(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）
【化１】
0005536668.tif 000006
の４,５-ビス(アセチルオキシ)-９,10-ジヒドロ-９,10-ジオキソ-２-アントラセンカルボン酸又はその塩を製造する方法であって、
ａ）式（II）
【化２】
0005536668.tif 000007
（式中、Prは、水性雰囲気において非加水分解性の保護基である）の保護化アロエエモジンを、好適な溶媒中、アルカリ又はアルカリ土類亜塩素酸塩及びアルカリ又はアルカリ土類次亜塩素酸塩の存在下、式（III）
【化３】
0005536668.tif 000008
（式中、R1は、H、OH、O-アルキル又はO-アルカノイルである）のラジカル２,２,６,６-テトラメチル-１-ピペリジニル-Ｎ-オキシルを含んでなる酸化系と反応させて、式（IV）
【化４】
0005536668.tif 000009
の化合物を生成し；
ｂ）Pr保護基をアセチル基にて置換し、任意に、このようにして得られたジアセレインを単離し、精製する
ことを含んでなるジアセレイン又はその塩の製法。
【請求項２】
Pr基が、同一又は異なるものであって、酸雰囲気中で開裂される保護基である請求項１記載の方法。
【請求項３】
Pr基が、アセチル化剤及びルイス酸にて開裂される保護基である請求項２記載の方法。
【請求項４】
Pr基が同一のものである請求項３記載の方法。
【請求項５】
Pr基が、ベンジル基及び置換ベンジル基から選ばれるものである請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
式（III）のラジカルを、酸化される化合物のモル数について４〜１０モル％の範囲の量で使用する請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
アルカリ又はアルカリ土類亜塩素酸塩を、酸化される化合物のモル数について160〜250モル％の範囲の量で使用する請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
アルカリ又はアルカリ土類次亜塩素酸塩を、酸化される化合物のモル数について２〜８モル％の範囲の量で使用する請求項１〜７のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
酸化される化合物のモル数について、式（III）のラジカルを６〜８モル％の範囲の量で使用し、アルカリ又はアルカリ土類亜塩素酸塩を200〜220モル％の範囲の量で使用し、アルカリ又はアルカリ土類次亜塩素酸塩を５〜6モル％の範囲の量で使用する請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
アルカリ又はアルカリ土類亜塩素酸塩が亜塩素酸ナトリウムである請求項１〜９のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
アルカリ又はアルカリ土類次亜塩素酸塩が次亜塩素酸ナトリウムである請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
【請求項１２】
式（III）のラジカルが、２,２,６,６-テトラメチル-１-ピペリジニル-Ｎ-オキシルである請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
【請求項１３】
溶媒が、アセトニトリル、直鎖状又は環状エステル、３級アルコール、ベンゼン、トルエン、アルカン、ハロゲン化溶媒、及びその混合物から選ばれるものである請求項１〜１２のいずれかに記載の方法。
【請求項１４】
溶媒が、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、メチル３級ブチルエーテル、ジグリム、トリグリム、ヘキサン、ペンタン、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、四塩化炭素、及びその混合物から選ばれるものである請求項１３記載の方法。
【請求項１５】
酸化反応を緩衝剤系の存在下で行う請求項１〜１４のいずれかに記載の方法。
【請求項１６】
緩衝剤系が、リン酸塩緩衝剤系（リン酸二水素ナトリウム／リン酸水素ナトリウム）である請求項１５記載の方法
【請求項１７】
式（IV）の化合物を、工程（ｂ）の前に精製する請求項１〜１６のいずれかに記載の方法。
【請求項１８】
工程（ｂ）を、アセチル化剤／ルイス酸系にて行う請求項１〜１７のいずれかに記載の方法。
【請求項１９】
アセチル化剤が無水酢酸であり、ルイス酸が無水の三塩化第二鉄である請求項１７記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ジアセレインの新規な製法、特に、ラジカル触媒での酸化による、高純度レベル及び優秀な収率でジアセレインを生成する新規な合成法に関する。
【背景技術】
【０００２】
ジアセレイン（４,５-ビス(アセチルオキシ)-９,10-ジヒドロ-９,10-ジオキソ-２-アントラセンカルボン酸）は、抗関節炎特性を持つ分子であり、非常に長い期間、治療で使用されてきた。
【０００３】
ジアセレインについては多くの合成法が知られており、その多くは、原料物資としてアロインを使用するものであり、水酸基のアセチル化の後、アロインを、酢酸中、無水クロム酸にて酸化している。このようにして得られるジアセレインは、クロムの残渣及び反応副生物を排除するため、多くの精製工程を必要とする（例えば、ヨーロッパ特許EP 0 636 602、国際特許出願公開WO 98/56750、同WO 01/96276、米国特許出願公開2006/0135797、同2007/0037992参照）。しかし、繰り返しの精製（工業的には、大きな労働力を必要とするものである）も、クロム残渣及び副生物、特に、アロエエモジンを除去するには十分ではなく、従って、不純物として、最終製品中に認められる。
【０００４】
国際特許出願公開WO 2006/051400には、無水クロム酸／酢酸酸化系の代わりに、硫酸中の亜硝酸ナトリウムを使用するジアセレインの製法が記載されている。この方法は極めて発熱性であり、従って、大規模生産では制御され得ない。さらに、反応に必要な溶媒の容積が過剰であり、収率が非常に低い。従って、この方法も工業的生産には適していない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、従来技術の欠点を克服し、安全かつ工業的に実現可能な合成を介して、ジアセレインを高純度レベル及び高収率で製造できるジアセレインの製法を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
実際、驚くべきことには、アロエエモジンのヒドロキシメチル鎖に対してα炭素を、従来技術において使用されているものよりも工業的使用に適している酸化剤にて酸化できるとの知見を得た。
【発明を実施するための形態】
【０００７】
このように、その態様の１つによれば、本発明は、式（I）
【化１】
0005536668.tif 000002
の４,５-ビス(アセチルオキシ)-９,10-ジヒドロ-９,10-ジオキソ-２-アントラセンカルボン酸（以下、「ジアセレイン」と称する）又はその塩を製造する方法であって、
ａ）式（II）
【化２】
0005536668.tif 000003
（式中、Prは、水性雰囲気において非加水分解性の保護基である）の保護アロエエモジンを、好適な溶媒中、アルカリ又はアルカリ土類亜塩素酸塩及びアルカリ又はアルカリ土類次亜塩素酸塩の存在下、式（III）
【化３】
0005536668.tif 000004
（式中、R1は、H、OH、O-アルキル又はO-アルカノイルである）のラジカル２,２,６,６-テトラメチル-１-ピペリジニル-Ｎ-オキシルを含んでなる酸化系と反応させて、式（IV）
【化４】
0005536668.tif 000005
の化合物を生成し；
ｂ）Pr保護基をアセチル基にて置換し、必要であれば単離し、このようにして得られたジアセレインを精製する
ことを含んでなるジアセレイン又はその塩の製法に関する。
【０００８】
本発明によれば、Pr基は水性雰囲気では非加水分解性であり、酸化反応に適合性である保護基であり、好ましくは、ルイス酸、例えば、無水酢酸／FeCl3系にて開裂される保護基である。
【０００９】
好適な保護基は、例えば、ベンジル又は置換ベンジル基である。
【００１０】
用語「アルキル又はアルキル土類亜塩素酸塩／次亜塩素酸塩」は、アルカリ金属又はアルカリ土類金属の亜塩素酸塩／次亜塩素酸塩を意味する。
【００１１】
アルカリ又はアルカリ土類亜塩素酸塩及びアルカリ又はアルカリ土類次亜塩素酸塩を含む式（III）のラジカル酸化系は当分野において公知である。
【００１２】
式（III）の好適なラジカルは、ラジカル２,２,６,６-テトラメチル-１-ピペリジニル-Ｎ-オキシル（以下、「TEMPO」と称する）である。
【００１３】
式（III）のラジカル（有利には、TEMPOラジカル）は、一般に、酸化される化合物のモル数に対して４〜１０モル％、好ましくは、６〜８モル％の範囲の量で使用される。
【００１４】
アルカリ又はアルカリ土類亜塩素酸塩は、一般に、酸化される化合物のモル数に対して160〜250モル％、好ましくは、200〜220モル％の範囲の量で使用される。
【００１５】
アルカリ又はアルカリ土類次亜塩素酸塩は、一般に、酸化される化合物のモル数に対して２.０〜8モル％、好ましくは、５〜6モル％の範囲の量で使用される。
【００１６】
酸化反応において使用される溶媒は、例えば、アセトニトリル；直鎖状又は環状エステル（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメチルエーテル、メチル３級ブチルエーテル、ジグリム、トリグリム）；３級アルコール；ベンゼン；トルエン；アルカン（例えば、ヘキサン、ペンタン）；ハロゲン化溶媒（例えば、クロロホルム、四塩化炭素）；及びその混合物から選ばれる不活性溶媒である。
【００１７】
特に好適な溶媒はアセトニトリルである。
【００１８】
酸化反応は、有利には、２相で行われる：すなわち、初めに、式（II）の原料化合物を、反応溶媒中、有利には、室温〜５０℃、好ましくは、約３０〜４０℃、例えば、約３５℃の温度において、式（III）のラジカル及びアルカリ又はアルカリ土類亜塩素酸塩と反応させる。
【００１９】
第２相では、次亜塩素酸ナトリウムを添加し、混合物を、有利には、室温〜還流温度、好ましくは、約５０〜８０℃、例えば、約６０〜６５℃の温度において反応させる。
【００２０】
特に有利な具体例によれば、反応を、緩衝剤系、例えば、pH６〜７のリン酸塩緩衝剤系（アルカリ又はアルカリ土類二水素リン酸塩／リン酸水素ナトリウム）の存在下において行う。
【００２１】
酸化反応は数時間で完了する。通常、全ての原料化合物を酸化するには、２〜５時間で十分である。当業者であれば、いずれの場合にも、公知の技術によって、反応の過程を監視できるであろう。
【００２２】
本発明の好適な１具体例によれば、酸化反応ａ）から得られた式（IV）の生成物を、例えば、その塩の１つの水性／有機溶液の好適な溶媒での繰り返しの抽出によって精製する。
【００２３】
特に好適な１具体例によれば、酸化反応ａ）から得られた式（IV）の生成物、例えば、式（IV）においてPr基がベンジル又は置換ベンジル基である生成物を、アミン、例えば、トリエチルアミンのような３級アミンの存在下、水及びジメチルホルムアミドの混合物に溶解させ、水性／有機相を、例えば、酢酸エチルにて繰り返し抽出した後、酸、例えば、塩酸を水性／有機相に添加し、生成した沈殿物を単離することによって精製する。
【００２４】
工程ａ）から得られるPrがベンジルである式（IV）の生成物、すなわち、１,８-ジベンジルオキシアントラキノン-３-カルボン酸（ジベンジルレイン（dibenzylrhein））は、中間体（後述の実施例において詳述し、特徴付けする）であり、本発明の他の目的を構成する。
【００２５】
式（IV）の生成物は、好適な触媒、例えば、ルイス酸、有利には三塩化鉄の存在下、アセチル化剤、例えば、無水酢酸での処理による１つのシングル反応によって、ジアセレインに変換される。このようにして、Pr基は除去され、１つのシングル反応によってアセチル基が導入される。
【００２６】
このように、特に好適な１具体例によれば、本発明は、Prがベンジル又は保護化ベンジル基である式（II）の化合物を、好適な溶媒中、アルカリ又はアルカリ土類亜塩素酸塩、有利には、亜塩素酸ナトリウム、及びアルカリ又はアルカリ土類次亜塩素酸塩、有利には、次亜塩素酸ナトリウムの存在下、R1がHである式（III）のラジカルと反応させ、続いて、このようにして得られた式（IV）の化合物を、無水の三塩化鉄の存在下、無水酢酸と反応させることを含んでなるジアセレインの製法に関する。
【００２７】
このようにして得られたジアセレインは、そのままで使用でき、又は必要であれば、当業者にとって公知の方法に従って、さらに精製できる。合成では、クロムを含有する試薬が存在せず、クロムフリーの最終化合物が得られるとの重要な利点を生ずる。これを確認するため、式（I）の化合物について分析を行ったところ、クロム含量が、使用できる装置の追跡可能な限界以下である（＜１ppm）ことを示した。
【００２８】
本発明の方法によれば、クロムを含有せず（＜１ppm）、２ppmを越えないアロエエモジン（又はそのアセチル誘導体）含量を有するジアセレインが得られる。前記化合物は本発明の他の対象である。
【００２９】
本発明は、クロムを含有せず、例えば、クロムが追跡可能限界以下である（＜１ppm）ジアセレインを含んでなる医薬組成物にも関する。
【００３０】
本発明は、さらに、２ppmを越えない、有利には２〜０.１ppm、例えば、２〜０.５ppm、又は追跡可能な限界以下のアロエエモジン（又はそのアセチル誘導体）含量を有するジアセレインを含んでなる医薬組成物に関する。
【００３１】
他の態様によれば、本発明は、医薬組成物、有利には抗関節炎活性を持つ医薬組成物の調製における、クロムを含有せず（＜１ppm）、２ppmを越えない（有利には２〜０.１ppm、例えば、２〜０.５ppm、又は追跡可能な限界以下）アロエエモジン（又はそのアセチル誘導体）含量を有するジアセレインの使用にも関する。
【００３２】
本発明の実施例において、本発明の好適な具体例を詳述する。
【実施例１】
【００３３】
１,８-ジベンジルオキシ-３-(ヒドロキシメチル)アントラキノン（ジベンジルアロエエモジン）の調製
炭酸カリウム483ｇ（３.５モル）、ヨウ化カリウム１６ｇ（０.１モル）及び臭化テトラブチルアンモニウム１６ｇ（0.05モル）を、６０℃において、DMF 3500 ml中に１,８-ジヒドロキシ-３-(ヒドロキシメチル)アントラキノン（アロエエモジン）270ｇ（１モル）を含有する溶液に添加した。反応混合物を８０℃において１時間加熱した。５０℃に冷却し、塩化ベンジル443ｇ（３.５モル）を、約１時間で１滴ずつ添加した。滴下終了後、反応混合物を８０℃に戻し、撹拌下、この温度に４５〜６０分間放置した。ついで、５０℃に冷却し、メチルアルコール200 mlを添加した。２０〜２５℃に冷却し、無機塩を濾過によって除去した。減圧下、６０〜７０℃において、有機溶媒を蒸留し、残渣を、６０℃において、テトラヒドロフラン3200 mlに溶解した。温度を５０〜６０℃に維持し、有機相を、２.５モル水酸化ナトリウム水溶液1200 mlにて２回及び飽和塩化ナトリウム水溶液1000 mlにて１回洗浄した。減圧下、６０℃において、有機相を濃縮し、残渣を酢酸エチル2700 mlにて回収した。このようにして得られた懸濁液を、減圧下での溶媒の蒸留によって、初期容積の約１/３に濃縮した。０〜４℃に徐々に冷却し、この温度に１時間維持した。固状物を濾過し、酢酸エチルにて洗浄した（100 ml×２）。湿った生成物を、減圧下、４５℃において、１２〜１４時間乾燥したところ、純度９８％（HPLC）を有するベンジルアロエエモジン334ｇが得られた（収率７４％）。
融点：170〜171℃
IR cm-1：1655, 1612, 1232
【実施例２】
【００３４】
１,８-ジベンジルオキシアントラキノン-３-カルボン酸（ジベンジルレイン）の調製
１,８-ジベンジルオキシ-３-(ヒドロキシメチル)アントラキノン333ｇ（0.74モル）のアセトニトリル1660 ml懸濁液に、ラジカル２,２,６,６-テトラメチル-１-ピペリジニル-オキシル（TEMPO）１０ｇ（0.06モル）及びリン酸二水素ナトリウム120ｇ（１モル）及びリン酸水素二ナトリウム180ｇ（１モル）の水溶液1160 mlを、順に、添加した。反応混合物を３５℃に加熱し、温度を約３５〜４０℃に維持しながら、水513 ml中に８０％亜塩素酸ナトリウム167ｇ（１.５モル）を含有する溶液を、４０〜５０分間で、１滴ずつ添加した。ついで、１０〜１２％次亜塩素酸ナトリウム水溶液２０mlを滴下し、反応混合物を６０〜６５℃に３時間加熱した。室温に冷却し、水1400 mlを添加した。pHが２.８〜３.２となるまで、８５％リン酸を滴下した。得られた固状物を濾過し、水で洗浄した（350 ml×２）。湿った生成物を、減圧下、５０℃において、１４〜１６時間乾燥したところ、粗製のジベンジルレイン 337ｇが得られた（収率９８％）。
【実施例３】
【００３５】
１,８-ジベンジルオキシアントラキノン-３-カルボン酸（ジベンジルレイン）の精製
粗製１,８-ジベンジルオキシアントラキノン-３-カルボン酸337ｇ（0.72モル）を、ジメチルホルムアミドDMF 900 ml及び酢酸エチル1800 ml中にトリエチルアミン134 mlを含有する溶液に溶解し、６０℃に２０〜３０分間加熱した。熱時濾過によって、非溶解成分を除去し、水2700 mlを添加した。有機相を分離し、水相を、各回800 mlずつの酢酸エチルで６回洗浄し、６０℃に維持した。有機相を室温に冷却し、pHが２となるまで、３３％塩酸にて酸性化した。このようにして得られた懸濁液を０〜５℃に約１時間冷却した。生成物を濾過し、水（1200 ml）にて、ついで、アセトニトリル200 mlにて完全に洗浄した。減圧下、５０℃において１４〜１６時間乾燥した後、ジベンジルレイン 256ｇを収率７６％で得た。
融点：250〜251℃
IR cm-1：1666, 1621, 1587, 1524
【実施例４】
【００３６】
１,８-ジアセトキシ-３-カルボキシアントラキノン（ジアセレイン）の合成
無水酢酸1300 ml中に１,８-ジベンジルオキシアントラキノン-３-カルボン酸255ｇ（0.55モル）を含有する懸濁液に、無水の三塩化鉄４５ｇ（0.28モル）を少量ずつ添加した。反応混合物を６５℃に１時間半加熱した。２〜４℃に徐々に冷却し、この温度に１時間維持した。得られた固状物を濾過し、無水酢酸150 mlにて、ついで、酢酸エチル400 mlにて洗浄した。湿った生成物を、減圧下、５０℃において１４〜１６時間乾燥し、粗製のジアセレイン186ｇを得た（収率９２％）。粗製のジアセレインを、公知の方法に従って精製した。
1HNMR （d6-DMSO）δ：2.4(6H, s); 7.6(1H, dd); 7.9(1H, t); 8.0(1H, d); 8.1(1H, dd); 8.5(1H, d)
IR cm-1：1763, 1729, 1655, 1619, 1591, 1183
クロム：検知不能（＜１ppm）
遺伝毒性不純物（アロエエモジン及びアセチル誘導体）≦２ppm