(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0005536776.tif 000207
［式中、Ａは、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ１を表し；
各々のＲ１は独立して、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ２−６アルキニル又はフェニルを表し、前記フェニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニルは場合により、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロＣ１−６アルキル、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシ及びＮＲ２Ｒ３から選択される１個又は２個以上の置換基で置換されており；
Ｘは、水素、Ｆで場合により置換されたＣ１−６アルキル、または−ＣＲａＲｂ−Ｘ’を表し、ここでＸ’は、そのうちの１個がＮである５〜６個の環原子を有する単環式飽和部分を表し、そして１個または２個の付加的な環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であってもよく、その単環式環は、１個又は２個以上の置換基Ｗで置換されていてもよく、ここでＷはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル又は（＝Ｏ）から選択され；
Ｒａ及びＲｂはそれぞれ個々に、水素、−ＣＨ３又はハロゲンを表し；
Ｑは結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−又は−Ｏ−を表し；
ＹはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニルを表し、前記アルキル、アルケニル又はアルキニルは１個又は２個以上の置換基Ｐで置換されていてもよく、ここでＰは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、及びそのうちの１個の環原子がＮであってもよく、残りがＣである５〜６個の環原子を有する単環式飽和部分から選択され；またはＹは４〜６個の環原子を有する単環式飽和部分を表してもよく、ここで、前記環原子のうちの１個はＮ及びＯから選択されてもよく、残りはＣであり、そしてその単環式飽和部分が、１個又は２個以上の置換基Ｚで置換されていてもよく、ここでＺは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、（＝Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル及びヒドロキシから選択され；
ここで、各々のＲ２及びＲ３は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、またはハロＣ１−６アルキルを表し；
各々のＲ４〜Ｒ８及びＲ９〜Ｒ１２は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、ＮＲ２Ｒ３、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル又はヒドロキシＣ１−６アルキルを表す］
で表される化合物（但し、前記化合物は２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（１−フェニル−エチル）−アミドとは異なることを条件とする）、又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２】
ＡがＣＨを表す、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＣ１−６アルキルを表す、請求項１又は２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１がエチル、シクロプロピル又はシクロブチルを表す、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＨ、Ｆで場合によって置換されたメチル、又は−ＣＨ２−Ｘ’を表し、Ｘ’が、ピペラジニルおよびピロリジニルから選択される単環式飽和部分を表し、前記単環式部分が１個又は２個以上の置換基Ｗで置換されていてもよく、ＷがＣ１−６アルキル及び（＝Ｏ）から選択される、請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項６】
Ｑが−ＣＨ２−を表し、そしてＹがＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル又はＣ２−４アルキニルを表し、そしてＰが、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｓ−ＣＨ３及びシアノから選択される、請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項７】
Ｑが−ＣＨ２−を表し、そしてＹが４〜６個の環原子を有する単環式飽和部分を表し、前記環原子のうちの１個がＮ及びＯから選択されていてもよく、残りはＣであり、そしてその単環式飽和部分が１個又は２個以上の置換基Ｚで置換されていてもよく、Ｚが、Ｃ１−６アルキル、（＝Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル及びヒドロキシから選択される、請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項８】
Ｑが−ＮＨ−を表し、そしてＹがＣ１−６アルキルを表し、Ｐがハロゲンであるか、又は、Ｙが４、５又は６個の環原子を有する単環式部分を表し、その環原子がＣから選択される、請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項９】
Ｑが−Ｏ−を表し、そしてＹがＣ１−４アルキルを表す、請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１０】
Ｑが結合を表し、そしてＹが４〜６個の環原子を有する単環式飽和部分を表し、前記環原子のうちの１個がＮ及びＯから選択されていてもよく、残りはＣであり、そしてその単環式飽和部分が、１個又は２個以上の置換基Ｚで置換されていてもよく、Ｚが、Ｃ１−６アルキル、（＝Ｏ）、ハロゲン及びヒドロキシから選択される、請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１１】
各々のＲ４〜Ｒ８が独立して水素又はハロゲンを表す、請求項１〜１０のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ７がハロゲンを表し、そしてＲ４、Ｒ５及びＲ８が水素を表す、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４〜Ｒ８の全てが水素を表す、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
各々のＲ９〜Ｒ１２が独立して、水素又はハロゲンを表す、請求項１〜１３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１２がハロゲンを表し、そしてＲ９〜Ｒ１１が水素を表す、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ９〜Ｒ１２の全てが水素を表す、請求項１４に記載の化合物。
【請求項１７】
式Ｉ’：
【化２】
0005536776.tif 000208
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキルを表し；
Ｘは、水素、Ｆで場合により置換されたＣ１−６アルキル、または−ＣＲａＲｂ−Ｘ’を表し、ここでＸ’は、そのうちの１個がＮである５〜６個の環原子を有し、そして１個または２個の付加的な環原子が、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であってもよい、ピペラジニル及びピロリジニルから選択される単環式飽和部分を表し、その単環式環は、１個又は２個以上の置換基Ｗで置換されていてもよく、ここでＷはＣ１−６アルキル又は（＝Ｏ）から選択され；
Ｒａ及びＲｂはそれぞれ個々に、水素、−ＣＨ３又はハロゲンを表し；
Ｑは結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｏ−を表し；
ＹはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニルを表し、前記アルキル、アルケニル又はアルキニルは１個又は２個以上の置換基Ｐで置換されていてもよく、ここでＰは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、及びそのうちの１個の環原子がＮであってもよく、残りがＣである、５〜６個の環原子を有する単環式飽和部分から選択され；あるいは、Ｙは４〜６個の環原子を有する単環式飽和部分を表していてもよく、ここで、前記環原子のうちの１個はＮ及びＯから選択されていてもよく、残りはＣであり、そしてその単環式飽和部分が、１個又は２個以上の置換基Ｚで置換されていてもよく、ここでＺは、Ｃ１−６アルキル、（＝Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル及びヒドロキシから選択され；
各々のＲ４〜Ｒ８及びＲ９〜Ｒ１２は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６ハロアルキルを表す］
で表される請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項１８】
Ｒ１がエチル、シクロプロピル又はシクロブチルを表し；
Ｘは、Ｆで場合により置換されたＣ１−６アルキル、又は-ＣＨ２−Ｘ’を表し、ここで、Ｘ’は、そのうちの１個がＮである５〜６個の環原子を有し、そして１個または２個の付加的な環原子が、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であってもよい、ピペラジニル及びピロリジニルから選択される単環式飽和部分を表し、その単環式環は、１個又は２個以上の置換基Ｗで置換されていてもよく、ここでＷはＣ１−６アルキル又は（＝Ｏ）から選択され；
Ｑは−ＣＨ２−又は−ＮＨ−を表し；
Ｙは、その全てが最大３個のハロゲンで場合により置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニルを表し、あるいは、Ｙは４〜６個の環原子を有する単環式飽和部分を表し、ここで、前記環原子のうちの１個はＮ及びＯから選択されていてもよく、残りはＣであり、そしてその単環式飽和部分は、１個又は２個以上の置換基Ｚで置換されていてもよく、ここでＺはＣ１−６アルキルから選択され；
各々のＲ４〜Ｒ８及びＲ９〜Ｒ１２は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６ハロアルキルを表す、
請求項１７に記載の化合物
【請求項１９】
各々のＲ４〜Ｒ８及びＲ９〜Ｒ１２が独立して、水素又はハロゲンを表す、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ７がハロゲンを表し、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８が水素を表す、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ１がエチル、シクロプロピル又はシクロブチルを表し；
Ｘは、Ｆで場合により置換されたＣ１−６アルキル、又は-ＣＨ２−Ｘ’を表し、ここでＸ’は、そのうちの１個がＮである５〜６個の環原子を有し、そして１個または２個の付加的な環原子が、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であってもよい、ピペラジニル及びピロリジニルから選択される単環式飽和部分を表し、その単環式環は、１個又は２個以上の置換基Ｗで置換されていてもよく、ここでＷはＣ１−６アルキル又は（＝Ｏ）から選択され；
Ｑは−ＣＨ２−又は−ＮＨ−を表し；
ＹはＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル又はＣ２−４アルキニルを表し、その全ては場合により最大３個のハロゲンで置換され；
各々のＲ４〜Ｒ８及びＲ９〜Ｒ１２は独立して、水素又はハロゲンを表す、
請求項１７に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ７及びＲ１２がそれぞれ独立してハロゲンを表し、そしてＲ４〜Ｒ６、Ｒ８及びＲ９〜Ｒ１１が水素を表す、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
以下：
１ａ  ２−シクロペンチル−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸 （（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｂ  ２−シクロプロピル−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｃ  ２−シクロブチル−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｄ  ２−シクロへキシル−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル)−アミド
１ｅ  ３−メチル−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｆ  ３−メチル−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸 （（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｇ  ３−メチル−１−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｈ  ２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｉ  ２−イソプロピルアミノ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｊ  ３−メチル−２−モルホリン−４−イル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｋ  ３−メチル−１−オキソ−２−プロピル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｌ  ２−ブチル−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｍ  ３−メチル−２−（３−メチル−ブチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｎ  ２−（２−メトキシ−エチル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｏ  ３−メチル−１−オキソ−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｐ  ３−メチル−１−オキソ−２−ペンチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｑ  ３−メチル−２−（２−メチルスルファニル−エチル)−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｒ  ２−エトキシ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｓ  ２−シクロブチルアミノ−8−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミド
１ｔ  ２−シクロペンチルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミド
１ｕ  ２−エトキシ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミド
１ｖ  ８−クロロ−２−エトキシ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｗ  ８−クロロ−２−イソブトキシ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｘ  ８−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロポキシ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｙ  ２，３−ジメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｚ  ２−イソプロピル−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ａａ  ２−（２，２−ジフルオロ−プロピル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ａ  ２−エチルアミノ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｂ  ３−メチル−１−オキソ−２−プロピルアミノ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｃ  ２−ブチルアミノ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｄ  ２−イソブチルアミノ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｅ  ２−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド２ｆ  ２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｇ  ３−メチル−２−（３−メチル−ブチルアミノ）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｈ  ８−クロロ−２−エチルアミノ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｉ  ２−エチルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミド２ｊ  ８−フルオロ−２−イソブチルアミノ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミド
２ｋ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロピルアミノ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミド
２ｌ  ８−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロピルアミノ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｍ  ８−クロロ−２−イソブチルアミノ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｎ  ２−エチルアミノ−１−オキソ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｏ  １−オキソ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−プロピルアミノ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｐ  ２−エチルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｑ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロピルアミノ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｒ  ２−エチルアミノ−８−フルオロ−１−オキソ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｓ  ２−エチルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｔ  ２−エチルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｕ  ８−フルオロ−３−メチル−２−メチルアミノ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミド２ｖ  ８−フルオロ−３−メチル−２−メチルアミノ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｗ  ２−エチルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｘ  ８−フルオロ−３−メチル−２−メチルアミノ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｙ  ２−エチルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｚ  ８−フルオロ−３−メチル−２−メチルアミノ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ａａ  ２−エチルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ａｂ  ８−ヨード−３−メチル−１−オキソ−２−プロピルアミノ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ａｃ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロピルアミノ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸 ３−ヨード−ベンジルアミド
３ａ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロピル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
３ｂ  ８−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロピル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
３ｃ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロピル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
３ｄ  ５，８−ジフルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロピル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ａ  ８−フルオロ−２,３−ジメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｂ  ８−フルオロ−２−イソプロピル−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｃ  ２−シアノメチル−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｄ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｅ  ２−（２，２−ジフルオロ−プロピル)−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｆ  ８−フルオロ−２−（２−メトキシ−エチル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｇ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
８−フルオロ−３−メチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｈ  ２−アリル−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
８−フルオロ−３−メチル−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｉ  ２−（３−メトキシ−プロピル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
４ｊ  ６，８−ジフルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｋ  ３−メチル−１−オキソ−２−プロパ−２−イニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
４ｌ  ８−フルオロ−１−オキソ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド４ｍ  ２−シクロプロピルメチル−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｎ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（５−オキソ−ピロリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｏ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−ピペリジン−３−イルメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｐ  ８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｑ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｒ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｓ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｔ  ２−エトキシ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｕ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロポキシ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｖ  ２−エトキシ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｗ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロポキシ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｘ  ２−アリル−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｙ  ２−アリル−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｚ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロパ−２−イニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ａａ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロパ−２−イニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ａｂ  ２−シクロプロピルメチル−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
５ａ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
５ｂ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（Ｒ）−１−ピロリジン−３−イルメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
５ｃ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
５ｄ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
５ｅ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
５ｆ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
５ｇ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
５ｈ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
６ａ  ８−フルオロ−１−オキソ−３−ピペラジン−１−イルメチル−２−プロピル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
６ｂ  ８−フルオロ−１−オキソ−３−ピペラジン−１−イルメチル−２−プロピル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
６ｃ  ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イルメチル)−８−クロロ−１−オキソ−２−プロピル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
６ｄ  ８−クロロ−１−オキソ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−プロピル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
６ｅ  ８−フルオロ−１−オキソ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−プロピル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
６ｆ  ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イルメチル）−８−フルオロ−１−オキソ−２−プロピル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
６ｇ  ３−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−８−フルオロ−１−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
７ａ  ８−フルオロ−３−メチル−２−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
７ｂ  ２−（（Ｓ）−１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
７ｃ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
７ｄ  ２−（（Ｓ）−１−アセチル−ピロリジン−２−イルメチル）−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
７ｅ  ８−フルオロ−３−メチル−２−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
７ｆ  ２−（（Ｒ）−１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
７ｇ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（（Ｒ）−１−プロピル−ピロリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
７ｈ  ２−（（Ｒ）−１−アセチル−ピロリジン−２−イルメチル）−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
７ｉ  ８−フルオロ−３−メチル−２−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
７ｊ  ８−フルオロ−３−メチル−２−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
７ｋ  ２−（（Ｓ）−１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
７ｌ  ８−フルオロ−３−メチル−２−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
８ａ  ２−エチルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド
８ｂ  ２−エチルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
８ｃ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロピルアミノ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
９ａ  ８−フルオロ−３−フルオロメチル−１−オキソ−２−プロピルアミノ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
１０ａ  ８−フルオロ−２−（３−フルオロ−プロピルアミノ）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
１０ｂ  ８−フルオロ−２−（２−フルオロ−エチルアミノ）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
１０ｃ  ２−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
１０ｄ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロパ−２−イニルアミノ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
１１ａ  ２−エチルアミノ−８−ヒドロキシ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミド、
を含む一覧表から選択される、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２４】
各々のＣが１１Ｃ同位体であってもよく、各々のＦが１８Ｆ同位体であってもよく、少なくとも１つの前記同位体を含む、請求項１７〜２０のいずれか１つに記載の化合物、又は薬学的に許容可能なその塩。
【請求項２５】
以下：
２−（（１−１１Ｃ）−エチルアミノ）−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（（１−１１Ｃ）−プロピルアミノ）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２−エチルアミノ−８−フルオロ−３−（１８Ｆ）−フルオロメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
８−フルオロ−３−（１８Ｆ）−フルオロメチル−１−オキソ−２−プロピルアミノ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２−エチルアミノ−８−（１８Ｆ）−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
８−（１８Ｆ）−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロピルアミノ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２−エチルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−（１１Ｃ）−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロピルアミノ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−（１１Ｃ）−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２−エチルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−（１８Ｆ）−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロピルアミノ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−4−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−（１８Ｆ）−フルオロ-フェニル)−メチル]−アミド
８−フルオロ−２−（３−（１８Ｆ）−フルオロ−プロピルアミノ）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
８−フルオロ−２−（３−（１８Ｆ）−フルオロ−プロピルアミノ）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロピルアミノ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）− シクロプロピル−（３−（１８Ｆ）−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド、
を含む一覧表から選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
ＮＫ３受容体におけるＮＫ３リガンドの結合占有率の測定のための、請求項２４〜２５のいずれか１つに記載の化合物を含むＰＥＴリガンド。
【請求項２７】
請求項２４〜２５のいずれか１つに記載の化合物の使用を含む、ＮＫ３リガンドのＮＫ３受容体における結合占有率を測定するインビトロの方法。
【請求項２８】
ヒトを除く動物において、ＮＫ３受容体におけるＮＫ３リガンドの結合占有率を測定する方法であって、請求項２４〜２５のいずれか１つに記載の化合物の有効量を前記動物に投与することを含む方法。
【請求項２９】
治療における使用のための請求項１〜２３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３０】
１種又は２種以上の薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と組み合わせて、請求項１〜２３のいずれか１つに記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項３１】
精神病；統合失調症；統合失調症様障害；統合失調感情障害；妄想性障害；短期精神病性障害；共有精神病性障害；一般身体疾患による精神病性障害；物質又は薬物誘発性精神病性障害（コカイン、アルコール、アンフェタミン）；統合失調質人格障害；統合失調型人格障害；大うつ病、双極性障害、アルツハイマー病又はパーキンソン病に関連する精神病又は統合失調症；大うつ病；全般性不安障害；双極性障害（維持治療、再発予防及び安定化）；躁病；軽躁病；認知障害；ＡＤＨＤ；肥満；食欲減退；アルツハイマー病；パーキンソン病；疼痛；痙攣；咳；喘息；気道過敏症；微小血管過敏症；気管支収縮；慢性閉塞性肺疾患；尿失禁；腸管炎症；炎症性腸症候群；ＰＴＳＤ；高齢者における認知症及び激越及びせん妄から選択される疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜２３のいずれか１つに記載の化合物の使用。
【請求項３２】
前記疾患が統合失調症である、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
陽性症状、陰性症状及び／又は認知症状が治療される、請求項３２に記載の使用。
【請求項３４】
精神病；統合失調症；統合失調症様障害；統合失調感情障害；妄想性障害；短期精神病性障害；共有精神病性障害；一般身体疾患による精神病性障害；物質又は薬物誘発性精神病性障害（コカイン、アルコール、アンフェタミン）；統合失調質人格障害；統合失調型人格障害；大うつ病、双極性障害、アルツハイマー病又はパーキンソン病に関連する精神病又は統合失調症；大うつ病；全般性不安障害；双極性障害（維持治療、再発予防及び安定化）；躁病；軽躁病；認知障害；ＡＤＨＤ；肥満；食欲減退；アルツハイマー病；パーキンソン病；疼痛；痙攣；咳；喘息；気道過敏症；微小血管過敏症；気管支収縮；慢性閉塞性肺疾患；尿失禁；腸管炎症；炎症性腸症候群；ＰＴＳＤ；高齢者における認知症及び激越及びせん妄から選択される疾患の治療における使用のための、請求項１〜２３のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項３５】
前記疾患が統合失調症である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
陽性症状、陰性症状及び／又は認知症状が治療される、請求項３５に記載の化合物。
【請求項３７】
請求項１〜２３のいずれか１つに記載の化合物の治療的有効量を含有する、患者における精神病；統合失調症；統合失調症様障害；統合失調感情障害；妄想性障害；短期精神病性障害；共有精神病性障害；一般身体疾患による精神病性障害；物質又は薬物誘発性精神病性障害（コカイン、アルコール、アンフェタミン）；統合失調質人格障害；統合失調型人格障害；大うつ病、双極性障害、アルツハイマー病又はパーキンソン病に関連する精神病又は統合失調症；大うつ病；全般性不安障害；双極性障害（維持治療、再発予防及び安定化）；躁病；軽躁病；認知障害；ＡＤＨＤ；肥満；食欲減退；アルツハイマー病；パーキンソン病；疼痛；痙攣；咳；喘息；気道過敏症；微小血管過敏症；気管支収縮；慢性閉塞性肺疾患；尿失禁；腸管炎症；炎症性腸症候群；ＰＴＳＤ；高齢者における認知症及び激越及びせん妄から選択される疾患の治療のための医薬組成物。
【請求項３８】
前記疾患が統合失調症である、請求項３７に記載の医薬組成物。
【請求項３９】
陽性症状、陰性症状及び／又は認知症状が治療される、請求項３８に記載の医薬組成物。 
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、治療において、特に精神病の治療において有用な化合物、前記化合物を含有する組成物、及び前記化合物の投与を含む、疾患を治療する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
現在認可されている抗精神病薬は、脳内のドーパミンシグナル伝達を低下させるという共通の特徴を有する。これは、ドーパミンＤ２受容体のアンタゴニスト作用又は部分的アゴニスト作用のいずれかを通して達成される。第一世代の抗精神病薬（「定型抗精神病薬」とも称される）はしばしば錐体外路系副作用に結びつき、そのためにこれらの薬剤の使用は減少してきた。第二世代又は「非定型」抗精神薬は、Ｄ２受容体親和性に加えて、セロトニン受容体２Ａ（５−ＨＴ２Ａ）にも親和性を有する。さらに一部の非定型抗精神薬は、５−ＨＴ２ｃ、５−ＨＴ６又は５−ＨＴ７受容体に対しても親和性を有する。非定型抗精神薬は、錐体外路系副作用を引き起こすことはより少ないが、体重増加とＱＴｃ作用がなおも妨げとなっている。非定型抗精神薬の例は、クロザピン、オランザピン及びリスペリドンである。
【０００３】
ごく最近、ニューロキニン受容体がＣＮＳ疾患のための標的として示唆された（非特許文献１）。ニューロキニン（又はタキキニン）は、サブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）及びニューロキニンＢ（ＮＫＢ）を含む神経ペプチドのファミリーである。これらの物質の生物学的作用は、主として３つのニューロキニン受容体ＮＫ１、ＮＫ２及びＮＫ３への結合とそれらの活性化を通してもたらされる。おそらくある程度の交差反応性が存在するが、ＳＰはＮＫ１に対して最も高い親和性を有し、ＮＫ１についての内因性リガンドであると考えられる。同様にＮＫＡがＮＫ２に対する内因性リガンドであり、ＮＫＢがＮＫ３に対する内因性リガンドであると考えられる。
【０００４】
ＮＫ３は、前頭、頭頂及び帯状皮質などの皮質領域；基底、中心及び外側核などの扁桃体の核；海馬；及び腹側被蓋野、黒質緻密部及び背側縫線核などの中脳構造を含む領域において中枢で主として発現される（非特許文献２）。ＮＫ３受容体はドーパミン作動性ニューロン上で発現され、Ｓｐｏｏｒｅｎ  ｅｔ  ａｌは、ＮＫ３アンタゴニストの抗精神病作用が、特に５−ＨＴ２Ａ受容体でのセロトニン緊張の低下と結合した、特にＤ２受容体におけるドーパミン緊張の阻害によって媒介されることを示唆した。
【０００５】
２つの構造的に異なるＮＫ３アンタゴニスト、すなわちタルネタント及びオサネタントが、抗精神病作用、特に抗統合失調症作用に関して臨床的に試験されてきた。
【０００６】
【化１】
0005536776.tif 000002
【０００７】
オサネタントは、特に精神病の陽性症状、すなわち妄想、幻覚及びパラノイアに関してプラセボより優れていることが臨床試験で明らかになった（非特許文献３）。同様に、タルネタントは統合失調症患者の認知行動を改善することが臨床試験で示された（非特許文献４）。それにもかかわらず、両化合物は、低い溶解度、低いバイオアベイラビリティー、比較的高いクリアランス、及び低い血液脳関門通過を含む、低い薬物動態及び薬力学特性が妨げとなっている（非特許文献５）。これらの結果は、ＮＫ３受容体が、例えば精神病の治療のための有望な標的であるという概念を支持するが、適切な薬物動態及び薬力学特性を備えた化合物を同定する必要性も強調する。
【０００８】
特許文献１は、ＮＫ３アンタゴニストとしての、タルネタントを含む一連のキノリン誘導体を開示する。
【０００９】
つい最近、特許文献２は、ＮＫ３アンタゴニストであると言われる、コア構造：
【００１０】
【化２】
0005536776.tif 000003
【００１１】
を有する化合物を開示し、また特許文献３及び特許文献４は、ＮＫ３アンタゴニストであると言われるさらなるキノリンカルボキサミド誘導体を開示している。
【００１２】
特許文献５は、式：
【００１３】
【化３】
0005536776.tif 000004
【００１４】
［式中、Ｒは、Ｎ含有複素環、すなわちピラゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルを表す］
の化合物を開示する。
【００１５】
非特許文献６は、以下のコア構造：
【００１６】
【化４】
0005536776.tif 000005
【００１７】
を有する化合物の合成に関する試験を開示する。
【００１８】
化学物質供給会社（Ｔｈｅ  ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｓｕｐｐｌｉｅｒ  Ａｍｂｉｎｔｅｒ）は、以下の構造：
【００１９】
【化５】
0005536776.tif 000006
【００２０】
の化合物を化学名２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（１−フェニル−エチル）−アミドで供給する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２１】
【特許文献１】国際公開第９５／３２９４８号
【特許文献２】国際公開第２００６／１３００８０号
【特許文献３】国際公開第２００６／０５０９９１号
【特許文献４】国際公開第２００６／０５０９９２号
【特許文献５】国際公開第２００５／０１４５７５号
【非特許文献】
【００２２】
【非特許文献１】Ａｌｂｅｒｔ，  Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｔｈｅｒ．  Ｐａｔｅｎｔｓ，  １４，  １４２１−１４３３，  ２００４
【非特許文献２】Ｓｐｏｏｒｅｎ  ｅｔ  ａｌ，  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，  ４，  ９６７−９７５，  ２００５
【非特許文献３】Ａｍ．  Ｊ．  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，  １６１，  ２００４，  ９７５−９８４
【非特許文献４】Ｃｕｒｒ．  Ｏｐｉｏｎ．  Ｉｎｖｅｓｔ．  Ｄｒｕｇ，  ６，  ７１７−７２１，  ２００５
【非特許文献５】Ｎａｔｕｒｅ  ｒｅｖｉｅｗｓ，  ４，  ９６７−９７５，  ２００５
【非特許文献６】Ｉｎｄ．  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｅｃｔｉｏｎ  Ｂ，  １８Ｂ，  ３０４−３０６，  １９７９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００２３】
本発明者らは、意外にも、一部のイソキノリノン誘導体が、例えば精神病の治療においてそれ自体が使用され得る、強力なＮＫ３アンタゴニストであることを見出した。従って、１つの実施態様において、本発明は、式Ｉ：
【００２４】
【化６】
0005536776.tif 000007
【００２５】
［式中、Ａは、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ１を表し；
各々のＲ１は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ２−６アルキニル又はフェニルを表し、前記フェニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニルは場合により、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロＣ１−６アルキル、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシ及びＮＲ２Ｒ３から選択される１個又は２個以上の置換基で置換されており；
Ｘは、水素、Ｆで場合により置換されたＣ１−６アルキル、または−ＣＲａＲｂ−Ｘ’を表し、ここでＸ’は、そのうちの１個がＮである５〜６個の環原子を有する単環式飽和部分を表し、そして１個または２個の付加的な環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であってもよく、その単環式環は、１個又は２個以上の置換基Ｗで置換されていてもよく、ここでＷはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル又は（＝Ｏ）から選択され；
Ｒａ及びＲｂはそれぞれ個々に、水素、−ＣＨ３又はハロゲンを表し；
Ｑは結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−又は−Ｏ−を表し；
ＹはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニルを表し、前記アルキル、アルケニル又はアルキニルは１個又は２個以上の置換基Ｐで置換されていてもよく、ここでＰは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、及びそのうちの１個の環原子がＮであってもよく、残りがＣである５〜６個の環原子を有する単環式飽和部分から選択され；またはＹは４〜６個の環原子を有する単環式飽和部分を表してもよく、ここで、前記環原子のうちの１個はＮ及びＯから選択されてもよく、残りはＣであり、そしてその単環式飽和部分が、１個又は２個以上の置換基Ｚで置換されていてもよく、ここでＺは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、（＝Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル及びヒドロキシから選択され；
ここで、各々のＲ２及びＲ３は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、またはハロＣ１−６アルキルを表し；
各々のＲ４〜Ｒ８及びＲ９〜Ｒ１２は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、ＮＲ２Ｒ３、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル又はヒドロキシＣ１−６アルキルを表す］
で表される化合物（但し、前記化合物は２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（１−フェニル−エチル）−アミドとは異なることを条件とする）、及び薬学的に許容可能なその塩に関する。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
１つの実施態様において、本発明は、治療における式Ｉの化合物及び薬学的に許容可能なその塩の使用に関する。
【００２７】
１つの実施態様において、本発明は、１種または２種以上の薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と組み合わせて、式Ｉの化合物及び薬学的に許容可能なその塩を含有する医薬組成物に関する。
【００２８】
１つの実施態様において、本発明は、薬剤の製造における式Ｉの化合物及び薬学的に許容可能なその塩の使用に関する。
【００２９】
１つの実施態様において、本発明は、疾患の治療における使用のための式Ｉの化合物及び薬学的に許容可能なその塩に関する。
【００３０】
１つの実施態様において、本発明は、化合物Ｉ及び薬学的に許容可能なその塩の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、治療の方法に関する。
【００３１】
１つの実施態様において、本発明は、各々のＣが１１Ｃ同位体であってもよく、各々のＦが１８Ｆ同位体であってもよい式Ｉ’の化合物であって、少なくとも１個の前記同位体を含む式Ｉ’の化合物；及び薬学的に許容可能なその塩の有効量の使用を含む、ＮＫ３リガンドの結合占有率を測定する方法に関する。
【００３２】
＜定義＞
本明細書において、「アルキル」は、直鎖、分枝鎖及び／又は環状飽和炭化水素を示すことが意図されている。特に「Ｃ１−６アルキル」は、１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するような炭化水素を示すことが意図されている。Ｃ１−６アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２−メチル−プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、及びシクロプロピルメチルを含む。
【００３３】
本明細書において、「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む非芳香族、直鎖、分枝鎖及び／又は環状炭化水素を示すことが意図されている。特に「Ｃ２−６アルケニル」は、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するような炭化水素を示すことが意図されている。Ｃ２−６アルケニルの例は、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、及びシクロヘキセニルを含む。
【００３４】
本明細書において、「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合及び場合により１又は２以上の炭素−炭素二重結合も同時に含む非芳香族、直鎖、分枝鎖及び／又は環状炭化水素を示すことが意図されている。特に「Ｃ２−６アルキニル」は、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するような炭化水素を示すことが意図されている。Ｃ２−６アルキニルの例は、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル及び５−ブタ−１−エン−３−イニルを含む。
【００３５】
本明細書において、「ハロゲン」は、周期表の第７族の成員、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを示すことが意図されている。
【００３６】
本明細書において、「アルコキシ」は、式−ＯＲ’［式中、Ｒ’は上記で定義されたアルキルを示す］の成分を示すことが意図されている。特に「Ｃ１−６アルコキシ」は、アルキル部分が１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有するような成分を示すことが意図されている。
【００３７】
本明細書において、ハロアルキルは、１又はそれ以上のハロゲンで置換された、上記で定義されたアルキルを示すことが意図されている。特にハロＣ１−６アルキルは、アルキル部分が１、２、３、４、５又は６個の炭素原子を有する成分を示すことが意図されている。ハロアルキルの一例はトリフルオロメチルである。
【００３８】
本明細書において、薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩、薬学的に許容可能な金属塩、アンモニウム塩及びアルキル化アンモニウム塩を含む。酸付加塩は、無機酸並びに有機酸の塩を含む。
【００３９】
適切な無機酸の例は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硫酸、スルファミン酸、硝酸等を含む。
【００４０】
適切な有機酸の例は、ギ酸、酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、桂皮酸、クエン酸、フマル酸、グリコール酸、イタコン酸、乳酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、シュウ酸、ピクリン酸、ピルビン酸、サリチル酸、コハク酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、酒石酸、アスコルビン酸、パモ酸、ビスメチレンサリチル酸、エタンジスルホン酸、グルコン酸、シトラコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、ＥＤＴＡ、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、テオフィリン酢酸、並びに８−ハロテオフィリン、例えば８−ブロモテオフィリン等を含む。薬学的に許容可能な無機又は有機酸付加塩のさらなる例は、参照により本明細書に組み込まれる、Ｊ．  Ｐｈａｒｍ．  Ｓｃｉ．  １９７７，６６，２に列挙されている薬学的に許容可能な塩を含む。
【００４１】
金属塩の例は、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩等を含む。
【００４２】
アンモニウム塩及びアルキル化アンモニウム塩の例は、アンモニウム、メチル−、ジメチル−、トリメチル−、エチル−、ヒドロキシエチル−、ジエチル−、ｎ−ブチル−、ｓｅｃ−ブチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、テトラメチルアンモニウム塩等を含む。
【００４３】
本明細書において、「環原子」は、環を構成する原子を示すことが意図されており、環原子はＣ、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される。一例として、ベンゼン及びトルエンはどちらも６個の炭素を環原子として有するが、ピリジンは５個の炭素と１個の窒素を環原子として有する。
【００４４】
本明細書において、「単環式成分」は、１つの環だけを含む環形成構造を示すことが意図されている。
【００４５】
本明細書において、化合物の「治療有効量」という用語は、前記化合物の投与を含む治療介入において所与の疾患及びその合併症の臨床症状を治癒する、緩和する又は部分的に停止させるために十分な量を意味する。これを達成するために適切な量が「治療有効量」と定義される。各々の目的のための有効量は、疾患又は損傷の重症度並びに被験者の体重及び全身状態に依存する。適切な投薬量を決定することは、常套実験を使用して、数値のマトリックスを構築し、マトリックス内の種々の点で試験することによって達成され、これらはすべて熟達した医師の常套的技術範囲内であることが理解されるであろう。
【００４６】
本明細書において、「治療」及び「治療すること」という用語は、疾患又は障害などの状態に対抗するための患者の管理とケアを意味する。この用語は、患者が罹患している所与の状態のための全範囲の治療、例えば症状又は合併症を緩和するため、疾患、障害又は状態の進行を遅らせるため、症状及び合併症を緩和又は軽減するため、及び／又は疾患、障害又は状態を治癒する又は除去するため、並びに状態を予防するための活性化合物の投与を包含することが意図されており、予防は、疾患、状態又は障害に対抗するための患者の管理及びケアと理解され、症状又は合併症の発現を予防するための活性化合物の投与を含む。それにもかかわらず、予防的及び治療的処置は本発明の２つの別々の態様である。治療される患者は、好ましくは哺乳動物、特にヒトである。
【００４７】
本明細書において、「結合占有率」という用語は、特定の化合物によって占有された標的結合部位の割合を意味する。
【００４８】
本明細書において、「ＰＥＴリガンド」という用語は、当該コンパートメント、本明細書においてはＣＮＳ、によく分布する当該標的の高親和性リガンドを意味する。前記リガンドは、陽電子放射減衰（ｐｏｓｉｔｒｏｎ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｄｅｃａｙ）を経験する、好ましくは１１Ｃ又は１８Ｆといった、短命の放射性トレーサー同位体で放射標識されている。
【００４９】
本明細書において、「血漿遊離画分」と言う用語は、血漿タンパク質に結合されていない、血漿中の化合物の画分を意味する。
【００５０】
本明細書において、「血液脳関門」（又はＢＢＢ）という用語は、内皮細胞層で形成される生理学的関門を意味する。前記関門は、ある種の薬物のような、いくらかの物質が脳組織に入るのを阻害する。
【００５１】
本明細書において、Ｐ−ｇｐ（Ｐ糖タンパク質）は、ＢＢＢに局在する排出トランスポーターを意味する。Ｐ−ｇｐの別名はＭＤＲ１及びＡＢＣＢ１である。
＜発明の詳細な説明＞
一つの実施態様において、本発明は式Ｉ：  
【００５２】
【化７】
0005536776.tif 000008
【００５３】
［式中、Ａは、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ１を表し；
各々のＲ１は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ２−６アルキニル又はフェニルを表し、前記フェニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニルは場合により、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロＣ１−６アルキル、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシ及びＮＲ２Ｒ３から選択される１個又は２個以上の置換基で置換されており；
Ｘは、水素、Ｆで場合により置換されたＣ１−６アルキル、または−ＣＲａＲｂ−Ｘ’を表し、ここでＸ’は、そのうちの１個がＮである５〜６個の環原子を有する単環式飽和部分を表し、そして１個または２個の付加的な環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であってもよく、その単環式環は、１個又は２個以上の置換基Ｗで置換されていてもよく、ここでＷはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル又は（＝Ｏ）から選択され；
Ｒａ及びＲｂはそれぞれ個々に、水素、−ＣＨ３又はハロゲンを表し；
Ｑは結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−又は−Ｏ−を表し；
ＹはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニルを表し、前記アルキル、アルケニル又はアルキニルは１個又は２個以上の置換基Ｐで置換されていてもよく、ここでＰは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、及びそのうちの１個の環原子がＮであってもよく、残りがＣである５〜６個の環原子を有する単環式飽和部分から選択され；またはＹは４〜６個の環原子を有する単環式飽和部分を表してもよく、ここで、前記環原子のうちの１個はＮ及びＯから選択されてもよく、残りはＣであり、そしてその単環式飽和部分が、１個又は２個以上の置換基Ｚで置換されていてもよく、ここでＺは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、（＝Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル及びヒドロキシから選択され；
ここで、各々のＲ２及びＲ３は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、またはハロＣ１−６アルキルを表し；
各々のＲ４〜Ｒ８及びＲ９〜Ｒ１２は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、ＮＲ２Ｒ３、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル又はヒドロキシＣ１−６アルキルを表す］
に記載の化合物（但し、前記化合物は２−メチル−１−オキソ−１，２ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸１−フェニル−エチル）−アミドとは異なることを条件とする）、及び薬学的に許容可能なその塩（すなわち、本発明の化合物）を提供する。
【００５４】
そのうちの１個がＮである５〜６個の環原子を有し、そして１個または２個の付加的な環原子が、Ｎ、Ｏ、Ｓから選択されるヘテロ原子であってもよい、前記単環式飽和部分の例は、ピペラジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジル、モルホリニル、及びチオモルホリニルを含む。
【００５５】
そのうちの１個の環原子がＮであってもよく、残りがＣである５〜６個の環原子を有する前記単環式飽和部分の例は、シクロプロピル、シクロへキシル、ピロリジニル及びピペリジルを含む。
【００５６】
４〜６個の環原子を有し、前記環原子のうちの１個はＮ及びＯから選択されていてもよく、残りはＣである、前記単環式飽和部分の例は、シクロプロピル、シクロヘキシル、ピロリジニル、ピペリジル、テトラヒドロフラニル及びテトラヒドロピラニルを含む。
【００５７】
一つの実施態様において、ＡはＣＨを表す。
【００５８】
一つの実施態様において、Ｒ１はＣ１−６アルキル、特にエチル、シクロプロピル又はシクロブチルを表す。
【００５９】
一つの実施態様において、ＸはＨ、Ｆで場合により置換されたメチル、又は−ＣＨ２−Ｘ’を表し、ここで、Ｘ’はピペラジニル及びピロリジニルから選択される単環式飽和部分を表し、前記単環式部分は、１個又は２個以上の置換基Ｗで置換されていてもよく、ここでＷはＣ１−６アルキル及び（＝Ｏ）から選択される。
【００６０】
一つの実施態様において、Ｑは−ＣＨ２−を表し、そしてＹはＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル又はＣ２−４アルキニルを表し、ここでＰは、ハロゲン、ヒドロキシル、-Ｓ−ＣＨ３及びシアノから選択される。Ｃ１−４アルキルの特定の例は、メチル、エチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、２−メチル−プロピル及びｔｅｒｔ−ブチルを含み；Ｃ２−４アルケニルの特定の例は、エテニル、１−プロペニル及び２−プロペニルを含み；Ｃ２−４アルキニルの特定の例は、エチニル、１−プロペニル及び２−プロペニルを含む。
【００６１】
一つの実施態様において、Ｑは−ＣＨ２−を表し、そしてＹは４〜６個の環原子を有する単環式飽和部分を表し、前記環原子のうちの１個がＮ及びＯから選択されていてもよく、残りはＣであり、そしてその単環式飽和部分が１個又は２個以上の置換基Ｚで置換されていてもよく、ここでＺは、Ｃ１−６アルキル、（＝Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル及びヒドロキシから選択される。
【００６２】
一つの実施態様において、Ｑは−ＮＨ−を表し、そしてＹはＣ１−６アルキルを表し、ここでＰはハロゲンであり、又は、Ｙが４、５又は６個の環原子を有する単環式部分を表し、その環原子はＣから選択される。Ｙの特定の例は、メチル、エチル、プロピル、１−メチル−エチル、２−メチル−プロピル  及びブチルを含む。
【００６３】
一つの実施態様において、Ｑは−Ｏ−を表し、そしてＹはＣ１−４アルキルを表す。Ｃ１−４アルキルの特定の例は、メチル、エチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、２−メチル−プロピル及びｔｅｒｔ−ブチルを含む。
【００６４】
一つの実施態様において、Ｑは結合を表し、そしてＹは４〜６個の環原子を有する単環式飽和部分を表し、前記環原子のうちの１個はＮ及びＯから選択されていてもよく、残りはＣであり、そしてその単環式飽和部分は、１個又は２個以上の置換基Ｚで置換されていてもよく、ここでＺは、Ｃ１−６アルキル、（＝Ｏ）、ハロゲン及びヒドロキシから選択される。
【００６５】
一つの実施態様において、各々のＲ４〜Ｒ８は独立して水素又はハロゲンを表す；特に、Ｒ７はハロゲンを表し、そしてＲ４、Ｒ５及びＲ８は水素を表す。
【００６６】
一つの実施態様において、Ｒ４〜Ｒ８の全ては水素を表す。
【００６７】
一つの実施態様において、各々のＲ９〜Ｒ１２は独立して、水素又はハロゲンを表す；特に、Ｒ１２はハロゲンを表し、そしてＲ９〜Ｒ１１は水素を表す。
【００６８】
一つの実施態様において、Ｒ９〜Ｒ１２の全ては水素を表す。
【００６９】
一つの実施態様において、本発明の化合物は下記の式Ｉ’：
【００７０】
【化８】
0005536776.tif 000009
【００７１】
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキルを表し；
Ｘは、水素、Ｆで場合により置換されたＣ１−６アルキル、または−ＣＲａＲｂ−Ｘ’を表し、ここでＸ’は、そのうちの１個がＮである５〜６個の環原子を有し、そして１個または２個の付加的な環原子が、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であってもよい、ピペラジニル及びピロリジニルから選択される単環式飽和部分を表し、その単環式環は、１個又は２個以上の置換基Ｗで置換されていてもよく、ここでＷはＣ１−６アルキル又は（＝Ｏ）から選択され；
Ｒａ及びＲｂはそれぞれ個々に、水素、−ＣＨ３又はハロゲンを表し；
Ｑは結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、又は−Ｏ−を表し；
ＹはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニルを表し、前記アルキル、アルケニル又はアルキニルは１個又は２個以上の置換基Ｐで置換されていてもよく、ここでＰは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、及びそのうちの１個の環原子がＮであってもよく、残りがＣである、５〜６個の環原子を有する単環式飽和部分から選択され；あるいは、Ｙは４〜６個の環原子を有する単環式飽和部分を表していてもよく、ここで、前記環原子のうちの１個はＮ及びＯから選択されていてもよく、残りはＣであり、そしてその単環式飽和部分が、１個又は２個以上の置換基Ｚで置換されていてもよく、ここでＺは、Ｃ１−６アルキル、（＝Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル及びヒドロキシから選択され；
各々のＲ４〜Ｒ８及びＲ９〜Ｒ１２は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６ハロアルキルを表す］
及び薬学的に許容可能なその塩によってさらに定義される。
【００７２】
式Ｉ’に関する一つの実施態様において、Ｒ１はエチル、シクロプロピル又はシクロブチルを表し；Ｘは、Ｆで場合により置換されたＣ１−６アルキル、又は−ＣＨ２−Ｘ’を表し、ここで、Ｘ’は、そのうちの１個がＮである５〜６個の環原子を有し、そして１個または２個の付加的な環原子が、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であってもよい、ピペラジニル及びピロリジニルから選択される単環式飽和部分を表し、その単環式環は、１個又は２個以上の置換基Ｗで置換されていてもよく、ここでＷはＣ１−６アルキル又は（＝Ｏ）から選択され；Ｑは−ＣＨ２−又は−ＮＨ−を表し；Ｙは、その全てが場合により最大３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニルを表し、あるいは、Ｙは４〜６個の環原子を有する単環式飽和部分を表し、ここで、前記環原子のうちの１個はＮ及びＯから選択されていてもよく、残りはＣであり、そしてその単環式飽和部分は、１個又は２個以上の置換基Ｚで置換されていてもよく、ここでＺはＣ１−６アルキルから選択され；各々のＲ４〜Ｒ８及びＲ９〜Ｒ１２は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６ハロアルキルを表し、そして特に、各々のＲ４〜Ｒ８及びＲ９〜Ｒ１２が独立して、水素又はハロゲンを表す。本実施態様における更なる実施態様において、Ｒ７はハロゲンを表し、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８は水素を表す。
【００７３】
式Ｉ’に関する一つの実施態様において、Ｒ１はエチル、シクロプロピル又はシクロブチルを表し；Ｘは、Ｆで場合により置換されたＣ１−６アルキル、又は−ＣＨ２−Ｘ’を表し、ここでＸ’は、そのうちの１個がＮである５〜６個の環原子を有し、そして１個または２個の付加的な環原子が、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であってもよい、ピペラジニル及びピロリジニルから選択される単環式飽和部分を表し、その単環式環は、１個又は２個以上の置換基Ｗで置換されていてもよく、ここでＷはＣ１−６アルキル又は（＝Ｏ）から選択され；Ｑは−ＣＨ２−又は−ＮＨ−を表し；Ｙは、その全てが場合により最大３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル又はＣ２−４アルキニルを表し、；
各々のＲ４〜Ｒ８及びＲ９〜Ｒ１２は独立して、水素又はハロゲンを表し、そして特に、Ｒ７及びＲ１２はそれぞれ独立してハロゲンを表し、そしてＲ４〜Ｒ６、Ｒ８及びＲ９〜Ｒ１１は水素を表す。あるいは、Ｒ７はハロゲンであり、Ｒ４〜Ｒ８及びＲ９〜Ｒ１１は水素である。Ｃ１−４アルキルとしてのＹの特定の例は、メチル、エチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、２−メチル−プロピル及びｔｅｒｔ−ブチルを含み；Ｃ２−４アルケニルとしてのＹの特定の例は、エテニル、１−プロペニル及び２−プロペニルを含み；Ｃ２−４アルキニルとしてのＹの特定の例は、エチニル、１−プロペニル及び２−プロペニルを含む。
【００７４】
式Ｉ’に関する一つの実施態様において、Ｒ１はエチル、シクロプロピル又はシクロブチルを表し；Ｘは、Ｆで場合により置換されたＣ１−６アルキルを表し；Ｑは−ＮＨ−を表し；Ｙは、場合により最大３個のハロゲンで置換されていてもよいＣ１−４アルキルを表し；
各々のＲ４〜Ｒ８及びＲ９〜Ｒ１２は独立して、水素又はハロゲンを表し、そして特に、Ｒ７はハロゲンであり、そしてＲ４〜Ｒ６、Ｒ８及びＲ９〜Ｒ１１は水素である。Ｃ１−４アルキルとしてのＹの特定の例は、メチル、エチルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、２−メチル−プロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルを含む。
【００７５】
一つの実施態様において、本発明は以下の一覧：
１ａ  ２−シクロペンチル−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｂ  ２−シクロプロピル−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｃ  ２−シクロブチル−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｄ  ２−シクロへキシル−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｅ  ３−メチル−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｆ  ３−メチル−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｇ  ３−メチル−１−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｈ  ２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｉ  ２−イソプロピルアミノ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｊ  ３−メチル−２−モルホリン−４−イル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｋ  ３−メチル−１−オキソ−２−プロピル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｌ  ２−ブチル−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｍ  ３−メチル−２−（３−メチル−ブチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｎ  ２−（２−メトキシ−エチル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｏ  ３−メチル−１−オキソ−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｐ  ３−メチル−１−オキソ−２−ペンチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｑ  ３−メチル−２−（２−メチルスルファニル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｒ  ２−エトキシ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｓ  ２−シクロブチルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミド
１ｔ  ２−シクロペンチルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミド
１ｕ  ２−エトキシ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミド
１ｖ  ８−クロロ−２−エトキシ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｗ  ８−クロロ−２−イソブトキシ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｘ  ８−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロポキシ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｙ  ２，３−ジメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｚ  ２−イソプロピル−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ａａ  ２−（２，２−ジフルオロ−プロピル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ａ  ２−エチルアミノ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｂ  ３−メチル−１−オキソ−２−プロピルアミノ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｃ  ２−ブチルアミノ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｄ  ２−イソブチルアミノ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｅ  ２−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｆ  ２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｇ  ３−メチル−２−（３−メチル−ブチルアミノ）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｈ  ８−クロロ−２−エチルアミノ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｉ  ２−エチルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミド
２ｊ  ８−フルオロ−２−イソブチルアミノ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミド
２ｋ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロピルアミノ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミド
２ｌ  ８−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロピルアミノ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｍ  ８−クロロ−２−イソブチルアミノ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｎ  ２−エチルアミノ−１−オキソ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｏ  １−オキソ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−プロピルアミノ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｐ  ２−エチルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｑ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロピルアミノ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｒ  ２−エチルアミノ−８−フルオロ−１−オキソ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｓ  ２−エチルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｔ  ２−エチルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｕ  ８−フルオロ−３−メチル−２−メチルアミノ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミド
２ｖ  ８−フルオロ−３−メチル−２−メチルアミノ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｗ  ２−エチルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｘ  ８−フルオロ−３−メチル−２−メチルアミノ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｙ  ２−エチルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｚ  ８−フルオロ−３−メチル−２−メチルアミノ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ａａ  ２−エチルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ａｂ  ８−ヨード−３−メチル−１−オキソ−２−プロピルアミノ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ａｃ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロピルアミノ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸  ３−ヨード−ベンジルアミド
３ａ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロピル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
３ｂ  ８−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロピル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
３ｃ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロピル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
３ｄ  ５，８−ジフルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロピル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ａ  ８−フルオロ−２，３−ジメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｂ  ８−フルオロ−２−イソプロピル−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｃ  ２−シアノメチル−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｄ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸  ［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｅ  ２−（２，２−ジフルオロ−プロピル）−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｆ  ８−フルオロ−２−（２−メトキシ−エチル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｇ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｈ  ８−フルオロ−３−メチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｈ  ２−アリル−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
４ｉ  ８−フルオロ−３−メチル−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｉ  ２−（３−メトキシ−プロピル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
４ｊ  ６，８−ジフルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｋ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｋ  ３−メチル−１−オキソ−２−プロパ−２−イニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
４ｌ  ８−フルオロ−１−オキソ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル）−アミド
４ｍ  ２−シクロプロピルメチル−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｎ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（５−オキソ−ピロリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｏ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−ピペリジン−３−イルメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｐ  ８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｑ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｒ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｓ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｔ  ２−エトキシ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｕ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロポキシ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｖ  ２−エトキシ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｗ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロポキシ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｘ  ２−アリル−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｙ  ２−アリル−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｚ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロパ−２−イニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ａａ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロパ−２−イニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ａｂ  ２−シクロプロピルメチル−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
５ａ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
５ｂ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（Ｒ）−１−ピロリジン−３−イルメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
５ｃ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
５ｄ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
５ｅ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
５ｆ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
５ｇ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸  ［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
５ｈ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
６ａ  ８−フルオロ−１−オキソ−３−ピペラジン−１−イルメチル−２−プロピル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸  ［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
６ｂ  ８−フルオロ−１−オキソ−３−ピペラジン−１−イルメチル−２−プロピル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸  ［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
６ｃ  ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イルメチル）−８−クロロ−１−オキソ−２−プロピル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
６ｄ  ８−クロロ−１−オキソ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−プロピル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
６ｅ  ８−フルオロ−１−オキソ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−プロピル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
６ｆ  ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イルメチル）−８−フルオロ−１−オキソ−２−プロピル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
６ｇ  ３−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−８−フルオロ−１−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
７ａ  ８−フルオロ−３−メチル−２−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
７ｂ  ２−（（Ｓ）−１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
７ｃ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
７ｄ  ２−（（Ｓ）−１−アセチル−ピロリジン−２−イルメチル）−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
７ｅ  ８−フルオロ−３−メチル−２−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
７ｆ  ２−（（Ｒ）−１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
７ｇ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（（Ｒ）−１−プロピル−ピロリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
７ｈ  ２−（（Ｒ）−１−アセチル−ピロリジン−２−イルメチル）−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
７ｉ  ８−フルオロ−３−メチル−２−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
７ｊ  ８−フルオロ−３−メチル−２−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
７ｋ  ２−（（Ｓ）−１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
７ｌ  ８−フルオロ−３−メチル−２−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
８ａ  ２−エチルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド
８ｂ  ２−エチルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
８ｃ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロピルアミノ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
９ａ  ８−フルオロ−３−フルオロメチル−１−オキソ−２−プロピルアミノ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
１０ａ  ８−フルオロ−２−（３−フルオロ−プロピルアミノ）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
１０ｂ  ８−フルオロ−２−（２−フルオロ−エチルアミノ）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
１０ｃ  ２−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
１０ｄ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロパ−２−イニルアミノ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
１１ａ  ２−エチルアミノ−８−ヒドロキシ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミド、
から選択される化合物を提供する。
【００７６】
さらに、本発明の化合物は、水及びエタノール等のような薬学的に許容可能な溶媒から選択される溶媒分子中で溶媒和型同様、非溶媒和型で存在していてもよい。一般に、前記溶媒和型は、本発明の目的のために非溶媒和型と同等であると考えられる。
【００７７】
本発明の化合物は、１個又は２個以上の非対称中心を持っていてもよく、分割され、純粋なまたは部分的に精製された光学異性体の形態にある任意の光学異性体（すなわち、エナンチオマー又はジアステレオマー）、およびラセミ混合物を含むそれらの任意の混合物、すなわちステレオアイソマーの混合物もまた本発明の範囲に含まれることが意図されている。特に、ＡがＣＨ又はＣＲ１を表す時、ＡはＲ型及びＳ型の二つの光学異性体を生み出す非対称中心であってもよい。一つの実施態様において、本発明の化合物はＳ型を有している。
【００７８】
特定の実施態様において、本発明の化合物はＡにおいて以下の絶対配置
【００７９】
【化９】
0005536776.tif 000010
【００８０】
を有し、ＡはＣＨである。
【００８１】
この明細書において、エナンチオマー型を指定する場合、化合物はエナンチオマー過剰、例えば、本質的に純粋な単一エナンチオマー型であると理解される。従って、本発明の一つの実施態様は、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９６％、好ましくは少なくとも９８％のエナンチオマー過剰率を有する本発明の化合物に関する。
【００８２】
ラセミ体は、公知の方法によって、例えば光学活性酸によるそのジアステレオ異性体塩の分離、及び塩基での処理による光学活性アミン化合物の遊離によって光学対掌体に分割することができる。ラセミ化合物を光学対掌体に分割するためのもう１つの方法は、光学活性マトリックスのクロマトグラフィーに基づく。本発明の化合物はまた、ジアステレオ異性体誘導体の形成によっても分割し得る。当業者に公知の、光学異性体の分割のさらなる方法も使用し得る。そのような方法は、Ｊ．  Ｊａｑｕｅｓ，  Ａ．  Ｃｏｌｌｅｔ  ａｎｄ  Ｓ．  Ｗｉｌｅｎ  ｉｎ  “Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，  Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ”，  Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，  Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９８１）によって論じられているものを含む。光学活性化合物はまた、光学活性な出発物質から製造することもできる。
【００８３】
さらに、二重結合又は完全に若しくは部分的に飽和した環系が分子内に存在するときは、幾何異性体が形成され得る。分割された、純粋な又は部分的に精製された幾何異性体又はそれらの混合物のような、いかなる幾何異性体も本発明の範囲内に包含されることが意図されている。同様に、回転が制限される結合を有する分子は幾何異性体を形成し得る。これらもまた、本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００８４】
さらに、本発明の化合物の一部は異なる互変異性体で存在してもよく、本発明の化合物が形成することができるいかなる互変異性体も本発明の範囲内に包含されることが意図されている。
【００８５】
ＮＫ３受容体アンタゴニストは、上記で論じた精神病及び統合失調症に加えて様々な疾患に関係づけられてきた。Ｌａｎｇｌｏｉｓ  ｅｔ  ａｌ  ｉｎ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，  ２９９，  ７１２−７１７，  ２００１は、ＮＫ３アンタゴニストをＣＮＳ疾患において一般に適用可能であり、特に不安及びうつ病において適用できると結論する。Ｙｉｐ  ｅｔ  ａｌ  ｉｎ  Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒ．，  １２２，  ７１５−７２２，  １９９７はさらに、ＮＫ３アンタゴニストが皮質プロセシング、学習及び記憶、神経内分泌及び行動の調節などの様々な脳機能に関係づける。付加的な試験は、ＮＫＢ及びＮＫ３受容体が疼痛に関与すること、及びＮＫ３アンタゴニストが抗侵害受容及び鎮痛作用を有することを示した［Ｆｉｏｒａｍｏｎｔｉ，  Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．Ｍｏｔｉｌ．，１５，  ３６３−３６９，  ２００３］。Ｍａｚｅｌｉｎ  ｅｔ  ａｌ  ｉｎ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．，  ６３，  ２９３−３０４，  １９９８  は、ＮＫ３アンタゴニストが腸管炎症に影響を及ぼすことを示し、そのようなアンタゴニストは過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療において使用し得ると結論している。加えて、ＮＫ３アンタゴニストは、インビボモデルで、喘息、気道過敏症、咳及び気管支収縮などの気道関連疾患の治療において有用であることが明らかにされた［Ｄａｏｕｉ，  Ａｍ．Ｊ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，  １５８，  ４２−４８，  １９９８］。Ｍａｕｂａｃｈ  ｅｔ  ａｌ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，  ８３，  １０４７−１０６２，  １９９８は、ＮＫＢ及びＮＫ３アゴニスト、センクチドがてんかん型放電の頻度と期間を上昇させることを示し、それ故ＮＫ３アンタゴニストが鎮痙薬としての潜在能を有すると推論する。最後に、Ｋｅｍｅｌ  ｅｔ  ａｌ  ｉｎ  Ｊ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，  ２２，  １９２９−１９３６，  ２００２は、パーキンソン病の治療におけるＮＫ３アンタゴニストの使用を示唆する。
【００８６】
従って、臨床、前臨床、インビボ及びインビトロ試験は、ＮＫ３受容体アンタゴニストが、精神病、統合失調症、うつ病、不安、認知障害、肥満、アルツハイマー病、パーキンソン病、疼痛、痙攣、咳、喘息、気道過敏症、微小血管過敏症、気管支収縮、腸管炎症、炎症性腸症候群、ＰＴＳＤ、高齢者における認知症および激越及びせん妄を含む様々な疾患の治療又は予防に適することを裏づける。
【００８７】
統合失調症はサブグループに分類される。妄想型は、妄想及び幻覚、思考障害の不在、解体した行動、及び情動の平板化によって特徴づけられる。解体型は、ＩＣＤでは「破瓜型統合失調症」とも称され、思考障害と平坦な情動が同時に存在する。緊張型は、顕著な精神運動障害が明らかであり、症状は緊張病性昏迷及びろう屈症を含み得る。鑑別不能型は、精神病症状が存在するが、妄想型、解体型又は緊張型についての診断基準に合致しない。統合失調症の症状は、通常３つの広いカテゴリー、すなわち陽性、陰性及び認知症状として現れる。陽性症状は、幻覚及び妄想などの、通常の経験の「過剰」を示すものである。陰性症状は、患者が、快感消失及び社会的相互作用の欠如などの、通常の経験の欠如を患っているものである。認知症状は、持続的注意力の欠如及び意思決定の欠如などの、統合失調症における認知障害に関連する。現在の抗精神病薬は、陽性症状を治療する上ではかなりの成功を収めているが、陰性及び認知症状に関してははるかに不良である。それに対し、ＮＫ３アンタゴニストは統合失調症の陽性症状と陰性症状の両方を改善することが臨床で示され［Ａｍ．Ｊ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，  １６１，  ９７５−９８４，  ２０４］、上記の考察によれば、認知症状にも効果を及ぼすことが期待されている。
【００８８】
認知障害は、認知機能又は認知領域の低下、例えば作動記憶、注意と覚醒、言語学習と記憶、視覚学習と記憶、推理と問題解決、例えば遂行機能、処理速度及び／又は社会的認知の低下を含む。特に、認知障害は、注意力の欠如、解体した思考、緩慢な思考、理解困難、集中力低下、問題解決の障害、記憶力低下、思考表現の障害及び／又は思考、感情及び行動の統合の障害、又は無関係な思考の消去の障害を意味し得る。
【００８９】
陽電子断層撮影法（ＰＥＴ）のような画像化法は薬物の臨床開発において重要な技術となっている。短命の放射性核種で標識された当該標的に対して高い親和性を持ち、化合物は、ＰＥＴ測定のためにヒトのような動物に例えば静脈内に投与される。通常の方法では、非標識試験化合物による標識化合物（ＰＥＴリガンド）のシグナルの阻害を調べる。これによって血漿中の試験化合物の濃度と当標的での占有率との相関の測定が可能となる。前記情報は薬物の臨床開発において投与量所見に非常に重要である。ＰＥＴリガンドの「有効量」は当標的に対する特異的シグナルを得るのに適当な量である。特異的シグナルは、受容体結合ＰＥＴリガンド単独より得られるシグナルと当標的に結合する試験化合物の存在下での受容体結合ＰＥＴリガンドにより得られるシグナルとの差である。
【００９０】
好ましくは、ＣＮＳ疾患の治療に使用される化合物は、適当な速度で適当な量で脳に入ることができる、すなわち、前記化合物は血液脳関門を通過することができる特性を有していなければならない。
【００９１】
血液脳関門を透過する化合物の能力は、部分的には細胞層の受動輸送に影響を与える物理化学的特性による。ＢＢＢの透過性に影響を与えるもう一つの因子は、排出輸送であり、たとえば、ある種の化合物が脳に入るのを阻害する、細胞層に局在するＰ−ｇｐトランスポーターによって仲介される。
【００９２】
さらに、末梢性副作用を最小にするために、定常状態での脳と血漿の濃度間の高比率が、血漿中の化合物を少量に保ち、高いＣＮＳ活性を得るために強く望まれる。それを達成するために、絶対に、一定の画分の化合物は血漿タンパク質に結合してはいけない、すなわち、血漿から遊離している割合が高いことが有益である。
【００９３】
本発明の化合物、特に２−アルキル−アミノ−イソキノリン（すなわち、ＱがＮＨである本発明の化合物、例えば、ＱはＮＨであり；Ｙは、場合によって置換されたＣ１−６アルキルであり；ＸはＣ１−６アルキルであり；Ｒ４−Ｒ１２はＨ又はハロゲンであり；そしてＡはＣＨである。）は、非常に優れたＢＢＢ透過性を持つことを示している。このことは、一般にこれらの化合物が高い受動透過性と同様にＰ−ｇｐトランスポーターに親和性がないか低いことに利するという事実によって説明されうる。それに加えて、血漿から遊離している割合が高いことは、例に示したように、これら化合物に共通の特徴である。
【００９４】
一つの実施態様において、本発明はＰＥＴリガンドとして有用な化合物、すなわち、各々のＣが１１Ｃ同位体であってもよく、そして各々のＦが１８Ｆ同位体であってもよい式Ｉ’によって定義される化合物、および薬学的に許容可能なその塩を提供し、前記化合物は少なくとも１個の前記同位体を含む。
【００９５】
一つの実施態様において、本発明は、式Ｉ’の放射標識化合物、特に、以下に述べる一覧：
【００９６】
【化１０】
0005536776.tif 000011
【００９７】
２−（（１−１１Ｃ）−エチルアミノ）−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
【００９８】
【化１１】
0005536776.tif 000012
【００９９】
８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（（１−１１Ｃ）−プロピルアミノ）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
【０１００】
【化１２】
0005536776.tif 000013
【０１０１】
２−エチルアミノ−８−フルオロ−３−（１８Ｆ）−フルオロメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
【０１０２】
【化１３】
0005536776.tif 000014
【０１０３】
８−フルオロ−３−（１８Ｆ）−フルオロメチル−１−オキソ−２−プロピルアミノ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
【０１０４】
【化１４】
0005536776.tif 000015
【０１０５】
２−エチルアミノ−８−（１８Ｆ）−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
【０１０６】
【化１５】
0005536776.tif 000016
【０１０７】
８−（１８Ｆ）−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロピルアミノ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
【０１０８】
【化１６】
0005536776.tif 000017
【０１０９】
２−エチルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−（１１Ｃ）−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
【０１１０】
【化１７】
0005536776.tif 000018
【０１１１】
８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロピルアミノ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−（１１Ｃ）−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
【０１１２】
【化１８】
0005536776.tif 000019
【０１１３】
２−エチルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−（１８Ｆ）−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
【０１１４】
【化１９】
0005536776.tif 000020
【０１１５】
８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロピルアミノ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−（１８Ｆ）−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
【０１１６】
【化２０】
0005536776.tif 000021
【０１１７】
８−フルオロ−２−（３−（１８Ｆ）−フルオロ−プロピルアミノ）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
【０１１８】
【化２１】
0005536776.tif 000022
【０１１９】
８−フルオロ−２−（３−（１８Ｆ）−フルオロ−プロピルアミノ）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
【０１２０】
【化２２】
0005536776.tif 000023
【０１２１】
８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロピルアミノ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−  シクロプロピル−（３−（１８Ｆ）−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド、
から選択される化合物を提供する。
【０１２２】
一つの実施態様において、本発明は、ＮＫ３受容体におけるＮＫ３リガンドの結合占有率の測定のための本発明のＰＥＴリガンドの使用に関する。
【０１２３】
一つの実施態様において、本発明は、本発明のＰＥＴリガンドの使用によるＮＫ３リガンドのＮＫ３受容体における結合占有率を測定するための方法に関する。
【０１２４】
１つの実施態様において、本発明は、治療における使用のための本発明の化合物に関する。
【０１２５】
１つの実施態様において、本発明は、精神病；統合失調症；統合失調症様障害；統合失調感情障害；妄想性障害；短期精神病性障害；共有精神病性障害；一般身体疾患による精神病性障害；物質又は薬物誘発性精神病性障害（コカイン、アルコール、アンフェタミン等）；統合失調質人格障害；統合失調型人格障害；大うつ病、双極性障害、アルツハイマー病又はパーキンソン病に関連する精神病又は統合失調症；大うつ病；全般性不安障害；双極性障害（維持治療、再発予防及び安定化）；躁病；軽躁病；認知障害；ＡＤＨＤ；肥満；食欲減退；アルツハイマー病；パーキンソン病；疼痛；痙攣；咳；喘息；気道過敏症；微小血管過敏症；気管支収縮；慢性閉塞性肺疾患；尿失禁；腸管炎症；炎症性腸症候群；ＰＴＤＳ；高齢者における認知症及び激越及びせん妄から選択される疾患を治療する方法であって、本発明の化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む方法に関する。
【０１２６】
１つの実施態様において、本発明は、本発明の化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、統合失調症の治療のための方法に関する。特に、前記治療は、統合失調症の陽性、陰性及び／又は認知症状の治療を含む。
【０１２７】
１つの実施態様において、本発明は、本発明の化合物の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、認知障害を治療する方法に関する。特に、前記認知障害は、作動記憶、注意と覚醒、言語学習と記憶、視覚学習と記憶、推理と問題解決、例えば遂行機能、処理速度及び／又は社会的認知の低下として現れる。
【０１２８】
定型及び非定型抗精神病薬、特にＤ２アンタゴニストの抗精神病作用は、シナプス後Ｄ２受容体の阻害を通して発揮される。しかし、シナプス前Ｄ２自己受容体もまた、しかし、事実上抗精神病作用を妨げる、ドーパミンニューロンの発火率上昇を生じさせるこれらの化合物の投与によって影響を受ける。発火率上昇は、典型的には定型又は非定型抗精神病薬による約３週間の慢性治療後に、シナプス前自己受容体の作用が遮断される（脱分極性遮断）まで継続する。このモデルは、Ｄ２アンタゴニスト治療が開始されたときに通常見られる、３週間までの臨床作用の遅延を説明する。ＮＫ３アンタゴニストは、Ｄ２アンタゴニストによってもたらされる、シナプス前Ｄ２自己受容体によって媒介されるドーパミンニューロンの発火率の上昇を抑制すると思われ、ＮＫ３アンタゴニスト（例えば、本発明の化合物）とＤ２アンタゴニストの併用投与は臨床作用のより迅速な開始を生じさせると予想される。さらに、Ｄ２アンタゴニストはプロラクチンレベルを上昇させることが公知であり、これは骨粗しょう症などの重篤な副作用を生じさせ得る。ＮＫ３アゴニストはプロラクチンの上昇を引き起こすことが公知であり、そのことから、ＮＫ３アンタゴニストは高いプロラクチンレベルを低下させる、すなわちプロラクチンレベルの正常化をもたらすと推測され得る。ＮＫ３アンタゴニスト（例えば、本発明の化合物）とＤ２アンタゴニストの併用は、それ故、Ｄ２アンタゴニスト投与に関連する安全性の問題のいくつかに対処し得る。同様に、ＮＫ３アンタゴニスト（例えば、本発明の化合物）は、標的であるドーパミンＤ２受容体、ドーパミンＤ３受容体、ドーパミンＤ４受容体、ホスホジエステラーゼＰＤＥ１０、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体、セロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体、セロトニン５−ＨＴ６受容体、α２アドレナリン受容体、カンナビノイド１型受容体、ヒスタミンＨ３受容体、シクロオキシゲナーゼ、ナトリウムチャネル又はグリシン輸送体ＧｌｙＴ１の１又は２以上のアンタゴニスト／インバースアゴニスト／負の調節因子／部分アゴニストと共に；又は標的であるセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体、ＫＣＮＱチャネル、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体、ニコチンα７受容体、ムスカリンＭ１受容体、ムスカリンＭ４受容体、代謝型グルタミン酸受容体ｍＧｌｕＲ２、代謝型グルタミン酸受容体ｍＧｌｕＲ５、ドーパミンＤ１受容体又はドーパミンＤ５受容体の１又は２以上のアゴニスト／正の調節因子／部分アゴニストと共に投与され得る。
【０１２９】
本発明の化合物と他の抗精神病化合物のそのような併用投与は、連続的又は同時であり得る。Ｄ２アンタゴニスト又は部分アゴニストの例は、ハロペリドール、クロルプロマジン、スルピリド、リスペリドン、ジプラシドン、オランザピン、ケチアピン、クロザピン及びアリピプラゾールを含む。
【０１３０】
１つの実施態様において、本発明の化合物は、１日当り約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重から約１００ｍｇ／ｋｇ体重までの量で投与される。特に、１日投与量は、１日当り０．０１ｍｇ／ｋｇ体重から約５０ｍｇ／ｋｇ体重までの範囲内であり得る。正確な投与量は、投与の頻度と方法、治療される被験者の性別、年齢、体重及び全身状態、治療される状態の性質と重症度、治療される何らかの合併症、治療の所望効果、及び当業者に公知の他の因子に依存する。
【０１３１】
成人についての典型的な経口投与量は、１〜５００ｍｇ／日など、１〜１００ｍｇ／日又は１〜５０ｍｇ／日などの、本発明の化合物１〜１０００ｍｇ／日の範囲内である。
【０１３２】
１つの実施態様において、本発明は、精神病；統合失調症；統合失調症様障害；統合失調感情障害；妄想性障害；短期精神病性障害；共有精神病性障害；一般身体疾患による精神病性障害；物質又は薬物誘発性精神病性障害（コカイン、アルコール、アンフェタミン等）；統合失調質人格障害；統合失調型人格障害；大うつ病、双極性障害、アルツハイマー病又はパーキンソン病に関連する精神病又は統合失調症；大うつ病；全般性不安障害；双極性障害（維持治療、再発予防及び安定化）；躁病；軽躁病；認知障害；ＡＤＨＤ；肥満；食欲減退；アルツハイマー病；パーキンソン病；疼痛；痙攣；咳；喘息；気道過敏症；微小血管過敏症；気管支収縮；慢性閉塞性肺疾患；尿失禁；腸管炎症；炎症性腸症候群；ＰＴＳＤ；高齢者における認知症及び激越及びせん妄から選択される疾患の治療のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用に関する。
【０１３３】
１つの実施態様において、本発明は、統合失調症の治療のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用に関する。特に、前記治療は、統合失調症の陽性、陰性及び／又は認知症状の治療を含む。
【０１３４】
１つの実施態様において、本発明は、認知障害の治療のための薬剤の製造における本発明の化合物の使用に関する。特に、前記認知障害は、作動記憶、注意と覚醒、言語学習と記憶、視覚学習と記憶、推理と問題解決、例えば遂行機能、処理速度及び／又は社会的認知の低下として現れる。
【０１３５】
１つの実施態様において、本発明は、精神病；統合失調症；統合失調症様障害；統合失調感情障害；妄想性障害；短期精神病性障害；共有精神病性障害；一般身体疾患による精神病性障害；物質又は薬物誘発性精神病性障害（コカイン、アルコール、アンフェタミン等）；統合失調質人格障害；統合失調型人格障害；大うつ病、双極性障害、アルツハイマー病又はパーキンソン病に関連する精神病又は統合失調症；大うつ病；全般性不安障害；双極性障害（維持治療、再発予防及び安定化）；躁病；軽躁病；認知障害；ＡＤＨＤ；肥満；食欲減退；アルツハイマー病；パーキンソン病；疼痛；痙攣；咳；喘息；気道過敏症；微小血管過敏症；気管支収縮；慢性閉塞性肺疾患；尿失禁；腸管炎症；炎症性腸症候群；ＰＴＳＤ；高齢者における認知症及び激越及びせん妄から選択される疾患の治療における使用のための本発明の化合物に関する。
【０１３６】
１つの実施態様において、本発明は、統合失調症の治療における使用のための本発明の化合物に関する。特に、前記治療は、統合失調症の陽性、陰性及び／又は認知症状の治療を含む。
【０１３７】
１つの実施態様において、本発明は、認知障害の治療における使用のための本発明の化合物に関する。特に、前記認知障害は、作動記憶、注意と覚醒、言語学習と記憶、視覚学習と記憶、推理と問題解決、例えば遂行機能、処理速度及び／又は社会的認知の低下として現れる。
【０１３８】
本発明の化合物は、純粋な化合物として単独で又は薬学的に許容可能な担体若しくは賦形剤と組み合わせて、単回投与又は多回投与として投与され得る。本発明による医薬組成物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，  １９  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  Ｇｅｎｎａｒｏ，  Ｅｄ．，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，  Ｅａｓｔｏｎ，  ＰＡ，  １９９５に開示されているもののような従来の手法に従って、薬学的に許容可能な担体又は希釈剤並びに任意の他の公知の佐剤及び賦形剤と共に製剤化され得る。
【０１３９】
医薬組成物は、経口、直腸、経鼻、肺、局所（口腔内及び舌下を含む）、経皮、槽内、腹腔内、膣及び非経口（皮下、筋肉内、髄腔内、静脈内及び皮内を含む）経路などの任意の適切な経路による投与用に特定して製剤化され得るが、経口経路が好ましい。好ましい経路が、治療される被験者の全身状態及び年齢、治療される状態の性質、並びに選択される有効成分に依存することは認識される。
【０１４０】
経口投与用の医薬組成物は、カプセル、錠剤、糖衣錠、丸剤、ロゼンジ、散剤及び顆粒などの固体投与形態を含む。適切な場合には、それらはコーティングを伴って調整することができる。
【０１４１】
経口投与用の液体投与形態は、溶液、乳剤、懸濁液、シロップ及びエリキシルを含む。
【０１４２】
非経口投与用の医薬組成物は、滅菌水性及び非水性注射溶液、分散液、懸濁液又は乳剤並びに使用前に滅菌注射溶液又は分散液に再構成される滅菌粉末を含む。
【０１４３】
他の適切な投与形態は、坐薬、スプレー、軟膏、クリーム、ゲル、吸入剤、皮膚パッチ、インプラント等を含む。
【０１４４】
好都合には、本発明の化合物は、本発明の化合物１ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ又は２５０ｍｇなどの、約０．１〜５００ｍｇの量で前記化合物を含有する単位投与形態で投与される。
【０１４５】
静脈内、髄腔内、筋肉内及び同様の投与などの非経口経路に関して、典型的には、用量は経口投与に用いられる量の約半分程度である。
【０１４６】
非経口投与には、滅菌水溶液、水性プロピレングリコール、水性ビタミンＥ又はゴマ油若しくは落花生油中の本発明の化合物の溶液が使用され得る。そのような水溶液は必要に応じて適切に緩衝すべきであり、また液体希釈剤は最初に十分な食塩水又はグルコースで等張にしなければならない。水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内投与に特に適する。使用される滅菌水性媒質は、当業者に公知の標準手法によってすべて容易に入手可能である。
【０１４７】
適切な医薬担体は、不活性固体希釈剤又は増量剤、滅菌水溶液及び様々な有機溶媒を含む。固体担体の例は、ラクトース、白土、スクロース、シクロデキストリン、滑石、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸及びセルロースの低級アルキルエーテルである。液体担体の例は、シロップ、落花生油、オリーブ油、リン脂質、脂肪酸、脂肪酸アミン、ポリオキシエチレン及び水である。本発明の化合物と薬学的に許容可能な担体を組み合わせることによって形成される医薬組成物は、その後、開示される投与経路に適した様々な投与形態で容易に投与される。
【０１４８】
経口投与に適する本発明の製剤は、各々があらかじめ定められた量の有効成分を含有し、適切な賦形剤を含み得る、カプセル又は錠剤などの個別単位として提供され得る。さらに、経口投与可能な製剤は、粉末又は顆粒、水性又は非水性液体中の溶液又は懸濁液、又は水中油型若しくは油中水型液体乳剤の形態であり得る。
【０１４９】
固体担体を経口投与のために使用する場合、製剤は、例えば粉末又はペレット形態で硬ゼラチンカプセルに入った錠剤、又はトローチ若しくはロゼンジの形態であり得る。固体担体の量は異なり得るが、通常は約２５ｍｇから約１ｇまでである。
【０１５０】
液体担体を使用する場合、製剤は、シロップ、乳剤、軟ゼラチンカプセル又は水性若しくは非水性液体懸濁液又は溶液などの滅菌注射液の形態であり得る。
【０１５１】
錠剤は、有効成分を通常の佐剤及び／又は希釈剤と混合し、続いてその混合物を従来の打錠機で圧縮することによって製造され得る。佐剤又は希釈剤の例は、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、滑石、ステアリン酸マグネシウム、ゼラチン、ラクトース、ゴム等を含む。着色剤、香味料、防腐剤等のようなかかる目的に通常使用されるいかなる他の佐剤又は添加物も、それらが有効成分と適合性である限り使用され得る。
【０１５２】
１つの実施態様において、本発明は、本発明の化合物を第２の抗精神病薬と共に含有する医薬組成物に関する。１つの実施態様において、前記第２の抗精神病薬は、標的であるドーパミンＤ２受容体、ドーパミンＤ３受容体、ドーパミンＤ４受容体、ホスホジエステラーゼＰＤＥ１０、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体、セロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体、セロトニン５−ＨＴ６受容体、α２アドレナリン受容体、カンナビノイド１型受容体、ヒスタミンＨ３受容体、シクロオキシゲナーゼ、ナトリウムチャネル又はグリシン輸送体ＧｌｙＴ１のアンタゴニスト／インバースアゴニスト／負の調節因子／部分アゴニストから；又は標的であるセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体、ＫＣＮＱチャネル、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体、ニコチンα７受容体、ムスカリンＭ１受容体、ムスカリンＭ４受容体、代謝型グルタミン酸受容体ｍＧｌｕＲ２、代謝型グルタミン酸受容体ｍＧｌｕＲ５、ドーパミンＤ１受容体又はドーパミンＤ５受容体のアゴニスト／正の調節因子／部分アゴニストから選択される。そのような抗精神病薬の特定例は、ハロペリドール、クロルプロマジン、スルピリド、リスペリドン、ジプラシドン、オランザピン、ケチアピン、クロザピン及びアリピプラゾール（ａｒｉｐｏｐｒａｚｏｌｅ）を含む。
【０１５３】
１つの実施態様において、本発明は、本発明の化合物を含む容器と、定型抗精神病薬、非定型抗精神病薬、１個又は２個以上の標的であるドーパミンＤ２受容体、ドーパミンＤ３受容体、ドーパミンＤ４受容体、ホスホジエステラーゼＰＤＥ１０、セロトニン５−ＨＴ１Ａ受容体、セロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体、セロトニン５−ＨＴ６受容体、α２アドレナリン受容体、カンナビノイド１型受容体、ヒスタミンＨ３受容体、シクロオキシゲナーゼ、ナトリウムチャネル又はグリシン輸送体ＧｌｙＴ１のアンタゴニスト／インバースアゴニスト／負の調節因子／部分アゴニスト；又は１個又は２個以上の標的であるセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体、ＫＣＮＱチャネル、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ受容体、ニコチンα７受容体、ムスカリンＭ１受容体、ムスカリンＭ４受容体、代謝型グルタミン酸受容体ｍＧｌｕＲ２、代謝型グルタミン酸受容体ｍＧｌｕＲ５、ドーパミンＤ１受容体又はドーパミンＤ５受容体のアゴニスト／正の調節因子／部分アゴニストのような、抗精神病薬を含む別の容器とを含む医薬キットに関する。
【０１５４】
そのような抗精神病薬の特定例は、ハロペリドール、クロルプロマジン、スルピリド、リスペリドン、ジプラシドン、オランザピン、ケチアピン、クロザピン及びアリピプラゾールを含む。
【０１５５】
本明細書で引用する出版物、特許出願及び特許を含むすべての参考文献は、全体として及び、特定資料の本明細書への組込みが本明細書の別の部分で別途に記載されているか否かにかかわらず、各々の参考文献が、参照によって組み込まれることが個別に及び具体的に指示されており、全体が本明細書に示されているかのごとくに（法律が許す最大限度まで）、参照により本明細書に組み込まれる。
【０１５６】
本発明を説明するという背景において「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」という用語及び同様の指示語の使用は、本明細書において特に指示されない限り又は文脈上明らかに矛盾しない限り、単数及び複数の両方をカバーすると解釈されるべきである。例えば「化合物」という語句は、特に指示されない限り、本発明又は特定の記述される態様の様々な「化合物」を指すと理解されるべきである。
【０１５７】
特に指示されない限り、本明細書で提供されるすべての正確な値は対応する近似値を代表する（例えば特定因子又は測定値に関して提供されるすべての正確な例示値は、適宜に「約」によって修飾される、対応する近似測定値も同時に提供すると見なすことができる）。
【０１５８】
１又は複数の要素に関して「含む」、「有する」、「包含する」又は「含有する」などの用語を使用した何らかの態様又は本発明の態様の本明細書中の説明は、特に指示されない限り又は文脈上明らかに矛盾しない限り、その特定の１又は複数の要素「から成る」、「基本的にそれらから成る」又はそれらを「実質的に含む」同様の態様又は本発明の態様に対する支持を与えることが意図されている（例えば特定要素を含むと本明細書で記述される組成物は、特に指示されない限り又は文脈上明らかに矛盾しない限り、その要素から成る組成物を同時に記述すると理解されるべきである）。
【０１５９】
＜合成経路＞
Ｒ１−Ｒ１２、Ａ、Ｘ、Ｑ及びＹが上記で定義されたとおりである、一般式Ｉの本発明の化合物は、以下の反応スキーム及び実施例で概説する方法によって製造することができる。記述する方法では、それら自体が当技術分野の化学者に公知であるか又は当業者に明白であり得る変法又は修正を使用することが可能である。さらに、本発明の化合物を製造するための他の方法も、以下の反応スキーム及び実施例を考慮して当業者には容易に明らかである。
【０１６０】
一般式ＩＩ−ＸＸＸＩの中間化合物において、Ｒ１〜Ｒ１２、Ａ、Ｘ、Ｑ及びＹは式Ｉの下で定義されるとおりである。
【０１６１】
２又はそれ以上の互変異性体の間の平衡混合物として存在し得る化合物に関しては、スキームでは１つの互変異性体だけを提示するが、それが最も安定な互変異性体ではない可能性もある。エナンチオマー、立体異性体又は幾何異性体として存在し得る化合物については、それらの幾何学的配置を明記する；さもなければ構造は立体異性体の混合物を表す。そのような化合物は、一般式ＩＶ及びＶＩＩの１，３−ケトエステル又はエナミンを含むが、これらに限定されず、前記１，３−ケトエステル又はエナミンは、ケト又はエノール形態の間での平衡状態で存在することができ、後者はまた、当技術分野の化学者に周知のようにＺ異性体及びＥ異性体としても存在し得る。そのような化合物はまた、同じく当業者に周知のオルト、オルト’二置換ビアリール化合物におけるアトロプ異性と同様に炭素−炭素単結合のまわりの束縛回転のためにアトロプ異性体の混合物として存在し得る、一般式Ｉの本発明の化合物を含む。
【０１６２】
一般式ＩＩ、ＩＩＩ、ＶＩ、ＸＩ、ＸＸ及びＸＸＩの出発物質は、表２に要約するような商業的供給源から入手されるか又は文献に述べられている標準的方法又はそれらの修正法によって容易に製造できる。
【０１６３】
一般式ＩＩの２−ブロモ安息香酸を、１，４−ジオキサン、アセトニトリル又は過剰の一般式ＩＩＩのケトエステルなどの適切な溶媒中、水素化ナトリウムなどの強塩基及び銅又は臭化銅（Ｉ）などの銅塩の存在下に、還流又は７０℃などの適切な温度で、一般式ＩＩＩのケトエステルとカップリングして、一般式ＩＶの化合物を形成する（スキーム１）。そのようなアリール化反応は、銅触媒を用いたウルマン型カップリング反応として一般に周知である（総説：Ｓ．Ｖ．  Ｌｅｙ，  Ａ．Ｗ．  Ｔｈｏｍａｓ  Ａｎｇｅｗ．  Ｃｈｅｍ．  Ｉｎｔ．  Ｅｄ．  ２００３，  ４２，  ５４００）。また、この特定の場合にカップリング反応が、銅又は銅塩の存在下で一般式ＩＶの化合物などの活性化メチレン化合物を含むとき、その反応はハートレー反応として知られる（Ｗ．Ｒ．Ｈ．  Ｈｕｒｔｌｅｙ  Ｊ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９２９，  １８７０）。
【０１６４】
得られた一般式ＩＶの化合物を、次に、加熱条件下で適切な溶媒と共に又は溶媒なしで一般式ＶＩのアミノ化合物と濃縮し、通常は反応混合物から分離されない、一般式ＶＩＩのエナミンの中間体形成を介して一般式ＶＩＩＩのイソキノリノンを形成する。あるいは、一般式ＶＩＩのエナミンは、加熱条件下で又は酢酸などの酸の触媒量の存在下に周囲温度で、テトラエトキシシランなどの適切な脱水剤の存在下で一般式ＶＩのアミノ化合物から得ることができる。次に、一般式ＶＩＩＩのイソキノリノンの形成を伴う環化反応を、上述したような加熱条件下で又はＥＤＣ／ＨＯＢＴなどの適切なカップリング剤の存在下に周囲温度で実施することができる（スキーム１）。
【０１６５】
さらに、一般式ＶＩＩＩのイソキノリノンは、出発物質である一般式ＩＩの２−ブロモ安息香酸及び一般式Ｖの脱プロトン化エナミンから、一般式ＶＩＩの化合物の形成を伴う、７０℃で実施されるハートレー反応及びより高温で実施されるその後の環化を含む改変ワンポット法において直接得ることができる。一般式Ｖのエナミンは、一般式ＶＩＩのエナミンの製造に関して上述した条件下でケトエステルＩＩＩ及びアミノ化合物ＶＩから容易に入手可能である（スキーム１）。
【０１６６】
一般式ＶＩＩＩの化合物は、当技術分野の化学者に周知のエステル加水分解のための条件下で一般式ＩＸの酸に容易に加水分解される。最後に、一般式ＸＩのアミン（Ａ＝Ｃ）又はヒドラジン（Ａ＝Ｎ）とのその後のカップリングにより、一般式Ｉの本発明の化合物の形成が導かれる（スキーム１）。そのようなカップリング反応は、通常、塩化チオニルなどの、しかしこれに限定されない適切なカップリング又は活性化試薬による酸の活性化を通して、又はＥＤＣ／ＨＯＢＴ存在下で実施され、対応する酸塩化物が形成される。Ｒ１＝Ｈである一般式Ｉ（Ａ＝Ｎ）のヒドラジドは、酸塩化物、塩化カルバモイル、クロロホルメート又はハロゲン化アルキルなどの、しかしこれらに限定されない適切なアシル化又はアルキル化試薬でのアシル化、アルキル化又はアリール化反応によって、Ｒ１が水素ではない同じ一般式の二置換ヒドラジドに変換することができる。
【０１６７】
Ｘがメチルである一般式Ｉの化合物は、臭素などの臭素化試薬の存在下に位置選択的臭素化反応によって一般式ＸＩＩの化合物に変換することができる。次に臭素原子を一般式Ｘ’−Ｈ又はＸ’−の様々な求核試薬によって置換することができ、それに伴ってスキーム２に示されるように一般式Ｉの本発明の化合物が形成される。当業者は、アミン、芳香族アミン、アミド、複素環、アルコール、フェノール、シアン化物又はチオールなどの、しかしこれらに限定されない多くの窒素、炭素及び硫黄求核試薬が、商業的に入手可能であるか又はそのような変換のために必要な中性又は脱プロトン化アニオン形態で容易に入手可能であることを容易に認識する。
【０１６８】
必要に応じて、当業者に公知の有機合成の標準的方法を用いてさらなる誘導体化又は変換を置換基Ｒ４〜Ｒ１２及びＸにおいて実施することができる。
【０１６９】
【化２３】
0005536776.tif 000024
【０１７０】
0005536776.tif 000025
【０１７１】
0005536776.tif 000026
【０１７２】
0005536776.tif 000027
【０１７３】
あるいは、一般式Ｉの化合物は、スキーム４に示す一般式ＸＶＩＩＩの置換ホモフタル酸無水物から出発して製造できる。ホモフタル酸無水物は、市販のものが入手できるか又は、それぞれ一般式ＸＩＩＩ及びＸＶＩＩの対応するフルオロベンゾニトリル又はフルオロベンゾエートから出発してスキーム３に示すように製造できる。それらは、ジメチルスルホキシドなどの適切な溶媒中、加熱条件下に、炭酸カリウム又は炭酸セシウムなどの塩基の存在下でエチルシアノアセテートＸＩＶによる芳香族求核置換反応を受ける。カップリング生成物を、加熱条件下に水中の硫酸又は塩酸などの強酸の存在下で加水分解して、一般式ＸＶＩの二酸を形成する。最後に、還流などの加熱条件下に、溶媒なしで又はトルエンなどの適切な溶媒中、塩化アセチルなどの、しかしこれに限定されない脱水剤の存在下で、二酸を一般式ＸＶＩＩＩのホモフタル酸無水物に変換する。
【０１７４】
一般式ＸＶＩＩＩのホモフタル酸無水物は、アセトニトリルなどの適切な溶媒中、室温で又は加熱条件下で、一般式ＸＩＸの酸アミドに位置選択的に変換することができる。次にそれらを、室温で又は穏やかな加熱条件下で（Ｔ＜＋１００℃）、適切な溶媒中、通常はアセトニトリル中、トリエチルアミン及びＤＭＡＰなどの塩基の不在下又は存在下に、それぞれ一般式ＸＸ及びＸＸＩの適切な酸無水物又は酸塩化物で処理する。この変換は、最初に一般式ＸＸＩＩの中間体ケテンアミナールを提供し、それがさらなるアシル化反応を受けて、一般式ＸＸＩＩＩのケテンアミナールを形成する。＋１５０℃などのより高い温度でのさらなる加熱は転位を導き、一般式ＸＩＶのアミドを形成する。一般式ＸＸＩＩＩ及びＸＸＩＶの化合物は、溶媒としてメタノール水溶液又はテトラヒドロフラン水溶液中、水酸化ナトリウムなどの適切な塩基により周囲温度で容易に加水分解することができる。得られた一般式ＸＸＶのケト酸又は一般式ＸＸＩＩＩのケテンアミナールを、一般式ＩＶのケト酸との縮合に関して上述したのと同じ条件下で一般式ＶＩのアミノ化合物との縮合によって一般式Ｉの本発明の最終化合物に変換する。場合によっては、この縮合は、分子内に存在する付加的窒素に保護基を有するアミノ化合物で行われてもよい（スキーム７）。そして、前記保護基は取り除かれ、本窒素は例えばスキーム７で示されたように還元アルキル化によってさらに誘導体化されうる。
【０１７５】
あるいは、一般式ＸＩＸの酸アミドは、一般式ＸＸＶＩＩの適切な塩化イミドイルとの縮合によって一般式Ｉの本発明の化合物に直接変換することができ、前記塩化イミドイルは、一般式ＸＸＶＩの対応するアミドから容易に入手可能であり、前記アミドは、一般式ＶＩのアミノ化合物と対応するカルボン酸又は、それぞれ一般式ＸＸ及びＸＸＩのそれらの無水物若しくは酸塩化物の間の周知のカップリングによって容易に製造される。
【０１７６】
上記方法に加えて、カルボニル化反応、特に、ハロゲン化アリール、一酸化炭素、およびアミン又はアルコールのような求核試薬の三成分カップリング（Ｓｃｈｏｅｎｂｅｒｇ，  Ａ．；  Ｂａｒｔｏｌｅｔｔｉ，  Ｉ．；  Ｈｅｃｋ，  Ｒ．  Ｆ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９７４，  ３９，  ３３１８；  Ｓｃｈｏｅｎｂｅｒｇ，  Ａ．；  Ｈｅｃｋ，  Ｒ．  Ｆ．  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９７４，  ３９，  ３３２７）がスキーム５に図示されたように主要段階で使用されうる。このように、一般式ＸＶＩの二価酸は、ワンポットアシル化−無水酢酸（無水酢酸の場合は、置換基ＸはＭｅである）におけるおよびピリジンの存在下における脱炭酸反応において一般式ＸＸＶＩＩＩのケト酸に変換され、それに続く一般式ＶＩのアミノ化合物との縮合において式ＸＸＩＸのイソキノリノンが形成する。それらはＮ−ブロモスクシンイミドで位置選択的に臭素化され、一般式ＸＸＸの臭化物を形成する。触媒、例えば酢酸パラジウム−キサントホス（Ｋｒａｎｅｎｂｕｒｇ，  Ｍ．；  ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｂｕｒｇｔ，  Ｙ．  Ｅ．  Ｍ．；  Ｋａｍｅｒ，  Ｐ．  Ｃ．  Ｊ．；  ｖａｎ  Ｌｅｅｕｗｅｎ，  Ｐ．  Ｗ．  Ｎ．  Ｍ．  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ  １９９５，  １４，  ３０８１）によって促進される一酸化炭素雰囲気下での一般式ＸＩのアミンの存在下における一般式ＸＸＸの臭化物によるアミノカルボニル化反応は、ＸがＭｅである一般式Ｉの本発明の化合物の形成を導く。あるいは、同様の条件の下、ベンジルアルコールのようなアルコールの存在下におけるカルボニル化反応は、一般式ＸＸＸＩのベンジルエステルの形成を導き、それは上記したように、パラジウム触媒水素化反応とそれに続く一般式ＸＩのアミンによる縮合によって、一般式ＩＸの酸に容易に変換される（スキームＩ参照）。
【０１７７】
あるいは、一般式ＸＶＩＩＩのホモフタル酸無水物は、トリエチルオルト酢酸エステル又はトリメチルオルト蟻酸エステルのようなオルト−エステル中での還流によって一般式ＸＸＸＩＩのエノールエーテルに変換される。置換基Ｘ（Ｘ＝Ｍｅ又はＨ）及び一般式ＶＩのアミノ化合物に依存して、エタノール又はアセトニトリルのような適当な溶媒における加熱条件下でのＶＩとの反応は、一般式ＩＸの酸又は一般式ＸＸＩＸの脱炭酸化合物のいずれかを提供することができる。後者は臭素化及びカルボニル化反応によって、上述したように（スキーム５）一般式ＩＸの酸に変換することができる。また上述したように、一般式ＩＸの酸は本発明の化合物に容易に変換される。
【０１７８】
【化２４】
0005536776.tif 000028
【０１７９】
ここで一個又は二個のＲ４−Ｒ１２は、フッ化物、塩化物、臭化物、ニトロ、三級アミン又はヨードアレーンのような、しかしこれに限定されない脱離基（ＬＧ）である。
【０１８０】
式Ｉａのフッ素−１８標識化合物は、スキーム８で示されるように脱離基（ＬＧ）をフッ化物−１８陰イオンで置換することにより製造することができる。
【０１８１】
【化２５】
0005536776.tif 000029
【０１８２】
ここでＬＧは、塩化物、臭化物又はトリフルオロメチルスルホン酸塩のような、しかしこれに限定されない脱離基であり、そしてＲ３０はＣ２−４アルキルであり、ここで１個の炭素原子が１１Ｃ−同位体であるか、又はＣ２−４アルキルが１−２１８Ｆ−同位体で置換されている。
式Ｉｂの同位体標識化合物は、スキーム９で示されるように式Ｑの化合物のような同位体標識アルキル化試薬と式ＸＸＸＩＶの化合物の反応によって製造することができる。
【０１８３】
【化２６】
0005536776.tif 000030
【０１８４】
ここでＬＧは、塩化物、臭化物又はトリフルオロメチルスルホン酸塩のような、しかしこれに限定されない脱離基である。
式Ｉｃのフッ素−１８標識化合物は、スキーム１０で示されるように脱離基（ＬＧ）のフッ化物−１８陰イオンによる置換により製造することができる。
【０１８５】
【化２７】
0005536776.tif 000031
【０１８６】
式Ｉｅの炭素−１１標識化合物は、スキーム１１に示されるような−例えば酢酸パラジウムといった触媒によって促進される、一酸化炭素−１１雰囲気下、一般式ＸＩのアミンの存在下で、一般式ＸＸＸの臭化物とのアミノカルボニル化反応によって製造することができる。
【実施例】
【０１８７】
分析用ＬＣ−ＭＳ、方法Ａ（特に明記されない限りほとんどの場合に使用される）：データは、Ａｎａｌｙｓｔ  Ｓｏｆｔｗａｒｅによって制御される、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ１５０ＥＸシングル四重極質量分析計及び大気圧光イオン化（ＡＰＰＩ）イオン源、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ１０ＡＤｖｐ  ＬＣポンプ（３Ｘ）、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳＰＤ−Ｍ２０Ａ光ダイオードアレイ検出器、ＳＥＤＥＲＥ  Ｓｅｄｅｘ  ８５−低温蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＣＢＭ−２０Ａシステムコントローラ、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５オートサンプラー及びＧｉｌｓｏｎ  ８６４脱ガス装置を備えたＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０ＥＸ分析用ＬＣ／ＭＳシステムで得た。カラム：粒径３．５μｍで３０×４．６ｍｍのＷａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８カラム、；注入量：１５μＬ；カラム温度：６０℃；溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（１００：０．０５）及びＢ＝水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（５：９５：０．０３５）；方法：流速３．３ｍＬ／分で２．４分間かけて１０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．４分間かけて１０％Ｂの直線勾配溶出。保持時間（ｔＲ）は、２５４ｎｍのＵＶトレースに基づき分で表す。
【０１８８】
分析用ＬＣ−ＭＳ、方法Ｂ：データは、Ａｎａｌｙｓｔ  Ｓｏｆｔｗａｒｅによって制御される、大気圧光イオン化（ＡＰＰＩ）イオン源付きＡｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ３００三重極質量分析計、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ１０ＡＤｖｐ  ＬＣポンプ（３Ｘ）、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳＰＤ−Ｍ２０Ａ光ダイオードアレイ検出器、Ｐｏｌｙｍｅｒ  Ｌａｂｓ  ＰＬ−ＥＬＳ  ２１００−低温蒸発光散乱検出器（ＥＬＳＤ）、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ１０Ａ  ＶＰシステムコントローラ、Ｇｉｌｓｏｎ  ２１５オートサンプラー及びＧｉｌｓｏｎ  ８６４脱ガス装置を備えたＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ３００分析用ＬＣ／ＭＳシステムで得た。カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８  ３．５μｍ、４．６×３０ｍｍ、３０×４．６ｍｍ；注入量：５μＬ；カラム温度：６０℃；溶媒系：Ａ＝水／トリフルオロ酢酸（１００：０．０５）及びＢ＝水／アセトニトリル／トリフルオロ酢酸（５：９５：０．０３５）；方法：流速５．５ｍＬ／分で１．４５分間かけて１０％Ｂから１００％Ｂ、次いで０．５５分間かけて１０％Ｂの直線勾配溶出：
時間、分          ％Ｂ
０．００          １０．０
１．４５          １００．０
１．５５          １０．０
２．０                  １０．０
保持時間（ｔＲ）は、２５４ｎｍのＵＶトレースに基づき分で表す。
【０１８９】
分析用ＬＣ−ＭＳ、方法Ｃ：分析用ＬＣ−ＭＳ、方法Ａと同等の条件、しかし以下の変更がある：溶媒Ｂ：０．０３５％ＴＦＡを含むメタノール；流速：３．０ｍｌ／ｍｉｎ；勾配：０．０１ｍｉｎ  １７％  Ｂ（ｖ／ｖ）；  ０．２７ｍｉｎ  ２８％  Ｂ；０．５３ｍｉｎ  ３９％  Ｂ；０．８０ｍｉｎ  ５０％  Ｂ；１．０７ｍｉｎ  ５９％  Ｂ；１．３４ｍｉｎ  ６８％  Ｂ；１．６０ｍｉｎ  ７８％  Ｂ；１．８７ｍｉｎ  ８６％  Ｂ；２．１４ｍｉｎ  ９３％  Ｂ；２．３８ｍｉｎ  １００％  Ｂ；２．４０ｍｉｎ  １７％  Ｂ；２．８０ｍｉｎ  １７％  Ｂ。
【０１９０】
分取ＬＣ−ＭＳ精製を、Ｇｉｌｓｏｎ  ３３３及び３３４ポンプ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ１０ＡＤｖｐポンプ、Ｇｉｌｓｏｎ  ＵＶ／ＶＩＳ  １５５  ＵＶ検出器、Ｇｉｌｓｏｎ  ２３３ＸＬオートサンプラー、Ｇｉｌｓｏｎ  ＦＣ２０４フラクション、Ｇｉｌｓｏｎ  ５０６Ｃシステムインターフェース、Ｇｉｌｓｏｎ  ８６４脱ガス装置、ＤＩＹフロースプリッター（約１：１０００）、及びＬＣ  Ｐａｃｋｉｎｇｓ  Ａｃｃｕｒａｔｅフロースプリッター（１：１０．０００、流速１４０ｍｌ／分）を備えた同じＳｃｉｅｘ  ＡＰＩ  １５０ＥＸシステムで実施した。ＭＳ及びフラクションコレクターはＭａｓｓｃｈｒｏｍソフトウエア（Ｍａｃｉｎｔｏｓｈ  ＰＣ）によって制御され、ＬＣシステムはＵｎｉｐｏｉｎｔソフトウエアによって制御された。小規模（＜２０ｍｇ）の場合は、Ｓｙｍｍｅｔｒｙ  Ｃ１８  ５μｍ、１０×５０ｍｍカラム、注入量０〜３００μＬ、流速５．７ｍｌ／分で８分間を用いて、精製画分を４ｍｌバイアルに収集した。勾配：
時間、分          ％Ｂ
０．００          １０．０〜５０．０（試料に依存して可変）
７．００          １００．０
７．１０          １０．０〜５０．０
８．００          １０．０〜５０．０
高分解能ＬＣ−ＭＳは電子噴霧イオン源と飛行時間型質量検出器をもつＢｒｕｋｅｒ  Ｄａｌｔｏｎｉｃｓ  ｍｉｃｒＯＴＯＦ装置で実施した。
【０１９１】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｔ＝３０３．３ＫでＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＲＸ−５００装置にて５００．１３ＭＨｚで記録した。１３Ｃ  ＮＭＲ及び１９Ｆ  ＮＭＲは同じ装置で記録した。温度可変１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ＤＰＸ−２５０装置にて２５０ＭＨｚで記録した。特に明記されない限り重水素化ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６、９９．８％Ｄ）を溶媒として使用した。特に明記されない限りテトラメチルシランを内部標準品として使用した。化学シフト値は特に明記されない限りテトラメチルシランと比較したｐｐｍ値で表している。ＮＭＲシグナルの多重度に関して以下の略語又はそれらの組合せを使用した：ｓ＝一重線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｑｕｉ＝五重線、ｈ＝七重線、ｄｄ＝二重の二重線、ｄｄｄ＝二重の二重の二重線、ｄｔ＝二重の三重線、ｄｑ＝二重の四重線、ｔｔ＝三重の三重線、ｍ＝多重線及びｂｒ＝幅広又は幅広の一重線。
【０１９２】
マイクロ波実験は、Ｐｅｒｓｏｎａｌ  ＣｈｅｍｉｓｔｒｙからのＥｍｒｙｓ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ若しくはＥｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ  ＥＸＰ又はＭｉｌｅｓｔｏｎｅからのＭｉｌｅｓｔｏｎｅ  Ｍｉｃｒｏｓｙｎｔｈ装置を用いて密封プロセスバイアル又はリアクターにおいて実施した。反応物をマイクロ波装置で加熱したときは、その次の工程に進む前に２５℃に冷却した。
【０１９３】
＜中間体の製造＞
一般式ＸＶＩＩＩのホモフタル酸無水物の合成：
【０１９４】
【化２８】
0005536776.tif 000032
【０１９５】
シアノ−（２−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステル。
【０１９６】
ジメチルスルホキシド（１２０ｍＬ）中のシアノ酢酸エチルエステル（２６．７ｍＬ、２５１ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロベンゾニトリル（３３．２ｇ、２３９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（８２．５ｇ、５９７ｍｍｏｌ）の混合物を＋５５℃で１６時間撹拌し、氷−水混合物（約４００ｍＬ）に注ぎ入れた。それを濃塩酸水溶液で慎重に酸性化し（ＣＯ２の発生）、酢酸エチル（６００ｍｌ）で抽出した。有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、蒸発させて、淡黄色固体５５．１ｇを得、それを、精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），４．３４（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１９７】
【化２９】
0005536776.tif 000033
【０１９８】
２−カルボキシメチル−６−フルオロ−安息香酸。
【０１９９】
６２％硫酸（２：１の濃硫酸と水、４００ｍｌ）及びシアノ−（２−シアノ−３−フルオロ−フェニル）−酢酸エチルエステル（５２．０ｇ、２２４ｍｍｏｌ）の混合物を＋１５０℃で一晩（１６時間）撹拌した。反応混合物を氷（約５００ｇ）に注ぎ入れ、冷却しながら１０．８Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（５００ｍＬ）を添加した。混合物を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機溶液をブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、蒸発させて、粗生成物４０．２８ｇを得、それを、精製することなく次の工程で使用した。分析試料を、トルエン−酢酸エチルからの再結晶化によって製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．４（ｂｒ，ＣＯ２Ｈ＋Ｈ２Ｏ），３．７７（ｓ，２Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２（重複ｔ（未分離のｄｄ），１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），１２．９５（ｂｒ，ＣＯ２Ｈ）。
【０２００】
【化３０】
0005536776.tif 000034
【０２０１】
８−フルオロ−イソクロマン−１，３−ジオン。
【０２０２】
塩化アセチル（２ｍｌ）中の２−カルボキシメチル−６−フルオロ−安息香酸（１３０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をマイクロ波照射下に１５０℃で１０分間加熱し、次に減圧下で濃縮して、表題生成物（１２０ｍｇ、収率１００％）を得た。化合物は含水性であり、湿潤溶媒中又は湿潤雰囲気下で緩やかに分解して、出発二酸に戻る。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．２９（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２０３】
以下のホモフタル酸無水物を、対応するフルオロベンゾニトリル及びシアノ酢酸エチルから上述した３工程手順により同様にして得た：
【０２０４】
【化３１】
0005536776.tif 000035
【０２０５】
８−クロロ−イソクロマン−１，３−ジオン。
【０２０６】
【化３２】
0005536776.tif 000036
【０２０７】
６，８−ジフルオロ−イソクロマン−１，３−ジオン。
【０２０８】
【化３３】
0005536776.tif 000037
【０２０９】
５，８−ジフルオロ−イソクロマン−１，３−ジオン。
【０２１０】
【化３４】
0005536776.tif 000038
【０２１１】
８−ヨード−イソクロマン−１，３−ジオン。
【０２１２】
一般式ＸＩのキラル及びラセミアミンの合成：
【０２１３】
【化３５】
0005536776.tif 000039
【０２１４】
（Ｓ）−（−）−２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド。
【０２１５】
表題のキラル補助基を、Ｄ．Ｊ．  Ｗｅｉｘ  ａｎｄ  Ｊ．Ａ．  Ｅｌｌｍａｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  ２００５，  ８２，  １５７により（Ｒ）−（＋）−エナンチオマーに関して記述されている手順に従って製造した。
【０２１６】
【化３６】
0005536776.tif 000040
【０２１７】
（Ｓ）−２−メチル−２−プロパンスルフィン酸１−シクロプロピル−メチリデンアミド。
【０２１８】
表題化合物を、Ｇ．  Ｌｉｕ，  Ｄ．Ａ．  Ｃｏｇａｎ，  Ｔ．Ｄ．  Ｏｗｅｎｓ，  Ｔ．Ｐ．  Ｔａｎｇ，  ａｎｄ  Ｊ．Ａ．  Ｅｌｌｍａｎ  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９９９，  ６４，  １２７８によって記述されている一般手順に従って製造した。：ＣＨ２Ｃｌ２（１５００ｍＬ）中のシクロプロパンカルボキシアルデヒド（３５．０ｇ、０．５ｍｏｌ）、２−メチル−２−プロパンスルフィン酸１−シクロプロピル−メチリデンアミド（３０ｇ、０．２５ｍｏｌ）及び無水ＣｕＳＯ４（１２０ｇ、０．７５ｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をろ過し、蒸発させて、表題化合物（３９ｇ、収率９５％）を得、それを、精製することなく次の工程で使用した。
【０２１９】
【化３７】
0005536776.tif 000041
【０２２０】
（Ｓ）−２−メチル−２−プロパンスルフィン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド及び（Ｓ）−２−メチル−２−プロパンスルフィン酸［（Ｒ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
【０２２１】
表題化合物を、Ｄ．Ａ．  Ｃｏｇａｎ，  Ｇ．  Ｌｉｕ，  Ｊ．Ａ．  Ｅｌｌｍａｎ，  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９９，  ５５，  ８８８３により、スルフィニルイミンへの有機金属試薬の１，２−立体選択的付加に関して一般的に記述された手順に従って得た。
【０２２２】
手順Ａ：無水塩化リチウム（１．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）に窒素下でＴＨＦ（２０ｍｌ）を添加し、次いでｉ−ＰｒＭｇＣｌ（２２ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ）を緩やかに添加して、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。得られたｉ−ＰｒＭｇＣｌ・ＬｉＣｌ溶液を、ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の１−ブロモ−３−フルオロベンゼン（５．６ｇ、３３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で滴下し、２時間撹拌を続けた。得られたグリニャール試薬を、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中の（Ｓ）−２−メチル−２−プロパンスルフィン酸１−シクロプロピル−メチリデンアミド（２．５ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液に−４８℃で添加した。混合物を−４８℃で５時間、その後室温で一晩撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）の添加によって反応混合物をクエンチングし、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機溶液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発させて、粗混合物を得、それをシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル＝１／１０）によって精製した。得られたジアステレオ異性体の混合物をＳＦＣによって分割し、主要生成物として表題の（Ｓ，Ｓ）異性体（１．５ｇ、収率３７．５％）及び表題の（Ｓ，Ｒ）異性体（０．１６ｇ、収率：４．０％）を得た。
【０２２３】
手順Ｂ：あるいは、５０℃の無水ＴＨＦ５０ｍＬ中のＭｇ（１３．４ｇ、０．５５ｍｏｌ）の懸濁液に１−ブロモ−３−フルオロベンゼン（８９．０ｇ、０．５０ｍｏｌ）の溶液を滴下した。混合物を＋５０℃で２時間撹拌し、次にそれをＴＨＦ１００ｍＬ中の（Ｓ）−２−メチル−２−プロパンスルフィン酸１−シクロプロピル−メチリデンアミド（７８．０ｇ、０．４６ｍｏｌ）の溶液に５０〜６０℃で滴下して、２時間撹拌した。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍｌ）、水（３００ｍＬ）でクエンチングし、ろ過して、固体とろ液の両方を高温酢酸エチル（６００ｍＬ）で抽出し、減圧下で蒸発させた。残留物を、酢酸エチルと石油エーテルの混合物（１：１、２００ｍＬ）から−２０℃で結晶化させ、表題（Ｓ，Ｓ）異性体８０ｇを白色粉末として収率６６％、キラルＨＰＬＣによればｄｅ１００％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ，ＴＭＳ＝０ｐｐｍ）：７．３４−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．００−６．９６（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．５２（ｓ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．１５−１．０８（ｍ，１Ｈ），０．８４−０．７５（ｍ，１Ｈ），０．６９−０．６１（ｍ，１Ｈ），０．５５−０．４６（ｍ，１Ｈ），０．２８−０．２１（ｍ，１Ｈ）。
【０２２４】
【化３８】
0005536776.tif 000042
【０２２５】
（Ｓ）−（＋）−Ｃ−［Ｃ−シクロプロピル−Ｃ−（３−フルオロ−フェニル）］−メチルアミン塩酸塩。
【０２２６】
無水ジオキサン（４００ｍｌ）中のＨＣｌの飽和溶液に（Ｓ）−２−メチル−２−プロパンスルフィン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド（８０ｇ、０．３ｍｏｌ）を０℃で添加した。室温で１時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。残留物を無水エーテル（２×１００ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題化合物５６ｇを白色固体として収率９３％、キラルＨＰＬＣによればｅｅ１００％で得た。［α］２０，Ｄ＝＋５２．６９（ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨ３ＯＨ）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ，ＴＭＳ＝０）：７．４４−７．３９（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１２−７．０７（ｍ，１Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３７−１．２８（ｍ，１Ｈ），０．７８−０．７５（ｍ，１Ｈ），０．６１−０．５５（ｍ，２Ｈ），０．３９−０．３６（ｍ，１Ｈ）。
【０２２７】
【化３９】
0005536776.tif 000043
【０２２８】
（Ｒ）−（−）−Ｃ−［Ｃ−シクロプロピル−Ｃ−（３−フルオロ−フェニル）］−メチルアミン塩酸塩。
【０２２９】
表題化合物を、（Ｓ）−２−メチル−２−プロパンスルフィン酸［（Ｒ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド（０．１６ｇ、０．６ｍｍｏｌ）から上記と同じ手順に従って製造し、表題化合物０．１１６ｇを白色固体として得た。［α］２０，Ｄ＝−４９．１８（ｃ＝１０ｍｇ／ｍＬ、ＣＨ３ＯＨ）、ｅｅ１００％。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ，ＴＭＳ＝０）：（Ｓ）エナンチオマーと同じ。
【０２３０】
以下の鏡像異性的に純粋なアミン塩酸塩を、キラル補助基と対応するアルデヒドの縮合から出発し、ジアステレオ異性体の混合物を再結晶化又はクロマトグラフィー（ＳＦＣ又はカラム）のいずれかによって分割し、主要な（Ｓ，Ｓ）ジアステレオ異性体を最後にＨＣｌでキラルなアミンに変換する、立体選択的なグリニャール付加の３工程手順で同様にして得た。
【０２３１】
【表１】
0005536776.tif 000044
【０２３２】
0005536776.tif 000045
【０２３３】
0005536776.tif 000046
【０２３４】
一般式ＸＩＸの酸アミドの合成：
【０２３５】
【化４０】
0005536776.tif 000047
【０２３６】
２−［（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−安息香酸。
【０２３７】
アセトニトリル（１５ｍｌ）中のホモフタル酸無水物（８１０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）−（−-）−１−フェニルプロピルアミン（６７６ｍｇ、５ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下に＋１５０℃で１５分間加熱した。ろ過によって白色沈殿物を収集し、ヘプタンで洗浄して、減圧下で乾燥させ、７２％の収率で純粋な表題化合物（１．０６５ｇ）を得た。あるいは、アセトニトリル（１００ｍｌ）中のホモフタル酸無水物（１６．２１４ｇ、０．１ｍｏｌ）の撹拌溶液に（Ｓ）−（−-）−１−フェニルプロピルアミン（１３．８３ｇ、０．１０２ｍｏｌ）を滴下し（発熱反応）、得られた反応混合物を５分間還流した。それを冷却させ、生成物を上記のようにろ過によって単離して、７９％の収率で無色の固体２３．４ｇを得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９８．５（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１１．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．６７（五重線、Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ＡＢ系のｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ＡＢ系のｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２（未分離のｍ，１Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）。
【０２３８】
以下の化合物を、それぞれ対応する一般式ＸＶＩＩＩのホモフタル酸無水物及び一般式ＸＩのアミンから同様にして得た。反応は通常室温で実施し、生成物を抽出又はろ過によって単離して、精製することなく次の工程で使用した。
【０２３９】
【化４１】
0005536776.tif 000048
【０２４０】
２−（｛［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−６−フルオロ−安息香酸。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３４６．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１４．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．３５（ｍ，１Ｈ），０．３９（ｍ，１Ｈ），０．５（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｍ，１Ｈ），３．６８及び３．７４（ＡＢ系の２つのｄ、Ｊ＝１５．２Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），４．２５（ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄｔ，Ｊ＝２．２，８．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），１３．４４（ｂｒ．，ＣＯ２Ｈ）。
【０２４１】
【化４２】
0005536776.tif 000049
【０２４２】
２−（｛［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−６−フルオロ−安息香酸。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６０．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．３１。
【０２４３】
【化４３】
0005536776.tif 000050
【０２４４】
２−クロロ−６−［（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−安息香酸。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３３２．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１９．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．６８（五重線、Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．５４及び３．６１（ＡＢ系の２つのｄ、Ｊ＝１５．３Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２），４．６７（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．４（ｍ，８Ｈ），８．４８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），１３．６４（ｂｒ．，ＣＯ２Ｈ）。
【０２４５】
【化４４】
0005536776.tif 000051
【０２４６】
２−クロロ−６−（｛［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−安息香酸。
【０２４７】
【化４５】
0005536776.tif 000052
【０２４８】
２−｛［（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−カルバモイル］−メチル｝−６−フルオロ−安息香酸。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２８．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１２。
【０２４９】
【化４６】
0005536776.tif 000053
【０２５０】
２−（｛［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−４，６−ジフルオロ−安息香酸。
【０２５１】
【化４７】
0005536776.tif 000054
【０２５２】
２−（｛［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−３，６−ジフルオロ−安息香酸。
【０２５３】
【化４８】
0005536776.tif 000055
【０２５４】
２−（｛［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−６−ヨード−安息香酸。
【０２５５】
一般式ＸＸＩＩＩの化合物の合成：
【０２５６】
【化４９】
0005536776.tif 000056
【０２５７】
４−アセチル−３−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルアミノ）−イソクロメン−１−オン。
【０２５８】
２−［（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−安息香酸（１０ｇ）、無水酢酸（５０ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１００ｍｇ）の混合物を穏やかな還流下で（Ｔｍａｘ＝＋１２４℃）７分間加熱し、減圧下に＋５０℃で蒸発させて、表題化合物を黄褐色固体として得た（１１．１ｇ、ＮＭＲによる純度９８％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２２．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．７２．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．８６−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｓ，３Ｈ），４．９５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ−ＮＨ），７．２６（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（未分離のｍ，１Ｈ），７．３６−７．４１（未分離のｍ．，３Ｈ），７．７１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１１．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）．１３ＣＡＰＴＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）＝３９．８７ｐｐｍ）：１０．６８（ＣＨ３），３０．０（ＣＨ２），３１．５７（ＣＨ３），５７．０１（ＣＨ），９２．４４（Ｃ），１１４．８８（Ｃ），１２４．２（ＣＨ），（ＣＨ），１２４．２６（ＣＨ），１２６．６５（ＣＨ），１２７．８（ＣＨ），１２９．０５（ＣＨ），１２９．９３（ＣＨ），１３５．７１（ＣＨ），１３８．６８（Ｃ），１４１．８６（Ｃ），１５８．５１（Ｃ），１６０．５５（Ｃ），１９４．８２（Ｃ，ＭｅＣＯ）。
【０２５９】
【化５０】
0005536776.tif 000057
【０２６０】
４−アセチル−３−｛［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミノ｝−８−フルオロ−イソクロメン−１−オン。
【０２６１】
２−（｛［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−６−フルオロ−安息香酸（１２．９２ｇ、３７．４１ｍｍｏｌ）と無水酢酸（１００ｍＬ、１ｍｏｌ）の混合物を＋６５℃で２０時間撹拌し、減圧下で蒸発させ（６５℃、１０ｍｂａｒ、２時間）、表題化合物を濃厚な褐色油として得て、それを精製することなく次の工程で使用した（１４．３０ｇ、収率１０３．５％、１Ｈ  ＮＭＲによれば純度９５％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３７０．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．６５．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．４５−０．５９（ｍ，３Ｈ），０．６４（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），４．３６（ｔ（未分離のｄｄ），１Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｔ，Ｊ＝１．９，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５３（ｄ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７（ｍ，１Ｈ），１１．３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）。
【０２６２】
【化５１】
0005536776.tif 000058
【０２６３】
４−アセチル−３−｛［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミノ｝−８−フルオロ−イソクロメン−１−オン。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３８４．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．８２。
【０２６４】
【化５２】
0005536776.tif 000059
【０２６５】
４−アセチル−８−クロロ−３−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルアミノ）−イソクロメン−１−オン。
【０２６６】
２−クロロ−６−［（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−安息香酸（１１．４ｇ）及び無水酢酸（５０ｍｌ）を１０３℃で６０分間加熱し、蒸発させて１２．４５ｇの褐色油を得た（１Ｈ  ＮＭＲによれば純度約９５％）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３５５．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．８２．分析的に純粋なサンプルは再結晶化（３０ｍｌの熱いＭｅＣＮから９ｇ）により製造し、冷却（ドライアイス−ＥｔＯＨ槽）及びろ過した後、淡黄色固体として表題化合物（４．４１ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３５５．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．８２．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．９２（ｍ，２Ｈ），２．５（ｓ，３Ｈ），４．９２（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ−ＮＨ），７．２７−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄ（未分離のｍ），Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ），７．５９−７．６６（ｍ，２Ｈ），１１．１１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）。
【０２６７】
【化５３】
0005536776.tif 000060
【０２６８】
４−アセチル−３−［（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミノ］−８−フルオロ−イソクロメン−１−オン。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３５２．６（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．６２．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．４８（ｍ，２Ｈ），０．５４（ｍ，１Ｈ），０．６４（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｍ，１Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），４．３９（ｔ（未分離のｄｄ），１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），  ７．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７（ｍ，１Ｈ），１１．３９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）。
【０２６９】
【化５４】
0005536776.tif 000061
【０２７０】
４−アセチル−３−｛［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミノ｝−８−ヨード−イソクロメン−１−オン。
【０２７１】
【化５５】
0005536776.tif 000062
【０２７２】
（２−オキソ−ピロリジン−１−イル）−酢酸。
【０２７３】
ＴＨＦ（７５ｍｌ）中の２−ピロリドン（２．６６ｍｌ、３４ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（油中６０％、１．２５ｇ、３１．３ｍｍｏｌ）の混合物を、ガスの発生が停止するまで撹拌した（３０分間）。ｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモアセテート（４．４５ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩撹拌して、その後水（２００ｍｌ）と酢酸エチル（２００ｍｌ）との間で分配させて、中間体、２−（オキソ−ピロリジン−１−イル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．８ｇ）を得た。それを酢酸（４０ｍｌ）及び濃塩酸水溶液（６ｍｌ）に溶解し、ガスの発生を認めた。室温で２時間撹拌した後、それを蒸発させ、トルエン／エタノールから再結晶化させて、表題化合物２．５８ｇを得た（収率６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．９５（五重線、Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｍ，Ｈ２Ｏと重複（３．３５ｐｐｍ），２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ），１２．７７（ｂｒ．，１Ｈ）。
【０２７４】
【化５６】
0005536776.tif 000063
【０２７５】
１−｛２−［８−フルオロ−１−オキソ−３−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルアミノ）−１Ｈ−イソクロメン−４−イル］−２−オキソ−エチル｝−ピロリジン−２−オン。
【０２７６】
１，２−ジクロロエタン（４０ｍｌ）中の２−オキソ−ピロリジン−１−イル−酢酸（１．５６ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の溶液に塩化オキサリル（０．９５ｍｌ、１０．９ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１滴）を添加し、ガスの発生を認めた。室温で１時間撹拌した後、２−フルオロ−６−［（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−安息香酸（１．５６ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．１ｍｌ、１４．９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（８５ｍｇ、０．１当量）を添加し、室温で一晩撹拌した。それを０．２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（１００ｍｌ）−ブライン（１００ｍｌ）の混合物と酢酸エチル（２５０ｍｌ）との間で分配させ、水で洗浄して、蒸発させ、粗表題化合物１．８９ｇを得て、それを精製することなく次の工程で使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，選択共鳴）：４．５１及び４．５８（ＡＢ系の２つのｄ、Ｊ＝１６．３Ｈｚ，Ｎ−ＣＨ２−ＣＯ），４．９９（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ−ＮＨ），１１．３１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）。
【０２７７】
【化５７】
0005536776.tif 000064
【０２７８】
１−［２−（３−｛［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミノ｝−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−ピロリジン−２−オン。
【０２７９】
表題化合物を同様にして製造し、ＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４５３．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．４８。
【０２８０】
【化５８】
0005536776.tif 000065
【０２８１】
１−（２−｛３−［（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミノ］−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−イル｝−２−オキソ−エチル）−ピロリジン−２−オン。
【０２８２】
表題化合物を同様にして製造した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３５．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．４３。
【０２８３】
【化５９】
0005536776.tif 000066
【０２８４】
１−｛２−オキソ−２−［１−オキソ−３−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルアミノ）−１Ｈ−イソクロメン−４−イル］−エチル｝−ピロリジン−２−オン。
【０２８５】
表題化合物を同様にして製造した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０５．６（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．４７。
【０２８６】
一般式ＸＸＩＩＩの化合物の、一般式ＸＸＶの化合物への加水分解：
【０２８７】
【化６０】
0005536776.tif 000067
【０２８８】
２−（１−｛［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−２−オキソ−プロピル）−６−フルオロ−安息香酸。
【０２８９】
４−アセチル−３−｛［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミノ｝−８−フルオロ−２−ベンゾピラン−１−オン（１４．３０ｇ、３８．７２ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）およびメタノール（５０ｍＬ）の混合物に溶解し、撹拌しながら氷／水浴上に置いた。ＮａＯＨ（Ｈ２Ｏ中１Ｍ、１００ｍｌ）を添加し、１時間撹拌を続けた。冷浴を除去し、混合物を１時間放置して室温（２０℃）に温めた。反応混合物を氷−水混合物（２００ｇ＋２００ｍｌ）に注ぎ入れ、続いて２Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２００ｍＬ）を緩やかに添加して、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄して、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させて、表題化合物（１４．６５ｇ、収率９７．７％）を淡褐色の泡として得た。粗生成物を精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３８８．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：互変異性体とジアステレオ異性体の混合物。
【０２９０】
以下の化合物を同様にして製造した：
【０２９１】
【化６１】
0005536776.tif 000068
【０２９２】
２−（１−｛［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−２−オキソ−プロピル）−６−フルオロ−安息香酸。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０２．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．３６。
【０２９３】
【化６２】
0005536776.tif 000069
【０２９４】
２−（１−｛［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−２−オキソ−プロピル）−６−ヨード−安息香酸。
【０２９５】
一般式ＸＸＩＶ及びＸＸＶの化合物の合成：一般式ＸＸＩＶの化合物は、一般式ＸＸＩＩＩの化合物に関して上述したのと同様にして、但しより高温で（１５０℃、１５分間）得られ、それらを通常、単離及び特徴づけを行わずに一般式ＸＸＶの化合物へと加水分解するので、化合物ＸＸＩＶの２例だけを以下に示す：
【０２９６】
【化６３】
0005536776.tif 000070
【０２９７】
３−メチル−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
【０２９８】
表題化合物をＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２２．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．２７．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．０３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．９１−２．０６（複合ｍ，２Ｈ，ＣＨ２），２．１９（ｓ，３Ｈ），５．１１（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），７．２２−７．３３（ｍ，３Ｈ），７．３６−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．５４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），４．９３（ｑ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．４１（ｍ，６Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），９．１（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）。
【０２９９】
【化６４】
0005536776.tif 000071
【０３００】
６，８−ジフルオロ−３−メチル−１−オキソ−１Ｈ−イソクロメン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
【０３０１】
表題化合物をＳｉＯ２上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３８８．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．３９。
【０３０２】
【化６５】
0005536776.tif 000072
【０３０３】
２−［２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−ブチル］−安息香酸。
【０３０４】
２−［（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−メチル］−安息香酸（４０９ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、プロピオン酸無水物（１０ｍｌ）及び４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１５ｍｇ）の密封混合物をマイクロ波照射下に１５０℃で２０分間加熱し、１Ｍ  ＨＣｌ（５０ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）との間で分配させた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍｌ）とブラインで洗浄し、減圧下で濃縮した。得られた残留メタノール（２５ｍｌ）にテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）及び２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（５０ｍｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。有機揮発性物質を減圧下で除去し、３Ｍ  ＨＣｌ水溶液でｐＨを１に調整した。粗表題生成物（４９５ｍｇ）を酢酸エチル（１５０ｍｌ）での抽出によって分離し、精製することなく次の工程で使用した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：互変異性体とジアステレオ異性体の混合物。
【０３０５】
以下の化合物を同様にして得た：
【０３０６】
【化６６】
0005536776.tif 000073
【０３０７】
２−フルオロ−６−［２−オキソ−１−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−プロピル］−安息香酸。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３５８．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１７。
【０３０８】
【化６７】
0005536776.tif 000074
【０３０９】
２−（１−｛［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−２−オキソ−プロピル）−４，６−ジフルオロ−安息香酸。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０６．７（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．３。
【０３１０】
一般式ＸＸＸＩＩＩの化合物の合成（スキーム７）：
【０３１１】
【化６８】
0005536776.tif 000075
【０３１２】
２−アミノ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
【０３１３】
アセトニトリル（２０ｍＬ）中で４−アセチル−３−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルアミノ）−２−ベンゾピラン−１−オン（４．３３０ｇ，１３．４７ｍｍｏｌ）とカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．９５９ｇ，１４．８２ｍｍｏｌ）の溶液を、マイクロ波照射下、１４０度で３０分間加熱した。ＬＣ−ＭＳ主要成分（ｔＲ＝１．３６，ＵＶ６０％，ＥＬＳＤ９５％．）として［３−メチル−１−オキソ−４−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルカルバモイル）−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル中間体の形成。それから、それをマイクロ波照射下、１８０℃で全部で３０分間加熱した（注意：ＣＯ２ガス形成；反応混合物は自動的に３回冷却し、それから過剰のＣＯ２を、上限２０バールより下の圧力を保ち続けて加熱する前に穿刺によって放出した。）。冷却後、過剰のＣＯ２は、針での穿刺によって、それから静かに振とうすることにより、それから撹拌しながら、それから超音波処理の下、注意深く除去した（注意：非常に強い気体の発生）。形成された白色沈殿物はろ過し、アセトニトリル及び水で洗浄し、純粋な表題化合物（３．０７ｇ；収率＝６７．９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３３６．６（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．０４．１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，７０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＤＭＳＯ−ｄ５＝２．５ｐｐｍ）：  ０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，ＥｔのＭｅ），１．７−１．９６（ｍ，  ２Ｈ，  Ｅｔのジアステレオトピックな  ＣＨ２），２．３８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），５．０（ｑ（未分離のｄｔ），Ｊ（ｄ）＝６．８，Ｊ（ｔ）＝８．１，１Ｈ，ＣＨ−ＮＨ），５．８２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．２７（ｔｍ，Ｊ（ｔ）＝６．７Ｈｚ，Ｊ（ｍ）＝約１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．４９（ｍ，６Ｈ），７．６１（ｔ（ｕｎｒｅｓｏｌｖｅｄ  ｔｄｄ），Ｊ（ｔ）＝８．１Ｈｚ，Ｊ（ｄ）＝１Ｈｚ，Ｊ（ｄ）＜１Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＣＯ）。  
【０３１４】
【化６９】
0005536776.tif 000076
【０３１５】
２−アミノ−８−クロロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３７０．２（ＭＨ＋）；ｔＲ  ＝１．２。
【０３１６】
【化７０】
0005536776.tif 000077
【０３１７】
２−アミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミド。
【０３１８】
【化７１】
0005536776.tif 000078
【０３１９】
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６６．５（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１。
２−アミノ−１−オキソ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１９．７（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．０６。
【０３２０】
【化７２】
0005536776.tif 000079
【０３２１】
２−アミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３８４．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１５。
【０３２２】
【化７３】
0005536776.tif 000080
【０３２３】
２−アミノ−８−フルオロ−１−オキソ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４６７．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１２。
【０３２４】
【化７４】
0005536776.tif 000081
【０３２５】
２−アミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
【０３２６】
ベンゼン（１００ｍＬ）中の２−（１−｛［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−２−オキソ−プロピル）−６−フルオロ−安息香酸  （２．１４８ｇ，５．３５１ｍｍｏｌ）およびカルバジン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．６２８  ｇ，１２．３２ｍｍｏｌ）の溶液を還流下２０時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳは（４−｛［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ｔＲ＝１．５４，ＵＶ３９％，ＥＬＳＤ８０％，ｍ／ｚ３９８．４（ｍａｊｏｒ），４４２．５，４９８．７（ＭＨ＋））の形成を示した。反応混合物はロータリーエバポレーターに付した。残留物は１，２−ジクロロエタン（１５  ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（１５ｍｌ）を添加した。６０分後にそれを蒸発させ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液と酢酸エチルの間で分配し、蒸発させて表題化合物の粗残留物（１．７ｇ）を得て、精製せずに次の段階に使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９８．０（ＭＨ＋），ｔＲ＝１．２４。
【０３２７】
以下の化合物は同様に製造した：
【０３２８】
【化７５】
0005536776.tif 000082
【０３２９】
２−アミノ−８−ヨード−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
【０３３０】
【化７６】
0005536776.tif 000083
【０３３１】
４−［１−エトキシ−エタ（ｅｔｈ）−（Ｅ）−イリデン］−８−フルオロ−イソクロマン−１，３−ジオン。
【０３３２】
８−フルオロ−イソクロマン−１，３−ジオン（７．１２５ｇ，３９．５５ｍｍｏｌ）およびオルト酢酸トリエチル（５０．０ｍＬ，２７３ｍｍｏｌ）の懸濁液は５分の間加熱して静かに還流し、還流は１０分間続けた。それを室温にまで冷却し、結晶産物を得た。それをドライアイス−ＥｔＯＨ槽でさらに冷却し、ろ過し、冷エタノール（３ｘ１５ｍｌ）で洗浄し、減圧下で乾燥して（５０℃，３０ｍｉｎ）、桃色固体として表題化合物４．６００ｇを得た。上清は蒸発させ、紫色の油残留物をエタノール（２０ｍｌ）でクエンチングして結晶産物を形成し、ろ過によって分離して、６９３ｍｇ以上の表題産物を全収率５３．５％で得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２５１．２（ＭＨ＋），ｔＲ＝１．０５．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４１（ｔ  Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＥｔのＭｅ），２．６８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），４．４６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＥｔのＣＨ２  ），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１０．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ（７）−Ｈ），７．７２（ｄｔ，Ｊ（ｄ）＝５．９Ｈｚ，Ｊ（ｔ）＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ（６）−Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ（５）−Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（４７０．５９ＭＨｚ）：−１１０．２ｐｐｍ  （ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１０．７Ｈｚ）．  １３Ｃ  ＡＰＴ（１２５．７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６＝３９．８９ｐｐｍ）：１４．８（ＥｔのＣＨ３），１７．９７（ＣＨ３），  ６６．７９（ＣＨ２），９９．７１（Ｃ４），１０９．０４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，Ｃ９），１１４．０４（ｄ，Ｊ＝２０．６Ｈｚ，ＣＨ，Ｃ７），１２３．４３（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，ＣＨ，Ｃ５），１３６．２８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，ＣＨ，Ｃ６），１３７．４３（ｓ，Ｃ３＝Ｏ），１５７．２２（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，Ｃ１＝Ｏ），１６１．７７（Ｃ），１６２．１９（ｄ，Ｊ＝２６２Ｈｚ，Ｃ８），１７８．４５（＝Ｃ−ＯＥｔ）。
【０３３３】
【化７７】
0005536776.tif 000084
【０３３４】
（８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【０３３５】
エタノール中（２５．０ｍＬ，４２８ｍｍｏｌ）の４−［１−エトキシ−エタ−（Ｅ）−イリデン］−８−フルオロ−２−ベンゾピラン−１，３−ジオン（５．２５ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル  カルバジド酸エステル（３．４３ｇ，２６．０ｍｍｏｌ）の懸濁液は、還流下、激しい気体の発生を伴い、３０分間加熱した。得られた透明な紫色溶液は室温に冷却して、白色沈殿を形成し、ドライアイスーエタノール槽で冷却し、ろ過し、冷エタノール（３ｘ１０ｍｌ）で洗浄して、３．４３６ｇの純粋な表題生成物を得た。上清は水（２００ｍｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）及びジイソプロピルエーテル（約２０ｍｌ）でクエンチングし、振とうし、それからヘプタン（１００ｍｌ）でクエンチングして超音波処理した。白色沈殿はろ過によってこの二層系から分離して４７０ｍｇ以上の表題生成物を全収率６３．７％で得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９３．０（トレース，ＭＨ＋），ｆｒａｇｍｅｎｔｓ：２３７．３，１９３．２（ｍａｊｏｒ，Ｍ−Ｂｏｃ），１７６．３．．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６），  ８８：１２  ロータマーＡ及びＢの混合物：  １．２９（ｓ，１．１Ｈ，ｔＢｕ  ｏｆ  Ｂ），１．４７（ｓ，７．９Ｈ，ｔＢｕ  ｏｆ  Ａ），２．２１（ｓ，２．６Ｈ，Ｍｅ  ｏｆ  Ａ），２．２１（ｓ，０．４Ｈ，Ｍｅ  ｏｆ  Ｂ），６．５２（ｓ，１Ｈ，Ｃ４−Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，Ｊ（Ｈ−Ｆ）＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ７−Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ５−Ｈ），７．６８（ｄｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，Ｊ（Ｈ−Ｆ）＝４．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ６−Ｈ），９．３３（ｓ，０．１２Ｈ，ＮＨ  ｏｆ  Ｂ），９．８（ｓ，０．８８Ｈ，ＮＨ  ｏｆ  Ａ）。１３Ｃ  ＡＰＴ  ＮＭＲ（１２５．７６ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６＝３９．８９ｐｐｍ）：１８．９６（Ｍｅ），２７．９９（ｔＢｕ  ｏｆ  Ｂ），２８．３１（ｔＢｕ  ｏｆ  Ａ），８０．９８（Ｃ  ｏｆ  ｔＢｕ），１０３．５９（Ｃ４−Ｈ），１１２．８１（ｄ，Ｊ＝２０．９Ｈｚ，Ｃ７−Ｈ），１１３．２５（ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ，Ｃ９），１２２．０３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｃ５−Ｈ），１３４．６２（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，Ｃ６−Ｈ），１３９．６４（Ｃ１０），１４３．９６（Ｃ３），１５５．３９（ＮＨＣＯ２），  １５７．８８（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，Ｃ１＝Ｏ），１６１．７７（ｄ，Ｊ＝２６２Ｈｚ，Ｃ８−Ｆ）。１９Ｆ  ＮＭＲ（４７０．５９ＭＨｚ）：  −１１１．４７（未分離のｄｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，Ｊ＜４Ｈｚ，ロータマーＡ），−１１１．３５（未分離のｄｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，ロータマーＢ）。ＶＴ１Ｈ  ＮＭＲ（Ｔ＝３５３Ｋ，２５０ＭＨｚ）：ロータマーＡ及びＢによる全ての二重シグナルは合体している。
【０３３６】
以下の化合物は同様にして得た。
【０３３７】
【化７８】
0005536776.tif 000085
【０３３８】
（８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  エステル。
【０３３９】
【化７９】
0005536776.tif 000086
【０３４０】
（４−ブロモ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【０３４１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中、（８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０１．９ｍｇ，１．７１７ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモスクシニミド（３６６．０ｍｇ，２．０５６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で６０分間撹拌した。５０ｍｌエーテルに注ぎ、５％ＮａＨＣＯ３水溶液で２回、それから水で３回洗浄し、形成した白色沈殿をろ過し、エーテルで洗浄して１１８ｍｇの純粋な表題生成物を得た。上清からは４９０ｍｇ以上の表題生成物を無色固体として得た；全収率９５．４％。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２７１．５及び２７３．３（ｍａｊｏｒ  ｆｒａｇｍｅｎｔ，Ｍ−Ｂｏｃ），ｔＲ＝１．３９．１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．５１（ｂｒ．ｓ，９Ｈ，ｔＢｕ），２．６４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ７Ｈ），３．６７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ，ＮＨ），７．６３（ｄｔ，Ｊ（ｄ）＝４．９５Ｈｚ，Ｊ（ｔ）＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ６Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ５Ｈ）．  １９Ｆ  ＮＭＲ（４７０．５９ＭＨｚ，ＣＦＣｌ３＝０ｐｐｍ），４：９６ロータマー混合物，−１０８．９（ｂｒ．ｓ，０．０４Ｆ），−１０９．９８（ｂｒ．ｓ，０．９６Ｆ）．１３Ｃ  ＡＰＴ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３＝７７．４３ｐｐｍ）：２０．１５（Ｍｅ），２８．４７（ｔＢｕ），８３．４７（Ｃ  ｏｆ  ｔＢｕ），１１３．４４（Ｃ），１１４．２４（ｄ，Ｊ＝２１．４Ｈｚ，Ｃ７Ｈ），１２２．５７（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，Ｃ５Ｈ），１３４．６８（ｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，Ｃ６Ｈ），１３８．３１（ｓ，Ｃ），１４２．６９（ｓ，Ｃ），１５５．９１（Ｃ），１５８．４２（Ｃ），１６１．６３（ｓ，Ｃ），１６３．７４（ｓ，Ｃ）。
【０３４２】
以下の化合物は同様にして得た：
【０３４３】
【化８０】
0005536776.tif 000087
【０３４４】
（４−ブロモ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０３４５】
【化８１】
0005536776.tif 000088
【０３４６】
４−ブロモ−２−エチルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン。
【０３４７】
トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）中の（４−ブロモ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００．０ｍｇ，０．２６９４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４０分間撹拌し、蒸発させた。ＬＣ−ＭＳ  ０７−０７−２００８  １２−１１−５１．ｗｉｆｆ：目的とする  中間体２−アミノ−４−ブロモ−８−フルオロ−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン［Ｂ］（ｔＲ＝１．０１，  ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ２７１．３＆２７３．３）及びおそらく、そのトリフルオロアセチル誘導体（ｔＲ＝１．１９，ｍ／ｚ  ＭＨ＋  ３６７．２＆３６９．２）  の約２：１の混合物。あるいは、ＢＯＣ基の脱保護は還流下（５分間）、メタノール中の濃ＨＣｌ溶液において成功裏に実施した。還流下（５ｍｉｎ）メタノール中のＨＣｌ溶液。水中、２ｍｌのメタノール、０．３ｍｌの２０％ＫＯＨと混合し、５分間還流し、冷却して水（３ｍｌ）でクエンチした。沈殿物はろ過して、上記化合物の４：１混合物として４６．２ｍｇの淡黄色固体を得た。ＭｅＯＨ（３ｍｌ）に懸濁し、アセトアルデヒド（０．２０ｍＬ，３．６ｍｍｏｌ）を添加し、続いてシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１００．０ｍｇ，１．５９１ｍｍｏｌ）及び酢酸（０．４ｍＬ，７ｍｍｏｌ）を添加した。９０分間撹拌し、５％ＫＯＨ水溶液（１０ｍｌ）で希釈し、２０分間撹拌してろ過し、２０ｍｇの表題生成物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２９９．４＆３０１．４（ＭＨ＋），ｔＲ＝１．４２．１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，ＴＭＳ＝０ｐｐｍ）：１．２１（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｅｔ），２．７７（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ  ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．６８−３．２（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ  ｖｅｒｙｂｒ．ｄ，２Ｈ，Ｅｔ），５．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．３，Ｊ（ＨＦ）＝１０．９，１Ｈ，Ｃ７Ｈ），７．６３（ｄｔ，Ｊ（ｄ，Ｈ−Ｆ）＝５．０５Ｈｚ，Ｊ（ｔ）＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ６Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ５Ｈ）．１３Ｃ  ＡＰＴ（ＣＤＣｌ３＝７７．４４ｐｐｍ）：１３．０（Ｍｅ  ｏｆ  Ｅｔ），１９．９５（Ｍｅ），４６．２６（ＣＨ２），９９．７２（ｄ，Ｊ（Ｃ−Ｆ）＝３．５Ｈｚ，Ｃ），  １１３．７８（ｄ，Ｊ（Ｃ−Ｆ）＝２１．７Ｈｚ，Ｃ７Ｈ），１２２．２４（ｄ，Ｊ（Ｃ−Ｆ）＝４．１Ｈｚ，Ｃ５Ｈ），１３４．０３（ｄ，Ｊ（Ｃ−Ｆ）＝１０．２Ｈｚ，Ｃ６Ｈ），１３８．０２（Ｃ），１４２．１６（Ｃ３），１５８．７（ｄ，Ｊ（Ｃ−Ｆ）＝４．６Ｈｚ，Ｃ），１６２．５６（ｄ，Ｊ（Ｃ−Ｆ）＝２６４Ｈｚ，Ｃ８Ｆ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＦＣ３＝０ｐｐｍ）：  −１１０．９２  （ｄｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）．  
【０３４８】
【化８２】
0005536776.tif 000089
【０３４９】
２−エチルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸。
【０３５０】
トルエン（１０ｍＬ）中、４−ブロモ−２−エチルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−２Ｈ−イソキノリン−１−オン  （１．５２６ｇ，４．８４７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１０８．８ｍｇ，０．４８４７ｍｍｏｌ）、４，５−ビス−ジフェニルホスファニル−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（＝キサントホス，２８０．５ｍｇ，０．４８４７ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１．５４１ｇ，１４．５４ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に一酸化炭素を５バールまで充満させた（６回）。温油浴（１２２℃，Ｐ＝６バール）で１９時間撹拌し、冷却して過剰のＣＯを放出させた。２０ｍｌのＥｔＯＨでクエンチングし、ろ過して、３：１エーテル−ＥｔＯＡｃ（３ｘ１００ｍｌ）と５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ）との間で分配した。各々の有機層は２ｘ５ｍｌの５％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。前記有機溶液は反応性のない粗な開始原料（８６５ｍｇ）を含んでいた。合わせた水溶液は０℃で３Ｍ  ＨＣｌ水溶液（（ｐＨ＝０）で酸性化し、酢酸エチル（４ｘ５０ｍｌ）で抽出し、各々の有機層は飽和ＮａＣｌ水溶液（２ｘ５ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機溶液は乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ロータリーエバポレーターに付して黒色に近い固体として純粋な表題化合物（１９０ｍｇ；収率＝１５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２６５．２（ＭＨ＋），ｆｒａｇｍｅｎｔｓ：２２１．４（Ｍ−ＣＯ２），１７８．７（Ｍ−ＣＯ２−ＥｔＮＨ）；ｔＲ＝０．７４．  １Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，Ｍｅ  ｏｆ  Ｅｔ），２．５１（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ（ｏｖｅｒｌａｐｐｅｄ  ｗｉｔｈ  ｄｍｓｏ−ｄ５）），  ２．９（ｂｒ．，２Ｈ，ＣＨ２  ｏｆ  Ｅｔ），３．４（ｖｅｒｙ  ｂｒ．，Ｈ２Ｏ＋ＣＯ２Ｈ），６．１８（ｂｒ．，１Ｈ，ＮＨ），７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ（Ｈ−Ｆ）＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ７Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｃ５Ｈ），７．７４  （ｄｔ，Ｊ（ｄ，Ｈ−Ｆ）＝５．１Ｈｚ，Ｊ（ｔ）＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ６Ｈ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（４７０ＭＨｚ，ＣＦＣｌ３＝０ｐｐｍ）：−１１０．７８（ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ）．１３Ｃ  ＡＰＴ（１２５ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ５＝３９．８７ｐｐｍ）：１２．８９（Ｍｅ  ｏｆ  Ｅｔ），１７．１８（Ｍｅ），４４．６９（ＣＨ２  ｏｆ  Ｅｔ），１１０．４６（ｓ，Ｃ），１１２．７６（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，  Ｃ），  １１３．１８（ｄ，Ｊ＝２１Ｈｚ，Ｃ７Ｈ），１２０．０１（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，Ｃ５Ｈ），１３４．４４（ｄ，Ｊ＝９．９Ｈｚ，Ｃ６Ｈ），１３５．９４（Ｃ），１４３．１３（Ｃ），１５７．７９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，Ｃ），１６１．６４（ｄ，Ｊ＝２６２Ｈｚ，Ｃ８−Ｆ），１６８．５７（Ｃ）。
以下の化合物は同様にして得た：
【０３５１】
【化８３】
0005536776.tif 000090
【０３５２】
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−プロピル−アミノ）−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸。
【０３５３】
【化８４】
0005536776.tif 000091
【０３５４】
２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸。
【０３５５】
【化８５】
0005536776.tif 000092
【０３５６】
（３−ブロモメチル−４−｛［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル。
【０３５７】
（４−｛［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２ｇ，０．４ｍｍｏｌ；実施例８に記載されたとおりに製造した）、四塩化炭素（５０ｍＬ）、Ｎ−ブロモスクシニミド（０．０７２ｇ，０．４１ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（１０ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）を８０℃で２時間温めた。反応混合物を冷却し、１０ｍｌの水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ロータリーエバポレーターに付して０．３ｇの粗生成物を得た。前記生成物は、溶出液としてＥｔａｃ：Ｈｅｐｔ，３０：７０を用いてシリカゲルでクロマトグラフを行い、０．１５ｇの油状の表題化合物を得た。
【０３５８】
【化８６】
0005536776.tif 000093
【０３５９】
３−ブロモメチル−８−フルオロ−１−オキソ−２−プロピルアミノ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
０．１５ｍｇ（３−ブロモメチル−４−｛［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−８−フルオロ−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、２ｍＬの１，２−ジクロロエタン及び  ２ｍＬのトリフルオロ酢酸中で室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、表題化合物を得た。
【０３６０】
【化８７】
0005536776.tif 000094
【０３６１】
２−アミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸  ３−ヨード−ベンジルアミド
アセトニトリル中の［８−フルオロ−４−（３−ヨード−ベンジルカルバモイル）−３−メチル−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例８で記載したように製造した）を加熱して  、２−アミノ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸  （（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミドの合成で記載したようにｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を除去し、表題化合物を得た。
【０３６２】
＜本発明の化合物＞
＜実施例１＞
【０３６３】
【化８８】
0005536776.tif 000095
【０３６４】
１ａ  ２−シクロペンチル−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
【０３６５】
アセトニトリル（０．２ｍＬ）中の４−アセチル−３−（（Ｓ）−１−フェニル−プロピルアミノ）−イソクロメン−１−オン（６０ｍｇ）及び  シクロペンチルアミン（０．０６ｍＬ）の混合物をマイクロ波照射下、１７０℃で１５分間加熱した。反応混合物を２Ｍ  ＨＣｌ（３ｍＬ）及び酢酸エチル（３ｍＬ）の間で分配した。有機層をＳｉＯ２上で吸収し、ｆｌａｓｈクロマトグラフを行って（２０ｇ  ＳｉＯ２カラム、  勾配ヘプタン−酢酸エチル、生成物は４０％酢酸エチルで出てくる）１８ｍｇの表題化合物を無色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３８９．５（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．５２。
【０３６６】
以下の化合物は、一般式ＸＸＩＩＩの対応するケテン−アミアミナール及び一般式ＶＩの適当なアミノ化合物から同様にして得た：
【０３６７】
【化８９】
0005536776.tif 000096
【０３６８】
１ｂ  ２−シクロプロピル−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸  （（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６１．５（ＭＨ＋）；  ｔＲ＝１．２５．１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，７０℃，  ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８（ｍ，２Ｈ，Ｃｐ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ，ＥｔのＭｅ），１．１９（ｍ，２Ｈ，Ｃｐ），２．４１（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．９５（ｍ，１Ｈ，Ｃｐ），４．９８（ｑ（未分離の  ｄｔ），Ｊ（ｄ）＝６．８Ｈｚ，Ｊ（ｔ）＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨ−ＮＨ），７．２１−７．４５（ｍ，７Ｈ），７．５８（ｄｔ，Ｊ（ｄ）＝１．３Ｈｚ，Ｊ（ｔ）＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６２（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，ＮＨ）。
【０３６９】
【化９０】
0005536776.tif 000097
【０３７０】
１ｃ  ２−シクロブチル−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸  （（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３７５．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．４３。
【０３７１】
【化９１】
0005536776.tif 000098
【０３７２】
１ｄ  ２−シクロへキシル−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０３．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．６。
【０３７３】
【化９２】
0005536776.tif 000099
【０３７４】
１ｅ  ３−メチル−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１８．８（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．４５．１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，７０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ，ＥｔのＭｅ），１．７２−１．９１（ｃｏｍｐｌｅｘ  ｍ，２Ｈ，ＥｔのＣＨ２），  ２．３４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），３．８１（ｄｑ，Ｊ（Ｈ−Ｆ）＝１０．１Ｈｚ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，ＮＨＣＨ２ＣＦ３），４．９７（ｑ（未分離のｄｔ），Ｊ（ｔ）＝８．２Ｈｚ，Ｊ（ｄ）＝６．９Ｈｚ，ＣＨＮＨ），６．７４（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ，ＮＮＨ），７．２２−７．４３（ｍ，６Ｈ），７．４７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＣＯ）。
【０３７５】
【化９３】
0005536776.tif 000100
【０３７６】
１ｆ  ３−メチル−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０３．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．４１。
【０３７７】
【化９４】
0005536776.tif 000101
【０３７８】
１ｇ  ３−メチル−１−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０４．５（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．６３。
【０３７９】
【化９５】
0005536776.tif 000102
【０３８０】
１ｈ  ２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
【０３８１】
反応のためのｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンの溶液は、アセトニトリル中の無水Ｎａ２ＣＯ３の懸濁液とｔｅｒｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩を５０℃で振とうし、続いてろ過することによって得た。前記反応は１４０℃で行った（１５ｍｉｎ）。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９２．８（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．５５。
【０３８２】
【化９６】
0005536776.tif 000103
【０３８３】
１ｉ  ２−イソプロピルアミノ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
【０３８４】
３つの位置異性体が、類似のｔＲ値（０．７５，０．７６，及び  ０．７７，  ＨＰＬＣ  方法Ｂ；ＴＬＣによる同じＲｆ値）を持つ反応混合物中に見られ、表題生成物及び２つの位置異性体のベンゾジアゼピンを含んでいた。それらはフラッシュクロマトグラフィ（７０ｇ  ＳｉＯ２  カラム上で４００ｍｇ  の反応混合物，勾配ヘプタン−酢酸エチル，生成物は３０−４０％酢酸エチルで出てきた）により分離し、各々の画分をＬＣ−ＭＳで分析し、純粋な画分だけを蒸発させた。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３７８．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．７７（方法Ｂ）；１．４６（方法Ａ）．１Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，７０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ０．９６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ，ＥｔのＭｅ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ，ｉＰｒ），１．７２−１．９３（複合体ｍ，２Ｈ，ＥｔのＣＨ２），２．３６（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），３．４２（ｍ，１Ｈ，ｉＰｒのＣＨ），４．９８（ｑ（未分離のｄｔ），ＣＨＮＨ），５．９１（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ，ＮＮＨ），７．２２−７．４９（ｍ，７Ｈ），７．６３（ｔ，１Ｈ），８．２４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＣＯ）。
【０３８５】
【化９７】
0005536776.tif 000104
【０３８６】
１ｋ  ３−メチル−１−オキソ−２−プロピル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６３．７（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．３７。
【０３８７】
【化９８】
0005536776.tif 000105
【０３８８】
１ｌ  ２−ブチル−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３７７．６（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．４８。
【０３８９】
【化９９】
0005536776.tif 000106
【０３９０】
１ｍ  ３−メチル−２−（３−メチル−ブチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９１．８（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．５８。
【０３９１】
【化１００】
0005536776.tif 000107
【０３９２】
１ｎ  ２−（２−メトキシ−エチル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３７９．６（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．２５。
【０３９３】
【化１０１】
0005536776.tif 000108
【０３９４】
１ｏ  ３−メチル−１−オキソ−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０５．５（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．３１。
【０３９５】
【化１０２】
0005536776.tif 000109
【０３９６】
１ｐ  ３−メチル−１−オキソ−２−ペンチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９１．７（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．５９。
【０３９７】
【化１０３】
0005536776.tif 000110
【０３９８】
１ｑ  ３−メチル−２−（２−メチルスルファニル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９５．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．３７。
【０３９９】
【化１０４】
0005536776.tif 000111
【０４００】
１ｒ  ２−ブチル−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
【０４０１】
エトキシアミン塩酸塩を、ジイソプロピルエチルアミン（１ｅｑ．）存在下で、１５０℃で１５分間、縮合に使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６５．７（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．２９。
【０４０２】
【化１０５】
0005536776.tif 000112
【０４０３】
１ｓ  ２−シクロブチルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２０．６（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．５０。
【０４０４】
【化１０６】
0005536776.tif 000113
【０４０５】
１ｔ  ２−シクロペンチルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３４．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．５９。
【０４０６】
【化１０７】
0005536776.tif 000114
【０４０７】
１ｕ  ２−エトキシ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９５．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．２９。
【０４０８】
【化１０８】
0005536776.tif 000115
【０４０９】
１ｖ  ８−クロロ−２−エトキシ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
【０４１０】
エトキシアミン塩酸塩を、ジイソプロピルエチルアミン（１ｅｑ．）存在下で、１７０℃で１０分間、縮合に使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９９．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．３９。
【０４１１】
【化１０９】
0005536776.tif 000116
【０４１２】
１ｗ  ８−クロロ−２−イソブトキシ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
【０４１３】
Ｏ−イソ−ブチルヒドロキシルアミン塩酸塩を、ジイソプロピルエチルアミン（１ｅｑ．）存在下で、１７０℃で１０分間、縮合に使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２７．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．６１。
【０４１４】
【化１１０】
0005536776.tif 000117
【０４１５】
１ｘ  ８−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロポキシ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
【０４１６】
１−（アミノオキシ）プロパン塩酸塩を、ジイソプロピルエチルアミン（１ｅｑ．）存在下で、１７０℃で１０分間、縮合に使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１３．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．５。
【０４１７】
【化１１１】
0005536776.tif 000118
【０４１８】
１ｙ  ２，３−ジメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３３５．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１６。
【０４１９】
【化１１２】
0005536776.tif 000119
【０４２０】
１ｚ  ２−イソプロピル−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６３．５（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．３７。
【０４２１】
【化１１３】
0005536776.tif 000120
【０４２２】
１ａａ  ２−（２，２−ジフルオロ−プロピル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９９．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．３８。
【０４２３】
＜実施例２＞
【０４２４】
【化１１４】
0005536776.tif 000121
【０４２５】
２ａ  ２−エチルアミノ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
【０４２６】
メタノール（２５ｍＬ）中の２−アミノ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド（３．０４ｇ，９．０６ｍｍｏｌ）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．００ｇ，１５．９ｍｍｏｌ）の混合物に、アセトアルデヒド（２．００ｍＬ，３５．６ｍｍｏｌ）を加えて、酢酸（２．５ｍＬ，４４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた（注意：気体の蒸発を伴う発熱反応）。得られた無色透明な溶液を室温で３０分間撹拌した。さらにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１ｇ）、アセトアルデヒド（１ｍｌ）、及び酢酸（２ｍｌ）を加えて、２時間撹拌し続けた。ＬＣ−ＭＳでは、二重のアルキル化生成物（ＵＶ１．３％，ｔＲ＝１．５，ｍ／ｚ（ＭＨ＋）３９２．４）のトレース（ｔｒａｃｅ）を形成して、表題生成物への完全な変換を示した。反応混合物を、５％ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍｌ，ｐＨ＝７）および酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）の間で分配し、合わせた有機溶液を水で３回洗浄し、蒸発させて３．２ｇの無色個体残留物を得た。粗生成物を１００ｇの予め詰められたＳｉＯ２カラムに１，２−ジクロロエタンと一緒に移し、ヘプタン中、勾配２０％から５０％の酢酸エチルでフラッシュクロマトグラフィを行った。表題生成物は４０−５０％  酢酸エチルで流出し、蒸発及び６０℃２時間の高い減圧下での乾燥後、２．７３ｇの無色の泡状物質を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６４．６（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．３３．ＬＣ−ｈｉｇｈ  ｒｅｓ．ＭＳ：  ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ  ｆｏｒ  Ｃ２２Ｈ２６Ｎ３Ｏ２（ＭＨ＋）３６４．２０２０，  ｆｏｕｎｄ  ３６４．２００６．  １Ｈ  ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，７０℃，ＤＭＳＯ−ｄ６，ＤＭＳＯ−ｄ５＝２．５ｐｐｍ）：０．９６（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ，ＥｔのＭｅ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ，ＥｔＮＨのＭｅ），１．７２−１．９４（ｍ，２Ｈ，ＥｔのＣＨ２），２．３８（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），  ２．９７（五重線，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＥｔＮＨのＣＨ２），５．０（ｑ（未分離のｄｔ），Ｊ＝６．８Ｈｚ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＨＮＨＣＯ），６．０５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＥｔ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．５（ｍ，５Ｈ），７．６２（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ８−Ｈ），８．６８（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）．１３ＣＡＰＴ（１２５ＭＨｚ，２５℃，ＤＭＳＯ−ｄ６＝３９．８８ｐｐｍ）：１１．６５（ＥｔのＣＨ３），１２．９９（ＮＨＥｔのＣＨ３），１６．５５（ｂｒ，ＣＨ３），２９．５８（ＥｔのＣＨ２），４４．９９（ＮＨＥｔのＣＨ２），５５．２９（ＣＨＮＨＣＯ），１１４．３（Ｃ），１２３．７３（ｂｒ，ＣＨ），１２３．８２（Ｃ），１２６．４（ＣＨ），１２６．９３（ＰｈのＣＨ），１２７．２１（ＣＨ），１２７．４７（Ｃ８−Ｈ），１２８．６４（ＰｈのＣＨ），１３２．８９（ｂｒ，ＣＨ），１３４．３（Ｃ），１３９．２１（Ｃ３），１４３．９２（ＰｈのＣ１），１６０．８２（ＣＯＮ），１６６．１２（ＣＯＮＨ）。
【０４２７】
以下の化合物は対応するアルデヒドでの還元アルキル化によって同様にして得た：
【０４２８】
【化１１５】
0005536776.tif 000122
【０４２９】
２ｂ  ３−メチル−１−オキソ−２−プロピルアミノ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３７８．５（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．４７。
【０４３０】
【化１１６】
0005536776.tif 000123
【０４３１】
２ｃ  ２−ブチルアミノ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９２．８（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．５９。
【０４３２】
【化１１７】
0005536776.tif 000124
【０４３３】
２ｄ  ２−イソブチルアミノ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９２．７（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．５９。
【０４３４】
【化１１８】
0005536776.tif 000125
【０４３５】
２ｅ  ２−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０６．６（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．６９。
【０４３６】
【化１１９】
0005536776.tif 000126
【０４３７】
２ｆ  ２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９０．６（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．４７。
【０４３８】
【化１２０】
0005536776.tif 000127
【０４３９】
２ｇ  ２−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０６．９（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．６９。
【０４４０】
【化１２１】
0005536776.tif 000128
【０４４１】
２ｈ  ８−クロロ−２−エチルアミノ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸  （（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９８．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．４６。
【０４４２】
【化１２２】
0005536776.tif 000129
【０４４３】
２ｉ  ２−エチルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９４．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．４１。
【０４４４】
【化１２３】
0005536776.tif 000130
【０４４５】
２ｊ  ８−フルオロ−２−イソブチルアミノ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ  ４２２．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．５９。
【０４４６】
【化１２４】
0005536776.tif 000131
【０４４７】
２ｋ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロピルアミノ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４０８．６（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．５２。
【０４４８】
【化１２５】
0005536776.tif 000132
【０４４９】
２ｌ  ８−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロピルアミノ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１２．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．５８。
【０４５０】
【化１２６】
0005536776.tif 000133
【０４５１】
２ｍ  ８−クロロ−２−イソブチルアミノ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２６．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．６９。
【０４５２】
【化１２７】
0005536776.tif 000134
【０４５３】
２ｎ  ２−エチルアミノ−１−オキソ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４７．７（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．２２。
【０４５４】
【化１２８】
0005536776.tif 000135
【０４５５】
２ｏ  １−オキソ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−プロピルアミノ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４６１．６（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．３２。
【０４５６】
【化１２９】
0005536776.tif 000136
【０４５７】
２ｐ  ２−エチルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１２．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．３８。
【０４５８】
【化１３０】
0005536776.tif 000137
【０４５９】
２ｑ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロピルアミノ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２６．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．５１。
【０４６０】
【化１３１】
0005536776.tif 000138
【０４６１】
２ｒ  ２−エチルアミノ−８−フルオロ−１−オキソ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４９５．７（ＭＨ＋）；ｔＲ  ＝１．２７。
【０４６２】
【化１３２】
0005536776.tif 000139
【０４６３】
２ｓ  ２−エチルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２６．３（ＭＨ＋）；ｔＲ  ＝１．４７。高分解能ＬＣ−ＭＳ  ｃａｌｃ．ｆｏｒ  Ｃ２４Ｈ２６Ｆ２Ｎ３Ｏ２  ４２６．１９８８（ＭＨ＋），ｆｏｕｎｄ  ４２６．１９８０。
【０４６４】
【化１３３】
0005536776.tif 000140
【０４６５】
２ｔ  ２−エチルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３８２．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．２６。
【０４６６】
【化１３４】
0005536776.tif 000141
【０４６７】
２ｕ  ８−フルオロ−３−メチル−２−メチルアミノ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３８０．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．１７。
【０４６８】
【化１３５】
0005536776.tif 000142
【０４６９】
２ｖ  ８−フルオロ−３−メチル−２−メチルアミノ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９８．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．２１。
【０４７０】
【化１３６】
0005536776.tif 000143
【０４７１】
２ｗ  ２−エチルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１２．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．３２。
【０４７２】
【化１３７】
0005536776.tif 000144
【０４７３】
２ｘ  ８−フルオロ−３−メチル−２−メチルアミノ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１６．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．２６。
【０４７４】
【化１３８】
0005536776.tif 000145
【０４７５】
２ｙ  ２−エチルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３０．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．３７。
【０４７６】
【化１３９】
0005536776.tif 000146
【０４７７】
２ｚ  ８−フルオロ−３−メチル−２−メチルアミノ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３０．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．３９。
【０４７８】
【化１４０】
0005536776.tif 000147
【０４７９】
２ａａ  ２−エチルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４４．５（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．５。
【０４８０】
【化１４１】
0005536776.tif 000148
【０４８１】
２ａｂ  ８−ヨード−３−メチル−１−オキソ−２−プロピルアミノ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）（ｍ／ｚ）５４８．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．８６。
【０４８２】
【化１４２】
0005536776.tif 000149
【０４８３】
２ａｃ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロピルアミノ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸  ３−ヨード−ベンジルアミド。
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｃ）（ｍ／ｚ）４９４．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．６２。
【０４８４】
＜実施例３＞
【０４８５】
【化１４３】
0005536776.tif 000150
【０４８６】
３ａ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロピル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
塩化オキサリル（０．７ｍＬ，８ｍｍｏｌ）を、０℃において５０ｍＬ１，２−ジクロロエタン中のＮ−プロピル−アセトアミド（１．１１ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）及び２，６−ルチジン（１．３９ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。２−（｛［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−メチル）−６−フルオロ−安息香酸を加えて、その反応混合物を２０時間還流した。反応混合物を３５ｍＬの１Ｎ  ＨＣｌ（水溶液）及び５０ｍＬブラインに注いだ。その混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥して減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲル（勾配ヘプタン−酢酸エチル）でフラッシュクロマトグラフィ−にかけて３４４ｍｇの表題化合物を、収率４２％で得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４１１．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．３４。
【０４８７】
以下の化合物は同様にして得た：
【０４８８】
【化１４４】
0005536776.tif 000151
【０４８９】
３ｂ  ８−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロピル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。  
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２７．１（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．５２。
【０４９０】
【化１４５】
0005536776.tif 000152
【０４９１】
３ｃ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロピル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２５．０（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．５４。
【０４９２】
【化１４６】
0005536776.tif 000153
【０４９３】
３ｄ  ５，８−ジフルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロピル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２９．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．３７。
【０４９４】
＜実施例４＞
以下の化合物は、実施例１にあったように、アセトニトリルにおいて１７０℃でマイクロ波照射下、一般式ＸＸＶのケト酸と一般式ＶＩの対応するアミノ化合物間の縮合によって同様にして得た。表題化合物は分取ＬＣ−ＭＳまたはシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって精製した：
【０４９５】
【表２】
0005536776.tif 000154
【０４９６】
0005536776.tif 000155
【０４９７】
0005536776.tif 000156
【０４９８】
0005536776.tif 000157
【０４９９】
0005536776.tif 000158
【０５００】
＊特に明記されない限りＬＣ−ＭＳ方法Ａを使用した。
【０５０１】
＜実施例５＞
【０５０２】
【化１４７】
0005536776.tif 000159
【０５０３】
５ａ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
【０５０４】
（Ｓ）−２−アミノメチル−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（５１０ｍｇ，２．５４ｍｍｏｌ）及び  ２−（１−｛［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−２−オキソ−プロピル）−６−フルオロ−安息香酸（８５１ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）を実施例４で記載した方法と同様にして縮合し、（Ｓ）−２−（４−｛［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−ピロリジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル  エステルを得た。Ｂｏｃ−保護基を、実施例６で記載した方法と同様にして、１，２−ジクロロエタン中のトリフルオロ酢酸で除去して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４６６．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．９６。
【０５０５】
以下の化合物は同様にして得た：
【０５０６】
【化１４８】
0005536776.tif 000160
【０５０７】
５ｂ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（Ｒ）−１−ピロリジン−３−イルメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４６６．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．９８。
【０５０８】
【化１４９】
0005536776.tif 000161
【０５０９】
５ｃ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
ＬＣ−ＭＳ(ｍ／ｚ)４６６．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．９８。
【０５１０】
【化１５０】
0005536776.tif 000162
【０５１１】
５ｄ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド      
ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）（ｍ／ｚ）４６６．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．５９。
【０５１２】
【化１５１】
0005536776.tif 000163
【０５１３】
５ｅ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４５２．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．８８。
【０５１４】
【化１５２】
0005536776.tif 000164
【０５１５】
５ｆ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４５２．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．８８。
【０５１６】
【化１５３】
0005536776.tif 000165
【０５１７】
５ｇ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（Ｒ）−１−ピロリジン−３−イル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３８．５（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．８７。
【０５１８】
【化１５４】
0005536776.tif 000166
【０５１９】
５ｈ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３８．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．８８。
【０５２０】
＜実施例６＞
中間体の合成
【０５２１】
【化１５５】
0005536776.tif 000167
【０５２２】
３−ブロモメチル−８−フルオロ−１−オキソ−２−プロピル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
【０５２３】
０．５ｍｌ１，２−ジクロロエタン中の臭素（４００ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）を、６０℃で、１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロピル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド（３４４ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ，実施例３参照）に加えた。反応混合物を６０℃で１５分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、粗な３−ブロモメチル−８−フルオロ−１−オキソ−２−プロピル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミドを得て、精製なしに次の段階で使用した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４８９．５（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．５５。
【０５２４】
【化１５６】
0005536776.tif 000168
【０５２５】
６ａ  ８−フルオロ−１−オキソ−３−ピペラジン−１−イルメチル−２−プロピル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
【０５２６】
トリエチルアミン（２８０μＬ，２ｍｍｏｌ）及びピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８６ｍｇ，１ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのＴＨＦ中３−ブロモメチル−８−フルオロ−１−オキソ−２−プロピル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸  ［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド（０．８４ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、５０ｍＬの水及び５０ｍＬのブラインに注いだ。混合物を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲル（勾配ヘプタン−酢酸エチル）上でフラッシュクロマトグラフィにかけて、３６５ｍｇの４−（４−｛［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−８−フルオロ−１−オキソ−２−プロピル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イルメチル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル及び８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロピル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミドの混合物を得た。その混合物を７ｍＬの１，２−ジクロロエタンに溶解した。７ｍＬトリフルオロ酢酸を加えて、反応混合物を室温で２時間撹拌し、減圧下濃縮した。５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）を加え、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で溶出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲル（酢酸エチルとそれから酢酸エチル：メタノール：トリエチルアミン  ３：１：１）上でフラッシュクロマトグラフィにかけて、８−フルオロ−１−オキソ−３−ピペラジン−１−イルメチル−２−プロピル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミドを、収率５０％で得た。ＬＣ−ＭＳ（方法Ｂ）（ｍ／ｚ）４９５．５（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．５５。
【０５２７】
以下の化合物は、対応する３−ブロモメチル誘導体によって、同様にして得た：
【０５２８】
【化１５７】
0005536776.tif 000169
【０５２９】
６ｂ  ８−フルオロ−１−オキソ−３−ピペラジン−１−イルメチル−２−プロピル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド  ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５０９．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．０１。
【０５３０】
【化１５８】
0005536776.tif 000170
【０５３１】
６ｃ  ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イルメチル）−８−クロロ−１−オキソ−２−プロピル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
【０５３２】
トリエチルアミン（２８０μＬ，２ｍｍｏｌ）及び１−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン  （９６  ｍｇ，０．６７ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬＴＨＦ中の３−ブロモメチル−８−クロロ−１−オキソ−２−プロピル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド（０．５６ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、５０ｍＬの０．５Ｎ  ＮａＯＨ（水溶液）に注いだ。その混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で溶出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮した。粗生成物をシリカゲル（勾配ヘプタン−酢酸エチル／メタノール）上でフラッシュクロマトグラフィにかけて、１９０ｍｇの表題化合物を、収率６０％で得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５６７．８（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．０７。
【０５３３】
以下の化合物は同様にして得た：
【０５３４】
【化１５９】
0005536776.tif 000171
【０５３５】
６ｄ  ８−クロロ−１−オキソ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−プロピル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
【０５３６】
ピロリジノンは、対応する３−ブロモメチル化合物に加える前に、ＴＨＦ中の水素化ナトリウムで処理した。ＬＣ−ＭＳ（Ｍ／Ｚ）５１０．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．４３。
【０５３７】
【化１６０】
0005536776.tif 000172
【０５３８】
６ｅ  ８−フルオロ−１−オキソ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−プロピル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド    
ピロリジノンは、対応する３−ブロモメチル化合物に加える前に、ＴＨＦ中の水素化ナトリウムで処理した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４９４．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．２９。
【０５３９】
【化１６１】
0005536776.tif 000173
【０５４０】
６ｆ  ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イルメチル）−８−フルオロ−１−オキソ−２−プロピル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド    
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５５１．７（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．９７。
【０５４１】
【化１６２】
0005536776.tif 000174
【０５４２】
６ｇ  ３−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−８−フルオロ−１−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５７７．６（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．０５。
【０５４３】
＜実施例７＞
以下の化合物は、実施例２に記載の方法と同様にして適当なアルデヒド及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムとの還元アルキル化によって、又は無水酢酸（ｎｅａｔ）でのアシル化とそれに続く蒸発によって、実施例５に記載の対応する化合物から得た。表題化合物をＳＣＸイオン交換、フラッシュクロマトグラフィ又は分取ＬＣ−ＭＳによって単離した。
【０５４４】
【化１６３】
0005536776.tif 000175
【０５４５】
７ａ  ８−フルオロ−３−メチル−２−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４６６．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．８９。
【０５４６】
【化１６４】
0005536776.tif 000176
【０５４７】
７ｂ  ２−（（Ｓ）−１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４８０．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．９２。
【０５４８】
【化１６５】
0005536776.tif 000177
【０５４９】
７ｃ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４９４．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．９８。
【０５５０】
【化１６６】
0005536776.tif 000178
【０５５１】
７ｄ  ２−（（Ｓ）−１−アセチル−ピロリジン−２−イルメチル）−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４９４．５（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．２１。
【０５５２】
【化１６７】
0005536776.tif 000179
【０５５３】
７ｅ  ８−フルオロ−３−メチル−２−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４６６．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．８９。
【０５５４】
【化１６８】
0005536776.tif 000180
【０５５５】
７ｆ  ２−（（Ｒ）−１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４８０．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．９２。
【０５５６】
【化１６９】
0005536776.tif 000181
【０５５７】
７ｇ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（（Ｒ）−１−プロピル−ピロリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４９４．６（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．９８。
【０５５８】
【化１７０】
0005536776.tif 000182
【０５５９】
７ｈ  ２−（（Ｒ）−１−アセチル−ピロリジン−２−イルメチル）−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４９４．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．２１。
【０５６０】
【化１７１】
0005536776.tif 000183
【０５６１】
７ｉ  ８−フルオロ−３−メチル−２−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４５２．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．８８。
【０５６２】
【化１７２】
0005536776.tif 000184
【０５６３】
７ｊ  ８−フルオロ−３−メチル−２−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４８０．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．９８。
【０５６４】
【化１７３】
0005536776.tif 000185
【０５６５】
７ｋ  ２−（（Ｓ）−１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４９４．５（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．０１。
【０５６６】
【化１７４】
0005536776.tif 000186
【０５６７】
７ｌ  ８−フルオロ−３−メチル−２−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４８０．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝０．９９。
【０５６８】
＜実施例８＞
【０５６９】
【化１７５】
0005536776.tif 000187
【０５７０】
８ａ  ２−エチルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド。
【０５７１】
粗な２−エチルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（６２ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−プロピルアミン塩酸塩（４０ｍｇ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（＝ＥＤＣ，１９１．７ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１３５．１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）を加えて、続いてトリエチルアミン（０．５ｍＬ，４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液をアルゴンでフラッシュし、室温で一晩撹拌した。反応混合物は１Ｍ  ＨＣｌ（２０ｍＬ）とそれからジエチルエーテル（２０ｍｌ）でクエンチングし、振とうし、エーテル層を１Ｍ  ＨＣｌ（３ｘ５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍｌ）、水（２ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、ロータリーエバポレーターに付して３６ｍｇの薄茶色の残留物を得た。それを５ｇの予め詰められたＳｉＯ２カラムに１，２−ジクロロエタンとともに移し、勾配ヘプタン−酢酸エチルでフラッシュクロマトグラフィにかけた。生成物は４０％酢酸エチルで出て、１２ｍｇの表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４００．１（ＭＨ＋），ｔＲ＝１．３．１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＨｚ，７０℃，ｄｍｓｏ−ｄ５＝２．５ｐｐｍ）：０．９４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ，Ｅｔ），１．１２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＥｔＮＨ），１．６９−１．９１（ｍ，２Ｈ，Ｅｔ），２．３４（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ），２．９４（五重線，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ，ＥｔＮＨ），４．９６（ｑ（未分離のｄｔ），Ｊ＝７．６Ｈｚ，ＣＨＮＨ），６．０４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，ＥｔＮＨ），７．０５−７．２１（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，ｐ−ＦＣ６Ｈ４），７．６１（ｄｔ，Ｊ（ｄ）＝５．１Ｈｚ，Ｊ（ｔ）＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｃ６Ｈ），８．７（ｂｒ．ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，ＮＨＣＯ）．１９Ｆ  ＮＭＲ（ＣＦＣｌ３＝０ｐｐｍ）：−１１０．９（ｄｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，Ｃ８Ｆ），−１１５．９５（ｂｒ．ｓ（未分離のｍ），Ｃ６Ｈ４Ｆ）。
【０５７２】
以下の化合物は同様にして得た：
【０５７３】
【化１７６】
0005536776.tif 000188
【０５７４】
８ｂ  ２−エチルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド。
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２６．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．４５。
【０５７５】
以下の化合物は、（（４−ブロモ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−プロピル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから標準的な  ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル脱保護して）同様にして得た：
【０５７６】
【化１７７】
0005536776.tif 000189
【０５７７】
８ｃ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロピルアミノ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４０．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．５７。
【０５７８】
＜実施例９＞
【０５７９】
【化１７８】
0005536776.tif 000190
【０５８０】
９ａ  ８−フルオロ−３−フルオロメチル−１−オキソ−２−プロピルアミノ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
３−ブロモメチル−８−フルオロ−１−オキソ−２−プロピルアミノ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド（２７ｍｇ，０．０５２ｍｍｏｌ）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）及びフッ化カリウム（０．０１５ｇ，０．２６）を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に注いだ。その混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮した。粗生成物を分取  ＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４５８．３（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．６７。
【０５８１】
＜実施例１０＞
【０５８２】
【化１７９】
0005536776.tif 000191
【０５８３】
１０ａ  ８−フルオロ−２−（３−フルオロ−プロピルアミノ）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
（４−｛［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  エステル（０．５０００ｇ，１．００５ｍｍｏｌ；実施例８  に記載された様に製造した）及びトルエン（１０ｍＬ，９０ｍｍｏｌ）中  ｔｅｔｒａ−Ｎ−臭化ブチルアンモニウム（０．３４０ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）に水酸化カリウム（８４．６ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）（粉末化）を加えた。反応は５０℃で１０分間撹拌した。１−ヨード−３−フルオロプロパン（０．５２５ｇ，２．７９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で１時間撹拌した。温度を８０度に上げ、反応混合物をさらに２時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、５０ｍｌの水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下濃縮して０．７６ｇの油状物質として（４−｛［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−カルバモイル｝−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１Ｈ−イソキノリン−２−イル）−（３−フルオロ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。Ｂｏｃ保護基を、１，２−ジクロロエタン中のトリフルオロ酢酸で実施例６に記載された方法と同様にして除去して、表題化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４５８．２（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．５３。
【０５８４】
以下の化合物は同様にして得た：
【０５８５】
【化１８０】
0005536776.tif 000192
【０５８６】
１０ｂ  ８−フルオロ−２−（２−フルオロ−プロピルアミノ）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４４４．６（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．４５。
【０５８７】
【化１８１】
0005536776.tif 000193
【０５８８】
１０ｃ  ２−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４６２．５（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．５４。
【０５８９】
【化１８２】
0005536776.tif 000194
【０５９０】
１０ｄ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロパ−２−イニルアミノ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４３６．４（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．４９。
【０５９１】
＜実施例１１＞
【０５９２】
【化１８３】
0005536776.tif 000195
【０５９３】
１１ａ  ２−エチルアミノ−８−ヒドロキシ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミド
２−エチルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミド（４７．０ｍｇ，０．１１９ｍｍｏｌ）、亜硝酸ナトリウム（８０．０ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２ｍＬ）の混合物を２２０℃で６０分間マイクロ波照射下加熱した。ＥｔＯＡｃおよび水（４ｘ１０ｍｌ）の間で分配し、それから合わせた水層をエーテル（１５ｍｌ）で抽出して水（４ｘ１０ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機溶液は減圧下濃縮し、フラッシュクロマトグラフィ（ヘプタン−酢酸エチルの勾配で）で精製して、黄色個体として２−エチルアミノ−８−ヒドロキシ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸  （（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミドを得た。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９２．７（ＭＨ＋）；ｔＲ＝１．５２。
【０５９４】
化合物の製造のために使用した試薬。
【０５９５】
【表３】
0005536776.tif 000196
【０５９６】
0005536776.tif 000197
【０５９７】
化合物の製造のために使用した一般式ＶＩのアミン
【０５９８】
【表４】
0005536776.tif 000198
【０５９９】
0005536776.tif 000199
【０６００】
0005536776.tif 000200
【０６０１】
実施例２及び７における還元アルキル化のために使用したアルデヒド：
【０６０２】
【表５】
0005536776.tif 000201
【０６０３】
＜実施例１２＞
ＮＫ３受容体結合アッセイ
膜の調製：ヒトＮＫ３受容体を安定に発現するＢＨＫ細胞を、採取プレートにおいてＧｌｕｔａＭａｘ（８６２ｍｇ／ｌ）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、１０％胎仔ウシ血清、１％Ｐｅｎ／Ｓｔｒｅｐ、１ｍｇ／ｍｌ  Ｇ４１８を含むダルベッコＭＥＭに接種し、１０％ＣＯ２を含む加湿雰囲気中、３４℃で増殖させた。受容体発現を増大させるため、１０μＭトリコスタチンＡを培地に添加し、２４時間後に細胞を約９０％の集密度で採取した。採取に先だって、Ｍｇ２＋又はＣａ２＋を含まないＰＢＳで細胞を２回洗浄し、その後採取プレートにつきＰＢＳ  １０ｍｌ中にすくい取った。細胞懸濁液を１５００×Ｇで３分間遠心分離した後、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２；０．３ｍＭ  ＥＤＴＡ及び１ｍＭ  ＥＧＴＡを含む１５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５の緩衝液（緩衝液Ａ）に再懸濁した。細胞懸濁液を均質化し、その後４００００×Ｇで３０分間遠心分離した。膜−ペレットを、２５０ｍＭスクロースを含む緩衝液Ａに再懸濁し、アリコートに分けて、−８０℃で保存した。
【０６０４】
親和性アッセイの説明：アッセイを、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、３ｍＭ  ＭｎＣｌ２、４０μｇ／ｍｌバシトラシン、２μｇ／ｍｌキモスタチン、１μｇ／ｍｌホスホラミドン及び４μｇ／ｍｌロイペプチンを含む５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ  ｐＨ  ７．４のアッセイ緩衝液中で、ＳＰＡに基づく競合結合アッセイとして実施した。約０．０２ｎＭ  １２５Ｉ−ＮＫＢを試験化合物と混合した後、均質化したＮＫ３膜試料４μｇとＳＰＡビーズ０．０２５ｍｇを添加して、総容量６０μｌとした。その後、アッセイプレートを撹拌下に室温で９０分間インキュベートした。プレートを５００×Ｇで１０分間遠心分離し、各ウエルにつき５分間トップカウンターで計数した。
【０６０５】
添加した放射性リガンドの５％未満を含む総結合を、アッセイ緩衝液を用いて定義し、非特異的結合を１μＭオサネタントの存在下で定義した。非特異的結合は総結合の約５％を構成した。
【０６０６】
データ点は、１２５Ｉ−ＮＫＢの特異的結合のパーセントとして表されており、ＩＣ５０値（１２５Ｉ−ＮＫＢ特異的結合の５０パーセント阻害を生じさせる濃度）を、Ｓ字形変数勾配曲線適合を用いた非線形回帰分析によって決定した。解離定数（Ｋｉ）をＣｈｅｎｇ  Ｐｒｕｓｏｆｆ等式（Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋（Ｌ／ＫＤ）））から算定し、この等式では、遊離放射性リガンドＬの濃度はアッセイにおいて添加した１２５Ｉ−ＮＫＢの濃度（約０．０２ｎＭ）に近似する。１２５Ｉ−ＮＫＢのＫＤは、各々２回の重複測定で実施した、３つの独立した飽和アッセイから０．７ｎＭと測定された。Ｂｍａｘは約２ｐｍｏｌ／ｍｇであった。
【０６０７】
本発明の化合物は該して、例えば５００ｎＭのように、１０００ｎＭまたはそれ以下のＫｉ値を有する。多くの化合物は、実際に、１００ｎＭより低い、一桁の数値にまで至るＫｉ値を有する。
【０６０８】
＜実施例１３＞
ＮＫ３受容体の効果及び効力アッセイ
ヒトＮＫ３受容体を安定に発現するＢＨＫ細胞を、アッセイの当日に９５〜１００％の集密度を目指して、黒壁で透明な底面の９６穴プレート（Ｃｏｓｔａｒ）において培地１００μｌに接種した。ＦＬＩＰＲカルシウム４アッセイキット（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）に従ってアッセイを実施した。アッセイの当日に、培地を除去し、細胞をＨＢＳＳ緩衝液（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓを含むハンクスＢＳＳ緩衝液、ｐＨ  ７．４）で１回洗浄した後、２．５ｍＭプロベネシドを含むＨＢＳＳ緩衝液に溶解したカルシウムアッセイ試薬の溶液１００μｌを細胞に添加した。プレートを３４℃、１０％  ＣＯ２で６０分間インキュベートした後、蛍光の検査のためにＦＬＩＰＲにおいて使用した。
【０６０９】
１つの代表プレートを、ＮＫＢのＥＣ５０及びＥＣ８５を調べるため、ウエルに最初にＨＢＳＳ緩衝液を添加し、１５分後に様々な濃度のＮＫＢを添加するという設定で、ＮＫＢに関する用量−反応曲線で検討した。ＮＫＢのために使用したすべての化合物プレートは、１％ＢＳＡ溶液で前被覆し、その後Ｈ２Ｏで３回洗浄した。ＮＫＢを、０．１％ＢＳＡを含むＨＢＳＳ緩衝液に希釈した。
【０６１０】
化合物の効果と効力の評価のため、試験の前にこれらをＨＢＳＳ緩衝液に希釈した。アゴニスト活性の試験のために、希釈した化合物溶液２５μｌを添加し、プレートをＦＬＩＰＲにおいて５分間分析した。アンタゴニスト活性の試験のために、プレートをさらに４５分間インキュベートした後、上述したようにＥＣ８５濃度のＮＫＢ（約４ｎＭ）２５μｌを添加した。その後プレートを５分間分析した後、アッセイを終了した。各々のリガンド添加後のバックグラウンドと比較した蛍光の最大増加を測定した。Ｓ字形変数勾配曲線適合を用いてＩＣ５０値を算定し、ＮＫＢについてのＥＣ８５及びＥＣ５０を上述したように決定する等式（ｃＩＣ５０＝ＩＣ５０／（１＋（ＥＣ８５／ＥＣ５０）））を用いてｃＩＣ５０値を決定した。
【０６１１】
結果
ＮＫ３受容体における効果及び効力アッセイにおいて特徴付けを行った本発明のすべてのイソキノリノンは、関連用量で認められる有意のアゴニスト活性を持たないアンタゴニストであった。表１は、ＮＫ３受容体に対する親和性及び効力を示す。
【０６１２】
【表６】
0005536776.tif 000202
【０６１３】
0005536776.tif 000203
【０６１４】
＜実施例１４＞
血漿中の遊離画分
ヒト血漿中の遊離画分は、ヒトＥＤＴＡ血漿（Ｂｉｏｒｅｃｌａｍａｔｉｏｎ）およびｐＨ７．４に調整した０．１Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４緩衝液の間で平衡透析により決定している。実験は、９６穴透析プレート（ＨＴＤ９６ｂ，  ｈｔｄｉａｌｙｓｉｓ）で行った。血漿は、購入後直ちに−８０℃で凍結した。膜（ＨＴＤ  ９６ａ／ｂ  Ｄｉａｌｙｓｉｓ  Ｍｅｍｂｒａｎｅ  Ｓｔｒｉｐｓ，ＭＷＣＯ１２−１４Ｋ，ｈｔｄｉａｌｙｓｉｓ）は純粋なＰＢＳに一時間浸して、使用するまで、５℃で、密閉したビンの中でＰＢＳ／ＥｔＯＨ  ８０：２０（ｖ／ｖ）に保持した。
【０６１５】
実験：
血漿を冷水で解凍し、使用前に３０００ｒｐｍで５分遠心して、血餅となるものを移動させた。血漿の上清を新しいチューブに移した。試験化合物は、ＤＭＳＯで０．２ｍＭに希釈した。血漿は、試験化合物と１：１００で混合した（終濃度２μＭ）。
【０６１６】
前記透析プレートは、使用説明書により膜を取り付け、取り付け後すぐに、１５０μＬのリン酸緩衝液を下側のウェルに入れ、混合した血漿を上側のウェルに入れた。プレートを密閉テープで密閉し、静かに振とうしながら３７℃で５時間静置した。
【０６１７】
５時間静置後、プレートをインキュベーターから取り出した。密閉テープを注意深くはがし、緩衝液のウェル（「下側」 の）から７０μＬを分析用の９６穴プレートに移した。
【０６１８】
サンプルをＳｃｉｅｘ ＡＰＩ４０００（Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）でＬＣ−ＭＳ−ＭＳによって  分析した。
【０６１９】
表２はタルネタント及び本発明の９化合物に対する血漿遊離画分（％）を示す。
【０６２０】
【表７】
0005536776.tif 000204
本発明は以下の態様を含み得る。
［１］
式Ｉ：
【化１】
0005536776.tif 000205
［式中、Ａは、Ｎ、ＣＨ又はＣＲ１を表し；
各々のＲ１は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−６アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ２−６アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ２−６アルキニル又はフェニルを表し、前記フェニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニルは場合により、ハロゲン、ヒドロキシル、ハロＣ１−６アルキル、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシ及びＮＲ２Ｒ３から選択される１個又は２個以上の置換基で置換されており；
Ｘは、水素、Ｆで場合により置換されたＣ１−６アルキル、または−ＣＲａＲｂ−Ｘ’を表し、ここでＸ’は、そのうちの１個がＮである５〜６個の環原子を有する単環式飽和部分を表し、そして１個または２個の付加的な環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であってもよく、その単環式環は、１個又は２個以上の置換基Ｗで置換されていてもよく、ここでＷはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル又は（＝Ｏ）から選択され；
Ｒａ及びＲｂはそれぞれ個々に、水素、−ＣＨ３又はハロゲンを表し；
Ｑは結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−又は−Ｏ−を表し；
ＹはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニルを表し、前記アルキル、アルケニル又はアルキニルは１個又は２個以上の置換基Ｐで置換されていてもよく、ここでＰは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、及びそのうちの１個の環原子がＮであってもよく、残りがＣである５〜６個の環原子を有する単環式飽和部分から選択され；またはＹは４〜６個の環原子を有する単環式飽和部分を表してもよく、ここで、前記環原子のうちの１個はＮ及びＯから選択されてもよく、残りはＣであり、そしてその単環式飽和部分が、１個又は２個以上の置換基Ｚで置換されていてもよく、ここでＺは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、（＝Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル及びヒドロキシから選択され；
ここで、各々のＲ２及びＲ３は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、またはハロＣ１−６アルキルを表し；
各々のＲ４〜Ｒ８及びＲ９〜Ｒ１２は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロゲン、ＮＲ２Ｒ３、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルキル又はヒドロキシＣ１−６アルキルを表す］
で表される化合物（但し、前記化合物は２−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（１−フェニル−エチル）−アミドとは異なることを条件とする）、及び薬学的に許容可能なその塩。
［２］
ＡがＣＨを表す、請求項１に記載の化合物。
［３］
Ｒ１がＣ１−６アルキルを表す、請求項１又は２に記載の化合物。
［４］
Ｒ１がエチル、シクロプロピル又はシクロブチルを表す、請求項３に記載の化合物。
［５］
ＸがＨ、Ｆで場合によって置換されたメチル、又は−ＣＨ２−Ｘ’を表し、Ｘ’が、ピペラジニルおよびピロリジニルから選択される単環式飽和部分を表し、前記単環式部分が１個又は２個以上の置換基Ｗで置換されていてもよく、ＷがＣ１−６アルキル及び（＝Ｏ）から選択される、請求項１〜４のいずれか１つに記載の化合物。
［６］
Ｑが−ＣＨ２−を表し、そしてＹがＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル又はＣ２−４アルキニルを表し、そしてＰが、ハロゲン、ヒドロキシル、−Ｓ−ＣＨ３及びシアノから選択される、請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
［７］
Ｑが−ＣＨ２−を表し、そしてＹが４〜６個の環原子を有する単環式飽和部分を表し、前記環原子のうちの１個がＮ及びＯから選択されていてもよく、残りはＣであり、そしてその単環式飽和部分が１個又は２個以上の置換基Ｚで置換されていてもよく、Ｚが、Ｃ１−６アルキル、（＝Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル及びヒドロキシから選択される、請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
［８］
Ｑが−ＮＨ−を表し、そしてＹがＣ１−６アルキルを表し、Ｐがハロゲンであるか、又は、Ｙが４、５又は６個の環原子を有する単環式部分を表し、その環原子がＣから選択される、請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
［９］
Ｑが−Ｏ−を表し、そしてＹがＣ１−４アルキルを表す、請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
［１０］
Ｑが結合を表し、そしてＹが４〜６個の環原子を有する単環式飽和部分を表し、前記環原子のうちの１個がＮ及びＯから選択されていてもよく、残りはＣであり、そしてその単環式飽和部分が、１個又は２個以上の置換基Ｚで置換されていてもよく、Ｚが、Ｃ１−６アルキル、（＝Ｏ）、ハロゲン及びヒドロキシから選択される、請求項１〜５のいずれか１つに記載の化合物。
［１１］
各々のＲ４〜Ｒ８が独立して水素又はハロゲンを表す、請求項１〜１０のいずれか１つに記載の化合物。
［１２］
Ｒ７がハロゲンを表し、そしてＲ４、Ｒ５及びＲ８が水素を表す、請求項１１に記載の化合物。
［１３］
Ｒ４〜Ｒ８の全てが水素を表す、請求項１１に記載の化合物。
［１４］
各々のＲ９〜Ｒ１２が独立して、水素又はハロゲンを表す、請求項１〜１３のいずれか１つに記載の化合物。
［１５］
Ｒ１２がハロゲンを表し、そしてＲ９〜Ｒ１１が水素を表す、請求項１４に記載の化合物。
［１６］
Ｒ９〜Ｒ１２の全てが水素を表す、請求項１４に記載の化合物。
［１７］
式Ｉ’：
【化２】
0005536776.tif 000206
［式中、Ｒ１はＣ１−６アルキルを表し；
Ｘは、水素、Ｆで場合により置換されたＣ１−６アルキル、または−ＣＲａＲｂ−Ｘ’を表し、ここでＸ’は、そのうちの１個がＮである５〜６個の環原子を有し、そして１個または２個の付加的な環原子が、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であってもよい、ピペラジニル及びピロリジニルから選択される単環式飽和部分を表し、その単環式環は、１個又は２個以上の置換基Ｗで置換されていてもよく、ここでＷはＣ１−６アルキル又は（＝Ｏ）から選択され；
Ｒａ及びＲｂはそれぞれ個々に、水素、−ＣＨ３又はハロゲンを表し；
Ｑは結合、−ＣＨ２−、−ＮＨ−、−Ｏ−を表し；
ＹはＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニルを表し、前記アルキル、アルケニル又はアルキニルは１個又は２個以上の置換基Ｐで置換されていてもよく、ここでＰは、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、及びそのうちの１個の環原子がＮであってもよく、残りがＣである、５〜６個の環原子を有する単環式飽和部分から選択され；あるいは、Ｙは４〜６個の環原子を有する単環式飽和部分を表していてもよく、ここで、前記環原子のうちの１個はＮ及びＯから選択されていてもよく、残りはＣであり、そしてその単環式飽和部分が、１個又は２個以上の置換基Ｚで置換されていてもよく、ここでＺは、Ｃ１−６アルキル、（＝Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル及びヒドロキシから選択され；
各々のＲ４〜Ｒ８及びＲ９〜Ｒ１２は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６ハロアルキルを表す］
で表される請求項１に記載の化合物、及び薬学的に許容可能なその塩。
［１８］
Ｒ１がエチル、シクロプロピル又はシクロブチルを表し；
Ｘは、Ｆで場合により置換されたＣ１−６アルキル、又は-ＣＨ２−Ｘ’を表し、ここで、Ｘ’は、そのうちの１個がＮである５〜６個の環原子を有し、そして１個または２個の付加的な環原子が、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であってもよい、ピペラジニル及びピロリジニルから選択される単環式飽和部分を表し、その単環式環は、１個又は２個以上の置換基Ｗで置換されていてもよく、ここでＷはＣ１−６アルキル又は（＝Ｏ）から選択され；
Ｑは−ＣＨ２−又は−ＮＨ−を表し；
Ｙは、その全てが最大３個のハロゲンで場合により置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル又はＣ２−６アルキニルを表し、あるいは、Ｙは４〜６個の環原子を有する単環式飽和部分を表し、ここで、前記環原子のうちの１個はＮ及びＯから選択されていてもよく、残りはＣであり、そしてその単環式飽和部分は、１個又は２個以上の置換基Ｚで置換されていてもよく、ここでＺはＣ１−６アルキルから選択され；
各々のＲ４〜Ｒ８及びＲ９〜Ｒ１２は独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６アルコキシ又はＣ１−６ハロアルキルを表す、
請求項１７に記載の化合物
［１９］
各々のＲ４〜Ｒ８及びＲ９〜Ｒ１２が独立して、水素又はハロゲンを表す、請求項１８に記載の化合物。
［２０］
Ｒ７がハロゲンを表し、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８が水素を表す、請求項１９に記載の化合物。
［２１］
Ｒ１がエチル、シクロプロピル又はシクロブチルを表し；
Ｘは、Ｆで場合により置換されたＣ１−６アルキル、又は-ＣＨ２−Ｘ’を表し、ここでＸ’は、そのうちの１個がＮである５〜６個の環原子を有し、そして１個または２個の付加的な環原子が、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子であってもよい、ピペラジニル及びピロリジニルから選択される単環式飽和部分を表し、その単環式環は、１個又は２個以上の置換基Ｗで置換されていてもよく、ここでＷはＣ１−６アルキル又は（＝Ｏ）から選択され；
Ｑは−ＣＨ２−又は−ＮＨ−を表し；
ＹはＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル又はＣ２−４アルキニルを表し、その全ては場合により最大３個のハロゲンで置換され；
各々のＲ４〜Ｒ８及びＲ９〜Ｒ１２は独立して、水素又はハロゲンを表す、
請求項１７に記載の化合物。
［２２］
Ｒ７及びＲ１２がそれぞれ独立してハロゲンを表し、そしてＲ４〜Ｒ６、Ｒ８及びＲ９〜Ｒ１１が水素を表す、請求項２１に記載の化合物。
［２３］
以下：
１ａ  ２−シクロペンチル−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸 （（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｂ  ２−シクロプロピル−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｃ  ２−シクロブチル−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｄ  ２−シクロへキシル−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル)−アミド
１ｅ  ３−メチル−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチルアミノ）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｆ  ３−メチル−１−オキソ−２−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸 （（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｇ  ３−メチル−１−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｈ  ２−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｉ  ２−イソプロピルアミノ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｊ  ３−メチル−２−モルホリン−４−イル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｋ  ３−メチル−１−オキソ−２−プロピル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｌ  ２−ブチル−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｍ  ３−メチル−２−（３−メチル−ブチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｎ  ２−（２−メトキシ−エチル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｏ  ３−メチル−１−オキソ−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｐ  ３−メチル−１−オキソ−２−ペンチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｑ  ３−メチル−２−（２−メチルスルファニル−エチル)−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｒ  ２−エトキシ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｓ  ２−シクロブチルアミノ−8−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミド
１ｔ  ２−シクロペンチルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミド
１ｕ  ２−エトキシ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミド
１ｖ  ８−クロロ−２−エトキシ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｗ  ８−クロロ−２−イソブトキシ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｘ  ８−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロポキシ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｙ  ２，３−ジメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ｚ  ２−イソプロピル−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
１ａａ  ２−（２，２−ジフルオロ−プロピル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ａ  ２−エチルアミノ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｂ  ３−メチル−１−オキソ−２−プロピルアミノ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｃ  ２−ブチルアミノ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｄ  ２−イソブチルアミノ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｅ  ２−（２，２−ジメチル−プロピルアミノ）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド２ｆ  ２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｇ  ３−メチル−２−（３−メチル−ブチルアミノ）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｈ  ８−クロロ−２−エチルアミノ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｉ  ２−エチルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミド２ｊ  ８−フルオロ−２−イソブチルアミノ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミド
２ｋ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロピルアミノ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミド
２ｌ  ８−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロピルアミノ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｍ  ８−クロロ−２−イソブチルアミノ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｎ  ２−エチルアミノ−１−オキソ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｏ  １−オキソ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−プロピルアミノ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｐ  ２−エチルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｑ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロピルアミノ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｒ  ２−エチルアミノ−８−フルオロ−１−オキソ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｓ  ２−エチルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｔ  ２−エチルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
２ｕ  ８−フルオロ−３−メチル−２−メチルアミノ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミド２ｖ  ８−フルオロ−３−メチル−２−メチルアミノ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｗ  ２−エチルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｘ  ８−フルオロ−３−メチル−２−メチルアミノ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｙ  ２−エチルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ｚ  ８−フルオロ−３−メチル−２−メチルアミノ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ａａ  ２−エチルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ａｂ  ８−ヨード−３−メチル−１−オキソ−２−プロピルアミノ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２ａｃ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロピルアミノ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸 ３−ヨード−ベンジルアミド
３ａ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロピル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
３ｂ  ８−クロロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロピル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
３ｃ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロピル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
３ｄ  ５，８−ジフルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロピル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ａ  ８−フルオロ−２,３−ジメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｂ  ８−フルオロ−２−イソプロピル−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｃ  ２−シアノメチル−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｄ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｅ  ２−（２，２−ジフルオロ−プロピル)−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｆ  ８−フルオロ−２−（２−メトキシ−エチル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｇ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｈ  ８−フルオロ−３−メチル−２−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｈ  ２−アリル−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
４ｉ  ８−フルオロ−３−メチル−２−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｉ  ２−（３−メトキシ−プロピル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
４ｊ  ６，８−ジフルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｋ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｋ  ３−メチル−１−オキソ−２−プロパ−２−イニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−１−フェニル−プロピル）−アミド
４ｌ  ８−フルオロ−１−オキソ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド４ｍ  ２−シクロプロピルメチル−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｎ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（５−オキソ−ピロリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｏ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−ピペリジン−３−イルメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｐ  ８−フルオロ−２−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｑ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（Ｒ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｒ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（Ｓ）−テトラヒドロ−フラン−３−イル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｓ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｔ  ２−エトキシ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｕ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロポキシ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｖ  ２−エトキシ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｗ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロポキシ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｘ  ２−アリル−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｙ  ２−アリル−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ｚ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロパ−２−イニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ａａ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロパ−２−イニル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
４ａｂ  ２−シクロプロピルメチル−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
５ａ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
５ｂ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（Ｒ）−１−ピロリジン−３−イルメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
５ｃ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（Ｓ）−１−ピロリジン−３−イルメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
５ｄ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
５ｅ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
５ｆ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
５ｇ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（Ｒ）−ピロリジン−３−イル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
５ｈ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（Ｓ）−ピロリジン−３−イル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
６ａ  ８−フルオロ−１−オキソ−３−ピペラジン−１−イルメチル−２−プロピル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
６ｂ  ８−フルオロ−１−オキソ−３−ピペラジン−１−イルメチル−２−プロピル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
６ｃ  ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イルメチル)−８−クロロ−１−オキソ−２−プロピル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
６ｄ  ８−クロロ−１−オキソ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−プロピル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
６ｅ  ８−フルオロ−１−オキソ−３−（２−オキソ−ピロリジン−１−イルメチル）−２−プロピル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
６ｆ  ３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イルメチル）−８−フルオロ−１−オキソ−２−プロピル−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
６ｇ  ３−（（２Ｒ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル）−８−フルオロ−１−オキソ−２−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
７ａ  ８−フルオロ−３−メチル−２−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
７ｂ  ２−（（Ｓ）−１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
７ｃ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（（Ｓ）−１−プロピル−ピロリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
７ｄ  ２−（（Ｓ）−１−アセチル−ピロリジン−２−イルメチル）−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
７ｅ  ８−フルオロ−３−メチル−２−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
７ｆ  ２−（（Ｒ）−１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
７ｇ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（（Ｒ）−１−プロピル−ピロリジン−２−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
７ｈ  ２−（（Ｒ）−１−アセチル−ピロリジン−２−イルメチル）−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
７ｉ  ８−フルオロ−３−メチル−２−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−３−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
７ｊ  ８−フルオロ−３−メチル−２−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
７ｋ  ２−（（Ｓ）−１−エチル−ピロリジン−２−イルメチル）−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
７ｌ  ８−フルオロ−３−メチル−２−（（Ｒ）−１−メチル−ピロリジン−２−イルメチル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
８ａ  ２−エチルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−１−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アミド
８ｂ  ２−エチルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（４−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
８ｃ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロピルアミノ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
９ａ  ８−フルオロ−３−フルオロメチル−１−オキソ−２−プロピルアミノ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
１０ａ  ８−フルオロ−２−（３−フルオロ−プロピルアミノ）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
１０ｂ  ８−フルオロ−２−（２−フルオロ−エチルアミノ）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
１０ｃ  ２−（２，２−ジフルオロ−エチルアミノ）−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
１０ｄ  ８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロパ−２−イニルアミノ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
１１ａ  ２−エチルアミノ−８−ヒドロキシ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸（（Ｓ）−シクロプロピル−フェニル−メチル）−アミド、
を含む一覧表から選択される、請求項１に記載の化合物、及び薬学的に許容可能なその塩。
［２４］
各々のＣが１１Ｃ同位体であってもよく、各々のＦが１８Ｆ同位体であってもよく、少なくとも１つの前記同位体を含む、請求項１７〜２０のいずれか１つに記載の化合物、及び薬学的に許容可能なその塩。
［２５］
以下：
２−（（１−１１Ｃ）−エチルアミノ）−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−（（１−１１Ｃ）−プロピルアミノ）−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２−エチルアミノ−８−フルオロ−３−（１８Ｆ）−フルオロメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
８−フルオロ−３−（１８Ｆ）−フルオロメチル−１−オキソ−２−プロピルアミノ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２−エチルアミノ−８−（１８Ｆ）−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
８−（１８Ｆ）−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロピルアミノ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２−エチルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−（１１Ｃ）−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロピルアミノ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−（１１Ｃ）−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
２−エチルアミノ−８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−（１８Ｆ）−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロピルアミノ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−4−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−（１８Ｆ）−フルオロ-フェニル)−メチル]−アミド
８−フルオロ−２−（３−（１８Ｆ）−フルオロ−プロピルアミノ）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロブチル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
８−フルオロ−２−（３−（１８Ｆ）−フルオロ−プロピルアミノ）−３−メチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）−シクロプロピル−（３−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド
８−フルオロ−３−メチル−１−オキソ−２−プロピルアミノ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−４−カルボン酸［（Ｓ）− シクロプロピル−（３−（１８Ｆ）−フルオロ−フェニル）−メチル］−アミド、
を含む一覧表から選択される、請求項２４に記載の化合物。
［２６］
ＮＫ３受容体におけるＮＫ３リガンドの結合占有率の測定のためのＰＥＴリガンドとしての、請求項２４〜２５のいずれか１つに記載の化合物の使用。
［２７］
請求項２４〜２５のいずれか１つに記載の化合物の使用を含む、ＮＫ３リガンドのＮＫ３受容体における結合占有率を測定する方法。
［２８］
ヒトのような動物において、ＮＫ３受容体におけるＮＫ３リガンドの結合占有率を測定する方法であって、、請求項２４〜２５のいずれか１つに記載の化合物の有効量を前記動物に投与することを含む方法。
［２９］
治療における使用のための請求項１〜２３のいずれか１つに記載の化合物。
［３０］
１種又は２種以上の薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と組み合わせて、請求項１〜２３のいずれか１つに記載の化合物を含む医薬組成物。
［３１］
精神病；統合失調症；統合失調症様障害；統合失調感情障害；妄想性障害；短期精神病性障害；共有精神病性障害；一般身体疾患による精神病性障害；物質又は薬物誘発性精神病性障害（コカイン、アルコール、アンフェタミン等）；統合失調質人格障害；統合失調型人格障害；大うつ病、双極性障害、アルツハイマー病又はパーキンソン病に関連する精神病又は統合失調症；大うつ病；全般性不安障害；双極性障害（維持治療、再発予防及び安定化）；躁病；軽躁病；認知障害；ＡＤＨＤ；肥満；食欲減退；アルツハイマー病；パーキンソン病；疼痛；痙攣；咳；喘息；気道過敏症；微小血管過敏症；気管支収縮；慢性閉塞性肺疾患；尿失禁；腸管炎症；炎症性腸症候群；ＰＴＳＤ；高齢者における認知症及び激越及びせん妄から選択される疾患の治療のための薬剤の製造における、請求項１〜２３のいずれか１つに記載の化合物の使用。
［３２］
前記疾患が統合失調症である、請求項３１に記載の使用。
［３３］
陽性症状、陰性症状及び／又は認知症状が治療される、請求項３２に記載の使用。
［３４］
精神病；統合失調症；統合失調症様障害；統合失調感情障害；妄想性障害；短期精神病性障害；共有精神病性障害；一般身体疾患による精神病性障害；物質又は薬物誘発性精神病性障害（コカイン、アルコール、アンフェタミン等）；統合失調質人格障害；統合失調型人格障害；大うつ病、双極性障害、アルツハイマー病又はパーキンソン病に関連する精神病又は統合失調症；大うつ病；全般性不安障害；双極性障害（維持治療、再発予防及び安定化）；躁病；軽躁病；認知障害；ＡＤＨＤ；肥満；食欲減退；アルツハイマー病；パーキンソン病；疼痛；痙攣；咳；喘息；気道過敏症；微小血管過敏症；気管支収縮；慢性閉塞性肺疾患；尿失禁；腸管炎症；炎症性腸症候群；ＰＴＳＤ；高齢者における認知症及び激越及びせん妄から選択される疾患の治療における使用のための、請求項１〜２３のいずれか１つに記載の化合物。
［３５］
前記疾患が統合失調症である、請求項３４に記載の化合物。
［３６］
陽性症状、陰性症状及び／又は認知症状が治療される、請求項３５に記載の化合物。
［３７］
請求項１〜２３のいずれか１つに記載の化合物の治療的有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、精神病；統合失調症；統合失調症様障害；統合失調感情障害；妄想性障害；短期精神病性障害；共有精神病性障害；一般身体疾患による精神病性障害；物質又は薬物誘発性精神病性障害（コカイン、アルコール、アンフェタミン等）；統合失調質人格障害；統合失調型人格障害；大うつ病、双極性障害、アルツハイマー病又はパーキンソン病に関連する精神病又は統合失調症；大うつ病；全般性不安障害；双極性障害（維持治療、再発予防及び安定化）；躁病；軽躁病；認知障害；ＡＤＨＤ；肥満；食欲減退；アルツハイマー病；パーキンソン病；疼痛；痙攣；咳；喘息；気道過敏症；微小血管過敏症；気管支収縮；慢性閉塞性肺疾患；尿失禁；腸管炎症；炎症性腸症候群；ＰＴＳＤ；高齢者における認知症及び激越及びせん妄から選択される疾患の治療のための方法。
［３８］
前記疾患が統合失調症である、請求項３７に記載の方法。
［３９］
陽性症状、陰性症状及び／又は認知症状が治療される、請求項３８に記載の方法。