(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者における認知またはＣＮＳ障害の治療または予防のための、３，７−ジアミノフェノチアジン（ＤＡＰＴＺ）化合物を含む医薬組成物であって、
前記治療または予防は、前記患者に、安定な結晶性の還元型である前記ＤＡＰＴＺ化合物を活性成分として含有する投薬量単位を経口投与することを含み、
前記投薬量単位は、少なくとも５０ｍｇの前記ＤＡＰＴＺ化合物を含み、
前記ＤＡＰＴＺ化合物が、以下の式の化合物
【化１】
0005592261.tif 000097
（式中、
Ｒ１およびＲ９の各々は、独立に、以下の、−Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、およびハロゲン化Ｃ１−４アルキルから選択され、
Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢの各々は、独立に、以下の、−Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、およびハロゲン化Ｃ１−４アルキルから選択され、
Ｒ７ＮＡおよびＲ７ＮＢの各々は、独立に、以下の、−Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、およびハロゲン化Ｃ１−４アルキルから選択され、
ＨＸ１およびＨＸ２の各々は、独立に、プロトン酸である）
ならびにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、および水和物から選択され、
前記患者は、メチルチオニニウム塩化物によって悪化される可能性がある血液疾患の平均を超えるリスクにある患者である、医薬組成物。
【請求項２】
前記投薬量単位が、１００〜１０００ｍｇでの前記還元型ＤＡＰＴＺ化合物の遅延放出処方物である、請求項１に記載の医薬組成物。
【請求項３】
前記遅延放出処方物が、１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、または８時間のうちに５０％未満を放出する、請求項２に記載の医薬組成物。
【請求項４】
前記遅延放出処方物が５重量％以下の酸化型ＤＡＰＴＺ化合物を含む、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
前記認知またはＣＮＳ障害がタウオパチーである、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
前記認知またはＣＮＳ障害が、
（ｉ）アルツハイマー病、ピック病、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、前頭側頭型認知症、１７番染色体に連鎖したパーキンソニズム、脱抑制−認知症−パーキンソン病−筋萎縮筋萎縮複合症、淡蒼球・橋・黒質変性、グアムＡＬＳ症候群；淡蒼球−黒質−ルイス変性、大脳皮質基底核変性症、
（ｉｉ）軽度認知機能障害、または
（ｉｉｉ）任意にパーキンソン病、レビー小体型認知症、多系統萎縮症、薬剤誘発性パーキンソニズム、または純粋自律神経失調症（ＰＡＦ）であるシヌクレイン病
から選択される請求項１から請求項５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記患者が、異常ヘモグロビン血症、サラセミア、メトヘモグロビン血症、貧血、血液系腫瘍、および凝固障害のうちのいずれかに罹患している患者である、請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
前記患者が、鎌状赤血球症、溶血性貧血、リンパ腫、骨髄腫、形質細胞腫および血友病のうちのいずれかに罹患している患者である、請求項１から請求項６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
前記患者が、７０歳を超えており、加齢性の貧血状態に罹っている、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
前記患者が、７０歳を超えており、骨髄異形成症に罹っている、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
Ｒ１およびＲ９の各々は独立に−Ｈである、請求項１から請求項１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢならびにＲ７ＮＡおよびＲ７ＮＢの各々は、独立に−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｎＢｕ、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、または−ＣＦ３である、請求項１１に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記基−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）および−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）の各々が−ＮＭｅ２である、請求項１１または請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
請求項１から請求項１３のいずれか１項に記載の治療または予防で使用するための医薬投薬量単位の調製における、請求項１から請求項１３のいずれか１項に記載の医薬組成物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、概して言えば、ジアミノフェノチアジンを使用する疾患（例えば認知障害）の治療または予防において使用するための方法および物質に関する。特に、本発明は、最適化された薬物動態特性を有する治療に関する。
【背景技術】
【０００２】
３，７−ジアミノフェノチアジン（ＤＡＰＴＺ）化合物は、これまでに、タウタンパク質の凝集を阻害し、そしてＰＨＦの構造を乱してＰＨＦコアのタンパク質分解安定性を逆転させることが示されている（特許文献１、エフ・ホフマン・ラ・ロシュ（Ｆ  Ｈｏｆｆｍａｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）を参照）。このような化合物はＡＤおよびレビー小体病を含めた種々の疾患の治療および予防における使用のために開示され、そしてメチルチオニニウム塩化物（「ＭＴＣ」）を含んでいた。
【０００３】
特許文献１は、経口投与の場合には、好ましくは１〜３単位用量に分割された約５０ｍｇ〜約７００ｍｇ、好ましくは約１５０ｍｇ〜約３００ｍｇの１日の投薬量を記載する。
【０００４】
神経変性障害の領域におけるフェノチアジンの他の開示としては特許文献２、特許文献３が挙げられる。
【０００５】
ＤＡＰＴＺ化合物は、電荷を帯びた（酸化された）形態および電荷を帯びていない（還元されたまたは「ロイコ（ｌｅｕｋｏ）」）形態で存在することができるということは当該技術分野で公知であった。これらの細胞吸収が異なることも公知であった。加えて、このような化合物は、原理上、特定の用量において血液学的副作用および他の副作用を有する可能性があることは公知であった。
【０００６】
特許文献４（ザ・ユニバーシティーコート・オブ・ザ・ユニバーシティー・オブ・アバディーン（Ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｃｏｕｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ａｂｅｒｄｅｅｎ））は主にはタウオパチーに関するものであるが、この開示は特に様々なタンパク質凝集疾患の治療のためのジアミノフェノチアジンの還元型の使用を論じる。特許文献４は、非特許文献１および非特許文献２および非特許文献３によるヒト、イヌおよびラットにおける尿への排泄データセットの研究に基づく予備的な薬物動態モデルを論じる。それはさらに、静脈内投与後に血液脳関門を通過するメチレンブルーの唯一の形態はその還元型であるということを注記する。その中でのジアミノフェノチアジンの還元型のインビトロ活性に基づいて、示唆された１日の投薬量は３．２〜３．５ｍｇ／ｋｇであり、そして、摂取前に９０％を超える還元を成し遂げるようなやり方で２倍ｍｇ比のアスコルビン酸と組み合わせた２０ｍｇ  ｔｄｓ、５０ｍｇ  ｔｄｓまたは１００ｍｇ  ｔｄｓの投薬量も記載されている。
【０００７】
しかしながら特許文献４は、非特許文献４によって記載されるもののような血中濃度データを統合したモデルを提供しなかったし、臨床試験データによって立証されたモデルも提供しなかった。実際、後述されるように、このＰｅｔｅｒらのデータは、終端の排出半減期に関しては、ＤｉＳａｎｔｏおよびＷａｇｎｅｒからのもっと初期のデータと矛盾した。
【０００８】
非特許文献５は、ヒトの赤血球は、逐次的にＭＴＣを還元して摂取する、すなわちＭＴＣ自体が細胞によって摂取されるのではなく、むしろ細胞膜を通過するのはＭＴＣの還元型であるということを示した。彼らは、摂取速度は酵素に依存すること、およびＭＴＣおよび還元されたＭＴＣはともに細胞の中で濃縮される（還元されたＭＴＣは、その細胞内でいったん再平衡に到達してＭＴＣが形成される）ことも示した。
【０００９】
とはいうものの、ＤＡＰＴＺ化合物（ＭＴＣなど）の適切な治療用量の最適化、および、特に所望の活性を最適化するためまたは有害な副作用を最少にするためのそれらの処方は複雑な問題である。これに対する主な障壁は、適切な薬物動態モデルの欠如である。従って、このようなモデルの提供、従ってこれらの問題のうちの１以上に対処することについての教示は、当該技術分野への貢献となるであろうということは理解できる。
【００１０】
以前に出願された、未公開の出願第ＰＣＴ／ＧＢ２００７／００１１０３号は、
【化１】
0005592261.tif 000002
を含む化合物を開示する。
【００１１】
これらの化合物は、例えば、ＭＴＣと比べて安定化された還元型であると考えられるかも知れない。
【００１２】
第ＰＣＴ／ＧＢ２００７／００１１０３号は、２０〜３００ｍｇのその文献に記載されるＤＡＰＴＺ化合物、例えば３０〜２００ｍｇ、例えば３０ｍｇ、６０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇを含む投薬量単位を記載する。このＤＡＰＴＺ化合物の適切な用量は、１日あたり被験者の体重１キログラムあたり約１００ｎｇ〜約２５ｍｇ（より典型的には、約１μｇ〜約１０ｍｇ）の範囲、例えば１００ｍｇ、１日３回、１５０ｍｇ、１日２回、２００ｍｇ、１日２回が示唆されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１３】
【特許文献１】国際公開第９６／３０７６６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第０２／０７５３１８号パンフレット
【特許文献３】国際公開第２００５／０３０６７６号パンフレット
【特許文献４】国際公開第０２／０５５７２０号パンフレット
【非特許文献】
【００１４】
【非特許文献１】ＤｉＳａｎｔｏおよびＷａｇｎｅｒ、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  １９７２年、第６１巻、１０８６−１０９０頁
【非特許文献２】ＤｉＳａｎｔｏおよびＷａｇｎｅｒ、Ｊ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ  １９７２年、第６１巻、１０９０−１０９４頁
【非特許文献３】Ｍｏｏｄｙら、Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈ  １９８９年、第２６巻、８４７−８５８頁
【非特許文献４】Ｐｅｔｅｒら  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ２０００年、第５６巻、２４７−２５０
【非特許文献５】Ｍａｙら、Ａｍ  Ｊ  Ｐｈｙｓｉｏｌ  Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ、２００４年、第２８６巻、Ｃ１３９０−Ｃ１３９８頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、患者における認知またはＣＮＳ障害の治療または予防の方法であって、この障害は３，７−ジアミノフェノチアジン（ＤＡＰＴＺ）化合物による治療の影響を受けやすいものであり、当該方法は、
当該患者に、活性成分として酸化型であるＤＡＰＴＺ化合物を含む投薬量単位を経口投与する工程
を含み、その投薬量単位は、標準的な米国／欧州薬局方の溶解条件下で３０分以内にその活性成分のうちの少なくとも５０％を放出する、方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】ＴＲｘ−０１４−００１および００９臨床試験研究の設計。数は、本研究の各段階の患者に対応する。３２３人の患者がベース研究に参加し、１人の被験者が無作為抽出され、薬物は与えられなかった。被験者は示されたＭＴＣまたはプラセボで処置された。２４週間後および５０週間後、被験者はこの治験の２つの延長期間（Ｅ１およびＥ２）へと連続され、次いで治験ＴＲｘ−０１４−００９へと連続した。倫理的な理由から、最初の２４週間はプラセボであった被験者は、Ｅ１では、１００ｍｇがｂｄで与えられた。「ｔｉｄ」は１日あたり３回の頻度での投薬を意味し、「ｂｄ」は１日あたり２回の頻度での投薬を意味する。
【図２】２４週間でのＣＤＲ−中等度における治療応答。このチャートについて、「ｐｌａｃ」の標示はプラセボを指し、「ｌｏｗ」は低（１００ｍｇ）（表１の脚注１を参照）を指し、「３０ｍｇ」は３０ｍｇ用量ｔｉｄを指し、「６０ｍｇ」は６０ｍｇ用量ｔｉｄを指す。
【図３】ＳＰＥＣＴを使用する脳機能イメージングによって見られるようなｒｅｍｂｅｒ  （商標）の治療効果の比較。局所脳血流量（ｒＣＢＦ）の減少が、脳にわたる白い部分として見られる。（１）ＳＰＭ分析は、プラセボで処置された被験者において来診４が来診１よりも有意に少ないｒＣＢＦを有した領域を示す。ボクセルおよびクラスター有意性ともに、差についての閾値ｐ＜０．００５、多重比較についての補正されたｐ＜０．０５。Ｒ＝右、Ｌ＝左、Ａ＝前側、Ｐ＝後側。各パネルの中の上方の対は、それぞれ前側（左）および後側（右）の図を表す。（２）ＳＰＭ分析は、３０ｍｇまたは６０ｍｇのｔｉｄでｒｅｍｂｅｒ（商標）で処置された被験者において来診４が来診１よりも有意に少ないｒＣＢＦを有した領域を示さなかった。ボクセルおよびクラスター有意性ともに、差についての閾値ｐ＜０．００５、多重比較についての補正されたｐ＜０．０５。（３）プラセボで処置されたＣＤＲ−軽度の被験者  対  ３０ｍｇ／６０ｍｇのｔｉｄでｒｅｍｂｅｒ（商標）で処置されたＣＤＲ−軽度の被験者における、ベースラインと来診４との間の低下の治療依存的差異の場所。ボクセルおよびクラスター有意性ともに、差についての閾値ｐ＜０．００５、多重比較についての補正されたｐ＜０．０５。
【図４】ベースラインからのＩＴＴ／ＯＣ  ＡＤＡＳ−ｃｏｇ変化およびフィッティングされた曲線このチャートについて、「ｐｌａｃｌｏｗ」の標示は、もともとプラセボに無作為抽出されそして２４週間後に１００ｍｇ用量ｂｄに切り替えられた被験者を指し、「低」は低（１００ｍｇ）用量ｔｉｄを指し、「３０ｍｇ」は３０ｍｇ用量ｔｉｄを指し、「６０ｍｇ」は６０ｍｇ用量ｔｉｄを指す。
【図５】投薬量による人工腸液へのカプセル剤の溶解：最初に溶解された後、２４ヶ月間保存された（Ａ）３０ｍｇおよび（Ｂ）１００ｍｇカプセル剤。１００ｍｇカプセル剤の溶解は、３０ｍｇカプセル剤よりも遅く、この差は、製造後、時間とともに増加した。
【図６Ａ】ｒｅｍｂｅｒ  （商標）は核形成事象および自己触媒的なタウ凝集を阻害する。
【図６Ｂ】ｒｅｍｂｅｒ  （商標）はタウ凝集体についての新しいクリアランス経路を開く。
【図７】溶解時間と相対的な認知効果および血液学的効果との間の関係。溶解％は、以下の計算に基づいてα調整される：認知活性指数（ＣＩ）は、最初、効果量の線形最小二乗推定を使用して、５０週間で観察された最大効果量に対する、各名目上の用量における５０週目での正規化されたＡＤＡＳ−ｃｏｇ効果量として決定された。対応する血液学的活性指数（ＨＩ）は、観察された最大赤血球効果量に対する、各名目上の用量における２４週目での正規化された赤血球数の変化として表された。認知効果についての５０週目の時間点および血液学的効果についての２４週目の時間点が選択された。なぜなら、対応する効果はこれらの時間において最大であったからである。この相対的認知活性はＣＩ／（ＣＩ＋ＨＩ）の形で表現され、相対的血液学的活性はＨＩ／（ＣＩ＋ＨＩ）の形で表現され、そしてこれらの相対的な活性の両方は用量にわたるそれらの対応する最大値に対して正規化された。カプセル剤強度間の溶解差が最大である２４ヶ月齢のカプセル剤からの溶解データに基づいて、全体に対する、３０分未満までまたは３０分を超えて溶液中で利用できるＭＴＣの相対的百分率が、同様の計算を使用して表現された。明確に算出された関係は、以下のように表現することができる：
【数１】
0005592261.tif 000003
（式中、αはＣＩ単位をＨＩ単位に関連付けるためのスケーリングパラメータ（最小二乗推定によって０．６４５であることが判明した）であり、Ｄ３０は３０分の時点で２４ヶ月のカプセル剤から利用できる全ＭＴＣの百分率であり、Ｄ全は最終的に溶解される全名目上の用量である）。
【図８】５０週目における含意された用量−応答関係。効果量が、線形最小二乗推定を使用して５０週間において算出された。１００ｍｇカプセル剤から利用できる有効治療用量はおよそ２５ｍｇの用量と等価であり、これは、このカプセル剤が、治療上活性な形態での、名目上の用量の比例した送達および吸収を許容しなかったということを示す。
【図９】示された１日の用量で１４日間経口投与されたＭＴＣとＬ−ＭＴｘとの間の、ラットにおける鍵となる赤血球パラメータの差。差は、ＭＴＣに対する、Ｌ−ＭＴｘを用いて観察された変化に関して示されている。例えば、１５０ｍｇ／ｋｇの用量のＬ−ＭＴｘでは、赤血球数は＞１×１０６／μｌだけ増加し、平均細胞ヘモグロビン濃度は３ｐｇ／ｄＬだけ増加する。このデータの統計解析は表４に示される。略号および単位：ＲＢＣ：赤血球数、１０６／μＬ；ＨＢ：ヘモグロビン、ｇ／ｄＬ；ＭＣＶ：平均細胞容積、ｆＬ；ＭＣＨＣ：平均細胞ヘモグロビン濃度、ｇ／ｄＬ；ＲＥＴＩ：網状赤血球数、赤血球の％。
【図１０】１０ｍｇの経口用量後の７人の成人のヒト被験者からの酸化された−ＭＴＣ（Ｏｘ−ＭＴ）についての平均の尿への排泄速度（平均、ＳＥ）（ＤｉＳａｎｔｏおよびＷａｇｎｅｒ、１９７２ｂから）。
【図１１】１０ｍｇの経口用量後の７人の成人のヒト被験者からのロイコ−ＭＴ（Ｌ−ＭＴ）についての平均の尿への排泄速度（平均、ＳＥ）（ＤｉＳａｎｔｏおよびＷａｇｎｅｒ、１９７２ｂから）。
【図１２】１０ｍｇの経口用量後のＯｘ−ＭＴＣについての尿への排泄速度。
【図１３】１０ｍｇの経口用量後のＬ−ＭＴについての尿への排泄速度。
【図１４】１００ｍｇのＭＴＣの静脈内投与後の全血中のＯｘ−ＭＴの濃度（Ｐｅｔｅｒら、２０００から）。
【図１５】８００ｍｇのメスナ（Ｍｅｓｎａ）を伴う（白丸）または伴わない（黒丸）、１００ｍｇのＭＴＣの経口投与後の全血中のＯｘ−ＭＴの濃度（平均、ＳＥ）（Ｐｅｔｅｒら、２０００から）。
【図１６】経口投薬後のＴ−無限大における全−ＭＴ（すなわちＯｘ−ＭＴ  ＋  Ｌ−ＭＴ）の排泄に基づく見かけのバイオアベイラビリティーの見積もり。この曲線は、経験式：尿中回収＝８８．９−（８８．９×用量）／（６９．７＋用量）によってフィッティングされた。１００ｍｇ用量についての（「Ｐ」と印をつけた）予想よりも低い値は、Ｐｅｔｅｒらによって報告された結果である（予想された４８時間の排泄に対して補正された）ことに留意されたい。
【図１７】ＭＴＣの静脈内（黒い棒）および経口（灰色の棒）投与後の、示された時間間隔の間の全ＭＴＣの尿への排泄速度（μｍｏｌ／時間）。平均、ＳＥ、ｎ＝７（Ｐｅｔｅｒら、２０００から）。
【図１８】モデルの第１段階：１００ｍｇのＭＴＣの１回の静脈内用量後の血中濃度データおよび１０ｍｇのＭＴＣの１回の経口用量後のスケーリングされた尿への排泄データのフィッティング。
【図１９】Ｐｅｔｅｒらからの静脈内投薬後に観察された血中濃度データ（表７）と図１８に示されたモデルの見積もりとの間のフィッティング。
【図２０】ＤｉＳａｎｔｏおよびＷａｇｎｅｒからの１０ｍｇ  ＭＴＣの１回の経口用量後のＯｘ−ＭＴのスケーリングされた観察された尿への排泄（表５）とＭＴＣ（１００ｍｇ）の１回の静脈内用量後の（図１８に示される）モデルの見積もりとの間のフィッティング。
【図２１】ＤｉＳａｎｔｏおよびＷａｇｎｅｒからの１０ｍｇ  ＭＴＣの１回の経口用量後のＬ−ＭＴのスケーリングされた観察された尿への排泄（表５）とＭＴＣ（１００ｍｇ）の１回の静脈内用量後の（図１８に示される）モデルの見積もりとの間のフィッティング。
【図２２】モデルの第２段階：１００ｍｇ  ＭＴＣの１回の経口用量後の血中濃度データおよび１０ｍｇ  ＭＴＣの１回の経口用量後のスケーリングされた尿への排泄データのフィッティング。
【図２３】Ｐｅｔｅｒらからの経口投薬後の観察された血中濃度データ（表７）と図２２に示されたモデルの見積もりとの間のフィッティング。
【図２４】ＤｉＳａｎｔｏおよびＷａｇｎｅｒからの１０ｍｇ  ＭＴＣの１回の経口用量後のＯｘ−ＭＴのスケーリングされた観察された尿への排泄（表５）とＭＴＣ（１００ｍｇ）の１回の経口用量後の（図２２に示される）モデルの見積もりとの間のフィッティング。
【図２５】ＤｉＳａｎｔｏおよびＷａｇｎｅｒからの１０ｍｇ  ＭＴＣの１回の経口用量後のＬ−ＭＴのスケーリングされた観察された尿への排泄（表５）とＭＴＣ（１００ｍｇ）の１回の経口用量後の（図２２に示される）モデルの見積もりとの間のフィッティング。
【図２６】Ｐｅｔｅｒらによって報告された全ＭＴの平均の尿への排泄速度および同じ間隔についての図２２に示される経口モデルによって予想される平均の尿への排泄速度の比較。２４時間にわたる全排泄の比較が示される。
【図２７】これは図１６を再現するが、ＭＴＣの排泄についてのモデルの見積もり（「Ｍ」）を含んでいる。モデルの値は、Ｐｅｔｅｒらによって報告された見積もり（「Ｐ」）よりも、他の研究から予想される値に近い。
【図２８】Ｃ２（血液）、Ｃ４およびＣ３についての経口モデルの出力が、それらの対応する最大値に対して再スケーリングされて示される。これらは、１回の経口用量後のブタの脳中のＭＴの測定されたレベルに適用されたトリイクスポーネンシャル（ｔｒｉｅｘｐｏｎｅｎｔｉａｌ）モデルと比較される。
【図２９】ｒｅｍｂｅｒ  （商標）の観察された臨床的有効性と、１日３回の投薬管理体制についてのＣ３におけるＭＴの予想される平均定常状態レベルとの間の関係。１日２回および１日１回の投薬管理体制についてのＣ３におけるＭＴの予想される定常状態レベルも示される。
【図３０】ｒｅｍｂｅｒ  （商標）の観察された臨床的有効性と、１日３回の投薬管理体制についてのＣ２におけるＭＴの予想される平均定常状態レベルとの間の関係。１日２回および１日１回の投薬管理体制についてのＣ２におけるＭＴの予想される定常状態レベルも示される。
【図３１Ａ】３０分における％カプセル剤溶解の関数としての、観察された効果量および予想される効果量との間の差。カプセル剤溶解は、標準的な米国／欧州薬局方の溶解条件において水相中へと放出されたＭＴＣの量によって決定される。
【図３１Ｂ】中央区画（Ｃ２、すなわち血液）におけるＭＴの予想される定常状態レベルと、２４での観察された赤血球の減少（正常範囲に対する変化率として表される）との間の関係。
【図３２】尿への排泄データに基づく実際の用量（「用量」）および有効用量（「ｅｆｆ用量」）との間の関係。
【図３３】Ｌ−ＭＴｘ形態の投与が胃（すなわち図２２におけるＣ１）からの非吸収を解消すると仮定した、ＭＴＣおよびＬ−ＭＴｘについての予測された吸収された分率の比較。
【図３４】メチルチオニニウム部分のＬ−ＭＴｘに基づく形態の予想される臨床的有効性と、１日１回から１日３回までの投薬管理体制の範囲についてのＣ３におけるＭＴの予測された定常状態レベルとの間の関係。
【図３５】メチルチオニニウム部分のＬ−ＭＴｘに基づく形態の予想される臨床的有効性と、１日１回から１日３回までの投薬管理体制の範囲についてのＣ２（血液）におけるＭＴの予測された定常状態レベルとの間の関係。
【図３６】赤血球の減少に対する、治験ＴＲｘ−０１４−００１で使用されたカプセル剤処方物中のＭＴＣの効果についての、観察された用量−応答関係、ならびに１日３回の頻度で示された用量で投与されるメチルチオニニウム医薬品のＭＴＣに基づくおよびＬ−ＭＴｘに基づく形態についての予想される用量−応答関係。
【図３７Ａ】実施例１２に記載されるとおりのアルツハイマー病の進行および治療のための種々の定量的モデル。
【図３７Ｂ】実施例１２に記載されるとおりのアルツハイマー病の進行および治療のための種々の定量的モデル。
【図３７Ｃ】実施例１２に記載されるとおりのアルツハイマー病の進行および治療のための種々の定量的モデル。
【図３７Ｄ】実施例１２に記載されるとおりのアルツハイマー病の進行および治療のための種々の定量的モデル。
【図３７Ｅ】実施例１２に記載されるとおりのアルツハイマー病の進行および治療のための種々の定量的モデル。
【図３７Ｆ】実施例１２に記載されるとおりのアルツハイマー病の進行および治療のための種々の定量的モデル。
【図３７Ｇ】実施例１２に記載されるとおりのアルツハイマー病の進行および治療のための種々の定量的モデル。
【図３７Ｈ】実施例１２に記載されるとおりのアルツハイマー病の進行および治療のための種々の定量的モデル。
【図３７Ｉ】実施例１２に記載されるとおりのアルツハイマー病の進行および治療のための種々の定量的モデル。
【図３８】１日１回の徐放処方物についてのＬ−ＭＴｘに基づく調剤の予想される臨床的有効性の間の関係。
【図３９】タウ凝集経路の異なる位置の阻害剤の差異的な効果。左側のスキームは、タウ凝集経路へのタウの入場（入力）の阻害の位置およびその経路からのタウ凝集体の高められたクリアランスの位置を示す。ニューロン中のＰＨＦレベルに対するこれらの２つの位置の両方における変化の効果が右パネルに示される。入力の阻害は、最初はＰＨＦのレベルを減少させ、その後、形成速度は以前と同じレベルで継続する。しかしながら、凝集したタウの高められたクリアランスは、凝集したタウのレベルの定常的な減少をもたらす。
【図４０】アルツハイマー病におけるタウ凝集およびそのクリアランス。タウオリゴマーは、線維状のＰＨＦへと集合することができ、かつ／またはエンドソーム−リソソームのクリアランス経路に入ることができる。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
メチルチオニニウム塩化物（「ＭＴＣ」）は、ＡＤおよび関連する認知症の治療のために開発された商標で守られた治療用調剤（「ｒｅｍｂｅｒ  （商標）」と呼ばれる）の活性成分である。すでに臨床試験が行われ、その中で、軽度および中等度のＡＤにおける５０週間の治療にわたって治療有効性が実証された。
【００１８】
この試験の結果を利用して、本発明者らは、ＤＡＰＴＺ化合物（ＭＴＣが挙げられるが、これに限定されない）のヒトへの経口投薬量に適用できる完全に新規な統合された薬物動態モデルを開発した。このモデルは、安全性および有効性という点での最適の経口設計を決定するパラメータを定義するための主要な含意を有し、認知障害の治療のための新規な治療様式を暗示する。この新しいモデルは、尿への排泄を予想し、そしてブタでの研究によって立証される脳組織区画の反応速度論を正確に予想するという点で正確であることが示される。
【００１９】
手短に言えば、その臨床試験は、ＭＴＣが認知効果および血液学的効果という２つの全身性薬理作用を有するが、予想外にもこれらの作用は分離できるということを示した。具体的に言えば、この認知効果は単調な用量−応答関係を示さないが、他方、血液学的効果は示す。本発明者らは、２つの明確に異なる種がこの２種の薬理活性に関与する、つまり電荷を帯びていないロイコ−ＭＴ形態として吸収されるＭＴＣは有益な認知活性に関与し、酸化された二量体種として吸収されるＭＴＣはヘモグロビンの酸化に関与するということを提案する。これらの効果は、機序上、明確に異なるため、それらは治療活性な（認知上有効な）種のバイオアベイラビリティーを最大にすることなどに向けて、別々に操作されてもよい。
【００２０】
従って、これらの知見は、いずれの場合も酸化されたＤＡＰＴＺ化合物およびロイコ−ＤＡＰＴＺ化合物の両方に関する投薬管理体制および処方物の最適化によって治療活性を最大にし、それゆえ副作用を低下させるために、当該薬剤の投薬についての深い含意を有する。
【００２１】
酸化されたＤＡＰＴＺ化合物  −  迅速溶解形態
図３１Ａから見ることができるように、観察された３０分でのカプセル剤の溶解（％）が２０％未満に落ちると、予想された有効性の急激な低下がある。これは、迅速溶解は治療活性にとって重要であり、そしてこれは治療活性形態にあるメチルチオニニウム（ＭＴ）部分の吸収における胃の重要な役割によって説明することができるということを確認する。
【００２２】
具体的には、遅延溶解仮説によれば、ＭＴのまったく別個の形態が血液学的な副作用に関与する。これは、二量体であることが前提とされていた。そして、その形成は、小腸およびそれよりも下部の腸のアルカリ条件の中で有利になる。それゆえ、臨床試験で観察された血液学的な副作用は、胃によって吸収されるならば、ＭＴ部分それ自体の固有の特徴というよりは、本研究で使用されたゼラチンカプセル剤処方物（および、特にその溶解速度  −  図７を参照）の特定の結果であった。
【００２３】
それゆえ、ＭＴＣまたは他のＤＡＰＴＺ化合物の改善された処方物の設計においては、予測された有効性の成就は、試験研究中の医薬品（すなわち錠剤またはカプセル剤）の溶解は標準的な条件において３０分間以内に５０％を超えるという必要条件によって、決定的に決定される。
【００２４】
従って、１つの態様では、患者における認知またはＣＮＳ障害の治療方法であって、当該障害はＤＡＰＴＺ化合物による治療の影響を受けやすいものであり、この方法は、
当該患者に、活性成分として酸化型である当該ＤＡＰＴＺ化合物を含む投薬量単位を経口投与することを含み、
この投薬量単位は、標準的な条件下で３０分以内に当該活性成分のうちの少なくとも５０％を放出する方法が開示される。
【００２５】
認知またはＣＮＳ障害の治療は、ＤＡＰＴＺ化合物の相対的な認知またはＣＮＳの利益  対  血液学的効果を最大にするためのものであろう（例えば図７を参照）。
【００２６】
カプセル剤の溶解は、標準的な米国／欧州薬局方の溶解条件下での人工胃液（ＳＧＦ）の水相の中へと放出されるＤＡＰＴＺの量によって決定される。これは実施例１１に記載される。
【００２７】
それゆえ、この形態の投薬量単位は、胃における吸収を最大にし、そしてより決定的なことには、小腸およびそれよりも下部の腸のアルカリ条件の中で有利になる二量体の形成を最少にするであろう。
【００２８】
好ましくは、９５％を超える、９０％を超える、８５％を超える、８０％を超える、７５％を超える、７０％を超える、６０％を超える、または５０％を超える量が３０分未満のうちに胃によって吸収されるであろう。
【００２９】
この迅速溶解に適した処方物および送達用媒体は以下でより詳細に論じられる。
【００３０】
剤形の中の酸化型ＤＡＰＴＺの量は、治療有効量であろう。しかしながら、本願明細書での開示に基づき、非常に高い用量（この場合、溶解が遅延される）は、レダクターゼ機序を介して胃の中での名目上の用量のわずか限られた吸収につながるであろうし、これは、より高いｐＨにおいて、二量体の形成を介して小腸からの望ましくない遅延吸収につながるということが分かるであろう。
【００３１】
従って、好ましくは、この投薬量単位は、１２０ｍｇ未満、１００ｍｇ未満、７０ｍｇ未満、最も好ましくは４０〜７０ｍｇ（例えば４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、または７０ｍｇ）を含み、１日３回または１日４回投与される（例えば図２９および図３０および図３２および図３６を参照）。
【００３２】
酸化されたＤＡＰＴＺ化合物  −  胃貯留形態
従って、１つの態様では、患者における認知またはＣＮＳ障害の治療方法であって、当該障害はＤＡＰＴＺ化合物による治療の影響を受けやすいものであり、この方法は、
当該患者に、活性成分として酸化型である当該ＤＡＰＴＺ化合物を含む投薬量単位を経口投与すること
を含み、この投薬量単位は胃貯留される方法が開示される。
【００３３】
認知またはＣＮＳ障害の治療は、ＤＡＰＴＺ化合物の相対的な認知またはＣＮＳの利益  対  血液学的効果を最大にするためのものであろう（例えば図７を参照）。
【００３４】
胃貯留される形態は、胃の中に、少なくとも３０分間、より好ましくは少なくとも１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、８時間、１２時間またはこれより長く保持されることが好ましいであろう。
【００３５】
胃貯留に適した処方物および送達用媒体は、以下でより詳細に論じられる。
【００３６】
胃貯留される剤形中の酸化型ＤＡＰＴＺの量は、治療有効量であろう。小腸への通過（および、従って治療上不活性な二量体の形成）を最少にすることによって、酸化型ＤＡＰＴＺのより高い充填量が実行可能である。従って、好ましくはその投薬量単位は、少なくとも５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇまたは１００ｍｇ、またはこれより多く、例えば２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇを含む。
【００３７】
還元型ＤＡＰＴＺ化合物
本願明細書に記載される関係は、より簡便な投薬管理体制、すなわち１日２回または１日１回を使用して成し遂げることに対する従来のアプローチに関する含意を有する。これらの投薬管理体制は、原理上、忘れやすく従って薬物を服用するよう促すことを必要とする認知症を有する患者においてはより望ましい。より簡便な投薬管理体制管理体制を成し遂げることに対する従来のアプローチは、徐放処方物を作製することである。しかしながら、本発明での分析により、反対に、本願明細書で後述される実施例の中のＴＲｘ−０１４−００１における１００ｍｇカプセル剤の特性によって簡便に示されるように、治療薬の酸化型ＤＡＰＴＺ形態の標準的な徐放処方物は、有効性を実質的に排除するであろうということが示される。
【００３８】
従って、上で論じた理由から、酸化型ＤＡＰＴＺに基づく医薬品の遅延放出処方物を生成することは実行可能ではないであろう。しかしながら、これは、このＤＡＰＴＺ化合物が還元された形態にある医薬品については、当てはまらないであろう。これは、それらの化合物のロイコ形態は「平坦な」分子ではなく、電荷の中和によって二量体形態の安定化を許容する電荷を持たないため、このような化合物は二量化できないからである。
【００３９】
従って、さらなる態様では、患者における認知またはＣＮＳ障害の治療方法であって、当該障害はＤＡＰＴＺ化合物による治療の影響を受けやすいものであり、この方法は、
当該患者に、活性成分として安定な結晶性の還元型である当該ＤＡＰＴＺ化合物を含む投薬量単位を経口投与すること
を含む。
【００４０】
後述されるように、好ましくは当該化合物は、認知またはＣＮＳ障害を治療し、そしてこのＤＡＰＴＺ化合物の相対的な認知またはＣＮＳの利益  対  血液学的効果を最大にするためのものである。
【００４１】
特に、本願明細書中の教示に基づき、胃からの初期の非吸収に起因する損失量は大きく減少されるであろう。なぜなら、安定に還元された結晶形態は酸化された等価物よりも大きい溶解度を有し、そして胃の中に存在すると仮定され、そして吸収のために必要であると仮定されるチアジン染料レダクターゼ（Ｍａｙら、２００４）の活性を必要とはしないであろうからである（図３３の中の予測される吸収を参照）。
【００４２】
それゆえ、メチルチオニニウム部分のＬ−ＭＴｘ形態を使用して、実質的により高い有効性およびより優れた投薬管理体制を成し遂げることができるということが推測された。この剤形中の還元型ＤＡＰＴＺの量は、治療有効量であろう。
【００４３】
特に、１００〜１０００ｍｇの還元型ＤＡＰＴＺ化合物の遅延放出処方物（例えば１日１回）は、原理上、遅延吸収の有害な結果にはつながらないであろう（図３８を参照）。従って、本願明細書の開示を参酌すれば、１日あたり１回またはこれより頻繁に与えられる１０００ｍｇまでまたはこれより多く（例えば１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００、８００ｍｇ、９００ｍｇまたは１０００ｍｇ）の投薬量が、考慮されてもよい。
【００４４】
好ましくは、これは、徐放または遅延放出処方物である。すなわち１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間のうちに５０％未満が放出される。
【００４５】
図３４および図３５から見ることができるように、−８．１  ＡＤＡＳ−ｃｏｇ単位の有効性のレベルは、１日あたり２回投与される還元型ＤＡＰＴＺ（「Ｌ−ＭＴｘ形態」として記載される）の１００ｍｇの投薬管理体制上で成し遂げることができるということが予測される。これは、１日あたり６０ｍｇを３回投薬することによっても成し遂げることができる。より高い有効性レベルでさえも、１日あたり３回投与される１００ｍｇ以上を使用して予測されるであろう。
【００４６】
好ましい本発明の還元型ＤＡＰＴＺ化合物は、「安定化された結晶性の還元型」にあると簡便に記載されてもよく、そして先に出願された、未公開の出願第ＰＣＴ／ＧＢ２００７／００１１０３号に記載されている。しかしながら、これらの化合物でさえもある程度は自動酸化して対応する酸化された形態を与えてもよいということは分かるであろう。従って、不可避でないとしても、本発明の安定化された結晶性の還元型ＤＡＰＴＺ化合物を含む組成物は、不純物として、対応する酸化された化合物の少なくともいくらかを含有するであろうという可能性がある。
【００４７】
これらの安定化された結晶性の還元型ＤＡＰＴＺ化合物に関する本発明の態様では、これらの酸化型ＤＡＰＴＺ化合物は、その剤形の全ＤＡＰＴＺ含量のうちの５０重量％以下、例えば、４０重量％以下、例えば、３０重量％以下、好ましくは例えば、２０重量％以下、例えば、１０重量％以下、例えば、５重量％以下、例えば、３重量％以下、例えば、２重量％以下、例えば、１重量％以下を占めてもよい。
【００４８】
治療
用語「治療」は、ある状態を治療することに関連して本願明細書で使用する場合、概して言えば、例えば、その状態の進行の阻害といったいくらかの所望の治療効果が成し遂げられるヒトの治療および療法に関し、進行速度の低下、進行速度の停止、その状態の退行、その状態の寛解、およびその状態の治癒を含む。
【００４９】
本発明はさらに予防的方策（すなわち、予防、防止）を包含する。
【００５０】
用語「治療有効量」は、本願明細書で使用する場合、所望の治療計画に従って投与されるときに、妥当な利益／リスク比と釣り合った、何らかの所望の治療効果をもたらすために有効な活性化合物、または活性化合物を含む材料、組成物または剤形の量に関する。
【００５１】
同様に、用語「予防有効量」は、本願明細書で使用する場合、所望の治療計画に従って投与されるときに、妥当な利益／リスク比と釣り合った、何らかの所望の予防的効果をもたらすために有効な活性化合物、または活性化合物を含む材料、組成物または剤形の量に関する。
【００５２】
用語「治療」は、２以上の治療または療法が例えば、逐次的にまたは同時に組み合わされる併用治療および療法を含む。併用治療は本願明細書中下記でより詳細に論じられる。
【００５３】
認知またはＣＮＳ障害
好ましい認知またはＣＮＳ障害が以下に記載される。さらなる神経変性障害は、本願明細書中下記の実施例に記載されている。
【００５４】
当該認知障害は、患者におけるタウオパチー状態であってもよい（例えば国際公開第９６／３０７６６号パンフレットを参照）。アルツハイマー病（ＡＤ）と同様に、ピック病および進行性核上麻痺（ＰＳＰ）などの神経変性障害の病変形成は、それぞれ歯状回（ｄｅｎｔａｔｅ  ｇｙｒｕｓ）および新皮質の星状錐体細胞（ｓｔｅｌｌａｔｅ  ｐｙｒａｍｉｄａｌ  ｃｅｌｌｓ）中の、異常な切断されたタウ凝集物の蓄積と相関するようである。他の認知症として、前頭側頭認知症（ＦＴＤ）；第１７染色体に連鎖したパーキンソン病（ＦＴＤＰ−１７）；脱抑制−認知症−パーキンソン病−筋萎縮複合症（ＤＤＰＡＣ）；淡蒼球−橋−黒質変性（ＰＰＮＤ）；グアム−ＡＬＳ症候群；淡蒼球−黒質−ルイス変性（ＰＮＬＤ）；皮質−基底変性（ＣＢＤ）など（Ｗｉｓｃｈｉｋら  ２０００、ｌｏｃ．  ｃｉｔ、詳細な議論には特に表５．１を参照）などが挙げられる。主としてまたは部分的に異常なタウ凝集によって特徴付けられるこれらの疾患のすべては、本願明細書においては「タウオパチー」と呼ばれる。
【００５５】
タウオパチーに関連する本発明のこの態様および他のすべての態様では、好ましくはこのタウオパチーは、上記の適応、すなわち、ＡＤ、ピック病、ＰＳＰ、ＦＴＤ、ＦＴＤＰ−１７、ＤＤＰＡＣ、ＰＰＮＤ、グアム−ＡＬＳ症候群、ＰＮＬＤ、およびＣＢＤからなる一覧から選択される。
【００５６】
１つの好ましい実施形態では、このタウオパチーはアルツハイマー病（ＡＤ）である。
【００５７】
当該疾患がいずれかのタウオパチーである場合、このタウオパチーの治療方法は、当該ＤＡＰＴＺ化合物が上記病状に関連するタウタンパク質の凝集の阻害、およびまた患者または被験者の脳におけるタウ凝集体の溶解をも引き起こすような治療であってもよい。実施例で後述されるように、本発明者らは、このような凝集体の溶解はクリアランス経路の開口における鍵となる効果であるということを示した（例えば図６Ａおよび図６Ｂを参照）。
【００５８】
１つの実施形態では、当該認知障害は、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、例えば健忘性のＭＣＩであってもよい。先に出願された米国仮出願第６０／９４５，００６号（参照により本願明細書に明確に援用する）は、ＭＣＩについてのＤＡＰＴＺ化合物の使用を記載する。文献において、ＭＣＩの概念の本質に関する議論はまだ存在するが（Ｇａｕｔｈｉｅｒら、Ｌａｎｃｅｔ、２００６；  ３６７：１２６２−１２７０；Ｐｅｔｅｒｓｅｎ  ＲＣら  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｆｅａｔｕｒｅｓ  ｏｆ  ａｍｎｅｓｔｉｃ  ｍｉｌｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ．Ａｒｃｈ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２００６；６３：６６５−６７２を参照）、ＭＣＩは、ＦＤＡによって妥当な疾患標的として認識されている。それは、認知症の診断のための臨床判断基準をまだ満たさない軽度の認知機能障害を有することと定義される。
【００５９】
１つの実施形態では、当該ＣＮＳ障害はパーキンソン病（ＰＤ）などのシヌクレイン病であってもよい。
【００６０】
先に出願されたＰＣＴ出願第ＰＣＴ／ＧＢ２００７／００１１０５号（参照により本願明細書に明確に援用する）は、ＰＤおよび他のシヌクレイン病の治療のためのＤＡＰＴＺ化合物の使用を記載する。
【００６１】
このシヌクレイン病は、現在、以下の障害からなる：ＰＤ、レビー小体型認知症（ＤＬＢ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、（例えば１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン［ＭＰＴＰ］、またはロテノンなどの駆除薬によってもたらされる）薬剤誘発性パーキンソニズム、および純粋自律神経失調症（ＰＡＦ）。
【００６２】
患者群
当該方法のための適切な被験者は、従来の要因に基づいて選択されてもよい。
【００６３】
従って、例えば、ＡＤについては、患者の最初の選択には次のもののうちのいずれか１以上が関与してもよい：熟練した臨床医による厳格な評価；補完的な研究室および他の研究機関による、できる限りの非ＡＤ診断の排除；神経病理学的に妥当なバッテリーを使用する認知機能のレベルの客観的な評価。
【００６４】
ＭＣＩについては、症候群としてのＭＣＩについての代表的な判断基準としては、以下の特徴が挙げられる：（Ａ）その患者は正常でもないし認知症になっているわけでもない；（Ｂ）客観的に測定された経時的な低下ならびに／または自身および／もしくは客観的な認識力テスト（例えば記憶の二次的なテスト）に関する情報提供者による主観的な低下の報告のいずれかによって示される認知衰退のエビデンスがある；（Ｃ）日常生活の活動が保たれ、かつ複雑な道具的機能は損なわれていないかまたは最小限しか損なわれていないかのいずれかである（Ｗｉｎｂｌａｄ、Ｂ．ら  （２００４）Ｍｉｌｄ  ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ  −  ｂｅｙｏｎｄ  ｃｏｎｔｒｏｖｅｒｓｉｅｓ，  ｔｏｗａｒｄｓ  ａ  ｃｏｎｃｅｎｓｕｓ：  ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｗｏｒｋｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐ  ｏｎ  Ｍｉｌｄ  Ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  Ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ．Ｊ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．  ２５６：２４０−２４６も参照のこと）。その患者は、一般に、ＭＣＩと診断される患者であろうが、ＡＤとは診断されない（すなわち、認知症を示さないであろう）患者であろう。その患者は、例えば、４５歳を超える、５０歳を超える、５５歳を超える年齢であってもよい。その患者は、以下に関する以下の判断基準のうちの１つまたは全部を満たす患者であってもよい：（ｉ）ブラーク段階（Ｂｒａａｋ  ｓｔａｇｅ）３以下、２以下、１以下；（ｉｉ）ＭＭＳＥ  ２４、２５、２６、２７、２８または２９以下の、より好ましくはＭＭＳＥ  ２４、２５、２６以下の、最も好ましくはＭＭＳＥ  ２４または２５以下のＭＭＳＥスコア。
【００６５】
ＰＤの診断は当業者にとっては周知である。
【００６６】
上記のように、本発明の方法は、当該ＤＡＰＴＺ化合物の相対的な認知またはＣＮＳの利益  対  血液学的効果を最大にするように、患者における認知またはＣＮＳ障害を治療することが意図されている。
【００６７】
本発明の種々の態様では、この患者は血液疾患の平均を超えるリスクにあると考えられる患者であってもよい。その効果は、さもなくばこのＤＡＰＴＺ化合物によって悪化されるかも知れない。従って、その患者は、異常ヘモグロビン血症（鎌状赤血球症、サラセミア、メトヘモグロビン血症など）；貧血（例えば、溶血性貧血）；血液系腫瘍（例えば、リンパ腫、骨髄腫、形質細胞腫または白血病）；凝固障害（血友病など）などに罹患していることが公知または罹患していると考えられる患者であってもよい（が、これらに限定されない）。このような疾患の平均を超えるリスクは、従来の判断基準、例えば症候、遺伝、年齢、生活習慣、民族性（例えば鎌状赤血球症は、サハラ以南のアフリカなどの世界の一部分出身の人々  −またはそれらの子孫−  においてはより一般的に発生する）を使用して評価されてもよい。血液疾患のリスクがある特定の種類の患者は、加齢性の貧血状態（例えば骨髄異形成症）に罹っているかも知れない７０歳を超える患者であろう。
【００６８】
投薬量、処方物および送達用媒体
本願明細書の開示の範囲内において、正確な選択された投薬量レベルは、様々な要因に依存するであろう。この要因としては、特定のＤＡＰＴＺ化合物の活性、治療の継続期間、組み合わせて使用される他の薬物、化合物、および／または物質、その状態の重症度、ならびにその患者の種、性別、年齢、体重、状態、全体的な健康状態、および以前の病歴が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６９】
上記の適切な充填量、溶解、または胃貯留特性を備えた薬物または投薬量単位（例えば、医薬錠剤またはカプセル剤）は、本願明細書の開示に基づいて、従来技術を使用して当業者によって提供されることができ、そしてそれらの従来技術は、それ自体は本発明の一部分を形成しない。
【００７０】
例えば（酸化型または還元型ＤＡＰＴＺ化合物のための）迅速溶解薬物単位または（還元型ＤＡＰＴＺ化合物のための）徐放または遅延放出性溶解単位は、商業的供給源、例えばエンキャップ・ドラッグ・デリバリー（Ｅｎｃａｐ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ）（英国、スコットランド、ＥＨ５３  ０ＴＨ、ウェストロージアン、リビングストン、オークバンク  パーク  ウェイ、ユニット  ４、５および６）；ユーランド（Ｅｕｒａｎｄ）（ミラノ、ペッサーノ・コン・ボルナーゴ、１３  ２００６０、ヴィア・マーティン・ルーサー・キング）などから提供を受け、発注のために試験することができる。
【００７１】
胃に貯留される薬物単位は、特許文献（例えば米国特許第６２０７１９７号明細書、米国特許第５９７２３８９号明細書）および一般文献でも広く知られており、および何年も前から存在する  −例えば、Ｄａｖｉｓら、  「Ｔｒａｎｓｉｔ  ｏｆ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  ｔｈｅ  ｓｍａｌｌ  ｉｎｔｅｓｔｉｎｅ」、Ｇｕｔ、２７（８）：８８６−８９２  （１９８６）；  Ｒａｔｅ  Ｃｏｎｔｒｏｌ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｌ．Ｆ．  Ｐｒｅｓｃｏｔｔら編、Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ  Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  （１９８５）の中のＦａｒａ、「Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｌｉｍｉｔａｔｉｏｎｓ：ｇａｓｔｒｉｃ  ｅｍｐｔｙｉｎｇ  ａｎｄ  ｔｒａｎｓｉｔ  ｏｆ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｓ」；  Ｄａｖｉｓ，Ｓ．Ｓ．  （２００５）  Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｓｔｒａｔｅｇｉｅｓ  ｆｏｒ  ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ  ｗｉｎｄｏｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｏｄａｙ  １０：２４９−２５７を参照。後者のものは、ヒトにおける消化管通過のプロセスを記載しており、その含意は薬物送達については現在では十分に理解されている。食物が入った胃へと投与された剤形は、出ることを遅延されるであろう。ミクロスフェアまたはペレットを含むものなどの多粒径系は、その食物と混合された状態になる可能性があり、その結果として、通常は長期間にわたって食物ともに出るであろう。投与された粒子が大きい場合は、それらは狭窄された幽門を消化された食物とともに通過すことができないであろうし、そして胃が空になって絶食時の状態になるまで待つ必要があるであろう。一般に、サイズが１０ｍｍまでの粒子は、食物が入った胃から出ると予想することができる。正確にその粒子がいつ出るかは、それらの数および胃の中でのそれらの相対的位置にも依存するであろう。従って、１５〜２０ｍｍよりも大きくかつ食物と一緒に投与された剤形は、胃貯留を達成すると予想される。次いでこのような剤形は、その食物が胃を離れた後に絶食状態が起こるとき、出る機会を有するであろう。
【００７２】
単一単位系（または多粒子）は、絶食時の胃から迅速に出ることができる。正確にそれがいつ出るであろうかは、投薬に関するハウスキーピング波（ｈｏｕｓｅｋｅｅｐｅｒ  ｗａｖｅ）の時期に依存するであろう。ヒトでは、開いた幽門は直径１５ｍｍを有する。このサイズよりも大きい物体は、絶食時の（または食物が入った）状態では小腸への通過は困難であろう。この知見に基づいて、種々のアプローチが胃貯留のために工夫された。これらは、２つの主要な種類に分けられる：（ｉ）生体接着性（また胃内容物の上に浮く傾向も）を有する小さい粒子；および（ｉｉ）そのサイズのため胃の中で保持されるであろう、大きい膨潤する物体。これらの膨潤系はまた、通常は二酸化炭素の発生によってもたらされる浮遊特性も有してもよい。
【００７３】
ドラッグデリバリー会社デポメド（Ｄｅｐｏｍｅｄ）は、「胃で膨潤し、胃は、この錠剤を未消化の食物のように扱い、それを小腸に通そうとしない。この錠剤は胃によって数時間保持され、その胃でこの錠剤は所望の速さまたは遅さで薬物のペイロードを送達することができる」胃貯留性錠剤を記載している。（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｄｅｐｏｍｅｄｉｎｃ．ｃｏｍ／ｐｒｏｄｕｃｔｓ＿ｐｉｐｅｌｉｎｅ．ｈｔｍ）。
【００７４】
これらの系は、膨潤することができる持続放出マトリクス錠剤を生成するために、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）と組み合わせたポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）に基づく。この会社によると、候補分子としては、メトホルミン、ガバペンチン、シプロフロキサシンおよびフロセミドが挙げられる。最近のプレスリリースでは、デポメド（Ｄｅｐｏｍｅｄ）は、Ｉｌ型糖尿病の治療については１日１回のメトホルミンを用いて、および尿路感染症の治療については１日１回のシプロフロキサシンを用いて第ＩＩＩ相臨床試験を完了したこと、および両方の製品のための新しい薬物候補（ＮＤＡ）はＦＤＡに申請されたことが述べられている。この会社はまた、利尿薬フロセミドを用いて第Ｉｌ相試験を実施している。
【００７５】
最近の要約は、健康な志願者における制御放出性のフロセミドの胃貯留性錠剤の二重標識されたシンチグラフィー研究を記載した。この二重標識手順は、浸食および膨潤の別々の特性解析を可能にする。この錠剤（および即座の放出制御）は、高脂肪の朝食の後に投与された。この膨潤性錠剤の胃貯留は、この薬物を上部消化管へと送達するのに十分長かった。結果として、その薬物の血漿中濃度は広がり、さらに、文献で報告されている以前の徐放性処方物とは異なり、バイオアベイラビリティーの低下はなかった。患者の服薬遵守の観点から、胃貯留性錠剤は、従来の即時放出性のフロセミド錠剤を服用する患者が経験する短い発現時間を有する短期間でかつ強い利尿作用ではなく、ゆっくりとした利尿作用およびナトリウム利尿をもたらした。
【００７６】
従って公知の胃貯留される剤形が本発明、および特に酸化型ＤＡＰＴＺ形態との使用のために適用可能であるかも知れない。
【００７７】
上記ジアミノフェノチアジニウム化合物が単独で使用される（例えば、投与される）ことは可能であるが、それを組成物または処方物として提示することが好ましいことが多い。
【００７８】
好ましくは、この薬物または投薬量単位は、本願明細書に記載されるＤＡＰＴＺ化合物と、薬学的に許容できる担体、希釈剤、または賦形剤とを含む医薬組成物（例えば、処方物、調剤、医薬）として提供される。
【００７９】
１つの実施形態では、この組成物は、当業者に周知の１以上の他の薬学的に許容できる成分（薬学的に許容できる担体、希釈剤、賦形剤、アジュバント、充填剤、緩衝液、保存料、酸化防止剤、滑剤、安定剤、可溶化剤、界面活性剤（例えば、湿潤剤）、マスキング剤、着色剤、矯味矯臭剤、および甘味剤が挙げられるが、これらに限定されない）と一緒に、本願明細書に記載される少なくとも１つのジアミノフェノチアジニウム化合物を含む医薬組成物である。
【００８０】
１つの実施形態では、この組成物はさらに、他の活性薬剤、例えば、他の治療薬または予防薬を含む。
【００８１】
適切な担体、希釈剤、賦形剤などは標準的な薬学の教科書で見出すことができる。例えば、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ、第２版（Ｍ．ＡｓｈおよびＩ．Ａｓｈ編）、２００１（Ｓｙｎａｐｓｅ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｅｎｄｉｃｏｔｔ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＵＳＡ）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第２０版、出版  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ、ＷｉｌｌｉａｍｓおよびＷｉｌｋｉｎｓ、２０００；およびＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ、第２版、１９９４を参照。
【００８２】
用語「薬学的に許容できる」は、本願明細書で使用する場合、適切な医学的判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比と釣り合って、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー反応、または他の問題または合併症なしに当該被験者（例えば、ヒト）の組織と接触して使用することに適した化合物、成分、物質、組成物、剤形などに関する。各担体、希釈剤、賦形剤なども、その処方物の他の成分と適合性であるという意味で、「許容できる」ものでなければならない。
【００８３】
当該処方物は、薬学の技術分野で周知のいずれの方法によって調製されてもよい。このような方法としては、活性化合物を１以上の補助成分を構成する担体と合わせることが挙げられる。一般に、当該処方物は、活性化合物を担体（例えば、液体担体、微粉化された固体担体など）と均一かつ密接に合わせ、次いで必要に応じて製品を形作ることによって調製される。
【００８４】
上記のように、この処方物は、迅速または緩慢な放出；即時放出、遅延放出、時限放出または徐放；またはこれらの組み合わせを備えるように調製されてもよい。
【００８５】
併用療法
２以上の治療または療法が、例えば逐次的にまたは同時に組み合わされる併用治療および併用療法は、本願明細書中下記でより詳細に論じられる。従って、本願明細書に記載される医学的使用または方法のいずれもが、併用療法、例えばそれぞれＡＤ、ＭＣＩ、またはＰＤに対する別の治療で使用されてもよいことが理解されるであろう。例えば、（例えば、本発明の化合物を用いる）ＡＤに対する本発明の治療は、ドネペジル（アリセプト（商標））、リバスチグミン（エクセロン（Ｅｘｅｌｏｎ）（商標））またはガランタミン（レミニール（商標））などのコリンエステラーゼ阻害剤と組み合わせられる。
【００８６】
１つの実施形態では、（例えば、本発明の化合物を用いる）本発明の治療は、メマンチン（エビクサ（Ｅｂｉｘａ）（商標）、ナメンダ（商標））などのＮＭＤＡ受容体拮抗薬と組み合わせられる。
【００８７】
１つの実施形態では、（例えば、本発明の化合物を用いる）本発明の治療はムスカリン受容体刺激薬と組み合わせられる。
【００８８】
１つの実施形態では、（例えば、本発明の化合物を用いる）本発明の治療は、アミロイド前駆体タンパク質からβ−アミロイドへの阻害剤（例えば、β−アミロイドの生成の増加につながるアミロイド前駆体タンパク質プロセッシングの阻害剤）と組み合わせられる。
【００８９】
ＤＡＰＴＺ化合物の例
酸化型ＤＡＰＴＺ化合物と還元型ＤＡＰＴＺ化合物との間の関係は、ＭＴＣ、フェノチアジン−５−ニウム塩を使用して、簡便に示すことができる。これは、対応する１０Ｈ−フェノチアジン化合物、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−１０Ｈ−フェノチアジン−３，７−ジアミン（これは便宜的に「還元型」であると考えてもよい）に関して考慮すれば、便宜的に「酸化型」であると考えてもよい。
【化２】
0005592261.tif 000004
【００９０】
本発明のこの態様は、以下の式のうちの１つを有する特定のジアミノフェノチアジン化合物およびその類似体、ならびにそれらの薬学的に許容できる塩、水和物、および溶媒和物（本願明細書では集合的に「ジアミノフェノチアジン」または「ジアミノフェノチアジン化合物」と呼ばれる）に関する。
【化３】
0005592261.tif 000005
【化４】
0005592261.tif 000006
【００９１】
式（１）は、還元型の化合物を描き、他方、式（２）、（３）、および（４）の各々は、酸化型の化合物を描く。
【００９２】
１つの実施形態では、当該化合物は、式（１）の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩、水和物、および溶媒和物から選択される。
【００９３】
１つの実施形態では、当該化合物は、式（２）または式（３）の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩、水和物、および溶媒和物から選択される。
【００９４】
１つの実施形態では、当該化合物は、式（４）の化合物、ならびにその薬学的に許容できる塩、水和物、および溶媒和物から選択される。
【００９５】
上記の構造の各々１つは、多くの等価な共鳴構造のうちのただ一つであり、多くの等価な共鳴構造のすべてがその代表的な構造によって包含されることが意図されている。例えば、構造（４）は、多くの等価な共鳴構造のうちのただ１つであり、多くの等価な共鳴構造のうちのいくつかは以下に示され、そして多くの等価な共鳴構造のすべてが構造（４）によって包含されることが意図されている。
【化５】
0005592261.tif 000007
【００９６】
炭素環原子置換基
上記の式の各々において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９のうちの各々１つは独立に、以下の
−Ｈ；
−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉ；
−ＯＨ；−ＯＲ；
−ＳＨ；−ＳＲ；
−ＮＯ２；
−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ；
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＮ１ＲＮ２；
−ＮＨ２；−ＮＨＲ；−ＮＲ２；−ＮＲＮ１ＲＮ２；
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｈ；−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ；−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ；−Ｒ；
から選択され、式中、各Ｒは独立に、以下の
非置換脂肪族Ｃ１−６アルキル；置換脂肪族Ｃ１−６アルキル；
非置換脂肪族Ｃ２−６アルケニル；置換脂肪族Ｃ２−６アルケニル；
非置換Ｃ３−６シクロアルキル；置換Ｃ３−６シクロアルキル；
非置換Ｃ６−１０カルボアリール；置換Ｃ６−１０カルボアリール；
非置換Ｃ５−１０ヘテロアリール；置換Ｃ５−１０ヘテロアリール；
非置換Ｃ６−１０カルボアリール−Ｃ１−４アルキル；置換Ｃ６−１０カルボアリール−Ｃ１−４アルキルから選択され、式中、各基−ＮＲＮ１ＲＮ２において、独立に、ＲＮ１およびＲＮ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって３〜７個の環原子を有する環を形成する。
【００９７】
ＲＮ１およびＲＮ２がそれらが結合する窒素原子と一緒になって３〜７個の環原子を有する環を形成する基−ＮＲＮ１ＲＮ２の例としては、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、ピロリル、および置換形態（Ｎ−メチルピペラジノなどのＮ−置換形態）が挙げられる。
【００９８】
１つの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９のうちの各々１つは、独立に、以下の
−Ｈ；
−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉ；
−ＯＨ；−ＯＲ；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ；
−Ｒ
から選択される。
【００９９】
１つの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９のうちの各々１つは、独立に、以下の
−Ｈ；
−Ｒ
から選択される。
【０１００】
１つの実施形態では、各Ｒは独立に、以下の
非置換脂肪族Ｃ１−６アルキル；置換脂肪族Ｃ１−６アルキル；
非置換脂肪族Ｃ２−６アルケニル；置換脂肪族Ｃ２−６アルケニル；
非置換Ｃ３−６シクロアルキル；置換Ｃ３−６シクロアルキル
から選択される。
【０１０１】
１つの実施形態では、各Ｒは独立に、以下のから選択される。
非置換脂肪族Ｃ１−６アルキル；置換脂肪族Ｃ１−６アルキル。
【０１０２】
１つの実施形態では、各Ｒは独立に、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、および−ｉＰｒから選択される。１つの実施形態では、各Ｒは独立に、−Ｍｅおよび−Ｅｔから選択される。
【０１０３】
１つの実施形態では、当該Ｃ１−６アルキル基は、Ｃ１−４アルキル基である。１つの実施形態では、当該Ｃ２−６アルケニル基は、Ｃ２−４アルケニル基である。１つの実施形態では、当該Ｃ３−６シクロアルキル基は、Ｃ３−４シクロアルキル基である。
【０１０４】
非置換脂肪族Ｃ１−６アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎｅｏ−ペンチル、ヘキシル、ｉｓｏ−ヘキシルなどが挙げられる。
【０１０５】
非置換脂肪族Ｃ２−６アルケニル基の例としては、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル、ブテン−１−イル、ブテン−２−イル、ブテン−３−イルなどが挙げられる。
【０１０６】
非置換Ｃ３−６シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロプロピル−メチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
【０１０７】
１つの実施形態では、当該Ｃ６−１０カルボアリール基はＣ６カルボアリール基である。１つの実施形態では、当該Ｃ５−１０ヘテロアリール基は、Ｃ５−６ヘテロアリール基である。１つの実施形態では、当該Ｃ６−１０カルボアリール−Ｃ１−４アルキル基は、Ｃ６カルボアリール−Ｃ１−２アルキル基である。
【０１０８】
非置換Ｃ６−１０カルボアリール基の例としては、フェニル、ナフチルが挙げられる。
【０１０９】
非置換Ｃ５−１０ヘテロアリール基の例としては、ピロリル、チエニル、フリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルが挙げられる。
【０１１０】
非置換Ｃ６−１０カルボアリール−Ｃ１−４アルキル基の例としては、ベンジル、フェニルエチルが挙げられる。
【０１１１】
１つの実施形態では、（例えば、脂肪族Ｃ１−６アルキル、脂肪族Ｃ１−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０カルボアリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ６−１０カルボアリール−Ｃ１−４アルキル上の）任意の置換基は、独立に、以下の
−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉ；
−ＯＨ；−ＯＲ’；
−ＳＨ；−ＳＲ’；
−ＮＯ２；
−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’；
−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ’；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’２；−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’Ｎ１Ｒ’Ｎ２；
−ＮＨ２；−ＮＨＲ’；−ＮＲ’２；−ＮＲ’Ｎ１Ｒ’Ｎ２；
−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｈ；−Ｎ’ＲＣ（＝Ｏ）Ｈ；−ＮＨＣ（＝Ｏ）’Ｒ；−Ｎ’ＲＣ（＝Ｏ）’Ｒ；
−Ｒ’；
から選択され、式中、各Ｒ’は独立に、以下の
非置換脂肪族Ｃ１−６アルキル；置換脂肪族Ｃ１−６アルキル；
非置換脂肪族Ｃ２−６アルケニル；置換脂肪族Ｃ２−６アルケニル；
非置換Ｃ３−６シクロアルキル；置換Ｃ３−６シクロアルキル；
非置換Ｃ６−１０カルボアリール；置換Ｃ６−１０カルボアリール；
非置換Ｃ５−１０ヘテロアリール；置換Ｃ５−１０ヘテロアリール；
非置換Ｃ６−１０カルボアリール−Ｃ１−４アルキル；置換Ｃ６−１０カルボアリール−Ｃ１−４アルキルから選択され、式中、各基−ＮＲ’Ｎ１Ｒ’Ｎ２において、独立に、Ｒ’Ｎ１およびＲ’Ｎ２は、それらが結合する窒素原子と一緒になって３〜７個の環原子を有する環を形成する。
【０１１２】
１つの実施形態では、（例えば、脂肪族Ｃ１−６アルキル、脂肪族Ｃ１−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０カルボアリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ６−１０カルボアリール−Ｃ１−４アルキル上の）任意の置換基は、独立に、以下の
−Ｆ；−Ｃｌ；−Ｂｒ；−Ｉ；
−ＯＨ；−ＯＲ；
−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ；−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ’；
−Ｒ’
から選択される。
【０１１３】
１つの実施形態では、（例えば、脂肪族Ｃ１−６アルキル、脂肪族Ｃ１−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０カルボアリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ６−１０カルボアリール−Ｃ１−４アルキル上の）任意の置換基は、各Ｒ’が独立に、以下の
非置換脂肪族Ｃ１−６アルキル；
非置換脂肪族Ｃ２−６アルケニル；
非置換Ｃ３−６シクロアルキル；
非置換Ｃ６−１０カルボアリール；
非置換Ｃ５−１０ヘテロアリール；
非置換Ｃ６−１０カルボアリール−Ｃ１−４アルキル
から選択されることを除いて、上で定義されたとおりである。
【０１１４】
１つの実施形態では、（例えば、脂肪族Ｃ１−６アルキル、脂肪族Ｃ１−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０カルボアリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ６−１０カルボアリール−Ｃ１−４アルキル上の）任意の置換基は、各Ｒ’が独立に、以下の
非置換脂肪族Ｃ１−６アルキル；
非置換脂肪族Ｃ２−６アルケニル；
非置換Ｃ３−６シクロアルキル
から選択されることを除いて、上で定義されたとおりである。
【０１１５】
１つの実施形態では、（例えば、脂肪族Ｃ１−６アルキル、脂肪族Ｃ１−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０カルボアリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ６−１０カルボアリール−Ｃ１−４アルキル上の）任意の置換基は、各Ｒ’が独立に、以下の
非置換脂肪族Ｃ１−６アルキル；置換脂肪族Ｃ１−６アルキル
から選択されることを除いて、上で定義されたとおりである。
【０１１６】
１つの実施形態では、（例えば、脂肪族Ｃ１−６アルキル、脂肪族Ｃ１−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０カルボアリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ１−６カルボアリール−Ｃ１−４アルキル上の）任意の置換基は、各Ｒ’が独立に、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、および−ｉＰｒから選択されることを除いて、上で定義されたとおりである。
【０１１７】
１つの実施形態では、（例えば、脂肪族Ｃ１−６アルキル、脂肪族Ｃ１−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ６−１０カルボアリール、Ｃ５−１０ヘテロアリール、Ｃ６−１０カルボアリール−Ｃ１−４アルキル上の）任意の置換基は、各Ｒ’が独立に、−Ｍｅおよび−Ｅｔから選択されることを除いて、上で定義されたとおりである。
【０１１８】
１つの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９のうちの各々１つは、独立に、−Ｈ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、および−ｉＰｒから選択される。
【０１１９】
１つの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９のうちの各々１つは、独立に、−Ｈ、−Ｍｅ、および−Ｅｔから選択される。
【０１２０】
１つの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９のうちの各々１つは、独立に、−Ｈおよび−Ｍｅから選択される。
【０１２１】
１つの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９のうちの４つを除いてすべて−Ｈである。１つの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９のうちの２つを除いてすべて−Ｈである。１つの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９のうちの１つを除いてすべて−Ｈである。１つの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、およびＲ９の各々は−Ｈである。
【０１２２】
アミノ基
上記の式の各々１つにおいて、各基−ＮＲ３ＮＡＲ３ＮＢにおいて、存在する場合、Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢの各々１つは独立に−ＨであるかまたはＲについて上で定義されたとおりであるか、またはＲ３ＮＡおよびＲ３ＮＢは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３〜７個の環原子を有する環を形成する。
【０１２３】
例えば、１つの実施形態では、各基−ＮＲ３ＮＡＲ３ＮＢにおいて、存在する場合、Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢの各々１つは独立にＲについて上で定義されたとおりであるか、またはＲ３ＮＡおよびＲ３ＮＢは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３〜７個の環原子を有する環を形成する。
【０１２４】
例えば、１つの実施形態では、各基−ＮＲ３ＮＡＲ３ＮＢにおいて、存在する場合、Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢの各々１つは、独立に、以下の
−Ｈ；
非置換脂肪族Ｃ１−６アルキル；置換脂肪族Ｃ１−６アルキル；
非置換脂肪族Ｃ２−６アルケニル；置換脂肪族Ｃ２−６アルケニル；
非置換Ｃ３−６シクロアルキル；置換Ｃ３−６シクロアルキル；
非置換Ｃ６−１０カルボアリール；置換Ｃ６−１０カルボアリール；
非置換Ｃ５−１０ヘテロアリール；置換Ｃ５−１０ヘテロアリール；
非置換Ｃ６−１０カルボアリール−Ｃ１−４アルキル；置換Ｃ６−１０カルボアリール−Ｃ１−４アルキル
から選択されるか、またはＲ３ＮＡおよびＲ３ＮＢは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３〜７個の環原子を有する環を形成する。
【０１２５】
例えば、１つの実施形態では、各基−ＮＲ３ＮＡＲ３ＮＢにおいて、存在する場合、Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢの各々１つは、独立に、以下の
非置換脂肪族Ｃ１−６アルキル；置換脂肪族Ｃ１−６アルキル；
非置換脂肪族Ｃ２−６アルケニル；置換脂肪族Ｃ２−６アルケニル；
非置換Ｃ３−６シクロアルキル；置換Ｃ３−６シクロアルキル；
非置換Ｃ６−１０カルボアリール；置換Ｃ６−１０カルボアリール；
非置換Ｃ５−１０ヘテロアリール；置換Ｃ５−１０ヘテロアリール；
非置換Ｃ６−１０カルボアリール−Ｃ１−４アルキル；置換Ｃ６−１０カルボアリール−Ｃ１−４アルキル
から選択されるか、またはＲ３ＮＡおよびＲ３ＮＢは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３〜７個の環原子を有する環を形成する。
【０１２６】
別の例では、１つの実施形態では、各基−ＮＲ３ＮＡＲ３ＮＢにおいて、存在する場合、Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢの各々１つは、独立に、以下の
−Ｈ；
非置換脂肪族Ｃ１−６アルキル；置換脂肪族Ｃ１−６アルキル；
非置換脂肪族Ｃ２−６アルケニル；置換脂肪族Ｃ２−６アルケニル；
非置換Ｃ３−６シクロアルキル；置換Ｃ３−６シクロアルキル
から選択されるか、またはＲ３ＮＡおよびＲ３ＮＢは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３〜７個の環原子を有する環を形成する。
【０１２７】
別の例では、１つの実施形態では、各基−ＮＲ３ＮＡＲ３ＮＢにおいて、存在する場合、Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢの各々１つは、独立に、以下の
非置換脂肪族Ｃ１−６アルキル；置換脂肪族Ｃ１−６アルキル；
非置換脂肪族Ｃ２−６アルケニル；置換脂肪族Ｃ２−６アルケニル；
非置換Ｃ３−６シクロアルキル；置換Ｃ３−６シクロアルキル
から選択されるか、またはＲ３ＮＡおよびＲ３ＮＢは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３〜７個の環原子を有する環を形成する。
【０１２８】
別の例では、１つの実施形態では、各基−ＮＲ３ＮＡＲ３ＮＢにおいて、存在する場合、Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢの各々１つは、独立に、以下の
−Ｈ；
非置換脂肪族Ｃ１−６アルキル；
非置換脂肪族Ｃ２−６アルケニル；
非置換Ｃ３−６シクロアルキル
から選択されるか、またはＲ３ＮＡおよびＲ３ＮＢは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３〜７個の環原子を有する環を形成する。
【０１２９】
別の例では、１つの実施形態では、各基−ＮＲ３ＮＡＲ３ＮＢにおいて、存在する場合、Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢの各々１つは、独立に、以下の
非置換脂肪族Ｃ１−６アルキル；
非置換脂肪族Ｃ２−６アルケニル；
非置換Ｃ３−６シクロアルキル
から選択されるか、またはＲ３ＮＡおよびＲ３ＮＢは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３〜７個の環原子を有する環を形成する。
【０１３０】
別の例では、１つの実施形態では、各基−ＮＲ３ＮＡＲ３ＮＢにおいて、存在する場合、Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢの各々１つは、独立に、−Ｈ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、および−ｉＰｒから選択される。
【０１３１】
別の例では、１つの実施形態では、各基−ＮＲ３ＮＡＲ３ＮＢにおいて、存在する場合、Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢの各々１つは、独立に、−Ｈ、−Ｍｅ、および−Ｅｔから選択される（例えば、−ＮＲ３ＮＡＲ３ＮＡは−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、−ＮＭｅ２、−ＮＨＥｔ、−ＮＥｔ２、または−ＮＭｅＥｔである）。
【０１３２】
別の例では、１つの実施形態では、各基−ＮＲ３ＮＡＲ３ＮＢにおいて、存在する場合、Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢの各々１つは、独立に、−Ｈおよび−Ｍｅから選択される（例えば、−ＮＲ３ＮＡＲ３ＮＡは−ＮＨ２、−ＮＨＭｅ、または−ＮＭｅ２である）。
【０１３３】
まったく同様に、上記の式の各々において、各基−ＮＲ７ＮＡＲ７ＮＢにおいて、存在する場合、Ｒ７ＮＡおよびＲ７ＮＢの各々１つは、独立に−ＨであるかまたはＲについて上で定義されたとおりであるか、またはＲ７ＮＡおよびＲ７ＮＢは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３〜７個の環原子を有する環を形成する。
【０１３４】
例えば、１つの実施形態では、各基−ＮＲ７ＮＡＲ７ＮＢにおいて、存在する場合、Ｒ７ＮＡおよびＲ７ＮＢの各々１つは、独立にＲについて上で定義されたとおりであるか、またはＲ７ＮＡおよびＲ７ＮＢは、それらが結合する窒素原子と一緒になって３〜７個の環原子を有する環を形成する。
【０１３５】
１つの実施形態では、−ＮＲ３ＮＡＲ３ＮＢおよび−ＮＲ７ＮＡＲ７ＮＢは、ともに存在する場合、同じである。
【０１３６】
１つの実施形態では、−ＮＲ３ＮＡＲ３ＮＢおよび−ＮＲ７ＮＡＲ７ＮＢは、ともに存在する場合、異なる。
【０１３７】
上記の式の各々において、各基＝ＮＲ３ＮＣにおいては、存在する場合、Ｒ３ＮＣは、独立に、−ＨであるかまたはＲについて上で定義されたとおりである。
【０１３８】
例えば、１つの実施形態では、各基＝ＮＲ３ＮＣにおいて、存在する場合、Ｒ３ＮＣは、独立に、Ｒについて上で定義されたとおりである。
【０１３９】
例えば、１つの実施形態では、各基＝ＮＲ３ＮＣにおいて、存在する場合、Ｒ３ＮＣは、独立に、以下の
−Ｈ；
非置換脂肪族Ｃ１−６アルキル；置換脂肪族Ｃ１−６アルキル；
非置換脂肪族Ｃ２−６ｅアルケニル；置換脂肪族Ｃ２−６アルケニル；
非置換Ｃ３−６シクロアルキル；置換Ｃ３−６シクロアルキル；
非置換Ｃ６−１０カルボアリール；置換Ｃ６−１０カルボアリール；
非置換Ｃ５−１０ヘテロアリール；置換Ｃ５−１０ヘテロアリール；
非置換Ｃ６−１０カルボアリール−Ｃ１−４アルキル；置換Ｃ６−１０カルボアリール−Ｃ１−４アルキルから選択される。
【０１４０】
例えば、１つの実施形態では、各基＝ＮＲ３ＮＣにおいて、存在する場合、Ｒ３ＮＣは、独立に、以下の
非置換脂肪族Ｃ１−６アルキル；置換脂肪族Ｃ１−６アルキル；
非置換脂肪族Ｃ２−６アルケニル；置換脂肪族Ｃ２−６アルケニル；
非置換Ｃ３−６シクロアルキル；置換Ｃ３−６シクロアルキル；
非置換Ｃ６−１０カルボアリール；置換Ｃ６−１０カルボアリール；
非置換Ｃ５−１０ヘテロアリール；置換Ｃ５−１０ヘテロアリール；
非置換Ｃ６−１０カルボアリール−Ｃ１−４アルキル；置換Ｃ６−１０カルボアリール−Ｃ１−４アルキルから選択される。
【０１４１】
別の例では、１つの実施形態では、各基＝ＮＲ３ＮＣにおいて、存在する場合、Ｒ３ＮＣは、独立に、以下の
−Ｈ；
非置換脂肪族Ｃ１−６アルキル；置換脂肪族Ｃ１−６アルキル；
非置換脂肪族Ｃ２−６アルケニル；置換脂肪族Ｃ２−６アルケニル；
非置換Ｃ３−６シクロアルキル；置換Ｃ３−６シクロアルキル
から選択される。
【０１４２】
別の例では、１つの実施形態では、各基＝ＮＲ３ＮＣにおいて、存在する場合、Ｒ３ＮＣは、独立に、以下の
非置換脂肪族Ｃ１−６アルキル；置換脂肪族Ｃ１−６アルキル；
非置換脂肪族Ｃ２−６アルケニル；置換脂肪族Ｃ２−６アルケニル；
非置換Ｃ３−６シクロアルキル；置換Ｃ３−６シクロアルキル
から選択される。
【０１４３】
別の例では、１つの実施形態では、各基＝ＮＲ３ＮＣにおいて、存在する場合、Ｒ３ＮＣは、独立に、以下の
−Ｈ；
非置換脂肪族Ｃ１−６アルキル；
非置換脂肪族Ｃ２−６アルケニル；
非置換Ｃ３−６シクロアルキル
から選択される。
【０１４４】
別の例では、１つの実施形態では、各基＝ＮＲ３ＮＣにおいて、存在する場合、Ｒ３ＮＣは、独立に、以下の
非置換脂肪族Ｃ１−６アルキル；
非置換脂肪族Ｃ２−６アルケニル；
非置換Ｃ３−６シクロアルキル
から選択される。
【０１４５】
別の例では、１つの実施形態では、各基＝ＮＲ３ＮＣにおいて、存在する場合、Ｒ３ＮＣは、独立に、−Ｈ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、および−ｉＰｒから選択される。
【０１４６】
別の例では、１つの実施形態では、各基＝ＮＲ３ＮＣにおいて、存在する場合、Ｒ３ＮＣは、独立に、−Ｈ、−Ｍｅ、および−Ｅｔから選択される（例えば、＝ＮＲ３ＮＣは＝ＮＨ、＝ＮＭｅ、または＝ＮＥｔである）。
【０１４７】
別の例では、１つの実施形態では、各基＝ＮＲ３ＮＣにおいて、存在する場合、Ｒ３ＮＣは、独立に、−Ｈおよび−Ｍｅから選択される（例えば、＝ＮＲ３ＮＣは＝ＮＨまたは＝ＮＭｅである）。
【０１４８】
まったく同様に、上記の式の各々において、各基＝ＮＲ７ＮＣにおいて、存在する場合、Ｒ７ＮＣは、独立に、Ｒ３ＮＣについて上で定義されたとおりである。
【０１４９】
窒素環原子置換基
また、まったく同様に、上記の式の各々１つにおいて、ＲＮ１０、存在する場合，は、独立に、Ｒ３ＮＣ（またはＲ７ＮＣ）について上で定義されたとおりである。
【０１５０】
例えば、１つの実施形態では、ＲＮ１０は、存在する場合、独立に、−Ｈおよび
非置換脂肪族Ｃ１−６アルキルから選択される。
【０１５１】
例えば、１つの実施形態では、ＲＮ１０は、存在する場合、独立に、−Ｈ、−Ｍｅ、および−Ｅｔから選択される。
【０１５２】
例えば、１つの実施形態では、ＲＮ１０は、存在する場合、独立に、−Ｈおよび−Ｍｅから選択される。
【０１５３】
例えば、１つの実施形態では、ＲＮ１０は、存在する場合、独立に−Ｈである。
【０１５４】
対イオン
Ｘ−は、存在する場合、電気的中性を成し遂げるための１以上のアニオン性対イオンである。
【０１５５】
適切なアニオン性対イオンの例は、見出し「塩」のところで論じられる。
【０１５６】
１つの実施形態では、Ｘ−は、独立に、ハロゲンアニオン（すなわち、ハロゲン化物）である。１つの実施形態では、Ｘ−は、独立に、Ｃｌ−、Ｂｒ−、またはＩ−である。１つの実施形態では、Ｘ−は、独立に、Ｃｌ−である。
【０１５７】
１つの実施形態では、Ｘ−は、独立に、ＮＯ３−である。
【０１５８】
異性体
特定の化合物は、１以上の特定の幾何異性体、光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー形態、エピマー形態、アトロプ異性体、立体異性体、互変異性体、配座異性体、またはアノマー形態（ｃｉｓ−およびｔｒａｎｓ体；Ｅ−およびＺ体；ｃ−、ｔ−、およびｒ−体；  ｅｎｄｏ−およびｅｘｏ体；Ｒ−、Ｓ−、およびメソ体；Ｄ−およびＬ体；ｄ−およびｌ−体；（＋）および（−）体；ケト−、エノール−、およびエノレート体；  ｓｙｎ−およびａｎｔｉ体；シンクリナル−およびアンチクリナル体；α−およびβ体；アキシャルおよびエカトリアル体；舟型、いす型、ツイスト型、エンベロープ型、および半いす型が挙げられるが、これらに限定されない）；およびこれらの組合せ（以後、集合的に「異性体」（または「異性体形態」）と呼ばれる）で存在してもよい。
【０１５９】
互変異性型についての以下の議論を除いて、構造的（または構成的）異性体（即ち、単に空間における原子の位置によるものではなく、原子間の連結が異なっている異性体）は、本願明細書で使用される用語「異性体」から明確に除外されることに注意されたい。例えば、メトキシ基（−ＯＣＨ３）への言及は、その構造的異性体、ヒドロキシメチル基（−ＣＨ２ＯＨ）への言及と解釈すべきではない。同様に、オルト−クロロフェニルへの言及は、その構造的異性体、メタ−クロロフェニルへの言及と解釈すべきではない。しかしながら、ある種の構造への言及は、その種類内に入る構造的異性体を当然に含むことができる（例えば、Ｃ１−７アルキルはｎ−プロピル及びｉｓｏ−プロピルを含み；ブチルはｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−及びｔｅｒｔ−ブチルを含み；メトキシフェニルはオルト−、メタ−及びパラ−メトキシフェニルを含む）。
【０１６０】
上記の除外は、例えば、以下の互変異性対：ケト／エノール（下に示す）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、Ｎ−ニトロソ／ヒドロキシアゾ及びニトロ／ａｃｉ−ニトロ、におけるような、例えば、ケト−、エノール−及びエノレート型の互変異性体には関係しない。
【化６】
0005592261.tif 000008
【０１６１】
一つまたはそれより多くの同位元素置換を有する化合物は、用語「異性体」中に具体的に含まれることに注目されたい。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）及び、３Ｈ（Ｔ）を含むいずれかの同位元素型であることができ；Ｃは、１１Ｃ、１２Ｃ、１３Ｃ及び１４Ｃを含むいずれかの同位元素型であることができ；Ｏは、１６Ｏ及び１８Ｏを含むいずれかの同位元素型であることができる、などである。
【０１６２】
特段の記載がない限り、特定の化合物への言及は、（完全または部分的）ラセミおよび他のこれらの混合物を含めたすべてのこのような異性体形態を含む。このような異性体形態の調製のための方法（例えば、不斉合成）および分離のための方法（例えば、分別晶出およびクロマトグラフィ手段）は、当該技術分野で公知であるか、または本願明細書に教示される方法、または公知の方法を公知の様式で適合させることによって容易に得られるかのいずれかである。
【０１６３】
塩
上記化合物の対応する塩、例えば薬学的に許容できる塩を調製、精製および／または取り扱うことが簡便であるかまたは望ましい場合がある。薬学的に許容できる塩の例は、Ｂｅｒｇｅら、１９７７、「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  Ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  Ｓａｌｔｓ」  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．  第６６巻、１〜１９頁で論じられている。
【０１６４】
例えば、当該化合物がアニオン性であるか、またはアニオン性でありうる官能基（例えば、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ−でありうる）を有する場合、塩は適切なカチオンともに形成されてもよい。適切な無機カチオンの例としては、Ｎａ＋およびＫ＋などのアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋などのアルカリ土類カチオン、およびＡｌ３＋などの他のカチオンが挙げられるが、これらに限定されない。適切な有機カチオンの例としては、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４＋）および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの適切な置換アンモニウムイオンの例は、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミン、およびトロメタミン、ならびにアミノ酸（リジンおよびアルギニンなど）から誘導されるものである。一般的な第四級アンモニウムイオンの例はＮ（ＣＨ３）４＋である。
【０１６５】
当該化合物がカチオン性であるか、またはカチオン性でありうる官能基（例えば、−ＮＨ２は−ＮＨ３＋でありうる）を有する場合、塩は適切なアニオンとともに形成されてもよい。適切な無機アニオンの例としては、以下の無機酸から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない：塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸、および亜リン酸。
【０１６６】
適切な有機アニオンの例としては、以下の有機酸から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない：２−アセトキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、ケイ皮酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸、酒石酸、トルエンスルホン酸、および吉草酸。適切な高分子有機アニオンの例としては、以下の高分子の酸から誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない：タンニン酸、カルボキシメチルセルロース。
【０１６７】
当該化合物は、混合塩（すなわち、塩、または別の塩と組み合わせた当該化合物）の形態で提供されてもよい。例えば、メチル−チオニニウム塩化物塩化亜鉛混合塩（ＭＴＺ）は、メチル−チオニニウム塩化物（ＭＴＣ）、すなわち塩化物塩、および別の塩、すなわち塩化亜鉛の混合塩である。このような混合塩は、用語「およびその薬学的に許容できる塩」に包含されることが意図されている。
【０１６８】
特段の記載がない限り、特定の化合物への言及はその塩形態をも含む。
【０１６９】
水和物および溶媒和物
当該活性化合物の対応する溶媒和物を調製する、精製するまたは取り扱うことが簡便または望ましい場合がある。用語「溶媒和物」は、本願明細書では、溶質（例えば、化合物、化合物の塩）および溶媒の複合体を指すために、従来の意味で使用される。その溶媒が水である場合、この溶媒和物は簡便に水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物などと呼ばれてもよい。
【０１７０】
特段の記載がない限り、特定の化合物への言及はその溶媒和物形態をも含む。
【０１７１】
すべての実施形態において、好ましい酸化されたジアミノフェノチアジンはＭＴＣである。
【０１７２】
好ましい安定な結晶性の還元型ＤＡＰＴＺ化合物
好ましい化合物は、先に出願された、未公開の出願第ＰＣＴ／ＧＢ２００７／００１１０３号に記載されており、そしてそれは、以下の式の３，７−ジアミノ−１０Ｈ−フェノチアジン化合物：
【化７】
0005592261.tif 000009
（式中、
Ｒ１およびＲ９の各々は、独立に、−Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、およびハロゲン化Ｃ１−４アルキルから選択され、
Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢの各々は、独立に、−Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、およびハロゲン化Ｃ１−４アルキルから選択され、
Ｒ７ＮＡおよびＲ７ＮＢの各々は、独立に、−Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、およびハロゲン化Ｃ１−４アルキルから選択され、
ＨＸ１およびＨＸ２の各々は、独立に、プロトン酸である）
ならびにその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、および水和物である。
【０１７３】
いずれの特定の理論にも結び付けられることは望まないが、可能性は高くないにしても、当該化合物は以下の形態で存在することが可能であると本発明者らは考える。
【化８】
0005592261.tif 000010
【０１７４】
当該ＤＡＰＴＺ化合物はそれ自体塩であるが、それらは混合塩の形態で提供されてもよい（すなわち、別の塩と組み合わせた当該ＤＡＰＴＺ）。このような混合塩は、用語「およびその薬学的に許容できる塩」によって包含されることが意図されている。特段の記載がない限り、特定の化合物への言及はその塩をも含む。
【０１７５】
当該ＤＡＰＴＺ化合物は、溶媒和物または水和物の形態で提供されてもよい。用語「溶媒和物」は、本願明細書においては、溶質（例えば、化合物、化合物の塩）および溶媒の複合体を指す従来の意味で使用される。この溶媒が水である場合、この溶媒和物は、簡便に水和物、例えば、一水和物、二水和物、三水和物などと呼ばれてもよい。特段の記載がない限り、特定の化合物への言及はその溶媒和物形態をも含む。
【０１７６】
１つの実施形態では、当該Ｃ１−４アルキル基は、以下の、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、および−ｎＢｕなどの直鎖のＣ１−４アルキル基、−ｉＰｒ、−ｉＢｕ、−ｓＢｕ、および−ｔＢｕなどの分枝状のＣ３−４アルキル基、ならびに−ｃＰｒおよび−ｃＢｕなどの環状Ｃ３−４アルキル基から選択される。
【０１７７】
１つの実施形態では、当該Ｃ２−４アルケニル基は、−ＣＨ＝ＣＨ２（ビニル）および−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２（アリル）などの直鎖のＣ１−４アルケニル基から選択される。
【０１７８】
１つの実施形態では、当該ハロゲン化Ｃ１−４アルキル基は、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ３、および−ＣＦ２ＣＦ３から選択される。
【０１７９】
基Ｒ１およびＲ９
１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ９の各々は、独立に、−Ｈ、−Ｍｅ、−Ｅｔ、または−ＣＦ３である。１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ９の各々は、独立に、−Ｈ、−Ｍｅ、または−Ｅｔである。
【０１８０】
１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ９は同じである。１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ９は異なる。
【０１８１】
１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ９の各々は独立に−Ｈである。１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ９の各々は、独立に、−Ｍｅである。１つの実施形態では、Ｒ１およびＲ９の各々は、独立に、−Ｅｔである。
【０１８２】
基Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢ
Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢの各々は、独立に、−Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、およびハロゲン化Ｃ１−４アルキルから選択される。
【０１８３】
１つの実施形態では、Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢの各々は、独立に、以下のＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、およびハロゲン化Ｃ１−４アルキルから選択される。
【０１８４】
１つの実施形態では、Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢの各々は、独立に−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｎＢｕ、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、または−ＣＦ３である。
【０１８５】
１つの実施形態では、Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢの各々は、独立に、−Ｍｅ、−ｎＰｒ、−ｎＢｕ、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、または−ＣＦ３である。
【０１８６】
１つの実施形態では、Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢの各々は、独立に、−Ｍｅまたは−Ｅｔである。
【０１８７】
１つの実施形態では、Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢは同じである。１つの実施形態では、Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢは異なる。
【０１８８】
１つの実施形態では、Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢの各々は、独立に、−Ｍｅである。１つの実施形態では、Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢの各々は、独立に、−Ｅｔである。
【０１８９】
基Ｒ７ＮＡおよびＲ７ＮＢ
Ｒ７ＮＡおよびＲ７ＮＢの各々は、独立に、−Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、およびハロゲン化Ｃ１−４アルキルから選択される。
【０１９０】
１つの実施形態では、Ｒ７ＮＡおよびＲ７ＮＢの各々は、独立に、以下のＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、およびハロゲン化Ｃ１−４アルキルから選択される。
【０１９１】
１つの実施形態では、Ｒ７ＮＡおよびＲ７ＮＢの各々は独立に−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｎＢｕ、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、または−ＣＦ３である。
【０１９２】
１つの実施形態では、Ｒ７ＮＡおよびＲ７ＮＢの各々は独立に−Ｍｅ、−ｎＰｒ、−ｎＢｕ、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、または−ＣＦ３である。
【０１９３】
１つの実施形態では、Ｒ７ＮＡおよびＲ７ＮＢの各々は、独立に、−Ｍｅまたは−Ｅｔである。
【０１９４】
１つの実施形態では、Ｒ７ＮＡおよびＲ７ＮＢは同じである。１つの実施形態では、Ｒ７ＮＡおよびＲ７ＮＢは異なる。
【０１９５】
１つの実施形態では、Ｒ７ＮＡおよびＲ７ＮＢの各々は、独立に、−Ｍｅである。１つの実施形態では、Ｒ７ＮＡおよびＲ７ＮＢの各々は、独立に、−Ｅｔである。
【０１９６】
１つの実施形態では、Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢならびにＲ７ＮＡおよびＲ７ＮＢは同じである。
【０１９７】
１つの実施形態では、Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢならびにＲ７ＮＡおよびＲ７ＮＢは本願明細書で定義されるとおりであるが、ただし、Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢならびにＲ７ＮＡおよびＲ７ＮＢのうちの少なくとも１つは−Ｅｔ以外である。
【０１９８】
任意の但し書き
１つの実施形態では、当該化合物は本願明細書で定義されるとおりであるが、ただしＲ３ＮＡおよびＲ３ＮＢならびにＲ７ＮＡおよびＲ７ＮＢは各々−Ｅｔではない。
【０１９９】
１つの実施形態では、当該化合物は本願明細書で定義されるとおりであるが、ただし、Ｒ１およびＲ９の各々が−Ｈである場合は、Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢならびにＲ７ＮＡおよびＲ７ＮＢは各々−Ｅｔではない。
【０２００】
基−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）および−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）
１つの実施形態では、
Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢの各々は、独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、またはハロゲン化Ｃ１−４アルキルであり、
Ｒ７ＮＡおよびＲ７ＮＢの各々は、独立に、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、またはハロゲン化Ｃ１−４アルキルであるが、
任意にただし、Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢならびにＲ７ＮＡおよびＲ７ＮＢのうちの少なくとも１つは−Ｅｔ以外である。
【０２０１】
１つの実施形態では、
Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢの各々は、独立に−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｎＢｕ、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、または−ＣＦ３であり、
Ｒ７ＮＡおよびＲ７ＮＢの各々は、独立に−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｎＢｕ、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２、または−ＣＦ３であるが、
任意にただし、Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢならびにＲ７ＮＡおよびＲ７ＮＢのうちの少なくとも１つは−Ｅｔ以外である。
【０２０２】
１つの実施形態では、
Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢの各々は、独立に、−Ｍｅまたは−Ｅｔであり、
Ｒ７ＮＡおよびＲ７ＮＢの各々は、独立に、−Ｍｅまたは−Ｅｔであるが、
任意にただし、Ｒ３ＮＡおよびＲ３ＮＢならびにＲ７ＮＡおよびＲ７ＮＢのうちの少なくとも１つは−Ｅｔ以外である。
【０２０３】
１つの実施形態では、基−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）および−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）は同じである。
【０２０４】
１つの実施形態では、基−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）および−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）は異なる。
【０２０５】
１つの実施形態では、基−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）および−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）の各々は、独立に、−ＮＭｅ２、−ＮＥｔ２、−Ｎ（ｎＰｒ）２、−Ｎ（Ｂｕ）２、−ＮＭｅＥｔ、−ＮＭｅ（ｎＰｒ）、および−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）２から選択される。
【０２０６】
１つの実施形態では、基−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）および−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）は同じであり、かつ独立に、−ＮＭｅ２、−ＮＥｔ２、−Ｎ（ｎＰｒ）２、−Ｎ（Ｂｕ）２、−ＮＭｅＥｔ、−ＮＭｅ（ｎＰｒ）、および−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）２から選択される。
【０２０７】
１つの実施形態では、基−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）および−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）は同じであり、かつ独立に、−ＮＭｅ２および−ＮＥｔ２から選択される。
【０２０８】
１つの実施形態では、基−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）および−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）の各々は−ＮＭｅ２＋である。
【０２０９】
１つの実施形態では、基−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）および−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）のうちの少なくとも１つは、−ＮＥｔ２以外である。
【０２１０】
１つの実施形態では、基−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）および−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）の各々は−ＮＥｔ２以外である。
【０２１１】
例えば、１つの実施形態では、基−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）および−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）は同じであり、かつ−ＮＭｅ２、−Ｎ（ｎＰｒ）２、−Ｎ（Ｂｕ）２、−ＮＭｅＥｔ、−ＮＭｅ（ｎＰｒ）、および−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）２から選択される。
【０２１２】
基ＨＸ１およびＨＸ２
ＨＸ１およびＨＸ２の各々は、独立に、プロトン酸である。
【０２１３】
プロトン酸の例としては、例えば、ヒドロハロゲン化物酸（ｈｙｄｒｏｈａｌｉｄｅ  ａｃｉｄ）（例えば、ＨＣｌ、ＨＢｒ、ＨＩ）、硝酸（ＨＮＯ３）、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）などの無機酸、および炭酸（Ｈ２ＣＯ３）および酢酸（ＣＨ３ＣＯＯＨ）などの有機酸が挙げられる。
【０２１４】
１つの実施形態では、ＨＸ１およびＨＸ２の各々は、独立に、モノプロトン酸である。
【０２１５】
１つの実施形態では、ＨＸ１およびＨＸ２の各々は、独立に、ヒドロハロゲン化物酸（すなわち、ハロゲン化水素酸）である。
【０２１６】
１つの実施形態では、ＨＸ１およびＨＸ２の各々は、独立に、ＨＣｌ、ＨＢｒ、およびＨＩから選択される。
【０２１７】
１つの実施形態では、ＨＸ１およびＨＸ２は同じである。１つの実施形態では、ＨＸ１およびＨＸ２は異なる。
【０２１８】
１つの実施形態では、ＨＸ１およびＨＸ２は同じであり、かつ独立に、ＨＣｌ、ＨＢｒ、およびＨＩから選択される。この場合、当該化合物（ジアミノ−フェノチアジン化合物）は、簡便に、「ジアミノ−フェノチアジンビス（ハロゲン化水素）塩」と呼ばれてもよい。
【０２１９】
１つの実施形態では、ＨＸ１およびＨＸ２は各々ＨＣｌである。この場合、当該化合物は、簡便に「ジアミノ−フェノチアジンビス（塩化水素）塩」と呼ばれてもよい。
【０２２０】
１つの実施形態では、ＨＸ１およびＨＸ２は各々ＨＢｒである。この場合、当該化合物は、簡便に「ジアミノ−フェノチアジンビス（臭化水素）塩」と呼ばれてもよい。
【０２２１】
１つの実施形態では、ＨＸ１およびＨＸ２は各々ＨＩである。この場合、当該化合物は、簡便に「ジアミノ−フェノチアジンビス（ヨウ化水素）塩」と呼ばれてもよい。
【０２２２】
いくつかの好ましい組み合わせ
１つの実施形態では、
Ｒ１およびＲ９の各々は、独立に、−Ｈ、−Ｍｅ、または−Ｅｔであり、かつ
基−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）および−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）の各々は、独立に、−ＮＭｅ２または−ＮＥｔ２である。
【０２２３】
１つの実施形態では、
Ｒ１およびＲ９の各々は、独立に、−Ｈ、−Ｍｅ、または−Ｅｔであり、かつ
基−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）および−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）の各々は、独立に、−ＮＭｅ２である。
【０２２４】
１つの実施形態では、
Ｒ１およびＲ９の各々は、独立に、−Ｈであり、かつ
基−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）および−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）の各々は、独立に、−ＮＭｅ２または−ＮＥｔ２である。
【０２２５】
１つの実施形態では、
Ｒ１およびＲ９の各々は、独立に、−Ｈであり、かつ
基−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）および−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）の各々は、独立に、−ＮＭｅ２である。
【０２２６】
１つの実施形態では、
Ｒ１およびＲ９の各々は、独立に、−Ｈ、−Ｍｅ、または−Ｅｔであり、かつ
基−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）および−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）の各々は、独立に、−ＮＭｅ２または−ＮＥｔ２であり、かつ
ＨＸ１およびＨＸ２の各々は、独立に、ＨＣｌ、ＨＢｒ、およびＨＩから選択される。
【０２２７】
１つの実施形態では、
Ｒ１およびＲ９の各々は、独立に、−Ｈ、−Ｍｅ、または−Ｅｔであり、かつ
基−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）および−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）の各々は、独立に、−ＮＭｅ２であり、かつ
ＨＸ１およびＨＸ２の各々は、独立に、ＨＣｌ、ＨＢｒ、およびＨＩから選択される。
【０２２８】
１つの実施形態では、
Ｒ１およびＲ９の各々は、独立に、−Ｈであり、かつ
基−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）および−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）の各々は、独立に、−ＮＭｅ２または−ＮＥｔ２であり、かつ
ＨＸ１およびＨＸ２の各々は、独立に、ＨＣｌ、ＨＢｒ、およびＨＩから選択される。
【０２２９】
１つの実施形態では、
Ｒ１およびＲ９の各々は、独立に、−Ｈであり、かつ
基−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）および−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）の各々は、独立に、−ＮＭｅ２であり、かつ
ＨＸ１およびＨＸ２の各々は、独立に、ＨＣｌ、ＨＢｒ、およびＨＩから選択される。
【０２３０】
１つの実施形態では、
Ｒ１およびＲ９の各々は、独立に、−Ｈであり、かつ
基−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）および−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）の各々は、独立に、−ＮＭｅ２であり、かつ
ＨＸ１およびＨＸ２の各々はＨＣｌである。
【化９】
0005592261.tif 000011
【０２３１】
１つの実施形態では、
Ｒ１およびＲ９の各々は、独立に、−Ｈであり、かつ
基−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）および−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）の各々は、独立に、−ＮＭｅ２であり、かつ
ＨＸ１およびＨＸ２の各々はＨＢｒである。
【化１０】
0005592261.tif 000012
【０２３２】
１つの実施形態では、
Ｒ１およびＲ９の各々は、独立に、−Ｈであり、かつ
基−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）および−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）の各々は、独立に、−ＮＭｅ２であり、かつ
ＨＸ１およびＨＸ２の各々はＨＩである。
【化１１】
0005592261.tif 000013
【０２３３】
同位体のバリエーション
１つの実施形態では、当該化合物の炭素原子の１以上は１１Ｃ、１３Ｃ、または１４Ｃである。１つの実施形態では、当該化合物の炭素原子の１以上は１１Ｃである。１つの実施形態では、当該化合物の炭素原子の１以上は１３Ｃである。１つの実施形態では、当該化合物の炭素原子の１以上は１４Ｃである。１つの実施形態では、当該化合物の窒素原子の１以上は１５Ｎである。
【０２３４】
１つの実施形態では、基Ｒ３ＮＡ、Ｒ３ＮＢ、Ｒ７ＮＡ、Ｒ７ＮＢ、Ｒ１、Ｒ９、およびＲ１０のうちの１以上のまたはすべての炭素原子のうちの１以上またはすべては、１１Ｃ（または１３Ｃ）（または１４Ｃ）である。
【０２３５】
１つの実施形態では、基Ｒ３ＮＡ、Ｒ３ＮＢ、Ｒ７ＮＡ、およびＲ７ＮＢのうちの１以上のまたはすべての炭素原子のうちの１以上またはすべては、１１Ｃ（または１３Ｃ）（または１４Ｃ）である。
【０２３６】
１つの実施形態では、基−Ｎ（Ｒ３ＮＡ）（Ｒ３ＮＢ）および−Ｎ（Ｒ７ＮＡ）（Ｒ７ＮＢ）は同じであり、かつ−Ｎ（１１ＣＨ３）２（または−Ｎ（１３ＣＨ３）２）（または−Ｎ（１４ＣＨ３）２）である。
【０２３７】
１つの実施形態では、当該化合物は、以下の化合物、およびその薬学的に許容できる塩、溶媒和物、および水和物から選択される。
【化１２】
0005592261.tif 000014
【０２３８】
本発明の他の態様
いずれかの治療方法が本願明細書に開示される場合には、その方法において使用するためのＤＡＰＴＺ化合物、および当該治療のための医薬の調製におけるＤＡＰＴＺ化合物の使用も開示される。本願明細書に記載される対応する実施形態、選択物、および個別化したものは、変更すべきところは変更してこれらの態様に適用される。
【０２３９】
従って、本発明は、とりわけ、以下のものが提供される。
【０２４０】
患者における認知またはＣＮＳ障害の治療方法で使用するためのＤＡＰＴＺ化合物であって、当該障害は当該ＤＡＰＴＺ化合物による治療の影響を受けやすいものであり、この方法は、
当該患者に、酸化型である上記ＤＡＰＴＺ化合物を活性成分として含有する投薬量単位を経口投与すること
を含み、この投薬量単位は標準的な条件下で３０分以内に当該活性成分の少なくとも５０％を放出する、ＤＡＰＴＺ化合物。
【０２４１】
患者における認知またはＣＮＳ障害の治療方法で使用するためのＤＡＰＴＺ化合物であって、当該障害は当該ＤＡＰＴＺ化合物による治療の影響を受けやすいものであり、この方法は、
当該患者に、酸化型である上記ＤＡＰＴＺ化合物を活性成分として含有する投薬量単位を経口投与すること
を含み、この投薬量単位は胃貯留される、ＤＡＰＴＺ化合物。
【０２４２】
患者における認知またはＣＮＳ障害の治療方法で使用するためのＤＡＰＴＺ化合物であって、当該障害は当該ＤＡＰＴＺ化合物による治療の影響を受けやすいものであり、この方法は、
当該患者に、安定な結晶性の還元型である上記ＤＡＰＴＺ化合物を活性成分として含有する投薬量単位を経口投与すること
を含む、ＤＡＰＴＺ化合物。
【０２４３】
患者における認知またはＣＮＳ障害の治療方法で使用するための医薬投薬量単位の調製におけるＤＡＰＴＺ化合物の使用であって、当該障害は当該ＤＡＰＴＺ化合物による治療の影響を受けやすいものであり、この方法は、
当該患者に、酸化型である上記ＤＡＰＴＺ化合物を活性成分として含有する投薬量単位を経口投与すること
を含み、この投薬量単位は標準的な条件下で３０分以内に当該活性成分の少なくとも５０％を放出する、使用。
【０２４４】
患者における認知またはＣＮＳ障害の治療方法で使用するための医薬投薬量単位の調製におけるＤＡＰＴＺ化合物の使用であって、当該障害は当該ＤＡＰＴＺ化合物による治療の影響を受けやすいものであり、この方法は、
当該患者に、酸化型である上記ＤＡＰＴＺ化合物を活性成分として含有する投薬量単位を経口投与すること
を含み、この投薬量単位は胃貯留される、使用。
【０２４５】
患者における認知またはＣＮＳ障害の治療方法で使用するための医薬投薬量単位の調製におけるＤＡＰＴＺ化合物の使用であって、当該障害は当該ＤＡＰＴＺ化合物による治療の影響を受けやすいものであり、この方法は、
当該患者に、安定な結晶性の還元型である上記ＤＡＰＴＺ化合物を活性成分として含有する投薬量単位を経口投与すること
を含む、使用。
【０２４６】
１つの態様では、本発明は、患者における認知またはＣＮＳ障害の治療のための薬物単位であって、当該障害はＤＡＰＴＺ化合物による治療の影響を受けやすいものであり、この投薬量単位は、酸化型である上記ＤＡＰＴＺ化合物を活性成分として含有し、この投薬量単位は標準的な条件下で３０分以内に当該活性成分の少なくとも５０％を放出する、薬物単位を提供する。この投薬量単位は、例えば、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、１００ｍｇ、１２０ｍｇの記載されるＤＡＰＴＺ化合物を含んでいてもよい。
【０２４７】
１つの態様では、本発明は、患者における認知またはＣＮＳ障害の治療のための薬物単位であって、当該障害はＤＡＰＴＺ化合物による治療の影響を受けやすいものであり、この投薬量単位は、酸化型である上記ＤＡＰＴＺ化合物を活性成分として含有し、この投薬量単位は胃貯留される、薬物単位を提供する。この投薬量単位は、少なくとも５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ、９０ｍｇまたは１００ｍｇ、またはこれより多く、例えば２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇの記載されるＤＡＰＴＺ化合物を含んでいてもよい。
【０２４８】
１つの態様では、本発明は、患者における認知またはＣＮＳ障害の治療のための薬物単位であって、当該障害はＤＡＰＴＺ化合物による治療の影響を受けやすいものであり、この投薬量単位は安定な結晶性の還元型である上記ＤＡＰＴＺ化合物を活性成分として、上記の投薬量（例えば１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、７００ｍｇ、８００ｍｇ、９００ｍｇ、または１０００ｍｇ）で含有し、かつ上記の溶解速度（例えば１時間、２時間、３時間、４時間、または５時間のうちに＜５０％）を有する、薬物単位を提供する。
【０２４９】
当該製剤が上記疾患の治療のものであることを示すラベルを伴う、上記まとまり（ｕｎｉｔｙ）を含む製剤も提供される。その容器は、各々が少なくとも１つの薬学的に許容できる賦形剤と、活性成分として、本願明細書に記載される単離された純粋なジアミノフェノチアジニウム化合物とを含む１以上の投薬量単位を含有する。
【０２５０】
リガンド
加えて、診断指示薬または予後指示薬として、例えば脳の中のタンパク質凝集体を標識するためのリガンドとしての使用も企図される。本発明における知見（認知効果（脳での濃度に依存する）  対  負の血液学的効果（二量体形成に由来すると推定される））も、リガンドとしての使用を暗示する。
【０２５１】
このようなＤＡＰＴＺ化合物（リガンド）は、他の化学基（安定および不安定な検出可能な同位体、放射性同位体、陽電子放射性原子、磁気共鳴標識、染料、蛍光マーカー、抗原基、治療部分、または予後、診断、もしくは治療での応用を補助する可能性がある、いずれかの他の部分など）に組み込まれ、接合され、キレート化され、または別の態様で関連付けられてもよい。
【０２５２】
例えば、１つの実施形態では、当該ＤＡＰＴＺ化合物は本願明細書で定義されるとおりであるが、当該化合物は１以上（例えば、１、２、３、４など）の検出可能な標識、例えば、同位体、放射性同位体、陽電子放射性原子、磁気共鳴標識、染料、蛍光マーカー、抗原基、または治療部分に組み込まれ、接合され、キレート化され、または別の態様で関連付けられるという付加的な限定を伴う。
【０２５３】
１つの実施形態では、当該ＤＡＰＴＺ化合物はリガンドかつ標識、例えば、タウタンパク質（または凝集したタウタンパク質）についての標識であり、１以上（例えば、１、２、３、４など）の検出可能な標識に組み込まれ、接合され、キレート化され、または別の態様で関連付けられる。
【０２５４】
例えば、１つの実施形態では、当該ＤＡＰＴＺ化合物は上で定義されたとおりであるが、当該化合物は１以上（例えば、１、２、３、４など）の検出可能な標識に組み込まれ、接合され、キレート化され、または別の態様で関連付けられるという付加的な限定を伴う。
【０２５５】
標識されたＤＡＰＴＺ化合物（例えば、タウタンパク質または凝集したタウタンパク質へと連結された場合）は、いずれかの適切な手段によって可視化または検出されてもよく、当該技術分野で公知のいずれかの適切な検出手段を使用してよいということは当業者には分かるであろう。
【０２５６】
例えば、当該ＤＡＰＴＺ化合物（リガンド−標識）は、陽電子放射性原子（例えば、１１Ｃ）（例えば、１以上のアルキル基置換基、例えば、メチル基置換基の炭素原子として）を組み込み、そして、当該技術分野で公知のポジトロンエミッショントモグラフィ（ＰＥＴ）を使用してその化合物を検出することによって、適切に検出されてもよい。
【０２５７】
このような１１Ｃ標識されたＤＡＰＴＺ化合物は、本願明細書に記載される方法を公知の方法で、例えば、国際公開第０２／０７５３１８号パンフレット（図１１ａ、図１１ｂ、図１２を参照）および国際公開第２００５／０３０６７６号パンフレットに記載される方法と同様にして、適合させることによって調製してもよい。
【０２５８】
従って１つの態様では、患者の脳における神経変性障害と関連する凝集した疾患タンパク質を標識する方法であって、当該凝集した疾患タンパク質はＤＡＰＴＺ化合物によって標識することに影響を受けやすいものであり、当該方法は、
当該患者に、酸化型である上記ＤＡＰＴＺ化合物を活性標識された成分として含有する投薬量単位を経口投与すること
を含み、この投薬量単位は標準的な条件下で３０分以内に当該活性成分の少なくとも５０％を放出する、方法が開示される。
【０２５９】
さらなる態様では、患者の脳における神経変性障害と関連する凝集した疾患タンパク質を標識する方法であって、当該凝集した疾患タンパク質はＤＡＰＴＺ化合物によって標識することに影響を受けやすいものであり、当該方法は、
当該患者に、酸化型である上記ＤＡＰＴＺ化合物を活性標識された成分として含有する投薬量単位を経口投与すること
を含み、この投薬量単位は胃貯留される、方法が開示される。
【０２６０】
さらなる態様では、患者の脳における神経変性障害と関連する凝集した疾患タンパク質を標識する方法であって、当該凝集した疾患タンパク質はＤＡＰＴＺ化合物によって標識することに影響を受けやすいものであり、当該方法は、
当該患者に、安定な結晶性の還元型である上記ＤＡＰＴＺ化合物を活性標識された成分として含有する投薬量単位を経口投与すること
を含む、方法が開示される。
【０２６１】
好ましい凝集した疾患タンパク質、ＤＡＰＴＺ化合物、および神経変性障害は、本願明細書中の他の箇所で論じられる。
【０２６２】
当該方法はさらに、当該凝集したタンパク質に結合された当該化合物の存在および／または量を測定することを含む。本発明の別の態様は、上記神経変性障害の診断または予後の方法であって、上記測定の結果をその被験者の病状と相関させることをさらに含む方法に関する。
【０２６３】
標識、診断または予後のいずれかの方法が本願明細書に開示される場合は、その方法で使用するためのＤＡＰＴＺ化合物、および当該方法のための診断指示薬または予後指示薬の調製におけるＤＡＰＴＺ化合物の使用もまた開示される。本願明細書に記載される対応する実施形態、選択物、および個別化したものは、変更すべきところは変更してこれらの態様に適用される。
【０２６４】
本願明細書全体にわたって（添付の特許請求の範囲を含む）、文脈がそうではないことを必要とする場合を除いて、語「ｃｏｍｐｒｉｓｅ（含む）」および「ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ」および「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ」などの派生語は、記載された整数もしくは工程または整数もしくは工程の群の包含の意味を含み、いずれの他の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群の排除の意味を含まないと理解されるものとする。
【０２６５】
本願明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ａ（１つの）」、「ａｎ（１つの）」、および「ｔｈｅ（その）」は、文脈からそうではないことが明らかな場合を除いて、複数形の指示対象を含むことに留意されたい。従って、例えば、「１つの医薬担体」は２以上のこのような担体の混合物を含む、などである。
【０２６６】
範囲は、「約」１つの特定の値から、および／または「約」別の特定の値までとして本願明細書で表現されることが多い。このような範囲が表現される場合、別の実施形態は、その１つの特定の値からおよび／またはその他の特定の値までを含む。同様に、値が先行詞「約」の使用によって近似値として表現される場合、その特定の値は別の実施形態を形成すると理解されるものとする。
【０２６７】
上記の実施形態のすべての適合性のある組み合わせは、あたかも各組み合わせが具体的にかつ個々に引用されたかのように、明示的に本願明細書に開示される。
【０２６８】
本願明細書中のいずれの副題も、便宜のためだけに含まれており、それらは決して本開示を限定すると解釈されるべきではない。
【０２６９】
本発明は、これより、以下の限定を意図しない図面および実施例を参照してさらに記載される。本発明の他の実施形態は、これらを参酌すれば当業者に思い浮かぶであろう。
【０２７０】
本願明細書で引用されたすべての引用文献の開示は、本発明を実施するために当業者によって使用されてもよい限りは、相互参照によって本願明細書に具体的に援用したものとする。
【実施例】
【０２７１】
（実施例１  −  第２相臨床試験ＴＲｘ−０１４−００１）
まとめ
アルツハイマー型の軽度および中等度の認知症の治療のための５０週の第２相の探索的な用量範囲発見研究を、試験研究中の医薬品（ＩＭＰ）を使用して行った。ＭＴＣは、その医薬品有効成分（ＡＰＩ）であった。この研究は無作為二重盲検プラセボ対照研究であり、その主な目的は、（ＡＤＡＳ−ｃｏｇ尺度：認知障害を評価する認知機能下位尺度（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｓｃａｌｅ−ｃｏｇｎｉｔｉｖｅ  ｓｕｂｓｃａｌｅ）によって測定されるところの）認知能力に対する３つの用量（３０ｍｇ、６０ｍｇおよび１００ｍｇ、各々１日あたり３回）でのＭＴＣの効果を、プラセボと比べて検討することであった。３２２人の被験者が無作為抽出され、そのうちの２４５人（７４％）が最初の２４週間の治療を完了した。これらのうちで、２２７人（９３％）がさらに６ヶ月間治療を継続することを選び、そのうちの１７７人（７８％）が２００７年７月２日に５０週間の治療を完了した。最終的な分析は、２４週間の治療を完了した２４５人の被験者、および２００７年７月２日に５０週間の治療を完了した１７７人の被験者のＩＴＴ／ＯＣ（治療意図（Ｉｎｔｅｎｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｔｒｅａｔ）／観察例（Ｏｂｓｅｒｖｅｄ  Ｃａｓｅ））集団の分析を含む。この研究設計を図１にまとめる。倫理的な問題という理由から、最初の６ヶ月の相の間もともとプラセボに無作為抽出された被験者を、本研究の第２の６ヶ月の延長相（「Ｅ１」）の間、１００ｍｇ用量に切り替えた。
【０２７２】
２４週間の分析
主な予め特定された結果は、ｒｅｍｂｅｒ  （商標）を用いた治療の効果とＣＤＲ（臨床的認知症尺度（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｄｅｍｅｎｔｉａ  Ｒａｔｉｎｇ  ｓｃａｌｅ））によって定義されるベースライン重症度との間の相互作用の評価を含む共分散アプローチの解析を使用する、２４週目におけるベースラインからのＡＤＡＳ−ｃｏｇ変化のＩＴＴ／ＯＣ分析であった。この分析は、ＩＴＴ／ＯＣおよびＩＴＴ／ＬＯＣＦ（治療意図／最終観察の引き延ばし補完法（Ｌａｓｔ  Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ  Ｃａｒｒｉｅｄ  Ｆｏｒｗａｒｄ））集団の両方において統計的有意性を達成した６０ｍｇ  ｔｉｄでのｒｅｍｂｅｒ  （商標）の肯定的な効果を実証した。ベースラインでのＣＤＲ重症度は非常に意義のある余因子であることが判明し、そして、このモデルに含まれる場合は、ｒｅｍｂｅｒ  （商標）の効果はベースラインにおいてＣＤＲ−中等度である被験者においてのみ２４週間で有意であることを示した。プラセボのＣＤＲ−軽度の被験者における低下の欠如のため、最初の２４週間にわたるこの群における有効性分析は妨げられた。しかしながらｒｅｍｂｅｒ  （商標）の有効性は、この群において、２４週目における脳機能スキャン分析によって、および５０週目におけるＡＤＡＳ−ｃｏｇによって確認された。
【０２７３】
【表１】
0005592261.tif 000015
【０２７４】
ベースラインにおいてＣＤＲ−中等度であったＩＴＴ／ＯＣ集団のサブグループの分析において（図２）、６０ｍｇ  ｔｉｄ用量でのｒｅｍｂｅｒ  （商標）の効果量（ｅｆｆｅｃｔ  ｓｉｚｅ）は、−５．４  ＡＤＡＳ−ｃｏｇ単位および３．４  ＭＭＳＥ（ミニメンタルステート検査（Ｍｉｎｉ−Ｍｅｎｔａｌ  Ｓｔａｔｅ  Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ））単位（ＭＭＳＥデータは示さず）であった。プラセボで処置した被験者は、５．１  ＡＤＡＳ−ｃｏｇ単位だけ低下したのに対し、２４週間にわたって３０ｍｇまたは６０ｍｇ  ｔｉｄでｒｅｍｂｅｒ  （商標）で処置した被験者においては低下のエビデンスはなかった。（精神障害および日常生活の技能の活性を測定する）認知と関連しない結果因子もまた、中等度群におけるｒｅｍｂｅｒ  （商標）の疾患安定（ｄｉｓｅａｓｅ−ｓｔａｂｉｌｉｓｉｎｇ）特性および有効性量を確認した。６０ｍｇ  ｔｉｄ用量でｒｅｍｂｅｒ  （商標）を投与された被験者は、プラセボに対して、２４週間において、他の結果尺度を知らない臨床評価者によって記録されたＣＧＩＣ（全般臨床改善、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ｃｈａｎｇｅ）度について１．４〜１．９単位の効果量を示した。６０ｍｇ用量のｒｅｍｂｅｒ  （商標）を摂取する被験者についてのＣＧＩＣに関して低下しないというオッズ比は、プラセボよりも９倍良好であった。別の全般臨床尺度であるＣＤＲの合計点（ＣＤＲ−ｓｕｍ−ｏｆ−ｂｏｘｅｓ）パラメータは、−１．７単位の利益を示した。最後に、６０ｍｇ用量におけるｒｅｍｂｅｒ  （商標）は、ＡＤＦＡＣＳ（アルツハイマー病での機能評価および変化尺度（Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  Ｓｃａｌｅ））という日常生活の活動の尺度について有意な利益を示し、２４週間にわたって３．１〜６．１単位の効果量があった。２４週目における精神測定分析のすべてにおいて、１００ｍｇカプセル剤は、最少の有効性を示し、これは、この投薬量強度におけるこのカプセル剤の処方物としての欠点（これはさらに以下で論じる）と整合する。
【０２７５】
１００ｍｇ用量の本発明の処方物では、１００ｍｇカプセル剤の治療有効性は名目上の用量に相当しなかったということを示すために、この１００ｍｇ用量は「低（１００ｍｇ）」用量と呼ばれる。これは、下記の実施例でより詳細に論じられる。
【０２７６】
脳機能スキャン分析
２４週間にわたる低下の防止は、平均して６ヶ月離れて２回のＳＰＥＣＴスキャンを受けた１３５人の被験者における脳機能スキャン変化の分析によって独立に確かめられた（図３）。プラセボを投与された被験者は脳の前頭部および側頭頭頂領域に予想される劣化のパターンを示したのに対し、３０ｍｇまたは６０ｍｇでｒｅｍｂｅｒ  （商標）を投与された被験者は、いずれの脳の領域にも劣化のエビデンスは示さなかった。ベースラインにおいてＣＤＲ−軽度であったサブグループを別個に検査したとき、プラセボを投与された被験体において、６ヶ月にわたり、機能を果たすニューロンの容積の８％の減少にもなる目立った低下のエビデンスも存在した。集団全体で見られた治療効果は、ＣＤＲ−軽度のサブグループでも見られ、これはＣＤＲ−軽度のＡＤにおけるｒｅｍｂｅｒ  （商標）の有効性を実証する。６ヶ月にわたり精神測定尺度のいずれに関しても対応する低下のエビデンスがない軽度のサブグループにおいて進行性の機能劣化の客観的なエビデンスがあったという事実は、軽度のＡＤにおける認知的予備力の強力な交絡的影響を確認する。全体として、この効果にもかかわらず、ＳＰＥＣＴスキャンによって示されたベースラインの機能的損失はベースラインＡＤＡＳ−ｃｏｇ尺度と強く相関し、そしてＡＤＡＳ−ｃｏｇ尺度で示されるｒｅｍｂｅｒ  （商標）を用いた治療の利益も、同様にＳＰＥＣＴスキャンによって実証される機能的利益と相関する。脳機能スキャンによって見られるｒｅｍｂｅｒ  （商標）の作用は、脳機能スキャン欠陥を示す脳領域と同じ脳領域で発生することが公知であるタウ凝集の病態を逆転させるｒｅｍｂｅｒ  （商標）の能力が、同じ領域における大脳皮質機能の低下を防止するｒｅｍｂｅｒ  （商標）の能力に関与するということを強く示唆する。低下および治療効果の両方の検出におけるＳＰＥＣＴのより高い感度、および治療応答（下記の５０週分析を参照）を予測するその能力がもたらされれば、ＳＰＥＣＴは、疾患修飾を実証することを目的とする将来の臨床試験のための代用物または代理マーカーとして使用することができるであろうと結論される。
【０２７７】
５０週間の分析
この５０週間の研究は、２４週間の研究の知見を拡張かつ確認し、そしてＩＴＴ／ＯＣおよびＩＴＴ／ＬＯＣＦ集団全体においてＣＤＲ−軽度およびＣＤＲ−中等度の被験者の両方における有意な利益を実証した（図４；表２および表３）。もともとプラセボに無作為抽出された被験者を、２４週間後に低（１００ｍｇ）用量ｂｄに切り替えた。これを「プラセボ−低」治療アーム（ａｒｍ）と呼ぶ。最初の２４週間の治療にわたる精神測定尺度のいずれもに対するこの低（１００ｍｇ）用量の最少の有効性のため、このプラセボ−低治療アームは、好都合にも、５０週間の研究についての最少曝露用量（Ｌｅａｓｔ  Ｅｘｐｏｓｅｄ  Ｄｏｓｅ）比較対象アームとしての役割を果たした。
【０２７８】
プラセボで処置した被験者において５０週間の研究にわたって観察された平均低下は、７．８  ＡＤＡＳ−ｃｏｇ単位であった（図４）。６０ｍｇ  ｔｉｄの用量でｒｅｍｂｅｒ  （商標）で処置した被験者については、５０週間にわたって見られた低下は、被験者については、ＡＤＡＳ−ｃｏｇ尺度またはＭＭＳＥ尺度のいずれにおいても、ゼロと有意には異ならなかった。ＡＤＡＳ−ｃｏｇ尺度では、約６０％の被験者が改善したか、５０週目において同じ状態に留まっていた。ＭＭＳＥ尺度では、６２％が改善したか、５０週目において同じ状態に留まっていた。いずれの尺度でも低下していない患者のオッズは、６０ｍｇ用量では、プラセボ−低についてよりも約３．４倍良好であった。対応する効果量は、この５０週間の治験にわたり−６．８  ＡＤＡＳ−ｃｏｇ単位および３．２  ＭＭＳＥ単位であった。疾患の進行に対する効果に加えて、６０ｍｇ用量で、１．６  ＡＤＡＳ−ｃｏｇ単位および０．８  ＭＭＳＥ単位の、１５週間での初期の症状の改善があった。これは、ＡＣｈＥ阻害剤を用いて観察された初期の症状の改善と同程度である。
【０２７９】
【表２】
0005592261.tif 000016
【０２８０】
【表３】
0005592261.tif 000017
【０２８１】
５０週間にわたって、プラセボ−低のアームの中のＣＤＲ−軽度の被験者において、認知と関連しない尺度に関する劣化はなかった。ＣＤＲ−中等度の被験者における５０週目における認知と関連しない結果は、２４週間の分析の知見を確認した。ＮＰＩ（神経精神症状評価、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ｉｎｖｅｎｔｏｒｙ）は、５０週間にわたるｒｅｍｂｅｒ  （商標）での治療の利益を実証した。プラセボ−低のアームの中の被験者は、患者障害尺度（ｐａｔｉｅｎｔ−ｄｉｓｔｕｒｂａｎｃｅ  ｓｃａｌｅ）で９．６単位だけおよび介護負担尺度で４．９単位だけ低下したが、このような低下は５０週間にわたってｒｅｍｂｅｒ  （商標）で継続的に処置された被験者で見られず，対応する−９．２単位および−４．６単位という最良の効果量があった。
【０２８２】
プラセボ−低のアームは、低（１００ｍｇ）のアームと比べて、ｒｅｍｂｅｒ  （商標）が形式的な規制の意味で疾患修飾性であることを確認するための遅延開始設計に近い近似を提供した。最初の２４週間にわたるＡＤＡＳ−ｃｏｇにより判断した場合の最少の見かけの治療有効性の用量で遅れて開始した被験者は、５０週目で、すでに低（１００ｍｇ）用量を継続的に投与されていた被験者に対して有意に異なったままであった。さらに、継続的に低（１００ｍｇ）用量で処置された被験者は疾患の進行速度の遅延を示した。カプセル剤投薬量管理体制の点では２つのアーム（ｔｉｄ  対  ｂｄ）間で差はあるが、明確な用量−応答プロファイルを示した血液学的な副作用は、この２つの投薬管理体制に関しては区別できず、これは、生物学的曝露の近似等価性を支持し、従ってｒｅｍｂｅｒ  （商標）は疾患修飾性であるという推論を支持する。これは、６０ｍｇ用量で５０週間にわたって疾患の進行を停止させるｒｅｍｂｅｒ  （商標）の能力、および５０週目での、３０ｍｇおよび低（１００ｍｇ）用量での低下した疾患の進行速度によっても確認される。
【０２８３】
ｒｅｍｂｅｒ（商標）の臨床安全性のまとめ
全体的な有害事象プロファイルは、Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｒｅｖｉｅｗ（Ｂｉｒｋｓ、２００６）に報告されている最適の治療用量でのＡＣｈＥ（アセチルコリンエステラーゼ）阻害剤に対してよりも、ｒｅｍｂｅｒ  （商標）治験におけるほうが実質的に良好であった。ｒｅｍｂｅｒ  （商標）を３０ｍｇまたは６０ｍｇ  ｔｉｄで摂取し、休薬、いずれかの有害事象または有害事象に起因する休薬を経験する被験者のオッズには、ＡＣｈＥ阻害剤と比較して、有意差はなかった。下痢は、ｒｅｍｂｅｒ  （商標）で処置された被験者、特に低（１００ｍｇ）用量で処置された被験者が報告した最も頻繁な有害事象であった。これは、吸収されないｒｅｍｂｅｒ  （商標）が遠位の腸まで通過して、これまで十分に文献に記載されてきた（ＫｒｉｓｔｉａｎｓｅｎおよびＡｍａｒａｌ、１９９７；Ｇｕｎｉｃｓら、２０００）ＭＴＣの軽度の抗生物活性のため、腸管内菌叢の再増殖を引き起こしたことに起因する可能性が最も高い。ｒｅｍｂｅｒ  （商標）を投与された被験者は、ＡＣｈＥ阻害剤について報告されているよりも高い下痢を発症するというオッズを有していたが、ｒｅｍｂｅｒ  （商標）を摂取する被験者は有意に低い吐き気、嘔吐、食欲不振および腹部痛、頭痛、疲労および激越しか報告しなかった。治験センターのいくつかからの経験から、下痢は適切なプロバイオティック調剤（例えば、乾燥したラクトバチルス調剤）を用いて対処してよいということが示された。
【０２８４】
臨床的有意性の変化は、日常的な臨床化学パラメータのいずれにおいても認められなかった。赤血球数、ヘモグロビン、メトヘモグロビンおよび白血球数のわずかな減少がｒｅｍｂｅｒ  （商標）で処置された被験者で認められ、これらの変化は用量に関連していた。この変化は、３０ｍｇ  ｔｉｄ用量については無視できるほどであったが、６０ｍｇおよび低（１００ｍｇ）  ｔｉｄ用量については統計的に有意となった。赤血球パラメータの場合、それらは２４週間にわたって現れたが、６０ｍｇ  ｔｉｄ用量は２４週目にメトヘモグロビンレベルを上昇させ、その後安定させるというエビデンスを除き、５０週間にわたって解消した。この用量では、メトヘモグロビンの平均レベルは、ヘモグロビンの０．４％という正常な平均値から０．８％まで上昇したが、いまだ正常の上限（１％）より下であった。白血球の場合は、ここでも３０ｍｇ  ｔｉｄ用量については変化は無視できるほどであったが、６０ｍｇ用量については、値は減少し、次いで５０週間にわたって３０ｍｇ用量と有意に異ならないレベルで安定した。メチルチオニニウム部分の酸化型によるヘモグロビンの酸化が、赤血球パラメータの変化に関与する最も可能性のある機序であると結論される。
【０２８５】
研究の期間内では、これらの変化のうちで臨床的に有意なものはなく、すべてが正常な範囲内に十分に留まっていた。それゆえ、それらの変化は、３０ｍｇおよび６０ｍｇ投薬量強度のさらなる臨床開発に影響を及ぼすに十分な、リスク／利益比に関する懸念を引き起こさないと結論される。低（１００ｍｇ）用量の本発明の処方物は、以下で論じる低い有効性／副作用プロファイルのため、さらなる臨床開発には適していない。
【０２８６】
（実施例２  −  試験研究中の医薬品（ＩＭＰ）の処方物および強度）
ＴＲｘ−０１４−００１で使用したｒｅｍｂｅｒ  （商標）の処方物は、ＭＴＣ、ゲルシレ（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）  ４４／１４およびアエロジル（Ａｅｒｏｓｉｌ）  ２００から構成される半固体充填物を含有する、サイズ１  青色／青色ゼラチンカプセル剤からなっていた。充填重量のみが異なるカプセル剤の３つの強度を、それぞれ３０、６０および１００ｍｇのＭＴＣという標的強度で製造した。ゲルシレ（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）  ４４／１４のみを含有する合致するプラセボを準備した。硬質ゼラチンカプセル剤およびカプセル剤の結束のために使用したゼラチンは、伝染性海綿状脳症に関する現在の指針に準拠した。
【０２８７】
カプセル剤の均一性を、外観・充填重量均一性・アッセイ（米国薬局方２７から変更した）、クロマトグラフィ純度（米国薬局方２７によって特定されるようなＴＬＣ）および欧州薬局方および米国薬局方回転翼法を使用する溶解によって試験した。６つの生産ロットのカプセル剤を製造し、均一性および安定性について試験した。
【０２８８】
これらの溶解研究を通して、すべてのインビトロ条件における１００ｍｇカプセル剤の溶解は３０ｍｇカプセル剤よりも遅いこと、およびこの差は、生産以降、経時的に増大することが判明した（図５）。この６０ｍｇカプセル剤は、図５に示される３０ｍｇおよび１００ｍｇデータに対して中間の溶解プロファイルを有していた。さらなる研究は、高充填重量（すなわち、特に１００ｍｇカプセル剤）におけるＭＴＣの存在下でのゼラチンカプセル剤の加速された架橋が最初のカプセル剤の破損の可能性を減少させるが、その後の破損したカプセル剤からの溶解は迅速であることを示した。このカプセル剤から放出されるＭＴＣは、インビトロタウ凝集アッセイ（国際公開第９６／０３０７６６号パンフレット）における生物活性の予想されるレベルを保持することが判明した。
【０２８９】
１００ｍｇカプセル剤のこの溶解の遅延は、主な吸収の部位を胃から小腸へ移動させたようであり、これは、減少した吸収（下痢につながる）および生物が利用可能な用量の大部分を治療上不活性の二量体種として吸収することの両方につながる。以下でさらに論じる暗に含まれた用量−応答関係は、本発明の処方物では、３０ｍｇおよび６０ｍｇ用量の認知活性と比較すると、この１００ｍｇカプセル剤から利用できる等価な認知上活性用量は約２５ｍｇであったということを示す。
【０２９０】
本発明の処方物は、将来の臨床研究においてより高用量のｒｅｍｂｅｒ  （商標）が臨床的に探索できる範囲を限定する。以下でさらに論じるように、６０ｍｇ用量における有効性のプラトーに対する理論的な根拠はない。６０ｍｇ  ｔｉｄでの見かけのプラトーは、より高い用量でのｒｅｍｂｅｒ  （商標）の溶解度、溶解および吸収における限界の組み合わせを反映すると結論される。
【０２９１】
（実施例３  −  数学的有効性モデル）
タウ凝集プロセスおよび認知衰退とのその定量的な関係のよりよい理解を得ようとして、動力学の数学的モデルが開発された。このモデルの構造は、関連する速度定数を示す以下の図６に示されている。
【０２９２】
広い範囲の実験データ入力を使用して、上記のモデルにおける鍵となる速度定数の見積もりを誘導した。これらとしては、とりわけ以下のものが挙げられる：ヒト男性におけるタウ凝集およびＭＭＳＥ尺度を繋ぐ定量的な臨床病理学的研究、ブラーク段階の経時的な進行速度の見積もり（ＢｒａａｋおよびＢｒａａｋ，１９９１）、細胞モデルにおけるおよびインビトロでのタウ結合アッセイにおける薬物用量−応答関係、遺伝子導入動物におけるタウ病態の減少における薬物用量−応答関係、ならびに以下でさらに論じる、動物においておよびヒト男性において用量をｒｅｍｂｅｒ  （商標）の予想される利用可能な脳レベルに繋ぐ薬物動態モデル。
【０２９３】
臨床試験データを使用して、この有効性モデルの妥当性を確認した。この有効性モデルは、その後にタウ凝集、臨床上の認知症およびｒｅｍｂｅｒ  （商標）の臨床的有効性プロファイル間の関係を説明することができる。具体的に言えば、β−アミロイドタンパク質または他の未知の神経伝達物質因子の蓄積を関与させるさらなる仮定は形式上は必要とはされない。当該分野で一般に仮定されているＡＤの病態生理学の複雑さを前提とすると、非常に限られた一組の仮定および速度定数が、臨床上の認知症の進行速度、上に示したタウ凝集カスケードの動力学およびタウ凝集阻害剤の治療的介入の有効性を繋ぐ一組の形式上定義可能な関係についての全面的な基礎を提供することができるというのは驚くべきことである。
【０２９４】
ｒｅｍｂｅｒ  （商標）の作用機序を説明する上で、このモデルから引き出されるべき重要な推論がある。それは先験的であるように見え、そして当該分野では、ｋ３の速度の低下（すなわち入力側での阻害）によるタウ凝集の速度の阻害は、有効性を説明するために重要であろうと一般に仮定されているが、これは当該数学的モデルによっては裏づけられない。凝集カスケードの流入側でのみ作用する理論上の薬物の影響（例えば、凝集したタウの段階への生成物の上流からの供給を減少させるための戦略）は、凝集を継続することにより経時的に補われるであろうタウ凝集の段階的な一時的な減少のみをもたらすであろうということを示すために、このモデルは使用することができる。換言すれば、この機序は原発性の病態を標的にするので、この機序が潜在的に疾患修飾性であるように見えるとしても、このような薬物の理論上の影響は、症候性のものに過ぎないであろうし、その疾患の進行速度を変えないであろう。このモデルは、経時的で、かつその薬物が存在しない場合と同じ速度のタウ凝集体の蓄積の進行がいまだ存在するであろうということを示す。主として、これは、タウ凝集体に対するクリアランス経路はＡＤ被験者においては有効でないままであり、そして経時的にブラーク段階の進行の速度によって測定できる速度で経時的に劣化するからである。潜在的な抗タウ戦略の場合は、これは、特に、タウリン酸化の阻害に基づいてもよいアプローチに当てはまる。これは、たとえタウリン酸化がタウ凝集にとって速度を決定するものであると仮定するとしても（これは、本発明者らが争点としている（例えばＷｉｓｃｈｉｋら、１９９７））、である。これはさらに、ＡＤ病変形成のＡβ理論の最近の見解が主張するような（例えばＳｅｌｋｏｅ、２００４）、β−アミロイドタンパク質が、何らかのいまだ未知の様式で、タウ凝集を誘発するかも知れない速度に基づく議論にも当てはまる。
【０２９５】
ｒｅｍｂｅｒ  （商標）の最も重要な治療作用は、タウ凝集体を溶解し、かつ以前に凝集したタウを、はるかにより効率的なクリアランス経路、すなわち、プロテアソームによる経路によって処理することができる単量体の形で放出することによって、タウ凝集体のクリアランスを高めるそのｒｅｍｂｅｒ  （商標）の能力にある。このモデルに関しては、ｒｅｍｂｅｒ  （商標）の鍵となる作用は、図６Ｂの中の速度定数ｋ４ｂを高めるまたは開くことである。実際、これはタウ凝集体にとって新しい、それまでは利用できなかったクリアランス経路を開く。この新しいクリアランス経路、つまりプロテアソームによるクリアランス経路、は図６Ｂの中にｋ４ｂ速度定数によって描かれている。
【０２９６】
当該動力学モデルにおける高められたクリアランスの強力な効果は、凝集速度は凝集体濃度に正比例するという点で、この凝集体の自己触媒的な効果に起因する。これは、ＴＲｘ−０１４−００１臨床試験で裏づけられた疾患の進行速度の長期の予測された変化に関与する主要な機序である。このモデルは、ｒｅｍｂｅｒ  （商標）は、疾患の進行においてかなり早期に（すなわち、臨床のＭＣＩのときにまたは臨床のＭＣＩの前でさえも）与えられた場合は、ニューロンのクリアランス経路における構造的低下を改変して一次予防療法としてのｒｅｍｂｅｒ  （商標）に対するさらなる理論的根拠を提供することもできるという可能性を高める。
【０２９７】
この動力学モデルのさらなる特徴は、それが、既存のタウ凝集体負荷の初期溶解に起因する早期の対症効果を予測するであろうということである。既存の凝集体のクリアランスのこの初期噴出は、早期の症状の改善に寄与すると、このモデルは予測した。これも、ｒｅｍｂｅｒ  （商標）の第２相臨床試験で裏づけられた。
【０２９８】
ｒｅｍｂｅｒ  （商標）の後期の疾患修飾性作用は、タウオリゴマーの進行中の生成速度、および経時的なＥＬＭ／プロテアソームによるクリアランス経路の進行中の分解（これは、ブラーク段階を通しての経時的な固有の進行速度の最終の決定因子である）が、タウオリゴマーの溶媒和／可溶化に起因して高められたクリアランスによって中和されうる程度に依存する。これらの要因は凝集体濃度に正比例するので、この薬物の薬物動態プロファイルの小さい変化が、疾患の進行速度に大きな影響を与える可能性がある。当該モデルのこれらの特徴は第２相臨床試験によって再度裏づけられ、そして吸収される治療上活性な種のバイオアベイラビリティーを最大にする必要を強調する。特に、現在の形のモデルの中には、用量−応答プラトーを予測するであろう固有の機序は存在しない。
【０２９９】
（実施例４  −  認知活性と血液学的活性との間の関係）
１００ｍｇカプセル剤の処方物には、生産以降経時的に増加する溶解の遅れにつながる上でまとめた欠点があった。インビトロでのさらなる研究から、これは、高充填重量（すなわち、１００ｍｇカプセル剤）ではＭＴＣの存在下でのゼラチンカプセル剤の加速された架橋に起因する可能性が最も高いということが示された。
【０３００】
公開されたインビトロ研究は、ＭＴＣの吸収は、一部は内因性の細胞表面のチアジン染料レダクターゼ活性の活性に依存する複雑なプロセスであるということを示唆した（Ｍｅｒｋｅｒら、１９９８；Ｍｅｒｋｅｒら、２００２；Ｍａｙら、２００４）。薬物動態（「ＰＫ」）モデル（以下でさらに論じられる）が公開されたヒドでの研究（ＤｉＳａｎｔｏおよびＷａｇｎｅｒ、１９７２ａ、ｂ、ｃ；Ｐｅｔｅｒら、２０００）に基づいて開発され、このモデルは主な吸収区画からのＭＴＣの消失の半減期は３０分であることを示唆し、これは経口摂取されたＭＴＣについては胃が主な吸収部位であることと整合する。
【０３０１】
ＭＴＣは、ｐＨ  ７の非還元性環境の中で酸化型にある場合は、高度にイオン化される。従って、それは低い脂質溶解性を有する。しかしながら、２電子の付加によって還元された（「Ｌ−ＭＴ」）形態へと還元すると、容易に吸収される電荷を帯びていない種へと導かれる。インビトロ研究は、この還元工程は低ｐＨにおいて生理的に起こることができるだけであるということを示唆する。この特性は、なぜ胃が最も可能性が高い主な吸収部位であるのかを説明するであろう。齧歯動物、ブタおよび霊長類でのＰＫ研究は、組織において見出されるメチルチオニニウム部分の主要な形態は無色のＬ−ＭＴ形態であり、経口投与後にわずかの割合だけが血液中で容易に測定することができる酸化型に寄与するということを示す。それゆえ、Ｌ−ＭＴ形態だけが血液脳関門を通過することができ、ニューロン内で酸化型と還元型との間で新しい定常状態が確立されるようである。静脈内投与後は、同じ用量の経口投与後よりも実質的により高いレベルのこの酸化型を血液中で検出することができる（Ｐｅｔｅｒら、２０００）。ブタでのさらなるＰＫ研究は、これは経口投与後の循環するＬ−ＭＴ形態のレベルの差に起因し、そしてＰｅｔｅｒらが示唆しているように、経口経路を介する低いバイオアベイラビリティーに起因するのではないことを示した。これは、経口吸収およびその後の組織分布の間にＭＴＣが還元を受けるということを示唆する。
【０３０２】
ｒｅｍｂｅｒ  （商標）治験で使用した１００ｍｇカプセル剤についてのように、溶解が遅延する状況では、名目上の用量のわずか限られた吸収のみが、すでに記載したレダクターゼ機序を介して起こることができたようである。これは、より高ｐＨでの小腸からの遅延吸収につながるであろう。インビトロ研究に基づき、これらの状況は、文献に十分に記載されている（ＲａｂｉｎｏｗｉｔｃｈおよびＥｐｓｔｅｉｎ、１９４１；Ｌｅｗｉｓら、１９４３；ＳｐｅｎｃｅｒおよびＳｕｔｔｅｒ、１９７９）酸化されたＭＴＣ単量体の二量体の形成に有利に働くであろうということが推察される。逆平行のスタッキングに起因して、この二量体は、全体では電荷を帯びていない。それゆえ、遅延した溶解は、小腸のより高いｐＨで酸化された状態にあるＭＴＣの遅延吸収につながることが予想されるであろう。インビトロ研究から、この二量体は、治療活性を有しないと予想されるであろうが、ヘモグロビンを酸化するその能力に起因して血液学的効果を有するであろう。
【０３０３】
この遅延溶解仮説は、ｒｅｍｂｅｒ  （商標）治験から導かれるデータと整合する。要するに、この治験は、ＭＴＣが認知効果および血液学的効果という２つの全身性薬理作用を有するということを示した。この認知効果は単調な用量−応答関係を示さないが、他方でこの血液学的効果は示す（図８）。これは、２つの明らかに異なる種、つまり、有益な認知活性に関与している電荷を帯びていないＬ−ＭＴ形態として吸収されるＭＴＣ、およびヘモグロビンの酸化に関与している酸化された二量体種として吸収されるＭＴＣ、が２種の薬理活性に関与することを示唆する。このとおりであれば、溶解時間と異なるカプセル剤強度での２つの明らかに異なる薬理活性とをつなぐ関係を導くことができると予想されるであろう。実際、これは、図８に示すように、当てはまることが判明した。
【０３０４】
３０分までまたは３０分を超えて溶解された百分率として表された正規化された溶解と、正規化された相対的な認知または血液学的活性指数との間に非常に高い相関（ｒ＝０．９９６）が見出された。相対的な溶解については、インビトロで３０分までまたは３０分を超えて起こった全溶解の百分率を算出した。全薬理活性の対応する分配を、図７に示すように誘導した。
【０３０５】
各名目上の用量における相対的な認知活性は各名目上の用量における全薬理活性（すなわち、認知および血液学的）の割合として表されていることに留意されたい。それゆえ、３０ｍｇ用量は６０ｍｇ用量よりも小さい絶対的な認知効果を有するが、それは、全薬理活性に対するより高い相対的な認知活性指数を有する。なぜなら、それは６０ｍｇ用量よりも少ない血液学的活性を有するからである。
【０３０６】
逆に、５０週目におけるＡＤＡＳ−ｃｏｇの有効性分析において観察された単調な用量−応答関係の欠如は、１００ｍｇカプセル剤から利用可能な有効治療用量は図８に示すとおりであった、すなわち、活性においては５０週における３０ｍｇ用量と同様であるおよそ２５ｍｇ、すなわち名目上の用量の４分の１であったということを暗示する。上で提示した分析において、１００ｍｇ用量のカプセル剤の処方物が治療上活性な形態での予想される名目上の用量の比例的な送達および吸収を許容しなかったということを表すために、１００ｍｇ用量を「低（１００ｍｇ）」と示したのは、この理由のためである。脳における治療活性の主要な決定因子は、Ｌ−ＭＴ形態での吸収に依存するように見えるであろう。この吸収は、血液脳関門を通過するというこの形態の能力よって媒介されうる。
【０３０７】
これらの分析は、当該処方物を最適化することにより、ＭＴＣのメチルチオニニウム部分の有益な認知効果をその望ましくない血液学的効果から切り離すことが可能であるということを強く示唆する。以前に出願された未公開の特許出願（第ＰＣＴ／ＧＢ２００７／００１１０３号、この出願の内容を、参照により本願明細書に明確に援用する）において論じられたように、新規な安定化された還元された塩形態（「Ｌ−ＭＴｘ」と記されている）は、ＭＴＣのメチルチオニニウム部分の吸収のために必要であるレダクターゼ活性を迂回するという利益を有するであろう。安定なＬ−ＭＴｘは、ＭＴＣよりも高い溶解性を有し、かつ溶解の際に着色していない還元された状態で１時間より長く実質的に留まり、このため還元されたメチルチオニニウム種としての直接吸収が可能になるということが見出された。この安定化されたＬ−ＭＴｘのさらなる利益は、なおより高い有効性を達成することができるであろうということである可能性がある。なぜなら、この治療上活性な形態のより高い用量が、一方で胃のチアジン染料レダクターゼ活性、および他方で血液学的な副作用および下痢の容量によって制限されずに吸収されうるからである。これらは、以下でさらに考察する。
【０３０８】
本発明の分析から予測されるように、このＬ−ＭＴ塩形態は、ＭＴＣよりも有意により少ない血液学的な毒性を有することが見出された。図９は、１４日間毎日投薬されたラットにおける鍵となる赤血球パラメータに関する、ある範囲の経口用量にわたるＭＴとＬ−ＭＴｘとの差を示す。認められるように、Ｌ−ＭＴｘを投薬された動物は、より高い赤血球数（「ＲＢＣ」）、より高いレベルのヘモグロビン（「ＨＢ」）およびより高い赤血球ヘモグロビン濃度（「ＭＣＨＣ」）を有していた。平均赤血球容積はより少なく（「ＭＣＶ」）、これは、より多くの成熟した赤血球が骨髄から放出され、そしてＭＴＣの溶血性効果によって誘導される網赤血球増加症が減少した（「ＲＥＴＩ」）ということを示す。
【０３０９】
【表４】
0005592261.tif 000018
【０３１０】
（実施例５  −  利用可能な研究）
上記の考察から理解できるように、ＭＴＣの適切な治療用量およびその処方物の最適化は複雑である。これに対する主な障害は、適切な薬物動態モデルの欠如である。ＰＫモデルを生成しようとされてはきたが、これらは矛盾するものであり、そして利用可能なデータのすべてを考慮していない。それゆえ、ＰＫモデルを開発するための完全に新規なアプローチが必要とされた。これを提示する前に、これらの利用可能なデータおよびモデルを総括する。
【０３１１】
ヒトにおけるＭＴＣの３つの公開された研究が存在する。最初にこれらを総括し、次いで一緒に論じる。ヒトにおけるさらなる公開された研究が存在する（Ｒｅｎｇｅｌｓｈａｕｓｅｎら、（２００４）Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｂｌｕｅ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ａｇａｉｎｓｔ  ｍａｌａｒｉａ．  Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．  ６０：７０９−７１５）が、これは本願明細書ではさらには使用しない。なぜなら、その方法論および知見は以下で考察するＰｅｔｅｒら（２０００）の方法論および知見と類似しているからである。
【０３１２】
１）先行技術研究１
第１の系統的な参照研究は、ＤｉＳａｎｔｏおよびＷａｇｎｅｒ（１９７２）によって実施され、そして一連の３報の論文に報告され、そのうちの２報を以下で総括する。
【０３１３】
１ａ）ＤｉＳａｎｔｏ  ＡＲおよびＷａｇｎｅｒ  ＪＧ  （１９７２ａ）Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｈｉｇｈｌｙ  ｉｏｎｉｚｅｄ  ｄｒｕｇｓ  Ｉ：  ｗｈｏｌｅ  ｂｌｏｏｄ,ｕｒｉｎｅ  ａｎｄ  ｔｉｓｓｕｅ  ａｓｓａｙｓ．  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ  Ｓｃ  ６１：５９８−６０１
この論文は、全血、尿および組織の中のＭＴＣの分析方法を報告する。要するに、この方法は、高塩濃度（＞２Ｍ）を有する水系マトリクスを調製し、ＭＴＣをジクロロエタン中に抽出し、そして全ジクロロエタン抽出液の吸光度を６６０ｎｍで測定することにある。ＭＴＣの安定化されたロイコ−形態（「ロイコ−ＭＴＣ」）は尿中に見出されたが、化学的に同定しなかった。これは、５Ｎ  ＨＣｌを加えることにより「遊離−ＭＴＣ」へとこれをまず変換し、そして沸騰水浴中で２分間加熱した後にジクロロエタンへと抽出することによって分析することができた。酸処理後に尿から回収されたＭＴＣと酸処理なしに回収されたＭＴＣ（「遊離−ＭＴＣ」）との差を、「ロイコ−ＭＴＣ」として報告する。
【０３１４】
１ｂ）ＤｉＳａｎｔｏ  ＡＲおよびＷａｇｎｅｒ  ＪＧ  （１９７２ｂ）Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｃｔｉｓ  ｏｆ  ｈｉｇｈｌｙ  ｉｏｎｉｚｅｄ  ｄｒｕｇｓ  ＩＩ：  ａｂｓｏｒｂｔｉｏｎ,ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ａｎｄ  ｅｘｃｒｅｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍａｎ  ａｎｄ  ｄｏｇ  ａｆｔｅｒ  ｏｒａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔ  Ｓｃ  ６１：１０８６−１０９０
この研究では、年齢２１歳〜４０歳で体重５４．５〜９５．３ｋｇの７人の成人男性の志願者が１０ｍｇのＭＴＣ  ＵＳＰを摂取した。下記の表に示した間隔で尿を採取した。酸化された−ＭＴ（「Ｏｘ−ＭＴ」、「遊離−ＭＢ」とも呼ぶ）およびロイコ−ＭＴ（「Ｌ−ＭＴ」）についての平均の尿への排泄速度および対応する標準誤差を表５および図１０および図１１に示す。
【０３１５】
【表５】
0005592261.tif 000019
【０３１６】
【表６】
0005592261.tif 000020
【０３１７】
この尿への排泄データからは、Ｏｘ−ＭＴおよびＬ−ＭＴは、分布相および見かけのバイオアベイラビリティーの点で異なる。しかしながら、終端の排出半減期（約１６時間）および補正した見かけの中央容積（４Ｌ）は同等である（表６）。全尿中回収は、６．４６５ｍｇ（すなわち用量の６５％）であり、このうちの２３％はＯｘ−ＭＴとして排泄され、７７％はＬ−ＭＴとして排泄された。
【０３１８】
２）先行技術研究２
これは、Ｐｅｔｅｒ  Ｃ，  Ｈｏｎｇｗａｎ  Ｄ，  Ｋｕｐｆｅｒ  Ａ，  Ｌａｕｔｅｒｂｅｒｇ  ＢＨ  （２０００）Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｏｒｇａｎ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  ａｎｄ  ｏｒａｌ  ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｂｌｕｅ．  Ｅｕｒ  Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  ５６：２４７−２５０に記載されている。
【０３１９】
この研究では、年齢１９〜５３歳の７人のヒトの志願者（４人の男性、３人の女性）に少なくとも１週間空けて３回、１回の静脈注射（３０秒間にわたる、０．９％  ＮａＣｌ中の２０ｍｇ／ｍｌ）または２つの５０ｍｇカプセル剤（ゼラチン中）、または８００ｍｇのＭｅｓｎａ（メルカプトエタンスルホン酸ナトリウム）と一緒の２つの５０ｍｇカプセル剤（ゼラチン中）のいずれかとして、ＭＴＣ  １００ｍｇ（３１３μＭ）が与えられた。尿毒性を防止するためにＭｅｓｎａが同時投与されるイホスファミドに基づく癌の化学療法管理体制におけるＭＴＣの臨床用途のため、Ｍｅｓｎａの同時投与の薬物動態効果を含めた。
【０３２０】
血液についての分析の方法論は、以下の点でＤｉＳａｎｔｏおよびＷａｇｎｅｒによって使用された方法論とは異なっていた：
内部標準の内包
ジクロロエタンへの抽出を高めるためのイオン対としてのヘキサンスルホン酸ナトリウムの使用
Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ  １００−５  ＣＮカラムを使用し、定組成移動相を用い、排出液を６６０ｎｍでモニターするクロマトグラフィ分離。
【０３２１】
Ｐｅｔｅｒらはまた、Ｏｘ−ＭＴおよびＬ−ＭＴＣの尿への排泄を２４時間まで測定したが、投薬後２時間、４時間、６時間、１０時間、１４時間、２４時間で終わる間隔で全排泄の平均のみ報告した。尿中の分析方法は、ＤｉＳａｎｔｏおよびＷａｇｎｅｒの分析方法と実質的に同一であったと言われている。
【０３２２】
結果は、その著者らによっては表にまとめられていないが、図１４および図１５に再現されるとおりグラフによって示される。
【０３２３】
データをこれらのグラフから読み取り、そして以下に表の形で提示する。
【０３２４】
【表７】
0005592261.tif 000021
【０３２５】
【表８】
0005592261.tif 000022
【０３２６】
Ｐｅｔｅｒらは以下の薬物動態パラメータ（表９）を報告している。
【０３２７】
【表９】
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【０３２８】
Ｐｅｔｅｒらはさらに、Ｌ−ＭＢ形態で尿の中に排泄された全ＭＴの分率は全体のおよそ１／３であり、そしてこれは経口投薬と静脈内投薬との間で異ならないということを注記している。
【０３２９】
３）先行技術研究３
これは、Ｍｏｏｄｙ  ＪＰ，  Ａｌｌａｎ  ＳＭ，Ｓｍｉｔｈ  ＡＨＷ，Ｎａｙｌｏｒ  ＧＪ  （１９８９）Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｂｌｕｅ  ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ  ｉｎ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．Ｂｉｏｌ  Ｐｓｙｃｈｉａｔ  ２６：８４７−８５８に記載されている。
【０３３０】
これは、１５ｍｇ／日（５ｍｇ  ｔ．ｉ．ｄ．）または３００ｍｇ／日（１００ｍｇ  ｔ．ｉ．ｄ．）を摂取するうつ状態の被験者における３週間の試験期間の間の２４時間の尿への排泄の限定された研究である。２４時間の尿採取が、７日間、１４日間または２１日間の治療の最後に７人の被験者において得られた。分析方法は、ＤｉＳａｎｔｏおよびＷａｇｎｅｒの分析方法であったと言われている。結果を下記の表１０にまとめる。
【０３３１】
【表１０】
0005592261.tif 000024
【０３３２】
本研究からの単回用量データはＤｉＳａｎｔｏおよびＷａｇｎｅｒならびにＰｅｔｅｒらの研究のデータと合わされ、全−ＭＴの４８時間における尿への排泄に基づく見かけの経口バイオアベイラビリティーの見積もりを提供した。
【０３３３】
鍵となる結果の考察
上記の表にまとめられたデータに基づいて開発されたモデルが整合しない点がいくつかある。最も重要なことは、血中濃度データの分析からＰｅｔｅｒらが推定する終端の排出半減期（５．５〜６．３時間）は尿への排泄データからＤｉＳａｎｔｏおよびＷａｇｎｅｒが推定する終端の排出半減期（１５〜１６．５時間）と整合しないということである。これは、手術のために副甲状腺を局在化させるためのＭＴＣの手術中の静脈内投与後に観察された尿の長期の変色（ＫｕｒｉｌｏｆｆおよびＳａｎｂｏｒｎ、２００４）とも整合しない。Ｐｅｔｅｒら（２０００）が、彼らの見積もりを、同じ薬物動態的アプローチに従ったＲｅｎｇｅｌｓｈａｕｓｅｎら（２００４）の場合に４時間、または１２時間で得られた血液データに基づかせたため、この問題が生じる。これらの分析は、血中濃度が検出限界よりも下に下がった後はＬＣ−ＭＳ（液体クロマトグラフィ−質量分析）を使用してでさえ、血液中のＯｘ−ＭＴレベルを見積もる際に遭遇する技術的な困難さのため、終端の排出相を考慮に入れることができない。終端の排出相は尿への排泄データを使用してより良好に分析することができる。この尿への排泄速度が単純な系では、排出速度定数を見積もる妥当な方法を提供することができる（例えばＧｉｂａｌｄｉおよびＰｅｒｒｉｅｒ（１９８２）  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ）ということは周知であるが、利用可能なＭＴＣデータに関する問題は、それが複雑であり、かつ血液データおよび尿への排泄データを、静脈内投薬および経口投薬の場合の両方を説明することができる１つの論理一貫した統合されたモデルへとつなぐための明らかな方法がないということである。この問題に対する解決策を提供することは、ＡＤの治療のために、そして他の治療の状況においてＭＴＣまたは他のＭＴ形態の投薬を最適化するために使用することができる適切な予測モデルの開発にとって非常に重要である。この問題に対する解決策は、以下で論じる。
【０３３４】
（実施例６  −  統合された薬物動態モデルの開発）
ｉ）経口バイオアベイラビリティー
Ｐｅｔｅｒらのデータは、経口投与  対  静脈内投与後の血中濃度の有用な指摘を提供する。４時間にわたるＡＵＣ値の比較は、経口投与後の血中濃度が静脈内投与後に認められる血中濃度の８．２％であることを示す。しかしながら、この見積もりは、経口バイオアベイラビリティーを判定するために使用することはできない。それは、経口投薬後の尿中回収は静脈内投薬後に得られる尿中回収の６５％であることが判明している（表５を参照）Ｐｅｔｅｒらの２４時間での尿中回収データと整合しない。この数字は、ＤｉＳａｎｔｏおよびＷａｇｎｅｒならびにＭｏｏｄｙらの研究から得られた尿への排泄データと同等である。
【０３３５】
これらの研究からのデータは、経口バイオアベイラビリティーの全体的な見積もりを提供するために、図１６にまとめる。それは、１０〜１００ｍｇの範囲にわたる用量に依存して４０％〜８０％の数字を示唆する。経口投薬後の尿中回収によって判定されるバイオアベイラビリティーの用量依存的な減少が存在するということも、図１６から明らかである。
【０３３６】
それゆえ、血液中の直接測定から判定される経口バイオアベイラビリティーの見積もりと尿への排泄から判定される経口バイオアベイラビリティーの見積もりとの間の不一致がある。これは、経口投薬後の血液において認められる低い血中濃度は、Ｐｅｔｅｒら（２０００）が示唆するとおりの吸収の制限によっては単純に説明することができないということを暗示する。経口投与後に認められるこの低い血中濃度は、経口投与されるおよび静脈内経路により投与されるＭＴＣについての分布の見かけの容積の差を反映する可能性がかなり高い。ラットにおいてＭＴＣの静脈内用量のうちの２９．８％を投与後２分間で心臓、肺、肝臓および腎臓において回収することができたＤｉＳａｎｔｏおよびＷａｇｎｅｒによって、迅速な早期の組織摂取が確認された。早期の迅速な分布相および１０時間後に続く緩慢な排出相のこの概念も図１２および図１３に示される尿への排泄データと整合する。それゆえ、Ｐｅｔｅｒらによって提供された４時間にわたって集められた血液データは、吸収区画、中央区画および末梢区画の間のＭＴの再分布の妥当な見積もりを導くのに十分ではない。
【０３３７】
ｉｉ）Ｐｅｔｅｒらからの血液データ（表７および表８）およびＤｉＳａｎｔｏおよびＷａｇｎｅｒからの尿への排泄データ（表５）を組み合わせることによって構築したモデル
利用可能な研究から薬物動態モデルを導くための１つのアプローチは、線形微分方程式を使用して、利用可能なデータセットに対してフィッティングすることができる区画の系を直接決定することである。使用されるデータは、Ｏｘ−ＭＴおよびＬ−ＭＴの差異的な排泄を考慮に入れる、表５に列挙した７人の被験者についてのＤｉＳａｎｔｏおよびＷａｇｎｅｒの尿への排泄データセットである。これを、同じく７人の被験者に基づく、表７および表８に列挙するＰｅｔｅｒらの血中濃度データと合わせる。このＤｉＳａｎｔｏおよびＷａｇｎｅｒデータは、Ｐｅｔｅｒらによって測定された尿への排泄プロファイルは２つの投与の経路について同様であった（図１７）ということに基づいて、適切なスケーリングの後に静脈内および経口血中濃度データセットの両方に繋げることができるということを仮定する。
【０３３８】
しかしながら、このＤｉＳａｎｔｏおよびＷａｇｎｅｒの尿への排泄データセットは、Ｐｅｔｅｒらのデータに優先してフィッティングのために使用する。なぜなら、Ｐｅｔｅｒらのデータは、Ｏｘ−ＭＴおよびＬ−ＭＴの差異的な排泄を明示的には考慮していないから、およびサンプリング間隔はＤｉＳａｎｔｏおよびＷａｇｎｅｒデータセットから利用可能なサンプリング間隔よりも粗いからである。
【０３３９】
このモデルリングは、２段階で行った。第１段階では、１００ｍｇのＭＴＣの１回の静脈内用量後４時間までのＰｅｔｅｒらの血中濃度データを、１０ｍｇの１回の経口ＭＴＣ用量についての１２０時間までのＤｉＳａｎｔｏおよびＷａｇｎｅｒ尿への排泄データセットと合わせた。第２段階は、同じまたは類似の区画系を使用して、１０ｍｇの１回の経口ＭＴＣ用量についての１２０時間までのＤｉＳａｎｔｏおよびＷａｇｎｅｒの尿への排泄データセットと合わせた１００ｍｇのＭｔＣの１回の経口用量後のＰｅｔｅｒらの血中濃度データにフィットすることができるかどうかを調べることである。両方の場合において、用量の１０倍の差を許容するスケーリングパラメータを対応するモデルによって見積もった。
【０３４０】
図１８は、区画の最良の分布、ならびに３つのデータセット（Ｐｅｔｅｒら静脈内投薬の血中濃度データ［表７］、ＤｉＳａｎｔｏおよびＷａｇｎｅｒの尿中のＯｘ−ＭＴデータ［表５］および尿中のＬ−ＭＴデータ［表５］）に対してフィッティングすることができた対応する速度定数を示す。中央区画はＣ２である。血液および尿データセットで使用した用量に１０倍の差が存在するという事実を許容するためのスケーリングパラメータを、尿中のＯｘ−ＭＴ（Ｓ−Ｏｘ）および尿中のＬ−ＭＴ（Ｓ−Ｌ）についてのモデルによって明確に見積もり、これを表１１に示す。モデルに対する解は、図１８でＣ３およびＣ４と示される２つの末梢区画、およびさらなる排泄区画（Ｃ５）を必要とする。Ｃ５からの２つの出力があり、１つはスケーリングされた観察されたＬ−ＭＴの尿への排泄を表し（表１１ではＫ５０と記している）であり、そして第２の出力は測定されない損失分を表し（表１１ではＫ５００と記している）、これは測定されない代謝産物として胆汁を通って排泄されるＭＴの二次的な肝代謝を表すと推定される。Ｃ３からの出力（表１１ではＫ３０と記している）は尿中のＯｘ−ＭＴとして測定される量を表す。示した割合（％）は、対応するＡＵＣ値から見積もられる、１２０時間における予測された全排泄の分配を表す。
【０３４１】
このモデルによって予想したパラメータを下記の表１１に列挙する。
【０３４２】
【表１１】
0005592261.tif 000025
【０３４３】
第二段階では、同じ基本モデルを、Ｐｅｔｅｒらの１００ｍｇのＭＴＣの１回の経口用量後の血中濃度データ（表８）、および１０ｍｇのＭＴＣの１回の経口用量後のＤｉＳａｎｔｏおよびＷａｇｎｅｒからのスケーリングされた尿への排泄データ（表５）にフィッティングした。
【０３４４】
図２２は、区画の最良の分布、および３つのデータセット（Ｐｅｔｅｒら経口投薬血中濃度データ［表７］、ＤｉＳａｎｔｏおよびＷａｇｎｅｒ  尿中のＯｘ−ＭＴデータ［表５］および尿中のＬ−ＭＴデータ［表５］）にフィッティングすることができた対応する速度定数を示す。この経口モデルは、中央区画（Ｃ２）の前の２つのさらなる区画を仮定する。これらはＣ１（主な吸収区画、胃に相当すると仮定する）、および第２の中央前区画（Ｃ６、初回通過代謝の肝区画を表すと推定される）である。吸収されないＭＴＣを表すと推定されるＣ１からの損失分（表１２ではＫ１００と記している）、および初回通過代謝に起因する損失分を表すと推定されるＣ６からのさらなる損失分（表１２ではＫ６００と記している）が存在する。血液および尿データセットで使用した用量に１０倍の差が存在するという事実を許容するためのスケーリングパラメータを、尿中のＯｘ−ＭＴ（Ｓ−Ｏｘ）および尿中のＬ−ＭＴ（Ｓ−Ｌ）についてのモデルによって明確に見積もり、これを表１２に示す。この静脈内モデルに関しては、モデルに対する解は、図２２でＣ３およびＣ４と示される２つの末梢区画、およびさらなる排泄区画（Ｃ５）を必要とする。Ｃ５からの２つの出力があり、１つはスケーリングされた観察されたＬ−ＭＴの尿への排泄を表し（表１２ではＫ５０と記している）であり、そして第２の出力は測定されない損失分を表し（表１２ではＫ５００と記している）、これは測定されない代謝産物として胆汁を通って排泄されるＭＴの二次的な肝代謝を表すと推定される。Ｃ３からの出力（表１２ではＫ３０と記している）は尿中のＯｘ−ＭＴとして測定される量を表す。示した割合（％）は、対応するＡＵＣ値から見積もられる、１２０時間における系排泄からの予測された全出力の分配を表す。
【０３４５】
このモデルによって見積もられるパラメータを下記の表１２に列挙する。
【０３４６】
【表１２】
0005592261.tif 000026
【０３４７】
Ｐｅｔｅｒらのデータ（１００ｍｇ用量、経口）にフィッティングするためのＤｉＳａｎｔｏおよびＷａｇｎｅｒ（１０ｍｇ用量、経口）からの尿中のＯｘ−ＭＴおよびＬ−ＭＴについてのスケーリングファクターは、それぞれＳ−ＯｘおよびＳ−Ｌとして当該モデルの経口バージョンについて明確に見積もられる。この経口データへのフィッティングを成し遂げるために必要とされたさらなる変更は、ＤｉＳａｎｔｏおよびＷａｇｎｅｒからの尿への排泄データのための時間遅延を導入することであった。この遅延は、１時間よりも早期の排泄時間については０．２〜１時間の範囲の非線形関数として、およびその後の１時間の一定の時間遅延として見積もった。
【０３４８】
表１１および表１２で認められるように、モデル出力とおよび入力データセットとの間に非常に高い相関（すべて０．９６を超える）があった。これは図１９〜図２１および図２３〜図２５からも容易に認められる。それゆえ、当該モデルは、実験データに対する非常に近いフィッティングを提供する。
【０３４９】
ｉｉｉ）モデル出力と他のデータソースの比較
経口モデルの点検として、その出力を他の利用可能なデータセットと比較した。
【０３５０】
経口モデルの出力（図２２）を、最初にＰｅｔｅｒら（２０００）が報告し上記の図１８に示した尿への排泄速度と比較した。この比較を下記の図２６に示す。Ｐｅｔｅｒらが報告するレベルはこのモデルによって予測されたレベルの半分であった２〜４時間の収集間隔は別として、良好な全体的な一致があった。この値を除外し、これら２つの相関は０．８６であった。このモデルによって予測される全２４時間の排泄およびＰｅｔｅｒらが報告した排泄も図２６で比較した。当該モデルは、尿への排泄全体はこの用量の２３％であるということを予測するのに対し、Ｐｅｔｅｒらの見積もりは１８．６％であった。
【０３５１】
このモデルのさらなる点検として、全体の予測された４８時間の尿への排泄を、ＤｉＳａｎｔｏおよびＷａｇｎｅｒならびにＭｏｏｄｙらからの尿への排泄データを含む上の図１６に示したデータと比較した。これを再び図２７に示す。モデル出力は「Ｍ」によって示され、Ｐｅｔｅｒらのデータは「Ｐ」によって示されている。
【０３５２】
最後に、区画予測と、ブタに１回の２０ｍｇ／ｋｇ用量を投与する経口研究からの結果との間で比較を行い、ＭＴの脳レベルを判定した。ブタに、体重１ｋｇあたり２０ｍｇの標的用量レベルのＭＴＣの１回の経口投与を与えた。血液（０．５時間、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間、２４時間および４８時間）および尿（１時間、２時間、３時間、４時間、５時間、６時間、７時間、８時間、１２時間、および２４時間）を、４８時間まで定期的な時間点で集めた。投薬後１時間、８時間、２４時間および４８時間の各々で２匹の動物を犠牲にし、脳試料を保持した。全血および脳組織試料に対してＭＴＣの遊離塩基の薬物動態評価を実施した。２バッチの脳組織試料を各動物について抽出し、実質的にＰｅｔｅｒら（２０００）が記載しているようにして分析した。
【０３５３】
脳組織（５００ｍｇ）をボルテックスにかけ、次いでジクロロエタン（５ｍｌ）で抽出し、この有機層を窒素下で乾固させた。この抽出物をメタノールに取り込み、紫外検出を用いた逆相ＨＰＬＣにより分離した。この方法は、内部標準を使用して、組織１グラムあたり１０〜２０００ｎｇのＭＴＣの範囲にわたって、有効であった。ＭＴＣについての平均の場合間（ｉｎｔｅｒ−ｏｃｃａｓｉｏｎ）の精度は２０ｎｇ／ｇ、１００ｎｇ／ｇおよび１６００ｎｇ／ｇにおいてそれぞれ１０７％、９５％および１０５％であり、各レベルでの変動係数は２０％以下であった。
【０３５４】
ブタにおける終端の排出半減期は、血液および脳の両方について２３．５時間であることが判明し、これはＤｉＳａｎｔｏおよびＷａｇｎｅｒの尿への排泄の知見と整合し、このことは、終端の排出相がＰｅｔｅｒら（２０００）またはＲｅｎｇｅｌｓｈａｕｓｅｎら（２００４）のいずれかによって見積もられるものよりもはるかに長いということを示す。
【０３５５】
ブタのデータを使用してどのヒトのモデル区画が脳レベルを予測するかを明らかにするために、ブタのデータに対する時間ベースを再スケーリングしてヒトの半減期（１５．７時間）に対応させた。
【０３５６】
結果を図２８に示す。すべての区画を、それらのそれぞれの最大値に対してスケーリングした。中央区画（Ｃ２、血液）およびＣ４が互いに非常に近くで追従するということを図２８から見ることができ、これは、ＭＴがＣ２とＣ４との間で自由に交換できるということを示す。
【０３５７】
他方、ブタの脳からのＭＴの排出はＣ４ではなくＣ３からの予測された排出に平行であるということを見ることが出来る。それゆえ、当該モデルの２つの内側区画（Ｃ４およびＣ３）のうちで、Ｃ３が予想される脳レベルの予測を与えるということが理解できる。
【０３５８】
ｉｉｉ）ＭＴＣについての統合された薬物動態モデルの解釈
この静脈内および経口モデルの主な動力学的特徴をここで比較する。
【０３５９】
ａ）静脈内ヒトモデル
このヒトの静脈内モデルの鍵となる動力学的特徴を表１３にまとめる。このデータは、１回の１００ｍｇ用量（３１３μＭ）の場合に対して正規化されている。
【０３６０】
【表１３】
0005592261.tif 000027
【０３６１】
中央区画。表１３から、そして図２８からも認められるように、Ｃ２およびＣ４区画におけるＭＴの動力学特性は実質的に同一であり、これは、Ｃ４におけるＭＴの形態は、Ｃ２において血液中のＯｘ−ＭＴの血中濃度として測定される形態との間で容易な交換平衡にあるという思想を支持する。Ｃ４区画は尿中で測定されるＬ−ＭＴ形態の尿への排泄の主たる決定因子であるので、ＭＴのＣ４形態は、体内で存在するＬ−ＭＴ  −  Ｏｘ−ＭＴ平衡のＬ−ＭＴ側を表すと結論される。静脈内投与後、Ｃ４におけるＭＴの量は、３０分以内にその最大レベルに到達し、その後、通常の終端の排出速度で排出される。
【０３６２】
深部区画。対照的に、静脈内の場合のＣ３は異なる動力学特性を有するということを認めることができる。最大Ｃ３レベルに到達するのに投与後４時間かかり、Ｃ３における平均滞留時間は、Ｃ２またはＣ４のいずれよりも実質的に長い。ブタの脳データを参酌して、Ｃ３区画は、Ｍａｙら（２００４）が記載するように、細胞内部に速度論的に捕捉されるＭＴのプールを表すと推論される。
【０３６３】
Ｍａｙら（２００４）によれば、細胞膜を通過するために、ＭＴはＬ−ＭＴ形態にある必要がある。細胞内部では、細胞内環境中の支配的な還元性環境、および細胞内部の行きわたったｐＨ（約ｐＨ  ７）の組み合わせによって決定される新しいＬ−ＭＴ  −  Ｏｘ−ＭＴ平衡が存在する。インビトロでの実験（示さず）は、生理的に許容できる濃度で生理的に許容できる還元剤を使用してｐＨ  ７でＭＴを還元された状態に保つことは非常に困難であるということを示した。つまり、Ｏｘ−ＭＴ状態が細胞内で維持される支配的な還元性条件に対して有利であるのなら、ｐＨ  ７では、ＭＴは主にＯｘ−ＭＴ状態で存在する傾向があるであろう。しかしながら、Ｏｘ−ＭＴ形態では、ＭＴは細胞から外へ拡散することはできない。これは、ＭＴが細胞内に捕捉される新しい平衡のための条件を作り出し、濃度勾配に対する細胞内ＭＴの蓄積につながる。このことは、組織培養で実証することができる（示さず）。これは、ＭＴは静脈内投与後に組織に迅速に分散されもするが（ＤｉＳａｎｔｏおよびＷａｇｎｅｒが報告したとおり）、とはいうもののはるかによりゆっくりと排出されるもするという、さもなくば逆説的な薬物動態的観察を説明する。従って、ＤｉＳａｎｔｏおよびＷａｇｎｅｒは、ラットにおいて静脈内投与された用量のうちで、２分間以内におよそ２５％が主要な器官から回収することができるということを見出した。
【０３６４】
ヒトの静脈内モデルによれば、ブタの脳データによって示されるように、Ｏｘ−ＭＴ形態として尿中で測定されるＭＴのレベルは細胞内環境（脳を含む）内に捕捉される種に速度論的に密接に関連する。
【０３６５】
ｂ）経口ヒトモデル
当該ヒト経口モデルの鍵となる動力学的特徴を表１４にまとめる。これらのデータは、１回の１００ｍｇ用量（３１３μＭ）の場合に対して正規化されている。
【０３６６】
【表１４】
0005592261.tif 000028
【０３６７】
主な吸収区画。この経口モデルでは、ＭＴが中央区画（Ｃ２およびＣ４）に現れる前に、２つの入力区画（Ｃ１およびＣ６）が存在する。「認知活性と血液学的活性との間の関係」の節において上で考察したように、Ｃ１の特性は、バイオアベイラビリティーおよびＭＴが吸収される形態を決定する際に非常に重要である。表１４に示すように、Ｃ１での平均滞留時間は３０分間である。ＭＴの５０％が３０分までに吸収されてしまうということ、およびＭＴの９０％が１時間までにＣ１から吸収されてしまうということが算出できる。これは、Ｃ１が、胃（ここでは、低ｐＨ（ｐＨ  約２）が、容易に吸収されるＬ−ＭＴ形態（Ｍａｙら、２００４）への、酵素が媒介するＭＴの変換に有利に働く）であることを示す。投与されたＭＴＣの２３％は吸収を免れて、その後に失われる（表１４中のＣ１００として示される）ということに留意することは重要である。それゆえ、Ｃ１からの吸収は、どのくらい多くＭＴＣが胃腸管を通過して遠位腸（ここで、ＭＴＣの軽度の抗生物活性が遠位腸管内菌叢の再増殖による下痢を引き起こす）に至るかを決定する際にも非常に重要である。それゆえ、Ｃ１の特性は、ＭＴＣの吸収および有効性を最適化するため、および吸収されないＭＴＣから（下痢）および臨床試験で示されたような遅く吸収されるＭＴＣから（血液学的な副作用）の両方からの副作用を最少にするために非常に重要である。
【０３６８】
中央区画。静脈内モデルに関しては、Ｃ２およびＣ４区画の動力学特性は、経口モデルにおけるのと実質的に同一である。静脈内の場合と経口の場合との間の顕著な差は、静脈内の場合の速度定数Ｋ２４（３．９４）が経口の場合（Ｋ２４：０．６７）よりも４倍高いということである。これは、静脈内投与後に、投与されたＯｘ−ＭＴからＬ−ＭＴ形態への主流束が存在するということを示す。対照的に、経口の場合では、ＭＴの大部分は、中央区画に入る前に、すでにＬ−ＭＴ形態へと還元されている。
【０３６９】
当該静脈内モデルと経口モデルとの間で認められうるさらなる顕著な差は、ＭＴの分布の見積もられた見かけの容積が、静脈内の場合（６６Ｌ、表１１）よりも、経口の場合は非常に大きい（３２０Ｌ、表１２）ということである。このほぼ４倍の差は、静脈内投与後よりも経口投与後に血液中で観察されたＯｘ−ＭＴの低い濃度に対する主要な説明となる。これは、Ｐｅｔｅｒら（２０００）によって低いバイオアベイラビリティーとして誤って説明された。およそ半分の経口投与した用量が、非吸収（表１４および図２２におけるＣ１００損失分）、および初回通過代謝（表１４および図２２におけるＣ６００損失分）の組み合わせによって失われるということは事実であるが、経口の場合のＣ２  ＡＵＣは静脈内の場合のＣ２  ＡＵＣの６４％である。それゆえ、血液ＡＵＣ比によって判定される見かけのバイオアベイラビリティーは、ＤｉＳａｎｔｏおよびＷａｇｎｅｒの尿排泄データから算出される見かけのバイオアベイラビリティーに非常に近く、このことは、１０ｍｇ用量の場合については投与された用量の６５％が尿中で回収することができるということを示す。
【０３７０】
深部区画。ＭＴの最大レベルは、投与後２時間の中央区画で見ることができる。対照的に、ピークレベルは、深部区画（Ｃ３）において投与後５時間で到達されるにすぎない。ここでも、Ｃ３におけるＭＴの平均滞留時間は、中央区画におけるよりもはるかに長い（２５時間  対  １６時間）。それゆえ、Ｃ３の特徴は、静脈内および経口投薬モデルにおけるのと実質的に同一である。
【０３７１】
経口投薬経路と静脈内投薬経路との間でＣ３におけるＭＴの見かけのバイオアベイラビリティー（これは、脳レベルを表す）を比較することが重要である。経口のＣ３  ＡＵＣは静脈内のＣ３  ＡＵＣの５０％である。それゆえ、静脈内の場合と比べて、経口用量の実質的に半分が細胞内で利用可能である。
【０３７２】
（実施例７  −  統合された薬物動態モデルの投薬への含意）
統合された薬物動態モデルは、
・投薬管理体制の最適化
・処方物の最適化
・血中濃度と有効性との間の関係の確立
のために必要とされる非常に重要な道具である。
【０３７３】
上記薬物動態モデルから導くことができる鍵となる計画パラメータは、繰り返される投薬で成し遂げられる定常状態レベルの予測である。５〜６時間という終端の排出半減期（Ｐｅｔｅｒら、２０００；Ｒｅｎｇｅｌｓｈａｕｓｅｎら、２００４）を仮定するモデルは、排出半減期が１６時間である投薬管理体制とはまったく異なる最適の投薬管理体制の見積もりを生成するであろうということは明らかであろう。６時間  対  １６時間という排出半減期を仮定すると、１日３回の投薬管理体制が、予測される定常状態レベルに関しては、まったく異なる含意をもつであろうということが、開発された統合されたモデルから見積もることができる。従って、もしＰｅｔｅｒらの見積もりが正しければ、８時間ごとの投薬について認められるであろう蓄積因子（Ｒ、すなわち、１回の用量レベルに対する定常状態レベルの比）は、１．４となるであろう。対照的に、１６時間という見積もりが正しければ、８時間ごとの投薬についてはＲの対応する値は４．８である。これは、２つのモデルによると、ＭＴの予想される定常状態レベル（血液中および脳中）の３．４倍の差が存在するであろうということを暗示する。それゆえ、妥当な薬物動態モデルなしに、用量と有効性または副作用との間の正確な関係を明らかにすることは困難である。
【０３７４】
用量および有効性をつなぐ鍵となる介在する可変因子は、様々な定期的な投薬頻度での、非常に重要な区画の中のＭＴの定常状態レベルの見積もりである。このモデルは、表１５に示されるようなＣ２およびＣ３における予測された平均定常状態レベルとして、それらが決定されることを可能にする。
【０３７５】
【表１５】
0005592261.tif 000029
【０３７６】
統合された経口ヒト薬物動態モデルに基づく観察された臨床的有効性と予測された臨床的有効性との間の相関
本発明者らは、まず、観察された臨床的有効性（５０週におけるＡＤＡＳ−ｃｏｇ単位の効果量）と、上で考察したように、ブタにおいて測定された脳レベルと相関する深部区画（Ｃ３）におけるＭＴの予測された定常状態レベルとの間の関係を検討した。つまり、Ｃ３中のＭＴの量および脳中のＭＴの濃度は、脳に到達するＭＴの分率および脳中の全ＭＴの検出精度に依存する定数によって関係付けられる。このスケーリングファクターは、現在のところヒトの場合は未知であるので、さらなる考察の目的のために、このＣ３中のＭＴの量を、予想される脳レベルの代理として解釈する。この関係を図２９に示す。
【０３７７】
図２９で見ることができるように、脳中のＭＴの予測された定常状態レベルと、３０ｍｇ  １日３回および６０ｍｇ  １日３回用量についてのＴＲｘ−０１４−００１におけるｒｅｍｂｅｒ  （商標）の臨床的効果量との間に非常に密接な関係がある。この関係は、「認知活性と血液学的活性との間の関係」の節において上で考察した理由のために、１００ｍｇカプセル剤では保たれない。要するに、ＴＲｘ−０１４−００１で使用された１００ｍｇカプセル剤の処方物の溶解の遅延が、ＭＴＣの治療上活性な形態でのＭＴＣの比例的吸収を許容しなかった。
【０３７８】
図３０に示すように、ＭＴの定常状態血中濃度（すなわち、Ｃ２によって決定される）と効果量との間に同一の関係を定義することができる。
【０３７９】
統合された経口ヒト薬物動態モデルに基づく、観察された臨床的有効性と予測された臨床的有効性との間の相関の、投薬および処方物への含意
前述の分析から、臨床的に測定することができるＭＴの血中濃度と効果量との間の明確な単調な用量−応答関係の予想が存在する。このことから、測定の方法論を考慮する適切なモノグラムを算出することができる。つまり、有効性は血中濃度に関連づけることができ、治療血中濃度は適切な分析方法を使用して特定することができた。
【０３８０】
図３０に示される関係のさらなる含意は、観察されたカプセル剤の溶解と、有効性不足量、すなわち観察された効果量と予想される効果量との間の効果量の差との間の関係を算出することである。これを図３１に示す。
【０３８１】
図３１から見ることができるように、３０分での観察されたカプセル剤の溶解（％）が２０％より下に低下すると、予測された有効性の急激な減少がある。これは、「認知活性と血液学的活性との間の関係」の節において上で到達した結論を確認し、そして迅速溶解が治療活性にとって非常に重要であるということを確認する。「ＭＴＣについての統合された薬物動態モデルの解釈」の節でさらに考察したように、これは、ＭＴ部分の治療上活性な形態でのＭＴ部分の吸収における胃の非常に重要な役割によって説明することができる。
【０３８２】
それゆえ、ＭＴＣの改善された処方物の設計においては、予測された有効性の達成は、試験研究中の医薬品（すなわち錠剤またはカプセル剤）の溶解が、標準的な条件において３０分以内に５０％より多いという必要条件によって決定されることが非常に重要である。
【０３８３】
本願明細書に記載される関係は、より簡便な投薬管理体制、すなわち１日２回または１日１回を成し遂げることに対する従来のアプローチに関して含意を有する。これらの投薬管理体制は、忘れやすく従って薬物を服用するよう促すことを必要とする認知症を有する患者においてははるかにより望ましいであろう。より簡便な投薬管理体制管理体制を成し遂げることに対する従来のアプローチは、徐放処方物を作製することである。しかしながら、本発明での分析により、反対に、ＴＲｘ−０１４−００１における１００ｍｇカプセル剤の特性によって簡便に示されるように、治療薬のＭＴＣベースの形態の、非常に高充填の徐放処方物は、有効性を実質的に排除するであろうということが示される。
【０３８４】
図２９および図３０から引き出すことができるさらなる推論は、１日あたり３回投与される６０ｍｇの単位用量を用いたＴＲｘ−０１４−００１臨床試験で見られた有効性と同等の有効性のレベルを成し遂げるためには、治療薬のＭＴＣベースの形態の用量は、１２０ｍｇ以上の単位投薬量で投与される必要があるであろうということである。
【０３８５】
図２９および図３０から引き出すことができるさらなる推論は、ＴＲｘ−０１４−００１臨床試験で見られた有効性よりも高い有効性のレベルを成し遂げるためには、１日あたり３回投与される１００ｍｇ以上の単位投薬量が必要とされるであろうということである。しかしながら、「第２相臨床試験ＴＲｘ−０１４−００１のまとめ」の節で考察したように、１日３回の１００ｍｇ以上の用量での血液学的副作用および下痢の増加のため、本発明の処方物で投与することができるＭＴＣの量には限界がある。
【０３８６】
改善された処方物および投薬管理体制についての含意
図３１Ａから見ることができるように、３０分での観察されたカプセル剤の溶解（％）が２０％より下に低下すると、予測された有効性の急激な減少がある。
【０３８７】
それゆえ、ＭＴＣの改善された処方物の設計においては、予測された有効性の達成は、試験研究中の医薬品（すなわち錠剤またはカプセル剤）の溶解が、標準的な条件において３０分以内に５０％より多いという必要条件によって決定されることが非常に重要である。
【０３８８】
本願明細書に記載される関係は、より簡便な投薬管理体制、すなわち１日２回または１日１回を成し遂げることに対する従来のアプローチに関して含意を有する。これらの投薬管理体制は、忘れやすく従って薬物を服用するよう促すことを必要とする認知症を有する患者においてははるかにより望ましいであろう。より簡便な投薬管理体制管理体制を成し遂げることに対する従来のアプローチは、徐放処方物を作製することである。しかしながら、本発明での分析により、反対に、ＴＲｘ−０１４−００１における１００ｍｇカプセル剤の特性によって簡便に示されるように、治療薬のＭＴＣベースの形態の徐放処方物は、有効性を実質的に排除するであろうということが示される。
【０３８９】
図２９および図３０から引き出すことができるさらなる推論は、１日あたり３回投与される６０ｍｇの単位用量を用いたＴＲｘ−０１４−００１臨床試験で見られた有効性と同等の有効性のレベルを成し遂げるためには、治療薬のＭＴＣベースの形態の用量は、１２０ｍｇ以上の単位投薬量で投与される必要があるであろうということである。
【０３９０】
図２９および図３０から引き出すことができるさらなる推論は、ＴＲｘ−０１４−００１臨床試験で見られた有効性よりも高い有効性のレベルを成し遂げるためには、１日あたり３回投与される１００ｍｇ以上の単位投薬量が必要とされるであろうということである。しかしながら、「第２相臨床試験ＴＲｘ−０１４−００１のまとめ」の節で考察したように、１日３回の１００ｍｇ以上の用量での血液学的副作用および下痢の増加のため、本発明の処方物で投与することができるＭＴＣの量には限界がある。
【０３９１】
統合された経口ヒト薬物動態モデルに基づく、観察された血液学的な副作用と予測された血液学的な副作用との間の相関
ここで、本発明者らは、Ｃ２（血液）におけるＭＴの予想される定常状態レベルとＴＲｘ−０１４−００１研究において観察された血液学的な副作用との間の関係を考慮する。２４週間での赤血球の減少を、最も情報に富む指標的変動因子として取り上げる。この関係を下記の図３１Ｂに示す。
【０３９２】
図３１Ｂで見ることができるように、赤血球の減少のレベルは、血液中のＭＴの予測された定常状態レベルよりもはるかに高い。これは、「認知活性と血液学的活性との間の関係」の節で概略を示した遅延溶解仮説を強く確認する。具体的には、遅延溶解仮説によれば、ＭＴのまったく別個の形態が血液学的な副作用に関与する。これは、二量体であることが前提とされていた。そして、その形成は、小腸およびそれよりも下部の腸のアルカリ条件の中で有利になる。それゆえ、記載したように、胃によって吸収されるならば、ＴＲｘ−０１４−００１で観察された血液学的な副作用は本研究で使用されたゼラチンカプセル剤処方物の特定の結果であり、ＭＴ部分それ自体の固有の特徴であるという可能性は低い。
【０３９３】
（実施例８  −  改善された組成物および投薬管理体制についての含意）
吸収および有効性
前述の分析から認められるように、ＭＴＣに基づく医薬品を使用して達成できるであろう治療有効性のレベルの制限要因は、吸収における制限および副作用の制限の組み合わせである。本節では、統合された薬物動態モデルの開発によって可能となった分析を参酌して、これらの制限がどのように克服できたかを論じる。
【０３９４】
本発明者らは最初に、実際の用量と、図１６で論じたのと同じ関係を使用して算出した図３２の有効用量とを比較した。
【０３９５】
認められるように、有効性の制限要因は、上で考察した吸収における制限および初回通過代謝の組み合わせである。これらは組み合わさって、用量を増加させることにより理論的には達成することができるはずの利益を厳しく制限する。実際、上記の図７で示唆される見かけの有効性プラトーは、ＭＴＣの本発明の形態に基づく医薬品を使用して送達することができる有効用量の制限によってほぼ全体的に決定される。
【０３９６】
先に出願された未公開の出願第ＰＣＴ／ＧＢ２００７／００１１０３号は、当該メチルチオニニウム部分の特定の安定化された還元された塩形態（以下では、「Ｌ−ＭＴｘ」と呼ぶ）を記載する。本発明者らは、ここで、統合された薬物動態モデル、およびそれによって画定される、ＴＲｘ−０１４−００１で観察された治療有効性との関係を使用して、メチルチオニニウム部分に基づくＡＤの治療を最適化するために、この新規な組成物をどのように使用することができるかを明らかにする。
【０３９７】
本発明者らは、吸収されると予想されるであろう経口投与したＬ−ＭＴｘの予測された分率を最初に考慮する。これは、初回通過代謝に起因する損失分（すなわち、表１４にＣ６００と記され、図２２に示されるＣ６からの損失分）はＬ−ＭＴｘ形態を用いた投薬によっては解消されないであろうということに基づいて算出される。しかしながら、Ｃ１からの初期の非吸収に起因する損失分（すなわち、表１４でＣ１００と記され、図２２に示されるＣ１からの損失分）はＬ−ＭＴｘ形態を用いた投薬によって解消されるであろうということが予想される。これは、Ｌ−ＭＴｘ形態（特に、二臭化水素酸塩、第ＰＣＴ／ＧＢ２００７／００１１０３号）はＭＴＣの２倍より大きい溶解性を有し、そして胃の中に存在すると推定されかつ吸収のために必要であると推定されるチアジン染料レダクターゼ（Ｍａｙら、２００４）を迂回すると予想されるであろうからである。これらの仮定に基づき、当該モデルによってもたらされたデータから算出した吸収された用量の予測された分率を図３３に示す。具体的には、中央区画までの全損失分は、１００ｍｇの場合についての投与された用量の５４％になる。この全損失分のうちで、４３％はＣ１からの非吸収に起因する。その後の初回通過代謝に起因する損失分を見込む、投与されたＬ−ＭＴｘの予想されるバイオアベイラビリティーを予想するために、これは、用量全体に適用される。
【０３９８】
いったん中央区画の中への吸収が起こると、予測された有効性は、Ｃ３またはＣ２における定常状態レベルと観察された効果量とをつなぐ上記の関係から決定することができる。これらを、Ｃ３について図３４に示す。
【０３９９】
１日１回から１日３回までの投薬管理体制の範囲についての、当該メチルチオニニウム部分のＬ−ＭＴｘに基づく形態の予想される臨床的有効性と、Ｃ２（血液）中のＭＴの予測された平均定常状態レベルとの間の対応する関係を図３５に示す。
【０４００】
図３４および図３５から見ることができるように、−８．１  ＡＤＡＳ−ｃｏｇ単位の有効性のレベルは、１日あたり２回投与される１００ｍｇのＬ−ＭＴｘ形態の投薬管理体制で達成できるであろうし、これは６０ｍｇを１日あたり３回用いた投薬によっても達成できるであろうということが予測される。１日あたり３回投与される１００ｍｇ以上を使用すれば、なお高い有効性レベルが予想されるであろう。
【０４０１】
それゆえ、メチルチオニニウム部分のＬ−ＭＴｘ形態を使用して、実質的により高い有効性およびより優れた投薬管理体制を成し遂げることができるということが推測される。
【０４０２】
メチルチオニニウム部分のＬ−ＭＴｘ形態の安全性および耐容性
「認知活性と血液学的活性との間の関係」の節において上で考察したように、より良好な有効性を達成するためにより高い用量のＭＴＣを投与することができる程度における重大な制限は、血液学的副作用の増加および下痢に起因する低い耐容性の複合された結果に起因する。当該Ｌ−ＭＴｘ形態は下痢を実質的に減少させるであろうという可能性はあるが、予想される血液学的効果が何であるかは明確ではない。
【０４０３】
「認知活性と血液学的活性との間の関係」の節において図９および表４に示すように、上で考察したラット研究に基づき、このＬ−ＭＴｘ形態はより低い血液学的な副作用を有するであろうと予想される。さらに、「統合された経口ヒト薬物動態モデルに基づく観察された臨床的有効性と予測された臨床的有効性との間の相関」の節において上で考察したように、抗認知症活性のために必要とされる投薬量範囲においては、上記血液学的効果はＭＴ部分それ自体に固有ではないようである。例えば上記のラット研究で示したより高い経口用量では、血液学的な副作用が認められるであろうということは明確であるが、医薬品のＭＴＣに基づく形態の臨床的使用法においてこれらの用量に到達するであろうというようには思われない。
【０４０４】
「認知活性と血液学的活性との関係」の節において上で考察したラット研究で観察された用量−応答関係が与えられれば、全赤血球数に対する予想される効果は、図３６に示すように、算出することができる。認められるように、赤血球数の低下を指標とする予想される血液学的な副作用は、無視できると予想される。
【０４０５】
メチルチオニニウム部分のＬ−ＭＴｘ形態の遅延放出処方物の実現可能性
上で考察した理由のために、ＭＴＣに基づく医薬品の遅延放出処方物を生成することは実現可能ではないであろうが、これは、当該メチルチオニニウム部分のＬ−ＭＴｘに基づく形態については当てはまらないであろう。これは、メチルチオニニウムのロイコ−形態は二量化することができないからである。これは、このロイコ−形態は（Ｏｘ−ＭＴとは異なり）「平坦な」分子ではなく、かつこのロイコ−形態は、電荷の中和による二量体形態の安定化を許容する電荷を有しないからである。
【０４０６】
それゆえ、当該メチルチオニニウム部分のＬ−ＭＴｘに基づく形態の遅延放出処方物は、遅延吸収の不都合な結果に遭遇することなく、実現可能であろうと思われる。これは、１日１回の剤形で作り上げられる。
【０４０７】
実施例１〜８についての参考文献
Ｂｉｒｋｓ，Ｊ．  （２００６）  Ｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ｃｏｃｈｒａｎｅ  Ｄａｔａｂａｓｅ  Ｓｙｓｔ．Ｒｅｖ．（１）：ＣＤ００５５９３。
ＤｉＳａｎｔｏ，Ａ．Ｒ．，  Ｗａｇｎｅｒ，Ｊ．Ｇ．  （１９７２ａ）  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｈｉｇｈｌｙ  ｉｏｎｉｚｅｄ  ｄｒｕｇｓ．  Ｉ：  Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｂｌｕｅ  −  ｗｈｏｌｅ  ｂｌｏｏｄ，  ｕｒｉｎｅ  ａｎｄ  ｔｉｓｓｕｅ  ａｓｓａｙｓ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６１：５９８−６０２。
ＤｉＳａｎｔｏ，Ａ．Ｒ．，  Ｗａｇｎｅｒ，  Ｊ．Ｇ．  （１９７２ｂ）  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｈｉｇｈｌｙ  ｉｏｎｉｚｅｄ  ｄｒｕｇｓ．  ＩＩ．  Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｂｌｕｅ−ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ，ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，ａｎｄ  ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ  ｉｎ  ｍａｎ  ａｎｄ  ｄｏｇ  ａｆｔｅｒ  ｏｒａｌ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６１：１０８６−１０９０。
ＤｉＳａｎｔｏ，Ａ．Ｒ．，  Ｗａｇｎｅｒ，Ｊ．Ｇ．  （１９７２ｃ）  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ｏｆ  ｈｉｇｈｌｙ  ｉｏｎｉｚｅｄ  ｄｒｕｇｓ．  ＩＩＩ．  Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｂｌｕｅ−ｂｌｏｏｄ  ｌｅｖｅｌｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｄｏｇ  ａｎｄ  ｔｉｓｓｕｅ  ｌｅｖｅｌｓ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｒａｔ  ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ  ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、６１：１０９０−１０９４。
Ｇｕｎｉｃｓ，Ｇ．，  Ｍｏｔｏｈａｓｈｉ，Ｎ．，  Ａｍａｒａｌ，Ｌ．，  Ｆａｒｋａｓ，Ｓ．およびＭｏｌｎａｒ，Ｊ．  （２０００）  Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｂｅｔｗｅｅｎ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｎｏｎ−ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ  ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ  ｏｎ  ｂａｃｔｅｒｉａ．  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ａｇｅｎｔｓ  １４：２３９−４２。
Ｋｒｉｓｔｉａｎｓｅｎ，Ｊ．Ｅ．，  Ａｍａｒａｌ，Ｌ．  （１９９７）  Ｔｈｅ  ｐｏｔｅｎｔｉｏｎａｌ  ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｒｅｓｉｓｔａｎｔ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｎｏｎ−ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ、４０：３１９−３２７。
Ｌｅｗｉｓ，Ｇ．Ｎ．，  Ｂｉｇｅｌｅｉｓｅｎ，Ｊ．  （１９４３）  Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｂｌｕｅ  ａｎｄ  ｏｔｈｅｒ  ｉｎｄｉｃａｔｏｒｓ  ｉｎ  ｇｅｎｅｒａｌ  ａｃｉｄｓ．  Ｔｈｅ  ａｃｉｄｉｔｙ  ｆｕｎｃｔｉｏｎ：Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ、６５：１１４４−１１５０。
Ｍａｙ，Ｊ．Ｍ．，  Ｑｕ，Ｚ．Ｃ，  Ｃｏｂｂ，Ｃ．Ｅ．  （２００４）  Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｕｐｔａｋｅ  ｏｆ  ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｂｌｕｅ  ｂｙ  ｈｕｍａｎ  ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅｓ．  Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｃｅｌｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２８６：Ｃ１３９０−Ｃ１３９８。
Ｍｅｒｋｅｒ，Ｍ．Ｐ．，  Ｂｏｎｇａｒｄ，Ｒ．Ｄ．，  Ｋｅｔｔｅｎｈｏｆｅｎ，Ｎ．Ｊ．，  Ｏｋａｍｏｔｏ，Ｙ．，  Ｄａｗｓｏｎ，Ｃ．Ａ．  （２００２）  Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  ｒｅｄｏｘ  ｓｔａｔｕｓ  ａｆｆｅｃｔｓ  ｔｒａｎｓｐｌａｓｍａ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｅｌｅｃｔｒｏｎ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｉｎ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ．  Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｌｕｎｇ  Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２８２：Ｌ３６−Ｌ４３。
Ｍｅｒｋｅｒ，Ｍ．Ｐ．，  Ｏｌｓｏｎ，Ｌ．Ｅ．，  Ｂｏｎｇａｒｄ，Ｒ．Ｄ．，  Ｐａｔｅｌ，Ｍ．Ｋ．，  Ｌｉｎｅｈａｎ，Ｊ．Ｈ．，  Ｄａｗｓｏｎ，Ｃ．Ａ．  （１９９８）  Ａｓｃｏｒｂａｔｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｔｒａｎｓｐｌａｓｍａ  ｍｅｍｂｒａｎｅ  ｅｌｅｃｔｒｏｎ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔ  ｉｎ  ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｃｅｌｌｓ．  Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２７４：Ｌ６８５−Ｌ６９３。
Ｐｅｔｅｒ，Ｃ，  Ｈｏｎｇｗａｎ，Ｄ．，  Ｋｕｐｆｅｒ，Ａ．，  Ｌａｕｔｅｒｂｕｒｇ，Ｂ．Ｈ．  （２０００）  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ  ａｎｄ  ｏｒｇａｎ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ  ａｎｄ  ｏｒａｌ  ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｂｌｕｅ．  Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、５６：２４７−２５０。
Ｒａｂｉｎｏｗｉｔｃｈ，Ｅ．，  Ｅｐｓｔｅｉｎ，Ｌ．  （１９４１）  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｄｙｅｓｔｕｆｆｓ  ｉｎ  ｓｏｌｕｔｉｏｎ．  Ｔｈｉｏｎｉｎｅ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｂｌｕｅ．  Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．６３：６９−７８。
Ｓｐｅｎｃｅｒ，Ｗ．，  Ｓｕｔｔｅｒ，Ｊ．Ｒ．  （１９７９）  Ｋｉｎｅｔｉｃ  ｓｔｕｄｙ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｏｎｏｍｅｒ−ｄｉｍｅｒ  ｅｑｕｉｌｉｂｒｉｕｍ  ｏｆ  ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｂｌｕｅ  ｉｎ  ａｑｕｅｏｕｓ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ．  Ｊ．Ｐｈｙｓ．Ｃｈｅｍ．、８３：１５７３−１５７６。
Ｓｅｌｋｏｅ，Ｄ．Ｊ．  （２００４）  Ｃｅｌｌ  ｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｍｉｓｆｏｌｄｉｎｇ：ｔｈｅ  ｅｘａｍｐｌｅｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ａｎｄ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅｓ．  Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．、６：１０５４−１０６１。
Ｍｏｏｄｙ，Ｊ．Ｐ．，  Ａｌｌａｎ，Ｓ．Ｍ．，  Ｓｍｉｔｈ，Ａ．Ｈ．，  Ｎａｙｌｏｒ，Ｇ．Ｊ．  （１９８９）．  Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｂｌｕｅ  ｅｘｃｒｅｔｉｏｎ  ｉｎ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ．  Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ；２６：８５０−８５２。
Ｒｅｎｇｅｌｓｈａｕｓｅｎ，Ｊ．，  Ｂｕｒｈｅｎｎｅ，Ｊ．，  Ｆｒｏｈｌｉｃｈ，Ｍ．，  Ｔａｙｒｏｕｚ，Ｙ．，  Ｓｉｎｇｈ，Ｓ．Ｋ．，  Ｒｉｅｄｅｌ，Ｋ．−Ｄ．，  Ｍｕｌｌｅｒ，Ｏ．，  Ｈｏｐｐｅ−Ｔｉｃｈｙ，Ｔ．，  Ｈａｅｆｅｌｉ，Ｗ．Ｅ．，  Ｍｉｋｕｓ，Ｇ．およびＷａｌｔｅｒ−Ｓａｃｋ，Ｉ．  （２００４）  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ  ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｈｌｏｒｏｑｕｉｎｅ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｂｌｕｅ  ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ａｇａｉｎｓｔ  ｍａｌａｒｉａ．  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ６０：７０９−７１５。
Ｗｉｓｃｈｉｋ，Ｃ．Ｍ．，  Ｌａｉ，Ｒ．Ｙ．Ｋ．，  Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ，Ｃ．Ｒ．  （１９９７）  Ｍｏｄｅｌｌｉｎｇ  ｐｒｉｏｎ−ｌｉｋｅ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ｏｆ  ｔａｕ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｆｏｒ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．  （Ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｄｉｓｅａｓｅ,（Ｊ．Ａｖｉｌａ，  Ｒ．Ｂｒａｎｄｔ、およびＫ．Ｓ．Ｋｏｓｉｋ編）  Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍに掲載）  １８５−２４１。
Ｇｉｂａｌｄｉ，Ｍ．およびＰｅｒｒｉｅｒ，Ｄ．  （１９８２）  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ．  第２版、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ  Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ。
Ｂｒａａｋ，Ｈ．，  Ｂｒａａｋ，Ｅ．  （１９９１）  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｔａｇｅｉｎｇ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｃｈａｎｇｅｓ．Ａｃｔａ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａ  ８２：２３９−２５９。
Ｋｕｒｉｌｏｆｆ，Ｄ．Ｂ．，  Ｓａｎｂｏｒｎ，Ｋ．Ｖ．  （２００４）  Ｒａｐｉｄ  ｉｎｔｒａｏｐｅｒａｔｉｖｅ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ  ｇｌａｎｄｓ  ｕｔｉｌｉｚｉｎｇ  ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｂｌｕｅ  ｉｎｆｕｓｉｏｎ．  Ｏｔｏｌａｒｙｎｇｏｌｏｇｙ  −  Ｈｅａｄ  ＆  Ｎｅｃｋ  Ｓｕｒｇｅｒｙ  １３１：６１６−６２２。
【０４０８】
（実施例９  −  安定な結晶性の還元型ＤＡＰＴＺ化合物の化学合成）
以下の開示は、先に出願された、未公開の出願第ＰＣＴ／ＧＢ２００７／００１１０３号の開示（参照により明確に援用される）にほぼ対応するが、完全性のためだけに、本願明細書に含められる。
【０４０９】
例えば、酢酸およびクロロホルムとともに亜硝酸ナトリウムを使用して、例えば、適切なフェノチアジンは対応する３，７−ジニトロ−フェノチアジンへと変換されてもよい。次いで、環アミノ基は、例えば、無水酢酸およびピリジンを使用して例えばアセテートとして保護されてもよい。次いで、このニトロ基は、例えば、エタノールとともに塩化スズ（ＩＩ）を使用して、アミノ基へと還元してもよい。次いで、このアミノ基は、例えば、ヨウ化メチル、水酸化ナトリウム、ＤＭＳＯ、および臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを使用して、置換、例えば、二置換、例えば、メチル二置換してもよい。次いで、このアミノ基は、例えば濃塩酸を使用して、脱保護されてもよく、例えば、このＮ−アセチル基が除去されてもよい。次いで、例えば脱保護と同時に、例えば濃塩酸を使用して、対応する塩が調製される。このような方法の例を、以下のスキームに示す。
【化１３】
0005592261.tif 000030
【０４１０】
従って、本発明の別の態様は、上記の治療方法で使用するための以下の式の３，７−ジアミノ−１０Ｈ−フェノチアジン化合物
【化１４】
0005592261.tif 000031
（式中、Ｒ１、Ｒ９、Ｒ３ＮＡ、Ｒ３ＮＢ、Ｒ７ＮＡ、Ｒ７ＮＢ、ＨＸ１およびＨＸ２は本願明細書で定義されるとおりである（例えば、式中、ＨＸ１およびＨＸ２は各々ＨＣｌである））
を調製する方法であって、
（ｖｉ）塩の生成（ＳＦ）の工程
を含む方法に関する。
【０４１１】
１つの実施形態では、当該方法は、
（ｖ）環アミノ脱保護（ＤＰ）の工程と、
（ｖｉ）塩の生成（ＳＦ）の工程と
を含む。
【０４１２】
１つの実施形態では、当該方法は、
（ｉｖ）アミン置換（ＡＳ）の工程と、
任意の（ｖ）環アミノ脱保護（ＤＰ）の工程と、
（ｖｉ）塩の生成（ＳＦ）の工程と
を含む。
【０４１３】
１つの実施形態では、当該方法は、
（ｉｉｉ）ニトロ還元（ＮＲ）の工程と、
（ｉｖ）アミン置換（ＡＳ）の工程と、
（ｖ）環アミノ脱保護（ＤＰ）の工程と、
（ｖｉ）塩の生成（ＳＦ）の工程と
を含む。
【０４１４】
１つの実施形態では、当該方法は、
任意の（ｉｉ）環アミノ保護（ＡＰ）の工程と、
（ｉｉｉ）ニトロ還元（ＮＲ）の工程と、
（ｉｖ）アミン置換（ＡＳ）の工程と、
（ｖ）環アミノ脱保護（ＤＰ）の工程と、
（ｖｉ）塩の生成（ＳＦ）の工程と
を含む。
【０４１５】
１つの実施形態では、当該方法は、
（ｉ）ニトロ化（ＮＯ）の工程と、
（ｉｉ）環アミノ保護（ＡＰ）の工程と、
（ｉｉｉ）ニトロ還元（ＮＲ）の工程と、
（ｉｖ）アミン置換（ＡＳ）の工程と、
（ｖ）環アミノ脱保護（ＤＰ）の工程と、
（ｖｉ）塩の生成（ＳＦ）の工程と
を含む。
【０４１６】
１つの実施形態では、これらの工程は、列挙した順序で実施される（すなわち、その一覧のいずれの工程も、その一覧の中での先立つ工程と同時、またはその工程の後に実施される）。
【０４１７】
１つの実施形態では、（ｖ）環アミノ脱保護（ＤＰ）の工程および（ｖｉ）塩の生成（ＳＦ）の工程は、同時に（すなわち、一工程として）実施される。
【０４１８】
１つの実施形態では、上記ニトロ化（ＮＯ）工程は、
（ｉ）１０Ｈ−フェノチアジンが、３，７−ジニトロ−１０Ｈ−フェノチアジンへと変換されるニトロ化（ＮＯ）、例えば
【化１５】
0005592261.tif 000032
である。
【０４１９】
１つの実施形態では、ニトロ化は亜硝酸塩、例えば、亜硝酸ナトリウム、例えば、酢酸およびクロロホルムを伴う亜硝酸ナトリウムを使用して実施される。１つの実施形態では、Ｒ１０は−Ｈである。
【０４２０】
１つの実施形態では、上記環アミノ保護（ＡＰ）工程は、
（ｉｉ）３，７−ジニトロ−１０Ｈ−フェノチアジンの環アミノ基（−ＮＨ−）が保護された環アミノ基（−ＮＲｐｒｏｔ）へと変換される環アミノ保護（ＡＰ）、例えば：
【化１６】
0005592261.tif 000033
である。
【０４２１】
１つの実施形態では、環アミノ保護は例えば無水酢酸を使用して、例えば無水酢酸およびピリジンを使用して、アセテートとして成し遂げられる。
【０４２２】
１つの実施形態では、上記ニトロ還元（ＮＲ）工程は、
（ｉｉｉ）保護された３，７−ジニトロ−１０Ｈ−フェノチアジンのニトロ（−ＮＯ２）基の各々がアミノ（−ＮＨ２）基へと変換されるニトロ還元（ＮＲ）、例えば：
【化１７】
0005592261.tif 000034
である。
【０４２３】
１つの実施形態では、ニトロ還元は、例えば、塩化スズ（ＩＩ）、例えば、エタノールを伴う塩化スズ（ＩＩ）を使用して実施してもよい。
【０４２４】
１つの実施形態では、上記アミン置換（ＡＳ）工程は、
（ｉｖ）保護された３，７−ジアミノ−１０Ｈ−フェノチアジンのアミノ（−ＮＨ２）基が二置換アミノ基へと変換されるアミン置換（ＡＳ）、例えば：
【化１８】
0005592261.tif 000035
である。
【０４２５】
１つの実施形態では、アミン置換は、水酸化ナトリウム、ＤＭＳＯ、および臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムとともにハロゲン化アルキル、例えば、ヨウ化アルキル、例えば、ヨウ化メチル、例えば、ヨウ化メチルを使用して実施される。
【０４２６】
１つの実施形態では、上記環アミノ脱保護（ＤＰ）工程は、
（ｖ）保護基、ＲＰｒｏｔ、が除去される環アミノ脱保護（ＤＰ）、例えば：
【化１９】
0005592261.tif 000036
である。
【０４２７】
１つの実施形態では、環アミノ脱保護は、酸、例えば、塩酸、例えば、濃塩酸を使用して実施されてもよい。
【０４２８】
１つの実施形態では、上記工程は、
（ｖｉ）対応する塩が形成される、塩の生成（ＳＦ）、例えば：
【化２０】
0005592261.tif 000037
である。
【０４２９】
１つの実施形態では、塩の生成は、酸、例えば、塩酸、例えば、濃塩酸を使用して実施されてもよい。
【０４３０】
１つの実施形態では、環アミン脱保護および塩の生成は同時に（すなわち、一工程として）として実施されてもよく、例えば、化合物（１）は化合物（２）から一工程で形成される。
【０４３１】
別のアプローチでは、適切なチオニニウム塩化物（例えば、メチルチオニニウム塩化物、ＭＴＣ）は、例えば、ヨウ化カリウム、例えばヨウ化カリウム水溶液との反応によって対応するハロゲン化物へと変換される。次いで、得られたチオニニウムヨウ化物は、例えばヨウ化エチルおよびエタノールを用いて還元され、そして対応する塩が形成される。類似の方法は、Ｄｒｅｗ、Ｈ．Ｄ．Ｋ、およびＨｅａｄ、Ｆ．Ｓ．Ｈ．、「Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｏｆ  Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ−ｂｌｕｅ」、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ、１９３３年、２４８−２５３頁に記載されている。このような方法の例を以下のスキームに示す。
【化２１】
0005592261.tif 000038
【０４３２】
従って、本発明の別の態様は、上記の治療方法で使用するための以下の式のＤＡＰＴＺ化合物
【化２２】
0005592261.tif 000039
（式中、Ｒ１、Ｒ９、Ｒ３ＮＡ、Ｒ３ＮＢ、Ｒ７ＮＡ、Ｒ７ＮＢ、ＨＸ１およびＨＸ２は本願明細書で定義されるとおりである（例えば、式中、ＨＸ１およびＨＸ２は各々ＨＩである）を調製する方法であって、
（ｉｉ）還元およびヨウ化物塩の生成（ＲＩＳＦ）の工程
を含む方法に関する。
【０４３３】
１つの実施形態では、当該方法は、
（ｉ）ヨウ化物交換（ＩＥ）の工程と、
（ｉｉ）還元およびヨウ化物塩の生成（ＲＩＳＦ）の工程と
を含む。
【０４３４】
１つの実施形態では、これらの工程は、列挙した順序で実施される（すなわち、その一覧のいずれの工程も、その一覧の中での先立つ工程と同時、またはその工程の後に実施される）。
【０４３５】
１つの実施形態では、上記ヨウ化物交換（ＩＥ）工程は、
（ｉ）３，７−ジ（二置換アミノ）−チオニニウム塩が対応する３，７−ジ（二置換アミノ）−チオニニウムヨウ化物へと変換されるヨウ化物交換（ＩＥ）、例えば（式中、Ｙ−はアニオン性対イオン、例えば、ハロゲン化物イオン、例えば、塩化物イオンまたは臭化物イオンである）：
【化２３】
0005592261.tif 000040
である。
【０４３６】
１つの実施形態では、ヨウ化物交換（ＩＥ）はヨウ化カリウム、例えば、ヨウ化カリウム水溶液との反応によって成し遂げられる。
【０４３７】
１つの実施形態では、上記還元およびヨウ化物塩の生成（ＲＩＳＦ）工程は、
（ｉｉ）３，７−ジ（二置換アミノ）−チオニニウムヨウ化物が還元されて、対応する３，７−ジアミノ−１０Ｈ−フェノチアジンヨウ化物化合物へと変換される還元およびヨウ化物塩の生成（ＲＩＳＦ）、例えば：
【化２４】
0005592261.tif 000041
である。
【０４３８】
１つの実施形態では、還元およびヨウ化物塩の生成（ＲＩＳＦ）は、ヨウ化エチル、例えば、ヨウ化エチルおよびエタノールとの反応によって成し遂げられる。
【０４３９】
別のアプローチでは、適切なチオニニウム塩、例えば、エチルチオニニウム半塩化亜鉛は同時に還元され、当該環アミノ基は、例えばフェニルヒドラジン、エタノール、無水酢酸、およびピリジンとの反応によって保護される。次いで、対応する塩が、例えば濃塩酸を使用して、例えば脱保護と同時に調製されてもよい。このような方法の例は、以下のスキームに示される。
【化２５】
0005592261.tif 000042
【０４４０】
従って、本発明の別の態様は、以下の式の３，７−ジアミノ−１０Ｈ−フェノチアジン（ＤＡＰＴＺ）化合物：
【化２６】
0005592261.tif 000043
（式中、Ｒ１、Ｒ９、Ｒ３ＮＡ、Ｒ３ＮＢ、Ｒ７ＮＡ、Ｒ７ＮＢ、ＨＸ１およびＨＸ２は本願明細書で定義されるとおりである（例えば、式中、ＨＸ１およびＨＸ２は各々ＨＩである））を調製する方法であって、
（ｉｖ）塩の生成（ＳＦ）の工程
を含む方法に関する。
【０４４１】
１つの実施形態では、当該方法は、
（ｉｉｉ）環アミノ脱保護（ＤＰ）の工程と、
（ｉｖ）塩の生成（ＳＦ）の工程と
を含む。
【０４４２】
１つの実施形態では、当該方法は、
（ｉｉ）環アミノ保護（ＡＰ）の工程と、
（ｉｉｉ）環アミノ脱保護（ＤＰ）の工程と、
（ｉｖ）塩の生成（ＳＦ）の工程と
を含む。
【０４４３】
１つの実施形態では、当該方法は、
（ｉ）還元（ＲＥＤ）の工程と、
（ｉｉ）環アミノ保護（ＡＰ）の工程と、
（ｉｉｉ）環アミノ脱保護（ＤＰ）の工程と、
（ｉｖ）塩の生成（ＳＦ）の工程と
を含む。
【０４４４】
１つの実施形態では、これらの工程は、列挙した順序で実施される（すなわち、その一覧のいずれの工程も、その一覧の中での先立つ工程と同時、またはその工程の後に実施される）。
【０４４５】
１つの実施形態では、（ｉ）還元（ＲＥＤ）の工程および（ｉｉ）環アミノ保護（ＡＰ）の工程は同時に（すなわち、一工程として）実施される。
【０４４６】
例えば、１つの実施形態では、この組み合された還元（ＲＥＤ）工程および環アミノ保護（ＡＰ）工程は、
（ｉ）３，７−ジ（二置換アミノ）−チオニニウム塩が還元されて対応する３，７−ジ（二置換アミノ）−１０Ｈ−フェノチアジンを与え、そしてこの３，７−ジ（二置換アミノ）−１０Ｈ−フェノチアジンの環アミノ基（−ＮＨ−）が保護された環アミノ基（−Ｒｐｒｏｔ）へと変換されて対応する保護された３，７−ジ（二置換アミノ）−１０Ｈ−フェノチアジンを与える還元（ＲＥＤ）および環アミノ保護（ＡＰ）、例えば：
【化２７】
0005592261.tif 000044
である。
【０４４７】
１つの実施形態では、ＹはＣｌ−を表す。
【０４４８】
１つの実施形態では、この組み合された還元（ＲＥＤ）工程および環アミノ保護（ＡＰ）工程は、フェニルヒドラジンおよび無水酢酸、例えば、フェニルヒドラジン、エタノール、無水酢酸、およびピリジンを使用して成し遂げられる。
【０４４９】
１つの実施形態では、（ｉｉｉ）環アミノ脱保護（ＤＰ）の工程および（ｉｖ）塩の生成（ＳＦ）の工程は、同時に（すなわち、一工程として）実施される。
【０４５０】
例えば、１つの実施形態では、この組み合された環アミノ脱保護（ＤＰ）工程および塩の生成（ＳＦ）工程は、
（ｉｉ）保護された３，７−ジ（二置換アミノ）−１０Ｈ−フェノチアジンの保護基が除去されて３，７−ジ（二置換アミノ）−１０Ｈ−フェノチアジンを与え、そして対応する塩が形成される環アミノ脱保護（ＤＰ）および塩の生成（ＳＦ）、例えば：
【化２８】
0005592261.tif 000045
である。
【０４５１】
１つの実施形態では、この組み合された環アミノ脱保護（ＤＰ）工程および塩の生成（ＳＦ）工程は、酸、例えば、塩酸、例えば、濃塩酸を使用して実施されてもよい。
【０４５２】
同様のアプローチで、適切なチオニニウム塩化物（例えば、メチルチオニニウム塩化物、エチルチオニニウム塩化物）は、例えば、例えば適切な溶媒（例えば、エタノールまたはアセトニトリル）中での、例えば適切な塩基、例えば、ピリジン（Ｃ５Ｈ５Ｎ）またはＨｕｎｉｇ塩基（ジイソプロピルエチルアミン、Ｃ８Ｈ１９Ｎ）の存在下で、ヒドラジン（ＮＨ２ＮＨ２）、メチルヒドラジン（ＭｅＮＨＮＨ２）、または水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）；および無水酢酸（（Ｈ３ＣＣＯ）２Ｏ）との反応によって、最初に還元されそしてアセチル化されて、対応する１−（３，７−ビス−ジメチルアミノ−フェノチアジン−１０−イル）−エタノンを与える。次いで、この還元されそしてアセチル化された化合物は、例えば、適切な溶媒（例えば、エタノール、そして任意に適切なエーテル、例えば、ジエチルエーテルを添加して）中での適切なハロゲン酸（ｈａｌｉｃ  ａｃｉｄ）、例えば、塩酸または臭化水素酸との反応によって（そのアセチル基を除去することによって）脱保護される。
【０４５３】
具体例は以下のとおりである。
【０４５４】
化学合成
合成１
３−ニトロ−１０Ｈ−フェノチアジン
【化２９】
0005592261.tif 000046
亜硝酸ナトリウム（２０．００ｇ、２１０ｍｍｏｌ）を、１０Ｈ−フェノチアジン（２０．００ｇ、５０ｍｍｏｌ）、クロロホルム（１００ｃｍ３）、および酢酸（２０ｃｍ３）の混合物に加え、この混合物を室温で１時間撹拌した。次いで酢酸（２０ｃｍ３）を加え、この混合物をさらに１８時間撹拌した。この懸濁液を濾過し、酢酸、エタノール、水、および最後にエタノールで洗浄し、紫／褐色の固体を得た。この残渣を熱ＤＭＦに溶解し、放冷してから、ジ−ニトロ化合物を紫色の固体として濾過した。このＤＭＦ溶液を濃縮し、沈殿物を水およびメタノールで洗浄し、標記のモノ−ニトロ化合物（１５ｇ、約５０％）を褐色の固体として得た；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１：３３２８（ＮＨ），３２７８（ＮＨ），３２２９（ＮＨ），３１１９（ＣＨ），３０４９（ＣＨ），１５５７（ＮＯ２），１５３１（ＮＯ２）；  δＨ  （２５０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）：６．６４（５Ｈ，ｍ，ＡｒＨ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．５，ＡｒＨ），７．７９−７．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ２．７５，６．５，ＡｒＨ）；  δｃ  （６２．９ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）：１１３．３（ＡｒＣ），１１５．３（ＡｒＣ），１１６．９（ＡｒＣ），１２１．８（ＡｒＣ），１２３．６（ＡｒＣ），１２３．７（ＡｒＣ），１２４．６（ＡｒＣ），１２６．４（ＡｒＣ），１２８．１（ＡｒＣ），１３８．８（ＡｒＣ），１４１．０（ＡｒＣ），１４７．８（ＡｒＣ）。
【０４５５】
合成２
３，１１−ジニトロ−１０Ｈ−フェノチアジン
【化３０】
0005592261.tif 000047
３−ニトロ−１０Ｈ−フェノチアジン（１０．００ｇ、４１ｍｍｏｌ）、クロロホルム（４０ｃｍ３）、酢酸（２×１０ｃｍ３）、および亜硝酸ナトリウム（１１．８６ｇ、１７３ｍｍｏｌ）を使用して、３−ニトロ−１０Ｈ−フェノチアジンの合成の手順に従った。得られた残渣をＤＭＦから再結晶し、標記のジ−ニトロ化合物（６．６０ｇ、５６％）を紫色の針状物として得た；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１：３３３１（ＮＨ），３２９４（ＮＨ），３２２９（ＮＨ），３１０１（ＣＨ），３０６７（ＣＨ），１６０２（ＮＯ２），１５５８（ＮＯ２）；  δＨ  （２５０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）：６．７３−６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ９，ＡｒＨ），７．７８（２Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．８９−７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ９，ＡｒＨ）。
【０４５６】
合成３
１−（３，７−ジニトロ−フェノチアジン−１０−イル）−エタノン
【化３１】
0005592261.tif 000048
３，１１−ジニトロ−１０Ｈ−フェノチアジン（３．００ｇ、１０．３７ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１５．８８ｇ、１５５．５０ｍｍｏｌ）、およびピリジン（３０ｃｍ３）の溶液を、還流状態で１８時間撹拌した。次いで、この温溶液を氷水の上に慎重に注ぎ込んだ。沈殿物が生成し、これを濾過し、ジクロロメタンに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して茶色／橙色の固体を得て、これをカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、酢酸エチル：石油エーテル、２：３、ジクロロメタン溶液としてロードした）によって精製して、標記の化合物（２．４６ｇ、７１％）を薄黄色固体として得た。これは、アセトンから再結晶して薄黄色針状物を得ることができる；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１：３０９１（ＣＨ），３０６３（ＣＨ），１６８０（Ｃ＝Ｏ），１５７５（ＮＯ２），１５１０（ＮＯ２）；  δＨ  （２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：２．２８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），７．６５−７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ９，ＡｒＨ），８．２２−８．２６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  ２．７５，８．７５，ＡｒＨ），８．３３−８．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．５，ＡｒＨ）；  δｃ  （６２．９ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：１６８．２（Ｃ＝Ｏ），１４６．３（ＡｒＣ），１４３．３（ＡｒＣ），１３３．６（ＡｒＣ），１２７．８（ＡｒＣ），１２３．４（ＡｒＣ），１２２．９（ＡｒＣ），２３．１（ＣＨ３）；ｍ／ｚ（ＥＳ）  ３３１．０（８０％，［Ｍ］＋）。
【０４５７】
合成４
１−（３，７−ジアミノ−フェノチアジン−１０−イル）−エタノン
【化３２】
0005592261.tif 000049
１−（３，７−ジニトロ−フェノチアジン−１０−イル）−エタノン（２ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（１４．１７ｇ、６２．８ｍｍｏｌ）、およびエタノール（５０ｃｍ３）の混合物を還流状態まで加熱し、この温度で５時間撹拌した。次いでこの混合物を室温まで冷却し、氷水の上へと注ぎ込んだ。５％  炭酸水素ナトリウムを用いてｐＨを７に調整した後、生成物を酢酸エチル（３×５０ｃｍ３）で抽出した。この抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して標記の化合物（１．６４ｇ、１００％）を紫青色固体として得た；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１：３４４５（ＮＨ），３４２４（ＮＨ），３３６８（ＮＨ），３３２２（ＮＨ），３２０３（ＮＨ），３０５４（ＣＨ），２９９５（ＣＨ），１７０６（Ｃ＝Ｏ），１６５０（ＮＯ２），１５９０（ＮＯ２）；  δＨ  （２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：２．０１（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），５．０９−５．４３（４Ｈ，ｂｒｄ  ｓ，ＨＨ），６．４７−６．５１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ  １．５，８．２５，ＡｒＨ），６．６１（２Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．１１−７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８，ＡｒＨ）；  δｃ  （６２．９ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：１６９．１（Ｃ＝Ｏ），１４７．２（ＡｒＣ），１２８．１（ＡｒＣ），１２７．６（ＡｒＣ），１２７．３（ＡｒＣ），１１２．３（ＡｒＣ），１１１．５（ＡｒＣ），２２．６（ＣＨ３）；ｍ／ｚ（ＥＳ）  ２９３．９（９５％，［Ｍ＋Ｈ，Ｎａ］＋），２７２．０（２０％，［Ｍ＋Ｈ］＋），２２７．９（１００％，［Ｍ＋Ｈ，−Ａｃ］＋）。
【０４５８】
合成５
３，７−ジアミノ−フェノチアジン  ビス（塩化水素）（Ｂ４）
【化３３】
0005592261.tif 000050
１−（３，７−ジアミノ−フェノチアジン−１０−イル）−エタノン（０．２５ｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）を塩酸（５Ｎ、１０ｃｍ３）に溶解し、この溶液を還流状態まで加熱し、３０分間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、標記の化合物を薄青色の固体として得た。δＨ  （２５０ＭＨｚ；Ｄ２Ｏ）：６．６０（２Ｈ，ｂｒｄ  ｄ，ＡｒＨ），７．０７（４Ｈ，ｂｒｄ  ｓ，ＡｒＨ）。
【０４５９】
合成６
１−（３，７−ビス−ジメチルアミノ−フェノチアジン−１０−イル）−エタノン
【化３４】
0005592261.tif 000051
１−（３，７−ジアミノ−フェノチアジン−１０−イル）−エタノン（０．２５ｇ０．９２ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｃｍ３）に溶解した。トルエン（１０ｃｍ３）、ヨードメタン（１．９６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（５０ｍｇ）、および最後に水酸化ナトリウム水溶液（５０％、１．２５ｃｍ３）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。次いでさらなる水酸化ナトリウム水溶液（５０％、１．２５ｃｍ３）およびヨードメタン（１．９６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温でさらに３時間撹拌した後、水酸化ナトリウム水溶液の第３のアリコート（５０％、１．２５ｃｍ３）およびヨードメタン（１．９６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をさらに１８時間撹拌した。この濃厚な懸濁液を水（３×７５ｃｍ３）で洗浄し、トルエン抽出物を集めた。この水をジクロロメタン（３×５０ｃｍ３）で抽出し、この抽出液を上記トルエンと合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、深紫色の固体を得た。この残渣をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、酢酸エチル：石油エーテル、２：３、ジクロロメタン溶液としてロードした）によって精製し、標記の化合物の生成物（０．１２ｇ、４０％）を薄紫色の固体として得た；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１：２９１０（ＣＨ），２８７６（ＣＨ），２８５６（ＣＨ），２７９９（ＣＨ），１６５９（Ｃ＝Ｏ），１５９６（ＮＯ２），１５０２（ＮＯ２）；  δＨ  （２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：２．１６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．９３（１２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），６．５９−６．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，ＡｒＨ），６．６９−６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．７５，ＡｒＨ），７．０８−７．４７（２Ｈ，ｂｒｄ  ｓ，ＡｒＨ）；  δｃ  （６２．９ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：１７０．３（Ｃ＝Ｏ），１４８．９（ＡｒＣ），１２７．２（ＡｒＣ），１２７．１（ＡｒＣ），１２７．０（ＡｒＣ），１１０．９（ＡｒＣ），１１０．７（ＡｒＣ），４０．７（ＮＣＨ３），２２．９（ＣＨ３）。
【０４６０】
合成７
Ｎ，Ｎ，Ｎ’,Ｎ’−テトラメチル−１０Ｈ−フェノチアジン−３，７−ジアミン  ビス（塩化水素）（Ｂ３）
【化３５】
0005592261.tif 000052
１−（３，７−ビス−ジメチルアミノ−フェノチアジン−１０−イル）−エタノン（０．５ｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を塩酸（５Ｎ、１５ｃｍ３）に溶解し、この溶液を還流温度まで加熱し、３０分間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、標記の化合物を緑／青色の固体として得た；  δＨ  （２５０ＭＨｚ；Ｄ２Ｏ）：３．１８（１２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），６．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，ＡｒＨ），７．１６（４Ｈ，ｂｒｄ  ｓ，ＡｒＨ）；  δｃ（６２．９ＭＨｚ；Ｄ２Ｏ）：１４４．３（ＡｒＣ），１３８．９（ＡｒＣ），１２２．４（ＡｒＣ），１２０．８（ＡｒＣ），１２０．７（ＡｒＣ），１１７．６（ＡｒＣ），４８．９（ＮＣＨ３）。
【０４６１】
合成８
メチルチオニニウムヨウ化物
【化３６】
0005592261.tif 000053
丸底フラスコに、メチルチオニニウム塩化物（ＭＴＣ、メチレンブルー）（２ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）および水（５０ｃｍ３）を加え、この混合物を１０分間またはこの固体が溶解するまで撹拌した。次いで、ヨウ化カリウム（１．５６ｇ、９．４ｍｍｏｌ）をこの混合物に加えると、緑がかった黒色の懸濁液が生成した。この反応液を沸騰するまで加熱し、放冷して、標記の化合物（２．０３ｇ、７９％）を明緑色の針状物として得た。分析  Ｃ１６Ｈ１８Ｎ３ＳＩについての計算値：Ｃ、４６．７２；Ｈ、４．４１；Ｎ、１０．２２；Ｓ、７．８０；Ｉ、３０，８５。実測値：Ｃ、４６．３０；Ｈ、４．２１；Ｎ、１０．１４；Ｓ、７．８６；Ｉ、２９．３４。
【０４６２】
合成９
Ｎ，Ｎ，Ｎ’,Ｎ’−テトラメチル−１０Ｈ−フェノチアジン−３，７−ジアミン  ビス（ヨウ化水素）（Ｂ６）
【化３７】
0005592261.tif 000054
丸底フラスコに、メチルチオニニウムヨウ化物（２ｇ、４．８６ｍｍｏｌ）、エタノール（１００ｃｍ３）およびヨウ化エチル（７５．８ｇ、４８６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を還流状態で１８時間加熱すると、この間に色は緑／青色から黄色の沈殿物を伴う褐色へと変化した。室温まで冷却すると、この混合物を濾過し、ジエチルエーテル（２０ｃｍ３）で洗浄し、標記の化合物（１．９９ｇ、７６％）を薄緑色の固体として得た。  δＨ  （２５０ＭＨｚ；Ｄ２Ｏ）：３．２０（１２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，ＡｒＨ），７．２２（２Ｈ，ｂｒｄ  ｓ，ＡｒＨ）；  δｃ  （６２．９ＭＨｚ；Ｄ２Ｏ）：１４５．０（ＡｒＣ），１３９．３（ＡｒＣ），１２２．６（ＡｒＣ），１２１．１（ＡｒＣ），１２０．９（ＡｒＣ），１１７．９（ＡｒＣ），４８．９（ＮＣＨ３）。
【０４６３】
合成１０
１−（３，７−ビス−ジエチルアミノ−フェノチアジン−１０−イル）−エタノン
【化３８】
0005592261.tif 000055
乾燥した２５ｃｍ３の丸底フラスコに、エチルチオニニウム塩化亜鉛（０．５ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびエタノール（１０ｃｍ３）を加えた。次いでフェニルヒドラジン（０．１３４ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で滴下した。この混合物を２５℃で１時間撹拌し、高真空下で濃縮した。ピリジン（５０ｃｍ３）および無水酢酸を加え、そしてこの混合物を６０℃で１８時間撹拌した。この溶液を氷／水（２５０ｃｍ３）にあけ、この有機物を酢酸エチル（３×５０ｃｍ３）で抽出した。この抽出物を飽和硫酸銅溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮して粗生成物を褐色の油状物として得て、これを、４０％酢酸エチル：６０％石油スピリット  ４０−６０℃の溶離液およびシリカ４０−６３μ  ６０Åを用いるフラッシュカラムクロマトグラフィを使用して精製し、標記の化合物（０．１８ｇ、４１％）を緑色のガラス状固体として得た。δＨ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：７．０−７．５（２Ｈ，ｂｒｄｓ，ＡｒＨ），６．６４（２Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），６．５２（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），３．３５（８Ｈ，ｑ，７，ＮＣＨ２），２．１８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．１６（１２Ｈ，ｔ，７，ＣＨ３）；  δｃ  （６２．９ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）：１２．５（ＣＨ３），２２．９（ＣＨ３），４４．６（ＮＣＨ２），１１０．１（ＡｒＣ），１２７．４（ＡｒＣ），１４６．５（ＡｒＣ），１７０．２（Ｃ＝Ｏ）。
【０４６４】
合成１１
Ｎ，Ｎ，Ｎ’,Ｎ’−テトラエチル−１０Ｈ−フェノチアジン−３，７−ジアミン  ビス（塩化水素）
【化３９】
0005592261.tif 000056
２５ｃｍ３の丸底フラスコに、３，７−ジエチルアミノ−１０−アセチル−フェノチアジン（０．１２５ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および塩酸（５Ｍ、５ｃｍ３）を加えた。次いでこの混合物を１００℃で２時間加熱した後、室温まで冷却し、濃縮し、標記の化合物（０．１１ｇ、８１％）を黄緑色のガラス状固体として得た。δＨ（２５０ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）：７．０７（４Ｈ，ｂｒｄ，ＡｒＨ），６．６５（２Ｈ，ｂｒｄ，ＡｒＨ），３．３５（８Ｈ，ｂｒｄ，ＮＣＨ２），０．９７（１２Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ３）；  δｃ  （６２．９ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）：１０．８（ＣＨ３），５５．１（ＮＣＨ２），１１６．６（ＡｒＣ），１２０．４（ＡｒＣ），１２１．５（ＡｒＣ），１２３．６（ＡｒＣ），１３２．６（ＡｒＣ），１４４．５（ＡｒＣ）。
【０４６５】
合成１２
１−（３，７−ビス−ジメチルアミノ−フェノチアジン−１０−イル）−エタノン
【化４０】
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メチルヒドラジン／ピリジンを使用する２ポットでの合成。アルゴン雰囲気下に置いた２５０ｃｍ３の丸底フラスコに、メチルチオニニウム塩化物三水和物（２６．７４ｍｍｏｌ、１０ｇ）、エタノール（１００ｃｍ３）およびメチルヒドラジン（５８．８３ｍｍｏｌ、２．７１ｇ）を加えた。この混合物を４０℃まで加熱し、２時間撹拌した。この黄／緑色の懸濁液を５℃まで冷却し、アルゴン下で濾過し、エタノール（２０ｃｍ３）で洗浄し、乾燥し、ロイコ−メチレンブルーを薄緑色の固体として得た。このロイコ生成物に無水酢酸（４０ｃｍ３）およびピリジン（１０ｃｍ３）を加え、この溶液を１００℃で１８時間加熱した。次いでこの冷却した混合物を、撹拌しながら慎重に氷水の上に注ぎ込み、沈殿物を得て、これを濾過し、水で洗浄し、６０℃で２時間乾燥し、標記の化合物（５．８２ｇ、６６％）を薄褐色の固体として得た。融点１３７℃；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１  ２９１０（ＣＨ），２８７６（ＣＨ），２８５６（ＣＨ），２７９９（ＣＨ），１６５９（Ｃ＝Ｏ），１５９６（ＮＯ２），１５０２（ＮＯ２）；  δＨ  （２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）２．１６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．９３（１２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），６．５９−６．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，ＡｒＨ），６．６９−６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．７５，ＡｒＨ），７．０８−７．４７（２Ｈ，ｂｒｄ  ｓ，ＡｒＨ）；  δｃ  （６２．９ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）１７０．３（Ｃ＝Ｏ），１４８．９（ＡｒＣ），１２７．２（ＡｒＣ），１２７．１（ＡｒＣ），１２７．０（ＡｒＣ），１１０．９（ＡｒＣ），１１０．７（ＡｒＣ），４０．７（ＮＣＨ３），２２．９（ＣＨ３）；ｍ／ｚ（ＥＳ）  ２８４．２（１００％，［Ｍ−ＯＡｃ］＋），３２８．１（１５％，［Ｍ＋Ｈ］＋），３５０．１（４１％，［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０４６６】
合成１３
１−（３，７−ビス−ジメチルアミノ−フェノチアジン−１０−イル）−エタノン
【化４１】
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メチルヒドラジン／Ｈｕｎｉｇ塩基を使用する、ワンポットでの合成。窒素雰囲気下の５０００ｃｍ３の反応容器に、メチルチオニニウム塩化物三水和物（０．５４ｍｏｌ、２００ｇ）およびアセトニトリル（１０００ｃｍ３）を加えた。メチルヒドラジン（１．０７ｍｏｌ、４９．３６ｇ）を１分間あたり１．５ｍＬで滴下した。この混合物の温度は３２℃まで上昇し、２０分間撹拌した。この黄／緑色の懸濁液に、無水酢酸（５．３５ｍｏｌ、５４１ｇ）を加え、次いでＨｕｎｉｇ塩基（ジイソプロピルエチルアミン）（１．５５ｍｏｌ、２００ｇ）を加えた。この混合物を９０℃で２時間加熱した。次いで冷却した混合物を、撹拌しながら、１０回の２００ｃｍ３部分に分けて氷水（２０００ｃｍ３）の中へと慎重に注ぎ込み、沈殿物を得た。この沈殿物を４５分間撹拌した後、これを濾過し、水（３×２５０ｃｍ３）で洗浄し、３０分間風乾した。この粗製物質を熱エタノール（２７５０ｃｍ３）から再結晶し、標記の化合物（１１２．１ｇ、６４％）を薄灰色の固体として得た。融点１３７℃；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１  ２９１０（ＣＨ），２８７６（ＣＨ），２８５６（ＣＨ），２７９９（ＣＨ），１６５９（Ｃ＝Ｏ），１５９６（ＮＯ２），１５０２（ＮＯ２）；  δＨ  （２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）２．１６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．９３（１２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），６．５９−６．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，ＡｒＨ），６．６９−６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．７５，ＡｒＨ），７．０８−７．４７（２Ｈ，ｂｒｄ  ｓ，ＡｒＨ）；  δｃ  （６２．９ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）１７０．３（Ｃ＝Ｏ），１４８．９（ＡｒＣ），１２７．２（ＡｒＣ），１２７．１（ＡｒＣ），１２７．０（ＡｒＣ），１１０．９（ＡｒＣ），１１０．７（ＡｒＣ），４０．７（ＮＣＨ３），２２．９（ＣＨ３）；ｍ／ｚ（ＥＳ）２８４．２（１００％，［Ｍ−ＯＡｃ］＋），３２８．１（１５％，［Ｍ＋Ｈ］＋），３５０．１（４１％，［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０４６７】
合成１４
１−（３，７−ビス−ジメチルアミノ−フェノチアジン−１０−イル）−エタノン
【化４２】
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メチルヒドラジン／ピリジンを使用する、ワンポットでの合成。窒素雰囲気下の２５０ｃｍ３の丸底フラスコに、メチルチオニニウム塩化物三水和物（２６．７４ｍｍｏｌ、１０ｇ）およびアセトニトリル（５０ｃｍ３）を加えた。メチルヒドラジン（５３．５ｍｍｏｌ、２．４６ｇ）を、４つの等しい部分に分けて３０分間にわたって加えた。冷水浴を用いてこの混合物の温度を３５℃に維持し、３０分間撹拌した。この黄／緑色の懸濁液に無水酢酸（２６７ｍｍｏｌ、２７．３ｇ）を加え、そしてピリジン（８０．２ｍｍｏｌ、６．３５ｇ）を加えた。この混合物を９０℃で２時間加熱した。次いで冷却した混合物を、撹拌しながら、１０回の等しい部分に分けて氷水（２００ｃｍ３）の中へと慎重に注ぎ込み、沈殿物を得た。この沈殿物を３０分間撹拌した後、これを濾過し、水（３×５０ｃｍ３）で洗浄し、３０分間風乾した。この粗製物質を熱エタノール（１２０ｃｍ３）から再結晶し、標記の化合物（５．９７ｇ、６８％）を薄灰色の固体として得た。融点１３７℃；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１  ２９１０（ＣＨ），２８７６（ＣＨ），２８５６（ＣＨ），２７９９（ＣＨ），１６５９（Ｃ＝Ｏ），１５９６（ＮＯ２），１５０２（ＮＯ２）；  δＨ  （２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）２．１６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．９３（１２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），６．５９−６．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，ＡｒＨ），６．６９−６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．７５，ＡｒＨ），７．０８−７．４７（２Ｈ，ｂｒｄ  ｓ，ＡｒＨ）；  δｃ  （６２．９ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）１７０．３（Ｃ＝Ｏ），１４８．９（ＡｒＣ），１２７．２（ＡｒＣ），１２７．１（ＡｒＣ），１２７．０（ＡｒＣ），１１０．９（ＡｒＣ），１１０．７（ＡｒＣ），４０．７（ＮＣＨ３），２２．９（ＣＨ３）；ｍ／ｚ（ＥＳ）  ２８４．２（１００％，［Ｍ−ＯＡｃ］＋），３２８．１（１５％，［Ｍ＋Ｈ］＋），３５０．１（４１％，［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０４６８】
合成１５
１−（３，７−ビス−ジメチルアミノ−フェノチアジン−１０−イル）−エタノン
【化４３】
0005592261.tif 000060
水素化ホウ素ナトリウム／ピリジンを使用する、ワンポットでの合成。窒素雰囲気下の５００ｃｍ３の丸底フラスコに、メチルチオニニウム塩化物三水和物（０．１３４ｍｏｌ、５０ｇ）およびアセトニトリル（２５０ｃｍ３）を加えた。水素化ホウ素ナトリウム（０．１７４ｍｏｌ、６．６ｇ）を、４つの等しい部分に分けて３０分間にわたって加えた。冷水浴を用いてこの混合物の温度を３５℃に維持し、３０分間撹拌した。この黄／緑色の懸濁液に無水酢酸（０．５３５ｍｏｌ、５５ｇ）を加え、そしてピリジン（０．１７４ｍｏｌ、１３．７６ｇ）を加えた。この混合物を９０℃で２時間加熱した。次いで冷却した混合物を、撹拌しながら、１０回の等しい部分に分けて氷水（２５０ｃｍ３）の中へと慎重に注ぎ込み、沈殿物を得た。この沈殿物を３０分間撹拌した後、これを濾過し、水（３×５０ｃｍ３）で洗浄し、３０分間風乾した。この粗製物質を熱エタノール（５００ｃｍ３）から再結晶し、標記の化合物（２６．７ｇ、６１％）を薄灰色の固体として得た。融点１３７℃；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１  ２９１０（ＣＨ），２８７６（ＣＨ），２８５６（ＣＨ），２７９９（ＣＨ），１６５９（Ｃ＝Ｏ），１５９６（ＮＯ２），１５０２（ＮＯ２）；  δＨ  （２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）２．１６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．９３（１２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），６．５９−６．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，ＡｒＨ），６．６９−６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．７５，ＡｒＨ），７．０８−７．４７（２Ｈ，ｂｒｄｓ，ＡｒＨ）；  δｃ  （６２．９ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）１７０．３（Ｃ＝Ｏ），１４８．９（ＡｒＣ），１２７．２（ＡｒＣ），１２７．１（ＡｒＣ），１２７．０（ＡｒＣ），１１０．９（ＡｒＣ），１１０．７（ＡｒＣ），４０．７（ＮＣＨ３），２２．９（ＣＨ３）；ｍ／ｚ（ＥＳ）  ２８４．２（１００％，［Ｍ−ＯＡｃ］＋），３２８．１（１５％，［Ｍ＋Ｈ］＋），３５０．１（４１％，［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０４６９】
合成１６
１−（３，７−ビス−ジメチルアミノ−フェノチアジン−１０−イル）−エタノン
【化４４】
0005592261.tif 000061
水素化ホウ素ナトリウム／Ｈｕｎｉｇ塩基を使用する、ワンポットでの合成。窒素雰囲気下の５００ｃｍ３の丸底フラスコに、メチルチオニニウム塩化物三水和物（８０．２ｍｍｏｌ、３０ｇ）およびアセトニトリル（１５０ｃｍ３）を加えた。水素化ホウ素ナトリウム（１０４ｍｍｏｌ、３．９４ｇ）を、４つの等しい部分に分けて３０分間にわたって加えた。冷水浴を用いてこの混合物の温度を３５℃に維持し、３０分間撹拌した。この黄／緑色の懸濁液に無水酢酸（３２１ｍｍｏｌ、３２．７５ｇ）を加え、そしてＨｕｎｉｇ塩基（ジイソプロピルエチルアミン）（１２０ｍｍｏｌ、１５．５５ｇ）を加えた。この混合物を９０℃で２時間加熱した。次いで冷却した混合物を、撹拌しながら、１０回の等しい部分に分けて氷水（２００ｃｍ３）の中へと慎重に注ぎ込み、沈殿物を得た。この沈殿物を３０分間撹拌した後、これを濾過し、水（３×５０ｃｍ３）で洗浄し、３０分間風乾した。この粗製物質を熱エタノール（３００ｃｍ３）から再結晶し、標記の化合物（１３．５５ｇ、５２％）を薄灰色の固体として得た。融点１３７℃；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１  ２９１０（ＣＨ），２８７６（ＣＨ），２８５６（ＣＨ），２７９９（ＣＨ），１６５９（Ｃ＝Ｏ），１５９６（ＮＯ２），１５０２（ＮＯ２）；  δＨ  （２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）  ２．１６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．９３（１２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），６．５９−６．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，ＡｒＨ），６．６９−６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．７５，ＡｒＨ），７．０８−７．４７（２Ｈ，ｂｒｄ  ｓ，ＡｒＨ）；  δｃ  （６２．９ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）１７０．３（Ｃ＝Ｏ），１４８．９（ＡｒＣ），１２７．２（ＡｒＣ），１２７．１（ＡｒＣ），１２７．０（ＡｒＣ），１１０．９（ＡｒＣ），１１０．７（ＡｒＣ），４０．７（ＮＣＨ３），２２．９（ＣＨ３）；ｍ／ｚ（ＥＳ）  ２８４．２（１００％，［Ｍ−ＯＡｃ］＋），３２８．１（１５％，［Ｍ＋Ｈ］＋），３５０．１（４１％，［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０４７０】
合成１７
１−（３，７−ビス−ジメチルアミノ−フェノチアジン−１０−イル）−エタノン
【化４５】
0005592261.tif 000062
ヒドラジン一水和物／ピリジンを使用する、ワンポットでの合成。窒素雰囲気下の２５０ｃｍ３の丸底フラスコに、メチルチオニニウム塩化物三水和物（２６．７４ｍｍｏｌ、１０ｇ）およびアセトニトリル（５０ｃｍ３）を加えた。ヒドラジン一水和物（５８．８ｍｍｏｌ、２．９５ｇ）を加え、そしてこの混合物を還流状態まで加熱し、１０分間撹拌した後に２５℃まで冷却した。この黄／緑色の懸濁液に無水酢酸（４２４ｍｍｏｌ、４３．３ｇ）およびピリジン（１２４ｍｍｏｌ、９．７８ｇ）を加えた。この混合物を９０℃で２時間加熱した。次いで冷却した混合物を、撹拌しながら、１０回の等しい部分に分けて氷水（１００ｃｍ３）の中へと慎重に注ぎ込み、沈殿物を得た。この沈殿物を３０分間撹拌した後、これを濾過し、水（３×５０ｃｍ３）で洗浄し、３０分間風乾した。この粗製物質を熱エタノール（１００ｃｍ３）から再結晶し、標記の化合物（４．８７ｇ、５６％）を薄灰色の固体として得た。融点１３７℃；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１  ２９１０（ＣＨ），２８７６（ＣＨ），２８５６（ＣＨ），２７９９（ＣＨ），１６５９（Ｃ＝Ｏ），１５９６（ＮＯ２），１５０２（ＮＯ２）；  δＨ  （２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）２．１６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．９３（１２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），６．５９−６．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，ＡｒＨ），６．６９−６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．７５，ＡｒＨ），７．０８−７．４７（２Ｈ，ｂｒｄ  ｓ，ＡｒＨ）；  δｃ  （６２．９ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）１７０．３（Ｃ＝Ｏ），１４８．９（ＡｒＣ），１２７．２（ＡｒＣ），１２７．１（ＡｒＣ），１２７．０（ＡｒＣ），１１０．９（ＡｒＣ），１１０．７（ＡｒＣ），４０．７（ＮＣＨ３），２２．９（ＣＨ３）；ｍ／ｚ（ＥＳ）  ２８４．２（１００％，［Ｍ−ＯＡｃ］＋），３２８．１（１５％，［Ｍ＋Ｈ］＋），３５０．１（４１％，［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０４７１】
合成１８
１−（３，７−ビス−ジメチルアミノ−フェノチアジン−１０−イル）−エタノン
【化４６】
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ヒドラジン一水和物／Ｈｕｎｉｇ塩基を使用する、ワンポットでの合成。窒素雰囲気下の２５０ｃｍ３の丸底フラスコに、メチルチオニニウム塩化物三水和物（８０．２ｍｍｏｌ、３０ｇ）およびアセトニトリル（１５０ｃｍ３）を加えた。ヒドラジン一水和物（１７６．５ｍｍｏｌ、８．８４ｇ）を加え、そしてこの混合物を還流状態まで加熱し、１０分間撹拌した後、２５℃まで冷却した。この黄／緑色の懸濁液に、無水酢酸（７９４ｍｍｏｌ、８１．２ｇ）およびＨｕｎｉｇ塩基（ジイソプロピルエチルアミン）（２３２ｍｍｏｌ、２９．９７ｇ）を加えた。この混合物を９０℃で２時間加熱した。次いで冷却した混合物を、撹拌しながら、１０回の等しい部分に分けて氷水（４００ｃｍ３）の中へと慎重に注ぎ込み、沈殿物を得た。この沈殿物を３０分間撹拌した後、これを濾過し、水（３×１００ｃｍ３）で洗浄し、３０分間風乾した。この粗製物質を熱エタノール（４００ｃｍ３）から再結晶し、標記の化合物（１７．１５ｇ、６５％）を薄灰色の固体として得た。融点１３７℃；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１  ２９１０（ＣＨ），２８７６（ＣＨ），２８５６（ＣＨ），２７９９（ＣＨ），１６５９（Ｃ＝Ｏ），１５９６（ＮＯ２），１５０２（ＮＯ２）；  δＨ  （２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）２．１６（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），２．９３（１２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），６．５９−６．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，ＡｒＨ），６．６９−６．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ２．７５，ＡｒＨ），７．０８−７．４７（２Ｈ，ｂｒｄ  ｓ，ＡｒＨ）；  δｃ  （６２．９ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）１７０．３（Ｃ＝Ｏ），１４８．９（ＡｒＣ），１２７．２（ＡｒＣ），１２７．１（ＡｒＣ），１２７．０（ＡｒＣ），１１０．９（ＡｒＣ），１１０．７（ＡｒＣ），４０．７（ＮＣＨ３），２２．９（ＣＨ３）；ｍ／ｚ（ＥＳ）２８４．２（１００％，［Ｍ−ＯＡｃ］＋），３２８．１（１５％，［Ｍ＋Ｈ］＋），３５０．１（４１％，［Ｍ＋Ｎａ］＋）。
【０４７２】
合成１９
３，１１−ジニトロ−１０Ｈ−フェノチアジン
【化４７】
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１０Ｈ−フェノチアジン（２０．００ｇ、１００ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１００ｃｍ３）および酢酸（４０ｃｍ３）に亜硝酸ナトリウム（２０．０７ｇ、３００ｍｍｏｌ）を加え、そしてこの混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、さらなる酢酸（４０ｃｍ３）、ジクロロメタン（１００ｃｍ３）および亜硝酸ナトリウム（２０．０７ｇ、３００ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１２０ｃｍ３の酢酸を加えて、この濃厚な反応混合物をほぐそうとした。この混合物を３時間撹拌した。この懸濁液を濾過し、エタノール、水、および最後にエタノール（各々１００ｃｍ３）で洗浄し、紫／褐色の固体を得た。この残渣を熱ＤＭＦ中で撹拌し、放冷した後に、ジニトロ生成物を濾過し、このジニトロ生成物をエタノール（１５０ｃｍ３）で洗浄し、乾燥し、標記の化合物（２４．８８ｇ、８６％）を褐色の固体として得た；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１  ３３３１（ＮＨ），３２９４（ＮＨ），３２２９（ＮＨ），３１０１（ＣＨ），３０６７（ＣＨ），１６０２（ＮＯ２），１５５８（ＮＯ２）；  δＨ  （２５０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ）６．７３−６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ９，ＡｒＨ），７．７８（２Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），７．８９−７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ９，ＡｒＨ）。
【０４７３】
合成２０
１−（３，７−ビス−ジエチルアミノ−フェノチアジン−１０−イル）−エタノン
【化４８】
0005592261.tif 000065
窒素雰囲気下の２５０ｃｍ３の丸底フラスコに、エチルチオニニウム硝酸塩一水和物（７．１３ｍｍｏｌ、３ｇ）およびアセトニトリル（２０ｃｍ３）を加えた。ヒドラジン一水和物（１６．４ｍｍｏｌ、０．８２ｇ）を加え、この混合物を還流状態まで加熱し、１０分間撹拌した後に２５℃まで冷却した。この褐色の溶液に、無水酢酸（１１４ｍｍｏｌ、１１．６５ｇ）を加え、そしてＨｕｎｉｇ塩基（ジイソプロピルエチルアミン）（２１．４ｍｍｏｌ、２．７７ｇ）を加えた。この混合物を９０℃で２時間加熱した。次いで冷却した混合物を、撹拌しながら、１０回の等しい部分に分けて氷水（４０ｃｍ３）の中へと慎重に注ぎ込み、沈殿物を得た。この沈殿物を３０分間撹拌した後、これを濾過し、水（３×２５ｃｍ３）で洗浄し、３０分間風乾した。この粗製物質を熱エタノール（５０ｃｍ３）から再結晶し、標記の化合物（１．７３ｇ、６３％）を薄灰色の固体として得た。δＨ（２５０ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）  ７．０−７．５（２Ｈ，ｂｒｄｓ，ＡｒＨ），６．６４（２Ｈ，ｓ，ＡｒＨ），６．５２（２Ｈ，ｄ，ＡｒＨ），３．３５（８Ｈ，ｑ，７，ＮＣＨ２），２．１８（３Ｈ，ｓ，ＣＨ３），１．１６（１２Ｈ，ｔ，７，ＣＨ３）；  δｃ  （６２．９ＭＨｚ；ＣＤＣｌ３）１２．５（ＣＨ３），２２．９（ＣＨ３），４４．６（ＮＣＨ２），１１０．１（ＡｒＣ），１２７．４（ＡｒＣ），１４６．５（ＡｒＣ），１７０．２（Ｃ＝Ｏ）。
【０４７４】
合成２１
Ｎ，Ｎ，Ｎ’,Ｎ’−テトラエチル−１０Ｈ−フェノチアジン−３，７−ジアミン  ビス（塩化水素）
【化４９】
0005592261.tif 000066
丸底フラスコに、１−（３，７−ビス−ジエチルアミノ−フェノチアジン−１０−イル）−エタノン（０．５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、エタノール（５ｃｍ３）、および塩酸（３７％、１．３ｃｍ３）を加え、この溶液を８０℃で１時間加熱した。室温まで冷却すると、この混合物を濃縮し、標記の化合物（０．５４ｇ、１００％）を薄緑色のガラス状物として得た。δＨ  （２５０ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）７．０７（４Ｈ，ｂｒｄ，ＡｒＨ），６．６５（２Ｈ，ｂｒｄ，ＡｒＨ），３．３５（８Ｈ，ｂｒｄ，ＮＣＨ２），０．９７（１２Ｈ，ｂｒｄ，ＣＨ３）；  δｃ  （６２．９ＭＨｚ；ＣＤ３ＯＤ）１０．８（ＣＨ３），５５．１（ＮＣＨ２），１１６．６（ＡｒＣ），１２０．４（ＡｒＣ），１２１．５（ＡｒＣ），１２３．６（ＡｒＣ），１３２．６（ＡｒＣ），１４４．５（ＡｒＣ）。
【０４７５】
合成２２
Ｎ，Ｎ，Ｎ’,Ｎ’−テトラエチル−１０Ｈ−フェノチアジン−３，７−ジアミン  ビス（臭化水素）
【化５０】
0005592261.tif 000067
丸底フラスコに、１−（３，７−ビス−ジエチルアミノ−フェノチアジン−１０−イル）−エタノン（０．５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、エタノール（５ｃｍ３）、および臭化水素酸（４８％、０．７５ｃｍ３）を加え、この溶液を８０℃で１時間加熱した。室温まで冷却すると、この混合物を濃縮し、標記の化合物（０．６５ｇ、１００％）を淡黄色のガラス状物として得た。δＨ（２５０ＭＨｚ；Ｄ２Ｏ）  ７．０５（４Ｈ，ｂｒｄ，ＡｒＨ），６．７９（２Ｈ，ｂｒｄ  ｄ，ＡｒＨ），３．４３（８Ｈ，ｂｒｄ，ＮＣＨ２），１．０５（１２Ｈ，ｂｒｄ  ｔ，ＣＨ３）；  δｃ  （６２．９ＭＨｚ；Ｄ２Ｏ）１２．３（ＣＨ３），５６．２（ＮＣＨ２），１１７．９（ＡｒＣ），１２１．４（ＡｒＣ），１２２．４（ＡｒＣ），１２４．５（ＡｒＣ），１３３．５（ＡｒＣ），１４５．１（ＡｒＣ）。
【０４７６】
合成２３
Ｎ，Ｎ，Ｎ’,Ｎ’−テトラメチル−１０Ｈ−フェノチアジン−３，７−ジアミン  ビス（塩化水素）
【化５１】
0005592261.tif 000068
丸底フラスコに、１−（３，７−ビス−ジメチルアミノ−フェノチアジン−１０−イル）−エタノン（１ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、エタノール（１０ｃｍ３）、および塩酸（３７％、３ｃｍ３）を加え、この溶液を８０℃で１時間加熱した。室温まで冷却すると、一定の濁った溶液が得られるまで、撹拌しながらジエチルエーテル加えた。しばらく後に、沈殿物が生成し、この沈殿を濾過し、ジエチルエーテル（１０ｃｍ３）で洗浄し、標記の化合物（０．９８ｇ、９０％）を薄緑色の固体として得た。融点（分解）  ２３０℃；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１  ３５００−３２２９（ＮＨ），３０６１（ＣＨ），３０２１（ＣＨ），２９４８（ＣＨ），２８７９（ＣＨ），２６７９（ＣＨ），２６０１（ＣＨ），１６０４（ＣＨ），１４８３（ＣＨ），１３１８（ＣＨ）；  δＨ  （２５０ＭＨｚ；Ｄ２Ｏ）３．１８（１２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），６．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．５，ＡｒＨ），７．１６（４Ｈ，ｂｒｄ  ｓ，ＡｒＨ）；  δｃ  （６２．９ＭＨｚ；Ｄ２Ｏ）１４４．３（ＡｒＣ），１３８．９（ＡｒＣ），１２２．４（ＡｒＣ），１２０．８（ＡｒＣ），１２０．７（ＡｒＣ），１１７．６（ＡｒＣ），４８．９（ＮＣＨ３）；ｍ／ｚ（ＥＳ）  ２８６．１（１００％，［Ｍ−Ｈ，２Ｃｌ］＋），２８５．１（４０％），２８４．１（４１％，［Ｍ−３Ｈ，２Ｃｌ］＋）。
【０４７７】
合成２４
Ｎ，Ｎ，Ｎ’,Ｎ’−テトラメチル−１０Ｈ−フェノチアジン−３，７−ジアミン  ビス（臭化水素）
【化５２】
0005592261.tif 000069
丸底フラスコに、１−（３，７−ビス−ジメチルアミノ−フェノチアジン−１０−イル）−エタノン（１ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、エタノール（１０ｃｍ３）、および臭化水素酸（４８％、４ｃｍ３）を加え、この溶液を８０℃で１時間加熱した。室温まで冷却すると、沈殿物が生成し、この沈殿を濾過し、ジエチルエーテル（１０ｃｍ３）で洗浄し、生成物（１．２２ｇ、８９％）を薄からし色の固体として得た。融点（分解）  ２３０℃；νｍａｘ（ＫＢｒ）／ｃｍ−１  ３５００−３２２９（ＮＨ），３０６１（ＣＨ），３０２１（ＣＨ），２９４８（ＣＨ），２８７９（ＣＨ），２６７９（ＣＨ），２６０１（ＣＨ），１６０４（ＣＨ），１４８３（ＣＨ），１３１８（ＣＨ）；  δＨ  （２５０ＭＨｚ；Ｄ２Ｏ）３．１８（１２Ｈ，ｓ，ＮＣＨ３），６．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ  ８．７５，ＡｒＨ），７．１５（４Ｈ、ｓ，ＡｒＨ）；  δｃ  （６２．９ＭＨｚ；Ｄ２Ｏ）１４４．３（ＡｒＣ），１３８．９（ＡｒＣ），１２２．４（ＡｒＣ），１２０．８（ＡｒＣ），１２０．７（ＡｒＣ），１１７．６（ＡｒＣ），４８．９（ＮＣＨ３）。
【０４７８】
合成２５
Ｎ，Ｎ，Ｎ’,Ｎ’−テトラエチル−１０Ｈ−フェノチアジン−３，７−ジアミン  ビス（臭化水素）
【化５３】
0005592261.tif 000070
丸底フラスコに、１−（３，７−ビス−ジエチルアミノ−フェノチアジン−１０−イル）−エタノン（１．０ｇ、２．６０ｍｍｏｌ）、メタノール（１０ｃｍ３）、および臭化水素酸（４８％、２．９４ｃｍ３）を加え、この溶液を８０℃で１時間加熱した。５℃まで冷却すると、この混合物にジエチルエーテルを加え、濁った溶液を得た。この溶液を３０分間撹拌し、標記の化合物（０．８３ｇ、６３％）を淡黄色固体として得た。δＨ（２５０ＭＨｚ；Ｄ２Ｏ）７．０５（４Ｈ，ｂｒｄ，ＡｒＨ），６．７９（２Ｈ，ｂｒｄ  ｄ，ＡｒＨ），３．４３（８Ｈ，ｂｒｄ，ＮＣＨ２），１．０５（１２Ｈ，ｂｒｄ  ｔ，ＣＨ３）；  δｃ  （６２．９ＭＨｚ；Ｄ２Ｏ）１２．３（ＣＨ３），５６．２（ＮＣＨ２），１１７．９（ＡｒＣ），１２１．４（ＡｒＣ），１２２．４（ＡｒＣ），１２４．５（ＡｒＣ），１３３．５（ＡｒＣ），１４５．１（ＡｒＣ）。
【０４７９】
（実施例１０  −  他の認知またはＣＮＳ障害）
酸化型されたまたは還元型のＤＡＰＴＺ化合物を利用する本発明の治療、予防、診断または予後の方法は、いずれの態様においても、以下の疾患のうちのいずれか１以上に適用されてもよい。
【０４８０】
【表１６】
0005592261.tif 000071
【０４８１】
【表１７】
0005592261.tif 000072
【０４８２】
【表１８】
0005592261.tif 000073
【０４８３】
実施例１０についての参考文献
Ａｂｒａｈａｍｓｏｎ，Ｍ．，  Ｊｏｎｓｄｏｔｔｉｒ，Ｓ．，  Ｏｌａｆｓｓｏｎ，Ｉ．およびＧｒｕｂｂ，Ａ．  （１９９２）  Ｈｅｒｅｄｉｔａｒｙ  ｃｙｓｔａｔｉｎ  Ｃ  ａｍｙｌｏｉｄ  ａｎｇｉｏｐａｔｈｙ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｄｉｓｅａｓｅ−ｃａｕｓｉｎｇ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｄｉａｇｎｏｓｉｓ  ｂｙ  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ｃｈａｉｎ  ｒｅａｃｔｉｏｎ  ｂａｓｅｄ  ａｎａｌｙｓｉｓ．  Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ８９、３７７−３８０。
Ｃｚｅｃｈ，Ｃ，  Ｔｒｅｍｐ，Ｇ．およびＰｒａｄｉｅｒ，Ｌ．  （２０００）  Ｐｒｅｓｅｎｉｌｉｎｓ  ａｎｄ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：  ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃ  ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ．  Ｐｒｏｇｒｅｓｓ  ｉｎ  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ６０、３６３−３８４。
Ｄａｖｉｓ，Ｒ．Ｌ．，  Ｓｈｒｉｍｐｔｏｎ，Ａ．Ｅ．，  Ｈｏｌｏｈａｎ，Ｐ．Ｄ．，  Ｂｒａｄｓｈａｗ，Ｃ，  Ｆｅｉｇｌｉｎ，Ｄ．，  Ｃｏｌｌｉｎｓ，Ｇ．Ｈ．，  Ｓｏｎｄｅｒｅｇｇｅｒ，Ｐ．，  Ｋｉｎｔｅｒ，Ｊ．，  Ｂｅｃｋｅｒ，Ｌ．Ｍ．，  Ｌａｃｂａｗａｎ，Ｆ．，  Ｋｒａｓｎｅｗｉｃｈ，Ｄ．，  Ｍｕｅｎｋｅ，Ｍ．，  Ｌａｗｒｅｎｃｅ，Ｄ．Ａ．，  Ｙｅｒｂｙ，Ｍ．Ｓ．，  Ｓｈａｗ，Ｃ−Ｍ．，  Ｇｏｏｐｔｕ，Ｂ．，  Ｅｌｌｉｏｔｔ，Ｐ．Ｒ．，  Ｆｉｎｃｈ，Ｊ．Ｔ．，  Ｃａｒｒｅｌｌ，Ｒ．Ｗ．およびＬｏｍａｓ，Ｄ．Ａ．  （１９９９）  Ｆａｍｉｌｉａｌ  ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｃａｕｓｅｄ  ｂｙ  ｐｏｌｙｍｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｕｔａｎｔ  ｎｅｕｒｏｓｅｒｐｉｎ．  Ｎａｔｕｒｅ  ４０１、３７６−３７９。
ＤｉＦｉｇｌｉａ，Ｍ．，  Ｓａｐｐ，Ｅ．，  Ｃｈａｓｅ，Ｋ．Ｏ．，  Ｄａｖｉｅｓ，Ｓ．Ｗ．，  Ｂａｔｅｓ，Ｇ．Ｐ．，  Ｖｏｎｓａｔｔｅｌ，Ｊ．Ｐ．およびＡｒｏｎｉｎ，Ｎ．  （１９９７）  Ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｈｕｎｔｉｎｇｔｉｎ  ｉｎ  ｎｅｕｒｏｎａｌ  ｉｎｔｒａｎｕｃｌｅａｒ  ｉｎｃｌｕｓｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｄｙｓｔｒｏｐｈｉｃ  ｎｅｕｒｉｔｅｓ  ｉｎ  ｂｒａｉｎ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７７、１９９０−１９９３。
Ｇａｓｓｅｔ，Ｍ．，  Ｂｌａｄｗｉｎ，Ｍ．Ａ．，  Ｌｌｏｙｄ，Ｄ．Ｈ．，  ａｂｒｉｅｌ，Ｊ．−Ｍ．，  Ｈｏｌｔｚｍａｎ，Ｄ．Ｍ．，  Ｃｏｈｅｎ，Ｆ．Ｅ．，  Ｆｌｅｔｔｅｒｉｃｋ，Ｒ．およびＰｒｕｓｉｎｅｒ，Ｓ．Ｂ．  （１９９２）  Ｐｒｅｄｉｃｔｅｄ  ａ−ｈｅｌｉｃａｌ  ｒｅｇｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｒｉｏｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｗｈｅｎ  ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｄ  ａｓ  ｐｅｐｔｉｄｅｓ  ｆｏｒｍ  ａｍｙｌｏｉｄ．    Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＵＳＡ  ８９、１０９４０−１０９４４。
Ｇｌｅｎｎｅｒ，Ｇ．Ｇ．およびＷｏｎｇ，Ｃ．Ｗ．  （１９８４）  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ：  ｉｎｉｔｉａｌ  ｒｅｐｏｒｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ．  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  １２０、８８５−８９０。
Ｇｏａｔｅ，Ａ．，  Ｃｈａｒｔｉｅｒ−Ｈａｒｌｉｎ，Ｍ．−Ｃ．，  Ｍｕｌｌａｎ，Ｍ．，  Ｂｒｏｗｎ，Ｊ．，  Ｃｒａｗｆｏｒｄ，Ｆ．，  Ｆｉｄａｎｉ，Ｌ．，  Ｇｉｕｆｆｒａ，Ｌ．，  Ｈａｙｎｅｓ，Ａ．，  Ｉｒｖｉｎｇ，Ｎ．，  Ｊａｍｅｓ，Ｌ．，  Ｍａｎｔ，Ｒ．，  Ｎｅｗｔｏｎ，Ｐ．，  Ｒｏｏｋｅ，Ｋ．，  Ｒｏｑｕｅｓ，Ｐ．，  Ｔａｌｂｏｔ，Ｃ，  Ｐｅｒｉｃａｋ−Ｖａｎｃｅ，Ｍ．，  Ｒｏｓｅｓ，Ａ．，  Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ，Ｒ．，  Ｒｏｓｓｏｒ，Ｍ．，  Ｏｗｅｎ，Ｍ．およびＨａｒｄｙ，Ｊ．  （１９９１）  Ｓｅｇｒｅｇａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｍｉｓｓｅｎｓｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａｍｙｌｏｉｄ  ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｇｅｎｅ  ｗｉｔｈ  ｆａｍｉｌｉａｌ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ｎａｔｕｒｅ  ３４９、７０４−７０６。
Ｈｕｔｔｏｎ，Ｍ．，  Ｌｅｎｄｏｎ，Ｃ，  Ｒｉｚｚｕ，Ｐ．，  Ｂａｋｅｒ，Ｍ．，  Ｆｒｏｅｌｉｃｈ，Ｓ．，  Ｈｏｕｌｄｅｎ，Ｈ．，  Ｐｉｃｋｅｒｉｎｇ−Ｂｒｏｗｎ，Ｓ．，  Ｃｈａｋｒａｖｅｒｔｙ，Ｓ．，  Ｉｓａａｃｓ，Ａ．，  Ｇｒｏｖｅｒ，Ａ．，  Ｈａｃｋｅｔｔ，Ｊ．，  Ａｄａｍｓｏｎ，Ｊ．，  Ｌｉｎｃｏｌｎ，Ｓ．，  Ｄｉｃｋｓｏｎ，Ｄ．，  Ｄａｖｉｅｓ，Ｐ．，  Ｐｅｔｅｒｓｅｎ，Ｒ．Ｃ，  Ｓｔｅｖｅｎｓ，Ｍ．，  ｄｅ  Ｇｒａａｆ，Ｅ．，  Ｗａｕｔｅｒｓ，Ｅ．，  ｖａｎ  Ｂａｒｅｎ，Ｊ．，  Ｈｉｌｌｅｂｒａｎｄ，Ｍ．，  Ｊｏｏｓｓｅ，Ｍ．，  Ｋｗｏｎ，Ｊ．Ｍ．，  Ｎｏｗｏｔｎｙ，Ｐ．，  Ｃｈｅ，  Ｌ．Ｋ．，  Ｎｏｒｔｏｎ，Ｊ．，  Ｍｏｒｒｉｓ，Ｊ．Ｃ，  Ｒｅｅｄ，Ｌ．Ａ．，  Ｔｒｏｊａｎｏｗｓｋｉ，Ｊ．Ｑ．，  Ｂａｓｕｎ，Ｈ．，  Ｌａｎｎｆｅｌｔ，Ｌ．，  Ｎｅｙｓｔａｔ，Ｍ．，  Ｆａｈｎ，Ｓ．，  Ｄａｒｋ，Ｆ．，  Ｔａｎｎｅｎｂｅｒｇ，Ｔ．，  Ｄｏｄｄ，Ｐ．Ｒ．，  Ｈａｙｗａｒｄ，Ｎ．，  Ｋｗｏｋ，Ｊ．Ｂ．Ｊ．，  Ｓｃｈｏｆｉｅｌｄ，Ｐ．Ｒ．，  Ａｎｄｒｅａｄｉｓ，Ａ．，  Ｓｎｏｗｄｅｎ，Ｊ．，  Ｃｒａｕｆｕｒｄ，Ｄ．，  Ｎｅａｒｙ，Ｄ．，  Ｏｗｅｎ，Ｆ．，  Ｏｏｓｔｒａ，Ｂ．Ａ．，  Ｈａｒｄｙ，Ｊ．，  Ｇｏａｔｅ，Ａ．，  ｖａｎ  Ｓｗｉｅｔｅｎ，Ｊ．，  Ｍａｎｎ，Ｄ．，  Ｌｙｎｃｈ，Ｔ．およびＨｅｕｔｉｎｋ，Ｐ．  （１９９８）  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｉｓｓｅｎｓｅ  ａｎｄ  ５’−  ｓｐｌｉｃｅ−ｓｉｔｅ  ｍｕｔａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｔａｕ  ｗｉｔｈ  ｔｈｅ  ｉｎｈｅｒｉｔｅｄ  ｄｅｍｅｎｔｉａ  ＦＴＤＰ−１７．  Ｎａｔｕｒｅ  ３９３、７０２−７０５。
Ｐａｕｌｓｏｎ，Ｈ．Ｌ  （１９９９）  Ｈｕｍａｎ  ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ’９９：  ｔｒｉｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｒｅｐｅａｔｓ．  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｕｍａｎ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ６４、３３９−３４５。
Ｐｏｌｙｍｅｒｏｐｏｕｌｏｓ，Ｍ．Ｈ．，  Ｌａｖｅｄａｎ，Ｃ，  Ｌｅｒｏｙ，Ｅ．，  Ｉｄｅ，Ｓ．Ｅ．，  Ｄｅｈｅｊｉａ，Ａ．，  Ｄｕｔｒａ，Ａ．，  Ｐｉｋｅ，Ｂ．，  Ｒｏｏｔ，Ｈ．，  Ｒｕｂｅｎｓｔｅｉｎ，Ｊ．，  Ｂｏｙｅｒ，Ｒ．，  Ｓｔｅｎｒｏｏｓ，Ｅ．Ｓ．，  Ｃｈａｎｄｒａｓｅｋｈａｒａｐｐａ，Ｓ．，  Ａｔｈａｎａｓｓｉａｄｏｕ，Ａ．，  Ｐａｐａｅｔｒｏｐｏｕｌｏｓ，Ｔ．，  Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ｗ．Ｇ．，  Ｌａｚｚａｒｉｎｉ，Ａ．Ｍ．，  Ｄｕｖｏｉｓｉｎ，Ｒ．Ｃ．，  Ｄｉ  Ｉｏｒｉｏ，Ｇ．，  Ｇｏｌｂｅ，Ｌ．Ｉ．およびＮｕｓｓｂａｕｍ，Ｒ．Ｌ．  （１９９７）  Ｍｕｔａｔｉｏｎ  ｉｎ  ｔｈｅ  ａ−ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ  ｇｅｎｅ  ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄ  ｉｎ  ｆａｍｉｌｉｅｓ  ｗｉｔｈ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２７６、２０４５−２０４７。
Ｐｒｕｓｉｎｅｒ，Ｓ．Ｂ．，  Ｓｃｏｔｔ，Ｍ．Ｒ．，  ＤｅＡｒｍｏｎｄ，Ｓ．Ｊ．およびＣｏｈｅｎ，Ｆ．Ｅ．  （１９９８）  Ｐｒｉｏｎ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｂｉｏｌｏｇｙ．  Ｃｅｌｌ  ９３，３３７−３４８。
Ｓｈｉｂａｔａ，Ｎ．，  Ｈｉｒａｎｏ，Ａ．，  Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｍ．，  Ｓｉｄｄｉｑｕｅ，Ｔ．，  Ｄｅｎｇ，Ｈ．Ｘ．，  Ｈｕｎｇ，Ｗ．Ｙ．，  Ｋａｔｏ，Ｔ．およびＡｓａｙａｍａ，Ｋ．  （１９９６）  Ｉｎｔｅｎｓｅ  ｓｕｐｅｒｏｘｉｄｅ  ｄｉｓｍｕｔａｓｅ−１  ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ  ｉｎ  ｉｎｔｒａｃｙｔｏｐｌａｓｍｉｃ  ｈｙａｌｉｎｅ  ｉｎｃｌｕｓｉｏｎｓ  ｏｆ  ｆａｍｉｌｉａｌ  ａｍｙｏｔｒｏｐｈｉｃ  ｌａｔｅｒａｌ  ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｗｉｔｈ  ｐｏｓｔｅｒｉｏｒ  ｃｏｌｕｍｎ  ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ．  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ５５、４８１−４９０。
Ｓｐｉｌｌａｎｔｉｎｉ，Ｍ．Ｇ．，  Ｃｒｏｗｔｈｅｒ，Ｒ．Ａ．，  Ｊａｋｅｓ，Ｒ．，  Ｈａｓｅｇａｗａ，Ｍ．およびＧｏｅｄｅｒｔ，  Ｍ．  （１９９８）  ａ−  Ｓｙｎｕｃｌｅｉｎ  ｉｎ  ｆｉｌａｍｅｎｔｏｕｓ  ｉｎｃｌｕｓｉｏｎｓ  ｏｆ  Ｌｅｗｙ  ｂｏｄｉｅｓ  ｆｒｏｍ  Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ａｎｄ  ｄｅｍｅｎｔｉａ  ｗｉｔｈ  Ｌｅｗｙ  ｂｏｄｉｅｓ．  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ＵＳＡ  ９５，６４６９−６４７３。
Ｗｉｓｃｈｉｋ，Ｃ．Ｍ．，  Ｎｏｖａｋ，Ｍ．，  Ｔｈφｇｅｒｓｅｎ，Ｈ．Ｃ，  Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｐ．Ｃ．，  Ｒｕｎｓｗｉｃｋ，Ｍ．Ｊ．，  Ｊａｋｅｓ，Ｒ．，  Ｗａｌｋｅｒ，Ｊ．Ｅ．，  Ｍｉｌｓｔｅｉｎ，Ｃ，Ｍ．，Ｒ．およびＫｌｕｇ，Ａ．  （１９８８）  Ｉｓｏｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｆｒａｇｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔａｕ  ｄｅｒｉｖｅｄ  ｆｒｏｍ  ｔｈｅ  ｃｏｒｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｐａｉｒｅｄ  ｈｅｌｉｃａｌ  ｆｉｌａｍｅｎｔ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＵＳＡ  ８５、４５０６−４５１０。
【０４８４】
（実施例１１  −  標準溶解試験）
標題：ＤＡＰＴＺ含有カプセル剤についての人工腸液溶解
実施者：エンキャップ・ドラッグ・デリバリー（Ｅｎｃａｐ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ）（英国、スコットランド、ＥＨ５３  ０ＴＨ、ウェストロージアン、リビングストン、オークバンク  パーク  ウェイ、ユニット  ４、５および６）。
【０４８５】
１．目的
この方法は、溶解媒体として米国薬局方（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｕｓｐ．ｏｒｇ）に記載されるような人工腸液（ＳＩＦ）に対する、ＤＡＰＴＺを含有する投薬量単位の経時的な％溶解の判定のためのデータを提供するための溶解試験方法としての使用に適している。
【０４８６】
この方法を、ゲルシレ（Ｇｅｌｕｃｉｒｅ）  ４４／１４の中で処方された３０ｍｇ、６０ｍｇおよび１００ｍｇのＭＴＣカプセル剤を用いて例を示し、そしてこの方法は、標準的な米国薬局方＜７１１＞溶解、装置２（パドルおよびシンカー（ｓｉｎｋｅｒ））を用いる。以下の関連する箇所では、このＭＴＣは、適切な充填量の代替のＤＡＰＴＺ化合物によって置き換えることができる。
【０４８７】
２．方法の条件
２．１．試薬
水  −  研究用等級または同等品
オルトリン酸二水素カリウム  −  研究用等級または同等品
水酸化ナトリウム  −  研究用等級または同等品
パンクレアチン  −米国薬局方等級
塩酸  −  研究用等級または同等品。
【０４８８】
２．２．安全性
試薬は刺激性である可能性があり、そして有害である可能性がある。
【０４８９】
２．３．溶解条件
溶解装置
装置  −  ＵＳＰ＜７１１＞溶解、装置２（パドルおよびシンカー）
試料  −  シンカーの中に置いた１カプセル剤
回転速度  −  ７５ｒｐｍ
温度  −  ３７℃±０．５℃
溶解媒体  −  １０００ｍｌ人工腸液
サンプリング時間  −  １５、３０、４５、６０分
試験継続時間  −  ６０分
試料サイズ  −  ５ｍｌ（置き換えない）（濾過しないこと）
ＵＶ分光光度計条件
測定波長  −  ６６５ｎｍ
基準  −  希ＳＩＦ
光路長  −  １０ｍｍ
バンド幅  −  ２．０ｎｍ。
【０４９０】
２．４．人工腸液（ＳＩＦ）の調製
必要な各リットルに対して、６．８ｇのオルトリン酸二水素カリウムを２５０ｍｌの水に溶解し、混合し、そして７７ｍｌの０．２Ｎ水酸化ナトリウムおよび５００ｍｌの水を加える。１０．０ｇのパンクレアチン混合物、ＵＳＰを加え、得られた溶液を０．２Ｎ水酸化ナトリウムまたは０．２Ｎ塩酸のいずれかを用いてｐＨ  ６．８±０．１に調製する。水で１０００ｍｌまで希釈する。この溶液は、毎日新しく調製しなければならない。
【０４９１】
２．５．標準溶液（二重に調製する）
およそ１００ｍｇのＭＴＣを１００ｍｌのメスフラスコの中へ正確に秤量する。１５分間の超音波処理を用いて８０ｍｌの５０／５０エタノール水に溶解し、次いで５０／５０エタノール／水を用いて体積を合わせ、よく混合する（１０００μｇ／ｍｌ）。この溶液５．０ｍｌを１００ｍｌメスフラスコに移し、このフラスコをＳＩＦで体積まで合わせ、よく混合する（５０μｇ／ｍｌ）。この溶液４．０ｍｌを１００ｍｌのメスフラスコに移し、このフラスコを水で体積を合わせ、よく混合する（２．０μｇ／ｍｌ）。これが標準溶液である。
【０４９２】
２．６．溶解手順
１０００ｍｌの人工腸液を、６つの溶解容器の各々に加える。正しい回転速度でパドルを挿入し、３７℃±０．５℃へと平衡に至らせる。６つの個々のカプセル剤をステンレス鋼シンカーの中へ入れ、時間を記入した各容器へ１つ加える。特定された時間の各々で、５ｍｌの試料を抜き取る。
【０４９３】
２．７．バックグラウンド基準の調製
４．０ｍｌのＳＩＦを１００ｍｌのメスフラスコに移し、水で体積を合わせ、よく混合する。この溶液は、ＵＶ分光光度計の中のバックグラウンド基準として使用されることになる。
【０４９４】
２．８  試料調製
３０ｍｇカプセル剤に対して、この溶液３．０ｍｌを５０ｍｌのメスフラスコに移し、水で体積を合わせ、よく混合する（１．８μｇ／ｍｌ）。６０ｍｇカプセル剤に対して、この溶液３．０ｍｌを１００ｍｌのメスフラスコに移し、水で体積を合わせ、よく混合する（１．８μｇ／ｍｌ）。１００ｍｇカプセル剤に対して、この溶液１ｍｌを５０ｍｌのメスフラスコに移し、水で体積を合わせ、よく混合する（２．０μｇ／ｍｌ）。これらは試料溶液である。
【０４９５】
２．９．手順
上記標準溶液および試料溶液を、すでに電源が入っていて作動温度まで加温されたＵＶ分光光度計で測定する。
【０４９６】
２．１０  標準の検証
２つの標準溶液の平均応答ファクターを検証する。標準２は、標準１の９８〜１０２％として検証される必要がある。
【０４９７】
２．１１  計算
すべての計算を小数点以下２桁まで行う。適切な式：
１００ｍｇカプセル剤についての％放出＝Ａｓａｍ／Ａｓｔｄ×Ｗｓｔｄ／（１００ｍｇ）×Ｐ×１００
６０ｍｇカプセル剤についての％放出＝Ａｓａｍ／Ａｓｔｄ×Ｗｓｔｄ／（６０ｍｇ）×２／３×Ｐ×１００
３０ｍｇカプセル剤についての％放出＝Ａｓａｍ／Ａｓｔｄ×Ｗｓｔｄ／（３０ｍｇ）×１／３×Ｐ×１００
を使用して、基準である標準に対する、各試料のＭＴＣ％放出を決定する。
【０４９８】
Ａｓａｍは、６６５ｎｍでの個々の試料についてのＭＴＣ吸光度である。Ａｓｔｄは、６６５ｎｍでの２つの標準の平均のＭＴＣ吸光度である。Ｗｓｔｄは、使用するＭＴＣ標準の平均重量（ｍｇ）である。Ｐは、使用する基準である標準の、小数としての純度である（例えば０．９９９）。（入力された物質が標準として使用される場合は、１の補正ファクターがＰに対して適用される）。
【０４９９】
１つのグラフ上にＭＴＣ％放出を溶解時間に対してプロットする。その際、個々の容器は、別々にプロットすること。
【０５００】
１つのグラフ上に、すべての６つの容器にわたる平均ＭＴＣ％放出を溶解時間に対してプロットする。
【０５０１】
従って、一般に以下の式を使用することができる。
ｘ  ｍｇカプセル剤に対する％放出＝Ａｓａｍ／Ａｓｔｄ×Ｗｓｔｄ／（ｘ）×ｄ×Ｐ×１００
当業者なら、「ｄ」は、上記の工程２．８でのような試料調製での希釈についての必要な場合の補正であるということは分かるであろう。
【０５０２】
２．１２  人工胃液（ＳＧＦ）についての標準的な試験
この標準的な試験は、ＳＩＦの代わりにＳＧＦを使用することを除いて、上記のとおりに行う。ＳＧＦは、以下のように、米国薬局方２９に従って調製する。
胃液、人工、ＴＳ−  ２．０ｇの塩化ナトリウム、およびタンパク質１ｍｇあたり８００〜２５００単位の活性を有するブタの胃粘膜由来の精製ペプシン３．２ｇを７．０ｍＬの塩酸および１０００ｍＬにするために十分な水に溶解する。［ペプシン活性は、Ｆｏｏｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏｄｅｘ  ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ  ｕｎｄｅｒ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｔｅｓｔｓ  ａｎｄ  Ａｓｓａｙｓに記載されている］。この試験溶液は約１．２のｐＨを有する。
【０５０３】
（実施例１２  −  アルツハイマー病の進行および治療についての定量的モデル）
アルツハイマー病の根底にある化学プロセスは、タウタンパク質の凝集および切断である。この実施例では、疾患の進行および治療の効果を記述するため、およびその経路の異なる部分を標的にする治療の有効性を比較するために、本発明者らは、タウ反応経路の動力学モデルを使用する。
【０５０４】
１．平衡モデルの定式化
図３７Ａは、より大きい凝集体を形成するための、切断されたタウタンパク質の凝集体へのタウタンパク質の結合、およびそれに続くタウタンパク質の切断を示す。細胞内では、この反応は、新しいタウタンパク質の創出のためおよび凝集体のクリアランスのための経路とともに、より大きい経路の中に埋め込まれている。
【０５０５】
図３７Ｂは自然のモデルを示す。ここで、Ｓは、可溶性のタウタンパク質の量を表し、Ａは凝集した切断されたタウの量を表す。動力学モデルを生成するためには、速度を特定する必要がある。タウの凝集速度はＳの利用可能性およびＡの利用可能性の両方とともに増加するということが公知である［Ｗｉｓｃｈｉｋ，Ｃ．Ｍ．，  Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｐ．Ｃ．，  Ｌａｉ，Ｒ．Ｙ．Ｋ．，  Ｒｏｔｈ，Ｍ．およびＨａｒｒｉｎｇｔｏｎ，Ｃ．Ｒ．  （１９９６）  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ−ｌｉｋｅ  ｔａｕ  ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｉｎｅｓ．Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＵＳＡ  ９３、１１２１３−１１２１８］。Ｓの創出に関与するフィードバック機構が存在し、従ってＳの生成速度はＳの量に依存すると仮定することは自然である［Ｌａｉ，Ｒ．Ｙ．Ｋ．，  Ｇｅｒｔｚ，Ｈ．−Ｊ．，  Ｗｉｓｃｈｉｋ，Ｄ．Ｊ．，  Ｘｕｅｒｅｂ，Ｊ．Ｈ．，  Ｍｕｋａｅｔｏｖａ−Ｌａｄｉｎｓｋａ，Ｅ．Ｂ．，  Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ，Ｃ．Ｒ．，  Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｐ．Ｃ，  Ｍｅｎａ，Ｒ．，  Ｐａｙｋｅｌ，Ｅ．Ｓ．，  Ｂｒａｙｎｅ，Ｃ．，  Ｈｕｐｐｅｒｔ，Ｆ．Ａ．，  Ｒｏｔｈ，Ｍ．およびＷｉｓｃｈｉｋ，Ｃ．Ｍ．  （１９９５）  Ｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ  ｔａｕ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｓ  ａ  ＰＨＦ−ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ  ａｔ  ｅａｒｌｙ  ｓｔａｇｅ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｇｉｎｇ  １６、４３３−４４５］。示された他の経路に対して、本発明者らは、反応の速度は試薬の量に比例するという標準的な速度論的仮定を置くこととする。
【０５０６】
これにより、図３７Ｃに示される動力学モデルが与えられる。この概念によって、本発明者らは、例えば、Ｓ（ｔ）が時間ｔにおける可溶性のタウタンパク質の量であれば、
【数２】
0005592261.tif 000074
であることを意味する。
【０５０７】
疾患の進行の時間の尺度および反応速度論の時間の尺度
このモデルの非常に重要な態様は、アルツハイマー病が進行する時間の尺度、およびそれと式１のような式が作用する時間の尺度との関係である。この速度式の動力学が数時間または数日にわたって起こり、そして疾患の進行は、ｋＡ０のようなパラメータの数年という時間の尺度にわたる緩慢な変化に起因するというのが本発明者らの立場である。反対の立場はＷｉｓｃｈｉｋら（１９９５）がとり、つまり、反応速度論の時間の尺度は数年にわたって測定され、そして疾患の進行は、その反応速度論によってモデル化されるＡ（ｔ）の徐々の増加を反映するという立場である。
【０５０８】
時間の尺度の分離についての２片の主なエビデンスがある。第１に、可溶性のタウが固体相の切断されたタウとともにインキュベーションされるインビトロ実験［国際公開第９６／３０７６６号パンフレット］は、この可溶性のタウのほとんどはおよそ数時間以内に結合してしまうということを示す。第２の一片のエビデンスは、ヒトの切断されたタウタンパク質を発現する遺伝子導入マウスについてのインビボ実験［国際公開第０２／０５９１５０号パンフレット］に由来する。これらのマウスは、認知試験および神経病理学的検査の両方によって測定すると、数ヶ月の期間にわたってアルツハイマー病というタウ病理をゆっくりと発症する［Ｚａｂｋｅ，Ｃ．，  Ｄｉｅｔｚｅ，Ｓ．，  Ｓｔａｍｅｒ，Ｋ．，  Ｒｉｃｋａｒｄ，Ｊ．Ｅ．，  Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ，Ｃ．Ｒ．，  Ｔｈｅｕｒｉｎｇ，Ｆ．，  Ｓｅｎｇ，Ｋ．Ｍ．およびＷｉｓｃｈｉｋ，Ｃ．Ｗ．  （２００８）  Ｅａｒｌｙ  ａｎｄ  ａｄｖａｎｃｅｄ  ｓｔａｇｅｓ  ｏｆ  ｔａｕ  ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ  Ｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌｓ．Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ、シカゴ、２００８年７月２６−３１日、Ｐ１−０５４］。１７日間にわたるＭＴＣの毎日の経口用量で処置すると、このアルツハイマー病の病理は減少した［Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ，Ｃ，  Ｒｉｃｋａｒｄ，Ｊ．Ｅ．，  Ｈｏｒｓｌｅｙ，Ｄ．，  Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ，Ｋ．Ａ．，  Ｈｉｎｄｌｅｙ，Ｋ．Ｐ．，  Ｒｉｅｄｅｌ，Ｇ．，  Ｔｈｅｕｒｉｎｇ，Ｆ．，  Ｓｅｎｇ，Ｋ．Ｍ．およびＷｉｓｃｈｉｋ，Ｃ．Ｍ．  （２００８）  Ｍｅｔｈｙｌｔｈｉｏｎｉｎｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ  （ＭＴＣ）  ａｃｔｓ  ａｓ  ａ  ｔａｕ  ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  （ＴＡＩ）  ｉｎ  ａ  ｃｅｌｌｕｌａｒ  ｍｏｄｅｌ  ａｎｄ  ｒｅｖｅｒｓｅｓ  ｔａｕ  ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｍｉｃｅ  ｍｏｄｅｌｓ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  Ｄｉｓｅａｓｅ、シカゴ、２００８年７月２６−３１日、Ｏ１−０６−０４］。それゆえ、反応速度論の時間の尺度は数日のオーダーであるが、当該疾患の進行の時間の尺度は、数ヶ月においてこれらのマウスについて測定したところ、はるかに長い。
【０５０９】
それゆえ、本発明者らの数学的技法は、こうである必要がある：本発明者らは、いずれの患者も、その患者がどのくらい長くその疾患を有しているかに依存する速度定数、つまりｋＡ０（ａ）などを有する（式中、ａは、発症からの年数である）と仮定し、かつ本発明者らは、ＳおよびＡの得られたレベルはこの動的系の平衡値であると仮定する。具体的に言えば、式１のこの変更された式のような式：
【数３】
0005592261.tif 000075
を解くことが必要である。
【０５１０】
本発明者らはｔを省いた。なせなら、本発明者らは、この系の動力学には関心はなく、平衡挙動のみに関心があるからである。本発明者らは、上記速度定数の値に対する依存性を強調するために、Ｓ（ａ）などと記述することもあるであろう。
【０５１１】
新しい凝集体の創出の説明
凝集反応（図３７Ａ）は、１つの凝集体分子から始まり、そして１つの凝集体分子で終わる。そのため、それは、既存の凝集体の成長を記述するが、新しい凝集体の創出を記述するのではない。同様に、動力学系（図３７Ｃ）において、凝集体の創出をモデル化しないのであれば、Ａのプールは、着実に減少するであろう。これは、均衡解がＡ＝０であることを意味する。
【０５１２】
新しい凝集体の創出を説明する最も単純な方法は、当該凝集反応の化学量論を変えることによる。具体的には、本発明者らは、図３７Ｄに示されるスキームを仮定することとする（ｎ１およびｎ２の現実の値は未知であるが）。
【０５１３】
例えば、ｎ１＝２．３およびｎ２＝１．８７であれば、２３０のタウ分子および１００の凝集体分子から、８７の新しい凝集体分子が生成される。
【０５１４】
モデルのまとめ
本発明者らは、図３７Ｅに示す動的系のモデルを提案した。
【０５１５】
この系の平衡状態の式は、
【数４】
0005592261.tif 000076
である。
【０５１６】
この実施例の残部では、本発明者らは、速度定数を定量させ、従って治療の効果を予測させるいくつかの実験を記載する。
【０５１７】
２．疾患の進行の定量化
Ｌａｉら（１９９５）は多くの死後のアルツハイマー患者を研究し、ＡとＳとの間の関係：
【数５】
0005592261.tif 000077
（式中、α＝２４５０およびβ＝０．３４５９である）を見出した。
【０５１８】
Ｍｕｋａｅｔｏｖａ−Ｌａｄｉｎｓｋａら（Ｍｕｋａｅｔｏｖａ−Ｌａｄｉｎｓｋａ，Ｅ．Ｂ．，  Ｇａｒｃｉａ−Ｓｉｅｒａ，Ｆ．，  Ｈｕｒｔ，Ｊ．，  Ｇｅｒｔｚ，Ｈ．Ｊ．，  Ｘｕｅｒｅｂ，Ｊ．Ｈ．，  Ｈｉｌｌｓ，Ｒ．，  Ｂｒａｙｎｅ，Ｃ，  Ｈｕｐｐｅｒｔ，Ｆ．Ａ．，  Ｐａｙｋｅｌ，Ｅ．Ｓ．，  ＭｃＧｅｅ，Ｍ．，  Ｊａｋｅｓ，Ｒ．，  Ｈｏｎｅｒ，Ｗ．Ｇ．，  Ｈａｒｒｉｎｇｔｏｎ，Ｃ．Ｒ．およびＷｉｓｃｈｉｋ，Ｃ．Ｍ．  （２０００）  Ｓｔａｇｉｎｇ  ｏｆ  ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔａｌ  ａｎｄ  β−ａｍｙｌｏｉｄ  ｃｈａｎｇｅｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｉｓｏｃｏｒｔｅｘ  ｒｅｖｅａｌｓ  ｂｉｐｈａｓｉｃ  ｓｙｎａｐｔｉｃ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｒｅｓｐｏｎｓｅ  ｄｕｒｉｎｇ  ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ．  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐａｔｈｏｌｏｇｙ  １５７、６２３−６３６）は、多くの生前および死後のアルツハイマー患者を研究し、ＰＨＦレベルと患者のブラーク段階Ｂとの関係：
【数６】
0005592261.tif 000078
（式中、γ＝４．８３８３およびδ＝９．８１５６である）を見出した。
【０５１９】
ＰＨＦレベルがタウ凝集体のレベルに比例すると仮定することは合理的である。
【数７】
0005592261.tif 000079
ただし、εは未知である。
【０５２０】
Ｏｈｍら［Ｏｈｍ，Ｔ．Ｇ．，  Ｍｕｅｌｌｅｒ，Ｈ．，  Ｂｒａａｋ，Ｈ．およびＢｏｈｌ，Ｊ．  （１９９５）  Ｃｌｏｓｅ−ｍｅｓｈｅｄ  ｐｒｅｖａｌｅｎｃｅ  ｒａｔｅｓ  ｏｆ  ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ  ｓｔａｇｅｓ  ａｓ  ａ  ｔｏｏｌ  ｔｏ  ｕｎｃｏｖｅｒ  ｔｈｅ  ｒａｔｅ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ−ｒｅｌａｔｅｄ  ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ  ｃｈａｎｇｅｓ．  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  ６４、２０９−２１７］は、１つの集団内のブラーク段階の分布を研究し、そして付録の中で、本発明者らは、彼のデータから本発明者らはどのようにして、平均ブラーク段階βと認知症の発症以降の時間ａ（年単位）との間の関係
【数８】
0005592261.tif 000080
を得ることができるかを記載する。これらの３つの関係を使用して、本発明者らは、平衡式３〜４を書き換えて、
【数９】
0005592261.tif 000081
を得ることができる。
【０５２１】
３．薬物の効果の定量
国際公開第０２／０５５７２０号パンフレットは、アルツハイマー病についての細胞モデル、およびＡのレベルに対するＭＴＣの効果を実証する測定を記載する。この細胞は、可溶性のタウＳを一定速度で生成するように遺伝子修飾された。その細胞自身で、これは、自発的には凝集体を形成しないため、その細胞は切断されたタウＴを一定速度で生成するようにさらに遺伝子修飾された。本発明者らは、その細胞はＴを破壊するための正常な機序を有すること、およびこの薬物の効果は、Ａが溶解されてＴに変わる経路を開くことであるということを仮定する。簡単のために、本発明者らは、ここではアルツハイマー経路においてＳのみが使用されると仮定する。それゆえ、図３７Ｆに示す動力学モデルが得られる。
【０５２２】
本発明者らは、この速度定数が用量レベルｄに依存するということを強調するためにｋＡＴ（ｄ）と書いたのであり、そして本発明者らは、ｋＡＴ（０）＝０であると仮定する。本発明者らは、厳密にｋＡ０（ａ細胞）（ａ細胞はこれらの細胞についての疾患の発症以降の時間（年単位）である）と書くべきであるが、本発明者らは、本発明者らの式ではこれをしないことにする。
【０５２３】
この系についての平衡式は、
【数１０】
0005592261.tif 000082
である。式１１および式１２を使用して、式１２からＳおよびＴを排除して
【数１１】
0005592261.tif 000083
を得ることができる。何らの薬物の不存在下での凝集体タウのベースラインレベルについてＡ（０）と書くと、
【数１２】
0005592261.tif 000084
である。これらの２つの式は好都合にも打ち消し合い、
【数１３】
0005592261.tif 000085
であることを教示する。（本発明者らは、凝集体Ａの観察されたレベルが用量ｄの関数であることを強調するために、ここではＡ（ｄ）と書いた）。
【０５２４】
国際公開第０２／０５５７２０号パンフレットは、
【数１４】
0005592261.tif 000086
を報告する。式中、ζ＝−１．０６６５、η＝５１．７３５およびθ＝１．３３２８である。
【０５２５】
４．複合効果の定量化
本発明者らは、ここで質問することができる：当該薬物が当該疾患の進行を変えるであろうということをどのようにして予想するのか？と。本発明者らの動力学モデルは、今や、図３７Ｇに示されるものであり、平衡式は、
【数１５】
0005592261.tif 000087
である。
【０５２６】
本発明者らは、Ａ＝Ａ（ａ，ｄ）についてこれらの式を解きたいと思う。これを為すために、式１６を使用してＴをＡによって表現し、
【数１６】
0005592261.tif 000088
次いで、１７へ代入して、Ｓ＝Ｓ（ａ，ｄ）についての表現を得て、
【数１７】
0005592261.tif 000089
最後に式１５および式９を使用して、これをＡ（ａ，ｄ）についての表現
【数１８】
0005592261.tif 000090
に変えることが最も簡便である。Ｓ（ａ，ｄ）についての表現は、より有用なことに、Ｓ（ａ０，０）（式中、ａ０は、治療が開始された時の、当該疾患の発症以降の時間である）を含む比として書くことができる。本発明者らは、ｋＡ０（ａ）およびｋＡＴ（ｄ）について本発明者らが得た表現においても代入し、
【数１９】
0005592261.tif 000091
を得る。ｇ（ｄ）についての式は式１４で上に与えられ、ｆについての式は式８に与えられ、そしてｋＡ０（ａ）についての式は式９に与えられる。
【０５２７】
結果の解釈。
ｄ＝０とすると、式１９は
【数２０】
0005592261.tif 000092
となる。ａが増加するにつれて、凝集体がクリアされる経路は退歩し、ｋＡ０（ａ）は０に向かって減少する。従ってＳ（ａ，０）は０に向かって減少し、式１８に従って、Ａは無限大まで増加する。何らかの一定の用量で当該薬物で処置することによって、Ｓがある閾値：
【数２１】
0005592261.tif 000093
未満に減少することが防止される。これは、Ａがある閾値ｆ−１（Ｓｔｈｒｅｓｈ）よりも上まで増加することが防止されるということを意味する。つまり、この治療は当該疾患の進行を単に遅延させるだけでなく、この治療は進行を停止させる。
【０５２８】
５．代替の治療モデル
とりわけタウ−タウ結合反応を阻害することによってアルツハイマー病を治療してもよいということが示唆されてきた（Ｗｉｓｃｈｉｋ，Ｃ．Ｍ．，  Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｐ．Ｃ．，  Ｌａｉ，Ｒ．Ｙ．Ｋ．，  Ｒｏｔｈ，Ｍ．およびＨａｒｒｉｎｇｔｏｎ，Ｃ．Ｒ．  （１９９６）  Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ  ｄｉｓｅａｓｅ−ｌｉｋｅ  ｔａｕ  ａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ  ｂｙ  ｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｉｎｅｓ．  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＵＳＡ  ９３、１１２１３−１１２１８）。これがこの疾患の進行に対してどんな効果を有するというのか？  図３７Ｈに示す動力学モデルを考えよう。ここで、ｋ（ｄ）は、この反応が用量ｄのこの推定上の薬物によって阻害された後の速度定数の値である。平衡式は、
【数２２】
0005592261.tif 000094
である。これらを解き、式８に代入すると、
【数２３】
0005592261.tif 000095
が得られる。いずれの一定の用量ｄについても、時間ａが増加するにつれてＳ（ａ，ｄ）のレベルは０へと減少するということが認められる。それゆえ、Ａのレベルは無限大まで増加する。つまり、純粋にタウ−タウ結合反応の阻害に基づく治療はこの疾患の進行を遅延させるであろうが、それは進行を停止させない。
【０５２９】
６．数値的結果
図３７Ｉは、これらの結果を数値的に示す。左のプロットは、第３節に記載したとおりの新しい経路Ａ→Ｔを創出する薬物の効果を示す。この左のプロットは、節（エラー！  参照元が見つかりません）に記載したとおりの経路Ｓ＋Ａ→Ａを阻害する薬物の効果を示す。タウ凝集体Ａのレベルをプロットするのではなく、本発明者らは、ＭＭＳＥと、Ｏｈｍら（１９９５）にあるデータから誘導されたブラーク段階Ｂとの間の関係を使用してＭＭＳＥをプロットした。
【数２４】
0005592261.tif 000096
式中、式６および式７にある関係とともにσ＝５６．２２０４、τ＝６．５９６９およびｐ＝１１．５９９であり、ε＝１と設定する。本発明者らは、ＭＭＳＥ＝１５で治療を開始した患者について、治療の開始以降の年数の関数としてこれをプロットした。点線は、治療なしでのＭＭＳＥの劣化を示し、他の線は、種々の用量レベルでの治療の効果を示す。本発明者らがここで示す用量レベルは、（左のプロットについて）ｄ＝２５、５０および９０であり、（右のプロットについて）ｋ（ｄ）／ｋ（０）＝４５％、２０％、７％である。
【０５３０】
７．疾患の進行についてのタウ凝集体のクリアランスに対する含意
これらの図（図３７Ｉ）は、本発明者らがすでに代数的に説明したこと、つまり、タウ−タウ凝集を阻害することで当該疾患の進行を遅延させることだけはできるが、凝集体の溶解のための新しい経路を開くことによってこの疾患は停止させることができるということを図示する。これは、図３９に模式的に描くことができる。タウ凝集は、２つの部位に影響を及ぼすことによって阻害することができる。第１は、凝集のサイクルへのタウの入力を阻害することによるものであり、第２は、この凝集サイクルからの凝集体のクリアランスを高めることによるものである（図３９）。凝集したタウまたは二重らせん状フィラメントのレベルは、年齢の進行とともに着実に進行する。タウの入力が防止されれば、ＰＨＦのレベルは、Ｂｒａａｋ段階付けによって予測されるように、ある特定のレベルまで減少するであろう。そのとき以降は、進行速度は以前のように続くであろう。凝集したタウのクリアランスが高められるときのみ、それらのタウのレベルは経時的に減少し始めるであろう（図３９）。このような状況では、このような効果を有する薬物は疾患修飾性であるということができる。年齢に関連するミトコンドリアの代謝回転に由来するタンパク質（例えば、複合体ＩＩＩのコアタンパク質２、ポリンおよびＡＴＰシンテターゼサブユニット９）がタウ凝集の原因となりうるということが、Ｗｉｓｃｈｉｋらによって議論された（Ｗｉｓｃｈｉｋ，Ｃ．Ｍ．，  Ｌａｉ，Ｒ．Ｙ．Ｋ．およびＨａｒｒｉｎｇｔｏｎ，Ｃ．Ｒ．  （１９９７）  Ｍｏｄｅｌｌｉｎｇ  ｐｒｉｏｎ−ｌｉｋｅ  ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ  ｏｆ  ｔａｕ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｉｎ  Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ’ｓ  ｄｉｓｅａｓｅ  ｆｏｒ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．（Ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ−Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  Ｐｒｏｔｅｉｎｓ：Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  Ｄｉｓｅａｓｅ（Ｊ．Ａｖｉｌａ，  Ｒ．ＢｒａｎｄｔおよびＫ．Ｓ．Ｋｏｓｉｋ編）に掲載）。Ｈａｒｗｏｏｄ  Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、１８５−２４１）。これらのタウの凝集体は、ＰＨＦへと集合することができ、かつ／または年齢の進行とともに、この経路の過密さに加わるエンドソーム−リソソームのクリアランス経路に入ることができる（図４０）。この経路からのタウ凝集体の高められたクリアランスは、ニューロン内の代謝の負担を減少させるであろう。この実施例は、これが、単にその進行を遅延させるのではなく、どうやって当該疾患の進行を停止することができたかを実証する。
【図１】
0005592261.tif 000098
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６Ａ】
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【図６Ｂ】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【図２６】
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【図２７】
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【図２８】
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【図２９】
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【図３０】
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【図３１Ａ】
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【図３１Ｂ】
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【図３２】
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【図３３】
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【図３４】
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【図３５】
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【図３６】
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【図３７Ａ】
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【図３７Ｂ】
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【図３７Ｃ】
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【図３７Ｄ】
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【図３７Ｅ】
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【図３７Ｆ】
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【図３７Ｇ】
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【図３７Ｈ】
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【図３７Ｉ】
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【図３８】
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【図３９】
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【図４０】
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