(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
そのいかなる立体化学的異性体も包含する、式（Ｉ）：
【化１】
0005438008.tif 000150
［ここで
ｎは０、１、２、３若しくは４であり、かつ、ｎが０である場合には直接結合を意図しており、また、ここで
−（ＣＨＲ１）ｎ−基の各炭素上のＲ１は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択され、
前記モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル若しくはＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルのいずれも、ヒドロキシ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によってはかつ独立に置換されており；
ｓは０もしくは１であり、かつ、ｓが０である場合には直接結合を意図しており；
ｔは０もしくは１であり、かつ、ｔが０である場合には直接結合を意図しており；
Ｒ２は、
水素、ハロ、シアノ、アミノ；
ポリハロＣ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルおよびモノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキル（前記基のいずれも、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルおよびＣ１−６アルキルカルボニルオキシから選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によってはかつ独立に置換されており）
から選択され；
Ｒ３は、水素；Ｃ１−６アルキル；アリール；ヘテロアリール；Ｃ３−７シクロアルキル；ヒドロキシ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換され
ているＣ１−６アルキル；若しくはヒドロキシ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているＣ３−７シクロアルキルであり；
ＸはＮＲ６、Ｓ若しくはＯであり；
【化２】
0005438008.tif 000151
は、−ＣＲ７＝ＣＲ８−（そしてその場合点線は結合であり）、−ＣＲ７Ｒ９−ＣＲ８Ｒ１０−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ８Ｒ１０−若しくは−ＣＲ７Ｒ９−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここで
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９若しくはＲ１０は、
水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ；
ポリハロＣ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルおよびモノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキル（前記基のいずれも、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルおよびＣ１−６アルキルカルボニルオキシから選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によってはかつ独立に置換されており）
からそれぞれ独立に選択されるか；
または、Ｒ７およびＲ９が一緒になって、若しくはＲ８およびＲ１０が一緒になってのいずれかが、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｓ−（ＣＨ２）２−および−（ＣＨ２）２−ＮＲ２１−（ＣＨ２）２−から選択される二価の基を形成し、Ｒ２１は水素、Ｃ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルキルオキシアルキルであるか；
または、Ｒ７およびＲ９が一緒になって、若しくはＲ８およびＲ１０が一緒になってのいずれかが、二価の基−（ＣＨ２）ｍ−、ｍは２、３、４、５若しくは６であり；
−Ｄ−は、−Ｏ−、−ＣＨＲ２０−若しくは−ＮＲ２０−であり、Ｒ２０は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルおよびＣ１−６アルキルオキシカルボニルから選択され；
【化３】
0005438008.tif 000152
は、−ＣＲ１９＝Ｃ＜（そしてその場合点線は結合であり）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＜、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＜、−ＣＨＲ１９−ＣＨ＜若しくは−ＣＨＲ１９−Ｎ＜であり、各Ｒ１９は独立に水素若しくはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ２−６アルケニル若しくはＣ１−６アルキルオキシであるか、または
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、メチレンジオキシ若しくはエチレンジオキシから選択
される二価の基を形成し；
Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル若しくはＣ１−６アルキルオキシカルボニルであり；
Ｚは、
【化４】
0005438008.tif 000153
から選択される基であり
ここで
Ｒ１１若しくはＲ１２は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、テトラゾロＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、アリール（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリールＣ１−６アルキルカルボニル、ヘテロアリールＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキルおよび−（ＣＨ２）ｖ−（Ｃ（＝Ｏ））ｒ−（ＣＨＲ１８）ｕ−ＮＲ１４Ｒ１５からそれぞれ独立に選択され、ここで
ｖは０、１、２、３、４、５若しくは６であり、かつ、ｖが０である場合には直接結合を意図しており；
ｒは０若しくは１であり、かつ、ｒが０である場合には直接結合を意図しており；
ｕは０、１、２、３、４、５若しくは６であり、かつ、ｕが０である場合には直接結合を意図しており；
Ｒ１８は水素若しくはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、水素；Ｃ１−１２アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルスルホニル；アリールＣ１−６アルキルカルボニル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル；−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ１６Ｒ１７；ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリール若しくはヘテロアリールから選択される置換基で置換されているＣ１−１２アルキル；またはヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリール、アミノ、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリールＣ１−６アルキルから選
択される置換基で置換されているＣ３−７シクロアルキルからそれぞれ独立に選択されるか、あるいは
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリニル；ピペリジニル；ピロリジニル；ピペラジニル；若しくはＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルおよびＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルから選択される置換基で置換されているピペラジニルを形成し；ここで
ｋは０、１、２、３、４、５若しくは６であり、かつ、ｋが０である場合には直接結合を意図しており；
Ｒ１６およびＲ１７は、水素；Ｃ１−１２アルキル；アリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ３−７シクロアルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているＣ１−１２アルキル；ならびに、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールＣ１−６アルキルから選択される置換基で置換されているＣ３−７シクロアルキルからそれぞれ独立に選択されるか；または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリニル、ピペラジニル、若しくはＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されているピペラジニルを形成し；
Ｒ１３は、水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシおよびアリールから選択される置換基で置換されているＣ１−６アルキル；若しくはヒドロキシ、アミノ、アリールおよびＣ１−６アルキルオキシから選択される置換基で置換されているＣ３−７シクロアルキルであり；
アリールはフェニル若しくはナフタレニルであり；
各フェニル若しくはナフタレニルは、場合によっては、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、ポリハロＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される１、２若しくは３置換基で置換されていることができ；ならびに
各フェニル若しくはナフタレニルは、場合によっては、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシから選択される二価の基で置換されていることができ；
ヘテロアリールは、ピリジニル、インドリル、キノリニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル若しくはテトラヒドロフラニルであり；
各ピリジニル、インドリル、キノリニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル若しくはテトラヒドロフラニルは、場合によっては、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、ポリハロＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される１、２若しくは３置換基で置換されていることができ；および
各ピリジニル、インドリル、キノリニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル若しくはテトラヒドロフラニルは、場合によっては、メチレンジオキシ若しくはエチレンジオキシから選択される二価の基で置換されていることができる］
の化合物；
そのＮ−オキシド、その付加塩若しくはその溶媒和物。
【請求項２】
−（ＣＨＲ１）ｎ−基の各炭素上のＲ１が、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択され、
前記モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル若しくはＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルのいずれも、ヒドロキシ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によってはかつ独立に置換されており；
Ｒ２が、
水素、ハロ、シアノ、アミノ；
ポリハロＣ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルおよびモノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキル（前記基のいずれも、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルおよびＣ１−６アルキルカルボニルオキシから選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によってはかつ独立に置換されており）
から選択され；
ＸがＮＲ６であり；
【化５】
0005438008.tif 000154
が、−ＣＲ７＝ＣＲ８−（そしてその場合点線は結合であり）、−ＣＲ７Ｒ９−ＣＲ８Ｒ１０−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ８Ｒ１０−若しくは−ＣＲ７Ｒ９−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここで
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９若しくはＲ１０が、
水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ；
ポリハロＣ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルおよびモノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキル（前記基のいずれも、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルおよびＣ１−６アルキルカルボニルオキシから選択される１個若しくはそれ以上の置換基で場合によってはかつ独立に置換されており）
からそれぞれ独立に選択されるか；
または、Ｒ７およびＲ９が一緒になって、若しくはＲ８およびＲ１０が一緒になってのいずれかが、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−および−（ＣＨ２）２−ＮＲ２１−（ＣＨ２）２−から選択される二価の基を形成し、Ｒ２１が水素、Ｃ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルキルオキシアルキルであるか；
または、Ｒ７およびＲ９が一緒になって、若しくはＲ８およびＲ１０が一緒になってのいずれかが、二価の基−（ＣＨ２）ｍ−を形成し、ｍが２、３、４、５若しくは６であり；−Ｄ−が−Ｏ−若しくは−ＮＲ２０−であり、Ｒ２０が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルおよびＣ１−６アルキルオキシカルボニルから選択され；
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ若しくはＣ１−６アルキルオキシであるか、または、Ｒ４およびＲ５が、一緒になって、メチレンジオキシ若しくはエチレンジオキシから選択される二価の基を形成し；
Ｒ６が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル若しくはＣ１−６アルキルオキシカルボニルであり；
Ｚが
【化６】
0005438008.tif 000155
から選択される基であり
ここで
Ｒ１１若しくはＲ１２が、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、テトラゾロＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、アリール（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリールＣ１−６アルキルカルボニル、ヘテロアリールＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキルおよび−（ＣＨ２）ｖ−（Ｃ（
＝Ｏ））ｒ−（ＣＨＲ１８）ｕ−ＮＲ１４Ｒ１５からそれぞれ独立に選択され、ここで
ｖが０、１、２、３、４、５若しくは６であり、かつ、ｖが０である場合には直接結合を意図しており；
ｒが０若しくは１であり、かつ、ｒが０である場合には直接結合を意図しており；
ｕが０、１、２、３、４、５若しくは６であり、かつ、ｕが０である場合には直接結合を意図しており；
Ｒ１８が水素若しくはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１４およびＲ１５が、水素；Ｃ１−１２アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルスルホニル；アリールＣ１−６アルキルカルボニル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル；−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ１６Ｒ１７；ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリール若しくはヘテロアリールから選択される置換基で置換されているＣ１−１２アルキル；またはヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリール、アミノ、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリールＣ１−６アルキルから選択される置換基で置換されているＣ３−７シクロアルキルからそれぞれ独立に選択されるか、あるいは
Ｒ１４およびＲ１５が、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリニル；ピペリジニル；ピロリジニル；ピペラジニル；若しくはＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルおよびＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルから選択される置換基で置換されているピペラジニルを形成し；ここで
ｋが０、１、２、３、４、５若しくは６であり、かつ、ｋが０である場合には直接結合を意図しており；
Ｒ１６およびＲ１７が、水素；Ｃ１−１２アルキル；アリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ３−７シクロアルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているＣ１−１２アルキル；ならびに、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールＣ１−６アルキルから選択される置換基で置換されているＣ３−７シクロアルキルからそれぞれ独立に選択されるか；または
Ｒ１６およびＲ１７が、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリニル、ピペラジニル、若しくはＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されているピペラジニルを形成する、
請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
−（ＣＨＲ１）ｎ−基の各炭素上のＲ１が、水素、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルおよびヘテロアリールＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択され、
−（ＣＨＲ１）ｎ−基のいずれか１個のＲ１置換基が水素と異なる場合は、−（ＣＨＲ１）ｎ−基の他のＲ１置換基がそれぞれ水素であり；
ｓが０であり；
ｔが０もしくは１であり；
Ｒ２が、水素、ハロ、シアノ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アリールチオ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびピペラジニルから選択され；
Ｒ３が水素若しくはＣ１−６アルキルであり；
−Ｄ−が−Ｏ−若しくは−ＮＲ２０−であり、Ｒ２０が水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
【化７】
0005438008.tif 000156
が−ＣＲ１９＝Ｃ＜であり、Ｒ１９が水素若しくはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５が、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ若しくはＣ１−６アルキルオキシからそれぞれ独立に選択され；
Ｚが（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）および（ａ−５）から選択される基であり；
Ｒ１１若しくはＲ１２が、水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、シアノ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリール（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、アリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシルＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルおよび−（ＣＨ２）ｖ−（Ｃ（＝Ｏ））ｒ−（ＣＨ２）ｕ−ＮＲ１４Ｒ１５からそれぞれ独立に選択され；
ｖが０若しくは１であり；
ｒが０若しくは１であり；
ｕが０であり；
Ｒ１４およびＲ１５が、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ１６Ｒ１７、およびヒドロキシで置換されているＣ１−１２アルキルからそれぞれ独立に選択されるか；Ｒ１４およびＲ１５が、それらが結合されている窒素と一緒になってピロリジニルを形成し；
ｋが２であり；
Ｒ１６およびＲ１７がそれぞれ独立にＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１３が水素若しくはＣ１−６アルキルであり；
アリールがフェニル、若しくはハロで置換されているフェニルであり；
ヘテロアリールが、ピリジニル、インドリル、オキサジアゾリル若しくはテトラゾリルであり；ならびに、各ピリジニル、インドリル、オキサジアゾリル若しくはテトラゾリルが、場合によっては、Ｃ１−６アルキル、アリールおよびアリールＣ１−６アルキルから選択される１置換基で置換されていることができる、
請求項１若しくは２に記載の化合物。
【請求項４】
ｎが２であり；
各Ｒ１が水素であり；
ｓが０であり；
ｔが０であり；
Ｒ２が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノおよびモルホリニルから選択され；
Ｒ３が水素であり；
−Ｄ−が−Ｏ−であり；
【化８】
0005438008.tif 000157
が−ＣＨ＝Ｃ＜であり；
Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立に水素、Ｃ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルキルオキ
シであり；
Ｒ６が水素であり；
Ｚが（ａ−１）、（ａ−２）および（ａ−４）から選択される基であり、ならびに
Ｒ１１若しくはＲ１２が、水素、ヒドロキシおよびヒドロキシＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択される、
請求項１ないし３のいずれかに記載の化合物。
【請求項５】
ＸがＮＲ６である、請求項１ないし４のいずれかに記載の化合物。
【請求項６】
ｔが０であり；ｓが０であり；ｎが２であり；ＸがＮＲ６、Ｓ若しくはＯであり；Ｒ１が水素であり、Ｒ２が水素若しくはハロであり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立に水素、Ｃ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルキルオキシであり；Ｒ６が水素であり；
【化９】
0005438008.tif 000158
が−ＣＲ１９＝Ｃ＜でありかつその場合は点線が結合であり、Ｒ１９が水素であり；Ｄが−Ｏ−、−ＣＨ２−若しくは−ＮＲ２０−であり、Ｒ２０が水素若しくはＣ１−６アルキルであり；Ｚが式（ａ−２）若しくは（ａ−４）の基であり；Ｒ１１およびＲ１２が水素、ヒドロキシルおよびヒドロキシＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｄが−Ｏ−である、請求項１ないし６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
【化１０】
0005438008.tif 000159
が−ＣＲ１９＝Ｃ＜でありかつその場合は点線が結合であり、Ｒ１９が水素である、請求項１ないし７のいずれかに記載の化合物。
【請求項９】
【化１１】
0005438008.tif 000160
が、−ＣＲ７＝ＣＲ８−、−ＣＲ７Ｒ９−ＣＲ８Ｒ１０−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ８Ｒ１０−若しくは−ＣＲ７Ｒ９−Ｃ（＝Ｏ）−であり、かつ
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９若しくはＲ１０が、
水素、ハロ、ヒドロキシ；
パーハロＣ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノおよびモルホリニル（前記置換基のいずれも、場合によっては、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびＣ１−６アルキルオキシから選択される１個若しくはそれ以上の置換基で置換されており）
からそれぞれ独立に選択されるか；
または、Ｒ７およびＲ９が一緒になって、若しくはＲ８およびＲ１０が一緒になってのいずれかが、二価の基−（ＣＨ２）ｍ−を形成し、ｍが２、３、４、５若しくは６である、
請求項１ないし８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１０】
【化１２】
0005438008.tif 000161
が、−ＣＲ７＝ＣＲ８−、−ＣＲ７Ｒ９−ＣＲ８Ｒ１０−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ８Ｒ１０−若しくは−ＣＲ７Ｒ９−Ｃ（＝Ｏ）−であり、かつ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９若しくはＲ１０が、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、パーハロＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、または、Ｒ７およびＲ９が一緒になって、若しくはＲ８およびＲ１０が一緒になってのいずれかが、二価の基−（ＣＨ２）ｍ−を形成し、ｍが２、３、４、５若しくは６である、請求項１ないし８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１１】
【化１３】
0005438008.tif 000162
が、−ＣＨ２−ＣＨ２−；−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−；−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−；−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−；−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−；−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ２−；−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）２−；−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＦ２−；
【化１４】
0005438008.tif 000163
である、請求項１、３ないし８のいずれかに記載の化合物。
【請求項１２】
化合物が、そのいかなる立体異性体；
そのＮ−オキシド、その付加塩若しくはその溶媒和物
も包含する
【化１５】
0005438008.tif 000164
から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
医薬品としての使用のための請求項１ないし１２のいずれかに記載の化合物。
【請求項１４】
製薬学的に許容できる担体、および有効成分として請求項１ないし１２に記載の化合物の治療上有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
【請求項１５】
医薬品の製造のための、請求項１ないし１２のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１６】
癌の処置のための医薬品の製造のための請求項１ないし１２のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１７】
癌が、乳癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌若しくは急性骨髄性白血病である、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
抗癌剤および請求項１ないし１２のいずれかに記載の化合物の組合せ剤。
【請求項１９】
ａ）式（ＩＩ）の中間体を、Ｗが適切な脱離基である式（ＩＩＩ）の中間体若しくはその適切な酸付加塩と反応させること
【化１６】
0005438008.tif 000165
（請求項１で定義されるところの変数を伴う）
ｂ）Ｐが適する保護基を表す式（ＸＩＸ）の中間体を、Ｗが適切な脱離基である式（ＩＩＩ）の中間体若しくはその適切な酸付加塩と反応させること
【化１７】
0005438008.tif 000166
（請求項１で定義されるところの変数を伴う）
ｃ）式（ＸＸ）の中間体を、Ｗが適切な脱離基である式（ＩＩＩ）の中間体若しくはその適切な酸付加塩と反応させること
【化１８】
0005438008.tif 000167
（請求項１で定義されるところの変数を伴う）
ｄ）式（ＸＸＩ）の中間体を、適切な溶媒の存在下にアルコール官能基の適する脱保護剤と反応させること
【化１９】
0005438008.tif 000168
（請求項１で定義されるところの変数を伴う）
ｅ）Ａが適切な脱離基である式（ＩＶ）の中間体を式（Ｖ）の中間体と反応させること
【化２０】
0005438008.tif 000169
（請求項１で定義されるところの変数を伴う）
ｆ）式（ＶＩ）の中間体を、適する溶媒中で水素化アルミニウムリチウムで還元すること
【化２１】
0005438008.tif 000170
（請求項１で定義されるところの変数を伴う）
ｇ）式（ＶＩＩ）の適切なカルボキシアルデヒドを適切な還元試薬および適する溶媒の存在下で式（Ｖ）の中間体と反応させること
【化２２】
0005438008.tif 000171
（請求項１で定義されるところの変数を伴う）
ｈ）式（ＩＩ）の中間体を式ＨＣ（＝Ｏ）Ｚの適切なカルボキシアルデヒドと反応させて式（Ｉ−ｂ）の化合物を得ること；
【化２７】
0005438008.tif 000172
ｉ）式（ＶＩＩＩ）の中間体を適する溶媒中で水素化アルミニウムリチウムで還元すること
【化２３】
0005438008.tif 000173
（請求項１で定義されるところの変数を伴う）か、または、
ｊ）適する還元剤との反応により、式（Ｉ−ｇ）の化合物を転化すること
【化２６】
0005438008.tif 000174
（請求項１で定義されるところの変数を伴う）
を特徴とする、請求項１に記載の化合物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＭＤＭ２とｐ５３の間の相互作用の阻害剤、とりわけＭＤＭ２とプロテアソームの相互作用の修飾因子として作用する化合物および前記化合物を含有する組成物に関する。本発明はまた、開示される化合物および組成物の製造方法、ならびに例えば医薬品としてのそれらの使用方法も提供する。
【０００２】
ｐ５３は、細胞増殖と細胞増殖停止／アポトーシスの間の均衡の調節で中枢的な役割を担う腫瘍抑制タンパク質である。正常条件下で、ｐ５３の半減期は非常に短く、そして結果として細胞中のｐ５３の濃度は低い。しかしながら、細胞ＤＮＡ損傷若しくは細胞ストレス（例えば癌遺伝子活性化、テロメア浸食、低酸素状態）に応答してｐ５３の濃度は増大する。ｐ５３濃度のこの増大は、増殖停止若しくはアポトーシスの過程のいずれかに細胞を駆動する多数の遺伝子の転写の活性化につながる。従って、ｐ５３の重要な一機能は、損傷された細胞の制御されない増殖を予防しかつ従って癌の発生から生物体を保護することである。
【０００３】
ＭＤＭ２はｐ５３機能の重要な負の調節因子である。それはｐ５３のアミノ末端転写活性化ドメインに結合することにより負の自己調節ループを形成し、そして従って、ＭＤＭ２は、転写を活性化するｐ５３の能力を阻害し、およびｐ５３の標的をタンパク質分解性分解に定めるの双方を行う。正常条件下で、この調節ループは低濃度のｐ５３の維持を司る。しかしながら、野生型ｐ５３を伴う腫瘍で、ＭＤＭ２とｐ５３の間の相互作用を拮抗することにより活性ｐ５３の平衡濃度が増大され得る。ＭＤＭ２の他の活性は、ＨＤＭ２の中央ドメイン中のリン酸化が抑止される場合にユビキチン化されたｐ５３の蓄積により明示されるとおり、ｐ５３分解にもまた必要とされる（非特許文献１）。Ｓ４、Ｓ５ａ、Ｓ６ａおよびＳ６ｂのような２６Ｓプロテアソームの多様なサブユニットとのＨＤＭ２の会合（非特許文献２）が、この過程で重要な役割を演じているかもしれない。従って、ｐ５３濃度はＭＤＭ２とプロテアソームの相互作用を調節することによってもまた増大され得る。これは、こうした腫瘍細胞中のｐ５３媒介性のプロアポトーシスおよび抗増殖効果の復帰をもたらすことができる。ＭＤＭ２アンタゴニストは、機能的ｐ５３を欠く腫瘍細胞中で抗増殖効果を表しさえしうる。
【０００４】
これは、ＨＤＭ２タンパク質を、抗癌治療の開発のための魅力的な標的と位置づける。
【０００５】
ＭＤＭ２は細胞の癌原遺伝子である。ＭＤＭ２の過剰増殖はある範囲の癌で観察されている。ＭＤＭ２は遺伝子増幅または増大された転写若しくは翻訳により多様な腫瘍中で過剰発現される。ＭＤＭ２増幅が腫瘍形成を促進する機序は、少なくとも部分的にｐ５３とのその相互作用に関する。ＭＤＭ２を過剰発現する細胞中で、ｐ５３の保護機能は阻害され、そして従って細胞はｐ５３濃度を増大させることによりＤＮＡ損傷若しくは細胞ストレスに応答することが不可能であり、細胞増殖停止および／若しくはアポトーシスに至る。従って、ＤＮＡ損傷および／若しくは細胞ストレス後に、ＭＤＭ２を過剰発現する細胞は自由に増殖することを継続しかつ腫瘍形成性の表現型をとる。これらの条件下で、ｐ５３およびＭＤＭ２の相互作用の破壊は、ｐ５３を遊離しかつ従って増殖停止および／若しくはアポトーシスの正常なシグナルが機能することを可能にするとみられる。
【０００６】
ＭＤＭ２はｐ５３の阻害に加えて別個の機能もまた有しうる。ＭＤＭ２の基質の数は急速に拡大している。例えば、ＭＤＭ２がｐＲｂに調節される転写因子Ｅ２Ｆ１／ＤＰ１と直接相互作用することが示されている。この相互作用はＭＤＭ２のｐ５３非依存性の発癌活性にきわめて重要であり得る。Ｅ２Ｆ１の１ドメインは、ｐ５３のＭＤＭ２結合ドメイ
ンに対する顕著な類似性を示す。ｐ５３およびＥ２Ｆ１双方とのＭＤＭ２の相互作用はＭＤＭ２の同一の結合部位に位置するため、ＭＤＭ２／ｐ５３アンタゴニストは細胞のｐ５３を活性化するのみならず、しかしまた腫瘍細胞中で通常は調節解除されているＥ２Ｆ１活性も調節することができることが期待され得る。ＭＤＭ２の基質の他の重要な例はｐ６３、ｐ７３、ｐ２１ｗａｆ１．ｃｉｐ１を包含する。
【０００７】
また、現在使用されているＤＮＡ損傷剤（化学療法および放射線治療）の治療的有効性は、ＭＤＭ２によるｐ５３の負の調節により制限されうる。従って、ｐ５３のＭＤＭ２フィードバック阻害が妨害される場合、機能的ｐ５３濃度の増大が、アポトーシスにつながる野生型ｐ５３の機能を復帰することおよび／若しくはｐ５３関連の薬剤耐性の逆転により、こうした剤の治療的有効性を増大させることができる。ＭＤＭ２阻害およびＤＮＡ損傷性治療をｉｎ  ｖｉｖｏで組合せることが相乗的抗腫瘍効果につながることが示された（非特許文献３）。
【０００８】
従って、ＭＤＭ２およびｐ５３の相互作用の破壊は、野生型若しくは変異体ｐ５３を伴う腫瘍における治療的介入のためのアプローチを提供し、機能的ｐ５３を欠く腫瘍細胞中で抗増殖効果をなお表すことができ、そしてさらに、腫瘍形成性細胞を化学療法および放射線治療に対し感作し得る。
【背景技術】
【０００９】
特許文献１、特許文献２および特許文献３は、とりわけ腫瘍の処置ならびに化学療法および放射線治療の有効性の増強において有用な、ＭＤＭ２とｐ５３の間の相互作用の阻害剤を開示する。
【００１０】
本発明の化合物は、中央フェニル環に縮合されているＮ含有環（そして該Ｎは二環に結合されている）を含んでなることにより、特許文献１、特許文献２および特許文献３の化合物と構造的に異なる。
【００１１】
予期せぬことに、本実質的構造改変は、阻害活性若しくは有用な特性を保持若しくは改良された阻害活性若しくは有用な特性さえ示しうる新規化合物を生じる。これゆえに、本発明は、ＭＤＭ２とｐ５３の間の相互作用を阻害するさらに有用な一連の有効かつ強力な小分子を提供する。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】第ＷＯ  ２００６／０３２６３１号明細書
【特許文献２】第ＷＯ  ２００７／１０７５４５号明細書
【特許文献３】第ＷＯ  ２００７／１０７５４３号明細書
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】Ｂｌａｔｔｎｅｒら、Ｈｙｐｏｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｄｍ２  ａｕｇｍｅｎｔｓ  ｐ５３  ｓｔａｂｉｌｉｔｙ．（２００２）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．、２２、６１７０−６１８２
【非特許文献２】第３回Ｍｄｍ２ワークショップ、ドイツ・コンスタンスにて２００５年９月
【非特許文献３】Ｖｏｕｓｄｅｎ  Ｋ．Ｈ．、Ｃｅｌｌ、Ｖｏｌ．１０３、６９１−６９４、２０００）
【発明の概要】
【００１４】
［発明の詳細な記述］
本発明は、腫瘍および癌を包含する増殖性疾患を処置するためのＭＤＭ２とｐ５３の間の相互作用を阻害するための化合物および組成物ならびにその方法を提供する。さらに、本発明の化合物および組成物は化学療法および放射線治療の有効性の増強において有用である。
【００１５】
従って、一局面において、本発明は、そのいかなる立体化学的異性体も包含する、式（Ｉ）：
【００１６】
【化１】
0005438008.tif 000002
【００１７】
［ここで
ｎは０、１、２、３若しくは４であり、かつ、ｎが０である場合には直接結合を意図しており、また、ここで
−（ＣＨＲ１）ｎ−基の各炭素上のＲ１は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択され、
前記モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル若しくはＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルのいずれも、ヒドロキシ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される１個若しくはそれ以上、好ましくは１若しくは２個の置換基で場合によってはかつ独立に置換されており；
ｓは０もしくは１であり、かつ、ｓが０である場合には直接結合を意図しており；
ｔは０もしくは１であり、かつ、ｔが０である場合には直接結合を意図しており；
Ｒ２は、
水素、ハロ、シアノ、アミノ；
ポリハロＣ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルおよびモノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキル（前記基のいずれも、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ
１−６アルキルオキシカルボニルおよびＣ１−６アルキルカルボニルオキシから選択される１個若しくはそれ以上、好ましくは１若しくは２個の置換基で場合によってはかつ独立に置換されており）
から選択され；
Ｒ３は、水素；Ｃ１−６アルキル；アリール；ヘテロアリール；Ｃ３−７シクロアルキル；ヒドロキシ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているＣ１−６アルキル；若しくはヒドロキシ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているＣ３−７シクロアルキルであり；
ＸはＮＲ６、Ｓ若しくはＯであり；
【００１８】
【化２】
0005438008.tif 000003
【００１９】
は、−ＣＲ７＝ＣＲ８−（そしてその場合点線は結合であり）、−ＣＲ７Ｒ９−ＣＲ８Ｒ１０−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ８Ｒ１０−若しくは−ＣＲ７Ｒ９−Ｃ（＝Ｏ）−であり、ここで
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９若しくはＲ１０は、
水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ；
ポリハロＣ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルおよびモノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキル（前記基のいずれも、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルおよびＣ１−６アルキルカルボニルオキシから選択される１個若しくはそれ以上、好ましくは１若しくは２個の置換基で場合によってはかつ独立に置換されており）
からそれぞれ独立に選択されるか；
または、Ｒ７およびＲ９が一緒になって、若しくはＲ８およびＲ１０が一緒になってのいずれかが、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）２−Ｓ−（ＣＨ２）２−および−（ＣＨ２）２−ＮＲ２１−（ＣＨ２）２−から選択される二価の基を形成し、Ｒ２１は水素、Ｃ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルキルオキシアルキルであるか；
または、Ｒ７およびＲ９が一緒になって、若しくはＲ８およびＲ１０が一緒になってのいずれかが、二価の基−（ＣＨ２）ｍ−を形成し、ここでｍは２、３、４、５若しくは６であるか；
−Ｄ−は、−Ｏ−、−ＣＨＲ２０−若しくは−ＮＲ２０−であり、Ｒ２０は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルおよびＣ１−６アルキルオキシカルボニルから選択され；
【００２０】
【化３】
0005438008.tif 000004
【００２１】
は、−ＣＲ１９＝Ｃ＜（そしてその場合点線は結合であり）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＜、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＜、−ＣＨＲ１９−ＣＨ＜若しくは−ＣＨＲ１９−Ｎ＜であり、各Ｒ１９は独立に水素若しくはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ２−６アルケニル若しくはＣ１−６アルキルオキシであるか、または
Ｒ４およびＲ５は、一緒になって、メチレンジオキシ若しくはエチレンジオキシから選択される二価の基を形成し；
Ｒ６は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル若しくはＣ１−６アルキルオキシカルボニルであり；
Ｚは
【００２２】
【化４】
0005438008.tif 000005
【００２３】
から選択される基であり
ここで
Ｒ１１若しくはＲ１２は、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、テトラゾロＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、アリール（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリールＣ１−６アルキルカルボニル、ヘテロアリールＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキルおよび−（ＣＨ２）ｖ−（Ｃ（
＝Ｏ））ｒ−（ＣＨＲ１８）ｕ−ＮＲ１４Ｒ１５からそれぞれ独立に選択され、ここで
ｖは０、１、２、３、４、５若しくは６であり、かつ、ｖが０である場合には直接結合を意図しており；
ｒは０若しくは１であり、かつ、ｒが０である場合には直接結合を意図しており；
ｕは０、１、２、３、４、５若しくは６であり、かつ、ｕが０である場合には直接結合を意図しており；
Ｒ１８は水素若しくはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１４およびＲ１５は、水素；Ｃ１−１２アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルスルホニル；アリールＣ１−６アルキルカルボニル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル；−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ１６Ｒ１７；ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリール若しくはヘテロアリールから選択される置換基で置換されているＣ１−１２アルキル；またはヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリール、アミノ、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリールＣ１−６アルキルから選択される置換基で置換されているＣ３−７シクロアルキルからそれぞれ独立に選択されるか、あるいは
Ｒ１４およびＲ１５は、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリニル；ピペリジニル；ピロリジニル；ピペラジニル；若しくはＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルおよびＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルから選択される置換基で置換されているピペラジニルを形成し；ここで
ｋは０、１、２、３、４、５若しくは６であり、かつ、ｋが０である場合には直接結合を意図しており；
Ｒ１６およびＲ１７は、水素；Ｃ１−１２アルキル；アリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ３−７シクロアルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているＣ１−１２アルキル；ならびに、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールＣ１−６アルキルから選択される置換基で置換されているＣ３−７シクロアルキルからそれぞれ独立に選択されるか；または
Ｒ１６およびＲ１７は、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリニル、ピペラジニル、若しくはＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されているピペラジニルを形成し；
Ｒ１３は、水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシおよびアリールから選択される置換基で置換されているＣ１−６アルキル；若しくはヒドロキシ、アミノ、アリールおよびＣ１−６アルキルオキシから選択される置換基で置換されているＣ３−７シクロアルキルであり；
アリールはフェニル若しくはナフタレニルであり；
各フェニル若しくはナフタレニルは、場合によっては、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、ポリハロＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される１、２若しくは３置換基で置換されていることができ；ならびに
各フェニル若しくはナフタレニルは、場合によっては、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシから選択される二価の基で置換されていることができ；
ヘテロアリールは、ピリジニル、インドリル、キノリニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル若しくはテトラヒドロフラニルであり；
各ピリジニル、インドリル、キノリニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル若しくはテトラヒドロフラニルは、場合によっては、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、ポリハロＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される１、２若しくは３置換基で置換されていることができ；および
各ピリジニル、インドリル、キノリニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル若しくはテトラヒドロフラニルは、場合によっては、メチレンジオキシ若しくはエチレンジオキシから選択される二価の基で置換されていることができる］
の化合物；
そのＮ−オキシドの形態、その付加塩若しくはその溶媒和物
を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
式（Ｉ）の化合物はまたそれらの互変異性体でも存在しうる。こうした形態は、上の式で明確に示されないとは言え、本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【００２５】
前述の定義および下で使用される多数の用語を下に説明する。これらの用語はそれ自体若しくは混成用語中で使用されうる。
【００２６】
本明細書で使用されるところのハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードに包括的なものである。Ｃ１−６アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、１−メチルエチル、２−メチルプロピル、２−メチルブチル、２−メチルペンチルなどのような１から６個までの炭素原子を有する直鎖状および分枝状鎖の飽和炭化水素基を定義する。Ｃ１−１２アルキルは、Ｃ１−６アルキル、ならびに例えばヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシルなどのような７から１２個までの炭素原子を有するその高級直鎖状および分枝状鎖相同体を包含する。ヒドロキシＣ１−６アルキルは、本明細書で定義されるところのＣ１−６アルキルの１個若しくはそれ以上（例えば１、２、３個若しくはそれ以上）の水素がヒドロキシル置換基で置換されている前記Ｃ１−６アルキルを指す。ポリハロＣ１−６アルキルは、本明細書で定義されるところのＣ１−６アルキルの１個若しくはそれ以上の水素が同一若しくは異なるハロゲン置換基で置換されている前記Ｃ１−６アルキルを指し；該用語は、パーハロＣ１−６アルキル、すなわち本明細書で定義されるところのＣ１−６アルキルの全部の水素が同一若しくは異なるハロゲン置換基で置換されている前記Ｃ１−６アルキルもまた包含し、例えば、トリハロメチルは、例えばトリフルオロメチルのような３個の同一若しくは異なるハロ置換基を含有するメチルを定義する。Ｃ２−６アルケニルは、例えば、エテニル、２−プロペニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニルなどのような、１個若しくはそれ以上の二重結合、好ましくは１個の二重結合を含有しかつ２から６個までの炭素原子を有する直鎖状および分枝状鎖炭化水素基を定義する。Ｃ３−７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどのような、３から７個までの炭素原子を有する脂肪環状飽和および不飽和炭化水素基を包含する。好ましくは、Ｃ３−７シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどのような３から７個までの炭素原子を有する脂肪環状飽和炭化水素基を包含する。
【００２７】
「付加塩」という用語は、式（Ｉ）の化合物がアミン、アルカリ金属塩基およびアルカリ土類金属塩基、若しくは四級アンモニウム塩基のような有機若しくは無機塩基と、または無機酸、スルホン酸、カルボン酸若しくはリン含有酸のような有機若しくは無機酸と形成することが可能である塩を含んでなる。
【００２８】
「付加塩」という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することが可能である製薬学的に許容できる塩、金属錯体およびそれらの塩をさらに含んでなる。
【００２９】
「製薬学的に許容できる塩」という用語は製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩を意味している。上で挙げられるところの製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩は
、式（Ｉ）の化合物が形成することが可能である治療上活性の非毒性の酸および非毒性の塩基付加塩の形態を含んでなることを意味している。塩基性の特性を有する式（Ｉ）の化合物は、前記塩基の形態を適切な酸で処理することによりそれらの製薬学的に許容できる酸付加塩に転化し得る。適切な酸は、例えば、ハロ水素酸、例えば塩酸若しくは臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸および類似の酸のような無機酸；または、例えば酢酸、プロパン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸（すなわちブタン二酸）、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サイクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸および類似の酸のような有機酸を含んでなる。
【００３０】
酸性の特性を有する式（Ｉ）の化合物は、前記酸の形態を適する有機若しくは無機塩基で処理することによりそれらの製薬学的に許容できる塩基付加塩に転化しうる。適切な塩基塩の形態は、例えば、アンモニウム塩、アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩、ならびに例えばアルギニン、リシンなどのようなアミノ酸との塩を含んでなる。
【００３１】
好ましくは、付加塩という用語は製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩を意味している。
【００３２】
「金属錯体」という用語は、式（Ｉ）の化合物と１種若しくはそれ以上の有機若しくは無機金属塩（１種若しくは複数）の間で形成される錯体を意味している。前記有機若しくは無機塩の例は、周期表の第２主族（例えばマグネシウム若しくはカルシウム塩）、第３若しくは４主族（例えばアルミニウム、スズ、鉛）、ならびに、例えばクロム、マンガン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛などのような周期表の第１ないし第８遷移族の金属のハロゲン化物、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、トリクロロ酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、スルホン酸塩、例えばメチルスルホン酸塩、４−メチルフェニルスルホン酸塩、サリチル酸塩、安息香酸塩などを含んでなる。
【００３３】
本明細書で使用されるところの「式（Ｉ）の化合物の立体化学的異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物が有しうる、結合の同一の配列により結合される同一原子から構成されるがしかし互換性でない異なる三次元構造を有する全部の可能な化合物を定義する。別の方法で挙げられ若しくは示されない限り、化合物の化学的呼称は、前記化合物が有しうる全部の可能な立体化学的異性体の混合物を包含する。前記混合物は前記化合物の基本的分子構造の全部のジアステレオマーおよび／若しくは鏡像異性体を含有しうる。純粋な形態若しくは相互との混合状態の双方の式（Ｉ）の化合物の全部の立体化学的異性体が本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【００３４】
立体化学的に純粋である式（Ｉ）の化合物がとりわけ興味深い。
【００３５】
本明細書で挙げられるところの化合物および中間体の純粋な立体異性体は、前記化合物若しくは中間体の同一の基本的分子構造の他の鏡像異性体若しくはジアステレオマーの形態を実質的に含まない異性体と定義する。とりわけ、「立体化学的に純粋な」という用語は、最低８０％（すなわち最低９０％の一方の異性体および最大１０％の他の可能な異性体）の立体異性体過剰から１００％までの立体異性体過剰（すなわち１００％の一方の異性体および他方なし）を有する化合物若しくは中間体、より好ましくは９０％から１００％までの立体異性体過剰を有する、なおより好ましくは９４％から１００％までの立体異性体過剰を有する、および最も好ましくは９７％から１００％までの立体異性体過剰を有する化合物若しくは中間体に関する。「鏡像異性的に純粋な」および「ジアステレオマー的に純粋な」という用語は、同様の方法で、しかしその場合、問題の混合物のそれぞれ鏡
像異性体過剰、ジアステレオマー過剰を考慮して理解すべきである。
【００３６】
式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドの形態は、１個若しくは数個の三級窒素原子が、いわゆるＮ−オキシド、とりわけピペリジン、ピペラジン若しくはピリダジニル窒素の１個若しくはそれ以上がＮ−酸化されているＮ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含んでなることを意味している。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物は、三価の窒素をそのＮ−オキシドの形態に転化するための技術既知の手順に従って対応するＮ−オキシドの形態に転化しうる。前記Ｎ−酸化反応は、一般に、式（Ｉ）の出発原料を適切な有機若しくは無機過酸化物と反応させることにより実施しうる。適切な無機過酸化物は、例えば過酸化水素、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムを含んでなり；適切な有機過酸化物は、とりわけ、例えばベンゼンカルボペルオキシ酸若しくはハロ置換ベンゼンカルボペルオキシ酸、例えば３−クロロベンゼンカルボペルオキシ酸、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えばｔ−ブチルヒドロペルオキシドのようなペルオキシ酸を含みうる。適する溶媒は、例えば、水、低級アルコール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン、およびこうした溶媒の混合物である。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物は、例えば水（すなわち水和物）若しくは普遍的有機溶媒、例えばアルコールと溶媒和物を形成しうる。本明細書で使用されるところの「溶媒和物」という用語は、１個若しくはそれ以上の溶媒分子との式（Ｉ）の化合物の物理的会合ならびにそれらの塩を意味している。この物理的会合は、変動する程度のイオンおよび水素結合を包含する他の結合を伴う。ある例において、溶媒和物は、例えば１個若しくはそれ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に取り込まれている場合に単離が可能であることができる。「溶媒和物」という用語は、溶液相および単離可能な溶媒和物の双方を包含することを意図している。適する溶媒和物の制限しない例は、水和物、エタノール和物、メタノール和物などを包含する。
【００３９】
さらに、本発明の化合物は、無定形であることができるか、または１種若しくはそれ以上の結晶多形を有することができ、それ自体の形態は本発明の範囲内に包含されることを意図している。
【００４０】
本発明は本発明の化合物中に存在する原子のいかなる同位元素も包含する。例えば、水素の同位元素はトリチウムおよび重水素を包含し、また、炭素の同位元素は１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。
【００４１】
下で使用される場合はいつでも、「式（Ｉ）の化合物」という用語は、式（Ｉ）の前記化合物のＮ−オキシドの形態、酸若しくは塩基付加塩、とりわけ製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩、溶媒和物および全部の立体異性体もまた包含することを意味している。
【００４２】
興味深い化合物の第一の群（本明細書で群「Ｇ１」と称される）は、以下の制限、すなわち
ａ）ｎが１、２若しくは３であり；
ｂ）−（ＣＨＲ１）ｎ−基の各炭素上のＲ１が、水素、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルおよびヘテロアリールＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択され、
前記モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル若しくはヘテロアリールＣ１−６アルキルのいずれも、ヒドロキシ、アミノ、ア
リールおよびヘテロアリールから選択される１個若しくはそれ以上、好ましくは１若しくは２個の置換基で場合によってはかつ独立に置換されており；
ｃ）−（ＣＨＲ１）ｎ−基のいずれか１個若しくはいずれか２個のＲ１置換基が水素と異なる場合、−（ＣＨＲ１）ｎ−基の他のＲ１置換基がそれぞれ水素であり；
ｄ）Ｒ２が、水素、ハロ、シアノ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル好ましくはパーハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アリールチオ好ましくはフェニルチオ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびピペラジニルから選択され、
前記モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル好ましくはパーハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アリールチオ好ましくはフェニルチオ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル若しくはピペラジニルのいずれも、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびＣ１−６アルキルオキシから選択される１個若しくはそれ以上、好ましくは１若しくは２個の置換基で場合によってはかつ独立に置換されており；
ｅ）Ｒ３が、水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；ヒドロキシ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているＣ１−６アルキル；若しくはヒドロキシ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているＣ３−７シクロアルキルであり；
ｆ）−Ｄ−が−Ｏ−、−ＣＨ２−若しくは−ＮＲ２０−であり、Ｒ２０が水素およびＣ１−６アルキルから選択され；好ましくは−Ｄ−が−Ｏ−若しくは−ＮＲ２０−であり；
ｇ）
【００４３】
【化５】
0005438008.tif 000006
【００４４】
が−ＣＲ１９＝Ｃ＜であり、Ｒ１９が水素若しくはＣ１−６アルキルであり；
ｈ）Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ２−６アルケニル若しくはＣ１−６アルキルオキシ；より好ましくは水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ若しくはＣ１−６アルキルオキシであり；なおより好ましくは、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ若しくはＣ１−６アルキルオキシであり；
ｉ）Ｚが（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）および（ａ−５）から選択される基であり；
ｊ）Ｒ１１若しくはＲ１２が、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、テトラゾロＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、アリール（
ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、アリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキルおよび−（ＣＨ２）ｖ−（Ｃ（＝Ｏ））ｒ−（ＣＨＲ１８）ｕ−ＮＲ１４Ｒ１５からそれぞれ独立に選択され；
ｖが０もしくは１であり；
ｒが０もしくは１であり；
ｕが０もしくは１であり；
Ｒ１４およびＲ１５が、水素；Ｃ１−１２アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルスルホニル；アリールＣ１−６アルキルカルボニル；Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル；−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ１６Ｒ１７；ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル若しくはアリールから選択される置換基で置換されているＣ１−１２アルキルであるか；または、
Ｒ１４およびＲ１５が、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、またはＣ１−６アルキル若しくはアリールＣ１−６アルキルオキシカルボニルから選択される置換基で置換されているピペラジニルを形成し；
ｋが２であり；
Ｒ１６およびＲ１７が、水素、Ｃ１−１２アルキル若しくはアリールＣ１−６アルキルオキシカルボニルからそれぞれ独立に選択されるか；あるいは
Ｒ１６およびＲ１７が、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリニル若しくはピペラジニル、またはＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されているピペラジニルを形成し；
ｋ）Ｒ１３が水素若しくはＣ１−６アルキルであり；
ｌ）ＸがＮＲ６である、
のいずれか１種若しくはそれ以上または全部が当てはまる、式（Ｉ）の化合物よりなる。
【００４５】
興味深い化合物の第二の群（本明細書で群「Ｇ２」と称される）は、以下の制限、すなわち
ａ）ｎが１、２若しくは３であり、好ましくはｎが２であり；
ｂ）−（ＣＨＲ１）ｎ−基の各炭素上のＲ１が、水素、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルおよびヘテロアリールＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択され、
ｃ）−（ＣＨＲ１）ｎ−基のいずれか１個のＲ１置換基が水素と異なる場合、−（ＣＨＲ１）ｎ−基の他のＲ１置換基がそれぞれ水素であり；
ｄ）ｓが０であり；
ｅ）ｔが０若しくは１であり、好ましくはｔが０であり；
ｆ）Ｒ２が、水素、ハロ、シアノ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル好ましくはパーハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アリールチオ好ましくはフェニルチオ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびピ
ペラジニルから選択され；
ｇ）Ｒ３が水素若しくはＣ１−６アルキルであり；
ｈ）−Ｄ−が−Ｏ−、−ＣＨ２−若しくは−ＮＲ２０−であり、Ｒ２０が水素若しくはＣ１−６アルキルであり；好ましくは−Ｄ−が−Ｏ−若しくは−ＮＲ２０−であり；
ｉ）
【００４６】
【化６】
0005438008.tif 000007
【００４７】
が−ＣＲ１９＝Ｃ＜であり、Ｒ１９が水素若しくはＣ１−６アルキルであり；
ｊ）Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立に水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ若しくはＣ１−６アルキルオキシであり；
ｋ）Ｒ６が水素若しくはＣ１−６アルキルであり；
ｌ）Ｚが（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）および（ａ−５）から選択される基であり；
ｍ）Ｒ１１若しくはＲ１２が、水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、シアノ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリール（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、アリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルおよび−（ＣＨ２）ｖ−（Ｃ（＝Ｏ））ｒ−（ＣＨ２）ｕ−ＮＲ１４Ｒ１５からそれぞれ独立に選択され；
ｖが０若しくは１であり；
ｒが０若しくは１であり；
ｕが０であり；
Ｒ１４およびＲ１５が、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ１６Ｒ１７、およびヒドロキシで置換されているＣ１−１２アルキルからそれぞれ独立に選択されるか；若しくは
Ｒ１４およびＲ１５が、それらが結合されている窒素と一緒になってピロリジニルを形成し；
ｋが２であり；
Ｒ１６およびＲ１７がそれぞれ独立に水素若しくはＣ１−６アルキルであり；
ｎ）Ｒ１３が水素若しくはＣ１−６アルキルであり；
ｏ）アリールがフェニル、若しくはハロで置換されているフェニルであり；ならびに
ｐ）ヘテロアリールがピリジニル、インドリル、オキサジアゾリル若しくはテトラゾリルであり；ならびに、各ピリジニル、インドリル、オキサジアゾリル若しくはテトラゾリルが、Ｃ１−６アルキル、アリールおよびアリールＣ１−６アルキルから選択される１置換基で場合に依っては置換されていることができ；
ｑ）ＸがＮＲ６である、
のいずれか１種若しくはそれ以上または全部が当てはまる、式（Ｉ）の化合物よりなる。
【００４８】
興味深い化合物の第三の群（本明細書で群「Ｇ３」と称される）は、以下の制限、すなわち
ａ）ｎが１、２若しくは３であり、好ましくはｎが２であり；
ｂ）−（ＣＨＲ１）ｎ−基の各炭素上のＲ１が、水素、アリールＣ１−６アルキル、ヒドロキシ若しくはヘテロアリールＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
ｃ）−（ＣＨＲ１）ｎ−基のいずれか１個のＲ１置換基が水素と異なる場合、−（ＣＨＲ１）ｎ−基の他のＲ１置換基がそれぞれ水素であり；
ｄ）ｓが０であり；
ｅ）ｔが０であり；
ｆ）Ｒ２が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル好ましくはパーハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノおよびモルホリニルから選択され；
ｇ）Ｒ３が水素若しくはＣ１−６アルキル、好ましくは水素であり；
ｈ）−Ｄ−が−Ｏ−、−ＣＨ２−若しくは−ＮＨ−であり；好ましくは−Ｄ−が−Ｏ−若しくは−ＮＨ−であり；より好ましくは−Ｄ−が−Ｏ−であり；
ｉ）
【００４９】
【化７】
0005438008.tif 000008
【００５０】
が−ＣＨ＝Ｃ＜であり；
ｊ）Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に、水素、Ｃ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルキルオキシであり；
ｋ）Ｒ６が水素若しくはＣ１−６アルキル、好ましくは水素であり；
ｌ）Ｚが（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）および（ａ−５）から選択される基であり、好ましくはＺが（ａ−１）、（ａ−２）および（ａ−４）から選択される基であり；
ｍ）Ｒ１１若しくはＲ１２が水素、ヒドロキシおよびヒドロキシＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
ｎ）Ｒ１３が水素若しくはＣ１−６アルキル、好ましくは水素であり；
ｏ）アリールがフェニル、若しくはハロで置換されているフェニルであり；ならびに
ｐ）ヘテロアリールがピリジニル若しくはインドリルであり；
ｑ）ＸがＮＲ６である、
のいずれか１種若しくはそれ以上または全部が当てはまる、式（Ｉ）の化合物よりなる。
【００５１】
興味深い化合物の第四の群（本明細書で群「Ｇ４」と称される）は、以下の制限、すなわち
ａ）ｎが２であり；
ｂ）各Ｒ１が水素であり；
ｃ）ｓが０であり；
ｄ）ｔが０であり；
ｅ）Ｒ２が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル好ましくはパーハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノおよびモルホリニルから選択され、より好ましくは、Ｒ２が水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル好ましくはパーハロＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルオキシから選択され；
ｆ）Ｒ３が水素であり；
ｇ）−Ｄ−が−Ｏ−、−ＣＨ２−若しくは−ＮＨ−であり；−Ｄ−が−Ｏ−若しくは−ＮＨ−であり；より好ましくは−Ｄ−が−Ｏ−であり；
ｈ）
【００５２】
【化８】
0005438008.tif 000009
【００５３】
が−ＣＨ＝Ｃ＜であり；
ｉ）Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に水素、Ｃ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルキルオキシであり；
ｊ）Ｒ６が水素であり；
ｋ）Ｚが（ａ−１）、（ａ−２）および（ａ−４）から選択される基であり、好ましくはＺが（ａ−２）若しくは（ａ−４）であり；
ｌ）Ｒ１１若しくはＲ１２が、水素、ヒドロキシおよびヒドロキシＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
ｍ）Ｒ１３が水素であり；
ｎ）アリールがフェニル、若しくはハロで置換されているフェニルであり；ならびに
ｏ）ヘテロアリールがピリジニル若しくはインドリルであり；
ｐ）ＸがＮＲ６、Ｓ若しくはＯであり、好ましくはＸがＮＲ６である、
のいずれか１種若しくはそれ以上または全部が当てはまる、式（Ｉ）の化合物よりなる。
【００５４】
興味深い化合物の第五の群（本明細書で群「Ｇ５」と称される）は、以下の制限、すなわち
ａ）ｎが２であり；
ｂ）各Ｒ１が水素であり；
ｃ）ｓが０であり；
ｄ）ｔが０であり；
ｅ）Ｒ２が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、ヒドロキシメチル、トリハロメチル好ましくはトリフルオロメチル、メチルオキシ、メチルカルボニルアミノおよびモルホリニルから選択され、より好ましくは、Ｒ２が水素、フルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチルおよびメチルオキシから選択され；
ｆ）Ｒ３が水素であり；
ｇ）−Ｄ−が−Ｏ−、−ＣＨ２−若しくは−ＮＨ−であり；好ましくは−Ｄ−が−Ｏ−若しくは−ＮＨ−であり、より好ましくは−Ｄ−が−Ｏ−であり；
ｈ）
【００５５】
【化９】
0005438008.tif 000010
【００５６】
が−ＣＨ＝Ｃ＜であり；
ｉ）Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に水素、メチル若しくはメチルオキシであり；
ｊ）Ｒ６が水素であり；
ｋ）Ｚが（ａ−１）、（ａ−２）および（ａ−４）から選択される基であり、好ましくはＺが（ａ−２）若しくは（ａ−４）であり、なおより好ましくはＺが（ａ−４）であり；ｌ）Ｒ１１およびＲ１２が、水素、ヒドロキシおよびヒドロキシメチルからそれぞれ独立に選択され；
ｍ）Ｒ１３が水素であり；
ｎ）アリールがフェニル、若しくはハロで置換されているフェニルであり；ならびに
ｏ）ヘテロアリールがピリジニル若しくはインドリルであり；
ｐ）ＸがＮＲ６、Ｓ若しくはＯであり、好ましくはＸがＮＲ６である、
のいずれか１種若しくはそれ以上または全部が当てはまる、式（Ｉ）の化合物よりなる。
【００５７】
興味深い化合物の第六の群（本明細書で群「Ｇ６」と称される）は、
ｎが１、２若しくは３であり、好ましくはｎが２であり；
−（ＣＨＲ１）ｎ−基の各炭素上のＲ１が、水素、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ
（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルおよびヘテロアリールＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
−（ＣＨＲ１）ｎ−基のいずれか１個のＲ１置換基が水素と異なる場合、−（ＣＨＲ１）ｎ−基の他のＲ１置換基がそれぞれ水素であり；
ｓが０であり；
ｔが０若しくは１であり、好ましくはｔが０であり；
Ｒ２が、水素、ハロ、シアノ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル好ましくはパーハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アリールチオ好ましくはフェニルチオ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびピペラジニルから選択され；
Ｒ３が水素若しくはＣ１−６アルキルであり；
−Ｄ−が−Ｏ−、−ＣＨＲ２０−若しくは−ＮＲ２０−であり、Ｒ２０が水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
【００５８】
【化１０】
0005438008.tif 000011
【００５９】
が−ＣＲ１９＝Ｃ＜であり、Ｒ１９が水素若しくはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ若しくはＣ１−６アルキルオキシであり；
Ｚが（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）および（ａ−５）から選択される基であり；
Ｒ１１若しくはＲ１２が、水素、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、シアノ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、アリール（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、アリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルおよび−（ＣＨ２）ｖ−（Ｃ（＝Ｏ））ｒ−（ＣＨ２）ｕ−ＮＲ１４Ｒ１５からそれぞれ独立に選択され；
ｖが０若しくは１であり；
ｒが０若しくは１であり；
ｕが０であり；
Ｒ１４およびＲ１５が、水素、Ｃ１−６アルキル、−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ１６Ｒ１７、およびヒドロキシで置換されているＣ１−１２アルキルからそれぞれ独立に選択されるか；若しくは
Ｒ１４およびＲ１５が、それらが結合されている窒素と一緒になってピロリジニルを形成し；
ｋが２であり；
Ｒ１６およびＲ１７がそれぞれ独立にＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１３が水素若しくはＣ１−６アルキルであり；
ＸがＮＲ６、Ｓ若しくはＮであり；好ましくはＸがＮＲ６であり、
アリールが、フェニル、若しくはハロで置換されているフェニルであり；ならびに
ヘテロアリールが、ピリジニル、インドリル、オキサジアゾリル若しくはテトラゾリルで
あり；ならびに、各ピリジニル、インドリル、オキサジアゾリル若しくはテトラゾリルが、場合によっては、Ｃ１−６アルキル、アリールおよびアリールＣ１−６アルキルから選択される１置換基で置換されていることができる、
式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループよりなる。
【００６０】
興味深い化合物の第七の群（本明細書で群「Ｇ７」と称される）は、
ｎが２であり；
各Ｒ１が水素であり；
ｓが０であり；
ｔが０であり；
Ｒ２が、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル好ましくはパーハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノおよびモルホリニルから選択され；より好ましくは、Ｒ２が水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル好ましくはパーハロＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルオキシから選択され；
Ｒ３が水素であり；
−Ｄ−が−Ｏ−、−ＣＨＲ２０−若しくは−ＮＲ２０−であり、Ｒ２０が水素およびＣ１−６アルキルから選択され；
【００６１】
【化１１】
0005438008.tif 000012
【００６２】
が−ＣＨ＝Ｃ＜であり；
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に水素、Ｃ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルキルオキシであり；
Ｒ６が水素であり；
Ｚが（ａ−１）、（ａ−２）および（ａ−４）から選択される基であり、好ましくはＺが（ａ−２）若しくは（ａ−４）であり、なおより好ましくはＺが（ａ−４）であり；ならびに
Ｒ１１若しくはＲ１２が、水素、ヒドロキシおよびヒドロキシＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択され；
ＸがＮＲ６、Ｓ若しくはＮであり；好ましくはＸがＮＲ６である、
式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループよりなる。
【００６３】
別の態様は、それらのいかなる立体異性体も包含する、式（Ｉ）
【００６４】
【化１２】
0005438008.tif 000013
【００６５】
［ここで
ｎが０、１、２、３若しくは４であり、かつ、ｎが０である場合には直接結合を意図して
おり、また、ここで
−（ＣＨＲ１）ｎ−基の各炭素上のＲ１が、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキルおよびＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択され、
前記モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル若しくはＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルのいずれも、ヒドロキシ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される１個若しくはそれ以上、好ましくは１若しくは２個の置換基で場合によってはかつ独立に置換されており；
ｓが０もしくは１であり、かつ、ｓが０である場合には直接結合を意図しており；
ｔが０もしくは１であり、かつ、ｔが０である場合には直接結合を意図しており；
Ｒ２が、
水素、ハロ、シアノ、アミノ；
ポリハロＣ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルおよびモノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキル（前記基のいずれも、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルおよびＣ１−６アルキルカルボニルオキシから選択される１個若しくはそれ以上、好ましくは１若しくは２個の置換基で場合によってはかつ独立に置換されており）
から選択され；
Ｒ３が、水素；Ｃ１−６アルキル；アリール；ヘテロアリール；Ｃ３−７シクロアルキル；ヒドロキシ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているＣ１−６アルキル；若しくはヒドロキシ、アミノ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているＣ３−７シクロアルキルであり；
【００６６】
【化１３】
0005438008.tif 000014
【００６７】
が、−ＣＲ７＝ＣＲ８−（そしてその場合点線は結合であり）、−ＣＲ７Ｒ９−ＣＲ８Ｒ１０−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ８Ｒ１０−若しくは−ＣＲ７Ｒ９−Ｃ（＝Ｏ）−であり、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９若しくはＲ１０が、
水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ；
ポリハロＣ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロ
アルキルＣ１−６アルキル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、Ｃ１−６アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノＣ１−６アルキル、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルおよびモノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニルＣ１−６アルキル（前記基のいずれも、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルおよびＣ１−６アルキルカルボニルオキシから選択される１個若しくはそれ以上、好ましくは１若しくは２個の置換基で場合によってはかつ独立に置換されており）
からそれぞれ独立に選択されるか；
または、Ｒ７およびＲ９が一緒になって、若しくはＲ８およびＲ１０が一緒になってのいずれかが、−（ＣＨ２）２−Ｏ−（ＣＨ２）２−および−（ＣＨ２）２−ＮＲ２１−（ＣＨ２）２−から選択される二価の基を形成し、Ｒ２１が水素、Ｃ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルキルオキシアルキルであるか；
または、Ｒ７およびＲ９が一緒になって、若しくはＲ８およびＲ１０が一緒になってのいずれかが、二価の基−（ＣＨ２）ｍ−を形成し、ｍが２、３、４、５若しくは６であり；−Ｄ−が、−Ｏ−若しくは−ＮＲ２０−であり、Ｒ２０が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルおよびＣ１−６アルキルオキシカルボニルから選択され；
【００６８】
【化１４】
0005438008.tif 000015
【００６９】
が、−ＣＲ１９＝Ｃ＜（そしてその場合点線は結合であり）、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ＜、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ＜、−ＣＨＲ１９−ＣＨ＜若しくは−ＣＨＲ１９−Ｎ＜であり、各Ｒ１９が独立に水素若しくはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、アミノ若しくはＣ１−６アルキルオキシであるか、または、Ｒ４およびＲ５が、一緒になって、メチレンジオキシ若しくはエチレンジオキシから選択される二価の基を形成し；
Ｒ６が水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル若しくはＣ１−６アルキルオキシカルボニルであり；
Ｚが
【００７０】
【化１５】
0005438008.tif 000016
【００７１】
から選択される基であり
ここで
Ｒ１１若しくはＲ１２が、水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ニトロ、ポリハロＣ１−６アルキル、シアノ、シアノＣ１−６アルキル、テトラゾロＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、アリール（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、ヘテロアリール（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、アリールＣ１−６アルキルカルボニル、ヘテロアリールＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル、Ｃ３−７シクロアルキル（ヒドロキシ）Ｃ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニルＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルオキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、アミノカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、アミノＣ１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカルボニルＣ１−６アルキルおよび−（ＣＨ２）ｖ−（Ｃ（＝Ｏ））ｒ−（ＣＨＲ１８）ｕ−ＮＲ１４Ｒ１５からそれぞれ独立に選択され、ここで
ｖが０、１、２、３、４、５若しくは６であり、かつ、ｖが０である場合には直接結合を意図しており；
ｒが０若しくは１であり、かつ、ｒが０である場合には直接結合を意図しており；
ｕが０、１、２、３、４、５若しくは６であり、かつ、ｕが０である場合には直接結合を意図しており；
Ｒ１８が水素若しくはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１４およびＲ１５が、水素；Ｃ１−１２アルキル；Ｃ１−６アルキルカルボニル；Ｃ１−６アルキルスルホニル；アリールＣ１−６アルキルカルボニル；Ｃ３−７シクロアルキル；Ｃ３−７シクロアルキルカルボニル；−（ＣＨ２）ｋ−ＮＲ１６Ｒ１７；ヒドロキシ、ヒドロキシカルボニル、シアノ、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリール若しくはヘテロアリールから選択される置換基で置換されているＣ１−１２アルキル；またはヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリール、アミノ、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリールＣ１−６アルキルから選択される置換基で置換されているＣ３−７シクロアルキルからそれぞれ独立に選択されるか、あるいは
Ｒ１４およびＲ１５が、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリニル；ピペリジニル；ピロリジニル；ピペラジニル；若しくはＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキル、アリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルおよびＣ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルから選択される置換基で置換されているピペラジニルを形成し；ここで
ｋが０、１、２、３、４、５若しくは６であり、かつ、ｋが０である場合には直接結合を意図しており；
Ｒ１６およびＲ１７が、水素；Ｃ１−１２アルキル；アリールＣ１−６アルキルオキシカルボニル；Ｃ３−７シクロアルキル；ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールおよびヘテロアリールから選択される置換基で置換されているＣ１−１２アルキル；ならびに、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールＣ１−６アルキルから選択される置換基で置換されているＣ３−７シクロアルキルからそれぞれ独立に選択されるか；または
Ｒ１６およびＲ１７が、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリニル、ピペラジニル、若しくはＣ１−６アルキルオキシカルボニルで置換されているピペラジニルを形成し；
Ｒ１３が、水素；Ｃ１−６アルキル；Ｃ３−７シクロアルキル；ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキルオキシおよびアリールから選択される置換基で置換されているＣ１−６アルキル；若しくはヒドロキシ、アミノ、アリールおよびＣ１−６アルキルオキシから選択される置換基で置換されているＣ３−７シクロアルキルであり；
アリールがフェニル若しくはナフタレニルであり；
各フェニル若しくはナフタレニルが、場合によっては、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、ポリハロＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される１、２若しくは３置換基で置換されていることができ；ならびに
各フェニル若しくはナフタレニルが、場合によっては、メチレンジオキシおよびエチレンジオキシから選択される二価の基で置換されていることができ；
ヘテロアリールが、ピリジニル、インドリル、キノリニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル若しくはテトラヒドロフラニルであり；
各ピリジニル、インドリル、キノリニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ベンゾフラニル若しくはテトラヒドロフラニルが、場合によっては、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、アミノ、ポリハロＣ１−６アルキル、アリール、アリールＣ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルキルオキシからそれぞれ独立に選択される１、２若しくは３置換基で置換されていることができ；および、
各ピリジニル、インドリル、キノリニル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾフラニル若しくはテトラヒドロフラニルが、場合によっては、メチレンジオキシ若しくはエチレンジオキシから選択される二価の基で置換されていることができる］
の化合物、
それらのＮ−オキシドの形態、それらの付加塩若しくはそれらの溶媒和物
よりなる。
【００７２】
とりわけ好ましい化合物の別の態様（本明細書で群「Ｇ８」と称される）は、ｔが０であり；ｓが０であり；ｎが２であり；ＸがＮＲ６、Ｓ若しくはＯ、とりわけＯであり；Ｒ１が水素であり；Ｒ２が水素若しくはハロ、とりわけ水素若しくはフルオロであり；Ｒ３が水素であり；Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立に水素、Ｃ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルキルオキシであり；Ｒ６が水素であり；
【００７３】
【化１６】
0005438008.tif 000017
【００７４】
が−ＣＲ１９＝Ｃ＜でありかつその場合は点線が結合であり、Ｒ１９が水素であり；Ｄが−Ｏ−、−ＣＨ２−若しくは−ＮＲ２０−であり、Ｒ２０が水素若しくはＣ１−６アルキルであり、とりわけＤがＯであり；Ｚが式（ａ−２）若しくは（ａ−４）の基であり；Ｒ１１およびＲ１２が水素、ヒドロキシルおよびヒドロキシＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択される、式（Ｉ）の化合物よりなる。
【００７５】
とりわけ好ましい化合物の別の態様（本明細書で群「Ｇ９」と称される）は、ＸがＮＲ６である式（Ｉ）の化合物よりなる。
【００７６】
とりわけ好ましい化合物の別の態様（本明細書で群「Ｇ１０」と称される）は、ＤがＯである式（Ｉ）の化合物よりなる。
【００７７】
とりわけ好ましい化合物の別の態様（本明細書で群「Ｇ１１」と称される）は、
【００７８】
【化１７】
0005438008.tif 000018
【００７９】
が−ＣＲ１９＝Ｃ＜でありかつその場合点線が結合であり、Ｒ１９が水素である、式（Ｉ）の化合物よりなる。
【００８０】
好ましくは、式（Ｉ）の化合物、およびとりわけ上の群「Ｇ１」ないし「Ｇ１１」のいずれか１種の化合物（本明細を通じて使用されるところの「群「Ｇ１」ないし群「Ｇ１１」のいずれか１種」という列挙は、本明細書で定義されるところの化合物群「Ｇ１」、「Ｇ２」、「Ｇ３」、「Ｇ４」、「Ｇ５」、「Ｇ６」、「Ｇ７」、「Ｇ８」、「Ｇ９」、「Ｇ１０」若しくは「Ｇ１１」のいずれか１種若しくはそれぞれへの特定の言及を包含する）中で、置換基−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲ３−（ＣＨ２）ｔ−Ｚは、置換基
【００８１】
【化１８】
0005438008.tif 000019
【００８２】
のＮ原子が結合されている中央フェニル環上の位置に関してパラ（ｐ−）位で中央フェニル環で結合されうる。
【００８３】
好ましい一態様において、式（Ｉ）の化合物、およびとりわけ上の群「Ｇ１」ないし「Ｇ１１」のいずれか１種の化合物中で、
【００８４】
【化１９】
0005438008.tif 000020
【００８５】
は−ＣＲ７＝ＣＲ８−、−ＣＲ７Ｒ９−ＣＲ８Ｒ１０−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ８Ｒ１０−若しくは−ＣＲ７Ｒ９−Ｃ（＝Ｏ）−であり、より好ましくは、
【００８６】
【化２０】
0005438008.tif 000021
【００８７】
は−ＣＲ７Ｒ９−ＣＲ８Ｒ１０−若しくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ８Ｒ１０−であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、若しくはＲ１０は、
水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ；
ポリハロＣ１−６アルキル好ましくはパーハロＣ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシルＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびピペラジニル（前記基のいずれも、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびＣ１−６アルキルオキシから選択される１個若しくはそれ以上、好ましくは１若しくは２個の置換基で場合によっては置換されている）
からそれぞれ独立に選択されるか；
または、Ｒ７およびＲ９が一緒になって、若しくはＲ８およびＲ１０が一緒になってのいずれかが、二価の基−（ＣＨ２）ｍ−を形成し、ｍが２、３、４、５若しくは６である。
【００８８】
別の好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物、およびとりわけ上の群「Ｇ１」ないし「Ｇ１１」のいずれか１種の化合物中で、
【００８９】
【化２１】
0005438008.tif 000022
【００９０】
は−ＣＲ７＝ＣＲ８−、−ＣＲ７Ｒ９−ＣＲ８Ｒ１０−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ８Ｒ１０−若しくは−ＣＲ７Ｒ９−Ｃ（＝Ｏ）−であり、より好ましくは、
【００９１】
【化２２】
0005438008.tif 000023
【００９２】
は−ＣＲ７Ｒ９−ＣＲ８Ｒ１０−若しくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ８Ｒ１０−であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、若しくはＲ１０は、
水素、ハロ、ヒドロキシ；
パーハロＣ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノおよびモルホリニル（前記基のいずれも、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびＣ１−６アルキルオキシから選択される１個若しくはそれ以上、好ましくは１若しくは２個の置換基で場合によっては置換されている）
からそれぞれ独立に選択されるか；
または、Ｒ７およびＲ９が一緒になって、若しくはＲ８およびＲ１０が一緒になってのいずれかが、二価の基−（ＣＨ２）ｍ−を形成し、ｍが２、３、４、５若しくは６である。
【００９３】
さらなる好ましい一態様において、式（Ｉ）の化合物、およびとりわけ上の群「Ｇ１」ないし「Ｇ１１」のいずれか１種の化合物中で、
【００９４】
【化２３】
0005438008.tif 000024
【００９５】
は−ＣＲ７＝ＣＲ８−、−ＣＲ７Ｒ９−ＣＲ８Ｒ１０−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ８Ｒ１０−若しくは−ＣＲ７Ｒ９−Ｃ（＝Ｏ）−であり、より好ましくは、
【００９６】
【化２４】
0005438008.tif 000025
【００９７】
は−ＣＲ７Ｒ９−ＣＲ８Ｒ１０−若しくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ８Ｒ１０−であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、若しくはＲ１０は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、パーハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノおよびモルホリニルからそれぞれ独立に選択されるか、または、Ｒ７およびＲ９が一緒になって、若しくはＲ８およびＲ１０が一緒になってのいずれかが、二価の基−（ＣＨ２）ｍ−を形成し、ｍが２、３、４、５若しくは６である。
【００９８】
さらなる好ましい一態様において、式（Ｉ）の化合物、およびとりわけ上の群「Ｇ１」ないし「Ｇ１１」のいずれか１種の化合物中で、
【００９９】
【化２５】
0005438008.tif 000026
【０１００】
は−ＣＲ７＝ＣＲ８−、−ＣＲ７Ｒ９−ＣＲ８Ｒ１０−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ８Ｒ１０−若しくは−ＣＲ７Ｒ９−Ｃ（＝Ｏ）−であり、より好ましくは、
【０１０１】
【化２６】
0005438008.tif 000027
【０１０２】
は−ＣＲ７Ｒ９−ＣＲ８Ｒ１０−若しくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ８Ｒ１０−であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、若しくはＲ１０は、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、パーハロＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、または、Ｒ７およびＲ９が一緒になって、若しくはＲ８およびＲ１０が一緒になってのいずれかが、二価の基−（ＣＨ２）ｍ−を形成し、ｍが２、３、４、５若しくは６である。
【０１０３】
さらなる好ましい一態様において、式（Ｉ）の化合物、およびとりわけ上の群「Ｇ１」ないし「Ｇ１１」のいずれか１種の化合物中で、
【０１０４】
【化２７】
0005438008.tif 000028
【０１０５】
は−ＣＲ７＝ＣＲ８−、−ＣＲ７Ｒ９−ＣＲ８Ｒ１０−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ８Ｒ１０−若しくは−ＣＲ７Ｒ９−Ｃ（＝Ｏ）−であり、より好ましくは、
【０１０６】
【化２８】
0005438008.tif 000029
【０１０７】
は−ＣＲ７Ｒ９−ＣＲ８Ｒ１０−若しくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ８Ｒ１０−であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、若しくはＲ１０はそれぞれ水素である。
【０１０８】
好ましい一態様において、式（Ｉ）の化合物、およびとりわけ上の群「Ｇ１」ないし「Ｇ１１」のいずれか１種の化合物中で、
【０１０９】
【化２９】
0005438008.tif 000030
【０１１０】
は−ＣＲ７Ｒ９−ＣＲ８Ｒ１０−であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は上で定義されるとおりである。
【０１１１】
別の好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物、およびとりわけ上の群「Ｇ１」ないし「Ｇ１１」のいずれか１種の化合物中で、
【０１１２】
【化３０】
0005438008.tif 000031
【０１１３】
は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ８Ｒ１０−若しくは−ＣＲ７Ｒ９−Ｃ（＝Ｏ）−であり、より好ましくは、
【０１１４】
【化３１】
0005438008.tif 000032
【０１１５】
は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ８Ｒ１０であり、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、若しくはＲ１０は上で定義されるとおりである。
【０１１６】
別の好ましい態様において、式（Ｉ）の化合物、およびとりわけ上の群「Ｇ１」ないし「Ｇ１１」のいずれか１種の化合物中で、
【０１１７】
【化３２】
0005438008.tif 000033
【０１１８】
は、−ＣＨ２−ＣＨ２−；−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−；−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−；−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−；−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）−；−Ｃ（
＝Ｏ）−ＣＨ２−；−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＣＨ３）−；−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（ＣＨ３）２−；−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＦ２−；
【０１１９】
【化３３】
0005438008.tif 000034
【０１２０】
である。
【０１２１】
さらに、いくつかの態様において、
【０１２２】
【化３４】
0005438008.tif 000035
【０１２３】
が−ＣＲ７Ｒ９−ＣＲ８Ｒ１０−である場合、以下の制限、すなわち
ａ）Ｒ７およびＲ９のいずれか一方若しくは双方が水素と異なる場合には、Ｒ８およびＲ１０の少なくとも一方および好ましくは双方が水素であるか；または
ｂ）Ｒ８およびＲ１０のいずれか一方若しくは双方が水素と異なる場合には、Ｒ７およびＲ９の少なくとも一方および好ましくは双方が水素であるか；または
ｃ）Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の２置換基が水素と異なる場合には、Ｒ７若しくはＲ９が前記２置換基の一方であり、かつ、Ｒ８若しくはＲ１０が前記２置換基の他のものであるか；または
ｄ）好ましくは、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の１若しくは２置換基が水素と異なる場合には、前記１若しくは２置換基がＲ８およびＲ１０から選択される、
のいずれか１種が好ましくは当てはまることができる。
【０１２４】
さらに、いくつかの態様において、
【０１２５】
【化３５】
0005438008.tif 000036
【０１２６】
が−ＣＲ７＝ＣＲ８−である場合、以下の制限、すなわち
ａ）Ｒ７が水素と異なる場合にはＲ８が水素であるか；または
ｂ）Ｒ８が水素と異なる場合にはＲ７が水素である、
のいずれか１種が好ましくは当てはまることができる。
【０１２７】
さらなる一態様において、
【０１２８】
【化３６】
0005438008.tif 000037
【０１２９】
が−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ８Ｒ１０である場合、Ｒ８およびＲ１０の少なくとも一方が水素である。
【０１３０】
さらなる一態様において、
【０１３１】
【化３７】
0005438008.tif 000038
【０１３２】
が−ＣＲ７Ｒ９−Ｃ（＝Ｏ）−である場合、Ｒ７およびＲ９の少なくとも一方が水素である。
【０１３３】
表１は、本明細書の適する
【０１３４】
【化３８】
0005438008.tif 000039
【０１３５】
基のいくつかの制限しない例を列挙する。
【０１３６】
【表１−１】
0005438008.tif 000040
【０１３７】
【表１−２】
0005438008.tif 000041
【０１３８】
表１に列挙されるいずれか１種の選択肢で、−Ｄ−は−Ｏ−、−ＣＨＲ２０−若しくは−ＮＲ２０−であることができ、Ｒ２０は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルおよびＣ１−６アルキルオキシカルボニルから選択され、好ましくは、Ｒ２０は水素およびＣ１−６アルキルから選択され、より好ましくはＲ２０が水素であり；ならびに、なおより好ましくは−Ｄ−が−Ｏ−である。
【０１３９】
従って、化合物の例示的な好ましい群は、
ｎが２であり；各Ｒ１が水素であり；ｓが０であり；ｔが０であり；Ｒ２が水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル好ましくはパーハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノおよびモルホリニルから選択され；Ｒ３が水素であり；−Ｄ−が−Ｏ−若しくはＮＲ２０であり、Ｒ２０が水素若しくはＣ１−６アルキルであり；
【０１４０】
【化３９】
0005438008.tif 000042
【０１４１】
が−ＣＲ１９＝Ｃ＜であり、Ｒ１９が水素若しくはＣ１−６アルキル；であり；Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立に水素、Ｃ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルキルオキシであり；Ｒ６が水素であり；Ｚが（ａ−１）、（ａ−２）、（ａ−３）、（ａ−４）および（ａ−５）から選択される基であり；Ｒ１１若しくはＲ１２が水素、ヒドロキシおよびヒドロキシＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択され；Ｒ１３が水素であり；ならびに
【０１４２】
【化４０】
0005438008.tif 000043
【０１４３】
が−ＣＲ７＝ＣＲ８−、−ＣＲ７Ｒ９−ＣＲ８Ｒ１０−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ８Ｒ１０−若しくは−ＣＲ７Ｒ９−Ｃ（＝Ｏ）−であり、より好ましくは
【０１４４】
【化４１】
0005438008.tif 000044
【０１４５】
が−ＣＲ７Ｒ９−ＣＲ８Ｒ１０−若しくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ８Ｒ１０−であり、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９若しくはＲ１０が、
水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ；
ポリハロＣ１−６アルキル好ましくはパーハロＣ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、Ｃ３−７シクロアルキルＣ１−６アルキルオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシ、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、ヒドロキシＣ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルキルオキシカルボニル、Ｃ１−６アルキルカルボニルオキシ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノカルボニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニルおよびピペラジニル（前記基のいずれも、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびＣ１−６アルキルオキシから選択される１個若しくはそれ以上、好ましくは１若しくは２個の置換基で場合によっては置換されている）
からそれぞれ独立に選択されるか；
または、Ｒ７およびＲ９が一緒になって、若しくはＲ８およびＲ１０が一緒になってのいずれかが、二価の基−（ＣＨ２）ｍ−を形成し、ｍが２、３、４、５若しくは６であり；より好ましくは、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、
水素、ハロ、ヒドロキシ；
パーハロＣ１−６アルキル；
Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、アリールＣ１−６アルキル、ヘテロアリールＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、アリールＣ１−６アルキルオキシ、ヘテロアリールＣ１−６アルキルオキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノおよびモルホリニル（前記基のいずれも、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびＣ１−６アルキルオキシから選択される１個若しく
はそれ以上、好ましくは１若しくは２個の置換基で場合によっては置換されている）
からそれぞれ独立に選択されるか；
または、Ｒ７およびＲ９が一緒になって、若しくはＲ８およびＲ１０が一緒になってのいずれかが、二価の基−（ＣＨ２）ｍ−を形成し、ｍが２、３、４、５若しくは６である、式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループよりなる。
【０１４６】
化合物のさらなる例示的な好ましい群は、
ｎが２であり；各Ｒ１が水素であり；ｓが０であり；ｔが０であり；Ｒ２が水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ポリハロＣ１−６アルキル好ましくはパーハロＣ１−６アルキルおよびＣ１−６アルキルオキシから選択され；Ｒ３が水素であり；−Ｄ−が−Ｏ−若しくはＮＨ−であり、好ましくは−Ｄ−が−Ｏ−であり；
【０１４７】
【化４２】
0005438008.tif 000045
【０１４８】
が−ＣＨ＝Ｃ＜であり；Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立に水素、Ｃ１−６アルキル若しくはＣ１−６アルキルオキシであり；Ｒ６が水素であり；Ｚが（ａ−１）、（ａ−２）および（ａ−４）から選択される基であり、好ましくはＺが（ａ−２）若しくは（ａ−４）であり、なおより好ましくはＺが（ａ−４）であり；Ｒ１１若しくはＲ１２が水素、ヒドロキシおよびヒドロキシＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択され；ならびに、
【０１４９】
【化４３】
0005438008.tif 000046
【０１５０】
が−ＣＲ７＝ＣＲ８−、−ＣＲ７Ｒ９−ＣＲ８Ｒ１０−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ８Ｒ１０−若しくは−ＣＲ７Ｒ９−Ｃ（＝Ｏ）−であり、より好ましくは
【０１５１】
【化４４】
0005438008.tif 000047
【０１５２】
が−ＣＲ７Ｒ９−ＣＲ８Ｒ１０−若しくは−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ８Ｒ１０−であり、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、ハロＣ１−６アルキル、パーハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルオキシ、モノ若しくはジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、Ｃ１−６アルキルカルボニルアミノおよびモルホリニルからそれぞれ独立に選択されるか、または、Ｒ７およびＲ９が一緒になって、若しくはＲ８およびＲ１０が一緒になってのいずれかが、二価の基−（ＣＨ２）ｍ−を形成し、ｍが２、３、４、５若しくは６であり；
より好ましくは、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９若しくはＲ１０が、水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、パーハロＣ１−６アルキルからそれぞれ独立に選択されるか、または、Ｒ７およびＲ９が一緒になって、若しくはＲ８およびＲ１０が一緒になってのいずれかが、二価の基−（ＣＨ２）ｍ−を形成し、ｍが２、３、４、５若しくは６であり；
また好ましくは各Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９若しくはＲ１０が水素である、
式（Ｉ）の化合物若しくはそれらのいずれかのサブグループよりなる。
【０１５３】
表２は、本発明で製造した式（Ｉ）の化合物の好ましいが制限しない例を列挙する。
【０１５４】
【表２】
0005438008.tif 000048
【０１５５】
とりわけ顕著な所望の生物学的効果を達成しうる、化合物番号１および２、より好ましくは化合物番号１がとりわけ好ましい。
【０１５６】
さらに好ましい化合物は、とりわけ顕著な所望の生物学的効果を達成しうる、化合物番号２２、１３、２５、３４、２７、５、１２、１１である。従って、好ましい化合物は、それらのいかなる立体異性体；
それらのＮ−オキシドの形態、それらの付加塩若しくはそれらの溶媒和物
も包含する、
【０１５７】
【化４５】
0005438008.tif 000049
【０１５８】
から選択される。
【０１５９】
式（Ｉ）の化合物、それらのＮ−オキシド、製薬学的に許容できる塩、溶媒和物、およびそれらの立体化学的異性体は慣習的様式で製造しうる。出発原料および中間体のいくつかは既知化合物であり、そして商業的に入手可能であるか、若しくは当該技術分野で公知のところの慣習的反応手順に従って製造しうる。
【０１６０】
多数のこうした製造方法をより詳細に下述することができる。式（Ｉ）の最終化合物を得る他の方法は実施例に記述する。
【０１６１】
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）中間体を、Ｗが例えばハロ、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ若しくはヨード、またはメチルスルホニルオキシ、４−メチルフェニルスルホニルオキシなどのようなスルホニルオキシ基のような適切な脱離基である式（ＩＩＩ）の中間体もしくはその適切な酸付加塩と反応させることにより製造し得る。該反応は、例えばアルコール、例えばメタノール、エタノール、２−メトキシエタノール、プロパノール、ブタノールなど；エーテル、例えば場合によっては塩酸との混合物中の１，４−ジオキサ
ン、１，１’−オキシビスプロパンなど；ケトン、例えば４−メチル−２−ペンタノン；若しくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ニトロベンゼン、アセトニトリル、酢酸などのような反応不活性溶媒中で実施し得る。例えばアルカリ若しくはアルカリ土類金属炭酸塩または有機塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエタンアミン若しくは炭酸ナトリウムのような適切な塩基の添加を利用して、反応の経過中に遊離される酸を中和しうる。少量の適切な金属ヨウ化物、例えばヨウ化ナトリウム若しくはカリウムを添加して反応を促進しうる。攪拌が反応の速度を高めうる。該反応は、便宜的に、室温と反応混合物の還流温度の間の範囲にわたる温度で実施することができ、また、所望の場合は、該反応は高圧で実施しうる。
【０１６２】
【化４６】
0005438008.tif 000050
【０１６３】
上の反応は、Ｐが適する保護基、例えばＣ１−６アルキルオキシカルボニルを表す式（ＸＩＸ）の対応する中間体から出発して、式（Ｉ−ｄ）の化合物と本明細書で称される、
【０１６４】
【化４７】
0005438008.tif 000051
【０１６５】
が−ＣＲ７Ｒ９−ＣＲ８Ｒ１０−であり、Ｒ８およびＲ１０が一緒になって二価の基−（ＣＨ２）２−ＮＲ２１−（ＣＨ２）２−を形成し、Ｒ２１が水素を表し、ならびにＲ７およびＲ９が水素を表す式（Ｉ）の化合物を製造するのにもまた使用し得る。
【０１６６】
【化４８】
0005438008.tif 000052
【０１６７】
上の反応は、式（ＸＸ）の対応する中間体から出発して、本明細書で式（Ｉ−ｅ）の化合物と称される、
【０１６８】
【化４９】
0005438008.tif 000053
【０１６９】
が−ＣＲ７Ｒ９−ＣＲ８Ｒ１０−であり、Ｒ８がヒドロキシＣ１−６アルキルを表し、ならびにＲ７、Ｒ９およびＲ１０が水素を表す式（Ｉ）の化合物を製造するのにもまた使用し得る。
【０１７０】
【化５０】
0005438008.tif 000054
【０１７１】
式（Ｉ−ｅ）の化合物は、式（ＸＸＩ）の対応する中間体を、適する溶媒、例えばテトラヒドロフランの存在下でアルコール官能基の適する脱保護剤例えばフッ化テトラブチルアンモニウムと反応させてもまた製造し得る。
【０１７２】
【化５１】
0005438008.tif 000055
【０１７３】
式（Ｉ）の化合物は、Ａが例えばハロ、例えばフルオロ、ブロモ若しくはヨード、またはメチルスルホニルオキシ、４−メチルフェニルスルホニルオキシなどのようなスルホニルオキシ基のような適切な脱離基である式（ＩＶ）の中間体を式（Ｖ）の中間体と反応させることにより製造し得る。例えば、アルカリ若しくはアルカリ土類金属炭酸塩または有機塩基、例えば炭酸セシウムのような適切な塩基の添加を利用して、反応の経過中に遊離される酸を中和しうる。該反応は、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどのような反応不活性溶媒中で実施し得る。
【０１７４】
【化５２】
0005438008.tif 000056
【０１７５】
本明細書で式（Ｉ−ａ）の化合物と称される−（ＣＨＲ１）ｎ−が（ＣＨＲ１）ｎ−１ＣＨ２−である式（Ｉ）の化合物は、式（ＶＩ）の中間体をテトラヒドロフランのような適する溶媒中で水素化アルミニウムリチウムで還元することにより製造し得る。
【０１７６】
【化５３】
0005438008.tif 000057
【０１７７】
式（Ｉ−ａ）の化合物は、アルコール、例えばメタノールのような適する溶媒および酸、例えば酢酸中で、水素化ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）、例えば水素化ホウ素ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ  ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｂｏｒａｔｅ）、若しくはポリマーに支持される水素化シアノホウ酸塩のような適切な試薬の存在下に、式（ＶＩＩ）の適切なカルボキシアルデヒドを式（Ｖ）の中間体と反応させることによってもまた製造し得る。
【０１７８】
【化５４】
0005438008.tif 000058
【０１７９】
同一の方法で、本明細書で式（Ｉ−ｂ）の化合物と称されるｔが１である式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の中間体を式ＨＣ（＝Ｏ）Ｚの適切なカルボキシアルデヒドと反応させることにより製造しうる。
【０１８０】
本明細書で式（Ｉ−ｃ）の化合物と称されるｓが１である式（Ｉ）の化合物は、テトラヒドロフランのような適する溶媒中で式（ＶＩＩＩ）の中間体を水素化アルミニウムリチウムで還元することにより製造し得る。
【０１８１】
【化５５】
0005438008.tif 000059
【０１８２】
本明細書で式（Ｉ−ｆ）の化合物と称される、
【０１８３】
【化５６】
0005438008.tif 000060
【０１８４】
が−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ８Ｒ１０−であり、Ｒ８およびＲ１０が水素を表す式（Ｉ）の化合
物は、適する還元剤、例えばテトラヒドロフラン−トリヒドロホウ酸複合体との反応により、本明細書で式（Ｉ−ｇ）の化合物と称される、
【０１８５】
【化５７】
0005438008.tif 000061
【０１８６】
が−ＣＨ２−ＣＨ２−である式（Ｉ）の化合物に転化し得る。
【０１８７】
【化５８】
0005438008.tif 000062
【０１８８】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの中間体は、技術既知の反応若しくは官能基変換を介して相互にもまた転化しうる。多数のこうした変換は既に上述されている。他の例は、対応するカルボン酸若しくはアルコールへのカルボン酸エステルの加水分解；対応するカルボン酸若しくはアミンへのアミドの加水分解；対応するアミドへのニトリルの加水分解であり；イミダゾール若しくはフェニル上のアミノ基は、技術既知のジアゾ化反応および水素によるジアゾ基のその後の置換により水素により置換することができ；アルコールはエステルおよびエーテルに転化することができ；一級アミンは二級若しくは三級アミンに転化することができ；二重結合は対応する単結合に水素化することができ；フェニル基上のヨード基は適するパラジウム触媒の存在下に一酸化炭素挿入によりエステル基に転化することができ；などである。
【０１８９】
本明細書で式（ＩＩ−ａ）の中間体と称されるｓが０でありかつＲ３が水素である式（ＩＩ）の中間体は、メタノール若しくはエタノールまたはテトラヒドロフランのような適する溶媒中、ラネーニッケル若しくは炭上パラジウム（Ｐｄ／Ｃ）のような金属触媒および水素のような適切な還元剤の存在下に、式（ＩＸ）の中間体で開始するニトロからアミンへの還元反応により製造し得る。
【０１９０】
【化５９】
0005438008.tif 000063
【０１９１】
本明細書で式（ＩＩ−ａ−１）の中間体と称される−（ＣＨＲ１）ｎ−が（ＣＨＲ１）ｎ−１ＣＨ２−である式（ＩＩ−ａ）の中間体は、適する酸、例えば塩酸および適する溶媒、例えばジオキサンの存在下で、Ｐが適する保護基、例えばＣ１−６アルキルオキシカルボニルを表す式（ＸＸＶＩＩ）の中間体を脱保護することによってもまた製造し得る。式（ＸＸＶＩＩ）の中間体は、適する還元剤、例えばシアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で、式（ＶＩＩ）の中間体を式（ＸＸＶＩＩＩ）の中間体と反応させることにより製造し得る。
【０１９２】
【化６０】
0005438008.tif 000064
【０１９３】
式（ＶＩ）の中間体は、Ｎ’−（エチルカルボンイミドイル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，３−プロパンジアミン一塩酸塩（ＥＤＣ）および１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）のような適切な脱水試薬の存在下に、式（ＶＩＩ）の中間体を式（Ｖ）の中間体と反応させることにより製造し得る。該反応は、ジクロロメタンおよびテトラヒドロフランの混合物のような適する溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下で実施しうる。
【０１９４】
【化６１】
0005438008.tif 000065
【０１９５】
式（ＶＩＩ）の中間体は、式（ＸＩ）の中間体をテトラヒドロフランのような適する溶媒中で水素化アルミニウムリチウムと反応させることにより製造し得る。
【０１９６】
【化６２】
0005438008.tif 000066
【０１９７】
式（ＶＩＩＩ）の中間体は、アセトニトリルのような適する溶媒中、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウムのような適する脱水剤およびトリエチルアミンの存在下で、式（ＸＩＩ）の中間体を式（ＸＩＩＩ）の中間体と反応させることにより製造し得る。
【０１９８】
【化６３】
0005438008.tif 000067
【０１９９】
式（ＩＸ）の中間体は、Ａが上のような適切な脱離基である式（ＩＶ）の中間体を、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどのような適切な溶媒中、好ましくは適する塩基、例えばＣｓ２ＣＯ３の存在下で式（ＸＩＶ）の中間体と反応させることにより製造し得る。
【０２００】
【化６４】
0005438008.tif 000068
【０２０１】
が−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ８Ｒ１０−若しくは−ＣＲ７Ｒ９−Ｃ（＝Ｏ）−である式（ＩＸ）の中間体は、適する還元剤、例えばテトラヒドロフラン−トリヒドロホウ酸複合体との反応により、
【０２０２】
【化６５】
0005438008.tif 000069
【０２０３】
が−ＣＨ２−ＣＲ８Ｒ１０−若しくは−ＣＲ７Ｒ９−ＣＨ２−である式（ＩＸ）の中間体に転化し得る。
【０２０４】
【化６６】
0005438008.tif 000070
【０２０５】
本明細書で式（ＩＸ−ａ）の中間体と称される、ＤがＯでありかつ
【０２０６】
【化６７】
0005438008.tif 000071
【０２０７】
が−ＣＲ７Ｒ９−ＣＲ８Ｒ１０−である式（ＩＸ）の中間体は、適する塩基、例えば水素化ナトリウム若しくは水酸化カリウム、および適する溶媒、例えばテトラヒドロフラン若しくはＮ，Ｎ−ジメチルスルホキシドの存在下での、Ｗが上で定義されるとおりである式（ＸＸＩＩ）の中間体の環化によってもまた製造し得る。
【０２０８】
【化６８】
0005438008.tif 000072
【０２０９】
式（ＸＸＩＩ）の中間体は、式（ＸＸＩＩＩ）の中間体を、適する溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルスルホキシドの存在下で、上で定義されるところのＷを伴う式（ＸＸＩＶ）の中間体と反応させることにより製造し得る。適する塩基、例えば重炭酸ナトリウムの添加を利用して、反応の経過中に遊離される酸を中和しうる。
【０２１０】
【化６９】
0005438008.tif 000073
【０２１１】
式（ＸＸＩＩＩ）の中間体は、式（ＸＸＶ）の中間体を、適する溶媒、例えばアルコール、例えばエタノールの存在下で式（ＸＸＶＩ）の中間体と反応させることにより製造し得る。
【０２１２】
【化７０】
0005438008.tif 000074
【０２１３】
Ｒ７およびＲ９が水素である式（ＸＸＶＩ）の中間体は、適する塩基、例えば水酸化カリウム若しくは水素化ナトリウム、および適する溶媒、例えばアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホキシドの存在下に、
【０２１４】
【化７１】
0005438008.tif 000075
【０２１５】
をヨウ化トリメチルスルホキソニウムと反応させることにより製造し得る。
【０２１６】
式（ＩＸ−ａ）の中間体は、Ｗが上で定義されるとおりである式（ＸＶＩＩ）の中間体を、適する溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルスルホキシドの存在下で式（ＸＸＶ）の中間体と反応させること、その後、式（ＸＸＩＶ）の中間体および適する塩基、例えば重炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウムの添加によってもまた製造し得る。
【０２１７】
【化７２】
0005438008.tif 000076
【０２１８】
式（ＸＩＩ）の中間体は、エタノールのような適する溶媒中、水酸化ナトリウムおよび水の存在下で式（ＸＶ）の中間体を転化することにより製造し得る。
【０２１９】
【化７３】
0005438008.tif 000077
【０２２０】
式（ＸＶ）の中間体は、Ａが上のような適切な脱離基である式（ＩＶ）の中間体を、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランなどのような適切な溶媒中で式（ＸＶＩ）の中間体と反応させることにより製造し得る。
【０２２１】
【化７４】
0005438008.tif 000078
【０２２２】
式（Ｖ）、（ＸＩＶ）若しくは（ＸＶＩ）のいずれの中間体も、とりわけ、適切な不活性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、好ましくは反応の間に形成される酸を中和するための塩基、例えばＫ２ＣＯ３の存在下での、Ｌ１ないしＬ８がそれぞれ独立に例えばハロ、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード若しくはＣ１−６アルキルオキシ、例えばメチルオキシ、より好ましくはクロロ若しくはブロモのような適する脱離基であ
る式（ＸＶＩＩＩ−ａ）、（ＸＶＩＩＩ−ｂ）、（ＸＶＩＩＩ−ｃ）若しくは（ＸＶＩＩＩ−ｄ）のいずれかの中間体での、Ｔがそれぞれ−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲ３−（ＣＨ２）ｔ−Ｚ、−ＮＯ２若しくは−ＣＮでありかつ−ＤＨが−ＯＨ若しくは−ＮＨ２である式（ＸＶＩＩ）の中間体の環状縮合（ｃｙｃｌｏ−ｃｏｎｄｅｎｓａｔｉｏｎ）により製造しうる。
【０２２３】
【化７５】
0005438008.tif 000079
【０２２４】
【化７６】
0005438008.tif 000080
【０２２５】
が−ＣＨ２−ＣＲ８Ｒ１０−若しくは−ＣＲ７Ｒ９−ＣＨ２−である式（Ｖ）、（ＸＩＶ）若しくは（ＸＶＩ）のいずれかの中間体は、アルコール、例えばメタノールのような適する溶媒中、水素化ホウ素のような適切な還元試薬の存在下で、
【０２２６】
【化７７】
0005438008.tif 000081
【０２２７】
がそれぞれ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＲ８Ｒ１０−若しくは−ＣＲ７Ｒ９−Ｃ（＝Ｏ）−である式（Ｖ）、（ＸＩＶ）若しくは（ＸＶＩ）のいずれかの対応する中間体から製造し得る。
【０２２８】
【化７８】
0005438008.tif 000082
【０２２９】
ここでＴは−（ＣＨ２）ｓ−ＮＲ３−（ＣＨ２）ｔ−Ｚ、−ＮＯ２若しくは−ＣＮのいずれかである。
【０２３０】
本明細書で式（Ｖ−ａ）の中間体と称される、ＤがＮ−Ｃ１−６アルキルでありかつＲ３が水素でありおよびｓが０である式（Ｖ）の中間体は、以下の反応スキームに従ってもまた製造し得、ここで、段階（ａ）で、式（ＸＸＩＸ）の中間体を、適する溶媒例えばジクロロメタンおよび適する塩基例えばトリエチルアミン若しくは４−ジメチルアミノピリジン中での例えば二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルとの反応により、適する保護基例えばＣ１−６アルキルオキシカルボニルで保護して式（ＸＸＸ）の中間体をもたらし、これを、次の段階（ｂ）で、適する塩基例えば炭酸二カリウムおよび適する溶媒例えばアセトニトリルの存在下で適するアルキル化剤例えばＣ１−６アルキルヨウ化物との反応により、式（ＸＸＸＩ）の中間体にアルキル化する。段階（ｃ）において、式（ＸＸＸＩ）の中間体を、適する触媒例えばラネーニッケルおよび適する溶媒例えばアルコール例えばメタノールの存在下で、式（ＸＸＸＩＩ）の対応するアミンに水素化する。段階（ｄ）において、式（ＸＸＸＩＩ）の中間体は、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の中間体から出発する、式（ＩＩ）の化合物について上述された反応手順に従って、式（ＩＩＩ）の中間体と反応させて、式（Ｖ−ａ）の中間体をもたらす。
【０２３１】
【化７９】
0005438008.tif 000083
【０２３２】
式（ＸＸＩ）の中間体は、式（Ｉ）の化合物について上述された合成プロトコルに従い、しかし中間体（ＩＩ）の適切なＳｉ誘導体から出発して製造し得る。式（ＩＩ）のこの適切なＳｉ誘導体は、中間体（ＩＩ）について上述されたプロトコルに従って製造し得る。
【０２３３】
式（Ｉ）のいくつかの化合物および中間体のいくつかは、それらの構造に最低１個のステレオジェン中心を有しうる。いかなるこうしたステレオジェン中心も、Ｒ若しくはＳ配置で独立に存在しうる。
【０２３４】
本発明の式（Ｉ）の化合物のいくつかおよび中間体のいくつかは非対称炭素原子を含有しうる。上述された方法で製造されるところのこうした化合物は、一般に鏡像異性体若しくはジアステレオマーのラセミ混合物であることができ、それらは技術既知の分割手順に従って相互から分離し得る。例えば、ジアステレオマーは選択的結晶化のような物理的方法、若しくはクロマトグラフィー技術、例えばカウンターカレント分配、液体クロマトグラフィーおよび類似の方法により分離し得る。鏡像異性体は、最初に、例えばキラル酸のような適する分割剤で前記ラセミ混合物をジアステレオマー塩若しくは化合物の混合物に転化すること；その後、例えば選択的結晶化、超臨界液体クロマトグラフィー若しくはクロマトグラフィー技術、例えば液体クロマトグラフィーおよび類似の方法により、ジアステレオマー塩若しくは化合物の前記混合物を物理的に分離すること；ならびに、最後に、前記分離されたジアステレオマー塩若しくは化合物を対応する鏡像異性体に転化することにより、ラセミ混合物から得ることができる。純粋な立体化学的異性体は、適切な中間体および出発原料の純粋な立体化学的異性体からもまた得ることができるが、但し、介在反応が立体特異的に起こる。
【０２３５】
式（Ｉ）の化合物、それらの製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドおよび立体異性体は、それらがｐ５３とＭＤＭ２の間の相互作用を阻害するために貴重な薬理学的特性を有する。
【０２３６】
「ＭＤＭ２」（Ｍｕｒｉｎｅ  Ｄｏｕｂｌｅ  Ｍｉｎｕｔｅ２）という用語は、ｍｄｍ２遺伝子の発現の結果として得られるタンパク質を意味するのに本明細書で使用する。本用語の意味内で、ＭＤＭ２は、ｍｄｍ２によりコードされる全タンパク質、それらの変異体、それらの選択的スライス（ｓｌｉｃｅ）タンパク質およびそれらのリン酸化タンパク質を包含する。加えて、本明細書で使用されるところの「ＭＤＭ２」という用語は、ＭＤＭ２アナログ、例えばＭＤＭ４としてもまた知られるＭＤＭＸ、ならびに他の動物のＭＤＭ２ホモログおよびアナログ、例えばヒトホモログＨＤＭ２若しくはヒトアナログＨＤＭＸを包含する。
【０２３７】
「相互作用を阻害すること」若しくは「相互作用の阻害剤」という用語は、１種若しくはそれ以上の分子、ペプチド、タンパク質、酵素若しくは受容体の直接若しくは間接的会合を予防若しくは低下させること；または１種若しくはそれ以上の分子、ペプチド、タンパク質、酵素若しくは受容体の正常活性を予防若しくは低下させることを意味するのに本明細書で使用する。
【０２３８】
「ｐ５３のＭＤＭ２との相互作用の阻害剤」若しくは「ｐ５３−ＭＤＭ２阻害剤」という用語は、Ｃ．１で記述されるアッセイでｐ５３の発現を増大させる剤を記述するのに本明細書で使用する。この増大は、限定されるものでないが、以下の作用機序、すなわち
−ｐ５３とＭＤＭ２の間の相互作用を阻害すること、
−ＭＤＭ２若しくはｐ５３タンパク質のいずれかとの直接会合、
−上流若しくは下流の標的、例えばキナーゼとの相互作用、またはユビキチン化若しくは
ＳＵＭＯ修飾に関与する酵素活性、
−ＭＤＭ２およびｐ５３の異なる細胞区画への隔絶若しくは輸送、
−ＭＤＭ２と会合するタンパク質、例えば（限定されるものでないが）ｐ６３、ｐ７３、Ｅ２Ｆ−１、Ｒｂ、ｐ２１ｗａｆ１若しくはｃｉｐ１、ＨＩＦ１α、Ｆｏｘｏ３Ａ、ｐ１４ＡＲＦの調節、
−ＭＤＭ２発現および／若しくはＭＤＭ２活性の下方制御若しくは妨害、例えば（限定されるものでないが）その細胞局在化、翻訳後修飾、核輸出、ユビキチンリガーゼ活性に影響すること、若しくはプロテアソームとのＭＤＭ２の結合の妨害、ＭＤＭ２とプロテアソームの相互作用を調節すること、
−例えばそれをその機能的構造形態に保持することによる、若しくはミスフォールディングを予防することによる、ｐ５３タンパク質の直接若しくは間接的安定化、
−ｐ５３発現若しくはｐ５３ファミリーメンバー、例えばｐ６３およびｐ７３の発現を高めること、
−例えば（限定されるものでないが）その転写活性を高めることによりｐ５３活性を増大させること、ならびに／あるいは
−ｐ５３シグナル伝達経路の遺伝子およびタンパク質、例えば（限定されるものでないが）ｐ２１ｗａｆ１、ｃｉｐ１、ＭＩＣ−１（ＧＤＦ−１５）、ＰＩＧ−３、Ｂａｘ、Ｐｕｍａ、ＮｏｘａおよびＡＴＦ−３の発現を増大させること
の１種若しくはそれ以上により引き起こされうる。
【０２３９】
これゆえに、本発明は、とりわけ癌若しくは関連疾患の処置のため、腫瘍増殖を阻害するため、ＭＤＭ２とｐ５３の間の相互作用を阻害するため、ＭＤＭ２とプロテアソームの相互作用を調節するための医薬品としての使用のための式（Ｉ）の化合物を開示する。
【０２４０】
さらに、本発明は、ｐ５３とＭＤＭ２の相互作用により媒介される障害の処置のための医薬品の製造のための化合物の使用にもまた関し、前記化合物は、式（Ｉ）の化合物である。
【０２４１】
本明細書で使用されるところの「処置すること」若しくは「処置」という用語は、動物、とりわけヒトにおける疾患および／若しくは状態のいかなる処置も包括し、そして（ｉ）疾患および／若しくは状態にかかりやすいかもしれないがしかしそれを有すると未だ診断されていない被験体で該疾患および／若しくは状態が発生することを予防すること；（ｉｉ）該疾患および／若しくは状態を阻害すること、すなわちその発生を停止すること；（ｉｉｉ）該疾患および／若しくは状態を軽減すること、すなわち該疾患および／若しくは状態の退縮を引き起こすことを包含する。
【０２４２】
「ｐ５３とＭＤＭ２の相互作用により媒介される障害」という用語で、ＭＤＭ２タンパク質と、ｐ５３、またはアポトーシスを誘発する、細胞死を誘発する、若しくは細胞周期を調節する他の細胞タンパク質の間の相互作用から生じるいかなる望ましくないすなわち有害な状態も意味している。
【０２４３】
本発明は、本発明の化合物の有効量を、こうした処置の必要な被験体、例えば哺乳動物（およびより具体的にはヒト）に投与することによる、ｐ５３とＭＤＭ２の相互作用により媒介される障害の処置方法もまた提供する。
【０２４４】
本発明の化合物は、腫瘍細胞が機能的ｐ５３を欠く場合であってもこうした細胞中で抗増殖効果を有し得る。より具体的には、本発明の化合物は、野生型若しくは変異体ｐ５３をもつ腫瘍および／若しくはＭＤＭ２を過剰発現する腫瘍中で抗増殖効果を有し得る。
【０２４５】
従って、本発明は、本発明の化合物の有効量をこうした処置の必要な被験体、例えば哺
乳動物（およびより具体的にはヒト）に投与することによる、腫瘍増殖の阻害方法もまた提供する。
【０２４６】
本発明の化合物により阻害されうる、成人および小児の悪性病変を包含する腫瘍の例は、限定されるものでないが、小細胞肺癌および非小細胞肺癌（例えば腺癌）を包含する肺癌、膵癌、結腸癌（例えば、例えば結腸腺癌および結腸腺腫のような結腸直腸癌）、食道癌、口腔扁平上皮癌、舌癌、胃癌、肝癌、上咽頭癌、リンパ系列の造血腫瘍（例えば急性リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫）、非ホジキンリンパ腫（例えばマントル細胞リンパ腫）、ホジキン病、骨髄性白血病（例えば急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）若しくは慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ））、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、甲状腺濾胞癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、間葉起源の腫瘍、軟組織肉腫、脂肪肉腫、消化管間質肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍（ＭＰＮＳＴ）、ユーイング肉腫、平滑筋肉腫、間葉軟骨肉腫、リンパ肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、黒色腫、奇形癌腫、神経芽腫、脳腫瘍、神経膠腫、皮膚の良性腫瘍（例えば角化棘細胞腫）、乳癌（例えば進行乳癌）、腎癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、膀胱癌、進行性疾患およびホルモン難治性前立腺癌を包含する前立腺癌、精巣癌、骨肉腫、頭頚部癌、表皮癌、多発性骨髄腫（例えば難治性多発性骨髄腫）、中皮腫を挙げることができる。本発明の化合物で処置し得る特定の癌は、乳癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。
【０２４７】
本発明の化合物は、炎症状態の処置および予防にもまた使用し得る。
【０２４８】
従って、本発明は、本発明の化合物の有効量をこうした処置の必要な被験体、例えば哺乳動物（およびより具体的にはヒト）に投与することによる、炎症状態の処置および予防方法もまた提供する。
【０２４９】
本発明の化合物は自己免疫疾患および状態の処置にもまた使用し得る。「自己免疫疾患」という用語で、動物の免疫系が自己抗原と有害に反応するいかなる疾患も意味している。「自己抗原」という用語で、動物の身体で通常見出されるいかなる抗原も意味している。代表的自己免疫疾患は、限定されるものでないが、橋本甲状腺炎、グレーブス病、多発性硬化症、悪性貧血、アジソン病、インスリン依存性糖尿病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ若しくはループス）、皮膚筋炎、クローン病、ヴェゲナー肉芽腫症、抗糸球体基底膜疾患、抗リン脂質症候群、２５疱疹状皮膚炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、膜性糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、ランバート・イートン筋無力症症候群、重症筋無力症、水疱性類天疱瘡、多腺性内分泌障害、ライター病および全身硬直症候群を挙げることができる。
【０２５０】
従って、本発明は、本発明の化合物の有効量をこうした処置の必要な被験体、例えば哺乳動物（およびより具体的にはヒト）に投与することによる、自己免疫疾患および状態の処置方法もまた提供する。
【０２５１】
本発明の化合物は、コンホメーションの不安定な若しくはミスフォールディングしたタンパク質と関連する疾患の処置にもまた有用であり得る。
【０２５２】
コンホメーションの不安定な若しくはミスフォールディングしたタンパク質と関連する疾患の例は、限定されるものでないが、嚢胞性線維症（ＣＦＴＲ）、マルファン症候群（フィブリリン）、筋萎縮性側索硬化症（スーパーオキシドジスムターゼ）、壊血病（コラーゲン）、メープルシロップ尿症（α−ケト酸脱水素酵素複合体）、骨形成不全症（Ｉ型プロコラーゲンプロα）、クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオン）、アルツハイマー病（β−アミロイド）、家族性アミロイドーシス（リゾチーム）、白内障（クリスタリン）、家族性高コレステロール血症（ＬＤＬ受容体）、αＩ−アンチトリプシン欠乏症、テイ
・サックス病（β−ヘキソサミニダーゼ）、網膜色素変性（ロドプシン）および妖精症（インスリン受容体）を挙げることができる。
【０２５３】
従って、本発明は、本発明の化合物の有効量をこうした処置の必要な被験体、例えば哺乳動物（およびより具体的にはヒト）に投与することによる、コンホメーションの不安定な若しくはミスフォールディングしたタンパク質と関連する疾患の処置方法もまた提供する。
【０２５４】
それらの有用な薬理学的特性を鑑みれば、主題の化合物は投与目的上多様な製薬学的形態に処方しうる。
【０２５５】
本発明の製薬学的組成物を製造するため、有効成分としての本発明の化合物の有効量を、製薬学的に許容できる担体と緊密な混合状態で組合せ、その担体は投与に望ましい製剤の形態に依存して多様な形態を取りうる。これらの製薬学的組成物は、望ましくは、好ましくは経口で、直腸で、経皮で若しくは非経口注入による投与に適する単位剤形にある。例えば、経口剤形の組成物の製造において、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤および溶液のような経口液体製剤の場合には例えば水、グリコール、油、アルコールなど；若しくは散剤、丸剤、カプセル剤および錠剤の場合にはデンプン、糖、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などのような固体担体のような、通常の製薬学的媒体のいずれも使用しうる。
【０２５６】
投与におけるそれらの容易さのため、錠剤およびカプセル剤が最も有利な経口の投薬単位形態物を表し、この場合固体の製薬学的担体が明らかに使用される。非経口組成物のためには、担体は通常、少なくとも大部分は滅菌水を含むことができるとは言え、例えば溶解性を補助するために他の成分を包含しうる。例えば、担体が生理的食塩水溶液、ブドウ糖溶液若しくは生理的食塩水およびブドウ糖溶液の混合物を含んでなる注入可能な溶液を製造しうる。注入可能な懸濁剤もまた製造することができ、この場合、適切な液体担体、懸濁化剤などを使用しうる。経皮投与に適する組成物中では、担体は、少ない比率のいずれかの性質の適する添加物と場合によっては組合せた、浸透増強剤および／若しくは適する湿潤剤を場合によっては含んでなり、その添加物は皮膚に有意の有害な影響を引き起こさない。前記添加物は、皮膚への投与を助長することができ、かつ／若しくは所望の組成物を製造するのに有用でありうる。これらの組成物は、多様な方法で、例えば経皮貼付剤、スポットオン剤、軟膏剤として投与しうる。前述の製薬学的組成物を、投与の容易さおよび投薬量の均一性のために投薬単位形態物に処方することがとりわけ有用である。本明細書の明細および請求の範囲で使用されるところの投薬単位形態物は、単位投薬量として適する物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされる製薬学的担体とともに所望の治療効果を生じさせるよう計算された、予め決められた量の有効成分を含有する。こうした投薬単位形態物の例は、錠剤（割線付き錠剤若しくはコーティング錠剤を包含する）、カプセル剤、丸剤、粉末の小包、カシェ剤、注入可能な溶液若しくは懸濁液、茶さじ１杯、テーブルスプーン１杯など、およびそれらの分離された倍数である。
【０２５７】
前述の製薬学的組成物を、投与の容易さおよび投薬量の均一性のために投薬単位形態物に処方することがとりわけ有用である。本明細書の明細および請求の範囲で使用されるところの投薬単位形態物は、単位投薬量として適する物理的に別個の単位を指し、各単位は、必要とされる製薬学的担体とともに所望の治療効果を生じさせるよう計算された、予め決められた量の有効成分を含有する。こうした投薬単位形態物の例は、錠剤（割線付き錠剤若しくはコーティング錠剤を包含する）、カプセル剤、丸剤、粉末の小包、カシェ剤、注入可能な溶液若しくは懸濁液、茶さじ１杯、テーブルスプーン１杯など、およびそれらの分離された倍数である。
【０２５８】
本発明の化合物は、ＭＤＭ２と、ｐ５３、またはアポトーシスを誘導し、細胞死を誘導
し、細胞周期を調節し、腫瘍細胞の移動若しくは浸潤若しくは転移を調節する他の細胞タンパク質の間の相互作用を阻害するのに十分な量、具体的にはＭＤＭ２とプロテアソームの相互作用を調節するのに十分な量で投与される。
【０２５９】
ＭＤＭ２の発癌能力は、ｐ５３を抑制するその能力によるのみならず、しかしまた他の腫瘍抑制タンパク質、例えば網膜芽腫タンパク質ｐＲｂおよび緊密に関連するＥ２Ｆ１転写因子、ｐ６３、ｐ７３を調節するその能力によっても決定される。
【０２６０】
従って、本発明の化合物は、ＭＤＭ２とＥ２Ｆ１転写因子の間の相互作用を調節するのに十分な量で投与される。
【０２６１】
当業者は、下に提示される試験結果から有効量を容易に決定し得る。一般に、治療上有効な量は、０．００５ｍｇ／ｋｇから１００ｍｇ／ｋｇ体重まで、およびとりわけ０．００５ｍｇ／ｋｇから１０ｍｇ／ｋｇ体重までであることができることを企図している。必要とされる用量を１日を通じて適切な間隔で単独、２、３、４若しくはそれ以上の下位用量として投与することが適切でありうる。前記下位用量は、例えば単位剤形あたり０．５ないし５００ｍｇ、とりわけ１ｍｇないし５００ｍｇ、より具体的には１０ｍｇないし５００ｍｇの有効成分を含有する単位剤形として処方しうる。
【０２６２】
投与様式に依存して、該製薬学的組成物は、好ましくは、０．０５から９９重量％まで、より好ましくは０．１から７０重量％まで、なおより好ましくは０．１から５０重量％までの本発明の化合物、および１から９９．９５重量％まで、より好ましくは３０から９９．９重量％まで、なおより好ましくは５０から９９．９重量％までの製薬学的に許容できる担体を含むことができ、全部のパーセンテージは組成物の総重量に基づく。
【０２６３】
本発明の別の局面として、ｐ５３−ＭＤＭ２阻害剤の別の抗癌剤との組合せが、とりわけ医薬品としての使用のため、より具体的には癌若しくは関連疾患の処置において予見される。
【０２６４】
上の状態の処置のため、本発明の化合物は、有利には１種若しくはそれ以上の他の薬剤、より具体的には他の抗癌剤若しくは癌治療における補助剤と組合せで使用しうる。抗癌剤若しくは補助剤（治療における支持剤）の例は、限定されるものでないが
−場合によってはアミホスチン、カルボプラチン若しくはオキザリプラチンと組合せた白金配位化合物、例えばシスプラチン；
−タキサン化合物、例えばパクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子（ＡｂｒａｘａｎｅＴＭ）若しくはドセタキセル；
−カンプトテシン化合物、例えばイリノテカン、ＳＮ−３８、トポテカン、トポテカン塩酸塩のようなトポイソメラーゼＩ阻害剤；
−抗腫瘍エピポドフィロトキシン若しくはポドフィロトキシン誘導体、例えばエトポシド、エトポシドリン酸塩若しくはテニポシドのようなトポイソメラーゼＩＩ阻害剤；
−抗腫瘍ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチン若しくはビノレルビン；
−抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、例えば５−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、ゲムシタビン塩酸塩、カペシタビン、クラドリビン、フルダラビン、ネララビン；
−ナイトロジェンマスタード若しくはニトロソ尿素、例えばシクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチン、チオテパ、メファラン（メルファラン）、ロムスチン、アルトレタミン、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、場合によってはメスナと組合せのイホスファミド、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テロゾロミド、ウラシルのようなアルキル化薬；
−抗腫瘍アントラサイクリン誘導体、例えばダウノルビシン、場合によってはデクスラゾ
キサンと組合せのドキソルビシン、ドキシル、イダルビシン、ミトキサントロン、エピルビシン、エピルビシン塩酸塩、バルルビシン；
−ＩＧＦ−１受容体を標的とする分子、例えばピクロポドフィリン；
−テトラカルシン誘導体、例えばテトロカルシンＡ；
−グルココルチコイド、例えばプレドニゾン；
−抗体、例えばトラスツズマブ（ＨＥＲ２抗体）、リツキシマブ（ＣＤ２０抗体）、ゲムツズマブ、ゲムツズマブオゾガマイシン、セツキシマブ、ペルツズマブ、ベバシズマブ、アレムツズマブ、エクリズマブ、イブリツモマブチウキセタン、ノフェツモマブ、パニツムマブ、トシツモマブ、ＣＮＴＯ  ３２８；
−エストロゲン受容体アンタゴニスト若しくは選択的エストロゲン受容体修飾因子、またはエストロゲン合成の阻害剤、例えばタモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ドロロキシフェン、ファスロデックス、ラロキシフェン若しくはレトロゾール；
−エキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール、テストラクトンおよびボロゾールのようなアロマターゼ阻害剤；
−レチノイド、ビタミンＤ若しくはレチノイン酸およびレチノイン酸代謝阻害剤（ＲＡＭＢＡ）例えばアキュテインのような分化剤；
−ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジンもしくはデシタビン；
−葉酸代謝拮抗薬、例えばプレメトレキセド（ｐｒｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）二ナトリウム；−抗生物質、例えばアンチノマイシン（ａｎｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）Ｄ、ブレオマイシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシン、カルミノマイシン、ダウノマイシン、レバミソール、プリカマイシン、ミトラマイシン；
−代謝拮抗薬、例えばクロファラビン、アミノプテリン、シトシンアラビノシド若しくはメトトレキサート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン；
−Ｂｃｌ−２阻害剤のようなアポトーシス誘導剤および抗血管新生剤、例えばＹＣ  １３７、ＢＨ  ３１２、ＡＢＴ  ７３７、ゴシポール、ＨＡ  １４−１、ＴＷ３７若しくはデカン酸；
−チューブリン結合剤、例えばコンブレスタチン（ｃｏｍｂｒｅｓｔａｔｉｎ）、コルヒチン若しくはノコダゾール；
−キナーゼ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ（上皮増殖因子受容体）阻害剤、ＭＴＫＩ（ｍｕｌｔｉ  ｔａｒｇｅｔ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、ｍＴＯＲ阻害剤）、例えばフラボペリドール、イマチニブメシル酸塩、エルロチニブ、ゲフィニチブ、ダサチニブ、ラパチニブ、ラパチニブトシル酸塩、ソラフェニブ、スニチニブ、スニチニブマレイン酸塩、テムシロリムス；
−ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばティピファニブ；
−ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えば酪酸ナトリウム、スベロイルアニリドヒドロキサミド酸（ｈｙｄｒｏｘａｍｉｄｅ  ａｃｉｄ）（ＳＡＨＡ）、デプシペプチド（ＦＲ  ９０１２２８）、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、Ｒ３０６４６５、ＪＮＪ−２６４８１５８５、トリコスタチンＡ、ボリノスタット；
−ユビキチン−プロテアソーム経路の阻害剤、例えばＰＳ−３４１、ＭＬＮ．４１若しくはボルテゾミブ；
−ヨンデリス；
−テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン；
−マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばバチマスタット、マリマスタット、プリノスタット若しくはメタスタット。
−組換えインターロイキン、例えばアルデスロイキン、デニロイキンジフチトクス、インターフェロンα２ａ、インターフェロンα２ｂ、ペグインターフェロンα２ｂ
−ＭＡＰＫ阻害剤
−レチノイド、例えばアリトレチノイン、ベキサロテン、トレチノイン
−亜ヒ酸
−アスパラギナーゼ
−ステロイド、例えばドロモスタノロンプロピオン酸塩、メゲストロール酢酸塩、ナンドロロン（デカン酸塩、フェンプロピオン酸塩）、デキサメサゾン
−性腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト若しくはアンタゴニスト、例えばアバレリックス、ゴセレリン酢酸塩、ヒストレリン酢酸塩、リュープロリド酢酸塩
−サリドマイド、レナリドマイド
−メルカプトプリン、ミトタン、パミドロン酸、ペガデマーゼ、ペグアスパルガーゼ、ラスブリカーゼ
−ＢＨ３模倣物、例えばＡＢＴ−７３７
−ＭＥＫ阻害剤、例えばＰＤ９８０５９、ＡＺＤ６２４４、ＣＩ−１０４０
−コロニー刺激因子アナログ、例えばフィルグラスチム、ペグフィルグラスチム、サルグラモスチム；エリスロポエチン若しくはそのアナログ（例えばダルベポエチンα）；インターロイキン１１；オプレルベキン；ゾレドネート、ゾレドロン酸；フェンタニル；ビスホスホネート；パリフェルミン
を挙げることができる。
【０２６５】
上で述べられたとおり、本発明の化合物は、放射線治療および化学療法に対する腫瘍細胞の感作においてもまた治療的応用を有する。
【０２６６】
これゆえに、本発明の化合物は、「放射線感作剤」および／若しくは「化学療法感作剤」として使用し得るか、または、別の「放射線感作剤」および／若しくは「化学療法感作剤」とともに与えることができる。
【０２６７】
本明細書で使用されるところの「放射線感作剤」という用語は、イオン化放射線に対する細胞の感受性を増大させかつ／若しくはイオン化放射線で処置可能である疾患の処置を促進するために治療上有効な量で動物に投与される分子、好ましくは低分子量分子と定義される。
【０２６８】
本明細書で使用されるところの「化学療法感作剤」という用語は、化学療法に対する細胞の感受性を増大させかつ／若しくは化学療法で処置可能である疾患の処置を促進するために治療上有効な量で動物に投与される分子、好ましくは低分子量分子と定義する。
【０２６９】
低酸素下で酸素を模倣するか、若しくは、あるいは生物還元剤のように挙動する低酸素細胞放射線感作剤（例えば２−ニトロイミダゾール化合物および二酸化ベンゾトリアジン化合物）を包含する放射線感作剤の作用様式のいくつかの機序が文献で示唆されており；非低酸素細胞放射線感作剤（例えばハロゲン化ピリミジン）は、ＤＮＡ塩基のアナログであり得かつ癌細胞のＤＮＡに優先的に合体し、そしてそれによりＤＮＡ分子の放射線誘発性切断を促進しかつ／若しくは正常ＤＮＡ修復機構を予防し；ならびに、疾患の処置における放射線感作剤の多様な他の潜在的作用機序が仮定されている。
【０２７０】
多くの癌処置プロトコルは、現在、ｘ線の放射とともに放射線感作剤を使用している。ｘ線で活性化される放射線感作剤の例は、限定されるものでないが以下、すなわちメトロニダゾール、ミソニダゾール、デスメチルミソニダゾール、ピモニダゾール、エタニダゾール、ニモラゾール、マイトマイシンＣ、ＲＳＵ  １０６９、ＳＲ  ４２３３、ＥＯ９、ＲＢ  ６１４５、ニコチンアミド、５−ブロモデオキシウリジン（ＢＵｄＲ）、５−ヨードデオキシウリジン（ＩＵｄＲ）、ブロモデオキシシチジン、フルオロデオキシウリジン（ＦｕｄＲ）、ヒドロキシ尿素、シスプラチン、ならびにそれらの治療上有効なアナログおよび誘導体を挙げることができる。
【０２７１】
癌の光線力学的治療（ＰＤＴ）は、感作剤の放射線活性化物質として可視光を使用する
。光線力学的放射線感作剤の例は、限定されるものでないが以下、すなわちヘマトポルフィリン誘導体、フォトフリン（Ｐｈｏｔｏｆｒｉｎ）、ベンゾポルフィリン誘導体、スズエチオポルフィリン、フェオボルビド（ｐｈｅｏｂｏｒｂｉｄｅ）−ａ、バクテリオクロロフィル−ａ、ナフタロシアニン、フタロシアニン、亜鉛フタロシアニン、ならびにそれらの治療上有効なアナログおよび誘導体を挙げることができる。
【０２７２】
放射線感作剤は、限定されるものでないが、標的細胞への放射線感作剤の取り込みを促進する化合物；標的細胞への治療薬、栄養素および／若しくは酸素の流れを制御する化合物：付加的な放射を伴い若しくは伴わずに腫瘍に作用する化学療法剤；または癌若しくは他の疾患を処置するための他の治療上有効な化合物を挙げることができる、１種若しくはそれ以上の他の化合物の治療上有効な量とともに投与しうる。
【０２７３】
化学療法感作剤は、限定されるものでないが、標的細胞への化学療法感作剤の取り込みを促進する化合物；標的細胞への治療薬、栄養素および／若しくは酸素の流れを制御する化合物；腫瘍に作用する化学療法剤、または癌若しくは他の疾患を処置するための他の治療上有効な化合物を挙げることができる、１種若しくはそれ以上の他の化合物の治療上有効な量とともに投与しうる。カルシウム拮抗薬、例えばベラパミルは、許容される化学療法剤に抵抗性の腫瘍細胞で化学療法感受性を確立しかつ薬物感受性悪性病変におけるこうした化合物の有効性を増強するために、抗癌剤とともに有用と見出されている。
【０２７４】
それらの有用な薬理学的特性を鑑みれば、本発明の組合せの成分、すなわち１種若しくはそれ以上の他の薬剤および本発明のｐ５３−ＭＤＭ２阻害剤は、投与目的上多様な製薬学的形態に処方しうる。該成分は、個々の製薬学的組成物中で別個に、若しくは全成分を含有する単一の製薬学的組成物に処方しうる。
【０２７５】
本発明は、従って、製薬学的担体と一緒に１種若しくはそれ以上の他の薬剤および本発明のｐ５３−ＭＤＭ２阻害剤を含んでなる製薬学的組成物にもまた関する。
【０２７６】
本発明はさらに、腫瘍細胞の増殖を阻害するための製薬学的組成物の製造における本発明の組合せの使用に関する。
【０２７７】
本発明はさらに、癌に苦しめられている患者の処置における同時、別個若しくは連続的使用のための組合せ製剤として、第一の有効成分として本発明のｐ５３−ＭＤＭ２阻害剤、およびさらなる有効成分として１種若しくはそれ以上の抗癌剤を含有する製品に関する。
【０２７８】
１種若しくはそれ以上の他の薬剤およびｐ５３−ＭＤＭ２阻害剤は、同時に（例えば別個の若しくは単一の組成物中で）またはいずれかの順序で連続して投与しうる。後者の場合、２種若しくはそれ以上の化合物を、有利なすなわち相乗効果が達成されることを確実にするのに十分であるある期間内ならびにある量および様式で投与することができる。組合せの各成分の好ましい投与方法および順序、ならびにそれぞれの投薬量および投与計画が、投与されている特定の他の薬剤およびｐ５３−ＭＤＭ２阻害剤、それらの投与経路、処置されている特定の腫瘍、ならびに処置されている特定の宿主に依存することができることが認識されるであろう。最適な投与方法および順序ならびに投薬量および投与計画は、慣習的方法を使用して、および本明細書に示される情報を鑑みて、当業者により容易に決定され得る。
【０２７９】
組合せとして与えられる場合の本発明の化合物および１種若しくはそれ以上の他の抗癌剤の重量比は当業者により決定されうる。前記比ならびに正確な投薬量および投与頻度は、当業者に公知であるとおり、本発明の特定の化合物および使用される他の抗癌剤（１種
若しくは複数）、処置されている特定の状態、処置されている状態の重症度、特定の患者の齢、重量、性別、食餌、投与時刻および全般的身体状態、投与様式、ならびに該個体が服用しているかもしれない他の医薬品に依存する。さらに、処置される被験体の応答に依存して、かつ／若しくは本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して、有効１日量を低減若しくは増大させうることが明らかである。式（Ｉ）の本化合物および別の抗癌剤の特定の重量比は、１／１０から１０／１まで、より具体的には１／５から５／１まで、なおより具体的には１／３から３／１までの範囲にわたることができる。
【０２８０】
白金配位化合物は、有利には、体表面積１平方メートルあたり１ないし５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０ないし４００ｍｇ／ｍ２の投薬量、とりわけ、シスプラチンについて処置クールあたり約７５ｍｇ／ｍ２の投薬量、およびカルボプラチンについて約３００ｍｇ／ｍ２で投与する。
【０２８１】
タキサン化合物は、有利には、体表面積１平方メートルあたり５０ないし４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば７５ないし２５０ｍｇ／ｍ２の投薬量、とりわけ、パクリタキセルについて処置クールあたり約１７５ないし２５０ｍｇ／ｍ２の投薬量、およびドセタキセルについて約７５ないし１５０ｍｇ／ｍ２で投与する。
【０２８２】
カンプトテシン化合物は、有利には、体表面積１平方メートルあたり０．１ないし４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１ないし３００ｍｇ／ｍ２の投薬量、とりわけ、イリノテカンについて処置コースあたり約１００ないし３５０ｍｇ／ｍ２の投薬量、およびトポテカンについて約１ないし２ｍｇ／ｍ２で投与する。
【０２８３】
抗腫瘍性ポドフィロトキシン誘導体は、有利には、体表面積１平方メートルあたり３０ないし３００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０ないし２５０ｍｇ／ｍ２の投薬量、とりわけ、エトポシドについて処置クールあたり約３５ないし１００ｍｇ／ｍ２の投薬量、およびテニポシドについて約５０ないし２５０ｍｇ／ｍ２で投与する。
【０２８４】
抗腫瘍性ビンカアルカロイドは、有利には、体表面積１平方メートルあたり２ないし３０ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投薬量、とりわけ、ビンブラスチンについて処置クールあたり約３ないし１２ｍｇ／ｍ２の投薬量、ビンクリスチンについて約１ないし２ｍｇ／ｍ２の投薬量、およびビノレルビンについて約１０ないし３０ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与する。
【０２８５】
抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体は、有利には、体表面積１平方メートルあたり２００ないし２５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば７００ないし１５００ｍｇ／ｍ２の投薬量、とりわけ、５−ＦＵについて処置クールあたり２００ないし５００ｍｇ／ｍ２の投薬量、ゲムシタビンについて約８００ないし１２００ｍｇ／ｍ２の投薬量、およびカペシタビンについて約１０００ないし２５００ｍｇ／ｍ２で投与する。
【０２８６】
ナイトロジェンマスタード若しくはニトロソ尿素のようなアルキル化剤は、有利には、体表面積１平方メートルあたり１００ないし５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１２０ないし２００ｍｇ／ｍ２の投薬量、とりわけ、シクロホスファミドについて処置クールあたり約１００ないし５００ｍｇ／ｍ２の投薬量、クロラムブシルについて約０．１ないし０．２ｍｇ／ｋｇの投薬量、カルムスチンについて約１５０ないし２００ｍｇ／ｍ２の投薬量、およびロムスチンについて約１００ないし１５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与する。
【０２８７】
抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体は、有利には、体表面積１平方メートルあたり１０ないし７５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１５ないし６０ｍｇ／ｍ２の投薬量、とりわけ、ドキソルビシンについて処置クールあたり約４０ないし７５ｍｇ／ｍ２の投薬量、ダウノルビシンについて約２５ないし４５ｍｇ／ｍ２の投薬量、およびイダルビシンについて約
１０ないし１５ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与する。
【０２８８】
抗エストロゲン剤は、有利には、特定の剤および処置されている状態に依存して、１日約１ないし１００ｍｇの投薬量で投与する。タモキシフェンは、有利には、５ないし５０ｍｇの投薬量で、好ましくは１日２回１０ないし２０ｍｇ経口投与し、治療効果を達成かつ維持するのに十分な時間該治療を継続する。トレミフェンは、有利には、約６０ｍｇの投薬量で１日１回経口投与し、治療効果を達成かつ維持するのに十分な時間該治療を継続する。アナストロゾールは、有利には約１ｍｇの投薬量で１日１回経口投与する。ドロロキシフェンは、有利には約２０〜１００ｍｇの投薬量で１日１回経口投与する。ラロキシフェンは、有利には約６０ｍｇの投薬量で１日１回経口投与する。エキセメスタンは、有利には約２５ｍｇの投薬量で１日１回経口投与する。
【０２８９】
抗体は、有利には、体表面積１平方メートルあたり約１ないし５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投薬量で、若しくは異なる場合は当該技術分野で既知のとおり投与する。トラスツズマブは、有利には、体表面積１平方メートルあたり１ないし５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、とりわけ処置クールあたり２ないし４ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与する。これらの投薬量は、例えば７、１４、２１若しくは２８日ごとに反復しうる処置クールあたり例えば１回、２回若しくはそれ以上投与しうる。
【０２９０】
式（Ｉ）の化合物、それらの製薬学的に許容できる酸付加塩および立体異性体は、標識された化合物および／若しくはｐ５３および／若しくはＭＤＭ２ならびにまたは他の分子、ペプチド、タンパク質、酵素若しくは受容体の間の複合体の形成を検出若しくは測定することを含んでなる、生物学的サンプル中のｐ５３とＭＤＭ２の相互作用を検出若しくは同定するのにそれらを使用し得るために、貴重な診断特性を有し得る。
【０２９１】
検出若しくは同定方法は、放射性同位元素、酵素、蛍光物質、発光物質などのような標識剤で標識されている化合物を使用し得る。放射性同位元素の例は１２５Ｉ、１３１Ｉ、３Ｈおよび１４Ｃを包含する。酵素は通常、順に検出可能な反応を触媒する、適切な基質の複合により検出可能とされる。それらの例は、例えばβ−ガラクトシダーゼ、β−グルコシダーゼ、アルカリホスファターゼ、ペルオキシダーゼおよびリンゴ酸脱水素酵素、好ましくはワサビペルオキシダーゼを包含する。発光物質は、例えばルミノール、ルミノール誘導体、ルシフェリン、エクオリンおよびルシフェラーゼを包含する。
【０２９２】
生物学的サンプルは体組織若しくは体液と定義し得る。体液の例は、脳脊髄液、血液、血漿、血清、尿、痰、唾液などである。
【０２９３】
以下の実施例は本発明を具体的に説明する。
【実施例】
【０２９４】
実験の部
下で、「ＤＣＭ」はジクロロメタンと定義され、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドと定義され、「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシドと定義され、「ＤＩＥＡ」はジイソプロピルエチルアミンと定義され、「ＤＩＰＥ」はジイソプロピルエーテルと定義され、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルと定義され、「Ｅｔ２Ｏ」はジエチルエーテルと定義され、「ＥｔＯＨ」はエタノールと定義され、「ＭｅＯＨ」はメタノールと定義され、そして「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランと定義される。
【０２９５】
Ａ．中間体化合物の製造
実施例Ａ１
ａ）中間体１の製造
【０２９６】
【化８０】
0005438008.tif 000084
【０２９７】
７−ニトロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（０．００５１ｍｏｌ）、３−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−インドール（０．００６２ｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．００６２ｍｏｌ）の混合物を４０分間乾燥した。無水ＤＭＦ（１６ｍｌ）および無水ＴＨＦ（４ｍｌ）を添加した。混合物を８５℃で２時間半攪拌し、室温に冷却し、氷水（１６０ｍｌ）中に注ぎ、室温で１時間攪拌し、濾過分離し、エーテルで洗浄した（３回８０ｍｌ）。残渣を収集しかつ一夜乾燥して１．６３ｇ（９４％）の中間体１を生じた。
ｂ）中間体２の製造
【０２９８】
【化８１】
0005438008.tif 000085
【０２９９】
中間体１（０．００３７ｍｏｌ）を０℃で水素化ホウ素（ＴＨＦ中１Ｍ／０．０１８ｍｏｌ）に一部ずつ添加した。混合物を６０℃で１時間半攪拌し、０℃に冷却した。無水メタノール（３．５ｍｌ）を添加した。混合物を６０℃で１時間攪拌し、室温に冷却した。溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をＮＨ４ＯＨ（１５％、４ｍｌ）および水で溶解し、クロロホルム（４回８０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／シクロヘキサン／ＥｔＯＨ  ５０／５０／０．１ないし５０／５０／０．１５）により精製した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６０／４０ないし５０／５０）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて０．７７９ｇ（６５％）の中間体２を生じた。
ｃ）中間体３の製造
【０３００】
【化８２】
0005438008.tif 000086
【０３０１】
無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）中の中間体２（０．００２２ｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．７１２ｇ）の溶液を１時間半水素化し、セライトで濾過した。セライトをＴＨＦで洗浄した。溶媒を蒸発させた。残渣（０．６９２ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ６０／４０ないし５０／５０）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて０．４０５ｇ（６２％）の中間体３を生じた。
【０３０２】
実施例Ａ２
中間体４の製造
【０３０３】
【化８３】
0005438008.tif 000087
【０３０４】
無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）および無水メタノール（１０ｍｌ）中の中間体１（０．００３２ｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（１．０４ｇ）の溶液を２時間４０分間水素化し、セライトで濾過した。セライトをメタノール（平均２５０ｍｌ）で洗浄した。溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣（０．９２ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／メタノール  １００／０ないし９９／１）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて０．７８９ｇ（７７％）の中間体４を生じた。
【０３０５】
実施例Ａ３
ａ１）中間体５の製造
【０３０６】
【化８４】
0005438008.tif 000088
【０３０７】
水酸化カリウム（１２４．８８９ｍｍｏｌ）を４０℃でアセトニトリル（４０ｍｌ）および水（５．２０４ｍｍｏｌ）中のヨウ化トリメチルスルホキソニウム（２０．８１５ｍｍｏｌ）の混合物に添加した。反応混合物を４０℃で３０分間攪拌した。アセトニトリル（２０ｍｌ）中の３−フルアルデヒド（２０．８１５ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。反応混合物をこの温度でさらに１８時間攪拌した。反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、そして不溶性物質をＥｔ２Ｏで洗浄した。濾液を乾固まで蒸発させて４．５ｇ（＞１００％）の中間体５を生じた。
ａ２）中間体３７の製造
【０３０８】
【化８５】
0005438008.tif 000089
【０３０９】
ヨウ化トリメチルスルホキソニウム（２４．４３２ｍｍｏｌ）を、Ｎ２流下５℃でＤＭＳＯ（３０ｍｌ）中の油中６０％水素化ナトリウム（２３．３６９ｍｍｏｌ）の懸濁液に一部ずつ添加した。反応混合物を３０分間攪拌し、そしてＤＭＳＯ中の１−（１’メチルエチル）−４−ピペリドンの溶液（１０ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温でさらに１８時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎかつＥｔ２Ｏで抽出した。有機層をデカンテーションし、ＮａＣｌの飽和溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ乾固まで蒸発させて２．５ｇ（７６％）の中間体３７を生じた。
ｂ１）中間体６の製造
【０３１０】
【化８６】
0005438008.tif 000090
【０３１１】
ＥｔＯＨ中の９８％トリプタミン（１３．８７３ｍｍｏｌ）および中間体５（２０．８１ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を乾固まで蒸発させ、そして残渣を高速液体クロマトグラフィー（不規則ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ  ４５０ｇ  ＭＡＴＲＥＸ  移動相：０．５％ＮＨ４ＯＨ；９２％ＤＣＭ  ８％ＭｅＯＨ）により精製して、６５０ｍｇの中間体６を生じた。
ｂ２）中間体１０の製造
【０３１２】
【化８７】
0005438008.tif 000091
【０３１３】
ＥｔＯＨ（４０ｍｌ）中の９８％７−メチルトリプタミン（１１．４７８ｍｍｏｌ）および１−オキサスピロ（２．５）オクタン（１７．２１７ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却しかつ乾固まで蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ（Ｈ６４７  ３００ｇ  ＳｉＯ２  １５／４０μｍ−溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９０／１０／１）により精製した。純粋な画分を収集しかつ乾固まで蒸発させて２．７ｇ（８２％）の中間体１０を生じた。
ｃ）中間体７の製造
【０３１４】
【化８８】
0005438008.tif 000092
【０３１５】
ＤＭＳＯ（６ｍｌ）中の中間体６（２．４０４ｍｍｏｌ）、３，４−ジフルオロニトロベンゼン（３．１２６ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（４．８０９ｍｏｌ）の混合物を８０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷水に注ぎかつＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をデカンテーションし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ乾固まで蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ（３０ｇ  ＳｉＯ２  １５／４０μｍ−溶離液：ＤＣＭ  １００）により精製した。純粋な画分を収集しかつ乾固まで蒸発させて４２０ｍｇ（４２％）の中間体７を生じた。
ｄ）中間体８の製造
【０３１６】
【化８９】
0005438008.tif 000093
【０３１７】
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の中間体７（１．０２６ｍｍｏｌ）および油中６０％水素化ナトリウム（３．５９ｍｍｏｌ）の混合物を３０分間還流した。反応混合物を室温に冷却し、水でクエンチしかつＤＣＭで抽出した。有機層をデカンテーションし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ乾固まで蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ（３０ｇ  ＳｉＯ２  １５／４０μｍ−溶離液：ＤＣＭ  １００）により精製した。純粋な画分を収集しかつ乾固まで蒸発させて１３０ｍｇ（３２％）の中間体８を生じた。
ｅ）中間体９の製造
【０３１８】
【化９０】
0005438008.tif 000094
【０３１９】
ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）中の中間体８（０．３３４ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（０．２ｇ）の混合物を大気圧のＨ２下室温で２時間水素化した。セライトのパッドでの濾過により触媒を除去し、そして濾液を乾固まで蒸発させて１００ｍｇ（８３％）の中間体９を生じた。
【０３２０】
以下の中間体はＡ３に従って製造する。
【０３２１】
【化９１】
0005438008.tif 000095
【０３２２】
実施例Ａ４
ａ）中間体１１の製造
【０３２３】
【化９２】
0005438008.tif 000096
【０３２４】
ＤＭＳＯ（２０ｍｌ）中のベンゾ［ｂ］チオフェン−３−エタンアミン（０．０２７４ｍｏｌ）および２−クロロエタノール（０．０２７４ｍｏｌ）の混合物を８０℃で一夜加熱し、そして室温に冷却した。３，４−ジフルオロニトロベンゼン（０．０４１１ｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（０．０４１１ｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、氷中に注ぎかつＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ乾固まで蒸発させた。残渣（１２．５ｇ）を高速液体クロマトグラフィー（不規則ＳｉＯＨ  ２０〜４５μｍ  ４５０ｇ  ＭＡＴＲＥＸ  移動相；６０％シクロヘキサン  ４０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて２．９５ｇ（３０％）の中間体１１を生じた。
ｂ）中間体１２の製造
【０３２５】
【化９３】
0005438008.tif 000097
【０３２６】
水素化ナトリウム（０．０２８６ｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）中の中間体１１（０．００８１９ｍｏｌ）に一部ずつ添加した。混合物を６５℃で一夜加熱し、氷中に注ぎかつＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ蒸発させた。残渣（３．０６ｇ）を高速液体クロマトグラフィー（不規則ＳｉＯＨ  １５〜４０μｍ  ３００ｇ
ＭＥＲＣＫ  移動相；８０％シクロヘキサン  ２０％ＤＣＭ）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて１．１ｇ（３９％）の中間体１２を生じた。
ｃ）中間体１３の製造
【０３２７】
【化９４】
0005438008.tif 000098
【０３２８】
ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の中間体１２（０．００３２３ｍｏｌ）の溶液を、２ｂａｒの圧下室温で触媒としてラネーニッケル（０．９ｇ）を用いて１時間水素化した。触媒を濾過分離しかつ濾液を乾固まで蒸発させて０．９ｇ（９０％）の中間体１３を生じた。本生成物をさらなる精製なしに次の段階で使用した。
【０３２９】
実施例Ａ５
ａ）中間体１６の製造
【０３３０】
【化９５】
0005438008.tif 000099
【０３３１】
２−ブロモプロパン酸メチルエステル（０．０３ｍｏｌ）をＤＭＦ（２５ｍｌ）中のフッ化カリウム（０．０７５ｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を室温で１５分間攪拌した。２−アミノ−５−ニトロフェノール（０．０３ｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で６時間攪拌し、氷水（１５０ｍｌ）中に注ぎ、濾過し、水で洗浄しかつ乾燥して７ｇの中間体１６を生じた。
ｂ）中間体１７の製造
【０３３２】
【化９６】
0005438008.tif 000100
【０３３３】
中間体１６（０．０１４４ｍｏｌ）、３−（２−ブロモエチル）−１Ｈ−インドール（０．０１７３ｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．０１７３ｍｏｌ）の混合物をＴＨＦ（２４ｍｌ）中のＤＭＦ（９６ｍｌ）の溶液に添加した。混合物を８５℃で２時間半攪拌し、
室温に冷却し、氷水中に注ぎ、室温で１時間攪拌し、濾過分離し、エーテルで洗浄し（３回）かつ乾燥して、３．９ｇ（７７％）の中間体１７を生じた。
ｃ）中間体１８の製造
【０３３４】
【化９７】
0005438008.tif 000101
【０３３５】
中間体１７（０．００４３ｍｏｌ）を０℃でテトラヒドロフラン−ボラン（０．０２０５ｍｏｌ）の溶液に一部ずつ添加した。混合物を６０℃で１時間半攪拌した。水を０℃で添加した。混合物をセライトで濾過した。有機層をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣（２ｇ）をシリカゲル（９０ｇ）でのカラムクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ７０／３０；１５〜４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて１ｇ（７０％）の中間体１８を生じた。
中間体１９の製造
【０３３６】
【化９８】
0005438008.tif 000102
【０３３７】
パラジウム（０）（０．１ｇ）を窒素流下ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１０／２０）（５０ｍｌ）中の中間体１８（０．００３ｍｏｌ）の溶液に添加した。混合物を１ｂａｒの圧下室温で一夜水素化した。混合物をセライトで濾過しかつ溶媒を蒸発させて０．８ｇの中間体１９を生じた。
【０３３８】
以下の中間体はＡ５に従って製造する。
【０３３９】
【化９９】
0005438008.tif 000103
【０３４０】
実施例Ａ６
ａ）中間体２１の製造
【０３４１】
【化１００】
0005438008.tif 000104
【０３４２】
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中のＮ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル）カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル（２．８１９ｍｍｏｌ）、１Ｈ−インドール−３−アセトアルデヒド（５．６３８ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．８０５ｍｍｏｌ）および酢酸（１００μｌ）の混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を炭酸カリウムの１０％溶液でクエンチしかつＤＣＭで抽出した。有機層をデカンテーションし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ乾固まで蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ（３０ｇ  ＳｉＯ２  １５／４０μｍ−溶離液：ＤＣＭ  １００）により精製した。純粋な画分を収集しかつ乾固まで蒸発させて８８８ｍｇ（８０％）の中間体２１を生じた。
ｂ）中間体２２の製造
【０３４３】
【化１０１】
0005438008.tif 000105
【０３４４】
中間体２１（２．０４３ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１０ｍｌ）中の３Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）の混合物を６５℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、炭酸カリウムの１０％溶液に注ぎかつＤＣＭで抽出した。有機層をデカンテーションし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ乾固まで蒸発させて６００ｍｇ（１００％）の中間体２２を生じた。
【０３４５】
実施例Ａ７
ａ）中間体２４の製造
【０３４６】
【化１０２】
0005438008.tif 000106
【０３４７】
ＤＭＳＯ（１５ｍｌ）中のトリプタミン（０．０１２５ｍｏｌ）および２−クロロエタノール（０．００８９２ｍｏｌ）の混合物を８０℃で１８時間加熱し、そして室温に冷却した。３，４−５−トリフルオロニトロベンゼン（０．０１２５ｍｏｌ）およびＮａＨＣ
Ｏ３（０．０１２５ｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で一夜加熱しかつ室温に冷却した。水（２ｍｌ）中の水酸化カリウム（０．０２６７ｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を１００℃で一夜加熱し、室温に冷却し、氷中に注ぎかつＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ乾固まで蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ（Ｈ６５１  ３００ｇ  ＳｉＯ２  １５／４０μｍ−溶離液：ＤＣＭ／シクロヘキサン  ７０／３０）により精製した。純粋な画分を収集しかつ乾固まで蒸発させて３２３ｍｇ（３段階で１０％）の中間体２４を生じた。
ｂ）中間体２５の製造
【０３４８】
【化１０３】
0005438008.tif 000107
【０３４９】
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ  ９０／１０（２０ｍｌ）中の中間体２４およびラネーニッケル（２８０ｍｇ）の混合物を大気圧のＨ２下室温で１．５時間水素化した。触媒を濾過により除去しかつ濾液を乾固まで蒸発させて２１３ｍｇ（８３％）の中間体２５を生じた。
【０３５０】
実施例Ａ８
ａ）中間体２６の製造
【０３５１】
【化１０４】
0005438008.tif 000108
【０３５２】
ＤＭＳＯ（６ｍｌ）中の７−メチルトリプタミン（０．００５７４ｍｏｌ）および２−クロロエタノール（０．００３８３ｍｏｌ）の混合物を８０℃で５時間加熱し、室温に冷却し、氷中に注ぎかつＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ乾固まで蒸発させて、０．８３ｇ（９９％）の中間体２６を製造した。
【０３５３】
本生成物をさらなる精製なしに次の段階で使用した。
ｂ）中間体２７の製造
【０３５４】
【化１０５】
0005438008.tif 000109
【０３５５】
ＤＭＳＯ（７ｍｌ）中の３，４−ジフルオロニトロベンゼン（０．００５７ｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（０．００５７ｍｏｌ）および中間体２６（０．００３８ｍｏｌ）の混合物を６０℃で２時間加熱し、室温に冷却し、氷水に注ぎかつＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ乾固まで蒸発させた。残渣を３００ｇの１５〜４０μｍシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９９／１）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて０．４１８ｇ（３１％）の中間体２７を生じた。
ｃ）中間体２８の製造
【０３５６】
【化１０６】
0005438008.tif 000110
【０３５７】
ＤＭＳＯ（６ｍｌ）中の中間体２７（０．０００２２７ｍｏｌ）に水（数滴）中の水酸化カリウム（０．０００６８ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一夜攪拌し、氷中に注ぎかつＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ乾固まで蒸発させて０．０７ｇ（９１％）の中間体２８を生じた。
ｄ）中間体２９の製造
【０３５８】
【化１０７】
0005438008.tif 000111
【０３５９】
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の中間体２８（０．０００９７８ｍｏｌ）の溶液を、２ｂａｒの圧下室温で触媒としてラネーニッケル（０．３ｇ）を用いて１時間水素化した。触媒を濾過分離しかつ濾液を乾固まで蒸発させて０．３ｇ（１００％）の中間体２９を生じた。本生成物をさらなる精製なしに次の段階で使用した。
【０３６０】
実施例Ａ９
中間体３２の製造
【０３６１】
【化１０８】
0005438008.tif 000112
【０３６２】
アセトニトリル（２ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１６ｍｌ）中の中間体３１（実施例Ａ３を参照されたい）（０．４３２ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール（０．５１８ｍｍｏｌ）および４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．０８６３ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈しかつ炭酸カリウムの１０％溶液でクエンチした。有機層をデカンテーションし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ乾固まで蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ（１０ｇ  ＳｉＯ２  １５／４０μｍ−溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０．５）により精製した。純粋な画分を収集しかつ乾固まで蒸発させて１６３ｍｇ（６４％）の中間体３２を生じた。
【０３６３】
実施例Ａ１０
ａ）中間体３３の製造
【０３６４】
【化１０９】
0005438008.tif 000113
【０３６５】
ＤＣＭ（４０ｍｌ）中の１，２，３，４−テトラヒドロ−６−ニトロキノキサリン（２２．３２４ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２２．３２４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４４．６４８ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（４．４６５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎかつＤＣＭで抽出した。有機層をデカンテーションし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ乾固まで蒸発させた。残渣（７．７ｇ）をＨＰＬＣ（９０ｇ  ＳｉＯ２  １５／４０μｍ−溶離液：ＤＣＭ  １００ないしＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９／１）により精製した。純粋な画分を収集しかつ乾固まで蒸発させて３．５５ｇ（５７％）の中間体３３を生じた。
ｂ）中間体３４の製造
【０３６６】
【化１１０】
0005438008.tif 000114
【０３６７】
アセトニトリル（３０ｍｌ）中の中間体３３（１０．３８３ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（１４．５３７ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１６．６１３ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で週末の間加熱した。反応混合物を水でクエンチしかつＤＣＭで抽出した。有機層をデカンテーションし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ乾固まで蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ（９０ｇ  ＳｉＯ２  １５／４０μｍ−溶離液：ＤＣＭ  １００）により精製した。純粋な画分を収集しかつ乾固まで蒸発させて２．１５ｇ（７０％）の中間体３４を生じた。
ｃ）中間体３５の製造
【０３６８】
【化１１１】
0005438008.tif 000115
【０３６９】
ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の中間体３４（３．４０９ｍｍｏｌ）、ラネーニッケル（１ｇ）の混合物を大気圧下室温で１時間水素化した。触媒を濾過により除去し、そして濾液を乾固まで蒸発させて８１４ｍｇ（９０％）の中間体３５を生じた。
ｄ）中間体３６の製造
【０３７０】
【化１１２】
0005438008.tif 000116
【０３７１】
アセトニトリル（３ｍｌ）およびＥｔＯＨ（２．４ｍｌ）中の中間体３５（１．０２９ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−ピリジンメタノール（１．２３５ｍｍｏｌ）および４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（１．２３５ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却しかつ３Ｎ  ＨＣｌ（２ｍｌ）を添加した。反応混合物を６５℃でさらに４時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈しかつ炭酸カリウムの１０％溶液でクエンチした。有機層をデカンテーションし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ乾固まで蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ（３０ｇ  ＳｉＯ２  １５／４０μｍ−溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９０／１０／１）により精製した。純粋な画分を収集しかつ乾固まで蒸発させて１８５ｍｇ（６６％）の中間体３６を生じた。
【０３７２】
Ｂ．最終化合物の製造
実施例Ｂ１
化合物１の製造
【０３７３】
【化１１３】
0005438008.tif 000117
【０３７４】
中間体３（０．０００４ｍｏｌ）および４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール（０．０００５ｍｏｌ）の混合物を１５０℃で２０分間攪拌し、室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３／ＤＣＭ／メタノール（数滴）で抽出した（４回４０ｍｌ）。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させた。残渣（０．２１８ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール
９５／５、９３／７ないし９０／１）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて０．１５０ｇ（８６％）の化合物１を生じた。
【０３７５】
実施例Ｂ２
化合物２の製造
【０３７６】
【化１１４】
0005438008.tif 000118
【０３７７】
中間体４（０．０００３ｍｏｌ）および４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール（０．０００３ｍｏｌ）の混合物を１５０℃で２０分間攪拌し、室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３／ＤＣＭ／メタノール（数滴）で抽出した。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させた。残渣（０．１７４ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール  ９５／５、９３／７ないし９０／１）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて０．０９７ｇ（６８％）の化合物２を生じた。
【０３７８】
実施例Ｂ３
化合物３の製造
【０３７９】
【化１１５】
0005438008.tif 000119
【０３８０】
中間体３（０．０００６ｍｏｌ）および４−クロロピリジン塩酸塩（０．０１８ｍｏｌ）の混合物を１５０℃で２０分間攪拌し、室温に冷却し、ＮａＨＣＯ３／ＤＣＭ／メタノ
ール（数滴）で抽出した（４回４０ｍｌ）。有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させた。残渣（０．２７６ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール  ９５／５、９３／７ないし９０／１）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて０．１１８ｇ（５１％）の化合物３を生じた。
【０３８１】
実施例Ｂ４
化合物４の製造
【０３８２】
【化１１６】
0005438008.tif 000120
【０３８３】
中間体４（０．０００５ｍｏｌ）および４−クロロピリジン塩酸塩（０．００１５ｍｏｌ）の混合物を１８０℃で１５分間攪拌し、１２０℃で１５分間攪拌し、室温に冷却した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３で溶解し、ＤＣＭ／メタノール（数滴）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過分離しかつ溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／メタノール  ９５／５、９３／７ないし９０／１）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて０．０６８ｇ（３０％）の化合物４を生じた。
【０３８４】
実施例Ｂ５
化合物５の製造
【０３８５】
【化１１７】
0005438008.tif 000121
【０３８６】
４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．０２７８ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル（１ｍｌ）中の中間体９（０．１３９ｍｍｏｌ）および４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール（０．１６７ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈しかつ炭酸カリウムの１０％溶液でクエンチした。有機層をデカンテーションし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ乾固まで蒸発させた。残渣を高速液体クロマトグラフィー（Ｘ−Ｔｅｒｒａ−Ｃ１８  １０μｍ
１９×１５０ｍｍ  移動相：０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３；４０％から１００までのアセトニトリルの勾配）により精製して２４ｍｇ（３５％）の化合物５を生じた。
【０３８７】
実施例Ｂ６
ａ）化合物６の製造
【０３８８】
【化１１８】
0005438008.tif 000122
【０３８９】
アセトニトリル（３．３ｍｌ）およびＥｔＯＨ（２．６ｍｌ）中の中間体１３（０．０００９６６ｍｏｌ）、４−ブロモピリジン塩酸塩（０．００１１６ｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０００７７３ｍｏｌ）の混合物を８０℃で１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、炭酸カリウムの１０％溶液でクエンチしかつＤＣＭで抽出した。有機層をデカンテーションし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ乾固まで蒸発させた。残渣（０．３６ｇ）を高速液体クロマトグラフィー（球状ＳｉＯＨ  １０μｍ  ６０ｇ  ＰｈａｒｍＰｒｅｐ
ＭＥＲＣＫ  移動相：０．２％ＮＨ４ＯＨ；９２％ＤＣＭ  ８％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。残渣（０．２０７ｇ）をＥｔ２Ｏから結晶化しかつ乾燥して０．１６１ｇ（４３％）の化合物６を生じた。
ｂ）化合物７の製造
【０３９０】
【化１１９】
0005438008.tif 000123
【０３９１】
アセトニトリル（１ｍｌ）およびＥｔＯＨ（０．８ｍｌ）中の中間体１５（実施例Ａ３を参照されたい）（０．２３９ｍｍｏｌ）、４−ブロモピリジン塩酸塩（０．２８７ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１９１ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈しかつ炭酸カリウムの１０％溶液でクエンチした。有機層をデカンテーションし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ乾固まで蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ（Ｈ６６３−３０ｇ  ＳｉＯ２  １５／４０μｍ−溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９５／５／０．５、その後ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８−溶離液：ＣＨ３ＣＮ／ＮＨ４ＣＯ３  ４０／６０ないしＣＨ３ＣＮ  １００）により精製した。純粋な画分を収集しかつ乾固まで蒸発させて４０ｍｇ（３８％）の化合物７を生じた。
【０３９２】
実施例Ｂ７
化合物８の製造
【０３９３】
【化１２０】
0005438008.tif 000124
【０３９４】
アセトニトリル（２ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１．６ｍｌ）中の中間体１４（実施例Ａ３を参照されたい）（０．３３６ｍｍｏｌ）および４−ブロモピリジン塩酸塩（０．４０３ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、炭酸カリウムの１０％溶液でクエンチしかつＤＣＭで抽出した。有機層をデカンテーションし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ乾固まで蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ（Ｈ６９３−ＸＴｅｒｒａ  ＭＳ  Ｃ１８  １０μｍ−溶離液：ＣＨ３ＣＮ／０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３  ２０／８０ないしＣＨ３ＣＮ  １００）により精製した。純粋な画分を収集しかつ乾固まで蒸発させて５８ｍｇ（３６％）の化合物８を生じた。
【０３９５】
実施例Ｂ８
ａ）化合物９の製造
【０３９６】
【化１２１】
0005438008.tif 000125
【０３９７】
アセトニトリル（２０ｍｌ）およびＥｔＯＨ（５ｍｌ）中の中間体１９（０．０００６ｍｏｌ）、４−ブロモピリジン塩酸塩（１：１）（０．０００７ｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．０００５ｍｏｌ）の混合物を６５℃で一夜攪拌した。炭酸カリウム１０％溶液を添加した。有機層をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を蒸発させた。残渣（０．６ｇ）をシリカゲル（３００ｇ）でのカラムクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９２／８／１；１５〜４０μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて０．１９２ｇ（７７％）の化合物９を生じた。ｂ）化合物２４の製造
【０３９８】
【化１２２】
0005438008.tif 000126
【０３９９】
アセトニトリル（３．５ｍｌ）およびＥｔＯＨ（２．８ｍｌ）中の中間体１９（０．００１１４ｍｏｌ）、４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール（０．００１３７ｍｏｌ）およびジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（０．０００２２８ｍｏｌ）の混合物を８０℃で一夜加熱した。混合物を室温に冷却し、炭酸カリウムの１０％溶液でクエンチしかつＤＣＭで抽出した。有機層をデカンテーションし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ乾固まで蒸発させた。残渣（０．５６ｇ）を高速液体クロマトグラフィー（球状ＳｉＯＨ  １０μｍ  ６０ｇ  ＰｈａｒｍＰｒｅｐ  ＭＥＲＣＫ  移動相：０．５％ＮＨ４ＯＨ；９５％ＤＣＭ  ５％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。残渣（２００ｍｇ）をＥｔ２Ｏから結晶化しかつ乾燥して０．１６４ｇ（３３％）の化合物２４を生じた。
【０４００】
実施例Ｂ９
化合物１０の製造
【０４０１】
【化１２３】
0005438008.tif 000127
【０４０２】
アセトニトリル／ＥｔＯＨ  ４／１（２５ｍｌ）中の中間体２０（０．０００６ｍｏｌ）、４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール（０．０００６ｍｏｌ）および４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．０００２ｍｏｌ）の混合物を６５℃で一夜攪拌した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：９６／４／０．４から８６／１３／１．２までのＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて０．０７３ｇの化合物１０を生じた。
【０４０３】
実施例Ｂ１０
ａ）化合物１１の製造
【０４０４】
【化１２４】
0005438008.tif 000128
【０４０５】
アセトニトリル（３ｍｌ）およびＥｔＯＨ（２．４ｍｌ）中の中間体２２（０．６８ｍｍｏｌ）４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール（０．８１６ｍｍｏｌ）および４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（３４μｌ）の混合物を６５℃で１８時間加熱した。反応混合物を炭酸カリウムの１０％溶液でクエンチしかつＤＣＭで抽出した。有機層をデカンテーションし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ乾固まで蒸発させた。残渣（３２１ｍｇ）を高速液体クロマトグラフィー（球状ＳｉＯＨ  １０μｍ
６０ｇ  ＰｈａｒｍＰｒｅｐ  ＭＥＲＣＫ  移動相：０．５％ＮＨ４ＯＨ；９４％ＤＣＭ  ６％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。残渣（１２４ｍｇ）をＣＨ３ＣＮ／ＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して９３ｍｇ（３２％）の化合物１１を生じた。
ｂ）化合物２３の製造
【０４０６】
【化１２５】
0005438008.tif 000129
【０４０７】
アセトニトリル（３ｍｌ）およびＥｔＯＨ（２．４ｍｌ）中の中間体２２（０．６８ｍｍｏｌ）、４−ブロモピリジン塩酸塩（０．７４８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．５４４ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で１８時間加熱した。反応混合物を炭酸カリウムの１０％溶液でクエンチしかつＤＣＭで抽出した。有機層をデカンテーションし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ乾固まで蒸発させた。残渣（２５０ｍｇ）を高速液体クロマトグラフィー（球状ＳｉＯＨ  １０μｍ  ６０ｇ  ＰｈａｒｍＰｒｅｐ  ＭＥＲＣＫ  移動相：０．５％ＮＨ４ＯＨ；９２％ＤＣＭ  ８％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。残渣（１４７ｍｇ）をＣＨ３ＣＮ／ＤＩＰＥから結晶化した。沈殿物を濾過分離しかつ乾燥して１０３ｍｇ（４１％）の化合物２３を生じた。
【０４０８】
実施例Ｂ１１
化合物１２の製造
【０４０９】
【化１２６】
0005438008.tif 000130
【０４１０】
アセトニトリル（３．３ｍｌ）およびＥｔＯＨ（２．６ｍｌ）中の中間体１３（０．０００９６６ｍｏｌ）、４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール（０．００１１６ｍｏｌ）および４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．０００１９３ｍｏｌ）の混合物を８０℃で１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、炭酸カリウムの１０％溶液でクエンチしかつＤＣＭで抽出した。有機層をデカンテーションし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ乾固まで蒸発させた。残渣（０．４８ｇ）を高速液体クロマトグラフィー（球状ＳｉＯＨ  １０μｍ  ６０ｇ  ＰｈａｒｍＰｒｅｐ  ＭＥＲＣＫ  移動相：０．１％ＮＨ４ＯＨ；９２％ＤＣＭ  ８％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させた。残渣（０．２０２ｇ）をＥｔ２Ｏから結晶化しかつ乾燥して０．１３９ｇ（３２％）の化合物１２を生じた。
【０４１１】
実施例Ｂ１２
化合物１３の製造
【０４１２】
【化１２７】
0005438008.tif 000131
【０４１３】
アセトニトリル（１ｍｌ）およびＥｔＯＨ（０．８ｍｌ）中の中間体２５（０．２２８ｍｍｏｌ）、４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール（０．２７４ｍｍｏｌ）および４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．０４５６ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈しかつ炭酸カリウムの１０％溶液でクエンチした。有機層をデカンテーションし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ乾固まで蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ（Ｈ６６０−クロマシル
３．５μｍ−溶離液：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ  ９９／１／０．１ないし９３／７／０．７）により精製した。純粋な画分を収集しかつ乾固まで蒸発させて７７ｍｇ（７６％）の化合物１３を生じた。
【０４１４】
実施例Ｂ１３
化合物１４の製造
【０４１５】
【化１２８】
0005438008.tif 000132
【０４１６】
アセトニトリル（１ｍｌ）およびＥｔＯＨ（０．８ｍｌ）中の４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７−オール（０．０００３９ｍｏｌ）、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．００００６５１ｍｏｌ）および中間体２９（０．０００３２５ｍｏｌ）の混合物を６５℃で１８時間加熱した。混合物を室温に冷却し、炭酸カリウ
ムの１０％溶液でクエンチしかつＤＣＭで抽出した。有機層をデカンテーションし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ乾固まで蒸発させた。残渣をＸＴｅｒｒａでの高速液体クロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ３ＣＮ／０．５％ＮａＨＣＯ３：３０／７０ないし１００／０）により精製した。純粋な画分を乾固まで蒸発させて０．０１３ｇ（８％）の化合物１４を生じた。
【０４１７】
実施例Ｂ１４
ａ）化合物１５の製造
【０４１８】
【化１２９】
0005438008.tif 000133
【０４１９】
アセトニトリル（１ｍｌ）およびＥｔＯＨ（０．８ｍｌ）中の中間体３０（０．２３６ｍｍｏｌ）、４−ブロモピリジン塩酸塩（０．２８３ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．１８９ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却しかつ３Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍｌ）を添加して６５℃で１８時間反応を完了した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈しかつ炭酸カリウムの１０％溶液でクエンチした。有機層をデカンテーションし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ乾固まで蒸発させた。残差をＨＰＬＣ（Ｈ６７７−ＸＴｅｒｒａ  ＭＳＣ１８−溶離液：ＣＨ３ＣＮ／０．５％ＮＨ４ＣＯ３
２０／８０ないしＣＨ３ＣＮ  １００）により精製した。純粋な画分を収集しかつ乾固まで蒸発させて３８ｍｇ（３７％）の化合物１５を生じた。
ｂ）化合物１６の製造
【０４２０】
【化１３０】
0005438008.tif 000134
【０４２１】
アセトニトリル（１ｍｌ）およびＥｔＯＨ（０．８ｍｌ）中の中間体３０（０．２３６ｍｍｏｌ）、４−クロロ−２−ピリジンメタノール（０．２８３ｍｍｏｌ）および４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（０．０４７１ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そして３Ｎ  ＨＣｌ（０．５ｍｌ）を添加して、６５℃で１８時間反応を完了した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈しかつ炭酸カリウムの１０％溶液でクエンチした。有機層をデカンテーションし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ乾固まで蒸発させた。残渣をＨＰＬＣ（Ｈ６７９−ＸＴｅｒｒａ  ＭＳＣ１８−溶離液：ＣＨ３ＣＮ／０．５％ＮＨ４ＣＯ３  ２０／８０ないしＣＨ３ＣＮ  １００）により精製した。純粋な画分を収集しかつ乾固まで蒸発させて４１ｍｇ（３７％）の化合物１６を
生じた。
【０４２２】
実施例Ｂ１５
ａ）化合物１７の製造
【０４２３】
【化１３１】
0005438008.tif 000135
【０４２４】
アセトニトリル（２ｍｌ）およびＥｔＯＨ（１．６ｍｌ）中の中間体３１（０．４６５ｍｍｏｌ）、４−ブロモピリジン塩酸塩（０．５１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．３７２ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＤＣＭで希釈しかつ炭酸カリウムの１０％溶液でクエンチした。有機層をデカンテーションし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ乾固まで蒸発させた。残渣を（Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ  １５〜４０μｍ  ３０ｇ  移動相：１％ＮＨ４ＯＨ、９０％ＤＣＭ、１０％ＭｅＯＨ）での順相（Ｎｏｒｍａｌ  ｐｈａｓｅ  ｏｎ）により精製した。純粋な画分を収集しかつ乾固まで蒸発させた。残渣（１０７ｍｇ）をＤＩＰＥで溶解し、濾過しかつ乾燥して７０ｍｇ（３６％）の化合物１７を生じた。
ｂ）化合物１８および１９の製造
【０４２５】
【化１３２】
0005438008.tif 000136
【０４２６】
ＴＨＦ（２ｍｌ）中の中間体３２（０．２７４ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中１Ｍフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（０．２７４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を炭酸カリウムの１０％溶液でクエンチしかつＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をデカンテーションし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ乾固まで蒸発させた。残渣を（Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ  １５〜４０μｍ  ３０ｇ  移動相：１％ＮＨ４ＯＨ、１０％ＭｅＯＨ、９０％ＤＣＮ）での順相、次いで（Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ  ５μｍ  １５０  ３０、移動相：０．３％ＮＨ４ＯＨ、３％ＭｅＯＨ、９７％ＤＣＭないし１．４／１４／８６）での順相により精製した。
【０４２７】
純粋な画分を収集しかつ乾固まで蒸発させて２４ｍｇ（１２％）の化合物１９および７５ｍｇ（３７％）の化合物１８を生じた。
【０４２８】
実施例Ｂ１６
化合物２０の製造
【０４２９】
【化１３３】
0005438008.tif 000137
【０４３０】
ＭｅＯＨ（３ｍｌ）中の中間体３６（０．６９２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−インドール−３−アセトアルデヒド（１．３８３ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．９３４ｍｍｏｌ）および酢酸（２０μｌ）の混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を炭酸カリウムの１０％溶液でクエンチしかつＤＣＭで抽出した。有機層をデカンテーションし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しかつ乾固まで蒸発させた。残渣（４００ｍｇ）を高速液体クロマトグラフィー（Ｘ−Ｂｒｉｄｇｅ−Ｃ１８  ５μｍ  ３０×１５０ｍｍ  移動相：０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３；３０％から１００％までのＣＨ３ＣＮの勾配）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて１５ｍｇの化合物２０を生じた。
【０４３１】
実施例Ｂ１７
化合物２２の製造
【０４３２】
【化１３４】
0005438008.tif 000138
【０４３３】
化合物２１（０．００１３ｍｏｌ）を０℃でトリヒドロ（テトラヒドロフラン）ホウ素（０．００６２ｍｏｌ）に一部ずつ添加した。混合物を６０℃で１時間３０分間攪拌し、その後０℃の水中に注ぎかつセライトで濾過した。有機層をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過しかつ溶媒を真空中で蒸発させた。残渣（０．５５ｇ）をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（溶離液：９８／２／０．２から８８／１１／１．１までのＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ；Ｓｕｎｆｉｒｅ  ５μｍ）により精製した。純粋な画分を収集しかつ溶媒を蒸発させて０．２０５ｇ（４０％）の化合物２２を生じた。
【０４３４】
表３は上の実施例（Ｅｘ．）の１つに従って製造した化合物を列挙する。
【０４３５】
【表３−１】
0005438008.tif 000139
【０４３６】
【表３−２】
0005438008.tif 000140
【０４３７】
【表３−３】
0005438008.tif 000141
【０４３８】
【表３−４】
0005438008.tif 000142
【０４３９】
【表３−５】
0005438008.tif 000143
【０４４０】
【表３−６】
0005438008.tif 000144
【０４４１】
【表３−７】
0005438008.tif 000145
【０４４２】
【表３−８】
0005438008.tif 000146
【０４４３】
【表３−９】
0005438008.tif 000147
【０４４４】
Ｃ．薬理学的実施例
Ａ２７８０細胞は野生型ｐ５３をもつヒト卵巣癌細胞である。
【０４４５】
Ａ２７８０細胞中でのｐ５３を保存する該化合物の能力をｐ５３酵素結合免疫吸着検定法（ＥＬＩＳＡ）で測定した。該ｐ５３アッセイは２種のポリクローナル抗体を使用する「サンドイッチ」エンザイムイムノアッセイである。ｐ５３タンパク質に特異的なポリクローナル抗体をプラスチック製ウェルの表面に固定した。アッセイされるべきサンプルに存在するいかなるｐ５３も該捕捉抗体に結合することができる。ビオチニル化検出体（ｄｅｔｅｃｔｏｒ）ポリクローナル抗体もまたｐ５３タンパク質を認識し、そして捕捉抗体により保持されているいかなるｐ５３にも結合することができる。検出体抗体は順にワサビペルオキシダーゼ結合ストレプトアビジンにより結合される。ワサビペルオキシダーゼは発色基質ｏ−フェニレンジアミンの転化を触媒し、その強度はプレートに結合されたｐ５３タンパク質の量に比例する。着色反応生成物は分光光度計を使用して定量する。定量は、既知濃度の精製組換えＨＩＳ標識ｐ５３タンパク質を使用する標準曲線の作成により達成する（実施例Ｃ．１を参照されたい）。
【０４４６】
式（Ｉ）の化合物の細胞活性を、細胞毒性若しくは生存に関する比色アッセイを使用してＡ２７８０腫瘍細胞で測定した（実施例Ｃ．２を参照されたい）。
【０４４７】
Ｃ．１  ｐ５３  ＥＬＩＳＡ
Ａ２７８０細胞（ＡＴＣＣ）を、３７℃で５％ＣＯ２を含む加湿インキュベーター中、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、２ｍＭ  Ｌ−グルタミンおよびゲンタマイシンを補充したＲＰＭＩ  １６４０中で培養した。
【０４４８】
Ａ２７８０細胞を９６ウェルプレート中ウェルあたり２０，０００細胞で播種し、２４時間培養し、そして加湿インキュベーター中３７℃にて化合物で１６時間処理した。インキュベーション後に細胞をリン酸緩衝生理的食塩水で１回洗浄し、そしてウェルあたり３０μｌの低塩ＲＩＰＡ緩衝液（２０ｍＭトリス、ｐＨ７．０、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、１％Ｎｏｎｉｄｅｔ  Ｐ４０、０．５％ＤＯＣ、０．０５％ＳＤＳ、１ｍＭ  ＰＭＳＦ、１μｇ／ｍｌアプロチニンおよび０．５μ／ｍｌロイペプチン）を添加した。プレートを氷上に３０分間置き溶解を完了した。ｐ５３タンパク質を、下述されるサンドイッチＥＬＩＳＡを使用することによりライセート中で検出した。
【０４４９】
高結合ポリスチレンＥＩＡ／ＲＩＡ  ９６ウェルプレート（Ｃｏｓｔａｒ  ９０１８）を、ウェルあたり５０μｌのコーティング緩衝液（０．１Ｍ  ＮａＨＣＯ３  ｐＨ８．２）中１μｇ／ｍｌの濃度の捕捉抗体ｐＡｂ１８０１（Ａｂｃａｍ  ａｂ２８−１００）で被覆した。抗体を４℃で一夜付着させた。被覆したプレートをリン酸緩衝生理的食塩水（ＰＢＳ）／０．０５％Ｔｗｅｅｎ  ２０で１回洗浄し、そして３００μｌのブロッキング緩衝液（ＰＢＳ、１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ））を室温で２時間のインキュベーション期間添加した。３〜２００ｎｇ／ｍｌからの範囲にわたる精製組換えＨＩＳ標識ｐ５３タンパク質の希釈をブロッキング緩衝液で作成しかつ標準として使用した。
【０４５０】
プレートをＰＢＳ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ  ２０で２回洗浄し、そしてブロッキング緩衝液若しくは標準を８０μｌ／ウェルで添加した。標準に２０μｌの溶解緩衝液を添加した。サンプルを他のウェルに２０μｌライセート／ウェルで添加した。４℃で一夜インキュベーション後にプレートをＰＢＳ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ  ２０で２回洗浄した。ブロッキング緩衝液中１μｇ／ｍｌの濃度の二次ポリクローナル抗体ｐ５３（ＦＬ−３９３）（Ｔｅｂｕｂｉｏ、ｓｃ−６２４３）の１００μｌのアリコートを各ウェルに添加し、そして室温で２時間付着させた。プレートをＰＢＳ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ  ２０で３回洗浄した。ＰＢＳ／１％ＢＳＡ中０．０４μｇ／ｍｌの検出抗体抗ウサギＨＲＰ（ｓｃ−２００４、Ｔｅｂｕｂｉｏ）を添加しかつ室温で１時間インキュベートした。プレートをＰＢＳ／０．０５％Ｔｗｅｅｎ  ２０で３回洗浄し、そして１００μｌの基質緩衝液を添加した（基質緩衝液は、Ｓｉｇｍａからの１０ｍｇ  ｏ−フェニレンジアミン（ＯＰＤ）１錠および１２５μｌの３％Ｈ２Ｏ２を２５ｍｌのＯＰＤ緩衝液すなわち３５ｍＭクエン酸、６６ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４、ｐＨ５．６に添加することにより使用直前に調製した）。５ないし１０分後に、ウェルあたり５０μｌの停止緩衝液（１Ｍ  Ｈ２ＳＯ４）を添加することにより発色反応を停止した。４９０／６５５ｎｍの二重波長での吸光度を、Ｂｉｏｒａｄマイクロプレートリーダーを使用して測定し、そして結果をその後解析した。
【０４５１】
各実験について、対照（薬物を含有しない）およびブランクインキュベーション（細胞若しくは薬物を含有しない）を同時に実施した。ブランク値を全対照およびサンプル値から差し引いた。各サンプルについて、ｐ５３の値（吸光度単位の）を対照に存在するｐ５３の値のパーセンテージとして表した。１４０％以上のパーセンテージ保存を有意と定義した。本明細書で、試験化合物の効果を、対照に存在するｐ５３の値の最低１４０％を与える最低用量（ＬＡＤ）として表す（下の表４を参照されたい）。
【０４５２】
実験のいくつかにおいて、アッセイを３８４ウェル培養プレートに適合させかつそれ中で使用した。
【０４５３】
Ｃ．２  増殖アッセイ
ヒトＡ２７８０卵巣癌細胞はＴ．Ｃ．Ｈａｍｉｌｔｏｎ博士（フォックスチェースがんセンター、米国ペンシルバニア州）からの恵与であった。該細胞を、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、５０μｇ／ｍｌゲンタマイシンおよび１０％ウシ胎児血清を補充したＲＰＭＩ  １６４０培地で培養した。
【０４５４】
アラマーブルー（Ａｌａｍａｒ  Ｂｌｕｅ）アッセイで使用される試薬
レサズリンはＡｌｄｒｉｃｈから購入した（製品番号１９９３０３）。フェロシアン化カリウム、フェリシアン化カリウム、ＫＨ２ＰＯ４およびＫ２ＨＰＯ４はＳｉｇｍａから購入した（製品番号それぞれＰ９３８７、Ｐ８１３１、Ｐ５６５５およびＰ８２８１）。
【０４５５】
０．１Ｍリン酸カリウム緩衝液（ＰＰＢ）は後に続くとおり作成した。すなわち、２．７２グラムのＫＨ２ＰＯ４および１３．８６グラムのＫ２ＨＰＯ４を５００ｍｌのｍｉｌ
ｌｉ−Ｑ  Ｈ２Ｏに溶解し、ｐＨをｐＨ７．４に調節し、そして容量をｍｉｌｌｉ−Ｑ  Ｈ２Ｏで１リットルにし；緩衝液を濾過滅菌しかつ室温で保存した。レサズリンストック溶液（ＰＰＢ−Ａ）は、４５ｍｇのレサズリンを１５ｍｌのＰＢＳに溶解することにより新たに調製した。３０ｍＭフェリシアン化カリウム（ＰＰＢ−Ｂ）は、０．９８７グラムのフェリシアン化カリウムを１００ｍｌのＰＰＢに溶解することにより調製した。３０ｍＭフェロシアン化カリウム（ＰＰＢ−Ｃ）は１．２６６グラムのフェロシアン化カリウムを１００ｍｌのＰＰＢに溶解することにより調製した。
【０４５６】
ＰＰＢ−Ａ、ＰＰＢ−ＢおよびＰＰＢ−Ｃの混合物を、等容量のそれぞれの溶液を混合することにより調製した。レサズリン作業溶液（本明細書で「アラマーブルー」溶液と称される）は、前記混合物をＰＰＢで２０倍（容量／容量）希釈することおよび濾過滅菌することにより調製し；アラマーブルー溶液は４℃で最長２週間保存することができた。
【０４５７】
アラマーブルーアッセイの手順
３８４ウェルプレートでの実験のため、細胞を、透明底をもつ黒色Ｆａｌｃｏｎ  ３８４ウェル培養プレート（Ｌｉｆｅ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、ベルギー・メーレルベーク）に４５μｌ培地中５×１０３細胞／ｍｌの密度で播種した。細胞をプラスチックに２４時間付着させた。試験される化合物を前希釈し（培地で５０倍）、そして５μｌの前希釈した化合物をウェルに添加した。４日のインキュベーション後に、１０μｌのアラマーブルー溶液を各ウェルに添加し、そして細胞を３７℃で５時間（Ａ２７８０）さらにインキュベートした。蛍光強度を蛍光プレートリーダー（Ｆｌｕｏｒｓｋａｎ、Ｌａｂｓｙｓｔｅｍｓ、５４０ｎｍ励起および５９０ｎｍ測定）で各ウェルについて測定した。
【０４５８】
抗増殖活性を、対照（未処理細胞）条件に対する処理条件での残存生存細胞のパーセンテージとして計算した。１実験内で、各実験条件の結果は３複製ウェルの平均である。適切な場合、実験を反復して完全な濃度−応答曲線を確立した。適切な場合、ＩＣ５０値（細胞増殖を対照の５０％に低下させるのに必要とされる薬物の濃度）を、段階的データのプロビット解析（Ｆｉｎｎｅｙ，Ｄ．Ｊ．、Ｐｒｏｂｉｔ  Ａｎａｌｙｓｅｓ、第２版  第１０章、Ｇｒａｄｅｄ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ、ケンブリッジ  １９６２）を使用してコンピュータ計算した。本明細書で試験化合物の効果をｐＩＣ５０（ＩＣ５０値の負の対数値）として表す（表４を参照されたい）。
【０４５９】
【表４】
0005438008.tif 000148
【０４６０】
Ｄ．分析データ
一般的手順Ａ
ＨＰＬＣ測定は、Ｄｉｏｎｅｘ  Ｐ５８０ＬＰＧクォータナリーグラジエントポンプ、ＴＳＰ（熱分離）若しくはＧｉｌｓｏｎ  ＡＳＰＥＣオートサンプラー、Ｄｉｏｎｅｘ  
ＵＶＤ３４０Ｓダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）若しくはＴＳＰ二波長ＵＶ検出器、および下のそれぞれの方法に明記されるところのカラムを含んでなる装置を使用して実施した。カラム温度は室温であった。クロマトグラフィーデータシステムはＣｈｒｏｍｅｌｅｏｎ  Ｖｓ．６．６０若しくはそれ以上であった。
【０４６１】
質量検出は、Ｔｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＡＱＡＴＭ若しくはＴｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＭＳＱＴＭ  ｐｌｕｓ質量分析計でのフローインジェクション分析（ＦＩＡ）（例えばＭｅＯＨ、０．２％ギ酸）により行った。イオン化はＡＰＣＩ＋（大気圧化学イオン化）であった。典型的には測定を３〜４種のコーン電圧で同時に行った。コーン電圧は、測定の間に短い間隔で、例えばＴｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＡＱＡＴＭについて約０．３秒で交替する５、１５および３０Ｖ、ならびに例えばＴｈｅｒｍｏ  Ｆｉｎｎｉｇａｎ  ＭＳＱＴＭ  ｐｌｕｓについて４０、５０および７０Ｖで改変した。ＡＰＣＩプローブ温度は３５０℃であった。質量スペクトルは２．５秒以内に１００から８００まで走査することにより取得した。窒素をネブライザーガスとして使用した。
【０４６２】
一般的手順Ｂ
ＨＰＬＣ測定は、脱気装置付きクォータナリーポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および下のそれぞれの方法に明記されるところのカラムを含んでなるＡｌｌｉａｎｃｅ  ＨＴ  ２７９５（Ｗａｔｅｒｓ）装置を使用して実施し、カラムは３０℃の温度で保持する。カラムからの流れをＭＳ検出器に分割した。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン化源を伴い構成された。キャピラリー針電圧は３ｋＶであり、また、イオン化源温度はＬＣＴ（Ｗａｔｅｒｓからの飛行時間型ＺｓｐｒａｙＴＭ質量分析計−ＬＣＭＳ方法２について）で１００℃、およびＺＱＴＭ（Ｗａｔｅｒｓからの単一四重極ＺｓｐｒａｙＴＭ質量分析計−ＬＣＭＳ方法５について）で１１０℃で３．１５ｋＶで維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得はＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムで実施した。
【０４６３】
一般的手順Ｃ
ＬＣ測定は、脱気装置付きバイナリーポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ検出器（ＤＡＤ）および下のそれぞれの方法に明記されるところのカラムを含んでなるＵＰＬＣ（超高速液体クロマトグラフィー）Ａｃｑｕｉｔｙ（Ｗａｔｅｒｓ）装置を使用して実施し、カラムは４０℃の温度に保持する。カラムからの流れをＭＳ検出器にもたらした。ＭＳ検出器はエレクトロスプレーイオン化源を伴い構成された。キャピラリー針電圧は３ｋＶであり、また、イオン化源温度はＱｕａｔｔｒｏ（Ｗａｔｅｒｓからの三連四重極質量分析計）で１３０℃で維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得はＷａｔｅｒｓ−Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＭａｓｓＬｙｎｘ−Ｏｐｅｎｌｙｎｘデータシステムで実施した。
【０４６４】
ＬＣＭＳ方法１
一般的手順Ａに加え：逆相ＨＰＬＣを、１．５ｍｌ／分の流速を伴うＤｅｖｅｌｏｓｉｌ  ＲＰＡｑカラム（４．６×５０ｍｍ）で実施した。２２０ｎｍおよび２５４ｎｍでのＵＶ検出。直線勾配運転は、５分で１０％アセトニトリルおよび９０％水（０．１％ＴＦＡ）から１００％アセトニトリルまで、ならびに１分間保持を使用した。
【０４６５】
ＬＣＭＳ方法２
一般的手順Ｂに加え：逆相ＨＰＬＣを、１．０ｍｌ／分の流速を伴うＸｔｅｒｒａ−ＭＳ  Ｃ１８カラム（５μｍ、４．６×１５０ｍｍ）で実施した。２移動相（移動相Ａ：１００％７ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル；を使用して、８５％Ａ、１５％Ｂ（３分間保持）から５分で２０％Ａ、８０％Ｂまでの勾配条件を運転し、２０％Ａ、８０％Ｂで６分間保持し、そして３分間初期条件で再平衡化した。２０μｌの
注入容量を使用した。コーン電圧は正イオン化モードについて２０Ｖおよび負イオン化モードについて２０Ｖであった。質量スペクトルは、０．０８秒の走査間遅延を使用して０．８秒で１００から９００まで走査することにより取得した。
【０４６６】
ＬＣＭＳ方法３
一般的手順Ｃに加え：逆相ＵＰＬＣは、０．３５ｍｌ／分の流速を伴うＷａｔｅｒｓ  Ａｃｑｕｉｔｙ  ＢＥＨ（架橋エチルシロキサン／シリカハイブリッド）Ｃ１８カラム（１．７μｍ、２．１×１００ｍｍ）で実施した。２移動相（移動相Ａ：９５％７ｍＭ酢酸アンモニウム／５％アセトニトリル；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を使用して、９０％Ａおよび１０％Ｂ（０．５分間保持）から３．５分で８％Ａ、９２％Ｂまでの勾配条件を運転し、２分間保持し、そして０．５分で初期条件に戻り、１．５分間保持した。２μｌの注入容量を使用した。コーン電圧は正および負イオン化モードについて２０Ｖであった。質量スペクトルは、０．１秒の走査間遅延を使用して０．２秒で１００から１０００まで走査することにより取得した。
【０４６７】
ＬＣＭＳ方法４
一般的手順Ｃに加え：逆相ＵＰＬＣは、０．４０ｍｌ／分の流速を伴うＷａｔｅｒｓ  ＨＳＳ（高強度シリカ）Ｃ１８カラム（１．８μｍ、２．１×１００ｍｍ）で実施した。２移動相（移動相Ａ：９５％７ｍＭ酢酸アンモニウム／５％アセトニトリル；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル）を使用して、７２％Ａおよび２８％Ｂ（０．５分間保持）から３．５分で８％Ａおよび９２％Ｂまでの勾配条件を運転し、２分間保持し、０．５分で初期条件に戻り、１．５分間保持した。２μｌの注入容量を使用した。コーン電圧は正イオン化モードについて２０、３０、４５、６０Ｖであった。質量スペクトルは、０．１秒の走査間遅延を使用して０．２秒で１００から１０００まで走査することにより取得した。
【０４６８】
ＬＣＭＳ方法５
一般的手順Ｂに加え：逆相ＨＰＬＣは、０．８ｍｌ／分の流速を伴うＸｔｅｒｒａ−ＭＳ  Ｃ１８カラム（３．５μｍ、４．６×１００ｍｍ）で実施した。２移動相（移動相Ａ：１００％７ｍＭ酢酸アンモニウム；移動相Ｂ：１００％アセトニトリル；を使用して、８０％Ａ、２０％Ｂ（０．５分間保持）から４．５分で１０％Ａ、９０％Ｂまでの勾配条件を運転し、１０％Ａおよび９０％Ｂで４分間保持し、そして初期条件で３分間再平衡化した。１０μｌの注入容量を使用した。コーン電圧は正および負イオン化モードについて２０Ｖであった。質量スペクトルは、０．３秒の走査間遅延を使用して０．４秒で１００から１０００まで走査することにより取得した。
【０４６９】
【表５】
0005438008.tif 000149
【０４７０】
Ｅ．組成物実施例：フィルムコーティング錠剤
錠剤核の製造
１００ｇの式（Ｉ）の化合物、５７０ｇの乳糖および２００ｇのデンプンの混合物を十分に混合し、そしてその後約２００ｍｌの水中の５ｇのドデシル硫酸ナトリウムおよび１０ｇのポリビニルピロリドンの溶液で加湿する。湿粉末混合物を篩過し、乾燥しかつ再度篩過する。その後、１００ｇの結晶セルロースおよび１５ｇの硬化植物油を添加する。全
体を十分に混合しかつ錠剤に圧縮して、それぞれ１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物を含んでなる１０，０００個の錠剤を生じる。
【０４７１】
コーティング
７５ｍｌの変性エタノール中の１０ｇのメチルセルロースの溶液に、１５０ｍｌのジクロロメタン中の５ｇのエチルセルロースの溶液を添加する。その後、７５ｍｌのジクロロメタンおよび２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを添加する。１０ｇのポリエチレングリコールを溶融しかつ７５ｍｌのジクロロメタンに溶解する。後者の溶液を前者に添加し、そしてその後、２．５ｇのオクタデカン酸マグネシウム、５ｇのポリビニルピロリドンおよび３０ｍｌの濃色素懸濁液を添加し、そして全体を均質化する。コーティング装置中で、かように得られる混合物で錠剤核をコーティングする。