(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式Ｉの化合物またはこの化合物の生理的に許容される酸付加塩。
【化１】
0005503845.tif 000020
［式中、
Ａは、Ｃ＝ＷまたはＣＲｆＲｇ基であり；
Ｂは、化学結合またはＣＲｈＲｉ基であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒｋ基またはＣＲｍＲｎ基であり；
Ｄは、Ｃ＝Ｏまたは化学結合であり；
Ｅは、直鎖もしくは分岐の２〜１０員アルキレン鎖であり、この鎖は鎖員として１個もしくは２個の隣接しないヘテロ原子基Ｋ（Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＮ−Ｒｐから選択される。）を有していても良く、カルボニル基および／またはシクロアルカンジイル基を有していても良く、および／または二重結合もしくは三重結合を有していても良く；
Ｗは、酸素または硫黄であり；
Ｚは、これが結合しているＣ原子と一緒に、縮合５員、６員もしくは７員の炭素環を形成しており；前記縮合炭素環は、環員としての１個もしくは２個のカルボニル基および／または置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＮ、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、ＮＯ２、ＳＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＣＯＯＲ５、ＣＯＲ６、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルオキシおよびハロゲンから選択される１、２、３もしくは４個の置換基Ｒを有していても良く、および／または２個の置換基Ｒが一緒になって鎖Ｘ′−アルク′−Ｘ″を形成していても良く；Ｘ′およびＸ″は互いに独立にＯまたはＳであり；アルク′は、１、２、３もしくは４個のアルキル基またはハロゲン原子を置換基として有していても良いＣ１〜Ｃ４−アルカンジイルであり；
Ｊは、ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２またはＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２であり；
Ｍは、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは、ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２もしくはＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２であり、またはＭ−Ｙが一緒になってＣＨ＝ＣもしくはＣＨ２−ＣＨ＝Ｃであり；
ｎは、０または１であり；
Ｒａ、Ｒｂは互いに独立に、置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０−ビシクロ−アルキルおよびＣ６〜Ｃ１０−トリシクロアルキル（言及されている最後の３つの基は、ハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ４−アルキルによって置換されていても良い。）またはハロゲン、ＣＮ、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、ＮＯ２、ＳＲ４、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＣＯＯＲ５、ＣＯＲ６、Ｏ−ＣＯＲ６、（Ｏ、ＳおよびＮから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する）５員もしくは６員複素環ならびにフェニルから選択され；前記フェニルおよび複素環は、互いに独立にＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＮＲ２Ｒ３、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルキルおよびハロゲンから選択される１、２もしくは３個の置換基を有していても良く；
Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり；
Ｒｄ、Ｒｅは互いに独立に、水素、ハロゲン、置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシおよび置換されていても良いフェニルから選択され；ＣＲｄＲｅが一緒になってＣ＝Ｏであっても良く；
Ｒｆ、Ｒｇは互いに独立に、水素、ハロゲン、置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシもしくはＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルであるか；または基Ｒｆ、Ｒｇが一緒になって、鎖Ｘ′−アルク−Ｘ″を形成していても良く；Ｘ′およびＸ″は上記の意味を有しており；アルクは１、２、３もしくは４個のアルキル基またはハロゲン原子を置換基として有していても良いＣ２〜Ｃ４−アルカンジイルであり；
Ｒｈ、Ｒｉは互いに独立に、水素、ハロゲン、置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシまたはＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルであり；
Ｒｋ、Ｒｐは互いに独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、フェニルアルキル、フェニルカルボニル、フェノキシカルボニルであり；言及されている最後の３つの基におけるフェニルは、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＮＲ２Ｒ３、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルキルおよびハロゲンから選択される１、２もしくは３個の置換基を有していても良く；
Ｒｍ、Ｒｎは互いに独立に、水素、ハロゲン、置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシまたはＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルであり；
ＸがＣＲｍＲｎまたはＮ−Ｒｋである場合、基ＲｄまたはＲｅのうちの一つが、基Ｒｍ、ＲｎもしくはＲｋのうちの一つと一緒になって、π結合となっていても良く；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は互いに独立に、Ｈ、置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキルまたは置換されていても良いフェニルであり；Ｒ３は、基ＣＯＲ７であっても良く；Ｒ７は、水素、置換されていても良いＣ１〜Ｃ４−アルキルまたは置換されていても良いフェニルであり；Ｒ２とＲ３がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮＲ８から選択されるさらに別のヘテロ原子を環員として有していても良い５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和複素環を形成していても良く；Ｒ８は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルである。］
【請求項２】
Ｚが、これが結合しているＣ原子と一緒になって、前記置換基Ｒのうちの１、２、３もしくは４個を有していても良い縮合フェニルを表す請求項１に記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
ＡがＣ＝Ｗ基であるか、ＤがＣ＝Ｏである請求項１から２のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｅが（ＣＨ２）ｋ基であり；ｋが３、４、５または６である請求項１から３のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
Ｂが化学結合である請求項１から４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
ＢがＣＨ２である請求項１から４のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
ＪがＣＨ２−ＣＨ２であり；ＹがＣＨ２である請求項１から６のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
ＭがＮである請求項１から７のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
ＲａおよびＲｂが互いに独立に、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである請求項１から８のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
ＲａがＣ１〜Ｃ６−アルキルであり；ＲｂがＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルおよびＣ１〜Ｃ２−フルオロアルキルから選択される請求項９に記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
下記式Ｉａの請求項１から１０のいずれか１項に記載の式Ｉの化合物。
【化２】
0005503845.tif 000021
［式中、ｎ、Ｘ、Ｅ、Ｊ、Ｍ、Ｒ、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは上記の意味を有し；ｍは０、１、２または３である。］
【請求項１２】
下記式Ｉｂの請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物。
【化３】
0005503845.tif 000022
［式中、ｎ、Ｘ、Ｅ、Ｊ、Ｍ、Ｒ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｇは上記の意味を有し；ｍは０、１、２または３である。］
【請求項１３】
下記式Ｉｃの請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物。
【化４】
0005503845.tif 000023
［式中、ｎ、Ｘ、Ｅ、Ｊ、Ｍ、Ｒ、Ｒａ、Ｒｂ、ＲｃおよびＲｄは上記の意味を有し；Ｑは、ＣＨ２またはＣ＝Ｏであり；ｍは０、１、２または３である。］
【請求項１４】
下記式Ｉｄの請求項１から１３のいずれか１項に記載の化合物。
【化５】
0005503845.tif 000024
［式中、ｎ、Ｘ、Ｅ、Ｊ、Ｍ、Ｒ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｈは上記の意味を有し；ｍは０、１、２または３である。］
【請求項１５】
下記式Ｉｅの請求項１から１０のいずれか１項に記載の化合物。
【化６】
0005503845.tif 000025
［式中、ｎ、Ｘ、Ｅ、Ｊ、Ｍ、Ｒ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｇおよびＲｈは上記の意味を有し；ｍは０、１、２または３である。］
【請求項１６】
適切であれば生理的に許容される担体および／または賦形剤とともに、請求項１から１５のいずれか１項に記載の前記式Ｉの化合物および前記化合物Ｉの生理的に耐容される酸付加塩から選択される少なくとも１種類の有効成分を含む医薬組成物。
【請求項１７】
ドーパミンＤ３受容体拮抗薬または作働薬による影響に応答する中枢神経系の障害の治療用の医薬組成物を製造する上での、請求項１から１５のいずれか１項に記載の前記式Ｉの化合物および前記化合物Ｉの生理的に耐容される酸付加塩から選択される有効成分の使用。
【請求項１８】
中枢神経系の障害の治療における請求項１７に記載の使用。
【請求項１９】
統合失調症および／または抑鬱の治療における請求項１８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なピリミジン化合物に関するものである。これらの化合物は、有用な治療特性を有し、ドーパミンＤ３受容体の調節に応答する障害の治療において特に好適である。
【背景技術】
【０００２】
ニューロンは、特にはＧタンパク質共役受容体を介してその情報を受け取る。これらの受容体を介して作用を行う物質が多くある。その一つがドーパミンである。ドーパミンおよびそれの神経伝達物質としての生理機能についての所見で確認されているものが、発表されている。ドーパミン作働性伝達物質系の乱れによって、例えば統合失調症、抑鬱またはパーキンソン病などの中枢神経系の障害が生じる。これらおよび他の障害は、ドーパミン受容体と相互作用する医薬で治療される。
【０００３】
１９９０年までに、ドーパミン受容体の２つのサブタイプ、すなわちＤ１およびＤ２受容体が薬理的に明瞭に定義された。さらに最近では、第３のサブタイプ、すなわちＤ３受容体が認められており、それは抗精神病薬および抗パーキンソン病薬のいくつかの効果に介在するように思われる（J.C. Schwartz et al., The Dopamine D3 Receptor as a Target for Antipsychotics, in Novel Antipsychotic Drugs, H.Y. Meltzer, Ed. Raven Press, New York 1992, pages 135-144; M. Dooley et al., Drugs and Aging 1998, 12, 495-514, J.N. Joyce, Pharmacology and Therapeutics 2001, 90, p. 231-59 ″The Dopamine D3 Receptor as a Therapeutic Target for Antipsychotic and Antiparkinsonian Drugs″）。
【０００４】
ドーパミン受容体は現在、２つのファミリーに分けられており、最初のものはＤ２、Ｄ３およびＤ４受容体からなるＤ２群であり、次のものはＤ１およびＤ５受容体からなるＤ１群である。Ｄ１およびＤ２受容体は広範囲に存在するが、対照的にＤ３受容体は位置選択的に発現されるように思われる。従ってこれらの受容体は、辺縁系、中脳辺縁系ドーパミン系の投射領域、特には中隔側坐核で優先的に認められるが、扁桃体などの他の領域でも認められる。この比較的位置選択的な発現のために、Ｄ３受容体は、副作用の少ない標的と考えられ、選択的Ｄ３リガンドが公知の抗精神病薬の特性を有し、これらのドーパミンＤ２受容体介在による神経系の副作用がないはずであると仮定されている（P. Sokoloff et al., Localization and Function of the D3 Dopamine Receptor, Arzneim. Forsch./Drug Res. 42(1), 224 (1992); P. Sokoloff et al. Molecular Cloning and Characterization of a Novel Dopamine Receptor (D3) as a Target for Neuroleptics, Nature, 347, 146 (1990)）。
【０００５】
ドーパミンＤ３受容体アフィニティを有するピリミジン化合物が、当業界において、例えばＷＯ９６／０２５１９、ＷＯ９６／０２５２０、ＷＯ９６／０２２４９、ＷＯ９６／０２２４６、ＷＯ９９／０２５０３、ＷＯ００／４２０３６、ＷＯ００／４２０３７、ＷＯ００／４２０３８に記載されている。それらの化合物の中には、ドーパミンＤ３受容体に対して高いアフィニティを有するものがある。従ってそれらは、中枢神経系の障害の治療に提案される。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
しかしながら、恐らくは薬理的結合プロファイルを改善することを目的として、または先行技術の化合物が望ましくない副作用を生じたり、脳での利用能が低かったり、もしくは生物学的利用能がごく低いものであるために、ドーパミンＤ３受容体アフィニティを有するさらに別の化合物を提供することが常に必要とされている。従って本発明の目的は、選択的ドーパミンＤ３受容体リガンドとして作用するさらに別の化合物を提供することにある。従って本発明は、選択的ドーパミンＤ３受容体リガンドとして作用するさら別の化合物を提供するという目的に基づいたものである。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
この目的は、下記一般式Ｉを満足する化合物ならびにその化合物の生理的に許容される酸付加塩によって達成される。
【０００８】
【化７】
0005503845.tif 000002
式中、
Ａは、Ｃ＝ＷまたはＣＲｆＲｇ基であり；
Ｂは、化学結合またはＣＲｈＲｉ基であり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ、Ｎ−Ｒｋ基またはＣＲｍＲｎ基であり；
Ｄは、Ｃ＝Ｏまたは化学結合であり；
Ｅは、直鎖もしくは分岐の２〜１０員アルキレン鎖であり、この鎖は鎖員として１個もしくは２個の隣接しないヘテロ原子基Ｋ（Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２およびＮ−Ｒｐから選択される。）を有していても良く、カルボニル基および／またはシクロアルカンジイル基を有していても良く、および／または二重結合もしくは三重結合を有していても良く；
Ｗは、酸素または硫黄であり；
Ｚは、これが結合しているＣ原子と一緒に、縮合５員、６員もしくは７員の炭素環またはＮ、ＯおよびＳから選択される１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有する複素環を形成しており；前記縮合炭素環および前記縮合複素環は、環員としての１個もしくは２個のカルボニル基および／または置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＮ、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、ＮＯ２、ＳＲ４、ＳＯ２Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＣＯＯＲ５、ＣＯＲ６、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルオキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルオキシおよびハロゲンから選択される１、２、３もしくは４個の置換基Ｒを有していても良く、および／または２個の置換基Ｒが一緒になって鎖Ｘ′−アルク′−Ｘ″を形成していても良く；Ｘ′およびＸ″は互いに独立にＯまたはＳであり；アルク′は、１、２、３もしくは４個のアルキル基またはハロゲン原子を置換基として有していても良いＣ１〜Ｃ４−アルカンジイルであり；
Ｊは、ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２またはＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２であり；
Ｍは、ＣＨまたはＮであり；
Ｙは、ＣＨ２、ＣＨ２−ＣＨ２もしくはＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２であり、またはＭ−Ｙが一緒になってＣＨ＝ＣもしくはＣＨ２−ＣＨ＝Ｃであり；
ｎは、０または１であり；
Ｒａ、Ｒｂは互いに独立に、置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ４〜Ｃ１０−ビシクロ−アルキルおよびＣ６〜Ｃ１０−トリシクロアルキル（言及されている最後の３つの基は、ハロゲンもしくはＣ１〜Ｃ４−アルキルによって置換されていても良い。）またはハロゲン、ＣＮ、ＯＲ１、ＮＲ２Ｒ３、ＮＯ２、ＳＲ４、ＳＯ２Ｒ５、ＣＯＮＲ２Ｒ３、ＳＯ２ＮＲ２Ｒ３、ＣＯＯＲ５、ＣＯＲ６、Ｏ−ＣＯＲ６、（Ｏ、ＳおよびＮから選択される１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する）５員もしくは６員複素環ならびにフェニルから選択され；前記フェニルおよび複素環は、互いに独立にＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＮＲ２Ｒ３、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルキルおよびハロゲンから選択される１、２もしくは３個の置換基を有していても良く；
Ｒｃは、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり；
Ｒｄ、Ｒｅは互いに独立に、水素、ハロゲン、置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシおよび置換されていても良いフェニルから選択され；ＣＲｄＲｅが一緒になってＣ＝Ｏであっても良く；前記基Ｒｄ、Ｒｅが一緒になって、鎖Ｘ′−アルク−Ｘ″を形成していても良く；Ｘ′およびＸ″は互いに独立にＯまたはＳであり；アルクは１、２、３もしくは４個のアルキル基またはハロゲン原子を置換基として有していても良いＣ２〜Ｃ４−アルカンジイルであり；
Ｒｆ、Ｒｇは互いに独立に、水素、ハロゲン、置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシもしくはＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルであるか；または基Ｒｆ、Ｒｇが一緒になって、鎖Ｘ′−アルク−Ｘ″を形成していても良く、アルク、Ｘ′およびＸ″は上記の意味を有しており；
Ｒｈ、Ｒｉは互いに独立に、水素、ハロゲン、置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシまたはＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルであり；
Ｒｋ、Ｒｐは互いに独立に、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシカルボニル、フェニルアルキル、フェニルカルボニル、フェノキシカルボニルであり；言及されている最後の３つの基におけるフェニルは、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ＮＲ２Ｒ３、ＣＮ、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルキルおよびハロゲンから選択される１、２もしくは３個の置換基を有していても良く；
Ｒｍ、Ｒｎは互いに独立に、水素、ハロゲン、置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルオキシまたはＣ３〜Ｃ６−シクロアルキルであり；
ＸがＣＲｍＲｎまたはＮ−Ｒｋである場合、基ＲｄまたはＲｅのうちの一つが、基Ｒｍ、ＲｎもしくはＲｋのうちの一つと一緒になって、π結合となっていても良く；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は互いに独立に、Ｈ、置換されていても良いＣ１〜Ｃ６−アルキルまたは置換されていても良いフェニルであり；Ｒ３は、基ＣＯＲ７であっても良く；Ｒ７は、水素、置換されていても良いＣ１〜Ｃ４−アルキルまたは置換されていても良いフェニルであり；Ｒ２とＲ３がそれらが結合している窒素原子と一緒になって、Ｏ、ＳおよびＮＲ８から選択されるさらに別のヘテロ原子を環員として有していても良い５員もしくは６員の飽和もしくは不飽和複素環を形成していても良く；Ｒ８は水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルである。
【０００９】
従って本発明は、一般式Ｉの化合物および化合物Ｉの生理的に耐容される酸付加塩に関するものである。
【００１０】
本発明はさらに、ドーパミンＤ３受容体拮抗薬または作働薬による影響に応答する障害を治療するための医薬組成物を製造する上での一般式Ｉの化合物化合物Ｉの生理的に耐容される酸付加塩の使用に関するものでもある。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１１】
ドーパミンＤ３受容体拮抗薬または作働薬の影響に応答する状態には、特には中枢神経系の障害および疾患、特には情動障害、神経症性障害、ストレス障害および身体表現性障害および精神病、特には統合失調症および抑鬱、さらには腎機能障害、特には糖尿病によって引き起こされる腎機能障害などがある（ＷＯ００／６７８４７参照）。
【００１２】
本発明によれば、上記の適応症は、少なくとも１種類の一般式Ｉの化合物または化合物Ｉの生理的に耐容される酸付加塩を用いることによって治療される。式Ｉの化合物が１以上の不斉中心を有するか互変異体を形成している場合、エナンチオマーの混合物、特にはラセミ体、ジアステレオマーの混合物、互変異体の混合物を用いることも可能であるが、好ましくは個々の実質的に純粋なエナンチオマー、ジアステレオマーおよび互変異体である。
【００１３】
式Ｉの化合物の生理的に耐容される塩、特には生理的に耐容される酸との酸付加塩を用いることも同様に可能である。好適な生理的に耐容される有機および無機酸の例には、塩酸、臭化水素酸塩、リン酸、硫酸、メタンスルホン酸などのＣ１〜Ｃ４−アルキルスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびトルエンスルホン酸などの芳香族スルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、乳酸、酒石酸、アジピン酸および安息香酸がある。使用可能なさらに別の酸が、文献に記載されている（Fortschritte der Arzneimittelforschung, volume 10, pages 224 et seq., Birkhauser Verlag, Basle and Stuttgart, 1966）。
【００１４】
この記載および以下の記載でのハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。
【００１５】
Ｃｎ〜Ｃｍ−アルキル（アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルカルボニルなどの基でも同様）は、ｎ〜ｍ個の炭素原子、例えば１〜６個、特には１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルなどがある。
【００１６】
「置換されていても良いＣｎ〜Ｃｍ−アルキル」という表現は、ｎ〜ｍ個の炭素原子を有し、ハロゲン、特には塩素もしくはフッ素によって部分的もしくは完全に置換されていても良く、１以上、例えば１、２もしくは３個のＣＮ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−ヘテロシクロアルキル、置換されていても良いフェニル、ＯＲ１１、ＣＯＯＲ１１、ＮＲ１２Ｒ１３、ＳＯ２ＮＲ１２Ｒ１３、ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、Ｏ−ＣＯＮＲ１２Ｒ１３、Ｓ−Ｒ１４、ＳＯＲ１５、ＳＯ２Ｒ１５、ＯＣＯＲ１６およびＣＯＲ１６から選択されるハロゲンとは異なる置換基を有することができるアルキル基を表す。これらにおいて、Ｒ１１はＲ１に関して示した意味を有し、Ｒ１２はＲ２に関して示した意味を有し、Ｒ１３はＲ３に関して示した意味を有し、Ｒ１４はＲ４に関して示した意味を有し、Ｒ１５はＲ５に関して示した意味を有し、Ｒ１６はＲ６に関して示した意味を有している。特には、Ｒ１１〜Ｒ１６は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、置換されていても良いベンジルまたは置換されていても良いフェニルである。
【００１７】
アルキル上の好ましい置換基は、ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、ハロゲン、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルおよび置換されていても良いフェニルから選択される。ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキルおよびフェニルの場合には特に、１個のみの置換基がある。これらの種類の基は以下において、メトキシメチル、１−もしくは２−メトキシエチル、１−メトキシ−１−メチルエチルまたは２−メトキシ−１−メチルエチル、１−、２−もしくは３−メトキシプロピル、エトキシメチル、１−もしくは２−エトキシエチル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、１−ヒドロキシメチル、１−もしくは２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１−、２−もしくは３−ヒドロキシプロピルなどのＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチルまたはフェニル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルなどのＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ６−アルキルとも称される。ハロゲン置換基の場合、これらの基はハロアルキルとも称される。
【００１８】
Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル（Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルコキシなどの基でのものも）は、上記で定義の１〜６個、特には１〜４個のＣ原子を有するアルキル基であって、全てまたは一部（例えば１、２、３、４もしくは５個）の水素がハロゲン原子、特には塩素もしくはフッ素によって置き換わっているアルキル基を表す。好ましいハロアルキルは、Ｃ１〜Ｃ２−フルオロアルキルまたはＣ１〜Ｃ２−フルオロクロロアルキル、特にはＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＦ２Ｃｌ、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＦ３である。
【００１９】
シクロアルキルアルキル、シクロアルキルカルボニルおよびシクロアルキルカルボニルアルキルなどの基でのものも含めたＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルなどの３〜１０個、好ましくは３〜６個のＣ原子を有する脂環式基を表す。
【００２０】
ヘテロシクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニルおよびヘテロシクロアルキルカルボニルアルキルなどの基でのものも含めたＣ３〜Ｃ１０−ヘテロシクロアルキルは、環員を有する飽和複素環基であって、１、２または３個の環員がＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子であるものを表し、例えばオキシラニル、オキセタニル、アジラニル、アゼタニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、イミダゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニルまたはモルホリニルなどがある。
【００２１】
Ｃ４〜Ｃ１０−ビシクロアルキルは、ビシクロ［２．１．０］フェニル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［３．２．０］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、ビシクロ［３．２．１］オクタニル、ビシクロ［３．３．１］ノニルおよびビシクロ［４．４．０］デシルでの場合のように４〜１０個のＣ原子を有するビシクロ脂肪族基を表す。
【００２２】
Ｃ６〜Ｃ１０−トリシクロアルキルは、アダマンチルでの場合のように６〜１０個の炭素原子を有するトリシクロ脂肪族基を表す。
【００２３】
Ｃ２〜Ｃ６−アルケニルは、２、３、４、５または６個のＣ原子を有するモノ不飽和の直鎖もしくは分岐炭化水素基を表し、例えばビニル、アリル（２−プロペン−１−イル）、１−プロペン−１−イル、２−プロペン−２−イル、メタリル（２−メチルプロプ−２−エン−１−イル）を表す。Ｃ３〜Ｃ４−アルケニルは特には、アリル、１−メチルプロプ−２−エン−１−イル、２−ブテン−１−イル、３−ブテン−１−イルもしくはメタリルである。
【００２４】
Ｃ２〜Ｃ６−ハロアルケニルは、水素原子の全ておよび一部、例えば１、２、３、４もしくは５個がハロゲン原子、特には塩素もしくはフッ素によって置き換わっている上記で定義のアルケニル基を表す。
【００２５】
Ｃ２〜Ｃ６−アルキニルは、２、３、４、５または６個のＣ原子を有し、三重結合を有する炭化水素を表し、例えばプロパルギル（２−プロペン−１−イル）、１−メチルプロプ−２−イン−１−イル、２−ブチン−１−イル、３−ブチン−１−イル、２−ペンチン−１−イル、１−ペンチン−３−イルを表す。
【００２６】
Ｃ２〜Ｃ６−ハロアルキニルは、水素原子の全ておよび一部、例えば１、２、３、４もしくは５個がハロゲン原子、特には塩素もしくはフッ素によって置き換わっている上記で定義のアルキニル基を表す。
【００２７】
フェニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルは、ベンジルまたは２−フェニルエチルでの場合のように、水素原子がフェニル基によって置き換わっている上記で定義のＣ１〜Ｃ４−アルキル基を表す。
【００２８】
置換されていても良いフェニルは、１以上、例えば１、２または３個の下記置換基：ハロゲン、ニトロ、シアノ、置換されていても良いＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルホニルアミノ、ＯＲ２１、ＣＯＯＲ２１、ＮＲ２２Ｒ２３、ＳＯ２ＮＲ２２Ｒ２３、ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、Ｏ−ＣＯＮＲ２２Ｒ２３、Ｓ−Ｒ２４、ＳＯＲ２５、ＳＯ２Ｒ２５、ＯＣＯＲ２６およびＣＯＲ２６を有していても良いフェニルを表す。フェニル上の好適な置換基の例には、特にはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルキニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ、ニトロ、ＮＨ２、シアノ、ＣＯＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４−アルキル）アミノ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルホニルアミノおよび／またはＣ１〜Ｃ４−アルキルアミノスルホニルがある。これらにおいて、Ｒ２１はＲ１に関して示した意味を有し、Ｒ２２はＲ２に関して示した意味を有し、Ｒ２３はＲ３に関して示した意味を有し、Ｒ２４はＲ４に関して示した意味を有し、Ｒ２５はＲ５に関して示した意味を有し、Ｒ２６はＲ６に関して示した意味を有する。特には、Ｒ２１〜Ｒ２６は、水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ７−シクロアルキル、置換されていても良いベンジルまたは置換されていても良いフェニルである。
【００２９】
「アルキレン」という用語は基本的には、好ましくは２〜１０個、特に好ましくは３〜８個の炭素原子を有する直鎖または分岐基を包含し、例えばプロプ−１，２−イレン、プロプ−１，３−イレン、ブト−１，２−イレン、ブト−１，３−イレン、ブト−１，４−イレン、２−メチルプロプ−１，３−イレン、ペント−１，２−イレン、ペント−１，３−イレン、ペント−１，４−イレン、ペント−１，５−イレン、ペント−２，３−イレン、ペント−２，４−イレン、１−メチルブト−１，４−イレン、２−メチルブト−１，４−イレン、へキス−１，３−イレン、へキス−２，４−イレン、へキス−１，４−イレン、へキス−１，５−イレン、へキス−１，６−イレンなどがある。Ｃ０−アルキレンは単結合を表し、Ｃ１−アルキレンはメチレンを表し、Ｃ２−アルキレンは１，１−エチレンまたは１，２−エチレンを表す。
【００３０】
３〜８員複素環という用語は、環員として１、２もしくは３個のヘテロ原子を有する、環の大きさが３、４、５、６、７および８員である、特には環の大きさが５員もしくは６員である飽和（＝ヘテロシクロアルキル）、部分不飽和の複素環基および芳香族複素環（ヘテロアリール）を包含する。この場合のヘテロ原子は、Ｏ、ＳおよびＮから選択される。
【００３１】
飽和３〜８員複素環の例には、オキシラニル、オキセタニル、アジラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフリル、ジオキソラニル、ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ヘキサヒドロオキセピニルおよびヘキサヒドロチエピニルがある。
【００３２】
部分不飽和３〜８員複素環の例には、ジ−およびテトラヒドロピリジニル、ピロリニル、オキサゾリニル、ジヒドロフリル、テトラヒドロアゼピニル、テトラヒドロオキセピニルおよびテトラヒドロチエピニルがある。
【００３３】
５員ヘテロ芳香族基（＝５員ヘテロアリール）の例は、互いに独立にＯ、ＮおよびＳから選択される環員としての１、２、３または４個のヘテロ原子を有するものであり、例えばピロール、チオフェン、フラン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール、テトラゾールなどがある。環員として１もしくは２個の窒素原子を有する６員ヘテロ芳香族基（＝６員ヘテロアリール）の例には特に、２−、３−または４−ピリジニル、２−、４−または５−ピリミジニル、２−または３−ピラジニルおよび３−または４−ピリダジニルがある。
【００３４】
本発明によれば、基Ｚはこれが結合しているＣ原子とともに、５員、６員もしくはまたは７員 炭素環または ５員、６員もしくは７員複素環を形成しており、これらはそれぞれ上記のように置換されていても良い。架橋のヘッド原子間にある二重結合以外に、前記炭素環および前記複素環のいずれも、１個もしくは２個のさらに別の二重結合を有していても良いか、または芳香環を形成していても良い。好適な縮合炭素環には、シクロペンテン、シクロヘキセンおよびシクロヘプテン以外に、シクロペンタジエン、シクロヘキサ−１，３−および１，４−ジエン、シクロヘプタ−１，３−および１，４−ジエン、特にはフェニルもある。好適な５員、６員または７員複素環縮合環は特には、少なくとも２個の隣接するＣ原子を環員として有する上記複素環基である。これらの例としては、ピロール、２，３−ジヒドロピロール、２，５−ジヒドロピロール、チオフェン、２，３−ジヒドロチオフェン、２，５−ジヒドロチオフェン、フラン、２，３−ジヒドロフラン、２，５−ジヒドロフラン、ピリジン、１，２−、１，４−、３，４−および２，３−ジヒドロピリジン、１，２，３，４−および１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、ピリミジン、ピペラジン、ジ−およびテトラヒドロアゼピン、ジ−およびテトラヒドロ−１，３−および１，４−ジアゼピンなどがある。
【００３５】
基Ｅにおいて、アルキレン鎖の２つの結合部位は通常は、同一Ｃ原子上ではなく、むしろ、適宜にヘテロ原子基Ｋと一体となって、互いから少なくとも３個、好ましくは少なくとも４個、特には少なくとも５個の結合によって、Ｄが結合である場合は窒素複素環の窒素原子からＡに連結された窒素原子を分離するか、またはＤがカルボニル基である場合はＥが結合している窒素複素環の窒素原子からカルボニル基を分離している少なくとも２員、好ましくは少なくとも３員、特には少なくとも４員を有する鎖を形成している。Ｅがヘテロ原子基Ｋを持たない場合、Ｅは好ましくは４〜１０個の炭素原子、特には４〜８個の炭素原子、特に好ましくは４〜６個の炭素原子を鎖員として有する。Ｅがヘテロ原子基Ｋを有する場合、Ｅは、これらの基に加えて、特には２〜８個の炭素原子、特別には３〜５個の炭素原子を鎖員として有する。Ｅにおける飽和Ｃ−Ｃ結合が、不飽和結合によって置き換わっていることも可能である（アルケニレン；アルキニレン）。かくして、可能な結果として、炭素原子の数および配置が上記のアルキレン基のものに相当し、１以上の単結合が相当する不飽和二重結合もしくは三重結合によって置き換わっている直鎖または分岐不飽和基である。さらに、Ｅはシクロアルカンジイル基、好ましくはＣ３〜Ｃ７−シクロアルカンジイル基、特にはＣ４〜Ｃ７−シクロアルカン−１，２−、−１，３−もしくは−１，４−ジイル基、例えばシクロプロパン−１，２−ジイル、シクロブタン−１，２−もしくは−１，３−ジイル、シクロペンタン−１，２−もしくは−１，３−ジイル、シクロヘキサン−１，２−、−１，３−もしくは−１，４−ジイル基、またはシクロヘプタン−１，２−、−１，３−または１，４−ジイル基を有することができる。このシクロアルカンジイル基は鎖Ｅの構成要素である。すなわち、鎖Ｅは、シクロアルカンジイル基の部分と残りの鎖員によって形成されており、鎖長はシクロアルカンジイル基の短い方の部分によって決まる。
【００３６】
Ｅ中のアルキレン基が少なくとも１個のヘテロ原子、ヘテロ原子基Ｋを有する場合、これはアルキレン鎖中のいずれの位置でも配置することができる。そのヘテロ原子は好ましくは、窒素原子に結合していない。カルボニル基は好ましくは、Ａに隣接する窒素原子に結合している。
【００３７】
好適な基Ｅの例は、（ＣＨ２）ｋ［ｋ＝２、３、４、５、６、７、８、９または１０、好ましくは３、４、５または６、具体的には３または４］、ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｌ［ｌ＝１、２、３、４、５、６、７、８または９、特には２、３、４もしくは５、具体的には２もしくは３］、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２）ｋ′［ｋ′＝０、１、２、３、４、５、６、７または８］、シス−およびトランス−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２、シス−およびトランス−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２、シス−およびトランス−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２、シス−およびトランス−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（＝ＣＨ２）ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２、
【００３８】
【化８】
0005503845.tif 000003
【００３９】
ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２、ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２および−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−である。
【００４０】
本発明の化合物のドーパミンＤ３受容体リガンドとしての使用に関して、特に好ましい化合物Ｉは、式Ｉ中のＥが二重結合を有することができるＣ３〜Ｃ１０−アルキレン、特にはＣ３〜Ｃ８−アルキレン、具体的にはＣ３〜Ｃ６−アルキレンである化合物である。Ｅは特には、基（ＣＨ２）ｋ［ｋは上記の意味を有する。］である。特に好ましい基Ｅはさらに、シス−およびトランス−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２、シス−およびトランス−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−ＣＨ２、ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２およびＣＨ２−ＣＨＣＨ３−ＣＨ２−ＣＨ２である。
【００４１】
ＡがＣ＝Ｗである場合、Ｄは好ましくは化学結合である。Ｗは特には酸素である。ＡがＣＲｆＲｇである場合、Ｄは好ましくはカルボニル基である。ＲｆおよびＲｇは互いに独立に、特には水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキル、具体的にはメチルである。特に、基ＲｆおよびＲｇのうちの少なくとも一方、具体的には両方が水素である。
【００４２】
式ＩにおけるＸは、特にはＯまたは基ＣＲｍＲｎ（ＲｍおよびＲｎは上記の意味を有する。）であり、特には水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキル、具体的にはメチル、特に好ましくは水素である。Ｘは特に好ましくはＣＨ２である。
【００４３】
本発明の好ましい実施形態は、Ｚがこれが結合しているＣ原子と一緒になって、未置換であるか１、２、３もしくは４個、特には１もしくは２個の上記置換基Ｒを有していても良い縮合６員炭素環である一般式Ｉの化合物に関するものである。特に、Ｚは、それが結合しているＣ原子と一緒になって、置換されていても良いフェニル環を形成している。特に、そのフェニル環は、未置換であるか、または上記置換基Ｒのうちの一つを有する。後者は好ましくは、架橋ヘッド原子に隣接する炭素原子、特には基Ｘに結合した架橋ヘッド原子に隣接する炭素原子に結合している。好ましい化合物には、Ｚがそれが結合しているＣ原子と一緒に、環員としてカルボニル基を有していても良い置換されていても良いシクロヘキセン環、例えばシクロヘキス−２−エノン環を形成しているものもある。
【００４４】
Ｚ上の好ましい置換基Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、ＯＨ、ハロゲン、特にはＦ、ＣｌもしくはＢｒ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ、具体的にはメトキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルアミノ、具体的にはＮ（ＣＨ３）２、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル−カルボニル、具体的にはアセチル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、具体的にはメトキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルホニル、具体的にはメチルスルホニル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルキル、具体的にはトリフルオロ−メチル、Ｃ１〜Ｃ４−ハロアルコキシ、具体的にはトリフルオロメトキシおよびジフルオロメトキシ、ＣＮおよびＣ（Ｏ）ＮＨ２、特にはＣ１〜Ｃ４−アルキル、ＯＨ、ハロゲンおよびＣ１〜Ｃ４−アルコキシ、具体的にはＯＨ、メトキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３およびＯＣＦ３である。隣接するＣ原子に結合した２個の基ＲがＯ−アルク′−Ｏ（アルク′はＣＨ２、ＣＦ２、ＣＨ２−ＣＨ２もしくはＣ（ＣＨ３）２である）であることも好ましい。
【００４５】
選択的ドーパミンＤ３受容体リガンドとしての性質に関して、好ましい一般式Ｉの化合物には、Ｍが窒素原子であるものもある。Ｊは特にはＣＨ２−ＣＨ２である。Ｙは特にはＣＨ２またはＣＨ２−ＣＨ２である。特に好ましい実施形態では、式ＩにおけるＪはＣＨ２−ＣＨ２であり、ＹはＣＨ２である。Ｍは特にはＮである。
【００４６】
選択的ドーパミンＤ３受容体リガンドとしての性質に関して、好ましい一般式Ｉの化合物には、ＲａおよびＲｂが互いに独立にＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−ハロアルキル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロ−アルキル、Ｃ１〜Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ３〜Ｃ６−シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであるものもある。Ｒａは、特にはＣ１〜Ｃ６−アルキル、特に好ましくは分岐Ｃ３〜Ｃ６−アルキル、具体的にはｔｅｒｔ−ブチルである。Ｒｂは、特にはＣ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ６−シクロアルキルおよびＣ１〜Ｃ２−フルオロアルキル、特に好ましくはｎ−プロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピルまたはシクロブチルから選択される。
【００４７】
本発明の好ましい実施形態は、Ｂが化学結合である一般式Ｉの化合物に関するものである。
【００４８】
本発明の別の好ましい実施形態では、Ｂは基ＣＲｈＲｉであり、Ｒｈ、Ｒｉは互いに独立に、特には水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキル、具体的にはメチルである。特に、ＲｈおよびＲｉのうちの少なくとも一方、具体的には両方が水素である。可変要素ＲｄおよびＲｅは互いに独立に、特には水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキル、具体的にはメチルであり、特に好ましくは両方が水素である。
【００４９】
特には、式Ｒｄの基：
【００５０】
【化９】
0005503845.tif 000004
は、下記に示す基ａ〜ｅのうちのいずれかである。
【００５１】
【化１０】
0005503845.tif 000005
式中、Ｘ、Ｒ、Ｒｄ、ＲｇおよびＲｈは、上記の意味を有し；ｍは０、１、２または３であり、特にはｍは０または１であり；ＱはＣＨ２またはカルボニル基である。
【００５２】
従って、本発明の好ましい実施形態は、下記に示した一般式Ｉａ〜Ｉｅの化合物である。
【００５３】
【化１１】
0005503845.tif 000006
式中、ｎ、ｍ、Ｑ、Ｘ、Ｅ、Ｊ、Ｍ、Ｒ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、ＲｇおよびＲｈは上記の意味を有し、特には合同で、好ましいものとして言及されている意味を有する。
【００５４】
化合物Ｉａのうち、特に好ましい化合物は、下記式Ｉａ．１〜Ｉａ．８を有する。
【００５５】
【化１２】
0005503845.tif 000007
式中、ｍ、Ｅ、Ｒ、ＲａおよびＲｂは上記の意味を有し、特には合同で、好ましいものとして言及されている意味を有する。
【００５６】
これらの例には、Ｅがブタン−１，４−ジイルであり、ｍ、Ｒ、ＲａおよびＲｂがそれぞれ合同で、表Ａの行のうちの一つに示されている意味を有する式Ｉａ．１、Ｉａ．２、Ｉａ．３、Ｉａ．４、Ｉａ．５、Ｉａ．６、Ｉａ．７およびＩａ．８の化合物がある。
【００５７】
化合物Ｉｂの中では、特に好ましい化合物は、下記式Ｉｂ．１、Ｉｂ．２、Ｉｂ．３およびＩｂ．４を有する。
【００５８】
【化１３】
0005503845.tif 000008
式中、Ｅ、Ｒ、ＲａおよびＲｂは上記の意味を有し、特には合同で、好ましいものとして言及されている意味を有する。
【００５９】
これらの例には、Ｅがブタン−１，４−ジイルであり、ｍ、Ｒ、ＲａおよびＲｂがそれぞれ合同で、表Ａの行のうちの一つに示されている意味を有する式Ｉｂ．１、Ｉｂ．２、Ｉｂ．３およびＩｂ．４の化合物がある。
【００６０】
化合物Ｉｃの中では、特に好ましい化合物は、下記式Ｉｃ．１〜Ｉｃ．４を有する。
【００６１】
【化１４】
0005503845.tif 000009
式中、Ｅ、ＲａおよびＲｂは上記の意味を有し、特には合同で、好ましいものとして言及されている意味を有する。
【００６２】
これらの例には、Ｅがブタン−１，４−ジイルであり、ＲａおよびＲｂがそれぞれ合同で、表Ａの第１〜６行のうちの一つに示されている意味を有する式Ｉｃ．１、Ｉｃ．２、Ｉｃ．３およびＩｃ．４の化合物がある。
【００６３】
化合物Ｉｄの中では、特に好ましい化合物は、下記式Ｉｄ．１〜Ｉｄ．６を有する。
【００６４】
【化１５】
0005503845.tif 000010
式中、ｍ、Ｅ、Ｒ、ＲａおよびＲｂは上記の意味を有し、特には合同で、好ましいものとして言及されている意味を有する。
【００６５】
これらの例には、Ｅがブタン−１，４−ジイルであり、ｍ、Ｒ、ＲａおよびＲｂがそれぞれ合同で、表Ａの行のうちの一つに示されている意味を有する式Ｉｄ．１、Ｉｄ．２、Ｉｄ．３、Ｉｄ．４、Ｉｄ．５およびＩｄ．６の化合物がある。
【００６６】
化合物Ｉｅの中では、特に好ましい化合物は、下記式Ｉｅ．１〜Ｉｅ．６を有する。
【００６７】
【化１６】
0005503845.tif 000011
式中、ｍ、Ｅ、Ｒ、ＲａおよびＲｂは上記の意味を有し、特には合同で、好ましいものとして言及されている意味を有する。
【００６８】
これらの例には、Ｅがブタン−１，４−ジイルであり、ｍ、Ｒ、ＲａおよびＲｂがそれぞれ合同で、表Ａの行のうちの一つに示されている意味を有する式Ｉｅ．１、Ｉｅ．２、Ｉｅ．３、Ｉｅ．４、Ｉｅ．５およびＩｅ．６の化合物がある。
【００６９】
【表１】
0005503845.tif 000012
0005503845.tif 000013
0005503845.tif 000014
0005503845.tif 000015
【００７０】
表Ａ中の名称α、β、γおよびδは、下記式に示したフェニル環上の置換基Ｒの位置を示すものである。
【００７１】
【化１７】
0005503845.tif 000016
【００７２】
本発明の化合物Ｉは、冒頭で引用した先行技術と同様にして製造することができる。本発明の化合物を得る上で重要な経路を図式１に示してある。
【００７３】
【化１８】
0005503845.tif 000017
【００７４】
図式１において、ｎ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｚ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは上記の意味を有する。Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３およびＬ４は、求核的に置き換え可能な脱離基である。好適な求核的に置き換え可能な脱離基Ｌ１、Ｌ２およびＬ４の例は、ハロゲン、特には塩素、臭素またはヨウ素、メシレート、トシレートなどのスルホン酸アルキルおよびスルホン酸アリールである。Ｌ３は、例えばハロゲン、特には塩素または活性エステル残基、例えばｐ−ニトロフェノキシである。Ｌ１およびＬ２は好ましくは、互いに異なっており、反応性において異なる。例えば、Ｌ１が臭素またはヨウ素であり、Ｌ２が塩素である。この反応に要求される反応条件は、求核置換において普通の反応条件に相当する。
【００７５】
一般式ＩＶの化合物は、例えばＷＯ９６／０２５１９、ＷＯ９７／２５３２４、ＷＯ９９／０２５０３、ＷＯ００／４２０３６、ＤＥ１０３０４８７０．７またはこれら刊行物で引用の文献のような文献から公知であるか、それらに記載の方法によって製造することができる。
【００７６】
式ＩＩの化合物は、同様に公知であって場合によっては市販されているか、または文献（例えば、J. Org. Chem. 1981, 46(18), p. 3719；J. Heterocycl. Chem. 2001, 38(4), pp. 961-964；J. Heterocycl. Chem. 1983, 20(3), pp. 663.666；J. Med. Chem. 1986, 29(10), pp. 1832-1840；J. Med. Chem. 2000 43, pp. 3718-3735；J. Med. Chem. 1986, 29(1) pp. 1-8, Chem. Pharm. Bull. 2000, 49(7), pp. 822-829；Org. Lett. 2002, 4(16), pp. 2691-2694；DE 3800386；およびEP-A 244697）に記載の公知の方法と同様にして製造することができる。
【００７７】
本発明の化合物は、場合により、図式２ａおよび２ｂに示した合成によって製造することもできる。
【００７８】
【化１９】
0005503845.tif 000018
【００７９】
図式２ａおよび２ｂにおいて、ｎ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｘ、Ｚ、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、ＲｄおよびＲｅは上記の意味を有する。Ｌ１は、求核的に置き換え可能な脱離基である。Ｌ１は例えば、塩素、臭素またはヨウ素である。Ｌ３は、通常はハロゲン、特には塩素または活性エステル基の残基、例えば４−ニトロフェノキシである。この反応に要求される反応条件は、脂肪族化合物上の求核置換において普通の反応条件に相当し、その反応は酸ハロゲン化物のアミド化において通常の反応条件下で行う。
【００８０】
一般式Ｖの化合物は、例えばＷＯ９６／０２５１９、ＷＯ９７／２５３２４、ＷＯ９９／０２５０３、ＷＯ００／４２０３６、ＤＥ１０３０４８７０．７などの文献から、またはこれら刊行物で引用の文献から公知であるか、それらに記載の方法によって、例えば図式１に示した式ＩＶの化合物を化合物Ｌ３−Ｃ（Ｏ）−Ｅ−Ｌ４（Ｌ３、Ｌ４およびＥは図式１に示した意味を有する。）と反応させることによって製造することができる。
【００８１】
ＡがＣＨ２である式Ｉの化合物はさらに、ＡがＣ＝Ｏである化合物を還元することで製造することができる。好適な還元剤は、例えば水素化リチウムアルミニウムなどの水素化アルミニウム類などがある。これに好適な方法は、先行技術（例えば、J. Org. Chem., 1972, 37, p.2849）から公知であり、この反応において同様に用いることができる。
【００８２】
別段の断りがない限り、上記反応は、溶媒中にて、室温から使用される溶媒の沸点の間の温度で行う。あるいは、その反応に必要な活性化のエネルギーは、遷移金属が触媒する反応に特に好適であることが明らかになっているマイクロ波を用いて反応混合物に導入することもできる（マイクロ波を用いる反応については、Tetrahedron 2001, 57, pp. 9199 et seq., pp. 9225 et seq.,および全般的には″Microwaves in Organic Synthesis″, Andre Loupy （編者）, Wiley-VCH 2002を参照する。）。
【００８３】
使用可能な溶媒の例には、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはテトラヒドロフランなどのエーテル類、塩化メチレン、ジクロロエタンなどのハロアルカン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメトキシエタン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類；またはメタノール、エタノールまたはブタノールなどのアルコール類がある。
【００８４】
所望に応じて、反応中に放出されたプロトンを中和するために塩基を存在させることができる。好適な塩基には、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素カリウムなどの無機塩基などがあり、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコラート類、水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物類、ブチルリチウムもしくはアルキルマグネシウム化合物などの有機金属化合物またはトリエチルアミンもしくはピリジンなどの有機窒素塩基などもある。後者は同時に、溶媒としても働き得る。
【００８５】
粗生成物は、例えば濾過、蒸留による溶媒除去または反応混合物からの抽出などの従来の方法で単離される。得られる化合物は、例えば溶媒からの再結晶、クロマトグラフィーまたは酸付加塩への変換によって従来のように精製することができる。
【００８６】
この酸付加塩は、適宜に、有機溶媒、例えばメタノール、エタノールもしくはプロパノールなどの低分子量アルコール、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルもしくはジイソプロピルエーテルなどのエーテル、アセトンもしくはメチルエチルケトンなどのケトン、または酢酸エチルなどのエステル中の溶液で、適切な酸と遊離塩基を混合することで従来のように製造される。
【００８７】
式Ｉの本発明の化合物は、Ｄ１受容体、Ｄ４受容体、α１−および／またはα２−アドレナリン受容体、ムスカリン受容体、ヒスタミン受容体、オピエート受容体などの他の受容体、特にはドーパミンＤ２受容体に対するアフィニティが低いことから、Ｄ２受容体拮抗薬を含む従来の神経遮断薬より副作用が少ない高選択性ドーパミンＤ３受容体リガンドである。
【００８８】
本発明の化合物のＤ３受容体に対する高アフィニティは、通常１００ｎＭ（ｎｍｏｌ／Ｌ）未満、非常に多くの場合５０ｎＭ未満、特には１０ｎＭ未満もしくは５ｎＭ未満の非常に低いイン・ビトロでのＫｉ値で反映されている。Ｄ３受容体への結合アフィニティは例えば、受容体結合試験での［１２５Ｉ］−ヨードスルプリドの置換によって求めることができる。
【００８９】
本発明に従って特に重要なものは、選択性Ｋｉ（Ｄ２）／Ｋｉ（Ｄ３）が好ましくは少なくとも１０、より良好には少なくとも３０、特に有利には少なくとも５０である化合物である。Ｄ１、Ｄ２およびＤ４受容体に関する受容体結合試験は、例えば［３Ｈ］ＳＣＨ２３３９０、［１２５Ｉ］ヨードスルプリドおよび［１２５Ｉ］スピペロンの置換を介して行うことができる。
【００９０】
この化合物は、結合プロファイルのため、ドーパミンＤ３リガンドに応答する状態の治療において用いることができる。すなわちその化合物は、ドーパミンＤ３受容体の影響（調節）が臨床状態における改善または疾患の治癒を生じる障害または状態の治療において有効である。そのような状態の例は、中枢神経系の障害または状態である。
【００９１】
中枢神経系の障害または状態とは、脊髄または特には脳に影響を与える障害を意味する。本発明による意味において「障害」という用語は、病的な状態または機能と通常見なされ、それ自体が特定の徴候、症状および／または機能不全の形で現れ得る異常を指す。本発明の治療は、個々の障害、すなわち異常または病的状態に対するものであることができるが、これらは本発明に従って治療が可能な、適宜に原因的に関連していることでパターンにまとめられる複数の異常、すなわち症候群である可能性もある。
【００９２】
本発明に従って治療可能な障害には、特には精神障害および神経障害などがある。これらは特には、急性外因性型の精神病または器質性もしくは外因性の原因である関連する精神病、例えば代謝障害、感染および内分泌疾患に関連するもの；統合失調症および統合失調症型および妄想性障害などの内因性精神病；抑鬱、躁病および躁鬱状態などの情動障害；および上記の障害の併発した形態；神経症および身体表現性障害、およびストレス関連の障害；解離性障害、例えば意識の欠乏、混濁および分裂および人格障害；幼児期および青年期に始まる行動障害および情緒障害などの注意および覚醒／睡眠行動の障害、例えば小児期の活動亢進、知的欠陥、特には注意力欠如障害、記憶および認識の障害、例えば学習および記憶障害（認知機能障害）、認知症、発作性睡眠および睡眠障害、例えば下肢静止不能症候群；発達障害；不安状態；譫妄；性生活の障害、例えば男性インポテンス；摂食障害、例えば食欲不振または過食症；耽溺,；および他の定義されない精神障害などの器質性障害、症候性障害を含む。
【００９３】
本発明に従って治療できる障害には、パーキンソニズムおよび癲癇、特にはこれらに関連する情動障害などもある。
【００９４】
耽溺障害には、医薬または薬物などの向精神剤の乱用によって生じる心理的障害および行動的障害、および例えば強迫性賭博などの他の耽溺障害（他のものに分類されない衝動調節障害）などがある。常習性薬物の例には、オピオイド類（例：モルヒネ、ヘロイン、コデイン）；コカイン；ニコチン；アルコール；ＧＡＢＡクロライドチャンネル複合体と相互作用する物質、鎮静剤、睡眠薬または精神安定薬、例えばベンゾジアゼピン類；ＬＳＤ；カンナビノイド類；３，４−メチレンジオキシ−ｎ−メチルアンフェタミン（エクスタシー）などの精神運動興奮薬；メチルフェニデートまたはカフェインなどの他の刺激剤などのアンフェタミンおよびアンフェタミン様物質がある。特別の注意を必要とする常習性薬物は、オピオイド類、コカイン、アンフェタミンまたはアンフェタミン様物質、ニコチンおよびアルコールである。
【００９５】
耽溺障害の治療に関しては、特に好ましい式Ｉの本発明の化合物は、それ自体は向精神効果を持たないものである。これは、本発明に従って用いることができる化合物の投与後に、向精神剤、例えばコカインの自己投与を減らすラットでの試験で認めることもできる。
【００９６】
本発明のさらに別の態様によれば、本発明の化合物は、原因が少なくとも部分的にドーパミンＤ３受容体の異常活性によるものである可能性がある障害の治療において好適である。
【００９７】
本発明の別の態様によれば、治療は特には、適切な医学的治療の意味で、好ましくは外因的に加えられたドーパミンＤ３受容体への結合相手（リガンド）の結合によって影響され得る障害に関するものである。
【００９８】
本発明の化合物によって治療可能な状態は非常に多くの場合、漸進的進行を特徴とし、すなわち上記の状態が経時的に変化し、重度は通常は大きくなり、適宜に、状態は交互に現れる可能性があるか、他の状態が以前からの既存の状態に加わる。
【００９９】
本発明の化合物は、中枢神経系の障害、特には上記の状態に関連する多くの徴候、症状および／または機能不全を治療するのに用いることができる。それには例えば、現実に対する歪んだ関係、通常の社会規範および生活上の要求に従う洞察および能力の欠如、行動上の変化、空腹、睡眠、口渇などの個人的衝動および気分における変化、記憶および関連の障害、人格変化、特には情動不安定、幻覚、自我障害、滅裂、両価性、自閉症、離人症または幻覚、妄想観念、断続言語、連合運動の欠如、小股歩行、胴体および四肢の傾斜姿勢、振戦、仮面様顔貌、単調言語、抑鬱、感情鈍麻、自発性欠如および不決断、連合能力低下、不安、神経興奮、吃音、対人恐怖、パニック障害、依存性関連の禁断症状、誇大症候群、興奮状態および混乱状態、神経不安、運動障害症候群およびチック障害（例：ハンチントン舞踏病）、ジル−ド−ラ−ツレット症候群、眩暈症候群（例：末梢体位性、回転性および前庭性の眩暈）、うつ病、ヒステリー、心気症などがある。
【０１００】
本発明による意味での治療には、急性もしくは慢性の徴候、症状および／または機能不全の治療だけでなく、予防的処置（予防）、特には再発もしくは発作の予防も含まれる。治療は対症的であることができ、例えば症状の抑制に向けたものであることができる。これは短期で行うことができ、中期で行うことができ、または例えば維持療法の一環として長期治療であることもできる。
【０１０１】
本発明の化合物は好ましくは、中枢神経系の障害の治療、特には情動障害；神経障害、ストレス障害および身体表現性障害および精神病の治療、特別には統合失調症および抑鬱の治療において好適である。Ｄ３受容体に関する高い選択性のため、本発明の化合物Ｉは、腎機能障害、特には糖尿病によって引き起こされる腎機能障害の治療にも用いられる（ＷＯ００／６７８４７参照）。
【０１０２】
記載化合物の本発明での使用は、治療の範囲内の方法を含む。これは、治療を受ける個体、好ましくは哺乳動物、特にはヒトまたは農業用動物もしくは家畜に関するものであり、通常は製薬および獣医学分野の実務に従って製剤された有効量の１以上の化合物を投与する。そのような治療が適応であるか否かおよびそれが取る形態は、個々の症例によって決まるものであり、存在する徴候、症状および／または機能不全、ある種の徴候、症状および／または機能不全発症のリスク、ならびに他の因子を考慮する医学的評価（診断）に従うものである。
【０１０３】
治療は通常、１日１回またはそれ以上、適宜に他の有効成分もしくは有効成分含有薬と一緒もしくは交互に投与することで行って、治療を受ける個体が、好ましくは経口投与で約０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇまたは非経口投与で約０．１〜１００ｍｇ／ｋｇの１日用量の投与を受けるようにする。
【０１０４】
本発明はまた、個体、好ましくは哺乳動物、特にはヒトまたは農業用動物もしくは家畜の治療用の医薬組成物の製造に関するものでもある。従って、前記リガンドは通常、少なくとも１種類の本発明のリガンドと適宜に別の有効成分とともに製薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物の形態で投与される。これらの組成物は、例えば経口、直腸、経皮、皮下、静脈、筋肉または鼻腔内経路によって投与することができる。
【０１０５】
好適な医薬製剤の例には、経口粉剤、散布剤、粒剤、錠剤、特にはフィルムコート錠、パステル剤、小袋剤、カシェ剤、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセルなどのカプセル、坐剤または膣製剤などの固体医薬製剤；軟膏、クリーム、ヒドロゲル、ペーストまたは貼付剤などの半固体医薬製剤；および液剤、乳濁液、特には水中油型乳濁液、懸濁液、例えばローション、注射および注入用製剤、点眼剤および点耳剤などの液体医薬製剤がある。埋め込み投与機器を用いて、本発明の化合物を投与することもできる。さらに、リポソームやミクロスフェアの使用も可能である。
【０１０６】
この組成物は、本発明の化合物を通常は賦形剤と混合または賦形剤で希釈することで製造される。賦形剤は、有効成分用の媒体、担体または媒質として働く固体、半固体または液体材料であることができる。
【０１０７】
好適な賦形剤は、関連する医薬研究書に列記されている。前記製剤はさらに、製薬上許容される担体または潤滑剤；湿展剤；乳化剤および懸濁剤；保存剤；酸化防止剤；抗刺激剤；キレート剤；錠剤コート助剤；乳濁液安定剤；フィルム形成剤；ゲル形成剤；臭気マスク剤；マスク香味剤；樹脂；親水コロイド；溶媒；溶解剤；中和剤；浸透促進剤；顔料；４級アンモニウム化合物；再脂肪剤および過脂肪剤；軟膏、クリームもしくはオイル基剤；シリコーン誘導体；展着助剤；安定剤；滅菌剤；坐剤基剤；結合剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤もしくはコーティング剤などの錠剤賦形剤；推進剤；乾燥剤；乳白剤；増粘剤；ロウ類；可塑剤；白油などの従来の賦形剤を含むことができる。これに関する配合は、文献（例えば、Fiedler, H.P., Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik and angrenzende Gebietep, 4th edition, Aulendorf: ECV-Editio-Cantor-Verlag, 1996）に記載の専門知識に基づいたものである。
【０１０８】
下記の実施例は、本発明を説明するためのものであり、本発明を限定するものではない。
【０１０９】
核磁気共鳴スペクトル特性（ＮＭＲ）は、百万分の部数単位（ｐｐｍ）で表現される化学シフト（δ）に関係するものである。１Ｈ  ＮＭＲスペクトラムにおけるシフトに関する相対面積は、分子中の特定の機能型における水素原子の数に相当する。多重性に関するシフトの性質は、一重線（ｓ）、広い一重線（ｓ．ｂｒ．）、二重線（ｄ）、広い二重線（ｄｂｒ．）、三重線（ｔ）、広い三重線（ｔｂｒ．）、四重線（ｑ）、五重線（ｑｕｉｎｔ．）、多重線（ｍ）として示される。
【０１１０】
Ａ）製造例
【実施例１】
【０１１１】
１−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−４−［３−（２−オキソ−３，４−ジヒドロキノリン−１（２Ｈ）−イル）プロピル］ピペラジン−４−イウムクロライド
３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（３．４０ｍｍｏｌ、０．５０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を、ＮａＨ（３．７４ｍｍｏｌ、０．１５ｇ、６０％品、脱オイルしたもの）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）懸濁液に１０℃で滴下し、次に室温で１時間にわたって前活性化した。次に、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−クロロプロピル）ピペラジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）−ピリミジン（３．５７ｍｍｏｌ、１．３０ｇ；ＤＥ１９７２８９９６に記載の方法に従って製造）のＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（５ｍＬ）溶液を滴下した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を濃縮して乾固させた後、残った油状物を１：１酢酸エチル／水混合物に取った。水系混合物を飽和ブラインで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、乾燥剤を濾去し、有機相を減圧下に濃縮した。このようにして得られた残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液：ヘプタン：ジエチルエーテル０％から１００％）によって精製して、標題化合物８４０ｍｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ＋］＝４９８．２、［Ｍ＋Ｈ＋］＝４７７．２、４７６．２、２３８．６；
１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１３．４１（１Ｈ、広いｓ）、７．１７（１Ｈ、ｄ）、７．１２〜６．９７（２Ｈ、ｍ）、６．６２（１１Ｈ、ｓ）、４．５３（１Ｈ、広いｓ）、４．０５（２Ｈ、広いｓ）、３．９５（２Ｈ、広いｓ）、３．６５（２Ｈ、広いｓ）、３．１３（２Ｈ、広いｓ）、２．９０（２Ｈ、ｔ）、２．８１（２Ｈ、ｍ）、２．６５（２Ｈ、ｔ）、２．４０（２Ｈ、広いｓ）、１．３０（９Ｈ、ｓ）。
【実施例２】
【０１１２】
４−（３−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝プロピル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
実施例１に記載の方法によって、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（３．３５ｍｍｏｌ、０．５０ｇ）を原料として標題化合物０．２４ｇを得た。
【０１１３】
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ＋］＝５００．１、４７９．１、［Ｍ＋Ｈ＋］＝４７８．１、２３９．６。
【０１１４】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．０９〜６．９７（４Ｈ、ｍ）、６．５７（１Ｈ、ｓ）、４．６０（２Ｈ、ｓ）、４．０７（２Ｈ、ｔ）、３．６９（４Ｈ、広いｓ）、２．５３〜２．４３（４＋２Ｈ、ｍ）、１．８８（２Ｈ、５重線）、１．３３（９Ｈ、ｓ）。
【実施例３】
【０１１５】
１−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
３．１：１−（４−クロロブチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび１−（４−ブロモブチル）３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの混合物
実施例１に記載の方法によって、３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（６．７９ｍｍｏｌ、１．００ｇ）および１−ブロモ−４−クロロブタン（８．１５ｍｍｏｌ、１．４０ｇ）を原料として、１０％の前駆体を不純物として含む１−（４−クロロブチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび１−（４ブロモブチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの混合物１．５５ｇを得た。
【０１１６】
３．２：１−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
１−（４−クロロブチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび１−（４−ブロモブチル）−３，４ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．３０ｇ）、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．０８ｍｍｏｌ、０．３１ｇ；ＤＥ１９７３５４１０に記載の方法に従って製造）およびＮＥｔ３（４．５４ｍｍｏｌ、０．４６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中混合物を、１００℃で加熱しながら、２０時間攪拌した。反応混合物を放冷し、酢酸エチルを加え、反応混合物を水で２回洗浄した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、乾燥剤を濾去し、有機相を減圧下に濃縮した。得られた油状残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル：メタノール０％から１００％）によって精製して、標題化合物０．１７ｇを得た。
【０１１７】
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ＋］＝５１２．５、４９１．５、［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９０．５；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．２２（１Ｈ、ｔ＋ＣＨＣｌ３）、７．１５（１Ｈ、ｄ）、７．０５（１Ｈ、ｄ）、６．９５（１Ｈ、ｔ）、６．５８（１Ｈ、ｓ）、３．９６（２Ｈ、ｔ）、３．７０（４Ｈ、広いｓ）、２．８９（２Ｈ、ｍ）、２．６５（２Ｈ、ｍ）、２．５１（４Ｈ、５重線）、２．４４（２Ｈ、ｔ）、１．７１（２Ｈ、５重線）、１．６１（２Ｈ、５重線）、１．３２（９Ｈ、ｓ）。
【実施例４】
【０１１８】
１−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−４−［４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）ブチル］ピペラジン−４−イウムクロライド
４．１：４−（４−クロロブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび４−（４−ブロモブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンの混合物
実施例１に記載の方法によって、２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（３３．５２ｍｍｏｌ、５．００ｇ）および１−ブロモ−４−クロロブタン（４０．２３ｍｍｏｌ、６．９０ｇ）を原料として、４−（４−クロロブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび４−（４ブロモブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンの混合物７．５０ｇを得た。
【０１１９】
４．２：１−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−４−［４−（３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４−イル）ブチル］ピペラジン−４−イウムクロライド
実施例３．２に記載の方法によって、４−（４−クロロブチル）２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび４−（４−ブロモブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンの混合物（０．５０ｇ）を原料として、標題化合物０．９６ｇを得た。
【０１２０】
ＥＳＩ−ＭＳ：４９３．２、［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９２．３、２４６．６；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．０５〜６．９６（２＋２Ｈ、ｍ）、６．５８（１Ｈ、ｓ）、４．５９（２Ｈ、ｓ）、３．９７（２Ｈ、ｔ）、３．７１（４Ｈ、広いｓ）、２．５２（４Ｈ、広いｓ）、２．４５（２Ｈ、広いｍ）、１．７４（２Ｈ、５重線）、１．６４（２Ｈ、５重線）、１．３４（９Ｈ、ｓ）。
【実施例５】
【０１２１】
４−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチル）−６−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
５．１：４−（４−クロロブチル）−６−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび４−（４ブロモブチル）−６−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンの混合物
６−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１５．６９ｍｍｏｌ、３．００ｇ；文献（J. Heterocycl. Chem., 2001, 38(4), 961-4）に記載の方法に従って製造）および１−ブロモ−４−クロロブタン（１８．８３ｍｍｏｌ、３．２３ｇ）を原料として、４−（４−クロロブチル）−６−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび４−（４−ブロモブチル）−６−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンの混合物４．７２ｇを得た。
【０１２２】
ＥＳＩ−ＭＳ：（Ｃｌ化合物）：［Ｍ＋Ｎａ＋］＝２７６．０、２５６．０、［Ｍ＋Ｈ＋］＝２５４．１６；
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｂｒ化合物）：［Ｍ＋Ｋ＋］＝３３６．０、［Ｍ＋Ｈ＋］＝２９９．０、２９８．０。
【０１２３】
５．２：４−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチル）−６−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
実施例３．２に記載の方法によって、４−（４−クロロブチル）−６−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび４−（４−ブロモブチル）−６−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンの混合物（０．５０ｇ）を原料として、標題化合物０．５２ｇを得た。
【０１２４】
ＥＳＩ−ＭＳ：５０７．２、［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０６．２，２５３．６；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．９０〜６．８５（１Ｈ、ｍ）、６．８０〜６．７５（２Ｈ、ｍ）、６．５７（１Ｈ、ｓ）、４．５４（２Ｈ、ｓ）、３．９５（２Ｈ、ｔ）、３．６９（４Ｈ、広いｓ）、２．４９（４Ｈ、対称なｍ）、２．４３（２Ｈ、ｔ）、２．３４（３Ｈ、ｓ）、１．７３（２Ｈ、５重線）、１．６５〜１．５８（２Ｈ、ｍ）、１．３５（９Ｈ、ｓ）。
【実施例６】
【０１２５】
４−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン
６．１：４−（４−クロロブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オンおよび４−（４−ブロモブチル）２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オンの混合物
実施例１に記載の方法によって、２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン（１７．６１ｍｍｏｌ、３．００ｇ）および１−ブロモ−４−クロロブタン（２１．１４ｍｍｏｌ、３．６２ｇ）を原料として、４−（４−クロロブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オンおよび４−（４ブロモブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オンの混合物３．９０ｇを得た。
【０１２６】
ＥＳＩ−ＭＳ：（Ｃｌ化合物）：［Ｍ＋Ｎａ＋］＝２７８．０、２５８．０、２５７．０、［Ｍ＋Ｈ＋］＝２５６．０；
ＥＳＩ−ＭＳ：（Ｂｒ化合物）：［Ｍ＋Ｋ＋］＝３４０．０、［Ｍ＋Ｎａ＋］＝３２４．０、３０２．０、［Ｍ＋Ｈ＋］＝３０１．０。
【０１２７】
６．２：４−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチル）−２Ｈ−１，４ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オン
実施例３．２に記載の方法によって、４−（４−クロロブチル）２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オンおよび４−（４−ブロモブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジン−３（４Ｈ）−オンの混合物（０．７０ｇ）を原料として、標題化合物０．３１ｇを得た。
【０１２８】
ＥＳＩ−ＭＳ：５０９．２、［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０８．３，２５４．６；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．３５（１Ｈ、ｄ）、７．２２（１Ｈ＋ＣＨＣｌ３、ｔ）、７．１６（１Ｈ、ｍ）、７．００（１Ｈ、ｔ）、６．５６（１Ｈ、ｓ）、４．０５（２Ｈ、ｔ）、３．６８（４Ｈ、広いｓ）、３．３８（２Ｈ、ｓ）、２．４６（４Ｈ、対称なｍ）、２．３９（２Ｈ、ｔ）、１．７５（２Ｈ、５重線）、１．６５〜１．５２（２Ｈ＋Ｈ２Ｏ、ｍ）、１．３３（９Ｈ、ｓ）。
【実施例７】
【０１２９】
４−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチル）−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
７．１：４−（４−クロロブチル）−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび４−（４−ブロモブチル）−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンの混合物
実施例１に記載の方法によって、２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１８．３８ｍｍｏｌ、３．００ｇ）および１−ブロモ−４−クロロ−ブタン（２２．０６ｍｍｏｌ、３．７８ｇ）を原料として、４−（４−クロロブチル）−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび４−（４−ブロモブチル）−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンの混合物１．９０ｇを得た。
【０１３０】
ＥＳＩ−ＭＳ：（Ｃｌ化合物）：２５６．１、２５５．１、［Ｍ＋Ｈ＋］＝２５４．１；
ＥＳＩ−ＭＳ：（Ｂｒ化合物）：［Ｍ＋Ｋ＋］＝３３８．１、［Ｍ＋Ｎａ＋］＝３２２．１、３００．１、［Ｍ＋Ｈ＋］＝２９９．３、２５４．１、１１９．２。
【０１３１】
７．２：４−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチル）−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
実施例３．２に記載の方法によって、４−（４−クロロブチル）−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび４−（４−ブロモブチル）−２−メチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンの混合物（１．２０ｇ）を原料として、標題化合物１．００ｇを得た。
【０１３２】
ＥＳＩ−ＭＳ：５０７．２、［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０６．２、２５３．６；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．０３〜６．９６（２＋２Ｈ、ｍ）、６．５６（１Ｈ、ｓ）、４．５９（１Ｈ、４重線）、３．９６（２Ｈ、ｔ）、３．６８（４Ｈ、広いｓ）、２．４８（４Ｈ、ｍ）、２．４２（２Ｈ、ｔ）、１．７３（２Ｈ、ｍ）、１．６１（２Ｈ、ｍ）、１．５６（３Ｈ、ｄ）、１．３３（９Ｈ、ｓ）。
【実施例８】
【０１３３】
６−アセチル−４−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
８．１：６−アセチル−４−（４−クロロブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび６−アセチル−４−（４−ブロモブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンの混合物
実施例１に記載の方法によって、６−アセチル−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン（１５．６９ｍｍｏｌ、３．００ｇ）および１−ブロモ−４−クロロ−ブタン（１８．８３ｍｍｏｌ、３．２３ｇ）を原料として、６−アセチル−４−（４−クロロブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび６−アセチル−４−（４−ブロモブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンの混合物３．４０ｇを得た。
【０１３４】
８．２：６−アセチル−４−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オン
実施例３．２に記載の方法によって、６−アセチル−４−（４−クロロブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンおよび６−アセチル−４−（４−ブロモブチル）−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−３（４Ｈ）−オンの混合物（１．４０ｇ）を原料として、標題化合物０．５２ｇを得た。
【０１３５】
ＥＳＩ−ＭＳ：５３５．２、［Ｍ＋Ｈ＋］＝５３４．２、２６７．６；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．６８（１Ｈ、ｓ）、７．６０（１Ｈ、ｄ）、７．０３（１Ｈ、ｄ）、６．５７（１Ｈ、ｓ）、４．６６（２Ｈ、ｓ）、４．０５（２Ｈ、ｔ）、３．６８（４Ｈ、広いｓ）、２．５９（３Ｈ、ｓ）、２．５０（４Ｈ、対称なｍ）、２．４３（２Ｈ、ｔ）、１．７５（２Ｈ、５重線）、１．６３（２Ｈ、ｍ）、１．３３（９Ｈ、ｓ）。
【実施例９】
【０１３６】
１−（４−｛４−［２−シクロヘキシル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
実施例３．２に記載の方法によって、実施例３．１からの１−（４−クロロブチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび１−（４−ブロモブチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの混合物（０．２０ｇ）および２−シクロヘキシル−４−ピペラジン−１−イル−６−（トリフルオロメチル）−ピリミジン（０．８８ｍｍｏｌ、０．２９ｇ、ＤＥ１９７３５４１０での方法に従って製造）を原料として、標題化合物０．２２ｇを得た。
【０１３７】
ＥＳＩ−ＭＳ：５１７．３、［Ｍ＋Ｈ＋］＝５１６．３、２５８．６。
【実施例１０】
【０１３８】
１−（（２Ｅ）−４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ブト−２−エンイル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
実施例１に記載の方法によって、３，４−ジヒドロキノリノン（３．４０ｍｍｏｌ、０．５０ｇ）および２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−｛４−［（２Ｅ）−４−クロロブト−２−エン−１−イル］ピペラジン−１−イル｝−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（３．５７ｍｍｏｌ、１．３４ｇ、ＤＥ１９７２８９９６での方法に従って製造）を原料として、標題化合物１．３５ｇを得た。
【０１３９】
ＥＳＩ−ＭＳ：４８９．２、［Ｍ＋Ｈ＋］＝４８８．３、２４４．６。
【実施例１１】
【０１４０】
１−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
１１．１：１−（４−クロロブチル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび１−（４−ブロモブチル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（８８９−１３２）の混合物
４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１１．４１ｍｍｏｌ、２．００ｇ；J. Med. Chem., 1986, 29, 1832-40での方法に従って製造）および１−ブロモ−４−クロロブタン（１３．７０ｍｍｏｌ、２．３５ｇ）を原料として、１−（４−クロロブチル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび１−（４−ブロモブチル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの混合物２．５０ｇを得た。
【０１４１】
ＥＳＩ−ＭＳ：（Ｃｌ化合物）：２６９．１、２６８．１、２６６．１；
ＥＳＩ−ＭＳ：（Ｂｒ化合物）：３１１．０、３１０．０、２６６．１。
【０１４２】
１１．２：１−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
１−（４−クロロブチル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび１−（４−ブロモブチル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの混合物（２．００ｇ）を原料として、標題化合物１．３０ｇを得た。
【０１４３】
ＥＳＩ−ＭＳ：５１９．３、［Ｍ＋Ｈ＋］＝５１８．３５、２５９．６。
【実施例１２】
【０１４４】
１−（（２Ｅ）−４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−メチルブト−２−エンイル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
実施例１に記載の方法によって、３，４−ジヒドロキノリノン（３．４０ｍｍｏｌ、０．５０ｇ）および４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−１−（４−クロロ−３−メチル−ブト−２−エンイル）ピペラジン−１−イウムクロライド（３．５７ｍｍｏｌ、１．５２ｇ、ＤＥ１９７２８９９６での方法に従って製造）を原料として、標題化合物０．０５ｇを得た。
【０１４５】
ＥＳＩ−ＭＳ：５０３．３、５０２．２、［Ｍ＋Ｈ＋］＝２５１．６。
【実施例１３】
【０１４６】
６−アセチル−１−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチル）−４、４−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
１３．１：６−アセチル−１−（４−クロロブチル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび６−アセチル−１−（４−ブロモブチル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの混合物
実施例１に記載の方法によって、６−アセチル−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（９．２１ｍｍｏｌ、２．００ｇ）および１−ブロモ−４−クロロブタン（１１．０５ｍｍｏｌ、１．８９ｇ）を原料として、６−アセチル−１−（４−クロロブチル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび６−アセチル−１−（４−ブロモブチル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの混合物１．６０ｇを得た。
【０１４７】
１３．２：６−アセチル−１−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
実施例３．２に記載の方法によって、６−アセチル−１−（４−クロロブチル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび６−アセチル−１−（４−ブロモブチル）−４，４−ジメチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの混合物（３．２５ｍｍｏｌ、１．００ｇ）を原料として、標題化合物０．０１ｇを得た。
【０１４８】
ＥＳＩ−ＭＳ：５６１．３、５６０．３、［Ｍ＋Ｈ＋］＝２８０．６。
【実施例１４】
【０１４９】
１−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−メチルブチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
実施例１２からの１−（（２Ｅ）−４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝−２−メチルブト−２−エンイル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．０８ｍｍｏｌ、４９．９９ｍｇ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１０．０ｍｇ）を加え、水素化を室温で１２時間行った。標題化合物１１．１０ｍｇを得た。
【０１５０】
ＥＳＩ−ＭＳ：５０５．４、５０４．４、［Ｍ＋Ｈ＋］＝２５２．７。
【実施例１５】
【０１５１】
１−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ペンチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
１５．１：１−（４−ブロモペンチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
実施例１に記載の方法によって、３，４−ジヒドロキノリノン（８．８３ｍｍｏｌ、１．３０ｇ）および１，４−ジブロモペンタン（９．７２ｍｍｏｌ、２．３０ｇ）を原料として、標題化合物１．５７ｇを得た。
【０１５２】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．２６（１Ｈ、ｔ）、７．１７（１Ｈ、ｄ）、６．９７（２Ｈ、ｍ）、４．１７（１Ｈ、ｍ）、３．９６（２Ｈ、ｍ）、２．８７（２Ｈ、ｍ）、２．６４（２Ｈ、ｍ）、１．９５〜１．７４（４Ｈ、ｍ）、１．６９（３Ｈ、ｍ）。
【０１５３】
１５．２：１−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ペンチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
実施例３．２に記載の方法によって、１−（４−ブロモペンチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１．３５ｍｍｏｌ、０．４０ｇ）を原料として、標題化合物０．０２ｇを得た。
【０１５４】
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ＋］＝５２６．２、５０５．４、［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０４．４、２５２．６；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．２１（１Ｈ、ｔ）、７．１６（１Ｈ、ｄ）、７．０７（１Ｈ、ｄ）、６．９８（１Ｈ、ｔ）、６．５５（１Ｈ、ｓ）、４．０４〜３．９６（１Ｈ、ｍ）、３．９３〜３．８４（１Ｈ、ｍ）、３．６５（４Ｈ、広いｓ）、２．８８（２Ｈ、ｍ）、２．７３〜２．５８（１＋４Ｈ、ｍ）、２．５１〜２．４５（２Ｈ、ｍ）、１．７２（２Ｈ、５重線）、１．６３〜１．５４（１Ｈ、ｍ）、１．４５〜１．３７（１Ｈ、ｍ）、１．３３（９Ｈ、ｓ）、０．９５（３Ｈ、ｄ）。
【実施例１６】
【０１５５】
１−（５−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ペンチル）−３，４−ジヒドロ−キノリン−２（１Ｈ）−オン
実施例１に記載の方法によって、３，４−ジヒドロキノリノン（０．８２ｍｍｏｌ、０．１２ｇ）および２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（５−クロロペンチル）ピペラジン−１−イル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．７７ｍｍｏｌ、０．３０ｇ；ＤＥ１９７２８９９６での方法に従って製造）を原料として、標題化合物９．２０ｍｇを得た。
【０１５６】
ＥＳＩ−ＭＳ：２９０．０、２７４．１、２５４．１、２５３．１、２５２．０５。
【実施例１７】
【０１５７】
１−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］−１，４−ジアゼパン−１−イル｝ブチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
実施例３．２に記載の方法によって、実施例３．１からの１−（４−クロロブチル）３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび１−（４−ブロモブチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの混合物（１．３９ｍｍｏｌ、０．３３ｇ）および１−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−［１，４］ジアゼパン（１．３２ｍｍｏｌ、０．４０ｇ、ＷＯ９７／２５３２４での方法に従って製造）を原料として、標題化合物０．１７ｇを得た。
【０１５８】
ＥＳＩ−ＭＳ：５０５．５、［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０４．４５、２５２．７。
【実施例１８】
【０１５９】
４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ブタン−１−オン
１８．１：４−クロロ−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ブタン−１−オン
５−クロロブチラールクロライド（４４．１５ｍｍｏｌ、６．３５ｇ）のジオキサン（５０ｍＬ）溶液を、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（３０．０３ｍｍｏｌ、４．００ｇ）、炭酸カリウム（４４．１５ｍｍｏｌ、６．３５ｇ）のジオキサン（１００ｍＬ）懸濁液に１０℃で滴下した。反応混合物を１０℃で１時間、次に還流下に３時間攪拌した。塩を濾過によって除去した後、濾液を溶媒留去して乾固させた。残った油状物を塩化メチレンに取り、混合物を５％濃度のＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で３回抽出した。それを０．１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）で中和し、飽和ブラインで３回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、乾燥剤を濾去し、溶液を溶媒留去して乾固させて、標題化合物を得た。
【０１６０】
ＥＳＩ−ＭＳ：２４０．１、［Ｍ＋Ｈ＋］＝２３８．１、２０２．１。
【０１６１】
１８．２：４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ブタン−１−オン
実施例３．２に記載の方法によって、４−クロロ−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ブタン−１−オン（４．２１ｍｍｏｌ、１．００ｇ）を原料として、標題化合物０．２６ｇを得た。
【０１６２】
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９０．２、２４５．６。
【実施例１９】
【０１６３】
１−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチル）−６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
１９．１：６−クロロ−１−（４−クロロブチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
実施例１に記載の方法によって、６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１１．０１ｍｍｏｌ、２．００ｇ；J. Med. Chem., 2000, 43, 3718-35での方法に従って製造）および１−ブロモ−４−クロロブタン（１３．２１ｍｍｏｌ、２．２７ｇ）を原料として、標題化合物２．９０ｇを得た。
【０１６４】
１９．２：１−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチル）−６−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
実施例３．２に記載の方法によって、６−クロロ−１−（４−クロロブチル）−３，４ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（４．９６ｍｍｏｌ、１．５０ｇ）を原料として、標題化合物１．３４ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：５２６．３、［Ｍ＋Ｈ＋］＝５２４．３、２６３．８、２６２．７。
【０１６５】
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：１３．２８（１Ｈ、広いｓ）、７．２２（１Ｈ、ｄ）、７．１６（１Ｈ、ｓ）、６．９０（１Ｈ、ｄ）、６．６６（１Ｈ、ｓ）、４．５４（２Ｈ、広いｓ）、３．９６（２Ｈ、ｔ）、３．６３（２Ｈ、広いｓ）、３．１１（２Ｈ、広いｓ）、２．９１（２Ｈ、ｔ）、２．８１（２Ｈ、広いｓ）、２．６３（２Ｈ、ｔ）、２．０１（２Ｈ、広い５重線）、１．７６（２Ｈ、５重線）、１．３３（９Ｈ、ｓ）。
【実施例２０】
【０１６６】
１−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチル）−６−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
２０．１：１−（４−クロロブチル）−６−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
実施例１に記載の方法によって、６−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１３．６５ｍｍｏｌ、２．２０ｇ；J. Med. Chem., 2000, 43, 3718-35での方法に従って製造）および１−ブロモ−４−クロロブタン（１６．３８ｍｍｏｌ、２．８１ｇ）を原料として、標題化合物３．９０ｇを得た。
【０１６７】
２０．２：１−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチル）−６−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
実施例３．２に記載の方法によって、１−（４−クロロブチル）−６−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（６．７５ｍｍｏｌ、２．００ｇ）を原料として、標題化合物０．５６ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：５０５．５、［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０４．５５、２５２．９。
【実施例２１】
【０１６８】
１−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチル）−８−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
２１．１：１−（４−クロロブチル）−８−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
実施例３．２に記載の方法によって、８−メトキシ−３，４−ジヒドロ−キノリン−２（１Ｈ）−オン（５．４２ｍｍｏｌ、１．２０ｇ； Chem. Pharm. Bull., 2001, 49, 822-9での方法に従って製造）および１−ブロモ−４−クロロブタン（６．５０ｍｍｏｌ、１．１２ｇ）を原料として、標題化合物１．８５ｇを得た。
【０１６９】
２１．２：１−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチル）−８−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
実施例３．２に記載の方法によって、１−（４−クロロブチル）−８−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（５．６８ｍｍｏｌ、１．９０ｇ）を原料として、標題化合物１．２５ｇを得た。
【０１７０】
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ＋］＝５４２．５、５２１．５、［Ｍ＋Ｈ＋］＝５２０．５、２６０．７。
【実施例２２】
【０１７１】
１−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチル）−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
実施例２１からの１−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチル）−８−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１．３５ｍｍｏｌ、０．７０ｇ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）溶液をＢＢｒ３（１Ｍ塩化メチレン溶液、６．７４ｍｍｏｌ、１．６７ｇ）によって室温で１２時間かけて脱メチル化することで、標題化合物０．４１ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：５０７．５、［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０６．４５、２５３．８。
【実施例２３】
【０１７２】
５−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ペンタン−１−オン
２３．１：５−クロロ−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ペンタン−１−オン
実施例１８．１に記載の方法によって、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（３０．０３ｍｍｏｌ、４．００ｇ）および５−クロロバレリルクロライド（４５．０５ｍｍｏｌ、６．９８ｇ）を原料として、標題化合物７．４１ｇを得た。
【０１７３】
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２５２．１。
【０１７４】
２３．２：５−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル］−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ペンタン−１−オン
実施例３．２に記載の方法によって、５−クロロ−１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−イル）−ペンタン−１−オン（７．９４ｍｍｏｌ、２．００ｇ）を原料として、標題化合物０．４５ｇを得た。
【０１７５】
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０４．５、２５２．９。
【実施例２４】
【０１７６】
１−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチル）−８−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
２４．１：１−（４−クロロブチル）−８−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
実施例１に記載の方法によって、８−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１５．５１ｍｍｏｌ、２．５０ｇ；J. Med. Chem., 2000, 43, 3718-35での方法に従って製造）および１−ブロモ−４−クロロブタン（１８．６１ｍｍｏｌ、３．１９ｇ）を原料として、標題化合物４．００ｇを得た。
【０１７７】
２４．２：１−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチル）−８−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
実施例３．２に記載の方法によって、１−（４−クロロブチル）−８−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（５．９６ｍｍｏｌ、１．５０ｇ）を原料として、標題化合物１．００ｇを得た。
【０１７８】
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ＋］＝５２６．２、５０５．４、［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０４．４、２５２．６；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．０４（１Ｈ、広いｓ）、７．１８（１Ｈ、ｓ）、７．０８（２Ｈ、ｄ）、６．９７（１Ｈ、ｔ）、３．８６（２Ｈ、ｔ）、３．４１（４Ｈ、ｓ）、２．９６（４Ｈ、広いｍ）、２．７８（２Ｈ、対称なｍ）、２．４０（２Ｈ、対称なｍ）、２．２７（３Ｈ、ｓ）、１．６０（２Ｈ、対称なｍ）、１．３８（２Ｈ、５重線）、１．２８（９Ｈ、ｓ）。
【実施例２５】
【０１７９】
１−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチル）−８−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
２５．１：８−クロロ−１−（４−クロロブチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
実施例１に記載の方法によって、８−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２７．５３ｍｍｏｌ、５．００ｇ；J. Med. Chem., 2000, 43, 3718-35での方法に従って製造）および１−ブロモ−４−クロロブタン（３３．０４ｍｍｏｌ、５．６６ｇ）を原料として、標題化合物８．０５ｇを得た。
【０１８０】
２５．２：１−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチル）−８−クロロ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
実施例３．２に記載の方法によって、８−クロロ−１−（４−クロロブチル）−３，４ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（７．３５ｍｍｏｌ、２．００ｇ）を原料として、標題化合物２．４５ｇを得た。
【０１８１】
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５２４．３、２６２．６；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：１１．２１（１Ｈ、広いｓ）、７．３３（１Ｈ、ｄ）、７．２５（１Ｈ、ｄ）、７．１８（１Ｈ、ｓ）、７．０８（１Ｈ、ｔ）、４．０６（２Ｈ、対称なｍ）、３．４６（４Ｈ、広いｓ）、３．００（４Ｈ、ｍ）、２．８８（２Ｈ、対称なｍ）、２．５３〜２．４７（２Ｈ、ｍ）、１．６３（２Ｈ、対称なｍ）、１．４９（２Ｈ、５重線）、１．３０（９Ｈ、ｓ）。
【実施例２６】
【０１８２】
１−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチル）−５−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
２６．１：１−（４−クロロブチル）−５−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
実施例１に記載の方法によって、５−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（６．２０ｍｍｏｌ、１．００ｇ；J. Med. Chem., 2000, 43, 3718-35での方法に従って製造）および１−ブロモ−４−クロロブタン（８．０６ｍｍｏｌ、１．３８ｇ）を原料として、標題化合物１．８０ｇを得た。
【０１８３】
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２５２．２。
【０１８４】
２６．２：１−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチル）−５−メチル−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
実施例３．２に記載の方法によって、１−（４−クロロブチル）−５−メチル−３，４ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（３．５７ｍｍｏｌ、１．００ｇ）を原料として、標題化合物０．５０ｇを得た。
【０１８５】
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０４．４、２５２．６。
【実施例２７】
【０１８６】
１−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
２７．１：６−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１８．３８ｍｍｏｌ、３．００ｇ）を、Ｋ２ＣＯ３（２２．９８ｍｍｏｌ、３．１８ｇ）の存在下に、ヨウ化メチル（２２．９８ｍｍｏｌ、３．２６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）溶液で室温にて２４時間処理して、標題化合物２．０５ｇを得た。
【０１８７】
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝１７８．１。
【０１８８】
２７．２：１−（４−クロロブチル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび１−（４−ブロモブチル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの混合物
実施例１に記載の方法によって、６−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１４．１１ｍｍｏｌ、２．５０ｇ）および１−ブロモ−４−クロロブタン（２１．１６ｍｍｏｌ、３．６３ｇ）を原料として、１−（４−クロロブチル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび１−（４−ブロモブチル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの混合物３．１２ｇを得た。
【０１８９】
ＥＳＩ−ＭＳ（ブロモ化合物）：３１３．０、３１２．０；
ＥＳＩ−ＭＳ（クロロ化合物）：２７０．１、２６０．６。
【０１９０】
２７．３：１−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
実施例３．２に記載の方法によって、１−（４−クロロブチル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび１−（４−ブロモブチル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの混合物（１．００ｇ）を原料として、標題化合物０．７０ｇを得た。
【０１９１】
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５２０．３、２６０．６；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．９４（１Ｈ、ｄ）、６．７８〜６．７０（２Ｈ、ｍ）、６．５７（１Ｈ、ｓ）、３．９３（２Ｈ、ｔ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、３．７０（４Ｈ、広いｓ）、２．８５（２Ｈ、ｔ）、２．６２（２Ｈ、ｔ）、２．５０（４Ｈ、対称なｍ）、２．４２（２Ｈ、ｔ）、１．７２〜１．６３（２Ｈ＋Ｈ２Ｏ、ｍ）、１．５９（２Ｈ、５重線）、１．３５（９Ｈ、ｓ）。
【実施例２８】
【０１９２】
１−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチル）−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
実施例２２に記載の方法によって、実施例２７からの１−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロ−メチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル）ブチル）−６−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．３８ｍｍｏｌ、０．２０ｇ）を原料として、標題化合物０．１４ｇを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．２０（１Ｈ、ｓ）、６．９４（１Ｈ、ｄ）、６．６６〜６．６１（２Ｈ、ｍ）、３．８５（２Ｈ、対称なｍ）、３．０９（２Ｈ、広いｓ）、２．７６（２Ｈ、ｔ）、２．５２（４Ｈ、広いｓ）、２．４３（２Ｈ、ｔ）、１．７１（２Ｈ、広いｍ）、１．５３（２Ｈ、５重線）、１．３１（９Ｈ、ｓ）。
【実施例２９】
【０１９３】
１−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
２９．１：５−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
実施例２７．１に記載の方法によって、５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１２．２６ｍｍｏｌ、２．００ｇ）を原料として、標題化合物１．８０ｇを得た。
【０１９４】
ＥＳＩ−ＭＳ：［２Ｍ＋Ｈ＋］＝３５５．１、［Ｍ＋Ｈ＋］＝１７８．１；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．９５（１Ｈ、ｓ）、９．６０（１Ｈ、広いｓ）、６．９０（１Ｈ、ｔ）、６．４７（１Ｈ、ｄ）、６．３５（１Ｈ、ｄ）、２．７６（２Ｈ、ｔ）、２．３８（２Ｈ、ｔ）。
【０１９５】
２９．２：１−（４−クロロブチル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび１−（４−ブロモブチル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの混合物
実施例１に記載の方法によって、５−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（９．１１ｍｍｏｌ、１．７０ｇ）および１−ブロモ−４−クロロ−ブタン（１３．６７ｍｍｏｌ、２．３４ｇ）を原料として、１−（４−クロロブチル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび１−（４−ブロモブチル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの混合物２．８０ｇを得た。
【０１９６】
ＥＳＩ−ＭＳ：（Ｂｒ化合物）：３３４．１、３１５．１、３１２．１；
ＥＳＩ−ＭＳ：（ＣＩ化合物）：２９０．１、２７０．２、２６８．２。
【０１９７】
２９．３：１−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
実施例３．２に記載の方法によって、１−（４−クロロブチル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび１−（４−ブロモブチル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの混合物（６．０３ｍｍｏｌ、１．７０ｇ）を原料として、標題化合物０．６８ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ＋］＝５４２．５、５２１．５、［Ｍ＋Ｈ＋］＝５２０．５、２６０．９；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．２３〜７．１７（１Ｈ、ｍ）、６．７８（１Ｈ、ｄ）、６．７４（１Ｈ、ｄ）、３．９１（２Ｈ、対称なｍ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、３．０６（４Ｈ、広いｓ）、２．７７（２Ｈ、ｔ）、２．５１〜２．４５（４Ｈ、ｍ）、１．７１（２Ｈ、広いｍ）、１．５４（２Ｈ、５重線）、１．３１（９Ｈ、ｓ）。
【実施例３０】
【０１９８】
１−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
３０．１：１−（４−クロロブチル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
実施例１に記載の方法によって、７−メトキシ−３，４−ジヒドロ−キノリン−２（１Ｈ）−オン（１１．７４ｍｍｏｌ、２．０８ｇ；J. Med. Chem., 2000, 43, 3718-35での方法に従って製造）および１−ブロモ−４−クロロブタン（１４．０９ｍｍｏｌ、２．４２ｇ）を原料として、標題化合物３．９３ｇを得た。
【０１９９】
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｋ＋］＝３０６．１、［Ｍ＋Ｎａ＋］＝２９０．０、２７０．１、［Ｍ＋Ｈ＋］＝２６８．１。
【０２００】
３０．２：１−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
実施例３．２に記載の方法によって、１−（４−クロロブチル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（５．８７ｍｍｏｌ、１．９７ｇ）を原料として、標題化合物１．５４ｇを得た。
【０２０１】
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ＋］＝５４２．５、［Ｍ＋Ｈ＋］＝５２１．５、５２０．５、２６０．７、１１９．２；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．０５（１Ｈ、ｄ）、６．６６（１Ｈ、ｓ）、６．５９（１Ｈ、ｓ）、６．５２（１Ｈ、ｄ）、３．９２（２Ｈ、ｔ）、３．７６（３Ｈ、ｓ）、３．７０（４Ｈ、広いｓ）、２．８１（２Ｈ、ｔ）、２．６１（２Ｈ、ｔ）、２．５０（４Ｈ、ｔ）、２．４２（２Ｈ、ｔ）、１．７０（２Ｈ、ｍ）、１．５８（２Ｈ、５重線）、１．３３（９Ｈ、ｓ）。
【実施例３１】
【０２０２】
１−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチル）−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
実施例２２に記載の方法によって、実施例２９からの１−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．３８ｍｍｏｌ、０．２０ｇ）を原料として、標題化合物０．０９ｇを得た。
【０２０３】
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ＋］＝５２８．３、５０７．２、［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０６．２、２５３．６。
【実施例３２】
【０２０４】
１−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチル）−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
実施例２２に記載の方法によって、実施例３０からの１−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチル）−７−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．９４ｍｍｏｌ、０．４９ｇ）を原料として、標題化合物０．３９ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０６．２、２５３．６；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．９８（１Ｈ、ｄ）、６．６２（１Ｈ、ｓ）、６．５８（１Ｈ、ｓ）、６．４４（１Ｈ、ｄ）、３．９０（２Ｈ、ｔ）、３．７１（４Ｈ、広いｓ）、２．７８（２Ｈ、ｔ）、２．６０（２Ｈ、ｔ）、２．５２（４Ｈ、ｍ）、２．４３（２Ｈ、ｔ）、１．７１（２Ｈ、５重線）、１．６０（２Ｈ、５重線）、１．３３（９Ｈ、ｓ）。
【実施例３３】
【０２０５】
１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−プロピルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−キノリン−２（１Ｈ）−オン
実施例３．２に記載の方法によって、実施例２９．２からの１−（４−クロロブチル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび１−（４−ブロモブチル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの混合物（０．５０ｇ）および２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−プロピルピリミジン（１．７７ｍｍｏｌ、０．４７ｇ；ＤＥ１９７３５４１０での方法に従って製造）を原料として、標題化合物０．４０ｇを得た。
【０２０６】
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９４．５、２４７．９；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．１７（１Ｈ、ｔ）、６．７０（１Ｈ、ｄ）、６．６１（１Ｈ、ｄ）、６．１１（１Ｈ、ｓ）、３．９３（２Ｈ、ｔ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）、３．６１（４Ｈ、広いｓ）、２．８８（２Ｈ、ｔ）、２．５７（２Ｈ、ｔ）、２．５３（２Ｈ、ｔ）、２．４７（４Ｈ、ｍ）、２．３９（２Ｈ、ｔ）、１．７６〜１．５３（９Ｈ、ｍ）、１．３１（９Ｈ、ｓ）、０．９４（３Ｈ、ｔ）。
【実施例３４】
【０２０７】
１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−プロピルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−キノリン−２（１Ｈ）−オン
実施例２２に記載の方法によって、実施例３３からの１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−プロピルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−５−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．５９ｍｍｏｌ、０．２９ｇ）を原料として、標題化合物０．０３ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：４８１．５、４８０．５、２４０．９；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．０２（１Ｈ、ｔ）、６．６１（１Ｈ、ｄ）、６．５０（１Ｈ、ｄ）、６．１３（１Ｈ、ｓ）、３．９４（２Ｈ、ｔ）、３．６４（４Ｈ、広いｓ）、２．８８（２Ｈ、ｔ）、２．５８（２Ｈ、ｔ）、２．５６〜２．４７（４Ｈ、ｍ）、２．４２（２Ｈ、ｔ）、１．８４〜１．５２（６Ｈ、ｍ）、１．３２（９Ｈ、ｓ）、１．２６（２Ｈ、ｔ）、０．９３（４Ｈ、ｔ）。
【実施例３５】
【０２０８】
１−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
実施例３．２に記載の方法によって、実施例２９．２からの１−（４−クロロブチル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび１−（４−ブロモブチル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの混合物（０．５０ｇ）および２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−ジフルオロメチルピリミジン（１．８７ｍｍｏｌ、０．５１ｇ；ＤＥ１９７３５４１０での方法に従って製造）を原料として、標題化合物０．１６ｇを得た。
【０２０９】
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０２．２、２５１．８；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．１９（１Ｈ、ｔ）、６．７１（１Ｈ、ｄ）、６．６３（１Ｈ、ｄ）、６．５５（１Ｈ、ｓ）、６．３６（１Ｈ、ｓ）、３．９５（２Ｈ、ｔ）、３．８４（３Ｈ、ｓ）、３．６８（４Ｈ、広いｓ）、２．８８（２Ｈ、ｔ）、２．５８（２Ｈ、ｔ）、２．４９（４Ｈ、ｍ）、２．４２（２Ｈ、ｔ）、１．６９（２Ｈ、５重線）、１．５７（２Ｈ、５重線）、１．３３（９Ｈ、ｓ）。
【実施例３６】
【０２１０】
１−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチル）−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
実施例２２に記載の方法によって、実施例３５からの１−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（ジフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチル）−５−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．２４ｍｍｏｌ、０．１２ｇ）を原料として、標題化合物０．０３ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４８８．４、２４４．８。
【実施例３７】
【０２１１】
１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−プロピルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
実施例３．２に記載の方法によって、実施例３．１からの１−（４−クロロブチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび１−（４−ブロモブチル）−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．５９ｇ）および２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−プロピルピリミジン（２．３８ｍｍｏｌ、０．６２ｇ、ＤＥ１９７３５４１０での方法に従って製造）を原料として、標題化合物０．８２ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４６４．４、２３２．７；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．２２（１Ｈ、ｔ）、７．１６（１１Ｈ、ｄ）、７．０５（１１Ｈ、ｄ）、７．００（１Ｈ、ｔ）、６．１３（１Ｈ、ｓ）、３．９６（２Ｈ、ｔ）、３．６１（４Ｈ、広いｓ）、２．８８（２Ｈ、ｔ）、２．６４（２Ｈ、ｔ）、２．５９〜２．２８（７Ｈ、ｍ）、１．７６〜１．４９（８Ｈ、ｍ）、１．３３（９Ｈ、ｓ）、０．９４（２Ｈ、ｔ）。
【実施例３８】
【０２１２】
１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−プロピルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−８−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
実施例３．２に記載の方法によって、実施例２１．１からの１−（４−クロロブチル）−８−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（３．３６ｍｍｏｌ、１．００ｇ）および２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−プロピルピリミジン（３．３６ｍｍｏｌ、０．８８ｇ；ＤＥ１９７３５４１０での方法に従って製造）を原料として、標題化合物０．４３ｇを得た。
【０２１３】
ＥＳＩ−ＭＳ：４９５．４、４９４．４、［Ｍ＋Ｈ＋］＝３２１．２、２４７．７；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．００（１Ｈ、ｔ）、６．８０（１Ｈ、ｄ）、６．７７（１Ｈ、ｄ）、６．１０（１Ｈ、ｓ）、４．０７（２Ｈ、ｔ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）、３．５９（４Ｈ、広いｓ）、２．８０（２Ｈ、ｍ）、２．６４〜２．２３（９Ｈ、２．３２（２Ｈ、ｔ）を含むｍ）、１．６９（２Ｈ、６重線）、１．６３〜１．５０（６Ｈ、ｍ）、１．４５（２Ｈ、ｍ）、１．３１（９Ｈ、ｓ）、０．９５（３Ｈ、ｔ）。
【実施例３９】
【０２１４】
１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−プロピルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
実施例２２に記載の方法によって、実施例３８からの１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−プロピルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル）−８−メトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（０．２０ｍｍｏｌ、０．１０ｇ）を原料として、標題化合物４２．００ｍｇを得た。
【０２１５】
ＥＳＩ−ＭＳ：４８０．４、［Ｍ＋Ｈ＋］＝２４０．７。
【実施例４０】
【０２１６】
１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−プロピルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−５−エトキシ−３，４−ジヒドロ−キノリン−２（１Ｈ）−オン
４０．１：５−エトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
実施例２７．１に記載の方法によって、５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１５．３２ｍｍｏｌ、２．５０ｇ）およびヨウ化エチル（３０．６４ｍｍｏｌ、４．７８ｇ）を原料として、標題化合物２．８０ｇを得た。
【０２１７】
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝１９２．１。
【０２１８】
４０．２：１−（４−クロロブチル）−５−エトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび１−（４−ブロモブチル）−５−エトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの混合物
実施例１に記載の方法によって、５−エトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（２．６１ｍｍｏｌ、０．５０ｇ）および１−ブロモ−４−クロロブタン（３．１４ｍｍｏｌ、０．５４ｇ）を原料として、標題化合物０．６７ｇを得た。
【０２１９】
ＥＳＩ−ＭＳ：（Ｂｒ化合物）：２８４．１、２８２．１；
ＥＳＩ−ＭＳ：（Ｃｌ化合物）：２８２．１、２８０．１、２４６．１、１０２．２。
【０２２０】
４０．３：１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−プロピルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−５−エトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン
実施例３．２に記載の方法によって、１−（４−クロロブチル）−５−エトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび１−（４−ブロモブチル）−５−エトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの混合物（０．１０ｇ）および２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−プロピルピリミジン（０．３５ｍｍｏｌ、９３．１３ｍｇ；製造ＤＥ１９７３５４１０での方法に従って）を原料として、標題化合物０．１６ｇを得た。
【０２２１】
ＥＳＩ−ＭＳ：５０８．４、［Ｍ＋Ｈ＋］＝２５４．８；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．１５（１Ｈ、ｔ）、６．６９（１Ｈ、ｄ）、６．６０（１Ｈ、ｄ）、６．１４（１Ｈ、ｓ）、４．０４（２Ｈ、ｑ）、３．９４（２Ｈ、ｔ）、３．６３（４Ｈ、広いｓ）、２．８８（２Ｈ、ｔ）、２．６８〜２．２６（１０Ｈ、ｍ）、１．７１（２Ｈ、５重線）、１．５９（４Ｈ、広いｓ）、１．４４（３Ｈ、ｔ）、１．３２（９Ｈ、ｓ）、０．９６（３Ｈ、ｔ）。
【実施例４１】
【０２２２】
１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−５−エトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例４０．２からの１−（４−クロロ−ブチル）−５−エトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンおよび１−（４−ブロモブチル）−５−エトキシ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの混合物（０．０５ｇ）を原料として、実施例３．２に記載の方法によって、標題化合物４６．００ｍｇを得た。
【０２２３】
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ＋］＝５５６．３、５３５．３、［Ｍ＋Ｈ＋］＝５３４．３、２６７．６；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．１９（１Ｈ、ｔ）、７．０３（１Ｈ、ｓ）、６．７９（１Ｈ、ｄ）、６．６９（１Ｈ、ｄ）、４．０３（２Ｈ、４重線）、３．８７（２Ｈ、ｔ）、３．６８（３Ｈ、広いｓ）、２．７７（２Ｈ、ｔ）、２．６３〜２．２０（６Ｈ、ｍ）、１．５３（４Ｈ、対称なｍ）、１．３２（３Ｈ、ｔ）、１．２７（９Ｈ、ｓ）。
【実施例４２】
【０２２４】
１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例３．２に記載の方法によって、１−（４−クロロブチル）−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン（実施例１での方法によって３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オンを１−ブロモ−４−クロロブタンと反応させることで製造）を原料として、標題化合物を得た。
【０２２５】
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ＋］＝５１６．３、４９５．４、［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９４．４，２４７．６；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．５６（１Ｈ、ｓ）、３．６９（４Ｈ、広いｓ）、３．５７（２Ｈ、対称なｍ）、２．５３〜２．３７（８Ｈ、ｍ）、２．１４（２Ｈ、対称なｍ）、２．１１〜２．０２（２Ｈ、ｍ）、１．７４〜１．６２（４Ｈ、ｍ）、１．６２〜１．４６（６Ｈ、ｍ）、１．３４（９Ｈ、ｓ）。
【実施例４３】
【０２２６】
１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−１Ｈ−キノリン−２−オン
４３．１：１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−キノリン−２−オンおよび１−（４−ブロモブチル）−１Ｈ−キノリン−２−オンの混合物
実施例３．１に記載の方法によって、１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−キノリン−２−オンおよび１−（４−ブロモブチル）−１Ｈ−キノリン−２−オンの混合物を得た。
【０２２７】
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｃｌ化合物）：２３８．１、２３６．１；
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｂｒ化合物）：［Ｍ＋Ｎａ＋］＝３０２．０、［Ｍ＋Ｈ＋］＝２８０．０、２３６．１。
【０２２８】
４３．２：１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−１Ｈ−キノリン−２−オン
実施例３．２に記載の方法によって、１−（４−クロロブチル）−１Ｈ−キノリン−２−オンおよび１−（４−ブロモブチル）−１Ｈ−キノリン−２−オンの混合物を原料として、標題化合物を得た。
【０２２９】
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ＋］＝５１０．２、４８９．２、［Ｍ＋Ｈ＋］＝４８８．３、２４４．６；
１Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：７．６６（１Ｈ、ｄ）、７．５８〜７．５１（２Ｈ、ｍ）、７．４３（１Ｈ、ｄ）、７．２０（１Ｈ、ｔ）、６．６９（１Ｈ、ｄ）、６．５６（１Ｈ、ｓ）、４．３３（２Ｈ、ｔ）、３．６８（４Ｈ、広いｓ）、２．５１（４Ｈ、対称なｍ）、２．４５（２Ｈ、ｔ）、１．８２（２Ｈ、５重線）、１．６８（２Ｈ、５重線）、１．３４（９Ｈ、ｓ）。
【実施例４４】
【０２３０】
１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−プロピル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−４，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−キノリン−２，５−ジオン
４４．１：１−（４−クロロブチル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−キノリン−２，５−ジオンおよび１−（４−ブロモブチル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−キノリン−２，５−ジオンの混合物
実施例３．１に記載の方法によって、１−（４−クロロブチル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−キノリン−２，５−ジオンおよび１−（４−ブロモブチル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−キノリン−２，５−ジオンの混合物を得た。
【０２３１】
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｃｌ化合物）：２５８．１、２５６．１；
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｂｒ化合物）：３０１．０、３００．０。
【０２３２】
４４．２：１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−プロピル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−４，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−キノリン−２，５−ジオン
実施例３．２に記載の方法によって、１−（４−クロロブチル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−キノリン−２，５−ジオンおよび１−（４−ブロモブチル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−キノリン−２，５−ジオン混合物を原料として、標題化合物を得た。
【０２３３】
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４８２．４、２４１．７；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．１２（１Ｈ、ｓ）、３．７２（２Ｈ、ｔ）、３．６２（４Ｈ、広いｓ）、２．８１〜２．２８（１６Ｈ、２．４１（４Ｈ、ｓ）を含むｍ）、２．０９（２Ｈ、５重線）、１．７０（２Ｈ、６重線）、１．６０（４Ｈ＋Ｈ２Ｏ、広いｓ）、１．３１（９Ｈ、ｓ）、０．９５（３Ｈ、ｔ）。
【実施例４５】
【０２３４】
１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−４，６，７，８−テトラヒドロ−１Ｈ，３Ｈ−キノリン−２，５−ジオン
実施例４４に記載の方法に基づく方法によって製造を行った。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｋ＋］＝５４６．３、［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０８．３；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）：６．５７（１Ｈ、ｓ）、３．７３（６Ｈ、広いｓ）、２．７０〜２．３２（１４Ｈ、ｍ）、２．０９（２Ｈ、５重線）、１．５７（６Ｈ、広いｓ）、１．３３（９Ｈ、ｓ）。
【実施例４６】
【０２３５】
１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−プロピルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン
４６．１：１−（４−クロロブチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オンおよび１−（４−ブロモブチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オンの混合物
実施例１に記載の方法によって、１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン（６．２０ｍｍｏｌ、１．００ｇ；J. Heterocycl. Chem., 1983, 20, 663-6での方法に従って製造）および１−ブロモ−４−クロロブタン（７．４４ｍｍｏｌ、１．２８ｇ）を原料として、１−（４−クロロブチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オンおよび１−（４−ブロモブチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オンの混合物１．５３ｇを約１：１混合物として得た。
【０２３６】
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｃｌ化合物）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２５２．１；
ＥＳＩ−ＭＳ（Ｂｒ化合物）：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２９６．０。
【０２３７】
４６．２：１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−プロピルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン
実施例３．２に記載の方法によって、１−（４−クロロブチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オンおよび１−（４−ブロモブチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オンの混合物（２．８６ｍｍｏｌ、０．８０ｇ）および２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−プロピル−ピリミジン（２．８６ｍｍｏｌ、０．７５ｇ；ＤＥ１９７３５４１０での方法に従って製造）を原料として、標題化合物０．４９ｇを得た。
【０２３８】
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４７８．４、２３９．７。
【実施例４７】
【０２３９】
５−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−プロピルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチオアゼピン−４（５Ｈ）−オン
４７．１：５−（４−クロロブチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチオアゼピン−４（５Ｈ）−オン
実施例１に記載の方法によって、２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾ−チオアゼピン−４（５Ｈ）−オン（２７．９０ｍｍｏｌ、５．００ｇ；ＤＥ３８００３８６での方法に従って製造）および１−ブロモ−４−クロロブタン（３３．４７ｍｍｏｌ、５．７４ｇ）を原料として、標題化合物４．６０ｇを得た。
【０２４０】
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２７０．０。
【０２４１】
４７．２：５−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−プロピルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチオアゼピン−４（５Ｈ）−オン
実施例３．２に記載の方法によって、５−（４−クロロブチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチオアゼピン−４（５Ｈ）−オン（２．６７ｍｍｏｌ、０．８０ｇ）および２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−プロピルピリミジン（２．６７ｍｍｏｌ、０．７０ｇ；ＤＥ１９７３５４１０での方法に従って製造）を原料として、標題化合物０．５８ｇを得た。
【０２４２】
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９６．４、２４８．７。
【実施例４８】
【０２４３】
１−（５−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ペンタノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン
４８．１：１−（５−クロロペンタノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン
実施例１８．１に記載の方法によって、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン（１６．１３ｍｍｏｌ、２．５０ｇ；Org. Lett., 2002, 4, 261-4での方法に従って製造）および５−クロロバレリルクロライド（２４．２０ｍｍｏｌ、３．７５ｇ）を原料として、標題化合物４．２５ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：２６９．１、２６８．１、２６６．１。
【０２４４】
４８．２：１−（５−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ペンタノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン
実施例３．２に記載の方法によって、１−（５−クロロペンタノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン（１．８８ｍｍｏｌ、０．５０ｇ）を原料として、標題化合物０．６７ｇを得た。
【０２４５】
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５１８．２、２５９．８。
【実施例４９】
【０２４６】
１−｛５−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−プロピルピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ペンタノイル｝−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン
実施例３．２に記載の方法によって、実施例４８．１からの１−（５−クロロペンタノイル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン（１．８８ｍｍｏｌ、０．５０ｇ）および２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−プロピルピリミジン（１．８８ｍｍｏｌ、０．４９ｇ；ＤＥ１９７３５４１０での方法に従って製造）を原料として、標題化合物０．６０ｇを得た。
【０２４７】
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９２．７、２４６．９７。
【実施例５０】
【０２４８】
１−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン
１−（４−クロロブチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オンおよび１−（４−ブロモブチル）−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オンの混合物（０．４０ｇ）、２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．５９ｍｍｏｌ、０．４６ｇ、ＤＥ１９７３５４１０での方法に従って製造）、ＮａＢｒ（７．９４ｍｍｏｌ、０．８２ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（１５．５７ｍｍｏｌ、２．０１ｇ）およびＮ−メチルピロリジノン（０．６ｍＬ）を、１２０℃で５時間加熱した。懸濁液を濾過し、濾液を溶媒留去して乾固させた。残留物を酢酸エチルに取り、飽和ブラインで抽出した。有機相を脱水し、乾燥剤を濾去し、溶液を溶媒留去して乾固させた。残留物を、シリカゲルでのクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン／ＭｅＯＨ（０％から１００％）によって精製して、標題化合物０．５８ｇを得た。
【０２４９】
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０４．４、２５２．７。
【実施例５１】
【０２５０】
５−（４−｛４−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−イル］ピペラジン−１−イル｝ブチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチオアゼピン−４（５Ｈ）−オン
実施例５０に記載の方法によって、実施例４７．１からの５−（４−クロロブチル）−２，３−ジヒドロ−１，５−ベンゾチオアゼピン−４（５Ｈ）−オン（２．７９ｍｍｏｌ、０．５０ｇ）を原料として、標題化合物０．５７ｇを得た。
【０２５１】
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５２２．２、２６１．６。
【実施例５２】
【０２５２】
４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−ブタン−１−オン
５２．１：４−クロロ−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−ブタン−１−オン
実施例１８．１に記載の方法によって、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン（３．４０ｍｍｏｌ、０．５０ｇ；Org. Lett., 2002, 4, 261-4での方法に従って製造）および５−クロロブチラールクロライド（５．０９ｍｍｏｌ、０．７３ｇ）を原料として、標題化合物０．８０ｇを得た。ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝２５２．１。
【０２５３】
５２．２：４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−ブタン−１−オン
実施例３．２に記載の方法によって、４−クロロ−１−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−ブタン−１−オン（１．１９ｍｍｏｌ、０．３０ｇ）を原料として、標題化合物０．４２ｇを得た。
【０２５４】
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０４．４、２５２．６。
【実施例５３】
【０２５５】
４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−プロピル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−ブタン−１−オン
実施例３．２に記載の方法によって、実施例５２．１からの４−クロロ−１−（２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）−ブタン−１−オン（１．１９ｍｍｏｌ、０．３０ｇ）および２−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ピペラジン−１−イル−６−プロピルピリミジン（１．１９ｍｍｏｌ、０．３１ｇ；ＤＥ１９７３５４１０での方法に従って製造）を原料として、標題化合物０．３６ｇを得た。
【０２５６】
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４７８．４。
【０２５７】
実施例５４〜５７の化合物を、同様にして製造した。
【実施例５４】
【０２５８】
１−｛４−［４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−プロピル−ピリミジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］ブチル｝−６−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ＋］＝５３０．５、５０９．５、［Ｍ＋Ｈ＋］＝５０８．５、２５４．９；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：７．２８（１Ｈ、ｔ）、６．９６（１Ｈ、ｄ）、６．８９（１Ｈ、ｄ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、３．８０（３Ｈ、ｓ）、３．５３（４Ｈ、広いｓ）、２．４５（２Ｈ、ｔ）、２．３１（４Ｈ、広いｓ）、２．１９（２Ｈ、ｔ）、２．０６（２Ｈ、ｓ）、１．６３（２Ｈ、６重線）、１．５４〜１．３２（４Ｈ、ｍ）、１．２５（９Ｈ、ｓ）、０．８９（３Ｈ、ｔ）。
【実施例５５】
【０２５９】
フマル酸塩としての４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチルピリミジン−４−イル）−１−［４−（６−メトキシ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ブチル］ピペラジン
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝５３４．２、２６７．６。
【実施例５６】
【０２６０】
フマル酸塩としての４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−プロピル−ピリミジン−４−イル）−１−［４−（６−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ブチル］ピペラジン
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ＋］＝４９４．５、２４７．７；
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：９．５５（１Ｈ、ｓ）、７．０９（１Ｈ、ｔ）、６．７９（１Ｈ、ｄ）、６．７１（１Ｈ、ｄ）、６．４３（１Ｈ、ｓ）、３．５４（４Ｈ、広いｓ）、２．４６（２Ｈ、ｔ）、２．３６（４Ｈ、ｍ）、２．２５（２Ｈ、ｔ）、２．０８（２Ｈ、広いｓ）、１．６３（２Ｈ、６重線）、１．３９（４Ｈ、ｍ）、１．２５（９Ｈ、ｓ）、０．９０（３Ｈ、ｔ）。
【実施例５７】
【０２６１】
フマル酸塩としての４−（２−ｔｅｒｔ−ブチル−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−４−イル）−１−［４−（６−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−１−イル）ブチル］ピペラジン
ＥＳＩ−ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ＋］＝５４２．３、５２１．３、［Ｍ＋Ｈ＋］＝５２０．２、２６０．６。
【０２６２】
Ｂ）医薬投与製剤の例
錠剤
下記組成の錠剤を、従来の方法で打錠機で圧縮する。
【０２６３】
実施例２の物質４０ｍｇ
コーンスターチ１２０ｍｇ
ゼラチン１３．５ｍｇ
乳糖４５ｍｇ
エアロジル（Aerosil；登録商標）（超顕微鏡的に微細な分布での化学的に純粋なシリカ）２．２５ｍｇ
ジャガイモデンプン（６％強度のペーストとして）６．７５ｍｇ。
【０２６４】
糖衣錠
実施例２の物質２０ｍｇ
コア組成物６０ｍｇ
糖衣組成物７０ｍｇ。
【０２６５】
コア組成物は、コーンスターチ９部、乳糖３部、ビニルピロリドン／酢酸ビニル６０：４０コポリマー１部からなる。糖衣組成物は、ショ糖５部、コーンスターチ２部、炭酸カルシウム２部およびタルク１部からなる。このようにして製造された糖衣錠には次に、腸溶コーティングを施す。
【０２６６】
Ｃ）生物学的検討−受容体結合試験
被験物質を、メタノール／Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）（ＢＡＳＦ−ＡＧ）またはジメチルスルホキシドに溶かし、水で希釈して所望濃度とした。
【０２６７】
Ｉ．ドーパミンＤ３受容体
混合物（０．２５０ｍＬ）は、安定に発現されたヒトドーパミンＤ３受容体、０．１ｎＭ［１２５Ｉ］−ヨードスルプリドおよびインキュベーション緩衝液を加えた（全結合）、または別の試験物質（阻害プロット）もしくは１μＭスピペロン（非特異的結合）を加えたＨＥＫ−２９３細胞約１０６個からの膜からなるものとした。３連の混合物について行った。
【０２６８】
インキュベーション緩衝液は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．１％ウシ血清アルブミン、１０μＭキノロン、０．１％アスコルビン酸（毎日新鮮なものを調製）を含むものとした。緩衝液は、ＨＣｌによってｐＨ７．４に調節した。
【０２６９】
ＩＩ．ドーパミンＤ２Ｌ受容体
混合物（１ｍＬ）は、安定に発現されたヒトドーパミンＤ２Ｌ受容体および０．０１ｎＭ［１２５Ｉ］−ヨードスピペロンおよびインキュベーション緩衝液を加えた（全結合）、または別の試験物質（阻害プロット）もしくは１μＭハロペリドール（非特異的結合）を加えたＨＥＫ−２９３細胞約１０６個からの膜からなるものであった。３連の混合物について行った。
【０２７０】
インキュベーション緩衝液は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＫＣｌ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．１％ウシ血清アルブミンを含むものとした。緩衝液は、ＨＣｌによってｐＨ７．４に調節した。
【０２７１】
ＩＩＩ．測定および評価
２５℃で６０分間インキュベーション後、混合物を減圧下に、細胞ハーベスターを用いてワットマン（Whatman）ＧＦ／Ｂガラスファイバーフィルターで濾過した。フィルターを、フィルター移動システムによってシンチレーションバイアル中に移動させた。ウルティマ・ゴールド（Ultima Gold；登録商標）（パッカード（Packard））４ｍＬを加えた後、サンプルを１時間振盪し、放射能をβ−カウンタでカウントした（パッカード）、トリカーブ（Tricarb）２０００または２２０００Ａ）。装置自体のプログラムの助けを得て、標準クエンチシリーズによって、ｃｐ値をｄｐｍに変換した。
【０２７２】
阻害プロットの評価を、ムンソンらの報告（Munson and Rodbard）に記載の「ＬＩＧＡＮＤ」プログラムと同様の統計解析システム（ＳＡＳ）を用いる反復非線形回帰解析によって行った。
【０２７３】
これらのアッセイで、本発明の化合物は、Ｄ３受容体に対して非常に良好なアフィニティを示し（＜１００ｎＭ、非常に多くの場合＜５０ｎＭ、特別には＜１０ｎＭ）、Ｄ３受容体に選択的に結合する。
【０２７４】
結合アッセイの結果を下記表１に示した。
【０２７５】
【表２】
0005503845.tif 000019