(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
１つ以上の抗癌抗体；ならびに、
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）から選択される１つ以上の化合物ならびに／またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒化合物、立体異性体、アモルファス固体、もしくはその任意の組み合わせを含み、
該１つ以上の抗癌抗体は、ベバシズマブ、リツキシマブ、ペルツズマブ、セツキシマブ、ＩＭＣ−ＩＣｌ１、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）、ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標）、ＥＭＤ  ７２００、ＳＧＮ−３０、ＳＧＮ−１５、ＳＧＮ−３０、ＳＧＮ−４０、ＳＧＮ−３５、またはＳＧＮ−１７／１９であり、
該１つ以上の化合物は、ＥＲ８０４０５７および／もしくはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒化合物、立体異性体、アモルファス固体、またはそれらの任意の組み合わせである、
組成物。
【請求項２】
請求項１に記載の組成物であって、さらに、１つ以上の癌抗原；癌関連ウイルス由来の１つ以上の抗原；および抗癌抗体に対する１つ以上の抗イディオタイプ抗体から選択される免疫治療剤を含む、組成物。
【請求項３】
被験個体における免疫反応を刺激するための組成物であって、
該組成物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）から選択される１つ以上の化合物ならびに／またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒化合物、立体異性体、アモルファス固体、もしくはその任意の組み合わせを含み、
該１つ以上の抗癌抗体は、ベバシズマブ、リツキシマブ、ペルツズマブ、セツキシマブ、ＩＭＣ−ＩＣｌ１、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）、ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標）、ＥＭＤ  ７２００、ＳＧＮ−３０、ＳＧＮ−１５、ＳＧＮ−３０、ＳＧＮ−４０、ＳＧＮ−３５、またはＳＧＮ−１７／１９であり、
該１つ以上の化合物は、ＥＲ８０４０５７および／もしくはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒化合物、立体異性体、アモルファス固体、またはそれらの任意の組み合わせであり、
該組成物は、１つ以上の抗癌抗体と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項４】
請求項３に記載の組成物であって、ここで、前記１つ以上の抗癌抗体ならびに式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）から選択される前記化合物は、ほぼ同時に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項５】
請求項３に記載の組成物であって、ここで、前記１つ以上の抗癌抗体ならびに式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）から選択される前記化合物は、別々に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項６】
請求項３に記載の組成物であって、ここで、前記１つ以上の抗癌抗体ならびに式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）から選択される前記化合物は、癌を発症する危険に瀕している被験個体、癌と診断された被験個体、癌のための処置を受けている被験個体、または治療後の癌からの回復中の被験個体に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項７】
請求項６に記載の組成物であって、ここで、前記１つ以上の抗癌抗体ならびに式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）から選択される前記化合物は、癌腫瘍を除去するかまたは癌腫瘍サイズを縮小するための外科的処置、放射線治療、化学療法、および／または切除療法と組み合わせて、治療上投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項８】
請求項６に記載の組成物であって、ここで、前記１つ以上の抗癌抗体ならびに式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）から選択される前記化合物は、存在する癌の増殖を防ぐことまたは遅らせることによって腫瘍を安定化するため、腫瘍の広がりまたは転移を防ぐため、腫瘍サイズを縮小するため、処置された癌の再発を防ぐため、または早期の処置によって殺されていない癌細胞を除去するために、治療上投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項９】
請求項３に記載の組成物であって、ここで、前記１つ以上の抗癌抗体ならびに式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）から選択される前記化合物は、癌治療と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項１０】
請求項９に記載の組成物であって、ここで、前記癌治療は、樹状細胞療法、ケモカイン、サイトカイン、腫瘍壊死因子、ＴＮＦ−α、化学療法剤、アデノシンアナログ、クラドリビン、ペントスタチン、スルホン酸アルキル、ブスルファン、抗腫瘍抗生物質、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、マイトマイシン、アジリジン、チオテパ、カンプトテシンアナログ、イリノテカン、トポテカン、クリプトフィシン、クリプトフィシン  ５２、クリプトフィシン  １、ドラスタチン、ドラスタチン  １０、ドラスタチン  １５、エネジン抗癌剤、エスペラミシン、カリケアミシン、ダイネミシン、ネオカルチノスタチン、ネオカルチノスタチンクロモフォア、ケダルシジン、ケダルシジンクロモフォア、Ｃ−１０２７クロモフォアなど、エピポドフィロトキシン、エトポシド、テニポシド、フォレートアナログ、メトトレキサート、マイタンシノイド、マイタンシノールおよびマイタンシノールアナログ、微小管薬剤、ドセタキセル、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ナイトロジェンマスタード、クロラムブシル、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、ニトロソ尿素類、カルムスチン、ラムスチン、ストレプトキサシン、非古典的なアルキル化剤、アルトレタミン、ダカルバジン、プロカルバジン、テモゾラミド、白金錯体、カルボプラチン、シスプラチン、プリンアナログ、フルダラビン、メルカプトプリン、チオグアニン、ピリミジンアナログ、カペシタビン、シタラビン、デポサイト（ｄｅｐｏｃｙｔ）、フロクスウリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン、置換された尿素、ヒドロキシ尿素、抗血管新生剤、カンスタチン、トロポニン  Ｉ、生物学的製剤、ＺＤ  １８３９、ビルリジン、インターフェロン、抗体およびそのフラグメント、抗ＥＧＦＲ、抗ＨＥＲ−２／ｎｅｕ、抗ＫＤＲ、ＩＭＣ−Ｃ２２５、制吐薬、ロラゼパム、メトロクロプラミド、ドンペリドン、上皮増殖因子インヒビター、トランスホーミング増殖因子β１、抗粘膜炎薬剤、ジクロニン、リグノカイン、アゼラスチン、グルタミン、コルチコイドステロイド、アロプリノール、抗破骨薬剤、ビホスホネート、エチドロネート、パミドロネート、イバンドロネート、オステオプロテジェリン、ホルモン調節剤、抗アンドロゲン、ＬＨＲＨアゴニスト、アナストロゾール、タモキシフェン、造血増殖因子、抗毒性剤、アミホスチンならびにその２つ以上の混合物である、組成物。
【請求項１１】
請求項３に記載の組成物であって、ここで、前記１つ以上の抗癌抗体ならびに式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）から選択される前記化合物は、癌の発症を予防するためまたは癌の発症を遅らせるために、予防上、前記被験個体に投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項１２】
請求項３に記載の組成物であって、さらに免疫刺激化合物と組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の組成物であって、前記免疫刺激化合物は、ｔｏｌｌ様レセプター（ＴＬＲ）アゴニスト、ＴＬＲ４、ＴＬＲ７、ＴＬＲ９、Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニン−Ｄ−イソグルタミン（ＭＤＰ）、リポ多糖（ＬＰＳ）、遺伝子改変されたＬＰＳおよび／または分解されたＬＰＳ、ミョウバン、グルカン、コロニー刺激因子、ＥＰＯ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ、ペグ化Ｇ−ＣＳＦ、ＳＣＦ、ＩＬ−３、ＩＬ６、ＰＩＸＹ  ３２１、インターフェロン、γ−インターフェロン、α−インターフェロン、インターロイキン、ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、ＭＨＣ  クラスＩＩ結合ペプチド、サポニン、ＱＳ２１、メチル化されていないＣｐＧ配列、１−メチルトリプトファン、アルギナーゼインヒビター、シクロホスファミド、または免疫抑制機能を遮断する抗体、抗−ＣＴＬＡ４抗体、あるいはその２つ以上の混合物である、組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、癌免疫治療のための組成物および方法を提供する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
癌免疫治療は、癌性細胞、または癌に罹患しやすくする感染に対する個体自身の免疫系を誘発および増強するための組成物の使用および方法を含む。癌ワクチンは、免疫系の引き金を引いて、抗原（例えば、典型的に、タンパク質、ペプチド、または炭水化物）に対する反応を惹起させることにより、機能する。この抗原は、非発癌性形態で体内に導入され、そして体に免疫を付与するかまたは長期間維持される「記憶」免疫反応を獲得させる。例えば、非特許文献１；非特許文献２を参照のこと。いったん、上記免疫系反応が確立されると、（例えば、癌性腫瘍の形態の）この抗原に対する免疫系の曝露は、迅速な、かつ、強い免疫反応をもたらす。
【０００３】
ワクチンを有効にする（すなわち、免疫を付与する）ために十分な程度まで免疫系を刺激するために、免疫ワクチンに存在する抗原に対する免疫反応を増強することが、しばしば必要である。単独で投与される多くのタンパク質抗原、ペプチド抗原および炭水化物抗原は、免疫を付与するために十分な反応を生じない。その理由は、癌反応性免疫反応により認識される抗原が、癌と同じ組織学的型の正常組織において発現されるタンパク質に由来し、その結果、免疫学的寛容が、この抗原に対する有効な免疫反応を妨げ得ることであり得る。このような抗原は、これらが免疫反応をもたらすような方法で、免疫系に提示される必要がある。この目的のために、抗原を固定化し、そして免疫反応を増強するアジュバントが、発明されている。最も知られたアジュバントである完全フロイントアジュバントは、油／水エマルジョンにおけるマイコバクテリアの混合物からなる。フロイントアジュバントは、（ｉ）細胞性免疫および体液性免疫を増大させることにより、ならびに（ｉｉ）抗原チャレンジの迅速な拡散を妨げること（蓄積効果）により、作用する。フロイントアジュバントは、動物において免疫系を刺激するのを助けるために実験的治療で主に用いられ、マイコバクテリアの調製物であるカルメット−ゲラン桿菌（ＢＣＧ）は、ヒトにおいて、膀胱癌のための処置として承認された免疫治療である。
免疫刺激活性またはアジュバント活性を有することが示されている別の分子は、リポ多糖（ＬＰＳ）としても公知の、エンドトキシンである。ＬＰＳはまた、自己抗原に対する寛容を克服し得るモデルアジュバントである。非特許文献３。ＬＰＳは非常に毒性があるので実現性のあるアジュバントでないが、エンドトキシンと構造的に関係する分子（例えば、モノホスホリルリピッドＡ（「ＭＰＬ」）は、臨床試験において、アジュバントとして試験されている。唯一ＦＤＡにより承認された、ヒトにおける使用のためのアジュバントは、アルミニウム塩のミョウバンである。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Ｋａｓｔ，Ｐｅｐｔｉｄｅ−Ｂａｓｅｄ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｖａｃｃｉｎｅｓ，Ｌａｎｄｅｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００年
【非特許文献２】Ｓｔｅｒｎら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｖａｃｃｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，２０００年
【非特許文献３】Ｗａｌｄｎｅｒら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ，２００４年、１１３，ｐ．９９０−９９７
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
当該分野において、癌免疫治療として免疫系を刺激し得る、安全な、かつ、有効な組成物に対する需要が、存在する。本発明は、この需要、および他の重要な目的に向けられる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、（ｉ）１つ以上の癌抗原、癌関連ウイルス由来の１つ以上の抗原；１つ以上の抗癌抗体；および抗癌抗体に対する抗イディオタイプ抗体であり得る、少なくとも１つの免疫治療剤；ならびに、（ｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）の１つ以上の化合物ならびに／またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒化合物、立体異性体、アモルファス固体、もしくはその任意の組み合わせを有する、組成物に関する。
【０００７】
本発明の化合物は、癌を発症する危険に瀕している被験個体、癌と診断された被験個体、癌のための処置を受けている被験個体、または治療後の癌からの回復中の被験個体に投与され得、あるいは、本発明の化合物は、癌の発症を予防するためまたは癌の発症を遅らせるために、予防薬として、被験個体に投与され得る。
【０００８】
本発明はさらに、（ａ）１つ以上の癌抗原；癌関連ウイルス由来の１つ以上の抗原；１つ以上の抗癌抗体；および抗癌抗体に対する１つ以上の抗イディオタイプ抗体から選択される少なくとも１つの免疫治療剤を被験個体に投与すること；ならびに、（ｂ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）から選択される１つ以上の化合物ならびに／またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒化合物、立体異性体、アモルファス固体、もしくはその任意の組み合わせをこの個体に投与することにより、この個体における免疫反応を刺激するための方法に関する。
本発明は例えば、以下の項目を提供する：
（項目１）
１つ以上の癌抗原；癌関連ウイルス由来の１つ以上の抗原；１つ以上の抗癌抗体；および抗癌抗体に対する１つ以上の抗イディオタイプ抗体から選択される少なくとも１つの免疫治療剤；ならびに、
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）から選択される１つ以上の化合物ならびに／またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒化合物、立体異性体、アモルファス固体、もしくはその任意の組み合わせを含む、組成物。
（項目２）
項目１に記載の組成物であって、ここで、前記免疫治療剤は、１つ以上の癌抗原である、組成物。
（項目３）
項目２に記載の組成物であって、ここで、前記癌抗原は、ＭＵＣ−１である、組成物。
（項目４）
項目２に記載の組成物であって、ここで、前記癌抗原は、変異体Ｂ−ｒａｆ、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ、ＥＧＦＲ（改変体１〜４）、ＶＥＧＦＲ（改変体１〜２）、ＰＳＡ、ＰＳＭＡ、ＧＰ−１００、ＣＥＡ、ＣＡ  １９．９、ＭＡＲＴ−１、Ｋ−ｒａｓ、Ｎ−ｒａｓ、Ｈ−ｒａｓ、およびｐ５３からなる群から選択される、組成物。
（項目５）
項目１に記載の組成物であって、ここで、前記癌関連ウイルス由来の抗原は、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）；Ｂ型肝炎ウイルスまたはＣ型肝炎ウイルス（ＨＢＶまたはＨＣＶ）；エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）；ヒトヘルペスウイルス−８（ＨＨＶ−８）、ＨＴＬＶ−１、またはＨＴＬＶ−２である、組成物。
（項目６）
項目１に記載の組成物であって、ここで、前記抗癌抗体は、トラスツズマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、ペルツズマブ、セツキシマブ、ＩＭＣ−ＩＣｌ１、ＢＥＸＸＡＲ（登録商標）、ＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標）、ＥＭＤ  ７２００、ＳＧＮ−３０、ＳＧＮ−１５、ＳＧＮ−３０、ＳＧＮ−４０、ＳＧＮ−３５、またはＳＧＮ−１７／１９である、組成物。
（項目７）
項目１に記載の組成物であって、ここで、前記抗イディオタイプ抗体は、ＭＵＣ−１、変異体Ｂ−ｒａｆ、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ、ＥＧＦＲ（改変体１〜４）、ＶＥＧＦＲ（改変体１〜２）、ＰＳＭＡ、ＧＰ−１００、ＣＥＡ、ＣＡ  １９．９、ＭＡＲＴ−１、Ｋ−ｒａｓ、Ｎ−ｒａｓ、Ｈ−ｒａｓ、またはｐ５３に対する抗体の抗原結合部位を認識する、組成物。
（項目８）
項目１に記載の組成物であって、ここで、前記化合物は、ＥＲ  ８０３０２２、ＥＲ  ８０３０５８、ＥＲ  ８０３７３２、ＥＲ  ８０４０５３、ＥＲ  ８０４０５８、ＥＲ  ８０４０５９、ＥＲ  ８０４４４２、ＥＲ  ８０４６８０、ＥＲ  ８０４７６４、ＥＲ  １１２０６６、およびＥＲ  ８０４０５７、ならびに／またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒化合物、立体異性体、アモルファス固体、もしくはその任意の組み合わせから選択される、組成物。
（項目９）
項目８に記載の組成物であって、ここで、前記化合物は、ＥＲ  ８０４０５７および／またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒化合物、立体異性体、アモルファス固体、もしくはその任意の組み合わせである、組成物。
（項目１０）
項目１に記載の組成物であって、ここで、前記免疫治療剤は、１つ以上の癌抗原であり、該組成物はさらに、第二の免疫治療剤を含む、組成物。
（項目１１）
被験個体における免疫反応を刺激するための方法であって、以下の工程：
１つ以上の癌抗原；癌関連ウイルス由来の１つ以上の抗原；１つ以上の抗癌抗体；および抗癌抗体に対する１つ以上の抗イディオタイプ抗体から選択される少なくとも１つの免疫治療剤を該個体に投与する工程；ならびに
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）から選択される１つ以上の化合物ならびに／またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒化合物、立体異性体、アモルファス固体、もしくはその任意の組み合わせを該個体に投与する工程を包含する、方法。
（項目１２）
項目１０に記載の方法であって、ここで、前記免疫治療剤ならびに式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）から選択される前記化合物は、ほぼ同時に投与される、方法。
（項目１３）
項目１１に記載の方法であって、ここで、前記免疫治療剤ならびに式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）から選択される前記化合物は、別々に投与される、方法。
（項目１４）
項目１１に記載の方法であって、ここで、前記免疫治療剤ならびに式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）から選択される前記化合物は、癌を発症する危険に瀕している被験個体、癌と診断された被験個体、癌のための処置を受けている被験個体、または治療後の癌からの回復中の被験個体に投与される、方法。
（項目１５）
項目１４に記載の方法であって、ここで、前記免疫治療剤ならびに式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）から選択される前記化合物は、癌腫瘍を除去するかまたは癌腫瘍サイズを縮小するための外科的処置、放射線治療、化学療法、および／または切除療法と組み合わせて、治療上投与される、方法。
（項目１６）
項目１４に記載の方法であって、ここで、前記免疫治療剤ならびに式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）から選択される前記化合物は、存在する癌の増殖を防ぐことまたは遅らせることによって腫瘍を安定化するため、腫瘍の広がりまたは転移を防ぐため、腫瘍サイズを縮小するため、処置された癌の再発を防ぐため、または早期の処置によって殺傷されていない癌細胞を除去するために、治療上投与される、方法。
（項目１７）
項目１３に記載の方法であって、ここで、前記免疫治療剤ならびに式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）から選択される前記化合物は、癌治療と組み合わせて投与される、方法。
（項目１８）
項目１７に記載の方法であって、ここで、前記癌治療は、樹状細胞療法、ケモカイン、サイトカイン、腫瘍壊死因子（例えば、ＴＮＦ−α）、化学療法剤（例えば、アデノシンアナログ（例えば、クラドリビン、ペントスタチン）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン））、抗腫瘍抗生物質（例えば、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、マイトマイシン）、アジリジン（例えば、チオテパ）、カンプトテシンアナログ（例えば、イリノテカン、トポテカン）、クリプトフィシン（例えば、クリプトフィシン  ５２、クリプトフィシン  １）、ドラスタチン（例えば、ドラスタチン  １０、ドラスタチン  １５）、エネジン抗癌剤（例えば、エスペラミシン、カリケアミシン、ジネミシン、ネオカルチノスタチン、ネオカルチノスタチンクロモフォア、ケダルシジン、ケダルシジンクロモフォア、Ｃ−１０２７クロモフォアなど）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド、テニポシド）、フォレートアナログ（例えば、メトトレキサート）、マイタンシノイド（例えば、マイタンシノールおよびマイタンシノールアナログ）、微小管薬剤（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン）、ナイトロジェンマスタード（例えば、クロラムブシル、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン）、ニトロソ尿素類（例えば、カルムスチン、ラムスチン、ストレプトキサシン）、非古典的なアルキル化剤（例えば、アルトレタミン、ダカルバジン、プロカルバジン、テモゾラミド）、白金錯体（例えば、カルボプラチン、シスプラチン）、プリンアナログ（例えば、フルダラビン、メルカプトプリン、チオグアニン）、ピリミジンアナログ（例えば、カペシタビン、シタラビン、ｄｅｐｏｃｙｔ、フロクスウリジン、フルオロウラシル、ゲムシタビン）、置換された尿素（例えば、ヒドロキシ尿素）］；抗血管新生剤（例えば、カンスタチン、トロポニン  Ｉ）、生物学的製剤（例えば、ＺＤ  １８３９、ビルリジンおよびインターフェロン）、抗体およびそのフラグメント（例えば、抗ＥＧＦＲ、抗ＨＥＲ−２／ｎｅｕ、抗ＫＤＲ、ＩＭＣ−Ｃ２２５）、制吐薬（例えば、ロラゼパム、メトロクロプラミド、およびドンペリドン）、上皮増殖因子インヒビター（例えば、トランスホーミング増殖因子β１）、抗粘膜炎薬剤（例えば、ジクロニン、リグノカイン、アゼラスチン、グルタミン、コルチコイドステロイドおよびアロプリノール）、抗破骨薬剤（例えば、ビホスホネート｛例えば、エチドロネート、パミドロネート、イバンドロネート、およびオステオプロテジェリン｝）、ホルモン調節剤（例えば、抗アンドロゲン、ＬＨＲＨアゴニスト、アナストロゾール、タモキシフェン）、造血増殖因子、抗毒性剤（例えば、アミホスチン）ならびにその２つ以上の混合物である、方法。
（項目１９）
項目１１に記載の方法であって、ここで、前記免疫治療剤ならびに式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）から選択される前記化合物は、癌の発症を予防するためまたは癌の発症を遅らせるために、予防上、前記被験個体に投与される、方法。
（項目２０）
項目１１に記載の方法であって、さらに免疫刺激化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目２１）
項目２０に記載の方法であって、前記免疫刺激化合物は、ｔｏｌｌ様レセプター（ＴＬＲ）アゴニスト（例えば、ＴＬＲ４、ＴＬＲ７、ＴＬＲ９）、Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニン−Ｄ−イソグルタミン（ＭＤＰ）、リポ多糖（ＬＰＳ）、遺伝子改変されたＬＰＳおよび／または分解されたＬＰＳ、ミョウバン、グルカン、コロニー刺激因子（例えば、ＥＰＯ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ、ペグ化Ｇ−ＣＳＦ、ＳＣＦ、ＩＬ−３、ＩＬ６、ＰＩＸＹ  ３２１）、インターフェロン（例えば、γ−インターフェロン、α−インターフェロン）、インターロイキン（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８）、ＭＨＣ  クラスＩＩ結合ペプチド、サポニン（例えば、ＱＳ２１）、メチル化されていないＣｐＧ配列、１−メチルトリプトファン、アルギナーゼインヒビター、シクロホスファミド、または免疫抑制機能を遮断する抗体（例えば、抗−ＣＴＬＡ４抗体）、あるいはその２つ以上の混合物である、方法。
本発明のこれらの他の局面は、本明細書中に、より詳細に記載されている。
【図面の簡単な説明】
【０００９】
【図１】図１は、皮下のＢ１６  ＧＭ−ＣＳＦ（Ｒ）細胞、Ｅ６０２０、またはＢ１６  ＧＭ−ＣＳＦ（ｒ）細胞およびＥ６０２０を用いた処置、または処置なしの後に生存している、腫瘍保有マウスのパーセンテージを示すグラフである。
【図２】図２は、Ｂ１６  ＧＭ−ＣＳＦ（Ｒ）細胞、またはＢ１６  ＧＭ−ＣＳＦ（ｒ）細胞およびＥ６０２０を用いた腫瘍内処置、または処置なしの後に生存している、腫瘍保有マウスのパーセンテージを示すグラフである。
【図３】図３は、処置なし、またはワクチンおよびＥ６０２０を用いた処置の後に、疾患の兆候を有しない動物のパーセンテージを示すグラフである。
【図４】図４は、処置なし、ワクチンを用いた処置、またはＥ６０２０を用いた処置の後に、生存している動物のパーセンテージを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
（発明の詳細な説明）
本発明は、（ｉ）１つ以上の癌抗原、癌関連ウイルス由来の１つ以上の抗原、１つ以上の抗癌抗体、および抗癌抗体に対する抗イディオタイプ抗体から選択される、少なくとも１つの免疫治療剤、ならびに、（ｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）から選択される１つ以上の化合物、ならびに／またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒化合物、立体異性体、アモルファス固体、もしくはその任意の組み合わせを含む、組成物を提供する。これらの化合物は、下に詳細に説明されている。上記組成物は、治療用であり得、すなわち、上記化合物は、存在する癌を処置するため、または癌の再発を防ぐために投与され、あるいは、上記組成物は、予防用であり得、すなわち、上記化合物は、癌の発症を予防するため、または癌の発症を遅らせるために投与される。上記組成物は、治療上用いられる場合、癌患者に投与され、そして、存在する癌の増殖を防ぐことまたは遅らせることによって腫瘍を安定化させるため、腫瘍の広がりまたは転移を防ぐため、その腫瘍サイズを縮小するため、処置された癌の再発を防ぐため、または早期の処置によって殺傷されていない癌細胞を除去するために、免疫反応を誘発するように設計される。予防上の処置として用いられる組成物は、癌を有しない個体に投与され、そして、潜在的な癌細胞を標的とするためまたは癌関連ウイルスに由来する抗原を標的とするために免疫反応を誘発するように設計される。
【００１１】
本発明の組成物は、別の免疫治療剤を含む１つより多い免疫治療剤（例えば、癌関連ウイルス由来の１つ以上の抗原と組み合わせた癌抗原、１つ以上の抗癌抗体、および抗癌抗体に対する１つ以上の抗イディオタイプ抗体）を含み得る。上記組成物の別の実施形態は、１つ以上の癌抗原および抗癌抗体および／または抗癌抗体に対する抗イディオタイプ抗体を含み得る。上記組成物の他の実施形態は、抗癌抗体および抗癌抗体に対する抗イディオタイプ抗体を含み得る。別の実施形態は、癌関連ウイルス由来の１つ以上の抗原および抗癌抗体ならびに／または抗癌抗体に対する抗イディオタイプ抗体を含み得る。
【００１２】
４．１  癌抗原
上記薬学的組成物の１つの免疫治療剤は、１つ以上の癌抗原であり得る。癌抗原は、（ａ）悪性細胞上に見出され得る細胞表面抗原、（ｂ）悪性細胞内に見出され得る抗原または（ｃ）腫瘍細胞増殖のメディエーターである。
【００１３】
用語「癌抗原」は、（ｉ）腫瘍特異的抗原、（ｉｉ）腫瘍関連抗原、（ｉｉｉ）腫瘍特異的抗原を発現する細胞、（ｉｖ）腫瘍関連抗原を発現する細胞、（ｖ）腫瘍における胚性抗原、（ｖｉ）自己腫瘍細胞、（ｖｉｉ）腫瘍特異的膜抗原、（ｖｉｉｉ）腫瘍関連膜抗原、（ｉｘ）増殖因子レセプター、（ｘ）増殖因子リガンド、および（ｘｉ）任意の他の型の抗原または抗原提示細胞または癌関連物質を指す。
【００１４】
上記癌抗原は、当該分野において公知の任意の型の癌抗原であり得る。上記癌抗原は、上皮癌抗原（例えば、乳房、胃腸、肺）、前立腺特異癌抗原（ＰＳＡ）または前立腺特異的膜抗原（ＰＳＭＡ）、膀胱癌抗原、肺（例えば、小細胞肺）癌抗原、結腸癌抗原、卵巣癌抗原、脳の癌の抗原、胃癌抗原、腎細胞癌抗原、膵臓癌抗原、肝臓癌抗原、食道癌抗原、頭部および頸部の癌の抗原、または結腸直腸癌抗原であり得る。
【００１５】
別の実施形態において、上記癌抗原は、リンパ腫抗原（例えば、非ホジキンリンパ腫またはホジキンリンパ腫）、Ｂ細胞リンパ腫癌抗原、白血病抗原、骨髄腫（すなわち、多発性骨髄腫またはプラスマ細胞骨髄腫）抗原、急性リンパ芽球性白血病抗原、慢性骨髄性白血病抗原、または急性骨髄性白血病抗原である。
【００１６】
別の実施形態において、上記癌抗原は、全てのヒト腺癌（膵臓腺癌、結腸腺癌、乳房腺癌、卵巣腺癌、肺腺癌、前立腺腺癌、頭部および頸部の腺癌、多発性骨髄腫およびいくつかのＢ細胞リンパ腫を含む）において見出される、ムチン−１タンパク質またはペプチド（ＭＵＣ−Ｉ）である。炎症性腸疾患（クローン病かまたは潰瘍性大腸炎のいずれか）を有する患者は、結腸直腸癌を発症する危険が増大する。ＭＵＣ−１は、Ｉ型膜貫通糖タンパク質である。ＭＵＣ−１の主要な細胞外部分は、免疫原性エピトープを含む２０アミノ酸からなる多数のタンデムリピートを有する。いくつかの癌において、ＭＵＣ−１の主要な細胞外部分は、免疫系により認識されるグリコシル化されていない形態で曝露されている。Ｇｅｎｄｌｅｒ，Ｓ．Ｊ．，ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：１５２８６−１５２９３（１９９０）を参照のこと。
【００１７】
別の実施形態において、上記癌抗原は、メラノーマおよび結腸癌に関連する、変異型Ｂ−Ｒａｆ抗原である。これらの変異の大部分は、Ｂ−Ｒａｆの活性化セグメント内の５９９残基でバリンからグルタミン酸への変化をもたらす、ヌクレオチド１７９６位のＴ−Ａに対する単一のヌクレオチド変化を表す。Ｒａｆタンパク質はまた、全てのヒト癌の約３分の１に存在する腫瘍形成形態である、活性化型Ｒａｓタンパク質のエフェクターとして、間接的に癌と関連している。正常な変異していないＢ−Ｒａｆは、細胞膜から核へシグナルを伝達する（ｒｅｌａｙｉｎｇ）細胞シグナリングに関係している。このタンパク質は通常、シグナルを伝達することが必要とされる場合にのみ活性である。対照的に、変異体Ｂ−Ｒａｆは、恒常的に活性であり、そのシグナリング伝達を妨害すると報告されてきた。ＭｅｒｃｅｒおよびＰｒｉｔｃｈａｒｄ，Ｂｉｏｃｈｉｍ  Ｂｉｏｐｈｙｓ  Ａｃｔａ．（２００３）；１６５３（ｌ）：２５−４０；Ｓｈａｒｋｅｙ，ら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００４）；６４（５）：１５９５−９。
【００１８】
一実施形態において、上記癌抗原は、ヒト上皮増殖因子レセプター−２（ＨＥＲ−２／ｎｅｕ）抗原である。ＨＥＲ−２／ｎｅｕを過剰発現する細胞を有する癌は、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ＋癌と呼ばれる。典型的なＨＥＲ−２／ｎｅｕ＋癌としては、前立腺癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、膵臓癌、皮膚癌、肝臓癌（例えば、肝細胞腺腫）、腸管癌、および膀胱癌が挙げられる。
【００１９】
ＨＥＲ−２／ｎｅｕは、上皮増殖因子レセプター（ＥＧＦＲ）に対する４０％の相同性を有する約６４５ａａの細胞外結合ドメイン（ＥＣＤ）、高度に疎水性の膜貫通アンカードメイン（ＴＭＤ）、およびＥＧＦＲに対する８０％の相同性を有する約５８０ａａのカルボキシ末端の細胞内ドメイン（ＩＣＤ）を有する。ＨＥＲ−２／ｎｅｕのヌクレオチド配列は、ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受託番号ＡＨ００２８２３（ヒトＨＥＲ−２遺伝子、プロモーター領域およびエキソン１）；Ｍ１６７９２（ヒトＨＥＲ−２遺伝子、エキソン４）：Ｍ１６７９１（ヒトＨＥＲ−２遺伝子、エキソン３）；Ｍ１６７９０（ヒトＨＥＲ−２遺伝子、エキソン２）；ならびにＭ１６７８９（ヒトＨＥＲ−２遺伝子、プロモーター領域およびエキソン１）で得られる。ＨＥＲ−２／ｎｅｕタンパク質のアミノ酸配列は、ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受託番号ＡＡＡ５８６３７で得られる。これらの配列に基づいて、当業者は、効果的な免疫反応を生じる適切なエピトープを見出すための公知のアッセイを用いて、ＨＥＲ−２／ｎｅｕ抗原を開発し得る。典型的なＨＥＲ−２／ｎｅｕ抗原としては、ｐ３６９〜３７７（ＨＬＡ−Ａ２ペプチド由来のＨＥＲ−２／ｎｅｕ）；ｄＨＥＲ２（Ｃｏｒｉｘａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；ｌｉ−Ｋｅｙ  ＭＨＣ  クラスＩＩエピトープハイブリッド（Ｇｅｎｅｒｅｘ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；ペプチドＰ４（アミノ酸３７８〜３９８）；ペプチドＰ７（アミノ酸６１０〜６２３）；ペプチドＰ６（アミノ酸５４４〜５６０）およびＰ７の混合物；ペプチドＰ４、Ｐ６およびＰ７の混合物；ＨＥＲ２［９７５４］などが挙げられる。
【００２０】
一実施形態において、上記癌抗原は、上皮増殖因子レセプター（ＥＧＦＲ）抗原である。このＥＧＦＲ抗原は、ＥＧＦＲ改変体１抗原、ＥＧＦＲ改変体２抗原、ＥＧＦＲ改変体３抗原および／またはＥＧＦＲ改変体４抗原であり得る。ＥＧＦＲを過剰発現する細胞を有する癌は、ＥＧＦＲ＋癌と呼ばれる。典型的なＥＧＦＲ＋癌としては、肺癌、頭部および頸部の癌、結腸癌、結腸直腸癌、乳癌、前立腺癌、胃癌、卵巣癌、脳の癌および膀胱癌が挙げられる。
【００２１】
ＥＧＦＲ改変体１のヌクレオチド配列（ｍＲＮＡ）は、ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受託番号ＮＭ＿００５２２８で得られる。ＥＧＦＲ改変体２のヌクレオチド配列（ｍＲＮＡ）は、ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受託番号ＮＭ＿２０１２８２で得られる。ＥＧＦＲ改変体３のヌクレオチド配列（ｍＲＮＡ）は、ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受託番号ＮＭ＿２０１２８３で得られる。ＥＧＦＲ改変体４のヌクレオチド配列（ｍＲＮＡ）は、ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受託番号ＮＭ＿２０１２８４で得られる。典型的なＥＧＦＲ抗原としては、ＧＩ−３００１；ペプチドａａ１１６８〜１１８１などが挙げられる。
【００２２】
一実施形態において、上記癌抗原は、血管内皮増殖因子レセプター（ＶＥＧＦＲ）抗原である。上記ＶＥＧＦＲ抗原は、ＶＥＧＦＲ改変体１抗原またはＶＥＧＦＲ改変体２抗原であり得る。ＶＥＧＦＲ改変体１は、Ｆｌｔ−１と同義である。ＶＥＧＦＲ改変体２は、Ｆｌｋ−１およびＫｄｒ（すなわち、キナーゼインサートドメインタンパク質レセプター）と同義である。ＶＥＧＦＲは、癌に誘導される血管新生の調節因子であると考えられる。ＶＥＧＦＲを過剰発現する細胞を有する癌は、ＶＥＧＦＲ＋癌と呼ばれる。典型的なＶＥＧＦＲ＋癌としては、乳癌、肺癌、小細胞肺癌、結腸癌、結腸直腸癌、腎臓癌、白血病、およびリンパ性白血病が挙げられる。
【００２３】
ＶＥＧＦＲ改変体１（Ｆｌｔ−１）のヌクレオチド配列（ＤＮＡ）は、ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受託番号Ｄ６４０１６（血管内皮増殖因子レセプターのヒト遺伝子、プロモーターおよびエキソン１）で得られる。ＶＥＧＦＲ改変体２（Ｆｌｋ−１またはＫｄｒ）のヌクレオチド配列（ｍＲＮＡ）は、ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受託番号ＡＦ０６３６５８（ヒト血管内皮増殖因子レセプター２）で得られる。
【００２４】
一実施形態において、上記癌抗原は、アンドロゲン依存性前立腺癌に広く発現されている前立腺特異抗原（ＰＳＡ）および／または前立腺特異膜抗原（ＰＳＭＡ）である。
【００２５】
別の実施形態において、上記癌抗原は、Ｇｐ−１００、糖タンパク質１００（ｇｐ  １００）であり、これは、メラノーマに関連する腫瘍特異抗原である。
【００２６】
一実施形態において、上記癌抗原は、癌胎児抗原（ＣＥＡ）である。ＣＥＡを過剰発現する細胞を有する癌は、ＣＥＡ＋癌と呼ばれる。典型的なＣＥＡ＋癌としては、結腸直腸癌、胃癌および膵臓癌が挙げられる。ヒト癌胎児抗原−様１のヌクレオチド配列（ｍＲＮＡ）は、ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受託番号ＮＭ＿０２０２１９で得られる。典型的なＣＥＡ抗原としては、ＣＡＰ−１（すなわち、ＣＥＡ  ａａ５７１〜５７９）、ＣＡＰ１−６Ｄ、ＣＡＰ−２（すなわち、ＣＥＡ  ａａ５５５〜５７９）、ＣＡＰ−３（すなわち、ＣＥＡ  ａａ８７〜８９）、ＣＡＰ−４（ＣＥＡ  ａａ１〜１１）、ＣＡＰ−５（すなわち、ＣＥＡ  ａａ３４５〜３５４）、ＣＡＰ−６（すなわち、ＣＥＡ  ａａ１９〜２８）およびＣＡＰ−７が挙げられる。
【００２７】
一実施形態において、上記癌抗原は、炭水化物抗原１０．９（ＣＡ  １９．９）である。ＣＡ  １９．９は、ルイスＡ血液型物質に関係するオリゴ糖であり、そして結腸直腸癌に関連している。
【００２８】
別の実施形態において、上記癌抗原は、メラノーマ癌抗原である。メラノーマ癌抗原は、メラノーマを処置するために有用である。典型的なメラノーマ癌抗原としては、ＭＡＲＴ−１（例えば、ＭＡＲＴ−１  ２６〜３５ペプチド、ＭＡＲＴ−１  ２７〜３５ペプチド）；ＭＡＲＴ−１／Ｍｅｌａｎ  Ａ；ｐＭｅｌ１７；ｐＭｅｌ１７／ｇｐ１００；ｇｐ１００（例えば、ｇｐ  １００  ペプチド２８０〜２８８、ｇｐ  １００  ペプチド１５４〜１６２、ｇｐ  １００  ペプチド４５７〜４６７）；ＴＲＰ−１；ＴＲＰ−２；ＮＹ−ＥＳＯ−１；ｐ１６；β−カテニン；ｍｕｍ−１などが挙げられる。
【００２９】
一実施形態において、上記癌抗原は、変異体または野生型のｒａｓペプチドである。上記変異体ｒａｓペプチドは、変異体Ｋ−ｒａｓペプチド、変異体Ｎ−ｒａｓペプチドおよび／または変異体Ｈ−ｒａｓペプチドであり得る。上記ｒａｓタンパク質における変異は、典型的に、１２位（例えば、グリシンを置換したアルギニンまたはバリン）、１３位（例えば、グリシンを置換したアスパラギン）、６１位（例えば、グルタミンからロイシンに）および／または５９位で起こる。変異体ｒａｓペプチドは、肺癌抗原、胃腸癌抗原、肝臓癌抗原、骨髄性癌抗原（例えば、急性白血病、脊髄形成異常）、皮膚癌抗原（例えば、メラノーマ、基底細胞、扁平上皮細胞）、膀胱癌抗原、結腸癌抗原、結腸直腸癌抗原、および腎細胞癌抗原として有用であり得る。
【００３０】
本発明の別の実施形態において、上記癌抗原は、変異体および／または野生型のｐ５３ペプチドである。上記ｐ５３ペプチドは、結腸癌抗原、肺癌抗原、乳癌抗原、肝細胞癌癌抗原、リンパ腫癌抗原、前立腺癌抗原、甲状腺癌抗原、膀胱癌抗原、膵臓癌抗原および卵巣癌抗原として用いられ得る。
【００３１】
上記癌抗原は、細胞、タンパク質、ペプチド、融合タンパク質、ペプチドもしくはタンパク質をコードするＤＮＡ、ペプチドもしくはタンパク質をコードするＲＮＡ、糖タンパク質、リポタンパク質、リンタンパク質、炭水化物、リポ多糖、脂質、その２つ以上の化学的に結合された組み合わせ、その２つ以上の融合物、またはその２つ以上の混合物であり得る。別の実施形態において、上記癌抗原は、約６個から約２４個までのアミノ酸；約８個から約２０個までのアミノ酸；約８個から約１２個までのアミノ酸；約８個から約１０個までのアミノ酸；または約１２個から約２０個までのアミノ酸を含むペプチドである。一実施形態において、上記癌抗原は、ＭＨＣ  クラスＩ結合モチーフまたはＭＨＣ  クラスＩＩ結合モチーフを有するペプチドである。別の実施形態において、上記癌抗原は、１つ以上の細胞傷害性Ｔリンパ球（ＣＴＬ）エピトープに対応するペプチドを含む。
【００３２】
別の実施形態において、上記癌抗原は、外来性の相同な癌抗原の形態である。外来性の相同な癌抗原およびそれらを作製するための方法は、米国特許第６，９４２，８６２号に記載されている。多くのヒト癌抗原は、自己タンパク質（すなわち、個体により正常に生成される、必ずしも癌に特有ではないタンパク質）であるので、免疫学的寛容が存在し得、そしてヒト癌抗原に対する効果的なワクチンに対する妨げとなり得る。本発明のこの局面は、外来性である（すなわち、この個体におけるタンパク質またはペプチドと同一ではない）が、それにもかかわらず、個体の自己癌抗原またはその部分に相同なタンパク質またはペプチドで患者を免疫することにより、免疫学的寛容を克服する。「外来性の」癌抗原は、例えば、ウサギ、ラット、マウスおよびブタから生成され得る。一般的に、外来性の癌抗原（例えば、タンパク質またはペプチド）は、その標的にされる癌抗原に対する少なくとも約７５％の配列相同性を有し得る。配列相同性は、その配列における同じ部位での同一のアミノ酸（すなわち、配列同一性）か、またはその配列における同じ部位でのアミノ酸の保存的置換のいずれかを意味する。保存的置換は、当該分野において周知である。例は、ロイシンに対してイソロイシン、アラニンに対してバリン、アスパラギン酸に対してグルタミン酸、セリンに対してスレオニンなどである。典型的に、外来性の癌抗原（例えば、タンパク質またはペプチド）は、約８０％、８５％、９０％、９５％または９９％の配列相同性を有し得る。好ましい外来性の癌抗原（例えば、タンパク質またはペプチド）は、高度に相同な外来性の癌抗原である（例えば、ほぼ１００％であるが、それ未満の配列相同性を有する）。特に好ましい外来性の癌抗原（例えば、タンパク質またはペプチド）は、上記配列相同性パーセントの各々が、配列同一性パーセントを表す、外来性の癌抗原である。
【００３３】
４．２  癌関連ウイルスに由来するウイルス抗原
上記薬学的組成物の１つの免疫治療剤は、癌関連ウイルス由来の１つ以上の抗原であり得る。特定のウイルス（例えば、ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）、肝炎ウイルス感染、エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）、ヒトヘルペスウイルス８（ＨＨＶ−８）、ヒトＴ細胞白血病ウイルス−１（ＨＴＬＶ−Ｉ）およびヒトＴ細胞白血病ウイルス−２（ＨＴＬＶ−２））の感染は、種々の型の癌の発症を引き起こすことが公知である。
【００３４】
ヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）に感染している患者またはヒトパピローマウイルス（ＨＰＶ）に感染する危険に瀕している患者は、ＨＰＶ陰性患者よりも子宮頸癌になる危険性が高い。子宮頸癌の危険性は、ＨＰＶ−１６、ＨＰＶ−１８、ＨＰＶ−３１、ＨＰＶ−３３および／またはＨＰＶ−３５の感染を有する患者で特に高い。本発明の薬学的組成物および方法において用いられ得るＨＰＶ抗原は、ＨＰＶ−１６抗原、ＨＰＶ−１８抗原、ＨＰＶ−３１抗原、ＨＰＶ−３３抗原および／またはＨＰＶ−３５抗原であり得；そして好ましくは、ＨＰＶ−１６抗原および／またはＨＰＶ−１８抗原である。ＨＰＶ−１６のゲノムは、Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，１４５：１８１−１８５（１９８５）に記載されており、ＨＰＶ−１８をコードするＤＮＡ配列は、米国特許第５，８４０，３０６号に記載されており、その開示は、参考として本明細書中に全体が援用されている。ＨＰＶ−１６抗原（例えば、ＨＰＶ−１６のＥ１タンパク質および／またはＥ２タンパク質の血清反応領域）は、米国特許第６，５３１，１２７号に記載されており、ＨＰＶ−１８抗原（例えば、ＨＰＶ−１８のＬ１タンパク質および／またはＬ２タンパク質の血清反応領域）は、米国特許第５，８４０，３０６号に記載されており、その開示は、参考として本明細書中に援用されている。これらの参考文献に記載されているＨＰＶ−１６およびＨＰＶ−１８の配列および抗原に基づいて、当業者は、効果的な免疫反応を生じる適切なエピトープを見出すための公知のアッセイを用いて、他のＨＰＶ抗原を開発し得る。
【００３５】
肝炎ウイルス感染（例えば、Ｂ型肝炎ウイルス感染（ＨＢＶ）および／またはＣ型肝炎（ＨＣＶ）ウイルス感染）に感染しているかまたは感染する危険に瀕している患者は、肝炎ウイルス感染を有しない患者よりも、肝癌を発症する危険性が高い。ＨＢＶ抗原およびＨＣＶ抗原は、本発明の薬学的組成物および方法において用いられ得る。ＨＢＶの完全なゲノムは、ＧＥＮＢＡＮＫ（登録商標）受託番号ＮＣ＿００３９７７で得られ、その開示が本明細書中に援用されている。ＨＣＶのゲノムは、欧州特許出願第３１８  ２１６号に記載され、その開示は、本明細書中に援用されている。参考として本明細書中に援用されているＰＣＴ／ＵＳ９０／０１３４８は、ＨＣＶゲノムのクローンの配列情報、ＨＣＶウイルスタンパク質のアミノ酸配列を開示し、ならびにＨＣＶタンパク質およびそれに由来するペプチドを含むＨＣＶワクチンのためのこのような組成物を作製および使用する方法を開示する。これらの参考文献に記載されているＨＢＶおよびＨＣＶの配列および抗原に基づいて、当業者は、効果的な免疫反応を生じる適切なエピトープを見出すための公知のアッセイを用いて、他のＨＢＶ抗原および／またはＨＣＶ抗原を開発し得る。
【００３６】
エプスタイン−バーウイルス（ＥＢＶ）に感染しているかまたは感染する危険に瀕している患者は、ＥＢＶ陰性患者よりも、バーキットリンパ腫、鼻咽腔癌およびホジキン病になる危険性が高い。ＥＢＶ抗原は、本発明の薬学的組成物および方法において用いられ得る。ＥＢＶ  ＤＮＡのヌクレオチド配列は、例えば、米国特許第４，７０７，３５８号に記載されている。ＥＢＶのこの配列に基づいて、当業者は、効果的な免疫反応を生じる適切なエピトープを見出すための公知のアッセイを用いて、ＥＢＶ抗原を開発し得る。本発明の化合物、ＥＢＶ抗原および免疫刺激化合物は、別々にまたは組成物の形態で、投与され得る。上記組成物は、予防用ワクチンの形態（すなわち、ＥＢＶ陰性である患者のため）または治療用ワクチンの形態（すなわち、ＥＢＶ陽性である患者のため）であり得る。
【００３７】
ヒトヘルペスウイルス  ８（ＨＨＶ−８）に感染しているかまたは感染する危険に瀕している患者は、ＨＨＶ−８陰性患者よりも、カポジ肉腫を発症する危険性が高い。上記ＨＨＶ−８抗原は、本発明の薬学的組成物および方法において用いられ得る。ＨＨＶ−８のヌクレオチド配列は、例えば、Ｒｕｓｓｏら，「Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ  ｓｅｑｕｅｎｃｅ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｋａｐｏｓｉ  ｓａｒｃｏｍａ−ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ  ｈｅｒｐｅｓ  ｖｉｒｕｓ（ＨＨＶ８）」，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ＵＳＡ，９３：１４８６２−１４８６７（１９９６）により記載されている。ＨＨＶ−８の公知配列に基づいて、当業者は、効果的な免疫反応を生じる適切なエピトープを見出すための公知のアッセイを用いて、ＨＨＶ−８抗原を開発し得る。
【００３８】
ヒトＴ細胞白血病ウイルス−１（ＨＴＬＶ−Ｉ）またはヒトＴ細胞白血病ウイルス−２（ＨＴＬＶ−２）に感染しているかまたは感染する危険に瀕している患者は、ＨＴＬＶ−１陰性またはＨＴＬＶ−２陰性の患者よりも、Ｔ細胞白血病を発症する危険性が高い。ＨＴＬＶ−１およびＨＴＬＶ−２の配列は、当該分野において周知であり、Ｗｏｎｇ−Ｓｔａａｌ  Ｆ，Ｇａｌｌｏ  ＲＣ．Ｈｕｍａｎ  Ｔ−ｌｙｍｐｈｏｔｒｏｐｉｃ  ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ．Ｎａｔｕｒｅ  ３１７：３９５−４０３，１９８５に記載されている。
【００３９】
４．３  抗癌抗体
上記薬学的組成物の１つの免疫治療剤は、１つ以上の抗癌抗体、すなわち、１つ以上の癌抗原に対して生成された抗体であり得る。典型的な抗癌抗体としては、以下が挙げられる：
ＨＥＲ−２／ｎｅｕ陽性乳癌または転移性乳癌を処置するために用いられるトラスツズマブ（ＧｅｎｅｎｔｅｃｈによるＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））；
結腸直腸癌、転移性結腸直腸癌、乳癌、転移性乳癌、非小細胞肺癌、または腎細胞癌を処置するために用いられるベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）（ＧｅｎｅｎｔｅｃｈによるＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））；
非ホジキンリンパ腫または慢性リンパ球性白血病を処置するために用いられる、リツキシマブ（ＧｅｎｅｎｔｅｃｈによるＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））；
乳癌、前立腺癌、非小細胞肺癌、または卵巣癌を処置するために用いられるペルツズマブ（ｐｅｒｔｕｚｕｍａｂ）（ＧｅｎｅｎｔｅｃｈによるＯＭＮＩＴＡＲＧ（登録商標））；
結腸直腸癌、転移性結腸直腸癌、肺癌、頭部および頸部の癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、胃癌、卵巣癌、脳の癌、膵臓癌、食道癌、腎細胞癌、前立腺癌、子宮頸癌、または膀胱癌を処置するために用いられ得る、セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  ＩｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄによるＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））；
結腸直腸癌、頭部および頸部の癌、ならびに他の潜在的な癌標的を処置するために用いられるＩＭＣ−１Ｃ１１（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）；
非ホジキンリンパ腫（この非ホジキンリンパ腫は、形質転換を有しても有さなくてもよい、ＣＤ２０陽性、濾胞性の非ホジキンリンパ腫であり得、リツキシマブ抵抗性であり、化学療法後に再発した非ホジキンリンパ腫である）を処置するために用いられるトシツモマブ（ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）ならびにトシツモマブおよびヨウ素Ｉ１３１（Ｃｏｒｉｘａ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによるＢＥＸＸＡＲ（登録商標））；
リンパ腫または非ホジキンリンパ腫（再発した濾胞性リンパ腫；再発もしくは治療抵抗性の低い等級の非ホジキンリンパ腫または再発もしくは治療抵抗性の濾胞性非ホジキンリンパ腫；または形質転換したＢ細胞非ホジキンリンパ腫が挙げられ得る）を処置するために用いられるＩｎ１１１ｉｂｉｒｔｕｍｏｍａｂ  ｔｉｕｘｅｔａｎ；Ｙ９０  ｉｂｉｒｔｕｍｏｍａｂ  ｔｉｕｘｅｔａｎ；Ｉｎ１１１ｉｂｉｒｔｕｍｏｍａｂ  ｔｉｕｘｅｔａｎおよびＹ９０  ｉｂｉｒｔｕｍｏｍａｂ  ｔｉｕｘｅｔａｎ（Ｂｉｏｇｅｎ  ＩｄｅｃによるＺＥＶＡＬＩＮ（登録商標））；
癌（小細胞肺癌または子宮頸癌）を処置するために用いられるＥＭＤ  ７２００（ＥＭＤ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；
ＳＧＮ−３０（Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓにより遺伝子操作された、ＣＤ３０抗原に対して標的化されたモノクローナル抗体）（ホジキンリンパ腫または非ホジキンリンパ腫）；ＳＧＮ−１５（Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓにより遺伝子操作された、ドキソルビシンと結合体化された、Ｌｅｗｉｓγ関連抗原に対して標的化されたモノクローナル抗体）（非小細胞肺癌）；ＳＧＮ−４０（Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓによる、ＣＤ４０抗原に対して標的化されたヒト化モノクローナル抗体）（多発性骨髄腫または非ホジキンリンパ腫）；ＳＧＮ−３５（Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓにより遺伝子操作された、Ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ  Ｅと結合体化された、ＣＤ３０抗原に対して標的化されたモノクローナル抗体）（非ホジキンリンパ腫）；ＳＧＮ−１７／１９（Ｓｅａｔｔｌｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓによる、メルファランプロドラッグと結合体化された抗体および酵素を含む融合タンパク質）（メラノーマまたは転移性メラノーマ）。
【００４０】
上記抗癌抗体は、抗体のフラグメント；抗体を含む複合体；または抗体を含む結合体であり得る。上記抗体は、必要に応じて、キメラ抗体であるかヒト化抗体であり得る。
【００４１】
多くのこれらの抗体の作用機構は、完全に明確ではないが、免疫反応（例えば、抗体依存性細胞媒介性細胞障害（ＡＤＣＣ））の発生はしばしば、その治療的作用の一部分であると考えられる。Ｆｃレセプター保有細胞上のＴＬＲ４ライゲーションによるＡＤＣＣの活性化は、抗体の抗腫瘍効力を高め得る。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）から選択される１つ以上の化合物と組み合わせた抗癌抗体の使用は、この免疫反応を増大させ得る。
【００４２】
４．４  抗イディオタイプ抗体
抗原に対する抗体は、その抗原結合部位において血清学的に特有の構造（イディオタイプと呼ばれる）を有する。抗体は、その原型抗体に対して産生され得、抗イディオタイプ抗体の産生をもたらし得る。上記原型抗体は、Ａｂ１と呼ばれ、上記抗イディオタイプ抗体は、Ａｂ２と呼ばれる。上記Ａｂ２抗体は、Ａｂ１の抗原結合部位を認識し、従って、その元の抗原と、モチーフまたは構造類似性を共有する。Ａｂ２における結合部位に対して惹起された抗体は、従って、その元の抗原と反応し得る。上記元の抗原が癌抗原である場合、上記抗Ａｂ２抗体は、治療効果を有し得る。
【００４３】
単独で投与される場合、上記抗イディオタイプ抗体は、癌抗原に対する十分な免疫反応を起こすことができない場合がある。しかしながら、上記抗イディオタイプ抗体が、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）から選択される１つ以上の化合物と組み合わせて、本発明の薬学的組成物としてまたは本発明の投与方法において用いられる場合、免疫反応が起きる。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）のアジュバント化合物は、上記抗イディオタイプ抗体の免疫原性を改良しても、免疫学的寛容を壊すことにより、上記抗イディオタイプ抗体に免疫反応を起こす能力を提供してもよい。さらに、本発明の薬学的組成物はまた、免疫反応を誘導するために必要とされる抗イディオタイプ抗体の量を低下させ得、および／または所望の免疫反応を誘導するために必要とされる投与の回数を減少させ得る。
【００４４】
抗イディオタイプ抗体は、当該分野において公知である。抗イディオタイプ抗体は、上記の癌抗原に対する反応または抗癌抗体に対する反応において産生される抗体に対する抗体である。典型的な抗イディオタイプ抗体としては、１０５ＡＤ７（米国特許第６，０４２，８２７号に記載され、その開示は、参考により本明細書中に全体が援用されている）；ＢＥＣ２（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ）；ＩＧＮ３０１（Ｉｇｅｎｅｏｎ，Ａｐｈｔｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの子会社）などが挙げられる。抗イディオタイプ抗体の産生は、当該分野において周知であり、例えば、米国特許第６，９２６，８９３号に記載され、その開示は、参考として本明細書中に全体が援用されている。
【００４５】
４．５  薬学的組成物の投与方法
上記薬学的組成物の投与は、送達に適切であるいくつかの経路により達成され得る。典型的な送達様式としては、非経口投与（例えば、皮下注射、経皮投与（ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓ）、静脈内投与、腫瘍内投与、腫瘍周囲投与、鼻内投与、眼の投与、筋肉内投与、皮内投与、腹腔内投与、肺の投与）、および非経口でない投与（例えば、経粘膜投与、経皮投与（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）、吸入、膣内投与、直腸投与または経口投与）が挙げられる。
【００４６】
４．６  処置の方法
上記薬学的組成物は、被験個体における免疫反応を刺激するか誘発するかまたは増大させるための方法を提供する。本発明は、動物種（哺乳動物または鳥類種が挙げられる）に対し獣医学の用途で適用され得るが、上記被験個体は、好ましくは、ヒトである。
【００４７】
上記被験個体は、癌を発症する危険に瀕していても、癌と診断されていても、癌のための処置を受けていても、治療後の癌からの回復の状態であってもよい。
【００４８】
用語「免疫反応」は、細胞性免疫反応と体液性免疫反応の両者（サイトカインの産生を刺激すること、免疫細胞の増殖を刺激すること、免疫細胞の活性化を刺激すること、または免疫細胞の溶解活性を刺激することが挙げられる）を含む。本発明の方法により刺激される免疫反応の例は、サイトカインの分泌、ＮＫ細胞の活性化、Ｂ細胞、Ｔ細胞、マクロファージ、単球、および他の免疫細胞の増殖、ならびに他の免疫反応である。細胞性免疫反応を検出するために、例えば、その抗原を発現する細胞に対するＴ細胞エフェクター活性は、標準的なアッセイ（例えば、標的細胞殺傷、マクロファージの活性化、Ｂ細胞の活性化またはリンホカインの産生）を用いて検出され得る。体液性反応は、慣用的方法（例えば、ＥＬＩＳＡ）を用いて、例えば、抗原特異的抗体の出現または力価の上昇を検出することにより測定され得る。上記抗体反応の進行は、クラススイッチング（例えば、初期ＩｇＭ反応から後期ＩｇＧ反応へのスイッチ）を測定することにより、決定され得る。
【００４９】
本明細書中に用いられている用語「免疫反応を刺激する」は、新しい免疫反応もしくは予め存在している免疫反応を刺激すること、誘発すること、上昇させること、増大させること、維持すること、および／またはこれらの刺激を改善することを含む。従って、免疫治療として「免疫反応を刺激すること」は、治療効力を高めること、生存期間を延長すること、癌性腫瘍の進行を遅らせることまたは癌性腫瘍のサイズを縮小すること、腫瘍の広がりもしくは転移を防ぐこと、処置された癌の再発を防ぐことまたは遅らせること、早期の処置によって殺傷されていない癌細胞を除去すること、あるいは潜在的な癌細胞を標的にすることまたは癌関連ウイルス由来の抗原を標的にすることを指す。本発明の方法において、上記免疫治療剤ならびに式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）から選択される化合物は、被験個体における免疫反応を刺激するための有効量を、受容不可能な毒性を伴わずに効果的な免疫反応を生じるのに十分な用量で、投与される。当業者により理解されるように、上記免疫反応の規模およびこの反応の維持は、潜在的な治療的利益または予防的利益を有すると認識される、多様な程度を有し得る。
【００５０】
免疫反応を刺激するために、被験個体は、（ｉ）１つ以上の癌抗原、癌関連ウイルス由来の１つ以上の抗原、抗癌抗体、および抗癌抗体に対する抗イディオタイプ抗体から選択される少なくとも１つの免疫治療剤、ならびに（ｉｉ）式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）から選択される１つ以上の化合物、ならびに／またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒化合物、立体異性体、アモルファス固体、もしくはその任意の組み合わせを投与される。典型的に、上記免疫治療剤ならびに式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）から選択される化合物の投与は、ワクチンの形態であるかまたはワクチンレジメンで投与される。上記治療剤ならびに式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）から選択される化合物は、ほぼ同時に、被験個体に投与され得るか、または別々におよび／もしくは連続的に投与され得る。「ほぼ同時に」は、１つ以上の免疫治療剤および式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）から選択される１つ以上の化合物が投薬処置レジメン全体の一部分として投与される場合、これらを、同時に投与すること、同時であるがしかし、異なる投与様式によりまたは体の異なる部位で投与すること、同じ日の異なる時間に投与すること、または異なる日に投与することを含む。別々に、または連続的に投与される場合、上記１つ以上の免疫治療剤ならびに式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）から選択される１つ以上の化合物は、処置レジメン全体（例えば、治療薬カクテルまたは組み合わせ治療）の一部分である。上記投薬計画は、当業者により慣用的に決定され得、被験個体のための適切な処置に従って、変化し得または改変され得る。例えば、上記免疫治療剤ならびに式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、単一用量としてほぼ同時に、または上記治療剤の用量と式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物の用量とで投与され得る。上記投薬計画は、一定の間隔（例えば、１〜４週間の期間）で続けられ、次いで、例えば、１〜３ヶ月の一定の間隔の投薬を行われ得る。別の実施形態において、上記投薬計画は、「初回」処置および「追加」処置に基づき得、ここで、上記免疫治療剤は、初回に投与されるかまたはＣＴＬの生成を刺激し、次いで、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）から選択される１つ以上の化合物と組み合わせた別の用量の免疫治療剤が追加投与され、中和抗体の産生および抗体依存性細胞性細胞毒性を高める。被験個体における免疫反応は、公知の方法により評価およびモニタリングされ得る。
【００５１】
いくつかの場合において、これらの処置は、癌または感染疾患を処置するために有用な従来の癌治療または薬学的処方物と組み合わせて用いられ得る。これらの処置としては、外科的手順、放射線治療および／または切除治療（例えば、レーザー治療、赤外線治療など）が挙げられ得る。
【００５２】
癌治療としては、樹状細胞療法、ケモカイン、サイトカイン、腫瘍壊死因子（例えば、ＴＮＦ−α）、化学療法剤（例えば、アデノシンアナログ（例えば、クラドリビン、ペントスタチン）、スルホン酸アルキル（ａｌｋｙｌ  ｓｕｌｆａｎａｔｅｓ）（例えば、ブスルファン））、抗腫瘍抗生物質（例えば、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、マイトマイシン）、アジリジン（ａｚｉｒｉｄｉｎｅ）（例えば、チオテパ）、カンプトテシンアナログ（例えば、イリノテカン、トポテカン）、クリプトフィシン（ｃｒｙｐｔｏｐｈｙｃｉｎ）（例えば、クリプトフィシン  ５２、クリプトフィシン  １）、ドラスタチン（ｄｏｌａｓｔａｔｉｎ）（例えば、ドラスタチン  １０、ドラスタチン  １５）、エネジン（ｅｎｅｄｙｉｎｅ）抗癌剤（例えば、エスペラミシン（ｅｓｐｅｒａｍｉｃｉｎ）、カリケアミシン（ｃａｌｉｃｈｅａｍｉｃｉｎ）、ジネミシン（ｄｙｎｅｍｉｃｉｎ）、ネオカルチノスタチン（ｎｅｏｃａｒｚｉｎｏｓｔａｔｉｎ）、ネオカルチノスタチンクロモフォア、ケダルシジン（ｋｅｄａｒｃｉｄｉｎ）、ケダルシジンクロモフォア、Ｃ−１０２７クロモフォアなど）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ））、フォレートアナログ（例えば、メトトレキサート）、マイタンシノイド（ｍａｙｔａｎｓｉｎｏｉｄ）（例えば、マイタンシノール（ｍａｙｔａｎｓｉｎｏｌ）およびマイタンシノールアナログ）、微小管薬剤（例えば、ドセタキセル、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン）、ナイトロジェンマスタード（例えば、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、シクロホスファミド、エストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン）、ニトロソ尿素類（例えば、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、ラムスチン（ｌａｍｕｓｔｉｎｅ）、ストレプトキサシン（ｓｔｒｅｐｔｏｘａｃｉｎ））、非古典的なアルキル化剤（例えば、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、ダカルバジン、プロカルバジン、テモゾラミド（ｔｅｍｏｚｏｌａｍｉｄｅ））、白金錯体（例えば、カルボプラチン、シスプラチン）、プリンアナログ（例えば、フルダラビン、メルカプトプリン、チオグアニン（ｔｈｉｏｇｕａｎｉｎｅ））、ピリミジンアナログ（例えば、カペシタビン、シタラビン、ｄｅｐｏｃｙｔ、フロクスウリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）、フルオロウラシル、ゲムシタビン）、置換された尿素（例えば、ヒドロキシ尿素）］；抗血管新生剤（例えば、カンスタチン（ｃａｎｓｔａｔｉｎ）、トロポニン  Ｉ）、生物学的製剤（例えば、ＺＤ  １８３９、ビルリジン（ｖｉｒｕｌｉｚｉｎ）およびインターフェロン）、抗体およびそのフラグメント（例えば、抗ＥＧＦＲ、抗ＨＥＲ−２／ｎｅｕ、抗ＫＤＲ、ＩＭＣ−Ｃ２２５）、制吐薬（例えば、ロラゼパム、メトロクロプラミド（ｍｅｔｒｏｃｌｏｐｒａｍｉｄｅ）、およびドンペリドン）、上皮増殖因子インヒビター（例えば、トランスホーミング増殖因子β１）、抗粘膜炎薬剤（ａｎｔｉ−ｍｕｃｏｓｉｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）（例えば、ジクロニン、リグノカイン（ｌｉｇｎｏｃａｉｎｅ）、アゼラスチン、グルタミン、コルチコイドステロイドおよびアロプリノール）、抗破骨薬剤（例えば、ビホスホネート｛例えば、エチドロネート、パミドロネート、イバンドロネート、およびオステオプロテジェリン（ｏｓｔｅｏｐｒｏｔｅｇｅｒｉｎ）｝）、ホルモン調節剤（例えば、抗アンドロゲン、ＬＨＲＨアゴニスト、アナストロゾール、タモキシフェン）、造血増殖因子、抗毒性剤（例えば、アミホスチン（ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ））ならびにその２つ以上の混合物が挙げられる。
【００５３】
免疫抑制機能を遮断する抗体（例えば、Ｔ細胞におけるレセプターを遮断して活性化を止める抗ＣＴＬＡ４抗体）もまた、上記免疫治療剤と式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）の化合物との組み合わせにおいて用いられ得る。従って、上記免疫治療剤ならびに式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）の化合物を、抗ＣＴＬＡ４抗体と共に投与することは、被験個体における免疫反応を増大し得る。
【００５４】
処置の予防方法および治療方法の両者に関して、このような処置は、薬理ゲノミクスの分野から得られた知識に基づいて、特異的にテーラーメードされ得るかまたは改変され得る。本明細書中に用いられている「薬理ゲノミクス」は、臨床開発および市場におけるゲノミクス技術の適用（例えば、薬剤に対する遺伝子配列決定、統計遺伝学、および遺伝子発現解析）を指す。より具体的に、この用語は、患者の遺伝子がどのように薬剤に対する自己の反応を決定するかについて（例えば、患者の「薬剤反応表現型」または「薬剤反応遺伝子型」）の研究を指す。従って、本発明の別の局面は、個体の薬剤反応遺伝子型に従って、個体の予防処置または治療処置をテーラーメードするための方法を提供する。薬理ゲノミクスは、臨床医または内科医が、予防処置または治療処置から最も利益を得うる患者をその処置の標的とし、そして、毒性の薬剤関連副作用を経験する患者の処置を避けることを可能にする。これにより、臨床医または内科医は、特定の患者に必要であり得る処置の型をテーラーメードし得る。
【００５５】
４．７  必要に応じた免疫刺激化合物
上記免疫治療の方法の一実施形態において、上記免疫反応はさらに、免疫刺激化合物として作用し得る化合物の投与により増大される。典型的な免疫刺激化合物としては、ｔｏｌｌ様レセプター（ＴＬＲ）アゴニスト（例えば、ＴＬＲ４、ＴＬＲ７、ＴＬＲ９）、Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニン−Ｄ−イソグルタミン（ＭＤＰ）、リポ多糖（ＬＰＳ）、遺伝子改変されたＬＰＳおよび／または分解されたＬＰＳ、ミョウバン、グルカン、コロニー刺激因子（例えば、ＥＰＯ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ、ペグ化Ｇ−ＣＳＦ、ＳＣＦ、ＩＬ−３、ＩＬ６、ＰＩＸＹ  ３２１）、インターフェロン（例えば、γ−インターフェロン、α−インターフェロン）、インターロイキン（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８）、ＭＨＣ  クラスＩＩ結合ペプチド、サポニン（例えば、ＱＳ２１）、メチル化されていないＣｐＧ配列、１−メチルトリプトファン、アルギナーゼインヒビター、シクロホスファミド、または免疫抑制機能を遮断する抗体（例えば、抗−ＣＴＬＡ４抗体）、ならびにその２つ以上の混合物挙げられる。典型的なＴＬＲ４アゴニストとしては、リポ多糖（ＬＰＳ）；Ｅ．ｃｏｌｉ  ＬＰＳ；およびＰ．ｇｉｎｇｉｖａｌｉｓ  ＬＰＳが挙げられる。典型的なＴＬＲ７アゴニストとしては、イキダゾキノリン化合物（例えば、イミキモド（ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）、レシキモド（ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）など）；およびロキソリビン（ｌｏｘｏｒｉｂｉｎｅ）挙げられる。
【００５６】
４．８  薬学的処方物
上記薬学的組成物は、その意図された投与経路に適合するように処方され、そして、典型的に、薬学的に受容可能なキャリアを含む。本明細書中に用いられているように、用語「薬学的に受容可能なキャリア」は、薬学的投与に適合する溶媒、分散媒質、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを含む。補助活性化合物もまた、上記組成物に組み込まれ得る。上記薬学的組成物は、従来の薬学的実施に従って、処方され得る（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ（第２０版），Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編集，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，  ２０００  ならびに  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，（Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ  および  Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ編集），１９８８−１９９９，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照のこと）。
【００５７】
非経口適用、皮内適用、または皮下適用のために用いられる溶液または懸濁物は、以下の構成成分を含み得る：滅菌希釈剤（例えば、注射用水、生理食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の合成溶媒；抗菌剤（例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン）；抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム）；キレート剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸）；緩衝剤（アセテート、シトラートまたはホスフェート）および張度調整用薬剤（例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロース）。ｐＨは、酸または塩基（例えば、塩酸または水酸化ナトリウム）で調整され得る。上記非経口調製物は、ガラスもしくはプラスチックからなるアンプル、使い捨てシリンジまたは多用量バイアルに封入され得る。
【００５８】
注射可能な使用に適切な薬学的組成物としては、滅菌水性溶液（水溶性）または滅菌水性分散物、および滅菌注射可能溶液または滅菌注射可能分散物の即時調製用の滅菌粉末が挙げられる。静脈内投与のために、適切なキャリアとしては、生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬＴＭ（ＢＡＳＦ，Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，ＮＪ）またリン酸緩衝化食塩水（ＰＢＳ）が挙げられる。全ての場合において、上記組成物は、滅菌でなければならず、容易に注射され得る程度に流動的であるべきである。上記組成物は、製造および保存の条件下で安定であるべきであり、微生物（例えば、細菌および真菌）の汚染作用から保護されなければならない。上記キャリアは、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコールなど）、およびその適切な混合物を含む溶媒または分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、コーティング（例えば、レシチン）の使用により、分散物の場合において選択された粒子サイズの維持により、および界面活性剤の使用により、維持され得る。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、アスコルビン酸、チメロサールなど）により達成され得る。多くの場合、等張剤（例えば、糖類、ポリアルコール（マンニトール、ソルビトール）、および塩化ナトリウム）が、上記組成物に含まれている。上記注射可能組成物の遅延型吸収は、上記組成物中に吸収遅延剤（例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチン）を含めることにより、成し遂げられ得る。
【００５９】
滅菌注射可能溶液は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）から選択される化合物を、特定の量で、上に列挙されている必要とされる１成分または組み合わせ成分を有する適切な溶媒に組み込むこと、次いで、濾過滅菌により、調製され得る。一般的に、分散物は、上記活性化合物を、基本分散媒質および他の成分を含む滅菌媒体に組み込むことにより、調製される。ここで、上記他の成分は、上に列挙されているものまたは当該分野において公知の他のものから選択される。滅菌注射可能溶液の調製用の滅菌粉末の場合、その調製方法は、予め滅菌濾過された溶液から上記活性成分および任意のさらなる所望の成分の粉末を得る、吸引乾燥および凍結乾燥であり得る。
【００６０】
４．９  共有結合、複合体および結合体
一実施形態において、１つ以上の免疫治療剤ならびに式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）から選択される化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）から選択される化合物のアルキル部分、アミノ部分、カルボニル部分、エーテル部分、ヒドロキシル部分、ホスフェート部分、ホスホニル部分、スルホニル部分、スルフェート部分、チオエーテル部分、またはチオール部分を通じて、一緒に共有結合で結合され得る。例えば、１つ以上の免疫治療剤は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）から選択される化合物におけるＲ１置換基、Ｘ１置換基および／またはＹ１置換基に、共有結合され得る。例えば、上記免疫治療剤は、本発明の１つ以上の化合物における−Ｃ（Ｏ）−基のカルボニル部分（例えば、Ｃ１カルボニル）またはＲ１置換基の−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１４アルキル−Ｃ（Ｏ）−基に、共有結合され得る。別の例として、上記免疫治療剤は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）から選択される化合物のＸ１置換基および／またはＹ１置換基における窒素原子を通じて、共有結合され得る。当業者は、記載されている方法（例えば、Ｈｏｆｆｍａｎら，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．Ｈｏｐｐｅ−Ｓａｙｌｅｒ，３７０：５７５−５８２（１９８９）；Ｗｉｅｓｍｕｌｌｅｒら，Ｖａｃｃｉｎｅ，７：２９−３３（１９８９）；Ｗｉｅｓｍｕｌｌｅｒら，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ．，４０：２５５−２６０（１９９２）；Ｄｅｆｏｕｒｔら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，８９：３８７９−３８８３（１９９２）；Ｔｏｈｏｋｕｎｉら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１１６：３９５−３９６（１９９４）；Ｒｅｉｃｈｅｌ，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｒｎｕｎ．，２０８７−２０８８（１９９７）；Ｋａｍｉｔａｋａｈａｒａ，Ａｇｎｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．３７：１５２４−１５２８（１９９８）；Ｄｕｌｌｅｎｋｏｐｆら，Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．，５：２４３２−２４３８（１９９９）；その開示は、参考により本明細書中に全体が援用されている）に従って、１つ以上の免疫治療剤を、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）から選択される化合物と結合することが可能である。
【００６１】
一実施形態において、上記免疫治療剤は、複合体の形態であり得る。上記複合体は、少なくとも１つの癌抗原（必要に応じて、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）から選択される化合物に結合されている）および１つ以上のタンパク質、ペプチド、免疫刺激化合物および／または細胞を含み得る。典型的なタンパク質およびペプチドとしては、熱ショックタンパク質、熱ショックペプチド、ＭＨＣ  クラスＩタンパク質、ＭＨＣ  クラスＩペプチド、ＭＨＣ  クラスＩＩタンパク質、ＭＨＣ  クラスＩＩペプチドなどが挙げられる。典型的な細胞としては、樹状細胞、自己樹状細胞、癌抗原でパルスされた樹状細胞、癌抗原でパルスされた自己樹状細胞などが挙げられる。典型的な免疫刺激化合物としては、ＴＬＲアゴニスト（例えば、ＴＬＲ４、ＴＬＲ７、ＴＬＲ９）、Ｎ−アセチルムラミル−Ｌ−アラニン−Ｄ−イソグルタミン（ＭＤＰ）、リポ多糖（ＬＰＳ）、遺伝子改変されたＬＰＳおよび／または分解されたＬＰＳ、ミョウバン、グルカン、コロニー刺激因子（例えば、ＥＰＯ、ＧＭ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ、Ｍ−ＣＳＦ、ペグ化Ｇ−ＣＳＦ、ＳＣＦ、ＩＬ−３、ＩＬ６、ＰＩＸＹ  ３２１）、インターフェロン（例えば、γ−インターフェロン、α−インターフェロン）、インターロイキン（例えば、ＩＬ−２、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８）、サポニン（例えば、ＱＳ２１）、モノホスホリルリピドＡ、３  Ｄｅ−Ｏ−アセチル化モノホスホリルリピドＡ（３Ｄ−ＭＰＬ）、メチル化されていないＣｐＧ配列、１−メチルトリプトファン、アルギナーゼインヒビター、シクロホスファミド、免疫抑制機能を遮断する抗体（例えば、抗ＣＴＬＡ４抗体）などが挙げられる。少なくとも１つの癌抗原（必要に応じて、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）から選択される化合物に結合されている）とタンパク質、ペプチド、免疫刺激化合物および／または細胞との複合体は、非共有結合、イオン結合、共有結合、ファン・デル・ワールス力結合、水素結合などであり得る。
【００６２】
別の実施形態において、上記癌抗原（必要に応じて、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）から選択される化合物に結合されている）は、熱ショックタンパク質または熱ショックペプチド（ＨＳＰ）（特に、ｇｐ９６）を含む複合体の形態である。一実施形態において、上記複合体は、インビトロで熱ショックタンパク質および／または熱ショックペプチドをペプチドパルス（ｐｅｐｔｉｄｅ  ｐｕｌｓｉｎｇ）することにより、形成される。上記複合体は、共有結合性または非共有結合性であり得る。別の実施形態において、上記癌抗原（必要に応じて、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）から選択される化合物に結合されている）は、ペプチド、少なくとも１つの熱ショックタンパク質および／または熱ショックペプチド、ならびに少なくとも１つのＭＨＣ  クラスＩタンパク質またはペプチドおよび／あるいはＭＨＣ  クラスＩＩタンパク質またはペプチドを含む複合体の形態である。
【００６３】
別の実施形態において、上記癌抗原（必要に応じて、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）から選択される化合物に結合されている）は、ペプチドおよび樹状細胞を含む複合体の形態である。一実施形態において、上記複合体は、インビトロで樹状細胞をペプチドパルスして癌抗原搭載（ｃａｎｃｅｒ  ａｎｔｉｇｅｎ  ｌｏａｄｅｄ）樹状細胞を形成することにより、形成される。樹状細胞は、癌抗原および／または癌抗原を発現している生物体（例えば、組換えウイルスまたは組換え細菌）でパルスされ得る。樹状細胞は、自己由来であり得る。
【００６４】
別の実施形態において、上記癌抗原（必要に応じて、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）から選択される化合物に結合されている）は、ペプチドおよびＭＨＣ  クラスＩタンパク質もしくはペプチドを含む；ならびに／またはペプチドおよびＭＨＣ  クラスＩＩタンパク質もしくはペプチドを含む複合体の形態である。一実施形態において、ＭＨＣ  クラスＩタンパク質またはペプチドは、ＨＬＡ（例えば、ＨＬＡ−Ａ＊０２０１、ＨＬＡ−Ａ２、ＨＬＡ−Ａ３、ＨＬＡ−Ａ＊１１０１、ＨＬＡ−Ａ＊３１０１、ＨＬＡ−Ａ＊３３０１、ＨＬＡ−Ａ＊６８０１、ＨＬＡ−Ａ２４）である。上記複合体は、共有結合性または非共有結合性であり得る。別の実施形態において、上記癌抗原（必要に応じて、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）から選択される化合物に結合されている）は、ペプチド、ＭＨＣ  クラスＩタンパク質もしくはペプチドおよび／またはＭＨＣ  クラスＩＩタンパク質もしくはペプチド、ならびに少なくとも１つの熱ショックタンパク質および／もしくは熱ショックペプチドを含む複合体の形態である。
【００６５】
別の実施形態において、上記癌抗原は、結合体の形態である。例えば、１つ以上の癌抗原は、１つ以上のタンパク質、ペプチド、炭水化物、ポリマー、脂質および／または毒性部分に化学的に結合され得る。上記結合体は、式：Ａ−Ｌ−Ｘであり得、ここで、「Ａ」は、本明細書中に記載されている１つ以上の癌抗原であり、「Ｌ」は、１つ以上の連結基であり、そして「Ｘ」は、１つ以上のタンパク質、ペプチド、炭水化物、ポリマー、脂質および／または毒性部分である。典型的な連鎖基としては、化学的連結基およびペプチド連結基が挙げられる。「Ａ」と「Ｘ」とを連結するための最も一般的な方法は、遊離アミノ基（α−アミノまたはＬｙｓ）、スルフヒドリル（ｓｕｆｈｙｄｒｙｌ）基（Ｃｙｓ）、またはカルボン酸基（Ａｓｐ、Ｇｌｕ、もしくはα−カルボキシル）の存在に依存する。カルボキシル末端残基またはアミノ末端残基を介して、ペプチドを、キャリアのタンパク質、ペプチド、炭水化物、脂質および／または毒性部分に連結させる連結方法が、用いられるべきである。他の一般的な連結方法としては、マレイミドカップリング化学およびカルボジイミドカップリング化学が挙げられる。上記連結基は、酵素が連結基において作用して、「Ａ」および「Ｘ」がインビボで互いに分離するように、選択され得る。あるいは、連結基は、「Ａ」および「Ｘ」が、インビボで連結基を介して共有結合されたままであるように、選択され得る。さらなる別の実施形態において、「Ｌ」は単に、「Ａ」と「Ｘ」と間の共有結合であり得る。「Ｘ」は、ペプチド、タンパク質（例えば、ＭＨＣ  クラスＩタンパク質またはＭＨＣ  クラスＩＩタンパク質）；キーホールリンペットヘモシアニン；アルブミン；ウシ血清アルブミン；オボアルブミン；ウサギ血清アルブミン、抗体などであり得る。「Ｘ」はペプチドであり得る。上記ペプチドは、「Ａ」と同じであるかまたは異なる癌抗原であり得る。このような結合体は、多抗原ペプチド（ＭＡＰ）と呼ばれ得、上記ペプチドは、連結基「Ｌ」の存在を伴っても伴わなくてもよい、融合タンパク質を形成し得る。上記ペプチドは、免疫反応を生じることを補助し得るクラスＩペプチドおよび／またはクラスＩＩペプチドであり得る。当業者は、用語「融合タンパク質」が、２つのペプチドが一緒に連結される場合に（この場合、「Ｌ」基は、その構造から離脱し得る）、用いられ得ることを理解する。他の実施形態において、「Ｘ」は、毒性部分であり得る。典型的な毒性部分としては、ウイルス毒素、細菌毒素（例えば、ジフテリア毒素、破傷風毒素、クロストリジウム属の毒素、コレラ毒素、炭疽毒素、ボツリヌス毒素、百日咳毒素、気管の毒素）が挙げられる。
【００６６】
５．式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）の化合物
上記薬学的組成物は、上記免疫治療剤ならびに式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）から選択される化合物ならびに／またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒化合物、立体異性体、アモルファス固体またはその任意の組み合わせを含む。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、および（Ｖ）の化合物は、アジュバントとしておよび／または免疫刺激化合物として、これらが用いられる用途に依存して、作用し得る。
【００６７】
【化２２】
0005539460.tif 000002
【００６８】
【化２３】
0005539460.tif 000003
【００６９】
【化２４】
0005539460.tif 000004
ここで：
Ｒ１は、以下：
（ａ）−Ｃ（Ｏ）−；
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１４アルキル−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１４アルケニル−Ｃ（Ｏ）−；
（ここで、この−Ｃ１−１４アルキル−または−Ｃ１−１４アルケニル−は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルジオキシ、Ｃ１−５アルキルアミノ、カルボキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、Ｃ１−６カルバモイル、Ｃ１−６アシルアミノ、および／または（アリール）Ｃ１−６アルキルから選択される１つ以上の置換基で、必要に応じて置換され；そしてここで、この（アリール）Ｃ１−６アルキルのアリール部分は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、Ｃ１−６アルコキシアミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ１−６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキルアミノ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、および／または−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルから選択される１つ以上の置換基で、必要に応じて置換される）；
（ｃ）１つ以上のヒドロキシ基および／またはアルコキシ基で必要に応じて置換されるＣ２〜Ｃ１５の直鎖アルキル基または分岐鎖アルキル基；または
（ｄ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６−１２アリール−Ｃ（Ｏ）−（ここで、このアリールは、１つ以上のヒドロキシ基、ハロ基（例えば、フルオロ基）、ニトロ基、アミノ基、Ｃ１−６アルキル基および／またはＣ１−６アルコキシ基で、必要に応じて置換される）であり；
ａおよびｂは、各々独立的に、０、１、２、３または４であり；（好ましくは２）；
ａ’およびｂ’は、独立的に、２、３、４、５、６、７または８であり；（好ましくは２）；
ｄおよびｅは、各々独立的に、１、２、３、４、５または６であり；
ｄ’およびｅ’は、各々独立的に、０、１、２、３または４であり；（好ましくは０、１または２）；
ｄ’’およびｅ’’は、各々独立的に、０、１、２、３または４であり；（好ましくは１、２、３または４）；
Ｔは、酸素または硫黄であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｙ１およびＹ２は、各々独立的に、無、酸素、ＮＨ、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル）−、または−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−であり；
Ｗ１およびＷ２は、各々独立的に、カルボニル、メチレン、スルホンまたはスルホキシドであり；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々独立的に、以下：
（ａ）１つ以上のオキソ基、ハロ基（好ましくはフルオロ基）、ヒドロキシ基および／またはアルコキシ基で、必要に応じて置換されるＣ２〜Ｃ２０の直鎖アルキルまたは分岐鎖アルキル；
（ｂ）１つ以上のオキソ基、ハロ基（好ましくはフルオロ基）、ヒドロキシ基および／またはアルコキシ基で、必要に応じて置換されるＣ２〜Ｃ２０の直鎖アルケニルまたは分岐鎖アルケニル；
（ｃ）１つ以上のオキソ基、ハロ基（例えば、フルオロ基）、ヒドロキシ基および／またはアルコキシ基で、必要に応じて置換されるＣ２〜Ｃ２０の直鎖アルコキシまたは分岐鎖アルコキシ；
（ｄ）−ＮＨ−Ｃ２−２０直鎖アルキルまたは−ＮＨ−Ｃ２−２０分岐鎖アルキル（ここで、このアルキル基は、１つ以上のオキソ基、ハロ基（例えば、フルオロ基）、ヒドロキシ基および／またはアルコキシ基で、必要に応じて置換される）；
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−２０直鎖アルキルもしくはアルケニルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−２０分岐鎖アルキルもしくはアルケニル（ここで、このアルキルもしくはアルケニルは、１つ以上のオキソ基、ハロ基（例えば、フルオロ基）、ヒドロキシ基および／またはアルコキシ基で、必要に応じて置換される）；
（ｆ）
【００７０】
【化２６−１】
0005539460.tif 000005
（Ｚは、ＯまたはＮＨであり；そしてＭおよびＮは、各々独立的に、Ｃ２〜Ｃ２０の直鎖アルキル、アルケニル、アルコキシ、アシルオキシ、アルキルアミノ、もしくはアシルアミノまたはＣ２〜Ｃ２０の分岐鎖アルキル、アルケニル、アルコキシ、アシルオキシ、アルキルアミノ、もしくはである）；
（ｇ）
【００７１】
【化２６−２】
0005539460.tif 000006
（Ｒ８は、Ｃ１−６の直鎖アルキルまたは分岐鎖アルキルあるいはＣ２−６の直鎖アルケニルもしくはアルキニルまたはＣ２−６の分岐鎖アルケニルもしくはアルキニルであり；Ｒ９およびＲ１０は、独立的に、
（ｉ）Ｃ１〜Ｃ２０の直鎖アルキルまたは分岐鎖アルキル（ここで、このアルキルは、１つ以上のハロ、オキソ、ヒドロキシおよび／またはアルコキシで、必要に応じて置換される）；そして
（ｉｉ）Ｃ２〜Ｃ２０の直鎖アルケニルもしくはアルキニルまたはＣ２〜Ｃ２０の分岐鎖アルケニルもしくアルキニル（ここで、このアルケニルもしくはアルキニルは、１つ以上のハロ、オキソ、ヒドロキシおよび／またはアルコキシで、必要に応じて置換される）からなる群から選択される）であり；
Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４およびＧ５は、各々独立的に、酸素、メチレン、−ＮＨ−、チオール、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）−、−Ｎ［Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル］−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＨ−ＳＯ２−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４アルキル）、アリール、および−Ｓ（Ｏ）ｎ−であり、ここで、ｎは、０、１、または２であり；
あるいはＧ１Ｒ２、Ｇ２Ｒ４、Ｇ３Ｒ５および／またはＧ４Ｒ７は、共に水素原子またはヒドロキシルであり得；
Ｚ１およびＺ２は、各々独立的に、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ８）（ＯＨ）｛ここで、Ｒ８はＣ１−４アルキルである｝、−ＯＳ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ−、−ＣＯ２Ｈ、−ＯＢ（ＯＨ）２、−ＯＨ、−ＣＨ３、−ＮＨ２、および−Ｎ（Ｒ９）２｛ここで、Ｒ９はＣ１−４アルキルである｝から選択され；
Ｒ１２は、ＨまたはＣ１−４の直鎖アルキルもしくは分岐鎖アルキルであり；そして
Ｍは、独立的に、水素原子および薬学的に受容可能な陽イオン｛一価の陽イオンは、１つのＭ変数の位置を占め得、二価の陽イオンは、２つのＭ変数の位置を占め得る｝から選択される。
【００７２】
一実施形態において、式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物におけるＲ１は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１４アルキル−Ｃ（Ｏ）−である。別の実施形態において、式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物におけるＲ１は、−Ｃ（Ｏ）−である。
【００７３】
本発明の一実施形態において、Ｔは、式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物において、酸素である。
【００７４】
別の実施形態において、式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物におけるＧ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、各々独立的に、酸素、−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−である。別の実施形態において、式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物におけるＧ１、Ｇ２、Ｇ３およびＧ４は、各々独立的に、酸素、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−または−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−である。別の実施形態において、式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物におけるＧ１およびＧ３は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−である。
【００７５】
式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物｛好ましくは、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物｝についての一実施形態において、Ｒ２およびＲ５は、各々独立的に、本明細書中のＲ２およびＲ５の定義における（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｆ）から選択される置換基であり；Ｒ３およびＲ６は、各々独立的に、本明細書中のＲ３およびＲ６の定義における（ａ）および（ｂ）から選択される置換基であり；そしてＲ４およびＲ７は、各々独立的に、本明細書中のＲ４およびＲ７の定義における（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｅ）から選択される置換基である。
【００７６】
式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物｛好ましくは、式（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物｝についての他の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、各々独立的に、本明細書中のＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７の定義における（ａ）、（ｂ）、（ｇ）および（ｈ）から選択される置換基である。
【００７７】
式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物についての他の実施形態において、以下の１つ以上が存在する：ａおよびｂの各々は、２であり；Ｘ１およびＹ１の各々は、ＮＨであり；Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１４アルキル−Ｃ（Ｏ）−であり；ｄ’およびｅ’の各々は、１であり；ｄ’’およびｅ’’の各々は、１であり；Ｘは、ＯまたはＮＨ、より好ましくはＮＨであり；そしてＷは、Ｃ（Ｏ）であり；あるいはｄ’およびｅ’の各々は、２である。
【００７８】
式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）についての他の実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１４アルキル−Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、このＣ１−１４アルキルは、例えば、Ｃ１−５アルコキシ基で置換される。
【００７９】
一実施形態において、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物は、「１型」であり、ここで、ａおよびｂの値は、同じであり；ｄおよびｅの値は、同じであり；ｄ’およびｅ’の値は、同じであり；ｄ’’およびｅ’’の値は、同じであり；Ｘ１およびＹ１は、同じであり；Ｘ２およびＹ２は、同じであり；Ｗ１およびＷ２は、同じであり；Ｒ２およびＲ５は、同じであり；Ｇ１およびＧ３は、同じであり；Ｒ３およびＲ６は、同じであり；Ｇ２およびＧ４は、同じであり；そしてＲ４およびＲ７は、同じである。
【００８０】
別の実施形態において、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物は、「２型」であり、ここで、ａおよびｂの値は、異なり、ｄおよびｅの値は、同じであり、ｄ’およびｅ’の値は、異なり；ｄ’’およびｅ’’の値は、同じであり；Ｘ１およびＹ１は、異なり；Ｘ２およびＹ２は、異なり；Ｗ１およびＷ２は、異なり；Ｒ２およびＲ５は、異なり；Ｇ１およびＧ３は、異なり；Ｒ３およびＲ６は、異なり；Ｇ２およびＧ４は、異なり；またはＲ４およびＲ７は、異なる。
【００８１】
別の実施形態において、式（Ｉ）〜（ＩＩＩ）の化合物は、「３型」であり、ここで、ａおよびｂの値は、異なり、ｄおよびｅの値は、異なり、ｄ’およびｅ’の値は、異なり；ｄ’’およびｅ’’の値は、異なり；Ｘ１およびＹ１は、異なり；Ｘ２およびＹ２は、異なり；Ｗ１およびＷ２は、異なり；Ｒ２およびＲ５は、異なり；Ｇ１およびＧ３は、異なり；Ｒ３およびＲ６は、異なり；Ｇ２およびＧ４は、異なり；またはＲ４およびＲ７は、異なる。
【００８２】
他の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）および／または（ＩＩＩ）の化合物は、好ましくは：
ＥＲ  ８０３０２２；下に示されているその薬学的に受容可能な塩（ナトリウム塩を除く）であり；および／または下に示されている１つ以上のナトリウム陽イオンは、水素原子で置換され得る：
【００８３】
【化２８】
0005539460.tif 000007
ＥＲ  ８０３０５８；下に示されているその薬学的に受容可能な塩（ナトリウム塩を除く）であり；および／または下に示されている１つ以上のナトリウム陽イオンは、水素原子で置換され得る：
【００８４】
【化２９−１】
0005539460.tif 000008
ＥＲ  ８０３７３２；下に示されているその薬学的に受容可能な塩（ナトリウム塩を除く）であり；および／または下に示されている１つ以上のナトリウム陽イオンは、水素原子で置換され得る：
【００８５】
【化２９−２】
0005539460.tif 000009
ＥＲ  ８０４０５３；下に示されているその薬学的に受容可能な塩（ナトリウム塩を除く）であり；および／または下に示されている１つ以上のナトリウム陽イオンは、水素原子で置換され得る：
【００８６】
【化３０−１】
0005539460.tif 000010
ＥＲ  ８０４０５８；下に示されているその薬学的に受容可能な塩（ナトリウム塩を除く）であり；および／または下に示されている１つ以上のナトリウム陽イオンは、水素原子で置換され得る：
【００８７】
【化３０−２】
0005539460.tif 000011
ＥＲ  ８０４０５９；下に示されているその薬学的に受容可能な塩（ナトリウム塩を除く）であり；および／または下に示されている１つ以上のナトリウム陽イオンは、水素原子で置換され得る：
【００８８】
【化３１−１】
0005539460.tif 000012
ＥＲ  ８０４４４２；下に示されているその薬学的に受容可能な塩（ナトリウム塩を除く）であり；および／または下に示されている１つ以上のナトリウム陽イオンは、水素原子で置換され得る：
【００８９】
【化３１−２】
0005539460.tif 000013
ＥＲ  ８０４６８０；下に示されているその薬学的に受容可能な塩（ナトリウム塩を除く）であり；および／または下に示されている１つ以上のナトリウム陽イオンは、水素原子で置換され得る：
【００９０】
【化３２−１】
0005539460.tif 000014
あるいは
ＥＲ  ８０４７６４；下に示されているその薬学的に受容可能な塩（ナトリウム塩を除く）であり；および／または下に示されている１つ以上のナトリウム陽イオンは、水素原子で置換され得る：
【００９１】
【化３２−２】
0005539460.tif 000015
。
【００９２】
一実施形態において、上記好ましい化合物は、１１２０６６；その立体異性体；下に示されているその薬学的に受容可能な塩（ナトリウム塩を除く）であり；および／または下に示されている１つ以上のナトリウム陽イオンは、これは水素原子で置換され得る：
【００９３】
【化３３−１】
0005539460.tif 000016
。
【００９４】
一実施形態において、上記好ましい化合物は、ＥＲ  ８０４０５７；下に示されているその薬学的に受容可能な塩（ナトリウム塩を除く）であり；および／または下に示されている１つ以上のナトリウム陽イオンは、これは水素原子で置換され得る：
【００９５】
【化３３−２】
0005539460.tif 000017
。
【００９６】
式（ＩＶ）および（Ｖ）についてのいくつかの実施形態において、以下の１つ以上の制限が存在する：ａおよびｂの各々は、２であり；Ｘ１およびＹ１の各々は、ＮＨであり；ｄおよびｅの各々は、１または２であり；そしてｄ’およびｅ’の各々は、０、１、または２である。一定の好ましい実施形態において、ｄおよびｅの各々は、１であり、ｄ’およびｅ’の各々は、０である。一定の他の好ましい実施形態において、ｄおよびｅの各々は、１であり、ｄ’およびｅ’の各々は、１または２である。
【００９７】
式（ＩＶ）および（Ｖ）についてのいくつかの実施形態において、Ｒ１は、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１４アルキル−Ｃ（Ｏ）−であり、ここで、このＣ１−１４アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルジオキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、または（アリール）Ｃ１−６アルキルからなる群から選択される１つまたは２つの置換基で、必要に応じて置換され、ここで、この（アリール）Ｃ１−６アルキルのアリール部分は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルキルアミノ、（Ｃ１−６アルコキシ）Ｃ１−６アルキルアミノ、（Ｃ１−６アルキルアミノ）Ｃ１−６アルコキシ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−Ｃ１−６アルキル−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または−Ｏ−Ｃ１−６アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで、必要に応じて置換される。
【００９８】
式（ＩＶ）および（Ｖ）についてのいくつかの実施形態において、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、およびＧ４は、各々独立的に、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選択される。
【００９９】
式（ＩＶ）および（Ｖ）についてのいくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも２つは、Ｃ６−２０の直鎖アルキル、アルケニル、もしくはアルキニルまたはＣ６−２０の分岐鎖アルキル、アルケニル、もしくはアルキニルであり；そのいずれも、ハロ、オキソ、ヒドロキシおよび／またはアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で、必要に応じて置換され得る。他の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも２つは、Ｃ８−１５の直鎖アルキル、アルケニル、もしくはアルキニルまたはＣ８−１５の分岐鎖アルキル、アルケニル、もしくはアルキニルであり；そのいずれも、ハロ、オキソ、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で、必要に応じて置換され得る。
【０１００】
式（ＩＶ）および（Ｖ）についてのいくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも４つは、Ｃ６−２０の直鎖アルキル、アルケニル、もしくはアルキニルまたはＣ６−２０の分岐鎖アルキル、アルケニル、もしくはアルキニルであり；そのいずれも、ハロ、オキソ、ヒドロキシおよび／またはアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で、必要に応じて置換され得る。一定の好ましい実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも４つは、Ｃ８−１５の直鎖アルキル、アルケニル、もしくはアルキニルまたはＣ８−１５の分岐鎖アルキル、アルケニル、もしくはアルキニルであり；そのいずれも、ハロ、オキソ、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で、必要に応じて置換され得る。
【０１０１】
式（ＩＶ）および（Ｖ）についてのいくつかの実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも６つは、Ｃ６−２０の直鎖アルキル、アルケニル、もしくはアルキニルまたはＣ６−２０の分岐鎖アルキル、アルケニル、もしくはアルキニルであり；そのいずれも、ハロ、オキソ、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で、必要に応じて置換され得る。他の実施形態において、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０のうちの少なくとも６つは、Ｃ８−１５の直鎖アルキル、アルケニル、もしくはアルキニルまたはＣ８−１５の分岐鎖アルキル、アルケニル、もしくはアルキニルであり；そのいずれも、ハロ、オキソ、ヒドロキシおよびアルコキシからなる群から選択される１つ以上の置換基で、必要に応じて置換され得る。
【０１０２】
他の実施形態において、本発明は、Ｔが硫黄である、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を提供する。他の実施形態において、本発明は、この化合物が化合物番号８０４６７８でない場合、Ｔが硫黄である、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）の化合物を提供する。
【０１０３】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉ）、（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物は、
【０１０４】
【化３５】
0005539460.tif 000018
でないという条件が、存在する。
【０１０５】
本明細書中に用いられている、用語「アルキル」は、置換された一価もしくは二価の直鎖脂肪族炭化水素基または分岐鎖脂肪族炭化水素基あるいは置換されていない一価もしくは二価の直鎖脂肪族炭化水素基または分岐鎖脂肪族炭化水素基を含む。当業者は、任意の特定の置換基についての定義における用語「アルキル」の意味を考慮して、一価アルキル基と二価アルキル基の間の相違を理解する。アルキルが末端基である場合、アルキルは、一価（例えば、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３など）である。アルキルが他の部分の間である（例えば、Ｒ１の定義における「−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１４アルキル−Ｃ（Ｏ）−」）場合、このアルキル基は、二価（例えば、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−など）である。
【０１０６】
本明細書中に用いられている、用語「アルケニル」は、置換された一価もしくは二価の直鎖脂肪族不飽和炭化水素基または分岐鎖脂肪族不飽和炭化水素基あるいは置換されていない一価もしくは二価の直鎖脂肪族不飽和炭化水素基または分岐鎖脂肪族不飽和炭化水素基を含む。上記「アルケニル」基は、任意の数の（好ましくは、１つまたは２つの）炭素−炭素二重結合を有し得る。当業者は、任意の特定の置換基についての定義における用語「アルケニル」の意味を考慮して、一価アルケニル基と二価アルケニル基との間の相違を理解する。アルケニルが末端基である場合、アルケニルは、一価（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３など）である。アルケニルが他の部分の間である場合（例えば、Ｒ１の定義における「−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−１４アルケニル−Ｃ（Ｏ）−」）、このアルケニル基は、二価（例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−など）である。
【０１０７】
本明細書中に用いられている、用語「アリール」は、置換された一価もしくは二価の芳香族炭化水素基または置換されていない一価もしくは二価の芳香族炭化水素基を含む。当業者は、任意の特定の置換基についての定義における用語「アリール」の意味を考慮して、一価アリール基と二価アリール基との間の相違を理解する。アリールが末端基である場合、アリールは、一価である。アリールが他の部分の間である場合（例えば、Ｒ１の定義における「−Ｃ（Ｏ）−Ｃ６−１２アリール−Ｃ（Ｏ）−」）、このアリール基は、二価である。
【０１０８】
Ｂｏｃは、ｔ−ブチルオキシカルボニルである。
【０１０９】
所定の置換基に関して、無は、その置換基が存在せず、そして、その置換基が間に位置するところの化学基が、共有結合により互いに直接的に結合していることを意味する。
【０１１０】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物は、置換基に依存して、１つ以上の不斉炭素原子を有し得、本発明の範囲内である立体異性体を有し得る。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および／または（Ｖ）の化合物は、薬学的に受容可能な塩（例えば、ここで、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および／または（Ｖ）の化合物におけるＭは、薬学的に受容可能な陽イオンである）の形態で投与され得る。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および／または（Ｖ）の化合物は、その化合物の立体異性体の薬学的に受容可能な塩の形態で投与され得る。「薬学的に受容可能な塩」は、生物学的有効性を保持する塩を指す。薬学的に受容可能な塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製され得る。無機塩基由来の典型的な薬学的に受容可能な塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基由来の典型的な塩としては、第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミンの塩が挙げられる。薬学的に受容可能な酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製され得る。無機酸由来の典型的な塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。有機酸由来の典型的な塩としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。
【０１１１】
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）の化合物を作製するための方法は、米国公開第２００４／０００６２４２号、米国公開第２００３／０１５３５３２号、米国公開第２００２／０１７６８６１号、米国公開第２００２／００４９３１４号、米国特許第６，５５１，６００号、米国特許第６，５２１，７７６号、米国特許第６，２９０，９７３号、およびＷＯ  ０３／０９９１９５に記載されており、その開示は、参考として本明細書中に全体が援用されている。式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）のいくつかの化合物ならびにそれらを作製するための方法はまた、Ｈａｗｋｉｎｓら、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、３００（２）：６５５−６６１（２０００）；Ｌｉｅｎら、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２７６（３）：１８７３−１８８０（２００１）；Ｐｒｚｅｔａｋら、Ｖａｃｃｉｎｅ、２１：９６１−９７０（２００３）；およびＳｅｙｄｅｌら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ、３３：１５８６−１５９２（２００３）により記載されており、その開示は、参考により本明細書中に全体が援用されている。
【０１１２】
式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物の範囲内にある典型的な化合物は、下に示されている。
【０１１３】
【化３７】
0005539460.tif 000019
【０１１４】
【化３８】
0005539460.tif 000020
【０１１５】
【化３９】
0005539460.tif 000021
【０１１６】
【化４０】
0005539460.tif 000022
【０１１７】
【化４１】
0005539460.tif 000023
【０１１８】
【化４２】
0005539460.tif 000024
【０１１９】
【化４３】
0005539460.tif 000025
【０１２０】
【化４４】
0005539460.tif 000026
【０１２１】
【化４５】
0005539460.tif 000027
【０１２２】
【化４６】
0005539460.tif 000028
【０１２３】
【化４７】
0005539460.tif 000029
【０１２４】
【化４８】
0005539460.tif 000030
【０１２５】
【化４９】
0005539460.tif 000031
【０１２６】
【化５０】
0005539460.tif 000032
【０１２７】
【化５１】
0005539460.tif 000033
【０１２８】
【化５２】
0005539460.tif 000034
【０１２９】
【化５３】
0005539460.tif 000035
【０１３０】
【化５４】
0005539460.tif 000036
【０１３１】
【化５５】
0005539460.tif 000037
【０１３２】
【化５６】
0005539460.tif 000038
【０１３３】
【化５７】
0005539460.tif 000039
【０１３４】
【化５８】
0005539460.tif 000040
【０１３５】
【化５９】
0005539460.tif 000041
【０１３６】
【化６０】
0005539460.tif 000042
【０１３７】
【化６１】
0005539460.tif 000043
【０１３８】
【化６２】
0005539460.tif 000044
【０１３９】
【化６３】
0005539460.tif 000045
【０１４０】
【化６４】
0005539460.tif 000046
【０１４１】
【化６５】
0005539460.tif 000047
【０１４２】
【化６６】
0005539460.tif 000048
【０１４３】
【化６７】
0005539460.tif 000049
【０１４４】
【化６８】
0005539460.tif 000050
【０１４５】
【化６９】
0005539460.tif 000051
【０１４６】
【化７０】
0005539460.tif 000052
【０１４７】
【化７１】
0005539460.tif 000053
【実施例】
【０１４８】
（実施例１）
ＴＬＲアゴニストの腹腔内投与は、ワクチンの治療効果を高める
癌ワクチン（例えば、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）分泌腫瘍細胞）と共に腹腔内に投与する場合に、Ｅ６０２０の効果を決定するために、メラノーマ細胞を用いたマウスモデルを、用いた。Ｅ６０２０は、ＴＬＲ−４（Ｔｏｌｌ様レセプター−４）アゴニストである。Ｂ６マウス（Ｃ５７ＢＬ／６マウス）に、１×１０６個の同系Ｂ１６Ｆ１０マウスメラノーマ細胞を、皮下移植した。腫瘍細胞接種の３日後、これらのマウスに、（１）マウスＧＭ−ＣＳＦを安定的に発現および分泌するように遺伝子改変されたＢ１６Ｆ１０腫瘍細胞（Ｂ１６−ＧＭ−ＣＳＦ細胞）１×１０６個を、皮下的に（ｓ．ｃ．）ワクチン接種したか；（２）腹腔内に（ｉ．ｐ．）、Ｅ６０２０をワクチン接種したか；または（３）ｓ．ｃ．のＧＭ−ＣＳＦ細胞ワクチン接種とｉ．ｐ．のＥ６０２０の組み合わせで処置した（上記ＧＭ−ＣＳＦ細胞ワクチン接種およびＥ６０２０ワクチン接種を、マウスの別々の部位に投与した）。これらの実験において、上記ＧＭ−ＣＳＦ細胞を、接種前にγ線照射により不活性化した。これらの動物の生存を、モニタリングした。
【０１４９】
これらの実験は、ＧＭ−ＣＳＦ細胞およびｉ．ｐ．Ｅ６０２０を用いた動物のワクチン接種が、ＧＭ−ＣＳＦ細胞の治療効果を高めたことを示した（図１）。
【０１５０】
（実施例２）
ＴＬＲアゴニストの局所的投与は、癌ワクチンの治療効果を高める
１×１０６個の同系Ｂ１６Ｆ１０マウスメラノーマ細胞を皮下移植したＢ６マウスの処置におけるＥ６０２０の効果を、調べた。腫瘍が触診可能であった場合、上記マウスに、ＧＭ−ＣＳＦ細胞単独、またはＥ６０２０（約３〜１０μｇ）との組み合わせを、腫瘍内に注射した。これらの動物の生存を、モニタリングした。
【０１５１】
ＧＭ−ＣＳＦ細胞とＥ６０２０の組み合わせで腫瘍内で処置された動物の集団が、処置されていないかまたはＧＭ−ＣＳＦ細胞単独で処置された動物と比べて、生存率を上昇させたことが見出された（図２）。
【０１５２】
（実施例３）
ＭＵＣ−１／Ｅ６０２０ワクチンの治療効果
炎症性腸疾患（ＥＢＤ）および結果的な結腸腺癌の発症を処置するための、Ｅ６０２０アジュバントと一緒のＭＵＣ−Ｉワクチンの効果を試験するために、ＩＬ−１０遺伝子を欠き、トランスジェニックヒトＭＵＣ１を発現する、遺伝子操作されたマウス系を、用いた。このようなマウスは、ＩＢＤに似た腸炎症およびその後の結腸腺癌を、自発的に発症する。これらのデータは、Ｂｅａｔｔｙら、ＡＡＣＲ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ２００６、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ  Ｄ．Ｃ．、２００６年４月４日において示され、そして刊行された。
【０１５３】
これらの実験において、マウスを、３０ｍｇ／鼻孔のＴｎ  ＭＵＣ１００ｍｅｒ（ＨＧＶＴＳＡＰＤＴＲＰＡＰＧＳＴＡＰＰＡ）×５、配列番号１）および３ｍｇのＥ６０２０で、鼻内に免疫した。動物に、約４．５週間目にワクチン接種し、そして約６．５週間目および９週間目に追加接種した。
【０１５４】
ワクチンおよびＥ６０２０で処置されたＭＵＣ１  ＩＬ−１０−／−マウスは、ＩＢＤの発症を遅らせたかまたはこの実験期間の間にＩＢＤを発症しなかった（図３）。ワクチンおよびＥ６０２０で処置されたマウスは、生存率を改善し、結腸癌を発症しなかった（図４および表１）。
【０１５５】
（表１）
【０１５６】
【化７３】
0005539460.tif 000054
このデータは、ＭＵＣ−１ワクチンに対するＥ６０２０の添加が、ＩＢＤ関連直腸脱出症への進行を遅らせ得、そして組織学的に検出される腫瘍の発現を抑制することを示す。
【０１５７】
（実施例４）
アジュバントを伴ったＥＧＦＲｖＩＩＩの治療的効果
アジュバントが腫瘍学抗原（ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ａｎｔｉｇｅｎ）（すなわち、動物にワクチン接種するために用いられ得る、癌に対する抗原）の効果を高め得るかどうかを決定するために、Ｃ５７／ＢＬ６Ｊマウスを、皮下的に、Ｅ６０２０またはマウスＧＭ−ＣＳＦ（免疫反応をブーストさせるための癌ワクチン試験において用いられるサイトカイン）と一緒にまたはそれなしで、タンパク質キャリアキーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）に結合体化した腫瘍関連ペプチド、ＬＥＥＫＫＧＮＹＶＶＴＤＨＣ（配列番号２）（ＥＧＦＲの変異体形態に由来する、ＥＧＦＲｖＩＩＩ）で免疫した。Ｅ６０２０を３μｇ／用量で、ＧＭ−ＣＳＦを５μｇ／用量で、そして上記ペプチド−ＫＬＨ結合体を２５μｇ／用量で投与した。マウスを、３週間間隔で３回、免疫した。各免疫の２週間後、血清をマウスから調製し、そして、ウシ血清アルブミンに結合体化したＥＧＦＲｖＩＩＩペプチドでコーティングしたプレートにおけるＥＬＩＳＡを用いて、ＥＧＦＲｖＩＩＩペプチド−特異的抗体について試験した。表２における結果は、個々の動物からの力価として提示されている。上記力価は、０．２５  ＯＤ単位でバックグラウンドを超えて観察されたシグナルにおける、最終の血清希釈率として定義されている。
【０１５８】
これらの実験のデータは、Ｅ６０２０が、抗原特異的ＩｇＧ２ａの高親和性のＦｃレセプターに結合し、抗体依存性細胞媒介性細胞障害（ＡＤＣＣ）に関与する平均力価を増大させたことを示す。ＩｇＧ２ａは、腫瘍殺傷において最も有効であることに起因して、現在市販されているヒト抗腫瘍モノクローナル抗体において用いられているヒトＩｇＧ１アイソタイプの、マウス相関物である。
【０１５９】
ＥＧＦＲｖＩＩＩペプチドでのワクチン接種における、Ｅ６０２０とＧＭ−ＣＳＦの組み合わせは、いずれの物質単独よりも高い、ＩｇＧ２ａ力価における効果を示した。これらのデータは、他の免疫促進剤とＥ６０２０の組み合わせの有用性を示す。
【０１６０】
（表２．ＥＧＦＲｖＩＩＩペプチドに対する抗体力価は、Ｅ６０２０により高められる）
【０１６１】
【化７４】
0005539460.tif 000055
均等物
当業者は、慣用的な実験法以上のものを用いることなく、本明細書中に記載されている特定の物質および手順に対する多数の均等物を認識するか、またはこれらを確かめることが可能である。このような均等物は、本発明の範囲内であると考えられ、上記の特許請求の範囲により含まれている。
【図１】
0005539460.tif 000056
【図２】
0005539460.tif 000057
【図３】
0005539460.tif 000058
【図４】
0005539460.tif 000059