【表７】
0005457476.tif 000089
【０１４１】
【表８】
0005457476.tif 000090
【０１４２】
【表９】
0005457476.tif 000091
【０１４３】
【表１０】
0005457476.tif 000092
【０１４４】
【表１１】
0005457476.tif 000093
【０１４５】
【表１２】
0005457476.tif 000094
【０１４６】
【表１３】
0005457476.tif 000095
【０１４７】
【表１４】
0005457476.tif 000096
【０１４８】
【表１５】
0005457476.tif 000097
【０１４９】
【表１６】
0005457476.tif 000098
【０１５０】
【表１７】
0005457476.tif 000099
【０１５１】
【表１８】
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【０１５２】
【表１９】
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【０１５３】
【表２０】
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【０１５４】
【表２１】
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【０１５５】
【表２２】
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【０１５６】
【表２３】
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【０１５７】
【表２４】
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【０１５８】
【表２５】
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