(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化８３】
0005539376.tif 000105
（式中、
各ＡおよびＢは、独立して、ＣＲ２ａＲ２ｂであり、
ＷおよびＺは、独立して、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｌ１は、単結合、置換または非置換のＣ１〜Ｃ５アルキレン、−ＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＳＯ−、またはＳ（Ｏ）２−であり、
Ｒ１は、置換または非置換のピリジル、置換または非置換のキノリニル、置換または非置換のイソキノリニル、置換または非置換のベンゾジオキソール、置換または非置換のベンゾジオキサン、置換または非置換のベンゾフラン、置換または非置換のベンゾチオフェン、および置換または非置換のベンゾジオキセピンから選択され、
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、水素、および置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され、
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択され、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アシル、置換アシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアミノ、置換または非置換のアルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニル、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、置換スルファニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換または非置換のアミノスルホニル、スルホ、スルホン酸エステル、アジド、カルボキシ、置換または非置換のカルバモイル、シアノ、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオールから独立して選択される）を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物；ならびにその立体異性体、同位体変異体、および互変異性体。
【請求項２】
Ｌ１は、−ＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＳＯ−または−Ｓ（Ｏ）２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｌ１は単結合、あるいは置換または非置換のＣ１〜Ｃ５アルキレンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
ＡはＣＨＲ２ｂまたはＣＨ２であり、ＢはＣＨＲ２ｂまたはＣＨ２である、あるいは、ＡおよびＢはそれぞれＣＨ２である、請求項１から３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１は置換または非置換のキノリン−３−イルである、請求項１から４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｌ１は、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｍｅ）Ｈ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｍｅ）ＨＣＨ２−、または−ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）Ｈ−である、請求項１および３から５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ＷはＮであり、ＺはＣＲ４であり、Ｒ４は、Ｈ、Ｍｅ、ＣＦ３、Ｃｌ、またはＦである、請求項１から６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
前記化合物が、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、ＩＩｆ、ＩＩｇ、ＩＩｈ、ＩＩｉ、またはＩＩｊ：
【化８６】
0005539376.tif 000106
（式中、Ｒ３は請求項１の通りである）の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、またはＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３は、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、２，２−ジメチルプロピル、２−メチルプロピル、またはＣＦ３である、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３は、非置換であるか、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３は、非置換であるか、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびハロＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、またはピペラジニルである、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３は、非置換であるか、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、スルホ、置換スルファニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換または非置換のアミド、置換または非置換のアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、およびスルホンアミドから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたフェニルまたはピリジルである、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３は、非置換であるか、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、スルホ、置換スルホニル、置換スルファニル、アミド、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、およびスルホンアミドから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジニル、ベンズジオキソラニル、ピロリル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである、請求項１から８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
前記化合物が、式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＩＩｅ、ＩＩＩｆ、ＩＩＩｇ、ＩＩＩｈ、またはＩＩＩｉ：
【化８７】
0005539376.tif 000107
（式中、Ｌ１は、単結合、−ＣＨ２−、−ＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、またはＳ（Ｏ）２であり、Ｒ３ａは、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、チオアルキル、またはハロアルキルオキシであり、Ｒ３ｂはＨまたはアルキルである）の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
前記化合物が、式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、ＩＶｅ、ＩＶｆ、ＩＶｇ、ＩＶｈ、またはＩＶｉ：
【化８８】
0005539376.tif 000108
（式中、Ｒ３ａは、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、チオアルキル、またはハロアルキルオキシであり、Ｒ３ｂはＨまたはアルキルである）の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
前記化合物が、式Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、Ｖｄ、Ｖｅ、Ｖｆ、Ｖｇ、Ｖｈ、またはＶｉ：
【化８９】
0005539376.tif 000109
（式中、Ｒ３ａは、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、チオアルキル、またはハロアルキルオキシであり、Ｒ３ｂはＨまたはアルキルである）の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
前記化合物が、以下：
（６−ベンジル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
（６−シクロヘキシルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
（６−シクロペンチルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−エチル−ブチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（２−フェニル−プロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
（６−フェネチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（１−シクロヘキシル−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（トルエン−２−スルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（４−メチル−チアゾール−５−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
５−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−スルホニル］−フラン−２−カルボン酸メチルエステル；
［６−（３−メチル−ピリジン−４−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−フルオロ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−メトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−クロロ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（３−メチル−フラン−２−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２，３−ジメチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２，５−ジメチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−エチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−メチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
（６−ピリジン−４−イルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（２−エチル−４−メチル−チアゾール−５−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（２−エトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−メチルスルファニル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
（６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
（６−エチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
（６−プロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
（６−シクロプロピルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
（６−ブチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
（６−イソブチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−メチル−ブチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（３−メチル−ブチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
（６−ペンチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２，２−ジメチル−プロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（３，３−ジメチル−ブチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（テトラヒドロ−ピラン−３−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
４−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ブタン−１−オール；
（６−シクロブチルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
（６−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（１，２−ジメチル−プロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
（６−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
（６−ｓｅｃ−ブチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（１−シクロブチル−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（１−シクロペンチル−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（１，３，３−トリメチル−ブチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（６−シクロヘプチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
（６−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（１−メチル−ブチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
（６−シクロブチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
（６−オキセタン−３−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
４−（キノリン−３−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（キノリン−３−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド；
４−（キノリン−３−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
４−（キノリン−３−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イルメチル）−アミド；
（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−メタノン；
２−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−１−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−エタノン；
４−（キノリン−３−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−アミド；
２−アゼパン−１−イル−１−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−エタノン；
２−ピペリジン−１−イル−１−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−エタノン；
２−ピロリジン−１−イル−１−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−エタノン；
［６−（５−オキサゾール−５−イル−チオフェン−２−スルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（３−メチル−チオフェン−２−スルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
（６−シクロペンタンスルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−スルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
２−メチル−５−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−スルホニル］−フラン−３−カルボン酸メチルエステル；
（６−フェニルメタンスルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
（６−シクロヘキサンスルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
（６−ベンゼンスルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−メチル−チアゾール−５−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−（６−チアゾール−４−イルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン；
キノリン−３−イル−（６−チアゾール−２−イルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン；
［６−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（３−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−（６−チアゾール−５−イルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン；
［６−（２−フェニル−エタンスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−（６−キノリン−４−イルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン；
［６−（２，６−ジメチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−クロロ−チアゾール−５−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２，４−ジメチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−メチル−フラン−３−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（３−メトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−プロポキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−イソプロポキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（３−メチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；および
［６−（２−シクロプロピル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物；ならびにその立体異性体、同位体変異体、および互変異性体。
【請求項１９】
薬学的に許容可能なキャリアおよび薬学的有効量の請求項１から１８のいずれか１項に記載の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項２０】
疼痛（急性、炎症性、および神経因性の疼痛、慢性疼痛、内臓痛、歯痛、および頭痛（片頭痛、群発頭痛、および緊張性頭痛が含まれる）が含まれる）；パーキンソン病、アルツハイマー病、および多発性硬化症；炎症、関節炎、関節リウマチ、および骨関節炎によって媒介されるか、これらを生じる疾患および障害；神経炎症によって媒介されるか、これを生じる疾患および障害、脳炎；中枢神経を介した神経精神疾患および神経精神障害、躁鬱病、双極性疾患、不安、統合失調症、体重および摂食障害、睡眠障害、および認識障害；神経学的および神経変性の疾患および障害；骨障害；皮膚炎；癲癇および発作性障害；前立腺、膀胱および腸管の機能障害、尿失禁、遅延性排尿、直腸過敏症、大便失禁、良性前立腺肥大症および炎症性腸疾患；嗜癖、痙縮、緑内障、呼吸器および気道の疾患および障害、アレルギー性鼻炎、喘息および反応性気道疾患、ならびに慢性閉塞性肺疾患；心筋梗塞；高血圧症；自己免疫疾患および自己免疫障害、疥癬／掻痒、乾癬；肥満；脂質障害；嘔気；嘔吐；癌；および腎障害から選択される疾患または容態の処置または予防において使用するための請求項１９に記載の薬学的組成物。
【請求項２１】
前記内臓痛は、胃食道逆流疾患、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、および種々の婦人科学障害および泌尿器科障害からなる群から選択される疾患または障害に関連する、請求項２０に記載の薬学的組成物。
【請求項２２】
請求項１から１８のいずれ１項に定義の化合物と別の薬学的活性薬剤との組み合わせ物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ＦＡＡＨ（脂肪酸アミドヒドロラーゼ）活性を調整することができる新規の化合物およびかかる化合物を含む薬学的組成物に関する。本発明は、さらに、かかる化合物の調製に関する。本発明はまた、異常なＦＡＡＨ活性が原因として関連するか、ＦＡＡＨ活性の調整によって緩和することができる容態（疼痛、睡眠障害、不安および抑鬱障害、体重および摂食障害、パーキンソン病、嗜癖、痙縮、炎症性障害、緑内障、高血圧症、または他の障害など）を予防および／または処置する方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）は、脂肪酸一級アミドおよびエタノールアミドを分解する膜内在性タンパク質である（内因性の脂質シグナル伝達分子クラス）。ＦＡＡＨは、アナンダミド（ＡＥＡ）、オレアミド、Ｎ−パルミトイルエタノールアミド（ＰＥＡ）、Ｎ−オレオイルエタノールアミド（ＯＥＡ）、およびＮ−アシルタウリンのｉｎ  ｖｉｖｏ分解に関連することが示されている。これらの分子は、多数の経路を介して作用し、多様な生理学的行動（不安、疼痛、満腹、認識、および睡眠が含まれる）を制御する（非特許文献１）。
【０００３】
ＣＮＳ中のＦＡＡＨの分布により、ＦＡＡＨがその作用部位で神経調節脂肪酸アミドを分解し、その制御に本質的に関与することが示唆される（非特許文献２）。ＦＡＡＨ  ＫＯ（ノックアウト）マウスの作製により、アナンダミド（ＡＥＡ）、オレアミド、Ｎ−パルミトイルエタノールアミド（ＰＥＡ）、Ｎ−オレオイルエタノールアミド（ＯＥＡ）、およびＮ−アシルタウリンの分解がマウス脳内のＦＡＡＨによって制御されることが確認された。これは、これらの分子レベルの上昇がＦＡＡＨの非存在下で認められたからであった（非特許文献３；非特許文献４；および非特許文献５）。
【０００４】
ＦＡＡＨの多数の小分子インヒビターが同定されたので（非特許文献６；および非特許文献７）、遺伝的（ＦＡＡＨ  ＫＯ）ツールおよび化学的ツールの両方がｉｎ  ｖｉｖｏでのＦＡＡＨ阻害の影響を研究するために利用可能であった。さらに、ＦＡＡＨを活性化することができる内因性物質の存在に関するいくつかの予備的証拠が存在し（非特許文献８）、これにより、ＦＡＡＨ活性化がｉｎ  ｖｉｖｏで可能であり得ることが示唆される。アナンダミドがＣＢ１受容体アゴニストおよびＣＢ２受容体アゴニストの両方であるという事実に基づいて、いくつかの生物学的役割のうちで特に、ほとんどの調査がこれら２つの受容体の活性に影響をうけることが公知の領域に注目して行われていた。興味深いことに、ＦＡＡＨ阻害は全てのＣＢ１受容体アゴニストに共通する副作用（強硬症、低温症、運動性減弱、および過食）を生じなかった。小分子インヒビターによるＦＡＡＨ阻害の結果を、不安および鬱病の動物モデルで試験した（非特許文献９；および非特許文献１０）。結果は、ＦＡＡＨ阻害によって脳内アナンダミドレベルが増加し、抗不安および抗鬱効果を伴うことを示した。
【０００５】
ＦＡＡＨ  ＫＯマウスおよび小分子インヒビターの両方を使用したいくつかの研究により、ＦＡＡＨ阻害によって多数の疼痛動物モデルにおいて痛覚脱失が生じることも証明された（非特許文献１１；非特許文献１２；非特許文献１３；非特許文献１４）。さらに、ＦＡＡＨインヒビターは、ペントバルビタール処置マウスにおいてカラギーナン誘導性後肢炎症を軽減させるので、抗炎症活性を有することが見出された（非特許文献１５）。最近、ＦＡＡＨ阻害とパーキンソン病の潜在的処置との間の関連が確立された（非特許文献１６）。内因性カンナビノイドは、この疾患を罹患した患者で存在しないと仮定される間接的経路ｅＣＢ−ＬＴＤ（長期抑圧）で役割を果たすことが明らかとなった。ドーパミンＤ２受容体アゴニストおよびＦＡＡＨインヒビターの同時投与により、２つのパーキンソン病動物モデルにおいて認められる運動障害を顕著に軽減した。これらのデータは、ＦＡＡＨ活性をｉｎ  ｖｉｖｏで小分子によって調整することができ、ｉｎ  ｖｉｖｏでのＦＡＡＨ活性の調整がいくつかの適応症（不安、鬱病、疼痛、パーキンソン病、および炎症など）に明確な潜在的治療効果を有することを明確に証明してる（非特許文献１７）。
【０００６】
したがって、ＦＡＡＨ活性の調整因子として有効な薬剤（すなわち、化合物）を開発する必要があり、本発明は、この要求の実現を目指している。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００７】
【非特許文献１】Ｍ．Ｋ．ＭｃＫｉｎｎｅｙ  ａｎｄ  Ｂ．Ｊ．Ｃｒａｖａｔｔ，（２００５）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．７４，４１１−４３２
【非特許文献２】Ｅ．Ａ．Ｔｈｏｍａｓ，ｅｔ  ａｌ．，（１９９７）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．５０，１０４７−１０５２
【非特許文献３】Ｂ．Ｆ．Ｃｒａｖａｔｔ，ｅｔ  ａｌ．，（２００１），Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９８，９３７１−９３７６
【非特許文献４】；Ａ．Ｈ．Ｌｉｃｈｔｍａｎ，ｅｔ  ａｌ．，（２００２），Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．３０２，７３−７９
【非特許文献５】Ａ．Ｓａｇｈａｔｅｌｉａｎ，ｅｔ  ａｌ．，（２００４），Ｂｉｏｃｈｅｍ．４３，１４３３２−１４３３９
【非特許文献６】Ｍ．Ｍｏｒ，ｅｔ  ａｌ．，（２００４），Ｊ．Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．４７，４９９８−５００８
【非特許文献７】Ｄ．Ｌ．Ｂｏｇｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，（２００５）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４８，１８４９−１８５６
【非特許文献８】Ｍ．Ｍａｃｃａｒｒｏｎｅ，ｅｔ  ａｌ．，（２００４）Ｍｏｌ．Ｈｕｍ．Ｒｅｐｒｏｄ．１０，２１５−２２１
【非特許文献９】Ｓ．Ｋａｔｈｕｒｉａ，ｅｔ  ａｌ．，（２００３），Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９，７６−８１
【非特許文献１０】Ｇ．Ｇｏｂｂｉ，ｅｔ  ａｌ．，（２００５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １０２，１８６２０−１８６２５
【非特許文献１１】Ｌ．Ｃｈａｎｇ，ｅｔ  ａｌ．，（２００６）Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４８，１０２−１１３；
【非特許文献１２】Ａ．Ｊａｙａｍａｎｎｅ，ｅｔ  ａｌ．，（２００５）Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４７，２８１−２８８
【非特許文献１３】Ｍ．Ｄ．Ｊｈａｖｅｒｉ，ｅｔ  ａｌ．，（２００６）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．２６，１３３１８−１３３２７
【非特許文献１４】およびＢ．Ｆ．Ｃｒａｖａｔｔ，ｅｔ  ａｌ．，（２００１），Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９８，９３７１−９３７６
【非特許文献１５】Ｓ．Ｈｏｌｔ，ｅｔ  ａｌ．，（２００５）Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４６，４６７−４７６
【非特許文献１６】Ａ．Ｃ．Ｋｒｅｉｔｚｅｒ  ａｎｄ  Ｒ．Ｃ．Ｍａｌｅｎｋａ，（２００７）Ｎａｔｕｒｅ，４４５，６４３−６４７
【非特許文献１７】Ｍ．Ｋ．ＭｃＫｉｎｎｅｙ  ａｎｄ  Ｂ．Ｊ．Ｃｒａｖａｔｔ，（２００５）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．７４，４１１−４３２
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
発明の概要
神経学的および炎症性の障害および機能障害に関連している容態の予防および処置において潜在性および選択性を有する化合物およびその薬学的組成物を本明細書中に記載する。
【０００９】
特に、提供した化合物、薬学的組成物、および方法を使用して、哺乳動物における一定範囲の容態（種々の起源または病因の疼痛（例えば、急性、慢性、炎症性、および神経因性の疼痛、歯痛、月経困難、および頭痛（片頭痛、群発頭痛、および緊張性頭痛など））などであるが、これらに限定されない）を処置、予防、または改善する。いくつかの実施形態では、提供した化合物、薬学的組成物、および方法は、炎症性障害ならびに関連する痛覚過敏および異痛症の処置に有用である。いくつかの実施形態では、提供した化合物、薬学的組成物、および方法は、神経因性疼痛ならびに関連する痛覚過敏および異痛症（例えば、三叉神経痛または疱疹性神経痛、糖尿病性ニューロパシー、灼熱痛、交感神経依存性疼痛および求心路遮断症候群（腕神経叢剥離など））の処置に有用である。いくつかの実施形態では、提供した化合物、薬学的組成物、および方法は、関節炎処置のための抗炎症薬ならびにパーキンソン病、アルツハイマー病、喘息、心筋梗塞、神経変性障害、痙縮、炎症性腸疾患および自己免疫障害、発熱、アテローム性動脈硬化症および心血管疾患、腎障害、骨障害、肥満、摂食障害、嘔気、嘔吐、癌、記憶障害、統合失調症、癲癇、睡眠障害、認知障害、鬱病、不安、高血圧、嗜癖、緑内障、および脂質障害の治療薬として有用である。
【００１０】
したがって、１つの態様では、式Ｉ：
【００１１】
【化１】
0005539376.tif 000002
【００１２】
（式中、
各ＡおよびＢは、独立して、ＣＲ２ａＲ２ｂであり、
ＷおよびＺは、独立して、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｌ１は、単結合、置換または非置換のＣ１〜Ｃ５アルキレン、−ＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＳＯ−、またはＳ（Ｏ）２−であり、
Ｒ１は、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択され、
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、水素、および置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され、
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択され、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アシル、置換アシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアミノ、置換または非置換のアルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニルアリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、置換スルファニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換または非置換のアミノスルホニル、スルホ、スルホン酸エステル、アジド、カルボキシ、置換または非置換のカルバモイル、シアノ、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオールから独立して選択される）を有する化合物であって、化合物は、
Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−メチルフェニル］−６，７−ジヒドロ−２−［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−６−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
４−［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−メチルフェニル］アミノ］−５，７−ジヒドロ−２−［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル；
２−クロロ−４−［［３−（ジメチルアミノ）−５−メトキシフェニル］アミノ］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル；
２−クロロ−５，７−ジヒドロ−４−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル、および
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−（メチルチオ）−６−（フェニルメチル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン以外であることを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；ならびにその立体異性体、同位体変異体、および互変異性体を提供する。
【００１３】
別の態様では、式Ｉ：
【００１４】
【化２】
0005539376.tif 000003
【００１５】
（式中、
各ＡおよびＢは、独立して、ＣＲ２ａＲ２ｂであり、
ＷおよびＺは、独立して、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｌ１は、−ＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−，−ＳＯ−、またはＳ（Ｏ）２−であり、
Ｒ１は、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択され、
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、水素、および置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され、
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択され、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アシル、置換アシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアミノ、置換または非置換のアルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニルアリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、置換スルファニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換または非置換のアミノスルホニル、スルホ、スルホン酸エステル、アジド、カルボキシ、置換または非置換のカルバモイル、シアノ、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオールから独立して選択される）を有する化合物であって、
化合物は、
Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−メチルフェニル］−６，７−ジヒドロ−２−［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−６−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
４−［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−メチルフェニル］アミノ］−５，７−ジヒドロ−２−［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル；
２−クロロ−４−［［３−（ジメチルアミノ）−５−メトキシフェニル］アミノ］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル、および
２−クロロ−５，７−ジヒドロ−４−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル以外であることを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；ならびにその立体異性体、同位体変異体、および互変異性体を提供する。
【００１６】
さらに別の態様では、式Ｉ：
【００１７】
【化３】
0005539376.tif 000004
【００１８】
（式中、
各ＡおよびＢは、独立して、ＣＲ２ａＲ２ｂであり、
ＷおよびＺは、独立して、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｌ１は、単結合、または置換または非置換のＣ１〜Ｃ５アルキレンであり、
Ｒ１は、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択され、
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、水素、および置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され、
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択され、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アシル、置換アシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアミノ、置換または非置換のアルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニルアリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、置換スルファニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換または非置換のアミノスルホニル、スルホ、スルホン酸エステル、アジド、カルボキシ、置換または非置換のカルバモイル、シアノ、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオールから独立して選択される）を有する化合物であって、化合物は、Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−（メチルチオ）−６−（フェニルメチル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン以外であることを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、ならびにその立体異性体、同位体変異体、および互変異性体を提供する。
【００１９】
別の態様では、本発明の化合物、および薬学的キャリア、賦形剤、または希釈剤を含む薬学的組成物を提供する。薬学的組成物は、１つまたは複数の本明細書中に記載の化合物を含むことができる。さらなる実施形態では、本発明の薬学的組成物は、類似の治療効果を有する１つまたは複数の他の化合物および／または組成物と組み合わせた化合物を含むことができる。
【００２０】
本明細書中に開示の薬学的組成物および処置方法において有用な本発明の化合物は調製および使用の際に薬学的に許容可能であり得ると理解されるであろう。
【００２１】
別の態様では、本明細書中に列挙した容態のうち、特に、例えば、関節炎、喘息、心筋梗塞、脂質障害、認知障害、不安、統合失調症、鬱病、記憶機能障害（アルツハイマー病など）、炎症性腸疾患、および自己免疫障害に関連し得る容態などの容態を予防、処置、または改善する方法であって、容態を予防、処置、または改善するのに有効な量の１つまたは複数の本明細書中に提供した化合物またはその薬学的組成物をそれを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む、方法を提供する。
【００２２】
さらに別の態様では、化合物（本明細書中に提供した化合物など）の投与による、種々の病状（疼痛、睡眠障害、不安および抑鬱障害、体重および摂食障害、嗜癖、痙縮、ならびに緑内障に関連する疾患が含まれる）を予防、処置、または改善する方法を提供する。
【００２３】
さらなる態様では、哺乳動物において神経変性疾患または神経変性障害を予防、処置、または改善する方法を提供する。神経変性疾患または神経変性障害は、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、および多発性硬化症；神経炎症によって媒介されるか、これを生じる疾患および障害（例えば、脳炎など）；中枢神経を介した神経精神疾患および神経精神障害（例えば、躁鬱病、双極性疾患、不安、統合失調症、摂食障害、睡眠障害、および認識障害など）；癲癇および発作性障害；前立腺、膀胱および腸管の機能障害（例えば、尿失禁、遅延性排尿、直腸過敏症、大便失禁、良性前立腺肥大症および炎症性腸疾患など）；呼吸器および気道の疾患および障害（例えば、アレルギー性鼻炎、喘息および反応性気道疾患、および慢性閉塞性肺疾患など）；炎症によって媒介されるか、これを生じる疾患および障害（例えば、関節リウマチおよび骨関節炎、心筋梗塞、種々の自己免疫疾患および自己免疫障害など）；疥癬／掻痒（例えば、乾癬など）；肥満；脂質障害；癌；および腎障害であり得る。例えば、ドーパミン投与と併せたＦＡＡＨ阻害によって疾患の有効な処置が見込まれるというＭａｌｅｎｋａの最近の所見（Ａ．Ｃ．Ｋｒｅｉｔｚｅｒ  ａｎｄ  Ｒ．Ｃ．Ｍａｌｅｎｋａ，（２００７）Ｎａｔｕｒｅ，４４５，６４３−６４７）に従って、本発明の化合物を、パーキンソン病を処置するためにドーパミンＤ２受容体アゴニストと併せて使用することができる。典型的には、本方法は、容態処置または容態予防に有効な量の１つまたは複数の本明細書中に提供した化合物またはその薬学的組成物をこれを必要とする哺乳動物に投与する工程を含む。
【００２４】
上記の処置方法に加えて、本発明は、かかる処置のために投与することができる薬物の調製のための本発明の任意の化合物の使用ならびに開示および特定した処置のためのかかる化合物に及ぶ。
【００２５】
さらなる態様では、下記の代表的な合成プロトコールおよび経路を使用した本明細書中に記載の化合物の合成方法を提供する。
【００２６】
したがって、本発明の主な目的は、任意の異常なＦＡＡＨ活性を改変することができ、したがって、ＦＡＡＨが役割を果たすと考えられる一定の容態を処置する能力を有し得る新規の一連の化合物を提供することである。
【００２７】
本発明のなおさらなる目的は、種々の病状（疼痛、睡眠障害、不安および抑鬱障害、体重および摂食障害、嗜癖、痙縮、眼圧、または他の障害に関連する疾患が含まれる）の処置または予防で有効な薬学的組成物を提供することである。
【００２８】
本発明のなおさらなる目的は、治療有効量の本発明の化合物および／または本発明の薬学的組成物の投与による、上記で引用した病状の処置方法を提供することである。
【００２９】
本発明のなおさらなる目的は、少なくとも１つの本発明の化合物の組み合わせ、本発明の薬学的組成物、類似の治療効果を有する他の化合物および組成物とのその組み合わせによる上記疾患の処置のための処方物を提供することである。
【００３０】
他の目的および利点は、以下の詳細な説明を考慮すると、当業者に明らかとなるであろう。
例えば、本発明は以下の項目を提供する。
（項目１）
式：
【化８３】
0005539376.tif 000005
（式中、
各ＡおよびＢは、独立して、ＣＲ２ａＲ２ｂであり、
ＷおよびＺは、独立して、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｌ１は、単結合、置換または非置換のＣ１〜Ｃ５アルキレン、−ＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＳＯ−、またはＳ（Ｏ）２−であり、
Ｒ１は、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択され、
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、水素、および置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され、
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択され、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アシル、置換アシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアミノ、置換または非置換のアルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニルアリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、置換スルファニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換または非置換のアミノスルホニル、スルホ、スルホン酸エステル、アジド、カルボキシ、置換または非置換のカルバモイル、シアノ、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオールから独立して選択される）を有する化合物であって、
該化合物は、
Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−メチルフェニル］−６，７−ジヒドロ−２−［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−６−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
４−［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−メチルフェニル］アミノ］−５，７−ジヒドロ−２−［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル；
２−クロロ−４−［［３−（ジメチルアミノ）−５−メトキシフェニル］アミノ］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸，９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル；
２−クロロ−５，７−ジヒドロ−４−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸，９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル、および
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−（メチルチオ）−６−（フェニルメチル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン以外であることを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；ならびにその立体異性体、同位体変異体、および互変異性体。
（項目２）
式：
【化８４】
0005539376.tif 000006
（式中、
各ＡおよびＢは、独立して、ＣＲ２ａＲ２ｂであり、
ＷおよびＺは、独立して、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｌ１は、−ＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＳＯ−、またはＳ（Ｏ）２−であり、
Ｒ１は、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択され、
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、水素、および置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され、
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択され、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アシル、置換アシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアミノ、置換または非置換のアルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニルアリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、置換スルファニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換または非置換のアミノスルホニル、スルホ、スルホン酸エステル、アジド、カルボキシ、置換または非置換のカルバモイル、シアノ、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオールから独立して選択される）を有する化合物であって、
該化合物は、
Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−メチルフェニル］−６，７−ジヒドロ−２−［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−６−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
４−［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−メチルフェニル］アミノ］−５，７−ジヒドロ−２−［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸，１，１−ジメチルエチルエステル；
２−クロロ−４−［［３−（ジメチルアミノ）−５−メトキシフェニル］アミノ］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸，９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル、および
２−クロロ−５，７−ジヒドロ−４−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸，９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル以外であることを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；ならびにその立体異性体、同位体変異体、および互変異性体。
（項目３）
式：
【化８５】
0005539376.tif 000007
（式中、
各ＡおよびＢは、独立して、ＣＲ２ａＲ２ｂであり、
ＷおよびＺは、独立して、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｌ１は、単結合、または置換または非置換のＣ１〜Ｃ５アルキレンであり、
Ｒ１は、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択され、
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、水素、および置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され、
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択され、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アシル、置換アシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアミノ、置換または非置換のアルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニルアリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、置換スルファニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換または非置換のアミノスルホニル、スルホ、スルホン酸エステル、アジド、カルボキシ、置換または非置換のカルバモイル、シアノ、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオールから独立して選択される）を有する化合物であって、該化合物は、Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−（メチルチオ）−６−（フェニルメチル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン以外であることを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、ならびにその立体異性体、同位体変異体、および互変異性体。
（項目４）
ＡはＣＨＲ２ｂまたはＣＨ２である、項目１から３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５）
ＢはＣＨＲ２ｂまたはＣＨ２である、項目１から４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目６）
ＡおよびＢはそれぞれＣＨ２である、項目１から３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ１は置換または非置換のフェニルである、項目１から６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ１は置換または非置換のヘテロアリールである、項目１から６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ１は、置換または非置換のピリジル、キノリニル、イソキノリニル、置換または非置換のベンゾジオキソール、置換または非置換のベンゾジオキサン、置換または非置換のベンゾフラン、置換または非置換のベンゾチオフェン、および置換または非置換のベンゾジオキセピンである、項目１から６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ１は置換または非置換のキノリン−３−イルである、項目１から６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、および置換スルホニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたフェニル、ピリジル、またはキノリン−３−イルである、項目１から６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ１は、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、ＣＯＰｈ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ｉ−Ｐｒ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＳＭｅ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｍｅ、およびピリジルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたフェニル、ピリジル、またはキノリン−３−イルである、項目１から６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ１は非置換キノリン−３−イルである、項目１から６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｌ１は単結合である、項目１および３から１３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｌ１はＣ１〜Ｃ５アルキレン基である、項目１および３から１３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｌ１は、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｍｅ）Ｈ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｍｅ）ＨＣＨ２−、または−ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）Ｈ−である、項目１および３から１３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１７）
Ｌ１は、−ＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−ＯＣ（Ｏ）−である、項目１から２および４から１３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１８）
Ｌ１は−ＳＯ−である、項目１から２および４から１３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目１９）
Ｌ１は−Ｓ（Ｏ）２−である、項目１から２および４から１３のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２０）
各ＷおよびＺは、独立して、ＣＲ４であり、Ｒ４は、Ｈ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、またはハロである、項目１から１９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２１）
ＷはＮであり、ＺはＣＲ４であり、Ｒ４は、Ｈ、Ｍｅ、ＣＦ３、Ｃｌ、またはＦである、項目１から１９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２２）
ＷはＮであり、ＺはＣＨである、項目１から１９のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２３）
前記化合物が、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、ＩＩｆ、ＩＩｇ、ＩＩｈ、ＩＩｉ、またはＩＩｊ：
【化８６】
0005539376.tif 000008
（式中、Ｒ３は項目１の通りである）の化合物である、項目１に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ３は置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルである、項目１から２４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、またはＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである、項目１から２４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ３は、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、２，２−ジメチルプロピル、２−メチルプロピル、またはＣＦ３である、項目１から２４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ３は、非置換であるか、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである、項目１から２４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ３は、非置換であるか、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、項目１から２４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ３は、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ｉ−Ｐｒ、ｉ−Ｂｕ、およびｔ−Ｂｕから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである、項目１から２４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ３は置換または非置換のヘテロシクロアルキルである、項目１から１８のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ３は、非置換であるか、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびハロＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、またはピペラジニルである、項目１から２４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ３は、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ｉ−Ｐｒ、ｉ−Ｂｕ、およびｔ−Ｂｕから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、またはピペラジニルである、項目１から２４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３３）
Ｒ３は置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールである、項目１から２４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ３は、非置換であるか、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、スルホ、置換スルファニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換または非置換のアミド、置換または非置換のアミノ、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、およびスルホンアミドから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたフェニルまたはピリジルである、項目１から２４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ３は、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、ＣＯＰｈ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ｉ−Ｐｒ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＳＭｅ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｍｅ、およびピリジルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたフェニルまたはピリジルである、項目１から２４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ３は、非置換であるか、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、スルホ、置換スルホニル、置換スルファニル、アミド、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、およびスルホンアミドから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジニル、ベンズジオキソラニル、ピロリル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである、項目１から２４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ３は、非置換であるか、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、ＣＯＰｈ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ｉ−Ｐｒ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＳＭｅ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｍｅ、およびピリジルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジニル、ベンズジオキソラニル、ピロリル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである、項目１から２４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ３は、非置換であるか、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、およびＮＨＡｃから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたチエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、またはオキサジアゾリルである、項目１から２４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ３は、非置換であるか、１つまたは２つのＭｅに置換されたチアゾリル、ピリジル、シクロヘキシル、フェニル、シクロペンチル、テトラヒドロチオピラニル、ピラゾリル、テトラヒドロピラニルである、項目１から２４のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４０）
前記化合物が、式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＩＩｅ、ＩＩＩｆ、ＩＩＩｇ、ＩＩＩｈ、またはＩＩＩｉ：
【化８７】
0005539376.tif 000009
（式中、Ｌ１は、単結合、−ＣＨ２−、−ＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、またはＳ（Ｏ）２であり、Ｒ３ａは、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、チオアルキル、またはハロアルキルオキシであり、Ｒ３ｂはＨまたはアルキルである）の化合物である、項目１に記載の化合物。
（項目４１）
Ｌ１は−ＣＨ２−である、項目４０に記載の化合物。
（項目４２）
Ｌ１は−ＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−ＯＣ（Ｏ）−である、項目４０に記載の化合物。
（項目４３）
Ｌ１は−Ｓ（Ｏ）２−である、項目４０に記載の化合物。
（項目４４）
前記化合物が、式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、ＩＶｅ、ＩＶｆ、ＩＶｇ、ＩＶｈ、またはＩＶｉ：
【化８８】
0005539376.tif 000010
（式中、Ｒ３ａは、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、チオアルキル、またはハロアルキルオキシであり、Ｒ３ｂはＨまたはアルキルである）の化合物である、項目１に記載の化合物。
（項目４５）
前記化合物が、式Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、Ｖｄ、Ｖｅ、Ｖｆ、Ｖｇ、Ｖｈ、またはＶｉ：
【化８９】
0005539376.tif 000011
（式中、Ｒ３ａは、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、チオアルキル、またはハロアルキルオキシであり、Ｒ３ｂはＨまたはアルキルである）の化合物である、請求項１に記載の化合物。
（項目４６）
Ｒ３ａは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２、ＳＭｅ、Ｃｌ、またはＦである、項目４０から４５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４７）
Ｒ３ｂは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、またはｉ−Ｐｒである、項目４０から４６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４８）
Ｒ３ａはＨである、項目４０から４５のいずれか１項に記載の化合物。
（項目４９）
Ｒ３ｂはＨである、項目４０から４６のいずれか１項に記載の化合物。
（項目５０）
前記化合物が、以下：
（６−ベンジル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
（６−シクロヘキシルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
（６−シクロペンチルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−エチル−ブチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（２−フェニル−プロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
（６−フェネチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（１−シクロヘキシル−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（トルエン−２−スルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（４−メチル−チアゾール−５−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
５−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−スルホニル］−フラン−２−カルボン酸メチルエステル；
［６−（３−メチル−ピリジン−４−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−フルオロ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−メトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−クロロ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（３−メチル−フラン−２−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２，３−ジメチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２，５−ジメチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−エチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−メチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
（６−ピリジン−４−イルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（２−エチル−４−メチル−チアゾール−５−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（２−エトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−メチルスルファニル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
（６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
（６−ベンジル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
（６−シクロヘキシルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
（６−エチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
（６−プロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
（６−シクロプロピルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
（６−ブチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
（６−イソブチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−メチル−ブチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（３−メチル−ブチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
（６−ペンチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２，２−ジメチル−プロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
（６−シクロペンチルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（２−エチル−ブチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（３，３−ジメチル−ブチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（テトラヒドロ−ピラン−３−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（２−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（２−フェニル−プロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
４−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ブタン−１−オール；
（６−シクロブチルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
（６−フェネチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
（６−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（１，２−ジメチル−プロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（６−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
（６−ｓｅｃ−ブチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（１−シクロブチル−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（１−シクロペンチル−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（１−シクロヘキシル−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（１，３，３−トリメチル−ブチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（６−シクロヘプチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
（６−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（１−メチル−ブチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
（６−シクロブチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
（６−オキセタン−３−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
４−（キノリン−３−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（キノリン−３−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド；
４−（キノリン−３−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
４−（キノリン−３−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イルメチル）−アミド；
（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−メタノン；
２−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−１−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−エタノン；４−（キノリン−３−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−アミド；
２−アゼパン−１−イル−１−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−エタノン；
２−ピペリジン−１−イル−１−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−エタノン；
２−ピロリジン−１−イル−１−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−エタノン；
［６−（５−オキサゾール−５−イル−チオフェン−２−スルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（３−メチル−チオフェン−２−スルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
（６−シクロペンタンスルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（トルエン−２−スルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−スルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
２−メチル−５−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−スルホニル］−フラン−３−カルボン酸メチルエステル；
（６−フェニルメタンスルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
（６−シクロヘキサンスルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
（６−ベンゼンスルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（４−メチル−チアゾール−５−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
５−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−スルホニル］−フラン−２−カルボン酸メチルエステル；
［６−（２−メチル−チアゾール−５−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−（６−チアゾール−４−イルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン；
キノリン−３−イル−（６−チアゾール−２−イルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン；
［６−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（３−メチル−ピリジン−４−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（３−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−フルオロ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−（６−チアゾール−５−イルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン；
［６−（２−フェニル−エタンスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−メトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−クロロ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−（６−キノリン−４−イルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン；
［６−（３−メチル−フラン−２−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２，３−ジメチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２，６−ジメチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２，５−ジメチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−エチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−クロロ−チアゾール−５−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−メチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２，４−ジメチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
（６−ピリジン−４−イルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（２−メチル−フラン−３−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−エチル−４−メチル−チアゾール−５−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（２−エトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−メチルスルファニル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
（６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（３−メトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−プロポキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−イソプロポキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（３−メチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；および
［６−（２−シクロプロピル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；
ならびにその立体異性体、同位体変異体、および互変異性体から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目５１）
前記化合物が、以下：
（６−ベンジル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
（６−シクロヘキシルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
（６−シクロペンチルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−エチル−ブチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（２−フェニル−プロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
（６−フェネチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（１−シクロヘキシル−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（トルエン−２−スルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（４−メチル−チアゾール−５−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
５−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−スルホニル］−フラン−２−カルボン酸メチルエステル；
［６−（３−メチル−ピリジン−４−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−フルオロ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−メトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−クロロ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（３−メチル−フラン−２−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２，３−ジメチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２，５−ジメチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−エチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−メチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
（６−ピリジン−４−イルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（２−エチル−４−メチル−チアゾール−５−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（２−エトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−メチルスルファニル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
（６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（３−メトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（３−メチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−シクロプロピル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；および
［６−（３−メチル−ブチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；
ならびにその立体異性体、同位体変異体、および互変異性体から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目５２）
薬学的に許容可能なキャリアおよび薬学的有効量の項目１から５１のいずれか１項に記載の化合物を含む薬学的組成物。
（項目５３）
前記キャリアが非経口キャリアである、項目５２に記載の薬学的組成物。
（項目５４）
前記キャリアが経口キャリアである、項目５２に記載の薬学的組成物。
（項目５５）
前記キャリアが局所キャリアである、項目５２に記載の薬学的組成物。
（項目５６）
有効な疾患処置量または容態処置量の項目１から５１のいずれか１項に記載の化合物または項目５２から５５のいずれか１項に記載の薬学的組成物を哺乳動物に投与する工程を含む、ｉｎ  ｖｉｖｏでのＦＡＡＨの異常な挙動に関連するか、ＦＡＡＨ活性の調整によって緩和することができる疾患または容態を哺乳動物において予防、処置、または改善する方法。
（項目５７）
前記疾患または容態が、以下：疼痛（急性、炎症性、および神経因性の疼痛、慢性疼痛、歯痛、および頭痛（片頭痛、群発頭痛、および緊張性頭痛が含まれる）が含まれる）、パーキンソン病、アルツハイマー病、および多発性硬化症；炎症、関節炎、関節リウマチおよび骨関節炎、ならびに炎症性腸疾患によって媒介されるか、これらを生じる疾患および障害；神経炎症によって媒介されるか、これを生じる疾患および障害、脳炎；中枢神経を介した神経精神疾患および神経精神障害、躁鬱病、双極性疾患、不安、統合失調症、体重および摂食障害、睡眠障害、および認識障害；神経学的および神経変性の疾患および障害；癲癇および発作性障害；嗜癖、痙縮、緑内障、呼吸器および気道の疾患および障害、アレルギー性鼻炎、喘息および反応性気道疾患、ならびに慢性閉塞性肺疾患；心筋梗塞、自己免疫疾患および自己免疫障害、疥癬／掻痒、乾癬；肥満；脂質障害；高血圧症；嘔吐；嘔気；癌；および腎障害から選択される、項目５６に記載の方法。
（項目５８）
前記疾患または容態がパーキンソン病である、項目５７に記載の方法。
（項目５９）
前記疾患または容態がアルツハイマー病である、項目５７に記載の方法。
（項目６０）
前記疾患または容態が疼痛である、項目５７に記載の方法。
（項目６１）
前記疾患または容態が神経因性疼痛である、項目５７に記載の方法。
（項目６２）
前記疾患または容態が自己免疫疾患である、項目５７に記載の方法。
（項目６３）
前記疾患または容態が炎症性の疾患または容態である、項目５７に記載の方法。
（項目６４）
前記疾患または容態が神経学的または神経変性の疾患または容態である、項目５７に記載の方法。
（項目６５）
医薬品として使用するための項目１から５１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
（項目６６）
疼痛（急性、炎症性、および神経因性の疼痛、慢性疼痛、歯痛、および頭痛（片頭痛、群発頭痛、および緊張性頭痛が含まれる）が含まれる）；パーキンソン病、アルツハイマー病、および多発性硬化症；炎症、関節炎、関節リウマチ、および骨関節炎によって媒介されるか、これらを生じる疾患および障害；神経炎症によって媒介されるか、これを生じる疾患および障害、脳炎；中枢神経を介した神経精神疾患および神経精神障害、躁鬱病、双極性疾患、不安、統合失調症、体重および摂食障害、睡眠障害、および認識障害；神経学的および神経変性の疾患および障害；骨障害；皮膚炎；癲癇および発作性障害；前立腺、膀胱および腸管の機能障害、尿失禁、遅延性排尿、直腸過敏症、大便失禁、良性前立腺肥大症および炎症性腸疾患；嗜癖、痙縮、緑内障、呼吸器および気道の疾患および障害、アレルギー性鼻炎、喘息および反応性気道疾患、ならびに慢性閉塞性肺疾患；心筋梗塞；高血圧症；自己免疫疾患および自己免疫障害、疥癬／掻痒、乾癬；肥満；脂質障害；嘔気；嘔吐；癌；および腎障害から選択される疾患または容態の処置または予防における医薬品として使用するための項目１から５１のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩もしくは溶媒和物。
（項目６７）
疼痛（急性、炎症性、および神経因性の疼痛、慢性疼痛、歯痛、および頭痛（片頭痛、群発頭痛、および緊張性頭痛が含まれる）が含まれる）；パーキンソン病、アルツハイマー病、および多発性硬化症；炎症、関節炎、関節リウマチ、および骨関節炎によって媒介されるか、これらを生じる疾患および障害；神経炎症によって媒介されるか、これを生じる疾患および障害、脳炎；中枢神経を介した神経精神疾患および神経精神障害、躁鬱病、双極性疾患、不安、統合失調症、体重および摂食障害、睡眠障害、および認識障害；神経学的および神経変性の疾患および障害；癲癇および発作性障害；骨障害；皮膚炎；前立腺、膀胱および腸管の機能障害、尿失禁、遅延性排尿、直腸過敏症、大便失禁、良性前立腺肥大症および炎症性腸疾患；嗜癖、痙縮、緑内障、呼吸器および気道の疾患および障害、アレルギー性鼻炎、喘息および反応性気道疾患、ならびに慢性閉塞性肺疾患；心筋梗塞；高血圧症；自己免疫疾患および自己免疫障害、疥癬／掻痒、乾癬；肥満；脂質障害；嘔吐；嘔気；癌；および腎障害から選択される疾患または容態の処置または予防のための薬物の製造における項目１から５１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
（項目６８）
項目１から５１のいずれ１項に定義の化合物と別の薬学的活性薬剤との組み合わせ。
（項目６９）
前記組み合わせがパーキンソン病処置に有用である、項目６８に記載の組み合わせ。
（項目７０）
前記別の薬学的活性薬剤がドーパミンＤ２受容体アゴニストを含む、項目６８または６９に記載の組み合わせ。
（項目７１）
前記別の薬学的活性薬剤がドーパミンを含む、項目６８または６９に記載の組み合わせ。
【発明を実施するための形態】
【００３１】
発明の詳細な説明
定義
以下の用語は、以下に示した意味を有することを意図し、本発明の説明および意図する範囲の理解に有用である。
【００３２】
本発明（化合物、かかる化合物を含む薬学的組成物、ならびにかかる化合物および組成物の使用方法が含まれ得る）を説明する場合、以下の用語は、存在する場合、他で示さない限り、以下の意味を有する。本明細書中で説明する場合、以下で定義した任意の部分を種々の置換基で置換することができ、各定義が下記の範囲内でかかる置換部分を含むことを意図するとも理解すべきである。特に指定のない限り、用語「置換された」は、下記のように定義される。用語「基」および「ラジカル」を、本明細書中で使用する場合、交換可能であると見なすことができるとさらに理解されるべきである。
【００３３】
冠詞「ａ」および「ａｎ」を、１つまたは１つより多い（すなわち、少なくとも１つの）冠詞の文法的対象をいうために本明細書中で使用することができる。例として、「アナログ」は、１つのアナログまたは１つより多くのアナログを意味する。
【００３４】
「アシル」または「アルカノイル」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０（式中、本明細書中で定義のように、Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルメチル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである）をいう。代表例には、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、およびベンジルカルボニルが含まれるが、これらに限定されない。例示的な「アシル」基は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）（式中、ｔは０〜４の整数である）である。
【００３５】
「置換アシル」または「置換アルカノイル」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１（式中、Ｒ２１は、独立して、
・ハロまたはヒドロキシに置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；または
・それぞれ非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシに置換されたＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキル
である）をいう。
【００３６】
「アシルアミノ」は、ラジカル−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２３（式中、本明細書中で定義のように、Ｒ２２は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員のヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ２３は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである）をいう。例示的な「アシルアミノ」には、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチル−カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、およびベンジルカルボニルアミノが含まれるが、これらに限定されない。特に例示的な「アシルアミノ」基は、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、および−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）（式中、ｔは０〜４の整数であり、各Ｒ２４は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルを示す）である。
【００３７】
「置換アシルアミノ」は、ラジカル−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２６（式中、
Ｒ２５は、独立して、
・Ｈ、ハロまたはヒドロキシに置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；または
・それぞれ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、またはヒドロキシに置換されたＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
Ｒ２６は、独立して、
・Ｈ、ハロまたはヒドロキシに置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；または
・それぞれ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、またはヒドロキシルに置換されたＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、
但し、Ｒ２５およびＲ２６の少なくとも１つがＨ以外であることを条件とする）をいう。
【００３８】
「アシルオキシ」は、ラジカル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２７（式中、本明細書中で定義のように、Ｒ２７は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルメチル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである）をいう。代表例には、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、およびベンジルカルボニルが含まれるが、これらに限定されない。例示的な「アシル」基は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）（式中、ｔは０〜４の整数である）である。
【００３９】
「置換アシルオキシ」は、ラジカル−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２８（式中、Ｒ２８は、独立して、
・ハロまたはヒドロキシに置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；または
・それぞれ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、またはヒドロキシに置換されたＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである）をいう。
【００４０】
「アルコキシ」は、基−ＯＲ２９（式中、Ｒ２９はＣ１〜Ｃ８アルキルである）をいう。特定のアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、および１，２−ジメチルブトキシである。特定のアルコキシ基は、低級アルコキシ（すなわち、１個と６個との間の炭素原子を有する）である。さらなる特定のアルコキシ基は、１個と４個との間の炭素原子を有する。
【００４１】
「置換アルコキシ」は、本明細書中の「置換」の定義で引用された１つまたは複数の基に置換されたアルコキシ基をいい、特に、アミノ、置換アミノ、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、５〜１０員ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される１つまたは複数の置換基（例えば、１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基、特に１個の置換基）を有するアルコキシ基をいう。例示的な「置換アルコキシ」基は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、および−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）（式中、ｔは０〜４の整数であり、存在する任意のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基自体を、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシに置換することができる）である。特に例示的な「置換アルコキシ」基は、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣＨ２−シクロプロピル、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、およびＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２である。
【００４２】
「アルコキシカルボニル」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３０（式中、本明細書中で定義のように、Ｒ３０は、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキルアルキル、アラルキル、または５〜１０員ヘテロアリールアルキルを示す）をいう。例示的な「アルコキシカルボニル」基は、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）（式中、ｔは１〜４の整数である）である。
【００４３】
「置換アルコキシカルボニル」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３１（式中、Ｒ３１は、
・それぞれ、ハロ、置換または非置換のアミノ、またはヒドロキシに置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルアルキル、または４〜１０員ヘテロシクロアルキルアルキル；または
・それぞれ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、またはヒドロキシルに置換されたＣ６〜Ｃ１０アラルキルまたは５〜１０員ヘテロアリールアルキル
を示す）をいう。
【００４４】
「アリールオキシカルボニル」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３２（式中、本明細書中で定義のように、Ｒ３２はＣ６〜Ｃ１０アリールを示す）をいう。例示的な「アリールオキシカルボニル」基は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）である。
【００４５】
「置換アリールオキシカルボニル」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３３（式中、Ｒ３３は、
・非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、またはヒドロキシルに置換されたＣ６〜Ｃ１０アリールを示す）をいう。
【００４６】
「ヘテロアリールオキシカルボニル」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３４（式中、本明細書中で定義のように、Ｒ３４は５〜１０員ヘテロアリールを示す）をいう。例示的な「アリールオキシカルボニル」基は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（５〜１０員ヘテロアリール）である。
【００４７】
「置換ヘテロアリールオキシカルボニル」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３５（式中、Ｒ３５は、
・非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、またはヒドロキシルに置換された５〜１０員ヘテロアリールを示す）をいう。
【００４８】
「アルコキシカルボニルアミノ」は、基−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）ＯＲ３７（式中、Ｒ３６は、本明細書中で定義のように、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルメチル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ３７は、本明細書中で定義のように、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルメチル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである）をいう。
【００４９】
「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖の脂肪族炭化水素を意味する。特定のアルキルは、１〜１２個の炭素原子を有する。より詳細には、１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルである。さらに特定の基は、１〜４個の炭素原子を有する。例示的な直鎖基には、メチル、エチル  ｎ−プロピル、およびｎ−ブチルが含まれる。分岐は、１つまたは複数の低級アルキル基（メチル、エチル、プロピル、またはブチルなど）が直鎖のアルキル鎖に結合していることを意味し、例示的な分岐鎖基には、イソプロピル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、およびイソアミルが含まれる。
【００５０】
「置換アルキル」は、本明細書中の「置換」の定義中に引用された１つまたは複数の基に置換された上記定義のアルキル基をいい、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ（−Ｏ−アシルまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０）、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ（−ＮＲ’’−アルコキシカルボニルまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２７）、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル（カルバモイルまたはアミドまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’’２）、アミノカルボニルアミノ（−ＮＲ’’−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’’２）、アミノカルボニルオキシ（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’’２）、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ニトロ、チオール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル，−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、および−Ｓ（Ｏ）２−アリールからなる群から選択される１つまたは複数の置換基（例えば、１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基、特に１個の置換基）を有するアルキル基をいう。特定の実施形態では、「置換アルキル」は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ’’’ＳＯ２Ｒ’’、−ＳＯ２ＮＲ’’Ｒ’’’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’’、−ＮＲ’’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｒ’’’、または−（ＣＲ’’’Ｒ’’’’）ｍＯＲ’’’（式中、各Ｒ’’は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、および−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）（式中、ｔは０〜４の整数である）から独立して選択され、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基自体を非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシに置換することができる）に置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル基をいう。Ｒ’’’およびＲ’’’’は、それぞれ、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルを示す。
【００５１】
「アルキレン」は、直鎖または分岐鎖であり得る１〜１１個の炭素原子、より詳細には１〜６個の炭素原子を有する２価の飽和アルケンラジカル基をいう。この用語は、メチレン異性体（−ＣＨ２−）、エチレン異性体（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などの基によって例示される。
【００５２】
「置換アルキレン」は、本明細書中の「置換」の定義中に引用された基をいい、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノ−カルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される１つまたは複数の置換基（例えば、１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基）を有するアルキレン基をいう。
【００５３】
「アルケニル」は、好ましくは２〜１１個の炭素原子、特に２〜８個の炭素原子、より特には２〜６個の炭素原子を有し、直鎖または分岐鎖であってよく、少なくとも１つ、特に１〜２つのオレフィン不飽和部位を有する１価のオレフィン不飽和ヒドロカルビル基をいう。特定のアルケニル基には、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ−プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ビニル、および置換ビニルなどが含まれる。
【００５４】
「置換アルケニル」は、本明細書中の「置換」の定義中に引用された基をいい、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される１つまたは複数の置換基（例えば、１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基）を有するアルケニル基をいう。
【００５５】
「アルケニレン」は、特に約１１個までの炭素原子、より特には２〜６個の炭素原子を有し、直鎖または分岐鎖であってよく、少なくとも１つ、特に１〜２つのオレフィン不飽和部位を有する２価のオレフィン不飽和ヒドロカルビル基をいう。この用語は、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）およびプロペニレン異性体（例えば、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−、および−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−）などの基によって例示される。
【００５６】
「アルキニル」は、特に２〜１１個の炭素原子、より特には２〜６個の炭素原子を有し、直鎖または分岐鎖であってよく、少なくとも１つ、特に１〜２つのアルキニル不飽和部位を有するアセチレンまたはアルキン不飽和ヒドロカルビル基をいう。アルキニル基の特定の非限定的な例には、アセチレン系、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが含まれる。
【００５７】
「置換アルキニル」は、本明細書中の「置換」の定義中に引用された基をいい、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される１つまたは複数の置換基（例えば、１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基）を有するアルキニル基をいう。
【００５８】
「アミノ」はラジカル−ＮＨ２をいう。
【００５９】
「置換アミノ」は、本明細書中の「置換」の定義中に引用された１つまたは複数の基に置換されたアミノ基をいい、特に、基−Ｎ（Ｒ３８）２（式中、各Ｒ３８は、
・水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、またはＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル；または
・ハロまたはヒドロキシに置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；または
・それぞれ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシ、またはヒドロキシに置換された−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、または−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）（式中、ｔは０と８との間の整数である）から独立して選択されるか、
・両方のＲ３８基が連結してアルキレン基を形成する）をいう。
両方のＲ３８基が水素である場合、−Ｎ（Ｒ３８）２はアミノ基である。例示的な「置換アミノ」基は、−ＮＲ３９−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、および−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）（式中、ｔは０〜４の整数であり、各Ｒ３９は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルを示す）であり、存在する任意のアルキル基自体をハロ、置換または非置換のアミノまたはヒドロキシに置換することができ、存在する任意のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基を、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシに置換することができる。誤解を避けるために、用語「置換アミノ」には、以下に定義のアルキルアミノ基、置換アルキルアミノ基、アルキルアリールアミノ基、置換アルキルアリールアミノ基、アリールアミノ基、置換アリールアミノ基、ジアルキルアミノ基、および置換ジアルキルアミノ基が含まれる。
【００６０】
「アルキルアミノ」は、基−ＮＨＲ４０（式中、Ｒ４０はＣ１〜Ｃ８アルキルである）をいう。
【００６１】
「置換アルキルアミノ」は、基−ＮＨＲ４１（式中、Ｒ４１はＣ１〜Ｃ８アルキルである）をいい、アルキル基は、ハロ、置換または非置換のアミノ、ヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルに置換され、存在する任意のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基自体を非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシに置換することができる。
【００６２】
「アルキルアリールアミノ」は、基−ＮＲ４２Ｒ４３（式中、Ｒ４２はアリールであり、Ｒ４３はＣ１〜Ｃ８アルキルである）をいう。
【００６３】
「置換アルキルアリールアミノ」は、基−ＮＲ４４Ｒ４５（式中、Ｒ４４はアリールであり、Ｒ４５はＣ１〜Ｃ８アルキルである）をいい、アルキル基は、ハロ、置換または非置換のアミノ、ヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルに置換され、存在する任意のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基自体を、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、シアノ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシに置換することができる。
【００６４】
「アリールアミノ」は、ラジカル−ＮＨＲ４６（式中、Ｒ４６は、本明細書中で定義のＣ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールから選択される）を意味する。
【００６５】
「置換アリールアミノ」は、基−ＮＨＲ４７（式中、Ｒ４７は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールおよび５〜１０員ヘテロアリールから独立して選択される）をいい、存在する任意のアリール基またはヘテロアリール基自体を、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、シアノ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシに置換することができる。
【００６６】
「ジアルキルアミノ」は、基−ＮＲ４８Ｒ４９（式中、各Ｒ４８およびＲ４９は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルから独立して選択される）をいう。
【００６７】
「置換ジアルキルアミノ」は、基−ＮＲ５０Ｒ５１（式中、各Ｒ５９およびＲ５１は、Ｃ１〜Ｃ８アルキルから独立して選択される）をいい、少なくとも１つのアルキル基は、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルに独立して置換され、存在する任意のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基自体を、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシに置換することができる。
【００６８】
「ジアリールアミノ」は、基−ＮＲ５２Ｒ５３（式中、各Ｒ５２およびＲ５３は、Ｃ６〜Ｃ１０アリールから独立して選択される）をいう。
【００６９】
「アミノスルホニル」または「スルホンアミド」は、ラジカル−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２をいう。
【００７０】
「置換アミノスルホニル」または「置換スルホンアミド」は、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５４）２（式中、各Ｒ５４８は、
・Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アラルキル、５〜１０員ヘテロアリール、およびヘテロアラルキル；または
・ハロまたはヒドロキシに置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；または
・それぞれ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシに置換されたＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アラルキル、５〜１０員ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルから独立して選択され、
但し、少なくとも１つのＲ５４がＨ以外である）などのラジカルをいう。
【００７１】
例示的な「置換アミノスルホニル」または「置換スルホンアミド」基は、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５５）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５５）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５５）−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５５）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、および−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５５）−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）（式中、ｔは０〜４の整数であり、各Ｒ５５は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルを示す）であり、存在する任意のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基自体を、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシに置換することができる。
【００７２】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、上記定義の１つまたは複数のアリール基に置換された上記定義のアルキル基をいう。特定のアラルキル基またはアリールアルキル基は、１つのアリール基に置換されたアルキル基である。
【００７３】
「置換アラルキル」または「置換アリールアルキル」は、１つまたは複数のアリール基に置換された上記定義のアルキル基をいい、少なくとも１つの存在するアリール基自体を、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、シアノ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシに置換することができる。
【００７４】
「アリール」は、親芳香環系の単一の炭素原子からの１つの水素原子の除去によって誘導される１価の芳香族炭化水素基をいう。特に、アリールは、５〜１２個の環員、より通常には６〜１０個を含む単環式または多環式の芳香環構造をいう。アリール基が単環系である場合、優先的に６個の炭素原子を含む。典型的なアリール基には、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、ピレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、およびトリナフタレンから誘導される基が含まれるが、これらに限定されない。特に、アリール基には、フェニル、ナフチル、インデニル、およびテトラヒドロナフチルが含まれる。
【００７５】
「置換アリール」は、本明細書中の「置換」の定義中に引用された１つまたは複数の基に置換されたアリール基をいい、特に、１つまたは複数の置換基（例えば、１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基、特に１個の置換基）に任意選択的に置換することができるアリール基をいう。特に、「置換アリール」は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、およびアミノから選択される１つまたは複数の基に置換されたアリール基をいう。
【００７６】
置換アリールの代表例には、以下：
【００７７】
【化４】
0005539376.tif 000012
【００７８】
が含まれる。
【００７９】
これらの式では、Ｒ５６およびＲ５７のうちの１つは水素であってよく、Ｒ５６およびＲ５７の少なくとも１つは、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ８ハロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、アルカノイル、Ｃ１〜Ｃ８アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＲ５８ＣＯＲ５９、ＮＲ５８ＳＯＲ５９、ＮＲ５８ＳＯ２Ｒ５９、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯＮＲ５８Ｒ５９、ＣＯＮＲ５８ＯＲ５９、ＮＲ５８Ｒ５９、ＳＯ２ＮＲ５８Ｒ５９、Ｓ−アルキル、ＳＯアルキル、ＳＯ２アルキル、Ｓアリール、ＳＯアリール、ＳＯ２アリールからそれぞれ独立して選択されるか、Ｒ５６およびＲ５７が連結して、群Ｎ、Ｏ、またはＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を任意選択的に含む５〜８個の原子の環式環（飽和または不飽和）を形成することができる。Ｒ６０およびＲ６１は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、置換アリール、５〜１０員ヘテロアリールである。
【００８０】
「融合アリール」は、２つのその環炭素を第２のアリール環または脂肪族環と共有するアリールをいう。
【００８１】
「アリールアルキルオキシ」は、アルキルアリールが本明細書中に定義の通りである−Ｏ−アルキルアリールラジカルをいう。
【００８２】
「置換アリールアルキルオキシ」は、アルキルアリールが本明細書中に定義の通りである−Ｏ−アルキルアリールラジカルをいい、存在する任意のアリール基自体を、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、シアノ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシに置換することができる。
【００８３】
「アジド」はラジカル−Ｎ３をいう。
【００８４】
「カルバモイルまたはアミド」はラジカル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２をいう。
【００８５】
「置換カルバモイルまたは置換アミド」は、ラジカル−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６２）２（式中、各Ｒ６２は、独立して、
・Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アラルキル、５〜１０員ヘテロアリール、およびヘテロアラルキル；または
・ハロまたはヒドロキシに置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；または
・それぞれ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシに置換されたＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アラルキル、５〜１０員ヘテロアリール、またはヘテロアラルキルであり、
但し、少なくとも１つのＲ６２はＨ以外である）をいう。
例示的な「置換カルバモイル」基は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６４−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６４−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ６４−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６４−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６４−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）（式中、ｔは０〜４の整数であり、各Ｒ６４は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ８アルキルを示す）であり、存在する任意のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基自体を、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシに置換することができる。
【００８６】
「カルボキシ」はラジカル−Ｃ（Ｏ）ＯＨをいう。
【００８７】
「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子を有する環式非芳香族ヒドロカルビル基をいう。かかるシクロアルキル基には、例として、単環構造（シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロオクチルなど）が含まれる。
【００８８】
「置換シクロアルキル」は、本明細書中の「置換」の定義中に引用された１つまたは複数の基に置換された上記定義のシクロアルキル基をいい、特に、１つまたは複数の置換基（例えば、１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基、特に１個の置換基）を有するシクロアルキル基をいう。
【００８９】
「シアノ」は、ラジカル−ＣＮをいう。
【００９０】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、およびヨード（Ｉ）をいう。特に、ハロ基は、フルオロまたはクロロのいずれかである。
【００９１】
「ヘテロ」は、化合物または化合物上に存在する基を説明するために使用する場合、化合物または基中の１つまたは複数の炭素原子が窒素、酸素、または硫黄のヘテロ原子に置換されていることを意味する。ヘテロを、上記の任意のヒドロカルビル基に適用することができる（１〜５個、特に１〜３個のヘテロ原子を有するアルキル（例えば、ヘテロアルキル）、シクロアルキル（例えば、ヘテロシクロアルキル）、アリール（例えば、ヘテロアリール）、およびシクロアルケニル（例えば、シクロヘテロアルケニル）など）。
【００９２】
「ヘテロアリール」は、１つまたは複数のヘテロ原子および５〜１２個の環員、より通常には５〜１０個の環員を含む単環式または多環式の芳香環構造を意味する。ヘテロアリール基は、例えば、融合した５員環および６員環または２つの融合した６員環、さらなる例として、２つの融合した５員環から形成された５員または６員の単環構造または二環構造であり得る。各環は、窒素、硫黄、および酸素から典型的に選択される４個までのヘテロ原子を含むことができる。典型的には、ヘテロアリール環は、４個までのヘテロ原子、より典型的には３個までのヘテロ原子、より通常には２個まで（例えば、１個のヘテロ原子）を含むであろう。１つの実施形態では、ヘテロアリール環は、少なくとも１つの環窒素原子を含む。ヘテロアリール環中の窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合のように塩基性であり得るか、インドールまたはピロール窒素の場合のように本質的に非塩基性であり得る。一般に、ヘテロアリール基（環の任意のアミノ基置換基が含まれる）中の塩基性窒素原子の存在数は、５個未満であろう。５員単環式ヘテロアリール基の例には、ピロール基、フラン基、チオフェン基、イミダゾール基、フラザン基、オキサゾール基、オキサジアゾール基、オキサトリアゾール基、イソキサゾール基、チアゾール基、イソチアゾール基、ピラゾール基、トリアゾール基、およびテトラゾール基が含まれるが、これらに限定されない。６員単環式ヘテロアリール基の例には、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、およびトリアジンが含まれるが、これらに限定されない。別の５員環に融合した５員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例には、イミダゾチアゾールおよびイミダゾイミダゾールが含まれるが、これらに限定されない。５員環に融合した６員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例には、ベンズフラン基、ベンズチオフェン基、ベンズイミダゾール基、ベンズオキサゾール基、イソベンズオキサゾール基、ベンズイソキサゾール基、ベンズチアゾール基、ベンズイソチアゾール基、イソベンゾフラン基、インドール基、イソインドール基、イソインドロン基、インドリジン基、インドリン基、イソインドリン基、プリン（例えば、アデニン、グアニン）基、インダゾール基、ピラゾロピリミジン基、トリアゾロピリミジン基、ベンゾジオキソール基、およびピラゾロピリジン基が含まれるが、これらに限定されない。２つの融合６員環を含む二環式ヘテロアリール基の特定の例には、キノリン基、イソキノリン基、クロマン基、チオクロマン基、クロメン基、イソクロメン基、クロマン基、イソクロマン基、ベンゾジオキサン基、キノリジン基、ベンゾキサジン基、ベンゾジアジン基、ピリドピリジン基、キノキサリン基、キナゾリン基、シンノリン基、フタラジン基、ナフチリジン基、およびプテリジン基が含まれるが、これらに限定されない。特定のヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、およびピラジンから誘導されたヘテロアリール基である。
【００９３】
ヘテロアリールの代表例には、以下：
【００９４】
【化５】
0005539376.tif 000013
【００９５】
（式中、各Ｙは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ６５、Ｏ、およびＳから選択され、Ｒ６５は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、および５〜１０員ヘテロアリールである）が含まれる。
【００９６】
ヘテロ原子含有置換基を有するアリールの代表例には、以下：
【００９７】
【化６】
0005539376.tif 000014
【００９８】
（式中、各Ｗは、Ｃ（Ｒ６６）２、ＮＲ６６、Ｏ、およびＳから選択され、各Ｙは、カルボニル、ＮＲ６６、Ｏ、およびＳから選択され、Ｒ６６は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、および５〜１０員ヘテロアリールである）が含まれる。
【００９９】
本明細書中で使用する場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、４〜１０員の安定な複素環式非芳香環をいい、そして／またはこの環に融合したＮ、Ｏ、およびＳから独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含有する環を含む。融合複素環系は、炭素環を含むことができ、且つ１つの複素環を含むことのみが必要である。複素環の例には、モルホリン、ピペリジン（例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、および４−ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、および３−ピロリジニル）、ピロリドン、ピラン（２Ｈ−ピランまたは４Ｈ−ピラン）、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン（例えば、４−テトラヒドロピラニル）、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジン、およびＮ−アルキルピペラジン（Ｎ−メチルピペラジンなど）が含まれるが、これらに限定されない。さらなる例には、チオモルホリンおよびそのＳ−オキシドおよびＳ，Ｓ−ジオキシド（特に、チオモルホリン）が含まれる。なおさらなる例には、アゼチジン、ピペリドン、ピペラゾン、およびＮ−アルキルピペリジン（Ｎ−メチルピペリジンなど）が含まれる。ヘテロシクロアルキル基の特定の例を、以下の説明的な例に示す。
【０１００】
【化７】
0005539376.tif 000015
【０１０１】
（式中、各Ｗは、ＣＲ６７、Ｃ（Ｒ６７）２、ＮＲ６７、Ｏ、およびＳから選択され、各Ｙは、ＮＲ６７、Ｏ、およびＳから選択され、Ｒ６７は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリールである）。これらのヘテロシクロアルキル環を、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル（カルバモイルまたはアミド）、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、チオール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル，−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、および−Ｓ（Ｏ）２−アリールからなる群から選択される１つまたは複数の基に任意選択的に置換することができる。置換基には、例えば、ラクタムおよび尿素誘導体が得られるカルボニルまたはチオカルボニルが含まれる。
【０１０２】
「ヒドロキシ」はラジカル−ＯＨをいう。
【０１０３】
「ニトロ」はラジカル−ＮＯ２をいう。
【０１０４】
「置換」は、１つまたは複数の水素原子が、同一または異なる置換基とそれぞれ独立して置換された基をいう。典型的な置換基を、以下からなる群から選択することができる：
ハロゲン、−Ｒ６８、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲ６８、−ＳＲ６８、−Ｓ−、＝Ｓ、−ＮＲ６８Ｒ６９、＝ＮＲ６８、−ＣＣｌ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６８、−ＯＳ（Ｏ２）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ６８、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６８）（Ｏ−）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６８）（ＯＲ６９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ６８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６８Ｒ６９、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ６８、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６８Ｒ６９、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＮＲ６８Ｒ６９、−ＮＲ７１Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ６８Ｒ６９、および−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ６８Ｒ６９（式中、
各Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、およびＲ７１は、独立して、
・水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アリールアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル；または
・ハロまたはヒドロキシに置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；または
・それぞれ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシに置換されたＣ６〜Ｃ１０アリール、５〜１０員ヘテロアリール、Ｃ６〜Ｃ１０シクロアルキル、または４〜１０員ヘテロシクロアルキルである）。
【０１０５】
特定の実施形態では、置換基は、１つまたは複数の置換基、特に１〜３個の置換基、特に１個の置換基で置換される。
【０１０６】
さらに特定の実施形態では、置換基は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ７２ＳＯ２Ｒ７３、−ＳＯ２ＮＲ７３Ｒ７２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７３、−ＮＲ７２Ｃ（Ｏ）Ｒ７３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７３Ｒ７２、−ＮＲ７３Ｒ７２、−（ＣＲ７２Ｒ７２）ｍＯＲ７２（式中、各Ｒ７３は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、および−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）から独立して選択され、ｔは０〜４の整数である）から選択され、
・存在する任意のアルキル基自体をハロまたはヒドロキシに置換することができ、
・存在する任意のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基自体を、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシに置換することができる。各Ｒ’’は、独立して、ＨまたはＣ１〜Ｃ６アルキルを示す。
【０１０７】
「置換スルファニル」は、基−ＳＲ７４（式中、Ｒ７４は、
・Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アラルキル、５〜１０員ヘテロアリール、およびヘテロアラルキル；または
・ハロ、置換または非置換のアミノ、またはヒドロキシに置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；または
・それぞれ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシに置換されたＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アラルキル、５〜１０員ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル
から選択される）をいう。
【０１０８】
例示的な「置換スルファニル」基は、−Ｓ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）および−Ｓ−（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｓ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｓ−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｓ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、および−Ｓ−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）（式中、ｔは０〜４の整数であり、存在する任意のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基自体を、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシに置換することができる。用語「置換スルファニル」には、下記定義の基である「アルキルスルファニル」または「アルキルチオ」、「置換アルキルチオ」または「置換アルキルスルファニル」、「シクロアルキルスルファニル」または「シクロアルキルチオ」、「置換シクロアルキルスルファニル」または「置換シクロアルキルチオ」、「アリールスルファニル」または「アリールチオ」、および「ヘテロアリールスルファニル」または「ヘテロアリールチオ」が含まれる。
【０１０９】
「アルキルチオ」または「アルキルスルファニル」は、ラジカル−ＳＲ７５（式中、Ｒ７５はＣ１〜Ｃ８アルキルまたは本明細書中に定義の基である）をいう。代表例には、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、およびブチルチオが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１０】
「置換アルキルチオ」または「置換アルキルスルファニル」は、基−ＳＲ７６（式中、Ｒ７６は、ハロ、置換または非置換のアミノ、またはヒドロキシに置換されたＣ１〜Ｃ８アルキルである）をいう。
【０１１１】
「シクロアルキルチオ」または「シクロアルキルスルファニル」は、ラジカル−ＳＲ７７（式中、Ｒ７７はＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたは本明細書中に定義の基である）をいう。代表例には、シクロプロピルチオ、シクロヘキシルチオ、およびシクロペンチルチオが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１２】
「置換シクロアルキルチオ」または「置換シクロアルキルスルファニル」は、基−ＳＲ７８（式中、Ｒ７８は、ハロ、置換または非置換のアミノ、またはヒドロキシに置換されたＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである）をいう。
【０１１３】
「アリールチオ」または「アリールスルファニル」は、ラジカル−ＳＲ７９（式中、Ｒ７９は、本明細書中に定義のＣ６〜Ｃ１０アリール基である）をいう。
【０１１４】
「ヘテロアリールチオ」または「ヘテロアリールスルファニル」は、ラジカル−ＳＲ８０（式中、Ｒ８０は本明細書中に定義の５〜１０員ヘテロアリール基である）をいう。
【０１１５】
「置換スルフィニル」は、基−Ｓ（Ｏ）Ｒ８１（式中、Ｒ８１は、
・Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アラルキル、５〜１０員ヘテロアリール、およびヘテロアラルキル；または
・ハロ、置換または非置換のアミノ、またはヒドロキシに置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；または
・それぞれ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシに置換されたＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アラルキル、５〜１０員ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル
から選択される）をいう。
【０１１６】
例示的な「置換スルフィニル」基は、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）および−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、および−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）（式中、ｔは０〜４の整数である）であり、存在する任意のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基自体を、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシに置換することができる。用語置換スルフィニルには、本明細書中に定義の基である「アルキルスルフィニル」、「置換アルキルスルフィニル」、「シクロアルキルスルフィニル」、「置換シクロアルキルスルフィニル」、「アリールスルフィニル」、および「ヘテロアリールスルフィニル」が含まれる。
【０１１７】
「アルキルスルフィニル」は、ラジカル−Ｓ（Ｏ）Ｒ８２（式中、Ｒ８２は、本明細書中に定義のＣ１〜Ｃ８アルキル基である）をいう。代表例には、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、およびブチルスルフィニルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１８】
「置換アルキルスルフィニル」は、ラジカル−Ｓ（Ｏ）Ｒ８３（式中、Ｒ８３は、ハロ、置換または非置換のアミノ、またはヒドロキシに置換された本明細書中に定義のＣ１〜Ｃ８アルキル基である）をいう。
【０１１９】
「シクロアルキルスルフィニル」は、ラジカル−Ｓ（Ｏ）Ｒ８４（式中、Ｒ８４は、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたは本明細書中に定義の基である）をいう。代表例には、シクロプロピルスルフィニル、シクロヘキシルスルフィニル、およびシクロペンチルスルフィニルが含まれるが、これらに限定されない。例示的な「シクロアルキルスルフィニル」基は、Ｓ（Ｏ）−Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルである。
【０１２０】
「置換シクロアルキルスルフィニル」は、基−Ｓ（Ｏ）Ｒ８５（式中、Ｒ８５は、ハロ、置換または非置換のアミノ、またはヒドロキシに置換されたＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである）をいう。
【０１２１】
「アリールスルフィニル」は、ラジカル−Ｓ（Ｏ）Ｒ８６（式中、Ｒ８６は本明細書中に定義のＣ６〜Ｃ１０アリール基である）をいう。
【０１２２】
「ヘテロアリールスルフィニル」は、ラジカル−Ｓ（Ｏ）Ｒ８７（式中、Ｒ８７は本明細書中に定義の５〜１０員ヘテロアリール基である）をいう。
【０１２３】
「置換スルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８８（式中、Ｒ８８は、
・Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アラルキル、５〜１０員ヘテロアリール、およびヘテロアラルキル；または
・ハロ、置換または非置換のアミノ、またはヒドロキシに置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；または
・それぞれ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシに置換されたＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アラルキル、５〜１０員ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル
から選択される）をいう。
【０１２４】
例示的な「置換スルホニル」基は、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）および−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、および−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）（式中、ｔは０〜４の整数である）であり、存在する任意のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基自体を、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシに置換することができる。用語置換スルホニルには、アルキルスルホニル基、置換アルキルスルホニル基、シクロアルキルスルホニル基、置換シクロアルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、およびヘテロアリールスルホニル基が含まれる。
【０１２５】
「アルキルスルホニル」は、ラジカル−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８９（式中、Ｒ８９は、本明細書中に定義のＣ１〜Ｃ８アルキル基である）をいう。代表例には、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、およびブチルスルホニルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２６】
「置換アルキルスルホニル」は、ラジカル−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９０（式中、Ｒ９０は、ハロ、置換または非置換のアミノ、またはヒドロキシに置換された本明細書中に定義のＣ１〜Ｃ８アルキル基である）をいう。
【０１２７】
「シクロアルキルスルホニル」は、ラジカル−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９１（式中、Ｒ９１は、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルまたは本明細書中に定義の基である）をいう。代表例には、シクロプロピルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、およびシクロペンチルスルホニルが含まれるが、これらに限定されない。
【０１２８】
「置換シクロアルキルスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９２（式中、Ｒ９２は、ハロ、置換または非置換のアミノ、またはヒドロキシに置換されたＣ３〜Ｃ１０シクロアルキルである）をいう。
【０１２９】
「アリールスルホニル」は、ラジカル−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９３（式中、Ｒ９３は本明細書中に定義のＣ６〜Ｃ１０アリール基である）をいう。
【０１３０】
「ヘテロアリールスルホニル」は、ラジカル−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９４（式中、Ｒ９４は本明細書中に定義の５〜１０員ヘテロアリール基である）をいう。
【０１３１】
「スルホ」または「スルホン酸」は、−ＳＯ３Ｈなどのラジカルをいう。
【０１３２】
「置換スルホ」または「スルホン酸エステル」は、基−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ９５（式中、Ｒ９５は、
・Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アラルキル、５〜１０員ヘテロアリール、およびヘテロアラルキル；または
・ハロ、置換または非置換のアミノ、またはヒドロキシに置換されたＣ１〜Ｃ８アルキル；または
・それぞれ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシに置換されたＣ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アラルキル、５〜１０員ヘテロアリール、またはヘテロアラルキル
から選択される）をいう。
【０１３３】
例示的な「置換スルホ」または「スルホン酸エステル」基は、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ８アルキル）および−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員ヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、および−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）（式中、ｔは０〜４の整数である）であり、存在する任意のアリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基、またはヘテロシクロアルキル基自体を、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロ、非置換Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルキル、非置換Ｃ１〜Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換Ｃ１〜Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシに置換することができる。
【０１３４】
「チオール」は基−ＳＨをいう。
【０１３５】
「アミノカルボニルアミノ」は、基−ＮＲ９６Ｃ（Ｏ）ＮＲ９６Ｒ９６（式中、各Ｒ９６は、独立して、本明細書中に定義の水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、アラルキル、５〜１０員ヘテロアリール、およびヘテロアラルキルであるか、同一のＮに結合する場合、２つのＲ９６基が連結してアルキレン基を形成する）をいう。
【０１３６】
「ビシクロアリール」は、親ビシクロ芳香環系の単一の炭素原子からの１つの水素原子の除去によって誘導される１価の芳香族炭化水素基をいう。典型的なビシクロアリール基には、インダン、インデン、ナフタレン、およびテトラヒドロナフタレンなどから誘導された基が含まれるが、これらに限定されない。特に、アリール基は８〜１１個の炭素原子を含む。
【０１３７】
「ビシクロヘテロアリール」は、親ビシクロヘテロ芳香環系の単一の原子からの１つの水素原子の除去によって誘導される１価のビシクロヘテロ芳香族基をいう。典型的なビシクロヘテロアリール基には、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズインダゾール、ベンズジオキサン、クロメン、クロマン、シンノリン、フタラジン、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、ベンゾチアゾール、ベンズオキサゾール、ナフチリジン、ベンズオキサジアゾール、プテリジン、プリン、ベンゾピラン、ベンズピラジン、ピリドピリミジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、ベンゾモルファン、テトラヒドロイソキノリン、およびテトラヒドロキノリンなどから誘導される基が含まれるが、これらに限定されない。好ましくは、ビシクロヘテロアリール基は、９〜１１員のビシクロヘテロアリールであり、５〜１０員ヘテロアリールが特に好ましい。特定のビシクロヘテロアリール基は、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、インドール、キノリン、イソキノリン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、およびベンズジオキサンから誘導される基である。
【０１３８】
「本発明の化合物」および等価な表現は、上記の化合物、特に、本明細書中で引用および／または記載された任意の式の化合物を含むことを意味し、この表現には、文脈上許容される場合、プロドラッグ、薬学的に許容可能な塩、および溶媒和物（例えば、水和物）が含まれる。同様に、中間体の言及は、中間体自体が特許請求の範囲に記載されているかどうかと無関係に、文脈上許容される場合、その塩および溶媒和物を含むことを意味する。
【０１３９】
「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル基がアルキル基の水素原子の代わりに使用されるラジカルをいう。典型的なシクロアルキルアルキル基には、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルエチル、およびシクロオクチルエチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１４０】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、ヘテロシクロアルキル基がアルキル基の水素原子の代わりに使用されるラジカルをいう。典型的なヘテロシクロアルキルアルキル基には、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピロリジニルエチル、ピペリジニルエチル、ピペラジニルエチル、およびモルホリニルエチルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１４１】
「シクロアルケニル」は、３〜１０個の炭素原子を有し、単一の環式環または複数の縮合環（融合環系および架橋環系が含まれる）を有し、且つ少なくとも１つ、特に１〜２つのオレフィン不飽和部位を有する環式ヒドロカルビル基をいう。かかるシクロアルケニル基には、例として、単環構造（シクロヘキセニル、シクロペンテニル、およびシクロプロペニルなど）が含まれる。
【０１４２】
「置換シクロアルケニル」は、本明細書中の「置換」の定義中に引用された基をいい、特に、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される１つまたは複数の置換基（例えば、１〜５個の置換基、特に１〜３個の置換基）を有するシクロアルケニル基をいう。
【０１４３】
「融合シクロアルケニル」は、２つのその環炭素原子を第２の脂肪族環または芳香環と共有し、且つシクロアルケニル環に芳香族性が付与されるように配置されたそのオレフィン不飽和を有するシクロアルケニルをいう。
【０１４４】
「エテニル」は置換または非置換の−（Ｃ＝Ｃ）−をいう。
【０１４５】
「エチレン」は置換または非置換の−（Ｃ−Ｃ）−をいう。
【０１４６】
「エチニル」は−（Ｃ≡Ｃ）−をいう。
【０１４７】
「水素結合供与体」基は、Ｏ−ＨまたはＮ−Ｈ官能性を含む基をいう。「水素結合供与体」基の例には、−ＯＨ、−ＮＨ２、および−ＮＨ−Ｒ９７（式中、Ｒ９７は、アルキル、アシル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールである）が含まれる。
【０１４８】
「ジヒドロキシホスホリル」はラジカル−ＰＯ（ＯＨ）２をいう。
【０１４９】
「置換ジヒドロキシホスホリル」は、本明細書中の「置換」の定義中に引用された基をいい、特に、一方または両方のヒドロキシル基が置換されたジヒドロキシホスホリルラジカルをいう。適切な置換基を以下に詳述している。
【０１５０】
「アミノヒドロキシホスホリル」は、ラジカル−ＰＯ（ＯＨ）ＮＨ２をいう。
【０１５１】
「置換アミノヒドロキシホスホリル」は、本明細書中の「置換」の定義中に引用された基をいい、特に、アミノ基が１つまたは２つの置換基で置換されたアミノヒドロキシホスホリルをいう。適切な置換基を以下に詳述している。一定の実施形態では、ヒドロキシル基も置換することができる。
【０１５２】
「窒素含有ヘテロシクロアルキル」基は、少なくとも１つの窒素原子を含む４〜７員の非芳香環基を意味する（例えば、モルホリン、ピペリジン（例えば、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、および４−ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、アゼチジン、ピロリドン、イミダゾリン、イミダゾリジノン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジン、およびＮ−アルキルピペラジン（Ｎ−メチルピペラジンなど）であるが、これらに限定されない）。特定の例には、アゼチジン、ピペリドン、およびピペラゾンが含まれる。
【０１５３】
「チオケト」は、基＝Ｓをいう。
【０１５４】
有機合成分野の当業者は、安定で化学的に実現可能な複素環中のヘテロ原子の最大数は、芳香族か非芳香族であるかと無関係に、環のサイズ、不飽和度、およびヘテロ原子の原子価によって決定されることを認識するであろう。一般に、複素環は、芳香族複素環が化学的に実現可能であり、且つ安定している限り、１〜４個のヘテロ原子を有することができる。
【０１５５】
「薬学的に許容可能な」は、動物、より特にはヒトでの使用について、連邦政府もしくは州政府の規制当局または米国以外の国家の相当する機関によって承認されているか承認可能であるか、米国薬局方または他の一般的に認識されている薬局方に列挙されていることを意味する。
【０１５６】
「薬学的に許容可能な塩」は、薬学的に許容可能であり、且つ親化合物の所望の薬理学的活性を有する本発明の化合物の塩をいう。特に、かかる塩は無毒であり、無機または有機の酸付加塩および塩基付加塩であり得る。詳細には、かかる塩には、以下が含まれる：（１）無機酸（塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸など）を使用して形成された酸付加塩；または有機酸（酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、およびムコン酸など）を使用して形成された酸付加塩；または（２）親化合物中に存在する酸性プロトンのいずれかが金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、またはアルミニウムイオン）に置換される場合に形成される塩；または有機塩基（エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、およびＮ−メチルグルカミンなど）と配位する場合に形成される塩。塩には、さらに、例示のみを目的として、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、およびテトラアルキルアンモニウムなどの塩、ならびに、化合物が塩基性の官能性を有する場合、無毒の有機酸または無機酸の塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、およびシュウ酸塩など）が含まれる。用語「薬学的に許容可能なカチオン」は、許容可能な酸性官能基のカチオン性対イオンをいう。かかるカチオンは、ナトリウムカチオン、カリウムカチオン、カルシウムカチオン、マグネシウムカチオン、アンモニウムカチオン、およびテトラアルキルアンモニウムカチオンなどによって例示される。
【０１５７】
「薬学的に許容可能なビヒクル」は、本発明の化合物と共に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤、またはキャリアをいう。
【０１５８】
「プロドラッグ」は、切断可能な基を有し、且つ加溶媒分解によるか生理学的条件下にてｉｎ  ｖｉｖｏで薬学的に活性な本発明の化合物になる化合物（本発明の化合物の誘導体が含まれる）をいう。かかる例には、コリンエステル誘導体などおよびＮ−アルキルモルホリンエステルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１５９】
「溶媒和物」は、通常は加溶媒分解反応によって、溶媒に会合する化合物の形態をいう。この物理的会合には、水素結合が含まれる。従来の溶媒には、水、エタノール、および酢酸などが含まれる。本発明の化合物を、例えば、結晶形態で調製することができ、これを溶媒和または水和することができる。適切な溶媒和物には、薬学的に許容可能な溶媒和物（水和物など）が含まれ、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物の両方がさらに含まれる。場合によっては、例えば、１つまたは複数の溶媒分子を結晶性固体の結晶格子中に組込む場合、溶媒和物を単離することができるであろう。「溶媒和物」は、液相および単離可能な溶媒和物の両方を含む。代表的な溶媒和物には、水和物、エタノラート、およびメタノラートが含まれる。
【０１６０】
「被験体」には、ヒトが含まれる。用語「ヒト」、「患者」、および「被験体」を、本明細書中で交換可能に使用する。
【０１６１】
「治療有効量」は、疾患の処置のために被験体に投与する場合、かかる疾患を処置するのに十分な化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに処置すべき被験体の年齢、体重などに応じて変化し得る。
【０１６２】
「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」または「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」は、疾患または障害の獲得または発症のリスクの軽減（すなわち、病原体に曝露され得るか、発症前の罹患する性質を有し得る被験体が疾患の少なくとも１つの臨床症状を発症しないようにすること）をいう。
【０１６３】
用語「予防」は「予防」に関連し、その目的が疾患の処置または治癒よりもむしろ予防にある手段または手順をいう。予防手段の非限定的な例には、ワクチンの投与；例えば、不動に起因する血栓症リスクのある入院患者への低分子量ヘパリンの投与；およびマラリアが風土病であるか、マラリア接触リスクが高い地理的領域への訪問前の抗マラリア薬（クロロキンなど）の投与が含まれ得る。
【０１６４】
任意の疾患または障害の「処置（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、１つの実施形態では、疾患または障害の改善（すなわち、疾患の停止または少なくとも１つのその臨床症状の出現、範囲、もしくは重症度の軽減）をいう。別の実施形態では、「処置（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、被験体によって識別不可能であり得る少なくとも１つの物理的パラメーターの改善をいう。さらに別の実施形態では、「処置（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、物理的（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的（例えば、物理的パラメーターの安定化）、またはその両方のいずれかでの疾患または障害の調整をいう。さらなる実施形態では、「処置（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、疾患進行の遅延をいう。
【０１６５】
「本発明の化合物」および等価な表現は、上記の式（ｅ）の化合物を含むことを意味し、この表現には、文脈上許容される場合、プロドラッグ、薬学的に許容可能な塩、および溶媒和物（例えば、水和物）が含まれる。同様に、中間体の言及は、中間体自体が特許請求の範囲に記載されているかどうかと無関係に、文脈上許容される場合、その塩および溶媒和物を含むことを意味する。
【０１６６】
本明細書中で範囲について言及している場合（例えば、Ｃ１〜Ｃ８アルキルであるが、これに限定されない）、引用された範囲は、その範囲の各要素の代表と見なすべきである。
【０１６７】
本発明の化合物の他の誘導体は、その酸形態および酸誘導体形態の両方で活性を有するが、酸感受性形態で、しばしば、哺乳動物に溶解性、組織適合性、または放出の遅延という利点を付与する（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐｐ．７−９，２１−２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５を参照のこと）。プロドラッグには、当業者に周知の酸誘導体（例えば、親酸の適切なアルコールとの反応によって調製されるエステル、親酸化合物の置換または非置換のアミンとの反応によって調製されるアミド、酸無水物、または混合無水物など）が含まれる。本発明の化合物上に懸垂した酸性基から誘導される単純な脂肪族または芳香族のエステル、アミド、および無水物は特定のプロドラッグである。いくつかの場合、二重エステル型プロドラッグ（（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルなど）を調製することが望ましい。特に、本発明の化合物のＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、アリール、Ｃ７〜Ｃ１２置換アリール、およびＣ７〜Ｃ１２アリールアルキルエステル。
【０１６８】
本明細書中で使用する場合、用語「同位体変異体」は、非天然の同位体比でかかる化合物を構成する１つまたは複数の原子を含む化合物をいう。例えば、化合物の「同位体変異体」は、１つまたは複数の非放射性同位体（例えば、重水素（２ＨまたはＤ）または炭素−１３（１３Ｃ）、または窒素−１５（１５Ｎ）など）を含むことができる。かかる同位体置換が起こる化合物では、以下の原子が、存在する場合、例えば、任意の水素が２Ｈ／Ｄであり得るか、任意の炭素が１３Ｃであり得るか、任意の窒素が１５Ｎであり得るように変化することができ、かかる原子の存在および配置を当該分野の技術の範囲内で決定することができると理解されるであろう。同様に、本発明は、放射性同位体を使用した同位体変異体の調製（例えば、得られた化合物を薬物および／または基質の組織分布研究のために使用することができる場合）を含むことができる。放射性同位体であるトリチウム（すなわち、３Ｈ）および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）は、特に、その容易な組み込みおよび容易な検出手段を考慮して、この目的に有用である。さらに、ポジトロン放出同位体（１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎなど）に置換された化合物を調製することができ、この化合物は、基質受容体占有を試験するためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究で有用であろう。
【０１６９】
本明細書中に提供した化合物の全ての同位体変異体は、放射性であろうとなかろうと、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【０１７０】
同一の分子式を有するが、その原子の結合の性質もしくは配列またはその原子の空間的配置が異なる化合物を「異性体」ということも理解すべきである。その原子の空間的配置が異なる異性体を「立体異性体」という。
【０１７１】
相互に鏡像でない立体異性体を「ジアステレオマー」といい、相互に重ね合わせることができない鏡像である立体異性体を「鏡像異性体」という。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、化合物は４つの異なる基に結合し、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体を、その不斉中心の絶対配置によって特徴付けることができ、Ｃａｈｎ  ａｎｄ  ＰｒｅｌｏｇのＲおよびＳ順序付け規則または分子が偏光面を回転する様式によって記載し、右旋性または左旋性（すなわち、それぞれ（＋）または（−）−異性体）と命名される。キラル化合物は、個別の鏡像異性体またはその混合物のいずれかとして存在することができる。鏡像異性体を同一の比率で含む混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。
【０１７２】
「互変異性体」は、特定の化合物構造の交換可能な形態であり、且つ水素原子および電子の置換が異なる化合物をいう。したがって、２つの構造は、π電子および原子（通常、Ｈ）の移動によって平衡状態にあり得る。例えば、エノールおよびケトンは互変異性体である。なぜなら、これらは酸または塩基のいずれかでの処理によって迅速に相互変換されるからである。互変異性の別の例は、同様に酸および塩基での処理によって形成されるフェニルニトロメタンのアシ−およびニトロ−形態である。
【０１７３】
互変異性型は、目的の化合物の最適な化学反応性および生物学的活性の達成に関連し得る。
【０１７４】
本明細書中で使用する場合、純粋な鏡像異性体化合物は、化合物の他の鏡像異性体または立体異性体を実質的に含まない（すなわち、鏡像異性体が過剰）。言い換えれば、化合物の「Ｓ」体は、化合物の「Ｒ」体を本質的に含まない。したがって、「Ｒ」体の鏡像異性体が過剰である。用語「鏡像異性体的に純粋な」または「純粋な鏡像異性体」は、化合物が７５重量％超、８０重量％超、８５重量％超、９０重量％超、９１重量％超、９２重量％超、９３重量％超、９４重量％超、９５重量％超、９６重量％超、９７重量％超、９８重量％超、９８．５重量％超、９９重量％超、９９．２重量％超、９９．５重量％超、９９．６重量％超、９９．７重量％超、９９．８重量％超、または９９．９重量％超の鏡像異性体を含むことを示す。一定の実施形態では、重量は、化合物の全ての鏡像異性体または立体異性体の総重量に基づく。
【０１７５】
本明細書中で使用する場合且つ他で示さない限り、用語「鏡像異性体的に純粋なＲ−化合物」は、少なくとも約８０重量％のＲ−化合物および多くても約２０重量％のＳ−化合物、少なくとも約９０重量％のＲ−化合物および多くても約１０重量％のＳ−化合物、少なくとも約９５重量％のＲ−化合物および多くても約５重量％のＳ−化合物、少なくとも約９９重量％のＲ−化合物および多くても約１重量％のＳ−化合物、少なくとも約９９．９重量％のＲ−化合物または多くても約０．１重量％のＳ−化合物をいう。一定の実施形態では、重量は、化合物の総重量に基づく。
【０１７６】
本明細書中で使用する場合且つ他で示さない限り、用語「鏡像異性体的に純粋なＳ−化合物」または「Ｓ−化合物」は、少なくとも約８０重量％のＳ−化合物および多くても約２０重量％のＲ−化合物、少なくとも約９０重量％のＳ−化合物および多くても約１０重量％のＲ−化合物、少なくとも約９５重量％のＳ−化合物および多くても約５重量％のＲ−化合物、少なくとも約９９重量％のＳ−化合物および多くても約１重量％のＲ−化合物、または少なくとも約９９．９重量％のＳ−化合物および多くても約０．１重量％のＲ−化合物をいう。一定の実施形態では、重量は、化合物の総重量に基づく。
【０１７７】
本明細書中に提供した組成物では、鏡像異性体的に純粋な化合物またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくはプロドラッグは、他の有効成分または不活性成分と共に存在することができる。例えば、鏡像異性体的に純粋なＲ−化合物を含む薬学的組成物は、例えば、約９０％の賦形剤および約１０％の鏡像異性体的に純粋なＲ−化合物を含むことができる。一定の実施形態では、かかる組成物中の鏡像異性体的に純粋なＲ−化合物は、例えば、化合物の総重量の少なくとも約９５重量％のＲ−化合物および多くても約５重量％のＳ−化合物を含むことができる。例えば、鏡像異性体的に純粋なＳ−化合物を含む薬学的組成物は、例えば、約９０％の賦形剤および約１０％の鏡像異性体的に純粋なＳ−化合物を含むことができる。一定の実施形態では、かかる組成物中の鏡像異性体的に純粋なＳ−化合物は、例えば、化合物の総重量の少なくとも約９５重量％のＳ−化合物および多くても約５重量％のＲ−化合物を含むことができる。一定の実施形態では、有効成分を、賦形剤またはキャリアをほとんど使用しないか全く使用しないで処方することができる。
【０１７８】
本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を有することができる。したがって、かかる化合物を、個別の（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−立体異性体またはその混合物として生成することができる。
【０１７９】
他で示さない限り、明細書および特許請求の範囲中の特定の化合物の説明または命名は、個別の鏡像異性体の両方およびその混合物、ラセミ体、またはその他を含むことが意図される。立体異性体の立体化学の決定および分離方法は当該分野で周知である。
【０１８０】
化合物
一定の態様では、本発明は、広範な容態（特に、疼痛、睡眠障害、不安および抑鬱障害、体重および摂食障害、パーキンソン病、嗜癖、痙縮、炎症性障害、緑内障、または他の障害）の予防および／または処置に有用な化合物を提供する。
【０１８１】
したがって、１つの態様では、式Ｉ：
【０１８２】
【化８】
0005539376.tif 000016
【０１８３】
（式中、
各ＡおよびＢは、独立して、ＣＲ２ａＲ２ｂであり、
ＷおよびＺは、独立して、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｌ１は、単結合、置換または非置換のＣ１〜Ｃ５アルキレン、−ＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＳＯ−、またはＳ（Ｏ）２−であり、
Ｒ１は、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択され、
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、水素、および置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され、
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択され、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アシル、置換アシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアミノ、置換または非置換のアルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニルアリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、置換スルファニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換または非置換のアミノスルホニル、スルホ、スルホン酸エステル、アジド、カルボキシ、置換または非置換のカルバモイル、シアノ、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオールから独立して選択される）を有する化合物であって、化合物は、
Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−メチルフェニル］−６，７−ジヒドロ−２−［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−６−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
４−［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−メチルフェニル］アミノ］−５，７−ジヒドロ−２−［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル；
２−クロロ−４−［［３−（ジメチルアミノ）−５−メトキシフェニル］アミノ］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル；
２−クロロ−５，７−ジヒドロ−４−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル、および
Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−（メチルチオ）−６−（フェニルメチル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン以外であることを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；ならびにその立体異性体、同位体変異体、および互変異性体を提供する。
【０１８４】
別の態様では、式Ｉ：
【０１８５】
【化９】
0005539376.tif 000017
【０１８６】
（式中、
各ＡおよびＢは、独立して、ＣＲ２ａＲ２ｂであり、
ＷおよびＺは、独立して、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｌ１は、−ＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−，−ＳＯ−、またはＳ（Ｏ）２−であり、
Ｒ１は、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択され、
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、水素、および置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され、
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択され、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アシル、置換アシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアミノ、置換または非置換のアルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニルアリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、置換スルファニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換または非置換のアミノスルホニル、スルホ、スルホン酸エステル、アジド、カルボキシ、置換または非置換のカルバモイル、シアノ、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオールから独立して選択される）を有する化合物であって、化合物は、
Ｎ−［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−メチルフェニル］−６，７−ジヒドロ−２−［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−６−（メチルスルホニル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン；
４−［［５−（１，１−ジメチルエチル）−２−メチルフェニル］アミノ］−５，７−ジヒドロ−２−［４−（４−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸、１，１−ジメチルエチルエステル；
２−クロロ−４−［［３−（ジメチルアミノ）−５−メトキシフェニル］アミノ］−５，７−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル、および
２−クロロ−５，７−ジヒドロ−４−［（５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）アミノ］−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸、９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル以外であることを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；ならびにその立体異性体、同位体変異体、および互変異性体を提供する。
【０１８７】
さらに別の態様では、式Ｉ：
【０１８８】
【化１０】
0005539376.tif 000018
【０１８９】
（式中、
各ＡおよびＢは、独立して、ＣＲ２ａＲ２ｂであり、
ＷおよびＺは、独立して、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｌ１は、単結合または置換または非置換のＣ１〜Ｃ５アルキレンであり、
Ｒ１は、置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールから選択され、
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、水素、および置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され、
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択され、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アシル、置換アシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアミノ、置換または非置換のアルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニルアリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、置換スルファニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換または非置換のアミノスルホニル、スルホ、スルホン酸エステル、アジド、カルボキシ、置換または非置換のカルバモイル、シアノ、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオールから独立して選択される）を有する化合物であって、化合物は、Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−２−（メチルチオ）−６−（フェニルメチル）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−アミン以外であることを条件とする、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ、ならびにその立体異性体、同位体変異体、および互変異性体を提供する。
【０１９０】
１つの特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、ＡはＣＲ２ａＲ２ｂである。
【０１９１】
１つの特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、ＡはＣＨＲ２ｂである。
【０１９２】
１つの特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、ＡはＣＨ２である。
【０１９３】
１つの特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、ＢはＣＲ２ａＲ２ｂである。別の実施形態では、ＢはＣＨＲ２ｂである。
【０１９４】
１つの特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、ＢはＣＨ２である。
【０１９５】
１つの特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、ＢはＣＨ２である。
【０１９６】
１つの特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、Ｒ１は置換または非置換のアリールである。
【０１９７】
１つの特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、Ｒ１は置換または非置換のフェニルである。
【０１９８】
１つの特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、Ｒ１は置換または非置換のヘテロアリールである。
【０１９９】
１つの特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、Ｒ１は置換または非置換のピリジルである。
【０２００】
１つの特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、Ｒ１は非置換フェニルである。別の実施形態では、Ｒ１は非置換ピリジルである。
【０２０１】
１つの特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、Ｒ１は、ハロ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ハロＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、アミノ、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、および置換スルホニルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたフェニル、ピリジル、またはキノリン−３−イルである。
【０２０２】
１つの特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、Ｒ１は、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、ＣＯＰｈ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ｉ−Ｐｒ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＳＭｅ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｍｅ、およびピリジルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたフェニル、ピリジル、またはキノリン−３−イルである。
【０２０３】
さらに別の態様では、式Ｉ：
【０２０４】
【化１１】
0005539376.tif 000019
【０２０５】
（式中、
各ＡおよびＢは、独立して、ＣＲ２ａＲ２ｂであり、
ＷおよびＺは、独立して、ＮまたはＣＲ４であり、
Ｌ１は、単結合、置換または非置換のＣ１〜Ｃ５アルキレン、−ＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、−ＳＯ−、またはＳ（Ｏ）２−であり、
Ｒ１は、置換または非置換のビシクロアリールまたはビシクロヘテロアリールから選択され、
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、水素、および置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択され、
Ｒ３は、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール、および置換または非置換のヘテロアリールから選択され、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アシル、置換アシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアミノ、置換または非置換のアルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニルアリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、置換スルファニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換または非置換のアミノスルホニル、スルホ、スルホン酸エステル、アジド、カルボキシ、置換または非置換のカルバモイル、シアノ、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオールから独立して選択される）を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；ならびにその立体異性体、同位体変異体、および互変異性体を提供する。
【０２０６】
１つの特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、Ｒ１は置換または非置換のナフチレンである。
【０２０７】
１つの特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、Ｒ１は置換または非置換のビシクロヘテロアリールである。
【０２０８】
１つの特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、Ｒ１は置換または非置換のキノリンである。
【０２０９】
１つの特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、Ｒ１は置換または非置換のイソキノリンである。
【０２１０】
１つの特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、Ｒ１は、置換または非置換のベンゾジオキソール、置換または非置換のベンゾジオキサン、置換または非置換のベンゾフラン、置換または非置換のベンゾチオフェン、および置換または非置換のベンゾジオキセピンから選択される。
【０２１１】
１つの特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、Ｒ１は置換または非置換のキノリン−３−イルである。
【０２１２】
１つの特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、Ｒ１は非置換キノリン−３−イルである。
【０２１３】
１つの特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、Ｌ１は単結合である。
【０２１４】
１つの特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、Ｌ１はＣ１〜Ｃ５アルキレン基である。
【０２１５】
１つの特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、Ｌ１は、−ＣＨ２−、−Ｃ（Ｍｅ）Ｈ−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−Ｃ（Ｍｅ）ＨＣＨ２−、または−ＣＨ２Ｃ（Ｍｅ）Ｈ−である。
【０２１６】
１つの特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、Ｌ１は、−ＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−ＯＣ（Ｏ）−である。
【０２１７】
１つの特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、Ｌ１は−ＳＯ−である。
【０２１８】
１つの特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、Ｌ１は−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０２１９】
１つの特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、ＷはＣＲ４であり、Ｒ４は、Ｈ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、またはハロである。
【０２２０】
１つの特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、ＷはＣＲ４であり、Ｒ４はＨ、Ｍｅ、ＣＦ３、Ｃｌ、またはＦである。
【０２２１】
１つの特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、ＷはＮである。
【０２２２】
１つの特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、ＺはＣＲ４であり、Ｒ４はＨ、置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキル、またはハロである。
【０２２３】
１つの特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、ＺはＣＲ４であり、Ｒ４はＨ、Ｍｅ、ＣＦ３、Ｃｌ、またはＦである。
【０２２４】
１つの特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、各ＷおよびＺは、独立してＣＨである。
【０２２５】
１つの特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、ＷはＮであり、ＺはＣＨである。
【０２２６】
１つの特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、化合物は、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、ＩＩｆ、ＩＩｇ、ＩＩｈ、Ｉｉｉ、またはＩＩｊ：
【０２２７】
【化１２】
0005539376.tif 000020
【０２２８】
（式中、Ｒ３は式Ｉについて記載の通りである）の化合物である。
【０２２９】
１つの特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、化合物は、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、またはＩＩｆ：
【０２３０】
【化１３】
0005539376.tif 000021
【０２３１】
（式中、Ｒ３は式Ｉについて記載の通りである）の化合物である。
【０２３２】
１つの特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、化合物は、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、またはＩＩｆの化合物である。
【０２３３】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、Ｒ３は置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０２３４】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、Ｒ３は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０２３５】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、Ｒ３は、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、またはＣＦ３である。
【０２３６】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、Ｒ３は、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシに置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、またはＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０２３７】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、Ｒ３はＣＨ２ＯＨである。
【０２３８】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、Ｒ３はＣＨ２Ｐｈである。別の特定の実施形態では、Ｒ３はＣＨ２−（２−Ｃｌ−Ｐｈ）である。さらに別の特定の実施形態では、Ｒ３はＣＨ２−（２，４−ジＦ−Ｐｈ）である。
【０２３９】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、Ｒ３は、非置換であるか、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。
【０２４０】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、Ｒ３は、非置換のシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
【０２４１】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、Ｒ３は非置換シクロブチルである。
【０２４２】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、Ｒ３は非置換シクロペンチルである。
【０２４３】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、Ｒ３は非置換シクロヘキシルである。
【０２４４】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、Ｒ３は非置換シクロブチルである。
【０２４５】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、Ｒ３は非置換シクロヘキシルである。
【０２４６】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、Ｒ３は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
【０２４７】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、Ｒ３は、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ｉ−Ｐｒ、ｉ−Ｂｕ、およびｔ−Ｂｕから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
【０２４８】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、Ｒ３は置換または非置換のヘテロシクロアルキルである。
【０２４９】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、Ｒ３は、非置換のピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、またはピペラジニルである。
【０２５０】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、Ｒ３は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびハロＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、またはピペラジニルである。
【０２５１】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、Ｒ３は、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ｉ−Ｐｒ、ｉ−Ｂｕ、およびｔ−Ｂｕから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルである。
【０２５２】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、Ｒ３は、Ｍｅに置換されたピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルである。
【０２５３】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、Ｒ３は、非置換であるか、Ｍｅに置換されたピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルである。
【０２５４】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、Ｒ３は置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールである。
【０２５５】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、Ｒ３は、非置換であるか、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、スルホ、置換スルファニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、アミド、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、およびスルホンアミドから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたフェニルである。
【０２５６】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、Ｒ３は、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、ＣＯＰｈ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ｉ−Ｐｒ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＳＭｅ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｍｅ、およびピリジルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたフェニルである。１つの特定の実施形態では、Ｒ３は一置換フェニルである。別の実施形態では、Ｒ３は二置換フェニルである。
【０２５７】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、Ｒ３は、Ｐｈ、２−Ｃｌ−Ｐｈ、２−Ｆ−Ｐｈ、４−Ｃｌ−Ｐｈ、４−Ｆ−Ｐｈ、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−ＯＨ−Ｐｈ、または２−ＯＨ−Ｐｈである。
【０２５８】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、Ｒ３は、置換または非置換のアミノに置換されたＰｈである。別の特定の実施形態では、Ｒ３は、ＮＨ２に置換されたＰｈである。
【０２５９】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、Ｒ３は、Ｐｈ、２−Ｃｌ−Ｐｈ、２−Ｆ−Ｐｈ、４−Ｃｌ−Ｐｈ、４−Ｆ−Ｐｈ、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−ＯＨ−Ｐｈ、または２−ＯＨ−Ｐｈである。別の特定の実施形態では、Ｒ３は４−ＯＨ−Ｐｈである。
【０２６０】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、Ｒ３は、Ｃｌに置換されたＰｈである。別の特定の実施形態では、Ｒ３は、２−Ｃｌ−Ｐｈ、３−Ｃｌ−Ｐｈ、または４−Ｃｌ−Ｐｈである。さらに別の特定の実施形態では、Ｒ３は２−Ｃｌ−Ｐｈである。
【０２６１】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、Ｒ３は、Ｆに置換されたＰｈである。別の特定の実施形態では、Ｒ３は、２−Ｆ−Ｐｈ、３−Ｆ−Ｐｈ、または４−Ｆ−Ｐｈである。さらに別の特定の実施形態では、Ｒ３は２−Ｆ−Ｐｈである。
【０２６２】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、Ｒ３は、ＯＣＦ３に置換されたＰｈである。別の特定の実施形態では、Ｒ３は３−ＯＣＦ３−Ｐｈである。さらに別の特定の実施形態では、Ｒ３は２−ＯＣＦ３−Ｐｈである。
【０２６３】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、Ｒ３は、ＣＦ３に置換されたＰｈである。別の特定の実施形態では、Ｒ３は３−ＣＦ３−Ｐｈである。さらに別の特定の実施形態では、Ｒ３は２−ＣＦ３−Ｐｈまたは４−ＣＦ３−Ｐｈである。
【０２６４】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、Ｒ３は２，４−ジフルオロフェニルである。
【０２６５】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、Ｒ３はＮＯ２に置換されたＰｈである。別の特定の実施形態では、Ｒ３は、２−ＮＯ２−Ｐｈ、３−ＮＯ２−Ｐｈ、または４−ＮＯ２−Ｐｈである。さらに別の特定の実施形態では、Ｒ３は２−ＮＯ２Ｐｈである。さらに別の特定の実施形態では、Ｒ３は２，４−ジ−ＮＯ２Ｐｈである。
【０２６６】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、Ｒ３は、非置換であるか、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、スルホ、置換スルファニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、アミド、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、およびスルホンアミドから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたピリジルである。
【０２６７】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、Ｒ３は、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、ＣＯＰｈ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ｉ−Ｐｒ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＳＭｅ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｍｅ、およびピリジルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたピリジルである。
【０２６８】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、Ｒ３は、非置換のピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジニル、ベンズジオキソラニル、ピロリル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである。
【０２６９】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、Ｒ３は、非置換のインドリル、インダゾリル、チアジアゾリル、またはフラニルである。
【０２７０】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、Ｒ３は、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、スルホ、置換スルホニル、置換スルファニル、アミド、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、およびスルホンアミドから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジニル、ベンズジオキソラニル、ピロリル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである。
【０２７１】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、Ｒ３は、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、ＣＯＰｈ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ｉ−Ｐｒ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＳＭｅ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｍｅ、およびピリジルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジニル、ベンズジオキソラニル、ピロリル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである。
【０２７２】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、Ｒ３は、非置換のチエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、またはオキサジアゾリルである。
【０２７３】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、Ｒ３は、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、およびＮＨＡｃから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたチエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、またはオキサジアゾリルである。
【０２７４】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、Ｒ３は、５員ヘテロアリールに置換されたＰｈ、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、またはオキサジアゾリルである。１つの特定の実施形態では、５員ヘテロアリールは、ピロリル、チオフェニル（ｔｈｉｏｐｈｅｎｙ）、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、およびチアジアゾリルから選択される。別の特定の実施形態では、５員ヘテロアリールは、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルに置換される。さらに別の特定の実施形態では、５員ヘテロアリールは、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｃｌ、およびＣＦ３から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたピロリル、チオフェニル（ｔｈｉｏｐｈｅｎｙ）、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、およびチアジアゾリルから選択される。
【０２７５】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、Ｒ３は、チオフェニル、メチルチオフェニル、フラニル、メチルフラニル、ピラゾリル、またはメチルピラゾリルである。
【０２７６】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、Ｒ３は、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｃｌ、またはＣＦ３に置換されたチアジアゾリルである。別の特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌに置換されたチアジアゾリルである。１つの特定の実施形態では、Ｒ３は１，２，４−チアジアゾリルである。
【０２７７】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、Ｒ３は、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｃｌ、ＣＯ２Ｅｔ、またはＣＦ３に置換されたオキサジアゾリルである。別の特定の実施形態では、Ｒ３は、ＣＯ２Ｅｔに置換されたオキサジアゾリルである。１つの特定の実施形態では、Ｒ３は１，２，４−オキサジアゾリルである。
【０２７８】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、Ｒ３は、非置換であるか、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｃｌ、またはＣＦ３に置換されたフラニルである。別の特定の実施形態では、Ｒ３は非置換フラニルである。さらに別の特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌに置換されたフラニルである。
【０２７９】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、Ｒ３は、非置換であるか、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｃｌ、ＣＯ２Ｅｔ、またはＣＦ３に置換されたチオフェニルである。別の特定の実施形態では、Ｒ３は非置換チオフェニルである。さらに別の特定の実施形態では、Ｒ３は、ＣｌまたはＣＯ２Ｅｔに置換されたチオフェニルである。
【０２８０】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、Ｒ３は、非置換であるか、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｃｌ、またはＣＦ３に置換されたオキサゾイルまたはチアゾリルである。別の特定の実施形態では、Ｒ３は非置換チアゾリルである。さらに別の特定の実施形態では、Ｒ３は、ＭｅまたはＣｌに置換されたチアゾイルである。さらに別の特定の実施形態では、Ｒ３は、ジメチルに置換されたチアゾイルまたはオキサゾリルである。
【０２８１】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、Ｒ３は、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｃｌ、ＣＯ２Ｅｔ、またはＣＦ３に置換されたピラゾリルである。別の特定の実施形態では、Ｒ３は、ＣＯ２ＥｔまたはＭｅに置換されたピラゾリルである。
【０２８２】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、Ｒ３は、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、およびＮＨＡｃから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたチオフェニル、メチルチオフェニル、フラニル、メチルフラニル、ピラゾリル、またはメチルピラゾリルである。
【０２８３】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、Ｒ３は、非置換であるか、１つまたは２つのＭｅに置換されたチアゾリル、ピリジル、シクロヘキシル、フェニル、シクロペンチル、テトラヒドロチオピラニル、ピラゾリル、テトラヒドロピラニルである。
【０２８４】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、Ｒ３は、非置換のチアゾリル、ピリジル、シクロヘキシル、フェニル、シクロペンチル、テトラヒドロチオピラニル、ピラゾリル、テトラヒドロピラニルである。
【０２８５】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、Ｒ３は、Ｍｅに置換されたチアゾリル、ピリジル、フェニル、またはピラゾリルである。
【０２８６】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、Ｒ３は、ジＭｅに置換されたチアゾリルまたはピラゾリルである。
【０２８７】
１つの特定の実施形態では、式Ｉ〜ＩＩｆの化合物に関して、Ｒ３は、ジメチルチアゾリルまたはジメチルピラゾリルである。
【０２８８】
１つの特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、化合物は、式ＩＩｇまたはＩＩｈ：
【０２８９】
【化１４】
0005539376.tif 000022
【０２９０】
（式中、Ｒ３は式Ｉについて記載の通りである）の化合物である。
【０２９１】
１つの特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、化合物は式ＩＩｇの化合物である。
【０２９２】
１つの特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、化合物は式ＩＩｈの化合物である。
【０２９３】
１つの特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、化合物は式ＩＩｉの化合物である。
【０２９４】
１つの特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、化合物は式ＩＩｊの化合物である。
【０２９５】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩｇ〜ＩＩｊの化合物に関して、Ｒ３は置換または非置換のＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０２９６】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩｇ〜ＩＩｊの化合物に関して、Ｒ３は非置換Ｃ１〜Ｃ６アルキルである。
【０２９７】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩｇ〜ＩＩｊの化合物に関して、Ｒ３は、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、２，２−ジメチルプロピル、またはＣＦ３である。
【０２９８】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩｇ〜ＩＩｊの化合物に関して、Ｒ３は、ハロ、ヒドロキシ、またはアルコキシに置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。別の実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌ、Ｆ、またはＯＨで置換されたＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【０２９９】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩｇ〜ＩＩｊの化合物に関して、Ｒ３はＣＨ２ＯＨである。
【０３００】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩｇ〜ＩＩｊの化合物に関して、Ｒ３はＣＨ２Ｐｈである。別の特定の実施形態では、Ｒ３はＣＨ２−（２−Ｃｌ−Ｐｈ）である。さらに別の特定の実施形態では、Ｒ３はＣＨ２−（２，４−ジＦ−Ｐｈ）である。
【０３０１】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩｇ〜ＩＩｊの化合物に関して、Ｒ３は、非置換であるか、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたＣ３〜Ｃ８シクロアルキルである。
【０３０２】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩｇ〜ＩＩｊの化合物に関して、Ｒ３は、非置換のシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
【０３０３】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩｇ〜ＩＩｊの化合物に関して、Ｒ３は非置換シクロブチルである。
【０３０４】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩｇ〜ＩＩｊの化合物に関して、Ｒ３は非置換シクロペンチルである。
【０３０５】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩｇ〜ＩＩｊの化合物に関して、Ｒ３は非置換シクロヘキシルである。
【０３０６】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩｇ〜ＩＩｊの化合物に関して、Ｒ３は非置換シクロブチルである。
【０３０７】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩｇ〜ＩＩｊの化合物に関して、Ｒ３は非置換シクロヘキシルである。
【０３０８】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩｇ〜ＩＩｊの化合物に関して、Ｒ３は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびハロアルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
【０３０９】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩｇ〜ＩＩｊの化合物に関して、Ｒ３は、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ｉ−Ｐｒ、ｉ−Ｂｕ、およびｔ−Ｂｕから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。
【０３１０】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩｇ〜ＩＩｊの化合物に関して、Ｒ３は置換または非置換のヘテロシクロアルキルである。
【０３１１】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩｇ〜ＩＩｊの化合物に関して、Ｒ３は、非置換のピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、またはピペラジニルである。
【０３１２】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩｇ〜ＩＩｊの化合物に関して、Ｒ３は、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、およびハロＣ１〜Ｃ６アルキルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、テトラヒドロピラニル、またはピペラジニルである。
【０３１３】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩｇ〜ＩＩｊの化合物に関して、Ｒ３は、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ｉ−Ｐｒ、ｉ−Ｂｕ、およびｔ−Ｂｕから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルである。
【０３１４】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩｇ〜ＩＩｊの化合物に関して、Ｒ３は、Ｍｅに置換されたピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルである。
【０３１５】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩｇ〜ＩＩｊの化合物に関して、Ｒ３は、非置換であるか、Ｍｅに置換されたピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルである。
【０３１６】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩｇ〜ＩＩｊの化合物に関して、Ｒ３は置換または非置換のアリールまたはヘテロアリールである。
【０３１７】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩｇ〜ＩＩｊの化合物に関して、Ｒ３は、非置換であるか、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、スルホ、置換スルファニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、アミド、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、およびスルホンアミドから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたフェニルである。
【０３１８】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩｇ〜ＩＩｊの化合物に関して、Ｒ３は、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、ＣＯＰｈ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ｉ−Ｐｒ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＳＭｅ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｍｅ、およびピリジルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたフェニルである。１つの特定の実施形態では、Ｒ３は一置換フェニルである。別の実施形態では、Ｒ３は二置換フェニルである。
【０３１９】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩｇ〜ＩＩｊの化合物に関して、Ｒ３は、Ｐｈ、２−Ｃｌ−Ｐｈ、２−Ｆ−Ｐｈ、４−Ｃｌ−Ｐｈ、４−Ｆ−Ｐｈ、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−ＯＨ−Ｐｈ、または２−ＯＨ−Ｐｈである。
【０３２０】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩｇ〜ＩＩｊの化合物に関して、Ｒ３は、置換または非置換のアミノに置換されたＰｈである。別の特定の実施形態では、Ｒ３は、ＮＨ２に置換されたＰｈである。
【０３２１】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩｇ〜ＩＩｊの化合物に関して、Ｒ３は、Ｐｈ、２−Ｃｌ−Ｐｈ、２−Ｆ−Ｐｈ、４−Ｃｌ−Ｐｈ、４−Ｆ−Ｐｈ、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−ＯＨ−Ｐｈ、または２−ＯＨ−Ｐｈである。別の特定の実施形態では、Ｒ３は４−ＯＨ−Ｐｈである。
【０３２２】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩｇ〜ＩＩｊの化合物に関して、Ｒ３は、Ｃｌに置換されたＰｈである。別の特定の実施形態では、Ｒ３は、２−Ｃｌ−Ｐｈ、３−Ｃｌ−Ｐｈ、または４−Ｃｌ−Ｐｈである。さらに別の特定の実施形態では、Ｒ３は２−Ｃｌである。
【０３２３】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩｇ〜ＩＩｊの化合物に関して、Ｒ３は、Ｆに置換されたＰｈである。別の特定の実施形態では、Ｒ３は、２−Ｆ−Ｐｈ、３−Ｆ−Ｐｈ、または４−Ｆ−Ｐｈである。さらに別の特定の実施形態では、Ｒ３は２−Ｆである。
【０３２４】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩｇ〜ＩＩｊの化合物に関して、Ｒ３は、ＯＣＦ３に置換されたＰｈである。別の特定の実施形態では、Ｒ３は３−ＯＣＦ３−Ｐｈである。さらに別の特定の実施形態では、Ｒ３は２−ＯＣＦ３−Ｐｈである。
【０３２５】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩｇ〜ＩＩｊの化合物に関して、Ｒ３は、ＣＦ３に置換されたＰｈである。別の特定の実施形態では、Ｒ３は３−ＣＦ３−Ｐｈである。さらに別の特定の実施形態では、Ｒ３は２−ＣＦ３−Ｐｈまたは４−ＣＦ３−Ｐｈである。
【０３２６】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩｇ〜ＩＩｊの化合物に関して、Ｒ３は２，４−ジフルオロフェニルである。
【０３２７】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩｇ〜ＩＩｊの化合物に関して、Ｒ３はＮＯ２に置換されたＰｈである。別の特定の実施形態では、Ｒ３は、２−ＮＯ２−Ｐｈ、３−ＮＯ２−Ｐｈ、または４−ＮＯ２−Ｐｈである。さらに別の特定の実施形態では、Ｒ３は２−ＮＯ２Ｐｈである。さらに別の特定の実施形態では、Ｒ３は２，４−ジ−ＮＯ２Ｐｈである。
【０３２８】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩｇ〜ＩＩｊの化合物に関して、Ｒ３は、非置換であるか、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、スルホ、置換スルファニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、アミド、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、およびスルホンアミドから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたピリジルである。
【０３２９】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩｇ〜ＩＩｊの化合物に関して、Ｒ３は、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、ＣＯＰｈ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ｉ−Ｐｒ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＳＭｅ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｍｅ、およびピリジルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたピリジルである。
【０３３０】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩｇ〜ＩＩｊの化合物に関して、Ｒ３は、非置換のピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジニル、ベンズジオキソラニル、ピロリル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである。
【０３３１】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩｇ〜ＩＩｊの化合物に関して、Ｒ３は、非置換のインドリル、インダゾリル、チアジアゾリル、またはフラニルである。
【０３３２】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩｇ〜ＩＩｊの化合物に関して、Ｒ３は、ハロ、ヒドロキシル、アミノ、シアノ、スルホ、置換スルホニル、置換スルファニル、アミド、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、およびスルホンアミドから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジニル、ベンズジオキソラニル、ピロリル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである。
【０３３３】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩｇ〜ＩＩｊの化合物に関して、Ｒ３は、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、ＣＯＰｈ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ｉ−Ｐｒ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＳＭｅ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｍｅ、およびピリジルから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたピリミジニル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサジニル、ベンズジオキソラニル、ピロリル、フラニル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、チエニル、チアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである。
【０３３４】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩｇ〜ＩＩｊの化合物に関して、Ｒ３は、非置換のチエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、またはオキサジアゾリルである。
【０３３５】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩｇ〜ＩＩｊの化合物に関して、Ｒ３は、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、およびＮＨＡｃから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたチエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、またはオキサジアゾリルである。
【０３３６】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩｇ〜ＩＩｊの化合物に関して、Ｒ３は、５員ヘテロアリールに置換されたＰｈ、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、またはオキサジアゾリルである。１つの特定の実施形態では、５員ヘテロアリールは、ピロリル、チオフェニル（ｔｈｉｏｐｈｅｎｙ）、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、およびチアジアゾリルから選択される。別の特定の実施形態では、５員ヘテロアリールは、ハロまたはＣ１〜Ｃ６アルキルに置換される。さらに別の特定の実施形態では、５員ヘテロアリールは、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｃｌ、およびＣＦ３から独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたピロリル、チオフェニル（ｔｈｉｏｐｈｅｎｙ）、オキサゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、およびチアジアゾリルから選択される。
【０３３７】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩｇ〜ＩＩｊの化合物に関して、Ｒ３は、チオフェニル、メチルチオフェニル、フラニル、メチルフラニル、ピラゾリル、またはメチルピラゾリルである。
【０３３８】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩｇ〜ＩＩｊの化合物に関して、Ｒ３は、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｃｌ、またはＣＦ３に置換されたチアジアゾリルである。別の特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌに置換されたチアジアゾリルである。１つの特定の実施形態では、Ｒ３は１，２，４−チアジアゾリルである。
【０３３９】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩｇ〜ＩＩｊの化合物に関して、Ｒ３は、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｃｌ、ＣＯ２Ｅｔ、またはＣＦ３に置換されたオキサジアゾリルである。別の特定の実施形態では、Ｒ３は、ＣＯ２Ｅｔに置換されたオキサジアゾリルである。１つの特定の実施形態では、Ｒ３は１，２，４−オキサジアゾリルである。
【０３４０】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩｇ〜ＩＩｊの化合物に関して、Ｒ３は、非置換であるか、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｃｌ、またはＣＦ３に置換されたフラニルである。別の特定の実施形態では、Ｒ３は非置換フラニルである。さらに別の特定の実施形態では、Ｒ３は、Ｃｌに置換されたフラニルである。
【０３４１】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩｇ〜ＩＩｊの化合物に関して、Ｒ３は、非置換であるか、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｃｌ、ＣＯ２Ｅｔ、またはＣＦ３に置換されたチオフェニルである。別の特定の実施形態では、Ｒ３は非置換チオフェニルである。さらに別の特定の実施形態では、Ｒ３は、ＣｌまたはＣＯ２Ｅｔに置換されたチオフェニルである。
【０３４２】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩｇ〜ＩＩｊの化合物に関して、Ｒ３は、非置換であるか、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｃｌ、またはＣＦ３に置換されたオキサゾイルまたはチアゾリルである。別の特定の実施形態では、Ｒ３は非置換チアゾリルである。さらに別の特定の実施形態では、Ｒ３は、ＭｅまたはＣｌに置換されたチアゾイルである。さらに別の特定の実施形態では、Ｒ３は、ジメチルに置換されたチアゾイルまたはオキサゾリルである。
【０３４３】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩｇ〜ＩＩｊの化合物に関して、Ｒ３は、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｃｌ、ＣＯ２Ｅｔ、またはＣＦ３に置換されたピラゾリルである。別の特定の実施形態では、Ｒ３は、ＣＯ２ＥｔまたはＭｅに置換されたピラゾリルである。
【０３４４】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩｇ〜ＩＩｊの化合物に関して、Ｒ３は、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＯ２Ｅｔ、およびＮＨＡｃから独立して選択される１つまたは複数の置換基で置換されたチオフェニル、メチルチオフェニル、フラニル、メチルフラニル、ピラゾリル、またはメチルピラゾリルである。
【０３４５】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩｇ〜ＩＩｊの化合物に関して、Ｒ３は、非置換であるか、１つまたは２つのＭｅに置換されたチアゾリル、ピリジル、シクロヘキシル、フェニル、シクロペンチル、テトラヒドロチオピラニル、ピラゾリル、テトラヒドロピラニルである。
【０３４６】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩｇ〜ＩＩｊの化合物に関して、Ｒ３は、非置換のチアゾリル、ピリジル、シクロヘキシル、フェニル、シクロペンチル、テトラヒドロチオピラニル、ピラゾリル、テトラヒドロピラニルである。
【０３４７】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩｇ〜ＩＩｊの化合物に関して、Ｒ３は、Ｍｅに置換されたチアゾリル、ピリジル、フェニル、またはピラゾリルである。
【０３４８】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩｇ〜ＩＩｊの化合物に関して、Ｒ３は、ジＭｅに置換されたチアゾリルまたはピラゾリルである。
【０３４９】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩｇ〜ＩＩｊの化合物に関して、Ｒ３は、ジメチルチアゾリルまたはジメチルピラゾリルである。
【０３５０】
いくつかの実施形態では、Ｒ３はフェニルである。一定の実施形態では、Ｒ３は置換フェニルである。
【０３５１】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は一置換フェニルである。
【０３５２】
他の実施形態では、Ｒ３は二置換フェニルである。
【０３５３】
一定の実施形態では、Ｒ３は、フェニル上の置換基がハロ、アミド、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アルコキシ、スルホニル、スルホンアミジル、ハロアルキル、およびトリハロアルキルから選択される置換フェニルである。好ましい実施形態では、Ｒ３フェニル上の置換基は、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、Ｍｅ、ｔ−Ｂｕ、ＯＭｅ、ＳＯ２Ｒ２’、ＮＲ２’Ｒ２’、およびＳＯ２ＮＲ２’Ｒ２’から選択される。別の実施形態では、Ｒ３フェニル上の置換基は、Ｃｌ、Ｍｅ、ｔ−Ｂｕ、およびＳＯ２Ｍｅから選択される。
【０３５４】
Ｒ３が置換フェニルである実施形態では、１つまたは複数の置換基は、式Ｉ中の融合した複素環足場中の窒素原子に結合した炭素に対して２（オルト）位、３（メタ）位、および／または４（パラ）位でフェニル上に存在する。一定の実施形態では、Ｒ３は、置換基が２（オルト）位、３（メタ）位、および／または４（パラ）位でフェニル上に存在する置換フェニルである。より好ましい実施形態では、Ｒ３フェニル上の置換基は、２位または４位に存在する。最も好ましい実施形態では、Ｒ３フェニル上の置換基は４位に存在する。
【０３５５】
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、
【０３５６】
【化１５】
0005539376.tif 000023
【０３５７】
（式中、下付文字ｎ’は１〜５から選択され、各Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、置換Ｃ１〜Ｃ６アルキル、アシル、置換アシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアミノ、置換または非置換のアルコキシ、アルコキシカルボニル、置換アルコキシカルボニルアリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、置換スルファニル、置換スルフィニル、置換スルホニル、置換または非置換のアミノスルホニル、スルホ、スルホン酸エステル、アジド、カルボキシ、置換または非置換のカルバモイル、シアノ、置換または非置換のＣ３〜Ｃ８シクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオールから独立して選択される）から選択される。
【０３５８】
いくつかの実施形態では、下付文字ｎ’は１、２、または３である。
【０３５９】
いくつかの実施形態では、下付文字ｎ’は１または２である。
【０３６０】
いくつかの実施形態では、各Ｒ５は、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、イソ−Ｐｒ、Ｐｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、ＣＯＰｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＨ２−Ｎ−モルホリノ、ＣＨ２−Ｎ−（４−Ｍｅ−ピペリジノ）、ＣＯＮＨ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ｔ−Ｂｕ、ＳＭｅ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｍｅ、およびピリジルから独立して選択される。
【０３６１】
いくつかの実施形態では、各Ｒ５は、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、イソ−Ｐｒ、Ｐｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ｔ−Ｂｕ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＣＦ３、およびＳＯ３Ｍｅから独立して選択される。
【０３６２】
１つの特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、化合物は、式ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、ＩＩＩｄ、ＩＩＩｅ、ＩＩＩｆ、ＩＩＩｇ、ＩＩＩｈ、またはＩＩＩｉ：
【０３６３】
【化１６】
0005539376.tif 000024
【０３６４】
（式中、Ｌ１は、単結合、−ＣＨ２−、−ＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、またはＳ（Ｏ）２であり、Ｒ３ａは、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、チオアルキル、またはハロアルキルオキシであり、Ｒ３ｂはＨまたはアルキルである）の化合物である。
【０３６５】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｉの化合物に関して、化合物は式ＩＩＩａまたはＩＩＩｂの化合物である。
【０３６６】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｉの化合物に関して、化合物は式ＩＩＩｃの化合物である。
【０３６７】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｉの化合物に関して、化合物は式ＩＩＩｄの化合物である。
【０３６８】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｉの化合物に関して、化合物は式ＩＩＩｅの化合物である。
【０３６９】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｉの化合物に関して、化合物は式ＩＩＩｆの化合物である。
【０３７０】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｉの化合物に関して、化合物は式ＩＩＩｇの化合物である。
【０３７１】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｉの化合物に関して、化合物は式ＩＩＩｈの化合物である。
【０３７２】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｉの化合物に関して、化合物は式ＩＩＩｉの化合物である。
【０３７３】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｉの化合物に関して、Ｒ３ａは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２、ＳＭｅ、Ｃｌ、またはＦである。別の実施形態では、Ｒ３ａはＨである。
【０３７４】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｉの化合物に関して、Ｒ３ｂは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、またはｉ−Ｐｒである。別の実施形態では、Ｒ３ｂはＨである。
【０３７５】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｉの化合物に関して、Ｌ１は、単結合または−ＣＨ２−である。
【０３７６】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｉの化合物に関して、Ｌ１は単結合である。
【０３７７】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｉの化合物に関して、Ｌ１は−ＣＨ２−である。
【０３７８】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｉの化合物に関して、Ｌ１は、−ＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−ＯＣ（Ｏ）−、またはＳ（Ｏ）２である。
【０３７９】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｉの化合物に関して、Ｌ１は−ＣＯ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、または−ＯＣ（Ｏ）−である。
【０３８０】
１つの特定の実施形態では、式ＩＩＩａ〜ＩＩＩｉの化合物に関して、Ｌ１は−Ｓ（Ｏ）２−である。
【０３８１】
１つの特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、化合物は、式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、ＩＶｅ、ＩＶｆ、ＩＶｇ、ＩＶｈ、またはＩＶｉ：
【０３８２】
【化１７】
0005539376.tif 000025
【０３８３】
（式中、Ｒ３ａは、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、チオアルキル、またはハロアルキルオキシであり、Ｒ３ｂはＨまたはアルキルである）の化合物である。
【０３８４】
１つの特定の実施形態では、式Ｉの化合物に関して、化合物は、式Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、Ｖｄ、Ｖｅ、Ｖｆ、Ｖｇ、Ｖｈ、またはＶｉ：
【０３８５】
【化１８】
0005539376.tif 000026
【０３８６】
（式中、Ｒ３ａは、Ｈ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、チオアルキル、またはハロアルキルオキシであり、Ｒ３ｂはＨまたはアルキルである）の化合物である。
【０３８７】
１つの特定の実施形態では、式ＩＶａ〜Ｖｉの化合物に関して、Ｒ３ａは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＦ２、ＳＭｅ、Ｃｌ、またはＦである。別の実施形態では、Ｒ３ａはＨである。
【０３８８】
１つの特定の実施形態では、式ＩＶａ〜Ｖｉの化合物に関して、Ｒ３ｂは、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、またはｉ−Ｐｒである。別の実施形態では、Ｒ３ｂはＨである。
【０３８９】
１つの特定の実施形態では、式ＩＶａ〜Ｖｉの化合物に関して、各Ｒ３ａおよびＲ３ｂはＨである。
【０３９０】
式Ｉの化合物に関して、一定の実施形態では、化合物は、表１に列挙した化合物から選択される。
【０３９１】
式Ｉの化合物に関して、一定の実施形態では、化合物は以下から選択される：
（６−ベンジル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
（６−シクロヘキシルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
（６−シクロペンチルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−エチル−ブチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（２−フェニル−プロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
（６−フェネチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（１−シクロヘキシル−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（トルエン−２−スルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（４−メチル−チアゾール−５−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
５−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−スルホニル］−フラン−２−カルボン酸メチルエステル；
［６−（３−メチル−ピリジン−４−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−フルオロ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−メトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−クロロ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（３−メチル−フラン−２−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２，３−ジメチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２，５−ジメチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−エチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−メチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
（６−ピリジン−４−イルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（２−エチル−４−メチル−チアゾール−５−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（２−エトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−メチルスルファニル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
（６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
（６−ベンジル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
（６−シクロヘキシルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
（６−エチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
（６−プロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
（６−シクロプロピルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
（６−ブチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
（６−イソブチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−メチル−ブチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（３−メチル−ブチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
（６−ペンチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２，２−ジメチル−プロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
（６−シクロペンチルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（２−エチル−ブチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（３，３−ジメチル−ブチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（テトラヒドロ−ピラン−３−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（２−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（２−フェニル−プロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
４−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ブタン−１−オール；
（６−シクロブチルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
（６−フェネチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
（６−シクロヘキシル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（３−メチル−オキセタン−３−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（１，２−ジメチル−プロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（６−イソプロピル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
（６−ｓｅｃ−ブチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（１−シクロブチル−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（１−シクロペンチル−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（１−シクロヘキシル−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（１，３，３−トリメチル−ブチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
（６−シクロヘプチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
（６−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（１−メチル−ブチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
（６−シクロブチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
（６−オキセタン−３−イル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
４−（キノリン−３−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（キノリン−３−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド；
４−（キノリン−３−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸シクロヘキシルアミド；
４−（キノリン−３−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イルメチル）−アミド；
（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−メタノン；
２−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−１−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−エタノン；
４−（キノリン−３−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−アミド；
２−アゼパン−１−イル−１−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−エタノン；
２−ピペリジン−１−イル−１−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−エタノン；
２−ピロリジン−１−イル−１−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−エタノン；
［６−（５−オキサゾール−５−イル−チオフェン−２−スルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（３−メチル−チオフェン−２−スルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
（６−シクロペンタンスルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（トルエン−２−スルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−スルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
２−メチル−５−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−スルホニル］−フラン−３−カルボン酸メチルエステル；
（６−フェニルメタンスルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
（６−シクロヘキサンスルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
（６−ベンゼンスルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（４−メチル−チアゾール−５−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
５−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−スルホニル］−フラン−２−カルボン酸メチルエステル；
［６−（２−メチル−チアゾール−５−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（２−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−メチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−（６−チアゾール−４−イルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン；
キノリン−３−イル−（６−チアゾール−２−イルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン；
［６−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（３−メチル−ピリジン−４−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（３−メチル−ピリジン−２−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−フルオロ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−（６−チアゾール−５−イルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン；
［６−（２−フェニル−エタンスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−メトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−クロロ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−（６−キノリン−４−イルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン；
［６−（３−メチル−フラン−２−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２，３−ジメチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２，６−ジメチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２，５−ジメチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−エチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−クロロ−チアゾール−５−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−メチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２，４−ジメチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
（６−ピリジン−４−イルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（２−メチル−フラン−３−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−エチル−４−メチル−チアゾール−５−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（２−エトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−メチルスルファニル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
（６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（３−メトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−プロポキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−イソプロポキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（３−メチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；および
［６−（２−シクロプロピル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；
ならびにその立体異性体、同位体変異体、および互変異性体。
【０３９２】
式Ｉの化合物に関して、一定の実施形態では、化合物は以下から選択される：
（６−ベンジル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
（６−シクロヘキシルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
（６−シクロペンチルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−エチル−ブチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（テトラヒドロ−チオピラン−４−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（２−フェニル−プロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
（６−フェネチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（１−シクロヘキシル−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（トルエン−２−スルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（４−メチル−チアゾール−５−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
５−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−スルホニル］−フラン−２−カルボン酸メチルエステル；
［６−（３−メチル−ピリジン−４−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−フルオロ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−メトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−クロロ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（３−メチル−フラン−２−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２，３−ジメチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２，５−ジメチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−エチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−メチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
（６−ピリジン−４−イルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（２−エチル−４−メチル−チアゾール−５−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（２−エトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−メチルスルファニル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
（６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン；
キノリン−３−イル−［６−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン；
［６−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（３−メトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（３−メチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
［６−（２−シクロプロピル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；および
［６−（３−メチル−ブチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン；
またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグ；
ならびにその立体異性体、同位体変異体、および互変異性体。
【０３９３】
本発明の範囲内のさらなる実施形態を、本明細書中の他の場所および実施例中に制限されない様式で記載する。これらの実施例は例示のみを目的とし、本発明を制限すると決して解釈すべきでないと理解すべきである。
【０３９４】
一定の態様では、本発明は、上記式の化合物のプロドラッグおよび誘導体を提供する。プロドラッグは本発明の化合物の誘導体であり、代謝的に切断可能な基を有し、且つ加溶媒分解によるか生理学的条件下にてｉｎ  ｖｉｖｏで薬学的に活性な本発明の化合物になる。かかる例には、コリンエステル誘導体などおよびＮ−アルキルモルホリニルエステルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０３９５】
本発明の一定の化合物は、その酸形態および酸誘導体形態の両方で活性を有するが、酸感受性形態で、しばしば、哺乳動物に溶解性、組織適合性、または放出の遅延という利点を付与する（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐｐ．７−９，２１−２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ  １９８５を参照のこと）。プロドラッグには、当業者に周知の酸誘導体（例えば、親酸の適切なアルコールとの反応によって調製されるエステル、親酸化合物の置換または非置換のアミンとの反応によって調製されるアミド、酸無水物、または混合無水物など）が含まれる。本発明の化合物上に懸垂した酸性基から誘導される単純な脂肪族または芳香族のエステル、アミド、および無水物は好ましいプロドラッグである。いくつかの場合、二重エステル型プロドラッグ（（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルなど）を調製することが望ましい。本発明の化合物のＣ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ８アルケニル、アリール、置換アリール、およびアリールアルキルエステルが好ましい。
【０３９６】
薬学的組成物
医薬品として使用する場合、本発明の化合物を、典型的には、薬学的組成物の形態で投与する。かかる組成物を、薬学分野で周知の様式で調製することができ、この組成物は少なくとも１つの活性化合物を含む。一定の実施形態では、薬学的組成物は、同様の治療有用性および効果を有する１つまたは複数の化合物または組成物と組み合わせて本発明の化合物を含むことができる。
【０３９７】
一般に、本発明の化合物を薬学的有効量で投与する。化合物の実際の投与量は、関連する環境（処置すべき容態、選択した投与経路、実際に投与される化合物、各患者の年齢、体重、および応答、ならびに患者の症状の重症度などが含まれる）を考慮して医師によって決定されるであろう。
【０３９８】
本発明の薬学的組成物を、種々の経路（経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻腔内が含まれる）によって投与することができる。意図する送達経路に応じて、本発明の化合物を、注射用組成物または経口組成物のいずれかとしてか、蝋膏、ローション、またはパッチ（全て経皮投与用）として処方することが好ましい。
【０３９９】
経口投与用の組成物は、バルク溶液もしくは懸濁液または混合散剤の形態を取ることができる。しかし、より一般的には、組成物は、正確な投与を容易にするための単位投薬形態で存在する。用語「単位投薬形態」は、ヒト被験体および他の哺乳動物のための単位投薬量として適切な物理的に個別の単位をいう。各単位は、適切な薬学的賦形剤と合わせて所望の治療効果が得られるように計算された所定量の活性物質を含む。典型的な単位投薬形態には、液体組成物の予め充填し、予め測定したアンプルもしくはシリンジ、固体組成物の場合の丸薬、錠剤、もしくはカプセルなどが含まれる。かかる組成物では、フランスルホン酸化合物は、通常、微量成分（約０．１〜約５０重量％、好ましくは約１〜約４０重量％）であり、残りは、所望の投与形態の形成に役立つ種々のビヒクルまたはキャリアおよび加工助剤である。
【０４００】
経口投与に適切な液体形態は、緩衝液、懸濁剤および分散剤（ｄｉｓｐｅｎｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、着色剤、およびフレーバーなどを含む適切な水性または非水性のビヒクルを含むことができる。固体形態は、例えば、以下の成分または類似の性質の化合物のいずれかを含むことができる：結合剤（微結晶性セルロース、トラガカントゴム、またはゼラチンなど）；賦形剤（デンプンまたはラクトースなど）、崩壊剤（アルギン酸、プリモゲル、またはトウモロコシデンプンなど）；潤滑剤（ステアリン酸マグネシウムなど）；流動促進剤（コロイド状二酸化ケイ素など）；甘味剤（スクロースまたはサッカリンなど）；または香味物質（ペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジフレーバーなど）。
【０４０１】
注射用組成物は、典型的には、注射用滅菌生理食塩水もしくはリン酸緩衝化生理食塩水または当該分野で公知の他の注射用キャリアに基づく。すでに述べたように、かかる組成物中の活性化合物は、典型的には、微量成分であり（しばしば、約０．０５〜１０重量％である）、残りは注射用キャリアなどである。
【０４０２】
経皮組成物を、典型的には、有効成分を、一般に、約０．０１〜約２０重量％、好ましくは約０．１〜約２０重量％、好ましくは約０．１〜約１０重量％、より好ましくは約０．５〜約１５重量％の範囲の量で含む局所用の軟膏またはクリームとして処方する。軟膏として処方する場合、有効成分を、典型的には、パラフィン系または水混和性の軟膏基剤のいずれかと組み合わせるであろう。あるいは、有効成分を、例えば、水中油型クリーム基剤を使用したクリーム中に処方することができる。かかる経皮処方物は当該分野で周知であり、一般に、有効成分または処方物の皮膚透過または安定性を増強するためのさらなる成分を含む。全てのかかる公知の経皮処方物および成分は、本発明の範囲内に含まれる。
【０４０３】
本発明の化合物を、経皮デバイスによって投与することもできる。したがって、リザーバもしくは多孔質の膜型または固体マトリックス種のいずれかのパッチを使用して経皮投与を行うことができる。
【０４０４】
経口投与用、注射用、または局所投与用の組成物のための上記成分はその代表に過ぎない。他の材料および処理技術などは、Ｐａｒｔ  ８  ｏｆ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，２００５，Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ（本明細書中で参考として援用される）に記載されている。
【０４０５】
本発明の化合物を、徐放性形態で投与するか、徐放性薬物送達系から投与することもできる。代表的な徐放性材料の説明を、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ中に見出すことができる。
【０４０６】
以下の処方物の例は、本発明にしたがって調製することができる代表的な薬学的組成物を示す。しかし、本発明は、以下の薬学的組成物に制限されない。
【０４０７】
処方物１−錠剤
本発明の化合物を、およそ１：２の重量比で乾燥ゼラチン結合剤を使用した乾燥粉末として混合することができる。潤滑剤として少量のステアリン酸マグネシウムを添加することができる。混合物を、打錠機で２４０〜２７０ｍｇの錠剤（８０〜９０ｍｇの活性化合物／錠剤）に成形する。
【０４０８】
処方物２−カプセル
本発明の化合物を、およそ１：１の重量比でデンプン希釈剤を使用した乾燥粉末として混合することができる。混合物を２５０ｍｇカプセル（１２５ｍｇの活性化合物／カプセル）に充填する。
【０４０９】
処方物３−液体
本発明の化合物（１２５ｍｇ）を、スクロース（１．７５ｇ）およびキサンタンガム（４ｍｇ）と混合し、得られた混合物をブレンドし、Ｎｏ．１０メッシュのＵ．Ｓ．篩に通し、次いで、予め作製した微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウム（１１：８９、５０ｍｇ）の水溶液と混合することができる。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、フレーバー、および色素を水で希釈し、撹拌しながら添加する。次いで、十分な水を添加して総体積を５ｍＬにすることができる。
【０４１０】
処方物４−錠剤
本発明の化合物を、およそ１：２の重量比で乾燥ゼラチン結合剤を使用した乾燥粉末として混合することができる。潤滑剤として少量のステアリン酸マグネシウムを添加する。混合物を、打錠機で４５０〜９００ｍｇの錠剤（１５０〜３００ｍｇの活性化合物）に成形する。
【０４１１】
処方物５−注射
本発明の化合物を、緩衝化滅菌生理食塩水の注射用水媒体におよそ５ｍｇ／ｍＬの濃度に溶解または懸濁することができる。
【０４１２】
処方物６−局所
ステアリルアルコール（２５０ｇ）および白色ワセリン（２５０ｇ）を約７５℃で融解し、次いで、水（約３７０ｇ）に溶解した本発明の化合物（５０ｇ）メチルパラベン（０．２５ｇ）、プロピルパラベン（０．１５ｇ）、ラウリル硫酸ナトリウム（１０ｇ）、およびプロピレングリコール（１２０ｇ）の混合物を添加し、得られた混合物を凝結するまで撹拌することができる。
【０４１３】
処置方法
本発明の化合物を、哺乳動物の容態の処置のための治療薬として使用する。したがって、本発明の化合物および薬学的組成物は、哺乳動物（ヒトが含まれる）における神経変性容態、自己免疫容態、および炎症状態の予防および／または処置のための治療薬として使用される。したがって、前述のように、本発明は、その範囲内に含まれ、引用された処置方法、かかる方法で用いる化合物、およびかかる方法に有用な薬物の調製に及ぶ。
【０４１４】
処置方法の態様では、本発明は、有効量の前述の１つまたは複数の薬学的組成物を投与する工程を含む、関節炎、喘息、皮膚炎、心筋梗塞、炎症性腸疾患、および自己免疫障害に関連する容態にかかりやすいか罹患した哺乳動物を処置する方法を提供する。
【０４１５】
さらなる治療方法の態様では、本発明は、容態処置または容態予防に有効な量の前述の１つまたは複数の薬学的組成物を投与する工程を含む、神経変性疾患および神経変性障害（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、および多発性硬化症など）；睡眠障害、不安および抑鬱障害、体重および摂食障害、嗜癖、痙縮、および緑内障；神経炎症によって媒介されるか、これらを生じる疾患および障害（例えば、脳炎など）；中枢神経を介した神経精神疾患および神経精神障害（例えば、躁鬱病、双極性疾患、不安、統合失調症、摂食障害、睡眠障害、および認識障害など）；癲癇および発作性障害；前立腺、膀胱および腸管の機能障害（例えば、尿失禁、遅延性排尿、直腸過敏症、大便失禁、良性前立腺肥大症および炎症性腸疾患など）；呼吸器および気道の疾患および障害（例えば、アレルギー性鼻炎、喘息および反応性気道疾患ならびに慢性閉塞性肺疾患など）；炎症によって媒介されるか、これを生じる疾患および障害（例えば、関節リウマチおよび骨関節炎、心筋梗塞、種々の自己免疫疾患および自己免疫障害など）；疥癬／掻痒（例えば、乾癬など）；肥満；脂質障害；嘔気；嘔吐；癌、および骨障害；および腎障害にかかりやすいか罹患した哺乳動物を処置する方法を提供する。
【０４１６】
なおさらなる処置方法の態様では、本発明は、疼痛応答を生じるか、感覚神経の基本的活動の維持の不均衡に関連する容態にかかりやすいかこれらを罹患した哺乳動物の処置方法を提供する。本発明の化合物を、種々の起源または病因の疼痛（例えば、急性炎症性疼痛（骨関節炎および関節リウマチに関連する疼痛など）；種々の神経因性疼痛症候群（疱疹後神経痛、三叉神経痛、反射性交感神経ジストロフィ、糖尿病性ニューロパシー、ギラン・バレー症候群（Ｇｕｉｌｌｉａｎ  Ｂａｒｒｅ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、線維筋痛、幻肢痛、乳房切除術後疼痛、末梢神経ニューロパシー、ＨＩＶニューロパシー、および化学療法誘導性および他の医原性のニューロパシーなど）；内臓痛（胃食道逆流疾患、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎、および種々の婦人科学障害および泌尿器科障害に関連するものなど）、歯痛、および頭痛（片頭痛、群発頭痛、および緊張性頭痛など））の処置のための鎮痛薬として使用する。
【０４１７】
本発明のさらなる態様として、特に上記容態および疾患の処置または予防において医薬品として使用するための本発明の化合物を提供する。本発明者らはまた、上記容態および疾患の１つの処置または予防のための薬物の製造における本発明の化合物の使用を提供する。
【０４１８】
注射の用量レベルは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時間から少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時間までの範囲（全てについて約１〜約１２０時間、特に２４〜９６時間）である。約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１０ｍｇ／ｋｇ以上の予備負荷ボーラスを投与して、適切な定常状態レベルを得ることもできる。最大総用量は、４０〜８０ｋｇのヒト患者について約２ｇ／日を超えることを期待しない。
【０４１９】
長期容態（神経変性容態および自己免疫容態など）の予防および／または処置のために、処置のためのレジメンは、通常、何ヵ月または何年にもわたるので、患者に便利であり、且つ許容されるためには経口投与が好ましい。経口投与の場合、１日あたり１〜５回、特に２〜４回、典型的には３回の経口投与が代表的なレジメンである。これらの投与パターンを使用して、各投与により、約０．０１〜約２０ｍｇ／ｋｇの本発明の化合物が得られ、それぞれ約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ、特に約１〜約５ｍｇ／ｋｇが得られる用量が好ましい。
【０４２０】
経皮用量は、一般に、注射用量を使用して得られる血中レベルに類似するかそれ未満が得られるように選択される。
【０４２１】
神経変性容態、自己免疫容態、または炎症状態の発症を予防するために使用する場合、本発明の化合物を、典型的には医師の助言および監督下で、上記の投薬レベルにて容態の発症リスクのある患者に投与するであろう。特定の容態の発症リスクのある患者には、一般に、容態の家族歴を有する患者または遺伝子試験もしくはスクリーニングによって容態発症の影響を特に受けやすいと同定された患者が含まれる。
【０４２２】
本発明の化合物を、唯一の活性薬剤として投与することができるか、他の薬剤（他の活性アミンおよび誘導体が含まれる）と組み合わせて投与することができる。
【０４２３】
一般的な合成方法
本発明の化合物を、以下の一般的な方法および手順を使用して、容易に利用可能な出発物質から調製することができる。例えば、以下の合成スキームを参照のこと。典型的なまたは好ましい処理条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が示されている場合、他で示されない限り、他の処理条件も使用することができると認識されるであろう。至適反応条件は、使用した特定の反応物または溶媒によって変化し得るが、当業者は、かかる条件を日常的な至適化手順によって決定することができる。
【０４２４】
さらに、当業者に明らかなように、従来の保護基は、望ましくない反応から一定の官能基を防御するために必要であり得る。特定の官能基に適切な保護基ならびに保護および脱保護に適切な条件の選択は、当該分野で周知である。例えば、多数の保護基ならびにその導入および除去は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９１およびその参考文献に記載されている。
【０４２５】
本発明の化合物を、例えば、クロロ誘導体の適切に置換されたアミンとの反応ならびに公知の標準的な手順による生成物の単離および精製によって調製することができる。かかる手順には、再結晶、カラムクロマトグラフィ、またはＨＰＬＣが含まれる（これらに限定されない）。上記に列挙した代表的な融合複素環の調製に関するスキームを以下に詳細に示す。本発明の化合物を、有機合成分野の当業者に公知であるか購入可能な出発物質および試薬から調製することができる。
【０４２６】
本発明の化合物を、この化合物型の調製について周知の種々の手順（例えば、反応スキーム）および下記の一般的な手順によって調製することができる。
【０４２７】
本発明の代表的な化合物の合成を、上記方法に従い、且つ当業者に公知の適切な試薬、出発物質、および精製方法を使用して行う。以下の一般的合成における全ての出発物質は購入することができるか、当業者に公知の従来の方法によって得ることができる。
【０４２８】
本明細書中で、特に、「代表的な合成方法」で、以下の略語を使用することができる。
ＢＥＰ    ２−ブロモ−１−エチルピリジニウムテトラフルオロボラート
ＢＯＰ    ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート
ＣＤＩ    ２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド
ＤＣＣ    ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＭＥ    １，２−ジメトキシエタン、ジメトキシエタン
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ    １−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＥｔＯＨ    エタノール
ＨＯＢｔ    １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＭｅＯＨ    メタノール
ＮＭＰ    Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ｐｙｒｒｏｌｉｉｄｏｎｅ）
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
ｕＭ    μＭ
ｕＬ    μＬ
【実施例】
【０４２９】
中間体の合成
【０４３０】
【化１９】
0005539376.tif 000027
【０４３１】
ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−シアノ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−４−オキソピロリジン−１−カルボキシラート（５．１５ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）とギ酸アンモニウム（２．３２ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）との混合物を含むエタノール（７０ｍＬ）を加熱還流し、一晩撹拌した。室温への冷却後、エタノールを真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機物をブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、粗残渣（ｃｒｕｅ  ｒｅｓｉｄｕｅ）を得た。残渣を、溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜５０％で３０分間）を使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、生成物（３．０９ｇ、５８％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）６．８４（２Ｈ，ｄ），４．０３−３．９８（４Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ）。
【０４３２】
ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノ−４−シアノ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシラート（６．００ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）および酢酸ホルムアミジン（１７．９ｇ、１７２ｍｍｏｌ）を、１−ブタノール（５０ｍＬ）中で３日間加熱還流した（３日後、反応は完了していなかったが、とにかく終了させた）。溶媒を真空下で除去し、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と水（２００ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）でさらに抽出し、合わせた有機物をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、粗残渣を得た。残渣を、０〜５％ＭｅＯＨを含むＤＣＭを使用した７０分間にわたるシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して、所望の生成物（３．０８ｇ、４３％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）８．２８（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，９Ｈ）。所望の生成物に加えて、１ｇの未反応の出発物質が回収された。
【０４３３】
あるいは、溶媒としてのＥｔＯＨおよび１２５℃で約２時間のマイクロ波照射下での加熱（密封バイアル中）を使用して、反応させることができた。
【０４３４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（キノリン−３−イルアミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−カルボキシラート
開口状態の密封チューブ中に、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびラセミ体の２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３９５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の混合物を含むトルエン（１５ｍＬ）を、窒素をスパージしながら室温で１０分間撹拌した。次いで、３−ブロモキノリン（４２６μＬ、３．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５分間撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−カルボキシラート（０．７５ｇ、３．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．１０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を密封し、１３５℃に加熱し、一晩撹拌した。室温への冷却後（この時点でＴＬＣは反応の完了を示した）、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中に注いだ。水層と有機層に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で溶媒を除去して粗残渣を得た。残渣を、溶離液として２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して（残渣をＳｉＯ２上へ乾燥ローディングした）、生成物（０．７５ｇ、６２％）を固体として得た。分析サンプルをＥｔＯＡｃでトリチュレート（ｔｒｉｕｒａｔｅｄ）し、濾過した。濾過ケーキをさらなるＥｔＯＡｃで洗浄して非常に純度の高い生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）９．５７（ｓ，１Ｈ），９．１４−９．１３（ｍ，１Ｈ），８．８６−８．８３（ｍ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９７−７．９２（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．５６（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，９Ｈ）。
【０４３５】
（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン
濃ＨＣｌ（４．８ｍＬ、５５ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブチル４−（キノリン−３−イル−アミノ）−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−カルボキシラート（４．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を含むメタノール（１００ｍＬ）の撹拌溶液に室温で添加した。混合物を６５℃に加熱し、２時間撹拌した。冷却後、生成物を二塩酸塩として濾取した。塩を、２Ｎ  ＨＣｌを含むＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸカートリッジに吸収させた。遊離塩基を、２Ｎ  ＮＨ３を含むＭｅＯＨで溶離し、蒸発させて所望の生成物（２．２ｇ、７２％）を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ｄ６−ＤＭＳＯ）９．５７（１Ｈ，ｓ），９．１３（１Ｈ，ｄ），８．２２（１Ｈ，ｄ），８．６４（１Ｈ，ｓ），９．７８−９．７２（２Ｈ，ｍ），７．６６−７．５６（２Ｈ，ｍ），７．００（１Ｈ，ｂｒ．ｓ），４．３６（２Ｈ，ｓ），４．２０（２Ｈ，ｓ）。
【０４３６】
代表的な合成方法
化合物１
（６−ベンジル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン
工程１：
１−ベンジル−４−メトキシメチレンアミノ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル（１Ｂ）および６−ベンジル−３，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（１Ｃ）
【０４３７】
【化２０】
0005539376.tif 000028
【０４３８】
粗４−アミノ−１−ベンジル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル（７５．６ｇ、０．３２５ｍｏｌ）の混合物を（２５０ｍＬ、２．３ｍｏｌ）および無水酢酸（２５０ｍＬ、２．６ｍｏｌ）で処理し、混合物を３時間加熱還流し、次いで、室温で一晩静置した。混合物を濃縮して（浴温度＝５０℃）橙色オイル（粗生成物９９．６ｇ、１１２％）を得て、次の工程に進めた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）により、純度約２０％の所望のイミノ−エステルが証明された（７．７４ｐｐｍでシングレット）。
【０４３９】
２．０Ｍのアンモニアを含むエタノール（０．８００Ｌ、１．６０ｍｏｌ）を残渣（推定）１−ベンジル−４−メトキシメチレンアミノ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチルエステル（９９．６ｇ）に添加し、加温混合物を攪拌し、アンモニアガス（４４ｇ、２．６ｍｏｌ、８当量）を、撹拌溶液に２０分間スパージした。１時間後のアリコート：ＬＣＭＳは、ｍ／ｚ＝２２６．２／２２８．６（Ｍ−Ｈ／Ｍ＋Ｈ）についての＋Ｑおよび−Ｑイオン化の両方の明確なＸＩＣの両方によって生成物の有意な証拠を示した。事前の安定性試験（２時間；４２４−ＤＯＭ−０６３）：１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、２Ｍ  ＮａＯＨ／ＤＣＭ、および１Ｍ  Ｈ３ＰＯ４／ＤＣＭにおける二次元ＴＬＣは、ピリミジノンがＴＬＣに対して安定であり、２Ｍ  ＮａＯＨ中で部分的に安定であることを示した。１９時間後、混合物を約１５０ｍＬに濃縮し、２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（３００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で洗浄した。水層を未希釈の酢酸（６５ｍＬ、１．１ｍｏｌ）でｐＨ６．５〜７に緩衝化し、３／１のＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（１００ｍＬ）で抽出した。水層を塩化ナトリウムで飽和し、セライトで濾過し、３／１のＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、淡褐色固体（１３．２ｇ）に濃縮した。ＤＣＭ／ヘキサンからの再結晶により、微細なクリーム色の結晶（６．１３ｇ、８％）を得た。母液を濃縮し、残渣をシリカ（１５ｇ）に吸収させた。シリカでのクロマトグラフィ（Ｉｓｃｏ、１２０ｇカートリッジ、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、ピリミジノン（ｆ１１−３２）をオフホワイト固体として得た（３．４２ｇ、５％；正味９．５５ｇ、１３％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １３．２１（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．２５（ｍ，５Ｈ），３．９８−３．９１（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝２２８．６（Ｍ＋Ｈ）＋。  
【０４４０】
工程２：
６−ベンジル−４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン
【０４４１】
【化２１】
0005539376.tif 000029
【０４４２】
５０ｍＬフラスコに、６−ベンジル−３，５，６，７−テトラヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン（１３５ｍｇ、０．５９４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．１５ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２μＬ、０．０２ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（７ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を充填し、混合物を加熱還流してピリミジノンを溶解した。混合物を冷却し、その後に未希釈のホスホリルクロリド（０．２２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を１分間にわたって滴下した（開始１４：００）。次いで、淡黄色懸濁液を再度加熱還流し（１４：０５）、１５分後に透明になった。３０分後のアリコート：ＬＣＭＳは反応の完了を示した。混合物を４０分後に加熱から取り出し、橙色オイルに濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に取り、氷（５ｇ）で反応停止させ、次いで、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）との間で分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、褐色オイル（２５６ｍｇ）に濃縮し、これをシリカ（１ｇ）に吸収させた。カラムクロマトグラフィ（Ｉｓｃｏ、１２ｇカートリッジ、４０分間にわたって０〜３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、（ｆ９−１７）クロロピリミジン（１３２ｍｇ、９０％）を淡黄色オイルとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）［ｄ］  ８．８２（ｓ，１Ｈ），７．４２−７．２８（ｍ，５Ｈ），４．０８（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝２４６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４３】
工程３：
（６−ベンジル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン
【０４４４】
【化２２】
0005539376.tif 000030
【０４４５】
（６−ベンジル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン（３Ｃ）。２５０ｍＬフラスコに、［Ａ］３−キノリンアミン（３．５１ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）、［Ｂ］６−ベンジル−４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン（２．９９ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ｏ−（ジシクロヘキシルホスフィノ）ビフェニル（１９０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．８７ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）を充填した。フラスコを、最初に窒素、次いでアルゴンでパージし、その直後にアルゴンスパージしたトルエン（５０ｍＬ、５００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた赤色スラリーを、油浴中で１００Ｃに加熱した（開始１１：１５）。１０分後、さらなるトルエン（４０ｍＬ）を添加して撹拌性を改善した。２２時間後のアリコート：ＬＣＭＳは、反応の完了を示した。淡橙色スラリーを水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１Ｍ  Ｈ３ＰＯ４（１００ｍＬ、２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた水層（ｐＨ＝２）を、６Ｍ  ＮａＯＨ（２５ｍＬ）でｐＨ４に塩基性化し、スラリーを濾過した。水性濾液を６Ｍ  ＮａＯＨでｐＨ１０に塩基性化し、ＣＨＣｌ３（２×１００ｍＬ）で抽出した。濾過ケーキ（主に、所望の生成物のリン酸塩）を１Ｍ  ＮａＯＨ（２００ｍＬ）とＤＣＭ（２００ｍＬ）との混合物と共に撹拌し、水相をＤＣＭ（１００ｍＬ）で抽出した。合わせたＣＨＣｌ３およびＤＣＭの抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、セライトで濾過し、橙色固体（４．９８ｇ）に濃縮し、これをシリカ（１３ｇ）に吸収させた。シリカでのクロマトグラフィ（Ｉｓｃｏ、１２０ｇカートリッジ、０〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、アミン（ｆ２４−４２）を淡黄色顆粒状固体として得た（３．０３ｇ、７０％）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）は、微量の夾雑物を含む所望の生成物を示した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）［ｄ］  ９．３５（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．９４（微細構造を伴うｄ（ｄ  ｗｉｔｈ  ｆｉｎｅ  ｓｔｒ．），Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄｄｄ，Ｊ＝１．４，６．９，８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄｄｄ，Ｊ＝１．３，６．９，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（微細構造を伴うｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔｔ，Ｊ＝  １．４，７．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｓ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝３５４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４４６】
化合物２
（６−シクロヘキシルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン
工程１：
（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン
【０４４７】
【化２３】
0005539376.tif 000031
【０４４８】
５０ｍＬフラスコに、（６−ベンジル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、エタノール（３ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）、および酢酸（０．０５ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を充填した。テトラヒドロフラン（２ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を、混合物が清澄化するまで黄色懸濁液に添加し、２０ｗｔ％の炭素担持水酸化パラジウム（１：４、水酸化パラジウム：カーボンブラック、１２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応フラスコを排気し、水素を３回流し、混合物を室温で一晩水素化した。２１時間後のアリコート：ＬＣＭＳは、２０％未満の変換を示し、４２４−１２６で認められる２つの還元生成物の同一の見かけ上の混合物を含んだ。混合物を６０℃の油浴中で加熱した。２．５時間後のアリコート（５％ＭｅＣＮを含む１％ＨＣＯ２Ｈ水溶液で希釈）：ＬＣＭＳは、所望のアミン（２８％；ｔＲ＝０．４５分）からの望ましくない５，６，７，８−テトラヒドロキノリン［ＴＨＱ］（１３％；ｔＲ＝０．５０分）の分離を示し、６５％ＳＭ／１，２，３，４−ＴＨＱが残存していた。混合物をセライトで濾過し、黄色オイル（粗生成物８２ｍｇ）に濃縮し、残渣を逆−相ＨＰＬＣ（１０〜７５％ＡＣＮを含む１０ｍＭ  Ｅｔ２ＮＨ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、（ｆ１２）第二級アミン（８．５ｍｇ、１９％）をクリーム色固体として得た。
【０４４９】
工程２：
（６−シクロヘキシルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン
【０４５０】
【化２４】
0005539376.tif 000032
【０４５１】
１．５ｍＬバイアルに、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン（８．０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド（５．５μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）、酢酸（３．４μＬ、０．０６１ｍｍｏｌ）、およびジメチルスルホキシド（３００μＬ、４ｍｍｏｌ）を充填した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１９ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した（開始１７：４０）。３０分後のアリコート：ＬＣＭＳは、反応の完了を示し、非常に澄んでいた。１５時間後のアリコート：ＬＣＭＳはビスアルキル化生成物の形成を示さず、反応物は依然として非常に澄んでいた。混合物を逆−相ＨＰＬＣ（２５〜８０％ＡＣＮを含む１０ｍＭ  Ｅｔ２ＮＨ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、アミンをクリーム色固体として得た（４．４ｍｇ、４０％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）［ｄ］  ９．３６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．９６（微細構造を伴うｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（微細構造を伴うｄ（ｄ  ｗｉｔｈ  ｆｄｉｎｅ  ｓｔｒ．），Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（微細構造を伴うａｐｐ  ｔ（ａｐｐ  ｔ  ｗｉｔｈ  ｆｉｎｅ  ｓｔｒ．），Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（微細構造を伴うａｐｐ  ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，２Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８３（ｂｒ  ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７７−１．６２（ｍ，３Ｈ），１．６１−１．４７（ｍ，１Ｈ），１．３３−１．１２（ｍ，３Ｈ），１．００−０．８６（ｍ，２Ｈ）；ｍ／ｚ＝３６０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５２】
化合物３〜１９
一般的な合成方法（ライブラリー合成）
【０４５３】
【化２５】
0005539376.tif 000033
【０４５４】
１．５ｍＬバイアルに、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン（６．０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）および対応するカルボキシアルデヒド（０．０４６ｍｍｏｌ）を含むジメチルスルホキシド（１５０μＬ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液を充填した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１４ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）および酢酸（２．６μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）を含むジメチルスルホキシド（１５０μＬ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で撹拌した（開始１４：００）。２時間後のアリコート（３μＬ）：ＬＣＭＳは完全な変換を示した。混合物を逆−相ＨＰＬＣ（２５〜８０％ＡＣＮを含む１０ｍＭ  Ｅｔ２ＮＨ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、所望のピロロピリミジン誘導体を得た。
【０４５５】
化合物２０
４−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−ブタン−１−オール
【０４５６】
【化２６】
0005539376.tif 000034
【０４５７】
５０ｍＬフラスコに、（６−ベンジル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン（６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、エタノール（３ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１．５ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）、および炭素担持１０％パラジウム（１０：９０、パラジウム：カーボンブラック、９．０ｍｇ、０．００８５ｍｍｏｌ）を充填し、混合物を排気し、水素を３回流し、次いで、６０℃の油浴中に入れた（開始１９：４０）。１３．５時間後のアリコート：ＬＣＭＳは３０％ＳＭ消費、１５％の所望の生成物を示し、１６％のキノリン還元を伴っていた（すなわち、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ  ［４２４−１２７］よりも低い変換効率）。粗物質をセライトで濾過し、４２４−１２６由来の物質と合わせ、逆−相ＨＰＬＣ（１０〜７５％ＡＣＮを含む１０ｍＭ  Ｅｔ２ＮＨ／Ｈ２Ｏ）によって精製して［Ｃ］の部分精製されたサンプル（ｆ１６、１９、２２、および２５）（２４ｍｇ）が得られ、誤ってテトラヒドロ−キノリンと見なされた（Ｍ＋Ｈのｍ／ｚ＝３５８は、単離されたアルコールのＭ＋Ｎａである）。さらなる精製（１０〜２５％ＡＣＮを含む０．１％ＨＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ；ＭＰ−カーボナート樹脂で中和）により、（ｆ１８および２０）精製された第三級アミノ−アルコール［Ｃ］（１２．３ｍｇ、２２％）を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ），７．９６（微細構造を伴うｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（微細構造を伴うｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ａｐｐ  ｄｔ，Ｊ＝１．２，７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ａｐｐ  ｄｔ，Ｊ＝１．３，８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，２Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ２−１．４７（ｍ，４Ｈ）；ｍ／ｚ＝  ３３６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０４５８】
化合物２４
［６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン
【０４５９】
【化２７】
0005539376.tif 000035
【０４６０】
１．５ｍＬバイアルに、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン（６．０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）および２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボアルデヒド（０．０４６ｍｍｏｌ）を含むジメチルスルホキシド（１５０μＬ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液を充填した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１４ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）および酢酸（２．６μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）を含むジメチルスルホキシド（１５０μＬ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で撹拌した。２時間後のアリコート（３μＬ）は、完全な変換を示した。混合物を逆−相ＨＰＬＣ（２５〜８０％ＡＣＮを含む１０ｍＭ  Ｅｔ２ＮＨ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、表題化合物を得た。
【０４６１】
化合物２８
［６−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン
【０４６２】
【化２８】
0005539376.tif 000036
【０４６３】
バイアルに、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、２，４−ジメチルチアゾール−５−カルボキシアルデヒド（５９ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）、およびメタノール（０．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を充填した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．２４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、生成物をＤＣＭ（３×３ｍＬ）に抽出した。合わせた有機物をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。分取ＨＰＬＣ、その後にフラッシュクロマトグラフィ（０〜８％ＭｅＯＨを含むＤＣＭ）による精製により、［６−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン（２９．２ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【０４６４】
化合物３１
キノリン−３−イル−［６−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
【０４６５】
【化２９】
0005539376.tif 000037
【０４６６】
１．５ｍＬバイアルに、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン（１５．０ｍｇ、０．０５７０ｍｍｏｌ）、３，３，３−トリフルオロプロピオンアルデヒド（９．６ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、酢酸（６．５μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）、およびジメチルスルホキシド（４００μＬ、６ｍｍｏｌ）を充填した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。３０分後に取り出したアリコートは、ＬＣＭＳによって約１５％変換を示した。４０分後にさらなる３，３，３−トリフルオロプロピオンアルデヒド（９．６ｍｇ）を添加した。１時間後に取り出したアリコートは、約２５％変換を示した。１．３時間後にさらなる３，３，３−トリフルオロプロピオンアルデヒド（２０ｍｇ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３６ｍｇ）、および酢酸（６．５μＬ）を添加した。３時間後に取り出したアリコートは約６０％変換を示した。混合物を逆−相ＨＰＬＣ（１０〜７５％ＡＣＮを含む０．１％ＨＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、不純なアミンを黄色固体として得た（８．１ｍｇ）。逆−相ＨＰＬＣ（２５〜８０％ＡＣＮを含む１０ｍＭ  Ｅｔ２ＮＨ／Ｈ２Ｏ）による再精製により、キノリン−３−イル−［６−（３，３，３−トリフルオロ−プロピル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン（３．８ｍｇ、１８％）をクリーム色固体として得た。
【０４６７】
化合物３３
キノリン−３−イル−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
【０４６８】
【化３０】
0005539376.tif 000038
【０４６９】
１．５ｍＬバイアルに、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン（１０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボアルデヒド（６．５ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）、酢酸（２．６μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）、およびジメチルスルホキシド（３００μＬ、４ｍｍｏｌ）を充填した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で撹拌した。１０分後に取り出したアリコートは反応の完了を示していた。２．５時間後、混合物を逆−相ＨＰＬＣ（２５〜８０％ＡＣＮを含む１０ｍＭ  Ｅｔ２ＮＨ／Ｈ２Ｏ）によって精製して、キノリン−３−イル−［６−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミンを褐色固体として得た（９．４ｍｇ、６７％）。
【０４７０】
化合物３６
［６−（１−シクロブチル−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン
【０４７１】
【化３１】
0005539376.tif 000039
【０４７２】
１．５ｍＬバイアルに、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン（１０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）および１−シクロブチル−エタノン（０．０４９ｍｍｏｌ）を充填し、その直後にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および酢酸（２．６μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）を含むジメチルスルホキシド（３００μＬ、４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で撹拌した。２時間後に取り出したアリコートは反応の完了を示していた。３時間後、混合物を濾過し、逆−相ＨＰＬＣ（１０〜４５％ＡＣＮを含む０．１％ＨＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ；ＭＰ−カーボナート樹脂で中和）によって精製して、［６−（１−シクロブチル−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミンを固体として得た。
【０４７３】
化合物３７
［６−（１−シクロペンチル−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン
【０４７４】
【化３２】
0005539376.tif 000040
【０４７５】
１．５ｍＬバイアルに、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン（１０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）および１−シクロペンチル−エタノン（０．０４９ｍｍｏｌ）を充填し、その直後にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および酢酸（２．６μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）を含むジメチルスルホキシド（３００μＬ、４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で撹拌した。２時間後に取り出したアリコートは反応の完了を示していた。３時間後、混合物を濾過し、逆−相ＨＰＬＣ（１０〜４５％ＡＣＮを含む０．１％ＨＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ；ＭＰ−カーボナート樹脂で中和）によって精製して、［６−（１−シクロペンチル−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミンを固体として得た。
【０４７６】
化合物３８
［６−（１−シクロヘキシル−エチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン
【０４７７】
【化３３】
0005539376.tif 000041
【０４７８】
１．５ｍＬバイアルに、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン（１０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）および１−シクロヘキシル−エタノン（０．０４９ｍｍｏｌ）を充填し、その直後にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および酢酸（２．６μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）を含むジメチルスルホキシド（３００μＬ、４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で撹拌した。２時間後に取り出したアリコートは反応の完了を示していた。３時間後、混合物を濾過し、逆−相ＨＰＬＣ（１０〜４５％ＡＣＮを含む０．１％ＨＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ；ＭＰ−カーボナート樹脂で中和）によって精製して、第三級アミンを固体として得た。
【０４７９】
化合物４０
（６−シクロヘプチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン
【０４８０】
【化３４】
0005539376.tif 000042
【０４８１】
１．５ｍＬバイアルに、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン（１０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびシクロヘプタノン（０．０４９ｍｍｏｌ）を充填し、その直後にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および酢酸（２．６μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）を含むジメチルスルホキシド（３００μＬ、４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で撹拌した。２時間後に取り出したアリコートは反応の完了を示していた。３時間後、混合物を濾過し、逆−相ＨＰＬＣ（１０〜４５％ＡＣＮを含む０．１％ＨＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ；ＭＰ−カーボナート樹脂で中和）によって精製して、（６−シクロヘプチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミンを固体として得た。
【０４８２】
化合物４１
（６−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン
【０４８３】
【化３５】
0005539376.tif 000043
【０４８４】
１．５ｍＬバイアルに、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン（１０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびシクロペンタノン（０．０４９ｍｍｏｌ）を充填し、その直後にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）および酢酸（２．６μＬ、０．０４６ｍｍｏｌ）を含むジメチルスルホキシド（３００μＬ、４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し（開始１１：３０）、混合物を室温で撹拌した。２時間後に取り出したアリコートは反応の完了を示していた。３時間後、混合物を濾過し、逆−相ＨＰＬＣ（１０〜４５％ＡＣＮを含む０．１％ＨＣＯ２Ｈ／Ｈ２Ｏ；ＭＰ−カーボナート樹脂で中和）によって精製して、（６−シクロペンチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミンを固体として得た。
【０４８５】
化合物４５
４−（キノリン−３−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【０４８６】
【化３６】
0005539376.tif 000044
【０４８７】
開口状態の密封チューブ中に、酢酸パラジウム（７１．３ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）（Ｒ）−（＋）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（３９５ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）の混合物を含むトルエン（１５ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）を、窒素をスパージ（ｓｐｌｕｒｇｅｄ）しながら、室温で１０分間撹拌した。次いで、キノリン、３−ブロモ−（４２６μＬ、３．１７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で５分間撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６（７Ｈ）−カルボキシラート（０．７５０ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（３．１０ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、混合物を密封し、１３５℃に加熱し、一晩撹拌した。室温への冷却後（この時点でＴＬＣは反応の完了を示した）、混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中に注いだ。水層と有機層に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を除去して粗残渣を得た。残渣を、溶離液として２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用したシリカゲルでのカラムクロマトグラフィによって精製して（残渣をＳｉＯ２上へ乾燥ローディングした）、４−（キノリン−３−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．７５ｇ）を固体として得た。
【０４８８】
化合物４６
４−（キノリン−３−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミド
【０４８９】
【化３７】
0005539376.tif 000045
【０４９０】
イソシアナトメチル−シクロヘキサン（７．６６ｍｇ、０．０５５０ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１３０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン（１３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を含むＮ−メチルピロリジノン（３００μＬ、３ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、混合物を室温で撹拌した。４５分後に取り出したアリコートは反応の完了を示していた。逆−相ＨＰＬＣ（２５〜６０％ＡＣＮを含む１０ｍＭ  Ｅｔ２ＮＨ／Ｈ２Ｏ）による精製により、４−（キノリン−３−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸シクロヘキシルメチル−アミドをクリーム色固体として得た（９．６ｍｇ、４８％）。
【０４９１】
化合物４７
４−（キノリン−３−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸シクロヘキシルアミド
【０４９２】
【化３８】
0005539376.tif 000046
【０４９３】
シクロヘキシルイソシアナート（７．０μＬ、０．０５５ｍｍｏｌ）を、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン（１３ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を含むＮ−メチルピロリジノン（４００μＬ、４ｍｍｏｌ）に添加し、混合物を室温で撹拌した。４５分後に取り出したアリコートは反応の完了を示していた。逆−相ＨＰＬＣ（２５〜６０％ＡＣＮを含む１０ｍＭ  Ｅｔ２ＮＨ／Ｈ２Ｏ）による精製により、４−（キノリン−３−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−カルボン酸シクロヘキシルアミドをクリーム色固体として得た（１０．１ｍｇ、５２％）。
【０４９４】
化合物４９
（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−メタノン
【０４９５】
【化３９】
0005539376.tif 000047
【０４９６】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を、１．５ｍＬバイアル中の（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミンジヒドロクロリド（１７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、２，４−ジメチル−チアゾール−５−カルボン酸（９．４ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’  −テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスファート（２８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を含むＮ−メチルピロリジノン（４００μＬ、４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、混合物を室温で撹拌した。５分後に取り出したアリコートは反応の完了を示していた。逆−相ＨＰＬＣ（２５〜６０％ＡＣＮを含む１０ｍＭ  Ｅｔ２ＮＨ／Ｈ２Ｏ）による精製により、（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−メタノンをクリーム色固体として得た（１２．８ｍｇ、６４％）。
【０４９７】
化合物５３
２−ピペリジン−１−イル−１−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−エタノン
【０４９８】
【化４０】
0005539376.tif 000048
【０４９９】
（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびピリジン（３０μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を含むクロロホルム（５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）およびメタノール（０．１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）の溶液を、塩化クロロアセチル（１５μＬ、０．１９ｍｍｏｌ）を含むクロロホルム（０．５ｍＬ）の溶液で処理し、混合物を室温で撹拌した（開始１４：２５）。１分後に取り出したアリコートは、たった２５％の変換しか示さなかった。さらなるメタノール（０．２ｍＬ）、ピリジン（７５μＬ、５当量）、および塩化クロロアセチル（７５μＬ、５当量）を含むクロロホルム（１ｍＬ）を、１５分後に濁った懸濁液に連続的に添加した。さらに２分後に取り出したアリコートは、最小のさらなる変換しか示さなかった。混合物を褐色オイルに濃縮した。ＴＨＦ（５ｍＬ）の溶解を試みたが成功しなかった。混合物を３／１のＣＨＣｌ３／ＩＰＡ（１０ｍＬ）およびピリジン（１５０μＬ、１０当量）に溶解し、その直後に塩化クロロアセチル（１５μＬ、１．０当量）を含むクロロホルム（０．６ｍＬ）の溶液を３０秒間にわたって滴下した。２分後に取り出したアリコートは、約４０％変換を示した。１０分後にさらなる塩化クロロアセチル（６０μＬ、４当量）を含むＣＨＣｌ３（０．５ｍＬ）を添加した。１０分後に取り出したアリコートは、約７５％変換を示した。３０分後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）に注いだ。水層をＣＨＣｌ３（２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、褐色半固体（粗７５ｍｇ）に濃縮し、これをシリカ（０．３ｇ）に吸収させた。シリカゲルでのクロマトグラフィ（Ｉｓｃｏ、４ｇカートリッジ、０〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により、中間体クロロメチルアミド（ｆ２４−３０）をクリーム色固体として得た（１９ｍｇ、２９％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  回転異性体（９．６８（ｓ，１Ｈ，主），９．６３（ｓ，１Ｈ，副），９．１４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，主），９．１２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ，副），８．８８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，主），８．８４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，副），８．７０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ａｐｐ  ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６８−７．６２（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．５５（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ，副），４．８４（ｓ，２Ｈ，主），４．７５（ｓ，２Ｈ，主），４．６１（ｓ，２Ｈ，副），４．５３（ｓ，２Ｈ，主），４．４９（ｓ，２Ｈ，副）；ｍ／ｚ＝３４０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０５００】
工程２
１．５ｍＬバイアルに、２−クロロ−１−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−エタノン（６．０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、ピペリジン（０．１８ｍｍｏｌ）、およびジメチルスルホキシド（０．４ｍＬ、６ｍｍｏｌ）を充填し、混合物を油浴中にて８０℃で一晩加熱した。１７．３時間後に取り出したアリコートは、反応の完了を示した。逆−相ＨＰＬＣ（２０〜６５％ＡＣＮを含む１０ｍＭ  Ｅｔ２ＮＨ／Ｈ２Ｏ）による精製により、２−ピペリジン−１−イル−１−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イル］−エタノンを固体として得た。
【０５０１】
化合物５５
［６−（５−オキサゾール−５−イル−チオフェン−２−スルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン
【０５０２】
【化４１】
0005539376.tif 000049
【０５０３】
２ｍＬバイアルに、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミンジヒドロクロリド（１２．０００ｍｇ、０．０３５６９１ｍｍｏｌ）、５−オキサゾール−５−イル−チオフェン−２−スルホニルクロリド（１３．３７ｍｇ、０．０５３５４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１．０８μＬ、０．１７８４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８００μＬ、１０ｍｍｏｌ）を充填した。反応物を一晩撹拌した。反応混合物の反応を、Ｎ−エチルエタンアミン（１８．４６μＬ、０．１７８４ｍｍｏｌ）で停止させた。濾過後、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水、ｐＨ１０）に直接注入し、精製された生成物を単離して、［６−（５−オキサゾール−５−イル−チオフェン−２−スルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン（３ｍｇ）を白色固体として得た。分析用ＨＰＬＣによって純度が９９．５％であることが見出された。
【０５０４】
化合物５６
［６−（３−メチル−チオフェン−２−スルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン
【０５０５】
【化４２】
0005539376.tif 000050
【０５０６】
２ｍＬバイアルに、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミンジヒドロクロリド（１２．００ｍｇ、０．０３５６９１ｍｍｏｌ）、３−メチル−チオフェン−２−スルホニルクロリド（１０．５３ｍｇ、０．０５３５４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１．０８μＬ、０．１７８４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８００μＬ、１０ｍｍｏｌ）を充填した。反応物を一晩撹拌した。反応混合物の反応を、Ｎ−エチルエタンアミン（１８．４６μＬ、０．１７８４ｍｍｏｌ）で停止させた。濾過後、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水、ｐＨ１０）に直接注入し、精製された生成物を単離して、［６−（３−メチル−チオフェン−２−スルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン（３ｍｇ）を白色固体として得た。分析用ＨＰＬＣによって純度が９８．７％であることが見出された。
【０５０７】
化合物５８
［６−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン
【０５０８】
【化４３】
0005539376.tif 000051
【０５０９】
２ｍＬバイアルに、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミンジヒドロクロリド（１２．０００ｍｇ、０．０３５６９１ｍｍｏｌ）、２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド（１１．３８ｍｇ、０．０５３５４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１．０８μＬ、０．１７８４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８００μＬ、１０ｍｍｏｌ）を充填した。反応物を一晩撹拌した。反応混合物の反応を、Ｎ−エチルエタンアミン（１８．４６μＬ、０．１７８４ｍｍｏｌ）で停止させた。濾過後、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水、ｐＨ１０）に直接注入し、精製された生成物を単離して、［６−（２，４−ジフルオロ−ベンゼンスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン（５ｍｇ）を白色固体として得た。分析用ＨＰＬＣによる純度は９８．７％であった。
【０５１０】
化合物５９
キノリン−３−イル−［６−（トルエン−２−スルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
【０５１１】
【化４４】
0005539376.tif 000052
【０５１２】
２ｍＬバイアルに、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミンジヒドロクロリド（１２．０００ｍｇ、０．０３５６９１ｍｍｏｌ）、２−メチル−ベンゼンスルホニルクロリド（１０．２１ｍｇ、０．０５３５４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１．０８μＬ、０．１７８４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８００μＬ、１０ｍｍｏｌ）を充填した。反応物を一晩撹拌した。反応混合物の反応を、Ｎ−エチルエタンアミン（１８．４６μＬ、０．１７８４ｍｍｏｌ）で停止させた。濾過後、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水、ｐＨ１０）に直接注入し、精製された生成物を単離して、キノリン−３−イル−［６−（トルエン−２−スルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン（３ｍｇ）を白色固体として得た。分析用ＨＰＬＣによって純度が９７．９％であることが見出された。
【０５１３】
化合物６０
［６−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−スルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン
【０５１４】
【化４５】
0005539376.tif 000053
【０５１５】
２ｍＬバイアルに、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミンジヒドロクロリド（１２．０００ｍｇ、０．０３５６９１ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−スルホニルクロリド（９．６６９ｍｇ、０．０５３５４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１．０８μＬ、０．１７８４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８００μＬ、１０ｍｍｏｌ）を充填した。反応物を一晩撹拌した。反応混合物の反応を、Ｎ−エチルエタンアミン（１８．４６μＬ、０．１７８４ｍｍｏｌ）で停止させた。濾過後、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水、ｐＨ１０）に直接注入し、精製された生成物を単離して、４７６−２２−１（４ｍｇ）を白色固体として得た。分析用ＨＰＬＣによる純度は９７．０％であった。
【０５１６】
化合物６１
［６−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−スルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン
【０５１７】
【化４６】
0005539376.tif 000054
【０５１８】
２ｍＬバイアルに、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミンジヒドロクロリド（１２．００ｍｇ、０．０３５６９１ｍｍｏｌ）、２，４−ジメチル−チアゾール−５−スルホニルクロリド（１１．３３ｍｇ、０．０５３５４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１．０８μＬ、０．１７８４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８００μＬ、１０ｍｍｏｌ）を充填した。反応物を一晩撹拌した。反応混合物の反応を、Ｎ−エチルエタンアミン（１８．４６μＬ、０．１７８４ｍｍｏｌ）で停止させた。濾過後、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水、ｐＨ１０）に直接注入し、精製された生成物を単離して、［６−（２，４−ジメチル−チアゾール−５−スルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン（７ｍｇ）を白色固体として得た。分析用ＨＰＬＣによる純度は９７．６％であった。
【０５１９】
化合物６４
（６−シクロヘキサンスルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン
【０５２０】
【化４７】
0005539376.tif 000055
【０５２１】
２ｍＬバイアルに、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミンジヒドロクロリド（１２．０００ｍｇ、０．０３５６９１ｍｍｏｌ）、シクロヘキサンスルホニルクロリド（９．７７９ｍｇ、０．０５３５４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１．０８μＬ、０．１７８４ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８００μＬ、１０ｍｍｏｌ）を充填した。反応物を一晩撹拌した。反応混合物の反応を、Ｎ−エチルエタンアミン（１８．４６μＬ、０．１７８４ｍｍｏｌ）で停止させた。濾過後、反応混合物を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水、ｐＨ１０）に直接注入し、精製された生成物を単離して、４７６−１７−１（２．５ｍｇ）を白色固体として得た。分析用ＨＰＬＣによる純度は９８．２％であった。
【０５２２】
化合物６５
（６−ベンゼンスルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン
【０５２３】
【化４８】
0005539376.tif 000056
【０５２４】
２ｍＬバイアルに、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミンジヒドロクロリド（１２．０００ｍｇ、０．０３５６９１ｍｍｏｌ）、ベンゼンスルホニルクロリド（９．４５６ｍｇ、０．０５３５４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１．０８μＬ、０．１７８４ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（５００μＬ、１０ｍｍｏｌ）を充填した。反応物を一晩撹拌した。反応混合物の反応を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で停止させ、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に抽出した。有機層を蒸発乾固させた。粗物質を逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水、ｐＨ１０）によって精製し、精製された生成物を単離して、（６−ベンゼンスルホニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン（３ｍｇ）を白色固体として得た。分析用ＨＰＬＣによる純度は１００％であった。
【０５２５】
化合物６６
［６−（４−メチル−チアゾール−５−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン
【０５２６】
【化４９】
0005539376.tif 000057
【０５２７】
バイアルに、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン（１０．０ｍｇ、０．０３８０ｍｍｏｌ）、４−メチル−チアゾール−５−カルボアルデヒド（５．３１ｍｇ、０．０４１８ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（０．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）、およびメタノール（０．１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を充填した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２４．１ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物の反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で停止させ、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機層を蒸発乾固させ、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に再溶解した。逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水、ｐＨ１０）を使用した精製により、［６−（４−メチル−チアゾール−５−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン（２．４ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。
【０５２８】
化合物６８
５−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−スルホニル］−フラン−２−カルボン酸メチルエステル
【０５２９】
【化５０】
0005539376.tif 000058
【０５３０】
バイアルに、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミンジヒドロクロリド（１２．０００ｍｇ、０．０３５６９１ｍｍｏｌ）、５−クロロスルホニル−フラン−２−カルボン酸メチルエステル（１２．０２ｍｇ、０．０５３５４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１．０８μＬ、０．１７８４ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（５００μＬ、１０ｍｍｏｌ）を充填した。反応物を室温で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をブライン（３×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（０〜５％ＭｅＯＨを含むＤＣＭを４５分間）により、５−［４−（キノリン−３−イルアミノ）−５，７−ジヒドロ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−スルホニル］−フラン−２−カルボン酸メチルエステル（４ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【０５３１】
化合物６９
［６−（２−メチル−チアゾール−５−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン
【０５３２】
【化５１】
0005539376.tif 000059
【０５３３】
バイアルに、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン（１０．０ｍｇ、０．０３８０ｍｍｏｌ）、２−メチル−チアゾール−５−カルボアルデヒド（５．３１ｍｇ、０．０４１８ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（０．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）、およびメタノール（０．１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を充填した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２４．１ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物の反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で停止させ、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機層を蒸発乾固させ、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に再溶解した。逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水、ｐＨ１０）を使用した精製により、［６−（２−メチル−チアゾール−５−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン（５．６ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【０５３４】
化合物７２
［６−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン
【０５３５】
【化５２】
0005539376.tif 000060
【０５３６】
バイアルに、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミンジヒドロクロリド（１２．０００ｍｇ、０．０３５６９１ｍｍｏｌ）、２−クロロベンゼンスルホニルクロリド（１１．３０ｍｇ、０．０５３５４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３１．０８μＬ、０．１７８４ｍｍｏｌ）、およびアセトニトリル（５００μＬ、１０ｍｍｏｌ）を充填した。反応物を室温で１時間撹拌した。反応混合物の反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で停止させ、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で抽出した。有機層を蒸発乾固させ、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に再溶解した。逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水、ｐＨ１０）により、［６−（２−クロロ−ベンゼンスルホニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン（３．０ｍｇ）を白色固体として得た。
【０５３７】
化合物７７
［６−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン
【０５３８】
【化５３】
0005539376.tif 000061
【０５３９】
バイアルに、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン（１０．０ｍｇ、０．０３８０ｍｍｏｌ）、４−メチル−チアゾール−２−カルボアルデヒド（５．３１ｍｇ、０．０４１８ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（０．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）、およびメタノール（０．１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を充填した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２４．１ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物の反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で停止させ、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機層を蒸発乾固させ、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に再溶解した。逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水、ｐＨ１０）を使用した精製により、［６−（４−メチル−チアゾール−２−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン（７．２ｍｇ）を白色固体として得た。
【０５４０】
化合物７８
［６−（３−メチル−ピリジン−４−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン
【０５４１】
【化５４】
0005539376.tif 000062
【０５４２】
バイアルに、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン（１０．０ｍｇ、０．０３８０ｍｍｏｌ）、３−メチル−ピリジン−４−カルボアルデヒド（５．０６ｍｇ、０．０４１８ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（０．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）、およびメタノール（０．１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を充填した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２４．１ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物の反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で停止させ、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機層を蒸発乾固させ、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に再溶解した。逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水、ｐＨ１０）を使用した精製により、６−（３−メチル−ピリジン−４−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン（２．６ｍｇ）を白色固体として得た。
【０５４３】
化合物８０
［６−（２−フルオロ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン
【０５４４】
【化５５】
0005539376.tif 000063
【０５４５】
バイアルに、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン（１５．０ｍｇ、０．０５７０ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−ベンズアルデヒド、（７．７８ｍｇ、０．０６２７ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（０．８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、およびメタノール（０．２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を充填した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３６．２ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物の反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で停止させ、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機層を蒸発乾固させ、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に再溶解した。逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水、ｐＨ１０）を使用した精製により、［６−（２−フルオロ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン（１．０ｍｇ）を白色固体として得た。
【０５４６】
化合物８１
キノリン−３−イル−（６−チアゾール−５−イルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン
【０５４７】
【化５６】
0005539376.tif 000064
【０５４８】
バイアルに、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン（１５．０ｍｇ、０．０５７０ｍｍｏｌ）、チアゾール−５−カルボアルデヒド（７．０９ｍｇ、０．０６２７ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（０．８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、およびメタノール（０．２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を充填した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３６．２ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物の反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で停止させ、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機層を蒸発乾固させ、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に再溶解した。逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水、ｐＨ１０）を使用した精製により、キノリン−３−イル−（６−チアゾール−５−イルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−アミン（３．０ｍｇ）を黄色固体として得た。
【０５４９】
化合物８３
［６−（２−メトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン
【０５５０】
【化５７】
0005539376.tif 000065
【０５５１】
バイアルに、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン（１５．０ｍｇ、０．０５７０ｍｍｏｌ）、２−メトキシベンズアルデヒド（８．５３ｍｇ、０．０６２７ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（０．８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、およびメタノール（０．２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を充填した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３６．２ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物の反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で停止させ、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機層を蒸発乾固させ、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に再溶解した。逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水、ｐＨ１０）を使用した精製により、［６−（２−メトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン（１．１ｍｇ）を白色固体として得た。
【０５５２】
化合物８４
［６−（２−クロロ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン
【０５５３】
【化５８】
0005539376.tif 000066
【０５５４】
バイアルに、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン（１５．０ｍｇ、０．０５７０ｍｍｏｌ）、２−クロロベンズアルデヒド（８．８１ｍｇ、０．０６２７ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（０．８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、およびメタノール（０．２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を充填した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３６．２ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物の反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で停止させ、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機層を蒸発乾固させ、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に再溶解した。逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水、ｐＨ１０）を使用した精製により、［６−（２−クロロ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン（１．７ｍｇ）を白色固体として得た。
【０５５５】
化合物８６
［６−（３−メチル−フラン−２−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン
【０５５６】
【化５９】
0005539376.tif 000067
【０５５７】
バイアルに、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン（１５．０ｍｇ、０．０５７０ｍｍｏｌ）、３−メチル−フラン−２−カルボアルデヒド（６．９０ｍｇ、０．０６２７ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（０．８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、およびメタノール（０．２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を充填した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３６．２ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物の反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で停止させ、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機層を蒸発乾固させ、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に再溶解した。逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水、ｐＨ１０）を使用した精製により、［６−（３−メチル−フラン−２−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン（３．９ｍｇ）を白色固体として得た。
【０５５８】
化合物８７
［６−（２，３−ジメチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン
【０５５９】
【化６０】
0005539376.tif 000068
【０５６０】
バイアルに、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン（１５．０ｍｇ、０．０５７０ｍｍｏｌ）、２，３−ジメチル−ベンズアルデヒド（８．４１ｍｇ、０．０６２７ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（０．８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、およびメタノール（０．２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を充填した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３６．２ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物の反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で停止させ、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機層を蒸発乾固させ、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に再溶解した。逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水、ｐＨ１０）を使用した精製により、［６−（２，３−ジメチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン（４．６ｍｇ）を白色固体として得た。
【０５６１】
化合物８８
［６−（２，６−ジメチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン
【０５６２】
【化６１】
0005539376.tif 000069
【０５６３】
バイアルに、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン（１５．０ｍｇ、０．０５７０ｍｍｏｌ）、２，６−ジメチル−ベンズアルデヒド（８．４１ｍｇ、０．０６２７ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（０．８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、およびメタノール（０．２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を充填した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３６．２ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物の反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で停止させ、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機層を蒸発乾固させ、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に再溶解した。逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水、ｐＨ１０）を使用した精製により、［６−（２，６−ジメチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン（２．８ｍｇ）を白色固体として得た。
【０５６４】
化合物８９
［６−（２，５−ジメチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン
【０５６５】
【化６２】
0005539376.tif 000070
【０５６６】
バイアルに、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン（１５．０ｍｇ、０．０５７０ｍｍｏｌ）、２，５−ジメチル−ベンズアルデヒド、（８．４１ｍｇ、０．０６２７ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（０．８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、およびメタノール（０．２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を充填した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３６．２ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物の反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で停止させ、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機層を蒸発乾固させ、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に再溶解した。逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水、ｐＨ１０）を使用した精製により、［６−（２，５−ジメチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン（４．７ｍｇ）を白色固体として得た。
【０５６７】
化合物９０
［６−（２−エチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン
【０５６８】
【化６３】
0005539376.tif 000071
【０５６９】
バイアルに、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン（１５．０ｍｇ、０．０５７０ｍｍｏｌ）、２−エチル−ベンズアルデヒド（８．４１ｍｇ、０．０６２７ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（０．８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、およびメタノール（０．２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を充填した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３６．２ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物の反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で停止させ、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機層を蒸発乾固させ、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に再溶解した。逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水、ｐＨ１０）を使用した精製により、［６−（２−エチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン（４．９ｍｇ）を白色固体として得た。
【０５７０】
化合物９１
［６−（２−クロロ−チアゾール−５−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン
【０５７１】
【化６４】
0005539376.tif 000072
【０５７２】
バイアルに、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン（１００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、２−クロロ−チアゾール−５−カルボアルデヒド（６１．６ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）、およびメタノール（１ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）を充填した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２４１ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物の反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で停止させ、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機層を蒸発乾固させ、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に再溶解した。逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水、ｐＨ１０）を使用した精製により、［６−（２−クロロ−チアゾール−５−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン（２０ｍｇ）を黄色固体として得た。
【０５７３】
化合物９２
［６−（２−メチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン
【０５７４】
【化６５】
0005539376.tif 000073
【０５７５】
バイアルに、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン（１５．０ｍｇ、０．０５７０ｍｍｏｌ）、２−メチルベンズアルデヒド（７．５３ｍｇ、０．０６２７ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（０．８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、およびメタノール（０．２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を充填した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３６．２ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物の反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で停止させ、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機層を蒸発乾固させ、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に再溶解した。逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水、ｐＨ１０）を使用した精製により、［６−（２−メチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン（５．２ｍｇ）を白色固体として得た。
【０５７６】
化合物９４
（６−ピリジン−４−イルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン
【０５７７】
【化６６】
0005539376.tif 000074
【０５７８】
バイアルに、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン（１５．０ｍｇ、０．０５７０ｍｍｏｌ）、４−ピリジンカルボキシアルデヒド（６．７１ｍｇ、０．０６２７ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（０．８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、およびメタノール（０．２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を充填した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３６．２ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物の反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で停止させ、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機層を蒸発乾固させ、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に再溶解した。逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水、ｐＨ１０）を使用した精製により、（６−ピリジン−４−イルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン（２．４ｍｇ）を白色固体として得た。
【０５７９】
化合物９５
キノリン−３−イル−［６−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
【０５８０】
【化６７】
0005539376.tif 000075
【０５８１】
バイアルに、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン（１５．０ｍｇ、０．０５７０ｍｍｏｌ）、２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１０．９ｍｇ、０．０６２７ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（０．８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、およびメタノール（０．２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を充填した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３６．２ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。
【０５８２】
反応混合物の反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で停止させ、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機層を蒸発乾固させ、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に再溶解した。逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水、ｐＨ１０）を使用した精製により、キノリン−３−イル−［６−（２−トリフルオロメチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン（１．５ｍｇ）を白色固体として得た。
【０５８３】
化合物９７
［６−（２−エチル−４−メチル−チアゾール−５−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン
【０５８４】
【化６８】
0005539376.tif 000076
【０５８５】
バイアルに、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン（１０．０ｍｇ、０．０３８０ｍｍｏｌ）、２−エチル−４−メチル−チアゾール−５−カルボアルデヒド（６．４８ｍｇ、０．０４１８ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（０．５ｍＬ、６ｍｍｏｌ）、およびメタノール（０．１ｍＬ、２ｍｍｏｌ）を充填した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２４．１ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物の反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で停止させ、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機層を蒸発乾固させ、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に再溶解した。逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水、ｐＨ１０）を使用した精製により、［６−（２−エチル−４−メチル−チアゾール−５−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン（１．５ｍｇ）を白色固体として得た。
【０５８６】
化合物９８
キノリン−３−イル−［６−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
【０５８７】
【化６９】
0005539376.tif 000077
【０５８８】
バイアルに、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン（１５．０ｍｇ、０．０５７０ｍｍｏｌ）、２−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド（１１．９ｍｇ、０．０６２７ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（０．８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、およびメタノール（０．２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を充填した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３６．２ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物の反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で停止させ、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機層を蒸発乾固させ、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に再溶解した。逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水、ｐＨ１０）を使用した精製により、キノリン−３−イル−［６−（２−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン（０．７ｍｇ）を白色固体として得た。
【０５８９】
化合物９９
キノリン−３−イル−［６−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
【０５９０】
【化７０】
0005539376.tif 000078
【０５９１】
バイアルに、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン（１５．０ｍｇ、０．０５７０ｍｍｏｌ）、３−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（１０．９ｍｇ、０．０６２７ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（０．８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、およびメタノール（０．２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を充填した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（３６．２ｍｇ、０．１７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物の反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で停止させ、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機層を蒸発乾固させ、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に再溶解した。逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水、ｐＨ１０）を使用した精製により、キノリン−３−イル−［６−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン（１．２ｍｇ）を白色固体として得た。
【０５９２】
化合物１００
［６−（２−エトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン
【０５９３】
【化７１】
0005539376.tif 000079
【０５９４】
バイアルに、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン（１２．０ｍｇ、０．０４５６ｍｍｏｌ）、２−エトキシ−ベンズアルデヒド、（７．５３ｍｇ、０．０５０１ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（０．６ｍＬ、８ｍｍｏｌ）、およびメタノール（０．１ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を充填した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２９．０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物の反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で停止させ、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機層を蒸発乾固させ、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に再溶解した。逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水、ｐＨ１０）を使用した精製により、［６−（２−エトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン（８．０ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
【０５９５】
化合物１０１
［６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン
【０５９６】
【化７２】
0005539376.tif 000080
【０５９７】
バイアルに、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン（１２．０ｍｇ、０．０４５６ｍｍｏｌ）、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボアルデヒド（７．４３ｍｇ、０．０５０１ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（０．６ｍＬ、８ｍｍｏｌ）、およびメタノール（０．１ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を充填した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２９．０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物の反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で停止させ、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機層を蒸発乾固させ、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に再溶解した。逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水、ｐＨ１０）を使用した精製により、［６−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン（７．０ｍｇ）を白色固体として得た。
【０５９８】
化合物１０２
［６−（２−メチルスルファニル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン
【０５９９】
【化７３】
0005539376.tif 000081
【０６００】
バイアルに、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン（１２．０ｍｇ、０．０４５６ｍｍｏｌ）、２−メチルスルファニル−ベンズアルデヒド（７．６３ｍｇ、０．０５０１ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（０．６ｍＬ、８ｍｍｏｌ）、およびメタノール（０．１ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を充填した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２９．０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物の反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で停止させ、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機層を蒸発乾固させ、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に再溶解した。逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水、ｐＨ１０）を使用した精製により、［６−（２−メチルスルファニル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン（５．６ｍｇ）を白色固体として得た。
【０６０１】
化合物１０３
（６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン
【０６０２】
【化７４】
0005539376.tif 000082
【０６０３】
バイアルに、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン（１２．０ｍｇ、０．０４５６ｍｍｏｌ）、ｂベンゾ［１，３］ジオキソール−４−カルボアルデヒド（７．５３ｍｇ、０．０５０１ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（０．６ｍＬ、８ｍｍｏｌ）、およびメタノール（０．１ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を充填した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２９．０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物の反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で停止させ、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機層を蒸発乾固させ、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に再溶解した。逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水、ｐＨ１０）を使用した精製により、（６−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イルメチル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン（８．７ｍｇ）を白色固体として得た。
【０６０４】
化合物１０４
キノリン−３−イル−［６−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン
【０６０５】
【化７５】
0005539376.tif 000083
【０６０６】
バイアルに、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン（１２．０ｍｇ、０．０４５６ｍｍｏｌ）、３−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド（９．５３ｍｇ、０．０５０１ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（０．６ｍＬ、８ｍｍｏｌ）、およびメタノール（０．１ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を充填した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２９．０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物の反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で停止させ、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機層を蒸発乾固させ、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に再溶解した。逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水、ｐＨ１０）を使用した精製により、キノリン−３−イル−［６−（３−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−アミン（７．４ｍｇ）を白色固体として得た。
【０６０７】
化合物１０５
［６−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン
【０６０８】
【化７６】
0005539376.tif 000084
【０６０９】
バイアルに、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン（１２．０ｍｇ、０．０４５６ｍｍｏｌ）、２−ジフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド（８．６３ｍｇ、０．０５０１ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（０．６ｍＬ、８ｍｍｏｌ）、およびメタノール（０．１ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を充填した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２９．０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物の反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で停止させ、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機層を蒸発乾固させ、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に再溶解した。逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水、ｐＨ１０）を使用した精製により、［６−（２−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン（８．２ｍｇ）を白色固体として得た。
【０６１０】
化合物１０６
［６−（３−メトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン
【０６１１】
【化７７】
0005539376.tif 000085
【０６１２】
バイアルに、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン（１２．０ｍｇ、０．０４５６ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド、３−メトキシ−（６．８２ｍｇ、０．０５０１ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（０．６ｍＬ、８ｍｍｏｌ）、およびメタノール（０．１ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を充填した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２９．０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物の反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で停止させ、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機層を蒸発乾固させ、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に再溶解した。逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水、ｐＨ１０）を使用した精製により、［６−（３−メトキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン（２．８ｍｇ）を白色固体として得た。
【０６１３】
化合物１０７
［６−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン
【０６１４】
【化７８】
0005539376.tif 000086
【０６１５】
バイアルに、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン（１２．０ｍｇ、０．０４５６ｍｍｏｌ）、２，３−ジフルオロ−ベンズアルデヒド（７．１２ｍｇ、０．０５０１ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（０．６ｍＬ、８ｍｍｏｌ）、およびメタノール（０．１ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を充填した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２９．０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物の反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で停止させ、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機層を蒸発乾固させ、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に再溶解した。逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水、ｐＨ１０）を使用した精製により、［６−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン（７．０ｍｇ）を白色固体として得た。
【０６１６】
化合物１０９
［６−（２−イソプロポキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン
【０６１７】
【化７９】
0005539376.tif 000087
【０６１８】
バイアルに、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン（１２．０ｍｇ、０．０４５６ｍｍｏｌ）、２−イソプロポキシベンズアルデヒド（８．２３ｍｇ、０．０５０１ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（０．６ｍＬ、８ｍｍｏｌ）、およびメタノール（０．１ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を充填した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２９．０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物の反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で停止させ、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機層を蒸発乾固させ、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に再溶解した。逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水、ｐＨ１０）を使用した精製により、［６−（２−イソプロポキシ−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン（８．３ｍｇ）を白色固体として得た。
【０６１９】
化合物１１０
［６−（１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン
【０６２０】
【化８０】
0005539376.tif 000088
【０６２１】
バイアルに、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン（１２．０ｍｇ、０．０４５６ｍｍｏｌ）、１Ｈ−インドール−７−カルボアルデヒド（７．２８ｍｇ、０．０５０１ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（０．６ｍＬ、８ｍｍｏｌ）、およびメタノール（０．１ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を充填した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２９．０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物の反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で停止させ、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機層を蒸発乾固させ、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に再溶解した。逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水、ｐＨ１０）を使用した精製により、［６−（１Ｈ−インドール−７−イルメチル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン（４．２ｍｇ）を白色固体として得た。
【０６２２】
化合物１１１
［６−（３−メチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン
【０６２３】
【化８１】
0005539376.tif 000089
【０６２４】
バイアルに、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン（１２．０ｍｇ、０．０４５６ｍｍｏｌ）、３−メチルベンズアルデヒド（６．０２ｍｇ、０．０５０１ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（０．６ｍＬ、８ｍｍｏｌ）、およびメタノール（０．１ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を充填した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２９．０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物の反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で停止させ、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機層を蒸発乾固させ、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に再溶解した。逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水、ｐＨ１０）を使用した精製により、［６−（３−メチル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン（５．２ｍｇ）をオフホワイト固体として得た。
【０６２５】
化合物１１２
［６−（２−シクロプロピル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン
【０６２６】
【化８２】
0005539376.tif 000090
【０６２７】
バイアルに、（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）−キノリン−３−イル−アミン（１２．０ｍｇ、０．０４５６ｍｍｏｌ）、２−シクロプロピル−ベンズアルデヒド（７．３３ｍｇ、０．０５０１ｍｍｏｌ）、１，２−ジクロロエタン（０．６ｍＬ、８ｍｍｏｌ）、およびメタノール（０．１ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を充填した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２９．０ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物の反応を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５ｍＬ）で停止させ、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。有機層を蒸発乾固させ、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）に再溶解した。逆相ＨＰＬＣ（アセトニトリル−水、ｐＨ１０）を使用した精製により、［６−（２−シクロプロピル−ベンジル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］−キノリン−３−イル−アミン（４．１ｍｇ）を白色固体として得た。
【０６２８】
アッセイ
ｈＦＡＡＨミクロソームの回収手順
内因性ｈＦＡＡＨを発現するヒト細胞株Ｔ８４（ヒト結腸上皮細胞）またはｐＣＤＮＡ５−Ｔｅｔ−ｏｆｆベクター中にてｈＦＡＡＨで安定にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３−ＴＲｅｘ細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を、ＤＭＥＭ、１０％ＦＢＳペニシリン／ストレプトマイシン、グルタマックス、２００μｇ／ｍｌハイグロマイシン、および０．５μｇ／ｍｌブラストサイジンを含む培地中で培養する。ドキシサイクリンでの誘導から２４時間後に、冷ＰＢＳでの細胞の最初の洗浄およびその後のヴェルセンとのインキュベーションおよびその後の遠心分離によって細胞を回収する。次いで、必要になるまで細胞ペレットを−８０℃で保存する。均質化のために、細胞ペレットを氷上にて室温で融解し、均質化緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１μＭペプスタチンＡ、１００μＭロイペプチン、０．１ｍｇ／ｍＬアプロチニン）に再懸濁する。次いで、細胞懸濁液を、Ｐｏｌｙｔｒｏｎ  １２００Ｃを使用して、設定６にて３０秒間ずつ３回（その間３０秒間停止）氷上で均質化する。懸濁液を１０００ｇにて４℃で１０分間遠心分離し、上清を回収し、超遠心機を使用して２４０００ｒｐｍにて４℃で３０分間さらに遠心分離する。冷ミクロソーム緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）および１ｍＭ  ＥＤＴＡ）に添加し、２３ゲージのニードルで５回剪断し、懸濁液を氷上に保持することによってペレットを再懸濁する。ＢＣＡアッセイを使用してタンパク質濃度を決定し、等分した調製物を必要になるまで−８０℃で保存する。
【０６２９】
化合物のＩＣ５０の決定
ｈＦＡＡＨミクロソームを使用した蛍光定量アッセイ
ｈＦＡＡＨに対する化合物の効力を、蛍光測定の読み出しを使用した酵素アッセイを使用して決定する。簡潔に述べれば、以下の順序で成分を添加した総ウェル体積１６０μＬの９６ウェルプレート形式（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｓｔａｒ、＃  ３３７０）中で実験を行った：アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ  ７．４）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１．４ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ）、化合物溶液（化合物あたり７つの異なる濃度を二連）、ミクロソーム酵素調製物（１０μｇ／ウェル）、および基質［ＡＡ−ＡＭＣ（アラキドニル（ａｒａｃｈａｄｏｎｙｌ）７−アミノ４−メチルクマリンアミド）、２μＭ］。短時間の震盪後、プレートの動態を、それぞれ３５５ｎｍおよび４６０ｎｍの励起波長および発光波長を使用したＴｅｃａｎ  Ｓａｆｉｒｅ  ＩＩを使用して動態モードで２７５サイクルについて読み取る。次いで、生データを、Ａｓｓａｙ  ＥｘｐｌｏｒｅｒおよびＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して処理し、分析する。
【０６３０】
ｈＦＡＡＨミクロソームを使用した放射能アッセイ
ｈＦＡＡＨに対する化合物の効力を、放射測定の読み出しを使用した酵素アッセイを使用して決定する。簡潔に述べれば、以下の順序で成分を添加した総ウェル体積２００μＬの１．５ｍＬバイアル中で実験を行う：アッセイ緩衝液（５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍｇ／ｍＬ  ＢＳＡ）、化合物溶液（化合物あたり６つの異なる濃度を三連）、ミクロソーム酵素調製物（１０μｇ／ウェル）、および基質（３Ｈ−ＡＥＡトレーサーを含むＡＥＡ、１μＭ）。３０分間のインキュベーション後、４００μＬのＣＨ３ＯＨ／ＣＨＣＬ３（１／１（ｖ／ｖ））溶液を各チューブに添加し、反応物をボルテックスし、３００μＬの水層の抽出前に遠心分離し、５ｍＬのシンチレーション液と混合し、その後に液体シンチレーションカウンター中に存在する放射能量を測定する。次いで、生データを、ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍを使用して処理し、分析する。
【０６３１】
別のＦＡＡＨアッセイでは、１４Ｃ−アナンダミドまたはアナンダミド（エタノールアミン−１−３Ｈ）を使用し、肝細胞または肝細胞株由来のミクロソームまたは細胞膜とインキュベートすることができる。基質およびその生成物の炭への差分吸収によって反応をモニタリングすることができる（Ｌ．Ｂｏｌｄｒｕｐ，ｅｔ  ａｌ．，（２００４）Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ６０，１７１−１７７；Ｓ．Ｗｉｌｓｏｎ，ｅｔ  ａｌ．，（２００３）Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．３１８，２７０−２７５）。蛍光分子７−アミノ−４−メチルクマリン（ＡＭＣ）に切断される基質デカノイル７−アミノ−４−メチルクマリン（Ｄ−ＡＭＣ）を使用した蛍光アッセイも記載されている（Ｋ．Ｌ．Ｋａｇｅ，ｅｔ  ａｌ．，（２００６）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ（２００６）Ｎｏｖ  １  ［Ｅ  ｐｕｂ  ａｈｅａｄ  ｏｆ  ｐｒｉｎｔ：ｄｏｉ：１０．１０１６／ｊ．ｊｎｅｕｍｅｔｈ．２００６．１０．００６］）。
【０６３２】
神経因性疼痛モデル
慢性狭窄損傷モデル（ＣＣＩまたはＢｅｎｎｅｔｔモデル）：
ＣＣＩモデルを、Ｂｅｎｎｅｔｔ  ａｎｄ  Ｘｉｅ，Ｐａｉｎ，３３：８７−１０７，１９８８に記載の方法にしたがって行う。簡潔に述べれば、イソフルラン麻酔下で、大腿二頭筋を介した鈍的切開によって大腿中央レベルの右坐骨神経を露呈させる。坐骨神経の分岐に近位の約７ｍｍの神経を、接着組織から開放し、４．０クロム線で神経周囲を４箇所ゆるく結紮する。結紮間のスペースは約１ｍｍである。創傷を層内に閉じ、皮膚をステープルまたは非絹縫合糸で閉じる。偽手術された動物を、坐骨神経を結紮しないことを除いて同様に処置する。機械的異痛症試験、冷感異痛症試験、または温熱性痛覚過敏試験を、手術の７〜２１日後に行う。
【０６３３】
脊髄離断（ＳＮＴまたはＣｈｕｎｇモデル）：
ＳＮＴモデルを、Ｋｉｍ  ａｎｄ  Ｃｈｕｎｇ，Ｐａｉｎ  ５０：３５５−３６３，１９９２に記載の方法にしたがって行うであろう。イソフルラン麻酔下で、下部腰椎および仙椎レベルを長手方向に切開し、左側の傍脊柱筋群を露呈させる。Ｌ５棘突起の位置によって切開の位置を決定する。傍脊柱筋群を隔離し、Ｌ４棘突起レベルから仙骨まで除去した。これにより、関節突起の腹外側、Ｌ６横突起の背側、および回腸の内側の空間が開かれる。残存する結合組織および筋肉を除去する。解剖顕微鏡下で、Ｌ５脊髄神経に及ぶＬ６横突起を除去する。非常に接近しているので、Ｌ４およびＬ５脊髄神経を分離して、この処理の間にＬ４神経を損傷しないように特に注意しながら、結紮のためにＬ５脊髄神経を完全に露呈する必要があり得る。麻酔後の下垂足によって証明されたＬ４神経損傷を示す動物を研究に含めない。一旦Ｌ５脊髄神経が露呈すると、この神経を６−０絹糸で結紮する。あるいは、脊髄神経を結紮部位の遠位で切断する。より完全なニューロパシーが必要である場合、上記手順を使用してＬ６脊髄神経も結紮することができる。偽手術動物を、神経を結紮／離断しないことを除いて同様に処置する。脊髄神経結紮後、血液遮断を確認し、筋肉を層に縫合し、皮膚をステープルまたは非絹結紮糸で閉じる。機械的異痛症試験、冷感異痛症試験、または温熱性痛覚過敏試験を、手術の７〜２１日後に行う。
【０６３４】
化学療法誘導性の有痛性ニューロパシー：
化学療法ニューロパシーを、４日毎に１日１回の１ｍｇ／ｋｇタキソールを投与する腹腔内投与（総用量＝４ｍｇ／ｋｇ）によって誘導する（Ｐｏｌｏｍａｎｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ，９４：２９３−３０４，２００１）。機械的異痛症試験、冷感異痛症試験、または温熱性痛覚過敏試験を、タキソール投与の１日後から９〜３０日間行う。
【０６３５】
炎症性疼痛モデル
ホルマリンモデル：
試験化合物を、ホルマリンの足底内投与前に種々の回数で投与する。ホルマリンの希釈液（５０μＬの２．５％ホルムアルデヒド／生理食塩水）を、軽く拘束して左後肢の足底面に皮下投与する。注射直後に、研究中に動物が自由に移動するのに十分な広さの透明な観察室の内側のメッシュスタンド上に動物を配置する。マニュアルスコアリングまたは自動化スコアリングを使用して行動をスコアリングする。
【０６３６】
マニュアルスコアリング：３チャンネルタイマーを使用して、観察者は、体重負荷の減少（ｔ１）、足の持ち上げ（ｔ２）、およびなめ／かみつき／震え（ｔ３）の時間（ｔ（秒））を記録する。式ｔ１＋２ｔ２＋３ｔ３／１８０（式中、１８０秒は各増加の評価時間である）を使用したＤｕｂｕｉｓｓｏｎ  ａｎｄ  Ｄｅｎｎｉｓ，Ｐａｉｎ，４：１６１−１７４，１９７７の方法にしたがって、結果に加重値を与える。時間＝０分から開始して６０分で終了する３分間の交互の増分（すなわち、０〜３分、６〜９分など）における行動を獲得する。
【０６３７】
自動化スコアリング：０．５ｇの小さな金属製のバンドを左足に配置する。ホルマリンを投与し、動物を電磁検出器システム（Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ）上の観察室の内側に拘束しないで配置する。後ずさりした数を電気的に記録する。
【０６３８】
完全フロイントアジュバントモデル（ＣＦＡ）：
動物に、イソフルラン麻酔下で１００μｇ結核菌Ｈ３７Ｒａ株を含む１００μＬの完全フロイントアジュバントを右後肢の足底面に皮下注射する。投与１時間以内に腫脹および炎症が認められる。機械的異痛症試験または温熱性痛覚過敏試験を、ＣＦＡ投与の２４時間後から開始する。
【０６３９】
カラギーナン（ｃａｒａｇｅｅｎａｎ）：
動物に、イソフルラン麻酔下で１００μＬの２％カラギーナンまたは生理食塩水（コントロール）のいずれかを右後肢の足底面に皮下注射する。投与１時間以内に腫脹および炎症が認められる。機械的異痛症試験または温熱性痛覚過敏試験を、カラギーナン（ｃａｒａｇｅｅｎａｎ）投与の３〜２４時間後から開始する（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ，３２：７７−８８，１９８８）。
【０６４０】
内臓痛モデル
直腸結腸拡張（ＣＲＤ）：
モデルの誘導の前に、モデル誘導の１６時間前に動物を絶食させるが、水を自由に与える。５ｃｍのラテックス製の風船を流量計および管の長さによる圧力調節プログラムから構成されるバロスタットシステムに取りつける。イソフルラン麻酔下で、肛門を介して肛門から５ｃｍの距離の遠位結腸に風船を挿入し、尾の基部をテーピングする。麻酔後、動物を無拘束で透明なポリプロピレンケージに入れ、３０分間馴化させる。風船を、３０秒毎に５ｍｍ増加するように０〜７５ｍｍＨｇで段階的に膨らませる。結腸反応閾値を、第１の腹部収縮を誘導する圧力と定義する。内臓痛を示す腹部収縮は、体を丸めること、猫背、下腹部をなめること、同側後肢の内側への回転を伴う同側斜紋筋肉系の収縮による反復した揺れ、伸張、床への下腹部の押し込みと相関する（Ｗｅｓｓｅｌｍａｎ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，２４６：７３−７６，１９９８）。
【０６４１】
酢酸苦悶試験：
０．６％酢酸溶液（１０ｍｌ／ｋｇ）を、ラットに腹腔内投与し、３０分間にわたる腹部収縮数を計数する。
【０６４２】
行動試験
機械的試験：
機械的異痛症試験を、Ｃｈａｐｌａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ  ５３：５５−６３，１９９４の機械的閾値を修正したＤｉｘｏｎ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２０：４４１−４６２，１９８０の上げ下げ法を使用して行う。概日周期の昼部の間（７：００〜１９：００）に試験する。足が完全に接地することが可能なメッシュ底を有する個別のプラスチック製の筐体中に動物を入れる。全ての試験について、試験の少なくとも１５分前またはケージの探索および主な身繕い行動が終わるまで動物を装置に馴化させる。試験領域は、後肢の足底中央であろう。足を対数的に硬さが増加する８つの一連のフォンフレイヘアー（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ，Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ，ＩＬ）（０．４、０．６、１．４、２、４、６、８、および１５ｇ）のうちの１つに触れさせる。各フォンフレイヘアーを、足をわずかに曲げさせるのに十分な力で足底面に対して垂直に押しあて、およそ６〜８秒間保持する。数秒間隔で刺激を与え、それにより、前の刺激に対する任意の行動反応から明らかに回復させる。足を敏速に引っ込める場合に正の反応と記述するであろう。ヘア除去の直後の尻込みも正の反応と見なされるであろう。歩行を多義性応答と見なし、このような場合、刺激を繰り返すであろう。
【０６４３】
５０％回避閾値を決定するために、２ｇ繊維（シリーズで中間の繊維）から試験を開始するであろう。繊維を、漸増または漸減にかかわらず連続した様式で供するであろう。最初に選択した繊維で足の回避応答が認められない場合、次に高い繊維を供する。足の回避事象が認められた場合、次の弱い繊維を供する。この方法による最適な閾値計算には、５０％回避閾値の最も近い６つの応答が必要である。応答閾値が最初に交差するまで重要な６つのデータポイントの計算を開始せず、この交差時点で閾値にまたがる２つの応答を６つの一連の応答の最初の２つの応答と示すであろう。繊維の連続した提供に対する４つのさらなる応答は、残りの４つの応答から構成されていた。
【０６４４】
連続した正および負の応答が繊維組の消耗に対して認められる場合、１５ｇおよび０．２５ｇの値をそれぞれ割り当てる。
【０６４５】
このパラダイムで試験した繊維の範囲では組織の損傷は認められなかったが、間隔が短い長期にわたる刺激は鋭敏化および／または慣れが生じ得る（それぞれ閾値が減少または増加するシナリオ）。したがって、試験セッションの間に最短で１時間の間隔をあけ、試験セッションは１日あたりわずか４回とする。試験間隔をあけるために、動物を、全ての試験セッション後にそのケージに戻す。試験セッションの継続時間は、１時間より長くないであろう。２つの試験セッションを連続して行わないであろう。困難を最小にするために、機械的異痛症試験を、１日あたりわずか４回しか行わない。
【０６４６】
温熱試験：
温熱性痛覚過敏を測定するために、足底面上に焦点を合わせた電球によってＵｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ放射熱源（赤外線強度４０）を与えるであろう（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ  ３２：７７−８８，１９８８）。足の回避潜伏期を、動物がその足を熱源から離すためにかかった時間と定義する。組織損傷が確実に起こらないようにするために、動物がその足を熱刺激から離して回避しない場合さえ全ての試験のカットオフを２０秒間にするであろう。試験は、同一の足の３回の測定からなり、各決定の最短の間隔は５分間である。困難を最小にするために、温熱試験を、１日あたりわずか３回しか行わない。
【０６４７】
冷感試験：
冷感異痛症を測定するために、５０μＬハミルトンシリンジを使用して、動物が静置している格子の下側から１滴のアセトンを足底面に適用する。各プロセスを３分間隔で５回行う。正の反応として強い震えが記録されるであろう。アセトン滴下試験を、一連の研究（術前ベースライン試験が含まれる）にわたってわずか５回且つ１日あたりわずか１回しか行わない（Ｋｏｔｉｎｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ  ８０：３４１−３４６，１９９９）。
【０６４８】
Ｃｈｕｎｇモデルを使用した神経因性疼痛測定
ペントバルビタール麻酔下で（６０ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）、ラットを平坦な滅菌表面上に腹臥位で配置する。Ｌ４−Ｓ２から正中切開し、左傍脊柱筋群を棘突起から分離する。Ｌ５およびＬ６脊髄神経を、Ｋｉｍ  ａｎｄ  Ｃｈｕｎｇ，Ｐａｉｎ，５０：３５５−３６３，１９９２に記載の方法にしたがって、４−０シリコン処理絹結紮糸で強く結紮する。Ｌ４脊髄神経を、外科的損傷から慎重に保護する。皮膚を創傷クリップで閉じ、動物をそのホームケージに戻す。長期間の術後神経学的欠損または不十分な毛繕いを示すラットを、試験から排除する。動物を、手術前（ベースライン）、本発明の化合物（３０ｍｇ／ｋｇ）の投与直後、および投与後の種々の時点での動物の左後足の下記の足の回避閾値（ＰＷＴ）の決定によって有害な機械的刺激に対する応答について評価する。さらに、他の動物を、下記のように、温熱性痛覚過敏または機械的痛覚過敏について評価することもできる。
【０６４９】
接触性異痛症の評価：接触性異痛症を評価するために、ラットを、金網の床を備えた透明なプレキシグラス区画に配置し、少なくとも１５分間馴化させる。馴化後、一連のフォンフレイ単繊維を各ラットの左（手術した）足の足底面に供する。一連のフォンフレイ単繊維は漸増する直径の６つの単繊維からなり、最小直径の繊維を最初に供する。各試験についておよそ２分間の間隔をあけて、各繊維を使用して５つの試験を行う。各提示を４〜８秒間または侵害受容性の回避行動が観察されるまで継続する。尻込み、足の回避、または足なめを、侵害受容行動の応答と見なす。
【０６５０】
温熱性痛覚過敏の評価としての熱刺激に対する応答：足底試験を使用して、温熱性痛覚過敏を評価することができる。この試験のために、侵害性熱刺激に対する後肢回避潜伏期を、Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐａｉｎ  ３２：７７−８８，１９８８に記載の技術にしたがって足底試験装置（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ  ｏｆ  Ｉｔａｌｙから購入可能）を使用して決定する。組織損傷を回避するために最大曝露時間を３２秒間に設定し、熱源からの任意の定方向の足の回避をエンドポイントと見なす。各時点で３つの潜伏期を決定し、これを平均にする。罹患した（同側）足のみを試験する。足の回避の潜伏期の増加は、痛覚過敏の逆転を示す。
【０６５１】
機械的痛覚過敏評価としての機械的刺激に対する応答：足圧刺激アッセイを使用して、機械的痛覚過敏を評価することができる。このアッセイのために、侵害性機械的刺激に対する後肢回避閾値（ＰＷＴ）を、Ｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．３１：４５１−４５５，１９８８に記載のアナルゲシメーター（Ｍｏｄｅｌ  ７２００、Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ  ｏｆ  Ｉｔａｌｙから購入可能）を使用して決定する。後肢に適用することができる最大重量を２５０ｇに設定し、足の完全な回避をエンドポイントと見なす。ＰＷＴを、各時点で各ラットについて１回決定し、罹患した（同側）足のみを試験する。
【０６５２】
パーキンソン病：
ＭｃＣａｌｌ  ｅｔ  ａｌ；Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００５  ３１４（３）：１２４８−１２５６に記載のように実験を行う。
【０６５３】
レセルピン処置ラットにおける自発運動活性測定
レセルピンおよびドーパミン合成インヒビターα−メチル−パラ−チロシン（ＡＭＰＴ）で前処置したラットは、無動且つ強硬症を示す。これらの影響を、Ｌ−ドパによって逆転させることができる。レセルピン／ＡＭＰＴ処置ラットは、パーキンソン病様容態を模倣するためのドーパミン枯渇モデルとして使用されている。体重が２００〜２５０ｇのラットを本アッセイで使用する。動物を、試験前にレセルピン（５ｍｇ／ｋｇ皮下、１８時間前）およびＡＭＰＴ（１００ｍｇ／ｋｇ皮下、１時間前）で前処置する。動物に試験化合物または生理食塩水を注射し、自発運動活性を、動物活動モニターを使用して測定する。データを、生理食塩水処置コントロールに対する比率として横軸に示し、個別に１０分間隔で比較することによってビヒクルと各用量の試験化合物とを比較することができる。
【０６５４】
６−ヒドロキシドーパミン（６−ＯＨＤＡ）損傷ラットの回転
黒質への片側６−ＯＨＤＡ注射により、ドーパミンニューロンが選択的に破壊され、それにより、注射側の尾状核被殻中のドーパミン受容体が過感受性になる。これらの動物では、ドーパミン受容体アゴニストによって対側性に回転する。ラット（２２５〜２８０ｇ）に、手術１時間前にデスメチルイミプラミン２５ｍｇ／ｋｇで腹腔内前処置する。ラットを、３ｍｌ／ｋｇ腹腔内のクロロペントで麻酔し、４ｍｍ（小型ラット）または５ｍｍ（大型ラット）に上昇させた切歯バーを備えた定位装置に配置する。頭蓋骨にドリルで小穴を開け、３０ゲージのステンレス製管を以下の座標を使用して右黒質の位置まで下げる：小型ラットについては、ＡＰ、−１．５ｍｍ；Ｌ、＋１．８ｍｍ；およびＶ、−８．０ｍｍ；大型ラットについては、ＡＰ、−２．８ｍｍ；Ｌ、＋２．０ｍｍ；およびＶ、−８．０ｍｍ。６−ＯＨＤＡの臭化水素溶液を、シリンジポンプを使用して黒質に１２μｇ／２μｌの遊離塩基を含む０．９％生理食塩水／０．１％アスコルビン酸にて１μｌ／分で注射する。手術から２週間後、病変の影響を、０．５ｍｇ／ｋｇ塩酸アポモルヒネを含む０．９％生理食塩水／０．１％アスコルビン酸を皮下投与したラットの回転速度のモニタリングによって試験する。総回転数を、自動化モニターで１０分間隔で記録する。各ラットを、透明なプラスチック製の円柱状ケージの上部のロトメーターに軽量ハーネスおよびテザーによって接続する。本スクリーニングにおいてラットが少なくとも３０回転／１０分（範囲３０〜１６０回転／１０分）を示す場合、ラットを試験化合物実験のために使用することができる。
【０６５５】
ＭＰＴＰ損傷サル
ぞれぞれおよそ３ｋｇのカニクイザル（Ｍａｃａｃａ  ｆａｓｃｉｃｕｌａｒｉｓ）を、変異性であるが安定なパーキンソン病様特徴が生じるまで、異なる投薬量のＭＰＴＰで静脈内処置する。試験化合物の効果がピークである間に、行動反応をＭＰＴＰサルの障害スケールを使用して３０分毎にスコアリングし、自発運動活性をケージ中に配置したフォトセルによって１５分毎に記録する。Ｌ−ドパ／ベンセラジド５０：１２．５ｍｇ／ｋｇおよび０．１ｍｇ／ｋｇアポモルヒネを使用して得た結果を、標準試料として使用することができる。
【０６５６】
不安：
高架式十字迷路
高架式十字迷路試験を使用して、試験化合物の不安性を評価する。この試験を、Ｗａｌｆ，Ａ．Ａ．ａｎｄ  Ｆｒｙｅ，Ｃ．Ａ．Ｎａｔｕｒｅ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ２：３２２−３２８（２００７）に記載のように行うことができる。簡潔に述べれば、ラットにビヒクルまたは試験化合物を少なくとも１５分間注射し、その後に迷路中央のプラットフォームに置く。迷路は、中央のプラットフォームで交差するように配置された４個のアーム（２個がオープンアーム、２個がクローズドアーム）からなる。オープンアームへの侵入数をオープンアーム中での滞在時間と共にビデオトラッキングデバイスを使用して記録する。
【０６５７】
明暗探索
明暗探索試験を使用して、マウスの不安を評価する。マウスにおける明暗パラダイムは、照明を当てられた領域に対する生得的嫌悪と自発的探索活動との間の葛藤に基づく。本アッセイを、Ｇｒｉｅｂｅｌ，Ｇ．ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００２  ３０１：３３３−３４５に記載のように行うことができる。簡潔に述べれば、試験装置は、プレキシグラスで覆った２つのポリ塩化ビニルボックスからなる。これらのボックスの一方を暗くする。照明を当てたボックスの中心の光強度が１０００ルクスになるように、明箱の２０ｃｍ上に配置したデスクランプおよび天井に固定したネオン管で部屋を照らす。不透明のプラスチック製のトンネルで暗箱を照明を当てた部屋と分離する。実験開始時に、試験マウスを、トンネルに直面した照明を当てたボックス中に配置する。動物が初めてトンネルに侵入した時に記録を開始する。以下のパラメーターを４分間モニタリングすることができる：１）明箱中のマウスの滞在時間；２）明箱への侵入の試みおよびその後の回避応答（これには、伸長して注意を払った姿勢；マウスの前方への伸長および元の位置への後退が含まれる）；３）総トンネル交差数；および４）明箱中での活動。試験化合物投与から少なくとも１５分後に実験を行う。
【０６５８】
ガラス玉覆い隠し試験
ガラス玉覆い隠し試験は、マウスで行う不安アッセイである。この試験を、Ｃｈａｋｉ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００３  ３０４：８１８−８２６に記載のように行うことができる。簡潔に述べれば、マウスを、試験の少なくとも１５分前にビヒクルまたは試験化合物で処置する。次いで、マウスを、５ｃｍのおがくず層およびケージの壁に対して一定間隔で配置された２４個のガラス玉（直径１．５ｃｍ）を含む透明なポリカーボネート製のケージに個別に入れる。３０分後、動物をケージから取り出し、おがくず中に少なくとも２／３が埋没した玉の数を記録する。
【０６５９】
鬱病：
強制水泳試験
強制水泳試験は、行動的絶望のモデルであり、これを使用して試験化合物の抗鬱様の性質を評価する。このアッセイを、Ｃｈａｋｉ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２００３  ３０４：８１８−８２６およびＤｅｔｋｅ，Ｍ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９５  １２１：６６−７２に記載のように行うことができる。時間見本技術を使用して、いくつかの行動型（不動、水泳、クライミング）をスコアリングする。この方法は、以前に、異なる抗鬱薬の効果の検出に信頼性があり且つ妥当であることが示されている（Ｄｅｔｋｅ，Ｍ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ  Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １９９５  １２１：６６−７２）。ラットがその足で底に触れることによって自立できないように２５℃の水を含む深さ３０ｃｍの円筒中にラットを入れることによって水泳セッションを行う。以下の２回の水泳セッションを行う：最初に１５分間の予備試験を行った２４時間後に５分間の試験を行う。試験化合物またはビヒクルを、これら２回のセッションの間に投与する。試験セッションを、その後のスコアリングのために円筒の前部からビデオテープに録画する。試験セッション中のそれぞれ５秒間終了時に、採点者は、ラットの行動を以下の３つの行動のうちの１つと評価する：１）不動（もがくことなく水中に浮遊し、頭部を水上に保持するのに必要な場合のみ動く）；２）水泳（円筒の四分円間を活発に水泳し、頭部を水上に保持するためのみに必要とされる以上に円筒内を動き回る；および３）クライミング運動（通常は壁に向かって水の内外に前足を動かす）。
【０６６０】
尾懸垂試験
尾懸垂試験は行動的絶望モデルであり、これを使用して試験化合物の抗鬱様の性質を評価する。このアッセイを、Ｈｕｇｅｓ，Ｚ．Ａ．ｅｔ  ａｌ  Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００８  ５４：１１３６−１１４２に記載のように行うことができる。試験の少なくとも１５分前の試験化合物またはビヒクルでの処置後、実験用粘着テープを使用して、尾懸垂室内のひずみ計に接続した平らな金属棒にマウスを尾から逆さまに吊す。６分間の試験セッション中の不動経過時間を自動的に記録する。
【０６６１】
嘔吐：
条件ギャッピング
条件ギャッピングは、化学療法処置患者が生じる予期嘔気についてラットで実施されるモデルである。この試験を、Ｒｏｃｋ，Ｅ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ；Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００８  １９６：３８９−３９５に記載のように行うことができる。簡潔に述べれば、ＬｉＣｌ（１２７ｍｇ／ｋｇ腹腔内）をラットに注射し、その直後にラットを固有の状況（すなわち、バニラ風味が加えられた室）に入れることによって、７２時間間隔で４回の条件付け試験を使用してラットを条件付ける。化合物試験のために、予め条件付けしたラットを異なる群に分け、試験の少なくとも１５分前にビヒクルまたは異なる用量の試験した化合物を注射する。動物を固有の状況におき、１５分までのギャッピング反応についてその口腔顔面応答をモニタリングすることによって試験を行う。動物の口腔顔面応答を、スコアリングのためにビデオテープに録画する。
【０６６２】
シスプラチン媒介性嘔吐
シスプラチンは、癌患者において嘔気を誘導することが公知である。シスプラチンをフェレットに注射して嘔吐を誘導させて、化合物が嘔気および嘔吐を軽減することができるかどうかを確認するために化合物を試験することができるモデルを作製することができる。この試験を、Ｖａｎ  Ｓｉｃｋｌｅ  Ｍ．Ｄ．ｅｔ  ａｌ  Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２８５：Ｇ５６６−Ｇ５７６，２００３に記載のように行うことができる。簡潔に述べれば、フェレットをハロタンで麻酔し、ハロタンを１．５〜２．０％に保持する。催吐薬シスプラチン投与の少なくとも１５分前にビヒクルまたは試験化合物を投与する。シスプラチン投与（１０ｍｇ／ｋｇ静脈内）のために、小さく切開して左頸静脈を露呈させる。切開を閉じ、次いで、無麻酔フェレットを最後の嘔吐エピソード後３時間または１時間観察し、悪心（開口を伴う腹部の律動収縮と定義）および嘔吐（唾液および胃液の排出を伴う悪心と定義）のエピソードを計数する。
【０６６３】
多発性硬化症
実験的自己免疫性脳炎モデル（ＥＡＥ）
ＥＡＥモデルは、多発性硬化症のモデルである。このアッセイを、Ｍｅａｄ，Ｒ．Ｊ．ｅｔ  ａｌ  Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ  ２００２  １６８：４５８−４６５に記載のように行うことができる。簡潔に述べれば、１ｍｇ／ｍｌモルモットミエリン塩基性タンパク質（ｇｐＭＢＰ）を含むＰＢＳと４ｍｇ／ｍｌ結核菌Ｈ３７Ｒａを含むＣＦＡとの５０μｌの１：１乳濁液を使用して、各後足蹠にてラットを免疫化する。動物を毎日秤量し、疾患の臨床徴候をモニタリングし、以下のようにスコアリングする：０、臨床徴候なし；０．５、尾の衰弱；１、尾の無緊張；１．５、尾の無緊張および異常歩行；２、後肢の衰弱；２．５、一方の後肢の完全な麻痺；３、両後肢の完全な麻痺；４、瀕死。試験化合物またはビヒクルを、必要に応じて実験中に投与する。
【０６６４】
慢性再発性実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＣＲＥＡＥ）
ＣＲＥＡＥモデルは、マウスが肢の痙縮および振戦も発症する多発性硬化症のモデルである。このモデルを、Ｌｉｇｒｅｓｔｉ，Ａ．ｅｔ  ａｌ  Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００６  １４７：８３−９１またはＢａｋｅｒ，Ｄ．ｅｔ  ａｌ  Ｎａｔｕｒｅ  ２０００  ４０４：８４−８７に記載のように行うことができる。簡潔に述べれば、ＣＲＥＡＥマウスの肢痙縮を、以下のように評価する。０日目および７日目に同系脊髄ホモジネートを含むフロイントアジュバントを使用した実験的アレルギー性脳脊髄炎（ＥＡＥ）の誘導後にＡＢＨマウスに痙縮を誘導する。マウスは麻痺および痙縮の再発寛解型エピソードを示し、これは、典型的には誘導から約８０〜１００日後に２〜３回の再発後に発症する。ビヒクルまたは試験化合物の投与前および投与後のひずみ計に対する後肢屈曲に必要な力の測定によって痙縮を評価する。神経学的欠損の蓄積に起因する痙縮は肢の硬直に関連し、痙縮を、肢が機能運動を欠き、且つ屈曲に対する抵抗性が低い活動性麻痺性発作からの寛解中に測定する。各肢の間と各動物との間で痙縮の程度が有意に変動し、それにより、異なる群の間での直接比較が困難になる。したがって、各肢由来の力を、分散分析を使用して対で評価する。試験化合物またはビヒクルを、必要に応じて実験中に投与する。
【０６６５】
炎症
実験的結腸炎
実験的結腸炎試験は、炎症性腸疾患のためのモデルである。デキストラン硫酸ナトリウム（ＤＳＳ）実験的結腸炎モデルを、Ｋｉｍｂａｌｌ，Ｅ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ  Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２９１：Ｇ３６４−Ｇ３７１，２００６に記載のように行うことができる。５％ＤＳＳ（４５ｋＤａ）を含む水道水を７日間にわたってマウスに自由に与える。ＤＳＳ溶液を毎日補充し、消費量を測定する。この７日間の終了時に、動物を安楽死させ、その結腸を炎症および下痢の徴候について試験する。盲腸の口側の末端から肛門までの結腸の長さを測定する。これらの測定および所見を、以前に報告されたスコアに割り当てる（Ｋｉｍｂａｌｌ，Ｅ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ  Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔ．Ｌｉｖｅｒ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．２８８：Ｇ１２６６−Ｇ１２７３，２００５）。これら３つの各巨視的指標の和を、各結腸の巨視的スコアに合わせる（０＝正常および１１＝最大の罹患）。試験化合物またはビヒクルを、必要に応じて実験中に投与する。
【０６６６】
カラギーナンによる足炎症
足のカラギーナン誘導性炎症を使用して、化合物の抗炎症性を試験することができる。このモデルを、Ｈｏｌｔ，Ｓ．ｅｔ  ａｌ  Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ２００５  １４６：４６７−４７６に記載のように行うことができる。簡潔に述べれば、動物を秤量し、その後にペントバルビタール（６０ｍｇ／ｋｇ）の腹腔内（ｉ．ｐ．）注射によって麻酔する。急性炎症を、２０μｌのカラギーナン（２％ｗ／ｖ生理食塩水溶液）の右後肢への胸膜内注射によって誘導する。コントロール動物に、ビヒクルの対応する胸膜内注射を行う。次いで、注射された足および反対側の足の足容積を、カラギーナン注射前および注射２時間後および４時間後に足容積測定装置によって測定する。２時間の時点で、ほとんどの動物が麻酔から回復し、４時間の時点で全ての動物が回復した。反対側の足の容積を注射した足の容積から差し引いて、浮腫容積を得る。試験化合物またはビヒクルを、カラギーナン処置の少なくとも１５分前に投与する。
緑内障
高眼圧虚血
高眼圧（ＩＯＰ）虚血モデルは急性緑内障のモデルである。このモデルを、Ｎｕｃｃｉ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ．２００７  ４８：２９９７−３００４に記載のように行うことができる。虚血の誘導前に、動物を、抱水クロラール（４００ｍｇ／ｋｇ腹腔内）で麻酔する。０．４％オキシブプロカインの局所滴下の使用によって角膜痛覚脱失を行う。０．５％トロピカミドを使用して瞳孔の拡張を維持する。右眼の前眼房に、滅菌生理食塩水を含む５００ｍＬのプラスチック製容器を取りつけた２７ゲージの注入用針を使用してカニューレを挿入し、次いで、生理食塩水リザーバの上昇によってＩＯＰを１２０ｍｍＨｇに４５分間上昇させる。レチナール虚血を、虹彩の白色化および網膜の赤色反射の喪失の所見によって確認する。反対側の眼内のボトルの評価を行わない偽手順を行う。右眼に虚血発作を維持するラットおよび反対側の眼における偽手順を群に分け、ビヒクルまたは試験化合物のいずれかで処置する。あるいは、虚血性傷害前にラットをビヒクルまたは試験化合物で処置する。再灌流後、動物を麻酔し（抱水クロラール、４００ｍｇ／ｋｇ腹腔内）、左心室を５０ｍＬのヘパリン処理ＰＢＳ（ｐＨ７．４）およびその後に５０ｍＬの４％パラホルムアルデヒドを含むＰＢＳで灌流する。灌流−固定手順の完了から２時間後、眼球を除去し、４％パラホルムアルデヒド中で７２時間後固定する。視神経乳頭を通過して眼の垂直子午線に沿って切断した連続冠状切片を、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色する。上半球および下半球上の視神経乳頭から３００μｍの距離の各切片（ｎ＝５／眼）の６つの領域（各２５μｍ２）中のＲＧＣ層内の細胞数を、光学顕微鏡下で（４０倍）計数する。
【０６６７】
眼圧試験
眼圧（ＩＯＰ）に及ぼす試験化合物の影響を、Ｌａｉｎｅ，Ｋ．ｅｔ  ａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｖｉｓｕａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ．２００２  ４３：３２１６−３２２２に記載のように測定することができる。各実験のために、ウサギを、静かな部屋に配置したプラスチック製の拘束箱に入れる。ビヒクルまたは試験化合物のいずれかを含む１滴の試験溶液を、左眼の角膜強膜縁上部に片側性に注入する。有色素ウサギ用の空気眼圧計またはアルビノウサギ用のハンドヘルド眼圧計の使用によってＩＯＰを測定する。各測定の前に、１または２滴の局所麻酔薬（０．０４％オキシブプロカイン）を適用して、不快感を軽減する。各決定のために、それぞれの処置した眼（同側）および非処置の眼（反対側の）から少なくとも２回読み取り、これらの読み取りの平均を使用する。ＩＯＰを、投与１時間前に測定し、次いで、点眼薬の適用から０、０．５、１、２、３、４、および５時間後に測定する。点眼薬投与時（０時間）のＩＯＰをベースライン値として使用する。
【０６６８】
食欲亢進
摂食試験
試験化合物を、Ｗｉｌｅｙ，Ｊ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ  Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００５  １４５：２９３−３００中のマウスについて記載のように食品消費試験において食欲増進についてアッセイすることができる。簡潔に述べれば、全化合物を、成体雄ＩＣＲマウス（２５〜３２ｇ）において試験する。摂食実験のために、各ＩＣＲマウスを、無作為な順序で提供された各用量の単一の試験化合物を使用して試験する。固形飼料の重量を、０．０１ｍｇの精度で測定する。接触試験の開始２４時間前に、全ての飼料を、試験すべきマウスのホームケージから取り出す。翌日、摂食試験開始の少なくとも１時間前に、マウスを実験室に移動させる。指定のセッション前注射間隔で試験化合物またはビヒクルをマウスに注射する。その後に、底に褐色の厚紙を敷いた透明なプラスチック製ケージにマウスを入れ、予め秤量した量のその標準的な固形飼料を与える。１時間後、マウスを試験ケージから取り出し、そのホームケージに戻す。試験ケージに残存した飼料の量（小片が含まれる）を測定し、消費量を計算する。
【０６６９】
アテローム性動脈硬化症
Ｅ３Ｌトランスジェニックマウスは、ヒトＡｐｏＥ３の変異形を発現し、潜在的な抗アテローム性硬化症性を有する化合物の試験のための適切なモデルとなる。実験を、ｄｅ  Ｈａａｎ，Ｗ．ｅｔ  ａｌ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ２００８  １９７：５７−６３に記載のように行うことができる。簡潔に述べれば、雄Ｅ３Ｌマウスに、試験化合物の存在下または非存在下で０．２５％（ｗ／ｗ）コレステロールを補足した１５％（ｗ／ｗ）脂肪を含む半合成飼料を８週間与える。４時間の絶食後に実験を行う。尾静脈出血によって血漿を得て、総コレステロール（ＴＣ）および血漿リポタンパク質にわたる脂質の分布についてアッセイする。肝臓を頸椎脱臼後のコントロール処置マウスおよび化合物処置マウスから単離し、肝臓から脂質を抽出する。次いで、総コレステロール、遊離コレステロール、コレステリルエステル、およびリン脂質のレベルを決定する。
【０６７０】
本発明の例示的化合物の活性
以下の化合物を、本発明の方法にしたがって調製したか調製することができる。酵素（蛍光ベースの）アッセイを上記のように行う。いくつかの代表的な化合物の阻害率データを、以下の表１に示す。表１では、各化合物の活性を以下のように示す。
＋＋＋＋    阻害率＞７５％
＋＋＋      阻害率＞５０％
＋＋        阻害率＞２５％
＋          阻害率＜２５％
【０６７１】
【表１−１】
0005539376.tif 000091
【０６７２】
【表１−２】
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【０６７３】
【表１−３】
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【０６７４】
【表１−４】
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【０６７５】
【表１−５】
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【０６７６】
【表１−６】
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【０６７７】
【表１−７】
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【０６７８】
【表１−８】
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【０６７９】
【表１−９】
0005539376.tif 000099
【０６８０】
【表１−１０】
0005539376.tif 000100
【０６８１】
【表１−１１】
0005539376.tif 000101
【０６８２】
【表１−１２】
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【０６８３】
本発明の例示的化合物のＮＭＲデータを、表２に示す。
【０６８４】
【表２−１】
0005539376.tif 000103
【０６８５】
【表２−２】
0005539376.tif 000104
【０６８６】
上記説明から、本発明の組成物および方法の種々の修正形態および変更形態が当業者に認識されるであろう。添付の特許請求の範囲の範囲内に入る全てのかかる修正形態は、本発明に含まれることを意図する。
【０６８７】
本明細書中に引用された全ての刊行物（特許および特許出願が含まれるが、これらに限定されない）は、それぞれの刊行物が具体的且つ個別に完全に記載されているかのように本明細書中で参考として援用されることを示すかのように本明細書中で参考として援用される。
【０６８８】
本出願中に示され、且つ記載された本発明の化合物の少なくともいくつかの化学名は、市販の化合物命名ソフトウェアプログラムの使用によって自動的に作成することができたが、独立して検証していない。この機能を実施する代表的なプログラムには、Ｏｐｅｎ  Ｅｙｅ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．から販売されているＬｅｘｉｃｈｅｍ命名ツールおよびＭＤＬ，Ｉｎｃ．から販売されているＡｕｔｏｎｏｍソフトウェアツールが含まれる。示した化学名および示した構造が異なる場合、示した構造を採用する。
【０６８９】
本明細書中に示した化学構造を、ＩＳＩＳ（登録商標）／ＤＲＡＷを使用して作成した。本明細書中の構造中の炭素原子、酸素原子、または窒素原子上の限定されない原子価は、水素原子の存在を示す。構造中にキラル中心が存在するが、キラル中心に特定の立体化学が示されていない場合、キラル構造に関連する両鏡像異性体が構造に含まれる。