(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物又はその化合物の塩：
【化１】
0005503551.tif 000078
式中、
Ａは、
【化２】
0005503551.tif 000079
を表し（式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のチオフェン基に結合する結合を示す。）；
Ｒ１ａは、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ３−５−シクロアルキル又は２−ヒドロキシエチルを表し；
Ｒ１ｂは、水素又はＣ１−３−アルキルを表し；
又はＲ１ａとＲ１ｂは、それらが結合する窒素とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペ
リジン又はモルフォリン環を形成し；
Ｒ２は、水素又はＣ１−２−アルキルを表し；
Ｒ３は、水素又はＣ１−２−アルキルを表し；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−２−アルキル、メトキシ又はハロゲンを表し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−４−アルキル又はＣ１−４−アルコキシを表し；
Ｒ６は、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルキル、２，３−ジヒドロキシプロピル、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣＯＲ６４、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、１−（３−カルボキシ−アゼチジニル）−３−プロピオニル、１−（２−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、１−（３−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−ＣＯ−ＮＨＲ６１、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルコキシ、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルコキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＲ６４、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＮＨＣＯ−Ｒ６４又は−ＳＯ２ＮＨ−Ｒ６１を表し；
Ｒ６１は、水素、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル、２，３−ジヒドロキシ−プロピル、２−Ｃ１−２−アルコキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−アミノエチル、２−（Ｃ１−４−アルキルアミノ）エチル、２−（ジ−（Ｃ１−４−アルキル）アミノ）エチル、カルボキシメチル、（Ｃ１−４−アルキルカルボキシ）メチル、２−カルボキシエチル又は２−（Ｃ１−４−アルキルカルボキシ）エチルを表し；
Ｒ６２は、水素又はメチルを表し；
Ｒ６３は、メチル、エチル、メチルアミノ、エチルアミノ又はジメチルアミノを表し；
Ｒ６４は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、２−アミノエチル又は２−メチルアミノ−エチルを表し；
ｍは、整数の１又は２を表し；
ｎは、０、１又は２を表し；そして
Ｒ７は、水素、Ｃ１−２−アルキル又はハロゲンを表す。
【請求項２】
Ａが
【化３】
0005503551.tif 000080
を表す、請求項１に記載の化合物、又はその化合物の塩。
【請求項３】
Ｒ１ａがＣ４−５−アルキルを表す、請求項１又は２に記載の化合物、又はその化合物
の塩。
【請求項４】
Ｒ１ａがＣ１−４−アルキル、Ｃ３−４−シクロアルキル又は２−ヒドロキシエチルを表し、かつＲ１ｂがＣ１−３−アルキルを表すか；又はＲ１ａとＲ１ｂが、それらが結合する窒素とともに、アゼチジン又はピロリジン環を形成する、請求項１又は２に記載の化合物、又はその化合物の塩。
【請求項５】
Ｒ１ａがＣ１−４−アルキルを表し、そしてＲ１ｂがＣ１−２−アルキルを表す、請求項１又は２に記載の化合物、又はその化合物の塩。
【請求項６】
Ｒ２がＣ１−２−アルキルを表す、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、又はその化合物の塩。
【請求項７】
Ｒ３が水素を表す、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又はその化合物の塩。
【請求項８】
Ｒ４が水素を表し、Ｒ５がＣ１−３−アルキル又はメトキシを表し、そしてＲ７がＣ１−２−アルキル又はクロロを表す、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、又はその化合物の塩。
【請求項９】
Ｒ６が、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルキル、２，３−ジヒドロキシプロピル、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣＯＲ６４、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、１−（３−カルボキシ−アゼチジニル）−３−プロピオニル、１−（２−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、１−（３−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−ＣＯ−ＮＨＲ６１、ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルコキシ、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルコキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＲ６４、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ又は−ＮＲ６１Ｒ６２を表す、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、又はその化合物の塩。
【請求項１０】
Ｒ６が、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルコキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＲ６４、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ６１Ｒ６２又は−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４を表す、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物、又はその化合物の塩。
【請求項１１】
Ｒ６４が、ヒドロキシメチル又は２−ヒドロキシエチルを表す、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物、又はその化合物の塩。
【請求項１２】
以下からなる群より選択される請求項１に記載の化合物：
Ｎ−（３−｛４−［５−（５−ジメチルアミノメチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
３−［２，６−ジメチル−４−（５−｛４−メチル−５−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチル］−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェノキシ］−プロパン−１，２−ジオール；
Ｎ−（３−｛２，６−ジメチル−４−［５−（４−メチル−５−メチルアミノメチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（４−｛５−［５−（イソプロピルアミノ−メチル）−４−メチル−チオフェン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２，６−ジメチル−フェノキシ）−プロピル］−アセタミド；
Ｎ−（３−｛４−［５−（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛３−［２，６−ジメチル−４−（５−｛４−メチル−５−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチル］−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−｛４−［５−（５−｛［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロピル）−アセタミド；
Ｎ−（３−｛４−［５−（５−｛［エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（３−｛２，６−ジメチル−４−［５−（４−メチル−５−ピロリジン−１−イルメチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（３−｛２，６−ジメチル−４−［５−（４−メチル−５−ピペリジン−１−イルメチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェニル｝−プロピオン酸；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛５−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−６−メチル−４−（５−｛４−メチル−５−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチル］−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［４−（５−｛５−［（ブチル−メチル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−エチル−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−ア
セタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛５−［（イソブチル−メチル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛５−［（エチル−プロピル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛５−［（エチル−イソプロピル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［４−（５−｛５−［（ブチル−エチル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−エチル−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
３−［４−（５−｛５−［（ブチル−メチル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−エチル−６−メチル−フェニル］−プロピオン酸；及び
３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェニル｝−プロピオン酸；
又は、その化合物の塩。
【請求項１３】
以下からなる群より選択される請求項１に記載の化合物：
（Ｒ）−３−｛４−［５−（５−ジメチルアミノメチル−４−エチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｒ）−３−［２−エチル−４−（５−｛４−エチル−５−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチル］−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−プロパン−１，２−ジオール；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジメチルアミノメチル−４−エチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛４−エチル−５−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチル］−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
３−｛４−［５−（５−ジメチルアミノメチル−４−エチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェニル｝−プロピオン酸；
３−［２−エチル−４−（５−｛４−エチル−５−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチル］−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェニル］−プロピオン酸；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェ
ノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［４−（５−｛５−［（ブチル−メチル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［４−（５−｛５−［（イソブチル−メチル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−プロピル｝−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［４−（５−｛５−［（エチル−プロピル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［４−（５−｛５−［（エチル−イソプロピル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛５−［（エチル−イソブチル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
（３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−酢酸；
｛３−［２−エチル−４−（５−｛５−［（エチル−プロピル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−酢酸；
３−｛３−［２−エチル−６−メチル−４−（５−｛４−メチル−５−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチル］−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸；
３−（３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−プロピオン酸；
３−｛３−［２−エチル−４−（５−｛５−［（エチル−プロピル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［３−（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［３−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メトキシ−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル
−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−１−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−プロパン−２−オール；
３−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−プロパン−１−オール；
３−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−プロパン−１，２−ジオール；
２−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−プロパン−１，３−ジオール；
（Ｓ）−１−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−３−（２−メトキシ−エチルアミノ）−プロパン−２−オール；
（Ｓ）−１−（２−アミノ−エチルアミノ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−２−オール；
（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−酢酸；
［（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−メチル−アミノ］−酢酸；
３−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−プロピオン酸；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−メチルアミノ−アセタミド；
３−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−プロピオンアミド；及び
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−３−メチルアミノ−プロピオンアミド；又は、その化合物の塩。
【請求項１４】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項１５】
医薬として使用するための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
活性化された免疫系と関連する疾患又は障害の予防又は治療のための医薬組成物の製造のための、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
【請求項１７】
腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、角膜及び皮膚等の移植された臓器に対する拒絶反応；幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、橋本甲状腺炎等の甲状腺炎、ブドウ膜網膜炎を含む自己免疫症候群；鼻炎、結膜炎、皮膚炎等のアトピー性疾患；喘息；Ｉ型糖尿病；リウマチ熱、感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患；固形癌及び腫瘍転移からなる群より選択される疾患又は障害の予防又は治療のための、請求項１６に記載の使用。
【請求項１８】
活性成分として、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有する、活性化された免疫系と関連する疾患又は障害の予防用又は治療用の医薬。
【請求項１９】
活性成分として、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含有する、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、角膜及び皮膚等の移植された臓器に対する拒絶反応；幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、橋本甲状腺炎等の甲状腺炎、ブドウ膜網膜炎を含む自己免疫症候群；鼻炎、結膜炎、皮膚炎等のアトピー性疾患；喘息；Ｉ型糖尿病；リウマチ熱、感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患；固形癌及び腫瘍転移からなる群より選択される疾患又は障害の予防用又は治療用の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、式（Ｉ）のＳ１Ｐ１／ＥＤＧ１受容体アゴニスト及び医薬組成物の製造における活性成分としてのこれらの使用に関する。また、本発明は、化合物の製造のための方法、式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物、並びに血管機能を改善する化合物としての、及び免疫調節薬としての、単独又はその他の活性化合物若しくは療法と組み合わせたこれらの使用を含む関連した側面に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
ヒト免疫系は、感染又は疾患を生じさせる外来微生物及び物質から体を守るようにデザインされている。複雑な調節機構が、免疫応答が、侵入する物質又は生物体を標的とし、宿主を標的としないことを保証する。場合によっては、これらの制御メカニズムが制御されず、自己免疫応答を発症し得る。炎症反応が制御されない結果として、重篤な器官、細胞、組織又は関節の損傷が生じる。また、現在の治療では、通常、全免疫系が抑制されて、体が感染に応答する能力が大きく損なわれてしまう。この種の典型的な薬物には、アザチオプリン、クロランブシル、シクロホスファミド、シクロスポリン又はメトトレキセートが含まれる。炎症を減少させて、免疫応答を抑制する副腎皮質ステロイドは、長期治療に使用されると、副作用の原因となることがある。非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、疼痛及び炎症を減少させることができるが、しかし、これらは、かなりの副作用を示す。代わりの治療には、サイトカインシグナリングを活性化し、又は遮断する薬剤を含む。
【０００３】
免疫調節特性をもち、免疫応答を損なうことなく、そして副作用が減少された、経口で有効な化合物は、制御されない炎症性疾患の現在の治療を大幅に向上させるであろう。
【０００４】
臓器移植の分野では、器官拒絶反応を防止するために宿主免疫応答を抑制しなければならない。臓器移植レシピエントは、彼らが免疫抑制剤を服用するときでも、いくらか拒絶反応を受けることがある。拒絶反応は、移植後の最初の数週に最も頻繁に生じるが、拒絶反応の発症は、移植の何月も又は何年後でさえも生じ得る。副作用を最小にすると共に、拒絶反応から最大限保護するために、３つ又は４つまでの薬物療法の組み合わせが一般に使用されている。移植臓器の拒絶反応を治療するために使用される現在の標準薬は、Ｔ型又はＢ型白血球の活性化における別々の細胞内経路を妨げる。このような薬物の例には、サイトカイン放出又はシグナリングを妨げるシクロスポリン、ダクリズマブ、バシリキシマブ、エベロリムス若しくはＦＫ５０６；ヌクレオチド合成を阻害するアザチオプリン若しくはレフルノミド；又は白血球分化の阻害剤である１５−デオキシスペルグアリンがある。
【０００５】
広範な免疫抑制療法による有益な効果は、これらの効果に関連するが；しかし、これらの薬物により生じる全身的免疫抑制は、感染及び悪性腫瘍に対する免疫系の防御を減弱させる。さらにまた、標準的な免疫抑制剤は、高投薬量で使用されることが多く、器官損傷を引き起こし、又は促進し得る。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の記述
本発明は、Ｇタンパク質結合受容体Ｓ１Ｐ１／ＥＤＧ１のアゴニストであり、かつ循環及び浸潤するＴ及びＢリンパ球の数を減少させることによりこれらの成熟、記憶又は増殖に影響を及ぼさずに達成される強力かつ持続性の免疫抑制効果を有する式（Ｉ）の新規化合物を提供する。Ｓ１Ｐ１／ＥＤＧ１アゴニズムの結果としての循環Ｔ／Ｂリンパ球の減少により、おそらくＳ１Ｐ１／ＥＤＧ１活性化と関連した内皮細胞層機能の改善が観察されることと合わせて、このような化合物が、抑制されていない炎症性疾患を治療するために、及び血管機能性を改善するために有用となる。
【０００７】
本発明の化合物は、単独で、又はＴ細胞活性化を阻害する標準薬と組み合わせて、標準的な免疫抑制療法と比較したときに感染の性向が減少した新たな免疫抑制療法を提供するために利用することができる。さらにまた、本発明の化合物は、投薬量を減少した従来の免疫抑制性療法と組み合わせて、一方では有効な免疫抑制活性を、一方では高用量の標準的な免疫抑制剤に付随した末端器官損傷の減少を提供するために使用することができる。Ｓ１Ｐ１／ＥＤＧ１活性化と関連した内皮細胞層機能の改善の観察は、血管機能を改善するための化合物のさらなる利点をもたらす。
【０００８】
ヒトＳ１Ｐ１／ＥＤＧ１受容体のためのヌクレオチド配列及びアミノ酸配列は、当技術分野において公知であり、例えばHla、T．及びMaciag、T．J．Biol  Chem．２６５（１９９０）、９３０８−９３１３；１９９１年１０月１７日に公開された国際公開公報第９１／１５５８３号；１９９９年９月１６日に公開された国際公開公報第９９／４６２７７号に発表されている。式（Ｉ）の化合物の能力及び有効性は、ＥＣ５０値を決定するためのＧＴＰγＳアッセイ法を使用して、及び経口投与後のラットにおける循環リンパ球を測定することによって、それぞれ評価される（実施例を参照されたい）。
【０００９】
ｉ）  本発明は、式（Ｉ）の新規なチオフェン化合物に関する：
【００１０】
【化１】
0005503551.tif 000002
【００１１】
式中、
Ａは、
【化２】
0005503551.tif 000003
【００１２】
を表し（式中、アスタリスクは、式（Ｉ）のチオフェン基に結合する結合を示す。）；
Ｒ１ａは、Ｃ１−５−アルキル、Ｃ３−５−シクロアルキル又は２−ヒドロキシエチルを表し；
Ｒ１ｂは、水素又はＣ１−３−アルキルを表し；
又はＲ１ａとＲ１ｂは、それらが結合する窒素とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン又はモルフォリン環を形成し；
Ｒ２は、水素又はＣ１−２−アルキルを表し；
Ｒ３は、水素又はＣ１−２−アルキルを表し；
Ｒ４は、水素、Ｃ１−２−アルキル、メトキシ又はハロゲンを表し；
Ｒ５は、水素、Ｃ１−４−アルキル又はＣ１−４−アルコキシを表し；
Ｒ６は、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルキル、２，３−ジヒドロキシプロピル、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣＯＲ６４、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、１−（３−カルボキシ−アゼチジニル）−３−プロピオニル、１−（２−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、１−（３−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−ＣＯ−ＮＨＲ６１、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルコキシ、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルコキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＲ６４、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＮＨＣＯ−Ｒ６４又は−ＳＯ２ＮＨ−Ｒ６１を表し；
Ｒ６１は、水素、メチル、エチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル、２，３−ジヒドロキシ−プロピル、２−Ｃ１−２−アルコキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−アミノエチル、２−（Ｃ１−４−アルキルアミノ）エチル、２−（ジ−（Ｃ１−４−アルキル）アミノ）エチル、カルボキシメチル，（Ｃ１−４−アルキルカルボキシ）メチル、２−カルボキシエチル又は２−（Ｃ１−４−アルキルカルボキシ）エチルを表し；
Ｒ６２は、水素又はメチルを表し；
Ｒ６３は、メチル、エチル、メチルアミノ、エチルアミノ又はジメチルアミノを表し；
Ｒ６４は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、２−アミノエチル又は２−メチルアミノ−エチルを表し；
ｍは、整数の１又は２を表し；
ｎは、０、１又は２を表し；そして
Ｒ７は、水素、Ｃ１−２−アルキル又はハロゲンを表す。
【００１３】
上記及び下記において使用される一般的用語は、本開示の範囲内において、特に示さない限り、好ましくは以下の意味を有する。
【００１４】
「Ｃｘ−ｙ−アルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の炭素原子を有する飽和の直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖を意味する。例えば、Ｃ１−５−アルキル基は１〜５個の炭素原子を含む。Ｃ１−５−アルキル基の代表的な例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソ−ペンチル、３−ペンチル及び２，２，２−トリメチルエチルを含む。Ｃ１−５−アルキル基の好ましい例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル及び３−ペンチルである。Ｃ１−４−アルキル基の好ましい例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル及びイソ−ブチルである。Ｃ１−３−アルキル基の好ましい例は、メチル及びエチルである。
【００１５】
「Ｃｘ−ｙ−アルコキシ」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、アルキル基がｘ〜ｙ個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖を意味するアルキル−Ｏ−基を意味する。例えば、Ｃ１−４−アルコキシ基は１〜４個の炭素原子を含み、メトキシ、エトキシ、ｎ―プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシを含む。Ｃ２−４−アルコキシ基の好ましい例は、エトキシ、ｎ−プロポキシ及びイソ−プロポキシである。
「Ｃｘ−ｙ−シクロアルキル」（ｘ及びｙはそれぞれ整数である。）という用語は、ｘ〜ｙ個の環炭素原子を有する飽和の環式炭化水素環系を意味する。例えば、Ｃ３−５−シクロアルキル基は、３〜５個の環炭素原子を含み、従って、シクロプロピル、シクロブチル及びシクロペンチルを含む。同様に、「Ｃ３−４−シクロアルキル」は、シクロプロピル及びシクロブチルを含む。
【００１６】
「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード（好ましくは、フルオロ又はクロロ；特に好ましくはクロロ）を意味する。
【００１７】
ｉｉ）  本発明の特定の態様は、Ａが
【化３】
0005503551.tif 000004
を表す、態様ｉ）に従うチオフェン誘導体に関する。
【００１８】
ｉｉｉ）  本発明の別の特定の態様は、Ａが
【化４】
0005503551.tif 000005
を表す、態様ｉ）に従うチオフェン誘導体に関する。
【００１９】
ｉｖ）  本発明の別の特定の態様は、Ａが、
【化５】
0005503551.tif 000006
を表す、態様ｉ）に従うチオフェン誘導体に関する。
【００２０】
ｖ）  本発明の別の特定の態様は、Ｒ１ａがＣ４−５−アルキルを表す、態様ｉ）〜ｉｖ）のいずれか１つに従うチオフェン誘導体に関する。
【００２１】
ｖｉ）  本発明の別の特定の態様は、Ｒ１ａがＣ１−４−アルキル、Ｃ３−４−シクロアルキル又は２−ヒドロキシエチルを表し、かつＲ１ｂがＣ１−３−アルキルを表すか；又はＲ１ａとＲ１ｂが、それらが結合する窒素とともに、アゼチジン又はピロリジン環を形成する、態様ｉ）〜ｉｖ）のいずれか１つに従うチオフェン誘導体に関する。
【００２２】
ｖｉｉ）  本発明の別の特定の態様は、Ｒ１ａがＣ１−４−アルキルを表し、そしてＲ１ｂがＣ１−２−アルキルを表す、態様ｉ）〜ｉｖ）のいずれか１つに従うチオフェン誘導体に関する。
【００２３】
ｖｉｉｉ）  本発明の別の特定の態様は、Ｒ２がＣ１−２−アルキルを表す、態様ｉ）〜ｖｉｉ）のいずれか１つに従うチオフェン誘導体に関する。
【００２４】
ｉｘ）  本発明の別の特定の態様は、Ｒ２がメチルを表す、態様ｉ）〜ｖｉｉ）のいずれか１つに従うチオフェン誘導体に関する。
【００２５】
ｘ）  本発明の別の特定の態様は、Ｒ３が水素を表す、態様ｉ）〜ｉｘ）のいずれか１つに従うチオフェン誘導体に関する。
【００２６】
ｘｉ）  本発明の別の特定の態様は、Ｒ４がメトキシを表し、そしてＲ５とＲ７が水素を表す、態様ｉ）〜ｘ）のいずれか１つに従うチオフェン誘導体に関する。
【００２７】
ｘｉｉ）  本発明の別の特定の態様は、Ｒ４が水素を表し、Ｒ５がＣ１−３−アルキル又はメトキシを表し、そしてＲ７がＣ１−２−アルキル又はクロロを表す、態様ｉ）〜ｘ）のいずれか１つに従うチオフェン誘導体に関する。
【００２８】
ｘｉｉｉ）  本発明の別の特定の態様は、Ｒ４が水素を表し、Ｒ５がＣ１−２−アルキル又はメトキシを表し、そしてＲ７がメチル又はクロロを表す、態様ｉ）〜ｘ）のいずれか１つに従うチオフェン誘導体に関する。
【００２９】
ｘｉｖ）  本発明の別の特定の態様は、Ｒ４が水素を表し、Ｒ５がエチル又はメトキシを表し、そしてＲ７がメチル又はクロロを表す、態様ｉ）〜ｘ）のいずれか１つに従うチオフェン誘導体に関する。
【００３０】
ｘｖ）  本発明の別の特定の態様は、Ｒ４が水素を表し、Ｒ５がエチルを表し、そしてＲ７がメチルを表す、態様ｉ）〜ｘ）のいずれか１つに従うチオフェン誘導体に関する。
【００３１】
ｘｖｉ）  本発明の別の特定の態様は、Ｒ６が、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルキル、２，３−ジヒドロキシプロピル、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣＯＲ６４、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、１−（３−カルボキシ−アゼチジニル）−３−プロピオニル、１−（２−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、１−（３−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−ＣＯ−ＮＨＲ６１、ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルコキシ、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルコキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−メトキシ−プロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＲ６４、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ又は−ＮＲ６１Ｒ６２を表す、態様ｉ）〜ｘｖ）のいずれか１つに従うチオフェン誘導体に関する。
【００３２】
ｘｖｉｉ）  本発明の別の特定の態様は、Ｒ６が、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、１−（３−カルボキシ−アゼチジニル）−３−プロピオニル、１−（２−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、１−（３−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルコキシ、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルコキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＲ６４、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、２−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、２−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−エトキシ、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ又は２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシを表す、態様ｉ）〜ｘｖ）のいずれか１つに従うチオフェン誘導体に関する。
【００３３】
ｘｖｉｉｉ）  本発明の別の特定の態様は、Ｒ６が、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルコキシ、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルコキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＲ６４、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４又は−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ６３を表す、態様ｉ）〜ｘｖ）のいずれか１つに従うチオフェン誘導体に関する。
【００３４】
ｘｉｘ）  本発明の別の特定の態様は、Ｒ６が、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルコキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＨＣＯＲ６４、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ６１Ｒ６２又は−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４を表す、態様ｉ）〜ｘｖ）のいずれか１つに従うチオフェン誘導体に関する。
【００３５】
ｘｘ）  本発明の別の特定の態様は、Ｒ６が、ジ−（ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル）−Ｃ１−４−アルコキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ６１Ｒ６２又は−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４を表す、態様ｉ）〜ｘｖ）のいずれか１つに従うチオフェン誘導体に関する。
【００３６】
ｘｘｉ）  本発明の別の特定の態様は、Ｒ６が、２，３−ジヒドロキシプロポキシ又は−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４を表す、態様ｉ）〜ｘｖ）のいずれか１つに従うチオフェン誘導体に関する。
【００３７】
ｘｘｉｉ）  本発明の別の特定の態様は、Ｒ６が、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、２，３−ジヒドロキシプロピル、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＣＯＲ６４、−ＣＨ２−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＮＲ６１Ｒ６２、１−（３−カルボキシ−アゼチジニル）−３−プロピオニル、１−（２−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、１−（３−カルボキシ−ピロリジニル）−３−プロピオニル、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＳＯ２Ｒ６３、−ＣＯ−ＮＨＲ６１、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ２−４−アルコキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ、−ＯＣＨ２−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４、３−［（アゼチジン−３−カルボン酸）−１−イル］−２−ヒドロキシプロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−２−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、２−ヒドロキシ−３−［（ピロリジン−３−カルボン酸）−１−イル］−プロポキシ、−ＮＲ６１Ｒ６２、−ＮＨＣＯ−Ｒ６４又は−ＳＯ２ＮＨ−Ｒ６１を表す、態様ｉ）〜ｘｖ）のいずれか１つに従うチオフェン誘導体に関する。
【００３８】
ｘｘｉｉｉ）  本発明の別の特定の態様は、Ｒ６３が、メチル又はメチルアミノを表す、態様ｉ）〜ｘｖｉｉｉ）及びｘｘｉｉ）のいずれか１つに従うチオフェン誘導体に関する。
【００３９】
ｘｘｉｖ）  本発明の別の特定の態様は、Ｒ６１が、メチル、２−ヒドロキシエチル、カルボキシメチル又は２−カルボキシエチルを表す、態様ｉ）〜ｘｘ）、ｘｘｉｉ）及びｘｘｉｉｉ）のいずれか１つに従うチオフェン誘導体に関する。
【００４０】
ｘｘｖ）  本発明の別の特定の態様は、Ｒ６２が、水素を表す、態様ｉ）〜ｘｘ）及びｘｘｉｉ）〜ｘｘｉｖ）のいずれか１つに従うチオフェン誘導体に関する。
【００４１】
ｘｘｖｉ）  本発明の別の特定の態様は、Ｒ６４が、ヒドロキシメチル又は２−ヒドロキシエチルを表す、態様ｉ）〜ｘｘｖ）のいずれか１つに従うチオフェン誘導体に関する。
【００４２】
ｘｘｖｉｉ）  本発明のさらなる態様は、
Ａが、
【化６】
0005503551.tif 000007
【００４３】
を表し；
Ｒ１ａがＣ１−５−アルキル又は２−ヒドロキシエチルを表し；
Ｒ１ｂが水素又はＣ１−３−アルキルを表すか；
又はＲ１ａとＲ１ｂが、それらが結合する窒素とともに、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン又はモルフォリン環を形成し；
Ｒ２が水素又はＣ１−２−アルキルを表し；
Ｒ３が水素又はＣ１−２−アルキルを表し；
Ｒ４が水素を表し；
Ｒ５がＣ１−４−アルキルを表し；
Ｒ６が、ヒドロキシ−Ｃ１−４−アルキル、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＯＯＨ、ヒドロキシ、２，３−ジヒドロキシプロポキシ又は−ＯＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨＣＯＲ６４を表し；
Ｒ６４がヒドロキシメチルを表し；そして
Ｒ７が、Ｃ１−２−アルキルを表す、態様ｉ）に従うチオフェン誘導体に関する。
【００４４】
式（Ｉ）の化合物は、１又は２以上の不斉炭素原子等の、１又は２以上のキラル又は不斉中心を含んでいてもよい。従って、式（Ｉ）の化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
【００４５】
化合物、塩、医薬組成物、疾病等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩等をも意味することが意図されている。
【００４６】
式（Ｉ）の化合物に対する上記又は下記のいずれの言及も、適切かつ好都合なように、式（Ｉ）の
化合物の塩、特に薬学的に許容される塩をも指すものと理解されるべきである。
【００４７】
塩は、好ましくは、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩である。
【００４８】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を意味する。「Salt  selection  for  basic  drugs”、Int．J．Pharm．（１９８６）、３３、２０１−２１７」を参照してもよい。
【００４９】
好ましい化合物の例は、下記の化合物から成る群より選択される：
Ｎ−（３−｛４−［５−（５−ジメチルアミノメチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
３−［２，６−ジメチル−４−（５−｛４−メチル−５−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチル］−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェノキシ］−プロパン−１，２−ジオール；
Ｎ−（３−｛２，６−ジメチル−４−［５−（４−メチル−５−メチルアミノメチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−［２−ヒドロキシ−３−（４−｛５−［５−（イソプロピルアミノ−メチル）−４−メチル−チオフェン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２，６−ジメチル−フェノキシ）−プロピル］−アセタミド；
Ｎ−（３−｛４−［５−（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛３−［２，６−ジメチル−４−（５−｛４−メチル−５−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチル］−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−｛４−［５−（５−｛［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロピル）−アセタミド；
Ｎ−（３−｛４−［５−（５−｛［エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（３−｛２，６−ジメチル−４−［５−（４−メチル−５−ピロリジン−１−イルメチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（３−｛２，６−ジメチル−４−［５−（４−メチル−５−ピペリジン−１−イルメチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェニル｝−プロピオン酸；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛５−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−６−メチル−４−（５−｛４−メチル−５−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチル］−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［４−（５−｛５−［（ブチル−メチル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−エチル−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛５−［（イソブチル−メチル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛５−［（エチル−プロピル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛５−［（エチル−イソプロピル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［４−（５−｛５−［（ブチル−エチル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−エチル−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
３−［４−（５−｛５−［（ブチル−メチル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−エチル−６−メチル−フェニル］−プロピオン酸；及び
３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェニル｝−プロピオン酸。
【００５０】
好ましい化合物の例は、さらに、下記の化合物から成る群より選択される：
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジメチルアミノメチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｒ）−３−｛４−［５−（５−ジメチルアミノメチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
（Ｓ）−３−［２，６−ジメチル−４−（５−｛４−メチル−５−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチル］−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェノキシ］−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｒ）−３−［２，６−ジメチル−４−（５−｛４−メチル−５−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチル］−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェノキシ］−プロパン−１，２−ジオール；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２，６−ジメチル−４−［５−（４−メチル−５−メチルアミノメチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｒ）−３−｛２，６−ジメチル−４−［５−（４−メチル−５−メチルアミノメチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−｛５−［５−（イソプロピルアミノ−メチル）−４−メチル−チオフェン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２，６−ジメチル−フェノキシ）−プロピル］−アセタミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−［（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−（４−｛５−［５−（イソプロピルアミノ−メチル）−４−メチル−チオフェン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２，６−ジメチル−フェノキシ）−プロピル］−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｒ）−３−｛４−［５−（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２，６−ジメチル−４−（５−｛４−メチル−５−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチル］−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｒ）−３−［２，６−ジメチル−４−（５−｛４−メチル−５−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチル］−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−｛４−［５−（５−｛［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロピル）−アセタミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−（（Ｒ）−２−ヒドロキシ−３−｛４−［５−（５−｛［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−メチル｝−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロピル）−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−｛［エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｒ）−３−｛４−［５−（５−｛［エチル−（２−ヒドロキシ−エチル）−アミノ］−メチル｝−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２，６−ジメチル−４−［５−（４−メチル−５−ピロリジン−１−イルメチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｒ）−３−｛２，６−ジメチル−４−［５−（４−メチル−５−ピロリジン−１−イルメチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２，６−ジメチル−４−［５−（４−メチル−５−ピペリジン−１−イルメチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｒ）−３−｛２，６−ジメチル−４−［５−（４−メチル−５−ピペリジン−１−イルメチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェニル｝−プロピオン酸；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛５−［（エチル−メチル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−６−メチル−４−（５−｛４−メチル−５−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチル］−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［４−（５−｛５−［（ブチル−メチル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−エチル−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛５−［（イソブチル−メチル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛５−［（エチル−プロピル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛５−［（エチル−イソプロピル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［４−（５−｛５−［（ブチル−エチル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−エチル−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
３−［４−（５−｛５−［（ブチル−メチル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２−エチル−６−メチル−フェニル］−プロピオン酸；及び
３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェニル｝−プロピオン酸。
【００５１】
好ましい化合物の例は、さらに下記の化合物から成る群より選択される：
（Ｒ）−３−｛４−［５−（５−ジメチルアミノメチル−４−エチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｒ）−３−［２−エチル−４−（５−｛４−エチル−５−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチル］−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−プロパン−１，２−ジオール；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジメチルアミノメチル−４−エチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛４−エチル−５−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチル］−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
３−｛４−［５−（５−ジメチルアミノメチル−４−エチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェニル｝−プロピオン酸；
３−［２−エチル−４−（５−｛４−エチル−５−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチル］−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェニル］−プロピオン酸；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［４−（５−｛５−［（ブチル−メチル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
２−ヒドロキシ−Ｎ−｛（Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−［４−（５−｛５−［（イソブチル−メチル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−プロピル｝−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［４−（５−｛５−［（エチル−プロピル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［４−（５−｛５−［（エチル−イソプロピル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−｛（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛５−［（エチル−イソブチル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド；
（３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−酢酸；
｛３−［２−エチル−４−（５−｛５−［（エチル−プロピル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−酢酸；
３−｛３−［２−エチル−６−メチル−４−（５−｛４−メチル−５−［（メチル−プロピル−アミノ）−メチル］−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸；
３−（３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−プロピオン酸；
３−｛３−［２−エチル−４−（５−｛５−［（エチル−プロピル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−プロピオン酸；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［３−（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［３−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メトキシ−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド；
（Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール；
（Ｓ）−１−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−プロパン−２−オール；
３−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−プロパン−１−オール；
３−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−プロパン−１，２−ジオール；
２−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−プロパン−１，３−ジオール；
（Ｓ）−１−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−３−（２−メトキシ−エチルアミノ）−プロパン−２−オール；
（Ｓ）−１−（２−アミノ−エチルアミノ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−２−オール；
（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−酢酸；
［（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−メチル−アミノ］−酢酸；
３−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−プロピオン酸；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド；
２−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−アセタミド；
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−メチルアミノ−アセタミド；
３−アミノ−Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−プロピオンアミド；及び
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−３−メチルアミノ−プロピオンアミド。
【００５２】
式（Ｉ）の化合物及びこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば経腸又は非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができ、循環するリンパ球の数を減少させ、活性化された免疫系と関連する疾患若しくは障害を予防及び／又は治療することに適している。
【００５３】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者によく知られた様式で（例えば、Remington、The  Science  and  Practice  of  Pharmacy、２１st  Edition（２００５）、Part  ５、”Pharmaceutical  Manufacturing”［Lippincott  Williams&Wilkinsにより出版］を見よ。）、記述された式（Ｉ）の化合物又はこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な治療上許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、製剤投与形態とすることにより遂行することができる。
活性化された免疫系と関連し、式（Ｉ）の化合物を用いて予防／治療されるべき疾患又は障害は、例えば、移植された臓器、組織又は細胞に対する拒絶反応；移植によってもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチを含む自己免疫性症候群；全身性エリテマトーデス；抗リン脂質抗体症候群；橋本甲状腺炎；リンパ球性甲状腺炎；多発性硬化症；重症筋無力症；Ｉ型糖尿病；ブドウ膜炎；上強膜炎；強膜炎；川崎病、ブドウ膜網膜炎；後部ブドウ膜炎；ベーチェット病関連ブドウ膜炎；ブドウ膜髄膜炎症候群；アレルギー性脳脊髄炎；慢性アレルギー性血管症；リウマチ熱、感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患；炎症性及び過増殖性皮膚疾患；乾癬；乾癬性関節炎；アトピー性皮膚炎；ミオパシー；筋炎；骨髄炎；接触皮膚炎；湿疹性皮膚炎；脂漏性皮膚炎；扁平苔癬；天疱瘡；水疱性類天疱瘡；表皮水疱症；蕁麻疹；血管性浮腫；脈管炎；紅斑；皮膚好酸球増加；アクネ（瘡）；強皮症；円形脱毛症；角結膜炎；春季カタル性結膜炎；角膜炎；ヘルペス性角膜炎；角膜上皮性ジストロフィー；角膜白斑；眼部天疱瘡；モーレン潰瘍；潰瘍性角膜炎；強膜炎；グレーブス眼症；フォークト・小柳・原田症候群；類肉腫症；花粉アレルギー；可逆性閉塞性気道疾患；気管支喘息；アレルギー喘息；内因性喘息；外因性喘息；塵埃喘息；慢性又は難治性喘息；遅発性喘息及び気道過敏症；細気管支炎；気管支炎；子宮内膜症；睾丸炎；胃潰瘍；虚血性腸疾患；炎症性腸疾患；壊死性腸炎；熱傷関連腸病変；セリアック病；直腸炎；好酸球性胃腸炎；肥満細胞症；クローン病；潰瘍性大腸炎；虚血性疾患及び血栓症により惹起された血管損傷；アテローム性動脈硬化症；脂肪心；心筋炎；心筋梗塞；大動脈症候群；ウイルス性疾患による悪液質；血管血栓症；偏頭痛；鼻炎；湿疹；間質性腎炎；ＩｇＡ誘発腎障害；グッドパスチャー症候群；溶血性尿毒症症候群；糖尿病性腎障害；糸球体硬化；糸球体腎炎；尿細管間質性腎炎；間質性膀胱炎；多発筋炎；ギラン・バレ症候群；メニエール病；多発神経炎；多発性神経炎；脊髄炎；単神経炎；神経根障害；甲状腺機能亢進症；バセドウ病；甲状腺中毒症；真性赤血球系無形成症；再生不良性貧血；低形成貧血；特発性血小板減少性紫斑病；自己免疫性溶血性貧血；自己免疫性血小板減少症；顆粒球減少；悪性貧血；巨赤芽球性貧血；赤血球形成不全；骨粗しょう症；肺線維症；特発性間質性肺炎；皮膚筋炎；尋常性白斑；尋常性魚鱗癬；光線過敏症；皮膚Ｔ細胞リンパ腫；結節性多発性動脈炎；ハンチントン舞踏病；シデナム舞踏病；心筋症；心筋炎；強皮症；ウェーゲナー肉芽腫；シェーグレン症候群；脂肪過多；好酸球性筋膜炎；歯肉、歯周靱帯、歯槽骨、セメント質の損傷・病変；若はげ又は老年性脱毛；筋ジストロフィー；膿皮症；セザリー症候群；下垂体炎；慢性副腎機能不全；アジソン病；保存時に起る臓器の虚血・再灌流損傷；エンドトキシンショック；偽膜性結腸炎；薬物又は放射線による結腸炎；虚血性急性腎不全；慢性腎不全；肺癌；リンパ起源の悪性腫瘍；急性又は慢性リンパ球性白血病；リンパ腫；肺気腫；白内障；鉄沈着症；網膜色素変性；老年性黄斑変性；硝子体瘢痕化；角膜アルカリ熱傷；紅斑性皮膚炎；水疱性皮膚炎；セメント皮膚炎；歯肉炎；歯周炎；敗血症；膵炎；抹消動脈疾患；発癌；固形癌腫瘍；癌転移；高山病；自己免疫肝炎；原発性胆汁性肝硬変；硬化性胆道炎；部分肝切除；急性肝壊死；肝硬変；アルコール肝硬変；肝不全；劇症肝不全；遅発性肝不全；「慢性期急性」肝不全から成る群より選択される。
【００５４】
式（Ｉ）の化合物により治療及び／又は予防されるべき、好ましい疾患又は障害は、腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、角膜及び皮膚等の移植された臓器に対する拒絶反応；幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、橋本甲状腺炎等の甲状腺炎、ブドウ膜網膜炎を含む自己免疫症候群；鼻炎、結膜炎、皮膚炎等のアトピー性疾患；喘息；Ｉ型糖尿病；リウマチ熱、感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患；固形癌及び腫瘍転移からなる群から選ばれるものである。
【００５５】
式（Ｉ）の化合物により治療及び／又は予防されるべき、特に好ましい疾患又は障害は、腎臓、肝臓、心臓及び肺から選択される移植された臓器に対する拒絶反応；幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病；関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病及び橋本甲状腺炎から選択される自己免疫症候群；及びアトピー性皮膚炎からなる群から選ばれるものである。非常に好ましくは、式（Ｉ）の化合物により治療及び／又は予防されるべき疾患又は障害は、多発性硬化症及び乾癬から選択される。
【００５６】
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の薬学的に活性な量を患者に投与することを含む、本明細書において言及した疾患若しくは障害の予防又は治療のための方法にも関する。
【００５７】
さらにまた、式（Ｉ）の化合物は、１つ又はいくつかの免疫調節薬と組み合わせて、本明細書において言及した疾患及び障害の予防及び／又は治療のために有用である。本発明の好ましい態様によれば、前記薬剤は、免疫抑制薬、副腎皮質ステロイド、ＮＳＡＩＤ、細胞毒、接着分子阻害剤、サイトカイン、サイトカイン阻害剤、サイトカイン受容体アンタゴニスト及び組換えサイトカイン受容体からなる群より選択される。
【００５８】
また、本発明は、任意に１つ又はいくつかの免疫調節薬と組み合わせて使用するための、本明細書において言及した疾患及び障害の予防又は治療のための医薬組成物の製造のための、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００５９】
式（Ｉ）の化合物は、以下の方法によって、実施例に示された方法によって、又は類似の方法によって製造することができる。最適反応条件は、使用する具体的反応物又は溶媒によって変わるが、このような条件は、当業者により、ルーチンの最適化手順によって決定することができる。
【００６０】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、下記に概説した反応の一般的順序に従って製造することができる。式（Ｉ）の化合物を生じる合成の可能性のうちの少数のみを記述してある。
【００６１】
【化７】
0005503551.tif 000008
【００６２】
式（Ｉ）の化合物は、ＮａＢＨ４、ＮａＣＮＢＨ３、ＮａＢＨ（ＣＨ３ＣＯＯ）３、ＬｉＢＨ４等の還元剤の存在下、メタノール、アセトニトリル、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、ＮＭＰ、ＴＨＦ等の溶媒又はそれらの混合物中で、室温と対応する溶媒の沸点の間の温度にて、構造１の化合物を構造２の化合物と反応させることにより製造してもよい（文献：例えば、D．H．Boschelliら、J．Med．Chem．４８（２００５）３８９１−３９０２；Abdel−Magid、A．F．、J．Org．Chem．６１（１９９６）、３８４９−３８６２）。また、上記の還元的アミノ化工程は、構造１の化合物及び第一アミン、Ｒ１ａ−ＮＨ２又はＲ１ｂ−ＮＨ２を用いて行ってもよい；次いで、化合物Ｒ１ｂ−Ｘ及びＲ１ａ−Ｘ（式中、Ｘは、ハロゲン原子、例えば、塩素、臭素又はヨウ素等の反応性基を表す。）を用いたアルキル化反応により、第二置換基、Ｒ１ｂ又はＲ１ａをそれぞれ導入してもよい。このようなアルキル化反応は、ＮａＨ、ＬｉＨ、ＬｉＨＭＤＳ等の塩基の存在下、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＦ等の溶媒又はそれらの混合物中で行ってもよい。１工程の還元的アミノ化と、２工程の還元的アミノ化−アルキル化の手順のいずれかを選択するかは、置換基Ｒ６の性質による。
【００６３】
【化８】
0005503551.tif 000009
【００６４】
５−チオフェン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール誘導体を表す構造１の化合物は、キシレン、トルエン、ベンゼン、ピリジン、ＤＭＦ、ジクロロメタン、酢酸、トリフルオロ酢酸などの溶媒中で、室温または高温にて、酸（例えば、ＴＦＡ、酢酸、ＨＣｌ、その他）、塩基（例えば、ＮａＨ、ＮａＯＡｃ、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、トリエチルアミン、その他）、テトラアルキルアンモニウム塩または水除去剤（例えば、塩化オキサリル、カルボン酸無水物、ＰＯＣｌ３、ＰＣｌ５、Ｐ４Ｏ１０、モレキュラーシーブ、その他）等の添加剤の存在下または非存在下において、構造３の化合物を反応させることによって製造される（文献：例えば、A．R．Gangloff、J．Litvak、E．J．Shelton、D．Sperandio、V．R．Wang、K．D．Rice、Tetrahedron  Lett．４２（２００１）、１４４１−１４４３；T．Suzuki、K．Iwaoka、N．Imanishi、Y．Nagakura、K．Miyta、H．Nakahara、M．Ohta、T．Mase、Chem．Pharm．Bull．、４７（１９９９）、１２０−１２２；R．F．Poulain、A．L．Tartar、B．P．Deprez、Tetrahedron  Lett．、４２（２００１）、１４９５−１４９８；R．M．Srivastava、F．J．S．Oliveira、D．S．Machado、R．M．Souto−Maior、Synthetic  Commun．、２９（１９９９）、１４３７−１４５０；E．O．John、J．M．Shreeve、Inorganic  Chemistry２７（１９８８）、３１００−３１０４；B．Kaboudin，K．Navaee、Heterocycles６０（２００３）、２２８７−２２９２）。
【００６５】
【化９】
0005503551.tif 000010
【００６６】
構造３の化合物は、ＤＭＦ、ＴＨＦ等の溶媒中で、ＴＢＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＨＯＢｔ、ＣＤＩ等の１又は２以上のカップリング試薬の存在下において、およびトリエチルアミン、Ｈｕｅｎｉｇ塩基、ＮａＨ、Ｋ２ＣＯ３などの塩基の存在下または非存在下において、構造４の化合物を構造５の化合物と反応させることによって製造してもよい（文献：例えば、A．Hamze、J．−F．Hernandez、P．Fulcrand、J．Martinez、J．Org．Chem．６８（２００３）７３１６−７３２１；および前述の文献）。
【００６７】
【化１０】
0005503551.tif 000011
【００６８】
３−チオフェン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール誘導体を表す構造１の化合物も同様の方法にて製造される。（文献：例えば、C．T．Brain、J．M．Paul、Y．Loong、P．J．Oakley、Tetrahedron  Lett．、４０（１９９９）３２７５−３２７８）。つまり、３−チオフェン−２−イル−［１，２，４］オキサジアゾール誘導体を表す構造１の化合物は、構造６の化合物を構造７の化合物と反応させることにより製造される。
【００６９】
【化１１】
0005503551.tif 000012
【００７０】
構造５および６の化合物は、メタノール、エタノール、ピリジンなどの溶媒中で、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、トリエチルアミンなどの塩基の存在下または非存在下において、それぞれ構造８および９の化合物をヒドロキシルアミンまたはその塩の１つと反応させることによって製造してもよい（文献：例えば、T．Suzuki、K．Iwaoka、N．Imanishi、Y．Nagakura、K．Miyta、H．Nakahara、M．Ohta、T．Mase、Chem．Pharm．Bull．、４７（１９９９）、１２０−１２２；J．Cui、D．Crich、D．Wink、M．Lam、A．L．Rheingold、D．A．Case、W．T．Fu、Y．Zhou、M．Rao、A．J．Olson、M．E．Johnson、Bioorg．Med．Chem．、１１（２００３），３３７９−３３９２；R．Miller、F．Lang、Z．J．Song、D．Zewge、国際公開公報第２００４／０３５５３８号（Merck&Co．、Inc．、USA）；B．Kaboudin、K．Navaee、Heterocycles６０、（２００３）、２２８７−２２９２）。この工程において、構造６中に存在するアルデヒド官能基は、一時的な保護を必要とするかもしれない。
【００７１】
【化１２】
0005503551.tif 000013
【００７２】
２−チオフェン−２−イル−［１，３，４］オキサジアゾール又は２−チオフェン−２−イル−［１，３，４］チアジアゾール誘導体を表す式（Ｉ）の化合物は、構造４の化合物を（ＴＢＴＵ、ＤＣＣ、ＥＤＣ、ＨＢＴＵ、ＰｙＢＯＰ、ＨＯＢｔ、ＣＤＩなどのカップリング試薬を用いて）ヒドラジンと反応させ、構造１０の化合物を生成させることにより、同様に製造される。構造１０の化合物は、構造７の化合物とカップリングされ、構造１１の化合物を与える。構造４中に存在するアルデヒド官能基は、これらの修飾過程において、一時的な保護を必要とするかもしれない。構造１１の化合物は、逆の反応順序に従うことにより、すなわち、最初に構造７の化合物をヒドラジンとカップリングさせ、続いて対応するヒドラジド中間体を構造４の化合物と反応させることにより製造することもできる。所望の２−チオフェン−２−イル−［１，３，４］オキサジアゾール誘導体を生成させるための構造１１の化合物の脱水反応は、トルエン、アセトニトリル、ジオキサン、ＴＨＦ、ＣＨＣｌ３等の溶媒中で、マイクロ波照射の存在下または非存在下、２０と１２０℃の間の温度で、構造１１の化合物を、トリフェニルホスフィン、Ｐ２Ｏ５、Ｂｕｒｇｅｓｓ試薬等と組み合わせてＰＯＣｌ３、ＣＣｌ４またはＣＢｒ４等の試薬で処理することにより行われる（文献：例えば、M．A．Garcia、S．Martin−Santamaria、M．Cacho、F．Moreno  de  la  Llave、M．Julian、A．Martinez、B．De  Pascual−Teresa、A．Ramos、J．Med．Chem．  ４８（２００５）４０６８−４０７５；C．T．Brain、J．M．Paul、Y．Loong、P．J．Oakley、Tetrahedron  Lett．、４０（１９９９）３２７５−３２７８）。同様に、２−チオフェン−２−イル−［１，３，４］チアジアゾール誘導体は、構造１１の化合物を、ピリジン、トルエン、ＴＨＦまたはアセトニトリル等の溶媒の存在下または非存在下、マイクロ波照射下または非照射下で、任意にＰ２Ｓ５と組み合わせて、Ｌａｗｅｓｓｏｎの試薬にて高温で環化することにより得られる（文献：例えば、A．A．Kiryanov、P．Sampson、A．J．Seed、J．Org．Chem．、６６（２００１）７９２５−７９２９）。
【００７３】
【化１３】
0005503551.tif 000014
【００７４】
構造１、３、５、７、８及び１１の残基Ｒ４〜Ｒ７に、特にＲ６に存在する官能基の性質に応じて、これらの官能基は、一時的な保護を必要とするかもしれない。適切な保護基は、当業者に知られており、例えばアルコールを保護するためのベンジルまたはトリアルキルシリル基、ジオールを保護するためのケタールなどを含む。これらの保護基は、標準的な方法論に従って採用してもよい（例えば、T．W．Greene、P．G．M．Wuts、Protective  Groups  in  Organic  synthesis、３rdEdition、Wiley  New  York、１９９１；P．J．Kocienski、protecting  groups、Thieme  Stuttgart、１９９４）。あるいは、所望の残基Ｒ４〜Ｒ７、特にＲ６は、例えば、構造４又は６の化合物の、それぞれ構造５又は７の化合物の適切な前駆体との反応に続く、後半の工程で導入してもよい。加えて、Ｒ４〜Ｒ７、特にＲ６における所望の官能基は、（チエニル）−（フェニル）−オキサジアゾール又は（チエニル）−（フェニル）−チアジアゾール骨格にＲ１ａＲ１ｂＮ−基を導入した後に確立してもよい。構造５及び７の化合物、又はこれらの前駆体は、購入可能であるか、または当業者に公知の手順に従って製造される。構造４及び７のカルボン酸を、それぞれ構造９及び８のニトリルに変換する手順は、当業者に既知である。構造４中に存在するアルデヒド官能基の保護は、酸のニトリルへの変換に先だって行ってもよい。保護基は、利便性に応じて、変換の後すぐに開裂してもよく、又は後の工程で行ってもよい。
【００７５】
【化１４】
0005503551.tif 000015
【００７６】
また、構造４の化合物の段階で既にＲ１ａＲ１ｂＮ−基を導入して構造１２の化合物を得てもよく、次いでこの化合物は、中央のオキサジアゾール又はチアジアゾール環を形成するために、下記のカップリング及び環化工程で使用される。
【００７７】
【化１５】
0005503551.tif 000016
【００７８】
構造４の化合物は、文献（例えば、G．Constantinoら、Il  Farmaco、５９（２００４）、９３−９９；A．J．Carpenterら、Tetrahedron、４１（１９８５）３８０３−３８１２）に記載のように、構造１３の化合物を、Ｎ，Ｎ”−ジメチル−エチレンジアミン、次いでブチル−リチウム及び二酸化炭素と反応させることにより得ることができる。構造１３の化合物は、購入可能であるか、又は文献の手順（例えば、M．R．Dettyら、Heterocycles、４０（１９９５）９２５−９３７）に従って製造することができる。
【００７９】
【化１６】
0005503551.tif 000017
【００８０】
構造１３の化合物はまた、カルボン酸を直接、又は対応するアルコールを介して、アルデヒドに変換することにより、当業者に既知の方法を用いて、構造１４の化合物から得ることもできる。構造１４の化合物は購入可能であるか、又は文献の手順（例えば、T．E．Smithら、Heterocycles、５７（２００２）１２１１−１２１７；N．P．Gould、J．Org．Chem．、４５（１９８０）４５２８−４５３０；H．Fiesselmann、ドイツ特許出願、ＤＥ１０９２９２９（１９６０）、Ｆａｒｂｗｅｒｋｅ  Ｈｏｅｃｈｓｔ  ＡＧ）と同様に製造することができる。
【００８１】
【化１７】
0005503551.tif 000018
【００８２】
構造４の化合物はまた、構造１５の化合物のカルボン酸エステル官能基を直接、又は対応するアルコールを介して、アルデヒドに変換することにより、当業者に既知の方法を用いて製造することもできる。構造１５の化合物は、文献（例えば、H．Wynbergら、J．Org．Chem．、２９（１９６４）１９１９−１９２１）に記載の手順に従って製造することができる。
【００８３】
【化１８】
0005503551.tif 000019
【００８４】
構造４の化合物は、文献（例えば、I．C．Choongら、J．Med．Chem．、４５（２００２）５００５−５０２２）に記載のように、Ｒがメチル、エチル、ｔｅｒｔ．−ブチル等のＣ１−４アルキル基を表す構造１６の化合物から得ることもできる。構造１６の化合物は文献の手順（例えば、Y．Zhangら、J．Org．Chem．、７１（２００６）９４７５−９４８３；M．Shilaiら、J．Chem．Soc．Perkin  Trans．１、２００１、４４２−４４４）と同様に製造してもよい。
【００８５】
上記の手順による構造４の化合物の合成については、下記の出発物質は購入可能である：３−メチル−２−チオフェンカルボキサルデヒド、４−メチル−２−チオフェンカルボキサルデヒド、３，４−ジメチル−２−チオフェンカルボキサルデヒド、３−エチル−チオフェン、メチル  ５−ブロモ−４−メチル−２−チオフェンカルボキシレート、３−メチル−２−チオフェンカルボン酸  メチルエステル、４−メチル−２−チオフェンカルボン酸  メチルエステル及び３−エチル−２−チオフェン  カルボン酸。
【実施例】
【００８６】
以下の実施例は、本発明を説明するが、これらの範囲を限定するものでは全くない。
【００８７】
すべての温度は、℃で記す。化合物は、１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）又は１３Ｃ−ＮＭＲ（７５ＭＨｚ）によって（Ｖａｒｉａｎ  Ｏｘｆｏｒｄ；化学シフトは、使用する溶媒と関連して、ｐｐｍで示してある；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項；ｐ＝五重項、ｈｅｘ−六重項、ｈｅｐｔ＝七重項、ｍ＝多重項、ｂｒ＝広域、結合定数は、Ｈｚで示してある）；ＬＣ−ＭＳによって（ＨＰ１１００  Ｂｉｎａｒｙ  Ｐｕｍｐ及びＤＡＤを備えたＦｉｎｎｉｇａｎ  Ｎａｖｉｇａｔｏｒ、カラム：４．６×５０ｍｍ、Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−ＡＱ、５μｍ、１２０Å、勾配：５〜９５％のアセトニトリルの水溶液、１分、０．０４％のトリフルオロ酢酸を含む、流速：４．５ｍＬ／分）、ｔＲは、分で示してある；＊を付した保持時間又はＬＣ−ＭＳは、塩基性条件下、すなわち、１３ｍＭの水酸化アンモニウムを含む水中のＭｅＣＮ勾配で溶出するＬＣを意味し、その他の条件は同じであること、を意味する；＊＊を付した保持時間又はＬＣ−ＭＳは、下記の条件で溶出するＬＣを意味する：カラム：Ａｓｃｅｎｔｉｓ  ｅｘｐｒｅｓｓ  Ｃ１８、４．６ｘ３０ｍｍ、勾配：５−９５％のアセトニトリル水溶液、１分、０．０４％のトリフルオロ酢酸を含む、流速：４．５ｍＬ／分；ＴＬＣによって（ＭｅｒｃｋのＴＬＣ−プレート、シリカゲル  ６０  Ｆ２５４）；又は融点によって特徴付けてある。化合物は、分取用ＨＰＬＣによって（カラム：Ｘ−ｔｅｒｒａ  ＲＰ１８、５０ｘ１９ｍｍ、５μｍ、勾配：０．５％のギ酸を含む、１０−９５％のアセトニトリル水溶液）又はＭＰＬＣによって（Ｌａｂｏｍａｔｉｃ  ＭＤ−８０−１００ポンプ、Ｌｉｎｅａｒ  ＵＶＩＳ−２０１検出器、カラム：３５０ｘ１８ｍｍ、Ｌａｂｏｇｅｌ−ＲＰ−１８−５ｓ−１００、勾配：１０％のメタノール水溶液〜１００％のメタノール）。
【００８８】
（本明細書で使用する）略語
ａｑ．      水性
ａｔｍ      雰囲気
ＢＯＣ      ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＳＡ      ウシ血清アルブミン
ＣＣ      カラムクロマトグラフィー
ＣＤＩ      カルボニルジイミダゾール
ＤＣＣ      ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ      ジクロロメタン
ＤＥＡＤ    アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＰＥＡ    ジイソプロピル−エチルアミン、Ｈｕｅｎｉｇ塩基、エチル−ジイソプロピルアミン
ＤＭＦ      ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＰ    １，３−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−プロパン
ＥＡ      酢酸エチル
ＥＤＣ      Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ”−エチル−カルボジイミド
ｅｑ．      当量
Ｅｔ      エチル
ｈ      時間
ＨＢＴＵ    Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ”，Ｎ”−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ    １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ    高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ    液体クロマトグラフィー−質量分析
ＬｉＨＭＤＳ    リチウム  １，１，１，３，３，３−ヘキサメチル−ジシラザン
Ｌｉｔ．    文献
Ｍｅ      メチル
ｍｉｎ      分
ＭＰＬＣ    中圧液体クロマトグラフィー
ＮａＯＡｃ    酢酸ナトリウム
ＮＭＰ      Ｎ−メチル−ピロリドン
ＯＡｃ      アセテート
Ｐｈ      フェニル
ｐｒｅｐ．    分取用
ＰｙＢＯＰ    ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスフォリウム−ヘキサフルオロ−ホスフェート
ｒｔ      室温
ｓａｔ．    飽和
Ｓ１Ｐ      スフィンゴシン１−リン酸
ＴＢＭＥ    ｔｅｒｔ．ブチルメチルエーテル
ＴＢＴＵ    ２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，２，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩
ＴＦＡ      トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ＴＬＣ      薄層クロマトグラフィー
ｔＲ      保持時間
５−ホルミル−チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物は購入可能である。
【００８９】
５−ホルミル−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸
表題化合物を、文献（G．Constantinoら、Il  Farmaco  ５９（２００４）、９３−９９；A．J．Carpenterら、Tetrahedron  ４１（１９８５）３８０３−３８１２）に記載の手順に従って製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝検出不可、１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．５７（ｓ、３Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、１０．０９（ｓ、１Ｈ）、１３．６７（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）。
【００９０】
５−ホルミル−３，４−ジメチル−チオフェン−２−カルボン酸
ａ）  ３，４−ジメチル−チオフェン−２，５−ジカルボン酸  モノエチルエステルを、文献の手順（H．Wynbergら、J．Org．Chem．、２９（１９６４）１９１９−１９２１）に従って製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝検出不可；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．２６−１．３３（ｍ、３Ｈ）、２．４２（ｓ、６Ｈ）、４．２２−４．３３（ｍ、２Ｈ）、１２．９１（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）。
【００９１】
ｂ）３，４−ジメチル−チオフェン−２，５−ジカルボン酸  モノエチルエステル（６．７０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０ｍｌ）中の溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ、９０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ）の溶液を、−７８℃にて添加する。混合物を、−７８℃にて３０ｍｉｎ、次いで−１０℃にて１ｈ攪拌した後、さらにＤＩＢＡＬ（３０ｍｌ）を添加する。攪拌を−１０℃にて３０ｍｉｎ続ける。ＤＩＢＡＬ（３０ｍｌ）をさらに４回添加するが、各添加前に、混合物を−１０℃にて３０ｍｉｎ攪拌する。反応混合物を水で注意深くクェンチし、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液で希釈し、そしてＤＣＭで抽出する。有機抽出物を廃棄する。２５％  ａｑ．ＨＣｌの添加により水相を酸性化し、次いでＥＡで２回抽出する。有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして高真空下で乾燥して、粗製の５−ヒドロキシメチル−３，４−ジメチル−チオフェン−２−カルボン酸（３．００ｇ）を茶色がかった固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝検出不可。
【００９２】
ｃ）  ５−ヒドロキシメチル−３，４−ジメチル−チオフェン−２−カルボン酸（３．００ｇ、８．０６ｍｍｏｌ）とＭｎＯ２（２．５５ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）の、酢酸（６０ｍｌ）中の混合物を、８０℃にて３ｈ、次いで７０℃にて１６ｈ攪拌する。混合物をＨｙｆｌｏ上でろ過し、そしてろ液を濃縮する。粗生成物を、１０％のメタノールを含むＤＣＭで溶出するシリカゲル上のＣＣで精製する。得られた茶色がかった固体を、アセトニトリル及びメタノールに懸濁することによりさらに精製する。固形物をろ過により除き、そしてろ液を、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、３０ｘ７５ｍｍ、５μｍ、アセトニトリル／水（０．５％  ＨＣＯＯＨ）、１０％〜９５％アセトニトリル）でさらに精製して、表題化合物（４３５ｍｇ）を黄色の固体として得る；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．４３（ｓ  ｂｒ、６Ｈ）、１０．１６（ｓ、１Ｈ）、１２．３５（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）。
【００９３】
４−エチル−５−ホルミル−チオフェン−２−カルボン酸
ａ）  ３−エチル−チオフェン（１２．１４ｇ、５４．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（６０ｍｌ）中の溶液を、１０℃に冷却した後、Ｎ−ブロモ−スクシンイミド（９．３１ｇ、５２．３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（９０ｍｌ）中の溶液を滴下する。反応はわずかに発熱性である。混合物を攪拌し、そしてｒｔに温める。さらにアセトニトリル（４０ｍｌ）中に溶解したＮ−ブロモ−スクシンイミド（２．０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を滴下する。攪拌を２ｈ続けた後、３回目の、アセトニトリル（１０ｍｌ）に溶解したＮ−ブロモ−スクシンイミド（０．５ｇ、２．８１ｍｍｏｌ）を添加する。さらに１及び２ｈ後、Ｎ−ブロモ−スクシンイミド（それぞれ、０．７５ｇ、４．２１ｍｍｏｌ及び５００ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ）をさらに添加する。攪拌をもう１時間続けた後、溶媒を蒸発させる。残渣をＤＣＭ中に溶解し、２Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨで２回、次いで塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を１８０℃／５０ｍｂａｒでの蒸留により精製して、２−ブロモ−３−エチル−チオフェン（１１．０ｇ）を無色の液体として得る；ＬＣ−ＭＳ＊：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．６２（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．８５（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【００９４】
ｂ）  ２−ブロモ−３−エチル−チオフェン（１．００ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍｌ）中の溶液を、−７５℃に冷却した後、ｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中の１．６Ｍ溶液を３．６ｍＬ）を添加する。混合物を−７５℃にて１ｈ攪拌する。ＤＭＦ（７６５ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を添加し、そして攪拌を−７５℃にて２ｍｉｎ続ける。混合物を１０℃に温め、１Ｎ  ａｑ．ＨＣｌ（５ｍｌ）で処理し、水で希釈し、そしてＥＡ（３ｘ５０ｍｌ）で抽出する。有機抽出物を水（３０ｍｌ）、次いで塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗製の３−エチル−チオフェン−２−カルバルデヒド（６５０ｍｇ）を黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ＊：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ、１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、３．０３（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、１０．０８（ｓ、１Ｈ）。
【００９５】
ｃ）  上記の３−エチル−チオフェン−２−カルバルデヒドを出発物質として、文献（G．Constantinoら、Il  Farmaco、５９（２００４）、９３−９９；A．J．Carpenterら、Tetrahedron  ４１（１９８５）３８０３−３８１２）に記載の手順と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ＊：ｔＲ＝０．１５ｍｉｎ、［Ｍ−１］−＝１８３．１６；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．２４（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、３．００（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、１０．１１（ｓ、１Ｈ）。
【００９６】
５−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチル−チオフェン−２−カルボキサミジン
ａ）  ４−メチル−チオフェン−２−カルボニトリル（２．７０ｇ、２１．９ｍｍｏｌ）の酢酸（２０ｍｌ）中の溶液に、臭素（５．２５ｇ、３２．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加する。混合物を、ｒｔにて１ｈ、次いで４０℃にて３ｈ、そして再びｒｔにて１６ｈ攪拌する。混合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣにより分離する。生成物を含む画分を４５℃、１２０ｍｂａｒにて注意深く濃縮した後、それらを合わせ、そしてＥＡで抽出する。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして注意深く濃縮し、乾燥して、５−ブロモ−４−メチル−チオフェン−２−カルボニトリル（２．１ｇ）を無色の液体として得る；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．１９（ｓ、３Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）。
【００９７】
ｂ）  ５−ブロモ−４−メチル−チオフェン−２−カルボニトリル（１．８８ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍｌ）中の溶液を、−７５℃に冷却した後、ｎ−ブチルリチウム（ＴＨＦ中の１．６Ｍ溶液を６．６ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を添加する。ＤＭＦ（１．３６ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を−７８℃にて３０ｍｉｎ攪拌し、次いでｒｔに温める。攪拌をｒｔにて１ｈ続ける。反応を２Ｎ  ａｑ．ＨＣｌ（１０ｍｌ）の添加によりクェンチする。溶媒を蒸発させ、そして残渣をＥＡ（５００ｍｌ）中に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いで水で洗浄する。洗浄液をＥＡで再抽出する。有機抽出物を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製する。上記のように、生成物を含む画分を４５℃、１２０ｍｂａｒにて注意深く濃縮した後、それらを合わせ、そしてＥＡで抽出する。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして注意深く濃縮し、そして乾燥して、５−ホルミル−４−メチル−チオフェン−２−カルボニトリル（７２０ｍｇ）をほぼ無色の液体として得る；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．５８（ｓ、３Ｈ）、７．９６（ｓ、１Ｈ）、１０．１１（ｓ、１Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１４．１０、１１４．２０、１１４．５３、１４３．０４、１４３．１０、１４７．２９、１８４．８２。
【００９８】
ｃ）  ５−ホルミル−４−メチル−チオフェン−２−カルボニトリル（７２０ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（８８７ｍｇ、１４．３ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸  一水和物（１６ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）の、トルエン（４０ｍｌ）中の溶液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置内で２ｈ還流する。混合物をｒｔに冷却し、ＥＡで希釈し、そして水で洗浄する。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−４−メチル−チオフェン−２−カルボニトリル（９９０ｍｇ）をほぼ無色の油状物として得る；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．２５（ｓ、３Ｈ）、３．９５−４．０８（ｍ、４Ｈ）、６．１６（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）。
【００９９】
ｄ）  ５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−４−メチル−チオフェン−２−カルボニトリル（９９０ｍｇ、５．０７ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍｌ）中の溶液に、トリエチルアミン（２．０５ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）、次いでヒドロキシアミン  塩酸塩（７０５ｍｇ、１０．１４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて１６ｈ攪拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を水中に溶解し、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  ５０ｘ５０＋５０ｘ１００ｍｍ、０．５％のアンモニアを含む、水中のアセトニトリルの勾配で溶出。）で分離して、Ｎ−［アミノ−（５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−メチル］−ヒドロキシアミン（５１０ｍｇ）を灰白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ＊：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２２９．１１。
【０１００】
ｅ）Ｎ−［アミノ−（５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−メチル］−ヒドロキシアミン（５１０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の、水（１０ｍｌ）及びアセトニトリル（１０ｍｌ）中の懸濁液に、１Ｎ  ａｑ．ＨＣｌ（１ｍｌ）を添加する。澄んだ溶液をｒｔにて１０ｍｉｎ攪拌した後、さらに１Ｎ  ａｑ  ＨＣｌ（１ｍｌ）を添加する。攪拌を１０ｍｉｎ続ける。反応混合物を２５％アンモニア水溶液の添加により塩基性化し、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  ５０ｘ５０＋５０ｘ１００ｍｍ、０．５％のアンモニアを含む、水中のアセトニトリルの勾配で溶出。）で分離して、表題化合物（４０７ｍｇ）を黄色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ＊：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１８５．１６；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．５３（ｓ、３Ｈ）、６．０６（ｓ  ｂｒ、２Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、１０．００（ｓ、１Ｈ）、１０．０６（ｓ、１Ｈ）。
【０１０１】
５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸  ヒドラジド
ａ）  ５−ホルミル−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（３．００ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（３．２８ｇ、５２．９ｍｍｏｌ）及びｐ−トルエンスルホン酸水和物（６１ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）の、トルエン（８０ｍｌ）中の懸濁液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置内で３ｈ還流する。澄んだ溶液をＥＡで希釈し、そして水で２回洗浄する。洗浄液をＥＡで再抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして乾燥して、５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（３．６９ｇ）を、薄黄色の樹脂として得る、ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４６ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２１５．１５。
【０１０２】
ｂ）５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（３．００ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２．５２ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（２．９５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の、イソプロパノール（２４０ｍｌ）中の混合物に、ヒドラジン水和物（１．５０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を０℃にて添加する。懸濁液を０℃にて攪拌し、ＤＭＦで希釈し、そしてｒｔに温める。攪拌をｒｔにて２ｈ続けた後、溶媒を蒸発させる。残渣をアセトニトリル中に溶解し、そしてｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５０ｘ５０＋１００ｘ５０ｍｍ、１０μｍ、０．５％のａｑ．アンモニアを含む、水中のアセトニトリルの勾配。）で分離して、表題化合物（２．４３ｇ）を無色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２２８．９６；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．２０（ｓ、３Ｈ）、３．９０−３．９９（ｍ、２Ｈ）、３．９９−４．０８（ｍ、２Ｈ）、４．４３（ｓ、２Ｈ）、６．０６（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、９．６９（ｓ、１Ｈ）。
【０１０３】
５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸
５−ホルミル−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（６．９０ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍｌ）中の溶液に、ジエチルアミン（５．９３ｇ、８１．１ｍｍｏｌ）及び酢酸（１０ｍｌ）、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１４．３２ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物がわずかに温かくなる。反応混合物をｒｔにて１６ｈ攪拌した後、濃縮し、そして０−５０％のメタノールを含むＥＡで溶出する、シリカゲル上のＣＣで分離して、多量のジエチルアンモニウム塩を含む表題化合物（４．９５ｇ）を得る。そのため、物質（４．９４ｇ、２１．８ｍｍｏｌ）をメタノール（７０ｍｌ）中に溶解し、クロロトリメチルシラン（２３．７ｇ、２１８ｍｍｏｌ）で処理する。混合物を５０℃にて１８ｈ攪拌した後、濃縮し、ＥＡ中に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして乾燥して、５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸  メチルエステル（４．０５ｇ）を黄色の油状物として得る；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．５９（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）。この物質を１Ｎ  ａｑ．ＨＣｌ（８０ｍｌ）中に溶解し、そして６５℃にて２１４ｈ攪拌し、溶媒を蒸発させ、そして残渣を高真空下で乾燥して、表題化合物（３．５６ｇ）を薄ベージュ色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．２６ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２２８．２０；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．２８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、４Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）。
【０１０４】
３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリル
３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアルデヒドから、文献の手順（A．  K．  Chakraborti、G．  Kaur、Tetrahedron  ５５（１９９９）１３２６５−１３２６８）に従って、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．１９（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、２Ｈ）。
【０１０５】
３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリル
購入可能な２−クロロ−６−メチル−フェノールから、文献の手順（３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリルを見よ。）と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：  δ２．３３（ｓ、３Ｈ）、６．１０（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１０６】
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチル−ベンゾニトリル
購入可能な２−ヒドロキシ−３−メトキシ−トルエンから、文献の手順（３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリルを見よ。）と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．２７（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、６．２４（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）。
【０１０７】
４−ヒドロキシ−２−メトキシ−ベンゾニトリル
購入可能な４−ヒドロキシ−２−メトキシ−ベンズアルデヒドから、文献の手順（３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリルを見よ。）と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ３．８４（ｓ、３Ｈ）、６．４７（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５４（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、１０．６（ｓ、１Ｈ）。
【０１０８】
４−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾニトリル
４−メトキシ−２−メチルベンゾニトリル（５．０ｇ、３３．９７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０ｍｌ）中の溶液を０℃に冷却した後、１Ｍ  ＢＢｒ３のＤＣＭ溶液（１３６ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ）を滴下する。反応混合物をｒｔに到達させ、次いで攪拌を４５℃にて５日間続ける。次いで、氷水（５００ｍｌ）を添加し、そして反応混合物を１ｈ攪拌した後、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３（２５０ｍｌ）を添加する。混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ、次いで４ｘ１００ｍｌ）で抽出し、そして合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を蒸発させ、表題化合物を茶色の固体（４．７ｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ。１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．３８（ｓ、３Ｈ）、６．７３（ｄｄ、Ｊ＝８．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、１０．４９（ｓ、１Ｈ）。
【０１０９】
４，Ｎ−ジヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジン
購入可能な４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンゾニトリルから、文献の手順（例えば、E．Meyer、A．C．Joussef、H．Gallardo、synthesis、２００３、８９９−９０５）に従って、表題化合物を製造する；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．２０（ｓ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、６Ｈ）。
【０１１０】
３−エチル−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン
購入可能な２−エチル−６−メチル−フェノールから、文献の手順（G．Trapani、A．Latrofa、M．Franco、C．Altomare、E．Sanna、M．Usala、G．Biggio、G．Liso、J．Med．Chem．、４１（１９９８）１８４６−１８５４；A．K．Chakraborti、G．Kaur、Tetrahedron、５５（１９９９）１３２６５−１３２６８；E．Meyer、A．C．Joussef、H．Gallardo、synthesis、２００３、８９９−９０５）に従って、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ９．２５（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、２Ｈ）、５．５６（ｓ、２Ｈ）、２．５５（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、１．１０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１１１】
４，Ｎ−ジヒドロキシ−３−メチル−５−プロピル−ベンズアミジン
購入可能な２−メチル−６−プロピル−フェノールから、文献の手順（例えば、B．RothらJ．Med．  Chem．、３１（１９８８）１２２−１２９；及び３−エチル−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジンに対して引用した文献）と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２０９．４３；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ０．９０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．４８−１．５９（ｍ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．５６（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、９．３４（ｓ、１Ｈ）。
【０１１２】
３−クロロ−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン
購入可能な２−クロロ−６−メチル−フェノールから、文献の手順（例えば、B．RothらJ．Med．Chem．、３１（１９８８）１２２−１２９；及び３−エチル−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジンに対して引用した文献）と同様に、表題化合物を製造する；３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアルデヒド：ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２０１．００；１Ｈ  ＮＭＲ  δ２．２４（ｓ、２Ｈ）、２．３５（ｓ、４Ｈ）、５．９８（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．８０（ｓ、１Ｈ）；３−クロロ−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン：１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．２１（ｓ、３Ｈ）、５．７２（ｓ  ｂｒ、２Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｓ、１Ｈ）、９．２９（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、９．４８（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）。
【０１１３】
４，Ｎ−ジヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチル−ベンズアミジン
購入可能な２−メトキシ−６−メチル−フェノールから、文献の手順（例えば、B．RothらJ．Med．Chem．、３１（１９８８）１２２−１２９；及び３−エチル−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジンに対して引用した文献）と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝１９７．２３。
【０１１４】
４，Ｎ−ジヒドロキシ−２−メトキシ−ベンズアミジン
購入可能な４−ヒドロキシ−２−メトキシベンズアルデヒドから、文献の手順（３−エチル−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジンを見よ。）と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４１ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝１８３．０６；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ３．７４（ｓ、３Ｈ）、５．４７（ｓ、２Ｈ）、６．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．３、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．４５（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、９．４２（ｓ、２Ｈ）。
【０１１５】
３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２，６−ジメチル−フェニル］−プロピオン酸
３，５−ジメチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドを出発物質として、表題化合物を３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェニル］−プロピオン酸と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２３７．０２；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．２９（ｓ、６Ｈ）、２．３０−２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．８０−２．８７（ｍ、２Ｈ）、５．６６（ｓ、２Ｈ）、７．３０（ｓ、２Ｈ）、９．４６（ｓ、１Ｈ）。
【０１１６】
３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェニル］−プロピオン酸
ａ）  ５−エチル−４−ヒドロキシ−３−メチルベンズアルデヒド（１０．０ｇ、６０．９ｍｌ）の、ＤＣＭ（５０ｍＬ）とピリジン（１５ｍＬ）中の氷冷溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１８．９ｇ、６７ｍｍｏｌ）を、２０ｍｉｎに渡って添加する。添加完了後すぐに、氷浴を除き、そして反応液をｒｔにてさらに２ｈ攪拌する。混合物をＤＣＭ（１５０ｍｌ）で希釈し、そして水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を蒸発させる。残渣を、ヘプタン：ＥＡ、９：１で溶出する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、トリフルオロ−メタンスルホン酸  ２−エチル−４−ホルミル−６−メチル−フェニルエステル（１０．７５ｇ）を薄黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．９８（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、２．８５（ｑ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、１．３０（ｔ、Ｊ＝１０．２Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１１７】
ｂ）上記のトリフレート（１０．７ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（７５ｍｌ）中の攪拌溶液に、トリエチルアミン（７．３ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（３１．１ｇ、３６１ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＰ（８１９ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（４０５ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を、窒素下、順番に添加する。混合物を１１５℃にて５ｈ攪拌し、ｒｔに冷却し、ジエチルエーテル（３５０ｍｌ）で希釈し、そして１Ｎ  ａｑ．ＨＣｌで２回、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で１回洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を蒸発させる。残渣を、ヘプタン：ＥＡ、１９：１で溶出する、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーで精製して、３−（２−エチル−４−ホルミル−６−メチル−フェニル）−アクリル酸  メチルエステル（５．９３ｇ）を無色の液体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ。
【０１１８】
ｃ）  ３−（２−エチル−４−ホルミル−６−メチル−フェニル）−アクリル酸  メチルエステル（５．９３ｇ、２５．５３ｍｍｏｌ）のメタノール（１４０ｍｌ）及び２Ｎ  ａｑ．ＮａＯＨ（４５ｍｌ）中の懸濁液を、ｒｔにて１ｈ攪拌する。メタノールを蒸発させ、そして水性溶液をＤＣＭで２回抽出する。水層を３７％  ａｑ．ＨＣｌで酸性化する。生成する沈殿を集め、水で洗浄し、そして乾燥する。生成物をＥＡ（１００ｍｌ）からの再結晶化によりさらに精製して、３−（２−エチル−４−ホルミル−６−メチル−フェニル）−アクリル酸（４．２ｇ）を黄色の結晶として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ。
【０１１９】
ｄ）  ３−（２−エチル−４−ホルミル−６−メチル−フェニル）−アクリル酸（２．７５ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．８ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の、エタノール（８０ｍｌ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２７５ｍｇ、１０％Ｐｄ、５０％の水で湿潤化）を添加する。混合物を、１ａｔｍのＨ２の下、ｒｔにて１６ｈ攪拌する。触媒をろ過し、そしてろ液を濃縮する。残渣をＥＡ中に溶解し、２Ｎ  ａｑ．ＨＣｌ，、次いで１Ｎ  ａｑ．ＨＣｌ及び塩水で洗浄する。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を蒸発させて、３−（２−エチル−４−ヒドロキシメチル−６−メチル−フェニル）−プロピオン酸（２．８ｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ。
【０１２０】
ｅ）  ３−（２−エチル−４−ヒドロキシメチル−６−メチル−フェニル）−プロピオン酸（２．８ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の酢酸（５０ｍｌ）中の溶液を、ＭｎＯ２（３．９ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）で処理し、そして得られた混合物を８０℃にて４ｈ攪拌する。混合物をろ過し、そしてろ液を濃縮する。粗生成物を、ＤＣＭで溶出するシリカゲル上のＣＣで精製して、３−（２−エチル−４−ホルミル−６−メチル−フェニル）−プロピオン酸（１．７６ｇ）をベージュ色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ。
【０１２１】
ｆ）  ３−（２−エチル−４−ホルミル−６−メチル−フェニル）−プロピオン酸（１．６７ｇ、７．５８ｍｍｏｌ）及びヒドロキシアミン  塩酸塩（７８０ｍｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）の、１−メチル−２−ピロリドン中の溶液を、マイクロ波中で（３００Ｗ、照射の間、強制冷却）、８０℃に３０分加熱する。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、そして水と塩水で洗浄する。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を蒸発させて、３−（４−シアノ−２−エチル−６−メチル−フェニル）−プロピオン酸（１．５５ｇ）をベージュ色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ、１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１２．２５（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、２Ｈ）、２．９１−２．８４（ｍ、２Ｈ）、２．６７−２．５９（ｍ、２Ｈ）、２．３５−２．３０（ｍ、５Ｈ）、１．１４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１２２】
ｇ）  カリウム  ｔｅｒｔ．ブトキシド（２．７１ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を、注意深くメタノール（２５ｍｌ）中に溶解する。この溶液に、ヒドロキシアミン  塩酸塩（１．４４ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）、次いでメタノール（７．５ｍｌ）に溶解した３−（４−シアノ−２−エチル−６−メチル−フェニル）−プロピオン酸（１．５０ｇ、６．９０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を８ｈ還流し、そして溶媒を蒸発させる。残渣を２Ｎ  ａｑ．ＨＣｌ中に溶解し、そしてＥＡで抽出する。水相のｐＨを、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３の添加によりｐＨ５に調整し、そして混合物をＥＡで３回抽出する。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させ、そして乾燥して、３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェニル］−プロピオン酸（１．４ｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２５１．１７。
【０１２３】
４−ブロモ−２−エチル−６−メチル−アニリン
購入可能な２−エチル−６−メチル−アニリンから、文献の手順（R．A．Benkeser、R．A．Hickner、D．I．Hoke、O．H．Thomas、J．Am．Chem．Soc．、８０（１９５８）５２８９−５２９３）に従って、表題化合物を製造する；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２７（ｔ、Ｊ  ７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．１８（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｑ、Ｊ  ７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｓ  ｂｒ、２Ｈ）、７．０９（ｓ、２Ｈ）。
【０１２４】
４−アミノ−３−エチル−５−メチル−ベンゾニトリル
４−ブロモ−２−エチル−６−メチル−アニリンから、文献の手順（J．Zanon、A．Klapars、S．Buchwald、J．Am．Chem．Soc．、１２５（２００３）２８９０−２８９１）に従って、表題化合物を製造する；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２９（ｔ、Ｊ  ７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．１９（ｓ、３Ｈ）、２．５２（ｑ、Ｊ  ７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．１０（ｓ  ｂｒ、２Ｈ）、７．２５（ｓ  ｂｒ、２Ｈ）。
【０１２５】
４−ブロモ−３−エチル−５−メチル−ベンゾニトリル
４−アミノ−３−エチル−５−メチル−ベンゾニトリル及び臭化銅（ＩＩ）から、文献の手順（M．P．Doyle、B．Siegfried、J．F．Dellaria  Jr．、J．Org．Chem．、４２（１９７７）２４２６−２４２９）に従って、表題化合物を製造する；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２６（ｔ、Ｊ  ７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、２．８３（ｑ、Ｊ  ７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）。
【０１２６】
３−（４−シアノ−２−エチル−６−メチル−フェニル）−プロピオン酸  エチルエステル
４−ブロモ−３−エチル−５−メチル−ベンゾニトリル及び購入可能なアクロレイン  ジエチルアセタールから、文献の手順（G．Battistuzzi、S．Cacchi、G．Fabrizi、R．Bernini、Synlett、８（２００３）１１３３−１１３６）に従って、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２（ｍ、６Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．４４（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｑ、Ｊ  ７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０３（ｍ、２Ｈ）、４．１８（ｑ、Ｊ  ７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）。
【０１２７】
３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェニル］−プロピオン酸  エチルエステル
文献の手順に従い、トリエチルアミンを塩基として用いて、３−（４−シアノ−２−エチル−６−メチル−フェニル）−プロピオン酸  エチルエステルを、対応するヒドロキシアミジンに変換する（例えば、E．Meyer、A．C．Joussef、H．Gallardo、synthesis、２００３、８９９−９０５）；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２７９．５２；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．１９（ｍ、６Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．４１（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｑ、Ｊ  ７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、４．０９（ｑ、Ｊ  ７．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．６８（ｓ  ｂｒ、２Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、９．４７（ｓ、１Ｈ）。
【０１２８】
４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−安息香酸  エチルエステル
エチル  ４−シアノベンゾエートを出発物質として、表題化合物を４，Ｎ−ジヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジンと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２０９．０５；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．３３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、４．３２（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．９４（ｓ、２Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、９．９１（ｓ、１Ｈ）。
【０１２９】
ｒａｃ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジン
ａ）  ３，５−ジメチル−４−ヒドロキシ−ベンゾニトリル（５．０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）中の溶液に、ｒａｃ−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−メタノール（４．４９ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）、次いでトリフェニルホスフィン（１３．４ｇ、５０．９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を氷浴で冷却した後、ＤＥＡＤ（８．８７ｇ、５０．９ｍｍｏｌ、トルエン中の４０％溶液を２３．４ｍＬ）を滴下する。混合物をｒｔにて１ｈ攪拌し、溶媒を真空除去し、そして残渣を、ヘプタン：ＥＡ、９９：１〜９２：８で溶出するシリカゲル上のＣＣで精製して、ｒａｃ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル（７．２０ｇ）を薄黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝検出されず。
【０１３０】
ｂ）  カリウム  ｔｅｒｔ．−ブチレート（６．１８ｇ、５５．１ｍｍｏｌ）のメタノール（１２５ｍｌ）中の溶液に、ヒドロキシアミン  塩酸塩（５．７４ｇ、８２．７ｍｍｏｌ）を添加する。この溶液に、ｒａｃ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３，５−ジメチル−ベンゾニトリル（７．２０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍｌ）中の溶液を添加する。混合物を７２ｈ還流した後、溶媒を真空除去する。残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、３０ｘ７５ｍｍ、５μｍ、０．５％のｓａｔ．ａｑ．ＮＨ３を含む、水中の２−９５％アセトニトリル）で精製して、表題化合物（４．８５ｇ）を薄黄色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝２９５．０６；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４３（ｓ、３Ｈ）、１．４８（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、６Ｈ）、３．７６−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．８３−３．８８（ｍ、１Ｈ）、３．９３−３．９９（ｍ、１Ｈ）、４．１７−４．２３（ｍ、１Ｈ）、４．４７−４．５４（ｍ、１Ｈ）、５．０２（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、２Ｈ）。
【０１３１】
（Ｓ）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン
３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリル及び（ｓ）−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−メタノールから、ｒａｃ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジンと同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ＊：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ。
【０１３２】
（Ｒ）−３−クロロ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン
３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリルとＬ−アルファ−ベータ−イソプロピリデングリセロールを出発物質として、ｒａｃ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジンと同様に、表題化合物を無色の油状物（１．３９ｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４．９６。
【０１３３】
（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチル−ベンズアミジン
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチル−ベンゾニトリルとＬ−アルファ−ベータ−イソプロピリデングリセロールを出発物質として、ｒａｃ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジンと同様に、表題化合物をベージュ色の油状物（１．１６ｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１．０。
【０１３４】
（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メトキシ−ベンズアミジン
４−ヒドロキシ−２−メトキシ−ベンゾニトリルとＬ−アルファ−ベータ−イソプロピリデングリセロールを出発物質として、ｒａｃ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジンと同様に、表題化合物をベージュ色の油状物（２．４６ｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９６．９７。
【０１３５】
ｒａｃ−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−プロピル｝−アセタミド
表題化合物を、Ｎ−（（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝３１２．０５；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．２１（ｓ、６Ｈ）、３．１４−３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．６９（ｍ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、３．８５−３．９４（ｍ、１Ｈ）、５．６９（ｓ  ｂｒ、２Ｈ）、７．３０（ｓ、２Ｈ）、７．６３（ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）。
【０１３６】
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−プロピル｝−アセタミド
表題化合物を、Ｎ−（（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．２３ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝３１２．２５。
【０１３７】
（Ｓ）−Ｎ−（３−［２−クロロ−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
３−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリルを出発物質として、Ｎ−（（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、表題化合物をベージュ色のワックス（１．１ｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３１．９４。
【０１３８】
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−３−メチル−フェノキシ］−プロピル）−アセタミド
４−ヒドロキシ−２−メチル−ベンゾニトリルを出発物質として、Ｎ−（（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、表題化合物をベージュ色の油状物（１．０ｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３５ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９７．９９。
【０１３９】
（Ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２−メトキシ−６−メチル−フェノキシ］−プロピル）−アセタミド
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチル−ベンゾニトリルを出発物質として、Ｎ−（（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと同様に、表題化合物を赤みがかった油状物（１．３ｇ）として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．９８。
【０１４０】
（Ｓ）−４−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−エチル−５−メチルベンゾニトリル
ａ）  ３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリル（５．０６ｇ、３１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍｌ）中の溶液に、ＰＰｈ３（９．０６ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−グリシドール（２．２９ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃に冷却した後、トルエン中のＤＥＡＤ（１５．８ｍＬ、３４．５ｍｍｏｌ）を添加する。ｒｔまで温めながら、混合物を１８ｈ攪拌する。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、７：３で溶出するシリカゲル上のＣＣで精製して、３−エチル−５−メチル−４−オキシラニルメトキシ−ベンゾニトリル（５．８５ｇ）を黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋４２］＋＝２５９．０８。
【０１４１】
ｂ）  上記のエポキシドをメタノール中の７Ｎ  ＮＨ３（２５０ｍｌ）に溶解し、そして溶液を６５℃にて１８ｈ攪拌する。溶媒を蒸発させ、粗製（ｓ）−４−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−エチル−５−メチルベンゾニトリル（６．２３ｇ）を黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２３５．１１。
【０１４２】
Ｎ−（（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
ａ）  （ｓ）−４−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−エチル−５−メチルベンゾニトリル（６．２３ｇ、２６．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、グリコール酸（２．４３ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４．３１ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ  塩酸塩（６．１２ｇ、３１．９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて１８ｈ攪拌した後、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３で希釈し、そしてＥＡで２回抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、８％のメタノールを含むＤＣＭを用いて、ＣＣにより精製して、（ｓ）−Ｎ−［３−（４−シアノ−２−エチル−６−メチル−フェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル］−２−ヒドロキシ−アセタミド（７．０３ｇ）を黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２９３．１０；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２５（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．６９（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８−３．５６（ｍ、３Ｈ）、３．７０−３．９０（ｍ、３Ｈ）、４．１９（ｓ、ｂｒ、３Ｈ）、７．０６（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）。
【０１４３】
ｂ）  文献の手順（例えば、E．Meyer、A．C．Joussef、H．Gallardo、synthesis、２００３、８９９−９０５）に従って、上記のニトリルを、Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジンに変換する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３２６．１３；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．１７（ｔ、Ｊ  ７．４Ｈｚ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｑ、Ｊ  ７．４Ｈｚ、２Ｈ）、３．２３（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、３．９３（ｍ、１Ｈ）、５．２７（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、５．５８（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、５．７０（ｓ、２Ｈ）、７．３４（ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、９．４６（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）。
【０１４４】
Ｎ−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ベンズアミジン
４−ヒドロキシメチル−ベンゾニトリルを出発物質として、トリエチルアミンを塩基として用い、表題化合物をｒａｃ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジン（工程ｂ）と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．２１ｍｉｎ、［Ｍ＋１］＋＝１６７．０４。
【０１４５】
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−エチルスルファモイル）−ベンズアミジン
ａ）  ４−シアノ−ベンゼンスルフォニル  クロリド（１．００ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の溶液に、エタノールアミン（４５４ｍｇ、７．４４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物がわずかに温かくなり（３０℃）そして濁る。混合物をｒｔにて３ｈ攪拌した後、ＥＡで希釈し、そして飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液と水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、粗製の４−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド（１．２６ｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３４ｍｉｎ、［Ｍ＋１＋ＣＨ３ＣＮ］＋＝２６８．１３。
【０１４６】
ｂ）  ４−シアノ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド（１．２５ｇ、５．５６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシアミン  塩酸塩（７７３ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（９３４ｍｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の、メタノール中の混合物を、６０℃にて７ｈ攪拌する。混合物をろ過し、そしてろ液を濃縮する。残渣をＥＡ（２５０ｍｌ）中に溶解し、そして水（５ｍｌ）で洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして乾燥して、表題化合物（７２０ｍｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．２３ｍｉｎ。
【０１４７】
［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−ベンゼンスルフォニルアミノ］−酢酸  エチルエステル
４−シアノ−ベンゼンスルフォニルクロリドとグリシンエチルエステル  塩酸塩を出発物質として、表題化合物をＮ−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−エチルスルファモイル）−ベンズアミジンと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．２７ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３０２．０３；
｛２−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−ベンゼンスルフォニルアミノ］−エチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−シアノ−ベンゼンスルフォニルクロリドと（２−アミノ−エチル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを出発物質として、表題化合物をＮ−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−エチルスルファモイル）−ベンズアミジンと同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４０ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３５９．０９；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．３５（ｓ、９Ｈ）、２．７３−２．８１（ｍ、２Ｈ）、２．９２−３．００（ｍ、２Ｈ）、５．９６（ｓ、２Ｈ）、６．７８（ｔ  ｂｒ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｔ  ｂｒ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５−７．７９（ｍ、２Ｈ）、７．８６−７．９０（ｍ、２Ｈ）、９．９２（ｓ、１Ｈ）。
【０１４８】
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミジン
４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンゾニトリル（２．００ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）及びヒドロキシアミン  塩酸塩（２．７５ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）を出発物質として、表題化合物（２．３６ｇ）を、Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−エチルスルファモイル）−ベンズアミジン（工程ｂ）と同様に、白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３４ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝１８１．００；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．７４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８−３．６６（ｍ、２Ｈ）、４．６４（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．７４（ｓ、２Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、９．５３（ｓ、１Ｈ）。
【０１４９】
４−アリル−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン
３−（４−シアノフェニル）−１−プロペンを出発物質として、表題化合物をｒａｃ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジン（工程ｂ）と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ、［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７７．０３。
【０１５０】
４−アミノ−３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン
購入可能な４−アミノ−３−クロロ−５−メチルベンゾニトリルから、４，Ｎ−ジヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジンと同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝２００．０１；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．１５（ｓ、３Ｈ）、５．２０（ｓ、２Ｈ）、５．６１（ｓ、２Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、７．４０（ｓ、１Ｈ）、９．３３（ｓ、１Ｈ）。
【０１５１】
４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−安息香酸
ａ）  Ｈ２ＳＯ４（１５０ｍｌ）の水（２５０ｍｌ）中の氷冷溶液に、２−エチル−６−メチルアニリン（１５．０ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を氷（１５０ｇ）で処理した後、ＮａＮＯ２（１０．７ｇ、１５５ｍｍｏｌ）の水（１５０ｍｌ）及び氷（５０ｇ）中の溶液を滴下する。混合物を０℃にて１ｈ攪拌する。５０％  ａｑ．Ｈ２ＳＯ４（２００ｍｌ）を添加し、そして攪拌をｒｔにて１８ｍｉｎ続ける。混合物をＤＣＭで抽出し、そして有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして溶媒を蒸発させる。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、９：１で溶出するシリカゲル上のＣＣで精製して、２−エチル−６−メチル−フェノール（８．６ｇ）を暗赤色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．０３−６．９５（ｍ、２Ｈ）、６．８０（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、１Ｈ）、２．６４（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、１．２４（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１５２】
ｂ）  ２−エチル−６−メチル−フェノール（８．４０ｇ、６１．７ｍｍｏｌ）及びヘキサメチレンテトラアミン（１２．９７ｇ、９２．５ｍｍｏｌ）の、酢酸（６０ｍｌ）及び水（１４ｍｌ）中の溶液を、１１５℃に加熱する。水を、１１７℃にて、蒸留により除き、そしてＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置にて集める。次いで、水分離器を還流コンデンサに換え、そして混合物を３ｈ還流する。混合物をｒｔに冷却し、水（１００ｍｌ）で希釈し、そしてＥＡで抽出する。有機抽出物をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、そして溶媒を蒸発させる。残った固体をＥＡ中に溶解し、そしてヘプタンで処理して、結晶化を開始する。固形物を集め、そして乾燥して、３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアルデヒド（３．１３ｇ）を無色の結晶粉末として得る；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ９．８３（ｓ、１Ｈ）、７．５８−７．５３（ｍ、２Ｈ）、５．３０（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、２．６９（ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、１．２８（ｔ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、３Ｈ）。
【０１５３】
ｃ）  ３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアルデヒド（３４．９ｇ、０．２１３ｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３５０ｍｌ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５８．７ｇ、０．４２５ｍｏｌ）及び臭化ベンジル（３６．４ｇ、０．２１３ｍｏｌ）を添加する。混合物を６０℃にて２ｈ攪拌した後、ｒｔに冷却し、水で希釈し、そしてＥＡで２回抽出する。有機抽出物を水で洗浄し、そして濃縮して、粗製の４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−ベンズアルデヒド（４５ｇ）をオレンジ色の油状物として得る。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．７７（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、４．９０（ｓ、２Ｈ）、７．３１−７．５２（ｍ、５Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝１．８Ｈｚ、１Ｈ）、９．９４（ｓ、１Ｈ）。
【０１５４】
ｄ）  ４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−ベンズアルデヒド（１３２ｇ、０．５１９ｍｏｌ）と２−メチル−２−ブテン（３６４ｇ、５．１９ｍｏｌ）の、ｔｅｒｔ．−ブタノール（１５００ｍｌ）中の混合物に、ＮａＨ２ＰＯ４二水和物（２４９ｇ、２．０８ｍｏｌ）の水（１５００ｍｌ）中の溶液を添加する。この混合物に、ＮａＣｌＯ２（１８７．８ｇ、２．０８ｍｏｌ）を少しずつ添加する。反応混合物の温度を３０℃未満に維持し、そしてガスの発生を観察する。添加の完了後すぐに、オレンジ色の二相混合物を３ｈよく攪拌し、その後、ＴＢＭＥ（１５００ｍｌ）で希釈する。有機層を分離し、そして２０％ＮａＨＳ水溶液（１５００ｍｌ）と水（５００ｍｌ）で洗浄する。次いで、有機相を０．５Ｎ  ａｑ．ＮａＯＨ（１０００ｍｌ）で３回抽出し、そして水相を２５％  ａｑ．ＨＣｌ（５００ｍｌ）で酸性化し、そしてＴＢＭＥ（１０００ｍｌ）で２回抽出する。これらの有機抽出物を合わせ、そして溶媒を蒸発させて乾固し、４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−安息香酸を得る；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．１７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．３１（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、７．３４−７．５３（ｍ、５Ｈ）、７．６８（ｓ、２Ｈ）、１２．７０（ｓ、１Ｈ）。
【０１５５】
４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−安息香酸  ヒドラジド
４−ベンジルオキシ−３−エチル−３−メチル−安息香酸（８．３ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍｌ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０．７ｍｌ）を添加し、そして混合物を０℃に冷却した後、ＰｙＢＯＰ（１４．５ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を添加する。１０ｍｉｎ後、１Ｍ  ヒドラジンのＴＨＦ（１００ｍｌ）中の溶液を滴下し、そして２ｈの間に、混合物をゆっくりとｒｔに温める。次いで、反応混合物をｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３、次に塩水で洗浄する。有機相を集め、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして溶媒を蒸発させて、表題化合物（２４ｇ、純度４０％）を黄色のワックスとして得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８５．１０。
【０１５６】
（Ｓ）−３−エチル−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−プロポキシ］−５−メチル−安息香酸
ａ）  ４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−安息香酸（１０．０ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）の、トルエン中の懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジ−ｔｅｒｔ．ブチルアセタール（２２．６ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を２４ｈ還流した後、さらにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジ−ｔｅｒｔ．ブチルアセタール（２２．６ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を添加する。還流を３日間続け、そして三度目のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド−ジ−ｔｅｒｔ．ブチルアセタール（２２．６ｇ、１１１ｍｍｏｌ）を添加する。さらに４日間還流した後、混合物をＥＡ（２５０ｍｌ）で希釈し、そして飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ヘプタン：ＥＡ、９：１で溶出するシリカゲル上のＣＣで精製して、４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−安息香酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．０２ｇ）を薄黄色の油状物として得る、１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．１６（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．５４（ｓ、９Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．８５（ｓ、２Ｈ）、７．３５−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４７−７．５２（ｍ、２Ｈ）、７．６３（ｓ、２Ｈ）。
【０１５７】
ｂ）  ４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−安息香酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９．０２ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍｌ）とエタノール（５０ｍｌ）中の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４００ｍｇ、１０％  Ｐｄ）を添加する。混合物を、１ａｔｍのＨ２の下、ｒｔにて攪拌する。ろ過により触媒を除き、そしてろ液を濃縮する。残渣を再びＴＨＦ（５０ｍｌ）とエタノール（５０ｍ）に溶解し、そしてＰｄ／Ｃ（４００ｍｇ、１０％Ｐｄ）で処理する。混合物を、１ａｔｍのＨ２の下、ｒｔにて２４ｈ攪拌した後、ろ過により触媒を再び除く。ろ液を濃縮し、そして乾燥して、３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−安息香酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７．１３ｇ）を薄黄色の油状物として得る；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２８（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．６１（ｓ、９Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．１３（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）。
【０１５８】
ｃ）  （ｓ）−４−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ）−３−エチル−５−メチルベンゾニトリル及びＮ−（（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド（工程ａ）のみ）について記載した手順に従って、３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−安息香酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、３−エチル−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−プロポキシ］−５−メチル−安息香酸  ｔｅｒｔ．ブチルエステルに変換する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３６８．１１；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．１７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．５３（ｓ、９Ｈ）、２．２８（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．１７−３．２６（ｍ、１Ｈ）、３．３８−３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．６４−３．７５（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１−３．９７（ｍ、１Ｈ）、５．２８（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｔ  ｂｒ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１５９】
ｄ）  ３−エチル−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−プロポキシ］−５−メチル−安息香酸  ｔｅｒｔ．ブチルエステル（５．９４ｇ、１６．２ｍｌ）の、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の冷（０℃）溶液に、ＴＦＡ（５ｍｌ）を添加し、そして混合物をｒｔにて２ｈ攪拌する。溶媒を真空除去し、そして残渣をアセトニトリル中に溶解し、そしてｐｒｅｐ．ＨＰＬＣにて分離して、表題化合物（２．２０ｇ）を白色の粉末として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４１ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３１２．１８。
【０１６０】
５−［３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−チオフェン−２−カルバルデヒド
方法Ａに従い、５−ホルミル−２−チオフェン  カルボン酸（４６８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及び４，Ｎ−ジヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジン（５４０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）から、表題化合物（１４０ｍｇ）を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３０１．０４；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．２４（ｓ、６Ｈ）、７．６４（ｓ、２Ｈ）、８．１７（ｓ、２Ｈ）、８．９９（ｓ、１Ｈ）、１０．０６（ｓ、１Ｈ）。
【０１６１】
ｒａｃ−Ｎ−（３−｛４−［５−（５−ホルミル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド（方法Ａ）
５−ホルミル−２−チオフェンカルボン酸（１００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍｌ）中の溶液に、ＴＢＴＵ（２２６ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４１４ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて１０ｍｉｎ攪拌した後、ｒａｃ−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−プロピル｝−アセタミド（２１７ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）を添加する。攪拌を１００ｍｉｎ続けた後、後処理を行うことなく、混合物を、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（ＧＲＯＭ−ＳＩＬ  ＯＤＳ−４  ＨＥ、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、アセトニトリル中の、（０．５％のＨＣＯＯＨを含む）９０％〜５％の水）で分離し、ヒドロキシ−アミジンエステル中間体（７０ｍｇ）を薄黄色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４５０．１４。この物質をジオキサン（４０ｍｌ）中に溶解し、そして得られた溶液を１１０℃に１６ｈ加熱する。溶媒を真空除去し、そして残渣を乾燥して、表題化合物（６０ｍｇ）を薄黄色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４３２．０７；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．３４（ｓ、６Ｈ）、３．２１−３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２−３．９８（ｍ、１Ｈ）、５．２８（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｔ  ｂｒ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、２Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ、１Ｈ）、１０．１０（ｓ、１Ｈ）。
【０１６２】
ｒａｃ−５−｛３−［４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルバルデヒド
５−ホルミル−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸とｒａｃ−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−ベンズアミジンを出発物質として、方法Ａに従って、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１６ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４２９．１６；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．３４（ｓ、３Ｈ）、１．３８（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、６Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、３．７９−３．９３（ｍ、３Ｈ）、４．１０−４．１５（ｍ、１Ｈ）、４．４２−４．４９（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、１０．１７（ｓ、１Ｈ）。
【０１６３】
ｒａｃ−Ｎ−（３−｛４−［５−（５−ホルミル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
５−ホルミル−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸とｒａｃ−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−プロピル｝−アセタミドを出発物質として、方法Ａに従って、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４４６．１５；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．３４（ｓ、６Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、３．１９−３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２−３．９９（ｍ、１Ｈ）、５．２９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、１０．１７（ｓ、１Ｈ）。
【０１６４】
（２Ｓ）−Ｎ−（３−｛４−［５−（５−ホルミル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
５−ホルミル−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸と（ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−プロピル｝−アセタミドを出発物質として、方法Ａに従って、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ＊：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４４５．９２。
【０１６５】
３−｛４−［５−（５−ホルミル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェニル｝−プロピオン酸
５−ホルミル−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸と３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２，６−ジメチル−フェニル］−プロピオン酸を出発物質として、方法Ａに従って、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３７１．０４；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．３６−２．４２（ｍ、８Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．８９−２．９５（ｍ、２Ｈ）、７．７０（ｓ、２Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）、１０．１６（ｓ、１Ｈ）、１２．２６（ｍ、１Ｈ）。
【０１６６】
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（５−ホルミル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
５−ホルミル−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸とＮ−（（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドを出発物質として、方法Ａに従って、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４６０．１７；１Ｈ  ＮＭＲ  δ１．２２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０−３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２−４．００（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、２Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、１０．１７（ｓ、１Ｈ）。
【０１６７】
３−｛２−エチル−４−［５−（５−ホルミル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェニル｝−プロピオン酸  エチルエステル
５−ホルミル−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸と３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェニル］−プロピオン酸  エチルエステルを出発物質として、方法Ａに従って、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．１９ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４１３．１５；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）  δ１．２０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．４４−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９３−３．００（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７１（ｓ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、１０．１７（ｓ、１Ｈ）。
【０１６８】
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（５−ホルミル−３，４−ジメチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
５−ホルミル−３、４−ジメチル−チオフェン−２−カルボン酸とＮ−（（Ｓ）−３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドを出発物質として、方法Ａに従って、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４７４．０７；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．２２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．５７（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０−３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２−４．０１（ｍ、１Ｈ）、５．３１（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｓ、２Ｈ）、１０．２２（ｓ、１Ｈ）。
【０１６９】
３−｛２−エチル−４−［５−（５−ホルミル−３，４−ジメチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェニル｝−プロピオン酸
５−ホルミル−３，４−ジメチル−チオフェン−２−カルボン酸と３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェニル］−プロピオン酸を出発物質として、方法Ａに従って、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３９９．０５。
【０１７０】
還元的アミノ化（方法Ｂ）
５−ホルミル−チオフェン−２−イル−オキサジアゾール誘導体（１ｅｑ．、通常のスケール０．０２−０．２５ｍｍｏｌ）及び適宜なアミン（２−４０ｅｑ．）の、メタノール（２４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、ＮａＢＨ４（２０ｅｑ．）のメタノール中の溶液を添加する。混合物をｒｔにて一晩攪拌した後、水（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）で希釈し、そしてギ酸（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）で酸性化する。混合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、１９ｘ５０ｍｍ、５μｍ、０．５％のギ酸を含む１０％〜９５％アセトニトリル水溶液）で分離して、所望の５−アミノメチル−チオフェン−２−イル−オキサジアゾール誘導体を、無色〜薄黄色の樹脂として得る。
【０１７１】
還元的アミノ化（方法Ｃ）
５−ホルミル−チオフェン−２−イル−オキサジアゾール誘導体（１ｅｑ．、通常のスケール０．０２−０．２５ｍｍｏｌ）及び適宜なアミン（２−４０ｅｑ．）の、ＤＣＭ（２４ｍＬ／ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（６ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）（３ｅｑ．）を添加する。混合物を２ｈ攪拌した後、さらにＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３ｅｑ．）を添加する。懸濁液の攪拌をさらに２ｈ続け、そして三度目のＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３ｅｑ．）を添加する。混合物を１６ｈ攪拌した後、ＤＣＭを蒸発させる。残った残渣を水（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）及びギ酸（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）で希釈し、そして得られた溶液をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、１９ｘ５０ｍｍ、５μｍ、０．５％のギ酸を含む１０％〜９５％アセトニトリル水溶液）で分離して、所望の５−アミノメチル−チオフェン−２−イル−オキサジアゾール誘導体を、無色〜薄黄色の樹脂として得る。
【０１７２】
還元的アミノ化（方法Ｄ）５−ホルミル−チオフェン−２−イル−オキサジアゾール誘導体（１ｅｑ．、通常のスケール０．０２−０．２５ｍｍｏｌ）及び適宜なアミン（２−４０ｅｑ．）の、メタノール（２４ｍＬ／ｍｍｏｌ）中の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）（１０ｅｑ．）を添加する。混合物を２ｈ攪拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１０ｅｑ．）を添加する。懸濁液の攪拌を１６ｈ続けた後、ＮａＢＨ４（２０ｅｑ．）を添加し、そしてｒｔにて攪拌をさらに１６ｈ続ける。反応混合物を水（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）とギ酸（４ｍＬ／ｍｍｏｌ）で希釈し、そして得られた溶液をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＳｙｍｍｅｔｒｙＣ１８  １９ｘ５０ｍｍ、５μｍ、０．５％のＨＣＯＯＨを含む１０％〜９５％アセトニトリル水溶液）で分離して、所望の５−アミノメチル−チオフェン−２−イル−オキサジアゾール誘導体を、無色〜薄黄色の樹脂として得る。
【０１７３】
（Ｓ）−５−｛３−［４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３−エチル−５−メチル−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−３−エチル−チオフェン−２−カルバルデヒド（方法Ｅ）
４−エチル−５−ホルミル−チオフェン−２−カルボン酸（２０ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１８ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ  ＨＣｌ（２３ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（０．７５ｍｌ）中の溶液を、ｒｔにて５ｍｉｎ攪拌した後、（ｓ）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３−エチル−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン（３４ｍｇ、０．１０９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて１ｈ、次いで８５℃にて２日間攪拌する。反応混合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、０．５％のギ酸を含む水中のアセトニトリルの勾配で溶出）で分離することにより、表題化合物を無色の油状物（２８ｍｇ）として分離する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４５７．１９。
【０１７４】
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（４−エチル−５−ホルミル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
４−エチル−５−ホルミル−チオフェン−２−カルボン酸とＮ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（５−ホルミル−３，４−ジメチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドを出発物質として、方法Ｅに従って、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４７４．２０。
【０１７５】
３−｛２−エチル−４−［５−（４−エチル−５−ホルミル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェニル｝−プロピオン酸
４−エチル−５−ホルミル−チオフェン−２−カルボン酸と３−［２−エチル−４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−６−メチル−フェニル］−プロピオン酸  エチルエステルを出発物質として、方法Ｅに従い、次いで、対応するプロピオン酸エステル誘導体をｒｔにて１ｈ、メタノール中１Ｎ  ａｑ．ＮａＯＨで処理することにより、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３９９．２０。
【０１７６】
Ｎ−（（２Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［３−（５−ホルミル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
（ｓ）−３−エチル−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−プロポキシ］−５−メチル−安息香酸（３００ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）及び５−ホルミル−Ｎ−ヒドロキシ−４−メチル−チオフェン−２−カルボキシアミジン（２８７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）から、方法Ｅに従って、表題化合物（１５３ｍｇ）を得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４５９．９６；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６．ＤＭＳＯ）：δ１．２３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．３７（ｓ、３Ｈ）、２．６５（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．４６（ｍ、１Ｈ）、３．７３−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３−３．９９（ｍ、１Ｈ）、５．３２（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、７．８７−７．９０（ｍ、３Ｈ）、１０．１４（ｓ、１Ｈ）。
【０１７７】
Ｎ−（（２Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（５−ホルミル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
（ｓ）−３−エチル−４−［２−ヒドロキシ−３−（２−ヒドロキシ−アセチルアミノ）−プロポキシ］−５−メチル−安息香酸（２００ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）、５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸  ヒドラジド（１４７ｍｇ、０．６４２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２６６ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２０ｍｌ）及びＤＭＦ（４ｍｌ）中の溶液を、０℃に冷却した後、ＰｙＢＯＰ（５０１ｍｇ、０．９６４ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃にて３０ｍｉｎ攪拌し、次いで３ｈ加熱還流する。溶媒を蒸発させ、そして残渣をＥＡ中に溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄する。洗浄液をＥＡで再抽出する。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、粗製の５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸  Ｎ”−（４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−ベンゾイル）−ヒドラジド（２０１ｍｇ）を得る；ＬＣ−ＭＳ＊：ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝５２１．６７。この物質の一部（８０ｍｇ、１５３μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍｌ）及びＤＭＦ（８０．５ｍｌ）中に溶解する。トリエチルアミン（３７ｍｇ、３６８μｍｏｌ）、次いで２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド（３１ｍｇ、１８４μｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて１６ｈ攪拌した後、さらに２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリニウムクロリド（１６ｍｇ、９２μｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１９ｍｇ、１８４μｍｏｌ）を添加する。攪拌を６０℃にて２ｈ続け、それによりＤＣＭを蒸発させる。混合物を、１Ｎ  ａｑ．ＨＣｌ（２００μＬ）の添加により酸性化し、そして攪拌をｒｔにて１０ｍｉｎ続ける。反応混合物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣにて分離して、表題化合物（１２ｍｇ）を無色の樹脂として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４６０．１１。
【０１７８】
５−［５−（３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−３−メチル−チオフェン−２−カルバルデヒド
ＰｙＢＯＰ（４．１０ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．１７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を、５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（１．４２ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０ｍｌ）の冷溶液（０℃）に添加する。次いで、４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−安息香酸  ヒドラジド（１．２０ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を０℃にて３０ｍｉｎ、次いでｒｔにて１ｈ攪拌する。混合物を真空濃縮し、ＥＡで希釈し、そしてａｑ．ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３、次いで水で洗浄する。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｒｐ  Ｃ１８、５０ｘ５０＋５０ｘ１００ｍｍ、０．５％のギ酸を含む水中のアセトニトリルの勾配で溶出）で精製し、そして生成物を含む画分を、Ｎａ２ＣＯ３水溶液の添加により中和する。有機溶媒を蒸発させ、そして残った水性溶液をＥＡで２回抽出する。有機抽出物を濃縮する。生成物を、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｒｐ  Ｃ１８  ５０ｘ５０＋５０ｘ１００ｍｍ、０．５％のａｑ．アンモニアを含む、水中のアセトニトリルの勾配で溶出。）でさらに精製して、５−［１，３］ジオキソラン−２−イル−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸  Ｎ’−（４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−ベンゾイル）−ヒドラジド（１．２６ｇ）をベージュ色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ＊：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４８１．０５。この物質（１．１４ｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍｌ）中の溶液に、Ｌａｗｅｓｓｏｎの試薬（１．９２ｇ、４．７４ｍｍｏｌ）を添加する。得られた懸濁液を、マイクロ波照射（２００Ｗ、同時に冷却しながら）により７０℃に加熱する。澄んだ溶液を濃縮し、ＤＭＦ中に溶解し、そしてｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ、ＲＰ  Ｃ１８、３０ｘ７５ｍｍ、０．５％のギ酸を含む、水中のアセトニトリルの勾配で溶出。）で分離して、５−［５−（４−ベンジルオキシ−３−エチル−５−メチル−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−３−メチル−チオフェン−２−カルバルデヒド（２９４ｍｇ）を、ベージュ色の樹脂として得る、ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４３５．０７；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．２２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．３８（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．９１（ｓ、２Ｈ）、７．３７−７．４８（ｍ、３Ｈ）、７．５０−７．５４（ｍ、２Ｈ）、７．７５−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、１０．１３（ｓ、１Ｈ）。上記のベンジルエーテル（２８４ｍｇ、０．６５４ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍｌ）及び酢酸中３３％ＨＢｒ（１１ｍｌ）中に溶解する。混合物をｒｔにて１０ｍｉｎ攪拌した後、溶媒を真空除去する。残渣をＤＭＦ中に溶解し、そしてｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ、ＲＰ  Ｃ１８、３０ｘ７５ｍｍ、０．５％のギ酸を含む、水中のアセトニトリルの勾配で溶出。）で分離して、表題化合物（７４ｍｇ）を薄黄色の粉末として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ��１］＋＝３４５．０７；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．１９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０−７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｓ、１Ｈ）、９．１２（ｓ、１Ｈ）、１０．１２（ｓ、１Ｈ）。
【０１７９】
実施例１〜６
【化１９】
0005503551.tif 000020
【０１８０】
下記の実施例を、ｒａｃ−Ｎ−（３−｛４−［５−（５−ホルミル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと適宜なアミンから、方法Ｃに従って製造する。
【０１８１】
【表１】
0005503551.tif 000021
【０１８２】
実施例４
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．２５（ｓ、６Ｈ）、２．３３（ｓ、６Ｈ）、３．２０−３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、３．７５−３．７９（ｍ、２Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１−３．９９（ｍ、１Ｈ）、５．２９（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝３．８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０１８３】
実施例７
４−［５−（５−ジメチルアミノメチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノール
方法Ｂに従い、５−［３−（４−ヒドロキシ−３，５−ジメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−チオフェン−２−カルバルデヒドとジメチルアミンから、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３３０．０５。
【０１８４】
実施例８〜２０
【化２０】
0005503551.tif 000022
【０１８５】
ａ）  方法Ｄに従って、ｒａｃ−５−｛３−［４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルバルデヒドを、適宜なアミンと反応させて、対応するＣ−（５−｛３−［４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３，５−ジメチル−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−３−メチル−チオフェン−２−イル）−メチルアミン誘導体を得る。
【０１８６】
ｂ）  上記のメチルアミン誘導体（１０−２０μｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍｌ）に溶解し、イソプロパノール（１００μＬ）中の５Ｎ  ＨＣｌで処理し、メタノール（１００−２５０μＬ）で希釈し、そしてｒｔにて１ｈ攪拌する。反応混合物を、トリエチルアミン（１００μＬ）の添加により中和し、水で希釈し、そしてｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、１９ｘ５０ｍｍ、５μｍ、０．５％のｓａｔ．ａｑ．ＮＨ３を含む１０−９５％アセトニトリル水溶液）で分離して、所望のｒａｃ−３−｛４−［５−（５−アミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール誘導体を、無色〜薄黄色の樹脂として得る。
【０１８７】
【表２】
0005503551.tif 000023
【０１８８】
実施例１７
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．００−２．０９（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、６Ｈ）、３．２０−３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．４５−３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．７２−３．８８（ｍ、３Ｈ）、４．６４（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）。
【０１８９】
実施例２１〜３３
【化２１】
0005503551.tif 000024
【０１９０】
下記の実施例を、ｒａｃ−Ｎ−（３−｛４−［５−（５−ホルミル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと適宜なアミンから製造する。
【０１９１】
【表３】
0005503551.tif 000025
【０１９２】
実施例２７
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、１２Ｈ）、３．４８−３．５７（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、２Ｈ）、３．７６−３．９２（ｍ、３Ｈ）、４．１７−４．２４（ｍ、３Ｈ）、６．９５−７．０３（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、２Ｈ）。
【０１９３】
実施例２８
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ０．９０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．４５−１．５６（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、６Ｈ）、２．４０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０−３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、３．６９−３．８０（ｍ、３Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１−３．９９（ｍ、１Ｈ）、５．２８（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、２Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）。
【０１９４】
実施例３４〜４９
【化２２】
0005503551.tif 000026
【０１９５】
下記の実施例を、３−｛４−［５−（５−ホルミル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェニル｝−プロピオン酸を出発物質として、方法Ｄに従って製造する。
【０１９６】
【表４】
0005503551.tif 000027
【０１９７】
実施例４３
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．０５（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、２．２２（ｓ、６Ｈ）、２．３５−２．４２（ｍ、８Ｈ）、２．８８−２．９７（ｍ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、２Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）。
【０１９８】
実施例５０〜６０
【化２３】
0005503551.tif 000028
【０１９９】
下記の実施例を、Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（５−ホルミル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと適宜なアミンを出発物質として、方法Ｃに従って製造する。
【０２００】
【表５】
0005503551.tif 000029
【０２０１】
実施例５１
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．２２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、６Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２２−３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．４１−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）、３．６９−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｓ、２Ｈ）、３．９２−４．００（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、５．５６（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）。
【０２０２】
実施例５３
１Ｈ  ＮＭＲ  δ０．９０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．５０（ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７２（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０−３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、３．７１−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２−３．９９（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）。
【０２０３】
実施例５５
１Ｈ  ＮＭＲ  δ０．９１（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．７７−１．８６（ｍ、１Ｈ）、２．１９−２．２５（ｍ、８Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．７２（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０−３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｓ、２Ｈ）、３．６９−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１−４．００（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、５．５４（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）。
【０２０４】
実施例５６
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．０４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．７２（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１−３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．６９−３．７９（ｍ、４Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２−４．００（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）。
【０２０５】
実施例６１〜７１
【化２４】
0005503551.tif 000030
【０２０６】
下記の実施例を、３−｛２−エチル−４−［５−（５−ホルミル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェニル｝−プロピオン酸  エチルエステルと適宜なアミンを出発物質として、方法Ｃに従って製造し、所望の生成物のエチルエステルを得る。次いで、化合物を、メタノールと１Ｎ  ａｑ．ＮａＯＨに溶解することにより、エチルエステルを開裂する。混合物をｒｔにて１６ｈ攪拌した後、ギ酸で酸性化し、そしてｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、３０ｘ７５ｍｍ、５μｍ、０．５％のギ酸を含む１０％〜９５％のアセトニトリル水溶液）で分離して、所望の３−｛４−［５−（５−アミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェニル｝−プロピオン酸誘導体を得る。
【０２０７】
【表６】
0005503551.tif 000031
【０２０８】
実施例６２
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．２２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、６Ｈ）、２．３６−２．４２（ｍ、５Ｈ）、２．７３（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０−２．９７（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）、７．６９（ｓ、２Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）。
【０２０９】
実施例６７
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．０４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．３５−２．４３（ｍ、５Ｈ）、２．５８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．７３（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０−２．９７（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、７．６９（ｓ、２Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）。
【０２１０】
実施例７２
３−（２−エチル−４−｛５−［５−（イソブチルアミノ−メチル）−４−メチル−チオフェン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−６−メチル−フェニル）−プロパン−１−オール
表題化合物を、実施例６１の製造の副生成物として単離する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４２８．１６；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ０．９１（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．５５−１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．７７（ｍ、１Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）、２．３６−２．４４（ｍ、５Ｈ）、２．６６−２．７７（ｍ、４Ｈ）、３．４８−３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、４．５９（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）。
【０２１１】
実施例７３〜７６
【化２５】
0005503551.tif 000032
【０２１２】
下記の実施例を、Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（５−ホルミル−３，４−ジメチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと適宜なアミンを出発物質として、方法Ｃに従って製造する。
【０２１３】
【表７】
0005503551.tif 000033
【０２１４】
実施例７７〜８０
【化２６】
0005503551.tif 000034
【０２１５】
下記の実施例を、３−｛４−［５−（５−ホルミル−３，４−ジメチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェニル｝−プロピオン酸と適宜なアミンを出発物質として、方法Ｃに従って製造する。
【０２１６】
【表８】
0005503551.tif 000035
【０２１７】
実施例８１及び８２
【化２７】
0005503551.tif 000036
【０２１８】
（ｓ）−５−｛３−［４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３−エチル−５−メチル−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−３−エチル−チオフェン−２−カルバルデヒドと適宜なアミンを出発物質として、下記の実施例を、方法Ｃに従って製造する：
【０２１９】
【表９】
0005503551.tif 000037
【０２２０】
実施例８３及び８４
【化２８】
0005503551.tif 000038
【０２２１】
Ｎ−（（Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（４−エチル−５−ホルミル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと適宜なアミンを出発物質として、下記の実施例を、方法Ｃに従って製造する：
【０２２２】
【表１０】
0005503551.tif 000039
【０２２３】
実施例８５及び８６
【化２９】
0005503551.tif 000040
【０２２４】
３−｛２−エチル−４−［５−（４−エチル−５−ホルミル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェニル｝−プロピオン酸  エチルエステルと適宜なアミンを出発物質として、下記の実施例を、方法Ｃに従って製造する：
【０２２５】
【表１１】
0005503551.tif 000041
【０２２６】
実施例８５
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．１９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、６Ｈ）、２．３２−２．３８（ｍ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．９０−２．９６（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｓ、２Ｈ）、７．７０（ｓ、２Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）。
【０２２７】
実施例８６
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＳＭＯ）：δ０．９０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．１９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．４７−１．５６（ｍ、２Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．３０−２．３７（ｍ、２Ｈ）、２．３８−２．４４（ｍ、５Ｈ）、２．６２（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．７３（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９−２．９６（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、７．６９（ｓ、２Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）
実施例８７
Ｎ−（（２Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
（２Ｓ）−Ｎ−（３−｛４−［５−（５−ホルミル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２，６−ジメチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド（２１０ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液を４．７８ｍＬ）を出発物質として、方法Ｃに従って、表題化合物（１６５ｍｇ）を薄黄色のフォームとして得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４５ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４７５．１２；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、６Ｈ）、２．３３（ｓ、６Ｈ）、３．２０−３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．６３（ｓ、２Ｈ）、３．７２（ｄｄ、Ｊ＝９．５、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｄｄ、Ｊ＝９．５、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９１−３．９９（ｍ、１Ｈ）、５．２９（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｔ  ｂｒ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、２Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）。
【０２２８】
実施例８８〜９１
【化３０】
0005503551.tif 000042
【０２２９】
下記の実施例を、実施例８７と同様に製造する：
【０２３０】
【表１２】
0005503551.tif 000043
【０２３１】
実施例９１
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．０５（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、６Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、６Ｈ）、２．７８−２．８４（ｍ、１Ｈ）、３．２０−３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｄｄ、Ｊ＝９．８、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７８（ｄｄ、Ｊ＝９．８、４．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、２Ｈ）、３．９２−３．９８（ｍ、１Ｈ）、５．２９（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、２Ｈ）、７．７９（ｓ、１Ｈ）。
【０２３２】
実施例９２
Ｎ−｛（２Ｓ）−３−［４−（５−｛５−［（エチル−イソプロピル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−２，６−ジメチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド
２−ヒドロキシ−Ｎ−［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−３−（４−｛５−［５−（イソプロピルアミノ−メチル）−４−メチル−チオフェン−２−イル］−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル｝−２，６−ジメチル−フェノキシ）−プロピル］−アセタミド（２８４ｍｇ、０．４４８ｍｍｏｌ、実施例９１）、ヨウ化エチル（４２３ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３５４ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍｌ）中の溶液を、ｒｔにて１ｈ、次いで４０℃にて１７ｈ攪拌した後、さらにＤＩＰＥＡ（５４ｍｇ、０．４２１ｍｍｏｌ）及びヨウ化エチル（３０４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加する。攪拌を４０℃にて２０ｍｉｎ続ける。混合物を、飽和ＮＨ３水溶液（１ｍｌ）で希釈し、そしてｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、７５ｘ３０ｍｍＩＤ、１０μｍ、０．５％の飽和ＮＨ３水溶液を含む、水中のアセトニトリルの勾配。）で分離して、表題化合物（９４ｍｇ）を無色の樹脂として得る；ＬＣ−ＭＳ＊：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝５１７．３２。
【０２３３】
実施例９３
Ｎ−｛（２Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛５−［（エチル−イソブチル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド
Ｎ−｛（２Ｓ）−３−［２−エチル−４−（５−｛５−［（イソブチル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェノキシ］−２−ヒドロキシ−プロピル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド（２１２ｍｇ、０．３２８ｍｍｏｌ、実施例５０）を出発物質として、表題化合物（６６ｍｇ）を、実施例９２と同様に、無色の樹脂として得る；ＬＣ−ＭＳ＊：ｔＲ＝１．１７ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝５４５．０９；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ０．９２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．０２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．７３−１．８４（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．５０−２．５６（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１−３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．７０−３．７９（ｍ、４Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２−４．００（ｍ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）。
【０２３４】
実施例９４
３−［２−エチル−４−（５−｛５−［（イソプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェニル］−プロピオン酸
ａ）  ３−｛２−エチル−４−［５−（５−ホルミル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェニル｝−プロピオン酸  エチルエステル（１００ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）及びＮ−イソプロピル−メチルアミン（７０９ｍｇ、９．７０ｍｍｏｌ）を出発物質とし、２分量のナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１７１ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）を用いて、そして方法Ｃに従って、３−［２−エチル−４−（５−｛５−［（イソプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェニル］−プロピオン酸  エチルエステル  ギ酸塩（８６ｍｇ）を、薄黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４７０．１５；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．０５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．１７−１．２６（ｍ、６Ｈ）、２．２３（ｓ、６Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．４４−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９−３．０１（ｍ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、４．１０（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｓ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）。
【０２３５】
ｂ）  上記のプロピオン酸  エチルエステル（７５ｍｇ、０．１４５ｍｍｏｌ）のエタノール（１．５ｍｌ）及び２Ｎ  ａｑ．ＮａＯＨ（１．５ｍｌ）中の溶液を、ｒｔにて６ｈ攪拌する。エタノールを蒸発させ、そして反応混合物をギ酸の添加により酸性化した後、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３  Ｃ１８、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、０．５％のギ酸を含む、水中のアセトニトリルの勾配で溶出。）により分離して、表題化合物（６２ｍｇ）を、そのギ酸塩として、薄黄色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ＊：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ−１］−＝４４０．０２；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．０５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、６Ｈ）、２．３３−２．４２（ｍ、５Ｈ）、２．７３（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８９−２．９７（ｍ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、７．６９（ｓ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）。
【０２３６】
実施例９５
｛３−［２−エチル−４−（５−｛５−［（イソプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−酢酸  エチルエステル
３−［２−エチル−４−（５−｛５−［（イソプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェニル］−プロピオン酸  ギ酸塩（９ｍｇ、１８μｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１ｍｌ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４．３ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）及びＴＢＴＵ（７ｍｇ、２０μｍｏｌ）を添加する。混合物を５ｍｉｎ攪拌した後、グリシンエチルエステル  塩酸塩（３．９ｍｇ、２８μｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて１ｈ攪拌した後、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣにて分離して、表題化合物（８ｍｇ）を薄黄色の樹脂として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ−１］−＝５２７．１９。
【０２３７】
実施例９６
｛３−［２−エチル−４−（５−｛５−［（イソプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−酢酸
｛３−［２−エチル−４−（５−｛５−［（イソプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェニル］−プロピオニルアミノ｝−酢酸  エチルエステル（５ｍｇ、９μｍｏｌ）のエタノール（５００μＬ）及び１Ｎ  ａｑ．ＮａＯＨ（１００μＬ）中の溶液を、ｒｔにて１ｈ攪拌した後、濃縮し、ギ酸（１ｍｌ）で希釈し、そしてｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（カラム：Ａｔｌａｎｔｉｓ  Ｔ３  Ｃ１８、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、０．５％のギ酸を含む、水中のアセトニトリルの勾配で溶出。）で分離して、表題化合物（４ｍｇ）を樹脂として得る；ＬＣ−ＭＳ＊：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４９８．９７、１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．０５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、６Ｈ）、２．２８−２．３５（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７−２．９８（ｍ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｓ、２Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｔ  ｂｒ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）。
【０２３８】
実施例９７〜１０２
【化３１】
0005503551.tif 000044
【０２３９】
下記の実施例を、適宜な３−［２−エチル−４−（５−｛５−［（モノ又はジ−アルキルアミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェニル］−プロピオン酸とグリシンメチルエステル  塩酸塩を出発物質として、実施例９５と同様に製造する。
【０２４０】
【表１３】
0005503551.tif 000045
【０２４１】
実施例１０３〜１０７
【化３２】
0005503551.tif 000046
【０２４２】
下記の実施例を、適宜な（３−｛４−［５−（５−（モノ−又はジ−アルキル−アミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−酢酸  メチルエステルを出発物質として、実施例９６と同様に製造する。
【０２４３】
【表１４】
0005503551.tif 000047
【０２４４】
実施例１０８〜１１３
【化３３】
0005503551.tif 000048
【０２４５】
下記の実施例を、適宜な３−［２−エチル−４−（５−｛５−［（モノ−又はジ−アルキルアミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェニル］−プロピオン酸と３−アミノ−プロピオン酸  エチルエステル  塩酸塩を出発物質として、実施例９５と同様に製造する。
【０２４６】
【表１５】
0005503551.tif 000049
【０２４７】
実施例１１４〜１１９
【化３４】
0005503551.tif 000050
【０２４８】
下記の実施例を、適宜な３−（３−｛４−［５−（５−モノ−又はジ−アルキル−アミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェニル｝−プロピオニルアミノ）−プロピオン酸  エチルエステルを出発物質として、実施例９６と同様に製造する。
【０２４９】
【表１６】
0005503551.tif 000051
【０２５０】
実施例１２０〜１２５
【化３５】
0005503551.tif 000052
【０２５１】
適宜な３−［２−エチル−４−（５−｛５−［（モノ−又はジ−アルキルアミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェニル］−プロピオン酸と（ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸  メチルエステルを出発物質として、下記の実施例を、実施例９５に記載した手順、次いで実施例９６に記載した手順に従って製造する。
【０２５２】
【表１７】
0005503551.tif 000053
【０２５３】
実施例１２６〜１３１
【化３６】
0005503551.tif 000054
【０２５４】
下記の実施例を、適宜な３−［２−エチル−４−（５−｛５−［（モノ−又はジ−アルキルアミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェニル］−プロピオン酸とジメチルアミンを出発物質として、実施例９５と同様に製造する。
【０２５５】
【表１８】
0005503551.tif 000055
【０２５６】
実施例１３２〜１３７
【化３７】
0005503551.tif 000056
【０２５７】
下記の実施例を、適宜な３−［２−エチル−４−（５−｛５−［（モノ−又はジ−アルキルアミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェニル］−プロピオン酸とエタノールアミンを出発物質として、実施例９５と同様に製造する。
【０２５８】
【表１９】
0005503551.tif 000057
【０２５９】
実施例１３８〜１４３
【化３８】
0005503551.tif 000058
【０２６０】
下記の実施例を、適宜な３−［２−エチル−４−（５−｛５−［（モノ−又はジ−アルキルアミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェニル］−プロピオン酸とＮ，Ｎ−ジメチル−エチレン−ジアミンを出発物質として、実施例９５と同様に製造する。
【０２６１】
【表２０】
0005503551.tif 000059
【０２６２】
実施例１４４〜１４７
【化３９】
0005503551.tif 000060
【０２６３】
適宜な３−［２−エチル−４−（５−｛５−［（モノ−又はジ−アルキルアミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェニル］−プロピオン酸（５７μｍｏｌ）を、実施例９５に記載した手順と同様に、Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチル−エチレン−ジアミン（１５ｍｇ、８６μｍｏｌ）と反応させる。次いで、このように得られたＢｏｃ−保護中間体を、ＴＦＡ（１．５ｍｌ）のＤＣＭ（１．５ｍｌ）で、ｒｔにて１８ｈ処理した後、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、３０ｘ７５ｍｍ、１０μｍ、０．５％のギ酸を含む水中のアセトニトリルの勾配で溶出。）で精製する。生成物を含む画分を、濃縮し、メタノール中に溶解し、そしてＡｍｂｅｒｌｙｓｔ−Ａ２１（２００ｍｇ）上でろ過する。ろ液を蒸発させ、そして乾燥して、所望の化合物をほぼ無色の樹脂として得る。
【０２６４】
【表２１】
0005503551.tif 000061
【０２６５】
実施例１４６
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．０５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、６Ｈ）、２．２５−２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．４１（ｓ、３Ｈ）、２．４８（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．８７−２．９７（ｍ、３Ｈ）、３．２２−３．３１（ｍ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、７．６９（ｓ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２６６】
実施例１４８及び１４９
【化４０】
0005503551.tif 000062
【０２６７】
Ｎ−（（２Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［３−（５−ホルミル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミドと適宜なアミンを出発物質として、下記の実施例を、方法Ｃに従って製造する：
【０２６８】
【表２２】
0005503551.tif 000063
【０２６９】
実施例１４８
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．２３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、６Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．７５（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、３．７２−３．８２（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．９４−４．００（ｍ、１Ｈ）、５．３２（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．７０（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）。
【０２７０】
実施例１５０
Ｎ−（（２Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
Ｎ−（（２Ｓ）−３−｛２−エチル−４−［５−（５−ホルミル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド（１２ｍｇ、２６μｍｏｌ）及びジメチルアミン（１４ｍｇ、１０５μｍｏｌ）を出発物質として、方法Ｃに従って、表題化合物（４ｍｇ）を製造する；ＬＣ−ＭＳ＊：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４８８．９５；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．２３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、６Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．７３（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．２１−３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．３９−３．４７（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｓ、２Ｈ）、３．７１−３．８１（ｍ、２Ｈ）、３．８４（ｄ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３−４．００（ｍ、１Ｈ）、５．３１（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．７７（ｓ、２Ｈ）。
【０２７１】
実施例１５１
４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノール
５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（１２５ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ）及び３−エチル−４，Ｎ−ジヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン（１１８ｍｇ、０．６０７ｍｍｏｌ）を出発物質として、方法Ａに従い、表題化合物（１７ｍｇ）をオレンジ色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３８５．７０；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１１（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．７２（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、２Ｈ）。
【０２７２】
実施例１５２
｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−メタノール
５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（１．４０ｇ、６．１６ｍｍｏｌ）及びＮ−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−ベンズアミジン（１．１３ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）を出発物質として、方法Ａに従って、表題化合物（１．１２ｇ）を、ベージュ色の粉末として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３５８．１３；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、４．８０（ｓ、２Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２７３】
実施例１５３
｛５−［３−（４−アミノメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−メチル−チオフェン−２−イルメチル｝−ジエチル−アミン
ａ）  ｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−メタノール（９７１ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍｌ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５２６ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）及びメタンスルフォニルクロリド（３７３ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をｒｔにて１５ｈ攪拌した後、ＤＣＭで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。洗浄液をＤＣＭで３回再抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして乾燥して、粗製のメタンスルホン酸  ４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルエステル（１．４８ｇ）を、｛５−［３−（４−クロロメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−メチル−チオフェン−２−イルメチル｝−ジエチル−アミンを含むオレンジ色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４３６．１１。
【０２７４】
ｂ）  上記の粗製のメタンスルホン酸  ４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルエステル（２４８ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）の、メタノール中７Ｎ  ＮＨ３（１０ｍｌ）中の溶液を、封止したバイアル中で、８０℃にて１６ｈ攪拌する。溶媒を真空除去し、そして残渣をＥＡ中に溶解し、そして塩水と水で洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、メタノール中７Ｎ  ＮＨ３を５％含むＤＣＭを用いて、ｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上で精製し、表題化合物（１３７ｍｇ）を薄黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３８ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３５７．３０；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、７．４７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２７５】
実施例１５４
２−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジルアミノ｝−エタノール
メタンスルホン酸  ４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル  エステル（２６０ｍｇ、０．５９７ｍｍｏｌ）及びエタノールアミン（１４６ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例１５３、工程ｂ）と同様に、表題化合物（１１３ｍｇ）を黄色の油状物として得る。；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３９ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４０１．２５；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１２（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．８７（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．７１（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２７６】
実施例１５５
Ｎ−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンジル｝−メタンスルホンアミド
｛５−［３−（４−アミノメチル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−メチル−チオフェン−２−イルメチル｝−ジエチル−アミン（６０ｍｇ、１６８μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３３ｍｇ、２５２μｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の溶液に、メタンスルフォニルクロリド（２３ｍｇ、２０２μｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて１５ｈ攪拌した後、ＤＣＭで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。洗浄液をＤＣＭで３回再抽出し、有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製する。生成物を含む画分を合わせ、そして濃縮する。生成物をメタノール中に溶解し、そしてＡｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ２１上でろ過する。ろ液を蒸発させ、そして乾燥し、表題化合物（１０ｍｇ）を無色の樹脂として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４３５．０３；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．６８（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．９３（ｓ、３Ｈ）、３．７９（ｓ、２Ｈ）、４．４２（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．０４−５．１０（ｍ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２７７】
実施例１５６
４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−エチルスルファモイル）−ベンズアミジン（２０１ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）及び５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（１６０ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を出発物質として、方法Ａに従い、表題化合物（２９ｍｇ）を黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４９ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４５１．０２；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、６Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．９１（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）、３．１７−３．２２（ｍ、２Ｈ）、３．７３−３．７７（ｍ、２Ｈ）、４．１１（ｓ、２Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、８．０１−８．０４（ｍ、２Ｈ）、８．２４（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、８．３０−８．３３（ｍ、２Ｈ）。
【０２７８】
実施例１５７
｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゼンスルフォニルアミノ｝−酢酸
［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−ベンゼンスルフォニルアミノ］−酢酸  エチルエステル（２３３ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）及び５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（１６０ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を出発物質として、方法Ａに従い、｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゼンスルフォニルアミノ｝−酢酸  エチルエステル（９８ｍｇ）を得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４９３．１７。この物質（９８ｍｇ、１９９μｍｏｌ）を、２Ｎ  ａｑ．ＬｉＯＨ（２５ｍｌ）及びメタノール（２５ｍｌ）に溶解する。混合物をｒｔにて２０ｈ攪拌した後、１Ｎ  ａｑ．ＨＣｌの添加により酸性化し、そしてＥＡで２回抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して、表題化合物（６ｍｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４６５．０２。
【０２７９】
実施例１５８
Ｎ−（２−アミノ−エチル）−４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
｛２−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−ベンゼンスルフォニルアミノ］−エチル｝−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７７ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）及び５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（１６０ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を出発物質として、方法Ａに従って、粗製（２−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゼンスルフォニルアミノ｝−エチル）−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５６ｍｇ）を得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝５５０．１６。この物質（１５６ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）をジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（５ｍｌ）中に溶解し、そして混合物をｒｔにて１８ｈ攪拌する。混合物を水で希釈し、そしてＥＡで洗浄する。有機性洗浄液を水で抽出する。合わせた水性抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加により中和し、そしてＥＡで２回抽出する。これらの有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ、０．５％のａｑ．アンモニアを含む、水中のアセトニトリルの勾配で溶出。）で精製し、表題化合物（１１ｍｇ）を薄黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４２ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４４９．６４。
【０２８０】
実施例１５９
２−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エタノール
Ｎ−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミジン（１．２５ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）及び５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（１．５０ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を出発物質として、方法Ａに従い、表題化合物（２６７ｍｇ）を黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３７２．１１；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．５６−２．６９（ｍ、４Ｈ）、２．９６（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、３．９３（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２８１】
実施例１６０
２−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エチルアミン
ａ）  ２−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エタノール（１９６ｍｇ、４８８μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８４ｍｇ、７３２μｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍｌ）中の冷（０℃）溶液に、メタンスルフォニルクロリド（１２６ｍｇ、９７６μｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２．５ｍｌ）中の溶液として添加する。反応混合物を０℃にて１ｈ、次いでｒｔにて１ｈ攪拌する。混合物をＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、そして塩水（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして乾燥して、粗製のメタンスルホン酸  ２−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エチルエステル（２９５ｍｇ）を得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４４９．７１。
【０２８２】
ｂ）  メタンスルホン酸  ２−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エチルエステル（２９５ｍｇ、６５８μｍｏｌ）の、メタノール中７Ｎ  ＮＨ３（１０ｍｌ）中の溶液を、封止した容器の中で、８０℃にて１６ｈ攪拌する。反応混合物を濃縮し、そして乾燥して、表題化合物（２５５ｍｇ）を薄黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３７０．９７。
【０２８３】
実施例１６１
（２−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エチル）−メチル−アミン
メタンスルホン酸  ２−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エチルエステル（５０ｍｇ、１１１μｍｏｌ）及びＴＨＦ中２Ｍ  メチルアミン（４ｍｌ）を出発物質として、実施例１６０と同様に、表題化合物（３ｍｇ）を薄黄色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３８５．０３；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｓ、２Ｈ）、２．６３（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）、２．８９−３．０８（ｍ、５３Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２８４】
実施例１６２
２−（２−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エチルアミノ）−エタノール
メタンスルホン酸  ２−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エチルエステル（５０ｍｇ、１１１μｍｏｌ）及びエタノールアミン（３４ｍｇ、５５６μｍｏｌ）を出発物質として、表題化合物（６ｍｇ）を実施例１６０と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４１５．０７；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．８０−２．８６（ｍ、２Ｈ）、２．８７−２．９３（ｍ、２Ｈ）、２．９４−３．００（ｍ、２Ｈ）、３．６２−３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２８５】
実施例１６３
Ｎ−（２−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エチル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
グリコール酸（１５ｍｇ、２０２μｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３５ｍｇ、２７０μｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍｌ）中の溶液に、ＨＯＢｔ（２７ｍｇ、２０２μｍｏｌ）及びＥＤＣ  塩酸塩（３９ｍｇ、２０２μｍｏｌ）を、０℃にて添加する。混合物を０℃にて１５ｍｉｎ攪拌する。次いで、２−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エチルアミンを添加し、そして攪拌を０℃にて１ｈ攪拌する。反応を水でクェンチし、ｓａｔ．ａｑ．ＮａＨＣＯ３で希釈し、そして混合物をＥＡで３回抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、メタノール中７Ｎ  ＮＨ３を１０％含むＤＣＭを用いて、ｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上で精製し、表題化合物（４ｍｇ）を無色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４２９．０６。
【０２８６】
実施例１６４
Ｎ−（２−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エチル）−３−ヒドロキシ−プロピオンアミド
２−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エチルアミン（５０ｍｇ、１３５μｍｏｌ）の、３−ヒドロキシプロピオン酸（１８ｍｇ、２０２μｍｏｌ）とのカップリングにより、実施例１６３と同様に、表題化合物（３ｍｇ）を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４４２．７６。
【０２８７】
実施例１６５
Ｎ−（２−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エチル）−２−メチルアミノ−アセタミド
２−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エチルアミン（２０ｍｇ、５４μｍｏｌ）の、（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−酢酸（１５ｍｇ、８１μｍｏｌ）とのカップリングにより、実施例１６３と同様に、［（２−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エチルカルバモイル）−メチル］−メチル−カルバミン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルを製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝５４２．２０；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１６（ｍ、６Ｈ）、１．４４（ｓ、９Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．８８（ｓ、３Ｈ）、２．９０−２．９９（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７５（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）、３．８５（ｓ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）。この物質（１８ｍｇ、３０μｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍｌ）中に溶解し、そしてＴＦＡ（５０μＬ）を添加する。混合物をｒｔにて１８ｈ攪拌した後、ＥＡで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ及び、メタノール中７Ｎ  ＮＨ３を１０％含むＤＣＭを用いるｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上で精製して、表題化合物（１２ｍｇ）を無色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４４２．００。
【０２８８】
実施例１６６
Ｎ−（２−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エチル）−メタンスルホンアミド
２−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−エチルアミン（１０ｍｇ、２７μｍｏｌ）及びメタンスルフォニルクロリド（４ｍｇ、３５μｍｏｌ）を出発物質として、実施例１５５と同様に、表題化合物（３ｍｇ）を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４４８．９９；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）、２．８９（ｓ、３Ｈ）、２．９６−３．０１（ｍ、２Ｈ）、３．４９（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、４．２３（ｔ  ｂｒ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２８９】
実施例１６７
ｒａｃ−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−プロパン−１，２−ジオール
ａ）  ５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（１．５０ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）及び４−アリル−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン（１．２８ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）を出発物質として、方法Ａに従い、｛５−［３−（４−アリル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−メチル−チオフェン−２−イルメチル｝−ジエチル−アミン（６２５ｍｇ）を黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３６８．２０。
【０２９０】
ｂ）  ｛５−［３−（４−アリル−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−メチル−チオフェン−２−イルメチル｝−ジエチル−アミン（５５０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のアセトン（７．５ｍｌ）及び水（０．５ｍｌ）中の溶液に、ＯｓＯ４（３８ｍｇ、ブタノール中の２．５％溶液として）、次いでＮ−メチルモルフォリン−Ｎ−オキシド（２４３ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて１６ｈ攪拌する。澄んだ黄色の溶液をＤＣＭで希釈し、そして水（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして乾燥して、粗製の表題化合物（６１９ｍｇ）を黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４０１．７０；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）、２．８４−２．９２（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｄｄ、Ｊ＝１１．０、７．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９−３．７６（ｍ、４Ｈ）、３．９６−４．０４（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２９１】
実施例１６８
ｒａｃ−１−アミノ−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−プロパン−２−オール
ａ）  ｒａｃ−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−プロパン−１，２−ジオール（６１９ｍｇ、１．５４ｍｌ）の、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の冷（０℃）溶液に、ＤＩＰＥＡ（３９９ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、次いでメタンスルフォニルクロリド（２４７ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を０℃にて１ｈ、次いでｒｔにて１ｈ攪拌する。混合物をＤＣＭで希釈し、そして塩水（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして乾燥して、粗製のｒａｃ−メタンスルホン酸  ３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−２−ヒドロキシ−プロピルエステル（９５５ｍｇ）を明茶色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４８０．１０。
【０２９２】
ｂ）  上記のｒａｃ−メタンスルホン酸  ３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−２−ヒドロキシ−プロピルエステル（６００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のメタノール中７Ｍ  ＮＨ３（１０ｍｌ）中の溶液を、封止した容器内にて、８０℃にて１６ｈ攪拌する。混合物をＥＡで希釈し、そして水と塩水で洗浄する。有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、１０％のメタノールを含むＤＣＭを用いて、ｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上で精製し、表題化合物（２４２ｍｇ）を薄黄色の樹脂として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４００．９３。
【０２９３】
実施例１６９
ｒａｃ−Ｎ−（３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
ｒａｃ−１−アミノ−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−プロパン−２−オール（５０ｍｇ、１２５μｍｏｌ）及びグリコール酸（１３ｍｇ、１７５μｍｏｌ）を出発物質として、表題化合物（３１ｍｇ）を実施例１６３と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４５８．６８。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．０９（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．６２（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．７５−２．８７（ｍ、２Ｈ）、３．１８−３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．５８（ｍ、１Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．９４−４．０２（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｓ、２Ｈ）、７．１４（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６４（ｓ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２９４】
実施例１７０
ｒａｃ−Ｎ−（３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−メタンスルホンアミド
ｒａｃ−１−アミノ−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−プロパン−２−オール（２５ｍｇ、６２μｍｏｌ）及びメタンスルフォニルクロリド（９ｍｇ、７５μｍｏｌ）を出発物質として、表題化合物（１２ｍｇ）を、実施例１５５と同様に、薄黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４７９．０７；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．８５（ｄｄ、Ｊ＝１３．６、８．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．９３（ｄｄ、Ｊ＝１３．８、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、３．１０−３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．３４−３．４１（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、４．０５−４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．８４（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２９５】
実施例１７１
ｒａｃ−Ｎ−（３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−スルファミン酸  ジメチル−アミド
ｒａｃ−１−アミノ−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−プロパン−２−オール（５０ｍｇ、１２５μｍｏｌ）及びジメチルスルファモイルクロリド（２２ｍｇ、１５０μｍｏｌ）を出発物質として、表題化合物（２１ｍｇ）を実施例１６６と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝５０８．１８；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．８３（ｓ、６Ｈ）、２．８５−２．９４（ｍ、２Ｈ）、３．０３−３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．２４−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、４．０４−４．１１（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２９６】
実施例１７２
ｒａｃ−１−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−プロパン−２−オール
ｒａｃ−メタンスルホン酸  ３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−フェニル｝−２−ヒドロキシ−プロピルエステル（１００ｍｇ、２０８μｍｏｌ）及びエタノールアミン（６４ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を出発物質として、実施例１６８、工程ｂ）と同様に、表題化合物（１６ｍｇ）を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４４５．０７；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．５３（ｓ  ｂｒ、２Ｈ）、２．５９−２．６７（ｍ、５Ｈ）、２．７７−２．９０（ｍ、５Ｈ）、３．６９（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、３．９５−４．０３（ｍ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）。
【０２９７】
実施例１７３
４−［５−（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノール
５−［５−（３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−３−メチル−チオフェン−２−カルバルデヒド（２１ｍｇ、６１μｍｏｌ）及びジメチルアミン（３３ｍｇ、２４４μｍｏｌ、エタノール中の３３％溶液）を出発物質として、方法Ｃに従い、表題化合物（１３ｍｇ）を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５６ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３７４．０７；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．１８（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．２４（ｓ、６Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．５７（ｓ、２Ｈ）、７．４７（ｓ、１Ｈ）、７．５６（ｓ、２Ｈ）。
【０２９８】
実施例１７４
２−｛４−［５−（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−エタノール
ａ）  ５−［５−（３−エチル−４−ヒドロキシ−５−メチル−フェニル）−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル］−３−メチル−チオフェン−２−カルバルデヒド（５４ｍｇ、１５７μｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６５ｍｇ、４７０μｍｏｌ）の、アセトニトリル（１０ｍｌ）中の懸濁液に、（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ．−ブチル−ジメチルシラン（６６ｍｇ、２７４μｍｏｌ）を添加する。混合物を７０℃にて２ｈ攪拌した後、さらに（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ．−ブチル−ジメチルシラン（６６ｍｇ、２７４μｍｏｌ）を添加する。攪拌を６０℃にて１６ｍｉｎ続ける。混合物をｒｔに冷却し、１Ｎ  ａｑ．ＨＣｌ（２ｍｌ）の添加により酸性化し、そしてｒｔにて１０ｍｉｎ攪拌する。反応混合物を、約１ｍＬの体積に濃縮し、ＤＭＦ（１．５ｍｌ）で希釈し、次いでｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｒｐ  Ｃ１８、３０ｘ７５ｍｍ、０．５％のａｑ．アンモニアを含む、水中のアセトニトリルの勾配で溶出。）で分離して、５−｛５−［３−エチル−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メチル−フェニル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルバルデヒド（３３ｍｇ）を薄黄色の樹脂として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４２９．０６。
【０２９９】
ｂ）  上記の５−｛５−［３−エチル−４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−５−メチル−フェニル］−［１，３，４］チアジアゾール−２−イル｝−３−メチル−チオフェン−２−カルバルデヒド（３３ｍｇ、８５μｍｏｌ）及びジメチルアミン（４６ｍｇ、３４０μｍｏｌ）を出発物質として、表題化合物（２４ｍｇ）を無色の樹脂として得る；ＬＣ−ＭＳ＊：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４１８．０１；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．２２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、６Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．７４（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．５８（ｓ、２Ｈ）、３．７２−３．７７（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．９２（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｓ、２Ｈ）。
【０３００】
実施例１７５〜１８０
【化４１】
0005503551.tif 000064
【０３０１】
適宜な３−［２−エチル−４−（５−｛５−［（モノ−又はジ−アルキルアミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェニル］−プロピオン酸とピロリジン−３−カルボン酸  メチルエステルを出発物質として、実施例９５に記載した手順、次いで実施例９６に記載した手順に従い、下記の実施例を製造する。
【０３０２】
【表２３】
0005503551.tif 000065
【０３０３】
実施例１７７
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．０５（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．９２−２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．３６−２．４４（ｍ、５Ｈ）、２．６７−２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．８７−３．１４（ｍ、４Ｈ）、３．３０−３．６６（ｍ、６Ｈ）、３．７１（ｓ、２Ｈ）、７．６９（ｓ、２Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）。
【０３０４】
実施例１８０
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ０．８９（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．０３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．４８（ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、１．９８−２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．３６−２．４２（ｍ、５Ｈ）、２．４３−２．４８（ｍ、３Ｈ）、２．５７（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．６８−２．７６（ｍ、２Ｈ）、２．８８−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．９８−３．１４（ｍ、１Ｈ）、３．３２−３．６６（ｍ、５Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、７．６９（ｓ、２Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）。
【０３０５】
実施例１８１〜１８６
【化４２】
0005503551.tif 000066
【０３０６】
適宜な３−［２−エチル−４−（５−｛５−［（モノ−又はジ−アルキルアミノ）−メチル］−４−メチル−チオフェン−２−イル｝−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−６−メチル−フェニル］−プロピオン酸とアゼチジン−３−カルボン酸  メチルエステルを出発物質として、実施例９５に記載した手順、次いで実施例９６に記載した手順に従い、下記の実施例を製造する。
【０３０７】
【表２４】
0005503551.tif 000067
【０３０８】
実施例１８２
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ０．９０（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．５１（ｈ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．１８−２．２２（ｍ、２Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．４０−２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８４−２．９０（ｍ、２Ｈ）、３．３５−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｄｄ、Ｊ＝９．５、５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．５、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２３（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、２Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）。
【０３０９】
実施例１８５
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．０４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．１８−２．２６（ｍ、５Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．７２（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８２−２．９０（ｍ、２Ｈ）、３．３６−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｄｄ、Ｊ＝９．５、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２（ｄｄ、Ｊ＝８．０、６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、２Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）。
【０３１０】
実施例１８７
２−クロロ−４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェニルアミン
５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（１００ｍｇ、４４０μｍｏｌ）及び４−アミノ−３−クロロ−Ｎ−ヒドロキシ−５−メチル−ベンズアミジン（９７ｍｇ、４８４μｍｏｌ）を出発物質として、方法Ａに従い、表題化合物（２０ｍｇ）を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３９１．０８；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．２５（ｓ、３Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．５７−２．７０（ｍ、４Ｈ）、３．７２（ｓ、２Ｈ）、７．６５（ｓ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝１．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３１１】
実施例１８８
Ｎ−｛２−クロロ−４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェニル｝−２−ヒドロキシ−アセタミド
ベンジルオキシアセチルクロリド（１４２ｍｇ、７６７μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中の溶液を、２−クロロ−４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェニルアミン（３０ｍｇ、７７μｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中の溶液に添加する。混合物をｒｔにて１５ｈ攪拌する。混合物をジエチルエーテルで希釈し、そして１Ｎ  ａｑ．ＨＣｌで洗浄する。有機抽出物を３３％ＫＯＨ水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を逆相ＭＰＬＣで精製して、２−ベンジルオキシ−Ｎ−｛２−クロロ−４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェニル｝−アセタミド（１２ｍｇ）を薄黄色の油状物として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝５２９．１８。この物質を、ＴＨＦ：エタノール、１：１（５ｍｌ）中に溶解し、そしてＰｄ／Ｃ（１０ｍｇ、１０％Ｐｄ）を添加する。混合物を、５ｂａｒのＨ２水素下、ｒｔにて１５ｈ攪拌し、触媒をろ過により除き、そしてろ液を濃縮する。粗生成物を、４％のメタノールを含むＤＣＭを用いて、ｐｒｅｐ．ＴＬＣプレート上で精製し、表題化合物（４ｍｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４４８．９８；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ１．１３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．６６（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、４Ｈ）、３．８０（ｓ、２Ｈ）、４．２４（ｓ、２Ｈ）、７．７５（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、８．０６（ｓ、１Ｈ）。
【０３１２】
実施例１８９
４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド
ａ）  ４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−安息香酸  エチルエステル（１．０１ｇ、４．８４ｍｍｏｌ）及び５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（１．００ｇ、４．４０ｍｍｏｌ）を出発物質として、方法Ａに従い、４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−安息香酸  エチルエステル（１．４２ｇ）を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４００．１２；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．４５（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、４．４４（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、８．１６−８．２０（ｍ、２Ｈ）、８．２２−８．２５（ｍ、２Ｈ）。この物質（１．４２ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を、メタノール中２Ｍ  ＬｉＯＨ（５０ｍｌ）中に溶解し、そして混合物をｒｔにて２０ｈ攪拌した後、ａｑ．ＨＣｌの添加により酸性化する。混合物をＥＡで２回抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製して、４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−安息香酸（７１０ｍｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３７２．１４。
【０３１３】
ｂ）  ４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−安息香酸（４００ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中の溶液に、ＨＯＢｔ（１６０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、次いでＥＤＣ  ＨＣｌ（２２７ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をｒｔにて５ｍｉｎ攪拌した後、エタノールアミン（７２ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を添加する。反応混合物をｒｔにて１ｈ攪拌する。混合物をＥＡで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。洗浄液をＥＡで２回再抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物を、４％のメタノールを含むＤＣＭで溶出するシリカゲル上のＣＣで精製して、表題化合物（２９０ｍｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４７ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４１５．１４；１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．６４（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．６７−３．７２（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｔ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、６．６９（ｔ  ｂｒ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．９１−７．９５（ｍ、２Ｈ）、８．２２−８．２６（ｍ、２Ｈ）。
【０３１４】
実施例１９０
４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メトキシ−６−メチル−フェノール
５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（３０ｍｇ、１３０μｍｏｌ）及び４，Ｎ−ジヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチル−ベンズアミジン（２３ｍｇ、１１７μｍｏｌ）を出発物質として、方法Ａに従い、表題化合物（１６ｍｇ）を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３８７．７８。
【０３１５】
実施例１９１
４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メチル−６−プロピル−フェノール
５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（３０ｍｇ、１３０μｍｏｌ）及び４，Ｎ−ジヒドロキシ−３−プロピル−５−メチル−ベンズアミジン（２４ｍｇ、１１７μｍｏｌ）を出発物質として、方法Ａに従い、表題化合物（２０ｍｇ）を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４００．２２；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ０．９４（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．０３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．５３−１．６４（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．２６（ｓ、２Ｈ）、２．５７（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．６１−２．６６（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、７．５９−７．６２（ｍ、１Ｈ）、７．６２−７．６５（ｍ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、８．８８（ｓ  ｂｒ、１Ｈ）。
【０３１６】
実施例１９２
２−クロロ−４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノール
５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（３０ｍｇ、１３０μｍｏｌ）及び４，Ｎ−ジヒドロキシ−３−クロロ−５−メチル−ベンズアミジン（２３ｍｇ、１１７μｍｏｌ）を出発物質として、方法Ａに従い、表題化合物（１１ｍｇ）を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６０ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３９２．１２。
【０３１７】
実施例１９３
４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メトキシ−フェノール
５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（３０ｍｇ、１３０μｍｏｌ）及び４，Ｎ−ジヒドロキシ−２−メトキシ−ベンズアミジン（２１ｍｇ、１１７μｍｏｌ）を出発物質として、方法Ａに従い、表題化合物（７ｍｇ）を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝３７４．１２。
【０３１８】
実施例１９４
Ｎ−（（２Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メトキシ−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（３０ｍｇ、１３０μｍｏｌ）と（ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２−メトキシ−６−メチル−フェノキシ］−プロピル）−アセタミド（３８ｍｇ、１１７μｍｏｌ）を出発物質として、方法Ａに従い、表題化合物（６ｍｇ）を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝５１９．１７。
【０３１９】
実施例１９５
Ｎ−（（２Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−クロロ−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（３０ｍｇ、１３０μｍｏｌ）と（ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−２−クロロ−６−メチル−フェノキシ］−プロピル）−アセタミド（３９ｍｇ、１１７μｍｏｌ）を出発物質として、方法Ａに従い、表題化合物（３１ｍｇ）を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝５２３．１４；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．０３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．２０−３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．４０−３．４８（ｍ、１Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、３．８３（ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８６−４．０１（ｍ、３Ｈ）、５．３２（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、５．５５（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｔ  ｂｒ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８２（ｓ、１Ｈ）、７．８６−７．８９（ｍ、１Ｈ）、７．８９−７．９０（ｍ、１Ｈ）。
【０３２０】
実施例１９６
Ｎ−（３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−２−ヒドロキシ−アセタミド
５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（３０ｍｇ、１３０μｍｏｌ）と（ｓ）−２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミミドイル）−３−メチル−フェノキシ］−プロピル）−アセタミド（３５ｍｇ、１１７μｍｏｌ）を出発物質として、方法Ａに従い、表題化合物（３ｍｇ）を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５０ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４８９．２３。
【０３２１】
実施例１９７
（２Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−メトキシ−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール
５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（３０ｍｇ、１３０μｍｏｌ）と（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチル−ベンズアミジン（３６ｍｇ、１１７μｍｏｌ）を出発物質として、方法Ａに従い、（Ｒ）−（５−｛３−［４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−３−メトキシ−５−メチル−フェニル］−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル｝−３−メチル−チオフェン−２−イルメチル）−ジエチル−アミンを製造する。カップリング及び環化工程の後、反応混合物を、３５％  ａｑ．ＨＣｌの添加により酸性化し、そして反応混合物をｒｔにて４０ｍｉｎ攪拌する。混合物を、２５％ＮＨ３水溶液の添加により中和した後、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣにて分離して、表題化合物（３１ｍｇ）を樹脂として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４６２．２１；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．０３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．４１−３．５０（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、３．７４−３．８１（ｍ、１Ｈ）、３．８４−３．８９（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、４．０３（ｄｄ、Ｊ＝９．８、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８４（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４−７．４７（ｍ、１Ｈ）、７．４９−７．５２（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）。
【０３２２】
実施例１９８
（２Ｓ）−３−｛２−クロロ−４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール
５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（３０ｍｇ、１３０μｍｏｌ）と（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−３−クロロ−５−メチル−ベンズアミジン（３７ｍｇ、１１７μｍｏｌ）を出発物質として、実施例１９７と同様に、表題化合物（２２ｍｇ）を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５４ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４６６．０５。
【０３２３】
実施例１９９
（２Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−３−メトキシ−フェノキシ｝−プロパン−１，２−ジオール
５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸（３０ｍｇ、１３０μｍｏｌ）と（Ｒ）−４−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメトキシ）−Ｎ−ヒドロキシ−２−メトキシ−ベンズアミジン（３５ｍｇ、１１７μｍｏｌ）を出発物質として、実施例１９７と同様に、表題化合物（１３ｍｇ）を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４７ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４４８．０９。
【０３２４】
実施例２００
（２Ｓ）−１−アミノ−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−２−オール
ａ）  ４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノール（１．４９ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（７０ｍｌ）及び３Ｎ  ａｑ．ＮａＯＨ（１９ｍｌ）中の溶液に、（Ｒ）−エピクロロヒドリンを添加する。混合物をｒｔにて４１ｈ攪拌する。混合物をＥＡで希釈し、そして１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨで洗浄する。洗浄液をＥＡで再抽出する。有機抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８、５０ｘ５０ｍｍ、１０μｍ、０．５％の濃縮  ａｑ．アンモニアを含む、水中のアセトニトリルの勾配で溶出。）で精製して、ジエチル−｛５−［３−（（Ｓ）−３−エチル−５−メチル−４−オキシラニルメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−メチル−チオフェン−２−イルメチル｝−アミン（９９０ｍｇ）を薄黄色の樹脂として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４４２．０９。
【０３２５】
ｂ）  ジエチル−｛５−［３−（（Ｓ）−３−エチル−５−メチル−４−オキシラニルメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−メチル−チオフェン−２−イルメチル｝−アミン（４５０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）の、メタノール中７Ｎ  ＮＨ３中の溶液を、封止した容器の中で、６５℃にて１６ｈ攪拌する。溶媒を蒸発させ、そして粗生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製する。生成物を含む画分をＡｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ２１上でろ過する。ろ液を濃縮し、そして乾燥して、表題化合物（３８１ｍｇ）を黄色の樹脂として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４４ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４５９．１０；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．０３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．７３（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、３．８１（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、２Ｈ）、４．０４−４．１２（ｍ、１Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）。
【０３２６】
実施例２０１
２−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−エチルアミン
４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノール（７００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）とＫ２ＣＯ３（７６０ｍｇ、５．４５ｍｍｏｌ）の混合物に、、アセトニトリル（１４ｍｌ）、２−（Ｂｏｃ−アミノ）−エチルブロミド（８３９ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を８０℃にて１２ｈ攪拌する。混合物をろ過し、そしてろ液を濃縮する。残渣をＤＣＭ（１０ｍｌ）中に溶解し、そしてＴＦＡ（１．４ｍｌ）で処理する。混合物をｒｔにて１９ｈ攪拌した後、さらにＴＦＡ（０．７ｍｌ）を添加する。攪拌をｒｔにてさらに２１ｍｉｎ続ける。混合物をＤＣＭで希釈し、そして１Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨで洗浄する。洗浄液をＤＣＭで再抽出する。合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮する。粗生成物をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣで精製する。生成物を含む画分を合わせ、濃縮し、メタノール：水、９：１中に溶解し、そしてＡｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ−２１上でろ過する。ろ液を蒸発させ、そして乾燥して、表題化合物（５１３ｍｇ）を薄黄色の樹脂として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４４ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４２９．２０；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．０３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）、２．７３（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．０５（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．８６（ｔ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５（ｓ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）。
【０３２７】
実施例２０２
３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロピルアミン
４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノール（７００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）と３−（Ｂｏｃ−アミノ）−プロピルブロミド（９００ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）を出発物質として、表題化合物（３０９ｍｇ）を実施例２０１と同様に製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４６ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４４３．１０。
【０３２８】
実施例２０３
１−（（２Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−アゼチジン−３−カルボン酸
アゼチジン−２−カルボン酸  メチルエステル  塩酸塩（５１ｍｇ、３４０μｍｏｌ）のメタノール（１ｍｌ）中の溶液に、ジエチル−｛５−［３−（（Ｓ）−３−エチル−５−メチル−４−オキシラニルメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−メチル−チオフェン−２−イルメチル｝−アミン（３０ｍｇ、６８μｍｏｌ）のメタノール（１ｍｌ）中の溶液、次いでＤＩＰＥＡ（９０ｍｇ、６７９μｍｏｌ）を添加する。混合物を７０℃にて２２ｈ攪拌した後、ｒｔに冷却し、そして３Ｍ  ａｑ．ＮａＯＨ（０．３５ｍｌ）を添加する。混合物をｒｔにて１８ｈ攪拌した後、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｐｒｅｐ  Ｃ１８、７５ｘ３０ｍｍ  ＩＤ、１０μｍ、０．５％の飽和アンモニア水溶液を含む、水中のアセトニトリルの勾配で溶出。）で分離して、表題化合物（２９ｍｇ）を樹脂として得る；ＬＣ−ＭＳ＊：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝５４３．０９；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．０３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．６２−２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．１０−３．１７（ｍ、１Ｈ）、３．１８−３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．２２−３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．４２−３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．６６−３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、３．７４−３．８０（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｓ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）。
【０３２９】
実施例２０４
（２Ｓ）−１−（（２Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−ピロリジン−２−カルボン酸
ジエチル−｛５−［３−（（Ｓ）−３−エチル−５−メチル−４−オキシラニルメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−メチル−チオフェン−２−イルメチル｝−アミン（３０ｍｇ、６８μｍｏｌ）及びＬ−プロリン  メチルエステル  塩酸塩（５６ｍｇ、３４０μｍｏｌ）から、実施例２０３と同様に、表題化合物（２５ｍｇ）を得る；ＬＣ−ＭＳ＊：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝５５７．１６；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．０３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．６６−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．８３−２．０１（ｍ、２Ｈ）、２．０９−２．１７（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．７３（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、２．８３−２．９１（ｍ、１Ｈ）、３．０４（ｄｄ、Ｊ＝１２．８、９．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１５（ｄｄ、Ｊ＝１２．５、３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４３−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．５５（ｄｄ、Ｊ＝９．０、４．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０６−４．１３（ｍ、１Ｈ）、７．７４（ｓ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）。
【０３３０】
実施例２０５
１−（（２Ｓ）−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−２−ヒドロキシ−プロピル）−ピロリジン−３−カルボン酸
ジエチル−｛５−［３−（（Ｓ）−３−エチル−５−メチル−４−オキシラニルメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−メチル−チオフェン−２−イルメチル｝−アミン（３０ｍｇ、６８μｍｏｌ）及びｒａｃ−ピロリジン−３−カルボン酸  メチルエステル  塩酸塩（５６ｍｇ、３４０μｍｏｌ）を出発物質として、実施例２０３と同様に、表題化合物を製造する；ＬＣ−ＭＳ＊：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝５５７．１７；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．０３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．９０−１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、２．４３−２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．５８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．６７−２．７７（ｍ、５Ｈ）、２．８０−２．９５（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、３．７４−３．７７（ｍ、１Ｈ）、３．７８−３．８４（ｍ、２Ｈ）、３．９１−３．９８（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｓ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）。
【０３３１】
実施例２０６〜２１９
【化４３】
0005503551.tif 000068
【０３３２】
ジエチル−｛５−［３−（（Ｓ）−３−エチル−５−メチル−４−オキシラニルメトキシ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−メチル−チオフェン−２−イルメチル｝−アミン（２０ｍｇ、４５μｍｏｌ）及び適宜なアミン（２２５μｍｏｌ）を出発物質として、実施例２００、工程ｂ）と同様に、下記の実施例（７−１８ｍｇ）を製造する。
【０３３３】
【表２５】
0005503551.tif 000069
【０３３４】
実施例２１１
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．０４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、６Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．４１−２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．５８（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）、２．７４（ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４８（ｑ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、３．７４−３．７８（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．９１−３．９８（ｍ、１Ｈ）、４．３７（ｔ  ｂｒ、Ｊ＝４．５Ｈｚ）、４．８４（ｄ  ｂｒ、Ｊ＝３．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）。
【０３３５】
実施例２１４
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．０４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、３Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、４Ｈ）、２．６４−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．７９−２．８７（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．４７（ｍ、５Ｈ）、３．７１−３．７７（ｍ、３Ｈ）、３．７８−３．８５（ｍ、１Ｈ）、３．８６−３．９４（ｍ、１Ｈ）、４．３７−４．４５（ｍ、２Ｈ）、５．０２（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）。
【０３３６】
実施例２２０〜２２２
【化４４】
0005503551.tif 000070
【０３３７】
下記の実施例を、それぞれ実施例２１７、２１８及び２１９を出発物質として、実施例９６と同様に製造する。
【０３３８】
【表２６】
0005503551.tif 000071
【０３３９】
実施例２２３及び２２４
【化４５】
0005503551.tif 000072
【０３４０】
（２Ｓ）−１−アミノ−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−２−オール（３０ｍｇ、６５μｍｏｌ）及び適宜なカルボン酸（７２μｍｏｌ）を出発物質として、実施例１６３と同様に、下記の実施例（６−１３ｍｇ）を製造する。
【０３４１】
【表２７】
0005503551.tif 000073
【０３４２】
実施例２２４
１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．０４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．２１（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．２２（ｓ、９Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、２．７２（ｑ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８８（ｓ、２Ｈ）、３．２０−３．２８（ｍ、１Ｈ）、３．３４−３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．６８−３．７９（ｍ、４Ｈ）、３．９２−３．９９（ｍ、１Ｈ）、５．２９（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、２Ｈ）、７．７７（ｔ  ｂｒ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｓ、１Ｈ）。
【０３４３】
実施例２２５〜２２８
【化４６】
0005503551.tif 000074
【０３４４】
（２Ｓ）−１−アミノ−３−｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−２−エチル−６−メチル−フェノキシ｝−プロパン−２−オール（３０ｍｇ、６５μｍｏｌ）及び適宜なＢｏｃ−保護アミノ酸（７２μｍｏｌ）を出発物質として、実施例１６５と同様に、下記の実施例（１−２ｍｇ）を製造する。
【０３４５】
【表２８】
0005503551.tif 000075
【０３４６】
実施例２２９
４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ベンズアミド
４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−安息香酸（３７ｍｇ、１００μｍｏｌ）及びＮ１，Ｎ１−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン（１０ｍｇ、１１０μｍｏｌ）を出発物質として、実施例１８９、工程ｂ）と同様に、表題化合物（９ｍｇ）を製造する；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４２ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４４２．２３。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．２６（ｓ、３Ｈ）、２．３２（ｓ、６Ｈ）、２．５８（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、２．６４（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．５５−３．６２（ｍ、２Ｈ）、３．７３（ｓ、２Ｈ）、６．９５（ｔ  ｂｒ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．９２−７．９６（ｍ、２Ｈ）、８．２１−８．２５（ｍ、２Ｈ）。
【０３４７】
実施例２３０
｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸  エチルエステル
４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−安息香酸（１５０ｍｇ、４０３μｍｏｌ）及びグリシン  エチルエステル（４６ｍｇ、４４３μｍｏｌ）を出発物質として、実施例１８９、工程ｂ）と同様に、表題化合物（１１６ｍｇ）を、白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４５７．２２；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．０４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、１．２３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、４Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．１７（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、９．１５（ｔ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３４８】
実施例２３１
｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸
｛４−［５−（５−ジエチルアミノメチル−４−メチル−チオフェン−２−イル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−ベンゾイルアミノ｝−酢酸  エチルエステル（１０５ｍｇ、２３０μｍｏｌ）の、メタノール中２Ｍ  ＬｉＯＨ（１０ｍｌ）中の溶液を、ｒｔにて２０ｈ攪拌する。混合物を、ａｑ．ＨＣｌの添加により酸性化した後、ＥＡで２回抽出する。水性溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液の添加により中和し、そして濃縮する。残った固体をメタノール中に懸濁し、ろ過し、そしてろ液を濃縮する。残った残渣を、再び少量のメタノールに懸濁し、ろ過し、そしてろ液を再び濃縮する。粗生成物を、２０％のメタノールを含むＤＣＭで溶出するシリカゲル上のＣＣで精製して、表題化合物（３０ｍｇ）を白色の固体として得る；ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４８ｍｉｎ；［Ｍ＋１］＋＝４２９．０９；１Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ６−ＤＭＳＯ）：δ１．０４（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、６Ｈ）、２．２３（ｓ、３Ｈ）、２．５８（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、４Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４（ｓ、２Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、８．０２−８．０７（ｍ、２Ｈ）、８．１０−８．１５（ｍ、２Ｈ）、８．１７（ｔ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３４９】
実施例２３２：ＥＣ５０値を決定するためのＧＴＰγＳ結合アッセイ法
ＧＴＰγＳ結合アッセイ法は、９６ウェルマイクロタイタープレート（Ｎｕｎｃ、４４２５８７）で、組換えヒトＳ１Ｐ１受容体を発現するＣＨＯ細胞の膜標品を用いて２００μｌの最終体積で行う。アッセイ条件は、２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（Ｆｌｕｋａ、５４４６１）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ（Ｆｌｕｋａ、７１３７８）、５ｍＭmgＣｌ２（Ｆｌｕｋａ、６３０６４）、０．１％のＢＳＡ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ、１２６６０９）、１μＭ  ＧＤＰ（Ｓｉｇｍａ、Ｇ−７１２７）、２．５％のＤＭＳＯ（Ｆｌｕｋａ、４１６４４）、５０ｐＭの３５Ｓ−ＧＴＰγＳ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＳＪ１３２０）である。ｐＨは、７．４である。試験化合物を溶解して、１００％のＤＭＳＯに希釈し、３５Ｓ−ＧＴＰγＳの非存在下で１５０μｌの上記アッセイ緩衝液中で室温にて３０分間プレインキュベートする。５０μｌの、３５Ｓ−ＧＴＰγＳの添加後、アッセイを室温にて１時間インキュベートする。アッセイをＰａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓからのセル‐ハーベスターを使用して反応混合物をＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎプレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＭＡＨＦＣ１Ｈ６０）に移すことによって終結させて、プレートを氷冷１０ｍＭ  Ｎａ２ＨＰＯ４／ＮａＨ２ＰＯ４（７０％／３０％）で洗浄して、乾燥させ、底面を封着して、２５μｌのＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ２０（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、ｏｒｄｅｒ  ｎｏ．  ６０１３６２１）を添加後に、上部を封着する。膜結合型の３５Ｓ−ＧＴＰγＳをＰａｃｋａｒｄ  ＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓからのＴｏｐＣｏｕｎｔで測定する。
【０３５０】
ＥＣ５０は、最大の特異的３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合の５０％を誘導するアゴニストの濃度である。特異的結合は、非特異的結合を最大結合から減算することによって決定する。最大結合は、１０μＭのＳ１Ｐの存在下においてＭｕｌｔｉｓｃｒｅｅｎプレートに結合したｃｐｍの量である。非特異的結合は、アッセイにおけるアゴニストの非存在下での結合の量である。
【０３５１】
（測定を行わなかった実施例９１、９５、１５５、１５９−１６１、１６３−１６８、２００−２０２、２１７−２１９及び２３１の化合物を例外として）すべての例示化合物のＥＣ５０値は、０．２〜５７２０ｎＭの範囲内であり、平均値は２２１ｎＭである。上記の方法に従って測定した、本発明の幾つかの化合物のアゴニスト活性を表１に示す：
【０３５２】
【表２９】
0005503551.tif 000076
【０３５３】
実施例２３３：インビボでの有効性の評価
式（Ｉ）の化合物の有効性は、正常圧の雄ウィスターラットに対する３〜３０ｍｇ／ｋｇの式（Ｉ）の化合物の経口投与後に、循環リンパ球を測定することによって評価する。動物は、１２時間−光／暗闇サイクルで気候制御条件に収容して、通常のラット固形飼料及び飲料水の自由な摂取をさせた。血液は、薬物投与前、並びに後の３、６及び２４時間に収集する。全血をＡｄｖｉａ  Ｈｅｍａｔｏｌｏｇｙシステム（Ｂａｙｅｒ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、Ｚｕｒｉｃｈ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を使用する血液検査に供する。
【０３５４】
すべてのデータは、平均±ＳＥＭとして示してある。統計分析は、多重比較のためにＳｔａｔｉｓｔｉｃａ（ＳｔａｔＳｏｆｔ）及びＳｔｕｄｅｎｔ−Ｎｅｗｍａｎ−Ｋｅｕｌｓ法を使用して分散分析（ＡＮＯＶＡ）によって行う。帰無仮説は、ｐ＜０．０５のときに拒絶する。
【０３５５】
一例として、表２には、本発明のいくつかの化合物の、１０ｍｇ／ｋｇの経口投与の３時間後における、正常血圧の雄ウィスターラットでのリンパ球カウントに対する効果を、媒体だけで処理した動物群と比較して示す。
【０３５６】
【表３０】
0005503551.tif 000077