(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
0005641664.tif 000204
の化合物またはその立体異性体
［ここで
Ｒ1は、ピリジニル；ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、トリフルオロメチル若しくはＣ1-4アルキルオキシで場合によっては置換されていてもよいピリジニル；テトラヒドロピラニル；またはＮＲ6Ｒ7であり；
Ｒ2は水素、Ｃ1-4アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3-8シクロアルキル若しくはＣ1-4アルキルオキシであり；
Ｒ3は水素、クロロ、Ｃ1-4アルキル、トリフルオロメチル若しくはＣ3-8シクロアルキルであり；
Ｈｅｔは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリルよりなる群から選択される５若しくは６員複素環であり；
Ｒ4は、水素、Ｃ1-4アルキル、トリフルオロメチルＣ0-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、ジフルオロシクロプロピルメチル、シクロプロピルジフルオロエチル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-4アルキルオキシＣ1-5アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、トリフルオロメチルＣ0-4アルキルオキシ、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-4アルキルオキシ、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-4アルキル、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-4アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、ピリジニルメチル、ＮＲ6aＲ7aＣ1-4アルキル若しくはＮＲ6aＲ7aであり；
Ｒ5は水素若しくはＣ1-4アルキルであり；
Ｒ6、Ｒ6a、Ｒ7およびＲ7aはそれぞれ独立して水素若しくはＣ1-4アルキルであるか、またはＮと一緒になって式（ａ）、（ｂ）若しくは（ｃ）
【化２】
0005641664.tif 000205
の基であることができ；
ここで
各Ｒ8は、存在する場合、相互に独立してＣ1-4アルキルであり；
Ｒ9は水素若しくはＣ1-4アルキルオキシであり；
Ｒ10は水素若しくはＣ1-4アルキルであり；
ｍは０、１、２、３、４若しくは５であり；
ｎは２、３、４、５若しくは６であり；
ｏは１若しくは２であり］；
またはその製薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項２】
Ｒ1が、ピリジニル；ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、トリフルオロメチル若しくはＣ1-4アルキルオキシで場合によっては置換されていてもよいピリジニル；テトラヒドロピラニル；およびＮＲ6Ｒ7から選択され；ここでＲ6およびＲ7が窒素と一緒になって請求項１に記載の式（ａ）、（ｂ）若しくは（ｃ）の基であることができ；
Ｒ2が水素、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ3が水素、クロロ、メチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルから選択され；ならびに
Ｈｅｔが、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリルよりなる群から選択される、請求項１に記載の化合物若しくはその立体異性体、またはその製薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項３】
Ｒ1が、ハロゲン、Ｃ1-4アルキル、トリフルオロメチル若しくはＣ1-4アルキルオキシで場合によっては置換されていてもよいピリジニル；モルホリニル；およびＮＲ6Ｒ7から選択され；ここでＲ6およびＲ7は窒素と一緒になって、ｎが３でありかつｏが１である式（ａ）若しくは（ｃ）の基であることができ；
Ｈｅｔがピリジニルおよびピラゾリルから選択され；
Ｒ4が、水素、Ｃ1-4アルキル、トリフルオロメチルＣ0-4アルキル、ヒドロキシＣ1-4アルキル、ジフルオロシクロプロピルメチル、シクロプロピルジフルオロエチル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ1-4アルキルオキシＣ1-5アルキル、Ｃ1-4アルキルオキシ、トリフルオロメチルＣ0-4アルキルオキシ、Ｃ3-8シクロアルキルＣ1-4アルキルオキシ、Ｃ1-6アルキルオキシＣ1-4アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、ピリジニルメチル、ＮＲ6aＲ7aＣ1-4アルキル若しくはＮＲ6aＲ7aであり；
ここでＲ6、Ｒ6a、Ｒ7およびＲ7aはそれぞれ独立して水素若しくはＣ1-4アルキルであるか、または窒素と一緒になって式（ａ）、（ｂ）若しくは（ｃ）の基であることができ、ここでｎが３であり、Ｒ9が水素若しくはＣ1-4アルキルオキシであり、ｍが０であり、ｏが１でありかつＲ10が水素である、
請求項１若しくは２に記載の化合物またはその立体異性体；またはその製薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項４】
Ｒ1がモルホリニルおよびピリジニルから選択され；
Ｒ2が水素、メチル、エチル、メトキシおよびシクロプロピルから選択され；
Ｒ3が水素、メチルおよびシクロプロピルから選択され；
Ｈｅｔがピリジニル若しくはピラゾリルであり；
Ｒ4が、エチル；イソプロピル；イソブチル；２，２，２−トリフルオロエチル；２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル；２，２−ジフルオロ−２−シクロプロピルエチル；シクロプロピル；２−メトキシエチル；（２Ｓ）−２−メトキシプロピル；２−エトキシエチル；エトキシメチル；１−エトキシ−１−メチルエチル；１−メトキシ−１−メチルエチル；２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル；３−メトキシ−３−メチルブチル；３−メトキシプロピル；２−メトキシ−２−メチル−プロピル；２−メトキシエトキシ；２−メトキシ−２−メチル−プロポキシ；テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル；モルホリン−４−イル；ピペラジン−１−イル；および（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イルから選択され；
ならびにＲ5が水素若しくはメチルである、
請求項１若しくは２に記載の化合物またはその立体異性体；またはその製薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項５】
Ｒ1がモルホリン−４−イル、ピリジン−３−イルおよびピリジン−４−イルから選択され；ならびに
Ｈｅｔがピリジン−３−イル、ピリジン−４−イルおよび１Ｈ−ピラゾル−４−イルから選択される、
請求項１若しくは２に記載の化合物またはその立体異性体；またはその製薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項６】
Ｒ1がモルホリン−４−イルから選択され；および
Ｈｅｔがピリジン−３−イル若しくはピリジン−４−イルである、
請求項１若しくは２に記載の化合物またはその立体異性体；またはその製薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項７】
Ｒ1がモルホリン−４−イルであり；
Ｒ2がメチルであり；
Ｒ3が水素であり；
Ｈｅｔがピリジン−３−イルであり；
Ｒ4が２−メトキシエチルであり；および
Ｒ5が水素である、
請求項１に記載の化合物若しくはその立体異性体；またはその製薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。
【請求項８】
３−［６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１）、
３−［６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン塩酸塩（化合物１ａ）
３−［６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンマレイン酸塩（化合物１ｂ）
３−［６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン一水和物（化合物１ｃ）
３−［６−（３−メトキシプロピル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物２）、
３−［６−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物３）、
３−［６−（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物４）、
３−［６−（１−エトキシ−１−メチルエチル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物５）、
３−［６−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物６）、
３−［６−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物７）、
３−［６−（２−メトキシエトキシ）−５−メチル−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物８）、
３−［６−（２−メトキシエトキシ）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（３−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物９）、
２−シクロプロピル−３−［６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジニル］−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１０）、
３−［６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジニル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１１）、
２−メトキシ−３−［６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジニル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１２）、
６−シクロプロピル−３−［６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１３）、
６−シクロプロピル−３−［６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１４）、
２−シクロプロピル−３−［６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジニル］−６−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１５）、
３−［６−（２−メトキシエトキシ）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１６）、
３−［６−（エトキシメチル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１７）、
３−［６−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１８）、
２−メチル−８−（４−モルホリニル）−３−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１９）、
３−［６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物２０）、
３−［６−（２−メトキシエトキシ）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物２１）、
３−［６−（２−メトキシエトキシ）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン塩酸塩（化合物２１ａ）、
２−シクロプロピル−３−［６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジニル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物２２）、
３−［６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジニル］−２，６−ジメチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物２３）、
３−［６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジニル］−２，６−ジメチル−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物２４）、
３−［６−（２−エトキシエチル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物２５）、
３−［２−（２−メトキシエチル）−４−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物２６）、
２−メチル−８−（４−モルホリニル）−３−［６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物２７）、
３−（６−エチル−３−ピリジニル）−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物２８）、
３−［６−（３−メトキシ−３−メチルブチル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物２９）、
２−メチル−８−（４−モルホリニル）−３−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物３０）、
２−メチル−３−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物３１）、
２−メチル−３−［６−（１−メチルエチル）−３−ピリジニル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物３２）、
３−（６−シクロプロピル−３−ピリジニル）−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物３３）、
３−［６−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−ピロリジニル］−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物３４）、２−メチル−３−［１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物３５）、
３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物３６）、
３−［１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物３７）、
２−シクロプロピル−３−［１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物３８）、
２−シクロプロピル−３−［６−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−３−ピリジニル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン塩酸塩（化合物４５ａ）、
２−シクロプロピル−３−［６−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−３−ピリジニル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物４５）、３−［６−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−３−ピリジニル］−２，６−ジメチル−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物４８）、
２−シクロプロピル−３−［６−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−３−ピリジニル］−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物５０）、
５−［２−シクロプロピル−８−（４−モルホリニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−α，α−ジメチル−２−ピリジンエタノール（化合物５４）、
３−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物６１）、
２，６−ジメチル−８−（４−モルホリニル）−３−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物６８）、
２−シクロプロピル−６−メチル−３−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物７１）、
２−シクロプロピル−３−［６−（２−メトキシエトキシ）−３−ピリジニル］−６−メチル−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物７２）、
２−メチル−８−（４−モルホリニル）−３−［２−（４−モルホリニル）−４−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物９１）、
３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル｝−２−メチル−８−モルホリン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１１８）、
２−メチル−３−［１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１２４）、
６−シクロプロピル−３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１２５）、
２−エチル−３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１２７）、
３−［１−［（２Ｓ）−２−メトキシプロピル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１３１）、
３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２，６−ジメチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１３３）、
３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２，６−ジメチル−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１３４）、
２−メチル−８−（４−ピリジニル）−３−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１３５）、２−シクロプロピル−３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１４２）、
２−シクロプロピル−３−［１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１４３）、
６−クロロ−３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２−メチル−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１４７）および
２−シクロプロピル−３−［１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１４８）
よりなる群から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその立体異性体、製薬学的に許容できる塩もしくは溶媒和物。
【請求項９】
治療上有効な量の請求項１ないし８のいずれか１つに記載の化合物および製薬学的に許容できる担体若しくは賦形剤を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１０】
医薬品としての使用のための請求項１ないし８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１１】
精神病；薬物誘発性精神病；不安障害；運動障害；気分障害；神経変性障害；症状として注意および／若しくは認知の欠陥を含んでなる障害若しくは状態；薬物依存障害；疼痛ならびに代謝障害の群から選択される中枢神経系障害の処置若しくは予防における使用のための、請求項１ないし８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１２】
精神病；薬物誘発性精神病；不安障害；運動障害；気分障害；神経変性障害；症状として注意および／若しくは認知の欠陥を含んでなる障害若しくは状態；薬物依存障害；疼痛ならびに代謝障害の群から選択される中枢神経系障害の処置若しくは予防における使用のための、請求項９に記載の製薬学的組成物。
【請求項１３】
精神病が、統合失調症、妄想性障害、統合失調感情障害、統合失調症様障害および物質誘発性精神病よりなる群から選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１４】
請求項１１または１３のいずれか１つに記載の状態の処置若しくは予防における使用のための付加的な製薬学的剤と組合せの請求項１ないし８のいずれか１つに記載の化合物。
【請求項１５】
製薬学的に許容できる担体が治療上有効な量の請求項１ないし８のいずれか１つに記載の化合物と緊密に混合されることを特徴とする、請求項９に記載の製薬学的組成物の製造方法。
【請求項１６】
請求項１２のいずれか１つに記載の状態の処置若しくは予防における同時、別個若しくは連続使用のための組合せ製剤としての、
（ａ）請求項１ないし８のいずれか１つに記載の化合物；および
（ｂ）付加的な製薬学的剤
を含んでなる生成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホジエステラーゼ酵素１０（ＰＤＥ１０）の阻害剤でありかつＰＤＥ１０酵素が関与する神経、精神および代謝障害の処置若しくは予防に有用である新規イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体に関する。本発明はまた、こうした化合物を含んでなる製薬学的組成物、こうした化合物および組成物の製造方法、神経、精神および代謝障害および疾患の予防若しくは処置のためのこうした化合物若しくは製薬学的組成物の使用にも向けられる。
【背景技術】
【０００２】
ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）は、２１種の遺伝子によりコードされかつ構造および機能特性に従って１１の別個のファミリーに細分される酵素の１ファミリーである。これらの酵素は、広範に存在する細胞内セカンドメッセンジャー、３’，５’−環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）および３’，５’−環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）を代謝的に不活性化する。これら２種のメッセンジャーは、炎症前メディエーターの産生および作用、イオンチャンネル機能、筋収縮、学習、分化、アポトーシス、脂質生合成、グリコーゲン分解ならびに糖新生を包含する多様な生物学的過程を調節する。それらはプロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）およびプロテインキナーゼＧ（ＰＫＧ）の活性化によりこれを行い、それらは順に、無数の生理学的応答を調節する転写因子およびイオンチェンネルを包含する多様な基質をリン酸化する。ニューロンにおいて、これは、ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰ依存性キナーゼの活性化、ならびにシナプス伝達の急性の調節ならびにニューロンの分化および生存に関与するタンパク質のその後のリン酸化を包含する。ｃＡＭＰおよびｃＧＭＰの細胞内濃度は、シクラーゼによる生合成の速度およびＰＤＥによる分解の速度により厳密に調節される。ＰＤＥは、３’−エステル結合の触媒的加水分解によりｃＡＭＰおよびｃＧＭＰを不活性化して不活性の５’−一リン酸を形成するヒドロラーゼである（スキームＡ）。
【０００３】
【化１】
0005641664.tif 000002
【０００４】
基質特異性に基づき、ＰＤＥファミリーは３群、すなわちｉ）ＰＤＥ４、７および８を包含するｃＡＭＰ特異的ＰＤＥ；ｉｉ）ｃＧＭＰ選択的酵素ＰＤＥ５および９；ならびにｉｉｉ）二重基質ＰＤＥすなわちＰＤＥ１、２および３ならびにＰＤＥ１０および１１に分割し得る。
【０００５】
さらに、ＰＤＥは中枢神経系を包含する生物体全体で異なって発現される。異なるＰＤＥアイソフォームが従って異なる生理学的機能を演じているかもしれない。ＰＤＥファミ
リー若しくはアイソザイムを選択的に阻害する化合物は、特定の治療活性、より少ない副作用若しくは双方を表しうる。
【０００６】
ホスホジエステラーゼ１０Ａ（ＰＤＥ１０Ａ）の発見は１９９９年に報告された。全１１種の既知のＰＤＥファミリーのうち、ＰＤＥ１０が脳および精巣のみでの高発現を伴い最も制限された分布を有する。
【０００７】
脳において、ＰＤＥ１０ＡのｍＲＮＡおよびタンパク質は線条体の中型有棘神経細胞（ＭＳＮ）の大多数で高度に発現される。脳中のＰＤＥ１０Ａのこの独特な分布は、その増大された薬理学的特徴付けと一緒になって、統合失調症のような神経および精神障害を処置するためのＰＤＥ１０Ａ阻害剤の潜在的使用を示す。
【０００８】
基底核において、ＭＳＮは、皮質グルタミン作動性および中脳ドーパミン作動性入力の受信および統合のための主要部位を構成し、そして関連するおよび無関係な認知および運動パターンを区別しかつそれらに作用するのを助ける重要な出力経路を形成する。
【０００９】
ＭＳＮは２種の異なる経路に均一に分布するＧＡＢＡ作動性投射ニューロンである。黒質線条体ＭＳＮ（直接経路の）はＤ１ドーパミン受容体ならびにニューロペプチド、ダイノルフィンおよびサブスタンスＰを発現し；線条体淡蒼球系ＭＳＮ（間接経路の）はＤ２ドーパミン受容体およびニューロペプチド、エンケファリンを発現する。Ｄ１ドーパミン受容体はｃＡＭＰ産生に正に結び付けられる一方、Ｄ２ドーパミン受容体はｃＡＭＰ産生に負に結び付けられる。これらの経路は細胞外ドーパミンの濃度に影響を及ぼしかつ運動および行動応答を調節する。
【００１０】
ＰＤＥ１０阻害剤および統合失調症
ＭＳＮにおけるＰＤＥ１０の優勢な局在性により、ＰＤＥ１０阻害剤に関する研究の大多数は精神病の前臨床モデルに集中してきた。
【００１１】
ノックアウトマウスで実施された研究に基づき、線条体遺伝子発現に対するＰＤＥ１０阻害の影響がＤ１アゴニストおよびＤ２アンタゴニストにより誘発される影響と比較されている。
【００１２】
統合失調症は人口のおよそ１％を冒す重篤かつ慢性の精神疾患である。臨床症状は人生の比較的早期に明らかで、一般に思春期若しくは成人早期の間に出現する。統合失調症の症状は通常、幻覚、妄想および混乱した考えを包含する陽性と記述されるもの、ならびに社会的引きこもり、低下した情動、会話の貧困および楽しみを経験することの不能を包含する陰性と称されるものに分割される。加えて、統合失調症患者は注意および記憶障害のような失認に苦しめられる。該疾患の病因は未だ不明であるが、しかし、異常な神経伝達物質作用が統合失調症の症状の基礎にあることが仮定されている。該ドーパミン作動性仮説は最もしばしば考慮されるものであり、ドーパミン伝達の過活動が統合失調症患者で観察される陽性症状の原因であると提案している。
【００１３】
現在市販されている抗精神病薬の有効性は、Ｄ２ドーパミン受容体を阻害するそれらの能力と相関する。ハロペリドールのような抗精神病薬の急性および慢性投与は線状体遺伝子発現に対する特徴的効果を有する。ＰＤＥ１０Ａの阻害は、ハロペリドールにより発揮されるものに類似の線状体遺伝子発現の変化を生じさせることもまた観察されている。
【００１４】
クロザピン、オランザピン、リスペリドンおよびパリペリドンのような非定型抗精神病薬は、急性および長期Ｄ２受容体遮断と関連する錐体外路系副作用および遅発性ジスキネジアのより目立たないプロファイルを表す。しかしながら、より少ない副作用を伴いかつ
ドーパミンＤ２受容体遮断を超えたアプローチを使用する新規抗精神病薬を開発することの必要性が未だ存在する。
【００１５】
ｉｎ  ｖｉｖｏデータは、ＰＤＥ１０阻害剤が、カタレプシーを、しかし線条体の直接および間接双方の経路のニューロンの活性化に起因するハロペリドールのような現在の抗精神病薬で観察されるものと異なって生じさせ得ることを示唆している。
【００１６】
ＰＤＥ１０阻害剤は、非定型抗精神病薬のものに類似のしかし現在利用可能な抗精神病薬でしばしば観察される標的と関係しない副作用を欠く薬理学的プロファイルを有しうる。ＥＰＳ様副作用が比較的低用量で観察されるとは言え、それらは比較的軽度である。
【００１７】
ＰＤＥ１０阻害剤は、ＰＤＥ１０酵素を発現する細胞例えば基底核を含んでなるニューロン内のｃＡＭＰおよび／若しくはｃＧＭＰのレベルを上げるのに使用し得るため、ＰＤＥ１０阻害剤は、統合失調症、ならびに加えて本明細書に記述される状態例えば肥満、インスリン非依存型糖尿病、双極性障害、強迫性障害および疼痛のような、基底核が関与する多様な状態の処置において有用でありうる。
【００１８】
特許文献１（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ａｎｄ  Ｕｐｊｏｈｎ  Ｃｏｍｐａｎｙ）は、ＣＲＦ受容体アンタゴニストとしてのＮ−（１−エチルプロピル）−７−（６−メトキシ−２−メチル−３−ピリジニル）−２，６−ジメチル−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−アミンおよび７−（６−メトキシ−２−メチル−３−ピリジニル）−２，６−ジメチル−Ｎ−（１−メチルプロピル）−ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン−４−アミンを開示し、特許文献２（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｎｙ）は、ＣＲＦ１受容体アンタゴニストとしての３位に５員芳香環および８位に直鎖状アルキル置換基を持つイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンを開示する。ＣＲＦ受容体はうつ、不安、脳血管障害、過敏性腸症候群およびうっ血性心不全の可能な標的と確認されているが、しかし統合失調症についてはされていない。
【００１９】
低い錐体外路系症状傾向を伴う、非定型抗精神病薬のものに類似の薬理学的プロファイルをもつ抗精神病治療薬に対する大きな必要性が未だ存在する。
【００２０】
ＰＤＥ１０阻害剤である新規化合物を提供することが本発明の目的である。本化合物は、げっ歯類におけるアポモルヒネ誘発性常同性およびフェンシクリジン（ＰＣＰ）誘発性自発運動亢進の回復におけるような、既知の臨床の有用な抗精神病薬が同様の正の応答を表す前臨床行動誘発モデル（ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｃｈａｌｌｅｎｇｅ  ｍｏｄｅｌ）で有効性を表す中枢性に活性の強力な化合物である。加えて、代表的化合物はＤ１受容体アンタゴニストＳＣＨ２３３９０により発揮される自発運動低下効果を逆転させる。従って、本化合物は、ドーパミン作動性（Ｄ２）過活動の状態を阻害しかつドーパミン作動性（Ｄ２）活動低下の状態を逆転させるドーパミン調節剤として作用しうる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２１】
【特許文献１】第ＷＯ  ２００４／０８７７１０号明細書
【特許文献２】第ＷＯ  ２００６／１０２１９４号明細書
【発明の概要】
【００２２】
［発明の要約］
本発明はＰＤＥ１０阻害活性を有する化合物［前記化合物は式（Ｉ）
【００２３】
【化２】
0005641664.tif 000003
【００２４】
を有し］
およびそれらの立体異性体［ここで
Ｒ１は、ピリジニル；ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル若しくはＣ１−４アルキルオキシで場合によっては置換されていてもよいピリジニル；テトラヒドロピラニル；またはＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ２は水素、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ３−８シクロアルキル若しくはＣ１−４アルキルオキシであり；
Ｒ３は水素、クロロ、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル若しくはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｈｅｔは、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリルよりなる群から選択される５若しくは６員複素環であり；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチルＣ０−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ジフルオロシクロプロピルメチル、シクロプロピルジフルオロエチル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−５アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、トリフルオロメチルＣ０−４アルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、ピリジニルメチル、ＮＲ６ａＲ７ａＣ１−４アルキル若しくはＮＲ６ａＲ７ａであり；
Ｒ５は水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７およびＲ７ａはそれぞれ独立して水素若しくはＣ１−４アルキルであるか、またはＮと一緒になって式（ａ）、（ｂ）若しくは（ｃ）
【００２５】
【化３】
0005641664.tif 000004
【００２６】
の基であることができ；
ここで
各Ｒ８は、存在する場合、相互に独立してＣ１−４アルキルであり；
Ｒ９は水素若しくはＣ１−４アルキルオキシであり；
Ｒ１０は水素若しくはＣ１−４アルキルであり；
ｍは０、１、２、３、４若しくは５であり；
ｎは２、３、４、５若しくは６であり；
ｏは１若しくは２であり］；
ならびに、それらの製薬学的に許容できる塩および溶媒和物
に関する。
【００２７】
本発明は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物および製薬学的に許容できる担体若しくは賦形剤を含んでなる製薬学的組成物にもまた関する。
【００２８】
加えて、本発明は医薬品としての使用のための式（Ｉ）の化合物に関する。
【００２９】
本発明はまた、神経、精神若しくは代謝障害および疾患を処置若しくは予防するための医薬品の製造のための本発明の式（Ｉ）の化合物若しくは製薬学的組成物の使用にも関する。
【００３０】
加えて、本発明は、神経、精神若しくは代謝障害および疾患を処置若しくは予防するための医薬品の製造のための付加的な製薬学的剤と組合せの式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００３１】
さらに、本発明は、製薬学的に許容できる担体が治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物と緊密に混合されることを特徴とする、本発明の製薬学的組成物の製造方法に関する。
【００３２】
本発明はまた、神経、精神若しくは代謝障害および疾患の処置若しくは予防における同時、別個若しくは連続使用のための組合せ製剤としての式（Ｉ）の化合物および付加的な製薬学的剤を含んでなる生成物にも関する。
【００３３】
［発明の詳細な記述］
本発明の化合物の化学名は、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，ソフトウェア（ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  製品バージョン１０．０１；ビルド１５４９４、２００６年１２月１日）を使用して、Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（ＣＡＳ）により同意された命名規則に従って生成した。互変異性体の場合、構造の描かれる互変異性体の名称を生成した。しかしながら、他の描かれない互変異性体もまた本発明の範囲内に包含されることが明白であるはずである。
【００３４】
定義
単独で若しくは別の基の一部として本明細書で使用されるところの「ハロゲン」若しくは「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ若しくはヨードを指し、フルオロ若しくはクロロが好ましい。
【００３５】
単独で若しくは別の基の一部として本明細書で使用されるところの「Ｃ０−４アルキル」、「Ｃ１−４アルキル」若しくは「Ｃ１−５アルキル」という用語は、別の方法で述べられない限り、メチル、エチル、プロピル、ブチル、１−ペンチル、１−メチルエチル、１，１−ジメチルエチル、２−メチルプロピルおよび３−メチルブチルのような、単結合により分子の残部に結合されている、別の方法で述べられない限り０から４まで、１ないし４若しくは１ないし５個の炭素原子を有する飽和の直鎖若しくは分枝状炭化水素基を指す。
【００３６】
別の方法で述べられない限り単独で若しくは別の基の一部として本明細書で使用されるところの「Ｃ３−８シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルに包括的なものである。
【００３７】
本明細書で使用されるところの「被験体」という用語は、処置、観察若しくは実験の対象である若しくはあった動物、好ましくは哺乳動物（例えばネコ、イヌ、霊長類若しくはヒト）、より好ましくはヒトを指す。
【００３８】
本明細書で使用されるところの「治療上有効な量」という用語は、処置されている疾患若しくは障害の症状の軽減若しくは回復を包含する、研究者、獣医師、医師若しくは他の臨床家により探究されている組織系、動物若しくはヒトにおいて生物学的若しくは医薬的応答を導き出す有効成分若しくは製薬学的剤の量を意味している。
【００３９】
本明細書で使用されるところの「組成物」という用語は、指定された量の指定された成分を含んでなる生成物、ならびに指定された量の指定された成分の組合せから直接若しくは間接的に生じるいかなる生成物も包含することを意図している。
【００４０】
本明細書で使用されるところの「処置」という用語は、疾患の進行の遅延、中断、停止若しくは終了が存在しうる全部の過程を指すが、しかし全部の症状の完全な排除を必ずしも示さない。
【００４１】
別の方法で述べられない限り、テトラヒドロピラニルおよびピリジニルのようなＲ１の複素環置換基は、いずれの利用可能な環炭素原子により式（Ｉ）の分子の残部に結合されていてもよい。従って、例えば、Ｈｅｔがピリジニルである場合、それは、別の方法で指定されない限りピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル若しくはピリジン−４−イルでありうる。
【００４２】
用語Ｈｅｔにより包括される置換基は、別の方法で指定されない場合、いずれの利用可能な環炭素若しくは複素原子により適切なように式（Ｉ）の分子の残部に結合されていてもよい。本明細書で使用されるところのＨｅｔは、好ましくは、環の利用可能な炭素原子によりイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン環系に好ましく結合されている５若しくは６員芳香族複素環である。ＨｅｔがピリジンでありかつＲ５がメチルである場合、Ｒ５置換基は、Ｈｅｔ中でイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン核への結合の位置に関して好ましくはメタ若しくはパラ位に配置される。
【００４３】
一態様において、本発明は、
Ｒ１が、ピリジニル；ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル若しくはＣ１−４アルキルオキシで場合によっては置換されていてもよいピリジニル；テトラヒドロピラニル；およびＮＲ６Ｒ７から選択され；ここでＲ６およびＲ７は窒素と一緒になって以前に定義されたところの式（ａ）、（ｂ）若しくは（ｃ）の基であることができ；
Ｒ２が、水素、メチル、エチル、シクロプロピル、イソプロピル、メトキシおよびトリフルオロメチルから選択され；
Ｒ３が水素、クロロ、メチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルから選択され；Ｈｅｔが、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリルおよびトリアゾリルよりなる群から選択されならびにＲ４〜Ｒ１０、ｍ、ｎおよびｏが以前に定義されたとおりである、
式（Ｉ）の化合物若しくはその立体化学異性体；
またはその製薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物
に関する。
【００４４】
より好ましい一態様において、本発明は、
Ｒ１が、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル若しくはＣ１−４アルキルオキシで場合によっては置換されていてもよいピリジニル；モルホリニル；およびＮＲ６Ｒ
７から選択され；ここでＲ６およびＲ７は窒素と一緒になって、ｎが３でありかつｏが１である式（ａ）若しくは（ｃ）の基であることができ；
Ｈｅｔがピリジニルおよびピラゾリルから選択され；
Ｒ４が、水素、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチルＣ０−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ジフルオロシクロプロピルメチル、シクロプロピルジフルオロエチル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−５アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシ、トリフルオロメチルＣ０−４アルキルオキシ、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−４アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−４アルキルオキシ、テトラヒドロピラニル、ピリジニルメチル、ＮＲ６ａＲ７ａＣ１−４アルキル若しくはＮＲ６ａＲ７ａであり；
ここでＲ６、Ｒ６ａ、Ｒ７およびＲ７ａはそれぞれ独立して水素若しくはＣ１−４アルキルであるか、または窒素と一緒になって式（ａ）、（ｂ）若しくは（ｃ）の基であることができ、ここでｎが３であり、Ｒ９が水素若しくはＣ１−４アルキルオキシであり、ｍが０であり、ｏが１でありかつＲ１０が水素であり；
ならびに、残存する変数Ｒ２〜Ｒ５が以前に定義されたとおりである、
式（Ｉ）の化合物若しくはその立体化学異性体；
またはその製薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物
に関する。
【００４５】
別の好ましい態様において、本発明は、
Ｒ１がピリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルから選択され；
Ｒ４が、水素；メチル；エチル；イソプロピル；イソブチル；トリフルオロメチル；２，２，２−トリフルオロエチル；２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル；（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル；２，２−ジフルオロ−２−シクロプロピルエチル；シクロプロピル；２−メトキシエチル；２−メトキシプロピル；（２Ｓ）−２−メトキシプロピル；２−イソプロポキシエチル；２−エトキシエチル；エトキシメチル；１−エトキシ−１−メチルエチル；１−メトキシ−１−メチルエチル；２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル；３−メトキシ−３−メチルブチル；３−メトキシプロピル；２−メトキシ−２−メチル−プロピル；イソプロポキシ；２，２，２−トリフルオロエトキシ；シクロプロピルメトキシ；２−メトキシエトキシ；２−メトキシ−２−メチル−プロポキシ；テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル；（ピリジン−３−イル）メチル；２−（ピロリジン−１−イル）エチル；イソプロピルアミノ；モルホリン−４−イル；ピロリジン−１−イル；ピペラジン−１−イル；（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル；および（３Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イルから選択され；
Ｒ５が水素若しくはメチルであり；
ならびにＲ２、Ｒ３およびＨｅｔが以前に定義されたとおりである、
式（Ｉ）の化合物若しくはその立体化学異性体；
またはその製薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物
に関する。
【００４６】
なお別の好ましい態様において、本発明は、
Ｒ１がモルホリニルおよびピリジニルから選択され；
Ｒ２が水素、メチル、エチル、メトキシおよびシクロプロピルから選択され；
Ｒ３が水素、メチルおよびシクロプロピルから選択され；
Ｈｅｔがピリジニル若しくはピラゾリルであり；
Ｒ４が、エチル；イソプロピル；イソブチル；２，２，２−トリフルオロエチル；２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル；２，２−ジフルオロ−２−シクロプロピルエチル；シクロプロピル；２−メトキシエチル；（２Ｓ）−２−メトキシプロピル；２−エトキシエチル；エトキシメチル；１−エトキシ−１−メチルエチル；１−メトキシ−１−メチルエチル；２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル；３−メトキシ−３−メチルブチル；３−メ
トキシプロピル；２−メトキシ−２−メチル−プロピル；２−メトキシエトキシ；２−メトキシ−２−メチル−プロポキシ；テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル；モルホリン−４−イル；ピペラジン−１−イル；および（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イルから選択され；
ならびにＲ５が水素若しくはメチルである、
式（Ｉ）の化合物若しくはその立体化学異性体；
またはその製薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物
に関する。
【００４７】
なお別の好ましい態様において、本発明は、
Ｒ１がモルホリニルおよびピリジニルから選択され；
Ｒ２が水素、メチル、メトキシおよびシクロプロピルから選択され；
Ｒ３が水素、メチルおよびシクロプロピルから選択され；
Ｈｅｔがピリジニル若しくはピラゾリルであり；
Ｒ４が、エチル；イソプロピル；イソブチル；２，２，２−トリフルオロエチル；２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル；２，２−ジフルオロ−２−シクロプロピルエチル；シクロプロピル；２−メトキシエチル；（２Ｓ）−２−メトキシプロピル；２−エトキシエチル；エトキシメチル；１−エトキシ−１−メチルエチル；１−メトキシ−１−メチルエチル；２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル；３−メトキシ−３−メチルブチル；３−メトキシプロピル；２−メトキシ−２−メチル−プロピル；２−メトキシエトキシ；２−メトキシ−２−メチル−プロポキシ；テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル；モルホリン−４−イル；ピペラジン−１−イル；および（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イルから選択され；
ならびにＲ５が水素若しくはメチルである、
式（Ｉ）の化合物若しくはその立体化学異性体；
またはその製薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物
に関する。
【００４８】
なお別の好ましい態様において、本発明は、
Ｒ１がモルホリニルおよびピリジニルから選択され；
Ｒ２が水素、メチル、メトキシおよびシクロプロピルから選択され；
Ｒ３が水素、メチルおよびシクロプロピルから選択され；
Ｈｅｔがピリジニル若しくはピラゾリルであり；
Ｒ４が、２−メトキシエチル；３−メトキシプロピル；２−メトキシ−２−メチルプロピル；２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル；１−エトキシ−１−メチルエチル；１−メトキシ−１−メチルエチル；２−メトキシエトキシ；エトキシメチル；２−メトキシ−２−メチルプロポキシ；モルホリン−４−イル；２−エトキシエチル；テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル；エチル；３−メトキシ−３−メチルブチル；ピペラジン−１−イル；イソプロピル；シクロプロピル；（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イル；およびイソブチルから選択され；
ならびにＲ５が水素若しくはメチルである、
式（Ｉ）の化合物若しくはその立体化学異性体；
またはその製薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物
に関する。
【００４９】
より好ましくは、本発明は、
Ｒ１がモルホリン−４−イル、ピリジン−３−イルおよびピリジン−４−イルから選択され；
Ｈｅｔがピリジン−３−イル、ピリジン−４−イルおよび１Ｈ−ピラゾル−４−イルから選択され；
ならびにＲ２〜Ｒ５が以前に定義されたとおりである、
式（Ｉ）の化合物若しくはその立体化学異性体；
またはその製薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物
に関する。
【００５０】
なおより好ましい一態様において、本発明は、
Ｒ１がモルホリン−４−イルであり；
Ｈｅｔがピリジン−３−イル若しくはピリジン−４−イルであり；
ならびにＲ２〜Ｒ５が以前に定義されたとおりである、
式（Ｉ）の化合物若しくはその立体化学異性体；
またはその製薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物
に関する。
【００５１】
最も好ましい態様において、本発明は、
Ｒ１がモルホリン−４−イルであり；
Ｒ２がメチルであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｈｅｔがピリジン−３−イルであり；
Ｒ４が２−メトキシエチルであり；および
Ｒ５が水素である、
式（Ｉ）の化合物；
またはその製薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物
に関する。
【００５２】
付加的な一態様は、Ｒ３が水素でありかつ変数の残りが以前に定義されたとおりである式（Ｉ）の化合物、ならびにそれらの立体化学異性体ならびにそれらの製薬学的に許容できる塩および溶媒和物を指す。
【００５３】
付加的な一態様において、本発明は、式（Ｉ’−ａ）若しくは（Ｉ’−ｂ）
【００５４】
【化４】
0005641664.tif 000005
【００５５】
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は以前に定義されたとおりである、
を有する式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５６】
付加的な一態様において、Ｒ１はモルホリン−４−イルである。
【００５７】
付加的な一態様において、Ｒ１はピリジン−４−イルである。
【００５８】
付加的な一態様において、Ｒ１はピリジン−３−イルである。
【００５９】
付加的な一態様において、Ｒ３は水素である。
【００６０】
付加的な一態様において、Ｒ２はメチルでありかつＲ３は水素である。
【００６１】
付加的な一態様において、Ｈｅｔは３−ピリジニル若しくは４−ピリジニルである。
【００６２】
付加的な一態様において、Ｈｅｔは１Ｈ−ピラゾル−４−イルである。
【００６３】
付加的な一態様において、Ｒ４は、エチル；イソプロピル；イソブチル；２，２，２−トリフルオロエチル；２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル；２，２−ジフルオロ−２−シクロプロピルエチル；シクロプロピル；２−メトキシエチル；（２Ｓ）−２−メトキシプロピル；２−エトキシエチル；エトキシメチル；１−エトキシ−１−メチルエチル；１−メトキシ−１−メチルエチル；２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル；３−メトキシ−３−メチルブチル；３−メトキシプロピル；２−メトキシ−２−メチル−プロピル；２−メトキシエトキシ；２−メトキシ−２−メチル−プロポキシ；テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル；モルホリン−４−イル；ピペラジン−１−イル；および（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イルから選択される。
【００６４】
付加的な一態様において、Ｒ４は、エチル；イソプロピル；イソブチル；２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル；シクロプロピル；２−メトキシエチル；２−エトキシエチル；エトキシメチル；１−エトキシ−１−メチルエチル；１−メトキシ−１−メチルエチル；２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル；３−メトキシ−３−メチルブチル；３−メトキシプロピル；２−メトキシ−２−メチルプロピル；２−メトキシエトキシ；２−メトキシ−２−メチル−プロポキシ；テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル；モルホリン−４−イル；ピペラジン−１−イル；および（３Ｒ）−３−メトキシピロリジン−１−イルから選択される。
【００６５】
付加的な一態様において、Ｒ４は、エチル；２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル；２−メトキシエチル；２−メトキシ−２−メチルプロピル；２−メトキシエトキシ；２−メトキシ−２−メチル−プロポキシ；およびモルホリン−４−イルから選択される。
【００６６】
付加的な一態様において、本発明は、
Ｒ１がモルホリン−４−イルであり；
Ｒ２がメチルであり；
Ｒ３が水素であり；
Ｈｅｔがピリジン−３−イルであり；
Ｒ４が２−メトキシエチルであり；および
Ｒ５が水素である、
式（Ｉ’−ａ）若しくは（Ｉ’−ｂ）の化合物に関する。
【００６７】
付加的な一態様において、本発明は、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が以前に定義されたとおりであり、Ｒ４ａが水素、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチルＣ０−４アルキル、ヒドロキシＣ１−４アルキル、ジフルオロシクロプロピルメチル、シクロプロピルジフルオロエチル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−５アルキル、テトラヒドロピラニルおよびピリジニルメチルよりなる群から選択される、
式（Ｉ’−ｃ）
【００６８】
【化５】
0005641664.tif 000006
【００６９】
の化合物に関する。
【００７０】
付加的な一態様において、Ｒ４ａは、水素；イソブチル；２，２，２−トリフルオロエチル；（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル；２，２−ジフルオロ−２−シクロプロピルエチル；２−メトキシエチル；（２Ｓ）−２−メトキシプロピル；２−メトキシ−２−メチル−プロピル；テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル；および（ピリジン−３−イル）メチルから選択される。
【００７１】
別の態様において、Ｒ４ａは、イソブチル；２，２，２−トリフルオロエチル；２，２−ジフルオロ−２−シクロプロピルエチル；２−メトキシエチル；（２Ｓ）−２−メトキシプロピル；および２−メトキシ−２−メチル−プロピルから選択される。
【００７２】
とりわけ好ましい化合物は、
３−［６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１）、
３−［６−（３−メトキシプロピル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物２）、
３−［６−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物３）、
３−［６−（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物４）、
３−［６−（１−エトキシ−１−メチルエチル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物５）、
３−［６−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物６）、
３−［６−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物７）、
３−［６−（２−メトキシエトキシ）−５−メチル−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物８）、
３−［６−（２−メトキシエトキシ）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（３−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物９）、
２−シクロプロピル−３−［６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジニル］−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１０）、
３−［６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジニル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１１）、
２−メトキシ−３−［６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジニル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１２）、
６−シクロプロピル−３−［６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１３）、
６−シクロプロピル−３−［６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１４）、
２−シクロプロピル−３−［６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジニル］−６−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１５）、
３−［６−（２−メトキシエトキシ）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１６）、
３−［６−（エトキシメチル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１７）、
３−［６−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１８）、
２−メチル−８−（４−モルホリニル）−３−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１９）、
３−［６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物２０）、
３−［６−（２−メトキシエトキシ）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物２１）、
２−シクロプロピル−３−［６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジニル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物２２）、
３−［６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジニル］−２，６−ジメチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物２３）、
３−［６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジニル］−２，６−ジメチル−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物２４）、
３−［６−（２−エトキシエチル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物２５）、
３−［２−（２−メトキシエチル）−４−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物２６）、
２−メチル−８−（４−モルホリニル）−３−［６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物２７）、
３−（６−エチル−３−ピリジニル）−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物２８）、
３−［６−（３−メトキシ−３−メチルブチル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物２９）、
２−メチル−８−（４−モルホリニル）−３−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物３０）、
２−メチル−３−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物３１）、
２−メチル−３−［６−（１−メチルエチル）−３−ピリジニル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物３２）、
３−（６−シクロプロピル−３−ピリジニル）−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物３３）、
３−［６−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−ピロリジニル］−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物３４）、２−メチル−３−［１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物３５）、
３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物３６）、
３−［１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物３７）、
２−シクロプロピル−３−［１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾ
ル−４−イル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物３８）、
２−メチル−３−（６−メチル−３−ピリジニル）−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物３９）、
６−シクロプロピル−３−［６−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物４０）、
６−シクロプロピル−３−［６−（２−メトキシエトキシ）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物４１）、６−シクロプロピル−３−［５−（２−メトキシエトキシ）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物４２）、６−シクロプロピル−３−［６−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物４３）、
２−シクロプロピル−３−［６−（２−メトキシエトキシ）−３−ピリジニル］−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物４４）、
２−シクロプロピル−３−［６−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−３−ピリジニル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物４５）、２−シクロプロピル−３−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物４６）、
３−［６−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−３−ピリジニル］−２，６−ジメチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物４７）、
３−［６−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−３−ピリジニル］−２，６−ジメチル−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物４８）、
３−［６−（２−メトキシエトキシ）−３−ピリジニル］−２，６−ジメチル−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物４９）、
２−シクロプロピル−３−［６−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−３−ピリジニル］−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物５０）、
３−［６−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−３−ピリジニル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物５１）、
３−［６−（２−メトキシエトキシ）−３−ピリジニル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物５２）、
２−シクロプロピル−３−［６−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−３−ピリジニル］−６−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物５３）、
５−［２−シクロプロピル−８−（４−モルホリニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−α，α−ジメチル−２−ピリジンエタノール（化合物５４）、
２−シクロプロピル−３−［６−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−３−ピリジニル］−６−メチル−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物５５）、
２−シクロプロピル−３−［６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジニル］−６−メチル−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物５６）、
３−［６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジニル］−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物５７）、
６−シクロプロピル−２−メチル−３−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物５８）、
６−シクロプロピル−３−［６−（２−メトキシエトキシ）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物５９）、
３−［６−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−３−ピリジニル］−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物６０）、
３−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物６１）、
２−メチル−８−（４−モルホリニル）−３−［６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物６２）、
２−メチル−８−（４−モルホリニル）−３−［６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物６３）、
３−［６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物６４）、
３−［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物６５）、
２−メチル−３−［６−（１−メチルエトキシ）−３−ピリジニル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物６６）、
２−メチル−３−［２−（１−メチルエトキシ）−４−ピリジニル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物６７）、
２，６−ジメチル−８−（４−モルホリニル）−３−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物６８）、
３−［６−（２−メトキシエトキシ）−３−ピリジニル］−２，６−ジメチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物６９）、
２，６−ジメチル−３−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物７０）、
２−シクロプロピル−６−メチル−３−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物７１）、
２−シクロプロピル−３−［６−（２−メトキシエトキシ）−３−ピリジニル］−６−メチル−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物７２）、
２−シクロプロピル−３−［６−（２−メトキシエトキシ）−３−ピリジニル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物７３）、
２−シクロプロピル−３−［６−（２−メトキシエトキシ）−３−ピリジニル］−６−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物７４）、２−シクロプロピル−６−メチル−８−（４−モルホリニル）−３−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物７５）、
２−メチル−３−［６−［２−（１−メチルエトキシ）エチル］−３−ピリジニル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物７６）、
２−メチル−８−（４−モルホリニル）−３−［６−［２−（１−ピロリジニル）エチル］−３−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物７７）、
６−シクロプロピル−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−３−［６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物７８）、
２−シクロプロピル−６−メチル−８−（４−モルホリニル）−３−［６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物７９）、
２−シクロプロピル−６−メチル−８−（４−ピリジニル）−３−［６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物８０）、
６−シクロプロピル−２−メチル−８−（４−ピリジニル）−３−［６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物８１）、
８−（４−モルホリニル）−３−［６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物８２）、
３−（６−エチル−３−ピリジニル）−２−メチル−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ
［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物８３）、
２−シクロプロピル−３−（６−エチル−３−ピリジニル）−６−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物８４）、
２−シクロプロピル−３−［６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジニル］−８−（４−モルホリニル）−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物８５）、
６−シクロプロピル−３−（６−エチル−３−ピリジニル）−２−メチル−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物８６）、
２−シクロプロピル−３−（６−エチル−３−ピリジニル）−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物８７）、
３−（６−エチル−３−ピリジニル）−２，６−ジメチル−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物８８）、
２−メチル−８−（４−モルホリニル）−３−［６−（１−ピロリジニル）−３−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物８９）、
Ｎ−（１−メチルエチル）−５−［２−メチル−８−（４−モルホリニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−ピリジナミン（化合物９０）、
２−メチル−８−（４−モルホリニル）−３−［２−（４−モルホリニル）−４−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物９１）、
２−メチル−８−（４−モルホリニル）−３−［２−（１−ピロリジニル）−４−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物９２）、
Ｎ−（１−メチルエチル）−４−［２−メチル−８−（４−モルホリニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−２−ピリジナミン（化合物９３）、
６−シクロプロピル−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−３−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物９４）、
２−シクロプロピル−８−（４−モルホリニル）−３−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物９５）、
２，６−ジメチル−３−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物９６）、
２−メチル−３−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物９７）、
２−シクロプロピル−８−（４−モルホリニル）−３−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物９８）、
６−シクロプロピル−２−メチル−３−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物９９）、
２−シクロプロピル−６−メチル−８−（４−モルホリニル）−３−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１００）、
２−シクロプロピル−６−メチル−３−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１０１）、
２−シクロプロピル−３−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１０２）、
２−メチル−８−（４−モルホリニル）−３−［２−（１−ピペラジニル）−４−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１０３）、
２−メチル−３−［６−（２−メチルプロピル）−３−ピリジニル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１０４）、
２−メチル−３−［２−（２−メチルプロピル）−４−ピリジニル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１０５）、
２−シクロプロピル−３−（６−エチル−３−ピリジニル）−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１０６）、
６−シクロプロピル−３−（６−エチル−３−ピリジニル）−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１０７）、
３−（６−エチル−３−ピリジニル）−２，６−ジメチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１０８）、
３−（６−エチル−３−ピリジニル）−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１０９）、
３−（６−シクロプロピル−３−ピリジニル）−２，６−ジメチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１１０）、
３−（６−シクロプロピル−３−ピリジニル）−２−メチル−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１１１）、
３−（６−シクロプロピル−３−ピリジニル）−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１１２）、
３−［６−［（３Ｓ）−３−メトキシ−１−ピロリジニル］−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１１３）、
３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２−メチル−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１１４）、
２−メチル−８−（４−モルホリニル）−３−［１−（３−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１１５）、
２−メチル−８−（４−モルホリニル）−３−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１１６）、
２−メチル−８−（４−モルホリニル）−３−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１１７）、
３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル｝−２−メチル−８−モルホリン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１１８）、
２−シクロプロピル−３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１１９）、
３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２−（１−メチルエチル）−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１２０）、
３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２−（１−メチルエチル）−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１２１）、
３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−８−（４−ピリジニル）−２−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１２２）、
３−［１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２−メチル−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１２３）、
２−メチル−３−［１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１２４）、
６−シクロプロピル−３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１２５）、
６−シクロプロピル−３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２−メチル−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１２６）、
２−エチル−３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１２７）、
３−［１−（２−シクロプロピル−２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−
イル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１２８）、
３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２−メチル−８−（４−ピリジニル）−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１２９）、
３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−６−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１３０）、
３−［１−［（２Ｓ）−２−メトキシプロピル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１３１）、
２−エチル−３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１３２）、
３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２，６−ジメチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１３３）、
３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２，６−ジメチル−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１３４）、
２−メチル−８−（４−ピリジニル）−３−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１３５）、３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２−メチル−８−（１−ピロリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１３６）、
２−メチル−８−（４−モルホリニル）−３−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１３７）、
２−シクロプロピル−８−（４−モルホリニル）−３−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１３８）、
３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−８−（４−モルホリニル）−２−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１３９）、
２−メトキシ−３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１４０）、
２−シクロプロピル−８−（４−ピリジニル）−３−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１４１）、
２−シクロプロピル−３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１４２）、
２−シクロプロピル−３−［１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１４３）、
８−（４−モルホリニル）−３−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１４４）、
３−［６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジニル］−８−（４−モルホリニル）−２−（トリフルオロメチル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１４５）、
６−クロロ−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−３−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１４６）、
６−クロロ−３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２−メチル−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１４７）、２−シクロプロピル−３−［１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］
−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１４８）および３−［５−（２−メトキシエトキシ）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１４９）
の群、
ならびにそれらの立体異性体、製薬学的に許容できる塩および溶媒和物
から選択されうる。
【００７３】
より好ましい特定の化合物は、化合物１ないし３８およびそれらの製薬学的に許容できる塩である。
【００７４】
他のとりわけ好ましい化合物は、
３−［６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン塩酸塩（化合物１ａ）、
３−［６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンマレイン酸塩（化合物１ｂ）、
３−［６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン一水和物（化合物１ｃ）、
３−［６−（２−メトキシエトキシ）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン塩酸塩（化合物２１ａ）、
２−シクロプロピル−３−［６−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−３−ピリジニル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン塩酸塩（化合物４５ａ）、
３−［６−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−３−ピリジニル］−２，６−ジメチル−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物４８）、
２−シクロプロピル−３−［６−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−３−ピリジニル］−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物５０）、
５−［２−シクロプロピル−８−（４−モルホリニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−３−イル］−α，α−ジメチル−２−ピリジンエタノール（化合物５４）、
３−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物６１）、
２，６−ジメチル−８−（４−モルホリニル）−３−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物６８）、
２−シクロプロピル−６−メチル−３−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物７１）、
２−シクロプロピル−３−［６−（２−メトキシエトキシ）−３−ピリジニル］−６−メチル−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物７２）、
２−メチル−８−（４−モルホリニル）−３−［２−（４−モルホリニル）−４−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物９１）、
３−｛１−［（２，２−ジフルオロシクロプロピル）メチル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル｝−２−メチル−８−モルホリン−４−イルイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１１８）、
２−メチル−３−［１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１２４）、
６−シクロプロピル−３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１２５）、
２−エチル−３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１２７）、
３−［１−［（２Ｓ）−２−メトキシプロピル］−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１３１）
、
３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２，６−ジメチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１３３）、
３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２，６−ジメチル−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１３４）、
２−メチル−８−（４−ピリジニル）−３−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１３５）、２−シクロプロピル−３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１４２）、
２−シクロプロピル−３−［１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１４３）、
６−クロロ−３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２−メチル−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１４７）および
２−シクロプロピル−３−［１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン（化合物１４８）、
ならびにそれらの立体異性体、製薬学的に許容できる塩および溶媒和物
を包含する。
【００７５】
治療的使用のため、式（Ｉ）の化合物の塩は対イオンが製薬学的に許容できるものである。しかしながら、製薬学的に許容できない酸および塩基の塩もまた、例えば製薬学的に許容できる化合物の製造若しくは精製における使用を見出しうる。全部の塩は製薬学的に許容できようとできなかろうと、本発明の範囲内に包含される。
【００７６】
製薬学的に許容できる塩は、式（Ｉ）の化合物が形成することが可能である治療上有効な非毒性の酸付加塩の形態を含んでなるように定義される。前記塩は、塩基の形態の式（Ｉ）の化合物を適切な酸、例えば無機酸、例えばハロ水素酸、具体的には塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸；有機酸、例えば酢酸、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サイクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸およびパモ酸で処理することにより得ることができる。
【００７７】
逆に、前記塩の形態は適切な塩基での処理により遊離塩基の形態に転化し得る。
【００７８】
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物は、適切な有機および無機塩基での処理によりそれらの治療上有効な非毒性の塩基塩の形態にもまた転化しうる。適切な塩基塩の形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、具体的にはリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウムおよびカルシウム塩、有機塩基、例えば、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、４種のブチルアミン異性体、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、キヌクリジン、ピリジン、キノリンおよびイソキノリンのような一級、二級および三級脂肪族および芳香族アミンとの塩、ベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびにアミノ酸例えばアルギニンおよびリシンとの塩を含んでなる。
【００７９】
逆に、前記塩の形態は適切な酸での処理により遊離酸の形態に転化し得る。
【００８０】
溶媒和物という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することが可能である溶媒付加の形態ならびにそれらの塩を含んでなる。こうした溶媒付加の形態の例は例えば水和物、アルコール和物などである。
【００８１】
上で使用されるところの「立体化学異性体」若しくは「異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物が有しうる全部の可能な異性体を定義する。別の方法で挙げられ若しくは示されない限り、化合物の化学的呼称は全部の可能な立体化学異性体の混合物を示し、前記混合物は基本的分子構造の全部のジアステレオマーおよび鏡像異性体を含有する。本発明はまた、他の異性体を実質的に含まない、すなわち１０％未満、好ましくは５％未満、とりわけ２％未満および最も好ましくは１％未満の他の異性体を伴う式（Ｉ）の化合物の個々の異性体ならびにそれらの塩および溶媒和物のそれぞれも包含する。従って、式（Ｉ）の化合物が例えば（Ｒ）と明記される場合、これは該化合物が（Ｓ）異性体を実質的に含まないことを意味している。ステレオジェン中心はＲ若しくはＳ配置を有することができ；二価の環状（部分的）飽和基上の置換基はｃｉｓ若しくはｔｒａｎｓいずれの配置も有しうる。
【００８２】
ＣＡＳ命名規約に従い、既知の絶対配置の２個のステレオジェン中心が１化合物中に存在する場合、Ｒ若しくはＳ記述子が最小番号を付けられたキラル中心すなわち参照中心に（Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ配列規則に基づき）割り当てられる。第二のステレオジェン中心の配置は相対記述子［Ｒ＊，Ｒ＊］若しくは［Ｒ＊，Ｓ＊］を使用して示され、ここでＲ＊は常に参照中心と指定され、そして［Ｒ＊，Ｒ＊］は同じキラリティーをもつ中心を示しかつ［Ｒ＊，Ｓ＊］は異なるキラリティーの中心を示す。例えば、化合物中の最小番号を付けられたキラル中心がＳ配置を有しかつ第二の中心がＲである場合、該立体記述子はＳ−［Ｒ＊，Ｓ＊］と明記されることができる。
【００８３】
本出願の枠組みにおいて、元素は、とりわけ式（Ｉ）の化合物に関して挙げられる場合、天然に存在するかもしくは合成で製造されるかのいずれか、天然に豊富な若しくは同位体が濃縮された形態のいずれかのこの元素の全部の同位体および同位体混合物を含んでなる。式（Ｉ）の放射標識化合物は、３Ｈ、１１Ｃ、１８Ｆ、１２２Ｉ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒおよび８２Ｂｒの群から選択される放射活性同位体を含みうる。好ましくは、放射活性同位体は３Ｈ、１１Ｃおよび１８Ｆの群から選択される。
【００８４】
製造法
本発明の化合物は一般に、そのそれぞれが当業者に既知である段階の連続により製造し得る。具体的には、該化合物は以下の合成法に従って製造し得る。
【００８５】
式（Ｉ）の化合物は、技術既知の分割手順後に相互から分離され得る鏡像異性体のラセミ混合物の形態で合成しうる。式（Ｉ）のラセミ化合物は、適するキラルな酸との反応により対応するジアステレオマー塩の形態に転化しうる。前記ジアステレオマー塩の形態はその後、例えば選択的若しくは分別再結晶により分離され、そして鏡像異性体がアルカリによりそれから遊離される。式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体の代替の一分離様式は、キラルな固定相を使用する液体クロマトグラフィーを必要とする。前記純粋な立体化学異性体は、適切な出発原料の対応する純粋な立体化学異性体にもまた由来しうるが、但し反応が立体特異的に起こる。
【００８６】
Ａ．最終化合物の製造
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が前で定義されたとおりであり、Ｒ３が水素でありかつＨｅｔがピリジニルである式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）の化合物
【００８７】
【化６】
0005641664.tif 000007
【００８８】
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は前で定義されるとおりである、
を、典型的には２５℃と４０℃の間の範囲にわたる便宜的な温度のような適する反応条件下でメタノール若しくはエタノールのような適する不活性溶媒中１０％炭上パラジウムのような適する触媒の存在下で水素と、あるいは典型的には４０℃と１００℃の間の範囲にわたる便宜的温度での加熱のような適する反応条件下でメタノール、エタノール、酢酸エチル若しくはジクロロメタンまたはそれらの混合物のような適する不活性溶媒中１０％炭上パラジウムのような適する触媒の存在下でギ酸アンモニウムと反応させることにより製造し得る。
【００８９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が前で定義されたとおりであり、Ｒ３がＣ１−４アルキル若しくはＣ３−８シクロアルキルでありかつＨｅｔがピリジニルである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が前で定義されたとおりである式（Ｉａ）の化合物を、反応の完了を確実にするための時間の慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかでの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、１，４−ジオキサンおよび水若しくはトルエンの混合物のような適する不活性溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）若しくは酢酸パラジウム（ＩＩ）のような適する触媒の存在下、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニルのような適するホスフィンリガンドの存在下、炭酸ナトリウム若しくはリン酸カリウムのような適する塩基の存在下に、Ｒ３がＣ１−４アルキル若しくはＣ３−８シクロアルキルである式Ｒ３Ｂ（ＯＨ）２のボロン酸誘導体と反応させることにより製造し得る。
【００９０】
あるいは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が前で定義されたとおりでありかつＨｅｔがピリジニルである式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の中間体
【００９１】
【化７】
0005641664.tif 000008
【００９２】
ここでＲ１、Ｒ２、およびＲ３は前で定義されたとおりでありかつｈａｌｏはブロモ若しくはヨードを表す、
を、反応の完了を確実にするための時間の慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかでの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、１，４−ジオキサンおよび水の混合物のような適する不活性溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような適する触媒の存在下、炭酸ナトリウムのような適する塩基の存在下
で、式（ＩＩＩ）のボロン酸誘導体
【００９３】
【化８】
0005641664.tif 000009
【００９４】
ここでＲ４およびＲ５は前で定義されたとおりである、
と反応させることによってもまた製造し得る。
【００９５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が前で定義されたとおりでありかつＨｅｔがピリジニルである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が前で定義されたとおりでありかつｈａｌｏがブロモ若しくはヨードを表す式（ＩＩ）の中間体を、反応の完了を確実にするための時間の慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかでの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、１，４−ジオキサンおよび水の混合物のような適する不活性溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような適する触媒の存在下、炭酸ナトリウムのような適する塩基の存在下で、式（ＩＶ）のボロン酸誘導体
【００９６】
【化９】
0005641664.tif 000010
【００９７】
ここでＲ４およびＲ５は前で定義されたとおりである、
と反応させることによってもまた製造し得る。
【００９８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が前で定義されたとおりでありかつＨｅｔがピリジニルである式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）の中間体
【００９９】
【化１０】
0005641664.tif 000011
【０１００】
を、反応の完了を確実にするための時間の慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかでの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド若しくはＮ−メチルピロリジンのような適する不活性溶媒中、酢酸パラジウム（ＩＩ）のような適する触媒の存在下、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィンのような適するホスフィンリガンドの存在下、リン酸カリウムのような適する塩基の存在下で、式（ＶＩ）のハロピリジン
【０１０１】
【化１１】
0005641664.tif 000012
【０１０２】
ここでＲ４およびＲ５は前で定義されたとおりでありかつｈａｌｏはブロモ若しくはヨードである、
と反応させることによってもまた製造し得る。
【０１０３】
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が前で定義されたとおりである式（ＩＩ）の化合物は、同時にＲ１がＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ２がトリフルオロメチルでありかつＲ３がクロロでありおよびｈａｌｏがブロモ若しくはヨードを表す場合を除き、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が前で定義されたとおりである式（Ｖ）の化合物を、典型的には−１０℃と４０℃の間の範囲にわたる便宜的温度のような適する反応条件下でジクロロメタンのような適する不活性溶媒中酢酸のような適する酸触媒の存在下で、Ｎ−ブロモ若しくはＮ−ヨードスクシンイミドと反応させることにより製造し得る。
【０１０４】
Ｒ１およびＲ２が前で定義されたとおりでありかつＲ３が水素である式（Ｖ）の化合物は、式（Ｖａ）の化合物
【０１０５】
【化１２】
0005641664.tif 000013
【０１０６】
ここでＲ１およびＲ２は前で定義されたとおりである、
を、典型的には２５℃と４０℃の間の範囲にわたる便宜的温度のような適する反応条件下のメタノール若しくはエタノールのような適する不活性溶媒中、１０％炭上パラジウムのような適する触媒の存在下、トリエチルアミンのような適する塩基の存在下で水素と、あるいは、典型的には４０℃と１００℃の間の範囲にわたる便宜的温度での加熱のような適する反応条件下でメタノール、エタノール、酢酸エチル若しくはジクロロメタンまたはそれらの混合物のような適する不活性溶媒中、１０％炭上パラジウムのような適する触媒の存在下でギ酸アンモニウムと反応させることによってもまた製造し得る。
【０１０７】
Ｒ１およびＲ２が前で定義されたとおりでありかつＲ３がＣ１−４アルキル若しくはＣ３−８シクロアルキルである式（Ｖ）の化合物は、Ｒ１およびＲ２が前で定義されたとおりである式（Ｖａ）の化合物を、反応の完了を確実にするための時間の慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかでの便宜的温度での加熱のような適する反応条件
下、１，４−ジオキサンおよび水若しくはトルエンの混合物のような適する不活性溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）若しくは酢酸パラジウム（ＩＩ）のような適する触媒の存在下、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニルのような適するホスフィンリガンドの存在下、炭酸ナトリウム若しくはリン酸カリウムのような適する塩基の存在下で、Ｒ３がＣ１−４アルキル若しくはＣ３−８シクロアルキルである式Ｒ３Ｂ（ＯＨ）２のボロン酸誘導体と反応させることにより製造し得る。
【０１０８】
Ｒ１がピリジニル、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル若しくはＣ１−４アルキルオキシで場合によっては置換されているピリジニルであり、Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル若しくはＣ３−８シクロアルキルであり、そしてＲ３がクロロ若しくはトリフルオロメチルである式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物
【０１０９】
【化１３】
0005641664.tif 000014
【０１１０】
ここでＲ２は前述されたとおりであり、Ｒ３はクロロ若しくはトリフルオロメチルであり、そしてｈａｌｏはクロロ、ブロモ若しくはヨードを表す、
を、反応の完了を確実にするための時間の慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかでの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、１，４−ジオキサンおよび水の混合物のような適する不活性溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような適する触媒の存在下、炭酸ナトリウムのような適する塩基の存在下で、Ｒ１がピリジニル若しくはハロゲン、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチルまたはＣ１−４アルキルオキシで場合によっては置換されているピリジニルである式Ｒ１Ｂ（ＯＨ）２のボロン酸誘導体と反応させることにより製造し得る。
【０１１１】
Ｒ１がＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ２が前述されたとおりであり、Ｒ３がクロロ若しくはトリフルオロメチルであり、そしてＲ６およびＲ７が前で定義されたとおりである式（Ｖ）の化合物は、Ｒ２が前述されたとおりであり、Ｒ３がクロロ若しくはトリフルオロメチルであり、そしてｈａｌｏがクロロ、ブロモ若しくはヨードを表す式（ＶＩＩ）の化合物を、反応の完了を確実にするための時間の慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかでの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下でアセトニトリルのような適する不活性溶媒中、Ｒ６およびＲ７が前で定義されたとおりである式Ｒ６Ｒ７ＮＨの化合物と反応させることにより製造し得る。
【０１１２】
Ｒ１がテトラヒドロピラニルであり、Ｒ２が前で定義されたとおりでありかつＲ３がクロロ若しくはトリフルオロメチルである式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物
【０１１３】
【化１４】
0005641664.tif 000015
【０１１４】
ここでＲ２は前で定義されたとおりでありかつＲ３はクロロ若しくはトリフルオロメチルである、
を、典型的には２５℃と４０℃の間の範囲にわたる便宜的温度のような適する反応条件下のメタノール若しくはエタノールのような適する不活性溶媒中、１０％炭上パラジウムのような適する触媒の存在下で水素と、あるいは、典型的には４０℃と１００℃の間の範囲にわたる便宜的温度での加熱のような適する反応条件下でメタノール、エタノール、酢酸エチル若しくはジクロロメタンまたはそれらの混合物のような適する不活性溶媒中、１０％炭上パラジウムのような適する触媒の存在下でギ酸アンモニウムと反応させることにより製造し得る。
【０１１５】
Ｒ２が前で定義されたとおりでありかつＲ３がクロロ若しくはトリフルオロメチルである式（ＶＩＩＩ）の化合物は、Ｒ２が前で定義されたとおりであり、Ｒ３がクロロ若しくはトリフルオロメチルでありかつｈａｌｏがクロロ、ブロモ若しくはヨードを表す式（ＶＩＩ）の化合物を、反応の完了を確実にするための時間の慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかでの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、１，４−ジオキサンおよび水の混合物のような適する不活性溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような適する触媒の存在下、炭酸ナトリウムのような適する塩基の存在下で、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステルと反応させることにより製造し得る。
【０１１６】
３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステルは、Ｑｉｕ，Ｙ．ら  第ＷＯ  ２００４０７５８４６  Ａ２号明細書に記述されるものに類似の手順により得ることができる。
【０１１７】
式（ＶＩＩａ）の化合物
【０１１８】
【化１５】
0005641664.tif 000016
【０１１９】
ここでＲ２は水素、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル若しくはＣ３−８シクロアルキルでありかつＲ３はクロロ若しくはトリフルオロメチルである、
は、Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル若しくはＣ３−８シクロアルキルであり、Ｒ３がクロロ若しくはトリフルオロメチルでありかつｈａｌｏがクロロ若しくはブロモを表す式（ＶＩＩ）の中間体を、反応の完了を確実にするための時間の慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかでの便宜的温度での加熱のような適する
反応条件下、アセトニトリルのような適する不活性溶媒中、ヨウ化水素酸のような適する酸触媒の存在下でヨウ化ナトリウムと反応させることにより製造し得る。
【０１２０】
Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル若しくはＣ３−８シクロアルキルであり、Ｒ３がクロロ若しくはトリフルオロメチルでありかつｈａｌｏがクロロ若しくはブロモを表す式（ＶＩＩ）の化合物は、式（ＩＸ）の化合物
【０１２１】
【化１６】
0005641664.tif 000017
【０１２２】
ここでＲ３はクロロ若しくはトリフルオロメチルでありかつｈａｌｏはクロロ若しくはブロモを表す、
を、反応の完了を確実にするための時間の慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかでの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、希釈せず（ｎｅａｔ）かまたはエタノール、イソプロパノール若しくは１，２−ジメトキシエタンのような適する不活性溶媒中のいずれかで、式（Ｘ）の化合物
【０１２３】
【化１７】
0005641664.tif 000018
【０１２４】
ここでＲ２は水素、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル若しくはＣ３−８シクロアルキルでありかつｈａｌｏ１はクロロ若しくはブロモを表す、
と反応させることにより製造し得る。
【０１２５】
Ｒ３がクロロ若しくはトリフルオロメチルでありかつｈａｌｏがブロモを表す式（ＩＸ）の化合物は、式（ＸＩ）のアミノピリダジン
【０１２６】
【化１８】
0005641664.tif 000019
【０１２７】
を、典型的には−１０℃と２５℃の間の範囲にわたる便宜的温度のような適する反応条件下、メタノールのような適する不活性溶媒中、炭酸水素ナトリウムのような適する塩基の存在下に臭素と反応させることにより製造し得る。
【０１２８】
Ｒ３がクロロ若しくはトリフルオロメチルでありかつｈａｌｏがクロロを表す式（ＩＸ）の化合物は、Ｄｅｗｄｎｅｙ，Ｎ．ら  第ＷＯ  ２００９０７７３３４  Ａ１号明細書
に記述されるものに類似の手順により式（ＸＩ）のアミノピリダジンから得ることができる。
【０１２９】
Ｒ２が水素、Ｃ１−４アルキル、トリフルオロメチル若しくはＣ３−８シクロアルキルでありかつｈａｌｏがクロロ若しくはブロモを表す式（Ｘ）の化合物は、商業的に得ることができるか、若しくはＧａｕｄｒｙ，Ｍ．；Ｍａｒｑｕｅｔ，Ａ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ．１９７６、５５に記述されるものに類似の手順により製造し得る。
【０１３０】
Ｒ３がクロロである式（ＸＩ）の化合物は商業的に得ることができる。
【０１３１】
Ｒ３がトリフルオロメチルである式（ＸＩ）の化合物は、Ｄｅ  Ｂｒｕｙｎ，Ｍ．Ｆ．Ｌ．ら  第ＷＯ  ２００７０４８７７９  Ａ１号明細書に記述されるものに類似の手順により得ることができる。
【０１３２】
Ｒ１がＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ２がＣ１−４アルキルオキシでありかつＲ３がクロロ若しくはトリフルオロメチルであり、ならびにＲ６およびＲ７が前で定義されたとおりである式（Ｖ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の中間体
【０１３３】
【化１９】
0005641664.tif 000020
【０１３４】
ここでＲ１はＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ３はクロロ若しくはトリフルオロメチルであり、ならびにＲ６およびＲ７は前で定義されたとおりである、
を、反応の完了を確保するための時間の慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかでの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、メタノールのような適する不活性溶媒中でＲ２がＣ１−４アルキルオキシでありかつｈａｌｏ１がクロロ若しくはブロモを表す式（Ｘ）の試薬と反応させることにより製造し得る。
【０１３５】
Ｒ１がＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ３がクロロ若しくはトリフルオロメチルであり、ならびにＲ６およびＲ７が前で定義されたとおりである式（ＸＩＩ）の化合物は、Ｒ３がクロロ若しくはトリフルオロメチルでありかつｈａｌｏがクロロ若しくはブロモを表す式（ＩＸ）の化合物を、反応の完了を確保するための時間の慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかでの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、アセトニトリルのような適する不活性溶媒中で、Ｒ６およびＲ７が前で定義されたとおりである式Ｒ６Ｒ７ＮＨの誘導体化合物と反応させることにより製造し得る。
【０１３６】
式（ＩＸ）の化合物は前述されたとおり得ることができる。
【０１３７】
Ｒ１がＮＲ６Ｒ７であり、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、Ｒ３がクロロ若しくはトリフルオロメチルでありかつｈａｌｏがヨードを表す式（ＩＩ）の化合物は、式（ＸＩＩＩ）の化合物
【０１３８】
【化２０】
0005641664.tif 000021
【０１３９】
ここでＲ３はクロロ若しくはトリフルオロメチルである、
を、反応の完了を確保するための時間の慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかでの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、アセトニトリルのような適する溶媒中、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような適する塩基の存在下で、Ｒ６およびＲ７が前で定義されたとおりである式Ｒ６Ｒ７ＮＨの化合物と反応させることにより製造し得る。
【０１４０】
Ｒ３がクロロ若しくはトリフルオロメチルである式（ＸＩＩＩ）の化合物は、Ｒ２がトリフルオロメチルであり、Ｒ３がクロロ若しくはトリフルオロメチルでありかつｈａｌｏがブロモを表す式（ＶＩＩ）の化合物を、典型的には−１０℃と６０℃の間の範囲にわたる便宜的温度のような適する反応条件下でジクロロメタンのような適する不活性溶媒中、トリフルオロ酢酸のような適する酸触媒の存在下にＮ−ヨードスクシンイミドと反応させることにより製造し得る。
【０１４１】
Ｒ２がトリフルオロメチルであり、Ｒ３がクロロ若しくはトリフルオロメチルでありかつｈａｌｏがブロモを表す式（ＶＩＩ）の化合物は前述されたとおり得ることができる。
【０１４２】
式（Ｉｂ）の化合物
【０１４３】
【化２１】
0005641664.tif 000022
【０１４４】
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は前で定義されたとおりであり、Ｒ４はＡｌｋ１−オキシエチルでありかつＡｌｋ１はＣ１−４アルキルである、
は、式（ＸＩＶ）の化合物
【０１４５】
【化２２】
0005641664.tif 000023
【０１４６】
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は前で定義されたとおりである、
を、反応の完了を確保するための時間の慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかでの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、対応するアルコールのような適する溶媒中で対応するアルコールのナトリウム若しくはカリウム塩のような適する塩基の存在下に、Ａｌｋ１がＣ１−４アルキルである式Ａｌｋ１−ＯＨのアルコールと反応させることにより製造し得る。
【０１４７】
あるいは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が前で定義されたとおりであり、Ｒ４がＡｌｋ１−オキシエチルでありかつＡｌｋ１がＣ１−４アルキルである式（Ｉｂ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が前で定義されたとおりである式（ＸＩＶ）の化合物を、反応の完了を確保するための時間の慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかでの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、対応するアルコールのような適する溶媒中で硫酸水素カリウムのような適する酸の存在下に、Ａｌｋ１がＣ１−４アルキルである式Ａｌｋ１−ＯＨのアルコールと反応させることにより製造し得る。
【０１４８】
Ａｌｋ１がＣ１−４アルキルである式Ａｌｋ１−ＯＨのアルコールは、商業的に得ることができるか、若しくは、あるいは、Ｍｏｒｅｌ，Ｐ．第ＵＳ  ２００８１０２０２８  Ａ１号明細書に記述されるものに類似の手順により得ることもまたできる。
【０１４９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が前で定義されたとおりである式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＶ）の化合物
【０１５０】
【化２３】
0005641664.tif 000024
【０１５１】
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は前で定義されたとおりである、
を、反応の完了を確保するための時間の慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかでの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、１，４−ジオキサンおよび水の混合物のような適する不活性溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような適する触媒の存在下、炭酸ナトリウムのような適する塩基の存在下で式（ＸＶＩ）の化合物
【０１５２】
【化２４】
0005641664.tif 000025
【０１５３】
と反応させることにより製造し得る。
【０１５４】
式（ＸＶＩ）のビニルボロン酸ピナコールエステルは商業的に得ることができる。
【０１５５】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が前で定義されたとおりである式（ＸＶ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が前で定義されたとおりでありかつｈａｌｏがブロモ若しくはヨードである式（ＩＩ）の化合物を、反応の完了を確保するための時間の慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかでの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、１，４−ジオキサンおよび水の混合物のような適する不活性溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような適する触媒の存在下、炭酸ナトリウムのような適する塩基の存在下に、式（ＸＶＩＩ）のボロン酸誘導体
【０１５６】
【化２５】
0005641664.tif 000026
【０１５７】
ここでＲ５は前で定義されたとおりである、
と反応させることにより製造し得る。
【０１５８】
式（ＩＩ）の化合物は前述されたとおり得ることができる。
【０１５９】
Ｒ５が前で定義されたとおりである式（ＸＶＩＩ）のボロン酸誘導体は、商業的に得ることができるか、または、あるいは、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物
【０１６０】
【化２６】
0005641664.tif 000027
【０１６１】
ここでＲ５は前で定義されたとおりでありかつｈａｌｏはブロモ若しくはヨードを表す、を、典型的には−７８℃と２５℃の間の範囲にわたる便宜的温度のような適する反応条件下でジエチルエーテルのような適する不活性溶媒中、ｎ−ブチルリチウムのような適する
塩基の存在下、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチレンジアミンのような適するジアミンの存在下にホウ酸トリイソプロピルと反応させることにより製造し得る。
【０１６２】
Ｒ５が前で定義されたとおりでありかつｈａｌｏがブロモ若しくはヨードである式（ＸＶＩＩＩ）のハロピリジンは商業的に得ることができる。
【０１６３】
あるいは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が前で定義されたとおりである式（ＸＶ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が前で定義されたとおりである式（Ｖ）の化合物を、反応の完了を確保するための時間の慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかでの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適する不活性溶媒中、酢酸パラジウム（ＩＩ）のような適する触媒の存在下、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィンのような適するホスフィンリガンドの存在下、リン酸カリウムのような適する塩基の存在下で、Ｒ５が前で定義されるとおりでありかつｈａｌｏがブロモ若しくはヨードを表す式（ＸＶＩＩＩ）のハロピリジンと反応させることにより製造し得る。
【０１６４】
式（Ｖ）の化合物は前述されたとおり得ることができる。
【０１６５】
式（Ｉｃ）の化合物
【０１６６】
【化２７】
0005641664.tif 000028
【０１６７】
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は前で定義されたとおりであり、Ｒ４はＮＲ６ａＲ７ａエチルでありならびにＲ６ａおよびＲ７ａは前で定義されたとおりである、
は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が前で定義されたとおりである式（ＸＩＶ）の化合物を、反応の完了を確保するための時間の慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかでの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、テトラヒドロフランのような適する溶媒中、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような適する塩基の存在下に、Ｒ６ａおよびＲ７ａが前で定義されたとおりである式Ｒ６ａＲ７ａＮＨの試薬と反応させることにより製造し得る。
【０１６８】
Ｒ６、Ｒ６ａ、Ｒ７およびＲ７ａが前で定義されたとおりである式Ｒ６Ｒ７ＮＨ若しくはＲ６ａＲ７ａＮＨの試薬は商業的に得ることができる。
【０１６９】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が前で定義されたとおりであり、Ｒ４がエチルでありかつＨｅｔがピリジニルである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が前で定義されたとおりである式（ＸＩＶ）の化合物を、典型的には２５℃と４０℃の間の範囲にわたる便宜的温度のような適する反応条件下のメタノール若しくはエタノールのような適する不活性溶媒中、１０％炭上パラジウムのような適する触媒の存在下で水素と、あるいは、典型的には４０℃と１００℃の間の範囲にわたる便宜的温度での加熱のような適する反応条件下でメタノール、エタノール、酢酸エチル若しくはジクロロメタンまたはそれらの
混合物のような適する不活性溶媒中、１０％炭上パラジウムのような適する触媒の存在下でギ酸アンモニウムと反応させることによってもまた製造し得る。
【０１７０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が前で定義されたとおりであり、Ｒ４がテトラヒドロピラニルでありかつＨｅｔがピリジニルである式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩＸ）の化合物
【０１７１】
【化２８】
0005641664.tif 000029
【０１７２】
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は前で定義されたとおりである、
を、典型的には２５℃と４０℃の間の範囲にわたる便宜的温度のような適する反応条件下のメタノールのような適する不活性溶媒中、１０％炭上パラジウムのような適する触媒の存在下で水素と、あるいは、典型的には４０℃と１００℃の間の範囲にわたる便宜的温度での加熱のような適する反応条件下でメタノール、エタノール、酢酸エチル若しくはジクロロメタンまたはそれらの混合物のような適する不活性溶媒中、１０％炭上パラジウムのような適する触媒の存在下でギ酸アンモニウムと反応させることによってもまた製造し得る。
【０１７３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が前で定義されたとおりである式（ＸＩＸ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が前で定義されたとおりである式（ＸＶ）の化合物を、反応の完了を確保するための時間の慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかでの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、１，４−ジオキサンおよび水の混合物のような適する不活性溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような適する触媒の存在下、炭酸ナトリウムのような適する塩基の存在下で、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステルと反応させることにより製造し得る。
【０１７４】
３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステルは前述されたとおり得ることができる。
【０１７５】
式（Ｉｄ）の化合物
【０１７６】
【化２９】
0005641664.tif 000030
【０１７７】
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５は前で定義されたとおりであり、Ｒ４は式（ａ）の基であり、ｎは前で定義されたとおりであり、そしてＡｌｋ２はＣ１−４アルキルである、
は、式（ＸＸ）の化合物
【０１７８】
【化３０】
0005641664.tif 000031
【０１７９】
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５およびｎは前で定義されたとおりである、
を、テトラヒドロフランのような適する溶媒中かつ典型的には２５℃から８０℃までの範囲にわたる便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基の存在下、１８−クラウン−６のような適するクラウンエーテルの存在下に、Ａｌｋ２がＣ１−４アルキルでありかつＷがハロ、例えばクロロ、ブロモ若しくはヨードのような脱離基を表す式Ａｌｋ２−Ｗの試薬と反応させることにより製造し得る。
【０１８０】
Ａｌｋ２がＣ１−４アルキルでありかつＷがハロ、例えばクロロ、ブロモ若しくはヨードのような脱離基を表す式Ａｌｋ２−Ｗの試薬は商業的に得ることができる。
【０１８１】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５が前で定義されたとおりでありかつＲ４がＮＲ６ａＲ７ａである式（Ｉ）の化合物、および以前に定義されたところの式（ＸＸ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が前で定義されたとおりでありかつ塩素原子がピリジニル窒素に対しオルトである式（ＸＶ）の化合物を、反応の完了を確保するための時間の慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかでの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、希釈せずかまたはアセトニトリルのような不活性溶媒中のいずれかで、Ｒ６ａおよびＲ７ａが前で定義されたとおりである式Ｒ６ａＲ７ａＮＨの試薬と反応させることによってもまた製造し得る。
【０１８２】
あるいは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５が前で定義されたとおりでありかつＲ４がＮＲ６ａＲ７ａである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が前で定義されたとおりである式（ＸＶ）の化合物を、反応の完了を確保するための時間の慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかでの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、トルエンのような不活性溶媒中、酢酸パラジウム（ＩＩ）のような適する触媒の存在下、ラセミ体２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルのような適するホスフィンリガンドの存在下かつ炭酸セシウムのような適する塩基の存在下に、Ｒ６ａおよびＲ７ａが前で定義されたとおりである式Ｒ６ａＲ７ａＮＨの試薬と反応させることによってもまた製造し得る。
【０１８３】
Ｒ６ａおよびＲ７ａが前で定義されたとおりである式Ｒ６ａＲ７ａＮＨの試薬は商業的に得ることができる。
【０１８４】
式（Ｉｅ）の化合物
【０１８５】
【化３１】
0005641664.tif 000032
【０１８６】
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は前で定義されたとおりであり、Ｒ４はＡｌｋ３オキシでありかつＡｌｋ３はＣ１−４アルキル、トリフルオロメチルＣ０−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルキルオキシＣ１−５アルキルである、
は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が前で定義されたとおりでありかつ塩素原子がピリジニル窒素に対しオルトである式（ＸＶ）の化合物を、反応の完了を確保するための時間の慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかでの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはジメチルスルホキシドのような適する不活性溶媒中、水素化ナトリウムのような適する塩基の存在下に、Ａｌｋ３がＣ１−４アルキル、トリフルオロメチルＣ０−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルキルオキシＣ１−５アルキルである式Ａｌｋ３−ＯＨの試薬と反応させることにより製造し得る。
【０１８７】
式Ａｌｋ３−ＯＨの試薬ここでＣ１−４アルキル、トリフルオロメチルＣ０−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルＣ１−４アルキル若しくはＣ１−４アルキルオキシＣ１−５アルキルは、商業的に得ることができるか、またはＭｏｒｅｌ，Ｐ．第ＵＳ  ２００８１０２０２８  Ａ１号明細書に記述されるものに類似の手順により製造し得る。
【０１８８】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が前で定義されたとおりであり、Ｒ４がＣ１−６アルキルでありかつＨｅｔがピリジニルである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が前で定義されたとおりでありかつ塩素原子がピリジニル窒素に対しオルトである式（ＸＶ）の化合物を、典型的には−１０℃と１５℃の間の範囲にわたる便宜的温度のような適する反応条件下、テトラヒドロフラン若しくはＮ−メチルピロリジノンのような適する不活性溶媒中、［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロニッケル（ＩＩ）若しくは鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネートのような適する触媒の存在下で、Ｒ４がＣ１−６アルキルでありかつｈａｌｏがクロロ、ブロモ若しくはヨードを表す式Ｒ４Ｍｇｈａｌｏのグリニヤール試薬と反応させることによってもまた製造し得る。
【０１８９】
Ｒ４がＣ１−６アルキルでありかつｈａｌｏがクロロ、ブロモ若しくはヨードである式Ｒ４Ｍｇｈａｌｏのグリニヤール試薬は商業的に得ることができる。
【０１９０】
あるいは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が前で定義されたとおりでありかつＲ４がＣ１−４アルキル若しくはＣ３−８シクロアルキルであり、ならびにＨｅｔがピリジニルである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が前で定義されたとおりである式（ＸＶ）の化合物を、反応の完了を確保するための時間の慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかでの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、トルエンのような適する不活性溶媒中、酢酸パラジウム（ＩＩ）のような適する触媒の存在下、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニルのような適するホスフィンリガンドの存在下、リン酸カリウムのような適する塩基の存在下に、Ｒ４がＣ１−４アルキル若しくはＣ３−８シクロアルキルである式Ｒ４Ｂ（ＯＨ）２のボロン酸誘導体と
反応させることによってもまた製造し得る。
【０１９１】
Ｒ４がＣ１−４アルキル若しくはＣ３−８シクロアルキルである式Ｒ４Ｂ（ＯＨ）２のボロン酸誘導体は商業的に得ることができる。
【０１９２】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が前で定義されたとおりでありかつＲ４がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−５アルキル若しくはトリフルオロメチルＣ０−４アルキルであり、ならびにＨｅｔがピリジニルである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５が前で定義されたとおりでありかつ塩素原子がピリジニル窒素に対しオルトである式（ＸＶ）の化合物を、反応の完了を確保するための時間の慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかでの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、テトラヒドロフランのような適する不活性溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような適する触媒の存在下で、Ｒ４がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−５アルキル若しくはトリフルオロメチルＣ０−４アルキルを表す式Ｚｎ（Ｒ４）２の有機亜鉛試薬と反応させることによってもまた製造し得る。
【０１９３】
Ｒ４がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−５アルキル若しくはトリフルオロメチルＣ０−４アルキルを表す式Ｚｎ（Ｒ４）２の試薬は商業的に得ることができる。あるいは、Ｒ４がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−５アルキル若しくはトリフルオロメチルＣ０−４アルキルを表す式Ｚｎ（Ｒ４）２の試薬は、Ｒ４がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−５アルキル若しくはトリフルオロメチルＣ０−４アルキルを表しかつｈａｌｏがヨードを表す式Ｒ４−ｈａｌｏの化合物を、典型的には２５℃と１００℃の間の範囲にわたる便宜的温度での加熱のような適する反応条件下でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適する不活性溶媒中１，２−ジブロモエタンおよびクロロトリメチルシランの存在下に亜鉛と反応させることにより製造し得る。
【０１９４】
Ｒ４がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−５アルキル若しくはトリフルオロメチルＣ０−４アルキルを表しかつｈａｌｏがヨードを表すＲ４−ｈａｌｏの試薬は、商業的に得ることができるか、または、Ｒ４がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−５アルキル若しくはトリフルオロメチルＣ０−４アルキルを表しかつｈａｌｏがクロロ若しくはブロモを表す式ｈａｌｏ−Ｒ４の化合物を、典型的には２５℃と４０℃の間の範囲にわたる便宜的温度のような適する反応条件下、アセトンのような適する不活性溶媒中でヨウ化ナトリウムと反応させることにより製造し得る。
【０１９５】
Ｒ４がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−５アルキル若しくはトリフルオロメチルＣ０−４アルキルを表しかつｈａｌｏがクロロ若しくはブロモを表す式ｈａｌｏ−Ｒ４の化合物は商業的に得ることができる。
【０１９６】
Ｒ４およびＲ５が前で定義されたとおりである式（ＩＩＩ）のボロン酸は商業的に得ることができる。あるいは、Ｒ４およびＲ５が前で定義されたとおりである式（ＩＩＩ）のボロン酸は、Ｒ４およびＲ５が前で定義されたとおりでありかつｈａｌｏがブロモ若しくはヨードである式（ＶＩ）のハロピリジンを、典型的には−７８℃と−１０℃の間の範囲にわたる便宜的温度のような適する反応条件下でテトラヒドロフランのような適する不活性溶媒中、ｎ−ブチルリチウムのような適する塩基の存在下にホウ酸トリイソプロピルと反応させることにより製造し得る。
【０１９７】
Ｒ４およびＲ５が前に定義されたとおりである式（ＩＶ）のボロン酸誘導体は商業的に得ることができる。あるいは、Ｒ４およびＲ５が前に定義されたとおりである式（ＩＶ）の化合物は、Ｒ４およびＲ５が前に定義されたとおりでありかつｈａｌｏがブロモ若しくはヨードを表す式（ＶＩ）のハロピリジンを、反応の完了を確保するための時間の慣習的
加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかでの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはジメチルスルホキシドのような適する不活性溶媒中、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のような適する触媒の存在下、酢酸カリウムのような適する塩基の存在下にビス（ピナコラト）ジボロンと反応させることによってもまた製造し得る。
【０１９８】
Ｒ４およびＲ５が前で定義されたとおりでありかつｈａｌｏがブロモ若しくはヨードを表す式（ＶＩ）のハロピリジンは商業的に得ることができる。あるいは、Ｒ５が前で定義されたとおりであり、ｈａｌｏがブロモを表しかつＲ４がＣ１−６アルキル若しくはＣ３−８シクロアルキルである式（ＶＩ）のハロピリジンは、式（ＸＸＩ）のジハロピリジン
【０１９９】
【化３２】
0005641664.tif 000033
【０２００】
ここでＲ５は前で定義されたとおりであり、ｈａｌｏ１はブロモを表しかつｈａｌｏ２はピリジニル窒素に対しオルトのブロモ若しくはヨードを表す、
を、反応の完了を確保するための時間の慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかでの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、テトラヒドロフランのような適する不活性溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような適する触媒の存在下で、Ｒ４がＣ１−４アルキル若しくはＣ３−８シクロアルキルを表す式Ｒ４Ｂ（ＯＨ）２の試薬と反応させることにより製造し得る。
【０２０１】
Ｒ４がＣ１−４アルキル若しくはＣ３−８シクロアルキルである式Ｒ４Ｂ（ＯＨ）２のボロン酸誘導体は商業的に得ることができる。
【０２０２】
あるいは、Ｒ５が前で定義されたとおりであり、ｈａｌｏがブロモを表しＲ４がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−５アルキル若しくはトリフルオロメチルＣ０−４アルキルである式（ＶＩ）のハロピリジンは、Ｒ５が前で定義されたとおりであり、ならびにｈａｌｏ１およびｈａｌｏ２が独立にブロモ若しくはヨードを表しかつｈａｌｏ２がピリジニル窒素に対しオルトである式（ＸＸＩ）のジハロピリジンを、反応の完了を確保するための時間の慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかでの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、テトラヒドロフランのような適する不活性溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような適する触媒の存在下に、Ｒ４がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−５アルキル若しくはトリフルオロメチルＣ０−４アルキルを表す式Ｚｎ（Ｒ４）２の有機亜鉛試薬と反応させることにより製造し得る。
【０２０３】
Ｒ４がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−５アルキル若しくはトリフルオロメチルＣ０−４アルキルを表す式Ｚｎ（Ｒ４）２の試薬は前述されたとおり得ることができる。
【０２０４】
式（ＶＩａ）の化合物
【０２０５】
【化３３】
0005641664.tif 000034
【０２０６】
ここでＲ５は前で定義されたとおりであり、Ａｌｋ４はＣ１−４アルキルを表しかつＡｌｋ５はＣ１−４アルキルを表す、
は、式（ＶＩｂ）の化合物
【０２０７】
【化３４】
0005641664.tif 000035
【０２０８】
ここでＲ５は前で定義されたとおりでありかつＡｌｋ４はＣ１−４アルキルを表す、
を、典型的には−１０℃と４０℃の間の範囲にわたる便宜的温度のような適する反応条件下、テトラヒドロフランのような適する不活性溶媒中、水素化ナトリウムのような適する塩基の存在下に、Ａｌｋ５がＣ１−４アルキルを表す式Ａｌｋ５２ＳＯ４の試薬と、あるいは、水素化ナトリウム若しくはナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基の存在下、１８−クラウン−６のような適するクラウンエーテルの存在下、テトラヒドロフランのような適する溶媒中、および典型的には０℃から４０℃までの範囲にわたる便宜的温度のような適する反応条件下で、Ａｌｋ５がＣ１−４アルキルを表しかつＷがハロ、例えばクロロ、ブロモ若しくはヨード、またはスルホニルオキシ基例えばメチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ若しくはメチルフェニルスルホニルオキシのような脱離基を表す式Ａｌｋ５−Ｗの試薬と反応させることにより製造し得る。
【０２０９】
Ａｌｋ５がＣ１−４アルキルを表しかつＷがハロ例えばクロロ、ブロモ若しくはヨード、またはスルホニルオキシ基例えばメチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ若しくはメチルフェニルスルホニルオキシのような脱離基を表す式Ａｌｋ５２ＳＯ４およびＡｌｋ５−Ｗの試薬は、商業的に得ることができる。
【０２１０】
式（ＶＩｃ）の化合物
【０２１１】
【化３５】
0005641664.tif 000036
【０２１２】
ここでＲ５は前で定義されたとおりである、
は、式（ＶＩｄ）のメチルピリジン
【０２１３】
【化３６】
0005641664.tif 000037
【０２１４】
ここでＲ５は前で定義されたとおりでありかつメチル基はピリジニル窒素に対しオルトである、
を、典型的には−７８℃と−１０℃の間の範囲にわたる便宜的温度のような適する反応条件下、テトラヒドロフランのような適する不活性溶媒中リチウムジイソプロピルアミドのような適する塩基の存在下にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと反応させ、次いで、典型的には−１０℃と４０℃の間の範囲にわたる便宜的温度のような適する反応条件下でメタノールのような適する溶媒中でのホウ水素化ナトリウムでの処理により製造し得る。
【０２１５】
式（ＶＩｅ）の化合物
【０２１６】
【化３７】
0005641664.tif 000038
【０２１７】
ここでＲ５は前で定義されたとおりである、
は、Ｒ５が前で定義されたとおりでありかつメチル基がピリジニル窒素に対しオルトである式（ＶＩｄ）のメチルピリジンを、典型的には−７８℃と−１０℃の間の範囲にわたる便宜的温度のような適する反応条件下、テトラヒドロフランのような適する不活性溶媒中リチウムジイソプロピルアミドのような適する塩基の存在下にアセトンと反応させることにより製造し得る。
【０２１８】
Ｒ５が前で定義されたとおりである式（ＶＩｄ）のメチルピリジンは商業的に得ることができる。
【０２１９】
式（ＶＩｆ）の化合物
【０２２０】
【化３８】
0005641664.tif 000039
【０２２１】
ここでＲ５は前で定義されたとおりである、
は、Ｒ５が前で定義されたとおりであり、ｈａｌｏ１がブロモを表しかつｈａｌｏ２がピ
リジニル窒素に対しオルトのブロモを表す式（ＸＸＩ）のジハロピリジンを、典型的には−７８℃と２５℃の間の範囲にわたる便宜的温度のような適する反応条件下、トルエンのような適する不活性溶媒中ｎ−ブチルリチウムのような適する塩基の存在下にアセトンと反応させることにより製造し得る。
【０２２２】
Ｒ５が前で定義されたとおりであり、ｈａｌｏ１がブロモでありかつｈａｌｏ２がブロモを表す式（ＸＸＩ）のジハロピリジンは商業的に得ることができる。
【０２２３】
式（ＶＩｇ）の化合物
【０２２４】
【化３９】
0005641664.tif 000040
【０２２５】
ここでＲ５は前で定義されたとおりである、
は、式（ＸＸＩＩ）の化合物
【０２２６】
【化４０】
0005641664.tif 000041
【０２２７】
ここでＲ５は前で定義されたとおりである、
を、典型的には−１０℃と４０℃の間の範囲にわたる便宜的温度のような適する反応条件下でジクロロメタンのような適する不活性溶媒中ホウ水素化ナトリウムと反応させることにより製造し得る。
【０２２８】
Ｒ５が前で定義されたとおりでありかつｈａｌｏがブロモを表す式（ＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物
【０２２９】
【化４１】
0005641664.tif 000042
【０２３０】
ここでＲ５は前で定義されたとおりである、
を、典型的には−１０℃と４０℃の間の範囲にわたる便宜的温度のような適する反応条件下でジクロロメタンのような適する不活性溶媒中水素化ジイソブチルアルミニウムと反応させることにより製造し得る。
【０２３１】
Ｒ５が前で定義されたとおりである式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＩＶ）の化合物
【０２３２】
【化４２】
0005641664.tif 000043
【０２３３】
ここでＲ５は前で定義されたとおりである、
を、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような塩基の存在下、１８−クラウン−６のような適するクラウンエーテルの存在下、テトラヒドロフランのような適する溶媒中および典型的には０℃と４０℃の間の範囲にわたる便宜的温度のような適する反応条件下でヨードメタンのような適するアルキル化試薬と反応させることにより製造し得る。
【０２３４】
Ｒ５が前で定義されたとおりである式（ＸＸＩＶ）の化合物は商業的に得ることができるか、または、あるいは、式（ＸＸＶ）の化合物
【０２３５】
【化４３】
0005641664.tif 000044
【０２３６】
ここでＲ５は前で定義されたとおりである、
を、ヨウ化カリウムのような適する無機塩の存在下、エタノールおよび水の混合物のような適する溶媒中かつ典型的には２５℃から１００℃までの範囲にわたる便宜的温度での加熱のような適する反応条件下でシアン化カリウムと反応させることによってもまた製造し得る。
【０２３７】
Ｒ５が前で定義されたとおりである式（ＸＸＶ）の化合物は商業的に得ることができるか、または、あるいは、化合物式（ＸＸＶＩ）
【０２３８】
【化４４】
0005641664.tif 000045
【０２３９】
ここでＲ５は前で定義されたとおりである、
を、ジクロロメタンのような適する溶媒中かつ典型的には−１０℃から２５℃までの範囲
にわたる便宜的温度のような適する反応条件下で塩化チオニルと反応させることによってもまた製造し得る。
【０２４０】
Ｒ５が前で定義されたとおりである式（ＸＸＶＩ）の化合物は商業的に得ることができる。
【０２４１】
式（ＶＩｈ）の化合物
【０２４２】
【化４５】
0005641664.tif 000046
【０２４３】
ここでＲ５は前で定義されたとおりである、
は、式（ＸＸＶＩＩ）のアミノピリジン
【０２４４】
【化４６】
0005641664.tif 000047
【０２４５】
ここでＲ５は前で定義されたとおりである、
を、典型的には−１０℃と２５℃の間の範囲にわたる便宜的温度のような適する反応条件下、水のような適する不活性溶媒中、臭化銅（Ｉ）のような適する無機塩および臭化水素酸のような適する無機酸の存在下に亜硝酸ナトリウムと反応させることにより製造し得る。
【０２４６】
Ｒ５が前で定義されたとおりである式（ＸＸＶＩＩ）のアミノピリジンは、式（ＸＸＶＩＩＩ）のニトロピリジン
【０２４７】
【化４７】
0005641664.tif 000048
【０２４８】
ここでＲ５は前で定義されたとおりである、
を、典型的には２５℃と４０℃の間の範囲にわたる便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、メタノール若しくはエタノールのような適する不活性溶媒中、１０％炭上パラジウムのような適する触媒の存在下に水素と反応させることにより製造し得る。
【０２４９】
Ｒ５が前で定義されたとおりである式（ＸＸＶＩＩＩ）のニトロピリジンは、式（ＸＸＩＸ）のハロニトロピリジン
【０２５０】
【化４８】
0005641664.tif 000049
【０２５１】
ここでＲ５は前で定義されたとおりでありかつｈａｌｏはクロロ、ブロモ若しくはヨードを表す、
を、反応の完了を確保するための時間の慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかでの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、１，４−ジオキサンおよび水の混合物のような適する不活性溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような適する触媒の存在下、炭酸ナトリウムのような適する塩基の存在下に、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステルと反応させることにより製造し得る。
【０２５２】
Ｒ５が前で定義されたとおりでありかつｈａｌｏがクロロ、ブロモ若しくはヨードを表す式（ＸＸＩＸ）のハロニトロピリジンは、商業的に得ることができる。
【０２５３】
３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステルは前述されたとおり得ることができる。
【０２５４】
式（ＶＩｉ）の化合物
【０２５５】
【化４９】
0005641664.tif 000050
【０２５６】
ここでＲ５は前で定義されたとおりでありかつＡｌｋ６はＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−５アルキル若しくはＣ３−８シクロアルキルＣ１−４アルキルであり、およびｈａｌｏがブロモ若しくはヨードである、
は、Ｒ５が前で定義されたとおりであり、ｈａｌｏがブロモ若しくはヨードを表しかつ塩素原子がピリジニル窒素に対しオルトである式（ＸＶＩＩＩ）のジハロピリジンを、反応の完了を確保するための時間の慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかでの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはジメチルスルホキシドのような適する不活性溶媒中、水素化ナトリウムのような適する塩基の存在下に、Ａｌｋ６がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−５アルキル若しくはＣ３−８シクロアルキルＣ１−４アルキルである式Ａｌｋ６−ＯＨの試薬と反応させることにより製造し得る。
【０２５７】
Ｒ５が前で定義されたとおりであり、ｈａｌｏがブロモ若しくはヨードを表す式（ＸＶＩＩＩ）のジハロピリジンは商業的に得ることができる。
【０２５８】
Ａｌｋ６がＣ１−４アルキル、Ｃ１−４アルキルオキシＣ１−５アルキル若しくはＣ３−８シクロアルキルＣ１−４アルキルである式Ａｌｋ６−ＯＨの試薬は、商業的に得ることができるか、または、あるいは、Ｍｏｒｅｌ，Ｐ．第ＵＳ  ２００８１０２０２８  Ａ１号明細書に記述されるものに類似の手順によってもまた得ることができる。
【０２５９】
式（ＶＩｊ）の化合物
【０２６０】
【化５０】
0005641664.tif 000051
【０２６１】
ここでＲ５、Ｒ６ａおよびＲ７ａは前で定義されたとおりでありかつｈａｌｏはブロモ若しくはヨードを表す、
は、Ｒ５が前で定義されたとおりであり、およびｈａｌｏがブロモ若しくはヨードを表しかつ塩素原子がピリジニル窒素に対しオルトである式（ＸＶＩＩＩ）のジハロピリジンを、反応の完了を確保するための時間の慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかでの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、希釈せずか若しくはアセトニトリルのような適する不活性溶媒中のいずれかで、Ｒ６ａおよびＲ７ａが前で定義されたとおりである式Ｒ６ａＲ７ａＮＨの化合物と反応させることによってもまた製造し得る。
【０２６２】
Ｒ６ａおよびＲ７ａが前で定義されたとおりである式Ｒ６ａＲ７ａＮＨの試薬は商業的に得ることができる。
【０２６３】
Ｒ５が前で定義されたとおりであり、ｈａｌｏがブロモ若しくはヨードを表す式（ＸＶＩＩＩ）のジハロピリジンは商業的に得ることができる。
【０２６４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が前で定義されたとおりであり、Ｒ３が水素であり、ＨｅｔがピラゾリルでありかつＲ４がピラゾールの窒素原子に結合されている式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｆ）の化合物
【０２６５】
【化５１】
0005641664.tif 000052
【０２６６】
ここでＲ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は前で定義されたとおりである、
を、典型的には２５℃と４０℃の間の範囲にわたる便宜的温度のような適する反応条件下
でメタノール若しくはエタノールのような適する不活性溶媒中、１０％炭上パラジウムのような適する触媒の存在下で水素と、あるいは、典型的には４０℃と１００℃との間の範囲にわたる便宜的温度での加熱のような適する反応条件下でメタノール、エタノール、酢酸エチル若しくはジクロロメタンまたはそれらの混合物のような適する不活性溶媒中、１０％炭上パラジウムのような適する触媒の存在下にギ酸アンモニウムと反応させることにより製造し得る。
【０２６７】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が前で定義されたとおりであり、ＨｅｔがピラゾリルでありかつＲ４がピラゾールの窒素原子に結合されている式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が前で定義されたとおりでありかつｈａｌｏがブロモ若しくはヨードを表す式（ＩＩ）の化合物を、反応の完了を確保するための時間の慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかでの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、１，４−ジオキサンおよび水の混合物のような適する不活性溶媒中、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のような適する触媒の存在下、炭酸ナトリウムのような適する塩基の存在下に、式（ＸＸＸ）のボロン酸エステル
【０２６８】
【化５２】
0005641664.tif 000053
【０２６９】
ここでＲ４およびＲ５は前で定義されたとおりである、
と反応させることにより製造し得る。
【０２７０】
Ｒ４およびＲ５が前で定義されたとおりでありかつＲ４がピラゾールの窒素原子に結合されている式（ＸＸＸ）の化合物は、式（ＸＸＸＩ）の化合物
【０２７１】
【化５３】
0005641664.tif 000054
【０２７２】
ここでＲ５は前で定義されたとおりである、
を、炭酸セシウム若しくはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはアセトニトリルのような適する溶媒中、および、反応の完了を確保するための時間の慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかでの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下で、Ｒ４が前で定義されたとおりでありかつＷがハロ例えばクロロ、ブロモ若しくはヨード、またはスルホニルオキシ基例えばメチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ若しくはメチルフェニルスル
ホニルオキシのような脱離基を表す式Ｒ４−Ｗの試薬と反応させることにより製造し得る。
【０２７３】
Ｒ４が前で定義されたとおりでありかつＷがハロ例えばクロロ、ブロモ若しくはヨードのような脱離基を表す式Ｒ４−Ｗの化合物は商業的に得ることができる。Ｒ４が前で定義されたとおりでありかつＷがスルホニルオキシ基例えばメチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ若しくはメチルフェニルスルホニルオキシのような脱離基を表す式Ｒ４−Ｗの化合物は、式Ｒ４−ＯＨの化合物を、ピリジン若しくはジイソプロピルエチルアミンのような適する塩基の存在下、ジクロロメタンのような適する溶媒中かつ典型的には−１０℃から２５℃までの範囲にわたる便宜的温度のような適する反応条件下で、塩化スルホニル、例えば塩化メチルスルホニル、塩化トリフルオロメチルスルホニル若しくは塩化メチルフェニルスルホニルと反応させることにより製造し得る。
【０２７４】
Ｒ４が前で定義されたとおりである式Ｒ４−ＯＨの化合物は商業的に得ることができる。
【０２７５】
Ｒ４およびＲ５が前で定義されたとおりでありかつＲ４がピラゾールの窒素原子に結合されている式（ＸＸＸ）の化合物は、式（ＸＸＸＩＩ）の化合物
【０２７６】
【化５４】
0005641664.tif 000055
【０２７７】
ここでＲ４およびＲ５は前で定義されたとおりである、
を、反応の完了を確保するための時間の慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかでの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはジメチルスルホキシドのような適する不活性溶媒中、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のような適する触媒の存在下、酢酸カリウムのような適する塩基の存在下にビス（ピナコラト）ジボロンと反応させることによってもまた製造し得る。
【０２７８】
Ｒ４およびＲ５が前で定義されたとおりでありかつＲ４がピラゾールの窒素原子に結合されている式（ＸＸＸＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＸＩＩＩ）の４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール
【０２７９】
【化５５】
0005641664.tif 000056
【０２８０】
ここでＲ５は前で定義されたとおりである、
を、炭酸セシウム若しくはジイソプロピルエチルアミンのような適する塩基の存在下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド若しくはアセトニトリルのような適する溶媒中、かつ、反応
の完了を確保するための時間の慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかでの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下で、Ｒ４が前で定義されたとおりでありかつＷがハロ例えばクロロ、ブロモ若しくはヨード、またはスルホニルオキシ基例えばメチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ若しくはメチルフェニルスルホニルオキシのような脱離基を表す式Ｒ４−Ｗの試薬と反応させることにより製造し得る。
【０２８１】
Ｒ５が前で定義されたとおりである式（ＸＸＸＩＩＩ）の４−ヨード−１Ｈ−ピラゾールは商業的に得ることができる。
【０２８２】
Ｒ４が前で定義されたとおりでありかつＷがハロ例えばクロロ、ブロモ若しくはヨードのような脱離基を表す式Ｒ４−Ｗの化合物は商業的に得ることができる。
【０２８３】
あるいは、Ｒ４が前で定義されたとおりでありかつＷがスルホニルオキシ基例えばメチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ若しくはメチルフェニルスルホニルオキシのような脱離基を表す式Ｒ４−Ｗの化合物は、式Ｒ４−ＯＨの化合物を、ピリジン若しくはジイソプロピルエチルアミンのような適する塩基の存在下、ジクロロメタンのような適する溶媒中、かつ、典型的には−１０℃から２５℃までの範囲にわたる便宜的温度のような適する反応条件下で、塩化スルホニル、例えば塩化メチルスルホニル、塩化トリフルオロメチルスルホニル若しくは塩化メチルフェニルスホニルと反応させることにより製造し得る。
【０２８４】
Ｒ４が前で定義されたとおりである式Ｒ４−ＯＨの化合物は商業的に得ることができる。
【０２８５】
式（ＸＸＸＩＩａ）の化合物
【０２８６】
【化５６】
0005641664.tif 000057
【０２８７】
ここでＲ５は前で定義されたとおりでありかつＡｌｋ７はＣ１−４アルキル若しくはＣ３−８シクロアルキル基を表す、
は、式（ＸＸＸＩＩｂ）の化合物
【０２８８】
【化５７】
0005641664.tif 000058
【０２８９】
ここでＲ５は前で定義されたとおりでありかつＡｌｋ７はＣ１−４アルキル若しくはＣ３−８シクロアルキル基を表す、
を、ジクロロメタンのような適する不活性溶媒中、かつ、典型的には０℃から２５℃まで
の範囲にわたる便宜的温度のような適する反応条件下で三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄と反応させることにより製造し得る。
【０２９０】
Ａｌｋ７がＣ１−４アルキル若しくはＣ３−８シクロアルキル基を表す式（ＸＸＸＩＩｂ）の化合物は、式（ＸＸＸＩＩＩ）の４−ヨード−１Ｈ−ピラゾールを、反応の完了を確保するための時間の慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかでの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、アセトニトリルのような適する不活性溶媒中炭酸セシウムのような適する塩基の存在下で、式（ＸＸＸＶ）のαブロモケトン
【０２９１】
【化５８】
0005641664.tif 000059
【０２９２】
ここでＡｌｋ７はＣ１−４アルキル若しくはＣ３−８シクロアルキル基を表す、
と反応させることにより製造し得る。
【０２９３】
Ａｌｋ７がＣ１−４アルキル若しくはＣ３−８シクロアルキルを表す式（ＸＸＸＶ）のαブロモケトンは、商業的に得ることができるか、または、あるいは、Ｃａｒｖｅｒｌｅｙ，Ｍ．Ｊ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９８７、４３（２０）、４６０９−１９に記述されるものに類似の手順により得ることができる。
【０２９４】
式（ＸＸＸＩＩｃ）の化合物
【０２９５】
【化５９】
0005641664.tif 000060
【０２９６】
ここでＲ５は前で定義されたとおりであり、Ａｌｋ８はＣ１−４アルキルを表しかつＡｌｋ８はＣ１−４アルキルを表す、
は、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物
【０２９７】
【化６０】
0005641664.tif 000061
【０２９８】
ここでＲ５は前で定義されたとおりでありかつＡｌｋ８はＣ１−４アルキルを表す、
を、水素化ナトリウムのような適する塩基の存在下、テトラヒドロフランのような適する溶媒中、かつ、典型的には０℃から４０℃までの範囲にわたる便宜的温度のような適する
反応条件下で、Ａｌｋ９がＣ１−４アルキルでありかつＷがハロ例えばクロロ、ブロモ若しくはヨード、またはスルホニルオキシ基例えばメチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ若しくはメチルフェニルスルホニルオキシのような脱離基を表す式Ａｌｋ９−Ｗの試薬と反応させることにより製造し得る。
【０２９９】
Ａｌｋ９がＣ１−４アルキルでありかつＷがハロ例えばクロロ、ブロモ若しくはヨード、またはスルホニルオキシ基例えばメチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ若しくはメチルフェニルスルホニルオキシのような脱離基を表す式Ａｌｋ９−Ｗの試薬は、商業的に得ることができる。
【０３００】
Ｒ５が前で定義されたとおりである式（ＸＸＸＶＩ）の化合物は、Ｒ５が前で定義されたとおりである式（ＸＸＸＩＩＩ）の４−ヨード−１Ｈ−ピラゾールを、反応の完了を確保するための時間の慣習的加熱によるか若しくはマイクロ波照射下のいずれかでの便宜的温度での加熱のような適する反応条件下、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適する不活性溶媒中、炭酸セシウムのような適する塩基の存在下に、Ｗがハロ例えばクロロ、ブロモ若しくはヨード、またはスルホニルオキシ基例えばメチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ若しくはメチルフェニルスルホニルオキシのような脱離基を表しかつＡｌｋ８がＣ１−４アルキルを表す式Ｗ−Ａｌｋ８−ＯＨの試薬と反応させることにより製造し得る。
【０３０１】
Ｗがハロ例えばクロロ、ブロモ若しくはヨード、またはスルホニルオキシ基例えばメチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ若しくはメチルフェニルスルホニルオキシのような脱離基を表しかつＡｌｋ８がＣ１−４アルキル若しくはＣ３−８シクロアルキルを表す式Ｗ−Ａｌｋ８−ＯＨの試薬は、商業的に得ることができる。
【０３０２】
本発明の化合物の酸付加塩の形態、例えば別の方法で記述されない限りＨＣｌ塩の形態を得るため、当業者に既知のいくつかの手順を使用し得る。典型的な一手順において、例えば、遊離塩基をイソプロパノール、ジイソプロピルエーテル、ジエチルエーテルおよび／若しくはジクロロメタンに溶解し得、そしてその後、１若しくは２等量の適切な酸、例えば２−プロパノール中の６Ｎ  ＨＣｌ溶液若しくはジエチルエーテル中の２Ｎ  ＨＣｌ溶液を一滴ずつ添加し得る。該混合物を典型的には１０ｍｉｎもしくはより長い間攪拌し、その後生成物を濾過分離し得る。該ＨＣｌ塩は通常真空中で乾燥する。
【０３０３】
上述された方法において中間体化合物の官能基が保護基により封鎖される必要がありうることが、当業者により認識されるであろう。中間体化合物の官能基を保護基により封鎖した場合、それらは反応段階後に脱保護し得る。
【０３０４】
薬理学
本発明の化合物はＰＤＥ１０酵素活性、具体的にはＰＤＥ１０Ａ酵素活性を阻害し、そしてこれゆえにＰＤＥ１０を発現する細胞内のｃＡＭＰ若しくはｃＧＭＰのレベルを上げる。従って、ＰＤＥ１０酵素活性の阻害は、細胞中のｃＡＭＰ若しくはｃＧＭＰの不足している量により引き起こされる疾患の処置で有用でありうる。ＰＤＥ１０阻害剤は、ｃＡＭＰ若しくはｃＧＭＰの量を通常レベルより上に上げることが治療効果をもたらす場合にもまた有益でありうる。ＰＤＥ１０の阻害剤を使用して、末梢および中枢神経系の障害、心血管系疾患、癌、胃腸疾患、内分泌若しくは代謝疾患および泌尿器疾患を処置しうる。
【０３０５】
これゆえに、本発明は、医薬品としての使用のための本発明の化合物、ならびに、医薬品の製造のための本発明の化合物若しくは本発明の製薬学的組成物の使用に関する。本発明はまた、その処置若しくは予防がホスホジエステラーゼ１０酵素の阻害により影響を及ぼされるか若しくは助長される、ヒトを包含する哺乳動物における状態の処置若しくは予
防、とりわけ処置における使用のための本発明の化合物若しくは本発明の製薬学的組成物にも関する。本発明はまた、その処置若しくは予防がホスホジエステラーゼ１０酵素の阻害により影響を及ぼされるか若しくは助長される、ヒトを包含する哺乳動物における状態の処置もしくは予防、とりわけ処置のための医薬品の製造のための本発明の化合物若しくは本発明の製薬学的組成物の使用にも関する。
【０３０６】
本発明はまた、その処置若しくは予防がホスホジエステラーゼ１０の阻害により影響を及ぼされるか若しくは助長される、ヒトを包含する哺乳動物におけるホスホジエステラーゼ１０機能障害と関連する多様な神経、精神および代謝障害の処置、予防、軽減、制御若しくはその危険性の低減における使用のための本発明の化合物若しくは本発明の製薬学的組成物にも関する。
【０３０７】
また、本発明は、その処置若しくは予防がホスホジエステラーゼ１０の阻害により影響を及ぼされるか若しくは助長される、ヒトを包含する哺乳動物におけるホスホジエステラーゼ１０機能障害と関連する多様な神経および精神障害を処置、予防、軽減、制御若しくはその危険性を低減するための医薬品の製造のための本発明の化合物若しくは本発明の製薬学的組成物の使用に関する。
【０３０８】
本発明が、例えば哺乳動物の処置のための医薬品の製造のための本発明の化合物若しくは組成物の使用に関すると言われる場合、こうした使用は、こうした例えば処置の必要な哺乳動物に有効量の本発明の化合物若しくは組成物を投与することを含んでなる、哺乳動物の例えば処置方法として、ある権限の範囲で解釈されるべきであることが理解される。
【０３０９】
とりわけ、単独で若しくは他の薬物と組合せのいずれかのＰＤＥ１０阻害剤で処置されうる適応症は、限定されるものでないが基底核、前頭前野および海馬により一部媒介されると考えられる疾患を挙げることができる。
【０３１０】
これらの適応症は、精神性疾患（ｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）および精神性症状（ｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）；不安障害；運動障害；薬物濫用；気分障害；神経変性障害；症状として注意および／若しくは認知の欠陥を含んでなる障害若しくは状態；疼痛ならびに代謝障害から選択される神経および精神障害を包含する。
【０３１１】
とりわけ、ＰＤＥ１０機能障害と関連する精神病（ｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）および精神病（ｐｓｙｃｈｏｔｉｃ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ）は、以下の状態若しくは疾患、すなわち例えば妄想型、破瓜型、緊張型、未分化型若しくは残遺型の統合失調症；統合失調症様障害；妄想型若しくは抑うつ型のような統合失調感情障害；妄想性障害；アルコール、アンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入薬、オピオイド若しくはフェンシクリジンにより誘発される精神病のような物質誘発性精神病；妄想性人格障害；および統合失調質人格障害の１種若しくはそれ以上を包含する。
【０３１２】
具体的には、不安障害は、パニック障害；広場恐怖症；特定恐怖症；社会恐怖症；強迫性障害；心的外傷後ストレス障害；急性ストレス障害；および全般性不安障害を包含する。
【０３１３】
具体的には、運動障害は、ハンチントン病およびジスキネジア；パーキンソン病；下肢静止不能症候群および本態性振戦を包含する。加えて、トゥレット症候群および他のチック障害が包含され得る。
【０３１４】
具体的には、中枢神経系障害は、アルコール濫用；アルコール依存症；アルコール離脱
；アルコール離脱せん妄；アルコール誘発性精神病；アンフェタミン依存症；アンフェタミン離脱；コカイン依存症；コカイン離脱；ニコチン依存症；ニコチン離脱；オピオイド依存症およびオピオイド離脱の群から選択される物質関連障害である。
【０３１５】
具体的には、気分障害および気分エピソードはうつ、躁病および双極性障害を包含する。好ましくは、気分障害は、双極性障害（ＩおよびＩＩ）；気分循環性障害；うつ；気分変調性障害；大うつ病性障害ならびに物質誘発性気分障害の群から選択される。
【０３１６】
具体的には、神経変性障害は、パーキンソン病；ハンチントン病；例えばアルツハイマー病のような認知症；多発脳梗塞性認知症；ＡＩＤＳ関連認知症若しくは前頭側頭型認知症を包含する。神経変性障害若しくは状態は、線条体中型有棘神経細胞の神経変性を含んでなる。
【０３１７】
具体的には、症状として注意および／若しくは認知の欠陥を含んでなる障害若しくは状態は、アルツハイマー病のような認知症；多発脳梗塞性認知症；アルコール性認知症若しくは薬物関連認知症；頭蓋内腫瘍若しくは脳外傷と関連する認知症；ハンチントン病と関連する認知症；パーキンソン病と関連する認知症；ＡＩＤＳ関連認知症を包含し；他の疾患は、せん妄；健忘障害；心的外傷後ストレス障害；精神遅滞；学習障害；注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）；および加齢性認知障害を包含する。
【０３１８】
具体的には、疼痛は急性および慢性状態、重度疼痛、難治性疼痛、ニューロパシー性疼痛ならびに外傷後疼痛を包含する。
【０３１９】
具体的には、代謝障害は糖尿病、具体的には１型若しくは２型糖尿病、および肥満のような関連障害を包含する。追加の関連障害は、シンドロームＸ、耐糖能異常、空腹時血糖異常、妊娠糖尿病、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、関連糖尿病性脂質異常症、高血糖症、高インスリン血症、脂質異常症、高トリグリド血症およびインスリン抵抗性を包含する。
【０３２０】
加えて、数種の癌細胞の増殖はｃＡＭＰおよびｃＧＭＰにより阻害され、本発明の化合物は腎癌および乳癌のような癌の処置で有用でありうる。
【０３２１】
好ましくは、精神病は、統合失調症、妄想性障害、統合失調感情障害、統合失調症様障害および物質誘発性精神病の群から選択される。
【０３２２】
好ましくは、中枢神経系障害は、強迫性人格障害および統合失調質、統合失調型障害の群から選択される人格障害である。
【０３２３】
好ましくは、中枢神経系障害は、双極性障害（ＩおよびＩＩ）、気分循環性障害、うつ、気分変調性障害、大うつ病性障害ならびに物質誘発性気分障害の群から選択される気分障害である。
【０３２４】
好ましくは、中枢神経系障害は注意欠陥／多動性障害である。
【０３２５】
好ましくは、中枢神経系障害は、せん妄、物質誘発性持続性せん妄、認知症、ＨＩＶ疾患による認知症、ハンチントン病による認知症、パーキンソン病による認知症、アルツハイマー型の認知症、物質誘発性持続性認知症および軽度認知障害の群から選択される認知障害である。
【０３２６】
好ましくは、本発明の化合物により処置される障害は、統合失調症；強迫性障害；全般
性不安障害；ハンチントン病；ジスキネジア；パーキンソン病；うつ；双極性障害；アルツハイマー病のような認知症；注意欠陥／多動性障害；薬物濫用；疼痛；糖尿病および肥満から選択される。
【０３２７】
好ましくは、本発明の化合物により処置される障害は、その陽性および陰性症状を包含する統合失調症、ならびに注意若しくは記憶障害のような失認である。
【０３２８】
上で挙げられた障害のうち、不安、強迫性障害、統合失調症、うつ、注意欠陥／多動性障害、アルツハイマー病および糖尿病の処置がとりわけ重要である。
【０３２９】
現在、米国精神医学会（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）の精神障害の診断と統計の手引き（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ＆  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）第４版（ＤＳＭ−ＩＶ）が、本明細書に記述される障害の同定のための診断ツールを提供する。当業者は、本明細書に記述される神経および精神障害のための代替の命名法、疾病分類および分類体系が存在すること、ならびにこれらは医学および科学の進歩とともに進化することを認識するであろう。
【０３３０】
従って、本発明はまた、上で挙げられた疾患のいずれか１種の処置での使用のための本発明の化合物にも関する。
【０３３１】
本発明はまた、上で挙げられた疾患のいずれか１種を処置することにおける使用のための本発明の化合物にも関する。
【０３３２】
本発明はまた、上で挙げられた疾患のいずれか１種の処置若しくは予防、とりわけ処置のための本発明の化合物にも関する。
【０３３３】
本発明はまた、上で挙げられた疾患状態のいずれか１種の処置若しくは予防のための医薬品の製造のための本発明の化合物の使用にも関する。
【０３３４】
本発明はまた、上で挙げられた疾患状態のいずれか１種の処置のための医薬品の製造のための本発明の化合物の使用にも関する。
【０３３５】
本発明の化合物は、上で挙げられた疾患のいずれか１種の処置若しくは予防のため哺乳動物、好ましくはヒトに投与し得る。
【０３３６】
本発明の化合物の利用性を鑑み、上で挙げられた疾患のいずれか１種に苦しめられるヒトを包含する温血動物の処置方法、および上で挙げられた疾患のいずれか１種のヒトを包含する温血動物での予防方法が提供される。
【０３３７】
前記方法は、治療上有効な量の本発明の化合物のヒトを包含する温血動物への投与、すなわち全身若しくは局所投与、好ましくは経口投与を含んでなる。
【０３３８】
従って、本発明はまた、それの必要な患者に治療上有効な量の本発明の化合物を投与することを含んでなる、上で挙げられた疾患のいずれか１種の予防および／若しくは処置方法にも関する。
【０３３９】
本明細書に記述されるＰＤＥ１０阻害剤は、単独で、組合せで、または統合失調症および双極性障害、強迫性障害、パーキンソン病、認知障害ならびに／若しくは記憶喪失のような精神病の処置で使用される他の剤、例えばニコチンα−７受容体アゴニスト、ＰＤＥ
４阻害剤、他のＰＤＥ１０阻害剤、カルシウムチャンネル拮抗薬、ムスカリンｍ１およびｍ２調節物質、アデノシン受容体調節物質、アンパカイン、ＮＭＤＡ−Ｒ調節物質、ｍＧｌｕＲ調節物質、ドーパミン調節物質、セロトニン調節物質、カンナビノイド調節物質ならびにコリンエステラーゼ阻害剤（例えばドネペジル、リバスチグミンおよびガランタミン）のような他の製薬学的剤と組合せで使用し得る。こうした組合せにおいて、本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物若しくは他の薬物が利用性を有しうる疾患若しくは状態の処置、予防、制御、軽減若しくはその危険性の低減において１種若しくはそれ以上の他の薬物と組合せで利用することができ、ここで該薬物の組合せは一緒になっていずれかの薬物単独よりもより安全若しくは有効である。
【０３４０】
当業者は、本発明のＰＤＥ１０阻害剤の治療上有効な量がＰＤＥ１０酵素を阻害するのに十分な量であること、ならびにこの量がとりわけ疾患の型、治療的製剤中の該化合物の濃度および患者の状態に依存して変動することを認識するであろう。一般に、本明細書に記述される障害のようなＰＤＥ１０酵素の阻害が有益である疾患を処置するための治療的剤として投与されるべきＰＤＥ１０阻害剤の量は、主治医によりその都度決定されることができる。
【０３４１】
一般に、適する用量は、０．５ｎＭないし２００μＭおよびより通常は５ｎＭないし５０μＭの範囲の処置部位でのＰＤＥ１０阻害剤の濃度をもたらすものである。これらの処置濃度を得るために、処置の必要な患者は、ありそうには、０．００１ｍｇ／ｋｇないし１５ｍｇ／ｋｇ体重の間、具体的には０．０１ｍｇ／ｋｇから２．５０ｍｇ／ｋｇ体重まで、とりわけ０．０１から１．５ｍｇ／ｋｇ体重まで、とりわけ０．１ｍｇ／ｋｇから０．５０ｍｇ／ｋｇ体重までを投与されることができる。治療効果を達成するのに必要とされる、ここで有効成分ともまた称される本発明の化合物の量は、もちろんその都度変動し、特定の化合物、投与経路、受領体の齢および状態、ならびに処置されている特定の障害若しくは疾患とともに変動することができる。一処置方法は１日あたり１と４回の間の摂取の治療計画で有効成分を投与することもまた包含しうる。これらの処置方法において、本発明の化合物は好ましくは入院前に処方される。下で本明細書に記述されるとおり、適する製薬学的製剤は公知のかつ容易に入手可能な成分を使用して既知の手順により製造される。
【０３４２】
製薬学的組成物
本発明はまた、本明細書に記述される障害のような、ＰＤＥ１０酵素の阻害が有益である疾患を予防若しくは処置するための組成物も提供する。有効成分が単独で投与されることが可能である一方、それを製薬学的組成物として提示することが好ましい。従って、本発明は、製薬学的に許容できる担体若しくは希釈剤、および有効成分として治療上有効な量の本発明の化合物、具体的には式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容できる塩、その溶媒和物若しくはその立体化学異性体を含んでなる製薬学的組成物にもまた関する。担体若しくは希釈剤は、該組成物の他成分と適合性でありかつその受領体に有害でないという意味において「許容でき」なければならない。
【０３４３】
本発明の化合物、具体的には式（Ｉ）の化合物、それらの製薬学的に許容できる塩、それらの溶媒和物および立体化学異性体、またはそれらのいずれかのサブグループ若しくは組合せは、投与の目的上多様な製薬学的形態に処方しうる。適切な組成物として、薬物を全身投与するために通常使用される全部の組成物を引用しうる。
【０３４４】
本発明の製薬学的組成物は、薬学の技術分野で公知のいずれかの方法により、例えばＧｅｎｎａｒｏら  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（第１８版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９０、とりわけＰａｒｔ  ８：Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ  ａｎｄ
ｔｈｅｉｒ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｅを参照されたい）に記述されるもののような方法を使用して製造しうる。本発明の製薬学的組成物を製造するため、有効成分としての場合によっては塩の形態の特定の化合物の治療上有効な量を、製薬学的に許容できる担体若しくは希釈剤と緊密な混合状態で組合せ、この担体若しくは希釈剤は投与に望ましい製剤の形態に依存して多様な形態をとりうる。これらの製薬学的組成物は、とりわけ、経口、局所（例えば鼻スプレー、点眼薬を介して、若しくはクリーム剤、ゲル剤、シャンプー剤などを介して）、直腸または経皮投与、非経口注入による、あるいは鼻スプレーのような吸入によるのに適する単位剤形で望ましい。例えば、経口剤形の組成物の製造において、例えば懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤、乳剤および溶液のような経口液体製剤の場合は例えば水、グリコール、油、アルコールなど；若しくは散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合は例えばデンプン、糖、カオリン、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固形担体のような、通常の製薬学的媒体のいずれを使用してもよい。投与における容易さのため経口投与が好ましく、そして錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口投薬単位形態を表し、この場合は固体の製薬学的担体を使用する。非経口組成物について、担体は通常少なくとも大部分で滅菌水を含んでなることができるとは言え、他成分例えば溶解性を補助するための界面活性剤を包含しうる。例えば、担体が食塩溶液、ブドウ糖溶液若しくは食塩水およびブドウ糖溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶液を製造しうる。注入可能な懸濁液もまた製造することができ、この場合は適切な液体担体、懸濁化剤などを使用しうる。使用直前に液体形態の製剤に転化されることを意図している固体形態の製剤もまた包含される。経皮投与に適する組成物中で、担体は、少ない比率のいずれかの性質の適する添加物と場合によっては組合せられる浸透増強剤および／若しくは適する湿潤剤を場合によっては含んでなり、前記添加物は皮膚に対する重大な有害な影響を導入しない。前記添加物は皮膚への投与を容易にすることができかつ／若しくは所望の組成物を製造するために有用でありうる。これらの組成物は多様な方法で、例えば経皮貼付剤として、スポットオン処置として、軟膏剤として投与しうる。
【０３４５】
投与の容易さおよび投薬量の均一性のため、前述の製薬学的組成物を単位剤形に処方することがとりわけ有利である。本明細書で使用されるところの単位剤形は、単位投薬量として適する物理的に別個の単位を指し、各単位は必要とされる製薬学的担体とともに所望の治療効果を生じるよう計算された予め決められた量の有効成分を含有する。こうした単位剤形の例は、錠剤（割線付き若しくはコーティング錠を包含する）、カプセル剤、丸剤、散剤包、カシェ剤、坐剤、注入可能な溶液若しくは懸濁剤など、茶さじ１杯、テーブルスプーン１杯およびそれらの分離された倍数である。
【０３４６】
本発明の化合物は経口で投与可能な化合物であるため、経口投与のための補助化合物（ａｉｄ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）を含んでなる製薬学的組成物がとりわけ有利である。
【０３４７】
製薬学的組成物中の式（Ｉ）の化合物の溶解性および／若しくは安定性を高めるため、α−、β−若しくはγ−シクロデキストリンまたはそれらの誘導体、具体的にはヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン、例えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン若しくはスルホブチル−β−シクロデキストリンを使用することが有利であり得る。また、アルコールのような補助溶媒は、製薬学的組成物中の本発明の化合物の溶解性および／若しくは安定性を改良しうる。
【０３４８】
正確な投薬量および投与の頻度は、当業者に公知であるとおり、使用される式（Ｉ）の特定の化合物、処置されている特定の状態、処置されている状態の重症度、特定の患者の齢、重量、性、障害の程度および全般的な体調、ならびに該個体が服用しているかも知れない他の医薬品に依存する。さらに、前記有効１日量が、処置される被験体の応答に依存してかつ／若しくは本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して低下若しくは増大されうることが明らかである。
【０３４９】
投与の様式に依存して、該製薬学的組成物は、０．０５から９９重量％まで、好ましくは０．１から７０重量％まで、より好ましくは０．１から５０重量％までの有効成分、および１から９９．９５重量％まで、好ましくは３０から９９．９重量％まで、より好ましくは５０から９９．９重量％までの製薬学的に許容できる担体を含むことができ、全部のパーセンテージは該組成物の総重量に基づく。
【０３５０】
単一剤形を製造するため担体物質と組合せ得る式（Ｉ）の化合物の量は、処置される疾患、哺乳動物の種および特定の投与様式に依存して変動することができる。しかしながら、一般的な指針として、本発明の化合物の適する単位用量は、例えば好ましくは０．１ｍｇないし約１０００ｍｇの間の有効成分を含有し得る。好ましい単位用量は１ｍｇないし約５００ｍｇの間である。より好ましい単位用量は１ｍｇないし約３００ｍｇの間である。なおより好ましい単位用量は１ｍｇないし約１００ｍｇの間である。こうした単位用量は、７０ｋｇの成人の総投薬量が投与あたり被験体の体重１ｋｇあたり０．００１ないし約１５ｍｇの範囲にあるように、１日１回以上、例えば１日２、３、４、５若しくは６回、しかし好ましくは１日あたり１若しくは２回投与し得る。好ましい投薬量は投与あたり被験体の体重１ｋｇあたり０．０１ないし約１５ｍｇであり、そしてこうした治療は多数の週若しくは月およびいくつかの場合には年の間延長し得る。しかしながら、いずれかの特定の患者の特定の用量レベルは、当業者により十分に理解されるとおり、使用される特定の化合物の活性；処置されている個体の齢、体重、全般的健康状態、性および食餌；投与の時間および経路；排泄の速度；以前に投与されていた他の薬物；ならびに治療を受ける特定の疾患の重症度を包含する多様な因子に依存することができることが理解されるであろう。
【０３５１】
典型的な投薬量は、１個の１ｍｇないし約１００ｍｇ錠剤または１日１回若しくは１日あたり複数回摂取される１ｍｇないし約３００ｍｇ、あるいは１日１回服用されかつ比例してより高含量の有効成分を含有する１個の徐放カプセル剤若しくは錠剤であり得る。徐放効果は、異なるｐＨ値で溶解するカプセル素材により、浸透圧によりゆっくり放出するカプセルにより、若しくはいずれかの他の既知の徐放手段により得ることができる。
【０３５２】
当業者に明らかであろうとおり、いくつかの場合はこれらの範囲外の投薬量を使用することが必要であり得る。さらに、臨床家若しくは処置する医師が、個々の患者の応答とともに治療をどのようにかついつ開始、中断、調節若しくは終了するかを知ることができることが注目される。
【０３５３】
既に挙げたとおり、本発明は、医薬品としての使用、または式（Ｉ）の化合物若しくは他の薬物が同様に利用性を有しうる疾患若しくは状態の処置、予防、制御、軽減若しくはその危険性の低減での使用のための本発明の化合物および１種若しくはそれ以上の他の薬物を含んでなる製薬学的組成物にもまた関する。医薬品の製造のためのこうした組成物の使用、ならびに式（Ｉ）の化合物若しくは他の薬物が利用性を有しうる疾患若しくは状態の処置、予防、制御、軽減若しくはその危険性の低下での医薬品の製造のためのこうした組成物の使用もまた企図している。本発明はまた、本発明の化合物および付加的な製薬学的剤の組合せにも関する。本発明はまた医薬品としての使用のためのこうした組合せにも関する。本発明はまた、その処置若しくは予防がＰＤＥ１０阻害剤、とりわけＰＤＥ１０Ａ阻害剤の効果により影響を及ぼされるか若しくは助長される、ヒトを包含する哺乳動物における状態の処置若しくは予防での同時、別個若しくは連続使用のための組合せ製剤としての、（ａ）本発明の化合物、その製薬学的に許容できる塩若しくはその溶媒和物および（ｂ）付加的な製薬学的剤を含んでなる生成物にも関する。こうした組合せ若しくは生成物の多様な薬物は、製薬学的に許容できる担体若しくは希釈剤と一緒になって単一製剤中で組合せうるか、または、それらはそれぞれ、製薬学的に許容できる担体若しくは希釈
剤と一緒になって別個の製剤中に存在しうる。
【０３５４】
以下の実施例は本発明の範囲を具体的に説明するがしかしそれを限定しないことを意図している。
【実施例】
【０３５５】
化学
本発明の化合物のいくつかの製造方法を以下の実施例で具体的に説明する。別の方法で示されない限り、全部の出発原料は商業的供給元から得かつさらなる精製なしで使用した。
【０３５６】
下で、「ＬＣＭＳ」という用語は液体クロマトグラフィー／質量分析を意味しており、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィーを意味しており、「ｍｉｎ．」は分を意味しており、「ｈ．」は時間を意味しており、「Ｒｔ」は保持時間（分）を意味しており、「［Ｍ＋Ｈ］＋」は化合物の遊離塩基のプロトン化質量を意味しており、「ｍ．ｐ．」は融点を意味している。
【０３５７】
マイクロ波支援反応（ｍｉｃｒｏｗａｖｅ  ａｓｓｉｓｔｅｄ  ｒｅａｃｔｉｏｎｓ）は、単一モード反応器（ｓｉｎｇｌｅ−ｍｏｄｅ  ｒｅａｃｔｏｒ）すなわちＥｍｒｙｓＴＭ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器（Ｐｅｒｓｏｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ａ．Ｂ．、現在Ｂｉｏｔａｇｅ）中で実施した。
【０３５８】
薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は試薬等級溶媒を使用してシリカゲル６０  Ｆ２５４プレート（Ｍｅｒｃｋ）で実施した。オープンカラムクロマトグラフィーは標準的技術下にシリカゲル、粒子径６０Å、メッシュ＝２３０〜４００（Ｍｅｒｃｋ）で実施した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Ａｒｍｅｎ  ＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔからのＳＰＯＴ若しくはＦＬＡＳＨ装置で不整形シリカゲル、粒子径１５〜４０μｍ（順相使い捨てフラッシュカラム）で、Ｍｅｒｃｋからの即座に接続できる（ｒｅａｄｙ−ｔｏ−ｃｏｎｎｅｃｔ）カートリッジを使用して実施した。
【０３５９】
逆相ＨＰＬＣはＣ１８  ＸＢｒｉｄｇｅ  ３０×１００  ５μｍカラムで実施した。
【０３６０】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、それぞれ４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚで作動する標準パルスシーケンスを用いるＢｒｕｋｅｒ  ＤＰＸ−４００若しくはＢｒｕｋｅｒ  ＡＶ−５００いずれかの分光計で記録した。化学シフト（δ）は、内部標準として使用したテトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場の百万分率（ｐｐｍ）で報告する。
【０３６１】
融点値はピーク値であり、そしてこの分析方法と一般に関連付けられる実験上の不確実性を伴い得られる。多数の化合物について、融点はＭｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ６２若しくはＭｅｔｔｌｅｒ  ＦＰ８１ＨＴ−ＦＰ９０いずれかの装置で開放キャピラリー管中で測定した。融点は１０℃／分の温度勾配を用いて測定した。最高温度は３００℃であった。融点はディジタル表示から読み取った。
【０３６２】
ＬＣＭＳ分析
ＨＰ  １１００−ＭＳ装置の一般的手順（ＴＯＦ、ＳＱＤ若しくはＭＳＤ）
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置付きポンプ（四連（ｑｕａｔｅｒｎａｒｙ）若しくは二連（ｂｉｎａｒｙ））、オートサンプラー、カラムオーブン、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）およびそれぞれの方法に明記されるところのカラムを含んでなるＨＰ  １１００（Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）装置を使用して実施した。ＭＳ検出器は、エレクトロスプレーイオン化源若しくはＥＳＣＩ二重イオン化源（大気圧化学イオン化と組
合せられたエレクトロスプレー）いずれかを伴い構成された。窒素をネブライザーガスとして使用した。イオン化源温度は１４０℃若しくは１００℃いずれかで維持した。データ取得はＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘソフトウェア若しくはＣｈｅｍｓａｔｉｏｎ−Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｄａｔａ  Ｂｒｏｗｓｅｒソフトウェアいずれかを用いて実施した。
【０３６３】
Ａｃｑｕｉｔｙ−ＳＱＤ装置の一般的手順
ＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）測定は、サンプルオーガナイザー、脱気装置付き二連ポンプ、４カラムのオーブン、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）およびそれぞれの方法に明記されるカラムを含んでなるＡｃｑｕｉｔｙ  ＵＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ）装置を使用して実施した。ＭＳ検出器はＥＳＣＩ二重イオン化源（大気圧化学イオン化と組合せられたエレクトロスプレー）を伴い構成された。窒素をネブライザーガスとして使用した。イオン化源温度は１４０℃で維持した。データ取得はＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘソフトウェアで実施した。
【０３６４】
ＬＣ方法１のＭＳ手順：高分解能質量スペクトル（飛行時間型、ＴＯＦ検出器）は、１００から７５０ｕｍａｓまで走査することにより陽イオン化モードのみ若しくは陽／陰モードで取得した。キャピラリー針電圧は陽イオン化モードについて２．５ｋＶおよび陰イオン化モードについて２．９ｋＶであった。コーン電圧は陽および陰双方のイオン化モードについて２０Ｖであった。ロイシン−エンケファリンがロックマス較正に使用された標準物質であった。
【０３６５】
ＬＣ方法２、４、５および６のＭＳ手順：低分解能質量スペクトル（シングル四重極、ＳＱＤ検出器）は、１００から１０００ｕｍａｓまで走査することにより陽イオン化モードのみ若しくは陽／陰モードで取得した。キャピラリー針電圧は３ｋＶであった。陽イオン化モードについて、コーン電圧は２０Ｖ、２５Ｖ若しくは２０Ｖ／５０Ｖであった。陰イオン化モードについて、コーン電圧は３０Ｖであった。
【０３６６】
ＬＣ方法３のＭＳ手順
低分解能質量スペクトル（シングル四重極、ＭＳＤ検出器）は、１００から１０００ｕｍａｓまで走査することにより陽／陰モードで取得した。陽および陰双方のイオン化モードについて、キャピラリー針電圧は１．０ｋＶであり、そしてフラグメンター電圧は７０Ｖであった。
【０３６７】
方法１
一般的手順に加え：逆相ＨＰＬＣは、６０℃で１．０ｍｌ／ｍｉｎの流速を用いＷａｔｅｒｓからのＳｕｎｆｉｒｅ−Ｃ１８カラム（２．５μｍ、２．１×３０ｍｍ）で実施した。使用される勾配条件は：９５％Ａ（０．５ｇ／Ｌ酢酸アンモニウム溶液＋５％アセトニトリル）、５％Ｂ（アセトニトリル若しくはアセトニトリル／メタノール  １／１）ないし１００％Ｂであり、そして７若しくは９分までの運転で初期条件に平衡化した。注入容量２μＬ。
【０３６８】
方法２
一般的手順に加え：逆相ＨＰＬＣは、６０℃で１．０ｍＬ／ｍｉｎの流速を用いＡｇｉｌｅｎｔからのＥｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ、２．１×３０ｍｍ）で実施した。使用される勾配条件は：９５％Ａ（０．５ｇ／Ｌ酢酸アンモニウム溶液＋５％アセトニトリル）、５％Ｂ（アセトニトリル若しくはアセトニトリル／メタノール、１／１の混合物）ないし１００％Ｂであり、そして７若しくは９分までの運転で初期条件に平衡化した。注入容量２μＬ。
【０３６９】
方法３
一般的手順に加え：逆相ＨＰＬＣは、６０℃で１．０ｍＬ／ｍｉｎの流速を用いＡｇｉｌｅｎｔからのＥｃｌｉｐｓｅ  Ｐｌｕｓ−Ｃ１８カラム（３．５μｍ、２．１×３０ｍｍ）で実施した。使用される勾配条件は：９５％Ａ（０．５ｇ／Ｌ酢酸アンモニウム溶液＋５％アセトニトリル）、５％Ｂ（アセトニトリル）ないし５．０分で１００％Ｂであり、５．１５分まで保持し、そして５．３分で７．０分まで初期条件に平衡化した。注入容量２μＬ。
【０３７０】
方法４
一般的手順に加え：逆相ＵＰＬＣは、６０℃で０．８ｍＬ／ｍｉｎの流速を用いＷａｔｅｒｓからのＢＥＨ−Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）で実施した。使用される勾配条件は：９５％Ａ（０．５ｇ／Ｌ酢酸アンモニウム溶液＋５％アセトニトリル）、５％Ｂ（アセトニトリル／メタノール、１／１の混合物）、ないし２０％Ａ、８０％Ｂ、その後１００％Ｂまでであり、そして５若しくは７分までの運転で初期条件に平衡化した。注入容量０．５μＬ。
【０３７１】
方法５
一般的手順に加え：逆相ＵＰＬＣは、５０℃で１．０ｍＬ／ｍｉｎの流速を用いＷａｔｅｒｓからのＢＥＨ−Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）で実施した。使用される勾配条件は：９５％Ａ（０．５ｇ／Ｌ酢酸アンモニウム溶液＋５％アセトニトリル）、５％Ｂ（アセトニトリル）ないし４０％Ａ、６０％Ｂ、その後５％Ａ、９５％Ｂまでであり、そして５、７若しくは９分までの運転で初期条件に平衡化した。注入容量０．５μＬ。
【０３７２】
方法６
一般的手順に加え：逆相ＵＰＬＣは、５０℃で０．８ｍＬ／ｍｉｎの流速を用いＷａｔｅｒｓからのＢＥＨ−Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×５０ｍｍ）で実施した。使用される勾配条件は：９５％Ａ（０．１％ギ酸溶液）、５％Ｂ（メタノール）ないし４０％Ａ、６０％Ｂ、その後５％Ａ、９５％Ｂまでであり、そして７．０分までの運転で初期条件に平衡化した。注入容量０．５μＬ。
【０３７３】
Ａ．中間体の製造
実施例Ａ１
中間体１：４−ブロモ−６−クロロ−ピリダジン−３−イルアミンの製造
【０３７４】
【化６１】
0005641664.tif 000062
【０３７５】
臭素（７．９ｍｌ、１５４．３ｍｍｏｌ）をメタノール（５００ｍｌ）中の６−クロロ−ピリダジン−３−イルアミン（２０ｇ、１５４．３ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（２５．９ｇ、３０８．８ｍｏｌ）の攪拌懸濁液に添加した。該混合物を室温で１６ｈ攪拌しその後濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、そしてチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液、水および炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させて、中間体１（２４．５９ｇ、６４％）を褐色固形物として生じ、これをさらなる精製なしで次の段階で使用した。ＬＣＭＳ：２０８［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ：０．５９ｍｉｎ（方法５）。
【０３７６】
実施例Ａ２
中間体２：６−クロロ−４−モルホリン−４−イル−ピリダジン−３−イルアミンの製造
【０３７７】
【化６２】
0005641664.tif 000063
【０３７８】
モルホリン（８．３７ｍｌ、９５．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５ｍｌ）中の中間体１（２ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物を８０℃で１６ｈ．攪拌し、その後ジクロロメタンで希釈しかつ炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中メタノール  ０／１００ないし３０／７０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して、中間体２（１．９８ｇ、９２％）を淡褐色固形物として生じた。ＬＣＭＳ：２１５［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ：０．５６ｍｉｎ（方法５）。
【０３７９】
実施例Ａ３
中間体３：６，８−ジクロロ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンおよび８−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの混合物の製造
【０３８０】
【化６３】
0005641664.tif 000064
【０３８１】
中間体１（２８．５７ｇ、１３７．１ｍｍｏｌ）およびクロロアセトン（７６．４ｍｌ、９５９．４ｍｍｏｌ）の混合物を、光から保護された封止チューブ中９０℃で１６ｈ．攪拌した。室温に冷却した後にジエチルエーテルを添加し、そして形成された固形物を濾過分離しかつさらなるジエチルエーテルで洗浄した。固形物を炭酸ナトリウムの飽和溶液に懸濁しかつジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をオープンカラムクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して、中間体３（１９．５ｇ、６６％）を白色固形物として６，８−ジクロロ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンおよび８−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの７０／３０混合物で生じた。Ｃ７Ｈ５Ｃｌ２Ｎ３は２０１を必要とし；実測値２０２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ：１．２５ｍｉｎ、およびＣ７Ｈ５ＢｒＣｌＮ３は２４７を必要とし；実測値２４８［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ：１．３３ｍｉｎ（方法５）。
【０３８２】
実施例Ａ４
中間体４：８−ブロモ−６−クロロ−２−シクロプロピル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０３８３】
【化６４】
0005641664.tif 000065
【０３８４】
中間体１（５ｇ、２４ｍｍｏｌ）および２−ブロモ−１−シクロプロピル−エタノン（１５．２５ｇ、９３．６ｍｍｏｌ）（Ｇａｕｄｒｙ，Ｍ．；Ｍａｒｑｕｅｔ，Ａ．Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ  １９７６、５５に記述されるものに類似の手順により得た）の混合物を８０℃で１６ｈ．攪拌した。粗生成物をジクロロメタンに懸濁しかつ炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘキサン中ジクロロメタン  ４０／６０ないし１００／０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して、中間体４（４．９５ｇ、７６％）を黒色固形物として生じた。Ｃ９Ｈ７ＢｒＣｌＮ３は２７１を必要とし；実測値２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｒｔ：２．０５ｍｉｎ（方法５）。
【０３８５】
実施例Ａ５
中間体５：６，８−ジクロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンおよび８−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの混合物の製造
【０３８６】
【化６５】
0005641664.tif 000066
【０３８７】
水中のクロロアセトアルデヒドの５０重量％溶液（５．７９ｍｌ、４４．５ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）中の中間体１（２．３４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加した。該混合物を還流温度で２ｈ．攪拌した。室温に冷却した後に該混合物を氷／水の混合物上に注ぎかつ酢酸エチルを添加した。該混合物を炭酸ナトリウムの飽和溶液の添加により塩基性化した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をオープンカラムクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン中メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液  ２／９８）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して、中間体５（１．５ｇ、６６％）を６，８−ジクロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンおよび８−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの６８／３２の混合物として生じた。
【０３８８】
実施例Ａ６
中間体６：６−クロロ−８−ヨード−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０３８９】
【化６６】
0005641664.tif 000067
【０３９０】
ヨウ化水素酸（０．１ｍｌ、０．７４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍｌ）中の中間体３（６，８−ジクロロ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンおよび８−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの７０／３０の混合物）（１ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（２．２３ｇ、４５．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。該混合物をマイクロ波照射下封止チューブ中１６０℃で３０ｍｉｎ．攪拌し、そしてその後炭酸ナトリウムの１０％ｗ／ｗ溶液上に注いだ。該混合物をジクロロメタンで希釈しかつチオ硫酸ナトリウムの１０％溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中酢酸エチル  ０／１００ないし５０／５０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して、中間体６（１．２５ｇ、８６％）を淡褐色固形物として生じた。ＬＣＭＳ：２９４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ：１．５２ｍｉｎ（方法５）。
【０３９１】
実施例Ａ７
中間体７：６−クロロ−２−メチル−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０３９２】
【化６７】
0005641664.tif 000068
【０３９３】
モルホリン（６．４８ｍｌ、７４．２ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（４０ｍｌ）中の中間体３（６，８−ジクロロ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンおよび８−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの７０／３０の混合物）（１２．５ｇ、５８．０ｍｍｏｌ）ならびにＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１６．２ｍｌ、９２．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物を８０℃で１６ｈ．攪拌し、そしてその後ジクロロメタンで希釈しかつ塩化アンモニウムの飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテルとともに摩砕して、中間体７（１５．４ｇ、９９％）を淡褐色固形物として生じた。ＬＣＭＳ：２５３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ：１．６２ｍｉｎ（方法５）。
【０３９４】
以下の中間体はＡ７に類似のプロトコルに従って、示される前駆体から製造した。
【０３９５】
実施例Ａ８
中間体８：６−クロロ−２−シクロプロピル−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０３９６】
【化６８】
0005641664.tif 000069
【０３９７】
中間体４から。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中酢酸エチル
３０／７０）は中間体８を白色固形物（８１％）として生じた。ＬＣＭＳ：２７９［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ：２．６０ｍｉｎ（方法４）。
【０３９８】
実施例Ａ９
中間体９：６−クロロ−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０３９９】
【化６９】
0005641664.tif 000070
【０４００】
中間体５（６，８−ジクロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンおよび８−ブロモ−６−クロロ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの６８／３２の混合物）から。オープンカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン）が中間体９を淡黄色固形物（６６％）として生じた。
【０４０１】
実施例Ａ１０
中間体１０：６−クロロ−２−メトキシ−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０４０２】
【化７０】
0005641664.tif 000071
【０４０３】
メタノール（２．５ｍｌ）中の中間体２（０．７ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸メチル（０．９３ｍｌ、９．７８ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下１３０℃で１５ｍｉｎ攪拌した。該混合物を水で希釈しかつジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、塩水で抽出し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン中メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００ないし３／９７）により精製した。所望の画分を収
集しかつ真空中で濃縮して中間体１０（０．３１４ｇ、２９％）を生じた。
【０４０４】
実施例Ａ１１
中間体１１：６−クロロ−２−メチル−８−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０４０５】
【化７１】
0005641664.tif 000072
【０４０６】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１１４ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２ｍｌ）および炭酸ナトリウムの飽和溶液（２ｍｌ）の混合物中の中間体３（６，８−ジクロロ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンおよび８−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの混合物７０／３０）（０．４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）ならびに４−ピリジンボロン酸（０．２４３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物を窒素下封止チューブ中１００℃で１６ｈ．攪拌し、そしてその後ケイソウ土のパッドを通して濾過した。濾液をジクロロメタンで希釈しかつ炭酸ナトリウムの飽和溶液で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中酢酸エチル  ０／１００ないし５０／５０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体１１（０．２６ｇ、４１％）を生じた。ＬＣＭＳ：２８８［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ：２．１７ｍｉｎ（方法４）。
【０４０７】
以下の中間体はＡ１１に類似のプロトコルに従って、示される前駆体から製造した。
【０４０８】
実施例Ａ１２
中間体１２：６−クロロ−２−シクロプロピル−８−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０４０９】
【化７２】
0005641664.tif 000073
【０４１０】
中間体４から。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン中酢酸エチル  ０／１００ないし３０／７０）が中間体１２を淡黄色固形物（５２％）として生じた。ＬＣＭＳ：２７１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ：２．１１ｍｉｎ（方法５）。
【０４１１】
実施例Ａ１３
中間体１３：６−クロロ−２−メチル−８−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０４１２】
【化７３】
0005641664.tif 000074
【０４１３】
中間体６および３−ピリジンボロン酸から。条件：マイクロ波照射下１４０℃１５ｍｉｎ。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン中メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００ないし４／９６）が中間体１３を淡褐色固形物（１００％）として生じた。
【０４１４】
実施例Ａ１４
中間体１４：２−メチル−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０４１５】
【化７４】
0005641664.tif 000075
【０４１６】
１０％炭上パラジウム（０．４２１ｇ）をメタノール（２５ｍｌ）中の中間体７（１ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（０．７５ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。該混合物を８０℃で４ｈ．および室温でさらなる１６ｈ．攪拌した。該混合物をケイソウ土のパッドを通して濾過し、そして濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をジクロロメタンに懸濁しかつ炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させて、中間体１４（０．７８ｇ、９０％）を白色固形物として生じた。ＬＣＭＳ：２１９［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ：０．９８ｍｉｎ（方法５）。
【０４１７】
以下の中間体は、Ａ１４に類似のプロトコルに従って、示される前駆体から製造した。
【０４１８】
実施例Ａ１５
中間体１５：２−メトキシ−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０４１９】
【化７５】
0005641664.tif 000076
【０４２０】
中間体１０から。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００ないし３／９７）は中間体１５を淡褐色固形物（６５％）として生じた。
【０４２１】
実施例Ａ１６
中間体１６：２−シクロプロピル−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０４２２】
【化７６】
0005641664.tif 000077
【０４２３】
１０％炭上パラジウム（０．３９１ｇ）を、メタノール（１００ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）の混合物中の中間体８（４．１ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．１ｍｌ、２９．４ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。該混合物を室温で８ｈ水素化し（大気圧）、そしてその後ケイソウ土のパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して中間体１６（３．１ｇ、９４％）を生じた。ＬＣＭＳ：２１９［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ：０．９８ｍｉｎ（方法５）。
【０４２４】
以下の中間体は、Ａ１６に類似のプロトコルに従って、示される前駆体から製造した。
【０４２５】
実施例Ａ１７
中間体１７：８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０４２６】
【化７７】
0005641664.tif 000078
【０４２７】
中間体９から。ジイソプロピルエーテルからの沈殿が中間体１７を淡桃色固形物（７６％）として生じた。
【０４２８】
実施例Ａ１８
中間体１８：２−シクロプロピル−８−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０４２９】
【化７８】
0005641664.tif 000079
【０４３０】
中間体１２から。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中酢酸エチル  ０／１００ないし５０／５０）が中間体１８を白色固形物（５０％）として生じた。ＬＣＭＳ：２３７［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ：１．８３ｍｉｎ（方法５）。
【０４３１】
実施例Ａ１９
中間体１９：２−メチル−８−ピリジン−３−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０４３２】
【化７９】
0005641664.tif 000080
【０４３３】
中間体１３から。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００ないし２／９８）が中間体１９を淡褐色固形物（４３％）として生じた。ＬＣＭＳ：２１１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ：１．１４ｍｉｎ（方法５）。
【０４３４】
実施例Ａ２０
中間体２０：２−メチル−８−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０４３５】
【化８０】
0005641664.tif 000081
【０４３６】
１０％炭上パラジウム（１．２２ｇ）を、メタノール（４００ｍｌ）およびジクロロメタン（３０ｍｌ）の混合物中の中間体１１（４ｇ、１６．３５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加
した。該混合物を５０℃で６ｈ．水素化し（４０ｐｓｉ）、そしてその後ケイソウ土のパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、中間体２０（３ｇ、８６％）を黄色固形物として生じた。ＬＣＭＳ：２１１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ：２．１１ｍｉｎ（方法１）。
【０４３７】
実施例Ａ２１
中間体２１：２，６−ジメチル−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０４３８】
【化８１】
0005641664.tif 000082
【０４３９】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４５７ｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１２ｍｌ）および炭酸ナトリウムの飽和溶液（４ｍｌ）の混合物中の中間体７（１ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）およびメチルボロン酸（１．１８ｇ、１９．７９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物を窒素下かつマイクロ波照射下封止チューブ中１７５℃で４５ｍｉｎ．攪拌した。該混合物をケイソウ土のパッドを通して濾過し、そして濾液を酢酸エチルで希釈しかつ水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中酢酸エチル  ２０／８０ないし５０／５０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体２１（０．３６４ｇ、４０％）を生じた。ＬＣＭＳ：２３３［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ：１．９８ｍｉｎ（方法２）。
【０４４０】
以下の中間体を、Ａ２１に類似のプロトコルに従って、示される前駆体から製造した。
【０４４１】
実施例Ａ２２
中間体２２：２，６−ジメチル−８−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０４４２】
【化８２】
0005641664.tif 000083
【０４４３】
中間体１１から。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン中メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００ないし１．５／９８．５）が中間体２２を淡黄色固形物（６５％）として生じた。ＬＣＭＳ：２２５［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ：２．００ｍｉｎ（方法２）。
【０４４４】
実施例Ａ２３
中間体２３：６−シクロプロピル−２−メチル−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［
１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０４４５】
【化８３】
0005641664.tif 000084
【０４４６】
酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０６６ｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍｌ）中の中間体７（０．５ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（０．２５５ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（０．２４４ｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（０．８４ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物を窒素下かつマイクロ波照射下封止チューブ中１５０℃で４５ｍｉｎ．攪拌した。該混合物をジクロロメタンで希釈しかつ水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中酢酸エチル  ０／１００ないし５０／５０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体２３（０．４３４ｇ、８５％）を生じた。ＬＣＭＳ：２５９［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ：２．２２ｍｉｎ（方法５）。
【０４４７】
以下の中間体を、Ａ２３に類似のプロトコルに従って、示される前駆体から製造した。
【０４４８】
実施例Ａ２４
中間体２４：６−シクロプロピル−２−メチル−８−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０４４９】
【化８４】
0005641664.tif 000085
【０４５０】
中間体１１から。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００ないし４／９６）が中間体２４を淡黄色固形物（８７％）として生じた。ＬＣＭＳ：２５１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ：２．２０ｍｉｎ（方法５）。
【０４５１】
実施例Ａ２５
中間体２５：２−シクロプロピル−６−メチル−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０４５２】
【化８５】
0005641664.tif 000086
【０４５３】
中間体８およびメチルボロン酸から。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン中酢酸エチル  ０／１００ないし３０／７０）が中間体２５を淡黄色固形物（７５％）として生じた。
【０４５４】
実施例Ａ２６
中間体２６：３−ヨード−２−メチル−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０４５５】
【化８６】
0005641664.tif 000087
【０４５６】
Ｎ−ヨードスクシンイミド（１．０８ｇ、４．８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）および酢酸（２ｍｌ）の混合物中の中間体１４（１ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物を０℃で３０ｍｉｎ．攪拌し、そしてその後炭酸ナトリウムの飽和溶液およびチオ硫酸ナトリウムの１０％溶液で抽出した。有機層を脱脂綿で濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、最初ヘプタン中ジクロロメタン  ７０／３０、その後ヘプタン中酢酸エチル  １０／９０ないし３０／７０）により精製した。所望の画分を収集しかつ濃縮して、中間体２６（４．６８ｇ、８３％）を白色固形物として生じた。ＬＣＭＳ：３４５［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ：２．５９ｍｉｎ（方法１）。
【０４５７】
以下の中間体を、Ａ２６に類似のプロトコルに従って、示される前駆体から製造した。
【０４５８】
実施例Ａ２７
中間体２７：２−シクロプロピル−３−ヨード−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０４５９】
【化８７】
0005641664.tif 000088
【０４６０】
中間体１６から。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン中酢酸エチル  ０／１００ないし２０／８０）が中間体２７を淡褐色固形物（９５％）として生じた。ＬＣＭＳ：３７１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ：３．１５ｍｉｎ（方法５）。
【０４６１】
実施例Ａ２８
中間体２８：３−ヨード−２，６−ジメチル−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０４６２】
【化８８】
0005641664.tif 000089
【０４６３】
中間体２１から。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン中メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００ないし２／９８）が中間体２８を白色固形物（７７％）として生じた。ＬＣＭＳ：３５９［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ：２．８４ｍｉｎ（方法２）。
【０４６４】
実施例Ａ２９
中間体２９：３−ヨード−２−メチル−８−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０４６５】
【化８９】
0005641664.tif 000090
【０４６６】
中間体２０から。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン中酢酸エチル  ０／１００ないし３０／７０）が中間体２９を淡黄色固形物（９６％）として生じた。ＬＣＭＳ：３５１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ：２．４３ｍｉｎ（方法２）。
【０４６７】
実施例Ａ３０
中間体３０：３−ヨード−２，６−ジメチル−８−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０４６８】
【化９０】
0005641664.tif 000091
【０４６９】
中間体２２から。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン中酢酸エチル  ３０／７０ないし７０／３０）が中間体３０を淡黄色固形物（７２％）として生じた。ＬＣＭＳ：３５１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ：２．７１ｍｉｎ（方法２）。
【０４７０】
実施例Ａ３１
中間体３１：６−クロロ−３−ヨード−２−メチル−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０４７１】
【化９１】
0005641664.tif 000092
【０４７２】
Ｎ−ヨードスクシンイミド（０．９５ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（９ｍｌ）および酢酸（１ｍｌ）の混合物中の中間体３の混合物７０／３０（０．９５ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物を室温で１６ｈ．攪拌し、そしてその後炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させて１．３３ｇの粗生成物を生じた。この粗生成物の一部分（０．５ｇ）をアセトニトリル（８ｍｌ）に溶解し、そしてモルホリン（０．１４０ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３９３ｍｌ、２．２９ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物をマイクロ波照射下封止チューブ中１５０℃で１０ｍｉｎ攪拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈しかつ塩化アンモニウムの飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させて中間体３１（０．５３ｇ、６９％）を生じた。
【０４７３】
実施例Ａ３２
中間体３２：３−ブロモ−２−メチル−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０４７４】
【化９２】
0005641664.tif 000093
【０４７５】
Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．２７３ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）中の中間体１４（０．３３５ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物を室温で１ｈ．攪拌し、その後酢酸エチルで希釈しかつ炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液  ４／９６）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮し、そして粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中酢酸エチル  ０／１００ないし１００／０）により再度精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体３２（０．１ｇ、２１．２％）を生じた。
【０４７６】
以下の中間体は、Ａ３２に類似のプロトコルに従って、示される前駆体から製造した。
【０４７７】
実施例Ａ３３
中間体３３：３−ブロモ−２−メチル−８−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０４７８】
【化９３】
0005641664.tif 000094
【０４７９】
中間体２０から。中間体３３を淡褐色固形物（７３％）として生じるためのフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン中メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００ないし４／９６）。
【０４８０】
実施例Ａ３４
中間体３４：３−ブロモ−６−クロロ−２−シクロプロピル−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０４８１】
【化９４】
0005641664.tif 000095
【０４８２】
中間体８から。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン）が中間体３４を白色固形物（５９％）として生じた。ＬＣＭＳ：３５７［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ：３．１６ｍｉｎ（方法４）。
【０４８３】
実施例Ａ３５
中間体３５：３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０４８４】
【化９５】
0005641664.tif 000096
【０４８５】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４０３ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）および炭酸ナトリウムの飽和溶液（２０ｍｌ）の混合物中の中間体２６（４ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）および２−クロロピリジン−５−ボロン酸（２．０１ｇ、１２．７９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物を窒素下封止チューブ中１００℃で１６ｈ．攪拌し、そしてその後ジクロロメタンで希釈しかつ水で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をメタノールから沈殿させて中間体３５（０．３６４ｇ、４０％）を生じた。ＬＣＭＳ：３３０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ：１．９０ｍｉｎ（方法５）。
【０４８６】
以下の中間体を、Ａ３５に類似のプロトコルに従って、示される前駆体から製造した。
【０４８７】
実施例Ａ３６
中間体３６：３−（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−２−メチル−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０４８８】
【化９６】
0005641664.tif 000097
【０４８９】
中間体２６および２−クロロピリジン−４−ボロン酸から。メタノールからの沈殿が中間体３６を淡褐色固形物（９５％）として生じた。
【０４９０】
実施例Ａ３７
中間体３７：３−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−２−メチル−８−ピリジン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０４９１】
【化９７】
0005641664.tif 000098
【０４９２】
中間体２９から。条件：マイクロ波照射下１５０℃１５ｍｉｎ．。メタノールからの沈殿が中間体３７を淡褐色固形物（７１％）として生じた。
【０４９３】
実施例Ａ３８
中間体３８：２−メチル−８−モルホリン−４−イル−３−（６−ビニル−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０４９４】
【化９８】
0005641664.tif 000099
【０４９５】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９９ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）および炭酸ナトリウムの飽和溶液（４ｍｌ）の混合物中の中間体３５（０．９４５ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）およびビニルボロン酸ピナコールエステル（０．５８ｍｌ、３．４４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物を窒素下封止チューブ中９０℃で１６ｈ．攪拌した。該混合物をジクロロメタンで希釈しかつ水で洗浄した。有機層を分離し、綿で濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン中メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００ないし４／９６）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体３８（０．１５９ｇ、７４％）を生じた。ＬＣＭＳ：３２２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ：３．６６ｍｉｎ（方法６）。
【０４９６】
以下の中間体を、Ａ３８に類似のプロトコルに従って、示される前駆体から製造した。
【０４９７】
実施例Ａ３９
中間体３９：２−メチル−８−ピリジン−４−イル−３−（６−ビニル−ピリジン−３−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０４９８】
【化９９】
0005641664.tif 000100
【０４９９】
中間体３７から。条件：マイクロ波照射下１５０℃１５ｍｉｎ．。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン中酢酸エチル  ０／１００ないし５０／５０）が中間体３９を黄色固形物（１００％）として生じた。ＬＣＭＳ：３１４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ：１．６７ｍｉｎ（方法５）。
【０５００】
実施例Ａ４０
中間体４０：２−メチル−８−モルホリン−４−イル−３−（２−ビニル−ピリジン−４−イル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０５０１】
【化１００】
0005641664.tif 000101
【０５０２】
中間体３６から。条件：マイクロ波照射下１５０℃１５ｍｉｎ．。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中酢酸エチル  ２０／８０ないし４０／６０）が中間体４０を白色固形物（９０％）として生じた。ＬＣＭＳ：３２２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ：１．８３ｍｉｎ（方法５）。
【０５０３】
実施例Ａ４１
中間体４１：３−［６−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−ピリジン−３−イル］−２−メチル−８−モルホリン−４−イル−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０５０４】
【化１０１】
0005641664.tif 000102
【０５０５】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３７ｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍｌ）および炭酸ナトリウムの飽和溶液（２ｍｌ）の混合物中の中間体３５（０．３５ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）および３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステル（０．２６７ｍｌ、１．２４ｍｍｏｌ）（２００４０９１０に公開されたＱｉｕ、Ｙ．ら  第ＷＯ  ２００４／０７５８４６−Ａ２号明細書に記述されるものに類似の手順により得た）の攪拌溶液に添加した。該混合物を窒素下封止チューブ中８５℃で５ｈ．攪拌し、その後ジクロロメタンで希釈しかつ水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中酢酸エチル  ２０／８０ないし０／１００）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体４１（０．１５９ｇ、６２％）を生じた。
【０５０６】
実施例Ａ４２
中間体４２：１−ブロモ−３−メトキシ−３−メチル−ブタンの製造
【０５０７】
【化１０２】
0005641664.tif 000103
【０５０８】
トリフェニルホスフィン（１２．３ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）を０℃でジクロロメタン（３００ｍｌ）中の３−メトキシ−３−メチル−ブタン−１−オール（４ｍｌ、３１．３ｍｍｏｌ）および四臭化炭素（１５．６ｇ、４７．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物を室温で１８ｈ．攪拌し、そしてその後チオ硫酸ナトリウムの溶液を添加した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をジエチルエーテルとともに摩砕し、濾過分離しかつフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン中石油エーテル  ０／１００ないし５０／５０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体４２（２．１ｇ、３７％）を生じた。
【０５０９】
実施例Ａ４３
中間体４３：１−ヨード−３−メトキシ−３−メチル−ブタンの製造
【０５１０】
【化１０３】
0005641664.tif 000104
【０５１１】
ヨウ化ナトリウム（２．９ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を無水アセトン（１０ｍｌ）中の中間体４２（１．４ｇ、７．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物を還流温度で３ｈ．攪拌しかつその後濾過した。濾液を真空中で慎重に濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体４３（１．７ｇ、８１％）を生じた。
【０５１２】
以下の中間体を、Ａ４３に類似のプロトコルに従って、示される前駆体から製造した。
【０５１３】
実施例Ａ４４
中間体４４：１−ヨード−３−メトキシ−プロパンの製造
【０５１４】
【化１０４】
0005641664.tif 000105
【０５１５】
１−ブロモ−３−メトキシ−プロパンから。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン）が中間体４４を無色油状物（８４％）として生じた。
【０５１６】
実施例Ａ４５
中間体４５：５−ブロモ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−３−メチル−ピリジンの製造
【０５１７】
【化１０５】
0005641664.tif 000106
【０５１８】
２−メトキシ−エタノール（１．１８ｍｌ、１４．９５ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（３０ｍｌ）中の鉱物油中の水素化ナトリウム（０．５５８ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）の６０％分散系の攪拌懸濁液に一滴ずつ添加した。該混合物を室温で３０ｍｉｎ．攪拌し、そしてその後２，５−ジブロモ−３−メチルピリジン（２．５ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を６０℃で１ｈ．攪拌し、そしてその後ヘプタンで希釈しかつ水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中ジクロロメタン  ７０／３０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体４５（２．２３ｇ、９１％）を生じた。
【０５１９】
以下の中間体を、Ａ４５に類似のプロトコルに従って、示される前駆体から製造した。
【０５２０】
実施例Ａ４６
中間体４６：５−ブロモ−２−（２−メトキシ−２−メチル−プロポキシ）−ピリジンの製造
【０５２１】
【化１０６】
0005641664.tif 000107
【０５２２】
２−メトキシ−２−メチル−プロパン−１−オール（２００８０５０１に公開されたＭｏｒｅｌ，Ｐ．第ＵＳ  ２００８１０２０２８−Ａ１号明細書に記述されるものに類似の手順により得た）および５−ブロモ−２−クロロ−ピリジンから。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中ジクロロメタン  ５０／５０ないし７０／３０）が中間体４６を澄明シロップ（７５％）として生じた。
【０５２３】
実施例Ａ４７
中間体４７：５−ブロモ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−ピリジンの製造
【０５２４】
【化１０７】
0005641664.tif 000108
【０５２５】
２−メトキシ−エタノールおよび５−ブロモ−２−クロロ−ピリジンから。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中ジクロロメタン  ３０／７０ないし７０／３０）が中間体４７を無色油状物（７５％）として生じた。ＬＣＭＳ：２３２［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ：２．５０ｍｉｎ（方法１）。
【０５２６】
実施例Ａ４８
中間体４８：５−ブロモ−２−（１−エトキシ−１−メチル−エチル）−ピリジンの製造
【０５２７】
【化１０８】
0005641664.tif 000109
【０５２８】
テトラヒドロフラン（８ｍｌ）中の２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−プロパン−２−オール（０．８０ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）（Ｗａｎｇ，Ｘ．ら  Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、２０００、４３３５に記述されるものに類似の手順により得た）の溶液を、テトラヒドロフラン（６ｍｌ）中の鉱物油中の水素化ナトリウム（０．４４０ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の６０％分散系の攪拌懸濁液に一滴ずつ添加した。該混合物を０℃で２０ｍｉｎ．攪拌し、そしてその後ヨードエタン（１．２７ｍｌ、１５．９ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。該混合物を室温で４ｄ．攪拌し、その後ジクロロメタンで希釈しかつ水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中酢酸エチル  ０／１００ないし２０／８０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体４８（０．７ｇ、７７％）を生じた。ＬＣＭＳ：２４４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ：２．９３ｍｉｎ（方法５）。
【０５２９】
以下の中間体を、Ａ４８に類似のプロトコルに従って、示される前駆体から製造した。
【０５３０】
実施例Ａ４９
中間体４９：５−ブロモ−２−（１−メトキシ−１−メチル−エチル）−ピリジンの製造
【０５３１】
【化１０９】
0005641664.tif 000110
【０５３２】
２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−プロパン−２−オール（Ｗａｎｇ，Ｘ．ら；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、２０００、４３３５に記述されるものに類似の手順により得た）および硫酸ジメチルから。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中ジクロロメタン  ０／１００ないし５０／５０）が中間体４９を無色油状物（６９％）として生じた。ＬＣＭＳ；２３０［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ：１．８１ｍｉｎ（方法５）。
【０５３３】
実施例Ａ５０
中間体５０：（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−アセトニトリルの製造
【０５３４】
【化１１０】
0005641664.tif 000111
【０５３５】
シアン化カリウム（０．４８９ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）およびヨウ化カリウム（０．０１３ｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を、エタノール（６ｍｌ）および水（２ｍｌ）の混合物中の５−ブロモ−２−クロロメチル−ピリジン（０．９ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）（ｖａｎ  ｄｅｎ  Ｈｅｕｖｅｌ，Ｍ．ら；Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、２００４、２５０に記述されるものに類似の手順により得た）の攪拌溶液に添加した。該混合物を８０℃で６ｈ．攪拌し、その後ジクロロメタンで希釈しかつ炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体５０（０．４９８ｇ、６８％）を生じた。
【０５３６】
実施例Ａ５１
中間体５１：２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２−メチル−プロピオニトリルの製造
【０５３７】
【化１１１】
0005641664.tif 000112
【０５３８】
ヨードメタン（１．１４ｍｌ、１８．２７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の中間体５０（０．４５ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６４ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（０．０９１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に添加した。該混合物を室温で１８ｈ．攪拌し、その後ジクロロメタンで希釈しかつ水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体５１（０．５０３ｇ、９８％）を生じた。
【０５３９】
実施例Ａ５２
中間体５２：２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２−メチル−プロピオンアルデヒドの製造
【０５４０】
【化１１２】
0005641664.tif 000113
【０５４１】
トルエン中水素化ジイソブチルアルミニウムの１Ｍ溶液（２．４６ｍｌ、２．４６ｍｍｏｌ）を窒素下−７８℃でジクロロメタン（５ｍｌ）中の中間体５１（０．５０３ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物を室温に温まらせかつその後１８ｈ．攪拌した。該混合物を−７８℃に冷却し、そしてトルエン中水素化ジイソブチルアルミニウムのさらなる１Ｍ溶液（１ｍｌ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で４ｈ．攪拌し、その後０．５Ｍ硫酸溶液を−７８℃で添加し、その後該反応をジクロロメタンで希釈しかつケイソウ土のパッドを通して濾過した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラ
フィー（シリカ；ヘプタン中ジクロロメタン  ５０／５０ないし１００／０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体５２（０．２ｇ、４０％）を生じた。
【０５４２】
実施例Ａ５３
中間体５３：２−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２−メチル−プロパン−１−オールの製造
【０５４３】
【化１１３】
0005641664.tif 000114
【０５４４】
ホウ水素化ナトリウム（０．０４３ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５ｍｌ）中の中間体５２（０．２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物を室温で２ｈ．攪拌し、そしてその後炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を添加した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；酢酸エチル）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体５３（０．２ｇ、４０％）を生じた。
【０５４５】
実施例Ａ５４
中間体５４：５−ブロモ−２−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ピリジンの製造
【０５４６】
【化１１４】
0005641664.tif 000115
【０５４７】
ヨードメタン（０．１６ｍｌ、２．６１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の中間体５３（０．２０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．１４６ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（０．３４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に添加した。該混合物を室温で１８ｈ．攪拌し、その後ジクロロメタンで希釈しかつ水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体５４（０．０８８ｍｇ、４１％）を生じた。
【０５４８】
実施例Ａ５５
中間体５５：５−ブロモ−２−ビニル−ピリジンの製造
【０５４９】
【化１１５】
0005641664.tif 000116
【０５５０】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．８２ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１２０ｍｌ）および炭酸ナトリウムの飽和溶液（３６ｍｌ）の混合物中の２，５−ジブロモピリジン（１５ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）および４，４，５，５−テトラメチル−２−ビニル−１，３，２−ジオキサボロラン（１１．８ｍｌ、６９．６ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に添加した。該混合物を窒素下封止チューブ中１００℃で１６ｈ．攪拌した。該混合物をジクロロメタンで希釈しかつ水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中ジクロロメタン  ２０／８０ないし８０／２０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体５５（６．２３ｇ、５３％）を生じた。ＬＣＭＳ：１８４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ：２．４７ｍｉｎ（方法３）。
【０５５１】
実施例Ａ５６
中間体５６：５−ブロモ−２−（２−メトキシエチル）−ピリジンの製造
【０５５２】
【化１１６】
0005641664.tif 000117
【０５５３】
ナトリウムメトキシド（５．４８ｇ、１０１．６ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１２０ｍｌ）中の中間体５５（６．２３ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。該混合物を９０℃で３６ｈ．攪拌し、そしてその後さらなるナトリウムメトキシド（１．８２ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を９０℃で７ｈ．攪拌しそして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をジクロロメタンに溶解しかつ水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン中ヘプタン  ７０／３０ないし０／１００）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体５６（３．７８ｇ、５２％）を生じた。ＬＣＭＳ：２１６［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ：１．２１ｍｉｎ（方法５）。
【０５５４】
実施例Ａ５７
中間体５７：１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２−メチル−プロパン−２−オールの製造
【０５５５】
【化１１７】
0005641664.tif 000118
【０５５６】
ペンタン中ｎ−ブチルリチウムの２．５Ｍ溶液（８．３７ｍｌ、２０．９ｍｍｏｌ）を−７８℃で無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中のＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（３．４５ｍｌ、２４．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に一滴ずつ添加した。該混合物を０℃で３０ｍｉｎ攪拌し、−７８℃に冷却し、そしてその後テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の５−ブロモ−２−ピコリン（３．０ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加した。該混合物を−７８℃で１５ｍｉｎ．攪拌し、そしてその後アセトン（３．８５ｍｌ、５２．３ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。該混合物を−７８℃で２０ｍｉｎ．攪拌し、そしてそ
の後塩化アンモニウムの飽和溶液を添加した。有機層を分離しかつ水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン中酢酸エチル  ０／１００ないし２０／８０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体５７（１．７５ｇ、４３％）を無色油状物として生じた。
【０５５７】
実施例Ａ５８
中間体５８：５−ブロモ−２−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−ピリジンの製造
【０５５８】
【化１１８】
0005641664.tif 000119
【０５５９】
鉱物油中水素化ナトリウム（２．３６ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）の６０％懸濁液をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の中間体５７（２．３６ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に一部分ずつ添加した。該混合物を０℃で３０ｍｉｎ．攪拌しそしてその後ヨードメタン（３．６７ｍｌ、５８．９ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で１８ｈ．攪拌し、そしてその後鉱物油中水素化ナトリウム（２．３６ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）のさらなる６０％懸濁液およびヨードメタン（３．６７ｍｌ、５８．９ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で３ｈ．攪拌しそしてその後溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をジクロロメタンで希釈しかつ塩化アンモニウムの飽和溶液および炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン中酢酸エチル  ０／１００ないし１０／９０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体５８（６．９０ｇ、５３％）を生じた。
【０５６０】
実施例Ａ５９
中間体５９：５−ブロモ−２−（３−メトキシ−プロピル）−ピリジンの製造
【０５６１】
【化１１９】
0005641664.tif 000120
【０５６２】
１，２−ジブロモエタン（０．２３７ｍｌ、２．７５ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中の亜鉛（３．６ｇ、５５．０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に添加した。該混合物を窒素下９０℃で３０ｍｉｎ．攪拌し、そしてその後室温に温まらせた。クロロトリメチルシラン（０．０９ｍｌ、０．６９ｍｍｏｌ）を添加し、そして該混合物を室温で１５ｍｉｎ．攪拌した。テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中の中間体４４（５．５ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加し、そして該混合物を４５℃で２．５ｈ．攪拌した。過剰の亜鉛を１ｈ沈殿させ、そして上清液を２，５−ジブロモピリジン（２．１７ｇ、９．１７ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド（０．２１２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の混合物にカニューレを介して移した。該混合物を窒素下５５℃で４ｈ．攪拌し、その後溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をジクロロメタンと炭酸水素ナトリウムの飽和溶液の間で分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン中酢酸エチル  ０／１００ないし２０／８０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体５９（１．４ｇ、６６％）を生じた。
【０５６３】
実施例Ａ６０
中間体６０：５−ブロモ−２−エトキシメチル−ピリジンの製造
【０５６４】
【化１２０】
0005641664.tif 000121
【０５６５】
鉱物油中水素化ナトリウム（０．０７３ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の６０％懸濁液をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の５−ブロモ−２−（ヒドロキシメチル）ピリジン（０．５ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物を０℃で３０ｍｉｎ．攪拌しそしてその後ヨードエタン（０．４９８ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を６０℃で１８ｈ．攪拌し、その後ジエチルエーテルで希釈しかつ水中塩化アンモニウムの飽和溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させて、中間体６０（０．５２０ｇ、９０％）を無色油状物として生じた。
【０５６６】
実施例Ａ６１
中間体６１：２−（２−メトキシ−エチル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンの製造
【０５６７】
【化１２１】
0005641664.tif 000122
【０５６８】
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０６１ｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（９ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２ｍｌ）の混合物中の中間体５６（０．６ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（０．８４６ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（０．８１７ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に添加した。該混合物を窒素下かつマイクロ波照射下封止チューブ中１５０℃で４０ｍｉｎ．攪拌した。該混合物をケイソウ土のパッドを通して濾過し、そして濾液をジクロロメタンで希釈しかつ水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させて、さらなる精製なしで次の段階で使用される中間体６１（１．１ｇ、６４％、４３％純度）を生じた。ＬＣＭＳ：２６４［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ：１．５５ｍｉｎ（方法５）。
【０５６９】
以下の中間体を、Ａ６１に類似のプロトコルに従って、示される前駆体から製造した。
【０５７０】
実施例Ａ６２
中間体６２：２−（２−メトキシ−２−メチル−プロポキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンの製造
【０５７１】
【化１２２】
0005641664.tif 000123
【０５７２】
溶媒としてのジメチルスルホキシド中の中間体４６から、８０℃、４ｈ．。ヘプタンでの抽出が中間体６２を無色油状物（９７％）として生じた。
【０５７３】
実施例Ａ６３
中間体６３：２−（２−メトキシ−エトキシ）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンの製造
【０５７４】
【化１２３】
0005641664.tif 000124
【０５７５】
溶媒としてのジメチルスルホキシド中の中間体４７から、８０℃、４ｈ．。ヘプタンでの抽出が中間体６３を無色油状物（９３％）として生じた。
【０５７６】
実施例Ａ６４
中間体６４：２−エトキシメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジンの製造
【０５７７】
【化１２４】
0005641664.tif 000125
【０５７８】
溶媒としてのジメチルスルホキシド中の中間体６０から、８０℃、４ｈ．。ヘプタンでの抽出が中間体６４を無色油状物（８４％）として生じた。
【０５７９】
実施例Ａ６５
中間体６５：１−（４−ヨード−ピラゾル−１−イル）−２−メチル−プロパン−２−オールの製造
【０５８０】
【化１２５】
0005641664.tif 000126
【０５８１】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の４−ヨードピラゾール（３ｇ、１５．４７ｍｍｏｌ）、１−クロロ−２−メチル−２−プロパノールおよび炭酸セシウム（８．０６ｇ、２４．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波照射下封止チューブ中１６０℃で４０ｍｉｎ攪拌した。該混合物を水で希釈しかつジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中酢酸エチル  ２０／８０ないし４０／６０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して、中間体６５（３．９８ｇ、９７％）を白色固形物として生じた。
【０５８２】
実施例Ａ６６
中間体６６：４−ヨード−１−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−１Ｈ−ピラゾールの製造
【０５８３】
【化１２６】
0005641664.tif 000127
【０５８４】
鉱物油中水素化ナトリウム（１．８５ｇ、４６．２３ｍｍｏｌ）の６０％分散系を０℃でテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）中の中間体６５（４．１ｇ、１５．４１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に一部分ずつ添加した。該混合物を室温で１５ｍｉｎ攪拌し、そしてその後硫酸ジメチル（３．６７ｍｌ、６６．２６ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温でさらなる１８ｈ．攪拌し、そしてその後ジクロロメタンと炭酸水素ナトリウムの飽和溶液の間で分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中酢酸エチル  ０／１００ないし２０／８０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して、中間体６６（３．３２ｇ、７４％）を無色油状物として生じた。
【０５８５】
実施例Ａ６７
中間体６７：１−（２−メトキシ−２−メチル−プロピル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの製造
【０５８６】
【化１２７】
0005641664.tif 000128
【０５８７】
［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．０２６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド（１５ｍｌ）中の中間体６６（１．１８ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１．２８ｇ、５．０６ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（１．２４ｇ、１２．６４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物を窒素下封止チューブ中８０℃で１６ｈ．攪拌した。室温に冷却した後に該混合物を水とヘプタンの間で分配し、そしてその後綿で濾過して生じる黒色スラリーを除去した。有機層を分離しかつ水層をヘプタンで抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させて中間体６７（０．９６ｇ、８１％）を生じ、これをさらなる精製なしで次の段階で使用した。
【０５８８】
実施例Ａ６８
中間体６８：１−（２−メトキシ−エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールの製造
【０５８９】
【化１２８】
0005641664.tif 000129
【０５９０】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）、２−ブロモエチルメチルエーテル（０．６３ｍｌ、６．７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．５２ｇ、７．７３ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波照射下１５０℃で３０ｍｉｎ．攪拌した。該混合物を水とジエチルエーテルの間で分配した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中酢酸エチル  ３０／７０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して、中間体６８（０．８８ｇ、６８％）を淡黄色油状物として生じた。
【０５９１】
実施例Ａ６９
中間体６９：６−クロロ−２−シクロプロピル−３−［１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０５９２】
【化１２９】
0005641664.tif 000130
【０５９３】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０６８ｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）および炭酸ナトリウムの飽和溶液（６ｍｌ）の混合物中の中間体３４（０．３０ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）および中間体６７（０．４４６ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物を窒素下かつマイクロ波照射下封止チューブ中１５０℃で１５ｍｉｎ攪拌した。該混合物をジクロロメタンで希釈しかつ水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ：ジクロロメタン中メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００ないし２／９８）により精製した。所望の画分を収集しかつ濃縮し、そして粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中酢酸エチル  １０／９０ないし５０／５０）により再度精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体６９（０．２１６ｇ、５９％）を生じた。ＬＣＭＳ：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋；Ｒｔ：４．３０ｍｉｎ（方法１）。この化合物はまた最終化合物（化合物１５０）でもある。
【０５９４】
Ｂ．最終化合物の製造
実施例Ｂ１
化合物１：３−［６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０５９５】
【化１３０】
0005641664.tif 000131
【０５９６】
酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０６６ｇ、０．２９４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の中間体１４（１．５ｇ、５．８９ｍｍｏｌ）、中間体Ａ５６（１．９１ｇ、８．８３ｍｍｏｌ）、ブチルジ−１−アダマンチルホスフィン（０．２１１ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（３．７５ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物を窒素下封止チューブ中室温で１５ｍｉｎ．およびその後１２０℃で２４ｈ．攪拌した。該混合物をジエチルエーテルで希釈しかつ１％水酸化カリウム溶液で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン中メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００ないし４０／６０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮した。粗生成物をジイソプロピルエーテルから摩砕して、化合物１（１．７４ｇ、８４％）を白色固形物として生じた。1Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．５４（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．
８８−４．０４（ｍ、８Ｈ）、６．１０（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．８０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０５９７】
化合物１について、塩酸塩（．ＨＣｌ）（ｍｐ＝分解を伴い１６４．８℃）；マレイン酸塩（．Ｃ４Ｈ４Ｏ４）（ｍｐ＝１１３．８℃）および一水和物（．Ｈ２Ｏ）（ＤＳＣ：約８８℃で脱水、次いで１３１．９℃で融解）を、下述される手順に従って得た。
【０５９８】
塩酸塩（化合物１ａ）の形成のため：
２−ブタノン（７．５０ｍＬ）中の化合物１（０．５ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に塩化水素（１Ｎ、１．２７ｍＬ、１．２７ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を乾固まで５０℃で真空中で濃縮し、その後２−ブタノン（７．５０ｍＬ）を添加した。白色固形物の形成が観察され、そして該懸濁液を室温で一夜さらに攪拌した。固形物を濾過分離しかつ５０℃で一夜乾燥して、塩酸塩（０．３９７ｇ、７２％）を白色固形物として生じた。
【０５９９】
マレイン酸塩（化合物１ｂ）の形成のため：
化合物１（１．００ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）および（Ｚ）−２−ブテン二酸（３４４．８５ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）の混合物に１−メトキシ−２−プロパノール（１５．００ｍＬ）を添加し、そして該混合物を４０℃に加熱しその後０℃に冷却しかつ０℃で一夜攪拌した。非常に微細な固形物の形成を伴い沈殿が観察され、該反応混合物にほとんど乳様の外観を与えた。少量のこの固形物を脇へ置きそしてその後種物質（ｓｅｅｄｉｎｇ  ｍａｔｅｒｉａｌ）として使用した（下を参照されたい）。該混合物を５０℃に加熱した。溶媒を１０ｍＬの容量まで部分的に蒸発させ、そして該反応混合物に４５℃で元の固形物で種を入れた（ｓｅｅｄ）。攪拌を４５℃で４時間、およびその後４０℃で２時間継続し、そして２０℃で一夜継続した。生じる固形物を濾過分離し、非常に少量のプロピレングリコールモノメチルエーテル（ＰＧＭＥ）で１回およびメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）で１回洗浄しかつ４５℃で一夜乾燥して、マレイン酸塩（８５０ｍｇ、６４％）を白色ないしわずかに黄色の固形物として生じた。
【０６００】
水和物（化合物１ｃ）の形成には２種の異なる手順を使用した。すなわち、
ａ）水（２ｍＬ）を固体化合物（２０ｍｇ）に添加しかつ７０℃で３０分間スラリーにさせた。熱を止め、そして溶液混合物を室温で３日間スラリーにすることを継続させた。
ｂ）水（４ｍＬ）を固体化合物（２００ｍｇ）に添加しかつ室温で５日間スラリーにさせた。
【０６０１】
生成物をその後濾過分離しかつ乾燥して水和物を固形物として生じた。
【０６０２】
以下の化合物は、Ｂ１に類似のプロトコルに従って、示される前駆体から製造した。
【０６０３】
実施例Ｂ２
化合物２：３−［６−（３−メトキシプロピル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０６０４】
【化１３１】
0005641664.tif 000132
【０６０５】
中間体１４および中間体５９から。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ：ヘプタン中酢酸エチル  ２０／８０ないし４０／６０）およびメタノールからの沈殿が化合物２を白色固形物（５５％）として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．９９−２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．９３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．３７（ｓ、３Ｈ）、３．４８（ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０−４．０１（ｍ、８Ｈ）、６．１０（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６０６】
実施例Ｂ３
化合物３：３−［６−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０６０７】
【化１３２】
0005641664.tif 000133
【０６０８】
中間体１４および中間体５８から。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン中メタノール  ０／１００ないし２／９８）が化合物３を白色固形物（５６％）として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１６（ｓ、６Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．９６（ｓ、２Ｈ）、３．２２（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）、３．９７（ｄｄ、Ｊ＝４．９、４．４Ｈｚ、４Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６０９】
実施例Ｂ４
化合物４：３−［６−（２−メトキシ−１，１−ジメチルエチル−３−ピリジニル）−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０６１０】
【化１３３】
0005641664.tif 000134
【０６１１】
中間体１４および中間体５４から。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン中酢酸エチル  ０／１００ないし１００／０）が化合物４を白色固形物（７４％）として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．４１（ｓ、６Ｈ）、２．５５（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）、３．８５−４．０５（ｍ、８Ｈ）、６．１０（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．４９（ｄｄ、Ｊ＝８．３、０．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．８４（ｄｄ、Ｊ＝２．１、０．７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６１２】
実施例Ｂ５
化合物５：３−［６−（１−エトキシ−１−メチルエチル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０６１３】
【化１３４】
0005641664.tif 000135
【０６１４】
中間体１４および中間体４８から。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中酢酸エチル  ０／１００ないし１００／０）およびジエチルエーテルからの沈殿が化合物５を白色固形物（９２％）として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．５３（ｓ、６Ｈ）、２．４６（ｓ、３Ｈ）、３．３２（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｂｒ．ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）、３．９８（ｄｄ、Ｊ＝４．９、４．３Ｈｚ、４Ｈ）、６．３８（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５−８．１７（ｍ、２Ｈ）、８．７９（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６１５】
実施例Ｂ６
化合物６：３−［６−（１−メトキシ−１−メチルエチル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０６１６】
【化１３５】
0005641664.tif 000136
【０６１７】
中間体１４および中間体４９から。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中酢酸エチル  ０／１００ないし１００／０）およびジエチルエーテルからの沈殿が化合物６を白色固形物（９２％）として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．５３（ｓ、６Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、３．８０（ｂｒ．ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）、３．９８（ｄｄ、Ｊ＝４．９、４．３Ｈｚ、４Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５−８．１６（ｍ、２Ｈ）、８．８１（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６１８】
実施例Ｂ７
化合物７：３−［６−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０６１９】
【化１３６】
0005641664.tif 000137
【０６２０】
中間体２０および中間体５８から。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン中メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００ないし２／９８）、逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル中ギ酸の０．１％溶液  ８０／２０ないし０／１００）およびジエチルエーテルからの沈殿が、化合物７を白色固形物（５４％）として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１８（ｓ、６Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．９９（ｓ、２Ｈ）、３．２３（ｓ、３Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．６５（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．７８−８．８６（ｍ、３Ｈ）。
【０６２１】
実施例Ｂ８
化合物８：３−［６−（２−メトキシエトキシ）−５−メチル−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０６２２】
【化１３７】
0005641664.tif 000138
【０６２３】
中間体２０および中間体４５から。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン中メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００ないし２／９８）およびジエチルエーテルからの沈殿が、化合物８を黄色固形物（７９％）として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、３．７３（ｂｒ．ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．５０（ｂｒ．ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８８−７．９３（ｍ、１Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）。
【０６２４】
実施例Ｂ９
化合物９：３−［６−（２−メトキシエトキシ）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（３−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０６２５】
【化１３８】
0005641664.tif 000139
【０６２６】
中間体１９および中間体４７から。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン中メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００ないし２／９８）、逆相ＨＰＬＣ（ギ酸アンモニウムの０．１％溶液／水酸化アンモニウム緩衝液ｐＨ９およびアセトニトリル  ２０／８０ないし０／１００）ならびにジエチルエーテルからの沈殿が、化合物９を淡黄色固形物（７３％）として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．５４（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｂｒ．ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．４７（ｂｒ．ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０８（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝２．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．７２（ｄｔ、Ｊ＝８．０、１．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．７４（ｄｄ、Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、９．４７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６２７】
実施例Ｂ１０
化合物１０：２−シクロプロピル−３−［６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジニル］−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０６２８】
【化１３９】
0005641664.tif 000140
【０６２９】
中間体１８および中間体５６から。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン中酢酸エチル  ３０／７０ないし１００／０）およびジイソプロピルエーテルからの沈殿が、化合物１０を淡黄色固形物（３１％）として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．０２−１．０９（ｍ、２Ｈ）、１．１９−１．２８（ｍ、２Ｈ）、２．１４−２．２６（ｍ、１Ｈ）、３．１７（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１４−８．１９（ｍ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．８１（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、９．０３（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６３０】
実施例Ｂ１１
化合物１１：３−［６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジニル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０６３１】
【化１４０】
0005641664.tif 000141
【０６３２】
中間体１７および中間体５６から。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン中メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００ないし３／９７）およびＩｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２カートリッジを通す濾過次いでメタノール中アンモニアの７Ｍ溶液での溶出が、化合物１１を白色固形物（８３％）として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ３．０１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｂｒ．ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）、４．００（ｄｄ、Ｊ＝４．９、４．３Ｈｚ、４Ｈ）、６．４２（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、９．１４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６３３】
実施例Ｂ１２
化合物１２：２−メトキシ−３−［６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジニル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０６３４】
【化１４１】
0005641664.tif 000142
【０６３５】
中間体１５および中間体５６から。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン中メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００ないし３／９７）およびジイソプロピルエーテルからの沈殿が、化合物１２を白色固形物（８３％）として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．９８（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．２５（ｓ、３Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｄｄ、Ｊ＝５．１、４．４Ｈｚ、４Ｈ）、３．９２（ｄｄ、Ｊ＝５．１、４．４Ｈｚ、４Ｈ）、４．０６（ｓ、３Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．３、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、９．１５（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６３６】
実施例Ｂ１３
化合物１３：６−シクロプロピル−３−［６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０６３７】
【化１４２】
0005641664.tif 000143
【０６３８】
中間体２３および中間体５６から。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中酢酸エチル  ０／１００ないし１００／０）が化合物１３を白色固形物（８５％）として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．９３−０．９６（ｍ、４Ｈ）、１．８８−１．９７（ｍ、１Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８７−３．９２（ｍ、４Ｈ）、３．９２−３．９８（ｍ、４Ｈ）、５．９８（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．８５（ｄ、Ｊ＝１．６Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６３９】
実施例Ｂ１４
化合物１４：６−シクロプロピル−３−［６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０６４０】
【化１４３】
0005641664.tif 000144
【０６４１】
中間体２４および中間体５６から。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中メタノールおよび酢酸エチル  ０／３０／７０ないし２／９８／０）ならびにジイソプロピルエーテルからの沈殿が、化合物１４を淡黄色固形物（８５％）として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．０３−１．１５（ｍ、４Ｈ）、２．０８−２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．８１（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．９１（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６４２】
実施例Ｂ１５
化合物１５：２−シクロプロピル−３−［６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジニル］−６−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０６４３】
【化１４４】
0005641664.tif 000145
【０６４４】
中間体２５）および中間体５６から。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中酢酸エチル  ２０／８０ないし５０／５０）が化合物１５を白色固形物（４７％）として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．９１−０．９８（ｍ、２Ｈ）、１．０３−１．１３（ｍ、２Ｈ）、２．０５−２．１５（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９０（ｂｒ．ｓ．、８Ｈ）、５．９６（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１３（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、９．０２（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６４５】
実施例Ｂ１６
化合物１６：３−［６−（２−メトキシエトキシ）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０６４６】
【化１４５】
0005641664.tif 000146
【０６４７】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３４ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（５ｍｌ）および炭酸ナトリウムの飽和溶液（３ｍｌ）の混合物中の中間体２６（０．２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および中間体６３（０．２４３ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物を窒素下封止チューブ中８０℃で１６ｈ．攪拌し、そしてその後ジクロロメタンで希釈しかつ水で洗浄した。有機層を分離し、綿で濾過しそして溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン中酢酸エチル  ０／１００ないし５０／５０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して化合物１６（０．１５１ｇ、７０％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．５１（ｓ、３Ｈ）、３．４６（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６−４．０６（ｍ、８Ｈ）、４．５５（ｄｄ、Ｊ＝４．９、４．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．０８（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６４８】
以下の化合物は、Ｂ１６に類似のプロトコルに従って、示される前駆体から製造した。
【０６４９】
実施例Ｂ１７
化合物１７：３−［６−（エトキシメチル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０６５０】
【化１４６】
0005641664.tif 000147
【０６５１】
中間体２６および中間体６４から。条件：１５０℃、１５ｍｉｎ、マイクロ波照射。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン中メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００ないし２／９８）が化合物１７を白色固形物（７５％）として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２１（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｄｄ、Ｊ＝５．１、４．４Ｈｚ、４Ｈ）、３．９８（ｂｒ．ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６５２】
実施例Ｂ１８
化合物１８：３−［６−（２−メトキシ−２−メチルプロポキシ）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０６５３】
【化１４７】
0005641664.tif 000148
【０６５４】
中間体２６および中間体６２から。条件：１４０℃、２０ｍｉｎ、マイクロ波照射。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン中酢酸エチル  ０／１００ないし５０／５０）が化合物１８を白色固形物（８２％）として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．３２（ｓ、６Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、３．９０−４．０１（ｍ、８Ｈ）、４．３０（ｓ、２Ｈ）、６．０８（ｄ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．６、０．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．９３（ｄｄ、Ｊ＝８．６、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６５５】
実施例Ｂ１９
化合物１９：２−メチル−８−（４−モルホリニル）−３−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０６５６】
【化１４８】
0005641664.tif 000149
【０６５７】
中間体２６および商業的に入手可能な１−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−２−イル］モルホリンから。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中酢酸エチル  ０／１００ないし４０／６０）ならびにフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；０／０／１００から２０／８０／０までのヘプタン中酢酸エチルおよびジクロロメタン）が、化合物１９を白色固形物（６９％）として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．５１（ｓ、３Ｈ）、３．５８（ｄｄ、Ｊ＝５．１、４．６Ｈｚ、４Ｈ）、３．８５（ｄｄ、Ｊ＝５．１、４．６Ｈｚ、４Ｈ）、３．９５（ｂｒ．ｓ．、８Ｈ）、６．０６（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６５８】
実施例Ｂ２０
化合物２０：３−［６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０６５９】
【化１４９】
0005641664.tif 000150
【０６６０】
中間体３３および中間体６１から。条件：１５０℃、５ｍｉｎ、マイクロ波照射。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン中メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００ないし４／９６）およびジイソプロピルエーテルからの沈殿が化合物２０を白色固形物（４５％）として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．６６（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．４０（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．８８（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６６１】
実施例Ｂ２１
化合物２１：３−［６−（２−メトキシエトキシ）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０６６２】
【化１５０】
0005641664.tif 000151
【０６６３】
中間体３３および中間体６３から。条件：１５０℃、１５ｍｉｎ、マイクロ波照射。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中酢酸エチル  ０／１００ないし１００／０）およびジエチルエーテルからの沈殿が化合物２１を白色固形物（４４％）として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．５５（ｓ、３Ｈ）、３．３４（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）、４．４８（ｂｒｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｄｄ、Ｊ＝４．６、１．７Ｈｚ、２Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．８２（ｄｄ、Ｊ＝４．６、１．７Ｈｚ、２Ｈ）。
【０６６４】
実施例Ｂ２１ａ
化合物２１ａ：３−［６−（２−メトキシエトキシ）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン塩酸塩の製造
【０６６５】
【化１５１】
0005641664.tif 000152
【０６６６】
塩酸（３８．１６ｍＬ、ジエチルエーテル中２Ｍ溶液）を、ジエチルエーテル（２２０ｍＬ）およびジクロロメタン（６００ｍＬ）の混合物中の化合物２１（１９．７ｇ、５４．５１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。該混合物を室温で２．５ｈ攪拌しかつその後真空中で濃縮した。ジエチルエーテルをその後添加し、そして固形物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄しかつ真空中で一夜乾燥して、化合物２１ａ（２０．９４ｇ、９１％）を橙色固形物として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．５７（ｓ、３Ｈ）、３．３３（ｓ、３Ｈ）、３．６７−３．７６（ｍ、２Ｈ）、４．４２−４．５１（ｍ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．７７（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８８−８．９８（ｍ、２Ｈ）、９．０９−９．１７（ｍ、２Ｈ）。
【０６６７】
実施例Ｂ２２
化合物２２：２−シクロプロピル−３−［６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジニル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０６６８】
【化１５２】
0005641664.tif 000153
【０６６９】
中間体２７および中間体６１から。条件：１５０℃、１５ｍｉｎ、マイクロ波照射。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン中メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００ないし７／９３）ならびに逆相ＨＰＬＣ（ギ酸アンモニウムの０．１％溶液／水酸化アンモニウム緩衝液ｐＨ９およびアセトニトリル  ８０／２０ないし０／１００）が、化合物２２を白色固形物（１４％）として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．９２−１．０１（ｍ、２Ｈ）、１．０６−１．１３（ｍ、２Ｈ）、２．０５−２．１６（ｍ、１Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．３９（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８−４．０５（ｍ、８Ｈ）、６．０６（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．９６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６７０】
実施例Ｂ２３
化合物２３：３−［６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジニル］−２，６−ジメチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０６７１】
【化１５３】
0005641664.tif 000154
【０６７２】
中間体２８および中間体６１から。条件：１５０℃、１５ｍｉｎ、マイクロ波照射。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン中メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００ないし２／９８）ならびに逆相ＨＰＬＣ（ギ酸アンモニウムの０．１％溶液／水酸化アンモニウム緩衝液ｐＨ９およびアセトニトリル  ８０／２０ないし０／１００）が、化合物２３を白色固形物（１４％）として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．４０（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８−３．９７（ｍ、８Ｈ）、５．９９（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．８６（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６７３】
実施例Ｂ２４
化合物２４：３−［６−（２−メトキシエチル）−３−ピリジニル］−２，６−ジメチル−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０６７４】
【化１５４】
0005641664.tif 000155
【０６７５】
中間体３０および中間体６１から。条件：１５０℃、１５ｍｉｎ、マイクロ波照射。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン中メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００ないし２／９８）およびフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン中メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００ないし５／９５）ならびにジイソプロピルエーテルからの沈殿が、化合物２４を黄色固形物（２９％）として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｓ、３Ｈ）、３．１６（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｓ、３Ｈ）、３．８７（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．８１（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．９３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６７６】
実施例Ｂ２５
化合物２５：３−［６−（２−エトキシエチル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０６７７】
【化１５５】
0005641664.tif 000156
【０６７８】
鉱物油中水素化ナトリウム（０．２ｇ、５ｍｍｏｌ）の６０％分散系をエタノール（８ｍｌ）中の中間体３８（０．２ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に一部分ずつ添加した。該混合物を封止チューブ中１００℃で１６ｈ．攪拌し、そしてその後水上に注ぎかつジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン中メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００ないし１／９９）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して、化合物２５（０．０４２ｇ、１８％）を白色固形物として生じた。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１０（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、３．０２（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．４６（ｑ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２−３．８４（ｍ、６Ｈ）、３．９７（ｄｄ、Ｊ＝４．９、４．３Ｈｚ、４Ｈ）、６．３７（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７４（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６７９】
以下の化合物は、Ｂ２５に類似のプロトコルに従って、示される前駆体から製造した。
【０６８０】
実施例Ｂ２６
化合物２６：３−［２−（２−メトキシエチル）−４−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０６８１】
【化１５６】
0005641664.tif 000157
【０６８２】
中間体４０およびナトリウムメトキシドから。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中酢酸エチル  ２０／８０ないし１００／０）が化合物２６を白色固形物（６９％）として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．５８（ｓ、３Ｈ）、３．１５（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．８３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８８−４．０３（ｍ、８Ｈ）、６．１３（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄｄ、Ｊ＝５．２、１．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｄ、Ｊ＝５．２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６８３】
実施例Ｂ２７
化合物２７：２−メチル−８−（４−モルホリニル）−３−［６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−３−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０６８４】
【化１５７】
0005641664.tif 000158
【０６８５】
１０％炭上パラジウム（０．０６９ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）中の中間体４１（０．２４５ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（０．１２２ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。該混合物を８５℃で４ｈ．攪拌し、そしてその後さらなる１０％炭上パラジウム（０．６９ｇ）およびギ酸アンモニウム（０．１２２ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を９０℃でさらなる１６ｈ．攪拌し、そしてその後ケイソウ土のパッドを通して濾過し、そして濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をジクロロメタンで希釈しかつ水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中酢酸エチル  ３０／７０ないし１００／０）により精製した。所望の画分を収集しかつ蒸発させて、化合物２７（０．２１ｇ、８６％）を白色固形物として生じた。１Ｈ
ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．８３−２．０６（ｍ、４Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．９４−３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．８７−４．０３（ｍ、８Ｈ）、４．０７−４．１９（ｍ、２Ｈ）、６．１０（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．８０（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６８６】
実施例Ｂ２８
化合物２８：３−（６−エチル−３−ピリジニル）−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０６８７】
【化１５８】
0005641664.tif 000159
【０６８８】
１０％炭上パラジウム（０．４０５ｇ）をメタノール（９０ｍｌ）および酢酸エチル（９０ｍｌ）の混合物中の中間体３８（２．４５ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。該混合物を室温で１６ｈ．水素化し（大気圧）、そしてその後ケイソウ土のパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン中酢酸エチル  ０／１００ないし１００／０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮した。粗生成物をジエチルエーテルから沈殿させて化合物２８（０．６７５ｇ、２７％）を白色固形物として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．２８（ｔ、Ｊ＝７．７Ｈｚ、３Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、２．８２（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．７９（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）、３．９７（ｄｄ、Ｊ＝４．９、４．３Ｈｚ、４Ｈ）、６．３６（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．７３（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６８９】
実施例Ｂ２９
化合物２９：３−［６−（３−メトキシ−３−メチルブチル）−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０６９０】
【化１５９】
0005641664.tif 000160
【０６９１】
１，２−ジブロモエタン（０．０１６ｍｌ、０．１９ｍｍｏｌ）を無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中の亜鉛（０．３３７ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に添加した。該混合物を窒素下９０℃で３０ｍｉｎ．攪拌し、そしてその後室温に冷却させた。クロロトリメチルシラン（０．００６ｍｌ、０．０４８ｍｍｏｌ）を添加しそして該混合物を室温で１５ｍｉｎ攪拌した。テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の中間体４３（０．７ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加し、そして該混合物を５０℃で１．５ｈ．攪拌した。過剰の亜鉛を１ｈ沈殿させ、そして上清液を中間体３５（０．２１ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１５ｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を充填した第二のフラスコにカニューレを介して移した。該混合物を窒素下５５℃で１６ｈ．攪拌し、そしてその後塩化アンモニウムの飽和溶液を添加した。該混合物を酢酸エチルで抽出し、そして有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン中メタノール  ０／１００ないし２／９８）により精
製した。所望の画分を収集しかつ濃縮して化合物２９（０．０７１ｇ、２８％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．２６（ｓ、６Ｈ）、１．８６−２．０７（ｍ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．７９−２．９９（ｍ、２Ｈ）、３．２６（ｓ、３Ｈ）、３．８０−４．１１（ｍ、８Ｈ）、６．０９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９６（ｄｄ、Ｊ＝８．１、１．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．７８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
【０６９２】
実施例Ｂ３０
化合物３０：２−メチル−８−（４−モルホリニル）−３−［６−（１−ピペラジニル）−３−ピリジニル］−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０６９３】
【化１６０】
0005641664.tif 000161
【０６９４】
ピペラジン（４．６８ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２４ｍｌ）中の中間体３５（２．７ｇ、６．８０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物を封止チューブ中１２０℃で１ｄ．攪拌し、そしてその後ジクロロメタンで希釈しかつ水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン中メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００ないし３／９７）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮し、そして粗生成物をジイソプロピルエーテルから沈殿させて、化合物３０（１．６４ｇ、３９％）を淡黄色固形物として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．７５（ｓ、１Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、３．０１（ｂｒ．ｔ、Ｊ＝５．１Ｈｚ、４Ｈ）、３．５９（ｄｄ、Ｊ＝５．３、４．９Ｈｚ、４Ｈ）、３．８３−４．０７（ｍ、８Ｈ）、６．０６（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８３（ｄｄ、Ｊ＝８．９、２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０６９５】
以下の化合物を、Ｂ３０の使用されたものに類似のプロトコルに従って、示される前駆体から製造した。
【０６９６】
実施例Ｂ３１
化合物３１：２−メチル−３−［６−（４−モルホリニル）−３−ピリジニル］−８−（４−ピリジニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０６９７】
【化１６１】
0005641664.tif 000162
【０６９８】
中間体３７およびモルホリンから。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン中メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００ないし２／９８）および
ジエチルエーテルからの沈殿が、化合物３１を橙色固形物（８０％）として生じた。Ｍ．ｐ．＞３００℃（分解）。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ２．５３（ｓ、３Ｈ）、３．５５（ｄｄ、Ｊ＝５．２、４．６Ｈｚ、４Ｈ）、３．７４（ｂｒ．ｔ、Ｊ＝４．６Ｈｚ、４Ｈ）、７．０２（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、２Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５９（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．８１（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、２Ｈ）。
【０６９９】
実施例Ｂ３２
化合物３２：２−メチル−３−［６−（１−メチルエチル）−３−ピリジニル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０７００】
【化１６２】
0005641664.tif 000163
【０７０１】
テトラヒドロフラン中の塩化イソプロピルマグネシウムの２Ｍ溶液（０．７５８、１．５２）を０℃でテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の中間体３５（０．２５ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）および［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ジクロロニッケル（ＩＩ）（０．０２１ｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物を１ｈ．にわたり室温に温まらせ、そしてその後さらなる２ｈ．攪拌した。塩化アンモニウム溶液の１０％溶液を添加しそして該混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン中メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液
０／１００ないし２／９８）により精製した。より少なく純粋な画分を真空中で蒸発させ、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン中酢酸エチル
２０／８０ないし６０／４０）により再度精製した。所望の画分を合わせかつ真空中で濃縮して化合物３２（０．１１６ｇ、４５％）を生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．３６（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、６Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、３．１３（ｓｐｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．８５−４．０７（ｍ、８Ｈ）、６．０９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．７９（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）。
【０７０２】
実施例Ｂ３３
化合物３３：３−（６−シクロプロピル−３−ピリジニル）−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０７０３】
【化１６３】
0005641664.tif 000164
【０７０４】
酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０３１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をトルエン（５ｍｌ）中
の中間体３５（０．３ｇ、０．９１ｍｍｏｌ）シクロプロピルボロン酸（０．１１７ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジメトキシビフェニル（０．２４４ｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（０．１１ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物を窒素下封止チューブ中８０℃で１ｄ．攪拌し、そしてその後ジクロロメタンで希釈しかつ水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中酢酸エチル  ２０／８０ないし１００／０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮し、そして粗生成物をジイソプロピルエーテルとともに摩砕して、化合物３３（０．０９１ｇ、３０％）を白色固形物として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  １．００−１．０６（ｍ、２Ｈ）、１．０６−１．１２（ｍ、２Ｈ）、２．０６−２．１３（ｍ、１Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、３．９０−４．００（ｍ、８Ｈ）、６．０８（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、４Ｈ）、７．８９（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０７０５】
実施例Ｂ３４
化合物３４：３−［６−［（３Ｒ）−３−メトキシ−１−ピロリジニル］−３−ピリジニル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０７０６】
【化１６４】
0005641664.tif 000165
【０７０７】
中間体３５（０．２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−３−ピロリジノール（０．２１ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１５８ｍｌ、０．９１ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で３ｈ．攪拌した。該混合物をジクロロメタンで希釈しかつ塩化アンモニウムの飽和溶液で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解し、そしてナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３４ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（０．０２４ｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．３７８ｍｌ、６．０６ｍｍｏｌ）を添加した。該混合物を室温で１８ｈ．攪拌し、その後ジクロロメタンで希釈しかつ水で洗浄した。有機層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して化合物３４（０．０９１ｇ、３０％）を白色固形物として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．０８−２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、３．３８（ｓ、３Ｈ）、３．５９（ｄｄ、Ｊ＝８．５、５．９Ｈｚ、２Ｈ）、３．６４−３．７１（ｍ、２Ｈ）、３．９０−３．９８（ｍ、８Ｈ）、４．０８−４．１４（ｍ、１Ｈ）、６．０４（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．７、２．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３７（ｄ、Ｊ＝２．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０７０８】
実施例Ｂ３５
化合物３５：２−メチル−３−［１−（２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０７０９】
【化１６５】
0005641664.tif 000166
【０７１０】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１７ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８ｍｌ）および炭酸ナトリウムの飽和溶液（２ｍｌ）の混合物中の中間体２６（０．２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および１−イソブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．１８ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加した。該混合物をマイクロ波照射下に窒素下封止チューブ中１４０℃で２０ｍｉｎ．攪拌した。該混合物をケイソウ土のパッドを通して濾過し、そして濾液をジクロロメタンで希釈しかつ水で抽出した。有機層を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン中酢酸エチル  ０／１００ないし４０／６０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して、化合物３５（０．１４ｍｇ、７１％）を白色固形物として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ０．９７（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、６Ｈ）、２．３０（ｓｐｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、２．６１（ｓ、３Ｈ）、３．８９−３．９７（ｍ、８Ｈ）、４．０１（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、６．０６（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）。
【０７１１】
以下の化合物を、Ｂ３５のものに類似のプロトコルに従って、示される前駆体から製造した。
【０７１２】
実施例Ｂ３６
化合物３６：３−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０７１３】
【化１６６】
0005641664.tif 000167
【０７１４】
中間体３２および中間体６８）から。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ジクロロメタン中メタノール中アンモニアの７Ｍ溶液  ０／１００ないし４／９６）およびジイソプロピルエーテルからの沈殿が、化合物３６を白色固形物（５７％）として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ２．６１（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｓ、３Ｈ）、３．８２（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４（ｂｒ．ｓ、８Ｈ）、４．３９（ｔ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、２Ｈ）、６．０６（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）。
【０７１５】
実施例Ｂ３７
化合物３７：３−［１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−２−メチル−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０７１６】
【化１６７】
0005641664.tif 000168
【０７１７】
中間体２６および中間体６７から。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中酢酸エチルおよびジクロロメタン  ０／１００／０ないし０／０／１００ないし８０／０／２０）、Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２カートリッジを通す濾過ならびにジエチルエーテルからの沈殿が、化合物３７を白色固形物（２９％）として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．１２（ｓ、６Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、３．７８（ｂｒ  ｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）、３．９６（ｂｒｔ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、４Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、６．３１（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、８．１６（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、１Ｈ）。
【０７１８】
実施例Ｂ３８
化合物３８：２−シクロプロピル−３−［１−（２−メトキシ−２−メチルプロピル）−１Ｈ−ピラゾル−４−イル］−８−（４−モルホリニル）−イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンの製造
【０７１９】
【化１６８】
0005641664.tif 000169
【０７２０】
１０％活性炭上パラジウム（０．２８４ｇ）をメタノール（６ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（６ｍｌ）の混合物中の中間体６９（０．１２５ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０８ｍｌ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。該混合物を室温で２４ｈ．水素化し（大気圧）、およびその後ケイソウ土のパッドを通して濾過しかつ濾液を真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン中酢酸エチル  ３０／７０ないし１００／０）により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して、化合物３８（０．１１６ｇ、９９％）を白色固形物として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ０．８５−０．９５（ｍ、２Ｈ）、０．９５−１．０２（ｍ、２Ｈ）、１．１２（ｓ、６Ｈ）、２．１５−２．２３（ｍ、１Ｈ）、３．２０（ｓ、３Ｈ）、３．７１−３．８３（ｍ、４Ｈ）、３．８５−３．９８（ｍ、４Ｈ）、４．２３（ｓ、２Ｈ）、６．３０（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）。
【０７２１】
付加的な化合物を、以前に記述された対応する実施例の合成について記述されたものに類似の手順に従って、対応する中間体から製造した。対応する中間体は、実験の部若しくは合成の節のいずれかに以前に記述されたものに類似の手順により製造した。化合物４５は対応する塩酸塩（．ＨＣｌ）として単離した。化合物３４、１１３および１３１中の配置の割り当ては、該化合物の合成で使用された試薬に由来する。
【０７２２】
【表１】
0005641664.tif 000170
【０７２３】
【表２】
0005641664.tif 000171
【０７２４】
【表３】
0005641664.tif 000172
【０７２５】
【表４】
0005641664.tif 000173
【０７２６】
【表５】
0005641664.tif 000174
【０７２７】
【表６】
0005641664.tif 000175
【０７２８】
【表７】
0005641664.tif 000176
【０７２９】
【表８】
0005641664.tif 000177
【０７３０】
【表９】
0005641664.tif 000178
【０７３１】
【表１０】
0005641664.tif 000179
【０７３２】
【表１１】
0005641664.tif 000180
【０７３３】
【表１２】
0005641664.tif 000181
【０７３４】
【表１３】
0005641664.tif 000182
【０７３５】
【表１４】
0005641664.tif 000183
【０７３６】
【表１５】
0005641664.tif 000184
【０７３７】
【表１６】
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【０７３８】
【表１７】
0005641664.tif 000186
【０７３９】
【表１８】
0005641664.tif 000187
【０７４０】
【表１９】
0005641664.tif 000188
【０７４１】
【表２０】
0005641664.tif 000189
【０７４２】
【表２１】
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【０７４３】
【表２２】
0005641664.tif 000191
【０７４４】
【表２３】
0005641664.tif 000192
【０７４５】
Ｄ．薬理学的実施例
本発明で提供される化合物はＰＤＥ１０、とりわけＰＤＥ１０Ａの阻害剤である。ｉｎ
ｖｉｔｒｏでのおよびｉｎ  ｖｉｖｏでアポモルヒネ誘発性常同性モデルを使用する式（Ｉ）のＰＤＥ１０阻害剤の挙動を表３に示す。選択された化合物のＰＤＥ１０Ａに対するｉｎ  ｖｉｔｒｏ選択性、占有率、ならびにマウスにおけるＰＣＰ誘発性自発運動亢進、条件回避反応モデル、ＳＣＨ−２３３９０誘発性自発運動低下およびラットにおける物体認識の結果を、表４ないし７に示す。
【０７４６】
ｉｎ  ｖｉｔｒｏアッセイ  ＰＤＥ１０Ａ
ラット組換えＰＤＥ１０Ａ（ｒＰＤＥ１０Ａ２）を組換えｒＰＤＥ１０Ａバキュロウイルス構築物を使用してＳｆ９細胞中で発現させた。細胞を感染４８ｈ後に収集し、そしてｒＰＤＥ１０Ａタンパク質をＮｉ−セファロース６ＦＦでの金属キレートクロマトグラフィーにより精製した。試験される化合物を１００％ＤＭＳＯ中に溶解しかつアッセイの最終濃度の１００倍濃度に希釈した。化合物希釈（０．４μｌ）を３８４ウェルプレート中で２０μｌのインキュベーション緩衝液（５０ｍＭトリスｐＨ７．８、８．３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１．７ｍＭ  ＥＧＴＡ）に添加した。インキュベーション緩衝液中のｒＰＤＥ１０Ａ酵素１０μｌを添加し、そして該反応を６０ｎＭ  ｃＡＭＰおよび０．００８μＣｉ
３Ｈ−ｃＡＭＰの最終濃度までの１０μｌの基質の添加により開始した。該反応を室温で６０分間インキュベートした。インキュベーション後、反応を１７．８ｍｇ／ｍｌのＰＤＥ  ＳＰＡ（シンチレーション近接アッセイ）ビーズよりなる停止溶液２０μｌで停止した。３０分間のビーズの沈降後に放射活性をＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターで測定し、そして結果をｃｐｍとして表した。ブランク値には酵素を反応から省略しかつインキュベーション緩衝液により置換した。対照値は化合物の代わりの最終濃度１％ＤＭＳＯの添加により得た。同一アッセイ原理を、インキュベーション緩衝液、基質濃度、インキュベーション時間および停止溶液の適切な改変を伴い、ＰＤＥファミリーの他メンバーの化合物の親和性の測定に適用する。多様なプロトコルの概要を表Ａに提示する。最良当てはめ曲線を、化合物濃度に対しブランク値で差し引かれた対照値の％のプロットに最小平方和（ｍｉｎｉｍｕｍ  ｓｕｍ  ｏｆ  ｓｑｕａｒｅｓ）法により当てはめ、そして半最大阻害濃度（ＩＣ５０）値をこの曲線から派生させる。
【０７４７】
【表２４】
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【０７４８】
本発明の化合物は、一般に、他のＰＤＥに比較してＰＤＥ１０に対し選択的であり、ならびに、ＰＤＥ１Ｂ１、４Ｄ３および５Ａ３に対する親和性もまた有するいくつかが存在する。表４は本発明の数種の化合物のデータを提供する。
【０７４９】
ラットにおけるアポモルヒネ誘発性常同性（ＡＰＯ）
アポモルヒネ（１．０ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）誘発性常同性（強制的嗅ぎ動作（ｓｎｉｆｆｉｎｇ）、舐め動作（ｌｉｃｋｉｎｇ）、噛み動作（ｃｈｅｗｉｎｇ））を、試験化合物での処置前の１時間の間隔後のアポモルヒネの注入後最初の１時間にわたり５ｍｉｎごとに得点を付けた。得点系は：（３）顕著、（２）中程度、（１）わずか、および（０）非存在であった。常同性の薬物誘発性阻害の基準：６より少ない３の得点（０．１６％偽陽性）、６より少ない２以上の得点（０．０％偽陽性）若しくは７より少ない１以上の得点（０．８１％偽陽性）。
【０７５０】
ＰＤＥ１０占有率
用量反応若しくは単回投与実験を実施して皮下（ｓ．ｃ．）若しくは経口（ｐ．ｏ．）投与１時間後のＰＤＥ１０占有率を測定した。雄性Ｗｉｓｔａｒラット（２００ｇ）を多様なＰＤＥ１０阻害剤のｓ．ｃ．若しくはｐ．ｏ．投与により処置した。ＰＤＥ１０放射リガンド［３Ｈ］−ＭＰ−１０（１０μＣｉ／動物）を屠殺３０分前に静脈内（ｉ．ｖ．）注入した。脳を直ちに頭蓋から取り出しかつ急速凍結した。２０μｍ厚の脳切片をクライオスタットミクロトームを使用して切断し、顕微鏡スライドガラス上に融解マウントし、そしてβ−イメージャー（β−ｉｍａｇｅｒ）に装填して線条体中のＰＤＥ１０占有率を定量した。
【０７５１】
ラットにおけるＰＣＰ誘発性自発運動亢進
装置
運動活性（水平活性（移動運動）および垂直活性（立ち上がり））を、３０ｍｉｎ．の期間にわたり、マイクロプロセッサに基づく活性モニター（ＭＥＤ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ；長さ×幅×高さ：４３．２×４３．２×４１．５ｃｍ）を使用して雄性Ｗｉｇａラット（体重：１７５〜２７５ｇ；７ラットの群で一夜収容された）で記録した。装置の分解能を１００ｍｓｅｃに設定した。総距離は、中断されるｘｙビーム（床の上２．０ｃｍの水平面の相互に直交する２列の３２本の赤外光線（１．２５ｃｍ間隔）で配置される）の数若しくは場所の変化により測定される移動された距離と定義した。垂直活性は、床の上１３ｃｍの水平面の３２光線の赤外列により報告される連続遮断の期間の数と定義した。活性計測器内の光の強度（床水準の中心で測定される）は１１０と１３０ＬＵＸの間の範囲にわたった。
【０７５２】
ラットにおけるＰＣＰ誘発性自発運動亢進
雄性Ｗｉｇａラット（２００ないし２６０ｇ）を試験化合物若しくは溶媒で前処置し（１０ｍｌ／ｋｇ、ｓ．ｃ．）そして個々のケージに置いた。その後予め定義された間隔（６０ｍｉｎ．）でラットにＰＣＰ（１．２５ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）を投与し、そして運動活性をＰＣＰ投与直後に開始する３０ｍｉｎの期間にわたり測定した。以下の全か無かの基準を薬物誘発性の効果について採用した。すなわち（１）阻害（カウント１１０００未満；１０２対照ラットで２．９％偽陽性）、（２）遮断（カウント５００未満；０．０％偽陽性）。この試験の結果を下の表５に示す。
【０７５３】
条件回避反応（ＣＡＲ）試験
装置
該装置は外箱により囲まれる内箱よりなった。内箱は、透明合成素材の４壁（長さ×幅×高さ：３０×３０×３０ｃｍ）、開放上部および１５対の鉄棒（直径２ｍｍ；棒間距離６ｍｍ）で作成されるグリッド床から構成された。奇数および偶数の棒を、スイッチにより中断され得る交流電源（１．０ｍＡ；Ｃｏｕｌｂｏｕｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｓｏｌｉｄ  Ｓｔａｔｅ  Ｓｈｏｃｋｅｒ／Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｏｒ）と接続した。外箱は、また開放上部を伴い、全部の側の内および外箱の間の５ｃｍの距離を伴い同じ素材から構成された（長さ×幅×高さ：４０×４０×３６ｃｍ）。環境刺激の量を減少させるため、外箱の３壁を不透明とした。前壁は試験中の動物の必要な検査を可能にするため透明のままとした。外および内箱の上縁は、それぞれ前および後肢で跳ねるためのラットの標的としてはたらいた。
【０７５４】
回避条件づけおよび動物の選択
実験日の実験室へのそれらの到着から、雄性Ｗｉｇａ  Ｗｉｓｔａｒラット（２３０±３０ｇ）は床材を提供された個別のケージに収容した。ラットは１ｈの期間にわたり１５ｍｉｎの時間間隔で５回の訓練セッションを受け、その間ラットは電気ショックを回避するよう条件づけられた。すなわち、ラットを電流を流していないグリッド床上に置き、そして、ラットが箱から跳び出なかった場合はグリッド床に１０ｓ後に３０ｓを超えない間電流を流した。最後の３回の訓練セッション全部で正しい回避反応を示したラットのみがさらなる実験に包含され、そして最後の訓練セッション直後に試験化合物若しくは溶媒を受領した。
【０７５５】
実験セッション
ラットを試験化合物若しくは溶媒の注入後３回すなわち６０、９０および１２０ｍｉｎに試験した。回避までの潜伏時間を記録した。各ラットにつき３回の実験セッションで得られた回避応答の中央値をさらなる計算に使用した。回避潜伏時間の中央値８ｓ超を、回避の薬物誘発性阻害（溶媒前処置対照ラットの１．５％のみで発生；ｎ＝６６）の全か無かの基準として選択した。この試験の結果を下の表５に示す。
【０７５６】
マウスにおけるＳＣＨ−２３３９０誘発性自発運動低下
ＳＣＨ−２３３９０（０．０８ｍｇ／ｋｇ、ｉ．ｖ．）誘発性自発運動低下を、試験化合物若しくは溶媒で０．５ｈ前に前処置した雄性ＮＭＲＩマウスで、ＳＣＨ−２３３９０投与直後に開始する３０ｍｉｎの期間にわたり評価した。溶媒処置対照マウスにおける平均活性は１５４０±５５９カウント（平均±ＳＤ；ｎ＝１０３）であった。ＳＣＨ−２３３９０誘発性自発運動低下の薬物誘発性回復の基準：総距離：２５００カウント超（対照で２．９％偽陽性）
【０７５７】
物体認識試験
方法
動物
６０匹の雌性冠毛（ｈｏｏｄｅｄ）Ｌｉｓｔｅｒラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ、英国）をこれらの研究の被験体として使用し、そして重量は２４８ｇ±２０ｇであった。ラットに、実験の開始前に動物施設への最低７日の馴化期間を許容した。ラットは０７００ｈに点灯する１２ｈの明：暗周期下の標準的実験条件下で５匹の群で収容した。全試験は明相で実施した。食餌および水は自由に提供した。全実験は１９８６年の英国動物科学的処置法に従って実施し、そしてブラッドフォード大学倫理審査委員会により承認された。
【０７５８】
処置
４０ｍｇの試験化合物を５ｍｌの４０％ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン（ＨＰＢＣ）溶液に溶解した。溶液を完全に溶解されるまで超音波処理した。２ｍｌの滅菌水を添加し、そしてｐＨを測定しかつＮａＯＨ溶液（０．１Ｎ）でｐＨ約４を得るように調節した。最後に滅菌水を１０ｍｌの最終容量まで添加した。このストック溶液をその後２０％ＨＰＢＣで希釈して最終濃度を得た。
【０７５９】
１００ｍｇのＰＱ１０を４０％ＨＰＢＣ溶液および８ｍｇの酒石酸に溶解した。該溶液を完全に溶解されるまで超音波処理した。５ｍｌの滅菌水を添加し、そしてｐＨを測定しかつＮａＯＨ溶液（０．１Ｎ）でｐＨ約４を得るように調節した。最後に滅菌水を１０ｍｌの最終容量まで添加した。
【０７６０】
試験化合物は試験３０ｍｉｎ前に経口経路を介して０．３および１．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。
【０７６１】
ＰＱ１０は試験３０ｍｉｎ前に経口経路を介して１．０ｍｇ／ｋｇの用量で投与した。
【０７６２】
物体認識記憶
ある種の前臨床試験は、統合失調症を伴う被験体の認知症状に似ているラットにおける比較的微妙な失認の観察を可能にする。観察される失認は、新規物体認識（ＮＯＲ）パラダイムのような認識タスクにより評価し得るエピソード記憶のような行動で見られる。認識記憶タスクは提示される刺激と以前に保存された情報の間の比較を可能にする。Ｅｎｎａｃｅｕｒ，Ａ  Ｄｅｌａｃｏｕｒ，Ｊ（１９８８）Ａ  ｎｅｗ  ｏｎｅ−ｔｒｉａｌ  ｔｅｓｔ  ｆｏｒ  ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｔｕｄｉｅｓ  ｏｆ  ｍｅｍｏｒｙ  ｉｎ  ｒａｔｓ  Ｂｅｈａｖ  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ  ３１：４７−５９は、馴染みがあるおよび新しい物体の差別的探索に基づいたラットにおけるＮＯＲ試験を記述した。該ＮＯＲ試験は、エピソード記憶を評価するラットの自発的探索行動に基づく無報酬の動物行動学的に適切なパラダイムである。各セッションは２回の試行よりなる。最初の試行でラットは開放野の２個の同一物体にさらされる。第二の試行の間に、ラットは２個の似ていない物体（第一の試行からの１個の馴染みのある物体および１個の新たな物体）にさ
らされる。ラットにおける物体認識は、馴染みのあるおよび新しい物体を探索して費やされる時間の差異として評価し得る。ラットは新しい物体を探索してより多くの時間を費やすことが示されている。ラットは、試行間の間隔が３分と１〜３時間の間である場合に馴染みのあるおよび新規の物体を識別することが可能であるが、しかしそれが２４時間以上である場合は可能でないことが見出されたとは言え、この影響はラットにおいて性依存性でありうる。新規物体に対する好みは最初の１若しくは２分間持続するのみであるため、各試行の持続時間もまた重要である。その時間の後、双方の物体が馴染みがあるようになりかつ等しく探索されるため、好みは消失する。
【０７６３】
手順
処置群の割り付け
ラットを８処置群に無作為に割り当てた。
【０７６４】
馴化
ラットを、第１日に１ｈ空の試験箱および行動試験室環境に馴化させた。第２日の行動試験前にラットにさらなる３ｍｉｎの馴化を与えた。
【０７６５】
行動試験
３ｍｉｎの馴化期間後に、ラットに、居住ケージ中での１ｍｉｎの試行間間隔（その間に物体を変更した）により分離された２回の３ｍｉｎ試行（Ｔ１およびＴ２）を与えた。
【０７６６】
Ｔ１＝試行１、習得試行
本試行において、動物に２個の同一物体（Ａ１およびＡ２）を３ｍｉｎ探索させた。
【０７６７】
Ｔ２＝試行２、保持試行
本試行において、動物はＴ１からの馴染みのある物体（Ａ）および新規物体（Ｂ）を３ｍｉｎ探索した。Ｔ２の間に提示される馴染みのある物体は、いかなる臭跡も回避するためにＴ１で提示した物体の複製物であった。
【０７６８】
物体探索
物体探索は、動物の舐め行動、嗅ぎ行動若しくは嗅ぎながら前肢で物体に触れる行動により定義したが、しかし物体へのもたれかかり、物体の周囲の回転、物体上の立ち上がり若しくは座りにより定義しなかった。各試行における各物体（Ａ１、Ａ２、ＡおよびＢ）の探索時間（ｓ）を２個のストップウォッチを使用して記録し、そして以下の因子を計算した。
習得試行における双方の物体の総探索時間（ｓ）。
保持試行における双方の物体の総探索時間（ｓ）。
探索活動の馴化。自発運動活性（ＬＭＡ）は、双方の試行について横断された線の数により測定されるところの探索時間を包含した。
下に示されるとおり計算した識別指数（ＤＩ）：
【０７６９】
【数１】
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【０７７０】
全試行での行動はその後の盲検評価のためビデオに録画した。
【０７７１】
除外基準
動物が習得試行で物体の一方若しくは双方を探索することに失敗した場合、その動物は最終解析に包含しなかった。すなわち、探索時間が習得においていずれかの物体で０秒であった場合、その動物は除外した。
【０７７２】
統計学的解析
全データは平均±ＳＥＭ（群あたりｎ＝３ないし１０）として表し、そして二元配置ＡＮＯＶＡ（要因は：薬物および２物体の探索時間である）若しくは一元配置ＡＮＯＶＡ（ＬＭＡおよびＤＩ）により解析し、事後ｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ  ｔ検定（習得および保持試行で物体を探索して費やされた時間）若しくはＤｕｎｎｅｔｔ’ｓ  ｔ検定（ＬＭＡおよびＤＩ）によりさらに解析した。物体を探索して費やされた時間を解析するのにｓｔｕｄｅｎｔ’ｓ  ｔ検定を使用した場合、有意性は、ベヒクルに比較してではなく新規若しくは馴染みのある物体を探索して費やされた時間の差異に基づいた。識別指数について、Ｄｕｎｎｅｔｔ’ｓ  ｔ検定を使用してＰＣＰ／Ｖｅｈ処置群および適切なようにＶｅｈ／Ｖｅｈ群と値を比較した。結果は、亜慢性ＰＣＰ（１日２回７日間２ｍｇ／ｋｇ  ｉｐ次いで７日の薬物なし期間）が雌性ラットでＮＯＲタスクの保持相で選択的失認を生じたことを示した。
【０７７３】
化合物１（０．３〜１．０ｍｇ／ｋｇ）若しくは比較対象（ｃｏｍｐａｒａｔｏｒ）ＰＱ１０での急性処置の影響は、ＮＯＲタスクの保持相に選択的であった。
【０７７４】
【表２５】
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【０７７５】
【表２６】
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【０７７６】
【表２７】
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【０７７７】
【表２８】
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【０７７８】
【表２９】
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【０７７９】
【表３０】
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【０７８０】
【表３１】
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【０７８１】
【表３２】
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【０７８２】
【表３３】
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【０７８３】
Ｅ．先見的組成物実施例
これらの実施例を通じて使用されるところの「有効成分」は、式（Ｉ）の最終化合物、その製薬学的に許容できる塩、その溶媒和物および立体化学異性体に関する。
【０７８４】
本発明の製剤の処方の典型的実施例は後に続くとおりである。すなわち、
１．錠剤
有効成分                      ５ないし５０ｍｇ
リン酸二カルシウム            ２０ｍｇ
乳糖                          ３０ｍｇ
タルカムパウダー              １０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      ５ｍｇ
バレイショデンプン            全量２００ｍｇ
【０７８５】
本実施例において、有効成分を、同量の本発明の化合物のいずれかで、具体的には同量の例示される化合物のいずれかにより置換し得る。
【０７８６】
２．懸濁液
水性懸濁液を、各１ミリリットルが１ないし５ｍｇの有効成分の１種、５０ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム、１ｍｇの安息香酸ナトリウム、５００ｍｇのソルビトールおよび１ｍｌまでの水を含有するように、経口投与のため製造する。
【０７８７】
３．注射剤
非経口組成物は、１．５重量％の本発明の有効成分を水中１０容量％プロピレングリコール中で攪拌することにより製造する。
【０７８８】
４．軟膏剤
有効成分                      ５ないし１０００ｍｇ
ステアリルアルコール          ３ｇ
ラノリン                      ５ｇ
白色ワセリン                  １５ｇ
水                            全量１００ｇ
【０７８９】
本実施例において、有効成分を、同量の本発明の化合物のいずれかで、具体的には同量の例示される化合物のいずれかにより置換し得る。
【０７９０】
合理的な変形は本発明の範囲からの逸脱とみなされるべきでない。かように記述される本発明は当業者により多くの方法で変えられうることが明らかであろう。