(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0005539216.tif 000147
の化合物又はその医薬的に許容可能な塩
［式中、Ａ環は
【化２】
0005539216.tif 000148
であり；
ここで、アステリスク（＊）はＡ環とＬの結合点を表し；
Ｒ１は、合計１〜３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、ここで、１〜３個の置換基は各々独立して；
（１）ハロゲン、
（２）ＣＮ、又は
（３）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、であり、
Ｒ２Ｂ及びＲ２Ｃは各々独立して
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ１−６ハロアルキル、又は
（４）ハロゲンであり；
Ｒ３はＯＨであるか又は独立してＲ２Bと同義であり；
ＸはＮ又はＣ（ＲＥ）であり；
ＹはＮ又はＣ（ＲＦ）であり、但し、ＸとＹのいずれか一方のみがＮであり；
ＲＥはＨ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン又はＣ１−６フルオロアルキルであり；
ＲＦはＨ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン又はＣ１−６フルオロアルキルであり；
Ｌは
（１）Ａ環をＭと直接結合する単結合、
（２）Ｏ、
（３）Ｎ（ＲＡ）、
（４）ＣＨ２、
（５）ＣＨ（ＣＨ３）、又は
（６）Ｃ（ＣＨ３）２であり；
ＭはＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＯＨ）又はＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）であり；
ＺはＧ１、Ｇ３又はＧ４であり；
Ｇ１は
【化３】
0005539216.tif 000149
であり；
Ｇ３は
【化５】
0005539216.tif 000150
であり；
Ｇ４は
【化６】
0005539216.tif 000151
であり；
但し、
（ａ）ＺがＧ３であるとき、ＬはＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）又はＣ（ＣＨ３）２であり、ＭはＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２又はＣＨ（ＯＨ）であり；
（ｂ）ＺがＧ１であるとき、ＬはＡ環をＭと直接結合する単結合、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）又はＣ（ＣＨ３）２であり、ＭはＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２又はＣＨ（ＯＨ）であり；
（ｃ）ＺがＧ４であるとき、ＬはＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）又はＣ（ＣＨ３）２であり、ＭはＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）であり；
Ｒ４及びＲ５は各々独立して
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）ハロゲン、
（５）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、又は
（６）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、であり；
Ｒ７は各々独立してＨ又はＣ１−６アルキルであり；
各ＲＡは独立してＨ又はＣ１−６アルキルであり；
各ＲＢは独立してＨ又はＣ１−６アルキルである］。
【請求項２】
Ｒ１が、各々独立してハロゲン、ＣＮ、及びＣＯ２ＲＡからなる群より選択される１〜３個の置換基で置換されていても良いフェニルであり；
Ｒ２Ｂ及びＲ２Ｃが、各々独立して
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−４アルキル、
（３）ＣＦ３、
（４）ＣＨ２ＣＦ３、
（５）Ｃｌ、
（６）Ｂｒ、又は
（７）Ｆ、であり；
Ｒ３が
（１）Ｈ、
（２）ＯＨ、
（３）Ｃ１−４アルキル、
（４）ＣＦ３、
（５）Ｃｌ、
（６）Ｂｒ、又は
（７）Ｆ、であり、
Ｒ４及びＲ５が、各々独立して
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−４アルキル、
（３）ＣＦ３、
（４）ＣＨ２ＣＦ３、
（５）Ｃｌ、
（６）Ｂｒ、
（７）Ｆ、又は
（８）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、であり、
Ｒ７が、Ｈ又はＣ１−４アルキルであり、
各ＲＡが、独立してＨ又はＣ１−４アルキルであり；そして
各ＲＢが、独立してＨ又はＣ１−４アルキルである、
請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項３】
化合物が式ＩＩＩ：
【化１６】
0005539216.tif 000152
［式中、
Ｒ１、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ及びＧ１は、請求項２に同じであり；
ＲＦは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ又はＦであり；
Ｌは、環窒素をＭと直接結合する単結合、ＣＨ２又はＣＨ（ＣＨ３）であり；
Ｍは、ＣＨ２又はＣＨ（ＣＨ３）であり；
Ｚは、Ｇ１である］
の化合物である、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項４】
Ｒ１が、
【化２１】
0005539216.tif 000153
（Ｋ１及びＫ２は各々独立してＢｒ、Ｃｌ又はＣＮである）であり；
Ｒ２Ｂが、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ又はＦであり；
Ｒ２Ｃが、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ又はＦであり；
ＲＦが、Ｈであり；
Ｌが、結合又はＣＨ２であり；
Ｍが、ＣＨ２であり；
Ｚが、
【化２２】
0005539216.tif 000154
であり；そして
Ｒ４が、Ｈ又はＮＨ２である、
請求項３に記載の式ＩＩＩの化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｒ１が、３−クロロ−５−シアノフェニル、３−ブロモ−５−クロロフェニル、３，５−ジシアノフェニル及び３，５−ジクロロフェニルからなる群から選択され；
Ｒ２Ｂが、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３又はＣｌであり；
Ｒ２Ｃが、Ｈ、ＣＨ３又はＣｌであり；
Ｌが、結合である、
請求項３に記載の式ＩＩＩの化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項６】
Ｒ１が３−クロロ−５−シアノフェニルである、請求項３に記載の式ＩＩＩの化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項７】
化合物が式ＩＶ：
【化２３】
0005539216.tif 000155
［式中、Ｒ１、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、ＲＦ、Ｒ４及びＲ５は、各々請求項３に定義した通りであり；
Ｌは、ＣＨ２又はＣＨ（ＣＨ３）であり；
Ｍは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ又はＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）である］
の化合物である、請求項１に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項８】
化合物が式Ｖ：
【化２４】
0005539216.tif 000156
［Ｒ１は、
【化２５】
0005539216.tif 000157
（Ｋ１及びＫ２は各々独立してＢｒ、Ｃｌ又はＣＮである）であり；
Ｒ２Ｂは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ又はＦであり；
Ｒ２Ｃは、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ又はＦであり；
ＲＦは、Ｈであり；
Ｍは、Ｃ（Ｏ）ＮＨ又はＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）であり；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃｌ又はＢｒであり；そして
Ｒ５は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＳ（Ｏ）２ＮＨ２であり；
但し、Ｒ４及びＲ５が同時にＨになることはない］
の化合物である、請求項７に記載の式ＩＶの化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項９】
Ｒ１が３−クロロ−５−シアノフェニル、３−ブロモ−５−クロロフェニル、３，５−ジシアノフェニル及び３，５−ジクロロフェニルからなる群から選択され；
Ｒ２Ｂが、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３又はＣｌであり；そして
Ｒ２Ｃが、Ｈ、ＣＨ３又はＣｌである、
請求項８に記載の式Ｖの化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１０】
３−クロロ−５−（｛５−クロロ−３−フルオロ−６−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝オキシ）ベンゾニトリル（１−７）；
３−［（６−｛［（６−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝−５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］−５−クロロベンゾニトリル（２−７）；
３−クロロ−５−（｛３−クロロ−２−オキソ−６−［２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）ベンゾニトリル（３−８）；
３−クロロ−５−（｛２−オキソ−６−［２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）ベンゾニトリル（３−９）；
３−（｛６−［２−（６−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］−３−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）−５−クロロベンゾニトリル（４−４）；
３−クロロ−５−（｛３，５−ジクロロ−２−オキソ−６−［２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）ベンゾニトリル（５−６）；
３−クロロ−５−（｛３，５−ジクロロ−２−オキソ−６−［２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）安息香酸エチル（５−７）；
３−クロロ−５−（｛５−クロロ−２−［２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］ピリジン−４−イル｝オキシ）ベンゾニトリル（６−５）；
３−クロロ−５−（｛３−クロロ−２−オキソ−６−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）ベンゾニトリル（８−５）；
３−クロロ−５−（｛３−クロロ−２−オキソ−６−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）ベンゾニトリル（９−８）；
３−クロロ−５−（｛３−クロロ−２，５−ジフルオロ−６−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）ベンゾニトリル（１０−４）；
３−クロロ−５−｛［４−メチル−２−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］オキシ｝ベンゾニトリル（１１−７）；
３−クロロ−５−（｛４−メチル−２−オキソ−１−［２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝オキシ）ベンゾニトリル（１２−７）；
３−クロロ−５−｛［２−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］オキシ｝ベンゾニトリル（１３−２）；
Ｎ−（２−クロロベンジル）−２−［３−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（１４）；
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−クロロフェニル］−２−［３−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセトアミド（１５）；
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−クロロフェニル］−２−［３−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセトアミド（１６）；
３−｛［１−［（６−アミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］オキシ｝−５−クロロベンゾニトリル（１７−２）；
５−｛［２−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］オキシ｝イソフタロニトリル（１８−４）；
３−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１９−４）；
１−［（６−アミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２０−３）；
３−クロロ−５−｛［４−クロロ−２−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］オキシ｝ベンゾニトリル（２１−８）；
３−（｛１−［（６−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝オキシ）−５−クロロベンゾニトリル＝トリフルオロ酢酸塩（２２）；
３−クロロ−５−｛［４，５−ジクロロ−２−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］オキシ｝ベンゾニトリル（２３−２）；
３−クロロ−５−｛［３−クロロ−２−オキソ−６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝ベンゾニトリル（２４−７）；
３−クロロ−５−（｛３−クロロ−６−［ヒドロキシ（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）ベンゾニトリル（２５）、
からなる群から選択される、化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１１】
３−クロロ−５−｛［４−メチル−２−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］オキシ｝ベンゾニトリル（１１−７）；
３−クロロ−５−（｛４−メチル−２−オキソ−１−［２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝オキシ）ベンゾニトリル（１２−７）；
３−クロロ−５−｛［２−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］オキシ｝ベンゾニトリル（１３−２）；
３−｛［１−［（６−アミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］オキシ｝−５−クロロベンゾニトリル（１７−２）；
５−｛［２−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］オキシ｝イソフタロニトリル（１８−４）；
３−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１９−４）；
１−［（６−アミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（２０−３）；
３−クロロ−５−｛［４−クロロ−２−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］オキシ｝ベンゾニトリル（２１−８）；
３−（｛１−［（６−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝オキシ）−５−クロロベンゾニトリル＝トリフルオロ酢酸塩（２２）；
３−クロロ−５−｛［４，５−ジクロロ−２−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］オキシ｝ベンゾニトリル（２３−２）、
からなる群から選択される、請求項１０に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項１２】
有効量の請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能なキャリヤーと、を含有する医薬組成物。
【請求項１３】
処置を必要とする対象におけるＨＩＶ感染を予防もしくは治療するための、又はエイズを予防、治療もしくは発症遅延するための、請求項１２に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
さらに、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤及びＨＩＶ侵入阻害剤からなる群から選択される第２のＨＩＶ抗ウイルス剤を含む、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
処置を必要とする対象におけるＨＩＶ感染の予防もしくは治療用医薬、或いはエイズの予防、治療もしくは発症遅延用医薬の製造における、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用。
【請求項１６】
請求項３に記載の式（ＩＩＩ）で表される化合物のプロドラッグであって、
プロドラッグが、下記式：
【化２６】
0005539216.tif 000158
で表され、ここでＧ１Ｐが
【化２７】
0005539216.tif 000159
［式中、Ｒ７ＰがＰＯ（ＯＨ）Ｏ−・Ｍ＋；ＰＯ（Ｏ−）２・２Ｍ＋；ＰＯ（Ｏ−）２・Ｍ２＋；または下記式の酸塩である、
【化２８】
0005539216.tif 000160
｛式中、
Ｍ＋は医薬的に許容可能な一価対イオンであり；
Ｍ２＋は医薬的に許容可能な二価対イオンであり；
Ｒ１５はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１６ａおよびＲ１６ｂは各々独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１７はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１９はＨまたはＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２ａ、Ｒ２２ｂ、Ｒ２３およびＲ２４は各々独立してＨまたはＣ１−４アルキルであり；
ｄは２、３または４に等しい整数であり；
Ｌ、Ｍ、ＲＦ、Ｒ１、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ４およびＲ５は請求項３に定義される通りである｝である］、プロドラッグ。
【請求項１７】
Ｒ７Ｐが、下記式：
【化２９】
0005539216.tif 000161
で表される酸塩である、請求項１６に記載のプロドラッグ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は所定のアリールオキシ、シクロアルキルオキシ及びヘテロシクリルオキシピリジン及びピリミジン並びに関連化合物と、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害、ＨＩＶ感染及びＨＩＶ複製の予防、ＨＩＶ感染及びＨＩＶ複製の治療、エイズの予防、エイズの治療、並びにエイズの発症及び／又は進行遅延におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と呼ばれるレトロウイルス、特にＨＩＶ１型（ＨＩＶ−１）及び２型（ＨＩＶ−２）ウイルスと呼ばれる株は後天性免疫不全症候群（エイズ）と呼ばれる免疫低下疾患の病因に結び付けられている。ＨＩＶ血清陽性個体は初期は無症候であるが、一般にエイズ関連症候群（ＡＲＣ）を発症した後、エイズを発症する。疾患個体は重度免疫低下を示すため、非常に衰弱し易く、最終的に致死性日和見感染症に至る。宿主細胞がＨＩＶを複製するにはウイルスゲノムが宿主細胞のＤＮＡに組込まれる必要がある。ＨＩＶはレトロウイルスであるため、ＨＩＶ複製サイクルには、逆転写酵素（ＲＴ）と呼ばれる酵素によりウイルスＲＮＡゲノムがＤＮＡに転写される必要がある。
【０００３】
逆転写酵素には以下の３種の酵素機能がある。即ち、これらの酵素はＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼ、リボヌクレアーゼ及びＤＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼとして機能する。ＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼとしてのその役割において、ＲＴはウイルスＲＮＡの１本鎖ＤＮＡコピーを転写する。リボヌクレアーゼとして、ＲＴは元のウイルスＲＮＡを破壊し、元のＲＮＡから生成されたばかりのＤＮＡを放出する。更に、ＤＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼとして、ＲＴは第１のＤＮＡ鎖を鋳型として使用して第２の相補的ＤＮＡ鎖を生成する。２本の鎖は２本鎖ＤＮＡを形成し、インテグラーゼ酵素により宿主細胞のゲノムに組込まれる。
【０００４】
ＨＩＶ  ＲＴの酵素機能を阻害する化合物が感染細胞におけるＨＩＶ複製を阻害することは知られている。これらの化合物はヒトにおけるＨＩＶ感染の予防又は治療に有用である。ＨＩＶ感染とエイズの治療用に認可されている化合物としてはＲＴ阻害剤である３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ）、２’，３’−ジデオキシイノシン（ｄｄＩ）、２’，３’−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）、ｄ４Ｔ、３ＴＣ、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ及びアバカビルが挙げられる。
【０００５】
上記各薬剤はＨＩＶ感染とエイズの治療に有効であるが、他のＲＴ阻害剤を含む他のＨＩＶ抗ウイルス薬の開発がまだ必要である。特に問題となるのは公知阻害剤に耐性の突然変異体ＨＩＶ株の出現である。エイズの治療にＲＴ阻害剤を使用すると、阻害剤に対するウイルスの感受性が低下することが多い。この耐性は一般にｐｏｌ遺伝子の逆転写酵素セグメントに存在する突然変異の結果である。ＨＩＶ感染を予防するために抗ウイルス化合物を持続使用すると、不可避的に新規ＨＩＶ耐性株が出現する。従って、突然変異体ＨＩＶ株に対して有効な新規ＲＴ阻害剤が特に必要である。
【０００６】
以下の文献が背景技術として重要である。
【０００７】
Ｃｌｅｍｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５４，ｐｐ．２６９３−２７０２は４−オキソ−３−（２−ピリジル）ピリドコリン系の所定の誘導体を開示しており、特に６−メチル−６’−フェノキシ−２，２’−メチレンジピリジンを開示している。
【０００８】
ＷＯ２００１／０３４５７８は抗ピロリ菌（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒ  ｐｙｌｏｒｉ）活性をもつ所定の置換アゾール（例えば所定のイミダゾール及びベンゾイミダゾールを含む）を開示している。特に、ＷＯ’５７８は１−［（３−メチル−４−フェノキシ−２−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（４０頁の化合物９１参照）を開示している。
【０００９】
ＷＯ２００４／０８５４０６及び対応するＵＳ７１８９７１８は逆転写酵素阻害剤としての所定のベンジルピリダジノンを開示している。
【００１０】
ＷＯ２００５／１０２９８９及び対応するＵＳ７１６６７３８は所定のＮ−フェニル−２−フェニルアセトアミドが非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤であると開示している。
【００１１】
ＷＯ２００６／０６７５８７は所定のビアリールエーテル誘導体が逆転写酵素のモジュレーターであると開示している。
【００１２】
ＵＳ２００７／００２１４４２及びＷＯ２００７／０１５８１２は所定の置換芳香族化合物を開示している。これらの化合物は例えばＨＩＶ感染の治療に適したＨＩＶ逆転写酵素阻害剤である。
【００１３】
ＷＯ２００７／０４５５７２及びＷＯ２００７／０４５５７３は非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤としての所定の２−（２−フェノキシフェニル）−Ｎ−フェニルアセトアミドを開示している。
【００１４】
ＷＯ２００８／０７６２２５はＨＩＶ逆転写酵素阻害剤としての所定のインダゾール、ベンゾトリアゾール及び関連する二環式化合物を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】国際公開第２００１／０３４５７８号
【特許文献２】国際公開第２００４／０８５４０６号
【特許文献３】米国特許第７１８９７１８号明細書
【特許文献４】国際公開第２００５／１０２９８９号
【特許文献５】米国特許第７１６６７３８号明細書
【特許文献６】国際公開第２００６／０６７５８７号
【特許文献７】米国特許出願公開第２００７／０２１４４２号明細書
【特許文献８】国際公開第２００７／０４５５７２号
【特許文献９】国際公開第２００７／０４５５７３号
【特許文献１０】国際公開第２００８／０７６２２５号
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ｃｌｅｍｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５４，ｐｐ．２６９３−２７０２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１７】
本発明は所定のアリールオキシ、シクロアルキルオキシ及びヘテロシクリルオキシピリジン及びピリミジン並びに関連化合物と、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害、ＨＩＶ感染の予防、ＨＩＶ感染の治療、並びにエイズ及び／又はＡＲＣの予防、治療、及び発症又は進行遅延におけるその使用に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１８】
より詳細には、本発明は式Ｉ：
【００１９】
【化１】
0005539216.tif 000002
の化合物とその医薬的に許容可能な塩を包含し
｛式中、Ａ環は
【００２０】
【化２】
0005539216.tif 000003
であり；
上記式中、アステリスク（＊）はＡ環とＬの結合点を表し；
Ｒ１はＡｒｙＡ、ＣｙｃＡ又はＨｅｔＡであり；
ＣｙｃＡはＣ３−８シクロアルキル、Ｃ５−８シクロアルケニル、又は一方の環が他方の環と縮合もしくは架橋しているＣ７−１２二環式飽和もしくは不飽和非芳香環系である炭素環であり、前記炭素環は合計１から６個の置換基で置換されていてもよく、ここで、
（ｉ）０から６個の置換基は各々独立して
（１）ハロゲン、
（２）ＣＮ、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）ＯＨ、
（５）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）Ｃ１−６ハロアルキル、
（７）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（８）Ｃ１−６アルケニル、又は
（９）ＣＮで置換されたＣ１−６アルケニルであり、
（ｉｉ）０から２個の置換基は各々独立して
（１）ＣｙｃＱ、
（２）ＡｒｙＱ、
（３）ＨｅｔＱ、
（４）ＨｅｔＲ、
（５）Ｊ−ＣｙｃＱ、
（６）Ｊ−ＡｒｙＱ、
（７）Ｊ−ＨｅｔＱ、
（８）Ｊ−ＨｅｔＲ、
（９）ＣｙｃＱ、ＡｒｙＱ、ＨｅｔＱ、ＨｅｔＲ、Ｊ−ＣｙｃＱ、Ｊ−ＡｒｙＱ、Ｊ−ＨｅｔＱもしくはＪ−ＨｅｔＲで置換されたＣ１−６アルキル、
（１０）ＣｙｃＱ、ＡｒｙＱ、ＨｅｔＱ、ＨｅｔＲ、Ｊ−ＣｙｃＱ、Ｊ−ＡｒｙＱ、Ｊ−ＨｅｔＱもしくはＪ−ＨｅｔＲで置換されたＣ２−６アルケニル、又は
（１１）ＣｙｃＱ、ＡｒｙＱ、ＨｅｔＱ、ＨｅｔＲ、Ｊ−ＣｙｃＱ、Ｊ−ＡｒｙＱ、Ｊ−ＨｅｔＱもしくはＪ−ＨｅｔＲで置換されたＣ２−６アルキニルであり；
ＡｒｙＡは合計１から８個の置換基で置換されていてもよいアリールであり、ここで、
（ｉ）０から８個の置換基は各々独立して
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ１−６ハロアルキル、
（３）各々独立してＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢもしくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢである１から３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（４）Ｃ２−６アルケニル、
（５）各々独立してＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢもしくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢである１から３個の置換基で置換されたＣ２−６アルケニル、
（６）Ｃ２−６アルキニル、
（７）各々独立してＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢもしくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢである１から３個の置換基で置換されたＣ２−６アルキニル、
（８）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（９）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１０）ＯＨ、
（１１）ハロゲン、
（１２）ＣＮ、
（１３）ＮＯ２、
（１４）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１６）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１７）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１８）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
（１９）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２０）ＳＲＡ、
（２１）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（２２）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、
（２３）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２４）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、
（２５）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２６）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（２７）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２８）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、又は
（２９）Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢであり、
（ｉｉ）０から２個の置換基は各々独立して
（１）ＣｙｃＱ、
（２）ＡｒｙＱ、
（３）ＨｅｔＱ、
（４）ＨｅｔＲ、
（５）Ｊ−ＣｙｃＱ、
（６）Ｊ−ＡｒｙＱ、
（７）Ｊ−ＨｅｔＱ、
（８）Ｊ−ＨｅｔＲ、
（９）ＣｙｃＱ、ＡｒｙＱ、ＨｅｔＱ、ＨｅｔＲ、Ｊ−ＣｙｃＱ、Ｊ−ＡｒｙＱ、Ｊ−ＨｅｔＱもしくはＪ−ＨｅｔＲで置換されたＣ１−６アルキル、
（１０）ＣｙｃＱ、ＡｒｙＱ、ＨｅｔＱ、ＨｅｔＲ、Ｊ−ＣｙｃＱ、Ｊ−ＡｒｙＱ、Ｊ−ＨｅｔＱもしくはＪ−ＨｅｔＲで置換されたＣ２−６アルケニル、又は
（１１）ＣｙｃＱ、ＡｒｙＱ、ＨｅｔＱ、ＨｅｔＲ、Ｊ−ＣｙｃＱ、Ｊ−ＡｒｙＱ、Ｊ−ＨｅｔＱもしくはＪ−ＨｅｔＲで置換されたＣ２−６アルキニルであり；
ＨｅｔＡは合計１から８個の置換基で置換されていてもよい複素環であり、ここで、
（ｉ）０から８個の置換基は各々独立して
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡもしくはＳＯ２ＲＡで置換されていてもよいＣ１−６ハロアルキル、
（３）各々ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢもしくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢである１から３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（４）Ｃ２−６アルケニル、
（５）各々独立してＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢもしくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢである１から３個の置換基で置換されたＣ２−６アルケニル、
（６）Ｃ２−６アルキニル、
（７）各々独立してＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢもしくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢである１から３個の置換基で置換されたＣ２−６アルキニル、
（８）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（９）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１０）ＯＨ、
（１１）オキソ、
（１２）ハロゲン、
（１３）ＣＮ、
（１４）ＮＯ２、
（１５）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１７）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１８）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１９）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
（２０）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２１）ＳＲＡ、
（２２）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（２３）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、
（２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２５）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、
（２６）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２７）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（２８）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２９）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、又は
（３０）Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢであり、
（ｉｉ）０から２個の置換基は各々独立して
（１）ＣｙｃＱ、
（２）ＡｒｙＱ、
（３）ＨｅｔＱ、
（４）ＨｅｔＲ、
（５）Ｊ−ＣｙｃＱ、
（６）Ｊ−ＡｒｙＱ、
（７）Ｊ−ＨｅｔＱ、
（８）Ｊ−ＨｅｔＲ、
（９）ＣｙｃＱ、ＡｒｙＱ、ＨｅｔＱ、ＨｅｔＲ、Ｊ−ＣｙｃＱ、Ｊ−ＡｒｙＱ、Ｊ−ＨｅｔＱもしくはＪ−ＨｅｔＲで置換されたＣ１−６アルキル、
（１０）ＣｙｃＱ、ＡｒｙＱ、ＨｅｔＱ、ＨｅｔＲ、Ｊ−ＣｙｃＱ、Ｊ−ＡｒｙＱ、Ｊ−ＨｅｔＱもしくはＪ−ＨｅｔＲで置換されたＣ２−６アルケニル、又は
（１１）ＣｙｃＱ、ＡｒｙＱ、ＨｅｔＱ、ＨｅｔＲ、Ｊ−ＣｙｃＱ、Ｊ−ＡｒｙＱ、Ｊ−ＨｅｔＱもしくはＪ−ＨｅｔＲで置換されたＣ２−６アルキニルであり；
各ＣｙｃＱは独立してＣ３−８シクロアルキル又はＣ５−８シクロアルケニルであり、前記シクロアルキル又はシクロアルケニルは各々独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル又はＯ−Ｃ１−６ハロアルキルである１から４個の置換基で置換されていてもよく；
各ＡｒｙＱは独立してフェニル又はナフチルであり、前記フェニル又はナフチルは各々独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又はＳＯ２Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢである１から５個の置換基で置換されていてもよく；
各ＨｅｔＱは独立してヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは各々独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又はＮ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢである１から４個の置換基で置換されていてもよく；
各ＨｅｔＲは独立して少なくとも１個の炭素原子と、独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含む４から７員飽和又は不飽和非芳香族複素環であり、各ＳはＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に酸化されていてもよく、前記飽和又は不飽和複素環は各々独立してハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ又はＳＯ２ＲＡである１から４個の置換基で置換されていてもよく；
各Ｊは独立して
（ｉ）Ｏ、
（ｉｉ）Ｓ、
（ｉｉｉ）Ｓ（Ｏ）、
（ｉｖ）Ｓ（Ｏ）２、
（ｖ）Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、
（ｖｉ）Ｓ−Ｃ１−６アルキレン、
（ｖｉｉ）Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン、
（ｖｉｉｉ）Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキレン、
（ｉｘ）Ｎ（ＲＡ）、又は
（ｘ）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１−６アルキレンであり；
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃは各々独立して
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）各々独立してＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢもしくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢである１から３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（５）アルキルがＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡもしくはＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されていてもよいＯ−Ｃ１−６アルキル、
（６）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（７）ハロゲン、
（８）ＣＮ、
（９）ＮＯ２、
（１０）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１２）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
（１５）ＯＣ（Ｏ）ＯＲＡ、
（１６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１７）ＳＲＡ、
（１８）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（１９）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、
（２０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２１）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、
（２２）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２３）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（２４）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２５）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２６）Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、
（２７）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（２８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（２９）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（３０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（３１）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（３２）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（３３）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（３４）Ｃ３−８シクロアルキル、又は
（３５）Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ３はＯＨであるか又は独立してＲ２Ａと同義であり；
ＸはＮ又はＣ（ＲＥ）であり；
ＹはＮ又はＣ（ＲＦ）であり、但し、ＸとＹのいずれか一方がＮであるか又はＸとＹが同時にＮであり；
ＲＥはＨ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ＣＮ又はＣ１−６フルオロアルキルであり；
ＲＦはＨ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、ＣＮ又はＣ１−６フルオロアルキルであり；
Ｕは
（１）Ｏ、
（２）Ｓ、
（３）Ｓ（Ｏ）、
（４）Ｓ（Ｏ）２、
（５）ＣＨ２、
（６）ＣＨ（ＣＨ３）、又は
（７）Ｃ（ＣＨ３）２であり；
Ｌは
（１）Ａ環をＭと直接結合する単結合、
（２）Ｏ、
（３）Ｎ（ＲＡ）、
（４）Ｓ、
（５）Ｓ（Ｏ）、
（６）Ｓ（Ｏ）２、
（７）ＣＨ２、
（８）ＣＨ（ＣＨ３）、又は
（９）Ｃ（ＣＨ３）２であり；
ＭはＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＨ（ＯＨ）又はＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）であり；
ＺはＧ１、Ｇ２、Ｇ３又はＧ４であり；
Ｇ１は
【００２１】
【化３】
0005539216.tif 000004
0005539216.tif 000005
であり；
Ｇ２は
【００２２】
【化４】
0005539216.tif 000006
であり；
Ｇ３は
【００２３】
【化５】
0005539216.tif 000007
0005539216.tif 000008
であり；
Ｇ４は
【００２４】
【化６】
0005539216.tif 000009
であり；
但し、
（ａ）ＺがＧ２又はＧ３であり、Ａ環がｉｉ−ａ又はｉｉ−ｂ又はｉｉ−ｄ又はｉｉ−ｅであるとき、ＬはＡ環をＭと直接結合する単結合、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）又はＣ（ＣＨ３）２であり、ＭはＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２又はＣＨ（ＯＨ）であり；
（ｂ）ＺがＧ２又はＧ３であり、Ａ環がｉｉ−ｃであるとき、ＬはＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）又はＣ（ＣＨ３）２であり、ＭはＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２又はＣＨ（ＯＨ）であり；
（ｃ）ＺがＧ１であり、Ａ環がｉｉ−ｃであるとき、ＬはＡ環をＭと直接結合する単結合、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）又はＣ（ＣＨ３）２であり、ＭはＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）、Ｃ（ＣＨ３）２又はＣＨ（ＯＨ）であり；
（ｄ）ＺがＧ４であるとき、Ａ環はｉｉ−ｃであり、ＬはＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）又はＣ（ＣＨ３）２であり、ＭはＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）であり；
Ｒ４及びＲ５は各々独立して
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢもしくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されたＣ１−６アルキル、
（５）アルキルがＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡもしくはＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されていてもよいＯ−Ｃ１−６アルキル、
（６）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（７）ハロゲン、
（８）ＣＮ、
（９）ＮＯ２、
（１０）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１２）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
（１５）ＯＣ（Ｏ）ＯＲＡ、
（１６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１７）ＳＲＡ、
（１８）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（１９）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、
（２０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２１）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、
（２２）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２３）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（２４）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２５）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２６）Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、
（２７）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（２８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（２９）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（３０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（３１）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（３２）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（３３）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（３４）Ｃ３−８シクロアルキル、
（３５）Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル
（３６）ＯＨ、又は
（３７）イミダゾリルであり；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又はＮ（ＲＣ）ＲＤであり；
Ｒ７及びＲ７”は各々独立してＨ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８はＨ又はＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ９はＨ又はＣ１−６アルキルであり；
各Ｒ１０はＨ又はＣ１−６アルキルであり；
ｎは１又は２に等しい整数であり；
ＡｒｙＢは独立してＡｒｙＡと同義であり；
ＨｅｔＢは各々独立して
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡもしくはＳＯ２ＲＡで置換されていてもよいＣ１−６ハロアルキル、
（３）各々ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢもしくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢである１から３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（４）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）ＯＨ、
（７）ハロゲン、
（８）ＣＮ、
（９）ＮＯ２、
（１０）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１２）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
（１５）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１６）ＳＲＡ、
（１７）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（１８）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、
（１９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ
（２０）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、
（２１）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２２）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（２３）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２４）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２５）Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、
（２６）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（２７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（２８）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（２９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（３０）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（３１）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（３２）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（３３）Ｃ３−８シクロアルキル、又は
（３４）Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル
である１から６個の置換基で置換されていてもよいヘテロアリールであり；
各アリールは独立して（ｉ）フェニル、（ｉｉ）少なくとも一方の環が芳香環である９もしくは１０員二環式縮合炭素環系、又は（ｉｉｉ）少なくとも１個の環が芳香環である１１から１４員三環式縮合炭素環系であり；
各複素環は独立して（ｉ）４から８員飽和もしくは不飽和単環、（ｉｉ）７から１２員二環系、又は（ｉｉｉ）１０から１８員三環系であり、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）における各環は相互に独立しているか、縮合しているか、又は架橋しており、各環は飽和又は不飽和であり、前記単環は１から４個のヘテロ原子と残余の炭素原子を含み；二環系又は三環系は１から８個のヘテロ原子と残余の炭素原子を含み、環の１個以上は１個以上のヘテロ原子を含み；ヘテロ原子はＮ、Ｏ及びＳから選択され；窒素及び硫黄ヘテロ原子の任意の１個以上は酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子の任意の１個以上は四級化されていてもよく；
各ヘテロアリールは独立して（ｉ）独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含む５もしくは６員複素芳香環（なお、各Ｎは酸化物形態であってもよい。）、又は（ｉｉ）独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含む９もしくは１０員二環式縮合複素環系［なお、環の一方又は両方が１個以上のヘテロ原子を含み、少なくとも一方の環は芳香環であり、各Ｎは酸化物形態であってもよく、非芳香環の各ＳはＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であってもよい。］であり；
各ＲＡは独立してＨ又はＣ１−６アルキルであり；
各ＲＢは独立してＨ又はＣ１−６アルキルであり；
各ＲＣは独立してＨ又はＣ１−６アルキルであり；
各ＲＤは独立してＨ又はＣ１−６アルキルであり；
あるいは、ＲＣとＲＤの各対はそれらが同時に結合している窒素と一緒になり、ＲＣとＲＤが結合しているＮ以外にＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含んでいてもよい４から７員飽和又は不飽和単環を形成し、前記環は各々独立してＣ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又はＳ（Ｏ）２ＲＡである１又は２個の置換基で置換されていてもよく；前記環に存在していてもよいＳはＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２形態であってもよい。｝
但し、
（Ａ）式Ｉの化合物は１−［（３−メチル−４−フェノキシ−２−ピリジニル）メチル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール以外のものであり、
（Ｂ）式Ｉの化合物は６−メチル−６’−フェノキシ−２，２’−メチレンジピリジン以外のものである。
【００２５】
本発明の態様、側面及び特徴は以下の記載、実施例及び特許請求の範囲に詳述する通りであり、又はこれらから明白に理解されよう。
【発明の効果】
【００２６】
上記式Ｉの化合物とその医薬的に許容可能な塩はＨＩＶ逆転写酵素阻害剤である。これらの化合物はＨＩＶ逆転写酵素を阻害し、ＨＩＶ複製をインビトロ及びインビボ阻害するために有用である。より詳細には、式Ｉの化合物はＨＩＶ−１逆転写酵素のポリメラーゼ機能を阻害する。下記実施例２７に記載するアッセイで本発明の代表的化合物を試験した結果によると、式Ｉの化合物はＨＩＶ−１逆転写酵素のＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼ活性を阻害することが分かる。本発明の代表的化合物は更にＨＩＶの薬剤耐性形態（例えば逆転写酵素がリジン１０３→アスパラギン（Ｋ１０３Ｎ）及び／又はチロシン１８１→システイン（Ｙ１８１Ｃ）の突然変異をもつＨＩＶ−１の突然変異株）に対しても活性を示し、従って現在認可されている抗ウイルス治療薬に対する交差耐性が少ないと考えられる。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
本発明の第１態様（本明細書では「態様Ｅ１」とも言う）は、
ＣｙｃＡがＣ３−８シクロアルキル、Ｃ５−８シクロアルケニル、又は一方の環が他方の環と縮合もしくは架橋しているＣ７−１２二環式飽和もしくは不飽和非芳香環系である炭素環であり、前記炭素環は合計１から６個の置換基で置換されていてもよく、ここで、
（ｉ）０から６個の置換基は各々独立して
（１）ハロゲン、
（２）ＣＮ、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）ＯＨ、
（５）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）Ｃ１−６ハロアルキル、又は
（７）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
（ｉｉ）０から２個の置換基は各々独立して
（１）ＣｙｃＱ、
（２）ＡｒｙＱ、
（３）ＨｅｔＱ、
（４）ＨｅｔＲ、
（５）Ｊ−ＣｙｃＱ、
（６）Ｊ−ＡｒｙＱ、
（７）Ｊ−ＨｅｔＱ、
（８）Ｊ−ＨｅｔＲ、
（９）ＣｙｃＱ、ＡｒｙＱ、ＨｅｔＱ、ＨｅｔＲ、Ｊ−ＣｙｃＱ、Ｊ−ＡｒｙＱ、Ｊ−ＨｅｔＱもしくはＪ−ＨｅｔＲで置換されたＣ１−６アルキル、
（１０）ＣｙｃＱ、ＡｒｙＱ、ＨｅｔＱ、ＨｅｔＲ、Ｊ−ＣｙｃＱ、Ｊ−ＡｒｙＱ、Ｊ−ＨｅｔＱもしくはＪ−ＨｅｔＲで置換されたＣ２−６アルケニル、又は
（１１）ＣｙｃＱ、ＡｒｙＱ、ＨｅｔＱ、ＨｅｔＲ、Ｊ−ＣｙｃＱ、Ｊ−ＡｒｙＱ、Ｊ−ＨｅｔＱもしくはＪ−ＨｅｔＲで置換されたＣ２−６アルキニルであり；
ＲＥがＨ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン又はＣＮであり；
ＲＦがＨ、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン又はＣＮであり；
ＭがＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）又はＣ（ＣＨ３）２であり；
ＺがＧ１、Ｇ２又はＧ３であり；
但し、
（ａ）ＺがＧ２又はＧ３であり、Ａ環がｉｉ−ａ又はｉｉ−ｂ又はｉｉ−ｄ又はｉｉ−ｅであるとき、ＬはＡ環をＭと直接結合する単結合、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）又はＣ（ＣＨ３）２であり、ＭはＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）又はＣ（ＣＨ３）２であり；
（ｂ）ＺがＧ２又はＧ３であり、Ａ環がｉｉ−ｃであるとき、ＬはＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）又はＣ（ＣＨ３）２であり、ＭはＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）又はＣ（ＣＨ３）２であり；
（ｃ）ＺがＧ１であり、Ａ環がｉｉ−ｃであるとき、ＬはＡ環をＭと直接結合する単結合、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）又はＣ（ＣＨ３）２であり、ＭはＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）又はＣ（ＣＨ３）２であり；
Ｒ４及びＲ５が各々独立して
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢもしくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されたＣ１−６アルキル、
（５）アルキルがＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡもしくはＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されていてもよいＯ−Ｃ１−６アルキル、
（６）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（７）ハロゲン、
（８）ＣＮ、
（９）ＮＯ２、
（１０）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１２）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
（１５）ＯＣ（Ｏ）ＯＲＡ、
（１６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１７）ＳＲＡ、
（１８）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（１９）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、
（２０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２１）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、
（２２）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２３）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（２４）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２５）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２６）Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、
（２７）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（２８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（２９）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（３０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（３１）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（３２）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（３３）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（３４）Ｃ３−８シクロアルキル、
（３５）Ｏ−Ｃ３−８シクロアルキル、又は
（３６）ＯＨであり；
他の全変項及び但し書きが当初に定義した通りである（即ち上記発明の概要の欄に定義した通りである。）式Ｉの化合物（単に「化合物Ｉ」とも言う）又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００２８】
本発明の第２態様（態様Ｅ２）は、
（Ａ）Ａ環がｉｉ−ａであり、ＸがＣ（ＲＥ）であり、ＲＥかＨ又はＣ１−６アルキルであり、ＹがＮであるとき、Ｇ２は
【００２９】
【化７】
0005539216.tif 000010
以外のものであり；
（Ｂ）式Ｉの化合物は６−メチル−６’−フェノキシ−２，２’−メチレンジピリジン以外のものである
という但し書きの下に当初に定義した通り又は態様Ｅ１に定義した通りの式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００３０】
本発明の第３態様（態様Ｅ３）は、
（Ａ）Ａ環がｉｉ−ａであり、ＸがＣ（ＲＥ）であり、ＹがＮであるとき、Ｇ２は
【００３１】
【化８】
0005539216.tif 000011
以外のものであり；
（Ｂ）式Ｉの化合物は６−メチル−６’−フェノキシ−２，２’−メチレンジピリジン以外のものである
という但し書きの下に当初に定義した通り又は態様Ｅ１に定義した通りの式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００３２】
本発明の第４態様（態様Ｅ４）は、Ｒ１がＡｒｙＡ又はＨｅｔＡであり；他の全変項が当初に定義した通り又は態様Ｅ１もしくは態様Ｅ２もしくは態様Ｅ３に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００３３】
本発明の第５態様（態様Ｅ５）は、Ｒ１がＡｒｙＡであり；他の全変項が当初に定義した通り又は態様Ｅ１もしくは態様Ｅ２もしくは態様Ｅ３に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００３４】
本発明の第６態様（態様Ｅ６）は、Ｒ１がフェニル又はナフチルであるＡｒｙＡであり、前記フェニル又はナフチルは各々独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＣＮで置換されたＣ２−４アルケニル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又はＳＯ２Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢである１から３個の置換基で置換されていてもよく；ＡｒｙＡの置換基の一部である任意のＲＡ又はＲＢはＨ又はＣ１−４アルキルであり；他の全変項が当初に定義した通り又は態様Ｅ１もしくは態様Ｅ２もしくは態様Ｅ３に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。当然のことながら、本態様において、他の変項におけるＲＡ又はＲＢの定義はＲ１におけるＲＡ又はＲＢの定義から独立しており、この定義に限定されず；即ち別の変項（例えばＲ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ又はＲ３）における任意のＲＡ又はＲＢの定義はＨ又はＣ１−６アルキルのままである。
【００３５】
本発明の第７態様（態様Ｅ７）は、Ｒ１がＡｒｙＡであり、ＡｒｙＡは各々独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ２ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３又はＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２である１から３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；他の全変項が当初に定義した通り又は態様Ｅ１もしくは態様Ｅ２もしくは態様Ｅ３に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。本態様の第１サブ態様において、フェニル基は各々独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３又はＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２である１から３個の置換基で置換されていてもよい。
【００３６】
本発明の第８態様（態様Ｅ８）は、Ｒ１がＡｒｙＡであり、ＡｒｙＡは各々独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３又はＯＣＦ３である１又は２個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；他の全変項が当初に定義した通り又は態様Ｅ１もしくは態様Ｅ２もしくは態様Ｅ３に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００３７】
本発明の第９態様（態様Ｅ９）は、Ｒ１がＡｒｙＡであり、ＡｒｙＡは
【００３８】
【化９】
0005539216.tif 000012
（式中、Ｋ１及びＫ２は各々独立してＢｒ、Ｃｌ又はＣＮである。）であり；他の全変項が当初に定義した通り又は態様Ｅ１もしくは態様Ｅ２もしくは態様Ｅ３に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。本態様の１サブ態様において、ＡｒｙＡは３−クロロ−５−シアノフェニル、３−ブロモ−５−クロロフェニル、３，５−ジシアノフェニル及び３，５−ジクロロフェニルから構成される群から選択される。
【００３９】
本発明の第１０態様（態様Ｅ１０）は、Ｒ１がＡｒｙＡであり、ＡｒｙＡは３−クロロ−５−シアノフェニルであり；他の全変項が当初に定義した通り又は態様Ｅ１もしくは態様Ｅ２もしくは態様Ｅ３に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００４０】
本発明の第１１態様（態様Ｅ１１）は、Ｒ１がＨｅｔＡであり；他の全変項が当初に定義した通り又は態様Ｅ１もしくは態様Ｅ２もしくは態様Ｅ３に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００４１】
本発明の第１２態様（態様Ｅ１２）は、Ｒ１がＨｅｔＡであり、ＨｅｔＡは当初に定義したヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは当初に定義したＨｅｔＡに定義した合計１から８個の置換基で置換されていてもよく；他の全変項が当初に定義した通り又は態様Ｅ１もしくは態様Ｅ２もしくは態様Ｅ３に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００４２】
本発明の第１３態様（態様Ｅ１３）は、Ｒ１がＨｅｔＡであり、ＨｅｔＡは独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含む５又は６員複素芳香環であり、各Ｎは酸化物形態であってもよく、前記複素芳香環は各々独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＣＮで置換されたＣ２−４アルケニル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又はＳＯ２Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢである１から３個の置換基で置換されていてもよく；ＨｅｔＡの一部である任意のＲＡ又はＲＢはＨ又はＣ１−４アルキルであり；他の全変項が当初に定義した通り又は態様Ｅ１もしくは態様Ｅ２もしくは態様Ｅ３に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００４３】
本発明の第１４態様（態様Ｅ１４）は、Ｒ１がＨｅｔＡであり、ＨｅｔＡはフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから構成される群から選択される複素芳香環であり、前記複素芳香環は各々独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−４アルケニル、ＣＮで置換されたＣ２−４アルケニル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又はＳＯ２Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢである１から３個の置換基で置換されていてもよく；ＨｅｔＡの一部である任意のＲＡ又はＲＢはＨ又はＣ１−４アルキルであり；他の全変項が当初に定義した通り又は態様Ｅ１もしくは態様Ｅ２もしくは態様Ｅ３に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００４４】
本発明の第１５態様（態様Ｅ１５）は、Ｒ１がＨｅｔＡであり、ＨｅｔＡはフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル及びピリダジニルから構成される群から選択される複素芳香環であり、前記複素芳香環は各々独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＮ、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＣＨ３，Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３又はＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）２である１から３個の置換基で置換されていてもよく；他の全変項が当初に定義した通り又は態様Ｅ１もしくは態様Ｅ２もしくは態様Ｅ３に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００４５】
本発明の第１６態様（態様Ｅ１６）は、Ｒ１がＨｅｔＡであり、ＨｅｔＡはピリジル又はピリミジニルである複素芳香環であり、前記複素芳香環は各々独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３又はＳＯ２Ｎ（ＣＨ３）である１から３個の置換基で置換されていてもよく；他の全変項が当初に定義した通り又は態様Ｅ１もしくは態様Ｅ２もしくは態様Ｅ３に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００４６】
本発明の第１７態様（態様Ｅ１７）は、
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ及びＲ２Ｃが各々独立して
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−４アルキル、
（３）Ｃ１−４フルオロアルキル、
（４）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡもしくはＳ（Ｏ）２ＲＡで置換されたＣ１−６アルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（６）Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（７）ハロゲン、
（８）ＣＮ、
（９）ＮＯ２、
（１０）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１２）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
（１５）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、
（１６）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（１８）Ｃ３−６シクロアルキル、又は
（１９）Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ３が
（１）Ｈ、
（２）ＯＨ、
（３）Ｃ１−４アルキル、
（４）Ｃ１−４フルオロアルキル、
（５）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡもしくはＳ（Ｏ）２ＲＡで置換されたＣ１−６アルキル、
（６）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（７）Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（８）ハロゲン、
（９）ＣＮ、
（１０）ＮＯ２、
（１１）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１３）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１４）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
（１６）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、
（１７）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（１８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（１９）Ｃ３−６シクロアルキル、又は
（２０）Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキルであり；
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ又はＲ３の一部である任意のＲＡ又はＲＢはＨ又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ又はＲ３の一部であるＲＣとＲＤの任意の対は各対が結合しているＮと一緒になり、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はチオモルホリニルを形成し；前記環の任意ののものは各々独立してＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル又はＳ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルである１又は２個の置換基で置換されていてもよく；チオモルホリニルにおけるＳはＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２形態であってもよく；
他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか１種に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００４７】
本発明の第１８態様（態様Ｅ１８）は、
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ及びＲ２Ｃが各々独立して
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−４アルキル、
（３）ＣＦ３、
（４）ＣＨ２ＣＦ３、
（５）ＣＨ２ＯＨ、
（６）ＣＨ２Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（７）ＣＨ２ＣＮ、
（８）ＣＨ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（９）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１０）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１１）ＣＨ２ＣＯ２ＲＡ、
（１２）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、
（１３）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（１４）ＯＣＦ３、
（１５）Ｃｌ、
（１６）Ｂｒ、
（１７）Ｆ、
（１８）ＣＮ、
（１９）ＮＯ２、
（２０）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２２）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（２３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
（２５）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、
【００４８】
【化１０】
0005539216.tif 000013
（３８）シクロプロピル、又は
（３９）Ｏ−シクロプロピルであり；
ＶがＨ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３又はＳ（Ｏ）２ＣＨ３であり；
Ｒ３が
（１）Ｈ、
（２）ＯＨ、
（３）Ｃ１−４アルキル、
（４）ＣＦ３、
（５）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（６）ＯＣＦ３，
（７）Ｃｌ、
（８）Ｂｒ、
（９）Ｆ、
（１０）ＣＮ、
（１１）ＮＯ２、
（１２）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１３）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１４）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１５）Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、
（１６）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
（１７）ＯＣ（Ｏ）ＲＡ、
（１８）ＳＲＡ、
（１９）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、又は
（２０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢであり；
他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか１種に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００４９】
本発明の第１９態様（態様Ｅ１９）は、
Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ及びＲ２Ｃが各々独立して
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−３アルキル、
（３）ＣＦ３、
（４）ＣＨ２ＣＦ３、
（５）ＣＨ２ＯＨ、
（６）ＣＨ２ＯＣＨ３、
（７）ＣＨ２ＣＮ、
（８）ＣＨ２ＮＨ２、
（９）ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（１０）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
（１１）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（１２）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（１３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
（１４）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（１５）ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、
（１６）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
（１７）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（１８）ＯＣＦ３、
（１９）Ｃｌ、
（２０）Ｂｒ、
（２１）Ｆ、
（２２）ＣＮ、
（２３）ＮＯ２、
（２４）ＮＨ２、
（２５）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（２６）Ｎ（ＣＨ３）２、
（２７）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（２８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（２９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
（３０）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（３１）Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、
（３２）ＣＯ２ＣＨ３、又は
（３３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３であり；
Ｒ３が
（１）Ｈ、
（２）ＯＨ、
（３）Ｃ１−３アルキル、
（４）ＣＦ３、
（５）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（６）ＯＣＦ３、
（７）Ｃｌ、
（８）Ｂｒ、
（９）Ｆ、
（１０）ＣＮ、
（１１）ＮＯ２、
（１２）ＮＨ２、
（１３）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（１４）Ｎ（ＣＨ３）２、
（１５）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（１６）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
（１８）Ｃ（Ｏ）Ｈ、
（１９）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（２０）Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、
（２１）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
（２２）ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、
（２３）ＳＣＨ３、
（２４）Ｓ（Ｏ）ＣＨ３、
（２５）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、又は
（２６）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２であり；
他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか１種に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００５０】
本発明の第２０態様（態様Ｅ２０）は、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ及びＲ２Ｃが各々独立してＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＣＮであり；Ｒ３がＨ、ＯＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＣＮであり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか１種に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００５１】
本発明の第２１態様（態様Ｅ２１）は、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ及びＲ２Ｃが各々独立してＨ、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＣＮであり；Ｒ３がＨ、ＯＨ、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＣＮであり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか１種に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００５２】
本発明の第２２態様（態様Ｅ２２）は、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ及びＲ２Ｃが各々独立してＨ、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＣＮであり；Ｒ３がＨ、ＯＨ、ＣＨ３又はＦであり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか１種に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００５３】
本発明の第２３態様（態様Ｅ２３）は、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ及びＲ２Ｃが各々独立してＨ、Ｃｌ又はＦであり；Ｒ３がＨ、ＯＨ、ＣＨ３、Ｃｌ又はＦであり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか１種に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００５４】
本発明の第２４態様（態様Ｅ２４）は、Ｒ２Ｂ及びＲ２Ｃが各々独立してＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＣＮであり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか１種に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。本態様の１サブ態様において、Ｒ２Ｂ及びＲ２Ｃは各々独立してＨ、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＣＮである。本態様の別のサブ態様において、Ｒ２ＢはＨ、ＣＨ３、ＣＦ３又はＣｌであり；Ｒ２ＣはＨ、ＣＨ３又はＣｌである。
【００５５】
本発明の第２５態様（態様Ｅ２５）は、ＲＥ及びＲＦが各々独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ又はＣ１−４フルオロアルキルであり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか１種に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。本態様の１サブ態様において、ＲＥ及びＲＦは各々独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ又はＣＦ３である。本態様の別のサブ態様において、ＲＥ及びＲＦは各々独立してＨ、ＣＨ３、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮ又はＣＦ３である。
【００５６】
本発明の第２６態様（態様Ｅ２６）は、ＲＥ及びＲＦが各々独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ又はＣＮであり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか１種に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００５７】
本発明の第２７態様（態様Ｅ２７）は、ＲＥ及びＲＦが各々独立してＨ、ＣＨ３、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ又はＣＮであり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか１種に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００５８】
本発明の第２８態様（態様Ｅ２８）は、ＲＥ及びＲＦが各々独立してＨ、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ又はＣＮであり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか１種に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００５９】
本発明の第２９態様（態様Ｅ２９）は、ＲＥ及びＲＦが各々独立してＨ、Ｂｒ、Ｃｌ又はＦであり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか１種に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００６０】
本発明の第３０態様（態様Ｅ３０）は、式Ｉの化合物が式ＩＩ：
【００６１】
【化１１】
0005539216.tif 000014
［式中、ＸはＮ、ＣＨ、Ｃ（−Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｂｒ）、Ｃ（Ｃｌ）、Ｃ（Ｆ）、Ｃ（ＣＮ）又はＣ（ＣＦ３）であり；ＹはＮ、ＣＨ、Ｃ（−Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｂｒ）、Ｃ（Ｃｌ）、Ｃ（Ｆ）、Ｃ（ＣＮ）又はＣ（ＣＦ３）であり、但し、ＸとＹのいずれか一方がＮであるか又はＸとＹが同時にＮであり；他の全変項は当初に定義した通り又は上記態様のいずれか１種に定義した通りである。］の化合物（「化合物ＩＩ」とも言う）である式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。本態様の１サブ態様において、化合物ＩＩにおけるＸはＮであり；ＹはＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）、Ｃ（Ｂｒ）、Ｃ（Ｃｌ）、Ｃ（Ｆ）、Ｃ（ＣＮ）又はＣ（ＣＦ３）である。別の態様において、ＸはＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）、Ｃ（Ｂｒ）、Ｃ（Ｃｌ）、Ｃ（Ｆ）、Ｃ（ＣＮ）又はＣ（ＣＦ３）であり；ＹはＮである。
【００６２】
本発明の第３１態様（態様Ｅ３１）は、式Ｉの化合物が式ＩＩ［式中、ＸはＮ、ＣＨ、Ｃ（−Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｂｒ）、Ｃ（Ｃｌ）、Ｃ（Ｆ）又はＣ（ＣＮ）であり；ＹはＮ、ＣＨ、Ｃ（−Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｂｒ）、Ｃ（Ｃｌ）、Ｃ（Ｆ）又はＣ（ＣＮ）であり、但し、ＸとＹのいずれか一方がＮであるか又はＸとＹが同時にＮであり；他の全変項は当初に定義した通り又は上記態様のいずれか１種に定義した通りである。］の化合物である式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。本態様の１サブ態様において、化合物ＩＩにおけるＸはＮであり；ＹはＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）、Ｃ（Ｂｒ）、Ｃ（Ｃｌ）、Ｃ（Ｆ）又はＣ（ＣＮ）である。本態様の別のサブ態様において、化合物ＩＩにおけるＸはＮであり；ＹはＣＨ、Ｃ（Ｃｌ）又はＣ（Ｆ）である。別のサブ態様において、ＸはＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）、Ｃ（Ｂｒ）、Ｃ（Ｃｌ）、Ｃ（Ｆ）又はＣ（ＣＮ）であり；ＹはＮである。更に別のサブ態様において、ＸはＣＨ、Ｃ（Ｃｌ）又はＣ（Ｆ）であり；ＹはＮである。
【００６３】
本発明の第３２態様（態様Ｅ３２）は、ＬがＭをＡ環と直接結合する単結合、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ２又はＣＨ（ＣＨ３）であり；ＭがＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）又はＣＨ（ＯＨ）であり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか１種に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００６４】
本発明の第３３態様（態様Ｅ３３）は、ＬがＭをＡ環と直接結合する単結合、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ２又はＣＨ（ＣＨ３）であり；ＭがＣＨ２又はＣＨ（ＣＨ３）であり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか１種に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００６５】
本発明の第３４態様（態様Ｅ３４）は、ＬがＭをＡ環と直接結合する単結合、Ｏ、Ｎ（Ｈ）又はＣＨ２であり；ＭがＣＨ２又はＣＨ（ＯＨ）であり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか１種に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００６６】
本発明の第３５態様（態様Ｅ３５）は、ＬがＭをＡ環と直接結合する単結合、Ｏ、Ｎ（Ｈ）又はＣＨ２であり；ＭがＣＨ２であり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか１種に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００６７】
本発明の第３６態様（態様Ｅ３６）は、ＬがＯ、Ｎ（Ｈ）又はＣＨ２であり；ＭがＣＨ２であり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか１種に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００６８】
本発明の第３７態様（態様Ｅ３７）は、ＬがＡ環をＭと直接結合する単結合、ＣＨ２又はＣＨ（ＣＨ３）であり；ＭがＣＨ２又はＣＨ（ＣＨ３）であり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか１種に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００６９】
本発明の第３８態様（態様Ｅ３８）は、ＬがＣＨ２であり；ＭがＣＨ２であり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか１種に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００７０】
本発明の第３９態様（態様Ｅ３９）は、ＬがＣＨ２又はＣＨ（ＣＨ３）であり；ＭがＣ（Ｏ）ＮＨ又はＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）であり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか１種に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００７１】
本発明の第４０態様（態様Ｅ４０）は、ＺがＧ１又はＧ２であり；
Ｇ１は
【００７２】
【化１２】
0005539216.tif 000015
0005539216.tif 000016
であり；
Ｇ２は
【００７３】
【化１３】
0005539216.tif 000017
であり；
他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか１種に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００７４】
本発明の第４１態様（態様Ｅ４１）は、ＺがＧ１又はＧ２であり；
Ｇ１は
【００７５】
【化１４】
0005539216.tif 000018
であり；
Ｇ２は
【００７６】
【化１５】
0005539216.tif 000019
であり；
他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか１種に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００７７】
本発明の第４２態様（態様Ｅ４２）は、Ｚが
【００７８】
【化１６】
0005539216.tif 000020
であるＧ１であり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか１種に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００７９】
本発明の第４３態様（態様Ｅ４３）は、Ｚが
【００８０】
【化１７】
0005539216.tif 000021
であるＧ１であり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか１種に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００８１】
本発明の第４４態様（態様Ｅ４４）は、Ｚが
【００８２】
【化１８】
0005539216.tif 000022
であるＧ４であり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか１種に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００８３】
本発明の第４５態様（態様Ｅ４５）は、Ｒ４及びＲ５が各々独立して
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−４アルキル、
（３）Ｃ１−４フルオロアルキル、
（４）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡもしくはＳ（Ｏ）２ＲＡで置換されたＣ１−６アルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（６）Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（７）ハロゲン、
（８）ＣＮ、
（９）ＮＯ２、
（１０）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１２）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
（１５）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、
（１６）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（１７）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＣ）ＲＤ、
（１８）Ｃ３−６シクロアルキル、
（１９）Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（２０）ＯＨ、又は
（２１）イミダゾリルであり；
Ｒ４又はＲ５のいずれかの一部である任意のＲＡ又はＲＢはＨ又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４又はＲ５のいずれかの一部であるＲＣとＲＤの任意の対は各対が結合しているＮと一緒になり、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル又はチオモルホリニルを形成し；前記環の任意ののものは各々独立してＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又はＳ（Ｏ）２ＲＡである１又は２個の置換基で置換されていてもよく；チオモルホリニルにおけるＳはＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２形態であってもよく；
他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか１種に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。態様Ｅ４５の第１サブ態様において、Ｒ４及びＲ５は各々独立して態様Ｅ４５で当初に定義した（１）から（２０）群から選択され（即ち、本サブ態様は（２１）イミダゾリルを除外する。）；他の全変項は態様Ｅ４５で当初に定義した通りである。
【００８４】
本発明の第４６態様（態様Ｅ４６）は、Ｒ４及びＲ５が各々独立して
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−４アルキル、
（３）ＣＦ３、
（４）ＣＨ２ＣＦ３、
（５）ＣＨ２ＯＨ、
（６）ＣＨ２Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（７）ＣＨ２ＣＮ、
（８）ＣＨ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（９）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１０）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１１）ＣＨ２ＣＯ２ＲＡ、
（１２）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、
（１３）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（１４）ＯＣＦ３、
（１５）Ｃｌ、
（１６）Ｂｒ、
（１７）Ｆ、
（１８）ＣＮ、
（１９）ＮＯ２、
（２０）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２２）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（２３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
（２５）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、
【００８５】
【化１９】
0005539216.tif 000023
（３８）シクロプロピル、
（３９）Ｏ−シクロプロピル、
（４０）ＯＨ、又は
（４１）イミダゾリルであり；
各Ｔ１は独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又はＳ（Ｏ）２ＲＡであり；
他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか１種に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。本態様の第１サブ態様において、各Ｔ１は独立してＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２又はＳ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルである。本態様の第２サブ態様において、各Ｔ１は独立してＨ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２又はＳ（Ｏ）２ＣＨ３である。態様Ｅ４６の第３サブ態様において、Ｒ４及びＲ５は各々独立して態様Ｅ４６で当初に定義した（１）から（４０）群から選択され（即ち、本サブ態様は（４１）イミダゾリルを除外する。）；他の全変項は態様Ｅ４６で当初に定義した通り又は第１及び第２態様のいずれか一方に定義した通りである。
【００８６】
本発明の第４７態様（態様Ｅ４７）は、Ｒ４及びＲ５が各々独立して
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−３アルキル、
（３）ＣＦ３、
（４）ＣＨ２ＣＦ３、
（５）ＣＨ２ＯＨ、
（６）ＣＨ２ＯＣＨ３、
（７）ＣＨ２ＣＮ、
（８）ＣＨ２ＮＨ２、
（９）ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（１０）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
（１１）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（１２）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（１３）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
（１４）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（１５）ＣＨ２ＣＯ２ＣＨ３、
（１６）ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
（１７）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（１８）ＯＣＦ３、
（１９）Ｃｌ、
（２０）Ｂｒ、
（２１）Ｆ、
（２２）ＣＮ、
（２３）ＮＯ２、
（２４）ＮＨ２、
（２５）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（２６）Ｎ（ＣＨ３）２、
（２７）Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、
（２８）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（２９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
（３０）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（３１）Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、
（３２）ＣＯ２ＣＨ３、
（３３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、又は
（３４）ＯＨであり；
他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか１種に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００８７】
本発明の第４８態様（態様Ｅ４８）は、Ｒ４及びＲ５が各々独立してＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２又はＯＨであり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか１種に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００８８】
本発明の第４９態様（態様Ｅ４９）は、Ｒ４がＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ又はＮＨ２であり；Ｒ５がＨであり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか１種に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００８９】
本発明の第５０態様（態様Ｅ５０）は、Ｒ４がＨ又はＮＨ２であり；Ｒ５がＨであり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか１種に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００９０】
本発明の第５１態様（態様Ｅ５１）は、Ｒ４がＨ、ＣＨ３、Ｃｌ又はＢｒであり；Ｒ５がＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２又はＣ（Ｏ）ＮＨ２であり；但し、Ｒ４とＲ５が同時にＨになることはなく；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか１種に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００９１】
本発明の第５２態様（態様Ｅ５２）は、Ｒ６が
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−４アルキル、
（３）ＯＨ、
（４）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（５）ＮＨ２、
（６）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４アルキル、
（７）Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２、又は
（８）１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−アゼパニル、４−モルホリニル及び４−チオモルホリニルから構成される群から選択される飽和複素環であり、前記複素環におけるＳはＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であってもよく、前記複素環は各々独立してＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（−Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２又はＳ（Ｏ）２−Ｃ１−４アルキルである１又は２個の置換基で置換されていてもよく；
他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか１種に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００９２】
本発明の第５３態様（態様Ｅ５３）は、Ｒ６が
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−３アルキル、
（３）ＯＨ、
（４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（２９）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
（３０）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（３２）ＣＯ２ＣＨ３、
（３３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、
【００９３】
【化２０】
0005539216.tif 000024
［式中、Ｔ２はＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２又はＳ（Ｏ）２ＣＨ３である。］
【００９４】
【化２１】
0005539216.tif 000025
であり；
他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか１種に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００９５】
本発明の第５４態様（態様Ｅ５４）は、Ｒ６がＨ又はＣ１−３アルキルであり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか１種に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００９６】
本発明の第５５態様（態様Ｅ５５）は、Ｒ６がＨ又はＣＨ３であり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか１種に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００９７】
本発明の第５６態様（態様Ｅ５６）は、Ｒ６がＨであり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか１種に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００９８】
本発明の第５７態様（態様Ｅ５７）は、Ｒ７及びＲ７”が各々独立してＨ又はＣ１−４アルキルであり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか１種に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００９９】
本発明の第５８態様（態様Ｅ５８）は、Ｒ７がＨ又はＣ１−４アルキルであり、Ｒ７”がＨであり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか１種に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【０１００】
本発明の第５９態様（態様Ｅ５９）は、Ｒ７及びＲ７”が各々独立してＨ又はＣＨ３であり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか１種に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【０１０１】
本発明の第６０態様（態様Ｅ６０）は、Ｒ７がＨ又はＣＨ３であり、Ｒ７”がＨであり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか１種に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【０１０２】
本発明の第６１態様（態様Ｅ６１）は、Ｒ７及びＲ７”が同時にＨであり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか１種に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【０１０３】
本発明の第６２態様（態様Ｅ６２）は、ＡｒｙＢがフェニル又はナフチルであり、前記フェニル又はナフチルは各々独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又はＳＯ２Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢである１から３個の置換基で置換されていてもよく；ＡｒｙＢの置換基の一部である任意のＲＡ又はＲＢはＨ又はＣ１−４アルキルであり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか１種に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【０１０４】
本発明の第６３態様（態様Ｅ６３）は、ＡｒｙＢが各々独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＯ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３又はＳＯ２ＮＨ２である１から３個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか１種に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【０１０５】
本発明の第６４態様（態様Ｅ６４）は、ＡｒｙＢが各々独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３又はＯＣＦ３である１又は２個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか１種に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【０１０６】
本発明の第６５態様（態様Ｅ６５）は、ＨｅｔＢがピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジン、ピリミジン及びピラジンから構成される群から選択される複素芳香環であり、前記複素芳香環は各々独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ又はＯＨである１から３個の置換基で置換されていてもよく；ＨｅｔＢの置換基の一部である任意のＲＡ又はＲＢはＨ又はＣ１−４アルキルであり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか１種に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【０１０７】
本発明の第６６態様（態様Ｅ６６）は、ＨｅｔＢがピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピリジン、ピリミジン及びピラジンから構成される群から選択される複素芳香環であり、前記複素芳香環は各々独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＯ２ＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３又はＳＯ２ＮＨ２である１から３個の置換基で置換されていてもよく；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか１種に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【０１０８】
本発明の第６７態様（態様Ｅ６７）は、ＨｅｔＢが各々独立してＣｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３又はＯＣＦ３である１又は２個の置換基で置換されていてもよいピリジルであり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか１種に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【０１０９】
本発明の第６８態様（態様Ｅ６８）は、ＲＡ及びＲＢが各々独立してＨ又はＣ１−４アルキルであり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか１種に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【０１１０】
本発明の第６９態様（態様Ｅ６９）は、ＲＡ及びＲＢが各々独立してＨ又はＣＨ３であり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか１種に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【０１１１】
本発明の第７０態様（態様Ｅ７０）は、ＲＣ及びＲＤが各々独立してＨ又はＣ１−４アルキルであるか；あるいは独立してＲＣとＲＤの各対はそれらが同時に結合しているＮ原子と一緒になり、ＲＣとＲＤが結合している窒素以外にＮ、Ｏ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含んでいてもよい４から７員飽和単環を形成し、ＳはＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に酸化されていてもよく；前記単環は各々独立してＣ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ又はＳ（Ｏ）２ＲＡである１又は２個の置換基で置換されていてもよく；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか１種に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【０１１２】
本発明の第７１態様（態様Ｅ７１）は、ＲＣ及びＲＤが各々独立してＨ又はＣ１−４アルキルであるか；あるいは独立してＲＣとＲＤの各対はそれらが同時に結合しているＮ原子と一緒になり、
【０１１３】
【化２２】
0005539216.tif 000026
から構成される群から選択される飽和単環を形成し；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか１種に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【０１１４】
本発明の第７２態様（態様Ｅ７２）は、ＲＣ及びＲＤが各々独立してＨ又はＣ１−４アルキルであり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか１種に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【０１１５】
本発明の第７３態様（態様Ｅ７３）は、ＲＣ及びＲＤが各々独立してＨ又はＣＨ３であり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか１種に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【０１１６】
本発明の第７４態様（態様Ｅ７４）は、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が各々独立してＨ又はＣ１−４アルキルであり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか１種に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【０１１７】
本発明の第７５態様（態様Ｅ７５）は、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０が各々独立してＨ又はＣＨ３であり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか１種に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【０１１８】
本発明の第７６態様（態様Ｅ７６）は、Ｒ８がＨ又はＣＨ３であり；Ｒ９及びＲ１０が同時にＨであり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれか１種に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【０１１９】
そうでないと明記している場合又は文脈からそうでないことが明白な場合を除き、発明の概要の欄で化合物Ｉの定義に記載した但し書きが上記及び下記態様に適用される。文脈から明らかな通り、例えば、態様Ｅ４０からＥ４３のいずれか１種を当初に定義した化合物Ｉの定義に組込む場合には、但し書きＡも但し書きＢも適用されないが、Ｌ、Ｍ及びＺの定義に関連する但し書きａ、ｂ及びｃは適用される。更に、任意の態様が態様Ｅ２又は態様Ｅ３に言及し、これを組込む限り、この態様に記載されている但し書きＡ及びＢを含む。しかし、当然のことながら、但し書きにおける変項の定義はこの但し書きに組込まれる態様における変項の定義を反映するように読替えることができる。例えば、態様Ｅ６１（即ちＲ７及びＲ７”が同時にＨである。）を態様Ｅ３に組込む場合には、但し書きは、
（Ａ）Ａ環がｉｉ−ａ環であり、ＸがＣ（ＲＥ）であり、ＹがＮであるとき、Ｇ２は
【０１２０】
【化２３】
0005539216.tif 000027
以外のものであり；
（Ｂ）式Ｉの化合物は６−メチル−６’−フェノキシ−２，２’−メチレンジピリジン以外のものである
と読替えることができる。
【０１２１】
別の例として、態様Ｅ３１（即ち化合物が式ＩＩの化合物である。）を態様Ｅ１に定義した化合物Ｉの定義に組込む場合には、Ｌ、Ｍ及びＺの定義に関連する但し書きが適用され、（ａ）ＺがＧ２又はＧ３であるとき、ＬはＸとＹの間の環炭素をＭと直接結合する単結合、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）又はＣ（ＣＨ３）２であり、ＭはＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）又はＣ（ＣＨ３）２であると読替えることができる。
【０１２２】
更に別の例として、態様Ｅ４１を態様Ｅ１に定義した化合物Ｉの定義に組込む場合には、Ｌ、Ｍ及びＺの定義に関連する但し書きが適用され、
（ａ）ＺがＧ２であり、Ａ環がｉｉ−ａ又はｉｉ−ｂ又はｉｉ−ｄ又はｉｉ−ｅであるとき、ＬはＡ環をＭと直接結合する単結合、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）又はＣ（ＣＨ３）２であり、ＭはＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）又はＣ（ＣＨ３）２であり；
（ｂ）ＺがＧ２であり、Ａ環がｉｉ−ｃであるとき、ＬはＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）又はＣ（ＣＨ３）２であり、ＭはＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）又はＣ（ＣＨ３）２であり；
（ｃ）ＺがＧ１であり、Ａ環がｉｉ−ｃであるとき、ＬはＡ環をＭと直接結合する単結合、ＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）又はＣ（ＣＨ３）２であり、ＭはＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）又はＣ（ＣＨ３）２である
と読替えることができる。
【０１２３】
本発明の化合物の第１分類（本明細書では分類Ｃ１とも言う）は、
Ｒ１が態様Ｅ６に定義した通りであり；
Ｒ２Ａ及び（Ｒ２Ａの定義の一部である。）Ｖが各々態様Ｅ１８に定義した通りであり；
Ｒ３が態様Ｅ１８に定義した通りであり；
ＸがＮ、ＣＨ、Ｃ（−Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｂｒ）、Ｃ（Ｃｌ）、Ｃ（Ｆ）、Ｃ（ＣＮ）又はＣ（ＣＦ３）であり；
ＹがＮ、ＣＨ、Ｃ（−Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｂｒ）、Ｃ（Ｃｌ）、Ｃ（Ｆ）、Ｃ（ＣＮ）又はＣ（ＣＦ３）であり；但し、ＸとＹのいずれか一方がＮであるか又はＸとＹが同時にＮであり；
ＬがＸとＹの間の環炭素をＭと直接結合する単結合、Ｏ、Ｎ（Ｈ）、Ｎ（ＣＨ３）、ＣＨ２又はＣＨ（ＣＨ３）であり；
ＭがＣＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）又はＣＨ（ＯＨ）であり；
Ｚ、Ｇ１及びＧ２が各々態様Ｅ４１に定義した通りであり（但し、Ｌ、Ｍ及びＺの定義に関連する但し書きは、ＺがＧ２であるとき、ＬはＸとＹの間の環炭素をＭと直接結合する単結合、ＣＨ２又はＣＨ（ＣＨ３）であり、ＭはＣＨ２又はＣＨ（ＣＨ３）であると読替える。）；
Ｒ４、Ｒ５及び（Ｒ４及びＲ５の定義の一部である。）Ｔ１が各々態様Ｅ４６に定義した通りであり；
Ｒ６が態様Ｅ５２に定義した通りであり；
Ｒ７がＨ又はＣ１−４アルキルであり；
各ＲＡが独立してＨ又はＣ１−４アルキルであり；
各ＲＢが独立してＨ又はＣ１−４アルキルである式ＩＩの化合物とその医薬的に許容可能な塩を含む。
【０１２４】
第１分類の第１サブ分類（本明細書では「サブ分類Ｃ１−Ｓ１」とも言う）は、
ＸがＮ、ＣＨ、Ｃ（−Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｂｒ）、Ｃ（Ｃｌ）、Ｃ（Ｆ）又はＣ（ＣＮ）であり；
ＹがＮ、ＣＨ、Ｃ（−Ｃ１−４アルキル）、Ｃ（Ｂｒ）、Ｃ（Ｃｌ）、Ｃ（Ｆ）又はＣ（ＣＮ）であり；
ＭがＣＨ２又はＣＨ（ＣＨ３）であり；
他の全変項が分類Ｃ１で当初に定義した通りである式ＩＩの化合物とその医薬的に許容可能な塩を含む。
【０１２５】
第１分類の第２サブ分類（サブ分類Ｃ１−Ｓ２）は、Ｒ４、Ｒ５及びＴ１が各々態様Ｅ４６の第３サブ態様に定義した通りであり；他の全変項が分類Ｃ１で当初に定義した通りである式ＩＩの化合物とその医薬的に許容可能な塩を含む。
【０１２６】
本発明の化合物の第２分類（分類Ｃ２）は、
Ｒ１が態様Ｅ７に定義した通りであり；
Ｒ２Ａが態様Ｅ１９に定義した通りであり；
Ｒ３が態様Ｅ１９に定義した通りであり；
ＸがＮであり、ＹがＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）、Ｃ（Ｂｒ）、Ｃ（Ｃｌ）、Ｃ（Ｆ）、Ｃ（ＣＮ）もしくはＣ（ＣＦ３）であるか；又はＹがＮであり、ＸがＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）、Ｃ（Ｂｒ）、Ｃ（Ｃｌ）、Ｃ（Ｆ）、Ｃ（ＣＮ）もしくはＣ（ＣＦ３）であり；
ＬがＸとＹの間の環炭素をＭと直接結合する単結合、Ｏ、Ｎ（Ｈ）又はＣＨ２であり；
ＭがＣＨ２又はＣＨ（ＯＨ）であり；
ＺがＧ１であり、Ｇ１が態様Ｅ４２に定義した通りであり；
Ｒ４及びＲ５が各々態様Ｅ４７に定義した通りであり；
Ｒ７がＨ又はＣＨ３である式ＩＩの化合物とその医薬的に許容可能な塩を含む。
【０１２７】
第２分類の第１サブ分類（サブ分類Ｃ２−Ｓ１）は、
Ｒ１が態様Ｅ７の第１サブ態様に定義した通りであり；
ＸがＮであり、ＹがＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）、Ｃ（Ｂｒ）、Ｃ（Ｃｌ）、Ｃ（Ｆ）もしくはＣ（ＣＮ）であるか；又はＹがＮであり、ＸがＣＨ、Ｃ（ＣＨ３）、Ｃ（Ｂｒ）、Ｃ（Ｃｌ）、Ｃ（Ｆ）もしくはＣ（ＣＮ）であり；
ＭがＣＨ２であり；
他の全変項が分類Ｃ２で当初に定義した通りである式ＩＩの化合物とその医薬的に許容可能な塩を含む。
【０１２８】
本発明の化合物の第３分類（分類Ｃ３）は、
Ｒ１が３−クロロ−５−シアノフェニルであるＡｒｙＡであり；
Ｒ２ＡがＨ、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＣＮであり；
Ｒ３がＨ、ＯＨ、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＣＮであり；
ＸがＮであり、ＹがＣＨ、Ｃ（Ｃｌ）もしくはＣ（Ｆ）であるか；又はＹがＮであり、ＸがＣＨ、Ｃ（Ｃｌ）もしくはＣ（Ｆ）であり；
Ｚが態様Ｅ４３に定義した通りであり；
Ｒ４がＨ又はＮＨ２である式ＩＩの化合物とその医薬的に許容可能な塩を含む。
【０１２９】
第３分類の第１サブ分類（サブ分類Ｃ３−Ｓ１）は、
Ｒ３がＨ、ＯＨ、ＣＨ３又はＦであり；
ＬがＯ、Ｎ（Ｈ）又はＣＨ２であり；
ＭがＣＨ２であり；
他の全変項が分類Ｃ３で当初に定義した通りである式ＩＩの化合物とその医薬的に許容可能な塩を含む。
【０１３０】
本発明の化合物の第３分類（分類Ｃ３）は式ＩＩＩ：
【０１３１】
【化２４】
0005539216.tif 000028
［式中、
Ｒ１は態様Ｅ６に定義した通りであり；
Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ及び（Ｒ２Ｂ及びＲ２Ｃの定義の一部である。）Ｖは各々態様Ｅ１８に定義した通りであり；
ＲＦはＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ又はＣＮであり；
Ｌは環窒素をＭと直接結合する単結合、ＣＨ２又はＣＨ（ＣＨ３）であり；
ＭはＣＨ２又はＣＨ（ＣＨ３）であり；
Ｚ、Ｇ１及びＧ２は各々態様Ｅ４１に定義した通りであり（但し、Ｌ、Ｍ及びＺの定義に関連する但し書きは、ＺがＧ２であるとき、ＬはＣＨ２又はＣＨ（ＣＨ３）であり、ＭはＣＨ２又はＣＨ（ＣＨ３）であると読替える。）；
Ｒ４、Ｒ５及び（Ｒ４及びＲ５の定義の一部である。）Ｔ１は各々態様Ｅ４６に定義した通りであり；
Ｒ６は態様Ｅ５２に定義した通りであり；
Ｒ７はＨ又はＣ１−４アルキルであり；
各ＲＡは独立してＨ又はＣ１−４アルキルであり；
各ＲＢは独立してＨ又はＣ１−４アルキルである。］の化合物とその医薬的に許容可能な塩を含む。
【０１３２】
第４分類の第１サブ分類（サブ分類Ｃ４−Ｓ１）は、Ｒ４及びＲ５が態様Ｅ４６の第３サブ態様に定義した通りであり；他の全変項が分類Ｃ４で当初に定義した通りである式ＩＩの化合物とその医薬的に許容可能な塩を含む。
【０１３３】
本発明の化合物の第５分類（分類Ｃ５）は、
Ｒ１が
【０１３４】
【化２５】
0005539216.tif 000029
（式中、Ｋ１及びＫ２は各々独立してＢｒ、Ｃｌ又はＣＮである。）であるＡｒｙＡであり；
Ｒ２ＢがＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＣＮであり；
Ｒ２ＣがＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＣＮであり；
ＲＦがＨであり；
Ｌが結合又はＣＨ２であり；
ＭがＣＨ２であり；
Ｚが
【０１３５】
【化２６】
0005539216.tif 000030
であり；
Ｒ４がＨ又はＮＨ２である式ＩＩＩの化合物とその医薬的に許容可能な塩を含む。
【０１３６】
第５分類の第１サブ分類（サブ分類Ｃ５−Ｓ１）は、
Ｒ１が３−クロロ−５−シアノフェニルであるＡｒｙＡであり；
Ｒ２ＢがＨ、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＣＮであり；
Ｒ２ＣがＨ、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＣＮであり；
他の全変項が分類Ｃ５で当初に定義した通りである式ＩＩＩの化合物とその医薬的に許容可能な塩を含む。
【０１３７】
第５分類の第２サブ分類（サブ分類Ｃ５−Ｓ２）は、
Ｒ１が３−クロロ−５−シアノフェニル、３−ブロモ−５−クロロフェニル、３，５−ジシアノフェニル及び３，５−ジクロロフェニルから構成される群から選択されるＡｒｙＡであり；
Ｒ２ＢがＨ、ＣＨ３、ＣＦ３又はＣｌであり；
Ｒ２ＣがＨ、ＣＨ３又はＣｌであり；
Ｌが結合であり；
他の全変項が分類Ｃ５で当初に定義した通りである式ＩＩＩの化合物とその医薬的に許容可能な塩を含む。
【０１３８】
本発明の化合物の第６分類（分類Ｃ６）式ＩＶ：
【０１３９】
【化２７】
0005539216.tif 000031
［式中、
Ｒ１は態様Ｅ６に定義した通りであり；
Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ及び（Ｒ２Ｂ及びＲ２Ｃの定義の一部である。）Ｖは各々態様Ｅ１８に定義した通りであり；
ＲＦはＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ又はＣＮであり；
ＬはＣＨ２又はＣＨ（ＣＨ３）であり；
ＭはＣ（Ｏ）ＮＨ又はＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）であり；
Ｒ４、Ｒ５及び（Ｒ４及びＲ５の定義の一部である。）Ｔ１は各々態様Ｅ４６に定義した通りであり；
各ＲＡは独立してＨ又はＣ１−４アルキルであり；
各ＲＢは独立してＨ又はＣ１−４アルキルである。］の化合物とその医薬的に許容可能な塩を含む。
【０１４０】
第６分類の第１サブ分類（サブ分類Ｃ６−Ｓ１）は式Ｖ：
【０１４１】
【化２８】
0005539216.tif 000032
［式中、
Ｒ１は
【０１４２】
【化２９】
0005539216.tif 000033
（式中、Ｋ１及びＫ２は各々独立してＢｒ、Ｃｌ又はＣＮである。）であるＡｒｙＡであり；
Ｒ２ＢはＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＣＮであり；
Ｒ２ＣはＨ、ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ又はＣＮであり；
ＲＦはＨであり；
ＭはＣ（Ｏ）ＮＨ又はＣ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）であり；
Ｒ４はＨ、ＣＨ３、Ｃｌ又はＢｒであり；
Ｒ５はＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２又はＣ（Ｏ）ＮＨ２であり；
但し、Ｒ４及びＲ５が同時にＨになることはない。］の化合物とその医薬的に許容可能な塩を含む。
【０１４３】
第６分類の第２サブ分類（サブ分類Ｃ６−Ｓ２）は、
Ｒ１が３−クロロ−５−シアノフェニル、３−ブロモ−５−クロロフェニル、３，５−ジシアノフェニル及び３，５−ジクロロフェニルから構成される群から選択されるＡｒｙＡであり；
Ｒ２ＢがＨ、ＣＨ３、ＣＦ３又はＣｌであり；
Ｒ２ＣがＨ、ＣＨ３又はＣｌであり；
他の全変項がサブ分類Ｃ６−Ｓ１に定義した通りである式Ｖの化合物とその医薬的に許容可能な塩を含む。
【０１４４】
本発明の別の態様は、化合物が実施例１から２５に記載の標記化合物から構成される群から選択される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【０１４５】
本発明の別の態様は、当初に定義した通り又は上記態様、サブ態様、側面、分類もしくはサブ分類のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩であって、化合物又はその塩が実質的に純粋な形態のものである。本明細書で使用する「実質的に純粋」とは式Ｉの化合物又はその塩を含有する生成物（例えば化合物又は塩を生じる反応混合物から単離された生成物）の適切には少なくとも約６０重量％、一般には少なくとも約７０重量％、好ましくは少なくとも約８０重量％、より好ましくは少なくとも約９０重量％（例えば約９０重量％から約９９重量％）、更に好ましくは少なくとも約９５重量％（例えば約９５重量％から約９９重量％、又は約９８重量％から１００重量％）、最も好ましくは少なくとも約９９重量％（例えば１００重量％）が前記化合物又は塩から構成されることを意味する。化合物及び塩の純度レベルは薄層クロマトグラフィー、ゲル電気泳動法、高性能液体クロマトグラフィー、及び／又は質量分析法等の標準分析法を使用して測定することができる。２種類以上の分析法を利用し、方法により純度レベル測定値の実験結果に有意差がある場合には、最高純度レベルが得られる方法を優先する。純度１００％の化合物又は塩とは標準分析法により測定した場合に検出可能な不純物を含まないものである。本発明の化合物は１個以上の不斉中心をもち、立体異性体の混合物として存在する場合があるが、このような化合物に関して実質的に純粋な化合物とは立体異性体の実質的に純粋な混合物でもよいし、実質的に純粋な個々のジアステレオマー又はエナンチオマーでもよい。
【０１４６】
本発明は更に式Ｉの化合物のプロドラッグを包含する。「プロドラッグ」なる用語は化合物Ｉにインビボ変換される式Ｉの化合物の誘導体又はその医薬的に許容可能な塩を意味する。式Ｉの化合物のプロドラッグは化合物自体に比較して高い溶解度、吸収性及び／又は親油性を示すため、バイオアベイラビリティと効力を増すことができる。プロドラッグのインビボ変換は酵素触媒化学反応、代謝化学反応及び／又は自然化学反応（例えば加溶媒分解）の結果として得られる。化合物が例えばヒドロキシ基を含む場合には、プロドラッグとしてはエステル（−ＯＣ（Ｏ）Ｒ）、炭酸エステル（−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ）、リン酸エステル（−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、又はエーテル（−ＯＲ）等のヒドロキシ基の誘導体が挙げられる。他の例を挙げると、式Ｉの化合物がカルボン酸基を含む場合には、プロドラッグとしてはエステル又はアミドが挙げられ、式Ｉの化合物が第１級アミノ基又は誘導体化可能な別の適切な窒素を含む場合には、プロドラッグとしてはアミド、カルバミン酸エステル、尿素、イミン又はマンニッヒ塩基が挙げられる。化合物Ｉの１個以上の官能基を誘導体化すると、そのプロドラッグが得られる。適切なプロドラッグ誘導体の慣用選択及び製造方法は例えば各々その開示内容全体を本明細書に援用するＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５；Ｊ．Ｊ．Ｈａｌｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，ｖｏｌ．４３，ｐｐ．１２３４−１２４１；Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，第３版，Ｃ．Ｓ．Ｌａｒｓｅｎ編，２００２，ｐｐ．４１０−４５８所収Ｃ．Ｓ．Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｊ．Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ，“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ”；及びＢｅａｕｍｏｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ２００３，ｖｏｌ．４，ｐｐ．４６１−４５８に記載されている。
【０１４７】
本発明の別の態様（「態様ＰＤ１」とも言う）は式Ｉ−Ｐ：
【０１４８】
【化３０】
0005539216.tif 000034
［式中、
Ｇ１Ｐは
【０１４９】
【化３１】
0005539216.tif 000035
であり；
Ｒ７ＰはＰＯ（ＯＨ）Ｏ−・Ｍ＋、ＰＯ（Ｏ−）２・２Ｍ＋、ＰＯ（Ｏ−）２・Ｍ２＋、又は
【０１５０】
【化３２】
0005539216.tif 000036
の酸性塩であり；
Ｍ＋は医薬的に許容可能な一価対イオンであり；
Ｍ２＋は医薬的に許容可能な二価対イオンであり；
Ｒ１５はＨ又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１６ａ及びＲ１６ｂは各々独立してＨ又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１７はＨ又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ１９はＨ又はＣ１−４アルキルであり；
Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２ａ、Ｒ２２ｂ、Ｒ２３及びＲ２４は各々独立してＨ又はＣ１−４アルキルであり；
ｄは２、３又は４に等しい整数であり；
他の全変項は式Ｉの化合物について当初に定義した通り又は態様Ｅ１に定義した通りである。］の化合物である。
【０１５１】
本発明の別の態様（態様ＰＤ２）は化合物が式ＩＩ−Ｐ：
【０１５２】
【化３３】
0005539216.tif 000037
（式中、全変項は態様ＰＤ１に定義した通りである。）の化合物である態様ＰＤ１に定義した化合物である。
【０１５３】
本発明の別の態様（態様ＰＤ３）は化合物が式ＩＩＩ−Ｐ：
【０１５４】
【化３４】
0005539216.tif 000038
（式中、全変項は態様ＰＤ２に定義した通りである。）の化合物である態様ＰＤ２に定義した化合物である。
【０１５５】
本発明のサブ態様としては、変項が夫々態様Ｅ４からＥ３９、Ｅ４５からＥ５１及びＥ６８からＥ７６に定義した通りである態様ＰＤ１に定義した式Ｉ−Ｐの化合物が挙げられる。
【０１５６】
本発明の別の態様（態様ＰＤ４）は、Ｒ７Ｐが
【０１５７】
【化３５】
0005539216.tif 000039
の酸性塩である態様ＰＤ１からＰＤ３のいずれか１種に定義した化合物である。
【０１５８】
態様ＰＤ４の１側面において、Ｒ７Ｐの定義における酸性塩は塩酸塩である。
【０１５９】
上記態様で記載した本発明のプロドラッグで使用するのに適した医薬的に許容可能な一価対イオン（Ｍ＋）としては、ＮＨ４＋、アルカリ金属カチオン（例えばＮａ＋又はＫ＋）、並びにアルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン（例えばトリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン）、コリン、リジン、アルギニン、ヒスチジン及びＮ−メチル−Ｄ−グルカミンからのカチオンが挙げられる。適切な二価対イオン（Ｍ２＋）としては、Ｍｇ２＋やＣａ２＋等のアルカリ土類金属のカチオンが挙げられる。塩基性薬剤のその他の医薬的に許容可能な塩（医薬的に許容可能な一価及び二価対イオン）はＰ．Ｌ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９８６，ｖｏｌ．３３  ｐｐ．２０１−２１７及びＳ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，ｖｏｌ．６６，ｐｐ．１−１９に記載されている。
【０１６０】
上記態様で記載した本発明のプロドラッグで使用するのに適した酸性塩としては、有機酸と無機酸の塩が挙げられる。無機酸の適切な塩としては、塩酸塩、硫酸塩、アルカリ金属重硫酸塩（例えばＫＨＳＯ４）等が挙げられる。有機酸の適切な塩としては、アルキルカルボン酸（例えば酢酸、プロパン酸、酪酸等）、アリールカルボン酸（安息香酸）、アルキルスルホン酸（例えばエチルスルホン酸）及びアリールスルホン酸（例えばベンゼンスルホン酸又はトルエンスルホン酸）等のカルボン酸やスルホン酸の塩が挙げられる。
【０１６１】
特定理論に結び付ける意図はないが、上記態様ＰＤ２からＰＤ４に記載した化合物はプロドラッグとして作用し、化合物は低ｐＨ（例えばｐＨ＝１から３）で比較的安定であるが、生理的ｐＨ（例えば約７を上回るｐＨ）で加水分解又は環化によりその遊離塩基に変換し、活性物質をインビボ放出すると考えられる。この反応を塩酸塩について以下に例示する。
【０１６２】
【化３６】
0005539216.tif 000040
【０１６３】
本発明の他の態様を以下に挙げる。
（ａ）有効量の上記定義による式Ｉの化合物又はそのプロドラッグもしくは医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物。
（ｂ）有効量の上記定義による式Ｉの化合物又はそのプロドラッグもしくは医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能なキャリヤーを配合（例えば混合）することにより製造される製剤を含有する医薬組成物。
（ｃ）ＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤及び抗感染剤から構成される群から選択される有効量の抗ＨＩＶ剤を更に含有する（ａ）又は（ｂ）に記載の医薬組成物。
（ｄ）抗ＨＩＶ剤がＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤及びＨＩＶ侵入阻害剤から構成される群から選択される抗ウイルス剤である（ｃ）に記載の医薬組成物。
（ｅ）（ｉ）上記定義による式Ｉの化合物又はそのプロドラッグもしくは医薬的に許容可能な塩と、（ｉｉ）ＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤及び抗感染剤から構成される群から選択される抗ＨＩＶ剤の併用剤であって、併用剤がＨＩＶ逆転写酵素の阻害、ＨＩＶ感染の治療又は予防、あるいはエイズの治療、予防又は発症もしくは進行遅延に有効となるような量で化合物Ｉと抗ＨＩＶ剤を各々使用する前記併用剤。
（ｆ）抗ＨＩＶ剤がＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、（ヌクレオシド系又は非ヌクレオシド系）ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤及びＨＩＶ侵入阻害剤から構成される群から選択される抗ウイルス剤である（ｅ）に記載の併用剤。
（ｇ）該当処置を必要とする対象におけるＨＩＶ逆転写酵素の阻害方法であって、有効量の式Ｉの化合物又はそのプロドラッグもしくは医薬的に許容可能な塩を前記対象に投与する段階を含む前記方法。
（ｈ）該当処置を必要とする対象におけるＨＩＶ（例えばＨＩＶ−１）感染の予防又は治療方法であって、有効量の式Ｉの化合物又はそのプロドラッグもしくは医薬的に許容可能な塩を前記対象に投与する段階を含む前記方法。
（ｉ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤及びＨＩＶ侵入阻害剤から構成される群から選択される有効量の少なくとも１種類の他のＨＩＶ抗ウイルス剤と式Ｉの化合物を併用投与する（ｈ）に記載の方法。
（ｊ）該当処置を必要とする対象におけるエイズの予防、治療又は発症もしくは進行遅延方法であって、有効量の式Ｉの化合物又はそのプロドラッグもしくは医薬的に許容可能な塩を前記対象に投与する段階を含む前記方法。
（ｋ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤及びＨＩＶ侵入阻害剤から構成される群から選択される有効量の少なくとも１種類の他のＨＩＶ抗ウイルス剤と前記化合物を併用投与する（ｊ）に記載の方法。
（ｌ）該当処置を必要とする対象におけるＨＩＶ逆転写酵素の阻害方法であって、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）に記載の医薬組成物又は（ｅ）もしくは（ｆ）に記載の併用剤を前記対象に投与する段階を含む前記方法。
（ｍ）該当処置を必要とする対象におけるＨＩＶ（例えばＨＩＶ−１）感染の予防又は治療方法であって、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）に記載の医薬組成物又は（ｅ）もしくは（ｆ）に記載の併用剤を前記対象に投与する段階を含む前記方法。
（ｎ）該当処置を必要とする対象におけるエイズの予防、治療又は発症もしくは進行遅延方法であって、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）もしくは（ｄ）に記載の医薬組成物又は（ｅ）もしくは（ｆ）に記載の併用剤を前記対象に投与する段階を含む前記方法。
【０１６４】
本発明は更に、（ａ）（例えば人体の）治療、（ｂ）薬剤、（ｃ）ＨＩＶ逆転写酵素の阻害、（ｄ）ＨＩＶ感染の治療又は予防、あるいは（ｅ）エイズの治療、予防又は発症もしくは進行遅延において（ｉ）使用するため、（ｉｉ）そのための医薬として使用するため、又は（ｉｉｉ）そのための医薬の製造で使用するための式Ｉの化合物又はそのプロドラッグもしくは医薬的に許容可能な塩を包含する。これらの使用では、ＨＩＶ抗ウイルス剤、抗感染剤及び免疫調節剤から選択される１種類以上の抗ＨＩＶ剤と本発明の化合物を併用することができる。
【０１６５】
本発明の他の態様としては、使用する本発明の化合物が上記態様、サブ態様、側面、分類又はサブ分類の１種の化合物である上記（ａ）から（ｎ）に記載の医薬組成物、併用剤及び方法並びに前段落の（ｉ）（ａ）から（ｅ）から（ｉｉｉ）（ａ）から（ｅ）に記載の使用が挙げられる。これらの全態様等において、化合物はプロドラッグ又は医薬的に許容可能な塩として使用することができる。
【０１６６】
本発明の他の態様としては、使用する本発明の化合物又はその塩が実質的に純粋である上記各段落に記載の各医薬組成物、併用剤、方法及び使用が挙げられる。当然のことながら、式Ｉの化合物又はそのプロドラッグもしくは塩と、医薬的に許容可能なキャリヤーと、１種以上の賦形剤を含有していてもよい医薬組成物に関して、「実質的に純粋」なる用語は式Ｉの化合物又はそのプロドラッグもしくは塩自体のことを言う。
【０１６７】
本発明の更に他の態様としては、該当ＨＩＶがＨＩＶ−１である上記（ａ）から（ｎ）に記載の医薬組成物、併用剤及び方法並びに上記（ｉ）（ａ）から（ｅ）から（ｉｉｉ）（ａ）から（ｅ）に記載の使用が挙げられる。従って、例えば、医薬組成物（ｄ）では、ＨＩＶ−１に対して有効な量の式Ｉの化合物を使用し、抗ＨＩＶ剤はＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ−１逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶ−１インテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ−１融合阻害剤及びＨＩＶ−１侵入阻害剤から構成される群から選択される抗ＨＩＶ−１ウイルス剤である。
【０１６８】
本明細書で使用する「アルキル」なる用語は指定範囲の炭素原子数の一価直鎖又は分岐鎖飽和脂肪族炭化水素基を意味する。従って、例えば「Ｃ１−６アルキル」（又は「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）とは全ヘキシルアルキル及びペンチルアルキル異性体と、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、エチル及びメチルを意味する。別の例として、「Ｃ１−４アルキル」とはｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、エチル及びメチルを意味する。
【０１６９】
「アルケニル」なる用語は１個の炭素−炭素二重結合を含む指定範囲の炭素原子数の一価直鎖又は分岐鎖脂肪族炭化水素基を意味する。従って、例えば「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」（又は「Ｃ２−Ｃ６アルケニル」）とは全ヘキセニル及びペンテニル異性体と、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、イソブテニル、１−プロペニル、２−プロペニル及びエテニル（又はビニル）を意味する。本発明の対象となる１分類のアルケニルは式−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ２）１−３ＣＨ３のアルケニルである。
【０１７０】
「アルキニル」なる用語は１個の炭素−炭素三重結合を含む指定範囲の炭素原子数の一価直鎖又は分岐鎖脂肪族炭化水素基を意味する。従って、例えば「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」（又は「Ｃ２−Ｃ６アルキニル」）とは全ヘキシニル及びペンチニル異性体と、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−プロピニル、２−プロピニル及びエチニルを意味する。
【０１７１】
「アルキレン」なる用語は指定範囲の炭素原子数の任意の二価直鎖又は分岐鎖脂肪族炭化水素基を意味する。従って、例えば「−Ｃ１−６アルキレン−」とは全てのＣ１からＣ６直鎖又は分岐鎖アルキレンを意味し、「−Ｃ１−４アルキレン−」とは全てのＣ１からＣ４直鎖又は分岐鎖アルキレンを意味する。本発明の対象となる１分類のアルキレンは−（ＣＨ２）１−６−であり、特に重要なサブ分類としては、−（ＣＨ２）１−４−、−（ＣＨ２）２−４−、−（ＣＨ２）１−３−、−（ＣＨ２）２−３−、−（ＣＨ２）１−２−及び−ＣＨ２−が挙げられる。別の重要なサブ分類は−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−及び−Ｃ（ＣＨ３）２−から構成される群から選択されるアルキレンである。
【０１７２】
「シクロアルキル」なる用語は指定範囲の炭素原子数のアルカンの任意の単環を意味する。従って、例えば「Ｃ３−８シクロアルキル」（又は「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」）とはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを意味する。
【０１７３】
「シクロアルケニル」なる用語は指定範囲の炭素原子数のアルケンの任意の単環を意味する。従って、例えば「Ｃ５−８シクロアルケニル」（又は「Ｃ５−Ｃ８シクロアルケニル」）とはシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル又はシクロオクテニルを意味する。
【０１７４】
「ハロゲン」（又は「ハロ」）なる用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素（フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードとも言う）を意味する。
【０１７５】
「ハロアルキル」なる用語は水素原子の１個以上がハロゲン（即ちＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及び／又はＩ）で置換された上記定義によるアルキル基を意味する。従って、例えば「Ｃ１−６ハロアルキル」（又は「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」）とは１個以上のハロゲン置換基をもつ上記定義によるＣ１からＣ６直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。「フルオロアルキル」なる用語はハロゲン置換基がフルオロに限定されている点以外は同様の意味である。適切なフルオロアルキルとしては（ＣＨ２）０−４ＣＦ３系列（即ちトリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピル等）が挙げられる。特に重要なフルオロアルキルはＣＦ３である。
【０１７６】
「Ｃ（Ｏ）」なる用語はカルボニルを意味する。「Ｓ（Ｏ）２」及び「ＳＯ２」なる用語は各々スルホニルを意味する。「Ｓ（Ｏ）」なる用語はスルフィニルを意味する。
【０１７７】
化学基における空位の結合手の末端のアステリスク（「＊」）はこの基と化合物の残余との結合点を表す。
【０１７８】
「アリール」なる用語は（ｉ）フェニル、（ｉｉ）少なくとも一方の環が芳香環である９又は１０員二環式縮合炭素環系、及び（ｉｉｉ）少なくとも１個の環が芳香環である１１から１４員三環式縮合炭素環系を意味する。適切なアリールとしては例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル（テトラリニル）、インデニル、アントラセニル及びフルオレニルが挙げられる。本発明の対象となる１分類のアリールはフェニルとナフチルである。特に重要なアリールはフェニルである。
【０１７９】
「ヘテロアリール」なる用語は（ｉ）独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含み、各Ｎが酸化物形態であってもよい５もしくは６員複素芳香環、（ｉｉ）９もしくは１０員二環式縮合環系、又は（ｉｉｉ）１１から１６員三環式縮合環系を意味し、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）の縮合環系は独立してＮ、Ｏ及びＳから選択される１から６個のヘテロ原子を含み、縮合環系の各環は０個、１個又は２個以上のヘテロ原子を含み、少なくとも１個の環は芳香環であり、各Ｎは酸化物形態であってもよく、非芳香環の各ＳはＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であってもよい。適切な５及び６員複素芳香環としては例えばピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル（即ち１，２，３−トリアゾリル又は１，２，４−トリアゾリル）、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（即ち１，２，３−、１，２，４−、１，２，５−（フラザニル）又は１，３，４−異性体）、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びチアジアゾリルが挙げられる。適切な９及び１０員二環式縮合複素環系としては例えばベンゾフラニル、インドリル、インダゾリル、ナフチリジニル、イソベンゾフラニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロメニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリル、ベンゾジオキソリル（例えばベンゾ−１，３−ジオキソリル：
【０１８０】
【化３７】
0005539216.tif 000041
）；ベンゾピペリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソンドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル及び２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル（即ち：
【０１８１】
【化３８】
0005539216.tif 000042
）が挙げられる。適切な三環式ヘテロアリールとしては例えばキサンチルとカルバゾリルが挙げられる。
【０１８２】
本発明の範囲に含まれる４から７員飽和複素環（例えばＲＣ及びＲＤの定義参照）の例としては、例えばアゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル、チアゼパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル及びジオキサニルが挙げられる。本発明の範囲に含まれる４から７員モノ不飽和複素環の例としては、前文に挙げた飽和複素環に対応するモノ不飽和複素環で単結合を二重結合で置き換えたもの（例えば炭素−炭素単結合を炭素−炭素二重結合で置き換えたもの）が挙げられる。
【０１８３】
当然のことながら、本発明で使用するのに適した特定環及び環系は前段落に挙げたものに限定されない。これらの環及び環系は単に代表例に過ぎない。
【０１８４】
特定文脈においてそうでないと明記している場合を除き、安定な化合物が得られるのであれば、本明細書に記載する各種環及び環系はいずれも任意の環原子（即ち任意の炭素原子又は任意のヘテロ原子）で化合物の残余と結合することができる。
【０１８５】
そうでないと明記している場合を除き、本明細書に記載する全範囲は両端を含む。例えば、複素芳香環が「１から４個のヘテロ原子」を含むと言う場合には、この環は１、２、３又は４個のヘテロ原子を含むことができるという意味である。同様に当然のことながら、本明細書に記載する任意の範囲はこの範囲内の全サブ範囲をその範囲に含む。従って、例えば複素環が「１から４個のヘテロ原子」を含むと言う場合には、２から４個、３又は４個、１から３個、２又は３個、１又は２個、１個、２個、３個及び４個のヘテロ原子を含む複素環をその側面として含むという意味である。別の例として、アリール又はヘテロアリールが「１から６個の置換基」で置換されていてもよいと言う場合には、１から６個、２から６個、３から６個、４から６個、５から６個、６個、１から５個、２から５個、３から５個、４から５個、５個、１から４個、２から４個、３から４個、４個、１から３個、２から３個、３個、１から２個、２個及び１個の置換基で置換されたアリール又はヘテロアリールをその側面として含むという意味である。
【０１８６】
任意の変項（例えばＲＡやＲＢ）が任意の成分中又は式Ｉ中又は本発明の化合物を表す他の任意の式中に２回以上出現する場合には、出現毎のその定義は他の全出現時のその定義から独立している。また、置換基及び／又は変項の組み合わせはこのような組み合わせにより安定な化合物が得られる場合に限って許容される。
【０１８７】
そうでないと明記している場合を除き、指定置換基による置換はこのような環置換が化学的に許容され、その結果として安定な化合物が得られるのであれば、環（例えばシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール）内の任意の原子上で許容される。
【０１８８】
当業者に自明の通り、本発明の所定の化合物は互変異性体として存在する場合がある。個々に単離されているか又は混合物として存在するかを問わず、これらの化合物の全互変異性体が本発明の範囲に含まれる。例えば、複素芳香環上にヒドロキシ（−ＯＨ）置換基が許容され、ケト−エノール互変異性が可能な場合には、当然のことながら、置換基は実際には以下に例示するように完全又は部分的にケト形で存在する場合がある。
【０１８９】
【化３９】
0005539216.tif 000043
【０１９０】
「安定な」化合物とは製造単離することができ、本明細書に記載する目的（例えば対象への治療又は予防的投与）に化合物を使用できるようにするために十分な時間にわたってその構造と性質がほぼ不変に維持される化合物又は維持することができる化合物である。本発明の化合物は式Ｉにより表される安定な化合物に限定される。
【０１９１】
置換基又は置換基パターンの選択の結果として、本発明の所定の化合物は不斉中心をもつ場合があり、立体異性体の混合物又は個々のジアステレオマーもしくはエナンチオマーとして存在する場合がある。個々の異性体であるか又は混合物として存在するかを問わず、これらの化合物の全異性体が本発明の範囲に含まれる。
【０１９２】
本発明の方法はＨＩＶ逆転写酵素（例えば野生型ＨＩＶ−１及び／又はその突然変異株）の阻害、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の予防又は治療、及びその結果として生じる病態（例えばエイズ）の予防、治療又は発症もしくは進行遅延において本発明の化合物を使用する。エイズの予防、エイズの治療、エイズの発症もしくは進行遅延、又はＨＩＶ感染の治療もしくは予防は限定されないが、エイズ、ＡＲＣ（エイズ関連症候群）、症候性及び非症候性並びに実際的又は潜在的なＨＩＶ暴露等の広範なＨＩＶ感染状態の治療として定義される。例えば、本発明は輸血、体液交換、咬傷、偶発的穿刺又は外科手術中の患者血液との接触等により過去にＨＩＶに暴露された疑いがある場合にＨＩＶ感染を治療するために利用することができる。別の例として、本発明は有効量の化合物Ｉ又はそのプロドラッグもしくは医薬的に許容可能な塩の投与により、ＨＩＶに感染した妊婦からその胎児又は育児中（即ち授乳中）のＨＩＶ感染女性から乳児へのＨＩＶ感染を予防するために利用することもできる。
【０１９３】
これらの化合物は医薬的に許容可能な塩として投与することができる。「医薬的に許容可能な塩」なる用語は親化合物の効力をもち、生物学的又は他の点で有害でない（例えばそのレシピエントに対して毒性でなく、他の点で有害でもない。）塩を意味する。適切な塩としては、例えば本発明の化合物の溶液を塩酸、硫酸、酢酸又は安息香酸等の医薬的に許容可能な酸の溶液と混合することにより形成することができる酸付加塩が挙げられる。本発明で利用する化合物が酸性部分（例えば−ＣＯＯＨ又はフェノール基）をもつ場合には、適切なその医薬的に許容可能な塩としてはアルカリ金属塩（例えばナトリウム又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム又はマグネシウム塩）、及び適切な有機リガンドとの間に形成される塩（例えば第４級アンモニウム塩）が挙げられる。また、酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合には、医薬的に許容可能なエステルを使用して化合物の溶解度又は加水分解特性を調節することができる。
【０１９４】
式Ｉの化合物に関して「投与」なる用語とその変形（例えば化合物を「投与する」）は治療又は予防を必要とする個体に化合物又は化合物のプロドラッグを提供することを意味する。化合物又はそのプロドラッグを１種類以上の他の活性剤（例えばＨＩＶ感染又はエイズの治療又は予防に有用な抗ウイルス剤）と共に提供する場合には、「投与」とその変形は各々化合物又はプロドラッグと他の物質を同時又は異なる時点で提供することを含むものとする。併用する薬剤を同時に投与する場合には、単一組成物として一緒に投与してもよいし、別々に投与してもよい。
【０１９５】
本明細書で使用する「組成物」なる用語は特定成分を含有する製剤に加え、特定成分の併用により直接又は間接的に得られる任意の製剤を意味する。
【０１９６】
「医薬的に許容可能」とは医薬組成物の成分が相互に適合可能でなければならず且つそのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【０１９７】
本明細書で使用する「対象」なる用語は治療、観察又は実験の対象とした動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【０１９８】
本明細書で使用する「有効量」なる用語は研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められる組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する活性化合物又は薬剤の量を意味する。１態様において、有効量は治療する疾患又は病態の症状を緩和するための「治療有効量」である。別の態様において、有効量は予防する疾患又は病態の症状を予防するための「予防有効量」である。この用語は本明細書では更にＨＩＶ逆転写酵素（野生型及び／又はその突然変異株）を阻害することにより所望応答を誘発するために十分な活性化合物の量（即ち「阻害有効量」）も含む。活性化合物（即ち活性成分）を塩として投与する場合には、活性成分の量とは化合物の遊離形態（即ち非塩形態）の量である。
【０１９９】
本発明の方法（即ちＨＩＶ逆転写酵素の阻害方法、ＨＩＶ感染の治療又は予防方法、あるいはエイズの治療、予防又は発症もしくは進行遅延方法）では、活性剤を活性剤の作用部位と接触させる任意の手段により塩又はプロドラッグ形態の式Ｉの化合物を投与することができる。これらの化合物は薬剤と共に利用可能な任意の慣用手段により個々の治療剤として又は治療剤の併用剤として投与することができる。化合物は単独で投与してもよいが、一般には選択した投与経路と標準医薬プラクティスに基づいて選択された医薬キャリヤーと共に投与する。本発明の化合物は例えば、有効量の化合物と医薬的に許容可能な慣用非毒性キャリヤー、アジュバント及びビヒクルを含有する医薬組成物の単位用量製剤として経口、非経口（皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は輸液法を含む）、吸入スプレー、又は直腸投与することができる。経口投与に適した液体製剤（例えば懸濁液剤、シロップ、エリキシル剤等）は当分野で公知の技術に従って製造することができ、水、グリコール、油類、アルコール等の通常の媒体の任意ののものを利用することができる。経口投与に適した固体製剤（例えば散剤、ピル、カプセル剤及び錠剤）は当分野で公知の技術に従って製造することができ、澱粉、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等の固体賦形剤を利用することができる。非経口組成物は当分野で公知の技術に従って製造することができ、一般にキャリヤーとして滅菌水と、他の成分（例えば溶解助剤）を利用することができる。注射溶液は当分野で公知の技術に従って製造することができ、キャリヤーは食塩水、ブドウ糖液又は食塩とブドウ糖の混合物を含有する溶液を含む。本発明で使用する医薬組成物の製造に使用するのに適した方法と、前記組成物で使用するのに適した成分に関する更に詳細についてはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，１９９０及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ−Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２１版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５に記載されている。
【０２００】
１態様において、式Ｉの化合物は化合物Ｉとポリマー安定剤の非晶質混合物の懸濁液として経口投与することができる。非晶質混合物は化合物Ｉとポリマーを適切な溶媒に溶解又は懸濁した後に噴霧乾燥することにより得ることができる。噴霧乾燥した混合物をその後、適切な投与用キャリヤーに安定的に懸濁することができる。このアプローチは水溶解度が比較的低い式Ｉの化合物には魅力的である。例えば、先ずＨＰＰＭＣＡＳ−ＬＦ／ＬＧをアセトンに完全に溶解させた後に化合物を添加溶解し、その後、溶液を噴霧乾燥して固体非晶質混合物を得ることにより、実施例１３の化合物とＨＰＭＣＡＳ−ＬＦ／ＬＧ（信越化学工業株式会社製ＡＱＯＡＴ）の１：４比の非晶質混合物を得ることができる。噴霧乾燥はＮｉｒｏ  ＳＤ  Ｍｉｃｒｏ噴霧乾燥器等の従来の噴霧乾燥器を使用して実施することができ、窒素と溶液を２流体ノズルから乾燥チャンバーに供給し、他の加熱ガスを流して液滴を乾燥させた後に乾燥粒子をプロセスガスによりサイクロンに輸送後、バッグフィルターで回収する。この非晶質混合物をその後、投与用に約５．５未満のｐＨのメタノールに安定に懸濁することができる。投与後、ヒト小腸のようにｐＨが５．５を上回ると、化合物が放出される。
【０２０１】
式Ｉの化合物は哺乳動物（例えばヒト）体重１ｋｇ１日当たり０．００１から１０００ｍｇの用量範囲で１回又は数回に分けて経口投与することができる。１好適用量範囲は０．０１から５００ｍｇ／ｋｇ体重／日を１回又は数回に分けて経口投与する。別の好適用量範囲は０．１から１００ｍｇ／ｋｇ体重／日を１回又は数回に分けて経口投与する。経口投与には、治療する患者の症状に合わせて用量を調節するように活性成分１．０から５００ｍｇ、特に活性成分１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００及び５００ｍｇを含有する錠剤又はカプセル剤の形態で組成物を提供することができる。任意の特定患者の特定用量レベルと投与頻度は使用する特定化合物の活性、化合物の代謝安定性と作用時間、年齢、体重、一般健康状態、性別、食生活、投与方法及び時間、排泄速度、薬剤併用、特定病態の重篤度、並びに治療を受ける宿主等の種々の因子により異なる。
【０２０２】
上述のように、本発明は更に式Ｉの化合物と１種類以上の抗ＨＩＶ剤との併用に関する。「抗ＨＩＶ剤」とはＨＩＶ逆転写酵素又はＨＩＶ複製もしくは感染に必要な別の酵素の阻害、ＨＩＶ感染の治療又は予防、及び／又はエイズの治療、予防又は発症もしくは進行遅延に直接又は間接的に有効な任意の物質である。当然のことながら、抗ＨＩＶ剤はＨＩＶ感染又はエイズ及び／又はこれに起因もしくは付随する疾患もしくは病態の治療、予防又は発症もしくは進行遅延に有効である。例えば、本発明の化合物はＨＩＶ感染又はエイズの治療に有用なＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗感染剤又はワクチンから選択される１種類以上の有効量の抗ＨＩＶ剤と有効に併用投与することができ、投与時点は暴露前及び／又は暴露後を問わない。本発明の化合物と併用するのに適したＨＩＶ抗ウイルス剤としては例えば下表Ａに記載するものが挙げられる。
【０２０３】
【表１】
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【０２０４】
当然のことながら、本発明の化合物と抗ＨＩＶ剤の併用の範囲は表Ａに記載のＨＩＶ抗ウイルス剤に限定されず、原則としてエイズの治療又は予防に有用な任意の医薬組成物との任意の併用に及ぶ。ＨＩＶ抗ウイルス剤及び他の物質は一般に文献に報告されているその慣用用量範囲及びレジメンに従ってこれらの併用で利用され、例えばＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，Ｔｈｏｍｓｏｎ  ＰＤＲ，Ｔｈｏｍｓｏｎ  ＰＤＲ，第５７版（２００３）、第５８版（２００４）、第５９版（２００５）等に記載されている用量が挙げられる。これらの併用における本発明の化合物の用量範囲は上記範囲と同一である。
【０２０５】
本発明の化合物は抗ウイルス化合物のスクリーニングアッセイの準備と実施にも有用である。例えば、本発明の化合物はより強力な抗ウイルス化合物の優れたスクリーニングツールである酵素突然変異体の単離に有用である。更に、本発明の化合物は例えば競合阻害によりＨＦＶ逆転写酵素との他の抗ウイルス薬の結合部位を確認又は決定するのに有用である。従って、本発明の化合物はこれらの目的のために販売される市販用製品である。
【０２０６】
本明細書で使用する略語は以下の通りである：ＡＣＮ＝アセトニトリル；Ｂｎ＝ベンジル；ＢＯＣ（又はＢｏｃ）＝ｔ−ブチルオキシカルボニル；ＢｒｄＵＴＰ＝ブロモデオキシウリジン三リン酸；ｔ−ＢｕＬｉ＝ｔｅｒｔ−ブチルリチウム；ＣＨＡＰＳ＝３−［（３−コールアミドプロピル）ジメチルアンモニオ］プロパンスルホン酸；ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ＤＤＱ＝２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン；ＤＨＰ＝ジヒドロピラン；ＤＩＢＡＬ＝水素化ジイソブチルアルミニウム；ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン；ＤＭＥ＝１，２−ジメトキシエタン；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド；ＤＰＰＡ＝ジフェニルホスホリルアジド；ｄＮＴＰ＝デオキシヌクレオシド三リン酸；ＥＧＴＡ＝エチレングリコールビス（２−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸；Ｅｔ＝エチル；ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；ＥｔＯＨ＝エタノール；ＦＢＳ＝胎仔ウシ血清；ＨＩＶ＝ヒト免疫不全ウイルス；ＨＰＭＣＡＳ＝ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート；ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー；ＨＲＭＳ＝高分解能質量分析法；ＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析法；ＬＲＭＳ＝低分解能質量分析法；Ｍｅ＝メチル；ＭｅＯＨ＝メタノール；ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド；ＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミド；ＮＭＰ＝Ｎ−メチルピロリドン；ＮＭＲ＝核磁気共鳴法；Ｐｄ２ｄｂａ３＝トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム；Ｐｈ＝フェニル；ｔ−ＢｕＯＨ＝ｔｅｒｔ−ブタノール；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン；ＴＭＡＮＯ＝トリメチルアミンＮ−オキシド。
【０２０７】
本発明の化合物は容易に入手可能な出発材料、試薬及び慣用合成手順を使用し、下記合成反応スキーム及び実施例又はその変形に従って容易に製造することができる。これらの反応では、詳細には記載しないが、当業者にそれ自体公知の変形を利用することも可能である。更に、本発明の化合物の他の製造方法も以下の反応スキームと実施例から当業者に容易に理解されよう。特に指定しない限り、全変項は上記に定義した通りである。
【０２０８】
スキームＩはＡ環が置換ピリジル環である式Ｉの化合物の製造方法を示し、ジフルオロピリジン１−１を適切なアリール又はヘテロアリールアルコールと塩基（例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム）で処理すると、１−２が得られる。１−２のフッ素を酸素アニオンのナトリウム塩又は適切なアミンで置換すると、夫々目的生成物Ｉ−３及びＩ−４が得られる。
【０２０９】
【化４０】
0005539216.tif 000045
【０２１０】
スキームＩＩはＡ環が置換ピリジンであり、Ｌ−Ｍ＝ＣＨ２ＣＨ２である式Ｉの化合物の製造方法を詳細に示し、標準ラジカルハロゲン化条件を使用して（ＩＩ−１又はＩＩ−２から製造することができる。）メチルピリジンＩＩ−３をハロゲン化（例えば臭素化）し、α−ハロ中間体ＩＩ−４を得る。次にハロメチルピリジンＩＩ−４をトリフェニルホスフィンで処理すると、ハロゲンホスフィニルＩＩ−５が得られ、その後、標準ウィッティヒ条件下で式Ｇ１−ＣＨＯのアルデヒドと反応させると、ビニルピリジンＩＩ−６が得られる。ビニル部分を（例えば水素化により）還元すると、目的のＩＩ−７が得られる。
【０２１１】
【化４１】
0005539216.tif 000046
0005539216.tif 000047
【０２１２】
下記スキームＩＩＩ、ＩＶ及びＶは異性体ピリジン及びピリジノン誘導体を製造するためのスキームＩＩと同様の合成アプローチを示す。
【０２１３】
【化４２】
0005539216.tif 000048
【０２１４】
【化４３】
0005539216.tif 000049
【０２１５】
【化４４】
0005539216.tif 000050
【０２１６】
スキームＶＩは上記方法の変法による式Ｉの別のピリジノン異性体の合成を示し、代替アプローチとしてウィッティヒ反応を利用する。置換アルデヒドＶ−１とホスホニウム塩Ｇ１−ＰＰｈ３Ｘを標準条件下で反応させると、アルケンＶＩ−２が得られる。（例えば接触水素化により）二重結合を還元すると同時にベンジル保護基を除去すると、ピリジノンＶＩ−３が得られ、アルキル化すると、目的生成物ＶＩ−４が得られる。
【０２１７】
【化４５】
0005539216.tif 000051
【０２１８】
スキームＶＩＩはＡ環がピリジノン環であり、Ｌ＝Ｎ（ＲＡ）である式Ｉの化合物の合成を示す。ジフルオロピリジンＶＩＩ−１をベンジルアルコールのナトリウム塩で処理すると、ＶＩＩ−２が得られ、これを塩素化すると、クロロフルオロピリジンＶＩＩ−３が得られる。フッ素を加熱により適切なアミンで置換すると、アミノピリジンＶＩＩ−４が得られる。次にベンジル保護基を（例えばＰｄ接触水素化により）還元除去すると、目的生成物ＶＩＩ−５が得られる。
【０２１９】
【化４６】
0005539216.tif 000052
【０２２０】
スキームＶＩＩＩはＡ環がピリジノン環であり、Ｌ−Ｍ−Ｚ＝ＣＨ２−Ｇ１である式Ｉの化合物を製造するために使用することができる方法を示す。銀触媒アルキル化によりピリジノンＶＩＩＩ−１をメトキシピリジンＶＩＩＩ−２に変換することができる。次に標準ラジカル条件（Ｎ−ハロスクシンイミド、触媒過酸化ベンゾイル、四塩化炭素又は同様の不活性溶媒）を使用してメトキシピリジンＶＩＩＩ−２をハロゲン化すると、αハロ中間体ＶＩＩＩ−３が得られる。ＴＭＡＮＯ又は同様の試薬を使用して脱ハロ酸化すると、アルデヒドＶＩＩＩ−４が得られる。ＶＩＩＩ−４のアルデヒド基を（ハロゲン金属交換によりブチルリチウムとＧ１−Ｘから製造した）Ｇ１−Ｌｉで処理すると、アルコールＶＩＩＩ−５が得られる。次にピリジンを脱ヒドロキシル化し、（メトキシピリジン中間体のＶＩＩＩ−６の脱メチル化により）ピリジノンに再変換すると、目的のＶＩＩＩ−７が得られる。
【０２２１】
【化４７】
0005539216.tif 000053
【０２２２】
スキームＩＸはスキームＶＩＩＩと同様の方法であり、Ａ環がピリジノン環であり、Ｌ−Ｍ−Ｚ＝ＣＨ２−Ｇ２である式Ｉの化合物の製造方法を示す。（スキームＶＩＩＩの化合物ＶＩＩＩ−３と同様に製造した）αハロ中間体ＩＸ−１をＮａＨ等の強酸の存在下にＧ２−Ｈで処理すると、ＩＸ−２が得られる。加熱下に強酸（ＨＸ”）を使用してＩＸ−２を脱メチル化すると、目的生成物ＩＸ−３が得られる。
【０２２３】
【化４８】
0005539216.tif 000054
【０２２４】
スキームＸはＡ環が異性体ピリジノン環であり、Ｌ−Ｍ−Ｚ＝ＣＨ２−Ｚ又はＣＨ２ＣＨ２−Ｚである式Ｉの化合物の合成を示し、置換２−シアノ−３−フルオロピリジンＸ−１をアリール又はヘテロアリールアルコールと塩基（例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム）で処理すると、（ヘテロ）アリールオキシピリジンＸ−２が得られる。次に強酸水溶液（例えば塩酸又は硫酸）と加熱を使用してニトリルを加水分解すると、カルボキシピリジンＸ−３が得られる。次にクルチウス転位を利用すると、アミンＸ−４が得られ、その後、ジアゾ化すると、ピリジノンＸ−５が得られ、次に塩基の存在下に適切な臭化物でアルキル化すると、目的生成物Ｘ−６が得られる。
【０２２５】
【化４９】
0005539216.tif 000055
【０２２６】
スキームＸ’は置換２−シアノ−３−フルオロピリジンＸ−１の代わりに置換２−クロロ−３−フルオロピリジンＸ’−１を使用して少数の段階でＸ−５を得るスキームＸの変形を示す。置換２−クロロ−３−フルオロピリジンＸ’−１をアリール又はヘテロアリールアルコールと塩基（例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム）で処理すると、（ヘテロ）アリールオキシピリジンＸ’−２が得られる。次に強塩基水溶液（例えばＫＯＨ）を使用してクロロピリジンＸ’−２を加水分解すると、ピリジノンＸ−５が得られ、次に塩基の存在下に適切な臭化物でアルキル化すると、目的生成物Ｘ−６が得られる。
【０２２７】
【化５０】
0005539216.tif 000056
【０２２８】
スキームＸＩはＲ８＝Ｈ、アルキル、ハロゲン化アルキル又はシクロアルキルである式Ｉの異性体ピリジノンの合成方法を示し、ピロンＩＸ−１をアミンＲ８−ＮＨ２の存在下で加熱すると、Ｎ置換ピリジノン誘導体ＩＸ−２が得られる。次にピリジノンを強塩基（例えば水素化ナトリウムや水素化リチウム等のアルカリ金属水素化物）と適切な臭化物でアルキル化すると、目的生成物ＩＸ−３が得られる。
【０２２９】
【化５１】
0005539216.tif 000057
【０２３０】
スキームＸＩＩはＲ２Ｂ＝Ｈ、アルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルであり、Ｌ＝ＮＨである式Ｉの異性体ピリジノン誘導体の合成方法を示し、ニトロピリジノン中間体ＸＩＩ−１を接触水素化により還元すると、アミノピリジノンＸＩＩ−２が得られる。次にアミノピリジノンをＮａＨやＫＨ等の強塩基の存在下に適切な臭化物でアルキル化すると、目的生成物ＸＩＩ−３が得られる。
【０２３１】
【化５２】
0005539216.tif 000058
【０２３２】
スキームＸＩＩＩはＡ環がＲ２Ｂ＝Ｈ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ＮＯ２、ＣＮ、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又はＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ；Ｕ＝Ｏ又はＳ；Ｘ”＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ；及びＬ＝Ｏ又はＮＲＡのように置換された２，３，５トリ置換ピリジンである式Ｉの化合物の製造方法を示す。この方法では、置換ピリジンＸＩＩＩ−１を塩基の存在下にフッ化ヘテロアリール又はアリールで処理すると、（ヘテロ）アリール化中間体ＸＩＩＩ−２が得られ、次にＰｄ２ｄｂａ３等の適切な触媒と、塩基（例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド又はリン酸カリウム）と、適切なアミン又はアルコールを使用して（以下の参考文献：Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ  ２００５．，７（１８）：３９６５−３９６８；Ｊ  Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９７，１１９：３３９５−３３９６；Ｊ  Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９７，１１９：６７８７−６７９５に記載されているような）ブッフバルト・ハートウィッグパラジウムカップリング条件に付すと、目的生成物ＸＩＩＩ−３ａ又はＸＩＩＩ−３ｂが得られる。
【０２３３】
【化５３】
0005539216.tif 000059
【０２３４】
以下の実施例は単に本発明とその実施を例証することを目的とする。以下の実施例は本発明の範囲又は精神を限定するものと解釈すべきではない。
【実施例】
【０２３５】
実施例中の「室温」なる用語は一般に約１９℃から２６℃の範囲であった周囲温度を意味する。
【０２３６】
（製造例１）
３−ホルミル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（中間体Ｉ−Ａ）
【０２３７】
【化５４】
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固体状トリメチルアミンＮ−オキシド（２４１ｍｇ；３．２０ｍｍｏｌ）を３−（ブロモメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１−１；４００ｍｇ；１．２８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に加え、得られた反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ブライン（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、標記化合物Ｉ−Ａを白色固体として得た。ＭＳ  Ｍ＋１＝１４８．１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７５（ｓ，９Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ），８．８０（ｄ，１Ｈ），１０．２８（ｓ，１Ｈ）。
【０２３８】
（製造例２）
６−フルオロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボアルデヒド（中間体Ｉ−Ｅ）
【０２３９】
【化５５】
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ステップ１：６−フルオロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｉ−Ｂ）
【０２４０】
【化５６】
0005539216.tif 000062
６−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２９．５５ｇ，１２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液を氷浴で冷却し、温度を５から１０℃に保つような速度でＫＯｔＢｕ（１３．９８ｇ，１２５ｍｍｏｌ）を加えた後、臭化４−メトキシベンジル（１８．２ｍＬ，１２５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を氷浴中で１時間撹拌後、室温で１８時間撹拌した。得られた懸濁液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）でクエンチした後、ＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧除去した。得られた残留物をシリカゲル（１０００ｇ）カラム（０−１１％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、標記化合物Ｉ−Ｂを得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝３８０．１。
【０２４１】
ステップ２：［６−フルオロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］メタノール（Ｉ−Ｃ）
Ｉ−Ｂ（１．０ｇ；２．８０ｍｍｏｌ）の−７８℃のトルエン溶液にＤＩＢＡＬ（６．９９ｍＬ；７．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で加えた。反応混合物を−７８℃で１．５時間撹拌後、０℃まで昇温し、この時点で反応混合物をＮＨ４Ｃｌでクエンチし、セライトで濾過した。水層を塩化メチレンで抽出し、抽出層を乾燥し、濃縮し、標記化合物Ｉ−Ｃを油状物として得た。生成物をそれ以上精製せずに使用した。ＭＳ  Ｍ＋１＝２８８．０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．９０（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），４．９５（ｄ，２Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），６．８０（ｄ，２Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），８．１５（ｔ，１Ｈ）。
【０２４２】
ステップ３：６−フルオロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−カルボアルデヒド（Ｉ−Ｅ）
塩化オキサリル（１８３ｕＬ，２．０８ｍｍｏｌ）の−７８℃のジクロロメタン溶液にＤＭＳＯ（０．２４７ｍＬ，３．４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を２０分間撹拌後、Ｉ−Ｃ（５００ｍｇ；１．７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を滴下し、内容物を４０分間撹拌した。４０分後にＴＥＡ（１．２ｍＬ，８．７０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を撹拌下に室温まで昇温後、更に１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して固体を得、カラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物Ｉ−Ｅを得た。ＭＳ  Ｍ＋１：２８５．９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．８０（ｓ，３Ｈ），５．６２（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｄ，２Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），８．６０（ｔ，１Ｈ），１０．１５（ｓ，１Ｈ）。
【０２４３】
（製造例３）
３−クロロ−５−｛［２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］オキシ｝ベンゾニトリル  ３Ｃ
【０２４４】
【化５７】
0005539216.tif 000063
ステップ１：３−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン  ３Ａ
【０２４５】
【化５８】
0005539216.tif 000064
丸底フラスコに３−ブロモ−５−クロロフェノール（５．２０ｇ，２５．１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（３．４６ｇ，２５．１ｍｍｏｌ）を仕込み、Ｎ−メチルピロリジノン（２５ｍＬ）を加えた。この懸濁液にＮ２下で２−クロロ−３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（５．００ｇ，２５．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃の油浴に入れた。６０分後に反応混合物を室温まで冷却し、この時点で水（１００ｍＬ）を加えた。混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせてブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルに吸着させ、ヘキサン中０−７５％ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液としてプレパックシリカゲルＲｅｄｉ  Ｓｅｐ  ３３０ｇカラムでカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９−７．２７（ｍ，１Ｈ），６．８７−６．８４（ｍ，１Ｈ），６．７６−６．７３（ｍ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（Ｍ＋１）＝３８５．８９５７。
【０２４６】
ステップ２：３−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン  ３Ｂ
【０２４７】
【化５９】
0005539216.tif 000065
丸底フラスコに３−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（９．１ｇ，２５．３ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（３．９６ｇ，７０．５ｍｍｏｌ）を仕込み、ｔｅｒｔ−ブタノール（１００ｍＬ）を加えた。この懸濁液を７５℃の油浴に入れた。４８時間後に反応混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチし、水（５０ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出し、有機画分を合わせて水洗（３×１００ｍＬ）した。溶媒を減圧蒸発させ、固体を得た。これをシリカに吸着させ、ＣＨ２Ｃｌ２中０−５％メタノールを溶離液としてプレパックシリカゲルＲｅｄｉ  Ｓｅｐ  ３３０ｇカラムでカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１３−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（Ｍ＋１）＝３６７．９２９５。
【０２４８】
ステップ３：３−クロロ−５−｛［２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］オキシ｝ベンゾニトリル
丸底フラスコに３−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３．００ｇ，８．１４ｍｍｏｌ）とシアン化銅（Ｉ）（７．２９ｇ，８１．０ｍｍｏｌ）を仕込み、Ｎ−メチルピロリジノン（２５ｍＬ）を加えた。この懸濁液をＮ２下で１７５℃の油浴に入れた。５時間後に反応混合物を室温まで冷却した。氷酸（３０ｍＬ）を混合物に加え、１０分間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、珪藻土で濾過し、パッドを酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（３×１００ｍＬ）とブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄した。有機画分を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させ、固体を得た。これをシリカゲルに吸着させ、ＣＨ２Ｃｌ２中０−５％メタノールを溶離液としてプレパックシリカゲルＲｅｄｉ  Ｓｅｐ  １２０ｇカラムでカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７０（ｓ，１Ｈ），７．７６−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５４−７．５２（ｍ，１Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝３１４．８７。
【０２４９】
（実施例１）
３−クロロ−５−（｛５−クロロ−３−フルオロ−６−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝オキシ）ベンゾニトリル（１−７）
【０２５０】
【化６０】
0005539216.tif 000066
ステップ１：３−（アジドメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１−２）
【０２５１】
【化６１】
0005539216.tif 000067
３−（ブロモメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１−１）２５０ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）とナトリウムアジド（５５ｍｇ；０．８５ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液を９０℃に５時間加熱した。反応混合物を冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ  ２５ｍＬで２回抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥し（無水ＭｇＳＯ４）、濃縮し、暗色油状物を得た。油状物をＧｉｌｓｏｎ装置で逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を黄褐色固体として得た。ＭＳ  Ｍ＋１＝１５２。
【０２５２】
ステップ２：３−（アミノメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（１−３）
【０２５３】
【化６２】
0005539216.tif 000068
２８６ｍｇ（１．６４ｍｍｏｌ）の１−２と３５ｍｇの１０％パラジウム炭素を無水ＥｔＯＨ  ２ｍＬに加えた混合物を水素バルーンにより１気圧で水素化した。約２時間後にＬＣ−ＭＳ分析により反応は完了したと判断された。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧濃縮し、標記生成物を淡黄色油状物として得た。ＭＳ  Ｍ＋１＝１４９。
【０２５４】
ステップ３：３−クロロ−５−［（５−クロロ−３，６−ジフルオロピリジン−２−イル）オキシ］ベンゾニトリル（１−６）
【０２５５】
【化６３】
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３−クロロ−５−シアノフェノール（１−４；２１８ｍｇ；１．４１ｍｍｏｌ）と３−クロロ−２，５，６−トリフルオロピリジン（１−５；２５０ｍｇ；１．４９ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に−４０℃まで冷却した。次に無水炭酸カリウム２６０ｍｇ（１．９４ｍｍｏｌ）を一度に加えて反応混合物を処理し、反応混合物を激しく撹拌し、室温まで９０分間かけてゆっくりと昇温した。次に反応混合物を更に１時間室温で撹拌した。反応混合物を大過剰の水で希釈すると、粘稠沈殿が形成された。トリチュレーション後、懸濁液を濾過し、固体を乾燥し、標記化合物をオフホワイト非晶質固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：７．９１（ｍ，２Ｈ），７．９９（ｔ，１Ｈ），８．６０（ｑ，１Ｈ）。ＭＳ  Ｍ＋１＝３０２。
【０２５６】
ステップ４：３−クロロ−５−（｛５−クロロ−３−フルオロ−６−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリジン−２−イル｝オキシ）ベンゾニトリル（１−７）
５０ｍｇ（０．１６６ｍｍｏｌ）の１−６と２５ｍｇ（０．１６６ｍｍｏｌ）の１−３を１．５ｍＬの無水ＮＭＰに溶解した溶液を窒素下で９０℃に加熱撹拌した。７時間後に反応を停止し、冷却した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出層を合わせて水とブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、粗製油状物を得た。粗生成物をＧｉｌｓｏｎ装置で逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標記生成物を白色非晶質固体として得た。ＭＳ  Ｍ＋１＝４３０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．７７（ｄ，２Ｈ），５．６０（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），７．１７（ｑ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，１Ｈ），８．５３（ｍ，１Ｈ），１０．５−１１．５（ｂｒ，１Ｈ）。
【０２５７】
（実施例２）
３−［（６−｛［（６−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝−５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］−５−クロロベンゾニトリル（２−７）
【０２５８】
【化６４】
0005539216.tif 000070
ステップ１：３−（ブロモメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２−２）
【０２５９】
【化６５】
0005539216.tif 000071
１−Ｂｏｃ−３−（ブロモメチル）−６−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２−１；１９５ｍｇ；０．５９ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１ｍＬ）に溶解し、約３０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、ポンプ吸引後に目的生成物１３６ｍｇ（９９％）を黄色固体として得た。粗生成物を次段階でそのまま使用した。
【０２６０】
ステップ２：３−（ブロモメチル）−６−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２−３）
【０２６１】
【化６６】
0005539216.tif 000072
２−２（１６７ｍｇ；０．７３ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル２ｍＬに溶解した溶液をＤＤＱ（１７１ｍｇ；０．０７ｍｍｏｌ）で処理後、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン６１ｍｇ（０．７３ｍｍｏｌ）を加え、溶液を窒素下で８０℃に加熱した。ＬＣ−ＭＳによると、反応は１時間後に完了したと判断された。反応混合物を減圧濃縮して茶色油状物とした後、３：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃを溶離液としてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。目的生成物を含有する画分を合わせて減圧濃縮し、目的生成物２−３を透明油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６３（ｍ，１Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｄｄ，１Ｈ），２．１３（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｔ，１Ｈ），４．１３（ｄｄ，１Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ），５．９５（ｄｄ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，１Ｈ），８．２４（ｔ，１Ｈ）。
【０２６２】
ステップ３：３−（アジドメチル）−６−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２−４）
【０２６３】
【化６７】
0005539216.tif 000073
２−３（１５５ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ  １ｍＬに溶解した溶液を窒素下にＮａＮ３（３２ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ）で処理し、溶液を８０℃に加熱した。ＬＣ−ＭＳによると、３０分間加熱後に反応は完了したと判断されたので、反応混合物を減圧濃縮し、標記生成物を黄色油状物／固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６３（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｃｏｍｐｌｅｘ，２Ｈ），１．９４（ｄｄ，１Ｈ），２．３１（ｍ，１Ｈ），２．５８（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄｔ，１Ｈ），４．１４（ｄｄ，１Ｈ），４．７０（ｑ，２Ｈ），５．９７（ｄｄ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，１Ｈ），８．１９（ｔ，１Ｈ）。
【０２６４】
ステップ４：３−（アミノメチル）−６−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（２−５）
【０２６５】
【化６８】
0005539216.tif 000074
化合物２−４（１３５ｍｇ；０．４９ｍｍｏｌ）を１０％Ｐｄ炭素触媒（２５ｍｇ）の存在下に１気圧水素（バルーン）下で室温にて水素化した。４５分後にＬＣ−ＭＳによると、還元は完了したと判断された。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮し、標記生成物を透明油状物／固体として得た。ＭＳ  Ｍ＋１＝２５１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．６１（ｍ，１Ｈ），１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｄｄ，１Ｈ），２．０３（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），２．１３（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），２．６０（ｂｒ  ｍ，１Ｈ），３．８０（ｂｒ  ｔ，１Ｈ），４．１２（ｄｄ，１Ｈ），４．２２（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），５．９３（ｄｄ，１Ｈ），６．７８（ｄｄ，１Ｈ），８．２１（ｔ，１Ｈ）。
【０２６６】
ステップ５：３−クロロ−５−｛［５−クロロ−３−フルオロ−６−（｛［６−フルオロ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−２−イル］オキシ｝ベンゾニトリル（２−６）
【０２６７】
【化６９】
0005539216.tif 000075
２−５（７５ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）と１−６（９０ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）の無水ＮＭＰ（２ｍＬ）溶液を窒素下で８０℃に加熱撹拌した。約３時間後にＬＣ−ＭＳによると、反応は完了したと判断された。反応混合物を冷却し、大過剰の水で希釈した。得られた混合物ＥｔＯＡｃをで２回抽出し、抽出層を合わせて水とブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、粗製標記生成物を黄色油状物／固体として得た。粗製化合物を次段階でそのまま使用した。
【０２６８】
ステップ６：３−［（６−｛［（６−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］アミノ｝−５−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］−５−クロロベンゾニトリル（２−７）
粗製２−６（１２１ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）とｐ−メトキシベンジルアミン（３１ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２ｍＬ）溶液を窒素下で８０℃に加熱した。一晩加熱後にＬＣ−ＭＳによると、反応は完了したと判断された。反応混合物を冷却し、水で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出層を合わせて水とブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮し、油状物とした。油状物を分取ＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製し、保護生成物７０ｍｇを黄色油状物として得た。油状物のＴＦＡ（２ｍＬ）溶液を窒素下で６０℃に加熱した。約４時間後にＬＣ−ＭＳによると、反応は完了したと判断された。反応混合物を濃縮し、暗色油状物／固体とした。油状物を逆相分取ＬＣ（Ｇｉｌｓｏｎ）により精製し、良好な画分を合わせて濃縮し、目的生成物を非晶質ＴＦＡ塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．７３（ｄ，２Ｈ），５．５９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），６．７６（ｄｄ，１Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ），７．９７（ｄｄ，１Ｈ）。
【０２６９】
（実施例３）
３−クロロ−５−（｛３−クロロ−２−オキソ−６−［２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）ベンゾニトリル（３−８）及び３−クロロ−５−（｛２−オキソ−６−［２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）ベンゾニトリル（３−９）
【０２７０】
【化７０】
0005539216.tif 000076
ステップ１：３−クロロ−５−［（６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル（３−３）
【０２７１】
【化７１】
0005539216.tif 000077
４−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン（３−２；２０．１ｇ；１６１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１．６Ｌ）溶液に３−クロロ−５−フルオロベンゾニトリル（３−１；２５ｇ；１６１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（４４．４ｇ；３２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１２０℃で一晩撹拌した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、氷水４Ｌで希釈した。水層をｐＨ５まで酸性化し、生成物を析出させた。沈殿を濾取し、水洗し、風乾した。固体粗生成物を５％メタノール／ジクロロメタン中でトリチュレーションし、濾過し、固体を得た。固体を１：１酢酸エチル：ヘキサン中でトリチュレーションし、撹拌し、濾過し、標記生成物を黄褐色固体として得た。ＭＳ  Ｍ＋１＝２６１．０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：２．３０（ｓ，３Ｈ），５．６２（ｓ，１Ｈ），６．０５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ）。
【０２７２】
トリチュレーションの代法として、粗生成物を濃度５ｍＬ／ｇのメタノールから結晶させても、次段階で使用するために十分な純度の標記生成物が得られる。
【０２７３】
ステップ２：３−クロロ−５−［（３−クロロ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル（３−４）
【０２７４】
【化７２】
0005539216.tif 000078
３−３（２５０ｍｇ；０．９５９ｍｍｏｌ）とＮ−クロロスクシンイミド（１４１ｍｇ；１．０５５ｍｍｏｌ）を酢酸：ジクロロエタン混合物（１：１）１０ｍＬに溶解した溶液を７０℃まで一晩加熱した。ＬＣＭＳ分析によると、反応は完了したと判断された。反応混合物を蒸発させて揮発性溶媒を除去し、残留物をトルエン（２×）と共沸させ、白色固体を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０−２０％ＭｅＯＨ）により精製し、標記化合物を得た。ＭＳ  Ｍ＋１＝２９４．９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．１５（２，３Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ）。
【０２７５】
シリカゲルクロマトグラフィーによる精製の代法として、粗生成物を濃度５ｍＬ／ｇのメタノールから再結晶させても次段階で使用するために十分な純度の標記化合物が得られる。
【０２７６】
ステップ３：３−クロロ−５−［（３−クロロ−２−メトキシ−６−メチルピリジン−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル（３−５）
【０２７７】
【化７３】
0005539216.tif 000079
化合物３−４（２．４５ｇ；８．３２ｍｍｏｌ）と、ヨウ化メチル（１．５７３ｍＬ；２５．２ｍｍｏｌ）と、炭酸銀（３．２８ｇ；１１．８９ｍｍｏｌ）と、クロロホルム（１００ｍＬ）を密閉容器に加えた。密閉容器の内容物を光の遮断下で５０℃に３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶分を濾別し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物を得た。ＭＳ  Ｍ＋１＝３０８．９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．４２（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），６．３６（ｓ，１），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ）。
【０２７８】
ステップ４：３−｛［６−（ブロモメチル）−３−クロロ−２−メトキシピリジン−４−イル］オキシ｝−５−クロロベンゾニトリル（３−６）
【０２７９】
【化７４】
0005539216.tif 000080
３−５（１．９ｇ；６．１５ｍｍｏｌ）の四塩化炭素溶液にＮ−ブロモスクシンイミド（１．３１ｇ；７．３８ｍｍｏｌ）と過酸化ベンゾイル（０．２９８ｍｇ；１．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５時間加熱還流し、室温まで冷却し、濃縮し、固体とした。粗製混合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物を得た。ＭＳ  Ｍ＋１＝３８８．８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．０８（ｓ，３Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），６．６０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），２．２６（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ）。
【０２８０】
ステップ５：３−｛（Ｅ）−２−［５−クロロ−４−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−６−メトキシピリジン−２−イル］ビニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３−７）
【０２８１】
【化７５】
0005539216.tif 000081
化合物３−６（７３５ｍｇ；２．０８ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（５４５ｍｇ；２．０８ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）に加え、混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を濃縮して揮発性液体を除去し、粗製臭化ホスホニウム塩を得、それ以上精製せずに使用した。臭化ホスホニウム塩（８００ｍｇ；０．８ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、氷水浴を使用して０℃まで冷却した。炭酸カリウム（７７４ｍｇ；５．６０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、氷水浴を除去し、反応混合物を周囲温度まで昇温した。室温で３０分間撹拌後、中間体Ｉ−Ａ（１９８ｍｇ；０．８００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ溶液として加え、得られた混合物を７２℃まで２時間加熱した。次に反応混合物を室温まで冷却し、水とＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機層を合わせて水（４×）とブライン（１×）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて油状物を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−７０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、目的生成物を白色固体として得た。ＭＳ  Ｍ＋１＝５３８．０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７５（ｓ，９Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），８．３４−８．３８（ｄ，１Ｈ），８．７６−８．７８（ｍ，１Ｈ）。
【０２８２】
ステップ６：３−クロロ−５−（｛３−クロロ−２−オキソ−６−［２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）ベンゾニトリル（３−８）
３−７（２７０ｍｇ；０．５０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ：エタノールの１：１混液（４０ｍＬ）に溶解した溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（１３０ｍｇ；１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素（３×）、水素（３×）でパージ後、常圧水素下で２．５時間室温にて撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮し、固体を得た。粗生成物をＤＭＥ：臭化水素酸（４８％水溶液）（１：１）１０ｍＬに溶解した後、反応混合物を５０℃に２時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水とＥｔＯＡｃで希釈した。水層のｐＨを６に調整し、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせて水（４×）、ブライン（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗生成物をＧｉｌｓｏｎ装置で逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ  Ｍ＋１＝４２５．７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．９０（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｍ，１Ｈ），１２．３２（ｂｓ，１Ｈ），１３．２６（ｂｓ，１Ｈ）。
【０２８３】
ステップ７：３−クロロ−５−（｛２−オキソ−６−［２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）ベンゾニトリル（３−９）
ステップ６で化合物３−８について上述したと同様に、化合物３−７（３２５ｍｇ；０．６０４ｍｍｏｌ）から化合物３−８を採取し、標記化合物３−９を副生物として得た。ＭＳ  Ｍ＋１＝３９１．８：１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．９０（ｍ，２Ｈ），３．２０（ｍ，２Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．６４（ｍ，２Ｈ），８．２０（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｍ，１Ｈ），１２．３０（ｓ，１Ｈ），１３．２５（ｓ，１Ｈ）。
【０２８４】
（実施例４）
３−（｛６−［２−（６−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］−３−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）−５−クロロベンゾニトリル（４−４）
【０２８５】
【化７６】
0005539216.tif 000082
ステップ１：３−クロロ−５−［（３−クロロ−６−｛（Ｅ）−２−［６−フルオロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］ビニル｝−２−メトキシピリジン−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル（４−１）
【０２８６】
【化７７】
0005539216.tif 000083
３−６（９００ｍｇ；２．３２ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（６０８ｍｇ；２．３２ｍｍｏｌ）の混合物をトルエン（２０ｍＬ）に加え、２時間加熱還流した。揮発性液体を除去し、臭化ホスホニウム塩（Ｍ＋１＝５６８．７）を白色固体として得た。炭酸カリウム（１．７１ｍｇ；１２．３ｍｍｏｌ）を粗製臭化ホスホニウム（１．１５ｇ；１．７６８ｍｍｏｌ）の０℃（氷水浴）のＤＭＦ溶液に加えた。直後に氷水浴を除去し、反応混合物を周囲温度まで昇温した。室温で３０分間撹拌後、中間体Ｉ−Ｅ（１９８ｍｇ；０．８００ｍｍｏｌ）をＤＭＦ溶液として加え、得られた混合物を７２℃まで１．５時間加熱した。次に反応混合物を室温まで冷却し、水とＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、有機層を合わせて水（４×）、ブライン（１×）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。ＭＳ  Ｍ＋１＝５７５．６。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．７８（ｓ，３Ｈ），４．１８（ｓ，３Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ），６．５５（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｍ，３Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，１Ｈ）。
【０２８７】
ステップ２：３−クロロ−５−［（３−クロロ−６−｛２−［６−フルオロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］エチル｝−２−メトキシピリジン−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル（４−２）
【０２８８】
【化７８】
0005539216.tif 000084
化合物４−１（４００ｍｇ；０．６９４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１）６ｍＬに溶解し、系を窒素（３×）パージした。次に１０％Ｐｄ／Ｃ（７３９ｍｇ；０．６９４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた後、窒素パージ（３×）した後、水素パージ（３×）した。パージした反応混合物を次に４時間室温で常圧水素下に維持した。次に反応混合物をセライトで濾過し、濃縮した。次に粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中４０−１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物を得た。ＭＳ  Ｍ＋１：５７７．６。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．１２（ｔ，２Ｈ），３．３２（ｔ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ），６．３０（ｓ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），６．６８（ｄ，２Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｔ，１Ｈ）。
【０２８９】
ステップ３：３−クロロ−５−｛［３−クロロ−２−メトキシ−６−（２−｛１−（４−メトキシベンジル）−６−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−１−Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝エチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝ベンゾニトリル（４−３）
【０２９０】
【化７９】
0005539216.tif 000085
４−２（３００ｍｇ；０．５１９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）溶液にｐ−メトキシベンジルアミン（２８５ｍｇ；２．０７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩８５℃に加熱撹拌した。次に反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせて水（４×）、ブライン（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、油状物を得た。粗製油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−６０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物を得た。ＭＳ  Ｍ＋１＝６９４．６。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．０４（ｔ，２Ｈ），３．２０（ｔ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），４．５８（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），６．１６（ｄ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｄ，２Ｈ），６．８４（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．４（ｄ，１Ｈ）。
【０２９１】
ステップ４：３−（｛６−［２−（６−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］−３−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）−５−クロロベンゾニトリル（４−４）
４−３（２７１ｍｇ；０．３９０ｍｍｏｌ）のＴＦＡ（１２ｍＬ）溶液を６５℃まで２時間加熱した。次に揮発分を除去し、粗製残留物をＤＭＥ：１２Ｎ  ＨＣｌ（１：１）１２ｍＬに溶解した。混合物を６５℃まで４時間加熱し、室温まで冷却し、揮発分を除去した。次に粗製残留物をＤＭＦに溶解し、濾過し、Ｇｉｌｓｏｎ装置で逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を得た。ＭＳ  Ｍ＋１＝４４０．７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）３．９０（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ）。
【０２９２】
（実施例５）
３−クロロ−５−（｛３，５−ジクロロ−２−オキソ−６−［２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）ベンゾニトリル（５−６）及び３−クロロ−５−（｛３，５−ジクロロ−２−オキソ−６−［２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）安息香酸エチル（５−７）
【０２９３】
【化８０】
0005539216.tif 000086
ステップ１：３−クロロ−５−［（３，５−ジクロロ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル（５−１）
【０２９４】
【化８１】
0005539216.tif 000087
化合物３−３（３ｇ；１１．５ｍｍｏｌ）とＮ−クロロスクシンイミド（３．２３ｇ；２４．１７ｍｍｏｌ）を酢酸：ジクロロエタン混液（１：２）６０ｍＬに溶解した溶液を７０℃まで２時間加熱した。反応混合物を減圧濃縮して揮発性溶媒を除去し、残留物をトルエン６０ｍＬ（２×）と共沸させ、粗製固体を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０−１５％ＭｅＯＨ）により精製し、標記化合物を得た。ＭＳ  Ｍ＋１＝３３０．８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）２．３０（ｓ，３Ｈ），７．６２（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），１２．７２（ｓ，１Ｈ）。
【０２９５】
ステップ２：３−クロロ−５−［（３，５−ジクロロ−２−メトキシ−６−メチルピリジン−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル（５−２）
【０２９６】
【化８２】
0005539216.tif 000088
化合物５−１（３．２ｇ；９．７１ｍｍｏｌ）と、ヨウ化メチル（１．２１ｍＬ；１９．４ｍｍｏｌ）と、炭酸銀（８．０３ｇ；２９．１）ｍｍｏｌ）と、クロロホルム（１００ｍＬ）を密閉容器に加えた。密閉容器の内容物を光の遮断下で５０℃に一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、不溶分を濾別し、濾液を減圧濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物を得た。ＭＳ  Ｍ＋１＝３４４．８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．５８（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ）。
【０２９７】
ステップ３：３−｛［２−（ブロモメチル）−３，５−ジクロロ−６−メトキシピリジン−４−イル］オキシ｝−５−クロロベンゾニトリル（５−３）
【０２９８】
【化８３】
0005539216.tif 000089
化合物３−６の合成について上述したと同様に、化合物５−２から透明油状物として標記生成物を得た（１．３０ｇ；３．７８ｍｍｏｌ）。ＭＳ  Ｍ＋１＝４２２．５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．１０（ｓ，３Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），７．４０（ｓ，１Ｈ）。
【０２９９】
ステップ４：３−｛（Ｅ）−２−［３，５−ジクロロ−４−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−６−メトキシピリジン−２−イル］ビニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５−４）
【０３００】
【化８４】
0005539216.tif 000090
化合物５−３（１．０ｇ；２．３６ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（０．６２ｇ；２．３６ｍｍｏｌ）をトルエン（６０ｍＬ）に加え、混合物を２時間加熱還流した。揮発分を蒸発させ、残留物をＤＭＦ１０ｍＬに再溶解した。氷水浴を使用して反応混合物を０℃まで冷却後、炭酸カリウム（５６５ｍｇ；４．０９ｍｍｏｌ）で処理した。炭酸塩の添加後、氷水浴を除去し、反応混合物を室温まで昇温した。室温で３０分間撹拌後、中間体Ｉ−Ａ（１４４ｍｇ；０．５８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ溶液として加え、得られた混合物を７２℃に２時間加熱した。反応混合物を次に室温まで冷却し、水とＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機抽出層を合わせて水（４×）、ブライン（１×）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて油状物とした。粗製油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物を白色／黄色固体として得た。ＭＳ  Ｍ＋１＝４７３．６（ＬＣＭＳ条件下でＢｏｃ除去）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７５（ｓ，９Ｈ），４．２０（ｓ，３Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｄ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ），８．４１（ｍ，１Ｈ），８．８０（ｍ，１Ｈ）。
【０３０１】
ステップ５：３−｛２−［３，５−ジクロロ−４−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−６−メトキシピリジン−２−イル］エチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５−５）
【０３０２】
【化８５】
0005539216.tif 000091
５−４（３８２ｍｇ；０．６６７ｍｍｏｌ）のエタノール／ＴＨＦ／メタノール（２０ｍＬ：１５ｍＬ：２ｍＬ）溶液を窒素（３×）パージした。１０％Ｐｄ／Ｃ（２７０ｍｇ；２．５４ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた後、窒素（３×）、次いで水素（３×）でパージした後、一晩室温にて常圧水素下で放置した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧濃縮した。粗製残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−６０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物を得た。ＭＳ  Ｍ＋１＝４７５．５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７０（ｓ，９Ｈ），３．４０（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，１Ｈ），８．０（ｄｄ，１Ｈ），８．７０（ｍ，１Ｈ）。
【０３０３】
ステップ６：３−クロロ−５−（｛３，５−ジクロロ−２−オキソ−６−［２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）ベンゾニトリル（５−６）及び３−クロロ−５−（｛３，５−ジクロロ−２−オキソ−６−［２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）安息香酸エチル（５−７）
化合物５−５を２：１  ＥｔＯＨ：濃ＨＣｌに溶解し、反応混合物を７日間６５℃に加熱した。揮発性液体を減圧除去し、残留物をＧｉｌｓｏｎ装置で逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、５−６及び５−７を得た。５−６：ＭＳ  Ｍ＋１＝４６１．５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：３．１０（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｍ，１Ｈ），１２．８４（ｂｓ，１Ｈ），１３．３０（ｂｓ，１Ｈ）。５−７：ＭＳ  Ｍ＋１＝５０８．５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３０（ｍ，３Ｈ），３．１０（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｍ，２Ｈ），４．３０（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），８．２２（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｍ，１Ｈ），１２．８４（ｂｓ，１Ｈ），１３．３０（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３０４】
（実施例６）
３−クロロ−５−（｛５−クロロ−２−［２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］ピリジン−４−イル｝オキシ）ベンゾニトリル（６−５）
【０３０５】
【化８６】
0005539216.tif 000092
ステップ１：３−クロロ−４−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−６−メチルピリジン−２−イル＝トリフルオロメタンスルホン酸塩（６−１）
【０３０６】
【化８７】
0005539216.tif 000093
３−４（２．０ｇ；３．３９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を冷却（０℃）し、ＴＥＡ（０．５６７ｍＬ；４．０７ｍｍｏｌ）とトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．６３ｍＬ，３．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌後、０．１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせてブライン（１×）で洗浄後、濃縮し、残留物を得た。粗生成物をリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−３０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物を得た。ＭＳ  Ｍ＋１＝４２６．６。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．４８（ｓ，３Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｍ，１Ｈ）。
【０３０７】
ステップ２：３−クロロ−５−［（５−クロロ−２−メチルピリジン−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル（６−２）
【０３０８】
【化８８】
0005539216.tif 000094
６−１（９００ｍｇ；２．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液にトリフェニルホスフィン（５５．３ｍｇ；０．２１１  ｍｏｌ）と、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２３．６５ｍｇ；０．１０５  ｍｏｌ）と、ＴＥＡ（０．８８ｍＬ；６．３２ｍｍｏｌ）と、ギ酸（０．１６２ｍＬ；４．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素パージし、６０℃まで１．５時間加熱後、室温まで冷却した後、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機層を合わせて水（４×）、ブライン（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃ）を使用して粗製残留物を精製し、標記化合物を得た。ＭＳ  Ｍ＋１＝２７８．９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．４５（ｓ，３Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ）。
【０３０９】
ステップ３：３−｛［２−（ブロモメチル）−５−クロロピリジン−４−イル］オキシ｝−５−クロロベンゾニトリル（６−３）
【０３１０】
【化８９】
0005539216.tif 000095
化合物３−６について上述したと同様に、６−２から白色固体として標記化合物を得た（２００ｍｇ；０．７１７ｍｍｏｌ）。ＭＳ  Ｍ＋１＝３５６．７。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．４５（ｓ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），８．６０（ｓ，１Ｈ）。
【０３１１】
ステップ４：３−｛（Ｅ）−２−［５−クロロ−４−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）ピリジン−２−イル］ビニル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６−４）
【０３１２】
【化９０】
0005539216.tif 000096
６−３（９０ｍｇ；０．２５１ｍｍｏｌ）とトリフェニルホスフィン（６６ｍｇ；０．２５１ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に加えた混合物を２時間加熱還流した。揮発性液体を蒸発により除去し、残留物をＤＭＦに溶解した。氷水浴を使用してＤＭＦ溶液を０℃まで冷却した。次に炭酸カリウム（２３４ｍｇ；１．６９ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、氷水浴を除去した。室温で３０分間撹拌後、中間体Ｉ−Ａ（６０ｍｇ；０．２４２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ溶液として加え、得られた混合物を７２℃に１．５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水とＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機層を合わせて水（４×）、ブライン（１×）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて油状物を得た。粗製油状物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−７０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ  Ｍ＋１＝５０７．８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：１．７０（ｓ，９Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，２Ｈ），７．８０（ｄ，１Ｈ），８．３２（ｍ，１Ｈ），８．６２（ｓ，１），８．７４（ｍ，１Ｈ）。
【０３１３】
ステップ５：３−クロロ−５−（｛５−クロロ−２−［２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］ピリジン−４−イル｝オキシ）ベンゾニトリル（６−５）
６−４（４５ｍｇ；０．０８９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／エタノールの１／１混液（６ｍＬ）に溶解した溶液に１０％Ｐｄ／Ｃ（３６ｍｇ；０．３３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を窒素（３×）、水素（３×）でパージし、常圧水素下で室温にて１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、固体を得た。粗生成物をＴＦＡ（８ｍＬ）に溶解し、室温で２５分間撹拌した。揮発性液体を減圧除去し、粗製残留物をＧｉｌｓｏｎ装置で逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ  Ｍ＋１＝４０９．８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．３０（ｍ，２Ｈ），３．４０（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄ，１Ｈ），８．５０（ｍ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ）。
【０３１４】
（実施例７）
３−クロロ−５−｛［３，５−ジクロロ−２−メチル−６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメトキシ）ピリジン−４−イル］オキシ｝ベンゾニトリル（７−１）
【０３１５】
【化９１】
0005539216.tif 000097
５−１（５００ｍｇ；１．５１ｍｍｏｌ）と２−１（１．４２ｇ；４．５５ｍｍｏｌ）と炭酸銀（８３７ｍｇ；３．０３ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液を密閉容器で光の遮断下で５０℃に１８時間加熱した、反応混合物を室温まで冷却し、固形分を濾別し、濾液を減圧濃縮した。粗製残留物をＴＦＡに溶解し、３０分間撹拌した。ＴＦＡを減圧蒸発させ、粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。ＭＳ  Ｍ＋１＝４６１．５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．６０（ｓ，３Ｈ），５．７８（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｍ，１Ｈ），８．５４（ｍ，１Ｈ），１３．７０（ｓ，１Ｈ）。
【０３１６】
（実施例８）
３−クロロ−５−（｛３−クロロ−２−オキソ−６−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）ベンゾニトリル（８−５）
【０３１７】
【化９２】
0005539216.tif 000098
ステップ１：３−クロロ−５−［（２，６−ジフルオロピリジン−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル（８−１）
化合物１−４（５７７ｍｇ；３．７６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（７７９ｍｇ；５．６４ｍｍｏｌ）を２，４，６−トリフルオロピリジン（５００ｍｇ；３．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に−５０℃で撹拌下に加えた。反応混合物を室温までゆっくりと昇温後、水とＥｔＯＡｃで希釈し、その後、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせて水（３×）、ブライン（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、油状物とした。粗製残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−２５％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物を得た。ＭＳ  Ｍ＋１＝２６６．９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：６．３２（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），７．５６（ｍ，１Ｈ）。
【０３１８】
ステップ２：３−｛［２−（ベンジルオキシ）−６−フルオロピリジン−４−イル］オキシ｝−５−クロロベンゾニトリル（８−２）
水素化ナトリウム（１４ｍｇ；０．３５６ｍｍｏｌ）をベンジルアルコール（３６ｍｇ；０．３３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に加え、得られた溶液を１５分間撹拌した。次に８−１（１００ｍｇ；０．３７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）を加え、反応混合物を一晩室温で撹拌した。次に反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機層を合わせてブライン（３×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、油状物とした。粗製残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物を得た。ＭＳ  Ｍ＋１＝３５４．９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：５．３６（ｓ，２Ｈ），６．１４（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ）。
【０３１９】
ステップ３：３−｛［２−（ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−フルオロピリジン−４−イル］オキシ｝−５−クロロベンゾニトリル（８−３）
８−２（１．０ｇ；２．８２ｍｍｏｌ）をＤＣＥ／酢酸（１：１）１０ｍＬに溶解した溶液にＮＣＳ（５６５ｍｇ  ４．２３ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を７０℃に１２時間加熱撹拌した。次に反応混合物を室温まで冷却し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−６０％ＥｔＯＡｃ）を使用して残留物を精製し、標記化合物を得た。ＭＳ  Ｍ＋１＝３８８．８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：５．４８（ｓ，２Ｈ），６．０８（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ）７．３６−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．５８（ｍ，３Ｈ）。
【０３２０】
ステップ４：３−（｛２−（ベンジルオキシ）−３−クロロ−６−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）−５−クロロベンゾニトリル（８−４）
【０３２１】
【化９３】
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化合物１−３（３８ｍｇ；０．２５７ｍｍｏｌ）を８−３（１００ｍｇ；０．２５７ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２．５ｍＬ）溶液に加え、得られた反応混合物を８０℃まで１８時間加熱した。次に反応混合物を室温まで冷却し、水とＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、有機層を合わせて水（３×）、ブライン（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。抽出層を濃縮して油状物とし、粗製油状物をリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０−１０％ＭｅＯＨ）により精製し、標記化合物を得た。ＭＳ  Ｍ＋１  ５１７．１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：５．１２（ｍ，１Ｈ），５．４５（ｍ，４Ｈ），６．０８（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．５５（ｍ，７Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），１０．５５（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３２２】
ステップ５：３−クロロ−５−（｛３−クロロ−２−オキソ−６−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）ベンゾニトリル（８−５）
１０％Ｐｄ／Ｃ（１７ｍｇ；０．１６０ｍｍｏｌ）を８−４（８３ｍｇ；０．１６０ｍｍｏｌ）のメタノール（１．６ｍＬ）溶液に加え、得られた反応混合物を窒素（３×）、水素（３×）でパージ後、室温で常圧水素下に４８時間維持した。次に反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮し、Ｇｉｌｓｏｎ装置で逆相分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を得た。ＭＳ  Ｍ＋１＝４２７．０。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）４．５２（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｂｓ，１Ｈ），６．８８（ｂｓ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，１Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｍ，１Ｈ），１１．１６（ｂｓ，１Ｈ），１３．４０（ｂｓ，１Ｈ）。
【０３２３】
（実施例９）
３−クロロ−５−（｛３−クロロ−２−オキソ−６−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）ベンゾニトリル（９−８）
【０３２４】
【化９４】
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ステップ１：４−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（９−１）
【０３２５】
【化９５】
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４−ヒドロキシ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（３−２；１０．０ｇ；８０ｍｍｏｌ）と、１−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロベンゼン（１６．７４ｇ；８０ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（３３．１ｇ；２４０ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（２００ｍＬ）に懸濁後、１４０℃に５日間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、水（９００ｍＬ）で希釈し、濃ＨＣｌで溶液のｐＨを５に調整した。固形分を濾別し、水洗し、吸引乾燥した。粗生成物をシリカに吸着させ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離液としてシリカカラムで２回精製し、標記生成物（９−１）を黄色固体として得た。Ｒｆ＝０．６（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ，９５：５）。ＬＣＭＳ：Ｍ＋＝３１５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１１．４８（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），５．３６（ｓ，１Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ）。
【０３２６】
ステップ２：４−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−３−クロロ−６−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（９−２）
９−１（７．３３ｇ；（２３．３０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２００ｍＬ）溶液を酢酸（２００ｍＬ）で処理した。この溶液を７０℃まで加熱後、ＮＣＳ（２．９６ｇ；２２．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４．５時間還流後、一晩７０℃で撹拌した。揮発分を反応混合物から蒸発させ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離液としてシリカカラムで固体残留物を精製し、標記生成物（９−２）を得た。Ｒｆ＝０．６（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ，９５：５）。ＬＣＭＳ：Ｍ＋＝３４９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．１３（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ）。
【０３２７】
ステップ３：４−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−３−クロロ−２−メトキシ−６−メチルピリジン（９−３）
ヨウ化メチル（７．１４ｇ；５０．３０ｍｍｏｌ）と炭酸銀（４．１６ｇ；１５．０９ｍｍｏｌ）を９−２（３．５１ｇ；１０．０６ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液に加えた後、反応フラスコをアルミニウムホイルで包み、５０℃に一晩加熱した。次に反応混合物を室温まで冷却し、固形分を濾別した。濾液を濃縮し、ＤＣＭに溶解し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶離液としてシリカカラムで精製し、目的生成物（９−３）を結晶質固体として得た。Ｒｆ＝０．８（ＥｔＯＡｃ：ｈｘ  ５：９５）。ＬＣＭＳ：Ｍ＋＝３６３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３１（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ），６．２７（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０３２８】
ステップ４：４−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−６−（ブロモメチル）−３−クロロ−２−メトキシピリジン（９−４）
ＮＢＳ（１．４６ｇ；８．２１ｍｍｏｌ）と過酸化ベンゾイル（０．２０ｇ；０．８２ｍｍｏｌ）を９−３（２．９８ｇ；８．２１ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（２００ｍＬ）溶液に還流撹拌下に加えた後、反応混合物を一晩還流した。次に反応混合物を冷却し、固形分を濾別した。濾液を蒸発させて粗製油状物とした。粗生成物を超臨界ＣＯ２カラムクロマトグラフィーにより精製し、標記生成物（９−４）を固体として得た。Ｒｆ＝０．６５（ヘキサン：Ｅｔ２Ｏ  ９５：５）。ＬＣＭＳ：Ｍ＋＝４４１。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．３８（ｔ，１Ｈ），７．１１（ｔ，１Ｈ），７．００（５，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ）。
【０３２９】
ステップ５：３−｛［４−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−５−クロロ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル｝−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９−６）
【０３３０】
【化９６】
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２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９−５；１１３ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を９−４（１９３ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（３９８ｍｇ；１．２２ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合物を５０℃で一晩撹拌後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。水性ワークアップとシリカ精製（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）により標記生成物（９−６）を得た。Ｒｆ＝０．７（ＥｔＯＡｃ：ヘキサン２５：７５）。ＬＣＭＳ：Ｍ＋＝５９５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８２（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｍ，２Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．４７（ｓ，１Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．６７（ｓ，９Ｈ）。
【０３３１】
ステップ６：３−クロロ−５−（｛３−クロロ−２−メトキシ−６−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］ピリジン−４−イル｝オキシ）ベンゾニトリル（９−７）
９−６（１３０ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液を（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（５０ｍｇ；０．０４４ｍｍｏｌ）とシアン化亜鉛（２６ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を窒素下で撹拌しながら一晩１００℃に加熱した。次に反応混合物を冷却し、固形分を濾別した。濾液を蒸発させ、ＭｅＯＨ：ＤＣＭを溶離液として残留物をシリカカラムで精製し、標記生成物（９−７）を固体として得た。Ｒｆ＝０．５（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ，９５：５）。ＬＣＭＳ：Ｍ＋＝４４２。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１０．８（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．５８（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ）。
【０３３２】
ステップ７：３−クロロ−５−（｛３−クロロ−２−オキソ−６−［（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−イル）メチル］−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）ベンゾニトリル（９−８）
９−７（１００ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（３ｍＬ）懸濁液に等容量の４８％ＨＢｆを加えた。混合物を７５℃で一晩撹拌後、５Ｎ  ＮａＯＨでｐＨ６から７に調整した。固形分を濾別し、濾液を濃縮後、ＤＣＭ：ＭｅＯＨを溶離液としてシリカカラムで精製し、標記生成物（９−８）を固体として得た。Ｒｆ＝０．３５（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ，９５：５）。ＨＲＭＳ：測定値４２７．０３４０；理論値４２７．０３５９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１２．４１（ｓ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．９６（ｍ，２Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ）。
【０３３３】
（実施例１０）
３−クロロ−５−（｛３−クロロ−２，５−ジフルオロ−６−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）ベンゾニトリル（１０−４）
【０３３４】
【化９７】
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ステップ１：３−クロロ−５−［（３−クロロ−２，５，６−トリフルオロピリジン−４−イル）オキシ］ベンゾニトリル（１０−２）
３−クロロ−２，４，５，６−テトラフルオロピリジン（１０−１；１．０ｇ；５．３９ｍｍｏｌ）と化合物１−４（０．８３ｇ；５．３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、溶液を窒素雰囲気下で−５０℃まで冷却後、炭酸カリウム（１．１２ｇ；８．０９ｍｍｏｌ）を加え、混合物をゆっくりと２５℃まで昇温した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出層を濃縮し、酢酸エチル：ヘキサンを溶離液としてシリカカラムで精製し、標記生成物１０−２を透明油状物として得た。Ｒｆ＝０．６（ＥｔＯＡｃ：ｈｘ，５：９５）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．５０（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ）。
【０３３５】
ステップ２：３−｛［２−（ベンジルオキシ）−５−クロロ−３，６−ジフルオロピリジン−４−イル］オキシ｝−５−クロロベンゾニトリル（１０−３）
ベンジルアルコール（０．５２ｇ；４．７６ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦに溶解し、水素化ナトリウム（０．１８ｇ；４．６２ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。混合物を２５℃で１５分間撹拌後、１０−２（１．５５ｇ；４．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を蒸発させ、酢酸エチル：ヘキサンを溶離液としてシリカカラムで精製し、標記生成物１０−３を透明油状物として得た。Ｒｆ＝０．５（ＥｔＯＡｃ：ｈｘ，５：９５）。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．９４（ｔ，１Ｈ），７．９１（ｔ，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｔ，２Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），５．４３（ｓ，２Ｈ）。
【０３３６】
ステップ４：３−クロロ−５−（｛３−クロロ−２，５−ジフルオロ−６−［（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ピリジン−４−イル｝オキシ）ベンゾニトリル（１０−４）
１０−３（９１ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）と１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メタンアミン１−３；４３ｍｇ；０．２９ｍｍｏｌ）を無水ＮＭＰ（４ｍＬ）に溶解し、溶液を８０℃で一晩撹拌した。次に反応混合物をＧｉｌｓｏｎ  ＲＰ  ＨＰＬＣにロードし、精製し、標記生成物１０−４を得た。ＨＲＭＳ：実測値−４４７．０３２３；理論値−４４７．０３３４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１３．４３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｍ，１Ｈ），８．３１（ｄｄ，１Ｈ），８．１６（ｔ，１Ｈ），７．８５（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ）。
【０３３７】
（実施例１１）
３−クロロ−５−｛［４−メチル−２−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］オキシ｝ベンゾニトリル（１１−７）
【０３３８】
【化９８】
0005539216.tif 000104
ステップ１：３−フルオロ−４−メチルピリジン−２−カルボニトリル（１１−１）
２−ブロモ−３−フルオロ−４−メチルピリジン（４．８９ｇ，２５．７ｍｍｏｌ）とシアン化亜鉛（３．０２ｇ，２５．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４５ｍＬ）に加えた混合物にパラジウムテトラ（トリフェニルホスフィン）（２．９７ｇ，２．５７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気後、９０℃まで１８時間加熱した。この後、混合物を水（５００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、濾過し、得られた層を分離した。水層を更にＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で抽出した。抽出層を合わせて水洗（３００ｍＬ）し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去した。ＲｅｄｉＳｅｐカラム（３３０ｇ）を使用し、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を溶離液として得られた残留物をクロマトグラフィーにかけた。純粋な画分を合わせ、溶媒を減圧除去し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ８．３９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），７．４１（ｍ，１Ｈ）及び２．４１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０３３９】
ステップ２：３−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−４−メチルピリジン−２−カルボニトリル（１１−２）
３−フルオロ−４−メチルピリジン−２−カルボニトリル（１１−１；２．１ｇ，１５．４３ｍｍｏｌ）と、３−ブロモ−５−クロロフェノール（３．６８ｇ，１７．７４ｍｍｏｌ）と、炭酸セシウム（５．０３ｇ，１５．４３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に加えた混合物を７０℃まで１時間加熱後、８０℃まで１時間加熱した。この後、反応混合物を水（３００ｍＬ）と酢酸エチル（２×５００ｍＬ）に分配した。抽出層を合わせて水（１００ｍＬ）、次いでブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去した。ＲｅｄｉＳｅｐカラム（３３０ｇ）を使用し、０−１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を溶離液として残留物をクロマトグラフィーにかけ、純粋な画分を合わせてロータリーエバポレーターで濃縮し、標記化合物を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝３２４．９。
【０３４０】
ステップ３：３−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−４−メチルピリジン−２−カルボン酸（１１−３）
３−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−４−メチルピリジン−２−カルボニトリル（１１−２；５ｇ，１５．４５ｍｍｏｌ）の濃塩酸（３０ｍＬ）懸濁液を１００℃まで３時間加熱後、１２０℃まで更に１．５時間加熱した。この懸濁液を５０℃まで冷却し、得られた白色固体を濾過し、水洗（１０ｍＬ）し、高減圧下に乾燥し、標記化合物を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝３４３．８。
【０３４１】
ステップ４：３−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−４−メチルピリジン−２−アミン（１１−４）
３−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−４−メチルピリジン−２−カルボン酸（１１−３；２ｇ，５．８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）懸濁液にトリエチルアミン（１．６２７ｍＬ，１１．６８ｍｍｏｌ）と、ピリジン（９４４μＬ，１１．６８ｍｍｏｌ）と、ｔ−ブタノール（２．７９ｍＬ，２９．２ｍｍｏｌ）と、ジフェニルホスホリルアジド（１．８９ｍＬ，８．７６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６５℃まで３５分間加熱した。この後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）で希釈し、水洗した（１００ｍＬ）。有機抽出層を合わせ、ロータリーエバポレーターで濃縮し、油状物を得た。この残留物をトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、１５分間放置した。この後、溶媒を減圧除去し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に分配した。抽出層を合わせてロータリーエバポレーターで濃縮し、ＲｅｄｉＳｅｐカラム（３３０ｇ）を使用し、０−３０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を溶離液として残留物を精製し、標記化合物を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝３１４．９。
【０３４２】
ステップ５：３−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−４−メチルピリジン−２−オール（１１−５）
３−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−４−メチルピリジン−２−アミン（１１−４；６００ｍｇ，１．９１３ｍｍｏｌ）を５％Ｈ２ＳＯ４水溶液（１０ｍＬ）に懸濁した懸濁液を氷冷し、亜硝酸ナトリウム（１９８ｍｇ，２．８７ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を加え、氷浴上で３０分間撹拌した。この後、この懸濁液を５％Ｈ２ＳＯ４水溶液（１０ｍＬ）に加え、１００℃まで加熱し、１００℃に１．５時間維持した。この後、混合物を０℃まで冷却し、更に亜硝酸ナトリウム（６０ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）で処理した後、１００℃まで２０分間加熱した。この後、混合物を２５℃まで冷却し、得られた固体を濾過し、水洗（１０ｍＬ）し、高減圧下に乾燥し、標記化合物を得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋１）＝３１３．９５７７。
【０３４３】
ステップ６：３−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−４−メチル−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１１−６）
【０３４４】
【化９９】
0005539216.tif 000105
３−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−４−メチルピリジン−２−オール（１１−５；７５ｍｇ，０．２３８ｍｍｏｌ）と３−（ブロモメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７４．４ｍｇ，０．２３８ｍｍｏｌ）の溶液に炭酸カリウム（３３ｍｇ，０．２３８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を２５℃で１８時間撹拌した。この後、混合物を濾過した後、Ｌｕｎａカラム（１０μ，Ｃ１８，２５０×２１．２ｃｍ）を使用し、５−９５％ＡＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡを溶離液としてＧｉｌｓｏｎ  ＬＣで精製した。目的画分を濃縮乾涸し、得られた固体をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）に溶解した。この溶液をロータリーエバポレーターで濃縮し、標記化合物を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４４６．７。
【０３４５】
ステップ７：３−クロロ−５−｛［４−メチル−２−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］オキシ｝ベンゾニトリル（１１−７）
３−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−４−メチル−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１１−６；１００ｍｇ，０．２２４ｍｍｏｌ）とシアン化亜鉛（２９ｍｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）懸濁液にパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（５１．９ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を脱気し、９０℃まで２０分間加熱した。この後、更にシアン化亜鉛（２９ｍｇ，０．２４７ｍｍｏｌ）とパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（５１．９ｍｇ，０．０４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃まで２０時間加熱した。次に反応混合物をＧｅｌｍａｎ  Ａｃｒｏｄｉｓｃで濾過し、Ｌｕｎａカラム（１０μ，Ｃ１８，２５０×２１．２ｃｍ）を使用し、５−９５％ＡＣＮ／水＋０．１％ＴＦＡを溶離液としてＧｉｌｓｏｎ  ＬＣで精製した。目的化合物を含有する画分を合わせ、溶媒をロータリーエバポレーターで減圧濃縮した。ＲｅｄｉＳｅｐ（４ｇ）を使用し、０−６５％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を溶離液として残留物を更に精製した。目的画分を合わせ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１１．４８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．５５（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，１Ｈ），７．４０（ｄ，１Ｈ），７．２７（ｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，１Ｈ），６．９６（ｄｄ，１Ｈ），６．０９（ｄｄ，１Ｈ），５．４８（ｓ，２Ｈ）ａｎｄ  ２．０８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝３９２。
【０３４６】
（実施例１２）
３−クロロ−５−（｛４−メチル−２−オキソ−１−［２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝オキシ）ベンゾニトリル（１２−７）
【０３４７】
【化１００】
0005539216.tif 000106
ステップ１：３−（シアノメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１２−１）
３−（ブロモメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．１８ｇ，１６．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液にシアン化ナトリウム（１．６２６ｇ，３３．２ｍｍｏｌ）を加え、２５℃で４時間撹拌した。この後、混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×３００ｍＬ）で抽出した。抽出層を合わせ、得られた固体沈殿を濾過した。濾液をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去した。１２０ｇ  ＲｅｄｉＳｅｐカラムを使用し、０−１００％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２勾配を溶離液としてクロマトグラフィーによりこの残留物を精製した。目的画分を合わせ、減圧蒸発させ、標記化合物を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）：２５９．１。
【０３４８】
ステップ２：１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル酢酸（１２−２）
３−（シアノメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５１０ｍｇ，１．９７ｍｍｏｌ）の濃塩酸（１０ｍＬ）溶液を１００℃まで３０分間加熱した。この後、反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧蒸発させた。この残留物を更にアセトニトリルと共沸させ、標記化合物を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）：１７８．０。
【０３４９】
ステップ３：１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル酢酸メチル（１２−３）
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル酢酸（９２ｍｇ，０．５２０ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）溶液にＨＣｌガスを２分間バブリングし、得られた溶液を更に１０分間放置した。この後、溶液を減圧濃縮し、得られた残留物をＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）と酢酸エチル（２×１０ｍＬ）に分配した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧蒸発させ、標記化合物を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）：１９２．０。
【０３５０】
ステップ４：［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］酢酸メチル（１２−４）
【０３５１】
【化１０１】
0005539216.tif 000107
１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル酢酸メチル（８４ｍｇ，０．４３９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液にＤＨＰ（３７ｍｇ，０．４３９ｍｍｏｌ）とＤＤＱ（１０ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７５℃まで２０分間加熱した。この後、更にＤＨＰ（３７μＬ，０．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を８５℃まで１．５時間加熱した。反応混合物を水（１０ｍＬ）と酢酸エチル（２×２０ｍＬ）に分配した。有機抽出層を合わせてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧蒸発させた。ＲｅｄｉＳｅｐカラム（１２ｇ）を使用し、０−２０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を溶離液としてクロマトグラフィーによりこの残留物を精製した。目的画分を合わせ、溶媒を減圧蒸発させ、標記化合物を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）：２７６．１。
【０３５２】
ステップ５：２−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］エタノール（１２−５）
［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］酢酸メチル（１２８ｍｇ，０．４６５ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に２Ｍ  ＬＡＨのＴＨＦ溶液（２３２ｕｌ，０．４６５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間撹拌した。この後、反応混合物を水（１８ｕｌ）と１．０Ｎ  ＮａＯＨ（５４ｕｌ）で順次処理し、２５℃で３０分間撹拌した。この後、混合物をセライトで濾過し、ＴＨＦでリンスした。濾液を合わせ、溶媒を減圧蒸発させた。ＲｅｄｉＳｅｐカラム（１２ｇ）を使用し、０−１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を溶離液としてクロマトグラフィーにより残留物を精製し、標記化合物を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）：１６４．０。
【０３５３】
ステップ６：３−クロロ−５−［（４−メチル−２−オキソ−１−｛２−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］エチル｝−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）オキシ］ベンゾニトリル（１２−６）
２−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］エタノール（１４．６ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４００ｕｌ）溶液に３−クロロ−５−［（４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）オキシ］ベンゾニトリル（１５．４ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を氷浴上で５分間撹拌した。次に混合物をトリフェニルホスフィン（３０．９ｍｇ，０．１１８ｍｍｏｌ）で処理し、次いでアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１３ｕｌ，０．０６８ｍｍｏｌ）で処理し、氷浴上で１０分間、次いで２５℃で３０分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳによると、反応は完了していなかったので、混合物を氷浴上で再冷却し、更にアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１０μＬ，０．０５２ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を氷浴上で５分間、次いで２５℃で２０分間撹拌し、Ｏ−Ｎアルキル化の３：２混合物を得た。この後、反応混合物をＭｅＯＨ（１ｍＬ）でクエンチし、Ｌｕｎａ逆相カラム（１０μ，Ｃ１８，２５０×２１．２ｍｍ）を使用し、５−９５％ＡＣＮ／水（０．５％ＴＦＡ）の勾配を溶離液としてＧｉｌｓｏｎ  ＬＣで精製した。目的画分を合わせ、減圧蒸発させ、標記化合物を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）：４８９．９／４０５．９。
【０３５４】
ステップ７：３−クロロ−５−（｛４−メチル−２−オキソ−１−［２−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）エチル］−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝オキシ）ベンゾニトリル（１２−７）
３−クロロ−５−［（４−メチル−２−オキソ−１−｛２−［１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル］エチル｝−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）オキシ］ベンゾニトリル（１１．７ｍｇ，０．０２３ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（２ｍＬ）に溶解し、室温で１時間放置した。この後、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、溶媒を減圧蒸発させた。Ｌｕｎａ逆相カラム（１０μ，Ｃ１８，２５０×２１．２ｍｍ）を使用し、５−９５％ＡＣＮ／水（０．５％ＴＦＡ）の勾配を溶離液としてＧｉｌｓｏｎ  ＬＣで残留物を精製した。目的画分を合わせ、溶媒を減圧蒸発させ、標記化合物を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）：４０５．９。ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．３４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５Ｈｚ），８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０  ａｎｄ  ４．５Ｈｚ），６．１５（ｄ，１Ｈ，７．０Ｈｚ），４．２９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）ａｎｄ  ２．０６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
【０３５５】
（実施例１３）
３−クロロ−５−｛［２−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］オキシ｝ベンゾニトリル（１３−２）
【０３５６】
【化１０２】
0005539216.tif 000108
ステップ１：３−｛［３−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル  １３−１
【０３５７】
【化１０３】
0005539216.tif 000109
フラスコに３−クロロ−５−｛［２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］オキシ｝ベンゾニトリル（３Ｃ，２．０３ｇ，６．４５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．８９１ｇ，６．４５ｍｍｏｌ）を仕込み、ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）を加えた。これにＮ２下で３−（ブロモメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．０１ｇ，６．４５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液として加えた。これを室温で１６時間撹拌した。この後、反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、混合物を酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機画分を合わせてブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２中０−５％メタノールを溶離液としてプレパックシリカゲルＲｅｄｉ  Ｓｅｐ  １２０ｇカラムでカラムクロマトグラフィーにより得られた残留物を精製し、固体を得た。これをメタノール（１００ｍＬ）に懸濁し、濾過し、標記化合物を固体として回収した。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７１（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．４４−７．３８（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｓ，２Ｈ），１．６２（ｓ，９Ｈ）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５４５．８。
【０３５８】
上記クロマトグラフィー手順の代法として、ヘプタン中０−１００％ＥｔＯＡｃを溶離液として粗生成物をクロマトグラフィーにより精製してもよい。
【０３５９】
ステップ２：３−クロロ−５−｛［２−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］オキシ｝ベンゾニトリル  １３−２
丸底フラスコに３−｛［３−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９４０ｇ，１．７２ｍｍｏｌ）を仕込み、ＴＦＡ（５０ｍＬ）を加えた。３０分後に反応混合物を減圧濃縮した。残留物を熱アセトニトリル（５００ｍＬ）に溶解し、熱濾過し、室温まで冷却した。１日後に結晶化した固体を濾過し、標記化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６５（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５３（ｓ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４４６．０６２６。
【０３６０】
代法として、ＥｔＯＡＣに溶解してｐＨ１２までＮａＯＨ（１Ｍ）で処理することにより、濃縮した反応混合物から残留物を単離してもよい。次に有機抽出層を飽和ＮａＨＣＯ３とブラインで順次洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥すればよい。次に溶媒を減圧蒸発させ、残留物をアセトニトリルから再結晶させると、標記化合物が得られる。
【０３６１】
（実施例１４）
Ｎ−（２−クロロベンジル）−２−［３−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］−Ｎ−メチルアセトアミド（１４）
【０３６２】
【化１０４】
0005539216.tif 000110
フラスコに３−クロロ−５−｛［２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］オキシ｝ベンゾニトリル（３Ｃ，０．０２０ｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．００８８ｇ，０．０６４ｍｍｏｌ）を仕込み、２−クロロ−Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ−メチルアセトアミドのジメチルホルムアミド（０．７５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で撹拌した。１．５時間後に反応混合物を濾過し、３０−９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡを溶離液としてＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８  １００Ａ  １０μで分取ＨＰＬＣにより濾液を精製し、凍結乾燥し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９０−７．８４（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．５４−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，１Ｈ），６．６８−６．６２（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，１．３５Ｈ），４．８０（ｓ，０．６５Ｈ），４．７２（ｓ，０．６５Ｈ），４．５９（ｓ，１．３５Ｈ），３．０６（ｓ，２Ｈ），２．８２（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５１０．０５９１。
【０３６３】
（実施例１５）
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−クロロフェニル］−２−［３−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセトアミド（１５）
【０３６４】
【化１０５】
0005539216.tif 000111
３−クロロ−５−｛［２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］オキシ｝ベンゾニトリル（３Ｃ，０．０５０ｇ，０．１５９ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．０２２ｇ，０．１５９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に懸濁し、Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−クロロフェニル］−２−ブロモアセトアミド（０．０５２ｇ，０．１４９ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液として加えた。反応混合物を室温で撹拌した。１６時間後に反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水洗（３×１０ｍＬ）し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２中０−５％メタノールを溶離液としてプレパックシリカゲルＲｅｄｉ  Ｓｅｐ  １２ｇカラムでカラムクロマトグラフィーにより得られた残留物を精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２３（ｓ，１Ｈ），８．０５−７．９６（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５５−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｓ，２Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５６０．９９８。
【０３６５】
（実施例１６）
Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−クロロフェニル］−２−［３−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］アセトアミド（１６）
【０３６６】
【化１０６】
0005539216.tif 000112
３−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（３Ｂ，０．０５０ｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．０１９ｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に懸濁し、Ｎ−［４−（アミノスルホニル）−２−クロロフェニル］−２−ブロモアセトアミド（０．０４６ｇ，０．１３６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液として加えた。反応混合物を室温で撹拌した。１６時間後に反応混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、水洗し（３×１０ｍＬ）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。ＣＨ２Ｃｌ２中０−５％メタノールを溶離液としてプレパックシリカゲルＲｅｄｉ  Ｓｅｐ  １２ｇカラムでカラムクロマトグラフィーにより得られた残留物を精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．２３（ｓ，１Ｈ），８．０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ５  １Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４８−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ（Ｍ＋１）＝６１３．９１３。
【０３６７】
（実施例１７）
３−｛［１−［（６−アミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］オキシ｝−５−クロロベンゾニトリル＝トリフルオロ酢酸塩（１７−２）
【０３６８】
【化１０７】
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ステップ１：３−クロロ−５−｛［１−（｛１−（４−メトキシベンジル）−６−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］オキシ｝ベンゾニトリル  １７−１
【０３６９】
【化１０８】
0005539216.tif 000114
３−クロロ−５−｛［２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］オキシ｝ベンゾニトリル（３Ｃ，０．１５０ｇ，０．４７７ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．０６６ｇ，０．４７７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に懸濁し、３−（クロロメチル）−Ｎ，１−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン（０．２０２ｇ，０．４７７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液として加えた。反応混合物を室温で撹拌した。１６時間後に反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルに吸着させ、ＣＨ２Ｃｌ２中０−５％メタノールを溶離液としてプレパックシリカゲルＲｅｄｉ  Ｓｅｐ  ４０ｇカラムでカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７６−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．５８−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．３０（ｓ，２Ｈ），５．２８（ｓ，２Ｈ），４．５０−４．４６（ｍ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝７００．６。
【０３７０】
ステップ２：３−｛［３−（３−クロロ−５−シアノフェノキシ）−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミニウム＝トリフルオロ酢酸塩  １７−２
３−クロロ−５−｛［１−（｛１−（４−メトキシベンジル）−６−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝メチル）−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］オキシ｝ベンゾニトリル（０．１８５ｇ，０．２６４ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍＬ）に溶解し、７５℃の油浴に入れた。２時間後に反応混合物を減圧濃縮し、３０−９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡを溶離液として分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＮＨ４ＯＨ添加）δ７．９４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．５６（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３８−６．３３（ｍ，２Ｈ），６．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３２（ｓ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４６１．０７２９。
【０３７１】
（実施例１８）
５−｛［２−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］オキシ｝イソフタロニトリル（１８−４）
【０３７２】
【化１０９】
0005539216.tif 000115
ステップ１：２−クロロ−３−（３，５−ジブロモフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン  １８−１
【０３７３】
【化１１０】
0005539216.tif 000116
丸底フラスコに３，５−ジブロモフェノール（１．１６ｇ，４．６１ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．２７ｇ，９．２２ｍｍｏｌ）を仕込み、Ｎ−メチルピロリジノン（１０ｍＬ）を加えた。この懸濁液にＮ２下で２−クロロ−３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．９２０ｇ，４．６１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃の油浴に入れた。３０分後に反応混合物を室温まで冷却した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせてブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。ヘキサン中０−７５％ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液としてプレパックシリカゲルＲｅｄｉ  Ｓｅｐ  １２０ｇカラムでカラムクロマトグラフィーにより得られた残留物を精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ８．５３（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．４２（ｍ，１Ｈ），６．９２−６．８８（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４３１．５。
【０３７４】
ステップ２：３−（３，５−ジブロモフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン  １８−２
【０３７５】
【化１１１】
0005539216.tif 000117
丸底フラスコで２−クロロ−３−（３，５−ジブロモフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン（１．６４ｇ，３．８０ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（０．６４０ｇ，１１．４ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノールに溶解し、Ｎ２下で７５℃の油浴に入れた。１６時間後に反応混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）でクエンチした。この混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせてブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させ、標記化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６８（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２２（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｄ，Ｊ＝Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４１３．５。
【０３７６】
ステップ３：５−｛［２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］オキシ｝イソフタロニトリル  １８−３
【０３７７】
【化１１２】
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高圧容器に３−（３，５−ジブロモフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．２００ｇ，０．４８４ｍｍｏｌ）とシアン化銅（Ｉ）（０．４３４ｇ，４．８４ｍｍｏｌ）を仕込み、Ｎ−メチルピロリジノン（２ｍＬ）を加えた。容器を密閉し、１７５℃まで加熱した油浴に入れた。９０分後に反応混合物を室温まで冷却した。水（２５ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）を反応混合物に加えた。この混合物を珪藻土で濾過し、濾液層を分離した。水層を酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせてブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。得られた残留物をシリカゲルに吸着させ、ＣＨ２Ｃｌ２中０−５％メタノールを溶離液としてプレパックシリカゲルＲｅｄｉ  Ｓｅｐ  ４０ｇカラムでカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７２（ｓ，１Ｈ），８．１６−８．１４（ｍ，１Ｈ），８．０２−７．９８（ｍ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝３０５．９。
【０３７８】
ステップ４：５−｛［２−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］オキシ｝イソフタロニトリル  １８−４
５−｛［２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］オキシ｝イソフタロニトリル（０．０７６ｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）と、３−（ブロモメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０７８ｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（０．０３４ｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）を合わせ、ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）で希釈し、室温で撹拌した。１６時間後に水（１０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせてブライン（３×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。得られた固体をＴＦＡに溶解した。３０分後に溶液を濃縮した。得られた固体をメタノールに懸濁し、濾過し、標記化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），８．１７−８．１７（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５２（ｓ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４３７．０９８１。
【０３７９】
（実施例１９）
３−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（１９−４）
ステップ１：２−クロロ−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン  １９−１
【０３８０】
【化１１３】
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丸底フラスコに３，５−ジクロロフェノール（１．２３ｇ，７．５２ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．０４ｇ，７．５２ｍｍｏｌ）を仕込み、Ｎ−メチルピロリジノン（５ｍＬ）を加えた。この懸濁液にＮ２下で２−クロロ−３−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．５０ｇ，７．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を１２０℃の油浴に入れた。６０分後に反応混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせてブライン（３×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。ヘキサン中０−７５％ＣＨ２Ｃｌ２を溶離液としてプレパックシリカゲルＲｅｄｉ  Ｓｅｐ  ８０ｇカラムでカラムクロマトグラフィーにより得られた残留物を精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１０（ｍ，１Ｈ），６．７２−６．６８（ｍ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ（Ｍ＋１）＝３４１．９４６５。
【０３８１】
ステップ２：３−（３，５−ジクロロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン  １９−２
【０３８２】
【化１１４】
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２−クロロ−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン（２．１０ｇ，６．１０ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（２５ｍＬ）溶液に水酸化カリウム（１．０３ｇ，１８．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を油浴に入れ、７５℃に加熱した。４８時間後に反応混合物を室温まで冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍＬ）でクエンチし、水（２５ｍＬ）で希釈した。混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせて水洗し（２×５０ｍＬ）、溶媒を減圧蒸発させ、固体を得た。これをシリカに吸着させ、ＣＨ２Ｃｌ２中０−５％メタノールを溶離液としてプレパックシリカゲルＲｅｄｉ  Ｓｅｐ  ４０ｇカラムでカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６９（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ５  １Ｈ），７．３２−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１０−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ（Ｍ＋１）＝３２３．９８００。
【０３８３】
ステップ３：３−｛［３−（３，５−ジクロロフェノキシ）−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル  １９−３
【０３８４】
【化１１５】
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フラスコに３−（３，５−ジクロロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．５００ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．２１３ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）を仕込み、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）を加えた。これにＮ２下で３−（ブロモメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．４８２ｇ，１．５４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液として加えた。これを室温で撹拌した。１６時間後に反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。ヘキサン中０−５０％酢酸エチルを溶離液としてプレパックシリカゲルＲｅｄｉ  Ｓｅｐ  ４０ｇカラムでカラムクロマトグラフィーにより残留物を精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２６−８．２２（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝４．６Ｈｚ  ５１Ｈ），７．３０−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０５−７．０２（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），１．６２（ｓ，９Ｈ）。ＨＲＭＳ（Ｍ＋１）＝５５５．０８２６。
【０３８５】
ステップ４：３−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン  １９−４
３−｛［３−（３，５−ジクロロフェノキシ）−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．６２５ｇ，１．１３ｍｍｏｌ）をフラスコに仕込み、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を加えた。この溶液をＮ２雰囲気下で７５℃の油浴に入れた。４時間後に反応混合物を減圧濃縮し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、５０％炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で逆抽出し、有機抽出層を合わせて乾燥（ＭｇＳＯ４）し、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。得られた固体をシリカゲルに吸着させ、ＣＨ２Ｃｌ２中０−５％メタノールを溶離液としてプレパックシリカゲルＲｅｄｉ  Ｓｅｐ  ４０ｇカラムでカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．６５（ｓ，１Ｈ），８．５４−８．５２（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），５．５４（ｓ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４５５．０２８９。
【０３８６】
（実施例２０）
１−［（６−アミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン＝塩酸塩（２０−３）
【０３８７】
【化１１６】
0005539216.tif 000122
ステップ１：３−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１−（｛１−（４−メトキシベンジル）−６−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン  ２０−１
【０３８８】
【化１１７】
0005539216.tif 000123
３−（３，５−ジクロロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．４００ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（０．１７１ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に懸濁し、３−（クロロメチル）−Ｎ，１−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン（０．５２２ｇ，１．２３ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（２ｍＬ）溶液として加えた。反応混合物を室温で撹拌した。１６時間後に反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせてブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させ、標記化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．９０（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．６７（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０７−７．０３（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），５．２９（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｄ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ（Ｍ＋１）＝７１０．１５５７。
【０３８９】
ステップ２：１−［（６−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン  ２０−２
【０３９０】
【化１１８】
0005539216.tif 000124
３−（３，５−ジクロロフェノキシ）−１−（｛１−（４−メトキシベンジル）−６−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル｝メチル）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．９００ｇ，１２．７ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（１０ｍＬ）に溶解し、７５℃の油浴に入れた。４時間後に反応混合物を酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、５０％炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（１００ｍＬ）で逆抽出し、有機抽出層を合わせて乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧蒸発させた。得られた固体をシリカゲルに吸着させ、ＣＨ２Ｃｌ２中０−５％メタノールを溶離液としてプレパックシリカゲルＲｅｄｉ  Ｓｅｐ  ４０ｇカラムでカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．６０（ｓ，１Ｈ），８．００−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．００（ｍ，２Ｈ），６．６５−６．５５（ｍ，１Ｈ），６．４２−６．２５（ｍ，３Ｈ），５．４０−５．３０（ｓ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４６９．７７。
【０３９１】
ステップ３：３−｛［３−（３，５−ジクロロフェノキシ）−２−オキソ−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミニウムクロリド  ２０−３
１−［（６−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−３−（３，５−ジクロロフェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．４９５ｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を２０％メタノールのＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）溶液に溶解し、４Ｍ  ＨＣｌジオキサン溶液（０．０７７ｇ，２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。１５分後に反応混合物を減圧濃縮し、減圧下に４時間置き、標記化合物を固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＮＨ４ＯＨ添加）δ７．９３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．１１（ｍ，１Ｈ），７．０６−７．０４（ｍ，２Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．３７−６．３４（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｓ，２Ｈ）。ＨＲＭＳ（Ｍ＋１）＝４７０．０３９２。
【０３９２】
（実施例２１）
３−クロロ−５−｛［４−クロロ−２−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］オキシ｝ベンゾニトリル（２１−８）
【０３９３】
【化１１９】
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ステップ１：２−ブロモ−４−クロロ−３−フルオロピリジン  ２１−１
２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（２５ｇ，１９０ｍｍｏｌ）のヘキサン（１００ｍＬ）溶液をドライアイスアセトン浴で５分間冷却し、１．６Ｍ  ｎ−ブチルリチウムのヘキサン（１２１ｍＬ，１９４ｍｍｏｌ）溶液を５分間かけて加えた。添加の完了後、反応混合物を氷浴に入れ、混合物を０℃で２０分間撹拌すると、白色固体が形成された。懸濁液をドライアイス／アセトン浴上で５分間冷却後、４−クロロ−３−フルオロピリジン（２５ｇ，１９０ｍｍｏｌ）のヘキサン（５０ｍＬ）溶液で５分間かけて処理した後、この混合物をドライアイス／アセトン浴上で更に１０分間撹拌した。この後、この混合物を臭素（３０．４ｍＬ，１９０ｍｍｏｌ）で処理し、ドライアイス／アセトン浴上で１５分間撹拌した。この後、反応混合物を０℃で３０分間撹拌後、室温まで昇温した。反応混合物を氷水浴上で再冷却し、水（２００ｍＬ）でクエンチし、エーテル（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機抽出層を合わせて水洗し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を減圧除去した。３３０ｇシリカゲルカートリッジを使用し、ヘキサン中２０−１００％ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を溶離液としてクロマトグラフィーにより残留物を精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）ａｎｄ  ７．３５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０３９４】
ステップ２：４−クロロ−３−フルオロピリジン−２−カルボニトリル  ２１−２
【０３９５】
【化１２０】
0005539216.tif 000126
２−ブロモ−４−クロロ−３−フルオロピリジン（７．３ｇ，３４．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を脱気し、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（４．０１ｇ，３．４７ｍｍｏｌ）とシアン化亜鉛（４．０７ｇ，３４．７ｍｍｏｌ）を加え、１００℃まで２０分間加熱した。この後、更にパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（４．０１ｇ，３．４７ｍｍｏｌ）を加え、１００℃まで９０分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）とエーテル（４００ｍＬ）で処理した。得られた混合物を濾過して不溶性固形分を除去し、濾液を分配し、水層をエーテル（４００ｍＬ）で抽出した。有機エーテル抽出層を合わせて水洗し（２００ｍＬ）、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を減圧除去した。シリカゲルカラム（３３０ｇ）を使用し、ヘキサン中１０−１００％ＣＨ２Ｃｌ２の勾配を溶離液としてクロマトグラフィーによりこの残留物を精製し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ＝８．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）ａｎｄ  ７．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ）ｐｐｍ。
【０３９６】
ステップ３：３−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−４−クロロピリジン−２−カルボニトリル  ２１−３
【０３９７】
【化１２１】
0005539216.tif 000127
４−クロロ−３−フルオロピリジン−２−カルボニトリル（２．１８ｇ，９．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に３−ブロモ−５−クロロフェノール（１．９６ｇ，９．４８ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（１．２５ｇ，９．０３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５５℃まで１０分間加熱した。混合物を室温まで冷却し、水（２００ｍＬ）と酢酸エチル（２×１００ｍＬ）に分配した。有機抽出層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧蒸発させ、標記化合物を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）：３４４．８。
【０３９８】
ステップ４：３−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−４−クロロピリジン−２−カルボン酸  ２１−４
【０３９９】
【化１２２】
0005539216.tif 000128
３−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−４−クロロピリジン−２−カルボニトリル（３．２０ｇ，９．３０ｍｍｏｌ）を濃塩酸水溶液（５０ｍＬ）に懸濁し、圧力ボトルに入れて１００℃まで２時間加熱した。この後、混合物を室温まで冷却した。得られた白色固体を濾過し、水洗（２０ｍＬ）後、高減圧下に乾燥し、標記化合物を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）：３６２．７。
【０４００】
ステップ５：［３−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−４−クロロピリジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル  ２１−５
【０４０１】
【化１２３】
0005539216.tif 000129
３−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−４−クロロピリジン−２−カルボン酸（１．２９ｇ，３．５５ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ）に懸濁し、溶媒を減圧蒸発させ、残留水を共沸させた。この乾燥固体をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴上で５分間冷却した。この溶液をトリエチルアミン（７１９ｕｌ，７．１１ｍｍｏｌ）、ピリジン（５７５ｕｌ，７．１１ｍｍｏｌ）、ｔ−ブタノール（１．６９９ｍＬ，１７．７７ｍｍｏｌ）及びＤＰＰＡ（１．１５１ｍＬ，５．３３ｍｍｏｌ）で順次処理した。この溶液を室温で２０分間撹拌後、６５℃まで６０分間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に分配した。抽出層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去した。シリカゲル（３３０ｇ）を使用し、ＣＨ２Ｃｌ２中０−１００％ＥｔＯＡｃの勾配を溶離液としてクロマトグラフィーにより残留物を精製し、標記化合物を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）：３３４．６。
【０４０２】
ステップ６：３−［（２−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）オキシ］−５−クロロベンゾニトリル  ２１−６
【０４０３】
【化１２４】
0005539216.tif 000130
［３−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−４−クロロピリジン−２−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６５１ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（７ｍＬ）溶液を脱気し、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（２６０ｍｇ，０．２２５ｍｍｏｌ）とシアン化亜鉛（１７６ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）を加え、１００℃まで２０分間加熱した。この後、混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（２×５０ｍＬ）に分配した。有機抽出層を合わせて水洗（２０ｍＬ）し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去した。この残留物をＴＦＡに１０分間溶解後、溶媒を減圧除去した。この残留物をＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）と酢酸エチル（２×５０ｍＬ）に分配した。抽出層を合わせてＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧除去した。シリカゲルカラム（１２０ｇ）を使用し、ＣＨ２Ｃｌ２中０−５０％ＥｔＯＡｃを溶離液としてクロマトグラフィーによりこの残留物を精製し、標記化合物を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）：２７９．８。
【０４０４】
ステップ７：３−クロロ−５−［（４−クロロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）オキシ］ベンゾニトリル  ２１−７
３−［（２−アミノ−４−クロロピリジン−３−イル）オキシ］−５−クロロベンゾニトリル（５９０ｍｇ，２．１０６ｍｍｏｌ）を５％Ｈ２ＳＯ４水溶液（２０ｍＬ）に懸濁し、氷浴上で５分間冷却し、亜硝酸ナトリウム（２４７ｍｇ，３．５８ｍｍｏｌ）を加え、５分間撹拌した。この混合物を次に１００℃まで５分間加熱した。混合物を氷浴上で再冷却し、更に亜硝酸ナトリウム（１２４ｍｇ，１．７９ｍｍｏｌ）で処理し、更に５分間冷温で撹拌後、１００℃まで５分間加熱した。反応混合物を再び氷浴上で冷却し、得られた白色固体を濾過し、水洗（４×５ｍＬ）した。この固体を高減圧下に乾燥し、標記化合物を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）：２８０．７。
【０４０５】
ステップ８：３−クロロ−５−｛［４−クロロ−２−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］オキシ｝ベンゾニトリル  ２１−８
３−クロロ−５−［（４−クロロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）オキシ］ベンゾニトリル（１５０ｍｇ，０．５３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に３−（ブロモメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６７ｍｇ，０．５３４ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（７３．８ｍｇ，０．５３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５５℃まで６０分間昇温した。この後、Ｌｕｎａ逆相カラム（１０μ，Ｃ１８，２５０×２１．２ｍｍ）を使用し、５−９５％ＡＣＮ／水（０．５％ＴＦＡ）の勾配を溶離液として反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製した。目的画分を合わせ、溶媒を減圧蒸発させた。残留物をＴＦＡ（１０ｍＬ）に溶解し、室温で１５分間放置後、溶媒を減圧蒸発させ、白色固体を得た。この固体をＡＣＮ（１０ｍＬ）に懸濁し、溶媒を減圧蒸発させ、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝１３．６４（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  ａｎｄ  ４．５Ｈｚ），８．１５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝Ｉ．４  ａｎｄ  ８．０６Ｈｚ），７．９０（ｄ，１Ｈ５  Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝Ｉ．７  ａｎｄ  １．４Ｈｚ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．５  ａｎｄ  １．２Ｈｚ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２  ａｎｄ  １．９Ｈｚ），７．１８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．５  ａｎｄ  ８．０６Ｈｚ），６．６１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）ａｎｄ  ５．４８（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（Ｍ＋１）：４１２．０３７２。
【０４０６】
（実施例２２）
３−（｛１−［（６−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−４−クロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル｝オキシ）−５−クロロベンゾニトリル＝トリフルオロ酢酸塩（２２）
【０４０７】
【化１２５】
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３−クロロ−５−［（４−クロロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）オキシ］ベンゾニトリル（１００ｍｇ，０．３５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に３−（クロロメチル）−Ｎ，１−ビス（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−アミン（１５０ｍｇ，０．３５６ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（４９．２ｍｇ，０．３５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５５℃まで１４０分間加熱した。この後、反応混合物を水（４０ｍＬ）と酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、得られた固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。この残留物をＴＦＡ（２０ｍＬ）に溶解し、７５℃まで２０分間加熱後、溶媒を減圧蒸発させた。残留物をＡＣＮ（７ｍＬ）に懸濁し、得られた白色固体を濾過し、ＡＣＮ（３ｍＬ）で洗浄した。この固体を高減圧下に乾燥し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ＮＨ４ＯＨ添加）δ＝７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝Ｉ．５Ｈｚ），７．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３  ａｎｄ  ２．４Ｈｚ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ，１．０  ａｎｄ  ２．２Ｈｚ），６．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），６．３３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），６．３０（ｄ，１Ｈ，８．７Ｈｚ）ａｎｄ  ５．２８（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（Ｍ＋１）：４２７．０４８６。
【０４０８】
（実施例２３）
３−クロロ−５−｛［４，５−ジクロロ−２−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］オキシ｝ベンゾニトリル（２３−２）
【０４０９】
【化１２６】
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ステップ１：３−クロロ−５−［（４，５−ジクロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）オキシ］ベンゾニトリル  ２３−１
【０４１０】
【化１２７】
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３−クロロ−５−［（４−クロロ−２−ヒドロキシピリジン−３−イル）オキシ］ベンゾニトリル（５０ｍｇ，０．１７８ｍｍｏｌ）の酢酸（１ｍＬ）懸濁液にＮ−クロロスクシンイミド（３５．６ｍｇ，０．２６７ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を７０℃まで２時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、得られた白色固体を濾過し、メタノール（１ｍＬ）で洗浄し、標記化合物を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋１）：３１４．６。
【０４１１】
ステップ２：３−クロロ−５−｛［４，５−ジクロロ−２−オキソ−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル］オキシ｝ベンゾニトリル  ２３−２
３−クロロ−５−［（４，５−ジクロロ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）オキシ］ベンゾニトリル（４９ｍｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に３−（ブロモメチル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４８．５ｍｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（２１．４６ｍｇ，０．１５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５５℃に３０分間加熱した。この後、反応混合物を室温まで冷却し、混合物をＧｅｌｍａ  Ａｃｒｏｄｉｓｃで濾過した。Ｌｕｎａ  逆相カラム（１０ｕ，Ｃ１８，２５０×２１．２ｍｍ）を使用し、２０−９５％ＡＣＮ／水（０．５％ＴＦＡ）の勾配を溶離液としてＧｉｌｓｏｎ  ＬＣで濾液を精製した。目的画分を合わせて減圧蒸発させた。この残留物をＴＦＡ（３ｍＬ）に溶解し、室温で１５分間放置後、溶媒を減圧蒸発させ、白色固体を得た。この固体をＡＣＮ（１０ｍＬ）に懸濁し、溶媒を減圧除去し、標記化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝８．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４  ａｎｄ  ８．９Ｈｚ）ａｎｄ  ５．４９（ｓ，２Ｈ）ｐｐｍ。ＨＲＭＳ（Ｍ＋１）：４４５．９９９１。
【０４１２】
（実施例２４）
３−クロロ−５−｛［３−クロロ−２−オキソ−６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝ベンゾニトリル（２４−７）
【０４１３】
【化１２８】
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ステップ１：４−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−３−クロロ−６−（ジブロモメチル）−２−メトキシピリジン
【０４１４】
【化１２９】
0005539216.tif 000135
９−３（５．０ｇ，１３．７７ｍｍｏｌ）の四塩化炭素溶液にＮＢＳ（６．１３ｇ；３４．４ｍｍｏｌ）と過酸化ベンゾイル（０．６６７ｇ；２．７５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩加熱潅流し、室温まで冷却し、濃縮し、固体を得た。粗製混合物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物を得た。ＭＳ  Ｍ＋１＝５２１．４。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．０８（ｓ，３Ｈ），６．４  ｌ（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．９９（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，１Ｈ）。
【０４１５】
ステップ２：４−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−５−クロロ−６−メトキシピリジン−２−カルボアルデヒド
【０４１６】
【化１３０】
0005539216.tif 000136
２４−１（５．６ｇ；１０．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液にジメチルアミン（４０重量％水溶液）（４．０ｍＬ，３２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水とＥｔＯＡｃで希釈し、得られた水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。有機抽出層を合わせて水（４×）、ブライン（１×）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾涸した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中０−２０％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ  Ｍ＋１＝３７７．９。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．１０（ｓ，３Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｍ，１Ｈ），７．４０（ｍ，１Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ）。
【０４１７】
ステップ３：［４−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−５−クロロ−６−メトキシピリジン−２−イル］（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メタノール（２４−３）
【０４１８】
【化１３１】
0005539216.tif 000137
３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（３１５ｍｇ，１．５９ｍｍｏｌ）の−７８℃のＴＨＦ溶液にＢｕＬｉ（１０４４μｌ，１．６７０ｍｍｏｌ）とｔ−ＢｕＬｉ（１９１８μｌ，３．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌後、２４−２（６６０ｍｇ，１．７５０ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温まで昇温した。次に反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌでクエンチし、ｐＨ６に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。次に有機層を合わせてブラインで洗浄し、濃縮乾涸した。粗製残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０−１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ  Ｍ＋１＝４９６．５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：４．１０（ｓ，３Ｈ），４．５０（ｄ，１Ｈ），６．０８（ｄ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），６．９０（ｍ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．５４（ｄ，１Ｈ），１１．０５（ｂｓ，１Ｈ）。
【０４１９】
ステップ４：（１−アセチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）［４−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−５−クロロ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチルアセタート（２４−４）
【０４２０】
【化１３２】
0005539216.tif 000138
２４−３（１１０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４４３４μｌ）溶液に酢酸無水物（６２．８μｌ，０．６６５ｍｍｏｌ）と、ピリジン（４４．８μｌ，０．５５４ｍｍｏｌ）と、ＤＭＡＰ（２７．１ｍｇ，０．２２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、濃縮し、油状物とした。粗製残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水（２×）、ブライン（２×）で洗浄し、濃縮乾涸した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中１０−１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、標記生成物を油状物として得た。ＭＳ  Ｍ＋１＝５８０．５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：２．１６（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｍ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ），７．３６（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｄｄ，１Ｈ），８．７４（ｄｄ，１Ｈ）。
【０４２１】
ステップ５：３−｛［４−（３−ブロモ−５−クロロフェノキシ）−５−クロロ−６−メトキシピリジン−２−イル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
【０４２２】
【化１３３】
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２４−４のＴＨＦ（１９８２μｌ）溶液にｔ−ＢｕＯＨ（２６．５μｌ，０．２７７ｍｍｏｌ）とヨウ化サマリウム（ＩＩ）（５７４８μｌ，０．５７５ｍｍｏｌ，０．１Ｍ  ＴＨＦ溶液）を加えた。反応混合物を３時間撹拌後、水とＥｔＯＡｃで希釈した。水性ワークアップとシリカカラム精製（ヘキサン中１０−１００％ＥｔＯＡｃ）により標記生成物を得た。ＭＳ  Ｍ＋１＝４８０．５。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：３．９５（ｓ，３Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），６．４０（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），８．５０（ｄｄ，１Ｈ），１０．６０（ｂｓ，１Ｈ）。
【０４２３】
ステップ６：３−クロロ−５−｛［３−クロロ−２−メトキシ−６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−４−イル］オキシ｝ベンゾニトリル
【０４２４】
【化１３４】
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２４−５（６６ｍｇ；０．１３７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ溶液を（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（３２ｍｇ；０．０２７ｍｍｏｌ）とシアン化亜鉛（１９ｍｇ；０．１６５ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を窒素下に２時間１００℃に加熱撹拌した。次に反応混合物を冷却し、固形分を濾別した。濾液を蒸発させ、ＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶離液として残留物をシリカカラムで精製し、標記生成物を白色固体として得た。ＬＣＭＳ：Ｍ＋１＝４２５．８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．００（ｓ，３Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），６．４５（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，１Ｈ），８．５４（ｄｄ，１Ｈ），１１．１０（ｂｓ，１Ｈ）。
【０４２５】
ステップ７：３−クロロ−５−｛［３−クロロ−２−オキソ−６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル］オキシ｝ベンゾニトリル（２４−７）
２４−６の臭化水素酸（４８％水溶液）溶液を５０℃に３時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水とＥｔＯＡｃで希釈した。水層のｐＨを６に調整し、水層をＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（４：１）（２×）で抽出した。有機層を合わせて水（４×）、ブライン（２×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。Ｇｉｌｓｏｎ装置で逆相分取ＨＰＬＣにより粗生成物を精製し、標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ  Ｍ＋１＝４１１．８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．１０（ｓ，２Ｈ），５．７５（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），１２．３２（ｂｓ，１Ｈ），１３．４０（ｂｓ，１Ｈ）。
【０４２６】
（実施例２５）
３−クロロ−５−（｛３−クロロ−６−［ヒドロキシ（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２−メトキシピリジン−４−イル｝オキシ）ベンゾニトリル（２５−２）
【０４２７】
【化１３５】
0005539216.tif 000141
ステップ１：３−クロロ−５−（｛３−クロロ−６−［ヒドロキシ（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル｝オキシ）ベンゾニトリル
【０４２８】
【化１３６】
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化合物２５−１は２４−６の製造について実施例２４に記載した手順を使用して化合物２４−３から製造した。ＭＳ  Ｍ＋＝４４１．８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．０６（ｓ，３Ｈ），４．５７（ｄ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｄ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），１１．４０（ｂｓ，１Ｈ）。
【０４２９】
ステップ２：３−クロロ−５−（｛３−クロロ−６−［ヒドロキシ（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル）メチル］−２−メトキシピリジン−４−イル｝オキシ）ベンゾニトリル（２５−２）
化合物２５−２は２４−６からの化合物２４−７の製造について実施例２４に記載した手順を使用して２５−１から製造した。ＭＳ  Ｍ＋＝４２７．８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ５．７２（ｄ，１Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），６．４６（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），８．４６（ｄ，１Ｈ）。
【０４３０】
（実施例２６）
カプセル経口組成物
標準２部分ゼラチンカプセルに各々実施例１の標記化合物１００ｍｇと、ラクトース１５０ｍｇと、セルロース５０ｍｇと、ステアリン酸３ｍｇを充填することにより、本発明で使用するのに適したカプセル製剤を製造することができる。実施例２から２７の標記化合物のいずれか１種を含有するカプセル経口組成物も同様に製造することができる。
【０４３１】
（実施例２７）
ＨＩＶ逆転写酵素阻害ＥＣＬアッセイ
本発明の化合物によるＨＩＶ逆転写酵素のインビトロ阻害を測定するためのアッセイを以下のように実施した。アッセイバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．８，１ｍＭジチオスレイトール，６ｍＭ  ＭｇＣｌ２，８０ｍＭ  ＫＣｌ，０．０２５％ＣＨＡＰＳ，０．１ｍＭ  ＥＧＴＡ）にＨＩＶ−１  ＲＴ酵素（０．１ｎＭ）と阻害剤又はＤＭＳＯ（１０％）を添加し、混合物をマイクロタイタープレート（Ｃｏｓｔａｒ  ＃３３５９）で３０分間室温にてプレインキュベートした。反応混合物１００μＬにプライマー−鋳型基質（終濃度１０ｎＭ）とｄＮＴＰ（０．６μＭ  ｄＮＴＰ，１．２５μＭ  ＢｒｄＵＴＰ）の組み合わせを添加して反応を開始した。ヘテロダイマー核酸基質はインビトロ転写により作製した５００ヌクレオチドＲＮＡ鋳型であるｔ５００（Ｓｈａｗ−Ｒｅｉｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８：２７７７−２７８０参照）にＤＮＡプライマーｐＤ５００（Ｓｈａｗ−Ｒｅｉｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８：２７７７−２７８０に記載；Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  ＤＮＡ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから入手）をアニールすることにより作製した。１時間３７℃でインキュベーション後、１Ｎ  ＮａＯＨ  １０μＬにより反応をクエンチした。マイクロタイタープレートを更に３０分間室温でインキュベートした後に１Ｎ  ＨＣｌ  １０μＬで中和した。ルテニウム標識抗ＢｒｄＵ抗体を加えた検出用緩衝液の混合物とストレプトアビジンを被覆した磁気ビーズをプレートに加え、室温で１．５時間インキュベートした後に電気化学発光計器で定量した。本発明の代表的化合物はこのアッセイで逆転写酵素の阻害を示す。例えば、上記実施例１から２５の標記化合物をこのアッセイで試験した処、下表Ｂに示すＩＣ５０値であることが判明した。
【０４３２】
突然変異体ＨＩＶ逆転写酵素に対する本発明の化合物のインビトロ阻害を測定するために突然変異体ＨＩＶ株を代用して同様のアッセイを実施した。一方の株では逆転写酵素はＹ１８１Ｃ突然変異をもち、他方の株では逆転写酵素はＫ１０３Ｎ突然変異をもつ。これらの突然変異はＱＵＩＫＣＨＡＮＧＥ部位特異的突然変異誘発キット（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）を使用して作製した。本発明の代表的化合物はこれらのアッセイで逆転写酵素の阻害を示す。例えば、上記実施例１から２５の標記化合物をこれらのアッセイで試験した処、下表Ｂに示すＩＣ５０値であることが判明した。
【０４３３】
【表２】
0005539216.tif 000143
0005539216.tif 000144
【０４３４】
（実施例２８）
ＨＩＶ複製阻害アッセイ
Ｖａｃｃａ，Ｊ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９４，９１：４０９６に従ってＴリンパ球の急性ＨＩＶ−１感染の阻害アッセイ（本明細書では「感染拡大アッセイ」とも言う）を実施した。このアッセイは野生型ＨＩＶ−１株とＹ１８１Ｃ又はＫ１０３Ｎ突然変異を含むＨＩＶ株の阻害について試験した。本発明の代表的化合物は野生型ＨＩＶ−１株と突然変異株を使用するこのアッセイでＨＩＶ複製の阻害を示す。例えば、実施例１から２５に記載した化合物は野生型株を使用するアッセイにおいて下表Ｃに示すようなＣＩＣ９５値であることが判明した。表ＣはＹ１８１Ｃ突然変異株とＫ１０３Ｎ突然変異株を使用するアッセイで得られた実施例１から２５の標記化合物の一部のＣＩＣ９５値も示す。
【０４３５】
【表３】
0005539216.tif 000145
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【０４３６】
（実施例２９）
細胞毒性
熟練分析者が各培養液を対照培養液に比較して以下の形態変化のいずれか、即ちｐＨ不均衡、細胞異常、細胞分裂停止、細胞変性又は結晶化（即ち、化合物が不溶性であるか又はウェル内で結晶を形成する。）を観察することにより、感染拡大アッセイにおける各ウェルの細胞の顕微鏡試験により細胞毒性を測定した。所与化合物に割り当てる毒性値は上記変化の１種が観察される化合物の最低濃度である。本発明の代表的化合物は実施例２８の感染拡大アッセイでそのＣＩＣ９５値までの濃度で細胞毒性を示さない。特に、化合物５−６、５−７、６−５、７−１、８−５及び９−８は８．５マイクロモルまでの濃度で細胞毒性を示さず、化合物１−７、２−７、３−８、３−９、４−４、１０−４、１１−７、１２−７、１３−２、１４、１５、１６、１７−２、１８−４、１９−４、２０−３、２１−８、２２、２３−２、２４−７及び２５は８３３ｎＭまでの濃度で細胞毒性を示さず、化合物１２−７は試験しなかった。
【０４３７】
以上の記載は本発明の原理を教示するものであり、例証の目的で実施例を記載したが、本発明の実施は以下の特許請求の範囲に該当する通常の全変形、応用及び／又は変更を包含する。本願に引用する全刊行物、特許及び特許出願はその開示内容全体を本願に援用する。