(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式Ｉ
【化１】
0005539205.tif 000036
［式中、
ｎ＝０、１又は２、
ｐ＝０又は１、
ｑ＝０又は１
Ｒ１は、アリール又はヘテロアリール（これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル又はヘテロサイクリル（これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；
Ｒ２は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；
Ｒ３は、アリール又はヘテロアリール（これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、相互に無関係に、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）、
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、相互に無関係に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルを表し、
ただし、Ｒ３が３−トリフルオロメチルフェニル又は４−トリフルオロメチル−２−ピリジルを表し、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５はＨを表し、ｎが０を表す場合、Ｒ１は２−ピリジル又は２−チエニルを表さず、
及び
Ｒ３がフェニル又はメチルを表し、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５はＨを表し、ｎは０を表す場合、Ｒ１は２−チエニルを表さない、
但し、上記アルキルは直鎖状または分枝状であってよい非環式飽和炭化水素基であり、上記シクロアルキルは飽和または不飽和（しかし芳香族でない）の、架橋されているかまたは架橋されていなくてもよい環状炭化水素基を示す。］
の置換されたニコチンアミド化合物、又はそのラセミ体、又はそのエナンチオマー、又はそのジアステレオマー、又はそのエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物、又はその個々のエナンチオマー又はジアステレオマー、又はその塩基又はその生理学的に許容される酸の塩。
【請求項２】
「置換されたアルキル」、「置換されたヘテロサイクリル」及び「置換されたシクロアルキル」は、１個の水素基のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フェニル、フェノキシ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル又はベンジルによる置換を表し、
及び「置換されたアリール」及び「置換されたヘテロアリール」は、前記アリール又はヘテロアリールの１個又は数個の水素原子が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６−アルキル；ｏ−ピリジル；Ｃ（＝Ｏ）−アリール；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−モルホリン；Ｃ（＝Ｏ）−ピペリジン；（Ｃ＝Ｏ）−ピロリジン；（Ｃ＝Ｏ）−ピペラジン；ＮＨＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＳＯ２−フェニル、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＣＦ３、
【化２】
0005539205.tif 000037
Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニル、ピリジル、アルキルアリール、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル又はフリルによりモノ又はポリ−置換されていることを表す、
但し、前記の「フェニル」、「フェニルオキシ」、「ベンジル」、「ベンジルオキシ」又は「アルキルアリール」はそれぞれＦ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３及びＣＨ３により置換されていてよい、
請求項１記載の置換されたニコチンアミド誘導体。
【請求項３】
ｐ及びｑは１を表す、請求項１又は２記載の置換されたニコチンアミド誘導体。
【請求項４】
Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチル；フェニル、ピリジル、チエニル、フリル又はシクロヘキシル（これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表す、請求項１又は２記載の置換されたニコチンアミド誘導体。
【請求項５】
Ｒ１は、シクロヘキシル、又はフェニル（これらは非置換であるか又はＦ、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＳＣＦ３又はＯＣＦ３によりモノ又はポリ置換されている）；ピリジル、チエニル又はフリル（これらは非置換であるか又はＣＨ３によりモノ又はポリ置換されている）を表す、請求項４記載の置換されたニコチンアミド誘導体。
【請求項６】
Ｒ２は、ＣＨ３又はＨを表し、請求項１又は２記載の置換されたニコチンアミド誘導体。
【請求項７】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、相互に無関係に、Ｈ又はＣＨ３を表す、請求項１又は２記載の置換されたニコチンアミド誘導体。
【請求項８】
ｎは、０又は１を表す、請求項１又は２記載の置換されたニコチンアミド誘導体。
【請求項９】
Ｒ３は、フェニル（これは非置換であるか又はＣＦ３又はＣＨ３で置換されている）を表す、請求項１又は２記載の置換されたニコチンアミド誘導体。
【請求項１０】
次のグループ：
１  ２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ニコチンアミド
２  ２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ニコチンアミド
３  Ｎ−（３−フルオロフェネチル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
４  Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンジル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
５  Ｎ−（４−メチルベンジル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
６  ２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ニコチンアミド
７  ２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ニコチンアミド
８  Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
９  Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
１０  Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
１１  Ｎ−（２−フルオロベンジル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
１２  Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
１３  Ｎ−（３−ブロモベンジル）−Ｎ−メチル−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
１４  Ｎ−（２−メトキシベンジル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
１５  Ｎ−（３−フルオロベンジル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
１６  Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
１７  Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
１８  Ｎ−（２−クロロベンジル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
１９  Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
２０  Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
２１  Ｎ−（２−メトキシフェネチル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
２２  Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
２３  Ｎ−（２−メチルベンジル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
２４  Ｎ−（３，５−ジメトキシベンジル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
２５  Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
２６  Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
２９  Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
３０  Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
３１  Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−メチル−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
３２  Ｎ−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
３３  Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−（２−トシルエチルチオ）ニコチンアミド
３４  Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−２−（２−トシルエチルチオ）ニコチンアミド
３５  Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−２−（２−トシルエチルチオ）ニコチンアミド
３６  Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）−２−（２−トシルエチルチオ）ニコチンアミド
３７  Ｎ−（３−フルオロフェネチル）−２−（２−トシルエチルチオ）ニコチンアミド
３８  Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンジル）−２−（２−トシルエチルチオ）ニコチンアミド
３９  Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２−（２−トシルエチルチオ）ニコチンアミド
４０  Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−２−（２−トシルエチルチオ）ニコチンアミド
４１  Ｎ−（３．５−ジフルオロベンジル）−２−（２−トシルエチルチオ）ニコチンアミド
４２  Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−２−（２−トシルエチルチオ）ニコチンアミド
４３  Ｎ−（２−フルオロベンジル）−２−（２−トシルエチルチオ）ニコチンアミド  ４４  Ｎ−（３−メチルベンジル）−２−（２−トシルエチルチオ）ニコチンアミド
４５  Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（２−トシルエチルチオ）ニコチンアミド
４６  Ｎ−（３−ブロモベンジル）−Ｎ−メチル−２−（２−トシルエチルチオ）ニコチンアミド
４７  Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−（２−トシルエチルチオ）ニコチンアミド  ４８  Ｎ−（２−クロロベンジル）−２−（２−トシルエチルチオ）ニコチンアミド
４９  Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（２−トシルエチルチオ）ニコチンアミド  ５０  Ｎ−（３，５−ジメトキシベンジル）−２−（２−トシルエチルチオ）ニコチンアミド
５１  Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−（２−トシルエチルチオ）ニコチンアミド
５２  ２−（２−トシルエチルチオ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ニコチンアミド
５４  Ｎ−ベンジル−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド  ５５  Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
５６  Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−（２−（フェニルスルホニル）−エチルチオ）ニコチンアミド
５７  ２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）−Ｎ−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−エチル）ニコチンアミド
５８  Ｎ−（２−シクロヘキシル−エチル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
５９  ２−（２−（シクロヘキシルチオ）エチルチオ）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ニコチンアミド
６０  Ｎ−（ネオペンチル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
６１  Ｎ−（５−メチルフラン−２−イル−メチル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
６２  Ｎ−（フラン−２−イル−メチル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
６３  ２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−メチル）ニコチンアミド
６４  ２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチルチオ）ベンジル）ニコチンアミド
６５  ２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）−Ｎ−（３−トリルメチル）ニコチンアミド
６６  （Ｒ）−Ｎ−（１−シクロヘキシル−エチル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
６７  Ｎ−（１−（３，４−ジメチルフェニル）エチル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
６８  Ｎ−（１−チオフェン−２−イルエチル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
６９  Ｎ−（１−（３，５−ジメチルフェニル）メチル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
７０  Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−（２−（３−トリフルオロメチル−フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
７１  （Ｓ）−Ｎ−（１−シクロヘキシル−エチル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
７２  Ｎ−（１−（３，５−ジメチルフェニル）エチル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
７３  Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）−２−（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）エチルチオ）ニコチンアミド
７４  Ｎ−（シクロペンチルメチル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
７５  Ｎ−（シクロブチルメチル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
７６  Ｎ−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メチル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
７７  ２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）−Ｎ−（４−（ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル）ニコチンアミド
７８  Ｎ−（２−メチルブチル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
７９  Ｎ−（２−エチルブチル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
８０  Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
８１  Ｎ−（３−（２−メトキシエトキシ）プロピル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
８２  ２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）−Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）エチル）ニコチンアミド
８３  Ｎ−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
８４  Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
８５  Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
８６  Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）メチル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
８７  Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）−２−（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
８８  ２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ニコチンアミド
９３  Ｎ−イソブチル−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
９４  ２−［２−（ベンゼンスルホニル）エチルチオ］−Ｎ−（２−テトラヒドロピラニルメチル）−ニコチンアミド
９５  ２−［２−（ベンゼンスルホニル）エチルチオ］−Ｎ−［（５−メチル−２−チエニル）メチル］−ニコチンアミド
９６  ２−［２−（ベンゼンスルホニル）エチルチオ］−Ｎ−［（４−メチル−２−チエニル）メチル］−ニコチンアミド
９７  Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−２−［２−（ベンゼンスルホニル）エチルチオ］−ニコチンアミド
９８  ２−［２−（ベンゼンスルホニル）エチルチオ］−Ｎ−［（３−モルホリノフェニル）メチル］−ニコチンアミド
９９  ２−［２−（４−クロロフェニル）スルホニルエチルチオ］−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミド
１００  ２−［２−（４−フルオロフェニル）スルホニルエチルチオ］−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミド
１０１  Ｎ−（２−チエニルメチル）−２−［２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニルエチルチオ］−ニコチンアミド
１０２  Ｎ−（２−チエニルメチル）−２−［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニルエチルチオ］−ニコチンアミド
１０３  Ｎ−（２−チエニルメチル）−２−［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニルエチルチオ］−ニコチンアミド
１０４  ２−［２−（ｍ−トリルスルホニル）エチルチオ］−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミド
１０５  ２−［２−（ｍ−トリルチオ）エチルチオ］−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミド
１０６  ２−［２−（３−フルオロフェニル）スルホニルエチルチオ］−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミド
１０７  ２−［２−（ベンゼンスルホニル）エチルチオ］−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−ニコチンアミド
１０８  ２−［２−（ベンゼンスルホニル）エチルチオ］−Ｎ−（２−ベンゾチオフェニルメチル）−ニコチンアミド
１０９  ２−［２−（フェニルチオ）エチルチオ］−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミド
１１０  ２−［２−（ベンゼンスルフィニル）エチルチオ］−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミド
１１１  ２−（２−シクロヘキシルスルホニルエチルチオ）−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミド
１１２  Ｎ−（２−チエニルメチル）−２−［２−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］エチルチオ］−ニコチンアミド
１１３  Ｎ−（２−チエニルメチル）−２−［２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルフィニルエチルチオ］−ニコチンアミド
１１４  Ｎ−（２−チエニルメチル）−２−［２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニルエチルチオ］−ニコチンアミド
１１５  ２−［２−（ベンゼンスルホニル）エチルチオ］−Ｎ−［（５−クロロ−２−チエニル）メチル］−ニコチンアミド
１１６  ２−［２−（２−フルオロフェニル）スルホニルエチルチオ］−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミド
１１７  ２−［２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニルエチルチオ］−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミド
１１８  ２−［２−（３−メトキシフェニル）スルホニルエチルチオ］−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミド
１１９  ２−［２−（４−メトキシフェニル）スルホニルエチルチオ］−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミド
１２０  ２−［２−（ベンゼンスルホニル）エチルチオ］−Ｎ−（４−テトラヒドロチオピラニルメチル）−ニコチンアミド
１２１  ２−［２−（４−エチルフェニル）スルホニルエチルチオ］−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミド
１２２  Ｎ−（２−チエニルメチル）−２−［２−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］エチルチオ］−ニコチンアミド
１２３  ２−［２−（ｏ−トリルチオ）エチルチオ］−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミド
１２４  ２−［２−［（３−フルオロフェニル）チオ］エチルチオ］−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミド
１２５  ２−［２−［（３，４−ジフルオロフェニル）チオ］エチルチオ］−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミド
１２６  ２−［２−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］エチルチオ］−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミド
１２７  ２−［２−（ベンゼンスルホニル）エチルチオ］−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］−ニコチンアミド
１２８  ２−［２−（ベンゼンスルホニル）エチルチオ］−Ｎ−フェンチル−ニコチンアミド
１２９  ２−［２−（ベンゼンスルホニル）エチルチオ］−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−ニコチンアミド
１３０  ２−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニルエチルチオ］−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミド
１３１  ２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニルエチルチオ］−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミド
１３２  ２−［２−［（２−フルオロフェニル）チオ］エチルチオ］−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミド
１３３  ２−［２−［（４−フルオロフェニル）チオ］エチルチオ］−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミド
１３４  ２−［２−［（４−クロロフェニル）チオ］エチルチオ］−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミド
１３５  ２−［２−（ｐ−トリルチオ）エチルチオ］−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミド
１３６  ２−［２−（ベンゼンスルホニル）エチルチオ］−Ｎ−イソペンチル−ニコチンアミド
１３７  ２−［２−（ベンゼンスルホニル）エチルチオ］−Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−ニコチンアミド
１３８  ２−［２−（ベンゼンスルホニル）エチルチオ］−Ｎ−（２−シクロペンチルエチル）−ニコチンアミド
１３９  Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−２−［２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニルエチルチオ］−ニコチンアミド
１４０  Ｎ−（シクロペンチルメチル）−２−［２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニルエチルチオ］−ニコチンアミド
１４１  ２−［２−（ベンゼンスルホニル）エチルチオ］−６−メチル−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミド
１４２  ２−［２−（ベンゼンスルホニル）エチルチオ］−Ｎ−（２−チエニルメチル）−６−（トリフルオロメチル）−ニコチンアミド
１４３  ２−［２−（ベンゼンスルホニル）エチルチオ］−６−フルオロ−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミド
１４４  ２−［２−（ベンゼンスルホニル）エチルチオ］−Ｎ−［（３−メチルシクロヘキシル）メチル］−ニコチンアミド
１４５  ２−［２−（ベンゼンスルホニル）エチルチオ］−Ｎ−（シクロヘプチルメチル）−ニコチンアミド
１４６  ２−［２−（ベンゼンスルホニル）エチルチオ］−Ｎ−［（２−メチルシクロヘキシル）メチル］−ニコチンアミド
１４７  ２−［２−（ベンゼンスルホニル）エチルチオ］−Ｎ−［（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−ニコチンアミド
１４８  ２−［２−（ベンゼンスルホニル）エチルチオ］−５−フルオロ−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミド
１４９  ２−［２−（ベンゼンスルホニル）エチルチオ］−５−メチル−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミド
１５０  ２−［２−（ベンゼンスルホニル）エチルチオ］−Ｎ−（２−チエニルメチル）−５−（トリフルオロメチル）−ニコチンアミド
から選択される、請求項１記載の置換されたニコチンアミド誘導体。
【請求項１１】
ｎ＝０、１又は２、
ｐ＝０又は１、
ｑ＝０又は１
Ｒ１は、アリール又はヘテロアリール（これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル又はヘテロサイクリル（これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；
Ｒ３は、アリール又はヘテロアリール（これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル又はＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、相互に無関係に、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）、
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、相互に無関係に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルを表す、
ただし、Ｒ３が３−トリフルオロメチルフェニル又は４−トリフルオロメチル−２−ピリジルを表し、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５はＨを表し、ｎが０を表す場合、Ｒ１は２−ピリジル又は２−チエニルを表さず、
及び
Ｒ３がフェニル又はメチルを表し、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５はＨを表し、ｎは０を表す場合、Ｒ１は２−チエニルを表さない、
請求項１記載の一般式Ｉの少なくとも１種の置換されたニコチンアミド化合物、又はそのラセミ体、又はそのエナンチオマー、又はそのジアステレオマー、又はそのエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物、又はその個々のエナンチオマー又はジアステレオマー、又はその塩基又はその生理学的に許容される酸の塩、並びに、場合により１種以上の製剤学的に許容できる助剤を含有する医薬。
【請求項１２】
痛みを治療するための医薬を製造するための、請求項１又は１１記載の置換されたニコチンアミド化合物の使用。
【請求項１３】
痛みが急性痛、慢性痛、神経障害性痛、筋肉性痛及び炎症性痛より成る群から選ばれる、請求項１２記載の置換されたニコチンアミド化合物の使用。
【請求項１４】
てんかん、偏頭痛、不安状態及び尿失禁を治療するための医薬を製造するための、請求項１又は１１記載の置換されたニコチンアミド化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、置換されたニコチンアミド化合物、その製造方法、前記化合物を含有する医薬及び医薬を製造するための前記化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
痛み、特に神経障害性痛の治療は、医学において極めて重要である。有効な痛み治療に関して世界的規模の需要が存在する。慢性痛の状態及び非慢性痛の状態を患者本位でかつ目的通りに治療を行うための切迫した需要（これは患者にとって成果がありかつ満足される痛みの治療であると解釈される）は、多数の学問的研究にも現れていて、この学問的研究は最近では適用される鎮痛剤の分野並びに痛覚に対する基礎研究の分野に関して現れている。
【０００３】
慢性痛の病体生理学的特徴は、ニューロンの過剰興奮性にある。このニューロンの興奮性は、Ｋ＋チャンネルの活性により決定的に影響を受ける、それというのもこの活性が細胞の静止膜電位及びそれと共に興奮性閾値を決定的に決定しているためである。分子のサブタイプＫＣＮＱ２／３（Ｋｖ７．２／７．３）のへテロマーＫ＋チャンネルは、中枢（海馬、扁桃体）の及び末梢（背根神経節）の神経系の多様な領域のニューロンにおいて発現されかつその興奮性を調節する。ＫＣＮＱ２／３  Ｋ＋チャンネルの活性化は細胞膜の過分極を引き起こし、それに伴い前記ニューロンの電気的興奮性の低下が生じる。ＫＣＮＱ２／３を発現する前記背根神経節のニューロンは、末梢から脊髄中への侵害受容性の興奮の伝達に関与する（Passmore et al.著, J Neurosci. 2003; 23(18):7227-36）。それに対して、ＫＣＮＱ２／３アゴニストのレチガビン（Retigabine）について、前臨床的神経障害性痛モデル及び炎症性痛モデルの場合の鎮痛についての有効性を検出することができた（Blackburn-Munro及びJensen著, Eur J Pharmacol. 2003; 460(2-3):109-16; Dost et al.著, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004; 369(4): 382-390）。このＫＣＮＱ２／３  Ｋ＋チャンネルは、痛みを治療するための、特に慢性痛、神経障害性痛、炎症性痛及び筋肉性痛（Nielsen et al.著, Eur J Pharmacol. 2004; 487(1-3): 93-103）、殊に神経障害性痛及び炎症性痛より成る群から選ばれた痛みを治療するための適当な手掛かりになる。
【０００４】
さらに、ＫＣＮＱ２／３  Ｋ＋チャンネルは、多数の他の疾患、例えば偏頭痛（米国特許第２００２／０１２８２７７号明細書）、認識疾患（Gribkoff著, Expert Opin Ther Targets 2003; 7(6): 737-748）、不安状態（Korsgaard et al.著, J Pharmacol Exp Ther. 2005, 14(1): 282-92）、てんかん（Wickenden et al.著, Expert Opin Ther Pat 2004; 14(4): 457-469）及び尿失禁（Streng et al.著, J Urol 2004;172: 2054-2058）の治療のための適当な対象である。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第２００２／０１２８２７７号明細書
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Passmore et al.著, J Neurosci. 2003; 23(18):7227-36
【非特許文献２】Blackburn-Munro及びJensen著, Eur J Pharmacol. 2003; 460(2-3):109-16
【非特許文献３】Dost et al.著, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 2004; 369(4): 382-390
【非特許文献４】Gribkoff著, Expert Opin Ther Targets 2003; 7(6): 737-748
【非特許文献５】Korsgaard et al.著, J Pharmacol Exp Ther. 2005, 14(1): 282-92
【非特許文献６】Wickenden et al.著, Expert Opin Ther Pat 2004; 14(4): 457-469
【非特許文献７】Streng et al.著, J Urol 2004;172: 2054-2058
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
従って、本発明の課題は、特に、医薬において、好ましくは、少なくとも部分的にＫＣＮＱ２／３  Ｋ＋チャンネルにより媒介される障害又は疾患の治療のための医薬において薬理作用物質として適した新規化合物を提供することであった。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
意外にも、後記する一般式Ｉの置換されたニコチンアミド化合物は痛みの治療のために適しており、ＫＣＮＱ２／３  Ｋ＋チャンネルに対して際立った親和性も有し、従って、少なくとも部分的にＫＣＮＱ２／３  Ｋ＋チャンネルにより媒介される障害又は疾患の治療のために適していることが見出された。
【０００９】
本発明の対象は、従って、一般式Ｉ
【００１０】
【化１】
0005539205.tif 000002
［式中、
ｎ＝０、１又は２、
ｐ＝０又は１、
ｑ＝０又は１
Ｒ１は、アリール又はヘテロアリール（これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ1〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル又はヘテロサイクリル（これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；
Ｒ２は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；
Ｒ3は、アリール又はヘテロアリール（これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ1〜Ｃ６−アルキル又はＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）； 
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、相互に無関係に、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、相互に無関係に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルを表し；
ただし、Ｒ３が３−トリフルオロメチルフェニル又は４−トリフルオロメチル−２−ピリジルを表し、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５はＨを表し、ｎが０を表す場合、Ｒ１は２−ピリジル又は２−チエニルを表さず、
及び
Ｒ３がフェニル又はメチルを表し、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５はＨを表し、ｎは０を表す場合、Ｒ１は２−チエニルを表さない］
の置換されたニコチンアミド化合物、又はそのラセミ体、又はそのエナンチオマー、又はそのジアステレオマー、又はそのエナンチオマー又はジアステレオマーの混合物、又はその個々のエナンチオマー又はジアステレオマー、又はその塩基及び／又はその生理学的に許容される酸の塩である。
【００１１】
「フェニル」、「フェニルオキシ」、「ベンジル」、「ベンジルオキシ」、「アルキルアリール」との関連で、この概念は、それぞれ非置換の構造も、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３及びＣＨ３により置換された構造も有する。
【００１２】
「Ｃ１〜Ｃ６−アルキル」の表現は、本発明の範囲内で、１〜６個のＣ原子を有する、分子鎖又は直鎖の、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されていてもよい、非環式の飽和又は不飽和の炭化水素基、すなわちＣ１〜Ｃ６−アルカニル、Ｃ２〜Ｃ６−アルケニル及びＣ２〜Ｃ６−アルキニルを包含する。この場合、アルケニルは少なくとも１つのＣ−Ｃ二重結合を有し、アルキニルは少なくとも１つのＣ−Ｃ三重結合を有する。好ましくは、アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、エチレニル（ビニル）、エチニル、プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ３、−Ｃ（＝ＣＨ2）−ＣＨ３）、プロピニル（−ＣＨ−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３）、ブテニル、ブチニル、ペンテニル、ペンチニル、ヘキセニル及びヘキシニルを有するグループから選択される。特に、メチル、エチル及びｔｅｒｔ−ブチルが有利である。
【００１３】
「シクロアルキル」又は「Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル」の表現は、本発明の目的のために、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子を有する環式炭化水素を意味し、この場合、前記炭化水素は飽和又は不飽和（しかしながら芳香族ではない）、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されているか、架橋されているか又は架橋されていなくてもよい。好ましくは、Ｃ３〜Ｃ８−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ビシクロ［３．３．１］ヘプタニル及びアダマンチルを含むグループから選択される。
【００１４】
「ヘテロサイクリル」の概念は、１又は２個の炭素原子がヘテロ原子Ｓ、Ｎ又はＯに置き換えられている、３〜８個の環原子を有する飽和又は不飽和（しかしながら芳香族ではない）シクロアルキルを含む。テトラヒドロピラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラゾリノニル及びピロリジニルのグループからなるヘテロサイクリル基が有利である。
【００１５】
「アリール」の表現は、本発明の範囲内で、１４個までの環原子を有する芳香族炭化水素、特にフェニル及びナフチルを意味する。前記アリール基は、他の飽和、（部分的に）不飽和又は芳香族環系が縮合されていてもよく、前記環系は場合によりＯ、Ｎ又はＳのグループからなる１又は２個のヘテロ原子を含有する。それぞれのアリール基は、非置換であるか又はモノ又はポリ置換されて存在していてもよく、その際、複数のアリール置換基は同じ又は異なることができ、かつそれぞれ前記アリールの任意でかつ可能な位置に存在することができる。好ましくは、アリールは、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル（前記基はそれぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されていてもよい）を有するグループから選択される。
【００１６】
「ヘテロアリール」の表現は、少なくとも１個、場合により２、３、４又は５個のヘテロ原子を有する５員、６員又は７員の、環式の芳香族基を表し、その際、前記ヘテロ原子は、同じ又は異なり、かつ前記ヘテロ環は不飽和であるか又はモノ又はポリ置換されていてもよく；ヘテロサイクリルが置換された場合に、この複数の置換基は同じ又は異なり、かつヘテロアリールのそれぞれ任意でかつ可能な位置に存在することができる。このヘテロサイクリルは、１４個までの環員を有する二環式又は多環式の系の一部であることもできる。有利なヘテロ原子は、窒素、酸素及び硫黄である。ヘテロアリール基は、ピロリル、インドリル、フリル（フラニル）、ベンゾフラニル、チエニル（チオフェニル）、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソラニル、ベンゾジオキサニル、フタラジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インダゾリル、プリニル、インドリジニル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、カルバゾリル、フェナジニル、又はオキサジアゾリルを有するグループから選択されるのが有利であり、その際、前記一般式Ｉの化合物との結合は、前記ヘテロアリール基のそれぞれ任意でかつ可能な環員を介して行われることができる。特に、ピリジル、フリル及びチエニルが有利である。
【００１７】
「アルキル」、「ヘテロサイクリル」及び「シクロアルキル」との関連で、「置換された」の概念は、本発明の範囲内で、水素基がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フェニル、フェノキシ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル又はベンジルに置き換えられていると解釈され、その際、ポリ置換された置換基は、異なる又は同じ原子にポリ置換、例えばジ−又はトリ−置換されたような基、例えばＣＦ３又は−ＣＨ２ＣＦ３の場合のように同じＣ原子にトリ置換又は−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＣｌ２の場合のように異なる箇所で置換されたと解釈することができる。この多重置換は、同じ又は異なる置換基で行われていてもよい。
【００１８】
「アリール」及び「ヘテロアリール」と関連して、本発明の範囲内で、「モノ又はポリ置換された」とは、前記環系の１つの原子又は場合により異なる原子の１個又は数個の水素基が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６−アルキル；ｏ−ピリジル；Ｃ（＝Ｏ）−アリール；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−モルホリン；Ｃ（＝Ｏ）−ピペリジン；（Ｃ＝Ｏ）−ピロリジン；（Ｃ＝Ｏ）−ピペラジン；ＮＨＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＳＯ２−フェニル、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＣＦ３、
【００１９】
【化２】
0005539205.tif 000003
Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニル、ピリジル、アルキルアリール、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル又はフリルによりモノ又はポリ−、たとえばジ−、トリ−又はテトラ−置換されていることと解釈され、その際、１つの置換基は場合によりそれ自体置換されていてもよいが、他のアリール環又はヘテロアリール環で置換されない。この多重置換は、この場合同じ置換基又は異なる置換基で行われる。「アリール」又は「ヘテロアリール」について、好ましい置換基はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３及びＣＨ３である。
【００２０】
生理学的に許容される酸と形成される塩の概念とは、本発明の範囲内で、それぞれの作用物質と、生理学的に、特にヒト及び／又は哺乳動物に適用する際に許容される無機酸もしくは有機酸との塩であると解釈される。特に、塩酸塩が有利である。生理学的に許容される酸の例は次のものである：塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸、１，１−ジオキソ−１，２−ジヒドロ１λ６−ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−オン（サッカリン酸）、モノメチルセバシン酸、５−オキソ−プロリン、ヘキサン−１−スルホン酸、ニコチン酸、２−，３−又は４−アミノ安息香酸、２，４，６−トリメチル−安息香酸、α−リポ酸、アセチルグリシン、馬尿酸、リン酸及び／又はアスパラギン酸。特に、クエン酸及び塩酸が好ましい。
【００２１】
本発明の範囲内で、一般式Ｉ
［式中、
ｎ＝０、１又は２；
ｐ＝０又は１；
ｑ＝０又は１；
Ｒ１は、アリール又はヘテロアリール（これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ1〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル又はヘテロサイクリル（これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；
Ｒ２は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；
Ｒ3は、アリール又はヘテロアリール（これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ1〜Ｃ６−アルキル又はＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）； 
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、相互に無関係に、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、相互に無関係に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル；
ただし、Ｒ３が３−トリフルオロメチルフェニル又は４−トリフルオロメチル−２−ピリジルを表し、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５はＨを表し、ｎが０を表す場合、Ｒ１は２−ピリジル又は２−チエニルを表さず、
及び
Ｒ３がフェニル又はメチルを表し、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５はＨを表し、ｎは０を表す場合、Ｒ１は２−チエニルを表さない、
その際、
「置換されたアルキル」、「置換されたヘテロサイクリル」及び「置換されたシクロアルキル」は、１個の水素基のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｓ−ベンジル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、＝Ｏ、Ｏ−ベンジル、Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、フェニル、フェノキシ、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル又はベンジルによる置換を表し、
及び「置換されたアリール」及び「置換されたヘテロアリール」は、前記環系の１個又は数個の水素原子が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＨ２、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル）２、Ｎ（Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ）２、ＮＯ２、ＳＨ、Ｓ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル−ＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）−アリール；Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ６−アルキル；ｏ−ピリジル；Ｃ（＝Ｏ）−アリール；Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ−モルホリン；Ｃ（＝Ｏ）−ピペリジン；（Ｃ＝Ｏ）−ピロリジン；（Ｃ＝Ｏ）−ピペラジン；ＮＨＳＯ２Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＮＨＣＯＣ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＨ２ＳＯ２−フェニル、ＣＯ２−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、ＣＦ３、
【００２２】
【化３】
0005539205.tif 000004
Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ベンジルオキシ、フェノキシ、フェニル、ピリジル、アルキルアリール、イミダゾリル、ピラゾリル、チエニル又はフリルによりモノ又はポリ−、たとえばジ−、トリ−又はテトラ−置換されていることを表す］の置換されたニコチンアミド化合物が有利である。
【００２３】
ｐ及びｑがそれぞれ１を表す（スルホン）、一般式Ｉの置換されたニコチンアミド誘導体が有利である。
【００２４】
さらに、ｐ及びｑがそれぞれ０を表す（チオエーテル）、一般式Ｉの置換されたニコチンアミド誘導体が有利である。
【００２５】
さらに、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０がＨを表す、一般式Ｉの置換されたニコチンアミド誘導体が有利である。
【００２６】
Ｒ１は、ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソオキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアジアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、フェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、テトラヒドロピラニル、ジオキサニル又はＣ1〜Ｃ６−アルキル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表し；
特に、
Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニル、ピリジル、チエニル、フリル又はシクロヘキシル（これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）を表す、一般式Ｉの置換されたニコチンアミド誘導体が有利である。
【００２７】
特に、Ｒ１はシクロヘキシル；フェニル（これらは非置換であるか又はＦ、ＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＳＣＦ３又はＯＣＦ３によりモノ又はポリ置換されている）；ピリジル、チエニル又はフリル（これらは非置換であるか又はＣＨ３によりモノ又はポリ置換されている）を表す一般式Ｉの置換されたニコチンアミド誘導体が有利である。
【００２８】
Ｒ２はＣＨ３又はＨを表し、特にＨを表すのが有利である。
【００２９】
さらに、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、相互に無関係に、Ｈ又はＣＨ３を表し、特にＨを表すのが有利である。
【００３０】
ｎは、好ましくは０又は１を表し、特に好ましくは０を表す。
【００３１】
Ｒ３は、アリール又はヘテロアリール（これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている、好ましくは
Ｒ３は、フェニル又はピリジル（これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）、特にＦ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＳＣＦ３又はＣｌでモノ又はポリ置換されているフェニルを表す、置換されたニコチンアミド誘導体も有利である。
【００３２】
特に、Ｒ３は、非置換であるか又はＣＦ３又はＣＨ３で置換されているフェニルを表す、置換されたニコチンアミド誘導体が有利である。
【００３３】
特に、基Ｒ１〜Ｒ７についての記載した有利な定義が相互に組み合わされている化合物も有利である。
【００３４】
さらに特に、次のグループからなる置換されたニコチンアミド誘導体が有利である
１  ２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ニコチンアミド
２  ２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）ニコチンアミド
３  Ｎ−（３−フルオロフェネチル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
４  Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンジル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
５  Ｎ−（４−メチルベンジル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
６  ２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）−Ｎ−（２−（トリフルオロメチル）ベンジル）ニコチンアミド
７  ２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ニコチンアミド
８  Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
９  Ｎ−メチル−Ｎ−フェネチル−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
１０  Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
１１  Ｎ−（２−フルオロベンジル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
１２  Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
１３  Ｎ−（３−ブロモベンジル）−Ｎ−メチル−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
１４  Ｎ−（２−メトキシベンジル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
１５  Ｎ−（３−フルオロベンジル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
１６  Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−Ｎ−メチル−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
１７  Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
１８  Ｎ−（２−クロロベンジル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
１９  Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
２０  Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
２１  Ｎ−（２−メトキシフェネチル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
２２  Ｎ−（２，６−ジフルオロベンジル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
２３  Ｎ−（２−メチルベンジル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
２４  Ｎ−（３，５−ジメトキシベンジル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
２５  Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
２６  Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
２９  Ｎ−（４−クロロベンジル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
３０  Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
３１  Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ−メチル−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
３２  Ｎ−（（１，３−ジオキソラン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
３３  Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−（２−トシルエチルチオ）ニコチンアミド
３４  Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−２−（２−トシルエチルチオ）ニコチンアミド
３５  Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−２−（２−トシルエチルチオ）ニコチンアミド
３６  Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）−２−（２−トシルエチルチオ）ニコチンアミド
３７  Ｎ−（３−フルオロフェネチル）−２−（２−トシルエチルチオ）ニコチンアミド
３８  Ｎ−メチル−Ｎ−（３−メチルベンジル）−２−（２−トシルエチルチオ）ニコチンアミド
３９  Ｎ−（フラン−２−イルメチル）−２−（２−トシルエチルチオ）ニコチンアミド
４０  Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）−２−（２−トシルエチルチオ）ニコチンアミド
４１  Ｎ−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−（２−トシルエチルチオ）ニコチンアミド
４２  Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ−メチル−２−（２−トシルエチルチオ）ニコチンアミド
４３  Ｎ−（２−フルオロベンジル）−２−（２−トシルエチルチオ）ニコチンアミド
４４  Ｎ−（３−メチルベンジル）−２−（２−トシルエチルチオ）ニコチンアミド
４５  Ｎ−（３，４−ジフルオロベンジル）−２−（２−トシルエチルチオ）ニコチンアミド
４６  Ｎ−（３−ブロモベンジル）−Ｎ−メチル−２−（２−トシルエチルチオ）ニコチンアミド
４７  Ｎ−（４−メトキシベンジル）−２−（２−トシルエチルチオ）ニコチンアミド
４８  Ｎ−（２−クロロベンジル）−２−（２−トシルエチルチオ）ニコチンアミド
４９  Ｎ−（４−フルオロベンジル）−２−（２−トシルエチルチオ）ニコチンアミド
５０  Ｎ−（３，５−ジメトキシベンジル）−２−（２−トシルエチルチオ）ニコチンアミド
５１  Ｎ−（３−クロロベンジル）−２−（２−トシルエチルチオ）ニコチンアミド
５２  ２−（２−トシルエチルチオ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ニコチンアミド
５４  Ｎ−ベンジル−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
５５  Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
５６  Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−（２−（フェニルスルホニル）−エチルチオ）ニコチンアミド
５７  ２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）−Ｎ−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−エチル）ニコチンアミド
５８  Ｎ−（２−シクロヘキシル−エチル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
５９  ２−（２−（シクロヘキシルチオ）エチルチオ）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ニコチンアミド
６０  Ｎ−（ネオペンチル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
６１  Ｎ−（５−メチルフラン−２−イル−メチル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
６２  Ｎ−（フラン−２−イル−メチル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
６３  ２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル−メチル）ニコチンアミド
６４  ２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）−Ｎ−（４−（トリフルオロメチルチオ）ベンジル）ニコチンアミド
６５  ２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）−Ｎ−（３−トリルメチル）ニコチンアミド
６６  （Ｒ）−Ｎ−（１−シクロヘキシル−エチル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
６７  Ｎ−（１−（３，４−ジメチルフェニル）エチル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
６８  Ｎ−（１−チオフェン−２−イルエチル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
６９  Ｎ−（１−（３，５−ジメチルフェニル）メチル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
７０  Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−（２−（３−トリフルオロメチル−フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
７１  （Ｓ）−Ｎ−（１−シクロヘキシル−エチル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
７２  Ｎ−（１−（３，５−ジメチルフェニル）エチル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
７３  Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）−２−（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニルチオ）エチルチオ）ニコチンアミド
７４  Ｎ−（シクロペンチルメチル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
７５  Ｎ−（シクロブチルメチル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
７６  Ｎ−（（１，４−ジオキサン−２−イル）メチル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
７７  ２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）−Ｎ−（４−（ピリジン−２−イルオキシ）ベンジル）ニコチンアミド
７８  Ｎ−（２−メチルブチル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
７９  Ｎ−（２−エチルブチル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
８０  Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
８１  Ｎ−（３−（２−メトキシエトキシ）プロピル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
８２  ２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）−Ｎ−（１−（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）エチル）ニコチンアミド
８３  Ｎ−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
８４  Ｎ−（（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）メチル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
８５  Ｎ−（４−フェノキシベンジル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
８６  Ｎ−（（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｒ）−６，６−ジメチルビシクロ［３．１．１］ヘプタン−２−イル）メチル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
８７  Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）−２−（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
８８  ２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）−Ｎ−（３−（トリフルオロメチル）ベンジル）ニコチンアミド
９３  Ｎ−イソブチル−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
９４  ２−［２−（ベンゼンスルホニル）エチルチオ］−Ｎ−（２−テトラヒドロピラニルメチル）−ニコチンアミド
９５  ２−［２−（ベンゼンスルホニル）エチルチオ］−Ｎ−［（５−メチル−２−チエニル）メチル］−ニコチンアミド
９６  ２−［２−（ベンゼンスルホニル）エチルチオ］−Ｎ−［（４−メチル−２−チエニル）メチル］−ニコチンアミド
９７  Ｎ−（１−アダマンチルメチル）−２−［２−（ベンゼンスルホニル）エチルチオ］−ニコチンアミド
９８  ２−［２−（ベンゼンスルホニル）エチルチオ］−Ｎ−［（３−モルホリノフェニル）メチル］−ニコチンアミド
９９  ２−［２−（４−クロロフェニル）スルホニルエチルチオ］−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミド
１００  ２−［２−（４−フルオロフェニル）スルホニルエチルチオ］−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミド
１０１  Ｎ−（２−チエニルメチル）−２−［２−［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニルエチルチオ］−ニコチンアミド
１０２  Ｎ−（２−チエニルメチル）−２−［２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニルエチルチオ］−ニコチンアミド
１０３  Ｎ−（２−チエニルメチル）−２−［２−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］スルホニルエチルチオ］−ニコチンアミド
１０４  ２−［２−（ｍ−トリルスルホニル）エチルチオ］−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミド
１０５  ２−［２−（ｍ−トリルチオ）エチルチオ］−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミド
１０６  ２−［２−（３−フルオロフェニル）スルホニルエチルチオ］−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミド
１０７  ２−［２−（ベンゼンスルホニル）エチルチオ］−Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−ニコチンアミド
１０８  ２−［２−（ベンゼンスルホニル）エチルチオ］−Ｎ−（２−ベンゾチオフェニルメチル）−ニコチンアミド
１０９  ２−［２−（フェニルチオ）エチルチオ］−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミド
１１０  ２−［２−（ベンゼンスルフィニル）エチルチオ］−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミド
１１１  ２−（２−シクロヘキシルスルホニルエチルチオ）−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミド
１１２  Ｎ−（２−チエニルメチル）−２−［２−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］エチルチオ］−ニコチンアミド
１１３  Ｎ−（２−チエニルメチル）−２−［２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルフィニルエチルチオ］−ニコチンアミド
１１４  Ｎ−（２−チエニルメチル）−２−［２−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニルエチルチオ］−ニコチンアミド
１１５  ２−［２−（ベンゼンスルホニル）エチルチオ］−Ｎ−［（５−クロロ−２−チエニル）メチル］−ニコチンアミド
１１６  ２−［２−（２−フルオロフェニル）スルホニルエチルチオ］−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミド
１１７  ２−［２−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニルエチルチオ］−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミド
１１８  ２−［２−（３−メトキシフェニル）スルホニルエチルチオ］−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミド
１１９  ２−［２−（４−メトキシフェニル）スルホニルエチルチオ］−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミド
１２０  ２−［２−（ベンゼンスルホニル）エチルチオ］−Ｎ−（４−テトラヒドロチオピラニルメチル）−ニコチンアミド
１２１  ２−［２−（４−エチルフェニル）スルホニルエチルチオ］−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミド
１２２  Ｎ−（２−チエニルメチル）−２−［２−［［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］エチルチオ］−ニコチンアミド
１２３  ２−［２−（ｏ−トリルチオ）エチルチオ］−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミド
１２４  ２−［２−［（３−フルオロフェニル）チオ］エチルチオ］−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミド
１２５  ２−［２−［（３，４−ジフルオロフェニル）チオ］エチルチオ］−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミド
１２６  ２−［２−［（２，４−ジフルオロフェニル）チオ］エチルチオ］−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミド
１２７  ２−［２−（ベンゼンスルホニル）エチルチオ］−Ｎ−［２−（２−チエニル）エチル］−ニコチンアミド
１２８  ２−［２−（ベンゼンスルホニル）エチルチオ］−Ｎ−フェンチル−ニコチンアミド
１２９  ２−［２−（ベンゼンスルホニル）エチルチオ］−Ｎ−（３−フェニルプロピル）−ニコチンアミド
１３０  ２−［２−（３，４−ジフルオロフェニル）スルホニルエチルチオ］−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミド
１３１  ２−［２−（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニルエチルチオ］−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミド
１３２  ２−［２−［（２−フルオロフェニル）チオ］エチルチオ］−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミド
１３３  ２−［２−［（４−フルオロフェニル）チオ］エチルチオ］−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミド
１３４  ２−［２−［（４−クロロフェニル）チオ］エチルチオ］−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミド
１３５  ２−［２−（ｐ−トリルチオ）エチルチオ］−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミド
１３６  ２−［２−（ベンゼンスルホニル）エチルチオ］−Ｎ−イソペンチル−ニコチンアミド
１３７  ２−［２−（ベンゼンスルホニル）エチルチオ］−Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−ニコチンアミド
１３８  ２−［２−（ベンゼンスルホニル）エチルチオ］−Ｎ−（２−シクロペンチルエチル）−ニコチンアミド
１３９  Ｎ−（３，３−ジメチルブチル）−２−［２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニルエチルチオ］−ニコチンアミド
１４０  Ｎ−（シクロペンチルメチル）−２−［２−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニルエチルチオ］−ニコチンアミド
１４１  ２−［２−（ベンゼンスルホニル）エチルチオ］−６−メチル−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミド
１４２  ２−［２−（ベンゼンスルホニル）エチルチオ］−Ｎ−（２−チエニルメチル）−６−（トリフルオロメチル）−ニコチンアミド
１４３  ２−［２−（ベンゼンスルホニル）エチルチオ］−６−フルオロ−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミド
１４４  ２−［２−（ベンゼンスルホニル）エチルチオ］−Ｎ−［（３−メチルシクロヘキシル）メチル］−ニコチンアミド
１４５  ２−［２−（ベンゼンスルホニル）エチルチオ］−Ｎ−（シクロヘプチルメチル）−ニコチンアミド
１４６  ２−［２−（ベンゼンスルホニル）エチルチオ］−Ｎ−［（２−メチルシクロヘキシル）メチル］−ニコチンアミド
１４７  ２−［２−（ベンゼンスルホニル）エチルチオ］−Ｎ−［（４−メチルシクロヘキシル）メチル］−ニコチンアミド
１４８  ２−［２−（ベンゼンスルホニル）エチルチオ］−５−フルオロ−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミド
１４９  ２−［２−（ベンゼンスルホニル）エチルチオ］−５−メチル−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミド
１５０  ２−［２−（ベンゼンスルホニル）エチルチオ］−Ｎ−（２−チエニルメチル）−５−（トリフルオロメチル）−ニコチンアミド。
【００３５】
本発明による置換されたニコチンアミド化合物並びにそれぞれ相応する酸、塩基、塩及び溶媒和物は、医薬中の製剤学的作用物質として適している。
【００３６】
本発明の他の対象は、従って、
ｎ＝０、１又は２、
ｐ＝０又は１、
ｑ＝０又は１
Ｒ１は、アリール又はヘテロアリール（これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ1〜Ｃ６−アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０−シクロアルキル又はヘテロサイクリル（これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；
Ｒ２は、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；
Ｒ3は、アリール又はヘテロアリール（これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）；Ｃ1〜Ｃ６−アルキル又はＣ３〜Ｃ１０−シクロアルキル（それぞれ非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）； 
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７は、相互に無関係に、Ｈ；Ｃ１〜Ｃ６−アルキル（これらは非置換であるか又はモノ又はポリ置換されている）、
Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、相互に無関係に、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｏ−Ｃ１〜Ｃ６−アルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６−アルキルを表す、少なくとも１種の一般式Ｉの本発明による置換されたニコチンアミド化合物並びに、場合により１種以上の製剤学的に許容できる助剤を含有する医薬である。
【００３７】
上記の有利な範囲及びその組み合わせの医薬が有利である。
【００３８】
特に、次のグループからなる医薬が有利である：
８９  ２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ニコチンアミド
９０  Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−２−（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
９１  Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）−２−（２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド
９２  Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）−２−（２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド。
【００３９】
この本発明による医薬は、ＫＣＮＱ２／３−チャンネルに影響を及ぼすために適しており、かつアゴニスト作用又はアンタゴニスト作用、特にアゴニスト作用により優れている。
【００４０】
好ましくは、本発明による医薬は、少なくとも部分的にＫＣＮＱ２／３−チャンネルにより媒介される障害又は疾患の治療のために適している。
【００４１】
好ましくは、本発明による医薬は、痛み、好ましくは急性痛、慢性痛、神経障害性痛、筋肉性痛及び炎症性痛より成る群から選ばれた痛み、偏頭痛；てんかん、不安状態及び尿失禁からなるグループから選択される１種以上の疾患の治療のために適している。特に好ましくは、本発明による医薬は、痛み、特に好ましくは慢性痛、神経障害性痛、炎症性痛及び筋肉性痛の治療のために適している。
【００４２】
さらに、本発明による化合物は、好ましくはてんかんの治療のために適している。
【００４３】
本発明の他の対象は、少なくとも部分的にＫＣＮＱ２／３−チャンネルにより媒介される障害又は疾患の治療のための医薬を製造するための、少なくとも１種の本発明による置換されたニコチンアミド化合物並びに場合により１種以上の薬学的に許容し得る助剤の使用である。
【００４４】
痛み、好ましくは急性痛、慢性痛、神経障害性痛、筋肉性痛及び炎症性痛より成る群から選ばれた痛み；偏頭痛、てんかん、不安状態及び尿失禁の治療のための医薬を製造するための、少なくとも１種の本発明による置換されたニコチンアミド化合物並びに場合により１種以上の薬学的に許容し得る助剤の使用が有利である。
【００４５】
特に、痛み、特に好ましくは慢性痛、神経障害性痛、炎症性痛及び筋肉性痛の治療のための医薬を製造するための、少なくとも１種の本発明による置換されたニコチンアミド化合物並びに場合により１種以上の薬学的に許容し得る助剤の使用が有利である。さらに特に、てんかんの治療のための医薬の製造のための、少なくとも１種の本発明による置換されたニコチンアミド化合物並び場合により１種以上の薬学的に許容し得る助剤の使用が有利である。
【００４６】
痛みに対するこの有効性は、例えば下記するベネット（Bennett）モデル又はチュング（Chung）モデルにおいて示すことができる。てんかんに対するこの有効性は、例えばＤＢＡ／２マウスモデル（De Sarro et al.著, Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 2001, 363, 330-336）において確認することができる。
【００４７】
本発明の他の対象は、本発明による置換されたニコチンアミド化合物の製造方法である。前記の反応において使用される化学物質及び反応成分は市場で入手することができるか、又はそれぞれ当業者に公知の通常の方法により製造することができる。
【００４８】
一般的合成
【００４９】
【化４】
0005539205.tif 000005
経路Ａ（Ａ＝Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２）
塩基の使用下でかつ場合によりカップリング試薬の使用下での、カルボン酸、ここではメルカプトニコチン酸を用いたアミンのこの冒頭のアシル化反応は、溶剤、例えばメタノール、ＤＭＦ又はＤＣＭ中で実施することができる。塩基として、例えばナトリウムメタノラート、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンを使用することができる。カップリング試薬として、例えばＥＤＣｌ、ＨＯＢｔ、ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＨＢＴＵ、ＤＭＡＰ又はホスフィン酸ペンタフルオロフェニルジフェニルが適している。この反応時間は１時間〜３日の間で可変である。
【００５０】
前記メルカプトニコチン酸は、しかしながらまずカルボン酸クロリドに変換することもできる。このために、例えばピリジン、ＤＣＭ、ＤＭＦ又はトルエンのような溶剤中の、例えば、ＣＯＣｌ２、ＰＣｌ３、ＰＯＣｌ３、Ｐ２Ｏ５、ＳＯＣｌ２又はＳｉＣｌ４のような試薬が適している。
【００５１】
引き続くチオエーテル形成のために、場合によりハロゲン化されたチオエーテルＹ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ａ−Ｒ３（式中、Ａ＝Ｓ）を製造することが必要である。このために、例えば相応するチオールをＵＶ放射の下でビニルハロゲン化物と反応させることができる。更に、ハロゲン化されたチオエーテルＹ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ａ−Ｒ３（式中、Ａ＝Ｓ）を、例えば相応するチオールと、四塩化炭素中のアセチレン及び臭素からなる混合物と反応させることにより生じさせることができる。他の方法は、１，２−二ハロゲンアルカンの、ベンゼン、トルエン又はメタノール中での、塩基、例えばＮａＯＨ、ＫＯＨ又はナトリウムメタノラートの存在で、場合によりヒドラジン又はトリカプリルメチルアンモニウムクロリドの添加下での、チオールとの反応を利用する。
【００５２】
場合により、相応するハロゲン化されたチオエーテルＹ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ａ−Ｒ３（式中、Ａ＝Ｓ）を相応するスルホキシドＹ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ａ−Ｒ３（式中、Ａ＝ＳＯ）に酸化することができる。この酸化は、溶剤、例えば酢酸、水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ＤＣＭ又はＴＨＦ中の又は前記溶剤の混合物中の、酸化剤、例えばＨ２Ｏ２、ＮａＩＯ４、ＮａＣｌＯ２、ｍ−クロロ過安息香酸又はオキソン（Ｏｘｏｎ）を用いて行うことができる。
【００５３】
相応するハロゲン化されたチオールＹ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ａ−Ｒ３（式中、Ａ＝Ｓ）、スルホキシドＹ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ａ−Ｒ３（式中、Ａ＝ＳＯ）又はスルホンＹ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ａ−Ｒ３（式中、Ａ＝ＳＯ２）と、メルカプトニコチン酸アミドとの反応は、ヨウ化物、臭化物又は塩化物を用いて塩基、例えば炭酸カリウム、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメタノラート又はナトリウムエタノラート又は酢酸ナトリウムの存在で、溶剤、例えばジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトン、アセトニトリル、ＤＣＭ、水、エタノール又はメタノール中で実施することができる。
【００５４】
前記チオエーテルは、試薬、例えば硫酸、リン酸、過塩素酸、無水酢酸又は四塩化ジルコニウムの使用下でのメルカプトニコチンアミドと相応するアルコールＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ａ−Ｒ３（式中、Ａ＝Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２）との反応により生成させることができる。前記酸性試薬の他に、塩基、例えば水素化ナトリウムを使用することもできる。他のカップリング試薬として、（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）トリフェニルホスホニウムヨージド、フェニルメタンスルホナート、ヘキサメチルリン酸トリアミド又は１−ペンチル−３−メチルイミダゾリウムブロミドも適している。前記の試薬は、単独でも又は組み合わせても使用することができる。溶剤として、例えば水、ジエチルエーテル、酢酸又はＤＭＦが適している。
【００５５】
相応するアルコールＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ａ−Ｒ３（式中、Ａ＝ＳＯ）を、溶剤、例えば酢酸、水、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ＤＣＭ又はＴＨＦ中の又は前記溶剤の混合物中の酸化剤、例えばＨ２Ｏ２、ＮａＩＯ４、ＮａＣｌＯ２、ｍ−クロロ過安息香酸又はオキソンを用いた相応するチオエーテルＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ａ−Ｒ３（式中、Ａ＝Ｓ）の酸化により得ることができる。
【００５６】
経路Ｂ（Ａ＝Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２）
前記メルカプトニコチン酸−チオエーテルは、試薬、例えば硫酸、リン酸、過塩素酸、無水酢酸又は四塩化ジルコニウムの使用下でのメルカプトニコチン酸と相応するアルコールＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ａ−Ｒ３（式中、Ａ＝Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２）との反応により生成させることができる。前記酸性試薬の他に、塩基、例えば水素化ナトリウムを使用することができる。他のカップリング試薬として、（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）トリフェニルホスホニウムヨージド、フェニルメタンスルホナート、ヘキサメチルリン酸トリアミド又は１−ペンチル−３−メチルイミダゾリウムブロミドも適している。前記の試薬は、単独でも又は組み合わせても使用することができる。溶剤として、例えば水、ジエチルエーテル、酢酸又はＤＭＦが適している。
【００５７】
相応するハロゲン化された化合物ＨＯ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ａ−Ｒ３（式中、Ａ＝Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｙ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）と、メルカプトニコチン酸との反応は、ヨウ化物、臭化物又は塩化物を用いて塩基、例えば炭酸カリウム、ＫＯＨ、ＮａＯＨ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ナトリウムメタノラート又はナトリウムエタノラート又は酢酸ナトリウムの存在で、溶剤、例えばジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＦ、アセトン、アセトニトリル、ＤＣＭ、水、エタノール又はメタノール中で実施することができる。
【００５８】
塩基及び場合によりカップリング試薬の使用下での最終的なアシル化は、溶剤中で、例えばメタノール、ＤＭＦ又はＤＣＭ中で実施することができる。塩基として、例えばナトリウムメタノラート、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンを使用することができる。カップリング試薬として、例えばＥＤＣｌ、ＨＯＢｔ、ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＨＢＴＵ、ＤＭＡＰ又はホスフィン酸ペンタフルオロフェニルジフェニルを使用するのが適している。この反応時間は１時間〜３日の間で可変である。
【００５９】
前記カルボン酸は、しかしながらまずカルボン酸クロリドに変換することもできる。このために、例えばピリジン、ＤＣＭ、ＤＭＦ又はトルエンのような溶剤中の、例えば、ＣＯＣｌ２、ＰＣｌ３、ＰＯＣｌ３、Ｐ２Ｏ５、ＳＯＣｌ２又はＳｉＣｌ４のような試薬が適している
経路Ｃ（Ａ＝Ｓ、ＳＯ２）
塩基の使用下でかつ場合によりカップリング試薬の使用下での、カルボン酸、ここではハロゲン化されたニコチン酸を用いたアミンのこの冒頭のアシル化反応は、溶剤、例えばメタノール、ＤＭＦ又はＤＣＭ中で実施することができる。塩基として、例えばナトリウムメタノラート、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンを使用することができる。カップリング試薬として、例えばＥＤＣｌ、ＨＯＢｔ、ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＨＢＴＵ、ＤＭＡＰ又はホスフィン酸ペンタフルオロフェニルジフェニルを使用するのが適している。この反応時間は１時間〜３日の間で可変である。
【００６０】
前記カルボン酸は、しかしながらまずカルボン酸クロリドに変換することもできる。このために、例えばピリジン、ＤＣＭ、ＤＭＦ又はトルエンのような溶剤中の、例えば、ＣＯＣｌ２、ＰＣｌ３、ＰＯＣｌ３、Ｐ２Ｏ５、ＳＯＣｌ２又はＳｉＣｌ４のような試薬が適している。
【００６１】
相応するチオールＨＳ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ａ−Ｒ３又はチオラート−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ａ−Ｒ３を用いた引き続く置換反応は、前記ニコチン酸のクロロ誘導体並びにブロモ誘導体（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ）も適している。
【００６２】
前記置換は、溶剤、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ又は前記溶剤の混合物中で行うことができる。
【００６３】
前記チオラートを作製するための塩基として、例えばＫＯＨ、ＮａＯＨ、炭酸カリウム、ナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラート、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、トリエチルアミン、水素化ナトリウム、更に例えばナトリウムも適している。添加物として、例えば化合物、ヨウ化ナトリウム、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム又は硫酸水素テトラブチルアンモニウム又はＨＭＰＴを使用することができる。
【００６４】
経路Ｄ（Ａ＝Ｓ、ＳＯ２）
チオールＨＳ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ａ−Ｒ３又はチオラート−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ａ−Ｒ３を用いた置換反応のために、前記ニコチン酸のクロロ誘導体並びにブロモ誘導体（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ）が適している。前記置換は、溶剤、例えばメタノール、エタノール、２−プロパノール、２−メチル−２−プロパノール、ベンゼン、トルエン、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ又は前記溶剤の混合物中で行うことができる。
【００６５】
前記チオラートを作製するための塩基として、例えばＫＯＨ、ＮａＯＨ、炭酸カリウム、ナトリウムメタノラート、ナトリウムエタノラート、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート、トリエチルアミン、水素化ナトリウム、更に例えばナトリウムも適している。添加物として、例えば化合物、ヨウ化ナトリウム、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化テトラブチルアンモニウム又は硫酸水素テトラブチルアンモニウム又はＨＭＰＴを使用することができる。
【００６６】
塩基の使用下でかつ場合によりカップリング試薬の使用下での、カルボン酸を用いた、アミンの引き続くアシル化反応は、溶剤、例えばメタノール、ＤＭＦ又はＤＣＭ中で実施することができる。塩基として、例えばナトリウムメタノラート、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はＮ−メチルモルホリンを使用することができる。カップリング試薬として、例えばＥＤＣｌ、ＨＯＢｔ、ＤＣＣ、ＣＤＩ、ＨＢＴＵ、ＤＭＡＰ又はホスフィン酸ペンタフルオロフェニルジフェニルが適している。この反応時間は１時間〜３日の間で可変である。
【００６７】
前記カルボン酸は、しかしながらまずカルボン酸クロリドに変換することもできる。このために、例えばピリジン、ＤＣＭ、ＤＭＦ又はトルエンのような溶剤中の、例えば、ＣＯＣｌ２、ＰＣｌ３、ＰＯＣｌ３、Ｐ２Ｏ５、ＳＯＣｌ２又はＳｉＣｌ４のような試薬が適している
前記の反応は、さらに、例えば圧力、温度、保護ガス雰囲気又は成分の添加順序に関してそれぞれ当業者に通常に公知の条件下で実施することができる。場合により、それぞれの条件下で当業者により簡単な予備試験により最適な方法実施を決定することができる。
【００６８】
前記した全ての方法並びにそれぞれの中間生成物又は最終生成物の精製及び／又は単離も、部分的に又は完全に不活性雰囲気下で、好ましくは窒素雰囲気又はアルゴン雰囲気下で実施することができる。
【００６９】
前記の本発明による置換されたニコチンアミド化合物は、遊離塩基、遊離酸の形態でも、それぞれ相応する塩、特に生理学的に許容される塩の形態でも単離することができる。
【００７０】
前記のそれぞれの本発明による置換されたニコチンアミド化合物の遊離塩基は、例えば無機酸又は有機酸、好ましくは塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、炭酸、ギ酸、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、マンデル酸、フマル酸、乳酸、クエン酸、グルタミン酸又はアスパラギン酸との反応により、相応する塩、好ましくは生理学的に許容できる塩に変換することができる。
【００７１】
それぞれの本発明による置換されたニコチンアミド化合物の遊離塩基は、同様に遊離酸又は糖代用物、例えばサッカリン、シクラマート又はアセスルファムの塩を用いて、相応する生理学的に許容できる塩に変換することができる。
【００７２】
相応して、本発明による置換されたニコチンアミド化合物の遊離酸は、適当な塩基と反応させることにより、相応する生理学的に許容できる塩の形に変換することができる。例えば、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩又はアンモニウム塩［ＮＨｘＲ4−ｘ］＋（式中、ｘ＝０、１、２、３又は４、Ｒは線状鎖又は分枝鎖のＣ１〜Ｃ４−アルキル基を表す）が挙げられる。
【００７３】
前記の本発明による置換されたニコチンアミド化合物は、場合により、相応する酸、相応する塩基又は前記化合物の塩と同様に、当業者に公知の通常の方法により、溶媒和物の形で、好ましくは水和物の形で得ることができる。
【００７４】
本発明による置換されたニコチンアミド化合物は、その製造によりその立体異性体の混合物の形で、好ましくはそのラセミ体又はその多様なエナンチオマー及び／又はジアステレオマーの他の混合物の形で得られる場合に限り、これらは当業者に公知の通常の方法により分離及び場合により単離することができる。例えば、クロマトグラフィーによる分離法、特に常圧下又は高圧下での液体クロマトグラフィー法、好ましくはＭＰＬＣ法及びＨＰＬＣ法、並びに分別晶出の方法を挙げることができる。この場合、特に個々のエナンチオマーは、例えばキラル固定相でのＨＰＬＣを用いるか又はキラル酸、例えば（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸又は（＋）−１０−ショウノウスルホン酸を用いる晶出を用いて形成されたジアステレオマーの塩を相互に分離することができる。
【００７５】
本発明による医薬は、液状、半固体又は固体の医薬剤形として、例えば注射溶液、滴剤、液剤、シロップ剤、スプレー剤、懸濁剤、錠剤、パッチ剤、カプセル剤、プラスター、坐剤、軟膏、クリーム、ローション剤、ゲル、エマルション、エアロゾルの形で又は多粒子の形で、例えばペレット又は顆粒剤の形、場合によりタブレットに圧縮成形され、カプセルに充填され又は液体中に懸濁されて存在しかつそれ自体も投与することができる。少なくとも１種の本発明による置換されたニコチンアミド化合物の他に、本発明による医薬は、通常の他の生理学的に許容される製剤学的助剤、好ましくは担持剤、充填剤、溶剤、希釈剤、界面活性物質、着色剤、保存剤、崩壊剤、離型剤、滑剤、香料及び結合剤からなるグループから選択することができる製剤学的助剤を含有する。
【００７６】
生理学的に許容される助剤の選択並びにその使用されるべき量は、前記医薬が、経口、皮下、腸管外、静脈内、腹腔内、皮内、筋肉内、点鼻、バッカル、直腸又は局所、例えば皮膚、粘膜及び目の感染に対して適用されるかどうかに依存する。経口適用のために、好ましくは錠剤、被覆錠剤、カプセル剤、顆粒剤、ペレット剤、滴剤、液剤及びシロップ剤の形の調製物が適しており、腸管外、局所及び吸入適用のために、溶液、懸濁液、容易に再構築可能な乾燥調製物並びにスプレー剤が適している。
【００７７】
場合により皮膚浸透を促進する薬剤を添加されている溶解した形のデポー剤の形又はプラスターの形での本発明による医薬中に使用される本発明による置換されたニコチンアミド化合物は、適当な経皮適用調製物として存在することができる。
【００７８】
経口又は経皮適用することができる調製物は、それぞれ本発明による置換されたニコチンアミド化合物を遅延放出することもできる。
【００７９】
本発明による医薬の製造は、従来の技術から公知の通常の手段、装置、手法及び方法を用いて、例えば"Remingtons Pharmaceutical Sciences", 編者A.R. Gennaro, 第１７版, Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1985, 特に第８部、第７６章〜第９３章に記載されているように行われる。相応する記載はこれにより本願明細書に援用され、この開示の一部と見なされる。
【００８０】
本発明によるそれぞれの置換されたニコチンアミド化合物の患者に投与すべき量は可変であることができ、例えば患者の体重又は年齢並びに適用種類、適応症及び疾患の重度に依存する。通常では、患者の体重１ｋｇ当たり、少なくとも１種のこのような本発明による化合物０．００５〜１００ｍｇ、好ましくは０．０５〜７５ｍｇが適用される。
【実施例】
【００８１】
次に、実施例を用いて本発明を説明する。この実施例は本発明の説明のために用いられるもので、本発明を限定するものではない。
【００８２】
実施例化合物の合成
前駆体の合成の記載
２−メルカプト−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ニコチンアミド（前駆体Ｖ１）の合成
２−メルカプトニコチン酸８．０ｇ（５１．５ｍｍｏｌ）、２−（アミノメチル）−チオフェン５．８ｇ（５１．５ｍｍｏｌ）及び三塩化リン３．５ｇ（２５．８ｍｍｏｌ）の塩化ベンゼン（２６０ｍｌ）中の懸濁液を３時間還流（１４５℃）させながら加熱した。前記反応溶液を６０℃に冷却した後に、この温度で吸引濾過した。得られた固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ混合物（３：１、ｖｖ、３００ｍｌ）で吸収し、水（２×５０ｍｌ）で洗浄した。この有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を酢酸エチルから晶析することにより、２−メルカプト−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ニコチンアミド３．１ｇ（１２．４ｍｍｏｌ、２４％）が得られた。
【００８３】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ｐｐｍ  ４，７３  （ｄ，  Ｊ  ＝  ５，５２  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ６，９７  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５，０２，  ３，５１  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７，０１  −  ７，１１  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７，４１  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ５，２７，  １，２５  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７，９８  （ｔｄ，  Ｊ  ＝  ６，２７，  ２，０１  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８，５４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７，５３，  ２，０１  Ｈｚ，  １  Ｈ）  １１，２８  （ｔ，  Ｊ  ＝  ５，５２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  １４，０６  （ｂｒ．  ｓ．，  １  Ｈ）
前駆体Ｖ２及びＶ３：
（２−ブロモエチル）（シクロヘキシル）スルファン（前駆体Ｖ２）の合成
シクロヘキサンチオール３．７ｍｌ（３０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４６ｍｌ）中の溶液に、１，２−ジブロモエタン１９．４ｍｌ（２２５．０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３４．１ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で２時間撹拌した後にジエチルエーテル（２００ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。この有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた６．１ｇの粗製生成物の（２−ブロモエチル）（シクロヘキシル）スルファンを、さらに精製することなしに更なる反応のために使用した。
【００８４】
（２−ブロモエチル）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルファン（前駆体Ｖ３）の合成
前駆体Ｖ２で記載した方法により、３−トリフルオロメチル−チオフェノール１０．５ｇ（５８．９ｍｍｏｌ）を、粗製生成物の（２−ブロモエチル）（３−（トリフルオロメチル）−フェニル）スルファン１９．３ｇに変換し、これをさらに精製することなしに次の反応のために使用した。
【００８５】
２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ニコチンアミド（前駆体Ｖ４）の合成
２−クロロ−６−メチル−ニコチン酸１．０ｇ（５．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中の溶液に、０℃でＨＡＴＵ２．６７ｇ（７．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ４．０ｍｌ（２３．２ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で２０分間撹拌した。この温度でチオフェン−２−イルメチルアミン６５６ｍｇ（５．８ｍｍｏｌ）を添加した。引き続き、室温で１６時間撹拌した。次いで、ＥＥで希釈し、引き続き飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。この有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この残留物のＳＣ（ヘキサン／ＥＥ４：１）により、２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ニコチンアミド９６６ｍｇ（３．６ｍｍｏｌ、６３％）が得られた。
【００８６】
（２−クロロエチル）（３，４−ジフルオロフェニル）スルファン（前駆体Ｖ９）の合成
３，４−ジフルオロ−チオフェノール２．０ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍｌ）中の溶液に、１−ブロモ−２−クロロ−エタン５．７ｍｌ（６８．４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３１．９ｇ（１３．７ｍｍｏｌ）を添加した。引き続き、６０℃で５時間及び室温で１６時間撹拌した。次いで、ＥＥ（５０ｍｌ）で希釈し、引き続き１ＭのＮａ２ＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。この有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物として、（２−クロロエチル）−（３，４−ジフルオロフェニル）スルファン２．７ｇ（１２．９ｍｍｏｌ、９５％）が得られ、これを更に付加的な精製なしに更に反応させた。
【００８７】
４−（２−クロロエチルスルホニル）−１，２−ジフルオロベンゼン（前駆体Ｖ１０）の合成
（２−クロロエチル）−（３，４−ジフルオロフェニル）スルファン１．０４ｇ（５．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中の溶液に、５〜１０℃でｍ−クロロ過安息香酸３．０６ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中の溶液を滴下した。引き続き、１０℃で１５０分間撹拌した。次いで、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液及び飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液でそれぞれ２回洗浄した。この有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物として、４−（２−クロロエチルスルホニル）−１，２−ジフルオロベンゼン１．２ｇ（４．９４ｍｍｏｌ、９９％）が得られ、これを更に付加的な精製なしに更に反応させた。
【００８８】
（２−クロロエチルスルフィニル）ベンゼン（前駆体V１１）の合成
（２−クロロエチルスルフィニル）ベンゼン１．３０ｇ（７．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１８ｍｌ）中の溶液に、５〜１０℃でｍ−クロロ過安息香酸１．６７ｇ（７．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍｌ）中の溶液を滴加した。引き続き、１０℃で１２０分間撹拌した。次いで、１Ｍ  ＮａＨＣＯ３水溶液でそれぞれ２回及びブラインで１回洗浄した。この有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物として、（２−クロロエチルスルフィニル）ベンゼン１．３４ｇ（７．１ｍｍｏｌ、９５％）が得られ、これを更に付加的な精製なしに更に反応させた。
【００８９】
１−（２−クロロエチルスルホニル）−４−エチルベンゼン（前駆体Ｖ１２）の合成
２−（４−エチル−フェニル−スルホニル）−エタノール１．０ｇ（４．６７ｍｍｏｌ）及びピリジン５６μｌ（０．７０ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍｌ）中の溶液に、塩化チオニル１．０ｍｌ（１４．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍｌ）中の溶液を氷冷しながら滴加した。引き続き３時間還流させながら加熱した。次いで、氷及び水で急冷した。この相を分離し、水相をＤＣＭで２回抽出した。この合わせた有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗製生成物として、軽度に汚染された１−（２−クロロエチルスルホニル）−４−エチルベンゼン１．１９ｇが得られ、これを付加的に精製することなしに更に反応させた。
【００９０】
他の前駆体を、この記載された方法と同様に製造した。表Ｔ１中に、どの前駆体がどの方法と同様に製造されたかがまとめられている。当業者には、この場合、どの出発物質がそれぞれ使用されたかは明らかである。
【００９１】
0005539205.tif 000006
0005539205.tif 000007
【００９２】
使用されたアミン（表Ｔ２）
前記実施例の合成のために、次のアミンが使用された：
0005539205.tif 000008
0005539205.tif 000009
前記アミンは、ABCR, ACBBlocks, Acros, Aldrich, Array Biopharma, BASF, Fulcrum Scientific, Indofine, Interchim, Lancaster, Matrix, Maybridge, Rare Chemicals oder Synchemのような供給元から市場で入手できるか又はＡ７５、Ａ８２、Ａ８４及びＡ９２の場合のように合成することができる。
【００９３】
１−（３，４−ジメチルフェニル）エチルアミン（Ａ７５）の合成
３，４−ジメチルアセトフェノン４．４６ｇ（３０．０ｍｍｏｌ）の２Ｍエタノール性アンモニア溶液（７５ｍｌ）中の溶液に、オルトチタン酸テトラプロピル１６．４ｍｌ（１５０．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で６時間撹拌した。引き続き、ホウ水素化ナトリウム１．７ｇ（４５．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに１６時間撹拌した。その後で、この反応溶液を飽和アンモニア水溶液（７５ｍｌ）中に注ぎ込んだ。生じた沈殿物を吸引濾過し、これを酢酸エチルで後洗浄した。この水性の濾液を真空中で濃縮し、引き続き酢酸エチルで２回抽出した。合わせた酢酸エチル相を、２Ｍ塩酸で３回抽出した。合わせた水相を、２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液でｐＨ１１に調節し、引き続き酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。ＳＣ（酢酸エチル／ＭｅＯＨ  ９：１）により、１−（３，４−ジメチルフェニル）エチルアミン７９９ｍｇ（５．４ｍｍｏｌ、１８％）が得られた。
【００９４】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ｐｐｍ  １，２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ６，６  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  ２，１７  （ｓ，  ３  Ｈ）  ２，１９  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３，８９  （ｑ，  Ｊ  ＝  ６，６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６，９９  −  ７，０７  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７，０８  −  ７，１５  （ｍ，  １  Ｈ）
４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）メチルアミン（Ａ８２）の合成
前駆体Ａ７５について記載した方法により、４−（トリフルオロメチルチオ）−ベンズアルデヒド５．０ｇ（２４．２ｍｍｏｌ）を、４−（トリフルオロメチルチオ）−フェニル）メチルアミン６４ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ、１％）に変換した。
【００９５】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ｐｐｍ  ３．７７  （ｓ，  ２  Ｈ）  ７．５０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０３  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７．６５  （ｄ，  Ｊ  ＝  ８．０３  Ｈｚ，  ２  Ｈ）
１−（３，５−ジメチルフェニル）エチルアミン（Ａ８４）の合成
前駆体Ａ７５について記載した方法により，３，５−ジメチルアセトフェノン２．１７ｇ（１４．６ｍｍｏｌ）を１−（３，５−ジメチルフェニル）エチルアミン１．０８ｇ（７．２ｍｍｏｌ、５０％）に変換した。
【００９６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ｐｐｍ  １，２０  （ｄ，  Ｊ  ＝  ７，０  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  ２，２３  （ｓ，  ６  Ｈ）  ３，８８  （ｑ，  Ｊ  ＝  ７，０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ６，７７  −  ６，８３  （ｍ，  １  Ｈ）  ６，９１  −  ７，００  （ｍ，  ２  Ｈ）
１−（４−（トリフルオロメチルチオ）フェニル）エタンアミン（Ａ９２）の合成
前駆体Ａ７５について記載した方法により、４′−（トリフルオロメチルチオ）アセトフェノン４．４ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）を、１−（４−（トリフルオロメチルチオ）−フェニル）エタンアミン１．７８ｇ（８．０ｍｍｏｌ、４０％）に変換した。
【００９７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ｐｐｍ  １，２４  （ｄ，  Ｊ＝６，６  Ｈｚ，  ３  Ｈ）  ４，０３  （ｑ，  Ｊ＝６，６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７，５４  （ｄ，  Ｊ＝８，５３  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７，６４  （ｄ，  Ｊ＝８，０３  Ｈｚ，  ２  Ｈ）
使用した酸
２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチン酸Ｓ１を提供元Alfa Aesar及びABCRから入手した。
【００９８】
２−（２−トシルエチルチオ）ニコチン酸（酸Ｓ２）の合成
２−メルカプトニコチン酸７．３ｇ（４７ｍｍｏｌ）及び２−（ｐ−トルエンスルホニル）−エタノール９．６ｇ（４８ｍｍｏｌ）からなる溶液を、ＤＭＦ（８０ｍｌ）中に溶かした。引き続き濃Ｈ２ＳＯ４０．５ｍｌを慎重に滴加し、還流させながら一晩中撹拌した。この反応バッチを、Genevac（ＥＺ２）中で濃縮した。この残留物をアセトニトリル中に溶かし、固体を分離した。この母液を濃縮し、ＭｅＯＨを添加した。生じた固体を濾別し、乾燥した。固体として２−（２−トシルエチルチオ）ニコチン酸２．３５ｇ（７ｍｍｏｌ、１４．８％）が得られた。
【００９９】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  ｄ  ｐｐｍ  ２，４８  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３，３１  −  ３，４４  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３，４８  −  ３，５９  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７，０９  （ｄｄ，  Ｊ＝７，７８，  ４，７７  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７，４０  （ｄ，  Ｊ＝８，０３  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７，８５  （ｄ，  Ｊ＝８，５３  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ８，２７  （ｄｄ，  Ｊ＝７，７８，  １，７６  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８，４０  （ｄｄ，  Ｊ＝４，５２，  ２，０１  Ｈｚ，  １  Ｈ）
２−（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）−エチルチオ）ニコチン酸（酸Ｓ３）の合成
２−メルカプトニコチン酸３４９ｍｇ（２．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３６８３ｍｇ（４．９５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。引き続き、２−クロロエチル−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−スルホン６１４ｍｇ（２．２５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で更に７２時間撹拌した。この反応溶液を真空中で濃縮し、得られた残留物を酢酸エチルで収容し、水を添加した。２Ｍ塩酸でｐＨ３に調節し、この相を分離した。この水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物として、２−（２−（３−（トリフルオロメチル）フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチン酸７７８ｍｇ（１．９９ｍｍｏｌ、８８％）が得られた。
【０１００】
１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ｐｐｍ  ３，２０  −  ３，２９  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３，７２  −  ３，８６  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７，２３  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ７，７８，  ４，７７  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７，９６  （ｔ，  Ｊ  ＝  ８，０３  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ８，１５  −  ８，２２  （ｍ，  ２  Ｈ）  ８，２３  −  ８，３２  （ｍ，  ２  Ｈ）  ８，３４  （ｄｄ，  Ｊ  ＝  ４，７７，  １，７６  Ｈｚ，  １  Ｈ）．
５−メチル−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチン酸（酸Ｓ４）の合成
ａ）  ２−メルカプト−５−メチルニコチンニトリルの合成
２−シアノ−チオアセトアミド１．７ｇ（２０ｍｍｏｌ）及び３−エトキシ−メタクロレイン２．３ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中の溶液に、触媒量（１６μｌ）の２−（ジメチルアミノ）−エタノールを添加し、還流させながら２４時間加熱した。引き続き、真空中で更に濃縮した。生じた沈殿物を濾別し、冷たいエタノールで洗浄した。この場合、２−メルカプト−５−メチルニコチンニトリル１．４５ｇ（９．６ｍｍｏｌ、４８％）が得られ、これは付加的に精製することなしに更に反応させた。
【０１０１】
ｂ）  ５−メチル−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンニトリルの合成
２−メルカプト−５−メチルニコチンニトリル１．４０ｇ（９．３ｍｍｏｌ）のアセトン（３０ｍｌ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３１．９ｇ（１４．０ｍｍｏｌ）及び（２−クロロエチルスルホニル）ベンゼン１．９ｇ（９．３ｍｍｏｌ）を添加し、引き続き６０℃で１６時間撹拌した。次いで濾別し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を水に収容し、ＥＥで抽出した（３×５０ｍｌ）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この残留物のＳＣ（ヘキサン／ＥＥ  ４：１）により、５−メチル−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンニトリル１．４１ｇ（４．４ｍｍｏｌ、４７％）が得られた。
【０１０２】
ｃ）  ５−メチル−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチン酸の合成
５−メチル−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）−ニコチン−ニトリル１．４０ｇ（４．４ｍｍｏｌ）の５０％の水性硫酸（１０ｍｌ）中の溶液を、４日間還流させながら加熱した。引き続き氷に注ぎ、生じた沈殿物を濾別した。これを冷水で後洗浄した。残留物として、５−メチル−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチン酸１．２ｇ（３．６ｍｍｏｌ、８１％）が得られ、これを付加的に精製することなしに更に反応させた。
【０１０３】
実施例の合成の記載
実施例１〜５２
まず室温で、相応する酸溶液１００μｍｏｌ（ＤＣＭ中０．０５Ｍ、２ｍｌ）を反応容器（Heidolph）に注ぎ込み、ＣＤＩ溶液１０５μｍｏｌ（ＤＣＭ中０．１０５Ｍ、１ｍｌ）を添加し、室温で１時間振盪した。引き続き、室温で相応するアミン（ＤＣＭ中の０．１Ｍ、１ｍｌ）１００μｍｏｌを添加し、さらに室温で１２時間振盪した。反応が完了した後、水３ｍｌを添加し、１５分間振盪させ、引き続き有機相を分離した。この溶剤をGenevac中で除去し、この生成物をＨＰＬＣで精製した。
【０１０４】
この方法により、次の化合物を合成した（表Ｔ３）：
【０１０５】
0005539205.tif 000010
0005539205.tif 000011
0005539205.tif 000012
実施例５４：
Ｎ−ベンジル−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミドの合成
２−（２−（フェニルスルホニル）−エチルチオ）ニコチン酸２５０ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍｌ）中の溶液に、ＣＤＩ１３２ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。引き続き、ベンジルアミン８２ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍｌ）中の溶液を添加し、室温で更に１６時間撹拌した。次いで、この反応溶液をそれぞれ３回飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。この有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物として、Ｎ−ベンジル−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド２６６ｍｇ（０．６４ｍｍｏｌ、８３％）が得られた。
【０１０６】
１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ｐｐｍ  ３，１６  −  ３，２６  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３，５６  −  ３，６８  （ｍ，  ２  Ｈ）  ４，３８  −  ４，４９  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７，１９  （ｄｄ，  Ｊ＝７，５５，  ５，２９  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７，２２  −  ７，２８  （ｍ，  １  Ｈ）  ７，２９  −  ７，３７  （ｍ，  ４  Ｈ）  ７，７０  （ｔ，  Ｊ＝７，５５  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ７，７９  （ｔ，  Ｊ＝７，１８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７，８８  （ｄ，  Ｊ＝６，８０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７，９５  （ｄ，  Ｊ＝７，５５  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ８，３１  （ｄ，  Ｊ＝３，７８  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ９，０２  （ｔ，  Ｊ＝５，６７  Ｈｚ，  １  Ｈ）
実施例５５：
Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミドの合成
２−（２−（フェニルスルホニル）−エチルチオ）ニコチン酸２５０ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍｌ）中の溶液に、ＣＤＩ１３２ｍｇ（０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。引き続き、Ｎ−ベンジル−Ｎ-メチルアミン９３ｍｇ（０．７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍｌ）中の溶液を添加し、室温で更に１６時間撹拌した。次いで、この反応溶液をそれぞれ３回飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。この有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を用いたＳＣ（ＤＣＭ→ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９．５：０．５）により、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチル−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド１５２ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ、４６％）が得られた。
【０１０７】
１Ｈ  ＮＭＲ  （６００  ＭＨｚ，  ＤＭＳＯ−ｄ６）  ｄ  ｐｐｍ  ３，３０  （ｓ，  ３  Ｈ）  ３，３１  −  ３，３７  （ｍ，  ２  Ｈ）  ３，５８  −  ３，７１  （ｍ，  ２  Ｈ）  ４，２８  （ｓ，  １  Ｈ）  ４，６５  （ｓ，  １  Ｈ）  ７，１２  −  ７，１８  （ｍ，  １  Ｈ）  ７，１９  −  ７，２７  （ｍ，  １  Ｈ）  ７，２８  −  ７，３４  （ｍ，  １  Ｈ）  ７，３５  −  ７，４３  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７，６５  （ｄ，  Ｊ＝６，８０  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７，６８  −  ７，７５  （ｍ，  ２  Ｈ）  ７，７９  （ｔ，  Ｊ＝６，４２  Ｈｚ，  １  Ｈ）  ７，９５  （ｄ，  Ｊ＝７，５５  Ｈｚ，  ２  Ｈ）  ８，２５  −  ８，３５  （ｍ，  １  Ｈ）
実施例５６：
Ｎ−（シクロヘキシルメチル）−２−（２−（フェニルスルホニル）−エチルチオ）ニコチンアミドの合成
２−（２−（フェニルスルホニル）−エチルチオ）ニコチン酸５００ｍｇ（１．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍｌ）中の溶液に、ＣＤＩ２６４ｍｇ（１．６２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。引き続き、シクロヘキサンメチルアミン２００μｌ（１．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍｌ）中の溶液を添加し、室温で更に１６時間撹拌した。次いで、この反応溶液をそれぞれ３回飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。この有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物として、Ｎ−（シクロヘキシル−メチル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド６２４ｍｇ（１．４９ｍｍｏｌ、９６％）が得られた。
【０１０８】
ＭＳ：ｍ／ｚ  ４１９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１０９】
実施例５７：
２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）−Ｎ−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−エチル）ニコチンアミドの合成
２−（２−（フェニルスルホニル）−エチルチオ）ニコチン酸５００ｍｇ（１．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍｌ）中の溶液に、ＣＤＩ２６４ｍｇ（１．６２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。引き続き、１−（３−トリフルオロメチル）−フェニル）エチルアミン２９２ｍｇ（１．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍｌ）中の溶液を添加し、室温で更に１６時間撹拌した。次いで、この反応溶液をそれぞれ３回飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。この有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物を用いたＳＣ（酢酸エチル／ヘキサン  １：１）により、２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）−Ｎ−（１−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）−エチル）ニコチンアミド４６２ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ、６０％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１０】
実施例５８：
Ｎ−（２−シクロヘキシル−エチル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミドの合成
２−（２−（フェニルスルホニル）−エチルチオ）ニコチン酸３００ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍｌ）中の溶液に、ＣＤＩ１５８ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。引き続き、２−シクロヘキシル−エチルアミン−塩酸塩１５１ｍｇ（０．９３ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン１５７μｌ（０．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍｌ）中の溶液にを添加し、更に室温で１６時間撹拌した。次いで、この反応溶液をそれぞれ３回飽和塩化アンモニウム水溶液及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。この有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物として、Ｎ−（２−シクロヘキシル−エチル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド３９０ｍｇ（０．９０ｍｍｏｌ、９７％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１１】
実施例５９：
２−（２−（シクロヘキシルチオ）エチルチオ）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ニコチン−アミドの合成
２−メルカプト−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ニコチンアミド（Ｖ１）５００ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３６０７ｍｇ（４．４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。引き続き、（２−ブロモメチル）（シクロ−ヘキシル）スルファン（粗製生成物Ｖ２）４４６ｍｇを添加し、これを更に室温で１８時間撹拌した。その後、酢酸エチルで希釈し、水を添加した。この相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この残留物のＳＣ（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  １：１）により、２−（２−（シクロヘキシルチオ）−エチルチオ）−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ニコチン−アミド２６８ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ、３４％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３９３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１２】
実施例１００：
２−［２−（４−フルオロフェニル）スルホニルエチルチオ］−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミドの合成
２−メルカプト−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ニコチンアミド５００ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍｌ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３３０３ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。引き続き、１−（２−シクロヘキシルスルホニル）−４−フルオロベンゼン４４５ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を添加し、これを室温で更に２日間撹拌した。次いで真空中で濃縮し、残留物をＥＥで収容し、１ＭのＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。この相を分離し、水相をＥＥで抽出した。合わせた有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、シリカゲルで濾過し、真空中で濃縮した。この残留物のＳＣ（ＤＣＭ／ＥＥ  ４：１）により、２−［２−（４−フルオロフェニル）スルホニルエチルチオ］−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミド３６５ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ、４８％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１３】
実施例１０６：
２−［２−（３−フルオロフェニル）スルホニルエチルチオ］−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミドの合成
２−（３−フルオロフェニルスルホニル）エタノール４０８ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中の溶液を０℃に冷却し、ＮＥｔ３３０４μｌ（２．２ｍｍｏｌ）及びメタンスルホン酸クロリド１５４μｌ（２．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。他の容器中で２−メルカプト−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ニコチンアミド５００ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍｌ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３２７５ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。前記ＤＣＭ反応溶液を、この溶液に添加し、室温で７２時間更に撹拌した。引き続きＥＥで希釈し、１ＮのＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。この有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この残留物のＳＣ（ＤＣＭ／ＥＥ  ４：１）により、２−［２−（３−フルオロフェニル）スルホニルエチルチオ］−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミド１９４ｍｇ（０．４４ｍｍｏｌ、２２％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１４】
実施例１１２：
Ｎ−（２−チエニルメチル）−２−［２−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］エチルチオ］−ニコチンアミドの合成
２−メルカプト−Ｎ−（チオフェン−２−イルメチル）ニコチンアミド３７５ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍｌ）中の溶液に、Ｋ２ＣＯ３２２７ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で６０分間撹拌した。引き続き、（２−クロロエチル）（３−（トリフルオロメチル）フェニル）スルファン３６１ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で更に１６時間撹拌した。その後、ＥＥで希釈し、水を添加した。この有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物のＳＣ（ヘキサン／ＥＥ  １：１）の後に、得られた残留物のさらなるＳＣ（ＤＣＭ／ＥＥ  １９：１）により、Ｎ−（２−チエニルメチル）−２−［２−［［２−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］エチルチオ］−ニコチンアミド２７４ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ、４０％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１５】
実施例１４１：
２−［２−（ベンゼンスルホニル）エチルチオ］−６−メチル−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミドの合成
２−（フェニルスルホニル）エタンチオール６０７ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中の溶液に、０℃で、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート３３６ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１０分間撹拌した後に、２−クロロ−６−メチル−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）ニコチンアミド５３４ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）を添加し、引き続き５０℃で１６時間加熱した。その後、ＥＥで希釈し、ブラインで洗浄した。この有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この残留物のＳＣ（ヘキサン／ＥＥ  ７：３）により、２−［２−（ベンゼンスルホニル）エチルチオ］−６−メチル−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミド５５６ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ、６４％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１６】
実施例１４３：
２−［２−（ベンゼンスルホニル）エチルチオ］−６−フルオロ−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミドの合成
２−（フェニルスルホニル）エタンチオール４６５ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７ｍｌ）中の溶液に、０℃で、カリウム−ｔｅｒｔ−ブチラート２５８ｍｇ（２．３ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１０分間撹拌した後に、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（チオフェン−２−イル−メチル）ニコチンアミド３８１ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）を添加し、引き続き５０℃で１６時間加熱した。その後、ＥＥで希釈し、ブラインで洗浄した。この有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この残留物のＳＣ（ヘキサン／ＥＥ  ７：３）により、２−［２−（ベンゼンスルホニル）エチルチオ］−６−フルオロ−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミド２９８ｍｇ（０．６８ｍｍｏｌ、４５％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１７】
実施例１４９：
２−［２−（ベンゼンスルホニル）エチルチオ］−５−メチル−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミドの合成
５−メチル−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）−ニコチン酸３３７ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍｌ）中の溶液に、０℃でＨＡＴＵ４５６ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ６８０μｌ（４．０ｍｍｏｌ）を添加した。更に０℃で１５分間撹拌した後に、チオフェン−２−イル−メチルアミン１１３ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌した。次いで、ＥＥで希釈し、引き続き飽和クエン酸水溶液、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。この有機相を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。この残留物のＳＣ（ヘキサン／ＥＥ  ７：３）により、２−［２−（ベンゼンスルホニル）−エチルチオ］−５−メチル−Ｎ−（２−チエニルメチル）−ニコチンアミド４１８ｍｇ（０．９７ｍｍｏｌ、９７％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ  ４３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１１８】
実施例６０〜８８及び９４〜１５０
実施例６０〜８８及び９４〜１５０の合成を、実施例５６〜５９、１００、１０６、１１２、１４１、１４３及び１４９に記載の方法により行った。どの実施例がどの方法により製造されたかを、次の表Ｔ４及びＴ５にまとめた。
【０１１９】
0005539205.tif 000013
0005539205.tif 000014
0005539205.tif 000015
実施例９３：
Ｎ−（イソブチル）−２−（２−（フェニルスルホニル）−エチルチオ）ニコチンアミドの合成
２−（２−（フェニルスルホニル）−エチルチオ）ニコチン酸３２３ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６ｍｌ）中の溶液に、ＣＤＩ１７１ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌した。引き続き、イソブチルアミン９９μｌ（１．００ｍｍｏｌ）を添加し、室温でさらに５日間撹拌した。次いで、この反応溶液を、それぞれ４Ｍ塩化アンモニウム水溶液及び１Ｍ炭酸水素ナトリウム水溶液でそれぞれ２回洗浄した。この有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。得られた残留物を、酢酸エチル（３０ｍｌ）に収容し、０．４Ｍ塩酸（５ｍｌ）で洗浄した。新たに有機相を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。残留物として、Ｎ−（イソブチル）−２−（２−（フェニルスルホニル）エチルチオ）ニコチンアミド１６０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ、４２％）が得られた。ＭＳ：ｍ／ｚ  ３７９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１２０】
0005539205.tif 000016
0005539205.tif 000017
0005539205.tif 000018
0005539205.tif 000019
生物学的データ
「膜電位感受性色素（voltage sensitive dyes）」の使用下での蛍光アッセイ
ヒトＫＣＮＱ２／３−チャンネルを発現するＣＨＯ−Ｋ１−細胞を、細胞培養フラスコ（例えば８０ｃｍ２のＴＣフラスコ、Nunc）中で、１０％ＦＣＳ（PAN Biotech, 例えば3302-P270521）を含むＤＭＥＭ−ハイ−グルコース（Sigma Aldrich, D7777）又は別のＭＥＭアルファ媒体（MEM Alpha Medium）（１×、液状、Invitrogen、#22571）、１０％牛胎児血清（ＦＣＳ）（Invitrogen、#10270-106、熱により不活性化）及び必要な選択抗生物質と共に、３７℃、５％ＣＯ２及び９５％空気湿度で接着性に培養した。
【０１２１】
測定のために播種する前に、前記細胞をＣａ２＋／Ｍｇ２＋なしの１×ＤＰＢＳ緩衝液（例えば、Invitrogen、#14190-094）で洗浄し、Accutase（PAA Laboratories、#L11-007）を用いて培養容器の底部から剥離させた（３７℃で１５分間Accutaseと一緒にインキュベーション）。次に存在する細胞数の決定を、CASYTM細胞カウンター（モデルＴＣＣ、Schaerfe System）を用いて実施し、引き続き密度最適化に応じて個々のセルラインに対して２００００〜３００００細胞／ウェル／前記培養基１００μｌを、タイプCorningTMCellBINDTMの９６ウェル−測定プレート（Flat Clear Bottom Black Polystyrene Microplates, #3340）上に播種した。その後に、室温で通気なし又は空気湿度の調節なしで１時間のインキュベーションを行い、３７℃、５％ＣＯ２及び９５％空気湿度での２４時間のインキュベーションを続けた。
【０１２２】
膜電位アッセイキット（RedTM Bulk format part R8123 for FLIPR, MDS Analytical TechnologiesTM）からの電位感受性蛍光染料を、膜電位アッセイキットのレッドコンポーネントＡ（Membrane Potential Assay Kit Red Component A）の容器の内容物を細胞外緩衝液（ＥＳ緩衝液、１２０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＫＣｌ、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ  グルコース；ｐＨ７．４）２００ｍｌ中に溶かすことにより準備した。培養基を除去した後に、前記細胞をＥＳ緩衝液２００μｌで洗浄し、引き続き上記の染料溶液１００μｌで覆い、室温で４５分間光遮断下でインキュベーションした。
【０１２３】
この蛍光測定を、BMG Labtech FLUOstarTM装置、BMG Labtech NOVOstarTM装置又はBMG Labtech POLARstarTM装置を用いて実施した（５２５ｎｍエクシケーション、５６０ｎｍエミッション、ボトムレッドモード）。染料−インキュベーションの後に、試験すべき物質５０μｌを所望の濃度で、又は対照の目的でＥＳ緩衝液５０μｌを測定プレートの別々のキャビティ中に添加し、室温で３０分間光遮断下でインキュベートした。引き続き、５分間染料の蛍光強度を測定し、規定された一定の時点で、それぞれのウェルの蛍光値Ｆ１を決定した。それに基づいて、それぞれのウェル中に１００ｍＭ  ＫＣｌ溶液（最終濃度９２ｍＭ）１５μｌの添加を行った。前記の蛍光の変化を、引き続き、全ての適切な測定値が得られるまで（特に５〜３０分間）測定した。ＫＣｌ適用後の規定された時点で、この場合に蛍光ピークの時点が生じる蛍光値Ｆ２を測定する。
【０１２４】
算出のために、前記蛍光強度Ｆ２を蛍光強度Ｆ１と比較し、そこから目的化合物のカリウムチャンネルに関するアゴニスト活性を決定した。Ｆ２とＦ１とはこのために次のように比較した：
【０１２５】
【数１】
0005539205.tif 000020
物質がアゴニスト活性を有しているかどうかを決定するために、例えば、
【０１２６】
【数２】
0005539205.tif 000021
を、対照細胞の
【０１２７】
【数３】
0005539205.tif 000022
と比較することができる。
【０１２８】
【数４】
0005539205.tif 000023
は、前記反応バッチに、試験すべき物質の代わりに、緩衝剤溶液だけを添加し、蛍光強度の値Ｆ１Ｋを決定し、カリウムイオンを上述したのと同様に添加し、蛍光強度の値Ｆ２Ｋを測定することにより算出した。次いで、Ｆ２ＫとＦ１Ｋとを次のように差し引き計算した：
【０１２９】
【数５】
0005539205.tif 000024
【０１３０】
【数６】
0005539205.tif 000025
が
【０１３１】
【数７】
0005539205.tif 000026
よりも大きい場合に、物質がカリウムチャンネルに関するアゴニスト活性を有する：
【０１３２】
【数８】
0005539205.tif 000027
【０１３３】
【数９】
0005539205.tif 000028
と
【０１３４】
【数１０】
0005539205.tif 000029
との比較とは無関係に、目的化合物の用量の増加と共に
【０１３５】
【数１１】
0005539205.tif 000030
の増加が観察できる場合には、前記目的化合物のアゴニスト活性に関しても推論される。
【０１３６】
ＥＣ５０値とＩＣ５０値との計算は、「Prism v4.0」（GraphPad SoftwareTM）のソフトウェアを用いて実施した。
【０１３７】
次の値が実験により測定された：
【０１３８】
0005539205.tif 000031
0005539205.tif 000032
0005539205.tif 000033
電圧固定測定法
前記物質のＫＣＮＱ２／３アゴニスト作用を電気生理学的に測定するために、安定にトランスフェクションされたｈＫＣＮＱ２／３ＣＨＯ−Ｋ１セルラインに関して電圧固定(voltage-clamp)法においてパッチクランプ（patch-clamp）測定（Hamill et al.著, 1981）を実施した。ギガシールの形成後に、前記細胞をまず−６０ｍＶの阻止電圧でクランプした。引き続き、消極する電圧飛躍（Spannungssprunge）を＋２０ｍＶの電位にまで適用し（インクリメント：２０ｍＶ、時間：１秒）、ＫＣＮＱ２／３タイプの電流の機能表現を確認した。前記物質試験を−４０ｍＶの電位で行った。各細胞に関して、まず、−４０ｍＶでレチガビン（１０μＭ）により誘導された電流増加をポジティブ対照として記録した。レチガビン効果を完全に洗い流した後（時間８０ｓ）に、前記試験物質（１０μＭ）を適用した。前記試験物質により誘導された電流増加を、レチガビン効果に標準化し、相対的有効性とした（下記参照）。
【０１３９】
Hamill OP, Marty A, Neher E, Sakmann B, Sigworth FJ.著: Improved patch-clamp techniques for high-resolution current recording from cells and cell-free membrane patches. Pflugers Arch. 1981 Aug; 391(2):85-100.
電圧固定測定法は選ばれた化合物についてだけ実施した。
【０１４０】
0005539205.tif 000034
ホルマリン試験、ラット
化合物の抗侵害受容効果の測定のためのこの試験は、ホルマリンテストにおいてオスのラット（Sprague-Dawley、１５０〜１７０ｇ）に実施した。ホルマリン試験において、第１（早期）相（ホルマリン注射後の０〜１５分）及び第２（後期）相（ホルマリン注射後の１５〜６０分）を区別する（D. Dubuisson, S.G. Dennis著, Pain 4, 161 - 174 (1977)）。この早期相は、ホルマリン注射に関する直接的な反応としての急性痛のモデルを表し、一方で後期相は持続する（慢性）痛に対するモデルと見なす（T.J. Coderre, J. Katz, A.L. Vaccarino, R. Melzack著, Pain, Vol. 52, S. 259, 1993）。
【０１４１】
本発明による化合物をホルマリン試験の第２相で試験し、慢性／炎症性痛についての物質作用に関する判断が得られる。
【０１４２】
右後ろ脚の背側に１回の皮下ホルマリン注射（５０μｌ、５％）により、自由に運動可能な試験動物に侵害受容反応を誘導し、これを次の挙動パラメータで表した：該当する脚を上げてかつ保持する（スコア１）、振る又は引きつる（スコア２）、なめる及び噛む（スコア３）。ホルマリン注射に基づいて引き起こされたこの異なる挙動様式は、このホルマリン試験の後期相における前記動物の観察によって連続的に捉え、評価において異なる重みづけを行った。この動物が全ての４本の脚で同じように行う通常挙動は、スコア０として記録した。本発明による化合物の適用の種類に依存した、ホルマリン注射の前の適用時間を選択した（腹膜腔内：１５分、静脈内：５分）。ホルマリン試験において抗侵害受容作用を有する物質の注射後に、前記動物の記載された挙動様式（スコア１〜３）は減少、場合によりなくなる。この比較は、ホルマリン適用の前に付形剤（溶剤）を投与した対照動物を用いて行った。この侵害受容挙動は、いわゆるペインレート（Pain-Rate, PR）として算定した。前記の多様な挙動パラメータは異なる重みづけがなされた（係数０、１、２、３）。この計算は、３分の間隔で次の式によって行った：
ＰＲ＝［（Ｔ０ｘ０）＋（Ｔ１ｘ１）＋（Ｔ２ｘ２）＋（Ｔ３ｘ３）］/１８０
前記式中、Ｔ０、Ｔ１、Ｔ２及びＴ３は、それぞれ動物が挙動様式０、１、２又は３を示す時間（秒で表す）に相当する。物質グループ及び付形剤グループは、それぞれｎ＝１０匹の動物を有する。ＰＲ計算に基づいて、物質の作用を対照と比較した変化率（パーセント）として算出した。
【０１４３】
0005539205.tif 000035
更に、実施例８９はラットに関するチュング試験で試験した。i.v.（静脈内）適用の場合に、６．３ｍｇ／ｋｇのＥＤ５０が決定された（Kim,S.H.及びChung,J.M.著, An experimental model for peripheral neuropathy produced by segmental spinal nerve ligation in the rat, Pain, 50 (1992) 355-363）。
【０１４４】
省略記号
ａｑ．  水性
ブライン  飽和ＮａＣｌ水溶液
ＣＤＩ  １，１′−カルボニルジイミダゾール
d  日
ＤＣＣ  Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド’
ＤＣＭ  ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ  ４−（ジメチルアミノ）−ピリジン
ＤＭＦ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド
ＥＤＣｌ  Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチル−カルボジイミド
ＥＥ  酢酸エチル
ｇｅｓ．  飽和
ｈ  時間
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＢＴＵ  Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＭＰＴ  ヘキサメチルリン酸トリアミド
ＨＯＢｔ  １−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
Ｍ  モル
ｍ／ｚ  電荷に対する質量の割合
ＭｅＯＨ  メタノール
ｍｉｎ  分
ＭＳ  マススペクトル分析
ＲＴ  室温  ２３±７℃
ＳＣ  シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン
ｖｖ  容量割合