(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
0005592360.tif 000249
Ｉ
［式中、
Ｌ１−Ｒ１は水素または置換基であり、ここで
Ｌ１は、Ｚ、Ｃ１−３アルキレン、＞Ｃ＝Ｚ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｚ−、−Ｃ（＝Ｚ）Ｃ１−３アルキレン、−Ｃ（＝Ｚ）Ｚ−Ｃ１−３アルキレン、−Ｃ１−３アルキレン−Ｃ（＝Ｚ）−、および−Ｃ１−３アルキレン−Ｃ（＝Ｚ）Ｚ−からなる群から選択され、ここで、各ＺはＯ、Ｓ、およびＮＨから独立して選択され；
各Ｒ１は、水素、アルキル鎖の炭素原子の１個以上が酸素原子と任意に交換されていてよいＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルＮＲ３Ｒ４、ハロ、ＮＲ３Ｒ４、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、４〜７員ラクタム、Ｓ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２Ｃ１−１０アルキル、およびシクロアルキル環の炭素原子の１個以上が１個以上の酸素原子と交換されているＣ５−１０シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−１０ＮＲ５Ｒ６、および−（ＣＯ）（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から各々独立して選択され；または、Ｒ３およびＲ４は、結合した窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２個の付加的なヘテロ原子を含有する５〜７員ヘテロ環を形成し、ここでＳはＳ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２の酸化状態であってよく、ここで、該ヘテロ環は、炭素または窒素原子において、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＲ５Ｒ６、およびＣ１−４アルキルＮＲ５Ｒ６から選択される１個以上の置換基で任意に置換され、さらに、該５〜７員ヘテロ環の２個の炭素は、Ｃ１−３アルキレン架橋基（bridging group）によって任意に架橋されていてよく；
Ｒ５およびＲ６は、ＨおよびＣ１−４アルキルからなる群から各々独立して選択され、または、Ｒ５およびＲ６は、結合した窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２個の付加的なヘテロ原子を含有する５〜７員ヘテロ環を形成し、ここでＳはＳ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２の酸化状態であってよく、ここで、該ヘテロ環は、炭素または窒素原子において、ハロおよびＣ１−４アルキルから選択される１個以上の置換基で任意に置換され、さらに、該５〜７員ヘテロ環の２個の炭素は、Ｃ１−３アルキレン架橋基（bridging group）によって任意に架橋されていてよく；
Ｌ４−Ｒ１１は０〜２個の置換基であり、ここで：
各Ｌ４は独立して非存在、またはＺ、Ｃ１−３アルキレン、＞Ｃ＝Ｚ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｚ−、−Ｃ（＝Ｚ）Ｃ１−３アルキレン、−Ｃ（＝Ｚ）Ｚ−Ｃ１−３アルキレン、−Ｃ１−３アルキレン−Ｃ（＝Ｚ）−、および−Ｃ１−３アルキレン−Ｃ（＝Ｚ）Ｚ−からなる群から選択され、ここで、各Ｚは、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから独立して選択され；
各Ｒ１１は、水素、アルキル鎖の炭素原子の１個以上が酸素原子と任意に交換されていてよいＣ１−１０アルキル、炭素原子の１個がＳ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２の酸化状態のＳに交換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルＮＲ３Ｒ４、ハロ、ＮＲ３Ｒ４、アルキルアリール、Ｓ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２Ｃ１−１０アルキル、およびシクロアルキル環の炭素原子の１個以上が１個以上の酸素原子と交換されているＣ５−１０シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１１がアルキルアリールである場合、該アルキルアリール置換基のアリール基は、Ｃ１−１０アルキル、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルＮＲ３Ｒ４、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルＮＲ３Ｒ４、ハロ、ＮＲ３Ｒ４、アルキルアリール、−Ｏ−アルキルアリール、およびＳＯ２ＮＲ３Ｒ４から選択される置換基で任意に置換され
Ｈ１は、１〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員の飽和、部分飽和または芳香族環であり、ここで、各ヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択され；
Ｌ２−Ｒ７は０〜２個の置換基であり、ここで：
各Ｌ２は独立して非存在、またはＺ、Ｃ１−３アルキレン、＞Ｃ＝Ｚ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｚ−、−Ｃ（＝Ｚ）Ｃ１−３アルキレン、−Ｃ（＝Ｚ）Ｚ−Ｃ１−３アルキレン、−Ｃ１−３アルキレン−Ｃ（＝Ｚ）−、および−Ｃ１−３アルキレン−Ｃ（＝Ｚ）Ｚ−からなる群から選択され、ここで、各Ｚは、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから独立して選択され；
各Ｒ７は、水素、アルキル鎖の炭素原子の１個以上が酸素原子と任意に交換されていてよいＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルＮＲ３Ｒ４、ハロ、ＮＲ３Ｒ４、アルキルアリール、Ｓ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２Ｃ１−１０アルキル、およびシクロアルキル環の炭素原子の１個以上が１個以上の酸素原子と交換されたＣ５−１０シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
ＸはＣＲ８Ｒ８’であり
Ｒ８およびＲ８’の各々は、ＨおよびＣＨ３からなる群から独立して選択され；
Ｈ２は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員の飽和、部分飽和または芳香族環であり；
Ｌ３−Ｒ９は、０〜３個の置換基であり、ここで：
各Ｌ３は独立して非存在、または、Ｚ、Ｃ１−３アルキレン、＞Ｃ＝Ｚ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｚ−、−Ｃ（＝Ｚ）Ｃ１−３アルキレン、−Ｃ（＝Ｚ）Ｚ−Ｃ１−３アルキレン、−Ｃ１−３アルキレン−Ｃ（＝Ｚ）−、および−Ｃ１−３アルキレン−Ｃ（＝Ｚ）Ｚ−からなる群から選択され、ここで、各Ｚは、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから独立して選択され；
各Ｒ９は、水素、アルキル鎖の炭素原子の１個以上が酸素原子と任意に交換されていてよいＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルＮＲ３Ｒ４、ハロ、ＮＲ３Ｒ４、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアリール、Ｓ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２Ｃ１−１０アルキル、およびシクロアルキル環の炭素原子の１個以上が１個以上の酸素原子と交換されているＣ５−１０シクロアルキルからなる群から独立して選択される］
の化合物、またはその医薬的に許容される水和物もしくは塩。
【請求項２】
Ｒ８およびＲ８’の各々がＨである、請求項１記載の化合物、またはその医薬的に許容される水和物もしくは塩。
【請求項３】
Ｌ１がＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｒ１がＮ−ピペリジン、Ｎ−ピペラジン、Ｎ，Ｎ’−メチル−ピペラジン、およびモルホリノからなる群から選択され、ここで、各Ｒ１が、炭素または窒素原子において、１または２個のメチル基で任意に置換されている、請求項１または請求項２記載の化合物、またはその医薬的に許容される水和物もしくは塩。
【請求項４】
Ｈ１がチアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾールからなる群から選択される５員芳香族ヘテロ環である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される水和物もしくは塩。
【請求項５】
Ｈ１がチアゾールである、請求項４記載の化合物、またはその医薬的に許容される水和物もしくは塩。
【請求項６】
Ｈ２がフェニルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される水和物もしくは塩。
【請求項７】
Ｌ４−Ｒ１１が１個の置換基であり、ここで、Ｌ４が非存在または−ＣＨ２−であり、Ｒ１１がＮＲ３Ｒ４である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される水和物もしくは塩。
【請求項８】
Ｌ３−Ｒ９が少なくとも２個の置換基であり、ここで、第１のＬ３−Ｒ９がハロであり、第２のＬ３−Ｒ９において、Ｌ３が非存在、または＞Ｃ＝Ｏから選択され、Ｒ９がハロ、ＮＲ３Ｒ４およびＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される水和物もしくは塩。
【請求項９】
Ｌ３−Ｒ９が１個の置換基であり、ハロである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される水和物もしくは塩。
【請求項１０】
少なくとも１個のＮＲ３Ｒ４が、モルホリノ、５員環式スルホンアミドおよび６員環式スルホンアミドからなる群から独立して選択される、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される水和物もしくは塩。
【請求項１１】
５員環式スルホンアミドがイソチアゾリジンである、請求項１０記載の化合物、またはその医薬的に許容される水和物もしくは塩。
【請求項１２】
「炭素原子の１個がＳ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２の酸化状態のＳに交換されたＣ１−１０アルキル」基が、メチルスルファニルメチルまたはメチルスルホニルメチルである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される水和物もしくは塩。
【請求項１３】
化合物が：
【表１−１】
0005592360.tif 000250
【表１−２】
0005592360.tif 000251
【表１−３】
0005592360.tif 000252
【表１−４】
0005592360.tif 000253
【表１−５】
0005592360.tif 000254
【表１−６】
0005592360.tif 000255
【表１−７】
0005592360.tif 000256
【表１−８】
0005592360.tif 000257
からなる群から選択される、請求項１記載の化合物、またはその医薬的に許容される水和物もしくは塩。
【請求項１４】
式Ｉ：
【化２】
0005592360.tif 000258
Ｉ
［式中、
Ｌ１−Ｒ１は置換基であり、ここで
Ｌ１は、Ｚ、Ｃ１−３アルキレン、＞Ｃ＝Ｚ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｚ−、−Ｃ（＝Ｚ）Ｃ１−３アルキレン、−Ｃ（＝Ｚ）Ｚ−Ｃ１−３アルキレン、−Ｃ１−３アルキレン−Ｃ（＝Ｚ）−、および−Ｃ１−３アルキレン−Ｃ（＝Ｚ）Ｚ−からなる群から選択され、ここで、各ＺはＯ、Ｓ、およびＮＨから独立して選択され；
各Ｒ１は、水素、アルキル鎖の炭素原子の１個以上が酸素原子と任意に交換されていてよいＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルＮＲ３Ｒ４、ハロ、ＮＲ３Ｒ４、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、４〜７員ラクタム、Ｓ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２Ｃ１−１０アルキル、およびシクロアルキル環の炭素原子の１個以上が１個以上の酸素原子と交換されているＣ５−１０シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−１０ＮＲ５Ｒ６、および−（ＣＯ）（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から各々独立して選択され；または、Ｒ３およびＲ４は、結合した窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２個の付加的なヘテロ原子を含有する５〜７員ヘテロ環を形成し、ここでＳはＳ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２の酸化状態であってよく、ここで、該ヘテロ環は、炭素または窒素原子において、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＲ５Ｒ６、およびＣ１−４アルキルＮＲ５Ｒ６から選択される１個以上の置換基で任意に置換され、さらに、該５〜７員ヘテロ環の２個の炭素は、Ｃ１−３アルキレン架橋基（bridging group）によって任意に架橋されていてよく；
Ｒ５およびＲ６は、ＨおよびＣ１−４アルキルからなる群から各々独立して選択され、または、Ｒ５およびＲ６は、結合した窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２個の付加的なヘテロ原子を含有する５〜７員ヘテロ環を形成し、ここでＳはＳ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２の酸化状態であってよく、ここで、該ヘテロ環は、炭素または窒素原子において、ハロおよびＣ１−４アルキルから選択される１個以上の置換基で任意に置換され、さらに、該５〜７員ヘテロ環の２個の炭素は、Ｃ１−３アルキレン架橋基（bridging group）によって任意に架橋されていてよく；
Ｌ４−Ｒ１１は１〜２個の置換基であり、ここで：
各Ｌ４は独立して非存在、またはＺ、Ｃ１−３アルキレン、＞Ｃ＝Ｚ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｚ−、−Ｃ（＝Ｚ）Ｃ１−３アルキレン、−Ｃ（＝Ｚ）Ｚ−Ｃ１−３アルキレン、−Ｃ１−３アルキレン−Ｃ（＝Ｚ）−、および−Ｃ１−３アルキレン−Ｃ（＝Ｚ）Ｚ−からなる群から選択され、ここで、各Ｚは、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから独立して選択され；
各Ｒ１１は、水素、アルキル鎖の炭素原子の１個以上が酸素原子と任意に交換されていてよいＣ１−１０アルキル、炭素原子の１個がＳ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２の酸化状態のＳに交換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルＮＲ３Ｒ４、ハロ、ＮＲ３Ｒ４、アルキルアリール、Ｓ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２Ｃ１−１０アルキル、およびシクロアルキル環の炭素原子の１個以上が１個以上の酸素原子と交換されているＣ５−１０シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１１がアルキルアリールである場合、該アルキルアリール置換基のアリール基は、Ｃ１−１０アルキル、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルＮＲ３Ｒ４、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルＮＲ３Ｒ４、ハロ、ＮＲ３Ｒ４、アルキルアリール、−Ｏ−アルキルアリール、およびＳＯ２ＮＲ３Ｒ４から選択される置換基で任意に置換され
Ｈ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であり；
Ｌ２−Ｒ７は０〜２個の置換基であり、ここで：
各Ｌ２は独立して非存在、またはＺ、Ｃ１−３アルキレン、＞Ｃ＝Ｚ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｚ−、−Ｃ（＝Ｚ）Ｃ１−３アルキレン、−Ｃ（＝Ｚ）Ｚ−Ｃ１−３アルキレン、−Ｃ１−３アルキレン−Ｃ（＝Ｚ）−、および−Ｃ１−３アルキレン−Ｃ（＝Ｚ）Ｚ−からなる群から選択され、ここで、各Ｚは、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから独立して選択され；
各Ｒ７は、水素、アルキル鎖の炭素原子の１個以上が酸素原子と任意に交換されていてよいＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルＮＲ３Ｒ４、ハロ、ＮＲ３Ｒ４、アルキルアリール、Ｓ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２Ｃ１−１０アルキル、およびシクロアルキル環の炭素原子の１個以上が１個以上の酸素原子と交換されたＣ５−１０シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
ＸはＣＲ８Ｒ８’であり
Ｒ８およびＲ８’の各々は、ＨおよびＣＨ３からなる群から独立して選択され；
Ｈ２は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員の飽和、部分飽和または芳香族環であり；
Ｌ３−Ｒ９は、０〜３個の置換基であり、ここで：
各Ｌ３は独立して非存在、または、Ｚ、Ｃ１−３アルキレン、＞Ｃ＝Ｚ、−Ｃ（＝Ｚ）Ｚ−、−Ｃ（＝Ｚ）Ｃ１−３アルキレン、−Ｃ（＝Ｚ）Ｚ−Ｃ１−３アルキレン、−Ｃ１−３アルキレン−Ｃ（＝Ｚ）−、および−Ｃ１−３アルキレン−Ｃ（＝Ｚ）Ｚ−からなる群から選択され、ここで、各Ｚは、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから独立して選択され；
各Ｒ９は、水素、アルキル鎖の炭素原子の１個以上が酸素原子と任意に交換されていてよいＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルＮＲ３Ｒ４、ハロ、ＮＲ３Ｒ４、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアリール、Ｓ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２Ｃ１−１０アルキル、およびシクロアルキル環の炭素原子の１個以上が１個以上の酸素原子と交換されているＣ５−１０シクロアルキルからなる群から独立して選択される］
の化合物、またはその医薬的に許容される水和物もしくは塩。
【請求項１５】
Ｌ４−Ｒ１１が環式スルホンアミドである、請求項１４記載の化合物、またはその医薬的に許容される水和物もしくは塩。
【請求項１６】
対象のウイルス感染の治療または予防のための薬剤の製造における、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される水和物もしくは塩の使用。
【請求項１７】
ウイルス感染がＨＩＶまたはＳＩＶ感染である、請求項１６記載の使用。
【請求項１８】
ＨＩＶまたはＳＩＶ感染が、他のインテグラーゼ阻害剤に耐性があるウイルス株を含む、請求項１７記載の使用。
【請求項１９】
ＨＩＶまたはＳＩＶ感染が、ラルテグラビルまたはエルビテグラビルに耐性があるウイルス株を含む、請求項１８記載の使用。
【請求項２０】
ウイルス株が、Ｑ１４８Ｈ／Ｇ１４０Ｓ二重変異、Ｎ１５５Ｈ／Ｅ９２Ｑ二重変異、Ｆ１２１Ｙ／Ｔ１２４Ｋ二重変異またはＱ１４８Ｋ／Ｇ１４０Ａ／Ｅ１３８Ａ三重変異を含有するＨＩＶインテグラーゼ酵素を含む、請求項１８または請求項１９記載の使用。
【請求項２１】
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される水和物もしくは塩および医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、ウイルス感染、特に既知のＨＩＶ阻害剤に耐性を示すＨＩＶ感染の治療において有用な化合物のクラスに関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
「ヒト免疫不全ウイルス」または「ＨＩＶ」と命名されたレトロウイルスは、免疫系を次第に破壊する複雑な疾患の病原因子である。この疾患は、後天性免疫不全症候群またはＡＩＤＳとして知られている。２００５年１２月の時点で、世界中でおよそ４０００万人がＨＩＶに感染しており、毎年３００万人を超える死者が発生している。
【０００３】
レトロウイルス複製の特徴は、ウイルスゲノムのプロウイルスＤＮＡへの逆転写、およびその宿主細胞ゲノムへの組み込みを含む。これらのステップは、ＨＩＶ複製に必要であり、ウイルスがコードする酵素、それぞれ逆転写酵素およびインテグラーゼによって媒介される。
【０００４】
ＨＩＶ感染は、ウイルス粒子が細胞表面の受容体および共受容体に結合し、ウイルス粒子が細胞と融合するという経路をたどる。ウイルスの内容物は細胞質に放出され、そこでＨＩＶゲノムの逆転写が起こる。一連のステップを通じて、二本鎖プロウイルスＤＮＡコピーが産生される。プロウイルスＤＮＡは組み込み前複合体（ＰＩＣ）として知られる複合体にて核に輸送されるが、これはインテグラーゼおよび他のウイルスタンパク質、ならびにおそらくは細胞タンパク質を含有する。一度核内に入ると、プロウイルスＤＮＡはインテグラーゼの作用によって宿主細胞ゲノムに組み込まれる。一度組み込まれると、ウイルスゲノムの転写および翻訳が生じ得、ウイルスタンパク質および新しいウイルスＲＮＡゲノムの産生がもたらされる。これらのタンパク質およびゲノムは細胞表面に集合し、細胞型に依存して、おそらくは他の細胞内膜区画に集合する。次いで、集合した粒子は細胞から出芽し、このプロセスの間またはすぐ後に、ウイルスプロテアーゼの作用を通じて感染性ＨＩＶ粒子に成熟する。
【０００５】
プロウイルスゲノムの宿主細胞ゲノムへの組み込みはインテグラーゼの作用を必要とするが、これはこのプロセスを少なくとも３つのステップ、おそらくは４つのステップにて行う。第１のステップは安定な核タンパク質複合体へのウイルスゲノムの集合を含み、第２のステップはゲノムの３’末端から２つのヌクレオチドをプロセシングして遊離３’ＯＨ残基を有する付着末端（staggered ends）を得ることを含み、第３のステップは宿主細胞ゲノムへのこれらの末端の転移を含む。最終ステップは、宿主ゲノムにおける挿入部位のギャップ充填および修復を含む。インテグラーゼがこの最終ステップを行っているのか、または細胞の修復酵素によって行われているのかについて、いまだに多少の推測がある。
【０００６】
最近では、ＨＩＶ感染は、逆転写酵素、プロテアーゼまたは細胞への侵入を標的とする多数の市販の阻害剤で治療することができる。これら、またはこれらの薬物の組み合わせによるＨＩＶ感染の治療は、ＡＩＤＳおよび同様の疾患についての効果的な治療であることが知られている。現在の阻害剤の欠点は、耐性および多数の副作用の急速な出現および発生率の増加を含む。
【０００７】
野生型ウイルスインテグラーゼ酵素内の特定の変異は、文献に発表されている多数の既知の組み込み阻害剤に対する耐性を与えることが知られている。特に、インテグラーゼ内にＱ１４８Ｈ／Ｇ１４０Ｓ二重変異を含有するウイルス変異体およびインテグラーゼ内にＮ１５５Ｈ／Ｅ９２Ｑ二重変異を含有するウイルス変異体は、アイセントレス（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（ラルテグラビル、ＭＫ−０５１８））で治療ができないことが確認されたより一般的なウイルスの２つを示す。三重変異体Ｑ１４８Ｋ／Ｇ１４０Ａ／Ｅ１３８Ａもラルテグラビルに耐性がある。Kobayashi et al, Antiviral Research, received 17 April 2008, accepted 17 June 2008; and Vacca et al; Discovery of MK-2048 - subtle changes confer unique resistance properties to a series of tricyclic hydroxypyrrole integrase strand transfer inhibitors; Abstract from the 4th IAS Conference on HIV Pathogenesis Treatment and Prevention; 22-25 July 2007, Sydney, Australiaを参照のこと。
【０００８】
オーストラリア仮特許出願第２００６９０７２８３号、第２００７９０２４７９号、第２００７９０３４０１号および第２００７９０４１１４号、ならびにこれらの出願に対する優先権を主張する国際特許出願ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０の明細書は、ＨＩＶインテグラーゼ活性を阻害する広範なクラスの化合物を記載している。本発明者はここで、これらの化合物のサブクラスが、インテグラーゼ内にＱ１４８Ｈ／Ｇ１４０Ｓ二重変異を含有するウイルス変異体およびインテグラーゼ内にＮ１５５Ｈ／Ｅ９２Ｑ二重変異を含有するウイルス変異体に対して、驚くほど効果的（クラスの他のメンバーと比較した場合に）であることを決定した。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
発明の概略
第１の態様では、本発明は、式Ｉ：
【化１】
0005592360.tif 000002
Ｉ
［式中、
Ｌ１−Ｒ１は水素または置換基であり、ここで
Ｌ１は、Ｚ、Ｃ１−３アルキレン、＞Ｃ＝Ｚ、−ＣＺ２−、−Ｃ（＝Ｚ）Ｃ１−３アルキレン、−ＣＺ２−Ｃ１−３アルキレン、−Ｃ１−３アルキレン−Ｃ（＝Ｚ）−、および−Ｃ１−３アルキレン−ＣＺ２−からなる群から選択され、ここで、各ＺはＯ、Ｓ、およびＮＨから独立して選択され；
各Ｒ１は、水素、アルキル鎖の炭素原子の１個以上が酸素原子と任意に交換されていてよいＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルＮＲ３Ｒ４、ハロ、ＮＲ３Ｒ４、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、４〜７員ラクタム、Ｓ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２Ｃ１−１０アルキル、およびシクロアルキル環の炭素原子の１個以上が１個以上の酸素原子と交換されているＣ５−１０シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−１０ＮＲ５Ｒ６、および−（ＣＯ）（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から各々独立して選択され；または、Ｒ３およびＲ４は、結合した窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２個の付加的なヘテロ原子を含有する５〜７員ヘテロ環を形成し、ここでＳはＳ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２の酸化状態であってよく、ここで、該ヘテロ環は、炭素または窒素原子において、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＲ５Ｒ６、およびＣ１−４アルキルＮＲ５Ｒ６から選択される１個以上の置換基で任意に置換され、さらに、該５〜７員ヘテロ環の２個の炭素は、Ｃ１−３アルキレン架橋基（bridging group）によって任意に架橋されていてよく；
Ｒ５およびＲ６は、ＨおよびＣ１−４アルキルからなる群から各々独立して選択され、または、Ｒ５およびＲ６は、結合した窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２個の付加的なヘテロ原子を含有する５〜７員ヘテロ環を形成し、ここでＳはＳ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２の酸化状態であってよく、ここで、該ヘテロ環は、炭素または窒素原子において、ハロおよびＣ１−４アルキルから選択される１個以上の置換基で任意に置換され、さらに、該５〜７員ヘテロ環の２個の炭素は、Ｃ１−３アルキレン架橋基（bridging group）によって任意に架橋されていてよく；
Ｌ４−Ｒ１１は０〜２個の置換基であり、ここで：
各Ｌ４は独立して非存在、またはＺ、Ｃ１−３アルキレン、＞Ｃ＝Ｚ、−ＣＺ２−、−Ｃ（＝Ｚ）Ｃ１−３アルキレン、−ＣＺ２−Ｃ１−３アルキレン、−Ｃ１−３アルキレン−Ｃ（＝Ｚ）−、および−Ｃ１−３アルキレン−ＣＺ２−からなる群から選択され、ここで、各Ｚは、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから独立して選択され；
各Ｒ１１は、水素、アルキル鎖の炭素原子の１個以上が酸素原子と任意に交換されていてよいＣ１−１０アルキル、炭素原子の１個がＳ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２の酸化状態のＳに交換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルＮＲ３Ｒ４、ハロ、ＮＲ３Ｒ４、アルキルアリール、Ｓ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２Ｃ１−１０アルキル、およびシクロアルキル環の炭素原子の１個以上が１個以上の酸素原子と交換されているＣ５−１０シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１１がアルキルアリールである場合、該アルキルアリール置換基のアリール基は、Ｃ１−１０アルキル、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルＮＲ３Ｒ４、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルＮＲ３Ｒ４、ハロ、ＮＲ３Ｒ４、アルキルアリール、−Ｏ−アルキルアリール、およびＳＯ２ＮＲ３Ｒ４から選択される置換基で任意に置換され
Ｈ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−および１〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員の飽和、部分飽和または芳香族環からなる群から選択され、ここで、各ヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択され；
Ｌ２−Ｒ７は０〜２個の置換基であり、ここで：
各Ｌ２は独立して非存在、またはＺ、Ｃ１−３アルキレン、＞Ｃ＝Ｚ、−ＣＺ２−、−Ｃ（＝Ｚ）Ｃ１−３アルキレン、−ＣＺ２−Ｃ１−３アルキレン、−Ｃ１−３アルキレン−Ｃ（＝Ｚ）−、および−Ｃ１−３アルキレン−ＣＺ２−からなる群から選択され、ここで、各Ｚは、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから独立して選択され；
各Ｒ７は、水素、アルキル鎖の炭素原子の１個以上が酸素原子と任意に交換されていてよいＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルＮＲ３Ｒ４、ハロ、ＮＲ３Ｒ４、アルキルアリール、Ｓ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２Ｃ１−１０アルキル、およびシクロアルキル環の炭素原子の１個以上が１個以上の酸素原子と交換されたＣ５−１０シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
ＸはＣＲ８Ｒ８’であり
Ｒ８およびＲ８’の各々は、ＨおよびＣＨ３からなる群から独立して選択され、好ましくはＨであり；
Ｈ２は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員の飽和、部分飽和または芳香族環であり；
Ｌ３−Ｒ９は、０〜３個の置換基であり、ここで：
各Ｌ３は独立して非存在、または、Ｚ、Ｃ１−３アルキレン、＞Ｃ＝Ｚ、−ＣＺ２−、−Ｃ（＝Ｚ）Ｃ１−３アルキレン、−ＣＺ２−Ｃ１−３アルキレン、−Ｃ１−３アルキレン−Ｃ（＝Ｚ）−、および−Ｃ１−３アルキレン−ＣＺ２−からなる群から選択され、ここで、各Ｚは、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから独立して選択され；
各Ｒ９は、水素、アルキル鎖の炭素原子の１個以上が酸素原子と任意に交換されていてよいＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルＮＲ３Ｒ４、ハロ、ＮＲ３Ｒ４、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアリール、Ｓ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２Ｃ１−１０アルキル、およびシクロアルキル環の炭素原子の１個以上が１個以上の酸素原子と交換されているＣ５−１０シクロアルキルからなる群から独立して選択される］
の化合物、またはその医薬的に許容される誘導体、塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００１０】
第２の態様では、本発明は、対象のウイルス感染を治療または予防する方法であって、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される誘導体、塩もしくはプロドラッグの有効量を該対象に投与することを含む方法を提供する。
【００１１】
第３の態様では、対象のウイルス感染の治療または予防のための薬剤の製造における、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される誘導体、塩もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【００１２】
第４の態様では、本発明は、第１の態様の化合物、および医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
発明の詳細な記載
第１の態様では、本発明は、式Ｉ：
【化２】
0005592360.tif 000003
Ｉ
［式中、
Ｌ１−Ｒ１は水素または置換基であり、ここで
Ｌ１は、Ｚ、Ｃ１−３アルキレン、＞Ｃ＝Ｚ、−ＣＺ２−、−Ｃ（＝Ｚ）Ｃ１−３アルキレン、−ＣＺ２−Ｃ１−３アルキレン、−Ｃ１−３アルキレン−Ｃ（＝Ｚ）−、および−Ｃ１−３アルキレン−ＣＺ２−からなる群から選択され、ここで、各ＺはＯ、Ｓ、およびＮＨから独立して選択され；
各Ｒ１は、水素、アルキル鎖の炭素原子の１個以上が酸素原子と任意に交換されていてよいＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルＮＲ３Ｒ４、ハロ、ＮＲ３Ｒ４、アルキルアリール、アルキルヘテロアリール、４〜７員ラクタム、Ｓ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２Ｃ１−１０アルキル、およびシクロアルキル環の炭素原子の１個以上が１個以上の酸素原子と交換されているＣ５−１０シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ３およびＲ４は、水素、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−１０ＮＲ５Ｒ６、および−（ＣＯ）（ＣＯ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から各々独立して選択され；または、Ｒ３およびＲ４は、結合した窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２個の付加的なヘテロ原子を含有する５〜７員ヘテロ環を形成し、ここでＳはＳ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２の酸化状態であってよく、ここで、該ヘテロ環は、炭素または窒素原子において、ハロ、Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｃ１−４アルキル、ＮＲ５Ｒ６、およびＣ１−４アルキルＮＲ５Ｒ６から選択される１個以上の置換基で任意に置換され、さらに、該５〜７員ヘテロ環の２個の炭素は、Ｃ１−３アルキレン架橋基（bridging group）によって任意に架橋されていてよく；
Ｒ５およびＲ６は、ＨおよびＣ１−４アルキルからなる群から各々独立して選択され、または、Ｒ５およびＲ６は、結合した窒素と一緒になって、Ｎ、ＯまたはＳから選択される０〜２個の付加的なヘテロ原子を含有する５〜７員ヘテロ環を形成し、ここでＳはＳ、Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２の酸化状態であってよく、ここで、該ヘテロ環は、炭素または窒素原子において、ハロおよびＣ１−４アルキルから選択される１個以上の置換基で任意に置換され、さらに、該５〜７員ヘテロ環の２個の炭素は、Ｃ１−３アルキレン架橋基（bridging group）によって任意に架橋されていてよく；
Ｌ４−Ｒ１１は０〜２個の置換基であり、ここで：
各Ｌ４は独立して非存在、またはＺ、Ｃ１−３アルキレン、＞Ｃ＝Ｚ、−ＣＺ２−、−Ｃ（＝Ｚ）Ｃ１−３アルキレン、−ＣＺ２−Ｃ１−３アルキレン、−Ｃ１−３アルキレン−Ｃ（＝Ｚ）−、および−Ｃ１−３アルキレン−ＣＺ２−からなる群から選択され、ここで、各Ｚは、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから独立して選択され；
各Ｒ１１は、水素、アルキル鎖の炭素原子の１個以上が酸素原子と任意に交換されていてよいＣ１−１０アルキル、炭素原子の１個がＳ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２の酸化状態のＳに交換されたＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルＮＲ３Ｒ４、ハロ、ＮＲ３Ｒ４、アルキルアリール、Ｓ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２Ｃ１−１０アルキル、およびシクロアルキル環の炭素原子の１個以上が１個以上の酸素原子と交換されているＣ５−１０シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
Ｒ１１がアルキルアリールである場合、該アルキルアリール置換基のアリール基は、Ｃ１−１０アルキル、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルＮＲ３Ｒ４、−Ｏ−Ｃ１−１０アルキルＮＲ３Ｒ４、ハロ、ＮＲ３Ｒ４、アルキルアリール、−Ｏ−アルキルアリール、およびＳＯ２ＮＲ３Ｒ４から選択される置換基で任意に置換され
Ｈ１は、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−および１〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員の飽和、部分飽和または芳香族環からなる群から選択され、ここで、各ヘテロ原子は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択され；
Ｌ２−Ｒ７は０〜２個の置換基であり、ここで：
各Ｌ２は独立して非存在、またはＺ、Ｃ１−３アルキレン、＞Ｃ＝Ｚ、−ＣＺ２−、−Ｃ（＝Ｚ）Ｃ１−３アルキレン、−ＣＺ２−Ｃ１−３アルキレン、−Ｃ１−３アルキレン−Ｃ（＝Ｚ）−、および−Ｃ１−３アルキレン−ＣＺ２−からなる群から選択され、ここで、各Ｚは、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから独立して選択され；
各Ｒ７は、水素、アルキル鎖の炭素原子の１個以上が酸素原子と任意に交換されていてよいＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルＮＲ３Ｒ４、ハロ、ＮＲ３Ｒ４、アルキルアリール、Ｓ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２Ｃ１−１０アルキル、およびシクロアルキル環の炭素原子の１個以上が１個以上の酸素原子と交換されたＣ５−１０シクロアルキルからなる群から独立して選択され；
ＸはＣＲ８Ｒ８’であり
Ｒ８およびＲ８’の各々は、ＨおよびＣＨ３からなる群から独立して選択され、好ましくはＨであり；
Ｈ２は、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を含有する５または６員の飽和、部分飽和または芳香族環であり；
Ｌ３−Ｒ９は、０〜３個の置換基であり、ここで：
各Ｌ３は独立して非存在、または、Ｚ、Ｃ１−３アルキレン、＞Ｃ＝Ｚ、−ＣＺ２−、−Ｃ（＝Ｚ）Ｃ１−３アルキレン、−ＣＺ２−Ｃ１−３アルキレン、−Ｃ１−３アルキレン−Ｃ（＝Ｚ）−、および−Ｃ１−３アルキレン−ＣＺ２−からなる群から選択され、ここで、各Ｚは、Ｏ、Ｓ、およびＮＨから独立して選択され；
各Ｒ９は、水素、アルキル鎖の炭素原子の１個以上が酸素原子と任意に交換されていてよいＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキルＮＲ３Ｒ４、ハロ、ＮＲ３Ｒ４、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアリール、Ｓ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＳＯ２Ｃ１−１０アルキル、およびシクロアルキル環の炭素原子の１個以上が１個以上の酸素原子と交換されているＣ５−１０シクロアルキルからなる群から独立して選択される］
の化合物、またはその医薬的に許容される誘導体、塩もしくはプロドラッグを提供する。
【００１４】
好ましくは、Ｌ１はＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）−であり、Ｒ１はＮ−ピペリジン、Ｎ−ピペラジン、Ｎ，Ｎ’−メチル−ピペラジン、およびモルホリノからなる群から選択され、ここで、各Ｒ１は、炭素または窒素原子において、１または２個のメチル基で任意に置換されている。
【００１５】
１つの実施態様では、Ｈ１はチアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イミダゾール、トリアゾール、およびテトラゾールからなる群から選択される５員芳香族ヘテロ環である。
【００１６】
より好ましくは、Ｈ１はチアゾールである。
【００１７】
好ましくは、Ｈ２はフェニルである。
【００１８】
１つの形態では、Ｌ４−Ｒ１１は１個の置換基であり、ここで、Ｌ４は非存在または−ＣＨ２−であり、Ｒ１１はＮＲ３Ｒ４である。
【００１９】
１つの実施態様では、Ｌ３−Ｒ９は少なくとも２個の置換基であり、ここで、第１のＬ３−Ｒ９はハロであり、第２のＬ３−Ｒ９において、Ｌ３は非存在、または＞Ｃ＝Ｏから選択され、Ｒ９はハロ、ＮＲ３Ｒ４およびＳＯ２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択される。
【００２０】
別の実施態様において、Ｌ３−Ｒ９は１または２個の置換基であり、ここで、各Ｌ３−Ｒ９はハロである。
【００２１】
好ましくは、少なくとも１個のＮＲ３Ｒ４は、モルホリノ、５員環式スルホンアミド（イソチアゾリジンなど）および６員環式スルホンアミドからなる群から独立して選択される。
【００２２】
好ましい形態では、「炭素原子の１個がＳ、Ｓ（Ｏ）、またはＳ（Ｏ）２の酸化状態のＳに交換されたＣ１−１０アルキル」基は、メチルスルファニルメチルまたはメチルスルホニルメチルである。
【００２３】
１つの実施態様では、Ｈ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である場合、Ｌ１Ｒ１は水素ではなく、Ｌ４−Ｒ１１は少なくとも１個の置換基である。
【００２４】
好ましくは、Ｈ１が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−である場合、Ｌ４−Ｒ１１は環式スルホンアミドである。
【００２５】
好ましくは、化合物は：
【表１−１】
0005592360.tif 000004
【表１−２】
0005592360.tif 000005
【表１−３】
0005592360.tif 000006
【表１−４】
0005592360.tif 000007
【表１−５】
0005592360.tif 000008
【表１−６】
0005592360.tif 000009
【表１−７】
0005592360.tif 000010
【表１−８】
0005592360.tif 000011
からなる群から選択される。
【００２６】
さらに好ましいのは、実施例に示されている式（Ｉ）の化合物である。
【００２７】
本明細書で用いられている用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）またはヨウ素（ヨード）を指す。
【００２８】
本明細書で用いられている用語「アルキル」および「アルキレン」は、単独またはＮＨ（アルキル）もしくはＮ（アルキル）２などの複合語にて用いられているが、必要に応じて１〜３、１〜６、または１〜１０個の炭素原子を有する、それぞれ一価および二価の直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基を指す。例えば、適切なアルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−、３−もしくは４−メチルペンチル、２−エチルブチル、ｎ−ヘキシルまたは２−、３−、４−もしくは５−メチルペンチルを含み、これらに限定されない。
【００２９】
本明細書で用いられている用語「アルケニル」は、炭素原子間に１個以上の二重結合を有する直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基を指す。適切なアルケニル基は、エテニル、アリル、プロペニル、イソ−プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルを含み、これらに限定されない。
【００３０】
本明細書で用いられている用語「シクロアルキル」は、環式炭化水素基を指す。適切なシクロアルキル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含み、これらに限定されない。
【００３１】
本明細書で用いられている用語「アリール」は、Ｃ６−Ｃ１０芳香族炭化水素基、例えばフェニルまたはナフチルを指す。
【００３２】
用語「アルキルアリール」は、例えばベンジルを含む。
【００３３】
用語「ヘテロ環」が単独または複合語にて用いられている場合、単環式、多環式、縮合または共役炭化水素残基を含み、好ましくはＣ３−６であり、ここで、１個以上の炭素原子（および必要に応じて、それに結合している水素原子）がヘテロ原子に交換され、非芳香族残基を提供する。原子間の結合は、飽和または不飽和であってよい。適切なヘテロ原子は、Ｏ、ＮおよびＳを含む。２個以上の炭素原子が交換されている場合、同一ヘテロ原子の２個以上または異なるヘテロ原子に交換されていてよい。ヘテロ環式基の適切な例は、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリノ、キノリニル、イソキノリニル、チオモルホリノ、ジオキサニル、２，２'−ジメチル−［１，３］−ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、およびテトラヒドロピロリルなどを含んでよい。
【００３４】
用語「ヘテロアリール」は、Ｏ、ＮおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含有する５または６員ヘテロ芳香族環を含む。ヘテロアリール基の適切な例は、フラニル、チオフェニル、テトラゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル（thioazolyl）、およびチアジアゾリル（thiodiazolyl）などを含む。ヘテロ芳香族環は、５または６員の芳香族またはヘテロ芳香族環に縮合して二環式芳香族環系、例えばベンゾフランを形成してよい。
【００３５】
特に示さない限り、各アルキル、アルキレン、シクロアルキル、アルキルアリール、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール基は、Ｃ１−Ｃ３アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ６アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１−Ｃ３アルキルＯＨ、アルキルアリール、ＯＨ、ＯＣ１−Ｃ３アルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＯＮＨ２、ＣＯＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２、トリフルオロメチル、ＮＨ２、ＮＨ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）またはＮ（Ｃ１−Ｃ３アルキル）２の１個以上で任意に置換されていてよい。例えば、任意に置換されたアリール基は、４−メチルフェニルまたは４−ヒドロキシフェニル基であってよく、任意に置換されたアルキル基は２−ヒドロキシエチル、トリフルオロメチル、またはジフルオロメチルであってよい。各任意のアルキル、シクロアルキル、アルキルアリール、アリール、ヘテロシクリル、またはヘテロアリール置換基も、任意に置換されていてよい。
【００３６】
任意の置換基の例は、適切な窒素保護基も含む（「Protective Groups in Organic Synthesis」 Theodora Greene and Peter Wuts, third edition, Wiley Interscience, 1999を参照のこと）。
【００３７】
式Ｉの化合物の塩は好ましくは医薬的に許容されるものであるが、当然のことながら、医薬的に許容されない塩は医薬的に許容される塩の製造における中間体として有用であるため、これらも本発明の範囲内に含まれる。
【００３８】
用語「医薬的に許容される誘導体」は、対象に投与した際に、式Ｉの化合物またはその抗菌活性のある代謝物もしくは残渣を（直接的または間接的に）提供することができるいずれかの医薬的に許容される塩、水和物もしくはプロドラッグ、またはいずれかの他の化合物を含んでよい。
【００３９】
適切な医薬的に許容される塩は、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、炭酸、ホウ酸、スルファミン酸、および臭化水素酸などの医薬的に許容される無機酸の塩、または酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、乳酸、ムチン酸、グルコン酸、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸および吉草酸などの医薬的に許容される有機酸の塩を含み、これらに限定されない。
【００４０】
塩基性塩（Base salts）は、医薬的に許容されるカチオン、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、およびアンモニウムなどで形成される塩、アルキルアンモニウム塩、例えばトリエチルアミンから形成される塩、アルコキシアンモニウム塩、例えばエタノールアミンと形成される塩、およびエチレンジアミン、コリンまたはアミノ酸、例えばアルギニン、リジンもしくはヒスチジンなどから形成される塩を含み、これらに限定されない。医薬的に許容される塩の種類およびそれらの形成についての一般的情報は当業者に周知であり、一般的な文献、例えば「Handbook of Pharmaceutical salts」P.H.Stahl, C.G.Wermuth, 1st edition, 2002, Wiley-VCHなどに記載されている。
【００４１】
塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物など；ならびにジアルキル硫酸、例えばジメチル硫酸およびジエチル硫酸などの薬剤で４級化（quarternised）されていてよい。
【００４２】
ヒドロキシル基は低級アルキルカルボン酸、例えば酢酸および２，２−ジメチルプロピオン酸を含む基でエステル化されていてよく、またはアルキルスルホン酸、例えばメチルスルホン酸を含む基でスルホン化されていてよい。
【００４３】
本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物も包含する。本発明は、式Ｉの化合物のプロドラッグを投与することによって対象のウイルス感染を治療または予防する方法も包含する。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボン酸基を有する式Ｉの化合物は、プロドラッグに変換されうる。
【００４４】
プロドラッグは、アミノ酸残基、または２個以上（例えば、２、３もしくは４個）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が式Ｉの化合物の遊離アミノ、ヒドロキシおよびカルボン酸基に共有結合で結合した化合物を含む。アミノ酸残基は、通常は３文字表記によって示される２０種の天然に存在するアミノ酸を含み、かつ、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン（demosine）、イソデモシン（isodemosine）、３−メチルヒスチジン、ノルブリン（norvlin）、β−アラニン、γ−アミノブタン酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホン（methionine sulfone）も含む。プロドラッグは、カーボネート、カルバメート、アミドおよびアルキルエステルがカルボニル炭素プロドラッグ側鎖（carbonyl carbon prodrug sidechain）を通じて式Ｉの上記の置換基に共有結合で結合した化合物も含む。プロドラッグは、リン−酸素結合を通じて式Ｉの化合物の遊離ヒドロキシルに結合した式Ｉの化合物のホスフェート誘導体（例えば酸、酸の塩、またはエステルなど）も含む。
【００４５】
式Ｉの化合物は不斉中心を有してよく、それゆえ、２つ以上の立体異性体にて存在することができることも認識されるであろう。それゆえ、本発明は、１つ以上の不斉中心で実質的に純粋な、例えば、約９０％ｅｅを越える、例えば約９５％もしくは９７％ｅｅ、または９９％ｅｅを越える異性体にある化合物、およびラセミ混合物を含むその混合物にも関する。該異性体は、例えばキラル中間体を用いる不斉合成によって、またはキラル分割によって製造されてよい。
【００４６】
第２の態様では、本発明は、対象のウイルス感染を治療または予防する方法であって、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される誘導体、塩もしくはプロドラッグの有効量を該対象に投与することを含む方法を提供する。
【００４７】
第３の態様では、対象のウイルス感染の治療または予防のための薬剤の製造における、式Ｉの化合物、またはその医薬的に許容される誘導体、塩もしくはプロドラッグの使用が提供される。
【００４８】
好ましくは、第２および第３の態様のウイルス感染は、ＨＩＶまたはＳＩＶ感染である。
【００４９】
より好ましくは、ＨＩＶまたはＳＩＶ感染は、アイセントレス（ラルテグラビル、ＭＫ−０１５８）またはエルビテグラビル（ｅｌｖｉｔｅｇｒａｖｉｒ）などの他のインテグラーゼ阻害剤に耐性があるウイルス株を含む。さらに好ましくは、ウイルス株は、Ｑ１４８Ｈ／Ｇ１４０Ｓ二重変異、Ｎ１５５Ｈ／Ｅ９２Ｑ二重変異、Ｆ１２１Ｙ／Ｔ１２４Ｋ二重変異またはＱ１４８Ｋ／Ｇ１４０Ａ／Ｅ１３８Ａ三重変異を含有するＨＩＶインテグラーゼ酵素を含む。
【００５０】
本発明の第２および第３の態様の好ましい形態では、式（Ｉ）の化合物はラルテグラビルと同時投与される。式（Ｉ）の化合物はラルテグラビルと同時に投与されてよく、または当業者であれば理解できるであろうが、それらが同一の治療過程にある場合には、式（Ｉ）の化合物はラルテグラビルの投与前または後に投与されてよい。
【００５１】
第４の態様では、本発明は、第１の態様の化合物、および医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
【００５２】
本発明の組成物は、下記の他の治療薬を含有してよく、かつ、医薬製剤の分野で周知の技術などに従って、例えば、従来の固体もしくは液体ビヒクルまたは希釈剤、および所望の投与様式に適切な種類の医薬添加剤（例えば、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定剤、または香料など）を利用することによって製剤化されてよい。
【００５３】
本発明の化合物は、いずれかの適切な方法、例えば、非経口的に、例えば皮下、静脈内、筋肉内、または嚢内注射もしくは注入技術（例えば、無菌注射用の水性または非水性の溶液または懸濁液など）によって投与されてよい。
【００５４】
医薬製剤は、経口、直腸、経鼻、局所（頬側および舌下を含む）、膣もしくは非経口（筋肉内、皮下および静脈内を含む）投与用製剤、または吸入もしくは吹送（insufflation）による投与に適切な形態にある製剤を含む。それゆえ本発明の化合物は、従来のアジュバント、担体または希釈剤と共に、医薬組成物およびその単位投与量の形態にされてよく、該形態は固体、例えば錠剤もしくは充填カプセル剤など、もしくは液体、例えば溶液、懸濁液、乳剤、エリキシル剤もしくは同物質で充填されたカプセル剤として利用されてよく、これらは全て経口使用のための形態であり、直腸投与用の坐剤の形態にあってよく；または非経口（皮下を含む）使用のための無菌注射溶液の形態にあってよい。
【００５５】
ヒトなどの霊長類に加えて、さまざまな他の哺乳類が本発明の方法に従って治療されうる。例えば、乳牛、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットまたは他のウシ科動物（bovine）、ヒツジ科動物（ovine）、ウマ科動物（equine）、イヌ科動物（canine）、ネコ科動物（feline）、げっ歯動物（rodent）もしくはネズミ科動物（murine）の各種属を含み、これらに限定されない哺乳類が治療されうる。しかしながら、本方法は、他の種属、例えば鳥類（ニワトリなど）においても実行されうる。
【００５６】
用語「有効量」は、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的反応を生じるであろう対象組成物の量を意味し、研究者、獣医師、医師または他の臨床医によって探求される量である。
【００５７】
ウイルス感染、特にＨＩＶ感染の治療における当業者であれば理解できることであろうが、用語「治療」は、必ずしもウイルス感染が完全に治療されることを意味するのではない。用語「治療」は、治療される対象におけるウイルス量のいくらかの減少および／または複製の阻害を包含する。
【００５８】
本明細書で用いられている用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含む生成物のみならず、特定の量の特定の成分の組み合わせに直接的または間接的に由来するいずれかの生成物を包含することを意図する。「医薬的に許容される」は、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と適合し、かつ、その受容者に有害であってはならないことを意味する。
【００５９】
用語「（化合物）の投与」および／または「（化合物）を投与すること」は、治療を必要とする個人に本発明の化合物を提供することを意味すると理解されるべきである。
【００６０】
本発明の化合物の投与のための医薬組成物は、都合よく単位投与量形態（dosage unit form）にて存在してよく、薬学の技術分野で周知の方法のいずれかによって製造されてよい。全ての方法は、活性成分を１個以上の副成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般的に、医薬組成物は、活性成分を液体担体もしくは細かく（finely）分けられた固体担体またはその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要に応じて、生成物を所望の製剤に成型することによって製造される。医薬組成物においては、活性のある目的化合物が、疾患のプロセスまたは状態に対して所望の効果を生じるのに十分な量にて含まれる。本明細書で用いられている用語「組成物」は、特定の量の特定の成分を含む生成物のみならず、特定の量の特定の成分の組み合わせに直接的または間接的に由来するいずれかの生成物を包含することを意図する。
【００６１】
医薬組成物は、無菌注射用の水性または油性懸濁液の形態にあってよい。この懸濁液は、上記の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて、当該技術分野で周知の方法に従って製剤化されてよい。無菌注射製剤は、無毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。利用されてよい許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、溶媒または懸濁化剤（suspending medium）として無菌の固定油が通常利用される。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含むいずれかの無害な（bland）固定油が利用されてよい。さらに、オレイン酸などの脂肪酸は、注射剤の製造における使用が見出されている。
【００６２】
本発明の医薬組成物および方法は、上記の病的状態の治療において通常適用される他の治療活性のある化合物をさらに含んでよい。併用療法における使用に適切な薬剤の選択は、従来の医薬原理（pharmaceutical principles）に従って当業者によってなされてよい。治療薬の組み合わせは、上記のさまざまな障害の治療または予防を達成するために相乗的に作用しうる。この手法を用いると、各薬剤の低投与量で治療効果を達成することができ、それゆえ、有害な副作用の可能性を減少させることができる。
【００６３】
本発明の化合物と組み合わせて他の治療薬が利用される場合、それらは例えば医師用卓上参考書（ＰＤＲ）に記された量、または当業者によって決定された量にて用いられてよい。
【００６４】
ＨＩＶ阻害またはＨＩＶインテグラーゼ酵素阻害を必要とする状態の治療または予防において、適切な投与量レベルは、一般的に、約０.０１〜５００ｍｇ／ｋｇ患者体重／日であろうが、これは単回または複数回用量にて投与されうる。好ましくは、投与量レベルは約０.１〜約２５０ｍｇ／ｋｇ／日であろう；より好ましくは約０.５〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日であろう。適切な投与量レベルは、約０.０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０.０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、または約０.１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日であってよい。この範囲内で、投与量は０.０５〜０.５、０.５〜５または５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日であってよい。経口投与用に、組成物は好ましくは、治療される患者に対する投与量の対症調整（symptomatic adjustment）のために、１.０〜１０００ミリグラムの活性成分、特に１.０、５.０、１０.０、１５.０、２０.０、２５.０、５０.０、７５.０、１００.０、１５０.０、２００.０、２５０.０、３００.０、４００.０、５００.０、６００.０、７５０.０、８００.０、９００.０、および１０００.０ミリグラムの活性成分を含有する錠剤の形態で提供される。化合物は、１〜４回／日、好ましくは１回または２回／日の投与計画で投与されてよい。
【００６５】
しかしながら、特定の患者についての特異的な用量レベルおよび投薬頻度は変動してよく、利用される特異的化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用期間、年齢、体重、全体的な健康、性別、食事、投与の様式および期間、排出速度（rate of excretion）、薬物の組み合わせ（drug combination）、特定の状態の重症度、ならびに宿主が受けている治療（host undergoing therapy）を含むさまざまな要因に依存するであろうことは、理解されるであろう。
【００６６】
本発明の本質をより明確に理解できるようにするために、その好ましい形態が下記の非限定的実施例を参照することによって以下で記載されるであろう。
【００６７】
１．合成経路
１．１  コア形成用：
スキーム１：ピリミジノン二環式系の製造
【化３】
0005592360.tif 000012
アベキサ（Ａｖｅｘａ）名義の国際特許出願ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０。
【００６８】
スキーム１に示すように、アミノ化合物はフマレート誘導体または例えばアセチル基がトシルまたはメシルなどの他の適切な脱離基に交換されていてよいフマレートの適切な類似体と反応しうる。反応は、メタノール、ＤＭＥ、ＤＭＡ、ＤＭＳＯ、クロロホルム、ＴＨＦまたはジオキサンなどの適切な溶媒中で行われてよい。反応は、加熱され、またはマイクロ波照射にさらされてよい（例えば、B. R. Roberts & C. R. Strauss, Acc. Chem. Res. 2005, 38, 653-661, "Toward Rapid, 'Green' Predictable Microwave-assisted Synthesis"を参照のこと）。反応は、触媒量の酸または塩基の非存在または存在下で実施されてよい。
【００６９】
１．２  一般的スキーム：アゾール形成
１．２．１  Ｈ１＝１，３−オキサゾールおよび１，３−チアゾール、ならびにイミダゾール用：
スキーム２：ガブリエル（Gabriel）またはロビンソン・ガブリエル（Robinson-Gabriel）法による１，３−オキサゾールおよび１，３−チアゾールの製造
【化４】
0005592360.tif 000013
１．アベキサ（Ａｖｅｘａ）名義の国際特許出願ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０。
２．Editor R.R. Gupta, Microwave-Assisted Synthesis of Heterocycles, Springer Berlin / Heidelberg. ISSN: 1861-9282 (Print) 1861-9290 (Online), 2006
【００７０】
スキーム３：イミダゾールの製造
【化５】
0005592360.tif 000014
Editor R.R. Gupta, Microwave-Assisted Synthesis of Heterocycles, Springer Berlin / Heidelberg. ISSN: 1861-9282 (Print) 1861-9290 (Online), 2006
【００７１】
スキーム４：ハンチュ（Hantzsch）法による１，３−チアゾールの製造
【化６】
0005592360.tif 000015
１．Wawzonek, O., In; Heterocyclic Compounds, John Wiley and Sons, New York, 1975.
２．Tetrahedron Letters, 1994, 35(16), 2473-2476
３．Bioorg. Med. Chem. Chem. Lett. 2003, 13(24), 4467-72.
【００７２】
スキーム５：１，３−チアゾールの代替的製造
【化７】
0005592360.tif 000016
Tetrahedron. 2001, 57 (20), 4323-4336.
Org. Lett. 2003, 5(16), 2785-88;
Synthesis. 1976, 696-697
【００７３】
スキーム６：アルデヒドからの１，３−チアゾールの代替的製造
Ｈ１＝１，３，４−オキサジアゾールおよび１，３，４−オキサチアゾール用：
【化８】
0005592360.tif 000017
アベキサ（Ａｖｅｘａ）名義の国際特許出願ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０。
【００７４】
スキーム７：１，３，４−オキサジアゾールおよび１，３，４−チアジアゾールの製造
Ｈ１＝１，２，４−オキサジアゾール用
【化９】
0005592360.tif 000018
【００７５】
スキーム８：１，２，４−オキサジアゾールの製造
【化１０】
0005592360.tif 000019
アベキサ（Ａｖｅｘａ）名義の国際特許出願ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０。
【００７６】
スキーム９：１，２，４−オキサジアゾールの製造（逆の役割（reversed roles））
【化１１】
0005592360.tif 000020
アベキサ（Ａｖｅｘａ）名義の国際特許出願ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０。
【００７７】
１.３  一般的スキーム：ケトアミンの製造
スキーム１０：１−アミノ−３−アリール−プロパン−２−オン塩酸塩の製造
【化１２】
0005592360.tif 000021
Tetrahedron, 1994, 50 (21), 6287-6298 and Chem. Pharm. Bull. 1984, 32 (7), 2536-2543
【００７８】
例：
Ｒ＝３−Ｆ，４−Ｃｌ；３−Ｃｌ，４−Ｆ
Ｒ＝４−Ｆ；２，４−Ｃｌ２  アベキサ（Ａｖｅｘａ）の特許
Ｒ＝４−Ｃｌ：既知．Chem. Pharm. Bull. 1984, 32 (7), 2536-2543
Ｒ＝２−ＮＯ２  既知：Tetrahedron 1994, 50(21) 6287-6298
【００７９】
スキーム１１：１−アミノ−３−アリール−プロパン−２−オン塩酸塩の代替的製造
【化１３】
0005592360.tif 000022
ＵＳ２００４０２２９９０９；'Antiviral agent'', Shionog
【００８０】
スキーム１２：１−アミノ−３−アリール−プロパン−２−オン塩酸塩の代替的製造
【化１４】
0005592360.tif 000023
Journal of Organic Chemistry (2003), 68(7), 2798-2802. (for ketoazide from chloroketone)
【００８１】
スキーム１３：１−アミノ−３−アリール−プロパン−２−オン塩酸塩の代替的製造
【化１５】
0005592360.tif 000024
【００８２】
スキーム１４：ｏ−エステルケトアミンの製造
【化１６】
0005592360.tif 000025
J. Org. Chem. 1991, 56(24), 6933-6937
【００８３】
スキーム１５：ｏ−アミノメチルケトアミンの製造
【化１７】
0005592360.tif 000026
J. Org. Chem. 1991, 56(24), 6933-6937
【００８４】
１.４  一般的スキーム：誘導体化
スキーム１６：チアゾール−イミダゾール例の誘導体化：３位におけるバリエーション（金属媒介カップリング（Metal mediated coupling））
【化１８】
0005592360.tif 000027
アベキサ（Ａｖｅｘａ）名義の国際特許出願ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０。
【００８５】
スキーム１７：イミダゾールのＮ−置換基の誘導体化
【化１９】
0005592360.tif 000028
【００８６】
スキーム１８：イミダゾールのＮ−置換基の誘導体化
【化２０】
0005592360.tif 000029
【００８７】
スキーム１９：イミダゾールのＮ−置換基の誘導体化
【化２１】
0005592360.tif 000030
【００８８】
スキーム２０：チアゾール−イミダゾール例の誘導体化：３位におけるバリエーション（ビルスマイヤー（Vilsmeier）反応）
【化２２】
0005592360.tif 000031
【００８９】
スキーム２１：チアゾール−イミダゾール例の誘導体化：３位におけるバリエーション（カルボキサミド経由）
【化２３】
0005592360.tif 000032
【００９０】
スキーム２２：芳香族環の誘導体化：Ｒ２Ｒ３ＮＨとの金属媒介カップリング
【化２４】
0005592360.tif 000033
【００９１】
スキーム２３：芳香族環の誘導体化：Ｒ２ＸＨとの金属媒介カップリング
【化２５】
0005592360.tif 000034
【００９２】
スキーム２４：芳香族環の誘導体化：ＣＯ２との金属媒介カップリング
【化２６】
0005592360.tif 000035
【００９３】
スキーム２５：芳香族環の誘導体化：ＤＭＦとの金属媒介カップリング
【化２７】
0005592360.tif 000036
【００９４】
スキーム２６：芳香族環の誘導体化：オルト位におけるアミド形成
【化２８】
0005592360.tif 000037
【００９５】
スキーム２７：芳香族環の誘導体化：オルト位におけるアミン
【化２９】
0005592360.tif 000038
【００９６】
スキーム２８：カップリングによるチアゾールの誘導体化
【化３０】
0005592360.tif 000039
【００９７】
２  合成例
ＨＰＬＣ条件
全てのＨＰＬＣ測定は、Ｖａｒｉａｎ  ＰｒｏＳｔａｒ  Ｓｙｓｔｅｍで実施した。
カラム：
Ｗａｔｅｒｓ  Ｓｙｍｍｅｔｒｙ（登録商標）Ｃ１８カラム（品番  ＷＡＴ０４５９０５）、２５℃、流速１ｍＬ／分、２５４ｎＭでスペクトル測定
緩衝液：
緩衝液Ａ：１００％アセトニトリル、緩衝液Ｂ：０.１％ＴＦＡ水溶液
グラジエント：（リニアグラジエント曲線６）
【数１】
0005592360.tif 000040
【００９８】
実施例１：６−アセトキシ−５−オキソ−１−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステルの製造
【化３１】
0005592360.tif 000041
化合物６−アセトキシ−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル（ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０）（２.０ｇ、７.９６ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（２０ｍｌ）溶液に、化合物２−クロロ−１−ピペリジン−１−イル−エタノン（２.０ｇ、１２.４２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１.７ｇ、１２.３２ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（１３３ｍｇ、０.８ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。混合物を３時間加熱還流した。室温まで冷却後、混合物を濾過し、濾液を減圧濃縮した。生じた残渣を酢酸エチルから再結晶し、表題化合物（２.０ｇ、収率６６.７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  １.４０−１.５２（ｍ，２Ｈ），１.５６−１.７０（ｍ，４Ｈ），２.２７（ｓ，３Ｈ），３.３８−３.４６（ｍ，２Ｈ），３.４６−３.５３（ｍ，２Ｈ），３.８４（ｓ，３Ｈ），５.１３（ｓ，２Ｈ），７.７０（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ），７.８１（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）
【００９９】
実施例２：６−ヒドロキシ−５−オキソ−１−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステルの製造
【化３２】
0005592360.tif 000042
実施例１の生成物（３.６ｇ、９.５７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４０ｍｌ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２.７ｇ、１９.５ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で約１時間攪拌し、次いで濾過した。濾液を濃縮乾固し、表題生成物（粗収率１００％）を黄色固体として得、次のステップに直接用いた。
【０１００】
実施例３：６−ベンジルオキシ−５−オキソ−１−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステルの製造
【化３３】
0005592360.tif 000043
実施例２の粗生成物をＤＭＦ（５０ｍｌ）に溶解し、次いでＫ２ＣＯ３（３.３ｇ、０.０２４ｍｏｌ）を加えた。室温で約０.５時間攪拌後、ベンジルブロミド（４.０ｇ、０.０２３４ｍｏｌ）を滴下した。次いで、混合物を８０℃でさらに５時間加熱した。室温まで冷却後、固体を濾過で除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液をＥＡで希釈し、水で洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝５０／１）によって精製し、表題化合物（２.０ｇ、２ステップ収率４９.３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  １.４０−１.５１（ｍ，２Ｈ），１.５２−１.７０（ｍ，４Ｈ），３.３７−３.５３（ｍ，４Ｈ），３.７８（ｓ，３Ｈ），５.０３（ｓ，２Ｈ），５.０７（ｓ，２Ｈ），７.３０−７.４４（ｍ，５Ｈ），７.６２（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ），７.７７（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４４７（Ｍ＋２３）
【０１０１】
実施例４：６−ベンジルオキシ−５−オキソ−１−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸の製造
【化３４】
0005592360.tif 000044
実施例３の生成物（１.０ｇ、２.３５８ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（ａｑ．、１Ｎ、１４ｍｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中の混合物を、室温で約３時間攪拌した。次いで、希ＨＣｌ（１Ｎ）を滴下し、ｐＨ〜２に調整した。得られた固体を濾過によって収集し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥し、表題化合物（７４０ｍｇ、収率７６.３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  １.４０−１.５２（ｍ，２Ｈ），１.５４−１.６８（ｍ，４Ｈ），３.３８−３.５４（ｍ，４Ｈ），５.０２（ｓ，２Ｈ），５.０８（ｓ，２Ｈ），７.２８−７.４３（ｍ，３Ｈ），７.４３−７.５０（ｍ，２Ｈ），７.６０（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ），７.７４（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ），１３.６０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ４０９（Ｍ−１）
【０１０２】
実施例５：６−ベンジルオキシ−５−オキソ−１−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸  ［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピル］−アミドの製造
【化３５】
0005592360.tif 000045
実施例４の生成物（１.０ｇ、２.４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に、化合物１−アミノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロパン−２−オン塩酸塩（１.０ｇ、４.９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（５６０ｍｇ、２.９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（４００ｍｇ、２.９ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１ｇ、９.９ｍｍｏｌ）を室温で連続的に加えた。混合物を一晩攪拌し、その後、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１００／１）によって精製し、所望の生成物（５４０ｍｇ、収率４０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １.３８−１.５２（ｍ，２Ｈ），１.５４−１.６５（ｍ，４Ｈ），３.３６−３.５４（ｍ，４Ｈ），３.８４（ｓ，２Ｈ），４.１８（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ），５.０１（ｓ，２Ｈ），５.１０（ｓ，２Ｈ），７.１２（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ），７.１７−７.２４（ｍ，２Ｈ），７.２８−７.３６（ｍ，３Ｈ），７.４７（ｄｄ，Ｊ＝１.９，７.９Ｈｚ，２Ｈ），７.６１（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ），７.７３（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ），８.７６（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ５５８（Ｍ−１）
【０１０３】
実施例６：６−ベンジルオキシ−７−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−オキサゾール−２−イル］−１−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンの製造
【化３６】
0005592360.tif 000046
実施例５の生成物（２００ｍｇ、０.３５７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍｌ）溶液に、四塩化炭素（３３０ｍｇ、２.１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１８０ｍｇ、１.７８ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４７０ｍｇ、１.７９ｍｍｏｌ）を室温で連続的に加えた。混合物を３時間攪拌した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１５０／１）によって精製し、表題生成物（４０ｍｇ、収率２１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １.４０−１.５０（ｍ，２Ｈ），１.５２−１.６８（ｍ，４Ｈ），３.３６−３.５４（ｍ，４Ｈ），４.１０（ｓ，２Ｈ），５.０４（ｓ，２Ｈ），５.０６（ｓ，２Ｈ），７.０７−７.１６（ｍ，３Ｈ），７.２６−７.３４（ｍ，５Ｈ），７.３４−７.４１（ｍ，２Ｈ），７.６１（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ），７.７３（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５６４（Ｍ＋２３）
【０１０４】
実施例７：７−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−オキサゾール−２−イル］−６−ヒドロキシ−１−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンの製造
【化３７】
0005592360.tif 000047
実施例６の生成物（５０ｍｇ、０.０９２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍｌ）溶液に、ＴＭＳＩ（１５０ｍｇ、０.７５ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。混合物を８時間攪拌し、その後メタノール（０.１ｍｌ）を加えて反応をクエンチした。次いで、黄色固体が沈殿するまでＮａ２Ｓ２Ｏ３の飽和溶液を滴下した。得られた固体を濾過によって収集し、酢酸エチルで洗浄し、所望の生成物（１０ｍｇ、収率２４％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  δ  １.３８−１.５０（ｍ，２Ｈ），１.５２−１.６８（ｍ，４Ｈ），３.３５−３.４５（ｍ，２Ｈ），３.４６−３.５５（ｍ，２Ｈ），４.２１（ｓ，２Ｈ），５.０１（ｓ，２Ｈ），７.１８（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ），７.２６（ｓ，１Ｈ），７.３５（ｄｄ，Ｊ＝５.６，８.８Ｈｚ，２Ｈ），７.５４（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ），７.６４（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ），１０.２２（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４７４（Ｍ＋２３）
【０１０５】
実施例８：６−ベンジルオキシ−１−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステルの製造
【化３８】
0005592360.tif 000048
６−ヒドロキシ−１−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル（ＡＵ２００７００１９８０）を用いて、実施例３の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ３.６６（ｓ，３Ｈ），３.７９（ｓ，３Ｈ），５.０２（ｓ，２Ｈ），７.３０−７.４３（ｍ，５Ｈ），７.６９（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ），７.７３（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３３６（Ｍ＋２３）
【０１０６】
実施例９：６−ベンジルオキシ−１−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸の製造
【化３９】
0005592360.tif 000049
実施例８の生成物を用いて、実施例４の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ３.６７（ｓ，３Ｈ），５.０１（ｓ，２Ｈ），７.３０−７.５０（ｍ，５Ｈ），７.６８（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ），７.７２（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ），１３.５０−１３.５９（ｂｒｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３００（Ｍ＋１）
【０１０７】
実施例１０：６−ベンジルオキシ−１−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸  ［３−（４−クロロ−フェニル）−２−オキソ−プロピル］−アミドの製造
【化４０】
0005592360.tif 000050
実施例９の生成物および１−アミノ−３−（４−クロロ−フェニル）−プロパン−２−オン塩酸塩を用いて、実施例５の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３.６９（ｓ，３Ｈ），３.８７（ｓ，２Ｈ），４.２０（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ），５.００（ｓ，２Ｈ），７.２１（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），７.２９−７.４０（ｍ，５Ｈ），７.４５−７.５１（ｍ，２Ｈ），７.６９（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ），７.７１（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ），８.７１（ｔ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４８７（Ｍ＋２３）
【０１０８】
実施例１１：６−ベンジルオキシ−７−［５−（４−クロロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンの製造
【化４１】
0005592360.tif 000051
実施例１０から得られた生成物（０.２３ｍｍｏｌ）およびローソン（Lawensson's)試薬（５７ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）と混合し、３時間還流した。反応混合物を真空濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより表題生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３.６７（ｓ，３Ｈ），４.２６（ｓ，２Ｈ），５.０７（ｓ，２Ｈ），７.３０−７.３７（ｍ，５Ｈ），７.３８−７.５２（ｍ，４Ｈ），７.６６（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ），７.６８（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ），７.８６（ｔ，Ｊ＝０.７Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４６３（Ｍ＋１）
【０１０９】
実施例１２：７−［５−（４−クロロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−６−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンの製造
【化４２】
0005592360.tif 000052
実施例１１の生成物（０.１３５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）溶液に、ＦｅＣｌ３（６６ｍｇ、０.４０２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、その後ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下で蒸発させ、酢酸エチル（３０ｍｌ）を加えた。次いで、混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（１０ｍｌ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）および食塩水（１０ｍｌ）によって連続的に洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、約１ｍｌに濃縮した。得られた固体を濾過によって収集し、冷酢酸エチル（２〜３ｍｌ）で洗浄し、所望の生成物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３.６１（ｓ，３Ｈ），４.３０（ｓ，２Ｈ），７.３４−７.４５（ｍ，４Ｈ），７.５９（ｄｄ，Ｊ＝２.７，５.０Ｈｚ，２Ｈ），７.９１（ｓ，１Ｈ），１０.７０−１０.８４（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３７３（Ｍ＋１）
ＨＰＬＣ  ９７.２％
【０１１０】
実施例１３：６−ベンジルオキシ−１−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸  ［３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−オキソ−プロピル］−アミドの製造
【化４３】
0005592360.tif 000053
実施例９の生成物および１−アミノ−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロパン−２−オン塩酸塩を用いて、実施例５の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３.７０（ｓ，３Ｈ），３.９０（ｓ，２Ｈ），４.２２（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ），５.００（ｓ，２Ｈ），７.１７（ｄｄ，Ｊ＝８.２，２.１Ｈｚ，１Ｈ），７.２６−７.３６（ｍ，３Ｈ），７.４３−７.５１（ｍ，３Ｈ），７.５７（ｄ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ），７.６９（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ），７.７２（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ），８.７４（ｔ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ４９７（Ｍ−１）
【０１１１】
実施例１４：６−ベンジルオキシ−７−［５−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンの製造
【化４４】
0005592360.tif 000054
実施例１３の生成物を用いて、実施例１１の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３.６８（ｓ，３Ｈ），４.２８（ｓ，２Ｈ），５.０７（ｓ，２Ｈ），７.２９−７.３６（ｍ，４Ｈ），７.４５−７.５２（ｍ，２Ｈ），７.５９−７.７０（ｍ，４Ｈ），７.８９（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４９７（Ｍ＋１）
【０１１２】
実施例１５：７−［５−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−６−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンの製造
【化４５】
0005592360.tif 000055
実施例１４の生成物を用いて、実施例１２の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３.６２（ｓ，３Ｈ），４.３２（ｓ，２Ｈ），７.３６（ｄｄ，Ｊ＝１.７，８.５Ｈｚ，１Ｈ），７.５５−７.７４（ｍ，４Ｈ），７.９３（ｓ，１Ｈ），１０.７５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＭＡＬＤＩ）ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋１），４２９（Ｍ＋２３），４４５（Ｍ＋３９）
【０１１３】
実施例１６：６−ベンジルオキシ−１−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸  ［３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピル］−アミドの製造
【化４６】
0005592360.tif 000056
実施例９および実施例２６の生成物を用いて、実施例５の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３.７０（ｓ，３Ｈ），３.９０（ｓ，２Ｈ），４.２１（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，２Ｈ），５.００（ｓ，２Ｈ），７.０５（ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.８Ｈｚ，１Ｈ），７.２４（ｄｄ，Ｊ＝１０.５，１.８Ｈｚ，１Ｈ），７.２８−７.３６（ｍ，３Ｈ），７.４６−７.５４（ｍ，３Ｈ），７.６８−７.７２（ｍ，２Ｈ），８.７３（ｔ，Ｊ＝５.４Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５０５（Ｍ＋２３）
【０１１４】
実施例１７：６−ベンジルオキシ−７−［５−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンの製造
【化４７】
0005592360.tif 000057
実施例１６の生成物を用いて、実施例１１の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３.６８（ｓ，３Ｈ），４.２８（ｓ，２Ｈ），５.０６（ｓ，２Ｈ），７.１９（ｄｄ，Ｊ＝８.１，１.８Ｈｚ，１Ｈ），７.３０−７.３５（ｍ，３Ｈ），７.４０（ｄｄ，Ｊ＝１０.２，１.８Ｈｚ，１Ｈ），７.４７−７.５０（ｍ，２Ｈ），７.５６（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，１Ｈ），７.６５−７.６８（ｍ，２Ｈ），７.８８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４８１（Ｍ＋１）
【０１１５】
実施例１８：７−［５−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−６−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンの製造
【化４８】
0005592360.tif 000058
実施例１７の生成物を用いて、実施例１２の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３.６２（ｓ，３Ｈ），４.３３（ｓ，２Ｈ），７.２３（ｄｄ，Ｊ＝７.８，１.８Ｈｚ，１Ｈ），７.４５（ｄｄ，Ｊ＝１０.２，１.８Ｈｚ，１Ｈ），７.５４−７.６２（ｍ，３Ｈ），７.９３（ｓ，１Ｈ），１０.７６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４１３（Ｍ＋２３）
【０１１６】
実施例１９：６−ベンジルオキシ−１−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸  ［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピル］−アミドの製造
【化４９】
0005592360.tif 000059
実施例９の生成物および１−アミノ−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロパン−２−オン塩酸塩を用いて、実施例５の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ３.６９（ｓ，３Ｈ），３.８５（ｓ，２Ｈ），４.２０（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，２Ｈ），５.００（ｓ，２Ｈ），７.１３（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ），７.２２（ｄｄ，Ｊ＝８.７，５.９Ｈｚ，２Ｈ），７.２６−７.４０（ｍ，３Ｈ），７.４８（ｄｄ，Ｊ＝７.７，１.８Ｈｚ，２Ｈ），７.６９（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ），７.７１（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ），８.６９（ｔ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ４４７（Ｍ−１）
【０１１７】
実施例２０：６−ベンジルオキシ−７−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンの製造
【化５０】
0005592360.tif 000060
実施例１９の生成物を用いて、実施例１１の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）  ３.８３（ｓ，３Ｈ），４.１６（ｓ，２Ｈ），５.２６（ｓ，２Ｈ），６.９０−７.０６（ｍ，３Ｈ），７.１２−７.２２（ｍ，２Ｈ），７.２７−７.３４（ｍ，３Ｈ），７.４１−７.５２（ｍ，２Ｈ），７.６０（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ），７.７８（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４４７（Ｍ＋１）
【０１１８】
実施例２１：７−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−６−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンの製造
【化５１】
0005592360.tif 000061
実施例２０の生成物を用いて、実施例１２の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ３.６１（ｓ，３Ｈ），４.２９（ｓ，２Ｈ），７.１７（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ），７.３９（ｄｄ，Ｊ＝５.７，８.７Ｈｚ，２Ｈ），７.５６−７.６２（ｍ，２Ｈ），７.９０（ｓ，１Ｈ），１０.７８（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３７９（Ｍ＋２３）
【０１１９】
実施例２２：（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−アセトニトリルの製造
【化５２】
0005592360.tif 000062
４−クロロ−３−フルオロベンジルブロミド（１０ｇ、４４.８ｍｍｏｌ）の無水エタノール（４０ｍｌ）中の沸騰溶液に、シアン化カリウム（２.９ｇ、４４.８ｍｍｏｌ）の水（６ｍｌ）溶液を加えた。混合物を１.５時間還流し、次いでエタノールの大部分を減圧蒸留で除去し、冷却した残渣を水に注いだ。溶液をエーテルで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮乾固し、表題生成物（７.８ｇ、収率９３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ４.０９（ｓ，２Ｈ），７.２５（ｄｄｄ，Ｊ＝０.８，２.０，８.２Ｈｚ，１Ｈ），７.４３（ｄｄ，Ｊ＝２.０，１０.０Ｈｚ，１Ｈ），７.６４（ｔ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  １６８（Ｍ−１）
【０１２０】
実施例２３：（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−酢酸の製造
【化５３】
0005592360.tif 000063
実施例２２の生成物（７.８ｇ、０.０４６ｍｏｌ）、水（７.５ｍｌ）、濃硫酸（７.５ｍｌ）および酢酸（７.５ｍｌ）の混合物を、２時間加熱還流した。室温まで冷却後、混合物を氷水に注いだ。得られた固体を濾過によって収集し、ジエチルエーテルによって洗浄し、表題生成物（６.８ｇ、７９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ３.６４（ｓ，２Ｈ），７.１４（ｄｄｄ，Ｊ＝０.６，２.１，８.２Ｈｚ，１Ｈ），７.３４（ｄｄ，Ｊ＝２.１，１０.６Ｈｚ，１Ｈ），７.５２（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  １８７（Ｍ−１）
【０１２１】
実施例２４：（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−アセチルクロライドの製造
【化５４】
0005592360.tif 000064
実施例２３の生成物（４.９ｇ、２６ｍｍｏｌ）と塩化チオニル（５０ｍｌ）との混合物を、３時間還流した。次いで、塩化チオニルを減圧下で除去した。残渣を減圧下で再蒸留し、表題アシルクロライドの粗生成物を得、次の反応ステップに直接用いた（３.２ｇ、収率６０％）。
【０１２２】
実施例２５：５−（４−クロロ−３−フルオロ−ベンジル）−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステルの製造
【化５５】
0005592360.tif 000065
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３.５ｇ、３１.２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、イソシアノ酢酸エチル（３.５ｇ、３１.２５ｍｍｏｌ）を５℃で滴下した。４５分間攪拌後、実施例２４の生成物（３.２ｇ、１５.５ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製し、表題化合物（２.５ｇ、収率６７.７）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  １.２９（ｔ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，３Ｈ），４.３０（ｑ，Ｊ＝７.１Ｈｚ，２Ｈ），４.４１（ｓ，２Ｈ），７.１１（ｄｄｄ，Ｊ＝０.６，２.１，８.３Ｈｚ，１Ｈ），７.３４（ｄｄ，Ｊ＝２.０，１０.４Ｈｚ，１Ｈ），７.５４（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ），８.４０（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３０６（Ｍ＋２３）
【０１２３】
実施例２６：１−アミノ−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−プロパン−２−オン塩酸塩の製造
【化５６】
0005592360.tif 000066
実施例２５の生成物（２.５ｇ、１０.５３ｍｍｏｌ）と塩酸（hydrochloride acid）（６ｍｏｌ／ｌ、３０ｍｌ）との混合物を約３時間還流し、次いで室温まで冷却した。固体を濾過によって収集し、ＥＡで洗浄し、乾燥し、表題生成物（１.７ｇ、８１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ３.９６（ｓ，２Ｈ），４.０３（ｓ，２Ｈ），７.１０（ｄｄ，Ｊ＝１.９，８.２Ｈｚ，１Ｈ），７.２９（ｄ，Ｊ＝１.９，１０.４Ｈｚ，１Ｈ），７.５６（ｔ，Ｊ＝８.１Ｈｚ，１Ｈ），８.１５−８.４２（ｂｒｓ，３Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２０２（Ｍ＋１）
【０１２４】
実施例２７：５−フルオロ−２，Ｎ，Ｎ−トリメチル−ベンゼンスルホンアミドの製造
【化５７】
0005592360.tif 000067
５−フルオロ−２−メチルベンゼンスルホニルクロライド（２.１ｍＬ、１４.３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）溶液と２Ｍのジメチルアミンのメタノール溶液（１８ｍＬ）の混合物を、室温で０.５時間攪拌した。生じた混合物を減圧濃縮し、白色の固体と無色の油状物の混合物として粗生成物を得た。粗生成物をカラム（ヘキサン中の３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物を無色の油状物として得た（３.０９ｇ、収率９９％）。
【０１２５】
実施例２８：２−ブロモメチル−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドの製造
【化５８】
0005592360.tif 000068
実施例２７の生成物（３ｇ、１３.８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（４０ｍＬ）溶液に、ｎ−ブロモスクシンアミド（２.８ｇ、１５.１９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で５分間攪拌し、その後ＡＩＢＮ（３００ｍｇ、０.０１６ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で５時間加熱した（９５％変換）。反応混合物を減圧濃縮し、粗生成物を黄色固体として得た。粗生成物をカラム（ヘキサン中の１０〜２０％酢酸エチル）によって精製し、表題生成物（収率５０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２９６，２９８  Ｂｒ［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１２６】
実施例２９：２−シアノメチル−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドの製造
【化５９】
0005592360.tif 000069
実施例２８の生成物（純度〜９０％、７２９ｍｇ、２.４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ：Ｈ２Ｏ（３ｍＬ：２ｍＬ）混合液中の溶液とシアン化ナトリウム（３６２ｍｇ、７.４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩攪拌した。生じた混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１２ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせ、飽和ＮａＣｌ（２×３０ｍＬ）および水（２×３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、表題生成物を無色の油状物として得た（５０３ｍｇ、収率８５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ：δ  ２.８６（ｓ，６Ｈ，−Ｎ（ＣＨ３）２），４.１９（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２Ｃ≡Ｎ），７.３５（ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ），７.６９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２４３［Ｍ＋Ｈ＋］，２６５［Ｍ＋Ｎａ＋］
【０１２７】
実施例３０：１−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロパン−２−オンの製造
【化６０】
0005592360.tif 000070
１．  ４−フルオロ−フェニルアセチルクロライド（１４.０７ｍｍｏｌ、２.４３ｇ）のジエチルエーテル（１５ｍＬ）中の冷却（０℃）溶液に、新たに蒸留したジアゾメタンのジエチルエーテル冷溶液（１６ｍｍｏｌ）を加え、０℃で１５分間攪拌し、次いで室温で１５分間攪拌した。生じたジアゾケトンの混合物をさらに精製することなく次のステップに用いた（質量分析によって確認）。
２．  上記ジアゾケトン溶液（ジエチルエーテル中）の３分の１を−３０℃まで冷却し、４Ｍ  ＨＣｌのジオキサン溶液（３ｍＬ）を加え、−３０℃で０.５時間攪拌し、次いで室温で０.５時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮し、粗生成物を淡黄色油状物として得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１５〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、表題化合物をＲｆ＝０.０１６（２００ｍｇ、収率１９％）で得た。
１Ｈ  ＮＭＲ：ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ：δ  ３.８８（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２Ｃｌ），４.１１（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）），７.０４（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７.２０（ｔ，ｄｄ＝４.８，８.８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ）。
【０１２８】
実施例３１：２−［３−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピル］−イソインドール−１，３−ジオンの製造
【化６１】
0005592360.tif 000071
実施例３０の生成物（８５ｍｇ、０.４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下、フタルアミドのカリウム塩（９６ｍｇ、０.５２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を氷−水の混合物でクエンチし、濾過した。ピンクがかった固体を水で洗浄し、表題化合物を白色生成物として得た（７９ｍｇ、収率６２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ：δ  ３.８２（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２Ｎ−），４.５１（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）），７.０４（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨＦ），７.２３（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨＦ），７.７４（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），７.８６（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２９８［Ｍ＋Ｈ＋］
【０１２９】
実施例３２：２−クロロ−１−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−エタノンの製造
【化６２】
0005592360.tif 000072
２，６−ジメチルモルホリン（トランスおよびシス異性体の混合物（１.０ｇ、８.７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１.３４ｍｌ、９.６ｍｍｏｌ）を無水エーテル（５０ｍｌ）に溶解し、氷浴中で冷却した。上記混合物にクロロアセチルクロライドの溶液（０.６９ｍｌ、８.７ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで、混合物を室温まで温め、３時間攪拌した。混合物を水で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＥＡ／ＰＥ＝１／１）によって精製し、表題化合物（０.７９ｇ、収率４７.５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １.０９（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，６Ｈ），２.２９（ｄｄ，Ｊ＝１１.２，１３.０Ｈｚ，１Ｈ），２.７２（ｄｄ，Ｊ＝１０.９，１３.３Ｈｚ，１Ｈ），３.３５−３.５８（ｍ，２Ｈ），３.７３（ｄｔ，Ｊ＝２.０，１３.３Ｈｚ，１Ｈ），４.１９（ｄｔ，Ｊ＝２.０，１２.９Ｈｚ，１Ｈ），４.３９（ｓ，２Ｈ）
【０１３０】
実施例３３：６−アセトキシ−１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステルの製造
【化６３】
0005592360.tif 000073
表題化合物は、実施例３２の生成物を用いて、アベキサ（Ａｖｅｘａ）名義の国際特許出願ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０の実施例１８.１.１.３に記載された方法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １.０９（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，３Ｈ），１.１５（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，３Ｈ），２.２６（ｓ，３Ｈ），２.３５（ｔ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，１Ｈ），２.８１（ｄｄ，Ｊ＝１０.３，１２.６Ｈｚ，１Ｈ），３.３９−３.５４（ｍ，１Ｈ），３.５５−３.７２（ｍ，１Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ），３.８９（ｄ，Ｊ＝１３.８Ｈｚ，１Ｈ），４.１５（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ），５.０５（ｄ，Ｊ＝１６.７Ｈｚ，１Ｈ），５.２８（ｄ，Ｊ＝１７.０Ｈｚ，１Ｈ），７.６８（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ），７.８１（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４０７（Ｍ＋１）
【０１３１】
実施例３４：６−ベンジルオキシ−１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステルの製造
【化６４】
0005592360.tif 000074
表題化合物は、実施例３３の生成物を用いて、アベキサ（Ａｖｅｘａ）名義の国際特許出願ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０の実施例８.１に記載された方法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １.０９（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，３Ｈ），１.１３（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，３Ｈ），２.３３（ｄｄ，Ｊ＝１１.０，１３.０Ｈｚ，１Ｈ），２.７８（ｄｄ，Ｊ＝１０.６，１２.７Ｈｚ，１Ｈ），３.４０−３.６５（ｍ，２Ｈ），３.７７（ｓ，３Ｈ），３.８５（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ），４.１４（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ），４.９４−５.０６（ｍ，３Ｈ），５.２２（ｄ，Ｊ＝１６.９Ｈｚ，１Ｈ），７.２６−７.４５（ｍ，５Ｈ），７.５８（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ），７.７６（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４５５（Ｍ＋１）
【０１３２】
実施例３５：６−ベンジルオキシ−１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸の製造
表題化合物は、実施例３４の生成物を用いて、アベキサ（Ａｖｅｘａ）名義の国際特許出願ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０の実施例８.２に記載された方法に基づいて製造した。
【化６５】
0005592360.tif 000075
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １.０９（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，３Ｈ），１.１４（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，３Ｈ），２.３４（ｄｄ，Ｊ＝１０.８，１２.９Ｈｚ，１Ｈ），２.７８（ｄｄ，Ｊ＝１０.８，１３.１Ｈｚ，１Ｈ），３.４１−３.５３（ｍ，１Ｈ），３.５４−３.６８（ｍ，１Ｈ），３.８７（ｄ，Ｊ＝１２.９Ｈｚ，１Ｈ），４.１４（ｄ，Ｊ＝１２.６Ｈｚ，１Ｈ），４.９４−５.０４（ｍ，３Ｈ），５.２３（ｄ，Ｊ＝１６.９Ｈｚ，１Ｈ），７.２９−７.４２（ｍ，３Ｈ），７.４３−７.４９（ｍ，２Ｈ），７.５９（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ），７.７５（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ），１３.６４（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４６３（Ｍ＋２３）
【０１３３】
実施例３６：６−ベンジルオキシ−１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボチオ酸の製造
【化６６】
0005592360.tif 000076
実施例３５の生成物（２.２０ｇ、５ｍｍｏｌ）とＣＤＩ（１.２２ｇ、７.５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の混合物を、２０℃で４時間攪拌した。次いで、ＮａＳＨ（０.８５ｇ、１５ｍｍｏｌ）を一度に（in one portion）加え、生じた混合物をさらに１２時間攪拌した。塩酸（１ｍｏｌ／ｌ、１００ｍｌ）を加えて反応をクエンチした。得られた固体を濾過によって収集し、水で洗浄し、真空中で乾燥し、粗カルボチオ酸を得、次のステップに直接用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ４５５（Ｍ−１）
【０１３４】
実施例３７：３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオンアルデヒドの製造
【化６７】
0005592360.tif 000077
１，２−ジクロロ−４−ヨードベンゼン（５.４４ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍｌ）溶液に、Ｂｕ４ＮＣｌ（５.５６ｇ、２０ｍｍｏｌ）、プロペノール（４.６４ｇ、８０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２２４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびＮａＨＣＯ３（１０.０ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を、室温で連続的に加えた。混合物を５０℃で１２時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を氷水に注ぎ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧濃縮した。溶出液としてＰＥ／ＥＡ（２０／１）を用いたカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、表題化合物（２.０１ｇ、収率４９.８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２.７５−２.９０（ｍ，４Ｈ），７.２４（ｄｄ，Ｊ＝１.５，８.４Ｈｚ，１Ｈ），７.４４−７.５８（ｍ，２Ｈ），９.６９（ｓ，１Ｈ）。
【０１３５】
実施例３８：２−ブロモ−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−プロピオンアルデヒドの製造
【化６８】
0005592360.tif 000078
ＤＣＭ（４０ｍｌ）とジオキサン（４.０ｍｌ）の混合溶媒中の実施例３７の生成物（１０ｍｍｏｌ、２.０ｇ）の溶液に、ＴＭＳＢｒ（１５ｍｍｏｌ、２.３ｇ）を室温で加えた。混合物を２５℃で１時間維持した後、臭素（１.６ｇ、１０.０ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１時間後、混合物を水（５０ｍｌ）に注ぎ、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固し、表題化合物の粗生成物を得、次の反応ステップに直接用いた。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３.１２（ｄｄ，Ｊ＝８.８，１４.７Ｈｚ，１Ｈ），３.４９（ｄｄ，Ｊ＝５.８，１４.７Ｈｚ，１Ｈ），５.０２（ｄｄｄ，Ｊ＝１.８，５.９，８.８Ｈｚ，１Ｈ），７.３１（ｄｄ，Ｊ＝２.２，８.４Ｈｚ，１Ｈ），７.５９（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ），７.６２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ），９.５０（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）
【０１３６】
実施例３９：６−ベンジルオキシ−１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボチオ酸  Ｓ−［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−ホルミル−エチル］エステルの製造
【化６９】
0005592360.tif 000079
実施例３６の生成物（５５０ｍｇ、１.２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍｌ）溶液に、実施例３８の生成物（５０６ｍｇ、１.８ｍｍｏｌ）およびビス（ジメチルアミノ）ナフタレン（３８５ｍｇ、１.８ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。混合物を１時間還流し、次いで蒸発乾固した。生じた残渣を、溶出液としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２０／１）を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物の粗生成物を得た（４４８ｍｇ、粗収率５６％）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６５７（Ｍ［３５］＋１），６５９（Ｍ［３７］＋１）
【０１３７】
実施例４０：６−ベンジルオキシ−７−［５−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンの製造
【化７０】
0005592360.tif 000080
実施例３９の生成物（４４８ｍｇ、０.６８ｍｍｏｌ）とＮＨ４ＯＡｃ（１.００ｇ、１３.６ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（５ｍｌ）中の攪拌溶液を、８０〜９０℃で５時間加熱した。次いで、混合物を水（２０ｍｌ）に注ぎ、次いでＮａＯＨ（１０％  ａｑ．）を加えてｐＨ〜１０に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥し、真空中で蒸発させた。溶出液としてＥＡを用いたカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、表題化合物（２００ｍｇ、４６.０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １.２２（ｄｄ，Ｊ＝６.５，１０.７Ｈｚ，６Ｈ），２.４１（ｔ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ），２.８６−２.９９（ｍ，１Ｈ），３.４２−３.７５（ｍ，２Ｈ），３.７８−３.９０（ｍ，１Ｈ），４.１４（ｓ，２Ｈ），４.３５（ｄ，Ｊ＝１２.９Ｈｚ，１Ｈ），４.９５（ｄ，Ｊ＝１６.６Ｈｚ，１Ｈ），５.２６−５.３６（ｍ，３Ｈ），７.０４（ｄｄ，Ｊ＝１.９，８.５Ｈｚ，１Ｈ），７.１８（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），７.２７−７.３５（ｍ，４Ｈ），７.４０（ｄ，Ｊ＝８.２Ｈｚ，１Ｈ），７.４３−７.５１（ｍ，２Ｈ），７.６３（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ），７.７８（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６３８（Ｍ［３５］＋１），６４０（Ｍ［３７］＋１）
【０１３８】
実施例４１：７−［５−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−６−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンの製造
実施例４０の生成物を用いて、ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０の実施例８.５の製法に基づいて製造した。
【化７１】
0005592360.tif 000081
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １.０８（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，３Ｈ），１.１５（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，３Ｈ），２.３３（ｄｄ，Ｊ＝１０.８，１２.９Ｈｚ，１Ｈ），２.８０（ｔ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，１Ｈ），３.３７−３.５２（ｍ，１Ｈ），３.５２−３.６８（ｍ，１Ｈ），３.９４（ｄ，Ｊ＝１３.７Ｈｚ，１Ｈ），４.１３（ｄ，Ｊ＝１２.９Ｈｚ，１Ｈ），４.３３（ｓ，２Ｈ），４.９３（ｄ，Ｊ＝１６.４Ｈｚ，１Ｈ），５.１３（ｄ，Ｊ＝１７.０Ｈｚ，１Ｈ），７.３３（ｄｄ，Ｊ＝１.８，８.６Ｈｚ，１Ｈ），７.５１（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ），７.５７−７.６７（ｍ，３Ｈ），７.９４（ｓ，１Ｈ），１０.８０（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５４８（Ｍ［３５］＋１），５５０（Ｍ［３７］＋１）
ＨＰＬＣ  ９６.０％
【０１３９】
実施例４２：６−ベンジルオキシ−５−オキソ−１−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボチオ酸の製造
【化７２】
0005592360.tif 000082
実施例３６を製造するために用いた製法に基づいて製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ４２５（Ｍ−１）
【０１４０】
実施例４３：２−ブロモ−３−フェニル−プロピオンアルデヒドの製造
【化７３】
0005592360.tif 000083
市販の３−フェニル−プロピオンアルデヒドを用いて、実施例３８の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３.１０（ｄｄ，Ｊ＝８.８，１４.７Ｈｚ，１Ｈ），３.４９（ｄｄ，Ｊ＝６.３，１４.５Ｈｚ，１Ｈ），４.９１−４.９８（ｍ，１ｈ），７.１０−７.４２（ｍ，５Ｈ），９.５１（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４１】
実施例４４：６−ベンジルオキシ−５−オキソ−１−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボチオ酸  Ｓ−（１−ホルミル−２−フェニル−エチル）エステルの製造
【化７４】
0005592360.tif 000084
実施例４２の生成物および実施例４３の生成物を用いて、実施例３９の製法に基づいて製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５５９（Ｍ＋１）
【０１４２】
実施例４５：６−ベンジルオキシ−７−（５−ベンジル−チアゾール−２−イル）−１−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンの製造
【化７５】
0005592360.tif 000085
実施例４４の生成物を用いて、実施例４０の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １.３８−１.５０（ｍ，２Ｈ），１.５５−１.６６（ｍ，４Ｈ），３.３７−３.４５（ｍ，２Ｈ），３.４６−３.５６（ｍ，２Ｈ），４.２５（ｓ，２），５.０５（ｓ，２），５.０８（ｓ，２Ｈ），７.２４−７.３８（ｍ，８Ｈ），７.４７−７.５３（ｍ，２Ｈ），７.５８（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ），７.６９（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ），７.８６（ｔ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５６２（Ｍ＋２３）
【０１４３】
実施例４６：７−（５−ベンジル−チアゾール−２−イル）−６−ヒドロキシ−１−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンの製造
【化７６】
0005592360.tif 000086
実施例４５の生成物を用いて、ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０の実施例８.５の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １.３４−１.４６（ｍ，２Ｈ），１.５３−１.６５（ｍ，４Ｈ），３.３５−３.４５（ｍ，２Ｈ？），３.４６−３.５５（ｍ，２Ｈ），４.２９（ｓ，２Ｈ），４.９８（ｓ，２Ｈ），７.１８−７.３８（ｍ，５Ｈ），７.５２（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ），７.６１（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ），７.９１（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４７２（Ｍ＋２３）
【０１４４】
実施例４７：２−（３−オキソプロピル）安息香酸メチルの製造
【化７７】
0005592360.tif 000087
２−ヨード−安息香酸メチルエステルを用いて、実施例３７の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２.６９−２.７５（ｍ，２Ｈ），３.１１（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ），３.８０（ｓ，３Ｈ），７.２８−７.３６（ｍ，２Ｈ），７.４８（ｄｄ，Ｊ＝１.５，７.５Ｈｚ，１Ｈ），７.７９（ｄｄ，Ｊ＝１.５，７.８Ｈｚ，１Ｈ），９.６９（ｔ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２３３（Ｍ＋２３），２６５（Ｍ＋５５）
【０１４５】
実施例４８：２−（２−ブロモ−３−オキソプロピル）安息香酸メチルの製造
【化７８】
0005592360.tif 000088
実施例４７の生成物を用いて、実施例３８の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３.３５（ｄｄ，Ｊ＝７.８，１４.１Ｈｚ，１Ｈ），３.８９（ｓ，３Ｈ），３.９０（ｄｄ，Ｊ＝６.３，１４.１Ｈｚ，１Ｈ），４.６８−４.７４（ｍ，１Ｈ），７.３１−７.３８（ｍ，２Ｈ），７.４５−７.５１（ｍ，１Ｈ），７.９８−８.０１（ｍ，１Ｈ），９.５１（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０１４６】
実施例４９：２−｛２−［６−ベンジルオキシ−５−オキソ−１−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボニルスルファニル］−３−オキソ−プロピル｝−安息香酸メチルエステルの製造
【化７９】
0005592360.tif 000089
実施例４８の生成物および実施例４２の生成物を用いて、実施例３９の製法に基づいて製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６３９（Ｍ＋２３）
【０１４７】
実施例５０：２−｛２−［６−ベンジルオキシ−５−オキソ−１−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］−チアゾール−５−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルの製造
【化８０】
0005592360.tif 000090
実施例４９の生成物を用いて、実施例４０の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １.２３−１.２４（ｍ，２Ｈ），１.５９−１.６３（ｍ，４Ｈ），３.４８−３.５６（ｍ，４Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ），４.６０（ｓ，２Ｈ），５.０２（ｓ，２Ｈ），５.２３（ｓ，２Ｈ），７.１４（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ），７.２５−７.３５（ｍ，５Ｈ），７.４３−７.５０（ｍ，３Ｈ），７.６０（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），７.７３（ｓ，１Ｈ），７.９６（ｄ，Ｊ＝７.８，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５９８（Ｍ＋１）
【０１４８】
実施例５１：２−｛２−［６−ヒドロキシ−５−オキソ−１−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル］−チアゾール−５−イルメチル｝−安息香酸メチルエステルの製造
【化８１】
0005592360.tif 000091
実施例５０の生成物を用いて、ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０の実施例８.５の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １.３９−１.４０（ｍ，２Ｈ），１.５９−１.６０（ｍ，４Ｈ），３.３９−３.５０（ｍ，４Ｈ），３.８４（ｓ，３Ｈ），４.５８（ｓ，２Ｈ），４.９６（ｓ，２Ｈ），７.５０−７.５９（ｍ，５Ｈ），７.８６−７.８９（ｍ，２Ｈ），１０.８０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５０８（Ｍ＋１）
ＨＰＬＣ  ９１.７％
【０１４９】
実施例５２：５−フルオロ−２−ヨード−安息香酸の製造
【化８２】
0005592360.tif 000092
２−アミノ−５−フルオロ−安息香酸（１５.５ｇ、９９.９４ｍｍｏｌ）の６Ｎ  ＨＣｌ（３００ｍｌ）溶液に、ＮａＮＯ２（８.２８ｇ、１１９.９３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（５０ｍＬ）溶液を−５℃で滴下した。混合物を４０分間攪拌し、次いでＫＩ（２４.８８ｇ、１４９.９１ｍｍｏｌ）と氷（２００ｇ）の混合物に加えた。５℃で１時間攪拌後、混合物をＨ２Ｏおよびジクロロメタンで抽出し、乾燥し、濃縮し、表題化合物を淡黄色固体として得た（１１ｇ、収率４１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ７.１７（ｄｔ，Ｊ＝３.３，８.７Ｈｚ，１Ｈ），７.５４（ｄｄ，Ｊ＝３.０，９.３Ｈｚ，１Ｈ），７.９９（ｄｄ，Ｊ＝５.４，８.７Ｈｚ，１Ｈ），１３.５６（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ２６５（Ｍ−１）
【０１５０】
実施例５３：５−フルオロ−２−ヨード−安息香酸メチルエステルの製造
【化８３】
0005592360.tif 000093
５−フルオロ−２−ヨード−安息香酸（１０.０５ｇ、３９.４７ｍｍｏｌ）と濃Ｈ２ＳＯ４（１０ｍＬ）のＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の混合物を、６時間還流した。室温まで冷却後、ＮａＯＨ（２Ｎ）を滴下してｐＨ〜８に調整した。有機溶媒の大部分を減圧下で除去した後、混合物をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮し、表題化合物（１０.８０ｇ、収率９８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３.８３（ｓ，３Ｈ），７.１９（ｄｔ，Ｊ＝２.７，８.４Ｈｚ，１Ｈ），７.５６（ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ，１Ｈ），８.００（ｄｄ，Ｊ＝５.１，９Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３０３（Ｍ＋２３），３３５（Ｍ＋５５）
【０１５１】
実施例５４：５−フルオロ−２−（３−オキソ−プロピル）−安息香酸メチルエステルの製造
【化８４】
0005592360.tif 000094
実施例５３の生成物を用いて、実施例３７の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２.７４（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ），３.１０（ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，２Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ），７.３７−７.４３（ｍ，２Ｈ），７.５６（ｄｄ，Ｊ＝２.７，９.６Ｈｚ，１Ｈ），９.６９（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２３３（Ｍ＋２３），２６５（Ｍ＋５５）
【０１５２】
実施例５５：２−（２−ブロモ−３−オキソ−プロピル）−５−フルオロ−安息香酸メチルエステルの製造
【化８５】
0005592360.tif 000095
実施例５４の生成物を用いて、実施例３８の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３.３７−３.４５（ｄｄ，Ｊ＝８.４，１４.１Ｈｚ，１Ｈ），３.７７−３.８２（ｍ，１Ｈ），３.８４（ｓ，３Ｈ），４.８５−４.９１（ｍ，１Ｈ），７.４４−７.５０（ｍ，２Ｈ），７.６４（ｄｄ，Ｊ＝２.７，９.６Ｈｚ，１Ｈ），９.４９（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３１１（Ｍ［３５］+２３），３１３（Ｍ［３７］+２３）
【０１５３】
実施例５６：２−（２−｛６−ベンジルオキシ−１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボニルスルファニル｝−３−オキソ−プロピル）−５−フルオロ−安息香酸メチルエステルの製造
実施例５５の生成物および実施例３６の生成物を用いて、実施例３９の製法に基づいて製造した。
【化８６】
0005592360.tif 000096
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６８７（Ｍ＋２３）
【０１５４】
実施例５７：２−（２−｛６−ベンジルオキシ−１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル｝−チアゾール−５−イルメチル）−５−フルオロ−安息香酸メチルエステルの製造
【化８７】
0005592360.tif 000097
実施例５６の生成物を用いて、実施例４０の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １.０７（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ），１.１３（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，３Ｈ），２.３０（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ），２.７７（ｔ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ），３.３８−３.４４（ｍ，１Ｈ），３.５４−３.５８（ｍ，１Ｈ），３.８０（ｓ，３Ｈ），３.９４（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ），４.１４（ｄ，Ｊ＝１２.９Ｈｚ，１Ｈ），４.５２（ｓ，２Ｈ），４.９６（ｄ，Ｊ＝１７.１Ｈｚ，１Ｈ），５.０４（ｓ，２Ｈ），５.１７（ｄ，Ｊ＝１６.８Ｈｚ，１Ｈ），７.２８−７.３４（ｍ，３Ｈ），７.４２−７.４８（ｍ，３Ｈ），７.５１−７.５６（ｍ，２Ｈ），７.６２（ｄｄ，Ｊ＝２.７，９.６Ｈｚ，１Ｈ），７.６７−７.６８（ｍ，１Ｈ），７.７９（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６４６（Ｍ＋１）
【０１５５】
実施例５８：２−（２−｛１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−６−ヒドロキシ−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル｝−チアゾール−５−イルメチル）−５−フルオロ−安息香酸メチルエステルの製造
【化８８】
0005592360.tif 000098
実施例５７の生成物を用いて、ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０の実施例８.５の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １.０８（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ），１.１５（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，３Ｈ），２.３１（ｔ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１Ｈ），２.７９（ｔ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１Ｈ），３.３８−３.４３（ｍ，１Ｈ），３.５４−３.６０（ｍ，１Ｈ），３.９５（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ），４.１３（ｄ，Ｊ＝１２.６Ｈｚ，１Ｈ），４.５７（ｓ，２Ｈ），４.９１（ｄ，Ｊ＝１６.８Ｈｚ，１Ｈ），５.１２（ｄ，Ｊ＝１７.１Ｈｚ，１Ｈ），７.４３−７.５０（ｍ，２Ｈ），７.５６−７.６６（ｍ，３Ｈ），７.８６（ｓ，１Ｈ），１０.８（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５５６（Ｍ＋１）
ＨＰＬＣ  ９８.２％
【０１５６】
実施例５９：３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−プロピオンアルデヒドの製造
【化８９】
0005592360.tif 000099
２−クロロ−１−フルオロ−４−ヨード−ベンゼンを用いて、実施例３７の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２.７５−２.８７（ｍ，４Ｈ），７.２１−７.３４（ｍ，２Ｈ），７.４６（ｄｄ，Ｊ＝２.１，７.２Ｈｚ，１Ｈ），９.６９（ｓ，１Ｈ）。
【０１５７】
実施例６０：２−ブロモ−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−プロピオンアルデヒドの製造
【化９０】
0005592360.tif 000100
実施例５９の生成物を用いて、実施例３８の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３.１１（ｄｄ，Ｊ＝８.７，１４.７Ｈｚ，１Ｈ），３.５１（ｄｄ，Ｊ＝６.０，１４.７Ｈｚ，１Ｈ），４.９７−５.０３（ｍ，１Ｈ），７.３１−７.４０（ｍ，２Ｈ），７.５４（ｄｄ，Ｊ＝１.８，７.２Ｈｚ，１Ｈ），９.５０（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）
【０１５８】
実施例６１：６−ベンジルオキシ−１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボチオ酸  Ｓ−［２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−ホルミル−エチル］エステルの製造
【化９１】
0005592360.tif 000101
実施例６０の生成物を用いて、実施例３９の製法に基づいて製造した。
表題化合物は次のステップに直接用いた。
【０１５９】
実施例６２：６−ベンジルオキシ−７−［５−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンの製造
【化９２】
0005592360.tif 000102
実施例６１の生成物を用いて、実施例４０の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １.０８（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ），１.１４（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ），２.２８−２.３６（ｍ，１Ｈ），２.７６−２.８５（ｍ，１Ｈ），３.４１−３.４７（ｍ，１Ｈ），３.５７−３.６３（ｍ，１Ｈ），３.９３（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４.１４（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ），４.２６（ｓ，２Ｈ），４.９８（ｄ，Ｊ＝１６.８Ｈｚ，１Ｈ），５.０８（ｓ，２Ｈ），５.１９（ｄ，Ｊ＝１６.８Ｈｚ，１Ｈ），７.３０−７.４１（ｍ，５Ｈ），７.４７−７.５８（ｍ，４Ｈ），７.７０（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ），７.８７（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ６２０（Ｍ−１）
【０１６０】
実施例６３：７−［５−（３−クロロ−４−フルオロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−６−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンの製造
【化９３】
0005592360.tif 000103
実施例６２の生成物を用いて、ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０の実施例８.５の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １.０８（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ），１.１４（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，３Ｈ），２.２７−２.３６ｍ，１Ｈ），２.７６−２.８４（ｍ，１Ｈ），３.３９−３.４３（ｍ，１Ｈ），３.５６−３.６０（ｍ，１Ｈ），３.９４（ｄ，Ｊ＝１２.６Ｈｚ，１Ｈ），４.１３（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ），４.３１（ｓ，２Ｈ），４.９３（ｄ，Ｊ＝１６.８Ｈｚ，１Ｈ），５.１３（ｄ，Ｊ＝１７.１Ｈｚ，１Ｈ），７.３４−７.４２（ｍ，２Ｈ），７.５１（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），７.５８（ｄｄ，Ｊ＝２.１，７.８Ｈｚ，１Ｈ），７.６２（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ），７.９３（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５３２（Ｍ＋１）
ＨＰＬＣ  ９５.９％
【０１６１】
実施例６４：６−アセトキシ−３−ブロモ−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステルの製造
【化９４】
0005592360.tif 000104
６−メチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル（１ｇ、３.９８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍｌ）中の攪拌溶液に、ＮＢＳ（０.７８ｇ、４.３８ｍｏｌ）を室温で加えた。室温で一晩攪拌後、混合物を水（３０ｍｌ）に注ぎ、固体を濾過によって収集し、水および冷メタノールで連続的に洗浄し、真空中で乾燥し、所望の生成物（０.６７ｇ、収率５１.１％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２.２４（ｓ，３Ｈ），３.８２（ｓ，３Ｈ），７.８６（ｓ，１Ｈ），１３.３４−１３.６０（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３３０（Ｍ［７９］＋１），３３２（Ｍ［８１］＋１）
【０１６２】
実施例６５：１−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−ヨード−エタノンの製造
【化９５】
0005592360.tif 000105
実施例３２の生成物（８００ｍｇ、４.２ｍｍｏｌ）とＫＩ（１.４ｇ、８.４ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍｌ）中の混合物を、室温で６時間攪拌した。次いで、固体を濾過によって除去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をＥＡ中に懸濁し、固体を濾過によって除去した。濾液を真空濃縮し、ヨウ化物（９５５ｍｇ、収率８０.６％）を得、次のステップに直接用いた。
【０１６３】
実施例６６：６−アセトキシ−３−ブロモ−１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステルの製造
【化９６】
0005592360.tif 000106
実施例６４の生成物および実施例６５の生成物を用いて、実施例３３の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １.２３（ｄｄ，Ｊ＝６.２，１３.２Ｈｚ，６Ｈ），２.３４（ｓ，３Ｈ），２.４２（ｔ，Ｊ＝１２.２Ｈｚ，１Ｈ），２.９５（ｔ，Ｊ＝１０.６Ｈｚ，１Ｈ），３.４６−３.７６（ｍ，３Ｈ），３.９１（ｓ，３Ｈ），４.３５（ｄ，Ｊ＝１２.７Ｈｚ，１Ｈ），４.８４（ｄ，Ｊ＝１４.２Ｈｚ，１Ｈ），５.０２（ｄ，Ｊ＝１４.０Ｈｚ，１Ｈ），７.１５（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４８５（Ｍ［７９］＋１），４８７（Ｍ［８１］＋１）
【０１６４】
実施例６７：６−ベンジルオキシ−３−ブロモ−１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステルの製造
【化９７】
0005592360.tif 000107
実施例６６の生成物を用いて、実施例３４の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １.１５−１.２９（ｍ，６Ｈ），２.４０（ｄｄ，Ｊ＝１１.５，１２.９Ｈｚ，１Ｈ），２.９１（ｄｄ，Ｊ＝１１.０，１２.８Ｈｚ，１Ｈ），３.４５−３.７２（ｍ，３Ｈ），３.８５（ｓ，３Ｈ），４.３４（ｄ，Ｊ＝１３.１Ｈｚ，１Ｈ），４.７７（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４.９８（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ），５.１４（ｓ，２Ｈ），７.１１（ｓ，１Ｈ），７.２８−７.４２（ｍ，３Ｈ），７.４４−７.５５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５３３（Ｍ［７９］＋１），５３５（Ｍ［８１］＋１）
【０１６５】
実施例６８：６−ベンジルオキシ−１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステルの製造
【化９８】
0005592360.tif 000108
実施例６７の生成物（４６０ｍｇ、８.６ｍｍｏｌ）、スルホンアミド（２１０ｍｇ、１.７３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２４０ｍｇ、１.７３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３０ｍｇ、０.１７ｍｍｏｌ）およびＤＭＥＤＡ（３０ｍｇ、０.３４ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍｌ）中で混合し、９０℃で３時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮乾固し、溶出液としてＤＣＭ／ＥＡ（５／２）を用いたカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、表題化合物（１２９ｍｇ、収率２６.０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １.１２（ｑ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，６Ｈ），２.３４（ｄｄ，Ｊ＝１０.５，１２.４Ｈｚ，１Ｈ），２.４１−２.５０（ｍ，２Ｈ？），２.７８（ｄｄ，Ｊ＝１０.６，１３.０Ｈｚ，１Ｈ），３.４１−３.５３（ｍ，３Ｈ），３.５５−３.６７（ｍ，１Ｈ），３.７７（ｓ，３Ｈ），３.７８−３.９１（ｍ，３Ｈ），４.１４（ｄ，Ｊ＝１２.９Ｈｚ，１Ｈ），４.９５（ｄ，Ｊ＝１７.２Ｈｚ，１Ｈ），５.０２（ｓ，２Ｈ），５.１９（ｄ，Ｊ＝１６.８Ｈｚ，１Ｈ），７.２９−７.４４（ｍ，５Ｈ），７.７０（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５７４（Ｍ＋１）
【０１６６】
実施例６９：６−ベンジルオキシ−１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸の製造
【化９９】
0005592360.tif 000109
実施例６８の生成物を用いて、実施例３５の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １.０９（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，３Ｈ），１.１４（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，３Ｈ），２.２８−２.３９（ｍ，１Ｈ），２.４２−２.５０（ｍ，２Ｈ），２.７４−２.８６（ｍ，１Ｈ），３.４２−３.５４（ｍ，３Ｈ），３.５６−３.６４（ｍ，１Ｈ），３.７７−３.９２（ｍ，３Ｈ），４.１０−４.２０（ｍ，１Ｈ），４.９２−５.０４（ｍ，３Ｈ），５.２０（ｄ，Ｊ＝１６.８Ｈｚ，１Ｈ），７.３１−７.４２（ｍ，３Ｈ），７.４３−７.４８（ｍ，２Ｈ），７.６９（ｓ，１Ｈ），１３.５４−１３.７５（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５６０（Ｍ＋１）
【０１６７】
実施例７０：６−ベンジルオキシ−１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボチオ酸の製造
【化１００】
0005592360.tif 000110
実施例６９の生成物を用いて、実施例３６の製法に基づいて製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ５７４（Ｍ−１）
【０１６８】
実施例７１：３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオンアルデヒドの製造
【化１０１】
0005592360.tif 000111
１−フルオロ−４−ヨード−ベンゼンを用いて、実施例３７の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２.７１−２.８９（ｍ，４Ｈ），７.０９（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），７.２６（ｄｄ，Ｊ＝５.６，８.８Ｈｚ，２Ｈ），９.７０（ｔ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）
【０１６９】
実施例７２：３−ブロモ−３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピオンアルデヒドの製造
【化１０２】
0005592360.tif 000112
実施例７１の生成物を用いて、実施例３８の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３.１０（ｄｄ，Ｊ＝８.５，１４.７Ｈｚ，１Ｈ），３.４７（ｄｄ，Ｊ＝６.２，１４.６Ｈｚ，１Ｈ），４.９０−４.９８（ｍ，１Ｈ），７.１５（ｔ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，２Ｈ），７.３３（ｄｄ，Ｊ＝５.６，８.５Ｈｚ，２Ｈ），９.５０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）
【０１７０】
実施例７３：６−ベンジルオキシ−１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボチオ酸  Ｓ−［１−（４−フルオロ−ベンジル）−２−オキソ−エチル］エステルの製造
【化１０３】
0005592360.tif 000113
実施例７０の生成物および実施例７２の生成物を用いて、実施例３９の製法に基づいて製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ７４８（Ｍ＋２３）
【０１７１】
実施例７４：６−ベンジルオキシ−１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−７−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンの製造
【化１０４】
0005592360.tif 000114
７３の生成物を用いて、実施例４０の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １.２２（ｄｄ，Ｊ＝６.２，１４.３Ｈｚ，６Ｈ），２.３１−２.４８（ｍ，１Ｈ），２.５１−２.６９（ｍ，２Ｈ），２.８６−２.９９（ｍ，１Ｈ），３.３８−３.６０（ｍ，３Ｈ），３.６０−３.９０（ｍ，２Ｈ），３.９０−４.０６（ｍ，２Ｈ），４.１５（ｓ，２Ｈ），４.３４（ｄ，Ｊ＝１３.５Ｈｚ，１Ｈ），４.８８（ｄ，Ｊ＝１５.６Ｈｚ，１Ｈ），５.１２−５.３３（ｍ，３Ｈ），７.０２（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ），７.１１−７.２１（ｍ，２Ｈ），７.２０−７.３０（ｍ，４Ｈ？），７.３６−７.４５（ｍ，２Ｈ），７.７４（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ７０５（Ｍ−１）
【０１７２】
実施例７５：１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−７−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−６−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンの製造
【化１０５】
0005592360.tif 000115
実施例７４の生成物を用いて、ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０の実施例８.５の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １.０８（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ），１.１５（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，３Ｈ），２.２４−２.３８（ｍ，１Ｈ），２.３９−２.５０（ｍ，２Ｈ），２.８２（ｄｄ，Ｊ＝１０.４，１３.２Ｈｚ，１Ｈ），３.３５−３.５０（ｍ，３Ｈ），３.５１−３.６５（ｍ，１Ｈ），３.８０（ｔ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，２Ｈ），３.９４（ｄ，Ｊ＝１２.９Ｈｚ，１Ｈ），４.１４（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ），４.２９（ｓ，２Ｈ），４.８８（ｄ，Ｊ＝１７.１Ｈｚ，１Ｈ），５.０８（ｄ，Ｊ＝１６.９Ｈｚ，１Ｈ），７.１６（ｔ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２Ｈ），７.３６（ｄｄ，Ｊ＝５.４，８.３Ｈｚ，２Ｈ），７.６２（ｓ，１Ｈ），７.９０（ｓ，１Ｈ），１０.７６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６３９（Ｍ＋２３）
ＨＰＬＣ  ９７.６％
【０１７３】
実施例７６：２−（２−｛５−ベンジルオキシ−１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−４−オキソ−３ａ，４−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−イル｝−チアゾール−５−イルメチル）−５−フルオロ−安息香酸の製造
【化１０６】
0005592360.tif 000116
実施例５８の生成物（１.１ｇ、１.７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解し、次いでＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１４３ｍｇ、３.４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）に直接注ぎ、得られた固体を濾過によって収集し、ＭｅＯＨから再結晶し、表題化合物（７４０ｍｇ、収率６９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １.０７（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ），１.１３（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，３Ｈ），２.３０（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ），２.７７（ｔ，Ｊ＝１０.８Ｈｚ，１Ｈ），３.３８−３.４４（ｍ，１Ｈ），３.５４−３.５９（ｍ，１Ｈ），３.９１（ｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１Ｈ），４.１１（ｄ，Ｊ＝１２.６Ｈｚ，１Ｈ），４.５７（ｓ，２Ｈ），４.９５（ｄ，Ｊ＝１６.８Ｈｚ，１Ｈ），５.０４（ｓ，２Ｈ），５.１６（ｄ，Ｊ＝１７.１Ｈｚ，１Ｈ），７.２９−７.３３（ｍ，３Ｈ），７.４０−７.５１（ｍ，４Ｈ），７.５５（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ），７.６２（ｄｄ，Ｊ＝２.４，９.６Ｈｚ，１Ｈ），７.６７（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ），７.７５（ｓ，１Ｈ），１３.３（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６３２（Ｍ＋１），６５４（Ｍ＋２３）
【０１７４】
実施例７７：２−（２−｛６−ベンジルオキシ−１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル｝−チアゾール−５−イルメチル）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドの製造
【化１０７】
0005592360.tif 000117
７６の生成物（１２０ｍｇ、０.１９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）溶液に、ＥＤＣＩ.ＨＣｌ（４４ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３１ｍｇ、０.２３ｍｍｏｌ）、ＮＭｅ２ＮＨ．ＨＣｌ（３１ｍｇ、０.３８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５８ｍｇ、０.５７ｍｍｏｌ）を連続的に加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、その後、水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、表題生成物（６２ｍｇ、収率５０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １.０８（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ），１.１５（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ），２.２８−２.３７（ｍ，１Ｈ），２.５２（ｓ，３Ｈ），２.７７−２.８５（ｍ，１Ｈ），２.９１（ｓ，３Ｈ），３.４３−３.４５（ｍ，１Ｈ），３.６０−３.６２（ｍ，１Ｈ），３.９４（ｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１Ｈ），４.１０−４.１４（ｍ，１Ｈ），４.１７（ｓ，２Ｈ），５.０（ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈｚ，１Ｈ），５.０６（ｓ，２Ｈ），５.１７（ｄ，Ｊ＝１６.８Ｈｚ，１Ｈ），７.１４（ｄｄ，Ｊ＝３，８.７Ｈｚ，１Ｈ），７.２３−７.２８（ｍ，１Ｈ），７.３１−７.３７（ｍ，３Ｈ），７.４１−７.４６（ｍ，１Ｈ），７.４７−７.５０（ｍ，２Ｈ），７.５７（ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，１Ｈ），７.７０（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ），７.７４（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６８１（Ｍ＋２３）
【０１７５】
実施例７８：２−（２−｛１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−６−ヒドロキシ−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル｝−チアゾール−５−イルメチル）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミドの製造
【化１０８】
0005592360.tif 000118
実施例７７の生成物を用いて、ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０の実施例８.５の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １.０５（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ），１.１２（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，３Ｈ），２.２５−２.３４（ｍ，１Ｈ），２.５８（ｓ，３Ｈ），２.７４−２.８５（ｍ，１Ｈ），２.９３（ｓ，３Ｈ），３.３９−３.４２（ｍ，１Ｈ），３.５６−３.５９（ｍ，１Ｈ），３.９２（ｄ，Ｊ＝１２.６Ｈｚ，１Ｈ），４.１０（ｄ，Ｊ＝１２.６Ｈｚ，１Ｈ），４.１７（ｓ，２Ｈ），４.９０（ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈｚ，１Ｈ），５.１３（ｄ，Ｊ＝１６.８Ｈｚ，１Ｈ），７.１５（ｄｄ，Ｊ＝２.７，９.０Ｈｚ，１Ｈ），７.１９−７.２６（ｍ，１Ｈ），７.４２−７.４７（ｍ，１Ｈ），７.４９（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ），７.６０（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ  １Ｈ），７.７９（ｓ，１Ｈ），１０.８（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５６９（Ｍ＋１），５９１（Ｍ＋２３）
【０１７６】
実施例７９：６−ベンジルオキシ−１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボチオ酸  Ｓ−［１−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−２−オキソ−エチル］エステルの製造
【化１０９】
0005592360.tif 000119
実施例７０の生成物および実施例３８の生成物を用いて、実施例３９の製法に基づいて製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ７７６（Ｍ［３５］＋１），７７８（Ｍ［３７］＋１）
【０１７７】
実施例８０：６−ベンジルオキシ−７−［５−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンの製造
【化１１０】
0005592360.tif 000120
実施例７９の生成物を用いて、実施例４０の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １.１８−１.３４（ｍ，６Ｈ），２.４３（ｔ，Ｊ＝１１.５Ｈｚ，１Ｈ），２.６２（ｔ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ），２.８５−３.０５（ｍ，１Ｈ），３.４１−３.８８（ｍ，５Ｈ），３.９２−４.０６（ｍ，２Ｈ），４.１５（ｓ，２Ｈ），４.３６（ｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１Ｈ），４.８０−５.００（ｍ，１Ｈ），５.０１−５.４０（ｍ，３Ｈ），７.０５（ｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１Ｈ），７.２０−７.３５（ｍ，５Ｈ），７.３８−７.５０（ｍ，３Ｈ），７.７６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ７５５（Ｍ［３５］−１），７５７（Ｍ［３７］−１）
【０１７８】
実施例８１：７−［５−（３，４−ジクロロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（１，１−ジオキソ−１ｌ６−イソチアゾリジン−２−イル）−６−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンの製造
【化１１１】
0005592360.tif 000121
実施例８０の生成物を用いて、ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０の実施例８.５の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １.０８（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ），１.１５（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，３Ｈ），２.３２（ｄｄ，Ｊ＝１１.４，１３.６Ｈｚ，１Ｈ），２.３８−２.５０（ｍ，２Ｈ），２.７０−２.８５（ｍ，１Ｈ），３.３８−３.５０（ｍ，３Ｈ），３.５１−３.６８（ｍ，１Ｈ），３.８０（ｔ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，２Ｈ），３.９４（ｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１Ｈ），４.１３（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ），４.３２（ｓ，２Ｈ），４.８９（ｄ，Ｊ＝１６.９Ｈｚ，１Ｈ），５.１０（ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈｚ，１Ｈ），７.３３（ｄｄ，Ｊ＝２.３，８.４Ｈｚ，１Ｈ），７.５８−７.６６（ｍ，３Ｈ），７.９３（ｓ，１Ｈ），１０.７５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６８９（Ｍ［３５］+２３），６９１（Ｍ［３７］+２３）
ＨＰＬＣ  ９８.７％
【０１７９】
実施例８２：５−フルオロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロライドの製造
【化１１２】
0005592360.tif 000122
１−フルオロ−４−メトキシベンゼン（１０.０ｇ、０.０７９ｍｏｌ）をスルフロクロリディックアシッド（sulfurochloridic acid）（３１.４ｍｌ、０.４７４ｍｏｌ）に０℃で滴下した。混合物を室温で約６時間攪拌し、その後、氷水に滴下した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮し、表題生成物（１５.０ｇ、収率８４.６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３.７４（ｓ，３Ｈ），６.９７（ｄｄ，Ｊ＝４.３，８.９Ｈｚ，１Ｈ），７.１３（ｄｔ，Ｊ＝３.４，８.６Ｈｚ，１Ｈ），７.４１（ｄｄ，Ｊ＝３.３，８.８Ｈｚ，１Ｈ）
【０１８０】
実施例８３：４−（５−フルオロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−モルホリンの製造
【化１１３】
0005592360.tif 000123
モルホリン（５.８ｇ、６６.９ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（９.３ｍｌ、６６.９ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）中の混合物に、実施例８２の生成物（５.０ｇ、２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液を０℃で滴下した。室温で１時間攪拌後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮した。生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）によって精製し、表題化合物（５.５３ｇ、収率９０.３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３.１０（ｔ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，４Ｈ），３.５９（ｔ，Ｊ＝４.６Ｈｚ，４Ｈ），３.８９（ｓ，３Ｈ），７.３１（ｄｄ，Ｊ＝４.４，９.１Ｈｚ，１Ｈ），７.４６−７.５９（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２９８（Ｍ＋２３）
【０１８１】
実施例８４：４−フルオロ−２−（モルホリン−４−スルホニル）−フェノールの製造
【化１１４】
0005592360.tif 000124
４−（５−フルオロ−２−メトキシフェニルスルホニル）モルホリン（０.５ｇ、１.８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液に、三臭化ホウ素（０.５９３ｍｇ、２.３６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｌ）溶液を０℃で滴下した。混合物を室温で１時間攪拌し、その後、メタノール（１０ｍｌ）を加えて反応をクエンチした。溶媒を減圧下で蒸発させ、酢酸エチル（３０ｍｌ）を加え、水で洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮乾固し、生成物（４２７ｍｇ、収率９０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３.１１（ｔ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，４Ｈ），３.５９（ｔ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，４Ｈ），７.０１−７.０９（ｍ，１Ｈ），７.３３−７.４２（ｍ，２Ｈ），１０.７２（ｓ，１Ｈ）
【０１８２】
実施例８５：トリフルオロ−メタンスルホン酸  ４−フルオロ−２−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニルエステルの製造
【化１１５】
0005592360.tif 000125
４−フルオロ−２−（モルホリノスルホニル）フェノール（０.４ｇ、１.５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０.２８ｇ、２.２９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）溶液に、Ｔｆ２Ｏ（０.９３ｍｌ、５.５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。混合物を室温で４時間攪拌し、その後、混合物を塩酸（１Ｎ、２０ｍｌ）で洗浄し、次いでＥＡで抽出した。抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。生じた残渣を、溶出液としてＰＥ／ＥＡ（１０／１）を用いたカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物（４６９ｍｇ、収率７８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３.０９（ｔ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，４Ｈ），３.６４（ｔ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，４Ｈ），７.７０−７.８６（ｍ，３Ｈ）
【０１８３】
実施例８６：３−［４−フルオロ−２−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−アクリル酸メチルエステルの製造
【化１１６】
0005592360.tif 000126
実施例８５の生成物（１００ｍｇ、０.２５４ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）溶液に、アクリル酸メチル（０.０９ｍｌ、１.０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１７.８３ｍｇ、０.０２５４ｍｍｏｌ）、ＤＰＰＰ（１０.５ｍｇ、０.０２５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０.２ｍｌ、１.０２ｍｍｏｌ）を封管内にて室温で連続的に加えた。混合物を１２０℃で約２４時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を氷水に注ぎ、ＥＡで３回抽出した。合わせた抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）によって精製し、所望の生成物（３６ｍｇ、収率４３％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３.０３（ｔ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，４Ｈ），３.５９（ｔ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，４Ｈ），３.７５（ｓ，３Ｈ），６.６５（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ），７.６０−７.７５（ｍ，２Ｈ），８.１２（ｄｄ，Ｊ＝５.１，８.４Ｈｚ，１Ｈ），８.３３（ｄ，Ｊ＝１５.７Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３５２（Ｍ＋２３）
【０１８４】
実施例８７：３−［４−フルオロ−２−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−プロピオン酸メチルエステルの製造
【化１１７】
0005592360.tif 000127
実施例８６の生成物（２００ｍｇ、０.６０８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、１０％Ｐｄ炭素）を加えた。Ｈ２雰囲気下、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。生じた残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）によって精製し、所望の生成物（１５０ｍｇ、収率７４.５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２.６５（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ），３.０５（ｔ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，４Ｈ），３.１８（ｔ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，２Ｈ），３.５６−３.６６（ｍ，７Ｈ），７.４８−７.６４（ｍ，３Ｈ）。
【０１８５】
実施例８８：３−［４−フルオロ−２−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアルデヒドの製造
【化１１８】
0005592360.tif 000128
実施例８７の生成物（８３０ｍｇ、２.５ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍｌ）溶液を−７０℃まで冷却した。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中の１ｍｏｌ／ｌ溶液、３.１２ｍｌ）を滴下した。添加終了後、混合物を−７０℃で１時間攪拌した。次いで、ＭｅＯＨ（２ｍｌ）を加えることによって反応をクエンチし、その後、室温まで温めた。混合物をＥＡに溶解し、食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：２）によって精製し、表題化合物（３５５ｍｇ、収率４７％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２.８１（ｄｔ，Ｊ＝０.９，７.６Ｈｚ，２Ｈ），３.０６（ｔ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，４Ｈ），３.１７（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ），３.６３（ｔ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，４Ｈ），７.４６−７.６４（ｍ，３Ｈ），９.７１（ｔ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）
【０１８６】
実施例８９：３−ブロモ−３−［４−フルオロ−２−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−プロピオンアルデヒドの製造
【化１１９】
0005592360.tif 000129
実施例８８の生成物を用いて、実施例３８の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３.０６（ｔ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，４Ｈ），３.４７（ｄｄ，Ｊ＝８.９，１５.０Ｈｚ，１Ｈ），３.６５（ｔ，Ｊ＝４.７Ｈｚ，４Ｈ），３.８０（ｄｄ，Ｊ＝６.２，１５.２Ｈｚ，１Ｈ），４.９２−５.０３（ｍ，１Ｈ），７.５４−７.７５（ｍ，３Ｈ），９.５２（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）
【０１８７】
実施例９０：６−ベンジルオキシ−１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボチオ酸  Ｓ−｛１−［４−フルオロ−２−（モルホリン−４−スルホニル）−ベンジル］−２−オキソ−エチル｝エステルの製造
【化１２０】
0005592360.tif 000130
実施例８９の生成物を用いて、実施例３９の製法に基づいて製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ７７８（Ｍ＋２３）
【０１８８】
実施例９１：６−ベンジルオキシ−１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−７−｛５−［４−フルオロ−２−（モルホリン−４−スルホニル）−ベンジル］−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンの製造
【化１２１】
0005592360.tif 000131
実施例９０の生成物を用いて、実施例４０の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １.０７（ｄ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，３Ｈ），１.１４（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，３Ｈ），２.３１（ｔ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ），２.８０（ｔ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，１Ｈ），２.９９−３.０９（ｍ，４Ｈ），３.３７−３.４９（ｍ，１Ｈ），３.５１−３.６８（ｍ，５Ｈ），３.９４（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ），４.１４（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ），４.６１（ｓ，２Ｈ），４.９２−５.０９（ｍ，３Ｈ），５.２０（ｄ，Ｊ＝１６.６Ｈｚ，１Ｈ），７.２７−７.３６（ｍ，３Ｈ），７.４４−７.５３（ｍ，２Ｈ），７.５４−７.６９（ｍ，４Ｈ），７.７１（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），７.８６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ７５９（Ｍ＋２３）
【０１８９】
実施例９２：１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−７−｛５−［４−フルオロ−２−（モルホリン−４−スルホニル）−ベンジル］−チアゾール−２−イル｝−６−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンの製造
【化１２２】
0005592360.tif 000132
実施例９１の生成物を用いて、ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０の実施例８.５の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １.０７（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，３Ｈ），１.１４（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，３Ｈ），２.３１（ｄｄ，Ｊ＝１０.８，１２.７Ｈｚ，１Ｈ），２.８０（ｔ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，１Ｈ），３.０８（ｔ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，４Ｈ），３.３５−３.４８（ｍ，１Ｈ），３.５０−３.６８（ｍ，５Ｈ），３.９５（ｄ，Ｊ＝１１.９Ｈｚ，１Ｈ），４.１３（ｄ，Ｊ＝１１.３Ｈｚ，１Ｈ），４.６３（ｓ，２Ｈ），４.９２（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ），５.１２（ｄ，Ｊ＝１５.４Ｈｚ，１Ｈ），７.４６−７.７５（ｍ，５Ｈ），７.９１（ｓ，１Ｈ），１０.８１（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６６９（Ｍ＋２３）
ＨＰＬＣ  ９８.２％
【０１９０】
実施例９３：６−ベンジルオキシ−１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−７−｛５−［４−フルオロ−２−（モルホリン−４−カルボニル）−ベンジル］−チアゾール−２−イル｝−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンの製造
【化１２３】
0005592360.tif 000133
モルホリンを用いて、実施例７７の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １.０７（Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ），１.１３（Ｊ＝６.０Ｈｚ，３Ｈ），２.３０（ｔ，Ｊ＝１２.６Ｈｚ，１Ｈ），２.６−２.８３（ｍ，２Ｈ），２.９６−３.０５（ｍ，２Ｈ），３.３８−３.６０（ｍ，７Ｈ），３.９１（ｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１Ｈ），４.０９−４.１３（ｍ，２Ｈ），４.２９−４.３３（ｍ，１Ｈ），４.９６（ｄ，Ｊ＝１６.８Ｈｚ，１Ｈ），５.０４（ｓ，２Ｈ），５.１７（ｄ，Ｊ＝１６.８Ｈｚ，１Ｈ），７.１６−７.３３（ｍ，５Ｈ），７.４３−７.４８（ｍ，３Ｈ），７.５６（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ），７.６９（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ），７.７４（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ６９９（Ｍ−１）
【０１９１】
実施例９４：１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−７−｛５−［４−フルオロ−２−（モルホリン−４−カルボニル）−ベンジル］−チアゾール−２−イル｝−６−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンの製造
【化１２４】
0005592360.tif 000134
実施例９３の生成物を用いて、ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０の実施例８.５の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １.０６（Ｊ＝６.０Ｈｚ，３Ｈ），１.１３（Ｊ＝６.０Ｈｚ，３Ｈ），２.３０（ｔ，Ｊ＝１２.９Ｈｚ，１Ｈ），２.７４−２.８４（ｍ，２Ｈ），３.０９−３.１６（ｍ，２Ｈ），３.３８−３.６３（ｍ，７Ｈ），３.９１（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ），４.０６−４.１５（ｍ，２Ｈ），４.２７−４.３５（ｍ，１Ｈ），４.９０（ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈｚ，１Ｈ），５.１０（ｄ，Ｊ＝１６.８Ｈｚ，１Ｈ），７.１８−７.２７（ｍ，２Ｈ），７.４５−７.５０（ｍ，２Ｈ），７.６０（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ），７.８０（ｓ，１Ｈ），１０.７８（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ６０９（Ｍ−１）
ＨＰＬＣ  ９９.８％
【０１９２】
実施例９５：５−フルオロ−２−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドの製造
【化１２５】
0005592360.tif 000135
ジメチルアミンの塩酸塩（hydrochlorate）を用いて、実施例８３の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２.７４（ｓ，６Ｈ），３.８８（ｓ，３Ｈ），７.２５−７.３４（ｍ，１Ｈ），７.４７−７.５６（ｍ，２Ｈ）
【０１９３】
実施例９６：５−フルオロ−２−ヒドロキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドの製造
【化１２６】
0005592360.tif 000136
実施例９５の生成物を用いて、実施例８４の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２.８０（ｓ，６Ｈ），７.０−７.１０（ｍ，１Ｈ），７.１８−７.３０（ｍ，２Ｈ），８.６６（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ２１８（Ｍ−１）
【０１９４】
実施例９７：トリフルオロ−メタンスルホン酸  ２−ジメチルスルファモイル−４−フルオロ−フェニルエステルの製造
【化１２７】
0005592360.tif 000137
実施例９６の生成物を用いて、実施例８５の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２.７７（ｓ，６Ｈ），７.６８−７.８５（ｍ，３Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３７４（Ｍ＋２３）
【０１９５】
実施例９８：３−（２−ジメチルスルファモイル−４−フルオロ−フェニル）−アクリル酸メチルエステルの製造
【化１２８】
0005592360.tif 000138
実施例９７の生成物を用いて、実施例８６の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２.８１（ｓ，６Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ），６.３０（ｄ，Ｊ＝１６.１Ｈｚ，１Ｈ），７.３０−７.４５（ｍ，１Ｈ），７.６５−７.７９（ｍ，２Ｈ），８.４８（ｄ，Ｊ＝１５.７Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２８８（Ｍ＋１）
【０１９６】
実施例９９：３−（２−ジメチルスルファモイル−４−フルオロ−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルの製造
【化１２９】
0005592360.tif 000139
実施例９７の生成物を用いて、実施例８７の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２.６８（ｔ，Ｊ＝７.９Ｈｚ，２Ｈ），２.８３（ｓ，６Ｈ），３.２６（ｔ，Ｊ＝７.７Ｈｚ，２Ｈ），３.６７（ｓ，３Ｈ），７.２１（ｄｔ，Ｊ＝２.６，８.１Ｈｚ，１Ｈ），７.３７（ｄｄ，Ｊ＝５.５，８.４Ｈｚ，１Ｈ），７.５８（ｄｄ，Ｊ＝２.６，８.４Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３１２（Ｍ＋２３）
【０１９７】
実施例１００：５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（３−オキソ−プロピル）−ベンゼンスルホンアミドの製造
【化１３０】
0005592360.tif 000140
実施例９９の生成物を用いて、実施例８８の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２.７９−２.９１（ｍ，８Ｈ），３.２５（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ），７.１４−７.２６（ｍ，１Ｈ），７.３６（ｄｄ，Ｊ＝５.５，８.５Ｈｚ，１Ｈ），７.５７（ｄｄ，Ｊ＝２.８，８.７Ｈｚ，１Ｈ），９.８１（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ２５８（Ｍ−１）
【０１９８】
実施例１０１：２−（２−ブロモ−３−オキソ−プロピル）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドの製造
【化１３１】
0005592360.tif 000141
実施例１００の生成物を用いて、実施例８９の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２.７７（ｓ，６Ｈ），３.４６（ｄｄ，Ｊ＝８.４，１４.９Ｈｚ，１Ｈ），３.８１（ｄｄ，Ｊ＝６.３，１５.０Ｈｚ，１Ｈ），４.８８−４.９９（ｍ，１Ｈ），７.４９−７.７４（ｍ，３Ｈ），９.５１（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）
【０１９９】
実施例１０２：６−ベンジルオキシ−１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボチオ酸  Ｓ−［２−（２−ジメチルスルファモイル−４−フルオロ−フェニル）−１−ホルミル−エチル］エステルの製造
【化１３２】
0005592360.tif 000142
実施例１０１の生成物を用いて、実施例３９の製法に基づいて製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ７３６（Ｍ＋２３）
【０２００】
実施例１０３：２−（２−｛６−ベンジルオキシ−１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル｝−チアゾール−５−イルメチル）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドの製造
【化１３３】
0005592360.tif 000143
実施例１０２の生成物を用いて、実施例４０の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １.０８（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，３Ｈ），１.１５（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，３Ｈ），２.３２（ｄｄ，Ｊ＝１０.９，１２.９Ｈｚ，１Ｈ），２.７３（ｓ，６Ｈ），２.７４−２.８６（ｍ，１Ｈ），３.３８−３.４９（ｍ，１Ｈ），３.５１−３.６７（ｍ，１Ｈ），３.９４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４.１３（ｄ，Ｊ＝１３.０Ｈｚ，１Ｈ），４.５９（ｓ，２Ｈ），４.９８（ｄ，Ｊ＝１６.９Ｈｚ，１Ｈ），５.０６（ｓ，２Ｈ），５.１８（ｄ，Ｊ＝１７.１Ｈｚ，１Ｈ），７.２６−７.３９（ｍ，３Ｈ），７.４４−７.６５（ｍ，６Ｈ），７.７０（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ），７.８６（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ７１７（Ｍ＋２３）
【０２０１】
実施例１０４：２−（２−｛１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−６−ヒドロキシ−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル｝−チアゾール−５−イルメチル）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドの製造
【化１３４】
0005592360.tif 000144
実施例１０３の生成物を用いて、ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０の実施例８.５の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １.０７（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，３Ｈ），１.１４（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，３Ｈ），２.３１（ｔ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，１Ｈ），２.７１−２.８５（ｍ，７Ｈ），３.３０−３.４８（ｍ，１Ｈ），３.４９−３.６７（ｍ，１Ｈ），３.９５（ｄ，Ｊ＝１２.８Ｈｚ，１Ｈ），４.１３（ｄ，Ｊ＝１３.０Ｈｚ，１Ｈ），４.６２（ｓ，２Ｈ），４.９２（ｄ，Ｊ＝１６.７Ｈｚ，１Ｈ），５.１３（ｄ，Ｊ＝１６.６Ｈｚ，１Ｈ），７.５０（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ），７.５２−７.６８（ｍ，４Ｈ），７.９０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ６０３（Ｍ−１）
ＨＰＬＣ  ９４.５％
【０２０２】
実施例１０５：４−（２−クロロ−アセチル）−ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステルの製造
【化１３５】
0005592360.tif 000145
ピペラジン−１−カルボン酸  ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３.０ｇ、１６.１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３.１ｍｌ、１８.０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３２ｍｌ）に溶解し、氷浴内で冷却した。上記の攪拌混合物に、クロロアセチルクロライド（１.３３ｍｌ、１６.７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃で加えた。３時間後、混合物を水で洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させた。溶出液としてＥＡ／ＰＥ（４／１）を用いたカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、表題化合物（３.３ｇ、収率７８.０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １.４７（ｓ，９Ｈ），３.４０−３.５３（ｍ，６Ｈ），３.５４−３.６４（ｍ，２Ｈ），４.０７（ｓ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２６３（Ｍ＋１）
【０２０３】
実施例１０６：６−アセトキシ−１−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸メチル
【化１３６】
0005592360.tif 000146
実施例１０５の生成物を用いて、実施例３３の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １.４２（ｓ，９Ｈ），２.２６（ｓ，３Ｈ），３.３２−３.３６（ｍ，２Ｈ），３.４２−３.４８（ｍ，４Ｈ），３.５２−３.５９（ｍ，２Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ），５.１６（ｓ，２Ｈ），７.６８（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），７.８０（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４７８（Ｍ＋１）
【０２０４】
実施例１０７：６−（ベンジルオキシ）−１−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸メチル
【化１３７】
0005592360.tif 000147
実施例１０６の生成物を用いて、実施例３４の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １.４２（ｓ，９Ｈ），３.３２−３.３７（ｍ，２Ｈ），３.４０−３.４７（ｍ，４Ｈ），３.５０−３.５６（ｍ，２Ｈ），３.７７（ｓ，３Ｈ），５.０３（ｓ，２Ｈ），５.１２（ｓ，２Ｈ），７.３０−７.４４（ｍ，５Ｈ），７.６０（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ），７.７７（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５２６（Ｍ＋１）
【０２０５】
実施例１０８：６−（ベンジルオキシ）−１−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸
【化１３８】
0005592360.tif 000148
実施例１０７の生成物を用いて、実施例３５の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １.４３（ｓ，９Ｈ），３.２５−３.６０（ｍ，８Ｈ），５.０２（ｓ，２Ｈ），５.１２（ｓ，２Ｈ），７.２９−７.４２（ｍ，３Ｈ），７.４３−７.５０（ｍ，２Ｈ），７.５７（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ），７.７３（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５１２（Ｍ＋１）
【０２０６】
実施例１０９：６−（ベンジルオキシ）−１−（２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボチオＳ−酸
【化１３９】
0005592360.tif 000149
実施例１０８の生成物を用いて、実施例３６の製法に基づいて製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ５２６（Ｍ−１）
【０２０７】
実施例１１０：ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−（６−（ベンジルオキシ）−７−（（１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパン−２−イルチオ）カルボニル）−５−オキソイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−１（５Ｈ）−イル）アセチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
【化１４０】
0005592360.tif 000150
実施例１０９の生成物および実施例８４の生成物を用いて、実施例３９の製法に基づいて製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６７８（Ｍ＋１），７００（Ｍ＋２３），７３２（Ｍ＋５５）
【０２０８】
実施例１１１：４−（２−（６−（ベンジルオキシ）−７−（５−（４−フルオロベンジル）チアゾール−２−イル）−５−オキソイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−１（５Ｈ）−イル）アセチル）ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４１】
0005592360.tif 000151
実施例１１０の生成物を用いて、実施例３９の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １.４３（ｓ，９Ｈ），３.３２−３.３７（ｍ，２Ｈ），３.４０−３.５０（ｍ，４Ｈ），３.５５−３.６０（ｍ，２Ｈ），４.２４（ｓ，２Ｈ），５.０８（ｓ，２Ｈ），５.１０（ｓ，２Ｈ），７.１５（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ），７.３０−７.３７（ｍ，５Ｈ），７.４６−７.５１（ｍ，２Ｈ），７.５７（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ），７.７０（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ），７.８３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６５９（Ｍ＋１），６８１（Ｍ＋２３）
【０２０９】
実施例１１２：６−（ベンジルオキシ）−７−（５−（４−フルオロベンジル）チアゾール−２−イル）−１−（２−オキソ−２−（ピペラジン−１−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１４２】
0005592360.tif 000152
実施例１１１の生成物（４.３２ｇ、８.２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍｌ）溶液に、６Ｎ  ＨＣｌ（２５ｍｌ）を室温で滴下した。混合物を２時間攪拌し、その後、飽和炭酸水素ナトリウムを加えてｐＨ９〜１０に調整し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で（under pressure）除去し、表題生成物を黄色固体（slide）として得た（３.０ｇ、収率８２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３.０２−３.１０（ｍ，２Ｈ），３.１４−３.２３（ｍ，２Ｈ），３.６０−３.６８（ｍ，２Ｈ），３.７８−３.８３（ｍ，２Ｈ），４.２５（ｓ，２Ｈ），５.０９（ｓ，２Ｈ），５.１３（ｓ，２Ｈ），７.１７（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ），７.３０−７.３８（ｍ，５Ｈ），７.４４−７.５０（ｍ，２Ｈ），７.５４（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ），７.７２（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ），７.８６（ｓ，１Ｈ），８.５０−９.１８（ｂｒｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５５９（Ｍ＋１），５８１（Ｍ＋２３）
【０２１０】
実施例１１３：６−（ベンジルオキシ）−７−（５−（４−フルオロベンジル）チアゾール−２−イル）−１−（２−オキソ−２−（４−ピバロイルピペラジン−１−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１４３】
0005592360.tif 000153
実施例１１２の生成物（２００ｍｇ、０.３６ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（５０.９４ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍｌ）中の混合物を、０℃で攪拌した。次いで、ピバロイルクロライド（４７.４８ｍｇ、０.３９ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を室温で２時間攪拌し、その後、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製し、所望の生成物（２０７ｍｇ、収率９０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １.２２（ｓ，９Ｈ），３.４３−３.５０（ｍ，２Ｈ），３.５２−３.７１（ｍ，６Ｈ），４.２４（ｓ，２Ｈ），５.０８（ｓ，２Ｈ），５.１１（ｓ，２Ｈ），７.１６（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ），７.２８−７.３８（ｍ，５Ｈ），７.４５−７.５２（ｍ，２Ｈ），７.５７（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ），７.７１（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ），７.８３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６４３（Ｍ＋１）
【０２１１】
実施例１１４：１−｛２−［４−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−７−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−６−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンの製造
【化１４４】
0005592360.tif 000154
実施例１１３の生成物を用いて、ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０の実施例８.５の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １.２２（ｓ，９Ｈ），３.４０−３.５０（ｍ，２Ｈ），３.５０−３.７４（ｍ，６Ｈ），４.２８（ｓ，２Ｈ），５.０４（ｓ，２Ｈ），７.１５（ｔ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，２Ｈ），７.３４（ｄｄ，Ｊ＝６.１，８.９Ｈｚ，２Ｈ），７.５０（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ），７.６２（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ），７.９１（ｓ，１Ｈ），１０.８３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５７５（Ｍ＋２３）
ＨＰＬＣ  ９７.７％
【０２１２】
実施例１１５：２−（２−｛６−ベンジルオキシ−１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル｝−チアゾール−５−イルメチル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミドの製造
【化１４５】
0005592360.tif 000155
イソプロピルアミンを用いて、実施例７７の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １.０７−１.１８（ｍ，１２Ｈ），２.３１（ｔ，Ｊ＝１２.６Ｈｚ，１Ｈ），２.８０（ｔ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ），３.４２−３.４４（ｍ，１Ｈ），３.５８−３.６０（ｍ，１Ｈ），３.８９−３.９４（ｍ，１Ｈ），３.９７−４.０５（ｍ，１Ｈ），４.１０（ｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１Ｈ），４.３６（ｓ，２Ｈ），４.９６（ｄ，Ｊ＝１７.１Ｈｚ，１Ｈ），５.０４（ｓ，２Ｈ），５.１６（ｄ，Ｊ＝１６.８Ｈｚ，１Ｈ），７.１４−７.１９（ｍ，１Ｈ），７.２１−７.２７（ｍ，１Ｈ），７.３１−７.３４（ｍ，３Ｈ），７.３８−７.４３（ｍ，１Ｈ），７.４９−７.５４（ｍ，２Ｈ），７.５５（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ），７.６７（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ  １Ｈ），７.７３（ｓ，１Ｈ），８.２８（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６７３（Ｍ＋１）
【０２１３】
実施例１１６：２−（２−｛１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−６−ヒドロキシ−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル｝−チアゾール−５−イルメチル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−ベンズアミドの製造
【化１４６】
0005592360.tif 000156
実施例１１５の生成物を用いて、ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０の実施例８.５の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １.０３−１.２８（ｍ，１２Ｈ），２.３０（ｔ，Ｊ＝１２.６Ｈｚ，１Ｈ），２.７９（ｔ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ），３.３９−３.４２（ｍ，１Ｈ），３.５７−３.６２（ｍ，１Ｈ），３.９１（ｄ，Ｊ＝１３.８Ｈｚ，１Ｈ），３.９９−４.０６（ｍ，１Ｈ），４.１１（ｄ，Ｊ＝１２.６Ｈｚ，１Ｈ），４.３７（ｓ，２Ｈ），４.９０（ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈｚ，１Ｈ），５.１６（ｄ，Ｊ＝１７.１Ｈｚ，１Ｈ），７.１５−７.２８（ｍ，２Ｈ），７.４２−７.４７（ｍ，１Ｈ），７.４８（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ），７.５９（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ），７.８０（ｓ，１Ｈ），８.３２（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ），１０.８８（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ５８１（Ｍ−１）
【０２１４】
実施例１１７：２−（（２−（６−（ベンジルオキシ）−１−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−２−オキソエチル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）チアゾール−５−イル）メチル）−５−フルオロベンズアミド
【化１４７】
0005592360.tif 000157
実施例７６の生成物（６３ｍｇ、０.１ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（６６.３ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（２０.２ｍｇ、０.１５ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（１１ｍｇ、０.２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４６ｍｇ、０.４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中の混合物を、室温で１０時間攪拌し、その後、水を加え、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥＡ／ＭｅＯＨ＝８／２／１）によって精製し、所望の生成物（３８ｍｇ、収率６０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １.０９（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，３Ｈ），１.１５（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，３Ｈ），２.２６−２.３９（ｍ，１Ｈ），２.７５−２.８７（ｍ，１Ｈ），３.３９−３.５２（ｍ，１Ｈ），３.５４−３.６７（ｍ，１Ｈ），３.８９−３.９９（ｍ，１Ｈ），４.０８−４.１９（ｍ，１Ｈ），４.４３（ｓ，２Ｈ），４.９８（ｄ，Ｊ＝１７.４Ｈｚ，１Ｈ），５.０７（ｓ，２Ｈ），５.１９（ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈｚ，１Ｈ），７.２３−７.４５（ｍ，６Ｈ），７.４８−７.６０（ｍ，４Ｈ），７.７０（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，１Ｈ），７.７６（ｓ，１Ｈ），７.９４（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６３１（Ｍ＋１），６５３（Ｍ＋２３）
【０２１５】
実施例１１８：２−（（２−（１−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−２−オキソエチル）−６−ヒドロキシ−５−オキソ−１，５−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）チアゾール−５−イル）メチル）−５−フルオロベンズアミド
【化１４８】
0005592360.tif 000158
実施例１１７の生成物を用いて、ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０の実施例８.５の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １.０８（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，３Ｈ），１.１５（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，３Ｈ），２.２６−２.３８（ｍ，１Ｈ），２.７５−２.８７（ｍ，１Ｈ），３.３９−３.５２（ｍ，１Ｈ），３.５４−３.６６（ｍ，１Ｈ），３.９４（ｄ，Ｊ＝１３.８Ｈｚ，１Ｈ），４.１３（ｄ，Ｊ＝１２.９Ｈｚ，１Ｈ），４.４４（ｓ，２Ｈ），４.９２（ｄ，Ｊ＝１６.８Ｈｚ，１Ｈ），５.１１（ｄ，Ｊ＝１６.８Ｈｚ，１Ｈ），７.２３−７.３４（ｍ，２Ｈ），７.４１−７.４７（ｍ，１Ｈ），７.４９（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，１Ｈ），７.５６（ｓ，１Ｈ），７.６１（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，１Ｈ），７.８３（ｓ，１Ｈ），７.９６（ｓ，１Ｈ），１０.９１（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５４１（Ｍ＋１）
【０２１６】
実施例１１９：２−クロロ−１−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−エタノンの製造
【化１４９】
0005592360.tif 000159
２−メチル−ピペリジンを用いて、実施例１０５の製法に基づいて製造した。
粗生成物を次のステップに直接用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  １７６（Ｍ［３５］＋１），１７８（Ｍ［３７］＋１）
【０２１７】
実施例１２０：メチル−６−アセトキシ−１−（２−（２−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボキシレート
【化１５０】
0005592360.tif 000160
実施例１１９の生成物を用いて、実施例３３の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １.１２−１.８８（ｍ，９Ｈ），２.３６（ｓ，３Ｈ），２.６８−２.８５（ｍ，０.５Ｈ），３.１９−３.３６（ｍ，０.５Ｈ），３.５７−３.７２（ｍ，０.５Ｈ），３.９３（ｓ，３Ｈ），４.１３−４.２７（ｍ，０.５Ｈ），４.３４−４.４８（ｍ，０.５Ｈ），４.７５−５.１４（ｍ，２.５Ｈ），７.２４（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ），７.６２（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３９１（Ｍ＋１）
【０２１８】
実施例１２１：６−（ベンジルオキシ）−１−（２−（２−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸メチルの製造
【化１５１】
0005592360.tif 000161
実施例１２０の生成物を用いて、実施例３４の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １.００−１.７４（ｍ，９Ｈ），２.６０−２.７５（ｍ，０.５Ｈ），３.０８−３.２４（ｍ，０.５Ｈ），３.４７−３.６２（ｍ，０.５Ｈ），３.７０（ｓ，３Ｈ），３.９９−４.１２（ｍ，０.５Ｈ），４.２４−４.３８（ｍ，０.５Ｈ），４.６５−５.００（ｍ，２.５Ｈ），５.０９（ｓ，２Ｈ），７.１５（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ），７.１８−７.３４（ｍ，３Ｈ），７.３６−７.４７（ｍ，２Ｈ），７.５５（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４３９（Ｍ＋１），４６１（Ｍ＋２３）
【０２１９】
実施例１２２：６−（ベンジルオキシ）−１−（２−（２−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸の製造
【化１５２】
0005592360.tif 000162
実施例１２１の生成物を用いて、実施例３５の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １.０７−１.８６（ｍ，９Ｈ），２.６７−２.８５（ｍ，０.５Ｈ），３.２０−３.３７（ｍ，０.５Ｈ），３.５４−３.６９（ｍ，０.５Ｈ），４.０９−４.２３（ｍ，０.５Ｈ），４.３２−４.４６（ｍ，０.５Ｈ），４.７４−５.１５（ｍ，２.５Ｈ），５.３９（ｓ，２Ｈ），７.２３（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ），７.３０−７.４２（ｍ，３Ｈ），７.４６−７.５６（ｍ，２Ｈ），７.６５（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４２５（Ｍ＋１），４４７（Ｍ＋２３）
【０２２０】
実施例１２３：６−（ベンジルオキシ）−１−（２−（２−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボチオＳ−酸の製造
【化１５３】
0005592360.tif 000163
実施例１２２の生成物を用いて、実施例３６の製法に基づいて製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４６３（Ｍ＋２３）
【０２２１】
実施例１２４：Ｓ−１−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロパン−２−イル  ６−（ベンジルオキシ）−１−（２−（２−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボチオエートの製造
【化１５４】
0005592360.tif 000164
実施例１２３の生成物および実施例７２の生成物を用いて、実施例３９の製法に基づいて製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６４５（Ｍ＋５５）
【０２２２】
実施例１２５：６−（ベンジルオキシ）−７−（５−（４−フルオロベンジル）チアゾール−２−イル）−１−（２−（２−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンの製造
【化１５５】
0005592360.tif 000165
実施例１２４の生成物を用いて、実施例４０の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １.０９−１.８２（ｍ，９Ｈ），２.６６−２.８３（ｍ，０.５Ｈ），３.１８−３.３４（ｍ，０.５Ｈ），３.６０−３.７８（ｍ，０.５Ｈ），４.１６（ｓ，２Ｈ），４.１９−４.３１（ｍ，０.５Ｈ），４.３４−４.４７（ｍ，０.５Ｈ），４.７６−５.０１（ｍ，２.５Ｈ），５.２７（ｓ，２Ｈ），７.０２（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ），７.１１−７.３６（ｍ，６Ｈ），７.４８（ｍ，２Ｈ），７.６２（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ），７.７５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５７２（Ｍ＋１），５９４（Ｍ＋２３）
【０２２３】
実施例１２６：７−（５−（４−フルオロベンジル）チアゾール−２−イル）−６−ヒドロキシ−１−（２−（２−メチルピペリジン−１−イル）−２−オキソエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１５６】
0005592360.tif 000166
実施例１２５の生成物を用いて、ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０の実施例８.５の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １.００−１.７７（ｍ，９Ｈ），２.５８−２.７７（ｍ，０.５Ｈ），３.０７−３.２７（ｍ，０.５Ｈ），３.６５−３.８３（ｍ，０.５Ｈ），４.０５−４.２０（ｍ，０.５Ｈ），４.２８（ｓ，２Ｈ），４.４６−４.６７（ｍ，０.５Ｈ），４.８０−５.１２（ｍ，２.５Ｈ），７.１７（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ），７.３１−７.４１（ｍ，２Ｈ），７.５３（ｓ，１Ｈ），７.６１（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），７.９０（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４８２（Ｍ＋１），５０４（Ｍ＋２３）
ＨＰＬＣ  ９２.７％
【０２２４】
実施例１２７：４−フルオロ−２−メチルスルファニル−１−ニトロ−ベンゼンの製造
【化１５７】
0005592360.tif 000167
化合物２，４−ジフルオロ−１−ニトロ−ベンゼン（１０ｇ、６２.９ｍｍｏｌ）とピリジン（１０ｍｌ、１２４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３０ｍｌ）中の混合物に、ナトリウムチオメトキシド（２０％、３００ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を０℃で滴下した。混合物を２時間攪拌し、次いでジクロロメタンで希釈した。混合物を食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。生じた残渣を酢酸エチルから再結晶し、表題化合物（１０ｇ、収率８５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２.５０（ｓ，３Ｈ），６.９３−６.９８（ｍ，１Ｈ），７.０５（ｄｄ，Ｊ＝２.７，９.６Ｈｚ，１Ｈ），８.３５（ｍ，１Ｈ）。
【０２２５】
実施例１２８：４−フルオロ−２−メチルスルファニル−１フェニルアミンの製造
【化１５８】
0005592360.tif 000168
４−フルオロ−２−メチルスルファニル−１−ニトロ−ベンゼン（３.４ｇ、１８.２ｍｍｏｌ）と３００ｍｇのＰｄ／ＣのＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中の混合物を、Ｈ２（５ＭＰ）下、室温で約３時間攪拌した。次いで、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝２０／１）によって精製し、表題化合物（２.８ｇ、収率９６％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２.３８（ｓ，３Ｈ），３.８７（ｂｒｓ，２Ｈ），６.６２−６.６６（ｍ，１Ｈ），６.７５−６.８２（ｍ，１Ｈ），７.０１−７.０５（ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ，１Ｈ）
【０２２６】
実施例１２９：４−フルオロ−１−ヨード−２−メチルスルファニル−ベンゼンの製造
【化１５９】
0005592360.tif 000169
４−フルオロ−２−メチルスルファニル−１フェニルアミン（１.９ｇ、１１ｍｏｌ）のＨＣｌ（４Ｎ、４０ｍｌ）中の懸濁液に、ＮａＮＯ２（８６９ｍｇ、１２.６ｍｏｌ）の水（６ｍｌ）溶液を０℃で滴下した。混合物を０℃で１.５時間攪拌した。次いで、ＫＩ（３.５ｇ、２１.１ｍｍｏｌ）の水（６ｍｌ）溶液を加えた。混合物を室温まで温め、一晩攪拌し、その後、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＰＥ）で精製し、表題化合物（１.７ｇ、収率４０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２.４６（ｓ，３Ｈ），６.５７−６.６４（ｍ，１Ｈ），６.７９−６.８４（ｄｄ，Ｊ＝３.０，９.９Ｈｚ，１Ｈ），７.６８−７.７４（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＩ＋）ｍ／ｚ  ２６８（Ｍ＋）
【０２２７】
実施例１３０：３−（４−フルオロ−２−メチルスルファニル−フェニル）−アクリル酸メチルエステルの製造
【化１６０】
0005592360.tif 000170
４−フルオロ−１−ヨード−２−メチルスルファニル−ベンゼン（６.８ｇ、２５.３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９.９ｇ、６３.４ｍｍｏｌ）、アクリル酸メチル（５.７ｍｌ、６３.４ｍｍｏｌ）、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロライド（７.０ｇ、２５.３ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（１.１ｇ、５.０７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５０ｍｌ）中で混合した。混合物をＮ２雰囲気下、５０℃で一晩加熱し、その後、水を加え、次いで酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、所望の生成物（４.８ｇ、収率８９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２.５０（ｓ，３Ｈ），３.８３（ｓ，３Ｈ），６.３１−６.３７（ｄ，Ｊ＝１５.９Ｈｚ，１Ｈ），６.８４−６.９１（ｍ，１Ｈ），６.９６−７.００（ｄｄ，Ｊ＝２.４，９.６Ｈｚ，１Ｈ），７.４９−７.５４（ｍ，１Ｈ），８.０６（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２２７（Ｍ＋１）
【０２２８】
実施例１３１：３−（４−フルオロ−２−メチルスルファニル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルの製造
【化１６１】
0005592360.tif 000171
３−（４−フルオロ−２−メチルスルファニル−フェニル）−アクリル酸メチルエステル（１１ｇ、４８.６ｍｍｏｌ）と１ｇのＰｄ／ＣのＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中の混合物を、Ｈ２（５ＭＰ）下、室温で約６時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーで残渣を精製し、表題化合物（１１ｇ、収率１００％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２.４７（ｓ，３Ｈ），２.６４（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ），３.００（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ），３.６８（ｓ，３Ｈ），６.７４−６.８０（ｍ，１Ｈ），６.８６−６.９０（ｄｄ，Ｊ＝２.４，９.６Ｈｚ，１Ｈ），７.０９−７.１４（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２５１（Ｍ＋２３）
【０２２９】
実施例１３２：３−（４−フルオロ−２−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルの製造
【化１６２】
0005592360.tif 000172
３−（４−フルオロ−２−メチルスルファニル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（１ｇ、４.３ｍｍｏｌ）の酢酸（１０ｍｌ）溶液に、ＫＭｎＯ４（１.３ｇ、８.２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍｌ）溶液を滴下した。混合物を室温で３時間攪拌し、次いで飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥した。生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（１.２ｇ、収率９８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２.７５（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ），３.１４（ｓ，３Ｈ），３.３０（ｔ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，２Ｈ），３.６８（ｓ，３Ｈ），７.２４−７.３１（ｍ，１Ｈ），７.３８−７.４３（ｍ，１Ｈ），７.７６（ｄｄ，Ｊ＝３，８.７Ｈｚ，１Ｈ），
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２８３（Ｍ＋２３）
【０２３０】
実施例１３３：３−（４−フルオロ−２−メタンスルホニル−フェニル）−プロパン−１−オールの製造
【化１６３】
0005592360.tif 000173
実施例１３２の生成物（１.２ｇ、４.６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（３４４ｍｇ、９.３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で３時間攪拌し、その後Ｈ２Ｏ（１０ｍｌ）を滴下して反応をクエンチした。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で蒸発させた。カラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、表題化合物（８６０ｍｇ、収率８０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １.９１−２.００（ｍ，２Ｈ），３.０８−３.１１（ｍ，２Ｈ），３.１０（ｓ，３Ｈ），３.６６（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），７.２９（ｄｄ，Ｊ＝２.７，７.５Ｈｚ，１Ｈ），７.３８−７.４３（ｍ，１Ｈ），７.７６（ｄｄ，Ｊ＝２.７，８.７Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２３３（Ｍ＋１）
【０２３１】
実施例１３４：３−（４−フルオロ−２−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアルデヒドの製造
【化１６４】
0005592360.tif 000174
実施例１３３の生成物（１.０ｇ、４.３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム（１.６５ｇ、６.４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で５時間攪拌した。得られた混合物を水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（５５５ｍｇ、収率５８％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２.４６（ｓ，３Ｈ），２.９７（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ），３.６６（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ），６.７３−６.７９（ｍ，１Ｈ），６.８６（ｄｄ，Ｊ＝２.７，９.６Ｈｚ，１Ｈ），７.０７−７.１２（ｍ，１Ｈ），９.８１（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ２８５（Ｍ＋５５）
【０２３２】
実施例１３５：２−ブロモ−３−（４−フルオロ−２−メタンスルホニル−フェニル）−プロピオンアルデヒドの製造
【化１６５】
0005592360.tif 000175
１３４の生成物を用いて、実施例３８の製法に基づいて製造した。
表題生成物は次のステップに直接用いた。
【０２３３】
実施例１３６：６−ベンジルオキシ−１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボチオ酸  Ｓ−［１−（４−フルオロ−２−メタンスルホニル−ベンジル）−２−オキソ−エチル］エステルの製造
【化１６６】
0005592360.tif 000176
３６の生成物および１３５の生成物を用いて、実施例３９の製法に基づいて製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６８５（Ｍ＋１）
【０２３４】
実施例１３７：６−ベンジルオキシ−１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−７−［５−（４−フルオロ−２−メタンスルホニル−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンの製造
【化１６７】
0005592360.tif 000177
実施例１３６の生成物を用いて、実施例４０の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １.２２（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ），１.２６（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，３Ｈ），２.４２（ｔ，Ｊ＝１２.９Ｈｚ，１Ｈ），２.９２（ｓ，３Ｈ），２.９５（ｔ，Ｊ＝１２.６Ｈｚ，１Ｈ），３.５７−３.５９（ｍ，１Ｈ），３.６５−３.６９（ｍ，１Ｈ），３.８３（ｄ，Ｊ＝１２.１Ｈｚ，１Ｈ），４.３６（ｄ，Ｊ＝１３.５Ｈｚ，１Ｈ），４.７０（ｓ，２Ｈ），４.９６（ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈｚ，１Ｈ），５.２７（ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈｚ，１Ｈ），５.３２（ｓ，２Ｈ），７.２０（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），７.３１−７.３９（ｍ，５Ｈ），７.４８−７.５１（ｍ，２Ｈ），７.６５（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），７.８０−７.８４（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６８８（Ｍ＋２３）
【０２３５】
実施例１３８：１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−７−［５−（４−フルオロ−２−メタンスルホニル−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−６−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンの製造
【化１６８】
0005592360.tif 000178
実施例１３７の生成物を用いて、ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０の実施例８.５の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １.０８（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，３Ｈ），１.１５（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ），２.３２（ｔ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ），２.７９（ｔ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１Ｈ），３.３４（ｓ，３Ｈ），３.３８−３.４０（ｍ，１Ｈ），３.５７−３.６１（ｍ，１Ｈ），３.９１−３.９７（ｍ，１Ｈ），４.０９−４.１５（ｍ，１Ｈ），４.７０（ｓ，２Ｈ），４.９３（ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈｚ，１Ｈ），５.１３（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈｚ，１Ｈ），７.５１（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ），７.５９−７.６３（ｍ，３Ｈ），７.７４−７.７７（ｍ，１Ｈ），７.９３（ｍ，１Ｈ），１０.８３（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５７６（Ｍ＋１）
ＨＰＬＣ  ９７.８％
【０２３６】
実施例１３９：２−（２−｛６−ベンジルオキシ−１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル｝−チアゾール−５−イルメチル）−Ｎ−シクロプロピル−５−フルオロ−ベンズアミドの製造
【化１６９】
0005592360.tif 000179
実施例７６の生成物およびシクロプロピルアミンを用いて、実施例７７の製法に基づいて製造した。
不純な中間体を続くステップに用いた。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６７１（Ｍ＋１）
【０２３７】
実施例１４０：Ｎ−シクロプロピル−２−（２−｛１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−６−ヒドロキシ−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル｝−チアゾール−５−イルメチル）−５−フルオロ−ベンズアミドの製造
【化１７０】
0005592360.tif 000180
実施例１３９の生成物を用いて、ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０の実施例８.５の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０.４７−０.５５（ｍ，２Ｈ），０.６４−０.７２（ｍ，２Ｈ），１.０８（ｄ，Ｊ＝６.２Ｈｚ，３Ｈ），１.１６（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，３Ｈ），２.３２（ｔ，Ｊ＝１１.８Ｈｚ，１Ｈ），２.７４−２.８７（ｍ，２Ｈ），３.３５−３.５１（ｍ，１Ｈ），３.５２−３.６９（ｍ，１Ｈ），３.９４（ｄ，Ｊ＝１３.３Ｈｚ，１Ｈ），４.１３（ｄ，Ｊ＝１２.６Ｈｚ，１Ｈ），４.３９（ｓ，２Ｈ），４.９２（ｄ，Ｊ＝１７.０Ｈｚ，１Ｈ），５.１３（ｄ，Ｊ＝１６.８Ｈｚ，１Ｈ），７.１８−７.３４（ｍ，２Ｈ），７.４６（ｄｄ，Ｊ＝５.６，８.６Ｈｚ，１Ｈ），７.５０（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ），７.６２（ｄ，Ｊ＝２.９Ｈｚ，１Ｈ），７.８４（ｓ，１Ｈ），８.５２（ｄ，Ｊ＝４.１Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５８１（Ｍ＋１）
ＨＰＬＣ  ９０.１％
【０２３８】
実施例１４１：６−（ベンジルオキシ）−７−（５−（４−フルオロベンジル）チアゾール−２−イル）−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１７１】
0005592360.tif 000181
パラホルムアルデヒド（３００ｍｇ）のＭｅＯＨ（３ｍｌ）溶液を、７０℃で約１時間攪拌した。０℃まで冷却後、この溶液を実施例１２４の生成物（３４１ｍｇ、０.６１ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（１１５ｍｇ、１.８３ｍｍｏｌ）およびＭｅＣＯＯＮａ（１０５ｍｇ、１.２２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の混合物に０℃で滴下した。次いで、混合物を室温まで温め、２時間攪拌し、その後、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、次いで混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製し、所望の生成物（２７９ｍｇ、収率８０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２.２０（ｓ，３Ｈ），２.２４−２.３０（ｍ，２Ｈ），２.３６−２.４３（ｍ，２Ｈ），３.４１−３.４７（ｍ，２Ｈ），３.５２−３.６０（ｍ，２Ｈ），４.２５（ｓ，２Ｈ），５.０８（ｓ，４Ｈ），７.１６（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ），７.３０−７.３８（ｍ，５Ｈ），７.４６−７.５２（ｍ，２Ｈ），７.５８（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ），７.７０（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ），７.８５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５７３（Ｍ＋１），５９５（Ｍ＋２３）
【０２３９】
実施例１４２：７−（５−（４−フルオロベンジル）チアゾール−２−イル）−６−ヒドロキシ−１−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１７２】
0005592360.tif 000182
実施例１４１の生成物を用いて、ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０の実施例８.５の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２.３６（ｓ，３Ｈ），２.４３−２.６０（ｍ，４Ｈ），３.６２−３.７９（ｍ，４Ｈ），４.１９（ｓ，２Ｈ），４.８６（ｓ，２Ｈ），６.９９−７.１０（ｍ，３Ｈ），７.１８−７.２５（ｍ，２Ｈ），７.５３−７.６３（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４８３（Ｍ＋１），５０５（Ｍ＋２３）
【０２４０】
実施例１４３：７−（５−（４−フルオロベンジル）チアゾール−２−イル）−６−ヒドロキシ−１−（２−オキソ−２−（ピペラジン−１−イル）エチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オン
【化１７３】
0005592360.tif 000183
実施例１１２の生成物を用いて、ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０の実施例８.５の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２.８３−２.９６（ｍ，４Ｈ），３.５７−３.６７（ｍ，４Ｈ），４.１９（ｓ，２Ｈ），４.８６（ｓ，２Ｈ），７.００−７.１０（ｍ，３Ｈ），７.２０−７.２６（ｍ，２Ｈ），７.５７−７.６４（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４９１（Ｍ＋２３）
【０２４１】
実施例１４４：２−（ブロモメチル）チアゾールの製造
【化１７４】
0005592360.tif 000184
表題化合物は、ＣＣｌ４中の２−メチルチアゾールをＮＢＳ／ＡＩＢＮで、収率３５％にて臭素化することによって製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ４.７６（ｓ，２Ｈ），７.３９（ｄ，Ｊ＝３.２Ｈｚ，１Ｈ），７.７６（ｄ，Ｊ＝３.２Ｈｚ，１Ｈ）
【０２４２】
実施例１４５：６−アセトキシ−５−オキソ−１−（チアゾール−２−イルメチル）−１，５−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸メチル
【化１７５】
0005592360.tif 000185
実施例１４４の生成物を用いて、実施例３３の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ２.２７（ｓ，３Ｈ），３.８４（ｓ，３Ｈ），５.７３（ｓ，２Ｈ），７.７５−７.８０（ｍ，２Ｈ），７.８７（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ），７.９２（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３４９（Ｍ＋１）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３０７（Ｍ＋１）
【０２４３】
実施例１４６：６−（ベンジルオキシ）−５−オキソ−１−（チアゾール−２−イルメチル）−１，５−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸メチルの製造
【化１７６】
0005592360.tif 000186
実施例１４５の生成物を用いて、実施例３４の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ３.７８（ｓ，３Ｈ），５.０３（ｓ，２Ｈ），５.６７（ｓ，２Ｈ），７.３０−７.４６（ｍ，５Ｈ），７.７２−７.８７（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ３９７（Ｍ＋１）
【０２４４】
実施例１４７：６−（ベンジルオキシ）−５−オキソ−１−（チアゾール−２−イルメチル）−１，５−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸の製造
【化１７７】
0005592360.tif 000187
実施例１４６の生成物を用いて、実施例３５の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ５.０２（ｓ，２Ｈ），５.６８（ｓ，２Ｈ），７.３０−７.５０（ｍ，５Ｈ），７.７４−７.８４（ｍ，４Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ３８１（Ｍ−１）
【０２４５】
実施例１４８：６−（ベンジルオキシ）−７−（５−（４−フルオロベンジル）チアゾール−２−イル）−１−（チアゾール−２−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンの製造
【化１７８】
0005592360.tif 000188
実施例１４７の生成物を用いて、実施例３６、３９、および４０の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ４.２５（ｓ，２Ｈ），５.０８（ｓ，２Ｈ），５.６７（ｓ，２Ｈ），７.１１−７.２１（ｍ，２Ｈ），７.２７−７.４０（ｍ，５Ｈ），７.４６−７.５３（ｍ，２Ｈ），７.７２−７.８６（ｍ，５Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５３０（Ｍ＋１），５５２（Ｍ＋２３）
【０２４６】
実施例１４９：７−（５−（４−フルオロベンジル）チアゾール−２−イル）−６−ヒドロキシ−１−（チアゾール−２−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンの製造
【化１７９】
0005592360.tif 000189
実施例１４８の生成物を用いて、ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０の実施例８.５の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ４.２９（ｓ，２Ｈ），５.６０（ｓ，２Ｈ），７.１２−７.２３（ｍ，２Ｈ），７.３２−７.４２（ｍ，２Ｈ），７.６６−７.８０（ｍ，４Ｈ），７.９１（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４４０（Ｍ＋１），４６２（Ｍ＋２３），４９４（Ｍ＋５５）
ＨＰＬＣ  ８５.２％
【０２４７】
実施例１５０：２−クロロ−１−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−エタノンの製造
【化１８０】
0005592360.tif 000190
４−メチル−ピペリジン（５.００ｇ、５０.４２ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（７.６５ｇ、７５.６３ｍｍｏｌ）のエチルエーテル（２５ｍｌ）中の混合物に、クロロアセチルクロライド（６.８３ｇ、６０.５０ｍｍｏｌ）のエチルエーテル（３０ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を室温まで温め、一晩攪拌した。次いで、混合物をジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、乾燥し、真空濃縮し、表題化合物の粗生成物（粗収率１００％）を得、続く反応ステップに直接用いた。
【０２４８】
実施例１５１：６−アセトキシ−１−［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステルの製造
【化１８１】
0005592360.tif 000191
実施例１５０の生成物を用いて、実施例３３の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０.９３（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，３Ｈ），１.１６−１.２０（ｍ，１Ｈ），１.６２−１.７４（ｍ，４Ｈ），２.２７（ｓ，３Ｈ），２.６３（ｔ，Ｊ＝１２.６Ｈｚ，１Ｈ），３.１０（ｔ，Ｊ＝１１.４Ｈｚ，１Ｈ），３.８４（ｓ，３Ｈ），３.９０（ｄ，Ｊ＝１３.５Ｈｚ，１Ｈ），４.２５（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ），５.１０（ｄ，Ｊ＝１６.８Ｈｚ，１Ｈ），５.１７（ｄ，Ｊ＝１６.８Ｈｚ，１Ｈ），７.７０（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），７.８１（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ３８９（Ｍ−１）
【０２４９】
実施例１５２：６−ベンジルオキシ−１−［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステルの製造
【化１８２】
0005592360.tif 000192
実施例１５１の生成物を用いて、実施例３４の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０.９２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），０.９８−０.９９（ｍ，１Ｈ），１.１５−１.２３（ｍ，１Ｈ），１.６２−１.７４（ｍ，３Ｈ），２.６１（ｔ，Ｊ＝１２.６Ｈｚ，１Ｈ），３.０７（ｔ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ），３.７８（ｓ，３Ｈ），３.９０（ｄ，Ｊ＝１３.８Ｈｚ，１Ｈ），４.２５（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ），５.０１−５.１４（ｍ，２Ｈ），５.０３（ｓ，２Ｈ），７.３３−７.４４（ｍ，５Ｈ），７.６２（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ），７.８１（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４３９（Ｍ＋１），４６１（Ｍ＋２３）
【０２５０】
実施例１５３：６−ベンジルオキシ−１−［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸の製造
【化１８３】
0005592360.tif 000193
実施例１５２の生成物を用いて、実施例３５の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０.９３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，３Ｈ），０.９９−１.００（ｍ，１Ｈ），１.１７−１.２４（ｍ，１Ｈ），１.６１−１.７３（ｍ，３Ｈ），２.６２（ｔ，Ｊ＝１２.０Ｈｚ，１Ｈ），３.０８（ｔ，Ｊ＝１２.９Ｈｚ，１Ｈ），３.９０（ｄ，Ｊ＝１３.５Ｈｚ，１Ｈ），４.２６（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ），５.０２（ｓ，２Ｈ），５.０７−５.１５（ｍ，２Ｈ），７.３３−７.４２（ｍ，３Ｈ），７.４５−７.４９（ｍ，２Ｈ），７.６０（ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ，１Ｈ），７.７３（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ），１３.４７（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４２５（Ｍ＋１），４４７（Ｍ＋２３）
【０２５１】
実施例１５４：６−ベンジルオキシ−１−［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボチオ酸の製造
【化１８４】
0005592360.tif 000194
実施例１５３の生成物を用いて、実施例３６の製法に基づいて製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ４３９（Ｍ−１）
【０２５２】
実施例１５５：６−ベンジルオキシ−１−［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボチオ酸  Ｓ−［２−（４−フルオロ−フェニル）−１−ホルミル−エチル］エステルの製造
【化１８５】
0005592360.tif 000195
実施例１５４の生成物および実施例７２の生成物を用いて、実施例３９の製法に基づいて製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５９１（Ｍ＋１）
【０２５３】
実施例１５６：６−ベンジルオキシ−７−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−１−［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンの製造
【化１８６】
0005592360.tif 000196
１５５の生成物を用いて、実施例３８の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  ０.９２（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，３Ｈ），０.９８−１.００（ｍ，１Ｈ），１.１４−１.２３（ｍ，１Ｈ），１.６０−１.７３（ｍ，３Ｈ），２.６１（ｔ，Ｊ＝１２.６Ｈｚ，１Ｈ），３.０４−３.１３（ｍ，１Ｈ），３.９０−３.９４（ｍ，１Ｈ），４.１７−４.２３（ｍ，１Ｈ），４.２４（ｓ，２Ｈ），５.０４−５.０６（ｍ，２Ｈ），５.０７（ｓ，２Ｈ），７.０９−７.２０（ｍ，２Ｈ），７.３０−７.３６（ｍ，５Ｈ），７.４９−７.５２（ｍ，２Ｈ），７.５９（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ），７.７０（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），７.８５（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ５７０（Ｍ−１）
【０２５４】
実施例１５７：７−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−６−ヒドロキシ−１−［２−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンの製造
【化１８７】
0005592360.tif 000197
実施例１５６の生成物を用いて、ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０の実施例８.５の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １.１０−１.２４（ｍ，４Ｈ），１.４０−１.７１（ｍ，４Ｈ），２.６０−２.６４（ｍ，１Ｈ），３.０２−３.１１（ｍ，１Ｈ），３.８７−３.９４（ｍ，１Ｈ），４.１６−４.２３（ｍ，１Ｈ），４.２６（ｓ，２Ｈ），４.９４−５.０６（ｍ，２Ｈ），７.１１−７.１７（ｍ，２Ｈ），７.３０−７.３６（ｍ，２Ｈ），７.５０（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），７.６０（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ），７.９０（ｓ，１Ｈ），１０.８（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ４８２（Ｍ＋１），５０４（Ｍ＋２３）
ＨＰＬＣ  ９１.６％
【０２５５】
実施例１５８：３−（４−フルオロフェニル）ブタナールの製造
【化１８８】
0005592360.tif 000198
クロトニルアルコール（crotonyl alcohol）を用いて、実施例３７の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １.２０（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ），２.６８−２.７４（ｍ，２Ｈ），３.２６−３.４０（ｍ，１Ｈ），７.１１（ｔ，Ｊ＝９.３Ｈｚ，２Ｈ），７.２７−７.３４（ｍ，２Ｈ），９.６１（ｔ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）
【０２５６】
実施例１５９：２−ブロモ−３−（４−フルオロフェニル）ブタナールの製造
【化１８９】
0005592360.tif 000199
実施例１５８の生成物を用いて、実施例３８の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １.３０（ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ），３.４３−３.５５（ｍ，１Ｈ），４.８３−４.９１（ｍ，１Ｈ），７.１６（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７.３３−７.４３（ｍ，２Ｈ），９.３６（ｄ，Ｊ＝３.６Ｈｚ，１Ｈ）
【０２５７】
実施例１６０：Ｓ−３−（４−フルオロフェニル）−１−オキソブタン−２−イル−６−（ベンジルオキシ）−１−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−２−オキソエチル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボチオエートの製造
【化１９０】
0005592360.tif 000200
実施例１５９の生成物を用いて、実施例３９の製法に基づいて製造した。
【０２５８】
実施例１６１：６−（ベンジルオキシ）−１−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−２−オキソエチル）−７−（５−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）チアゾール−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンの製造
【化１９１】
0005592360.tif 000201
実施例１６０の生成物を用いて、実施例４０の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １.０９（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，３Ｈ），１.１５（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，３Ｈ），１.６６（ｄ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ），２.２５−２.３９（ｍ，１Ｈ），２.７３−２.８７（ｍ，１Ｈ），３.３７−３.５１（ｍ，１Ｈ），３.５３−３.６７（ｍ，１Ｈ），３.９４（ｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１Ｈ），４.１４（ｄ，Ｊ＝１２.６Ｈｚ，１Ｈ），４.４８−４.６０（ｍ，１Ｈ），４.９９（ｄ，Ｊ＝１７.７Ｈｚ，１Ｈ），５.０７（ｓ，２Ｈ），５.２１（ｄ，Ｊ＝１６.８Ｈｚ，１Ｈ），７.１７（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ），７.２７−７.４１（ｍ，５Ｈ），７.４３−７.５３（ｍ，２Ｈ），７.５４−７.６１（ｍ，１Ｈ），７.６６−７.７４（ｍ，１Ｈ），７.８１−７.８９（ｍ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６０２（Ｍ＋１）
【０２５９】
実施例１６２：１−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−２−オキソエチル）−７−（５−（１−（４−フルオロフェニル）エチル）チアゾール−２−イル）−６−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５（１Ｈ）−オンの製造
【化１９２】
0005592360.tif 000202
実施例１６１の生成物を用いて、ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０の実施例８.５の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １.０９（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，３Ｈ），１.１５（ｄ，Ｊ＝６.１Ｈｚ，３Ｈ），１.６９（ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，３Ｈ），２.２６−２.３８（ｍ，１Ｈ），２.７５−２.８６（ｍ，１Ｈ），３.３７−３.４９（ｍ，１Ｈ），３.５３−３.６６（ｍ，１Ｈ），３.９４（ｄ，Ｊ＝１２.９Ｈｚ，１Ｈ），４.１４（ｄ，Ｊ＝１２.６Ｈｚ，１Ｈ），４.５５−４.６５（ｍ，１Ｈ），４.９１（ｄ，Ｊ＝１７.１Ｈｚ，１Ｈ），５.１２（ｄ，Ｊ＝１６.８Ｈｚ，１Ｈ），７.１７（ｔ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，２Ｈ），７.３５−７.４３（ｍ，２Ｈ），７.５１（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ），７.６３（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ），７.９２（ｍ，１Ｈ），１０.８５（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５３４（Ｍ＋２３）
ＨＰＬＣ  ９９.６％
【０２６０】
実施例１６３：２−（（２−（６−（ベンジルオキシ）−１−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−２−オキソエチル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）チアゾール−５−イル）メチル）−５−フルオロベンゾニトリルの製造
【化１９３】
0005592360.tif 000203
実施例１１７の生成物（１５ｍｇ、０.０２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０.５ｍｌ）溶液に、ＰＯＣｌ３（０.１ｍｌ）を滴下した。混合物を室温で２０時間攪拌し、その後、水を加え、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥＡ／ＭｅＯＨ＝８／２／１）によって精製し、所望の生成物（６ｍｇ、収率４０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １.０８（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，３Ｈ），１.１５（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ），２.２５−２.３９（ｍ，１Ｈ），２.７０−２.９１（ｍ，１Ｈ），３.３７−３.５０（ｍ，１Ｈ），３.５２−３.６５（ｍ，１Ｈ），３.８９−３.９９（ｍ，１Ｈ），４.０８−４.１９（ｍ，１Ｈ），４.４６（ｓ，２Ｈ），４.９９（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈｚ，１Ｈ），５.０８（ｓ，２Ｈ），５.２１（ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈｚ，１Ｈ），７.２６−７.３９（ｍ，３Ｈ），７.４３−７.５３（ｍ，２Ｈ），７.５５−７.７４（ｍ，４Ｈ），７.８３−７.９２（ｍ，２Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６１３（Ｍ＋１），６３５（Ｍ＋２３）
【０２６１】
実施例１６４：２−（（２−（１−（２−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルモルホリノ）−２−オキソエチル）−６−ヒドロキシ−５−オキソ−１，５−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−イル）チアゾール−５−イル）メチル）−５−フルオロベンゾニトリルの製造
【化１９４】
0005592360.tif 000204
実施例１６３の生成物を用いて、ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０の実施例８.５の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １.０８（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ），１.１５（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ），２.２５−２.３９（ｍ，１Ｈ），２.７４−２.８６（ｍ，１Ｈ），３.３７−３.４７（ｍ，１Ｈ），３.５３−３.６５（ｍ，１Ｈ），３.９５（ｄ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ），４.１４（ｄ，Ｊ＝１２.５Ｈｚ，１Ｈ），４.５０（ｓ，２Ｈ），４.８７−５.００（ｄ，Ｊ＝１７.１Ｈｚ，１Ｈ），５.０７−５.１９（ｄ，Ｊ＝１６.８Ｈｚ，１Ｈ），７.５２（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ），７.５６−７.７０（ｍ，３Ｈ），７.８５−７.９５（ｍ，２Ｈ），１０.７３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ５２１（Ｍ−１）
ＨＰＬＣ  ９４.３％
【０２６２】
実施例１６５：３−（４−フルオロ−２−メチルスルファニル−フェニル）−プロピオンアルデヒドの製造
【化１９５】
0005592360.tif 000205
３−（４−フルオロ−２−メチルスルファニル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル（１ｇ、４.３ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中の５.２ｍｌ、１Ｎ）を−７８℃で滴下した。この温度で１時間攪拌後、メタノール（５ｍｌ）を滴下し、反応をクエンチした。混合物を室温まで温め、ＥＡで希釈した。混合物を食塩水で洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（８０４ｍｇ、収率９２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２.４５（ｓ，３Ｈ），２.７７（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ），２.９７（ｔ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ），６.７２−６.７９（ｍ，１Ｈ），６.８４−６.８８（ｍ，１Ｈ），７.０６−７.１２（ｍ，１Ｈ），９.８１（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）
【０２６３】
実施例１６６：２−ブロモ−３−（４−フルオロ−２−メチルスルファニル−フェニル）−プロピオンアルデヒドの製造
【化１９６】
0005592360.tif 000206
実施例１６５の生成物を用いて、実施例３８の製法に基づいて製造した。
【０２６４】
実施例１６７：６−ベンジルオキシ−１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボチオ酸  Ｓ−［１−（４−フルオロ−２−メチルスルファニル−ベンジル）−２−オキソ−エチル］エステルの製造
【化１９７】
0005592360.tif 000207
実施例１６６の生成物を用いて、実施例３９の製法に基づいて製造した。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６５３（Ｍ＋１）
【０２６５】
実施例１６８：６−ベンジルオキシ−１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−７−［５−（４−フルオロ−２−メチルスルファニル−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンの製造
【化１９８】
0005592360.tif 000208
実施例１６７の生成物を用いて、実施例４０の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １.０８（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ），１.１６（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，３Ｈ），２.３３（ｔ，Ｊ＝１１.４，１Ｈ），２.５０（ｓ，３Ｈ），２.８０（ｔ，Ｊ＝１１.１Ｈｚ，１Ｈ），３.４１−３.４７（ｍ，１Ｈ），３.５７−３.６３（ｍ，１Ｈ），３.９４（ｄ，Ｊ＝１２.６Ｈｚ，１Ｈ），４.１４（ｄ，Ｊ＝１２.９Ｈｚ，１Ｈ），４.２５（ｓ，２Ｈ），４.９６（ｄ，Ｊ＝１６.８Ｈｚ，１Ｈ），５.０６（ｓ，２Ｈ），５.２０（ｄ，Ｊ＝１７.１Ｈｚ，１Ｈ），６.９５−７.０２（ｍ，１Ｈ），７.１１−７.１５（ｍ，１Ｈ），７.３１−７.３７（ｍ，４Ｈ），７.４８−７.５２（ｍ，２Ｈ），７.５８（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ），７.７０（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ），７.８２（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６３４（Ｍ＋１）
【０２６６】
実施例１６９：６−ベンジルオキシ−１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−７−［５−（４−フルオロ−２−メタンスルフィニル−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンの製造
【化１９９】
0005592360.tif 000209
実施例１６８の生成物（１６０ｍｇ、０.２５ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ２（３０％、１ｍｌ）およびＨＯＡｃ（５ｍｌ）の混合物を室温で３時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（６ｍｌ）を加え、次いで酢酸エチルで抽出した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）によって精製し、表題化合物（１７０ｍｇ、収率１００％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １.０７（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ），１.１３（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，３Ｈ），２.２６−２.３５（ｍ，１Ｈ），２.６２（ｓ，３Ｈ），２.７０−２.８７（ｍ，１Ｈ），３.３９−３.４４（ｍ，１Ｈ），３.５５−３.５７（ｍ，１Ｈ），３.８９−３.９５（ｍ，１Ｈ），４.０８−４.１３（ｍ，１Ｈ），４.３４（ｓ，２Ｈ），４.９６（ｄ，Ｊ＝１７.５Ｈｚ，１Ｈ），５.０６（ｓ，２Ｈ），５.１５（ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈｚ，１Ｈ），７.２３−７.３２（ｍ，３Ｈ），７.３５−７.４１（ｍ，１Ｈ），７.４４−７.４７（ｍ，３Ｈ），７.５５−７.５７（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ），７.６１−７.６５（ｍ，１Ｈ），７.６８−７.７０（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ），７.８２（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ６７２（Ｍ＋２３）
【０２６７】
実施例１７０：１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−７−［５−４−フルオロ−２−メタンスルフィニル−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−６−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンの製造
【化２００】
0005592360.tif 000210
実施例１６９の生成物を用いて、ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０の実施例８.５の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ  １.０６（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ），１.１２（ｄ，Ｊ＝５.９Ｈｚ，３Ｈ），２.２７−２.３５（ｍ，１Ｈ），２.６８（ｓ，３Ｈ），２.７５−２.８２（ｍ，１Ｈ），３.３８−３.４３（ｍ，１Ｈ），３.５５−３.５７（ｍ，１Ｈ），３.９１−３.９６（ｍ，１Ｈ），４.０８−４.１３（ｍ，１Ｈ），４.４１（ｓ，２Ｈ），４.９３（ｄ，Ｊ＝１６.８Ｈｚ，１Ｈ），５.１２（ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈｚ，１Ｈ），７.３９−７.５１（ｍ，３Ｈ），７.６２−７.６７（ｍ，２Ｈ），７.８９（ｓ，１Ｈ），１０.７６（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５８２（Ｍ＋２３）
【０２６８】
実施例１７１：酢酸  １−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−７−［５−（４−フルオロ−２−メタンスルフィニル−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イルエステルの製造
【化２０１】
0005592360.tif 000211
実施例１６８の生成物を、ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０の実施例８.５のように脱保護した。粗生成物（７０ｍｇ、ＭｅＯＨを含有する）を、Ｅｔ３Ｎ（０.１ｍｌ）と４−ジメチルアミノピリジン（３０ｍｇ）の５ｍｌのジクロロメタン溶液と混合した。この溶液に、アセチルクロライド（０.１ｍｌ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、次いでＨ２Ｏおよびジクロロメタンに注いだ。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物（３７ｍｇ、収率５０％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １.２０（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，３Ｈ），１.２１（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，３Ｈ），２.４１−２.４６（ｍ，１Ｈ），２.４６（ｓ，３Ｈ），２.５０（ｓ，３Ｈ），２.９３−３.０２（ｔ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ），３.５２−３.６５（ｍ，２Ｈ），３.８１−３.８８（ｍ，１Ｈ），４.２２（ｓ，２Ｈ），４.４４（ｄ，Ｊ＝１２.６Ｈｚ，１Ｈ），４.８８−５.１１（ｍ，２Ｈ），６.７８−６.８５（ｍ，１Ｈ），６.９０−６.９５（ｍ，１Ｈ），７.１０−７.１７（ｍ，２Ｈ），７.６０（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ），７.７０（ｓ，１Ｈ）。
【０２６９】
実施例１７２：１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−７−［５−（４−フルオロ−２−メチルスルファニル−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−６−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンの製造
【化２０２】
0005592360.tif 000212
実施例１７１の生成物（３８ｍｇ、０.０６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２０ｍｇ、０.１４ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し、濃縮した。得られた固体を収集し、冷ＭｅＯＨ（２〜３ｍｌ）で洗浄し、表題化合物（１５ｍｇ、収率４２％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １.１９（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ），１.２１（ｄ，Ｊ＝５.７Ｈｚ，３Ｈ），２.３７−２.４５（ｍ，１Ｈ），２.４７（ｓ，３Ｈ），２.９０−２.９９（ｍ，１Ｈ），３.５２−３.６０（ｍ，２Ｈ），３.８０−３.８４（ｄ，Ｊ＝１２.６Ｈｚ，１Ｈ），４.２４（ｓ，２Ｈ），４.３６（ｄ，Ｊ＝１３.８Ｈｚ，１Ｈ），４.７８（ｄ，Ｊ＝１５.９Ｈｚ，１Ｈ），４.９３（ｄ，Ｊ＝１５.９Ｈｚ，１Ｈ），６.７９−６.８５（ｍ，１Ｈ），６.８６−６.９５（ｍ，１Ｈ），７.０７（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），７.１４−７.１９（ｍ，１Ｈ），７.５７（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），７.６３（ｓ，１Ｈ），１１.２５（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ５４２（Ｍ−１）
ＨＰＬＣ  ９２.０％
【０２７０】
実施例１７３：６−アセトキシ−１−［２−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステルの製造
【化２０３】
0005592360.tif 000213
実施例３３の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０.９２（Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ），０.９７（Ｊ＝６.６Ｈｚ，３Ｈ），１.２７（ｔ，Ｊ＝６.９Ｈｚ，１Ｈ），１.６０−１.６７（ｍ，２Ｈ），１.８６−１.９１（ｍ，１Ｈ），２.１１（ｔ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ），２.３８（ｓ，３Ｈ），２.６６（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３.７６−３.８２（ｍ，１Ｈ），３.９４（ｓ，３Ｈ），４.４９−４.５５（ｍ，１Ｈ），５.０２（ｓ，２Ｈ），７.２５（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，１Ｈ），７.６６（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ）。
【０２７１】
実施例１７４：１−［２−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−６−ヒドロキシ−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステルの製造
【化２０４】
0005592360.tif 000214
実施例１７３の生成物を用いて、実施例１７２の製法に基づいて製造した。
表題生成物を次のステップに直接用いた。
【０２７２】
実施例１７５：６−ベンジルオキシ−１−［２−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステルの製造
【化２０５】
0005592360.tif 000215
実施例１７４の生成物を用いて、実施例３４の製法に基づいて製造した。
表題生成物を次のステップに直接用いた。
【０２７３】
実施例１７６：６−ベンジルオキシ−１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸の製造
【化２０６】
0005592360.tif 000216
実施例１７５の生成物を用いて、実施例３５の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０.７５−０.８７（ｍ，１Ｈ），０.８４（Ｊ＝６.９Ｈｚ，３Ｈ），０.９１（Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ），１.４３−１.４９（ｍ，１Ｈ），１.６６−１.７６（ｍ，１Ｈ），１.７５−１.８０（ｍ，１Ｈ），２.１０（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２.５９（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３.８５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），４.２６（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ），５.０２（ｓ，２Ｈ），５.０６（ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈｚ，１Ｈ），５.１５（ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈｚ，１Ｈ），７.３３−７.４２（ｍ，３Ｈ），７.４５−７.４８（ｍ，２Ｈ），７.６０（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ），７.７５（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ），１３.６４（ｓ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ４３７（Ｍ−１）
【０２７４】
実施例１７７：６−ベンジルオキシ−１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボチオ酸の製造
【化２０７】
0005592360.tif 000217
実施例１７６の生成物を用いて、実施例３６の製法に基づいて製造した。
表題生成物を次のステップに直接用いた。
【０２７５】
実施例１７８：６−ベンジルオキシ−１−［２−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボチオ酸  Ｓ−［２−（４−フルオロ−フェニル）−１−ホルミル−エチル］エステルの製造
【化２０８】
0005592360.tif 000218
実施例１７７の生成物および実施例７２の生成物を用いて、実施例３９の製法に基づいて製造した。
表題生成物を次のステップに直接用いた。
【０２７６】
実施例１７９：６−ベンジルオキシ−１−［２−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−７−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンの製造
【化２０９】
0005592360.tif 000219
実施例１７８の生成物を用いて、実施例４０の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０.７５−０.９２（ｍ，７Ｈ），１.５６−１.６３（ｍ，２Ｈ），１.８３−１.８０（ｄ，Ｊ＝１３.８Ｈｚ，１Ｈ），２.０５（ｔ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，１Ｈ），２.６０（ｔ，Ｊ＝１３.５Ｈｚ，１Ｈ），３.７６−３.８１（ｍ，１Ｈ），４.１５（ｓ，２Ｈ），４.４８（ｄ，Ｊ＝１１.７Ｈｚ，１Ｈ），５.０５（ｓ，２Ｈ），５.２５（ｓ，２Ｈ），６.９６−７.０３（ｍ，２Ｈ），７.１５−７.２０（ｍ，３Ｈ），７.２７−７.３０（ｍ，３Ｈ），７.４６−７.４８（ｍ，２Ｈ），７.６１（ｄ，Ｊ＝２.７Ｈｚ，１Ｈ），７.７３（ｓ，１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ＋）  ｍ／ｚ  ５８６（Ｍ＋１）
【０２７７】
実施例１８０：１−［２−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−７−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−６−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オンの製造
【化２１０】
0005592360.tif 000220
実施例１７９の生成物を用いて、ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０の実施例８.５の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０.９０−０.９３２（ｍ，７Ｈ），１.５５−１.８８（ｍ，３Ｈ），２.１０（ｔ，Ｊ＝１３.２Ｈｚ，１Ｈ），２.６５（ｔ，Ｊ＝１２.６Ｈｚ，１Ｈ），３.８４−３.９０（ｍ，１Ｈ），４.２２（ｓ，２Ｈ），４.４９−４.５４（ｍ，１Ｈ），５.０５（ｓ，２Ｈ），４.８７−４.９２（ｍ，２Ｈ），７.０３−７.１１（ｍ，３Ｈ），７.２３−７.２６（ｍ，２Ｈ），７.６２（ｓ，１Ｈ），７.６７（ｍ，１Ｈ）。
ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ４９４（Ｍ−１）
【０２７８】
以下の化合物も本出願に示されている方法によって製造した：
【０２７９】
実施例１８１：６−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルメチル−５−オキソ−１−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸  ３，４−ジクロロ−ベンジルアミド
【化２１１】
0005592360.tif 000221
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１.３（１Ｈ，ｓ），９.４２６（１Ｈ，ｍ），７.５８（２Ｈ，ｍ），７.３１（２Ｈ，ｍ），５.０５６（２Ｈ，ｓ），４.５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.６Ｈｚ），４.０２５（２Ｈ，ｓ），３.５７（４Ｈ，ｍ），３.４３（４Ｈ，ｍ），１.５８（４Ｈ，ｍ），１.４４（２Ｈ，ｍ）。
【０２８０】
実施例１８２：１−［２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−７−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−６−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
【化２１２】
0005592360.tif 000222
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ：１０.８１（１Ｈ，ｍ），７.９１（１Ｈ，ｓ），７.６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７.５（１Ｈ，ｄ，２.７Ｈｚ），７.３７（２Ｈ，ｍ），７.１６（２Ｈ，ｍ），５.１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈｚ），４.９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.１Ｈｚ），４.２８８（２Ｈ，ｓ），４.１３（１Ｈ，ｍ），３.９４（１Ｈ，ｍ），３.４３（１Ｈ，ｍ），３.２７（１Ｈ，ｍ），２.８（１Ｈ，ｍ），２.２８（１Ｈ，ｍ），１.１０（６Ｈ，ｍ）。
【０２８１】
実施例１８３：７−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−６−ヒドロキシ−１−（１−メチル−２−オキソ−ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
【化２１３】
0005592360.tif 000223
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ：１０.７８（１Ｈ，s），７.９９１Ｈ，s），７.６４（２Ｈ，ｓ），７.３８（２Ｈ，ｍ），７.１７（２Ｈ，ｍ），５.２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９.３Ｈｚ），４.２７８（２Ｈ，ｓ），３.５（２Ｈ，ｍ），２.８１（３Ｈ，ｓ），２.５４（１Ｈ，ｍ），２.３２（１Ｈ，ｍ）。
【０２８２】
実施例１８４：１−［２−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−１−メチル−２−オキソ−エチル］−７−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−６−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
【化２１４】
0005592360.tif 000224
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ：１０.７８（１Ｈ，ｓ）７.９２９１Ｈ，ｍ），７.７２（１Ｈ，ｍ），７.６３（１Ｈ，ｍ），７.３６（２Ｈ，ｍ），７.１６（２Ｈ，ｍ），５.６８（２Ｈ，ｍ），４.２８９（２Ｈ，ｓ），４.１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３.５Ｈｚ），３.４２（１Ｈ，ｍ），３.２（１Ｈ，ｍ），２.８（１Ｈ，ｍ），２.３（１Ｈ，ｍ），１.５９（３Ｈ，ｍ），１.０５（Ｈ，ｍ）。
【０２８３】
実施例１８５：１−［２−（２−アザ−ビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル）−２−オキソ−エチル］−７−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−６−ヒドロキシ−１Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
【化２１５】
0005592360.tif 000225
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ：１０.８（１ｈ，ｓ，ｂｒ），７.９（１Ｈ，ｂｒ），７.６（２Ｈ，ｍ），７.３６（２Ｈ，ｍ），７.１７（２Ｈ，ｍ），４.７５（２Ｈ，ｍ），４.２７（３Ｈ，ｍ），３.３４（１Ｈ，ｍ），２.９９（１Ｈ，ｍ），１.８（６Ｈ，ｍ）。
【０２８４】
実施例１８６：１−［２−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（１，１−ジオキソ−１λ*６*−イソチアゾリジン−２−イル）−６−ヒドロキシ−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸  ２−ジメチルスルファモイル−４−フルオロ−ベンジルアミド
【化２１６】
0005592360.tif 000226
１−［２−（（２Ｒ，６Ｒ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（１，１−ジオキソ−１λ*６*−イソチアゾリジン−２−イル）−６−ヒドロキシ−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル（３０ｍｇ、０.０６２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、２−アミノメチル−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（２２ｍｇ、０.０９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を２４時間加熱還流し、次いで、熱いうちに濾過し（filtered hot）、濾液を濃縮した。生成物をメタノールおよびエーテルから再結晶し、淡黄色固体として単離した（１７ｍｇ、収率４３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  ９.２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.６Ｈｚ，ＮＨＣＨ２），７.６６（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−ＣＨ），７.６１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.７，２.４Ｈｚ，Ａｒ−ＣＨ），７.５３（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−ＣＨ），５.１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.１Ｈｚ，ＯＣＨＣＨ３），５.０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６.２Ｈｚ，ＯＣＨＣＨ３），４.８２（２Ｈ，ｍ，ＮＨＣＨ２），４.１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２.３Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＯ），３.８６−３.７５（３Ｈ，ｍ，１ｘＮＣＨ２Ｃ＝Ｏ，ＮＣＨ２），３.６０（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨ２），３.４８（１Ｈ，ｍ，ＮＣＨ２），３.４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，ＮＣＨ２），２.８２（６Ｈ，ｓ，Ｎ［ＣＨ３］２），２.４４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，ＳＯ２ＣＨ２），２.３３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１.４，１２.０Ｈｚ，ＣＨ２），１.１２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７.２Ｈｚ，ＯＣＨＣＨ３），１.０８（３Ｈ，ｓ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，ＯＣＨＣＨ３）。
【０２８５】
実施例１８７：１−［２−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（１，１−ジオキソ−１λ*６*−イソチアゾリジン−２−イル）−６−ヒドロキシ−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸  ２−ジメチルスルファモイル−４−フルオロ−ベンジルアミド
【化２１７】
0005592360.tif 000227
合成スキーム
【化２１８】
0005592360.tif 000228
６−ベンジルオキシ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−３−（１，１−ジオキソ−１λ*６*−イソチアゾリジン−２−イル）−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル（２６６ｍｇ、０.５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）と共に室温で４時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残渣をジメチルホルムアミド（２.５ｍｌ）に溶解した。ＨＢＴＵ（４７４ｍｇ、１.２５ｍｍｏｌ）および３，５−ジメチルピペリジン（２２６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を室温で一晩攪拌し、次いで蒸発乾固した。残渣をメタノール（２０ｍｌ）に溶解し、２−アミノメチル−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド（５８０ｍｇ、２.５ｍｍｏｌ）を加えた。反応を６日間加熱還流し、次いで蒸発乾固した。残渣をジクロロメタン（５０ｍｌ）および１Ｍ  ＨＣｌ溶液（１５０ｍｌ）に溶解した。水相をジクロロメタン（３ｘ５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、表題生成物を無色の非晶質固体として得た（１８５ｍｇ、全収率５４.２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１.３（１Ｈ，ｂｒｏａｄ；−ＯＨ），９.２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.３２Ｈｚ，ＮＨＣＨ２），７.６５（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−ＣＨ），７.６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９.１５，１.９２Ｈｚ，Ａｒ−ＣＨ），７.５３（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−ＣＨ），５.０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６.９Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＯ），５.０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６.９Ｈｚ，ＮＣＨ２ＣＯ），４.８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.５３Ｈｚ，ＮＨＣＨ２），４.２５（１Ｈ，ｍ），３.４３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.３１，６.８５Ｈｚ），２.８１（６Ｈ，ｓ），２.５８（１Ｈ，ｍ）；２.４４（２Ｈ，ｍ），２.０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２.３３，１１.８８Ｈｚ），１.７２（２Ｈ，ｍ），１.４４（１Ｈ，ｂｒ），０.８５（６Ｈ，ｍ）。
【０２８６】
実施例１８８：３−（１，１−ジオキソ−１λ*６*−イソチアゾリジン−２−イル）−６−ヒドロキシ−５−オキソ−１−（２−オキソ−２−ピペリジン−１−イル−エチル）−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸  ２−ジメチルスルファモイル−４−フルオロ−ベンジルアミド
【化２１９】
0005592360.tif 000229
ピペリジンを用いる以外は実施例１８７と同一の製法に従って、表題生成物を黄色がかった非晶質固体として収率３５.８％にて得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１.３（１Ｈ，ｂｒ），９.３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６.８，６.３Ｈｚ），７.６５８（１Ｈ，ｓ），７.５８（３Ｈ，ｍ），５.０６（２Ｈ，ｂｒ），４.８２（２Ｈ，ｍ），４.５２（２Ｈ，ｍ），３.７７（２Ｈ，ｍ），３.４３（４Ｈ，ｍ），２.８２（３Ｈ，ｓ），２.７６（３Ｈ，ｓ），２.４４（２Ｈ，ｍ），１.５９（２Ｈ，ｂｒ），１.４５（２Ｈ，ｂｒ）。
【０２８７】
実施例１８９：３−（１，１−ジオキソ−１λ*６*−イソチアゾリジン−２−イル）−６−ヒドロキシ−１−［２−（２−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸  ２−ジメチルスルファモイル−４−フルオロ−ベンジルアミド
【化２２０】
0005592360.tif 000230
２−メチルピペリジンを用いる以外は実施例１８８と同一の製法に従って、表題生成物を黄色がかった非晶質固体として収率２２.５％にて得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ３）：δ：１１.３１６（１Ｈ，ｓ），９.２４（１Ｈ，ｓ），７.６（６Ｈ，ｍ），４.８２（２Ｈ，ｍ），４.５２（２Ｈ，ｍ），３.７７（２Ｈ，ｍ），３.４２（２Ｈ，ｍ），２.８１（３Ｈ，ｓ），２.７６（３Ｈ，ｓ），２.７３（１Ｈ，ｓ），１.６０（５Ｈ，ｍ），１.３０（３Ｈ，ｍ），１.１０（２Ｈ，ｍ）。
【０２８８】
実施例１９０：１−［２−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−３−（１，１−ジオキソ−１λ*６*−イソチアゾリジン−２−イル）−６−ヒドロキシ−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸  ３，４−ジクロロ−ベンジルアミド
【化２２１】
0005592360.tif 000231
３，４−ジクロロベンジルアミンを用いる以外は実施例１８７と同一の製法に従って、表題生成物を黄色がかった非晶質固体として収率５５％にて得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ  １１.４（１Ｈ，ｂｒｏａｄ；−ＯＨ），９.３９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.３９Ｈｚ，ＮＨＣＨ２），７.６３（１Ｈ，ｓ，Ａｒ−ＣＨ），７.５６（２Ｈ，ｍ），７.５（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−ＣＨ），７.３（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−ＣＨ），５.０９（２Ｈ，ｓ），４.５（２Ｈ，ｍ），４.３（１Ｈ，ｍ），３.７６（２Ｈ，ｍ），３.５５（ｂｒ），３.４２（２Ｈ，ｍ），２.４３（２Ｈ，ｍ）；２.０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２.３３，１１.８８Ｈｚ），１.７２（２Ｈ，ｍ），１.４（１Ｈ，ｂｒ），０.８５（６Ｈ，ｍ）。
【０２８９】
実施例１９１：１−［２−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−６−ヒドロキシ−３−メチルスルファニルメチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸  ３，４−ジクロロ−ベンジルアミド
【化２２２】
0005592360.tif 000232
ステップ１：
【化２２３】
0005592360.tif 000233
６−アセトキシ−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル（３ｇ、１１.９５ｍｍｏｌ）を、Ｋ２ＣＯ３（３.３ｇ、２３.９ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６エーテル（０.３ｇ）および２−ブロモ−１−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−エタノン（４.２ｇ、１７.９３ｍｍｏｌ）と、アセトニトリル（６０ｍｌ）中で混合した。生じた混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解し；水および１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥後、有機相を蒸発乾固し、残渣をシリカゲルで精製し、６−アセトキシ−１−［２−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル（２.９２ｇ、収率６０.５％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７.７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.７４Ｈｚ，Ａｒ−ＣＨ），７.６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.７４Ｈｚ，Ａｒ−ＣＨ），５.１５８１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６.９Ｈｚ），５.１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６.９Ｈｚ），４.２５（１Ｈ，ｍ），３.８５（１Ｈ，ｍ），３.８２（３Ｈ，ｓ），２.５９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３.２５，１１.８８Ｈｚ），２.２５（３Ｈ，ｓ），２.０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３.３５，１１.８８Ｈｚ），１.７８（１Ｈ，ｍ），１.６９（１Ｈ，ｍ），１.４８９１Ｈ，ｍ），０.８８（６Ｈ，ｍ）。
【０２９０】
ステップ２
【化２２４】
0005592360.tif 000234
ＤＭＳＯ（５.９６ｍｌ、８４.１ｍｍｏｌ、１０当量）を１，２−ジクロロエタン（３５ｍｌ）に溶解し、溶液を窒素雰囲気下、０℃まで冷却した。トリフルオロ酢酸無水物（１１.６９ｍｌ、８４.１ｍｍｏｌ、１０当量）を滴下した。得られた溶液を０℃で１時間攪拌し、次いで６−アセトキシ−１−［２−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル（ステップ１から；３.４ｇ、８.４１ｍｍｏｌ）およびＺｎＣｌ２（２.２９ｇ、１６.８ｍｍｏｌ、２当量）を加え、反応混合物を８０℃で４時間攪拌した。混合物を食塩水（２００ｍｌ）および水（２００ｍｌ）に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。ＭｇＳＯ４で乾燥後、溶媒を除去し、残渣をシリカゲルで精製し、生成物（１.７ｇ、収率４７.９％）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：９.７５（１Ｈ，ｂｒ），６.９８（１Ｈ，ｓ），４.８６（２Ｈ，ｓ），４.５０（１Ｈ，ｍ），４.２８（２Ｈ，ｓ），４.００（３Ｈ，ｓ），３.８２（１Ｈ，ｍ），２.６３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２.７９，１１.８８Ｈｚ），２.１５（３Ｈ，ｓ），２.０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２.７９，１１.８８Ｈｚ），１.８８（１Ｈ，ｍ），１.７（４Ｈ，ｍ），０.９５（６Ｈ，ｍ）。
【０２９１】
ステップ３
【化２２５】
0005592360.tif 000235
ステップ２から得られた１−［２−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−６−ヒドロキシ−３−メチルスルファニルメチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステルおよび３，４−ジクロロベンジルアミンを用いる以外は実施例４９と同一の製法に従って、表題生成物を黄色がかった非晶質固体として収率７６.４％にて得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １１.２２（１Ｈ，ｓ；−ＯＨ），７.８７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６.３９，５.９４Ｈｚ，ＮＨＣＨ２），７.４３（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−ＣＨ），７.１８（１Ｈ，ｍ），６.８６（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−ＣＨ），４.７６（２Ｈ，ｓ），４.５９（２Ｈ，ｍ），４.４８（１Ｈ，ｍ），４.２８（２Ｈ，ｓ），３.６６（１Ｈ，ｍ），２.５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３.２５，１１.８８Ｈｚ），２.１５（３Ｈ，ｓ），２.０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２.３３Ｈｚ），１.８２（１Ｈ，ｍ），１.５７（３Ｈ，ｓ），１.５２（３Ｈ，ｍ），０.９０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.３９Ｈｚ）。
【０２９２】
実施例１９２：１−［２−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−６−ヒドロキシ−３−メチルスルファニルメチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸  ２−ジメチルスルファモイル−４−フルオロ−ベンジルアミド
【化２２６】
0005592360.tif 000236
実施例１９１の１−［２−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−６−ヒドロキシ−３−メチルスルファニルメチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステルおよび２−アミノメチル−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドを用いる以外は実施例１８７と同一の製法に従って、表題生成物を黄色がかった非晶質固体として収率８４.７％にて得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １１.１８（１Ｈ，ｓ；−ＯＨ），８.７３（１Ｈ，ｊ，Ｊ＝６.８５Ｈｚ，ＮＨＣＨ２），７.７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.６８，５.０２Ｈｚ，Ａｒ−ＣＨ），７.５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.２２，２.７４Ｈｚ），７.２８（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−ＣＨ），６.９２（１Ｈ，ｓ），４.８１（４Ｈ，ｍ），４.４８（１Ｈ，ｍ），４.２６（２Ｈ，ｓ），３.７８（１Ｈ，ｍ），２.８７（６Ｈ，ｓ），２.６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３.７０，１１.８８Ｈｚ），２.１３（３Ｈ，ｓ），２.１０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２.３３Ｈｚ），１.８８（１Ｈ，ｍ），１.５９（７Ｈ，ｂｒ），０.９２（６Ｈ，ｍ）。
【０２９３】
実施例１９３：１−［２−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−６−ヒドロキシ−３−メタンスルホニルメチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸  ３，４−ジクロロ−ベンジルアミド
【化２２７】
0005592360.tif 000237
ステップ１
【化２２８】
0005592360.tif 000238
実施例５４から得られた１−［２−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−６−ヒドロキシ−３−メチルスルファニルメチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸メチルエステル（０.３５ｇ、０.８３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍｌ）に溶解し、０℃まで冷却した。Ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（０.２８６ｇ、２当量）を加えた。反応混合物を２時間攪拌し、次いでさらにＭＣＰＢＡ（１５０ｍｇ）を加え、攪拌を１時間継続した。反応をＮａ２Ｓ２Ｏ３の溶液でクエンチし、水相をジクロロメタンで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固し、生成物をｍ−クロロ安息香酸との混合物として得た（０.７ｇ、収率１００％として扱う、ＮＭＲによると〜５０％のｍ−Ｃｌ−安息香酸を含有する）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １０（１Ｈ，ｂｒ；−ＯＨ），７.３１（１Ｈ，ｓ），５.１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.０７Ｈｚ），５.１０（１Ｈ，ｄ，Ｈ＝１５.０７Ｈｚ），４.９３（２Ｈ，ｓ），４.５２（２Ｈ，ｓ），４.０１（３Ｈ，ｓ），３.７８（２Ｈ，ｍ），３.０１（３Ｈ，ｓ），２.６７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１３.７，１１.４２Ｈｚ），２.１５（３Ｈ，ｓ），２.１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２.３３，１１.８８Ｈｚ），１.９２（１Ｈ，ｍ），１.７（２Ｈ，ｍ），０.９８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.３９Ｈｚ），０.９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.８５Ｈｚ）。
【０２９４】
ステップ２
【化２２９】
0005592360.tif 000239
ステップ２から得られたメチルエステルおよび３，４−ジクロロベンジルアミンを用いる以外は実施例１８７と同一の製法に従って、表題生成物を黄色がかった非晶質固体として収率４１.５％にて得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １１.４５（１Ｈ，ｂｒ；−ＯＨ），７.８７（１Ｈ，ｂｒ），７.４４（２Ｈ，ｍ），７.１９（２Ｈ，ｍ，Ａｒ−ＣＨ），５.１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.０７Ｈｚ），５.０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.０７），４.８１（２Ｈ，ｍ），４.６０（２Ｈ，ｍ），４.４４（２Ｈ，ｓ），３.６４（１Ｈ，ｍ），３.０１（３Ｈ，ｓ），２.６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２.３３Ｈｚ），２.０（６Ｈ，ｍ，ｂｒ），１.５２（２Ｈ，ｍ），０.９２（６Ｈ，ｍ）。
【０２９５】
実施例１９４：１−［２−（３，５−ジメチル−ピペリジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−６−ヒドロキシ−３−メタンスルホニルメチル−５−オキソ−１，５−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−７−カルボン酸  ２−ジメチルスルファモイル−４−フルオロ−ベンジルアミド
【化２３０】
0005592360.tif 000240
実施例５５から得られたメチルエステルおよび２−アミノメチル−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミドを用いる以外は実施例１８７と同一の製法に従って、表題生成物を無色の非晶質固体として収率４２.５％にて得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ  １１.３８（１Ｈ，ｂｒ；−ＯＨ），８.７６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６.３９Ｈｚ），７.７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.６８，５.０２Ｈｚ），７.５９（１Ｈ，ｍ，Ａｒ−ＣＨ），７.３（１Ｈ，ｍ），７.２４（１Ｈ，ｓ），５.０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.０７Ｈｚ），５.０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５.０７Ｈｚ），４.９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６.４５Ｈｚ），４.８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６.４５Ｈｚ），４.７９（２Ｈ，ｍ），４.４５（１Ｈ，ｍ），３.７（１Ｈ，ｍ），２.９７（３Ｈ，ｓ），２.８７（６Ｈ，ｓ），２.７２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２.７９，１２.３３Ｈｚ），２.１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２.３３Ｈｚ），１.９（７Ｈ，ｍ，ｂｒ），１.６（１Ｈ，ｍ，ｂｒ），０.９９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.３９６Ｈｚ），０.９１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.３９６Ｈｚ）。
【０２９６】
実施例１９５：１−［２−（（２Ｓ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−モルホリン−４−イル）−２−オキソ−エチル］−７−［５−（４−フルオロ−ベンジル）−チアゾール−２−イル］−６−ヒドロキシ−１ＨＳ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−５−オン
【化２３１】
0005592360.tif 000241
実施例３６および７２の生成物を用いて、実施例３９〜４１の製法に基づいて製造した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ：１０.８１（１Ｈ，ｍ），７.９１（１Ｈ，ｓ），７.６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ），７.５（１Ｈ，ｄ，２.７Ｈｚ），７.３７（２Ｈ，ｍ），７.１６（２Ｈ，ｍ），５.１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６.５Ｈｚ），４.９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７.１Ｈｚ），４.２８８（２Ｈ，ｓ），４.１３（１Ｈ，ｍ），３.９４（１Ｈ，ｍ），３.４３（１Ｈ，ｍ），３.２７（１Ｈ，ｍ），２.８（１Ｈ，ｍ），２.２８（１Ｈ，ｍ），１.１０（６Ｈ，ｍ）。
ＭＳ（ＥＳＩ−）  ｍ／ｚ  ４９８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２９７】
３  生物学的実施例
実施例３.１  野生型および変異型のインテグラーゼおよびＨＩＶ株に対する選択した実施例の活性
フェノスクリーン（PhenoScreen）アッセイ
モノグラム・バイオサイエンス（Monogram Bioscience）のフェノスクリーン（PhenoScreen）アッセイは、さまざまなＨＩＶ変異体に対するインテグラーゼ阻害剤の活性についての評価を可能にする。該アッセイは、２つのＤＮＡコンストラクトから作成したウイルスを用いる；ＨＩＶ  ＬＴＲ、ｇａｇおよびｐｏｌ領域、ならびにウイルスエンベロープ遺伝子の代わりにルシフェラーゼレポーター遺伝子を含有する第１のＤＮＡコンストラクト、および偽型ビリオンに必要であり、それらが標的細胞に侵入することを可能にするアンホトロピック（amphotrophic）マウス白血病ウイルス（Ａ−ＭＬＶ）エンベロープ遺伝子を含有する第２のＤＮＡコンストラクトである。これらのコンストラクトを用いて２９３Ｔなどの産生細胞株にトランスフェクションすることによって作成したウイルスは、１回限りの感染（one-round of infection only）を可能にする。成功した組み込み現象は、感染後４８〜７２時間のルシフェラーゼ発現のレベルに直接比例する。
【０２９８】
アベキサ・リミテッド（Ａｖｅｘａ  Ｌｔｄ．）が社内の（in-house）組み込み阻害剤に対してスクリーニングするために選択したウイルス変異体は、文献に発表されている多数の既知の組み込み阻害剤に対する耐性を与えることが知られているウイルスインテグラーゼ酵素内の変異を含有する。特に、インテグラーゼ内にＱ１４８Ｈ／Ｇ１４０Ｓ二重変異を含有するウイルス変異体、およびインテグラーゼ内にＮ１５５Ｈ／Ｅ９２Ｑ二重変異を含有するウイルス変異体は、アイセントレス（Ｉｓｅｎｔｒｅｓｓ（ラルテグラビル、ＭＫ−０５１８））による治療ができない患者に生じることが確認されているより一般的なウイルスの２つを示す。
【０２９９】
変異酵素：
発表されたインテグラーゼ阻害剤に対する耐性を与えると発表されたインテグラーゼ配列を作成するために、部位特異的変異誘発を用いて、ＨＩＶ−１  ｇａｇおよびｐｏｌ配列の大部分を含有するシャトルベクター（ｐＧＥＭＮＬＨＥ）内でＨＩＶインテグラーゼを変異させた。これらは、Ｑ１４８Ｋ、Ｑ１４８Ｈ／Ｇ１４０ＳおよびＮ１５５Ｈ／Ｅ９２Ｑなどの変異を含み、これらに限定されない。次いでインテグラーゼコード領域をＰＣＲにかけ、細菌発現ベクターにクローニングした。所望の変異の特異的導入は、配列分析によって確認した。タンパク質を発現し、精製し、鎖移行（strand transfer）アッセイに用いた。
【０３００】
鎖移行（Strand transfer）アッセイ（酵素アッセイ）：
鎖移行（strand transfer）アッセイ法は、発表された方法（Ovenden et al. Phytochemistry. 2004 Dec;65(24):3255-9.）と同様の方法を用いる。要約すると、４００ｎｇの酵素、野生型または薬物耐性変異体を、検査する化合物と混合し、３０ｎＭの基質ＤＮＡとインキュベートする。基質ＤＮＡはＨＩＶ  ＤＮＡ末端を模倣するように設計されており、３’末端プロセシングを受け、アニールされたＵ５  ＬＴＲ配列オリゴヌクレオチドからなり、ジゴキシゲニン（ＤＩＧ；５’−ＡＣＴＧＣＴＡＧＡＧＡＴＴＴＴＣＣＡＣＡＣＴＧＡＣＴＡＡＡＡＧＧＧＴＣ−ＤＩＧ−３’）またはビオチン（５’−Ｂｉｏ−ＧＡＣＣＣＴＴＴＴＡＧＴＣＡＧＴＧＴＧＧＡＡＡＡＴＣＴＣＴＡＧＣＡ−３’）でタグをつけ、各基質が反対の鎖にＤＩＧまたはＢｉｏタグのいずれかを有している。反応は３７℃で１時間行う。鎖移行（strand transfer）活性の結果として生じた生成物はストレプトアビジンプレートに結合し、抗ＤＩＧ−アルカリホスファターゼ抱合体およびｐ−ニトロフェニルホスフェート基質を用いて検出する。
【０３０１】
フェノセンス（Phenosense）アッセイおよび酵素アッセイの両方は、特定の化合物と酵素の組み合わせについて実質的に同一の活性値を与える。それゆえ、１つのアッセイにおける１つの化合物の活性は、他のアッセイにおける第２の化合物の活性と直接比較することができる。
【０３０２】
【表２】
0005592360.tif 000242
＋＋＋＋は０.００１μＭ〜０.１μＭの間の値を示す
＋＋＋は１μＭ〜０.１μＭの間の値を示す
＋＋は１μＭ〜１０μＭの間の値を示す
＋は１０μＭを越える値を示す
ａ  国際特許出願ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０の実施例１８.３。
ｂ  国際特許出願ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０の実施例１８.２。
【０３０３】
上記の第１表に示されている結果より、本発明の化合物は、本発明の化合物ではないアベキサ・リミテッド（Ａｖｅｘａ．Ｌｔｄ）名義の国際特許出願ＰＣＴ／ＡＵ２００７／００１９８０に記載のそれらの最も近い類似体よりも、変異型ＨＩＶインテグラーゼに対して優れた活性プロフィールを有することがわかる。
【０３０４】
実施例３.２
レポーターウイルス：
化合物の活性（ＥＣ５０）を決定するために、１回感染（single round of infection）可能なレンチウイルスベクター由来のレポーターウイルスを用いた感染性アッセイを利用した。感染用ウイルスを作成するために用いたＤＮＡは、エンベロープが欠失した（envelope-deleted）全長ＨＩＶ−１ゲノムであった。さらに、アッセイ読み取り（assay readout）を容易にするために、レポーター遺伝子（フォチナス・フィラリス（Photinus pyralis）由来のホタルルシフェラーゼ遺伝子）をＨＩＶ骨格のｎｅｆ領域にクローニングした。ウイルスは、レンチウイルス由来のＤＮＡ骨格を、水疱性口内炎ウイルス糖タンパク質（ＶＳＶ−Ｇ）発現プラスミドと共に２９３Ｔ細胞へリポソームトランスフェクションすることによって作成した。ＶＳＶ−Ｇ偽型ビリオンを含有する培養上清を、トランスフェクション後６４時間で収集し、遠心分離によって浄化して細胞片を除去し、使用するまで−７０℃で凍結した。
【０３０５】
変異型インテグラーゼウイルス：
発表されたインテグラーゼ阻害剤に対する耐性を与えることが知られている配列を作成するために、部位特異的変異誘発を用いて、ＨＩＶ−１  ｇａｇおよびｐｏｌ配列の大部分を含有するシャトルベクター（ｐＧＥＭ）内でＨＩＶインテグラーゼを変異させた。これらは、Ｑ１４８Ｈ／Ｇ１４０Ｓ（表の＃ＱＨＧＳ）などの変異を含み、これらに限定されない。シャトルベクター内で変異したインテグラーゼコード領域の配列を確認し、次いで、レポーターウイルスＤＮＡ骨格内の野生型（ＷＴ）コード配列と交換した。
【０３０６】
アッセイ方法：
化合物添加の１６時間前に、２９３Ｔ細胞を、１２０００細胞／ウェルでＣｅｌｌＶｉｅｗ９６ウェル細胞培養プレート（Invitrogen）に蒔いた。化合物を細胞と共に３７℃で４時間プレインキュベートし、その後、感染後４８時間でメーカーの使用説明書に従ってＢｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ（商標）試薬（Promega）を用いてアッセイした際に、およそ１００００ルシフェラーゼ光単位（light units）（Ｖｉｃｔｏｒ  Ｗａｌｌａｃｅ照度計によって測定した）を生じるのに十分なウイルスを添加した。
【０３０７】
実施例３.２
レポーターウイルス：
化合物の活性（ＥＣ５０）を決定するために、１回感染（single round of infection）可能なレンチウイルスベクター由来のレポーターウイルスを用いた感染性アッセイを利用した。感染用ウイルスを作成するために用いたＤＮＡは、エンベロープが欠失した（envelope-deleted）全長ＨＩＶ−１ゲノムであった。さらに、アッセイ読み取り（assay readout）を容易にするために、レポーター遺伝子（フォチナス・フィラリス（Photinus pyralis）由来のホタルルシフェラーゼ遺伝子）をＨＩＶ骨格のｎｅｆ領域にクローニングした。ウイルスは、レンチウイルス由来のＤＮＡ骨格を、水疱性口内炎ウイルス糖タンパク質（ＶＳＶ−Ｇ）発現プラスミドと共に２９３Ｔ細胞へリポソームトランスフェクションすることによって作成した。ＶＳＶ−Ｇ偽型ビリオンを含有する培養上清を、トランスフェクション後６４時間で収集し、遠心分離によって浄化して細胞片を除去し、使用するまで−７０℃で凍結した。
【０３０８】
変異型インテグラーゼウイルス：
発表されたインテグラーゼ阻害剤に対する耐性を与えることが知られている配列を作成するために、部位特異的変異誘発を用いて、ＨＩＶ−１  ｇａｇおよびｐｏｌ配列の大部分を含有するシャトルベクター（ｐＧＥＭ）内でＨＩＶインテグラーゼを変異させた。これらは、Ｑ１４８Ｈ／Ｇ１４０Ｓ（第２および第３表の＃ＱＨＧＳ）、Ｎ１５５Ｈ／Ｅ９２Ｑ（第２表の＃ＮＨＥＱ）、Ｆ１２１Ｙ／Ｔ１２４Ｋ（第２表のＦＹＴＫ）、Ｙ１４３Ｒ（第２表の＃Ｙ１４３Ｒ）、ならびに三重変異体Ｑ１４８Ｋ／Ｇ１４０Ａ／Ｅ１３８Ａ（第２表の＃ＱＫＧＡＥＡ）などの変異を含み、これらに限定されない。シャトルベクター内で変異したインテグラーゼコード領域の配列を確認し、次いで、レポーターウイルスＤＮＡ骨格内の野生型（ＷＴ）コード配列と交換した。
【０３０９】
アッセイ方法：
化合物添加の１６時間前に、２９３Ｔ細胞を、１２０００細胞／ウェルでＣｅｌｌＶｉｅｗ９６ウェル細胞培養プレート（Invitrogen）に蒔いた。化合物を細胞と共に３７℃で４時間プレインキュベートし、その後、感染後４８時間でメーカーの使用説明書に従ってＢｒｉｇｈｔ−Ｇｌｏ（商標）試薬（Promega）を用いてアッセイした際に、およそ１００００ルシフェラーゼ光単位（light units）（Ｖｉｃｔｏｒ  Ｗａｌｌａｃｅ照度計によって測定した）を生じるのに十分なウイルスを添加した。
【０３１０】
【表３】
0005592360.tif 000243
本発明の化合物は、多くの発表されたインテグラーゼ阻害剤に耐性がある三重変異体ＱＫＧＡＥＡに対して活性を示す。
ＥＣ５０  １ｎＭ〜１００ｎＭ＝＋＋＋
ＥＣ５０  １００ｎＭ〜１ｕＭ＝＋＋
ＥＣ５０＞１ｕＭ＝＋
ＮＤ：決定していない（Not determined）
【０３１１】
【表４−１】
0005592360.tif 000244
【表４−２】
0005592360.tif 000245
【表４−３】
0005592360.tif 000246
【表４−４】
0005592360.tif 000247
【表４−５】
0005592360.tif 000248
ＥＣ５０＜５００ｎＭ＝＋＋＋
ＥＣ５０  ５００〜１０００ｎＭ＝＋＋
ＥＣ５０  １，０００〜１０，０００ｎＭ＝＋
【０３１２】
本発明の化合物は、多くの発表されたインテグラーゼ阻害剤に耐性がある変異体ＱＨＧＳに対して、活性を示す。
【０３１３】
本明細書を通じて、単語「を含む（comprise）」、または「を含む（comprises）」もしくは「を含む（comprising）」などのバリエーションは、示された要素、整数もしくはステップ、または要素、整数もしくはステップの群を包含することを意味するが、いずれかの他の要素、整数もしくはステップ、または要素、整数もしくはステップの群を除外することは意味しないと理解されるであろう。
【０３１４】
本明細書で言及した全ての出版物は、参照することによってここに援用される。本明細書に含まれる文書、行為、物質、装置、または論文（articles）などのいずれの考察も、単に本発明についての文脈を提供するためのものである。本出願の各請求項の優先日前にオーストラリアまたは他の場所に存在していたからといって、これらの事項のいずれかまたは全てが先行技術ベースの一部を形成し、または、本発明に関連する分野における共通一般知識であったことを認めるものではない。
【０３１５】
当業者には当然のことであろうが、広く記載された本発明の精神または範囲から逸脱することなく、特定の実施態様に示したように多数のバリエーションおよび／または修飾が本発明になされてよい。それゆえ、本実施態様は、全ての点において説明目的であり、限定目的ではないと見なされるべきである。