(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0005539717.tif 000754
（式中、
Ｗは、存在しないか、ＣＨ２、ＣＨＭｅ、ＣＭｅ２、ＣＨ２ＣＨ２、ＣＨＰｈであり、
Ｘは、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいピリジルであり、
Ｙ−Ｚは、以下のいずれかであり；
【化２】
0005539717.tif 000755
【化３】
0005539717.tif 000756
【化４】
0005539717.tif 000757
【化５】
0005539717.tif 000758
【化６】
0005539717.tif 000759
【化７】
0005539717.tif 000760
置換されていてもよいフェニル、および置換されていてもよいピリジルにおける置換基は、１）ハロゲン、２）ヒドロキシ、３）カルボキシ、４）メルカプト、５）シアノ、６）ニトロ、７）群Ａおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１-１０アルコキシ、８）群Ａ、群Ｂおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいアシル、９）群Ａ、群Ｂおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいアシルオキシ、１０）群Ａおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１-１０アルコキシカルボニル、１１）群Ａ、群Ｂおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、１２）群Ａおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１-１０アルキルチオ、１３）群Ａおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１-１０アルキルスルホニル、１４）群Ａ、群Ｂおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいアミノ、１５）群Ａ、群Ｂおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいイミノ、１６）群Ａ、群Ｂおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいカルバモイル、１７）群Ａ、群Ｂおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいカルバモイルオキシ、１８）群Ａ、群Ｂおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいチオカルバモイル、１９）群Ａ、群Ｂおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル、２０）群Ａ、群Ｂおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいシクロアルケニル、２１）群Ａ、群Ｂおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいアリール、２２）群Ａ、群Ｂ、群Ｃおよびオキソからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいヘテロサイクリル、２３）群Ａ、群Ｂおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいアリールオキシ、２４）群Ａ、群Ｂおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいアリールチオ、２５）群Ａ、群Ｂおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいアリールスルホニル、２６）群Ａ、群Ｂ、群Ｃおよびオキソからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいヘテロサイクリルスルホニル、２７）群Ａおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１-１０アルキル、２８）オキソ、または２９）Ｃ１-１０アルキレンジオキシから選択される１以上の基であり、
ここで、
群Ａは、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１-１０アルコキシ、ハロＣ１-１０アルコキシ、ヒドロキシＣ１-１０アルコキシ、アリールＣ１-１０アルコキシ、アシル、ハロアシル、アミノアシル、アシルオキシ、カルボキシ、Ｃ１-１０アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｃ１-１０アルキルカルバモイル、および置換されていてもよいアミノ（ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ，Ｃ１-１０アルキル，ヒドロキシＣ１-１０アルキル、Ｃ１-１０アルコキシＣ１-１０アルキル、アシル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロサイクリルからなる群から選択される）であり、
群Ｂは、Ｃ１-１０アルキル、ハロＣ１-１０アルキル、ヒドロキシＣ１-１０アルキル、Ｃ１-１０アルコキシＣ１-１０アルキル、アミノＣ１-１０アルキル、Ｃ１-１０アルキルアミノＣ１-１０アルキル、シクロアルキルＣ１-１０アルキル、アリールＣ１-１０アルキル、ハロゲノアリールＣ１-１０アルキル、ヒドロキシアリールＣ１-１０アルキル、ヘテロサイクリルＣ１-１０アルキル、ハロゲノヘテロサイクリルＣ１-１０アルキル、およびヒドロキシアリールＣ１-１０アルキルであり、
群Ｃは、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、および置換されていてもよいヘテロサイクリル（ここで、置換基は、群Ａ、群Ｂおよびオキソからなる群から選択される）であり、
Ｍｅはメチルであり、Ｐｈはフェニルである）
で示される、
化合物、その水素および／または炭素が放射性標識された化合物、薬学的に許容できるそれらの塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項２】
置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよいピリジルにおける置換基が、１）ハロゲン、３）カルボキシ、５）シアノ、６）ニトロ、７）群Ａから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１-１０アルコキシ、８）アシル、１０）Ｃ１-１０アルコキシカルボニル、１４）群Ｂおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいアミノ、１６）群Ｂから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいカルバモイル、２１）群Ａから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいアリール、２７）群Ａおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいＣ１-１０アルキル、２８）オキソ、または２９）Ｃ１-１０アルキレンジオキシから選択される１以上の基であり、
ここで、群Ａは、ヒドロキシ、ハロゲンおよびシアノであり、
群Ｂは、Ｃ１-１０アルキルおよびシクロアルキルＣ１-１０アルキルであり、
群Ｃは、ハロゲンで置換されていてもよいアリールおよびシクロアルキルである、
請求項１記載の化合物、その水素および／または炭素が放射性標識された化合物、薬学的に許容できるそれらの塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項３】
置換されていてもよいフェニルおよび置換されていてもよいピリジルにおける置換基が、１）ハロゲン、２）ヒドロキシ、３）カルボキシ、４）メルカプト、５）シアノ、６）ニトロ、７）Ｃ１-１０アルコキシ、８）アシル、９）アシルオキシ、１０）Ｃ１-１０アルコキシカルボニル、１１）アリールオキシカルボニル、１２）Ｃ１-１０アルキルチオ、１３）Ｃ１-１０アルキルスルホニル、１４）アミノ、１５）イミノ、１６）カルバモイル、１７）カルバモイルオキシ、１８）チオカルバモイル、１９）シクロアルキル、２０）シクロアルケニル、２１）アリール、２２）ヘテロサイクリル、２３）アリールオキシ、２４）アリールチオ、２５）アリールスルホニル、２６）ヘテロサイクリルスルホニル、２７）Ｃ１-１０アルキル、２８）オキソ、または２９）Ｃ１-１０アルキレンジオキシから選択される１以上の基である、
請求項１記載の化合物、その水素および／または炭素が放射性標識された化合物、薬学的に許容できるそれらの塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項４】
Ｘが以下のいずれかである、請求項１記載の化合物、その水素および／または炭素が放射性標識された化合物、薬学的に許容できるそれらの塩、またはそれらの溶媒和物。
【化８】
0005539717.tif 000761
【請求項５】
Ｙ−Ｚが以下のいずれかである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、その水素および／または炭素が放射性標識された化合物、薬学的に許容できるそれらの塩、またはそれらの溶媒和物。
【化９】
0005539717.tif 000762
【化１０】
0005539717.tif 000763
【化１１】
0005539717.tif 000764
【化１２】
0005539717.tif 000765
【請求項６】
Ｗが、存在しないか、ＣＨ２、ＣＨＭｅ、ＣＨ２ＣＨ２（ここでＭｅはメチルである）である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、その水素および／または炭素が放射性標識された化合物、薬学的に許容できるそれらの塩、またはそれらの溶媒和物。
【請求項７】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物、その水素および／または炭素が放射性標識された化合物、薬学的に許容できるそれらの塩、またはそれらの溶媒和物、および薬学的に許容できる担体を含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項８】
慢性疼痛、急性疼痛、および外科的疼痛から選択される疼痛の治療、予防、または改善のための医薬である、請求項７に記載の医薬組成物。
【請求項９】
哺乳動物におけるカルシウムチャンネルを調節するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載の少なくとも１種の化合物、その水素および／または炭素が放射性標識された化合物、薬学的に許容できるそれらの塩、またはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
【請求項１０】
Ｎ型カルシウムチャンネルを調節することを特徴とする、請求項９に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
請求項１〜６のいずれか一項に記載の式Ｉを有する化合物、その水素および／または炭素が放射性標識された化合物、薬学的に許容できるそれらの塩、またはそれらの溶媒和物であって、３Ｈ、１１Ｃ、または１４Ｃ放射性標識されていることを特徴とする化合物。
【請求項１２】
慢性疼痛、急性疼痛、および外科的疼痛から選択される疼痛を治療、予防、または改善するための医薬品の製造における請求項１〜６のいずれか一項に記載の式Ｉを有する化合物、その水素および／または炭素が放射性標識された化合物、薬学的に許容できるそれらの塩、またはそれらの溶媒和物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬品化学の分野に関する。本発明は、オキシム化合物およびこれらの化合物がカルシウム（Ｃａ2+）チャンネルの遮断薬として作用するとの発見に係るものである。
【背景技術】
【０００２】
カルシウムイオンは、多くの細胞プロセスの調節において基本的な役割を果たす。したがって、その細胞内レベルを厳密でありながら動的な制御下に維持することは極めて重要である（非特許文献１参照）。電位依存性カルシウムチャンネル（ＶＧＣＣ）は、細胞への高速カルシウム流入のための重要な機構の１つとして機能している。カルシウムチャンネルは、異種発現系で単独で機能性チャンネルを形成することができる孔形成サブユニット（α１）および一連の補助または調節サブユニットからなるヘテロオリゴマータンパク質である。カルシウムチャンネルは、その薬理学的および／または電気生理学的特性を基にして分類されている。電位依存性カルシウムチャンネルの分類は、それらを３つの群に区分している：（ｉ）Ｌ−、Ｎ−、Ｐ−およびＱ型を包含する高電位活性化（ＨＶＡ）チャンネル；（ｉｉ）中（ＩＶＡ）電位活性化Ｒ型チャンネル；および（ｉｉｉ）低電位活性化（ＬＶＡ）Ｔ型チャンネル（非特許文献１参照）。電位依存性カルシウムチャンネル（ＶＧＣＣ）はまた、電位依存性カルシウムチャンネル（ＶＤＣＣ）または電位感受性カルシウムチャンネル（ＶＳＣＣ）としても知られている。
【０００３】
電位感受性カルシウムチャンネル（ＶＳＣＣ）は、細胞内カルシウム濃度を調節し、これは、細胞興奮性、神経伝達物質放出、ホルモン分泌、細胞内代謝、神経分泌活性および遺伝子発現などの様々な重要な神経機能に影響を及ぼす（例えば、非特許文献２参照）。Ｎ型チャンネルは、主に中枢および末梢神経で見つけられており、主として、シナプス前神経末端に位置している。これらのチャンネルは、神経終末からの伝達物質の脱分極誘発放出に必要なカルシウム流入を調節する。末梢神経から中枢神経系（ＣＮＳ）への疼痛シグナルの伝達は、脊髄に位置するＮ型カルシウムチャンネルにより仲介される（非特許文献３参照）。
【０００４】
カルシウムチャンネルの６つの型（すなわちＬ、Ｎ、Ｐ、Ｑ、ＲおよびＴ）は、神経系全体で発現される（非特許文献４参照）。Ｎ型の電位感受性カルシウムチャンネルは、背角の表在層に存在し、中枢機構によって侵害受容プロセシングを調節すると考えられる。表在背角中のＮ型カルシウムチャンネルの遮断は、膜興奮性を調節し、神経伝達物質放出を阻害して、疼痛軽減をもたらす。Ｗａｌｌａｃｅ（非特許文献４）は、動物モデルを元に、Ｎ型カルシウムチャンネルアンタゴニストは、ナトリウムチャンネルアンタゴニストよりも大きな鎮痛効力を有することを示唆している。Ｎ型カルシウムチャンネル遮断薬は、神経保護および鎮痛に関して有用性を有する。選択的Ｎ型カルシウムチャンネル遮断薬であるジコノチドは、動物モデルにおいて鎮痛活性を、さらに病巣および全身虚血モデルにおいて神経保護活性を有することが判明している（非特許文献３参照）。知られているカルシウムチャンネル遮断薬の例には、フルナリジン、フルスピリレン、シルニピド（cilnipide）、ＰＤ１５７７６７、ＳＢ−２０１８２３、ＳＢ−２０６２８４、ＮＮＣ０９−００２６およびＰＤ１５１３０７が包含される（非特許文献２参照）。
【０００５】
Ｎ型チャンネルの遮断によって、自覚的な疼痛、さらに、一次および／または二次痛覚過敏ならびに異痛症を様々な実験および臨床条件で予防および／または減衰することができる（非特許文献５参照）。Ｎ型電位依存性カルシウムチャンネル（ＶＧＣＣ）は、グルタメート、アセチルコリン、ドーパミン、ノルエピネフリン、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）およびカルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）などのシナプス仲介物質の放出において大きな役割を果たす。
【０００６】
電位依存性Ｌ型カルシウムチャンネルの阻害は、神経保護のために有益であることが示されている（非特許文献３参照）。しかしながら、心臓性Ｌ型カルシウムチャンネルの阻害は、低血圧をもたらし得る。動脈圧の迅速かつ甚大な低下は、Ｌ型カルシウムチャンネル遮断薬の神経保護作用を妨げる傾向がある。潜在的な低血圧作用を回避するために、Ｌ型カルシウムチャンネルよりもＮ型カルシウムチャンネルに対して選択的であるアンタゴニストに対する必要性が存在する。本発明の化合物と類似した化合物が、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、特許文献６、特許文献７などに記載されているが、これらの化合物の構造は、本発明の構造とは異なる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第２００４／０８３１６７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第９９／２４３９９号パンフレット、
【特許文献３】特開昭５０−０８４５２３号公報
【特許文献４】米国特許第３，５７７，４４１号明細書
【特許文献５】国際公開第２００５／０４８９３３号パンフレット
【特許文献６】米国特許第５，８８０，１３８号明細書
【特許文献７】英国特許第２，２３１，０４８号明細書
【特許文献８】国際公開第０２／０６２１３号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００５／０５４１７９号パンフレット
【特許文献１０】米国特許第６，１３６，８３９号明細書
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Davila,H.M.、Annals of the New York Academy of Sciences,pp. 102-117 (1999)
【非特許文献２】Hu他、Bioorganic & Medicinal Chemistry 8:1203-1212 (2000)
【非特許文献３】Song他、J. Med. Chem. 43:3474-3477 (2000)
【非特許文献４】Wallace,M. S.、The Clinical Journal of Pain 16:580-585 (2000)
【非特許文献５】Vanegas,H.他、Pain 85:9-18 (2000)
【非特許文献６】Filer、Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences、Vol. 1、Labeled Compounds (Part A)、Chapter 6 (1987)
【非特許文献７】Brower、Nature Biotechnology 2000; 18: 387-391
【非特許文献８】Levine,Inflammatory Pain、In: Textbook of Pain、Wall and Melzack eds.、3rd ed.、1994
【非特許文献９】J. N. Kim他.: SyntheticCommunications、(1992) 22、1427-1432
【非特許文献１０】H. M. Petrassi他: Organic Letters (2001)、3、139-142
【非特許文献１１】E. Grochowski、J. Jurczak: Synthesis (1976)、682-684
【非特許文献１２】Dubel他、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A 89: 5058-5062 (1992)
【非特許文献１３】Pragnell他、FEBS Lett. 291: 253-258 (1991)
【非特許文献１４】Castellano他、J. Biol. Chem. 268: 12359-12366 (1993)
【非特許文献１５】Kimら、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89: 3251-3255 (1992)
【非特許文献１６】Kochら、J. Biol. Chem. 265: 17786-17791 (1990)
【非特許文献１７】Linら、Neuron 18: 153-166 (1997)
【非特許文献１８】Hamill他、Pfluegers Arch. 391: 85-100 (1981)
【非特許文献１９】Hunskaar、S.、O. B. Fasmer、and K. Hole、J. Neurosci. Methods 14: 69-76 (1985)
【非特許文献２０】Kim and Chung、Pain 50: 355-363 (1992)
【非特許文献２１】Stein、Biochemistry & Behavior 31: 451-455 (1988)
【非特許文献２２】Paul A. Insel、Analgesic Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout、Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff and Raymond W. Ruddon eds. 9th ed. 1996)
【非特許文献２３】Glen R. Hanson、Analgesic、Antipyretic and Anti Inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221 (A.R. Gennaro ed. 19th ed. 1995)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
本発明は、下記の式Ｉ、Ｉ’、Ｉ”、ＩＩまたはＩＩ’により表されるオキシム化合物ならびに薬学的に許容できるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物のカルシウム（Ｃａ2+）チャンネルの遮断薬としての使用に関する。式Ｉ、Ｉ’、Ｉ”、ＩＩまたはＩＩ’のある種の化合物は、Ｎ型カルシウムチャンネル遮断薬としての選択性を示す。
【００１０】
本発明はまた、有効量の本明細書に記載の式Ｉ、Ｉ’、Ｉ”、ＩＩもしくはＩＩ’の化合物またはその薬学的に許容できる塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を投与することにより、カルシウムチャンネルの過剰な活性を患っている哺乳動物において、前記チャンネルの遮断に応答する障害を治療、予防または改善することに関する。特に、本発明は、有効量の本明細書に記載の式Ｉ、Ｉ’、Ｉ”、ＩＩもしくはＩＩ’の化合物またはその薬学的に許容できる塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を投与することにより、Ｎ型カルシウムチャンネルの過剰な活性を患っている哺乳動物において、前記チャンネルの遮断に応答する障害を治療、予防または改善することに関する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
本発明の一態様は、式ＩもしくはＩＩの新規化合物または薬学的に許容できるその塩、プロドラッグもしくはは溶媒和物を対象としている。
【００１２】
本発明の他の態様は、式Ｉ、Ｉ”もしくはＩＩの新規化合物または式Ｉ’もしくはＩＩ’の化合物または薬学的に許容できるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物のＮ型カルシウムチャンネルの遮断薬としての使用を対象としている。
【００１３】
本発明のさらなる態様は、有効量の式Ｉ、Ｉ’、Ｉ”、ＩＩもしくはＩＩ’の化合物または薬学的に許容できるその塩、プロドラッグまたは溶媒和物を、そのような治療、予防または改善を必要とする哺乳動物に投与することにより、卒中、脳外傷から生じる神経損傷、てんかん、疼痛（例えば、急性疼痛、これらに限られないが神経障害性疼痛および炎症性疼痛を包含する慢性疼痛または外科的疼痛）、片頭痛、気分障害、統合失調症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）またはパーキンソン病）、うつ病、不安、精神病、高血圧または心不整脈を治療、予防または改善する方法を提供することである。
【００１４】
本発明のさらなる態様は、カルシウムイオンチャンネル、特にＮ型カルシウムイオンチャンネルの遮断に応答する障害を治療、予防または改善するために有用な医薬組成物を提供することであり、ここで、前記医薬組成物は、有効量の式Ｉ、Ｉ’、Ｉ”、ＩＩもしくはＩＩ’の化合物または薬学的に許容できるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を１種または複数の薬学的に許容できる担体との混合物の形態で含有する。
【００１５】
また、本発明の態様は、哺乳動物におけるカルシウムチャンネル、特にＮ型カルシウムチャンネルを調節する方法を提供することであり、ここで、前記方法は、哺乳動物に有効量の式Ｉ、Ｉ’、Ｉ”、ＩＩもしくはＩＩ’の化合物の少なくとも１種または薬学的に許容できるその塩、プロドラッグまたは溶媒和物を投与することを含む。
【００１６】
本発明のさらなる態様は、放射性標識された式Ｉ、Ｉ’、Ｉ”、ＩＩまたはＩＩ’の化合物およびそのような化合物または薬学的に許容できるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の、カルシウムチャンネルでのその結合部位に関する放射リガンドとしての使用を提供することである。
【００１７】
本発明のさらなる態様は、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ”、ＩＩまたはＩＩ’の3Ｈ、11Ｃもしくは14Ｃ放射性標識化合物または薬学的に許容できるその塩、プロドラッグもしくは溶媒和物を使用して、受容体に結合する能力に関して候補化合物をスクリーニングする方法を提供することである。この方法は、ａ）固定濃度の放射性標識化合物を受容体に導入して、混合物を形成するステップと；ｂ）混合物を候補化合物で滴定するステップと；ｃ）前記候補化合物と前記受容体との結合を決定するステップとを含む。
【００１８】
本発明のさらなる態様は、哺乳動物における卒中、脳外傷から生じる神経損傷、てんかん、疼痛、片頭痛、気分障害、統合失調症、神経変性障害、うつ病、不安、精神病、高血圧または心不整脈を治療、予防または改善するための医薬品の製造における式Ｉ、Ｉ’、Ｉ”、ＩＩもしくはＩＩ’の化合物または薬学的に許容できる塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用を提供することである。好ましい実施形態では、本発明は、急性疼痛、慢性疼痛または外科的疼痛を治療、予防または改善するための医薬品の製造における式Ｉ、Ｉ’、Ｉ”、ＩＩもしくはＩＩ’の化合物または薬学的に許容できる塩、プロドラッグもしくは溶媒和物の使用を提供する。
【００１９】
本発明の追加の実施形態および利点を一部、下記の記載で述べるが、それらはその記載から発するか、本発明の実施により教示されることもある。本発明の実施形態および利点は、添付の請求項で特に指摘されている要素および組合せにより実現および達成されるであろう。
【００２０】
前記の概要および後記の詳細な記載は両方とも例示および説明に過ぎず、請求項に記載の本発明を制限するものではないことを理解されたい。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明の一態様は、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ”、ＩＩまたはＩＩ’の化合物ならびに薬学的に許容できるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物のＣａ2+チャンネルの遮断薬としての使用に基づく。この特性を考慮すると、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ”、ＩＩまたはＩＩ’の化合物ならびに薬学的に許容できるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物は、カルシウムイオンチャンネルの遮断に応答する障害を治療するために有用である。一態様では、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ”、ＩＩまたはＩＩ’の化合物ならびに薬学的に許容できるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物は、Ｎ型カルシウムイオンチャンネルを選択的に遮断し、したがって、Ｎ型カルシウムイオンチャンネルの選択的遮断に応答する障害を治療するために有用である。
【００２２】
本発明は、以下を提供する
１）式Ｉを有する化合物：
【００２３】
【化１】
0005539717.tif 000002
【００２４】
薬学的に許容できるその塩、プロドラッグまたは溶媒和物
［式中、
Ｗは、存在しないか、置換されていてもよい低級アルキレンまたは置換されていてもよい低級アルケニレンであり、
Ｘは、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよいシクロアルケニルであり、
Ｗが置換されていてもよい低級アルキレンまたは置換されていてもよい低級アルケニレンである場合、Ｘは追加的に、水素であることができ；
Ｙは、ＣＯ、ＳＯmまたはＣＲ3Ｒ4であり；
Ｚは、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよい低級アルキニルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルチオ、置換されていてもよい低級アルケニルチオ、置換されていてもよい低級アルキニルチオ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクリルであり、
ＹがＣＯである場合、Ｚは追加的に、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、置換されていてもよいシクロアルケニルオキシ、置換されていてもよいアリールオキシまたは置換されていてもよいヘテロサイクリルオキシであることができ、
ＹがＣＲ3Ｒ4である場合、Ｚは追加的に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよい低級アルキルチオ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアシルオキシ、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、置換されていてもよい低級アルキルスルフィニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいカルバモイルオキシ、置換されていてもよいスルファモイル、置換されていてもよいスルファモイルオキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいアリールスルフィニル、置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ、置換されていてもよいアリールスルフィニルオキシ、置換されていてもよいヘテロサイクリルオキシ、置換されていてもよいヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換されていてもよいヘテロサイクリルチオ、置換されていてもよいヘテロサイクリルスルホニル、置換されていてもよいヘテロサイクリルスルフィニル、置換されていてもよいヘテロサイクリルスルホニルオキシ、置換されていてもよいヘテロサイクリルスルフィニルオキシであることができ、
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクリルであるか、それらが結合している炭素原子と一緒に、置換されていてもよい炭素環または置換されていてもよい複素環を形成し；
Ｒは、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルコキシ（低級）アルキル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイルまたは低級アルキルカルバモイルであり、
ｍは、１または２であり、
ｐは、０、１または２であり、
ｑは、０、１または２であるが、ただし、
ｉ）ＹがＳＯ2である場合、Ｚは、ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＯＨおよび低級アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されている低級アルキルではなく、
ｉｉ）Ｙ−Ｚは、ベンゾイル、アセチル、カルバモイルまたは低級アルコキシカルボニルではなく、
ｉｉｉ）ＹがＣＯである場合、Ｚは、ヘテロシクリデンで置換されているメチレンではなく、
ｉｖ）ＹがＳＯ2である場合、−Ｗ−Ｘは、２−テトラヒドロフリルではない］。
【００２５】
１’）式ＩＩを有する化合物：
【００２６】
【化２】
0005539717.tif 000003
【００２７】
薬学的に許容できるその塩、プロドラッグまたは溶媒和物
［式中、
Ｘは、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよいシクロアルケニルであり；
Ｙは、ＣＯ、ＳＯmまたはＣＲ3Ｒ4であり；
Ｚは、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよい低級アルキニルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルチオ、置換されていてもよい低級アルケニルチオ、置換されていてもよい低級アルキニルチオ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクリルであり、
ＹがＣＯである場合、Ｚは追加的に、置換されていてもよいアシルまたは置換されていてもよいカルバモイルであることができ、
ＹがＣＲ3Ｒ4である場合、Ｚは追加的に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、置換されていてもよいアルコキシ、カルボキシ、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよい低級アルキルチオ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアシルオキシ、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、置換されていてもよい低級アルキルスルフィニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいカルバモイルオキシ、置換されていてもよいスルファモイル、置換されていてもよいスルファモイルオキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいアリールスルフィニル、置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ、置換されていてもよいアリールスルフィニルオキシ、置換されていてもよいヘテロサイクリルオキシ、置換されていてもよいヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換されていてもよいヘテロサイクリルチオ、置換されていてもよいヘテロサイクリルスルホニル、置換されていてもよいヘテロサイクリルスルフィニル、置換されていてもよいヘテロサイクリルスルホニルオキシ、置換されていてもよいヘテロサイクリルスルフィニルオキシであることができ、
Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクリルであり；
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクリルであり；
Ｒは、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルコキシ（低級）アルキル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイルまたは低級アルキルカルバモイルであり、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｍは、１または２であり、
ｐは、０、１または２であるが、ただし、
ｉ）ＹがＳＯ2である場合、Ｚは、ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＯＨおよび低級アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されている低級アルキルではなく、
ｉｉ）Ｙ−Ｚは、ベンゾイル、アセチル、カルバモイルまたは低級アルコキシカルボニルではなく、
ｉｉｉ）ＹがＣＯである場合、Ｚは、ヘテロシクリデンで置換されているメチレンではなく、
ｉｖ）ＹがＳＯ2である場合、Ｘは、テトラヒドロフランではない］。
【００２８】
２）上記１）に記載の化合物であって、ｑは、１である化合物。
【００２９】
３）上記１）または２）に記載の化合物であって、Ｗは、（ＣＲ1Ｒ2）nであり、ｎは、０、１、２または３であり、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルコキシ（低級）アルキル、置換されていてもよいアリール（低級）アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ（低級）アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリル（低級）アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリルオキシ（低級）アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクリルであり、Ｘは、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよいシクロアルケニルである化合物。
【００３０】
４）上記１）、１’）、２）または３）のいずれかに記載の化合物であって、Ｗは、置換されていてもよいメチレンである化合物。
【００３１】
５）上記１）、１’）または２）から４）のいずれかに記載の化合物であって、Ｘは、置換されていてもよいフェニルまたは置換されていてもよいピリジルである化合物。
【００３２】
６）上記１）、１’）または２）から５）のいずれかに記載の化合物であって、Ｙは、ＣＯまたはＳＯ2である化合物。
【００３３】
７）上記１）、１’）または２）から６）のいずれかに記載の化合物であって、Ｚは、置換されていてもよい低級アルキルまたは置換されていてもよいフェニルである化合物。
【００３４】
８）上記１）、１’）または２）から７）のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【００３５】
９）カルシウムチャンネルの遮断に応答する障害を、前記障害を患っている哺乳動物において治療、予防または改善する方法であって、そのような治療、予防または改善を必要とする哺乳動物に有効量の上記１）、１’）または２）から７）のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【００３６】
１０）Ｎ型カルシウムチャンネルの遮断に応答する障害を治療、予防または改善する上記９）に記載の方法。
【００３７】
１１）哺乳動物における卒中、脳外傷から生じる神経損傷、てんかん、疼痛、片頭痛、気分障害、統合失調症、神経変性障害、うつ病、不安、精神病、高血圧または心不整脈を治療、予防または改善する方法であって、有効量の上記１）、１’）または２）から７）のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
【００３８】
１２）上記方法が、慢性疼痛、急性疼痛および外科的疼痛から選択される疼痛を治療、予防または改善するためである上記１１）に記載の方法。
【００３９】
１３）哺乳動物におけるカルシウムチャンネルを調節する方法であって、前記哺乳動物に上記１）、１’）または２）から７）のいずれか１つに記載の少なくとも１種の化合物を投与することを含む方法。
【００４０】
１４）上記Ｎ型カルシウムチャンネルを調節する上記１３）に記載の方法。
【００４１】
１５）上記１）、１’）または２）から７）に記載の式Ｉを有する化合物であって、上記化合物が3Ｈ、11Ｃまたは14Ｃ放射性標識されている化合物。
【００４２】
１６）上記１５）に記載の放射性標識化合物を使用して、受容体に結合する能力に関して候補化合物をスクリーニングする方法であって、ａ）固定濃度の放射性標識化合物を受容体に導入して、混合物を形成するステップと；ｂ）混合物を候補化合物で滴定するステップと；ｃ）候補化合物と前記受容体との結合を決定するステップとを含む方法。
【００４３】
１７）哺乳動物における卒中、脳外傷から生じる神経損傷、てんかん、疼痛、片頭痛、気分障害、統合失調症、神経変性障害、うつ病、不安、精神病、高血圧または心不整脈を治療、予防または改善するための医薬品の製造における上記１）、１’）または２）から７）のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物の使用。
【００４４】
１８）慢性疼痛、急性疼痛および外科的疼痛から選択される疼痛を治療、予防または改善するための医薬品の製造における上記１）、１’）または２）から７）のいずれか１つに記載の式Ｉの化合物の使用。
【００４５】
１９）哺乳動物においてカルシウムチャンネルを調節するための医薬組成物であって、式Ｉ’を有する化合物：
【００４６】
【化３】
0005539717.tif 000004
【００４７】
薬学的に許容できるその塩、プロドラッグまたは溶媒和物
［式中、
Ｗは、存在しないか、置換されていてもよい低級アルキレンまたは置換されていてもよい低級アルケニレンであり、
Ｘは、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよいシクロアルケニルであり、
Ｗが置換されていてもよい低級アルキレンまたは置換されていてもよい低級アルケニレンである場合、Ｘは追加的に、水素であることができ；
Ｙは、ＣＯ、ＳＯmまたはＣＲ3Ｒ4であり；
Ｚは、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよい低級アルキニルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルチオ、置換されていてもよい低級アルケニルチオ、置換されていてもよい低級アルキニルチオ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクリルであり、
ＹがＣＯである場合、Ｚは追加的に、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、置換されていてもよいシクロアルケニルオキシ、置換されていてもよいアリールオキシまたは置換されていてもよいヘテロサイクリルヘテロサイクリルオキシ、置換されていてオキシであることができ、
ＹがＣＲ3Ｒ4である場合、Ｚは追加的に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよい低級アルキルチオ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアシルオキシ、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、置換されていてもよい低級アルキルスルフィニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいカルバモイルオキシ、置換されていてもよいスルファモイル、置換されていてもよいスルファモイルオキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいアリールスルフィニル、置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ、置換されていてもよいアリールスルフィニルオキシ、置換されていてもよいヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換されていてもよいヘテロサイクリルチオ、置換されていてもよいヘテロサイクリルスルホニル、置換されていてもよいヘテロサイクリルスルフィニル、置換されていてもよいヘテロサイクリルスルホニルオキシ、置換されていてもよいヘテロサイクリルスルフィニルオキシであることができ、
Ｚが、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクリルである場合、Ｙは追加的に、存在しないことができ；
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクリルであるか、それらが結合している炭素原子と一緒に、置換されていてもよい炭素環または置換されていてもよい複素環を形成し；
Ｒは、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルコキシ（低級）アルキル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイルまたは低級アルキルカルバモイルであり、
ｍは、１または２であり、
ｐは、０、１または２であり、
ｑは、０、１または２である］
および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【００４８】
１９’）哺乳動物におけるカルシウムチャンネルを調節するための医薬組成物であって、式ＩＩ’を有する化合物：
【００４９】
【化４】
0005539717.tif 000005
【００５０】
ならびに薬学的に許容できるその塩、プロドラッグおよび溶媒和物
［式中、
Ｘは、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよいシクロアルケニルであり；
Ｙは、ＣＯ、ＳＯmまたはＣＲ3Ｒ4であり；
Ｚは、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよい低級アルキニルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルチオ、置換されていてもよい低級アルケニルチオ、置換されていてもよい低級アルキニルチオ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクリルであり、
ＹがＣＯである場合、Ｚは追加的に、置換されていてもよいアシルまたは置換されていてもよいカルバモイルであることができ、
ＹがＣＲ3Ｒ4である場合、Ｚは追加的に、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよい低級アルキルチオ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアシルオキシ、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、置換されていてもよい低級アルキルスルフィニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいカルバモイルオキシ、置換されていてもよいスルファモイル、置換されていてもよいスルファモイルオキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいアリールスルフィニル、置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ、置換されていてもよいアリールスルフィニルオキシ、置換されていてもよいヘテロサイクリルオキシ、置換されていてもよいヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換されていてもよいヘテロサイクリルチオ、置換されていてもよいヘテロサイクリルスルホニル、置換されていてもよいヘテロサイクリルスルフィニル、置換されていてもよいヘテロサイクリルスルホニルオキシ、置換されていてもよいヘテロサイクリルスルフィニルオキシであることができ、
Ｚが、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクリルである場合、Ｙは追加的に、存在しないことができ；
Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクリルであり；
Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、アミノ、低級アルキルアミノ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクリルであり；
Ｒは、低級アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルコキシ（低級）アルキル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイルまたは低級アルキルカルバモイルであり、
ｎは、０、１、２または３であり、
ｍは、１または２であり、
ｐは、０、１または２である］
および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
【００５１】
２０）ｑは、１である上記１９）または１９’）に記載の医薬組成物。
【００５２】
２１）Ｗは、（ＣＲ1Ｒ2）nであり、ｎは、０、１、２または３であり、Ｒ1およびＲ2は、それぞれ独立に、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルコキシ（低級）アルキル、置換されていてもよいアリール（低級）アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ（低級）アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリル（低級）アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリルオキシ（低級）アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクリルであり、Ｘは、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいシクロアルキルまたは置換されていてもよいシクロアルケニルである上記１９）、１９’）または２０）に記載の医薬組成物。
【００５３】
２２）カルシウムチャンネルの遮断に応答する障害を、前記障害を患っている哺乳動物において治療、予防または改善する方法であって、そのような治療、予防または改善を必要とする哺乳動物に有効量の上記１９）に記載の式Ｉ’を有する化合物を投与することを含む方法。
【００５４】
２３）哺乳動物における卒中、脳外傷から生じる神経損傷、てんかん、疼痛、片頭痛、気分障害、統合失調症、神経変性障害、うつ病、不安、精神病、高血圧または心不整脈を治療、予防または改善する方法であって、有効量の上記１９）に記載の式Ｉ’を有する化合物を投与することを含む方法。
【００５５】
２４）方法は、慢性疼痛、急性疼痛および外科的疼痛から選択される疼痛を治療、予防または改善するためである上記２３）に記載の方法。
【００５６】
２５）哺乳動物においてカルシウムチャンネルを調節する方法であって、哺乳動物に上記１９）に記載の式Ｉ’を有する少なくとも１種の化合物を投与することを含む方法。
【００５７】
２６）上記１９）に記載の式Ｉ’を有する3Ｈ、11Ｃまたは14Ｃ放射性標識化合物を使用して、受容体に結合する能力に関して候補化合物をスクリーニングする方法であって、ａ）固定濃度の放射性標識化合物を受容体に導入して、混合物を形成するステップと；ｂ）混合物を候補化合物で滴定するステップと；ｃ）候補化合物と前記受容体との結合を決定するステップとを含む方法。
【００５８】
２７）哺乳動物における卒中、脳外傷から生じる神経損傷、てんかん、疼痛、片頭痛、気分障害、統合失調症、神経変性障害、うつ病、不安、精神病、高血圧または心不整脈を治療、予防または改善するための医薬品の製造における上記１９）に記載の式Ｉ’を有する化合物の使用。
【００５９】
２８）慢性疼痛、急性疼痛および外科的疼痛から選択される疼痛を治療、予防または改善するための医薬品の製造における上記１９）に記載の式Ｉ’を有する化合物の使用。
【００６０】
本明細書中、「ハロゲン」との用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。フッ素または塩素が好ましい。「ハロ（低級）アルキル」、「ハロシクロアルキル」、「ハロシクロアルケニル」、「ハロヘテロサイクリル」、「ハロアシル」および「ハロアリール」のハロゲン部分は、上記「ハロゲン」と同じである。
【００６１】
「低級アルキル」との用語は、１から１０個の炭素原子、好ましくは１から６個の炭素原子、最も好ましくは１から３個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルを包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ｎ−ヘプチル、イソヘプチル、ｎ−オクチル、イソオクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが包含される。
【００６２】
「置換されていてもよい低級アルキル」における任意選択の置換基には、
１）ハロゲン、
２）ヒドロキシ、
３）カルボキシ、
４）メルカプト、
５）シアノ、
６）ニトロ、
７）群Ａおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい低級アルコキシ、
８）群Ａ、群Ｂおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいアシル、
９）群Ａ、群Ｂおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいアシルオキシ、
１０）群Ａおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、
１１）群Ａ、群Ｂおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、
１２）群Ａおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい低級アルキルチオ、
１３）群Ａおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、
１４）群Ａ、群Ｂおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいアミノ、
１５）群Ａ、群Ｂおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいイミノ、
１６）群Ａ、群Ｂおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいカルバモイル、
１７）群Ａ、群Ｂおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいカルバモイルオキシ、
１８）群Ａ、群Ｂおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいチオカルバモイル、
１９）群Ａ、群Ｂおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいシクロアルキル、
２０）群Ａ、群Ｂおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいシクロアルケニル、
２１）群Ａ、群Ｂおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいアリール、
２２）群Ａ、群Ｂ、群Ｃおよびオキソからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいヘテロサイクリル、
２３）群Ａ、群Ｂおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいアリールオキシ、
２４）群Ａ、群Ｂおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいアリールチオ、
２５）群Ａ、群Ｂおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいアリールスルホニル、
２６）群Ａ、群Ｂ、群Ｃおよびオキソからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよいヘテロサイクリルスルホニル
などが包含される。
【００６３】
群Ａには、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、低級アルコキシ、ハロ（低級）アルコキシ、ヒドロキシ（低級）アルコキシ、アリール（低級）アルコキシ、アシル、ハロアシル、アミノアシル、アシルオキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイルおよび置換されていてもよいアミノ（ここで、置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ，低級アルキル，ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルコキシ（低級）アルキル、アシル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリルからなる群から選択される）が包含される。
【００６４】
群Ｂには、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルコキシ（低級）アルキル、アミノ（低級）アルキル、低級アルキルアミノ（低級）アルキル、シクロアルキル（低級）アルキル、アリール（低級）アルキル、ハロゲノアリール（低級）アルキル、ヒドロキシアリール（低級）アルキル、ヘテロサイクリル（低級）アルキル、ハロゲノヘテロサイクリル（低級）アルキルおよびヒドロキシアリール（低級）アルキルが包含される。
【００６５】
群Ｃには、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリールおよび置換されていてもよいヘテロサイクリル（ここで、置換基は、群Ａ、群Ｂおよびオキソからなる群から選択される）が包含される。「置換されていてもよい低級アルキル」との用語は、任意の可能な位置で１個または複数の上述の置換基で置換されていることができる低級アルキルを指している。
【００６６】
「低級アルコキシ」、「低級アルコキシカルボニル」、「低級アルキルスルホニル」、「低級アルキルスルホニルオキシ」、「低級アルキルスルフィニル」、「低級アルキルチオ」、「ハロ（低級）アルキル」、「ヒドロキシ（低級）アルキル」、「アミノ（低級）アルキル」、「低級アルキルアミノ（低級）アルキル」、「アリール（低級）アルキル」、「アリールオキシ（低級）アルキル」、「ハロ（低級）アルコキシ」、「ヒドロキシ（低級）アルコキシ」、「低級アルコキシ（低級）アルキル」、「低級アルコキシ（低級）アルコキシ」、「アリール（低級）アルコキシ」、「低級アルキルアミノ」、「ヒドロキシ（低級）アルキルアミノ」、「低級アルキルカルバモイル」、「低級アルキルカルバモイルオキシ」、「低級アルキルスルファモイル」、「低級アルキルスルファモイルオキシ」、「ヘテロサイクリル（低級）アルキル」、「ヘテロサイクリルオキシ（低級）アルキル」、「低級アルキレンジオキシ」および「低級アルキレン」の低級アルキル部分は、「低級アルキル」に関してと同様に定義される。
【００６７】
「置換されていてもよい低級アルコキシ」、「置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル」、「置換されていてもよい低級アルキルスルホニル」、「置換されていてもよい低級アルキルスルホニルオキシ」、「置換されていてもよい低級アルキルスルフィニル」および「置換されていてもよい低級アルキルチオ」における任意選択の置換基には、「置換されていてもよい低級アルキル」に関して定義されたものが包含される。
【００６８】
「置換されていてもよい低級アルキレン」における任意選択の置換基には、ハロゲン、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルコキシ（低級）アルキル、置換されていてもよいアリール（低級）アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ（低級）アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリル（低級）アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリルオキシ（低級）アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクリルなどが包含される。
【００６９】
「低級アルケニル」との用語は、任意の可能な位置に少なくとも１個の二重結合を有する２から１０個の炭素原子、好ましくは２から８個の炭素原子、より好ましくは３から６個の炭素原子の直鎖または分枝鎖アルケニルを指している。例えば、有用な低級アルケニル基には、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、プレニル、ブタジエニル、ペンテニル、イソペンテニル、ペンタジエニル、ヘキセニル、イソヘキセニル、ヘキサジエニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなどが包含される。
【００７０】
「置換されていてもよい低級アルケニル」における任意選択の置換基には、「置換されていてもよい低級アルキル」に関して定義されたものが包含される。
【００７１】
「低級アルケニルオキシ」、「低級アルケニルチオ」および「低級アルケニレン」における低級アルケニル部分は、上記「低級アルケニル」と同じである。「置換されていてもよい低級アルケニル」、「置換されていてもよい低級アルケニルオキシ」および「置換されていてもよい低級アルケニルチオ」における任意選択の置換基には、「置換されていてもよい低級アルキル」で定義されたものが包含される。
【００７２】
「置換されていてもよい低級アルケニレン」における任意選択の置換基には、ハロゲン、低級アルキル、ハロ（低級）アルキル、ヒドロキシ（低級）アルキル、低級アルコキシ（低級）アルキル、置換されていてもよいアリール（低級）アルキル、置換されていてもよいアリールオキシ（低級）アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリル（低級）アルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリルオキシ（低級）アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクリルが包含され、Ｘは、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニルなどである。
【００７３】
「アシル」との用語は、１から１０個の炭素原子、好ましくは１から６個の炭素原子、より好ましくは１から４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖脂肪族アシル、４から９個の炭素原子、好ましくは４から７個の炭素原子を有する環式脂肪族アシル、アロイルおよびヘテロサイクリルカルボニルを指している。適切なアシル基には例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、アクリロイル、プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノイル、シクロプロピルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロオクチルカルボニル、ベンゾイル、ピリジンカルボニル、ピリミジンカルボニル、ピペリジンカルボニル、ピペラジノカルボニル、モルホリノカルボニルなどが包含される。
【００７４】
「置換されていてもよいアシル」における任意選択の置換基には、「置換されていてもよい低級アルキル」で定義されたものが包含される。
【００７５】
アロイルまたはヘテロサイクリルカルボニルでの任意選択の置換基は、
１）群Ｂからの少なくとも１個の置換基で置換されていてよい低級アルキル、
２）「置換されていてもよい低級アルキル」などで定義されたものと同じ
である。
【００７６】
「アシルオキシ」、「ハロアシル」および「アミノアシル」におけるアシル部分は、「アシル」で定義されたものである。「置換されていてもよいアシルオキシ」における任意選択の置換基には、「置換されていてもよいアシル」で定義されたものが包含される。
【００７７】
「炭素環」との用語は、３から６個の炭素原子を有する炭素環を指しており、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが包含される。
【００７８】
「シクロアルキル」との用語は、３から６個の炭素原子を有する炭素環を指しており、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが包含される。シクロアルキルは、１個または複数の炭素環と縮合することができる。
【００７９】
「ヒドロキシシクロアルキル」および「ハロシクロアルキル」におけるシクロアルキル部分は、「シクロアルキル」で定義されたものである。
【００８０】
「シクロアルケニル」との用語は、上記「シクロアルキル」中の任意の可能な位置に少なくとも１個の二重結合を有する基を指している。シクロアルケニルは、１個または複数の炭素環および／またはアリールと縮合することができる。例は、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルおよびフルオレニルである。
【００８１】
「置換されていてもよい炭素環」、「置換されていてもよいシクロアルキル」および「置換されていてもよいシクロアルケニル」における任意選択の置換基は、
１）群Ａおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい低級アルキルならびに
２）「置換されていてもよい低級アルキル」で定義されたものと同じ
である。
【００８２】
「置換されていてもよい炭素環」、「置換されていてもよいシクロアルキル」および「置換されていてもよいシクロアルケニル」との用語は、それぞれ１個または複数のこれらの置換基で置換されていることができる上記で定義された「炭素環」、「シクロアルキル」および「シクロアルケニル」を指している。
【００８３】
例示されている「置換されていてもよいアミノ」における任意選択の置換基は、
１）群Ａおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい低級アルキルならびに
２）「置換されていてもよい低級アルキル」で定義されたものと同じ
である。
【００８４】
「低級アルキルアミノ」との用語は、モノ−アルキルアミノおよびジ−アルキルアミノを指している。
【００８５】
「置換されていてもよいカルバモイル」における任意選択の置換基は、
１）群Ａおよび群Ｃからなる群から選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、
２）群Ｂならびに
３）群Ｃ
である。
【００８６】
「置換されていてもよいカルバモイルオキシ」における任意選択の置換基は、「置換されていてもよいカルバモイル」で定義されたものである。
【００８７】
「置換されていてもよいスルファモイル」または「置換されていてもよいスルファモイルオキシ」における任意選択の置換基は、「置換されていてもよいカルバモイル」で定義されたものである。
【００８８】
「アリール」との用語には、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、インデニルなどが包含される。フェニルが好ましい。
【００８９】
「アリールオキシ」、「アリールオキシカルボニル」、「アリールチオ」、「アリールスルホニル」、「アリールスルフィニル」、「アリールスルホニルオキシ」、「アリールスルフィニルオキシ」、「アリール（低級）アルキル」、「アリールオキシ（低級）アルキル」、「アリール（低級）アルコキシ」、「ヒドロキシアリール」および「ハロアリール」のアリール部分は、上記「アリール」と同じである。
【００９０】
「ヘテロサイクリル」または「複素環」との用語は、Ｏ、ＳおよびＮからなる群から任意に選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する複素環式基を指している。適切なヘテロサイクリル基は例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルおよびチエニルなどの５員または６員のヘテロアリール基；インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、ベンゾモルホリニル、ベンゾモルホリノ、ベンゾジオキソラニル、テトラヒドロキノリルおよびテトラヒドロベンゾチエニルなどの２個の環を有する縮合ヘテロサイクリル基；カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニルおよびジベンゾフリルなどの３個の環を有する縮合ヘテロサイクリル基；ならびにジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、ジヒドロイソオキサゾリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリルおよびテトラヒドロイソチアゾリルなどの非芳香族ヘテロサイクリルである。
【００９１】
「ヘテロサイクリルオキシ」、「ヘテロサイクリル（低級）アルキル」、「ヘテロサイクリルオキシ（低級）アルキル」、「ヘテロサイクリルオキシカルボニル」、「ヘテロサイクリルチオ」、「ヘテロサイクリルスルホニル」、「ヘテロサイクリルスルフィニル」、「ヘテロサイクリルスルホニルオキシ」、「ヘテロサイクリルスルフィニルオキシ」、「ヒドロキシヘテロサイクリル」、「ハロヘテロサイクリル」および「オキソヘテロサイクリル」のヘテロサイクリル部分は、上記「ヘテロサイクリル」と同じである。
【００９２】
「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいアリールオキシ」、「置換されていてもよいアリールオキシカルボニル」、「置換されていてもよいアリールチオ」、「置換されていてもよいアリールスルホニル」、「置換されていてもよいアリールスルフィニル」、「置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ」、「置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ」、「置換されていてもよいアリール（低級）アルキル」、「置換されていてもよいアリールオキシ（低級）アルキル」、「置換されていてもよい複素環」、「置換されていてもよいヘテロサイクリル」、「置換されていてもよいヘテロサイクリル（低級）アルキル」、「置換されていてもよいヘテロサイクリルオキシ（低級）アルキル」、「置換されていてもよいヘテロサイクリルオキシ」、「置換されていてもよいヘテロサイクリルオキシカルボニル」、「置換されていてもよいヘテロサイクリルチオ」、「置換されていてもよいヘテロサイクリルスルホニル」、「置換されていてもよいヘテロサイクリルスルフィニル」、「置換されていてもよいヘテロサイクリルスルホニルオキシ」、「置換されていてもよいヘテロサイクリルスルフィニルオキシ」、「置換されていてもよいフェニル」および「置換されていてもよいピリジル」における任意選択の置換基は、
１）「置換されていてもよい低級アルキル」で定義されたものと同じ、
２）群Ａおよび群Ｃから選択される少なくとも１個の置換基で置換されていてもよい低級アルキル、
３）オキソおよび
４）低級アルキレンジオキシ
である。
【００９３】
これらの置換基は、１個または複数の任意の可能な位置に結合できる。
【００９４】
「ヘテロシクリデン」との用語には、同じ炭素原子上の２個の水素を除去することにより誘導することができる二価のヘテロサイクリル基が包含される。「ヘテロシクリデン」の複素環部分は、上記「ヘテロサイクリル」と同じである。「ヘテロシクリデン」の例は、テトラヒドロベンズアゼピニリデンなどである。
【００９５】
式ＩまたはＩ’の化合物中、Ｚには、次のものが包含される。
【００９６】
１）ＹがＣＯである場合、
Ｚは、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよい低級アルキニルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルチオ、置換されていてもよい低級アルケニルチオ、置換されていてもよい低級アルキニルチオ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいシクロアルキルオキシ、置換されていてもよいシクロアルケニルオキシ、置換されていてもよいアリールオキシまたは置換されていてもよいヘテロサイクリルオキシであり、
２）ＹがＳＯｍである場合、
Ｚは、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよい低級アルキニルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルチオ、置換されていてもよい低級アルケニルチオ、置換されていてもよい低級アルキニルチオ、、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロサイクリルであり、
３）ＹがＣＲ3Ｒ4である場合、
Ｚは、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルケニル、置換されていてもよい低級アルキニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよい低級アルケニルオキシ、置換されていてもよい低級アルキニルオキシ、置換されていてもよいアミノ、置換されていてもよい低級アルキルチオ、置換されていてもよい低級アルケニルチオ、置換されていてもよい低級アルキニルチオ、、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロサイクリル、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、置換されていてもよい低級アルコキシカルボニル、置換されていてもよい低級アルキルチオ、置換されていてもよいアシル、置換されていてもよいアシルオキシ、置換されていてもよい低級アルキルスルホニル、置換されていてもよい低級アルキルスルホニルオキシ、置換されていてもよい低級アルキルスルフィニル、置換されていてもよいカルバモイル、置換されていてもよいカルバモイルオキシ、置換されていてもよいスルファモイル、置換されていてもよいスルファモイルオキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいアリールオキシカルボニル、置換されていてもよいアリールチオ、置換されていてもよいアリールスルホニル、置換されていてもよいアリールスルフィニル、置換されていてもよいアリールスルホニルオキシ、置換されていてもよいアリールスルフィニルオキシ、置換されていてもよいヘテロサイクリルオキシ、置換されていてもよいヘテロサイクリルオキシカルボニル、置換されていてもよいヘテロサイクリルチオ、置換されていてもよいヘテロサイクリルスルホニル、置換されていてもよいヘテロサイクリルスルフィニル、置換されていてもよいヘテロサイクリルスルホニルオキシまたは置換されていてもよいヘテロサイクリルスルフィニルオキシである。
【００９７】
本発明の化合物には、その溶媒和物が包含され、水和物が好ましい。溶媒和物の例は、有機溶媒および／または水との溶媒和物である。本発明の化合物は、任意の数の水分子と共同して、その水和物をもたらすことができる。
【００９８】
「ＹがＳＯ2である場合、Ｚは、ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＯＨおよび低級アルコキシカルボニルから選択される少なくとも１個の置換基で置換されている低級アルキルではない」との語句は、ＹがＳＯ2であり、Ｚが、ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＯＨおよび／または低級アルコキシカルボニルで置換されている低級アルキルである化合物の除外を意味している。この場合、Ｚの低級アルキルは、追加の置換基で置換されていることができる。
【００９９】
例示的なオキシム化合物は、次の式Ｉ”の化合物：
【０１００】
【化５】
0005539717.tif 000006
【０１０１】
であり、式中、Ｘは、次のうちのいずれかである：
【０１０２】
【化６】
0005539717.tif 000007
【０１０３】
他の実施形態では、式中、（ＣＲ1Ｒ2）ｎは、存在しないか（後記では、ＣＲ1Ｒ2がＣａであると称される）、ＣＨ2（後記では、ＣＲ1Ｒ2がＣｂであると称される）、ＣＨＭｅ（後記では、ＣＲ1Ｒ2がＣｃであると称される）、ＣＭｅ2（後記では、ＣＲ1Ｒ2がＣｄであると称される）、ＣＨ2ＣＨ2（後記ではＣＲ1Ｒ2がＣｅであると称される）またはＣＨＰｈ（後記では、ＣＲ1Ｒ2がＣｆであると称される）である式Ｉ”の化合物。
【０１０４】
他の実施形態では、Ｙ−Ｚが次のうちのいずれかである式Ｉ”の化合物：
【０１０５】
【化７−１】
0005539717.tif 000008
【０１０６】
【化７−２】
0005539717.tif 000009
【０１０７】
【化７−３】
0005539717.tif 000010
【０１０８】
【化７−４】
0005539717.tif 000011
【０１０９】
【化７−５】
0005539717.tif 000012
【０１１０】
【化７−６】
0005539717.tif 000013
【０１１１】
他の実施形態では、Ｘ、ＣＲ1Ｒ2およびＹ−Ｚの組合せ（Ｘ、ＣＲ1Ｒ2、Ｙ−Ｚ）が次のうちのいずれかである化合物Ｉ”：
【０１１２】
【表１−１】
0005539717.tif 000014
【０１１３】
【表１−２】
0005539717.tif 000015
【０１１４】
【表１−３】
0005539717.tif 000016
【０１１５】
【表１−４】
0005539717.tif 000017
【０１１６】
【表１−５】
0005539717.tif 000018
【０１１７】
【表１−６】
0005539717.tif 000019
【０１１８】
【表１−７】
0005539717.tif 000020
【０１１９】
【表１−８】
0005539717.tif 000021
【０１２０】
【表１−９】
0005539717.tif 000022
【０１２１】
【表１−１０】
0005539717.tif 000023
【０１２２】
【表１−１１】
0005539717.tif 000024
【０１２３】
【表１−１２】
0005539717.tif 000025
【０１２４】
【表１−１３】
0005539717.tif 000026
【０１２５】
【表１−１４】
0005539717.tif 000027
【０１２６】
【表１−１５】
0005539717.tif 000028
【０１２７】
【表１−１６】
0005539717.tif 000029
【０１２８】
【表１−１７】
0005539717.tif 000030
【０１２９】
【表１−１８】
0005539717.tif 000031
【０１３０】
【表１−１９】
0005539717.tif 000032
【０１３１】
【表１−２０】
0005539717.tif 000033
【０１３２】
【表１−２１】
0005539717.tif 000034
【０１３３】
【表１−２２】
0005539717.tif 000035
【０１３４】
【表１−２３】
0005539717.tif 000036
【０１３５】
【表１−２４】
0005539717.tif 000037
【０１３６】
【表１−２５】
0005539717.tif 000038
【０１３７】
【表１−２６】
0005539717.tif 000039
【０１３８】
【表１−２７】
0005539717.tif 000040
【０１３９】
【表１−２８】
0005539717.tif 000041
【０１４０】
【表１−２９】
0005539717.tif 000042
【０１４１】
【表１−３０】
0005539717.tif 000043
【０１４２】
【表１−３１】
0005539717.tif 000044
【０１４３】
【表１−３２】
0005539717.tif 000045
【０１４４】
【表１−３３】
0005539717.tif 000046
【０１４５】
【表１−３４】
0005539717.tif 000047
【０１４６】
【表１−３５】
0005539717.tif 000048
【０１４７】
【表１−３６】
0005539717.tif 000049
【０１４８】
【表１−３７】
0005539717.tif 000050
【０１４９】
【表１−３８】
0005539717.tif 000051
【０１５０】
【表１−３９】
0005539717.tif 000052
【０１５１】
【表１−４０】
0005539717.tif 000053
【０１５２】
【表１−４１】
0005539717.tif 000054
【０１５３】
【表１−４２】
0005539717.tif 000055
【０１５４】
【表１−４３】
0005539717.tif 000056
【０１５５】
【表１−４４】
0005539717.tif 000057
【０１５６】
【表１−４５】
0005539717.tif 000058
【０１５７】
【表１−４６】
0005539717.tif 000059
【０１５８】
【表１−４７】
0005539717.tif 000060
【０１５９】
【表１−４８】
0005539717.tif 000061
【０１６０】
【表１−４９】
0005539717.tif 000062
【０１６１】
【表１−５０】
0005539717.tif 000063
【０１６２】
【表１−５１】
0005539717.tif 000064
【０１６３】
【表１−５２】
0005539717.tif 000065
【０１６４】
【表１−５３】
0005539717.tif 000066
【０１６５】
【表１−５４】
0005539717.tif 000067
【０１６６】
【表１−５５】
0005539717.tif 000068
【０１６７】
【表１−５６】
0005539717.tif 000069
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【表１−５７】
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0005539717.tif 000275
【０３７４】
【表１−２６３】
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【０３７５】
【表１−２６４】
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【０３７６】
【表１−２６５】
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【０３７７】
【表１−２６６】
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【０３７８】
【表１−２６７】
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【０３７９】
【表１−２６８】
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【０３８０】
【表１−２６９】
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【０３８１】
【表１−２７０】
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【０３８２】
【表１−２７１】
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【０３８３】
【表１−２７２】
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【０３８４】
【表１−２７３】
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【０３８５】
【表１−２７４】
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【０３８６】
【表１−２７５】
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【０３８７】
【表１−２７６】
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【０３８８】
【表１−２７７】
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【０３８９】
【表１−２７８】
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【０３９０】
【表１−２７９】
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【０３９１】
【表１−２８０】
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【０３９２】
【表１−２８１】
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【０３９３】
【表１−２８２】
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【０３９４】
【表１−２８３】
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【０３９５】
【表１−２８４】
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【０３９６】
【表１−２８５】
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【０３９７】
【表１−２８６】
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【０３９８】
【表１−２８７】
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【０３９９】
【表１−２８８】
0005539717.tif 000301
【０４００】
本明細書に開示されている発明はまた、開示されている化合物のプロドラッグを包含することが企図されている。プロドラッグは、ｉｎ  ｖｉｖｏで活性な親化合物を放出する任意の共有結合担体であると考えられる。プロドラッグの非限定的な例には、置換基としてヒドロキシアルキルまたはアミノアルキルを有する式Ｉ、Ｉ’、Ｉ”、ＩＩまたはＩＩ’の化合物のエステルまたはアミドが包含され、これらは、このような化合物を無水コハク酸などの無水物と反応させることにより調製することができる。
【０４０１】
本明細書に開示されている発明はまた、異なる原子質量または質量数を有する原子により代替されている１個または複数の原子を有することにより同位体標識されている開示されている化合物を包含することが企図されている。開示されている化合物に導入することができる同位体の例には、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、31Ｐ、32Ｐ、35Ｓ、18Ｆおよび36Ｃｌおよび好ましくは3Ｈ、11Ｃおよび14Ｃなどの水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が包含される。本発明の同位体標識された化合物は、当分野で知られている方法により調製することができる。
【０４０２】
本発明はまた、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ”、ＩＩまたはＩＩ’の3Ｈ、11Ｃおよび14Ｃ放射性標識化合物、さらにその薬学的に許容できる塩、プロドラッグおよび溶媒和物ならびにカルシウムチャンネルでのその結合部位のための放射性リガンドとしての任意のこのような化合物の使用を具体的に対象とする。例えば、本発明の標識化合物の一使用は、特異的受容体結合の特性決定である。本発明の標識化合物の他の使用は、構造活性相関を評価するための動物実験に対する代替である。例えば、受容体アッセイを、標識された式Ｉ、Ｉ’、Ｉ”、ＩＩまたはＩＩ’の化合物の濃度は固定し、試験化合物の濃度は上昇させる競合アッセイで行うことができる。例えば、任意の式Ｉ、Ｉ’、Ｉ”、ＩＩまたはＩＩ’のトリチウム標識化合物を、例えばトリチウムでの触媒による脱ハロゲン化により、特定の式Ｉ、Ｉ’、Ｉ”、ＩＩまたはＩＩ’の化合物にトリチウムを導入することにより調製することができる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃ存在下、塩基の存在または不在下に、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ”、ＩＩまたはＩＩ’の化合物の適切にハロゲン置換された前駆体をトリチウムガスと反応させることを包含してよい。トリチウム標識された化合物を調製するための他の適切な方法は、非特許文献６で見ることができる。14Ｃ標識された化合物は、14Ｃ炭素を有する出発物質を使用することにより調製することができる。
【０４０３】
本明細書に開示されている化合物のうちの数種は、１個または複数の不斉中心を含有することができ、したがって、鏡像異性体、ジアステレオ異性体および他の立体異性形態を生じさせることができる。本発明は、このような可能な形態の全て、さらに、そのラセミ形態および分割形態ならびにその混合物の使用を包含することを企図されている。個々の鏡像異性体を、本発明の開示を考慮して、通常の当業者に知られている方法に従い分離することができる。本明細書に記載されている化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何不斉中心を含有する場合、別段に規定されていない限り、これらはＥおよびＺ幾何異性体の両方を包含することが意図されている。さらに、全ての互変異性体も、本発明により包含されることが意図されている。
【０４０４】
本明細書で使用される場合、「立体異性体」との用語は、空間におけるその原子の配位のみが異なる個々の分子の全異性体に関する一般名である。これは、鏡像異性体および相互に鏡像ではない１個を越えるキラル中心を伴う化合物の異性体（ジアステレオ異性体）を包含する。
【０４０５】
「キラル中心」との用語は、４個の異なる基が結合している炭素原子を指している。
【０４０６】
「鏡像異性体」および「鏡像異性」との用語は、その鏡像で重ね合わせることができず、したがって、光学活性である分子を指しており、ここで、鏡像異性体は偏光面を一方向で回転させ、その鏡像化合物は偏光面を逆方向で回転させる。
【０４０７】
「ラセミ」との用語は、等分の鏡像異性体の混合物を指しており、その混合物は、光学的に不活性である。
【０４０８】
「分割」との用語は、分子の２種の鏡像異性形態の一方の分離または濃縮または欠失を指している。
【０４０９】
「ａ」および「ａｎ」との用語は、１個または複数を指している。
【０４１０】
本明細書に開示されている発明はまた、開示されている化合物の非毒性で薬学的に許容できるその塩の全てを包含する開示されている化合物の塩全ての使用を包含する。薬学的に許容できる付加塩の例には、無機および有機酸付加塩および塩基塩が包含される。薬学的に許容できる塩には、これらに限られないが、ナトリウム塩、カリウム塩、セシウム塩などの金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属；トリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩などの有機アミン塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、フッ化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、硝酸塩などの無機酸塩；クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マンデル酸塩、酢酸塩、ジクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、ギ酸塩、コハク酸塩などの有機酸塩；メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などのスルホン酸塩；アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩などのアミノ酸塩が包含される。酸付加塩は、本発明の特定の化合物の溶液を塩酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、カルボン酸、リン酸、シュウ酸、ジクロロ酢酸などの薬学的に許容できる非毒性の酸の溶液と混合することにより形成することができる。塩基塩は、本発明の特定の化合物の溶液を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化コリン、炭酸ナトリウムなどの薬学的に許容できる非毒性の塩基の溶液と混合することにより形成することができる。
【０４１１】
本明細書に開示されている発明はまた、開示されている化合物の溶媒和物を内包することを企図されている。溶媒和物の１タイプは、水和物である。溶媒和物は典型的には、有意に化合物の生理学的活性または毒性に寄与せず、そのままで、薬理学的等価物として機能することができる。
【０４１２】
本発明の数種の化合物は、次の特性のうちの１つまたは複数を有することができる：
カルシウム（Ｃａ2+）チャンネル、特にＮ型カルシウムチャンネルへの高い親和性、
他のチャンネルよりもカルシウム（Ｃａ2+）チャンネル、特にＮ型カルシウムチャンネルへの高い選択性、
低い副作用、
高い安定性、
高い経口吸収性、
高い生物学的利用能、
低いクリアランス、
脳への容易な移動、
長い半減期、
医薬品の長い効力および／または
高いタンパク質非結合フラクション。
【０４１３】
これらの化合物は、カルシウム（Ｃａ2+）チャンネル、特にＮ型カルシウムチャンネルの遮断薬として有用と考えられる。
【０４１４】
式ＩまたはＩ’の化合物は、カルシウム（Ｃａ2+）チャンネルの遮断薬であるので、カルシウムイオン流入により仲介されるいくつかの疾患および状態を、これらの化合物を利用することにより治療することができる。したがって、本発明は、卒中、脳外傷から生じる神経損傷、てんかん、疼痛（例えば、急性疼痛、これらに限られないが神経障害性疼痛および炎症性疼痛を包含する慢性疼痛または外科的疼痛）、片頭痛、気分障害、統合失調症、神経変性障害（例えば、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）またはパーキンソン病）、うつ病、不安、精神病、高血圧または心不整脈を治療、予防または改善する方法を提供する。一実施形態では、本発明は、疼痛を治療する方法を提供する。他の実施形態では、治療される疼痛の種類は、慢性疼痛である。他の実施形態では、治療される疼痛の種類は、神経障害性疼痛である。他の実施形態では、治療される疼痛の種類は、炎症性疼痛である。他の実施形態では、治療される疼痛の種類は、急性疼痛である。それぞれの場合に、このような治療、予防および改善方法は、このような治療、予防または改善を必要とする動物に、前記の治療、予防または改善を達成するのに治療的に有効な量の本発明の化合物を投与することを必要とする。一実施形態では、このような化合物の量は、ｉｎ  ｖｉｖｏでカルシウムチャンネルを遮断するのに有効な量である。
【０４１５】
慢性疼痛には、これらに限られないが、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、術後疼痛、癌性疼痛、転位癌に随伴する変形性関節炎疼痛、三叉神経痛、急性ヘルペス性およびヘルペス後神経痛、糖尿病性神経障害、灼熱痛、腕神経叢剥離、後頭神経痛、反射交感神経ジストロフィー、線維筋痛症（fibromyalgia）、痛風、幻肢痛、火傷疼痛ならびに他の形態の神経痛、神経障害性および特発性疼痛症候群が包含される。
【０４１６】
慢性体性痛は通常、神経圧迫、外科的手術手順、癌または関節炎などの組織損傷に対する炎症性応答から生じる（非特許文献７参照）。
【０４１７】
炎症プロセスは、組織損傷または外来物質の存在に応答して活性化する生化学的および細胞イベントの複雑な連続である（非特許文献８参照）。炎症は往々にして、損傷組織または外来物質の部位で生じ、組織修復および治癒のプロセスに寄与する。炎症の主徴候には、紅斑（赤み）、熱、浮腫（膨潤）、疼痛および機能喪失が包含される（非特許文献８参照）。炎症性疼痛を伴う患者の大部分は、疼痛を連続的には経験せず、むしろ、炎症部位が動かされるか、触れられると、強い疼痛を経験する。炎症性疼痛には、これらに限られないが、変形性関節症および関節リウマチが包含される。
【０４１８】
慢性神経障害性疼痛は、病因が不明な異質な疾患状態である。慢性神経障害性疼痛では、疼痛は、複数の機構により仲介できる。このタイプの疼痛は一般に、末梢または中枢神経組織の損傷から生じる。症候群には、脊髄損傷に関連する疼痛、多発性硬化症、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、幻肢痛、灼熱痛ならびに反射交感神経ジストロフィーおよび下背疼痛が包含される。慢性疼痛は、患者が、自発痛、連続的な表在性灼熱性および／または深部でうずく疼痛と記載されることができる異常な疼痛感覚を患うことにおいて、急性疼痛とは異なる。疼痛は、熱−、低温−および機械痛覚過敏により、または熱−、低温−もしくは機械異痛により発生し得る。
【０４１９】
神経障害性疼痛は、末梢知覚神経の損傷または感染により起こり得る。これには、これらに限られないが、末梢神経傷害、ヘルペスウイルス感染、糖尿病、灼熱痛、叢剥離、神経腫、肢切断および脈管炎からの疼痛が包含される。神経障害性疼痛はまた、慢性アルコール中毒、ヒト免疫不全ウイルス感染、甲状腺機能低下、尿毒症またはビタミン不足からの神経損傷によっても起こる。卒中（脊髄または脳）および脊髄損傷もまた、神経障害性疼痛を誘発し得る。癌関連神経障害性疼痛は、隣接する神経、脳または脊髄の腫瘍成長圧迫から生じる。加えて、化学療法および放射線療法を包含する癌治療もまた、神経損傷をもたらし得る。神経障害性疼痛には、これらに限られないが、例えば、糖尿病患者が患っている疼痛などの神経損傷が原因の疼痛が包含される。
【０４２０】
本発明はまた、より一般的には、カルシウムチャンネルの遮断、特にＮ型カルシウムチャンネルの選択的遮断に応答する障害を、前記障害を患っている動物において治療する方法を対象とし、前記方法は、動物に有効量の定義された式Ｉ、Ｉ’、Ｉ”、ＩＩもしくはＩＩ’のいずれかにより表される化合物または薬学的に許容できるその塩、プロドラッグまたは溶媒和物を投与することを含む。
【０４２１】
本発明はまた、カルシウムチャンネルの遮断に応答する障害を前記傷害を患っている動物において治療するための医薬品の製造における、定義された式Ｉ、Ｉ’、Ｉ”、ＩＩもしくはＩＩ’のいずれかにより表される化合物または薬学的に許容できるその塩、プロドラッグまたは溶媒和物の使用を対象とする。一実施形態では、障害は、Ｎ型カルシウムチャンネルの選択的遮断に応答する。
【０４２２】
さらに、本発明は、カルシウムチャンネル、特にＮ型カルシウムチャンネルを、その必要のある動物において調節する方法を対象とし、前記方法は、動物に少なくとも１種の定義された式Ｉ、Ｉ’、Ｉ”、ＩＩもしくはＩＩ’のいずれかにより表される化合物または薬学的に許容できるその塩、プロドラッグまたは溶媒和物を投与することを含む。
【０４２３】
本発明はまた、カルシウムチャンネル、特にＮ型カルシウムチャンネルを、その必要のある動物において調節するための医薬品の製造における定義された式ＩもしくはＩ’のいずれかにより表される化合物または薬学的に許容できるその塩、プロドラッグまたは溶媒和物の使用を対象とする。
【０４２４】
化合物の合成
本発明の化合物は、当業者によく知られているいくつかの方法で調製することができる。本発明の化合物は、下記で概説される方法を合成有機化学で知られている方法と共に、または当業者に理解されるようなその変法を使用して合成することができる。好ましい方法には、これらに限られないが、下記の方法が包含される。
【０４２５】
スキーム１
【０４２６】
【化８】
0005539717.tif 000302
【０４２７】
一般式（Ｉ）の化合物を生じさせるために、スキーム１に示されている多段階反応シークエンスを使用することができる。この場合、ピペリドンまたは対応する等価物（１ａ）（式中、Ｒおよびｐは前記で定義された通りである）を酸（Ｚ−Ｙ−ＯＨ、Ｙ：Ｃ＝Ｏ）（式中、Ｚは前記で定義された通りである）と反応させる。典型的には反応を、Ｎ−エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミドヒドロクロリド／１−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどの当業者に熟知されている標準的なアミドカップリング条件を使用して行う。酸塩化物（Ｚ−Ｙ−Ｃｌ、Ｙ：Ｃ＝Ｏ）、酸無水物（Ｚ−Ｙ−Ｚ、Ｙ：Ｃ＝Ｏ）またはスルホニル塩化物（Ｚ−Ｙ−Ｃｌ、Ｙ：Ｓ＝Ｏ）もまた、当業者に熟知されている標準的な条件を使用することにより、アミン（１ａ）にカップリングさせることができる。次いで、生じたケトン（１ｂ）を、Ｏ−置換ヒドロキシルアミン（Ｘ−Ｗ−Ｏ−ＮＨ2）または対応する塩、例えば塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩（ここで、ＸおよびＷは、前記で定義された通りである）と、エタノールなどの適切な溶媒中、酢酸ナトリウムなどの塩基の存在下にカップリングさせて、所望のオキシム（Ｉ）を生じさせることができる。Ｏ−置換ヒドロキシルアミン（Ｘ−Ｗ−Ｏ−ＮＨ2）は、市販されているか、当業者に熟知されている手順を使用して容易に調製することができる。このような調製の非限定的な例が、例えば、非特許文献９、非特許文献１０、非特許文献１１、特許文献８および特許文献９に記載されている。一般式（２ｃ）のＯ−置換ヒドロキシルアミンを得るための典型的ではあるが非限定的な合成経路を、スキーム２に図示する。
【０４２８】
スキーム２
【０４２９】
【化９】
0005539717.tif 000303
【０４３０】
Ｎ−ヒドロキシフタルイミドまたはＮ−保護ヒドロキシルアミン（Ｇ1−ＮＨ−ＯＨ；Ｇ1は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルまたはＮ−フタルイミドなどのアミノ保護基である）を、ハロゲン化物または対応する等価物（２ａ、Ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓなど）（式中、ＸおよびＷは前記で定義された通りである）と、適切な溶媒中、トリエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］−ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）、Ｋ2ＣＯ3などの塩基の存在下に反応させると、それぞれ中間体（２ｂ）または（２ｄ）が得られる。別法では、アルコール（２ｅ）（式中、ＸおよびＷは、前記で定義された通りである）を、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドと、ミツノブ様反応で、トリフェニルホスフィンおよびアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）またはアゾジカルボン酸ジイソプロピルの存在下、テトラヒドロフランなどの適切な溶媒中で反応させると、化合物（２ｄ）を得ることができる。（２ｄ）をヒドラジン一水和物またはメチルヒドラジンと反応させると、所望のＯ−置換ヒドロキシルアミン（２ｃ）が得られる。中間体（２ｂ）を酸、例えばトリフルオロ酢酸または塩酸で処理しても、所望のＯ−置換ヒドロキシルアミン（２ｃ）が得られる。Ｏ−置換ヒドロキシルアミン（２ｃ）を単離し、遊離アミンとして、または対応する塩、例えば塩酸塩またはトリフルオロ酢酸塩として使用することができる。
【０４３１】
本発明の化合物のうちの数種を調製する別の方法を、スキーム３から１０に詳述する。
【０４３２】
スキーム３
【０４３３】
【化１０】
0005539717.tif 000304
【０４３４】
［式中、Ｒ、ｐ、ｑ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＷは、前記で定義された通りである］。
【０４３５】
スキーム１の代替として、スキーム３は、スキーム１でオキシム（Ｉ）を生じさせるために記載されたのと同様の条件により調製することができるヒドロキシルイミン（３ａ）を使用する。ヒドロキシルイミン（３ａ）をハロゲン化物または対応する等価物（Ｘ−Ｗ−Ｈａｌ；Ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓなど）で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、ＮａＨなどの塩基の存在下にアルキル化すると、所望のオキシム（Ｉ）を生じさせることができる。
【０４３６】
スキーム４
【０４３７】
【化１１】
0005539717.tif 000305
【０４３８】
［式中、Ｒ、ｐ、ｑ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＷは、前記で定義された通りであり、Ｇ2は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、Ｎ−ベンジルオキシカルボニルまたはＮ−ベンジルなどのヒドロキシ保護基である］。
【０４３９】
スキーム１および３の代替として、スキーム４は、Ｇ2Ｏ−Ｃ−ＯＧ2が例えば１，３−ジオキソランである適切に保護されたピペリドン（４ａ）を使用する。これを、ハロゲン化物または対応する等価物（Ｚ−Ｙ−Ｈａｌ；Ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓなど）で、アセトニトリルなどの適切な溶媒中、Ｋ2ＣＯ3などの塩基の存在下にアルキル化に掛けると、適切に保護されたアルキル化ピペリドン（４ｂ）を得ることができる。当業者に熟知されている標準的な条件を使用して、脱保護を達成することができる。次いで、スキーム１に前記された方法と同様の方法で、Ｏ−置換ヒドロキシルアミン（Ｘ−Ｗ−Ｏ−ＮＨ2）または対応する塩酸塩を遊離ケトン（１ｂ）にカップリングさせることができる。
【０４４０】
スキーム５
【０４４１】
【化１２】
0005539717.tif 000306
【０４４２】
［式中、Ｒ、ｐ、ｑ、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＷは、前記で定義された通りである］。
【０４４３】
スキーム１、３および４の代替として、スキーム５では、ピペリドンまたは対応する等価物（１ａ）（式中、Ｒおよびｐは、前記で定義された通りである）を初めに、Ｏ−置換ヒドロキシルアミン（Ｘ−Ｗ−Ｏ−ＮＨ2）または対応する塩酸塩と、スキーム１でオキシム（Ｉ）を生じさせるために記載された条件と同様の条件により反応させる。次いで、生じたオキシム（５ａ）を、スキーム１でケトン（１ｂ）を生じさせるために記載された条件と同様の条件により、酸（Ｚ−Ｙ−ＯＨ、Ｙ：Ｃ＝Ｏ）、酸塩化物（Ｚ−Ｙ−Ｃｌ、Ｙ：Ｃ＝Ｏ）、酸無水物（Ｚ−Ｙ−Ｚ、Ｙ：Ｃ＝Ｏ）またはスルホニル塩化物（Ｚ−Ｙ−Ｃｌ、Ｙ：Ｓ＝Ｏ）とカップリングさせると、所望のオキシム（Ｉ）を得ることができる。ハロゲン化物または対応する等価物（Ｚ−Ｙ−Ｈａｌ；Ｈａｌ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＴｓなど）もまた、スキーム４でアルキル化ピペリドン（４ｂ）を生じさせるために記載された条件と同様の条件により、オキシム（５ａ）と反応させることができる。イソシアネート、チオイソシアネートまたは対応する等価物もまた、当業者に熟知されている標準的な条件を使用することにより、オキシム（５ａ）にカップリングさせることができる。
【０４４４】
スキーム６
【０４４５】
【化１３】
0005539717.tif 000307
【０４４６】
［式中、Ｒ、ｐ、ｑ、Ｘ、Ｚ、ＷおよびＧ1は、前記で定義された通りであり、Ｙ＝ＣＯまたはＳＯ2］。
【０４４７】
スキーム１および３から５の代替として、スキーム６は、Ｇ1が例えばｔ−ブチルオキシカルボニルである適切に保護されているピペリドン（６ａ）を使用する。これを、スキーム１でオキシム（Ｉ）を生じさせるために記載された条件と同様の条件により、Ｏ−置換ヒドロキシルアミン（Ｘ−Ｗ−Ｏ−ＮＨ2）または対応する塩酸塩とカップリングさせることができる。当業者に熟知されている標準的な条件を使用して、脱保護を達成することができる。酸（Ｚ−Ｙ−ＯＨ、Ｙ：Ｃ＝Ｏ）、酸塩化物（Ｚ−Ｙ−Ｃｌ、Ｙ：Ｃ＝Ｏ）、酸無水物（Ｚ−Ｙ−Ｚ、Ｙ：Ｃ＝Ｏ）またはスルホニル塩化物（Ｚ−Ｙ−Ｃｌ、Ｙ：ＳＯ2）を、スキーム１に前記された方法と同様の方法で遊離アミン（６ｃ）とカップリングさせることができる。イソシアネートまたはチオイソシアネートもまた、当業者に熟知されている標準的な方法を使用することにより、アミン（６ｃ）にカップリングさせることができる。
【０４４８】
スキーム７
【０４４９】
【化１４】
0005539717.tif 000308
【０４５０】
［式中、Ｒ、ｐ、ｑ、Ｘ、ＷおよびＧ1は、前記で定義された通りであり、Ｙは、ＣＯまたはＳＯ2であり、Ａ1、Ａ2、Ａ3およびＡ4は、それぞれ独立に、「置換されていてもよい低級アルキル」または「置換されていてもよい低級アルケニル」のための置換基である。］
中間体アミン（６ｃ）をさらに、一般式（Ｉａ）の化合物を合成するために利用することができる。置換されていてもよいアクリル酸（Ｚ’−Ｙ−ＯＨ、Ｙ：Ｃ＝Ｏ）、塩化アクリル（Ｚ’−Ｙ−Ｃｌ、Ｙ：Ｃ＝Ｏ）、無水アクリル酸（Ｚ’−Ｙ−Ｚ’、Ｙ：Ｃ＝Ｏ）、塩化ビニルスルホニル（Ｚ’−Ｙ−Ｃｌ、Ｙ：ＳＯ2）または対応する等価物を、スキーム１に前記された方法と同様の方法で、遊離アミン（６ｃ）とカップリングさせることができる。生じた化合物（７ａ）を、アミンまたはアルコールなどの求核試薬（Ａ4−Ｈ）と反応させると、所望のオキシム（Ｉａ）を得ることができる。
【０４５１】
スキーム８
【０４５２】
【化１５】
0005539717.tif 000309
【０４５３】
［式中、Ｒ、ｐ、ｑ、Ｘ、ＷおよびＧ1は、前記で定義された通りであり、Ｂ1、Ｂ2、Ｂ3、Ｂ4およびＢ5は、それぞれ独立に、「置換されていてもよいアリール」のための置換基である。］
中間体アミン（６ｃ）をさらに利用して、一般式（Ｉｂ）の化合物を合成することができる。置換されていてもよいアクリル酸（Ｚ’−Ｙ−ＯＨ、Ｙ：Ｃ＝Ｏ）、塩化アクリル（Ｚ’−Ｙ−Ｃｌ、Ｙ：Ｃ＝Ｏ）、無水アクリル酸（Ｚ’−Ｙ−Ｚ’、Ｙ：Ｃ＝Ｏ）、塩化ビニルスルホニル（Ｚ’−Ｙ−Ｃｌ、Ｙ：ＳＯ2）または対応する等価物を、スキーム１で前記された方法と同様の方法で、遊離アミン（６ｃ）とカップリングさせることができる。生じた化合物（８ａ）を、アミンまたはアルコールなどの求核試薬（Ｂ5−Ｈ）と反応させると、所望のオキシム（Ｉｂ）を得ることができる。
【０４５４】
スキーム９
【０４５５】
【化１６】
0005539717.tif 000310
【０４５６】
［式中、Ｒ、ｐ、ｑ、Ｘ、ＷおよびＧ1は、前記で定義された通りであり、Ｃ1およびＣ2は、それぞれ独立に、「置換されていてもよいヘテロアリール」のための置換基であり、Ｈａｌは、ハロゲンである。］
中間体アミン（６ｃ）もまたさらに、一般式（Ｉｃ）の化合物を合成するために利用することができる。置換されていてもよいハロピリジンスルホニル塩化物を、スキーム１に前記された方法と同様の方法で、遊離アミン（６ｃ）とカップリングさせることができる。生じた化合物（９ａ）を、アミンまたはアルコールなどの求核試薬（Ｃ2−Ｈ）と反応させると、所望のオキシム（Ｉｃ）を得ることができる。
【０４５７】
スキーム１０
【０４５８】
【化１７】
0005539717.tif 000311
【０４５９】
［式中、Ｒ、ｐ、ｑ、Ｘ、ＹおよびＷは、前記で定義された通りであり、Ｙは、ＣＯまたはＳＯ2であり、Ｈａｌは、ハロゲンである］。
【０４６０】
中間体アミン（５ａ）をさらに利用して、一般式（Ｉｄ）の化合物を合成することができる。ハロゲン置換酸（Ｈａｌ−ＣＨ2−Ｙ−ＯＨ、Ｙ：Ｃ＝Ｏ）、酸塩化物（Ｈａｌ−ＣＨ2−Ｙ−Ｃｌ、Ｙ：Ｃ＝Ｏ）、酸無水物（Ｈａｌ−ＣＨ2−Ｙ−ＣＨ2−Ｈａｌ、Ｙ：Ｃ＝Ｏ）、塩化スルホニル（Ｈａｌ−ＣＨ2−Ｙ−Ｃｌ、Ｙ：Ｓ＝Ｏ）または対応する等価物を、スキーム１に前記されている方法と同様の方法で、遊離アミン（５ａ）とカップリングさせることができる。生じた化合物（１０ａ）を、アミンまたはアルコールなどの求核試薬（Ｄ−Ｈ）と反応させると、所望のオキシム（Ｉｄ）を得ることができる。
【０４６１】
化合物の試験
本発明の代表的な化合物を、カルシウム可動化および／または電気生理学的アッセイによりカルシウムチャンネル遮断薬活性に関して評価した。本発明の一態様は、本明細書に記載の化合物をＮ型カルシウムチャンネル遮断薬として使用することをベースとしている。本発明の一態様では、本明細書に記載のある種の化合物は、Ｎ型カルシウムチャンネル遮断薬としての選択性を示すことが判明している。この特性に基づき、これらの化合物は、卒中、頭部外傷による神経損傷、偏頭痛、てんかん、気分障害、統合失調症、神経変性障害（例えばアルツハイマー病、ＡＬＳまたはパーキンソン病など）、精神病、うつ病、不安、高血圧または心不整脈を治療、予防または改善する際に有用と考えられる。本発明の化合物はまた、急性疼痛、これらに限られないが神経障害性疼痛および炎症性疼痛を包含する慢性疼痛または外科的疼痛などの疼痛を治療、予防または改善する際に有効であることが期待される。
【０４６２】
より明確には、本発明は、カルシウムチャンネルの遮断薬である式Ｉ、Ｉ’、Ｉ”、ＩＩまたはＩＩ’の化合物を対象としている。本発明では、好ましいＮ型カルシウムチャンネル遮断特性を有するこれらの化合物は、本明細書に記載されるカルシウム可動化および／または電気生理学的アッセイにおいて約１００μＭ以下のＩＣ50を示す。好ましくは、本発明の化合物は、１０μＭ以下のＩＣ50を示す。最も好ましくは、本発明の化合物は、約１．０μＭ以下のＩＣ50を示す。本発明の化合物を、次のカルシウム可動化および／または電気生理学的アッセイにより、そのＮ型およびＬ型Ｃａ2+チャンネル遮断活性に関して試験することができる。
【０４６３】
一実施形態では、本発明で有用な化合物は、本明細書に記載されるカルシウム可動化および／または電気生理学的アッセイにおいてＬ型カルシウムチャンネルを超えるＮ型カルシウムチャンネルに対する選択性を示す式Ｉ、Ｉ’、Ｉ”、ＩＩまたはＩＩ’のいずれか１つにより表される化合物である。「Ｌ型カルシウムチャンネルを超えるＮ型カルシウムチャンネルに対する選択性」との語句は本明細書では、本発明の化合物でのＬ型チャンネル遮断活性のＩＣ50の同じ化合物でのＮ型チャンネル遮断活性のＩＣ50に対する比が、１を超える、すなわち、ＬＴＣＣ  ＩＣ50／ＮＴＣＣ  ＩＣ50＞１であることを意味するために使用される。好ましくは、本発明の化合物は、約２以上、約１０以上、約２０以上、約３０以上、約５０以上または約１００以上のＬＴＣＣ  ＩＣ50／ＮＴＣＣ  ＩＣ50比を示す。
【０４６４】
カルシウム可動化および電気生理学的アッセイプロトコル：
細胞維持および分化。別段に記載されていない限り、細胞培養試薬は、Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ  ｏｆ  Ｈｅｒｎｄｏｎ（ＭＤ）から購入した。ＩＭＲ３２細胞（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ、ＡＴＣＣ、Ｍａｎａｓｓａｓ、ＶＡ）を、１０％の胎仔ウシ血清（ＦＢＳ、Ｈｙｃｌｏｎｅ、Ｌｏｇａｎ、ＵＴ）、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、２ｍＭのＬ−グルタミン、１ｍＭのピルビン酸ナトリウムおよび１×ＭＥＭ非必須アミノ酸を含有する最小必須培地からなる成長培地中で通常通りに培養した。細胞の８０〜９０％集密フラスコを、次の分化培地を使用して分化させた：成長培地＋１ｍＭのジブチリル環式ＡＭＰ（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）および２．５μＭのブロモデオキシウリジン（Ｓｉｇｍａ）。細胞を、２〜３日ごとに分化培地を代えることにより８日間分化させた。
【０４６５】
Ａ７ｒ５（ＡＴＣＣ）細胞を、１０％のＦＢＳ、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、４ｍＭのＬ−グルタミンおよび０．１５％の重炭酸ナトリウムを含有するダルベッコ変性イーグル培地からなるＡ７ｒ５成長培地中に維持し、通常通り培養した。細胞の８０〜９０％集密フラスコを、次の分化培地を使用して分化させた：Ａ７ｒ５成長培地＋１ｍＭのジブチリル環式ＡＭＰ（Ｓｉｇｍａ）。細胞を、２〜３日ごとに分化培地を代えることにより８日間分化させた。
【０４６６】
Ｎ型カルシウムチャンネル（ＮＴＣＣ）サブユニット（α１ｂ、α２δおよびβ３）またはＬ型カルシウムチャンネル（ＬＴＣＣ）サブユニット（α１ｃ、α２δおよびβ１）を安定的に形質導入された組換えヒト胚的腎臓細胞（ＨＥＫ２９３、ＡＴＣＣ）を、１０％のＦＢＳ、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、４ｍＭのＬ−グルタミン、５００μｇ／ｍＬのゲネチシン（Ｇ４１８）、２０μｇ／ｍＬのＢｌａｓｔｉｃｉｄｉｎ  Ｓ（ＩｎＶｉｖｏｇｅｎ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）および５００μｇ／ｍＬのゼオシン（ＩｎＶｉｖｏｇｅｎ）を含有するダルベッコ変性イーグル培地からなる成長培地中で通常通りに培養した。
【０４６７】
Ｎ型カルシウムチャンネルでのＦＬＩＰＲカルシウム可動化アッセイ。このアッセイを実施する１日前に、分化ＩＭＲ３２細胞を、１×ＣｅｌｌＳｔｒｉｐｐｅｒで処理し、ポリ−Ｄ−リシンコーティングされた９６ウェル透明底−黒色プレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）に２０００００細胞／ウェルで播種した。アッセイの当日に、細胞プレートをＩＭＲ３２緩衝液（１２７ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＫＣｌ、２ｍＭのＭｇＣｌ2、７００μＭのＮａＨ2ＰＯ4、５ｍＭのＣａＣｌ2、５ｍＭのＮａＨＣＯ3、８ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのグルコース、ｐＨ７．４）で洗浄し、次いで、ＫＣｌで予備刺激し、次の通りに充填した：ＩＭＲ３２緩衝液０．０５ｍＬ、２０μＭのニトレンジピン（Ｓｉｇｍａ）を含有するＩＭＲ３２緩衝液中で希釈されている各試験化合物０．０５ｍｌおよびＩＭＲ３２緩衝液に溶解されているＫＣｌ０．１ｍＬ＋Ｆｌｕｏ−４を加えた（最終濃度３μＭ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）。最終試験化合物濃度は約８４６ｐＭから約１７μＭの範囲であり、最終ニトレンジピン濃度は、５μＭであり、最終ＫＣｌ濃度は、９０ｍＭであった。１時間後に、細胞を、ニトレンジピン含有ＩＭＲ３２緩衝液（ＫＣｌまたはＦｌｕｏ−４は不含）中の試験される各化合物０．０５ｍＬで２回洗浄し、次いで、ニトレンジピン含有ＩＭＲ３２緩衝液中の試験される各化合物０．１ｍＬに代えた。次いでプレートをＦｌｕｏｒｉｍｅｔｒｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｐｌａｔｅ  Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ96、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｉｎｃ．、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）にアッセイのために移した。ＦＬＩＰＲで、基礎Ｆｌｕｏ−４蛍光を３１５秒（すなわち５分１５秒）測定し、次いで、ＩＭＲ３２緩衝液に溶解されているＫＣｌアゴニスト０．１ｍＬを加え、さらに４５秒間蛍光を測定した。ＦＬＩＰＲ読み取り後の細胞での最終試験化合物濃度は、約８４６ｐＭから約１７μＭの範囲であり、最終ニトレンジピン濃度は、５μＭであり、最終ＫＣｌ濃度は、９０ｍＭであった。データを全時間経過にわたって集め、Ｅｘｃｅｌ、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ｖｅｒｓｉｏｎ  ３．０２、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）またはインハウス非線形回帰分析ソフトウェアを使用して分析した。
【０４６８】
Ｌ型カルシウムチャンネルのためのＦＬＩＰＲカルシウム可動化アッセイ。このアッセイを実施する１日前に、組換えラットＬ型カルシウムチャンネル（ＬＴＣＣ）サブユニット（α１ｃ、α２δおよびβ１）を安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞をトリプシン処理し、次いで、ポリ−Ｄ−リシンコーティングされた９６ウェル透明底−黒色プレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）に７５０００細胞／ウェルで播種した。アッセイの当日に、プレートをＬＴＣＣ洗浄緩衝液（１２７ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＭｇＣｌ2、７００μＭのＮａＨ2ＰＯ4、５ｍＭのＣａＣｌ2、５ｍＭのＮａＨＣＯ3、８ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのグルコース、ｐＨ７．４）で洗浄し、次いで、Ｆｌｕｏ−４（最終濃度３μＭ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）を含有するＬＴＣＣ洗浄緩衝液０．１ｍＬを充填した。１時間後に、細胞を、ＬＴＣＣ洗浄緩衝液０．１ｍＬで洗浄し、ＬＴＣＣアッセイ緩衝液（ＬＴＣＣ洗浄緩衝液と同じ組成）０．０５ｍＬ中に再懸濁した。次いでプレートをＦＬＩＰＲ96にアッセイのために移した。ＦＬＩＰＲで、基礎Ｆｌｕｏ−４蛍光を１５秒間測定し、次いで、約８４６ｐＭから約１７μＭの範囲の最終濃度でＬＴＣＣアッセイ緩衝液で希釈されている試験される各化合物０．０５ｍＬを加えた。次いで、Ｆｌｕｏ−４蛍光を５分間測定した。次いで、ＬＴＣＣアッセイ緩衝液に溶解されているＫＣｌアゴニスト０．１ｍＬを細胞に加えて、９０ｍＭのＫＣｌの最終濃度を生じさせ、さらに４５秒間蛍光を測定した。データを全時間経過にわたって集め、Ｅｘｃｅｌ、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍまたはインハウス非線形回帰分析ソフトウェアを使用して分析した。
【０４６９】
Ｌ型カルシウムチャンネルのための別のＦＬＩＰＲカルシウム可動化アッセイ。別法では、次の細胞系および手順を、Ｌ型カルシウムチャンネルのための別のＦＬＩＰＲカルシウム可動化アッセイで使用することができる。このアッセイを実施する１日前に、分化Ａ７ｒ５細胞をトリプシン処理し、次いで、組織培養処理された９６ウェル透明底−黒色プレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）に集密Ｔ１５０ｃｍ2フラスコからの１：１の希釈で播種した。アッセイの当日に、プレートをＡ７ｒ５洗浄緩衝液（１２７ｍＭのＮａＣｌ、２ｍＭのＭｇＣｌ2、７００μＭのＮａＨ2ＰＯ4、５ｍＭのＣａＣｌ2、５ｍＭのＮａＨＣＯ3、８ｍＭのＨＥＰＥＳ、１０ｍＭのグルコース、ｐＨ７．４）で洗浄し、次いで、Ｆｌｕｏ−４（最終濃度３μＭ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ、Ｅｕｇｅｎｅ、ＯＲ）を含有するＡ７ｒ５洗浄緩衝液０．１ｍＬを充填した。１時間後に、細胞を、Ａ７ｒ５洗浄緩衝液０．１ｍＬで洗浄し、Ａ７ｒ５洗浄緩衝液＋５０μＭのバリノマイシン（Ｓｉｇｍａ）から組成されているＡ７ｒ５アッセイ緩衝液０．０５ｍＬ中に再懸濁した。次いでプレートをＦＬＩＰＲ96にアッセイのために移した。ＦＬＩＰＲで、基礎Ｆｌｕｏ−４蛍光を１５秒間測定し、次いで、約８４６ｐＭから約１７μＭの範囲の最終濃度でＡ７ｒ５アッセイ緩衝液中で希釈されている試験される各化合物０．０５ｍＬを加えた。次いで、Ｆｌｕｏ−４蛍光を５分間測定した。次いで、Ａ７ｒ５アッセイ緩衝液に溶解されているＫＣｌアゴニスト０．１ｍＬを細胞に加えて、９０ｍＭのＫＣｌの最終濃度を生じさせ、さらに４５秒間蛍光を測定した。データを全時間経過にわたって集め、Ｅｘｃｅｌ、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  Ｐｒｉｓｍまたはインハウス非線形回帰分析ソフトウェアを使用して分析した。
【０４７０】
Ｎ型およびＬ型カルシウムチャンネルサブユニットオープンリーディングフレームｃＤＮＡのクローニング。ラットＮ型またはＬ型カルシウムチャンネルのサブユニットをコードする５種のｃＤＮＡをＰＣＲ増幅によりクローニングして、異種系で機能チャンネルを再構成した。これらは、アルファ１ｂ（α１ｂ）、ベータ１（β１）、ベータ３（β３）、アルファ２デルタ（α２δ）およびアルファ１ｃ（α１ｃ）サブユニットｃＤＮＡであった。アルファ１ｂサブユニットｃＤＮＡは、非特許文献１２に記載されている。ベータ１サブユニットｃＤＮＡは、非特許文献１３に記載されている。ベータ３サブユニットｃＤＮＡは、非特許文献１４に記載されている。アルファ２デルタサブユニットｃＤＮＡは、非特許文献１５に記載されている。アルファ１ｃサブユニットｃＤＮＡは、非特許文献１６に記載されている。
【０４７１】
全α１ｂオープンリーディングフレーム（ＯＲＦ）を含有する７．０ｋｂ  ｃＤＮＡを、２種の重複ｃＤＮＡ断片、すなわち、２．７ｋｂ５’断片および４．４ｋｂ３’断片としてＰＣＲ増幅した。５’断片は、ラット脳ｃＤＮＡからプライマー１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１、表１）および２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：２、表１）を使用して増幅し、３’断片は、ラット脊髄ｃＤＮＡからプライマー３（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：３、表１）および４（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：４、表１）を使用して増幅した。２種の断片を、共通する制限部位で連結することにより結合させて、７．０ｋｂ  ｃＤＮＡ全体を作成した。このＯＲＦは、非特許文献１７における命名によって「＋Ａ  ΔＳＦＭＧ  ΔＥＴ」と称される別のスプライシングにより生じるタンパク質アイソホームをコードする。ｃＤＮＡ全体は、両方の鎖に余剰範囲を伴って配列された。次いで、ｃＤＮＡを哺乳類発現ベクターｐｃＤＮＡ６．２ＤＥＳＴ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、Ｃａｒｌｓｂａｄ  ＣＡ）に、Ｇａｔｅｗａｙ系（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用する同種組換えにより挿入した。
【０４７２】
β１サブユニットをコードする１．８ｋｂ  ｃＤＮＡ、ベータ３サブユニットをコードする１．４５ｃＤＮＡおよびアルファ２デルタサブユニットをコードする３．３ｋｂ  ｃＤＮＡを、ラット脊髄ｃＤＮＡ（β１）または脳ｃＤＮＡ（β３、α２δ）からＰＣＲ増幅によりクローニングした。プライマー５（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：５、表１）および６（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：６、表１）をβ１ｃＤＮＡ増幅のために使用し；プライマー７（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：７、表１）および８（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：８、表１）をβ３ｃＤＮＡ増幅のために使用し；プライマー９（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：９、表１）および１０（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１０、表１）をα２δｃＤＮＡ増幅のために使用した。ＰＣＲ産物をサブクローニングして、両方の鎖で十分に配列させた。参照配列（β１：ＮＭ−０１７３４６；β３：ＮＭ＿０１２８２８；α２δ：Ｍ８６６２１）および遺伝子のＧｅｎＢａｎｋラットゲノムＤＮＡ配列とマッチするクローンを哺乳類発現ベクターｐｃＤＮＡ３．２ＤＥＳＴ（β１、β３）またはｐｃＤＮＡ３．１−Ｚｅｏ（α２δ）に組換え、これを、Ｇａｔｅｗａｙベクターアダプターキット（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用してＧａｔｅｗａｙ組換え系と相容性なベクターに変更した。適切な組換えを、組換え遺伝子（recombinogenic）領域の配列決定により確認した。β３発現ベクターでは、適正なタンパク質発現を、形質移入ＨＥＫ２９３細胞の溶解産物のウェスタンブロット分析により、ラットβ３サブユニットを対象とするウサギポリクローナル抗血清（ＵＳＡ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ）を使用して確認した。
【０４７３】
Ｌ型カルシウムチャンネルα１ｃサブユニットをコードする６．５ｋｂ  ｃＤＮＡを、ラット心臓ｃＤＮＡからプライマー１１（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１１、表１）および１２（ＳＥＱ  ＩＤ  ＮＯ：１２、表１）を使用してＰＣＲ増幅によりクローニングした。ＰＣＲ断片をサブクローニングし、両方の鎖で十分に配列決定して、その同一性を確認した。コンセンサス参照配列Ｍ５９７８６およびラット遺伝子ＤＮＡ配列とマッチするクローンを、哺乳類発現ベクターｐｃＤＮＡ６．２ＤＥＳＴに組換えた。組換え遺伝子領域周囲の配列を配列決定して、発現ベクターへの正確な組換えを確認した。
【０４７４】
【表２】
0005539717.tif 000312
【０４７５】
Ｎ型組換え細胞系開発。Ｎ型カルシウムチャンネル発現ＨＥＫ−２９３細胞を、２段階で作成した。段階１は、次の通りに作成した。ラットα１ｂおよびβ３ｃＤＮＡ発現構造（それぞれ２．５μｇ）をＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  Ｐｌｕｓ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）により、製造者の指示通りに、ヒト胚性腎臓（ＨＥＫ−２９３）細胞に同時形質移入した。２４時間後に、細胞を限界希釈で、複数９６ウェルプレートに、２０μｆ／ｍＬのブラストサイジンおよび５００μｇ／ｍＬゲネチシンを含有する選択培地に分配し、３７℃、ＣＯ2５％、湿度９５％で３週間インキュベーションした。１ウェル当たり≦１個のクローンを含有するプレートを、単一クローンに関して陽性のウェルが集密になるまで培養した。次いで、個々のクローンを目的（destination）９６ウェルプレートのカラムに配列し、一部は、培養維持のために６ウェルプレートに分配した。アレイプレートをＩＭＲ３２緩衝液で１回洗浄し、細胞に、Ｆｌｕｏ−４（最終濃度３μＭ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）を含有するＩＭＲ３２緩衝液０．１ｍＬを１時間充填した。次いで、これを、ＩＭＲ３２緩衝液０．１ｍｌで２回洗浄し、ＩＭＲ３２緩衝液０．１ｍＬに代えた。次いで、プレートをＦＬＩＰＲ96にアッセイのために移した。ＦＬＩＰＲにより、基礎Ｆｌｕｏ−４蛍光を３１５秒間測定し、次いで、ＩＭＲ３２緩衝液に溶解されているＫＣｌアゴニスト０．１ｍＬを加え、さらに４５秒間、蛍光を測定した。最終ＫＣｌ濃度は９０ｍＭであった。データを全時間経過にわたって集め、Ｅｘｃｅｌ、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  ＰｒｉｓｍまたはＡｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅ（ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．１、ＩＤＢＳ、Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ、ＮＪ）ソフトウェアを使用して分析した。最大の信号対雑音比、継代数で最良の応答安定性およびＰＤＬプレコーティングプレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に対する最良の付着を伴うクローンを展開し、特性決定し、段階２の細胞系開発のために使用した。
【０４７６】
Ｎ型細胞系開発の段階２を次の通りに実施した。ラットα２δｃＤＮＡ発現構造（それぞれ５μｇ）を、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  Ｐｌｕｓ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）により製造者の指示に従い、段階１のＮ型クローン細胞系に形質移入した。２４時間後に、細胞を限界希釈で、複数９６ウェルプレート内で、２０μｇ／ｍＬのブラストサイジン、５００μｇ／ｍＬゲネチシンおよび２５０μｇ／ｍＬのゼオシンを含有する選択培地中で分配し、３７℃、ＣＯ2５％、湿度９５％で３週間インキュベーションした。１ウェル当たり≦１個のクローンを含有するプレートを培養し、段階１の細胞系で前記されたのと同じステップおよび手順に従い処理した。最大の信号対雑音比、継代数で最良の応答安定性およびＰＤＬプレコーティングプレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に対する最良の付着を伴う３種のクローンを展開し、特性決定し、電気生理学で下記の最良の電流サイズ、Ｎ型薬理学、Ｎ型特性電流電圧相関および動態に関して試験した。
【０４７７】
Ｌ型組換え細胞系開発。Ｌ型カルシウムチャンネル発現ＨＥＫ−２９３細胞を２段階で作成した。段階１は、次の通りに作成した。ラットα１ｃおよびβ１ｃＤＮＡ発現構造（それぞれ２．５μｇ）をＬｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  Ｐｌｕｓ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）により、製造者の指示通りに、ヒト胚性腎臓（ＨＥＫ−２９３）細胞に同時形質移入した。２４時間後に、細胞を限界希釈で、複数９６ウェルプレートに、２０μｇ／ｍＬのブラストサイジンおよび５００μｇ／ｍＬゲネチシンを含有する選択培地に分配し、３７℃、ＣＯ2５％、湿度９５％で３週間インキュベーションした。１ウェル当たり≦１個のクローンを含有するプレートを、単一クローンに関して陽性のウェルが集密になるまで培養した。次いで、個々のクローンを目的９６ウェルプレートのカラムに配列し、一部は、培養維持のために６ウェルプレートに分配した。アレイプレートをＬＴＣＣ洗浄（またはアッセイ）緩衝液で１回洗浄し、細胞に、Ｆｌｕｏ−４（最終濃度３μＭ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ）を含有するＬＴＣＣ緩衝液０．１ｍＬを１時間充填した。次いで、これを、ＬＴＣＣ緩衝液０．１ｍＬで２回洗浄し、ＬＴＣＣ緩衝液０．１ｍＬに代えた。次いで、プレートをＦＬＩＰＲ96にアッセイのために移した。ＦＬＩＰＲにより、基礎Ｆｌｕｏ−４蛍光を３１５秒間測定し、次いで、ＬＴＣＣ緩衝液に溶解されているＫＣｌアゴニスト０．１ｍＬを加え、さらに４５秒間、蛍光を測定した。最終ＫＣｌ濃度は９０ｍＭであった。データを全時間経過にわたって集め、Ｅｘｃｅｌ、Ｇｒａｐｈ  Ｐａｄ  ＰｒｉｓｍまたはＡｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅソフトウェアを使用して分析した。最大の信号対雑音比、継代数で最良の応答安定性およびＰＤＬプレコーティングプレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に対する最良の付着を伴うクローンを展開し、特性決定し、段階２の細胞系開発のために使用した。
【０４７８】
Ｌ型細胞系開発の段階２を次の通りに実施した。ラットα２δｃＤＮＡ発現構造（それぞれ５μｇ）を、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ  Ｐｌｕｓ試薬（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）により製造者の指示に従い、段階１のＬ型クローン細胞系に形質移入した。２４時間後に、細胞を限界希釈で、複数９６ウェルプレート内で、２０μｇ／ｍＬのブラストサイジン、５００μｇ／ｍＬゲネチシンおよび２５０μｇ／ｍＬのゼオシンを含有する選択培地中で分配し、３７℃、ＣＯ2５％、湿度９５％で３週間インキュベーションした。１ウェル当たり≦１個のクローンを含有するプレートを培養し、段階１の細胞系で前記されたのと同じステップおよび手順に従い処理した。最大の信号対雑音比、継代数で最良の応答安定性およびＰＤＬプレコーティングプレート（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）に対する最良の付着を伴う３種のクローンを展開し、特性決定した。
【０４７９】
組換え細胞でのＮ型電気生理学。電気生理学的記録のために、α１ｂ、β３およびα２δサブユニットを発現する細胞を、３５ｍｍ培養ペトリ皿に約１０4細胞／皿の密度で播種し、インキュベーター中で３日間まで、後続の記録のために保持した。記録のために、皿を倒立顕微鏡（ニコン、Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｅ６００、日本）のステージに配置し、ＫＯＨでｐＨ７．４に調節されたＢａＣｌ2（１１ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（１．５ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（１０ｍＭ）、塩化ＴＥＡ（１２０ｍＭ）、グルコース（１０ｍＭ）からなる浴溶液を注いだ。全細胞電圧固定記録を、従来のパッチクランプ技術（非特許文献１８参照）を使用して室温（２２〜２４℃）で行った。パッチクランプピペットを、ＷＰＩ、厚肉ホウケイ酸ガラス（ＷＰＩ、Ｓａｒａｓｏｔａ、ＦＬ）から引いた。電流を、Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ａ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｕｎｉｏｎ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を使用して記録し、漏れを引き（Ｐ／４）、低域をフィルタリングし（１ｋＨｚ、４極ベッセル）、デジタル化し（２０−５０−μｓ間隔）、Ｄｉｇｉｄａｔａ  １２００ＢインターフェースおよびＰｃｌａｍｐ８．０／Ｃｌａｍｐｅｘソフトウェア（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｕｎｉｏｎ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を使用して記憶した。ピペットに、ＣｓＣｌ（１１０ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（３ｍＭ）、ＥＧＴＡ（３ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（４０ｍＭ）、Ｍｇ−ＡＴＰ（４ｍＭ）、Ｎａ2ＧＴＰ（０．５ｍＭ）を含有する内部溶液を逆充填（back-filled）し、ＣｓＯＨでｐＨ７．２に調節した。ピペット抵抗は、２から３ＭＯｈｍの範囲であり、組み込み電子回路部品により７５〜８０％ほど補償された。
【０４８０】
−９０ｍＶの保持電位から０ｍＶへと２０ミリ秒間、２０秒ごとにステッピングさせることにより、電流を誘発させた。−９０ｍＶ膜電圧で、チャンネルの約５０％が、不活性化状態であったので、遮断薬との接触は、静止および不活性化チャンネルの両方との相互作用を伴うはずである。各薬物を累積的に増大する３から４つの濃度で施与した。定常状態での一部阻害レベルを、部分阻害濃度曲線を引き出すために使用して、−９０ｍＶでのＩＣ50（すなわち応答規模で５０％の低減をもたらす濃度）値を得た。各試験化合物のストック溶液を、ＤＭＳＯを使用して調製した。所望の濃度への連続希釈を浴溶液で行った；最終溶液中のＤＭＳＯ濃度は０．１％であった。細胞から０．５ｍｍ離して配置された平面多胴アレイシューターを使用して、重力流により、薬物を施与した。
【０４８１】
全ての曲線の当てはめを、Ｏｒｉｇｉｎソフトウェア（ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．０、Ｍｉｃｒｏｃａｌ）を使用して実施した。ヒル方程式を濃度−阻害曲線に当てはめて、ＩＣ50値を決定した。
【０４８２】
神経細胞におけるＮ型電気生理学。Ｎ型カルシウムチャンネルでの静止状態と不活性化状態における解離定数を決定するために、Ｎ型カルシウムチャンネルを内生発現する神経細胞を使用することができる。電気生理学的記録のために、Ｎ型カルシウムチャンネルを発現する神経細胞を３５ｍｍ培養ペトリ皿に約１０4細胞／皿の密度で播種し、インキュベーター中に後続の記録のために３日間まで保持する。記録のために、皿を倒立顕微鏡（ニコン、Ｅｃｌｉｐｓｅ  Ｅ６００、日本）のステージに配置し、ＫＯＨでｐＨ７．４に調節されたＢａＣｌ2（１１ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（１．５ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（１０ｍＭ）、塩化ＴＥＡ（１２０ｍＭ）、グルコース（１０ｍＭ）からなる浴溶液を注いだ。全細胞電圧固定記録を、従来のパッチクランプ技術（非特許文献１８参照）を使用して室温（２２〜２４℃）で行った。パッチクランプピペットを、ＷＰＩ、厚肉ホウケイ酸ガラス（ＷＰＩ、Ｓａｒａｓｏｔａ、ＦＬ）から引いた。電流を、Ａｘｏｐａｔｃｈ  ２００Ａ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｕｎｉｏｎ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を使用して記録し、漏れを引き（Ｐ／４）、低域をフィルタリングし（１ｋＨｚ、４極ベッセル）、デジタル化し（２０−５０−μｓ間隔）、Ｄｉｇｉｄａｔａ  １２００ＢインターフェースおよびＰｃｌａｍｐ８．０／Ｃｌａｍｐｅｘソフトウェア（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｕｎｉｏｎ  Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を使用して記憶した。ピペットに、ＣｓＣｌ（１１０ｍＭ）、ＭｇＣｌ2（３ｍＭ）、ＥＧＴＡ（３ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ（４０ｍＭ）、Ｍｇ−ＡＴＰ（４ｍＭ）、Ｎａ2ＧＴＰ（０．５ｍＭ）を含有する内部溶液を逆充填し、ＣｓＯＨでｐＨ７．２に調節した。ピペット抵抗は、２から３ＭＯｈｍの範囲であり、組み込み電子回路部品により７５〜８０％ほど補償された。
【０４８３】
−９０ｍＶの保持電位から０ｍＶへと２０ミリ秒間、１０秒ごとにステッピングさせることにより、電流を誘発させた。−９０ｍＶ膜電圧で、チャンネルの割合は、不活性化状態であったので、遮断薬との接触は、静止および不活性化チャンネルの両方との相互作用を伴うはずである。このプロトコルを、第１ティアー（ｔｉｅｒ）スクリーンとして使用する。阻害の２種の成分（見掛け解離定数Ｋrを伴う静止ブロックおよびＫiを伴う不活性化状態ブロック）を分離するために、定常状態不活性化曲線を、ダブルパルスプロトコルを使用して集める。１０ｍＶステップでの３秒の長さの脱分極性プレパルス増大の後に、０ｍＶへの１０ミリ秒試験パルスを続ける。各試験化合物のストック溶液を、ＤＭＳＯを使用して調製する。所望の濃度への連続希釈を浴溶液で行う；最終溶液中のＤＭＳＯ濃度は０．１％である。細胞から〜１ｍｍ離して配置された平面多胴アレイシューターを使用して、重力流により、薬物を施与する。
【０４８４】
全ての曲線の当てはめを、Ｏｒｉｇｉｎソフトウェア（ｖｅｒｓｉｏｎ  ５．０、Ｍｉｃｒｏｃａｌ）を使用して実施することができる。ヒル方程式を使用して、濃度−阻害曲線に当てはめ、ＩＣ50値を決定する。ボルツマン方程式を使用して、不活性化曲線に当てはめて、半不活性化電圧、Ｖ0.5、傾斜ｐおよび結局は全てのチャンネルが静止状態である最大マイナス電圧での電流の振幅を回復する。これらのパラメーターを使用して、見掛け解離定数：Ｋr＝（（Ａｂ／Ａｃ）／（１−（Ａｂ／Ａｃ））*［ｂ］）（ここで、［ｂ］は薬物濃度であり、Ａｃは対照条件における最大試験電流振幅であり、Ａｂは遮断薬の存在下での最大試験電流振幅である）；Ｋi＝［ｂ］／（（ｅｘｐ（−（ｄｘ／ｐ））*（ｌ＋（［ｂ］／Ｋｒ））−１）（ここで、ｄｘは、薬物が存在する場合および不在の場合の半不活性化電圧Ｖ0.5の差違であり、ｐは、傾斜である）を算出する。
【０４８５】
ｉｎ  ｖｉｖｏ薬理学
本発明の化合物を、最大電気ショック痙攣試験（ＭＥＳ）を包含するマウスにおけるいくつかの抗痙攣薬試験のいずれかを使用して、静脈内、経口または腹腔内注射後のｉｎ  ｖｉｖｏ抗痙攣活性に関して試験することができる。最大電気ショック痙攣を、Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ  ＥＣＴデバイス（Ｍｏｄｅｌ７８０１）を使用して電流（マウスでは：５０ｍＡ、６０パルス／秒、パルス幅０．８ミリ秒、１秒間、直流；ラットでは：９９ｍＡ、１２５パルス／秒、パルス幅０．８ミリ秒、２秒間、直流）を印加することにより、体重１５〜２０ｇの雄のＮＳＡマウスおよび体重２００〜２２５ｇの雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットで誘発する。マウスを、その背面で弛緩皮膚を把持することにより抑制し、生理食塩水コーティングされた角膜電極を、２個の角膜に対して軽く保持する。ラットをベンチトップで自由に運動させ、イヤークリップ型電極を使用する。電流を印加し、動物を、強直性後肢伸筋応答の発生に関して３０秒間まで観察する。強直性痙攣は、体の平面から９０度を超える後肢伸展と定義される。結果を段階的に処理することができる。
【０４８６】
化合物を、その抗侵害受容活性に関して、非特許文献１９に記載されているホルマリンモデルで試験することができる。雄のＳｗｉｓｓ  Ｗｅｂｓｔｅｒ  ＮＩＨマウス（２０〜３０ｇ；Ｈａｒｌａｎ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ）を全ての実験で使用することができる。餌を実験日には抜く。マウスをプレキシガラスジャーに少なくとも１時間置いて、環境に順応させる。順応期間の後に、マウスを量り、該当する化合物を腹腔内または経口投与で、または適切な体積の媒体（１０％Ｔｗｅｅｎ−８０）を対照として与える。腹腔内投与の１５分後および経口投与の３０分後に、マウスにホルマリン（生理食塩水中５％のホルムアルデヒド溶液２０μｌ）を右後肢の背面に注射する。マウスをプレキシガラスジャーに移し、注射された足を舐めたり噛んだりする時間量を監視する。ホルマリン注射の後に、舐めおよび噛みの期間を５分間隔で１時間記録する。全ての実験を、光サイクルの間に暗くして行う。ホルマリン応答の初期相は、舐め／噛みとして０〜５分の間に測定され、後期相は、１５〜５０分で測定される。媒体および薬物処理群の間の差違は、一方向分散分析（ＡＮＯＶＡ）により分析することができる。Ｐ値＜０．０５が有意であると考えられる。化合物は、ホルマリン誘発肢舐め活性の早期および二次相の両方を遮断する活性を有する場合に、急性および慢性疼痛を治療するために有効であると考えられる。
【０４８７】
末梢神経障害のＣｈｕｎｇモデルを使用して（非特許文献２０参照）、化合物を、慢性疼痛を治療するためのその潜在性（すなわち抗異痛および抗痛覚過敏活性）に関して試験することができる。体重２００〜２２５ｇの雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにハロタン（空気７０％および酸素３０％の混合物中１〜３％）で麻酔し、恒温ブランケットの使用を介して、麻酔の間、その体温を制御する。次いで、２ｃｍの背面正中線切開をＬ５およびＬ６レベルで行い、脊椎傍筋肉群を両側で後退させる。次いで、Ｌ５およびＬ６脊髄神経を曝露させ、単離し、６−０または７−０絹糸できつく結紮する。仮手術を行って、反対側のＬ５およびＬ６脊髄神経を曝露するが、陰性対照として結紮を伴わない。
【０４８８】
触覚異痛症：非有害性機械的刺激に対する感度を動物で測定して、触覚異痛症を評価することができる。ラットを、金網床を備えた高い試験ケージに移し、５から１０分間順応させる。一連のｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントを、後肢の平坦な表面に適用して、動物の引き込み閾値を決定する。使用される第１のフィラメントは、９．１ｇｍのバックリング（buckling）重量（．９６ｌｏｇ値）を有し、５回まで適用して、引き込み応答を誘発するかどうか観察する。動物が引き込み応答を有する場合には、一連のうちで次に最も軽いフィラメントを５回まで適用して、また、応答を誘発し得るかどうか決定する。この手順を次に軽いフィラメントで、応答が無くなるまで繰り返し、応答を誘発する最も軽いフィラメントのアイデンティティを記録する。動物が当初の９．１ｇｍフィラメントから引き込み応答を有さない場合には、重量を増した次のフィラメントを、フィラメントが応答を誘発するまで適用し、このフィラメントのアイデンティティを記録する。各動物で、毎時点で３回の測定を行い、平均引き込み閾値決定を出した。試験を、薬物投与の前ならびに１、２、４および２４時間後に行うことができる。
【０４８９】
機械的痛覚過敏：有害な機械的刺激に対する感度を、肢圧試験を使用して動物で測定して、機械的痛覚過敏を評価することができる。ラットで、無痛覚計（Ｍｏｄｅｌ  ７２００、Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ  ｏｆ  Ｉｔａｌｙから市販）を使用して非特許文献２１に記載されているように、有害な機械的刺激に応答してグラムで測定される後肢引き込み閾値（「ＰＷＴ」）を決定する。ラットの肢を小さなプラットホームに置き、重しを段階的に、最大２５０グラムまで適用する。終点は、肢が完全に引き込まれた重量とする。ＰＷＴを、各時点、各ラットで１回決定する。ＰＷＴを負傷した肢でのみか、負傷した肢および負傷していない肢の両方で測定することができる。非限定的な一実施形態では、神経損傷誘発疼痛（神経障害性疼痛）に関連する機械的痛覚過敏を、ラットで評価することができる。ラットを手術前に試験して、基線または正常なＰＷＴを決定する。ラットを手術後２から３週間目、薬物投与前ならびにその後の様々な時点（例えば１、３、５および２４時間後）で再び試験する。薬物投与後のＰＷＴの上昇は、試験化合物が機械的痛覚過敏を低減することを示している。
【０４９０】
医薬組成物
本発明の化合物は、何ら他の成分を存在させること無く、そのままの化学物質の形態で哺乳動物に投与することができるが、化合物を好ましくは、適切な薬学的に許容できる担体と組み合わされた化合物を含有する医薬組成物の一部として投与する。このような担体は、薬学的に許容できる賦形剤および補助剤から選択することができる。本発明の範囲内の組成物には、本発明の化合物が薬学的に許容できる担体と組み合わされている全ての組成物が包含される。好ましい実施形態では、化合物は、その所定の治療目的を達成するのに有効な量で組成物中に存在する。個々の必要性は変動し得るが、各化合物の有効量の最適な範囲の決定は、当分野の技能の範囲内である。典型的には、化合物を哺乳動物、例えばヒトに経口で、１日当たり哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．００２５から約１５００ｍｇの用量または薬学的に許容できるその塩の同等量で特定の障害を治療するために投与することができる。哺乳動物に投与される本発明の化合物の有用な経口用量は、哺乳動物の体重１ｋｇ当たり約０．００２５から約５０ｍｇまたは薬学的に許容できるその塩の同等量である。筋肉内注射では、用量は典型的には、経口量の約１／２である。
【０４９１】
単位経口用量は、化合物約０．０１から約５０ｍｇ、好ましくは約０．１から約１０ｍｇを含むことができる。単位用量を毎日１回または複数回、それぞれ化合物約０．０１から約５０ｍｇまたは薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の同等量を含有する１個または複数の錠剤として投与することができる。
【０４９２】
一実施形態では、本発明の医薬組成物を経口投与することができ、錠剤、糖衣丸、カプセルまたは経口液体製剤に製剤する。
【０４９３】
別法では、本発明の医薬組成物を直腸投与することができ、坐剤に製剤する。
【０４９４】
別法では、本発明の医薬組成物を注射により投与することができる。
【０４９５】
別法では、本発明の医薬組成物を経皮投与することができる。
【０４９６】
別法では、本発明の医薬組成物を吸入または経鼻投与により投与することができる。
【０４９７】
別法では、本発明の医薬組成物を膣内経路により投与することができる。
【０４９８】
本発明の医薬組成物は、活性化合物約０．０１から９９重量パーセント、好ましくは約０．２５から７５重量パーセントを含有することができる。
【０４９９】
カルシウムチャンネルの遮断に応答する障害を、その必要のある動物において治療、予防または改善する方法などの本発明の方法はさらに、式Ｉ、Ｉ’、Ｉ”、ＩＩまたはＩＩ’の化合物を投与される動物に、第２の治療薬を投与することをさらに含むことができる。一実施形態では、第２の治療薬を有効量で投与する。他の治療薬の有効量は、当業者には知られている。しかしながら、他の治療薬の最適な有効量範囲を決定することは十分に、熟練した当業者の視野の範囲内である。他の治療薬を動物に投与する本発明の一実施形態では、本発明の化合物の有効量は、他の治療薬が投与されない場合の有効量よりも少ない。この場合、理論には結びつけられないが、本発明の化合物および他の治療薬が相乗作用して、障害または状態を治療、予防または改善すると考えられる。
【０５００】
第２の治療薬は、これらに限られないが、オピオイドアゴニスト、非オピオイド鎮痛薬、非ステロイド系抗炎症薬、抗偏頭痛薬、Ｃｏｘ−ＩＩ阻害剤、β−アドレナリン遮断薬、抗痙攣薬、抗うつ薬、抗癌剤、耽溺障害を治療するための薬剤、パーキンソン病およびパーキンソン症候群を治療するための薬剤、不安を治療するための薬剤、てんかんを治療するための薬剤、痙攣を治療するための薬剤、卒中を治療するための薬剤、掻痒状態を治療するための薬剤、精神病を治療するための薬剤、ＡＬＳを治療するための薬剤、認識障害を治療するための薬剤、偏頭痛を治療するための薬剤、嘔吐を治療するための薬剤、運動障害を治療するための薬剤またはうつ病を治療するための薬剤ならびにこれらの混合物であることができる。
【０５０１】
有用なオピオイドアゴニストの例には、これらに限られないが、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルファプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトラミド、ブプレノルフィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、デソモルヒネ、デキストロモラミド、デゾシン、ジアムプロミド、ジアモルホネ（diamorphone）、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジメフェプタノール、ジメチルチアムブテン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾシン、エトヘプタジン、エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、エトニタゼン、フェンタニール、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロキシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レボルファノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロルフィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、オピウム、オキシコドン、オキシモルホン、パパベレツム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルファン、フェナゾシン、フェノペリジン、ピミノジン、ピリトラミド、プロヘプタジン、プロメドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、チリジン、トラマドール、薬学的に許容できるその塩およびこれらの混合物が包含される。
【０５０２】
ある種の実施形態では、オピオイドアゴニストは、コデイン、ヒドロモルホン、ヒドロコドン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、モルヒネ、トラマドール、オキシモルホン、薬学的に許容できるその塩およびこれらの混合物から選択される。
【０５０３】
有用な非オピオイド鎮痛薬の例には、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロキシ酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、トルフェナム酸、ジフルリサル、フルフェニサル、ピロシキカム、スドキシカム、イソキシカムおよび薬学的に許容できるその塩およびそれらの混合物などの非ステロイド系抗炎症薬が包含される。他の適切な非オピオイド鎮痛薬の例には、限定ではないが次のものが包含される：鎮痛性、解熱性非ステロイド系抗炎症薬の化学群：アスピリン、サリチル酸ナトリウム、コリンマグネシウムトリサチレート、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジンおよびオルサラジンを包含するサリチル酸誘導体；アセトアミノフェンおよびフェナセチンを含有するパラアミノフェノール誘導体；インドメタシン、スリンダクおよびエトドラクを包含するインドールおよびインデン酢酸；トルメチン、ジクロフェナクおよびケトロラクを包含するヘテロアリール酢酸；メフェナム酸およびメクロフェナム酸を包含するアントラニル酸（フェナメート）；オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）およびピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン（oxyphenthartazone）を包含するエノール酸；ならびにナブメトンを包含するアルカノン。ＮＳＡＩＤのより詳細な記載に関しては、その全体が参照により本明細書に援用される非特許文献２２および非特許文献２３参照。適切なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤および５−リポキシゲナーゼ阻害剤、さらにその組合せは、その全体が参照により本明細書に援用される特許文献１０に記載されている。有用なＣｏｘ−ＩＩ阻害剤の例には、これらに限られないが、ロフェコキシブおよびセレコキシブが包含される。
【０５０４】
有用な抗偏頭痛薬の例には、これらに限られないが、アルピロプリド、ブロモクリプチン、ジヒドロエルゴタミン、ドラセトロン、エルゴコルニン、エルゴコルニニン（ergocorninine）、エルゴクリプチン、エルゴノビン、エルゴット（ergot）、エルゴタミン、フルメドロキソンアセテート、ホナジン（fonazine）、ケタンセリン、リスリド、ロメリジン、メチルエルゴノビン、メチセルジド、メトプロロール、ナラトリプタン、オキセトロン、ピゾチリン、プロプラノロール、リスペリドン、リザトリプタン、スマトリプタン、チモロール、トラゾドン、ゾルミトリプタンおよびこれらの混合物が包含される。
【０５０５】
有用なβ−アドレナリン遮断薬の例には、これらに限られないが、アセブトロール、アルプレノロール、アモスラボル（amosulabol）、アロチノロール、アテノロール、ベフノロール、ベタキソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、ブクモロール、ブフェトロール、ブフラロール、ブニトロロール、ブプラノロール、塩酸ブチドリン、ブトフィロロール、カラゾロール、カルテオロール、カルベジロール、セリプロロール、セタモロール、クロラノロール、ジレバロール、エパノロール、エスモロール、インデノロール、ラベタロール、レボブノロール、メピンドロール、メチプラナロール、メトプロロール、モプロロール、ナドロール、ナドキソロール、ネビバロール、ニフェナロール、ニプラジロール、オキシプレノロール、ペンブトロール、ピンドロール、プラクトロール、プロネタロール、プロプラノロール、ソタロール、スルフィナロール、タリノロール、テルタトロール、チリソロール、チモロール、トリプロロールおよびキシベノロールが包含される。
【０５０６】
有用な抗痙攣薬の例には、これらに限られないが、アセチルフェネツリド、アルブトイン、アロキシドン（aloxidone）、アミノグルテチミド、４−アミノ−３−ヒドロキシ酪酸、アトロラクタミド（atrolactamide）、ベクラミド、ブラメート、臭化カルシウム、カルバマゼピン、シンロミド、クロメチアゾール、クロナゼパム、デシメミド、ジエタジオン、ジメタジオン、ドキセニトロイン（doxenitroin）、エテロバルブ、エタジオン、エトスクシミド、エトトイン、フェルバメート、フルオレソン、ガバペンチン、５−ヒドロキシトリプトファン、ラモトリジン、臭化マグネシウム、硫酸マグネシウム、メフェニトイン、メホバルビタール、メタルビタール、メテトイン、メトスキシミド、５−メチル−５−（３−フェナントリル）−ヒダントイン、３−メチル−５−フェニルヒダントイン、ナルコバルビタール、ニメタゼパム、ニトラゼパム、オキシカルバゼピン、パラメタジオン、フェナセミド、フェネタルビタール（phenetharbital）、フェネツリド、フェノバルビタール、フェンスクシミド、フェニルメチルバルビツール酸、フェニトイン、フェテニレート（phethenylate）ナトリウム、臭化カリウム、プレガバリン、プリミドン、プロガビド、臭化ナトリウム、ソラヌム（solanum）、臭化ストロンチウム、スクロフェニド、スルチアム、テトラトイン、チアガビン、トピラメート、トリメタジオン、バルプロ酸、バルプロミド、ビガバトリンおよびゾニサミドが包含される。
【０５０７】
有用な抗うつ剤の例には、これらに限られないが、ビネダリン、カロキサゾン、シタロプラム、（Ｓ）−シタロプラム、ジメタザン、フェンカミン、インダルピン、塩酸インデロキサジン、ネフォパム、ノミフェンシン、オキシトリプタン、オキシペルチン、パロキセチン、セルトラリン、チアゼシム、トラゾドン、ベンモキシン、イプロクロジド、イプロニアジド、イソカルボキサジド、ニアラミド、オクタモキシン、フェネルジン、コチニン、ロリシプリン、ロリプラム、マプロチリン、メトラリンドール、ミアンセリン、ミトラゼピン、アジナゾラム、アミトリプチリン、アミトリプチリノキシド、アモキサピン、ブトリプチリン、クロミプラミン、デメキシプチリン、デシプラミン、ジベンゼピン、ジメタクリン、ドチエピン、ドキセピン、フルアシジン、イミプラミン、イミプラミンＮ−オキシド、イプリンドール、ロフェプラミン、メリトラセン、メタプラミン、ノルトリプチリン、ノキシプチリン、オピプラモール、ピゾチリン、プロピゼピン、プロトリプチリン、キヌプラミン、チアネプチン、トリミプラミン、アドラフィニル、ベナクチジン、ブプロピオン、ブタセチン、ジオキサドロール、デュロキセチン、エトペリドン、フェバルバメート（febarbamate）、フェモキセチン、フェンペンタジオール、フルオキセチン、フルボキサミン、ヘマトポルフィリン、ヒペリシン、レボファセトペラン、メジホキサミン、ミルナシプラン、ミナプリン、モクロベミド、ネファゾドン、オキサフロザン、ピベラリン、プロリンタン、ピリスクシデアノール、リタンセリン、ロキシンドール、塩化ルビジウム、スルピリド、タンドスピロン、トザリノン、トフェナシン、トロキサトン、トラニルシプロミン、Ｌ−トリプトファン、ベンラファキシン、ビロキサジンおよびジメルジンが包含される。
【０５０８】
有用な抗癌剤の例には、これらに限られないが、アシビシン、アクラルビシン、塩酸アコダゾール、アクロニン、アドゼレシン、アルデスロイキン、アルトレタミン、アムボマイシン、酢酸アメタントロン、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アントラマイシン、アスパラギナーゼ、アスペルリン、アザシチジン、アゼテパ、アゾトマイシン、バチマスタット、ベンゾデパ、ビカルタミド、塩酸ビサントレン、ビスナフィドジメシレート、ビゼレシン、硫酸ブレオマイシン、ブレキナールナトリウム、ブロピリミン、ブスルファン、カクチノマイシン、カルステロン、カラセミド、カルベチマー、カルボプラチン、カルムスチン、塩酸カルビシン、カルゼレシン、セデフィンゴール、クロラムブシル、シロレマイシンおよびシスプラチンが包含される。
【０５０９】
耽溺障害を治療または予防するのに有用な治療薬には、これらに限られないが、メタドン、デシプラミン、アマンタジン、フルオキセチン、ブプレノルフィン、オピエートアゴニスト、３−フェノキシピリジンまたはセロトニンアンタゴニストが包含される。
【０５１０】
パーキンソン病およびパーキンソン症候群を治療または予防するための有用な治療薬の例には、これらに限られないが、カルビドパ／レボドパ、ペルゴリド、ブロモクリプチン、ロピニロール、プラミペキソール、エンタカポン、トルカポン、セレギリン、アマンタジンおよび塩酸トリヘキシフェニジルが包含される。
【０５１１】
不安を治療または予防するための有用な治療薬の例には、これらに限られないが、アルプラゾラム、ブロチゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、デモキセパム、ジアゼパム、エスタゾラム、フルマゼニル、フルラゼパム、ハラゼパム、ロラゼパム、ミダゾラム、ニトラゼパム、ノルダゼパム、オキサゼパム、プラゼパム、クアゼパム、テマゼパムおよびトリアゾラムなどのベンゾジアゼピン；ブスピロン、ゲピロン、イプサピロン、チオスピロン、ゾルピコン（zolpicone）、ゾルピデムおよびザレプロンなどの非ベンゾジアゼピン剤；バルビツレート、例えばアモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メホバルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタールおよびチオペンタールなどのトランキライザー；ならびにメプロバメートおよびチバメートなどのプロパンジオールカルバメートが包含される。
【０５１２】
てんかんまたは痙攣を治療するための有用な治療剤の例には、これらに限られないが、カルバマゼピン、エトスキシミド、ガバペンチン、ラモトリジン、フェノバルビタール、フェニトイン、プリミドン、バルプロ酸、トリメタジオン、ベンゾジアゼピン、ガンマ−ビニルＧＡＢＡ、アセトアゾラミドおよびフェルバメートが包含される。
【０５１３】
卒中を治療または予防するための有用な治療剤の例には、これらに限られないが、ヘパリンなどの抗凝血薬、ストレプトキナーゼまたは組織プラスミノーゲン活性化因子などの血餅を破壊する薬剤、マンニトールまたはコルチコステロイドなどの膨潤を低減する薬剤ならびにアセチルサリチル酸が包含される。
【０５１４】
掻痒状態を治療または予防するための有用な治療剤の例には、これらに限られないが、ナルトレキソン；ナルメフェン；ダナゾール；アミトリプチリン、イミプラミンおよびドキセピンなどの三環系；下記に示されているものなどの抗うつ剤；メントール；カンファー；フェノール；プラモキシン、カプサイシン；タール；ステロイド；ならびに抗ヒスタミン剤が包含される。
【０５１５】
精神病を治療または予防するための有用な治療剤の例には、これらに限られないが、塩酸クロロプロマジン、ベシル酸メソリダジンおよび塩酸トリダジン（thoridazine）などのフェノチアジン；クロロプロチキセンおよび塩酸チオチキセンなどのチオキサンテン；クロザピン；リスペリドン；オランザピン；ケチアピン；フマル酸ケチアピン；ハロペリドール；デカン酸ハロペリドール；コハク酸ロキサピン；塩酸モリンドン；ピモジド；ならびにジプラシドンが包含される。
【０５１６】
ＡＬＳを治療または予防するための有用な治療剤の例には、これらに限られないが、バクロフェン、神経栄養因子、リルゾール、チザニジン、クロナゼパンなどのベンゾジアゼピンおよびダントロレンが包含される。
【０５１７】
認識障害を治療または予防するための有用な治療剤の例には、これらに限られないが、タクリンなどの認知症を治療または予防するための薬剤；ドネペジル；イブプロフェン；チオリダジンおよびハロペリドールなどの抗精神病薬；ならびに下記で示されるものなどの抗うつ剤が包含される。
【０５１８】
偏頭痛を治療または予防するための有用な治療剤の例には、これらに限られないが、スマトリプタン；メチセルジド；エルゴタミン；カフェイン；ならびにプロプラノロール、ベラパミルおよびジバルプロエックスなどのベータ遮断薬が包含される。
【０５１９】
嘔吐を治療または予防するための有用な治療剤の例には、これらに限られないが、オダンセトロン、ドラセトロン、グラニセトロンおよびトロピセトロンなどの５−ＨＴ３受容体アンタゴニスト；プロクロルペラジン、チエチルペラジン、クロルプロマジン、メトクロプラミドおよびドムペリドンなどのドーパミン受容体アンタゴニスト；デキサメタゾンなどのグルココルチコイド；ならびにロラゼパムおよびアルプラゾラムなどのベンゾジアゼピンが包含される。
【０５２０】
運動障害を治療または予防するための有用な治療剤の例には、これらに限られないが、レセルピンおよびテトラベナジンが包含される。
【０５２１】
うつ病を治療または予防するための有用な治療剤の例には、これらに限られないが、アミトリプチリン、アモキサピン、ブプロピオン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、マプロチリン、ネファザドン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トラゾドン、トリミプラミンおよびベンラファキシンなどの三環系抗うつ剤；シタロプラム、（Ｓ）−シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、パロキセチンおよびセトラリンなどの選択的セロトニン再取り込み阻害剤；イソカルボキサジド、パルギリン、フェネルジンおよびトラニルシプロミンなどのモノアミンオキシダーゼ阻害剤；ならびにデキストロアンフェタミンおよびメチルフェニデートなどの精神刺激薬が包含される。
【０５２２】
本発明の化合物および第２の治療剤は、相加的に、または一実施形態では、相乗的に作用することができる。一実施形態では、本発明の化合物を、第２の治療剤と同時に投与する；例えば、有効量の式Ｉ、Ｉ’、Ｉ”、ＩＩまたはＩＩ’の化合物および有効量の第２の治療剤を含む組成物を投与することができる。別法では、有効量の式Ｉ、Ｉ’、Ｉ”、ＩＩまたはＩＩ’の化合物を含む組成物および有効量の第２の治療剤を含む別の組成物を同時に投与することができる。他の実施形態では、有効量の本発明の化合物を、有効量の第２の治療剤を投与する前にまたはその後に投与する。この実施形態では、第２の治療剤がその治療効果を発揮している間に、本発明の化合物を投与するか、本発明の化合物が障害または状態を治療、改善または予防するためのその予防または治療効果を発揮している間に、他の治療剤を投与する。
【０５２３】
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物の有利な効果を経験することができる任意の動物に投与することができる。このような動物のうちで最も重要であるのは、哺乳動物、例えばヒトおよびコンパニオン動物であるが、本発明は、そのように限定されることを意図されていない。
【０５２４】
本発明の医薬組成物は、その所定の目的を達成する任意の手段により投与することができる。例えば、投与は、非経口、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、経皮、経鼻、直腸、膣内もしくは頬経路によるか、または吸入によることができる。別法では、または同時に、投与は、経口経路によることができる。投与される用量および投与経路を、特定の対象の環境に応じて、受容者の年齢、健康および体重、治療される状態または障害、存在する場合には、同時治療の種類、治療頻度ならびに所望の作用の性質などの因子を考慮して変動させる。
【０５２５】
本発明の医薬組成物を好ましくは、それ自体知られている方法で、例えば、従来の混合、顆粒化、糖衣丸製造、溶解、押し出しまたは凍結乾燥プロセスにより製造する。したがって、活性化合物を固体賦形剤と組合せ、任意選択で、生じた混合物を摩砕し、錠剤または糖衣丸核を得るために望ましいか必要な場合には適切な補助剤を加えた後に、顆粒混合物を加工することにより、経口使用のための医薬組成物を得ることができる。
【０５２６】
適切な賦形剤には、糖類（例えば、ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトール）、セルロース製剤、リン酸カルシウム（例えば、リン酸三カルシウム、またはリン酸水素カルシウム）などの充填剤、さらに、デンプンペースト（例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプンまたはジャガイモデンプンを使用）などの結合剤、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドンが包含される。望ましい場合には、上述のデンプン、またカルボキシメチルデンプン、架橋ポリビニルピロリドン、寒天またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの１種または複数の崩壊剤を加えることができる。
【０５２７】
補助剤は典型的には、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸またはその塩（例えばステアリン酸マグネシウムもしくはステアリン酸カルシウム）およびポリエチレングリコールなどの流量調節剤および滑剤である。糖衣丸核は、胃液に耐性のある適切なコーティングを備える。この目的のために、濃糖類溶液を使用することができ、これは任意選択で、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液および適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有することができる。胃液に対して耐性のあるコーティングを生じさせるために、アセチルセルロースフタレートまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの適切なセルロース製剤の溶液を使用することができる。例えば活性化合物用量を識別するか、組合せを特性決定するために、染料または顔料を錠剤または糖衣丸コーティングに加えることができる。
【０５２８】
経口で使用することができる他の医薬製剤の例には、ゼラチンから製造されたプッシュフィットカプセルまたはゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤から製造された軟質密封カプセルが包含される。プッシュフィットカプセルは化合物を、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの滑剤および任意選択で安定剤と混合されていることができる顆粒の形態で、または押し出し多粒子の形態で含有することができる。軟質カプセルでは、活性化合物を好ましくは、脂肪油または液体パラフィンなどの適切な液体に溶解または懸濁させる。さらに、安定剤を加えることができる。
【０５２９】
直腸投与のための可能な医薬製剤には例えば、１種または複数の活性化合物と坐剤基材との組合せからなる坐剤が包含される。適切な坐剤基材には特に、天然および合成トリグリセリドおよびパラフィン系炭化水素が包含される。活性化合物と例えば液体トリグリセリド、ポリエチレングリコールまたはパラフィン系炭化水素などの基材物質との組合せからなるゼラチン直腸カプセルを使用することもまた可能である。
【０５３０】
非経口投与のための適切な配合物には、例えば水溶性塩などの水溶性形態の活性化合物の水溶液、アルカリ溶液または酸性溶液が包含される。別法では、活性化合物の懸濁液を油性懸濁液として調製することができる。このような懸濁液のための適切な親油性溶媒または媒体には、脂肪油（例えば、ゴマ油）、合成脂肪酸エステル（例えば、オレイン酸エチル）、トリグリセリドまたはポリエチレングリコール−４００（ＰＥＧ−４００）などのポリエチレングリコールが包含されてもよい。水性懸濁液は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールおよび／またはデキストランを包含する懸濁液の粘度を上昇させるための１種または複数の物質を含有することができる。懸濁液は任意選択で、安定剤を含有することができる。
【０５３１】
次の例は、本発明の化合物、組成物および方法の例示であって、限定ではない。臨床治療で通常遭遇される、本開示を考慮すれば当業者には明らかな様々な条件およびパラメーターの適切な変更および適応は、本発明の意図および目的の範囲内である。
【０５３２】
次の実施例では、
【０５３３】
【化１８】
0005539717.tif 000313
【実施例】
【０５３４】
（実施例Ａ１）
Ｏ−ピリジン−２−イルメチルヒドロキシルアミンジヒドロクロリド
【０５３５】
【化１９】
0005539717.tif 000314
【０５３６】
ａ）２−ピリジルメタノール（２．２３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（３．２６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（５．３５ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶かした。アゾジカルボン酸ジエチル（トルエン中４０％、１０ｍｌ、２２．０ｍｍｏｌ）をこの混合物に加え、室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣をエタノール（４０ｍｌ）に懸濁させた。生じた沈澱物を集め、乾燥させると、２−（ピリジン−２−イルメトキシ）イソインドール−１，３−ジオン（３．６０ｇ、７１％）が得られた。
【０５３７】
ｂ）２−（ピリジン−２−イルメトキシ）イソインドール−ｌ，３−ジオン（２．０３ｇ、８．００ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（４００ｍｇ、８．００ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶かし、混合物を１時間還流させた。溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／メタノール、１００／０〜９０／１０）、Ｏ−ピリジン−２−イルメチルヒドロキシルアミンが淡黄色のオイルとして得られた。オイルを酢酸エチル（１５ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）に溶かし、次いで、酢酸エチル中４ＮのＨＣｌ（２０ｍｌ）をこの溶液に加えた。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣をヘキサン（３０ｍｌ）に懸濁させた。生じた沈澱物を集め、乾燥させると、表題化合物（１．３７ｇ、８７％）が得られた。
【０５３８】
（実施例Ａ２）
Ｏ−（２−クロロピリジン−４−イルメチル）ヒドロキシルアミン
を（２−クロロピリジン−４−イル）メタノールから実施例Ａｌに記載されているように調製した。
【０５３９】
【化２０】
0005539717.tif 000315
【０５４０】
（実施例Ａ３）
５−（アミノオキシメチル）−２−フルオロベンゾニトリル
を２−フルオロ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリルから実施例Ａ１に記載されているように調製した。
【０５４１】
【化２１】
0005539717.tif 000316
【０５４２】
（実施例Ａ４）
Ｏ−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）ヒドロキシルアミン
を（６−メトキシピリジン−２−イル）メタノールから実施例Ａ１に記載されているように調製した。
【０５４３】
【化２２】
0005539717.tif 000317
【０５４４】
（実施例Ａ５）
Ｏ−（（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ヒドロキシルアミン
を（２−メトキシピリジン−３−イル）メタノールから実施例Ａ１に記載されているように調製した。
【０５４５】
【化２３】
0005539717.tif 000318
【０５４６】
（実施例Ａ６）
Ｏ−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）ヒドロキシルアミン
【０５４７】
【化２４】
0005539717.tif 000319
【０５４８】
ａ）２−ブロモ−５−フルオロピリジン（１．００ｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２７ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（６３０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６ｍｍｏｌ）のエタノール／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１：１、３０ｍｌ）中の混合物を一酸化炭素雰囲気（１ａｔｍ）下に５０℃で３時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍｌ）を加え、全体をセライトパッドで濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出し、Ｈ2Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／ヘキサン、２０／８０〜５０／５０）、エチル５−フルオロピコリネート（７５４ｍｇ、７８％、無色の固体）が得られた。
【０５４９】
ｂ）エチル５−フルオロピコリネート（３７７ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）中の溶液に、ＬｉＢＨ4（７３ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時間攪拌した。反応を氷水でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／ヘキサン、２０／８０〜６０／４０）、（５−フルオロピリジン−２−イル）メタノール（３０９ｍｇ、５４％、無色のオイル）が得られた。
【０５５０】
ｃ）Ｏ−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）ヒドロキシルアミンを（５−フルオロピリジン−２−イル）メタノールから実施例Ａ１に記載されているように調製した。
【０５５１】
（実施例Ａ７）
Ｏ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）ヒドロキシルアミン
を（３−フルオロピリジン−２−イル）メタノールから実施例Ａ１に記載されているように調製した。
【０５５２】
【化２５】
0005539717.tif 000320
【０５５３】
（実施例Ａ８）
Ｏ−（（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）ヒドロキシルアミン
を（５−クロロピリジン−２−イル）メタノールから実施例Ａ１に記載されているように調製した。
【０５５４】
【化２６】
0005539717.tif 000321
【０５５５】
（実施例Ａ９）
３−（アミノオキシメチル）−Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン
を（３−（ジメチルアミノ）フェニル）メタノールから実施例Ａ１に記載されているように調製した。
【０５５６】
【化２７】
0005539717.tif 000322
【０５５７】
（実施例Ａ１０）
Ｏ−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ヒドロキシルアミン
を（６−メトキシピリジン−３−イル）メタノールから実施例Ａ１に記載されているように調製した。
【０５５８】
【化２８】
0005539717.tif 000323
【０５５９】
（実施例Ａ１１）
Ｏ−（（２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−イル）メチル）ヒドロキシルアミン
を（２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−イル）メタノールから実施例Ａ１に記載されているように調製した。
【０５６０】
【化２９】
0005539717.tif 000324
【０５６１】
（実施例Ａ１２）
Ｏ−（（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル）ヒドロキシルアミン
を（２−メトキシピリジン−４−イル）メタノールから実施例Ａ１に記載されているように調製した。
【０５６２】
【化３０】
0005539717.tif 000325
【０５６３】
（実施例Ａ１３）
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノオキシメチル）モルホリン−４−カルボキシレート
を（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシレートから実施例Ａ１に記載されているように調製した。
【０５６４】
【化３１】
0005539717.tif 000326
【０５６５】
（実施例Ａ１４）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノオキシメチル）モルホリン−４−カルボキシレート
を（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシレートから実施例Ａ１に記載されているように調製した。
【０５６６】
【化３２】
0005539717.tif 000327
【０５６７】
（実施例Ａ１５）
２−（アミノオキシメチル）イソニコチノニトリル
【０５６８】
【化３３】
0005539717.tif 000328
【０５６９】
ａ）硫酸（１．５ｍｌ）を、４−シアノピリジン（１５．７ｇ、１５１ｍｍｏｌ）のメタノール（２２５ｍｌ）溶液に室温で加え、３０分間還流させた。ペルオキソ二硫酸アンモニウム（５４．９ｇ、２４１ｍｍｏｌ）のＨ2Ｏ（１００ｍｌ）溶液を３０分間にわたって還流下に徐々に加え、混合物を攪拌しながら１時間還流させた。冷却の後に、沈殿した物質を濾別し、メタノールを濾液から減圧下に除去した。飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液を加えることにより、残渣を中和（ｐＨ＝９）し、沈殿した物質を再び濾別した。濾液をクロロホルム（１００ｍｌ×４）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（クロロホルム／メタノール）、２−（ヒドロキシメチル）イソニコチノニトリル（７．９５ｇ、３９％、オフホワイト色の固体）が得られた。
【０５７０】
ｂ）２−（アミノオキシメチル）イソニコチノニトリルを２−（ヒドロキシメチル）イソニコチノニトリルから実施例Ａ１に記載されているように調製した。
【０５７１】
（実施例Ａ１６）
Ｏ−（（４−メトキシピリジン−２−イル）メチル）ヒドロキシルアミン
を（４−メトキシピリジン−２−イル）メタノールから実施例Ａ１に記載されているように調製した。
【０５７２】
【化３４】
0005539717.tif 000329
【０５７３】
（実施例Ａ１７）
Ｏ−（イソキノリン−ｌ−イル）ヒドロキシルアミン
【０５７４】
【化３５】
0005539717.tif 000330
【０５７５】
ａ）カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．３５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液に、エチルアセトヒドロキサメート（１．２４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液を加え、室温で３０分間攪拌した。１−クロロイソキノリン（１．７２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）溶液を反応混合物に加え、室温で２．５時間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを減圧下に蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／ヘキサン、２０／８０〜４０／６０）、（Ｅ）−エチルＮ−イソキノリン−１−イルオキシアセトイミデート（２．０４ｇ、８９％、淡黄色のオイル）が得られた。
【０５７６】
ｂ）（Ｅ）−エチルＮ−イソキノリン−１−イルオキシアセトイミデート（２．００ｇ、８．６８ｍｍｏｌ）のメタノール／Ｈ2Ｏ（３：１、２０ｍｌ）溶液に、硫酸（１．８５ｍｌ）を５分わたって滴加し、室温で５時間攪拌した。Ｈ2Ｏ（３０ｍｌ）を加え、飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液を加えることにより中和し（ｐＨ＝９）、沈殿した物質を濾別した。濾液を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（４０ｍｌ）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／ヘキサン、３０／７０）、表題化合物（６０７ｍｇ、３２％、淡黄色のオイル）が得られた。
【０５７７】
（実施例Ａ１８）
３−（アミノオキシ（シクロプロピル）メチル）ベンゾニトリル
【０５７８】
【化３６】
0005539717.tif 000331
【０５７９】
ａ）３−シアノベンゾニトリル（１．３３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、臭化シクロプロピルマグネシウム（テトラヒドロフラン中０．５Ｍの溶液、５０ｍｌ、２５ｍｍｏｌ）を−７８℃で１５分にわたって滴加し、−７８℃で１２時間攪拌した。反応をＨＣｌ（１Ｍ、５０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／ヘキサン、２０／８０〜４０／６０）、３−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）ベンゾニトリル（１．０８ｇ、６０％、淡黄色のオイル）が得られた。
【０５８０】
ｃ）３−（アミノオキシ（シクロプロピル）メチル）ベンゾニトリルを３−（シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル）ベンゾニトリルから実施例Ａ１に記載されているように調製した。
【０５８１】
（実施例Ａ１９）
Ｏ−（（４−メトキシキノリン−２−イル）メチル）ヒドロキシルアミン
【０５８２】
【化３７】
0005539717.tif 000332
【０５８３】
ａ）４−メトキシ−２−キノリンカルボン酸（２．１４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１．６６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の溶液に、ヨードメタン（２．２５ｍｌ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２００ｍｌ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（５０ｍｌ）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残留した固体を酢酸エチル／ヘキサンと共に摩砕すると、メチル４−メトキシキノリン−２−カルボキシレート（１．５７ｇ、７２％、無色の固体）が得られた。
【０５８４】
ｂ）Ｏ−（（４−メトキシキノリン−２−イル）メチル）ヒドロキシルアミンをメチル４−メトキシキノリン−２−カルボキシレートから実施例Ａ６に記載されているように調製した。
【０５８５】
（実施例Ａ２０）
Ｏ−（（４−フルオロフェニル）（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ヒドロキシルアミンを６−メトキシニコチンアルデヒドから実施例Ａ１８に記載されているように調製した。
【０５８６】
【化３８】
0005539717.tif 000333
【０５８７】
（実施例Ａ２１）
３−（１−（アミノオキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）ベンゾニトリル
【０５８８】
【化３９】
0005539717.tif 000334
【０５８９】
ａ）アセトニトリル／Ｈ2Ｏ（５：１、１４４ｍｌ）中の３−アセチルベンゾニトリル（３．００ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）および［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼン（１７．６ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）の混合物に、トリフルオロ酢酸（３．１５ｍｌ、４０．９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１０時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１２０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4およびＫ2ＣＯ3）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／ヘキサン、４５／５５〜６５／３５）、３−（２−ヒドロキシアセチル）ベンゾニトリル（１．０９ｇ、３３％、黄色の固体）が得られた。
【０５９０】
ｂ）３−（２−ヒドロキシアセチル）ベンゾニトリル（１．０８ｇ、６．７４ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．１０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシリルクロリド（２．１０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１２０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（３０ｍｌ）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／ヘキサン、０／１００〜２０／８０）、３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセチル）ベンゾニトリル（１．１１ｇ、６０％、無色のオイル）が得られた。
【０５９１】
ｃ）３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセチル）ベンゾニトリル（１．１０ｇ、３．９９ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に、ＮａＢＨ4（３０２ｍｇ、７．９９ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１０分間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３０ｍｌ）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／ヘキサン、５／９５〜３０／７０）、３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル（６４１ｍｇ、５８％、無色のオイル）が得られた。
【０５９２】
ｄ）３−（１−（アミノオキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）ベンゾニトリルを（４−メトキシピリジン−２−イル）メタノールから実施例Ａ１に記載されているように調製した。
【０５９３】
（実施例Ａ２２）
Ｏ−（（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）メチル）ヒドロキシルアミン
【０５９４】
【化４０】
0005539717.tif 000335
【０５９５】
ａ）ＮａＨ（６０％、６６ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）懸濁液に、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（２６９ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）および５−クロロ２−（クロロメチル）−１，３−ベンゾオキサゾール（３０３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、８０℃で１時間攪拌した。反応をＨ2Ｏ（３ｍｌ）でクエンチし、沈殿した物質を集め、Ｈ2Ｏで洗浄し、減圧下に８０℃で乾燥させると、２−（（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）メトキシ）イソインドリン−１,３−ジオンが得られた。
【０５９６】
ｂ）２−（（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）メトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（２９５ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（０．０５０ｍｌ、１ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍｌ）中の混合物を室温で３時間攪拌した。０℃に冷却した後に、沈殿した物質を濾別し、溶媒を減圧下に濾液から除去すると、表題化合物（１７９ｍｇ、１００％、黄色の固体）が得られた。
【０５９７】
（実施例Ａ２３）
Ｏ−（（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）ヒドロキシルアミン
を（１Ｈ−インドール−２−イル）メタノールから実施例Ａ１に記載されているように調製した。
【０５９８】
【化４１】
0005539717.tif 000336
【０５９９】
（実施例Ａ２４）
Ｏ−（（４−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ヒドロキシルアミン
【０６００】
【化４２】
0005539717.tif 000337
【０６０１】
ａ）１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシアルデヒド（５００ｍｇ、４．４５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、臭化４−フルオロフェニルマグネシウム（テトラヒドロフラン中１．０Ｍの溶液、６．２０ｍｌ、６．２０ｍｍｏｌ）を０℃で５分にわたって滴加し、０℃で３０分間攪拌した。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液（３０ｍｌ）でクエンチし、クロロホルム（５０ｍｌ×３）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／メタノール、１００／０〜９０／１０）、（４−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（４４３ｍｇ、４８％、無色の固体）が得られた。
【０６０２】
ｂ）（４−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（２７０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、塩化チオニル（０．２８５ｍｌ、３．９３ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、５−（クロロ（４−フルオロフェニル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールの粗製生成物をさらに精製することなく使用した。
【０６０３】
ｃ）ＮａＨ（６０％、１２６ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）懸濁液に、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（２５６ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１０分間攪拌した。５−（クロロ（４−フルオロフェニル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾールの粗製生成物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）およびＫＩ（２２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）中の溶液を、反応混合物に加え、８０℃で１０時間攪拌した。反応をＨ2Ｏ（３０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発さた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／メタノール、１００／０〜９０／１０）、２−（（４−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）イソインドリン−ｌ，３−ジオン（４１１ｍｇ、８９％、淡黄色の固体）が得られた。
【０６０４】
ｄ）２−（（４−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メトキシ）イソインドリン−１，３−ジオン（２００ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍｌ）溶液に、メチルヒドラジン（０．０３０ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。０℃に冷却した後に、沈殿した物質を濾別し、溶媒を濾液から減圧下に除去し、表題化合物の粗製生成物をさらに精製することなく使用した。
【０６０５】
（実施例Ａ２５）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノオキシ（４−フルオロフェニル）メチルピペリジン−１−カルボキシレート
【０６０６】
【化４３】
0005539717.tif 000338
【０６０７】
ａ）４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジンｐ−トルエンスルホネート（２．００ｇ、５．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．８４０ｍｌ、６．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５５ｍｌ）中の懸濁液に、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（１．２０ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液を加え、室温で３０分間攪拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍｌ）でクエンチし、クロロホルム（６０ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／ヘキサン、５／９５〜３０／７０）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．５６ｇ、９９％、無色の固体）が得られた。
【０６０８】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．５５ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液に、ＮａＢＨ4（３０２ｍｇ、７．９９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍｌ）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させると、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．６２ｇ、１００％、無色の固体）が得られた。
【０６０９】
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノオキシ（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートから実施例Ａ１に記載されているように調製した。
【０６１０】
（実施例Ａ２６）
Ｏ−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ヒドロキシルアミン
【０６１１】
【化４４】
0005539717.tif 000339
【０６１２】
ａ）ＮａＨ（６０％、８８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中の懸濁液に、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（３５９ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で５分間攪拌した。Ｎ−Ｂｏｃ−３−ブロモインドール（６２０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）を反応混合物に０℃で加え、８０℃で１時間攪拌した。反応をＨ2Ｏでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／ヘキサン、１０／９０〜５０／５０）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−ｌ−カルボキシレート（２１４ｍｇ、２７％、淡赤色の固体）が得られた。
【０６１３】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（（１，３−ジオキソイソインドリン−２−イルオキシ）メチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（２１４ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）およびヒドラジン一水和物（０．０３２ｍｌ、０．６５ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍｌ）中の混合物を室温で１時間攪拌した。０℃に冷却した後に、沈殿した物質を濾別し、溶媒を濾液から減圧下に除去した。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／ヘキサン、２０／８０〜５０／５０）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノオキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（８６ｍｇ、６０％、赤色のオイル）が得られた。
【０６１４】
ｃ）ＮａＩ（１４７ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍｌ）溶液に、クロロトリメチルシラン（０．１３０ｍｌ、０．９９０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノオキシメチル）−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（８６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１ｍｌ）溶液を反応混合物に加え、６０℃で１時間攪拌した。反応をＨ2Ｏおよび１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（３ｍｌ）でクエンチし、アンモニア溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させ、表題の化合物の粗製生成物をさらに精製することなく使用した。
【０６１５】
（実施例Ａ２７）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノオキシメチル）インドリン−１−カルボキシレート
を（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）インドリン−１−カルボキシレートから実施例Ａ１に記載されているように調製した。
【０６１６】
【化４５】
0005539717.tif 000340
【０６１７】
（実施例Ａ２８）
Ｏ−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチル）ヒドロキシルアミン
【０６１８】
【化４６】
0005539717.tif 000341
【０６１９】
ａ）１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボン酸（４．８７ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）溶液に、ＬｉＡｌＨ4（２．４８ｇ、６０ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、室温で一晩攪拌した。反応をメタノール（５ｍｌ）およびＨ2Ｏ（１ｍｌ）で０℃でクエンチし、室温で１．５時間攪拌した。沈殿した物質を濾別し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで（クロロホルム／メタノール、９５／５〜９０／１０）精製すると、（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メタノール（１．９５ｇ、４４％、淡黄色の固体）が得られた。
【０６２０】
ｂ）Ｏ−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチル）ヒドロキシルアミンを（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メタノールから実施例Ａ１に記載されているように調製した。
【０６２１】
（実施例Ａ２９）
Ｏ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−２−イルメチル）ヒドロキシルアミン
【０６２２】
【化４７】
0005539717.tif 000342
【０６２３】
ａ）ピロカテコール（２．２０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（２．１６ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍｌ）中の混合物に、ジクロロ酢酸メチルエステル（２．１０ｍｌ、２０．０ｍｍｏｌ）を加え、１７時間還流させた。反応をＨＣｌ溶液でクエンチし、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をジエチルエーテル（５０ｍｌ×２）で抽出し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで（酢酸エチル／ヘキサン、０／１００〜５０／５０）精製すると、メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−２−カルボキシレート（７４４ｍｇ、２１％、無色のオイル）が得られた。
【０６２４】
ｂ）メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−２−カルボキシレート（７３５ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、ＬｉＡｌＨ4（１７６ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）懸濁液を０℃で加え、室温で１時間攪拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５滴）およびメタノール（１ｍｌ）で０℃でクエンチし、室温で３０分間攪拌した。沈殿した物質を濾別し、濾液を減圧下に濃縮すると、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−２−イルメタノール（４３２ｍｇ、７１％、無色のオイル）が得られた。
【０６２５】
ｃ）Ｏ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−２−イルメチル）ヒドロキシルアミンをベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−２−イルメタノールから実施例Ａ１に記載されているように調製した。
【０６２６】
（実施例Ａ３０）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノオキシメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート
【０６２７】
【化４８】
0005539717.tif 000343
【０６２８】
ａ）４−フルオロ−１，２−フェニレンジアミン（１．２６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびクロロ酢酸（１．２３ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（６Ｍ、７ｍｌ）中の混合物を９５℃で６時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で中和し（ｐＨ＝９）、沈殿した物質を集め、Ｈ2Ｏで洗浄し、減圧下に６５℃で乾燥させると、２−（クロロメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１．５８ｇ、８６％、オフホワイト色の固体）が得られた。
【０６２９】
ｂ）２−（クロロメチル）−５−フルオロ−ＩＨ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（９２１ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカルボネート（３．５０ｍｌ、１５．０ｍｍｏｌ）を室温で加え、９０℃で６時間攪拌した。反応をＨ2Ｏでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／ヘキサン、１０／９０〜９０／１０）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（クロロメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（９８２ｍｇ、７０％、淡黄色のオイル）が得られた。
【０６３０】
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノオキシメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートをｔｅｒｔ−ブチル２−（クロロメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレートから実施例Ａ２２に記載されているように調製した。
【０６３１】
（実施例Ａ３１）
３−（アミノオキシ（ピリジン−４−イル）メチル）ベンゾニトリル
【０６３２】
【化４９】
0005539717.tif 000344
【０６３３】
ａ）ビス（２−ジメチルアミノエチル）エーテル（１．１３ｍｌ、６．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム（テトラヒドロフラン中２．０Ｍ、３．００ｍｌ、６．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物に３−ヨードベンゾニトリル（１．１４ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間攪拌し、４−ピリジンカルボキシアルデヒド（０．４８０ｍｌ、５．００ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１時間攪拌した。反応を飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／メタノール、１００／０〜８０／２０）、３−（ヒドロキシ（ピリジン−４−イル）メチル）ベンゾニトリル（２８０ｍｇ、２７％、無色の固体）が得られた。
【０６３４】
ｂ）３−（アミノオキシ（ピリジン−４−イル）メチル）ベンゾニトリルを３−（ヒドロキシ（ピリジン−４−イル）メチル）ベンゾニトリルから実施例Ａ２４に記載されているように調製した。
【０６３５】
（実施例Ａ３２）
３−（アミノオキシ（ピリジン−３−イル）メチル）ベンゾニトリルをニコチンアルデヒドから実施例Ａ３１に記載されているように調製した。
【０６３６】
【化５０】
0005539717.tif 000345
【０６３７】
（実施例Ａ３３）
３−（アミノオキシ（ピリジン−２−イル）メチル）ベンゾニトリル
をピコリンアルデヒドから実施例Ａ３１に記載されているように調製した。
【０６３８】
【化５１】
0005539717.tif 000346
【０６３９】
（実施例Ａ３４）
３−（１−（アミノオキシ）−２−モルホリノエチル）ベンゾニトリル
【０６４０】
【化５２】
0005539717.tif 000347
【０６４１】
ａ）ヨウ化トリメチルスルホニウム（４．４９ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４０ｍｌ）溶液に、ＫＯＨ（２．６４ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）およびＨ2Ｏ（０．１００ｍｌ）を室温で加え、６０℃で１５時間攪拌した。反応をブラインでクエンチし、ジエチルエーテル（１００ｍｌ×２）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／ヘキサン、２５／７５）、３−（オキシラン−２−イル）ベンゾニトリル（１．６３ｇ、５５％、無色のオイル）が得られた。
【０６４２】
ｂ）３−（オキシラン−２−イル）ベンゾニトリル（６５０ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）のモルホリン（５ｍｌ）溶液を８０℃で２０時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（クロロホルム／メタノール、９７／３）、３−（１−ヒドロキシ−２−モルホリノエチル）ベンゾニトリル（９８３ｍｇ、９５％、無色のオイル）が得られた。
【０６４３】
ｃ）３−（１−（アミノオキシ）−２−モルホリノエチル）ベンゾニトリルを３−（１−ヒドロキシ−２−モルホリノエチル）ベンゾニトリルから実施例Ａ１に記載されているように調製した。
【０６４４】
（実施例Ａ３５）
３−（１−（アミノオキシ）−２−イソプロポキシエチル）ベンゾニトリル
【０６４５】
【化５３】
0005539717.tif 000348
【０６４６】
ａ）ＮａＨ（６０％、２４０ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）をイソプロパノール（１ｍｌ）に加え、室温で１５分間攪拌した。３−（オキシラン−２−イル）ベンゾニトリル（２９０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のイソプロパノール（４ｍｌ）溶液を反応混合物に滴加し、８時間還流させた。反応をＨ2Ｏ（１０ｍｌ）で０℃でクエンチし、ジエチルエーテル（３０ｍｌ×２）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／ヘキサン、３０／７０）、３−（１−ヒドロキシ−２−イソプロポキシエチル）ベンゾニトリル（１００ｍｇ、２４％、無色のオイル）が得られた。
【０６４７】
ｂ）３−（１−（アミノオキシ）−２−イソプロポキシエチル）ベンゾニトリルを３−（１−ヒドロキシ−２−イソプロポキシエチル）ベンゾニトリルから実施例Ａ１に記載されているように調製した。
【０６４８】
（実施例Ａ３６）
３−（１−（アミノオキシ）−２−（４−フルオロフェノキシ）エチル）ベンゾニトリル
を４−フルオロフェノールから実施例Ａ３５に記載されているように調製した。
【０６４９】
【化５４】
0005539717.tif 000349
【０６５０】
（実施例Ａ３７）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノオキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
【０６５１】
【化５５】
0005539717.tif 000350
【０６５２】
ａ）３，４−ジアミノピリジン（５４６ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）のポリリン酸（１８ｇ）中の混合物を１２０℃で２０分間加熱した後に、クロロアセトニトリル（０．４１０ｍｌ、６．５０ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、マイクロ波照射下に２００℃で３０分間加熱した。反応をＨ2Ｏ（１０ｍｌ）で０℃でクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に注ぎ、酢酸エチル／メタノールで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残留した固体を酢酸エチル／ヘキサン（４０：６０）と共に摩砕すると、２−（クロロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（５１０ｍｇ、６１％、黄色の固体）が得られた。
【０６５３】
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノオキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレートを２−（クロロメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンから実施例Ａ３０に記載されているように調製した。
【０６５４】
（実施例Ａ３８）
Ｏ−（シクロプロピル（４−フルオロフェニル）メチル）ヒドロキシルアミン
を４−フルオロベンズアルデヒドから実施例Ａ１８に記載されているように調製した。
【０６５５】
【化５６】
0005539717.tif 000351
【０６５６】
（実施例Ａ３９）
Ｏ−（シクロプロピル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ヒドロキシルアミン
を３−トリフルオロメチルベンズアルデヒドから実施例Ａ１８に記載されているように調製した。
【０６５７】
【化５７】
0005539717.tif 000352
【０６５８】
（実施例Ａ４０）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノオキシメチル）−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート
【０６５９】
【化５８】
0005539717.tif 000353
【０６６０】
ａ）２−アミノ−５−クロロピリジン（２．５７ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）および硫酸（６．３０ｍｌ）の混合物に、発煙ＨＮＯ3（０．８６０ｍｌ、２１．１ｍｍｏｌ）を１５分にわたって５５℃で滴加し、５５℃で１時間攪拌した。冷却した後に、反応混合物を氷水（６０ｇ）に注ぎ、ＮａＯＨ水溶液（ｐＨ＝１１）で中和した。沈殿した物質を集め、Ｈ2Ｏで洗浄し、減圧下に５０℃で乾燥させると、５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（２．３１ｇ、６７％、黄色の固体）が得られた。
【０６６１】
ｂ）５−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（１．０４ｇ、６．００ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍｌ）懸濁液に、ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（６．７７ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を室温で少量ずつ加え、９０℃で１時間攪拌した。冷却の後に、反応混合物をＮａＯＨ水溶液で塩基性にし（ｐＨ＝１４）、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させると、５−クロロピリジン−２，３−ジアミン（６０４ｍｇ、７０％、淡褐色の固体）が得られた。
【０６６２】
ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノオキシメチル）−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレートを５−クロロピリジン−２，３−ジアミンから実施例Ａ３７に記載されているように調製した。
【０６６３】
（実施例Ａ４１）
Ｏ−（（３−フェニルピリジン−２−イル）メチル）ヒドロキシルアミン
【０６６４】
【化５９】
0005539717.tif 000354
【０６６５】
ａ）３−ヒドロキシピコリン酸（１．３９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ（メタノール中２Ｍ、６０ｍｌ）の混合物を６時間還流させた。溶媒を減圧下に除去し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させると、メチル３−ヒドロキシピコリネート（６８７ｍｇ、４５％、無色の固体）が得られた。
【０６６６】
ｂ）３−ヒドロキシピコリネート（６８７ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６９０ｍｌ、４．９３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．８３０ｍｌ、４．９３ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、室温で１時間攪拌した。反応をＨ2Ｏでクエンチし、クロロホルムで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／ヘキサン、２０／８０〜５０／５０）、メチル−３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピコリネート（１．２２ｇ、９５％、淡黄色のオイル）が得られた。
【０６６７】
ｃ）メチル３−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）ピコリネート（６１０ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（２７４ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７４ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（５９１ｍｇ、４．２８ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍｌ）中の混合物を９０℃で１時間攪拌した。冷却の後に、反応をＨ2Ｏでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／ヘキサン、３０／７０〜５０／５０）、メチル３−フェニルピコリネート（４６７ｍｇ、１００％、黄色のオイル）が得られた。
【０６６８】
ｄ）メチル３−フェニルピコリネート（４６７ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、ＬｉＢＨ4（７２ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１．５時間攪拌した。反応をＨ2Ｏでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／ヘキサン、３０／７０〜５０／５０）、（３−フェニルピリジン−２−イル）メタノール（１８６ｍｇ、４６％、黄色のオイル）が得られた。
【０６６９】
ｅ）Ｏ−（（３−フェニルピリジン−２−イル）メチル）ヒドロキシルアミンを（３−フェニルピリジン−２−イル）メタノールから実施例Ａ１に記載されているように調製した。
【０６７０】
（実施例Ａ４２）
Ｏ−（（２−クロロピリジン−３−イル）メチル）ヒドロキシルアミン
を（２−クロロピリジン−３−イル）メタノールから実施例Ａ１に記載されているように調製した。
【０６７１】
【化６０】
0005539717.tif 000355
【０６７２】
（実施例Ａ４３）
Ｏ−（（３−クロロピリジン−４−イル）メチル）ヒドロキシルアミン
を３−クロロ−４−（クロロメチル）ピリジンから実施例Ａ２２に記載されているように調製した。
【０６７３】
【化６１】
0005539717.tif 000356
【０６７４】
（実施例Ａ４４）
Ｏ−（（６−クロロピリジン−２−イル）メチル）ヒドロキシルアミン
を２−クロロ−６−（クロロメチル）ピリジンから実施例Ａ２２に記載されているように調製した。
【０６７５】
【化６２】
0005539717.tif 000357
【０６７６】
（実施例Ａ４５）
Ｏ−（（４−クロロピリジン−３−イル）メチル）ヒドロキシルアミン
を４−クロロ−３−（クロロメチル）ピリジンから実施例Ａ２２に記載されているように調製した。
【０６７７】
【化６３】
0005539717.tif 000358
【０６７８】
（実施例Ａ４６）
Ｏ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）ヒドロキシルアミン
を２−クロロ−４−（クロロメチル）ピリジンから実施例Ａ２２に記載されているように調製した。
【０６７９】
【化６４】
0005539717.tif 000359
【０６８０】
（実施例Ａ４７）
Ｏ−（（３−クロロピリジン−２−イル）メチル）ヒドロキシルアミン
を３−クロロピリジンから実施例Ａ１５に記載されているように調製した。
【０６８１】
【化６５】
0005539717.tif 000360
【０６８２】
（実施例Ａ４８）
５−（アミノオキシメチル）ニコチノニトリル
を５−（クロロメチル）ニコチノニトリルから実施例Ａ２２に記載されているように調製した。
【０６８３】
【化６６】
0005539717.tif 000361
【０６８４】
（実施例１）
１−（（Ｓ）−４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシムヒドロクロリド
【０６８５】
【化６７】
0005539717.tif 000362
【０６８６】
ａ）塩酸４−ピペリドン一水和物（１．１０ｇ、７．００ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−Ｎ−メチルロイシン（１．８９ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）に懸濁させた。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（９４６ｍｇ、７．００ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミドヒドロクロリド（１．６１ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．１７ｍｌ、８．４０ｍｍｏｌ）を懸濁液に加え、混合物を６０℃で８時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／ヘキサン、４０／６０〜６０／４０）、［（Ｓ）−１−（４，４−ジヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−３−メチルブチル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２８ｇ、９４％、淡黄色の固体）が得られた。
【０６８７】
ｂ）［（Ｓ）−１−（４，４−ジヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−３−メチルブチル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｏ−（３−トリフルオロメチルベンジル）ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１１４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（４１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）に懸濁させた。混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／ヘキサン、２０／８０〜５０／５０）、［（Ｓ）−１−（４−ベンジルオキシイミノピペリジン−１−カルボニル）−３−メチルブチル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ、９８％、無色のオイル）が得られた。
【０６８８】
ｃ）［（Ｓ）−１−（４−ベンジルオキシイミノピペリジン−１−カルボニル）−３−メチルブチル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（２．５ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却した。混合物を酢酸エチル中４ＮのＨＣｌ（２．５ｍｌ）に加え、室温で８時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。残渣をエーテル（１０ｍｌ）と共に摩砕すると、表題化合物（１７０ｍｇ、８０％）が得られた。
【０６８９】
（実施例２）
１−（（Ｓ）−４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）ピペリジン−４−オンＯ−ベンジルオキシムヒドロクロリド
を実施例１に記載されているように調製した。
【０６９０】
【化６８】
0005539717.tif 000363
【０６９１】
（実施例３）
１−（（Ｓ）−４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）ピペリジン−４−オンＯ−（４−トリフルオロメチルベンジル）オキシムヒドロクロリド
を実施例１に記載されているように調製した。
【０６９２】
【化６９】
0005539717.tif 000364
【０６９３】
（実施例４）
１−（（Ｓ）−４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）ピペリジン−４−オンＯ−（４−クロロベンジル）オキシムヒドロクロリド
を実施例１に記載されているように調製した。
【０６９４】
【化７０】
0005539717.tif 000365
【０６９５】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.02 (1H, brs), 7.41 (2H, d), 7.39 (2H, d), 5.01 (2H, s), 4.52-4.40 (1H, m), 3.92-3.68 (2H, m), 3.58-3.38 (2H, m), 2.80-2.36 (7H, m), 1.80-1.52 (3H, m), 0.98-0.82 (6H, m).
【０６９６】
（実施例５）
１−（（Ｓ）−４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）ピペリジン−４−オンＯ−ピリジン−４−イルメチルオキシムオキサレート
を実施例１に記載されているように調製した。遊離塩基をエーテルに溶かし、シュウ酸（２．０当量）を溶液に加えた。生じた沈澱物を集め、真空乾燥させると、表題化合物が得られた。
【０６９７】
【化７１】
0005539717.tif 000366
【０６９８】
（実施例６）
１−（（Ｓ）−４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）ピペリジン−４−オンＯ−ピリジン−２−イルメチル−オキシムオキサレート
を実施例１に記載されているように調製した。出発物質はＯ−ピリジン−２−イルメチルヒドロキシルアミンジヒドロクロリド（実施例Ａ１参照）であった。遊離塩基をエーテルに溶かし、シュウ酸（２．０当量）を溶液に加えた。生じた沈澱物を濾過し、真空乾燥させると、表題化合物が得られた。
【０６９９】
【化７２】
0005539717.tif 000367
【０７００】
（実施例７）
１−（（Ｓ）−４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）ピペリジン−４−オンＯ−（２−クロロピリジン−４−イルメチル）オキシムオキサレート
を実施例１に記載されているように調製した。出発物質はＯ−（２−クロロピリジン−４−イルメチル）ヒドロキシルアミン（実施例Ａ２参照）であった。
【０７０１】
【化７３】
0005539717.tif 000368
【０７０２】
（実施例８）
１−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンタノイル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシムヒドロクロリド
を実施例１に記載されているように調製した。ＢＯＣ基を、トリフルオロ酢酸を使用して脱保護した。
【０７０３】
【化７４】
0005539717.tif 000369
【０７０４】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.32 (1H, s), 7.71-7.57 (4H, m), 5.18 (2H, s), 4.41-4.38 (1H, m), 3.78-3.74 (2H, m), 3.50-3.23 (2H, m), 2.81-2.31 (4H, m), 1.85-1.62 (3H, m), 0.97-0.93 (6H, m).
【０７０５】
（実施例９）
１−（（Ｓ）−４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−クロロベンジル）オキシムヒドロクロリド
【０７０６】
【化７５】
0005539717.tif 000370
【０７０７】
ａ）［（Ｓ）−１−（４，４−ジヒドロキシピペリジン−１−カルボニル）−３−メチルブチル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５１７ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（１２５ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１５０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍｌ）に懸濁させた。混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させると、［（Ｓ）−１−（４−ヒドロキシイミノピペリジン−１−カルボニル）−３−メチルブチル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５１２ｍｇ、１００％、無色の固体）が得られた。
【０７０８】
ｂ）［（Ｓ）−１−（４−ヒドロキシイミノピペリジン−１−カルボニル）−３−メチルブチル］メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２５ｍｇ、０．３６５ｍｍｏｌ）および臭化３−クロロベンジル（８３ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶かした。溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（３１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に混合物に加えた。混合物を０℃で１時間および室温で３０分間攪拌した。反応をＨ2Ｏ（１５ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／ヘキサン、２０／８０〜４０／６０）、｛（Ｓ）−１−［４−（３−クロロベンジルオキシイミノ）ピペリジン−１−カルボニル］−３−メチルブチル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３９ｍｇ、８２％、無色のオイル）が得られた。
【０７０９】
ｃ）｛（Ｓ）−１−［４−（３−クロロベンジルオキシイミノ）ピペリジン−１−カルボニル］−３−メチルブチル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３５ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却した。混合物を酢酸エチル中４ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）に加え、室温で６時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、生じた沈澱物を酢酸エチル／メタノールから再結晶化させると、表題化合物（７４ｍｇ、６３％）が得られた。
【０７１０】
（実施例１０）
３−［１−（（Ｓ）−４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシメチル]ベンゾニトリルヒドロクロリド
を実施例９に記載されているように調製した。
【０７１１】
【化７６】
0005539717.tif 000371
【０７１２】
（実施例１１）
１−（（Ｓ）−４−メチル−２−メチルアミノペンタノイル）ピペリジン−４−オンＯ−（２−トリフルオロメチルベンジル）オキシムヒドロクロリド
を実施例９に記載されているように調製した。
【０７１３】
【化７７】
0005539717.tif 000372
【０７１４】
（実施例１２）
１−［４，４−ビス−（４−フルオロフェニル）ブチル］ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシムオキサレート
【０７１５】
【化７８】
0005539717.tif 000373
【０７１６】
ａ）１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（１．４３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および１，１’−（４−クロロブチリデン）−ビス（４−フルオロベンゼン）（３．４３ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１００ｍｌ）に溶かした。ＫＩ（３３２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（３．３２ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）を溶液に加え、混合物を２日間還流させた。溶媒を減圧下に除去した。Ｈ2Ｏ（５０ｍｌ）を残渣に加え、クロロホルム（８０ｍｌ×２）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／メタノール、１００／０〜９０／１０）、８−［４，４−ビス−（４−フルオロフェニル）ブチル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（３．４５ｇ、８９％、無色のオイル）が得られた。
【０７１７】
ｂ）８−［４，４−ビス−（４−フルオロフェニル）ブチル］−１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン（３．０９ｇ、７．９８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液に、２ＮのＨＣｌ水溶液（１６ｍｌ）を加え、２４時間還流させた。混合物を２ＮのＮａＯＨ水溶液で０℃で中和し、酢酸エチル（５０ｍｌ×２）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／メタノール、１００／０〜９０／１０）、１−［４，４−ビス−（４−フルオロフェニル）ブチル］ピペリジン−４，４−ジオール（２．４１ｇ、８４％、淡黄色のオイル）が得られた。
【０７１８】
ｃ）１−［４，４−ビス−（４−フルオロフェニル）ブチル］ピペリジン−４，４−ジオール（２８９ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、Ｏ−（３−トリフルオロメチルベンジル）ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（１８２ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（６６ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）をエタノール（５ｍｌ）に懸濁させた。混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（５ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／ヘキサン、３０／７０〜６０／４０）、１−［４，４−ビス−（４−フルオロフェニル）ブチル]ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム（３９８ｍｇ、９６％、無色のオイル）が得られた。この遊離塩基のエタノール（２ｍｌ）溶液に、、シュウ酸（７９ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍｌ）溶液を加えた。生じた沈澱物を集め、乾燥させると、表題化合物が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.73-7.57 (4H, m), 7.35-7.29 (4H, m), 7.15-7.07 (4H, m), 5.12 (2H, s), 4.09-4.00 (1H, m), 2.99-2.88 (6H, m), 2.71-2.67 (2H, m), 2.41-2.38 (2H, m), 2.05-1.91 (2H, m), 1.48-1.44 (2H, m).
【０７１９】
（実施例１３）
１−［４，４−ビス−（４−フルオロフェニル）ブチル］ピペリジン−４−オンＯ−（４−クロロベンジル）オキシムオキサレート
を実施例１２に記載されているように調製した。
【０７２０】
【化７９】
0005539717.tif 000374
【０７２１】
（実施例１４）
１−［４，４−ビス−（４−フルオロフェニル）ブチル］ピペリジン−４−オンＯ−フェニルオキシムオキサレート
を実施例１２に記載されているように調製した。
【０７２２】
【化８０】
0005539717.tif 000375
【０７２３】
（実施例１５）
１−［４，４−ビス−（４−フルオロフェニル）ブチル］ピペリジン−４−オンＯ−フェネチルオキシムオキサレート
を実施例１２に記載されているように調製した。
【０７２４】
【化８１】
0005539717.tif 000376
【０７２５】
（実施例１６）
１−［４，４−ビス−（４−フルオロフェニル）ブチル］ピペリジン−４−オンＯ−ピリジン−３−イルメチルオキシムジオキサレート
を実施例１２に記載されているように調製した。
【０７２６】
【化８２】
0005539717.tif 000377
【０７２７】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.56 (1H, d), 8.52 (1H, dd), 7.76 (1H, dt), 7.39 (1H, dd), 7.33 (4H, dd), 7.11 (4H, t), 5.08 (2H, s), 4.03-3.98 (1H, m), 3.34-3.10 (6H, m), 2.76-2.72 (2H, m), 2.05-1.91 (2H, m), 1.53-1.50 (2H, m).
【０７２８】
（実施例１７）
１−［４，４−ビス−（４−フルオロフェニル）ブチル］ピペリジン−４−オンＯ−ピリジン−４−イルメチルオキシムジオキサレート
を実施例１２に記載されているように調製した。
【０７２９】
【化８３】
0005539717.tif 000378
【０７３０】
（実施例１８）
１−［４，４−ビス−（４−フルオロフェニル）ブチリル］ピペリジン−４−オンＯ−ピリジン−３−イルメチルオキシムオキサレート
【０７３１】
【化８４】
0005539717.tif 000379
【０７３２】
ａ）塩酸４−ピペリドン一水和物（３１３ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）および４，４−ビス−（４−フルオロフェニル）酪酸（６０８ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に懸濁させた。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２７０ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミドヒドロクロリド（４６０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２２５ｍｌ、２．４０ｍｍｏｌ）を懸濁液に加え、混合物を５０℃で８時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をクロロホルム（１０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（３０ｍｌ）に注ぎ、クロロホルム（１００ｍｌ×２）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／ヘキサン、５０／５０〜７０／３０）、１−（４，４−ジヒドロキシピペリジン−１−イル）−４，４−ビス−（４−フルオロフェニル）ブタン−１−オン（６６８ｍｇ、８９％、淡黄色のオイル）が得られた。
【０７３３】
ｂ）１−（４，４−ジヒドロキシピペリジン−１−イル）−４，４−ビス−（４−フルオロフェニル）ブタン−１−オン（３００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、Ｏ−ピリジン−３−イルメチルヒドロキシルアミンジヒドロクロリド（１５８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１３１ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）をエタノール（８ｍｌ）に懸濁させた。混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／メタノール、１００／０〜９０／１０）、１−［４，４−ビス−（４−フルオロフェニル）ブチリル］ピペリジン−４−オンＯ−ピリジン−３−イルメチルオキシム（３０７ｍｇ、８３％、淡黄色のオイル）が得られた。この遊離塩基のエーテル（５ｍｌ）溶液に、エーテル（２ｍｌ）中のシュウ酸（６２ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）を加えた。生じた沈澱物を集め、乾燥させると、表題化合物が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.60-8.46 (2H, m), 7.76 (1H, d), 7.40 (1H, dd), 7.38-7.23 (4H, dd), 7.08 (4H, t), 5.02 (2H, s), 4.04-3.98 (1H, m), 3.58-3.28 (4H, m), 2.51-2.41 (2H, m), 2.31-2.08 (6H, m).
【０７３４】
（実施例１９）
１−［４，４−ビス−（４−フルオロフェニル）ブチリル］ピペリジン−４−オンＯ−ピリジン−４−イルメチルオキシムオキサレート
を実施例１８に記載されているように調製した。
【０７３５】
【化８５】
0005539717.tif 000380
【０７３６】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.55-8.50 (2H, m), 7.34-7.32 (6H, m), 7.12-7.09 (4H, m), 5.10 (2H, s), 4.00 (1H, t), 3.16-3.08 (6H, m), 2.83-2.80 (2H, m), 2.51-2.49 (2H, m), 2.03-2.01 (2H, m), 1.55-1.52 (2H, m)
【０７３７】
（実施例２０）
１−ベンゾイルピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム
【０７３８】
【化８６】
0005539717.tif 000381
【０７３９】
ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム（２１８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および安息香酸（１０７ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍｌ）に溶かした。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミドヒドロクロリド（１８４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を混合物に加え、室温で１時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍｌ）を加え、クロロホルム（３０ｍｌ×２）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／ヘキサン、２０／８０〜４０／６０）、表題化合物（１９３ｍｇ、６４％）が得られた。
【０７４０】
（実施例２１）
１−フェニル−２−［４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシイミノ）ピペリジン−１−イル］エタン−１，２−ジオン
を実施例２０に記載されているように調製した。
【０７４１】
【化８７】
0005539717.tif 000382
【０７４２】
（実施例２２）
２−オキソ−Ｎ−フェニル−２−［４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシイミノ）ピペリジン−１−イル］アセトアミド
を実施例２０に記載されているように調製した。
【０７４３】
【化８８】
0005539717.tif 000383
【０７４４】
（実施例２３）
４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシイミノ）ピペリジン−１−カルボン酸フェニルアミド
【０７４５】
【化８９】
0005539717.tif 000384
【０７４６】
ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム（２１８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍｌ）溶液に、イソシアン酸フェニル（１１４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍｌ）溶液を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。メタノール（１０ｍｌ）を加え、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／ヘキサン、１０／８０〜４０／６０）、表題化合物（１７８ｍｇ、５７％）が得られた。
【０７４７】
（実施例２４）
１−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチルヘキサノイル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシムオキサレート
【０７４８】
【化９０】
0005539717.tif 000385
【０７４９】
ａ）１−Ｂｏｃ−４−ピペリドン（２．０３ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、Ｏ−（３−トリフルオロメチルベンジル）ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（２．２８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（８２０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）をエタノール（１００ｍｌ）に懸濁させた。混合物を室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣を酢酸エチル（１００ｍｌ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／ヘキサン、５／９５〜２５／７５）、４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシイミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．１５ｇ、８５％、無色のオイル）が得られた。
【０７５０】
ｂ）４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシイミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．１４ｇ、８．３４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３０ｍｌ）溶液に、酢酸エチル中４ＮのＨＣｌ（３０ｍｌ）を０℃で加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去すると、ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシムヒドロクロリド（２．５７ｇ、１００％、淡黄色の固体）が得られた。
【０７５１】
ｃ）ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシムヒドロクロリド（２４７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−Ｌ−β−ホモロイシン（２１６ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミドヒドロクロリド（１８４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１３５ｍｌ、０．９６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍｌ）を加え、クロロホルム（２０ｍｌ×２）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／ヘキサン、３５／６５〜６０／４０）、（（Ｓ）−３−メチル−１−｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシイミノ）ピペリジン−１−イル］エチル｝ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４０ｍｇ、８５％、無色のオイル）が得られた。
【０７５２】
ｄ）（（Ｓ）−３−メチル−１−｛２−オキソ−２−［４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシイミノ）ピペリジン−１−イル］エチル｝ブチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４０ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（８ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を０℃で加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（クロロホルム／メタノール、９５／５〜８５／１５）、１−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチルヘキサノイル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム（２４３ｍｇ、９０％、淡黄色のオイル）が得られた。この遊離塩基のエタノール（３ｍｌ）溶液に、エタノール（１ｍｌ）中のシュウ酸（５５ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）を加えた。溶媒を減圧下に除去すると、表題化合物が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.66-7.57 (4H, m), 5.13 (2H, s), 3.57-3.45 (3H, m), 2.78-2.28 (6H, m), 1.76-1.67 (1H, m), 1.40 (2H, dt), 0.87 (6H, t).
【０７５３】
（実施例２５）
１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシムオキサレート
を実施例２４に記載されているように調製した。
【０７５４】
【化９１】
0005539717.tif 000386
【０７５５】
（実施例２６）
１−（（Ｓ）−２−アミノ−４−メチルペンタノイル）ピペリジン−４−オンＯ−ベンジルオキシムヒドロクロリド
を実施例２４に記載されているように調製した。Ｂｏｃ基を酢酸エチル中４ＮのＨＣｌを使用して脱保護した。
【０７５６】
【化９２】
0005539717.tif 000387
【０７５７】
（実施例２７）
１−（（Ｓ）−３−アミノ−５−メチルヘキサノイル）ピペリジン−４−オンＯ−ベンジルオキシムヒドロクロリド
を実施例２４に記載されているように調製した。Ｂｏｃ基を酢酸エチル中４ＮのＨＣｌを使用して脱保護した。
【０７５８】
【化９３】
0005539717.tif 000388
【０７５９】
（実施例２８）
１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−フェニルプロピオニル）ピペリジン−４−オンＯ−ベンジルオキシムヒドロクロリド
を実施例２４に記載されているように調製した。Ｂｏｃ基を酢酸エチル中４ＮのＨＣｌを使用して脱保護した。
【０７６０】
【化９４】
0005539717.tif 000389
【０７６１】
（実施例２９）
１−［４，４−ビス−（４−フルオロフェニル）ブチリル］ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム
【０７６２】
【化９５】
0005539717.tif 000390
【０７６３】
ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシムヒドロクロリド（２４７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）および４，４−ビス−（４−フルオロフェニル）酪酸（２４３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍｌ）に溶かした。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミドヒドロクロリド（１８４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１３５ｍｌ、０．９６ｍｍｏｌ）を混合物に加え、室温で１時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍｌ）を加え、クロロホルム（２０ｍｌ×２）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／ヘキサン、３５／６５〜６０／４０）、表題化合物（４２０ｍｇ、９９％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.72-7.58 (4H, m), 7.38-7.24 (4H, m), 7.18-7.02 (4H, m), 5.10 (2H, s), 4.04-3.98 (1H, m), 3.60-3.30 (4H, m), 2.54-2.42 (2H, m), 2.30-2.18 (6H, m).
【０７６４】
（実施例３０）
１−［４，４−ビス−（４−フルオロフェニル）ブチリル］ピペリジン−４−オンＯ−（４−トリフルオロメチルベンジル）オキシム
を実施例２９に記載されているように調製した。
【０７６５】
【化９６】
0005539717.tif 000391
【０７６６】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.63 (4H, dd), 7.21 (8H, dt), 5.13 (2H, s), 4.03 (1H, s), 3.44 (6H, t), 2.51 (3H, s), 2.24 (6H, s).
【０７６７】
（実施例３１）
１−［４，４−ビス−（４−フルオロフェニル）ブチリル］ピペリジン−４−オンＯ−ベンジルオキシム
を実施例２９に記載されているように調製した。
【０７６８】
【化９７】
0005539717.tif 000392
【０７６９】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.57 (6H, dd), 5.03 (1H, s), 3.49 (5H, dd), 2.73-2.31 (6H, m), 1.76 (1H, t), 1.48 (2H, dt), 0.87 (6H, t).
【０７７０】
（実施例３２）
１−［４，４−ビス−（４−フルオロフェニル）ブチル］ピペリジン−４−オンＯ−ベンジルオキシムオキサレート
【０７７１】
【化９８】
0005539717.tif 000393
【０７７２】
ピペリジン−４−オンＯ−ベンジルオキシムヒドロクロリド（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および１，１’−（４−クロロブチリデン）−ビス−（４−フルオロベンゼン）（１４４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）に溶かした。ＫＩ（８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（２０３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を混合物に加え、一晩加熱した。Ｈ2Ｏ（３ｍｌ）でクエンチした後、混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ×３）で抽出し、ブライン（×２）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／ヘキサン、１／９〜２／３）、所望の化合物が淡黄色のオイルとして得られた。この遊離塩基のエタノール（１ｍｌ）溶液に、シュウ酸（２３ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）のエタノール（１ｍｌ）溶液を加えた。生じた白色の沈澱物を集め、ジエチルエーテル（２ｍｌ）で洗浄し、減圧下に７０℃で乾燥させると、表題化合物が得られた。
【０７７３】
（実施例３３）
１−［４，４−ビス−（４−フルオロフェニル）ブチル］ピペリジン−４−オンＯ−（４−トリフルオロメチルベンジル）オキシムオキサレート
を実施例３２に記載されているように調製した。
【０７７４】
【化９９】
0005539717.tif 000394
【０７７５】
（実施例３４）
１−（３−イソブチルアミノプロピオニル）ピペリジン−４−オンＯ（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシムヒドロクロリド
【０７７６】
【化１００】
0005539717.tif 000395
【０７７７】
ａ）ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシムヒドロクロリド（９４６ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）および塩化アクリル（０．３１５ｍｌ、３．８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液に、ピリジン（０．３１３ｍｌ、３．８８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３０分間攪拌した。Ｈ2Ｏ（３ｍｌ）でクエンチした後に、混合物をクロロホルム／Ｈ2Ｏ（×３）で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／ヘキサン、１／３〜４／１）、１−ブト−３−エノイルピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム（５００ｍｇ、４２％、無色のオイル）が得られた。
【０７７８】
ｂ）１−ブト−３−エノイルピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、イソブチルアミン（０．２４８ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）およびエタノール（１．５ｍｌ）を一緒に密閉管中で混合し、１５０℃でマイクロ波装置を用いて３０分間加熱した。反応混合物を真空蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲルで精製すると（クロロホルム／メタノール／ＮＨ3水溶液＝１００／１０／１）、所望の化合物が遊離塩基として得られ、これを、酢酸エチル（２ｍｌ）に溶かし、酢酸エチル中４ＮのＨＣｌ溶液（２ｍｌ）で処理した。生じた混合物を真空濃縮し、減圧下に２４時間７０℃で乾燥させると、表題化合物が得られた。
【０７７９】
（実施例３５）
１−［３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）プロピオニル］ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシムヒドロクロリド
を実施例３４に記載されているように調製した。
【０７８０】
【化１０１】
0005539717.tif 000396
【０７８１】
（実施例３６）
１−［３−（４−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ）プロピオニル］ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシムヒドロクロリド
を実施例３４に記載されているように調製した。
【０７８２】
【化１０２】
0005539717.tif 000397
【０７８３】
（実施例３７）
１−［３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）プロピオニル］ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム
を実施例３４に記載されているように調製した。
【０７８４】
【化１０３】
0005539717.tif 000398
【０７８５】
（実施例３８）
１−［３−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）プロピオニル］ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム
を実施例３４に記載されているように調製した。
【０７８６】
【化１０４】
0005539717.tif 000399
【０７８７】
（実施例３９）
１−｛３−［（２−ヒドロキシエチル）メチルアミノ］プロピオニル｝ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム
を実施例３４に記載されているように調製した。
【０７８８】
【化１０５】
0005539717.tif 000400
【０７８９】
（実施例４０）
１−［３−（２−モルホリン−４−イルエチルアミノ）プロピオニル］ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシムヒドロクロリド
を実施例３４に記載されているように調製した。
【０７９０】
【化１０６】
0005539717.tif 000401
【０７９１】
（実施例４１）
１−（３−モルホリン−４−イルプロピオニル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシムヒドロクロリド
を実施例３４に記載されているように調製した。
【０７９２】
【化１０７】
0005539717.tif 000402
【０７９３】
（実施例４２）
１−［３−（４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピオニル］ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシムヒドロクロリド
を実施例３４に記載されているように調製した。
【０７９４】
【化１０８】
0005539717.tif 000403
【０７９５】
（実施例４３）
１−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピオニル］ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシムジヒドロクロリド
を実施例３４に記載されているように調製した。
【０７９６】
【化１０９】
0005539717.tif 000404
【０７９７】
（実施例４４）
１−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピオニル］ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシムジヒドロクロリド
を実施例３４に記載されているように調製した。
【０７９８】
【化１１０】
0005539717.tif 000405
【０７９９】
（実施例４５）
１−［３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）プロピオニル］ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム
を実施例３４に記載されているように調製した。
【０８００】
【化１１１】
0005539717.tif 000406
【０８０１】
（実施例４６）
１−｛３−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］プロピオニル｝ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシムジヒドロクロリド
を実施例３４に記載されているように調製した。
【０８０２】
【化１１２】
0005539717.tif 000407
【０８０３】
（実施例４７）
１−［３−（４−フェニルピペリジン−１−イル）プロピオニル]ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシムヒドロクロリド
を実施例３４に記載されているように調製した。
【０８０４】
【化１１３】
0005539717.tif 000408
【０８０５】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.00 (1H, s), 7.68-7.60 (4H, m), 7.29 (5H, d), 5.15 (2H, s), 3.59 (6H, t), 3.12-3.03 (4H, m), 2.86-1.92 (10H, m).
【０８０６】
（実施例４８）
１−［３−（４−ベンジルピペリジン−１−イル）プロピオニル]ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシムヒドロクロリド
を実施例３４に記載されているように調製した。
【０８０７】
【化１１４】
0005539717.tif 000409
【０８０８】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.60 (1H, s), 7.64 (4H, dd), 7.25 (5H, d), 5.14 (2H, s), 3.56-3.20 (12H, m), 2.97-2.29 (10H, m), 1.96-1.56 (5H, m).
【０８０９】
（実施例４９）
１−（２−モルホリン−４−イルエタンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム
【０８１０】
【化１１５】
0005539717.tif 000410
【０８１１】
ａ）ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、ジクロロメタン（３ｍｌ）中の塩化２−クロロエタンスルホニル（１２０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１０３ｍｌ、０．７４ｍｍｏｌ）をこの混合物に０℃で徐々に加え、１５分間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍｌ）を加え、クロロホルム（２０ｍｌ×２）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／ヘキサン、２５／７５〜５０／５０）、１−エテンスルホニルピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム（１０６ｍｇ、８０％、無色のオイル）が得られた。
【０８１２】
ｂ）１−エテンスルホニル−ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）−オキシム（９３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍｌ）に溶かした。モルホリン（０．１１２ｍｌ、１．２８ｍｍｏｌ）をこの混合物に加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。次いで、残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、Ｈ2Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、乾燥するまで濃縮すると、表題化合物（１２０ｍｇ、１００％）が得られた。
【０８１３】
（実施例５０）
１−（４−ブチル−ベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム
【０８１４】
【化１１６】
0005539717.tif 000411
【０８１５】
ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシムヒドロクロリド（２４７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．２４６ｍｌ、１．７６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液に、塩化４−ブチルベンゼンスルホニル（２４３ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）溶液を０℃で徐々に加え、室温で３０分間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍｌ）を加え、クロロホルム（２０ｍｌ×２）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／ヘキサン、１０／９０〜４０／６０）、表題化合物（３４５ｍｇ、９２％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.62-7.49 (8H, m), 5.07 (2H, s), 3.06-2.99 (4H, m), 2.68-2.63 (4H, m), 2.32 (2H, t), 1.63-1.53 (2H, m), 1.33-1.28 (2H, m), 0.90 (3H, t).
【０８１６】
（実施例５１）
１−ベンゼンスルホニルピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム
を実施例５０に記載されているように調製した。
【０８１７】
【化１１７】
0005539717.tif 000412
【０８１８】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.80-7.50 (9H, m), 5.08 (2H, s), 3.12-3.00 (4H, m), 2.64 (2H, t), 2.31 (2H, t).
【０８１９】
（実施例５２）
１−メタンスルホニルピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム
を実施例５０に記載されているように調製した。
【０８２０】
【化１１８】
0005539717.tif 000413
【０８２１】
（実施例５３）
４−［４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシイミノ）ピペリジン−１−スルホニル］ベンゾニトリル
を実施例５０に記載されているように調製した。
【０８２２】
【化１１９】
0005539717.tif 000414
【０８２３】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.18 (2H, d), 7.97 (2H, d), 7.70-7.56 (4H, m), 5.08 (2H, s), 3.20-3.06 (4H, m), 2.63 (2H, t), 2.36 (2H, t).
【０８２４】
（実施例５４）
１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム
を実施例５０に記載されているように調製した。
【０８２５】
【化１２０】
0005539717.tif 000415
【０８２６】
（実施例５５）
１−（４−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム
を実施例５０に記載されているように調製した。
【０８２７】
【化１２１】
0005539717.tif 000416
【０８２８】
（実施例５６）
１−（３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム
を実施例５０に記載されているように調製した。
【０８２９】
【化１２２】
0005539717.tif 000417
【０８３０】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.18-8.06 (2H, m), 7.99 (1H, s), 7.90 (1H, t), 7.64-7.52 (4H, m), 5.06 (2H, s), 3.20-3.08 (4H, m), 2.64 (2H, t), 2.34 (2H, t).
【０８３１】
（実施例５７）
１−（２−トリフルオロメチルベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム
を実施例５０に記載されているように調製した。
【０８３２】
【化１２３】
0005539717.tif 000418
【０８３３】
（実施例５８）
１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム
を実施例５０に記載されているように調製した。
【０８３４】
【化１２４】
0005539717.tif 000419
【０８３５】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.92 (2H, d), 7.70-7.52 (6H, m), 5.04 (2H, s), 3.14-3.02 (4H, m), 2.64 (2H, t), 2.32 (2H, t).
【０８３６】
（実施例５９）
１−（３−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム
を実施例５０に記載されているように調製した。
【０８３７】
【化１２５】
0005539717.tif 000420
【０８３８】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.84-7.78 (3H, m), 7.72 (1H, s), 7.68-7.56 (4H, m), 5.08 (2H, s), 3.18-3.06 (4H, m), 2.62 (2H, t), 2.34 (2H, t).
【０８３９】
（実施例６０）
１−（２−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム
を実施例５０に記載されているように調製した。
【０８４０】
【化１２６】
0005539717.tif 000421
【０８４１】
（実施例６１）
１−（４−メトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム
を実施例５０に記載されているように調製した。
【０８４２】
【化１２７】
0005539717.tif 000422
【０８４３】
（実施例６２）
１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム
を実施例５０に記載されているように調製した。
【０８４４】
【化１２８】
0005539717.tif 000423
【０８４５】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.92-7.80 (2H, m), 7.72-7.42 (6H, m), 5.06 (2H, s), 3.16-2.98 (4H, m), 2.63 (2H, t), 2.32 (2H, t).
【０８４６】
（実施例６３）
１−（２−フルオロベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム
を実施例５０に記載されているように調製した。
【０８４７】
【化１２９】
0005539717.tif 000424
【０８４８】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.82-7.68 (2H, m), 7.64-7.38 (6H, m), 5.06 (2H, s), 3.28-3.16 (4H, m), 2.62 (2H, t), 2.33 (2H, t).
【０８４９】
（実施例６４）
１−（６−クロロピリジン−３−スルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム
【０８５０】
【化１３０】
0005539717.tif 000425
【０８５１】
ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム（１．０９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２３ｍｌ、８．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に、ジクロロメタン（５ｍｌ）中の６−クロロピリジン−３−スルホニルクロリド（９３３ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に加え、３０分間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１５ｍｌ）を加え、クロロホルム（５０ｍｌ×２）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／ヘキサン、２０／８０〜４５／５５）、表題化合物（１．７５ｇ、９８％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.78 (1H, d), 8.21 (1H, dd), 7.80 (1H, d), 7.68-7.50 (4H, m), 5.04 (2H, s), 3.22-3.04 (4H, m), 2.63 (2H, t), 2.36 (2H, t).
【０８５２】
（実施例６５）
１−（４−ブチルベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−クロロベンジル）オキシム
【０８５３】
【化１３１】
0005539717.tif 000426
【０８５４】
ａ）塩酸４−ピペリドン一水和物（１．１０ｇ、７．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）懸濁液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（７．７１ｍｌ、４５．０ｍｍｏｌ）および塩化ｐ−ブチルベンゼンスルホニル（３．４９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２５ｍｌ）溶液を加え、混合物を室温で７時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍｌ）を加え、クロロホルム（５０ｍｌ×２）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／ヘキサン、２５／７５〜４５／５５）、１−（４−ブチルベンゼンスルホニル）ピペリジン−４，４−ジオール（３．８８ｇ、８３％、黄色の固体）が得られた。
【０８５５】
ｂ）１−（４−ブチル−ベンゼンスルホニル）ピペリジン−４，４−ジオール（１．５７ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、塩化ヒドロキシアンモニウム（４１７ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（４９２ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）のエタノール（２０ｍｌ）中の懸濁液を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（８０ｍｌ×２）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣を酢酸メチル／ヘキサンから再結晶化させると、１−（４−ブチルベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンオキシム（１．０２ｇ、６６％、無色の固体）が得られた。
【０８５６】
ｃ）１−（４−ブチルベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンオキシム（９４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および臭化３−クロロベンジル（７４ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）中の溶液に、ＮａＨを窒素雰囲気下に加え、６０℃で１時間攪拌した。反応をＨ2Ｏ（５ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／ヘキサン、２０／８０〜４０／６０）、表題化合物（１２０ｍｇ、９２％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.63 (2H, d), 7.48 (2H, d), 7.38-7.20 (4H, m), 4.98 (2H, s), 3.12-2.98 (4H, m), 2.72-2.59 (4H, m), 2.32 (2H, t), 1.58 (2H, 五重線), 1.32 (2H, dt), 0.90 (3H, t).
【０８５７】
（実施例６６）
１−（４−ブチルベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（４−トリフルオロメチルベンジル）オキシム
を実施例６５に記載されているように調製した。
【０８５８】
【化１３２】
0005539717.tif 000427
【０８５９】
（実施例６７）
１−（４−ブチルベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−ベンジルオキシム
を実施例６５に記載されているように調製した。
【０８６０】
【化１３３】
0005539717.tif 000428
【０８６１】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.65 (2H, d), 7.37 (7H, t), 4.96 (2H, s), 3.03 (4H, d), 2.67 (2H, s), 2.50 (1H, s), 2.31 (2H, s), 1.56 (2H, s), 1.29 (2H, d), 0.88 (3H, s).
【０８６２】
（実施例６８）
１−（４−ブチルベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−ピリジン−２−イルメチルオキシム
を実施例６５に記載されているように調製した。
【０８６３】
【化１３４】
0005539717.tif 000429
【０８６４】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.44 (1H, dd), 7.72 (1H, dt), 7.63 (2H, d), 7.42 (2H, d), 7.30-7.21 (2H, m), 5.02 (2H, s), 3.10-3.01 (4H, m), 2.73-2.60 (4H, m), 2.31 (2H, t), 1.56 (2H, 五重線), 1.28 (2H, dt), 0.90 (3H, t).
【０８６５】
（実施例６９）
１−（４−ブチルベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（２−クロロピリジン−４−イルメチル）オキシム
を実施例６５に記載されているように調製した。
【０８６６】
【化１３５】
0005539717.tif 000430
【０８６７】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.36 (1H, d), 7.68 (2H, d), 7.46 (2H, d), 7.34 (1H, s), 7.28 (1H, d), 5.02 (2H, s), 3.11-3.01 (4H, m), 2.78-2.60 (4H, m), 2.28-2.23 (2H, m), 1.56 . (2H, 五重線), 1.30 (2H, dt), 0.90 (3H, t).
【０８６８】
（実施例７０）
１−（４−ブチルベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−ピリジン−３−イルメチルオキシム
を実施例６５に記載されているように調製した。
【０８６９】
【化１３６】
0005539717.tif 000431
【０８７０】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.60-8.42 (2H, m), 7.81-7.61 (3H, m), 7.59-7.30 (3H, m), 5.03 (2H, s), 3.18-2.94 (4H, m), 2.76-2.50 (4H, m), 2.40-2.28 (2H, m), 1.58 (2H, 五重線), 1.31 (2H, dt), 0.90 (3H, t).
【０８７１】
（実施例７１）
１−（４−ブチルベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−ピリジン−４−イルメチルオキシム
を実施例６５に記載されているように調製した。
【０８７２】
【化１３７】
0005539717.tif 000432
【０８７３】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.50 (2H, d), 7.68 (2H, d), 7.48 (2H, d), 7.23 (2H, d), 5.03 (2H, s), 3.13-3.01 (4H, m), 2.76-2.62 (4H, m), 2.38-2.24 (2H, m), 1.59 (2H, 五重線), 1.32 (2H, dt), 0.92 (3H, t).
【０８７４】
（実施例７２）
１−（４−ブチルベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（４−クロロベンジル）オキシム
を実施例６５に記載されているように調製した。
【０８７５】
【化１３８】
0005539717.tif 000433
【０８７６】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.64 (2H, d), 7.48 (2H, d), 7.38 (2H, d), 7.30 (2H, d), 4.98 (2H, s), 3.12-2.98 (4H, m), 2.74-2.58 (4H, m), 2.32 (2H, t), 1.58 (2H, 五重線), 1.31 (2H, dt), 0.92 (3H, t).
【０８７７】
（実施例７３）
１−（４−ブチルベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（４−クロロピリジン−２−イルメチル）オキシム
を実施例６５に記載されているように調製した。
【０８７８】
【化１３９】
0005539717.tif 000434
【０８７９】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.51 (1H, d), 7.68 (2H, d), 7.52-7.40 (3H, m), 7.36 (1H, s), 5.03 (2H, s), 3.13-3.01 (4H, m), 2.74-2.62 (4H, m), 2.34 (2H, t), 1.58 (2H, 五重線), 1.32 (2H, dt), 0.91 (3H, t).
【０８８０】
（実施例７４）
１−（４−ブチルベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−［１−（３−トリフルオロメチルフェニル）エチル］オキシム
を実施例６５に記載されているように調製した。
【０８８１】
【化１４０】
0005539717.tif 000435
【０８８２】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.70-7.41 (8H, m), 5.21 (1H, q), 3.22-3.02 (2H, m), 2.92-2.80 (2H, m), 2.79-2.54 (4H, m), 2.37-2.19 (2H, m), 1.58 (2H, 五重線), 1.41 (3H, d), 1.36 (2H, dt), 0.90 (3H, t).
【０８８３】
（実施例７５）
１−（４−ブチルベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（６−クロロピリジン−２−イルメチル）オキシム
を実施例６５に記載されているように調製した。
【０８８４】
【化１４１】
0005539717.tif 000436
【０８８５】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.82 (1H, t), 7.68 (2H, d), 7.48 (2H, d), 7.39 (1H, d), 7.31 (1H, d), 5.00 (2H, s), 3.12-3.02 (4H, m), 2.70-2.62 (4H, m), 2.32 (2H, t), 1.58 (2H, 五重線), 1.30 (2H, dt), 0.90 (3H, t).
【０８８６】
（実施例７６）
１−（４−ブチルベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（６−メトキシピリジン−２−イルメチル）オキシム
を実施例６５に記載されているように調製した。
【０８８７】
【化１４２】
0005539717.tif 000437
【０８８８】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.68 (2H, d), 7.61 (2H, d), 7.48 (2H, d), 6.88 (1H, d), 6.63 (1H, d), 4.98 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.12-3.02 (4H, m), 2.73-2.63 (4H, m), 2.34 (2H, t), 1.58 (2H, 五重線), 1.32 (2H, dt), 0.91 (3H, t).
【０８８９】
（実施例７７）
３−［１−（４−ブチルベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシメチル］ベンゾニトリル
を実施例６５に記載されているように調製した。
【０８９０】
【化１４３】
0005539717.tif 000438
【０８９１】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.78-7.42 (8H, m), 5.01 (2H, s), 3.12-2.98 (4H, m), 2.72-2.58 (4H, m), 2.33 (2H, t), 1.58 (2H, 五重線), 1.32 (2H, dt), 0.88 (3H, t).
【０８９２】
（実施例７８）
１−（４−ブチルベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（２−トリフルオロメチルベンジル）オキシム
を実施例６５に記載されているように調製した。
【０８９３】
【化１４４】
0005539717.tif 000439
【０８９４】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.78-7.42 (8H, m), 5.13 (2H, s), 3.12-3.00 (4H, m), 2.74-2.60 (4H, m), 2.32 (2H, t), 1.58 (2H, 五重線), 1.31 (2H, dt), 0.89 (3H, t).
【０８９５】
（実施例７９）
１−（４−ブチルベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメトキシベンジル）オキシム
を実施例６５に記載されているように調製した。
【０８９６】
【化１４５】
0005539717.tif 000440
【０８９７】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.64 (2H, d), 7.50-7.40 (3H, m), 7.38-7.20 (3H, m), 5.02 (2H, s), 3.12-2.98 (4H, m), 2.72-2.60 (4H, m), 2.32 (2H, t), 1.58 (2H, 五重線), 1.32 (2H, dt), 0.92 (3H, t).
【０８９８】
（実施例８０）
１−（４−ブチルベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−メトキシベンジル）オキシム
を実施例６５に記載されているように調製した。
【０８９９】
【化１４６】
0005539717.tif 000441
【０９００】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.68 (2H, d), 7.42 (2H, d), 7.22 (1H, t), 6.90-6.80 (3H, m), 4.96 (2H, s), 3.72 (3H, s), 3.12-2.98 (4H, m), 2.72-2.58 (4H, m), 2.32 (2H, t), 1.58 (2H, 五重線), 1.32 (2H, dt), 0.90 (3H, t).
【０９０１】
（実施例８１）
１−（４−ブチルベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（４−フルオロ−３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム
を実施例６５に記載されているように調製した。
【０９０２】
【化１４７】
0005539717.tif 000442
【０９０３】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.72-7.62 (4H, m), 7.50-7.42 (3H, m), 5.02 (2H, s), 3.10-2.98 (4H, m), 2.72-2.58 (4H, m), 2.32 (2H, t), 1.58 (2H, 五重線), 1.30 (2H, dt), 0.90 (3H, t).
【０９０４】
（実施例８２）
１−（４−ブチルベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−シクロヘキシルメチルオキシム
を実施例６５に記載されているように調製した。
【０９０５】
【化１４８】
0005539717.tif 000443
【０９０６】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.62 (2H, d), 7.42 (2H, d), 3.68 (2H, d), 3.10-2.92 (4H, m), 2.62 (2H, t), 2.50 (2H, t), 2.18 (2H, t), 1.70-1.43 (8H, m), 1.38-1.00 (5H, m), 0.96-0.78 (5H, m).
【０９０７】
（実施例８３）
１−（４−アミノベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシムヒドロクロリド
【０９０８】
【化１４９】
0005539717.tif 000444
【０９０９】
ａ）塩酸４−ピペリドン一水和物（２．３８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）のピリジン（１５ｍｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）中の溶液に、ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の塩化４−ニトロベンゼンスルホニル（３．４９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に加え、室温で２．５時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈した。ＨＣｌ（１Ｍ、５０ｍｌ）を加え、クロロホルム（１００ｍｌ×２）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製し（クロロホルム／メタノール、１００／０〜９０／２０）、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させると、１−（４−ニトロベンゼンスルホニル）ピペリジン−４，４−ジオール（１．８３ｇ、４０％、淡黄色の固体）が得られた。
【０９１０】
ｂ）１−（４−ニトロベンゼンスルホニル）ピペリジン−４，４−ジオール（３５１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、Ｏ−（３−トリフルオロメチルベンジル）ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（２６４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（９５ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のエタノール（１２ｍｌ）中の懸濁液を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させた。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍｌ）を加え、クロロホルム（３０ｍｌ×２）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させると、１−（４−ニトロベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム（５３０ｍｇ、１００％、無色の固体）が得られた。
【０９１１】
ｃ）１−（４−ニトロベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム（５３０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍｌ）に入れた。混合物に、Ｆｅ（３２４ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）、ＮＨ4Ｃｌ（６２０ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）およびＨ2Ｏ（１ｍｌ）を加えた。反応混合物を１１５℃加熱し、３時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル３０ｍｌで希釈し、次いで、セライトパッドで濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／ヘキサン、３０／７０〜５０／５０）、１−（４−アミノベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム（４７１ｍｇ、９５％、淡黄色のオイル）が得られた。遊離塩基の酢酸エチル溶液に、酢酸エチル中４ＮのＨＣｌを加えた。生じた沈澱物を集め、真空乾燥させると、表題化合物が得られた。
【０９１２】
（実施例８４）
１−（３−アミノベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム
を実施例８３に記載されているように調製した。
【０９１３】
【化１５０】
0005539717.tif 000445
【０９１４】
（実施例８５）
１−（２−アミノベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム
を実施例８３に記載されているように調製した。
【０９１５】
【化１５１】
0005539717.tif 000446
【０９１６】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.68-7.50 (4H, m), 7.41 (1H, d), 7.32 (1H, t), 6.86 (1H, d), 6.62 (1H, t), 6.08 (2H, s), 5.10 (2H, s), 3.22-3.10 (4H, m), 2.60 (2H, t), 2.28 (2H, t).
【０９１７】
（実施例８６）
１−［４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ベンゼンスルホニル］ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシムヒドロクロリド
【０９１８】
【化１５２】
0005539717.tif 000447
【０９１９】
１−（４−アミノベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム（１４５ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびピリジン（３５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）をクロロホルム１ｍｌに入れた。クロロホルム（１ｍｌ）中のクロロギ酸２−クロロエチルエステル（４９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を５分にわたって加え、室温で１０分間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をエタノール（６ｍｌ）およびＨ2Ｏ（２ｍｌ）に溶かした。混合物に、ＫＯＨ（１５２ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で加熱し、１５時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチル（４０ｍｌ）に溶かし、混合物をＨ2Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／メタノール、１００／０〜９０／１０）、１−［４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ベンゼンスルホニル］ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム（１１２ｍｇ、７０％、無色のオイル）が得られた。遊離塩基の酢酸エチル（１ｍｌ）溶液に、酢酸エチル中４ＮのＨＣｌ（１ｍｌ）を加えた。溶媒を減圧下に除去した。残渣をエーテル（１０ｍｌ）と共に摩砕すると、表題化合物が得られた。
【０９２０】
（実施例８７）
１−［３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ベンゼンスルホニル］ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシムヒドロクロリド
を実施例８６に記載されているように調製した。
【０９２１】
【化１５３】
0005539717.tif 000448
【０９２２】
（実施例８８）
１−［２−（２−ヒドロキシエチルアミノ）ベンゼンスルホニル］ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシムヒドロクロリド
を実施例８６に記載されているように調製した。
【０９２３】
【化１５４】
0005539717.tif 000449
【０９２４】
（実施例８９）
２−アミノ−Ｎ−｛４−［４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシイミノ）ピペリジン−１−スルホニル］フェニル｝アセトアミドヒドロクロリド
【０９２５】
【化１５５】
0005539717.tif 000450
【０９２６】
ａ）１−（４−アミノベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシムヒドロクロリド（１２５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ−グリシン（６１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミドヒドロクロリド（１６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３６時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍｌ）を加え、クロロホルム（２０ｍｌ×２）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／ヘキサン、３５／６５〜７０／３０）、（｛４−［４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシイミノ）ピペリジン−１−スルホニル］フェニルカルバモイル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４７ｍｇ、８３％、無色の固体）が得られた。
【０９２７】
ｂ）（｛４−［４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシイミノ）ピペリジン−１−スルホニル］フェニルカルバモイル｝メチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２ｍｌ）溶液に、酢酸エチル中４ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）を０℃で加え、室温で１．５時間攪拌した。混合物をエーテル（３０ｍｌ）で希釈し、沈澱物を集め、乾燥させると、表題化合物（１２４ｍｇ、９９％）が得られた。
【０９２８】
（実施例９０）
１−［４−（２−アミノエチルアミノ）ベンゼンスルホニル］ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシムジヒドロクロリド
【０９２９】
【化１５６】
0005539717.tif 000451
【０９３０】
１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびエチレンジアミン（７０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をトルエンに溶かし、１１０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル３０ｍｌで希釈し、Ｈ2Ｏおよびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／メタノール、１００／０〜９０／１０）、所望の化合物が遊離塩基（６５ｍｇ、６０％）として得られ、これを、ジオキサン（２ｍｌ）に溶かし、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（２ｍｌ）溶液で処理した。混合物をエーテル（１０ｍｌ）と共に摩砕すると、表題化合物が得られた。
【０９３１】
（実施例９１）
１−（４−エトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム
【０９３２】
【化１５７】
0005539717.tif 000452
【０９３３】
窒素雰囲気下に、ナトリウム（２７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍｌ）に加え、室温で１時間攪拌した。１−（４−フルオロベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）溶液をこの混合物に加え、４時間還流させた。反応混合物を減圧下に濃縮した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／ヘキサン、２０／８０〜４０／６０）、表題化合物が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.72-7.52 (6H, m), 7.12 (2H, d), 5.04 (2H, s), 4.13 (2H, q), 3.08-2.92 (4H, m), 2.62 (2H, t), 2.32 (2H, t), 1.37 (3H, t).
【０９３４】
（実施例９２）
１−（４−プロポキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム
を実施例９１に記載されているように調製した。
【０９３５】
【化１５８】
0005539717.tif 000453
【０９３６】
（実施例９３）
１−（４−イソプロポキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム
を実施例９１に記載されているように調製した。
【０９３７】
【化１５９】
0005539717.tif 000454
【０９３８】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.70-7.56 (6H, m), 7.10 (2H, d), 5.04 (2H, s), 4.80-4.64 (1H, m), 3.04-2.92 (4H, m), 2.62 (2H, t), 2.32 (2H, t), 1.32 (6H, d).
【０９３９】
（実施例９４）
１−［４−（２−メトキシエトキシ）ベンゼンスルホニル］ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム
を実施例９１に記載されているように調製した。
【０９４０】
【化１６０】
0005539717.tif 000455
【０９４１】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.72-7.51 (6H, m), 7.16 (2H, d), 5.07 (2H, s), 4.19 (2H, t), 3.68 (2H, t), 3.32 (3H, s), 3.10-2.94 (4H, m), 2.62 (2H, t), 2.32 (2H, t).
【０９４２】
（実施例９５）
１−（４−シクロプロピルメトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム
を実施例９１に記載されているように調製した。
【０９４３】
【化１６１】
0005539717.tif 000456
【０９４４】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.72-7.50 (6H, m), 7.10 (2H, d), 5.03 (2H, s), 3.91 (2H, d), 3.04-2.92 (4H, m), 2.60 (2H, t), 2.30 (2H, t), 1.32-1.14 (1H, m), 0.62-0.54 (2H, m), 0.36-0.28 (2H, m).
【０９４５】
（実施例９６）
１−（６−ジメチルアミノピリジン−３−スルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム
【０９４６】
【化１６２】
0005539717.tif 000457
【０９４７】
１−（６−クロロピリジン−３−スルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍｌ）懸濁液に、メタノール中２．０Ｍのジメチルアミン溶液（０．３００ｍｌ、０．６０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（０．５ｍｌ）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、Ｈ2Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させると、表題化合物（７９ｍｇ、８７％）が得られた。
【０９４８】
（実施例９７）
１−（６−ピロリジン−１−イルピリジン−３−スルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム
を実施例９６に記載されているように調製した。
【０９４９】
【化１６３】
0005539717.tif 000458
【０９５０】
（実施例９８）
１−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−スルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム
を実施例９６に記載されているように調製した。
【０９５１】
【化１６４】
0005539717.tif 000459
【０９５２】
（実施例９９）
１−（６−プロポキシピリジン−３−スルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム
を実施例９６に記載されているように調製した。
【０９５３】
【化１６５】
0005539717.tif 000460
【０９５４】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.23 (1H, s), 7.68-7.50 (6H, m), 6.56 (1H, d), 5.06 (2H, s), 3.30-3.20 (2H, m), 3.10-2.90 (4H, m), 2.65-2.57 (2H, m), 2.38-2.22 (2H, m), 1.56 (2H, dt), 0.90 (3H, t).
【０９５５】
（実施例１００）
１−（６−メトキシピリジン−３−スルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム
【０９５６】
【化１６６】
0005539717.tif 000461
【０９５７】
１−（６−クロロピリジン−３−スルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム（２２４ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍｌ）懸濁液に、メタノール中１ＮのＮａＯＭｅ（３．０ｍｌ、３．０ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下に加えた。混合物を３時間還流させた。反応混合物を減圧下に濃縮した。Ｈ２Ｏ（５ｍｌ）を加え、生じた沈澱物を集め、乾燥させると、表題化合物（２１２ｍｇ、９６％）が得られた。
【０９５８】
（実施例１０１）
１−（６−フェノキシピリジン−３−スルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム
を実施例１００に記載されているように調製した。
【０９５９】
【化１６７】
0005539717.tif 000462
【０９６０】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.51 (1H, s), 8.18 (1H, dd), 7.72-7.43 (6H, m), 7.32-7.18 (3H, m), 5.08 (2H, s), 3.18-3.04 (4H, m), 2.64 (2H, t), 2.37 (2H, t).
【０９６１】
（実施例１０２）
１−（６−ベンジルオキシピリジン−３−スルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム
を実施例１００に記載されているように調製した。
【０９６２】
【化１６８】
0005539717.tif 000463
【０９６３】
（実施例１０３）
１−（６−プロポキシピリジン−３−スルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム
を実施例１００に記載されているように調製した。
【０９６４】
【化１６９】
0005539717.tif 000464
【０９６５】
（実施例１０４）
１−（６−フェニルピリジン−３−スルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム
【０９６６】
【化１７０】
0005539717.tif 000465
【０９６７】
１−（６−クロロピリジン−３−スルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム（９０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびフェニルボロン酸（２９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のエチレングリコールジメチルエーテル（０．４００ｍｌ）およびエタノール（０．２００ｍｌ）中の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（７ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）および２Ｎの炭酸ナトリウム水溶液（０．２００ｍｌ）を窒素雰囲気下に加え、５時間還流させた。Ｈ2Ｏ（５ｍｌ）を反応混合物に加え、酢酸エチル（２０ｍｌ×２）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製し（酢酸エチル／ヘキサン、１５／８５〜４０／６０）、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させると、表題化合物（１７５ｍｇ、７７％）が得られた。
【０９６８】
（実施例１０５）
５−［４−（３−トリフルオロメチルベンジルオキシイミノ）ピペリジン−１−スルホニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０９６９】
【化１７１】
0005539717.tif 000466
【０９７０】
１−（６−メトキシピリジン−３−スルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム（１３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍｌ）溶液に、アセトニトリル（２ｍｌ）中のクロロトリメチルシラン（１６０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）およびＫＩ（２４４ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し、Ｈ2Ｏ、１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣をメタノール／Ｈ2Ｏから再結晶化させると、表題化合物（１１３ｍｇ、９０％）が得られた。
【０９７１】
（実施例１０６）
１−（４−アミノフェニルメタンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム
【０９７２】
【化１７２】
0005539717.tif 000467
【０９７３】
ａ）ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム（４０８ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４６０ｍｌ、３．３０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液に、ジクロロメタン（２ｍｌ）中の（４−ニトロフェニル）メタンスルホニルクロリド（３９０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を０℃で徐々に加え、室温で１時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍｌ）を加え、クロロホルム（３０ｍｌ×２）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させると、黄色の固体が得られた。この粗製物質をトルエン（１３ｍｌ）に入れた。混合物に鉄粉末（４２０ｍｇ、７．５０ｍｍｏｌ）、ＮＨ4Ｃｌ（８０２ｍｇ、１５．０ｍｍｏｌ）およびＨ2Ｏ（１．５ｍｌ）を加えた。反応混合物を１０５℃で加熱し、２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル３０ｍｌで希釈し、次いで、セライトパッドで濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／ヘキサン、３０／７０〜６０／４０）、１−（４−アミノベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム（４７１ｍｇ、９５％、淡黄色のオイル）が得られた。遊離塩基の酢酸エチル溶液に、酢酸エチル中４ＮのＨＣｌを加えた。生じた沈澱物を集め、真空乾燥させると、表題化合物（４１７ｍｇ、６３％）が得られた。
【０９７４】
（実施例１０７）
１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−ピリジン−２−イルメチルオキシム
【０９７５】
【化１７３】
0005539717.tif 000468
【０９７６】
ａ）４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンスルホニルクロリド（４．９５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を塩化４−ピペリドン一水和物（２．９２ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．６０ｍｌ、５５．８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）溶液に０℃で加え、室温で３０分間および８０℃で３０分間攪拌した。室温に冷却した後に、反応混合物を酢酸エチル（１５０ｍｌ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（５０ｍｌ）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／ヘキサン  ３０／７０〜５０／５０）、１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンが白色の固体（３．３８ｇ、５３％、無色の固体）として得られた。
【０９７７】
ｂ）１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オン（１０２ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、Ｏ−ピリジン−２−イルメチルヒドロキシルアミンジヒドロクロリド（５９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（４９ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のエタノール（３ｍｌ）溶液を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／ヘキサン  ３０／７０〜８０／２０）、表題化合物（１１７ｍｇ、９１％）が得られた。
【０９７８】
（実施例１０８）
２−フルオロ−５−［１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシメチル］ベンゾニトリル
を実施例１０７に記載されているように調製した。出発物質は、５−（アミノオキシメチル）−２−フルオロベンゾニトリルであった（実施例Ａ３参照）。
【０９７９】
【化１７４】
0005539717.tif 000469
【０９８０】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.90 (2H, d), 7.84 (1H, dd), 7.71-7.70 (1H, m), 7.62 (2H, d), 7.48 (1H, t), 5.00 (2H, s), 3.13-3.10 (4H, m), 2.63 (2H, t), 2.34 (2H, t).
【０９８１】
（実施例１０９）
１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（４−クロロベンジル）オキシム
を実施例１０７に記載されているように調製した。
【０９８２】
【化１７５】
0005539717.tif 000470
【０９８３】
（実施例１１０）
１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（６−メトキシピリジン−２−イルメチル）オキシム
を実施例１０７に記載されているように調製した。出発物質はＯ−（（６−メトキシピリジン−２−イル）メチル）ヒドロキシルアミンであった（実施例Ａ４参照）。
【０９８４】
【化１７６】
0005539717.tif 000471
【０９８５】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.91 (2H, d), 7.66-7.62 (3H, m), 6.87 (1H, d), 6.68 (1H, d), 4.96 (2H, s), 3.79 (3H, s), 3.14-3.13 (4H, m), 2.68 (2H, t), 2.35 (2H, t).
【０９８６】
（実施例１１１）
１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（２−メトキシピリジン−３−イルメチル）オキシム
を実施例１０７に記載されているように調製した。出発物質はＯ−（（２−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ヒドロキシルアミンであった（実施例Ａ５参照）。
【０９８７】
【化１７７】
0005539717.tif 000472
【０９８８】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.08 (1H, dd), 7.91 (2H, d), 7.63 (3H, d), 7.58 (3H, dd), 6.94 (1H, dd), 4.94 (2H, s), 3.85 (3H, s), 3.13-3.10 (4H, m), 2.63 (2H, t), 2.34 (2H, t).
【０９８９】
（実施例１１２）
３−［１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシメチル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
を実施例１４５に記載されているように調製した。
【０９９０】
【化１７８】
0005539717.tif 000473
【０９９１】
（実施例１１３）
６−［１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシメチル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
を実施例１４５に記載されているように調製した。
【０９９２】
【化１７９】
0005539717.tif 000474
【０９９３】
（実施例１１４）
１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（テトラヒドロピラン−２−イルメチル）オキシム
を実施例１０７に記載されているように調製した。
【０９９４】
【化１８０】
0005539717.tif 000475
【０９９５】
（実施例１１５）
１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−シクロヘキシルメチルオキシム
を実施例１０７に記載されているように調製した。
【０９９６】
【化１８１】
0005539717.tif 000476
【０９９７】
（実施例１１６）
１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−シクロペンチルメチルオキシム
を実施例１０７に記載されているように調製した。
【０９９８】
【化１８２】
0005539717.tif 000477
【０９９９】
（実施例１１７）
１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−ピラジン−２−イルメチルオキシム
を実施例１０７に記載されているように調製した。
【１０００】
【化１８３】
0005539717.tif 000478
【１００１】
（実施例１１８）
１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（４−クロロピリジン−２−イルメチル）オキシム
を実施例１０７に記載されているように調製した。
【１００２】
【化１８４】
0005539717.tif 000479
【１００３】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.48 (1H, d), 7.91 (2H, d), 7.64 (2H, d), 7.43 (1H, dd), 7.33 (1H, d), 5.06 (2H, s), 3.12-3.11 (4H, m), 2.70 (2H, t), 2.35 (2H, t).
【１００４】
（実施例１１９）
１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−［ビス（４−フルオロフェニル）メチル］オキシム
を実施例１０７に記載されているように調製した。
【１００５】
【化１８５】
0005539717.tif 000480
【１００６】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.90 (2H, d), 7.63 (2H, d), 7.34-7.32 (4H, m), 7.14-7.11 (4H, m), 6.15 (1H, s), 3.13-3.07 (4H, m), 2.73 (2H, t), 2.30 (2H, t).
【１００７】
（実施例１２０）
２−［１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシメチル］ベンゾニトリル
を実施例１０７に記載されているように調製した。
【１００８】
【化１８６】
0005539717.tif 000481
【１００９】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.90 (2H, d), 7.82 (1H, d), 7.64 (3H, dd), 7.52 (2H, dd), 5.14 (2H, s), 3.14-3.08 (4H, m), 2.63 (2H, t), 2.33 (2H, t).
【１０１０】
（実施例１２１）
３−［１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシメチル］ベンゾニトリル
を実施例１０７に記載されているように調製した。
【１０１１】
【化１８７】
0005539717.tif 000482
【１０１２】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.90 (2H, d), 7.74 (2H, d), 7.62 (3H, d), 7.54 (1H, t), 5.03 (2H, s), 3.15-3.08 (4H, m), 2.64 (2H, t), 2.34 (2H, t).
【１０１３】
（実施例１２２）
４−［１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシメチル］ベンゾニトリル
を実施例１０７に記載されているように調製した。
【１０１４】
【化１８８】
0005539717.tif 000483
【１０１５】
（実施例１２３）
１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（４−フルオロベンジル）オキシム
を実施例１０７に記載されているように調製した。
【１０１６】
【化１８９】
0005539717.tif 000484
【１０１７】
（実施例１２４）
１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（２−アミノベンジル）オキシム
を実施例１０７に記載されているように調製した。
【１０１８】
【化１９０】
0005539717.tif 000485
【１０１９】
（実施例１２５）
１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（５−フルオロピリジン−２−イルメチル）オキシム
を実施例１０７に記載されているように調製した。出発物質はＯ−（（５−フルオロピリジン−２−イル）メチル）ヒドロキシルアミン（実施例Ａ６参照）であった。
【１０２０】
【化１９１】
0005539717.tif 000486
【１０２１】
（実施例１２６）
１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−フルオロピリジン−２−イルメチル）オキシム
を実施例１０７に記載されているように調製した。出発物質はＯ−（（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル）ヒドロキシルアミン（実施例Ａ７参照）であった。
【１０２２】
【化１９２】
0005539717.tif 000487
【１０２３】
（実施例１２７）
１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（５−クロロピリジン−２−イルメチル）オキシム
を実施例１０７に記載されているように調製した。出発物質はＯ−（（５−クロロピリジン−２−イル）メチル）ヒドロキシルアミン（実施例Ａ８参照）であった。
【１０２４】
【化１９３】
0005539717.tif 000488
【１０２５】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.55 (1H, d), 7.91-7.87 (3H, m), 7.63 (2H, d), 7.35 (1H, d), 5.05 (2H, s), 3.14 (4H, q), 2.67 (2H, t), 2.34 (2H, t).
【１０２６】
（実施例１２８）
１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−ジメチルアミノベンジル）オキシム
を実施例１０７に記載されているように調製した。出発物質は３−（アミノオキシメチル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（実施例Ａ９参照）であった。
【１０２７】
【化１９４】
0005539717.tif 000489
【１０２８】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.91-7.88 (2H, m), 7.63 (2H, d), 7.12-7.08 (1H, m), 6.62-6.55 (3H, m), 4.91 (2H, s), 3.10 (4H, dt), 2.61 (2H, t), 2.34 (2H, t).
【１０２９】
（実施例１２９）
１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−［１−（４−クロロフェニル）エチル］オキシム
を実施例１０７に記載されているように調製した。
【１０３０】
【化１９５】
0005539717.tif 000490
【１０３１】
（実施例１３０）
１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−ピペリジン−３−イルメチルオキシム
【１０３２】
【化１９６】
0005539717.tif 000491
【１０３３】
３−［１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシメチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１０７での記載と同様に調製、３８９ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（５ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却した。混合物にトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加え、０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチル（６０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍｌ）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／メタノール  １００／０〜８０／２０）、表題化合物（２１６ｍｇ、５５％）が得られた。
【１０３４】
（実施例１３１）
１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（１−メチルピペリジン−３−イルメチル）オキシム
【１０３５】
【化１９７】
0005539717.tif 000492
【１０３６】
１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−ピペリジン−３−イルメチルオキシム（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液に、ホルマリン（０．０１４ｍｌ、０．１６６ｍｍｏｌ）およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（７５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５ｍｌ）でクエンチし、クロロホルム（３０ｍｌ×２）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／ヘキサン  ５０／５０〜８０／２０）、表題化合物（５９ｍｇ、９５％）が得られた。
【１０３７】
（実施例１３２）
１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（１−アセチルピペリジン−３−イルメチル）オキシム
【１０３８】
【化１９８】
0005539717.tif 000493
【１０３９】
１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−ピペリジン−３−イルメチルオキシム（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０２３ｍｌ、０．１７ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２ｍｌ）溶液に、塩化アセチル（１３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で３０分間攪拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５ｍｌ）でクエンチし、クロロホルム（２０ｍｌ×２）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／ヘキサン  ４０／６０〜６０／４０）、表題化合物（６１ｍｇ、９３％）が得られた。
【１０４０】
（実施例１３３）
１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−アミノベンジル）オキシムを実施例１０７に記載されているように調製した。
【１０４１】
【化１９９】
0005539717.tif 000494
【１０４２】
（実施例１３４）
１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（４−ニトロベンジル）オキシム
を実施例１０７に記載されているように調製した。
【１０４３】
【化２００】
0005539717.tif 000495
【１０４４】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.18 (2H, d), 7.91 (2H, d), 7.63 (2H, d), 7.55 (2H, d), 5.13 (2H, s), 3.14 (4H, q), 2.66 (2H, t), 2.34 (2H, t).
【１０４５】
（実施例１３５）
１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（４−アミノベンジル）オキシム
【１０４６】
【化２０１】
0005539717.tif 000496
【１０４７】
１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（４−ニトロベンジル）オキシム（２００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、鉄粉末（１１８ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（２２５ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）のトルエン（４ｍｌ）およびＨ2Ｏ（０．３ｍｌ）中の懸濁液を９０℃で一晩攪拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、残渣を酢酸エチル／メタノール（４：１）で洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、残渣をクロロホルムで希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／ヘキサン  １０／９０〜３０／７０）、表題化合物（１７６ｍｇ、９５％）が得られた。
【１０４８】
（実施例１３６）
１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−ピペリジン−４−イルメチルオキシム
【１０４９】
【化２０２】
0005539717.tif 000497
【１０５０】
４−［１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシメチル］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１０７での記載と同様に調製、２７３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）をジクロロエタン（４ｍｌ）に溶かし、０℃に冷却した。混合物をトリフルオロ酢酸（０．３８ｍｌ、５．１ｍｍｏｌ）に加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をクロロホルムで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（２０ｍｌ）およびＨ2Ｏで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／メタノール  ９７／３〜７０／３０）、表題化合物（１９６ｍｇ、９０％）が得られた。
【１０５１】
（実施例１３７）
１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（４−アミノベンジル）オキシム
を実施例１３１に記載されているように調製した。
【１０５２】
【化２０３】
0005539717.tif 000498
【１０５３】
（実施例１３８）
１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（１−アセチルピペリジン−４−イルメチル）オキシム
を実施例１３２に記載されているように調製した。
【１０５４】
【化２０４】
0005539717.tif 000499
【１０５５】
（実施例１３９）
１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）オキシム
を実施例１０７に記載されているように調製した。
【１０５６】
【化２０５】
0005539717.tif 000500
【１０５７】
（実施例１４０）
１−メチル−６−［１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシメチル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
６−［１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシメチル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１１３での記載と同様に調製、６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（４７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．５０ｍｌ）のアセトン中の懸濁液を１６時間還流させた。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣をクロロホルム（６０ｍｌ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／メタノール  １００／０〜９０／１０）、表題化合物（７９ｍｇ、１００％）が得られた。
【１０５８】
【化２０６】
0005539717.tif 000501
【１０５９】
（実施例１４１）
１−メチル３−［１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシメチル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
を実施例１４０に記載されているように調製した。
【１０６０】
【化２０７】
0005539717.tif 000502
【１０６１】
（実施例１４２）
１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）オキシム
を実施例１０７に記載されているように調製した。
【１０６２】
【化２０８】
0005539717.tif 000503
【１０６３】
（実施例１４３）
１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（５−クロロチオフェン−２−イルメチル）オキシム
を実施例１０７に記載されているように調製した。
【１０６４】
【化２０９】
0005539717.tif 000504
【１０６５】
（実施例１４４）
１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（６−メトキシピリジン−３−イルメチル）オキシム
を実施例１０７に記載されているように調製した。出発物質はＯ−（（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ヒドロキシルアミン（実施例Ａ１０参照）であった。
【１０６６】
【化２１０】
0005539717.tif 000505
【１０６７】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.11 (1H, s), 7.90 (2H, d), 7.65-7.61 (3H, m), 6.77 (1H, d), 4.92 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.14-3.07 (4H, m), 2.57 (2H, t), 2.34 (2H, t).
【１０６８】
（実施例１４５）
５−［１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシメチル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【１０６９】
【化２１１】
0005539717.tif 000506
【１０７０】
１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（６−メトキシピリジン−３−イルメチル）オキシム（４９２ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８ｍｌ）中の溶液に、アセトニトリル（２ｍｌ）中のクロロトリメチルシラン（３５０ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）およびＫＩ（５３３ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を加え、２時間還流させた。反応混合物をクロロホルム（５０ｍｌ）で希釈し、１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（クロロホルム／メタノール  １００／０〜９０／１０）、表題化合物（４２１ｍｇ、８９％）が得られた。
【１０７１】
（実施例１４６）
１−メチル５−［１−（４−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペリジン−４−イリデンアミノオキシメチル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
を実施例１４０に記載されているように調製した。
【１０７２】
【化２１２】
0005539717.tif 000507
【１０７３】
（実施例１４７）
１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−イルメチル）オキシム
を実施例１０７に記載されているように調製した。出発物質はＯ−（（２−クロロ−６−メトキシピリジン−４−イル）メチル）ヒドロキシルアミン（実施例Ａ１１参照）であった。
【１０７４】
【化２１３】
0005539717.tif 000508
【１０７５】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.91 (2H, d), 7.63 (2H, d), 6.94 (1H, s), 6.68 (1H, s), 4.99 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.14-3.12 (4H, m), 2.67 (2H, t), 2.34 (2H, t).
【１０７６】
（実施例１４８）
１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（２−メトキシピリジン−４−イルメチル）オキシム
を実施例１０７に記載されているように調製した。出発物質はＯ−（（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル）ヒドロキシルアミン（実施例Ａ１２参照）であった。
【１０７７】
【化２１４】
0005539717.tif 000509
【１０７８】
（実施例１４９）
６−クロロ−４−［１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシメチル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
を実施例１４５に記載されているように調製した。
【１０７９】
【化２１５】
0005539717.tif 000510
【１０８０】
（実施例１５０）
４−［１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシメチル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
を実施例１４５に記載されているように調製した。
【１０８１】
【化２１６】
0005539717.tif 000511
【１０８２】
（実施例１５１）
１−メチル−４−［１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシメチル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
を実施例１４０に記載されているように調製した。
【１０８３】
【化２１７】
0005539717.tif 000512
【１０８４】
（実施例１５２）
６−クロロ−１−メチル４−［１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシメチル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
を実施例１４０に記載されているように調製した。
【１０８５】
【化２１８】
0005539717.tif 000513
【１０８６】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.91 (2H, d), 7.63 (2H, d), 6.35 (1H, s), 6.25 (1H, s), 4.82 (2H, s), 3.50 (3H, s), 3.14-3.12 (4H, m), 2.67 (2H, t), 2.35 (2H, t).
【１０８７】
（実施例１５３）
２−フルオロ−５−｛１−［２−（４−フルオロフェニル）アセチル］ピペリジン−４−イリデンアミノオキシメチル｝ベンゾニトリル
【１０８８】
【化２１９】
0005539717.tif 000514
【１０８９】
ａ）５−（アミノオキシメチル）−２−フルオロベンゾニトリルヒドロクロリド（１．７４ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）、塩酸４−ピペリドン一水和物（１．３５ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１．４１ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）のエタノール（６０ｍｌ）中の混合物を室温で６時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をクロロホルム（１００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させると、２−フルオロ−５−（（ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）ベンゾニトリル（２．１９ｇ、１００％、淡黄色のオイル）が得られた。
【１０９０】
ｂ）２−フルオロ−５−（（ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）ベンゾニトリル（９９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニル酢酸（６８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（５４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液に、Ｎ−エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミドヒドロクロリド（９２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、クロロホルム（２０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／ヘキサン、５０／５０〜１００／０）、表題化合物（１３１ｍｇ、８５％）が得られた。
【１０９１】
（実施例１５４）
２−フルオロ−５−｛１−［３−（４−フルオロフェニル）プロピオニル］ピペリジン−４−イリデンアミノオキシメチル｝ベンゾニトリル
を実施例１５３に記載されているように調製した。
【１０９２】
【化２２０】
0005539717.tif 000515
【１０９３】
（実施例１５５）
２−フルオロ−５−｛１−［（Ｅ）−３−（４−フルオロフェニル）アクリロイル］ピペリジン−４−イリデンアミノオキシメチル｝ベンゾニトリル
を実施例１５３に記載されているように調製した。
【１０９４】
【化２２１】
0005539717.tif 000516
【１０９５】
（実施例１５６）
２−フルオロ−５−｛１−［２−（４−フルオロフェノキシ）アセチル］ピペリジン−４−イリデンアミノオキシメチル｝ベンゾニトリル
を実施例１５３に記載されているように調製した。
【１０９６】
【化２２２】
0005539717.tif 000517
【１０９７】
（実施例１５７）
４−（３−シアノ−４−フルオロベンジルオキシイミノ）ピペリジン−１−カルボン酸４−フルオロベンジルアミド
【１０９８】
【化２２３】
0005539717.tif 000518
【１０９９】
２−フルオロ−５−（（ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）ベンゾニトリル（９９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍｌ）溶液に、４−フルオロフェニルイソシアネート（６７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応をメタノール（１０ｍｌ）でクエンチし、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／ヘキサン、４５／５５〜７５／２５）、表題化合物（９０ｍｇ、５７％）が得られた。
【１１００】
（実施例１５８）
４−（３−シアノ−４−フルオロベンジルオキシイミノ）ピペリジン−１−カルボン酸４−フルオロフェニルエステル
【１１０１】
【化２２４】
0005539717.tif 000519
【１１０２】
２−フルオロ−５−（（ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）ベンゾニトリル（９９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０６１ｍｌ、０．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）溶液に、クロロギ酸４−フルオロフェニル（７８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で１時間攪拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、クロロホルム（２０ｍｌ×２）で抽出した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／ヘキサン、１５／８５〜６０／４０）、表題化合物（１５０ｍｇ、９７％）が得られた。
【１１０３】
（実施例１５９）
５−［１−（２−アミノベンゾイル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシメチル］−２−フルオロベンゾニトリル
を実施例１５３に記載されているように調製した。
【１１０４】
【化２２５】
0005539717.tif 000520
【１１０５】
（実施例１６０）
１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチルオキシム
を実施例１０７に記載されているように調製した。
【１１０６】
【化２２６】
0005539717.tif 000521
【１１０７】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.89 (2H, d), 7.60-7.54 (4H, m), 7.26-7.19 (2H, m), 5.25 (2H, s), 3.78 (3H, s), 3.15-3.08 (4H, m), 2.61 (2H, t), 2.33 (2H, t).
【１１０８】
（実施例１６１）
１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチルオキシム
を実施例１０７に記載されているように調製した。
【１１０９】
【化２２７】
0005539717.tif 000522
【１１１０】
（実施例１６２）
１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチルオキシム
【１１１１】
【化２２８】
0005539717.tif 000523
【１１１２】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（実施例１０７に記載されているように調製、２７５ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）を０℃で加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去した。飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍｌ）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層をＨ2Ｏで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ2ＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残留した固体を酢酸エチル／メタノール  （９０／１０）と共に摩砕すると、表題化合物（１６０ｍｇ、７０％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.32 (1H, s), 7.90 (2H, t), 7.62 (2H, d), 7.48 (2H, br), 7.16 (2H, d), 5.15 (2H, s), 3.12 (4H, q), 2.67 (2H, t), 2.35 (2H, t).
【１１１３】
（実施例１６３）
５−（（１−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）アクリロイル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル
を実施例１５３に記載されているように調製した。
【１１１４】
【化２２９】
0005539717.tif 000524
【１１１５】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.86 (1H, t), 7.73 (1H, d), 7.52 (1H, t), 7.33 (2H, t), 7.22 (6H, m), 6.56 (1H, s), 5.02 (2H, s), 3.45 (4H, t), 2.41 (1H, t), 2.19 (2H, dt), 1.98 (1H, t).
【１１１６】
（実施例１６４）
５−（（１−（３，３−ビス（４−フルオロフェニル）プロパノイル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル
を実施例１５３に記載されているように調製した。
【１１１７】
【化２３０】
0005539717.tif 000525
【１１１８】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.87 (1H, d), 7.75 (1H, t), 7.52 (1H, t), 7.35 (4H, dd), 7.08 (4H, t), 5.03 (2H, s), 4.53 (1H, t), 3.63-3.57 (2H, m), 3.45 (2H, q), 3.15 (2H, t), 2.47-2.39 (2H, m), 2.19 (2H, dt).
【１１１９】
（実施例１６５）
５−（（１−（６−（シクロプロピルアミノ）ピリジン−３−イルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル
を実施例９６に記載されているように調製した。
【１１２０】
【化２３１】
0005539717.tif 000526
【１１２１】
（実施例１６６）
２−フルオロ−５−（（１−（２−（４−フルオロフェニルアミノ）アセチル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）ベンゾニトリル
を実施例１５３に記載されているように調製した。
【１１２２】
【化２３２】
0005539717.tif 000527
【１１２３】
（実施例１６７）
２−（４−（３−シアノ−４−フルオロベンジルオキシイミノ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アセトアミド
【１１２４】
【化２３３】
0005539717.tif 000528
【１１２５】
２−フルオロ−５−（（ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）ベンゾニトリル（１７２ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）アセトアミド（１９４ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１１５ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍｌ）中の混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を酢酸エチル（６０ｍｌ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（１０ｍｌ）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／ヘキサン、５０／５０〜７０／３０）、表題化合物（１２０ｍｇ、６８％）が得られた。
【１１２６】
（実施例１６８）
５−（（１−（４−アミノフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル
を実施例８３に記載されているように調製した。
【１１２７】
【化２３４】
0005539717.tif 000529
【１１２８】
（実施例１６９）
２−（シクロプロピルアミノ）−５−（（１−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）ベンゾニトリル
【１１２９】
【化２３５】
0005539717.tif 000530
【１１３０】
２−フルオロ−５−（（１−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（２ｍｌ）の混合物を４日間還流させた。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を酢酸エチル（６０ｍｌ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（１０ｍｌ）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／ヘキサン、１５／８５〜３５／６５）、表題化合物（６５ｍｇ、３０％）が得られた。
【１１３１】
（実施例１７０）
２−（シクロプロピルメチルアミノ）−５−（（１−（４−（シクロプロピルメチルアミノ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）ベンゾニトリル
【１１３２】
【化２３６】
0005539717.tif 000531
【１１３３】
２−フルオロ−５−（（１−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）ベンゾニトリル（２００ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）およびアミノメチルシクロプロパン（０．６５ｍｌ）の混合物を３日間還流させた。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を酢酸エチル（６０ｍｌ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（１０ｍｌ）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／ヘキサン、３０／７０〜６０／４０）、表題化合物（２０１ｍｇ、８０％）が得られた。
【１１３４】
（実施例１７１）
Ｎ−（４−（４−（３−シアノ−４−フルオロベンジルオキシイミノ）ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル）アセトアミド
【１１３５】
【化２３７】
0005539717.tif 000532
【１１３６】
５−（（１−（４−アミノフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル（１００ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０４２ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液に、塩化アセチル（０．０８８ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で２時間攪拌した。Ｈ2Ｏ（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／ヘキサン、６５／３５〜１００／０）、表題化合物（９６ｍｇ、８７％）が得られた。
【１１３７】
（実施例１７２）
１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−メチル４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）メチルオキシム
を実施例１０７に記載されているように調製した。
【１１３８】
【化２３８】
0005539717.tif 000533
【１１３９】
（実施例１７３）
６−（（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）ピコリノニトリル
を実施例１０７に記載されているように調製した。
【１１４０】
【化２３９】
0005539717.tif 000534
【１１４１】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.02 (1H, t), 7.93 (3H, t), 7.64 (3H, dd), 5.10 (2H, s), 3.14 (4H, t), 2.69 (2H, t), 2.34 (2H, t).
【１１４２】
（実施例１７４）
（Ｒ）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−モルホリン−３−イルメチルオキシム
を実施例１０７に記載されているように調製した。出発物質は（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノオキシメチル）モルホリン−４−カルボキシレート（実施例Ａ１３参照）であった。
【１１４３】
【化２４０】
0005539717.tif 000535
【１１４４】
（実施例１７５）
（Ｓ）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−モルホリン−３−イルメチルオキシム
を実施例１０７に記載されているように調製した。出発物質は（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノオキシメチル）モルホリン−４−カルボキシレート（実施例Ａ１４参照）であった。
【１１４５】
【化２４１】
0005539717.tif 000536
【１１４６】
（実施例１７６）
２−フルオロ−５−（（１−（４−（メチルアミノ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）ベンゾニトリル
を実施例１０７に記載されているように調製した。
【１１４７】
【化２４２】
0005539717.tif 000537
【１１４８】
ａ）５−（（１−（４−アミノフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル（２０１ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（０．０８５ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃で３０分間攪拌した。反応を飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍｌ）でクエンチし、ジエチルエーテル（３０ｍｌ×２）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下に蒸発させると、Ｎ−（４−（４−（３−シアノ−４−フルオロベンジルオキシイミノ）ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２４８ｍｇ、１００％、無色の固体）が得られた。
【１１４９】
ｂ）Ｎ−（４−（４−（３−シアノ−４−フルオロベンジルオキシイミノ）ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１００ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．０５０ｍｌ、０．８０ｍｍｏｌ）のアセトン（１ｍｌ）溶液に、水酸化カリウム（４５ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）およびＨ2Ｏ（１ｍｌ）を６０℃で加え、１時間還流させた。反応混合物を酢酸エチル４０ｍｌで希釈し、Ｈ2Ｏ（１０ｍｌ）およびブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳｏ4上で乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／メタノール、４０／６０〜６０／４０）、表題化合物（６５ｍｇ、７８％）が得られた。 
【１１５０】
（実施例１７７）
４−（（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）ピコリノニトリル
を実施例１０７に記載されているように調製した。
【１１５１】
【化２４３】
0005539717.tif 000538
【１１５２】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.69 (1H, d), 7.92-7.91 (3H, m), 7.64-7.62 (3H, m), 5.11 (2H, s), 3.15-3.13 (4H, m), 2.70 (2H, s), 2.34 (2H, s).
【１１５３】
（実施例１７８）
２−（（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）イソニコチノニトリル
を実施例１０７に記載されているように調製した。出発物質は２−（アミノオキシメチル）イソニコチノニトリル（実施例Ａ１５参照）であった。
【１１５４】
【化２４４】
0005539717.tif 000539
【１１５５】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.77 (1H, d), 7.92 (2H, d), 7.77 (1H, d), 7.72 (1H, s), 7.64 (2H, d), 5.12 (2H, s), 3.15-3.13 (4H, m), 2.71 (2H, t), 2.35 (2H, t).
【１１５６】
（実施例１７９）
１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（４−メトキシピリジン−２−イル）メチルオキシム
を実施例１０７に記載されているように調製した。出発物質はＯ−（（４−メトキシピリジン−２−イル）メチル）ヒドロキシルアミン（実施例Ａ１６参照）であった。
【１１５７】
【化２４５】
0005539717.tif 000540
【１１５８】
（実施例１８０）
５−（（１−（２−（ビス（４−フルオロフェニル）アミノ）アセチル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル
を実施例１５３に記載されているように調製した。
【１１５９】
【化２４６】
0005539717.tif 000541
【１１６０】
（実施例１８１）
５−（（１−（４，４−ビス（４−フルオロフェニル）ブタノイル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル
を実施例１５３に記載されているように調製した。
【１１６１】
【化２４７】
0005539717.tif 000542
【１１６２】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.88-7.87 (1H, m), 7.75-7.73 (1H, m), 7.52 (1H, t), 7.32 (4H, t), 7.10 (4H, t), 5.04 (2H, s), 4.01 (1H, s), 3.52 (2H, q), 3.37 (2H, d), 2.24 (6H, t).
【１１６３】
（実施例１８２）
５−（（１−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリルヒドロクロリド
【１１６４】
【化２４８】
0005539717.tif 000543
【１１６５】
ａ）２−フルオロ−５−（（ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）ベンゾニトリル（１２４ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、４，４’−（クロロメチレン）ビス（フルオロベンゼン）（１２２ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、ＫＩ（８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（８３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５ｍｌ）中の混合物を１４時間還流させた。反応をＨ2Ｏでクエンチし、クロロホルム（３０ｍｌ×２）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／メタノール、１０／９０〜３５／６５）、５−（（１−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル（１９５ｍｇ、無色のオイル）が得られた。この遊離塩基の１，４−ジオキサン（２ｍｌ）溶液に、１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中４ＮのＨＣｌを加え、室温で３０分間攪拌した。溶媒を減圧下に除去すると、表題化合物（２２５ｍｇ、９２％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.97-7.92 (5H, m), 7.78-7.75 (1H, m), 7.53 (1H, t), 7.33-7.30 (4H, m), 5.76 (1H, d), 5.07 (2H, s), 3.32-2.82 (8H, m).
【１１６６】
（実施例１８３）
Ｎ−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）−４−（３−シアノ−４−フルオロベンジルオキシイミノ）ピペリジン−１−カルボキサミド
【１１６７】
【化２４９】
0005539717.tif 000544
【１１６８】
ビス（４−フルオロフェニル）メタンアミン（１１０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．０３６ｍｌ、０．５００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、クロロギ酸４−ニトロフェニルエステル（１０１ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を０℃で加え、３０分間攪拌した。トリエチルアミン（０．０７０ｍｌ、０．５０ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−５−（（ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）ベンゾニトリル（１２４ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍｌ）溶液を反応混合物に加え、室温で５時間攪拌した。反応をＨ2Ｏでクエンチし、クロロホルム（３０ｍｌ×２）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／メタノール、５０／５０〜７０／３０）、表題化合物（１５８ｍｇ、７０％）が得られた。
【１１６９】
（実施例１８４）
１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−イソキノリン−１−イルオキシム
を実施例１０７に記載されているように調製した。出発物質はＯ−（イソキノリン−１−イル）ヒドロキシルアミン（実施例Ａ１７参照）であった。
【１１７０】
【化２５０】
0005539717.tif 000545
【１１７１】
（実施例１８５）
１−（ビス（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−４−オンＯ−ベンズヒドリルオキシム
を実施例１８３に記載されているように調製した。
【１１７２】
【化２５１】
0005539717.tif 000546
【１１７３】
（実施例１８６）
３−（シクロプロピル（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）ベンゾニトリル
を実施例１０７に記載されているように調製した。出発物質は３−（アミノオキシ（シクロプロピル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ１８参照）であった。
【１１７４】
【化２５２】
0005539717.tif 000547
【１１７５】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.90 (2H, d), 7.70 (2H, d), 7.64-7.61 (3H, m), 7.51 (1H, t), 4.42 (1H, d), 3.19-2.98 (4H, m), 2.73-2.66 (2H, m), 2.29-2.23 (2H, m), 1.14-1.10 (1H, m), 0.60-0.37 (4H, m).
【１１７６】
（実施例１８７）
メチル６−（４−（３−シアノ−４−フルオロベンジルオキシイミノ）ピペリジン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルカルバメート
【１１７７】
【化２５３】
0005539717.tif 000548
【１１７８】
２−フルオロ−５−（（ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）ベンゾニトリル（２４７ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３５ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）溶液に、メチル６−（クロロスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルカルバメート（３２６ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で３時間攪拌した。反応をＨ2Ｏでクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下に蒸発させた。残留した固体をジエチルエーテル／ヘキサン（４／１）と共に摩砕すると、表題化合物（４６６ｍｇ、９３％）が得られた。
【１１７９】
（実施例１８８）
５−（（１−（２−アミノ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）−２−フルオロベンゾニトリル
【１１８０】
【化２５４】
0005539717.tif 000549
【１１８１】
メチル６−（４−（３−シアノ−４−フルオロベンジルオキシイミノ）ピペリジン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イルカルバメート（１５０ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）のエチレングリコール（１．５ｍｌ）およびＨ2Ｏ（０．４ｍｌ）中の溶液に、水酸化カリウム（５０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を加え、９５℃で９０分間攪拌した。反応をＨ2Ｏでクエンチし、沈殿した物質を集め、次いで、カラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／メタノール、９０／１０〜７０／３０）、表題化合物（５０ｍｇ、４０％）が得られた。
【１１８２】
（実施例１８９）
１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（４−メトキシキノリン−２−イル）メチルオキシム
を実施例１０７に記載されているように調製した。出発物質はＯ−（（４−メトキシキノリン−２−イル）メチル）ヒドロキシルアミン（実施例Ａ１９参照）であった。
【１１８３】
【化２５５】
0005539717.tif 000550
【１１８４】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.09 (1H, d), 7.91-7.87 (3H, m), 7.72 (1H, dd), 7.64 (2H, d), 7.53 (1H, dd), 6.88 (1H, s), 5.17 (2H, s), 3.95 (3H, s), 3.14-3.13 (4H, m), 2.76 (2H, t), 2.36 (2H, t).
【１１８５】
（実施例１９０）
１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（４−フルオロフェニル）（６−メトキシピリジン−３−イル）メチルオキシム
を実施例１０７に記載されているように調製した。出発物質はＯ−（（４−フルオロフェニル）（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル）ヒドロキシルアミン（実施例Ａ２０参照）であった。
【１１８６】
【化２５６】
0005539717.tif 000551
【１１８７】
（実施例１９１）
３−（２−ヒドロキシ−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）エチル）ベンゾニトリル
【１１８８】
【化２５７】
0005539717.tif 000552
【１１８９】
３−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）エチル）ベンゾニトリル（実施例１０７に記載されているように、３−（１−（アミノオキシ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ２１参照）から出発して調製、１５４ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）溶液に、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム水和物（１３１ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を酢酸エチル（６０ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液（１０ｍｌ）およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／ヘキサン、５５／４５〜７５／２５）、表題化合物（１０４ｍｇ、８６％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.91 (2H, d), 7.69-7.61 (5H, m), 7.51 (1H, t), 5.06-5.03 (1H, m), 4.92-4.90 (1H, m), 3.64-3.60 (2H, m), 3.11-3.10 (4H, m), 2.76-2.70 (2H, m), 2.31-2.29 (2H, m).
【１１９０】
（実施例１９２）
１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）メチルオキシム
を実施例１０７に記載されているように調製した。出発物質はＯ−（（５−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）メチル）ヒドロキシルアミン（実施例Ａ２２参照）であった。
【１１９１】
【化２５８】
0005539717.tif 000553
【１１９２】
（実施例１９３）
２−（（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）キノリン−４（１Ｈ）−オン
を実施例１４５に記載されているように調製した。
【１１９３】
【化２５９】
0005539717.tif 000554
【１１９４】
（実施例１９４）
２−（（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）ピリジン−４（１Ｈ）−オン
を実施例１４５に記載されているように調製した。
【１１９５】
【化２６０】
0005539717.tif 000555
【１１９６】
（実施例１９５）
１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−ベンズヒドリルオキシム
を実施例１０７に記載されているように調製した。
【１１９７】
【化２６１】
0005539717.tif 000556
【１１９８】
（実施例１９６）
３−（（１−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）ベンゾニトリル
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１１９９】
【化２６２】
0005539717.tif 000557
【１２００】
（実施例１９７）
３−（（１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）ベンゾニトリル
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１２０１】
【化２６３】
0005539717.tif 000558
【１２０２】
（実施例１９８）
３−（（１−（４−メトキシフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）ベンゾニトリル
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１２０３】
【化２６４】
0005539717.tif 000559
【１２０４】
（実施例１９９）
３−（（１−（４−シアノフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）ベンゾニトリル
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１２０５】
【化２６５】
0005539717.tif 000560
【１２０６】
（実施例２００）
Ｎ−ベンズヒドリル−４−（ベンズヒドリルオキシイミノ）ピペリジン−１−カルボキサミド
を実施例１８３に記載されているように調製した。
【１２０７】
【化２６６】
0005539717.tif 000561
【１２０８】
（実施例２０１）
Ｎ−ベンズヒドリル−４−（３−シアノベンジルオキシイミノ）ピペリジン−１−カルボキサミド
を実施例１８３に記載されているように調製した。
【１２０９】
【化２６７】
0005539717.tif 000562
【１２１０】
（実施例２０２）
４−（３−シアノベンジルオキシイミノ）−Ｎ−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド
を実施例１８３に記載されているように調製した。
【１２１１】
【化２６８】
0005539717.tif 000563
【１２１２】
（実施例２０３）
１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（１−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチルオキシム
【１２１３】
【化２６９】
0005539717.tif 000564
【１２１４】
ａ）１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチルオキシム（１３４ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液に、ＮａＨ（６０％、１３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１０分間攪拌した。ｔｅｒｔ−ブチル−（２−ブロモエトキシ）ジメチルシラン（０．０６７ｍｌ、０．３１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、室温で３時間攪拌した。反応をＨ2Ｏでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／ヘキサン、３０／７０〜５０／５０）、１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチルオキシム（１３７ｍｇ、７５％、淡黄色のオイル）が得られた。
【１２１５】
ｂ）１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（１−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチルオキシム（１３７ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液に、フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム水和物（テトラヒドロフラン中１Ｍの溶液、０．２６ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１５分間攪拌した。反応をＨ2Ｏでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（クロロホルム／メタノール、９５／５〜９０／１０）、表題化合物（９４ｍｇ、８０％）が得られた。
【１２１６】
（実施例２０４）
１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（１Ｈ−インドール−２−イル）メチルオキシム
を実施例１０７に記載されているように調製した。出発物質はＯ−（（１Ｈ−インドール−２−イル）メチル）ヒドロキシルアミン（実施例Ａ２３参照）であった。
【１２１７】
【化２７０】
0005539717.tif 000565
【１２１８】
（実施例２０５）
３−（（１−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）ベンゾニトリル
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１２１９】
【化２７１】
0005539717.tif 000566
【１２２０】
（実施例２０６）
３−（（１−（２，５−ジメトキシフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）ベンゾニトリル
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１２２１】
【化２７２】
0005539717.tif 000567
【１２２２】
（実施例２０７）
５−（４−（３−シアノベンジルオキシイミノ）ピペリジン−１−イルスルホニル）−２−フルオロベンゾニトリル
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１２２３】
【化２７３】
0005539717.tif 000568
【１２２４】
（実施例２０８）
３−（（１−（３，５−ジフルオロフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）ベンゾニトリル
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１２２５】
【化２７４】
0005539717.tif 000569
【１２２６】
（実施例２０９）
３−（（１−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）ベンゾニトリル
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１２２７】
【化２７５】
0005539717.tif 000570
【１２２８】
（実施例２１０）
３−（（１−（３，４−ジフルオロフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）ベンゾニトリル
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１２２９】
【化２７６】
0005539717.tif 000571
【１２３０】
（実施例２１１）
３−（（１−（２，５−ジフルオロフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）ベンゾニトリル
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１２３１】
【化２７７】
0005539717.tif 000572
【１２３２】
（実施例２１２）
メチル３−（（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）ベンゾエートを
実施例１０７に記載されているように調製した。
【１２３３】
【化２７８】
0005539717.tif 000573
【１２３４】
（実施例２１３）
３−（（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）安息香酸
【１２３５】
【化２７９】
0005539717.tif 000574
【１２３６】
メチル３−（（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）ベンゾエート（１．０８ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍｌ）溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（４Ｍ、１．１０ｍｌ、４．４０ｍｍｏｌ）を加え、１時間還流させた。ＨＣｌ（１Ｍ溶液、５ｍｌ）およびＨ2Ｏ（１０ｍｌ）を反応混合物に滴加し、生じた沈澱物を集め、Ｈ2Ｏ（１０ｍｌ×３）およびジエチルエーテル（５ｍｌ×３）で洗浄すると、表題化合物（８７５ｍｇ、８３％）が得られた。
【１２３７】
（実施例２１４）
５−（（４−フルオロフェニル）（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
を実施例１４５に記載されているように調製した。
【１２３８】
【化２８０】
0005539717.tif 000575
【１２３９】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 11.50 (1H, br s), 7.90 (2H, d), 7.63 (2H, d), 7.32-7.29 (3H, m), 7.23 (1H, s), 7.14 (2H, t), 6.26 (1H, d), 5.93 (1H, s), 3.12-3.07 (4H, m), 2.72-2.67 (2H, m), 2.31 (2H, t).
【１２４０】
（実施例２１５）
１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（４−フルオロフェニル）（１−メチル）１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチルオキシム
を実施例１０７に記載されているように調製した。出発物質はＯ−（（４−フルオロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル）ヒドロキシルアミン（実施例Ａ２４参照）であった。
【１２４１】
【化２８１】
0005539717.tif 000576
【１２４２】
（実施例２１６）
１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（４−フルオロフェニル）（ピペリジン−４−イル）メチルオキシム
【１２４３】
【化２８２】
0005539717.tif 000577
【１２４４】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（４−フルオロフェニル）（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例１０７に記載されているように、ｔｅｒｔ−ブチル４−（アミノオキシ（４−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例Ａ２５参照）から出発して調製、２００ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を０℃で加え、０℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させると、表題化合物（１７２ｍｇ、１００％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.90 (2H, d), 7.63 (2H, d), 7.18-7.07 (4H, m), 4.72 (1H, d), 3.06-2.90 (6H, m), 2.67 (2H, t), 2.39-2.19 (4H, m), 1.74-1.68 (2H, m), 1.12-1.04 (3H, m).
【１２４５】
（実施例２１７）
１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（１Ｈ−インドール−３−イル）メチルオキシム
を実施例１０７に記載されているように調製した。出発物質はＯ−（（１Ｈ−インドール−３−イル）メチル）ヒドロキシルアミン（実施例Ａ２６参照）であった。
【１２４６】
【化２８３】
0005539717.tif 000578
【１２４７】
（実施例２１８）
３−（（１−（４−（２−メトキシエチルアミノ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）ベンゾニトリル
を実施例８６に記載されているように調製した。
【１２４８】
【化２８４】
0005539717.tif 000579
【１２４９】
（実施例２１９）
３−（（１−（４−（２−メトキシエトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）ベンゾニトリル
を実施例９１に記載されているように調製した。
【１２５０】
【化２８５】
0005539717.tif 000580
【１２５１】
（実施例２２０）
３−（（１−（４−（２−ヒドロキシエチルアミノ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）ベンゾニトリル
を実施例８６に記載されているように調製した。
【１２５２】
【化２８６】
0005539717.tif 000581
【１２５３】
（実施例２２１）
３−（（１−（４−（２−ヒドロキシエトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）ベンゾニトリル
【１２５４】
【化２８７】
0005539717.tif 000582
【１２５５】
３−（（１−（４−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）ベンゾニトリル（実施例９１に記載されているように調製、４６６ｍｇ、０．５１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）およびメタノール（５ｍｌ）溶液に、触媒量のカンファースルホン酸（５０ｍｇ）を０℃で加えた。室温で２時間攪拌した後に、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液に０℃で注いだ。水性層を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物をＨ2Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製し（酢酸エチル／ヘキサン、５０／５０〜８０／２０）、イソプロピルエーテル／クロロホルムから再結晶化させると、表題化合物（１８４ｍｇ、８３％）が得られた。
【１２５６】
（実施例２２２）
３−（（１−（４−（シクロプロピルメチルアミノ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）ベンゾニトリル
を実施例８６に記載されているように調製した。
【１２５７】
【化２８８】
0005539717.tif 000583
【１２５８】
（実施例２２３）
３−（（１−（４−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピルアミノ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）ベンゾニトリル
を実施例８６に記載されているように調製した。
【１２５９】
【化２８９】
0005539717.tif 000584
【１２６０】
（実施例２２４）
Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシイミノ）ピペリジン−１−カルボキサミド
を実施例１８３に記載されているように調製した。
【１２６１】
【化２９０】
0005539717.tif 000585
【１２６２】
（実施例２２５）
４−（ビス（４−フルオロフェニル）メトキシイミノ）−Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）ピペリジン−１−カルボキサミド
を実施例１８３に記載されているように調製した。
【１２６３】
【化２９１】
0005539717.tif 000586
【１２６４】
（実施例２２６）
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−オキソ−３−（４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシイミノ）ピペリジン−１−イル）プロパンアミド
を実施例１５３に記載されているように調製した。
【１２６５】
【化２９２】
0005539717.tif 000587
【１２６６】
（実施例２２７）
３−（４−（ビス（４−フルオロフェニル）メトキシイミノ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−オキソプロパンアミド
を実施例１５３に記載されているように調製した。
【１２６７】
【化２９３】
0005539717.tif 000588
【１２６８】
（実施例２２８）
１−（２，４−ジクロロフェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−ビス（４−フルオロフェニル）メチルオキシム
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１２６９】
【化２９４】
0005539717.tif 000589
【１２７０】
（実施例２２９）
２−（４−（ビス（４−フルオロフェニル）メトキシイミノ）ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンゾニトリル
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１２７１】
【化２９５】
0005539717.tif 000590
【１２７２】
（実施例２３０）
１−（ｏ−トリルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−ビス（４−フルオロフェニル）メチルオキシム
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１２７３】
【化２９６】
0005539717.tif 000591
【１２７４】
（実施例２３１）
１−（４−ブチルフェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−ビス（４−フルオロフェニル）メチルオキシム
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１２７５】
【化２９７】
0005539717.tif 000592
【１２７６】
（実施例２３２）
１−（４−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−ビス（４−フルオロフェニル）メチルオキシム
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１２７７】
【化２９８】
0005539717.tif 000593
【１２７８】
（実施例２３３）
１−（３−（ジフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−ビス（４−フルオロフェニル）メチルオキシム
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１２７９】
【化２９９】
0005539717.tif 000594
【１２８０】
（実施例２３４）
１−（１−メチル−１Ｈ−インドール−４−イルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−ビス（４−フルオロフェニル）メチルオキシム
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１２８１】
【化３００】
0005539717.tif 000595
【１２８２】
（実施例２３５）
１−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−ビス（４−フルオロフェニル）メチルオキシム
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１２８３】
【化３０１】
0005539717.tif 000596
【１２８４】
（実施例２３６）
１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−ビス（４−フルオロフェニル）メチルオキシム
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１２８５】
【化３０２】
0005539717.tif 000597
【１２８６】
（実施例２３７）
１−（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−イルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−ビス（４−フルオロフェニル）メチルオキシム
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１２８７】
【化３０３】
0005539717.tif 000598
【１２８８】
（実施例２３８）
１−（２−メトキシフェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−ビス（４−フルオロフェニル）メチルオキシム
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１２８９】
【化３０４】
0005539717.tif 000599
【１２９０】
（実施例２３９）
３−（（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）ベンズアミド
【１２９１】
【化３０５】
0005539717.tif 000600
【１２９２】
３−（（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）安息香酸（１５０ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４６．４ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（３４．９ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２０ｍｌ、１．２６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に、Ｎ−エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミドヒドロクロリド（７４．５ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）を加え、室温で８８時間攪拌した。Ｈ2Ｏ（３ｍｌ）を反応混合物に室温で滴加し、０℃で３０分間攪拌した。生じた沈澱物を集め、Ｈ2Ｏ（５ｍｌ×３）で洗浄し、減圧下に５０℃で乾燥させると、表題化合物（１３５ｍｇ、９０％）が得られた。
【１２９３】
（実施例２４０）
Ｎ−メチル−３−（（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）ベンズアミド
を実施例２３９に記載されているように調製した。
【１２９４】
【化３０６】
0005539717.tif 000601
【１２９５】
（実施例２４１）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）ベンズアミド
を実施例２３９に記載されているように調製した。
【１２９６】
【化３０７】
0005539717.tif 000602
【１２９７】
（実施例２４２）
１−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−ビス（４−フルオロフェニル）メチルオキシム
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１２９８】
【化３０８】
0005539717.tif 000603
【１２９９】
（実施例２４３）
１−（３，４−ジフルオロフェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−ビス（４−フルオロフェニル）メチルオキシム
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１３００】
【化３０９】
0005539717.tif 000604
【１３０１】
（実施例２４４）
１−（３，５−ジフルオロフェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−ビス（４−フルオロフェニル）メチルオキシム
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１３０２】
【化３１０】
0005539717.tif 000605
【１３０３】
（実施例２４５）
１−（２，４−ジフルオロフェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−ビス（４−フルオロフェニル）メチルオキシム
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１３０４】
【化３１１】
0005539717.tif 000606
【１３０５】
（実施例２４６）
１−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−ビス（４−フルオロフェニル）メチルオキシム
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１３０６】
【化３１２】
0005539717.tif 000607
【１３０７】
（実施例２４７）
１−（４−ブチルフェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−３−クロロ−５−フルオロベンジルオキシム
を実施例６５に記載されているように調製した。
【１３０８】
【化３１３】
0005539717.tif 000608
【１３０９】
（実施例２４８）
１−（４−ブチルフェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−シクロプロピルメチルオキシム
を実施例６５に記載されているように調製した。
【１３１０】
【化３１４】
0005539717.tif 000609
【１３１１】
（実施例２４９）
１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−シクロプロピルメチルオキシム
を実施例６５に記載されているように調製した。
【１３１２】
【化３１５】
0005539717.tif 000610
【１３１３】
（実施例２５０）
１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−シクロプロピルメチルオキシム
を実施例６５に記載されているように調製した。
【１３１４】
【化３１６】
0005539717.tif 000611
【１３１５】
（実施例２５１）
１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペリジン−４−オン０−ビス（４−フルオロフェニル）メチルオキシム
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１３１６】
【化３１７】
0005539717.tif 000612
【１３１７】
（実施例２５２）
１−（チオフェン−２−イルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−ビス（４−フルオロフェニル）メチルオキシム
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１３１８】
【化３１８】
0005539717.tif 000613
【１３１９】
（実施例２５３）
４−（ビス（４−フルオロフェニル）メトキシイミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−スルホンアミド
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１３２０】
【化３１９】
0005539717.tif 000614
【１３２１】
（実施例２５４）
１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−ビス（４−フルオロフェニル）メチルオキシム
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１３２２】
【化３２０】
0005539717.tif 000615
【１３２３】
（実施例２５５）
１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−ビス（４−フルオロフェニル）メチルオキシム
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１３２４】
【化３２１】
0005539717.tif 000616
【１３２５】
（実施例２５６）
４−（４−（ビス（４−フルオロフェニル）メトキシイミノ）ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンゾニトリル
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１３２６】
【化３２２】
0005539717.tif 000617
【１３２７】
（実施例２５７）
５−（４−（ビス（４−フルオロフェニル）メトキシイミノ）ピペリジン−１−イルスルホニル）−２−フルオロベンゾニトリル
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１３２８】
【化３２３】
0005539717.tif 000618
【１３２９】
（実施例２５８）
１−（２，５−ジメトキシフェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−ビス（４−フルオロフェニル）メチルオキシム
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１３３０】
【化３２４】
0005539717.tif 000619
【１３３１】
（実施例２５９）
１−（２，５−ジフルオロフェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−ビス（４−フルオロフェニル）メチルオキシム
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１３３２】
【化３２５】
0005539717.tif 000620
【１３３３】
（実施例２６０）
１−（４−メトキシフェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−ビス（４−フルオロフェニル）メチルオキシム
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１３３４】
【化３２６】
0005539717.tif 000621
【１３３５】
（実施例２６１）
１−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−ビス（４−フルオロフェニル）メチルオキシム
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１３３６】
【化３２７】
0005539717.tif 000622
【１３３７】
（実施例２６２）
１−（１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−ビス（４−フルオロフェニル）メチルオキシム
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１３３８】
【化３２８】
0005539717.tif 000623
【１３３９】
（実施例２６３）
（Ｓ）−１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−インドリン−２−イルメチルオキシム
【１３４０】
【化３２９】
0005539717.tif 000624
【１３４１】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）インドリン−１−カルボキシレート（実施例１０７に記載されているように、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノオキシメチル）インドリン−１−カルボキシレート（実施例Ａ２７参照）から出発して調製、１６０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（２ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．４２ｍｌ、５．６２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４５分間攪拌した。反応混合物をアンモニア溶液で０℃でクエンチし、クロロホルムで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／ヘキサン、２０／８０〜６０／４０）、表題化合物（１２５ｍｇ、９５％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.91 (2H, d), 7.65 (2H, d), 6.92 (1H, d), 6.77 (1H, d), 6.40 (2H, dd), 5.55 (1H, s), 3.92 (3H, s), 3.09-3.00 (5H, m), 2.55 (3H, t), 2.32 (2H, t).
【１３４２】
（実施例２６４）
１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチルオキシム
を実施例１０７に記載されているように調製した。出発物質はＯ−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル）メチル）ヒドロキシルアミン（実施例Ａ２８参照）であった。
【１３４３】
【化３３０】
0005539717.tif 000625
【１３４４】
（実施例２６５）
１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−２−イルメチルオキシム
を実施例１０７に記載されているように調製した。出発物質はＯ−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−２−イルメチル）ヒドロキシルアミン（実施例Ａ２９参照）であった。
【１３４５】
【化３３１】
0005539717.tif 000626
【１３４６】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.88 (2H, d), 7.69 (2H, d), 6.74 (2H, dd), 6.49 (2H, dd), 6.40 (1H, t), 4.24 (2H, d), 3.01 (2H, t), 2.71 (2H, t), 2.30 (4H, td).
【１３４７】
（実施例２６６）
１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（６−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチルオキシム
を実施例１６２に記載されているように調製した。出発物質はｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノオキシメチル）−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−カルボキシレート（実施例Ａ３０参照）であった。
【１３４８】
【化３３２】
0005539717.tif 000627
【１３４９】
（実施例２６７）
３−（４−（ビス（４−フルオロフェニル）メトキシイミノ）ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンゾニトリル
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１３５０】
【化３３３】
0005539717.tif 000628
【１３５１】
（実施例２６８）
１−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−ビス（４−フルオロフェニル）メチルオキシム
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１３５２】
【化３３４】
0005539717.tif 000629
【１３５３】
（実施例２６９）
３−（ピリジン−４−イル（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）ベンゾニトリル
を実施例１０７に記載されているように調製した。出発物質は３−（アミノオキシ（ピリジン−４−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ３１参照）であった。
【１３５４】
【化３３５】
0005539717.tif 000630
【１３５５】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.62-8.61 (1H, m), 8.47 (1H, d), 7.89 (3H, t), 7.72 (3H, t), 7.63 (2H, d), 7.55 (1H, t), 7.34 (1H, dd), 6.29 (1H, s), 3.15-3.09 (4H, m), 2.79 (2H, t), 2.32 (2H, t).
【１３５６】
（実施例２７０）
３−（ピリジン−３−イル（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）ベンゾニトリル
を実施例１０７に記載されているように調製した。出発物質は３−（アミノオキシ（ピリジン−３−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ３２参照）であった。
【１３５７】
【化３３６】
0005539717.tif 000631
【１３５８】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.51 (2H, m), 7.90 (3H, t), 7.64 (5H, m), 7.38 (2H, d), 6.24 (1H, s), 3.13 (4H, m), 2.81 (2H, t), 2.32 (2H, t).
【１３５９】
（実施例２７１）
３−（ピリジン−２−イル（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）ベンゾニトリル
を実施例１０７に記載されているように調製した。出発物質は３−（アミノオキシ（ピリジン−２−イル）メチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ３３参照）であった。
【１３６０】
【化３３７】
0005539717.tif 000632
【１３６１】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.47 (1H, d), 7.91 (2H, d), 7.82-7.68 (4H, m), 7.63 (2H, d), 7.53-7.49 (2H, m), 7.27 (1H, dd), 6.19 (1H, s), 3.14-3.11 (4H, m), 2.80 (2H, t), 2.32 (2H, t).
【１３６２】
（実施例２７２）
３−（（１−（６−クロロピリジン−３−イルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）（シクロプロピル）メチル）ベンゾニトリル
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１３６３】
【化３３８】
0005539717.tif 000633
【１３６４】
（実施例２７３）
３−（２−メトキシ−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）エチル）ベンゾニトリル
【１３６５】
【化３３９】
0005539717.tif 000634
【１３６６】
３−（２−ヒドロキシ−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）エチル）ベンゾニトリル（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびヨードメタン（０．０４０ｍｌ、０．６５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍｌ）溶液を、ＮａＨ（６０％、１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１ｍｌ）懸濁液に０℃で滴加し、室温で２時間攪拌した。反応をＨ2Ｏ（１０ｍｌ）でクエンチし、ジエチルエーテル（２０ｍｌ×２）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／ヘキサン、３０／７０〜５０／５０）、表題化合物（７７ｍｇ、９６％）が得られた。
【１３６７】
（実施例２７４）
３−（シクロプロピル（１−（６−シクロプロピルアミノ）ピリジン−３−イルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）ベンゾニトリル
を実施例９６に記載されているように調製した。
【１３６８】
【化３４０】
0005539717.tif 000635
【１３６９】
（実施例２７５）
３−（（１−（６−（シクロペンチルアミノ）ピリジン−３−イルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）（シクロプロピル）メチル）ベンゾニトリル
を実施例９６に記載されているように調製した。
【１３７０】
【化３４１】
0005539717.tif 000636
【１３７１】
（実施例２７６）
１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−１−フェニルエチルオキシム
を実施例６５に記載されているように調製した。
【１３７２】
【化３４２】
0005539717.tif 000637
【１３７３】
（実施例２７７）
１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−シクロヘキシルメチルオキシム
を実施例６５に記載されているように調製した。
【１３７４】
【化３４３】
0005539717.tif 000638
【１３７５】
（実施例２７８）
５−（４−（（３−シアノフェニル）（シクロプロピル）メトキシイミノ）ピペリジン−１−イルスルホニル）ピコリノニトリル
【１３７６】
【化３４４】
0005539717.tif 000639
【１３７７】
３−（（１−（６−クロロピリジン−３−イルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）（シクロプロピル）メチル）ベンゾニトリル（１６７ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）溶液に、シアン化亜鉛（３３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４４ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で７時間攪拌した。反応を飽和Ｋ2ＣＯ3水溶液でクエンチし、ジエチルエーテル（３０ｍｌ×２）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／ヘキサン、３０／７０〜５０／５０）、表題化合物（９７ｍｇ、６０％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.08 (1H, d), 8.43 (1H, dd), 8.31 (1H, d), 7.72-7.71 (2H, m), 7.63 (1H, d), 7.53 (1H, t), 4.42 (1H, d), 3.26-3.15 (4H, m), 2.70 (2H, t), 2.27 (2H, t), 1.18-1.11 (1H, m), 0.59-0.38 (4H, m).
【１３７８】
（実施例２７９）
３−（（１−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）ベンゾニトリル
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１３７９】
【化３４５】
0005539717.tif 000640
【１３８０】
（実施例２８０）
３−（（１−（４−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）ベンゾニトリル
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１３８１】
【化３４６】
0005539717.tif 000641
【１３８２】
（実施例２８１）
３−（（１−（４−（２−フルオロエトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシメチル）ベンゾニトリル
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１３８３】
【化３４７】
0005539717.tif 000642
【１３８４】
（実施例２８２）
３−（４−（３−シアノベンジルオキシイミノ）ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンゾニトリル
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１３８５】
【化３４８】
0005539717.tif 000643
【１３８６】
（実施例２８３）
３−（（１−キノリン−８−イルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）ベンゾニトリル
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１３８７】
【化３４９】
0005539717.tif 000644
【１３８８】
（実施例２８４）
３−（４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシイミノ）ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンゾニトリル
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１３８９】
【化３５０】
0005539717.tif 000645
【１３９０】
（実施例２８５）
１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−ビス（４−フルオロフェニル）メチルオキシム
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１３９１】
【化３５１】
0005539717.tif 000646
【１３９２】
（実施例２８６）
メチル３−（４−（ビス（４−フルオロフェニル）メトキシイミノ）ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンゾエート
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１３９３】
【化３５２】
0005539717.tif 000647
【１３９４】
（実施例２８７）
１−（チオフェン−３−イルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−ビス（４−フルオロフェニル）メチルオキシム
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１３９５】
【化３５３】
0005539717.tif 000648
【１３９６】
（実施例２８８）
１−（ピリジン−２−イルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−ビス（４−フルオロフェニル）メチルオキシム
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１３９７】
【化３５４】
0005539717.tif 000649
【１３９８】
（実施例２８９）
１−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−ビス（４−フルオロフェニル）メチルオキシム
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１３９９】
【化３５５】
0005539717.tif 000650
【１４００】
（実施例２９０）
１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−ビス（４−フルオロフェニル）メチルオキシム
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１４０１】
【化３５６】
0005539717.tif 000651
【１４０２】
（実施例２９１）
１−（ピリジン−３−イルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−ビス（４−フルオロフェニル）メチルオキシム
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１４０３】
【化３５７】
0005539717.tif 000652
【１４０４】
（実施例２９２）
１−（３−クロロフェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−ビス（４−フルオロフェニル）メチルオキシム
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１４０５】
【化３５８】
0005539717.tif 000653
【１４０６】
（実施例２９３）
３−（（１−（４−（２−シアノエトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）ベンゾニトリル
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１４０７】
【化３５９】
0005539717.tif 000654
【１４０８】
（実施例２９４）
１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−２−シクロヘキシルエチルオキシム
を実施例６５に記載されているように調製した。
【１４０９】
【化３６０】
0005539717.tif 000655
【１４１０】
（実施例２９５）
１−（４−フルオロベンジル）−５−（（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【１４１１】
【化３６１】
0005539717.tif 000656
【１４１２】
５−［１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシメチル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１３３ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１０４ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ）およびＫＩ（５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ（１０ｍｌ）溶液に、４−フルオロベンジルブロミド（０．１１２ｍｌ、０．９００ｍｍｏｌ）を加え、６０時間還流させた。反応をＨ2Ｏ（１５ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／ヘキサン、８０／２０〜１００／０）、表題化合物（１２５ｍｇ、７５％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.89 (2H, d), 7.82 (1H, d), 7.62 (2H, d), 7.39-7.35 (3H, m), 7.14 (2H, t), 6.38 (1H, d), 5.04 (2H, s), 4.70 (2H, s), 3.12-3.06 (4H, m), 2.55 (2H, t), 2.32 (2H, t).
【１４１３】
（実施例２９６）
１−（４−フルオロベンジル）−４−（（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
を実施例２９５に記載されているように調製した。
【１４１４】
【化３６２】
0005539717.tif 000657
【１４１５】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.91 (2H, d), 7.73 (1H, d), 7.62 (2H, d), 7.35-7.34 (2H, m), 7.17-7.13 (2H, m), 6.26 (1H, s), 6.13 (1H, dd), 5.03 (2H, s), 4.83 (2H, s), 3.15-3.12 (4H, m), 2.65 (2H, t), 2.34 (2H, t).
【１４１６】
（実施例２９７）
４−（４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メトキシイミノ）ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンゾニトリル
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１４１７】
【化３６３】
0005539717.tif 000658
【１４１８】
（実施例２９８）
１−（３−クロロフェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチルオキシム
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１４１９】
【化３６４】
0005539717.tif 000659
【１４２０】
（実施例２９９）
３−（４−（（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メトキシイミノ）ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンゾニトリル
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１４２１】
【化３６５】
0005539717.tif 000660
【１４２２】
（実施例３００）
１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチルオキシム
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１４２３】
【化３６６】
0005539717.tif 000661
【１４２４】
（実施例３０１）
１−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）メチルオキシム
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１４２５】
【化３６７】
0005539717.tif 000662
【１４２６】
（実施例３０２）
３−（２−モルホリノ−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）エチル）ベンゾニトリル
を実施例１０７に記載されているように調製した。出発物質は３−（１−（アミノオキシ）−２−モルホリノエチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ３４参照）であった。
【１４２７】
【化３６８】
0005539717.tif 000663
【１４２８】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.90 (2H, d), 7.70 (2H, d), 7.63-7.60 (3H, m), 7.50 (1H, t), 5.23 (1H, t), 3.47 (4H, t), 3.16-3.01 (4H, m), 2.74-2.26 (10H, m).
【１４２９】
（実施例３０３）
３−（２−イソプロポキシ−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）エチル）ベンゾニトリル
を実施例１０７に記載されているように調製した。出発物質は３−（１−（アミノオキシ）−２−イソプロポキシエチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ３５参照）であった。
【１４３０】
【化３６９】
0005539717.tif 000664
【１４３１】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.91 (2H, d), 7.72-7.71 (2H, m), 7.64-7.62 (3H, m), 7.51 (1H, t), 5.14 (1H, t), 3.67-3.46 (3H, m), 3.11-3.08 (4H, m), 2.69 (2H, t), 2.30 (2H, t), 0.98 (6H, d).
【１４３２】
（実施例３０４）
３−（２−（４−フルオロフェノキシ）−１−（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）エチル）ベンゾニトリル
を実施例１０７に記載されているように調製した。出発物質は３−（１−（アミノオキシ）−２−（４−フルオロフェノキシ）エチル）ベンゾニトリル（実施例Ａ３６参照）であった。
【１４３３】
【化３７０】
0005539717.tif 000665
【１４３４】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.90 (2H, d), 7.84 (1H, s), 7.74 (2H, dd), 7.63 (2H, d), 7.55 (1H, t), 7.05 (2H, t), 6.93-6.91 (2H, m), 5.42 (1H, dd), 4.27-4.21 (2H, m), 3.09-3.08 (4H, m), 2.68-2.66 (2H, m), 2.31-2.30 (2H, m).
【１４３５】
（実施例３０５）
１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチルオキシム
【１４３６】
【化３７１】
0005539717.tif 000666
【１４３７】
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（実施例１０７に記載されているように、ｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノオキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（実施例Ａ３７参照）から出発して調製、２５６ｍｇ、０．４５０ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（４ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．７０ｍｌ、９．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物をアンモニア溶液で０℃でクエンチし、クロロホルムで抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（クロロホルム／メタノール、９８／２〜９０／１０）、表題化合物（１１０ｍｇ、５２％）が得られた。
【１４３８】
（実施例３０６）
１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−シクロプロピル（４−フルオロフェニル）メチルオキシム
を実施例１０７に記載されているように調製した。出発物質はＯ−（シクロプロピル（４−フルオロフェニル）メチル）ヒドロキシルアミン（実施例Ａ３８参照）であった。
【１４３９】
【化３７２】
0005539717.tif 000667
【１４４０】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.90 (2H, d), 7.63 (2H, d), 7.30 (2H, dd), 7.09 (2H, t), 4.38 (1H, d), 3.17-3.11 (2H, m), 3.04-3.01 (2H, m), 2.68-2.66 (2H, m), 2.27 (2H, dd), 1.14-1.09 (1H, m), 0.54 (1H, q), 0.43-0.30 (3H, m).
【１４４１】
（実施例３０７）
１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−シクロプロピル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチルオキシム
を実施例１０７に記載されているように調製した。出発物質はＯ−（シクロプロピル（３−（トリフルオロメチル）フェニル）メチル）ヒドロキシルアミン（実施例Ａ３９参照）であった。
【１４４２】
【化３７３】
0005539717.tif 000668
【１４４３】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.90 (2H, d), 7.61-7.53 (6H, m), 4.50 (1H, d), 3.28-3.22 (2H, m), 2.89-2.79 (3H, m), 2.66-2.61 (1H, m), 2.30-2.23 (2H, m), 1.14-1.12 (1H, m), 0.58-0.57 (1H, m), 0.45-0.42 (3.1H, m).
【１４４４】
（実施例３０８）
１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）メチルオキシム
を実施例３０５に記載されているように調製した。出発物質はｔｅｒｔ−ブチル２−（アミノオキシメチル）−６−クロロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（実施例Ａ４０参照）であった。
【１４４５】
【化３７４】
0005539717.tif 000669
【１４４６】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.32 (1H, d), 8.06 (1H, s), 7.91 (2H, d), 7.63 (2H, d), 5.19 (2H, s), 3.13 (4H, t), 2.69 (2H, t), 2.34 (2H, t).
【１４４７】
（実施例３０９）
１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−シクロヘキシルオキシムを実施例６５に記載されているように調製した。
【１４４８】
【化３７５】
0005539717.tif 000670
【１４４９】
（実施例３１０）
１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−フェネチルオキシムを実施例６５に記載されているように調製した。
【１４５０】
【化３７６】
0005539717.tif 000671
【１４５１】
（実施例３１１）
１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−ビフェニル−２−イルメチルオキシム
を実施例１０７に記載されているように調製した。
【１４５２】
【化３７７】
0005539717.tif 000672
【１４５３】
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.81 (2H, dd), 7.46-7.28 (11H, m), 4.97 (2H, s), 3.19 (2H, t), 3.11 (2H, t), 2.65 (2H, t), 2.40 (2H, t).
【１４５４】
（実施例３１２）
１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−ビフェニル−３−イルメチルオキシム
を実施例１０７に記載されているように調製した。
【１４５５】
【化３７８】
0005539717.tif 000673
【１４５６】
（実施例３１３）
１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−フェニルピリジン−２−イル）メチルキシム
を実施例１０７に記載されているように調製した。出発物質はＯ−（（３−フェニルピリジン−２−イル）メチル）ヒドロキシルアミン（実施例Ａ４１参照）であった。
【１４５７】
【化３７９】
0005539717.tif 000674
【１４５８】
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.62 (1H, d), 7.81 (2H, d), 7.63 (1H, d), 7.35-7.33 (8H, m), 5.12 (2H, s), 3.17 (2H, t), 3.09 (2H, t), 2.59 (2H, t), 2.38 (2H, t).
【１４５９】
（実施例３１４）
１−（４−フルオロフェニル）−５−（（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【１４６０】
【化３８０】
0005539717.tif 000675
【１４６１】
５−［１−（４−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシメチル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２２３ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１３８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍｌ）懸濁液に、ｐ−ブロモフルオロベンゼン（０．０６０ｍｌ、０．６００ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，２Ｓ）−（＋）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン１，２−ジアミン（１４ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の溶液を加え、１９時間還流させた。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／ヘキサン、５０／５０〜７０／３０）、表題化合物（２４１ｍｇ、８９％）が得られた。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.90 (2H, d), 7.67-7.62 (3H, m), 7.49-7.46 (3H, m), 7.33 (2H, t), 6.47 (1H, d), 4.75 (2H, s), 3.15-3.08 (4H, m), 2.58 (2H, t), 2.36 (2H, t).
【１４６２】
（実施例３１５）
４−（２−オキソ−５−（（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
を実施例３１４に記載されているように調製した。
【１４６３】
【化３８１】
0005539717.tif 000676
【１４６４】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.00 (2H, d), 7.90 (2H, d), 7.73 (1H, d), 7.65-7.62 (4H, m), 7.53 (1H, dd), 6.50 (1H, d), 4.76 (2H, s), 3.15-3.08 (4H, m), 2.58 (2H, t), 2.35 (2H, t).
【１４６５】
（実施例３１６）
１−（４−（４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシイミノ）ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル）エタノン
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１４６６】
【化３８２】
0005539717.tif 000677
【１４６７】
（実施例３１７）
３−（（１−（４−アセチルフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）ベンゾニトリル
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１４６８】
【化３８３】
0005539717.tif 000678
【１４６９】
（実施例３１８）
１−（４−（４−（４−クロロベンジルオキシイミノ）ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル）エタノン
を実施例５０に記載されているように調製した。
【１４７０】
【化３８４】
0005539717.tif 000679
【１４７１】
（実施例３１９）
１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−３−（トリフルオロメチル）フェニルオキシム
を実施例１０７に記載されているように調製した。
【１４７２】
【化３８５】
0005539717.tif 000680
【１４７３】
（実施例３２０）
１−（６−ベンジルアミノピリジン−３−スルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム
【１４７４】
【化３８６】
0005539717.tif 000681
【１４７５】
１−（６−クロロピリジン−３−スルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム（１３４ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）溶液に、ベンジルアミン（１６１ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４０時間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈し、Ｈ2Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／ヘキサン  ２５／７５〜５０／５０）、表題化合物（１５１ｍｇ、９７％）が得られた。
【１４７６】
（実施例３２１）
１−（６−シクロプロピルアミノピリジン−３−スルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム
を実施例３２０に記載されているように調製した。
【１４７７】
【化３８７】
0005539717.tif 000682
【１４７８】
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.30 (1H, d), 7.80 (1H, d), 7.68-7.59 (5H, m), 6.67 (1H, t), 5.09 (2H, s), 3.04-3.00 (4H, m), 2.64-2.63 (3H, m), 2.33 (2H, t), 0.76-0.74 (2H, m), 0.49-0.46 (2H, m).
【１４７９】
（実施例３２２）
１−（６−フェニルアミノピリジン−３−スルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム
【１４８０】
【化３８８】
0005539717.tif 000683
【１４８１】
１−（６−クロロピリジン−３−スルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム（１３４ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）、アニリン（０．０２７ｍｌ、０．３００ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（２．０ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍｌ）溶液を１００℃で３０分間攪拌した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を酢酸エチルで希釈し、Ｈ2Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／ヘキサン  ２０／８０〜１００／０）、表題化合物（４３ｍｇ、２８％）が得られた。
【１４８２】
（実施例３２３）
６−［１−（４−ブチルベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシメチル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【１４８３】
【化３８９】
0005539717.tif 000684
【１４８４】
１−（４−ブチルベンゼンスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（６−メトキシピリジン−２−イルメチル）オキシム（６０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）およびＫＩ（１１５ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍｌ）溶液に、クロロトリメチルシラン（７６ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間および６５℃で１時間攪拌した。１０％Ｎａ2Ｓ2Ｏ3水溶液（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／メタノール、１００／０〜９０／１０）、表題化合物（５０ｍｇ、８６％）が得られた。
【１４８５】
（実施例３２４）
１−［２−（２−メトキシ−エトキシ）ベンゼンスルホニル］ピペリジン−４−オンＯ−（３−トリフルオロメチルベンジル）オキシム
を実施例９１に記載されているように調製した。
【１４８６】
【化３９０】
0005539717.tif 000685
【１４８７】
（実施例３２５）
２−（ピペリジン−１−イル）−１−（４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシイミノ）ピペリジン−１−イル）エタノン
【１４８８】
【化３９１】
0005539717.tif 000686
【１４８９】
ａ）塩化クロロアセチル（０．５５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を、ピペリジン−４−オンＯ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシム（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミンのジクロロメタン（２０ｍｌ）中の混合物に０℃で加えた。反応混合物を室温に６時間にわたって加温し、Ｈ2Ｏ（１０ｍｌ）で洗浄し、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると、２−クロロ−１−（４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシイミノ）ピペリジン−１−イル）エタノン（１．０ｇ、７０％）が得られた。
【１４９０】
ｂ）２−クロロ−１−（４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシイミノ）ピペリジン−１−イル）エタノン（０．２５ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、Ｋ2ＣＯ3（１．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、ＫＩ（２０ｍｇ）およびピペリジン（０．０７ｍｌ、０．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（４ｍｌ）中の混合物を４０℃で４８時間攪拌した。室温に冷却した後に、反応混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、Ｈ2Ｏで洗浄し、減圧下に蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／ヘキサン、３０／７０）、表題化合物（１００ｍｇ、３６％）が得られた。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.45-7.60 (4H, m), 5.12 (2H, d), 3.64-3.72 (4H, m), 3.16 (2H, s), 2.69-2.73 (1H, m), 2.61-2.64 (1H, m), 2.33-2.44 (6H, m), 1.54-1.59 (4H, m), 1.40-1.45 (2H, m).
【１４９１】
（実施例３２６）
２−（２，２，２−トリフルオロエチルアミノ）−１−（４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシイミノ）ピペリジン−１−イル）エタノン
を実施例３２５に記載されているように調製した。
【１４９２】
【化３９２】
0005539717.tif 000687
【１４９３】
（実施例３２７）
Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−（４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシイミノ）ピペリジン−１−イル）アセトアミド
【１４９４】
【化３９３】
0005539717.tif 000688
【１４９５】
ａ）塩化クロロアセチル（１．２ｇ）を３，５−ビス（トリフルオロメチル）アニリン（２．０ｇ）およびトリエチルアミン（２ｍｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温に３時間にわたって加温し、Ｈ2Ｏ（６ｍｌ）でクエンチし、ブライン（４ｍｌ）で洗浄し、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／ヘキサン、１０／９０）、Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−クロロアセトアミドが無色のオイルとして得られた。
【１４９６】
ｂ）Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−２−クロロアセトアミド（１５０ｍｇ）、ピペリジン−４−オンＯ−３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシム（１２０ｍｇ）、Ｋ2ＣＯ3（３００ｍｇ）およびＫＩ（２０ｍｇ）のアセトニトリル（４ｍｌ）中の混合物を４０℃で７２時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（４ｍｌ）で希釈し、Ｈ2Ｏ（２ｍｌ）、ブライン（４ｍｌ）で洗浄し、減圧下に蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカで精製すると（酢酸エチル／ヘキサン、３０／７０）、表題化合物（１４０ｍｇ、５０％）が得られた。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.40 (1H, br), 8.08 (2H, s), 7.45-7.65 (5H, m), 5.12 (2H, s), 3.64-3.72 (4H, m), 3.24 (2H, s), 2.71-2.83 (6H, m), 2.44-2.49 (2H, m).
【１４９７】
（実施例３２８）
２−（４−（ビス（４−フルオロフェニル）メトキシイミノ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド
を実施例３２７に記載されているように調製した。
【１４９８】
【化３９４】
0005539717.tif 000689
【１４９９】
（実施例３２９）
Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシイミノ）ピペリジン−１−イル）アセトアミド
を実施例３２７に記載されているように調製した。
【１５００】
【化３９５】
0005539717.tif 000690
【１５０１】
（実施例３３０）
２−（４−（ビス（４−フルオロフェニル）メトキシイミノ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）アセトアミド
を実施例３２７に記載されているように調製した。
【１５０２】
【化３９６】
0005539717.tif 000691
【１５０３】
（実施例３３１）
Ｎ−（２−エトキシ−４−フルオロフェニル）−２−（４−（３−（トリフルオロメチル）ベンジルオキシイミノ）ピペリジン−１−イル）アセトアミド
を実施例３２７に記載されているように調製した。
【１５０４】
【化３９７】
0005539717.tif 000692
【１５０５】
（実施例３３２）
２−（４−（ビス（４−フルオロフェニル）メトキシイミノ）ピペリジン−１−イル）−Ｎ−（２−エトキシ−４−フルオロフェニル）アセトアミド
を実施例３２７に記載されているように調製した。
【１５０６】
【化３９８】
0005539717.tif 000693
【１５０７】
（実施例３３３）
１−（４−ブチルフェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−４−クロロ−２−フルオロベンジルオキシム
を実施例６５に記載されているように調製した。
【１５０８】
【化３９９】
0005539717.tif 000694
【１５０９】
（実施例３３４）
２−（（１−（３−クロロフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）イソニコチノニトリル
を実施例１０７に記載されているように調製した。
【１５１０】
【化４００】
0005539717.tif 000695
【１５１１】
（実施例３３５）
２−（（１−（ピリジン−３−イルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）イソニコチノニトリル
を実施例１０７に記載されているように調製した。
【１５１２】
【化４０１】
0005539717.tif 000696
【１５１３】
（実施例３３６）
１−（３−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−ビス（４−フルオロフェニル）メチルオキシム
を実施例１０７に記載されているように調製した。
【１５１４】
【化４０２】
0005539717.tif 000697
【１５１５】
（実施例３３７）
３−（４−（ビス（４−フルオロフェニル）メトキシイミノ）ピペリジン−１−イルスルホニル）−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
を実施例１０７に記載されているように調製した。
【１５１６】
【化４０３】
0005539717.tif 000698
【１５１７】
（実施例３３８）
３−（４−（ビス（４−フルオロフェニル）メトキシイミノ）ピペリジン−１−イルスルホニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
を実施例１０７に記載されているように調製した。
【１５１８】
【化４０４】
0005539717.tif 000699
【１５１９】
（実施例３３９）
１−（ピリジン−３−イルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−４−クロロベンジルオキシム
を実施例１０７に記載されているように調製した。
【１５２０】
【化４０５】
0005539717.tif 000700
【１５２１】
（実施例３４０）
２−（（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）イソニコチノニトリル
を実施例１０７に記載されているように調製した。
【１５２２】
【化４０６】
0005539717.tif 000701
【１５２３】
（実施例３４１）
２−（（１−（３−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）イソニコチノニトリル
を実施例１０７に記載されているように調製した。
【１５２４】
【化４０７】
0005539717.tif 000702
【１５２５】
（実施例３４２）
１−（ピリジン−２−イルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−４−クロロベンジルオキシム
を実施例１０７に記載されているように調製した。
【１５２６】
【化４０８】
0005539717.tif 000703
【１５２７】
（実施例３４３）
１−（３−クロロフェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−４−クロロベンジルオキシム
を実施例１０７に記載されているように調製した。
【１５２８】
【化４０９】
0005539717.tif 000704
【１５２９】
（実施例３４４）
１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−４−クロロベンジルオキシム
を実施例１０７に記載されているように調製した。
【１５３０】
【化４１０】
0005539717.tif 000705
【１５３１】
（実施例３４５）
２−（（１−（４−クロロフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）イソニコチノニトリル
を実施例１０７に記載されているように調製した。
【１５３２】
【化４１１】
0005539717.tif 000706
【１５３３】
（実施例３４６）
１−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−４−クロロベンジルオキシム
を実施例１０７に記載されているように調製した。
【１５３４】
【化４１２】
0005539717.tif 000707
【１５３５】
（実施例３４７）
１−（３−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−４−クロロベンジルオキシム
を実施例１０７に記載されているように調製した。
【１５３６】
【化４１３】
0005539717.tif 000708
【１５３７】
（実施例３４８）
２−（（１−（４−シアノフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）イソニコチノニトリル
を実施例１０７に記載されているように調製した。
【１５３８】
【化４１４】
0005539717.tif 000709
【１５３９】
（実施例３４９）
２−（（１−（３−シアノフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）イソニコチノニトリル
を実施例１０７に記載されているように調製した。
【１５４０】
【化４１５】
0005539717.tif 000710
【１５４１】
（実施例３５０）
１−（４−クロロフェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−ビス（４−フルオロフェニル）メチルオキシム
を実施例１０７に記載されているように調製した。
【１５４２】
【化４１６】
0005539717.tif 000711
【１５４３】
（実施例３５１）
１−（４−クロロフェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−４−クロロベンジルオキシム
を実施例１０７に記載されているように調製した。
【１５４４】
【化４１７】
0005539717.tif 000712
【１５４５】
（実施例３５２）
２−（（１−（４−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）イソニコチノニトリル
を実施例１０７に記載されているように調製した。
【１５４６】
【化４１８】
0005539717.tif 000713
【１５４７】
（実施例３５３）
２−（（１−（３−フルオロフェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）イソニコチノニトリル
を実施例１０７に記載されているように調製した。
【１５４８】
【化４１９】
0005539717.tif 000714
【１５４９】
（実施例３５４）
２−（（１−（２−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）イソニコチノニトリル
を実施例１０７に記載されているように調製した。
【１５５０】
【化４２０】
0005539717.tif 000715
【１５５１】
（実施例３５５）
２−（（１−（キノリン−８−イルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）イソニコチノニトリル
を実施例１０７に記載されているように調製した。
【１５５２】
【化４２１】
0005539717.tif 000716
【１５５３】
（実施例３５６）
２−（（１−（ピリジン−２−イルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）イソニコチノニトリル
を実施例１０７に記載されているように調製した。
【１５５４】
【化４２２】
0005539717.tif 000717
【１５５５】
（実施例３５７）
１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（６−クロロピリジン−３−イル）メチルオキシム
を実施例１０７に記載されているように調製した。
【１５５６】
【化４２３】
0005539717.tif 000718
【１５５７】
（実施例３５８）
１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（２−クロロピリジン−３−イル）メチルオキシム
を実施例１０７に記載されているように調製した。出発物質はＯ−（（２−クロロピリジン−３−イル）メチル）ヒドロキシルアミン（実施例Ａ４２参照）であった。
【１５５８】
【化４２４】
0005539717.tif 000719
【１５５９】
（実施例３５９）
１−（３−トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−４−クロロベンジルオキシム
を実施例１０７に記載されているように調製した。
【１５６０】
【化４２５】
0005539717.tif 000720
【１５６１】
（実施例３６０）
１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−プロピルオキシム
を実施例６５に記載されているように調製した。
【１５６２】
【化４２６】
0005539717.tif 000721
【１５６３】
（実施例３６１）
１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−イソブチルオキシム
を実施例６５に記載されているように調製した。
【１５６４】
【化４２７】
0005539717.tif 000722
【１５６５】
（実施例３６２）
１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−イソプロピルオキシム
を実施例６５に記載されているように調製した。
【１５６６】
【化４２８】
0005539717.tif 000723
【１５６７】
（実施例３６３）
１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−イソブチルオキシム
を実施例６５に記載されているように調製した。
【１５６８】
【化４２９】
0005539717.tif 000724
【１５６９】
（実施例３６４）
１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−３−メチルブト−２−エニルオキシム
を実施例６５に記載されているように調製した。
【１５７０】
【化４３０】
0005539717.tif 000725
【１５７１】
（実施例３６５）
１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−プロピルオキシム
を実施例６５に記載されているように調製した。
【１５７２】
【化４３１】
0005539717.tif 000726
【１５７３】
（実施例３６６）
１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−イソペンチルオキシム
を実施例６５に記載されているように調製した。
【１５７４】
【化４３２】
0005539717.tif 000727
【１５７５】
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.03 (1H, s), 7.96 (1H, d), 7.87 (1H, d), 7.70 (1H, dd), 4.0 (2H, t), 3.24 (2H, t), 3.17 (2H, t), 2.7 (2H, t), 2.45 (2H, dd), 1.60-1.68 (1H, m), 1.46-1.51 (2H, m), 0.89 (6H, d).
【１５７６】
（実施例３６７）
１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−ヘキサン−２−イルオキシム
を実施例６５に記載されているように調製した。
【１５７７】
【化４３３】
0005539717.tif 000728
【１５７８】
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.03 (1H, s), 7.96 (1H, d), 7.87 (1H, d), 7.70 (1H, dd), 4.04-4.09 (1H, m), 3.24 (2H, t), 3.17 (2H, t), 2.70 (2H, t), 2.45 (2H, dd), 1.20-1.60 (6H, m), 1.15 (3H, d), 0.87-0.90 (3H, m).
【１５７９】
（実施例３６８）
１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−シンナミルオキシム
を実施例６５に記載されているように調製した。
【１５８０】
【化４３４】
0005539717.tif 000729
【１５８１】
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.03 (1H, s), 7.96 (1H, d), 7.87 (1H, d), 7.70 (1H, dd), 7.28-7.38 (5H, m), 6.58 (1H, d), 6.30 (1H, dt), 4.64 (2H, dd), 3.25 (2H, t), 3.18 (2H, t), 2.74 (2H, dd), 2.47 (2H, dd).
【１５８２】
（実施例３６９）
１−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−ヘプタン−２−イルオキシム
を実施例６５に記載されているように調製した。
【１５８３】
【化４３５】
0005539717.tif 000730
【１５８４】
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.03 (1H, s), 7.96 (1H, d), 7.87 (1H, d), 7.70 (1H, dd), 4.04-4.09 (1H, m), 3.23 (2H, t), 3.16 (2H, t), 2.70 (2H, t), 2.45 (2H, t), 1.20-1.60 (8H, m), 1.14 (3H, d), 0.84-0.87 (3H, m).
【１５８５】
（実施例３７０）
３−（４−（ビス（４−フルオロフェニル）メトキシイミノ）ピペリジン−１−イルスルホニル）−Ｎ−メチルベンズアミド
を実施例１０７に記載されているように調製した。
【１５８６】
【化４３６】
0005539717.tif 000731
【１５８７】
（実施例３７１）
３−（４−（ビス（４−フルオロフェニル）メトキシイミノ）ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンズアミド
を実施例１０７に記載されているように調製した。
【１５８８】
【化４３７】
0005539717.tif 000732
【１５８９】
（実施例３７２）
１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（３−クロロピリジン−４−イル）メチルオキシム
を実施例１０７に記載されているように調製した。出発物質はＯ−（（３−クロロピリジン−４−イル）メチル）ヒドロキシルアミン（実施例Ａ４３参照）であった。
【１５９０】
【化４３８】
0005539717.tif 000733
【１５９１】
（実施例３７３）
１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（６−クロロピリジン−２−イル）メチルオキシム
を実施例１０７に記載されているように調製した。出発物質はＯ−（（６−クロロピリジン−２−イル）メチル）ヒドロキシルアミン（実施例Ａ４４参照）であった。
【１５９２】
【化４３９】
0005539717.tif 000734
【１５９３】
（実施例３７４）
１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（４−クロロピリジン−３−イル）メチルオキシム
を実施例１０７に記載されているように調製した。出発物質はＯ−（（４−クロロピリジン−３−イル）メチル）ヒドロキシルアミン（実施例Ａ４５参照）であった。
【１５９４】
【化４４０】
0005539717.tif 000735
【１５９５】
（実施例３７５）
１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−（２−クロロピリジン−４−イル）メチルオキシム
を実施例１０７に記載されているように調製した。出発物質はＯ−（（２−クロロピリジン−４−イル）メチル）ヒドロキシルアミン（実施例Ａ４６参照）であった。
【１５９６】
【化４４１】
0005539717.tif 000736
【１５９７】
（実施例３７６）
１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−オンＯ−３−クロロピリジン−２−イル）メチルオキシム
を実施例１０７に記載されているように調製した。出発物質はＯ−（（３−クロロピリジン−２−イル）メチル）ヒドロキシルアミン（実施例Ａ４７参照）であった。
【１５９８】
【化４４２】
0005539717.tif 000737
【１５９９】
（実施例３７７）
５−（（１−（４−（トリフルオロメトキシ）フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イリデンアミノオキシ）メチル）ニコチノニトリル
を実施例１０７に記載されているように調製した。出発物質は５−（アミノオキシメチル）ニコチノニトリル（実施例Ａ４８参照）であった。
【１６００】
【化４４３】
0005539717.tif 000738
【１６０１】
化合物の純度を、ＬＣＭＳ測定により検証した。ＬＣＭＳ法は、次の通りである；
方法Ａ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｍｅｘ  Ｌｕｎａ  Ｃ１８  （４．６×５０ｍｍ、粒度５ミクロン）、温度：５０℃、ＯＤ２５４ｎｍ、基準３６０ｎｍで監視、流速：２ｍｌ／分。
【１６０２】
ＨＰＬＣ勾配（緩衝液Ａ＝０．１％ギ酸／Ｈ2Ｏ、緩衝液Ｂ＝０．１％ギ酸／アセトニトリル）
【１６０３】
【表３】
0005539717.tif 000739
【１６０４】
方法Ｂ
カラム：Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ＨＳ  Ｃ１８（４．６×１５０ｍｍ、粒度３ミクロン）、温度：２５℃、ＯＤ２６０ｎｍ、基準３６０ｎｍで監視、流速：１ｍｌ／分。
【１６０５】
ＨＰＬＣ勾配（緩衝液Ａ＝０．１％トリフルオロ酢酸／Ｈ2Ｏ、緩衝液Ｂ＝０．１％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）
【１６０６】
【表４】
0005539717.tif 000740
【１６０７】
方法Ｃ
カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ−Ｃ１８（２．１×５０ｍｍ、粒度３．５ミクロン）、温度：５０℃、ＯＤ２１４ｎｍ、基準３６０ｎｍで監視、流速：０．９ｍｌ／分。
【１６０８】
ＨＰＬＣ勾配（緩衝液Ａ＝０．０５％トリフルオロ酢酸／Ｈ2Ｏ、緩衝液Ｂ＝０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル）
【１６０９】
【表５】
0005539717.tif 000741
【１６１０】
【表６−１】
0005539717.tif 000742
【１６１１】
【表６−２】
0005539717.tif 000743
【１６１２】
【表６−３】
0005539717.tif 000744
【１６１３】
【表６−４】
0005539717.tif 000745
【１６１４】
【表６−５】
0005539717.tif 000746
【１６１５】
【表６−６】
0005539717.tif 000747
【１６１６】
【表６−７】
0005539717.tif 000748
【１６１７】
【表６−８】
0005539717.tif 000749
【１６１８】
【表６−９】
0005539717.tif 000750
【１６１９】
【表６−１０】
0005539717.tif 000751
【１６２０】
【表６−１１】
0005539717.tif 000752
【１６２１】
本発明の化合物を、カルシウム可動化および／または電気生理学的アッセイで、上記で詳述したＮ型カルシウムチャンネル遮断活性に関して試験した。数種の前記の化合物をまた、カルシウム可動化アッセイで、上記で詳述したＬ型カルシウムチャンネル遮断活性に関して試験した。代表的な値を、表６に示す。
【１６２２】
【表７】
0005539717.tif 000753
【１６２３】
次の化合物もまた、約１．０μＭ以下のＮＴＣＣ  ＩＣ50を示した。
【１６２４】
２９、３１、４７、４８、５１、５３、５６、５８、５９、６２、６３、６４、６５、６７、６８、６９、７０、７１、７２、７３、７４、７５、７６、７８、７９、８０、８１、８２、８５、９１、９３、９４、９５、９９、１０１、１０８、１１０、１１１、１１８、１１９、１２０、１２１、１２７、１２８、１３４、１４４、１４７、１５２、１６０、１６２、１６３、１６４、１７３、１７７、１７８、１８１、１８６、１８９、１９１、１９６、１９７、１９９、２１０、２１４、２１６、２２８、２２９、２３１、２３２、２３７、２３８、２４３、２４４、２５１、２５２、２５６、２６３、２６５、２６７、２６８、２６９、２７０、２７１、２７３、２７４、２７５、２７６、２７８、２８０、２８１、２８２、２８４、２８５、２８６、２８７、２８８、２８９、２９０、２９１、２９２、２９４、２９６、３０２、３０３、３０４、３０６、３０７、３０９、３１０、３１１、３１３、３１４、３１５、３２１、３２９、３６６、３６７および３６８。
【１６２５】
本発明を十分に記載したが、同様のことを、幅広い同等の範囲の条件、配合および他のパラメーター内で、本発明の範囲またはその任意の実施形態に影響を及ぼすことなく行うことができることは、通常の当業者であれば理解するであろう。
【１６２６】
本発明の他の実施形態は、本明細書に開示されている発明の仕様および実施を考慮すれば、当業者には明らかであろう。仕様および実施例は、単なる例示と見なされ、本発明の真の範囲および意図は、次の請求項により示されることが意図されている。本明細書に挙げられた全ての特許および刊行物は、その全体が参照により本明細書に十分に援用される。