(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の構造式：
【化１５３】
0005451646.tif 000230
［式中、
Ｒ１は、独立して、ハロ、ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＨＯ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＳＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３若しくはＨｅｔＣｙ；又はハロ、ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＨＯ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＳＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、若しくはＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３により置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ２は、独立して、水素、ハロ、ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＨＯ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＳＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、若しくはＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３；又はハロ、ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＨＯ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＳＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、若しくはＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３により置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｍは、０〜３の整数であり；
ｐは、０、１又は２であり；
ｓは、１又は２であり；
ｔは、１又は２であり；
Ｋ、Ｌ及びＭは、独立して、Ｏ、ＮＲ４、ＣＲ４ａＲ４ｂ又はＣＯより選択されるが；但し：ｉ）Ｋ、Ｌ及びＭの１つ以下はＣＯであり；ｉｉ）Ｋ−Ｌ及びＬ−Ｍは−Ｏ−Ｏ−ではなく；そしてｉｉｉ）Ｋ−Ｌ−Ｍ−は−Ｏ−ＮＲ４−Ｏ−又は−ＮＲ４−ＮＲ４−ＮＲ４−ではなく；
各Ｒ４は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ａｒ若しくはＨｅｔＡｒ；又はＯＨ、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４、ＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ａｒ若しくはＨｅｔＡｒにより置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ４ａ及び各Ｒ４ｂは、独立して、水素、ＯＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｓ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＯＣ（Ｓ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４、ＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ａｒ、ＨｅｔＡｒ、若しくはＨｅｔＣｙ；又は場合によりＯＨ、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４、ＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ａｒ、ＨｅｔＡｒ、若しくはＨｅｔＣｙにより置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより選択され；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、独立して、Ｎ又はＣＲ５より選択されるが、但し、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの２つ以下はＮであり；
各Ｒ５は、独立して、水素、ハロ、ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ１１、ＣＳＲ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＨＯ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＳＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、若しくはＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３；又はハロ、ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＨＯ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＳＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、若しくはＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３により置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより選択され；
各Ｒ１１及び各Ｒ１２は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキルより選択され；
Ｒ１３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキルであり；
各Ｒ１４及び各Ｒ１５は、独立して、水素、又は場合によりＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＣＯＯＲ１１、Ｃ（Ｓ）ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１，ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｓ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１、ＯＣ（Ｓ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１１、ＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ａｒ、ＨｅｔＡｒ、若しくはＨｅｔＣｙにより置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；
或いは、ＮＲ１４Ｒ１５は、一緒になって、１又は２個の窒素原子、０又は１個の酸素原子及び０又は１個の硫黄原子を含む４、５、６又は７員複素環基を形成し、該環は、場合により任意の１つ以上の置換可能な環炭素においてオキソ、ヒドロキシ、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより置換され、そして場合により任意の１つ以上の置換可能な環窒素において（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１又はＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２により置換され；
各Ａｒは、場合によりハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシにより置換されたアリールであり；
各ＨｅｔＡｒは、場合によりハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシにより置換されたヘテロアリールであり；そして
各ＨｅｔＣｙは、窒素、酸素又は硫黄より選択される少なくとも１つの環原子を含む単環式複素環基であり、該環は、場合により任意の１つ以上の置換可能な環炭素においてオキソ、ヒドロキシ、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより置換され、そして場合により任意の１つ以上の置換可能な環窒素において（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１又はＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２により置換されている］
で表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項２】
以下の構造式：
【化１５６】
0005451646.tif 000231
［式中、
Ｒ１は、独立して、ハロ、ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＨＯ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＳＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３若しくはＨｅｔＣｙ；又はハロ、ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＨＯ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＳＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、若しくはＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３により置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ２は、独立して、水素、ハロ、ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＨＯ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＳＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、若しくはＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３；又はハロ、ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＨＯ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＳＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、若しくはＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３により置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｍは、０〜３の整数であり；
ｐは、０、１又は２であり；
Ｒ４ａは、水素、ＯＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｓ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＯＣ（Ｓ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４、ＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ａｒ、ＨｅｔＡｒ、若しくはＨｅｔＣｙ；又は場合によりＯＨ、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４、ＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ａｒ、ＨｅｔＡｒ、若しくはＨｅｔＣｙにより置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより選択され；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、独立して、Ｎ又はＣＲ５より選択されるが、但し、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの２つ以下はＮであり；
各Ｒ５は、独立して、水素、ハロ、ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ１１、ＣＳＲ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＨＯ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＳＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、若しくはＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３；又はハロ、ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＨＯ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＳＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、若しくはＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３により置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより選択され；
各Ｒ１１及び各Ｒ１２は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキルより選択され；
Ｒ１３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキルであり；
各Ｒ１４及び各Ｒ１５は、独立して、水素、又は場合によりＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＣＯＯＲ１１、Ｃ（Ｓ）ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１，ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｓ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１、ＯＣ（Ｓ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１１、ＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ａｒ、ＨｅｔＡｒ、若しくはＨｅｔＣｙにより置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；
或いは、ＮＲ１４Ｒ１５は、一緒になって、１又は２個の窒素原子、０又は１個の酸素原子及び０又は１個の硫黄原子を含む４、５、６又は７員複素環基を形成し、該環は、場合により任意の１つ以上の置換可能な環炭素においてオキソ、ヒドロキシ、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより置換され、そして場合により任意の１つ以上の置換可能な環窒素において（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１又はＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２により置換され；
各Ａｒは、場合によりハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシにより置換されたアリールであり；
各ＨｅｔＡｒは、場合によりハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシにより置換されたヘテロアリールであり；そして
各ＨｅｔＣｙは、窒素、酸素又は硫黄より選択される少なくとも１つの環原子を含む単環式複素環基であり、該環は、場合により任意の１つ以上の置換可能な環炭素においてオキソ、ヒドロキシ、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより置換され、そして場合により任意の１つ以上の置換可能な環窒素において（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１又はＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２により置換されている］
により表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項３】
以下の構造式：
【化１５７】
0005451646.tif 000232
により表される、請求項２記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項４】
以下の構造式：
【化１５８】
0005451646.tif 000233
［式中、
Ｒ１は、独立して、ハロ、ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＨＯ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＳＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３若しくはＨｅｔＣｙ；又はハロ、ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＨＯ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＳＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、若しくはＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３により置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ２は、独立して、水素、ハロ、ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＨＯ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＳＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、若しくはＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３；又はハロ、ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＨＯ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＳＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、若しくはＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３により置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｍは、０〜３の整数であり；
ｐは、０、１又は２であり；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、独立して、Ｎ又はＣＲ５より選択されるが、但し、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの２つ以下はＮであり；
各Ｒ５は、独立して、水素、ハロ、ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ１１、ＣＳＲ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＨＯ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＳＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、若しくはＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３；又はハロ、ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＨＯ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＳＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、若しくはＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３により置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより選択され；
各Ｒ１１及び各Ｒ１２は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキルより選択され；
Ｒ１３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキルであり；
各Ｒ１４及び各Ｒ１５は、独立して、水素、又は場合によりＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＣＯＯＲ１１、Ｃ（Ｓ）ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１，ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｓ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１、ＯＣ（Ｓ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１１、ＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ａｒ、ＨｅｔＡｒ、若しくはＨｅｔＣｙにより置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；
或いは、ＮＲ１４Ｒ１５は、一緒になって、１又は２個の窒素原子、０又は１個の酸素原子及び０又は１個の硫黄原子を含む４、５、６又は７員複素環基を形成し、該環は、場合により任意の１つ以上の置換可能な環炭素においてオキソ、ヒドロキシ、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより置換され、そして場合により任意の１つ以上の置換可能な環窒素において（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１又はＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２により置換され；
各Ａｒは、場合によりハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシにより置換されたアリールであり；
各ＨｅｔＡｒは、場合によりハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシにより置換されたヘテロアリールであり；そして
各ＨｅｔＣｙは、窒素、酸素又は硫黄より選択される少なくとも１つの環原子を含む単環式複素環基であり、該環は、場合により任意の１つ以上の置換可能な環炭素においてオキソ、ヒドロキシ、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより置換され、そして場合により任意の１つ以上の置換可能な環窒素において（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１又はＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２により置換されている］
により表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項５】
以下の構造式：
【化１５９】
0005451646.tif 000234
により表される、請求項４記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項６】
以下の構造式：
【化１６０】
0005451646.tif 000235
により表される、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項７】
以下の構造式：
【化１６１】
0005451646.tif 000236
により表される、請求項６記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項８】
以下の構造式：
【化１６２】
0005451646.tif 000237
［式中、
Ｒ１は、独立して、ハロ、ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＨＯ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＳＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３若しくはＨｅｔＣｙ；又はハロ、ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＨＯ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＳＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、若しくはＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３により置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ２は、独立して、水素、ハロ、ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＨＯ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＳＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、若しくはＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３；又はハロ、ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＨＯ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＳＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、若しくはＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３により置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｍは、０〜３の整数であり；
ｐは、０、１又は２であり；
Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ａｒ若しくはＨｅｔＡｒ；又はＯＨ、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４、ＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ａｒ若しくはＨｅｔＡｒにより置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、独立して、Ｎ又はＣＲ５より選択されるが、但し、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの２つ以下はＮであり；
各Ｒ５は、独立して、水素、ハロ、ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ１１、ＣＳＲ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＨＯ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＳＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、若しくはＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３；又はハロ、ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＨＯ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＳＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、若しくはＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３により置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより選択され；
各Ｒ１１及び各Ｒ１２は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキルより選択され；
Ｒ１３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキルであり；
各Ｒ１４及び各Ｒ１５は、独立して、水素、又は場合によりＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＣＯＯＲ１１、Ｃ（Ｓ）ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１，ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｓ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１、ＯＣ（Ｓ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１１、ＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ａｒ、ＨｅｔＡｒ、若しくはＨｅｔＣｙにより置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；
或いは、ＮＲ１４Ｒ１５は、一緒になって、１又は２個の窒素原子、０又は１個の酸素原子及び０又は１個の硫黄原子を含む４、５、６又は７員複素環基を形成し、該環は、場合により任意の１つ以上の置換可能な環炭素においてオキソ、ヒドロキシ、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより置換され、そして場合により任意の１つ以上の置換可能な環窒素において（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１又はＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２により置換され；
各Ａｒは、場合によりハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシにより置換されたアリールであり；
各ＨｅｔＡｒは、場合によりハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシにより置換されたヘテロアリールであり；そして
各ＨｅｔＣｙは、窒素、酸素又は硫黄より選択される少なくとも１つの環原子を含む単環式複素環基であり、該環は、場合により任意の１つ以上の置換可能な環炭素においてオキソ、ヒドロキシ、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより置換され、そして場合により任意の１つ以上の置換可能な環窒素において（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１又はＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２により置換されている］
により表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項９】
以下の構造式：
【化１６３】
0005451646.tif 000238
により表される、請求項８記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１０】
以下の構造式：
【化１６４】
0005451646.tif 000239
により表される、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１１】
以下の構造式：
【化１６５】
0005451646.tif 000240
により表される、請求項１０記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１２】
以下の構造式：
【化１６６】
0005451646.tif 000241
［式中、
Ｒ１は、独立して、ハロ、ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＨＯ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＳＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３若しくはＨｅｔＣｙ；又はハロ、ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＨＯ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＳＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、若しくはＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３により置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ２は、独立して、水素、ハロ、ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＨＯ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＳＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、若しくはＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３；又はハロ、ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＨＯ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＳＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、若しくはＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３により置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｍは、０〜３の整数であり；
ｐは、０、１又は２であり；
Ｒ４は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ａｒ若しくはＨｅｔＡｒ；又はＯＨ、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４、ＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ａｒ若しくはＨｅｔＡｒにより置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、独立して、Ｎ又はＣＲ５より選択されるが、但し、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの２つ以下はＮであり；
各Ｒ５は、独立して、水素、ハロ、ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ１１、ＣＳＲ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＨＯ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＳＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、若しくはＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３；又はハロ、ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＨＯ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＳＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、若しくはＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３により置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより選択され；
各Ｒ１１及び各Ｒ１２は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキルより選択され；
Ｒ１３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキルであり；
各Ｒ１４及び各Ｒ１５は、独立して、水素、又は場合によりＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＣＯＯＲ１１、Ｃ（Ｓ）ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１，ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｓ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１、ＯＣ（Ｓ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１１、ＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ａｒ、ＨｅｔＡｒ、若しくはＨｅｔＣｙにより置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；
或いは、ＮＲ１４Ｒ１５は、一緒になって、１又は２個の窒素原子、０又は１個の酸素原子及び０又は１個の硫黄原子を含む４、５、６又は７員複素環基を形成し、該環は、場合により任意の１つ以上の置換可能な環炭素においてオキソ、ヒドロキシ、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより置換され、そして場合により任意の１つ以上の置換可能な環窒素において（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１又はＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２により置換され；
各Ａｒは、場合によりハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシにより置換されたアリールであり；
各ＨｅｔＡｒは、場合によりハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシにより置換されたヘテロアリールであり；そして
各ＨｅｔＣｙは、窒素、酸素又は硫黄より選択される少なくとも１つの環原子を含む単環式複素環基であり、該環は、場合により任意の１つ以上の置換可能な環炭素においてオキソ、ヒドロキシ、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより置換され、そして場合により任意の１つ以上の置換可能な環窒素において（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１又はＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２により置換されている］
により表される化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１３】
以下の構造式：
【化１６７】
0005451646.tif 000242
により表される、請求項１２記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１４】
以下の構造式：
【化１６８】
0005451646.tif 000243
により表される、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１５】
以下の構造式：
【化１６９】
0005451646.tif 000244
により表される、請求項１４記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１６】
以下の構造式：
【化１７０】
0005451646.tif 000245
により表される、請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１７】
以下の構造式：
【化１７１】
0005451646.tif 000246
により表される、請求項１６記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩。
【請求項１８】
Ｒ１が、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、又は（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシであり；
ｍ＝１であり；そして各Ｒ２が、独立して、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシであり；
各Ｒ４が、独立して、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２Ｒ１４、又はＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５
であり；
各Ｒ４ａ及び各Ｒ４ｂが、独立して、水素、ＯＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＨｅｔＣｙ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又はＮＲ１４Ｒ１５、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、若しくはＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５により置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルより選択され；
各Ｒ５が、独立して、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシであり；
Ｒ１４が水素であり、そしてＲ１５が、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、若しくはジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルであるか；又は、ＮＲ１４Ｒ１５が、一緒になって、１若しくは２個の窒素原子、０若しくは１個の酸素原子及び０若しくは１個の硫黄原子を含む５若しくは６員複素環基を形成し、該環が、場合により任意の１つ以上の置換可能な環炭素においてオキソ、ヒドロキシ、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより置換され、そして場合により任意の１つ以上の置換可能な環窒素において（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１又はＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２により置換されている、
請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物の有効量、及び薬学的に許容され得る担体又は希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患又は障害の処置のための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物又はその薬学的に許容され得る塩を含む医薬組成物。
【請求項２１】
疾患が糖尿病である、請求項２０記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、２００８年２月２７日に出願された米国仮特許出願第６１／０３１，９７５号（その教示全体を本明細書に参照により組み入れる）の利益を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１β−ＨＳＤ１）の阻害剤、その医薬組成物、及びその使用方法に関する。
【０００３】
発明の背景
コルチゾール（ヒドロコルチゾン）などのグルココルチコイドは、脂肪の代謝、機能、及び分布を調節するステロイドホルモンであり、そして炭水化物、タンパク質、及び脂肪の代謝における役割を果たす。グルココルチコイドはまた、発生、神経生物学、炎症、血圧、代謝、及びプログラム細胞死に対する生理学的効果を有することが知られている。コルチゾール及び他のコルチコステロイドは、グルココルチコイドレセプター（ＧＲ）及び鉱質コルチコイドレセプター（ＭＲ）の両方に結合し、これらは、核内ホルモンレセプタースーパーファミリーのメンバーであり、そしてインビボでコルチゾール機能を仲介することが示されている。これらのレセプターは、ＤＮＡ結合ジンクフィンガードメイン及び転写活性化ドメインを介して転写を直接調節する。
【０００４】
最近まで、グルココルチコイド作用の主な決定要因は、３つの主要な要因：（１）グルココルチコイドの循環レベル（視床下部−下垂体−副腎（ＨＰＡ）軸によって主に駆動される）；（２）循環におけるグルココルチコイドのタンパク質結合；及び（３）標的組織内側の細胞内レセプター密度に帰していた。最近、グルココルチコイド機能の第４の決定要因：グルココルチコイド活性化酵素及びグルココルチコイド不活性化酵素による組織特異的レセプター前（pre-receptor）代謝が同定された。これらの１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β−ＨＳＤ）レセプター前制御酵素は、グルココルチコイドホルモンの調節によってＧＲ及びＭＲの活性化を調節する。今日までに、１１−β−ＨＳＤの２つの異なるアイソザイム：１１β−ＨＳＤ１（１１−β−ＨＳＤ１型、１１βＨＳＤ１、ＨＳＤ１１Ｂ１、及びＨＳＤ１１Ｌとしても知られる）及び１１β−ＨＳＤ２がクローンニングされ、そして特徴付けられている。１１β−ＨＳＤ１は、不活性１１−ケト型から活性コルチゾールを再生する二方向性オキシドレダクターゼであり、一方、１１β−ＨＳＤ２は、それをコルチゾンに変換することによって生物学的に活性なコルチゾールを不活性化する一方向性デヒドロゲナーゼである。
【０００５】
２つのアイソフォームは、それらの生理学的役割の差異に一致して、異なる組織特異的様式で発現される。１１β−ＨＳＤ１は、ラット及びヒトの組織において広く分布しており；酵素及び対応するｍＲＮＡの発現は、ヒトの肝臓、脂肪組織、肺、精巣、骨、及び毛様体上皮において検出されている。脂肪組織において、コルチゾール濃度の増加は、脂肪細胞の分化を刺激し、そして内臓肥満の促進における役割を果たし得る。眼において、１１β−ＨＳＤ１は、眼圧を調節し得、そして緑内障に寄与し得；いくつかのデータは、１１β−ＨＳＤ１の阻害によって高眼圧の患者における眼圧の降下が引き起こされ得ることを示唆している（Kotelevtsev, et al., (1997), Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 94(26): 14924-9）。１１β−ＨＳＤ１は１１−β−脱水素及び逆１１−オキソ還元反応の両方を触媒するが、１１β−ＨＳＤ１はインタクトな細胞及び組織においてＮＡＤＰＨ依存性オキソレダクターゼとして優勢に作用し、不活性コルチゾンからの活性コルチゾールの形成を触媒する（Low, et al., (1994) J. Mol. Endocrin. 13: 167-174）。対照的に、１１β−ＨＳＤ２の発現は、主に、鉱質コルチコイド標的組織、例えば、腎臓（皮質及び髄質）、胎盤、Ｓ状結腸及び直腸結腸、唾液腺、並びに結腸上皮細胞株において見出される。１１β−ＨＳＤ２は、コルチゾールのコルチゾンへの不活性化を触媒するＮＡＤ依存性デヒドロゲナーゼとして作用し（Albiston, et al., (1994) Mol. Cell. Endocrin. 105: R11-R17）、そして過剰なグルココルチコイド（例えば、高レベルのレセプター活性コルチゾール）からＭＲを保護することが示されている（Blum, et al., (2003) Prog. Nucl. Acid Res. Mol. Biol. 75: 173-216）。
【０００６】
１１β−ＨＳＤ１遺伝子又は１１β−ＨＳＤ２遺伝子のいずれかにおける変異は、ヒトの病態を生じる。例えば、１１β−ＨＳＤ２における変異を有する個体は、このコルチゾール不活性化活性が欠損しており、その結果として、高血圧、低カリウム血症、及びナトリウム貯留によって特徴付けられる見かけの鉱質コルチコイド過剰症候群（syndrome of apparent mineralocorticoid）（「ＳＡＭＥ」とも呼ばれる）を示す（Edwards, et al., (1988) Lancet 2: 986-989; Wilson, et al., (1998) Proc. Nat'l Acad. Sci. 95: 10200-10205）。同様に、１１β−ＨＳＤ１及び共存するＮＡＤＰＨ生成酵素、ヘキソース６−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｈ６ＰＤ）をコードする遺伝子における変異は、コルチゾンレダクターゼ欠損（ＣＲＤ）を生じ得；これらの個体は、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）に類似の表現型であるＡＣＴＨ介在性アンドロゲン過剰（男性型多毛、月経不順、アンドロゲン過剰症）を示す（Draper, et al., (2003) Nat. Genet. 34: 434-439）。
【０００７】
特に、分泌又は作用の欠損又は過剰のいずれかによるＨＰＡ軸におけるホメオスタシスの破壊は、それぞれクッシング症候群又はアジソン病を生じる（Miller & Chrousos, Endocrinology and Metabolism (Felig & Frohman eds., McGraw-Hill: New York, 4th Ed. (2001) 387-524）。クッシング症候群の患者又はグルココルチコイド療法を受けている患者は、可逆性内臓脂肪型肥満にかかる。クッシング症候群患者の表現型は、Reavenのメタボリックシンドローム（シンドロームＸ又はインスリン抵抗性症候群としても知られる）の表現型と密接に類似しており、その症状には、内臓型肥満、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血圧、２型糖尿病、及び高脂血症が含まれる（Reaven, (1993) Ann. Rev. Med. 44, 121-131）。ヒト肥満におけるグルココルチコイドの役割は完全には特徴付けられていないが、１１β−ＨＳＤ１活性が肥満及びメタボリックシンドロームにおいて重要な役割を果たすという証拠が増加している（Bujalska, et al., (1997) Lancet 349: 1210-1213); (Livingstone, et al., (2000) Endocrinology 131, 560-563; Rask, et al., (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86, 1418-1421; Lindsay, et al., (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 2738-2744; Wake, et al., (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88, 3983-3988）。
【０００８】
マウストランスジェニックモデルにおける研究からのデータは、脂肪細胞の１１β−ＨＳＤ１活性が内臓型肥満及びメタボリックシンドロームにおいて中心的な役割を果たすという仮説を支持する（Alberts, et al., (2002) Diabetologia. 45(11), 1526-32）。トランスジェニックマウスにおけるａＰ２プロモーターの制御下での１１β−ＨＳＤ１の脂肪組織における過剰発現は、ヒトのメタボリックシンドロームと顕著に類似する表現型を生じた（Masuzaki, et al., (2001) Science 294, 2166-2170; Masuzaki, et al., (2003) J. Clinical Invest. 112, 83-90）。さらに、これらのマウスにおける１１β−ＨＳＤ１の活性の増加は、ヒトの肥満において観察されるものと非常に類似している（Rask, et al., (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86, 1418-1421）。さらに、相同組換えによって作製された１１βＨＳＤ１欠損マウスを用いた研究からのデータは、１１β−ＨＳＤ１の喪失によって活性グルココルチコイドレベルの組織特異的欠損に起因するインスリン感受性及び耐糖能の増加が導かれることを実証している（Kotelevstev, et al., (1997) Proc. Nat'l Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton, et al., (2001) J. Biol. Chem. 276, 41293-41300; Morton, et al., (2004) Diabetes 53, 931-938）。
【０００９】
公開されたデータは、１１β−ＨＳＤ１の発現の増加が脂肪組織におけるコルチゾンのコルチゾールへの局所的変換の増加に寄与し、従って、１１β−ＨＳＤ１がヒトにおける中心性肥満の病因及びメタボリックシンドロームの出現における役割を果たすという仮説を支持している（Engeli, et al., (2004) Obes. Res. 12: 9-17）。それゆえ、１１β−ＨＳＤ１は、メタボリックシンドロームの処置のための有望な薬学的標的である（Masuzaki, et al.,(2003) Curr. Drug Targets Immune Endocr. Metabol. Disord. 3: 255-62）。さらに、１１β−ＨＳＤ１活性の阻害は、多数のグルココルチコイド関連障害の処置において有益であると判明し得る。例えば、１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、肥満及び／又はメタボリックシンドロームクラスターの他の局面（耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血糖症、高血圧、及び／又は高脂血症を含む）との闘いにおいて有効であり得る（Kotelevstev, et al., (1997) Proc. Nat'l Acad. Sci. 94, 14924-14929; Morton, et al., (2001) J. Biol. Chem. 276, 41293-41300; Morton, et al., (2004) Diabetes 53, 931-938）。さらに、１１β−ＨＳＤ１活性の阻害は、膵臓に対して有益な効果（グルコース刺激インスリン放出の増強を含む）を有し得る（Billaudel & Sutter, (1979) Horm. Metab. Res. 11, 555-560; Ogawa, et al., (1992) J. Clin. Invest. 90, 497-504; Davani, et al., (2000) J. Biol. Chem. 275, 34841-34844）。全般的認知機能における個体差は、グルココルチコイドへの長期曝露における変動（Lupien et al., (1998) Nat. Neurosci. 1: 69-73）及びＨＰＡ軸の調節不全に関連づけられている。特定の脳の小領域における過剰のグルココルチコイドへのそのような慢性曝露は認知機能の減退に寄与するとの学説が立てられている（McEwen & Sapolsky (1995) Curr. Opin. Neurobiol. 5, 205-216）。それゆえ、１１β−ＨＳＤ１の阻害は、脳におけるグルココルチコイドへの曝露を減少させ得、それにより、神経機能に対する有害なグルココルチコイドの効果（認知障害、認知症、及び／又はうつを含む）に対して保護し得る。
【００１０】
グルココルチコイド及び１１β−ＨＳＤ１が眼圧（ＩＯＰ）の調節における役割を果たすという証拠も存在する（Stokes, et al., (2000) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 41: 1629-1683; Rauz, et al., (2001) Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: 2037- 2042）。未処置のままにした場合、ＩＯＰの上昇は、部分的な視野欠如、及び最終的に失明を導き得る。従って、眼における１１β−ＨＳＤ１の阻害は、局所的グルココルチコイド濃度及びＩＯＰを低下させ得、従って、緑内障及び他の視覚障害の処置又は予防のために使用され得る。
【００１１】
トランスジェニックａＰ２−１１β−ＨＳＤ１マウスは、高い動脈血圧を示し、そして食事性塩に対する増加した感受性を有する。さらに、トランスジェニックマウスにおいて、アンジオテンシンＩＩ及びアルドステロンと同様に、血漿アンジオテンシノーゲンレベルが上昇する。アンジオテンシンＩＩアンタゴニストを用いたマウスの処置により、高血圧が軽減される（Masuzaki, et al., (2003) J. Clinical Invest. 112, 83-90）。このことは、高血圧が１１β−ＨＳＤ１活性によって引き起こされ得るか、又は悪化させられ得ることを示唆する。従って、１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、高血圧及び高血圧関連心血管障害の処置のために有用であり得る。
【００１２】
グルココルチコイドは骨格組織に対する有害作用を有し得、そして中程度のグルココルチコイド用量への長期曝露でさえも、骨粗鬆症を生じ得る（Cannalis, (1996) J. Clin. Endocrinol. Metab. 81, 3441-3447）。さらに、１１β−ＨＳＤ１は、ヒト初代骨芽細胞の培養物及び成体骨由来の細胞中に存在することが示されており（Cooper, et al., (2000) Bone 27: 375-381）、そして１１β−ＨＳＤ１阻害剤、カルベノキソロンは骨小結節形成に対するグルココルチコイドの負の効果を減弱することが示されている（Bellows, et al., (1998) Bone 23: 119-125）。従って、１１β−ＨＳＤ１の阻害は、骨芽細胞及び破骨細胞内の局所的グルココルチコイド濃度を減少させ、それにより骨粗鬆症を含む種々の形態の骨疾患における有益な効果を生じることが予測される。
【００１３】
本明細書において証明されるように、１１β−ＨＳＤ１を阻害する、新たなそして改良された薬物に対する必要性が引き続き存在する。本発明の新規な化合物は、１１β−ＨＳＤ１の有効な阻害剤である。
【００１４】
発明の概要
本発明は、式Ｉ：
【００１５】
【化１】
0005451646.tif 000002
［式中、
Ａは、単環式ヘテロ芳香族基又はフェニル基であり；
Ｒ１は、独立して、ハロ、ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＨＯ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＳＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３、若しくはＨｅｔＣｙ；又はハロ、ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＨＯ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＳＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、若しくはＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３により置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ２は、独立して、水素、ハロ、ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＨＯ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＳＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、若しくはＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３；又はハロ、ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＨＯ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＳＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、若しくはＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３により置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｍは、０〜３の整数であり；
ｐは、０、１又は２であり；
ｓは、１又は２であり；
ｔは、１又は２であり；
Ｋ、Ｌ及びＭは、独立して、Ｏ、ＮＲ４、ＣＲ４ａＲ４ｂ又はＣＯより選択されるが；但し、ｉ）Ｋ、Ｌ及びＭの１つ以下はＣＯであり；ｉｉ）Ｋ−Ｌ及びＬ−Ｍは−Ｏ−Ｏ−ではなく；そしてｉｉｉ）Ｋ−Ｌ−Ｍ−は、−Ｏ−ＮＲ４−Ｏ−又は−ＮＲ４−ＮＲ４−ＮＲ４−ではなく；
各Ｒ４は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ａｒ若しくはＨｅｔＡｒ；又はＯＨ、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４、ＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ａｒ若しくはＨｅｔＡｒにより置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ４ａ及び各Ｒ４ｂは、独立して、水素、ＯＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｓ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＯＣ（Ｓ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４、ＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ａｒ、ＨｅｔＡｒ、若しくはＨｅｔＣｙ；又は、場合によりＯＨ、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４、ＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ａｒ、ＨｅｔＡｒ、若しくはＨｅｔＣｙにより置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより選択され；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、独立して、Ｎ又はＣＲ５より選択されるが、但し、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの２つ以下はＮであり；
各Ｒ５は、独立して、水素、ハロ、ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ１１、ＣＳＲ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＨＯ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＳＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、若しくはＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３；又はハロ、ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＨＯ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＳＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、若しくはＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３により置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより選択され；
各Ｒ１１及び各Ｒ１２は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキルより選択され；
Ｒ１３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキルであり；
各Ｒ１４及び各Ｒ１５は、独立して、水素、又は場合によりＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＣＯＯＲ１１、Ｃ（Ｓ）ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｓ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１、ＯＣ（Ｓ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１１、ＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ａｒ、ＨｅｔＡｒ、若しくはＨｅｔＣｙにより置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；
或いはＮＲ１４Ｒ１５は、一緒になって、１又は２個の窒素原子、０又は１個の酸素原子及び０又は１個の硫黄原子を含む４、５、６又は７員複素環基を形成し、該環は、場合により任意の１つ以上の置換可能な環炭素においてオキソ、ヒドロキシ、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより置換され、そして場合により任意の１つ以上の置換可能な環窒素において（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１又はＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２により置換され；
各Ａｒは、場合によりハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシにより置換されたアリールであり；
各ＨｅｔＡｒは、場合によりハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシにより置換されたヘテロアリールであり；
各ＨｅｔＣｙは、窒素、酸素又は硫黄より選択される少なくとも１つの環原子を含む単環式複素環基であり、該環は、場合により任意の１つ以上の置換可能な環炭素においてオキソ、ヒドロキシ、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより置換され、そして場合により任意の１つ以上の置換可能な環窒素において（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１又はＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２により置換される］
で示される化合物又はその薬学的に許容され得る塩を提供する。
【００１６】
本発明は、また、式Ｉで示される化合物を含む、開示された１１β−ＨＳＤ１阻害剤、及び薬学的に許容され得る担体又は希釈剤を含む医薬組成物を提供し、ここで、変数についての値は、式Ｉで示される化合物について上記した通りである。
【００１７】
本発明は、さらに、式Ｉで示される化合物を含む、開示された１１β−ＨＳＤ１阻害剤の有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む、１１β−ＨＳＤ１を阻害する方法を提供し、ここで、変数についての値は、式Ｉで示される化合物について上記した通りである。
【００１８】
本発明は、さらに、１１β−ＨＳＤ１を阻害する方法を提供し、その方法は、それを必要とする哺乳動物に、式ＩＩ：
【００１９】
【化２】
0005451646.tif 000003
［式中、
Ａは、単環式ヘテロ芳香族基又はフェニル基であり；
Ｒ１及び各Ｒ２は、それぞれ独立して、水素、ハロ、ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＨＯ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＳＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３若しくはＨｅｔＣｙ；又はハロ、ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＨＯ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＳＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、若しくはＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３により置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
Ｑは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２Ｏ（ここで、Ｏはカルボニル炭素に結合している）、ＯＣＨ２、ＣＨ２ＮＲ３（ここで、ＮＲ３はカルボニル炭素に結合している）、又はＮＲ３ＣＨ２であるが、但し、ＫがＣＯであり、そしてＬがＮＲ４である場合、ＱはＣＨ＝ＣＨであり；
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｍは、０〜３の整数であり；
ｐは、０、１又は２であり；
ｓは、１又は２であり；
ｔは、１又は２であり；
Ｋ、Ｌ及びＭは、独立して、Ｏ、ＮＲ４、ＣＲ４ａＲ４ｂ又はＣＯより選択されるが；但し：ｉ）Ｋ、Ｌ及びＭの１つ以下はＣＯであり；ｉｉ）Ｋ−Ｌ及びＬ−Ｍは−Ｏ−Ｏ−ではなく；そしてｉｉｉ）Ｋ−Ｌ−Ｍ−は−Ｏ−ＮＲ４−Ｏ−又は−ＮＲ４−ＮＲ４−ＮＲ４−ではなく；
各Ｒ４は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ａｒ若しくはＨｅｔＡｒ；又はＯＨ、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４、ＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ａｒ若しくはＨｅｔＡｒにより置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
各Ｒ４ａ及び各Ｒ４ｂは、独立して、水素、ＯＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｓ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＯＣ（Ｓ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４、ＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ａｒ、ＨｅｔＡｒ、若しくはＨｅｔＣｙ；又は場合によりＯＨ、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４、ＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ａｒ、ＨｅｔＡｒ、若しくはＨｅｔＣｙにより置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより選択され；
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、独立してＮ又はＣＲ５より選択されるが、但し、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの２つ以下はＮであり；
各Ｒ５は、独立して、水素、ハロ、ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ１１、ＣＳＲ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＨＯ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＳＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、若しくはＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３；又はハロ、ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＨＯ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＳＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、若しくはＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３により置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより選択され；
各Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキルより選択され；
Ｒ１３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキルであり；
各Ｒ１４及び各Ｒ１５は、独立して、水素、又は場合によりＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＣＯＯＲ１１、Ｃ（Ｓ）ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｓ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１、ＯＣ（Ｓ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１１、ＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ａｒ、ＨｅｔＡｒ、若しくはＨｅｔＣｙにより置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであるか；
或いは、ＮＲ１４Ｒ１５は、一緒になって、１又は２個の窒素原子、０又は１個の酸素原子及び０又は１個の硫黄原子を含む４、５、６又は７員複素環基を形成し、該環は、場合により任意の１つ以上の置換可能な環炭素においてオキソ、ヒドロキシ、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより置換され、そして場合により任意の１つ以上の置換可能な環窒素において（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１又はＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２により置換され；
各Ａｒは、場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシにより置換されたアリールであり；
各ＨｅｔＡｒは、場合により（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシにより置換されたヘテロアリールであり；そして
各ＨｅｔＣｙは、窒素、酸素又は硫黄より選択される少なくとも１つの環原子を含む単環式複素環基であり、該環は、場合により任意の１つ以上の置換可能な環炭素においてオキソ、ヒドロキシ、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより置換され、そして場合により任意の１つ以上の置換可能な環窒素において（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１若しくはＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２により置換されている］
で示される化合物又はその薬学的に許容され得る塩の有効量を投与することを含む。
【００２０】
１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患又は障害を処置する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、式Ｉ若しくはＩＩで示される化合物又はその薬学的に許容され得る塩を含む開示された１１β−ＨＳＤ１阻害剤の有効量を投与することを含む方法も本発明に含まれる。
【００２１】
そのような処置を必要とする哺乳動物における１１β−ＨＳＤ１活性を阻害するための医薬を製造するための、式Ｉ若しくはＩＩに示される化合物又はその薬学的に許容され得る塩を含む開示された１１β−ＨＳＤ１阻害剤の使用も本発明に含まれる。
【００２２】
１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患又は障害を処置するための、細胞におけるコルチゾンのコルチゾールへの変換を阻害するための、細胞におけるコルチゾールの産生を阻害するための、それを必要とする哺乳動物におけるインスリン感受性を増加させるための、それを必要とする哺乳動物における１１β−ＨＳＤ１活性を調節するための、及び／又はそれを必要とする哺乳動物における１１β−ＨＳＤ１を阻害するための医薬の製造のための、式Ｉ若しくはＩＩに示される化合物又はその薬学的に許容され得る塩を含む開示された１１β−ＨＳＤ１阻害剤の使用も本発明に含まれる。
【００２３】
そのような処置を必要とする哺乳動物における１１β−ＨＳＤ１活性の阻害において使用するための、式Ｉ若しくはＩＩに示される化合物又はその薬学的に許容され得る塩を含む開示された１１β−ＨＳＤ１阻害剤も本発明に含まれる。
【００２４】
治療、例えば対象における１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患又は障害の処置において使用するための、式Ｉ若しくはＩＩに示される化合物又はその薬学的に許容され得る塩を含む開示された１１β−ＨＳＤ１阻害剤も本発明に含まれる。
【００２５】
式Ｉ若しくはＩＩに示される化合物又はその薬学的に許容され得る塩を含む開示された１１β−ＨＳＤ１阻害剤、及び薬学的に許容され得る担体又は希釈剤を含む医薬組成物も本発明に含まれる。
【００２６】
発明の詳細な説明
１つの実施態様において、本発明の１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、構造式Ｉ又はＩＩで表される。本明細書において開示された１１β−ＨＳＤ１阻害剤（構造式Ｉ又はＩＩで表されるものを含む）の薬学的に許容され得る塩もまた本発明に含まれる。構造式Ｉ及びＩＩにおける変数についての値及び代替値を以下のパラグラフに提供する：
【００２７】
Ａは、単環式ヘテロ芳香族基又はフェニル基である。あるいは、Ａはフェニル基である。
【００２８】
Ｑは、ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨ、ＣＨ２Ｏ（ここで、Ｏはカルボニル炭素に結合している）、ＯＣＨ２、ＣＨ２ＮＲ３（ここで、ＮＲ３はカルボニル炭素に結合している）、又はＮＲ３ＣＨ２であるが、但し、ＫがＣＯであり、そしてＬがＮＲ４である場合、ＱはＣＨ＝ＣＨである。あるいは、ＱはＣＨ＝ＣＨである。
【００２９】
Ｒ１は、独立して、ハロ、ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＨＯ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＳＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３若しくはＨｅｔＣｙ；又はハロ、ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＨＯ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＳＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、若しくはＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３により置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００３０】
あるいは、Ｒ１は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、又は（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシである。
【００３１】
各Ｒ２は、独立して、水素、ハロ、ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＨＯ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＳＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、若しくはＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３；又はハロ、ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＨＯ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＳＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、若しくはＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３により置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００３２】
あるいは、各Ｒ２は、独立して、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシである。
【００３３】
Ｒ３は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００３４】
あるいは、Ｒ３は水素又はメチルである。
【００３５】
ｍは、０〜３の整数である。あるいは、ｍ＝０である。あるいは、ｍ＝１である。
【００３６】
ｐは０、１又は２である。
【００３７】
ｓは１又は２である。あるいは、ｓは１である。ｔは１又は２である。あるいは、ｔは２である。あるいは、ｓは１であり、そしてｔは２である。
【００３８】
Ｋ、Ｌ及びＭは、独立して、Ｏ、ＮＲ４、ＣＲ４ａＲ４ｂ又はＣＯより選択されるが；但し：ｉ）Ｋ、Ｌ及びＭの１つ以下はＣＯであり；ｉｉ）Ｋ−Ｌ及びＬ−Ｍは−Ｏ−Ｏ−ではなく；そしてｉｉｉ）Ｋ−Ｌ−Ｍ−は−Ｏ−ＮＲ４−Ｏ−又は−ＮＲ４−ＮＲ４−ＮＲ４−ではない。
【００３９】
各Ｒ４は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ａｒ若しくはＨｅｔＡｒ；又はＯＨ、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１４Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４、ＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１４ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１４ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ａｒ若しくはＨｅｔＡｒにより置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００４０】
あるいは、各Ｒ４は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＣＯＯＲ１４、又はＳＯ２Ｒ１４である。
【００４１】
あるいは、各Ｒ４は、独立して、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２Ｒ１４、又はＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５である。
【００４２】
各Ｒ４ａ及び各Ｒ４ｂは、独立して、水素、ＯＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｓ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＯＣ（Ｓ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４、ＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ａｒ、ＨｅｔＡｒ、若しくはＨｅｔＣｙ；又は場合によりＯＨ、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４、ＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１４、ＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５、Ａｒ、ＨｅｔＡｒ、若しくはＨｅｔＣｙにより置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより選択される。
【００４３】
あるいは、各Ｒ４ａ及び各Ｒ４ｂは、独立して、水素、ＯＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＨｅｔＣｙ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又はＮＲ１４Ｒ１５、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、若しくはＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５により置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルより選択される（例えば、各Ｒ４ａ及び各Ｒ４ｂは、独立して、水素、メチル、
【００４４】
【化３】
0005451646.tif 000004
である）。
【００４５】
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、独立して、Ｎ又はＣＲ５より選択されるが、但し、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの２つ以下はＮである。あるいは、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺの全ては炭素である。
【００４６】
各Ｒ５は、独立して、水素、ハロ、ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯＲ１１、ＣＳＲ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＨＯ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＳＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、若しくはＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３；又はハロ、ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＨＯ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＳＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、若しくはＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３により置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより選択される；
【００４７】
あるいは、各Ｒ５は、独立して、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシである。
【００４８】
各Ｒ１１及び各Ｒ１２は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキルより選択される。
【００４９】
Ｒ１３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）ヒドロキシアルキルである。
【００５０】
各Ｒ１４及び各Ｒ１５は、独立して、水素又は場合によりＯＲ１１、ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＣＯＯＲ１１、Ｃ（Ｓ）ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｓ）Ｒ１１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１、ＯＣ（Ｓ）ＮＨＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１１、ＳＯ２Ｒ１１、ＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１１、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、Ａｒ、ＨｅｔＡｒ、若しくはＨｅｔＣｙにより置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。
【００５１】
或いは、ＮＲ１４Ｒ１５は、一緒になって、１又は２個の窒素原子、０又は１個の酸素原子及び０又は１個の硫黄原子を含む４、５、６又は７員複素環基を形成し、該環は、場合により任意の１つ以上の置換可能な環炭素においてオキソ、ヒドロキシ、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより置換され、そして場合により任意の１つ以上の置換可能な環窒素において（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１又はＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２により置換されている。
【００５２】
各Ａｒは、場合によりハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシにより置換されたアリールである。
【００５３】
各ＨｅｔＡｒは、場合によりハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシにより置換されたヘテロアリールである。
【００５４】
各ＨｅｔＣｙは、窒素、酸素又は硫黄より選択される少なくとも１つの環原子を含む単環式複素環基であり、該環は、場合により任意の１つ以上の置換可能な環炭素においてオキソ、ヒドロキシ、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより置換され、そして場合により任意の１つ以上の置換可能な環窒素において（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１又はＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２により置換されている。
【００５５】
第２の実施態様において、本発明の１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、構造式ＩＩＩ〜ＸＸの任意のものより選択される構造式により表される：
【００５６】
【化４】
0005451646.tif 000005
0005451646.tif 000006
0005451646.tif 000007
0005451646.tif 000008
【００５７】
本明細書に開示された１１β−ＨＳＤ１阻害剤（構造式ＩＩＩ〜ＸＸの任意のものにより表されるものを含む）の薬学的に許容され得る塩もまた本発明に含まれる。構造式ＩＩＩ〜ＸＸにおける変数についての値及び代替値は、構造式Ｉ及びＩＩについて上記した通りである。
【００５８】
第３の実施態様において、本発明の１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、構造式Ｉ〜ＸＸの任意のものより選択される構造式により表され、ここで、構造式における変数の各々についての値を以下に定義する：
【００５９】
Ｒ１は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、又は（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシであり；そして各Ｒ２は、独立して、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシである。
【００６０】
構造式Ｉ〜ＸＸにおける変数の残りについての値及び代替値は、構造式Ｉ及びＩＩについて記載した通りである。
【００６１】
第４の実施態様において、本発明の１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、構造式Ｉ〜ＸＸの任意のものより選択される構造式により表され、ここで、構造式における変数の各々についての値を以下に定義する：
【００６２】
Ｒ１は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、又は（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシであり；各Ｒ２は、独立して、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシであり；そしてＲ４は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＣＯＯＲ１４、又はＳＯ２Ｒ１４である。
【００６３】
構造式Ｉ〜ＸＸにおける変数の残りについての値及び代替値は、構造式Ｉ及びＩＩについて記載した通りである。
【００６４】
第５の実施態様において、本発明の１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、構造式Ｉ〜ＸＸの任意のものより選択される構造式により表され、ここで、構造式における変数の各々についての値を以下に定義する：
【００６５】
Ｒ１は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、又は（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシであり；各Ｒ２は、独立して、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシであり；そしてＲ４は、独立して、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２Ｒ１４、又はＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５である。
【００６６】
構造式Ｉ〜ＸＸにおける変数の残りについての値及び代替値は、構造式Ｉ及びＩＩについて記載した通りである。
【００６７】
第６の実施態様において、本発明の１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、構造式Ｉ〜ＸＸの任意のものより選択される構造式により表され、ここで、構造式における変数の各々についての値を以下に定義する：
【００６８】
Ｒ１は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、又は（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシであり；各Ｒ２は、独立して、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシであり；Ｒ４は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＣＯＯＲ１４、又はＳＯ２Ｒ１４であり；そして各Ｒ４ａ及び各Ｒ４ｂは、独立して、水素、ＯＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＨｅｔＣｙ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又はＮＲ１４Ｒ１５、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、若しくはＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５により置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルより選択される（例えば、各Ｒ４ａ及び各Ｒ４ｂは、独立して、水素、メチル、
【００６９】
【化５】
0005451646.tif 000009
である）。
【００７０】
構造式Ｉ〜ＸＸにおける変数の残りについての値及び代替値は、構造式Ｉ及びＩＩについて記載した通りである。
【００７１】
第７の実施態様において、本発明の１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、構造式Ｉ〜ＸＸの任意のものより選択される構造式により表され、ここで、構造式における変数の各々についての値を以下に定義する：
【００７２】
Ｒ１は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、又は（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシであり；各Ｒ２は、独立して、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシであり；Ｒ４は、独立して、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２Ｒ１４、又はＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５であり；そして各Ｒ４ａ及び各Ｒ４ｂは、独立して、水素、ＯＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＨｅｔＣｙ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又はＮＲ１４Ｒ１５、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、若しくはＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５により置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルより選択される（例えば、各Ｒ４ａ及び各Ｒ４ｂは、独立して、水素、メチル、
【００７３】
【化６】
0005451646.tif 000010
である）。
【００７４】
構造式Ｉ〜ＸＸにおける変数の残りについての値及び代替値は、構造式Ｉ及びＩＩについて記載した通りである。
【００７５】
第８の実施態様において、本発明の１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、構造式Ｉ〜ＸＸの任意のものより選択される構造式により表され、ここで、構造式における変数の各々についての値を以下に定義する：
【００７６】
Ｒ１は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、又は（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシであり；各Ｒ２は、独立して、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシであり；Ｒ４は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＣＯＯＲ１４、又はＳＯ２Ｒ１４であり；各Ｒ４ａ及び各Ｒ４ｂは、独立して、水素、ＯＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＨｅｔＣｙ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又はＮＲ１４Ｒ１５、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、若しくはＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５により置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルより選択され（例えば、各Ｒ４ａ及び各Ｒ４ｂは、独立して、水素、メチル、
【００７７】
【化７】
0005451646.tif 000011
であり）；そしてＲ５は、独立して、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシである。
【００７８】
構造式Ｉ〜ＸＸにおける変数の残りについての値及び代替値は、構造式Ｉ及びＩＩについて記載した通りである。
【００７９】
第９の実施態様において、本発明の１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、構造式Ｉ〜ＸＸの任意のものより選択される構造式により表され、ここで、構造式における変数の各々についての値を以下に定義する：
【００８０】
Ｒ１は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、又は（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシであり；各Ｒ２は、独立して、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシであり；Ｒ４は、独立して、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２Ｒ１４、又はＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５であり；各Ｒ４ａ及び各Ｒ４ｂは、独立して、水素、ＯＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＨｅｔＣｙ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又はＮＲ１４Ｒ１５、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、若しくはＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５により置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルより選択され（例えば、各Ｒ４ａ及び各Ｒ４ｂは、独立して、水素、メチル、
【００８１】
【化８】
0005451646.tif 000012
であり）；そしてＲ５は、独立して、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシである。
【００８２】
構造式Ｉ〜ＸＸにおける変数の残りについての値及び代替値は、構造式Ｉ及びＩＩについて記載した通りである。
【００８３】
第１０の実施態様において、本発明の１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、構造式Ｉ〜ＸＸの任意のものより選択される構造式により表され、ここで、構造式における変数の各々についての値を以下に定義する：
【００８４】
Ｒ１は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、又は（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシであり；各Ｒ２は、独立して、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシであり；Ｒ４は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＣＯＯＲ１４、又はＳＯ２Ｒ１４であり；各Ｒ４ａ及び各Ｒ４ｂは、独立して、水素、ＯＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＨｅｔＣｙ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又はＮＲ１４Ｒ１５、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、若しくはＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５により置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルより選択され（例えば、各Ｒ４ａ及び各Ｒ４ｂは、独立して、水素、メチル、
【００８５】
【化９】
0005451646.tif 000013
であり）；Ｒ５は、独立して、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシであり；そしてＲ１４は水素であり、そしてＲ１５は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又はジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
【００８６】
構造式Ｉ〜ＸＸにおける変数の残りについての値及び代替値は、構造式Ｉ及びＩＩについて記載した通りである。
【００８７】
第１１の実施態様において、本発明の１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、構造式Ｉ〜ＸＸの任意のものより選択される構造式により表され、ここで、構造式における変数の各々についての値を以下に定義する：
【００８８】
Ｒ１は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、又は（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシであり；各Ｒ２は、独立して、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシであり；Ｒ４は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＣＯＯＲ１４、又はＳＯ２Ｒ１４であり；各Ｒ４ａ及び各Ｒ４ｂは、独立して、水素、ＯＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＨｅｔＣｙ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又はＮＲ１４Ｒ１５、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、若しくはＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５により置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルより選択され（例えば、各Ｒ４ａ及び各Ｒ４ｂは、独立して、水素、メチル、
【００８９】
【化１０】
0005451646.tif 000014
であり）；Ｒ５は、独立して、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシであり；そしてＮＲ１４Ｒ１５は、一緒になって、１又は２個の窒素原子、０又は１個の酸素原子及び０又は１個の硫黄原子を含む５又は６員複素環基を形成し、該環は、場合により任意の１つ以上の置換可能な環炭素においてオキソ、ヒドロキシ、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより置換され、そして場合により任意の１つ以上の置換可能な環窒素において（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１又はＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２により置換されている。
【００９０】
構造式Ｉ〜ＸＸにおける変数の残りについての値及び代替値は、構造式Ｉ及びＩＩについて記載した通りである。
【００９１】
第１２の実施態様において、本発明の１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、構造式Ｉ〜ＸＸの任意のものより選択される構造式により表され、ここで、構造式における変数の各々についての値を以下に定義する：
【００９２】
Ｒ１は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、又は（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシであり；各Ｒ２は、独立して、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシであり；Ｒ４は、独立して、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２Ｒ１４、又はＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５であり；各Ｒ４ａ及び各Ｒ４ｂは、独立して、水素、ＯＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＨｅｔＣｙ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又はＮＲ１４Ｒ１５、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、若しくはＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５により置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルより選択され（例えば、各Ｒ４ａ及び各Ｒ４ｂは、独立して、水素、メチル、
【００９３】
【化１１】
0005451646.tif 000015
であり）；Ｒ５は、独立して、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシであり；そしてＲ１４は水素であり、そしてＲ１５は、独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又はジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。
【００９４】
構造式Ｉ〜ＸＸにおける変数の残りについての値及び代替値は、構造式Ｉ及びＩＩについて記載した通りである。
【００９５】
第１３の実施態様において、本発明の１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、構造式Ｉ〜ＸＸの任意のものより選択される構造式により表され、ここで、構造式における変数の各々についての値を以下に定義する：
【００９６】
Ｒ１は、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、又は（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシであり；各Ｒ２は、独立して、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＯＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシであり；Ｒ４は、独立して、Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、Ｃ（Ｓ）Ｒ１４、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｓ）ＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｓ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＳＯ２Ｒ１４、又はＳＯ２ＮＲ１４Ｒ１５であり；各Ｒ４ａ及び各Ｒ４ｂは、独立して、水素、ＯＲ１４、ＮＲ１４Ｒ１５、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５、ＯＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、ＨｅｔＣｙ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、又はＮＲ１４Ｒ１５、ＣＯＯＲ１４、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ１４、若しくはＣ（Ｏ）ＮＲ１４Ｒ１５により置換された（Ｃ１−Ｃ３）アルキルより選択され（例えば、各Ｒ４ａ及び各Ｒ４ｂは、独立して、水素、メチル、
【００９７】
【化１２】
0005451646.tif 000016
であり）；Ｒ５は、独立して、水素、ハロ、（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（（Ｃ１−Ｃ３）アルキル）２、（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルキル又は（Ｃ１−Ｃ３）ハロアルコキシであり；そしてＮＲ１４Ｒ１５は、一緒になって、１又は２個の窒素原子、０又は１個の酸素原子及び０又は１個の硫黄原子を含む５又は６員複素環基を形成し、該環は、場合により任意の１つ以上の置換可能な環炭素においてオキソ、ヒドロキシ、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルキルにより置換され、そして場合により任意の１つ以上の置換可能な環窒素において（Ｃ１−Ｃ３）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１又はＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２により置換されている。
【００９８】
構造式Ｉ〜ＸＸにおける変数の残りについての値及び代替値は、構造式Ｉ及びＩＩについて記載した通りである。
【００９９】
具体的な本発明の１１β−ＨＳＤ１阻害剤及びその薬学的に許容され得る塩を、下記の実施例１〜１０５及び予想実施例１〜３４に提供する。
【０１００】
式Ｉ〜ＸＸで示される化合物の具体例は、種々の立体異性形態又は互変異性形態で存在し得る。本発明は、構造的に示されていない形態を含めて、本質的に純粋な鏡像異性体、ラセミ混合物、及び互変異性体の形態の活性化合物を含む、全てのそのような形態を包含する。
【０１０１】
任意の変数（例えば、アリール、ヘテロシクリル、Ｒ１、Ｒ２など）が、化合物中において１回よりも多く出現する場合、各出現でのその定義は任意の他の出現から独立する。
【０１０２】
単独で、又は「アルコキシ」、「ヒドロキシアルキル」、「アルコキシアルキル」、「アルキルアミン」、「ジアルキルアミン」、「アルコキシカルボニル」又は「アルキルアミノカルボニル」などのより大きな部分の一部として使用される、用語「アルキル」は、（別段明記しない限り）１〜１０個の炭素原子を有する飽和直鎖又は分枝炭化水素基を意味し、そして、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどを含む。
【０１０３】
用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を有する飽和炭化水素環を意味し、そして、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどを含む。
【０１０４】
用語「アリール」は、フェニル又はナフチルなどの、６〜１０員炭素環式芳香族単環式又は多環式環系を意味する。用語「アリール」は、用語「アリール環」、「芳香環」、「アリール基」及び「芳香族基」と互換的に使用され得る。
【０１０５】
単独で、又は「ヘテロアラルキル」若しくは「ヘテロアリールアルコキシ」におけるようにより大きな部分の一部として使用される「ヘテロ芳香族基」は、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員一価単環式及び多環式芳香族基を意味する。ヘテロアリール基には、フリル、チエニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリジニル−Ｎ−オキシド、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾ［ｂ］フリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、１，８−ナフチリジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル−１−オキシド、１，２，５−チアジアゾリル−１，１−ジオキシド、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，４−トリアジニル、１，３，５−トリアジニル、テトラゾリル、及びプテリジニルが含まれる。用語「ヘテロアリール」、「ヘテロ芳香族」、「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」及び「ヘテロ芳香族基」は、本明細書において互換的に使用される。
【０１０６】
用語「複素環基」は、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４、５、６及び７員飽和又は部分不飽和複素環を意味し、そして、ピロリジン、ピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、イソキサゾリジン、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，３−ジチアン、１，４−ジチアン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン１，１−ジオキシド、及びイソチアゾリジン１，１−ジオキシドを含む。用語「ヘテロシクリル」、「複素環」、「複素環基」及び「複素環式環」は、本明細書において互換的に使用される。
【０１０７】
用語「環原子」は、アリール基、ヘテロアリール基、シクロアルキル基又は複素環基の環中にある、Ｃ、Ｎ、Ｏ又はＳなどの原子である。アリール、ヘテロアリール  シクロアルキル又は複素環中の「置換可能な環原子」は、少なくとも１つの水素原子に結合したアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又は複素環基中の炭素又は窒素原子である。水素は、場合により適切な置換基により置換され得る。従って、用語「置換可能な環原子」は、それらがいずれの水素原子にも結合していないことを構造が示す場合の環炭素又は窒素原子を含まない。例えば、構造式（ＩＩＩ）〜（ＸＸ）において二重結合に結合しているフェニル環中の炭素原子は、置換可能な環炭素原子ではない。
【０１０８】
アルキル、アリール、ヘテロアリール及び複素環基に適切な置換基は、化合物が１１β−ＨＳＤ１の活性を阻害する能力を有意に低下させないものである。別段明記しない限り、アルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルに適切な置換基には、ハロ、ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＨＯ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＳＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、若しくはＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３；又はハロ、ＯＲ１１、Ｓ（Ｏ）ｐＲ１１、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１１、Ｃ（Ｓ）Ｒ１１、ＣＯ２Ｒ１１、ＣＨＯ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＯＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＣＳＮＲ１１Ｒ１２、ＯＣ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＮＲ１１Ｒ１２、ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１ＳＯ２ＮＲ１１Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）Ｒ１２、ＮＲ１１Ｃ（Ｏ）ＯＲ１３、ＮＲ１１Ｃ（Ｓ）ＯＲ１３、若しくはＮＲ１１ＳＯ２Ｒ１３により置換された（Ｃ１−Ｃ６）アルキルが含まれ、ここで、Ｒ１１−１３は、上記の通りである。アルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルの好ましい置換基には、別段明記しない限り、ハロゲン、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＯＮＨ２、（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルキル又は（Ｃ１−Ｃ６）ハロアルコキシが含まれる。
【０１０９】
本発明の化合物は、薬学的に許容され得る塩の形態で存在し得る。医薬における使用のために、本発明の化合物の塩は、無毒の「薬学的に許容され得る塩」を指す。薬学的に許容され得る塩形態には、薬学的に許容され得る酸性／陰イオン性又は塩基性／陽イオン性塩が含まれる。
【０１１０】
薬学的に許容され得る酸性／陰イオン性塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、ジヒドロ塩化物、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グリセプテート（glyceptate）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾルシネート（hexylresorcinate）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩（mucate）、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、及びトリエチオジド塩が含まれる。
【０１１１】
本発明の化合物には、薬学的に許容され得る陰イオン性塩形態が含まれ、ここで、陰イオン性塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、ジヒドロ塩化物、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グリセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、及びトリエチオジド塩が含まれる。
【０１１２】
酸性官能基を含む開示された１１β−ＨＳＤ１阻害剤の塩を、適切な塩基と反応させることにより調製することができる。そのような薬学的に許容され得る塩を、薬学的に許容され得る陽イオンを与える塩基を用いて作製し得、それには、アルカリ金属塩（特にナトリウム及びカリウム）、アルカリ土類金属塩（特にカルシウム及びマグネシウム）、アルミニウム塩及びアンモニウム塩、並びにトリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、コリジン、キニン、キノリンなどの生理学的に許容され得る有機塩基、及びリジン及びアルギニンなどの塩基性アミノ酸から作製された塩が含まれる。
【０１１３】
開示された化合物又はその薬学的に許容され得る塩を構造によって命名するか又は示す場合、化合物又はその薬学的に許容され得る塩の溶媒和物又は水和物が、化合物の無水形態及び溶媒なしの形態と同様に含まれることを理解すべきである。「溶媒和物」は、結晶化の間に溶媒分子が結晶格子中に組み込まれた結晶形態を指す。溶媒和物には、水又は非水性溶媒、例えばエタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、及びＥｔＯＡｃが含まれ得る。水が結晶格子中に組み込まれた溶媒分子である溶媒和物を、典型的には、「水和物」という。水和物には、化学量論的水和物及び可変量の水を含有する組成物が含まれる。
【０１１４】
開示された化合物又はその薬学的に許容され得る塩を構造によって命名するか又は示す場合、化合物（その溶媒和物を含む）が結晶形態、非結晶形態、又はその混合物で存在し得ることを理解すべきである。化合物又はその薬学的に許容され得る塩若しくは溶媒和物はまた、多形性（すなわち、異なる結晶形態で生じる能力）を示し得る。これらの異なる結晶形態は、典型的には「多形」として知られている。構造によって命名するか又は示す場合、開示された化合物及びその薬学的に許容され得る塩、溶媒和物、又は水和物には、その全ての多形も含まれることを理解すべきである。多形は、同じ化学組成を有するが、充填、幾何学的配置、及び結晶固体状態の他の記述的特性が異なる。それゆえ、多形は、異なる物理的特性、例えば、形状、密度、硬度、変形能、安定性、及び溶解特性を有し得る。多形は、典型的には、異なる融点、ＩＲスペクトル、及びＸ線粉末回折パターンを示し、これらを同定のために使用し得る。当業者は、例えば、化合物の固化において使用する条件を変化させるか又は調整することによって、異なる多形を産生し得ることを理解する。例えば、温度、圧力、又は溶媒の変化により、異なる多形を生じさせ得る。さらに、特定の条件下で１つの多形を別の多形に自発的に変換し得る。
【０１１５】
本発明には、種々の異性体及びその混合物も含まれる。「異性体」は、同じ組成及び分子量を有するが、物理的及び／又は化学的特性が異なる化合物を指す。構造的差異は、構成（幾何異性体）又は偏光面を回転させる能力（立体異性体）であり得る。
【０１１６】
開示された１１β−ＨＳＤ１阻害剤のいくつかは、種々の立体異性体形態で存在し得る。立体異性体は、その空間的配置のみにおいて異なる化合物である。鏡像異性体は、最も一般的には、それがキラル中心として作用する非対称に置換された炭素原子を含む故に、その鏡像を重ねることができない立体異性体の対である。「鏡像異性体」は、互いの鏡像であり、そして重ねることができない分子の対の一方を意味する。ジアステレオマーは、最も一般的には、それが２つ以上の非対称に置換された炭素原子を含む故に、鏡像として関係しない立体異性体である。構造式中の記号「＊」は、キラル炭素中心の存在を表す。「Ｒ」及び「Ｓ」は、１つ以上のキラル炭素原子周囲の置換基の立体配置を表す。従って、「Ｒ＊」及び「Ｓ＊」は、１つ以上のキラル炭素原子周囲の置換基の相対的立体配置を示す。キラル中心がＲ又はＳとして定義されない場合、両方の立体配置の混合物が存在する。
【０１１７】
「ラセミ体」又は「ラセミ混合物」は、等モル量の２つの鏡像異性体の化合物を意味し、ここで、そのような混合物は光学活性を示さない；すなわち、それらは、偏光面を回転させない。
【０１１８】
「幾何異性体」は、炭素−炭素二重結合、シクロアルキル環、又は架橋二環系に関して置換基原子の配向が異なる異性体を意味する。炭素−炭素二重結合の各々の側の原子（Ｈ以外）は、Ｅ（置換基が炭素−炭素二重結合の反対側にある）又はＺ（置換基が同じ側に配向されている）立体配置であり得る。
【０１１９】
開示された１１β−ＨＳＤ−１阻害剤の多くは二重結合を有する。二重結合への基の結合が、
【０１２０】
【化１３】
0005451646.tif 000017
で表される場合、二重結合についての立体配置は、Ｚ、Ｅ又はそれらの混合であり得る。
【０１２１】
本発明の化合物は、異性体特異的合成によるか又は異性体混合物から分割されるかのいずれかで個別の異性体として調製され得る。従来の分割技術には、光学的に活性な酸を使用した異性体対の各異性体の遊離塩基の塩の形成（及びそれに続く分別結晶及び遊離塩基の再生）、光学的に活性なアミンを使用した異性体対の各異性体の酸形態の塩の形成（及びそれに続く分別結晶及び遊離酸の再生）、光学的に純粋な酸、アミン若しくはアルコールを使用した異性体対の異性体の各々のエステル若しくはアミドの形成（及びそれに続くクロマトグラフィー分離及びキラル補助剤の除去）、又は種々の周知のクロマトグラフィー方法を使用した出発材料若しくは最終生成物のいずれかの異性体混合物の分割が含まれる。
【０１２２】
開示された化合物が立体化学を示すことなく構造によって命名されるか又は示され、そして化合物が少なくとも１つのキラル中心を有する場合、名称又は構造が、対応する光学異性体のない阻害剤の一方の鏡像異性体、阻害剤のラセミ混合物、及びその対応する光学異性体に比較して一方の鏡像異性体が富化された混合物を包含することを理解すべきである。
【０１２３】
開示された化合物の立体化学を構造によって命名するか又は示す場合、命名されたか又は示された立体異性体は、他の立体異性体と比較して少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、９９％又は９９．９％（重量）純粋である。単一の鏡像異性体を構造によって命名するか又は示す場合、示されたか又は命名された鏡像異性体は、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、９９％又は９９．９％（重量）光学的に純粋である。光学純度重量パーセントは、鏡像異性体の重量＋その光学異性体の重量に対する鏡像異性体の重量の比である。単一の幾何異性体、例えば二重結合を有する幾何異性体を名称又は構造によって示し、そして二重結合についての立体化学を示す場合、化合物は、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９８％、９９％又は９９．９％（重量）立体化学的に純粋であると考えられる。立体化学的純度重量パーセントは、両方の幾何異性体の重量に対する幾何異性体の重量の比である。例えば、立体化学的に９９％純粋は、化合物の少なくとも９９重量％が示された立体異性体であることを意味する。
【０１２４】
本発明の医薬組成物は、式Ｉ〜ＸＸで示される化合物の代わりに、又はそれに加えて、式Ｉ〜ＸＸで示される化合物の薬学的に許容され得る塩、又はそのような化合物若しくは塩のプロドラッグ若しくは薬学的に活性な代謝物、及びそのための１つ以上の薬学的に許容され得る担体を含み得る。
【０１２５】
「有効量」は、対象において所望の生物学的応答を誘起する活性化合物薬剤の量を意味する。そのような応答には、処置される疾患又は障害の症状の軽減が含まれる。そのような治療方法における本発明の化合物の有効量は、約０．０１mg/kg/日〜約１０mg/kg/日、好ましくは約０．５mg/kg/日〜５mg/kg/日である。
【０１２６】
「１１β−ＨＳＤ１の阻害」は、１１β−ＨＳＤ１酵素の活性を減少させることを意味する。
【０１２７】
「１１β−ＨＳＤ１の調節」は、その天然の活性を変化させることにより１１β−ＨＳＤ１酵素の活性に影響を及ぼすことを意味する。１１β−ＨＳＤ１の活性に関連する疾患又は障害が、酵素の活性を抑制することにより有効に処置される場合、調節は阻害に類似し得る。
【０１２８】
「薬学的に許容され得る担体」は、本発明の組成物の処方における使用のために十分な純度及び質の、そして動物又はヒトに適切に投与した場合に有害反応を生じない化合物及び組成物を意味する。
【０１２９】
本明細書において使用する「処置」又は「処置する」には、予防的処置及び治療的処置が含まれる。「治療的処置」には、１１β−ＨＳＤ１に関連する疾患又は障害の重症度を部分的又な完全に阻害する、遅延させる、又は低下させることが含まれる。「予防的処置」は、疾患若しくは障害を発症する対照の見込みを低下させようとして、又は疾患の進行を遅延させるか若しくは防止するために、１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患又は障害に感受性の対象に本発明の化合物を投与することを包含する。予防的処置には、疾患又は障害の抑制（部分的又は完全）が含まれ、そしてさらに、発症が生じた場合、疾患又は障害の重症度を低下させることが含まれる。予防的処置は、１１β−ＨＳＤ１に関連する疾患又は障害を発症するリスクのある哺乳動物への投与のために特に有利である。
【０１３０】
本発明の化合物を、広範な経口及び非経口投薬形態で調製及び投与することができる。従って、本発明の化合物を、注射によって、すなわち静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、又は腹腔内で投与することができる。さらに、本発明の化合物を、鼻腔内又は経皮で投与することができる。
【０１３１】
以下の投薬形態が、本発明の化合物又は化合物の対応する薬学的に許容され得る塩のいずれかを活性成分として含み得ることは、当業者に明らかである。
【０１３２】
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、薬学的に許容され得る担体は、固体又は液体のいずれかであり得る。固体形態調製物には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒が含まれる。固体担体は、希釈剤、着香料、溶解補助剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、又は封入材料としても作用し得る１つ以上の物質であり得る。散剤において、担体は、微粉化活性成分と混合された微粉化固体である。
【０１３３】
錠剤において、活性成分は、必要な結合特性を有する担体と適切な比率で混合され、そして所望の形状及び大きさに圧縮される。
【０１３４】
散剤及び錠剤は、好ましくは、約１〜約７０％の活性成分を含有する。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、カカオ脂などである。錠剤、散剤、カシェ剤、トローチ剤、高速融解ストリップ（fast-melt strip）、カプセル剤、及び丸剤を、経口投与に適切な、活性成分を含有する固体投薬形態として使用することができる。
【０１３５】
坐剤を調製するために、脂肪酸グリセリドの混合物又はカカオ脂などの低融点ろうを最初に融解し、そして撹拌などによってその中に活性成分を均一に分散させる。次に、融解した均一な混合物を、好都合な大きさの鋳型中に注ぎ、冷却し、それにより固化させる。
【０１３６】
液体形態調製物には、液剤、懸濁剤、保留浣腸、及び乳剤、例えば水又は水プロピレングリコール溶液が含まれる。非経口注射のために、液体調製物をポリエチレングリコール水溶液中の溶液に処方することができる。
【０１３７】
経口投与に適切な水性液剤を、水中に活性成分を溶解し、そして所望により適切な着色料、着香料、安定化剤、及び増粘剤を添加することによって調製することができる。経口投与のための水性懸濁液を、粘性材料、例えば、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁剤と共に微粉化活性成分を水中に分散させることによって調製することができる。
【０１３８】
医薬組成物は、好ましくは単位投薬形態である。そのような形態で、組成物は適切な量の活性成分を含有する単位用量に細分される。単位投薬形態は、パッケージされた調製物、バイアル又はアンプル中に、例えば錠剤、散剤、及びカプセル剤の別個の量を含むパッケージであり得る。また、単位投薬形態は、錠剤、カシェ剤、カプセル剤、又はトローチ剤自体であり得るか、またはそれはパッケージされた形態のこれらのいずれかの適切な量であり得る。
【０１３９】
単位用量調製物中の活性成分の量を、約０．１mg〜約１０００．０mg、好ましくは約０．１mg〜約１００mgで変動させるか又は調整し得る。しかし、患者の要件、処置される状態の重症度、及び用いられる化合物に応じて、投薬量を変化させ得る。特定の状況のための適正な投薬量の決定は、当技術分野における技術の範囲内である。また、医薬組成物は、所望であれば、他の適合性の治療薬を含有し得る。
【０１４０】
治療的処置において、又は１１β−ＨＳＤ１の阻害剤として若しくは細胞におけるコルチゾールの産生における阻害剤としての使用方法として、有効成分を、好ましくは上記で開示した固体投薬形態で約０．１mg〜約１００mg／１日用量の量で経口投与し、ここで用量を１日に１回又は１回より多く投与する。
【０１４１】
本発明の化合物は、コルチゾールのレベルの減少が病状の処置に有効である障害又は疾患の軽減又は処置に有用である。従って、本発明の化合物を、糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性、心血管疾患、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、脂肪異栄養症、骨粗鬆症、緑内障、クッシング症候群、うつ、不安及びアルツハイマー病、認知低下（加齢関連認知低下を含む）、多嚢胞性卵巣症候群、及び不妊症の処置又は予防において使用することができる。さらに、化合物は、免疫系のＢ及びＴ細胞の機能を調節する。
【０１４２】
本発明の医薬組成物は、式Ｉ〜ＸＸで示される化合物の代わりに、又はそれに加えて、式Ｉ〜ＸＸで示される化合物の薬学的に許容され得る塩又はそのような化合物若しくは塩のプロドラッグ若しくは薬学的に活性な代謝物、及びそのための１つ以上の薬学的に許容され得る担体を含む。
【０１４３】
本発明は、それを必要とする哺乳動物において１１β−ＨＳＤ１介在性障害を処置又は軽減するための治療方法であって、それを必要とする対象に式Ｉ〜ＸＸで示される化合物、又はその鏡像異性体、ジアステレオマー、若しくはその塩又はその組成物の有効量を投与することを含む方法を含む。
【０１４４】
本発明の化合物は、コルチゾールのレベルの減少が病状の処置に有効である障害又は疾患の軽減又は処置のために有用である。従って、本発明の化合物を、糖尿病、肥満、メタボリックシンドロームの症状、耐糖能障害、高血糖症、高血圧、高脂血症、インスリン抵抗性、心血管疾患、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、脂肪異栄養症、骨粗鬆症、緑内障、クッシング症候群、アジソン病、グルココルチコイド療法に関連する内臓脂肪型肥満、うつ、不安、アルツハイマー病、認知症、認知低下（加齢関連認知低下を含む）、多嚢胞性卵巣症候群、不妊症、及び性腺機能亢進の処置又は予防において使用することができる。さらに、化合物は、免疫系のＢ及びＴ細胞の機能を調節し、それゆえ、結核、らい及び乾癬などの疾患を処置するために使用され得る。それらを、特に糖尿病患者における、創傷治癒を促進するために使用することもできる。
【０１４５】
１１β−ＨＳＤ１活性に関連するさらなる疾患又は障害には、脂質障害、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、血管再狭窄、膵炎、腹部肥満、神経変性疾患、網膜症、腎症、ニューロパシー、糖尿病、冠動脈心疾患、脳卒中、末梢血管疾患、クッシング症候群、高インスリン血症、ウイルス疾患、及びシンドロームＸからなる群より選択されるものが含まれる。
【０１４６】
用語「哺乳動物」は、好ましくはヒトであるが、獣医学的処置を必要とする動物、例えば伴侶動物（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）でもあり得る。
【０１４７】
開示された１１β−ＨＳＤ１阻害剤を、単独で、又は糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、高血圧、肥満、ガン若しくは緑内障の処置のための１つ以上のさらなる薬剤との併用療法において使用することができる。糖尿病の処置のための薬剤には、ヒューマリン（登録商標）（Eli Lilly）、ランタス（登録商標）（Sanofi Aventis）、ノボリン（Novo Nordisk）、及びエクスベラ（登録商標）（Pfizer）などのインスリン；Avandia（登録商標）（マレイン酸ロシグリタゾン、GSK）及びアクトス（登録商標）（塩酸ピオグリタゾン、Takeda／Eli Lilly）などのＰＰＡＲγアゴニスト；アマリール（登録商標）（グリメピリド、Sanofi Aventis）、Diabeta（登録商標）（グリブリド、Sanofi Aventis）、Micronase（登録商標）／グリナーゼ（登録商標）（グリブリド、Pfizer）、及びGlucotrol（登録商標）／Glucotrol XL（登録商標）（グリピジド、Pfizer）などのスルホニル尿素；Prandin（登録商標）／NovoNorm（登録商標）（レパグリニド、Novo Nordisk）、Starlix（登録商標）（ナテグリニド、Novartis）、及びグルファスト（登録商標）（ミチグリニド、Takeda）などのメグリチニド；Glucophase（登録商標）／Glucophase XR（登録商標）（メトホルミンＨＣｌ、Bristol Myers Squibb）及びGlumetza（メトホルミンＨＣｌ、Depomed）などのビグアナイド；チアゾリジンジオン；アミリンアナログ；ＧＬＰ−１アナログ；Januvia（登録商標）（シタグリプチン、Merck）などのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；ＰＴＢ−１Ｂ阻害剤；プロテインキナーゼ阻害剤（ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ阻害剤を含む）；グルカゴンアンタゴニスト；グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３β阻害剤；グルコース６−ホスファターゼ阻害剤；グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤；ナトリウム・グルコース共輸送体阻害剤、並びにPrecose（登録商標）／グルコバイ（登録商標）／Prandase（登録商標）／Glucor（登録商標）（アカルボース、Bayer）及びGlyset（登録商標）（ミグリトール、Pfizer）などのα−グルコシダーゼ阻害剤が含まれる。脂質異常症及び心血管疾患の処置のための薬剤には、スタチン、フィブラート及びエゼチミブが含まれる。高血圧の処置のための薬剤には、α−ブロッカー、β−ブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー、利尿薬、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、ＡＣＥ及び神経エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）二重阻害剤、アンジオテンシンレセプターブロッカー（ＡＲＢ）、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アルドステロンレセプターアンタゴニスト、又はエンドセリンレセプターアンタゴニストが含まれる。肥満の処置のための薬剤には、オルリスタット、フェンテルミン、シブトラミン及びリモナバンが含まれる。
【０１４８】
本発明の１つの実施形態は、構造式Ｉ〜ＸＸのいずれかで示される１１β−ＨＳＤ１阻害化合物又はその組成物を、１つ以上の他の１１β−ＨＳＤ１阻害剤（そのような阻害剤もまた構造式Ｉのいずれかで示される化合物であろうと、異なるクラス／属の化合物であろうと）との、又はアバンダメット（登録商標）（メトホルミンＨＣｌ及びマレイン酸ロシグリタゾン、GSK）；アバンダリル（登録商標）（グリメピリド及びマレイン酸ロシグリタゾン、GSK）；メタグリップ（登録商標）（グリピジド及びメトホルミンＨＣｌ、Bristol Myers Squibb）；Janumet（登録商標）（シタグリプチン及びメトホルミン、Merck）及びグルコバンス（登録商標）（グリブリド及びメトホルミンＨＣｌ、Bristol Myers Squibb）などの組み合わせ品との併用療法で投与することを含む。
【０１４９】
以下の略語は、示された意味を有する：
【０１５０】
【表１】
0005451646.tif 000018
0005451646.tif 000019
0005451646.tif 000020
【０１５１】
合成方法の一般的記載
式Ｉ又はＩＩで示される化合物を、いくつかの方法により調製することができる。以下の考察において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｋ、Ｌ、Ｍ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｍ、ｎ及びｐは、別段示さない限り上に示した意味を有する。下記の式Ｉ又はＩＩの合成中間体及び最終生成物が、所望の反応を妨害し得る潜在的に反応性の官能基、例えば  アミノ、ヒドロキシル、チオール及びカルボン酸基を含む場合、保護された形態の中間体を用いることが有利であり得る。保護基の選択、導入及びその後の除去のための方法は、当業者に周知である（T. W. Greene and P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, Inc., New York 1999）。そのような保護基の操作は、以下の考察において仮定されており、そして明示的には記載されない。一般に、反応スキーム中の試薬は等モル量で使用される；しかし、特定の場合に、反応を完了に進めるために１つの試薬の過剰量を使用することが所望され得る。これは、特に過剰の試薬を蒸発又は抽出により容易に除去することができる場合にそうである。反応混合物中のＨＣｌを中和するために用いられる塩基は、一般にわずかに〜実質的に過剰で使用される（１．０５〜５当量）。
【０１５２】
第１の方法において、式ＸＸＩで示される化合物を、式ＸＸＩＩ［式中、Ｒａはクロリド、１−イミダゾリル、メタンスルホニルオキシ又は１−スクシンイミジルオキシなどの脱離基である］で示されるケイ皮酸誘導体の、式ＸＸＩＩＩで示されるスピロ環アミンとの反応により調製することができる。あるいは、式ＸＸＩＩ［式中、ＲａはＯＨである］で示されるケイ皮酸を、ＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ、ＨＢＴＵ又はＢＯＰの存在下でのＥＤＣＩなどのペプチドカップリング試薬の使用によりインサイチュで活性化し得る。
【０１５３】
【化１４】
0005451646.tif 000021
【０１５４】
式ＸＸＩＩで示される多数のケイ皮酸を購入することができる。式ＸＸＩＩ［式中、ＲａはＯＨである］で示されるケイ皮酸を、クネベナーゲル条件下での式ＸＸＩＶで示されるベンズアルデヒド及びマロン酸（式ＸＸＶ）の反応により調製することができる。
【０１５５】
【化１５】
0005451646.tif 000022
【０１５６】
式ＸＸＩＩ［式中、Ｒａは低級アルコキシである］で示されるケイ皮酸エステルを、Heck反応条件下、パラジウム触媒の存在下での、式ＸＸＶＩ［式中、それぞれＸ＝Ｂｒ又はＩである］で示されるブロモベンゼン又はヨードベンゼンの、式ＸＸＶＩＩ［式中、Ｒａは低級アルコキシである］で示されるアクリル酸エステルとの反応により、調製することができる。
【０１５７】
【化１６】
0005451646.tif 000023
【０１５８】
式ＸＸＩＩＩで示される多数のスピロ環アミンを、以前に記載した経路により調製することができるか、又は購入することができる。
【０１５９】
以下の置換（±）−２−（２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸を、そのＮ−Ｂｏｃ又はエチルエステル誘導体としてWuXi Pharmatech （Shanghai, China）から購入した：
【０１６０】
【化１７】
0005451646.tif 000024
【０１６１】
tert−ブチル７−ブロモ−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートの２つの鏡像異性体もまた、WuXi Pharmatech（Shanghai, China）から得た。
【０１６２】
（±）−２−（２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸を、米国特許第５，５７８，５９３号（本明細書に参照により組み入れる）の実施例９８（工程Ａ及びＢ）に開示されるように、２−（１’−（tert−ブトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸の脱保護により調製することができる。それ及び以下の置換アナログを、WuXi Pharmatech（Shanghai, China）から購入することもできる。
【０１６３】
【化１８】
0005451646.tif 000025
【０１６４】
tert−ブチル７−ブロモ−３−オキソ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートを、WuXi Pharmatech（Shanghai, China）から購入した：
【０１６５】
【化１９】
0005451646.tif 000026
【０１６６】
tert−ブチル１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−カルボキシラートを、WuXi Pharmatech（Shanghai, China）から購入した：
【０１６７】
【化２０】
0005451646.tif 000027
【０１６８】
６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］を、米国特許第７，１０９，２０７号（第２５欄第５行）（本明細書に参照により組み入れる）中の手順Ａに開示されるように調製した。
【０１６９】
【化２１】
0005451646.tif 000028
【０１７０】
１’−（tert−ブトキシカルボニル）−１，２−ジヒドロスピロ［インドール−３，４’−ピペリジン］−５−カルボン酸を、WuXi Pharmatech（Shanghai, China）から購入した。
【０１７１】
【化２２】
0005451646.tif 000029
【０１７２】
１’−tert−ブチル ５−メチル２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’，５−ジカルボキシラートを、WuXi Pharmatech（Shanghai, China）から購入した。
【０１７３】
【化２３】
0005451646.tif 000030
【０１７４】
tert−ブチル５−フルオロ−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートを、米国特許第７，２７９，４８６号（実施例６工程１）（本明細書に参照により組み入れる）に開示されるように調製した。
【０１７５】
【化２４】
0005451646.tif 000031
【０１７６】
tert−ブチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキシラート（式ＸＸＩＩ、式中、Ｋ、Ｌ、Ｙ＝Ｃであり；Ｘ＝Ｎであり；Ｒ１、Ｋ、Ｌ及びＲ２は縮合ベンゼン環を形成し；ｎ＝０であり；ｓ＝１であり；ｔ＝２であり；Ｒ４＝ＣＯ２ｔ−Ｂｕであり；Ｒ５＝Ｈであり；Ｒ３は非存在であり；ＬからＸ及びＸからＹは単結合である）：
【０１７７】
【化２５】
0005451646.tif 000032
【０１７８】
を、米国特許第７，０４５，５２７号（本明細書に参照により組み入れる）の実施例２１に開示されるようにベンジルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートから調製することができる。
【０１７９】
以下の置換tert−ブチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−１−カルボキシラートを、WuXi Pharmatech（Shanghai, China）から購入することができる：
【０１８０】
【化２６】
0005451646.tif 000033
【０１８１】
２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］を、Chambers, M. S., et al., J. Med. Chem. 1992, 35, 2033-2039、スキームＩＩにより開示される手順を使用してインデンから調製することができ、そしてWuXi Pharmatech（Shanghai, China）から購入することができる。
【０１８２】
【化２７】
0005451646.tif 000034
【０１８３】
（±）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボン酸を、米国特許第５，９６５，５６５号（本明細書に参照により組み入れる）の実施例１（工程Ａ〜Ｄ）に開示されるように、tert−ブチル３−オキソ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラートから調製することができる１’−（tert−ブトキシカルボニル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−カルボン酸の脱保護により調製することができる。この化合物を、WuXi Pharmatech（Shanghai, China）から購入した。
【０１８４】
【化２８】
0005451646.tif 000035
【０１８５】
３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］を、Cheng, C. Y., et al., Tetrahedron 1996, 52, 10935に記載されるように調製することができる。３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］を、J & W PharmLab LLC（Morrisville, PA, USA）から購入することもできる。
【０１８６】
【化２９】
0005451646.tif 000036
【０１８７】
２Ｈ−スピロ［ベンゾフラン−３，４’−ピペリジン］を、Parham, W. E., et al., J. Org. Chem. 1976, 41, 2628に記載されるように調製することができる。
【０１８８】
【化３０】
0005451646.tif 000037
【０１８９】
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［ナフタレン−１，４’−ピペリジン］を、WuXi Pharmatech（Shanghai, China）から購入することができる：
【０１９０】
【化３１】
0005451646.tif 000038
【０１９１】
スピロ［ベンゾ［ｄ］［１，３］オキサジン−４，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−オンを、Clark, R. D. et al J. Med. Chem. 1983, 26, 657（本明細書に参照により組み入れる）に記載されるように調製することができる。
【０１９２】
【化３２】
0005451646.tif 000039
【０１９３】
１’Η−スピロ［ピペリジン−４，４’−キナゾリン］−２’（３’Η）−オンを、米国特許出願公開第２００５／２１５５７６号、１９及び２０頁（本明細書に参照により組み入れる）に記載されるように調製することができる。
【０１９４】
【化３３】
0005451646.tif 000040
【０１９５】
スピロ［ピペリジン−４，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Η）−オンを、国際公開第２００６／０４１８３０号、５３〜５５頁（本明細書に参照により組み入れる）に記載されるように調製することができる。
【０１９６】
【化３４】
0005451646.tif 000041
【０１９７】
第２の方法において、式Ｉで示される化合物を、式Ｉで示される別の化合物から調製することができる。例えば：
（１）式Ｉ［式中、Ｒ２は臭素又はヨウ素である］で示される化合物を、パラジウム触媒の存在下でのＣｕ（Ｉ）ＣＮ又はＺｎ（ＣＮ）２との反応により、式Ｉ［式中、Ｒ２はシアノである］で示される化合物に変換することができる。
【０１９８】
（２）式Ｉ［式中、Ｒ２は臭素又はヨウ素である］で示される化合物を、パラジウム触媒の存在下での一酸化炭素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアルコールとの反応により、式Ｉ［式中、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルである］で示される化合物に変換することができる。
【０１９９】
（３）式Ｉ［式中、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルである］で示される化合物を、式Ｉ［式中、Ｒ２はＣＯ２Ｈである］で示される化合物を与えるためのアルカリ金属水酸化物との反応、及びそれに続くＨＯＢｔの存在下でのＥＤＣを使用するアンモニアとのカップリングにより、式Ｉ［式中、Ｒ２はＣＯＮＨ２である］で示される化合物に変換することができる。
【０２００】
（４）式Ｉ［式中、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルである］で示される化合物を、ＬｉＢＨ４などの還元剤での処理により、式Ｉ［式中、Ｒ２はＣＨ２ＯＨである］で示される化合物に変換することができる。
【０２０１】
（５）式Ｉ［式中、Ｒ２は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルである］で示される化合物を、少なくとも２当量のメチルマグネシウムハライド又はメチルリチウムとの反応により、式Ｉ［式中、Ｒ２はＣ（Ｍｅ２）ＯＨである］で示される化合物に変換することができる。
【０２０２】
（６）式Ｉ［式中、ＫはＣ＝Ｏであり、ＬはＮＨであり、そしてＭは単結合である］で示される化合物を、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの溶媒中でのＮａＨ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルハライドなどの塩基での処理により、式Ｉ［式中、ＫはＣ＝Ｏであり、ＬはＮＲ４であり、Ｍは単結合であり、そしてＲ４は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである］で示される化合物に変換することができる。
【０２０３】
（７）式Ｉ［式中、Ｒ４ａはＣＨ２ＣＯ２Ｈである］で示される化合物を、それぞれメチルアミン又はジメチルアミン、及びＥＤＣ、ＤＩＣ又はＨＡＴＵなどのペプチドカップリング試薬との反応により、式Ｉ［式中、Ｒ４ａはＣＨ２ＣＯＮＨＭｅ又はＣＨ２ＣＯＮＭｅ２である］で示される化合物に変換することができる。
【０２０４】
（８）式Ｉ［式中、Ｒ４ａはＣＯ２Ｈ又はＣＨ２ＣＯ２Ｈである］で示される化合物を、ＴＨＦ中のボランを用いる還元により、式Ｉ［式中、Ｒ４ａはＣＨ２ＯＨ又はＣＨ２ＣＨ２ＯＨである］で示される化合物に還元することができる。
【０２０５】
（９）式Ｉ［式中、Ｒ４ａはＣＯ２Ｍｅ又はＣＨ２ＣＯ２Ｍｅである］で示される化合物を、少なくとも２当量のメチルマグネシウムハライド又はメチルリチウムとの反応により、式Ｉ［式中、Ｒ４ａはＣＭｅ２ＯＨ又はＣＨ２ＣＭｅ２ＯＨである］で示される化合物に変換することができる。
【０２０６】
（１０）式Ｉ［式中、Ｒ４ａはＯＨである］で示される化合物を、チオニルクロリドとの反応により、式Ｉ［式中、Ｒ４ａはクロリドである］で示される化合物に変換することができ、続いてＮ−メチルピペラジン又はモルホリンなどの環状アミンでの処理により式Ｉ［式中、Ｒ４ａは１−メチル−４−ピペラジノ又は４−モルホリノである］で示される化合物を得ることができる。
【０２０７】
（１１）式Ｉ［式中、Ｒ４ａはＮＨ２である］で示される化合物を、エッシュワイラー−クラーク条件下でのホルムアルデヒド及びギ酸での処理により、式Ｉ［式中、Ｒ４ａはＮＭｅ２である］で示される化合物に変換することができる。
【０２０８】
（１２）式Ｉ［式中、Ｒ４ａはＯＨである］で示される化合物を、カルボニルジイミダゾール及びそれに続くモルホリンとの反応により、式Ｉ［式中、Ｒ４ａは
【０２０９】
【化３５】
0005451646.tif 000042
【０２１０】
である］で示される化合物に変換することができる。
【０２１１】
（１３）式Ｉ［式中、ＫはＣＨ２であり、ＬはＣＯであり、そしてＭは単結合である］で示される化合物を、メチルマグネシウムハライド又はメチルリチウムとの反応により、式Ｉ［式中、ＫはＣＨ２であり、ＬはＣＲ４ａＲ４ｂであり、Ｍは単結合であり、Ｒ４ａはＯＨであり、そしてＲ４ｂはＭｅである］で示される化合物に変換することができる。
【０２１２】
（１４）式Ｉ［式中、Ｒ４ａはＣＯ２Ｈ又はＣＨ２ＣＯ２Ｈである］で示される化合物を、メタンスルホンアミド及びＥＤＣでの処理により、式Ｉ［式中、Ｒ４ａはＣ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｍｅ又はＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｍｅである］で示される化合物に変換することができる。
【０２１３】
（１５）式Ｉ［式中、Ｒ４ａはＣＨ２ＣＯ２Ｈである］で示される化合物を、ジフェニルホスホリルアジド及びそれに続く水での処理により、式Ｉ［式中、Ｒ４ａはＣＨ２ＮＨ２である］で示される化合物に変換することができる。
【０２１４】
（１６）式Ｉ［式中、Ｒ４ａはＣＨ２ＮＨ２である］で示される化合物を、エッシュワイラー−クラーク条件でのホルムアルデヒド及びギ酸での処理により、式Ｉ［式中、Ｒ４ａはＣＨ２ＮＭｅ２である］で示される化合物に変換することができる。
【０２１５】
（１７）式Ｉ［式中、Ｒ４ａはＯＨである］で示される化合物を、カルボニルジイミダゾール及びそれに続くジメチルアミンとの反応により、式Ｉ［式中、Ｒ４ａはＯＣ（＝Ｏ）ＮＭｅ２である］で示される化合物に変換することができる。
【０２１６】
（１８）式Ｉ［式中、Ｒ４ａはＯＨである］で示される化合物を、カルボニルジイミダゾール及びそれに続くメタンスルホンアミドとの反応により、式Ｉ［式中、Ｒ４ａはＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｍｅである］で示される化合物に変換することができる。
【０２１７】
（１９）式Ｉ［式中、Ｒ４ａはＣＨ２ＮＨ２である］で示される化合物を、（ｉ）ジ−tert−ブチルジカルボナート、（ｉｉ）  ＮａＨ、ＭｅＩ及び（ｉｉｉ）ＴＦＡ、ＣＨ２Ｃｌ２との連続反応により、式Ｉ［式中、Ｒ４ａはＣＨ２ＮＨＭｅである］で示される化合物に変換することができる。
【０２１８】
（２０）式Ｉ［式中、Ｒ４ａはＯＨである］で示される化合物を、ＮａＨ及び４−（２−クロロエチル）モルホリンとの反応により、式Ｉ［式中、Ｒ４ａは
【０２１９】
【化３６】
0005451646.tif 000043
である］で示される化合物に変換することができる。
【０２２０】
（２１）式Ｉ［式中、Ｒ４ａはＣＨ２ＣＯ２Ｈである］で示される化合物を、（ｉ）ＥＤＣ又はＨＡＴＵ及び４−（２−クロロエチル）モルホリンの存在下でのtert−ブチルピペラジン−１−カルボキシラート並びに（ｉｉ）ＣＨ２Ｃｌ２中のＴＦＡとの連続反応により、式Ｉ［式中、Ｒ４ａは
【０２２１】
【化３７】
0005451646.tif 000044
である］で示される化合物に変換することができる。
【０２２２】
（２２）式Ｉ［式中、Ｒ４ａはＯＨである］で示される化合物を、ＮａＨ及び１−（２−クロロエチル）−４−メチルピペラジンとの反応により、式Ｉ［式中、Ｒ４ａは
【０２２３】
【化３８】
0005451646.tif 000045
である］で示される化合物に変換することができる。
【０２２４】
（２３）式Ｉ［式中、ＫはＣＨ２であり、ＬはＣＯであり、そしてＭは単結合である］で示される化合物を、式Ｉ［式中、ＫはＣＨ２であり、ＬはＣ＝ＮＯＨであり、そしてＭは単結合である］で示される化合物を与えるためのヒドロキシルアミンでの処理、及びそれに続くベックマン転位条件下での強酸での処理により、式Ｉ［式中、ＫはＣＨ２であり、ＬはＣＯであり、そしてＭはＮＨである］で示される化合物に変換することができる。
【０２２５】
（２４）式Ｉ［式中、ＸはＣＲ５であり、そしてＲ５はＢｒ又はＩである］で示される化合物を、パラジウム触媒の存在下での一酸化炭素及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアルコールとの反応により、式Ｉ［式中、ＸはＣＲ５であり、そしてＲ５は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルである］で示される化合物に変換することができる。
【０２２６】
（２５）式Ｉ［式中、ＸはＣＲ５であり、そしてＲ５は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル−Ｃである］で示される化合物を、式Ｉ［式中、ＸはＣＲ５であり、そしてＲ５はＣＯ２Ｈである］で示される化合物を与えるためのアルカリ金属水酸化物との反応、及びそれに続くＨＯＢｔの存在下でのＥＤＣを使用するアンモニアとのカップリングにより、式Ｉ［式中、ＸはＣＲ５であり、そしてＲ５はＣＯＮＨ２である］で示される化合物に変換することができる。
【０２２７】
（２６）式Ｉ［式中、ＸはＣＲ５であり、そしてＲ５は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルである］で示される化合物を、ＬｉＢＨ４などの還元剤での処理により、式Ｉ［式中、ＸはＣＲ５であり、そしてＲ５はＣＨ２ＯＨである］で示される化合物に変換することができる。
【０２２８】
（２７）式Ｉ［式中、ＸはＣＲ５であり、そしてＲ５は（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルである］で示される化合物を、少なくとも２当量のメチルマグネシウムハライド又はメチルリチウムとの反応により、式Ｉ［式中、ＸはＣＲ５であり、そしてＲ５はＣ（Ｍｅ２）ＯＨである］で示される化合物に変換することができる。
【０２２９】
ＬＣ−ＭＳ方法
方法１［ＬＣ−ＭＳ（３分）］
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲｏｄ、ＲＰ−１８ｅ、５０×４．６mm；移動相：Ａ：０．０１％ ＴＦＡ／水、Ｂ：０．０１％ ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ；流速：１mL/分；勾配：
【０２３０】
【表２】
0005451646.tif 000046
【０２３１】
方法２（１０−８０）
【０２３２】
【表３】
0005451646.tif 000047
【０２３３】
方法３（３０−９０）
【０２３４】
【表４】
0005451646.tif 000048
【０２３５】
中間体の調製
調製１
７−ブロモスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
【０２３６】
【化３９】
0005451646.tif 000049
【０２３７】
工程１
tert−ブチル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（１９ｇ、０．０．０９６mol）、４−メトキシベンジルアミン（１３ｇ、０．０９６mol）及びトルエンの混合物を１００℃で３時間撹拌し、次に濃縮して、残留物を得た。トルエン（３００mL）、３−ブロモ−２−ヨード−ベンゾイルクロリド（２５ｇ、０．０７７mol）及びＥｔ３Ｎ（２４．５ｇ、０．２３mol）を残留物に加え、そして混合物を８０℃で一晩撹拌した。混合物を冷却し、水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、そして濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル４−（３−ブロモ−２−ヨード−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンズアミド）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（３０ｇ、６３％）を得た。
【０２３８】
【表５】
0005451646.tif 000050
【０２３９】
工程２
ＣＨ３ＣＮ（５００mL）中のtert−ブチル４−（３−ブロモ−２−ヨード−Ｎ−（４−メトキシベンジル）ベンズアミド）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（３０ｇ、０．０４８mol）の溶液を、窒素下で０．５時間撹拌した。Ｋ２ＣＯ３（１３ｇ、０．０９６mol）、ＰＰｈ３（６ｇ、２０％）、テトラブチルアンモニウムクロリド（１５ｇ、０．０４８mol）及びＰｄ（ＯＡｃ）２（３ｇ、０．００４８mol）を加えた。得られた混合物を１２時間加熱還流した。混合物を水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、そして濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル７−ブロモ−２−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソインドリン−１，４’−ピリジン］−１’−カルボキシラート（１２ｇ、５０％）を得た。
【０２４０】
【表６】
0005451646.tif 000051
【０２４１】
工程３
ＴＦＡ（５０mL）及びＣＦ３ＳＯ３Ｈ（５mL）中のtert−ブチル７−ブロモ−２−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソインドリン−１，４’−ピリジン］−１’−カルボキシラート（５ｇ、０．０１mol）の溶液を撹拌し、そして８時間加熱した。混合物を濃縮して、残留物を得、それをＮａＯＨ水溶液で洗浄し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、そして濃縮して、７−ブロモ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソインドリン−１，４’−ピリジン］−３−オン（２．０ｇ、７２％）を得た。
【０２４２】
工程４
ＣＨ３ＣＯＯＨ中の７−ブロモ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソインドリン−１，４’−ピリジン］−３−オン（２ｇ、０．００７２mol）の溶液を、ＰｔＯ２の存在下で１．５時間水素化した。触媒を濾過により除去し、そして濾液を濃縮して、粗生成物を得、それを飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した。溶媒を除去して、７−ブロモスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（２ｇ、１００％）を得た。
【０２４３】
２−メチルスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−３−オンを、上記のものと類似の手順に従って、工程１においてメチルアミン及び２−ヨードベンゾイルクロリドを使用し、そして工程３を省略して調製した。
７−クロロ−２−メチルスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−３−オンを、上記のものと類似の手順に従って、工程１においてメチルアミン及び３−クロロ−２−ヨードベンゾイルクロリドを使用し、そして工程３を省略して調製した。
７−クロロスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−３−オンを、上記のものと類似の手順に従って、工程１において３−クロロ−２−ヨードベンゾイルクロリドを使用して調製した。
【０２４４】
調製２
３，５−ジクロロ−２−ヨードベンゾイルクロリド
【０２４５】
【化４０】
0005451646.tif 000052
【０２４６】
工程１
濃Ｈ２ＳＯ４ １２５mL中の３，５−ジクロロ−安息香酸（２５ｇ、０．１３mol）の溶液に、ＨＮＯ３（６８％）を０℃で滴下した。混合物を０℃で撹拌し、そして一晩室温に温めた。混合物を氷水に注いだ。次に、懸濁液を濾過し、固体を冷水で洗浄し、そして乾燥させて、粗生成物（３０ｇ、９８％）を得た。1H NMR (d6-DMSO): 8.01 (s, 1H), 8.28 (s, 1H)。
【０２４７】
工程２
Ｈ２を、ＭｅＯＨ（４００mL）中の３，５−ジクロロ−２−ニトロ安息香酸（２０ｇ、０．０８５mol）、Ｒｅ−Ｎｉ（２．０ｇ）の溶液に送った。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、そして濃縮して、粗生成物（１７ｇ、９８％）を得た。1H NMR (d6-DMSO): 7.27 (s, 2H), 7.66 (m, 2H)。
【０２４８】
工程３
水１５０mL中の２−アミノ−３，５−ジクロロ−安息香酸（１７ｇ、０．０８３mol）、ＮａＮＯ２（６．２９ｇ、０．０９mol）及びＮａＯＨ（５M、１７mL）の溶液を、水１２０mL中のＨＣｌ（３６％、３１mL）の撹拌及び冷却した溶液（０〜５℃）にゆっくり加えた。形成された溶液をその温度で３０分間撹拌し、次に水４０mL中のＫＩ（２１ｇ、０．１２５mol）及びＨ２ＳＯ４（９８％、７mL）の溶液に加えた。混合物を５０℃に３０分間ゆっくり加熱し、次にそれを１００℃に上昇させて、ヨウ素を除去した。２時間後、混合物を冷却し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（１．２ｇ、０．００６mol）で処理し、そして一晩放置した。混合物を濾過し、そして固体を冷却した水で洗浄し、乾燥させて、粗生成物（２１．５ｇ、８２％）を得た。1H NMR (d6-DMSO): 7.53 (s, 1H), 7.82 (m, 1H)。
【０２４９】
工程４
３，５−ジクロロ−２−ヨード−安息香酸（９．０ｇ、２８mmol）及びＳＯＣｌ２（１００mL）の混合物を、一晩加熱還流した。溶媒を除去して、粗３，５−ジクロロ−２−ヨードベンゾイルクロリド（９．４ｇ、９８％）を得た。1H NMR (CDCl3): 7.64 (m, 2H)。
【０２５０】
調製３
５，７−ジクロロスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
【０２５１】
【化４１】
0005451646.tif 000053
【０２５２】
工程１
５００mLフラスコに、４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（７．０ｇ、３５mmol）、４−メトキシ−ベンジルアミン（４．８ｇ、３５mmol）及びトルエン１２０mLを入れた。混合物を１２時間加熱還流した。黄橙色の溶液を周囲温度に放冷し、次に蒸発させた。残留物を、更に精製することなしに次の工程において直接使用した。それをトルエン１５０mLに溶解した。次に、３，５−ジクロロ−２−ヨードベンゾイルクロリド（９．４ｇ、２８mmol）及びＥｔ３Ｎ（４．５ｇ、４４mmol）を加えた。混合物を一晩加熱還流した。混合物を０．５N ＨＣｌ水溶液で酸性化し、そして層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮して、粗生成物を得た。それをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１５：１）により精製して、所望の生成物（９．０ｇ、４２％）を得た。
【０２５３】
工程２
４−［（３，５−ジクロロ−２−ヨード−ベンゾイル）−（４−メトキシ−ベンジル）−アミノ］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（９．０ｇ、１５mmol）を、冷却器を取り付けた三つ口フラスコ中でアセトニトリル１００mLに溶解し、そして混合物をＮ２で１時間散布した。フラスコを迅速に開け、そしてＰｄ（ＯＡｃ）２（３３６mg、１．５mmol）、ＰＰｈ３（７８６mg、３．０mmol）、Ｋ２ＣＯ３（４．１４ｇ、３０mmol）及びｎＢｕ４ＮＢｒ（４．８２ｇ、１５mmol）を加えた。混合物を一晩加熱還流した。この後、ヨウ化物を消費させ、混合物を室温に冷却し、そして蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏに取り、そして層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮して、粗生成物を得た。それをカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）により精製して、tert−ブチル５，７−ジクロロ−２−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソインドリン−１，４’−ピリジン］−１’−カルボキシラート（３．５ｇ、４８％）を得た。
【０２５４】
【表７】
0005451646.tif 000054
【０２５５】
工程３
ＴＦＡ（３６mL）及びＣＦ３ＳＯ３Ｈ（４mL）中のtert−ブチル５，７−ジクロロ−２−（４−メトキシベンジル）−３−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソインドリン−１，４’−ピリジン］−１’−カルボキシラート（３．５ｇ、７．２mmol）を、６０℃に５時間加熱した。溶媒を除去し、そして飽和ＮａＨＣＯ３水溶液をｐＨ＝７になるまで加えた。次に、ＥｔＯＡｃを加え、有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮して、粗生成物を得た。それを分取ＨＰＬＣにより精製して、５，７−ジクロロ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソインドリン−１，４’−ピリジン］−３−オン（０．２ｇ、１０％）を得た。
【０２５６】
【表８】
0005451646.tif 000055
【０２５７】
工程４
Ｈ２を、酢酸（１０mL）中の５，７−ジクロロ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イソインドリン−１，４’−ピリジン］−３−オン（４００mg、１．５mmol）、ＰｔＯ２（４０mg）の溶液に送った。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、そしてＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、そして濃縮して、５，７−ジクロロスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（３００mg、７３％）を得た。
【０２５８】
【表９】
0005451646.tif 000056
【０２５９】
調製４
２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−オン
【０２６０】
【化４２】
0005451646.tif 000057
【０２６１】
工程１
１−ベンジル−４−ピペリドン（８．５ｇ、４５mmol）、フェニルアセトアミド（６．１ｇ、４５mmol）及びポリリン酸（約１００ｇ）の混合物を、１００℃で２日間加熱した。水（１００mL）を加え、そして混合物を室温に放冷した。混合物を希釈し、そしてＮａＯＨペレット及び水（９００mL）を加えることにより強塩基性にした。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、そして濃縮して、赤色の固体（１４．１６ｇ）が残った。ｉ−ＰｒＯＨ（４０mL）からの３回の再結晶化により、１’−ベンジル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−オン（２．７９ｇ、２０％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝０．９２分、ｍ／ｚ＝３０７。
【０２６２】
工程２
４：１ ＥｔＯＡｃ／ＨＯＡｃ（１００mL）中の１’−ベンジル−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−オン（２．７９ｇ、９．１mmol）の溶液を、１０％パラジウム担持炭に加えた。混合物を、５０psiのＨ２下、室温で３時間振とうした。混合物をセライトを通して濾過し、そして濾液を濃縮して、白色の固体（２．６０ｇ）を得た。この物質をＭｅＯＨ（８０mL）及びＣＨ２Ｃｌ２（８０mL）に溶解した。Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ Ａ２６ ＯＨ−（１２ｇ）を加えた。混合物を０．５時間撹拌し、そして濾過した。濾液を濃縮して、２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−オン（１．５９ｇ、８０％）を白色の固体として得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝０．５８分、ｍ／ｚ＝２１７。
【０２６３】
調製５
１，１−ジメチル−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オン
【０２６４】
【化４３】
0005451646.tif 000058
【０２６５】
ポリリン酸（１０ｇ）を１４０℃に加熱し、そして４−シアノ−４−フェニルピペリジン（１．００ｇ、５．４mmol）を加えた。混合物を、還流冷却器下で２分間撹拌し、そして冷却器を通してアセトン（２mL、２７mmol）を加えた。混合物を１４０℃で１時間撹拌し、そして砕氷に注いだ。氷が溶けた後、固体のＫ２ＣＯ３を加えることにより混合物を塩基性化した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２×１００mL）で抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、琥珀色の油状物（１．１９ｇ）を得た。この物質を５％ ＨＣｌ水溶液（５０mL）に溶解し、そしてエーテル（２×５０mL）で洗浄した。固体のＫ２ＣＯ３で水性ＨＣｌ層を塩基性化し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×５０mL）で抽出した。これらのＣＨ２Ｃｌ２抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、粗１，１−ジメチル−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オン（０．３２ｇ、２４％）を褐色の油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝０．４０分、ｍ／ｚ＝２４５。
【０２６６】
実施例１
（±）−（Ｅ）−エチル ２−（７−ブロモ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート
【０２６７】
【化４４】
0005451646.tif 000059
【０２６８】
ＣＨ２Ｃｌ２中の（±）−エチル ２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート ＴＦＡ塩（３１mg、０．０７mmol）の溶液を、ＭＰ−カルボナート樹脂（２．８９mmolｇ−１、２００mg、０．５８mmol）で処理した。混合物を０．５時間撹拌し、そして濾過した。濾液に、オルト−（トリフルオロメチル）ケイ皮酸（４２mg、０．１９mmol）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．０７mL、０．３９mmol）及び固体のＨＡＴＵ（３７mg、０．１０mmol）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。１０−ｍＬ Ｃｈｅｍ−Ｅｌｕｔカートリッジを、５％ ＨＣｌ水溶液（６mL）で湿らせ、そして５分間放置した。反応混合物をアプライし、そしてカートリッジをエーテル（２０mL）で溶離した。溶出液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６mL）で予め湿らせておいた第２の１０−ｍＬ Ｃｈｅｍ−Ｅｌｕｔカートリッジを通過させた。溶出液を蒸発させ、そして残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（±）−（Ｅ）−エチル ２−（７−ブロモ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート（１５mg、４２％）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝２．２３分、ｍ／ｚ＝５５０、５５２；
【０２６９】
【表１０】
0005451646.tif 000060
【０２７０】
実施例２
（±）−（Ｅ）−２−（７−ブロモ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸
【０２７１】
【化４５】
0005451646.tif 000061
【０２７２】
（±）−（Ｅ）−エチル ２−（７−ブロモ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート（１３mg、  mmol）を、ＴＨＦ（０．４mL）及びＭｅＯＨ（０．８mL）に溶解した。水（０．４mL）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１０mg）の溶液を加えた。混合物を室温で５日間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣに直接付して、（±）−（Ｅ）−２−（７−ブロモ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸（６mg、％）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．９２分、ｍ／ｚ＝５２２、５２４．
【０２７３】
実施例２  異性体１
（±）−（Ｅ）−２−（７−ブロモ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸  異性体１
【０２７４】
【化４６】
0005451646.tif 000062
【０２７５】
工程１
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中のtert−ブチル７−ブロモ−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート  異性体１（２００mg、０．４４mmol）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）中の２０％ ＴＦＡを０℃で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、エチル２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート  異性体１をそのトリフルオロ酢酸塩（１５６mg、１００％）として得、それを精製することなしに次の工程に使用した。
【０２７６】
工程２
無水ＣＨ２Ｃｌ２（６mL）中のエチル２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート  異性体１（１５６mg、０．４４mmol）の溶液に、（Ｅ）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリル酸（９６mg、０．４４mmol）、ＨＯＢｔ（１２０mg、０．８９）、ＥＤＣＩ（１７５mg、０．８９）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（２８６mg、２．２２mol）を０℃で加え、次にＮ２下で一晩撹拌した。次に、反応混合物を１N ＨＣｌ水溶液及び水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残留物を得、それをＴＬＣにより精製して、（Ｅ）−エチル ２−（７−ブロモ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート  異性体１（１７２mg、７１％）を得た。
【０２７７】
【表１１】
0005451646.tif 000063
【０２７８】
工程３
メタノール（５mL）中の（Ｅ）−エチル ２−（７−ブロモ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート  異性体１（１７２mg、０．３１mmol）の溶液に、２M ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ水溶液を室温で加え、そして混合物を８時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、メタノールを除去し、そしてＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、（Ｅ）−２−（７−ブロモ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸  異性体１（１０６mg、６５％）を得た。
【０２７９】
【表１２】
0005451646.tif 000064
【０２８０】
実施例２  異性体２
（Ｅ）−２−（７−ブロモ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸  異性体２
標記化合物を、実施例２  異性体１について記載するものと類似の手順に従って、工程１においてtert−ブチル７−ブロモ−３−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート  異性体２を使用して調製した。
【０２８１】
【表１３】
0005451646.tif 000065
【０２８２】
実施例３
（±）−（Ｅ）−２−（７−クロロ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸
【０２８３】
【化４７】
0005451646.tif 000066
【０２８４】
標記化合物を、実施例１に記載するものと類似の手順を用いて、メチル２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタートを使用し、続いて実施例２に記載するものと類似の手順を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．９分、ｍ／ｚ＝４７８、４８０；
【０２８５】
【表１４】
0005451646.tif 000067
【０２８６】
実施例４
（±）−（Ｅ）−２−（７−クロロ−１’−（３−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸
【０２８７】
【化４８】
0005451646.tif 000068
【０２８８】
標記化合物を、実施例１に記載するものと類似の手順を用いて、メチル２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタートび４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ケイ皮酸を使用し、続いて実施例２に記載するものと類似の手順を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．９５分、ｍ／ｚ＝４９６、４９８；
【０２８９】
【表１５】
0005451646.tif 000069
【０２９０】
実施例５
（±）−（Ｅ）−２−（７−クロロ−１’−（３−（５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸
【０２９１】
【化４９】
0005451646.tif 000070
【０２９２】
標記化合物を、実施例１に記載するものと類似の手順を用いて、メチル２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート及び５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ケイ皮酸を使用し、続いて実施例２に記載するものと類似の手順を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．９３分、ｍ／ｚ＝４９６、４９８；
【０２９３】
【表１６】
0005451646.tif 000071
【０２９４】
実施例６
（±）−（Ｅ）−２−（７−クロロ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセトアミド
【０２９５】
【化５０】
0005451646.tif 000072
【０２９６】
標記化合物を、実施例１に記載するものと類似の手順を用いて、メチル２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタートを使用し、続いて実施例２に記載するものと類似の手順を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．９分、ｍ／ｚ＝４７８；
【０２９７】
【表１７】
0005451646.tif 000073
【０２９８】
実施例７
（±）−（Ｅ）−２−（７−クロロ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）アセトアミド
【０２９９】
【化５１】
0005451646.tif 000074
【０３００】
バイアルに、（±）−（Ｅ）−２−（７−ブロモ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸（５mg、０．０１mmol）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．００７mL、０．０６６mmol）、ＨＯＢｔ（３mg、０．０２mmol）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．００６mL、０．０３２mmol）及びＣＨ２Ｃｌ２（１mL）を入れた。ＥＤＣ．ＨＣｌ（４mg、０．０２１mmol）を加えた。混合物を室温で１日間撹拌し、そして蒸発乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（±）−（Ｅ）−２−（７−クロロ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−（メチルアミノ）エチル）アセトアミド（１．０mg、１４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．５５分、ｍ／ｚ＝５４８、５５０。
【０３０１】
実施例８
（±）−（Ｅ）−２−（７−クロロ−１’−（３−（２−クロロフェニル）アクリロイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸
【０３０２】
【化５２】
0005451646.tif 000075
【０３０３】
標記化合物を、実施例１に記載するものと類似の手順を用いて、メチル２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート及び２，３−ジクロロケイ皮酸を使用し、続いて実施例２に記載するものと類似の手順を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．８８分、ｍ／ｚ＝４４４、４４６、４４８；
【０３０４】
【表１８】
0005451646.tif 000076
【０３０５】
実施例９
（±）−（Ｅ）−２−（７−クロロ−１’−（３−（２，３−ジクロロフェニル）アクリロイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸
【０３０６】
【化５３】
0005451646.tif 000077
【０３０７】
標記化合物を、実施例１に記載するものと類似の手順を用いて、メチル２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート及び２，３−ジクロロケイ皮酸を使用し、続いて実施例２に記載するものと類似の手順を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．９８分、ｍ／ｚ＝４８０；
【０３０８】
【表１９】
0005451646.tif 000078
【０３０９】
実施例１０
（±）−（Ｅ）−２−（６−メチル−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸
【０３１０】
【化５４】
0005451646.tif 000079
【０３１１】
標記化合物を、実施例１に記載するものと類似の手順を用いて、メチル２−（６−メチル−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタートを使用し、続いて実施例２に記載するものと類似の手順を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．９２分、ｍ／ｚ＝４５８；
【０３１２】
【表２０】
0005451646.tif 000080
【０３１３】
実施例１１
（±）−（Ｅ）−２−（６−フルオロ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸
【０３１４】
【化５５】
0005451646.tif 000081
【０３１５】
標記化合物を、実施例１に記載するものと類似の手順を用いて、メチル２−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタートを使用し、続いて実施例２に記載するものと類似の手順を用いて調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝  分、ｍ／ｚ＝  ；
【０３１６】
【表２１】
0005451646.tif 000082
【０３１７】
実施例１２
（±）−（Ｅ）−２−（５−メチル−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸
【０３１８】
【化５６】
0005451646.tif 000083
【０３１９】
標記化合物を、実施例１に記載するものと類似の手順を用いて、メチル２−（５−メチル−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタートを使用し、続いて実施例２に記載するものと類似の手順を用いて調製した。
【０３２０】
【表２２】
0005451646.tif 000084
【０３２１】
実施例１３
（±）−（Ｅ）−２−（７−ブロモ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセトアミド
【０３２２】
【化５７】
0005451646.tif 000085
【０３２３】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（４mL）中の（Ｅ）−２−（７−ブロモ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸  異性体１（１００mg、０．１９mmol）の溶液に、ＨＯＢｔ（５２mg、０．３８mmol）、ＥＤＣＩ（７６mg、０．３８mmol）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１２３mg、０．９５mmol）を氷水浴中で加えた。混合物をＮＨ３下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を１N ＨＣｌ水溶液で洗浄し、そして水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残留物を得、それを分取ＴＬＣにより精製して、（±）−（Ｅ）−２−（７−ブロモ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセトアミド  異性体１（５２mg、５３％）を得た。
【０３２４】
【表２３】
0005451646.tif 000086
【０３２５】
実施例１４
（±）−（Ｅ）−２−（６−フルオロ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセトアミド
【０３２６】
【化５８】
0005451646.tif 000087
【０３２７】
標記化合物を、実施例７に記載するものと類似の手順に従って、ジオキサン中の０．５M ＮＨ３、及び（±）−（Ｅ）−２−（６−フルオロ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸を使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．６７分、ｍ／ｚ＝４６１。
【０３２８】
実施例１５
（Ｅ）−７−ブロモ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オン
【０３２９】
【化５９】
0005451646.tif 000088
【０３３０】
標記化合物を、実施例１に記載するものと類似の手順に従って、７−ブロモスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オンを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．９２分、ｍ／ｚ＝４７８、４８０；
【０３３１】
【表２４】
0005451646.tif 000089
【０３３２】
実施例１６
（±）−（Ｅ）−１−（７−ブロモ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【０３３３】
【化６０】
0005451646.tif 000090
【０３３４】
ＭｅＯＨ（２mL）及びＴＨＦ（２mL）中の（Ｅ）−７−ブロモ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オン（２０mg、０．０４２mmol）の撹拌した溶液に、固体のＮａＢＨ４（１２mg）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を１０％クエン酸水溶液で希釈し、そしてエーテル（２×３０mL）で抽出した。合わせたエーテル抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（±）−（Ｅ）−１−（７−ブロモ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（１．８mg、９％）を固体として得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．８３分、ｍ／ｚ＝４８０、４８２；
【０３３５】
【表２５】
0005451646.tif 000091
【０３３６】
実施例１７
（Ｅ）−７−ブロモ−１’−（３−（２，６−ジクロロフェニル）アクリロイル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オン
【０３３７】
【化６１】
0005451646.tif 000092
【０３３８】
標記化合物を、実施例１５に記載するものと類似の手順に従って、２，６−ジクロロケイ皮酸を使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．９５分、ｍ／ｚ＝４７８、４８０、４８２；
【０３３９】
【表２６】
0005451646.tif 000093
【０３４０】
実施例１８
（±）−（Ｅ）−１−（３−アミノ−７−ブロモ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【０３４１】
【化６２】
0005451646.tif 000094
【０３４２】
工程１
ＭｅＯＨ（２０mL）中のtert−ブチル ７−ブロモ−３−オキソ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（１９６mg、０．５２mmol）の撹拌した溶液に、ＮＨ４ＯＡｃ（７９５mg、１０．３mmol）及びＮａＣＮＢＨ３（３２４mg、５．２mmol）を加えた。混合物を１日間加熱還流した。混合物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（９０mL）で希釈し、１M ＮａＯＨ水溶液（２５mL）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去により、粗（±）−tert−ブチル ３−アミノ−７−ブロモ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（２６４mg）を得、それを精製することなしに使用した。
【０３４３】
工程２
ＴＨＦ（５mL）中の粗（±）−tert−ブチル ３−アミノ−７−ブロモ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（２６４mg、０．６９mmol）の撹拌した溶液に、１０％ Ｋ２ＣＯ３水溶液（１０mL）を加え、続いてＴｅｏｃ−ＯＳｕ（２６９mg、１．０４mmol）を加えた。混合物を室温で３日間撹拌し、エーテル（８０mL）で希釈し、ブライン（２５mL）で洗浄し、そしてＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去により、油状物（２４０mg）が残り、それをヘキサン中の０〜５０％ ＥｔＯＡｃの勾配で溶離する１２−ｇシリカカートリッジでのクロマトグラフィーで精製して、（±）−tert−ブチル ７−ブロモ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニルアミノ）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（８５mg、２工程で３１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝２．３５分、ｍ／ｚ＝４２５、４２７、５４７、５４９。
【０３４４】
工程３
ＥｔＯＨ（２mL）及びＥｔ２Ｏ（３０mL）中の（±）−tert−ブチル ７−ブロモ−３−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）カルボニルアミノ）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート（８５mg、０．１６mmol）及びＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（３２mg、０．１７mmol）の溶液を、ロータリエバポレーター上で真空下に置き、そして水浴を室温から６０℃まで温めた。混合物を真空下、６０℃で１時間保持した。固体の残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１００mL）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０mL）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去により、（±）−２−（トリメチルシリル）エチル ７−ブロモ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イルカルバマート（５６mg、８１％）が油状物として残った。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．５０分、ｍ／ｚ＝４２５、４２７。
【０３４５】
工程４
ＣＨ２Ｃｌ２（３mL）中の（±）−２−（トリメチルシリル）エチル ７−ブロモ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イルカルバマート（２３mg、０．０５６mmol）、オルト−（トリフルオロメチル）ケイ皮酸（１６mg、０．０７４mmol）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．０２７mL、０．１５mmol）の撹拌した溶液に、固体のＨＡＴＵ（２８mg、０．０．０７４mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、そして蒸発させて、残留物が残り、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、（±）−（Ｅ）−２−（トリメチルシリル）エチル ７−ブロモ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イルカルバマート（１６．５mg、４７％）を得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝２．３７分、ｍ／ｚ＝６２３、６２５。
【０３４６】
工程５
（±）−（Ｅ）−２−（トリメチルシリル）エチル ７−ブロモ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イルカルバマート（１６．５mg、０．０２６mmol）及びＥｔ４ＮＦ（３０mg）をＭｅＣＮ（３mL）に溶解した。溶液を、マイクロ波中で１００℃にて１０分間加熱した。溶液を濃縮し、そして残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（±）−（Ｅ）−１−（３−アミノ−７−ブロモ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（１１mg、７０％）をそのＴＦＡ塩として得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．３８分、ｍ／ｚ＝４７９、４８１；
【０３４７】
【表２７】
0005451646.tif 000095
【０３４８】
実施例１９
（±）−（Ｅ）−１−（７−ブロモ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）−３−メチルウレア
【０３４９】
【化６３】
0005451646.tif 000096
【０３５０】
小型の撹拌子を備えたバイアルに、（±）−（Ｅ）−１−（３−アミノ−７−ブロモ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン ＴＦＡ塩（９mg、０．０１５mmol）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．０１mL）及びＣＨ２Ｃｌ２（１mL）を入れた。ＭｅＮＣＯ（０．０５mL、０．０８５mmol）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、そして蒸発乾固した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（±）−（Ｅ）−１−（７−ブロモ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）−３−メチルウレア（２．９mg、５９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．７７分、ｍ／ｚ＝５３６、５３８。
【０３５１】
実施例２０
（Ｅ）−tert−ブチル １’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−カルボキシラート
【０３５２】
【化６４】
0005451646.tif 000097
【０３５３】
標記化合物を、実施例１に記載するものと類似の手順に従って、tert−ブチル１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−カルボキシラートを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝２．１８分、ｍ／ｚ＝５０１；
【０３５４】
【表２８】
0005451646.tif 000098
【０３５５】
実施例２１
（Ｅ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【０３５６】
【化６５】
0005451646.tif 000099
【０３５７】
ＣＨ２Ｃｌ２（２mL）中の（Ｅ）−tert−ブチル １’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−カルボキシラート（６４mg、０．１３mmol）の撹拌した溶液に、ジオキサン（２mL）中の４M ＨＣｌを加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、そして濃縮して、（Ｅ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンをその塩酸塩として得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．２６分、ｍ／ｚ＝４０１。
【０３５８】
実施例２２
（Ｅ）−１−（２−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【０３５９】
【化６６】
0005451646.tif 000100
【０３６０】
ＣＨ２Ｃｌ２（４mL）中の（Ｅ）−１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンＨＣｌ塩（４０mg、０．０９mmol）の溶液を、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．０５mL、０．２８mmol）及びＭｅＳＯ２Ｃｌ（０．０１４mL、０．１８mmol）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌し、そして５％ ＨＣｌ水溶液（６mL）で湿らせておいた１０−ｍＬ Ｃｈｅｍ−Ｅｌｕｔカートリッジにアプライした。カートリッジをエーテル（２０mL）で溶離した。溶出液を濃縮し、そして残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｅ）−１−（２−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン（２０mg、４５％）を得た。
【０３６１】
【表２９】
0005451646.tif 000101
【０３６２】
実施例２３
（Ｅ）−１−（２−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【０３６３】
【化６７】
0005451646.tif 000102
【０３６４】
標記化合物を、実施例２２に記載するものと類似の手順に従って、無水酢酸をメタンスルホニルクロリドの代わりに使用して調製した。
【０３６５】
【表３０】
0005451646.tif 000103
【０３６６】
実施例２４
（Ｅ）−２−メチル−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）スピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
【０３６７】
【化６８】
0005451646.tif 000104
【０３６８】
標記化合物を、実施例１に記載するものと類似の手順に従って、２−メチルスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−３−オンを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．６５分、ｍ／ｚ＝４１５；
【０３６９】
【表３１】
0005451646.tif 000105
【０３７０】
実施例２５
（Ｅ）−７−クロロ−２−メチル−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）スピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
【０３７１】
【化６９】
0005451646.tif 000106
【０３７２】
標記化合物を、実施例１に記載するものと類似の手順に従って、７−クロロ−２−メチルスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−３−オンを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．７５分、ｍ／ｚ＝４４９；
【０３７３】
【表３２】
0005451646.tif 000107
【０３７４】
実施例２６
（Ｅ）−７−クロロ−１’−（３−（２，６−ジクロロフェニル）アクリロイル）−２−メチルスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
【０３７５】
【化７０】
0005451646.tif 000108
【０３７６】
標記化合物を、実施例１に記載するものと類似の手順に従って、７−クロロ−２−メチルスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−３−オン及び２，６−ジクロロケイ皮酸を使用して調製した。
【０３７７】
【表３３】
0005451646.tif 000109
【０３７８】
実施例２７
（Ｅ）−７−クロロ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）スピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
【０３７９】
【化７１】
0005451646.tif 000110
【０３８０】
標記化合物を、実施例１に記載するものと類似の手順に従って、７−クロロスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−３−オンを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．７３分、ｍ／ｚ＝４３５。
【０３８１】
実施例２８
（Ｅ）−７−ブロモ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）スピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
【０３８２】
【化７２】
0005451646.tif 000111
【０３８３】
７−ブロモスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（１９４mg、０．６９mmol）、３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリル酸（１００mg、０．４６mmol）、ＥＤＣＩ（１８１mg、０．９２mmol）、ＨＯＢｔ（１２４mg、０．９２mmol）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（１mL）の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を５％ ＨＣｌ水溶液で洗浄し、そして有機層を濃縮して、残留物を得、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｅ）−７−ブロモ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）スピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−３−オン（５mg、２％）を得た。
【０３８４】
【表３４】
0005451646.tif 000112
【０３８５】
実施例２９
（Ｅ）−５，７−ジクロロ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）スピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
【０３８６】
【化７３】
0005451646.tif 000113
【０３８７】
標記化合物を、実施例２８に記載するものと類似の手順に従って、５，７−ジクロロスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−３−オンを使用して調製した。
【０３８８】
【表３５】
0005451646.tif 000114
【０３８９】
実施例３０
（Ｅ）−１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オン
【０３９０】
【化７４】
0005451646.tif 000115
【０３９１】
ＣＨ２Ｃｌ２（２０mL）中の６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］（５７０mg、２．４５mmol）の撹拌した溶液に、オルト−（トリフルオロメチル）ケイ皮酸（１３２mg、０．６１mmol）、ｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（０．４３mL、２．４５mmol）、ＨＯＢｔ（９９mg、０．７３mmol）及びＥＤＣ．ＨＣｌ（１４１mg、０．７３mmol）を加えた。混合物を室温で３日間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（８０mL）で希釈し、水（３０mL）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０mL）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の除去により、橙色の油状物（３７８mg）が残った。油状物の一部を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｅ）−１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパ−２−エン−１−オンを得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．３７分、ｍ／ｚ＝４３１；
【０３９２】
【表３６】
0005451646.tif 000116
【０３９３】
実施例３１
（Ｅ）−Ｉ−メチル−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン
【０３９４】
【化７５】
0005451646.tif 000117
【０３９５】
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の１−メチルスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（１００mg、０．４６mmol）の溶液に、３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−アクリル酸（１２０mg、０．５６mmol）、ＨＯＢｔ（１２４mg、０．９２mmol）、ＥＤＣＩ（１８１mg、０．９２mmol）及びＤＩＥＡ（２９７mg、２．３０mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。上記の混合物を濃縮し、そして残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｅ）−１−メチル−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（５０mg、２６％）を得た。
【０３９６】
【表３７】
0005451646.tif 000118
【０３９７】
実施例３２
（Ｅ）−メチル １−メチル−２−オキソ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−カルボキシラート
【０３９８】
【化７６】
0005451646.tif 000119
【０３９９】
工程１
メタノール（３０mL）中の１’−（tert−ブトキシカルボニル）−２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−カルボン酸（２ｇ、６．０mmol）の溶液に、ＳＯＣｌ２（５mL）を０℃で滴下した。次に、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して、メチル２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−カルボキシラート塩酸塩（１．４ｇ、８１％）を得、それを精製することなしに次の工程に使用した。
【０４００】
【表３８】
0005451646.tif 000120
【０４０１】
工程２
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）中のメチル ２−オキソスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−カルボキシラート塩酸塩（４００mg、１．４６mmol）の溶液に、（Ｅ）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリル酸（３１５mg、１．４６mmol）、ＨＯＢｔ（３９４mg、２．９２mmol）、ＥＤＣＩ（５７６mg、２．９２mmol）及びＤＩＥＡ（９４２mg、７．３０mol）を０℃で加え、次にＮ２下、室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を１N ＨＣｌ水溶液及び水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残留物を得、それを分取ＴＬＣにより精製して、（Ｅ）−メチル ２−オキソ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−カルボキシラート（３２８mg、４９％）を得た。
【０４０２】
【表３９】
0005451646.tif 000121
【０４０３】
工程３
ＴＨＦ（３mL）中の（Ｅ）−メチル ２−オキソ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−カルボキシラート（１５０mg、０．３３mmol）の溶液を、ＴＨＦ中のＮａＨ（２７mg、０．６６mmol）の懸濁液に０℃で加え、そして同じ温度で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（５８mg、０．４１mmol）を上記の混合物に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機相をＮａＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、（Ｅ）−メチル １−メチル−２−オキソ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−カルボキシラート（９０mg、５８％）を得た。
【０４０４】
【表４０】
0005451646.tif 000122
【０４０５】
実施例３３
（Ｅ）−１−メチル−２−オキソ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−カルボン酸
【０４０６】
【化７７】
0005451646.tif 000123
【０４０７】
メタノール（４mL）中の（Ｅ）−メチル １−メチル−２−オキソ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−カルボキシラート（７５mg、０．１６mmol）の溶液に、Ｈ２Ｏ中のＬｉＯＨの溶液（２M、４mL）を室温で加え、そして混合物を室温で８時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、メタノールを除去し、そしてＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、（Ｅ）−１−メチル−２−オキソ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−カルボン酸（１０６mg、６５％）を得た。
【０４０８】
【表４１】
0005451646.tif 000124
【０４０９】
実施例３４
（Ｅ）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−２−オキソ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−カルボキサミド
【０４１０】
【化７８】
0005451646.tif 000125
【０４１１】
ＣＨ２Ｃｌ２中の（Ｅ）−１−メチル−２−オキソ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−カルボン酸（２０mg、０．５０８mmol）、ＥＤＣＩ（１８mg、０．０８８mmol）、ＨＯＢｔ（１２mg、０．０８８mmol）及びＤＩＥＡ（６０mg、０．４４mmol）の混合物に、ＮＨＭｅ２．ＨＣｌ（１６mg、０．１７６mmol）を０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣにより精製して、（Ｅ）−Ｎ，Ｎ，１−トリメチル−２−オキソ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−カルボキサミド（６mg、１４％）を得た。
【０４１２】
【表４２】
0005451646.tif 000126
【０４１３】
実施例３５
（Ｅ）−１−メチル−２−オキソ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−カルボキサミド
【０４１４】
【化７９】
0005451646.tif 000127
【０４１５】
無水ＣＨ２Ｃｌ２（４mL）中の（Ｅ）−１−メチル−２−オキソ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−カルボン酸（１５mg、０．０５mmol）の溶液に、ＨＯＢｔ（１５mg、４mL）、ＥＤＣＩ（２２mg、０．１１mmol）及びＤＩＥＡ（３２mg、０．２５mmol）を０℃で加え、そして混合物をＮＨ３下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を１N ＨＣｌ水溶液で洗浄し、そして水相をＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、（Ｅ）−１−メチル−２−オキソ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−カルボキサミド（２．４mg、１０％）を得た。
【０４１６】
【表４３】
0005451646.tif 000128
【０４１７】
実施例３６
（Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−オキソ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−カルボキサミド
【０４１８】
【化８０】
0005451646.tif 000129
無水ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の（Ｅ）−１−メチル−２−オキソ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−カルボン酸（２０mg、０．０４mmol）の溶液に、２−アミノエタノール（３．６mg、０．０６mmol）、ＨＯＢｔ（１２mg、０．０９mmol）、ＥＤＣＩ（１８mg、０．０９mmol）及びＤＩＥＡ（２８mg、０．２２mol）を０℃で加え、そして混合物をＮ２下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を１N ＨＣｌ水溶液及び水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残留物を得、それを分取ＴＬＣにより精製して、（Ｅ）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−メチル−２−オキソ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−カルボキサミド（８mg、４０％）を得た。
【０４１９】
【表４４】
0005451646.tif 000130
【０４２０】
実施例３７
（Ｅ）−１−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン
【０４２１】
【化８１】
0005451646.tif 000131
無水ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の（Ｅ）−１−メチル−２−オキソ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−カルボン酸（２０mg、０．０４mmol）の溶液に、１−メチル−ピペラジン（６．０mg、０．０６mmol）、ＨＯＢｔ（１２mg、０．０９mmol）、ＥＤＣＩ（１８mg、０．０９mmol）及びＤＩＥＡ（２８mg、０．２２mol）を０℃で加え、そして混合物をＮ２下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を１N ＨＣｌ水溶液及び水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、残留物を得、それを分取ＴＬＣにより精製して、（Ｅ）−１−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン（１２mg、５７％）を得た。
【０４２２】
【表４５】
0005451646.tif 000132
【０４２３】
実施例３８
（Ｅ）−Ｎ，１−ジメチル−２−オキソ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−カルボキサミド
【０４２４】
【化８２】
0005451646.tif 000133
【０４２５】
標記化合物を、実施例３７に記載するものと類似の手順に従って、メチルアミン塩酸塩を使用して調製した。
【０４２６】
【表４６】
0005451646.tif 000134
【０４２７】
実施例３９
（Ｅ）−１−メチル−２−オキソ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−カルボニトリル
【０４２８】
【化８３】
0005451646.tif 000135
【０４２９】
ジオキサン（４mL）中のトリフルオロ酢酸無水物（３４mg、０．１５７mmol）の溶液を、（Ｅ）−１−メチル−２−オキソ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−カルボキサミド（６０mg、０．１３１mmol）及びピリジン（６０mg、０．２６２mmol）の撹拌した氷冷却溶液に滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして濃縮して、粗生成物を得た。分取ＨＰＬＣにより精製した後、（Ｅ）−１−メチル−２−オキソ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−カルボニトリル（２．０４mg、４％）を得た。
【０４３０】
【表４７】
0005451646.tif 000136
【０４３１】
実施例４０
（Ｅ）−メチル １−エチル−２−オキソ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−カルボキシラート
【０４３２】
【化８４】
0005451646.tif 000137
【０４３３】
標記化合物を、実施例３２に記載するものと類似の手順に従って、工程３においてヨウ化エチルを使用して調製した。
【０４３４】
【表４８】
0005451646.tif 000138
【０４３５】
実施例４１
（Ｅ）−５−フルオロ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン
【０４３６】
【化８５】
0005451646.tif 000139
【０４３７】
標記化合物を、実施例１に記載するものと類似の手順に従って、５−フルオロスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オンを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．７７分、ｍ／ｚ＝４１９；
【０４３８】
【表４９】
0005451646.tif 000140
【０４３９】
実施例４２
（Ｅ）−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−オン
【０４４０】
【化８６】
0005451646.tif 000141
【０４４１】
標記化合物を、実施例１に記載するものと類似の手順に従って、２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−３（４Ｈ）−オンを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．６分、ｍ／ｚ＝４１５；
【０４４２】
【表５０】
0005451646.tif 000142
【０４４３】
実施例４３
（Ｅ）−１，１−ジメチル−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アクリロイル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オン
【化８７】
0005451646.tif 000143
【０４４４】
標記化合物を、実施例１に記載するものと類似の手順に従って、１，１−ジメチル−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オンを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法  ｔＲ＝１．７８分、ｍ／ｚ＝４４３；
【０４４５】
【表５１】
0005451646.tif 000144
【０４４６】
実施例４４
１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン
【０４４７】
【化８８】
0005451646.tif 000145
【０４４８】
標記化合物を、実施例３０に記載するものと類似の手順に従って、２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸を使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．２７分、ｍ／ｚ＝４１９
【０４４９】
実施例４５
７−クロロ−１’−（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセチル）スピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
【０４５０】
【化８９】
0005451646.tif 000146
【０４５１】
標記化合物を、実施例２８に記載するものと類似の手順に従って、２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸を使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．６３分、ｍ／ｚ＝４２５、４２３
【０４５２】
実施例４６
（±）−１−（３−アミノ−７−ブロモ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）エタノン
【０４５３】
【化９０】
0005451646.tif 000147
【０４５４】
標記化合物を、実施例１８に記載するものと類似の手順に従って、工程４において２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸を使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．３５分、ｍ／ｚ＝４６９、４６７
【０４５５】
実施例４７
１’−（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン
【０４５６】
【化９１】
0005451646.tif 000148
【０４５７】
標記化合物を、実施例３１に記載するものと類似の手順に従って、２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸及びスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オンを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法３  ｔＲ＝１．０８９分、ｍ／ｚ＝３８９；
【０４５８】
【表５２】
0005451646.tif 000149
【０４５９】
実施例４８
１−メチル−１’−（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセチル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン
【０４６０】
【化９２】
0005451646.tif 000150
【０４６１】
標記化合物を、実施例３１に記載するものと類似の手順に従って、２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸を使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法３  ｔＲ＝１．１９９分、ｍ／ｚ＝４０３；
【０４６２】
【表５３】
0005451646.tif 000151
【０４６３】
実施例４９
７−ブロモ−１’−（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセチル）スピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
【０４６４】
【化９３】
0005451646.tif 000152
【０４６５】
標記化合物を、実施例３１に記載するものと類似の手順に従って、２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸及び７−ブロモスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−３−オンを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２  ｔＲ＝２．０９２分、ｍ／ｚ＝４６９；
【０４６６】
【表５４】
0005451646.tif 000153
【０４６７】
実施例５０
５，７−ジクロロ−１’−（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセチル）スピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
【０４６８】
【化９４】
0005451646.tif 000154
【０４６９】
標記化合物を、実施例３１に記載するものと類似の手順に従って、２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸及び５，７−ジクロロスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−３−オンを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法３  ｔＲ＝１．２４６分、ｍ／ｚ＝４５７；
【０４７０】
【表５５】
0005451646.tif 000155
【０４７１】
実施例５１
２−（７−クロロ−１’−（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸
【０４７２】
【化９５】
0005451646.tif 000156
【０４７３】
標記化合物を、実施例１に記載するものと類似の手順に従って、２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸及びエチル２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタートを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．８３分、ｍ／ｚ＝４６８、４６６
【０４７４】
実施例５２
２−（７−クロロ−１’−（２−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）アセチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸
【０４７５】
【化９６】
0005451646.tif 000157
【０４７６】
標記化合物を、実施例１に記載するものと類似の手順に従って、２−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニル）酢酸及びエチル２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタートを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．８８分、ｍ／ｚ＝４８４、４８２
【０４７７】
実施例５３
２−（７−クロロ−１’−（２−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸
【０４７８】
【化９７】
0005451646.tif 000158
【０４７９】
標記化合物を、実施例１に記載するものと類似の手順に従って、２−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸及びエチル２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタートを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．８８分、ｍ／ｚ＝４８６、４８４
【０４８０】
実施例５４
２−（７−クロロ−１’−（２−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）アセチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸
【０４８１】
【化９８】
0005451646.tif 000159
【０４８２】
標記化合物を、実施例１に記載するものと類似の手順に従って、２−（４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）酢酸及びエチル２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタートを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝２．００分、ｍ／ｚ＝５００。
【０４８３】
実施例５５
２−メチル−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノイル）スピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
【０４８４】
【化９９】
0005451646.tif 000160
【０４８５】
標記化合物を、実施例１に記載するものと類似の手順に従って、３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸及び２−メチルスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−３−オンを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．６５分、ｍ／ｚ＝４１７、４１５。
【０４８６】
実施例５６
エチル２−（７−ブロモ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート
【０４８７】
【化１００】
0005451646.tif 000161
標記化合物を、実施例１に記載するものと類似の手順に従って、３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸及びエチル２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタートを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝２．２７分、ｍ／ｚ＝５５４、５５２
【０４８８】
実施例５７
tert−ブチル１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノイル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−カルボキシラート
【０４８９】
【化１０１】
0005451646.tif 000162
【０４９０】
標記化合物を、実施例１に記載するものと類似の手順に従って、３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸及びtert−ブチル１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−カルボキシラートを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝２．１８分、ｍ／ｚ＝５０３
【０４９１】
実施例５８
２−（７−ブロモ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸
【０４９２】
【化１０２】
0005451646.tif 000163
【０４９３】
標記化合物を、実施例２に記載するものと類似の手順に従って、エチル２−（７−ブロモ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタートから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．９５分、ｍ／ｚ＝５２６、５２４
【０４９４】
実施例５９
１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オン
【０４９５】
【化１０３】
0005451646.tif 000164
標記化合物を、実施例２１に記載するものと類似の手順に従って、tert−ブチル１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノイル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−カルボキシラートから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．３２分、ｍ／ｚ＝４０３
【０４９６】
実施例６０
１−（２−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オン
【０４９７】
【化１０４】
0005451646.tif 000165
【０４９８】
標記化合物を、実施例２２に記載するものと類似の手順に従って、１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オンから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．７８分、ｍ／ｚ＝４８１
【０４９９】
実施例６１
７−クロロ−２−メチル−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノイル）スピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
【０５００】
【化１０５】
0005451646.tif 000166
【０５０１】
標記化合物を、実施例１に記載するものと類似の手順に従って、３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸及び７−クロロ−２−メチルスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−３−オンを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．７７分、ｍ／ｚ＝４５３、４５１
【０５０２】
実施例６２
１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オン
【０５０３】
【化１０６】
0005451646.tif 000167
【０５０４】
標記化合物を、実施例３０に記載するものと類似の手順に従って、３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸を使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．３２分、ｍ／ｚ＝４３３
【０５０５】
実施例６３
１−（６−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−スピロ［イソキノリン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３−ｏ−トリルプロパン−１−オン
【０５０６】
【化１０７】
0005451646.tif 000168
【０５０７】
標記化合物を、実施例３０に記載するものと類似の手順に従って、３−ｏ−トリルプロパン酸を使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．２３分、ｍ／ｚ＝３７９
【０５０８】
実施例６４
１−（７−ブロモ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オン
【０５０９】
【化１０８】
0005451646.tif 000169
【０５１０】
標記化合物を、実施例１６に記載するものと類似の手順に従って、７−ブロモ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノイル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オンから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．８７分、ｍ／ｚ＝４８４、４８２
【０５１１】
実施例６５
７−クロロ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノイル）スピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
【０５１２】
【化１０９】
0005451646.tif 000170
【０５１３】
標記化合物を、実施例１に記載するものと類似の手順に従って、３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸及び７−クロロスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−３−オンを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．７３分、ｍ／ｚ＝４３７
【０５１４】
実施例６６
１−（３−アミノ−７−ブロモ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オン
【０５１５】
【化１１０】
0005451646.tif 000171
【０５１６】
標記化合物を、実施例１８に記載するものと類似の手順に従って、工程４において３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸を使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．４分、ｍ／ｚ＝４８３、４８１
【０５１７】
実施例６７
１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノイル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン
【０５１８】
【化１１１】
0005451646.tif 000172
【０５１９】
標記化合物を、実施例３１に記載するものと類似の手順に従って、３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸及びスピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オンを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法３  ｔＲ＝１．１５７分、ｍ／ｚ＝４０３；
【０５２０】
【表５６】
0005451646.tif 000173
【０５２１】
実施例６８
Ｎ−メチル−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノイル）−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−２（３Ｈ）−カルボキサミド
【０５２２】
【化１１２】
0005451646.tif 000174
【０５２３】
標記化合物を、実施例１９に記載するものと類似の手順に従って、１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−スピロ［イソキノリン−４，４’−ピペリジン］−１’−イル）−３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−オンから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．７２分、ｍ／ｚ＝４６０
【０５２４】
実施例６９
１−メチル−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノイル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−２−オン
【０５２５】
【化１１３】
0005451646.tif 000175
【０５２６】
標記化合物を、実施例３１に記載するものと類似の手順に従って、３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸を使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法３  ｔＲ＝１．２６２分、ｍ／ｚ＝４１７；
【０５２７】
【表５７】
0005451646.tif 000176
【０５２８】
実施例７０
（Ｓ）−２−（７−ブロモ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸
【０５２９】
【化１１４】
0005451646.tif 000177
【０５３０】
標記化合物の異性体１及び２を、実施例２ 異性体１及び２について記載するものと類似の手順に従って、工程２において３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸を使用して調製した。
【０５３１】
【表５８】
0005451646.tif 000178
【０５３２】
実施例７１
７−ブロモ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノイル）スピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
【０５３３】
【化１１５】
0005451646.tif 000179
【０５３４】
標記化合物を、実施例２８に記載するものと類似の手順に従って、３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸及び７−ブロモスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−３−オンを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２  ｔＲ＝２．２０６分、ｍ／ｚ＝４８１；
【０５３５】
【表５９】
0005451646.tif 000180
【０５３６】
実施例７２
５，７−ジクロロ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノイル）スピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−３−オン
【０５３７】
【化１１６】
0005451646.tif 000181
【０５３８】
標記化合物を、実施例２８に記載するものと類似の手順に従って、３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸及び５，７−ジクロロスピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−３−オンを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法３  ｔＲ＝１．３１２分、ｍ／ｚ＝４７１；
【０５３９】
【表６０】
0005451646.tif 000182
【０５４０】
実施例７３
２−（７−クロロ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸
【０５４１】
【化１１７】
0005451646.tif 000183
【０５４２】
標記化合物を、実施例１に記載するものと類似の手順に従って、３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸及びエチル２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタートを使用し、続いて実施例２に記載するものと類似の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．９３分、ｍ／ｚ＝４８２、４８０
【０５４３】
実施例７４
２−（７−クロロ−１’−（３−（２−クロロフェニル）プロパノイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸
【０５４４】
【化１１８】
0005451646.tif 000184
【０５４５】
標記化合物を、実施例１に記載するものと類似の手順に従って、３−（２−クロロフェニル）プロパン酸及びエチル２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタートを使用し、続いて実施例２に記載するものと類似の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．８７分、ｍ／ｚ＝４４６
【０５４６】
実施例７５
２−（７−クロロ−１’−（３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパノイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸
【０５４７】
【化１１９】
0005451646.tif 000185
【０５４８】
標記化合物を、実施例１に記載するものと類似の手順に従って、３−（２，４−ジクロロフェニル）プロパン酸及びエチル２−（７−クロロ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタートを使用し、続いて実施例２に記載するものと類似の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝２．０３分、ｍ／ｚ＝４８４、４８２、４８０
【０５４９】
実施例７６
１−メチル−２−オキソ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノイル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−カルボキシラート
【０５５０】
【化１２０】
0005451646.tif 000186
【０５５１】
標記化合物を、実施例３２に記載するものと類似の手順に従って、工程２において３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸を使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法３  ｔＲ＝１．２５７分、ｍ／ｚ＝４７５；
【０５５２】
【表６１】
0005451646.tif 000187
【０５５３】
実施例７７
１−メチル−２−オキソ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノイル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−カルボキサミド
【０５５４】
【化１２１】
0005451646.tif 000188
【０５５５】
標記化合物を、実施例３３及び３５に記載するものと類似の手順に従って、１−メチル−２−オキソ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノイル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−カルボキシラートから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法２  ｔＲ＝２．０２２分、ｍ／ｚ＝４８２；
【０５５６】
【表６２】
0005451646.tif 000189
【０５５７】
実施例７８
メチル１−エチル−２−オキソ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノイル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−カルボキシラート
【０５５８】
【化１２２】
0005451646.tif 000190
【０５５９】
標記化合物を、実施例３２に記載するものと類似の手順に従って、工程２において３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン酸を、そして工程３においてヨウ化エチルを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法３  ｔＲ＝１．３２７分、ｍ／ｚ＝５１１．１；
【０５６０】
【表６３】
0005451646.tif 000191
【０５６１】
実施例７９
１−メチル−２−オキソ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノイル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−カルボニトリル
【０５６２】
【化１２３】
0005451646.tif 000192
【０５６３】
標記化合物を、実施例３９に記載するものと類似の手順に従って、１−メチル−２−オキソ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノイル）スピロ［インドリン−３，４’−ピペリジン］−５−カルボキサミドから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法３  ｔＲ＝１．２１９分、ｍ／ｚ＝４４２．１；
【０５６４】
【表６４】
0005451646.tif 000193
【０５６５】
実施例８０
２−（７−クロロ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセトアミド
【０５６６】
【化１２４】
0005451646.tif 000194
【０５６７】
標記化合物を、実施例１３に記載するものと類似の手順に従って、２−（７−クロロ−１’−（３−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパノイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸から調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．７８分、ｍ／ｚ＝４８１、４７９。
【０５６８】
実施例８１
エチル２−（７−ブロモ−１’−（（２−クロロ−６−フルオロベンジル）（エチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート
【０５６９】
【化１２５】
0005451646.tif 000195
【０５７０】
ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝２．３３分、ｍ／ｚ−５６５。
【０５７１】
実施例８２
エチル２−（７−ブロモ−１’−（２−エトキシベンジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート
【０５７２】
【化１２６】
0005451646.tif 000196
【０５７３】
標記化合物を、実施例１９に記載するものと類似の手順に従って、２−エトキシベンジルイソシアナート及びエチル２−（７−ブロモ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタートを使用して調製した。
【０５７４】
【表６５】
0005451646.tif 000197
【０５７５】
実施例８３
２−（７−ブロモ−１’−（２，４，５−トリフルオロベンジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸
【０５７６】
【化１２７】
0005451646.tif 000198
【０５７７】
標記化合物を、実施例８２に記載するものと類似の手順に従って、２，４，５−トリフルオロベンジルイソシアナートを使用し、続いて実施例２に記載するものと類似の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．７２分、ｍ／ｚ＝５１３、５１１
【０５７８】
実施例８４
２−（７−ブロモ−１’−（２−エトキシベンジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸
【０５７９】
【化１２８】
0005451646.tif 000199
【０５８０】
標記化合物を、実施例２に記載するものと類似の手順を使用して、エチル２−（７−ブロモ−１’−（２−エトキシベンジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタートから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．７７分、ｍ／ｚ＝５０３、５１１
【０５８１】
実施例８５
Ｎ−（ビフェニル−２−イルメチル）−３Ｈ−スピロ［イソベンゾフラン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
【０５８２】
【化１２９】
0005451646.tif 000200
【０５８３】
標記化合物を、実施例１９に記載するものと類似の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．９５分、ｍ／ｚ＝３９９。
【０５８４】
実施例８６
エチル２−（７−ブロモ−１’−（２−メチルベンジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート
【０５８５】
【化１３０】
0005451646.tif 000201
【０５８６】
標記化合物を、実施例８２に記載するものと類似の手順に従って、２−メチルベンジルイソシアナートを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝２．０１分、ｍ／ｚ＝４９９、５０１（Ｍ＋１）。
【０５８７】
実施例８７
２−（７−ブロモ−１’−（２−メチルベンジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸
【０５８８】
【化１３１】
0005451646.tif 000202
【０５８９】
標記化合物を、実施例２に記載するものと類似の手順を使用して、エチル２−（７−ブロモ−１’−（２−メチルベンジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタートから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．６８分、ｍ／ｚ＝４７１、４７３（Ｍ＋１）
【０５９０】
実施例８８
tert−ブチル４−（２−（７−ブロモ−１’−（２−メチルベンジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセチル）ピペラジン−１−カルボキシラート
【０５９１】
【化１３２】
0005451646.tif 000203
【０５９２】
ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．９５分、ｍ／ｚ＝６３９、６４１（Ｍ＋１）
【０５９３】
実施例８９
エチル２−（７−ブロモ−１’−（２−クロロ−６−メチルベンジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート
【０５９４】
【化１３３】
0005451646.tif 000204
【０５９５】
標記化合物を、実施例８２に記載するものと類似の手順に従って、２−クロロ−６−メチルベンジルイソシアナートを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝２．１１分、ｍ／ｚ＝５３３、５３５（Ｍ＋１）
【０５９６】
実施例９０
７−ブロモ−Ｎ−（２−メチルベンジル）−３−（２−オキソ−２−（ピペラジン−１−イル）エチル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
【０５９７】
【化１３４】
0005451646.tif 000205
【０５９８】
標記化合物を、実施例２１に記載するものと類似の手順を使用して、tert−ブチル４−（２−（７−ブロモ−１’−（２−メチルベンジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセチル）ピペラジン−１−カルボキシラートから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．３２分、ｍ／ｚ＝５３９、５４１（Ｍ＋１）
【０５９９】
実施例９１
２−（７−ブロモ−１’−（２−クロロ−６−メチルベンジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸
【０６００】
【化１３５】
0005451646.tif 000206
【０６０１】
標記化合物を、実施例２に記載するものと類似の手順を使用して、エチル２−（７−ブロモ−１’−（２−クロロ−６−メチルベンジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタートから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．７８分、ｍ／ｚ＝５０５、５０７（Ｍ＋１）。
【０６０２】
実施例９２
エチル２−（７−ブロモ−１’−（２−（トリフルオロメチル）ベンジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート
【０６０３】
【化１３６】
0005451646.tif 000207
【０６０４】
標記化合物を、実施例８２に記載するものと類似の手順に従って、２−（トリフルオロメチル）ベンジルイソシアナートを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝２．０８分、ｍ／ｚ＝５５３、５５５（Ｍ＋１）
【０６０５】
実施例９３
エチル２−（７−ブロモ−１’−（２−（メチルスルホニル）ベンジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート
【０６０６】
【化１３７】
0005451646.tif 000208
【０６０７】
標記化合物を、実施例８２に記載するものと類似の手順に従って、２−（メチルスルホニル）ベンジルイソシアナートを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．８分、ｍ／ｚ＝５６３、５６５（Ｍ＋１）
【０６０８】
実施例９４
２−（７−ブロモ−１’−（２−（トリフルオロメチル）ベンジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸
【０６０９】
【化１３８】
0005451646.tif 000209
【０６１０】
標記化合物を、実施例２に記載するものと類似の手順を使用して、エチル２−（７−ブロモ−１’−（２−（トリフルオロメチル）ベンジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタートから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．７８分、ｍ／ｚ＝５２５、５２７（Ｍ＋１）
【０６１１】
実施例９５
エチル２−（７−ブロモ−１’−（２−イソプロポキシベンジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート
【０６１２】
【化１３９】
0005451646.tif 000210
【０６１３】
標記化合物を、実施例８２に記載するものと類似の手順に従って、２−（イソプロポキシ）ベンジルイソシアナートを使用して調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝２．１３分、ｍ／ｚ＝５４３、５４５（Ｍ＋１）
【０６１４】
実施例９６
２−（７−ブロモ−１’−（２−（ピロリジン−１−イル）ベンジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸
【０６１５】
【化１４０】
0005451646.tif 000211
【０６１６】
標記化合物を、実施例８２に記載するものと類似の手順に従って、２−（ピロリジン−１−イル）ベンジルイソシアナートを使用し、続いて実施例２に記載するものと類似の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．３５分、ｍ／ｚ＝５２６、５２８（Ｍ＋１）
【０６１７】
実施例９７
２−（７−ブロモ−１’−（２−（メチルスルホニル）ベンジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸
【０６１８】
【化１４１】
0005451646.tif 000212
【０６１９】
標記化合物を、実施例２に記載するものと類似の手順を使用して、エチル２−（７−ブロモ−１’−（２−（メチルスルホニル）ベンジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタートから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．４９分、ｍ／ｚ＝５３５、５３７（Ｍ＋１）
【０６２０】
実施例９８
２−（７−ブロモ−１’−（２−イソプロポキシベンジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸
【０６２１】
【化１４２】
0005451646.tif 000213
【０６２２】
標記化合物を、実施例２に記載するものと類似の手順を使用して、エチル２−（７−ブロモ−１’−（２−イソプロポキシベンジルカルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタートから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．８分、ｍ／ｚ＝５１５、５１７（Ｍ＋１）
【０６２３】
実施例９９
７−ブロモ−３−オキソ−Ｎ−（２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
【０６２４】
【化１４３】
0005451646.tif 000214
【０６２５】
標記化合物を、実施例１９に記載するものと類似の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．８５分、ｍ／ｚ＝４９９、４９７。
【０６２６】
実施例１００
７−クロロ−２−メチル−３−オキソ−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）スピロ［イソインドリン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキサミド
【０６２７】
【化１４４】
0005451646.tif 000215
【０６２８】
標記化合物を、実施例１９に記載するものと類似の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．５９分、ｍ／ｚ＝４５２、４５４（Ｍ＋１）。
【０６２９】
実施例１０１
エチル２−（７−ブロモ−１’−（メチル（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート
【０６３０】
【化１４５】
0005451646.tif 000216
【０６３１】
ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝２．３３分、ｍ／ｚ＝５６７、５６９（Ｍ＋１）。
【０６３２】
実施例１０２
２−（７−ブロモ−１’−（メチル（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸
【０６３３】
【化１４６】
0005451646.tif 000217
【０６３４】
標記化合物を、実施例２に記載するものと類似の手順を使用して、エチル２−（７−ブロモ−１’−（メチル（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタートから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．９９分、ｍ／ｚ＝５３９、５４１（Ｍ＋１）。
【０６３５】
実施例１０３
エチル２−（７−ブロモ−１’−（（２−フルオロベンジル）（メチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタート
【０６３６】
【化１４７】
0005451646.tif 000218
【０６３７】
標記化合物を、実施例１０１と同様に調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝２．２１分、ｍ／ｚ＝５１７、５１９（Ｍ＋１）。
【０６３８】
実施例１０４
２−（７−ブロモ−１’−（（２−フルオロベンジル）（メチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）酢酸
【０６３９】
【化１４８】
0005451646.tif 000219
【０６４０】
標記化合物を、実施例２に記載するものと類似の手順を使用して、エチル２−（７−ブロモ−１’−（（２−フルオロベンジル）（メチル）カルバモイル）−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３−イル）アセタートから調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．８６分、ｍ／ｚ＝４８９、４９１（Ｍ＋１）。
【０６４１】
実施例１０５
２−（トリフルオロメチル）ベンジル ７−ブロモ−３−オキソ−２，３−ジヒドロスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボキシラート
【０６４２】
【化１４９】
0005451646.tif 000220
【０６４３】
ＣＨ２Ｃｌ２（４mL）中のｏ−（トリフルオロメチル）ベンジルアルコール（３５mg、０．２０mmol）に、ＣＨ２Ｃｌ２（４mL）中のカルボニルジイミダゾール（２９mg、０．１８mmol）の溶液を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。得られた溶液の１mLアリコート（０．０５mmol）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１mL）中の７−ブロモスピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オン（１４．５mg、０．０５mmol）の溶液に加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、濃縮し、ＭｅＣＮ（１mL）に再溶解し、そして６０℃で２時間加熱した。分取ＨＰＬＣにより、標記化合物を得た。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝２．０６分、ｍ／ｚ＝４８４、４８２。
【０６４４】
実施例１０６
７−ブロモ−１’−（２−（２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）アセチル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オン
【０６４５】
【化１５０】
0005451646.tif 000221
【０６４６】
標記化合物を、実施例１に記載するものと類似の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝１．９０分、ｍ／ｚ＝４８４、４８２。
【０６４７】
実施例１０７
７−ブロモ−１’−（２−（２−（トリフルオロメチル）フェニルアミノ）アセチル）スピロ［インデン−１，４’−ピペリジン］−３（２Ｈ）−オン
【０６４８】
【化１５１】
0005451646.tif 000222
【０６４９】
標記化合物を、実施例１に記載するものと類似の手順に従って調製した。ＬＣ−ＭＳ方法１  ｔＲ＝２．００分、ｍ／ｚ＝４８３、４８１。
【０６５０】
生物学的試験例１
本発明の化合物による１１β−ＨＳＤ１のミクロソーム調製物の阻害を、本質的に以前に記載されるように測定した（K. Solly, S.S. Mundt, H.J. Zokian, G.J. Ding, A. Hermanowski-Vosatka, B. Strulovici, and W. Zheng, High-Throughput Screening of 11-Beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 in Scintillation Proximity Assay Format. Assay Drug Dev Technol 3 (2005) 377-384）。全ての反応を、９６ウェルクリアフレキシブルＰＥＴ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａプレート（PerkinElmer）中で室温で実施した。基質溶液（５０mM ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１００mM ＫＣｌ、５mM ＮａＣｌ、２mM ＭｇＣｌ２、２mM ＮＡＤＰＨ及び１６０nM ［３Ｈ］コルチゾン（１Ci/mmol））４９μlを分注し、そして０．１mMから開始して半ログ（half-log）増加（８点）で事前に希釈したＤＭＳＯ中の試験化合物１μLと混合することによってアッセイを開始する。１０分間のプレインキュベーションの後、ヒト１１β−ＨＳＤ１を過剰発現するＣＨＯ細胞から単離したミクロソームを含有する酵素溶液（１０〜２０μg/mlの総タンパク質）５０μLを加え、そしてプレートを室温で９０分間インキュベートした。Ｓｕｐｅｒｂｌｏｃｋ緩衝液（Bio-Rad）中の１０μM１８β−グリチルレチン酸、５mg/mlプロテインＡコートＹＳｉ ＳＰＡビーズ（GE Healthcare）及び３．３μg/ml抗コルチゾール抗体（East Coast Biologics）を含有するＳＰＡビーズ懸濁液５０μlを加えることによって反応を停止させた。プレートを室温で１２０分間振盪し、そして［３Ｈ］コルチゾールに対応するＳＰＡシグナルをＭｉｃｒｏｂｅｔａプレートリーダーで測定した。
【０６５１】
生物学的試験例２
本発明の化合物による１１β−ＨＳＤ１の阻害を、以下のように全細胞において測定した。アッセイ用の細胞を２つの供給源から得た：Zen-Bio, Inc.からの完全に分化したヒト大網脂肪細胞；及びLonza Group Ltd.からのヒト大網前脂肪細胞。Zen-Bio Inc.からの予め分化した大網脂肪細胞を９６ウェルプレート中で購入し、そして前駆前脂肪細胞からの分化後少なくとも２週間アッセイにおいて使用した。Zen-Bioは、脂肪生成及び脂質生成ホルモン（ヒトインスリン、デキサメタゾン、イソブチルメチルキサンチン及びＰＰＡＲ−γアゴニスト）を培地に補充することにより前脂肪細胞の分化を誘導した。細胞を、完全脂肪細胞培地（ＤＭＥＭ／Ｈａｍ  Ｆ−１２（１：１、v/v）、ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、ウシ胎児血清、ペニシリン、ストレプトマイシン及びアンホテリシンＢ、Zen-Bio, Inc.により供給）中、３７℃、５％ＣＯ２で維持した。
【０６５２】
前脂肪細胞を、Lonza Group Ltd.から購入し、そしてウシ胎児血清、ペニシリン及びストレプトマイシンを補充したＰｒｅａｄｉｐｏｃｙｔｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｍｅｄｉｕｍ−２（Lonzaにより供給）中、３７℃、５％ＣＯ２で培養物中に置いた。前脂肪細胞を、Ｐｒｅａｄｉｐｏｃｙｔｅ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｍｅｄｉｕｍ−２にインスリン、デキサメタゾン、インドメタシン及びイソブチルメチルキサンチン（Lonzaにより供給）を添加することにより分化させた。細胞を分化因子に７日間曝露し、その時点で細胞は分化し、そしてアッセイのために準備ができた。アッセイを実行する１日前に、分化した大網脂肪細胞を無血清フェノールレッド不含培地中に一晩のインキュベーションのために移した。アッセイを、全容量２００μLで行った。細胞を、０．１％（v/v）のＤＭＳＯ及び種々の濃度の試験化合物を含有する無血清フェノールレッド不含培地と共に少なくとも１時間プレインキュベートした後、エタノール中の［３Ｈ］コルチゾン（５０Ci/mmol、ARC, Inc.）を添加して、コルチゾンの終濃度１００nMを達成した。細胞を３７℃、５％ＣＯ２で３〜４時間インキュベートした。陰性対照を放射性基質なしでインキュベートし、そしてそれにインキュベーションの最後に同量の［３Ｈ］コルチゾンを与えた。［３Ｈ］コルチゾールの形成を、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）において各々の上清２５μLを分析することによりモニターした（Solly, K.; Mundt, S.S.; Zokian, H.J.;Ding, G.J.; Hermanowski-Vosatka, A.; Strulovici, B.; Zheng, W. Assay Drug Dev. Technol. 2005, 3, 377-384）。本発明の多数の化合物は、このアッセイにおいて有意な活性を示した。
【０６５３】
【表６６】
0005451646.tif 000223
0005451646.tif 000224
0005451646.tif 000225
0005451646.tif 000226
【０６５４】
【化１５２】
0005451646.tif 000227
0005451646.tif 000228
0005451646.tif 000229
【０６５５】
本明細書において言及する全ての刊行物、特許、及び特許出願を、各々の個別の刊行物又は特許出願を具体的にそして個別に参照により組み入れているとして明示したのと同程度に本明細書に参照により組み入れる。本明細書に記載する実施例及び実施態様は例示目的のみであることが理解され、そして本発明には、添付の特許請求の範囲の適正な範囲又は正当な意味を逸脱することなく、改変、変形、及び変更を受け入れる余地があることが理解される。