(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
軸線に沿って延びる円筒状をなすカートリッジ内側にエンドストッパーを挿入し、前記カートリッジ内の前記エンドストッパー上に溶解液を注入し、前記カートリッジ内の前記溶解液の上方に位置するバイパス部に該バイパス部が連通状態となるようにミドルストッパーを挿入することで、溶解液充填カートリッジを形成する溶解液充填工程と、
該溶解液充填工程の後に、前記溶解液充填カートリッジの前記溶解液から気泡を除去して該溶解液をミドルストッパーで封止する真空打栓工程を備え、
該真空打栓工程は、
前記溶解液充填カートリッジが配置される真空打栓装置内を前記溶解液が凍結しない冷却温度まで冷却する第一冷却処理と、
該第一冷却処理の後に、前記真空打栓装置を前記冷却温度に維持したまま前記真空打栓装置内を減圧する第一減圧処理と、
該第一減圧処理の後に、前記ミドルストッパーを下方に押し込んで前記溶解液に接触させるミドルストッパー押し込み処理と、を有することを特徴とする二室式容器兼用注射器の製造方法。
【請求項２】
前記第一冷却処理では、前記冷却温度が０℃〜１０℃であって、
前記第一減圧処理では、前記真空打栓装置内の圧力を５ｍｍｂａｒ〜１５ｍｍｂａｒまで減圧することを特徴とする請求項１に記載の二室式容器兼用注射器の製造方法。
【請求項３】
前記真空打栓工程は、
前記真空打栓装置内に配置されて前記溶解液充填工程によって形成された前記溶解液充填カートリッジと同様の構成をなす冷却指標カートリッジ内の溶解液の温度を計測する指標温度計測処理をさらに備え、
前記第一減圧処理は、前記第一冷却処理の後に前記冷却指標カートリッジ内の溶解液の温度が前記冷却温度となった際に行われることを特徴とする請求項１又は２に記載の二室式容器兼用注射器の製造方法。
【請求項４】
前記真空打栓工程の後に、前記溶解液充填カートリッジを蒸気滅菌する蒸気滅菌工程を備えることを特徴とする請求項１から３のいずれか一項に記載の二室式容器兼用注射器の製造方法。
【請求項５】
前記蒸気滅菌工程の後に前記溶解液充填カートリッジの前記カートリッジ内における前記ミドルストッパー上に凍結乾燥液剤を注入し、該カートリッジ内における前記凍結乾燥液剤の上方にフロントストッパーを挿入することで、該フロントストッパーと前記ミドルストッパーとで内部気体とともに前記凍結乾燥液剤を封止した凍結乾燥液剤充填カートリッジを形成する凍結乾燥液剤充填工程と、
該凍結乾燥液剤充填工程の後に前記凍結乾燥液剤を凍結乾燥製剤とする凍結乾燥工程とを備え、
該凍結乾燥工程は、
前記凍結乾燥液剤充填カートリッジが配置される凍結乾燥装置内の温度を冷却する第二冷却処理と、
該第二冷却処理の後に前記凍結乾燥装置内の温度を冷却したまま、該凍結乾燥装置内の圧力を前記内部気体の圧力よりも低下させることで、前記フロントストッパーを前記カートリッジに対して半打栓状態とする第二減圧処理と、
第二減圧処理の後に前記凍結乾燥装置内の圧力をさらに低下させて前記凍結乾燥液剤を昇華作用によって前記凍結乾燥製剤に変化させた後、前記フロントストッパーを下方に押し込むフロントストッパー押し込み処理と、を有することを特徴とする請求項４に記載の二室式容器兼用注射器の製造方法。
【請求項６】
前記溶解液充填工程、前記真空打栓工程、前記蒸気滅菌工程、前記凍結乾燥液剤充填工程及び前記凍結乾燥工程は、ネストに複数の前記カートリッジを水平方向に配列させて支持した状態で行われることを特徴とする請求項５に記載の二室式容器兼用注射器の製造方法。
【請求項７】
前記真空打栓工程、前記蒸気滅菌工程、前記凍結乾燥工程は、ステンレスからなり上方が開口する箱状をなすステンレスタブ内に、前記ネストとともに前記複数のカートリッジを収容した状態で行われることを特徴とする請求項６に記載の二室式容器兼用注射器の製造方法。
【請求項８】
前記蒸気滅菌工程は、前記ステンレスタブの開口をステンレスからなる蓋本体及び該蓋本体の孔部を閉塞するフィルターを有する蓋材によって閉塞した状態で行われることを特徴とする請求項７に記載の二室式容器兼用注射器の製造方法。
【請求項９】
前記蒸気滅菌工程は、前記カートリッジの軸線が上下方向に対して傾斜するように前記ステンレスタブを傾斜配置した状態で行われることを特徴とする請求項８に記載の二室式容器兼用注射器の製造方法。
【請求項１０】
前記ステンレスタブの内側の底面と複数の前記カートリッジの下端との双方に当接するスペーサーが設けられていることを特徴とする請求項７から９のいずれか一項に記載の二室式容器兼用注射器の製造方法。
【請求項１１】
ステンレスタブ内に収容された複数の前記カートリッジの各上端の高さ位置が同一とされるとともに、前記ステンレスタブの開口縁部よりも上方に位置しており、
前記フロントストッパー押し込み処理は、水平方向に延びる棚板を上方から各カートリッジに対して半打栓状態とされた前記フロントストッパーに当接させることによって行われることを特徴とする請求項７から１０のいずれか一項に記載の二室式容器兼用注射器の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、二室式容器兼用注射器の製造方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
注射用製剤をシリンジ内部に充填しておき、使用時に包装資材から取り出すことによって患者に即座に注射ができるように設計された容器兼用シリンジは、利便性、安全性、注射薬の誤用防止の観点から世界各国の医療機関によって広く採用されている。
【０００３】
近年では１本のシリンジ内の前室に粉末製剤や凍結乾燥製剤を充填するとともに後室に溶解液や分散媒又は懸濁用液を充填して、使用時に両者を溶解又は懸濁させて注射薬を調製するいわゆる二室式容器兼用注射器が普及している。その中でも最も広く採用されているタイプとしては、特許文献１に開示されたものが知られている。
【０００４】
この二室式容器兼用注射器は、ガラス製のカートリッジの先端部にプラスチック製のフロントアッセンブリーが嵌着され、後端部には指掛けのためのフィンガーグリップが嵌着されている。また、筒状をなすカートリッジのほぼ中央部には前室と後室とを連通させるためのバイパスが成型されており、前室内部に充填された粉末製剤又は凍結乾燥製剤はフロントストッパーとミドルストッパーとによって、また、後室内部に充填された溶解液又は懸濁液はミドルストッパーとエンドストッパーとによって、それぞれに気密、液密に密封されている。
【０００５】
注射時にはエンドストッパーの後部に設けられた雌ねじに、先端の雄ねじを螺合したプランジャーロッドをシリンジの前方へ押し込むことによってエンドストッパーが前進させられ、これに伴って、後室前端に設置されたミドルストッパーが後室内の溶解液とともに前進する。ミドルストッパーがカートリッジに成型されたバイパス部に到達すると、バイパスによって密封が解除されて、溶解液はバイパスを通って前室内に流入する。後室の液剤が全て前室内に流入し、更にエンドストッパーに押されたミドルストッパーの先端がバイパス部を通過した段階で、プランジャーロッドの押し込みを停止し、シリンジ全体を良く振盪し、粉末製剤、凍結乾燥製剤を溶解液によって充分に溶解（懸濁）させて注射薬を調製する。プランジャーロッドを押し込んでフロントストッパーをハブルアロック内部に設けられたバイパスチャンバー内に侵入させる。バイパスチャンバーの内壁の縦溝によってシリンジ内の薬液が筒先の流出孔から注射針に導入される。プランジャーを更に押して前室内に残る気泡を排出させてから、ハブルアロックの筒先を通して注射針に導き注射薬を患者に投与するという構造になっている。
【０００６】
このタイプの二室式容器兼用注射器は、ガラスカートリッジの両端にフロントアッセンブリー、フィンガーグリップを嵌着する前にガラスカートリッジ単体のうちに、後室に溶解液等の液剤を充填、密封して蒸気滅菌を行ったり、その後で前室に凍結乾燥用液剤を充填して凍結乾燥を行ったり、又は粉末製剤を充填、密封したりした後で、フロントアッセンブリーやフィンガーグリップを無菌的に嵌着することができる。そのため、種々の注射薬の容器兼注射器として活用する企画や開発が進められている。
【０００７】
このタイプの二室式容器兼用注射器のガラスカートリッジへの薬液の充填、密封方法に関しては特許文献２及び３に開示された技術が知られている。これら技術では、上記の二室式容器兼用注射器のガラスカートリッジ単体にプラスチック製のホルダーを取付けて、その多数個をプラスチック製のネストに入れた後、全体をタブ（容器）に入れてタブの上面を滅菌可能な不織布、合成紙等で覆い周囲をヒートシールして滅菌ができるようにしている。この方法によればガラスカートリッジを予め洗浄し、内面にシリコーンオイル等の潤滑剤を塗布し乾燥したものにホルダーを取り付け、多数個をネストの貫通孔に挿入し、タブに入れて該タブ上面に不織布や合成紙等をヒートシールして高圧蒸気、又はＥＯＧ等によって滅菌することができる。
【０００８】
このような特許文献２及び３に記載された技術では、まず、包装され滅菌されたガラスカートリッジはタブごと充填装置にセットされ、装置内にてタブの上端開口部を閉塞している蓋材を機械的に剥離させ、内部のガラスカートリッジをネストごと取り出す。その後、ホルダーとネストによって支持されたガラスカートリッジに、その上方からエンドストッパーを挿入し、溶解液を充填後、ミドルストッパーを挿入して、ガラスカートリッジ内に溶解液を封止する充填工程を行う。次いで、その溶解液をガラスカートリッジに充填したまま蒸気滅菌を行う。
【０００９】
そして、滅菌された溶解液の上に、同じタイプの充填装置によって各ガラスカートリッジに上方から凍結乾燥される主製剤を充填しフロントストッパーを挿入して、ガラスカートリッジ内に主製剤を密封する充填工程を行う。その後、その主製剤充填済みガラスカートリッジを、ネストに入れたまま凍結乾燥装置内に入れて凍結乾燥を行い、一度、ガラスカートリッジ内から半打栓状態に浮き上がったフロントストッパーを、装置内の棚板を降下させることによって再びガラスカートリッジ内に押し入れる工程を行う。
【００１０】
このような二室式容器兼用注射器の製造方法によれば、ガラスカートリッジがホルダーと共にネストの貫通孔の内径の範囲内において水平方向に移動が可能な状態にあるため、ガラスカートリッジの位置合わせが容易に行えると同時に、ネストの貫通孔の整列に従い一度に一列ずつ多数個の溶解液充填作業が行えるという利点がある。つまり溶解液の充填から凍結乾燥終了までの工程を、主部材のガラスカートリッジを取り外したり移し替える事なく、１枚のネストに入れたまま実行することができる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】特許第１７５９１５７号公報
【特許文献２】特許第５０８１３３０号公報
【特許文献３】特許第４６３８５５３号公報
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
しかしながら、充填工程でガラスカートリッジ内に充填される溶解液はバブルフリーでなければならない。ネスト、タブによって包装されたガラスカートリッジへ、液剤の充填、密封を行うことができる従来の充填装置には、溶解液をバブルフリーに充填する機能は付いていない。したがって、ガラスカートリッジ内にミドルストッパーとエンドストッパーとに挟まれて密封されている溶解液の上部には、ある容量の空気（気泡）が必ず残留することになる。
【００１３】
この空気（気泡）は溶解液の充填後の蒸気滅菌時に膨張し、ミドルストッパー、エンドストッパーを押し上げて場合によってはエンドストッパーをガラスカートリッジの外に押し出してしまう場合やミドルストッパーをバイパスの位置にまで移動させてしまう場合がある。
また、蒸気滅菌時に滅菌缶内に圧縮空気を注入しストッパー類が移動しないようにする加圧滅菌方法もあるが、別途の装置を設置しなければならなくなる。仮にそのような方法で充填後滅菌ができたとしても、その後に凍結乾燥を行う場合があり、凍結乾燥機の内部は全て真空状態になるので、内部に僅かな気泡が残っていると気泡は膨張し両ストッパーを移動させてしまうおそれがある。
【００１４】
この発明は上記課題に鑑みてなされたものであって、溶解液を容易にバブルフリー充填することが可能な二室式容器兼用注射器の製造方法を提供することを目的としている。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明に係る二室式容器兼用注射器の製造方法は、軸線に沿って延びる円筒状をなすカートリッジ内側にエンドストッパーを挿入し、前記カートリッジ内の前記エンドストッパー上に溶解液を注入し、前記カートリッジ内の前記溶解液の上方に位置するバイパス部に該バイパス部が連通状態となるようにミドルストッパーを挿入することで、溶解液充填カートリッジを形成する溶解液充填工程と、該溶解液充填工程の後に、前記溶解液充填カートリッジの前記溶解液から気泡を除去して該溶解液をミドルストッパーで封止する真空打栓工程を備え、該真空打栓工程は、前記溶解液充填カートリッジが配置される真空打栓装置内を前記溶解液が凍結しない冷却温度まで冷却する第一冷却処理と、該第一冷却処理の後に、前記真空打栓装置を前記冷却温度に維持したまま前記真空打栓装置内を減圧する第一減圧処理と、該第一減圧処理の後に、前記ミドルストッパーを下方に押し込んで前記溶解液に接触させるミドルストッパー押し込み処理とを有することを特徴とする。
【００１６】
このような二室式容器兼用注射器の製造方法によれば、溶解液が第一冷却工程で冷却されることで該溶解液に溶け込んでいる空気が溶解液から放出される。即ち、冷却されることで溶解液の飽和溶解度が低下するため、これにともなって溶解液の飽和溶解度を超える空気が溶解液の液面から該溶解液外部に放出される。次いで第一減圧工程によって減圧させることによって、溶解液内に溶け込んでいる空気がさらに放出され、溶解液から放出された空気はバイパス部を通過してカートリッジの外部に出ていく。その後、ミドルストッパー押し込み処理でミドルストッパーを溶解液の液面に接触させることにより、該ミドルストッパーとエンドストッパーとの間に溶解液をバブルフリーの状態で充填することができる。
【００１７】
また、本発明に係る二室式容器兼用注射器の製造方法の前記第一冷却処理では、前記冷却温度が０℃〜１０℃であって、前記第一減圧処理では、前記真空打栓装置内の圧力を５ｍｍｂａｒ〜１５ｍｍｂａｒまで減圧することが好ましい。
【００１８】
これによって、溶解液に溶け込んでいる空気を効果的に放出させることができる。
【００１９】
また、本発明に係る二室式容器兼用注射器の製造方法の前記真空打栓工程は、前記真空打栓装置内に配置されて前記溶解液充填工程によって形成された前記溶解液充填カートリッジと同様の構成をなす冷却指標カートリッジ内の溶解液の温度を計測する指標温度計測処理をさらに備え、前記第一減圧処理は、前記第一冷却処理の後に前記冷却指標カートリッジ内の溶解液の温度が前記冷却温度となった際に行われることが好ましい。
【００２０】
ここで、真空打栓装置内の溶解液充填カートリッジにおける溶解液の温度を、該溶解液の無菌性を確保しながら直接的に計測することは困難であり、該溶解液が冷却温度に達した否かを判断するのは難しい。
これに対して本発明では、真空打栓装置内に溶解液充填カートリッジと同様の構成をなす冷却指標カートリッジを設けているため、当該冷却指標カートリッジ内の溶解液の温度を計測することで、溶解液充填カートリッジ内の溶解液の温度を推定することができる。即ち、冷却指標カートリッジ内の溶解度が冷却温度となった場合には、溶解液充填カートリッジ内の溶解液も冷却温度になったと判断できるため、第一冷却工程に要する時間を容易に見極めることができ、無駄な時間を省くことができる。
【００２１】
さらに本発明に係る二室式容器兼用注射器の製造方法では、前記真空打栓工程の後に、前記溶解液充填カートリッジを外部から蒸気滅菌する蒸気滅菌工程を備えることを特徴とする。
【００２２】
このような特徴の二室式容器兼用注射器の製造方法によれば、真空打栓工程で溶解液をバブルフリー状態で充填することができるため、蒸気滅菌工程で溶解液充填カートリッジが加熱されたとしても、エンドストッパーやミドルストッパーが移動してしまうことを防止できる。
【００２３】
また、本発明に係る二室式容器兼用注射器の製造方法は、前記蒸気滅菌工程の後に前記溶解液充填カートリッジの前記カートリッジ内における前記ミドルストッパー上に凍結乾燥液剤を充填し、該カートリッジ内における前記凍結乾燥液剤の上方にフロントストッパーを挿入することで、該フロントストッパーと前記ミドルストッパーとで内部気体とともに前記凍結乾燥液剤を封止した凍結乾燥液剤充填カートリッジを形成する凍結乾燥液剤充填工程と、該凍結乾燥液剤充填工程の後に前記凍結乾燥液剤を凍結乾燥製剤とする凍結乾燥工程とを備え、該凍結乾燥工程は、前記凍結乾燥液剤充填カートリッジが配置される凍結乾燥装置内の温度を冷却する第二冷却処理と、該第二冷却処理の後に前記凍結乾燥装置内の温度を冷却したまま、該凍結乾燥装置内の圧力を前記内部気体の圧力よりも低下させることで、前記フロントストッパーを前記カートリッジに対して半打栓状態とする第二減圧処理と、第二減圧処理の後に真空度を高め凍結した凍結乾燥液剤を昇華作用によって凍結乾燥製剤に変化させた後、前記フロントストッパーを下方に押し込むフロントストッパー押し込み処理とを有することを特徴とする。
【００２４】
このような特徴の二室式容器兼用注射器の製造方法によれば、凍結乾燥液剤充填カートリッジが配置される凍結乾燥装置内を冷却した後に減圧させることで、凍結乾燥装置内の雰囲気と内部気体との間に圧力差を生じさせる。そして、この圧力差がフロントストッパーに作用することで、該フロントストッパーは上方に向かって移動し、その結果、フロントストッパーがカートリッジに対して半打栓状態となる。これにより、カートリッジ内外が連通状態となるため、冷却された凍結乾燥装置内の雰囲気により凍結乾燥液剤を凍結乾燥させて凍結乾燥製剤を形成することができる。また、凍結乾燥が終了した後には、フロントストッパーをカートリッジ内に押し込むことで凍結乾燥液剤が凍結乾燥されてなる凍結乾燥製剤を密封状態にて保持することができる。
【００２５】
また、本発明に係る二室式容器兼用注射器の製造方法は、前記溶解液充填工程、前記真空打栓工程、前記蒸気滅菌工程、前記凍結乾燥液剤充填工程及び前記凍結乾燥工程は、ネストに複数の前記カートリッジを水平方向に配列させて支持した状態で行われることが好ましい。
【００２６】
これによって、複数のカートリッジに同時に溶解液、凍結乾燥製剤を充填することができる。
【００２７】
また、本発明に係る二室式容器兼用注射器の製造方法は、前記真空打栓工程、前記蒸気滅菌工程、前記凍結乾燥工程は、ステンレスからなり上方が開口する箱状をなすステンレスタブ内に、前記ネストとともに前記複数のカートリッジを収容した状態で行われることが好ましい。
【００２８】
ステンレスからなるステンレスタブを用いることで、蒸気滅菌工程、凍結乾燥工程でもタブに冷却変形や減圧変形が生じることがない。そのため、一連の工程を通して、カートリッジ及びネストを保持するタブとしての役割を担保することができる。
【００２９】
また、本発明に係る二室式容器兼用注射器の製造方法では、前記蒸気滅菌工程は、前記ステンレスタブの開口をステンレスからなる蓋本体及び該蓋本体の孔部を閉塞するフィルターを有する蓋材によって閉塞した状態で行われることを特徴とする。
【００３０】
蓋材によってタブの開口を閉塞することで、タブに収容されたカートリッジ等を衛生的に保管することができる一方、蒸気滅菌の際には蒸気がフィルターを介してタブの内部に到達することで、該蒸気によるカートリッジ等の滅菌を確実に行うことができる。
【００３１】
また、本発明に係る二室式容器兼用注射器の製造方法では、前記蒸気滅菌工程は、前記カートリッジの軸線が上下方向に対して傾斜するように前記ステンレスタブを傾斜配置した状態で行われることが好ましい。
【００３２】
これによって、蒸気滅菌後にカートリッジ内に結露によって溜まる水分の量を減少させることができる。
【００３３】
また、本発明に係る二室式容器兼用注射器の製造方法では、前記ステンレスタブの内側の底面と複数の前記カートリッジの下端との双方に当接するスペーサーが設けられていることが好ましい。
【００３４】
これによって、ミドルストッパー押し込み処理やフロントストッパー押し込み処理でカートリッジやネストに過剰な負荷がかかってしまうことを防止できる。
【００３５】
また、本発明に係る二室式容器兼用注射器の製造方法では、ステンレスタブ内に収容された複数の前記カートリッジの各上端の高さ位置が同一とされるとともに、前記ステンレスタブの開口縁部よりも上方に位置しており、前記フロントストッパー押し込み処理は、水平方向に延びる棚板を上方から各カートリッジに対して半打栓状態とされた前記フロントストッパーに当接させることによって行われることが好ましい。
【００３６】
これによって、フロントストッパー押し込み処理を凍結乾燥装置内において無菌的、効率的に行うことができる。また、カートリッジの上端がステンレスタブの開口縁部よりも上方に位置していることで、棚板とステンレスタブとが干渉することなく円滑にフロントストッパー押し込み処理を行うことができる。
【００３９】
また、本発明に係る真空打栓装置は、前記真空打栓装置内に配置されて前記溶解液充填工程によって形成される前記溶解液充填カートリッジと同様の構成をなす冷却指標カートリッジと、該冷却指標カートリッジ内の溶解液の温度を計測する指標温度計測部とをさらに備えることが好ましい。
【発明の効果】
【００４７】
本発明の二室式容器兼用注射器の製造方法によれば、溶解液を容易にバブルフリー充填することができる。
【図面の簡単な説明】
【００４８】
【図１】本発明の実施形態に係る二室式容器兼用注射器の製造方法の手順を示すフローチャートである。
【図２】注射器製造用カートリッジセットの縦断面図である。
【図３】溶解液充填工程を説明する図である。
【図４】溶解液充填カートリッジ及びネストを収容したステンレスタブの縦断面図である。
【図５】真空打栓装置の縦断面図である。
【図６】真空打栓装置内でミドルストッパーを押し込んだ状態の縦断面図である。
【図７】ステンレスタブ及び蓋材からなるカートリッジ収容容器に溶解液充填カートリッジを収容した状態を示す縦断面図である。
【図８】蓋材の平面図である。
【図９】カートリッジ収容容器を傾斜させた状態の縦断面図である。
【図１０】カートリッジ内に凍結乾燥液剤を注入する状態を示す縦断面図である。
【図１１】カートリッジ内にフロントストッパーを配置した状態を示す縦断面図である。
【図１２】ステンレスタブ及び蓋材からなるカートリッジ収容容器に凍結乾燥液剤充填カートリッジを収容した状態を示す縦断面図である。
【図１３】凍結乾燥液剤充填カートリッジを収容したステンレスタブを凍結乾燥装置内に配置した図である。
【図１４】凍結乾燥液剤充填カートリッジを収容したステンレスタブを凍結乾燥装置内に配置した縦断面図であって、凍結乾燥装置内を冷却した状態を示す図である。
【図１５】フロントストッパーが半打栓状態となったカートリッジの縦断面図である。
【図１６】凍結乾燥製剤が取得される様子を示す図である。
【図１７】フロントストッパーを押し込む様子を示す図である。
【図１８】フロントストッパーが下方に移動した状態を示す図である。
【図１９】凍結乾燥工程後、凍結乾燥製剤充填カートリッジを収容したカートリッジ収容容器の縦断面図である。
【図２０】変形例に係るカートリッジ収容容器の平面図である。
【図２１】図２０のＡ−Ａ断面図である。
【発明を実施するための形態】
【００４９】
以下、本発明の二室式容器兼用注射器（以下、単に「容器兼用注射器」と称する）の製造方法の実施の形態について、図面を参照して詳細に説明する。実施形態に係る容器兼用注射器の製造方法は、溶解液充填工程Ｓ１、真空打栓工程Ｓ２、蒸気滅菌工程Ｓ３、凍結乾燥液剤充填工程Ｓ４、凍結乾燥工程Ｓ５及び組立工程Ｓ６を備えている。
【００５０】
溶解液充填工程Ｓ１は、図２に示す注射器製造用カートリッジセット１０を用いて行われる。
この注射器製造用カートリッジセット１０は、上下方向に延びるように配置されるカートリッジ２と、ホルダー１１と、ネスト２０と、プラスチックタブ３０と、合成紙製フィルター材４０とを備えている。
【００５１】
カートリッジ２は、軸線に沿って延びる円筒形状をなしている。このカートリッジ２の延在方向の中間部位には、カートリッジ２の内周面の一部が径方向外側に凹むように形成されるとともにカートリッジ２の軸線方向に延びるバイパス部２ａが設けられている。さらに、カートリッジ２の外周面は、外径が一様とされている。即ち、本実施形態のバイパス部２ａは、外周面から突出しておらず、カートリッジ２の肉厚の範囲内に形成されたいわゆるマルチバイパスとされている。
さらに、カートリッジ２の外周面の両端、即ち、カートリッジ２の開口端部には、カートリッジ２の外周面から径方向外側にリング状に張り出す環状リブ（先端側環状リブ２ｃ、後端側環状リブ２ｄ）がそれぞれ形成されている。
【００５２】
ホルダー１１は、カートリッジ２に対して同軸に外嵌されている。このホルダー１１は、上下方向に延びるカートリッジ２の上方から下方に向かうに従って、即ち、カートリッジ２の先端側から後端側に向かうに従って漸次拡径するテーパ円筒状をなしている。
このホルダー１１は、例えばポリカーボネート等の可撓性を有する樹脂材料から成形されており、その上端部１２の内径はカートリッジ２の外周面の外径と同一か僅かに小さい寸法とされている。これによって、ホルダー１１の上端部１２は、ホルダー１１自身の復元力によってカートリッジ２の外周面に当接している。なお、このホルダー１１の上端部１２は、上下に延びるカートリッジ２の先端側環状リブ２ｃに対して下方から当接している。
このように、ホルダー１１はカートリッジ２に対して径方向外側及び下方から当接することによって、該カートリッジ２を吊り下げるように支持している。
【００５３】
また、ホルダー１１には、上端部１２から下方に向かって延びるスリット１３が周方向に間隔をあけて複数形成されている。これによって、ホルダー１１はその上端部１２が容易に拡径できるようになっている。
【００５４】
さらにホルダー１１の下端側には、径方向外側に環状に張り出すフランジ部１４が形成されている。このフランジ部１４の内径はカートリッジ２の外周面、先端側環状リブ２ｃ及び後端側環状リブ２ｄの外径よりも大きく設定されている。また、フランジ部１４の下面、即ち、ホルダー１１の下端面は、カートリッジ２の軸線に直交する平坦状、かつ、該軸線を中心とする環状とされている。
【００５５】
このようなホルダー１１は、洗浄処理及びシリコーン処理が施されたカートリッジ２の上方から該カートリッジ２に対して外嵌される。この際、先端側環状リブ２ｃによってホルダー１１の上端部１２側が拡径されることによって、該ホルダー１１が先端側環状リブ２ｃを乗り越える。なお、このようにホルダー１１をカートリッジ２に外嵌させる際には、ホルダー１１のフランジ部１４に力をかけて行うことが好ましい。そして、その後、ホルダー１１の上端部１２が復元してカートリッジ２の外周面に当接するとともに、先端側環状リブ２ｃに下方から当接する。これによって、外力なしではホルダー１１がカートリッジ２から外れないようにホールドされる。
【００５６】
ネスト２０は水平面に沿って延びる板状をなしている。このネスト２０には、上下方向に貫通する複数の貫通孔２１が配列形成されており、本実施形態では、平面視にて千鳥状となるように水平方向に間隔をあけて多数が形成されている。この貫通孔２１の内径は、カートリッジ２２が間隔をあけて挿通可能な寸法とされており、即ち、カートリッジ２の外周面、先端側環状リブ２ｃ及び後端側環状リブ２ｄの外径よりも大きく設定されている。また、この貫通孔２１の内径は、ホルダー１１の下端面の外径よりも小さく設定されており、本実施形態では、該下端面の内径と同一か僅かに小さい程度に設定されている。
【００５７】
このネスト２０における上方を向く面は、水平面と平行をなすとともに上記ホルダー１１の下端面が載置される載置用上面２２とされている。また、該ネスト２０における下方を向く面は、載置用上面２２と平行をなしており、その外縁、即ち、外周側全周の領域はプラスチックタブ３０によって下方から支持される被支持部２３とされている。
さらにネスト２０には、各貫通孔２１の縁部が下方に向かって筒状に延出するようにして形成されたスリーブ２４が各貫通孔２１に対応するようにして複数形成されている。このスリーブ２４の内径は、下方に向かうに従って漸次縮径するテーパ状をなしており、その下端における内径はカートリッジ２２の後端側環状リブ２ｄの外径と同一か僅かに大きい寸法とされている。これによって、カートリッジ２が貫通孔２１を挿通する際には、該カートリッジ２の後端側環状リブ２ｄはスリーブ２４の下端を通過できるようになっている。なお、スリーブ２４の上端の内径は貫通孔２１の内径と同一寸法に設定されている。
【００５８】
このようなネスト２０の各貫通孔２１には、ホルダー１１が外嵌されたカートリッジ２が上方から下方に向かって挿通される。そして、このようにカートリッジ２が貫通孔２１を挿通した状態で、ホルダー１１の下端面がネスト２０の載置用上面２２に載置されることにより、カートリッジ２はホルダー１１を介してネスト２０に支持される。なお、この際、カートリッジ２の後端は、スリーブ２４の下端を上方から下方に向かって通過して、該スリーブ２４の下端よりも下方に位置している。
【００５９】
なお、ネスト２０の材質は５０〜１００本のカートリッジ２を吊り下げた状態で１２０℃前後の温度によって蒸気滅菌が行なわれたり、超低温の状態で凍結乾燥されるなど過酷な環境に曝されても破損や変形を生じないように、プラスチックであるならば材質的にポリカーボネート等の耐熱耐寒性のある材質であればどのような材質でも良い。又はステンレス等の薄い金属板にプラスチック製のネスト２０と同じ数量の貫通孔２１を、プラスチック製よりも少し大きく空けて、これら貫通孔２１の一つ一つにプラスチック製のネスト２０と同じ内径に成型したスリーブ２４を嵌め込んでリユース用のネスト２０としても良い。
【００６０】
プラスチックタブ３０は、上方が開口する矩形箱状をなしており、プラスチック等の合成樹脂によって成形されている。このプラスチックタブ３０の４つの側壁の上部は、該プラスチックタブ３０の外方に向かって一段拡径している。これによって、プラスチックタブ３０の内周全域にわたって、上方を向く平坦面状をなす支持部３１が形成されている。そして、上記ネスト２０は、ホルダー１１を介してカートリッジ２を支持した状態において、該ネスト２０の被支持部２３が支持部３１に対して上方から当接している。これによって、ネスト２０は、プラスチックタブ３０内に収容された状態で支持部３１によって支持されている。
【００６１】
合成紙製フィルター材４０は、プラスチックタブ３０の上部開口を閉塞する部材である。合成紙製フィルター材４０としては、プラスチックタブ３０の開口外周にヒートシール等を介して溶着されるタイベックなどの不織布を用いることができる。これによって、プラスチックタブ３０内の滅菌を行うことができ、滅菌後はプラスチックタブ３０内部の無菌性が担保されている。
【００６２】
溶解液充填工程Ｓ１は、上記の注射器製造用カートリッジセット１０の外面を殺菌して、該注射器製造用カートリッジセット１０を充填機にセットされた後に行われる。充填機にセットされた注射器製造用カートリッジ２は、アイソレーター内にて合成紙製フィルター材４０が除去される。その後、ネスト２０に支持された状態の複数のカートリッジ２及びホルダー１１が、ネスト２０ごとプラスチックタブ３０から取り外される。
【００６３】
次いで、カートリッジ２には、上方からエンドストッパー８が挿入される。このエンドストッパー８は、カートリッジ２の下端となる後端に位置するように挿入される、その後、カートリッジ２内のエンドストッパー８上に、溶解液Ｌが注入される。その後、カートリッジ２内の溶解液Ｌの上部であるバイパス部２ａの位置に、カートリッジ２の上端開口からミドルストッパー６が挿入される。これによってミドルストッパー６の下方の空間と上方の空間とは、バイパス部２ａを介して連通状態とされる。このようにして、図３に示すように、上下に延在するカートリッジ２の下側から順に、エンドストッパー８、溶解液Ｌ及びミドルストッパー６が配置された溶解液充填カートリッジ１５が製造される。
【００６４】
このような溶解液充填カートリッジ１５は、図４に示すように、ネスト２０に支持された状態で充填機内にてステンレスタブ５０内に収容される。
ステンレスタブ５０は、上方が開口する矩形箱状をなしており、ステンレスによって成形されている。このステンレスタブ５０の４つの側壁の上部は、該ステンレスタブ５０の外方に向かって一段拡径している。これによって、ステンレスタブ５０の内周全域にわたって、上方を向く平坦面状をなす支持部５１が形成されている。そして、上記ネスト２０は、ホルダー１１を介して溶解液充填カートリッジ１５を支持した状態において、該ネスト２０の被支持部２３が支持部５１に対して上方から当接している。これによって、ネスト２０は、ステンレスタブ５０内に収容された状態で支持部５１によって支持されている。
【００６５】
なお、ネスト２０に支持された複数の溶解液充填カートリッジ１５の上端、即ち、カートリッジ２の上端は、全て同一の高さ位置とされており、ステンレスタブ５０の開口縁部よりも上方に位置している。
【００６６】
また、ネスト２０に支持された複数の溶解液充填カートリッジ１５の下端、即ち、カートリッジ２の下端は全て同一の高さ位置とされており、これらカートリッジ２の下端とステンレスタブ５０の内側の底部との間には、これら双方に当接するスペーサー５５が設けられている。
このスペーサー５５は、例えばプラスチック等から形成されており、複数のカートリッジ２の下端に当接する板状をなす板部５６と、該板部５６から下方に向かって延びてステンレスタブ５０の内側の底部に当接する複数の脚部５７とを有している。
【００６７】
次に、真空打栓工程Ｓ２が行われる。この真空打栓工程Ｓ２は、図５に示す真空打栓装置７０内にて行われる。この真空打栓装置７０は、カートリッジ２及びネスト２０を収容したステンレスタブ５０が配置されるチャンバー７１を有している。また、真空打栓装置７０は、チャンバー７１内を冷却する冷却器等の冷却手段（図示省略）と、チャンバー７１内の雰囲気を減圧する真空ポンプ等の減圧手段（図示省略）と、ミドルストッパー押し込み手段７４とを有している。さらに、特に本実施形態の真空打栓装置７０は、冷却指標カートリッジ８０及び指標温度計測部８１を有している。
【００６８】
チャンバー７１内には、ステンレスタブ５０の上部側面に当接する位置決め枠７２、及び、該ステンレスの底部を保持する位置決め受台７３が設けられている。これら位置決め枠７２及び位置決め受台７３によって、チャンバー７１内におけるステンレスタブ５０が位置決めされるとともに不動に固定される。
【００６９】
ミドルストッパー押し込み手段７４は、チャンバー７１内に固定されたステンレスタブ５０に収容された複数のカートリッジ２の上端開口に対応する複数の押し棒を有しており、該押し棒が油圧又は空圧によって上下に昇降する構成とされている。そして、各押し棒がカートリッジ２の上端から内部に挿入されて下降することで、該押し棒がミドルストッパー６を下方に向かって押し込むようになっている。
【００７０】
冷却指標カートリッジ８０は、溶解液充填カートリッジ１５と同様の構成をなしている。この冷却指標カートリッジ８０は、ステンレスタブ５０がチャンバー７１内に配置されるのと同時にチャンバー７１内に配置される。これによって、ステンレスタブ５０に収容された溶解液充填カートリッジ１５と冷却指標カートリッジ８０とは、同一の温度環境に曝されることになる。
【００７１】
指標温度計測部８１は、冷却指標カートリッジ８０内の溶解液Ｌの温度を計測する。より詳細には、指標温度計測部８１は、チャンバー７１の外部からチャンバー７１内に挿入されてさらに冷却指標カートリッジ８０のミドルストッパー６を貫通して溶解液Ｌの温度を計測可能な温度計８２と、チャンバー７１外部に配置されて温度計８２の温度をモニタリングするモニター８３とを備えている。
【００７２】
続いて、真空打栓工程Ｓ２の手順について説明する。この真空打栓工程Ｓ２は、第一冷却処理Ｓ２１、指標温度計測処理Ｓ２２、第一減圧処理Ｓ２３、ミドルストッパー押し込み処理Ｓ２４を有している。
【００７３】
真空打栓工程Ｓ２では、まず第一冷却処理Ｓ２１を行う。この第一冷却処理Ｓ２１の準備として、まず真空打栓装置７０のチャンバー７１内にステンレスタブ５０がセットされる。即ち、ネスト２０及び複数の溶解液充填カートリッジ１５を収容したステンレスタブ５０が、チャンバー７１内に位置決め固定された状態にセットされる。同時に、チャンバー７１内には、冷却指標カートリッジ８０がステンレスタブ５０内の溶解液充填カートリッジ１５と同様の姿勢で配置される。その後、チャンバー７１内が密閉状態とされる。
【００７４】
そして、第一冷却処理Ｓ２１として、チャンバー７１内の温度を溶解液Ｌが凍結しない冷却温度まで冷却する。この冷却温度としては、例えば０℃〜１０℃の範囲に設定することが好ましく、特に５℃に設定することがより好ましい。このようにチャンバー７１内の雰囲気を冷却温度まで冷却されることで、溶解液Ｌの温度も徐々に冷却されていく。
なお、溶解液Ｌの温度を所定の温度まで冷却させるための時間を短縮するために、充填前の溶解液Ｌの温度を予めタンク内にて冷却、脱気しておくことが好ましい。
【００７５】
この第一冷却処理Ｓ２１の後に、指標温度計測処理Ｓ２２を行う。なお、指標温度計測処理Ｓ２２は、チャンバー７１内の温度を冷却温度に維持した状態で行われる。指標温度計測処理Ｓ２２では、冷却指標カートリッジ８０内の溶解液Ｌの温度を指標温度計測部８１を介して検出する。これにより、指標温度計測部８１のモニター８３によって、冷却指標カートリッジ８０内の溶解液Ｌの温度がモニタリングされる。
【００７６】
そして、指標温度計測処理Ｓ２２によって計測される溶解液Ｌの温度が冷却温度まで達した際に、第一減圧処理Ｓ２３が行われる。なお、冷却指標カートリッジ８０の溶解液Ｌの温度が冷却温度まで達していれば、同様の環境下に配置された溶解液充填カートリッジ１５の溶解液Ｌの温度も同様に冷却温度まで低下しているものと推定できる。
このように溶解液Ｌが冷却工程で冷却されることで該溶解液Ｌに溶け込んでいる空気が溶解液Ｌから放出される。即ち、冷却されることで溶解液Ｌの飽和溶解度が低下するため、これにともなって溶解液Ｌの飽和溶解度を超える空気が溶解液Ｌの液面から該溶解液Ｌ外部に放出される。
【００７７】
第一減圧処理Ｓ２３では、減圧手段によってチャンバー７１内の雰囲気の圧力を低下させる。なお、チャンバー７１内の圧力としては、５ｍｍｂａｒ〜１５ｍｍｂａｒまで減圧させることが好ましく、特に１２ｍｍｂａｒに減圧することが好ましい。なお、この第一減圧処理Ｓ２３も冷却温度を維持した状態で行われる。
この第一減圧処理Ｓ２３によって、溶解液Ｌ内に溶け込んでいる空気がさらに放出され、溶解液Ｌから放出された空気はバイパス部２ａを通過してカートリッジ２の外部に排出される。
【００７８】
次いで、第一減圧処理Ｓ２３の後に、ミドルストッパー押し込み処理Ｓ２４が行われる。このミドルストッパー押し込み処理Ｓ２４では、図６に示すように、ミドルストッパー６下方に移動させ、該ミドルストッパー６を溶解液Ｌの液面に接触させることにより、該ミドルストッパー６とエンドストッパー８との間に溶解液Ｌをバブルフリーの状態で充填することができる。以上によって、真空打栓工程Ｓ２が終了する。
なお、ミドルストッパー押し込み処理Ｓ２４の際には、押し込まれるミドルストッパー６とカートリッジ２との摩擦を介して、カートリッジ２には下方に向かっての荷重が作用する。本実施形態では、カートリッジ２の下端とステンレスタブ５０の内側の底面との間にスペーサー５５が介在されているため、該スペーサー５５を介して上記荷重を分散させることができる。よって、カートリッジ２に過剰な負荷がかかってしまうことを回避できる。
【００７９】
ここで、第一冷却温度を５℃として、第一減圧処理Ｓ２３での減圧後の圧力を１２ｍｂａｒとした場合、その後の凍結乾燥工程Ｓ５でもミドルストッパー６がほとんど移動しないことが実験的に示されている。したがって、第一冷却温度を５℃、第一減圧処理Ｓ２３での減圧後の圧力を１２ｍｂａｒとすることによって、凍結乾燥工程Ｓ５でもミドルストッパー６が移動することはなく、容器兼用注射器を円滑に製造することができる。
また、バブルフリーの状態にできるのは、上述したように冷却及び減圧により溶解液Ｌに溶け込んでいる気体を効率的に除去できることに起因する。このような作用は、冷却温度を０〜１０℃、減圧後の圧力を５ｍｍｂａｒ〜１５ｍｍｂａｒとした場合であっても同様の作用を奏するものと推認できる。
【００８０】
このような真空打栓工程Ｓ２の後、蒸気滅菌工程Ｓ３が行われる。蒸気滅菌工程Ｓ３の際には、当該工程に先立って、真空打栓装置７０のチャンバー７１から取り出されたステンレスタブ５０に対して蓋材６０が取り付けられる。
この蓋材６０は、図７及び図８に示すように、蓋本体６１とフィルター６３とを有している。
【００８１】
蓋本体６１は、平面視四角形の板状をなしており、その中央部には平面視四角形状の孔部６２が形成されている。フィルター６３は、例えば不織布、合成紙等の気体が透過可能な部材であって、蓋本体６１の孔部６２を閉塞するように設けられている。
このような蓋材６０は、蓋本体６１の外周縁部がステンレスタブ５０の開口の外周縁部と接合されること、ステンレスタブ５０と一体化される。なお、蓋本体６１とステンレスタブ５０との接合部には、例えば耐熱性ゴム等のシール材が介在されていてもよい。このように蓋材６０とステンレスタブ５０とが一体化されることによって、カートリッジ収容容器６５が構成される。
【００８２】
そして、蒸気滅菌工程Ｓ３では、カートリッジ収容容器６５を高圧蒸気滅菌装置内に入れて蒸気滅菌が行われる。これによって、高温高圧の蒸気がフィルター６３を通過することで、カートリッジ収容容器６５内の溶解液充填カートリッジ１５、ネスト２０にも蒸気滅菌が施される。
【００８３】
なお、このような蒸気滅菌工程Ｓ３は、図９に示すように、カートリッジ収容容器６５を傾斜させた状態で行うことが好ましい。これによって、カートリッジ収容容器６５内の溶解液充填カートリッジ１５内のミドルストッパー６上に、結露による水分が残留してしまうのを防止することができる。
【００８４】
このような蒸気滅菌工程Ｓ３の後に、凍結乾燥液剤充填工程Ｓ４が行われる。
凍結乾燥液剤充填工程Ｓ４は、凍結乾燥液剤充填装置によって行われる。この凍結乾燥液剤充填工程Ｓ４は、まず図１０に示すように、溶解液充填カートリッジ１５のカートリッジ２内におけるミドルストッパー６上に凍結乾燥液剤Ｒを注入する。次いで、図１１に示すように、カートリッジ２内における凍結乾燥液剤Ｒの上方にフロントストッパー５を挿入する。これによって、フロントストッパー５とミドルストッパー６とで内部気体Ａとともに凍結乾燥液剤Ｒを封止した凍結乾燥液剤充填カートリッジ１６が製造される。
【００８５】
なお、フロントストッパー５には、該フロントストッパー５におけるミドルストッパー６側を向く面から外周面に沿って切り欠かれた空気排出溝５ａが形成されている。この空気排出溝５ａは、フロントストッパー５の上端（先端）までは到達しておらず、したがって図１１に示すようにフロントストッパー５がカートリッジ２内部に完全に位置する状態では、フロントストッパー５の下方は密閉状態となる。
【００８６】
以上のようにして凍結乾燥液剤充填工程Ｓ４が終了する。その後、凍結乾燥工程Ｓ５が行われる。
この凍結乾燥工程Ｓ５に先立って、凍結乾燥液剤充填カートリッジ１６を収容したステンレスタブ５０には、図１２に示すように、凍結乾燥液剤充填装置内にて蓋材６０が再び取り付けられる。その後、凍結乾燥液剤充填カートリッジ１６を収容したステンレスタブ５０及び蓋材６０、即ち、カートリッジ収容容器６５は、凍結乾燥液剤充填装置から取り出されて、一回の凍結乾燥工程Ｓ５に供される数のカートリッジ収容容器６５が揃うまでの間、待機させられる。なお、このように待機する際であっても、凍結乾燥液剤充填カートリッジ１６は、カートリッジ収容容器６５内に無菌状態で収容されているため、無菌性が阻害されることはない。
その後、カートリッジ収容容器６５は、蓋材６０が取り外された後、図１３に示すように、凍結乾燥装置内にセットされる。
【００８７】
凍結乾燥工程Ｓ５は、第二冷却処理Ｓ５１、第二減圧処理Ｓ５２、フロントストッパー押し込み処理Ｓ５３を有している。
第二冷却処理Ｓ５１では、凍結乾燥装置内の温度を冷却することで、即ち、凍結乾燥液剤充填カートリッジ１６をネスト２０及びステンレスタブ５０ごと設置した棚及び外部雰囲気を冷却することで、凍結乾燥液剤Ｒを凍結させる。なお、この第二冷却処理Ｓ５１では、凍結乾燥液剤充填カートリッジ１６を設置した棚温度及び外部雰囲気を−４０℃から−５０℃まで冷却することが好ましい。これによって、図１４に示すように、凍結乾燥液剤充填カートリッジ１６内の溶解液Ｌ及び凍結乾燥液剤Ｒが共に凍結する。
【００８８】
その後、第二減圧処理Ｓ５２が行われる。この第二減圧処理Ｓ５２では、凍結乾燥装置内の雰囲気を減圧させることによって該雰囲気の圧力を低下させる。最初の段階における雰囲気の圧力の値は、カートリッジ２内のミドルストッパー６とフロントストッパー５との間における内部気体Ａの圧力よりも十分に低下させられる。これによって、カートリッジ２内に挿入されているフロントストッパー５には、内部気体Ａと外部雰囲気との圧力差が作用し、フロントストッパー５に対してカートリッジ２の先端側（上方側）に向かっての圧力が作用する。
【００８９】
このようにフロントストッパー５に圧力が作用することで、該フロントストッパー５は上方に向かって、即ち、カートリッジ２の先端側に向かって移動する。そして、図１５に示すように、フロントストッパー５がカートリッジ２２の先端に達すると、フロントストッパー５がカートリッジ２に対して半打栓状態となることにより、カートリッジ２内外の圧力が平衡状態となる。即ち、フロントストッパー５における空気排出溝５ａを介してカートリッジ２内外が連通状態になる。これによって、フロントストッパー５に作用した圧力が消失するため、該フロントストッパー５の移動はカートリッジ２の先端にて停止する。
【００９０】
次に真空度を高め、図１６に示すように、凍結乾燥液剤Ｒの水分が昇華作用により半打栓状態とされたカートリッジ２の上端を介して外部へと放出される。しばらくこの状態で放置することによって、凍結乾燥液剤Ｒの凍結乾燥が進行し、凍結乾燥液剤Ｒが昇華作用によって凍結乾燥製剤Ｓへと変化する。
【００９１】
その後、凍結乾燥装置内を、予め定められた水準の圧力になるまで純窒素ガスで置換する。これによって、凍結乾燥装置内の水分が除去されるとともに、カートリッジ２内の内部空間はこの純窒素の充填量によってフロントストッパー５の降下位置が定まり凍結乾燥薬剤との間の空間が定まる。
【００９２】
続いて、フロントストッパー押し込み処理Ｓ５３を行う。ここでは、図１７に示すように、凍結乾燥装置室におけるカートリッジ２の上方に設置された棚板８５を、水平状態に維持したまま下方に移動させる。これにより、複数のカートリッジ２におけるフロントストッパー５にそれぞれ棚板８５を当接させ、該フロントストッパー５をカートリッジ２内に押し込む。そして、このようにカートリッジ２内に押し込まれたフロントストッパー５は、カートリッジ２内外の圧力差によって下方に移動し、最終的には、窒素ガスの注入量に従って図１８に示すように、フロントストッパー５の配置箇所として適した箇所に位置することになる。これによって、凍結乾燥製剤充填カートリッジ１７が形成される。
【００９３】
このように形成された凍結乾燥製剤充填カートリッジ１７は、ステンレスタブ５０ごと凍結乾燥装置から取り出されて、図１９に示すように、再び蓋材６０が取り付けられる。これによって、次の組立工程Ｓ６までの搬送の間、待機させられる。なお、凍結乾燥製剤充填カートリッジ１７は、ステンレスタブ５０及び蓋材６０からなるカートリッジ収容容器６５内に収容されているため、ここでの待機時間でも内部の無菌性が担保される。
【００９４】
次いで、組立工程Ｓ６が行われる。この組立工程Ｓ６では、ネスト２０からホルダー１１とともに取り外された凍結乾燥製剤充填カートリッジ１７に、フロントアッセンブリー（図示省略）を取り付けるとともに、当該取り付けの際にカートリッジ２からホルダー１１を取り外す。その後、カートリッジ２にフィンガーグリップを取り付けることで、容器兼用注射器が完成する。
【００９５】
以上のような容器兼用注射器の製造方法によれば、真空打栓工程Ｓ２で溶解液Ｌをバブルフリー状態で充填することができるため、蒸気滅菌工程Ｓ３で溶解液充填カートリッジ１５が加熱されたとしても、エンドストッパー８やミドルストッパー６が移動してしまうことを防止できる。
即ち、溶解液Ｌを真空充填しているため、カートリッジ２内に溶解液Ｌを充填した後であっても容易に蒸気滅菌をすることができる。これによって、溶解液Ｌの滅菌を確実に行うことが可能となる。
また、凍結乾燥工程Ｓ５で減圧された際にも、溶解液Ｌ中の気泡が膨張してしまうこともないため、上記同様、エンドストッパー８やミドルストッパー６が移動してしまうことを防止できる。
【００９６】
さらに、ステンレスからなるステンレスタブ５０を用いることで、蒸気滅菌工程Ｓ３、凍結乾燥工程Ｓ５でもタブに冷却変形や減圧変形が生じることがない。そのため、一連の工程を通して、カートリッジ２及びネスト２０を保持するタブとしての役割を担保することができる。
【００９７】
以上、本発明の実施の形態について詳細に説明したが、本発明の技術的思想を逸脱しない限り、これらに限定されることはなく、多少の設計変更等も可能である。
【００９８】
なお、カートリッジ２の内周面における後端（下端）に該内周面から一段縮径する縮径部を形成してもよい。この場合、エンドストッパー８がカートリッジ２の後端側から飛び出てしまうのを防止できる。即ち、縮径部がエンドストッパー８の後端側への移動を規制するため、例えば、溶解液Ｌ内に僅かな気泡が残っていたとしても、蒸気滅菌や凍結乾燥の際に当該気泡が膨張することによるエンドストッパー８の移動を防止できる。
【００９９】
また、カートリッジ収容容器６５の変形例として、例えば図２０及び図２１に示す構成であってもよい。
この変形例のカートリッジ収容容器６５では、蓋材６０における蓋本体６１の外周部に下面が上方に凹むようにして形成されたシール材収容部６１ａがその全周にわたって延びるように形成されている。そして、蓋本体６１とステンレスタブ５０との間には、蓋本体６１におけるシール材収容部６１ａに収容されるようにして該シール材収容部６１ａに従って蓋本体６１の全周にわたって延びるゴムシール材６６が設けられている。このゴムシール材６６は例えばシリコーンゴム等から形成されており、シール材収容部６１ａに収容された状態でステンレスタブ５０に全周にわたって密着している。
【０１００】
さらに、ステンレスタブ５０の外周における４つの辺のうち、互いに対向する二辺には、これら辺に沿う軸線回りに回動可能に取り付けられたアーム６７及び該アーム６７の先端に固定されたローラ６８が設けられている。
このローラ６８は、蓋材６０の下方に位置する状態では該蓋材６０を非拘束の状態とする。一方、ローラ６８は、蓋材６０の上方に回動することで、該蓋材６０の蓋本体６１の最外周に設けられた凸部６１ｂを乗り越えて蓋材６０の上面に固定され、これによって蓋材６０をステンレスタブ５０に一体に固定し、即ち、蓋材６０を拘束状態とする。
【０１０１】
このようにローラ６８が蓋材６０を拘束状態とすることによって、蓋材６０とステンレスタブ５０との間のゴムシール材６６が圧縮され、これによって蓋材６０とステンレスタブ５０とによって画成されるカートリッジ収容容器６５の内部空間が外部と気密に隔離される。したがって、カートリッジ収容容器６５の内部空間の滅菌性を簡単な手順によって担保することができる。また、ローラ６８を下方まで回動させることで、容易に蓋材６０をカートリッジから取り外すことができる。
【符号の説明】
【０１０２】
２    カートリッジ
２ａ  バイパス部
２ｃ  先端側環状リブ
２ｄ  後端側環状リブ
５    フロントストッパー
５ａ  空気排出溝
６    ミドルストッパー
８    エンドストッパー
１０  注射器製造用カートリッジセット
１１  ホルダー
１２  上端部
１３  スリット
１４  フランジ部
１５  溶解液充填カートリッジ
１６  凍結乾燥液剤充填カートリッジ
１７  凍結乾燥製剤充填カートリッジ
２０  ネスト
２１  貫通孔
２２  載置用上面
２３  被支持部
２４  スリーブ
３０  プラスチックタブ
３１  支持部
４０  合成紙製フィルター材
５０  ステンレスタブ
５１  支持部
５５  スペーサー
５６  板部
５７  脚部
６０  蓋材
６１  蓋本体
６１ａ       シール材収容部
６１ｂ       凸部
６２  孔部
６３  フィルター
６５  カートリッジ収容容器
６６  ゴムシール材
６７  アーム
６８  ローラ
７０  真空打栓装置
７１  チャンバー
７２  位置決め枠
７３  位置決め受台
７４  ミドルストッパー押し込み手段
８０  冷却指標カートリッジ
８１  指標温度計測部
８２  温度計
８３  モニター
８５  棚板
Ｓ１  溶解液充填工程
Ｓ２  真空打栓工程
Ｓ２１       第一冷却処理
Ｓ２２       指標温度計測処理
Ｓ２３       第一減圧処理
Ｓ２４       ミドルストッパー押し込み処理
Ｓ３  蒸気滅菌工程
Ｓ４  凍結乾燥液剤充填工程
Ｓ５  凍結乾燥工程
Ｓ５１       第二冷却処理
Ｓ５２       第二減圧処理
Ｓ５３       フロントストッパー押し込み処理
Ｓ６  組立工程
Ｌ    溶解液
Ｒ    凍結乾燥液剤
Ｓ    凍結乾燥製剤
Ａ    内部気体
【要約】
【課題】溶解液を容易にバブルフリー充填することが可能な二室式容器兼用注射器の製造方法を提供する。
【解決手段】溶解液充填工程Ｓ１の後に、溶解液充填カートリッジの溶解液から気泡を除去して該溶解液をミドルストッパーで封止する真空打栓工程Ｓ２を備え、該真空打栓工程Ｓ２は、溶解液充填カートリッジが配置される真空打栓装置内を溶解液が凍結しない冷却温度まで冷却する第一冷却処理Ｓ２１と、該第一冷却処理Ｓ２１の後に、真空打栓装置を冷却温度に維持したまま真空打栓装置内を減圧する第一減圧処理Ｓ２３と、該第一減圧処理Ｓ２３の後に、ミドルストッパーを下方に押し込んで溶解液に接触させるミドルストッパー押し込み処理Ｓ２４とを有する。
【選択図】図１【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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