(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
0005503532.tif 000062
（式中、
Ｙは、ＣＲ６であり、
Ｚ１およびＺ２は、独立してＣＲ３またはＮであり、ただし、Ｚ１およびＺ２の両方がＮということはなく、
Ｒ１は、ＨまたはＣＨ3であり、
Ｒ２は、ハロまたはトリフルオロメチルから選択される第１の置換基で置換され、且つハロである第２の置換基で置換されていてもよい、フェニルであり、
Ｒ３は、水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり（ここで、Ｃ２−Ｃ６アルキニルはヒドロキシで置換されていてもよい）、
Ｒ４およびＲ５は独立して水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ６は水素である）
で示される化合物またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｚ２がＮである、請求項１に記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項３】
４−｛４−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンである請求項１に記載の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩。
【請求項４】
４−｛４−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンｐ−トルエンスルホネートである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
薬理学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせて請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含んでなる医薬製剤。
【請求項６】
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩を、１以上の薬理学的に許容できる賦形剤、担体、または希釈剤と組み合わせて含んでなる、血管形成の阻害のための医薬組成物。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩を、１以上の薬理学的に許容できる賦形剤、担体、または希釈剤と組み合わせて含んでなる、結腸腺癌の治療のための医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はキナーゼ阻害剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
ｐ７０  Ｓ６キナーゼは、ホスファチジルイノシトール３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）／ＡＫＴ／ラパマイシンの哺乳動物標的（ｍＴＯＲ）シグナル伝達経路の下流エフェクターであり、ｐ７０  Ｓ６キナーゼは一般に、多くのヒト固形腫瘍において活性化される。ｐ７０  Ｓ６キナーゼ活性は、分裂刺激に応答して、リボソーム生合成、細胞成長、および細胞周期の進行を調節する。そのため、ｐ７０  Ｓ６キナーゼ活性を抑制することは、リボソーム生合成、選択タンパク質の合成、細胞成長、および細胞周期の進行をブロックする。従って、ｐ７０  Ｓ６キナーゼの役割は、腫瘍細胞増殖およびアポトーシスからの細胞の保護に認められる。さらに、ｐ７０  Ｓ６キナーゼの阻害剤は、感染症、炎症および腫瘍形成、ならびに代謝疾患および障害を治療するのに有用であると記載されている（特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４および特許文献５）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００３】
【特許文献１】国際公開第ＷＯ２００５／１１７９０９号
【特許文献２】国際公開第ＷＯ２００６／０７１８１９号
【特許文献３】国際公開第ＷＯ２００６／０４６０２４号
【特許文献４】国際公開第ＷＯ２００７／１２５３２１号
【特許文献５】国際公開第ＷＯ２００８／０１２６３５号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
本発明は、予期しないほどにｐ７０  Ｓ６キナーゼ活性を阻害する強力な化合物を提供する。さらに、本発明の特定の化合物は、非常に生物学的に利用可能である。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
0005503532.tif 000002
（式中、
ＹはＮまたはＣＲ６であり、
Ｚ１およびＺ２は独立してＣＲ３またはＮであり、ただし、Ｚ１およびＺ２の両方がＮということはなく、
Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、シアノ、ＮＯ２、ハロ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから選択される第１の置換基で任意に置換され、さらにハロからなる群より選択される第２の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ｒ３は水素、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＣ２−Ｃ６アルキニルであり（ここで、Ｃ２−Ｃ６アルキニルはヒドロキシで任意に置換される）、
Ｒ４およびＲ５は独立して水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ６は水素またはヒドロキシである）
の化合物またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
【０００６】
本発明はまた、式Ｉ：
（式中、
ＹはＮまたはＣＲ６であり、
Ｚ１およびＺ２は独立してＣＲ３またはＮであり、ただし、Ｚ１およびＺ２の両方がＮということはなく、
Ｒ１はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２はＣ１−Ｃ４アルキルオキシ、シアノ、ＮＯ２、ハロ、トリフルオロメチル、およびトリフルオロメトキシから選択される第１の置換基で任意に置換され、さらにハロからなる群より選択される第２の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
Ｒ３は水素、ハロ、またはＣ３−Ｃ６シクロアルキルであり、
Ｒ４およびＲ５は独立して水素またはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ６は水素またはヒドロキシである）
の化合物またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。
【０００７】
本発明はまた、哺乳動物においてｐ７０  Ｓ６キナーゼを阻害する方法を提供し、その方法は、このような治療を必要とする哺乳動物に有効量の式ＩまたはＩＡの化合物あるいはその薬理学的に許容できる塩を投与することを含む。
【０００８】
本発明はまた、哺乳動物における血管形成を阻害する方法を提供し、その方法は、このような治療を必要とする哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩を投与することを含む。
【０００９】
さらに、本発明はまた、哺乳動物における結腸腺癌を治療する方法を提供し、その方法は、このような治療を必要とする哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩を投与することを含む。
【００１０】
さらに、本発明はまた、哺乳動物における非小細胞肺癌を治療する方法を提供し、その方法は、このような治療を必要とする哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩を投与することを含む。
【００１１】
本発明はまた、哺乳動物における多形性膠芽腫を治療する方法を提供し、その方法は、このような治療を必要とする哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩を投与することを含む。
【００１２】
本発明はさらに、哺乳動物における卵巣癌を治療する方法を提供し、その方法は、このような治療を必要とする哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩を投与することを含む。
【００１３】
本発明はさらに、哺乳動物における白血病を治療する方法を提供し、その方法は、このような治療を必要とする哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩を投与することを含む。
【００１４】
本発明はさらに、哺乳動物における膵臓癌を治療する方法を提供し、その方法は、このような治療を必要とする哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩を投与することを含む。
【００１５】
本発明はさらに、哺乳動物における前立腺癌を治療する方法を提供し、その方法は、このような治療を必要とする哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩を投与することを含む。
【００１６】
本発明はさらに、哺乳動物における乳癌を治療する方法を提供し、その方法は、このような治療を必要とする哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩を投与することを含む。
【００１７】
本発明はまた、哺乳動物におけるリンパ脈管筋腫症を治療する方法を提供し、その方法は、このような治療を必要とする哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩を投与することを含む。
【００１８】
本発明はまた、薬理学的に許容できる担体、希釈剤または賦形剤と組み合わせた式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩を含む医薬製剤を提供する。
【００１９】
本発明はまた、ｐ７０  Ｓ６キナーゼを阻害するための医薬を製造するための式ＩまたはＩＡの化合物あるいはその薬理学的に許容できる塩の使用を提供する。さらに、本発明は、哺乳動物におけるｐ７０  Ｓ６キナーゼを阻害するのに使用するための式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。さらに、本発明は、ｐ７０  Ｓ６キナーゼの阻害に適用する医薬組成物を提供し、その医薬組成物は、式Ｉの化合物あるいはその薬理学的に許容できる塩を、それらの１つ以上の薬理学的に許容できる賦形剤、担体、または希釈剤と組み合わせて含む。
【００２０】
本発明はまた、血管形成を阻害するための医薬を製造するための式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩の使用を提供する。さらに、本発明は、哺乳動物における血管形成を阻害するのに使用するための式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。さらに、本発明は、血管形成の阻害に適用する医薬組成物を提供し、その医薬組成物は、式Ｉの化合物あるいはその薬理学的に許容できる塩を、それらの１つ以上の薬理学的に許容できる賦形剤、担体、または希釈剤と組み合わせて含む。
【００２１】
本発明はさらに、結腸腺癌を治療するための医薬を製造するための式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩の使用を提供する。さらに、本発明は、哺乳動物における結腸腺癌を治療するのに使用するための式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。さらに、本発明は、結腸腺癌の治療に適用する医薬組成物を提供し、その医薬組成物は、式Ｉの化合物あるいはその薬理学的に許容できる塩を、それらの１つ以上の薬理学的に許容できる賦形剤、担体、または希釈剤と組み合わせて含む。
【００２２】
本発明はまた、非小細胞肺癌を治療するための医薬を製造するための式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩の使用を提供する。さらに、本発明は、哺乳動物における非小細胞肺癌を治療するのに使用するための式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。さらに、本発明は、非小細胞肺癌の治療に適用する医薬組成物を提供し、その医薬組成物は、式Ｉの化合物あるいはその薬理学的に許容できる塩を、それらの１つ以上の薬理学的に許容できる賦形剤、担体、または希釈剤と組み合わせて含む。
【００２３】
本発明はさらに、多形性膠芽腫を治療するための医薬を製造するための式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩の使用を提供する。さらに、本発明は、哺乳動物における多形性膠芽腫を治療するのに使用するための式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。さらに、本発明は、多形性膠芽腫の治療に適用する医薬組成物を提供し、その医薬組成物は、式Ｉの化合物あるいはその薬理学的に許容できる塩を、それらの１つ以上の薬理学的に許容できる賦形剤、担体、または希釈剤と組み合わせて含む。
【００２４】
本発明はさらに、卵巣癌を治療するための医薬を製造するための式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩の使用を提供する。さらに、本発明は、哺乳動物における卵巣癌を治療するのに使用するための式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。さらに、本発明は、卵巣癌の治療に適用する医薬組成物を提供し、その医薬組成物は、式Ｉの化合物あるいはその薬理学的に許容できる塩を、それらの１つ以上の薬理学的に許容できる賦形剤、担体、または希釈剤と組み合わせて含む。
【００２５】
本発明はさらに、白血病を治療するための医薬を製造するための式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩の使用を提供する。さらに、本発明は、哺乳動物における白血病を治療するのに使用するための式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。さらに、本発明は、白血病の治療に適用する医薬組成物を提供し、その医薬組成物は、式Ｉの化合物あるいはその薬理学的に許容できる塩を、それらの１つ以上の薬理学的に許容できる賦形剤、担体、または希釈剤と組み合わせて含む。
【００２６】
本発明はさらに、膵臓癌を治療するための医薬を製造するための式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩の使用を提供する。さらに、本発明は、哺乳動物における膵臓癌を治療するのに使用するための式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。さらに、本発明は、膵臓癌の治療に適用する医薬組成物を提供し、その医薬組成物は、式Ｉの化合物あるいはその薬理学的に許容できる塩を、それらの１つ以上の薬理学的に許容できる賦形剤、担体、または希釈剤と組み合わせて含む。
【００２７】
本発明はさらに、前立腺癌を治療するための医薬を製造するための式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩の使用を提供する。さらに、本発明は、哺乳動物における前立腺癌を治療するのに使用するための式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。さらに、本発明は、前立腺癌の治療に適用する医薬組成物を提供し、その医薬組成物は、式Ｉの化合物あるいはその薬理学的に許容できる塩を、それらの１つ以上の薬理学的に許容できる賦形剤、担体、または希釈剤と組み合わせて含む。
【００２８】
本発明はさらに、乳癌を治療するための医薬を製造するための式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩の使用を提供する。さらに、本発明は、哺乳動物における乳癌を治療するのに使用するための式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。さらに、本発明は、乳癌の治療に適用する医薬組成物を提供し、その医薬組成物は、式Ｉの化合物あるいはその薬理学的に許容できる塩を、それらの１つ以上の薬理学的に許容できる賦形剤、担体、または希釈剤と組み合わせて含む。
【００２９】
本発明はさらに、リンパ脈管筋腫症を治療するための医薬を製造するための式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩の使用を提供する。さらに、本発明は、哺乳動物におけるリンパ脈管筋腫症を治療するのに使用するための式Ｉの化合物またはその薬理学的に許容できる塩を提供する。さらに、本発明は、リンパ脈管筋腫症の治療に適用する医薬組成物を提供し、その医薬組成物は、式Ｉの化合物あるいはその薬理学的に許容できる塩を、それらの１つ以上の薬理学的に許容できる賦形剤、担体、または希釈剤と組み合わせて含む。
【００３０】
さらに、本発明は、治療における式Ｉの化合物の使用を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
上記の式に使用される一般的な化学用語は、それらの通常の意味を有する。例えば、用語「Ｃ１−Ｃ４アルキル」とは、直鎖状または分枝状の一価の、１〜４個の炭素原子数である飽和脂肪族鎖を指し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔ−ブチルなどがある。同様に、用語「Ｃ１−Ｃ３アルキル」は、メチル、エチル、およびイソプロピルなどを含む。
【００３２】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ１−Ｃ４アルコキシ」とは、酸素原子と結合した１〜４個の炭素原子数を有する直鎖または分枝アルキル鎖を指す。典型的なＣ１−Ｃ４アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【００３３】
本明細書で使用する場合、本明細書で特に明記しない限り、用語「ハロ」とは、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素原子を指す。
【００３４】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」とは、炭素原子および水素原子を含む完全に飽和した環を意味し、シクロプロピルおよびシクロブチルを含む。
【００３５】
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」は、２〜６個の炭素原子および１つの三重結合を有する直鎖または分枝アルキニル鎖であり、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３６】
本発明の化合物は塩基であり、従って、多くの有機酸および無機酸のいずれかと反応して、薬理学的に許容できる塩を形成し、本発明は、式ＩまたはＩＡの化合物の薬理学的に許容できる塩を含む。本明細書で使用する場合、用語「薬理学的に許容できる塩」とは、生体に対して実質的に非毒性である式Ｉの化合物の塩を指す。このような塩は、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２−１９（１９７７）に記載される薬理学的に許容できる塩を含み、それらは当業者に公知である。塩酸塩、メシラート、およびトシレート（別名ｐ−トルエンスルホネート）の塩が好ましい塩である。塩酸塩およびトシレートの塩が最も好ましい。
【００３７】
本発明の化合物のいくつかは、１つ以上のキラル中心を有し、種々の立体異性配置で存在し得る。これらのキラル中心の結果として、本発明の化合物は、ラセミ体、鏡像異性体の混合物および個々の鏡像異性体、ならびにジアステレオマーおよびジアステレオマーの混合物として生じる。全てのこのようなラセミ体、鏡像異性体、およびジアステレオマーは、本発明の範囲内である。式Ｉの化合物の特定の立体異性体および鏡像異性体は、周知の技術およびプロセス（例えば、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓら、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１，ならびにＥ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」，（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  １９９４），ならびに１９９８年４月２９日に公開された欧州特許出願第ＥＰ−Ａ−８３８４４８号に開示されているもの）を利用して当業者により調製できる。分割の例としては、再結晶技術またはキラルクロマトグラフィーが挙げられる。
【００３８】
当業者は、式Ｉ（式中、Ｒ１は水素であるか、またはＺ１もしくはＺ２はＮである）の化合物が互変異性体として存在することもまた理解するだろう。互変異性体は構造的に異なるが、当業者は、それらが平衡状態で存在し、通常の条件下で容易および迅速に相互転換できることを理解するだろう（Ｍａｒｃｈ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３版，Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８５），６６〜７０ページ；およびＡｌｌｉｎｇｅｒ，Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第２版，Ｗｏｒｔｈ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，（１９７６），１７３ページを参照のこと）。このように、単一の互変異性型における式Ｉの化合物の表示は、個々の互変異性型およびそれらの混合物の両方を企図する。同様に、１Ｈ−イミダゾールまたは３Ｈ−イミダゾールとしての式Ｉ（式中、例えば、Ｒ１が水素である）の化合物の命名は、両方の互変異性型を企図する。
【００３９】
特定の種類の式Ｉの化合物は、好ましいｐ７０  Ｓ６キナーゼ阻害剤である。以下のパラグラフにこのような好ましい種類を記載する。
ａ）ＹはＣＲ６であり、
ｂ）ＹはＣＨであり、
ｃ）Ｒ１はＨであり、
ｄ）Ｒ１はＣＨ３であり、
ｅ）Ｚ１はＣＲ３であり、
ｆ）Ｚ１はＣＨであり、
ｇ）Ｚ２はＮであり、
ｈ）Ｒ２はハロおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される第１の置換基で置換され、さらにハロである第２の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
ｉ）Ｒ２はハロおよびトリフルオロメチルから選択される第１の置換基で置換され、さらにハロである第２の置換基で置換されたフェニルであり、
ｊ）Ｒ２はハロおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される第１の置換基で３位または４位において置換され、さらにハロである第２の置換基で任意に置換されたフェニルであり、
ｋ）Ｒ２はハロおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される第１の置換基で３位または４位において置換され、さらにハロである第２の置換基で置換されたフェニルであり、
ｌ）Ｒ２はハロおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される第１の置換基で３位において置換され、さらにハロである第２の置換基で４位において任意に置換されたフェニルであり、
ｍ）Ｒ５はＨであり、
ｎ）式Ｉの化合物は遊離塩基であり、
ｏ）式Ｉの化合物は塩であり、
ｐ）式Ｉの化合物は塩酸塩であり、
ｑ）式Ｉの化合物はトシレート塩である。
【００４０】
式Ｉの他の好ましい化合物は、ＹがＣＲ６であり、Ｒ１がＨまたはＣＨ３であるものである。式Ｉのさらなる好ましい化合物は、ＹがＣＲ６であり、Ｒ１がＨまたはＣＨ３であり、Ｒ２がハロおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される第１の置換基で置換され、さらにハロである第２の置換基で任意に置換されたフェニルであるものである。
【００４１】
式Ｉの好ましい化合物はまた、ＹがＣＲ６であり、Ｒ１がＨまたはＣＨ３であり、Ｒ２がハロおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される第１の置換基で置換され、さらにハロである第２の置換基で任意に置換されたフェニルであり、Ｒ５がＨであり、Ｚ１がＣＲ３であり、Ｚ２がＮであるものを含む。
【００４２】
ＹがＣＨであり、Ｒ１がＨまたはＣＨ３であり、Ｒ２がハロおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される第１の置換基で置換され、さらにハロである第２の置換基で任意に置換されたフェニルであり、Ｒ５がＨであり、Ｚ１がＣＨであり、Ｚ２がＮである式Ｉのそれらの化合物もまた好ましい。
【００４３】
さらに、ＹがＣＨであり、Ｒ１がＨまたはＣＨ３であり、Ｒ２がハロおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される第１の置換基で置換され、さらにハロである第２の置換基で任意に置換されたフェニルであり、Ｒ５がＨであり、Ｚ１がＣＨであり、Ｚ２がＮである式Ｉのそれらの化合物が好ましい。
【００４４】
より好ましい式Ｉの化合物は、ＹがＣＨ、Ｒ１がＨまたはＣＨ３、Ｒ２がハロおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される第１の置換基で３位において置換され、さらにハロである第２の置換基で４位において任意に置換されたフェニルであり、Ｒ５がＨであり、Ｚ１がＣＨであり、Ｚ２がＮであるものである。
【００４５】
さらに、式Ｉのより好ましい化合物は、ＹがＣＨであり、Ｒ１がＨまたはＣＨ３であり、Ｒ２がハロおよびトリフルオロメチルからなる群より選択される第１の置換基で３位において置換され、さらにハロである第２の置換基で４位において置換されたフェニルであり、Ｒ５がＨであり、Ｚ１がＣＨであり、Ｚ２がＮであるものである。
【００４６】
ＹがＣＨであり、Ｚ１がＣＨであり、Ｚ２がＮである式Ｉのそれらの化合物が特に好ましい。
【００４７】
以下の化合物、４−｛４−［４−（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：
【化２】
0005503532.tif 000003
またはその薬理学的に許容できる塩が、最も特に好ましい。
【００４８】
さらに、化合物、４−｛４−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン：
【化３】
0005503532.tif 000004
またはその薬理学的に許容できる塩もまた、最も特に好ましい。
【００４９】
式Ｉの化合物は、ｐ７０  Ｓ６キナーゼの阻害剤であり、それによって、肥満、糖尿病、メタボリック・シンドローム、インスリン耐性、高血糖症、高アミノ酸血症、および脂質異常症などの代謝疾患および障害、ならびに増殖性疾患、特に、哺乳動物における多形性膠芽腫、結腸直腸癌、肝細胞癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、および腎細胞癌の治療に有用である。さらに、ｐ７０  Ｓ６キナーゼ経路は、リンパ脈管筋腫症（ＬＡＭ）と関連するものなどの良性腫瘍の細胞において活性化されることが見出された。Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２７７：３４，３０９５８−３０９６７（２００２），およびＭｏｄｅｒｎ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  １９，８３９−８４６（２００６）を参照のこと。従って、ｐ７０  Ｓ６キナーゼ阻害剤はまた、ＬＡＭを治療するのにも有用であり得る。ｐ７０  Ｓ６キナーゼの阻害剤はまた、哺乳動物における血管形成の有用な阻害剤である。治療される哺乳動物はヒトであることが好ましい。
【００５０】
式Ｉの化合物は、当該分野の認識された技術および手順に従って当業者によって調製できる。より具体的には、式Ｉの化合物は、スキーム、方法および後述の実施例に記載されるように調製できる。以下のスキームの個々の工程が、式ＩまたはＩＡの化合物を得るために変更されてもよいことは、当業者によって理解されるだろう。試薬および出発物質は、当業者にとって容易に利用可能である。特に明記しない限り、全ての置換基は以前に定義したとおりである。一部の置換基は、明確さのために以下のスキームにおいて除去されており、決してスキームの教示を限定するものと意図されるものではない。
【００５１】
式Ｉの化合物は、以下のスキームに例示するように調製でき、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｚ１、Ｚ２およびＹは以前に定義したとおりであり、Ｌはハロなどの適切な離脱基である。
【化４】
0005503532.tif 000005
【００５２】
式（ａ）の置換ピラゾロピリミジン（またはプリンまたはピロロピリミジン）化合物は、式（ｂ）の置換ピペラジンまたはピペリジンと反応して、式ＩまたはＩＡの化合物を形成する。例えば、適切な溶媒（例えば、プロパノールまたはイソプロピルアルコール）中で、式（ａ）の化合物、ピペラジン（ｂ）および適切な塩基（例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、またはＮ−メチルモルホリン）の溶液を約７０℃〜１００℃に加熱して、式ＩまたはＩＡの化合物を得て、次いでそれを単離し、必要および所望の場合、クロマトグラフィーなどの当該分野において周知の技術を用いて精製できる。
【００５３】
式（ａ）の化合物は商業的に利用可能であるか、または当業者に公知の方法によって合成できる。例えば、Ｚ１がＣＲ３であり、Ｚ２がＮである式（ａ）の化合物は、塩化ホスホリルなどの塩素化剤との反応および約８０℃〜９０℃までの加熱によってアロプリノールから調製できる。さらに、式（ａ）の化合物は、所望の場合、当該分野において周知の条件下で置換されてもよい。例えば、Ｚ１またはＺ２がＣＲ３である式（ａ）の化合物は、適切な溶媒または適切な溶媒の混合物（例えば、アセトニトリルおよび酢酸）中で、適切なフッ素化剤（例えば、［１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）］）を曝露した際にフッ素化される。さらに、Ｒ３がアルキルまたはシクロアルキルである式（ａ）の化合物は、当該分野において公知の方法によって合成される。例えば、ジクロロピリミジンは、低温でＬＤＡなどの強塩基の存在下において、ＴＨＦなどの溶媒中で、シクロプロパンカルバルデヒドと反応されて、必要なアルコールを生成する。０℃にて、酸化クロム（ＶＩ）の存在下において、アセトンなどの適切な溶媒中での酸化により、必要とされるケトンが得られ、これは次いで室温にて、ＴＨＦなどの適切な溶媒中でヒドラジン水和物と反応して、式（ａ）のシクロアルキル−置換ピラゾロピリミジン化合物が得られる。さらに、Ｒ３がアルキニルである化合物を生成する方法は、当業者に公知である。例えば、触媒としてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４）を用いるトリエチルアミンおよび適切な溶媒（ＤＭＦおよび／またはＴＨＦなど）中での式（ａ）の化合物のトリメチルシリルアセチレンの塩素化により、式（ａ）のエチニル置換化合物が得られる。
【００５４】
必要なピペリジン／ピペラジン化合物（ｂ）は、以下のスキームに例示したように調製でき、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＹは以前に定義したとおりであり、ＰＧは適切な保護基である。
【化５】
0005503532.tif 000006
【００５５】
アミン（ｃ）は、低温にて、適切なカップリング剤（例えば、クロロギ酸イソブチル、１−エチル−３−［３−ジメチルアミノプロピル］−カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、または１−プロパンホスホン酸環状無水物（ＰＰＡ））および適切な塩基（例えば、Ｎ−メチルモルホリンまたはトリエチルアミン）の存在下において、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、塩化メチレン、またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ））中で、保護されたピペリジンと反応して、式（ｄ）のアミド化合物を形成する。その後のイミダゾールピペリジン（ｂ１）（式中、ＹはＣＲ６である）は、密閉容器中での化合物（ｄ）の酢酸アンモニウムまたは塩化アンモニウムへの曝露の際に形成するか、あるいはＲ５がＨである化合物に関しては、加圧下でマイクロ波の熱への曝露の際に形成する。あるいは、式（ｂ１）の化合物は、塩基（例えば、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウム）の存在下において、適切な溶媒（例えば、ＤＭＦまたはアセトン）中で、アミジン（ｅ）と適切なハロケトンとを反応させ、続いて、当業者に周知の条件下での脱保護によって形成できる。式（ｂ１）のヒドロキシピペリジンもまた、熱の存在下で、式（ｍ）のフェナシルブロミドとホルムアミドとを反応することによって合成できる。次いで、イミダゾール（ｎ）を適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ）に加えて、冷却し、反応混合物を室温まで加温させながら、水素化ナトリウムの存在下において、窒素保護基（例えば、２，２−（トリメチルシリル）エトキシ−メチルクロリド）で処理して、式（ｏ）の中間体を得る。次いで、その後の保護されたイミダゾールを、低温下および不活性雰囲気下で、不活性溶媒（例えば、ＴＨＦ）中で、メタル化剤（例えば、ｎ−ブチルリチウム）で処理してもよい。この混合物を適切に置換されたピペリジノン（ｐｉｐｅｒｄｉｎｏｎｅ）で処理して、約１時間、室温まで加温させて、タイプ（ｐ）の化合物を得る。高温にて、１Ｎ  ＨＣｌなどの酸性水溶液での中間体（ｐ）の処理により、（ｂ１）を得る。
【００５６】
必要なアミジンは、スキーム３
【化６】
0005503532.tif 000007
に記載されるように合成でき、式中、ＰＧは適切な保護基である。
【００５７】
アミジン（ｅ）はニトリルから容易に生成される。より具体的には、適切な溶媒（例えば、水）に溶解したヒドロキシルアミン塩酸塩は、炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下で、メタノールなどの適切な溶媒中で、シアノピペリジン（ｇ）と反応して、熱に曝露されて、ヒドロキシカルバムイミドイルピペリジン（ｈ）を得る。酢酸などの適切な溶媒中で、ヒドロキシカルバムイミドイルピペリジン（ｈ）は、次いで、加圧下で無水酢酸の存在下において、パラジウム触媒によって水素化されて、アミジン（ｅ）を得る。
【００５８】
あるいは、カルボキシミド酸（ｊ）は、メタノールなどの適切な溶媒にシアノピペリジン（ｇ）を溶解し、冷却し、次いで塩化水素ガスと反応させることによって形成される。次いで、アミジンは、メタノール中でカルボキシミド酸（ｊ）をアンモニアと処理し、次いで、混合物をアンモニアガスで飽和することによって生成される。
【００５９】
当業者は、式Ｉの化合物における置換基の全てが、化合物を合成するのに使用される特定の反応条件を許容するわけではないことを理解するだろう。これらの部分は、合成におおける適切な点で導入され得るか、または保護され得、次いで、必要もしくは所望の場合、脱保護され得る。当業者はまた、本発明の化合物の合成における任意の適切な点で保護基が除去され得ることを理解するだろう。窒素保護基を導入および除去するための方法は、当該分野において周知である；例えば、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版，Ｊｏｈｎ  ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，第７章（１９９９）を参照のこと。さらに、当業者は、多くの状況において、導入される部分の順序が重要でないことを理解するだろう。式Ｉの化合物を生成するのに必要とされる工程の特定の順序は、合成される特定の化合物、出発化合物および置換部分の相対的不安定性に依存する。
【００６０】
実施例およびアッセイにおいて使用する略語、記号および用語は、以下の意味を有する；ＢｕＯＨ＝ブタノール、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、ＭｅＯＨ＝メタノール、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ＝炭素上の水酸化パラジウム（パールマン触媒）、ｈ＝時間、ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド、ＥＤＣＩ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、Ｅｔ２Ｏ＝ジエチルエーテル、Ｅｔ３Ｎ（またはＴＥＡ）＝トリエチルアミン、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３＝ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド、ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム、Ｔｆ２Ｏ＝トリフルオロメタンスルホン酸無水物、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【００６１】
（調製１）
（２−ブロモ−１−（２−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オン）
【化７】
0005503532.tif 000008
臭素（３．３４ｇ、０．９５当量）のジクロロメタン溶液（８０．００ｍＬ）を、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）プロピオフェノン（５ｇ、２２．０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（８０ｍＬ）に、臭素の茶色がちょうど消えるように攪拌しながら徐々に加えた。飽和ＮａＨＣＯ３で反応混合物を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、６．２２ｇの粗物質を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０１．２［Ｍ＋２Ｈ］。
【００６２】
調製２〜５−Ｄの化合物は、実質的に調製１に記載したように調製できる。
【００６３】
【表１】
0005503532.tif 000009
【００６４】
（調製６）
（２−アミノ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン塩酸塩）
３−（トリフルオロメチル）フェナシルブロミド（１０ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）を、ヘキサメチレンテトラミン（ＨＭＴＡ）（５．８０ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）の四塩化炭素溶液（１００ｍＬ）に加えた。室温で一晩攪拌した。沈殿物を濾過し、エタノール（２００ｍＬ）中に濾過ケーキを懸濁した。濃塩酸（２８ｍＬ）で混合物を希釈し、混合物を室温で一晩攪拌した。沈殿物を濾過し、真空中で濾液を濃縮して、灰色がかった固体を得た。室温以下に冷えないように気をつけ、２−プロパノール中の温１％濃塩酸から固体を再結晶して、２−アミノ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン塩酸塩を得た（７．６７ｇ、８６％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２０４［Ｍ＋Ｈ］。
【００６５】
調製７〜１６の化合物は、実質的に調製６に記載したように調製できる。
【００６６】
【表２】
0005503532.tif 000010
【００６７】
（調製１７）
（２−アミノ−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタノン）
アジ化ナトリウム（５８３ｍｇ、８．９６ｍｍｏｌ）を、３−（トリフルオロメトキシ）−フェナシルブロミド（２．１７ｇ、７．６６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２０ｍＬ）に加えた。室温で２時間攪拌した。真空中で混合物を濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空中で濾液を濃縮して、２−アジド−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタノンを得た（１．７０ｇ、９１％）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８３（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ），７．４９（ｍ，１Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ）。
【００６８】
パラジウム炭素（７２０ｍｇ、１０％  Ｐｄ／Ｃ、５０重量％の水）を、窒素でパージした２−アジド−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタノン（１．７０ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（１５ｍＬ）に加えた。水素（バルーン）でフラスコをパージした。室温で一晩攪拌した。混合物をセライト（登録商標）で濾過し、セライト（登録商標）をエタノール（３×３０ｍＬ）でリンスし、真空下で濾液を濃縮して、粗２−アミノ−１−（３−トリフルオロメトキシ）フェニル）エタノンを得た（１．５６ｇ、８８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），８．０７（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｍ，２Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ）。
【００６９】
（調製１８）
（２−アミノ−１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オントルエン−４−スルホン酸塩）
アジ化ナトリウム（６４０．９４ｍｇ；１．０５当量、９．７６ｍｍｏｌ）を、２−ブロモ−１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オン（２．７８ｇ、１．００当量；９．３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）に一度に加えた。室温で一晩、混合物を攪拌した。固体を濾過し、ＴＨＦで洗浄した。粗アジド（１．００当量；９．３０ｍｍｏｌ；２．４３ｇ）を、２０℃以下でトリフェニルホスフィン（１．０６当量；９．８６ｍｍｏｌ；２．６１ｇ）およびｐ−トルエンスルホン酸（２．２当量；２０．４７ｍｍｏｌ；３．５６ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）に加えた。混合物を一晩攪拌した。固体を濾過し、次いでＴＨＦで洗浄して、９２０ｍｇ（２４％）の標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２３６．２［Ｍ＋Ｈ］。
【００７０】
調製１８Ａ〜１８−Ｄの化合物は、実質的に調製１８に記載したように調製できる。
【００７１】
【表３】
0005503532.tif 000011
【００７２】
（調製１９）
（ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート）
【化８】
0005503532.tif 000012
１０℃で、Ｎ−メチルモルホリン（１３．０ｍＬ、１１８ｍｍｏｌ）を、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１１．２ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（４００ｍＬ）に加えて、５分間攪拌した。クロロギ酸イソブチル（５．１ｍＬ、３８．８ｍｍｏｌ）を加えて、２時間、−１０℃で攪拌を続けた。２−アミノ−１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン塩酸塩（９．３５ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）を加え、１時間、攪拌を続けた。混合物に塩化メチレン（５００ｍＬ）を加え、濾過した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）で洗浄して、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐカラム、０％〜１００％の酢酸エチル：ヘキサン、６．０Ｌの勾配で溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た（９．７２ｇ、６０％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３１５［Ｍ−Ｃ５Ｈ８Ｏ２＋Ｈ］＋。
【００７３】
調製２０〜２５の化合物は、実質的に調製１９に記載したように調製できる。
【００７４】
【表４】
0005503532.tif 000013
【００７５】
（調製２６）
（ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソ−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート）
０℃で、トリエチルアミン（１．１ｍＬ、７．８９ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）（１．５１ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタノン（１．５６ｇ、６．１０ｍｍｏｌ）および１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１．６６ｇ、７．２４  ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）溶液に加えた。０℃で３時間攪拌し、次いで一晩室温で撹拌した。真空中で混合物を濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇのＳｉＯ２、５０％酢酸エチル／  ヘキサン、１Ｌで溶出）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソ−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．５０ｇ、５７％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３３１［Ｍ−Ｃ５Ｈ８Ｏ２＋Ｈ］＋。
【００７６】
（調製２７）
（４−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−２−オキソ−エチルカルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
室温で、ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を、２−アミノ−１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロパン−１−オントルエン−４−スルホン酸塩（９００ｍｇ；１．００当量；２．２１ｍｍｏｌ）および１−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−カルボン酸（Ｂｏｃ−Ｉｎｐ−ＯＨ）（６１３．９６ｍｇ、１．２０当量；２．６５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。０℃で、Ｎ−メチルモルホリン（６．００当量；１３．２６ｍｍｏｌ；１．４６ｍＬ）を上記の溶液に加え、次いで１−プロパンホスホン酸環状無水物（１．５０当量；３．３１ｍｍｏｌ；８６２．１４μＬ）を加えた。１時間撹拌しながら、室温まで混合物を加温した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、１Ｍのクエン酸、水、飽和ＮａＨＣＯ３、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。ＣＨ２Ｃｌ２に溶解することによって残渣を精製し、シリカゲルカラムに負荷し、ＥｔＯＡｃで溶出して、５００ｍｇ（５１％）の標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４５．２［Ｍ−Ｈ］。
【００７７】
調製２８〜３２の化合物は、実質的に調製２７に記載したように調製できる。
【００７８】
【表５】
0005503532.tif 000014
【００７９】
（調製３３）
（４−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン）
ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒマイクロ波装置において、１６時間、３００Ｗ、１２０℃および２００ＰＳＩで、マイクロ波により、エタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−エチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．５ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１．６８ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）の混合物を加熱した。室温で混合物を冷却した。同じマイクロ波および加熱プログラムを利用して、エタノール（２０ｍＬ）中の第２部のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボキシレート（２．３５ｇ、５．６７ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１．８ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）を用いて手順を繰り返した。混合物を室温まで冷やした。マイクロ波装置において、１２時間、３００Ｗ、１６０℃および２００ＰＳＩで、エタノール（１５ｍＬ）中の第３部のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、４．８２ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１．３４ｍｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を用いて上記の手順を繰り返した。室温まで混合物を冷やした。バッチを合わせて、シリカゲルに吸着させて、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐカラム、０％〜１００％ＣＭＡ：塩化メチレン、３Ｌの勾配で溶出）により精製して、４−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジンを得た（３．４０ｇ、７５％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２９６［Ｍ＋Ｈ］。
【００８０】
調製３４〜３５の化合物は、実質的に調製３３に記載したように調製できる。
【００８１】
【表６】
0005503532.tif 000015
【００８２】
（調製３６）
（４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン塩酸塩）
パーソナルケミストリー（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）電子レンジにおいて、１１時間、３００Ｗ、１６０℃および１４バーで、エタノール（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソ−２−フェニルエチルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（０．４６２ｇ、８．６５ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波で加熱した。室温まで混合物を冷やし、シリカゲル（５ｍＬ）を加え、混合物を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐカラム、６０分にわたって０％〜１００％ＣＭＡ／塩化メチレンの勾配で溶出、６０ｍＬ／分）により精製して、灰色がかった固体として４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジンを得た（０．４１８ｇ、６４％）。４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン（０．０６０ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（１５ｍＬ）および濃塩酸（２８μＬ）に加えた。４５分間混合物を攪拌し、次いで真空中で混合物を濃縮して、４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン塩酸塩を得た（０．０７０ｇ、９９％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２２８［Ｍ＋Ｈ］。
【００８３】
調製３７の化合物は、実質的に調製３６に記載したように調製できる。
【００８４】
【表７】
0005503532.tif 000016
【００８５】
（調製３８）
（４−（４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン塩酸塩）
パーソナルケミストリー（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）電子レンジにおいて、１２時間、３００Ｗ、１２０℃および１４バーで、エタノール（１７ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−エチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．７ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（０．５７９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波で加熱した。混合物を室温まで冷やして、シリカゲル（２０ｇ）を加えた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３３０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐカラム、３０分にわたって０％〜１００％ＣＭＡ／塩化メチレンの勾配で溶出、および１００％ＣＭＡでさらに３０分間保持、１００ｍＬ／分）により精製して、４−（４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジンを得た（６００ｍｇ、５１％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３１４［Ｍ＋Ｈ］。
【００８６】
メタノール（２０ｍＬ）中に４−（４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン（２５０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を懸濁し、塩化水素（ジエチルエーテル中２Ｍ、０．７９８ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、水（１５ｍＬ）およびアセトニトリル（５ｍＬ）を加えた。混合物を凍結乾燥して、灰色がかった固体を得た。１００℃で２時間、真空中で固体を乾燥して、灰色がかった固体として４−（４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン塩酸塩を得た（２２０ｍｇ、７９％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３１４［Ｍ＋Ｈ］。
【００８７】
（調製３９）
（４−（４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン塩酸塩）
ＣＥＭ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒ電子レンジにおいて、１２時間、出力最大を用いて３００Ｗ、１２０℃および２００ＰＳＩで、エタノール（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−２−オキソエチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５１７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（３５０ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波で加熱した。混合物を室温まで冷やして、シリカゲル（約５ｇ）を加えた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐカラム、６０分にわたって０％〜１００％ＣＭＡ／塩化メチレンの勾配で溶出、４０ｍＬ／分）により精製して、灰色がかった固体として４−（４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジンを得た（２２８ｍｇ、６１％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３１４［Ｍ＋Ｈ］。
【００８８】
メタノール（２ｍＬ）に生成物（２９ｍｇ）を溶解し、塩化水素（ジエチルエーテル中２Ｍ、９５μＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。混合物を真空中で濃縮して、水（１０ｍＬ）を加え、凍結乾燥して、灰色がかった固体として４−（４−（３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン塩酸塩（２９ｍｇ）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３１４［Ｍ＋Ｈ］。
【００８９】
（調製４０）
（４−（４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソ−２−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボキシレート（１．５０ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）を、酢酸アンモニウム（１．４０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）および氷酢酸（１０ｍＬ）の混合物に加え、１５時間、加熱還流した。混合物を室温まで冷やし、真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８に調整した。水層を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（８０ｇ、１０％〜２０％メタノール／酢酸エチル、１．５Ｌの勾配で溶出）により精製して、４−（４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジンを得た（４９１ｍｇ、４５％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３１２［Ｍ＋Ｈ］。
【００９０】
（調製４１）
（４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
水（５ｍＬ）にヒドロキシルアミン塩酸塩（１．６５ｇ；４．９９当量；２３．７４  ｍｍｏｌ）を溶解し、炭酸ナトリウム（２．５３ｇ；２３．８７ｍｍｏｌ）を加えた。小さいバイアルに４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ；１．００当量；４．７６ｍｍｏｌ）（Ａｓｔａｔｅｃｈ）を入れ、メタノール（６ｍＬ；１４８．２５ｍｍｏｌ）に溶解し、次いでヒドロキシルアミンを含有するフラスコに加えた。混合物を撹拌しながら加熱還流し、３時間保持した。蒸発によりメタノールを除去し、水層を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（１×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して、白色の固体まで濃縮した。減圧下で乾燥して、白色の固体として１．０５ｇ（９１％）の標題化合物を得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１８８．２［Ｍ−ｔＢｕ，Ｍ＋Ｈ］
【００９１】
（調製４２）
（４−カルバムイミドイル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
メタノール（３００ｍＬ）に４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．７ｇ  １．００当量；３９．９ｍｍｏｌ）を溶解し、酢酸（２当量、７９．７３ｍｍｏｌ；４．６ｍＬ）およびメタノールで洗浄したラネーニッケル（２．７ｇ）を加えた。反応物を５０℃まで加熱し、次いで４．５時間、１ＡＴＭの水素ガスで水素化した。セライトにより反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルに固体を懸濁し、濾過し、減圧下で乾燥して、１０．３９  ｇの４−カルバムイミドイル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２２８［Ｍ＋Ｈ］。
【００９２】
（調製４３）
（４−カルバムイミドイル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル酢酸塩）
１０％のＰｄ／Ｃ（０．０７９ｇ；３７．１２μｍｏｌ）を、酢酸（１５ｍＬ；２６１．７７ｍｍｏｌｅ）および無水酢酸（０．５ｍＬ；５．２９ｍｍｏｌ）中の４−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０５ｍｇ；１．００当量；３．３１ｍｍｏｌ）に加えた。２０ＰＳＩで７時間、室温で水素化した。窒素でフラスコをパージして、１．２ｇの泡状物を得た。アセトニトリルで破砕し、濾過して、白色固体として２７０ｍｇ（２８％）の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２２８．０［Ｍ＋Ｈ］。
【００９３】
（調製４４）
（４−［４−（３−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ；１２９．３３ｍｍｏｌ）に４−ジアミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル酢酸エステル塩（６８５ｍｇ；１．００当量；２．３８ｍｍｏｌ）を懸濁し、粉末の炭酸カリウム（１４００ｍｇ；１０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分、攪拌し、次いで４ｍＬのＤＭＦに溶解した２−ブロモ−１−（３−クロロ−フェニル）−エタノン（１４００ｍｇ；６．００ｍｍｏｌ）を、室温でアミジンに滴下した。３時間後、酢酸エチルで反応物を希釈し、５０％の炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、粗油状物まで濃縮した。ＤＣＭ〜６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出する、バイオタージ（ｂｉｏｔａｇｅ）４０ＭカラムでＩＳＣＯクロマトグラフィーを用いて精製した。適切な画分を濃縮して、２０％収率の４−［４−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２６２．０［Ｍ＋Ｈ］。
【００９４】
ジクロロメタン（３ｍＬ；４６．８０ｍｍｏｌ）に４−［４−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７１ｍｇ；４７２．５４μｍｏｌ）を溶解し、室温で、塩化水素（４ｍＬ；１６．００ｍｍｏｌ）（ジオキサン中の４Ｍ  ＨＣｌ）を徐々に加えた。１時間、溶液を攪拌した。真空中で濃縮（２×ＤＣＭ）して、４−［４−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン塩酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２６２．０［Ｍ＋Ｈ］。
【００９５】
調製４５〜４７の化合物は、実質的に調製４４に記載したように調製できる。
【００９６】
【表８】
0005503532.tif 000017
【００９７】
（調製４８）
４−シアノピペリジン（７．１９ｇ；１．００当量；６５．２６９ｍｍｏｌ）；ベンズアルデヒド（１．０５当量；６８．５３３ｍｍｏｌ；７．０ｍＬ）、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．３当量、８４．８５ｍｍｏｌ；１８．７３ｇ）を、テトラヒドロフラン（４３５ｍＬ）中の２％（ｖ／ｖ）酢酸に加え、完了するまで急速に撹拌した。酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発して、１３．０ｇの油状物を得た。エーテル（約３００ｍＬ）に溶解し、濾過し、エーテル中の６０ｍＬの１Ｍ  ＨＣｌを徐々に加えた。氷浴中で冷却した。濾過し、エーテルでリンスし、真空下で乾燥し、１３．６１６  ｇ（５７．５１ｍｍｏｌ、８８％）の１−ベンジル−ピペリジン−４−カルボニトリルを回収した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２０１［Ｍ＋Ｈ］。
【００９８】
（調製４９）
（１−ベンジル−ピペリジン−４−カルボキシミド酸メチルエステル塩酸塩）
７５ｍＬのＭｅＯＨに１−ベンジル−ピペリジン−４−カルボニトリル塩酸塩（１．００当量；５７．３ｍｍｏｌ；１３．５７ｇ）を溶解し、氷浴中で冷却した。２５分間、ＨＣｌガスで飽和し、次いで氷浴を除去し、３時間撹拌した。減圧下で蒸発させて、１７．４７ｇ（６５．０ｍｍｏｌ、１１３％）の１−ベンジル−ピペリジン−４−カルボキシミド酸メチルエステル塩酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２３３［Ｍ＋Ｈ］。
【００９９】
（調製５０）
（１−ベンジル−ピペリジン−４−カルボキサミジン二塩酸塩）
メタノール（約３５０ｍＬ）中の２Ｍのアンモニアに１−ベンジル−ピペリジン−４−カルボキシミド酸メチルエステル塩酸塩（１７．４７ｇ  １．００当量；６５ｍｍｏｌ）を溶解した。１５分間、アンモニアガスで飽和させた。１８時間撹拌して、蒸発させた。メタノールと同時に蒸発させて、乾燥した。高真空下で乾燥して、淡黄色の固体として１８．２９ｇ（６３．０３ｍｍｏｌ、９７％）の１−ベンジル−ピペリジン−４−カルボキサミジン二塩酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２１８［Ｍ＋Ｈ］。
【０１００】
（調製５１）
（１−ベンジル−４−［５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン）
ジメチルホルムアミド（９０ｍＬ）に１−ベンジル−ピペリジン−４−カルボキサミジン二塩酸塩（２ｇ；１．００当量；６．８９ｍｍｏｌ）を溶解した。粉末の炭酸カリウム（４当量；２７．５６ｍｍｏｌ；３．８０９５ｇ）を加え、約４５℃まで加温した。ＤＭＦとともに８ｍＬで３−クロロ−４−フルオロ−フェナシルブロミド（２．００当量；１３．７８２ｍｍｏｌ；３．５３６６ｇ）を４０分間滴下した。５０ｍＬの酢酸エチルで希釈し、５分攪拌し、濾過した。蒸発させ、酢酸エチル／飽和炭酸水素ナトリウムで分配し、有機層を水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、赤い泡状物まで蒸発させた。０〜１０％のＭｅＯＨ／ＡＣＮを用いてフラッシュシリカゲルで精製した。画分をプールして、１．９７７２ｇ（５．３４６ｍｍｏｌ、７８％）の１−ベンジル−４−［５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジンを得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３７０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１０１】
調製５２〜５３の化合物は、実質的に調製５１に記載したように調製できる。
【０１０２】
【表９】
0005503532.tif 000018
【０１０３】
（調製５４）
（４−［５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン二塩酸塩）
１，２−ジクロロエタン（１２ｍＬ）に１−ベンジル−４−［５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン（１．００当量；１．５９５ｍｍｏｌ；５９０ｍｇ）；，Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１，８−ナフタレンジアミン（１当量；１．５９５ｍｍｏｌ；３４１．８ｍｇ）を溶解し、氷浴中に冷却した。クロロギ酸１−クロロエチル（３当量；４．７８５ｍｍｏｌ；５１７μＬ）を加え、１時間、還流まで加温した。室温まで冷却し、１ｃｍのプラグのシリカゲルにより濾過し、ＤＣＭでリンスした。蒸発させて、７６０ｍｇの泡状物を得た。ＭｅＯＨに溶解し、６時間、加熱還流した。蒸発させて、黄色の泡状物として５５６．３ｍｇ（９９％）の４−［５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン二塩酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２８０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１０４】
調製５５〜５６の化合物は、実質的に調製５４に記載したように調製できる。
【０１０５】
【表１０】
0005503532.tif 000019
【０１０６】
（調製５７）
（４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン）
６０ＰＳＩで、２３時間、３０℃で、１２５ｍＬの２Ｂ  ＥｔＯＨ中の２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（パールマン触媒（Ｐｅａｒｌｍａｎ’ｓ  ｃａｔａｌｙｓｔ））（０．１５ｇｍ）において１−ベンジル−４−［４−（４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジンを水素化した。濾過し、濃縮して、油状物として標題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２４６．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１０７】
調製５８〜５９の化合物は、実質的に調製５７に記載したように調製できる。
【０１０８】
【表１１】
0005503532.tif 000020
【０１０９】
（調製６０）
（ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート）
窒素下で、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）およびＴＨＦ（２５ｍＬ）の溶液に、４−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン（７９５ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）を加え、続いてトリエチルアミン（０．９８５ｍＬ、５．６４ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（６５０ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐカラム、３５分にわたって０％〜１００％の酢酸エチル／ヘキサンの勾配で溶出、８５ｍＬ／分）により精製して、灰色がかった固体としてｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た（５５０ｍｇ、５１％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３９６［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１０】
調製６１の化合物は、実質的に調製６０に記載したように調製できる。
【０１１１】
【表１２】
0005503532.tif 000021
【０１１２】
（調製６２）
（ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５４０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）に加えて、０℃まで冷却した。混合物に水素化ナトリウム（５５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％）、続いてヨウ化メチル（０．１４２ｍＬ、２．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間攪拌し、室温まで加温した。ＴＨＦ（４０ｍＬ）を加え、混合物を１２時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１２０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐカラム、４０分にわたって０％〜１００％の酢酸エチル：ヘキサンの勾配で溶出、８５ｍＬ／分）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た（４２５ｍｇ、７６％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４１０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１３】
調製６３の化合物は、実質的に調製６２に記載したように調製できる。
【０１１４】
【表１３】
0005503532.tif 000022
【０１１５】
（調製６４）
（４−（１−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン二塩酸塩）
窒素下、０℃で、塩化水素（１，４−ジオキサン中に４Ｍ、５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液（１０  ｍＬ）に加えた。真空中で混合物を濃縮して、４−（１−メチル−４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン二塩酸塩を得た（４３５ｍｇ、＞９９％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３１０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１６】
調製６５の化合物は、実質的に調製６４に記載したように調製できる。
【０１１７】
【表１４】
0005503532.tif 000023
【０１１８】
（調製６６）
（４−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソ−２−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチルカルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６００ｍｇ、１．００当量；１．３９ｍｍｏｌ）の１−ブタノール溶液（７ｍＬ）に、酢酸アンモニウム（３．２４ｇ、４１．６３ｍｍｏｌ）、続いてトリエチルアミン（１当量；１９３．４０μＬ）を加えた。混合物を、２時間、密閉したチューブにおいて１６０℃で撹拌した。トルエンおよびＣＨ２Ｃｌ２とともに同時に蒸発させることによって、真空中で溶媒を除去した。粗生成物をＥｔＯＡｃに再溶解し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（６：４）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２８０ｍｇ（４９％収率）の標題化合物を得た。ＬＣＭＳ：ＭＳ（ＩＳ）：ｍ／ｚ＝３１４．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１１９】
調製６７〜７３の化合物は、実質的に調製６６に記載したように調製できる。
【０１２０】
【表１５−１】
0005503532.tif 000024
【０１２１】
【表１５−２】
0005503532.tif 000025
【０１２２】
（調製７４）
（４−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
Ｎ２下で、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）に４−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８６０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を溶解した。氷浴中で溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（１．１当量；２．２９ｍｍｏｌ；９１．５２ｍｇ）を加え、続いてヨウ化メチル（２．００当量；４．１６ｍｍｏｌ；２５９．１２μＬ）を注入した。０℃で１時間、混合物を攪拌し、次いで室温まで加温した。上記の混合物にテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を注入し、次いで室温で一晩撹拌した。減圧下で混合物を濃縮し、次いで残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（７：３）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２７０ｍｇ（３０％収率）の標題化合物を得た。ＭＳ（ＩＳ）：ｍ／ｚ＝４２８．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２３】
（調製７４−Ａ）
（Ｔｅｒｔ−ブチル４−（１，５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボキシレート）
新しい粉末の水酸化カリウム（１９３．４５ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ、４当量）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ジメチル−４−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（２ｍＬ）に加えた。１時間、室温で混合物を攪拌し、一度にヨウ化メチル（１５６ｍｇ、１．５  当量）を加えた。３時間攪拌後、ＡｃＯＥｔで希釈し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。残渣を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（６：４）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、２１０ｍｇ（６８％収率）の標題化合物を得た。ＭＳ（ＩＳ）：ｍ／ｚ＝４２３．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２４】
調製７４−Ｂ〜７４−Ｆの化合物は、実質的に調製７４−Ａに記載したように調製できる。
【０１２５】
【表１６】
0005503532.tif 000026
【０１２６】
（調製７５）
（４−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン塩酸塩）
塩化水素（２ｍＬ、１２Ｍ水溶液）を、４−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７５ｍｇ；６６５．１９μｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）に加えた。混合物を一晩室温で攪拌し、次いで濃縮し、乾燥して、２１０ｍｇ（９０％収率）の標題化合物を得た。ＭＳ（ＩＳ）：ｍ／ｚ＝３１４．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１２７】
調製７６〜８３Ｆの化合物は、実質的に調製７５に記載したように調製できる。
【０１２８】
【表１７−１】
0005503532.tif 000027
【０１２９】
【表１７−２】
0005503532.tif 000028
【０１３０】
（調製８４）
（１−ベンジル−４−［５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペラジン）
４−ベンジルピペラジン−１−カルボキサミジンヘミ硫酸塩（５００ｍｇ、１．００当量；１．５８０ｍｍｏｌ）；炭酸ナトリウム（４当量、６．３２１ｍｍｏｌ）；ジメチルホルムアミド（１０．５ｍＬ）、およびアセトン（１１０ｍＬ）を加熱還流した。４ｍＬのアセトンに２−ブロモ−１−［４−フルオロ−３（トリフルオロメチル）フェニル］−１−エタノン（１．００当量；１．５８０ｍｍｏｌ；４５０ｍｇ）を、１５分にわたって滴下して、反応物を３０分間撹拌し、次いで室温まで冷却した。反応物を濾過し、減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、２０％の飽和炭酸水素ナトリウム、水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。２〜５％の１Ｍ  ＮＨ３−ＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いてシリカゲルで精製して、２６２．０ｍｇ（０．６７８ｍｍｏｌ、４３％）の１−ベンジル−４−［５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペラジンを得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４０５［Ｍ＋Ｈ］。
【０１３１】
（調製８５）
（１−［５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペラジン）
１−ベンジル−４−［５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペラジン（２６０ｍｇ、１．００当量；０．６４３ｍｍｏｌ）、２０ｗｔ％のＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ  デグサ（Ｄｅｇｕｓｓａ）Ｅ１０１ＮＥ／Ｗ（２５０ｍｇ）；メタノール（１０ｍＬ）、ギ酸、アンモニウム塩（２０当量、１２．８ｍｍｏｌ；８１０ｍｇ）を合わせて、２時間、５０℃まで加熱し、次いで室温まで冷却した。反応混合物をセライト（登録商標）で濾過し、減圧下で蒸発させて、メタノールとともに一度同時に蒸発させて、黄色の泡状物として１９５．２ｍｇ（０．６２１ｍｍｏｌ、９７％）の１−［５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペラジンを得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３１５［Ｍ＋Ｈ］。
【０１３２】
（調製８６）
（１−ベンジル−４−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン）
ジメチルスルホキシド（０．３Ｍ、２．７ｍＬ）に粉末の水酸化カリウム（１．５当量、１．２１７ｍｍｏｌ；６８ｍｇ）を加えた。１−ベンジル−４−［５−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン（３００ｍｇ、１．００当量；０．８１１ｍｍｏｌ）を加え、８分にわたってヨードエタン（１．１当量、０．８９２ｍｍｏｌ；７１μＬ）を滴下した。反応物を６０分間攪拌し、次いで水（１２０ｍＬ）と飽和塩化ナトリウム（２５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで４回抽出した。水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で有機抽出物を洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、１０％のメタノール／アセトニトリルを用いてシリカゲルで精製して、２６２ｍｇ（０．６５９ｍｍｏｌ、８１％）の１−ベンジル−４−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジンを得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３９８［Ｍ＋Ｈ］。
【０１３３】
調製８７〜８９の化合物は、実質的に調製８６に記載したように調製できる。
【０１３４】
【表１８】
0005503532.tif 000029
【０１３５】
（調製９０）
（４−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン塩酸塩）
１，２−ジクロロ−エタン（５ｍＬ）に１−ベンジル−４−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン（２６３．３ｍｇ、１．００当量；０．６６２ｍｍｏｌ）および１，８−ナフタレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−（０．０５当量、０．０３３ｍｍｏｌ、７．０ｍｇ）を溶解し、氷浴中に冷却した。クロロギ酸１−クロロエチル（１．２当量、０．７９４ｍｍｏｌ；０．０８６ｍＬ）を加えた。氷浴中で１０分、反応物を攪拌し、次いで２０分間、加熱還流し、蒸発させて乾燥した。残渣をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、４５分間、還流し、蒸発させて乾燥し、２６８ｍｇ（０．７７９ｍｍｏｌ、１１８％）の４−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン塩酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝３０８［Ｍ＋Ｈ］。
【０１３６】
調製９１〜９３の化合物は、実質的に調製９０に記載したように調製できる。
【０１３７】
【表１９】
0005503532.tif 000030
【０１３８】
（調製９４）
（４−クロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン）
４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．９８５ｇ、１９．４０ｍｍｏｌ）、［１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロボレート）］（セレクトフルオロ（ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒｏ））（１０．５２３ｇ、２９．７０４ｍｍｏｌ）］、アセトニトリル（２００ｍＬ）、および酢酸（４０ｍＬ）を合わせ、２４時間、７０℃まで加熱した。ＨＰＬＣにより出発物質の損失をモニターし、次いで濃縮した。２部のトルエン（５０ｍＬ）を加え、蒸発させた。粗物質をセライトのパッドにより濾過し、１：１のＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。最終的に、濾液を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ［０〜１０％のＭｅＯＨ勾配］で溶出する、シリカカラムクロマトグラフィで精製した。ＭＳにより画分を検査し、生成物の画分を合わせて、１．９３１ｇ（５８％）の４−クロロ−５−フルオロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１７２［Ｍ＋Ｈ］
【０１３９】
（調製９５）
（４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン）
アロプリノール（２０ｇ、１４６．９４ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２０５．７１ｍＬ）に、塩化ホスホリル（６８．２７ｍＬ、７３４．６８ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（５６．３８ｍＬ、３２３．２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、２時間、８０℃で加熱した。真空中で溶媒を半分まで除去し、４℃で、混合物を水中の２Ｍのリン酸カリウム、二塩基（７３４．６８ｍＬ、１．４７ｍｏｌ）に注いだ。混合物を室温で一晩攪拌した。セライトのパッドにより沈殿物を濾過し、続いてＥｔＯＡｃでそれを洗浄した。濾液を分離し、さらなるＥｔＯＡｃで水層を洗浄し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４でそれを乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、黄色の固体として４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得た（１６ｇ、７０．４５％収率）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝１５５．１［Ｍ＋Ｈ］
【０１４０】
（調製９５−Ａ）
（４，６−ジクロロピリミジン−５−カルバルデヒド）
丸底フラスコにＤＭＦ（８．９ｍＬ、１．３当量）を入れ、０℃まで冷却した。０℃で、ＰＯＣｌ３（３２．６ｍＬ、４．０当量）を反応物に滴下した。反応塊を０℃で１時間攪拌した。４，６−ジヒドロキシピリミジン（１０．０ｇ、１．０当量）を反応塊に入れ、それを室温になるまで静置した。反応塊を４時間還流し、ＴＬＣ（ＤＣＭ中に１０％のアセトン）により反応をモニターした。真空下で反応塊を濃縮し、破砕した氷上に濃縮した反応塊を注いだ。生成物をジエチルエーテルで抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥し、真空下でそれを濃縮して、淡黄色の固体として生成物を得た（６．２ｇ、４０％）。
【０１４１】
（調製９５−Ｂ）
（１−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）プロパン−１−オール）
丸底フラスコに４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−カルバルデヒド（２．５ｇ、１．０当量）およびトルエン（５０ｍＬ）を入れた。反応塊を−１０℃まで冷却した。−１０℃で、ＴＨＦ溶液（５．１ｍＬ、１．１当量）中の臭化エチルマグネシウム（３Ｍ）を滴下した。反応塊を１時間、室温になるまで静置した。反応塊に冷却した塩化アンモニウム溶液を入れ、ジエチルエーテルで抽出した。飽和塩化ナトリウム水溶液でエーテル層を洗浄した。無水硫酸ナトリウムでエーテル層を乾燥し、減圧下でそれを濃縮して、所望の生成物を得た（２．３ｇ、７９．３％）。
【０１４２】
調製９５−Ｃの化合物は、実質的に調製９５−Ｂに記載したように調製できる。
【０１４３】
【表２０】
0005503532.tif 000031
【０１４４】
（調製９５−Ｄ）
（４−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン）
丸底フラスコに４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（６．１ｇ、１．０当量）、Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）（２１．５５ｇ、２．０当量）およびＤＭＦ（２１３．５ｍＬ）を入れた。反応塊を１６時間、５０℃で攪拌した。反応物をＴＬＣ（ＤＣＭ中の１０％のアセトン）によりモニターした。減圧下で反応塊を濃縮した。酢酸エチルを入れ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで有機層を乾燥し、減圧下で有機層を濃縮して、４−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得た（６．８ｇ、６１．４３％）。
【０１４５】
（調製９５−Ｅ）
（４−クロロ−３−（（トリメチルシリル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン）
アルゴン雰囲気下で、丸底フラスコに４−クロロ−３−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５．４ｇ、１．０当量）、トリメチルシリルアセチレン（１１．３４７ｇ、６．０当量）、ＣｕＩ（１．８３３ｇ、０．５当量）、ＴＥＡ（２．６８ｍＬ、１．０当量）、ＤＭＦ（６７．５ｍＬ）、およびＴＨＦ（２０２．５ｍＬ）を入れた。３０分間、アルゴン雰囲気下で反応塊を攪拌した。（ＰＰｈ３）４Ｐｄ（２．２２５ｇ、０．１当量）を入れ、３時間、３５℃で反応塊を攪拌した。反応物をＴＬＣ（ＤＣＭ中の１０％のアセトン）によりモニターした。減圧下で反応塊を濃縮した。酢酸エチルを入れ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で有機層を濃縮した。化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカ１００〜２００メッシュ、ＤＣＭ−アセトン）により精製して、所望の生成物を得た（１．８１ｇ、３６．１４％）。
【０１４６】
（調製９６）
（シクロプロピル−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−メタノール）
窒素雰囲気下、−７８℃で、５０．０ｍＬのＴＨＦ中のジイソプロピルアミン（３．７２ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）の冷却した溶液に、徐々にｎ−ＢｕＬｉ（２．３７ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を加えた。同じ温度で３０分間、反応混合物を攪拌し、次いで１５ｍＬのＴＨＦに溶解した４，６−ジクロロピリミジン（５．０ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃でさらに３０分間、得られた反応混合物を攪拌し、次いでシクロプロパンカルバルデヒド（２．５８ｇ、３６．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで加温した。５０．０ｍＬの水を加え、有機物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下、真空下で濃縮して、シクロプロピル−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−メタノールを得た（４．０ｇ、５４％収率）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝２２０［Ｍ＋Ｈ］
【０１４７】
（調製９７）
（シクロプロピル−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−メタノン）
０℃で、酸化クロム（ＶＩ）（５．８４ｇ、５８．４ｍｍｏｌ）を少量ずつ、８０．０ｍＬのアセトン中のシクロプロピル−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−メタノール（４．０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）に加え、０℃で３０分間攪拌した。次に、イソプロピルアルコールを加え、過剰な試薬をクエンチし、室温でさらに１５分間攪拌した。０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注いだ。セライト（登録商標）ベッドにより濾過し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で合わせた有機層を洗浄した。減圧下で、乾燥および濃縮して、無色の油状物として標題化合物を得た（２．０ｇ、収率５０％、９．２ｍｍｏｌ）。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２１８［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４８】
以下の調製は、実質的に調製９７に記載したように調製できる。
【０１４９】
【表２１】
0005503532.tif 000032
【０１５０】
（調製９８）
（４−クロロ−３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン）
室温で、ヒドラジン水和物（２．６７ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）を、３００ｍＬのＴＨＦに溶解したシクロプロピル−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）−メタノン（９．６６ｇ、４４．５ｍｍｏｌ）に徐々に加え、４時間攪拌した。完了の際に、反応混合物を水と酢酸エチルとの間に分配し、有機層を回収し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。得られた標題化合物を、溶離液としてクロロホルム／メタノール（９７：３）を用いて、ショートシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）パッドを通すことにより精製した。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝１９５［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５１】
（調製９９）
（４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール）
ホルムアミド（１５ｍＬ；３２．７２当量；３７６．９９ｍｍｏｌ；１５．００ｍＬ；１６．９８ｇ）および２−ブロモ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン（３．０７７ｇ；１．００当量；１１．５２ｍｍｏｌ；３．０８ｇ）を密閉したチューブに加え、３時間、１８５℃まで加熱した。ＮａＨＣＯ３に反応物を注ぎ、ＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾燥した。粗混合物をとり、ジクロロメタン（ＤＣＭ）／メタノール０〜１０％で溶出する、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を回収し、溶媒を除去して、４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（１．３７３ｇ；０．５６当量；６．４７ｍｍｏｌ；１．３７ｇ；５６．１６％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝２１３．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５２】
調製１００の化合物は、実質的に調製９９に記載したように調製できる。
【０１５３】
【表２２】
0005503532.tif 000033
【０１５４】
（調製１０１）
（４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール）
２５０ｍＬの丸底フラスコ（ゴム隔膜および窒素雰囲気生成装置および攪拌バーを取り付けた）に、テトラヒドロフラン（３０ｍＬ；３６８．６６ｍｍｏｌ；３０．００ｍＬ；２６．５８ｇ）、４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（１．０４７ｇ；１．００当量；４．９３ｍｍｏｌ；１．０５ｇ）を加え、攪拌しながら０℃まで混合物を冷却し、５分間保持した。水素化ナトリウム（０．１３８ｇ；１．１１当量；５．４６ｍｍｏｌ；１３８．００ｍｇ）をフラスコに加え、反応物を２０分間攪拌した。２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１．１５ｍＬ；１．３１当量；６．４９ｍｍｏｌ；１．１５ｍＬ；１．０８ｇ）を加え、反応物を室温まで加温した。反応物を水で希釈し、混合物を酢酸エチルで２回抽出し、水層を捨てた。物質をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾燥した。粗混合物を、１０〜６０％のＥｔＯＡｃからの酢酸エチル／ヘキサンで溶出する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、濃縮して、４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール（１．１７８ｇ；０．７０当量；３．４４ｍｍｏｌ；１．１８ｇ；６９．７１％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：（ｍ／ｚ）＝３４３．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５５】
調製１０２の化合物は、実質的に調製１０１に記載したように調製できる。
【０１５６】
【表２３】
0005503532.tif 000034
【０１５７】
（調製１０３）
（４−ヒドロキシ−４−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル）
１００ｍＬの丸底フラスコ（冷却槽、攪拌バー、および窒素雰囲気生成装置を取り付けた）に、４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール（０．９９５ｇ；１．００当量；２．９１ｍｍｏｌ；９９５．００ｍｇ）、ｎ−ブチルリチウム（２．８ｍＬ；１．５４当量；４．４８ｍｍｏｌ；２．８０ｍＬ；１．９０ｇ）、およびテトラヒドロフラン（３０ｍＬ；３６８．６６ｍｍｏｌ；３０．００ｍＬ；２６．５８ｇ）を加え、攪拌しならが−７８℃まで混合物を冷却し、３０分間保持した。Ｎ−Ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（０．７０６ｇ；１．２２当量；３．５４ｍｍｏｌ；７０６．００ｍｇ）を加え、反応物を室温まで加温した。反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾燥した。粗混合物を、１０〜５０％のＥｔＯＡｃからの酢酸エチル／ヘキサンで溶出する、シリカ上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。適切な画分を合わせ、濃縮して、４−ヒドロキシ−４−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−イペリジン（ｉｐｅｒｉｄｉｎｅ）−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２４８ｇ；０．７９当量；２．３０ｍｍｏｌ；１．２５ｇ；７９．２９％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：（ｍ／ｚ）＝５４２．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５８】
調製１０４の化合物は、実質的に調製１０３に記載したように調製できる。
【０１５９】
【表２４】
0005503532.tif 000035
【０１６０】
（調製１０５）
（４−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−４−オール）
マイクロ波バイアルに、４−ヒドロキシ−４−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４５３ｇ；１．００当量；８３６．２８μｍｏｌ；４５３．００ｍｇ）、エタノール（５ｍＬ；８５．８８ｍｍｏｌ；５．００ｍＬ；３．９６ｇ）、および塩化水素（５ｍＬ；５．００ｍｍｏｌ；  １Ｎの水溶液）を加え、攪拌しながらマイクロ波で７０℃まで加熱し、４時間保持した。反応混合物を濃縮して、４−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−４−オール塩（０．３２ｇ；１．００当量；８３２．８４μｍｏｌ；３２０．００ｍｇ；９９．５９％収率）を得た。ＭＳ（ＥＳ）：（ｍ／ｚ）＝３１２．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６１】
調製１０６の化合物は、実質的に調製１０５に記載したように調製できる。
【０１６２】
【表２５】
0005503532.tif 000036
【０１６３】
（調製１０７）
（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール）
２０ｍＬのジメチルスルホキシド（３５ｍＬ；４９２．７４ｍｍｏｌ）に粉末の水酸化カリウム（２０．８１ｍｍｏｌ；１．１７ｇ）を加えた。室温で、５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（１３．８７ｍｍｏｌ；２．００ｇ）を加えて迅速に固体を溶解し、橙色の溶液を得た。５分攪拌した後、ヨウ化メチル（１５．２６ｍｍｏｌ；９５０．３６μＬ）を一度に加えた。室温で４時間攪拌した。水で希釈し、酢酸エチル（２×）で抽出し、次いで有機物を飽和塩化ナトリウム水溶液／水（２×）溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて、１．７１ｇの黄色の固体を得た。粗生成物を、４０ｍＬ／分の流速で０．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ〜５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出する、バイオタージ（ｂｉｏｔａｇｅ）４０Ｍカラム上のＩＳＣＯクロマトグラフィーを用いることにより精製した。生成物の画分を乾燥して、１．４３ｇ（６５％収率）の灰色がかった固体を得た（７％の望ましくない位置異性体）。ＭＳ（ＥＳ）：（ｍ／ｚ）＝１５９．０［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６４】
（調製１０８）
（４−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピペリジン−４−オール二塩酸塩）
１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール（９．０５ｍｍｏｌ；１．４３ｇ）を無水テトラヒドロフラン（３０．００ｍＬ）に溶解し、混合物を−７８℃まで冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１．３０当量；１１．７７ｍｍｏｌ；７．３５ｍＬ）（ヘキサン中に１．６Ｍ）を徐々に加え、反応物を−７８℃で３０分間攪拌し、次いで、２０分にわたって、Ｎ−Ｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリドン（１１．７７ｍｍｏｌ；２．３４ｇ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に滴下した。室温まで加温しながら一晩攪拌した。ＤＣＭおよび飽和塩化ナトリウム水溶液／水（５０／５０）、（２×ＤＣＭ）で希釈し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過し、３．８ｇの粗黄色油状物まで濃縮した。反応物を、４０ｍＬ／分の流速で５０：５０のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出する、バイオタージ（ｂｉｏｔａｇｅ）４０Ｍカラム上のＩＳＣＯクロマトグラフィーを用いることにより精製した。生成物の画分を濃縮して、白色の固体として２．００ｇの４−ヒドロキシ−４−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。ＥＳ−ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３５８．３。５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、室温で塩化水素（２０．００ｍｍｏｌ；５．００ｍＬ）（ジオキサン中に４Ｍ）を徐々に加えた。約５分後、溶液は曇り、３ｍＬのメタノールを加えて、反応物を溶液に戻した。１時間後、反応は９５％完了した。ジオキサンに１ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌを加え、１５分攪拌した。濃縮して、淡黄色固体として２．１ｇの４−（１−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピペリジン−４−オール二塩酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳ）：（ｍ／ｚ）＝２５８．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１６５】
（調製１０９）
（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン）
６−クロロ−７−デアザプリン（１０．７５ｇ、７０ｍｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（１６．８ｇ、７５ｍｍｏｌ）を４００ｍＬの乾燥ＤＭＦに溶解し、一晩暗所で周囲温度に置いた。溶媒を蒸発させた。暗い残渣を５００ｍＬの酢酸エチルと１５０ｍＬの１０％Ｎａ２ＳＯ３との間に分配した。有機物の画分を１０％Ｎａ２ＳＯ３（２×１００ｍＬ）、飽和塩化ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。エタノールからの黄色の残渣を結晶化して、灰色がかった結晶として１６．２ｇ（８３％）の４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。母液を蒸発させて、トルエンに溶解し、シリカゲル（７×４ｃｍ）上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶離液が無色になるまで、トルエンでカラムを洗浄し、次いでトルエン中の５％酢酸エチルで標題化合物を溶出して、さらに３．５ｇの生成物を得た。
【０１６６】
（調製１１０）
（４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルブト−３−イン−２−オール）
アルゴン雰囲気下、室温で、４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５．０ｇ、１．０当量）、２−メチル−３−ブチン−２−オール（９．０２ｇ、６．０当量）、ＴＥＡ（１．６８ｇ、０．９３当量）、ＣｕＩ（１．３６ｇ、０．４当量）、ＤＭＦ（６２．５ｍＬ）およびＴＨＦ（１８７．５ｍＬ）を入れた。５分間、アルゴン雰囲気下、室温で、反応塊を攪拌した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．０３ｇ、０．０５当量）を入れ、４５℃で１６時間、反応塊を攪拌した。反応物をＴＬＣ（６５％のＣＨＣｌ３：２３％のヘキサン：１２％のアセトン）によりモニターした。反応塊を真空下で濃縮した。酢酸エチルを入れ、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、それを真空下で濃縮した。６５％のＣＨＣｌ３：２３％のヘキサン：１２％のアセトンによって化合物を結晶化して、所望の化合物を得た（３．３５ｇ、７９．７％）。
【０１６７】
調製１１１〜１１２の化合物は、実質的に調製１１０に記載したように調製できる。
【０１６８】
【表２６】
0005503532.tif 000037
【０１６９】
（調製１１３）
（４−クロロ−５−（３−メチル−３−（トリメチルシリルオキシ）ブト−１−インイル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン）
室温で、４−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルブト−３−イン−２−オール（３．３５ｇ、１．０当量）、イミダゾール（２．９ｇ、３．０当量）、ＴＥＡ（２．１６ｇ、１．５当量）およびジエチルエーテル（８４ｍＬ）を入れた。反応塊を０℃まで冷却し、トリメチルシリルクロリド（１．５３ｇ、１．０当量）を加えた。４時間、室温で反応塊を攪拌した。反応物をＴＬＣ（ＤＣＭ中に５％のＭｅＯＨ）によりモニターした。冷却したＤＭ水を入れ、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下でそれを濃縮して、所望の化合物を得た（３．０６ｇ、７０％）。
【０１７０】
【表２７】
0005503532.tif 000038
【実施例】
【０１７１】
（実施例１）
（４−（４−（５−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン塩酸塩）
Ｎ２下、一晩、９０℃で、４−（４−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン（２７０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２８０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．６３ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）、および２−プロパノール（１０ｍＬ）の混合物を加熱した。室温まで混合物を冷却し、水（１００ｍＬ）に注いだ。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、混合物を濾過し、真空中で濾液を濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（２５ｇのＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＣＭＡ４：１、１０００ｍＬで溶出）により精製して、４−（４−（５−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得た（３０４ｍｇ、８０％）。塩酸（２．０Ｍ水溶液、０．３６ｍＬ、０．７２ｍｍｏｌ）を、メタノール（７ｍＬ）中の４−（４−（５−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（３００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。真空中で混合物を濃縮して乾燥した。残渣をメタノール（２ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加えて、沈殿物を形成させた。沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで濾過ケーキを洗浄した。メタノール（１０ｍＬ）に固体を溶解し、真空中で溶媒を除去し、乾燥して、灰色がかった固体として４−（４−（５−（２，４−ジクロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩（２１０ｍｇ、６５％）を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋Ｈ］。
【０１７２】
実施例２〜３３の化合物は、実質的に実施例１に記載したように調製できる。
【０１７３】
【表２８−１】
0005503532.tif 000039
【０１７４】
【表２８−２】
0005503532.tif 000040
【０１７５】
【表２８−３】
0005503532.tif 000041
【０１７６】
【表２８−４】
0005503532.tif 000042
【０１７７】
【表２８−５】
0005503532.tif 000043
【０１７８】
【表２８−６】
0005503532.tif 000044
【０１７９】
（実施例３４）
（４−｛４−［５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩）
１−［５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペラジン（１９５ｍｇ、１．００当量；０．６２０ｍｍｏｌ）；４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．００当量；０．６２０ｍｍｏｌ；９６ｍｇ）；イソプロピルアルコール（３ｍＬ）；ジイソプロピルエチルアミン（１ｍＬ）を合わせ、６０分間、８０℃でマイクロ波リアクターにおいて加熱した。反応混合物を蒸発させ、５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭを用いてシリカゲルで精製した。画分を合わせて、２１３．２ｍｇ（０．４９４ｍｍｏｌ、８０％）の４−｛４−［５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得た。ＤＣＭ／ＭｅＯＨに遊離塩基を溶解し、エーテル中の１．０当量の１Ｍ  ＨＣｌを加えた。混合物を濃縮して、２３７．２ｍｇの４−｛４−［５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペラジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩を得た。ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４４３［Ｍ＋Ｈ］。
【０１８０】
以下の化合物は、実質的に実施例３４に記載したように調製できる。
【０１８１】
【表２９−１】
0005503532.tif 000045
【０１８２】
【表２９−２】
0005503532.tif 000046
【０１８３】
【表２９−３】
0005503532.tif 000047
【０１８４】
【表２９−４】
0005503532.tif 000048
【０１８５】
（実施例５１）
（６−（４−（４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−７Ｈ−プリン）
４−（４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン（２００ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）、６−クロロプリン（１０５ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（９５μＬ、０．６８１ｍｍｏｌ）を、２−プロパノール（５ｍＬ）に加えた。３時間、８０℃で混合物を加熱した。混合物を室温まで冷却し、真空中で濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中で固体を破砕した。残っている固体を、シリカゲルクロマトグラフィー（６０ｇ、４０％のメタノール／塩化メチレン、０．５００Ｌで溶出）により精製して、６−（４−（４−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−７Ｈ−プリンを得た（１７９ｍｇ、６５％）。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝４３０［Ｍ＋Ｈ］
【０１８６】
（実施例５２）
（４−｛４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン）
マイクロ波バイアルに、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１３５ｍｇ；１．１０当量；８７３．４５μｍｏｌ）および４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン（２０５ｍｇ、１．００当量；７９６．６３μｍｏｌ；２０５．００ｍｇ）を入れ、イソプロピルアルコール（３ｍＬ；３９．２４ｍｍｏｌ；３．００ｍＬ）に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ；２．８７ｍｍｏｌ；５００．００μＬ）を加えた。攪拌しながらマイクロ波で７０℃まで混合物を加熱し、１時間保持した。５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。３５分の回収期間にわたって、４０ｍＬ／分の流速で、２．５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出する、バイオタージ（ｂｉｏｔａｇｅ）４０Ｓカラム上のＩＳＣＯクロマトグラフィーを用いて精製した。画分を合わせて、４−｛４−［４−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３７６．２［Ｍ＋Ｈ］
【０１８７】
（実施例５３）
（４−｛４−［４−（３−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］−ピリミジン）
マイクロ波バイアルに、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１５０ｍｇ；１．１６当量；９７０．５０μｍｏｌ；１５０．００ｍｇ）、および４−［４−（３−ニトロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン塩酸塩（２５８ｍｇ  １．００当量；８３５．５８μｍｏｌ；２５８．００ｍｇ）を入れ、イソプロピルアルコール（３ｍＬ；３９．２４ｍｍｏｌ；３．００ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ；２．８７ｍｍｏｌ；５００．００μＬ）を加えた。攪拌しながら１時間、Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ電子レンジにおいて混合物を７０℃まで加熱した。濾過し、油状物まで濾液を濃縮した。固体および油状物を合わせ、３％のＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解した。４０ｍＬ／分の流速で、２．５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ〜１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配で溶出する、バイオタージ（ｂｉｏｔａｇｅ）４０Ｓカラム上のＩＳＣＯクロマトグラフィーを用いて精製した。適切な画分を回収し、油状物まで濃縮した。油状物を１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液／飽和塩化ナトリウム水溶液の混合物で３回洗浄した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下で濃縮および乾燥して、標題化合物を得た。ＭＳ（ＡＰＣＩ）：ｍ／ｚ＝３９１．０［Ｍ  ＋  Ｈ］。
【０１８８】
（実施例５３−Ａ）
（４−（４−（４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン）
マイクロ波バイアルに、４−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン二塩酸塩（０．５ｇ、１．０当量）、１−（４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−イル）−エタノン（０．２２ｇ、１．０当量）、ＴＥＡ（１．２ｍＬ、８．０当量）およびイソプロピルアルコール（５ｍＬ）を入れた。電子レンジ中で、反応塊を４５分間、８０℃で攪拌した。反応物をＴＬＣ（ＤＣＭ中に１０％のＭｅＯＨ）によりモニターした。反応塊を０℃まで冷却し、ヒドラジン水和物（０．０７ｍＬ、１．２当量）を加えた。反応塊を徐々に室温まで加温した。電子レンジ中で、８０℃で４５分間、反応塊を攪拌した。反応物をＴＬＣ（ＤＣＭ中に１０％のＭｅＯＨ）によりモニターした。反応塊を真空下で濃縮した。酢酸エチルを入れ、次いで水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下でそれを濃縮した。化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０〜１２０メッシュ、ＤＣＭ−メタノール）により精製した。ジエチルエーテル中で生成物を結晶化し、それを濾過して、４−（４−（４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得た（０．２５４ｇ、５０．２９％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：ｍ／ｚ＝４６０．５
【０１８９】
以下の実施例は、実質的に実施例５３−Ａに記載したように調製できる。
【０１９０】
【表３０】
0005503532.tif 000049
【０１９１】
（実施例５３−Ｃ）
（３−エチニル−４−（４−（４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン）
マイクロ波バイアルに、４−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン．２ＨＣｌ（０．２ｇ、１．０当量）、４−クロロ−３−トリメチルシラニルエチニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．１５１ｇ、１．１当量）、ジイソプロピルエチルアミン（０．７２ｍＬ、７．６当量）およびイソプロピルアルコール（６ｍＬ）を入れた。マイクロ波において８０℃で４５分間、反応塊を攪拌した。反応物をＴＬＣ（ＤＣＭ中に３０％のアセトン）によりモニターした。反応塊を濃縮した。酢酸エチルを入れ、次いで水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下でそれを濃縮した。化合物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル１００〜２００メッシュ、ＤＣＭ−アセトン）により精製して、４−｛４−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−３−トリメチルシラニルエチニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得た（０．１８ｇ、６０．５６％）。
【０１９２】
丸底フラスコに、４−｛４−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−３−トリメチルシラニルエチニル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．１８ｇ、１．０当量）、ＫＯＨ（０．０５７ｇ、３．０当量）、ＭｅＯＨ（３．７ｍＬ）およびＤＣＭ（１．８５ｍＬ）を入れた。室温で４０分間、反応塊を攪拌した。反応物をＴＬＣ（ＤＣＭ中に３０％のアセトン）によりモニターした。反応塊を真空下で濃縮した。ＤＣＭを入れ、水を加え、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水物Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下でそれを濃縮して、３−エチニル−４−（４−（４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得た（０．０７４ｇ、４６．０７％）。ＬＣＭＳ＝４７０．４（Ｍ＋１）。
【０１９３】
以下の化合物は、実質的に実施例５３−Ｃに記載したように調製できる。
【０１９４】
【表３１】
0005503532.tif 000050
【０１９５】
（実施例５３−Ｅ）
（４−（４−（４−（４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルブト−３−イン−２−オール）
【化９】
0005503532.tif 000051
マイクロ波バイアルに、４−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン二塩酸塩（０．５ｇ、１．０当量）、４−クロロ−３−（３−メチル−３−トリメチルシラニルオキシ−ブト−１−インイル）−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン（０．４７ｇ、１．０当量）、ジイソプロピルエチルアミン（２ｍＬ、７．６当量）およびイソプロピルアルコール（１０ｍＬ）を入れた。電子レンジ中で、８０℃で１時間、反応塊を攪拌した。ＴＬＣ（ＤＣＭ中に１０％のＭｅＯＨ）により反応物をモニターした。真空下で反応塊を濃縮した。酢酸エチルを入れ、水を加え、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、それを真空下で濃縮した。化合物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル６０−１２０メッシュ、ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）により精製した。ジエチルエーテル中で生成物を結晶化し、それを濾過して、所望の生成物である、４−（４−（４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５−（３−メチル−３−（トリメチルシリルオキシ）ブト−１−インイル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た（０．２１ｇ、２３％）。
【０１９６】
丸底フラスコに、４−（４−（４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−５−（３−メチル−３−（トリメチルシリルオキシ）ブト−１−インイル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．２１ｇ、１．０当量）およびＴＨＦ（２ｍＬ）を入れた。反応塊を０℃まで冷却した。テトラ−ブチルアンモニウムフルオリド（０．１９ｍＬ、２．０当量）を滴下した。室温で４０分間、反応塊を攪拌した。反応物をＴＬＣ（ＤＣＭ中に１０％のＭｅＯＨ）によりモニターした。酢酸エチルを入れ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下でそれを濃縮した。ジエチルエーテル中で生成物を結晶化し、それを濾過して、４−（４−（４−（４−（４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メチルブト−３−イン−２−オールを得た（０．１１ｇ、６４％）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）：ｍ／ｚ＝４７４．６。
【０１９７】
以下の化合物は、実質的に実施例５３−Ｅに記載したように調製できる。
【０１９８】
【表３２】
0005503532.tif 000052
【０１９９】
（実施例５４）
（４−｛４−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩）
【化１０】
0005503532.tif 000053
２２Ｌの４つ口丸底フラスコ（添加漏斗、窒素雰囲気生成装置、コンデンサー、スクラバー、および機械的攪拌器を取り付けた）に、３−トリフルオロメチル−アセトフェノン（１５００ｇ、１．００当量；７．９７ｍｏｌ）およびジクロロメタン（７．５Ｌ）を加えた。室温で４時間、添加漏斗により、臭素（１２７４ｇ；１．００当量；７．９７ｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を加えながら、得られた透明、無色の溶液を室温で攪拌した。氷浴により温度を２５℃未満に制御しながら、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０００ｍＬ）を徐々に加えることにより、反応物をクエンチした。相を分離し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２０００  ｍＬ）で洗浄し、次いで溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、透明で無色の油状物まで濃縮した。この粗油状物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ステップ勾配、ヘプタン中の２０％〜５０％のＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、透明で無色の油状物として２−ブロモ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノンを得た（１６６７ｇ、６．２４ｍｏｌ、７８％）。
【０２００】
１２Ｌの３つ口丸底フラスコ（水冷式のコンデンサー、窒素雰囲気生成装置、機械的攪拌器および冷却槽を取り付けた）に、２−ブロモ−１−［３（トリフルオロメチル）フェニル］−１−エタノン（１６６４．７ｇ；１．００当量；６．２３ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（７５００ｍＬ）を入れた。アジ化ナトリウム（４２５．６ｇ；１．０５当量；６．５５ｍｏｌ）を一度に入れた。水（１３５ｍＬ）でフラスコの中をリンスした。窒素下、室温で、淡黄色のスラリーを攪拌した。６時間後、水（２６０ｍＬ）を加え、一晩攪拌し続けた。セライト（登録商標）の薄いパッドで得られた橙色のスラリーを濾過して、ＴＨＦ（１Ｌ）でリンスした。得られた溶液を等しい２つの部分（各々５１４６．５ｇ）に分けた。２つの同一の２２Ｌの３つ口丸底フラスコ（添加漏斗、水冷式コンデンサー、窒素雰囲気生成装置、機械的攪拌器および冷却槽を取り付けた）に、トリフェニルホスフィン（８８９ｇ、３．４３ｍｏｌ、１．１当量）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１３０４ｇ、６．８６ｍｏｌ、２．２当量）およびＴＨＦ（５．６Ｌ）を入れた。添加速度によって窒素発生からの泡立ちを制御し、氷浴の使用によって温度を制御しながら、４時間にわたって、個々のフラスコに、添加漏斗を介して中間体混合物を２回に分けて加えた。添加が完了したら、室温で２時間、スラリーを攪拌し、次いで同じフィルター上で両方のリアクターからの固体を濾過した。両方のフラスコおよび合わせたケーキを全ＴＨＦ（４Ｌ）で洗浄した。４０℃で一晩、真空オーブン中で乾燥して、白い結晶性固体として（２−アミノ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン）−，ｐ−トルエンスルホナート（１：１）を得た（２３４０ｇ、６．２３ｍｏｌ、７２％）。
【０２０１】
ＴＨＦ（２．７５Ｌ）およびＥｔＯＡｃ（５．５Ｌ）と一緒に、（２−アミノ−１−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン）−，ｐ−トルエンスルホネート（１：１）（９１３ｇ、２．４３ｍｏｌ）および１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイソニペコチン酸（６２３ｇ、２．７３ｍｏｌ、１．１２当量）を入れ、０〜５℃まで冷やした。１．２当量のプロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）（１．２当量、２．９１ｍｏｌ、ＥｔＯＡｃ中１．５１２Ｌの５０％溶液）を加え、添加の間、反応温度を０〜５℃に維持した。１０分間攪拌し、次いで、添加の間、温度を５℃未満に保持しながら、Ｎ−メチルモルホリン（５６６ｇ、５．６ｍｏｌ、２．３当量）を加えた。反応物を室温まで加温し、１０時間後、氷浴中で冷却し、水（７．３  Ｌ）を加えた。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２．７５Ｌ）で洗浄した。有機層を合わせ、０．５Ｍの炭酸水素ナトリウム水溶液（２．７５Ｌ）で洗浄した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（２．７５Ｌ）で洗浄し、次いで得られた有機層を硫酸ナトリウムで処理し、濾過した。約４．６Ｌまで蒸留により溶媒を除去した。最終体積が約１１Ｌに到達するまで、蒸留により溶媒を除去しながらヘプタン（１１Ｌ）を追加した。５０℃まで冷やし種晶を加えた。得られたスラリーを５０℃で３時間保持し、次いでスラリーを室温まで冷やし、２時間攪拌した。固体を濾過し、ケーキをまずヘプタン（２Ｌ）中の１０％  ＥｔＯＡｃで、次いでヘプタン（２Ｌ）で洗浄した。６０℃で３時間、真空オーブン中で乾燥後、白色の固体として８００ｇ（７９％）の４−［２−オキソ−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルカルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。
【０２０２】
４−［２−オキソ−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルカルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７７３．３ｇ；１．００当量；１．８７ｍｏｌ）のメタノール溶液（２３００ｍＬ）を調製した。酢酸アンモニウム（７５５．０８ｇ；９．８０ｍｏｌ）のメタノール溶液（３５００ｍＬ）を調製した。４５分の滞留時間で、酢酸アンモニウムと４−［２−オキソ−２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルカルバモイル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの２つの溶液を５：１のｍｏｌ比で注入した。室温でＴ字管を使って２つの流れを合わせ、次いで５時間、１７０℃のオーブン温度でサーマルチューブリアクターに流した。回収した生成物の溶液を全て合わせ、減圧下で濃縮し、次いで、溶媒を３５００ｍＬのｎ−ＢｕＯＨに交換した。この溶液を、３０００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液および１０００ｍＬの水の混合物で洗浄した。飽和塩化ナトリウム水溶液（３０００ｍＬ）で再び洗浄し、続いて、１Ｌのｎ−ＢｕＯＨ（４５℃の浴温度）の蒸留により、共沸乾燥した。蒸留の間に沈殿した固体を濾過した。冷却槽中で５Ｌの４つ口フラスコに濾液を入れた。氷水浴で５５℃未満に温度を制御しながら、無水ＨＣｌガスを溶液中で徐々に泡立たせた。反応の完了後、添加漏斗を介して徐々にヘプタン（４０００ｍＬ）を加え、次いで得られたスラリーを氷浴中で５℃未満に冷却し、１５分間保持した。固体を濾過し、ヘプタン（２×６００ｍＬ）でケーキを洗浄した。４０℃の真空オーブンで固体を乾燥して、白色の固体として（４−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン）−，塩酸塩（１：１）を得た（６１９．１ｇ、１．８７ｍｏｌ、９２％）。
【０２０３】
５０００ｍＬの４つ口丸底フラスコ（窒素雰囲気生成装置、ゴム隔膜、機械的攪拌器、加熱マントル、コンデンサーおよび熱電対プローブを取り付けた）に、４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（９３．３ｇ；１．００当量；６０３．６６ｍｍｏｌ；９３．３０ｇ）、（４−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン）−，塩酸塩（１：１）（２００．１ｇ；１．００当量；６０３．１３ｍｍｏｌ）、およびメタノール（１８００ｍＬ）を入れた。約１５分にわたって、添加漏斗を介してトリエチルアミン（２８０ｍＬ；２．０１ｍｏｌ）を加えた。得られた透明な橙色の溶液を５０℃まで加熱し、５０℃で１５分間、保持した。反応がＨＰＬＣにより完了したと判断したら、５０℃で添加漏斗を介して水（２０００ｍＬ）を加えた。この水を加えている間、種晶を加え、生成物を結晶化した。添加の完了後、スラリーを１時間、加熱還流した。室温まで冷やし、次いで濾過し、固体を水中の２０％  ＭｅＯＨ（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。４５℃で一晩、真空オーブン中で固体を乾燥し、黄褐色の固体として４−｛４−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得た（２１１．５ｇ、０．６０３ｍｏｌ、８５％）。ｍ．ｐ．＝２８１℃；ＭＳ  ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋Ｈ］
【０２０４】
ＩＰＡ（４．４３Ｌ）と一緒に、４−｛４−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（４４２．９ｇ、１．０７ｍｏｌ）を入れ、室温で得られたスラリーを攪拌した。ＨＣｌ（２１４ｍＬの５Ｍ水溶液、１．０７ｍｏｌ、１．０当量）を徐々に加え、５０℃まで加熱した。３０分間攪拌し、アセトン（４．４３Ｌ）を加え、４時間加熱し続けた。２時間、１５℃まで冷やし、次いで固体を濾過した。濾過ケーキをアセトン（８００ｍＬ）で洗浄し、得られた固体を３時間６０℃で真空オーブンにおいて乾燥して、黄褐色〜灰色がかった固体として標題化合物を得た（４５８ｇ、９４％）。Ｍ．ｐ．＝３０６℃；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ＝４１４［Ｍ＋Ｈ］
【０２０５】
（実施例５５）
（４−｛４−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩）
【化１１】
0005503532.tif 000054
メテナミン（１．１０当量；２３１．５５ｍｍｏｌ；３２．４６ｇ）を、４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェナシルブロミド（６０．００ｇ  １．００当量；２１０．５０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（４５０ｍＬ；４．６０ｍｏｌ）に加えた。混合物を室温で一晩、攪拌した。真空中で溶媒を除去し、ＭＴＢＥ中で固体を破砕した。減圧下で濾過および乾燥した。エタノール（４５０ｍＬ；７．７３ｍｏｌ）、続いて塩化水素（１５０ｍＬ；８．３０当量；１．７５ｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。真空中で溶媒を除去し、５０℃で１週間、真空中で固体を乾燥して、白色の固体として２−アミノ−１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン塩酸塩を得た（５４．２３ｇ；１００％収率）。
【０２０６】
Ｎ−メチルモルホリン（３当量；６３１．５２ｍｍｏｌ；６９．６６ｍＬ）を、ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．２０当量；２５２．６１ｍｍｏｌ；５７．９２ｇ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に加えた。乾燥氷−アセトン浴で−１０℃まで混合物を冷却した。−５℃未満に温度を維持しながら、クロロギ酸イソブチル（１．１当量；２３１．５６ｍｍｏｌ；３０．２６ｍＬ）を滴下した。−５℃ないし−１０℃に３０分保った後、ＴＨＦ（３００ｍＬ）に懸濁した２−アミノ−１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン塩酸塩（５４．２３ｇ；１．００当量；２１０．５１ｍｍｏｌ）を加え、２０分間、−５℃で、浴中で混合物を攪拌した。室温で１時間攪拌した。水およびＥｔＯＡｃを加え、次いで有機層を水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で溶媒を除去した。ＭＴＢＥに粗生成物を懸濁し、２時間攪拌した。固体を濾過し、真空中で乾燥して、１−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（６４．４４ｇ；７０．７９％収率）。
【０２０７】
酢酸アンモニウム（１５当量；１．０２ｍｏｌ；７８．６１ｇ）を、１−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９．４ｇ；１．００当量；６７．９９ｍｍｏｌ）の１−ブタノール溶液（１５０ｍＬ；１．６４ｍｏｌ）に加え、次いでトリエチルアミン（１当量；６７．９９ｍｍｏｌ；９．４８ｍＬ）を加えた。密閉チューブにおいて３時間、１６０℃で、混合物を攪拌した。ＥｔＯＡＣおよび水を加え、次いで有機層をさらなる水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、真空中で濃縮した。ＭＴＢＥ中で粗生成物を破砕し、濾過し、減圧下で乾燥して、白色の固体として４−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（１８．２３ｇ；４４．１０ｍｍｏｌ、６４．８６％収率）。
【０２０８】
４０ｍＬのジメチルスルホキシド中の４−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６．０３ｇ；１．００当量；３８．７７ｍｍｏｌ）を、水酸化カリウム（１．５当量；５８．１６ｍｍｏｌ；３．２６ｇ）の２００ｍＬのジメチルスルホキシド溶液に加えた。室温で５分後、ヨウ化メチル（１．１当量；４２．６５ｍｍｏｌ；２．６６ｍＬ）を１度に加えた。室温で２時間攪拌し、次いで混合物を氷水に注いだ。固体を濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥した。温ヘプタン中で固体を破砕し、減圧下で濾過し、乾燥して、白色の固体として４−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（８．７ｇ；５２．４９％収率）。
【０２０９】
室温で、塩化水素（４．００当量；８１．４１ｍｍｏｌ；２０．３５ｍＬ）を、４−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８．７ｇ；１．００当量；２０．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０１．７７ｍＬ）に加えた。室温で１時間、溶液を攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物をイソプロピルアルコール（１０１．７７ｍＬ）に溶解した。４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１．６５当量；３３．５８ｍｍｏｌ；５．１９ｇ）およびトリエチルアミン（１０当量；２０３．５４ｍｍｏｌ；２８．３７ｍＬ）を加えた。混合物を１時間、還流で攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、粗生成物を水中で一晩、破砕した。固体を濾過し、温アセトニトリル中で破砕し、濾過し、真空中で乾燥した。淡黄色の固体として４−｛４−［５−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得た（８．４２ｇ；１８．８６ｍｍｏｌ；９２．６６％収率）。
【０２１０】
塩化水素（１．１当量；１８．５２ｍｍｏｌ；４．６３ｍＬ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の４−｛４−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（７．５ｇ；１．００当量；１６．８４ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、混合物を室温で１時間攪拌した。真空中で溶媒を除去し、粗生成物を、１時間、ＭＴＢＥ中で破砕した。固体を濾過し、一晩、真空中で乾燥して、白色の固体として４−｛４−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−３−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩を得た（７．９９ｇ；１６．５８ｍｍｏｌ；９８．４７％収率）。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）：δ１４．０１−１３．９９（ｍ，１Ｈ），８．５７−８．５４（ｍ，２Ｈ），８．２６−８．１９（ｍ，３Ｈ），７．７２−７．６３（ｍ，１Ｈ），５．２３−５．２０（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０７（ｍ，３Ｈ），１．１０（ｓ，２Ｈ）。
【０２１１】
（実施例５６）
（結晶状４−｛４−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩）
アセトン（２ｍＬ）に４−｛４−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１３４ｍｇ）を懸濁した。懸濁液を７７℃まで加熱し、次いでメタノール（１ｍＬ）を加えた。０．２５Ｍ  ＨＣｌ（１．２８ｍＬ）を溶液に加え、徐々に冷やした。ヘプタン（２ｍＬ）、続いてアセトン（６ｍＬ）を加えた。室温で一晩蒸発させた。アセトン（３ｍＬ）を得られた油状物に加え、得られた白色の固体を４時間、アセトン中でスラリー状にした。懸濁液を濾過し、空気乾燥して、９８ｍｇを得て、真空下４５℃で、真空オーブン中で乾燥した。生成物は２９４℃で吸熱反応を開始した。
【０２１２】
Ｘ線粉末回折分析を、４０ｋＶおよび５０ｍＡで作動するＣｕＫα源（λ＝１．５４０５６Å）を備えたＤ４エンデバー（Ｅｎｄｅａｖｅｒ）回折計で実施した。サンプルを、２θにおいて０．００９℃のステップサイズおよび１ステップあたり１．５秒以上のスキャン速度で、２θにおいて４°〜４０°でスキャンした。サンプル置換エラーを、ＮＩＳＴ標準ＳＲＭ６７５（２θにおいて８．８°の標準ピーク）を用いて校正した。
【０２１３】
【表３３】
0005503532.tif 000055
【０２１４】
本発明は、７．１°±０．１または２１．７°±０．１の２θ回折角でのｘ線パターンにおける少なくとも１つのピークによって特徴付けられた結晶状４−｛４−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩を提供する。本発明はまた、７．１°±０．１または２１．７°±０．１の２θ回折角でのｘ線パターンにおける少なくとも１つのピークによって特徴付けられた結晶状４−｛４−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩を含む医薬製剤を提供する。本発明はさらに、血管形成を阻害または結腸腺癌を治療するための医薬を製造するための、７．１°±０．１または２１．７°±０．１の２θ回折角でのｘ線パターンにおける少なくとも１つのピークによって特徴付けられた結晶状４−｛４−［４−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン塩酸塩の使用を提供する。
【０２１５】
（塩および結晶を調製するための一般的手順）
メタノール（０．１Ｍ）中の対象化合物の遊離塩基２５０μＬを、９６ウェルフォーマットに設定したすべてのウェルに加え、マスタープレートを調製する。種々の酸を、化学量論のモル当量において個々のウェルに分注する。Ｇｅｎｅｖａｃ  Ｓｅｒｉｅｓ  ＩＩエバポレーターを用いて、９６ウェルのすべてから、マスタープレート中の固体状の残渣または油状物を残して、溶媒を蒸発させる。これらの個々のウェルに、シーリングガスケットを通して種々の溶媒を分注し、次いで、撹拌しながら５５℃に加熱し、約５５℃で６０〜９０分間平衡に到達させる。次いで、個々の試料を、熱いうちに濾過し、蒸発プレート、沈殿プレート、および冷却プレートの対応するウェルに移す。５５℃に加熱したシリンジを用いて、マスタープレートから、２００μＬの濾液をオープンウェルタイタープレートに移すことにより蒸発プレートを調製し、次いで、室温および周囲湿度で一晩、蒸発乾燥させる。５５℃に加熱したシリンジを用いて、マスタープレートから、１００μＬの濾液を、個々のウェルに２００μＬのヘプタンまたは水の逆溶剤を含むガスケットでシールされた９６ウェルタイタープレートに加えることにより沈殿プレートを調製する。室温で９時間平衡化した後、プレカットしたＷｈａｔｍａｎろ紙を用いて、余分な溶液を排出させる。５５℃に加熱したシリンジを用いて、マスタープレートから、２００μＬの濾液を、ガスケットでシールしたタイタープレートの個々のウェルに移すことにより冷却プレートを調製し、８時間かけて、５５℃から１０℃に、指数関数的に冷却する。２．５倍の対物レンズを備えたＺｅｉｓｓ  Ａｘｉｏｖｅｒｔ  ２００Ｍ反射顕微鏡を用いて、９６ウェルプレートの個々のウェルにある物質の顕微鏡写真を撮影する。物質が結晶の場合、暗視野に対して白く見える複屈折性を示す。非晶質固体または油状物は、暗い、または不透明な、液滴状または環状に見える。
【０２１６】
（実施例５７）
（４−｛４−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンｐ−トルエンスルホネート）
４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェナシルブロミド（ＨＰＬＣにより９３％純粋、１０００ｇ；３．５１ｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（５  Ｌ）の溶液を、氷浴中で５℃未満に冷却した。５℃未満で１時間にわたって、アジ化ナトリウム（２３９ｇ；３．６８ｍｏｌ、１．０５当量）の水溶液（８００ｍＬ）を滴下した。１時間、５℃未満で攪拌後、水層を分離し、捨てた。さらに冷却しながら、３時間にわたって有機層を、トリフェニルホスフィン（９２０．２ｇ、３．５１ｍｏｌ、１．０当量）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１３３５ｇ、７．０２ｍｏｌ、２．０当量）、およびＴＨＦ（５Ｌ）の溶液に徐々に加えた。この添加を通して温度を１５℃未満に維持し、この添加の間、固体を沈殿させた。
【０２１７】
２時間、２０℃未満で、反応混合物を攪拌し、次いで固体を濾過し、ＴＨＦ（３×２Ｌ）で洗浄し、減圧下、５０℃で乾燥して、白色の結晶状固体として１１６７．４ｇ（８５％、出発物質の純度に対して９２％回収した）の２−アミノ−１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノンｐ−トルエンスルホネートを得た。
【０２１８】
２−アミノ−１−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノンｐ−トルエンスルホネート（１１３３ｇ；２．８８ｍｏｌ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸（７９５ｇ；３．４７ｍｏｌ、１．２０当量）、テトラヒドロフラン（３４５０ｍＬ）、および酢酸エチル（７５００ｍＬ）を合わせて、薄い白色のスラリーを形成させた。氷浴中で５℃未満にスラリーを冷却し、２−プロパンホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）（ＥｔＯＡｃ中の５０％溶液）（２３８５ｇ；３．７５ｍｏｌ、１．３当量）を加えた。次いで、温度を１０℃未満に維持しながら、１時間にわたって、Ｎ−メチルモルホリン（７９５ｍＬ；７．２１ｍｏｌ、２．５当量）を加えた。得られたスラリーを周囲温度まで加温し、２時間攪拌した。
【０２１９】
水の添加により反応をクエンチした。有機相を分離し、次いでＮａＨＣＯ３水溶液、ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。有機相をロータリーエバポレーターで５０℃に加温し、ｎ−ヘプタンを加えた。最終のスラリー体積が約５Ｌになるまで、真空下で溶媒を蒸留した。スラリーを室温まで冷やし、固体を濾過し、ｎ−ヘプタン（２×１Ｌ）で洗浄し、次いで５０℃で一晩、真空オーブン中で乾燥し、白色の固体として１−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１２４．８ｇ、９０％）を得た。
【０２２０】
１−［２−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−エチルカルバモイル］−ピペリジン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｇ、２３１ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１７８．３ｇ；２．３１ｍｏｌ、１０当量）、およびメタノール（１０００ｍＬ）を合わせた。この変換のために使用したリアクターは、コイル状の１／１６’’Ｉ．Ｄ．ステンレス鋼管である（オーブン中の管構造の全内部体積は５４１ｍｏｌである）。オーブン中でリアクターを１４０℃まで加熱した。調節装置により、この管の背圧を２５０ｐｓｉｇに制御して、溶液の通常の沸点より高い溶液の過熱を可能にした。６．０１ｍＬ／分で、加圧下で加熱した管を通して連続して、上記の調製した溶液を注入した（加熱した管の中で９０分の全滞留時間を得た）。溶液がオーブンに存在する場合、管対管熱交換器においてそれを２０℃に冷やした。一旦、全溶液をリアクターを通して処理（８時間の全処理時間）して、得られた橙色の溶液を、真空下、３０℃で、全体積が６００ｍＬになるまで濃縮した。アセトニトリル（２００ｍＬ）を加え、溶液を５０℃に加熱した。２時間にわたって種晶を加えながら水（７００ｍＬ）を滴下し、生成物を結晶化した。得られたスラリーを２０℃に冷やし、固体を濾過し、次いで水（２×２００ｍＬ）中の２０％  ＭｅＯＨで洗浄した。真空下、５０℃で得られた固体を乾燥した。５０℃でアセトニトリル（２００ｍＬ）中で固体を再びスラリー状にした。スラリーを室温まで冷やし、固体を濾過し、アセトニトリル（１００ｍＬ）で洗浄して、灰色がかった固体として４−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（５４．４３ｇ、１３２ｍｍｏｌ、５７％）。
【０２２１】
ジメチルスルホキシド（１０６０ｍＬ）に４−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０．０２ｇ、１８３．６９ｍｍｏｌ）を溶解した。ＫＯＨ（１８．４７ｇ；２７９．８２ｍｍｏｌ；１．５当量）を一度に加えた。２５℃で３０分にわたって、ヨウ化メチル（２７．７４ｇ；１９３．４８ｍｍｏｌ、１．０５当量）を加えた。２５℃で１時間、溶液を攪拌した。５分にわたって、４−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル種晶（０．１７ｇ）および水（８０ｍＬ）の混合物を溶液に加えた。２５℃で３０分間、得られた薄いスラリーを攪拌した。２５℃で３０分にわたって、さらなる水（２４０．７３ｍＬ）を加えた。固体を濾過し、水中の２０％  ＤＭＳＯ（２×１２０ｍＬ）、次いで水（１２０ｍＬ）で洗浄した。真空下、６０℃で固体を乾燥した。得られた乾燥した固体を、５０℃でエタノール（４８０ｍＬ）に溶解した。５分にわたって水（２４０ｍＬ）を加えた。次いで３０分にわたって、４−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル種晶（０．０３８ｇ）およびさらなる水（２４０ｍＬ）を加えた。２時間にわたって、得られたスラリーを２５℃に冷却した。固体を濾過し、ケーキを水中の２０％ＥｔＯＨで洗浄した。真空下、６０℃で固体を乾燥して、白色の固体として４−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た（７２．３６ｇ、９２％）。
【０２２２】
５℃未満で、４５分にわたって、塩化アセチル（１９３．１４ｍＬ；２．７１ｍｏｌ、４．００当量）をメタノール（１１６０ｍＬ）に徐々に加えることにより、無水ＨＣｌ溶液を調製した。２０℃で９０分にわたって、得られた溶液を、４−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９０ｇ；６７８．４６ｍｍｏｌ）のメタノール（２３２０ｍＬ）溶液を含む別のフラスコに加えた。反応混合物を２０℃で一晩攪拌した。真空下、３０℃で、反応混合物を濃縮した。ジメチルスルホキシド（１０８０ｍＬ；１５．２０ｍｏｌ；１．０８Ｌ；１．１９ｋｇ）を加え、２０ｍｍＨｇの圧力で内部温度が５０℃に到達するまで蒸留を続けた。全体積が２０３０ｍＬになるまでＤＭＳＯを加えた。次いで、３０分にわたって添加漏斗を介してトリエチルアミン（４７３ｍＬ；３．３９ｍｏｌ、５当量）を加えた。３０分にわたって、等間隔で等しい分量ずつ、固体の４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（１１０．２９ｇ；７１３．５８ｍｍｏｌ、１．０５当量）を入れた。得られたスラリーを２０℃で一晩攪拌した。スラリーを８０℃に加熱した。水（２２９ｍＬ）を加えて透明な溶液を得た。反応物の種晶を加え、さらに水（１２７３ｍＬ）を４時間にわたって徐々に加えて、生成物を完全に結晶化した。スラリーを５０℃に冷やして、固体を濾過した。ケーキをＤＭＳＯ（２×２９０ｍＬ）中の３０％の水、次いで水（２９０ｍＬ）で洗浄した。真空下、６０℃で固体を乾燥して、灰色がかった固体として４−｛４−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンを得た（３０１ｇ、９９％）。
【０２２３】
２０：１のＨ２Ｏ：アセトンの混合物（３６０ｍＬ）に４−｛４−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２０ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）を溶解した。２０℃で２０分にわたって反応物に、２０：１のＨ２Ｏ：アセトンの混合物（４０ｍＬ）中のｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１０．２５ｇ、５３．９ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を加えた。反応混合物を５５℃に加熱し、１時間保持し、次いで１時間にわたって２５℃に冷却した。固体を濾過し、ケーキを水（４０ｍＬ）で洗浄した。真空下、５０℃で乾燥して、白色の固体として４−｛４−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンｐ−トルエンスルホネートを得た（２３．９ｇ、８６％）。
【０２２４】
（実施例５８）
（結晶状４−｛４−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンｐ−トルエンスルホネート）
オーバーヘッドスターラーを備えた１Ｌの丸底フラスコに、６０．１２ｇの４−｛４−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、続いて、２５０ｍＬの５％ＭｅＯＨ水溶液を入れた。得られたスラリーを攪拌し、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（２６．８８ｇ）を加え、続いて、残っている５０ｍＬの５％ＭｅＯＨ水溶液でリンスした。得られたスラリーを攪拌し、結晶を５℃に冷やした。５℃で１時間後、攪拌を止め、ブフナー漏斗でスラリーを濾過した。７５ｍＬの冷５％ＭｅＯＨ水溶液でフラスコをリンスし、このリンスを使用して、濾過ケーキを洗浄した。秤量皿に固体を移し、ゆっくり空気を流しながら、一昼夜、真空下、５０℃で乾燥した。最終重量は７１．４４ｇであった。
【０２２５】
Ｘ線粉末回折分析を、４０ｋＶおよび５０ｍＡで作動するＣｕＫａ源（λ＝１．５４０５６Å）を備えたＤ４エンデバー（Ｅｎｄｅａｖｅｒ）回折計で実施した。サンプルを、２θにおいて０．００９℃のステップサイズおよび１ステップあたり１．５秒以上のスキャン速度で、２θにおいて４°〜４０°でスキャンした。
【０２２６】
【表３４】
0005503532.tif 000056
【０２２７】
本発明は、１３．７°±０．１または１０．３°±０．１の２θ回折角でのｘ線パターンにおける少なくとも１つのピークによって特徴付けられた結晶状４−｛４−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンｐ−トルエンスルホネートを提供する。本発明はまた、１３．７°±０．１または１０．３°±０．１の２θ回折角でのｘ線パターンにおける少なくとも１つのピークによって特徴付けられた結晶状４−｛４−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンｐ−トルエンスルホネートを含む医薬製剤を提供する。本発明はさらに、血管形成を阻害または結腸腺癌を治療するための医薬を製造するための、１３．７°±０．１または１０．３°±０．１の２θ回折角でのｘ線パターンにおける少なくとも１つのピークによって特徴付けられた結晶状４−｛４−［４−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−ピペリジン−１−イル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンｐ−トルエンスルホネートの使用を提供する。
【０２２８】
（ｐ７０Ｓ６キナーゼの阻害）
Ｕｐｓｔａｔｅ  ＵＳＡ，Ｉｎｃ．（Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ，ＶＡ）製のＰ７０  Ｓ６キナーゼ（Ｔ４１２Ｅ）を、９６ウェルプレートにおいて室温で３０分間、１５μＬの体積で１０の化合物の濃度でプレインキュベートした。ＡｎａＳｐｅｃ（Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ，ＣＡ）製のＰＫＡ、ＰＫＣ、ＭＡＰＫＡＰ−Ｋ１基質およびＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）製のγ３３Ｐ−ＡＴＰを加えて、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ  ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．０ｍＭ  ＤＴＴ、０．０８２ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．００５％  ＴＲＩＴＯＮ  Ｘ−１００ＴＭ、２５μＭ、２５μＭ  ＡＴＰ、４０μＣｉ／ｍＬ、４μＭ基質、および５ｎＭ酵素の条件で、室温で６０分間処理する、最終２５μＬの体積にする反応を開始した。反応を、７５μＬの１０％Ｈ３ＰＯ４で終了して、８５μＬのクエンチした反応混合物を、ホスホセルロース濾板（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ  ＃ＭＡＰＨＮ０Ｂ５０）に移し、真空マニホールドを用いて０．５％Ｈ３ＰＯ４で洗浄した。１００μＬのＭｉｃｒｏｓｃｉｎｔ２０（Ｐａｃｋａｒｄ＃６０１１３６２１）を各ウェルに加え、ライナー（ｌｉｎｅｒ）を備えるプレートをＷａｌｌａｃ  Ｂｅｔａ  Ｃｏｕｎｔｅｒを用いて計測した。相対ＩＣ５０値を、非線形の４つのパラメーターフィッティングにより計算した。例示した化合物を、実質的に上記のように試験し、０．７５μＭ以下のＩＣ５０値を有することを見出した。以下の化合物を実質的に上記のように試験し、以下の活性を有することを見出した。
【０２２９】
【表３５】
0005503532.tif 000057
【０２３０】
これは、本発明の化合物が強力なｐ７０  Ｓ６キナーゼ阻害剤であることを示す。
【０２３１】
（血管形成コード形成アッセイ）
ヒト新生児皮膚線維芽細胞（ｎｅｏ  ＮＨＤＦ）を、１日目にＰａｒｋａｒｄ９６ウェルプレートに播種し、３７℃で５％ＣＯ２の濃度のインキュベーターにおいてインキュベートした。次いで、ヒト臍帯静脈内皮細胞（ＨＵＶＥＣ）をｎｅｏ  ＮＨＤＦ細胞の上にプレーティングした。第３日目の開始時に、共培養を、２０ｎｇ／ｍＬの血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の存在下において、８回分の一連の試験化合物（２０μＭで開始、１：３連続希釈）で処理した。化合物およびＶＥＧＦを、２〜３日ごとに補充した。アッセイを１２日間にわたって実施した。第１２日目に３０分間、冷７０％エタノールにより細胞を固定し、抗ヒトＣＤ３１免疫蛍光について処理した。培養物を、マウス抗ヒトＣＤ３１抗体でインキュベートし、次いでヤギ抗マウスａｌｅｘａ４８８二次抗体により染色した。細胞をまた、Ｈｏｅｃｈｓｔにより染色して、核を視覚化した。染色後、コード形成を捕捉し、管形成ＢｉｏＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎを適用して、Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ  Ａｒｒａｙｓｃａｎ（登録商標）ＶＴＩハイコンテント画像解析プラットフォームを用いて定量化した。２つのパラメーター、コード領域および血管形成指標を使用して、この血管形成アッセイにおいて試験化合物の相対力を計算した。実施例５および１０の化合物を試験して、実質的に上記のように解析した。
【０２３２】
【表３６】
0005503532.tif 000058
【０２３３】
これは、本発明の化合物が血管形成を阻害するのに有用であることを示す。
【０２３４】
（細胞アッセイ）
細胞を維持し、次いで、トリプシン処理（ｔｙｐｓｉｎｉｚｅｄ）し、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ＿１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、２５ｍＭの４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）、１．０ｍＭのピルビン酸ナトリウムおよび０．１ｍＭの非必須アミノ酸（ＮＥＡＡ）を含む）に懸濁した。１×１０３ＨＣＴ１１６および２×１０３細胞を、９６ウェルプレートにおいて５０μＬで播種し、３７℃で一晩、５％ＣＯ２においてインキュベートし得る。化合物を所望の開始濃度で調製し、ＤＭＳＯで連続希釈した。４μＬの希釈した化合物を、１ｍＬの１０％ＦＢＳ  ＤＭＥＭに移し、投与した細胞の存在下において、５０μＬに５０μＬを添加して２倍の濃度を埋め合わせした。プレートを７２時間、５％ＣＯ２において３７℃でインキュベートした。インキュベートの期間の終わりに、１０μＬのアラマーブルー（Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ）を加え、２時間の反応後、５３０ｎｍ励起、５８０ｎｍ放射、およびＧａｉｎ４５で、ＣｙｔｏＦｌｕｏｒにおいて測定を行った。以下の化合物を、実質的に上記のように以下の細胞株で試験した。
【０２３５】
【表３７】
0005503532.tif 000059
【０２３６】
これは、本発明の化合物が、ｐ７０  Ｓ６キナーゼに関与する機構を介してこれらの細胞株の増殖を阻害するのに有用であることを示す。
【０２３７】
（ｐ７０  Ｓ６Ｋのインビボでの標的阻害の測定（ＨＣＴ  １１６））
ＨＣＴ１１６ヒト結腸癌細胞＊（５×１０６）を、０．２ｍＬのマトリゲルにおいて無胸腺ヌードマウスの脇腹に皮下移植した。２週間の移植後、マウスを時間経過、単回投与／単一時点、またはＴＭＥＤ５０（最小有効量閾値）を測定するための用量反応プロトコルに従って経口投与した。腫瘍を収集時に急速凍結し、血液を、用量反応研究の場合における親化合物の血漿曝露およびＴＭＥＣ５０（最小有効量閾値）の計算を測定するために回収した。腫瘍または組織を、Ｌｙｓｉｎｇ  Ｍａｔｒｉｘ  Ａチューブ（ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ，Ｓｏｌｏｎ，ＯＨ，カタログ番号６９１０−５００）およびＢＩＯ１０１  Ｔｈｅｒｍｏ  Ｓａｖａｎｔ  Ｆａｓｔ  Ｐｒｅｐ  ＦＰ１２を用いて、ＸＹ溶解緩衝液（１０μｇ／ｍＬのロイペプチン、１０μｇ／ｍＬのトリプシン−キモトリプシン阻害剤、１０μｇ／ｍＬのトシルフェニルアラニルクロロメチルケトン（ＴＰＣＫ）、１０μｇ／ｍＬのアプロチニン、６０ｍＭのβグリセロールリン酸、１％のトリトンＸ１００、２５ｍＭのトリスｐＨ７．５、２．５ｍＭのピロリン酸、１５０ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのｐ−トシル−Ｌ−アルギニンメチルエステル（ＴＡＭＥ）、１５ｍＭのパラ−ニトロフェニルホスフェート（ｐＮＰＰ）、５ｍＭのベンズアミジン、１ｍＭのＮａバナジン酸、１０ｍＭのＮａＦ、５０μｇ／ｍＬのフェニルメタンスルホニルフルオリド（ＰＭＳＦ）、１ｍＭのＤＴＴ、１５ｍＭのＥＤＴＡ  ｐＨ８．０、５ｍＭのＥＧＴＡ  ｐＨ８．０、１μＭのミクロシスチン、１μＭのオカダ酸、および１０ｍＬにつき１つのロシュコンプリートプロテアーゼ阻害剤のミニタブレット）において均質化した。溶解物をアリコートし、すぐにアッセイするか、または後での試験のために−８０℃で保存するかのいずれかをした。ｐ７０  Ｓ６Ｋのインビボでの標的阻害を、Ｍｅｓｏ  Ｓｃａｌｅ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）ＥＬＩＳＡ技術を用いて測定して、下流エフェクターＳ６ＲＰのセリン２４０／２４４部位のリン酸化反応に対する化合物の効果を評価した。ｐ７０  Ｓ６Ｋ（Ｔ３８９）およびＡｋｔ（Ｓ４７３）のリン酸化反応もまた、多重フォーマットにおいてこの技術を用いて評価した。要約すれば、２０μｇの溶解物を、適切な捕捉抗体を含む炭素電極９６ウェルプレートプレスポットに加えた。目的のタンパク質を、ルテニウムで標識した検出抗体を用いてプローブした。共反応物ＴＰＡ含む読み込みバッファーの存在下において電極に電流を流した際に、電気化学発光により、ＭＳＤ  Ｓｅｃｔｏｒ６０００機器を用いて定量化され、記録された光の発生を得た。各研究に関して、阻害率をビヒクルコントロール群と比較して計算し、ＡＮＯＶＡ解析を、統計的有意性を測定するためのＪＭＰソフトウェアパッケージを用いて実施した。以下の化合物を、実質的に上記のように試験し、血漿曝露に基づいて以下の有効性を有した。
【０２３８】
【表３８】
0005503532.tif 000060
【０２３９】
これは、インビボにおけるｐ７０  Ｓ６キナーゼを阻害する本発明の化合物の能力を示す。
【０２４０】
（ｐ７０  Ｓ６Ｋのインビボでの効力の測定）
ＨＣＴ１１６ヒト結腸癌細胞（５×１０６）を、０．２ｍＬのマトリゲルにおいて無胸腺ヌードマウスの脇腹に皮下移植した。１週間の移植後、分子の薬物動態および薬力学に従ってマウスに経口投与して、２４時間にわたって３０〜５０％または６０〜９０％のｐＳ６阻害を維持した。投与を少なくとも２１日間続けた。腫瘍体積を隔週に測定して、標準的な方法を用いて腫瘍増殖減少に関連する薬物を評価した。研究の終わりに、腫瘍を収集時に急速凍結して、血液を、親化合物の血漿曝露を測定するために回収した。実施例５の化合物を、実質的に上記のように試験した。
【０２４１】
【表３９】
0005503532.tif 000061
【０２４２】
これは、本発明の化合物が腫瘍増殖の割合を減少させるのに有用であることを示す。
【０２４３】
本発明の化合物の経口投与が好ましい。しかしながら、経口投与は、唯一の経路でもなく、まして唯一の好ましい経路でもない。例えば、経皮投与は、内服薬を取ることを忘れがちまたは短気な患者にとって非常に望ましい場合もあり、静脈内経路が、簡便さの問題として、または経口投与に関する潜在的な合併症を避けるために好ましい場合もある。式Ｉの化合物はまた、特定の状況において経皮、筋肉内、鼻腔内または直腸内経路により投与できる。投与経路は任意の方法において変更でき、薬物の物理的特性、患者および介護人の簡便さ、ならびに他の関連する状況により制限される（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．（１９９０））。
【０２４４】
医薬組成物は、薬学分野において周知の方法で調製される。担体または賦形剤は、活性成分についてのビヒクルまたは媒体として役立ち得る固体、半固体、または液状物質であってもよい。適切な担体または賦形剤は、当該分野において周知である。医薬組成物は、経口、吸入、非経口、または局所的使用に適用でき、錠剤、カプセル剤、エアロゾル、吸入剤、坐薬、溶剤、懸濁剤などの形態で患者に投与できる。
【０２４５】
単独で、または必要に応じて腫瘍崩壊剤、細胞毒性剤、もしくは治療剤と組み合わせて、本発明の化合物は通常、例えば、不活性希釈剤またはカプセル剤とともに、あるいは錠剤に圧縮されて経口投与できる医薬製剤の形態で投与される。経口治療投与のために、化合物は賦形剤と組み合わされて、錠剤、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハ、チューイングガムなどの形態で使用される。これらの製剤は、少なくとも４％の本発明の化合物、活性成分を含むべきであるが、特定の形態に依存して変更でき、便宜上、単位重量の４％〜約７０％の間であり得る。組成物中の化合物の量は、適切な用量が得られるように調整される。本発明の好ましい組成物および製剤は、当業者に周知の方法によって決定できる。
【０２４６】
錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤などはまた、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、もしくはゼラチンなどの結合剤；デンプン、ラクトース、微結晶性セルロースまたは第二リン酸カルシウムなどの賦形剤または希釈剤、クロスカルメロース、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、コーンスターチなどの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルクまたは水素化植物油などの滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの湿潤剤；ならびに加えられ得るスクロース、アスパルテームまたはサッカリンなどの甘味剤；あるいはペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香味剤などの矯味矯臭剤などのアジュバントを１つ以上含んでもよい。用量単位形態がカプセルである場合、それは、上記の種類の物質に加えて、ポリエチレングリコールまたは脂肪油などの液体担体を含んでもよい。他の用量単位形態は、用量単位、例えば、コーティングなどの物理的形態を修飾する他の種々の物質を含んでもよい。従って、錠剤または丸剤は、糖、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリメタクリレート、または他のコーティング剤でコーティングしてもよい。シロップ剤は、本発明の化合物に加えて、甘味剤としてスクロース、および特定の防腐剤、染料、および着色剤および香味剤を含んでもよい。これらの種々の組成物を調製するのに使用される物質は、薬理学的に純粋であり、使用される量において非毒性であるべきである。
【０２４７】
式Ｉの化合物は、一般に、広範な用量範囲にわたって効果的である。例えば、１日あたりの用量は、通常、体重の約０．０１〜約１０ｍｇ／ｋｇの範囲内である。いくつかの場合において、前述の範囲の下端より低い用量レベルが、十分以上であり、一方、他の場合において、さらに大きい用量が、あらゆる有害な副作用を引き起こさずに利用でき、それによって、上記の用量範囲は、決して本発明の範囲を限定するものと意図されるわけではない。実際に投与される化合物の量は、治療される条件、選択される投与経路、投与される実際の化合物（単数または複数）、年齢、体重および個々の患者の反応、および患者の症状の重症度を含む、関連する状況を考慮して医師によって決定されることは理解される。
【０２４８】
例えば、ある製剤は、加えられるビヒクルのｍＬ＝（化合物のｍｇ／理論的ｍｇ／ｍＬ）−（化合物のｍｇ／１２００ｍｇ／ｍＬ推定化合物密度）−加えられる１Ｎ  ＮａＯＨのｍＬの計算に従って、１％のＨＥＣ／０．２５％のＴｗｅｅｎ８０／０．０５％のアンチフォーム１５１０−ＵＳビヒクルとともに、式Ｉの化合物および１ｍｇの化合物あたり２．２２３μＬの１Ｎ  ＮａＯＨを含んでもよい。別の製剤は、５％のビタミンＥ−ＴＰＧＳ、１％のヒドロキシエチルセルロール、および精製水中の０．０５％のダウコーニング（Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ）アンチフォームを含んでもよい。
【０２４９】
本発明の化合物の生物学的利用能は、当業者に公知の方法によって測定できる。例えば、式Ｉの化合物は、従来の製剤において１ｍｇ／ｋｇ（ＩＶ）または１０ｍｇ／ｋｇ（経口経管栄養）の用量で、Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに投与される。経口製剤は、破砕した式Ｉの化合物を用いた懸濁液（水中に０．２５％のＰＳ８０、１％のＨＥＣ、０．０５％のアンチフォーム）を含んでもよい。血漿サンプルが得られ、式Ｉの化合物の濃度が測定される。実施例５７の化合物を、上記と実質的に同様の方法で評価し、１００％より高い経口生物学的利用能を有することを見出した。