(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
0005438098.tif 000142
〔式中、
ｍは１または２であり；
Ｒ１はＨ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミンまたはアリールであり、所望により１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ２はＨ、アルキル、アリールアルキルまたはアルコキシカルボニルであり；
Ｒ３はＨまたはアルキルであり；
Ｒ４はＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＤであり、ここで、Ｄはアルキル基であるか、またはＲ３およびＲ４はヘテロシクロ環の一部を成し；
Ｒ５はＨまたはアルキルであり；
ｎは１、２または３であり；そして
ＡとＢは、非置換または置換インドールと縮合して、非置換または置換インドールの一部を成す；
ただし、ＡとＢが縮合し、非置換インドールの２位および３位の位置となり、ｎが１または２であり、Ｒ２およびＲ３がＨであり、ｍが１であり、そしてＲ１がスピロオキシインドールの６位にあるとき、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は全てがＨではないか；または
Ｒ１がＨであるとき、Ｒ５がＨであるときＲ４はメチルではなく、そしてＲ４がＨであるときＲ５はメチルではなく；または
Ｒ１がＢｒであるとき、Ｒ４およびＲ５は両方がＨではなく、そしてＲ５がＨであるときＲ４はメチルではなく、そしてＲ４がＨであるときＲ５はメチルではなく、
さらに、（ｉ）下記式：
【化２】
0005438098.tif 000143
の化合物、またはその異性体もしくは薬学的に許容される酸との付加塩を除き；
（ｉｉ）下記式：
【化３】
0005438098.tif 000144
の化合物を除き；および
（ｉｉｉ）下記式：
【化４】
0005438098.tif 000145
の化合物を除く。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
式（Ｉａ）：
【化５】
0005438098.tif 000146
〔式中、
ｍは１または２であり；
Ｒ１はＨ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミンまたはアリールであり、所望により１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ２はＨ、アルキル、アリールアルキルまたはアルコキシカルボニルであり；
Ｒ３はＨまたはアルキルであり；
Ｒ４はＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＤであり、ここで、Ｄはアルキル基であるか、またはＲ３およびＲ４はヘテロシクロ環の一部を成し；
Ｒ５はＨまたはアルキルであり；
ｎは１、２または３であり；そして
ＡとＢは、非置換または置換インドールと縮合して、非置換または置換インドールの一部を成す；
ただし、ＡとＢが縮合し、非置換インドールの２位および３位の位置となり、ｎが１または２であり、Ｒ２およびＲ３がＨであり、ｍが１であり、そしてＲ１がスピロオキシインドールの６位にあるとき、Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は全てがＨではないか；または
Ｒ１がＨであるとき、Ｒ５がＨであるときＲ４はメチルではなく、そしてＲ４がＨであるときＲ５はメチルではなく；または
Ｒ１がＢｒであるとき、Ｒ４およびＲ５は両方がＨではなく、そしてＲ５がＨであるときＲ４はメチルではなく、そしてＲ４がＨであるときＲ５はメチルではなく、そして
さらに、（ｉ）下記式：
【化６】
0005438098.tif 000147
の化合物、またはその異性体もしくは薬学的に許容される酸との付加塩を除く。］
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体および所望により第二の医薬物質と共に含む、医薬組成物。
【請求項３】
第二の医薬物質が抗マラリア物質である、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
第二の医薬物質が、アーテスネート、アーテメータ、ジ−ヒドロ−アルテミシニン、メフロキン、クロロキン、スルファドキシン、ピリメタミン、ピペラキン、ピロナリジン、ルメファントリンまたはアトバコンである、請求項３に記載の医薬組成物。
【請求項５】
式（Ｉａ）の化合物が、（１Ｒ，３Ｓ）−５’，７−ジクロロ−６−フルオロ−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロスピロ［β−カルボリン−１，３’−インドール−２’（１’Ｈ）−オンである、請求項２〜４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
式（ＩＩ）：
【化７】
0005438098.tif 000148
〔式中：
ｍは１または２であり；
Ｒ１はＨ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミンまたはアリールであり、所望により１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ２はＨ、アルキル、アリールアルキルまたはアルコキシカルボニルであり；
Ｒ３はＨまたはアルキルであり；
Ｒ４はＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＤであり、ここで、Ｄはアルキル基であるか、またはＲ３およびＲ４はヘテロシクロ環の一部を成し；
Ｒ５はＨまたはアルキルであり；
ｎは１、２または３であり；そして
ＡとＢは、非置換または置換インドールと縮合して、非置換または置換インドールの一部を成し；
さらに、
下記式：
【化８】
0005438098.tif 000149
の化合物、またはその異性体もしくは薬学的に許容される酸との付加塩を除く。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１がＣｌである、請求項１または６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１がＣｌである、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項９】
ｍが１であり、そしてＲ１がＣｌであり、かつスピロオキシインドールの６位にある、請求項１または６に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
ｍが１であり、そしてＲ１がＣｌであり、かつスピロオキシインドールの６位にある、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
ｎが１であり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４とＲ５の一方がメチルである、請求項１、６または９に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
ｎが１であり、Ｒ３がＨであり、そしてＲ４とＲ５の一方がメチルである、請求項２または１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
寄生虫性感染の処置および／または予防用医薬の製造のための、式(III)：
【化９】
0005438098.tif 000150
〔式中、
ｍは１または２であり；
Ｒ１はＨ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミンまたはアリールであり、所望により１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ２はＨ、アルキル、アリールアルキルまたはアルコキシカルボニルであり；
Ｒ３はＨまたはアルキルであり；
Ｒ４はＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＤであり、ここで、Ｄはアルキル基であるか、またはＲ３およびＲ４はヘテロシクロ環の一部を成し；
Ｒ５はＨまたはアルキルであり；
ｎは１、２または３であり；そして
ＡとＢは、非置換または置換インドールと縮合して、非置換または置換インドールの一部を成す。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１４】
寄生虫性感染がマラリアである、請求項１３に記載の使用。
【請求項１５】
式(III)：
【化１０】
0005438098.tif 000151
〔式中、
ｍは１または２であり；
Ｒ１はＨ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミンまたはアリールであり、所望により１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ２はＨ、アルキル、アリールアルキルまたはアルコキシカルボニルであり；
Ｒ３はＨまたはアルキルであり；
Ｒ４はＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＤであり、ここで、Ｄはアルキル基であるか、またはＲ３およびＲ４はヘテロシクロ環の一部を成し；
Ｒ５はＨまたはアルキルであり；
ｎは１、２または３であり；そして
ＡとＢは、非置換または置換インドールと縮合して、非置換または置換インドールの一部を成す。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む、寄生虫による感染が原因の疾患の処置および／または予防用の医薬組成物。
【請求項１６】
寄生虫による感染が原因の疾患がマラリアである、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
(１Ｒ，３Ｓ)−５’，７−ジクロロ−６−フルオロ−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１，３’−インドール］−２’(１’Ｈ)−オンの薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
(１Ｒ，３Ｓ)−５’，７−ジクロロ−６−フルオロ−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１，３’−インドール］−２’(１’Ｈ)−オンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
(１Ｒ，３Ｓ)−５’−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１，３’−インドール］−２’(１’Ｈ)−オンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
(１Ｒ，３Ｓ)−５’−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１，３’−インドール］−２’(１’Ｈ)−オンの薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
医薬の製造に使用するための、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２２】
寄生虫による感染が原因の疾患の処置および／または予防に使用するための、請求項１７〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２３】
疾患がマラリアである、請求項２２に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
技術分野
本発明は、とりわけ、医薬として有用な新規化合物に関する。本発明はまた、該化合物を含む医薬組成物、その製造方法および医薬適用、例えば寄生虫性疾患、例えばマラリア、リーシュマニア症およびシャガス病の処置のための該化合物の使用に関する。中間体として有用な化合物、例えばＢｏｃ化合物も提供される。
【背景技術】
【０００２】
背景
マラリアは、４種の原生動物寄生虫、熱帯熱マラリア原虫(Plasmodium falciparum)、三日熱マラリア原虫(Plasmodium vivax)、四日熱マラリア原虫(Plasmodium malariae)および卵形マラリア原虫(Plasmodium ovale)が原因の古くからある感染性疾患である。これらの４種の寄生虫は、典型的に感染した雌ハマダラカ属(Anopheles)の蚊に咬まれることにより伝染する。マラリアは世界の多くの地域で問題とされており、最近の二、三十年でも、マラリア負荷は確実に増加し続けている。概算で毎年１００〜３００万人がマラリアで死亡する−  ほとんどが５歳未満の小児である。マラリアの死亡率のこの増加の一因は、最も致死的なマラリア寄生虫である熱帯熱マラリア原虫が、アルテミシニン誘導体以外のほとんど全ての利用可能な抗マラリア剤に耐性を獲得しているとの事実による。
【０００３】
リーシュマニア症は、２０種を超えるリーシュマニア属に属する寄生虫性原生動物の一つが原因であり、雌スナバエ(sandflies)に咬まれることにより伝染する。リーシュマニア症は、多くの熱帯および亜熱帯地方を含む、約９０ヶ国に固有である。
【０００４】
リーシュマニア症には４つの主要な形態がある。カラアザールとも呼ばれる内臓リーシュマニア症は最も重篤な形態であり、寄生虫ドノバンリーシュマニアが原因である。内臓リーシュマニア症を発症した患者は処置を受けなければ数ヶ月以内に死亡し得る。内臓リーシュマニア症の２種の主要な治療は、アンチモン誘導体スチボグルコン酸ナトリウム(Pentostam(登録商標))およびアンチモン酸メグルミン(Glucantim(登録商標))である。スチボグルコン酸ナトリウムは約７０年間使用されており、この薬剤に対する耐性の問題が膨らみつつある。加えて、この治療は相対的に長く、苦痛を伴い、望ましくない副作用を起こし得る。
【０００５】
眠り病としても知られるヒトアフリカトリパノソーマ症は、ベクター媒介性寄生虫性疾患である。問題の寄生虫は、トリパノソーマ属に属する原生動物である。それは、ヒトまたはヒト病原性寄生虫を担持する動物からその感染を獲得したツェツェバエ(Glossina Genus)に咬まれることにより、ヒトに伝染する。
【０００６】
シャガス病(別名アメリカトリパノソーマ症)は、アメリカ大陸の貧困種族に固有の今ひとつのヒト寄生虫性疾患である。この疾患は、原生動物寄生虫クルーズトリパノソーマが原因であり、これはヒトに吸血昆虫により伝染する。ヒト疾患は２段階で起こる：感染直後に起こる急性期と、数年かかり発症し得る慢性期である。慢性感染は、認知症を含む種々の神経学的障害、心筋の損傷および時に消化管の拡張、ならびに体重減少をもたらす。未処置だと、慢性疾患はしばしば致死的である。
【０００７】
シャガス病の処置に現在利用可能な薬剤はニフルチモックスおよびベンズニダゾールである。しかしながら、これらの現在の治療に伴う問題は、有害な副作用、処置期間、および処置の過程での治療指導の必要性である。さらに、処置は、この疾患の急性期にのみ実際に有効である。この２種の第一選択薬剤に対する耐性も既に発現している。抗真菌剤アンホテリシンｂが第二選択薬剤として提案されているが、この薬剤は高価で相対的に毒性である。
【０００８】
前記の点から、抗寄生虫剤として評価し、使用するための新規化合物の開発が望まれている。
【発明の概要】
【０００９】
発明の概要
第一の局面において、本発明は、式(Ｉ)
【化１】
0005438098.tif 000002
〔式中、
ｍは１または２であり；
Ｒ１はＨ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミンまたはアリールであり、所望により１個以上の置換基で置換されていてよく、
Ｒ２は、アルキル、アリールアルキルまたはアルコキシカルボニルであり；
(ｉ)  Ｒ３はＨまたはアルキルであり；
Ｒ４はＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＤであり、ここで、Ｄはアルキル基であるか、または
(ii)  Ｒ３とＲ４はヘテロシクロ環の一部を成す
かのいずれかであり；
Ｒ５はＨまたはアルキルであり；
ｎは１、２または３であり；そして
ＡとＢは、縮合して、非置換または置換単環式または多環式アレーンまたはヘテロアレーンの一部を成す；
ただしＡとＢが縮合し、非置換インドールの２位および３位の位置となり、ｎが１または２であり、Ｒ２およびＲ３がＨであり、ｍが１であり、そしてＲ１がスピロオキシインドールの６位にあるとき、
(ｉ)  Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は全てがＨではなく；または
(ii)  Ｒ１がＨとき、
(ａ)  Ｒ５がＨであるときＲ４はメチルではなく、そして
(ｂ)  Ｒ４がＨであるときＲ５はメチルではなく；または
(iii)  Ｒ１がＢｒであるとき、
(ａ)  Ｒ４およびＲ５は両方がＨではなく、そして
(ｂ)  Ｒ５がＨであるときＲ４はメチルではなく、そして
(ｃ)  Ｒ４がＨであるときＲ５はメチルではない。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【００１０】
ハロアルキルは、好ましくはトリフルオロメチルである。アミノは、例えば、１個または２個の置換基、例えば低級アルキルで置換されていてよい。
【００１１】
上記式において、Ｒ１は、例えば、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｎ(ＣＨ３)２、−Ｃ６Ｈ５、−(Ｃ６Ｈ４)ＣＦ３または−(Ｃ６Ｈ４)Ｏ(Ｃ６Ｈ５)であり得る。幾つかの例では、ｍが２であるときＲ１は共にＣｌであり得る。他の例では、ｍが１であるときＲ１はＣｌであり得る。好都合には、Ｒ１は窒素原子に対してパラでもオルトでもよい(スピロの５位または６位)。
Ｒ２は、例えばメチル、ＢｎまたはＢｏｃであり得る(略語の意味については後記を参照のこと)。
【００１２】
Ｒ３はメチルであり得る。Ｒ４はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３または−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３であり得る。幾つかの例では、Ｒ３とＲ４は、一体となって式(ｉ)：
【化２】
0005438098.tif 000003
の二価置換基を形成し得る。
幾つかの例では、Ｒ４およびＲ５は両方ともメチルであり得る。
【００１３】
ＡとＢは縮合し、イミダゾール、ベンゼンまたはインドールの一部を形成し得る。幾つかの例では、ＡとＢは縮合し、４個所の残っている位置の一つが電子供与基(ＥＤＧ)で置換されているベンゼンを形成し得る。他の例では、ＡとＢは縮合し、式(ａ)：
【化３】
0005438098.tif 000004
(ｐは１、２、３または４であり得て、そしてＲ６はハロゲン、ハロアルキル、アルコキシ、水素、ヒドロキシル、およびニトリルから成る群の１個以上であり得る。)
、
【００１４】
または(ｂ)：
【化４】
0005438098.tif 000005
〔式中、Ｒ７はアルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニルまたはアリールスルホニルであり得る。〕
の置換インドールの一部を形成してよい。
【００１５】
ＡとＢは、インドールの２位と３位を形成する。
幾つかの例では、Ｒ６はＣｌ、ＣＦ３または−ＯＣＨ３であり得る。
【００１６】
幾つかの例では、Ｒ７はメチル、Ｂｏｃまたは式(ii)、(iii)、(iv)または(ｖ)：
【化５】
0005438098.tif 000006
の置換基であり得る。
【００１７】
一つの態様において、本発明は、式：
【化６】
0005438098.tif 000007
〔式中、
Ｒ１はハロゲンであり；そして
Ｒ４はアルキル、ヒドロキシアルキルまたは−ＣＯＯＤであり、ここで、Ｄはアルキル基である；
ただしＲ１がＢｒであるとき、Ｒ４はメチルではない。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する。
【００１８】
上記式において、Ｒ１はＢｒまたはＣｌであり得て、そしてＲ４はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３または−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３であり得る。
【００１９】
一つの態様において、本発明は、式：
【化７】
0005438098.tif 000008
〔式中、
Ｒ１はハロゲンであり；そして
Ｒ４はアルキル、ヒドロキシアルキルまたは−ＣＯＯＤであり、そしてＤはアルキル基である；
ただしＲ１がＢｒであるとき、Ｒ４はメチルではない。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する。
【００２０】
上記式において、Ｒ１はＢｒまたはＣｌであり得て、そしてＲ４はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３または−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３であり得る。
【００２１】
一つの態様において、本発明は、式：
【化８】
0005438098.tif 000009
〔式中、
Ｒ７はアリールカルボニルまたはアリールスルホニルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する。
【００２２】
上記式において、Ｒ７は、式(Ｉ)の化合物に関して上に定義した式(ii)、(iii)、(iv)または(ｖ)の置換基であり得る。
【００２３】
一つの態様において、本発明は、式：
【化９】
0005438098.tif 000010
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する。
【００２４】
一つの態様において、本発明は、式：
【化１０】
0005438098.tif 000011
〔式中、
Ｒ４はアルキルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する。
【００２５】
一つの態様において、本発明は、式：
【化１１】
0005438098.tif 000012
〔式中、
Ｒ４はアルキルである。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する。
【００２６】
上記式において、Ｒ４はメチルまたはエチルであり得る。
【００２７】
一つの態様において、本発明は、式：
【化１２】
0005438098.tif 000013
〔式中、
Ｒ１は、ハロゲン、または所望により１個以上の置換基で置換されていてよいアリールであり；
Ｒ２はＨ、アルキル、アリールアルキルまたはアルコキシカルボニルであり；
Ｒ４はＨまたはアルキルであり；
Ｒ５はＨまたはアルキルであり；そして
Ｒ７はＨ、アルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニルまたはアリールスルホニルである。
ただし、Ｒ２およびＲ７がＨであるとき、
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は全てがＨではなく；または
Ｒ１がＨであるとき、Ｒ５がＨであるときＲ４はメチルではなく、そしてＲ４がＨであるときＲ５はメチルではなく；または
Ｒ１がＢｒであるとき、Ｒ４およびＲ５は両方がＨではなく、Ｒ５がＨであるとき、Ｒ４はメチルではなく、そしてＲ４がＨであるとき、Ｒ５はメチルではない。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する。
【００２８】
上記式において、Ｒ１はＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、−Ｃ６Ｈ５、−(Ｃ６Ｈ４)ＣＦ３または−(Ｃ６Ｈ４)Ｏ(Ｃ６Ｈ５)であり得る。Ｒ２はメチル、ＢｎまたはＢｏｃであり得る。Ｒ４、Ｒ５またはＲ４とＲ５の両方はメチルであり得る。Ｒ７は、メチル、Ｂｏｃまたは式(Ｉ)の化合物に関して上に定義した式(ii)、(iii)、(iv)または(ｖ)の置換基であり得る。
【００２９】
一つの態様において、本発明は、式：
【化１３】
0005438098.tif 000014
〔式中、
ｍは１または２であり；
Ｒ１はＨ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはアミン；でありＲ３はＨまたはアルキルであり；
Ｒ４はＨまたはアルキルであり；
Ｒ５はＨまたはアルキルであり；そして
Ｒ６はＨ、ハロゲン、ハロアルキルまたはアルコキシである；
ただし、Ｒ３およびＲ６がＨであり、ｍが１であり、そしてＲ１がスピロオキシインドールの６位にあるとき
(ｉ)  Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は全てがＨではないか；または
(ii)  Ｒ１がＨであるとき、
(ａ)  Ｒ５がＨであるときＲ４はメチルではなく、そして(ｂ)  Ｒ４がＨであるときＲ５はメチルではなく；または
(iii)  Ｒ１がＢｒであるとき、(ａ)  Ｒ４およびＲ５は両方がＨではなく、そして(ｂ)  Ｒ５がＨであるときＲ４はメチルではなく、そして(ｃ)  Ｒ４がＨであるときＲ５はメチルではない。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する。
【００３０】
上記式において、Ｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３または−Ｎ(ＣＨ３)２であり得て、Ｒ６はＣｌ、−ＣＦ３または−ＯＣＨ３であり得る。幾つかの例では、ｍが２であるとき、Ｒ１は共にＣｌであり得る。
【００３１】
一つの態様において、本発明は、式：
【化１４】
0005438098.tif 000015
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する。
【００３２】
一つの態様において、本発明は、式：
【化１５】
0005438098.tif 000016
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する。
【００３３】
一つの態様において、本発明は、式：
【化１６】
0005438098.tif 000017
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する。
【００３４】
一つの態様において、本発明は、式：
【化１７】
0005438098.tif 000018
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する。
【００３５】
一つの態様において、本発明は、式：
【化１８】
0005438098.tif 000019
〔式中、
ｍは１または２であり；
Ｒ１はＨ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミンまたはアリールであり、所望により１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ２はＨ、アルキル、アリールアルキルまたはアルコキシカルボニルであり；
Ｒ３はＨまたはアルキルであり；
Ｒ４はＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＤであり、ここで、Ｄはアルキル基であるか、またはＲ３およびＲ４はヘテロシクロ環の一部を成し；
Ｒ５はＨまたはアルキルであり；
ｎは１、２または３であり；そして
ＡとＢは、縮合して、非置換または置換単環式または多環式アレーンまたはヘテロアレーンの一部を成す；
ただしただしＡとＢが縮合し、非置換インドールの２位および３位の位置となり、ｎが１または２であり、Ｒ２およびＲ３がＨであり、ｍが１であり、そしてＲ１がスピロオキシインドールの６位にあるとき、
Ｒ１、Ｒ４およびＲ５は全てがＨではないか；または
Ｒ１がＨであるとき、Ｒ５がＨであるときＲ４はメチルではなく、そしてＲ４がＨであるときＲ５はメチルではなく；または
Ｒ１がＢｒであるとき、Ｒ４およびＲ５は両方がＨではなく、そしてＲ５がＨであるときＲ４はメチルではなく、そしてＲ４がＨであるときＲ５はメチルではない。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する。
【００３６】
上記式において、Ｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｎ(ＣＨ３)２、−Ｃ６Ｈ５、−(Ｃ６Ｈ４)ＣＦ３または−(Ｃ６Ｈ４)Ｏ(Ｃ６Ｈ５)であり得る。幾つかの例では、ｍが２であるとき、Ｒ１は共にＣｌであり得る。Ｒ２はメチル、ＢｎまたはＢｏｃであり得る。Ｒ３はメチルであり得る。Ｒ４はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３または−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３であり得る。幾つかの例では、Ｒ４およびＲ５は両方ともメチルであり得る。ＡとＢはイミダゾール、ベンゼンまたはインドールに縮合し得る。幾つかの例では、ＡおよびＢは、電子供与基(ＥＤＧ)で置換されたベンゼンに縮合し得る。他の例では、ＡとＢは、上で定義した式(ａ)または(ｂ)の置換インドールに縮合し得る。
【００３７】
一つの態様において、本発明は、式：
【化１９】
0005438098.tif 000020
〔式中、
ｐは１、２、３または４であり得て、そしてＲ６はハロゲン、ハロアルキルおよびアルコキシを含む基の１個以上であり得る。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する。
【００３８】
一つの態様において、本発明は、式：
【化２０】
0005438098.tif 000021
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する。
【００３９】
一つの態様において、本発明は、式：
【化２１】
0005438098.tif 000022
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグに関する。
【００４０】
他の局面において、本発明は、式(II)：
【化２２】
0005438098.tif 000023
〔式中：
ｍは１または２であり；
Ｒ１はＨ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミンまたはアリールであり、所望により１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ２はＨ、アルキル、アリールアルキルまたはアルコキシカルボニルであり；
Ｒ３はＨまたはアルキルであり；
Ｒ４はＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＤであり、ここで、Ｄはアルキル基であるか、またはＲ３およびＲ４はヘテロシクロ環の一部を成し；
Ｒ５はＨまたはアルキルであり；
ｎは１、２または３であり；そして
ＡとＢは、縮合して、非置換または置換単環式または多環式アレーンまたはヘテロアレーンの一部を成す。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【００４１】
上記式において、Ｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｎ(ＣＨ３)２、−Ｃ６Ｈ５、−(Ｃ６Ｈ４)ＣＦ３または−(Ｃ６Ｈ４)Ｏ(Ｃ６Ｈ５)であり得る。幾つかの例では、ｍが２であるとき、Ｒ１は共にＣｌであり得る。Ｒ２はメチル、ＢｎまたはＢｏｃであり得る。Ｒ３はメチルであり得る。Ｒ４はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３または−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３であり得る。幾つかの例では、Ｒ４およびＲ５は両方ともメチルであり得る。ＡとＢはイミダゾール、ベンゼンまたはインドールに縮合し得る。幾つかの例では、ＡおよびＢは、電子供与基(ＥＤＧ)で置換されたベンゼンに縮合し得る。他の例では、ＡとＢは、式(Ｉ)の化合物に関して上で定義した式(ａ)または(ｂ)の置換インドールに縮合し得る。
【００４２】
他の局面において、本発明は、上記で定義した式(Ｉ)または(II)の化合物の化合物、または式(Ｉａ)から(Ｉｐ)のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグを、少なくとも１個の薬学的に許容される賦形剤、例えば増量剤、結合剤、崩壊剤、流動調節剤、滑剤、糖類または甘味剤、芳香剤、防腐剤、安定化剤、湿潤剤および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝剤を含む、例えば適当な希釈剤および／または担体と、および所望により第二の医薬物質と共に含む、医薬組成物を提供する。本医薬組成物は、寄生虫、例えば熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、四日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、クルーズトリパノソーマまたは例えば、ドノバンリーシュマニアのようなリーシュマニア属の寄生虫が原因の疾患の処置および／または予防に使用し得る。疾患はマラリア、リーシュマニア症またはシャガス病であり得る。
【００４３】
他の局面において、本発明は、医薬として使用するための上記で定義した式(Ｉ)または(II)の化合物の化合物、または式(Ｉａ)から(Ｉｐ)のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグ、所望により第二の医薬物質を提供する。
【００４４】
他の局面において、本発明は、式(III)：
【化２３】
0005438098.tif 000024
〔式中、
ｍは１または２であり；
Ｒ１はＨ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アミンまたはアリールであり、所望により１個以上の置換基で置換されていてよく；
Ｒ２はＨ、アルキル、アリールアルキルまたはアルコキシカルボニルであり；
Ｒ３はＨまたはアルキルであり；
Ｒ４はＨ、アルキル、ヒドロキシアルキル、−ＣＯＯＤであり、ここで、Ｄはアルキル基であるか、またはＲ３およびＲ４はヘテロシクロ環の一部を成し；
Ｒ５はＨまたはアルキルであり；
ｎは１、２または３であり；そして
ＡとＢは、縮合して、非置換または置換単環式または多環式アレーンまたはヘテロアレーンの一部を成す。〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグの、寄生虫性感染の処置および／または予防用医薬、例えば医薬組成物の製造における使用を提供する。
【００４５】
上記式において、Ｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｎ(ＣＨ３)２、−Ｃ６Ｈ５、−(Ｃ６Ｈ４)ＣＦ３または−(Ｃ６Ｈ４)Ｏ(Ｃ６Ｈ５)であり得る。幾つかの例では、ｍが２であるとき、Ｒ１は共にＣｌであり得る。Ｒ２はメチル、ＢｎまたはＢｏｃであり得る。Ｒ３はメチルであり得る。Ｒ４はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３または−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３であり得る。幾つかの例では、Ｒ３とＲ４は、一体となって上で定義した式(ｉ)の置換基を形成し得る。幾つかの例では、Ｒ４およびＲ５は両方ともメチルであり得る。ＡとＢはイミダゾール、ベンゼンまたはインドールに縮合し得る。幾つかの例では、ＡおよびＢは、電子供与基(ＥＤＧ)で置換されたベンゼンに縮合し得る。他の例では、ＡとＢは、式(Ｉ)の化合物に関して上で定義した式(ａ)または(ｂ)の置換インドールに縮合し得る。
【００４６】
一つの態様において、本発明は、寄生虫性感染の処置および／または予防用医薬、例えば医薬組成物の製造のための、上記で定義した式(Ｉ)または(II)の化合物の化合物、または式(Ｉａ)から(Ｉｐ)のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグの使用に関する。
【００４７】
一つの態様において、本発明は、寄生虫性感染の処置および／または予防用医薬、例えば医薬組成物の製造のための、式(IIIａ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグの使用に関する：
一つの態様において、本発明は、寄生虫性感染の処置および／または予防用医薬、例えば医薬組成物の製造のための、式(IIIａ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグの使用に関する：
【化２４】
0005438098.tif 000025
〔式中、Ｒ１はハロゲンであり；そして
Ｒ４はアルキル、ヒドロキシアルキルまたは−ＣＯＯＤであり、そしてＤはアルキル基である。〕
【００４８】
上記式において、Ｒ１はＢｒまたはＣｌであり得て、そしてＲ４はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３または−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３であり得る。
【００４９】
一つの態様において、本発明は、寄生虫性感染の処置および／または予防用医薬、例えば医薬組成物の製造のための、式(IIIｂ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグの使用に関する：
【化２５】
0005438098.tif 000026
〔式中、
Ｒ１はハロゲンであり；そして
Ｒ４はアルキル、ヒドロキシアルキルまたは−ＣＯＯＤであり、そしてＤはアルキル基である。〕
【００５０】
上記式において、Ｒ１はＢｒまたはＣｌであり得て、そしてＲ４はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＯＯＣＨ３または−ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３であり得る。
【００５１】
一つの態様において、本発明は、寄生虫性感染の処置および／または予防用医薬、例えば医薬組成物の製造のための、式(IIIｃ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグの使用に関する：
【化２６】
0005438098.tif 000027
〔式中、
Ｒ１はハロゲン、または所望により１個以上の置換基で置換されていてよいアリールであり；
Ｒ２はＨ、アルキル、アリールアルキルまたはアルコキシカルボニルであり；
Ｒ４はＨまたはアルキルであり；
Ｒ５はＨまたはアルキルであり；そして
Ｒ７はＨ、アルキル、アルコキシカルボニル、アリールカルボニルまたはアリールスルホニル。〕
【００５２】
上記式において、Ｒ１はＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、−Ｃ６Ｈ５、−(Ｃ６Ｈ４)ＣＦ３または−(Ｃ６Ｈ４)Ｏ(Ｃ６Ｈ５)であり得る。Ｒ２はメチル、ＢｎまたはＢｏｃであり得る。Ｒ４、Ｒ５またはＲ４とＲ５の両方はメチルであり得る。Ｒ７は、メチル、Ｂｏｃまたは式(Ｉ)の化合物に関して上に定義した式(ii)、(iii)、(iv)または(ｖ)の置換基であり得る。
【００５３】
一つの態様において、本発明は、寄生虫性感染の処置および／または予防用医薬、例えば医薬組成物の製造のための、式(IIIｄ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグ使用に関する：
【化２７】
0005438098.tif 000028
〔式中、
ｍは１または２であり；
Ｒ１はＨ、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシまたはアミンであり；
Ｒ３はＨまたはアルキルであり；
Ｒ４はＨまたはアルキルであり；
Ｒ５はＨまたはアルキルであり；そして
Ｒ６はＨ、ハロゲン、ハロアルキルまたはアルコキシである。〕
【００５４】
上記式において、Ｒ１はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、メチル、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３または−Ｎ(ＣＨ３)２であり得て、そしてＲ６はＣｌ、−ＣＦ３または−ＯＣＨ３であり得る。幾つかの例では、ｍが２であるとき、Ｒ１は共にＣｌであり得る。
【００５５】
一つの態様において、本発明は、寄生虫性感染の処置および／または予防用医薬、例えば医薬組成物の製造のための、式(IIIｅ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグの使用に関する：
【化２８】
0005438098.tif 000029
【００５６】
一つの態様において、本発明は、寄生虫性感染の処置および／または予防用医薬、例えば医薬組成物の製造のための、式(IIIｆ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグ使用に関する：
【化２９】
0005438098.tif 000030
【００５７】
一つの態様において、本発明は、寄生虫性感染の処置および／または予防用医薬、例えば医薬組成物の製造のための、式(IIIｇ)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグの使用に関する：
【化３０】
0005438098.tif 000031
〔式中、ｎは１または２である。〕
【００５８】
他の局面において、本発明は、例えば、熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、四日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、クルーズトリパノソーマまたは例えば、ドノバンリーシュマニアのようなリーシュマニア属の寄生虫のような寄生虫が原因の疾患の処置および／または予防に使用するための、上で定義した式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物、または式(Ｉａ)から(Ｉｐ)および(IIIａ)から(IIIｇ)のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
【００５９】
さらに別の局面において、本発明は、寄生虫、例えば熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、四日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、クルーズトリパノソーマまたは例えば、ドノバンリーシュマニアのようなリーシュマニア属の寄生虫が原因の疾患の処置および／または予防方法であって、それを必要とする対象に有効量の、上で定義した式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物、または式(Ｉａ)から(Ｉｐ)および(IIIａ)から(IIIｇ)のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグを投与することを含む、方法を提供する。疾患はマラリア、リーシュマニア症またはシャガス病であり得る。
【００６０】
他の局面において、本発明は、上で定義した式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物、または式(Ｉａ)から(Ｉｐ)および(IIIａ)から(IIIｇ)のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグと、少なくとも１個の第二の医薬物質の組合せを提供する。第二の医薬物質は、例えば、アーテスネート、アーテメータ、ジ−ヒドロ−アルテミシニン、メフロキン、クロロキン、スルファドキシン、ピリメタミン、ピペラキン、ピロナリジン、ルメファントリンまたはアトバコンのような抗マラリア剤であり得る。
【００６１】
他の局面において、本発明は、ａ)遊離形または薬学的に許容される塩形の上で定義した式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物、または式(Ｉａ)から(Ｉｐ)および(IIIａ)から(IIIｇ)のいずれかの化合物である第一剤、およびｂ)少なくとも１個の併用剤を含む、組合せ剤、例えばキットを提供する。キットはその投与のための指示を含んでよい。
【００６２】
さらに別の局面において、本発明は、上で定義した式(Ｉ)、(II)または(III)の化合物、または式(Ｉａ)から(Ｉｐ)および(IIIａ)から(IIIｇ)のいずれかの化合物の製造方法であって：アミンとイサチンを反応させることを含む、方法を提供する。
【００６３】
詳細な記載
定義
ここでアルキル基に関連して使用される用語“アルキル”は、好ましくは１〜１５個の炭素原子を含む分枝鎖または直鎖炭化水素基を意味し、好ましくはアルキルは低級アルキルである。ここで使用する用語“低級アルキル”は、１〜６個の炭素原子を含む分枝鎖または直鎖アルキル基を意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、ノニル、デシルなどを含み、これらに限定されない。
【００６４】
用語“シクロアルキル”は、好ましくは３〜８個の炭素原子を含む、飽和または部分的に飽和の(非芳香族性)環を意味する。例は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含み、これらに限定されない。
【００６５】
上で定義した全てのアルキル基は、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールなどのような置換基を含み、これらに限定されない１個以上の置換基で置換されていてよい。置換アルキル基の例は、を含み、ハロアルキル基、例えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルおよびペンタフルオロエチルまたは他の置換アルキル基、例えばヒドロキシメチル、１−または２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、１−または２−エトキシエチル、カルボキシメチル、１−または２−カルボキシエチルなどこれらに限定されない。
【００６６】
ここで使用する用語“アリール”は、６〜１８個の炭素原子を有する芳香環を意味し、単環基ならびに複数環(多環)基、例えば縮合基、例えば二環式および三環基を含む。例は、フェニル基、ナフチル基およびアントラセニル基を含み、これらに限定されない。アリール基は、置換されていなくても、Ｃ１−７アルキル、例えばメチル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、ＳＣＮ、シアノ、ニトロ、チオアルコキシ、フェニル、ヘテロアルキルアリール、アルキルスルホニル、ハロゲン、アセトアミド、およびホルミルを含み、これらに限定されない１個以上の置換基で、環の１個所以上を置換されていてもよい。好ましくはアリールはフェニルである。好ましくは置換基がないか、１個しか置換基がない。
【００６７】
ここで使用する用語“アルキルアリール”は、基−アリール−Ｒ(ここで、Ｒは上で定義したアルキル基であり、そしてアリールは上で定義した通りである)を意味する。例は−(Ｃ６Ｈ４)ＣＦ３である。
ここで使用する用語“アリールアルキル”は、基−アルキル−Ｒ(ここで、Ｒは上で定義したアリール基であり、そしてアルキルは上で定義した通りである)を意味する。例はベンジルである。
【００６８】
用語“ヘテロシクロ”または“ヘテロ環”は、環内にＮ、ＯおよびＳのような、しかしこれらに限定されない少なくとも１個のヘテロ原子を含み、５〜１８個の原子を有する、飽和または部分的に飽和した(非芳香族性)環を意味する。ヘテロ環基は、置換されていなくてもよく、またアルキル、ハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシ、およびフェニルを含み、これらに限定されない１個以上の置換基で置換されていてもよい。当該基は、炭素原子のみならず、ヘテロ原子も置換されていてよい。ヘテロ環は、所望により１個以上のベンゼン環および／または別のヘテロ環式環および／または脂環式環に縮合または架橋していてよい。
【００６９】
用語“ヘテロアリール”は、環内にＮ、ＯおよびＳのような、しかしこれらに限定されない少なくとも１個のヘテロ原子を含み、５〜１８個の原子、好ましくは５または６個の原子を有する芳香環を意味する。用語“ヘテロアリール”は、単環基ならびに複数環基、例えば縮合基、例えば二環式および三環基を含む。ヘテロアリール基は、置換されていなくても、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、ＳＣＮ、シアノ、ニトロ、チオアルコキシ、フェニル、ヘテロアルキルアリール、アルキルスルホニル、ハロゲン、およびホルミルを含み、これらに限定されない１個以上の置換基で、環の１個所以上を置換されていてもよい。ヘテロアリールは、所望により１個以上のベンゼン環および／または別のヘテロアリール環および／または脂環式環に縮合または架橋していてよい。
【００７０】
ヘテロ環基およびヘテロアリール基の例は、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、プリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、インドリル、イソインドリルインドリニル、イミダゾリル、インドラジニル、インダゾリル、モルホリニル、キノキサリニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、１,２,３,４−テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チエニル、アゼチジニル、１,４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピリジル(例えばピリジン−２−オニル)、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾール、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、インダニル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、ピロリル、フェナントリジニル、トリアゾリル、チエニル、フラニル、イソベンゾフラニル、またはテトラゾリル、特にＮ含有ヘテロ環、例えばピリジル、ピペリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、キナゾリニル、２,２,６,６−テトラメチルピペリジルおよびモルホリニルを含み、これらに限定されない。
【００７１】
ここで使用する用語“アレーン”は、単環式または多環式芳香族性炭化水素化合物を意味する。アレーンの例は、ベンゼン、ナフタレン、トルエン、キシレン、スチレン、エチルベンゼン、クメン、および一般に１個以上の脂肪族側鎖または置換基を有するベンゼン環を含み、これらに限定されない。
【００７２】
ここで使用する用語“ヘテロアレーン”は、芳香属系の特徴である連続的π電子系およびヒュッケル則(４ｎ＋２)(ここで、ｎは整数である)に対応する面外π電子の数を維持する方法で、１個以上のメチン(−Ｃ＝)および／またはビニレン(−ＣＨ＝ＣＨ−)基を、各々三価または二価ヘテロ原子で置換することにより形式的にアレーンから誘導されるヘテロ環式化合物を意味する。ヘテロアレーンの例は、チオフェン、フラン、ピリジンおよび好ましくはインドールを含み、これらに限定されない。
【００７３】
ここで使用する用語“アルコキシ”は、基−ＯＲ(ここで、Ｒは上で定義したアルキルである)を意味する。用語“低級アルコキシ”は、上で定義した用語“低級アルキル”に対応する意味を有する。低級アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔ−ブトキシを含み、これらに限定されない。
【００７４】
ここで使用する用語“カルボニル”は、基−Ｃ(＝Ｏ)−を意味する。
ここで使用する用語“アルコキシカルボニル”は、基−ＣＯＲ(ここで、Ｒは上で定義したアルコキシ基である)を意味する。例はＢｏｃである。
ここで使用する用語“アリールカルボニル”は、基−ＣＯＲ(ここで、Ｒは上で定義したアリール基である)を意味する。
【００７５】
ここで使用する用語“スルホニル”は、基−ＳＯ２−を意味する。
ここで使用する用語“アリールスルホニル”は、基−ＳＯ２Ｒ(ここで、Ｒは上で定義したアリール基である)を意味する。
ここで使用する用語“ヒドロキシアルキル”は、基−ＲＯＨ(ここで、Ｒは上で定義したアルキル基である)を意味する。
【００７６】
ここで使用する用語“エーテル”は、式−ＲＯＲ'(ここで、ＲおよびＲ’は、独立して上で定義したアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基であり得る)で表される基を意味する。
ここで使用する用語“アミノ”は、式−ＮＲＲ１(ここで、ＲおよびＲ１の各々は、上で定義したアルキル基または水素である)の基を意味する。
【００７７】
ここで使用する用語“ハロ”または“ハロゲン”は、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
ここで使用する用語“エステル”は、基−ＣＯＯＲ(ここで、Ｒはアルキルまたは上で定義したアリール基である)を意味する。
【００７８】
ここで使用する用語“スピロ”は、２環からなる基であって、両環に共通する１個の炭素原子によっって他の環に結合した環基を意味する。
用語“置換された”は、分子の１個以上の原子、例えばＣ、ＯまたはＮ上の水素原子を置換する置換基を有する状況を説明することを意図する；好都合には１個または２個の原子が置換される。
【００７９】
本明細書で特に断りのない全ての炭化水素鎖は、好都合に、非環状であるとき１個または２個の炭素原子を有し、そして環状であるとき６個の炭素原子を有する。用語“アルキレン”は、典型的に２個の炭素原子のものである。
【００８０】
ここで使用する用語“プロドラッグ”は、上で定義した式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)の化合物の薬理学的に許容される誘導体であって、該誘導体のインビボ生体内変化が、式(Ｉ)、(II)、(III)または(IV)として定義した化合物を生じる誘導体である。式(Ｉ)、(II)、(III)および(IV)の化合物のプロドラッグは、化合物上に存在する官能基、例えばヒドロキシまたは酸基を、修飾された基がインビボで開裂されて親化合物を生じるような方法で修飾することにより製造し得る。適当なプロドラッグは、例えば、エステル類またはアミド類を含む。
【００８１】
用語“塩”は、式(Ｉ)、(II)、(III)および(IV)の化合物に由来する治療的に活性な非毒性酸付加塩を含む。酸付加塩は、塩基形態の化合物を適当な酸で処理することにより得ることができる。酸性プロトンを含む本発明の化合物は、適当な有機および無機塩基での処理により、その治療的に活性な非毒性塩基付加塩形態にも変換され得る。好都合なことに、酸または塩基付加塩形態は、適当な塩基または酸での処理により遊離形に変換できる。
【００８２】
この文脈で使用する用語“付加塩”はまた、本発明の化合物、ならびにその塩が形成できる溶媒和物も含む。かかる溶媒和物は、例えば、リチウム、ナトリウム、サクシネート、マロネート、ニトレート、アンモニウム、ホスフェート、ホルメート、カーボネート、マレート、ヒドロクロライド、ヒドロブロマイド、ヒドロアイオダイド、マレアート、フマレート、メタンスルホネート、アセテート、スルフェート、タートレート、シトレート、パラ−トルエンスルホネート、およびトリフルオロアセテートを含む。
【００８３】
用語“保護基”は、反応における化学選択性を可能とするように、分子中の官能基を被覆する基を意味する。適当な保護基は、好ましくは導入が単純であり、関連する反応条件に対して安定であり、そして除去が容易である。かかる保護基は当業者に既知であり、そしてProtective Groups in Organic Synthesis by Theodora W Greene (John Wiley & Sons Canada, Ltd)に記載されている。適当な保護基は、例えば、Ａｌｏｃ、ベンゾイル、ベンジル、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、ＴＢＳ、ＴＰＤＭＳ、Ｆｍｏｃ、ＰＭＢ、フタルイミド類、トシルおよびＴｒｏｃを含む。
【００８４】
用語“処置”、“処置する”、“処置した”または“処置の”は、処置する状態、疾患または障害と関連する、またはそれが原因の少なくとも１個の症状の予防、軽減または緩和を含む。
【００８５】
用語“予防”、“予防する”または“予防した”は、予防する状態、疾患または障害と関連する、またはそれが原因の少なくとも１個の症状の予防を含む。
【００８６】
用語“患者”は、寄生虫性疾患を有し得る、または影響を受け得る、または感染し得る生物、例えば哺乳動物、例えばヒト、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ネコ、イヌ、ヤギ、マウス、ウサギ、ラットおよびトランスジェニック非ヒト動物を含む。幾つかの態様において、患者はヒト、例えばマラリアを有し得る、または影響を受け得るヒトである。
【００８７】
“寄生虫性疾患”は、対象の寄生虫性感染と関連する障害および状態を含む。
【００８８】
本発明の化合物の“有効量”なる用語は、寄生虫、例えば熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、四日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、クルーズトリパノソーマまたは例えば、ドノバンリーシュマニアのようなリーシュマニア属の寄生虫が原因の疾患の処置または予防に必要なまたは十分な量である。有効量は、用いる化合物、投与方式、望む処置および適用される疾患、ならびに他の因子、例えば患者の年齢、体重、一般的健康および性別によって、変わり得る。当業者は、ここに記載する各要素を検討し、過度の実験をすることなく本発明の化合物の有効量に関する決定を行うことができる。
【００８９】
用語“医薬組成物”は、哺乳動物、例えばヒトへの投与に適当な製剤、例えば医薬を含む。
【００９０】
本発明により提供される化合物は、以後、“本発明の化合物”と呼ぶ。本発明の化合物は、全ての形態、例えば遊離形、塩形、溶媒和物形および塩の溶媒和物形の化合物を含む。本発明の化合物は、式(Ｉ)、(II)および(III)の化合物を、その薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグを含み、包含する。
【００９１】
一つの置換基の下位群(sub-genus)を、他の置換基または置換基群の他の群または下位群と組合せ得ることは認識されよう。
【００９２】
本発明の化合物は、光学異性体、ラセミ体またはジアステレオ異性体の形態で存在し得ることは認識されよう。本発明の範囲は、化合物の全ての立体化学的異性形態を包含する。ここで使用する用語“立体化学的異性形態”は、それ故、本発明の化合物が有し得る、全ての可能な異性形態を意味する。特に記載または指示がない限り、化学構造、系統名および化合物の式は、基本的分子構造の全てのジアステレオマーおよび鏡像体を含む、全ての可能な立体化学的異性形態の混合物を示す。特に、立体異性中心はＲ−またはＳ−配置であり得る。
【００９３】
本発明の化合物は互変異性体、例えばケト−エノール互変異性体形態で存在できることも認識されよう。本発明の範囲は、全てのかかる互変異性体形態を包含する。
【００９４】
本発明の化合物は、例えば、以下の通りの、標準インビトロおよびインビボ試験で示される通り、病原体による感染の処置および予防に有用である。病原体は寄生虫、特に、プラスモジウム寄生虫、リーシュマニア寄生虫またはトリパノソーマ寄生虫であり得る。より具体的に、病原体は熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、四日熱マラリア原虫、卵形マラリア原虫、クルーズトリパノソーマまたは例えば、ドノバンリーシュマニアのようなリーシュマニア属の寄生虫であり得る。
【００９５】
遊離または薬学的に許容される塩形態の本発明のおよび特に例示される化合物は、例えば、以下の実施例ＡおよびＢの試験で示される通り、例えば抗寄生虫剤として、価値ある薬理学的特性を有し、故に治療に適用される。
【００９６】
本発明の化合物は、熱帯熱マラリア原虫に対して約０.１nM〜約５０００nMの範囲、例えば約１００nM未満から約５０００nMより大きい、特に約５００nM未満、より具体的に約１００nM未満、さらに具体的に約５０nM未満、および最も具体的に約２０nMのＩＣ５０を有する。典型的に本発明の化合物は５nMを超えるまたは０.５nMの活性を有する。
【００９７】
医薬使用のための必要投与量は、とりわけ投与方式、処置する特定の状態、望む効果、用いる化合物、患者の年齢、体重などによって変わり得る。一般に、約０.１mg／体重kg〜約３００mg／体重kg、例えば０.０１〜約１０、例えば１〜１０mg／kgの１日投与量で、漸進的に満足行く結果が得られることが示される。
【００９８】
大型哺乳動物、例えばヒトで指示される１日投与量は、約１mg〜約１０,０００mg、例えば１０〜７００mgの範囲であり、好都合に、例えば、１日６回までの分割投与で、または遅延放出形態で投与する。経口投与用の適当な単位投与形態は、約１０mg〜１０００mg活性成分を含む。以下に記載する試験に基づき、実施例５０および６２(化合物３７および５１)のヒトのための典型的１日投与量は、約４mg／kg、例えば約３００mgである。
【００９９】
本発明の化合物は、遊離形または薬学的に許容される塩形態で投与し得る。
【０１００】
好ましい化合物は、Ｃ３'(スピロインドール炭素)でＳ−配置を有する実施例５０および６２の化合物である。ある化合物群は、スピロ炭素原子、例えばＣ３’に同じ配置を有
する化合物を含む。
【０１０１】
Ｒ４がＲ５と異なるさらなる化合物群。別の化合物群は、Ｃ１,２'(Ｒ４およびＲ５が結合している)が、実施例４８のＣ１,２’の配置と同じ配置を有する。
【０１０２】
本発明の化合物は任意の慣用の経路で、特に経腸的に、例えば、経口で、例えば錠剤またはカプセル剤の形で、または非経腸的に、例えば、注射溶液または懸濁液の形で、局所的、例えばローション剤、ゲル剤、軟膏剤またはクリーム剤の形で、または経鼻または坐薬形態で投与し得る。
【０１０３】
投与方式によって、医薬組成物は、０.０５〜９９重量％、より具体的に０.１〜７０重量％、さらに具体的に３０〜７０重量％の活性成分、および１〜９９.９５重量％、より具体的に３０〜９９.９重量％、さらに具体的に３０〜７０重量％の薬学的に許容される担体を含んでよく、全てのパーセンテージは全組成物に基づく。
【０１０４】
医薬組成物は、さらに当分野で既知の種々の他の成分、例えば、滑剤、安定化剤、緩衝剤、乳化剤、粘性制御剤、界面活性剤または防腐剤を含み得る。
【０１０５】
遊離形または薬学的に許容される塩形態の本発明の化合物を少なくとも１個の医薬的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、慣用法で、薬学的に許容される担体または希釈剤との混合により製造でき、化合物自体と同レベルの活性を示す。
【０１０６】
本発明の化合物を単独で、または第二の医薬物質と組み合わせて投与してよい。高い効果を達成するため、および薬剤耐性の発生を予防するために、本発明の化合物を、次の非排他的リスト中の既知の市販された抗マラリア剤と組合せ得る：アーテスネート、アーテメータ、ジ−ヒドロ−アルテミシニン、メフロキン、クロロキン、スルファドキシン、ピリメタミン、ピペラキン、ピロナリジン、ルメファントリンまたはアトバコン。
【０１０７】
組合せは、本発明の化合物および少なくとも１個の第二の医薬物質が同じ製剤中にある固定された組合せ剤；別々の製剤の本発明の化合物および少なくとも１個の第二の医薬物質が同じ包装内に、例えば併用投与の指示と共に包装されているキット；そして本発明の化合物および少なくとも１個の第二の医薬物質が別々に包装されているが、同時のまたは連続した投与の指示が与えられる自由な組合せを含む。
【０１０８】
本発明に従う組合せでの処置は、単剤処置と比較して改善を提供し得る。
【０１０９】
本発明の化合物と組合せパートナーとしての第二の医薬物質との組合せは、任意の慣用の経路で、例えば本発明の化合物についてここに記載した通りに投与してよい。第二の薬剤は、適当な投与量で、例えば単剤処置で使用するのと同じである投与量範囲で、または、例えば相乗効果があるとき、慣用の投与量範囲より少ない投与量範囲で投与してよい。
【０１１０】
本発明およびここに記載する第二の医薬を含む医薬組成物の組合せを含む医薬組成物は、適当に、慣用法に例えば従って、例えば準じて、または本発明の医薬組成物について記載の通り提供し得る。
【０１１１】
本発明はまたスピロオキシインドール化合物の製造方法を提供し、該方法はアミンとイサチンを反応させることを含む。
【０１１２】
一つの態様において、本方法は、インドリルアルキルアミンと、カルボニル基を有するヘテロ環式化合物を反応させ、アミン官能基を有するスピロ化合物を形成させ；スピロ化合物上のアミン官能基を保護基で保護してアミンが保護されたスピロ化合物を形成させ；そして保護基をスピロ化合物から除去することを含む。
【０１１３】
保護基の使用により、合成の全体的収率を高めることができ、そして精製工程を単純にできる(例えば９９％の化合物１が、フラッシュカラムクロマトグラフィーのみを使用して、本発明により提供される方法で得られる)。全体的工程は有効であり、大規模合成に適する。
【０１１４】
スピロ環化を、例えば、ｐＴｓＯＨのような触媒の存在下で行い得る。類似の置換基を有し、または有しない６、７、または８員環を、使用する触媒量を調節することにより製造し得る。さらに、触媒(例えば約０.１〜０.２当量のｐＴｓＯＨ)の存在は反応を加速し、反応温度を、例えば、約１００℃に低下させる。
【０１１５】
本発明の化合物が、光学異性体、ラセミ体またはジアステレオ異性体で存在し得ることは理解されよう。本発明の範囲は、本化合物の全立体化学的異性形態を包含する。ここで使用する用語“立体形態(“stereogenic” forms”)”は、それ故、本発明の化合物が有し得る全ての可能な異性体形態を意味する。特に、不斉炭素はＲ−配置でもＳ−配置でもよい。例えば、本発明の化合物の不斉スピロ炭素は、Ｒ−配置でもＳ−配置でもよい。
【０１１６】
純粋な鏡像体化合物が、例えば、キラル中間体からのキラル分割、または酵素的分割による慣用法でラセミ体から鏡像体を得ることにより、製造され得る。
【０１１７】
本発明の化合物が互変異性体として存在できることも認識されよう。例えば、Ｒ１がＯＨまたはＮＨ２であるか、またはＲ２がＮＨ２である本発明の化合物は、互変異性体形態として存在し得る。本発明の範囲は、全てのかかる互変異性体形態を包含する。
【０１１８】
化合物群として、化合物は次のものを含む：
ａ)スピロ炭素原子の立体化学(４個の結合に関して)が、以下の実施例５０と同一である本発明の化合物。下位群でＲ４とＲ５の一方が置換基であり、他方が水素であり、そしてＲ４およびＲ５が結合している炭素原子の立体化学が以下の実施例５０の表題化合物と同一である。
【０１１９】
ｂ)スピロ炭素原子の立体化学が以下の実施例５０のものと逆である本発明の化合物。下位群でＲ４とＲ５の一方が置換基および他方が水素であり、そしてＲ４およびＲ５が結合している炭素原子の立体化学が以下の実施例５０の表題化合物と同じである。
【０１２０】
ｃ)スピロ炭素原子上の置換基が任意の配置を有し得る本発明の化合物。好都合に式１の化合物は、Ｒ４およびＲ５が結合している炭素原子の任意の配置を有し得る。
【０１２１】
化合物群は、実施例の表題化合物の少なくとも１個の表題化合物を含む。下位群で、化合物はラセミ体である。第二の下位群で、化合物は、スピロ炭素で実施例５０と同じ立体配置を有する。第三の下位群で、化合物は、スピロ炭素で実施例５０と逆の立体配置を有する。
【０１２２】
略語
ＡｃＨＮ＝アセトアミドＡｃＯＨ＝酢酸
Ａｌｏｃ＝アリルオキシカルボニル
Ｂｎ＝ベンジル
ＢＯＣ、Ｂｏｃ、ｔ−ＢＯＣ＝ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
(Ｂｏｃ)２Ｏ＝ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート
Ｃｂｚ＝ベンジルオキシカルボニル
ＣｌＣＯ２Ｅｔ＝エチルクロロホルメート
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ジ−Ｃｌ＝ジクロロ
ＥＤＧ＝電子供与基
Ｅｔ＝エチル
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＥｔＯＨ＝エタノール
Ｆｍｏｃ＝９−フルオレニルメトキシカルボニル
ｉＰｒ＝イソプロピル
ＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー−質量分析
Ｍｅ＝メチル
ＭｅＯ＝メトキシ
ＭｅＯＨ＝メタノール
ＮａＨ＝水素化ナトリウム(６０％パラフィン)
ＮＨ４ＯＡｃ＝アンモニウムアセテート
Ｎｉ(Ｒ)＝ラネイニッケル
ＮＭｅ２＝ジメチルアミノ
ＯＰｈ＝フェノキシ
ＯＴｓ＝トシレート
ＰＭＢ＝ｐ−メトキシベンジル
Ｐｒ＝プロピル
ｐＴｓＣｌ＝ｐ−トルエンスルホニルクロライド
ｐＴｓＯＨ＝ｐ−トルエンスルホン酸
ｒｔ＝室温
ＴＢＳ＝ｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＴＰＤＭＳ＝ｔ−ブチルジフェニルシリル
Ｔｒｏｃ＝２,２,２−トリクロロエトキシカルボニル
【０１２３】
Ｉ  −  一般的合成法
本発明の化合物は、以下に示す反応スキームに記載する方法で製造できる。これらの化合物の製造に使用する出発物質および試薬は、商業的に入手可能であるか、または当業者に既知の方法で製造する。これらのスキームは、単に本発明の化合物が合成できる方法の幾つかを説明するものであり、これらのスキームの種々の修飾を成すことができ、本明細書を参照して当業者には示唆される。
【０１２４】
スキームＡ：３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−メチル−プロピルアミンの製造
【化３１】
0005438098.tif 000032
４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−ブタン−２−オン(１.０ｇ、５.３mmol)のメタノール(２０mL)溶液に、酢酸アンモニウム(４.４５ｇ、５７.７３mmol)およびナトリウムシアノボロハイドライド(０.３７ｇ、５.９mmol)を室温で添加する。得られた混合物を６４時間、同じ温度で撹拌する。反応混合物を１Ｎ  塩酸の添加によりクエンチし、ａｐＨ〜２に調節する。混合物を濃縮し、ジクロロメタン(５０mL)で抽出する。次いで水性相を４Ｎ  水性水酸化ナトリウムを使用してｐＨ〜１２に調節し、ジクロロメタン(３×５０mL)で抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮する。得られた残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(５％−３０％メタノールのジクロロメタン溶液)に付して、３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−メチル−プロピルアミン(６２２mg、６２％)を油状物として得る。
【０１２５】
スキームＢ：３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−プロピルアミンの製造
【化３２】
0005438098.tif 000033
工程１：３−(１Ｈ−インドール−３−イル)プロパン酸(６.０６ｇ、３２.０mmol)のテトラヒドロフラン(１００mL)溶液に、トリエチルアミン(１８mL、１２９mmol)およびエチルクロロホルメート(４.６５mL、４８.８mmol)を氷冷浴中で添加する。得られた混合物を０.５時間、同じ温度で撹拌し、続いてアンモニア(２Ｎのメタノール溶液、９０mL、１８０mmol)を添加する。さらに１時間撹拌後、得られた沈殿を濾取し、濾液を真空で濃縮する。残留物を、水(１００mL)で希釈後、酢酸エチル(３×１００mL)で抽出する。合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮して、３−(１Ｈ−インドール−３−イル)プロピルアミド(３.８５ｇ、６５％)を得る。
【０１２６】
工程２：３−(１Ｈ−インドール−３−イル)プロピルアミド(１.８５ｇ、９.８３mmol)のテトラヒドロフラン(５０mL)溶液に、リチウムアルミニウムハイドライド(１.４９ｇ、３９.３１mmol)を０℃で添加する。得られた混合物を室温に温め、次いで２.５時間還流する。混合物を次いで室温に冷却し、水(２mL)、続いて水性１５％水酸化ナトリウム(２mL)および水(２mL)のゆっくりした添加によりクエンチする。混合物を一夜撹拌し、セライトを通して濾過する。得られた濾液を蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(５０％ジクロロメタン：４０％メタノール：１０％水性アンモニア(４０％))に付して、３−(１Ｈ−インドール−３−イル)プロピルアミン(１.６１ｇ、９４％)を得る。
【０１２７】
スキームＣ：５'−ブロモ−３−メチル−３,４,５,１０−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ[アゼピノ[３,４−ｂ]インドール−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(１)の製造
【化３３】
0005438098.tif 000034
工程１：３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−メチル−プロピルアミン(１.８４ｇ、４.６５mmol)の２０mLのエタノール溶液に、５−ブロモイサチン(６６０mg、２.９２mmol)およびｐ−トルエンスルホン酸(１０１mg、０.５３１mmol)を室温で添加する。反応バイアルを密閉し、反応混合物を１００℃で加熱する。１６時間撹拌後、反応混合物を室温に冷却し、濃縮乾固する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(０％−３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)に付して、不純な１を暗褐色固体として得る(２.７４ｇ)。
【０１２８】
工程２：上記生成物(２.７４ｇ、６.９１mmol)の１３mLの乾燥ジクロロメタンに、トリエチルアミン(２.８７mL、２０.７３mmol)、続いてジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(９.０５ｇ、４１.４６mmol)および４−ジメチルアミノピリジン(２.５３ｇ、２０.７mmol)を室温で添加する。得られた混合物を１６時間、同じ温度で撹拌し、次いで濃縮乾固する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(０％−４％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)に付して、２.２２ｇの化合物１２を得る。
【０１２９】
工程３：得られた化合物１２(２.２ｇ、３.７２mmol)の無水ジクロロメタン(１０mL)溶液に、１,４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ(１５mL)を添加する。得られた混合物を４８時間撹拌し、その間にさらにジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌを添加して、反応の完了を確実とする。ＬＣＭＳでモニターして、反応完了後、反応混合物を水性１Ｎ  ＮａＯＨを使用してｐＨ〜１０に調節する。混合物を真空で濃縮し、残った水性相をＥｔＯＡｃ(３×１００mL)で抽出する。合わせた有機相を乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、化合物１(１.２８ｇ、３工程で３７％)を、痕跡量の化合物１３(３０mg)と共に得る。
【０１３０】
スキームＤ：５'−クロロ−３,３−ジメチル−６−メトキシ−２,４,９−トリヒドロスピロ−[β−カルボリン−１,３'−インドール−２'(１'Ｈ)−オン(３１)の製造
0005438098.tif 000035
工程１：５−メトキシグラミン(３.０ｇ、１４.７mmol)、２−ニトロプロパン(９.３６mL、１０４mmol)およびＮａＯＨペレット(０.６１７ｇ、１５.４mmol)の混合物を撹拌し、１８時間後加熱還流する。混合物を室温に冷却後、１２.８５mLの１０％酢酸を添加し、撹拌を１時間続ける。混合物をジエチルエーテル(４０mL)および水(４０mL)に分配し、有機層を分離し、水(３×３０mL)で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーカラムに付して、ニトロ中間体(３.１２ｇ、８６％)を得る。
【０１３１】
工程２：ニトロ中間体(３.１２ｇ、１２.６mmol)の４０mLの９５％ＥｔＯＨ溶液に、撹拌しながら、２.０ｇのラネイニッケルを添加する。混合物を８０℃に加熱し、次いで停止する。９８％ヒドラジン水和物(２.８mL、０.０３７７ｍｏｌ)の３.３mL  ＥｔＯＨ溶液を、添加の間中還流を維持するのに十分な速度で添加する。再び加熱して、一夜還流する。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮する。残留物が希水性ＨＣｌ溶液から４Ｎ  ＮａＯＨで沈殿し、ジクロロメタンで抽出し、イソプロパノールから再結晶して、アミン(１.９２ｇ、７０％収率)を得た。
【０１３２】
工程３：上記アミン(１.２ｇ、５.５mmol)および５−クロロイサチン(１.１０ｇ、６.０５mmol)の２０mLのエタノール中の混合物に、ｐ−トルエンスルホン酸(０.２０９ｇ、５.５mmol)を添加した。反応バイアルを密閉し、１３０℃で１６時間加熱した。標的化合物が冷却により沈殿した。固体を濾過し、数回(氷)冷エタノールで洗浄して、化合物３１(１.２９ｇ、６２％)を得た。
【０１３３】
スキームＥ：７−クロロイサチンの製造
【化３４】
0005438098.tif 000036
２−クロロアニリン(１.０２ｇ、７.８４mmol)、無水硫酸ナトリウム(８.９４ｇ、６２.７１mmol)、ヒドロキシルアミンヒドロクロライド(２.２４ｇ、３１.３５mmol)および１Ｍ  塩酸(８.０mL)の水(６０mL)中の混合物に、抱水クロラール(１.５８ｇ、９.４１mmol)を室温で添加する。得られた混合物を５５℃に温め、６時間撹拌する。混合物を室温に冷却する間に、固体沈殿が形成され、濾過により回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、ヒドロキシルイミノアセトアニリド中間体を得て、それを５５℃に予熱した濃硫酸(５.０mL)に少しずつ添加する。反応混合物の温度を添加の間中５８℃未満に維持する。添加完了後、暗色混合物を１０分間８０℃に加熱し、その後室温に冷却する。混合物を、次いで破砕氷に注ぎ、旋回させ、３０分間静置させる。形成した沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、７−クロロイサチンを赤みがかった褐色粉末として得る。
【０１３４】
スキームＦ：(１Ｒ,３Ｓ)−５'−クロロ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール−２'(１'Ｈ)−オン(３３)の製造
【化３５】
0005438098.tif 000037
工程１：Ｄ−トリプトファノール(５００mg、２.２７mmol)の１１.３mL  水および１１.３mLアセトン中の混合物に、炭酸ナトリウム(４８２mg、３.９２mmol)を氷冷浴中で添加し、続いてベンジルクロロホルメート(０.３７４mL、２.２９mmol)を滴下する。添加後、冷却浴を外し、反応を室温で２時間撹拌する。反応混合物を濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、水(４０mL)で希釈する。水性層をＥｔＯＡｃ(２×６０mL)で抽出する。合わせた有機物を次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィーカラムに付して、Ｃｂｚ保護中間体(４２８mg、５０％)を得る。
【０１３５】
工程２：Ｃｂｚ保護中間体(３２０mg、０.９８８mmol)およびトリエチルアミン(２６７μL、１.９３mmol)の乾燥ジクロロメタン(２.７８mL)溶液を、０℃に冷却する。ｐ−トルエンスルホニルクロライド(１９９.６mg、１.０５mmol)を添加し、溶液を室温で１８時間撹拌する。反応混合物を真空で濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、対応するトシレート(５８０mg、１００％)を得る。
【０１３６】
工程３：トシレート中間体(５８０mg、１.２１mmol)を３６mL無水エタノールに溶解し、７２.７mg水酸化パラジウム(II)触媒を添加する。反応混合物を１気圧Ｈ２雰囲気下、室温で２時間撹拌する。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾過物を真空で濃縮する。残留物をＥｔＯＡｃ(５０mL)に溶解し、飽和水性ＮａＨＣＯ３(５０mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、Ｓ−アミン(１６９mg、８０％)を得る。
【０１３７】
工程４：撹拌しているＳ−インドールアミン(１５３mg、０.８８１mmol)の３.１mL  乾燥エタノール溶液に、５−クロロイサチン(１７６mg、０.９６９mmol)およびｐ−トルエンスルホン酸(１６.８mg、０.０８８mmol)を添加する。溶液を１１０℃で１６時間密閉反応管中で撹拌する。反応混合物を真空で濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、石油エーテルを使用した沈殿によりさらに精製して、化合物３３(１３５mg、４５％)を得る。
【０１３８】
スキームＧ：(１Ｒ,３Ｓ)−５',７−ジクロロ−６−フルオロ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール−２'(１'Ｈ)−オン(３５)および(１Ｒ,３Ｓ)−５'−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール−２'(１'Ｈ)−オン(３６)の製造
【化３６】
0005438098.tif 000038
工程１：ＰＯＣｌ３(２.４３mL、２６.５３mmol)を、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド(１５.０mL)に−２０℃で滴下し、−５℃以下でで１時間撹拌した。６−クロロ−５−フルオロインドール(３.０ｇ、１７.６９mmol)のジメチルホルムアミド(５.０mL)溶液を、上記反応混合物に−２０℃で滴下した。塩−氷浴を外し、反応混合物を３５℃に温めた。１時間後、反応を氷に注ぎ、固体重炭酸ナトリウムにより塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、次いで濃縮して、６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド(３.４ｇ、９７％)を明褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 10.02 (s, 1 H), 8.10 (d, 1H, J = 9.5 Hz), 7.87 (s, 1 H), 7.49 (d, 1H, J = 5.5 Hz)。
【０１３９】
工程２：６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボアルデヒド(４.０ｇ、２０.２４mmol)のニトロエタン(１００mL)溶液(０.２Ｍ)を、酢酸アンモニウム(１.３２ｇ、０.８５mmol)と４時間還流した。反応混合物を真空下で濃縮してニトロエタンを除去し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。有機層を濃縮して、６−クロロ−５−フルオロ−３−(２−ニトロ−プロペニル)−１Ｈ−インドール(５.０ｇ、９７％)を赤みがかったオレンジ色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.77 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.58 (d, 1H, J = 2.5 Hz), 7.54 (d, 1H, J = 9 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 2.52 (s, 3H)。
【０１４０】
工程３：６−クロロ−５−フルオロ−３−(２−ニトロ−プロペニル)−１Ｈ−インドール(５.０ｇ、１９.６３mmol)のテトラヒドロフラン(１０mL)溶液を、リチウムアルミニウムハイドライド(２.９２ｇ、７８.５４mmol)のテトラヒドロフラン(２０mL)の懸濁液に０℃で添加し、次いで３時間還流した。反応混合物を０℃に冷却し、フィッシャー法に従いクエンチした。反応混合物をセライトを通して濾過し、濾液濃縮して、２−(６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル−１−メチル−エチルアミン(４.７ｇ粗)を粘性褐色液体として得た。残留物をさらに精製せずに使用した。1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.13 (s, 1H), 7.37 (d, 1H, 6.Hz), 7.32 (d, 1H, J = 10 Hz), 7.08 (s, 1H), 3.23-3.26 (m, 1H), 2.77-2.81 (m, 1H), 2.58-2.63 (m, 1H), 1.15 (d, 3H,  J= 6.5 Hz)。
【０１４１】
工程４：２−(６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル−１−メチル−エチルアミン(４.７ｇ、２０.７３mmol)、５−クロロイサチン(３.７６ｇ、２０.７３mmol)およびｐ−トルエンスルホン酸(３９４mg、２.０７mmol)のエタノール(７５mL)中の混合物を一夜還流した。反応混合物を濃縮してエタノールを除去し、酢酸エチルで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を濃縮して、褐色残留物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィー(２０％酢酸エチルのヘキサン溶液)で精製して、対応するラセミ体(４.５ｇ、５６％)を明黄色固体として得た。ラセミ体を、その鏡像体にキラルクロマトグラフィーにより分割して、３５を得た。
【０１４２】
化合物３６は、５−フルオロインドールから類似の方法で得ることができる。
あるいは３５および３６を、次のスキームに従い鏡像的に純粋な形態で得ることができる。
【０１４３】
スキームＨ：(１Ｒ,３Ｓ)−５',７−ジクロロ−６−フルオロ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール−２'(１'Ｈ)−オン(３５)の別の製造法
【化３７】
0005438098.tif 000039
工程１：６−クロロ−５−フルオロインドール(１.８ｇ、１０.８mmol)およびＡｃ２Ｏ(１０mL)のＡｃＯＨ(３０mL)溶液にＬ−セリン(２.２ｇ、２０.９mmol)を添加し、混合物を８０℃に加熱した。ＴＬＣが反応の完了を示した後、混合物を０℃に冷却し、ｐＨ１１に中和し、ＭＴＢＥで洗浄した。水性相をｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィー(石油エーテル／ＥｔＯＡｃ  １：１)で精製して、２−アセチルアミノ−３−(６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−プロピオン酸を明黄色固体(１.２ｇ、３７％収率)として得た。
【０１４４】
工程２：２−アセチルアミノ−３−(６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−プロピオン酸(２.５ｇ、８.４mmol)を水性ＮａＯＨ(１Ｎ、１０mL)に溶解し、水(７０mL)を添加した。混合物を３７〜３８℃に加熱し、ＨＣｌ(１Ｎ)でｐＨ７.３−７.８に中和した。Ｌ−アミノアシラーゼ(０.５ｇ)を混合物に添加し、２日間、３７−３８℃およびｐＨ７.３−７.８を維持しながら撹拌した。混合物を６０℃でさらに１時間加熱し、濃縮して水の部分を除き、冷却し、濾過した。濾液をｐＨ５.８９に調節し、再び濾過した。濾液をｐＨ２.０に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(石油エーテル／ＥｔＯＡｃ１：１ＥｔＯＡｃ)で精製して、Ｒ−２−アセチルアミノ−３−(６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−プロピオン酸を明黄色固体(１.２ｇ、４８％収率)として得た。
【０１４５】
工程３：Ｒ−２−アセチルアミノ−３−(６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−プロピオン酸(１.２ｇ、４.０mmol)をＨＣｌ(６Ｎ、１０mL)に溶解し、混合物を４時間加熱還流し、次いで濃縮乾固した。トルエン(５０mL)を残留物に添加し、濃縮乾固して、水およびＨＣｌを除去した。残留物を真空下で乾燥させ、次いでＭｅＯＨ(２０mL)に溶解した。溶液にＳＯＣｌ２(０.５mL、６.８mmol)を０℃で滴下し、混合物を一夜撹拌した。溶媒除去後、残留物をＴＨＦ／水(４０／１０mL)に溶解し、ＮａＨＣＯ３(１.０ｇ、１１.９mmol)を少しずつ添加した。塩基性化したら、Ｂｏｃ２Ｏ(１.２ｇ、５.５mmol)を０℃で添加し、室温で撹拌した。ＴＬＣで反応の終了が示された後、ＥｔＯＡｃを添加し、分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(石油エーテル／ＥｔＯＡｃ：５／１)で精製して、Ｒ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−プロピオン酸メチルエステル(４６０ｇ、３工程で３１％収率)を得た。
【０１４６】
工程４：Ｒ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−プロピオン酸メチルエステル(４６０mg、１.２mmol)の乾燥エーテル(２０mL)溶液に、ＬｉＡｌＨ４(９２mg、２.４mmol)を０℃で少しずつ添加した。混合物を２時間加熱還流した。ＴＬＣで反応の終了が示された後、混合物を冷却し、Ｎａ２ＳＯ４で注意深くクエンチした。混合物を濾過し、濾液を飽和水性ＮＨ４Ｃｌおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物(４００mg)を得て、それをさらに精製せずに使用した。
【０１４７】
工程５：粗生成物(４００mg、１.２mmol)およびＥｔ３Ｎ(０.３mL、２.２mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(５mL)溶液に、ＭｓＣｌ(１６０mg、１.４mmol)を０℃で滴下した。混合物を２時間、室温で撹拌した。ＴＬＣで反応完了が示された後、混合物を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(石油エーテル／ＥｔＯＡｃ５：１)で精製して、メタンスルホン酸(Ｒ)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−(６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−プロピルエステルを明黄色固体(３００mg、５７％収率、２工程)として得た。
【０１４８】
工程６：メシレート(３００mg、０.７mmol)の乾燥エーテル(２０mL)溶液に、ＬｉＡｌＨ４(５５mg、１.４mmol)を０℃で少しずつ添加した。混合物を室温で一夜撹拌した。ＴＬＣで反応の終了が示された後、混合物を冷却し、Ｎａ２ＳＯ４で注意深くクエンチした。混合物を濾過し、濾液を飽和水性ＮＨ４Ｃｌおよび水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(石油エーテル／ＥｔＯＡｃ１０：１)で精製して、[(Ｓ)−２−(６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−１−メチル−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを明黄色固体(２００mg、８７％収率)として得た。
【０１４９】
工程７：[(Ｓ)−２−(６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−１−メチル−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２００mg、０.６mmol)のＨＣｌ／ＭｅＯＨ(１０mL)溶液を室温で添加した。ＴＬＣで反応の終了が示された後、混合物を濃縮して、溶媒を除去した。残留物にＥｔＯＡｃ(５０mL)を添加し、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８〜９に中和し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗(Ｓ)−２−(６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−１−メチル−エチルアミンを得て、それをさらに精製せずに使用した。
【０１５０】
工程８：(Ｓ)−２−(６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−１−メチル−エチルアミン(１２０mg、０.５mmol)のＥｔＯＨ(１０mL)溶液に、５−クロロイサチン(９０mg、０.５mmol)およびｐ−ＴｓＯＨ(８mg、０.０４mmol)を添加した。混合物を密閉反応管中で１１０℃で１６時間加熱した。ＴＬＣで反応の終了が示された後、混合物を冷却し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ(２０mL)に溶解し、ＮａＯＨ(１Ｎ)および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、残留物をクロマトグラフィー(石油エーテル／ＥｔＯＡｃ５：１)で精製して、３６(１５０mg、２工程で６４％収率)を得た。
【実施例】
【０１５１】
本発明を次に掲げる実施例を引用して説明する。本発明がこれらの実施例に限定されないことは認められるべきである。特に断わらない限り、本発明の化合物は遊離塩基形態である。
【０１５２】
実施例１  ３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−メチル−プロピルアミン
【化３８】
0005438098.tif 000040
表題化合物を、４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−ブタン−２−オンからスキームＡに従って製造し得る。
３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−メチル−プロピルアミン：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.71 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.04 (td, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.95 (td, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 2.81 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.02 (d, J = 6.3 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 189.0 (M+H+)。
【０１５３】
実施例２  ２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−メチル−エチルアミン
【化３９】
0005438098.tif 000041
表題化合物を、スキームＡに従って、同じまたは類似の合成方法を使用し、または別の反応材に置換えて、製造し得る。
２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−メチル−エチルアミン：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.79 (s, 1H), 7.51 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.04 (td, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.95 (td, J = 6.9, 0.9 Hz, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 0.98 (d, J = 6.3 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 175.0 (M+H+)。
【０１５４】
実施例３  ３−(１Ｈ−インドール−３−イル)プロピルアミド
【化４０】
0005438098.tif 000042
表題化合物を、３−(１Ｈ−インドール−３−イル)プロパン酸から、スキームＢの工程１に従って製造し得る。
３−(１Ｈ−インドール−３−イル)プロピルアミド：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.73 (s, 1H), 7.52 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.32 (dt, J = 7.8 Hz, 0.9 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.09-6.94 (m, 3H), 6.73 (s, 1H), 2.90 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 189.0 (M+H+)。
【０１５５】
実施例４  ３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−プロピルアミン
【化４１】
0005438098.tif 000043
表題化合物を、３−(１Ｈ−インドール−３−イル)プロパン酸から、スキームＢに従って製造し得る。
３−(１Ｈ−インドール−３−イル)プロピルアミン：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.71 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.32 (td, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.04 (td, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 6.95 (td, J = 7.2, 0.9 Hz, 1H), 2.69 (m, 2H), 2.59 (m, 2H), 1.71 (m, 2H); MS (ESI) m/z 175.0 (M+H+)。
【０１５６】
実施例５  [３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−プロピル]−メチル−アミン
【化４２】
0005438098.tif 000044
表題化合物を、スキームＢに従って、同じまたは類似の合成方法を使用し、または別の反応材に置換えて、製造し得る。
[３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−プロピル]−メチル−アミン：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.72 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.04 (td, J = 6.9, 1.2 Hz, 1H), 6.95 (td, J = 6.9, 1.2 Hz, 1H), 2.69 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.76 (m, 2H); MS (ESI) m/z 189.0 (M+H+)。
【０１５７】
実施例６  ４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−ブチルアミン
【化４３】
0005438098.tif 000045
表題化合物を、スキームＢに従って、同じまたは類似の合成方法を使用し、または別の反応材に置換えて、製造し得る。
４−(１Ｈ−インドール−３−イル)−ブチルアミン：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.71 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.04 (td, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 6.95 (td, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.56 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.41 (m, 2H); MS (ESI) m/z 189.0 (M+H+)。
【０１５８】
実施例７
５'−ブロモ−３−メチル−３,４,５,１０−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ[アゼピノ[３,４−ｂ]インドール−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(１)
【化４４】
0005438098.tif 000046
化合物１を、３−(１Ｈ−インドール−３−イル)−１−メチル−プロピルアミンから、スキームＣに従って製造し得る。
５'−ブロモ−３−メチル−３,４,５,１０−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ[アゼピノ[３,４−ｂ]インドール−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 10.45 (s, 1H), 9.98 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.89 (bs, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.87 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 397.0 (M+H+)。
【０１５９】
実施例８
５'−クロロ−３−メチル−３,４,５,１０−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ[アゼピノ[３,４−ｂ]インドール−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(２)
【化４５】
0005438098.tif 000047
化合物２を、スキームＣに従って、同じまたは類似の合成方法を使用し、または別の反応材に置換えて、製造し得る。
５'−クロロ−３−メチル−３,４,５,１０−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ[アゼピノ[３,４−ｂ]インドール−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.43 (s, 1H), 9.95 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.46 (dd, J = 6.6, 1.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.16 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.04 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 352.0 (M+H+)。
【０１６０】
実施例９
５'−フルオロ−３−メチル−３,４,５,１０−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ[アゼピノ[３,４−ｂ]インドール−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(３)
【化４６】
0005438098.tif 000048
化合物３を、スキームＣに従って、同じまたは類似の合成方法を使用し、または別の反応材に置換えて、製造し得る。
５'−フルオロ−３−メチル−３,４,５,１０−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ[アゼピノ[３,４−ｂ]インドール−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.32 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.45 (dd, J = 6.6, 1.8 Hz, 1H), 7.19-7.06 (m, 2H), 7.03-6.90 (m, 3H), 6.88 (dd, J = 8.7, 4.2 Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.9 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 336.0 (M+H+)。
【０１６１】
実施例１０
３−メチル−３,４,５,１０−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ[アゼピノ[３,４−ｂ]インドール−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(４)
【化４７】
0005438098.tif 000049
化合物４を、スキームＣに従って、同じまたは類似の合成方法を使用し、または別の反応材に置換えて、製造し得る。
３−メチル−３,４,５,１０−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ[アゼピノ[３,４−ｂ]インドール−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.71 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25-7.16 (m, 2H), 7.00-6.81 (m, 5H), 4.16-4.07 (m, 1H), 2.78-2.53 (m, 2H), 1.94-1.75 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.0 Hz, 3H) ppm; MS (ESI) m/z 318.0 (M+H+)。
【０１６２】
実施例１１
５'−ブロモ−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール−２'(１'Ｈ)−オン(５)
【化４８】
0005438098.tif 000050
化合物５を、スキームＣに従って、同じまたは類似の合成方法を使用し、または別の反応材に置換えて、製造し得る。
５'−ブロモ−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.56 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.76 (m, 2H); MS (ESI) m/z 369.0 (M+H+)。
【０１６３】
実施例１２
５'−クロロ−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(６)
【化４９】
0005438098.tif 000051
化合物６を、スキームＣに従って、同じまたは類似の合成方法を使用し、または別の反応材に置換えて、製造し得る。
５'−クロロ−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.57 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.02 (m, 2H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.12 (m, 2H), 2.80 (m, 1H); MS (ESI) m/z 324.0 (M+H+)。
【０１６４】
実施例１３
５'−クロロ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール−２'(１'Ｈ)−オン(７)
【化５０】
0005438098.tif 000052
化合物７を、スキームＣに従って、同じまたは類似の合成方法を使用し、または別の反応材に置換えて、製造し得る。
５'−クロロ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.45 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.93 (m, 1H), 3.05 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 15.0, 3.6 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 15.0, 10.5 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 338.0 (M+H+)。
【０１６５】
実施例１４
５'−ブロモ−３,４,５,１０−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ[アゼピノ[３,４−ｂ]インドール−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(８)
【化５１】
0005438098.tif 000053
化合物８を、スキームＣに従って、同じまたは類似の合成方法を使用して、または別の反応材に置換えて、製造し得る。
５'−ブロモ−３,４,５,１０−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ[アゼピノ[３,４−ｂ]インドール−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.58 (bs, 1H), 10.11 (s, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.26 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 6.6, 1.2 Hz, 1H), 6.97 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.01 (m, 3H), 1.98 (m, 2H); MS (ESI) m/z 383.0 (M+H+)。
【０１６６】
実施例１５  ５'−クロロ−２,３,４,５,６,１１−ヘキサヒドロスピロ[アゾシノ[３,４−ｂ]インドール−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(９)
【化５２】
0005438098.tif 000054
化合物９を、スキームＣに従って、同じまたは類似の合成技術を使用しておよび／または別の反応体に変えて、製造し得る。
５'−クロロ−２,３,４,５,６,１１−ヘキサヒドロスピロ[アゾシノ[３,４−ｂ]インドール−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.54 (s, 1H), 8.45 (bs, 1H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.05 (m, 2H), 6.96 (m, 1H), 2.54 (m, 1H), 2.40 (m, 3H), 1.39 (m, 4H); MS (ESI) m/z 352.0 (M+H+)。
【０１６７】
実施例１６
１'−ベンジル−５'−クロロ−３,４,５,１０−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ[アゼピノ[３,４−ｂ]インドール−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(１０)
【化５３】
0005438098.tif 000055
化合物１０を、スキームＣに従って、同じまたは類似の合成方法を使用し、または別の反応材に置換えて、製造し得る。
１'−ベンジル−５'−クロロ−３,４,５,１０−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ[アゼピノ[３,４−ｂ]インドール−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.13 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34 (m, 5H), 7.29 (m, 1H), 7.25 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.2Hz, 1H), 6.99 (m, 3H), 4.92 (dd, J = 77.1, 16.2 Hz, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.07 (m, 3H), 2.02 (m, 2H); MS (ESI) m/z 429.0 (M+H+)。
【０１６８】
実施例１７
(１Ｓ,３Ｓ)−５'−クロロ−３−(ヒドロキシメチル)−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(１１)
【化５４】
0005438098.tif 000056
化合物１１を、スキームＣに従って、同じまたは類似の合成方法を使用し、または別の反応材に置換えて、製造し得る。
(１Ｓ,３Ｓ)−５'−クロロ−３−(ヒドロキシメチル)−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.49 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 7.45 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.07-6.91 (m, 4H), 4.65 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.50 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.80 (dd, J = 15.0, 3.6 Hz, 1H), 2.44 (m, 1H); MS (ESI) m/z 354.0 (M+H+)。
【０１６９】
実施例１８
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル５'−ブロモ−３−メチル−２'−オキソ−４,５−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ[アゼピノ[３,４−ｂ]インドール−１,３'−インドール]−１',１０(２'Ｈ,３Ｈ)−ジカルボキシレート(１２)
【化５５】
0005438098.tif 000057
化合物１２を、スキームＣの工程１および２に従って製造し得る。
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル５'−ブロモ−３−メチル−２'−オキソ−４,５−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ[アゼピノ[３,４−ｂ]インドール−１,３'−インドール]−１',１０(２'Ｈ,３Ｈ)−ジカルボキシレート：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.71 (m, 3H), 7.51 (dd, J = 8.6, 2.1 Hz, 1H), 7.30 (m, 2H), 6.99 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.10 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.63 (m, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 597.0 (M+H+)。
【０１７０】
実施例１９
ｔｅｒｔ−ブチル５'−ブロモ−３−メチル−２'−オキソ−３,４,５,１０−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ[アゼピノ[３,４−ｂ]インドール−１,３'−インドール]−１'(２'Ｈ)−カルボキシレート(１３)
【化５６】
0005438098.tif 000058
化合物１３を、スキームＣに従って製造し得る。
ｔｅｒｔ−ブチル５'−ブロモ−３−メチル−２'−オキソ−３,４,５,１０−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ[アゼピノ[３,４−ｂ]インドール−１,３'−インドール]−１'(２'Ｈ)−カルボキシレート：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.33 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.28 (m, 3H), 6.83 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.47 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.37 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.30 (s, 9H), 1.02 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 497.0 (M+H+)。
【０１７１】
実施例２０
メチル(１Ｓ,３Ｓ)−５'−ブロモ−２'−オキソ−１',２,２',３,４,９−ヘキサヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−３−カルボキシレート(１４)
【化５７】
0005438098.tif 000059
化合物１４を、スキームＣに従って、同じまたは類似の合成方法を使用し、または別の反応材に置換えて、製造し得る。
メチル(１Ｓ,３Ｓ)−５'−ブロモ−２'−オキソ−１',２,２',３,４,９−ヘキサヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−３−カルボキシレート：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.60 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.18 (d J = 7.8 Hz, 1H), 7.08-6.96 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.73-4.66 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 3.9, 15.0 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 11.1, 15.2 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 427.0 (M+H)+。
【０１７２】
実施例２１
エチル(１Ｓ,３Ｓ)−５'−ブロモ−２'−オキソ−１',２,２',３,４,９−ヘキサヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−３−カルボキシレート(１５)
【化５８】
0005438098.tif 000060
化合物１５を、スキームＣに従って、同じまたは類似の合成方法を使用し、または別の反応材に置換えて、製造し得る。
エチル(１Ｓ,３Ｓ)−５'−ブロモ−２'−オキソ−１',２,２',３,４,９−ヘキサヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−３−カルボキシレート：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.59 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.29 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08-6.96 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.70-4.63 (m, 1H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.47 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 4.2, 15.0 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 11.1, 15.0 Hz, 1H), 1.26 (t, J = 6.9 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 441.0 (M+H)+。
【０１７３】
実施例２２
メチル(１Ｓ,３Ｒ)−５'−クロロ−２'−オキソ−１',２,２',３,４,９−ヘキサヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−３−カルボキシレート(１６)
【化５９】
0005438098.tif 000061
化合物１６を、スキームＣに従って、同じまたは類似の合成方法を使用し、または別の反応材に置換えて、製造し得る。
メチル(１Ｓ,３Ｒ)−５'−クロロ−２'−オキソ−１',２,２',３,４,９−ヘキサヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−３−カルボキシレート：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.59 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 7.50- 7.46 (m, 2H), 7.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08-6.96 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.73-4.66 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.51 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 3.9, 15.0 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 11.1, 15.3 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 427.0 (M+H)+。
【０１７４】
実施例２３
エチル(１Ｓ,３Ｒ)−５'−クロロ−２'−オキソ−１',２,２',３,４,９−ヘキサヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−３−カルボキシレート(１７)
【化６０】
0005438098.tif 000062
化合物１７を、スキームＣに従って、同じまたは類似の合成方法を使用し、または別の反応材に置換えて、製造し得る。
エチル(１Ｓ,３Ｒ)−５'−クロロ−２'−オキソ−１',２,２',３,４,９−ヘキサヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−３−カルボキシレート：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.59 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.29 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.08-6.96 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.70-4.63 (m, 1H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.47 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 3.07 (dd, J = 4.5, 15.2 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 11.1, 15.0 Hz, 1H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm; MS (ESI) m/z 441.0 (M+H)+。
【０１７５】
実施例２４
(１Ｓ,３Ｒ)−５'−クロロ−３−(ヒドロキシメチル)−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(１８)
【化６１】
0005438098.tif 000063
化合物１８を、スキームＣに従って、同じまたは類似の合成方法を使用し、または別の反応材に置換えて、製造し得る。
(１Ｓ,３Ｒ)−５'−クロロ−３−(ヒドロキシメチル)−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.49 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 7.45 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.1, 8.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06-6.92 (m, 4H), 4.64 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.49 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 2.90 (d, J = 6 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 3.9, 14.9 Hz, 1H), 2.45-2.40 (m, 1H); MS (ESI) m/z 354.0 (M+H)+
【０１７６】
実施例２５
５'−ブロモ−１',３−ジメチル−３,４,５,１０−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ[アゼピノ[３,４−ｂ]インドール−１,３'−インドール]−２'−オン(１９)
【化６２】
0005438098.tif 000064
化合物１９を、スキームＣに従って、同じまたは類似の合成方法を使用し、または別の反応材に置換えて、製造し得る。
５'−ブロモ−１',３−ジメチル−３,４,５,１０−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ[アゼピノ[３,４−ｂ]インドール−１,３'−インドール]−２'−オン：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 9.99 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 2.1, 8.6 Hz, 1H), 7.48 -7.45 (m, 1H), 7.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.16-7.13 (m, 1H), 7.07 (d, J = 8.4 Hz, 1H) 7.02-6.92 (m, 2H), 3.93- 3.85 (m, 1H), 3.21-3.12 (m, 4H), 2.93-2.84 (m, 2H), 2.11-1.99 (m, 1H), 1.71-1.59 (m, 1 H), 1.03 (d, J = 6.9 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 413.0 (M+H)+
【０１７７】
実施例２６
(４Ｓ,６Ｓ)−５'−クロロ−６−(ヒドロキシメチル)−３,５,６,７−テトラヒドロスピロ[イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−４,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(２０)
【化６３】
0005438098.tif 000065
化合物２０を、スキームＣに従って、同じまたは類似の合成方法を使用し、または別の反応材に置換えて、製造し得る。
(４Ｓ,６Ｓ)−５'−クロロ−６−(ヒドロキシメチル)−３,５,６,７−テトラヒドロスピロ[イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−４,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (300MHz, CD3OD-d4): δ 8.23 (s, 1H), 7.54 (s,1H), 7.28 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.1 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9 Hz, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 2.79 (dd, J = 15.3 Hz, J = 4.2 Hz, 1H), 2.61(m, 1H); MS (ESI) m/z (M+H)+。
【０１７８】
実施例２７
ｔｅｒｔ−ブチル−５'−ブロモ−３−メチル−２'−オキソ−１',２,２',３,４,５−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−スピロ[アゼピノ[３,４−ｂ]インドール−１,３'−インドール]−１０−カルボキシレート(２１)
【化６４】
0005438098.tif 000066
化合物１(１０mg、０.０２５mmol)の乾燥ジクロロメタン(０.３mL)溶液に、トリエチルアミン(７.０μL、０.０５mmol)およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート(５.５１mg、０.０２５mmol)を添加する。得られた混合物を６０時間、室温でアルゴン雰囲気下撹拌し、次いで濃縮乾固する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサンｓ：ＥｔＯＡｃ、２０：１)に付して、化合物２１(３.３mg、４４％)を白色固体として得る。
ｔｅｒｔ−ブチル−５'−ブロモ−３−メチル−２'−オキソ−１',２,２',３,４,５−ヘキサヒドロ−１０Ｈ−スピロ[アゼピノ[３,４−ｂ]インドール−１,３'−インドール]−１０−カルボキシレート：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.17 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.99 (m, 2H), 3.78 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.57 (s, 9H), 1.05 (d, J = 6.6 Hz, 3H) ppm; MS (ESI) m/z 497.0 (M+H+)。
【０１７９】
実施例２８
５'−ブロモ−１',３,１０−トリメチル−３,４,５,１０−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ[アゼピノ[３,４−ｂ]インドール−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(２２)
【化６５】
0005438098.tif 000067
化合物１(１５mg、０.０３８mmol)の乾燥ＤＭＦ(０.４mL)溶液に、アルゴン雰囲気下、ＮａＨ(５.３mg、０.１３３mmol)を室温で添加する。溶液を、３０分間を室温で撹拌するに従って、暗赤色となる。ヨードメタン(９.４３μL、０.１５２mmol)を次いで反応混合物に添加し、混合物をさらに１時間、室温で撹拌する。反応混合物を、次いで濃縮乾固し、水(１０mL)を添加する。水性層をＥｔＯＡｃ(３×１５mL)で抽出する。合わせた有機相を塩水(２０mL)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、真空で濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、８：２)に付し、化合物２２(１０.３mg、６４％)を白色固体として得る。
５'−ブロモ−１',３,１０−トリメチル−３,４,５,１０−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ[アゼピノ[３,４−ｂ]インドール−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 7.57 (m, 2H), 7.25 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.16-6.98 (m, 4H), 3.74 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.01 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.88 (m, 1H), 2.02 (m, 1H), 1.63 (m, 1), 1.00 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 425.0 (M+H+)。
【０１８０】
実施例２９
５'−ブロモ−１０−[(３−ブロモフェニル)カルボニル]−３−メチル−３,４,５,１０−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ[アゼピノ−[３,４−ｂ]インドール−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(２３)
【化６６】
0005438098.tif 000068
化合物１(３０mg、０.０７６mmol)の乾燥ジクロロメタン(０.８mL)溶液に、トリエチルアミン(３１.４８μL、０.２２８mmol)、３−ブロモ−ベンゾイルクロライド(５９.８μL、０.４５６mmol)および４−ジメチルアミノピリジン(１３.９mg、０.１１４mmol)を添加する。得られた混合物を１６時間、室温で撹拌し、次いで濃縮乾固する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、０％−１０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)に付して、化合物２３(１５.３mg、３７％)を白色固体として得る。
５'−ブロモ−１０−[(３−ブロモフェニル)カルボニル]−３−メチル−３,４,５,１０−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ[アゼピノ−[３,４−ｂ]インドール−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.44 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.99 (m, 2H), 3.63 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.83 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.66 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 580.0 (M+H+)。
【０１８１】
実施例３０
５'−ブロモ−３−メチル−１０−｛[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル｝−３,４,５,１０−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ[アゼピノ[３,４−ｂ]インドール−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(２４)
【化６７】
0005438098.tif 000069
化合物１(２０mg、０.０５mmol)の０.５mLの乾燥ジクロロメタン溶液に、トリエチルアミン(１４.０μL、０.１０１mmol)、続いて４−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンスルホニルクロライド(２０.６μL、０.１２１mmol)および４−ジメチルアミノピリジン(１２.３mg、０.１０１mmol)を添加する。溶液を１６時間、室温で、アルゴン雰囲気下撹拌する。反応混合物を濃縮乾固する。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して、化合物２４(９.１mg、２９％)を得る。
５'−ブロモ−３−メチル−１０−｛[４−(トリフルオロメトキシ)フェニル]スルホニル｝−３,４,５,１０−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ[アゼピノ[３,４−ｂ]インドール−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.1 (s, 1H), 8.17 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.83 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05-6.93 (m, 2H), 3.48-3.38 (m, 1H), 3.11-3.02 (m, 1H), 2.83-2.74 (m, 1H), 2.03-1.95 (m, 1H), 1.65-1.57 (m, 1H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 621.0 (M+H)+。
【０１８２】
実施例３１
５'−ブロモ−１０−[(４−メトキシフェニル)カルボニル]−３−メチル−３,４,５,１０−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ[アゼピノ−[３,４−ｂ]インドール−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(２５)
【化６８】
0005438098.tif 000070
化合物２５を実施例３０に上記したのと同じまたは類似の合成方法を使用し、または別の反応材に置換えて、製造し得る。
５'−ブロモ−１０−[(４−メトキシフェニル)カルボニル]−３−メチル−３,４,５,１０−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ[アゼピノ−[３,４−ｂ]インドール−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.4 (s, 1H), 7.80-7.75 (m, 2 H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 1.8, 8.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 3H), 7.01-6.96 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.72-3.65 (m, 1H), 3.24-3.14 (m, 1H), 2.88-2.79 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.74-1.62 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 3 H) ppm; MS (ESI) m/z 531.0 (M+H)+。
【０１８３】
実施例３２
(１Ｒ,３Ｓ)−９−(３−アミノプロピル)−５'−クロロ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(２６)
【化６９】
0005438098.tif 000071
化合物２６をスキームＦに上記したのと同じまたは類似の合成方法を使用し、または別の反応材に置換えて、製造し得る。
(１Ｒ,３Ｓ)−９−(３−アミノプロピル)−５'−クロロ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 11.81 (bs, 1H), 11.22 (bs, 1H), 10.95 (bs, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.61 (m 1H), 7.50 (m, 2H), 7.45 (m, 3H), 4.41 (bs, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.78 (m, 3H), 1.16 (m, 3H); MS (ESI) m/z 395.2 (M+H)+。
【０１８４】
実施例３３
Ｎ−｛３−[(１Ｒ,３Ｓ)−５'−クロロ−３−メチル−２'−オキソ−１',２',３,４−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−９(２Ｈ)−イル]プロピル｝アセトアミド(２７)
【化７０】
0005438098.tif 000072
化合物２７をスキームＦに上記したのと同じまたは類似の合成方法を使用し、または別の反応材に置換えて、製造し得る。
Ｎ−｛３−[(１Ｒ,３Ｓ)−５'−クロロ−３−メチル−２'−オキソ−１',２',３,４−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−９(２Ｈ)−イル]プロピル｝アセトアミド：1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 10.65 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.08 (m, 3H), 4.07 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.17 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.78 (m, 3H), 1.78 (s, 3H), 1.16 (d, J = 8.0 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 437.3 (M+H)+。
【０１８５】
実施例３４
(３Ｓ,１１ａ’Ｓ)−５−クロロ−３',３'−ジメチル−１',６',１１',１１ａ'−テトラヒドロスピロ[インドール−３,５'−[１,３]オキサゾロ−[３',４’：１,６]ピリド[３,４−ｂ]インドール]−２(１Ｈ)−オン(２８)
【化７１】
0005438098.tif 000073
化合物１１(１５mg、０.０４mmol)のジクロロメタン：２,２−ジメトキシプロパン(１mL：０.５mL)の混合物中の溶液に、触媒量のピリジニウムｐ−トルエンスルホネートを室温で添加する。得られた混合物を１６時間、環境温度で撹拌し、次いで真空で濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、１０％−４０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)に付して、化合物２８(７mg、４２％)を白色固体として得る。
(３Ｓ,１１ａ’Ｓ)−５−クロロ−３',３'−ジメチル−１',６',１１',１１ａ'−テトラヒドロスピロ[インドール−３,５'−[１,３]オキサゾロ−[３',４’：１,６]ピリド[３,４−ｂ]インドール]−２(１Ｈ)−オン：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.49 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 7.46 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.07-6.59 (m, 3H), 6.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.03 (m, 1H), 3.43 (m, 2H), 2.97 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 15.0, 3.9 Hz, 1H), 1.29 (s, 6H); MS (ESI) m/z 395.0 (M+H)+。
【０１８６】
実施例３５
３−メチル−５'−フェニル−３,４,５,１０−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ[アゼピノ[３,４−ｂ]インドール−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(２９)
【化７２】
0005438098.tif 000074
化合物１(７mg、０.０１８mmol)、ベンゼンボロン酸(２.６mg、０.０２１mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(２mg、０.００２mmol)のＤＭＦ(２mL)／水性２Ｎ  重炭酸ナトリウム溶液(０.５mL)の混合物を、２０分間、マイクロ波リアクター中、１３０℃で撹拌する。室温に冷却後、反応混合物を酢酸エチル(３×１０mL)で抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮する。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液)に付して、化合物２９(２.３mg、３３％)を白色固体として得る。
３−メチル−５'−フェニル−３,４,５,１０−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ[アゼピノ[３,４−ｂ]インドール−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.39 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.42 (m, 4H), 7.29 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 7.16 (m, 1H), 6.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 394.0 (M+H)+。
【０１８７】
実施例３６
３−メチル−５'−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４,５,１０−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ[アゼピノ[３,４−ｂ]インドール−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(３０)
【化７３】
0005438098.tif 000075
化合物３０を実施例３４に上記したのと同じまたは類似の合成方法を使用し、または別の反応材に置換えて、製造し得る。
３−メチル−５'−[４−(トリフルオロメチル)フェニル]−３,４,５,１０−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ[アゼピノ[３,４−ｂ]インドール−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.48 (s, 1H), 9.96 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.75-7.66 (m, 3H), 7.53 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, H), 7.03 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.99-6.91 (m, 2H), 3.98-3.86 (m, 1H), 3.21-3.12 (m, 1H), 2.96-2.87 (m, 1H), 2.15-2.08 (m, 1H), 1.73-1.61 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.6Hz, 3H); MS (ESI) m/z 462.0 (M+H)+。
【０１８８】
実施例３７
３−メチル−５'−(４−フェノキシフェニル)−３,４,５,１０−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ[アゼピノ[３,４−ｂ]インドール−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(３１)
【化７４】
0005438098.tif 000076
化合物３１を実施例３４に上記したのと同じまたは類似の合成方法を使用し、または別の反応材に置換えて、製造し得る。
３−メチル−５'−(４−フェノキシフェニル)−３,４,５,１０−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ[アゼピノ[３,４−ｂ]インドール−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.4 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 7.61-7.56 (m, 3H), 7.47-7.35 (m, 4H), 7.17-7.10 (m, 2H), 7.04-7.00 (m, 5H), 6.97-6.91 (m, 2), 3.98-3.84 (m, 1H), 3.21-3.12 (m, 1H), 2.96-2.86 (m, 1H), 2.14-2.07 (m, 1 ), 1.72-1.62 (m, 1H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 486.0 (M+H)+。
【０１８９】
実施例３８
５'−クロロ−６−メトキシ−３,３−ジメチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(３２)
【化７５】
0005438098.tif 000077
化合物３２を、スキームＤに従って製造し得る。
５'−クロロ−６−メトキシ−３,３−ジメチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.5 (s, 1H), 10.3 (s, 1H), 7.27 (dd, J = 2.1, 7.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J =8.7 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 2.4, 6.3 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.71 (q, J = 12.3 Hz, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.28 (s, 3H); MS (ESI) m/z 382.0 (M+H)+。
【０１９０】
実施例３９
５'−クロロ−３,３−ジメチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(３３)
【化７６】
0005438098.tif 000078
化合物３３を実施例３７に上記したのと同じまたは類似の合成方法を使用し、または別の反応材に置換えて、製造し得る。
５'−クロロ−３,３−ジメチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.55 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.51 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05-6.99 (m, 3 H), 6.96-6.89 (m, 1H), 2.74 (q, J = 12.3 Hz, 1H), 1.30 (s, 3H), 1.29 (s, 3H); MS (ESI) m/z 352.0 (M+H)+。
【０１９１】
実施例４０
７−クロロイサチン
【化７７】
0005438098.tif 000079
表題化合物を、スキームＥに従って製造し得る。
７−クロロイサチン：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.45 (s, 1H), 7.67 (dd, J = 0.90, 7.95 Hz, 1H), 7.49 (dt, J = 0.60, 7.2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 7.50, 7.78 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 180.0 (M+H)+。
【０１９２】
実施例４１
５−メトキシイサチン
【化７８】
0005438098.tif 000080
表題化合物を、スキームＥに従って同じまたは類似の合成方法を使用し、または別の反応材に置換えて、製造し得る。
５−メトキシイサチン：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.83 (s, 1H), 7.19 (dd, J = 2.7, 8.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H); MS (ESI) m/z 178.0 (M+H)+。
【０１９３】
実施例４２
６−メトキシイサチン
【化７９】
0005438098.tif 000081
表題化合物を、スキームＥに従って同じまたは類似の合成方法を使用し、または別の反応材に置換えて、製造し得る。
６−メトキシイサチン：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.96 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 2.4, 8.4, 1H), 6.40 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H); MS (ESI) m/z 178.0 (M+H)+。
【０１９４】
実施例４３
７−(トリフルオロメチル)イサチン
【化８０】
0005438098.tif 000082
表題化合物を、スキームＥに従って同じまたは類似の合成方法を使用し、または別の反応材に置換えて、製造し得る。
７−(トリフルオロメチル)イサチン：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.44 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.8 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 214.0 (M+H)+。
【０１９５】
実施例４４
５−(ｔｅｒｔ−ブチル)イサチン
【化８１】
0005438098.tif 000083
表題化合物を、スキームＥに従って同じまたは類似の合成方法を使用し、または別の反応材に置換えて、製造し得る。
５−(ｔｅｒｔ−ブチル)イサチン：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.95 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 1.8, 8.3 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 1.26 (s, 9 H); MS (ESI) m/z 204.0 (M+H)+。
【０１９６】
実施例４５
６,７−ジクロロイサチン
【化８２】
0005438098.tif 000084
表題化合物を、スキームＥに従って同じまたは類似の合成方法を使用し、または別の反応材に置換えて、製造し得る。
６,７−ジクロロイサチン：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.63 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 0.90, 7.95 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 7.80 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 216.0 (M+H)+。
【０１９７】
実施例４６
４,７−ジクロロイサチン
【化８３】
0005438098.tif 000085
表題化合物を、スキームＥに従って同じまたは類似の合成方法を使用し、または別の反応材に置換えて、製造し得る。
４,７−ジクロロイサチン：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.60 (s, 1H), 7.65 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.7 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 214.0 (M+H)+。
【０１９８】
実施例４７
(１Ｒ,３Ｓ)−５'−クロロ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン。(３４)
【化８４】
0005438098.tif 000086
化合物３４を、スキームＦに従って製造し得る。
(１Ｒ,３Ｓ)−５'−クロロ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.45 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05-7.02 (m, 2H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.98-3.86 (m, 1H), 2.79 (dd, J =, 14.9, 3.3 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 4.5, 2.5 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.0 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 338.0 (M+H)+。
【０１９９】
実施例４８
(１Ｓ,３Ｒ)−５'−クロロ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(３５)
【化８５】
0005438098.tif 000087
化合物３５を、スキームＦに従って同じまたは類似の合成方法を使用し、または別の反応材に置換えて、製造し得る。
(１Ｓ,３Ｒ)−５'−クロロ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.45 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 2.1, 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.05-7.02 (m, 2H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.98-3.86 (m, 1H), 2.78 (dd, J = 3.6, 14.9 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 4.5, 25.5 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 338.0 (M+H)+。
【０２００】
キラル化合物、例えば３６および３７を、スキームＧまたはＨに従って同じまたは類似の合成方法を使用し、または別の反応材に置換えて、製造し得る。
【０２０１】
実施例４９
(１Ｒ,３Ｓ)−５',７−ジクロロ−６−フルオロ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(３６)
【化８６】
0005438098.tif 000088
３５：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.69 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 7.43 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.3, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.13 (bd, J = 6.2 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 15.0 , 3.0 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 15.0, 10.3, 1H), 1.15 (d, J = 6.0, 3H); MS (ESI) m/z 392.0 (M+2H)+; [α]25D = + 255.4°
【０２０２】
実施例５０
(１Ｓ,３Ｒ)−５',７−ジクロロ−６−フルオロ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(３７)
【化８７】
0005438098.tif 000089
(１Ｓ,３Ｒ)−５',７−ジクロロ−６−フルオロ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.24 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.8, 1H), 6.77 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.14 (m, 1H), 2.89 (dd, J = 15.4, 3.7 Hz, 1H), 2.49 (dd, J = 15.3, 10.5, 1H), 1.68 (bs, 1H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 392.0 (M+2H)+; [α]25D -223.3°
【０２０３】
実施例５１
３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(３８)
【化８８】
0005438098.tif 000090
３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.34 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 7.39-7.45 (m, 1H), 7.26 (td, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.12-7.18 (m, 1H), 6.85-7.08 (m, 5H), 3.89-4.02 (m, 1H), 2.79 (dd, J = 14.9, 3.8 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 14.9 10.6 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.5 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 304.0 (M+H)+。
【０２０４】
実施例５２
６'−クロロ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール−２'(１'Ｈ)−オン(３９)
【化８９】
0005438098.tif 000091
６'−クロロ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.46 (s, 1H), 10.39 (s, 1H), 7.42 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.87-7.07 (m, 5H), 3.86-4.04 (m, 1H), 3.03 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.78 (dd, J = 14.9, 3.8 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 14.9, 10.6 Hz, 1H), 1.17 (d, 3H); MS (ESI) m/z 338.0 (M+H)+。
【０２０５】
実施例５３
５'−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール−２'(１'Ｈ)−オン(４０)
【化９０】
0005438098.tif 000092
５'−ｔｅｒｔ−ブチル−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (300 MHz, MeOD-d4): δ 8.25 (s, 1H), 7.33-7.58 (m, 3H), 6.94-7.26 (m, 4H), 4.42-4.56 (m, 1H), 3.10 (dd, J = 15.0, 6.0 Hz, 1H), 2.77 (dd, J = 15.8, 10.8 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.27 (s, 9H); MS (ESI) m/z 360.0 (M+H)+。
【０２０６】
実施例５４
６',７'−ジクロロ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール−２'(１'Ｈ)−オン(４１)
【化９１】
0005438098.tif 000093
６',７'−ジクロロ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.92 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.10-7.24 (m, 2H), 6.92-7.08 (m, 3H), 3.84-4.13 (m, 1H), 3.24 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 14.8, 3.7 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 14.9, 10.6 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.15 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 372.0 (M+H)+。
【０２０７】
実施例５５
３−メチル−７'−(トリフルオロメチル)−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(４２)
【化９２】
0005438098.tif 000094
３−メチル−７'−(トリフルオロメチル)−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.74 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.89-7.19, (m, 4H), 3.87-4.10 (m, 1H), 3.17 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 15.1, 3.7 Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 14.9, 10.6 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.5 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 372.0 (M+H)+。
【０２０８】
実施例５６
７'−クロロ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(４３)
【化９３】
0005438098.tif 000095
７'−クロロ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (300 MHz, MeOD-d4): δ 7.48-7.58 (m, 2H), 7.03-7.32 (m, 5H), 4.68 - 4.84 (m, 1H), 3.25 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 16.3, 11.0 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 6.7 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 338.0 (M+H)+。
【０２０９】
実施例５７
５'−クロロ−２,３−ジメチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(４４)
【化９４】
0005438098.tif 000096
５'−クロロ−２,３−ジメチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.68 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91-7.07 (m, 4H), 3.74-3.89 (m, 1H), 2.85 (dd, J = 15.2, 3.8 Hz, 1H), 2.51-2.62 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.24 (d, 3H); MS (ESI) m/z 352.0 (M+H)+。
【０２１０】
実施例５８
５'−クロロ−３,４,５,１０−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ[アゼピノ[３,４−ｂ]インドール−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(４５)
【化９５】
0005438098.tif 000097
５'−クロロ−３,４,５,１０−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ[アゼピノ[３,４−ｂ]インドール−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.56 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 7.46 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.1-7.16 (m, 2H), 6.95 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.91-7.03 (m, 2H), 3.47 (ddd, J = 14.2, 7.3, 5.1 Hz, 2H), 2.91-3.17 (m, 3H), 1.88-2.06 (m, 2H); MS (ESI) m/z 338.0 (M+H)+。
【０２１１】
実施例５９
(１Ｒ,３Ｓ)−５'−ブロモ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(４６)
【化９６】
0005438098.tif 000098
(１Ｒ,３Ｓ)−５'−ブロモ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.46 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 7.44 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 2H), 7.11-7.21 (m, 2H), 6.92-7.07 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.84-3.98 (m, 1H), 2.78 (dd, J = 15.1, 3.7 Hz, 1H), 2.41 (dd, J = 15.1, 10.4 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.5 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 383.0 (M+H)+; [α]25D +244.9°。
【化９７】
0005438098.tif 000099
【０２１２】
５−クロロインドール−３−カルボキシアルデヒド(２.１４ｇ；１１.７mmol)のトルエン(２２mL)溶液に、ニトロエタン(２５.２mL)および酢酸アンモニウム(０.５ｇ、６.５mmol)を添加した。反応混合物を還流(１３０℃)で５時間撹拌した。その後、さらに酢酸アンモニウム(０.４３ｇ、５.９mmol)を添加し、還流を続けた。１時間後、さらに酢酸アンモニウム(０.４４ｇ、５.９mmol)を添加した。反応混合物をさらに１時間還流し、次いで室温に一夜静置した。形成した沈殿を濾過により回収し、トルエンで洗浄し、高真空下に置いて、ニトロ中間体を明黄色粉末(２.６９ｇ、９７.１％)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8.42 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95 (d, J = 2.05 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.86 (s, 2H); MS (ESI) m/z 236.0 (M+H)+。
【０２１３】
リチウムアルミニウムハイドライド(２.６２ｇ、６８.２mmol)のテトラヒドロフラン(７０mL)懸濁液にニトロ中間体(２.６９ｇ、１１.３７mmol)を少しずつ添加した。得られた反応混合物を９０℃で６時間還流した。その後、反応混合物を室温に冷却し、氷浴に入れた。次いでそれを水−ＴＨＦ混合物(６：４、７０mL)のゆっくりした添加、続いて水性水酸化ナトリウム(４Ｍ、７０mL)の添加によりクエンチし。得られた懸濁液を一夜撹拌し、次いでセライトを通して濾過した。得られた濾液を真空で濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を真空で濃縮し、残留物を高真空下に置いて、２−(５−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル)−１−メチル−エチルアミンを褐色油状物(２.２５ｇ、９４.９％)として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.01 (bs, 1H), 7.55 (d, J = 2.05 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.08 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H), 2.96-3.10 (m, 1H), 2.60 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 0.97 (d, J = 6.5 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 208.0 (M+H)+。
【０２１４】
実施例６０
(１Ｒ,３Ｓ)−５'−クロロ−３−メチル−３,４,５,１０−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ[アゼピノ[３,４−ｂ]インドール−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(４７)
【化９８】
0005438098.tif 000100
(１Ｒ,３Ｓ)−５'−クロロ−３−メチル−３,４,５,１０−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ[アゼピノ[３,４−ｂ]インドール−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 10.43 (s, 1H), 9.96 (s,1H), 7.46 (dd, J = 6.6 Hz, J = 1.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.1 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 (m, 2H), 6.96 (m, 3H), 3.90 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.78 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 352.0 (M+H)+; [α]25D +238.8°。
【０２１５】
実施例６１
(１Ｓ,３Ｒ)−５'−クロロ−３−メチル−３,４,５,１０−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ[アゼピノ[３,４−ｂ]インドール−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(４８)
【化９９】
0005438098.tif 000101
(１Ｓ,３Ｒ)−５'−クロロ−３−メチル−３,４,５,１０−テトラヒドロ−２Ｈ−スピロ[アゼピノ[３,４−ｂ]インドール−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 10.43 (s, 1H), 9.96 (s,1H), 7.46 (dd, J = 6.6 Hz, J = 1.5 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.1 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 (m, 2H), 6.96 (m, 3H), 3.90 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.78 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.05 (d, J = 6.3 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 352.0 (M+H)+; [α]25D -237.6°。
【０２１６】
実施例６２
(１Ｒ,３Ｓ)−５',６−ジクロロ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(４９)
【化１００】
0005438098.tif 000102
(１Ｒ,３Ｓ)−５',６−ジクロロ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 10.66 (s, 1H), 10.50 (s,1H), 7.47 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.1 Hz, J = 2.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.04 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.10 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 373.0 (M+H)+; [α]25D +141.2°。
【０２１７】
実施例６３
(１Ｓ,３Ｒ)−５',６−ジクロロ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(５０)
【化１０１】
0005438098.tif 000103
(１Ｓ,３Ｒ)−５',６−ジクロロ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 10.66 (s, 1H), 10.49 (s,1H), 7.48 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 373.0 (M+H)+; [α]25D -171.2°。
【０２１８】
実施例６４
(１Ｒ,３Ｓ)−５'−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(５１)
【化１０２】
0005438098.tif 000104
(１Ｒ,３Ｓ)−５'−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 7.32 (dd, 1H, J = 8.3, 2.2 Hz), 7.20 (dd, 1H, J = 9.8, 2.3 Hz), 7.16 (dd, 1H, J = 8.8, 4.6 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 6.87 (dt, 1H, J = 6.9, 1.8 Hz), 3.95 (m, 1H), 3.35 (bs, 1H), 2.77 (dd, 1H, J = 15.0, 3.7 Hz), 2.40 (dd, 1H, J = 15.0, 10.6 Hz), 1.18 (d, 3H, J = 6.4 Hz); HRMS:355.0890 (M+), C19H15ClFN3Oの計算値; [α]25D + 211.6°
【０２１９】
実施例６５
(１Ｓ,３Ｒ)−５'−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(５２)
【化１０３】
0005438098.tif 000105
(１Ｓ,３Ｒ)−５'−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 10.55 (s, 1H), 10.51 (s,1H), 7.32 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.4 Hz,1H), 7.20 (dd, J = 10.1 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.8 Hz, J = 4.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (td, J = 9.3 Hz, J = 2.4 Hz, 1H), 3.93 (m, 1H), 2.76 (dd, J = 15.0 Hz, J = 3.6 Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 15.2 Hz, J = 10.5 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 6.3Hz, 3H); MS (ESI) m/z 357.0 (M+H)+; [α]D -208.8°。
【０２２０】
実施例６６
５'−クロロ−３−プロピル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(５３)
【化１０４】
0005438098.tif 000106
５'−クロロ−３−プロピル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 10.45 (s, 1H), 10.40 (s,1H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.4 Hz, J = 2.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 (m, 4H), 3.79 (m, 1H), 2.80 (dd, J = 15.0 Hz, J = 3.6 Hz, 1H), 2.40 (m, 1H), 1.46 (m, 4H), 0.91 (t, J = 6.9 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 366.0 (M+H)+。
【０２２１】
次のトリフルオロメチル化合物を、次のスキームに従って製造できる。
【化１０５】
0005438098.tif 000107
【０２２２】
実施例６７
３−ブロモ−１,１,１−トリフルオロ−プロパン−２−オンオキシム
【化１０６】
0005438098.tif 000108
２.５ｇの１−ブロモ−３,３,３−トリフルオロプロパン−２−オンの１５mLのクロロホルム(塩基性アルミナのパッドを通した)溶液に、ヒドロキシルアミンヒドロクロライドの２.５mLの水溶液を添加し、混合物を加熱還流した。２５時間後、反応混合物を冷却し、１５mLのＨ２Ｏを添加した。層を分離し、水性層を３×１５mL  ジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。註：生成物が揮発性液体であるため、共溶媒を除去するための真空の過剰な適用は、生成物を収率を下げる。その生成物をさらに精製せずに使用した。
【０２２３】
実施例６８
１,１,１−トリフルオロ−３−(５−フルオロ−１Ｈ−ｉｎｏｌ−３−イル)−プロパン−２−オンオキシム
【化１０７】
0005438098.tif 000109
３６２.５mgの３−ブロモ−１,１,１−トリフルオロ−プロパン−２−オンオキシムの２０mLのＭＴＢＥ溶液に、５−フルオロインドールおよび炭酸ナトリウムを添加し、混合物を室温で撹拌した。２時間後、反応をセライトを通して濾過し、真空で濃縮した。残留物をシリカゲル(ヘキサン：酢酸エチルが０％〜３０％酢酸エチル)で精製して、所望の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.00 (bs, 1H) 7.32 (m, 3H) 6.91 (td, J = 9.2, 2.4 Hz, 1H) 3.48 (m, 1H) 3.02 (dd, J = 14.5, 3.2 Hz, 1H) 2.70 (dd, J = 14.5, 9.6 Hz, 1H), 1.84 (bs, 2H); MS (ESI) m/z 247.0 (M+H)+。
【０２２４】
実施例６９
２,２,２−トリフルオロ−１−(５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルメチル)エチルアミン。
【化１０８】
0005438098.tif 000110
２８０mgの１,１,１−トリフルオロ−３−(５−フルオロ−１Ｈ−イノール−３−イル)−プロパン−２−オンオキシムのジエチルエーテル溶液に、５mLの２ＭリチウムアルミニウムハイドライドのＴＨＦを０℃で滴下した。反応を０℃で撹拌した、次いで室温に温めた。２１時間後、反応を注意深く、発泡が止むまで水でクエンチした。混合物を次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトを通して濾過し、濃縮乾固した。残留物をシリカゲル(１００％ヘキサンから６５−７０％ヘキサンの酢酸エチル溶液)で精製した。
【０２２５】
実施例７０
(１Ｓ,３Ｒ)−５'−クロロ−３−(トリフルオロメチル)−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(５４)
【化１０９】
0005438098.tif 000111
(１Ｓ,３Ｒ)−５'−クロロ−３−(トリフルオロメチル)−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ11.01 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.120 (m, 1H), 7.08 (td, J = 7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.01 (m, 2H), 4.36 (m, 1H), 3.13 (dd, J = 15.0, J = 3.9 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 15.0, J = 11.1 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 11.7 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 392.0 (M+H)+。
【０２２６】
実施例７１
(１Ｒ,３Ｒ)−５'−クロロ−３−(トリフルオロメチル)−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(５５)
【化１１０】
0005438098.tif 000112
(１Ｒ,３Ｒ)−５'−クロロ−３−(トリフルオロメチル)−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 10.70 (s, 1H), 10.62 (s,1H), 7.53 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.08 (td, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.00 (m, 2H), 4.62 (m, 1H), 3.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.98 (m, 2H); MS (ESI) m/z 392.0 (M+H)+; [α]25D +274.5°。
【０２２７】
実施例７２
(１Ｒ,３Ｓ)−５'−クロロ−３−(トリフルオロメチル)−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(５６)
【化１１１】
0005438098.tif 000113
(１Ｒ,３Ｓ)−５'−クロロ−３−(トリフルオロメチル)−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 11.01 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.35 (dd, J = 8.6 Hz, J = 2.3 Hz, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.082 (td, J = 7.6 Hz, J = 1.3 Hz, 1H), 7.01 (m, 2H), 4.36 (m, 1H), 3.13 (dd, J = 15.0 Hz, J = 3.9 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 15.2 Hz, J = 11.0 Hz, 1H), 2,54 (m, 1H); MS (ESI) m/z 392.0 (M+H)+。
【０２２８】
実施例７３
(１Ｓ,３Ｓ)−５'−クロロ−３−(トリフルオロメチル)−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(５７)
【化１１２】
0005438098.tif 000114
(１Ｓ,３Ｓ)−５'−クロロ−３−(トリフルオロメチル)−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.69 (s, 1H) 10.62 (s, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.3, 2.3 Hz, 1H) 7.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.08 (td, J = 8.0 Hz, 1.0 Hz, 1H) 7.00 (m, 2H), 4.61 (m, 1H), 3.74 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.97 (m, 2H); MS (ESI) m/z 392.0 (M+H)+; [α]25D -295.4°。
【０２２９】
実施例７４
５'−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(５８)
【化１１３】
0005438098.tif 000115
５'−クロロ−６−フルオロ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.53 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 2.4, 9.9 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 4.5, 8.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.85 (td, J = 2.7, 8.9 Hz, 1H), 3.98-3.83 (m, 1H), 2.76 (dd, J = 3.9, 14.9 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 10.2, 15.2 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 5.1 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 356.0 (M+H)+。
【０２３０】
実施例７５
５,５'−ジクロロ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(５９)
【化１１４】
0005438098.tif 000116
５,５'−ジクロロ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.79 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 2.4, 8.3 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 2.7, 6.0 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.98-3.86 (m, 1H), 3.19 (dd, J = 3.9, 15.3 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 10.5, 15.5 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 373.0 (M+H)+。
【０２３１】
実施例７６
５',７−ジクロロ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(６０)
【化１１５】
0005438098.tif 000117
５',７−ジクロロ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.79 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.4, 8.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 1.8, 8.4 Hz 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.98-3.84 (m, 1H), 2.78 (dd, J = 3.9, 15.2 Hz, 1H), 2.39 (dd, J = 10.8, 15.0 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 373.0 (M+H)+。
【０２３２】
実施例７７
５',８−ジクロロ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(６１)
【化１１６】
0005438098.tif 000118
５',８−ジクロロ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.93 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 7.44 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 0.9, 7.5 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 6.3, 8.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.90-3.76 (m, 1H), 2.80 (dd, J = 3.9, 15.0 Hz, 1H), 2.43 (dd, J = 10.5, 15.0 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 373.0 (M+H)+。
【０２３３】
実施例７８
５'−クロロ−３,６−ジメチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(６２)
【化１１７】
0005438098.tif 000119
５'−クロロ−３,６−ジメチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.43 (s, 1H), 10.26 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz 1H), 6.84 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 3.98-3.85 (m, 1H), 2.74 (dd, J = 14.9, 3.6 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 15.2, 10.5 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 352.0 (M+H)+。
【０２３４】
実施例７９
６−ブロモ−５'−クロロ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(６３)
【化１１８】
0005438098.tif 000120
６−ブロモ−５'−クロロ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.67 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.32 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.98-3.84 (m, 1H), 2.78 (dd, J = 15.2, 3.6 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 15.3, 10.5 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 417.0 (M+H)+。
【０２３５】
実施例８０
５'−クロロ−６−メトキシ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(６４)
【化１１９】
0005438098.tif 000121
５'−クロロ−６−メトキシ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.43 (s, 1H), 10.23 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.93 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 3.98-3.86 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.75 (dd, J = 14.9, 3.6 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 15.2, 10.2, Hz 1H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 368.0 (M+H)+。
【０２３６】
実施例８１
５'−クロロ−６−ヒドロキシ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(６５)
【化１２０】
0005438098.tif 000122
化合物６５を、次の方法に従って、製造できる。
６４(１５７mg、０.４２８mmol)の１２mL  ＤＣＭ溶液に、ホウ素トリクロライド(ジクロロメタン中１Ｍ)(２.１４mL、２.１４mmol)を、氷浴中で、注意深く添加した。さらにホウ素トリクロライドを３時間、６時間および８時間後に添加した。最後の添加後、反応を室温で１８時間撹拌した。完了後、反応を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。混合物をジクロロメタン、続いてＥｔＯＡｃで線上した。有機層を合わせ、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで、１−３％ＭｅＯＨのジクロロメタンの勾配を用いて単離して、６５(１００mg、６６)を得た。
５'−クロロ−６−ヒドロキシ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.42 (s, 1 H), 10.06 (s, 1 H), 8.58 (s, 1 H), 7.30 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 3.98-3.84 (m, 1H), 2.66 (dd, J = 14.9, 3.6 Hz, 1H), 2.33 (dd, J = 15.0, 10.5 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 354 (M + H)+。
【０２３７】
実施例８２
(１Ｒ,３Ｓ)−５'−クロロ−６−ヒドロキシ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(６６)
【化１２１】
0005438098.tif 000123
(１Ｒ,３Ｓ)−５'−クロロ−６−ヒドロキシ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 10.44 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.93 (m, 1H), 2.69 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.18 (d, J = 5.3 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 353.9 (M + H)+; [α]25D:+204.0°。
【０２３８】
実施例８３
(１Ｓ,３Ｒ)−５'−クロロ−６−ヒドロキシ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(６７)
【化１２２】
0005438098.tif 000124
(１Ｓ,３Ｒ)−５'−クロロ−６−ヒドロキシ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 10.42 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.31 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.92 (m, 1H), 2.68 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.35 (m, 1H), 1.17 (d, J = 5.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 353.9 (M + H)+; [α]25D:-197.6°。
【０２３９】
実施例８４
５'−クロロ−７−メトキシ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(６８)
【化１２３】
0005438098.tif 000125
５'−クロロ−７−メトキシ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.51 (bs, 1H), 7.46 (bs, 1H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.7, 2.2 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.16 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.93 (dd, J = 15.5, 3.9 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 15.4, 10.5 Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 368.0 (M)+。
【０２４０】
実施例８５
５'−クロロ−７−ヒドロキシ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(６９)
【化１２４】
0005438098.tif 000126
５'−クロロ−７−ヒドロキシ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 10.41 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.31 (bd, J = 7.0 Hz, 1H), 7.19 (bd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.91 (bd, J = 8.5 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.49 (bd, J = 8.0 Hz, 1H), 3.90 (bs, 1H), 2.96 (bs, 1H), 2.70 (bd, J = 14.2 Hz, 1H), 2.36 (bt, J = 9.8 Hz, 1H), 1.17 (bs, 3H); MS (ESI) m/z 352.1 (M)+。
【０２４１】
実施例８６
(１Ｒ,３Ｓ)−５'−クロロ−７−ヒドロキシ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(７０)
【化１２５】
0005438098.tif 000127
(１Ｒ,３Ｓ)−５'−クロロ−７−ヒドロキシ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 10.41 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.49 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.90 (bs, 1H), 2.96 (bs, 1H), 2.70 (bd, J = 14.4 Hz, 1H), 2.36 (bt, J = 12.2 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 352.0 (M)+; [α]25D:203.2°。
【０２４２】
実施例８７
(１Ｓ,３Ｒ)−５'−クロロ−７−ヒドロキシ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(７１)
【化１２６】
0005438098.tif 000128
(１Ｓ,３Ｒ)−５'−クロロ−７−ヒドロキシ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 10.41 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.31 (bd, J = 6.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 (bs, 1H), 6.91 (bd, J = 7.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.90 (bs, 1H), 2.96 (bs, 1H), 2.70 (bd, J = 13.2 Hz, 1H), 2.36 (bs, 1H), 1.18 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 352.1 (M)+; [α]25D:-228.1°。
【０２４３】
実施例８８
５'−クロロ−３−メチル−６−(トリフルオロメチル)−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(７２)
【化１２７】
0005438098.tif 000129
５'−クロロ−３−メチル−６−(トリフルオロメチル)−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.96 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.38-7.29 (m, 3H), 7.04 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 4.01-3.83 (m, 1H), 2.88 (dd, J = 15.0, 3.3 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 15.3, 10.5 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.3 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 406.0 (M+H)+。
【０２４４】
実施例８９
５'−クロロ−３−メチル−２'−オキソ−１',２,２',３,４,９−ヘキサヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−６−カルボニトリル(７３)
【化１２８】
0005438098.tif 000130
５'−クロロ−３−メチル−２'−オキソ−１',２,２',３,４,９−ヘキサヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−６−カルボニトリル：化合物６３(３０mg、０.０７２mmol)、ＣｕＣＮ(９.６７mg、０.１０８mmol)のＮ−メチルピロリドン(０.１２mL)溶液を、１６時間還流した。溶媒を減圧下、一夜除去し、黒色残留物を３０分間、３０％水性アンモニア(０.２mL)と共に撹拌し、続いてクロロホルムを添加した。不溶性物質を濾取し、５回沸騰クロロホルムで洗浄した。有機相を合わせ、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーで１０％−３５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を用いて単離した(３.０mg、１１.５％)。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 11.11 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92-7.83 (m, 3H), 7.05 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.98-3.85 (m, 1H), 2.85 (dd, J = 15.5, 3.6 Hz, 1H), 2.42 (dd, J = 15.3, 10.5 Hz, 1H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 363.0 (M+H)+。
【０２４５】
実施例９０
(１Ｒ,３Ｓ)−５'−クロロ−３,９−ジメチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(７４)
【化１２９】
0005438098.tif 000131
次のスキームを化合物７４の製造に使用した。
【化１３０】
0005438098.tif 000132
７４の合成スキーム
【０２４６】
アセトニド出発物質は、Ｄ−トリプトファノールのＣｂｚ保護により得た副産物であった。Ｄ−トリプトファノール(５００mg、２.２７mmol)を１１.３mL  水と１１.３mLアセトンの混合物に溶解した。炭酸ナトリウム(４８２mg、３.９２mmol)を撹拌している、氷冷混合物に添加し、続いてベンジルクロロホルメート(０.３７４mL、２.２９mmol)を滴下した。冷却浴を外し、反応を室温で１.５時間撹拌した。反応混合物を濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、水で希釈した。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を次いで硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。副産物をフラッシュカラムクロマトグラフィーで、０−２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液、続いて２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液勾配を用いて単離した。
【０２４７】
撹拌しているアセトニド副産物(１.５ｇ、４.１２mmol)の２０.６mL  乾燥ＴＨＦ溶液に、水素化ナトリウム(１９７.６mg、４.９４mmol)、続いてメチルアイオダイド(０.５１３mL、８.２３mmol)を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＴＨＦ除去後、残留物をＥｔＯＡｃに取り込み、この有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄した。水性層を更に２０mL  ＥｔＯＡｃで逆洗浄した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーで、５−１０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液、続いて１０−３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を用いて単離した(７２８.５mg、４７％)。
【０２４８】
Ｎ−メチル化中間体(７００mg、１.８５mmol)を６.２mL  乾燥ジクロロメタンに溶解した。１,４−ジオキサン中４Ｎ  ＨＣｌ(４.６３mL、１８.５mmol)を混合物に添加した。反応を室温で１６時間撹拌した。反応を真空で濃縮し、残留物をジクロロメタンに取り込んだ。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーで、２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液、続いて２０−５０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液の勾配を用いて単離した(３０５.７mg、４９％)。
【０２４９】
アセトニド脱保護中間体(３００mg、０.８８８mmol)およびトリエチルアミン(０.２４mL、１.７３mmol)の無水ジクロロメタン(２.５mL)溶液を０℃に冷却した。ｐ−トルエンスルホニルクロライド(１７９mg、０.９４１mmol)を添加し、溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーで、１０−３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液を使用して単離して、〜４００mgの生成物を得た。
【０２５０】
トシレート(４００mg、０.８１３mmol)を２４.２mL無水エタノールに溶解し、４８.８mg水酸化パラジウム(II)触媒を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。触媒をセライトを通して濾過し、濾液を真空で濃縮した。１Ｍ  ＮａＯＨを残留物に添加し、水性層を２回ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残留物を次いで１Ｍ  ＮａＯＨに溶解し、水性層を２回ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した(１３２.５mg、８７％)。
【０２５１】
(１Ｒ,３Ｓ)−５'−クロロ−３,９−ジメチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：メチル化トリプタミン(３０mg、０.１６０mmol)および５−クロロイサチン(２８.９mg、０.１６０mmol)を０.５６mL無水エタノールに溶解し、続いてｐ−ＴｓＯＨ(３.０４mg、０.０１６mmol)を添加した。反応混合物を１６時間、１１０℃で撹拌した。反応混合物を真空で濃縮した。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィーで１０−３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液、続いてアイソクラチック３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液(５０.３mg、８９％)を用いて単離した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10.68 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (td, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.03 (td, J = 7.7, 1.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 3.82-3.64 (m, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.82 (dd, J = 15.0, 3.6 Hz, 1H), 2.47 (dd, J = 15.0, 10.5 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 6.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 352.0 (M+H)+。
【０２５２】
次の化合物を先の実施例に記載したのと同じまたは類似の合成方法を使用し、または別の反応材に置換えて、製造し得る。
【０２５３】
実施例９１
(１Ｒ,３Ｒ)−５'−クロロ−６,７−ジフルオロ−３−(トリフルオロメチル)−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(７５)
【化１３１】
0005438098.tif 000133
(１Ｒ,３Ｒ)−５'−クロロ−６,７−ジフルオロ−３−(トリフルオロメチル)−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 8.26 (s,1H), 7.42 (s,1H), 7.33 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.31-7.28(m, 1H), 7.17 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 10.3, 6.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.77-4.76 (m, 1H), 3.10 (dd, J = 15.3, 4.4Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 15.3, 11.0 Hz, 1H), 2.14 (d, J = 3.8 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 427.9 (M+H)+; [α]25D:+ 205.3°。
【０２５４】
実施例９２
(１Ｓ,３Ｓ)−５'−クロロ−６,７−ジフルオロ−３−(トリフルオロメチル)−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(７６)
【化１３２】
0005438098.tif 000134
(１Ｓ,３Ｓ)−５'−クロロ−６,７−ジフルオロ−３−(トリフルオロメチル)−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 8.06 (s,1H), 7.40 (s,1H), 7.33 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.29-7.27(m, 1H), 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 10.0, 6.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.80-4.74 (m, 1H), 3.10 (dd, J = 15.5, 4.5 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 15.5, 11.0 Hz, 1H), 2.14 (d, J = 4.2 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 427.9 (M+H)+; [α]25D:-202.6°。
【０２５５】
実施例９３
(１Ｓ,３Ｓ)−５'−クロロ−６−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(７７)
【化１３３】
0005438098.tif 000135
(１Ｓ,３Ｓ)−５'−クロロ−６−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 9.16 (s,1H), 7.71 (s,1H), 7.26-7.20 (m, 3H), 7.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.02-7.00 (m, 1H), 6.88 (d, JI= 2.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.74-4.73 (m, 1H), 3.13-3.09 (m, 1H), 2.98 (dd, I = 15.2, 11.0 Hz, 1H), 2.20 (d, J = 6.6 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 410.0 (M+H)+; [α]25D:-229.8°。
【０２５６】
実施例９４
(１Ｒ,３Ｒ)−５'−クロロ−６−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(７８)
【化１３４】
0005438098.tif 000136
(１Ｒ,３Ｒ)−５'−クロロ−６−フルオロ−３−(トリフルオロメチル)−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 9.10 (s,1H), 7.64 (s,1H), 7.23 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 9.2, 2.1 Hz, 2H), 7.03-7.01 (m, 1H), 6.88 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.74-4.73 (m, 1H), 3.11 (dd, J = 15.3, 4.3 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 15.2, 11.0 Hz, 1H), 2.18 (d, J = 7.2 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 410.0 (M+H)+; [α]25D:+220.8°。
【０２５７】
実施例９５
５',７−ジクロロ−６−フルオロ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(７９)
【化１３５】
0005438098.tif 000137
５',７−ジクロロ−６−フルオロ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 10.69 (s,1H), 10.51 (s,1H), 7.43 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.12 (bd, J = 5.5 Hz, 1H), 2.77 (bd, J = 14.2 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 14.2, 10.9 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 6.5 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 390.0 (M)+。
【０２５８】
実施例９６
５'−クロロ−６,７−ジフルオロ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(８０)
【化１３６】
0005438098.tif 000138
５'−クロロ−６,７−ジフルオロ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 7.61 (bs, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.30 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.18 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.21 (m, 1H), 2.91 (dd, J = 15.0, 3.0 Hz, 1H), 2.51 (dd, J = 15.0, 9.0 Hz, 1H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 374.0 (M+H)+。
【０２５９】
実施例９７
(１Ｒ,３Ｓ)−５'−クロロ−６,７−ジフルオロ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(８１)
【化１３７】
0005438098.tif 000139
(１Ｒ,３Ｓ)−５'−クロロ−６,７−ジフルオロ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 10.66 (bs, 1H), 10.49 (bs, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.10 (bd, J = 6.0 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 15.0, 3.5 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 15.5, 10.5 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 6.5 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 374.0 (M+H)+; [α]25D:+198.4°。
【０２６０】
実施例９８
(１Ｓ,３Ｒ)−５'−クロロ−６,７−ジフルオロ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(８２)
【化１３８】
0005438098.tif 000140
(１Ｓ,３Ｒ)−５'−クロロ−６,７−ジフルオロ−３−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (500MHz, DMSO-d6): δ 10.66 (bs, 1H), 10.49 (bs, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.04 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.10 (bd, J = 5.5 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 15.0, 3.5 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 15.0, 10.5 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 7.0 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 374.0 (M+H)+; [α]25D:-210.7°。
【０２６１】
実施例９９
５'−クロロ−６−フルオロ−４−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン(８３)
【化１３９】
0005438098.tif 000141
５'−クロロ−６−フルオロ−４−メチル−２,３,４,９−テトラヒドロスピロ[β−カルボリン−１,３'−インドール]−２'(１'Ｈ)−オン：1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 10.61 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.87 (td, J = 9.0, 3.0 Hz, 1H), 3.13 (m, 5H), 1.33 (d, J = 6.0 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 356.3 (M+H)+。
【０２６２】
II. 本発明の化合物の抗寄生虫性活性
本発明の化合物は、マラリア、リーシュマニア症およびシャガス病の原因となる寄生虫に対して活性である。本発明の化合物の活性を標準インビトロおよびインビボ試験で示すことができる。
【０２６３】
実施例Ａ  インビトロアッセイ
代表的マラリア株
本発明の化合物および標準化合物を、インビトロで２種の標準寄生虫株：熱帯熱マラリア原虫、ＮＦ５４(既知の全薬剤に感受性)および熱帯熱マラリア原虫、Ｋ１(クロロキンおよびピリメタミン耐性)に対して試験する。クロロキンジホスフェート(Sigma C6628)、アルテミシニン(Sigma 36159-3)、アーテスネート(Mepha)、アトバコン(GSK)およびプログアニル(Roche)を標準薬剤として使用する。試験を９６ウェルプレート(CostarＴＭ  ９６ウェルマイクロタイタープレート)で行う。
【０２６４】
２株の保存培養物の塗布標本を製造し、各培養物の寄生虫血(parasitemia)を決定する。２％未満の寄生虫血の培養は使用しない。
保存化合物溶液を、ＤＭＳＯ中、１０mg／mLで調製する。ＤＭＳＯに不溶性であるとき、提供者の指示に従い他の溶媒を使用してよい。貯蔵物は、４℃で典型的に２週間以上維持し得る。アッセイ用に、化合物を、ＨＥＰＥＳ(５.９４ｇ／Ｌ)、ＮａＨＣＯ３(２.１ｇ／Ｌ)、ネオマイシン(１００μｇ／mL)＋AlbumaxＲ  II(５ｇ／Ｌ))を添加したスクリーニング培地(RPMI 1640(１０.４４ｇ／Ｌ)(ヒポキサンチンなし)でさらに新たに希釈する(４倍希釈)。
【０２６５】
１００μLのスクリーニング培地を、マルチピペットを使用してマイクロタイタープレートの各ウェルに添加する。
０.３％の寄生虫血(ｐ)および２.５％のヘマトクリット(ｈ)を含む感染赤血球溶液を調製する。従って、ｐおよびｈのアッセイにおける最終濃度は各々０.３および１.２５％である。
０.３mlの感染した培養物と０.４７mLの血液および９.２３mlのスクリーニング培地を混合し、０.３％寄生虫血／２.５％ヘマトクリットの１０mlの最終溶液を得る。
【０２６６】
１mLの未感染赤血球溶液(パラサイト不含有、２.５％ヘマトクリット)を、５０μLの洗浄したヒト赤血球(erythrocytes)または赤血球細胞(red blood cells)(５０％ヘマトクリット；任意の血液群)と９５０μLのスクリーニング培地を混合することにより調製する。
最高化合物濃度の４倍を含む１００μLのスクリーニング培地を行Ｂのウェルに添加する。６剤をこの方法で各プレートで試験できる。対照物質を各アッセイについて同様に試験する。
【０２６７】
連続薬剤希釈を、マルチチャネルピペットで調製する。１００μLを行Ｂのウェルから取り、穏やかに混合後、行Ｃのウェルに移す。混合後、１００μLを行Ｃのウェルから行Ｄのウェルに移す。これを、各行で、行Ｈまで連続的に繰り返す。行Ｈから取った１００μLを廃棄する。このようにして薬剤の連続２倍希釈系を得る。活性が高すぎる化合物に関して、最高濃度を適宜下げる。行Ａのウェルは薬剤なしのコントロールとして使用する。
【０２６８】
１００μLの感染した血液(０.３％の寄生虫血、２.５％ヘマトクリット)を、各ウェルにこぼれないように先端に黄色チップを付けたマルチピペットで各ウェルに添加する。対象ウェル(すなわちウェルＡ９−Ａ１２)のみ、２.５％ヘマトクリットの未感染血液が入る。
【０２６９】
プレートを、３７℃で９３％Ｎ２、４％ＣＯ２、および３％Ｏ２のガス混合物を含む雰囲気中、インキュベーションチャンバーでインキュベーションする。
４８時間後、５０μLの３Ｈ−ヒポキサンチン(＝０.５μCi)溶液をプレートの各ウェルに添加する。プレートをさらに２４時間インキュベーションし、その後凍結し得る。凍結したとき、回収前にプレートを融解する。３Ｈ−ヒポキサンチン溶液を５mCi／５mL  ex Amershamを、５０％ＥｔＯＨで半分に希釈し、次いで１mL量をスクリーニング培地で１／５０に希釈することにより調製する。
【０２７０】
プレートの赤血球細胞をガラスファイバーフィルターに移すBetaplateＴＭセル・ハーベスター(Wallac, Zurich, Switzerland)で回収し、フィルターを蒸留水で洗浄する。乾燥させたフィルターを１０mLのシンチレーション液を有するプラスチックホイルに入れ、BetaplateＴＭ液体シンチレーション・カウンター(Wallac, Zurich, Switzerland)で計数する。結果を、各薬剤濃度でカウント毎分(cpm)／ウェルで記録する。
【０２７１】
データをグラフ作成プログラム(例えばEXCEL)に移し、未処理対照のパーセンテージとして表す。５０％阻害濃度(ＩＣ５０)値を対数回帰分析により評価する。
このようにして、新規化合物実施例５０および６２について以下の通りである：
ＮＦ５４(ＣＱ感受性熱帯熱マラリア原虫株)
ＩＣ５０＝０.９nM  実施例５０
ＩＣ５０＝３.４nM  実施例６２
【０２７２】
実施例Ｂ  インビボアッセイ
本発明の化合物を、インビボで標準寄生虫株に対して試験する：
ａ)  代表的マラリア(プラスモジウム属)株
B. Franke-Fayard et al., Mol. Biochem. Parasitol., 137(1), 23-33, 2004に記載されたプラスモディウム・ベルゲイ、ＧＦＰ  ＡＮＫＡ株を使用する。この株を雌ＮＭＲＩマウス(２０−２２ｇ)に維持する。マウスを標準Macrolonケージ・タイプIIに、２２℃で６０−７０％相対湿度の標準的条件下、ペレット状餌(PAB45 - NAFAG 9009, Provimi Kliba AG, CH-4303 Kaiseraugst, Switzerland)および水は自由に摂取させて維持する。クロロキン(Sigma C6628)およびアルテミシニン(Sigma 36, 159-3)を標準薬剤として使用する。
【０２７３】
保存化合物溶液を、１００％ＤＭＳＯ(懸濁)または７０％Ｔｗｅｅｎ−８０(ｄ＝１.０８ｇ／mL)および３０％エタノール(ｄ＝０.８１ｇ／mL)含有溶液中に調製し、続いてＨ２Ｏで１０倍希釈する。
【０２７４】
０日目に、ヘパリン処理血液(５０μLの２００μｇ／mLヘパリン含有)を、約３０％寄生虫血のドナーマウスから取り、生理食塩水で１０８寄生赤血球／mLに希釈する。この懸濁液の、０.２mを、３匹のマウスの実験群および５匹のマウスの対照群に静脈内(ｉ.ｖ.)注射する。感染４時間後、実験群を腹腔内(ｉ.ｐ.)経路での１回投与により処理する。他の投与経路も可能である。
【０２７５】
１日、２日および３日目(感染２４時間、４８時間および７２時間後)、実験群を経口(ｐ.ｏ)の１日１回投与で処理する。他の投与経路も可能である。投与量は、前もっての毒性試験で決定する。５０mg／kg／日の典型的投与量を、本発明の化合物について使用し得る。薬剤濃度を、０.１mL／１０ｇが注射されるように調節する。
【０２７６】
４日目、最後の処理２４時間後、１μL尾血液を取り、１mL  ＰＢＳ緩衝液に溶解する。寄生虫血を、１００,０００赤血球細胞を計測することによりFACScan(Becton Dickinson)で決定する。対照群と実験群の平均値の差異を計算し、対照群に対するパーセンテージ(＝活性)として表す。０.１％未満の寄生虫血について、ＦＡＣＳゲートでの寄生虫の存在を目で確認する(蛍光＞１０２は陽性と見なす)。動物の生存を最大３０日間追跡する。３０日間生存したマウスで、寄生虫血(parasitaemia)について確認し、その後殺す。化合物は、動物が検出可能な寄生虫は無く、感染３０日後まで生存しているとき有効(治癒)であると見なす。
【０２７７】
得られた結果を１)４日目の未処置対照群と比較した寄生虫血の減少％、および２)未処置対照群と比較した平均生存率として表す。
このようにして、新規化合物(実施例５０および６２)について以下の通りである：
プラスモディウム・ベルゲイマウスモデルでのＥＤ５０(mg／kg)
１.２(実施例５０)
１.５(実施例６２)
【産業上の利用可能性】
【０２７８】
産業上の利用可能性
本発明の化合物は有用な医薬特性を有する。特に、本化合物は、
感染、例えば
ａ)  プラスモジウム属、例えば熱帯熱マラリア原虫、三日熱マラリア原虫、四日熱マラリア原虫、および卵形マラリア原虫、
ｂ)  例えば、ドノバンリーシュマニアのようなリーシュマニア属、および
ｃ)  トリパノソーマ、例えばクルーズトリパノソーマ、およびシャガス病
の寄生虫が原因の感染の処置および予防に有用である。
【０２７９】
ここに記載する実施例および態様は説明の目的のためのみであり、それに照らした種々の修飾または改変が当業者には明らかであり、本出願の精神および範囲および添付の特許請求の範囲の範囲内であることは理解すべきである。