(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式１
【化１】
0005592370.tif 000009
［式中、Ｒは水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルを意味し；  Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリール、ピリジニル−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルを意味し；  Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールを意味し；  Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキルを意味し、そしてＸはＣ＝ＯまたはＣ（ＯＨ）２を意味する］
で表される３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン化合物を、
（ａ）次式（２）
【化２】
0005592370.tif 000010
で表されるジカルボン酸エステルと、次式（３）
【化３】
0005592370.tif 000011
で表されるピリジンアルデヒド並びに次式（４）
【化４】
0005592370.tif 000012
で表されるアミンとを反応させて、次式（５）
【化５】
0005592370.tif 000013
で表されるピペリドンとし、そして
（ｂ）  こうして得られた式（５）のピペリドンをホルムアルデヒド及び式Ｒ１−ＮＨ２のアミンと反応させることによって（但し、上記式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記の意味を有する）、
製造する方法であって、
反応段階（ａ）及び（ｂ）をＣ１〜Ｃ４アルコール中で行い、各々の段階で生じた反応水を共沸蒸留によって除去し、この際、同時に、Ｃ１〜Ｃ４アルコールを計量添加すること、並びに反応段階（ａ）及び（ｂ）を、ワンポット方法で、中間生成物（５）を単離することなく実施することを特徴とする、上記方法。
【請求項２】
反応段階（ａ）及び（ｂ）を分枝状Ｃ３またはＣ４アルコール中で行うことを特徴とする、請求項１の方法。
【請求項３】
反応段階（ａ）及び（ｂ）をｉｓｏ−ブタノール中で行うことを特徴とする、請求項１の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、大規模に行うことができ、再現可能に良好な収量を与えかつ溶剤の要求使用量がより少ない、ピペリドン類を中間的に単離しない３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン化合物のワンポット合成法、すなわち改善及び簡素化された該化合物の製造方法に関する。
【０００２】
以下式１の３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン化合物は、様々な用途のための興味深い化合物である。中でも、これら自体または式（Ｉ）の配位子を含む遷移金属錯体は、非常に効果的な漂白触媒である。
【０００３】
【化１】
0005592370.tif 000002
【０００４】
式中、Ｒは水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルを意味し；  Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはピリジニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキルを意味し；  Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールを意味し；  Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキルを意味し、そしてＸはＣ＝ＯまたはＣ（ＯＨ）２を意味する。
【０００５】
洗濯洗剤（Ｗａｓｃｈｍｉｔｔｅｌ）及び洗浄剤（Ｒｅｉｎｉｇｕｎｇｓｍｉｔｔｅｌ）におけるそれらの漂白触媒として使用は、中でも、国際公開第０２／４８３０１号パンフレット（特許文献１）、米国特許出願公開第２００３／０１６２６８１号明細書（特許文献２）及び国際公開第０３／１０４２３４号パンフレット（特許文献３）において特許請求されている。
【０００６】
これらの化合物の製造法は、Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，３３７（２００２）４０７〜４１９（非特許文献１）並びにＥｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００８）１０１９〜１０３０（非特許文献２）に実験室規模において二段階方法として記載されている。これは大規模では行うことができない。溶剤の使用量が多すぎそして結晶化は長すぎる時間を要する。
【０００７】
これらの化合物の大規模な製造は、同様に、以下の反応式に従い独国特許出願公開第１０２００５０２７６１９（Ａ１）号明細書（特許文献４）の記載に従い二段階で行われる。
【０００８】
【化２】
0005592370.tif 000003
【０００９】
ジカルボン酸ジエステルから出発して、二つのマンニッッヒ縮合段階において、それぞれ水の脱離の下に、構造式１の化合物が得られる。
【００１０】
第一の反応段階では、大規模な合成において、前記のジカルボン酸ジエステルをＣ１〜Ｃ４アルコール、例えばエタノール、プロパノール類またはブタノール類、好ましくは分枝状Ｃ３またはＣ４アルコール中に仕込みそして０〜２０℃に冷却する。冷却された混合物に対し、関連のピリジン−２−アルデヒドが滴下される。このアルデヒドの量は、ジエステルに対し２．０〜２．２、好ましくは２．０〜２．１モル当量である。この段階での温度は、一般的に、０〜２０℃、好ましくは５〜１５℃、特に好ましくは５〜１０℃である。その計量添加は、５〜４５分間かけて、好ましくは１０〜２０分間かけて行われる。次いで、第一アミンＲ２−ＮＨ２を滴下する。このアミンの量はジエステルに対し０．９〜１．１、好ましくは０．９５〜１．０５モル当量である。その計量添加の際の温度は一般的に０〜２０℃、好ましくは５〜１５℃、特に好ましくは５〜１０℃である。その添加は、３０〜１２０分間の期間にわたって、好ましくは６０〜９０分間かけてで行われる。その添加の終了後、反応混合物を加熱し、そして真空中で共沸蒸留によって混合物中の水の含有量を減少させる。蒸留中の内部温度は４０〜６０℃、好ましくは４５〜５０℃である。真空は相応して調節される。次いで、冷却し、そして後攪拌し、その際、温度は０〜２０℃とする。後攪拌時間の終了後、生成物を濾別し、溶剤で洗浄しそして乾燥する。
【００１１】
上記の二段階方法の後、中間生成物が、＞８０％の収率、好ましくは８４〜８８％の収率で及び高い純度（ＮＭＲで＞９５％の含有率）で得られる。
【００１２】
第二の反応段階において、第一段階の生成物を再びＣ３〜Ｃ４アルコール、例えばプロパノール類またはブタノール類、好ましくは分枝状Ｃ３またはＣ４アルコール中に懸濁させる。この反応段階のアルコールは、好ましくは第一反応段階で使用したものと同じアルコールである。しかし、両反応段階において、所与の定義内で異なるアルコールを使用することもできる。アミンＲ１−ＮＨ２及びホルマリン溶液を順次加える。アミンの量は中間生成物に対し１．２〜１．６、好ましくは１．４〜１．５モル当量であり、ホルムアルデヒドの量は第一段階の生成物に対し３．０〜４．５モル当量である。次いで、この混合物を加温し、そして後攪拌する。反応時間は１〜３時間、好ましくは１．５〜２時間であり、温度は５０〜７０℃、好ましくは５５〜６５℃である。次いで、真空下に、共沸蒸留によって、反応混合物中の水の含有量をできるだけ減らす。蒸留の終了後、先ず、室温に、次いで０〜１５℃、好ましくは５〜１０℃に冷却し、そして後攪拌する。次いで、生成物を濾別し、新鮮な溶剤で洗浄し、そして乾燥する。
【００１３】
前記二段階方法の後、式１の第二段階が、＞５０％の収率、好ましくは５５〜５６％の収率、＞９８％の純度（ＮＭＲによる含有率）で得られる。
【００１４】
二つの段階を通しての収率は４４〜５６％である。
【００１５】
上記の合成方法は、中間生成物の単離のために、洗浄用の多量の溶剤の添加と、非常に長い乾燥時間とを要し、反応装置からの固形の生成物の単離には非常に大きな手間が伴い、そのため工業的な実施が困難である。中間生成物の流動性が悪いことが、取り扱いが困難な理由である。同様に、中間生成物の単離は、最終生成物の劇的なコスト上昇を招く。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１６】
【特許文献１】国際公開第０２／４８３０１号パンフレット
【特許文献２】米国特許出願公開第２００３／０１６２６８１号明細書
【特許文献３】国際公開第０３／１０４２３４号パンフレット
【特許文献４】独国特許出願公開第１０２００５０２７６１９（Ａ１）号明細書
【非特許文献】
【００１７】
【非特許文献１】Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，３３７（２００２）４０７〜４１９
【非特許文献２】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２００８）１０１９〜１０３０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１８】
それ故、上述の欠点を持たない、改善されたより費用効果的な前記式Ｉの物質の製造方法を開発するというのが課題であった。当該化合物が、一段階方法でも製造できることがここに見出された。
【課題を解決するための手段】
【００１９】
本発明の対象は、次式１
【００２０】
【化３】
0005592370.tif 000004
【００２１】
［式中、Ｒは水素、ヒドロキシル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルを意味し；  Ｒ１はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはピリジニル−Ｃ１〜Ｃ４アルキルを意味し；  Ｒ２はＣ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０アリールを意味し；  Ｒ３はＣ１〜Ｃ４アルキルを意味し、そしてＸはＣ＝ＯまたはＣ（ＯＨ）２を意味する］
で表される３，７−ジアザ−ビシクロ［３．３．１］ノナン化合物を、
（ａ）  次式（２）
【００２２】
【化４】
0005592370.tif 000005
【００２３】
で表されるジカルボン酸エステルと、次式（３）
【００２４】
【化５】
0005592370.tif 000006
【００２５】
で表されるピリジンアルデヒド、並びに次式（４）
【００２６】
【化６】
0005592370.tif 000007
【００２７】
で表されるアミンとを反応させて、次式（５）
【００２８】
【化７】
0005592370.tif 000008
【００２９】
で表されるピペリドンとし、そして
（ｂ）こうして得られた式（５）のピペリドンをホルムアルデヒド及び式Ｒ１−ＮＨ２で表されるアミンと反応させる（なお、式中、Ｒ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記の意味を有する）、
ことによって、製造する方法である。この方法は、両反応段階を、式（５）のピペリドンを中間的に単離することなくＣ１〜Ｃ４アルコール中で実施しそしてそのつど、生じた反応水を共沸蒸留によって除去することにある。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
詳しくは、本発明方法は以下のように行われる。
【００３１】
ジカルボン酸ジエステルを、Ｃ１〜Ｃ４アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール類またはブタノール類、好ましくは分枝状Ｃ３またはＣ４アルコール中に仕込み、そして０〜２０℃に冷却する。冷却された混合物に、関連のピリジン−２−アルデヒドを滴下する。アルデヒドの量は、ジエステルに対し２．０〜２．２、好ましくは２．０〜２．１モル当量である。この段階での温度は一般的に０〜２０℃、好ましくは５〜１５℃、特に好ましくは５〜１０℃である。それの計量添加は、５〜４５分間かけて、好ましくは１０〜２０分間かけて行われる。次いで、第一アミンＲ２−ＮＨ２を滴下する。アミンの量は、ジエステルに対し０．９〜１．１、好ましくは０．９５〜１．０５モル当量である。この計量添加の際の温度は、一般的に０〜２０℃、好ましくは５〜１５℃、特に好ましくは５〜１０℃である。その添加は、３０〜１２０分間の期間にわたり、好ましくは６０〜９０分間かけて行われる。添加の終了後、反応混合物を加熱し、そして真空中で、共沸蒸留によってこの混合物中の水の含有量を減少させる。この場合、反応水の少なくとも８０％が除去される。これと同時に、Ｃ１〜Ｃ４アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール類またはブタノール類、好ましくは分枝状Ｃ３またはＣ４アルコールを計量添加する。この反応段階でのアルコールは、好ましくは、最初の仕込みに使用したものと同じアルコールであり、それの０．８倍量である。蒸留中の内部温度は４０〜６０℃、好ましくは４５〜５０℃である。真空は応じて調節される。次いで、冷却しそして後攪拌し、この際、温度は０〜２０℃である。次いで、アミンＲ１−ＮＨ２及びホルマリン溶液を順次添加する。アミンの量は、中間生成物である式（５）のピペリドン（理論上の転化率は９０％）に対し１．２〜１．６、好ましくは１．４〜１．５モル当量であり、ホルムアルデヒドの量は式（５）の中間生成物に対し２．８〜４．５、好ましくは３．０モル当量である。次いで、この混合物を加温しそして後攪拌する。反応時間は１〜３時間、好ましくは１．５〜２時間であり、温度は５０〜７０℃、好ましくは５５〜６５℃である。次いで、真空下に、共沸蒸留によって反応混合物中の水の含有量をできるだけ減少させる。この場合、反応水の少なくとも８０％が除去される。これと同時に、新鮮なＣ１〜Ｃ４アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール類またはブタノール類、好ましくは分枝状Ｃ３またはＣ４アルコールが供給される。この反応段階でのアルコールは、好ましくは、最初の仕込みの時に使用したものと同じアルコールであり、それの２．４倍量である。蒸留の終了後、先ず、６０分間かけて、室温まで冷却し、そして０．５〜１２時間、後攪拌する。次いで、生成物を濾別し、溶剤（新鮮なＣ１〜Ｃ４アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール類またはブタノール類）で洗浄し、そして乾燥する。
【００３２】
本発明方法の後、式Ｉの化合物は＞７０％の収率、好ましくは７５〜８０％の収率及び高い純度（ＮＭＲで＞９８％の含有率）で得られる。
【００３３】
本発明方法による式１の化合物の製造は、従来技術と比較して、
−手間がかかり問題の多い第一段階の単離を行う二反応段階の代わりに、向上した収率のワンポット方法
−必要な有機溶剤のかなり減少された質量
を必要とする。
【００３４】
該方法は、従来技術と比較して、中間生成物の単離を行わずに一つの段階で、それ故、簡素化して大規模に行うことができ、より優れた収率を与える、すなわちかなり費用効果がより高い。
【００３５】
文献に開示されるような方法は、多くの点から大規模には実現不能であり、式（５）の中間段階の単離は手間がかかり、応じて費用がかかり過ぎる。該ワンポット方法の採用によって、これらの問題が解消できた。該ワンポット方法は、向上された収率でのより効果的な実行可能性を保証するものである。
【００３６】
以下の例は本発明をより詳しく説明するものであるが、本発明はこれに限定されない。
【実施例】
【００３７】
１１．２ｋｇのアセトンジカルボン酸ジメチルエステル（９７％濃度、６４モル）を１５ｋｇ（１９Ｌ）のｉｓｏ−ブタノール中に溶解した。この溶液を１０℃に冷却した。この温度で、１０ｋｇ（１３Ｌ）のｉｓｏ−ブタノール中の１３．４ｋｇのピリジン−２−アルデヒド（９９％濃度、１２５モル）を滴下し、そして１０分間、後攪拌した。次いで、この混合物に、４．８ｋｇのメチルアミン（水中４０％、６２モル）を、一定の冷却の下に温度が維持できるように、二時間かけて滴下した。この反応混合物を３０分で室温に、次いで３０分で４０〜４５℃に加温した。その後、真空中（最初は２００〜１５０ｍｂａｒ、次いで４０〜５０ｍｂａｒ）、４０〜４５℃の内部温度で共沸混合物として１６ｋｇ（１７Ｌ）のｉｓｏ−ブタノール及び水を留去した。その間に、１２ｋｇ（１５Ｌ）のｉｓｏ−ブタノールを連続的に計量添加した。次いで、窒素で換気をし、そして室温に冷却した。
この反応混合物に、８．４ｋｇのアミノメチルピリジン（７８モル、理論上９０％の収率の式（５）の中間生成物に基づく）を計量添加し、そして計量添加漏斗を７．０ｋｇ（９Ｌ）のｉｓｏ−ブタノールで後洗浄した。次いで、１３．５ｋｇのホルムアルデヒド溶液（水中３７％、１６６．５モル、中間生成物に基づく）を１５〜３０分間かけて添加した。添加終了後、この混合物を３０分間かけて５５〜６０℃に加温し、そしてこの温度で１．５時間攪拌した。次いで、最大６０℃の内部温度で、先ず２００〜１５０ｍｂａｒ、次いで１００〜９０ｍｂａｒで、５５ｋｇ（６０Ｌ）の共沸混合物としてのｉｓｏ−ブタノール及び水を留去した。この蒸留の間、３６ｋｇ（４５Ｌ）のｉｓｏ−ブタノールを連続的に計量添加した。窒素で換気し、そして一時間かけて室温に冷却した。２５℃で１２時間攪拌した後、沈殿物を濾別し、それぞれ１０ｋｇ（１３Ｌ）のｉｓｏ−ブタノールで三回洗浄し、そして真空中、５０℃で乾燥した。２３．３ｋｇ（７２．１％）の２，４−ジ−（ピリジル）−３−メチル−７−（ピリジン−２−イルメチル）−３，７−ジアザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−オン−１，５−ジメチル−ジカルボキシレートが無色の粉末の形で得られた。