(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）
【化１】
0005503149.tif 000043
（式中、
Ｍは、
【化２】
0005503149.tif 000044
であり、
各Ｑは、独立して、（ＣＨＲ５）ｐＣＯ２Ｒまたは（ＣＨＲ５）ｐＰＯ３Ｒ６Ｒ７であり、
Ｑ１は、水素、（ＣＨＲ５）ｗＣＯ２Ｒまたは（ＣＨＲ５）ｗＰＯ３Ｒ６Ｒ７であり、
各Ｒは、独立して、水素、ベンジルまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ２アルキル）フェニルであり、
各Ｒ５は、独立して、水素；Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ２アルキル）フェニルであり、
Ａは、ＣＨ、Ｎ、Ｃ−Ｂｒ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−ＳＯ３Ｈ、Ｃ−ＯＲ８、Ｃ−ＯＲ９、または
【化３】
0005503149.tif 000045
であり、
ＺおよびＺ１は、独立して、ＣＨ、Ｎ、Ｃ−ＳＯ３Ｈ、Ｃ−ＣＨ２−ＯＲ８またはＣ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１であり、
Ｅは、Ｏ、ＳまたはＰであり、
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ベンジル、または少なくとも一つのＲ１２で置換されたベンジルであり、
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ１６アルキルアミノであり、
Ｒ１１は、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、ＯＨまたは−ＮＨＲであり、
Ｒ１２は、Ｈ、ＮＯ２、ＮＨ２、イソチオシアナト、セミカルバジド、チオセミカルバジド、マレイミド、ブロモアセトアミドまたはカルボキシルであり、
ＸおよびＹは、それぞれ独立して水素であるか、隣接するＸおよびＹと一緒になって追加の炭素−炭素結合を形成してもよく、
ｎは、０または１であり、
ｍは、０から１０まで（両端を含む）の整数であり、
ｐは、１または２であり、
ｒは、０または１であり、
ｗは、０または１であり、
Ｌは、それが接続される炭素原子の一つに共有結合されて、その一水素原子と置き換わるリンカー／スペーサー基であり、前記リンカー／スペーサー基は以下の式によって表され、
【化４】
0005503149.tif 000046
（式中、
ｓは、１であり、
ｔは、０から２０まで（両端を含む）の整数であり、
Ｒ１は、生物学的担体への共有結合を可能にする求電子性または求核性部分であるか、生物学的担体に取り付けることができる合成リンカーであるか、またはそれらの前駆体であり、
Ｃｙｃは、環状脂肪族部分、芳香族部分、脂肪族複素環式部分、または芳香族複素環式部分を表し、前記部分のそれぞれは、場合によっては、生物学的担体への結合を妨害しない一つ以上の基で置換される））
の二官能性ポリアザ大環状キレート剤、または薬学的に許容できるその塩。
【請求項２】
前記キレート剤が、式（ＩＩ）
【化５】
0005503149.tif 000047
（式中、可変部Ｍ、Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｑ１、Ｒ、ｍ、ｎおよびｒは、上に定義したとおりである）
で表される請求項１に記載の二官能性ポリアザ大環状キレート剤。
【請求項３】
前記キレート剤が、式（ＩＩＩ）
【化６】
0005503149.tif 000048
（式中、可変部Ｍ、Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｒ、ｍ、ｎおよびｒは、上に定義したとおりである）
で表される請求項２に記載の二官能性ポリアザ大環状キレート剤。
【請求項４】
前記キレート剤が、式（ＩＶ）
【化７】
0005503149.tif 000049
（式中、可変部Ｍ、Ｒ、Ｒ１は上に定義したとおりであり、ｕは１、２、３、４または５である）
で表される請求項３に記載の二官能性ポリアザ大環状キレート剤。
【請求項５】
前記キレート剤が、式（Ｖ）
【化８】
0005503149.tif 000050
（式中、可変部Ｍ、Ｒ、Ｒ１は、上に定義したとおりである）
で表される請求項３に記載の二官能性ポリアザ大環状キレート剤。
【請求項６】
前記キレート剤が、式（ＶＩｂ）または（ＶＩｅ）
【化９】
0005503149.tif 000051
（式中、可変部Ａ、Ｚ、Ｚ１、Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｑ１、ｍ、ｎおよびｒは、上に定義したとおりである）
で表される請求項１に記載の二官能性ポリアザ大環状キレート剤。
【請求項７】
前記キレート剤が、式（ＶＩＩｂ）
【化１０】
0005503149.tif 000052
（式中、可変部Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｑ１、ｍ、ｎおよびｒは、請求項１に定義したとおりである）
で表される請求項６に記載の二官能性ポリアザ大環状キレート剤。
【請求項８】
Ｑが、（ＣＨＲ５）ｐＣＯ２Ｒ（式中、Ｒ、Ｒ５およびｐは、請求項１に定義したとおりである）である請求項７に記載の二官能性ポリアザ大環状キレート剤。
【請求項９】
前記キレート剤が、式（ＶＩＩＩｂ）
【化１１】
0005503149.tif 000053
（式中、可変部Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｑ１、Ｒ、ｍ、ｎおよびｒは、請求項１に定義したとおりである）
で表される請求項７に記載の二官能性ポリアザ大環状キレート剤。
【請求項１０】
前記キレート剤が、式（ＩＸｂ）
【化１２】
0005503149.tif 000054
（式中、可変部Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｒ、ｍ、ｎおよびｒは、請求項１に定義したとおりである）
で表される請求項９に記載の二官能性ポリアザ大環状キレート剤。
【請求項１１】
前記キレート剤が、式（Ｘｂ）
【化１３】
0005503149.tif 000055
（式中、可変部ＲおよびＲ１は請求項１に定義したとおりであり、ｕは１、２、３、４または５である）
で表される請求項１０に記載の二官能性ポリアザ大環状キレート剤。
【請求項１２】
前記キレート剤が、式（ＸＩｂ）
【化１４】
0005503149.tif 000056
（式中、可変部ＲおよびＲ１は、請求項１に定義したとおりである）
で表される請求項１１に記載の二官能性ポリアザ大環状キレート剤。
【請求項１３】
前記キレート剤が、式（ＸＩＩ）
【化１５】
0005503149.tif 000057
（式中、可変部Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｑ１、ｍ、ｎおよびｒは、上に定義したとおりである）
で表される請求項１に記載の二官能性ポリアザ大環状キレート剤。
【請求項１４】
Ｑが、（ＣＨＲ５）ｐＣＯ２Ｒ（式中、Ｒ、Ｒ５およびｐは、請求項１に定義したとおりである）である請求項１３に記載の二官能性ポリアザ大環状キレート剤。
【請求項１５】
前記キレート剤が、式（ＸＩＩＩ）
【化１６】
0005503149.tif 000058
（式中、可変部Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｑ１、Ｒ、ｍ、ｎおよびｒは、請求項１に定義したとおりである）
で表される請求項１３に記載の二官能性ポリアザ大環状キレート剤。
【請求項１６】
前記キレート剤が、式（ＸＩＶ）
【化１７】
0005503149.tif 000059
（式中、可変部Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｒ、ｍ、ｎおよびｒは、請求項１に定義したとおりである）
で表される請求項１５に記載の二官能性ポリアザ大環状キレート剤。
【請求項１７】
前記キレート剤が、式（ＸＶ）
【化１８】
0005503149.tif 000060
（式中、可変部ＲおよびＲ１は請求項１に定義したとおりであり、ｕは１、２、３、４または５である）
で表される請求項１６に記載の二官能性ポリアザ大環状キレート剤。
【請求項１８】
前記キレート剤が、式（ＸＶＩｂ）
【化１９】
0005503149.tif 000061
（式中、可変部ＲおよびＲ１は、請求項１に定義したとおりである）
で表される請求項１７に記載の二官能性ポリアザ大環状キレート剤。
【請求項１９】
Ｒ１が、ＮＯ２、ＮＨ２、イソチオシアナト、セミカルバジド、チオセミカルバジド、マレイミド、ブロモアセトアミドまたはカルボキシルである請求項１〜１８のいずれかに記載の二官能性ポリアザ大環状キレート剤。
【請求項２０】
請求項１〜１８のいずれかに記載の二官能性ポリアザ大環状キレート剤と、Ｌａ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｔｍ、Ｙｂ、Ｌｕ、Ｙ、Ｃｒ、Ｃｕ、Ｐｔ、Ｒｅ、Ｔｃ、Ｆｅ、Ｍｇ、ＭｎおよびＳｃからなる群より選択される安定金属または放射性金属のイオンとを含む錯体。
【請求項２１】
生物学的担体に共有結合された請求項２０に記載の錯体を含むコンジュゲート。
【請求項２２】
前記生物学的担体が、タンパク質、抗体、抗体フラグメント、ホルモン、ペプチド、成長因子、抗原またはハプテンである請求項２１に記載のコンジュゲート。
【請求項２３】
請求項１〜１８のいずれかに記載の二官能性ポリアザ大環状キレート剤と、９０Ｙ、１７７Ｌｕ、１１１Ｉｎ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、１５３Ｓｍ、１５３Ｇｄ、１５９Ｇｄ、１６６Ｈｏ、１４９Ｐｍ、１７５Ｙｂ、４７Ｓｃ、１４２Ｐｒ、９９ｍＴｃ、１８８Ｒｅ、１８６Ｒｅ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、８９Ｚｒ、および２１２Ｂｉからなる群より選択される金属のイオンとを含む錯体。
【請求項２４】
生物学的担体に共有結合された請求項２３に記載の錯体を含むコンジュゲート。
【請求項２５】
前記生物学的担体が、タンパク質、抗体、抗体フラグメント、ホルモン、ペプチド、成長因子、抗原またはハプテンである請求項２４に記載のコンジュゲート。
【請求項２６】
請求項２１、２２、２４および２５のいずれかに記載のコンジュゲートと、薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物。
【請求項２７】
癌を有する哺乳動物の治療薬の製造のための、請求項２６に記載の医薬組成物の治療有効量の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、二官能性ポリアザ大環状(polyazamacrocyclic)キレート剤、それらのキレート剤と金属イオンとの錯体、およびそれらの錯体と生物学的担体とのコンジュゲートに関する。より具体的には、本発明は、ランタン系列の金属イオンと予想外に迅速な錯化反応速度(錯化キネティクス)を示す配位子構造に関する。結果として得られるキレート構造は、効率のよい迅速な金属イオン取り込みが望ましい特徴であるような核医学用途に役立つ。
【背景技術】
【０００２】
画像診断および治療用放射性医薬品は現代医学において重要な役割を果たしている。現在の応用例で使用されている重要な放射性核種の多くはランタン系列に位置する金属である１。この金属族は、診断用途にも治療用途にも利用することができる多様な核特性を有する。ほとんど全ての場合、これらの金属イオンは単塩の形態では本質的に有毒であり、それらを生体適合性にするには、有機キレート化合物（配位子）中に封鎖しなければならない。さらにまた、配位子アーキテクチャーは、生物学的ターゲティング分子に取り付けるための連結基を生み出すのに、極めて重要である。
【０００３】
ランタノイド金属イオン用のキレート剤は、医学の進歩を一つの推進力として、長年にわたって活発な基礎および応用研究の対象となってきた２。例えば、新しい診断モダリティとしての磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）の出現に伴って、画質を強化するために、常磁性金属に基づく造影剤が必要になったが、この用途にはランタン系列のガドリニウムが好ましい３。結果として、ＭＲＩ用にインビボ適用の厳しさにも耐え得る新しい配位子系の設計および合成は、指数関数的に増加してきた４。同じように重要なのは、これらと同じ配位子系が、放射性医薬剤に役立つような極めて望ましい核特性を有するランタン系列の他のメンバー（１５３Ｓｍ、１７７Ｌｕ、１６６Ｈｏ、９０Ｙ）にも採用されているという事実である５。類似する配位子が全てのランタノイドイオンに適応できるのは、ランタン系列に固有の極めて均一かつ予測可能な性質のせいである。
【０００４】
ヒト使用が意図された全てのキレートにとって、決定的に重要な前提条件は、それらが体内で安定な状態を保つこと（金属の解離が起こらないこと）と、それらを適度に素早く調製できることである。後者の点は、同位体半減期が製剤プロセスにおいて決定的に重要な考慮事項であるような核用途には、より一層当てはまる。キレート安定性は、熱力学的不活性および速度論的不活性という観点で評価される。生物医学的用途にとって最も望ましいキレートは、最も高い熱力学的安定性を有するものである。しかしこれらの配位子系は通常、より長い反応時間を要求し、最終錯体を形成させるために余分なエネルギー投入が必要になる。
【０００５】
ＭＲＩにも核医学にも用いられる最も一般的な配位子の一つは、ジエチレントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）であった。ＤＴＰＡは、ランタン系列と熱力学的に安定な錯体を形成し、かつ適度に迅速な錯化の反応速度を示す、線状エチレンアミン系キレート剤である。最近は、１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−四酢酸（ＤＯＴＡ）に基づく大環状キレート剤が、ＤＴＰＡと比較してランタノイドとの熱力学的安定性が改良されていることから、医学におけるその重要性を増しつつある６。それにもかかわらず、ＤＴＰＡとＤＯＴＡはどちらも、生物学的ターゲティングベクターに共有結合するために修飾され、現在、これらの二官能性キレート剤（ＢＦＣＡ）は、成長しつつある生体標的(biotargeted)放射性医薬品市場の礎石になっている７。ＤＴＰＡ系二官能性キレート剤を使用する利点として知られているのは、錯化の反応速度がＤＯＴＡよりも速いことであり、モノクローナル抗体上に存在するＢＦＣＡの数が非常に少ないことおよび必然的に希薄な錯化環境を考えると、これは極めて重要な考慮事項になり得る。しかし、低レベルの金属がインビボで確かにＤＴＰＡ標的コンジュゲートから解離することを示唆する一群の知見が増えつつあり、これは重大な考慮事項となり得る。逆に、このタイプの毒性問題は、ＤＯＴＡ系ＢＦＣＡを使用することによって回避されるが、錯化の反応速度が遅いという問題に対処する必要が残る。
【０００６】
ＤＴＰＡの迅速な錯化反応速度とＤＯＴＡが示す優れた熱力学的インビボ安定性とを合わせ有した二官能性キレート剤（ＢＦＣＡ）を開発することは有益である８。これらの望ましい特徴を有する新規ＢＦＣは、放射性医薬品産業において広く役立ち、迅速な錯化および長期安定性が必要条件であるような任意の用途において、まだ満たされていない需要に応じることになる。
【０００７】
数多くのテトラアザ大環状配位子系が文献に報告され、関連ＤＯＴＡ型配位子に観察される特性と類似する錯化特性を有することが示されている。例えば米国特許第６，６７０，４５６号および同第５，４０３，５７２号には、ポリアザ二環式コア、そのポリアザ二環式コアの主鎖につながれた生体分子との結合を形成する能力を有する末端官能基を有する連結基、ならびにそのポリアザ二環式コアの窒素原子の一つを介してつながれた随意の官能化環状脂肪族または芳香族基（この基もまた、生体分子との結合を形成する能力を有する）を有する一般分子が、開示されている。これらの報文では、高い熱力学的および速度論的安定性が要求される生物学的用途にとってのゴールドスタンダードとして、ＤＯＴＡ型配位子系が詳述されている。今までＤＯＴＡの性能をしのぐ能力を有する配位子系の例は存在していなかった。
【発明の開示】
【０００８】
本発明は二官能性ポリアザ大環状キレート剤、それらのキレート剤と金属イオンとの錯体、およびそれらの錯体と生物学的担体とのコンジュゲートに関する。より具体的には、本発明は、ランタン系列の金属イオンと予想外に迅速な錯化反応速度を示す配位子構造に関する。結果として得られるキレート構造は、効率のよい迅速な金属イオン取り込みが望ましい特徴であるような核医学用途に役立つ。
【０００９】
本発明は、以下の式（Ｉ）の二官能性ポリアザ大環状キレート剤または薬学的に許容できるその塩を提供する。
【化１】
0005503149.tif 000002
（式中、
【化２】
0005503149.tif 000003
各Ｑは、独立して、（ＣＨＲ５）ｐＣＯ２Ｒまたは（ＣＨＲ５）ｐＰＯ３Ｒ６Ｒ７である；
Ｑ１は、水素、（ＣＨＲ５）ｗＣＯ２Ｒまたは（ＣＨＲ５）ｗＰＯ３Ｒ６Ｒ７である；
各Ｒは、独立して、水素、ベンジルまたはＣ１−Ｃ４アルキルである；
Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ２アルキル）フェニルである；
各Ｒ５は、独立して、水素；Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは（Ｃ１−Ｃ２アルキル）フェニルである；
Ａは、ＣＨ、Ｎ、Ｃ−Ｂｒ、Ｃ−Ｃｌ、Ｃ−ＳＯ３Ｈ、Ｃ−ＯＲ８、Ｃ−ＯＲ９、Ｎ＋−Ｒ１０Ｘ−、または
【化３】
0005503149.tif 000004
である；
ＺおよびＺ１は、独立して、ＣＨ、Ｎ、Ｃ−ＳＯ３Ｈ、Ｎ＋−Ｒ１０Ｘ−、Ｃ−ＣＨ２−ＯＲ８またはＣ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１１である；
Ｅは、Ｏ、ＳまたはＰである；
Ｒ８は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ５アルキル、ベンジル、または少なくとも一つのＲ１２で置換されたベンジルである；
Ｒ９は、Ｃ１−Ｃ１６アルキルアミノである；
Ｒ１０は、Ｃ１−Ｃ１６アルキル、ベンジル、または少なくとも一つのＲ１２で置換されたベンジルである；
Ｒ１１は、−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、ＯＨまたはＮＨＲ−である；
Ｒ１２は、Ｈ、ＮＯ２、ＮＨ２、イソチオシアナト、セミカルバジド、チオセミカルバジド、マレイミド、ブロモアセトアミドまたはカルボキシルである；
ＸおよびＹは、それぞれ独立して水素であるか、隣接するＸおよびＹと一緒になって追加の炭素−炭素結合を形成してもよい；
ｎは、０または１である；
ｍは、０から１０まで（両端を含む）の整数である；
ｐは、１または２である；
ｒは、０または１である；
ｗは、０または１である；
Ｌは、それが接続される炭素原子の一つに共有結合されて、その一水素原子と置き換わるリンカー／スペーサー基であり、前記リンカー／スペーサー基は以下の式によって表される。
【化４】
0005503149.tif 000005
（式中、
ｓは、０または１の整数である；
ｔは、０から２０まで（両端を含む）の整数である；
Ｒ１は、Ｈであるか、生物学的担体への共有結合を可能にする求電子性または求核性部分であるか、生物学的担体に取り付けることができる合成リンカーであるか、またはそれらの前駆体である (H or an electrophilic or nucleophilic moiety which allows for covalent attachment to a biological carrier, or synthetic linker which can be attached to a biological carrier, or precursor thereof)；
Ｃｙｃは、環状脂肪族部分、芳香族部分、脂肪族複素環式部分、または芳香族複素環式部分を表し、前記部分のそれぞれは、場合によっては、生物学的担体への結合を妨害しない一つ以上の基で置換される。））
【００１０】
式（Ｉ）の二官能性ポリアザ大環状キレート剤の例として、以下の式（ＩＩ）〜（Ｖ）のキレート剤が挙げられる。
【化５Ａ】
0005503149.tif 000006
【化５Ｂ】
0005503149.tif 000007
（式中、可変部Ｍ、Ｒ、Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、ｍ、ｎおよびｒは、上に定義したとおりであり、ｕは０、１、２、３、４または５である。）
【００１１】
より具体的には、本発明は、以下の式（ＶＩ）の二官能性ポリアザ大環状キレート剤を提供する。
【化６】
0005503149.tif 000008
（式中、可変部Ａ、Ｚ、Ｚ１、Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｑ１、ｍ、ｎおよびｒは、上に定義したとおりである。）
【００１２】
式（ＶＩ）の二官能性ポリアザ大環状キレート剤の例として、以下の式（ＶＩａ）〜（ＶＩｆ）のキレート剤が挙げられる。
【化７Ａ】
0005503149.tif 000009
【化７Ｂ】
0005503149.tif 000010
（式中、可変部Ａ、Ｚ、Ｚ１、Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｑ１、ｍ、ｎおよびｒは、上に定義したとおりである。）
【００１３】
本発明は、以下の式（ＶＩＩ）の二官能性ポリアザ大環状キレート剤にも関する。
【化８】
0005503149.tif 000011
（式中、可変部Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｑ１、ｍ、ｎおよびｒは、上に定義したとおりである。）
【００１４】
式（ＶＩＩ）の二官能性ポリアザ大環状キレート剤の例として、以下の式（ＶＩＩａ）〜（ＶＩＩｃ）のキレート剤が挙げられる。
【化９】
0005503149.tif 000012
（式中、可変部Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｑ１、ｍ、ｎおよびｒは、上に定義したとおりである。）
【００１５】
本発明は、Ｑが（ＣＨＲ５）ｐＣＯ２Ｒ（式中、Ｒ、Ｒ５およびｐは、上に定義したとおりである）である上記式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の二官能性ポリアザ大環状キレート剤にも関する。
【００１６】
本発明はさらに、以下の式（ＶＩＩＩ）の二官能性ポリアザ大環状キレート剤を提供する。
【化１０】
0005503149.tif 000013
（式中、可変部Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｑ１、Ｒ、ｍ、ｎおよびｒは、上に定義したとおりである。）
【００１７】
式（ＶＩＩＩ）の二官能性ポリアザ大環状キレート剤の例として、以下の式（ＶＩＩＩａ）〜（ＶＩＩＩｃ）のキレート剤が挙げられる。
【化１１】
0005503149.tif 000014
（式中、可変部Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｑ１、Ｒ、ｍ、ｎおよびｒは、上に定義したとおりである。）
【００１８】
本発明は、以下の式（ＩＸ）の二官能性ポリアザ大環状キレート剤も提供する。
【化１２】
0005503149.tif 000015
（式中、可変部Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｒ、ｍ、ｎおよびｒは、上に定義したとおりである。）
【００１９】
式（ＩＸ）の二官能性ポリアザ大環状キレート剤の例として、以下の式（ＩＸａ）〜（ＩＸｃ）のキレート剤が挙げられる。
【化１３】
0005503149.tif 000016
（式中、可変部Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｒ、ｍ、ｎおよびｒは、上に定義したとおりである。）
【００２０】
本発明はさらに、以下の式（Ｘ）の二官能性ポリアザ大環状キレート剤を提供する。
【化１４】
0005503149.tif 000017
（式中、可変部ＲおよびＲ１は、上に定義したとおりであり、ｕは０、１、２、３、４または５である。）
【００２１】
式（Ｘ）の二官能性ポリアザ大環状キレート剤の例として、以下の式（Ｘａ）〜（Ｘｃ）のキレート剤が挙げられる。
【化１５】
0005503149.tif 000018
（式中、可変部Ｒ、Ｒ１およびｕは、上に定義したとおりである。）
【００２２】
本発明はさらに、以下の式（ＸＩ）の二官能性ポリアザ大環状キレート剤を提供する。
【化１６】
0005503149.tif 000019
（式中、可変部ＲおよびＲ１は、上に定義したとおりである。）
【００２３】
式（ＸＩ）の二官能性ポリアザ大環状キレート剤の例として、以下の式（ＸＩａ）〜（ＸＩｃ）のキレート剤が挙げられる。
【化１７】
0005503149.tif 000020
（式中、可変部ＲおよびＲ１は、上に定義したとおりである。）
【００２４】
もう一つの態様において、本発明は、以下の式（ＸＩＩ）の二官能性ポリアザ大環状キレート剤に関する。
【化１８】
0005503149.tif 000021
（式中、可変部Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｑ１、ｍ、ｎおよびｒは、上に定義したとおりである。）
【００２５】
式（ＸＩＩ）の二官能性ポリアザ大環状キレート剤の例として、以下の式（ＸＩＩａ）〜（ＸＩＩｃ）のキレート剤が挙げられる。
【化１９】
0005503149.tif 000022
（式中、可変部Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｑ、Ｑ１、ｍ、ｎおよびｒは、上に定義したとおりである。）
【００２６】
本発明は、Ｑが（ＣＨＲ５）ｐＣＯ２Ｒであり、Ｒ、Ｒ５およびｐが上に定義したとおりである上記式（ＸＩＩ）の二官能性ポリアザ大環状キレート剤にも関する。
【００２７】
本発明は、以下の式（ＸＩＩＩ）の二官能性ポリアザ大環状キレート剤も提供する。
【化２０】
0005503149.tif 000023
（式中、可変部Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｑ１、Ｒ、ｍ、ｎおよびｒは、上に定義したとおりである。）
【００２８】
式（ＸＩＩＩ）の二官能性ポリアザ大環状キレート剤の例として、以下の式（ＸＩＩＩａ）〜（ＸＩＩＩｃ）のキレート剤が挙げられる。
【化２１】
0005503149.tif 000024
（式中、可変部Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｑ１、Ｒ、ｍ、ｎおよびｒは、上に定義したとおりである。）
【００２９】
本発明はさらに、以下の式（ＸＩＶ）の二官能性ポリアザ大環状キレート剤を提供する。
【化２２】
0005503149.tif 000025
（式中、可変部Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｒ、ｍ、ｎおよびｒは、上に定義したとおりである。）
【００３０】
式（ＸＩＶ）の二官能性ポリアザ大環状キレート剤の例として、以下の式（ＸＩＶａ）〜（ＸＩＶｃ）のキレート剤が挙げられる。
【化２３】
0005503149.tif 000026
（式中、可変部Ｌ、Ｘ、Ｙ、Ｒ、ｍ、ｎおよびｒは、上に定義したとおりである。）
【００３１】
本発明は、以下の式（ＸＶ）の二官能性ポリアザ大環状キレート剤も提供する。
【化２４】
0005503149.tif 000027
（式中、可変部ＲおよびＲ１は上に定義したとおりであり、ｕは０、１、２、３、４または５である。）
【００３２】
式（ＸＶ）の二官能性ポリアザ大環状キレート剤の例として、以下の式（ＸＶａ）〜（ＸＶｃ）のキレート剤が挙げられる。
【化２５】
0005503149.tif 000028
（式中、可変部Ｒ、Ｒ１およびｓは、上に定義したとおりである。）
【００３３】
本発明はさらに、以下の式（ＸＶＩ）の二官能性ポリアザ大環状キレート剤を提供する。
【化２６】
0005503149.tif 000029
（式中、可変部ＲおよびＲ１は、上に定義したとおりである。）
【００３４】
式（ＸＶＩ）の二官能性ポリアザ大環状キレート剤の例として、以下の式（ＸＶＩａ）〜（ＸＶＩｃ）のキレート剤が挙げられる。
【化２７】
0005503149.tif 000030
【化２８】
0005503149.tif 000031
（式中、可変部ＲおよびＲ１は、上に定義したとおりである。）
【００３５】
本発明は、Ｒ１がＮＯ２、ＮＨ２、イソチオシアナト、セミカルバジド、チオセミカルバジド、マレイミド、ブロモアセトアミドまたはカルボキシルである、上に定義した式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ〜ｆ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ〜ｃ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ〜ｃ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ〜ｃ）、（Ｘ）、（Ｘａ〜ｃ）、（ＸＩ）、（ＸＩａ〜ｃ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩａ〜ｃ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＩＩａ〜ｃ）、（ＸＩＶ）、（ＸＩＶａ〜ｃ）、（ＸＶ）、（ＸＶａ〜ｃ）、（ＸＶＩ）、および（ＸＶＩａ〜ｃ）の二官能性ポリアザ大環状キレート剤にも関する。
【００３６】
もう一つの態様において、本発明は、上に定義した式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ〜ｆ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ〜ｃ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ〜ｃ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ〜ｃ）、（Ｘ）、（Ｘａ〜ｃ）、（ＸＩ）、（ＸＩａ〜ｃ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩａ〜ｃ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＩＩａ〜ｃ）、（ＸＩＶ）、（ＸＩＶａ〜ｃ）、（ＸＶ）、（ＸＶａ〜ｃ）、（ＸＶＩ）、および（ＸＶＩａ〜ｃ）の一つの二官能性ポリアザ大環状キレート剤と、Ｌａ、Ｓｍ、Ｅｕ、Ｇｄ、Ｔｂ、Ｄｙ、Ｈｏ、Ｅｒ、Ｔｍ、Ｙｂ、Ｌｕ、Ｙ、Ｐｔ、Ｃｕ、Ｒｅ、Ｔｃ、Ｃｒ、Ｆｅ、Ｍｇ、ＭｎおよびＳｃからなる群より選択される安定金属または放射性金属のイオンとを含む錯体を提供する。
【００３７】
もう一つの態様において、本発明は、上に定義した式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ〜ｆ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ〜ｃ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ〜ｃ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ〜ｃ）、（Ｘ）、（Ｘａ〜ｃ）、（ＸＩ）、（ＸＩａ〜ｃ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩａ〜ｃ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＩＩａ〜ｃ）、（ＸＩＶ）、（ＸＩＶａ〜ｃ）、（ＸＶ）、（ＸＶａ〜ｃ）、（ＸＶＩ）、および（ＸＶＩａ〜ｃ）の一つの二官能性ポリアザ大環状キレート剤と、９０Ｙ、１７７Ｌｕ、１１１Ｉｎ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、１５３Ｓｍ、１５３Ｇｄ、１５９Ｇｄ、１６６Ｈｏ、１４９Ｐｍ、１７５Ｙｂ、４７Ｓｃ、１４２Ｐｒ、９９ｍＴｃ、１８８Ｒｅ、１８６Ｒｅ、６７Ｇａ、６８Ｇａ、８９Ｚｒ、および２１２Ｂｉからなる群より選択される金属のイオンとを含む錯体を提供する。
【００３８】
さらにもう一つの態様において、本発明は、タンパク質、抗体、抗体フラグメント、ホルモン、ペプチド、成長因子、抗原またはハプテンなどの生物学的担体に共有結合された上に定義した錯体の一つを含んでなるコンジュゲートを提供する。
【００３９】
さらにもう一つの態様において、本発明は、タンパク質、抗体、抗体フラグメント、ホルモン、ペプチド、成長因子、抗原またはハプテンなどの生物学的担体に共有結合された上に定義した式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ〜ｆ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ〜ｃ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ〜ｃ）、（ＩＸ）、（ＩＸａ〜ｃ）、（Ｘ）、（Ｘａ〜ｃ）、（ＸＩ）、（ＸＩａ〜ｃ）、（ＸＩＩ）、（ＸＩＩａ〜ｃ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＩＩＩａ〜ｃ）、（ＸＩＶ）、（ＸＩＶａ〜ｃ）、（ＸＶ）、（ＸＶａ〜ｃ）、（ＸＶＩ）、および（ＸＶＩａ〜ｃ）の一つの二官能性ポリアザ大環状キレート剤を含んでなるコンジュゲートを提供する。
【００４０】
もう一つの態様において、本発明は、上に定義したコンジュゲートと薬学的に許容できる担体とを含む医薬組成物を提供する。
【００４１】
もう一つの態様において、本発明は、癌を有する哺乳動物の治療的処置方法であって、上に定義した医薬組成物の治療有効量を前記哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。
【００４２】
本明細書のキレーター(chelator)は、金属イオン９０Ｙ３＋、１１１Ｉｎ３＋および１７７Ｌｕ３＋への錯化に関して、２，２’，２’’，２’’’−（２−（４−ニトロベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸［（±）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＤＯＴＡ］および２，２’−（６−（カルボキシ（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）メチル）−３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［９．３．１］ペンタデカ−１（１５），１１，１３−トリエン−３，９−ジイル）二酢酸［（±）−ＮＰＣＴＡ］よりも、改善された反応速度を示すと共に、金属イオン９０Ｙ３＋、１１１Ｉｎ３＋および１７７Ｌｕ３＋との錯化に関して、（±）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＤＯＴＡとの比較で、類似する安定性またはより良好な安定性を示すので、毒性インビボ作用を避けるために迅速な錯化および高い安定性が極めて重要である治療的使用または診断的使用に、より適している。
【００４３】
さらにまた、本明細書のキレーターは、米国特許第６，６７０，４５６号および同第５，４０３，５７２号に包括的に開示されているキレーターと比較して、そのポリアザ二環式コアの窒素原子の一つを介してつながれた生体分子との結合を形成する能力を有する官能化環状脂肪族または芳香族基（これはキレーターに錯化したイオンの安定性を低下させ得る）を含まない点で、選択に値する。
【００４４】
本発明のこれらのおよび他の特徴は、添付の図面を参照してなされる以下の説明から、よりいっそう明白になる。
【発明を実施するための最良の形態】
【００４５】
本発明は、二官能性ポリアザ大環状キレート剤、それらのキレート剤と金属イオンとの錯体、およびそれらの錯体と生物学的担体とのコンジュゲートに関する。より具体的には、本発明は、ランタン系列の金属イオンと予想外に迅速な錯化反応速度を示す配位子構造に関する。結果として得られるキレート構造は、効率のよい迅速な金属イオン取り込みが望ましい特徴であるような核医学用途に役立つ。
【００４６】
本発明の原理が理解しやすくなるように、以下の説明では、図面に示す典型的実施形態に言及し、それらを説明するために特定の用語を使用する。しかしそれが本発明の範囲の限定を意図するものでないことは理解される。本明細書に例示する発明の特徴のいかなる改変およびさらなる変更も、本明細書に例示する発明の原理の他のいかなる応用も、本明細書を手にした当業者に思い浮かぶものは、本発明の範囲に包含されるとみなされるべきである。
【００４７】
本明細書にいう「錯体」とは、金属イオンと錯化した本発明の化合物、例えば式（Ｉ）の錯体であって、少なくとも一つの金属原子がキレートまたは封鎖(sequester)されているものを指す。
【００４８】
本発明の錯体は、当技術分野で周知の方法によって製造することができる。例えば、ＤｗｙｅｒおよびＭｅｌｌｏｒ「Ｃｈｅｌａｔｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔａｌ  Ｃｈｅｌａｔｅｓ」（Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ  （１９６４））の第７章を参照されたい。Ｋａｍｅｋｏら編「Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ  Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｔｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ａｍｉｎｏ  Ａｃｉｄｓ」（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ  （１９７４））に記載されているアミノ酸の製造方法も参照されたい。錯体製造の一例では、ビシクロポリアザ大環状ホスホン酸をｐＨ５〜７の水性条件下で常磁性金属イオンと反応させる。形成された錯体は化学結合によるものであり、安定な常磁性核種組成物（例えば配位子からの常磁性核種の解離に対して安定なもの）をもたらす。
【００４９】
本発明の錯体は、少なくとも約１：１、約１：１から約３：１、より具体的には約１：１から約１．５：１の配位子対金属のモル比で、形成させ、投与することができる。錯化していない配位子は動物にとって有毒であったり、心停止または低カルシウム血症性痙攣を引き起こしたりする可能性があるので、大過剰の配位子は望ましくない。
【００５０】
「コンジュゲート」とは、生物学的担体に共有結合された金属イオンキレートを指す。
【００５１】
本明細書で使用する用語「生物学的担体」は、任意の生物学的ターゲティングベクター、例えばタンパク質、抗体、抗体フラグメント、ホルモン、ペプチド、成長因子、抗原、ハプテン、または本発明において特異的な生物学的ターゲット部位を認識する機能を果たす他の任意の担体を指す。抗体および抗体フラグメントとは、任意のポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヒト抗体、哺乳動物抗体、単鎖抗体、二量体抗体および三量体抗体、またはそれらの抗体フラグメントを指す。そのような生物学的担体は、官能化された錯体に取り付けると、取り付けられたイオンを特異的な標的組織に運ぶ役割を果たす。
【００５２】
「二官能性キレート剤」という用語は、金属イオンをキレートする能力を有するキラント(chelant)部分と、そのキラント部分に共有結合され、生物学的担体（例えば、腫瘍細胞エピトープまたは腫瘍細胞抗原に対する特異性を有する、抗体または抗体フラグメントなどの分子）に共有結合するための手段としての機能を果たす能力を有する部分とを有する化合物を指す。そのような化合物は、例えば放射性金属イオンと錯化させ、特異的抗体に共有結合された場合、治療用途および診断用途にとって、極めて有用である。これらのタイプの錯体は、取り付けられた抗体の特異性によってターゲティングされる腫瘍細胞に、放射性金属を運ぶために用いられている（例えばＭｅａｒｓら，Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１４２，６８−７４（１９８４）；Ｋｒｅｊｃａｒｅｋら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ａｎｄ  Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．７７，５８１−５８５（１９７７）を参照されたい）。
【００５３】
本明細書に記載する二官能性キレート剤（式Ｉで表されるもの）は、金属イオンをキレートまたは封鎖して金属イオンキレート（本明細書では上に定義したように「錯体」ともいう）を形成させるために使用することができる。これらの錯体は、官能化部分（式ＩのＲ１で表される部分）が存在するので、生物活性物質、例えばデキストラン、受容体に対して特異的親和性を有する分子に共有結合されるか、好ましくは抗体または抗体フラグメントに共有結合されることができる。したがって、本明細書に記載する錯体は、抗体もしくは抗体フラグメントに共有結合すること、または受容体に対して特異的親和性を有することができ、本明細書では「コンジュゲート」と呼ばれる。
【００５４】
「抗体」という用語は、ポリクローナル抗体、モノクローナル抗体、キメラ抗体、ヘテロ抗体、またはそれらのフラグメントを指す。本発明で使用される抗体は、例えば癌、腫瘍、細菌、真菌、白血病、リンパ腫、免疫系の細胞が関与する自己免疫障害、除去されるべき正常細胞、例えば骨髄および前立腺組織、ＨＩＶを含むウイルス感染細胞、寄生虫、マイコプラズマ、分化抗原および他の細胞膜抗原、病原体表面抗原、毒素、酵素、アレルゲン、薬物および任意の生物活性分子などに対する抗体であることができる。抗体のいくつかの例は、ＨｕＭ１９５（抗ＣＤ３３）、ＣＣ−１１、ＣＣ−４６、ＣＣ−４９、ＣＣ−４９  Ｆ（ａｂ’）２、ＣＣ−８３、ＣＣ−８３  Ｆ（ａｂ’）２、およびＢ７２．３、１１１６−ＮＳ−１９−９（抗結腸直腸癌）、１１１６−ＮＳ−３ｄ（抗ＣＥＡ）、７０３Ｄ４（抗ヒト肺癌）、７０４Ａ１（抗ヒト肺癌）およびＢ７２．３である。ハイブリドーマ細胞株１１１６−ＮＳ−１９−９、１１１６−ＮＳ−３ｄ、７０３Ｄ４、７０４Ａ１、ＣＣ４９、ＣＣ８３およびＢ７２．３はＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｔｙｐｅ  Ｃｕｌｔｕｒｅ  Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎに寄託され、それぞれＡＴＣＣ  ＨＢ  ８０５９、ＡＴＣＣ  ＣＲＬ  ８０１９、ＡＴＣＣ  ＨＢ  ８３０１、ＡＴＣＣ  ＨＢ  ８３０２、ＡＴＣＣ  ＨＢ  ９４５９、ＡＴＣＣ  ＨＢ  ９４５３およびＡＴＣＣ  ＨＢ  ８１０８という受託番号を有する。
【００５５】
抗体フラグメントには、ＦａｂフラグメントおよびＦ（ａｂ’）２フラグメント、ならびに所望する１または複数のエピトープに対する特異性を有する抗体の任意の部分が包含される。
【００５６】
「放射性金属キレート／抗体コンジュゲート」または「コンジュゲート」という用語を使用する場合、その「抗体」には完全な抗体および／または抗体フラグメント（その半合成変種または遺伝子組換え変種を含む）が包含されるものとする。そのような抗体は通常、高度に特異的な反応性を有する。
【００５７】
本明細書に記載するコンジュゲートで使用し得る抗体または抗体フラグメントは、当技術分野で周知の技法によって製造することができる。高度に特異的なモノクローナル抗体は、当技術分野で周知のハイブリドーマ技法によって生産することができる。例えばＫｏｈｌｅｒおよびＭｉｌｓｔｅｉｎ（Ｎａｔｕｒｅ，２５６，４９５−４９７  （１９７５）；およびＥｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，６，５１１−５１９（１９７６））を参照されたい。そのような抗体は通常、抗体標的コンジュゲート中で高度に特異的な反応性を有し、所望する任意の抗原またはハプテンに対する抗体を使用することができる。好ましくは、コンジュゲートに使用される抗体は、所望のエピトープに対して高い特異性を有するモノクローナル抗体またはそのフラグメントである。
【００５８】
本明細書にいう「薬学的に許容できる塩」とは、動物（好ましくは哺乳動物）の治療または診断に役立つように十分に無毒である、式（Ｉ）の錯体またはコンジュゲートの任意の塩または塩の混合物を指す。したがってこれらの塩は本発明において有用である。有機源および無機源の両方から標準的反応によって形成されるそれらの塩の代表例として、例えば硫酸、塩酸、リン酸、酢酸、コハク酸、クエン酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、パルミチン酸、コール酸、パルモ酸（ｐａｌｍｏｉｃ  ａｃｉｄ）、粘液酸、グルタミン酸、グルコン酸、ｄ−ショウノウ酸、グルタル酸、グリコール酸、フタル酸、酒石酸、ギ酸、ラウリン酸、ステアリン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ソルビン酸、ピクリン酸、安息香酸、ケイ皮酸および他の適切な酸が挙げられる。アンモニウムまたは１−デオキシ−１−（メチルアミノ）−Ｄ−グルシトール、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、および他の類似イオンなどといった有機源および無機源の両方から標準的反応によって形成される塩も包含される。特に好ましいのは、塩がカリウム、ナトリウム、またはアンモニウムである式（Ｉ）の錯体またはコンジュゲートの塩である。上記の塩の混合物も包含される。
【００５９】
本発明は、そのための生理学的に許容できる担体、賦形剤またはビヒクルと共に使用される。そのような製剤を製造するための方法は周知である。製剤は懸濁液、注射可能な溶液、または他の適切な製剤の形態をとり得る。生理学的に許容できる懸濁媒を佐剤と共に、または佐剤を伴わずに使用することができる。
【００６０】
診断または疾患の治療的処置には「有効量」の製剤が使用される。その用量は、疾患およびその動物の物理的パラメータ、例えば体重に依存して変動する。本発明の製剤を使ったインビトロ診断法も考えられる。
【００６１】
本発明のキラントの一部については、他の使用法として、身体からの望ましくない金属（すなわち鉄）の除去、さまざまな目的でなされるポリマー支持体への取り付け（例えば診断剤として）、および選択抽出による金属イオンの除去を挙げることができる。
【００６２】
式（Ｉ）の化合物の遊離酸は、例えばカルボキシレートがプロトン化される場合および／または窒素原子がプロトン化される場合（すなわちＨＣｌ塩が形成される場合）には、上記化合物がプロトン化された形態でも使用することができる。
【００６３】
そのようにして形成された錯体は抗体またはそのフラグメントに取り付けられ（共有結合され）、治療および／または診断目的に使用することができる。錯体および／またはコンジュゲートは、インビボ使用またはインビトロ使用のために製剤化することができる。製剤化されたコンジュゲートの好ましい使用法は、動物（特にヒト）における疾患状態（例えば癌）の診断である。
【００６４】
金属放射性核種を確保するために本発明のキレート剤（配位子）を使用する生体標的放射性医薬品は、二つの方法で製造することができる。１）前錯化(pre-complexation)−金属配位子錯体（キレート）をまず最初に製造してから、そのキレートを生体ターゲティング基（例えばモノクローナル抗体）に共有結合することができる；２）後錯化(post-complexation)−配位子と生体ターゲティング分子との共有結合コンジュゲートを第１段階で製造してから、金属放射性核種の導入および錯化を行うことができる。どちらの方法にも長所と短所がある。方法１は、錯化を容易にするために強制的条件を利用することができるという観点からは魅力的であるが、その後のターゲティングベクターへの錯体の取り付けには、病院では迅速に行うことが困難な、より精巧な化学変換が要求される。対照的に、方法２は、配位子とターゲティングベクターのコンジュゲーションに要求される、より複雑な化学を、放射性核種によって導入される時間的制約なしに、制御された環境下で行うことが可能になる点で望ましい。次に、錯化ステップは病院薬局において臨床技術者が現場で行い得るが、このステップが問題になる場合もある。というのも、配位子結合コンジュゲートの方が、迅速かつ完全な錯化に有利な厳しい条件に対して、はるかに高い感受性を有するからである。
【００６５】
生体標的放射性医薬品を製造するためのこれら二つのアプローチのうち、放射性核種の迅速かつ完全な組み込みを容易にする適当な配位子および／または条件を考案できるのであれば、後錯化戦略が最も望ましいことは明らかである。後錯化アプローチ用の配位子設計に至る最も望ましい道は、サイクレンまたはサイクレン類似体などの大環状ポリアミンの有利な熱力学的属性に基づく。また、錯化への速度論的障壁を最小限に抑えることができる構造およびコンフォメーション成分を導入することもできる。例えば、その金属イオンが要求する必要なコンフォメーションへの配位子結合部位の事前組織化(pre-organization)を強化することができる分子アーキテクチャーは、より速い錯化反応速度をもたらすはずである。
【００６６】
本明細書に記載する二官能性キレート剤（式Ｉで表されるもの）は、ランタン系列の金属と安定で不活性な錯体を形成するように設計される。錯化反応速度は、主鎖構造の剛性、配位供与原子の電子的特徴、および金属結合部位のコンフォメーション的接近可能性(conformational accessibility)を変化させることによって調整することができる。
【００６７】
理論に拘束されることは望まないが、本発明に付随する速度論的利点は、金属の結合(ligating)要件に合致する好ましい分子構造（事前組織化）をもたらす構造修飾の関数である。このようにして、配位子−金属結合イベントは、苛酷な反応条件を必要とすることなく加速される。
【００６８】
二官能性キレート剤に関して、迅速な錯化キネティクスを促す事前組織化された最適な配位子構造の生成は、連結基の賢明な配置による影響を著しく受ける。このように、連結基は、金属ドッキングプロセスの初期段階では金属結合部位から離れた位置をとり、その後、錯化によって誘導される二次的コンフォメーションをとって、そのコンフォメーションが可逆的解離経路から金属を効果的に遮蔽することになるように、工作することができる。連結基の位置配向(positional orientation)は、金属イオンの幾何学的要求を満たすために決定的に重要な配位供与原子およびそれらの並列する孤立電子対の電子的性質にも影響を及ぼす。本発明では、これまでに観察されたことがなく今までの研究では利用されたこともない劇的な相違を示す比較例を利用して、この点を検討する。
【００６９】
本発明は、本発明のコンジュゲートと薬学的に許容できる担体とを含む製剤、特に薬学的に許容できる担体が液体である製剤も包含する。
【００７０】
本発明は、癌を有する哺乳動物の治療的処置方法であって、前記哺乳動物に治療有効量の本発明の製剤を投与することを含む方法も対象とする。
【００７１】
したがって本発明は、獣医学用およびヒト医学用の医薬製剤として提供される本発明のコンジュゲートを使って実施することができる。そのような医薬製剤は、活性剤（コンジュゲート）を、そのための生理学的に許容できる担体、賦形剤またはビヒクルと共に含む。そのような製剤を製造するための方法は周知である。担体は、製剤中の他の成分と適合し、その受容者にとって不適切なほど有害ではないという意味で、生理学的に許容することができなければならない。コンジュゲートは、上述のように治療有効量で、かつ所望の用量を達成するのに適した量で与えられる。
【００７２】
本発明のキレート剤と適切な金属イオンとの錯体、およびそれらの錯体のコンジュゲートは、医用画像診断手法で使用することができる。例えば、Ｇｄ＋３、Ｍｎ＋２またはＦｅ＋３などの常磁性金属イオンを使って形成される本発明の錯体、およびこれらの錯体の対応するコンジュゲートは、磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）において造影剤として働くことができる。また、Ｔｂ３＋、Ｅｕ３＋、Ｓｍ３＋またはＤｙ３＋などのランタノイド金属イオンを使って形成される本発明の錯体、およびこれらの錯体の対応するコンジュゲートは、蛍光イメージング手法に使用することができる。
【００７３】
本発明は、そのための生理学的に許容できる担体、賦形剤またはビヒクルと共に使用することができる。製剤は、懸濁液、注射可能な溶液または他の適切な製剤の形態をとり得る。生理学的に許容できる懸濁媒は、佐剤と共に、または佐剤を伴わずに使用し得る。
【００７４】
製剤には、非経口（皮下、筋肉内、腹腔内、および静脈内等）投与、経口投与、直腸投与、局所投与、経鼻投与、または眼投与に適した製剤が包含される。製剤は、薬学分野において周知である任意の方法によって製造することができる。そのような方法は、コンジュゲートをそのための担体、賦形剤またはビヒクルと混和するステップを含む。一般に、製剤は、コンジュゲートを液体担体、微粉末固形担体、またはその両方と均一かつ密接に混和した後、必要であれば、生成物を所望の製剤に付形することによって製造することができる。また、本発明の製剤は、希釈剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、表面活性剤、増粘剤、潤滑剤、保存剤などから選択される一つ以上の補助成分を、さらに含んでもよい。また、処置レジメンには非放射性担体による予備処置が含まれるかもしれない。
【００７５】
本発明の注射可能組成物は懸濁液または溶液の形態をとり得る。適切な製剤の製造において、一般に、酸型よりも塩の方が水溶性が高いことはわかる。溶液型の場合は、錯体（または、それが望ましい場合は、別々の成分）を生理学的に許容できる担体に溶解する。そのような担体は、適切な溶媒、必要であればベンジルアルコールなどの保存剤、および緩衝剤を含む。有用な溶媒には、例えば水、水性アルコール、グリコール、およびリン酸エステルまたは炭酸エステルなどがある。そのような水性溶液は５０体積％以下の有機溶媒を含有する。
【００７６】
注射可能懸濁液は、担体として液状懸濁媒を（佐剤と共に、または佐剤を伴わずに）必要とする本発明の組成物である。懸濁媒としては、例えば水性ポリビニルピロリドン、植物油または高精製鉱油などの不活性油、ポリオール、または水性カルボキシメチルセルロースを挙げることができる。錯体を懸濁状態に保つために必要であるなら、適切な生理学的に許容できる佐剤を、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、およびアルギナートなどの増粘剤から選択することができる。多くの界面活性剤は、例えばレシチン、アルキルフェノール、ポリエチレンオキシド付加物、ナフタレンスルホネート、アルキルベンゼンスルホネート、およびポリオキシエチレンソルビタンエステルなどの懸濁化剤としても有用である。
【００７７】
式Ｉによって表される本発明の１２員大環状二官能性キラントの一般合成アプローチでは、主鎖置換を達成するために、１２員テトラアザ大環状分子の形成に、官能化部分を使用する。米国特許第５，４２８，１３９号、同第５，４８０，９９０号、および同第５，７３９，２９４号に記載されているスキームに、これらの部分を代入することにより、式Ｉの官能化キラントに至るさまざまな合成系路を予見することができる。
【００７８】
より具体的に述べると、式（ＸＩ）の化合物は、Ｓｔｅｔｔｅｒら（Ｓｔｅｔｔｅｒ，Ｈ．；Ｆｒａｎｋ，Ｗ．；Ｍｅｒｔｅｎｓ，Ｒ．「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｏｍｐｌｅｘａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｏｌｙａｚａｃｙｃｌｏａｌｋａｎｅ−Ｎ−ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄｓ」Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  （１９８１），３７（４），７６７−７２）またはＡｉｍｅら（Ａｉｍｅ，Ｓ．；Ｂｏｔｔａ，Ｍ．；Ｃｒｉｃｈ，Ｓ．Ｇ．；Ｇｉｏｖｅｎｚａｎａ，Ｇ．Ｂ．；Ｊｏｍｍｉ，Ｇ．；Ｐａｇｌｉａｒｉｎ，Ｒ．；Ｓｉｓｔｉ，Ｍ．Ｉｎｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９７，３６，２９９２−３０００）に記載されているＰＣＴＡ（２，２’，２’’−（３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［９．３．１］ペンタデカ−１（１５），１１，１３−トリエン−３，６，９−トリイル）三酢酸）に関するオリジナル合成手法の変法に基づいて合成することができ、これらの文献の開示は引用により組み込まれて本明細書の一部となる。
【００７９】
式（ＸＩｂ）の化合物を製造するために使用することができる方法の一例をスキーム１に示す。この方法では、ＤＭＦ中で２，６−ビス（クロロメチル）ピリジン（ＸＸＩＩＩ）を（ＸＸＩＩ）と共に環化して（ＸＸＩＶ）を製造した後、脱保護し、ブロモ酢酸を使って４−（４−ニトロベンジル）−３，６，９−トリトシル−３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［９．３．１］ペンタデカ−１（１５），１１，１３−トリエン（ＸＸＩＶ）をアルキル化することにより、２，２’，２’’−（４−（４−ニトロベンジル）−３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［９．３．１］ペンタデカ−１（１５），１１，１３−トリエン−３，６，９−トリイル）三酢酸（ＸＸＶ）を得る。次に（ＸＸＶ）のニトロ基の水素化を、１０％パラジウム炭触媒を使って周囲圧で達成することにより、アニリン中間体２，２’，２’’−（４−（４−アミノベンジル）−３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［９．３．１］ペンタデカ−１（１５），１１，１３−トリエン−３，６，９−トリイル）三酢酸（ＸＸＶＩ）を得る。アニリン化合物（ＸＸＶＩ）から反応性求電子性イソチオシアネート２，２’，２’’−（４−（４−イソチオシアナトベンジル）−３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［９．３．１］ペンタデカ−１（１５），１１，１３−トリエン−３，６，９−トリイル）三酢酸（ＸＸＶＩＩ）への変換は、クロロホルム／水およびチオホスゲンにより、２相反応媒質を使って行われる。
【化２９】
0005503149.tif 000032
スキーム１．化合物（ＸＸＶ）ならびにその求核性および求電子性誘導体を製造する合成方法
【００８０】
中間体ＸＸＩＩはスキーム２に示す合成アプローチに基づいて製造される。トシルクロリドおよびトリエチルアミンを使ってＮ１−（２−アミノエチル）−３−（４−ニトロフェニル）プロパン−１，２−ジアミン（ＸＸ）を保護することにより、トリトシル化化合物４−メチル−Ｎ−（２−（４−メチルフェニルスルホンアミド）−３−（４−ニトロフェニル）プロピル）−Ｎ−（２−（４−メチルフェニルスルホンアミド）エチル）ベンゼンスルホンアミド（ＸＸＩ）を得る。（ＸＸＩ）をエタノール中のナトリウムエトキシドで脱プロトン化すると、化合物（ＸＸＩ）の二ナトリウム塩である化合物（ＸＸＩＩ）が生じる。化合物（ＸＸ）はＣｏｒｓｏｎらの方法（Ｃｏｒｓｏｎ，Ｄ．Ｔ．；Ｍｅａｒｅｓ，Ｃ．Ｆ．Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍ．２０００，１１，２９２−２９９、この文献の開示は引用により組み込まれ本明細書の一部となる）に従って製造される。
【化３０】
0005503149.tif 000033
スキーム２．中間体（ＸＸＩＩ）を製造する合成方法
【００８１】
もう一つの例として、式（ＸＶＩｂ）の化合物は、Ａｍｏｒｉｍら（Ａｍｏｒｉｍ，Ｍ．Ｔ．Ｓ．；Ｄｅｌｇａｄｏ，Ｒｉｔａ；Ｆｒａｕｓｔｏ  ｄａ  Ｓｉｌｖａ，Ｊ．Ｊ．Ｒ．；Ｃａｎｄｉｄａ，Ｍ．；Ｖａｚ，Ｔ．Ａ．；Ｖｉｌｈｅｎａ，Ｍ．Ｆｅｒｎａｎｄａ「Ｍｅｔａｌ  ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ  ｏｆ  １−ｏｘａ−４，７，１０−ｔｒｉａｚａｃｙｃｌｏｄｏｄｅｃａｎｅ−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’’−ｔｒｉａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ」Ｃｅｎｔ．Ｑｕｉｍ．Ｅｓｔｒｕｔ，Ｉｎｓｔ．Ｓｕｐｅｒ．Ｔｅｃ，Ｌｉｓｂｏｎ，Ｐｏｒｔ．Ｔａｌａｎｔａ  （１９８８），３５（９），７４１−５、この文献の開示は引用により組み込まれて本明細書の一部となる）に記載されているＯＸＯ−ＤＯ３Ａ（２，２’，２’’−（１−オキサ−４，７，１０−トリアザシクロドデカン−４，７，１０−トリイル）三酢酸）に関するオリジナル合成手法の変法に基づいて合成することができる。
【００８２】
式（ＸＶＩｂ）の化合物を製造するための方法の一例をスキーム３に示す。この方法では、ＤＭＦ中で２，２’−オキシビス（エタン−２，１−ジイル）ビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（ＸＸＶＩＩＩ）を（ＸＸＩＩ）と共に環化して５−（４−ニトロベンジル）−１−オキサ−４，７，１０−トリアザシクロドデカン−４，７，１０−トリイル  トリス（４−メチルベンゼンスルホネート）（ＸＸＩＸ）を製造した後、脱保護し、ブロモ酢酸を使って（ＸＸＩＸ）をアルキル化することにより、２，２’，２’’−（５−（４−ニトロベンジル）−１−オキサ−４，７，１０−トリアザシクロドデカン−４，７，１０−トリイル）三酢酸（ＸＸＸ）を得る。次に（ＸＸＸ）のニトロ基の水素化を、１０％パラジウム炭触媒を使って周囲圧で達成することにより、アニリン中間体２，２’，２’’−（５−（４−アミノベンジル）−１−オキサ−４，７，１０−トリアザシクロドデカン−４，７，１０−トリイル）三酢酸（ＸＸＸＩ）を得る。（ＸＸＸＩ）から反応性求電子性イソチオシアネート２，２’，２’’−（５−（４−イソチオシアナトベンジル）−１−オキサ−４，７，１０−トリアザシクロドデカン−４，７，１０−トリイル）三酢酸（ＸＸＸＩＩ）への変換は、クロロホルム／水およびチオホスゲンにより、２相反応媒質を使って行われる。
【化３１】
0005503149.tif 000034
スキーム３．化合物（ＸＸＸ）ならびにその求核性および求電子性誘導体を製造する合成方法
【００８３】
式（ＸＩｃ）の化合物を製造するために使用することができる方法の一例をスキーム４に示す。この方法では、ＤＭＦ中で２，６−ビス（クロロメチル）ピリジン（ＸＸＩＩＩ）を（ＸＸＸＩＩＩ）と共に環化して５−（４−ニトロベンジル）−３，６，９−トリトシル−３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［９．３．１］ペンタデカ−１（１５），１１，１３−トリエン（ＸＸＸＩＶ）を製造した後、脱保護し、ブロモ酢酸を使って（ＸＸＸＩＶ）をアルキル化することにより、２，２’，２’’−（５−（４−ニトロベンジル）−３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［９．３．１］ペンタデカ−１（１５），１１，１３−トリエン−３，６，９−トリイル）三酢酸（ＸＸＸＶ）を得る。次に（ＸＸＸＶ）のニトロ基の水素化を、１０％パラジウム炭触媒を使って周囲圧で達成することにより、アニリン中間体（ＸＸＸＶＩ）を得る。アニリン２，２’，２’’−（５−（４−アミノベンジル）−３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［９．３．１］ペンタデカ−１（１５），１１，１３−トリエン−３，６，９−トリイル）三酢酸（ＸＸＸＶＩ）から反応性求電子性イソチオシアネート２，２’，２’’−（５−（４−イソチオシアナトベンジル）−３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［９．３．１］ペンタデカ−１（１５），１１，１３−トリエン−３，６，９−トリイル）三酢酸（ＸＸＸＶＩＩ）への変換は、クロロホルム／水およびチオホスゲンにより、２相反応媒質を使って行われる。
【化３２】
0005503149.tif 000035
スキーム４．化合物（ＸＸＸＶ）ならびにその求核性および求電子性誘導体を製造する合成方法
【００８４】
中間体ＸＸＸＩＩＩはスキーム５に示す合成アプローチに基づいて製造される。メチル  ２−アミノ−３−（４−ニトロフェニル）プロパノエート塩酸塩をトリエチルアミンで処理することによって製造される化合物２−アミノ−３−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸メチル（ＸＸＸＶＩＩＩ）を、２−ブロモ酢酸メチルおよびジイソプロピルエチルアミンと反応させることにより、２−（２−メトキシ−２−オキソエチルアミノ）−３−（４−ニトロフェニル）プロピオン酸メチル（ＸＸＸＩＸ）を製造する。（ＸＸＸＩＸ）をメタノール中のアンモニアで処理することにより、化合物２−（２−アミノ−２−オキソエチルアミノ）−３−（４−ニトロフェニル）プロパンアミド（ＩＬ）を製造する。（ＩＬ）をＴＨＦ中のＢＨ３で還元することにより、Ｎ２−（２−アミノエチル）−３−（４−ニトロフェニル）プロパン−１，２−ジアミン（ＩＬＩ）を得る。（ＩＬＩ）のアミノ基をトシルクロリドで保護することにより、４−メチル−Ｎ−（１−（４−メチルフェニルスルホンアミド）−３−（４−ニトロフェニル）プロパン−２−イル）−Ｎ−（２−（４−メチルフェニルスルホンアミド）エチル）ベンゼンスルホンアミド（ＩＬＩＩ）を得る。（ＩＬＩＩ）の末端アミノ基を脱保護すると、二ナトリウム塩（ＸＸＸＩＩＩ）が形成される。
【化３３】
0005503149.tif 000036
スキーム５．中間体（ＸＸＸＩＩＩ）を製造する合成方法
【００８５】
式（ＸＶＩｃ）の化合物を製造するために使用することができる方法の一例をスキーム６に示す。この方法では、ＤＭＦ中で２，２’−オキシビス（エタン−２，１−ジイル）  ビス（４−メチルベンゼンスルホネート）（ＸＸＩＩＩ）を（ＸＸＸＩＩＩ）と共に環化して６−（４−ニトロベンジル）−４，７，１０−トリトシル−１−オキサ−４，７，１０−トリアザシクロドデカン（ＩＬＩＩＩ）を製造した後、脱保護し、ブロモ酢酸を使って（ＩＬＩＩＩ）をアルキル化することにより、２，２’，２’’−（６−（４−ニトロベンジル）−１−オキサ−４，７，１０−トリアザシクロドデカン−４，７，１０−トリイル）三酢酸（ＩＬＩＶ）を得る。次に（ＩＬＩＶ）のニトロ基の水素化を、１０％パラジウム炭触媒を使って周囲圧で達成することにより、アニリン中間体２，２’，２’’−（６−（４−アミノベンジル）−１−オキサ−４，７，１０−トリアザシクロドデカン−４，７，１０−トリイル）三酢酸（ＩＬＶ）を得る。アニリン（ＩＬＶ）から反応性求電子性イソチオシアネート２，２’，２’’−（６−（４−イソチオシアナトベンジル）−１−オキサ−４，７，１０−トリアザシクロドデカン−４，７，１０−トリイル）三酢酸（ＩＬＶＩ）への変換は、クロロホルム／水およびチオホスゲンにより、２相反応媒質を使って行われる。
【化３４】
0005503149.tif 000037
スキーム６．化合物（ＩＬＩＶ）ならびにその求核性および求電子性誘導体を製造する合成方法
【００８６】
式（ＸＩａ）の化合物を製造するために使用することができる方法の一例をスキーム７に示す。化合物ピリジン−２，６−ジカルバルデヒド（ＩＬＶＩＩ）をモノ保護して、モノ−アセタール  ６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピコリンアルデヒド（ＩＬＶＩＩＩ）を形成させる。（ＩＬＶＩＩＩ）をグリニャール試薬（４−ニトロベンジル）マグネシウムブロミド（ＩＬＩＸ）と反応させて、アルコール  １−（６−（１，３−ジオキソラン−２−イル）ピリジン−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エタノール（Ｌ）を製造する。アルコール（Ｌ）をＨＣｌで脱保護し、その結果生じたアルデヒドをＮａＢＨ４で還元することにより、ジオール  １−（６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エタノール（ＬＩ）を製造する。（ＩＬ）を塩化チオニルで塩素化することにより、化合物２−（１−クロロ−２−（４−ニトロフェニル）エチル）−６−（クロロメチル）ピリジン（ＬＩＩ）を得る。（ＬＩＩ）を（ＬＩＩＩ）と共に環化すると、生成物２−（４−ニトロベンジル）−３，６，９−トリトシル−３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［９．３．１］ペンタデカ−１（１５），１１，１３−トリエン（ＬＩＶ）が得られる。最後に、（ＬＩＶ）を脱保護し、ブロモ酢酸でアルキル化することにより、化合物２，２’，２’’−（２−（４−ニトロベンジル）−３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［９．３．１］ペンタデカ−１（１５），１１，１３−トリエン−３，６，９−トリイル）三酢酸（ＬＶ）を製造する。化合物（ＬＶ）のニトロ基は、上に概略を示した方法と同じ方法で、対応するアミノおよびイソチオシアネート誘導体に変換することができる。
【化３５】
0005503149.tif 000038
スキーム７．化合物（ＬＶ）を製造する合成方法
【００８７】
式（ＸＶＩａ）の化合物を製造するために使用することができる方法の一例をスキーム８に示す。化合物２，２’−オキシジアセトアルデヒド（ＬＶＩ）をモノ保護して、モノアセタール  ２−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メトキシ）アセトアルデヒド（ＬＶＩＩ）を形成させる。（ＬＶＩＩ）をグリニャール試薬（４−ニトロベンジル）マグネシウムブロミド（ＩＬＩＸ）と反応させて、アルコール  １−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メトキシ）−３−（４−ニトロフェニル）プロパン−２−オール（ＬＶＩＩＩ）を製造する。アルコール（ＬＶＩＩＩ）をＨＣｌで脱保護し、その結果生じたアルデヒドをＮａＢＨ４で還元することにより、ジオール  １−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−（４−ニトロフェニル）プロパン−２−オール（ＬＶＩＸ）を製造する。（ＬＶＩＸ）を塩化チオニルで塩素化することにより、化合物１−（２−クロロ−３−（２−クロロエトキシ）プロピル）−４−ニトロベンゼン（ＬＶＸ）を得る。（ＬＶＸ）を（ＬＩＩＩ）と共に環化すると、生成物３−（４−ニトロベンジル）−４，７，１０−トリトシル−１−オキサ−４，７，１０−トリアザシクロドデカン（ＬＶＸＩ）が得られる。最後に、（ＬＶＸＩ）を脱保護し、ブロモ酢酸でアルキル化することにより、化合物２，２’，２’’−（３−（４−ニトロベンジル）−１−オキサ−４，７，１０−トリアザシクロドデカン−４，７，１０−トリイル）三酢酸（ＬＶＸＩＩ）を製造する。化合物（ＬＶＸＩＩ）のニトロ基は、上に概略を示した方法と同じ方法で、対応するアミノおよびイソチオシアネート誘導体に変換することができる。
【化３６】
0005503149.tif 000039
スキーム８．化合物（ＬＶＸＩＩ）を製造する合成方法
【００８８】
上述の合成スキームはラセミ配位子またはラセミキレーターの製造に関するものであるが、エナンチオマー的に純粋なもしくはエナンチオマー的に濃縮された出発物質を使用することにより、またはこれらのスキーム内に当技術分野で広く知られる分割ステップを一つ以上含めることにより、（Ｌ）または（Ｄ）−立体配置を有するエナンチオマー的に純粋なまたはエナンチオマー的に濃縮された配位子を製造するために、これらのスキームは容易に変更することができると理解すべきである。
【００８９】
本明細書で使用する「錯化度」および「錯化百分率(percent complexation)」という用語は可換的に使用され、二官能性キラントとうまく錯化したイオンを錯化反応に使用した総イオンで割った百分率を意味すると定義される。本反応のイオン錯体を作製した場合に得られる錯化百分率の値は、陽イオン交換による測定で、９０％より高くすること、または９５％より高くすることができる。
【００９０】
本発明のコンジュゲートは、まず最初に錯体を形成させ、次に生物学的担体に取り付けることによって製造することができる。したがって本プロセスでは、配位子を製造または取得し、イオンとの錯体を形成させてから、生物学的担体が加えられる。もう一つの選択肢として本プロセスでは、まず最初に配位子を生物学的担体にコンジュゲートしてから、イオンとの錯体を形成させてもよい。本発明のイオン−コンジュゲートの形成をもたらす適切なプロセスは、いずれも本発明の範囲に包含される。
【００９１】
本発明の錯体、二官能性キレートおよびコンジュゲートは、本明細書で説明するように、診断剤として有用である。これらの製剤は、二つの成分（すなわち配位子と金属、錯体と抗体、または配位子／抗体と金属）が使用に先だって適当な時点で混合されるように、キットの形をとることができる。混合済みであるか、キットの形態であるかを問わず、本製剤は、通常、薬学的に許容できる担体を必要とする。
【００９２】
式（Ｉ）のキレート（式中、Ｒ１はＮＨ２、イソチオシアナト、セミカルバジド、チオセミカルバジド、マレイミド、ブロモアセトアミド、またはカルボキシル基である）を、所望のターゲット組織に対する特異性を有する天然分子または合成分子にイオン結合または共有結合させることによって、組織特異性を実現することもできる。このアプローチの考え得る応用の一つは、キレートを患部組織に輸送して可視化を可能にするキレートコンジュゲートモノクローナル抗体の使用によるものである。そうすれば外科医は適当な検出器と共役させたＵＶ光源で軟組織を照射し、必要であれば、示された組織を外科的に除去することができる。
【００９３】
以下の実施例は本発明をさらに例示するために記載するものであって、本発明の限定であると解釈してはならない。
【００９４】
材料
化合物２，２’，２’’−（（４Ｓ）−４−（４−ニトロベンジル）−３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［９．３．１］ペンタデカ−１（１５），１１，１３−トリエン−３，６，９−トリイル）三酢酸［（Ｌ）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＰＣＴＡ］；および２，２’，２’’−（（４Ｓ）−４−（４−イソチオシアナトベンジル）−３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［９．３．１］ペンタデカ−１（１５），１１，１３−トリエン−３，６，９−トリイル）三酢酸［（Ｌ）−ｐ−ＮＣＳ−Ｂｚ−ＰＣＴＡ］は、（Ｓ）−Ｎ１−（２−アミノエチル）−３−（４−ニトロフェニル）プロパン−１，２−ジアミンから出発し、スキーム１に概略を示した方法に従って製造した。２，２’，２’’−（（４Ｒ）−４−（４−ニトロベンジル）−３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［９．３．１］ペンタデカ−１（１５），１１，１３−トリエン−３，６，９−トリイル）三酢酸［（Ｄ）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＰＣＴＡ］は、（Ｒ）−Ｎ１−（２−アミノエチル）−３−（４−ニトロフェニル）プロパン−１，２−ジアミンから出発し、スキーム１に概略を示した方法に従って製造した。
【化３７】
0005503149.tif 000040
【００９５】
２，２’，２’’，２’’’−（２−（４−ニトロベンジル）−１，４，７，１０−テトラアザシクロドデカン−１，４，７，１０−テトライル）四酢酸［（±）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＤＯＴＡ］および２，２’，２’’−（１−オキサ−４，７，１０−トリアザシクロドデカン−４，７，１０−トリイル）三酢酸［（±）−ＯＸＯ］は、Ｍａｃｒｏｃｙｃｌｉｃｓ，Ｉｎｃ．（テキサス州ダラス）によって供給された。２，２’−（６−（カルボキシ（２−メトキシ−５−ニトロフェニル）メチル）−３，６，９，１５−テトラアザビシクロ［９．３．１］ペンタデカ−１（１５），１１，１３−トリエン−３，９−ジイル）二酢酸［（±）−ＮＰＣＴＡ］は、米国特許第５，４８０，９９０号（この特許の開示は引用により組み込まれて本明細書の一部となる）に記載の方法に従って製造した。
【化３８】
0005503149.tif 000041
【００９６】
化合物（Ｓ）−２，２’，２’’−（５−（４−ニトロベンジル）−１−オキサ−４，７，１０−トリアザシクロドデカン−４，７，１０−トリイル）三酢酸［（Ｌ）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＯＸＯ］および（Ｒ）−２，２’，２’’−（５−（４−ニトロベンジル）−１−オキサ−４，７，１０−トリアザシクロドデカン−４，７，１０−トリイル）三酢酸［（Ｄ）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＯＸＯ］は、それぞれ（Ｓ）−Ｎ１−（２−アミノエチル）−３−（４−ニトロフェニル）プロパン−１，２−ジアミンおよび（Ｒ）−Ｎ１−（２−アミノエチル）−３−（４−ニトロフェニル）プロパン−１，２−ジアミンから出発し、スキーム３に概略を示した方法に従って製造した。
【化３９】
0005503149.tif 000042
【００９７】
錯化研究
一般論
配位子対金属イオンのモル比を、速度論的研究の場合は１００：１、安定性研究の場合は２００：１、モル比研究の場合は２：１から２００：１の範囲の値にして、ポリアザ大環状配位子（（Ｌ）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＰＣＴＡ；（Ｄ）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＰＣＴＡ；（Ｌ）−ｐ−ＮＣＳ−Ｂｚ−ＰＣＴＡ；（±）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＤＯＴＡ、（±）−ＮＰＣＴＡ、（±）−ＯＸＯおよび（Ｌ）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＯＸＯ）を金属イオン（９０Ｙ３＋、１１１Ｉｎ３＋、１７７Ｌｕ３＋）と緩衝液中、室温で混合した。
【００９８】
９０Ｙ３＋および１１１Ｉｎ３＋が関わる錯化研究は、５０〜１００ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ５．０〜７．０）で行い、１７７Ｌｕ３＋が関わる錯化研究は、５０ｍＭ〜１００ｍＭ酢酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ４〜５）で行った。
【００９９】
安定性研究では、配位子と金属イオンとの錯体を含有する溶液１００μＬを、血清またはｐＨ＝２、４もしくは６の０．１Ｍグリシン緩衝液５００μＬと混合した。
【０１００】
１μＬの試料を、速度論的研究では１０分間隔で採取し、［配位子］／［金属イオン］の値が配位子の錯化百分率に及ぼす影響を研究する実験では６０分後に採取し、本発明の配位子を使って形成される錯体の安定性を研究する実験の場合は１〜３日という離れた間隔で採取した。ＳＡＨＡが一般論として説明した方法（「Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ  ｏｆ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」Ｓｐｒｉｎｇｅｒ、第４版、１５１〜１５８頁、この文献の開示は引用により組み込まれ本明細書の一部となる）に従い、シリカゲルペーパー（１ｃｍ×６ｃｍ）と移動相（アセトン：食塩水ｖ／ｖ＝１：１）とを使って、遊離金属および標識されたキレートを薄層クロマトグラフィーで分離する。シリカゲルペーパーを半分に切断し、各半分をガンマウェルカウンターで測定する。速度論的研究の結果を図１〜３に示し、［配位子］／［金属イオン］が配位子の錯化百分率に及ぼす影響を研究する実験の結果を図４〜６に示し、安定性研究の結果を図７〜９に示す。図４〜９に示す各結果は３回の独立した試行の平均である。
【実施例１】
【０１０１】
ポリアザ大環状配位子と金属イオンとの錯化の反応速度
Ａ）９０Ｙ３＋が関わる錯化研究
最も速い錯化の初速度は（Ｌ）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＰＣＴＡ（１０分後に９５％錯化）で観測され、その後に順次、（±）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＤＯＴＡ、（±）−ＯＸＯ、（Ｄ）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＰＣＴＡ、（Ｌ）−ｐ−ＮＣＳ−Ｂｚ−ＰＣＴＡ、（Ｌ）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＯＸＯおよび（±）−ＮＰＣＴＡが続いた。（±）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＤＯＴＡ、（±）−ＯＸＯおよび（Ｌ）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＯＸＯの場合、９５％を上回る錯化百分率の値が、３０分後に達成された。一般に、最も高い金属イオンの錯化百分率は配位子（Ｌ）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＰＣＴＡ、（±）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＤＯＴＡ、（±）−ＯＸＯおよび（Ｌ）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＯＸＯで観測された。
【０１０２】
（±）−ＮＰＣＴＡに付随する比較的遅い錯化の反応速度は、大環状環上のペンダントリンカーｐ−ＮＯ２−Ｂｚ基の位置に関連する立体効果または電子効果に起因すると考えることができる。
【０１０３】
Ｂ）１１１Ｉｎ３＋が関わる錯化研究
最も速い錯化の初速度は（±）−ＯＸＯ、（Ｌ）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＯＸＯおよび（Ｌ）−ＮＣＳ−Ｂｚ−ＰＣＴＡで観測され（それぞれ１０分後に錯化百分率の値が９５％を超えていた）、その後に順次、（Ｌ）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＰＣＴＡ（１０分後に約９５％錯化）、（Ｄ）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＰＣＴＡ、（±）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＤＯＴＡおよび（±）−ＮＰＣＴＡが続いた。
【０１０４】
最も高い金属イオンの錯化百分率は配位子（±）−ＯＸＯ、（Ｌ）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＯＸＯ、（±）−ＮＣＳ−Ｂｚ−ＰＣＴＡおよび（Ｌ）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＰＣＴＡで観測され、これらは９５％を上回る最大錯化値を有した。（±）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＤＯＴＡは、４０分後に約８９％の最大錯化値を示した。
【０１０５】
（±）−ＮＰＣＴＡに付随する比較的遅い錯化の反応速度は、大環状環上のペンダントリンカーｐ−ＮＯ２−Ｂｚ基の位置に関連する立体効果または電子効果に起因すると考えることができる。
【０１０６】
Ｃ）１７７Ｌｕ３＋が関わる錯化研究
最も速い錯化の初速度は（Ｌ）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＰＣＴＡおよび（Ｌ）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＯＸＯで観測され（１０分後に＞９５％錯化）、その後に順次、（±）−ＯＸＯ、（±）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＤＯＴＡ、（Ｄ）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＰＣＴＡ、（±）−ＮＰＣＴＡおよび（Ｌ）−ｐ−ＮＣＳ−Ｂｚ−ＰＣＴＡが続いた。（±）−ＯＸＯおよび（±）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＤＯＴＡはそれぞれ１０分後に約９５％の錯化を示したが、（Ｄ）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＰＣＴＡは１０分後に約９１％の錯化しか示さなかった。（±）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＤＯＴＡおよび（±）−ＮＰＣＴＡでは、それぞれ４０分後および５０分後にのみ、最大錯化百分率が観測された。
【０１０７】
一般に、最も高い金属イオンの錯化百分率は、配位子（Ｌ）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＰＣＴＡ、（Ｌ）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＯＸＯ、（±）−ＯＸＯ、および（±）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＤＯＴＡで観測された。
【０１０８】
（±）−ＮＰＣＴＡに付随する比較的遅い錯化の反応速度は、大環状環上のペンダントリンカーｐ−ＮＯ２−Ｂｚ基の位置に関連する立体効果または電子効果に起因すると考えることができる。
【実施例２】
【０１０９】
［配位子］／［金属イオン］が配位子の錯化百分率に及ぼす影響
Ａ）［配位子］／［９０Ｙ３＋］が配位子の錯化百分率に及ぼす影響
（±）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＤＯＴＡおよび（Ｌ）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＰＣＴＡの場合、９５％を上回る錯化百分率の値が、２：１という配位子／９０Ｙ３＋のモル比で達成された。（Ｄ）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＰＣＴＡの場合、約９５％の錯化が、１０：１という配位子／９０Ｙ３＋のモル比で達成された。（±）−ＯＸＯおよび（Ｌ）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＰＣＴＡでは、９５％錯化を上回る値が、５：１以上という配位子／９０Ｙ３＋のモル比で得られた。（±）−ＮＰＣＴＡの場合は、配位子／９０Ｙ３＋のモル比が２０：１を超えても、９０％錯化という値は達成されなかった。
【０１１０】
Ｂ）［配位子］／［１１１Ｉｎ３＋］が配位子の錯化百分率に及ぼす影響
（Ｌ）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＰＣＴＡおよび（Ｌ）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＯＸＯの場合、９５％を上回る錯化百分率の値が、２：１という配位子／１１１Ｉｎ３＋のモル比で達成された。（Ｄ）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＰＣＴＡの場合、約９５％の錯化が、１０：１という配位子／１１１Ｉｎ３＋のモル比で達成された。（±）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＤＯＴＡの場合、約９４％の錯化が、５：１という配位子／１１１Ｉｎ３＋のモル比で達成された。しかし（±）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＤＯＴＡでは、９５％を上回る錯化百分率の値は２０：１を超える配位子／１１１Ｉｎ３＋のモル比でさえ達成されなかった。（±）−ＯＸＯの場合、９５％錯化を上回る値が、５：１以上という配位子／１１１Ｉｎ３＋のモル比で得られた。（±）−ＮＰＣＴＡでは、約７６％錯化という値が、５：１という配位子／１１１Ｉｎ３＋のモル比で達成された。
【０１１１】
Ｃ）［配位子］／［１７７Ｌｕ３＋］が配位子の錯化百分率に及ぼす影響
（Ｌ）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＯＸＯでは、配位子／１７７Ｌｕ３＋のモル比の値が２：１以上で、９５％錯化を上回る値が達成された。（Ｌ）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＰＣＴＡの場合は、５：１という配位子／１７７Ｌｕ３＋のモル比で、約９５％という錯化百分率の値が達成された。（Ｄ）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＰＣＴＡの場合、５：１という配位子／１７７Ｌｕ３＋のモル比で、９５％を上回る錯化が達成された。（±）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＤＯＴＡの場合は、１００：１という配位子／１７７Ｌｕ３＋のモル比でしか、９５％を上回る錯化は達成されなかった。（±）−ＯＸＯの場合は、１０：１以上という配位子／１７７Ｌｕ３＋のモル比で、９５％錯化を上回る値が得られた。（±）−ＮＰＣＴＡでは、配位子／１７７Ｌｕ３＋のモル比の値が２０：１を超えても、約９５％という錯化の値は達成されなかった。
【実施例３】
【０１１２】
安定性研究
血清または０．１Ｍグリシン緩衝液（ｐＨ＝２、４もしくは６）における（±）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＤＯＴＡ−金属イオン錯体および（Ｌ）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＰＣＴＡ−金属イオン錯体の安定性を、時間の関数として、図７〜９に示す（この場合、金属イオンは９０Ｙ３＋、１１１Ｉｎ３＋または１７７Ｌｕ３＋である）。
【０１１３】
血清において、（Ｌ）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＰＣＴＡ−９０Ｙ３＋錯体は（±）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＤＯＴＡ−９０Ｙ３＋錯体よりも相対的に安定だった。これら二つの錯体の安定性はグリシン緩衝液（ｐＨ２、４または５）でも同様だった。
【０１１４】
（Ｌ）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＰＣＴＡ−１１１Ｉｎ３＋錯体と（±）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＤＯＴＡ−１１１Ｉｎ３＋錯体はどちらも０．１Ｍグリシン緩衝液（ｐＨ２、４または５）中で、同じ程度に安定だった。血清において、（Ｌ）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＰＣＴＡ−１１１Ｉｎ３＋錯体は、長期にわたると、（±）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＤＯＴＡ−１１１Ｉｎ３＋錯体よりも相対的に安定だった。
【０１１５】
（Ｌ）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＰＣＴＡ−１７７Ｌｕ３＋錯体と（±）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＤＯＴＡ−１７７Ｌｕ３＋錯体はどちらも、０．１Ｍグリシン緩衝液（ｐＨ２、４または５）と比較して血清中の方が、相対的に安定性が低かった。０．１Ｍグリシン緩衝液（ｐＨ２、４または５）のそれぞれ一つにおいて、（±）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＤＯＴＡ−１７７Ｌｕ３＋錯体は（Ｌ）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＰＣＴＡ−１７７Ｌｕ３＋錯体よりも相対的に安定だった。
【０１１６】
以上、一つ以上の実施形態に関して、本発明を説明した。しかし、特許請求の範囲に定義する本発明の範囲から逸脱することなく数多くの改変および変更を加え得ることは、当業者には明らかである。
【０１１７】
引用されたものは全て引用により組み込まれて本明細書の一部となる。
【０１１８】
［参考文献］
（１）Ｍａｒｋ  Ｗｏｏｄｓ，Ｚ．Ｋ．，Ａ．Ｄｅａｎ  Ｓｈｅｒｒｙ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｓｕｐｒｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００２，２，１−１５．
（２）Ｗｙｎｎ  Ａ．Ｖｏｌｋｅｒｔ，ａ．Ｔ．Ｊ．Ｈ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９９，９９，２２６９−２２９２．
（３）Ｐｅｔｅｒ  Ｃａｒａｖａｎ，Ｊ．Ｊ．Ｅ．，Ｔｈｏｍａｓ  Ｊ．ＭｃＭｕｒｒｙおよびＲａｎｄａｌｌ  Ｂ．Ｌａｕｆｆｅｒ  Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９９，９９，２２９３−２３５２．
（４）Ｇ．Ｍ．Ｌａｎｚａ，Ｒ．Ｌ．，Ｓ．Ｃａｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓ．Ａ．Ｗｉｃｋｌｉｎｅ  ＭＥＤＩＣＡＭＵＮＤＩ  ２００３，４７，３４−３９．
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（６）Ｐａｕｌ  Ａ．Ｗｈｅｔｓｔｏｎｅ、Ｎ．Ｇ．Ｂ．，Ｔｏｄｄ  Ｍ．ＣｏｒｎｅｉｌｌｉｅおよびＣｌａｕｄｅ  Ｆ．Ｍｅａｒｅｓ  Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２００４，１５，３−６．
（７）Ｊｕｌｉｅ  Ｂ．Ｓｔｉｍｍｅｌ，Ｍ．Ｅ．Ｓ．およびＦｒｅｄｅｒｉｃｋ  Ｃ．Ｋｕｌｌ，Ｊｒ．Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９５，６，２１９−２２５．
（８）Ｈｙｕｎ−ｓｏｏｎ  Ｃｈｏｎｇ，Ｋ．Ｇ．，Ｄａｎｇｓｈｅ  Ｍａ，Ｄｉａｎｅ  Ｅ．Ｍｉｌｅｎｉｃ，Ｔｅｒｒｉｓｈ  ＯｖｅｒｓｔｒｅｅｔおよびＢｒｅｃｈｂｉｅｌ，Ｍ．Ｗ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５，３４５８−３４６４．
【図面の簡単な説明】
【０１１９】
【図１】（±）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＤＯＴＡ、（Ｌ）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＰＣＴＡ、（Ｄ）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＰＣＴＡ、（±）−ＮＰＣＴＡおよび（±）−ＯＸＯと９０Ｙ３＋との錯化の反応速度を示す。
【図２】（±）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＤＯＴＡ、（Ｌ）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＰＣＴＡ、（Ｄ）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＰＣＴＡ、（±）−ＮＰＣＴＡ、（±）−ＯＸＯおよび（±）−ｐ−ＮＣＳ−Ｂｚ−ＰＣＴＡと１１１Ｉｎ３＋との錯化の反応速度を示す。
【図３】（±）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＤＯＴＡ、（Ｌ）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＰＣＴＡ、（Ｄ）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＰＣＴＡ、（±）−ＮＰＣＴＡ、（±）−ＯＸＯおよび（±）−ｐ−ＮＣＳ−Ｂｚ−ＰＣＴＡと１７７Ｌｕ３＋との錯化の反応速度を示す。
【図４】配位子／金属イオン比が配位子への金属イオンの錯化の百分率に及ぼす影響を示す。この場合、配位子は（±）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＤＯＴＡ、（Ｌ）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＰＣＴＡ、（Ｄ）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＰＣＴＡ、（±）−ＮＰＣＴＡまたは（±）−ＯＸＯであり、金属イオンは９０Ｙ３＋である。
【図５】配位子／金属イオン比が配位子への金属イオンの錯化の百分率に及ぼす影響を示す。この場合、配位子は（±）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＤＯＴＡ、（Ｌ）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＰＣＴＡ、（Ｄ）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＰＣＴＡ、（±）−ＮＰＣＴＡまたは（±）−ＯＸＯであり、金属イオンは１１１Ｉｎ３＋である。
【図６】配位子／金属イオン比が配位子への金属イオンの錯化の百分率に及ぼす影響を示す。この場合、配位子は（±）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＤＯＴＡ、（Ｌ）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＰＣＴＡ、（Ｄ）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＰＣＴＡ、（±）−ＮＰＣＴＡまたは（±）−ＯＸＯであり、金属イオンは１７７Ｌｕ３＋である。
【図７】血清またはグリシン緩衝液（ｐＨ＝２、４または６）における（±）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＤＯＴＡ−９０Ｙ３＋錯体および（Ｌ）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＰＣＴＡ−９０Ｙ３＋錯体の安定性を時間の関数として示す。
【図８】血清またはグリシン緩衝液（ｐＨ＝２、４または６）における（±）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＤＯＴＡ−１１１Ｉｎ３＋錯体および（Ｌ）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＰＣＴＡ−１１１Ｉｎ３＋錯体の安定性を時間の関数として示す。
【図９】血清またはグリシン緩衝液（ｐＨ＝２、４または６）における（±）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＤＯＴＡ−１７７Ｌｕ３＋錯体および（Ｌ）−ｐ−ＮＯ２−Ｂｚ−ＰＣＴＡ−１７７Ｌｕ３＋錯体の安定性を時間の関数として示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
0005503149.tif 000069
【図９】
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