(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
排尿反射が消失しているが膀胱−脊髄−尿道反射が機能する状態の非ヒト動物に対し、公知又は新規の合成化合物、天然物由来の生理活性物質、ペプチド、蛋白質、温血哺乳動物の組織抽出物又は細胞培養上清を投与し、インフュージョンポンプを用いて５秒〜３０秒で膀胱内液の漏出が観察されるような速度でかつ一過性に生理食塩水を膀胱内に注入して膀胱内圧を上昇させた時の漏出時圧を測定することを特徴とする、膀胱内圧上昇時の漏出時圧を増大する物質のスクリーニング方法。
【請求項２】
排尿反射が消失しているが膀胱−脊髄−尿道反射が機能する状態の非ヒト動物に対し、公知又は新規の合成化合物、天然物由来の生理活性物質、ペプチド、蛋白質、温血哺乳動物の組織抽出物又は細胞培養上清を投与し、インフュージョンポンプを用いて５秒〜３０秒で膀胱内液の漏出が観察されるような速度でかつ一過性に生理食塩水を膀胱内に注入して膀胱内圧を上昇させた時の漏出時圧を測定することを特徴とする、腹圧性尿失禁予防治療薬のスクリーニング方法。
【請求項３】
膀胱内圧上昇時の漏出時圧が低下状態にある非ヒト動物を用いる請求項１又は２記載の方法。
【請求項４】
膀胱内圧上昇時の漏出時圧の低下状態が、骨盤底筋群あるいは外尿道括約筋の反射性収縮に関与する神経の切断もしくは損傷、出産、卵巣摘出術、機械的な膣拡大処置、糖尿病、薬物投与又はそれらの組み合わせに基づくものである請求項３記載の方法。
【請求項５】
非ヒト動物が雌性である請求項１又は２記載の方法。
【請求項６】
非ヒト動物に公知又は新規の合成化合物、天然物由来の生理活性物質、ペプチド、蛋白質、温血哺乳動物の組織抽出物又は細胞培養上清を投与し、下腹神経および陰部神経を両側切断した状態において膀胱内圧を上昇せしめて、その時観察される尿道、直腸、または膣における閉鎖反応を測定することを特徴とする、膀胱瘤および小腸瘤の予防または治療薬のスクリーニング方法。
【請求項７】
非ヒト動物に公知又は新規の合成化合物、天然物由来の生理活性物質、ペプチド、蛋白質、温血哺乳動物の組織抽出物又は細胞培養上清を投与し、下腹神経および陰部神経を両側切断した状態において膀胱内圧を上昇せしめ、この時の漏出時圧を測定することを特徴とする、膀胱瘤および小腸瘤の予防または治療薬のスクリーニング方法。
【請求項８】
非ヒト動物の下腹神経および陰部神経を両側切断した状態における、膀胱内圧上昇時の尿道、直腸、または膣における閉鎖反応または尿道抵抗（漏出時圧の低下）が、骨盤底筋群の反射性収縮に関与する神経の片側切断もしくは損傷、出産、卵巣摘出術、機械的な膣拡大処置、糖尿病、薬物投与又はそれらの組み合わせに基づくものである請求項６又は７記載の方法。
【請求項９】
非ヒト動物が雌性である請求項６〜８のいずれか記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、優れたセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化作用を有し、下部尿路症状、肥満および／または臓器脱などの治療または予防剤等として有用な縮合ピリジン誘導体、膀胱内圧上昇時の漏出時圧を増大する物質、または腹圧性尿失禁予防または治療薬のスクリーニング方法、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化剤を含有してなる膀胱瘤および小腸瘤の予防または治療薬およびそのスクリーニング方法、および骨盤底筋群の機能低下を改善する膀胱瘤および小腸瘤の予防または治療薬のスクリーニング方法等に関する。【０００２】
（発明の背景）
セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体は、生体内伝達物質セロトニンの受容体の一つであり、主に中枢神経系に分布し、生体内の多くの生理機能を制御している。代表的な例として食欲の制御があり、中枢セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体を刺激すると摂食行動が低下して体重が減少することがげっ歯類の研究で明らかにされている。また、ヒトにおいてもセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化剤を投与すると、食欲が抑制されて体重が減少することが報告されている（非特許文献１参照）。その他、中枢セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体刺激は、うつ関連行動を抑制することがセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化剤を用いたラット試験で示されている（非特許文献２参照）ほか、不安など多くの中枢神経疾患にも有効であると報告されている（非特許文献３参照）。セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体は、仙髄における副交感神経核および運動神経細胞体にも高発現部位があり、末梢神経機能を制御していると考えられている（非特許文献４参照）。ラットにセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化剤を投与すると、陰茎勃起が誘発される（非特許文献５参照）ほか、尿道抵抗が高まることが報告されており（特許文献１参照）、これらの作用はいずれも仙髄セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体を刺激した作用であるとされている。セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化剤には多くの臨床応用が考えられ、特に、抗肥満薬、抗うつ薬、抗不安薬、男性勃起不全治療薬および腹圧性尿失禁治療薬などとして期待される。【０００３】
縮合ピリジン誘導体としては、以下の化合物が報告されている。
特許文献２：【０００４】
【化１】
0005520051.tif 000002
【０００５】
（式中、Ａは、【０００６】
【化２】
0005520051.tif 000003
【０００７】
［式中、ｍは２〜６、Ｒ７およびＲ８は水素、Ｃ１−６アルキル等］または【０００８】
【化３】
0005520051.tif 000004
【０００９】
［式中、Ｑは４〜６員飽和複素環基、ｐは０〜２］を示す）；
特許文献３：【００１０】
【化４】
0005520051.tif 000005
【００１１】
（式中、Ｒ１ａは水素原子、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル；Ｒ１ｂはＣＦ３、Ｃ１−６アルコキシ；Ｒ７〜Ｒ９は水素原子など）；
特許文献４：【００１２】
【化５】
0005520051.tif 000006
【００１３】
（式中、Ｒ５およびＲ６は、水素、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−４アルキレン、−ＳＯ２（Ｃ１−４アルキル）およびＣ１−４アルキル（−ＯＲ８（Ｒ８は水素またはＣ１−４アルキル）、−ＮＲ１０Ｒ１１（Ｒ１０およびＲ１１は水素またはＣ１−４アルキル）、Ｈｅｔ１（４−７員飽和複素環基）、Ｈｅｔ４（５−６員不飽和複素環基）で置換されていてもよい）；
特許文献５：【００１４】
【化６】
0005520051.tif 000007
【００１５】
（式中、Ｒ１は水素、低級アルキル；Ｒ２は水素、あるいはＲ１とＲ２とが結合してＣ２−５アルキレン基）。
しかしながら、これら化合物はセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化作用について言及されていない。【００１６】
「腹圧性尿失禁」とは、咳、くしゃみ、いきみあるいは階段昇降などの軽い運動や重い荷物を持つこと等により腹圧が一過性に上昇した時に尿が漏れる症状を特徴とする疾患であり、尿禁制機構の障害である。この疾患は、女性に多く、出産や加齢により骨盤底筋群が弱体化し、膀胱及び尿道を含む骨盤底内の臓器の解剖学的位置が変化するために起こるとされている（例えば、非特許文献６参照）。腹圧上昇により膀胱内圧が上昇する場合には、腹圧が受動的に膀胱及び尿道に伝わるとともに、神経系を介して骨盤底筋群及び外尿道括約筋が能動的に収縮し、尿禁制を保つと考えられている（例えば、非特許文献７参照）。腹圧性尿失禁は出産や加齢により骨盤底筋群や外尿道括約筋が弱体化することがその一因と考えられており、腹圧性尿失禁の患者では反射性の尿禁制機構が障害されている可能性が報告されている（例えば、非特許文献８参照）。【００１７】
ヒトを含む哺乳動物において、尿禁制機構が無傷の場合、排尿筋収縮によらない膀胱内圧の上昇はそれに拮抗する尿道内圧の反射性上昇により尿漏れが回避される。一方、例えば、反射に関る神経回路の障害や尿道内圧上昇に関る筋群の収縮力低下など尿禁制機構に関る一部にでも障害がある場合、膀胱内圧の上昇に尿道内圧の反射性上昇が対抗できず尿漏れが起こる。したがって、腹圧性尿失禁治療薬をスクリーニングするためには、このような病態を反映した評価系が重要である。【００１８】
ヒトの腹圧性尿失禁患者に経産婦が多いこと、その頻度が閉経後に高くなることから、出産に伴う外傷ならびに女性ホルモンの低下が腹圧性尿失禁の発症に関っているとされ、動物に雌ラットを用い、経産又は処女の状態での膣拡張、卵巣摘出、あるいはこれらの組み合わせによりモデルラットが作出されているのが現状である（例えば、非特許文献９および１０参照）。臨床において腹圧性尿失禁を診断する際の評価項目のひとつに、蓄尿期の尿道抵抗を示す漏出時圧（ｌｅａｋ  ｐｏｉｎｔ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）が使用されている。動物実験においては、鼻腔粘膜を機械刺激することによりくしゃみを誘発させたり、腹筋を電気刺激して急激に腹圧を上昇させたり、膀胱に生理食塩水を満たしたシリンジを連結し尿漏れが惹起されるまでその高さを上昇させたり、膀胱に少量の生理食塩水を入れた状態で膀胱や腹部を尿漏れが惹起されるまで押したり、などの方法で膀胱内圧を上昇させて漏出時圧を測定する方法が報告されている（例えば、非特許文献１１〜１３参照）。しかし、くしゃみを誘発する方法では膀胱内圧の上昇程度はくしゃみの大きさに依存し、制御がむずかしい。またラットの腹筋を電気刺激する方法や膀胱に生理食塩水を満たした容器を連結し尿漏れが惹起されるまでその高さを上昇させる方法は、漏出時圧を求めるために徐々に膀胱内圧の上昇程度を高めながら何度も膀胱内圧を上昇させる試行を繰り返さなくてはならず、効率がよいスクリーニング法であるとは言い難い。また、実験動物の膀胱に少量の生理食塩水を入れた状態で膀胱や腹部を尿漏れが惹起されるまで押す方法では安定した手技で膀胱内圧を上昇させることは保障されない。【００１９】
麻酔ラットの膀胱内に、インフュージョンポンプを用いて一定速度で生理食塩水を注入し、漏出時圧を求める方法も報告されている（例えば、非特許文献１０参照）が、この方法は排尿反射を消失させていない動物での検討であり、通常のシストメトリーと同様の時速６ｍｌで注入を行い、排尿が始まった瞬間の膀胱内圧を漏出時圧（ｍｏｄｉｆｉｅｄ  ｌｅａｋ  ｐｏｉｎｔ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）としている。排尿反射を消失させていない動物での排尿開始時の膀胱内圧は、排尿反射により尿道が弛緩し始めた後の尿道抵抗を反映している可能性があり、蓄尿期の尿道抵抗を評価しているとは言い難い。また、時速６ｍｌでの注入では尿漏出が観察されるまでの時間が長く、ヒトでの病態の様に急激な膀胱内圧の上昇を伴わないと考えられる。【００２０】
膀胱瘤および小腸瘤とは、膀胱および小腸が下垂して膣出口部より突出する疾患であり（例えば、非特許文献１４および非特許文献１５参照）、この下垂は、いきみ、あるいは重い荷物を持つ等により腹圧が一過性に上昇した時により顕著になる。これらの疾患は、女性に多く、出産、加齢、肥満が危険因子として知られており、膀胱を含めた骨盤内臓器などを支持する骨盤底筋群、筋膜および臓器周囲の結合組織が弱体化することがその一因とされている。骨盤底筋群は、ハンモック状に骨盤に附着する骨格筋であり、常時、収縮をある程度維持し、骨盤内の臓器を下から支える役割を果たしている。膀胱瘤および小腸瘤では、この骨盤底筋群が弱体化することにより臓器重量を支えきれずに膀胱などが下垂するとされ（例えば、非特許文献１４および非特許文献１５参照）、特に腹圧が上昇した場合には高まった圧に対抗できず、突出がより顕著になると考えられる。一方、腹圧が上昇した際には膀胱が圧迫され、膀胱−脊髄−骨盤底筋群を経由する反射により骨盤底筋群が収縮することが報告されている（例えば、非特許文献１６参照）。このため、腹圧上昇時には、反射性に骨盤底筋群が収縮し、膀胱および小腸などの下垂も防いでいると考えられる。この反射経路または骨盤底筋群に障害があると、骨盤底筋群の十分な収縮が得られず、膀胱および小腸などの支持が不十分になる。したがって、膀胱瘤および小腸瘤の治療薬をスクリーニングするためには、骨盤底筋群の収縮反応を評価する試験系が有用である。しかしながら、これら疾患に関する基礎研究はほとんど行なわれておらず、評価系自体が存在しないのが現状である。【００２１】
セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体に結合する化合物は多数知られており、特許文献６〜１１には、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体に結合する化合物が腹圧性尿失禁等の治療に有用であることが記載されているが、膀胱瘤および小腸瘤に対する治療効果については記載されていない。
【特許文献１】国際公開第ＷＯ０４／０９６１９６号パンフレット
【特許文献２】国際公開第ＷＯ２００５／１１１０３６号パンフレット
【特許文献３】国際公開第ＷＯ２００４／０６９１６２号パンフレット
【特許文献４】国際公開第ＷＯ０３／０７６４２７号パンフレット
【特許文献５】特開昭５８−５７３７９号公報
【特許文献６】国際公開第ＷＯ０２／０４０４５７号パンフレット
【特許文献７】国際公開第ＷＯ０２／０８３８６３号パンフレット
【特許文献８】国際公開第ＷＯ０３／０９７６３６号パンフレット
【特許文献９】国際公開第ＷＯ０４／０００８２９号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第ＷＯ０４／０００８３０号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第ＷＯ０２／００８１７８号パンフレット
【非特許文献１】Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｏｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ、２００６年、第１５巻、ｐ．２５７−２６６
【非特許文献２】Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．、１９９８年、第２８６巻、ｐ．９１３−９２４
【非特許文献３】Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｂｅｈａｖｉｏｒ、２００２年、第７１巻、ｐ．５３３−５５４
【非特許文献４】Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、１９９９年、第９２巻、ｐ．１５２３−１５３７
【非特許文献５】Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２００４年、第４８３巻、ｐ．３７−４３
【非特許文献６】Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ、１９８２年、第１４巻、ｐ．９３５−９３６
【非特許文献７】Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ、１９８２年、第１２７巻、ｐ．１２０２−１２０６
【非特許文献８】Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ、１９９４年、第７３巻、ｐ．４１３−４１７
【非特許文献９】Ｕｒｏｌｏｇｙ、１９９８年、第５２巻、ｐ．１４３−１５１
【非特許文献１０】Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ、２００１年、第１６６巻、ｐ．３１１−３１７
【非特許文献１１】Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ−Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ，  Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐａｒａｔｉｖｅ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、２００３年、第２８５巻、ｐ．Ｒ３５６−Ｒ３６５
【非特許文献１２】Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ−Ｒｅｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、２００７年、第２９３巻、ｐ．Ｆ９２０−Ｆ９２６
【非特許文献１３】Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｕｒｏｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ  Ｊｏｕｒｎａｌ  Ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ  Ｐｅｌｖｉｃ  Ｆｌｏｏｒ  Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ、２００５年、第１６巻、ｐ．３５９―３６３
【非特許文献１４】Ｌａｎｃｅｔ  ２００７年、第３６９巻、ｐ．１０２７−３８
【非特許文献１５】Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｕｒｏｌｏｇｙ  ２００７年、第５１巻、ｐ．８８４−８８６
【非特許文献１６】Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  Ｒｅｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  ２００４年、第２８７巻、ｐ．Ｆ４３４−４４１
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００２２】
セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化作用を有し、下部尿路症状、肥満および／または臓器脱等の治療または予防剤等として有用であり、かつ、受容体選択性、薬効、作用時間、特異性、低毒性等の点で優れた性質を有する化合物の開発が望まれている。【００２３】
本発明は、公知化合物（前記の化合物を含む）とは化学構造が異なる、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化作用等を有する縮合ピリジン誘導体、および当該縮合ピリジン誘導体を含む下部尿路症状、肥満および／または臓器脱等の疾患の予防または治療剤を提供することを目的とする。【００２４】
また、新たな腹圧性尿失禁治療薬をスクリーニングする上で、簡便で有用かつ安定した手技で行えるようなインビボ評価系を構築することは重要な課題である。これまでに一過性の膀胱内圧上昇による漏出時圧を動物で測定するような薬効評価系として、くしゃみを誘発すること、腹筋を電気刺激すること、膀胱につないだ生理食塩水の入った容器の高さを変えること、膀胱や腹部を直接圧迫することなどによる漏出時圧の測定などが用いられてきた。そして、くしゃみ、電気刺激、容器の高さの調節による膀胱内圧の調節などの方法では、膀胱内圧を何度も上昇させ、尿失禁を誘発する最小の膀胱内圧を漏出時圧としているため測定に時間を要する。また、膀胱や腹部を圧迫する方法についても安定した手技で操作を行える保障はなくスクリーニングに適した簡便な方法ではない。
本発明は、腹圧性尿失禁治療薬を効率よく安定した手技でスクリーニングできる新たな評価系を構築し、優れた腹圧性尿失禁治療薬を提供することを目的とする。【００２５】
さらに、膀胱瘤および小腸瘤に対する薬剤は開発されていない。そのため、骨盤底筋群の反射性収縮力低下を含む機能不全を改善し、膀胱瘤および小腸瘤を防ぐ薬剤が開発できれば、多くの患者の生活の質を改善することができる。
本発明は、有効な治療薬のない膀胱瘤および小腸瘤に対する予防または治療薬剤を提供することを目的とする。また、それら薬物のスクリーニング方法を提供することを目的とする。
【課題を解決するための手段】
【００２６】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究した結果、下式で表される化合物およびその塩が、優れたセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化作用を有することを見出した。
また、本発明者らは、脊髄を切断するなどの操作により排尿反射が消失しているが膀胱−脊髄−尿道反射が機能する状態の動物で、インフュージョンポンプなどを用いて急速かつ一過性に動物の膀胱内に生理食塩水を注入することによる漏出時圧の測定を可能にした。
さらに、本発明者らは、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体を活性化する物質が骨盤底筋群の反射性収縮反応を増大して膀胱瘤および小腸瘤を予防または治療できることを見出した。胸髄にて脊髄を切断し、下腹神経および陰部神経を両側切断した状態において、麻酔雌性ラットの膀胱内圧を上昇せしめ、この時観察される尿道閉鎖反応は、腸骨尾骨筋と恥骨尾骨筋に向かう神経を両側切断することにより顕著に低下することから、骨盤底筋群である腸骨尾骨筋と恥骨尾骨筋による反応である。すなわち、下腹神経および陰部神経を両側切断した状態において膀胱内圧を上昇せしめて尿道閉鎖反応を観察すれば、インビボで骨盤底筋群の収縮反応を評価することが可能である。そこで、本発明者らはこの評価項目を導入することにより膀胱瘤および小腸瘤の治療薬を探索するための新たなインビボ薬効評価方法が提供されることを見出した。この方法と同じ原理により、下腹神経および陰部神経を両側切断した状態において膀胱内圧を上昇せしめ、直腸内圧または膣内圧の閉鎖反応を測定することでも骨盤底筋群である腸骨尾骨筋と恥骨尾骨筋による収縮反応を評価することができる。また、尿道閉鎖反応の代わりに蓄尿期の尿道抵抗を評価することもできる。尿道抵抗を示す値として、尿漏れを引き起こす膀胱内圧である漏出時圧が使用できる。下腹神経および陰部神経を両側切断した状態において膀胱内圧を上昇せしめて漏出時圧を評価することにより骨盤底筋群による収縮反応を評価できる。これら方法により、膀胱瘤および小腸瘤の治療薬を探索するための新たなインビボ薬効評価方法が提供される。
さらに、本発明者らは、これらのインビボ薬効評価方法を用いることによって、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体を活性化する物質が反射性骨盤底筋群の収縮反応を増大することを見出し、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体を活性化する物質が膀胱瘤および小腸瘤を予防または治療できることを新たに見出した。本発明者は、これらの知見に基づいて、さらに検討を重ねた結果、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、以下に関する：
〔１〕式【００２７】
【化７】
0005520051.tif 000008
【００２８】
〔式中、
Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を示し、
Ｒ１は、
(1)式【００２９】
【化８】
0005520051.tif 000009
【００３０】
（式中、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、シクロアルキル基、またはシクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基を示し、あるいは、
Ｒ３およびＲ４が隣接する窒素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよい非芳香族環状アミノ基を形成する。）
で表される基、
(2)−ＯＲ５（Ｒ５は、水素原子、シクロアルキル基、シクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。）で表される基、
(3)−ＳＲ６（Ｒ６は、アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。）で表される基、
(4)アルキル基、
(5)シクロアルキル基、
(6)ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアリール基、または
(7)ヘテロアリール基
を示し、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示し、あるいは、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが隣接する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基を形成し、
ｎは０または１を示す。〕
で表される化合物またはその塩（以下、「化合物（Ｉｘ）」と略記することがある）を含有してなるセロトニン５−ＨＴ２ｃ受容体活性化剤。
〔２〕式【００３１】
【化９】
0005520051.tif 000010
【００３２】
〔式中、
Ｒ１は、
(1)式【００３３】
【化１０】
0005520051.tif 000011
【００３４】
（式中、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子またはシクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基を示し、あるいは、
Ｒ３およびＲ４が隣接する窒素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよい非芳香族環状アミノ基を形成する。）
で表される基、
(2)−ＯＲ５（Ｒ５は、シクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。）で表される基、
(3)−ＳＲ６（Ｒ６は、アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。）で表される基、
(4)アルキル基、
(5)シクロアルキル基、
(6)ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアリール基、または
(7)ヘテロアリール基
を示し、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示し、あるいは、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが隣接する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基を形成し、
ｎは０または１を示す。〕
で表される化合物またはその塩（以下、「化合物（Ｉ）」と略記することがある）を含有してなるセロトニン５−ＨＴ２ｃ受容体活性化剤。
〔３〕Ｒ１が、式【００３５】
【化１１】
0005520051.tif 000012
【００３６】
（式中、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、シクロアルキル基、またはシクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基を示し、あるいは、
Ｒ３およびＲ４が隣接する窒素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよい非芳香族環状アミノ基を形成する。）
で表される基である上記〔１〕記載の剤。
〔４〕ｎが０である上記〔１〕記載の剤。
〔５〕下部尿路症状、肥満および／または臓器脱の予防または治療剤である上記〔１〕記載の剤。
〔６〕哺乳動物に対して、式【００３７】
【化１２】
0005520051.tif 000013
【００３８】
〔式中、
Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を示し、
Ｒ１は、
(1)式【００３９】
【化１３】
0005520051.tif 000014
【００４０】
（式中、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、シクロアルキル基、またはシクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基を示し、あるいは、
Ｒ３およびＲ４が隣接する窒素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよい非芳香族環状アミノ基を形成する。）
で表される基、
(2)−ＯＲ５（Ｒ５は、水素原子、シクロアルキル基、シクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。）で表される基、
(3)−ＳＲ６（Ｒ６は、アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。）で表される基、
(4)アルキル基、
(5)シクロアルキル基、
(6)ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアリール基、または
(7)ヘテロアリール基
を示し、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示し、あるいは、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが隣接する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基を形成し、
ｎは０または１を示す。〕
で表される化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、下部尿路症状、肥満および／または臓器脱の予防または治療方法。
〔７〕哺乳動物に対して、式【００４１】
【化１４】
0005520051.tif 000015
【００４２】
〔式中、
Ｒ１は、
(1)式【００４３】
【化１５】
0005520051.tif 000016
【００４４】
（式中、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子またはシクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基を示し、あるいは、
Ｒ３およびＲ４が隣接する窒素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよい非芳香族環状アミノ基を形成する。）
で表される基、
(2)−ＯＲ５（Ｒ５は、シクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。）で表される基、
(3)−ＳＲ６（Ｒ６は、アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。）で表される基、
(4)アルキル基、
(5)シクロアルキル基、
(6)ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアリール基、または
(7)ヘテロアリール基
を示し、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示し、あるいは、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが隣接する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基を形成し、
ｎは０または１を示す。〕
で表される化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、下部尿路症状、肥満および／または臓器脱の予防または治療方法。
〔８〕下部尿路症状、肥満および／または臓器脱の予防または治療剤を製造するための、式【００４５】
【化１６】
0005520051.tif 000017
【００４６】
〔式中、
Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を示し、
Ｒ１は、
(1)式【００４７】
【化１７】
0005520051.tif 000018
【００４８】
（式中、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、シクロアルキル基、またはシクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基を示し、あるいは、
Ｒ３およびＲ４が隣接する窒素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよい非芳香族環状アミノ基を形成する。）
で表される基、
(2)−ＯＲ５（Ｒ５は、水素原子、シクロアルキル基、シクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。）で表される基、
(3)−ＳＲ６（Ｒ６は、アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。）で表される基、
(4)アルキル基、
(5)シクロアルキル基、
(6)ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアリール基、または
(7)ヘテロアリール基
を示し、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示し、あるいは、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが隣接する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基を形成し、
ｎは０または１を示す。〕
で表される化合物またはその塩の使用。
〔９〕下部尿路症状、肥満および／または臓器脱の予防または治療剤を製造するための、式【００４９】
【化１８】
0005520051.tif 000019
【００５０】
〔式中、
Ｒ１は、
(1)式【００５１】
【化１９】
0005520051.tif 000020
【００５２】
（式中、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子またはシクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基を示し、あるいは、
Ｒ３およびＲ４が隣接する窒素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよい非芳香族環状アミノ基を形成する。）
で表される基、
(2)−ＯＲ５（Ｒ５は、シクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。）で表される基、
(3)−ＳＲ６（Ｒ６は、アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。）で表される基、
(4)アルキル基、
(5)シクロアルキル基、
(6)ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアリール基、または
(7)ヘテロアリール基
を示し、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示し、あるいは、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが隣接する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基を形成し、
ｎは０または１を示す。〕
で表される化合物またはその塩の使用。
〔１０〕式【００５３】
【化２０】
0005520051.tif 000021
【００５４】
〔式中、
Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を示し、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示し、あるいは、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが隣接する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基を形成し、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ同一または異なって、水素原子または置換基を示し、
但し、
（１）Ｒ２ａおよびＲ２ｂの一方もしくは両方が置換されていてもよいアルキル基を示す、
（２）Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０がそれぞれ同一または異なって、水素原子または置換基を示し、かつ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが隣接する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルコキシ基およびアルキル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基を形成している、または
（３）Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも一つの基が置換基を示す。〕
で表される化合物またはその塩（以下、「化合物（Ｉａ’）」と略記することがある）。
〔１１〕式【００５５】
【化２１】
0005520051.tif 000022
【００５６】
〔式中、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示し、あるいは、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが隣接する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基を形成し、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ同一または異なって、水素原子または置換基を示し、
但し、
（１）Ｒ２ａおよびＲ２ｂの一方もしくは両方が置換されていてもよいアルキル基を示す、
（２）Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０がそれぞれ同一または異なって、水素原子または置換基を示し、かつ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが隣接する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルコキシ基およびアルキル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基を形成している、または
（３）Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも一つの基が置換基を示す。〕
で表される化合物またはその塩（以下、「化合物（Ｉａ）」と略記することがある）。
〔１２〕Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも一つの基が、置換されていてもよいアルキル基である上記〔１０〕記載の化合物。
〔１３〕式【００５７】
【化２２】
0005520051.tif 000023
【００５８】
〔式中、
（１）
Ｘは、水素原子を示し、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ同一または異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し（但し、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの一方もしくは両方がＣ１−６アルキル基を示し）、
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ同一または異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し（但し、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１つの基は水素原子を示し）、および
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ水素原子を示し、あるいは
（２）
Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を示し、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ水素原子を示し、
Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ水素原子を示し、および
Ｒ８はＣ１−６アルキル基を示す。〕
で表される化合物またはその塩（以下、「化合物（Ｉａ’−１）」と略記することがある）。
〔１４〕式【００５９】
【化２３】
0005520051.tif 000024
【００６０】
〔式中、
Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を示し、
Ｒ１は、式【００６１】
【化２４】
0005520051.tif 000025
【００６２】
（式中、
Ｒ３’は、水素原子、またはシクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基を示し、
Ｒ４’は、シクロアルキル基、またはシクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基を示し、あるいは、
Ｒ３’およびＲ４’が互いに炭素−炭素結合で架橋し、隣接する窒素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよい非芳香族環状アミノ基を形成する。）
で表される基（ただし、メチルアミノ基を除く）を示し、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示し、あるいは、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが隣接する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基を形成する。〕
で表される化合物またはその塩（以下、「化合物（Ｉｂ’’）」と略記することがある）。
〔１５〕式【００６３】
【化２５】
0005520051.tif 000026
【００６４】
〔式中、
Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を示し、
Ｒ１は、
(1)式【００６５】
【化２６】
0005520051.tif 000027
【００６６】
（式中、
Ｒ３’は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、
Ｒ４’は、Ｃ３−６シクロアルキル基、またはＣ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）
で表される基（ただし、メチルアミノ基を除く）、または
(2)１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい、式【００６７】
【化２７】
0005520051.tif 000028
【００６８】
で表される基
を示し、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ同一または異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。〕
で表される化合物またはその塩（以下、「化合物（Ｉｂ’’−１）」と略記することがある）。
〔１６〕式【００６９】
【化２８】
0005520051.tif 000029
【００７０】
〔式中、
Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を示し、
Ｒ１は、
(1)式【００７１】
【化２９】
0005520051.tif 000030
【００７２】
（式中、
Ｒ３’は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、および
Ｒ４’は、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）
で表される基（ただし、メチルアミノ基を除く）、または
(2)式【００７３】
【化３０】
0005520051.tif 000031
【００７４】
（式中、Ｒ１１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）
で表される基を示し、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ同一または異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す（但し、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つの基は水素原子を示す）。〕
で表される化合物またはその塩。
〔１７〕式【００７５】
【化３１】
0005520051.tif 000032
【００７６】
〔式中、
Ｒ１は、式【００７７】
【化３２】
0005520051.tif 000033
【００７８】
（式中、
Ｒ３’は、水素原子またはシクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基を示し、
Ｒ４’は、シクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基を示し、あるいは、
Ｒ３’およびＲ４’が互いに炭素−炭素結合で架橋し、隣接する窒素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよい非芳香族環状アミノ基を形成する。）
で表される基（ただし、メチルアミノ基を除く）を示し、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示し、あるいは、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが隣接する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基を形成する。〕
で表される化合物またはその塩（以下、「化合物（Ｉｂ）」と略記することがある）。
〔１８〕式【００７９】
【化３３】
0005520051.tif 000034
【００８０】
〔式中、
Ｒ１は、
(1)−ＯＲ５（Ｒ５は、水素原子、シクロアルキル基、シクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。）で表される基、
(2)Ｃ３−５アルキル基（炭素数３ないし５のアルキル基）、
(3)ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアリール基、
(4)ヘテロアリール基、または
(5)シクロアルキル基
を示し、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示し、あるいは、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが隣接する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基を形成する。〕
で表される化合物（但し、Ｒ１がメトキシ基を示し、かつ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂがそれぞれ水素原子を示す化合物は除く）またはその塩。
〔１９〕式【００８１】
【化３４】
0005520051.tif 000035
【００８２】
〔式中、
Ｒ１は、
(1)−ＯＲ５（Ｒ５は、シクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。）で表される基、
(2)Ｃ３アルキル基（炭素数３のアルキル基）、
(3)ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアリール基、または
(4)ヘテロアリール基
を示し、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示し、あるいは、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが隣接する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基を形成する。〕
で表される化合物（但し、Ｒ１がメトキシ基を示し、かつ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂがそれぞれ水素原子を示す化合物は除く）またはその塩（以下、「化合物（Ｉｂ’）」と略記することがある）。
〔２０〕式【００８３】
【化３５】
0005520051.tif 000036
【００８４】
〔式中、
Ｒ１は、
(1)−ＯＲ５（Ｒ５は、水素原子、Ｃ３−６シクロアルキル基、またはＣ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基、
(2)Ｃ３−５アルキル基、
(3)ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、およびＣ１−６アルキルチオ基から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(4)式【００８５】
【化３６】
0005520051.tif 000037
【００８６】
で表される基、または
(5)Ｃ３−６シクロアルキル基
を示し、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示す。〕
で表される化合物（但し、Ｒ１がメトキシ基を示し、かつ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂがそれぞれ水素原子を示す化合物は除く）またはその塩（以下、「化合物（Ｉｂ−１）」と略記することがある）。
〔２１〕Ｒ１が、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基、およびＣ１−６アルキルチオ基から選ばれる置換基で置換されたフェニル基である上記〔１８〕記載の化合物。
〔２２〕式【００８７】
【化３７】
0005520051.tif 000038
【００８８】
〔式中、
Ｒ１は、
(1)式【００８９】
【化３８】
0005520051.tif 000039
【００９０】
（式中、
Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子またはアルキル基を示し、あるいは、
Ｒ３およびＲ４が隣接する窒素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよい非芳香族環状アミノ基を形成する。）
で表される基、
(2)−ＯＲ５（Ｒ５は、アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。）で表される基、
(3)−ＳＲ６（Ｒ６は、アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。）で表される基、
(4)アルキル基、
(5)シクロアルキル基、
(6)ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアリール基、または
(7)ヘテロアリール基
を示し、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示し、あるいは、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂが隣接する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基を形成する。〕
で表される化合物またはその塩（以下、「化合物（Ｉｃ）」と略記することがある）。
〔２３〕式【００９１】
【化３９】
0005520051.tif 000040
【００９２】
〔式中、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの一方が水素原子を示し、他方がＣ1−６アルキル基を示す。〕
で表される化合物またはその塩（以下、「化合物（Ｉｃ’）」と略記することがある）。
〔２４〕2-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジンまたはその塩。
〔２５〕2-イソプロポキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジンまたはその塩。
〔２６〕2-シクロプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジンまたはその塩。
〔２７〕8-メチル-2-モルホリン-4-イル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジンまたはその塩。
〔２８〕8-メチル-2-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジンまたはその塩。
〔２９〕9-メチル-2-モルホリン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[3,2-c]アゼピンまたはその塩。
〔３０〕N-イソプロピル-N,8-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミンまたはその塩。
〔３１〕上記〔１０〕〜〔３０〕のいずれか記載の化合物のプロドラッグ。
〔３２〕上記〔１０〕〜〔３０〕のいずれか記載の化合物またはそのプロドラッグを含有する医薬。
〔３３〕排尿反射が消失しているが膀胱−脊髄−尿道反射が機能する状態の動物に対し、急速かつ一過性に生理食塩水を膀胱内に注入して膀胱内圧を上昇させた時の漏出時圧を測定することを特徴とする、膀胱内圧上昇時の漏出時圧を増大する物質のスクリーニング方法。
〔３４〕排尿反射が消失しているが膀胱−脊髄−尿道反射が機能する状態の動物に対し、急速かつ一過性に生理食塩水を膀胱内に注入して膀胱内圧を上昇させた時の漏出時圧を測定することを特徴とする、腹圧性尿失禁予防治療薬のスクリーニング方法。
〔３５〕膀胱内圧上昇時の漏出時圧が低下状態にある動物を用いる上記〔３３〕又は〔３４〕記載の方法。
〔３６〕膀胱内圧上昇時の漏出時圧の低下状態が、骨盤底筋群あるいは外尿道括約筋の反射性収縮に関与する神経の切断もしくは損傷、出産、卵巣摘出術、機械的な膣拡大処置、糖尿病、薬物投与又はそれらの組み合わせに基づくものである上記〔３５〕記載の方法。
〔３７〕動物が雌性である上記〔３３〕又は〔３４〕記載の方法。
〔３８〕セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化剤を含有してなる膀胱瘤および小腸瘤の予防または治療薬。
〔３９〕哺乳動物に対して、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化剤の有効量を投与することを特徴とする、膀胱瘤および小腸瘤の予防または治療方法。
〔４０〕膀胱瘤および小腸瘤の予防または治療剤を製造するためのセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化剤の使用。
〔４１〕動物の下腹神経および陰部神経を両側切断した状態において膀胱内圧を上昇せしめて、その時観察される尿道、直腸、または膣における閉鎖反応を測定することを特徴とする、膀胱瘤および小腸瘤の予防または治療薬のスクリーニング方法。
〔４２〕動物の下腹神経および陰部神経を両側切断した状態において膀胱内圧を上昇せしめ、この時の漏出時圧を測定することを特徴とする、膀胱瘤および小腸瘤の予防または治療薬のスクリーニング方法。
〔４３〕動物の下腹神経および陰部神経を両側切断した状態における、膀胱内圧上昇時の尿道、直腸、または膣における閉鎖反応または尿道抵抗（漏出時圧の低下）が、骨盤底筋群の反射性収縮に関与する神経の片側切断もしくは損傷、出産、卵巣摘出術、機械的な膣拡大処置、糖尿病、薬物投与又はそれらの組み合わせに基づくものである上記〔４１〕又は〔４２〕記載の方法。
〔４４〕動物が雌性である上記〔４１〕〜〔４３〕のいずれか記載の方法。【００９３】
本発明はまた、以下に関する：
［１］式【００９４】
【化４０】
0005520051.tif 000041
【００９５】
〔式中、Ｒ１は、
(1)式【００９６】
【化４１】
0005520051.tif 000042
【００９７】
（式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素原子またはシクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基を示すか、またはＲ３およびＲ４が隣接する窒素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよい非芳香族環状アミノ基を形成してもよい。）で表される基、
(2)−ＯＲ５（Ｒ５はシクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。）で表される基、
(3)−ＳＲ６（Ｒ６はアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。）で表される基、
(4)アルキル基、
(5)シクロアルキル基、
(6)ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアリール基または
(7)ヘテロアリール基を示し、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示すか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂが隣接する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基を形成してもよく、
ｎは０または１を示す。〕で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と略記することがある）を含有してなるセロトニン５−ＨＴ２ｃ受容体活性化剤。
［２］Ｒ１が、式【００９８】
【化４２】
0005520051.tif 000043
【００９９】
（式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素原子またはシクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基を示すか、またはＲ３およびＲ４が隣接する窒素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよい非芳香族環状アミノ基を形成してもよい。）で表される基である上記［１］記載の剤。
［３］ｎが０である上記［１］記載の剤。
［４］下部尿路症状、肥満および／または臓器脱の予防または治療剤である上記［１］記載の剤。
［５］哺乳動物に対して、式【０１００】
【化４３】
0005520051.tif 000044
【０１０１】
〔式中、Ｒ１は、
(1)式【０１０２】
【化４４】
0005520051.tif 000045
【０１０３】
（式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素原子またはシクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基を示すか、またはＲ３およびＲ４が隣接する窒素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよい非芳香族環状アミノ基を形成してもよい。）で表される基、
(2)−ＯＲ５（Ｒ５はシクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。）で表される基、
(3)−ＳＲ６（Ｒ６はアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。）で表される基、
(4)アルキル基、
(5)シクロアルキル基、
(6)ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアリール基または
(7)ヘテロアリール基を示し、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示すか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂが隣接する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基を形成してもよく、
ｎは０または１を示す。〕で表される化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、下部尿路症状、肥満および／または臓器脱の予防または治療方法。
［６］下部尿路症状、肥満および／または臓器脱の予防または治療剤を製造するための、式【０１０４】
【化４５】
0005520051.tif 000046
【０１０５】
〔式中、Ｒ１は、
(1)式【０１０６】
【化４６】
0005520051.tif 000047
【０１０７】
（式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素原子またはシクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基を示すか、またはＲ３およびＲ４が隣接する窒素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよい非芳香族環状アミノ基を形成してもよい。）で表される基、
(2)−ＯＲ５（Ｒ５はシクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。）で表される基、
(3)−ＳＲ６（Ｒ６はアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。）で表される基、
(4)アルキル基、
(5)シクロアルキル基、
(6)ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアリール基または
(7)ヘテロアリール基を示し、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示すか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂが隣接する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基を形成してもよく、
ｎは０または１を示す。〕で表される化合物またはその塩の使用。
［７］式【０１０８】
【化４７】
0005520051.tif 000048
【０１０９】
（式中、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示すか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂが隣接する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基を形成してもよく、
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ水素原子または置換基を示し、
但し、（１）Ｒ２ａおよびＲ２ｂの一方もしくは両方が置換されていてもよいアルキル基を示すか、または（２）Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０がそれぞれ水素原子または置換基を示し、かつ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが隣接する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルコキシ基およびアルキル基から選ばれる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基を形成しているか、または（３）Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも一つの基が置換基を示す。）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉａ）と略記することがある）。
［８］Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも一つの基が、置換されていてもよいアルキル基である上記［７］記載の化合物。
［９］式【０１１０】
【化４８】
0005520051.tif 000049
【０１１１】
〔式中、Ｒ１は、式【０１１２】
【化４９】
0005520051.tif 000050
【０１１３】
（式中、Ｒ３’は、水素原子またはシクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基を、Ｒ４’はシクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基を示すか、またはＲ３’およびＲ４’が互いに炭素−炭素結合で架橋し、隣接する窒素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよい非芳香族環状アミノ基を形成してもよい。）で表される基（ただし、メチルアミノ基を除く）を示し、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示すか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂが隣接する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基を形成してもよい。〕で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉｂ）と略記することがある）。
［１０］式【０１１４】
【化５０】
0005520051.tif 000051
【０１１５】
〔式中、Ｒ１は、
(1)−ＯＲ５（Ｒ５はシクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。）で表される基、
(2)Ｃ３アルキル基（炭素数３のアルキル基）、
(3)ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアリール基または
(4)ヘテロアリール基を示し、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示すか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂが隣接する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基を形成してもよい。〕で表される化合物（但し、Ｒ１がメトキシ基を示し、かつ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂがそれぞれ水素原子を示す化合物は除く）またはその塩（以下、化合物（Ｉｂ’）と略記することがある）。
［１１］式【０１１６】
【化５１】
0005520051.tif 000052
【０１１７】
〔式中、Ｒ１は、
(1)式【０１１８】
【化５２】
0005520051.tif 000053
【０１１９】
（式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ水素原子またはアルキル基を示すか、またはＲ３およびＲ４が隣接する窒素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよい非芳香族環状アミノ基を形成してもよい。）で表される基、
(2)−ＯＲ５（Ｒ５はアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。）で表される基、
(3)−ＳＲ６（Ｒ６はアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。）で表される基、
(4)アルキル基、
(5)シクロアルキル基、
(6)ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアリール基または
(7)ヘテロアリール基を示し、
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示すか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂが隣接する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基を形成してもよい。〕で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉｃ）と略記することがある）。
［１２］上記［７］〜［１１］のいずれか記載の化合物のプロドラッグ。
［１３］上記［７］〜［１１］のいずれか記載の化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。【０１２０】
［１４］排尿反射が消失しているが膀胱−脊髄−尿道反射が機能する状態の動物に対し、急速かつ一過性に生理食塩水を膀胱内に注入して膀胱内圧を上昇させた時の漏出時圧を測定することを特徴とする、膀胱内圧上昇時の漏出時圧を増大する物質のスクリーニング方法。
［１５］排尿反射が消失しているが膀胱−脊髄−尿道反射が機能する状態の動物に対し、急速かつ一過性に生理食塩水を膀胱内に注入して膀胱内圧を上昇させた時の漏出時圧を測定することを特徴とする、腹圧性尿失禁予防治療薬のスクリーニング方法。
［１６］膀胱内圧上昇時の漏出時圧が低下状態にある動物を用いる上記［１４］又は［１５］記載の方法。
［１７］膀胱内圧上昇時の漏出時圧の低下状態が、骨盤底筋群あるいは外尿道括約筋の反射性収縮に関与する神経の切断もしくは損傷、出産、卵巣摘出術、機械的な膣拡大処置、糖尿病、薬物投与又はそれらの組み合わせに基づくものである上記［１６］記載の方法。
［１８］動物が雌性である上記［１４］又は［１５］記載の方法。
［１９］セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化剤を含有してなる膀胱瘤および小腸瘤の予防または治療薬。
［２０］哺乳動物に対して、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化剤の有効量を投与することを特徴とする、膀胱瘤および小腸瘤の予防または治療方法。
［２１］膀胱瘤および小腸瘤の予防または治療剤を製造するためのセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化剤の使用。
［２２］動物の下腹神経および陰部神経を両側切断した状態において膀胱内圧を上昇せしめて、その時観察される尿道、直腸、または膣における閉鎖反応を測定することを特徴とする、膀胱瘤および小腸瘤の予防または治療薬のスクリーニング方法。
［２３］動物の下腹神経および陰部神経を両側切断した状態において膀胱内圧を上昇せしめ、この時の漏出時圧を測定することを特徴とする、膀胱瘤および小腸瘤の予防または治療薬のスクリーニング方法。
［２４］動物の下腹神経および陰部神経を両側切断した状態における、膀胱内圧上昇時の尿道、直腸、または膣における閉鎖反応または尿道抵抗（漏出時圧の低下）が、骨盤底筋群の反射性収縮に関与する神経の片側切断もしくは損傷、出産、卵巣摘出術、機械的な膣拡大処置、糖尿病、薬物投与又はそれらの組み合わせに基づくものである上記［２２］又は［２３］記載の方法。
［２５］動物が雌性である上記［２２］〜［２４］のいずれか記載の方法。
【発明の効果】
【０１２１】
本発明の化合物またはそのプロドラッグは、優れたセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化作用を有するため、総てのセロトニン５−ＨＴ２Ｃ関連疾患、例えば、下部尿路症状、肥満および／または臓器脱等の安全な予防または治療薬として有用である。
本発明の腹圧性尿失禁予防または治療薬のスクリーニング方法は、簡便にそして安定した手技で急速かつ一過性の膀胱内圧上昇時における尿道抵抗を漏出時圧で測定するので、インビボ評価系として優れており、腹圧性尿失禁の予防または治療のために用いられる物質のスクリーニングに有用かつ効率的に適用することが可能である。他方、他の疾患の予防または治療のために用いられる物質が、腹圧性尿失禁を惹起しないことを検定する評価系としても有用である。また、本発明のスクリーニング方法を用いることで、病態に伴い発現が変動する遺伝子の同定や動態の解明、蛋白発現変動の解析、遺伝子導入による腹圧性尿失禁治療効果の検討など、腹圧性尿失禁の病態メカニズムの解明を目的とした種々の病態生理学的研究を、高い精度で効率よく行うことが可能である。
そして、本発明のスクリーニング方法で得られうる物質、例えば、膀胱内圧上昇時の漏出時圧を増大する物質は、腹圧性尿失禁の予防または治療剤として使用することができる。
本発明の膀胱瘤および小腸瘤の予防または治療薬のスクリーニング方法は、骨盤底筋群の収縮力を測定するので、病態に即したインビボ評価系として優れており、膀胱瘤および小腸瘤の予防または治療のために用いられる物質のスクリーニングに有用かつ効率的に適用することが可能である。他方、他の疾患の予防または治療のために用いられる物質が、膀胱瘤および小腸瘤を惹起しないことを検定する評価系としても有用である。また、本発明のスクリーニング方法を用いることで、病態に伴い発現が変動する遺伝子の同定や動態の解明、蛋白発現変動の解析、遺伝子導入による膀胱瘤および小腸瘤の治療効果の検討など、膀胱瘤および小腸瘤の病態メカニズムの解明を目的とした種々の病態生理学的研究を、高い精度で効率よく行うことが可能である。そして、本発明のスクリーニング方法で得られうる物質、例えば、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化剤を含有してなる薬剤は膀胱瘤および直腸瘤の予防または治療薬とすることができる。
【図面の簡単な説明】
【０１２２】
【図１】図１は、ウレタン麻酔雌性ラットの下腹神経および陰部神経を両側切断した状態における、膀胱内圧上昇に誘発される尿道閉鎖反応に対する５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬である８−モルホリン−４−イル−２，３，４，５−テトラヒドロピリド［３，２−ｆ］［１，４］オキサゼピン（化合物Ａと称す）の作用の典型例を示す。
【０１２３】
（発明の詳細な説明）
以下、本発明について詳細に説明する。
本明細書中、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。【０１２４】
本明細書中、「アルキル基」としては、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１−６アルキル基」としては、炭素数１〜６のアルキル基（例、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル等）が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−５アルキル基」としては、炭素数３〜５のアルキル基（例、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル等）が挙げられる。
また、本明細書中、「Ｃ３アルキル基」としては、炭素数３のアルキル基が挙げられ、n-プロピルまたはイソプロピルが挙げられる。【０１２５】
本明細書中、「シクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基」としては、１ないし４個、好ましくは１ないし３個のＣ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）で置換されていてもよい上記「アルキル基」が挙げられる。【０１２６】
本明細書中、「ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基」としては、１ないし４個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）で置換されていてもよい上記「アルキル基」が挙げられる。【０１２７】
本明細書中、「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、１ないし４個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）で置換されていてもよい上記「Ｃ１−６アルキル基」が挙げられる。【０１２８】
本明細書中、「ハロゲン原子で置換されたＣ１−６アルキル基」としては、１ないし４個、好ましくは１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）で置換された上記「Ｃ１−６アルキル基」が挙げられる。【０１２９】
本明細書中、「置換されていてもよいアルキル基」としては、以下から選ばれる置換基を有していてもよい上記「アルキル基」が挙げられ、置換基の数は１ないし４個、好ましくは１ないし３個である。
（i）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）、
（ii）シアノ基、
（iii）ヒドロキシ基、
（iv）ニトロ基、
（v）ホルミル基、
（vi）アミノ基、
（vii）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ等）、
（viii）Ｃ１−６アルキル−カルボニルアミノ基（例、アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ等）、
（ix）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニルアミノ基（例、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ等）、
（x）Ｃ３−８シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等）、
（xi）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）およびＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等）から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ６−１２アリール基（例、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等）、
（xii）ハロゲン原子（例、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ等）、
（xiii）Ｃ７−１２アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ等）、
（xiv）Ｃ６−１２アリールオキシ基（例、フェノキシ等）、
（xv）カルボキシル基、
（xvi）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等）、
（xvii）Ｃ７−１２アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル等）、
（xviii）Ｃ６−１２アリールオキシ−カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル等）、
（xix）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、アセチル、エチルカルボニル、n-プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、２，２−ジメチルプロピルカルボニル等）、
（xx）Ｃ３−８シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）、
（xxi）Ｃ７−１２アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル等）、
（xxii）カルバモイル基、
（xxiii）チオカルバモイル基、
（xxiv）モノ−またはジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、n-プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル等）、
（xxv）モノ−またはジ−Ｃ７−１２アラルキル−カルバモイル基（例、ベンジルカルバモイル、ジベンジルカルバモイル等）、
（xxvi）チオール基、
（xxvii）Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ等）、
（xxviii）Ｃ７−１２アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ等）、
（xxix）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、n-プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル等）、
（xxx）Ｃ３−８シクロアルキルスルホニル基（例、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル等）、
（xxxi）Ｃ６−１２アリールスルホニル基（例、フェニルスルホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホニル等）、
（xxxii）Ｃ７−１２アラルキルスルホニル基（例、ベンジルスルホニル等）、
（xxxiii）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし８員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、アゼパニル、オキサゼパニル等）、
（xxxiv）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし８員の芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等）、
（xxxv）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし８員の非芳香族複素環−カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、テトラヒドロチエニルカルボニル、ピペリジニルカルボニル、テトラヒドロピラニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、チオモルホリニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル等）、
（xxxvi）炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし８員の芳香族複素環−カルボニル基（例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピロリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、１,２,３−オキサジアゾリルカルボニル、１,２,４−オキサジアゾリルカルボニル、１,３,４−オキサジアゾリルカルボニル、フラザニルカルボニル、１,２,３−チアジアゾリルカルボニル、１,２,４−チアジアゾリルカルボニル、１,３,４−チアジアゾリルカルボニル、１,２,３−トリアゾリルカルボニル、１,２,４−トリアゾリルカルボニル、テトラゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、トリアジニルカルボニル等）、
（xxxvii）ウレイド基、
（xxxviii）Ｃ１−６アルキルウレイド基（例、メチルウレイド、エチルウレイド、プロピルウレイド等）、
（xxxix）Ｃ６−１２アリールウレイド基（例、フェニルウレイド、１−ナフチルウレイド、２−ナフチルウレイド等）および
（xxxx）Ｃ１−４アルキレンジオキシ基（例、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ等）【０１３０】
本明細書中、「シクロアルキル基」としては、Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）が挙げられる。
本明細書中、「Ｃ３−６シクロアルキル基」としては、炭素数３〜６のシクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）が挙げられる。【０１３１】
本明細書中、「Ｃ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」としては、１ないし４個、好ましくは１ないし３個の上記「Ｃ３−６シクロアルキル基」で置換されていてもよい上記「Ｃ１−６アルキル基」が挙げられる。【０１３２】
本明細書中、「アルコキシ基」としては、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ等）が挙げられる。【０１３３】
本明細書中、「アルキルチオ基」としては、Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等）が挙げられる。【０１３４】
本明細書中、「Ｃ１−６アルキルチオ基」としては、アルキル部分が上記「Ｃ１−６アルキル」であるアルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオ、イソブチルチオ、sec-ブチルチオ、tert-ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ等）が挙げられる。【０１３５】
本明細書中、「アリール基」としては、Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル等）が挙げられる。【０１３６】
本明細書中、Ｒ１で示される「ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアリール基」としては、上記「ハロゲン原子」、上記「ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基」、上記「アルコキシ基」、上記「アルキルチオ基」および上記「アリール基」から選ばれる１ないし４個、好ましくは１ないし３個の置換基で置換されていてもよい上記「アリール基」が挙げられる。【０１３７】
本明細書中、「ヘテロアリール基」としては、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する５ないし８員のヘテロアリール基（例えば、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３−オキサジアゾリル、１,２,４−オキサジアゾリル、１,３,４−オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３−チアジアゾリル、１,２,４−チアジアゾリル、１,３,４−チアジアゾリル、１,２,３−トリアゾリル、１,２,４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等）が挙げられる。【０１３８】
本明細書中、「非芳香族環状アミノ基」としては、炭素原子および窒素原子以外に、硫黄原子及び酸素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有していてもよい５ないし８員の非芳香族環状アミノ基（例えば、ピロリジニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、アゼパニル、１，４−ジアゼパニル、オキサゼパニル（例、１，４−オキサゼパニル）等）が挙げられる。【０１３９】
本明細書中、Ｒ３およびＲ４が隣接する窒素原子と一緒に形成してもよい「ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよい非芳香族環状アミノ基」としては、上記「ハロゲン原子」、上記「アルキル基」、上記「アルコキシ基」および上記「アリール基」から選ばれる１ないし４個、好ましくは１ないし３個の置換基で置換されていてもよい上記「非芳香族環状アミノ基」が挙げられる。【０１４０】
本明細書中、Ｒ３’およびＲ４’が互いに炭素−炭素結合で架橋し、隣接する窒素原子と一緒に形成してもよい「ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよい非芳香族環状アミノ基」としては、上記「ハロゲン原子」、上記「アルキル基」、上記「アルコキシ基」および上記「アリール基」から選ばれる１ないし４個、好ましくは１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、１個の窒素原子と２個以上（例えば、４乃至７個、好ましくは４または５個）の炭素原子のみから形成される非芳香族環状アミノ基（例えば、ピロリジニル、ピペリジノ、アゼパニル等）が挙げられる。【０１４１】
本明細書中、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが隣接する炭素原子と一緒に形成してもよい「ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基」としては、上記「ハロゲン原子」、上記「アルキル基」および上記「アルコキシ基」から選ばれる１ないし４個、好ましくは１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、パーヒドロナフチル、パーヒドロアントラニル、ビシクロ［２，２，１］ヘプチル等のＣ３−１４シクロアルキル基（好ましくはＣ３−８シクロアルキル基）、シクロプロペニル、シクロブテン−１−または３−イル、シクロペンテン−１−、３−または４−イル、シクロヘキセン−１−または３−イル等のＣ３−１４シクロアルケニル基（好ましくはＣ３−８シクロアルケニル基）等が挙げられる。【０１４２】
本明細書中、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０で示される「置換基」としては、上記「置換されていてもよいアルキル基」および上記「置換されていてもよいアルキル基」のアルキル基が有していてもよい置換基が挙げられる。【０１４３】
以下、化合物（Ｉｘ）、（Ｉ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉａ’−１）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’’−１）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｃ）および（Ｉｃ’）について詳細に説明する。【０１４４】
１．化合物（Ｉｘ）：
Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を示す。
Ｘとしては、水素原子、フッ素原子、塩素原子および臭素原子が好ましい。
Ｒ１は、
(1)式【０１４５】
【化５３】
0005520051.tif 000054
【０１４６】
（式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、シクロアルキル基、またはシクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基を示すか、あるいは、Ｒ３およびＲ４が隣接する窒素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよい非芳香族環状アミノ基を形成する。）で表される基、
(2)−ＯＲ５（Ｒ５は、水素原子、シクロアルキル基、シクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。）で表される基、
(3)−ＳＲ６（Ｒ６は、アルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。）で表される基、
(4)アルキル基、
(5)シクロアルキル基、
(6)ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアリール基、または
(7)ヘテロアリール基を示す。【０１４７】
Ｒ１としては、
(1)式【０１４８】
【化５４】
0005520051.tif 000055
【０１４９】
（式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、シクロアルキル基（特に、シクロペンチル基）、またはシクロアルキル基（特に、シクロプロピル基）で置換されていてもよいアルキル基（特に、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基）を示すか、またはＲ３およびＲ４が隣接する窒素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基およびアリール基から選ばれる置換基（特に、アルキル基（例、メチル基、エチル基、n-プロピル基））で置換されていてもよい非芳香族環状アミノ基（特に、ピペリジノ基、ピロリジニル基、モルホリノ基）を形成する。）で表される基、
(2)−ＯＲ５（Ｒ５は、水素原子、シクロアルキル基（特に、シクロブチル基）、シクロアルキル基（特に、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基）で置換されていてもよいアルキル基（特に、エチル基、イソプロピル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基）、アリール基またはヘテロアリール基を示す。）で表される基、
(4)アルキル基（特に、n-プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基、１−エチルプロピル基）、
(5)シクロアルキル基（特に、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基）、
(6)ハロゲン原子（特に、フッ素原子）、ハロゲン原子（特に、フッ素原子）で置換されていてもよいアルキル基（特に、メチル基）、アルコキシ基、アルキルチオ基（特に、メチルチオ基）およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアリール基（特に、フェニル基）および
(7)ヘテロアリール基（特に、フリル基）が好ましく、
(1)式【０１５０】
【化５５】
0005520051.tif 000056
【０１５１】
（式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子、シクロアルキル基（特に、シクロペンチル基）、またはシクロアルキル基（特に、シクロプロピル基）で置換されていてもよいアルキル基（特に、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基）を示すか、またはＲ３およびＲ４が隣接する窒素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基およびアリール基から選ばれる置換基（特に、アルキル基（例、メチル基、エチル基、n-プロピル基））で置換されていてもよい非芳香族環状アミノ基（特に、ピペリジノ基、ピロリジニル基、モルホリノ基）を形成する。）で表される基がより好ましい。【０１５２】
Ｒ１の具体例としては、イソプロピルアミノ基、イソブチルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチル（エチル）アミノ基、メチル（n-プロピル）アミノ基、メチル（イソプロピル）アミノ基、メチル（イソブチル）アミノ基、メチル（sec-ブチル）アミノ基、メチル（シクロプロピルメチル）アミノ基、メチル（シクロペンチル）アミノ基、ヒドロキシ基、イソプロポキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、１−シクロプロピルエトキシ基、１−シクロペンチルエトキシ基、１−シクロへキシルエトキシ基、シクロブチルオキシ基、n-プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基、１−エチルプロピル基、ピロリジニル基、２，５−ジメチルピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、２−メチルモルホリノ基、２−エチルモルホリノ基、２−n-プロピルモルホリノ基、４−フルオロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−メチルチオフェニル基、３−フリル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等が挙げられる。【０１５３】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示すか、あるいは、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが隣接する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基を形成する。
Ｒ２ａおよびＲ２ｂとしては、それぞれ同一または異なって、水素原子およびアルキル基（特に、メチル基、エチル基）が好ましい。【０１５４】
ｎは０または１を示す。ｎとしては、０が好ましい。
化合物（Ｉｘ）としては、実施例１〜８０記載の化合物等が好ましい。【０１５５】
２．化合物（Ｉ）：
Ｒ１は、
(1)式【０１５６】
【化５６】
0005520051.tif 000057
【０１５７】
（式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子またはシクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基を示すか、またはＲ３およびＲ４が隣接する窒素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよい非芳香族環状アミノ基を形成する。）で表される基、
(2)−ＯＲ５（Ｒ５はシクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。）で表される基、
(3)−ＳＲ６（Ｒ６はアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。）で表される基、
(4)アルキル基、
(5)シクロアルキル基、
(6)ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアリール基または
(7)ヘテロアリール基を示す。【０１５８】
Ｒ１としては、
(1)式【０１５９】
【化５７】
0005520051.tif 000058
【０１６０】
（式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子またはシクロアルキル基（特に、シクロプロピル基）で置換されていてもよいアルキル基（特に、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基）を示すか、またはＲ３およびＲ４が隣接する窒素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基およびアリール基から選ばれる置換基（特に、アルキル基（例、メチル基、エチル基、n-プロピル基））で置換されていてもよい非芳香族環状アミノ基（特に、ピペリジノ基、ピロリジニル基、モルホリノ基）を形成する。）で表される基、
(2)−ＯＲ５（Ｒ５はシクロアルキル基（特に、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基）で置換されていてもよいアルキル基（特に、エチル基、イソプロピル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基）、アリール基またはヘテロアリール基を示す。）で表される基、
(4)アルキル基（特に、n-プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基、１−エチルプロピル基）、
(5)シクロアルキル基（特に、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基）、
(6)ハロゲン原子（特に、フッ素原子）、ハロゲン原子（特に、フッ素原子）で置換されていてもよいアルキル基（特に、メチル基）、アルコキシ基、アルキルチオ基（特に、メチルチオ基）およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアリール基（特に、フェニル基）および
(7)ヘテロアリール基（特に、フリル基）が好ましく、
(1)式【０１６１】
【化５８】
0005520051.tif 000059
【０１６２】
（式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子またはシクロアルキル基（特に、シクロプロピル基）で置換されていてもよいアルキル基（特に、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基）を示すか、またはＲ３およびＲ４が隣接する窒素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基およびアリール基から選ばれる置換基（特に、アルキル基（例、メチル基、エチル基、n-プロピル基））で置換されていてもよい非芳香族環状アミノ基（特に、ピペリジノ基、ピロリジニル基、モルホリノ基）を形成する。）で表される基がより好ましい。【０１６３】
Ｒ１の具体例としては、イソプロピルアミノ基、イソブチルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチル（エチル）アミノ基、メチル（n-プロピル）アミノ基、メチル（イソプロピル）アミノ基、メチル（イソブチル）アミノ基、メチル（sec-ブチル）アミノ基、メチル（シクロプロピルメチル）アミノ基、イソプロポキシ基、１−シクロプロピルエトキシ基、１−シクロペンチルエトキシ基、１−シクロヘキシルエトキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、n-プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基、１−エチルプロピル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、ピロリジニル基、２，５−ジメチルピロリジニル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、２−メチルモルホリノ基、２−エチルモルホリノ基、２−n-プロピルモルホリノ基、４−フルオロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−メチルチオフェニル基、３−フリル基等が挙げられる。【０１６４】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示すか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂが隣接する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基を形成する。
Ｒ２ａおよびＲ２ｂとしては、それぞれ同一または異なって、水素原子およびアルキル基（特に、メチル基、エチル基）が好ましい。【０１６５】
ｎは０または１を示す。ｎとしては、０が好ましい。
化合物（Ｉ）としては、実施例１〜３１、３８〜５１、５３〜５９、６１および６３〜８０記載の化合物等が好ましい。【０１６６】
３．化合物（Ｉａ’）：
Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を示す。
Ｘとしては、水素原子、フッ素原子、塩素原子および臭素原子が好ましい。【０１６７】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示すか、あるいは、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが隣接する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基を形成する。
Ｒ２ａおよびＲ２ｂとしては、それぞれ同一または異なって、水素原子、メチル基およびエチル基が好ましい。
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ同一または異なって、水素原子または置換基を示す。
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０としては、それぞれ同一または異なって、水素原子および置換されていてもよいアルキル基（特に、メチル基、エチル基およびn-プロピル基）が好ましい。【０１６８】
但し、（１）Ｒ２ａおよびＲ２ｂの一方もしくは両方が置換されていてもよいアルキル基を示すか、または（２）Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０がそれぞれ同一または異なって、水素原子または置換基を示し、かつ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが隣接する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基を形成しているか、または（３）Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも一つの基が置換基を示す。
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも一つの基が置換されていてもよいアルキル基（特に、メチル基、エチル基およびn-プロピル基）を示す場合が好ましい。
化合物（Ｉａ’）としては、実施例３、５、７、８、９、３５〜３７、４８〜５０、６５、６６および７３〜７８記載の化合物等が好ましい。【０１６９】
４．化合物（Ｉａ）：
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示すか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂが隣接する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基を形成する。
Ｒ２ａおよびＲ２ｂとしては、それぞれ同一または異なって、水素原子、メチル基およびエチル基が好ましい。
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ同一または異なって、水素原子または置換基を示す。
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０としては、それぞれ同一または異なって、水素原子および置換されていてもよいアルキル基（特に、メチル基、エチル基およびn-プロピル基）が好ましい。【０１７０】
但し、（１）Ｒ２ａおよびＲ２ｂの一方もしくは両方が置換されていてもよいアルキル基を示すか、または（２）Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０がそれぞれ同一または異なって、水素原子または置換基を示し、かつ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが隣接する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基を形成しているか、または（３）Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも一つの基が置換基を示す。
Ｒ２ａ、Ｒ２ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０の少なくとも一つの基が置換されていてもよいアルキル基（特に、メチル基、エチル基およびn-プロピル基）を示す場合が好ましい。
化合物（Ｉａ）としては、実施例３、５、７、８、９、４８〜５０、６５、６６および７３〜７８記載の化合物等が好ましい。【０１７１】
５．化合物（Ｉａ’−１）：
（１）：
Ｘは、水素原子を示す。
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ同一または異なって、水素原子またはアルキル基を示す（但し、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの一方もしくは両方がＣ１−６アルキル基を示す）。
Ｒ２ａおよびＲ２ｂとしては、それぞれ同一または異なって、水素原子またはメチル基が好ましい。【０１７２】
Ｒ７およびＲ８は、それぞれ同一または異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す（但し、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１つの基は水素原子を示す）。
Ｒ７およびＲ８としては、それぞれ同一または異なって、水素原子、メチル基、エチル基またはn-プロピル基が好ましい。
Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ水素原子を示す。【０１７３】
（２）：
Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を示す。
Ｘとしては、水素原子、フッ素原子、塩素原子および臭素原子が好ましい。
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ水素原子を示す。
Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ水素原子を示す。
Ｒ８は、Ｃ１−６アルキル基を示す。
Ｒ８としては、メチル基が好ましい。
化合物（Ｉａ’−１）としては、実施例３、５、７〜９、３５〜３７、４８〜５０、６５、６６および７３〜７８記載の化合物等が好ましい。【０１７４】
６．化合物（Ｉｂ’’）：
Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を示す。
Ｘとしては、水素原子および塩素原子が好ましい。【０１７５】
Ｒ１は、式【０１７６】
【化５９】
0005520051.tif 000060
【０１７７】
（式中、Ｒ３’は、水素原子またはシクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基を示し、Ｒ４’は、シクロアルキル基、またはシクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基を示すか、またはＲ３’およびＲ４’が互いに炭素−炭素結合で架橋し、隣接する窒素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよい非芳香族環状アミノ基を形成する。）で表される基（ただし、メチルアミノ基を除く）を示す。
Ｒ３’としては、水素原子およびシクロプロピルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基およびsec-ブチル基など）が好ましい。Ｒ４’としては、シクロアルキル基（例、シクロペンチル基など）およびシクロプロピルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基およびsec-ブチル基など）が好ましい。また、Ｒ３’およびＲ４’が互いに炭素−炭素結合で架橋し、隣接する窒素原子と一緒に、アルキル基（例、メチル基など）で置換されていてもよい非芳香族環状アミノ基（例、ピロリジニル基、ピペリジノ基など）を形成している場合も好ましい。【０１７８】
Ｒ１の具体例としては、イソプロピルアミノ基、イソブチルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、メチル（シクロプロピルメチル）アミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチル（エチル）アミノ基、メチル（n-プロピル）アミノ基、メチル（イソプロピル）アミノ基、メチル（イソブチル）アミノ基、メチル（sec-ブチル）アミノ基、メチル（シクロペンチル）アミノ基、ピロリジニル基、２，５−ジメチルピロリジニル基、ピペリジノ基等が挙げられる。【０１７９】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示すか、あるいは、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが隣接する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基を形成する。
Ｒ２ａおよびＲ２ｂとしては、それぞれ同一または異なって、水素原子およびメチル基が好ましい。
化合物（Ｉｂ’’）としては、実施例１０〜２３、３２〜３４、３８、３９、５１〜５３、７９および８０記載の化合物等が好ましい。【０１８０】
７．化合物（Ｉｂ’’−１）：
［１］：
Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を示す。
Ｘとしては、水素原子および塩素原子が好ましい。【０１８１】
Ｒ１は、（１）式【０１８２】
【化６０】
0005520051.tif 000061
【０１８３】
（式中、Ｒ３’は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ４’は、シクロアルキル基、またはＣ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基（ただし、メチルアミノ基を除く）、または
（２）１〜３個のＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい、式【０１８４】
【化６１】
0005520051.tif 000062
【０１８５】
で表される基を示す。
Ｒ３’としては、水素原子およびＣ１−６アルキル基（例、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基およびsec-ブチル基など）が好ましい。Ｒ４’としては、Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロペンチル基など）およびシクロプロピルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基およびsec-ブチル基など）が好ましい。【０１８６】
Ｒ１の具体例としては、イソプロピルアミノ基、イソブチルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、メチル（シクロプロピルメチル）アミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチル（エチル）アミノ基、メチル（n-プロピル）アミノ基、メチル（イソプロピル）アミノ基、メチル（イソブチル）アミノ基、メチル（sec-ブチル）アミノ基、メチル（シクロペンチル）アミノ基、ピロリジニル基、２，５−ジメチルピロリジニル基、ピペリジノ基等が挙げられる。【０１８７】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ同一または異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。
Ｒ２ａおよびＲ２ｂとしては、それぞれ同一または異なって、水素原子およびメチル基が好ましい。【０１８８】
［２］：
Ｘは、水素原子またはハロゲン原子を示す。
Ｘとしては、水素原子および塩素原子が好ましい。【０１８９】
Ｒ１は、（１）式【０１９０】
【化６２】
0005520051.tif 000063
【０１９１】
（式中、Ｒ３’は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示し、Ｒ４’は、シクロアルキル基、またはＣ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基（ただし、メチルアミノ基を除く）、または
（２）式【０１９２】
【化６３】
0005520051.tif 000064
【０１９３】
（式中、Ｒ１１は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。）
で表される基を示す。
Ｒ３’としては、水素原子およびＣ１−６アルキル基（例、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基およびsec-ブチル基など）が好ましい。Ｒ４’としては、Ｃ３−６シクロアルキル基（例、シクロペンチル基など）およびシクロプロピルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基およびsec-ブチル基など）が好ましい。
Ｒ１１としては、メチル基が好ましい。【０１９４】
Ｒ１の具体例としては、イソプロピルアミノ基、イソブチルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、メチル（シクロプロピルメチル）アミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチル（エチル）アミノ基、メチル（n-プロピル）アミノ基、メチル（イソプロピル）アミノ基、メチル（イソブチル）アミノ基、メチル（sec-ブチル）アミノ基、メチル（シクロペンチル）アミノ基、ピロリジニル基、２，５−ジメチルピロリジニル基、ピペリジノ基等が挙げられる。【０１９５】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ同一または異なって、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す（但し、Ｒ２ａおよびＲ２ｂの少なくとも１つの基は水素原子を示す。）。
Ｒ２ａおよびＲ２ｂとしては、それぞれ同一または異なって、水素原子およびメチル基が好ましい。
化合物（Ｉｂ’’−１）としては、実施例１０〜２３、３２〜３４、３８、３９、５１〜５３、７９および８０記載の化合物等が好ましい。【０１９６】
８．化合物（Ｉｂ）：
［１］：
Ｒ１は、式【０１９７】
【化６４】
0005520051.tif 000065
【０１９８】
（式中、Ｒ３’は、水素原子またはシクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基を、Ｒ４’はシクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基を示すか、またはＲ３’およびＲ４’が互いに炭素−炭素結合で架橋し、隣接する窒素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよい非芳香族環状アミノ基を形成する。）で表される基（ただし、メチルアミノ基を除く）を示す。
Ｒ３’としては、水素原子およびシクロプロピルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基およびsec-ブチル基など）が好ましい。Ｒ４’としては、シクロプロピルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基およびsec-ブチル基など）が好ましい。また、Ｒ３’およびＲ４’が互いに炭素−炭素結合で架橋し、隣接する窒素原子と一緒に、アルキル基（例、メチル基など）で置換されていてもよい非芳香族環状アミノ基（例、ピロリジニル基、ピペリジノ基など）を形成している場合も好ましい。【０１９９】
Ｒ１の具体例としては、イソプロピルアミノ基、イソブチルアミノ基、シクロプロピルメチルアミノ基、メチル（シクロプロピルメチル）アミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチル（エチル）アミノ基、メチル（n-プロピル）アミノ基、メチル（イソプロピル）アミノ基、メチル（イソブチル）アミノ基、メチル（sec-ブチル）アミノ基、ピロリジニル基、２，５−ジメチルピロリジニル基、ピペリジノ基等が挙げられる。【０２００】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示すか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂが隣接する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基を形成する。
Ｒ２ａおよびＲ２ｂとしては、それぞれ水素原子が好ましい。
化合物（Ｉｂ）としては、実施例１０〜２３、３８、３９、５１、５３、７９および８０記載の化合物等が好ましい。【０２０１】
［２］（但し、Ｒ１がメトキシ基を示し、かつ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂがそれぞれ水素原子を示す化合物は除く。）：
Ｒ１は、
(1)−ＯＲ５（Ｒ５は、水素原子、シクロアルキル基、シクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。）で表される基、
(2)Ｃ３−５アルキル基（炭素数３ないし５のアルキル基）、
(3)ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアリール基、
(4)ヘテロアリール基、または
(5)シクロアルキル基
を示す。
Ｒ１としては、
(1)−ＯＲ５（Ｒ５は、水素原子、シクロアルキル基（特に、シクロブチル基）、シクロアルキル基（特に、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基）で置換されていてもよいアルキル基（特に、エチル基、イソプロピル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基）、アリール基またはヘテロアリール基を示す。）で表される基、
(2)Ｃ３−５アルキル基（特に、n-プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基、１−エチルプロピル基）、
(3)ハロゲン原子（特に、フッ素原子）、ハロゲン原子（特に、フッ素原子）で置換されていてもよいアルキル基（特に、メチル基）、アルコキシ基、アルキルチオ基（特に、メチルチオ基）およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアリール基（特に、フェニル基）、
(4)ヘテロアリール基（特に、フリル基）、および
(5)シクロアルキル基（特に、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基）が好ましく、
(3)ハロゲン原子（特に、フッ素原子）、ハロゲン原子（特に、フッ素原子）で置換されたＣ１−６アルキル基（特に、メチル基）、およびＣ１−６アルキルチオ基（特に、メチルチオ基）から選ばれる置換基で置換されたフェニル基がより好ましい。【０２０２】
Ｒ１の具体例としては、ヒドロキシ基、イソプロポキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、１−シクロプロピルエトキシ基、１−シクロペンチルエトキシ基、１−シクロへキシルエトキシ基、シクロブチルオキシ基、n-プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基、１−エチルプロピル基、４−フルオロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−メチルチオフェニル基、３−フリル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等が挙げられる。【０２０３】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示すか、あるいは、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが隣接する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基を形成する。
Ｒ２ａおよびＲ２ｂとしては、それぞれ同一または異なって、水素原子およびアルキル基（特に、メチル基、エチル基）が好ましい。
化合物（Ｉｂ）としては、実施例４、２４〜３１、４０〜４７、５４〜６４および６７〜７２記載の化合物等が好ましい。【０２０４】
９．化合物（Ｉｂ’）［但し、Ｒ１がメトキシ基を示し、かつ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂがそれぞれ水素原子を示す化合物は除く。］：
Ｒ１は、
(1)−ＯＲ５（Ｒ５はシクロアルキル基で置換されていてもよいアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。）で表される基、
(2)Ｃ３アルキル基（炭素数３のアルキル基（例、ｎ−プロピル、イソプロピル））、
(3)ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアリール基または
(4)ヘテロアリール基
を示す。
Ｒ５としては、シクロプロピルで置換されていてもよいアルキル基（特に、エチル基、イソプロピル基などのＣ１−６アルキル基）が好ましい。【０２０５】
Ｒ１としては、
(1)−ＯＲ５（Ｒ５はシクロプロピルで置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基、
(2)Ｃ３アルキル基（炭素数３のアルキル基（例、ｎ−プロピル、イソプロピル））、
(3)ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基およびＣ１−６アルキルチオ基から選ばれる置換基で１〜３個置換されていてもよいフェニル基または
(4)ヘテロアリール基
が好ましい。【０２０６】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示すか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂが隣接する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基を形成する。
Ｒ２ａおよびＲ２ｂとしては、それぞれ水素原子が好ましい。
化合物（Ｉｂ’）としては、実施例４、２４〜３１、４５〜４７、５４、６１、６３、６４、６７、７１および７２記載の化合物等が好ましい。【０２０７】
１０．化合物（Ｉｂ−１）［但し、Ｒ１がメトキシ基を示し、かつ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂがそれぞれ水素原子を示す化合物は除く。］：
Ｒ１は、
(1)−ＯＲ５（Ｒ５は、水素原子、Ｃ３−６シクロアルキル基、またはＣ３−６シクロアルキル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を示す。）で表される基、
(2)Ｃ３−５アルキル基、
(3)ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、およびＣ１−６アルキルチオ基アリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(4)式【０２０８】
【化６５】
0005520051.tif 000066
【０２０９】
で表される基、または
(5)Ｃ３−６シクロアルキル基
を示す。
Ｒ１としては、
(1)−ＯＲ５（Ｒ５は、水素原子、Ｃ３−６シクロアルキル基（特に、シクロブチル基）、またはＣ３−６シクロアルキル基（特に、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、エチル基、イソプロピル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基）を示す。）で表される基、
(2)Ｃ３−５アルキル基（特に、n-プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基、１−エチルプロピル基）、
(3)ハロゲン原子（特に、フッ素原子）、ハロゲン原子（特に、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（特に、メチル基）、およびＣ１−６アルキルチオ基（特に、メチルチオ基）から選ばれる置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(4)式【０２１０】
【化６６】
0005520051.tif 000067
【０２１１】
で表される基、および
(5)Ｃ３−６シクロアルキル基（特に、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基）が好ましい。【０２１２】
Ｒ１の具体例としては、ヒドロキシ基、イソプロポキシ基、sec-ブトキシ基、tert-ブトキシ基、１−シクロプロピルエトキシ基、１−シクロペンチルエトキシ基、１−シクロへキシルエトキシ基、シクロブチルオキシ基、n-プロピル基、イソプロピル基、イソブチル基、sec-ブチル基、１−エチルプロピル基、４−フルオロフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−メチルチオフェニル基、３−フリル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等が挙げられる。【０２１３】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示す。
Ｒ２ａおよびＲ２ｂとしては、それぞれ同一または異なって、水素原子およびアルキル基（特に、メチル基、エチル基）が好ましい。
化合物（Ｉｂ−１）としては、実施例４、２４〜３１、４０〜４７、５４〜６４および６７〜７２記載の化合物等が好ましい。【０２１４】
１１．化合物（Ｉｃ）：
Ｒ１は、
(1)式【０２１５】
【化６７】
0005520051.tif 000068
【０２１６】
（式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子またはアルキル基を示すか、またはＲ３およびＲ４が隣接する窒素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよい非芳香族環状アミノ基を形成する。）で表される基、
(2)−ＯＲ５（Ｒ５はアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。）で表される基、
(3)−ＳＲ６（Ｒ６はアルキル基、アリール基またはヘテロアリール基を示す。）で表される基、
(4)アルキル基、
(5)シクロアルキル基、
(6)ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよいアリール基または
(7)ヘテロアリール基を示す。【０２１７】
Ｒ１としては、
(1)式【０２１８】
【化６８】
0005520051.tif 000069
【０２１９】
（式中、Ｒ３およびＲ４は、それぞれ同一または異なって、水素原子またはアルキル基を示すか、またはＲ３およびＲ４が隣接する窒素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基およびアリール基から選ばれる置換基で置換されていてもよい非芳香族環状アミノ基を形成する。）で表される基が好ましく、
Ｒ３およびＲ４が隣接する窒素原子と一緒に非芳香族環状アミノ基（特に、モルホリノ基）を形成している場合がより好ましい。【０２２０】
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、それぞれ同一または異なって、水素原子または置換されていてもよいアルキル基を示すか、またはＲ２ａおよびＲ２ｂが隣接する炭素原子と一緒に、ハロゲン原子、アルキル基およびアルコキシ基から選ばれる置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基を形成する。
Ｒ２ａおよびＲ２ｂとしては、それぞれ同一または異なって、水素原子およびアルキル基（特に、メチル基）が好ましい。
化合物（Ｉｃ）としては、実施例１および２記載の化合物等が好ましい。【０２２１】
１２．化合物（Ｉｃ’）：
Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、一方が水素原子を示し、他方がＣ1−６アルキル基を示す。
Ｒ２ａおよびＲ２ｂとしては、一方が水素原子、他方がメチル基が好ましい。【０２２２】
本発明の化合物としては、特に、
2-イソプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジンまたはその塩（実施例２４）、
2-イソプロポキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジンまたはその塩（実施例３０）、
2-シクロプロピル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジンまたはその塩（実施例４３）、
8-メチル-2-モルホリン-4-イル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジンまたはその塩（実施例５、７３、７４）、
8-メチル-2-[(3R)-3-メチルモルホリン-4-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジンまたはその塩（実施例４８、７５、７６）、
9-メチル-2-モルホリン-4-イル-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ピリド[3,2-c]アゼピンまたはその塩（実施例２）、および
N-イソプロピル-N,8-ジメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-1,6-ナフチリジン-2-アミンまたはその塩（実施例５３、７９、８０）
が好ましい。【０２２３】
化合物（Ｉｘ）、（Ｉ）、（Ｉａ’）、（Ｉａ）、（Ｉａ’−１）、（Ｉｂ’’）、（Ｉｂ’’−１）、（Ｉｂ）、（Ｉｂ’）、（Ｉｂ−１）、（Ｉｃ）および（Ｉｃ’）（以下、包括的に化合物（Ｉｘ）と略記することがある）が塩である場合、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
これらの塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。【０２２４】
化合物（Ｉｘ）は、溶媒和物、例えば、水和物をその範囲内に包含する。また、化合物（Ｉｘ）は、同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉなど）などで標識されていてもよい。あるいは、化合物（Ｉｘ）は無溶媒和物（非水和物を含む）であってもよい。また、化合物（Ｉｘ）は、重水素変換体であってもよい。
本発明による化合物（Ｉｘ）が不斉中心を有する場合、エナンチオマーあるいはジアステレオマーなどの異性体が存在しうる。このような異性体およびそれらの混合物はすべて本発明の範囲内に包含される。また、コンホメーションによる異性体が生成する場合があるが、このような異性体あるいはその混合物も本発明の化合物（Ｉｘ）に含まれる。【０２２５】
以下に、本発明の化合物（Ｉｘ）の製造法を説明する。
本発明の化合物（Ｉｘ）は、例えば、下記Ａ法、Ｂ法、Ｃ法、Ｄ法、Ｅ法、Ｆ法、Ｇ法、Ｈ法、Ｉ法を用いて製造することができる。各スキーム中に記載されている化学構造式中の各記号は、特記しない限り前記と同意義を示す。また、各スキームの最終生成物である化合物（Ｉａａ）、（Ｉｂｂ）、（Ｉｃｃ）および（Ｉｄ）〜（Ｉｉ）はすべて化合物（Ｉｘ）に含まれる。なお、各スキーム中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば、化合物（Ｉｘ）の塩と同様のもの等が挙げられる。【０２２６】
また、以下の各反応において、原料化合物や中間体が置換基としてアミノ基、カルボキシル基または水酸基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１１アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。
水酸基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）などが挙げられる。
これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
上記した保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons 刊(1980)に記載の方法などが挙げられる。具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミドなど）などを使用する方法や還元法などが用いられる。【０２２７】
また、各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の分離手段により容易に精製することができる。【０２２８】
【化６９】
0005520051.tif 000070
【０２２９】
【化７０】
0005520051.tif 000071
【０２３０】
【化７１】
0005520051.tif 000072
【０２３１】
以下に、上記スキーム（Ａ法、Ｂ法、Ｃ法、Ｄ法、Ｅ法、Ｆ法、Ｇ法、Ｈ法、Ｉ法）中に記載されている各工程について詳細を説明する。
（工程１）
本工程は、化合物（ＩＩ）にハロゲン化剤を作用させてハロゲン化し、式（ＩＩＩ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＩＩＩ）と称する）へと変換する工程である（なお、スキーム中では、ハロゲンは便宜上塩素原子で示されている。）。ハロゲン化は、それ自体公知の方法［例、第４版実験化学講座２２巻、１１５頁などに記載の方法］に準じて行うことができ、例えば、ハロゲン化剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
化合物（ＩＩ）は、市販品を使用してもよく、あるいは自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することもできる。
ハロゲン化剤としては、例えば、チオニルクロリド、五塩化リン、オキシ塩化リン、オキザリルクロリドなどが挙げられる。その使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、約１〜約１０モル当量、好ましくは約１〜約３モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、エーテル類（例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなど）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミドなど）あるいはそれらの混合物が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（ＩＩ）に対し、通常１倍容量ないし１００倍容量である。
反応温度は、通常、約−１０〜約２００℃、好ましくは約０〜約１５０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５〜約４８時間、好ましくは約０．５〜約１６時間程度である。
こうして得られる化合物（ＩＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＩＩＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０２３２】
（工程２）
本工程は、化合物（ＩＩＩ）と式（ＩＶ）で表される化合物（以下、化合物（ＩＶ）と称する）とを反応させることにより、式（Ｖ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｖ）と称する）を製造する工程である。
化合物（ＩＶ）（ベンジルアミン）は、通常、市販品を使用すればよい。化合物（ＩＶ）の使用量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、通常約１モル当量ないし約１０モル当量であり、好ましくは約１モル当量ないし約２モル当量である。【０２３３】
上記反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われ、反応促進のため便宜の塩基を添加してもよい。
溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等）、エステル類（例、酢酸エチル等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、芳香族アミン類（例、ピリジン等）、水等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。溶媒の使用量は、化合物（ＩＩＩ）に対し、通常１倍容量ないし１００倍容量である。
塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、酢酸塩（例、酢酸ナトリウム等）、三級アミン類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等）、芳香族アミン類（例、ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、通常約１モル当量ないし約１００モル当量、好ましくは約１モル当量ないし約５モル当量である。
反応温度は、通常、約−８０℃ないし約１５０℃、好ましくは約０℃ないし約１００℃であり、反応時間は、通常、約０．１時間ないし約４８時間、好ましくは約０．５時間ないし約１６時間である。
こうして得られる化合物（Ｖ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（Ｖ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０２３４】
（工程３）
本工程は、化合物（Ｖ）を還元反応に付すことにより、式（ＶＩ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＶＩ）と称する）を製造する工程である。本反応は、それ自体公知の方法により行うことができるが、通常、還元剤の存在下、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
還元剤としては、例えば、アルミニウム試薬（例、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ）、アラン（ＡｌＨ３）等）、ホウ素試薬（例、ボラン（ＢＨ３）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３）等）等が挙げられる。なかでも水素化アルミニウムリチウムやボランが好適である。還元剤の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物（Ｖ）１モルに対して、通常約１モル当量ないし約１０モル当量であり、好ましくは約１モル当量ないし約５モル当量である。【０２３５】
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類（例、メタノール、エタノール、プロパノール、２−プロパノール、ブタノール、イソブタノール、tert-ブタノール等）、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、tert-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等）、カルボン酸（例、酢酸、トリフルオロ酢酸等）等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。溶媒の使用量は、化合物（Ｖ）に対し、通常１倍容量ないし１００倍容量である。
反応温度は、通常、約−８０℃ないし約２００℃、好ましくは約−８０℃ないし約１００℃の範囲であり、反応時間は、還元剤の種類、反応温度等によって異なり、通常、約０．１時間ないし約１００時間、好ましくは約０．５時間ないし約２４時間である。
こうして得られる化合物（ＶＩ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＶＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０２３６】
（工程４）
本工程は、化合物（ＶＩ）にホモアリルブロミドを作用させてホモアリル化反応に付すことにより、式（ＶＩＩ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＶＩＩ）と称する）を製造する工程である。本反応は、それ自体公知の方法により行うことができるが、通常、塩基の存在下、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
ホモアリルブロミドは、通常、市販品を使用すればよい。ホモアリルブロミドの使用量は、化合物（ＶＩ）１モルに対して、通常約１モル当量ないし約１０モル当量であり、好ましくは約１モル当量ないし約３モル当量である。
溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等）、エステル類（例、酢酸エチル等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、芳香族アミン類（例、ピリジン等）、水等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。溶媒の使用量は、化合物（ＶＩ）に対し、通常１倍容量ないし１００倍容量である。
塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、酢酸塩（例、酢酸ナトリウム等）、三級アミン類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等）、芳香族アミン類（例、ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（ＶＩ）１モルに対して、通常約１モル当量ないし約１００モル当量、好ましくは約１モル当量ないし約５モル当量である。
反応温度は、通常、約−８０℃ないし約１５０℃、好ましくは約０℃ないし約１００℃であり、反応時間は、通常、約０．１時間ないし約４８時間、好ましくは約０．５時間ないし約１６時間である。
こうして得られる化合物（ＶＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＶＩＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０２３７】
（工程５）
本工程は、化合物（ＶＩＩ）を分子内ヘック反応により、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＶＩＩＩ）と称する）へと変換する工程である。本工程は、それ自体公知の方法［例、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００６年、７１巻、１７３２頁などに記載の方法］に準じて行うことができ、例えば、遷移金属触媒および塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
用いられる遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）など）などが挙げられ、必要に応じてリガンド（例えば、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリス（２−メチルフェニル）ホスフィンなど）を添加してもよい。触媒の使用量は、その種類により異なるが、化合物（ＶＩＩ）１モルに対して、通常約０．０００１〜約１モル当量、好ましくは約０．０１〜約０．５モル当量程度、リガンドの使用量は、化合物（ＶＩＩ）１モルに対して、通常約０．０００１〜約４モル当量、好ましくは約０．０１〜約２モル当量程度である。【０２３８】
用いられる塩基としては、例えば、有機アミン類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、金属水素化物（水素化カリウム、水素化ナトリウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドなど）、アルカリジシラジド（例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジドなど）などが挙げられる。なかでも、金属水素化物（水素化カリウム、水素化ナトリウムなど）；ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；などが好適である。塩基の使用量は、化合物（ＶＩＩ）１モルに対して、通常約０．１〜約１０モル当量、好ましくは約１〜約５モル当量程度である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、エーテル類（例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなど）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミドなど）あるいはそれらの混合物などが挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（ＶＩＩ）に対し、通常１倍容量ないし１００倍容量である。
反応温度は、通常、約−１０〜約２００℃、好ましくは約０〜約１５０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５〜約４８時間、好ましくは約０．５〜約１６時間程度である。
こうして得られる化合物（ＶＩＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＶＩＩＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程により、Ｂ法スキーム中の化合物（ＸＩ）から化合物（ＸＩＩ）への変換も行うことができる。【０２３９】
（工程６）
本工程は、化合物（ＶＩＩＩ）を式：ＨＮＲ３Ｒ４［式中、各記号は上記と同意義を示す。］で表されるアミンまたはその塩と反応させることにより、式（ＩＸ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＩＸ）と称する）を製造する工程である。本工程は、それ自体公知の方法［例、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３年、１２５巻、６６５３頁あるいはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００年、６５巻、１１７４頁等に記載の方法］に準じて行うことができ、例えば、遷移金属触媒、塩基および式：ＨＮＲ３Ｒ４で表されるアミンまたはその塩の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
式：ＨＮＲ３Ｒ４で表されるアミンまたはその塩は、市販品を使用してもよく、あるいは自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することもできる。アミンまたはその塩の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して、通常約１モル当量ないし約１０モル当量、好ましくは約１モル当量ないし約３モル当量程度である。
遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等）、ニッケル触媒（例、塩化ニッケル等）等が挙げられ、必要に応じて、リガンド（例、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン等）を添加してもよい。遷移金属触媒の使用量は、その種類により異なるが、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して、通常約０．０００１モル当量ないし約１モル当量、好ましくは約０．０１モル当量ないし約０．５モル当量程度、リガンドの使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して、通常約０．０００１モル当量ないし約４モル当量、好ましくは約０．０１モル当量ないし約２モル当量程度である。【０２４０】
塩基としては、例えば、有機アミン類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、金属水素化物（例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等）、アルカリ金属ジシラジド（例、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等）等が挙げられる。なかでも、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のアルカリ金属塩；ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等の有機アミン類等が好適である。塩基の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）１モルに対して、通常約０．１モル当量ないし約１０モル当量、好ましくは約１モル当量ないし約５モル当量程度である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、エーテル類（例、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等）、非プロトン性極性溶媒（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）あるいはそれらの混合物等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）に対し、通常１倍容量ないし１００倍容量である。
反応温度は、通常、約−１０℃ないし約２００℃、好ましくは約０℃ないし約１５０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５時間ないし約４８時間、好ましくは約０．５時間ないし約１６時間程度である。
こうして得られる化合物（ＩＸ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＩＸ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程により、Ｂ法スキーム中の化合物（ＸＩＩ）から化合物（ＸＩＩＩ）への変換、Ｃ法スキーム中の化合物（ＸＶ）から化合物（ＸＶＩ）への変換、Ｆ法スキーム中の化合物（ＸＸＩＩＩ）から化合物（ＸＸＩＶ）への変換、およびＧ法スキーム中の化合物（ＸＸＶＩＩＩ）から化合物（ＸＸＩＸ）への変換も行うことができる。【０２４１】
（工程７）
本工程は、化合物（ＩＸ）を還元反応に付すことにより、化合物（Ｘ）またはその塩（以下、化合物（Ｘ）と称する）を製造する工程である。本還元反応は、それ自体公知の方法［例、有機化学実験のてびき３、合成反応Ｉ、化学同人、３８−４０頁等に記載の方法］に準じて行うことができ、例えば、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中、種々の遷移金属触媒の存在下、水素ガスで還元を行なうことにより実施できる。
遷移金属触媒としては、白金、パラジウム、ロジウム、ルテニウム、ニッケル、酸化パラジウム、パラジウム炭素、ウィルキンソン錯体等が挙げられる。遷移金属触媒の使用量は、その種類により異なるが、化合物（ＩＸ）１モルに対して、通常約０．１モル当量ないし約５モル当量、好ましくは約０．１モル当量ないし約２モル当量程度である。水素ガスは、常圧、または、加圧してもよい。また、水素源として、水素ガスの代わりにギ酸、ギ酸アミン塩、ホスフィン酸塩、ヒドラジンなどを使用してもよい。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、エーテル類（例、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン）、アルコール類（例、メタノール、エタノール等）、非プロトン性極性溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）、水あるいはそれらの混合物等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（ＩＸ）に対し、通常１倍容量ないし１００倍容量である。
反応温度は、通常、約−１００℃ないし約１００℃、好ましくは約−７８℃ないし約５０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５時間ないし約４８時間、好ましくは約０．５時間ないし約１６時間程度である。
こうして得られる化合物（Ｘ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（Ｘ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程により、Ｂ法スキーム中の化合物（ＸＩＩＩ）から化合物（ＸＩＶ）への変換、およびＦ法スキーム中の化合物（ＸＸＩＩ）から化合物（ＸＸＩＩＩ）への変換も行うことができる。【０２４２】
（工程８）
本工程は、化合物（Ｘ）のベンジル基を除去して式（Ｉａａ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉａａ）と称する）へと変換する工程である。ベンジル基の除去は、それ自体公知の方法またはＷｉｌｅｙ−ＩｎｔｅｒＳｃｉｅｎｃｅ社、１９９９年刊、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄ．」（Ｔｈｅｏｄａｒａ  Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ著）などに記載されている方法、あるいはそれに準じる方法により行うことができる。例えば、接触水素添加反応あるいは酸ハロゲン化物などで処理する方法が挙げられる。
接触水素添加反応は、水素雰囲気中、触媒存在下に行うことができる。触媒としては、例えば、パラジウム類（例えば、パラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、酸化パラジウムなど）、ニッケル類（例えば、展開ニッケル触媒など）、白金類（例えば、酸化白金、白金炭素など）、ロジウム類（例えば、ロジウム炭素など）などが挙げられる。その使用量は、化合物（Ｘ）１モルに対して、通常約０．００１〜約１モル当量、好ましくは約０．０１〜約０．５モル当量である。
接触水素添加反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノールなど）、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、カルボン酸類（例えば、酢酸など）、水またはそれらの混合物が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（Ｘ）に対し、通常１倍容量ないし１００倍容量である。
接触水素添加反応が行われる水素圧は、通常、約１〜約５０気圧であり、好ましくは約１〜約１０気圧である。また、水素源として、水素ガスの代わりにギ酸、ギ酸アミン塩、ホスフィン酸塩、ヒドラジンなどを使用してもよい。反応温度は、通常、約０℃〜約１５０℃、好ましくは約２０℃〜約１００℃であり、反応時間は、通常、約５分間〜約７２時間、好ましくは約０．５時間〜約４０時間である。【０２４３】
酸ハロゲン化物で処理する方法としては、例えば、クロロギ酸  １−クロロエチル、クロロギ酸  ２，２，２−トリクロロ−１，１−ジメチルエチル、クロロギ酸  β−トリメチルシリルエチルなどを用いる方法が挙げられ、なかでもクロロギ酸  １−クロロエチルを用いる方法が好適である。酸ハロゲン化物の使用量は、化合物（Ｘ）１モルに対して、通常約１〜約１０モル当量、好ましくは約１〜約２モル当量である。
反応は、通常、反応に不活性な溶媒中で行うことができる。このような溶媒としては、例えば、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなど）、エステル類（例えば、酢酸エチルなど）、アミド類（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）またはそれらの混合物が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（Ｘ）に対し、通常１倍容量ないし１００倍容量である。
反応温度は、通常、約−８０℃〜約１５０℃、好ましくは約０℃〜約１００℃であり、反応時間は、通常、約５分間〜約７２時間、好ましくは約０．５時間〜約２０時間である。
クロロギ酸  １−クロロエチルを用いる場合は、化合物（Ｘ）とクロロギ酸  １−クロロエチルとを反応させた後、アルコール類（例えば、メタノール、エタノールなど）、水溶液（例えば、水酸化ナトリウム水溶液など）または水で処理することにより、化合物（Ｉａａ）を得ることができる。その時の反応温度は、通常、約０℃〜約１５０℃、好ましくは約５℃〜約１００℃であり、反応時間は、通常、約５分間〜約２４時間、好ましくは約０．５時間〜約５時間である。
こうして得られる化合物（Ｉａａ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。
本工程により、Ｂ法スキーム中の化合物（ＸＩＶ）から化合物（Ｉｂｂ）への変換、Ｃ法スキーム中の化合物（ＸＶＩ）から化合物（Ｉｃｃ）への変換、Ｄ法スキーム中の化合物（ＸＶＩＩＩ）から化合物（Ｉｄ）への変換、Ｅ法スキーム中の化合物（ＸＸ）から化合物（Ｉｅ）への変換、Ｆ法スキーム中の化合物（ＸＩＩ）から化合物（ＸＸＩ）への変換、Ｇ法スキーム中の化合物（ＸＸＩＸ）から化合物（Ｉｇ）への変換、Ｈ法スキーム中の化合物（ＸＸＸ）から化合物（Ｉｈ）への変換、およびＩ法スキーム中の化合物（ＸＸＸＩ）から化合物（Ｉｉ）への変換も行うことができる。【０２４４】
（工程９）
本工程は、化合物（ＶＩ）にアリルブロミドを作用させてアリル化反応に付すことにより、式（ＸＩ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＸＩ）と称する）を製造する工程である。本反応は、それ自体公知の方法により行うことができるが、通常、塩基の存在下、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
アリルブロミドは、通常、市販品を使用すればよい。アリルブロミドの使用量は、化合物（ＶＩ）１モルに対して、通常約１モル当量ないし約１０モル当量であり、好ましくは約１モル当量ないし約３モル当量である。
溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等）、エステル類（例、酢酸エチル等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、芳香族アミン類（例、ピリジン等）、水等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。溶媒の使用量は、化合物（ＶＩ）に対し、通常１倍容量ないし１００倍容量である。
塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、酢酸塩（例、酢酸ナトリウム等）、三級アミン類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等）、芳香族アミン類（例、ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（ＶＩ）１モルに対して、通常約１モル当量ないし約１００モル当量、好ましくは約１モル当量ないし約５モル当量である。
反応温度は、通常、約−８０℃ないし約１５０℃、好ましくは約０℃ないし約１００℃であり、反応時間は、通常、約０．１時間ないし約４８時間、好ましくは約０．５時間ないし約１６時間である。
こうして得られる化合物（ＸＩ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０２４５】
（工程１０）
本工程は、化合物（ＸＶ）を式：Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩とカップリング反応させることにより、式（ＸＶＩＩＩ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＸＶＩＩＩ）と称する）を製造する工程である。本工程は、それ自体公知の方法［例、ケミカル  レビューズ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ）、１９９５年、９５巻、２４５７頁等に記載の方法］に準じて行うことができ、例えば、遷移金属触媒および塩基存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
化合物（ＸＶ）は、市販品を使用してもよく、あるいは自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することもできる。
式：Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２で表される化合物またはその塩は、市販品を使用してもよく、あるいは自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することもできる。式：Ｒ１−Ｂ（ＯＨ）２で表される化合物またはその塩の使用量は、化合物（ＸＶ）１モルに対して、通常約１モル当量ないし約１０モル当量、好ましくは約１モル当量ないし約３モル当量程度である。【０２４６】
遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等）、ニッケル触媒（例、塩化ニッケル等）等が挙げられ、必要に応じて、リガンド（例、トリフェニルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン等）を添加したり、金属酸化物（例、酸化銅、酸化銀等）等を共触媒として用いても良い。遷移金属触媒の使用量は、その種類により異なるが、化合物（ＸＶ）１モルに対して、通常約０．０００１モル当量ないし１モル当量、好ましくは約０．０１モル当量ないし０．５モル当量程度、リガンドの使用量は、化合物（ＸＶ）１モルに対して、通常約０．０００１モル当量ないし４モル当量、好ましくは約０．０１モル当量ないし２モル当量程度、共触媒の使用量は、化合物（ＸＶ）１モルに対して、通常約０．０００１モル当量ないし４モル当量、好ましくは約０．０１モル当量ないし２モル当量程度である。
塩基としては、例えば、有機アミン類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、金属水素化物（例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−tert−ブトキシド、カリウム−tert−ブトキシド等）、アルカリ金属ジシラジド（例、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等）等が挙げられる。なかでも、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のアルカリ金属塩、ナトリウム−tert−ブトキシド、カリウム−tert−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等の有機アミン類等が好適である。塩基の使用量は、化合物（ＸＶ）１モルに対して、通常約０．１モル当量ないし１０モル当量、好ましくは約１モル当量ないし５モル当量程度である。【０２４７】
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、エーテル類（例、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン）、アルコール類（例、メタノール、エタノール等）、非プロトン性極性溶媒（例、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）、水あるいはそれらの混合物等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（ＸＶ）に対し、通常１倍容量ないし１００倍容量である。
反応温度は、通常、−１０℃ないし２００℃、好ましくは約０℃ないし１５０℃程度であり、反応時間は、通常、０．５時間ないし４８時間、好ましくは０．５時間ないし１６時間程度である。
こうして得られる化合物（ＸＶＩＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＶＩＩＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程により、Ｉ法スキーム中の化合物（ＸＸＶＩＩＩ）から化合物（ＸＸＸＩ）への変換も行うことができる。【０２４８】
（工程１１）
本工程は、化合物（ＸＶ）に式：Ｒ５ＯＨ〔式中、各記号は上記と同意義を示す。〕で表されるアルコールまたはその塩を作用させてアルコキシ化することにより、式（ＸＸ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＸＸ）と称する）へと変換する工程である。本工程は、それ自体公知の方法［例、Ｊ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．１９９７年、１１９巻、３３９５頁などに記載の方法］に準じて行うことができ、例えば、遷移金属触媒および塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
式：Ｒ５ＯＨで表されるアルコールまたはその塩は、市販品を使用してもよく、あるいは自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することもできる。アルコールまたはその塩の使用量は、化合物（ＸＶ）１モルに対して、好ましくは約１モル当量ないし約３モル当量である。
用いられる遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、塩化パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）など）などが挙げられ、必要に応じてリガンド（例えば、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２，２’−ビス（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル、トリフェニルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンなど）を添加してもよい。触媒の使用量は、その種類により異なるが、化合物（ＸＶ）１モルに対して、通常約０．０００１〜約１モル当量、好ましくは約０．０１〜約０．５モル当量程度、リガンドの使用量は、化合物（ＸＶ）１モルに対して、通常約０．０００１〜約４モル当量、好ましくは約０．０１〜約２モル当量程度である。【０２４９】
用いられる塩基としては、例えば、有機アミン類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、金属水素化物（水素化カリウム、水素化ナトリウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドなど）、アルカリジシラジド（例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジドなど）などが挙げられる。なかでも、金属水素化物（水素化カリウム、水素化ナトリウムなど）；ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；などが好適である。塩基の使用量は、化合物（ＸＶ）１モルに対して、通常約０．１〜約１０モル当量、好ましくは約１〜約５モル当量程度である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、エーテル類（例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなど）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミドなど）あるいはそれらの混合物が用いられる。溶媒の使用量は、化合物（ＸＶ）に対し、通常１倍容量ないし１００倍容量である。
反応温度は、通常、約−１０〜約２００℃、好ましくは約０〜約１５０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５〜約４８時間、好ましくは約０．５〜約１６時間程度である。
こうして得られる化合物（ＸＸ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＸ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。
本工程により、Ｈ法スキーム中の化合物（ＸＸＶＩＩＩ）から化合物（ＸＸＸ）への変換も行うことができる。【０２５０】
（工程１２）
本工程は、化合物（ＸＸＩ）をtert-ブトキシカルボニル化（Ｂｏｃ化）反応に付すことにより、式（ＸＸＩＩ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＸＸＩＩ）と称する）を製造する工程である。tert-ブトキシカルボニル化反応は、常法に従い、ジ炭酸-ジ-tert-ブチルを用い、必要に応じて塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行うことができる。
ジ炭酸-ジ-tert-ブチルは、通常、市販品を使用すればよい。ジ炭酸-ジ-tert-ブチルの使用量は、化合物（ＸＸＩ）１モルに対して、通常約１モル当量ないし約１０モル当量であり、好ましくは約１モル当量ないし約３モル当量である。
塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物(ＸＸＩ)に対して、通常約１モル当量ないし約５モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン等のエーテル類；クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；N,N-ジメチルホルムアミド等のアミド類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。溶媒の使用量は、通常、化合物（ＸＸＩ）に対し、１倍容量ないし１００倍容量である。
反応温度は、通常約−５０℃ないし約２５０℃、好ましくは０℃ないし１２０℃である。反応時間は、通常、約０．５ないし約２４時間である。
こうして得られる化合物（ＸＸＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＸＩＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０２５１】
（工程１３）
本工程は、化合物（ＸＸＩＶ）のtert-ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）を除去することにより、式（Ｉｆ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉｆ）と称する）を製造する工程である。本反応は、それ自体公知の方法により行うことができるが、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で化合物（ＸＸＩＶ）に酸を作用させることにより行われる。
酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩化水素等が挙げられる。酸の使用量は、化合物（ＸＸＩＶ）１モルに対して、好ましくは約１モル当量ないし約１００モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、アルコール類（例、メタノール等）、エーテル類（例、テトラヒドロフラン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム等）、芳香族炭化水素類（例、トルエン等）、アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、エステル類（例、酢酸エチル等）等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。溶媒の使用量は、化合物（ＸＸＩＶ）に対し、通常１倍容量ないし１００倍容量である。
反応温度は、通常約−５０℃ないし約２５０℃、好ましくは０℃ないし１２０℃である。反応時間は、通常、約０．５時間ないし約２４時間である。
こうして得られる化合物（Ｉｆ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。【０２５２】
（工程１４）
本工程は、化合物（ＸＸＶ）を塩基の存在下、ジハロゲノアルカンと反応させることにより、式（ＸＸＶＩ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＸＸＶＩ）と称する）を製造する工程である。本工程は、それ自体公知の方法［例、Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９９年、９巻、２３２９頁等に記載の方法］に準じて行うことができ、例えば、ジハロゲノアルカンおよび塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
化合物（ＸＸＶ）は、市販品を使用してもよく、あるいは自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することもできる。
ジハロゲノアルカンとしては、例えば、１，２−ジブロモエタン、１，３−ジブロモプロパン、１，４−ジブロモブタン、１，５−ジブロモペンタン、１，６−ジブロモヘキサン、１，２−ジクロロエタン、１，３−ジクロロプロパン、１，４−ジクロロブタン、１，５−ジクロロペンタン、１，６−ジクロロヘキサン等が挙げられる。これらジハロゲノアルカンは、通常、市販品を使用すればよい。ジハロゲノアルカンの使用量は、その種類により異なるが、化合物（ＸＸＶ）１モルに対して、通常約１モル当量ないし約３モル当量、好ましくは約１モル当量ないし約１．３モル当量程度である。【０２５３】
塩基としては、例えば、有機アミン類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、金属水素化物（例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等）、アルカリ金属ジシラジド（例、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等）等が挙げられる。なかでも、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のアルカリ金属塩；ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド；トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等の有機アミン類等が好適である。塩基の使用量は、化合物（ＸＸＶ）１モルに対して、通常約０．１モル当量ないし約１０モル当量、好ましくは約１モル当量ないし約５モル当量程度である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、エーテル類（例、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等）、非プロトン性極性溶媒（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）あるいはそれらの混合物等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（ＸＸＶ）に対し、通常１倍容量ないし１００倍容量である。
反応温度は、通常、約−１０℃ないし約２００℃、好ましくは約０℃ないし約１５０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５時間ないし約４８時間、好ましくは約０．５時間ないし約１６時間程度である。
こうして得られる化合物（ＸＸＶＩ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＸＶＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０２５４】
（工程１５）
本工程は、化合物（ＸＸＶＩ）を塩基の存在下、プロピオル酸アミドと反応させることにより、式（ＸＸＶＩＩ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＸＸＶＩＩ）と称する）を製造する工程である。本工程は、それ自体公知の方法［例、特許文献ＥＰ１５９５８８１等に記載の方法］に準じて行うことができ、例えば、プロピオル酸アミドおよび塩基の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
プロピオル酸アミドは、通常、市販品を使用すればよい。プロピオル酸アミドの使用量は、化合物（ＸＸＶＩ）の種類により異なるが、化合物（ＸＸＶＩ）１モルに対して、通常約１モル当量ないし約１０モル当量、好ましくは約１モル当量ないし約３モル当量程度である。
塩基としては、例えば、有機アミン類（例、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、金属水素化物（例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド等）、アルカリ金属ジシラジド（例、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等）等が挙げられる。なかでも、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ジエチルアミン等の有機アミン類等が好適である。塩基の使用量は、化合物（ＸＸＶＩ）１モルに対して、通常約０．１モル当量ないし約１０モル当量、好ましくは約１モル当量ないし約５モル当量程度である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、エーテル類（例、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等）、非プロトン性極性溶媒（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）あるいはそれらの混合物等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（ＸＸＶＩ）に対し、通常１倍容量ないし１００倍容量である。
反応温度は、通常、約−１０℃ないし約２００℃、好ましくは約０℃ないし約１５０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５時間ないし約４８時間、好ましくは約０．５時間ないし約１６時間程度である。
こうして得られる化合物（ＸＸＶＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＸＶＩＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０２５５】
（工程１６）
本工程は、化合物（ＸＸＶＩＩ）にハロゲン化剤を作用させてハロゲン化し、式（ＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）と称する）へと変換する工程である（なお、スキーム中では、ハロゲンは便宜上塩素原子で示されている。）。ハロゲン化は、それ自体公知の方法［例、特許文献ＥＰ１５９５８８１等に記載の方法］に準じて行うことができ、例えば、ハロゲン化剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
ハロゲン化剤としては、例えば、チオニルクロリド、五塩化リン、オキシ塩化リン、オキザリルクロリドなどが挙げられる。その使用量は、化合物（ＸＸＶＩＩ）１モルに対して、通常約１〜約１０モル当量、好ましくは約１〜約３モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、エーテル類（例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなど）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミドなど）あるいはそれらの混合物が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（ＸＸＶＩＩ）に対し、通常１倍容量ないし１００倍容量である。
反応温度は、通常、約−１０〜約２００℃、好ましくは約０〜約１５０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５〜約４８時間、好ましくは約０．５〜約１６時間程度である。
こうして得られる化合物（ＸＸＶＩＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０２５６】
また、化合物（Ｉｘ）は、例えばＪ法、Ｋ法、Ｌ法、Ｍ法、Ｎ法、Ｏ法、Ｐ法、Ｑ法、Ｒ法を用いても製造することができる。各スキーム中に記載されている化学構造式中の各記号は、特記しない限り前記と同意義を示す。また、各スキームの最終生成物である化合物（Ｉｊ）〜（Ｉｒ）はすべて化合物（Ｉｘ）に含まれる。なお、各スキーム中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば化合物（Ｉｘ）の塩と同様のもの等が挙げられる。
例えば、化合物（Ｉｘ）が式（１ｊ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（１ｊ）と称す）である場合、以下に示すＪ法を用いて製造することができる。
〔Ｊ法〕【０２５７】
【化７２】
0005520051.tif 000073
【０２５８】
［式中、Ｒ２ａａは置換されていてもよいアルキル基を示し、その他の各記号は前記と同意義を示す。］
Ｒ２ａａにおける「置換されていてもよいアルキル基」は、Ｒ２ａで定義した「置換されていてもよいアルキル基」と同意義である。
（工程１）
本工程は、化合物（ＸＶ）と、式：Ｒ２ａａ−Ｘ［式中のＸは脱離基を示す。］で表される化合物またはその塩とを反応させることによって式（ＸＸＸＩＩ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（ＸＸＸＩＩ）と称す）を製造する工程である。
Ｘで示される脱離基としては、例えば、ハロゲン原子（塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など）、置換スルホニルオキシ基（メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシなどのＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシなどのＣ６−１４アリールスルホニルオキシ基；ベンジルスルホニルオキシなどのＣ７−１６アラルキルスルホニルオキシ基など）、アシルオキシ基（アセトキシ基、ベンゾイルオキシ基など）、ヘテロ環あるいはアリール基で置換されたオキシ基（コハク酸イミドオキシ、ベンゾトリアゾールオキシ、キノリルオキシ、４−ニトロフェノキシなど）、ヘテロ環（イミダゾールなど）などが挙げられ、特にハロゲン原子が好ましい。
式：Ｒ２ａａ−Ｘで表される化合物の使用量は、例えば、化合物（ＸＶ）１モルに対して約１〜１００モル当量、好ましくは約１〜１０モル当量程度である。
本反応は、通常、溶媒中、塩基の存在下、化合物（ＸＶ）に式：Ｒ２ａａ−Ｘで表される化合物を反応させることにより行うことが出来る。溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、エーテル類（例、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等）、非プロトン性極性溶媒（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）等が挙げられ、それらを適宜混合して用いても良い。溶媒の使用量は、化合物（ＸＶ）に対し、通常１倍容量ないし１００倍容量である。
塩基には、例えば、有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど）、無機塩基（炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなど）、金属アミド（リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジイソプロピルアミドなど）、金属水素化物（水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カルシウム）などが含まれる。塩基の使用量は、例えば、化合物（ＸＶ）１モルに対して、約１〜１００モル当量、好ましくは約１〜１０モル当量程度である。
必要に応じ、添加物を加え、反応を促進させることも出来る。このような添加物としては、例えば、ヨウ化塩（ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなど）などが挙げられ、その使用量は、化合物（ＸＶ）１モルに対して約０．１〜１０モル当量、好ましくは約０．１〜５モル当量程度である。
反応温度は、通常、−１０〜２００℃、好ましくは約０〜１１０℃程度であり、反応時間は、通常、０．５〜４８時間、好ましくは０．５〜１６時間程度である。
こうして得られる化合物（ＸＸＸＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＸＸＩＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０２５９】
（工程２）
本工程は、化合物（ＸＸＸＩＩ）を式：ＨＮＲ３Ｒ４［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表されるアミンまたはその塩と反応させることにより、式（ＸＸＸＩＩＩ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）と称する）を製造する工程である。本工程は、Ａ法の工程６において記載した方法と同様の方法により行うことができる。【０２６０】
（工程３）
本工程は、化合物（ＸＸＸＩＩＩ）のベンジル基を除去して化合物（１ｊ）を製造する工程である。本工程は、Ａ法の工程８において記載した方法と同様の方法により行うことができる。【０２６１】
例えば、化合物（Ｉｘ）が式（１ｋ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（１ｋ）と称す）であるとき、以下に示すＫ法を用いて製造することができる。
〔Ｋ法〕【０２６２】
【化７３】
0005520051.tif 000074
【０２６３】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
（工程１）
本工程は、化合物（ＸＸＸＩＩ）を式：Ｒ１−Ｍ〔式中、Ｒ１−ＭはＲ１−Ｂ（ＯＨ）２あるいはＲ１−ＭｇＸ（Ｘはハロゲン原子を表す）などを表し、その他の各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩とカップリング反応させることにより、式（ＸＸＸＩＶ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＸＸＸＩＶ）と称する）を製造する工程である。
カップリング反応は、それ自体公知の方法［例、ケミカル  レビューズ（Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｒｅｖｉｅｗｓ）、１９９５年、９５巻、２４５７頁等に記載の方法］に準じて行うことができ、例えば、遷移金属触媒存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。また必要に応じ、塩基を加えてもよい。
式：Ｒ１−Ｍで表される化合物は、市販品を使用してもよく、あるいは自体公知の手段を適用して対応する原料化合物から製造することもできる。式：式：Ｒ１−Ｍで表される化合物またはその塩の使用量は、化合物（ＸＸＸＩＩ）１モルに対して、通常約１モル当量ないし約１０モル当量、好ましくは約１モル当量ないし約５モル当量程度である。
遷移金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム等）、ニッケル触媒（例、塩化ニッケル等）、鉄触媒（塩化鉄、鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネート）等が挙げられ、必要に応じて、リガンド（例、トリフェニルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン等）を添加したり、金属酸化物（例、酸化銅、酸化銀等）等を共触媒として用いても良い。遷移金属触媒の使用量は、その種類により異なるが、化合物（ＸＸＸＩＩ）１モルに対して、通常約０．０００１モル当量ないし１モル当量、好ましくは約０．０１モル当量ないし０．５モル当量程度、リガンドの使用量は、化合物（ＸＸＸＩＩ）１モルに対して、通常約０．０００１モル当量ないし４モル当量、好ましくは約０．０１モル当量ないし２モル当量程度、共触媒の使用量は、化合物（ＸＸＸＩＩ）１モルに対して、通常約０．０００１モル当量ないし４モル当量、好ましくは約０．０１モル当量ないし２モル当量程度である。
塩基としては、例えば、有機アミン類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）、アルカリ金属塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、金属水素化物（例、水素化カリウム、水素化ナトリウム等）、アルカリ金属アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−tert−ブトキシド、カリウム−tert−ブトキシド等）、アルカリ金属ジシラジド（例、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジド等）等が挙げられる。なかでも、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等のアルカリ金属塩、ナトリウム−tert−ブトキシド、カリウム−tert−ブトキシド等のアルカリ金属アルコキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等の有機アミン類等が好適である。塩基の使用量は、化合物（ＸＸＸＩＩ）１モルに対して、通常約０．１モル当量ないし１０モル当量、好ましくは約１モル当量ないし５モル当量程度である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、エーテル類（例、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン等）、非プロトン性極性溶媒（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド等）あるいはそれらの混合物等が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（ＸＸＸＩＩ）に対し、通常１倍容量ないし１００倍容量である。
こうして得られる化合物（ＸＸＸＩＶ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＸＸＩＶ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０２６４】
（工程２）
本工程は、化合物（ＸＸＸＩＶ）のベンジル基を除去して化合物（１ｋ）を製造する工程である。本工程は、Ａ法の工程８において記載した方法と同様の方法により行うことができる。【０２６５】
例えば、化合物（Ｉｘ）が式（１ｌ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（１ｌ）と称す）であるとき、以下に示すＬ法を用いて製造することができる。
〔Ｌ法〕【０２６６】
【化７４】
0005520051.tif 000075
【０２６７】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
（工程１）
本工程は、化合物（ＸＸＸＩＩ）に式（ＸIＸ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＸIＸ）と称する）を作用させてアルコキシ化することにより、式（ＸＸＸＶ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＸＸＸＶ）と称する）を製造する工程である。本工程は、Ｅ法の工程１１において記載した方法と同様の方法により行うことができる。【０２６８】
（工程２）
本工程は、化合物（ＸＸＸＶ）のベンジル基を除去して化合物（１ｌ）を製造する工程である。本工程はＡ法の工程８において記載した方法と同様の方法により行うことができる。【０２６９】
例えば、化合物（Ｉｘ）が式（１ｍ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（１ｍ）と称す）であるとき、以下に示すＭ法を用いて製造することができる。
〔Ｍ法〕【０２７０】
【化７５】
0005520051.tif 000076
【０２７１】
［式中、Ｘはハロゲン原子を、その他の各記号は前記と同意義を示す。］
（工程１）
本工程は、化合物（ＸＸＸＩＩ）のベンジル基を除去して式（ＸＸＸＶＩ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＸＸＸＶＩ）と称する）を製造する工程である。本工程は、Ａ法の工程８において記載した方法と同様の方法により行うことができる。【０２７２】
（工程２）
本工程は、化合物（ＸＸＸＶＩ）をtert-ブトキシカルボニル化（Ｂｏｃ化）反応に付すことにより、式（ＸＸＸＶＩＩ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＸＸＸＶＩＩ）と称する）を製造する工程である。本工程は、Ｆ法の工程１２において記載した方法と同様の方法により行うことができる。【０２７３】
（工程３）
本工程は、化合物（ＸＸＸＶＩＩ）を式：ＨＮＲ３Ｒ４［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表されるアミンまたはその塩と反応させることにより、式（ＸＸＸＶＩＩＩ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）と称する）を製造する工程である。本工程は、Ａ法の工程６において記載した方法と同様の方法により行うことができる。【０２７４】
（工程４）
本工程は、化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）にハロゲン化剤を作用させてハロゲン化し、式（ＸＸＸＩＸ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＸＸＸＩＸ）と称する）へと変換する工程である。ハロゲン化は、それ自体公知の方法に準じて行うことができ、例えば、ハロゲン化剤の存在下、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で実施できる。
ハロゲン化剤としては、例えば、ハロゲン単体、Ｎ−ハロゲン化コハク酸イミド、Ｎ−ハロゲン化ピリジニウム塩、Ｎ−フルオロ−Ｎ’−クロロメチルトリエチレンジアミン  ビス（テトラフルオロホウ酸）などが挙げられる。その使用量は、化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）１モルに対して、通常約１〜約１０モル当量、好ましくは約１〜約３モル当量である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類（例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなど）、ハロゲン化炭化水素類（例えば、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンなど）、ニトリル類（例えば、アセトニトリルなど）、エーテル類（例えば、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランなど）、非プロトン性極性溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミドなど）あるいはそれらの混合物が挙げられる。溶媒の使用量は、化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）に対し、通常１倍容量ないし１００倍容量である。
反応温度は、通常、約−１０〜約２００℃、好ましくは約０〜約１５０℃程度であり、反応時間は、通常、約０．５〜約４８時間、好ましくは約０．５〜約１６時間程度である。
こうして得られる化合物（ＸＸＸＩＸ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＸＸＩＸ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０２７５】
（工程５）
本工程は、化合物（ＸＸＸＩＸ）のtert-ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）を除去することにより、化合物（１ｍ）を製造する工程である。本工程はＦ法の工程１３において記載した方法と同様の方法により行うことができる。【０２７６】
例えば、化合物（Ｉｘ）が式（１ｎ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（１ｎ）と称す）であるとき、以下に示すＮ法を用いて製造することができる。
〔Ｎ法〕【０２７７】
【化７６】
0005520051.tif 000077
【０２７８】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
（工程１）
本工程は、化合物（ＸＸＸＩＩ）を式：Ｒ１−Ｍ〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩とカップリング反応させることにより、式（ＸＬ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＸＬ）と称する）を製造する工程である。本工程は、Ｋ法の工程１において記載した方法と同様の方法により行うことができる。【０２７９】
（工程２）
本工程は、化合物（ＸＬ）のベンジル基を除去して化合物（１ｎ）を製造する工程である。本工程は、Ａ法の工程８において記載した方法と同様の方法により行うことができる。【０２８０】
例えば、化合物（Ｉｘ）が式（１ｏ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（１ｏ）と称す）であるとき、以下に示すＯ法を用いて製造することができる。
〔Ｏ法〕【０２８１】
【化７７】
0005520051.tif 000078
【０２８２】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
（工程１）
本工程は、化合物（ＸＸＸＩＩ）に化合物（ＸIＸ）を作用させてアルコキシ化することにより、式（ＸＬＩ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＸＬＩ）と称する）を製造する工程である。本工程は、Ｅ法の工程１１において記載した方法と同様の方法により行うことができる。【０２８３】
（工程２）
本工程は、化合物（ＸＬＩ）のベンジル基を除去して化合物（１ｏ）を製造する工程である。本工程は、Ａ法の工程８において記載した方法と同様の方法により行うことができる。【０２８４】
例えば、化合物（Ｉｘ）が式（１ｐ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（１ｐ）と称す）であるとき、以下に示すＰ法を用いて製造することができる。
〔Ｐ法〕【０２８５】
【化７８】
0005520051.tif 000079
【０２８６】
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］
（工程１）
本工程は、式（ＸＬＩＩ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＸＬＩＩ）と称する）を酸および塩基の存在下、ベンジルアミンおよびホルムアルデヒドと反応させることにより、式（ＸＬＩＩＩ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＸＬＩＩＩ）と称する）を製造する工程である。
本反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。このような溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘプタン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、アルコール類（メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコールなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）などが用いられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。ホルムアルデヒドおよびベンジルアミンの使用量は、例えば、化合物（ＸＬＩＩ）１モルに対して、それぞれ約１〜１００モル当量、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
用いられる酸としては、例えば、鉱酸類（塩酸、臭化水素酸、硫酸など）、カルボン酸類（ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸など）、スルホン酸類（メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）、ルイス酸類（塩化アルミニウム、塩化亜鉛、臭化亜鉛、三フッ化ホウ素、塩化チタンなど）、が挙げられる。中でも、塩酸、臭化水素酸、硫酸などが好適である。酸の使用量は、化合物（ＸＬＩＩ）１モルに対して、例えば、約０．１〜１０モル当量であり、好ましくは約１〜５モル当量程度である。
用いられる塩基としては、例えば、有機アミン類（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなど）、アルカリ金属塩（例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなど）、金属水素化物（水素化カリウム、水素化ナトリウムなど）、アルカリ金属アルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシドなど）、アルカリジシラジド（例えば、リチウムジシラジド、ナトリウムジシラジド、カリウムジシラジドなど）などが挙げられる。塩基の使用量は、化合物（ＸＬＩＩ）１モルに対して、通常約０．１〜約１０モル当量、好ましくは約１〜約５モル当量程度である。
反応温度は、通常、約０℃〜２００℃、好ましくは約２０℃〜１５０℃程度であり、反応時間は、通常、０．５〜４８時間、好ましくは０．５〜２４時間程度である。
こうして得られる化合物（ＸＬＩＩＩ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＬＩＩＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０２８７】
（工程２）
本工程は、化合物（ＸＬＩＩＩ）にアルコキシカルボニル化剤を反応させ、式（ＸＬＩＶ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＸＬＩＶ）と称する）を製造する工程である。本反応は、それ自体公知の方法により行うことができるが、通常、塩基の存在下、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
アルコキシカルボニル化剤としては、例えば、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチルなどが挙げられる。その使用量は、化合物（ＸＬＩＩＩ）１モルに対して、約１〜約１０モル当量、好ましくは約１〜約３モル当量である。
溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等）、エステル類（例、酢酸エチル等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、芳香族アミン類（例、ピリジン等）等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。溶媒の使用量は、化合物（ＸＬＩＩＩ）に対し、通常１倍容量ないし１００倍容量である。
塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、酢酸塩（例、酢酸ナトリウム等）、三級アミン類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等）、芳香族アミン類（例、ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）等が挙げられる。中でも、水素化ナトリウム、ナトリウムエトキシド等が好適である。塩基の使用量は、化合物（ＸＬＩＩＩ）１モルに対して、通常約１モル当量ないし約１００モル当量、好ましくは約１モル当量ないし約５モル当量である。
反応温度は、通常、約−８０℃ないし約１５０℃、好ましくは約０℃ないし約１００℃であり、反応時間は、通常、約０．１時間ないし約４８時間、好ましくは約０．５時間ないし約１６時間である。
こうして得られる化合物（ＸＬＩＶ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＬＩＶ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０２８８】
（工程３）
本工程は、化合物（ＸＬＩＶ）をエナミン生成反応に付すことにより、式（ＸＬＶ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＸＬＶ）と称する）を製造する工程である。エナミン生成反応では、化合物（ＸＬＩＶ）をアンモニアまたはその塩と縮合させることによりエナミンとすることが出来る。
エナミン生成反応は、通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行なわれる。このような溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘプタン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、アルコール類（メタノール、エタノール、２−プロパノール、ブタノール、ベンジルアルコールなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）などが用いられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。溶媒の使用量は、化合物（ＸＬＩＶ）に対し、通常１倍容量ないし１００倍容量である。
必要に応じ、触媒を添加することにより反応を有利に進めることが出来る。このような触媒としては、例えば、鉱酸類（塩酸、臭化水素酸、硫酸など）、カルボン酸類（ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸など）、スルホン酸類（メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など）、ルイス酸類（塩化アルミニウム、塩化亜鉛、臭化亜鉛、三フッ化ホウ素、塩化チタンなど）、酢酸塩（酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなど）、モレキュラーシーブス（モレキュラーシーブス３Ａ、４Ａ、５Ａなど）が挙げられる。触媒の使用量は、化合物（ＸＬＩＶ）１モルに対して、例えば、約０．０１〜５０モル当量であり、好ましくは約０．１〜１０モル当量程度である。
反応温度は、通常、約０℃〜２００℃、好ましくは約２０℃〜１５０℃程度であり、反応時間は、通常、０．５〜４８時間、好ましくは０．５〜２４時間程度である。
こうして得られる化合物（ＸＬＶ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＬＶ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０２８９】
（工程４）
本工程は、化合物（ＸＬＶ）にハロゲン化ホルミル酢酸アルキルを作用させてアシル化反応に付した後、続いて環化反応に付すことにより、式（ＸＬＶＩ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＸＬＶＩ）と称する）へと変換する工程である。
アシル化反応は、それ自体公知の方法により行うことができるが、通常、塩基の存在下、必要に応じ反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
ハロゲン化ホルミル酢酸アルキルとしては、例えば、クロロホルミル酢酸エチル、ブロモホルミル酢酸エチル、クロロホルミル酢酸メチル、ブロモホルミル酢酸メチル等が挙げられる。その使用量は、化合物（ＸＬＶ）１モルに対して、約１〜約１０モル当量、好ましくは約１〜約３モル当量である。
塩基としては例えば、無機塩基（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩）、金属アルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシドなど）あるいは有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの芳香族アミン類など）などが用いられ、中でもトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が好適である。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（ＸＬＶ）１モルに対して約１〜１００モル当量であり、好ましくは約１〜２０モル当量程度である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘプタン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）などが用いられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。溶媒の使用量は、化合物（ＸＬＶ）に対し、通常１倍容量ないし１００倍容量である。
環化反応は、それ自体公知の方法により行うことができるが、通常、塩基の存在下、必要に応じ反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては例えば、無機塩基（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩）、金属アルコキシド（ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシドなど）あるいは有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの芳香族アミン類など）などが用いられ、中でもナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド等が好適である。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（ＸＬＶ）１モルに対して約１〜１００モル当量であり、好ましくは約１〜２０モル当量程度である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（トルエン、キシレンなど）、脂肪族炭化水素類（ヘプタン、ヘキサンなど）、ハロゲン化炭化水素類（クロロホルム、ジクロロメタンなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）などが用いられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。溶媒の使用量は、化合物（ＸＬＶ）に対し、通常１倍容量ないし１００倍容量である。
こうして得られる化合物（ＸＬＶＩ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＬＶＩ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０２９０】
（工程５）
本工程は、化合物（ＸＬＶＩ）を加水分解反応に付し、続いてハロゲン化剤を作用させてハロゲン化し、式（ＸＬＶＩＩ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＸＬＶＩＩ）と称する）へと変換する工程である（なお、スキーム中では、ハロゲンは便宜上塩素原子で示されている。）。
加水分解反応は、それ自体公知の方法により行うことができるが、通常、塩基の存在下、必要に応じ反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
塩基としては、例えば、無機塩基（水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドなどのアルコキシドなど）あるいは有機塩基（トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどのアミン類、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどの芳香族アミン類など）などが用いられ、なかでも水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどが好適である。塩基の使用量は、溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、通常、化合物（ＸＬＶＩ）１モルに対して約１〜１００モル当量であり、好ましくは約１〜２０モル当量程度である。
反応に悪影響を及ぼさない溶媒としては、例えば、炭化水素類（ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、ヘプタンなど）、ハロゲン化炭化水素類（ジクロロメタン、クロロホルムなど）、エーテル類（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）、ニトリル類（アセトニトリルなど）、アミド類（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなど）、スルホキシド類（ジメチルスルホキシドなど）、水などが挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。溶媒の使用量は、化合物（ＸＬＶＩ）に対し、通常１倍容量ないし１００倍容量である。
反応温度は、例えば、約−５０〜２００℃、好ましくは約０〜１００℃程度の範囲であり、反応時間は、化合物（ＸＬＶＩ）の種類、反応温度などによって異なり、例えば、約０．５〜２４時間、好ましくは約０．５〜２時間程度である。
ハロゲン化反応は、Ｇ法の工程１６において記載した方法と同様の方法により行うことができる。【０２９１】
（工程６）
本工程は、化合物（ＸＬＶＩＩ）を還元反応に付すことにより、式（ＸＬＶＩＩＩ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＸＬＶＩＩＩ）と称する）を製造する工程である。本工程は、Ａ法の工程７において記載した方法と同様の方法により行うことができる。【０２９２】
（工程７）
本工程は、化合物（ＸＬＶＩＩＩ）にベンジルブロミドを作用させてベンジル化反応に付すことにより、式（ＸＬＩＸ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＸＬＩＸ）と称する）を製造する工程である。本反応は、それ自体公知の方法により行うことができるが、通常、塩基の存在下、必要に応じて、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行われる。
ベンジルブロミドは、通常、市販品を使用すればよい。ベンジルブロミドの使用量は、化合物（ＸＬＶＩＩＩ）１モルに対して、通常約１モル当量ないし約１０モル当量であり、好ましくは約１モル当量ないし約３モル当量である。
溶媒としては、例えば、炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等）、エステル類（例、酢酸エチル等）、ハロゲン化炭化水素類（例、クロロホルム、ジクロロメタン等）、アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、芳香族アミン類（例、ピリジン等）、水等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。溶媒の使用量は、化合物（ＸＬＶＩＩＩ）に対し、通常１倍容量ないし１００倍容量である。
塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等）、炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等）、炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）、酢酸塩（例、酢酸ナトリウム等）、三級アミン類（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等）、芳香族アミン類（例、ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等）等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（ＸＬＶＩＩＩ）１モルに対して、通常約１モル当量ないし約１００モル当量、好ましくは約１モル当量ないし約５モル当量である。
反応温度は、通常、約−８０℃ないし約１５０℃、好ましくは約０℃ないし約１００℃であり、反応時間は、通常、約０．１時間ないし約４８時間、好ましくは約０．５時間ないし約１６時間である。
こうして得られる化合物（ＸＬＩＸ）は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等により、単離精製することができる。また、化合物（ＸＬＩＸ）は、単離せずに次の反応に用いてもよい。【０２９３】
（工程８）
本工程は、化合物（ＸＬＩＸ）にハロゲン化剤を作用させてハロゲン化し、式（Ｌ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｌ）と称する）へと変換する工程である（なお、スキーム中では、ハロゲンは便宜上塩素原子で示されている。）。本工程は、Ｇ法の工程１６において記載した方法と同様の方法により行うことができる。【０２９４】
（工程９）
本工程は、化合物（Ｌ）を式：ＨＮＲ３Ｒ４［式中、各記号は前記と同意義を示す。］で表されるアミンまたはその塩と反応させることにより、式（ＬＩ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＬＩ）と称する）を製造する工程である。本工程は、Ａ法の工程６において記載した方法と同様の方法により行うことができる。【０２９５】
（工程１０）
本工程は、化合物（ＬＩ）のベンジル基を除去して化合物（１ｐ）を製造する工程である。本工程は、Ａ法の工程８において記載した方法と同様の方法により行うことができる。【０２９６】
例えば、化合物（Ｉｘ）が式（１ｑ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（１ｑ）と称す）であるとき、以下に示すＱ法を用いて製造することができる。
〔Ｑ法〕【０２９７】
【化７９】
0005520051.tif 000080
【０２９８】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
（工程１）
本工程は、化合物（Ｌ）を式：Ｒ１−Ｍ〔式中、各記号は前記と同意義を示す。〕で表される化合物またはその塩とカップリング反応させることにより、式（ＬＩＩ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＬＩＩ）と称する）を製造する工程である。本工程は、Ｋ法の工程１において記載した方法と同様の方法により行うことができる。【０２９９】
（工程２）
本工程は、化合物（ＬＩＩ）のベンジル基を除去して化合物（１ｑ）を製造する工程である。本工程は、Ａ法の工程８において記載した方法と同様の方法により行うことができる。【０３００】
例えば、化合物（Ｉｘ）が式（１ｒ）で表される化合物またはその塩（以後、化合物（１ｒ）と称す）であるとき、以下に示すＲ法を用いて製造することができる。
〔Ｒ法〕【０３０１】
【化８０】
0005520051.tif 000081
【０３０２】
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
（工程１）
本工程は、化合物（Ｌ）に化合物（ＸＩＸ）を作用させてアルコキシ化することにより、式（ＬＩＩＩ）で表される化合物またはその塩（以下、化合物（ＬＩＩＩ）と称する）を製造する工程である。本工程は、Ｅ法の工程１１において記載した方法と同様の方法により行うことができる。【０３０３】
（工程２）
本工程は、化合物（ＬＩＩＩ）のベンジル基を除去して化合物（１ｒ）を製造する工程である。本工程は、Ａ法の工程８において記載した方法と同様の方法により行うことができる。【０３０４】
このような方法により生成した化合物（Ｉｘ）は、例えば、再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等の通常の分離手段により単離、精製することができる。
化合物（Ｉｘ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉｘ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法（例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉｘ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉｘ）に包含される。
また、化合物（Ｉｘ）の重水素変換体も化合物（Ｉｘ）に包含される。
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。【０３０５】
１）分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物（例、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシン等）と塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
２）キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（東ソー社製）あるいは、ＣＨＩＲＡＬシリーズ（ダイセル化学工業社製）等のキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液等）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン等）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えばガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ  ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）等のキラルカラムを使用して分離する。
３）ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例、分別再結晶法、クロマトグラフィー法等）等を経て単一物質とした後、加水分解反応等の化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉｘ）が分子内に水酸基または１級、２級アミノを有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸等）等とを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉｘ）がカルボキシルを有する場合、該化合物と光学活性アミンまたは光学活性アルコールとを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。【０３０６】
化合物（Ｉｘ）は、結晶であってもよい。
化合物（Ｉｘ）の結晶は、化合物（Ｉｘ）に自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
ここで、結晶化法としては、例えば、溶液からの結晶化法、蒸気からの結晶化法、溶融体からの結晶化法等が挙げられる。【０３０７】
該「溶液からの結晶化法」としては、化合物の溶解度に関係する因子（溶媒組成、ｐＨ、温度、イオン強度、酸化還元状態等）または溶媒の量を変化させることによって、飽和していない状態から過飽和状態に移行させる方法が一般的であり、具体的には、例えば濃縮法、徐冷法、反応法（拡散法、電解法）、水熱育成法、融剤法等が挙げられる。用いられる溶媒としては、例えば、芳香族炭化水素類（例、ベンゼン、トルエン、キシレン等）、ハロゲン化炭化水素類（例、ジクロロメタン、クロロホルム等）、飽和炭化水素類（例、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン等）、エーテル類（例、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ニトリル類（例、アセトニトリル等）、ケトン類（例、アセトン等）、スルホキシド類（例、ジメチルスルホキシド等）、酸アミド類（例、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、エステル類（例、酢酸エチル等）、アルコール類（例、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）、水等が挙げられる。これらの溶媒は単独あるいは二種以上を適当な割合（例、１：１ないし１：１００（容積比））で混合して用いられる。必要に応じて種晶を使用することもできる。
該「蒸気からの結晶化法」としては、例えば気化法（封管法、気流法）、気相反応法、化学輸送法等が挙げられる。
該「溶融体からの結晶化法」としては、例えばノルマルフリージング法（引上げ法、温度傾斜法、ブリッジマン法）、帯溶融法（ゾーンレベリング法、フロートゾーン法）、特殊成長法（ＶＬＳ法、液相エピタキシー法）等が挙げられる。【０３０８】
結晶化法の好適な例としては、化合物（Ｉｘ）を２０〜１２０℃の温度下に、適当な溶媒（例、メタノール、エタノール等のアルコール類等）に溶解し、得られる溶液を溶解時の温度以下（例、０〜５０℃、好ましくは０〜２０℃）に冷却する方法等が挙げられる。
このようにして得られる本発明の化合物（Ｉｘ）の結晶は、例えばろ過等によって単離することができる。
得られた結晶の解析方法としては、粉末Ｘ線回折による結晶解析の方法が一般的である。さらに、結晶の方位を決定する方法としては、機械的な方法または光学的な方法等も挙げられる。
上記の製造法で得られる化合物（Ｉｘ）の結晶（以下、「本発明の結晶」と略記する）は、高純度、高品質であり、吸湿性が低く、通常条件下で長期間保存しても変質せず、安定性に極めて優れている。また、生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現等）にも優れ、医薬として極めて有用である。【０３０９】
本明細書中、融点は、例えば微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ−５００Ｄ型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ，ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。【０３１０】
化合物（Ｉｘ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉｘ）に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉｘ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉｘ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉｘ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉｘ）のアミノがアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物［例、化合物（Ｉｘ）のアミノがエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはtert-ブチル化された化合物等］；化合物（Ｉｘ）の水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉｘ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉｘ）のカルボキシルがエステル化またはアミド化された化合物［例、化合物（Ｉｘ）のカルボキシルがエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物等］等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉｘ）から製造することができる。
また、化合物（Ｉｘ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で化合物（Ｉｘ）に変化するものであってもよい。
本発明の化合物（Ｉｘ）またはそのプロドラッグ（以下、「本発明の化合物」と略記する）は優れたセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化作用を有する。
また、本発明の化合物は、毒性が低く、安全である。【０３１１】
従って、優れたセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化作用を有する本発明の化合物（Ｉ）は、哺乳動物（例、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト等）に対する総てのセロトニン５−ＨＴ２Ｃ関連疾患、例えば、
（1）下部尿路疾患（下記に記載する下部尿路症状を有するすべての疾患を含み、例えば、過活動膀胱、前立腺肥大症、間質性膀胱炎、慢性前立腺炎等を含む）；
蓄尿症状（昼間頻尿、夜間頻尿、尿意切迫感、尿失禁、腹圧性尿失禁、切迫性尿失禁、混合性尿失禁、遺尿、夜間遺尿、持続性尿失禁、その他の尿失禁、膀胱知覚亢進、低下及び欠如等）、排尿症状（尿勢低下、尿線分割、尿線散乱、尿線途絶、排尿遅延、腹圧排尿、終末滴下等）、排尿後症状（残尿感、排尿後尿滴下等）、性交に伴う症状（性交痛、膣乾燥、尿失禁等）、骨盤臓器脱に伴う症状（異物感、腰痛等）、生殖器痛・下部尿路痛（膀胱痛、尿道痛、外陰部痛、膣痛、陰嚢痛、会陰痛、骨盤痛等）、生殖器・尿路痛症候群（膀胱痛症候群、尿道痛症候群、外陰痛症候群、膣症候群、陰嚢痛症候群、会陰痛症候群、骨盤痛症候群等）、下部尿路機能障害を示唆する症状症候群（過活動膀胱症候群、膀胱出口部閉塞を示唆する下部尿路症状等）、多尿、尿路結石（尿管結石、尿道結石）等、
（2）代謝性疾患〔例えば、糖尿病（インスリン依存性糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、糖尿病性細小血管症、糖尿病性神経障害等）、耐糖能異常、肥満［例、悪性肥満細胞症(malignant mastocytosis)、外因性肥満(exogenous obesity)、過インシュリン性肥満症(hyperinsulinar obesity)、過血漿性肥満(hyperplasmic obesity)、下垂体性肥満(hypophyseal adiposity)、減血漿性肥満症(hypoplasmic obesity)、甲状腺機能低下肥満症(hypothyroid obesity)、視床下部性肥満(hypothalamic obesity)、症候性肥満症(symptomatic obesity)、小児肥満(infantile obesity)、上半身肥満(upper body obesity)、食事性肥満症(alimentary obesity)、性機能低下性肥満(hypogonadal obesity)、全身性肥満細胞症(systemic mastocytosis)、単純性肥満(simple obesity)、中心性肥満(central obesity)］、前立腺肥大症、性的機能不全等〕
（3）中枢神経疾患〔例えば、神経変性疾患（例、アルツハイマー病、ダウン症、パーキンソン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性脊髄側索硬化症（ALS）、ハンチントン舞踏病、糖尿病性ニューロパシー、多発性硬化症等）、精神疾患（例、統合失調症（精神分裂病）、うつ病、躁病、不安神経症、脅迫神経症、恐慌性障害、てんかん、アルコール依存症、薬物依存症、不安症状、不快精神状態、情緒異常、感情循環気質、神経過敏症、自閉症、失神、耽溺、性欲低下等）、中枢および末梢神経障害（例、頭部外傷、脊髄損傷、脳浮腫、知覚機能障害、知覚機能異常、自律神経機能障害、自律神経機能異常、むち打ち症等）、記憶障害（例、老年期痴呆、健忘症、脳血管痴呆等）、脳血管障害（例、脳出血、脳梗塞等の障害及びその後遺症・合併症、無症候性脳血管障害、一過性脳虚血発作、高血圧性脳症、脳血液関門の障害等）、脳血管障害の再発および後遺症（例、神経症候、精神症候、自覚症状、日常生活動作障害等）、脳血管閉塞後の中枢機能低下症、脳循環・腎循環自動調節能の障害または異常、睡眠障害等〕
（4）性機能不全疾患〔例えば、男性勃起不全、射精障害、女性性機能不全等〕
（5）消化器疾患〔例えば、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ウレアーゼ陽性のラセン状グラム陰性菌（例えば、ヘリコバクター・ピロリ等）に起因する異常（例えば、胃炎、胃潰瘍等）、胃癌、胃手術後障害、消化不良、食道潰瘍、膵炎、大腸ポリープ、胆石症、痔疾患、消化性潰瘍、時局性回腸炎、大食、便秘、下痢、腹鳴等〕
（6）炎症性もしくはアレルギー性疾患〔例えば、アレルギー性鼻炎、結膜炎、消化管アレルギー、花粉症、アナフィラキシー、皮膚炎、ヘルペス、乾癬、気管支炎、喀痰、網膜症、手術・外傷後の炎症、腫脹の緩解、咽頭炎、膀胱炎、髄膜炎、炎症性眼疾患等〕
（7）骨・関節疾患〔例えば、関節リウマチ（慢性関節リウマチ）、変形性関節炎、リウマチ様脊髄炎、骨粗鬆症、細胞等の異常増殖、骨折、再骨折、骨軟化症、骨減少症、骨ページェット病、硬直性脊髄炎、変形性膝関節炎及びそれらの類似疾患における関節組織の破壊等〕
（8）呼吸器疾患〔例えば、かぜ症候群、肺炎、喘息、肺高血圧症、肺血栓・肺塞栓、肺サルコイドーシス、肺結核、間質性肺炎、珪肺、成人呼吸促迫症候群、慢性閉塞性肺疾患、咳等〕
（9）感染症〔HIV感染症、サイトメガロウイルス、インフルエンザウイルス、ヘルペスウイルス等のウイルス感染症、リケッチア感染症、細菌感染症、性感染症、カリニ肺炎、ヘリコバクターピロリ感染症、全身性真菌感染症、結核、侵襲性ブドウ状球菌感染症、急性ウイルス脳炎、急性バクテリア髄膜炎、エイズ脳症、敗血症、セプシス、重症セプシス、敗血症性ショック、内毒素性ショック、トキシンショック症候群等〕
（10）癌〔例えば、原発性、転移性または再発性の、乳癌、前立腺癌、膵癌、胃癌、肺癌、大腸癌（結腸癌、直腸癌、肛門癌）、食道癌、十二指腸癌、頭頚部癌（舌癌、咽頭癌、喉頭癌）、脳腫瘍、神経鞘腫、非小細胞肺癌、肺小細胞癌、肝臓癌、腎臓癌、胆管癌、子宮癌（子宮体癌、子宮頸癌）、卵巣癌、膀胱癌、皮膚癌、血管腫、悪性リンパ腫、悪性黒色腫、甲状腺癌、骨腫瘍、血管腫、血管線維腫、網膜肉腫、陰茎癌、小児固形癌、カポジ肉腫、ＡＩＤＳに起因するカポジ肉腫、上顎洞腫瘍、線維性組織球腫、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、子宮筋腫、骨芽細胞腫、骨肉腫、軟骨肉腫、癌性の中皮腫瘍、白血病等の腫瘍、ホジキン病等〕
（11）循環器疾患〔例えば、急性冠動脈症候群（例、急性心筋梗塞、不安定狭心症等）、末梢動脈閉塞症、レイノー病、バージャー病、冠動脈インターベンション（経皮的冠動脈形成術（PTCA）、アテレクトミー（DCA）、ステント留置等）後の再狭窄、冠動脈バイパス手術後の再狭窄、その他の末梢動脈におけるインターベンション（血管形成術、アテレクトミー、ステント留置等）及びバイパス手術後の再狭窄、虚血性心疾患（例、心筋梗塞、狭心症等）、心筋炎、間歇性跛行、ラクネ梗塞、動脈硬化症（例、アテローム性動脈硬化症等）、心不全（急性心不全、うっ血性を含む慢性心不全）、不整脈、動脈硬化巣の進展、血栓症、高血圧症、高血圧性耳鳴り、低血圧症等〕
（12）疼痛〔例えば、頭痛、偏頭痛、神経痛、膀胱痛を含む骨盤内臓痛等〕
（13）自己免疫疾患〔例えば、膠原病、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発動脈炎、重症筋無力症、多発性硬化症、シェーグレン症候群、ベーチェット病等〕
（14）肝疾患〔例えば、慢性を含む肝炎、肝硬変、間質性肝疾患等〕
（15）膵疾患〔例えば、慢性を含む膵炎等〕
（16）腎疾患〔例えば、腎炎、糸球体腎炎、糸球体硬化症、腎不全、血栓性微小血管症、透析の合併症、放射線照射による腎症を含む臓器障害、糖尿病性腎症等〕
（17）内分泌疾患〔例えば、アジソン病、クッシング症候群、褐色細胞腫、原発性アルドステロン症等〕
（18）その他の疾患〔例えば、
（ａ）移植片拒絶反応〔例えば、移植後の拒絶反応、移植後の赤血球増加症・高血圧・臓器障害・血管肥厚、移植片対宿主疾患等〕
（ｂ）血液・血球成分の性状異常〔例えば、血小板凝集能亢進、赤血球変形能の異常、白血球粘着能の亢進、血液粘度上昇、赤血球増加症、血管性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、播種性血管内凝固症候群（DIC）、多発性骨髄症等〕
（ｃ）婦人科疾患〔例えば、更年期障害、妊娠中毒、子宮内膜症、子宮筋腫、卵巣疾患、乳腺疾患、月経前期症候群、骨盤臓器脱、直腸脱、膀胱瘤、小腸瘤等〕
（ｄ）皮膚疾患〔例えば、ケロイド、血管腫、乾癬、掻痒等〕
（ｅ）眼疾患〔例えば、緑内障、高眼圧症等〕
（ｆ）耳鼻咽喉疾患〔例えば、メヌエル症候群、耳鳴り、味覚障害、めまい、平衡障害、嚥下障害等〕
（ｇ）環境・職業性因子による疾患〔例えば、放射線障害、紫外線・赤外線・レーザー光線による障害、高山病等〕
（ｈ）運動失調、硬直、振せん、運動障害、無動症等
（ｉ）慢性疲労症候群
（ｊ）乳児突然死症候群
（ｋ）吃逆（しゃっくり）
（ｌ）動悸、眩暈、胸やけ等を起こす疾患〕、
の予防、治療薬として有用である。
また、本発明の化合物を含め、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化剤は、膀胱瘤および小腸瘤など、骨盤底筋群の脆弱化により臓器が正常位置から脱出することが原因で起こる疾患（例えば、直腸脱など）の予防または治療に用いることもできる。
骨盤臓器脱、直腸脱、膀胱瘤および小腸瘤は、骨盤底筋群の収縮力が不十分であり、膀胱、子宮、小腸、直腸などが膣出口部や直腸出口部から外部に突出する疾患である。
上記疾患のうち、特に、本発明の化合物は、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化剤、過活動膀胱、腹圧性尿失禁等の下部尿路症状改善剤やこれらの下部尿路症状の予防、治療薬、肥満の予防、治療剤、骨盤臓器脱の予防、治療剤として有用である。【０３１２】
膀胱瘤および小腸瘤の予防または治療薬として使用し得る有用な化合物としては、前記の、本発明の化合物以外に各種セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化剤を用いることができ、例えば、結合試験による５０％阻害濃度（ＩＣ５０）が約１０００ｎＭ以下、好ましくは約１００ｎＭ以下の阻害活性を有するものがより好ましい。具体的には、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストとしては、
ＥＰ０５７２８６３、ＥＰ０８６３１３６、ＥＰ１２１３０１７、ＵＳＰ３２５３９８９、ＵＳＰ３６７６５５８、ＵＳＰ３６５２５８８、ＵＳＰ４０８２８４４、ＵＳＰ４９７１９６９、ＵＳＰ５４９４９２８、ＵＳＰ５６４６１７３、ＵＳＰ６３１０２０８、ＷＯ９７／４２１８３、ＷＯ９８／３０５４６、ＷＯ９８／３０５４８、ＷＯ９８／３３５０４、ＷＯ９９／０２１５９、ＷＯ９９／４３６４７（ＵＳＰ６２８１２４３）、ＷＯ００／１２４７５（ＵＳＰ６３８０２３８）、ＷＯ００／１２５０２（ＵＳＰ６３６５５９８）、ＷＯ００／１２５１０（ＵＳＰ６４３３１７５）、ＷＯ００／１２４７５、ＷＯ００／１２４８１（ＵＳＰ６５５２０６２）、ＷＯ００／１２４８２、ＷＯ００／１２５０２、ＷＯ００／１６７６１、ＷＯ００／１７１７０、ＷＯ００／２８９９３、ＷＯ００／３５９２２（ＵＳＰ６３７２７４５）、ＷＯ００／４４７３７、ＷＯ００／４４７５３、ＷＯ００／６４８９９、ＷＯ００／７７００１、ＷＯ００／７７００２、ＷＯ００／７７０１０、ＷＯ００／７６９８４（ＵＳＰ６４６５４６７）、ＷＯ０１／０９１１１、ＷＯ０１／０９１２２、ＷＯ０１／０９１２３（ＵＳＰ６６３８９３６）、ＷＯ０１／０９１２６、ＷＯ０１／１２６０２、ＷＯ０１／１２６０３（ＵＳＰ６７０６７５０）、ＷＯ０１／４０１８３、ＷＯ０１／６６５４８（ＵＳＰ６５８３１３４）、ＷＯ０１／７０２０７、ＷＯ０１／７０２２３、ＷＯ０１／７２７５２（ＵＳＰ６７３４３０１）、ＷＯ０１／８３４８７、ＷＯ０２／０４４５６、ＷＯ０２／０４４５７、ＷＯ０２／０８１７８、ＷＯ０２／１０１６９、ＷＯ０２／２４７００、ＷＯ０２／２４７０１、ＷＯ０２／３６５９６、ＷＯ０２／４０４５６、ＷＯ０２／４０４５７、ＷＯ０２／４２３０４、ＷＯ０２／４４１５２（ＵＳＰ６４７９５３４）、ＷＯ０２／４８１２４、ＷＯ０２／５１８４４（ＵＳＰ６６１０６８５）、ＷＯ０２／５９１２４、ＷＯ０２／５９１２７、ＷＯ０２／５９１２９、ＷＯ０２／７２５８４、ＷＯ０２／７４７４６、ＷＯ０２／８３８６３、ＷＯ０２／９８３５０、ＷＯ０２／９８４００、ＷＯ０２／９８８６０、ＷＯ０３／００６６３、ＷＯ０３／００６６６、ＷＯ０３／０４５０１、ＷＯ０３／０６４６６、ＷＯ０３／１１２８１、ＷＯ０３／１４１１８、ＷＯ０３／１４１２５、ＷＯ０３／２４９７６、ＷＯ０３／２８７３３、ＷＯ０３／３３４９７、ＷＯ０３／５７１６１、ＷＯ０３／５７２１３、ＷＯ０３／５７６７３、ＷＯ０３／５７６７４、ＷＯ０３／６２２０５、ＷＯ０３／６４４２３、ＷＯ０３／８６３０６、ＷＯ０３／８７０８６、ＷＯ０３／８９４０９、ＷＯ０３／９１２５０、ＷＯ０３／９１２５１、ＷＯ０３／９１２５７、ＷＯ０３／９７６３６、ＷＯ０４／００８２９、ＷＯ０４／００８３０（ＵＳＰ６６６７３０３）、ＷＯ０４／５６３２４、ＷＯ０４／７８７１８、ＷＯ０４／８１０１０、ＷＯ０４／０８７１５６、ＷＯ０４／８７６６２、ＷＯ０４／８７６９２、ＷＯ０４／８９８９７、ＷＯ０４／０９６１９６、ＷＯ０４／９６２０１、ＷＯ０４／１１２７６９、ＵＳ２００４１９２７５４、ＷＯ０５／００８４９、ＷＯ０５／０３０９６、ＥＰ１５００３９１、ＷＯ０５／１６９０２、ＷＯ０５／１９１８０、ＵＳ２００５０８００７４、ＷＯ０５／４０１４６、ＷＯ０５／４１８５６、ＷＯ０５／４２４９０、ＷＯ０５／４２４９１、ＷＯ０５／４４８１２、ＷＯ０５/０８２８５９、ＷＯ０５/０００３０９、ＷＯ０５/０１９１７９、ＷＯ０５/１２１１１３、ＷＯ０５/０４９６２３、ＷＯ０５/１０５０８２、ＷＯ０５/１０９９８７、ＷＯ０５/１２１１１３、ＷＯ０５/１１３５３５、ＵＳ０６/００３９９０、ＵＳ０６/０１４７７７、ＵＳ０６/０１４７７８、ＷＯ０６/０００９０２、ＷＯ０６/０２８９６１、ＷＯ０６/０２０８１７、ＷＯ０６/０２００４９、ＷＯ０６/０１９９４０、ＷＯ０６/００４９３１、ＵＳ０６/０２５６０１、ＷＯ０６/０４４７６２、ＷＯ０６/０４７０３２、ＷＯ０６/０５０００７、ＷＯ０６/０５２８８７、ＷＯ０６/０７７０２５、ＷＯ０６/０６５６００、ＷＯ０６/１０３５１１、ＷＯ０６/１１６１６５、ＷＯ０６/０４７２２８、ＷＯ０６/１１７３０４、ＵＳ０６/２４１１７２、ＵＳ０６/２４１１７６、ＷＯ０６/１１６１３６、ＷＯ０６/１１６１４８、ＷＯ０６/１１６１５１、ＷＯ０６/１１６１７１、ＷＯ０６/１１６１７０、ＷＯ０６/１１６２１８、ＷＯ０６/１１６１６９、ＷＯ０６/０７７０２５、ＵＳ０７/０３２４８１、ＷＯ０７/０２５１４４、ＷＯ０７/０２８０８２、ＷＯ０７/０２８１３２、ＷＯ０７/０２８１３１、ＷＯ０７/０２８０８３、ＷＯ０７/０３０１５０、ＵＳ２００７／００４９６１３、ＷＯ０７／１４０２１３、ＷＯ０７／０８４６２２、ＷＯ０８／０５２０７５、ＷＯ０８／０５２０７８、ＷＯ０８／０５２０８６、ＷＯ０８／０５２０８７、ＷＯ０８／０５２０８８、ＷＯ０８／０１００７３、ＵＳ０８／０１４６５８３、ＷＯ０８／１１７１６９、ＷＯ０８／００９１２５、ＵＳ０８／０２５５０９２、ＵＳ０８／０２６９１９６などに記載の化合物が用いられる。これらの中でも、特に、
（１）ＷＡＹ−１６１５０３【０３１３】
【化８１】
0005520051.tif 000082
【０３１４】
（２）ｍ−ＣＰＰ【０３１５】
【化８２】
0005520051.tif 000083
【０３１６】
（３）ＰＮＵ−２２３９４Ａ【０３１７】
【化８３】
0005520051.tif 000084
【０３１８】
（４）Ｒｏ６０−０１７５【０３１９】
【化８４】
0005520051.tif 000085
【０３２０】
（５）ＯＲＧ−１２９６２【０３２１】
【化８５】
0005520051.tif 000086
【０３２２】
（６）Ｎｏｒｄｅｘｆｅｎｆｌｕｒａｍｉｎｅ【０３２３】
【化８６】
0005520051.tif 000087
【０３２４】
（７）ＭＫ−２１２【０３２５】
【化８７】
0005520051.tif 000088
【０３２６】
（８）Ｏｘａｆｌｏｚａｎｅ【０３２７】
【化８８】
0005520051.tif 000089
【０３２８】
（９）ＷＯ００／１２５１０（ＵＳＰ６４３３１７５）に記載されている下記構造式で表される化合物【０３２９】
【化８９】
0005520051.tif 000090
【０３３０】
（１０）ＷＯ０２／５１８４４（ＵＳＰ６６１０６８５）に記載されている下記構造式で表される化合物【０３３１】
【化９０】
0005520051.tif 000091
【０３３２】
（１１）ＷＯ０１／６６５４８（ＵＳＰ６５８３１３４）に記載されている下記構造式で表される化合物【０３３３】
【化９１】
0005520051.tif 000092
【０３３４】
（１２）ＷＯ００／１２４８２に記載されている下記構造式で表される化合物【０３３５】
【化９２】
0005520051.tif 000093
【０３３６】
（１３）ＷＯ０３／２４９７６に記載されている下記構造式で表される化合物【０３３７】
【化９３】
0005520051.tif 000094
【０３３８】
（１４）ＡＬＸ−２２１８【０３３９】
【化９４】
0005520051.tif 000095
【０３４０】
（１５）ＡＬＸ−２２２６【０３４１】
【化９５】
0005520051.tif 000096
【０３４２】
（１６）Ｒｏ６０−０３３２【０３４３】
【化９６】
0005520051.tif 000097
【０３４４】
（１７）ＶＥＲ−２６９２【０３４５】
【化９７】
0005520051.tif 000098
【０３４６】
（１８）ＶＥＲ−６９２５【０３４７】
【化９８】
0005520051.tif 000099
【０３４８】
（１９）ＶＥＲ−７３９７【０３４９】
【化９９】
0005520051.tif 000100
【０３５０】
（２０）ＶＥＲ−７４９９【０３５１】
【化１００】
0005520051.tif 000101
【０３５２】
（２１）ＶＥＲ−７４４３【０３５３】
【化１０１】
0005520051.tif 000102
【０３５４】
（２２）ＶＥＲ−３９９３【０３５５】
【化１０２】
0005520051.tif 000103
【０３５６】
（２３）ＹＭ−３４８【０３５７】
【化１０３】
0005520051.tif 000104
【０３５８】
（２４）ＷＯ０３／５７２１３に記載されている下記構造式で表される化合物【０３５９】
【化１０４】
0005520051.tif 000105
【０３６０】
（２５）ＷＯ０３／５７６７４に記載されている下記構造式で表される化合物【０３６１】
【化１０５】
0005520051.tif 000106
【０３６２】
（２６）ＷＯ０２／９８８６０に記載されている下記構造式で表される化合物【０３６３】
【化１０６】
0005520051.tif 000107
【０３６４】
（２７）ＶＥＲ−５５９３【０３６５】
【化１０７】
0005520051.tif 000108
【０３６６】
（２８）ＶＥＲ−５３８４【０３６７】
【化１０８】
0005520051.tif 000109
【０３６８】
（２９）ＶＥＲ−３３２３【０３６９】
【化１０９】
0005520051.tif 000110
【０３７０】
（３０）ＷＯ０２／４４１５２（ＵＳＰ６４７９５３４）に記載されている下記構造式で表される化合物【０３７１】
【化１１０】
0005520051.tif 000111
【０３７２】
（３１）ＷＯ０／４４７３７に記載されている下記構造式で表される化合物【０３７３】
【化１１１】
0005520051.tif 000112
【０３７４】
（３２）ＡＰＤ−３５６【０３７５】
【化１１２】
0005520051.tif 000113
【０３７６】
（３３）ＡＲ−１０Ａ
（３４）ＷＯ０２／４０４５６に記載されている下記構造式で表される化合物【０３７７】
【化１１３】
0005520051.tif 000114
【０３７８】
（３５）ＢＶＴ−９３３
（３６）ＷＯ０２／０８１７８に記載されている下記構造式で表される化合物【０３７９】
【化１１４】
0005520051.tif 000115
【０３８０】
（３７）ＰＮＵ−２４３９２２【０３８１】
【化１１５】
0005520051.tif 000116
【０３８２】
（３８）ＷＯ０３／００６６６に記載されている下記構造式で表される化合物【０３８３】
【化１１６】
0005520051.tif 000117
【０３８４】
（３９）ＷＯ０１／０９１２３（ＵＳＰ６６３８９３６）に記載されている下記構造式で表される化合物【０３８５】
【化１１７】
0005520051.tif 000118
【０３８６】
（４０）ＷＯ０１／０９１２２に記載されている下記構造式で表される化合物【０３８７】
【化１１８】
0005520051.tif 000119
【０３８８】
（４１）ＷＯ０１／０９１２６に記載されている下記構造式で表される化合物【０３８９】
【化１１９】
0005520051.tif 000120
【０３９０】
（４２）Ｏｒｇ−３７６８４【０３９１】
【化１２０】
0005520051.tif 000121
【０３９２】
（４３）Ｏｒｇ−３６２６２（Ｒｏ６０−０５２７）【０３９３】
【化１２１】
0005520051.tif 000122
【０３９４】
（４４）ＥＰ０５７２８６３に記載されている下記構造式で表される化合物【０３９５】
【化１２２】
0005520051.tif 000123
【０３９６】
（４５）Ｒｏ６０−００１７（Ｏｒｇ−３５０１３）【０３９７】
【化１２３】
0005520051.tif 000124
【０３９８】
（４６）ＶＥＲ−３８８１【０３９９】
【化１２４】
0005520051.tif 000125
【０４００】
（４７）ＷＯ０２／７２５８４に記載されている下記構造式で表される化合物【０４０１】
【化１２５】
0005520051.tif 000126
【０４０２】
（４８）Ｒｏ０７２１２５６【０４０３】
【化１２６】
0005520051.tif 000127
【０４０４】
（４９）ＰＮＵ−１８１７３１Ａ【０４０５】
【化１２７】
0005520051.tif 000128
【０４０６】
（５０）ＷＯ０２／５９１２７に記載されている下記構造式で表される化合物【０４０７】
【化１２８】
0005520051.tif 000129
【０４０８】
（５１）ＷＯ０３／１４１１８に記載されている下記構造式で表される化合物【０４０９】
【化１２９】
0005520051.tif 000130
【０４１０】
（５２）ＷＯ０３／３３４９７に記載されている下記構造式で表される化合物【０４１１】
【化１３０】
0005520051.tif 000131
【０４１２】
（５３）ＩＬ−６３９【０４１３】
【化１３１】
0005520051.tif 000132
【０４１４】
（５４）ＩＫ−２６４【０４１５】
【化１３２】
0005520051.tif 000133
【０４１６】
（５５）ＶＲ−１０６５
（５６）Ｒｏ６０−０７５９【０４１７】
【化１３３】
0005520051.tif 000134
【０４１８】
（５７）Ｒｏ６０−０８６９【０４１９】
【化１３４】
0005520051.tif 000135
【０４２０】
（５８）ＷＯ００／６４８９９に記載されている下記構造式で表される化合物【０４２１】
【化１３５】
0005520051.tif 000136
【０４２２】
（５９）ＰＮＵ−５７３７８Ｅ【０４２３】
【化１３６】
0005520051.tif 000137
【０４２４】
（６０）ＷＯ０３／０６４６６に記載されている下記構造式で表される化合物【０４２５】
【化１３７】
0005520051.tif 000138
【０４２６】
（６１）ＷＯ０２／７４７４６に記載されている下記構造式で表される化合物【０４２７】
【化１３８】
0005520051.tif 000139
【０４２８】
（６２）ＷＯ０２／４２３０４に記載されている下記構造式で表される化合物【０４２９】
【化１３９】
0005520051.tif 000140
【０４３０】
（６３）ＷＡＹ−４７０【０４３１】
【化１４０】
0005520051.tif 000141
【０４３２】
（６４）ＷＡＹ−６２９【０４３３】
【化１４１】
0005520051.tif 000142
【０４３４】
（６５）ＷＯ９７／４２１８３に記載されている下記構造式で表される化合物【０４３５】
【化１４２】
0005520051.tif 000143
【０４３６】
（６６）ＷＯ０２／４８１２４に記載されている下記構造式で表される化合物【０４３７】
【化１４３】
0005520051.tif 000144
【０４３８】
（６７）ＷＡＹ−１６２５４５【０４３９】
【化１４４】
0005520051.tif 000145
【０４４０】
（６８）ＷＡＹ−１６３９０９【０４４１】
【化１４５】
0005520051.tif 000146
【０４４２】
（６９）ＩＸ−０６５【０４４３】
【化１４６】
0005520051.tif 000147
【０４４４】
（７０）Ａ−３７２１５【０４４５】
【化１４７】
0005520051.tif 000148
【０４４６】
（７１）ＷＯ０５／４２４９１に記載されている下記構造式で表される化合物【０４４７】
【化１４８】
0005520051.tif 000149
【０４４８】
（７２）ＷＯ０５／１６９０２に記載されている下記構造式で表される化合物【０４４９】
【化１４９】
0005520051.tif 000150
【０４５０】
（７３）ＷＯ０４／９９１５０に記載されている下記構造式で表される化合物【０４５１】
【化１５０】
0005520051.tif 000151
【０４５２】
（７４）ＰＡＬ−２８７
（７５）ＳＣＡ−１３６【０４５３】
【化１５１】
0005520051.tif 000152
【０４５４】
（７６）ＷＯ０８／０１００７３に記載されている下記構造式で表される化合物【０４５５】
【化１５２】
0005520051.tif 000153
【０４５６】
（７７）ＡＴＨＸ−１０５
などが好ましく用いられる。
本発明の化合物を含む製剤は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、口腔内崩壊フィルム等の固形製剤、シロップ剤、乳剤、注射剤等の液剤のいずれであってもよい。
本発明の予防または治療剤は、製剤の形態に応じて、例えば、混和、混練、造粒、打錠、コーティング、滅菌処理、乳化等の慣用の方法で製造できる。なお、製剤の製造に関して、例えば日本薬局方製剤総則の各項等を参照できる。また本発明の製剤は、有効成分と生体内分解性高分子化合物とを含む徐放剤に成形してもよい。該徐放剤の調製は、特開平９−２６３５４５号公報に記載の方法に準ずることができる。【０４５７】
本発明の製剤において、本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常、製剤全体に対して０．０１〜１００重量％、好ましくは０．１〜５０重量％、さらに好ましくは０．５〜２０重量％程度である。
本発明の化合物を前記の医薬品として用いる場合、そのまま、或いは適宜の薬理学的に許容され得る担体、例えば、賦形剤（例、デンプン、乳糖、白糖、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム等）、結合剤（例、デンプン、アラビアゴム、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン等）、滑沢剤（例、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等）、崩壊剤（例、カルボキシメチルセルロースカルシウム、タルク等）、希釈剤（例、注射用水、生理食塩水等）、必要に応じて添加剤（例、安定剤、保存剤、着色剤、香料、溶解助剤、乳化剤、緩衝剤、等張化剤等）等と常法により混合し、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等の固形剤または注射剤等の液剤の形態で経口的または非経口的に投与することができる。また、本発明の化合物は局所投与製剤に成形して関節疾患の患部に直接投与することもできる。この場合は、注射剤とするのが好ましい。局所投与用の非経口剤（例、筋肉内、皮下、臓器、関節部位等への注射剤、埋め込み剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤、懸濁剤等の液剤、軟膏剤等）等として投与することもできる。【０４５８】
例えば、注射剤とするには、本発明の化合物を分散剤（例、Ｔｗｅｅｎ８０、ＨＣＯ−６０等の界面活性剤、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ヒアルロン酸等の多糖類、ポリソルベート等）、保存剤（例、メチルパラベン、プロピルパラベン等）、等張化剤（例、塩化ナトリウム、マンニトール、ソルビトール、ブドウ糖等）、緩衝剤（例、炭酸カルシウム等）、ｐＨ調整剤（例、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム等）等と共に水性懸濁剤とすることにより、実用的な注射用製剤が得られる。また、ゴマ油、コーン油等の植物油あるいはこれにレシチン等のリン脂質を混合したもの、あるいは中鎖脂肪酸トリグリセリド（例、ミグリオール８１２等）と共に分散して油性懸濁剤として実際に使用できる注射剤とする。【０４５９】
本発明の予防または治療剤においては、他の薬剤と共に用いることもできる。
本発明の化合物と配合又は併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する）としては、例えば、以下のようなものが用いられる。
（１）他の腹圧性尿失禁治療薬
アドレナリンα１受容体アゴニスト（例、塩酸エフェドリン、塩酸ミトドリン）、アドレナリンβ２受容体アゴニスト（例、クレンブテロール（Ｃｌｅｎｂｕｔｅｒｏｌ））、ノルアドレナリン取り込み阻害物質、ノルアドレナリンおよびセロトニン取り込み阻害物質（例、デュロキセチン）、３環性抗うつ薬（例、塩酸イミプラミン）、抗コリン薬又は平滑筋刺激薬（例、塩酸オキシブチニン、塩酸プロピベリン、塩酸セリメベリン）、女性ホルモン薬（例、結合型エストロゲン（プレマリン）、エストリオール）等。
（２）糖尿病治療剤
インスリン製剤〔例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメント又は誘導体（例、ＩＮＳ−１等）等〕、インスリン感受性増強剤（例、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾン、ロシグリタゾン又はそのマレイン酸塩、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＹＭ−４４０、ＧＩ−２６２５７０、ＫＲＰ−２９７、ＦＫ−６１４、ＣＳ−０１１等）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミン等）、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド等）やその他のインスリン分泌促進剤（例、レパグリニド、セナグリニド、ミチグリニド又はそのカルシウム塩水和物、ＧＬＰ−１、ナテグリニド等）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ビルダグリプチン、シタグリプチン、サクサグリプチン、アログリプチン、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド等）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤等）、ＳＧＬＴ（ｓｏｄｉｕｍ−ｇｌｕｃｏｓｅ  ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）阻害剤（例、Ｔ−１０９５等）等。
（３）糖尿病性合併症治療剤
アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット（ＳＮＫ−８６０）、ミナルレスタット（ＡＲＩ−５０９）、ＣＴ−１１２等）、神経栄養因子（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３等）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ−９４５、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロミド（ＡＬＴ−７６６）、ＥＸＯ−２２６等）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸等）、脳血管拡張剤（例、チアプリド等）等。
（４）抗高脂血剤
コレステロール合成阻害剤であるスタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン又はそれらの塩（例、ナトリウム塩等）等）、スクアレン合成酵素阻害剤、トリグリセリド低下作用を有するフィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート等）等。
（５）降圧剤
アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル等）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例、ロサルタン、カンデサルタン  シレキセチル等）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン等）、クロニジン等。
（６）抗肥満剤
中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス等）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット等）、β３アゴニスト（例、ＣＬ−３１６２４３、ＳＲ−５８６１１−Ａ、ＵＬ−ＴＧ−３０７、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）等）、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９等）等。
（７）利尿剤
キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン等）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンジルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド等）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン等）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド等）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド等）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等。
（８）化学療法剤
アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド等）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５−フルオロウラシル等）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン等）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール等）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシド等、なかでも５−フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロン等。
（９）免疫療法剤
微生物又は細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール等）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン等）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ）等）、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン等）等、なかでもＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−１２等。
（１０）動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤
プロゲステロン誘導体（例、メゲステロールアセテート）〔ジャーナル・オブ・クリニカル・オンコロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）、第１２巻、２１３〜２２５頁、１９９４年〕、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤（文献はいずれも上記と同様）、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸等）〔ブリティシュ・ジャーナル・オブ・キャンサー（Ｂｒｉｔｉｓｈ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ）、第６８巻、３１４〜３１８頁、１９９３年〕、成長ホルモン、ＩＧＦ−１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ−α、ＬＩＦ、ＩＬ−６、オンコスタチンＭに対する抗体等。
（１１）消炎剤
ステロイド剤（例、デキサメサゾン等）、ヒアルロン酸ナトリウム、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン、ケトプロフェン、ロキソプロフェン、メロキシカム、アムピロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ等）等。
（１２）その他
糖化阻害剤（例、ＡＬＴ−７１１等）、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８、ＶＸ８５３、ｐｒｏｓａｐｔｉｄｅ等）、中枢神経系作用薬（例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン、フロキセチン、パロキセチン、ドキセピン等の抗うつ薬）、抗てんかん薬（例、ラモトリジン、カルバマゼピン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（例、ＡＢＴ−５９４）、エンドセリン受容体拮抗薬（例、ＡＢＴ−６２７）、モノアミン取り込み阻害薬（例、トラマドル）、インドールアミン取り込み阻害薬（例、フロキセチン、パロキセチン）、麻薬性鎮痛薬（例、モルヒネ）、ＧＡＢＡ受容体作動薬（例、ギャバペンチン）、ＧＡＢＡ取り込み阻害薬（例、チアガビン）、α２受容体作動薬（例、クロニジン）、局所鎮痛薬（例、カプサイシン）、プロテインキナーゼＣ阻害剤（例、ＬＹ−３３３５３１）、抗不安薬（例、ベンゾジアゼピン類）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、シルデナフィル）、ドーパミン受容体作動薬（例、アポモルフィン）、ドーパミン受容体拮抗薬（例、ハロペリドール）、セロトニン受容体作動薬（例、クエン酸タンドスピロン、スマトリプタン）、セロトニン受容体拮抗薬（例、塩酸シプロヘプタジン、オンダンセトロン）、セロトニン取り込み阻害薬（例、マレイン酸フルボキサミン、フロキセチン、パロキセチン）、睡眠導入剤（例、トリアゾラム、ゾルピデム）、抗コリン剤、α１受容体遮断薬（例、タムスロシン、シロドシン、ナフトピジル）、筋弛緩薬（例、バクロフェン）、カリウムチャンネル開口薬（例、ニコランジル）、カルシウムチャンネル遮断薬（例、ニフェジピン）、アルツハイマー病予防・治療薬（例、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン）、パーキンソン病治療薬（例、Ｌ−ドーパ）、多発性硬化症予防・治療薬（例、インターフェロンβ−１ａ）、ヒスタミンＨ１受容体阻害薬（例、塩酸プロメタジン）、プロトンポンプ阻害薬（例、ランソプラゾール、オメプラゾール）、抗血栓薬（例、アスピリン、シロスタゾール）、ＮＫ−２受容体アンタゴニスト、ＨＩＶ感染症治療薬（サキナビル、ジドブジン、ラミブジン、ネビラピン）、慢性閉塞性肺疾患治療薬（サルメテロール、チオトロピウムブロミド、シロミラスト）等。
抗コリン剤としては、例えば、アトロピン、スコポラミン、ホマトロピン、トロピカミド、シクロペントラート、臭化ブチルスコポラミン、臭化プロパンテリン、臭化メチルベナクチジウム、臭化メペンゾラート、フラボキサート、ピレンゼピン、臭化イプラトピウム、トリヘキシフェニジル、オキシブチニン、プロピベリン、ダリフェナシン、トルテロジン、テミベリン、塩化トロスピウム又はその塩（例、硫酸アトロピン、臭化水素酸スコポラミン、臭化水素酸ホマトロピン、塩酸シクロペントラート、塩酸フラボキサート、塩酸ピレンゼピン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸オキシブチニン、酒石酸トルテロジン等）等が用いられ、なかでも、オキシブチニン、プロピベリン、ダリフェナシン、トルテロジン、テミベリン、塩化トロスピウム又はその塩（例、塩酸オキシブチニン、酒石酸トルテロジン等）が好適である。また、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミン等）等も使用することができる。
ＮＫ−２受容体アンタゴニストとしては、例えば、ＧＲ１５９８９７、ＧＲ１４９８６１、ＳＲ４８９６８（ｓａｒｅｄｕｔａｎｔ）、ＳＲ１４４１９０、ＹＭ３５３７５、ＹＭ３８３３６、ＺＤ７９４４、Ｌ−７４３９８６、ＭＤＬ１０５２１２Ａ、ＺＤ６０２１、ＭＤＬ１０５１７２Ａ、ＳＣＨ２０５５２８、ＳＣＨ６２３７３、Ｒ−１１３２８１等のピペリジン誘導体、ＲＰＲ−１０６１４５等のペルヒドロイソインドール誘導体、ＳＢ−４１４２４０等のキノリン誘導体、ＺＭ−２５３２７０等のピロロピリミジン誘導体、ＭＥＮ１１４２０（ｎｅｐａｄｕｔａｎｔ）、ＳＣＨ２１７０４８、Ｌ−６５９８７７、ＰＤ−１４７７１４（ＣＡＭ−２２９１）、ＭＥＮ１０３７６、Ｓ１６４７４等のプソイドペプチド誘導体、その他、ＧＲ１００６７９、ＤＮＫ３３３、ＧＲ９４８００、ＵＫ−２２４６７１、ＭＥＮ１０３７６、ＭＥＮ１０６２７、又はそれらの塩等が挙げられる。【０４６０】
併用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
併用の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、
（１）本発明の化合物またはその医薬組成物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、
（２）本発明の化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、
（３）本発明の化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、
（４）本発明の化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、
（５）本発明の化合物またはその医薬組成物と併用薬物またはその医薬組成物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例、本発明の化合物またはその医薬組成物；併用薬物またはその医薬組成物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。
本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。【０４６１】
本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１ないし１００重量％、好ましくは約０．１ないし５０重量％、さらに好ましくは約０．５ないし２０重量％程度である。
本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１ないし９９．９９重量％、好ましくは約１０ないし９０重量％程度である。
また、本発明の化合物および併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
投与量は本発明の化合物または薬学上許容可能なその塩の種類、投与ルート、症状、患者の年令等によっても異なるが、例えば、腹圧性尿失禁、肥満および／または骨盤臓器脱の成人患者に経口的に投与する場合、１日当たり体重１ｋｇあたり本発明の化合物として約０．００５〜５０ｍｇ、好ましくは約０．０５〜１０ｍｇ、さらに好ましくは約０．２〜４ｍｇを１〜３回程度に分割投与できる。
本発明の医薬組成物が徐放性製剤である場合の投与量は、本発明の化合物の種類と含量、剤形、薬物放出の持続時間、投与対象動物（例、ヒト、ラット、マウス、ネコ、イヌ、ウサギ、牛、豚等の哺乳動物）、投与目的により種々異なるが、例えば非経口投与により適用する場合には、１週間に約０．１から約１００ｍｇの本発明の化合物が投与製剤から放出されるようにすればよい。
併用薬物は、副作用が問題とならない範囲でどのような量を設定することも可能である。併用薬物としての一日投与量は、症状の程度、投与対象の年齢、性別、体重、感受性差、投与の時期、間隔、医薬製剤の性質、調剤、種類、有効成分の種類等によって異なり、特に限定されないが、薬物の量として通常、たとえば経口投与で哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０．００１〜２０００ｍｇ、好ましくは約０．０１〜５００ｍｇ、さらに好ましくは、約０．１〜１００ｍｇ程度であり、これを通常１日１〜４回に分けて投与する。【０４６２】
本発明の併用剤を投与するに際しては、同時期に投与してもよいが、併用薬物を先に投与した後、本発明の化合物を投与してもよいし、本発明の化合物を先に投与し、その後で併用薬物を投与してもよい。時間差をおいて投与する場合、時間差は投与する有効成分、剤形、投与方法により異なるが、例えば、併用薬物を先に投与する場合、併用薬物を投与した後１分〜３日以内、好ましくは１０分〜１日以内、より好ましくは１５分〜１時間以内に本発明の化合物を投与する方法が挙げられる。本発明の化合物を先に投与する場合、本発明の化合物を投与した後、１分〜１日以内、好ましくは１０分〜６時間以内、より好ましくは１５分から１時間以内に併用薬物を投与する方法が挙げられる。
本発明の医薬組成物は低毒性で安全に使用することができる。特に以下に示す実施例化合物は、経口投与されたときの吸収性において優れているので、経口用製剤のために有利に使用できる。【０４６３】
本発明のスクリーニング方法は、動物に被験物質を投与した場合と投与しない場合において、その被験物質の当該動物（例、非ヒト哺乳動物）の尿道総抵抗への影響を、漏出時圧の測定によって調べることにより実施することができる。
「漏出時圧（ｌｅａｋ  ｐｏｉｎｔ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ）」とは、排尿筋の収縮なしに尿漏れが生じた時の膀胱内圧をいい、膀胱内圧の上昇に抵抗できる最大尿道抵抗を示す。本発明のスクリーニング方法においては、脊髄を切断するなどの操作により排尿反射が消失しているが膀胱−脊髄−尿道反射が機能する状態の動物で、好ましくはインフュージョンポンプなど速度調整ができる機器を用いて、急速かつ一過性に動物の膀胱内に生理食塩水を注入し、尿失禁が誘発された時の膀胱内圧を漏出時圧とする。膀胱内への生理食塩水の注入速度は、好ましくは１秒〜１時間、より好ましくは５秒〜３０秒で膀胱内液の漏出が観察されるように設定する。漏出時圧の具体的な測定方法は、後述する実施例に詳細に記載されている。【０４６４】
本発明で用いる「動物」の性としては雌性が好ましく、種としてはサル、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ハムスター、ラット、マウス、スナネズミなどの非ヒト動物が挙げられ、とりわけラット（Ｗｉｓｔａｒ系、ＳＤ系など）が最も好ましい。
本発明で用いる「動物」の週齢、体重、分娩の有無等については、目的とするスクリーニングに適用可能である限り、特に制限はないが、これらの条件を適宜変更させてもよい。本発明で用いる「動物」は、正常な動物（病態などを示さない動物）を用いてもよいが、膀胱内圧上昇時の漏出時圧が低下状態にあるものを用いるのが好ましい。ここで、漏出時圧の低い状態としては、尿道収縮反射に関与する神経が切断もしくは損傷した状態又は骨盤底筋群及び外尿道括約筋の重量が減少した状態にあるものが好ましい。骨盤底筋群及び外尿道括約筋の反射性収縮力を低下状態にさせるには、尿道収縮反射に関与する神経（例えば、骨盤神経、陰部神経、腸骨尾骨筋／恥骨尾骨筋に向かう神経など）を物理的、化学的もしくは生物学的に切断又は損傷させるか、出産させるか、卵巣を摘出するか、機械的に膣を拡大させるか、糖尿病を誘発するか、薬物を投与するか、あるいは、それらを組み合わせればよい。
薬物としては、例えば、神経筋接合部遮断薬であるα−バンガロトキシン、ｄ−ツボクラリン、パンクロニウム、デカメソニウム、スキサメソニウムや、神経毒であるＡ型ボツリヌス毒素などが用いられる。
これらのモデル動物は、既知の方法、例えば、Ｕｒｏｌｏｇｙ，１９９８年，第５２巻，ｐ．１４３−１５１、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００１年，第１６６巻，ｐ．３１１−３１７、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００６年，第１７６巻，ｐ．８１９−８２３に記載の方法に従って作製することができる。【０４６５】
また、本発明のスクリーニング方法においては、動物の膀胱内圧を急速かつ一過性に上昇させた時の漏出時圧を効率よく安定的に測定できるが、急速かつ一過性に膀胱内圧を安定した手技で上昇させる方法として、インフュージョンポンプなどを用いて膀胱内に生理食塩水を高速で注入し（好ましくは時速３６００ｍｌ以下、より好ましくは時速３６０ｍｌが用いられる）、尿道口から生理食塩水の漏出が見られたのと同時にインフュージョンを停止し膀胱内圧を開放することなどが挙げられる。
被験物質としては、公知又は新規の合成化合物、天然物由来の生理活性物質、ペプチド、蛋白質などの他に、例えば温血哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ブタ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）の組織抽出物、細胞培養上清などが用いられる。
このスクリーニング方法を用いることにより、被験物質を投与しない場合に比べて、投与した場合の漏出時圧が上昇することを指標として、膀胱内圧上昇時の漏出時圧を増大する物質をスクリーニングすることができる。
例えば、ラットを用いて本スクリーニング方法を行うことにより、被験物質を投与しない場合に比べて、投与した場合の漏出時圧が約５ｃｍＨ２Ｏ、好ましくは約１０ｃｍＨ２Ｏ以上、より好ましくは約１５ｃｍＨ２Ｏ以上上昇した場合、当該被験物質は腹圧性尿失禁の改善効果を有すると判断できる。【０４６６】
本発明におけるスクリーニング方法は、動物における膀胱内圧の上昇時の漏出時圧を測定するものであり、腹圧性尿失禁の予防または治療のために用いられる物質（例えば、アドレナリンα１受容体アゴニスト、アドレナリンβ２受容体アゴニスト、セロトニン受容体アゴニスト、セロトニン取り込み阻害物質、ノルアドレナリン取り込み阻害物質、又はセロトニン及びノルアドレナリン取り込み阻害物質など）のスクリーニングに有用かつ効率的に適用することが可能である。
例えば、約０．０００１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ（好ましくは、約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ）の被験物質を本発明のスクリーニング方法において非ヒト哺乳動物に投与し、漏出時圧を指標に、その被験物質の治療効果を調べることにより腹圧性尿失禁予防または治療薬の評価を行うことができる。ここで、腹圧性尿失禁の予防という概念には、尿道抵抗低下抑制が含まれ、腹圧性尿失禁の治療という概念には、腹圧性尿失禁の改善、進展抑制、重症化予防も含まれる。また、被験物質を本発明の評価方法において動物に投与する時期としては、漏出時圧低下処置前あるいは後から、さらには、漏出時圧測定中などの時期が挙げられ、各々の投与時期に応じて、腹圧性尿失禁の予防や治療を目的とした薬物の評価を行うことができる。
また、本発明で用いる動物は、正常な動物（病態を示さない動物）を用いてもよいが、例えば、腹圧性尿失禁、過活動膀胱、前立腺肥大症、膀胱低緊張症、糖尿病、糖尿病性神経症、高血圧、肥満、高脂血症、動脈硬化症、胃潰瘍、喘息、慢性閉鎖性呼吸器疾患、子宮がん、脳血管障害、脳損傷、脊髄損傷などの病態を示す動物（例えば、肥満ラット（Ｗｉｓｔａｒ  Ｆａｔｔｙ  ラット）など）を用いて、前記した漏出時圧測定を実施してもよい。このような病態を示す動物に前記した漏出時圧測定を実施する場合、新たな腹圧性尿失禁モデル動物の探索が可能であり、かかる合併症の予防または治療用医薬物質のスクリーニングに有効に適用することも可能であるが、例えば、前記病態（例、胃潰瘍などの消化器系疾患など）のみに有効であり、腹圧性尿失禁には影響を及ぼさない医薬物質をスクリーニングすることにも適用でき、あるいは、腹圧性尿失禁を惹起する被験物質を選定すべき医薬物質から除外することを目的とするスクリーニングにも適用できる。【０４６７】
更に、本発明のスクリーニング方法は、被験物質を適用し、漏出時圧上昇効果を検定することによって、腹圧性尿失禁の予防または治療用医薬物質のスクリーニングに有効に適用することのみならず、被験物質を適用し、膀胱内圧上昇時の尿道抵抗への影響（増悪、無影響、改善を含む）を検定することによって、種々の医薬物質をスクリーニングするのに、有効に適用することも可能である。即ち、腹圧性尿失禁を増悪する被験物質を選定すべき医薬物質から除外すること；腹圧性尿失禁に影響を及ぼさない被験物質を腹圧性尿失禁以外の疾患の予防または治療用医薬物質として選定すること；腹圧性尿失禁に改善効果を示す被験物質を腹圧性尿失禁又は腹圧性尿失禁とある種の疾患（例、過活動膀胱などの泌尿器系疾患など）との合併症の予防または治療用医薬物質として選定すること；などの目的でスクリーニングに有効に適用することができる。本発明のスクリーニング方法は、従来の方法とは異なり、排尿反射が消失しているが膀胱−脊髄−尿道反射が機能する状態の動物で、簡便に安定した手技で膀胱内圧を急速に上昇させて評価ができるので、前記した何れの目的で各種医薬物質をスクリーニングする場合でも、有用な評価系として適用することが可能である。
本発明のスクリーニング方法で得られる物質は、前記した本発明の物質と同様に製剤化して、腹圧性尿失禁の予防または治療剤として使用することができる。【０４６８】
以下、膀胱瘤および小腸瘤の予防または治療薬のスクリーニング方法について記載する。
本発明のスクリーニング方法は、動物に被験物質を投与した場合と投与しない場合において、その被験物質の当該動物（例、非ヒト哺乳動物）の骨盤底筋群の収縮反応への影響を、膀胱内圧上昇時の尿道における反射性閉鎖反応や尿道抵抗（漏出時圧）を調べることにより実施することができる。また、本発明のスクリーニング方法で用いる動物は、下腹神経（ｈｙｐｏｇａｓｔｒｉｃ  ｎｅｒｖｅ）および陰部神経（ｐｕｄｅｎｄａｌ  ｎｅｒｖｅ）を両側切断した動物を用いることを特徴とする。尿道の閉鎖圧に影響を及ぼす筋組織として、平滑筋である内尿道括約筋、横紋筋である外尿道括約筋、および骨盤底筋群などがあり、骨盤底筋群には腸骨尾骨筋および恥骨尾骨筋が含まれる。内尿道括約筋は下腹神経により支配され、外尿道括約筋は陰部神経により支配され、また、腸骨尾骨筋および恥骨尾骨筋は腸骨尾骨筋および恥骨尾骨筋に向かう神経により支配される（種を超えた統一した名前は付けられていない）。膀胱に接続した貯水槽を一定の高さまで上昇させると中位尿道において反射性の尿道収縮反応が観察されるが（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ  Ｒｅｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、２００４年、第２８７巻、ｐ．Ｆ４３４−４４１参照）、下腹神経、陰部神経を両側切断した動物を用いて膀胱内圧を上昇させ、このとき尿道収縮反応あるいは漏出時圧を観察すれば、骨盤底筋群（腸骨尾骨筋および恥骨尾骨筋）が主体である尿道閉鎖反応あるいは尿道抵抗が測定でき、骨盤底筋群の収縮反応を評価できる。また、「膀胱内圧上昇時の漏出時圧」とは、排尿筋の収縮なしに尿漏れが生じた時の膀胱内圧をいい、膀胱内圧の上昇に抵抗できる最大尿道抵抗を示す。「膀胱内圧上昇時の骨盤底筋群の反射性収縮反応」を応用すれば、膣内の反射性閉鎖反応を測定することでも骨盤底筋群の反射性収縮反応を評価できる。膀胱内圧上昇時の尿道または膣における反射性閉鎖反応や尿道抵抗（漏出時圧）を調べることにより、これら値を高める薬物を見出すことができれば、膀胱瘤および小腸瘤の予防または治療薬を見出すことができる。【０４６９】
本発明で用いる「動物」の性としては雌性が好ましく、種としてはサル、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ハムスター、ラット、マウス、スナネズミなどの非ヒト動物が挙げられ、とりわけラット（Ｗｉｓｔａｒ、ＳＤなど）が最も好ましい。
本発明で用いる「動物」の週齢、体重、分娩の有無等については、目的とするスクリーニングに適用可能である限り、特に制限はないが、これらの条件を適宜変更させてもよい。本発明で用いる「動物」は、正常な動物（病態などを示さない動物）を用いてもよいが、骨盤底筋群の収縮に関与する神経が一部切断もしくは損傷した状態又は骨盤底筋群の重量が減少した状態のような、骨盤底筋群の機能が低下した動物も使用できる。骨盤底筋群の反射性収縮力を低下状態にさせる、もしくは、骨盤底筋群の重量が減少させるには、骨盤底筋群の反射性収縮反射に関与する神経（例えば、骨盤神経、腸骨尾骨筋および恥骨尾骨筋に向かう神経など）を物理的、化学的もしくは生物学的に一部切断又は損傷させるか、出産させるか、卵巣を摘出するか、機械的に膣を拡大させるか、糖尿病を誘発するか、薬物を投与するか、あるいは、それらを組み合わせればよい。
薬物としては、例えば、神経筋接合部遮断薬であるα−バンガロトキシン、ｄ−ツボクラリン、パンクロニウム、デカメソニウム、スキサメソニウムなど、および神経毒であるＡ型ボツリヌス毒素などが用いられる。
これらのモデル動物は、既知の方法、例えば、Ｕｒｏｌｏｇｙ，１９９８年，第５２巻，ｐ．１４３−１５１、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００１年，第１６６巻，ｐ．３１１−３１７、Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００６年，第１７６巻，ｐ．８１９−８２３に記載の方法に従って作製することができる。
被験物質としては、公知又は新規の合成化合物、天然物由来の生理活性物質、ペプチド、蛋白質などの他に、例えば温血哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ブタ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）の組織抽出物、細胞培養上清などが用いられる。【０４７０】
このスクリーニング方法を用いることにより、被験物質を投与しない場合に比べて、投与した場合の反射性閉鎖反応あるいは漏出時圧が増大することを指標として、骨盤底筋群の収縮力を増大する物質をスクリーニングすることができる。
例えば、ラットを用いて本スクリーニング方法を行うことにより、被験物質を投与しない場合に比べて、投与した場合の骨盤底筋群の収縮反応が約１００％、好ましくは約２０％、より好ましくは約５０％以上増大した場合、当該被験物質は膀胱瘤および小腸瘤に対して改善効果を有すると判断できる。【０４７１】
本発明におけるスクリーニング方法は、動物における腹圧の急激な上昇時の骨盤底筋群の収縮反応を測定するものであり、膀胱瘤および小腸瘤の予防または治療のために用いられる物質のスクリーニングに有用かつ効率的に適用することが可能である。
例えば、約０．０００１〜約１０００ｍｇ／ｋｇ（好ましくは、約０．００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ）の被験物質を本発明のスクリーニング方法において非ヒト哺乳動物に投与し、骨盤底筋群の収縮反応を指標に、その被験物質の治療効果を調べることにより膀胱瘤および小腸瘤の予防または治療薬の評価を行うことができる。ここで、膀胱瘤および小腸瘤の治療という概念には、膀胱瘤および小腸瘤の改善、進展抑制、重症化予防も含まれる。また、被験物質を本発明の評価方法において動物に投与する時期としては、反射性骨盤底筋群収縮力（あるいは漏出時圧）低下処置前あるいは後から、さらには、収縮力（あるいは漏出時圧）測定中などの時期が挙げられ、各々の投与時期に応じて、膀胱瘤および小腸瘤の予防や治療を目的とした薬物の評価を行うことができる。
また、本発明で用いる動物は、正常な動物（病態を示さない動物）を用いてもよいが、例えば、尿失禁、過活動膀胱、前立腺肥大症、膀胱低緊張症、糖尿病、糖尿病性神経症、高血圧、肥満、高脂血症、動脈硬化症、胃潰瘍、喘息、慢性閉鎖性呼吸器疾患、子宮がん、脳血管障害、脳損傷、脊髄損傷などの病態を示す動物（例えば、肥満ラット（Ｗｉｓｔａｒ  Ｆａｔｔｙ  ラット）など）を用いて、前記した反射性骨盤底筋群収縮の測定を実施してもよい。このような病態を示す動物に前記した骨盤底筋群の収縮力（あるいは漏出時圧）の測定を実施する場合、新たな膀胱瘤および小腸瘤のモデル動物の探索が可能であり、かかる合併症の予防または治療用医薬物質のスクリーニングに有効に適用することも可能であるが、例えば、前記病態（例、胃潰瘍などの消化器系疾患など）のみに有効であり、膀胱瘤および小腸瘤には影響を及ぼさない医薬物質をスクリーニングすることにも適用でき、あるいは、膀胱瘤および小腸瘤を惹起する被験物質を選定すべき医薬物質から除外することを目的とするスクリーニングにも適用できる。【０４７２】
更に、本発明のスクリーニング方法は、被験物質を適用し、骨盤底筋群の収縮力（あるいは漏出時圧）の上昇効果を検定することによって、膀胱瘤および小腸瘤の予防または治療用医薬物質のスクリーニングに有効に適用することのみならず、被験物質を適用し、膀胱瘤および小腸瘤に改善効果を示す被験物質を膀胱瘤および小腸瘤又はとある種の疾患との合併症の予防または治療用医薬物質として選定すること；などの目的でスクリーニングに有効に適用することができる。本発明のスクリーニング方法で得られる物質は、前記した本発明の物質と同様に製剤化して、膀胱瘤および小腸瘤の予防または治療剤として使用することができる。
【実施例】
【０４７３】
以下に、実施例、製剤例および試験例に基づいて本発明をより詳細に説明するが、本発明は実施例により限定されるものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
実施例のカラムクロマトグラフィーは、ＭＯＲＩＴＥＸ社製Ｐｕｒｉｆ−８もしくはＰｕｒｉｆ−α２を用い、ＵＶ検出器による観察下に行った。カラムクロマトグラフィー用のシリカゲルとしては、ＭＯＲＩＴＥＸ社Ｐｕｒｉｆ−Ｐａｃｋを用いた。室温とあるのは通常約１０℃から３０℃の温度を意味する。
実施例における略号の意味は以下の通りである。
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
ＭＳ：質量分析スペクトル
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化法
Ｍ：分子量
ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル
Ｈｚ：ヘルツ
Ｊ：カップリング定数
ｍ：マルチプレット
ｑ：クワルテット
ｔ：トリプレット
ｄ：ダブレット
ｄｄ：ダブルダブレット
ｓ：シングレット
ｄｔ：ダブルトリプレット
ｂｒｓ：ブロードシングレット
Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基
Ｐｈ：フェニル基
Ｎ：規定濃度
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ＭｅＯＨ：メタノール
ＮＭＰ：１−メチル−ピロリジン−２−オン
（Ｂｏｃ）２Ｏ：二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル
ＸＰｈｏｓ：ジシクロヘキシル（２’，４’，６’−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン
ＢＩＮＡＰ：２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
５−ＨＴ：セロトニン（または５−ヒドロキシトリプタミン）【０４７４】
実施例におけるＬＣ−ＭＳは以下の条件により測定した。
ＬＣ−ＭＳによる分析
測定機器：ウォーターズ社  ＬＣ−ＭＳシステム
ＨＰＬＣ：アジレント社  ＨＰ１１００
ＭＳ：マイクロマス社  ＺＱ
ＨＰＬＣ条件
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ  ＰＡＫ  Ｃ１８ＵＧ１２０、Ｓ−３μｍ、１．５×３５ｍｍ（資生堂）
溶媒：Ａ液；０．０５％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．０５％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジェントサイクル：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、２．００分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、２．７５分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、２．７６分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、３．６０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）
注入量：２μＬ、流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
ＭＳ条件
イオン化法：ＥＳＩ【０４７５】
実施例における分取ＨＰＬＣによる精製は以下の条件により行った。
機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム：ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ  ＯＤＳ−Ａ  Ｓ−５μｍ、５０×２０ｍｍ（ＹＭＣ）
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジェントサイクル：０．００分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、１．００分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、５．２０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、６．４０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、６．５０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、６．６０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）
流速：２５ｍＬ/ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ【０４７６】
実施例１
９−メチル−２−モルホリン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］アゼピン
（工程１）
２，６−ジクロロニコチン酸（５０．０ｇ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）のトルエン（１Ｌ）溶液に、二塩化オキサリル（２２．３ｍＬ）を氷冷下滴下し、室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、残渣にＴＨＦ（２００ｍＬ）を加えた。この溶液にベンジルアミン（３０．７ｇ）のＴＨＦ（３００ｍＬ）溶液を加え、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５００ｍＬ）を加えた。室温で一時間撹拌した後、反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルから再結晶し、Ｎ−ベンジル−２，６−ジクロロニコチンアミド（５６．２ｇ，７７％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．７９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２８−７．４９（６Ｈ，ｍ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８１（Ｍ＋Ｈ）【０４７７】
（工程２）
工程１で得られた化合物（３０．０ｇ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、１ｍｏｌ／Ｌ  ＢＨ３・ＴＨＦ錯体のＴＨＦ溶液（３７３ｍＬ）を氷冷下加え、７０℃で２時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、氷冷下メタノールを加え、濃縮した。残渣に６Ｎ塩酸（２００ｍＬ）を加え、２時間加熱還流した。反応溶液に室温で２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：０→３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、Ｎ−ベンジル−１−（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）メタンアミン（１５．８ｇ，５５％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．８２（２Ｈ，ｓ），３．８７（２Ｈ，ｓ），７．２３−７．３７（６Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２６７（Ｍ＋Ｈ）【０４７８】
（工程３）
工程２で得られた化合物（８．８８ｇ）のアセトニトリル（１００ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（９．１８ｇ）、ヨウ化ナトリウム（０．４９８ｇ）、および４−ブロモ−１−ブテン（４．９４ｇ）を加え、８５℃で３０時間撹拌した。反応溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：５→１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル］ブタ−３−エン−１−アミン（６．１７ｇ，５８％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．２５−２．３２（２Ｈ，ｍ），２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６４（４Ｈ，ｓ），４．９５−５．０７（２Ｈ，ｍ），５．６８−５．８２（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．３４（６Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２２（Ｍ＋Ｈ）【０４７９】
（工程４）
工程３で得られた化合物（７．６８ｇ）、炭酸カリウム（６．６１ｇ）、テトラブチルアンモニウムブロミド（１５．４ｇ）、酢酸パラジウム（０．５３７ｇ）、およびトリ（２−メチルフェニル）ホスフィン（０．７２７ｇ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）混合溶液を、窒素雰囲気下、１３０℃で２０時間撹拌した。反応溶液を冷却した後、セライトを用いてろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：７→２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、６−ベンジル−２−クロロ−９−メチレン−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］アゼピン（１．９０ｇ，２８％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．５２−２．５８（２Ｈ，ｍ），２．９４−３．０２（２Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｓ），５．２５−５．２８（１Ｈ，ｍ），５．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．０２−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．０９−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．３０（５Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８５（Ｍ＋Ｈ）【０４８０】
（工程５）
工程４で得られた化合物（０．５００ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２５３ｇ）、モルホリン（０．３０５ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０６４３ｇ）、ＸＰｈｏｓ（０．１００ｇ）およびトルエン（５ｍＬ）からなる混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で２０時間撹拌した。反応溶液を室温まで冷却した後、セライトを用いてろ過し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：１０→３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、６−ベンジル−９−メチレン−２−モルホリン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］アゼピン（０．３１７ｇ，５４％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．６１−２．６９（２Ｈ，ｍ），２．９７−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．５５（４Ｈ，ｓ），３．６５（２Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｓ），３．７９−３．８８（４Ｈ，ｍ），５．１８−５．２７（１Ｈ，ｍ），５．６０−５．６９（１Ｈ，ｍ），６．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１８−７．３９（５Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３６（Ｍ＋Ｈ）【０４８１】
（工程６）
工程５で得られた化合物（０．３１７ｇ）および１０％パラジウム／炭素触媒（０．２００ｇ）のメタノ−ル（３ｍＬ）懸濁液を、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。不溶物をセライトを用いてろ過にて除去した後、濾液を濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：７０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、９−メチル−２−モルホリン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド−［３，２−ｃ］アゼピン（０．１６０ｇ，６９％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４３−１．５９（１Ｈ，ｍ），１．５９−１．８２（１Ｈ，ｍ），３．０５−３．１７（１Ｈ，ｍ），３．１７−３．２８（１Ｈ，ｍ），３．２９−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．４２−３．５５（４Ｈ，ｍ），３．７９−３．８８（６Ｈ，ｍ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４８（Ｍ＋Ｈ）【０４８２】
実施例２
９−メチル−２−モルホリン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］アゼピン  塩酸塩
実施例１で得られた化合物（０．１６０ｇ）および４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（５ｍＬ）の混合物を室温で１６時間撹拌した後、濃縮した。得られた残渣をエタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶し、９−メチル−２−モルホリン−４−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］アゼピン  塩酸塩（０．１３４ｇ，７３％）を固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５２−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．９４（１Ｈ，ｍ），３．２２−３．３８（３Ｈ，ｍ），３．４３−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．６４−３．７３（４Ｈ，ｍ），４．１０−４．２８（２Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．９０（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４８（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０４８３】
実施例３
８−エチル−２−モルホリン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン
（工程１）
実施例１の工程３で得られた化合物（２．００ｇ）、炭酸カリウム（１．７２ｇ）、酢酸パラジウム（０．１３９ｇ）、およびトリ（２−メチルフェニル）ホスフィン（０．４１７ｇ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）混合溶液を、窒素雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。反応溶液をセライトを用いてろ過した後、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：５→３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、エキソ体とエンド体の１：３の混合物を油状物として得た。得られた混合物（０．６２７ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２１１ｇ）、モルホリン（０．３８３ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０８０７ｇ）、ＸＰｈｏｓ（０．１２６ｇ）およびトルエン（５ｍＬ）からなる混合物を、窒素雰囲気下、１００℃で１５時間撹拌した。反応溶液をセライトを用いてろ過した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：１０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、エキソ体とエンド体の１：３の混合物を油状物として得た。この混合物をＨＰＬＣで分離することにより、（８Ｅ）−６−ベンジル−８−エチリデン−２−モルホリン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（０．５１７ｇ，２９％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．７３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．４４−３．５３（６Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｓ），３．６９（２Ｈ，ｓ），３．７５−３．８７（４Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），６．８６−６．９８（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２２−７．４０（５Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３６（Ｍ＋Ｈ）【０４８４】
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．０５２ｇ）、１０％パラジウム／炭素触媒（０．１０ｇ）、およびメタノ−ル（５ｍＬ）の懸濁液を、水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。不溶物をセライトを用いてろ過により除去した後、ろ液を濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；１０％→１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、８−エチル−２−モルホリン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（０．００７８ｇ，２０％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３７−１．５８（１Ｈ，ｍ），１．９１−２．０９（１Ｈ，ｍ），２．４４−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．８８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，６．２Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，５．１Ｈｚ），３．２８−３．５０（４Ｈ，ｍ），３．６８−３．８５（６Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４８（Ｍ＋Ｈ）【０４８５】
実施例４
２−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩
（工程１）
実施例１の工程２で得られた化合物（２３．０ｇ）および炭酸カリウム（１１．９ｇ）のＤＭＦ（４００ｍＬ）懸濁液にアリルブロミド（１０．４ｇ）を滴下し、反応液を１０時間室温で撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル］プロパ−２−エン−１−アミン（１７．６ｇ，６７％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．６４（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），５．１１−５．２９（２Ｈ，ｍ），５．７９−５．９７（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．３７（６Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３０７（Ｍ＋Ｈ）【０４８６】
（工程２）
工程１で得られた化合物（１０．０ｇ）、酢酸パラジウム（０．７３１ｇ）、トリ（２−メチルフェニル）ホスフィン（１．９８ｇ）および炭酸カリウム（６．７５ｇ）のＤＭＦ（４００ｍＬ）懸濁液を、窒素雰囲気下、１１５℃で４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、セライトを用いてろ過した。ろ液を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、６−ベンジル−２−クロロ−８−メチレン−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（３．３２ｇ，３８％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ３．５１（２Ｈ，ｓ），３．６９（４Ｈ，ｓ），５．１６（１Ｈ，ｓ），６．３４（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２２−７．４０（６Ｈ，ｍ）【０４８７】
（工程３）
工程２で得られた化合物（２．００ｇ）のジクロロエタン（２０ｍＬ）溶液にクロロギ酸  １−クロロエチル（１．２７ｇ）を加え、９０℃で１時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、濃縮した。得られた残渣にメタノール（２０ｍＬ）を加え、還流下２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、濃縮した。得られた固体を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルで洗浄し、２−クロロ−８−メチレン−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  二塩酸塩（１．７８ｇ，９５％）を茶色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ４．１８（２Ｈ，ｂｒｓ），４．４１（２Ｈ，ｂｒｓ），５．５５（１Ｈ，ｓ），６．３４（１Ｈ，ｓ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．７８（２Ｈ，ｂｒｓ）【０４８８】
（工程４）
工程３で得られた化合物（１．７８ｇ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．３０ｇ）のＴＨＦ／１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬ／２０ｍＬ）混合溶液を室温で１６時間撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、２−クロロ−８−メチレン−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１．４２ｇ，７２％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４７（９Ｈ，ｓ），４．３３（２Ｈ，ｓ），４．６２（２Ｈ，ｓ），５．２９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．３１（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）【０４８９】
（工程５）
工程４で得られた化合物（１．４２ｇ）およびパラジウム−フィブロイン触媒（１．００ｇ）のメタノール（３０ｍＬ）懸濁液を、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、触媒をメタノールで洗浄した。ろ液を濃縮した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、２−クロロ−８−メチル−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．２８０ｇ，２０％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１，３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．５０（９Ｈ，ｓ），３．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），３．６０（２Ｈ，ｂｒｓ），４．４５（１Ｈ，ｂｒｓ），４．７４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）【０４９０】
（工程６）
工程５で得られた化合物（０．２００ｇ）、４−フルオロフェニルボロン酸（０．１４８ｇ）および炭酸カリウム（０．０９７８ｇ）のＤＭＥ／水（１０ｍＬ／１ｍＬ）混合溶液にアルゴン雰囲気下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）（０．０８１７ｇ）を加え、反応容器をマイクロウェーブ反応装置で１６０℃、２０分間照射した。反応溶液に水を加え、不溶物をセライトを用いてろ過により除去し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、２−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０４ｇ，８４％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５１（９Ｈ，ｓ），３．０７−３．２１（１Ｈ，ｍ），３．４４−３．８９（２Ｈ，ｍ），４．４４−４．９１（２Ｈ，ｍ），７．０８−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．９４−８．０３（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４３（Ｍ＋Ｈ）【０４９１】
（工程７）
工程６で得られた化合物（０．２０４ｇ）の４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（６ｍＬ）の溶液を室温で１６時間撹拌した。反応溶液を濃縮した後、残渣をエタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶して、２−（４−フルオロフェニル）−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン塩酸塩（０．０７９７ｇ，４８％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），３．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），３．２６−３．３７（１Ｈ，ｍ），３．６１−３．６９（１Ｈ，ｍ），４．３６（２Ｈ，ｂｒｓ），７．２９−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．１４−８．２０（２Ｈ，ｍ），９．４９（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４３（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０４９２】
実施例５
８−メチル−２−モルホリン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  二塩酸塩
（工程１）
実施例４の工程５で得られた化合物（０．１３０ｇ）、モルホリン（０．０８０１ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１６８ｇ）、ＸＰｈｏｓ（０．０８０１ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．０６６３ｇ）およびトルエン（５ｍＬ）からなる混合物を窒素雰囲気下、１００℃で３時間加熱撹拌した。反応溶液に水を加え、不溶物をセライトを用いてろ過することより除去した。水層を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、８−メチル−２−モルホリン−４−イル−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．０５５９ｇ，３６％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４９（９Ｈ，ｓ），２．８２−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．５６（５Ｈ，ｍ），３．５７−３．７７（１Ｈ，ｍ），３．８２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ），４．４０−４．６０（２Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）【０４９３】
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．０５５９ｇ）および４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（２ｍＬ）の混合溶液を室温で１６時間撹拌した。反応溶液を濃縮した後、残渣をエタノールから再結晶して、８−メチル−２−モルホリン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  二塩酸塩（０．０１２７ｇ，３２％）を橙色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９７−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．３９−３．４９（４Ｈ，ｍ），３．４９−３．５９（１Ｈ，ｍ），３．６９（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），４．１４（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．４３（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３４（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）【０４９４】
実施例６
２−モルホリン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン
（工程１）
１−ベンジル−４−ピペリドン（１２．８ｇ）およびピロリジン（１１．２ｍＬ）のトルエン（４２ｍＬ）溶液を共沸条件下で生成した水を除きながら１８時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却した後、濃縮した。得られた残渣にアクリルアミド（９．６０ｇ）およびパラ−トルエンスルホン酸一水和物（０．６００ｇ）を加え、９０℃で１時間、続いて１２０℃で２時間加熱した。反応液を室温まで冷却した後、生成した固体をろ過し、この固体をアセトンおよびエーテルで洗浄した。ろ液を合わせて濃縮した後、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥し、濃縮した。得られた残渣および固体を合わせ、パラ−トルエンスルホン酸一水和物（０．６００ｇ）およびジオキサン（４２ｍＬ）を加え、還流下１８時間加熱した。反応液を室温まで冷却した後、得られた固体を酢酸エチルで洗浄することにより、６−ベンジル−３，４，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（１０．４ｇ，６４％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．０８−２．２５（４Ｈ，ｍ），２．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ），２．９４（２Ｈ，ｓ），３．６１（２Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２１−７．３８（５Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４３（Ｍ＋Ｈ）【０４９５】
（工程２）
工程１で得られた化合物（１０．０ｇ）、クロラニル（１０．７ｇ）、および塩化ホスホリル（３１．６ｇ）のトルエン（１３０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下、１８時間還流した。反応液を室温まで冷却した後、濃縮した。残渣を４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした後、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、６−ベンジル−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（２．９８ｇ，２８％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．５８（２Ｈ，ｓ），３．７１（２Ｈ，ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２０−７．４０（６Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２５９（Ｍ＋Ｈ）【０４９６】
（工程３）
工程２で得られた化合物（０．５００ｇ）、モルホリン（０．３３７ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０７０８ｇ）、ＸＰｈｏｓ（０．１１１ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２７９ｇ）およびトルエン（５ｍＬ）からなる混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１６時間加熱撹拌した。反応溶液に水を加え、不溶物をセライトを用いてろ過により除去し、生成物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：１０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、６−ベンジル−２−モルホリン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（０．４８１ｇ，８１％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．７６−２．８３（２Ｈ，ｍ），２．８３−２．９１（２Ｈ，ｍ），３．４４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），３．５１（２Ｈ，ｓ），３．６８（２Ｈ，ｓ），３．８１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２３−７．４１（５Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３１０（Ｍ＋Ｈ）【０４９７】
（工程４）
工程３で得られた化合物（０．３５０ｇ）および１０％パラジウム／炭素触媒（０．１００ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）懸濁液を水素雰囲気下５０℃で２時間撹拌した。触媒をセライトを用いてろ過により除去し、濾液を濃縮した。得られた固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、２−モルホリン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（０．１６２ｇ，６５％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．４２−３．４９（４Ｈ，ｍ），３．７９−３．８５（４Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｓ），６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２０（Ｍ＋Ｈ）【０４９８】
実施例７
２−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩
（工程１）
実施例６の工程２で得られた化合物（０．５００ｇ）、（３Ｒ）−メチルモルホリン  パラ−トルエンスルホン酸塩（０．５８０ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０７０８ｇ）、ＸＰｈｏｓ（０．１１１ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４６４ｇ）およびトルエン（５ｍＬ）からなる混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１６時間加熱撹拌した。反応溶液に水を加え、不溶物をセライトを用いてろ過により除去し、生成物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、６−ベンジル−２−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（０．２３４ｇ，３８％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．８６（４Ｈ，ｂｒｓ），３．１５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１２．５Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｂｒｓ），３．５６−３．６６（１Ｈ，ｍ），３．６７−３．７４（２Ｈ，ｍ），３．７４−３．８３（３Ｈ，ｍ），３．９４−４．０２（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．３１（１Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２４−７．４８（５Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２４（Ｍ＋Ｈ）【０４９９】
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．１５０ｇ）および１０％パラジウム／炭素触媒（０．１００ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）懸濁液を水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。触媒をセライトを用いてろ過して除去した後、濾液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（０．１２８ｍＬ）を加えた。反応溶液を室温で１０分間撹拌した後、濃縮した。得られた固体をろ取した後、ジイソプロピルエーテルを用いて洗浄することにより、２−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩（０．０９０８ｇ，７３％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．００（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１２．７Ｈｚ），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．４２−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．５６−３．６３（１Ｈ，ｍ），３．６７−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．９７（２Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｓ），４．２２−４．３３（１Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．３６（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３４（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０５００】
実施例８
２−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩
（工程１）
実施例６の工程２で得られた化合物（０．５００ｇ）、（３Ｓ）−メチルモルホリン  パラ−トルエンスルホン酸塩（０．５８０ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０７０８ｇ）、ＸＰｈｏｓ（０．１１１ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４６４ｇ）およびトルエン（５ｍＬ）からなる混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１６時間加熱撹拌した。反応溶液に水を加え、不溶物をセライトを用いてろ過により除去した。目的物を酢酸エチルを用いて抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、６−ベンジル−２−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（０．２７６ｇ，４４％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．７７−２．９２（４Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１２．４Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｂｒｓ），３．５６−３．６７（１Ｈ，ｍ），３．７１（２Ｈ，ｂｒｓ），３．７５−３．８４（３Ｈ，ｍ），３．９４−４．０３（１Ｈ，ｍ），４．２０−４．３１（１Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２４−７．４７（５Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２４（Ｍ＋Ｈ）【０５０１】
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．２００ｇ）および１０％パラジウム／炭素触媒（０．１００ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）懸濁液を水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。触媒をセライトを用いてろ過して除去した後、濾液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（０．１６７ｍＬ）を加えた。反応溶液を室温で１０分間撹拌した後、濃縮した。得られた固体をろ取した後、ジイソプロピルエーテルを用いて洗浄することにより、２−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩（０．１３７ｇ，８０％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．８５−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１２．６Ｈｚ），３．３４−３．５０（３Ｈ，ｍ），３．５５−３．６４（１Ｈ，ｍ），３．６７−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．９６（２Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｂｒｓ），４．２２−４．３３（１Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．３２（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３４（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０５０２】
実施例９
２−［（３Ｒ）−３−エチルモルホリン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩
実施例６の工程２で得られた化合物および（３Ｒ）−３−エチルモルホリン  パラ−トルエンスルホン酸塩を用い、実施例７に記載する方法と同様にして２−［（３Ｒ）−３−エチルモルホリン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩（０．１７７ｇ，３３％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３８−１．５５（１Ｈ，ｍ），１．６４−１．８３（１Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．０１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１２．７Ｈｚ），３．２９−３．５４（４Ｈ，ｍ），３．７８−４．０７（４Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｓ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．３９（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４８（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０５０３】
実施例１０
２−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩
（工程１）
実施例６の工程２で得られた化合物（０．５００ｇ）、ピロリジン（０．２７５ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０７０８ｇ）、ＸＰｈｏｓ（０．１１１ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２７９ｇ）およびトルエン（５ｍＬ）からなる混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１６時間加熱撹拌した。反応溶液に水を加え、不溶物をセライトを用いてろ過により除去し、生成物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：０→６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、６−ベンジル−２−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（０．２７２ｇ，４８％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．９２−２．０１（４Ｈ，ｍ），２．７５−２．８３（２Ｈ，ｍ），２．８４−２．９１（２Ｈ，ｍ），３．３７−３．４６（４Ｈ，ｍ），３．４９（２Ｈ，ｓ），３．６８（２Ｈ，ｓ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２３−７．４２（５Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２９４（Ｍ＋Ｈ）【０５０４】
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．２００ｇ）および２０％水酸化パラジウム／炭素触媒（０．２００ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）懸濁液を水素雰囲気下５０℃で２時間撹拌した。触媒をセライトを用いてろ過により除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）の混合溶液に溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（０．２２９ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応溶液を濃縮し、得られた固体をエタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより、２−ピロリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩（０．１００ｇ，６１％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．８６−１．９８（４Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．２８−３．４２（６Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｓ），６．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．２９（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２０４（Ｍ＋Ｈ）【０５０５】
実施例１１
２−ピペリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩
実施例６の工程２で得られた化合物およびピペリジンを用い、実施例１０に記載する方法と同様にして２−ピペリジン−１−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩（０．０７８５ｇ，２３％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．４４−１．６６（６Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．４４−３．５４（４Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．３０（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２１８（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０５０６】
実施例１２
Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−アミン  塩酸塩
（工程１）
実施例６の工程２で得られた化合物（０．５００ｇ）、ジメチルアミン塩酸塩（０．３１５ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０７０８ｇ）、ＸＰｈｏｓ（０．１１１ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．６５０ｇ）およびトルエン（１０ｍＬ）からなる混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１６時間加熱撹拌した。反応溶液に水を加え、不溶物をセライトを用いてろ過により除去し、生成物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、６−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−アミン（０．４９５ｇ，９６％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ２．７６−２．８３（２Ｈ，ｍ），２．８３−２．９０（２Ｈ，ｍ），３．０３（６Ｈ，ｓ），３．４９（２Ｈ，ｓ），３．６８（２Ｈ，ｓ），６．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２３−７．４２（５Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２６８（Ｍ＋Ｈ）【０５０７】
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．４７５ｇ）および２０％水酸化パラジウム／炭素触媒（０．２００ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）懸濁液を水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。触媒をセライトを用いてろ過により除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）の混合溶液に溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（０．４４４ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応溶液を濃縮し、得られた固体をエタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより、Ｎ，Ｎ−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−アミン  塩酸塩（０．２０４ｇ，５４％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ２．８９−３．１５（８Ｈ，ｍ），３．４０（２Ｈ，ｂｒｓ），４．１１（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４６（１Ｈ，ｂｒｓ），９．５６（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１７８（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０５０８】
実施例１３
Ｎ，Ｎ−ジエチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−アミン  塩酸塩
実施例６の工程２で得られた化合物およびジエチルアミンを用い、実施例１０に記載する方法と同様にしてＮ，Ｎ−ジエチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−アミン  塩酸塩（０．１０１ｇ，２３％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．４６（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０７（２Ｈ，ｓ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），９．３３（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２０６（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０５０９】
実施例１４
Ｎ−メチル−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−アミン  塩酸塩
実施例６の工程２で得られた化合物およびＮ−メチルプロピルアミンを用い、実施例１０に記載する方法と同様にしてＮ−メチル−Ｎ−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−アミン  塩酸塩（０．２０３ｇ，４６％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．４４−１．５９（２Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．９７（３Ｈ，ｓ），３．２８−３．４９（４Ｈ，ｍ），４．０７（２Ｈ，ｓ），６．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．４３（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２０６（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０５１０】
実施例１５
Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−アミン  塩酸塩
実施例６の工程２で得られた化合物およびＮ−メチルエチルアミンを用い、実施例１０に記載する方法と同様にしてＮ−エチル−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−アミン  塩酸塩（０．２８６ｇ，３４％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９１（２Ｈ，ｂｒｓ），２．９８（３Ｈ，ｂｒｓ），３．３７（２Ｈ，ｂｒｓ），３．５５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｂｒｓ），６．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３６（１Ｈ，ｂｒｓ），９．３９（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１９２（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０５１１】
実施例１６
Ｎ−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−アミン  塩酸塩
（工程１）
実施例６の工程２で得られた化合物（１．００ｇ）、イソプロピルアミン（０．４５７ｇ）、ＸＰｈｏｓ（０．２２１ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５６１ｇ）およびトルエン（２０ｍＬ）からなる混合物にアルゴン雰囲気下、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．１４２ｇ）を加え、反応溶液を１００℃で２時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、不溶物をセライトを用いてろ過することにより除去し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：５→１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、６−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−アミン（０．５４０ｇ，５０％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．７４−２．８７（４Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｓ），３．６５−３．８１（３Ｈ，ｓ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２３−７．４３（５Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８２（Ｍ＋Ｈ）【０５１２】
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．１００ｇ）および１０％パラジウム／炭素触媒（０．１００ｇ）のメタノール（５ｍＬ）懸濁液を水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。触媒をセライトを用いてろ過することにより除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）の混合溶液に溶解し、２Ｎ塩化水素−メタノール溶液（０．１４８ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、得られた固体をエタノール／酢酸エチルから再結晶することにより、Ｎ−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−アミン  塩酸塩（０．０１７０ｇ，２１％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．７８−２．８６（２Ｈ，ｍ），３．３６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．８７−４．００（１Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｓ），６．３４（２Ｈ，ｍ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．０４（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１９２（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０５１３】
実施例１７
Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−アミン  塩酸塩【０５１４】
（工程１）
実施例１６の工程１で得られた化合物（０．４４０ｇ）、ホルマリン（２．６６ｍＬ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．３２ｇ）、および酢酸（０．２００ｍＬ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を室温で１６時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチルおよび水を加え、有機層を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：５→５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、６−ベンジル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−アミン（０．２０６ｇ，４８％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．７５−２．８９（４Ｈ，ｍ），２．８０（３Ｈ，ｓ），３．４８（２Ｈ，ｓ），３．６８（２Ｈ，ｓ），４．７３−４．９０（１Ｈ，ｍ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２３−７．４２（５Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２９６（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０５１５】
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．２０４ｇ）および１０％パラジウム／炭素触媒（０．１００ｇ）のメタノール（５ｍＬ）懸濁液を水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。触媒をセライトを用いてろ過することにより除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（０．１７３ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、得られた固体をエタノール／酢酸エチルから再結晶することにより、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−アミン  塩酸塩（０．０９７０ｇ，５８％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０９（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．７７（３Ｈ，ｓ），２．８７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．０９（２Ｈ，ｓ），４．７４−４．８９（１Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．２３（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２０６（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０５１６】
実施例１８
Ｎ−イソブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−アミン
（工程１）
実施例６の工程２で得られた化合物（０．５００ｇ）、イソブチルアミン（０．５８０ｍＬ）、（Ｒ）−１−［（Ｓ）−２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェロセニル］エチル  ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン（ＳＬ−Ｊ００９−１）（０．０３２１ｇ）、ナトリウム  ｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２７９ｇ）およびトルエン（１０ｍＬ）からなる混合物にアルゴン雰囲気下、酢酸パラジウム（０．０１３０ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、６−ベンジル−Ｎ−イソブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−アミン（０．４８３ｇ，８０％）を油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９７（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．７５−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．８５（４Ｈ，ｍ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２５−７．４０（５Ｈ，ｍ）【０５１７】
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．０６００ｇ）および２０％水酸化パラジウム／炭素触媒（０．０１００ｇ）のメタノール（２ｍＬ）懸濁液を水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。触媒をろ過により除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、Ｎ−イソブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−アミン（０．０２４０ｇ，５８％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．８２−１．９１（２Ｈ，ｍ），２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．０１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，６．２Ｈｚ），３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），３．８６（２Ｈ，ｓ），４．５３（１Ｈ，ｂｒｓ），６．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２０６（Ｍ＋Ｈ）【０５１８】
実施例１９
Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−アミン
（工程１）
実施例１８の工程１で得られた化合物（０．４２３ｇ）、パラホルムアルデヒド（０．１２９ｇ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４５５ｇ）、および酢酸（１ｍＬ）のジクロロメタン溶液（８ｍＬ）を室温で２時間撹拌した。パラホルムアルデヒド（０．１２９ｇ）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４５５ｇ）を再度加えた後、室温で１６時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチルおよび１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、６−ベンジル−Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−アミン（０．３０４ｇ，６９％）を白色粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８８（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），１．９０−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．７７−２．８４（４Ｈ，ｍ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｓ），３．６８（２Ｈ，ｓ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２５−７．４１（５Ｈ，ｍ）【０５１９】
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．２７５ｇ）および２０％水酸化パラジウム／炭素触媒（０．０３００ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）懸濁液を水素雰囲気下、４０℃で１６時間撹拌した。触媒をろ過により除去し、濾液を濃縮した。得られた固体をヘキサンから再結晶し、Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−アミン（０．１６３ｇ，８４％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９０（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），１．６１（１Ｈ，ｂｒｓ），２．００−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．０４（３Ｈ，ｓ），３．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．８６（２Ｈ，ｓ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２０（Ｍ＋Ｈ）【０５２０】
実施例２０
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−アミン  塩酸塩
（工程１）
実施例６の工程２で得られた化合物および１−シクロプロピルメタンアミンを用い、実施例１８の工程１に記載する方法と同様にして６−ベンジル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−アミン（０．４６４ｇ，８２％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．２０−０．２５（２Ｈ，ｍ），０．４８−０．５４（２Ｈ，ｍ），１．００−１．２０（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．８４（４Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．４８（２Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｓ），４．６１（１Ｈ，ｓ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２６−７．３９（５Ｈ，ｍ）【０５２１】
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．０６０ｇ）および２０％水酸化パラジウム／炭素触媒（０．０１０ｇ）のメタノール（２ｍＬ）懸濁液を水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。触媒をろ過により除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；５０→１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（０．０５６ｍＬ）を加えた後、濃縮した。得られた残渣をエタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶し、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−アミン  塩酸塩（０．０２０ｇ，４１％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．２７−０．３２（２Ｈ，ｍ），０．５０−０．５６（２Ｈ，ｍ），１．００−１．２０（１Ｈ，ｍ），３．１１（２Ｈ，ｂｒｓ），３．３２（２Ｈ，ｂｒｓ），３．３８（２Ｈ，ｂｒｓ），３．９０（１Ｈ，ｂｒｓ），４．１０（２Ｈ，ｓ），７．０−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．６５−７．８０（１Ｈ，ｍ），９．７８−９．８８（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２０４（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０５２２】
実施例２１
Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−アミン  パラ−トルエンスルホン酸塩
（工程１）
実施例２０の工程１で得られた化合物を用い、実施例１９の工程１に記載する方法と同様にして６−ベンジル−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−アミン（０．３４９ｇ，８２％）を白色粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．２０−０．２５（２Ｈ，ｍ），０．４３−０．４９（２Ｈ，ｍ），０．９５−１．１０（１Ｈ，ｍ），２．７７−２．８５（４Ｈ，ｍ），３．０５（３Ｈ，ｓ），３．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．４９（２Ｈ，ｓ），３．６８（２Ｈ，ｓ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２５−７．４１（５Ｈ，ｍ）【０５２３】
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．３２７ｇ）および２０％水酸化パラジウム／炭素触媒（０．０３０ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）懸濁液を水素雰囲気下、４０℃で１６時間撹拌した。触媒をろ過により除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：０→１０％メタノール／酢酸エチル）で精製した後、得られた油状物およびパラ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１６４ｇ）をメタノールに溶解し、濃縮した。得られた残渣をエタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶し、Ｎ−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−アミン  パラ−トルエンスルホン酸塩（０．１６４ｇ，４０％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．２２−０．２７（２Ｈ，ｍ），０．３９−０．４５（２Ｈ，ｍ），０．９５−１．０５（１Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．８８（２Ｈ，ｂｒｓ），３．０３（３Ｈ，ｓ），３．４０−３．４５（４Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．９０（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２１８（Ｍ−Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ＋Ｈ）【０５２４】
実施例２２
Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−アミン  パラ−トルエンスルホン酸塩
（工程１）
実施例６の工程２で得られた化合物および（２Ｒ）−ブタン−２−アミンを用い、実施例１８の工程１および実施例１９の工程１に記載する方法と同様にして６−ベンジル−Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−アミン（０．１７４ｇ，５３％）を油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４０−１．６０（２Ｈ，ｍ），２．７７（３Ｈ，ｓ），２．７７−２．９０（４Ｈ，ｍ），３．４８（２Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｓ），４．５０−４．６５（１Ｈ，ｍ），６．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２５−７．４０（５Ｈ，ｍ）【０５２５】
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．１７４ｇ）および２０％水酸化パラジウム／炭素触媒（０．０２００ｇ）のメタノール（５ｍＬ）懸濁液を水素雰囲気下、４０℃で１６時間撹拌した。触媒をろ過により除去し、濾液を濃縮した。得られた油状物およびパラ−トルエンスルホン酸一水和物（０．１２４ｇ）をメタノールに溶解した後、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルから再結晶し、Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−アミン  パラ−トルエンスルホン酸塩（０．１８０ｇ，８２％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．０７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４０−１．６０（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．７６（３Ｈ，ｂｒｓ），２．７６−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．５０（２Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｂｒｓ），４．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．８８（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２０（Ｍ−Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ＋Ｈ）
［α］Ｄ２５  −１１．８（ｃ  ０．１，ＭｅＯＨ）【０５２６】
実施例２３
Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−アミン  パラ−トルエンスルホン酸塩
実施例６の工程２で得られた化合物および（２Ｓ）−ブタン−２−アミンを用い、実施例２２に記載する方法と同様にしてＮ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−アミン  パラ−トルエンスルホン酸塩（０．１５７ｇ，８０％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．０７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４０−１．６０（２Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．７７（３Ｈ，ｂｒｓ），２．７７−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．５０（２Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｂｒｓ），４．５９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．５５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），８．８８（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２０（Ｍ−Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ＋Ｈ）
［α］Ｄ２５  ＋７．８（ｃ  ０．１，ＭｅＯＨ）【０５２７】
実施例２４
２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩
（工程１）
実施例６の工程２で得られた化合物（０．５００ｇ）および鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネート（０．０６８２ｇ）のＴＨＦ／ＮＭＰ（１０ｍＬ／１ｍＬ）混合溶液に１ｍｏｌ／Ｌ  イソプロピルマグネシウムクロリドのエーテル溶液（９．７０ｍＬ）を氷冷下加え、室温で１６時間撹拌した。反応溶液に８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：０→６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、６−ベンジル−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（０．３１３ｇ，６１％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．９６−３．０６（３Ｈ，ｍ），３．５８（２Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｓ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２４−７．４２（５Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２６７（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０５２８】
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．２９９ｇ）および２０％水酸化パラジウム／炭素触媒（０．２００ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）懸濁液を水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。触媒をセライトを用いてろ過により除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）の混合溶液に溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（０．２８０ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した。反応溶液を濃縮し、得られた固体をエタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより、２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩（０．１８０ｇ，７６％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９０−３．０１（１Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．２４（２Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．５１（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１７７（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０５２９】
実施例２５
２−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩
実施例６の工程２で得られた化合物および１ｍｏｌ／Ｌ  シクロプロピルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液を用い、実施例２４に記載する方法と同様にして２−プロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩（０．０７４９ｇ，２１％）を茶色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．６０−１．７５（２Ｈ，ｍ），２．７３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．１３（２Ｈ，ｂｒｓ），３．４５（２Ｈ，ｂｒｓ），４．２７（２Ｈ，ｂｒｓ），７．２２−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），９．７９（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１７７（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０５３０】
実施例２６
２−（３−フリル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  二塩酸塩（工程１）
実施例６の工程２で得られた化合物（２．００ｇ）のジクロロエタン（３０ｍＬ）溶液にクロロギ酸  １−クロロエチル（０．９１７ｍＬ）を加え、９０℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、濃縮した。得られた残渣にメタノール（２０ｍＬ）を加え、還流下１時間撹拌した。反応液にジイソプロピルエーテル（３０ｍＬ）を加え、析出物をろ取した。得られた固体（１．５５ｇ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．６９ｇ）のＴＨＦ／１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２３ｍＬ／２３ｍＬ）混合溶液を室温で１６時間撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することにより、２−クロロ−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１．５６ｇ，７５％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．４９（９Ｈ，ｓ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．５６（２Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）【０５３１】
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．３００ｇ）、３−フリルボロン酸（０．１８７ｇ）および炭酸カリウム（０．１５４ｇ）のＤＭＥ／水（６ｍＬ／０．６ｍＬ）混合溶液にアルゴン雰囲気下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）（０．１２９ｇ）を加え、反応容器をマイクロウェーブ反応装置にて１５０℃で２０分間照射した。反応溶液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：０→３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、２−（３−フリル）−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．３１０ｇ，９２％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５０（９Ｈ，ｓ），２．９５−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．７３−３．７７（２Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｓ），６．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，０．７Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１．７Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｓ）【０５３２】
（工程３）
工程２で得られた化合物（０．３１０ｇ）および４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（３ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。析出物をろ取した後、得られた固体をメタノ−ル／ジイソプロピルエーテルから再結晶し、２−（３−フリル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  二塩酸塩（０．２２４ｇ，８０％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．２０−３．２４（２Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｂｒｓ），４．３０−４．３３（２Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｓ），８．７０（１Ｈ，ｂｒｓ），９．８２（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２０１（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）【０５３３】
実施例２７
２−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  二塩酸塩
実施例２６の工程１で得られた化合物および４−フルオロフェニルボロン酸を用い、実施例２６に記載する方法と同様にして２−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  二塩酸塩（０．２６５ｇ，８５％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．２３（２Ｈ，ｂｒｓ），３．４９（２Ｈ，ｂｒｓ），４．３４（２Ｈ，ｂｒｓ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．１２−８．１６（２Ｈ，ｍ），８．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），９．９７（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２９（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）【０５３４】
実施例２８
２−［４−（メチルチオ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  二塩酸塩
実施例２６の工程１で得られた化合物および４−（メチルチオ）フェニルボロン酸を用い、実施例２６に記載する方法と同様にして２−［４−（メチルチオ）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  二塩酸塩（０．３１７ｇ，９９％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．１７（３Ｈ，s），３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．４９（２Ｈ，ｂｒｓ），４．３２−４．３５（２Ｈ，ｍ），５．２４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．７６（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２５７（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）【０５３５】
実施例２９
２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  二塩酸塩
実施例２６の工程１で得られた化合物および４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を用い、実施例２６に記載する方法と同様にして２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  二塩酸塩（０．２８４ｇ，８７％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ３．１９−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｂｒｓ），４．３６（２Ｈ，ｂｒｓ），６．７９（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８３−７．８８（３Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），９．８２（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２５７（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）【０５３６】
実施例３０
２−イソプロポキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩
（工程１）
イソプロピルアルコール（０．０８９ｍＬ）のトルエン溶液（５ｍＬ）に、水素化ナトリウム（０．０９３ｇ）を加え、窒素雰囲気下、７０℃で３０分撹拌した。実施例６の工程２で得られた化合物（０．３０ｇ）、ＢＩＮＡＰ（０．０２２ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１６ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、６−ベンジル−２−イソプロポキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（０．１８ｇ，５５％）を油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．７７−２．８１（２Ｈ，ｍ），２．８７−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｓ），３．６９（２Ｈ，ｓ），５．２０−５．３０（１Ｈ，ｍ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．２５−７．３９（５Ｈ，ｍ）【０５３７】
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．１８ｇ）および２０％水酸化パラジウム／炭素触媒（０．０２０ｇ）のメタノール（３ｍＬ）懸濁液を水素雰囲気下４０℃で１６時間撹拌した。触媒をろ過により除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、油状物を得た。得られた油状物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液を加えた後、濃縮した。得られた残渣をエタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶し、２−イソプロポキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩（０．０３７ｇ，２６％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．４２（２Ｈ，ｂｒｓ），４．１７（２Ｈ，ｓ），５．１８−５．２６（１Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．４６（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１９３（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０５３８】
実施例３１
２−（１−シクロプロピルエトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩
（工程１）
１−シクロプロピルエタノール（０．１１ｍＬ）のトルエン溶液（５ｍＬ）に、水素化ナトリウム（０．０９３ｇ）を加え、窒素雰囲気下、７０℃で３０分撹拌した。実施例６の工程２で得られた化合物（０．３０ｇ）、ＢＩＮＡＰ（０．０２２ｇ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０１６ｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で２時間撹拌した。反応溶液を水に注いだ後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、６−ベンジル−２−（１−シクロプロピルエトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（０．２７ｇ，７７％）を油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．２０−０．３５（１Ｈ，ｍ），０．３５−０．６０（３Ｈ，ｍ），１．０３−１．１２（１Ｈ，ｍ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．７６−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．８４−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｓ），３．６８（２Ｈ，ｓ），４．５８−４．６７（１Ｈ，ｍ），６．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２４−７．３９（５Ｈ，ｍ）【０５３９】
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．２７ｇ）および２０％水酸化パラジウム／炭素触媒（０．０２０ｇ）のメタノール（３ｍＬ）懸濁液を水素雰囲気下４０℃で１６時間撹拌した。触媒をろ過により除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、油状物を得た。得られた油状物に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液を加えた後、濃縮した。得られた残渣をエタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶し、２−（１−シクロプロピルエトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩（０．０５８ｇ，２５％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．２０−０．４０（２Ｈ，ｍ），０．４０−０．６０（２Ｈ，ｍ），１．００−１．２０（１Ｈ，ｍ），１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．９１−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．３９−３．４３（２Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｓ），４．５０−４．７０（１Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），９．３８（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２１９（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０５４０】
実施例３２
３−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−アミン  塩酸塩
（工程１）
実施例２６の工程１で得られた化合物およびＮ，２−ジメチルプロパン−１−アミンを用い、実施例６の工程３に記載する方法と同様にして２−［メチル（２−メチルプロピル）アミノ］−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１．０２ｇ，８６％）を油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４８（９Ｈ，ｓ），１．９５−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．８１（２Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），３．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．６５−３．７０（２Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｓ），６．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２０（Ｍ＋Ｈ）【０５４１】
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．２００ｇ）およびＮ−クロロこはく酸イミド（０．１００ｇ）のジクロロメタン溶液（３ｍＬ）を室温で二日間撹拌した。反応溶液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：０→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、３−クロロ−２−［メチル（２−メチルプロピル）アミノ］−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．１１５ｇ，５２％）を油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４９（９Ｈ，ｓ），１．９０−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．９５（３Ｈ，ｓ），３．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．６７−３．７０（２Ｈ，ｍ），４．４５（２Ｈ，ｓ），７．２７（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５４（Ｍ＋Ｈ）【０５４２】
（工程３）
工程２で得られた化合物（０．１１５ｇ）および４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（３ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣に４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液を加えた後、濃縮した。得られた残渣をエタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶し、３−クロロ−Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−アミン  塩酸塩（０．０２６０ｇ，２８％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．９０−２．００（１Ｈ，ｍ），２．９２（３Ｈ，ｓ），３．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），３．３５−３．４５（２Ｈ，ｍ），３．５７（２Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｂｒｓ），７．６４（１Ｈ，ｓ），９．３２（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２５４（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０５４３】
実施例３３
３−クロロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−アミン  二塩酸塩
（工程１）
実施例２６の工程１で得られた化合物およびイソプロピルアミンを用い、実施例１８の工程１および実施例１９の工程１に記載する方法と同様にして２−［メチル（１−メチルエチル）アミノ］−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．５９１ｇ，６５％）を油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４８（９Ｈ，ｓ），２．７８−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．８２（３Ｈ，ｓ），３．６６−３．７０（２Ｈ，ｍ），４．４２（２Ｈ，ｓ），４．７５−４．９０（１Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）【０５４４】
（工程２）
工程１で得られた化合物を用い、実施例３２の工程２および工程３に記載する方法と同様にして３−クロロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−アミン  二塩酸塩（０．０８２ｇ，８４％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．７１（３Ｈ，ｓ），２．９１−２．９５（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．４５（２Ｈ，ｍ），４．００−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｓ），４．５１（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６６（１Ｈ，ｓ），９．４２（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４０（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）【０５４５】
実施例３４
３−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−アミン  塩酸塩
実施例２６の工程１で得られた化合物およびＮ−メチルエチルアミンを用い、実施例３２に記載する方法と同様にして３−クロロ−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−アミン  塩酸塩（０．０３９ｇ，４７％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．８６（３Ｈ，ｓ），２．８７−３．００（２Ｈ，ｍ），３．３２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．４５（２Ｈ，ｍ），４．１６（２Ｈ，ｓ），７．６６（１Ｈ，ｓ），９．２１（１Ｈ，ｂｒｓ），９．３３（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２６（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０５４６】
実施例３５
３−クロロ−２−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  二塩酸塩
（工程１）
実施例２６の工程１で得られた化合物および（３Ｒ）−３−メチルモルホリン  パラ−トルエンスルホン酸塩を用い、実施例７の工程１に記載する方法と同様にして２−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．４４１ｇ，３６％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４９（９Ｈ，ｓ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．１７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１２．４Ｈｚ），３．６１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１２．１Ｈｚ），３．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．７７−３．７８（２Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１３．０Ｈｚ），４．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１１．３Ｈｚ），４．１０−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．４４（２Ｈ，ｓ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６８（Ｍ＋Ｈ）【０５４７】
（工程２）
工程１で得られた化合物を用い、実施例３２の工程２および実施例２６の工程３に記載する方法と同様にして３−クロロ−２−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  二塩酸塩（０．０５７ｇ，６２％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．９５−３．０５(３Ｈ，ｍ)，３．３０−３．５１（４Ｈ，ｍ），３．６２−３．８１（３Ｈ，ｍ），３．８５−３．８９（１Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｓ），５．２５（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７６（１Ｈ，ｓ），９．６０（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２６８（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）【０５４８】
実施例３６
３−フルオロ−２−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  二塩酸塩
（工程１）
実施例３５の工程１で得られた化合物（０．０９３０ｇ）とＮ−フルオロ−Ｎ’−クロロメチルトリエチレンジアミン  ビス（テトラフルオロほう酸）（０．１１０ｇ）のアセトニトリル溶液を、窒素雰囲気下、室温で二日間撹拌した。反応溶液に水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をＨＰＬＣにて分離することにより３−フルオロ−２−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．００５８０ｇ，６％）を油状物として得た
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４９（９Ｈ，ｓ），２．７５−２．８０(２Ｈ，ｍ)，３．３３−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．５３−３．５８(１Ｈ，ｍ)，３．６１−３．７４（４Ｈ，ｍ），３．８２−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．１３−４．１６（１Ｈ，ｍ），４．４５（２Ｈ，ｓ），６．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５２（Ｍ＋Ｈ）【０５４９】
（工程２）
工程１で得られた化合物を用い、実施例２６の工程３に記載する方法と同様にして３−フルオロ−２−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  二塩酸塩（０．００１１９ｇ，２２％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），２．８５−２．９５(２Ｈ，ｍ)，３．２０−３．３０（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．７５(６Ｈ，ｍ)，３．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ），４．０５−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｓ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ），９．１３（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２５２（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）【０５５０】
実施例３７
３−ブロモ−２−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  二塩酸塩
実施例３５の工程１で得られた化合物およびＮ−ブロモこはく酸イミドを用い、実施例３２の工程２および実施例２６の工程３に記載する方法と同様にして３−ブロモ−２−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  二塩酸塩（０．３５２ｇ，７３％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．９０−３．０５(３Ｈ，ｍ)，３．２８−３．３６（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．４７(３Ｈ，ｍ)，３．６５−３．８３（４Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｓ），７．３９（１Ｈ，ｓ），９．６７（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３１２（Ｍ−２ＨＣｌ＋Ｈ）【０５５１】
実施例３８
Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−アミン  臭化水素酸塩
実施例２２の工程１で得られた化合物（１．６５０ｇ）および２０％水酸化パラジウム／炭素触媒（０．１６５ｇ）のメタノール（３０ｍＬ）懸濁液を水素雰囲気下、４０℃で１６時間撹拌した。触媒をろ過により除去し、濾液を濃縮した。得られた油状物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：３０→７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した後、臭化水素酸−エタノール溶液および酢酸エチルを加えた。溶液を濃縮した後、得られた残渣をエタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶し、Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチルプロピル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−アミン  臭化水素酸塩（０．８７９ｇ，５５％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４５−１．６０（２Ｈ，ｍ），２．７４（３Ｈ，ｂｒｓ），２．８４−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．４４（２Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｓ），４．５０−４．７０（１Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．８７（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２０（Ｍ−ＨＢｒ＋Ｈ）
［α］Ｄ２５  −１３．９°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）【０５５２】
実施例３９
Ｎ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−アミン  臭化水素酸塩
実施例６の工程２で得られた化合物および（２Ｓ）−ブタン−２−アミンを用い、実施例１８の工程１、実施例１９の工程１および実施例３８に記載する方法と同様にしてＮ−メチル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−メチルプロピル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−アミン  臭化水素酸塩（０．７３９ｇ，５８％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．０５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．４５−１．６０（２Ｈ，ｍ），２．７４（３Ｈ，ｂｒｓ），２．８４−２．８８（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．４４（２Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｓ），４．５０−４．７０（１Ｈ，ｍ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），８．８８（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２０（Ｍ−ＨＢｒ＋Ｈ）
［α］Ｄ２５  ＋１４．３°（ｃ  １．０，ＭｅＯＨ）【０５５３】
実施例４０
２−イソブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩
実施例６の工程２で得られた化合物および１ｍｏｌ／Ｌ  イソブチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液を用い、実施例２４に記載する方法と同様にして２−イソブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩（０．１３８ｇ，３１％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．９３−２．０９（１Ｈ，ｍ），２．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．４５（２Ｈ，ｂｒｓ），４．２６（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．５０（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１９１（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０５５４】
実施例４１
２−（１−メチルプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩
実施例６の工程２で得られた化合物および１ｍｏｌ／Ｌ  ｓｅｃ−ブチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液を用い、実施例２４に記載する方法と同様にして２−（１−メチルプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩（０．９７９ｇ，２２％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４７−１．７６（２Ｈ，ｍ），２．６７−２．８１（１Ｈ，ｍ），３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．４１−３．４８（２Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．７６（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１９１（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０５５５】
実施例４２
２−（１−エチルプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  臭化水素酸塩
（工程１）
実施例６の工程２で得られた化合物（０．５００ｇ）および鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネート（０．０６８２ｇ）のＴＨＦ／ＮＭＰ（１０ｍＬ／１ｍＬ）混合溶液に１ｍｏｌ／Ｌ  １−エチルプロピルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液（９．７０ｍＬ）を氷冷下加え、室温で１６時間撹拌した。反応溶液に８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えた後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：０→６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、６−ベンジル−２−（１−エチルプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（０．１６０ｇ，２８％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．７７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．５９−１．７２（４Ｈ，ｍ），２．４５−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），３．５９（２Ｈ，ｓ），３．７０（２Ｈ，ｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２５−７．４２（５Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２９５（Ｍ＋Ｈ）【０５５６】
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．２９９ｇ）および２０％水酸化パラジウム／炭素触媒（０．２００ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）懸濁液を水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。触媒をセライトを用いてろ過により除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）の混合溶液に溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（０．２８０ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌した後、反応溶液を濃縮した。残渣に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をメタノールに溶解し、５％臭化水素−メタノール溶液（０．９０１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した後、濃縮した。得られた残渣をエタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより、２−（１−エチルプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  臭化水素酸塩（０．０７０４ｇ，４５％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７１（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．５５−１．７１（４Ｈ，ｍ），２．４５−２．５９（１Ｈ，ｍ），３．０７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．４９（２Ｈ，ｂｒｓ），４．３０（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１４（１Ｈ，ｄ，J＝７．７Ｈｚ），７．６０（１Ｈ，ｄ，J＝７．７Ｈｚ），９．０５（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２０５（Ｍ−ＨＢｒ＋Ｈ）【０５５７】
実施例４３
２−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩
（工程１）
実施例６の工程２で得られた化合物（０．５００ｇ）、シクロプロピルボロン酸（０．１９９ｇ）、およびリン酸カリウム（１．２３ｇ）のトルエン／水（８ｍＬ／０．４ｍＬ）混合溶液にアルゴン雰囲気下、酢酸パラジウム（０．０２１７ｇ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（０．０５４２ｇ）を加え、反応溶液を１００℃で２４時間撹拌した。反応溶液に水を加え、不溶物をセライトを用いろ過により除去した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：１０→８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、６−ベンジル−２−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（０．４０１ｇ，７８％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．８７−０．９７（４Ｈ，ｍ），１．９４−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．７８−２．８５（２Ｈ，ｍ），２．９２−２．９９（２Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｓ），３．６９（２Ｈ，ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２３−７．４１（５Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２６５（Ｍ＋Ｈ）【０５５８】
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．４０１ｇ）のトルエン（５ｍＬ）溶液にクロロギ酸  １−クロロエチル（０．１９８ｍＬ）を加え、８０℃で４時間撹拌した。反応液を室温まで冷却した後、濃縮した。得られた残渣にメタノール（５ｍＬ）を加え、還流下２時間撹拌した。反応液を濃縮し、得られた固体をエタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶し、２−シクロプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩（０．１８７ｇ，５９％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８３−０．９８（４Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），３．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．２１（２Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，J＝８．０Ｈｚ），９．５６（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１７５（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０５５９】
実施例４４
２−シクロブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩
実施例６の工程２で得られた化合物および１ｍｏｌ／Ｌ  シクロブチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液を用い、実施例２４に記載する方法と同様にして２−シクロブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩（０．３２５ｇ，７４％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．７５−１．８９（１Ｈ，ｍ），１．８９−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．２９（４Ｈ，ｍ），３．０４―３．１５（２Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｂｒｓ），３．５６−３．７２（１Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｂｒｓ），７．２４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６２（１Ｈ，ｂｒｓ），９．５３（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１８９（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０５６０】
実施例４５
２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩
（工程１）
実施例６の工程２で得られた化合物（５．００ｇ）、ＢＩＮＡＰ（０．３６１ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．２６５ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３．７１ｇ）およびトルエン（１００ｍＬ）からなる混合物をアルゴン雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した。反応溶液に水を加え、不溶物をセライトを用いろ過により除去した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、６−ベンジル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（５．１１ｇ，８９％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．５４（９Ｈ，ｓ），２．７６−２．８３（２Ｈ，ｍ），２．８５−２．９３（２Ｈ，ｍ），３．５１（２Ｈ，ｓ），３．６９（２Ｈ，ｓ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２４−７．４２（５Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２９７（Ｍ＋Ｈ）【０５６１】
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．５００ｇ）および１０％パラジウム／炭素触媒（０．２００ｇ）のメタノール（２０ｍＬ）懸濁液を水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。触媒をセライトを用いてろ過することにより除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル／メタノール（５ｍＬ／５ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（０．４２２ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、得られた固体をエタノール／酢酸エチルから再結晶することにより、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩（０．３０３ｇ，７４％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５４（９Ｈ，ｓ），２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｓ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．４２（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２０７（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０５６２】
実施例４６
２−（１−シクロペンチルエトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  パラ−トルエンスルホン酸塩
実施例６の工程２で得られた化合物および１−シクロペンチルエタノールを用い、実施例４５の工程１および実施例２１の工程２に記載する方法と同様にして２−（１−シクロペンチルエトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  パラ−トルエンスルホン酸塩（０．１８２ｇ，７５％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ)，１．２１−１．４０（２Ｈ，ｍ），１．４５−１．６３（４Ｈ，ｍ），１．６３−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．０４−２．１５（１Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｓ），４．９５−５．１０（１Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４７(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ)，７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．９１（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４７（Ｍ−Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ＋Ｈ）【０５６３】
実施例４７
２−（１−シクロヘキシルエトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  パラ−トルエンスルホン酸塩
実施例６の工程２で得られた化合物および１−シクロヘキシルエタノールを用い、実施例４５の工程１および実施例２１の工程２に記載する方法と同様にして２−（１−シクロヘキシルエトキシ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  パラ−トルエンスルホン酸塩（０．２４８ｇ，８０％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９０−１．３０（５Ｈ，ｍ），１．１９(３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ)，１．４５−１．９０（６Ｈ，ｍ），２．２９（３Ｈ，ｓ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．２０（２Ｈ，ｓ），４．９０−５．０５（１Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４７(２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ)，７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．９３（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２６１（Ｍ−Ｃ７Ｈ８Ｏ３Ｓ＋Ｈ）【０５６４】
実施例４８
８−メチル−２−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩
（工程１）
アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン（１６．５ｍＬ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に１．６ｍｏｌ／Ｌ  ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（５８．０ｍＬ）を−７８℃で滴下し、１時間撹拌した。この反応溶液に、実施例６の工程２で得られた化合物（２０．０ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液をアルゴン雰囲気下−７８℃で滴下し、１時間撹拌した。得られた反応溶液に、ヨウ化メチル（５．０５ｍＬ）をアルゴン雰囲気下−７８℃で滴下し、１時間撹拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、室温に戻した後、エーテルおよび水を加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、６−ベンジル−２−クロロ−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（１７．８ｇ，８４％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．５２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，６．１Ｈｚ），２．８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，４．９Ｈｚ），３．０１−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．７６（２Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２５−７．４１（５Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７３（Ｍ＋Ｈ）【０５６５】
（工程２）
工程１で得られた化合物および（３Ｒ）−メチルモルホリン  パラ−トルエンスルホン酸塩を用い、実施例７に記載する方法と同様にして８−メチル−２−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩（０．０８０３ｇ，１５％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０６−１．１５（３Ｈ，ｍ），１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９７−３．１８（３Ｈ，ｍ），３．４０−３．５７（２Ｈ，ｍ），３．５７−３．７７（２Ｈ，ｍ），３．７９−３．９９（２Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｂｒｓ），４．２４−４．３９（１Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．５３（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４８（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０５６６】
実施例４９
２−［（３Ｒ）−３−エチルモルホリン−４−イル］−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩
実施例４８の工程１で得られた化合物および（３Ｒ）−エチルモルホリン  パラ−トルエンスルホン酸塩を用い、実施例７に記載する方法と同様にして２−［（３Ｒ）−３−エチルモルホリン−４−イル］−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩（０．１７７ｇ，３３％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８０−０．９０（３Ｈ，ｍ），１．２６−１．３５（３Ｈ，ｍ），１．３８−１．５６（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．８４（１Ｈ，ｍ），２．９５−３．１５（３Ｈ，ｍ），３．３７−３．５７（３Ｈ，ｍ），３．７９−４．１９（６Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．５９（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２６２（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０５６７】
実施例５０
８−メチル−２−（３−プロピルモルホリン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩
実施例４８の工程１で得られた化合物および３−プロピルモルホリン  パラ−トルエンスルホン酸塩を用い、実施例７に記載する方法と同様にして８−メチル−２−（３−プロピルモルホリン−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩（０．０７７７ｇ，２３％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８１−０．９３（３Ｈ，ｍ），１．１２−１．４７（６Ｈ，ｍ），１．６４−１．８２（１Ｈ，ｍ），２．９４−３．１５（３Ｈ，ｍ），３．３６−３．６６（３Ｈ，ｍ），３．７７−３．９９（３Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｂｒｓ），４．１５−４．２９（１Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．５２（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７６（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０５６８】
実施例５１
２−（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩
実施例４８の工程１で得られた化合物および２，５−ジメチルピロリジンを用い、実施例１０に記載する方法と同様にして２−（２，５−ジメチルピロリジン−１−イル）−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩（０．１４０ｇ，２７％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．６３−１．７５（２Ｈ，ｍ），１．９４−２．０９（２Ｈ，ｍ），２．９４−３．１１（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．８９−４．０４（２Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｂｒｓ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．４５（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４６（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０５６９】
実施例５２
Ｎ−シクロペンチル−Ｎ，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−アミン  塩酸塩
実施例４８の工程１で得られた化合物（０．５００ｇ）、シクロペンチルアミン（０．３１２ｇ）、ＸＰｈｏｓ（０．１０５ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２６６ｇ）およびトルエン（１０ｍＬ）からなる混合物にアルゴン雰囲気下、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０６７１ｇ）を加え、反応溶液を１００℃で１６時間撹拌した。反応溶液に水を加えた後、不溶物をセライトを用いてろ過することにより除去し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：５→１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物、ホルマリン（２．２７ｍＬ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２．３１ｇ）、および酢酸（０．４ｍＬ）のＤＭＦ溶液（１０ｍＬ）を室温で１６時間撹拌した。反応溶液に水および８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、６−ベンジル−Ｎ−シクロペンチル−Ｎ，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−アミン（０．１１４ｇ，１８％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４６−１．７８（６Ｈ，ｍ），１．７８−１．９３（２Ｈ，ｍ），２．３６−２．４６（１Ｈ，ｍ），２．８３−３．００（２Ｈ，ｍ），２．８６（３Ｈ，ｓ），３．４１−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．５９−３．７２（２Ｈ，ｍ），４．８４−４．９７（１Ｈ，ｍ），６．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２１−７．４３（５Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３６（Ｍ＋Ｈ）【０５７０】
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．１１４ｇ）および２０％水酸化パラジウム／炭素触媒（０．２００ｇ）のメタノール（１０ｍＬ）懸濁液を水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。触媒をセライトを用いてろ過して除去した後、濾液を濃縮した。得られた残渣をメタノールに溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（０．０８５０ｍＬ）を加えた。反応溶液を室温で３０分間撹拌した後、濃縮した。得られた残渣をエタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより、Ｎ−シクロペンチル−Ｎ，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−アミン  塩酸塩（０．０５５１ｇ，５８％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．４４−１．６４（４Ｈ，ｍ），１．６４−１．８５（４Ｈ，ｍ），２．８３（３Ｈ，ｓ），２．９６−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．５９（１Ｈ，ｍ），４．０９（２Ｈ，ｓ），４．８１−４．９５（１Ｈ，ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．３７（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４６（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０５７１】
実施例５３
Ｎ−イソプロピル−Ｎ，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−アミン  塩酸塩
実施例４８の工程１で得られた化合物およびイソプロピルアミンを用い、実施例５２に記載する方法と同様にしてＮ−イソプロピル−Ｎ，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−アミン  塩酸塩（０．１０８ｇ，２３％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．８１（３Ｈ，ｓ），３．０５（２Ｈ，ｂｒｓ），３．４５−３．５７（１Ｈ，ｍ），４．０７−４．１３（２Ｈ，ｍ），４．６８−４．８５（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２７−７．４２（１Ｈ，ｍ），９．３７（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２０（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０５７２】
実施例５４
２−イソプロピル−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩
実施例４８の工程１で得られた化合物および１ｍｏｌ／Ｌ  イソプロピルマグネシウムクロリドのＴＨＦ溶液を用い、実施例２４に記載する方法と同様にして２−イソプロピル−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩（０．０８９３ｇ，２７％）を白色粉末として得た。
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９２−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．０５−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．１Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｓ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．３８（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１９１（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０５７３】
実施例５５
２−イソブチル−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩
実施例４８の工程１で得られた化合物および１ｍｏｌ／Ｌ  イソブチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液を用い、実施例２４に記載する方法と同様にして２−イソブチル−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩（０．１６１ｇ，４３％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．９４−２．１４（１Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．０５−３．２９（２Ｈ，ｍ），３．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．３Ｈｚ），４．２６（２Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．５１（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２０５（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０５７４】
実施例５６
８−メチル−２−（１−メチルプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩
実施例４８の工程１で得られた化合物および１ｍｏｌ／Ｌ  ｓｅｃ−ブチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液を用い、実施例２４に記載する方法と同様にして８−メチル−２−（１−メチルプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩（０．０６７１ｇ，１９％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．７７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．１５−１．２２（３Ｈ，ｍ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４７−１．７９（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．８２（１Ｈ，ｍ），３．０６−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．５４−３．６４（１Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．４４（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２０５（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０５７５】
実施例５７
２−シクロプロピル−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩
実施例４８の工程１で得られた化合物およびシクロプロピルボロン酸を用い、実施例４３に記載する方法と同様にして２−シクロプロピル−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩（０．２６０ｇ，６３％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８５−１．００（４Ｈ，ｍ），１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．０２−２．１４（１Ｈ，ｍ），３．０１−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｂｒｓ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），９．５３（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１８９（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０５７６】
実施例５８
２−シクロブチル−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  臭化水素酸塩
（工程１）
クロロシクロブタン（１．００ｇ）、削り状マグネシウム（３．３６ｇ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物にヨウ素（１かけら）を加え、還流下１０分間加熱した。クロロシクロブタン（９．００ｇ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を反応溶液に滴下し、さらに還流下１６時間加熱した後、室温まで冷却した。【０５７７】
（工程２）
実施例４の工程５で得られた化合物（０．４８６ｇ）および鉄（ＩＩＩ）アセチルアセトネート（０．０６０８ｇ）のＴＨＦ／ＮＭＰ（５ｍＬ／１ｍＬ）混合溶液に工程１で得られた溶液（８．６０ｍＬ）を氷冷下加え、室温で６時間撹拌した。反応溶液に１Ｎ塩酸を加えた後、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、２−シクロブチル−８−メチル−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０８７２ｇ，１７％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４９（９Ｈ，ｓ），１．８１−１．９５（１Ｈ，ｍ），１．９５−２．１３（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．４１（４Ｈ，ｍ），２．９９−３．１３（１Ｈ，ｍ），３．４８−３．８１（３Ｈ，ｍ），４．２８−４．８５（２Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３０３（Ｍ＋Ｈ）【０５７８】
（工程３）
工程２で得られた化合物（０．１３２ｇ）および４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（６ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応溶液に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：５→１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した後、生成物をメタノールで溶解した。５％臭化水素メタノール溶液（０．３８９ｍＬ）を加え、室温で３０分撹拌後、濃縮した。得られた残渣をエタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶し、２−シクロブチル−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  臭化水素酸塩（０．０４０４ｇ，３３％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３８（３Ｈ，ｄ，J＝６．８Ｈｚ），１．７７−１．９１（１Ｈ，ｍ），１．９１−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．１８−２．３１（４Ｈ，ｍ），３．０９−３．２８（２Ｈ，ｍ），３．５４−３．７０（２Ｈ，ｍ），４．２９（２Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，ｄ，J＝８．０Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ，J＝８．０Ｈｚ），９．０３（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２０３（Ｍ−ＨＢｒ＋Ｈ）【０５７９】
実施例５９
２−シクロペンチル−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩
実施例４８の工程１で得られた化合物および１ｍｏｌ／Ｌ  シクロペンチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液を用い、実施例２４に記載する方法と同様にして２−シクロペンチル−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩（０．０９５４ｇ，２１％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５５−１．８８（６Ｈ，ｍ），１．９６−２．１０（２Ｈ，ｍ），３．０８−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．６，５．３Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１０．２０（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２１７（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０５８０】
実施例６０
８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン  塩酸塩
（工程１）
実施例４８の工程１で得られた化合物（０．５００ｇ）、ＢＩＮＡＰ（０．０３４２ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０２５２ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．３５２ｇ）およびトルエン（５ｍＬ）からなる混合物をアルゴン雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。反応溶液に水を加え、不溶物をセライトを用いろ過により除去した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配；０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、６−ベンジル−２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（０．４２２ｇ，７４％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５６（９Ｈ，ｓ），２．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．９，７．２Ｈｚ），２．８９−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．４１−３．５９（２Ｈ，ｍ），３．６１−３．７２（２Ｈ，ｍ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，J＝８．７Ｈｚ），７．２３−７．４２（５Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３１１（Ｍ＋Ｈ）【０５８１】
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．４２２ｇ）および２０％水酸化パラジウム／炭素触媒（０．２００ｇ）のメタノール（５ｍＬ）懸濁液を水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。触媒をセライトを用いてろ過することにより除去し、濾液を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル／メタノール（５ｍＬ／１ｍＬ）に溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（０．３４０ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、得られた固体をエタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶することにより、８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン  塩酸塩（０．２６０ｇ，９５％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），２．９１−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．３３−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｂｒｓ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），９．３５（１Ｈ，ｂｒｓ），９．６７（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：１６５（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０５８２】
実施例６１
２−イソプロポキシ−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩
実施例４８の工程１で得られた化合物および２−プロパノールを用い、実施例３０に記載する方法と同様にして２−イソプロポキシ−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩を白色粉末（０．１７０ｇ，３８％）として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．００−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，５．３Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｓ），５．１５−５．２９（１Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．５８（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２０７（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０５８３】
実施例６２
２−シクロブトキシ−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩
実施例４８の工程１で得られた化合物およびシクロブタノールを用い、実施例３０に記載する方法と同様にして２−シクロブトキシ−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩（０．１２４ｇ，２７％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．５６−１．８５（２Ｈ，ｍ），１．９３−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．３１−２．４７（２Ｈ，ｍ），２．９９−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．６Ｈｚ），４．１８（２Ｈ，ｓ），５．０２−５．１５（１Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．５３（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２１９（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０５８４】
実施例６３
８−メチル−２−［（１Ｓ）−１−メチルプロポキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩
実施例４８の工程１で得られた化合物および（２Ｓ）−ブタン−２−オールを用い、実施例３０に記載する方法と同様にして８−メチル−２−［（１Ｓ）−１−メチルプロポキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩（０．１３６ｇ，２９％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８５−０．９４（３Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３０−１．３７（３Ｈ，ｍ），１．５２−１．７５（２Ｈ，ｍ），２．９８−３．２４（２Ｈ，ｍ），３．５０−３．５９（１Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｓ），４．９７−５．１７（１Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），９．６９（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２１（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０５８５】
実施例６４
８−メチル−２−［（１Ｒ）−１−メチルプロポキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩
実施例４８の工程１で得られた化合物および（２Ｒ）−ブタン−２−オールを用い、実施例３０に記載する方法と同様にして８−メチル−２−［（１Ｒ）−１−メチルプロポキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩（０．１４７ｇ，３１％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８４−０．９５（３Ｈ，ｍ），１．２５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），１．２９−１．３７（３Ｈ，ｍ），１．５２−１．７５（２Ｈ，ｍ），３．０２−３．２１（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．６１（１Ｈ，ｍ），４．１９（２Ｈ，ｓ），４．９８−５．１７（１Ｈ，ｍ），６．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．４１（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２１（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０５８６】
実施例６５
８，８−ジメチル−２−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩
（工程１）
ホルマリン（６１．１ｍＬ）のエタノール（１５０ｍＬ）溶液にベンジルアミン（３６．４ｍＬ）を氷冷下滴下し、得られた反応液を３−メチルブタン−２−オン（３０．６ｇ）、および濃塩酸（３１．０ｍＬ）のエタノール（１５０ｍＬ）溶液に還流下滴下した。反応溶液を１６時間還流下撹拌した後、室温に冷却した。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（５０．２ｍＬ）およびホルマリン（８．１５ｍＬ）を反応溶液に加え、１６時間還流下撹拌し、室温に冷却した。反応溶液に水酸化カリウム（２０．７ｇ）の水（７０ｍＬ）溶液を加えた後、エタノールを減圧下留去した。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：５→１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、１−ベンジル−３，３−ジメチルピペリジン−４−オン（５１．８ｇ，７１％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１３（６Ｈ，ｓ），２．４０（２Ｈ，ｓ），２．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），３．５６（２Ｈ，ｓ），７．２３−７．４１（５Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２１８（Ｍ＋Ｈ）【０５８７】
（工程２）
工程１で得られた化合物（２５．０ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を炭酸ジエチル（３４．０ｇ）および水素化ナトリウム（１３．８ｇ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）懸濁液に還流下滴下し、１６時間撹拌した。反応液を室温に冷却した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を氷冷下加え、エーテルおよび水を加えた。有機層を分離した後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、１−ベンジル−５，５−ジメチル−４−オキソピペリジン−３−カルボン酸エチル（２７．８ｇ，８４％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１６（６Ｈ，ｓ），１．２７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．２７（２Ｈ，ｓ），３．１９（２Ｈ，ｓ），３．５９（２Ｈ，ｓ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２４−７．３９（５Ｈ，ｍ），１２．２１（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２９０（Ｍ＋Ｈ）【０５８８】
（工程３）
工程２で得られた化合物（３３．１ｇ）および酢酸アンモニウム（８８．１ｇ）のメタノール（３００ｍＬ）溶液を９６時間撹拌した後、濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮することにより、４−アミノ−１−ベンジル−５，５−ジメチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−カルボン酸エチル（３３．０ｇ，定量的収率）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１５（６Ｈ，ｓ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２１（２Ｈ，ｓ），３．２５（２Ｈ，ｓ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２１−７．４０（５Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８９（Ｍ＋Ｈ）【０５８９】
（工程４）
工程３で得られた化合物（３３．０ｇ）およびトリエチルアミン（３１．９ｍＬ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液にクロロホルミル酢酸エチル（２１．０ｇ）を氷冷下滴下した後、室温で１６時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をエタノール（５００ｍＬ）で溶解し、氷冷下ナトリウムエトキシド（２３．３ｇ）を徐々に加えた後、室温で１６時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣を２０％酢酸エチル／ヘキサン溶液で洗浄し、水で溶解した。水層を１Ｎ塩酸により中和した後、生じた固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた固体を集め、エタノールおよび酢酸エチルで洗浄することにより、６−ベンジル−４−ヒドロキシ−８，８−ジメチル−２−オキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸エチル（１５．０ｇ，３７％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３５（６Ｈ，ｓ），１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），２．３８（２Ｈ，ｓ），３．４２（２Ｈ，ｓ），３．６８（２Ｈ，ｓ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２４−７．４１（５Ｈ，ｍ），１１．３９（１Ｈ，ｂｒｓ），１３．６２（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５６（Ｍ＋Ｈ）【０５９０】
（工程５）
工程４で得られた化合物（１４．０ｇ）および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）の混合物を還流下２４時間撹拌し、室温に冷却した。反応溶液を１Ｎ塩酸により中和し、生じた固体をろ取した後、エタノール／酢酸エチル混合溶液で洗浄し、乾燥した。得られた固体（１０．０ｇ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液にオキシ塩化リン（１０．０ｇ）を氷冷下滴下し、９０℃で２時間撹拌した。反応溶液を室温に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、生じた固体をろ取した。ろ液を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣および固体を合わせ、エタノール／酢酸エチル混合溶液で洗浄し、乾燥することにより、６−ベンジル−４−クロロ−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（６．３２ｇ，６４％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３２（６Ｈ，ｓ），２．３９（２Ｈ，ｓ），３．４４（２Ｈ，ｓ），３．６８（２Ｈ，ｓ），６．４９（１Ｈ，ｓ），７．２４−７．４０（５Ｈ，ｍ），１１．２４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３０３（Ｍ＋Ｈ）【０５９１】
（工程６）
工程５で得られた化合物（６．３２ｇ）および２０％水酸化パラジウム−炭素触媒（２．００ｇ）のメタノール（１００ｍＬ）懸濁液を、水素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。不溶物をセライトを用いてろ過により除去した後、ろ液を濃縮することにより、８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３．３０ｇ，８９％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３６（６Ｈ，ｓ），３．１６（２Ｈ，ｓ），３．９５（２Ｈ，ｓ），６．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），９．５９（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．４２（１Ｈ，ｂｒｓ）【０５９２】
（工程７）
工程６で得られた化合物（３．００ｇ）、炭酸カリウム（４．６５ｇ）、臭化ベンジル（２．８８ｇ）およびＤＭＦ（５０ｍＬ）からなる混合物を室温で２４時間撹拌し、反応液を水に注いだ。生成物を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた固体をエタノール−ジイソプロピルエーテルの混合溶液で洗浄することにより、６−ベンジル−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（３．２３ｇ，７１％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２１（６Ｈ，ｓ），２．３２（２Ｈ，ｓ），３．２６（２Ｈ，ｓ），３．６０（２Ｈ，ｓ），６．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．２１−７．３９（５Ｈ，ｍ），１１．２４（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２６９（Ｍ＋Ｈ）【０５９３】
（工程８）
工程７で得られた化合物（３．５０ｇ）、オキシ塩化りん（１０．０ｇ）、およびＤＭＦ（５ｍＬ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液を１１０℃で２時間撹拌した後、室温に冷却した。反応液を濃縮した後、氷水に注ぎ、８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加えて液性を塩基性にした。生成物を酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、６−ベンジル−２−クロロ−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン（３．４６ｇ，９３％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３２（６Ｈ，ｓ），２．５２（２Ｈ，ｓ），３．５６（２Ｈ，ｓ），３．６７（２Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．２４−７．４２（５Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８７（Ｍ＋Ｈ）【０５９４】
（工程９）
工程８で得られた化合物を用い、実施例７に記載する方法と同様にして８，８−ジメチル−２−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩（０．０６４２ｇ，１６％）を橙色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３２（６Ｈ，ｓ），３．０１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．５，３．８Ｈｚ），３．２６（２Ｈ，ｂｒｓ），３．４１−３．５３（１Ｈ，ｍ），３．５８−３．６５（１Ｈ，ｍ），３．６９−３．７６（１Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１．９Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．２，３．６Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｂｒｓ），４．２７−４．３７（１Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．４２（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２６２（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０５９５】
実施例６６
８，８−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩
実施例６５の工程８で得られた化合物を用い、実施例６の工程３および工程４に記載する方法と同様にして８，８−ジメチル−２−モルホリン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩（０．２４１ｇ，６１％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３２（６Ｈ，ｓ），３．２５（２Ｈ，ｓ），３．４０−３．４７（４Ｈ，ｍ），３．６６−３．７２（４Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｓ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．４４（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４８（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０５９６】
実施例６７
２−イソプロピル−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩
実施例６５の工程８で得られた化合物および１ｍｏｌ／Ｌ  イソプロピルマグネシウムクロリドのＴＨＦ溶液を用い、実施例２４に記載する方法と同様にして２−イソプロピル−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩（０．０５３５ｇ，１６％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．２３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４０（６Ｈ，ｓ），２．９９−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．２６−３．３５（２Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｂｒｓ），７．２２（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６２（１Ｈ，ｂｒｓ），９．８２（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２０５（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０５９７】
実施例６８
８，８−ジメチル−２−（１−メチルプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩
実施例６５の工程８で得られた化合物および１ｍｏｌ／Ｌ  ｓｅｃ−ブチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液を用い、実施例２４に記載する方法と同様にして８，８−ジメチル−２−（１−メチルプロピル）−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩（０．０７０１ｇ，２０％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．３５（６Ｈ，ｓ），１．５２−１．７７（２Ｈ，ｍ），３．２７（２Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｓ），４．９９−５．１２（１Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．７３（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２１９（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０５９８】
実施例６９
２−シクロプロピル−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩
実施例６５の工程８で得られた化合物およびシクロプロピルボロン酸を用い、実施例４３に記載する方法と同様にして２−シクロプロピル−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩（０．１０５ｇ，３２％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８３−１．０１（４Ｈ，ｍ），１．３３（６Ｈ，ｓ），２．０４−２．２３（１Ｈ，ｍ），３．２１−３．３５（２Ｈ，ｍ），４．１８−４．２７（２Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．６７（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２０３（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０５９９】
実施例７０
２−シクロブチル−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩
実施例６５の工程８で得られた化合物および１ｍｏｌ／Ｌ  シクロブチルマグネシウムブロミドのＴＨＦ溶液を用い、実施例２４に記載する方法と同様にして２−シクロブチル−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩（０．１９４ｇ，５５％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３８（６Ｈ，ｓ），１．７８−１．９１（１Ｈ，ｍ），１．９１−２．０７（１Ｈ，ｍ），２．１９−２．３１（４Ｈ，ｍ），３．３３（２Ｈ，ｓ），３．５４−３．６８（１Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），９．４１（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２１７（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０６００】
実施例７１
２−イソプロポキシ−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩
実施例６５の工程８で得られた化合物および２−プロパノールを用い、実施例３０に記載する方法と同様にして２−イソプロポキシ−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩（０．０６６７ｇ，１９％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．３５（６Ｈ，ｓ），３．２８（２Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，ｓ），５．１４−５．２８（１Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），９．５９（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２１（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０６０１】
実施例７２
８，８−ジメチル−２−［（１Ｓ）−１−メチルプロポキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩
実施例６５の工程８で得られた化合物および（２Ｓ）−ブタン−２−オールを用い、実施例３０に記載する方法と同様にして８，８−ジメチル−２−［（１Ｓ）−１−メチルプロポキシ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩（０．１１５ｇ，３１％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．２６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ），１．３５（６Ｈ，ｓ），１．５２−１．７７（２Ｈ，ｍ），３．２７（２Ｈ，ｓ），４．１６（２Ｈ，ｓ），４．９９−５．１２（１Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．７３（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３５（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０６０２】
実施例７３
（８Ｒ＊）−８−メチル−２−モルホリン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩
（工程１）
実施例４８の工程１で得られた化合物（１３．７ｇ）およびクロロギ酸  １−クロロエチル（８．６４ｇ）のトルエン溶液を８０℃で２時間撹拌した後、室温にて１６時間撹拌した。反応溶液を濃縮し、残渣にメタノール（５０ｍＬ）を加え、１時間還流し、室温に冷却した。反応溶液にジイソプロピルエーテル（１００ｍＬ）を加え、生じた固体をろ過により回収し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。得られた固体および（Ｂｏｃ）２Ｏ（１４．２ｇ）のＴＨＦ／１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ／１００ｍＬ）混合溶液を室温で１６時間撹拌した。有機層を分離し、水層を酢酸エチルで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：０→５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、２−クロロ−８−メチル−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（１２．１ｇ，９８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．３３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４９（９Ｈ，ｓ），２．９８−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．５０−３．７７（２Ｈ，ｍ），４．３５−４．５１（１Ｈ，ｍ），４．７４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８３（Ｍ＋Ｈ）【０６０３】
（工程２）
工程１で得られた化合物（１２．１ｇ）を、ダイセル化学工業（株）製ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ  ＡＤ（５０×５００ｍｍ）を用い、ＵＶ２２０ｎｍで検出下、２％  ２−プロパノール／ヘキサン溶媒（流速８０ｍＬ／ｍｉｎ）にて光学分割を行い、溶出時間の早い化合物Ｃ（５．９９ｇ、９９．９％ｅｅ）および溶出時間の遅い化合物Ｂ（５．９２ｇ、９９．９％ｅｅ）を得た。【０６０４】
（工程３）
工程２で得られた化合物Ｃ（０．５００ｇ）、モルホリン（０．３０８ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０６４８ｇ）、ＸＰｈｏｓ（０．１０１ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２５５ｇ）およびトルエン（１０ｍＬ）からなる混合物を窒素雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した。反応溶液に水を加え、不溶物をセライトを用いてろ過により除去し、生成物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：２→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、（８Ｒ＊）−８−メチル−２−モルホリン−４−イル−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．５５５ｇ，９４％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．４９（９Ｈ，ｓ），２．８１−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．５７（５Ｈ，ｍ），３．６０−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．８０−３．８４（４Ｈ，ｍ），４．３４−４．６４（２Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３４（Ｍ＋Ｈ）【０６０５】
（工程４）
工程３で得られた化合物（０．５５５ｇ）および４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（５ｍＬ）の混合液を室温で３時間撹拌し、濃縮した。得られた残渣に８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水を加え、生成物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をメタノールに溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（０．４１６ｍＬ）を加えた。反応溶液を室温で１０分間撹拌した後、濃縮した。得られた残渣をエタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶し、（８Ｒ＊）−８−メチル−２−モルホリン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩（０．３５４ｇ，７８％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），２．９７−３．１６（２Ｈ，ｍ），３．４０−３．４７（４Ｈ，ｍ），３．４９−３．５８（１Ｈ，ｍ），３．６５−３．７２（４Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），９．４７（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３４（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０６０６】
実施例７４
（８Ｓ＊）−８−メチル−２−モルホリン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩
（工程１）
実施例７３の工程２で得られた化合物Ｂ（０．５００ｇ）、モルホリン（０．３０８ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０６４８ｇ）、ＸＰｈｏｓ（０．１０１ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２５５ｇ）およびトルエン（１０ｍＬ）からなる混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。反応溶液に水を加え、不溶物をセライトを用いてろ過により除去し、生成物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：２→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、（８Ｓ＊）−８−メチル−２−モルホリン−４−イル−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．２６７ｇ，４５％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４９（９Ｈ，ｓ），２．８８（１Ｈ，ｂｒｓ），３．３３−３．５７（５Ｈ，ｍ），３．５９−３．７８（１Ｈ，ｍ），３．７８−３．８６（４Ｈ，ｍ），４．３３−４．６６（２Ｈ，ｍ），６．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３４（Ｍ＋Ｈ）【０６０７】
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．２６７ｇ）および４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（５ｍＬ）の混合液を室温で３時間撹拌し、濃縮した。得られた残渣に８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水を加え、生成物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をメタノールに溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（０．２００ｍＬ）を加えた。反応溶液を室温で１０分間撹拌した後、濃縮した。得られた残渣をエタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶し、（８Ｓ＊）−８−メチル−２−モルホリン−４−イル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩（０．１９２ｇ，８９％）を白色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．９８−３．１５（２Ｈ，ｍ），３．３９−３．４８（４Ｈ，ｍ），３．４８−３．６１（１Ｈ，ｍ），３．６４−３．７４（４Ｈ，ｍ），４．１４（２Ｈ，ｓ），６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．２５−９．５２（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２３４（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０６０８】
実施例７５
（８Ｒ＊）−８−メチル−２−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩
（工程１）
実施例７３の工程２で得られた化合物Ｃ（０．５００ｇ）、（３Ｒ）−３−メチルモルホリン  パラ−トルエンスルホン酸塩（０．４８３ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０６４８ｇ）、ＸＰｈｏｓ（０．１０１ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４２５ｇ）およびトルエン（１０ｍＬ）からなる混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。反応溶液に水を加え、不溶物をセライトを用いてろ過により除去し、生成物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：２→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、（８Ｒ＊）−８−メチル−２−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．２９５ｇ，４８％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４９（９Ｈ，ｓ），２．８９（１Ｈ，ｂｒｓ），３．１６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．４，３．８Ｈｚ），３．３１−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．５７−３．８５（５Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．３，２．８Ｈｚ），４．２８−４．３９（１Ｈ，ｍ），４．４０−４．６５（２Ｈ，ｍ），６．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４８（Ｍ＋Ｈ）【０６０９】
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．２９５ｇ）および４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（５ｍＬ）の混合液を室温で２時間撹拌し、濃縮した。得られた残渣に８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水を加え、生成物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をメタノールに溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（０．２１２ｍＬ）を加えた。反応溶液を室温で１０分間撹拌した後、濃縮した。得られた残渣をエタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶し、（８Ｒ＊）−８−メチル−２−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩（０．１６５ｇ，６８％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９３−３．１６（３Ｈ，ｍ），３．４０−３．６５（３Ｈ，ｍ），３．６８−３．７６（１Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３．３，１．９Ｈｚ），３．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．４Ｈｚ），４．１２（２Ｈ，ｓ），４．２６−４．３６（１Ｈ，ｍ），６．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．４９（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４８（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０６１０】
実施例７６
（８Ｓ＊）−８−メチル−２−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩
（工程１）
実施例７３の工程２で得られた化合物Ｂ（０．５００ｇ）、（３Ｒ）−３−メチルモルホリン  パラ−トルエンスルホン酸塩（０．４８３ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０６４８ｇ）、ＸＰｈｏｓ（０．１０１ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４２５ｇ）およびトルエン（１０ｍＬ）からなる混合物を窒素雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した。反応溶液に水を加え、不溶物をセライトを用いてろ過により除去し、生成物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：２→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、（８Ｓ＊）−８−メチル−２−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．３６３ｇ，５９％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．２１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．２８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４９（９Ｈ，ｓ），２．８０−２．９６（１Ｈ，ｍ），３．１６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．７，３．８Ｈｚ），３．２９−３．５４（１Ｈ，ｍ），３．５６−３．８４（４Ｈ，ｍ），３．８６−３．９４（１Ｈ，ｍ），３．９６−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．２１−４．３２（１Ｈ，ｍ），４．３４−４．６４（２Ｈ，ｍ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４８（Ｍ＋Ｈ）【０６１１】
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．３６３ｇ）および４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（５ｍＬ）の混合液を室温で２時間撹拌し、濃縮した。得られた残渣に８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水を加え、生成物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をメタノールに溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（０．２７３ｍＬ）を加えた。反応溶液を室温で１０分間撹拌した後、濃縮した。得られた残渣をエタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶し、（８Ｓ＊）−８−メチル−２−［（３Ｒ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩（０．２１１ｇ，８２％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９５−３．１５（３Ｈ，ｍ），３．３１−３．６６（３Ｈ，ｍ），３．６７−３．７６（１Ｈ，ｍ），３．８６−３．９７（２Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｂｒｓ），４．２４−４．３５（１Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ）７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），９．４０（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２４８（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０６１２】
実施例７７
（８Ｒ＊）−２−［（３Ｒ）−３−エチルモルホリン−４−イル］−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩
（工程１）
実施例７３の工程２で得られた化合物Ｃ（０．５００ｇ）、（３Ｒ）−３−エチルモルホリン  パラ−トルエンスルホン酸塩（０．５０８ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０６４８ｇ）、ＸＰｈｏｓ（０．１０１ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４２５ｇ）およびトルエン（１０ｍＬ）からなる混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。反応溶液に水を加え、不溶物をセライトを用いてろ過により除去し、生成物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：２→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、（８Ｒ＊）−２−［（３Ｒ）−３−エチルモルホリン−４−イル］−８−メチル−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．１３５ｇ，２１％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ０．９０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．２７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４９（９Ｈ，ｓ），１．５４−１．６７（１Ｈ，ｍ），１．７６−１．９４（１Ｈ，ｍ），２．８０−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．１７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１２．５，３．８Ｈｚ），３．３０−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．５５−３．８６（４Ｈ，ｍ），３．９０−４．０１（２Ｈ，ｍ），４．０４−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．３４−４．６３（２Ｈ，ｍ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３６２（Ｍ＋Ｈ）【０６１３】
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．１３５ｇ）および４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（５ｍＬ）のメタノール（１ｍＬ）溶液を室温で３時間撹拌し、濃縮した。得られた残渣に８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、生成物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をメタノールに溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（０．０７７４ｍＬ）を加えた。反応溶液を室温で１０分間撹拌した後、濃縮した。得られた残渣をエタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶し、（８Ｒ＊）−２−［（３Ｒ）−３−エチルモルホリン−４−イル］−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩（０．０８０９ｇ，７３％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３７−１．５４（１Ｈ，ｍ），１．６４−１．８２（１Ｈ，ｍ），２．９５−３．１４（３Ｈ，ｍ），３．３７−３．６１（３Ｈ，ｍ），３．８０−３．９４（３Ｈ，ｍ），４．０６−４．１９（３Ｈ，ｍ），６．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．２３−９．４９（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２６２（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０６１４】
実施例７８
（８Ｓ＊）−２−［（３Ｒ）−３−エチルモルホリン−４−イル］−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩
実施例７３の工程２で得られた化合物Ｂ（０．５００ｇ）、（３Ｒ）−３−エチルモルホリン  パラ−トルエンスルホン酸塩（０．５０８ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０６４８ｇ）、ＸＰｈｏｓ（０．１０１ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４２５ｇ）およびトルエン（１０ｍＬ）からなる混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。反応溶液に水を加え、不溶物をセライトを用いてろ過により除去し、生成物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：２→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物（０．３０４ｇ）および４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（５ｍＬ）のメタノール（１ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌し、濃縮した。得られた残渣に８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水を加え、生成物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をメタノールに溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（０．２１０ｍＬ）を加えた。反応溶液を室温で１０分間撹拌した後、濃縮した。得られた残渣をエタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶し、（８Ｓ＊）−２−［（３Ｒ）−３−エチルモルホリン−４−イル］−８−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン  塩酸塩（０．２２８ｇ，９１％）を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．３０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３８−１．５４（１Ｈ，ｍ），１．６６−１．８３（１Ｈ，ｍ），２．９４−３．１３（３Ｈ，ｍ），３．３６−３．５９（３Ｈ，ｍ），３．７９−４．０８（４Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．２９−９．５２（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２６２（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０６１５】
実施例７９
（８Ｒ＊）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−アミン  塩酸塩
（工程１）
実施例７３の工程２で得られた化合物Ｃ（０．５００ｇ）、イソプロピルアミン（０．２０９ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０６４８ｇ）、ＸＰｈｏｓ（０．１０１ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２５５ｇ）およびトルエン（１０ｍＬ）からなる混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。反応溶液に水を加え、不溶物をセライトを用いてろ過により除去し、生成物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：２→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物（０．３４０ｇ）、ホルマリン（０．２８７ｇ）、および酢酸（０．２００ｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３５３ｇ）を加え、室温で４８時間撹拌した。反応溶液に飽和食塩水を加え、生成物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：０→３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、（８Ｒ＊）−２−（イソプロピルメチルアミノ）−８−メチル−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．１７０ｇ，３０％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．１６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．４４−１．５１（９Ｈ，ｍ），２．７７−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．２８−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．５６−３．８７（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．６３（２Ｈ，ｍ），４．７６−４．９３（１Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２０（Ｍ＋Ｈ）【０６１６】
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．１７０ｇ）および４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（５ｍＬ）のメタノール（１ｍＬ）溶液を室温で１６時間撹拌し、濃縮した。得られた残渣に８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水を加え、生成物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をメタノールに溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（０．１３３ｍＬ）を加えた。反応溶液を室温で１０分間撹拌した後、濃縮した。得られた残渣をエタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶し、（８Ｒ＊）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−アミン  塩酸塩（０．１０１ｇ，７４％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．０９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．７９（３Ｈ，ｓ），２．９５−３．１３（１Ｈ，ｍ），３．３８（１Ｈ，ｂｒｓ），３．４６−３．５９（１Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｂｒｓ），４．７０−４．８７（１Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．３７（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２０（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０６１７】
実施例８０
（８Ｓ＊）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−アミン  塩酸塩
（工程１）
実施例７３の工程２で得られた化合物Ｂ（０．５００ｇ）、イソプロピルアミン（０．２０９ｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（０．０６４８ｇ）、ＸＰｈｏｓ（０．１０１ｇ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２５５ｇ）およびトルエン（１０ｍＬ）からなる混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。反応溶液に水を加え、不溶物をセライトを用いてろ過により除去し、生成物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：２→４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。得られた化合物（０．３７３ｇ）、ホルマリン（０．３１５ｇ）、および酢酸（０．２２０ｇ）のアセトニトリル（１０ｍＬ）溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．３８８ｇ）を加え、室温で２４時間撹拌した。反応溶液に飽和食塩水を加え、生成物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒勾配：０→３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することにより、（８Ｓ＊）−２−（イソプロピルメチルアミノ）−８−メチル−７，８−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０７ｇ，３７％）を油状物として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ１．１１−１．１８（６Ｈ，ｍ），１．２３−１．３１（３Ｈ，ｍ）， １．４９（９Ｈ，ｓ），２．７９−２．９５（４Ｈ，ｍ），３．３０−３．５６（１Ｈ，ｍ），３．５６−３．８７（１Ｈ，ｍ），４．３０−４．６３（２Ｈ，ｍ），４．７７−４．９２（１Ｈ，ｍ），６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３２０（Ｍ＋Ｈ）【０６１８】
（工程２）
工程１で得られた化合物（０．２０７ｇ）および４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（５ｍＬ）のメタノール（１ｍＬ）溶液を室温で２時間撹拌し、濃縮した。得られた残渣に８Ｎ水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水を加え、生成物を酢酸エチルにより抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。得られた残渣をメタノールに溶解し、４Ｎ塩化水素−酢酸エチル溶液（０．１６２ｍＬ）を加えた。反応溶液を室温で１０分間撹拌した後、濃縮した。得られた残渣をエタノール／ジイソプロピルエーテルから再結晶し、（８Ｓ＊）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−２−アミン  塩酸塩（０．１１８ｇ，７１％）を黄色粉末として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１．１０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），１．３１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．７９（３Ｈ，ｓ），３．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），３．３８−３．５９（２Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｂｒｓ），４．７１−４．８７（１Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），９．３５（２Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２２０（Ｍ−ＨＣｌ＋Ｈ）【０６１９】
得られた実施例化合物の化学構造式を以下の表１〜５に示す。【０６２０】
【表１】
0005520051.tif 000154
【０６２１】
【表２】
0005520051.tif 000155
【０６２２】
【表３】
0005520051.tif 000156
【０６２３】
【表４】
0005520051.tif 000157
【０６２４】
【表５】
0005520051.tif 000158
【０６２５】
製剤例１
（１）実施例１の化合物                              １０ｍｇ
（２）乳糖                                              ６０ｍｇ
（３）コーンスターチ                                  ３５ｍｇ
（４）ヒドロキシプロピルメチルセルロース          ３ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム                      ２ｍｇ
実施例１で得られた化合物１０ｍｇ、乳糖６０ｍｇおよびコーンスターチ３５ｍｇの混合物を、１０重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース水溶液０．０３ｍＬ（ヒドロキシプロピルメチルセルロースとして３ｍｇ）を用いて顆粒化した後、４０℃で乾燥し、篩過する。得られた顆粒をステアリン酸マグネシウム２ｍｇと混合し、圧縮する。得られる素錠を、蔗糖、二酸化チタン、タルクおよびアラビアゴムの水懸濁液による糖衣でコーティングする。コーティングが施された錠剤をミツロウで艶出してコート錠を得る。【０６２６】
製剤例２
（１）実施例１の化合物                    １０ｍｇ
（２）乳糖                                    ７０ｍｇ
（３）コーンスターチ                        ５０ｍｇ
（４）可溶性デンプン                        ７ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム            ３ｍｇ
実施例１で得られた化合物１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム３ｍｇを可溶性デンプンの水溶液０．０７ｍＬ（可溶性デンプンとして７ｍｇ）で顆粒化した後、乾燥し、乳糖７０ｍｇおよびコーンスターチ５０ｍｇと混合する。混合物を圧縮して錠剤を得る。【０６２７】
参考製剤例１
（１）ロフェコキシブ                            ５．０ｍｇ
（２）食塩                                      ２０．０ｍｇ
（３）蒸留水                              全量２．０ｍＬとする
ロフェコキシブ５．０ｍｇおよび食塩２０．０ｍｇを蒸留水に溶解させ、水を加えて全量２．０ｍＬとする。溶液をろ過し、無菌条件下に２ｍＬのアンプルに充填する。アンプルを滅菌した後、密封し、注射用溶液を得る。【０６２８】
参考製剤例２
（１）ロフェコキシブ                                    ５０ｍｇ
（２）ラクトース                                          ３４ｍｇ
（３）トウモロコシ澱粉                              １０．６ｍｇ
（４）トウモロコシ澱粉（のり状）                          ５ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム                      ０．４ｍｇ
（６）カルボキシメチルセルロースカルシウム      ２０ｍｇ
計                １２０ｍｇ
常法に従い上記（１）〜（６）を混合し、打錠機により打錠し、錠剤を得る。【０６２９】
製剤例３
製剤例１または２で製造された製剤と、参考製剤例１または２で製造された製剤とを組み合わせる。【０６３０】
試験例１
実施例化合物のセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト活性は下記の方法による細胞内カルシウム濃度変化によって評価した。５−ＨＴ２Ｃは転写後、２番目の細胞内ループにＲＮＡエディッティングを受けて、３個のアミノ酸に違いが生じ、１４個の受容体アイソフォームができる。このアイソフォームのＶＳＶ型を安定に発現する５−ＨＴ２Ｃ安定発現ＣＨＯ細胞をユーロスクリーン社から購入し、１％透析牛血清と４００μｇ／ｍｌ  Ｇ４１８を含むＵｌｔｒａＣＨＯ（バイオウィッティッカー社）培地で培養した。この細胞を３８４穴黒色透明底プレート（ＰＥ  バイオシステムズ社）に５０００ｃｅｌｌ／ｗｅｌｌで播種し、ＣＯ２インキュベーターで２４時間培養した後、Ｃａｌｃｉｕｍ  Ｋｉｔ−Ｆｌｕｏ３（同仁化学研究所）を用いて、５−ＨＴ２Ｃ受容体を介した細胞内カルシウム濃度変化の評価を行った。２．５ｍＭ  プロベネシド、０．０４％プルロニックＦ−１２７および２．５μｇ  Ｆｌｕｏ−３  ＡＭ（カルシウム指示蛍光色素）を含むカルシウムキット・バッファーを調製し、Ｆｌｕｏ−３  ローディング液とした（同仁化学研究所  カルシウムキット添付品）。このローディング液を３７℃に保温後、細胞播種プレートのウェル内の培地を除き、各ウェルに４０μＬずつ添加し、３７℃で１時間反応させ、Ｆｌｕｏ−３  ＡＭを細胞内へ取り込ませた後、洗浄を行った。実施例化合物はカルシウムキット・バッファーで希釈し、３８４穴プレート（レンプ社)の各ウェルに４０μＬずつ分注して、実施例化合物のプレートとした。蛍光測定画像解析プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、モレキュラー  デバイス社）に、細胞播種プレートおよび試験化合物のプレートをセットし、細胞内カルシウム濃度変化を測定した。Ｆｌｕｏ−３の蛍光強度上昇は受容体を介した細胞内カルシウム濃度上昇に一致する。細胞内蛍光強度変化の測定は、ＦＬＩＰＲのＣＣＤカメラで１秒毎に取得し、化合物添加前に５秒間測定後、ＦＬＩＰＲ内の自動分注機を用いて、希釈した実施例化合物の溶液を細胞播種プレートの各ウェルに２０μＬずつ添加した。
アゴニスト活性は、化合物添加後の最大の蛍光強度から添加前の蛍光強度を減じた蛍光変化量で評価した。試験化合物の活性は５−ＨＴによる最大反応に対する比率で表した（表６）。【０６３１】
【表６】
0005520051.tif 000159
【０６３２】
試験例２
〔実験方法〕
体重１８０−３５０ｇのＳＤ系雌性ラットをウレタン（和光純薬）で麻酔し、排尿反射を消失させる目的で脊髄をＴ８−９レベルで切断した。なお、手術中は必要に応じてハロセン（武田薬品工業）麻酔を追加した。ラットを仰臥位で固定し、カテーテル（ＰＥ−１００；Ｃｌａｙ  Ａｄａｍｓ）を膀胱内に２本留置した。一本のカテーテルは、エバンスブルー色素（Ｍｅｒｃｋ）で着色させた生理食塩水で満たし、三方活栓を介してインフュージョンポンプ（ＫＤ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に固定した５０ｍｌシリンジ（テルモ）を連結した。もう一本のカテーテルは圧トランスデューサー（ＤＸ−１００；日本光電）に接続し、トランスデューサーの信号をアンプ（血圧用増幅ユニットＡＰ−６４１Ｇ；日本光電）、データ解析装置（ＢＩＯＰＡＣ；ＭＰ１００）を介してコンピュータへ送り、ハードディスク上に記録した。また、データはソフトウェア（ＢＩＯＰＡＣ；ＡｃｑＫｎｏｗｌｅｄｇｅ）を用いてコンピュータ上で解析した。インフュージョンポンプを用いて膀胱内に生理食塩水を時速３６０ｍｌの速度で注入し、尿道口からの尿失禁が観察された瞬間にインフュージョンを停止し、三方活栓を開くことにより膀胱内の溶液を排出させた。インフュージョンを行った際の最大膀胱内圧を漏出時圧とした。また漏出時圧は値が安定するまで３回以上測定し、最後３回の平均値をデータとし、デュロキセチン（ｄｕｌｏｘｅｔｉｎｅ）投与の前後で比較した。なお、デュロキセチンはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＡ）／ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）（１：１）に溶解し、０．５ｍｌ／ｋｇの割合で静脈内投与した。【０６３３】
〔結果〕
脊髄切断ウレタン麻酔ラットの膀胱内に時速３６０ｍｌで生理食塩水を注入した際には、膀胱内圧は注入開始直後あるいは数秒してから上昇し始め、その上昇速度は毎秒１０ｃｍＨ２Ｏ程度であり、注入開始後５〜１０秒程度で尿失禁が観察された。インフュージョンにより測定された漏出時圧は、１０例の平均で６５．７ｃｍＨ２Ｏであった。腹圧性尿失禁治療薬であり、実験動物においても漏出時圧を高めることが報告されているデュロキセチン（例えば、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ−Ｒｅｎａｌ  Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、２００７年、第２９３巻、ｐ．Ｆ９２０−Ｆ９２６など）を静脈内投与し、その前後で漏出時圧を比較したところ、漏出時圧を有意に上昇させた（表７）。【０６３４】
表７：ウレタン麻酔脊髄切断雌性ラットの高速インフュージョン法における、漏出時圧に対するデュロキセチン静脈内投与の作用【０６３５】
【表７】
0005520051.tif 000160
【０６３６】
データは各群の平均値±ＳＥＭを示す。＊  Ｐ＜０．０５、対溶媒投与群（Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定）。【０６３７】
試験例３
〔実験方法〕
体重１８０−３５０ｇのＳＤ系雌性ラットをウレタン（和光純薬）で麻酔し、排尿反射を消失させる目的で脊髄をＴ８−９レベルで切断した。なお、手術中は必要に応じてハロセン（武田薬品工業）麻酔を追加した。ラットを仰臥位で固定し、カテーテル（ＰＥ−１００；Ｃｌａｙ  Ａｄａｍｓ）を膀胱内に２本留置した。一本のカテーテルは、エバンスブルー色素（Ｍｅｒｃｋ）で着色させた生理食塩水で満たし、三方活栓を介してインフュージョンポンプ（ＫＤ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）に固定した５０ｍｌシリンジ（テルモ）を連結した。もう一本のカテーテルは圧トランスデューサー（ＤＸ−１００；日本光電）に接続し、トランスデューサーの信号をアンプ（血圧用増幅ユニットＡＰ−６４１Ｇ；日本光電）、データ解析装置（ＢＩＯＰＡＣ；ＭＰ１００）を介してコンピュータへ送り、ハードディスク上に記録した。また、データはソフトウェア（ＢＩＯＰＡＣ；ＡｃｑＫｎｏｗｌｅｄｇｅ）を用いてコンピュータ上で解析した。インフュージョンポンプを用いて膀胱内に生理食塩水を時速３６０ｍｌの速度で注入し、尿道口からの尿失禁が観察された瞬間にインフュージョンを停止し、三方活栓を開くことにより膀胱内の溶液を排出させた。インフュージョンを行った際の最大膀胱内圧を漏出時圧とし、安定するまで繰り返し測定し、最後３回の平均値をデータとした。セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト、ＷＡＹ−１６１５０３、ＷＡＹ−１６３９０９、ＡＰＤ−３５６、化合物Ａを静脈内投与し、その前後で漏出時圧を比較した。なお、全ての薬物はＤＭＡ／ＰＥＧ４００（１：１）に溶解し、０．５ｍｌ／ｋｇの割合で静脈内投与した。
〔結果〕
試験した全てのセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト、すなわちＷＡＹ−１６１５０３、ＷＡＹ−１６３９０９、ＡＰＤ−３５６および化合物Ａの静脈内投与は、用量依存性に漏出時圧を上昇させた（表８）。【０６３８】
表８：ウレタン麻酔脊髄切断雌性ラットの高速インフュージョン法における、漏出時圧に対するセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニスト静脈内投与の作用【０６３９】
【表８】
0005520051.tif 000161
【０６４０】
データは平均値±ＳＥＭを示す。＊  Ｐ＜０．０２５、漏出時圧の上昇分を溶媒投与群と比較した（片側検定、Ｗｉｌｌｉａｍｓ検定）。【０６４１】
試験例４
〔実験方法〕
体重１９０−３１０ｇのＳＤ系雌性ラットをウレタン（和光純薬）で麻酔し、排尿反射を消失させる目的で脊髄をＴ８−９レベルで切断した。なお、手術中は必要に応じてハロセン（武田薬品工業）麻酔を追加した。開腹後、縫合糸を用いて膀胱頚部を結さつし、その後、下腹神経および陰部神経を両側切断した。また、動物によっては腸骨尾骨筋と恥骨尾骨筋に向かう神経も両側切断した。カテーテル（ＰＥ−９０、Ｃｌａｙ  Ａｄａｍｓ）を膀胱内に留置し、この膀胱カテーテルの他方の端を、三方活栓を介して圧トランスデューサー及び生理食塩水の貯水槽（６０ｍｌシリンジ）に接続した。マイクロチップ・トランスデューサー・カテーテル（ＳＰＲ−５２４，Ｍｉｌｌａｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．）を尿道口より膀胱に向かって挿入し、カテーテル表面に記載した目盛りを用いて、トランスデューサー部分が尿道口から１０．０〜１５．０ｍｍの尿道部位に位置するように調整した。
マイクロチップ・トランスデューサーで測定される尿道内の局所的圧変化（以後、便宜上尿道内圧と表記）をアンプ（血圧用増幅ユニットＡＰ−６４１Ｇ；日本光電）、データ解析装置（ＭＰ−１００；ｂｉｏｐａｃｋ；５００Ｈｚでサンプリング）を介してコンピュータへ送り、ハードディスク上に記録した。生理食塩水の貯水槽の位置を５０ｃｍ高めることで膀胱内圧を急激に５０ｃｍＨ２Ｏに３０秒間上昇させ、尿道内圧の変化を観察した。膀胱内圧上昇に誘発される尿道の反応を３回測定し、最後の２回の平均値を薬物投与前の値とした。評価項目は反射性尿道閉鎖反応とし、記録された値を５００ポイントでスムージング処理することにより１秒間あたりの平均尿道内圧を算出した後、膀胱内圧上昇時の最大値から膀胱内圧を上昇させる直前の値を差し引き、尿道閉鎖反応とした。【０６４２】
〔結果〕
脊髄を切断して排尿反射を消失させ、内尿道括約筋、外尿道括約筋および尾骨筋を支配する下腹神経と陰部神経を両側切断したラットを用い、膀胱内圧を０ｃｍＨ２Ｏから５０ｃｍＨ２Ｏまで急激に上昇させたところ、尿道内圧の上昇反応（尿道閉鎖反応）が観察された（図１）。試験を行った２０例の尿道閉鎖反応の平均値±ＳＥＭは、５．６±０．７ｃｍＨ２Ｏであった。
下腹神経および陰部神経に加えて、腸骨尾骨筋と恥骨尾骨筋に向かう神経も両側切断したラットでは、膀胱内圧上昇による尿道閉鎖反応の平均値±ＳＥＭは、１．３±０．４ｃｍＨ２Ｏであり（４例）、腸骨尾骨筋と恥骨尾骨筋に向かう神経を切断していないラットと比較して有意に低下していた（Ｐ＜０．０５、両側検定、Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定）。この成績から、下腹神経および陰部神経を両側切断したラットの膀胱内圧を０ｃｍＨ２Ｏから５０ｃｍＨ２Ｏまで急激に上昇させて得られる尿道閉鎖反応は、主に腸骨尾骨筋と恥骨尾骨筋による収縮反応によることが示された。【０６４３】
試験例５
〔実験方法〕
体重２００−３１０ｇのＳＤ系雌性ラットをウレタン（和光純薬）で麻酔し、排尿反射を消失させる目的で脊髄をＴ８−９レベルで切断した。なお、手術中は必要に応じてハロセン（武田薬品工業）麻酔を追加した。開腹後、縫合糸を用いて膀胱頚部を結さつし、その後、下腹神経および陰部神経を両側切断した。カテーテル（ＰＥ−９０、Ｃｌａｙ  Ａｄａｍｓ）を膀胱内に留置し、この膀胱カテーテルの他方の端を、三方活栓を介して圧トランスデューサー及び生理食塩水の貯水槽（６０ｍｌシリンジ）に接続した。マイクロチップ・トランスデューサー・カテーテル（ＳＰＲ−５２４，Ｍｉｌｌａｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｉｎｃ．）を尿道口より膀胱に向かって挿入し、カテーテル表面に記載した目盛りを用いて、トランスデューサー部分が尿道口から１０．０〜１５．０ｍｍの尿道部位に位置するように調整した。
マイクロチップ・トランスデューサーで測定される尿道内の局所的圧変化（以後、便宜上尿道内圧と表記）をアンプ（血圧用増幅ユニットＡＰ−６４１Ｇ；日本光電）、データ解析装置（ＭＰ−１００；ｂｉｏｐａｃｋ；５００Ｈｚでサンプリング）を介してコンピュータへ送り、ハードディスク上に記録した。生理食塩水の貯水槽の位置を５０ｃｍ高めることで膀胱内圧を急激に５０ｃｍＨ２Ｏに３０秒間上昇させ、尿道内圧の変化を観察した。膀胱内圧上昇に誘発される尿道の反応を３回測定し、最後の２回の平均値を薬物投与前の値とした。評価項目は反射性尿道閉鎖反応とし、記録された値を５００ポイントでスムージング処理することにより１秒間あたりの平均尿道内圧を算出した後、膀胱内圧上昇時の最大値から膀胱内圧を上昇させる直前の値を差し引き、尿道閉鎖反応とした。薬物投与前の値を測定した後、５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬であるＷＡＹ−１６３９０９、ＡＰＤ−３５６または化合物Ａを静脈内投与し、その１０分後に尿道閉鎖反応を再び評価した。なお、薬物は全てＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／ポリエチレングリコール４００（１：１）に溶解し、０．５ｍｌ／ｋｇの割合で静脈内投与した。【０６４４】
〔結果〕
下腹神経および陰部神経を両側切断した雌性脊髄離断ラットを用い、膀胱内圧を０ｃｍＨ２Ｏから５０ｃｍＨ２Ｏまで急激に上昇させて誘導される尿道内圧の上昇反応（尿道閉鎖反応）に対する各種５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬（ＷＡＹ−１６３９０９、ＡＰＤ−３５６および化合物Ａ）の作用を検討した。その結果、化学構造上の基本骨格の異なるこれら３種の５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬は、いずれも膀胱内圧上昇により誘導される尿道閉鎖反応を上昇させた（表９および図１）。特に、選択的５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬であるＷＡＹ−１６３９０９および化合物Ａにより、反射性尿道閉鎖反応の上昇が認められた。これらの成績から、骨盤底筋群である腸骨尾骨筋と恥骨尾骨筋による尿道閉鎖反応が、５−ＨＴ２Ｃ受容体刺激により増強されることが明らかになった（表９）。【０６４５】
表９：下腹神経および陰部神経を両側切断した雌性脊髄離断ラットにおける、膀胱内圧上昇に誘発される尿道閉鎖反応（ｃｍＨ２Ｏ）に対する５−ＨＴ２Ｃ受容体作動薬の作用【０６４６】
【表９】
0005520051.tif 000162
【０６４７】
データは各群５例の平均値±ＳＥＭを示す。＊  Ｐ＜０．０５、＊＊＊  Ｐ＜０．００１、尿道閉鎖反応における薬物投与前後の差を溶媒投与群と比較した（両側検定、Ｄｕｎｎｅｔｔ検定）。
【産業上の利用可能性】
【０６４８】
本発明の化合物は、優れたセロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化作用を有するため、総てのセロトニン５−ＨＴ２Ｃ関連疾患、例えば、下部尿路症状、肥満および／または臓器脱等の安全な予防または治療薬として有用である。
本発明の腹圧性尿失禁予防または治療薬のスクリーニング方法は、簡便にそして安定した手技で急速かつ一過性の膀胱内圧上昇時における尿道抵抗を漏出時圧で測定するので、インビボ評価系として優れており、腹圧性尿失禁の予防または治療のために用いられる物質のスクリーニングに有用かつ効率的に適用することが可能である。他方、他の疾患の予防または治療のために用いられる物質が、腹圧性尿失禁を惹起しないことを検定する評価系としても有用である。また、本発明のスクリーニング方法を用いることで、病態に伴い発現が変動する遺伝子の同定や動態の解明、蛋白発現変動の解析、遺伝子導入による腹圧性尿失禁治療効果の検討など、腹圧性尿失禁の病態メカニズムの解明を目的とした種々の病態生理学的研究を、高い精度で効率よく行うことが可能である。
そして、本発明のスクリーニング方法で得られうる物質、例えば、膀胱内圧上昇時の漏出時圧を増大する物質は、腹圧性尿失禁の予防または治療剤として使用することができる。
本発明の膀胱瘤および小腸瘤の予防または治療薬のスクリーニング方法は、骨盤底筋群の収縮力を測定するので、病態に即したインビボ評価系として優れており、膀胱瘤および小腸瘤の予防または治療のために用いられる物質のスクリーニングに有用かつ効率的に適用することが可能である。他方、他の疾患の予防または治療のために用いられる物質が、膀胱瘤および小腸瘤を惹起しないことを検定する評価系としても有用である。また、本発明のスクリーニング方法を用いることで、病態に伴い発現が変動する遺伝子の同定や動態の解明、蛋白発現変動の解析、遺伝子導入による膀胱瘤および小腸瘤の治療効果の検討など、膀胱瘤および小腸瘤の病態メカニズムの解明を目的とした種々の病態生理学的研究を、高い精度で効率よく行うことが可能である。そして、本発明のスクリーニング方法で得られうる物質、例えば、セロトニン５−ＨＴ２Ｃ受容体活性化剤を含有してなる薬剤は膀胱瘤および直腸瘤の予防または治療薬とすることができる。【０６４９】
本出願は、日本で出願された特願２００７−２９７１７０を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。
【図１】
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