(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式３７
【化１】
0005439380.tif 000035
の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物若しくは水和物。
【請求項２】
請求項１に記載の薬学的に許容される塩。
【請求項３】
有機酸を含有する請求項２に記載の薬学的に許容される塩。
【請求項４】
請求項１に記載の式３７の化合物。
【請求項５】
請求項１〜４のいずれかに記載の式３７の化合物、塩、溶媒和物又は水和物と、薬学的に許容される基剤とを含む医薬組成物。
【請求項６】
さらに、テモゾロマイド、アドリアマイシン、カンプトテシン、カルボプラチン、シスプラチン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、インターロイキン２、イリノテカン、パクリタキセル、トポテカン、タキソイド類、ダクチノマイシン、ダノルビシン、４’−デオキシドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン、ネオマイシン、ゲンタマイシン、エトポシド、４−ＯＨシクロホスファミド、白金配位錯体、及び、これらの混合物からなる群より選択される化学療法剤を含む、請求項５に記載の医薬組成物。
【請求項７】
前記化学療法剤はテモゾロマイド又はその塩である、請求項６に記載の医薬組成物。
【請求項８】
化学療法又は放射線療法を必要とするヒトの癌細胞を化学増感又は放射線増感するための、請求項１〜４のいずれかに記載の式３７の化合物、塩、溶媒和物又は水和物。
【請求項９】
前記癌細胞は、ＡＣＴＨ産生腫瘍、急性リンパ球性白血病、急性非リンパ球性白血病、副腎皮質癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸直腸癌、皮膚Ｔ−細胞リンパ腫、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫、胆嚢癌、有毛細胞白血病、頭頚部癌、ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（小細胞及び／又は非小細胞）、悪性腹膜滲出、悪性胸膜滲出、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、骨肉腫、卵巣癌、卵巣（胚細胞）癌、前立腺癌、膵臓癌、陰茎癌、網膜芽細胞腫、皮膚癌、軟組織肉腫、扁平上皮細胞癌腫、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、栄養膜新生物、子宮癌、膣癌、外陰癌及びウィルムス腫瘍からなる群より選択される、請求項８に記載の式３７の化合物、塩、溶媒和物又は水和物。
【請求項１０】
二本鎖ＤＮＡ修復の相同組み換え（ＨＲ）経路に欠損があるとの特徴を有する癌に罹患したヒトの治療用の、請求項１〜４のいずれかに記載の式３７の化合物、塩、溶媒和物又は水和物。
【請求項１１】
前記癌細胞は、ｉ）ＢＲＣＡ−１欠損、ｉｉ）ＢＲＣＡ−２欠損、ｉｉｉ）ＢＲＣＡ−１及びＢＲＣＡ−２欠損、並びに、ｉｖ）ファンコーニ貧血からなる群より選択される表現型を有する、請求項１０に記載の式３７の化合物、塩、溶媒和物又は水和物。
【請求項１２】
前記癌細胞は乳癌、卵巣癌、又は、黒色腫から選択される、請求項９〜１１のいずれかに記載の式３７の化合物、塩、溶媒和物又は水和物。
【請求項１３】
癌の治療用の、請求項１〜４のいずれかに記載の式３７の化合物、塩、溶媒和物又は水和物。
【請求項１４】
化学療法又は放射線療法を必要とするヒトの癌細胞を化学増感又は放射線増感するための、請求項５〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１５】
前記癌細胞は、ＡＣＴＨ産生腫瘍、急性リンパ球性白血病、急性非リンパ球性白血病、副腎皮質癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸直腸癌、皮膚Ｔ−細胞リンパ腫、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫、胆嚢癌、有毛細胞白血病、頭頚部癌、ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（小細胞及び／又は非小細胞）、悪性腹膜滲出、悪性胸膜滲出、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、骨肉腫、卵巣癌、卵巣（胚細胞）癌、前立腺癌、膵臓癌、陰茎癌、網膜芽細胞腫、皮膚癌、軟組織肉腫、扁平上皮細胞癌腫、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、栄養膜新生物、子宮癌、膣癌、外陰癌及びウィルムス腫瘍からなる群より選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
二本鎖ＤＮＡ修復の相同組み換え（ＨＲ）経路に欠損があるとの特徴を有する癌に罹患したヒトの治療用の、請求項５〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１７】
前記癌細胞は、ｉ）ＢＲＣＡ−１欠損、ｉｉ）ＢＲＣＡ−２欠損、ｉｉｉ）ＢＲＣＡ−１及びＢＲＣＡ−２欠損、並びに、ｉｖ）ファンコーニ貧血からなる群より選択される表現型を有する、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
前記癌細胞は乳癌、卵巣癌、又は、黒色腫から選択される、請求項１５〜１７のいずれかに記載の医薬組成物。
【請求項１９】
癌の治療用の、請求項５〜７のいずれかに記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を阻害するテトラアザフェナレン−３−オン化合物に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明は、核酵素であるポリ（アデノシン５’−ジホスホ−リボース）ポリメラーゼ［「ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ」又は「ＰＡＲＰ」、また、ＡＤＰＲＴ（ＮＡＤ：タンパク質（ＡＤＰ−リボシルトランスフェラーゼ（重合）））及びＰＡＲＳ（ポリ（ＡＤＰ−リボース）シンセターゼ）ともよばれる］の阻害剤に関し、化合物、及び本明細書にて開示する化合物を含有する組成物を提供する。さらに、本発明は開示されたＰＡＲＰ阻害剤を癌を治療するために使用する方法を提供する。
【０００３】
化学増感剤として癌治療に使用され、虚血又は内毒素性ストレス後の細胞損傷を抑制するＰＡＲＰ阻害剤の開発に大きな関心が寄せられている。特に、強力なＰＡＲＰ−１阻害剤を用いた前臨床試験ではテモゾロマイド細胞毒性の増強が確認されているが、これは、Ｎ７−メチルグアニン及びＮ３−メチルアデニンの不完全なプロセシングによって、塩基除去修復が阻害され、その結果、細胞毒性が示されたことによるものである。現在は、ＰＡＲＰ阻害剤の共投与によりインビトロ又はインビボのいずれにおいてもテモゾロマイドの細胞毒性が増強されることを示した多くの前臨床データが存在する（非特許文献１）。
【０００４】
ＤＮＡメチル化剤であるテモゾロマイドはＤＮＡ損傷を誘発するが、そのＤＮＡ損傷は、Ｏ６−アルキルグアニンアルキルトランスフェラーゼ（ＡＴａｓｅ）及びポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ−１（ＰＡＲＰ−１）に依存した塩基除去修復により修復される。テモゾロマイドは、神経膠腫及び悪性黒色腫の治療に用いられる、経口投与可能な単官能性ＤＮＡアルキル化剤である。テモゾロマイドは速やかに吸収され、自然に分解されて活性モノメチルトリアゼンである５−（３−メチル−１−トリアゼノ）イミダゾール−４−カルボキサミドとなる。モノメチルトリアゼンによっていくつかのＤＮＡメチル化産物が形成される。その主な種は、Ｎ７−メチルグアニン（７０％）、Ｎ３−メチルアデニン（９％）及びＯ６−メチルグアニン（５％）である。Ｏ６−メチルグアニンは、Ｏ６−アルキルグアニンアルキルトランスフェラーゼによって修復されない場合、ＤＮＡ複製の際にチミンと誤対合することにより細胞毒性を呈する。この誤対合は、ミスマッチ修復タンパク質によって娘鎖上で認識され、チミンは除去される。しかし、ＡＴａｓｅの媒介によりメチル付加物が除去されて親鎖中の元のＯ６−メチルグアニンヌクレオチドが修復されない限り、チミンは再挿入される可能性がある。未修復のＯ６−メチルグアニンヌクレオチドと向かい合う部分でのチミンの除去及び取り込みが無益に繰り返されることによって、鎖が切断された状態が持続し、ミスマッチ修復系の一部であるＭｕｔＳ系によってＧ２−Ｍ細胞周期停止及びアポトーシス開始のシグナルが送られる。テモゾロマイドによってより多くの量が形成されるＮ７−メチルグアニン及びＮ３−メチルアデニンヌクレオチドアルキル化産物は、塩基除去修復により速やかに修復される（非特許文献１）。
【０００５】
ＰＡＲＰ阻害剤による化学増感は、テモゾロマイドの場合に制限されない。細胞毒性薬は概して、又は、放射線は、ＰＡＲＰ−１の活性化を誘導し得るものであるが、ＰＡＲＰ−１の阻害剤は化学療法及び放射線照射によるＤＮＡ損傷効果及び細胞毒性効果を増強し得ることが示されている（非特許文献２）。ＤＮＡ損傷剤に応答して起こるＰＡＲＰ−１媒介のＤＮＡ修復は、腫瘍での薬剤耐性のメカニズムを示しており、この酵素を阻害することによって、電離放射線の活性及びいくつかの細胞毒性抗腫瘍剤（テモゾロマイド及びトポテカンを含む）の活性が増強されることが示されている。Ｓｕｔｏらは、特許文献１で、電離放射線又は化学療法剤が腫瘍細胞に及ぼす致死効果を増強するために用いられるイソキノリン類をいくつか開示している。非特許文献３においては、ＰＡＲＰ活性の阻害、腫瘍細胞の増殖低下、及び、腫瘍細胞をアルキル化剤と併用治療した場合の顕著な相乗効果が開示されている。このことから、ＰＡＲＰ−１は、ＤＮＡを損傷させる癌治療の効果を高めるための重要な治療標的となる可能性がある。
【０００６】
また、ＰＡＲＰ阻害剤は、二本鎖ＤＮＡ修復の相同組み換え（ＨＲ）経路に欠損がある細胞の増殖を阻害し得る。非特許文献４及び５を参照。この作用は、化学増感剤を用いなくても発揮される（同上文献）。ＨＲ欠損に関連した状態として、ＢＲＣＡ−１欠損、ＢＲＣＡ−２欠損、及びファンコーニ貧血関連癌などが知られている（非特許文献６）。ファンコーニ貧血との関連が確認されているタンパク質として、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＢ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ、ＦＡＮＣＬ及びＦＡＮＣＭが挙げられる（同上文献）。概説は、非特許文献７及び８を参照。
【０００７】
多数の公知のＰＡＲＰ阻害剤が、非特許文献９及び１０中に記載されている。しかし、上述した方法でこれらのＰＡＲＰ阻害剤を使用すると望ましくない副作用が同時に起こるため、これらのＰＡＲＰ阻害剤の有効な使用は制限されている。非特許文献１１を参照。
【０００８】
上記に加えて、ＰＡＲＰ阻害剤は、以下の国際特許出願に開示されかつ記載されている：特許文献２〜１２。現状の技術についての包括的な概説は、Ｌｉ及びＺｈａｎｇにより非特許文献１２に公開されている。
【０００９】
腫瘍細胞を化学療法剤の細胞毒性作用に対して化学増感することにより細胞毒性剤の致死性を増強するというＰＡＲＰ阻害剤の能力は、とりわけ、特許文献１３〜１５、非特許文献１３〜１８、特許文献１６及び１７に報告されている。
【００１０】
末梢神経障害が誘発されるということは、化学療法剤による治療が制限されている要因として一般的に知られているもののひとつである（非特許文献１９）。化学療法により誘発される神経障害は、従来の化学療法剤（例えば、タキソール、ビンクリスチン、シスプラチン）や、新型の化学療法剤（例えば、ベルケイド、エポチロン）の多くを用いた場合に生じる副作用である。用いた物質によって異なるが、純感覚性かつ痛みを伴う神経障害（シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチンの使用時）又は自律神経系の関与を伴う又は伴わない混合型の感覚運動神経障害（ビンクリスチン、タキソール、スラミンの使用時）が結果として生じる可能性がある。神経毒性は、用いる薬剤の総累積投与量及び種類に左右される。薬剤を一回だけ適用した後でさえも神経障害が生じる場合もある。症候が完全に回復しない場合がしばしば見られ、機能を回復するのに長期間の再生が必要とされる。今日まで、化学療法により誘発される神経障害を確実に予防又は治療することができる薬剤はほとんど存在しない。
【００１１】
化学療法剤が腫瘍細胞に及ぼす致死効果を増強する一方で、副作用が非常に少ない、効果的かつ強力なＰＡＲＰ阻害剤が依然として必要とされている。
【００１２】
また、ＰＡＲＰ阻害剤は、低酸素腫瘍細胞を放射線増感する上で有効であり、さらに、放射線療法後の腫瘍細胞ＤＮＡの潜在的致死損傷の回復を妨げる上でも有効であることが報告されている。これらはＰＡＲＰ阻害剤のＤＮＡ修復を妨げる能力によるものであると推測される（特許文献１８〜２０）。
【００１３】
最近発行された刊行物において、ＰＡＲＰ阻害剤は、乳癌関連遺伝子１及び２（ＢＲＣＡ１／２）が欠損した乳癌細胞を破壊することが示唆されている。これらの研究は、ＰＡＲＰ阻害剤がＢＲＣＡ１／２関連乳癌の治療に有効である可能性を示唆している（非特許文献２０〜２２）。
【００１４】
電離放射線及び／又は化学療法剤が腫瘍細胞に及ぼす致死効果を増強するもの、或いは、二本鎖ＤＮＡ修復の相同組み換え（ＨＲ）経路に欠損がある細胞の増殖を阻害するものであり、なおかつ、副作用が非常に少ない、効果的かつ強力なＰＡＲＰ阻害剤が依然として必要とされている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】米国特許第５，１７７，０７５号明細書（Ｓｕｔｏ  ｅｔ  ａｌ．）
【特許文献２】国際公開第００／４２０４０号パンフレット
【特許文献３】国際公開第００／３９０７０号パンフレット
【特許文献４】国際公開第００／３９１０４号パンフレット
【特許文献５】国際公開第９９／１１６２３号パンフレット
【特許文献６】国際公開第９９／１１６２８号パンフレット
【特許文献７】国際公開第９９／１１６２２号パンフレット
【特許文献８】国際公開第９９／５９９７５号パンフレット
【特許文献９】国際公開第９９／１１６４４号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第９９／１１９４５号パンフレット
【特許文献１１】国際公開第９９／１１６４９号パンフレット
【特許文献１２】国際公開第９９／５９９７３号パンフレット
【特許文献１３】米国特許出願公開第２００２／００２８８１５号明細書
【特許文献１４】米国特許出願公開第２００３／０１３４８４３号明細書
【特許文献１５】米国特許出願公開第２００４／００６７９４９号明細書
【特許文献１６】国際公開第９８／３３８０２号パンフレット（Ｇｒｉｆｆｉｎ  Ｒ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．）
【特許文献１７】国際公開第２００５／０１２３０５号パンフレット（Ｈｅｌｌｅｄａｙ  Ｔ，ｅｔ  ａｌ．）
【特許文献１８】米国特許第５，０３２，６１７号明細書
【特許文献１９】米国特許第５，２１５，７３８号明細書
【特許文献２０】米国特許第５，０４１，６５３号明細書
【非特許文献】
【００１６】
【非特許文献１】Ｐｌｕｍｍｅｒ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１１（９），３４０２（２００５）
【非特許文献２】Ｋｏｃｋ，ｅｔ  ａｌ．，４５  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４９６１（２００２）
【非特許文献３】Ｗｅｌｔｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｆ  ６（５Ｈ）−Ｐｈｅｎａｎｔｈｒｉｄｉｎｏｎｅ，ａｎ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｆ  Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ，ｏｎ  Ｃｕｌｔｕｒｅｄ  Ｔｕｍｏｒ  Ｃｅｌｌｓ”，Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｓ．，６：９，３９９−４０３（１９９４）
【非特許文献４】Ｂｒｙａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｋｉｌｌｉｎｇ  ｏｆ  ＢＲＣＡ２−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｔｕｍｏｕｒｓ  ｗｉｔｈ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ，”  Ｎａｔｕｒｅ  ４３４，９１３（２００５）
【非特許文献５】Ｆａｒｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ  ｔｈｅ  ＤＮＡ  ｒｅｐａｉｒ  ｄｅｆｅｃｔ  ｉｎ  ＢＲＣＡ  ｍｕｔａｎｔ  ｃｅｌｌｓ  ａｓ  ａ  ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｓｔｒａｔｅｇｙ，”  Ｎａｔｕｒｅ  ４３４，９１７（２００５）
【非特許文献６】ＭｃＣａｂｅ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｒｅｐａｉｒ  ｏｆ  ＤＮＡ  Ｄａｍａｇｅ  ｂｙ  Ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ  Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ｔｏ  Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−Ｒｉｂｏｓｅ）  Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ，”  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６６．８１０９（２００６）
【非特許文献７】Ｚａｒｅｍｂａ  ｅｔ  ａｌ．，“ＰＡＲＰ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｓｙｓｔｅｍｉｃ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ，”  Ａｎｔｉ−Ｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ７，５１５（２００７）
【非特許文献８】Ｌｅｗｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−ｒｉｂｏｓｅ）  ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  ｃａｎｃｅｒ，”  Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎａｌ  Ｄｒｕｇｓ  ８，１０６１（２００７）
【非特許文献９】Ｂａｎａｓｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｓｐｅｃｉｆｉｃ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｐｏｌｙ（ＡＤＰ−Ｒｉｂｏｓｅ）  Ｓｙｎｔｈｅｔａｓｅ  ａｎｄ  Ｍｏｎｏ（ＡＤＰ−Ｒｉｂｏｓｙｌ）−Ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ”，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６７：３，１５６９−７５（１９９２）
【非特許文献１０】Ｂａｎａｓｉｋ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ａｎｄ  Ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ  ｏｆ  ＡＤＰ−Ｒｉｂｏｓｙｌａｔｉｏｎ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ”，Ｍｏｌｅｃ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１３８，１８５−９７（１９９４）
【非特許文献１１】Ｍｉｌａｍ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  Ｐｏｌｙ（Ａｄｅｎｏｓｉｎｅ  Ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ−Ｒｉｂｏｓｅ）  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｅｆｆｅｃｔ  ｏｎ  Ｏｔｈｅｒ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｃ  Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ，”  Ｓｃｉｅｎｃｅ，２２３，５８９−９１（１９８４）
【非特許文献１２】Ｌｉ  ａｎｄ  Ｚｈａｎｇ，ＩＤｒｕｇｓ  ２００１，４（７）：８０４−８１２（ＰｈａｒｍａＰｒｅｓｓ  Ｌｔｄ  ＩＳＳＮ  １３６９−７０５６）
【非特許文献１３】Ｗｈｉｔｅ  ＡＷ，ｅｔ  ａｌ．，１４  Ｂｉｏｏｒｇ．ａｎｄ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ  Ｌｅｔｔｓ．２４３３（２００４）
【非特許文献１４】Ｃａｎｏｎ  Ｋｏｃｈ  ＳＳ，ｅｔ  ａｌ．，４５  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４９６１（２００２）
【非特許文献１５】Ｓｋａｌｉｔｓｋｙ  ＤＪ，ｅｔ  ａｌ．，４６  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２１０（２００３）
【非特許文献１６】Ｆａｒｍｅｒ  Ｈ，ｅｔ  ａｌ．，４３４  Ｎａｔｕｒｅ  ９１７（１４  Ａｐｒｉｌ  ２００５）
【非特許文献１７】Ｐｌｕｍｍｅｒ  ＥＲ，ｅｔ  ａｌ．，１１（９）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．３４０２（２００５）
【非特許文献１８】Ｔｉｋｈｅ  ＪＧ，ｅｔ  ａｌ．，４７  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．５４６７（２００４）
【非特許文献１９】Ｑｕａｓｔｈｏｆｆ  ａｎｄ  Ｈａｒｔｕｎｇ，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２４９，９−１７（２００２）
【非特許文献２０】Ｆａｒｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  ２００５，４３４，９１７
【非特許文献２１】ＤｅＳｏｔｏ  ａｎｄ  Ｄｅｎｇ，Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．２００６，３，１１７
【非特許文献２２】Ｂｒｙａｎｔ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，２００５，４３４，９１３
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１７】
本発明は、本明細書中で説明する化合物、その誘導体、及びポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラ−ゼ（「ＰＡＲＰ」）を阻害するためのその使用、該化合物を含む組成物、並びに本明細書中で説明する身体不調の影響を治療するための該ＰＡＲＰ阻害剤の製造方法及び使用方法を提供する。
【００１８】
また、本発明は、式（Ｉ）のテトラアザフェナレン−３−オン化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１９】
【化１】
0005439380.tif 000002
【００２０】
式中、Ｒは
（ａ）ＮＲ１Ｒ２［Ｒ１は、水素、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ＮＲＡＲＢ（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲＡＲＢ（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル）、（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル、（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル）カルボニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）カルボニル、（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル）オキシカルボニル、（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル）オキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）オキシカルボニル、アリールカルボニル、スルホニル、アリールスルホニル、アリール（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル）、アリール（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール、（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル）アリール、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アリール、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及び、ヘテロサイクリル（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル）からなる群より選択され、
上記において、ヘテロサイクリルはそれぞれ、独立してＯ、Ｎ又はＳから選択される１〜７つのヘテロ原子を有し、ＲＡ及びＲＢはそれぞれ独立して、水素、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル、及び、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ＮＲＸＲＹ（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲＸＲＹ（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル）、（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル、（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル）カルボニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）カルボニル、（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル）オキシカルボニル、（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル）オキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）オキシカルボニル、アリールカルボニル、スルホニル、アリールスルホニル、アリール（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル）、アリール（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール、（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル）アリール、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アリール、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及び、ヘテロサイクリル（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル）からなる群より選択され、
上記において、ヘテロサイクリルはそれぞれ、独立してＯ、Ｎ又はＳから選択される１〜７つのヘテロ原子を有し、ＲＸ及びＲＹはそれぞれ独立して、水素、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル、及び、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１及びＲ２は独立して０〜４つの置換基で置換されており、該０〜４つの置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル及びアミノから選択されるが、
但し、Ｒ１及びＲ２が両方ともメチルでなくてもよく、Ｒ１が水素である場合にＲ２が（フェニル）プロプ−１−イルでなくてもよい］；又は、
（ｂ）０〜４つの置換基で置換されているアリールオキシ［該０〜４つの置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＮＲＣＲＤ、ＮＲＣＲＤ（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及び、ＮＲＣＲＤ（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル）からなる群より選択され、
上記において、ＲＣ及びＲＤはそれぞれ独立して、水素、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル、及び、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より選択され、
２つ以上の置換基がＮＲＣＲＤの形態である場合、それぞれのＲＣ及びＲＤは独立して、水素、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル、及び、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より選択される］；又は、
（ｃ）独立してＯ、Ｎ又はＳから選択される１〜７つのヘテロ原子を有し、かつ、０〜４つの置換基を有するヘテロサイクリル［該０〜４つの置換基は独立して、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、チオカルボニル、シアノ、イミノ、ＮＲＥＲＦ（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲＥＲＦ（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル）、スルフヒドリル、チオアルキル、ジオキサ−スピロエチル、（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル、（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル）カルボニル、（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル）オキシカルボニル、（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル）オキシカルボニル、アリールカルボニル、スルホニル、アリールスルホニル、アリール（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル）、アリール（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール、（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル）アリール、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アリール、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及び、ヘテロサイクリル（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル）からなる群より選択され、
上記において、ヘテロサイクリルはそれぞれ、独立してＯ、Ｎ又はＳから選択される１〜７つのヘテロ原子を有し、ＲＥ及びＲＦはそれぞれ独立して、水素、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル、及び、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より選択され、
２つ以上の置換基がＮＲＥＲＦの形態である場合、それぞれのＲＥ及びＲＦは独立して、水素、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル、及び、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より選択され、
上記０〜４つの置換基はそれぞれ独立して、０〜４つの追加の置換基でさらに置換されており、この追加の置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル及びアミノから選択されるが、
但し、ＲがＮ−ピペリジニル、Ｎ−ピロリジニル、又は、Ｎ−モルホリニル基である場合、Ｒは少なくとも１つの置換基を有する］。
【００２１】
ある実施形態において、式（Ｉ）の各ヘテロサイクリルの環はそれぞれ独立して、５〜７員環（原子数５〜７）である。
【００２２】
ある実施形態では、式（Ｉ）のヘテロサイクリルの少なくとも１つの環に１、２又は３つの窒素原子を含む。
【００２３】
ある実施形態において、式（Ｉ）のヘテロサイクリルは１〜３つの環で構成される。ある実施形態において、ヘテロサイクリルは、独立してＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜７つのヘテロ原子を含む。ある実施形態において、ヘテロサイクリルは１〜２つの環で構成される。ある実施形態において、ヘテロサイクリルは１つの環で構成される。ある実施形態において、式（Ｉ）中に存在する種々のヘテロサイクリルはそれぞれ独立して１〜３つの環で構成される。ある実施形態において、式（Ｉ）中に存在する種々のヘテロサイクリルはそれぞれ独立して１〜２つの環で構成される。ある実施形態において、式（Ｉ）中に存在する種々のヘテロサイクリルはそれぞれ独立して１つの環で構成される。
【００２４】
ある実施形態において、式（Ｉ）のヘテロサイクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピラジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、イミダゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ピラゾリル、ジヒドロピラゾリル、アゼパニル、［１，２］ジアゼパニル、［１，３］ジアゼパニル、［１，４］ジアゼパニル、インドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、及び、テトラヒドロイソキノリル、又は、それらのサブセットからなる群より選択される。
【００２５】
また、本発明は、（ｉ）治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、及び、（ｉｉ）薬学的に許容される基剤を含む医薬組成物に関する。
【００２６】
本発明は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラ−ゼ（ＰＡＲＰ）のインビトロ及び／又はインビボでのポリメラーゼ活性を阻害する化合物、並びに、本明細書にて開示する化合物を含む組成物を提供する。
【００２７】
本発明は、溶液、細胞、組織、器官又は器官系においてポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラ−ゼ（ＰＡＲＰ）のインビトロ及び／又はインビボでのポリメラーゼ活性を阻害、制限及び／又は制御する方法を提供する。一実施形態において、本発明は、ヒト等の哺乳動物において、局所的又は全身的にＰＡＲＰ活性を制限又は阻害する方法を提供する。
【００２８】
一実施形態において、本発明は、癌を治療するための化学増感方法であって、癌細胞を、細胞毒性を増強する式（Ｉ）のテトラアザフェナレン−３−オン化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させ、さらにその腫瘍又は癌細胞を抗癌剤と接触させることを含む方法を提供する。
【００２９】
本発明のある実施形態は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の少なくとも１つを、第１の用量で、それを必要とする患者に単回又は反復投与し、ある程度の期間をおいて、有効量の化学増感がもたらされるようにした後、引き続いて、化学療法剤の少なくとも１つを、第２の用量で、上記患者に単回又は反復投与する、化学増感方法を提供する。
【００３０】
本発明のある態様は、薬学的に許容される遊離塩基、塩、水和物、エステル、溶媒和物、立体異性体及びこれらの混合物からなる群より選択される形態の式（Ｉ）の化合物を含む医薬製剤を提供する。別の態様によれば、医薬製剤はさらに、薬学的に許容される基剤と、必要に応じて化学療法剤とを含む。限定されないが、上記化学療法剤の例は以下に列挙する。下記の各実施形態は本発明の説明を目的としたものでしかなく、本願の特許請求の範囲をなんら限定することを目的とするものではない。一実施形態において、本発明の医薬製剤は、薬学的に許容される基剤中に本発明の化合物を含む。別の実施形態において、本発明の医薬製剤は、薬学的に許容される基剤中に本発明の化合物の薬学的に許容される塩を含む。別の実施形態において、本発明の医薬製剤は、薬学的に許容される基剤中に本発明の化合物と一つ以上の化学療法剤とを含む。別の実施形態において、本発明の医薬製剤は、薬学的に許容される基剤中に本発明の化合物の薬学的に許容される塩と一つ以上の化学療法剤とを含む。上記化学療法剤の例を以下に列挙するが、化学療法剤はそれらに限定されるものではない。
【００３１】
本発明の追加的な態様によれば、化学増感化合物及び化学療法剤は、実質的に同時に投与される。
【００３２】
本発明の一つの態様によれば、化学療法剤は、テモゾロマイド、アドリアマイシン、カンプトテシン、カルボプラチン、シスプラチン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、インターロイキン２、イリノテカン、パクリタキセル、タキソイド類、ダクチノマイシン、ダノルビシン（ｄａｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、４’−デオキシドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ｐｉｌｃａｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン、ネオマイシン及びゲンタマイシン、エトポシド、４−ＯＨシクロホスファミド、白金配位錯体、トポテカン、その治療上有効なアナログ及び誘導体、並びに、これらの混合物からなる群より選択される。好ましい態様によれば、化学療法剤はテモゾロマイドである。
【００３３】
他の実施形態において、本発明は、癌の影響を治療する方法、及び／又は、癌細胞を放射線増感して癌細胞の放射線療法に対する感受性を高めることによって、放射線療法後、腫瘍細胞が、ＤＮＡの潜在的致死損傷から回復するのを妨げる方法を提供する。この実施形態の方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。この実施形態の方法は、癌細胞を特異的かつ優先的に放射線増感することによって、癌細胞の放射線療法に対する感受性を非腫瘍細胞よりも高めることに関する。
【００３４】
また、本発明は、治療を必要とする対象における癌の治療法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を上記対象に投与することを含む方法をも提供する。ここで、上記癌の細胞は二本鎖ＤＮＡ切断の修復に欠損を有するものである。一実施形態において、二本鎖ＤＮＡ切断の修復における上記欠損は、相同組み換えにおける欠損である。一実施形態において、上記癌細胞は、ＢＲＣＡ−１欠損、ＢＲＣＡ−２欠損、ＢＲＣＡ−１及びＢＲＣＡ−２欠損、並びに、ファンコーニ貧血からなる群より選択される表現型を有する。
【００３５】
別の実施形態において、ＢＲＣＡ１／２関連乳癌の治療法であって、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。
【００３６】
本発明の一実施形態によれば、本発明の化学増感方法、本発明の放射線増感方法、又は、二本鎖ＤＮＡ切断の修復に欠損がある癌細胞に対する本発明の癌治療方法において用いる化合物は、式（Ｉ）又はその薬学的に許容される塩から選択される化合物である。別の態様において、上記化合物は、下記物質及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される。
【００３７】
【化２】
0005439380.tif 000003
【００３８】
【化３】
0005439380.tif 000004
【００３９】
【化４】
0005439380.tif 000005
【００４０】
【化５】
0005439380.tif 000006
【００４１】
【化６】
0005439380.tif 000007
【００４２】
【化７】
0005439380.tif 000008
【００４３】
また、本発明は、化学療法により誘発される末梢神経障害を治療する手段を提供する。本発明の一つの態様によれば、神経障害の症候の進行を予防するか、又は、上記症候の重篤性を緩和することを目的として、本発明の化合物を、化学療法剤の少なくとも１つを投与する前に投与するか、又は化学療法剤の少なくとも１つと同時に投与する。さらに別の態様によれば、患者の神経障害の症候を治療するか、又は、上記症候の重篤性を緩和することを目的として、本発明の化合物を、化学療法剤の少なくとも１つを投与した後に投与する。他の態様において、本発明は、哺乳動物の体内での癌細胞の増殖を抑制、遅延又は停止させる方法であって、化学療法剤の投与を含み、さらに、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、上記化学療法剤の抗腫瘍活性を増強するのに十分な量で投与することを含む方法を提供する。
【００４４】
本発明のさらに他の態様及び利点は、以下の詳細な説明により、当業者にはすぐに明らかとなるであろう。詳細な説明においては、本発明を実施する際に考えられる最良の形態を単に例示することで本発明の好ましい実施形態を示し、説明している。十分に理解されるであろうが、本発明は他の異なる実施形態も採り得るものであり、いくつかの細部については、本発明から逸脱することなく、自明な点は種々改変することが可能である。従って、下記説明は、その性質上、例示的なものであり、本発明はこの説明の内容に限定されるものではない。
【図面の簡単な説明】
【００４５】
【図１】ＰＡＲＰ−１阻害化合物［１３]＋ＴＭＺの経口投与によって、Ｂ１６黒色腫モデルを有するマウスの生存率が高まったことを示す図である。
【図２】ＰＡＲＰ−１阻害化合物［１３］＋ＴＭＺの経口投与によって、頭蓋内ＳＪＧＢＭ神経膠腫モデルにおいて生存率が高まったことを示す図である。
【図３】ＰＡＲＰ−１阻害化合物［３７］＋ＴＭＺの経口投与によって、Ｂ１６黒色腫モデルを有するマウスの生存率が高まったことを示す図である。
【図４】ＰＡＲＰ−１阻害化合物［３７］＋ＴＭＺの経口投与によって、頭蓋内ＳＪＧＢＭ神経膠腫モデルにおいて生存率が高まったことを示す図である。
【図５】ＰＡＲＰ−１阻害化合物［３７］の経口投与＋放射線照射によって、頭頚部癌モデルにおいて腫瘍増殖が阻害されたことを示す図である。
【図６】ＰＡＲＰ−１阻害化合物［３７］の経口投与によって、ＢＲＣＡ１変異腫瘍の増殖が阻害されたことを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４６】
本発明は、本明細書中で説明する化合物、その誘導体、及びポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラ−ゼ（「ＰＡＲＰ」）を阻害するためのその使用、該化合物を含む組成物、並びに電離放射線の腫瘍細胞への細胞毒性効果を増強することにより癌の影響を治療、予防及び／又は改善するための該化合物の製造方法及び使用方法を提供する。
【００４７】
本発明は、本明細書中で説明する化合物、その誘導体、及びポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラ−ゼ（「ＰＡＲＰ」）を阻害するためのその使用、該化合物を含む組成物、並びに化学療法剤の腫瘍細胞への細胞毒性効果を増強することにより癌の影響を治療するための該化合物の製造方法及び使用方法を提供する。
【００４８】
本発明は、腫瘍及び／又は癌細胞を治療するための化学増感方法であって、癌細胞を式（Ｉ）の化合物と接触させ、さらにその癌細胞を抗癌剤と接触させることを含む方法を提供する。
【００４９】
本発明は、本明細書中で説明する化合物、その誘導体、及びポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラ−ゼ（「ＰＡＲＰ」）を阻害するためのその使用、該化合物を含む組成物、並びに二本鎖ＤＮＡ修復の相同組み換え（ＨＲ）経路に欠損がある細胞の増殖を阻害するための該化合物の製造方法及び使用方法を提供する。
【００５０】
本発明の化合物及び組成物は、癌治療用の放射線増感剤又は化学増感剤の存在下又は非存在下で使用できる。該化合物及び組成物は、癌が二本鎖ＤＮＡ修復の相同組み換え（ＨＲ）経路に欠損を有する場合に放射線増感剤又は化学増感剤の非存在下で使用するのが好ましい。該欠損は、ＢＲＣＡ−１欠損、ＢＲＣＡ−２欠損、ＢＲＣＡ−１／ＢＲＣＡ−２欠損、及び、ファンコーニ貧血に関連したものであり、これらの表現型を有する。
【００５１】
ファンコーニ貧血は、遺伝的異質性を有する疾患であり、ファンコーニ貧血に罹患した患者では癌のリスクが大幅に高まる。１１個のタンパク質がファンコーニ貧血と関連している。ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＢ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ及びＦＡＮＣＭは核内コア複合体を形成する。該複合体がＦＡＮＣＬと相互作用し、ＦＡＮＣＤ２にユビキノンが取り込まれる。修飾されたＦＡＮＣＤ２はＤＮＡ架橋の修復に必要である。ＦＡＮＣｄ２がＤＮＡ損傷部位に蓄積し、ＢＲＣＡ−１及びＢＲＣＡ−２と会合する。
【００５２】
ＨＲ欠損との関連が考えられる癌の例として、乳癌及び卵巣癌が挙げられる。本発明の方法により治療される乳癌としてはあらゆる種類の乳癌が挙げられ、好ましくは浸潤性腺管癌及び浸潤性小葉癌が挙げられる。本発明の方法により治療される卵巣癌としてはあらゆる種類の卵巣癌が挙げられ、好ましくは上皮性卵巣腫瘍、胚細胞性卵巣腫瘍及び性索間質腫瘍が挙げられる。
【００５３】
本発明の化合物は、米国特許出願第１０／８５３，７１４号（その全体を本明細書に引用して援用する）に開示された出発物質及び方法を用いて合成することができる。
【００５４】
本発明の組成物中で使用される式（Ｉ）の化合物等の本発明の化合物は、典型的には、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラ−ゼのインビトロ阻害でのＩＣ５０が、約２０μＭ以下、好ましくは約１０μＭ未満、より好ましくは約１μＭ未満となるか、又は、好ましくは約０．１μＭ未満、最も好ましくは約０．０１μＭ未満となるであろう。
【００５５】
ＰＡＲＰ阻害化合物のＩＣ５０を決定する簡便な方法は、Ｔｒｅｖｉｇａｎ（メリーランド州ゲーサーズバーグ）の精製組み換えヒトＰＡＲＰを用いるＰＡＲＰアッセイであり、以下の通りである：まずＰＡＲＰ酵素アッセイのための準備として、氷上で、１００ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１ｍＭのＭｇＣｌ２、２８ｍＭのＫＣｌ、２８ｍＭのＮａＣｌ、３．０μｇ／ｍｌのＤＮａｓｅＩ活性化ニシン精子ＤＮＡ（Ｓｉｇｍａ（ミズーリ州））、３０マイクロモルの［３Ｈ］ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（６２．５ｍＣｉ／ミリモル）、１５マイクログラム／ｍｌのＰＡＲＰ酵素、及び種々の濃度の被験化合物からなる１００マイクロリットルの容積としたものを用意する。酵素を添加し、２５℃で混合物をインキュベートすることにより反応を開始する。２分間インキュベートした後、氷冷３０％（ｗ／ｖ）トリクロロ酢酸（５００マイクロリットル）を添加することにより反応を終結させる。生成した沈殿をグラスファイバーフィルター（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ−ＧＦ／Ｃ）上に移し、７０％エタノールで３回洗浄する。フィルターを乾燥させた後、シンチレーション計数により放射能を測定する。本発明の化合物は、この阻害アッセイにおけるＩＣ５０が数ｎＭ〜２０μＭの範囲にある、強力な酵素活性を有することが分かった。
【００５６】
本明細書中で用いる「アルキル」は、指定された数の炭素原子を含む分岐鎖状又は非分岐鎖状の飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、特に明記しない限り、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル炭化水素鎖とは、１〜６個の炭素原子を含むものである。その例としては、特に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどの置換基が挙げられる。ある実施形態において、アルキル鎖は分岐鎖状又は非分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６炭素鎖である。ある実施形態において、アルキル鎖は分岐鎖状又は非分岐鎖状Ｃ２−Ｃ５炭素鎖である。ある実施形態において、アルキル鎖は分岐鎖状又は非分岐鎖状Ｃ１−Ｃ４炭素鎖である。ある実施形態において、アルキル鎖は分岐鎖状又は非分岐鎖状Ｃ２−Ｃ４炭素鎖である。ある実施形態において、アルキル鎖は分岐鎖状又は非分岐鎖状Ｃ３−Ｃ５炭素鎖である。ある実施形態において、アルキル鎖は分岐鎖状又は非分岐鎖状Ｃ１−Ｃ２炭素鎖である。ある実施形態において、アルキル鎖は分岐鎖状又は非分岐鎖状Ｃ２−Ｃ３炭素鎖である。
【００５７】
「アルケニル」は、指定された数の炭素原子を含む分岐鎖状又は非分岐鎖状の不飽和炭化水素鎖を意味する。例えば、特に明記しない限り、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル炭化水素鎖とは、少なくとも１つの二重結合を有する２〜６個の炭素原子を含むものである。その例としては、特に限定されないが、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル、ｔｅｒｔ−ブテニル、ｎ−ペンテニル、ｎ−ヘキセニルなどの置換基が挙げられる。ある実施形態において、アルケニル鎖は分岐鎖状又は非分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６炭素鎖である。ある実施形態において、アルケニル鎖は分岐鎖状又は非分岐鎖状Ｃ２−Ｃ５炭素鎖である。ある実施形態において、アルケニル鎖は分岐鎖状又は非分岐鎖状Ｃ２−Ｃ４炭素鎖である。ある実施形態において、アルケニル鎖は分岐鎖状又は非分岐鎖状Ｃ３−Ｃ５炭素鎖である。
【００５８】
「アルコキシ」は、−ＯＺ（式中、Ｚは、本明細書中で定義するアルキルである）基を意味する。また、Ｚは、１〜６個の炭素原子を含む分岐鎖状又は非分岐鎖状の飽和炭化水素鎖であってもよい。
【００５９】
本明細書中で接頭語として用いる「シクロ」は、閉環の特徴を有する構造をいう。
【００６０】
「ハロ（ハロゲン）」は、特に明記しない限り、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨード部分のうちの少なくとも１つを意味する。
【００６１】
本明細書中にて説明する「ＮＲＡＲＢ」、「ＮＲＸＲＹ」、「ＮＲＣＲＤ」及び「ＮＲEＲF」のそれぞれは独立して、アミノ（ＮＨ２）さらには置換アミノを包含する。例えば、ＮＲＡＲＢは−ＮＨ（ＣＨ３）、−ＮＨ（シクロヘキシル）、及び、−Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）（ＣＨ３）であってもよい。２つ以上の置換基が「ＮＲＡＲＢ」、「ＮＲＸＲＹ」、「ＮＲＣＲＤ」又は「ＮＲEＲF」の形態である場合、それぞれのＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、ＲＤ、ＲＸ又はＲＹは独立して、水素、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル、及び、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より選択される。これらの例は本発明を例示的に説明することを目的としたものでしかなく、これらになんら限定されることはない。
【００６２】
「アリールカルボニル」は、本明細書中にて説明するアリールで置換されたカルボニル基をいう。例えば、特に限定されないが、フェニルカルボニル及びナフチルカルボニルが挙げられる。
【００６３】
「アルキルカルボニル」は、本明細書中にて説明するアルキルで置換されたカルボニル基をいう。例えば、特に限定されないが、アシル及びプロピルカルボニルが挙げられる。
【００６４】
「アルコキシカルボニル」は、本明細書中にて説明するアルコキシで置換されたカルボニル基をいう。例えば、特に限定されないが、メトキシカルボニル及びｔｅｒｔ−ブチロキシカルボニルが挙げられる。
【００６５】
「Ａｒ」又は「アリール」は、１つ以上の閉環を有する芳香族炭素環部分をいう。例えば、特に限定されないが、フェニル、ナフチル、アントラセニル、フェナントラセニル、ビフェニル及びピレニルが挙げられる。
【００６６】
「ヘテロサイクリル」は、１つ以上の閉環を有し、その少なくとも１つの環内に１つ以上のヘテロ原子（例えば、酸素、窒素又は硫黄）を有する環状部分をいう。該環状部分において、その１つ又は複数の環は独立して、芳香族、非芳香族、縮合環状、及び／又は橋かけ構造を有するものであってもよい。例えば、特に限定されないが、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピラジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、イミダゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ピラゾリル、ジヒドロピラゾリル、アゼパニル、［１，２］ジアゼパニル、［１，３］ジアゼパニル、［１，４］ジアゼパニル、インドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、及び、テトラヒドロイソキノリルが挙げられる。
【００６７】
「アリールアルキル」は、アリールで置換されたアルキル基をいう。例えば、特に限定されないが、ベンジル、フェニルエチル及びフェニルプロピルが挙げられる。
【００６８】
「アルキルアリール」は、アルキルで置換されたアリール基をいう。例えば、特に限定されないが、トリル及びジメチルフェニルが挙げられる。
【００６９】
「シクロアルキル」は、非芳香族である環状炭化水素部分をいう。例えば、特に限定されないが、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロペンテン、シクロへキセン、シクロヘプテン及びシクロオクテンが挙げられる。
【００７０】
「神経傷害」という用語は、神経組織に対する損傷及びそれから生じる障害又は死のいずれかをいう。神経傷害の原因は、代謝性、毒性、神経毒性、医原性、熱的又は化学的なものがあり、例えば、特に限定されないが、虚血、低酸素症、脳血管障害、外傷、手術、圧力、圧排効果（ｍａｓｓ  ｅｆｆｅｃｔ）、出血、放射線、血管攣縮、神経変性疾患、感染、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ミエリン化／脱ミエリン化プロセス、癲癇、認知障害、グルタミン酸異常、及び、それらの副作用が挙げられる。
【００７１】
「神経保護的」という用語は、神経傷害を低減、停止又は改善する効果、及び、神経傷害を受けている神経組織を保護、蘇生又は復活させる効果をいう。
【００７２】
「神経変性の予防」という用語は、神経変性疾患を予防できること、及び、神経変性疾患に既に罹患した又はその症候を有する患者における神経変性の進行を予防できることを含む。
【００７３】
「治療（する）（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」という用語は、
（ｉ）疾患、障害及び／又は身体不調が生じ易い傾向があるが、未だ発症しているとは診断されていない動物において、当該疾患、障害又は身体不調を発生させないようにすること；及び／又は、
（ｉｉ）当該疾患、障害又は身体不調を阻害する、即ち、その発現を停止させること；及び／又は、
（ｉｉｉ）当該疾患、障害又は身体不調を和らげる、即ち、当該疾患、障害及び／又は身体不調を退縮させること
をいう。
【００７４】
本明細書中で用いる「化学増感剤」という用語は、治療上有効な量で動物に投与されて化学療法剤の抗腫瘍活性を増強する分子（低分子量の分子など）として定義される。このような化学増感剤は、例えば、化学療法剤を所定用量投与した場合の腫瘍増殖の遅延若しくは停止効果を増大させるのに、又は、抗腫瘍能を維持しつつ用量を低減できることによって化学療法剤の副作用を改善するのに、有用である。
【００７５】
本明細書中で用いる「放射線増感剤」という用語は、治療上有効な量で動物に投与されて、電磁放射線に対して放射線増感する細胞の感受性を増大させる、かつ／又は、電磁放射線で治療可能な疾患の治療を促進する分子（低分子量の分子など）であると定義される。電磁放射線で治療可能な疾患には、新生物疾患、良性及び悪性腫瘍、並びに、癌細胞が挙げられる。本明細書中には挙げられていない他の疾患の電磁放射線治療もまた、本発明は対象としている。
【００７６】
「有効（な）量」とは、所望の効果を得るのに必要な量をいう。
【００７７】
「置換（された）」とは、指定の基上の少なくとも１つの水素が別の基で置き換わっていることを意味する。但し、その指定の基の通常の価数は越えていないものとする。置換基を１つ以上含むいずれの基に関しても、立体的に実現不可能な置換や、合成不可能な置換、及び／又は、本質的に不安定な置換が導入されたものはいずれも考えていない。本明細書中にて説明する本発明のある実施形態において、それ自体が置換基である基が、さらに置換基で置換されていてもよい。例えば、以下に示す化合物は、説明を目的としたものであることを注記しておくが、その化合物においては、ピペラジニル環はヘテロサイクリルであるが、このヘテロサイクリルは、本明細書中にて説明する０〜４つの置換基で置換されていてもよい。この化合物の例において、ピペラジニル環は、アリールがフェニルであるアリールスルホニルで置換されており、またそのアリールスルホニルは、本明細書中にて説明するように、さらに０〜４つ置換されていてもよい。下記化合物の例においては、フェニルスルホニル部分はｔｅｒｔ−ブチルでさらに置換されている。このような例は、本発明の説明を目的としたものでしかなく、これらになんら限定されることはない。
【００７８】
【化８】
0005439380.tif 000009
【００７９】
「対象」とは、インビトロ又はインビボでの細胞又は組織、動物又はヒトをいう。動物又はヒトの対象は「患畜」又は「患者」という場合もある。
【００８０】
「動物」とは、感覚機能及び随意運動力を有し、生存に酸素及び有機物（食物）を必要とする生体をいう。特に限定されないが、例えば、ヒト、哺乳類、霊長類等が挙げられる。
【００８１】
概して、本発明の化合物及び組成物は、ヒト等の動物の体内で、壊死又はアポトーシス、大脳虚血及び再灌流障害又は神経変性疾患による細胞損傷又は細胞死を治療又は予防するのに用いることができる。本発明の化合物及び組成物は、細胞の寿命及び増殖能力を拡張するのに用いることができ、従って、これに関連する疾患を治療又は予防するのに用いることができる。即ち、本発明の化合物及び組成物は、老化細胞の遺伝子発現を変えたり、低酸素腫瘍細胞を放射線増感したりする。好ましくは、本発明の化合物及び組成物は、壊死若しくはアポトーシスによる細胞損傷若しくは細胞死に起因する組織損傷を治療若しくは予防するのに、及び／又は、ＮＭＤＡ毒性を介して若しくは介さないでニューロン活性に影響を与えるのに用いることができる。本発明の化合物は、グルタミン酸介在性神経毒性及び／又はＮＯ介在性生物学的経路を治療するのに有用であるが、この限りではない。さらに、本発明の化合物は、本明細書にて説明するように、ＰＡＲＰの活性化に関連するその他の組織損傷を治療又は予防するのに用いることができる。
【００８２】
本発明は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）のポリメラーゼ活性をインビトロ及び／又はインビボで阻害する化合物、並びに、本明細書にて開示する化合物を含む組成物を提供する。
【００８３】
本発明は、溶液、細胞、組織、器官又は器官系のいずれかにおけるポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）のポリメラーゼ活性をインビトロ及び／又はインビボで阻害、制限及び／又は制御する方法を提供する。一実施形態において、本発明は、ヒト等の哺乳動物においてＰＡＲＰ活性を局所的又は全身的に制限又は阻害する方法を提供する。
【００８４】
本発明の化合物は、ＰＡＲＰ阻害剤として作用し、化学療法剤の細胞毒性効果を化学増強することにより癌を治療又は予防する。本発明の化合物は、ＰＡＲＰ阻害剤として作用し、放射線の細胞毒性効果に対して細胞を増感することにより癌を治療又は予防する。本発明の化合物は、ＰＡＲＰ阻害剤として作用し、ＢＲＣＡ１／２関連乳癌を治療又は予防する。
【００８５】
本発明の化合物は１つ以上の不斉中心を有していてもよく、従って、立体異性体混合物（ラセミ体及び非ラセミ体）として、あるいは、個別のエナンチオマー又はジアステレオマーとして製造することができる。個別の立体異性体は、光学活性な出発物質を用いることによって、又は、合成のある適切な段階で中間体のラセミ体若しくは非ラセミ体混合物を分割することによって、又は、式（Ｉ）の化合物を分割することによって、得ることができる。個別の立体異性体並びに立体異性体の混合物（ラセミ体及び非ラセミ体）は、本発明の範囲に含まれることは理解できるものと考えられる。
【００８６】
本発明の化合物は、遊離塩基の形態で、薬学的に許容される塩、薬学的に許容される水和物、薬学的に許容されるエステル、薬学的に許容される溶媒和物、薬学的に許容されるプロドラッグ、薬学的に許容される代謝物の形態で、及び、薬学的に許容される立体異性体の形態で有用である。これらの形態は全て本明細書にて開示する内容の範囲に含まれる。
【００８７】
「薬学的に許容される塩」、「水和物」、「エステル」又は「溶媒和物」は、所望の薬理学的活性を有する本発明の化合物の塩、水和物、エステル又は溶媒和物をいう。但し、生物学的に望ましくないものや、それ以外の意味で望ましくないものは含まない。有機酸は、塩、水和物、エステル又は溶媒和物、例えば、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、重硫酸塩、スルファミン酸塩、硫酸塩、ナフチル酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、トシル酸塩及びウンデカン酸塩などを製造するのに用いることができる。無機塩は、塩、水和物、エステル又は溶媒和物、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩及びチオシアン酸塩などの製造に用いることができる。
【００８８】
好適な塩基の塩、水和物、エステル又は溶媒和物の例には、アンモニアの水酸化物、炭酸塩及び重炭酸塩、ナトリウム塩、リチウム塩及びカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩及びマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩及び亜鉛塩が含まれる。
【００８９】
また、塩、水和物、エステル又は溶媒和物は、有機塩基によっても形成することができる。本発明の化合物の薬学的に許容される塩基の付加塩、水和物、エステル又は溶媒和物の形成に適した有機塩基としては、非毒性で、かつ、当該塩、水和物、エステル又は溶媒和物を形成するのに十分に強いものが挙げられる。例示として、そのような有機塩基の部類には、モノ−、ジ−及びトリアルキルアミン（例えば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリエチルアミン及びジシクロヘキシルアミン）；モノ−、ジ−又はトリヒドロキシアルキルアミン（例えば、モノ−、ジ−及びトリエタノールアミン）；アミノ酸（例えば、アルギニン及びリジン）；グアニジン；Ｎ−メチル−グルコサミン；Ｎ−メチル−グルカミン；Ｌ−グルタミン；Ｎ−メチル−ピペラジン；モルホリン；エチレンジアミン；Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン；（トリヒドロキシ−メチル）アミノエタンなどが挙げられる。例えば，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔ”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ，６６：１，１−１９（１９７７）を参照されたい。従って、塩基性窒素含有基は、以下に挙げられる物質で４級化することができる：塩化、臭化及びヨウ化メチル、塩化、臭化及びヨウ化エチル、塩化、臭化及びヨウ化プロピル、並びに、塩化、臭化及びヨウ化ブチルなどの低級アルキルハロゲン化物；硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミルなどの硫酸ジアルキル；塩化、臭化及びヨウ化デシル、塩化、臭化及びヨウ化ラウリル、塩化、臭化及びヨウ化ミリスチル、並びに、塩化、臭化及びヨウ化ステアリルなどの長鎖ハロゲン化物；並びに、臭化ベンジル及びフェネチルなどのアラルキルハロゲン化物。
【００９０】
塩基性化合物の酸付加塩、水和物、エステル又は溶媒和物は、本発明の化合物の遊離塩基を適当な酸又は塩基を含む水溶液又はアルコール水溶液又は他の適切な溶媒に溶解させ、溶液を蒸発させて塩を単離することにより製造することができる。あるいは、本発明の化合物の遊離塩基を酸と反応させることもでき、また、酸基を有する本発明の化合物を塩基と反応させることもでき、よって、反応が有機溶媒中で行われ、この場合、塩を直接単離するか、又は、溶液を濃縮することにより塩を得ることができる。
【００９１】
「薬学的に許容されるプロドラッグ」は、生体内で変換された後でその薬理学的効果を発揮するような、本発明の化合物の誘導体をいう。プロドラッグは、化学的安定性の改善、患者受容性及びコンプライアンスの改善、バイオアベイラビリティーの改善、作用期間の延長、臓器選択性の改善、処方の改善（例えば水溶性の増大など）、及び／又は、副作用（例えば毒性など）の低減を目的として処方される。プロドラッグは、Ｂｕｒｇｅｒｓ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｆｉｆｔｈ  Ｅｄ，Ｖｏｌ．１，ｐｐ．１７２−１７８，９４９−９８２（１９９５）に記載されているような当該分野で公知の方法を用いて、本発明の化合物から容易に製造することができる。例えば、本発明の化合物は、ヒドロキシ基又はカルボキシ基を１つ以上エステルに変換することにより、プロドラッグへと変えることができる。
【００９２】
「薬学的に許容される代謝物」は、代謝的な変換を受けた薬剤をいう。体内に入った後、大半の薬剤は、それらの物性及び生物学的効果を変化させ得る化学反応の基質となる。この代謝的変換は化合物の極性に通常影響を与えるものであり、それにより、薬剤の体内での分散のされ方や、体内からの排泄のされ方が変わる。しかし、治療上の効果を発揮させるために薬剤の代謝が必要とされる場合もある。例えば、代謝拮抗剤類の抗癌剤は、癌細胞に輸送された後で活性型に変換される必要がある。多くの薬剤は何らかの代謝的変換を受けるため、薬剤代謝に影響を与える生化学的反応は多種多様であろう。薬剤代謝の主要な部位は肝臓であるが、他の組織が関与する場合もある。
【００９３】
さらに、本発明の方法は、癌を治療するのに、並びに、癌及び／又は腫瘍細胞を化学増感及び放射線増感するのに用いることができる。本明細書中で用いる「癌」という用語は、広義に解釈される。本発明の化合物は、「抗癌剤」の効果を増強することができる。該「抗癌剤」という用語には、「抗腫瘍細胞増殖剤」、「化学療法剤」、「細胞増殖抑制剤」、「細胞毒性剤」及び「抗新生物剤」もまた包含される。「ＢＲＣＡ１／２関連乳癌」という用語は、乳癌細胞が乳癌腫瘍抑制遺伝子ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２に欠損を有する乳癌を包含する。
【００９４】
例えば、本発明の方法は、ＡＣＴＨ産生腫瘍、急性リンパ球性白血病、急性非リンパ球性白血病、副腎皮質癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸直腸癌、皮膚Ｔ−細胞リンパ腫、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫、胆嚢癌、有毛細胞白血病、頭頚部癌、ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（小細胞及び／又は非小細胞）、悪性腹膜滲出、悪性胸膜滲出、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、骨肉腫、卵巣癌、卵巣（胚細胞）癌、前立腺癌、膵臓癌、陰茎癌、網膜芽細胞腫、皮膚癌、軟組織肉腫、扁平上皮細胞癌腫、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、栄養膜新生物、子宮癌、膣癌、外陰癌及びウィルムス腫瘍などの癌の治療に有用である。
【００９５】
特に限定されないが、ある実施形態において、癌細胞及び／又は腫瘍細胞は、脳癌、黒色腫、頭頚部癌、非小細胞肺癌、精巣癌、卵巣癌、結腸癌、及び、直腸癌からなる群より選択される。
【００９６】
また、本発明は、（ｉ）治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物、及び、（ｉｉ）薬学的に許容される基剤を含む医薬組成物に関する。
【００９７】
本発明の化合物の好ましい実施形態の有用性及び投与に関する上記議論は、本発明の医薬組成物にも適用される。
【００９８】
本明細書中で用いる「薬学的に許容される基剤」という用語は、任意の基剤、希釈剤、賦形剤、懸濁化剤、滑沢剤、アジュバント、ビヒクル、デリバリーシステム、乳化剤、崩壊剤、吸着剤、保存剤、界面活性剤、着色料、香料又は甘味料をいう。
【００９９】
これらの目的のため、本発明の組成物は、薬学的に許容される従来の非毒性基剤を含む投与処方で経口的に、非経口的に、吸入スプレーにより、吸着により、吸収により、局所的に、経直腸的に、経鼻的に、口腔内に、経膣的に、脳室内に、若しくは移植リザーバを介して投与することもできるし、又は、任意の他の簡便な投与形態により投与することもできる。本明細書中で用いる非経口的という用語には、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、胸骨内及び頭蓋内注射又は注入技術が含まれる。
【０１００】
非経口的に投与される場合、本組成物は、通常、薬学的に許容される基剤を含んだ単回投与用の無菌の注射可能な形態（溶液、懸濁液又は乳液）であり、好ましくは、受容者の血液と等張なものである。このような無菌の注射可能な形態の例には、無菌の注射可能な水性又は油性の懸濁液が挙げられる。これらの懸濁液は、当該分野で公知の技術に従って、適切な分散剤又は湿潤剤及び懸濁化剤を用いて処方することができる。また、無菌の注射可能な形態は、非経口的に許容される非毒性の希釈剤中又は溶媒中の無菌の注射可能な溶液又は懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール溶液であってもよい。許容されるビヒクル及び溶媒としては、水、生理食塩水、リンガー液、デキストロース溶液、等張性の塩化ナトリウム溶液及びハンクス溶液を用いることができる。さらに、無菌の不揮発性油が、溶媒又は懸濁媒体として従来使用される。この目的のために、任意の無刺激性の不揮発性油を用いることができ、例えば、合成モノ又はジグリセリド、コーン油、綿実油、ピーナツ油及びゴマ油が挙げられる。オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及びオレイン酸などの脂肪酸並びにそのグリセリド誘導体（オリーブ油及びヒマシ油、特にこれらのポリオキシエチル化体を含む）は、注射可能薬剤の製造に有用である。また、これらの油性溶液又は懸濁液は、長鎖アルコール希釈剤又は分散剤を含んでいてもよい。
【０１０１】
無菌の生理食塩水は基剤として好ましく、本発明の化合物は、溶液とするのに十分に水溶性である場合が多い。基剤は、溶解度、等張性及び化学的安定性を増強する物質、例えば、抗酸化剤、緩衝剤及び保存剤などの添加剤を少量含んでいてもよい。
【０１０２】
経鼻又は口腔投与に適した製剤（自己推進性（ｓｅｌｆ−ｐｒｏｐｅｌｌｉｎｇ）の粉体分配製剤）は、約０．１％〜約５％ｗ／ｗの活性成分、例えば１％ｗ／ｗの活性成分を含んでいてもよい。従って、本発明のヒト用医薬用途の製剤は、活性成分を、薬学的に許容される基剤と、必要に応じて処方される他の治療上の成分と共に含む。
【０１０３】
経口的に投与される場合、本組成物は、通常、当該分野で公知の従来の装置及び技術を用いて、錠剤、カシェ剤、散剤、顆粒、ビーズ、チュアブル錠剤、カプセル、液体、水性懸濁液又は溶液などの単回投与形態あるいは類似の投与形態に製剤化されるであろう。このような製剤は、典型的には、固体、半固体又は液体の基剤を含む。基剤としては、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、鉱油、カカオバター、カカオ脂、アルギン酸塩、トラガカントゴム、ゼラチン、シロップ、メチルセルロース、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウムなどが挙げられる。
【０１０４】
本発明の組成物は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の単回又は分割用量を含むカプセル又は錠剤として投与されるのが好ましい。本組成物は、単回又は分割容量で無菌の溶液、懸濁液又は乳液として投与してもよい。錠剤は、ラクトース及びコーンスターチなどの基剤、並びに／又は、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を含んでいてもよい。カプセルは、ラクトース及び乾燥コーンスターチなどといった希釈剤を含んでもよい。
【０１０５】
錠剤は、活性成分を、必要に応じて１つ以上の補助成分と共に圧縮又は成形することにより製造することができる。圧縮錠剤は、適切な機械中で、散剤又は顆粒などの自由流動性を有する形態の活性成分を、必要に応じて結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と共に混合して、圧縮することにより製造できる。成形錠剤は、適切な機械で、粉末活性成分と、不活性液状希釈剤で湿潤化した適切な基剤との混合物を成形することにより製造することができる。
【０１０６】
また、本発明の化合物は、坐剤の形態で経直腸的に投与することができる。これらの組成物は、室温では固体であるが直腸温では液体であるために直腸で融解して薬剤を放出できるような適切な非刺激性の賦形剤と該薬剤とを混合することによって製造することができる。このような材料には、カカオバター、ミツロウ及びポリエチレングリコールが挙げられる。
【０１０７】
また、本発明の組成物及び方法は、制御放出技術を適用することもできる。このため、例えば、本明細書にて開示する化合物を、数日かけて制御放出させる目的で疎水性ポリマーマトリックスに配合してもよい。よって、本発明の組成物は、頻繁に再投与する必要なく長期間にわたってＰＡＲＰ阻害剤の有効濃度を提供するのに適した固体インプラント又は外用パッチに成形することができる。このような制御放出フィルムは当該技術分野で周知である。特に好ましいものは、経皮デリバリーシステムである。この目的に一般的に用いられ、本発明において使用できる他のポリマーの例としては、外用又は内服で用いることができる非分解性エチレン−酢酸ビニルコポリマー、分解性乳酸−グリコール酸コポリマーが挙げられる。ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）又はポリ（ビニルアルコール）などの特定のヒドロゲルもまた有用であり得るが、上述したような他のポリマー放出システムよりも放出サイクルが短い。
【０１０８】
一実施形態において、基剤は、適当な時間放出特性及び放出動力学を有する固体生分解性ポリマー又は生分解性ポリマーの混合物である。よって、本発明の組成物は、頻繁に再投与する必要なく長期間にわたって本発明の化合物の有効濃度を提供するのに適した固体インプラントに成形することができる。本発明の組成物は、当業者に公知の任意の適切な様式で生分解性ポリマー又はポリマー混合物に配合することができるため、生分解性ポリマーと共に均一なマトリックスを形成させたり、何らかの方法でポリマー中に封入したり、固体インプラントに成形したりすることができる。
【０１０９】
一実施形態においては、生分解性ポリマー又はポリマー混合物を使用して、本発明の医薬組成物を含む軟質の「デポー剤」を形成させることができる。「デポー剤」は、流動性の液体として、例えば注射により投与できるが、投与後は注射部位の周辺の局所に医薬組成物が保持されるのに十分な粘性を維持する性質をもつものである。このように形成されたデポー剤の分解時間は、選択したポリマー及びその分子量により、数日間から数年間に及ぶ。ポリマー組成物を注射可能な形態で用いることにより、切開する必要がなくなる場合さえある。いずれにしても、可撓性又は流動性を有し、かつドラッグデリバリーに適した「デポー剤」は、周囲組織に対する外傷を最小限に抑えながら、体内でそのデポー剤が占有する空間の形状に、その形状を適合させるであろう。本発明の医薬組成物は治療上有効な量で用いられ、この量は、所望の放出特性、増感効果を発揮するために要する医薬組成物の濃度、及び、治療のために医薬組成物を放出するべき期間の長さにより決定してもよい。
【０１１０】
本発明の化合物は、組成物中において治療上有効な量で用いられる。該組成物は、滅菌してもよく、並びに／又は、保存剤、安定化剤、膨潤（ｗｅｌｌｉｎｇ）剤若しくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調整するための塩、及び／若しくは、緩衝剤などのアジュバントを含ませてもよい。さらに、上記組成物はまた、他の治療上有益な物質、例えば、特に限定されないが、本明細書中に列挙する特定の化学療法剤などのような他の治療上有益な物質を含んでいてもよい。上記組成物は、従来の混合、顆粒化又はコーティング方法に従って製造され、約０．１〜７５重量％、好ましくは約１〜５０重量％の本発明の化合物を含む。
【０１１１】
中枢神経系を標的とした有効な治療であるためには、本発明の化合物は、末梢から投与された場合に血液−脳関門を容易に通過するのが望ましい。血液−脳関門を通過できない化合物は、脳室経路又は脳への投与に適した他の適当なデリバリーシステムにより、効果的に投与することができる。
【０１１２】
医薬用途では、治療上の効果を達成するために必要な活性成分の量は、個々の化合物、投与経路、治療される哺乳動物、及び、治療される個々の障害又は疾患により変動するであろう。本明細書中の上述の症状のいずれかに罹患した又はおそらく罹患するであろう哺乳動物に対しての本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩の適切な全身用量は、活性成分化合物として約０．１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇの範囲であり、典型的用量は約１〜約１０ｍｇ／ｋｇである。
【０１１３】
しかし、任意の個々の患者に対しての特定の用量レベルは、用いる特定の化合物の活性、年齢、体重、総体的な健康状態、性別、食事、投与時間、排泄速度、薬剤の組み合わせ、及び、治療される個々の疾患の重篤性、及び、投与形態等の種々の因子により決定されることは理解できるであろう。
【０１１４】
通常の技術を有する医師又は獣医師であれば、処置が行われる症状の予防的処置又は治療的処置のための化合物の有効量を決定しかつ処方することが容易であることは理解できるであろう。その手順において、医師又は獣医師は、適切であると考えられる場合には、例えば、静脈内ボーラスを用いた後、静脈内注入したり、非経口的又は経口的に繰り返し投与したりすることができる。活性成分は単独で投与することもできるが、活性成分を製剤として提供することが好ましい。
【０１１５】
本発明の組成物を含む投与形態を製造する場合、本化合物は、ゼラチン、α化デンプンなどの結合剤；水素添加植物油、ステアリン酸などの滑沢剤；ラクトース、マンノース及びスクロースなどの希釈剤；カルボキシメチルセルロース及びデンプングリコール酸ナトリウムなどの崩壊剤；ポビドン、ポリビニルアルコールなどの懸濁化剤；二酸化ケイ素などの吸収剤；メチルパラベン、プロピルパラベン及び安息香酸ナトリウムなどの保存剤；ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート８０などの界面活性剤；着色料；フレーバー剤；並びに、甘味料などといった従来の賦形剤と混合することもできる。薬学的に許容される賦形剤は、薬学分野において周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，ペンシルベニア州イーストン（例えば、２０００年第２０版）、及び、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ，ワシントンＤ．Ｃ．，（例えば、１９８６年、１９９４年及び２０００年のそれぞれ第１版、第２版及び第３版）に記載されている。
【０１１６】
本発明は、本明細書中にて説明する動物におけるいずれかの疾患又は障害を治療するための医薬品の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。一実施形態において、本発明の化合物は、癌を治療するのに用いられる。好ましい実施形態において、本発明の化合物は、電離放射線の細胞毒性効果を増強するのに用いられる。上記実施形態において、本発明の化合物は、放射線増感剤として作用する。別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、化学療法剤の細胞毒性効果を増強するのに用いられる。上記実施形態において、本発明の化合物は、化学増感剤として作用する。別の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、二本鎖ＤＮＡ修復の相同組み換え（ＨＲ）経路に欠損がある細胞の増殖を阻害するのに用いられる。
【０１１７】
ＤＮＡを損傷するよう作用する薬理学的に許容される化学療法剤はいずれも、本発明の化学療法剤として適している。特に、本発明は、化学療法上有効な量の少なくとも１つの化学療法剤の使用を意図している。該化学療法剤としては、以下に限定されないが、テモゾロマイド、アドリアマイシン、カンプトテシン、カルボプラチン、シスプラチン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、インターロイキン２、イリノテカン、パクリタキセル、トポテカン、タキソイド類、ダクチノマイシン、ダノルビシン（ｄａｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、４’−デオキシドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ｐｉｌｃａｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン、ネオマイシン、ゲンタマイシン、エトポシド、４−ＯＨシクロホスファミド、白金配位錯体、トポテカン、及び、これらの混合物が挙げられる。好ましい態様によれば、上記化学療法剤はテモゾロマイドである。
【０１１８】
本明細書中に含まれる発明により、本発明の化合物及び組成物が、化学療法剤に対する腫瘍及び／又は癌細胞の放射線増感及び／又は化学増感などにより、癌を治療及び／又は予防する際の、並びに、二本鎖ＤＮＡ修復の相同組み換え（ＨＲ）経路に欠損がある細胞の増殖を阻害する際の有用性が示されている。
【０１１９】
下記実施例は、本発明の説明を目的としたものでしかなく、本願の特許請求の範囲を限定するものではない。
【０１２０】
一実施形態において、本発明は、式（Ｉ）のテトラアザフェナレン−３−オン化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１２１】
【化９】
0005439380.tif 000010
【０１２２】
式中、Ｒは
（ａ）ＮＲ１Ｒ２［Ｒ１は、水素、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ＮＲＡＲＢ（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲＡＲＢ（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル）、（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル、（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル）カルボニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）カルボニル、（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル）オキシカルボニル、（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル）オキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）オキシカルボニル、アリールカルボニル、スルホニル、アリールスルホニル、アリール（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル）、アリール（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール、（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル）アリール、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アリール、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及び、ヘテロサイクリル（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル）からなる群より選択され、
上記において、ヘテロサイクリルはそれぞれ、独立してＯ、Ｎ又はＳから選択される１〜７つのヘテロ原子を有し、ＲＡ及びＲＢはそれぞれ独立して、水素、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル、及び、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ２は、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、ＮＲＸＲＹ（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲＸＲＹ（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル）、（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル、（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル）カルボニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）カルボニル、（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル）オキシカルボニル、（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル）オキシカルボニル、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）オキシカルボニル、アリールカルボニル、スルホニル、アリールスルホニル、アリール（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル）、アリール（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール、（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル）アリール、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アリール、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及び、ヘテロサイクリル（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル）からなる群より選択され、
上記において、ヘテロサイクリルはそれぞれ、独立してＯ、Ｎ又はＳから選択される１〜７つのヘテロ原子を有し、ＲＸ及びＲＹはそれぞれ独立して、水素、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル、及び、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１及びＲ２は独立して０〜４つの置換基で置換されており、該０〜４つの置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル及びアミノから選択されるが、
但し、Ｒ１及びＲ２が両方ともメチルでなくてもよく、Ｒ１が水素である場合にＲ２が（フェニル）プロプ−１−イルでなくてもよい］；又は、
（ｂ）０〜４つの置換基で置換されているアリールオキシ［該０〜４つの置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、ＮＲＣＲＤ、ＮＲＣＲＤ（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及び、ＮＲＣＲＤ（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル）からなる群より選択され、
上記において、ＲＣ及びＲＤはそれぞれ独立して、水素、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル、及び、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より選択され、
２つ以上の置換基がＮＲＣＲＤの形態である場合、それぞれのＲＣ及びＲＤは独立して、水素、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル、及び、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より選択される］；又は、
（ｃ）独立してＯ、Ｎ又はＳから選択される１〜７つのヘテロ原子を有し、かつ、０〜４つの置換基を有するヘテロサイクリル［該０〜４つの置換基は独立して、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシル、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ２−Ｃ６アルケニルオキシ、フェニル、フェノキシ、ベンジルオキシ、アミノ、チオカルボニル、シアノ、イミノ、ＮＲＥＲＦ（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル）、ＮＲＥＲＦ（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル）、スルフヒドリル、チオアルキル、ジオキサ−スピロエチル、（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル）カルボニル、（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル）カルボニル、（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル）オキシカルボニル、（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル）オキシカルボニル、アリールカルボニル、スルホニル、アリールスルホニル、アリール（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル）、アリール（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル）、アリール（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル）アリール、（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル）アリール、（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）アリール、アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリル（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル）、及び、ヘテロサイクリル（直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル）からなる群より選択され、
上記において、ヘテロサイクリルはそれぞれ、独立してＯ、Ｎ又はＳから選択される１〜７つのヘテロ原子を有し、ＲＥ及びＲＦはそれぞれ独立して、水素、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル、及び、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より選択され、
２つ以上の置換基がＮＲＥＲＦの形態である場合、それぞれのＲＥ及びＲＦは独立して、水素、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル、及び、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルからなる群より選択され、
上記０〜４つの置換基はそれぞれ独立して、０〜４つの追加の置換基でさらに置換されており、この追加の置換基はそれぞれ独立して、ハロゲン、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ１−Ｃ６アルキル、直鎖状又は分岐鎖状Ｃ２−Ｃ６アルケニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル及びアミノから選択されるが、
但し、ＲがＮ−ピペリジニル、Ｎ−ピロリジニル、又は、Ｎ−モルホリニル基である場合、Ｒは少なくとも１つの置換基を有する］。
【０１２３】
ある実施形態において、式（Ｉ）の各ヘテロサイクリルの環はそれぞれ独立して、５〜７員環（原子数５〜７）である。
【０１２４】
ある実施形態では、式（Ｉ）のヘテロサイクリルの少なくとも１つの環に１、２又は３つの窒素原子を含む。
【０１２５】
ある実施形態において、式（Ｉ）のヘテロサイクリルは１〜３つの環で構成される。ある実施形態において、ヘテロサイクリルは、独立してＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜７つのヘテロ原子を含む。
【０１２６】
ある実施形態において、式（Ｉ）のヘテロサイクリルは、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジル、ピリジニル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ジヒドロピラジニル、テトラヒドロピラジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、イミダゾリル、ジヒドロイミダゾリル、ピラゾリル、ジヒドロピラゾリル、アゼパニル、［１，２］ジアゼパニル、［１，３］ジアゼパニル、［１，４］ジアゼパニル、インドリル、ジヒドロインドリル、イソインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、ジヒドロイソキノリル、及び、テトラヒドロイソキノリルからなる群より選択される。
【０１２７】
別の実施形態において、本発明は、下記物質及びそれらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される化合物を提供する。
【０１２８】
【化１０】
0005439380.tif 000011
【０１２９】
【化１１】
0005439380.tif 000012
【０１３０】
【化１２】
0005439380.tif 000013
【０１３１】
【化１３】
0005439380.tif 000014
【０１３２】
【化１４】
0005439380.tif 000015
【０１３３】
【化１５】
0005439380.tif 000016
【０１３４】
ある実施形態において、本発明は下記化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１３５】
【化１６】
0005439380.tif 000017
【０１３６】
ある実施形態において、本発明は下記化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０１３７】
【化１７】
0005439380.tif 000018
【０１３８】
ある実施形態において、本発明は、化学療法を必要とする哺乳動物の癌細胞を化学増感する方法であって、本明細書中にて説明する式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を上記哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。ある実施形態において、上記哺乳動物はヒトである。ある実施形態において、上記投与は、上記化合物及び薬学的に許容される基剤を含む医薬組成物の投与である。ある実施形態において、上記化学増感方法は、さらに、化学療法剤を上記哺乳動物に投与することを含む。ある実施形態において、上記化学増感化合物及び上記化学療法剤は、実質的に同時に投与される。
【０１３９】
ある実施形態において、本発明は、化学療法を必要とする哺乳動物の癌細胞を化学増感する方法であって、本明細書中にて説明する化合物［７］〜［２８］、［３０］〜［４６］、［５０］〜［６６］、［６９］、［７２］、［７４］〜［７６］、及び、これらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される化合物を上記哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。ある実施形態において、上記哺乳動物はヒトである。ある実施形態において、上記投与は、上記化合物及び薬学的に許容される基剤を含む医薬組成物の投与である。ある実施形態において、上記化学増感方法は、さらに、化学療法剤を上記哺乳動物に投与することを含む。ある実施形態において、上記化学増感化合物及び上記化学療法剤は、実質的に同時に投与される。
【０１４０】
ある実施形態において、本発明の化学療法剤は、テモゾロマイド、アドリアマイシン、カンプトテシン、カルボプラチン、シスプラチン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、インターフェロン−α、インターフェロン−β、インターフェロン−γ、インターロイキン２、イリノテカン、パクリタキセル、トポテカン、タキソイド類、ダクチノマイシン、ダノルビシン（ｄａｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、４’−デオキシドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ｐｉｌｃａｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン、ネオマイシン、ゲンタマイシン、エトポシド、４−ＯＨシクロホスファミド、白金配位錯体、及び、これらの混合物からなる群より選択される。ある実施形態において、上記化学療法剤はテモゾロマイド又はその塩である。
【０１４１】
ある実施形態において、本発明は、放射線療法を必要とする哺乳動物の癌細胞を放射線増感する方法であって、本明細書中にて説明する式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を上記哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。ある実施形態において、上記哺乳動物はヒトである。ある実施形態において、上記投与は、上記化合物及び薬学的に許容される基剤を含む医薬組成物の投与である。
【０１４２】
ある実施形態において、本発明は、放射線療法を必要とする哺乳動物の癌細胞を放射線増感する方法であって、本明細書中にて説明する化合物［７］〜［２８］、［３０］〜［４６］、［５０］〜［６６］、［６９］、［７２］、［７４］〜［７６］、及び、これらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される化合物を上記哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。ある実施形態において、上記哺乳動物はヒトである。ある実施形態において、上記投与は、上記化合物及び薬学的に許容される基剤を含む医薬組成物の投与である。
【０１４３】
ある実施形態において、本発明は、本明細書中に記載されるような式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される基剤とを含む医薬組成物を提供する。ある実施形態において、上記医薬組成物はさらに、本明細書中に記載されるような化学療法剤を含む。  
【０１４４】
ある実施形態において、本発明は、本明細書中にて説明するような化合物［７］〜［２８］、［３０］〜［４６］、［５０］〜［６６］、［６９］、［７２］、［７４］〜［７６］、及び、これらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される化合物を含む医薬組成物を提供する。ある実施形態において、上記医薬組成物はさらに、本明細書中にて説明する化学療法剤を含む。
【０１４５】
ある実施形態において、本発明の化学増感方法及び／又は放射線増感方法により治療される癌細胞は、ＡＣＴＨ産生腫瘍、急性リンパ球性白血病、急性非リンパ球性白血病、副腎皮質癌、膀胱癌、脳癌、乳癌、子宮頸癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸直腸癌、皮膚Ｔ−細胞リンパ腫、子宮内膜癌、食道癌、ユーイング肉腫、胆嚢癌、有毛細胞白血病、頭頚部癌、ホジキンリンパ腫、カポジ肉腫、腎臓癌、肝臓癌、肺癌（小細胞及び／又は非小細胞）、悪性腹膜滲出、悪性胸膜滲出、黒色腫、中皮腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、骨肉腫、卵巣癌、卵巣（胚細胞）癌、前立腺癌、膵臓癌、陰茎癌、網膜芽細胞腫、皮膚癌、軟組織肉腫、扁平上皮細胞癌腫、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、栄養膜新生物、子宮癌、膣癌、外陰癌及びウィルムス腫瘍からなる群より選択される。ある実施形態において、本発明の化学増感方法及び／又は放射線増感方法により治療される癌細胞は、脳癌、黒色腫、頭頚部癌、精巣癌、卵巣癌、乳癌、非小細胞肺癌、及び、直腸癌からなる群より選択される。
【０１４６】
ある実施形態において、本発明は、二本鎖ＤＮＡ修復の相同組み換え（ＨＲ）経路に欠損があるとの特徴を有する癌に罹患した哺乳動物の治療法であって、本明細書中にて説明する式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を上記哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。ある実施形態において、上記哺乳動物はヒトである。ある実施形態において、上記投与は、上記化合物及び薬学的に許容される基剤を含む医薬組成物の投与である。ある実施形態において、上記癌細胞は、ｉ）ＢＲＣＡ−１欠損、ｉｉ）ＢＲＣＡ−２欠損、ｉｉｉ）ＢＲＣＡ−１及びＢＲＣＡ−２欠損、並びに、ｉｖ）ファンコーニ貧血からなる群より選択される表現型を有する。ある実施形態において、上記癌細胞は乳癌又は卵巣癌から選択される。
【０１４７】
ある実施形態において、本発明は、二本鎖ＤＮＡ修復の相同組み換え（ＨＲ）経路に欠損があるとの特徴を有する癌に罹患した哺乳動物の治療法であって、本明細書中にて説明する化合物［７］〜［２８］、［３０］〜［４６］、［５０］〜［６６］、［６９］、［７２］、［７４］〜［７６］、及び、これらの薬学的に許容される塩からなる群より選択される化合物を上記哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。ある実施形態において、上記哺乳動物はヒトである。ある実施形態において、上記投与は、上記化合物及び薬学的に許容される基剤を含む医薬組成物の投与である。ある実施形態において、上記癌細胞は、ｉ）ＢＲＣＡ−１欠損、ｉｉ）ＢＲＣＡ−２欠損、ｉｉｉ）ＢＲＣＡ−１及びＢＲＣＡ−２欠損、並びに、ｉｖ）ファンコーニ貧血からなる群より選択される表現型を有する。ある実施形態において、上記癌細胞は乳癌又は卵巣癌から選択される。
【０１４８】
開示化合物の合成手順
【０１４９】
【化１８】
0005439380.tif 000019
【０１５０】
手順Ａ：３−ニトロ−フタル酸ジメチルエステル［２］の製造
【０１５１】
４−ニトロ−イソベンゾフラン−１，３−ジオン［１］（１５０ｇ，０．７８ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２Ｌ中）溶液を攪拌しながら、これに濃硫酸（５０ｍＬ）を添加した。反応液を加熱し１６時間還流した。混合溶液を室温まで冷却した後、氷冷水（３Ｌ）に注ぎ込むと、重質の白色沈殿物が形成した。この沈殿物を１５分間粉砕し、濾別し、得られた固体を十分に水洗し、乾燥させることにより、白色固体として３−ニトロ−フタル酸ジメチルエステル［２］（１２０ｇ，６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．５４（ｄ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｄ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｔ，Ｊ＝８．２０Ｈｚ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ：５２．０３，５２．２９，１１１．０２，１１５．６７，１１９．０８，１３１．８０，１３３．６８，１４８．８０，１６７．６４，１６８．６３．
【０１５２】
手順Ｂ：３−アミノ−フタル酸ジメチルエステル［３］の製造
【０１５３】
化合物［２］（２０５ｇ，１．０ｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２Ｌ）に溶解させた。触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、溶液をＰａｒｒ水素添加装置によってＨ２（４５ｐｓｉ）下、室温で一晩中水素添加した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、蒸発させることにより、３−アミノ−フタル酸ジメチルエステル［３］を定量的収率で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．２６（ｔ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ），６．１２（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ：５１．５１，５１．７７，１１０．５０，１１５．１６，１１８．５６，１３１．２６，１３３．１６，１４８．２８，１６７．１２，１６８．１１．
【０１５４】
手順Ｃ：２−クロロメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−５−カルボン酸メチルエステル［４］の製造
【０１５５】
クロロアセトニトリル（１００ｍＬ）を１，４−ジオキサン（１３０ｍＬ）中で室温下、攪拌した。乾燥したＨＣｌガスを溶液中で３０分間バブリングさせた後、３−アミノ−１，２−フタル酸ジメチルエステル［３］（３０ｇ）を添加した。反応液を約３時間還流すると、重質の白色沈殿物が形成した。懸濁液を氷浴中冷却し、濾過し、ペンタンで洗浄して、残留溶媒を全て除去した。分析上純粋な白色固体［４］（３０ｇ，８３％）を単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８８（ｔ，Ｊ＝８．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ：４２．２１，５４．８６，１１９．９５，１２７．７７，１３０．８６，１３５．７１，１３６．７８，１５０．５９，１５５．７０，１６２．４９，１７１．２４．
【０１５６】
一般的手順Ｄ：化合物［５］の製造
【０１５７】
一般的手順Ｄを用いて化合物［４］のクロロ基をアミン等の求核試薬で置換して、化合物［５］を形成する。クロロ化合物［４］の無水ＤＭＦ又はＭｅＣＮ溶液に炭酸カリウムとアミン等の求核試薬とを添加する。反応混合物を７０℃の温度で１２時間加熱し、室温まで冷却する。反応混合物に水を添加した後、酢酸エチルを添加する。有機層を集め、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下で除去する。溶離液として酢酸エチル／ヘキサンを用いてカラムクロマトグラフィにより残留物をシリカゲル上で精製することにより、生成物［５］を５０〜９５％の収率で得る。一例を化合物［７］の製造において示した。
【０１５８】
一般的手順Ｅ：化合物［６］の製造
【０１５９】
２，９−ジヒドロ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−３−オン環は、ヒドラジンを用いて化合物［６］を縮合することにより形成できる。化合物［６］の無水エタノール溶液に過剰量の無水ヒドラジンを室温で添加する。得られた溶液を一晩中還流し、室温まで冷却する。氷冷水を添加し、白色固体を分離する。該固体を減圧濾過により回収し、水及び少量のメタノールで洗浄することにより、白色固体生成物［６］を４０〜９０％の収率で得る。一例を化合物［７］の製造において示した。
【実施例１】
【０１６０】
８−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−２，９−ジヒドロ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−３−オン［７］の製造
【０１６１】
一般的手順Ｄに従う。ＭｅＣＮ（２５ｍｌ）、４−ヒドロキシピペリジン（０．４６ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）、［４］（１．０ｇ，３．９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（１ｇ，７ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下で還流し、一晩中攪拌した。反応混合物を蒸発乾固してジクロロメタンで抽出した。９：１のジクロロメタン／ＭｅＯＨを用いてシリカカラムで精製することにより、オフホワイト色の固体として２−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−５−カルボン酸メチルエステル［７ａ］（１．０５ｇ，８４％）を得た。
【０１６２】
一般的手順Ｅに従う。化合物［７ａ］（１．０ｇ，３．１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ中）溶液に、還流時、ヒドラジン一水和物（７ｍＬ，大過剰）を添加し、一晩中加熱した。反応液を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を添加すると、重質の白色沈殿物が形成した。濾過し、１：１のＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏで洗浄することにより、分析上純粋な白色固体［７］（０．６ｇ，６４％）を得た。ＭＰ：１６８〜１７１℃；ＭＳ（ＥＳ＋）：３００；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：１．４６−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．７５（ｍ，２Ｈ）２．１５−２．２３（ｍ，２Ｈ）２．７０−２．７５（ｍ，２Ｈ）３．１６−３．１８（ｍ，１Ｈ）３．２５（ｓ，２Ｈ）３．４７−３．５５（ｍ，１Ｈ）７．３０−７．３３（ｍ，１Ｈ）７．６０−７．６４（ｍ，２Ｈ）．元素分析:Ｃ１５Ｈ１７Ｎ５Ｏ２．１．７Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５６．４５；Ｈ，６．０６；Ｎ，２１．９４；実測値：Ｃ，５６．１０；Ｈ，６．００；Ｎ，２２．２５．
【０１６３】
化合物［７］は酸を含ませて処方することができる。例えば、９０℃の［７］（０．６ｇ，２．０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン／ＤＭＦ（９：１）（１０ｍＬ中）溶液にＭｓＯＨ（０．１４ｍＬ，２．１ｍｍｏｌ）を添加すると、重質の白色沈殿物が形成した。濾過し、ジエチルエーテル中で粉砕することにより、オフホワイト色の固体として［７］のメシル酸塩（０．５ｇ，６３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５５−１．５８（ｍ，２Ｈ），１．７８−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｓ，３Ｈ），３．１５−３．５０（ｍ，４Ｈ），３．６３−３．６５（ｍ，１Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１−７．６６（ｍ，２Ｈ），１１．７３（ｓ，１Ｈ）
【０１６４】
元素分析：Ｃ１５Ｈ１７Ｎ５Ｏ２．１ＣＨ３ＳＯ３Ｈ．２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４４．５４；Ｈ，５．８４；Ｎ，１６．２３，Ｓ，７．４３；実測値：Ｃ，４４．４８；Ｈ，５．７６；Ｎ，１６．２７，Ｓ，７．６０．
【０１６５】
下記化合物は、対応する適切なアミンを用いて化合物［７］の製造と同様の手順で合成した。
【０１６６】
８−（４−フェニル−ピペラジン−１−イルメチル）−２，９−ジヒドロ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−３−オン［８］の製造
【０１６７】
一般的手順Ｄにおいて１−フェニルピペラジンを用いて合成した。最終２工程の全収率：５２％。ＭＳ（ＥＳ＋）：３６１；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．６５−２．６８（ｍ，４Ｈ），３．１９−３．２２（ｍ，４Ｈ）３．３９（ｓ，２Ｈ）；６．７８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４８−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．６４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１１．２３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１１．７８（ｓ，１Ｈ）；元素分析：Ｃ２０Ｈ２０Ｎ６Ｏ１・２．０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６０．５９；Ｈ，６．１０；Ｎ，２１．２０；実測値：Ｃ，６０．４８；Ｈ，６．０５；Ｎ，２１．３５．
【０１６８】
８−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イルメチル）−２，９−ジヒドロ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−３−オン［９］の製造
【０１６９】
一般的手順Ｄにおいて１−ベンジルピペラジンを用いて合成した。最終２工程の全収率：２０％。ＭＳ（ＥＳ−）：３７２；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２２−１．５０（ｍ，５Ｈ），２．４５−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｄ，２Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），７．１４−７．１９（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ  １Ｈ），１１．２５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１１．７６（ｓ，１Ｈ）；元素分析：Ｃ２２Ｈ２３Ｎ５Ｏ１の計算値：Ｃ，７０．７６；Ｈ，６．２１；Ｎ，１８．７５；実測値：Ｃ，７０．３６；Ｈ，６．１８；Ｎ，１８．６３．
【０１７０】
８−フェノキシメチル−２，９−ジヒドロ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−３−オン［１０］の製造
【０１７１】
一般的手順Ｄにおいてフェノールを用いて合成した。最終２工程の全収率：６０％。ＭＳ（ＥＳ＋）：２９３；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．９０（ｓ，ｂｒ，３Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１１．２０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１１．８０（ｓ，１Ｈ）．元素分析：Ｃ１６Ｈ１２Ｎ４Ｏ２・０．７５Ｈ２Ｏ・０．２５Ｎ２Ｈ４の計算値：Ｃ，６１．２４；Ｈ，４．６６；Ｎ，２０．０８；実測値：Ｃ，６１．０６；Ｈ，４．２７；Ｎ，２０．１３；
【０１７２】
８−［４−（４−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−２，９−ジヒドロ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−３−オン［１１］の製造
【０１７３】
一般的手順Ｄにおいて４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン塩酸塩を用いて合成した。最終２工程の全収率：２４％。ＭＳ（ＥＳ＋）：３７６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．５１−２．５３（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２４（ｓ，ｂｒ，２Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），６．１６（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４６−．７．５２（ｍ，３Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１１．１８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１１．７９（ｓ，１Ｈ）．［１１］のメシル酸塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．３４（ｓ，３Ｈ），２．８４（ｂｓ，２Ｈ），３．６６（ｍ，２Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），６．２１（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５６−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．２５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１１．７６（ｓ，１Ｈ）．元素分析：Ｃ２１Ｈ１８ＦＮ５Ｏ１・１．０ＣＨ３ＳＯＨ．０．２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５５．６２；Ｈ，４．７５；Ｎ，１４．７４；Ｓ，６．７５；実測値：Ｃ，５５．６５；Ｈ，４．７１；Ｎ，１４．７３；Ｓ，６．７４．
【０１７４】
８−［４−（４−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２，９−ジヒドロ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−３−オン［１２］の製造
【０１７５】
一般的手順Ｄにおいて１−（４−クロロフェニル）−ピペラジンを用いて合成した。最終２工程の全収率：２３％。［１２］のメシル酸塩を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３９６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．３３（ｓ，３Ｈ），４．３１（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），１１．２３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１１．９０（ｓ，１Ｈ）．元素分析：Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ１・１．０ＣＨ３ＳＯＨの計算値：Ｃ，５１．３７；Ｈ，４．７２；Ｎ，１７．１２；Ｓ，６．５３；実測値：Ｃ，５１．２７；Ｈ，４．９１；Ｎ，１７．０３；Ｓ，６．４８．
【０１７６】
８−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−２，９−ジヒドロ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−３−オン［１３］の製造
【０１７７】
一般的手順Ｄにおいて４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンを用いて合成した。最終２工程の全収率：８０％。ＭＳ（ＥＳ＋）：３５８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．５６（ｍ，２Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｓ，２Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．２７（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１１．２７（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１１．７８（ｓ，１Ｈ）．［１３］のメシル酸塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．３４（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．８８（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．６９（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），６．２１−６．２５（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．４４（ｍ，４Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１１．３０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１１．９３（ｓ，１Ｈ）．元素分析：Ｃ２１Ｈ１９Ｎ５Ｏ．１．０ＣＨ３ＳＯＨ．０．４Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５７．３５；Ｈ，５．２１；Ｎ，１５．２０；Ｓ，６．９６；実測値：Ｃ，５７．３０；Ｈ，５．１６；Ｎ，１５．２９；Ｓ，７．１０；
【０１７８】
８−［（３，４−ジクロロ−ベンジルアミノ）−メチル］−２，９−ジヒドロ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−３−オン［１４］の製造
【０１７９】
一般的手順Ｄにおいて３，４−ジクロロベンジルアミンを用いて合成した。最終２工程の全収率：１０％。［１４］のメシル酸塩を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３７５；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．３３（ｓ，３Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５３−７．５７（ｍ，１Ｈ），７．６９−７．８８（ｍ，４Ｈ），１１．３１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１１．９１（ｓ，１Ｈ）．
【０１８０】
８−{［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−メチル}−２，９−ジヒドロ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−３−オン［１５］の製造
【０１８１】
一般的手順Ｄにおいて３−フルオロフェネチルアミンを用いて合成した。最終２工程の全収率：１２％。［１５］のメシル酸塩を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３３８；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．３４（ｓ，３Ｈ），３．０２−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．３４−３．３８（ｍ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），７．０８−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１１．９２  １１．３５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），（ｓ，１Ｈ）．
【０１８２】
８−［（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−２，９−ジヒドロ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−３−オン［１６］の製造
【０１８３】
一般的手順Ｄにおいて３−（トリフルオロメチル）ベンジルアミンを用いて合成した。最終２工程の全収率：１４％。［１６］のメシル酸塩を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３７４；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．３３（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），４．４３（ｓ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．８６（ｍ，５Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），１１．２５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１１．９１（ｓ，１Ｈ）．元素分析：Ｃ１９Ｈ１８Ｆ３Ｎ５Ｏ・１．０ＣＨ３ＳＯＨ．１．０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４６．８２；Ｈ，４．１４；Ｎ，１４．３７；Ｓ，６．５８；実測値：Ｃ，４６．８１；Ｈ，４．１７；Ｎ，１４．６４；Ｓ，６．３５．
【０１８４】
８−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デク−８−イルメチル）−２，９−ジヒドロ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−３−オン［１７］の製造
【０１８５】
一般的手順Ｄにおいて４−ピペリドンエチレンケタールを用いて合成した。最終２工程の全収率：１０％。ＭＳ（ＥＳ−）：３７０；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６９−１．７１（ｍ，４Ｈ），２．５７（ｓ，ｂｒ，４Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，４Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１１．２３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１１．７６（ｓ，１Ｈ）．元素分析：Ｃ１７Ｈ１９Ｎ５Ｏ３・０．２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５９．１９；Ｈ，５．６７；Ｎ，２０．３０；実測値：Ｃ，５９．０３；Ｈ，５．６０；Ｎ，２０．６３．
【０１８６】
８−｛［２−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−２，９−ジヒドロ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−３−オン［１８］の製造
【０１８７】
一般的手順Ｄにおいて３，４−ジクロロフェネチルアミンを用いて合成した。最終２工程の全収率：１７％。［１８］のメシル酸塩を調製した。ＭＳ（ＥＳ−）：３８７；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．３６（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），７．３０−７．４３（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．７９−７．８４（ｍ，１Ｈ），１１．３１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１１．９１（ｓ，１Ｈ）．
【０１８８】
８−｛［２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−２，９−ジヒドロ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−３−オン［１９］の製造
【０１８９】
一般的手順Ｄにおいて２−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチルアミンを用いて合成した。最終２工程の全収率：３９％。［１９］のメシル酸塩を調製した。ＭＳ（ＥＳ−）：３８７；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．７４（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），７．４０−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．６２−７．７２（ｍ，４Ｈ），７．７９−７．８５（ｍ，１Ｈ），１１．３５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１１．９２（ｓ，１Ｈ）．
【０１９０】
８−［（１−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクト−３−イルアミノ）−メチル］−２，９−ジヒドロ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−３−オン［２０］の製造
【０１９１】
一般的手順Ｄにおいて（Ｓ）−（−）−３−アミノキヌクリジンを用いて合成した。最終２工程の全収率：２３％。［２０］のメシル酸塩を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３２５；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．９７−２．０３（ｍ，３Ｈ），２．２０−２．３５（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．４４（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），３．７２−３．８０（ｍ，６Ｈ），４．１５−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｓ，２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝７．６，１Ｈ）７．６９−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．８４（ｍ，１Ｈ），８．６３（ｓ，ｂｒ，３Ｈ）．
【０１９２】
８−（４−エチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２，９−ジヒドロ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−３−オン［２１］の製造
【０１９３】
一般的手順Ｄにおいてエチルピペラジンを用いて合成した。最終２工程の全収率：３５％。［２１］のメシル酸塩を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：３１３；１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２５，（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），２．４１（ｓ，６Ｈ），２．５１−３．８７（ｍ，１０Ｈ），３．８７（ｓ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），９．８２（ｓ，１Ｈ），１１．９６（ｓ，１Ｈ）．１３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１５７．４０，１５５．９９，１４０．６５，１３５．９６，１３３．８４，１２６．７２，１１９．７１，１１８．６５，１１５．８５，５６．０９，５０．３０，４９．０５，４８．６６，８．５１．元素分析：Ｃ１６Ｈ２０Ｎ６Ｏ・２．０ＣＨ３ＳＯ３Ｈ．１．２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４０．８４；Ｈ，５．４３；Ｎ，１５．７９；実測値：Ｃ，４１．０９；Ｈ，５．８２；Ｎ，１５．９７．
【０１９４】
８−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２，９−ジヒドロ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−３−オン［２２］の製造
【０１９５】
一般的手順Ｄにおいてメチルピペラジンを用いて合成した。最終２工程の全収率：２９％。［２２］のメシル酸塩を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：２９９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．３８（ｓ，３Ｈ），２．５８−２．６３（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．１８（ｍ，４Ｈ），３．４０−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），９．５３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１１．８５（ｓ，１Ｈ）．元素分析：Ｃ１５Ｈ１８Ｎ６Ｏ・１．１５ＣＨ３ＳＯ３Ｈ．１．０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４５．４４；Ｈ，５．８１；Ｎ，１９．６９；Ｓ，８．６４；実測値：Ｃ，４５．１８；Ｈ，５．８８；Ｎ，１９．８３；Ｓ，８．６８；
【０１９６】
８−（４−ベンジル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−２，９−ジヒドロ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−３−オン［２３］の製造
【０１９７】
一般的手順Ｄにおいて１−ベンジル−［１，４］ジアゼパンを用いて合成した。最終２工程の全収率：２４％。ＭＰ：１４０〜１４２℃；ＭＳ（ＥＳ−）：３８７；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．８８（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｍ，４Ｈ），２．８９（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），７．２０−７．４２（ｍ，６Ｈ），７．４５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．５０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）；元素分析：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏ・１．３５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６４．０１；Ｈ，６．５２；Ｎ，２０．３６；実測値：Ｃ，６４．１８；Ｈ，６．５９；Ｎ，２０．４６．
【０１９８】
［２３］のＨＣｌ塩を調製した。［２３］（０．５ｇ）のジオキサン（２０ｍＬ中）溶液中でＨＣｌガスを３０分間バブリングさせた。該溶液を室温で一晩中攪拌した。濾過後、沈殿物をジオキサンで洗浄することにより、分析上純粋なオフホワイト色の固体として［２３］のＨＣｌ塩（０．２５ｇ，４８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：２．０８（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｍ，４Ｈ），４．０４（ｓ，２Ｈ），４．２４（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，５Ｈ）；７．３６（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｔ，１Ｈ）；元素分析：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏ・２．０ＨＣｌ．１．１５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５４．８１；Ｈ，５．９２；Ｎ，１７．４３；実測値：Ｃ，５４．８１；Ｈ，５．９２；Ｎ，１７．３６．
【０１９９】
４−（３−オキソ−２，９−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−８−イルメチル）−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［２４］の製造
【０２００】
一般的手順Ｄにおいて［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルを用いて合成した。最終２工程の全収率：３０％。ＭＰ：２１９〜２２１℃；ＭＳ（ＥＳ−）：３９７；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．４６（ｓ，９Ｈ）；１．８８（ｍ，２Ｈ）；２．８３（ｍ，４Ｈ）；３．５０（ｍ，４Ｈ）；３．５９（ｓ，２Ｈ）；７．６３（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．８６（ｍ，３Ｈ），１１．９０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）．元素分析：Ｃ２０Ｈ２６Ｎ６Ｏ３．０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５８．９５；Ｈ，６．６８；Ｎ，２０．６２；実測値：Ｃ，５８．８３；Ｈ，６．６９；Ｎ，２０．６０．
【０２０１】
８−［４−（４−フルオロ−ベンジル）−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル］−２，９−ジヒドロ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−３−オン［２５］の製造
【０２０２】
一般的手順Ｄにおいて１−（４−フルオロ−ベンジル）−［１，４］ジアゼパンを用いて合成した。最終２工程の全収率：３５％。ＭＰ：１６３〜１６５℃；ＭＳ（ＥＳ−）：４０５；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．８７（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｍ，４Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．６５（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｍ，３Ｈ）７．６１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ）；７．９３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ  １Ｈ），１０．８２（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）．元素分析：Ｃ２２Ｈ２３Ｎ６Ｏ．１．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，６０．９６；Ｈ，６．０５；Ｎ，１９．３９；実測値：Ｃ，６１．０７；Ｈ，５．９７；Ｎ，１９．５９．
【０２０３】
［２５］のメシル酸塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：２．０６（ｍ，２Ｈ），２．７０（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｍ，２Ｈ），３．２４（ｍ，２Ｈ），３．４６（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｓ，４Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｍ，３Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）．元素分析：Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ６Ｏ・１．３ＣＨ３ＳＯ３Ｈ．０．５Ｃ４Ｈ８Ｏ２．２．０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４９．７０；Ｈ，５．９７；Ｎ，１３．７４；Ｓ，６．８２；実測値：Ｃ，４９．４０；Ｈ，５．９７；Ｎ，１３．３７；Ｓ，６．６５．
【０２０４】
８−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル−２，９−ジヒドロ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−３−オン［２６］の製造
【０２０５】
化合物［２４］から合成した。［２４］（１．５ｇ，３．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ中）溶液にＴＦＡ（６ｍＬ）を室温で攪拌しながら添加した。３０分後、溶媒を留去し、残留物をアセトニトリルで洗浄することにより、分析上純粋な白色固体（１．０ｇ，９０％）を得た。ＭＰ：１４７〜１４９℃；ＭＳ（ＥＳ−）：２９７；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：１．９６（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｔ，２Ｈ），３．０１（ｔ，２Ｈ），３．２８（ｔ，４Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），７．２２（ｄ，１Ｈ），７．４７（ｄ，１Ｈ），７．６１（ｔ，１Ｈ）．元素分析：Ｃ１５Ｈ１８Ｎ６Ｏ・１．１ＣＦ３ＣＯ２Ｈ．１．０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４６．７６；Ｈ，４．８１；Ｎ，１９．０２；実測値：Ｃ，４６．６４；Ｈ，４．９８；Ｎ，１９．０２．
【０２０６】
８−［４−（２−トリフルオロメチル−ベンゾイル）−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル］−２，９−ジヒドロ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−３−オン［２７］の製造
【０２０７】
化合物［２６］から合成した。化合物［２６］（０．２ｇ，０．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ中）溶液にＴＥＡ（１ｍｍｏｌ）及び２−トリフルオロメチル−ベンゾイルクロリド（０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で一晩中攪拌した。溶媒を留去した後、残留物をセミ分取ＨＰＬＣで精製することにより、固体（収率：１５％）を得た。ＭＰ：１４０〜１４２℃；ＭＳ（ＥＳ−）：４６９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．９２−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．９１−３．１０（ｍ，４Ｈ），３．３６−３．４４（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，１Ｈ），７．５７（ｍ，３Ｈ），７．７９（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ）．元素分析：Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ２・０．９ＨＣｌの計算値：Ｃ，５４．８９；Ｈ，４．３９；Ｎ，１６．７０；実測値：Ｃ，５４．９３；Ｈ，４．４３；Ｎ，１６．３４．
【０２０８】
８−［４−（３−クロロ−ベンゾイル）−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル］−２，９−ジヒドロ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−３−オン［２８］の製造
【０２０９】
化合物［２６］から合成した。化合物［２６］（０．２ｇ，０．６ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ中）溶液にＴＥＡ（１ｍｍｏｌ）及び３−クロロ−ベンゾイルクロリド（０．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応液を室温で一晩中攪拌した。溶媒を留去した後、残留物をセミ分取ＨＰＬＣで精製することにより、固体（収率：１６％）を得た。ＭＰ：１４７〜１４９℃；ＭＳ（ＥＳ−）：４３６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．８８−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．８６−３．０７（ｍ，４Ｈ），３．５２−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．８１−３．８９（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．６２（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｔ，１Ｈ），７．９０（ｔ，１Ｈ）．元素分析：Ｃ２２Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ２・０．７Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５４．８９；Ｈ，４．３９；Ｎ，１６．７０；実測値：Ｃ，５４．９３；Ｈ，４．４３；Ｎ，１６．３４．
【０２１０】
８−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−２，９−ジヒドロ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−３−オン［３０］の製造
【０２１１】
一般的手順Ｄにおいて１−ピリジン−２−イル−ピペラジンを用いて合成した。最終２工程の全収率：２０％。［３０］のメシル酸塩を調製した。ＭＳ（ＥＳ−）：３６０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．３７（ｓ，６Ｈ），３．５２（ｓ，ｂｒ，４Ｈ），３．９３（ｓ，ｂｒ，４Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２−７．９１（ｍ，２Ｈ），８．１６−８．１８（ｍ，１Ｈ），１１．９６（ｓ，１Ｈ）．元素分析：Ｃ１９Ｈ１９Ｎ７Ｏ．１．９ＣＨ３ＳＯ３Ｈ．１．２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４４．３８；Ｈ，５．１７；Ｎ，１７．３３；Ｓ，１０．７７；実測値：Ｃ，４４．２１；Ｈ，５．１９；Ｎ，１７．２８；Ｓ，１０．６８．
【０２１２】
８−｛［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−２，９−ジヒドロ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−３−オン［３１］の製造
【０２１３】
一般的手順Ｄにおいて２−（２−フルオロ−フェニル）−エチルアミンを用いて合成した。最終２工程の全収率：２０％。［３１］のメシル酸塩を調製した。ＭＳ（ＥＳ−）：３３６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．４１（ｓ，５Ｈ），３．０２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），３．３２（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），４．１６（ｓ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１１．９２（ｓ，１Ｈ）．元素分析：Ｃ１８Ｈ１６ＦＮ５Ｏ．１．７５ＣＨ３ＳＯ３Ｈ．０．７５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４５．７０；Ｈ，４．７６；Ｎ，１３．４９；Ｓ，１０．８１；実測値：Ｃ，４５．４５；Ｈ，４．６９；Ｎ，１３．４２；Ｓ，１１．１０．
【０２１４】
８−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２，９−ジヒドロ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−３−オン［３２］の製造
【０２１５】
一般的手順Ｄにおいて４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジンを用いて合成した。最終２工程の全収率：５７％。［３２］のメシル酸塩を調製した。ＭＳ（ＥＳ−）：３７７；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．４０（ｓ，５Ｈ），３．４５（ｓ，ｂｒ，４Ｈ），３．５９（ｓ，ｂｒ，４Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ），７．０３−７．１５（ｍ，４Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），９．８（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１１．９４（ｓ，１Ｈ）．元素分析：Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ６Ｏ．１．６５ＣＨ３ＳＯ３Ｈの計算値：Ｃ，４６．８５；Ｈ，５．０１；Ｎ，１５．１４；Ｓ，９．５３；実測値：Ｃ，４６．７４；Ｈ，５．１５；Ｎ，１５．１４；Ｓ，９．５３．
【０２１６】
８−｛［２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−２，９−ジヒドロ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−３−オン［３３］の製造
【０２１７】
一般的手順Ｄにおいて２−（４−フルオロ−フェニル）−エチルアミンを用いて合成した。最終２工程の全収率：１９％。［３３］のメシル酸塩を調製した。ＭＳ（ＥＳ−）：３３６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．３８（ｓ，６Ｈ），３．０６−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．３０−３．３４（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），７．１９−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），９．６（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１１．９２（ｓ，１Ｈ）．元素分析：Ｃ１８Ｈ１６ＦＮ５Ｏ．２．０ＣＨ３ＳＯ３Ｈの計算値：Ｃ，４５．３６；Ｈ，４．５７；Ｎ，１３．２２；Ｓ，１２．１１；実測値：Ｃ，４５．３４；Ｈ，４．５８；Ｎ，１３．１６；Ｓ，１１．８８．
【０２１８】
８−（４−アセチル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−２，９−ジヒドロ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−３−オン［３４］の製造
【０２１９】
一般的手順Ｄにおいて［１，４］ジアゼパン−１−イル−エタノンを用いて合成した。最終２工程の全収率：１６％。ＭＰ：１９１〜１９３℃；ＭＳ（ＥＳ−）：３３９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．１１（ｓ，３Ｈ），２．８４−２．９３（ｍ，４Ｈ），３．５６−３．７６（ｍ，６Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．９２（ｍ，２Ｈ），９．３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１１．３（ｓ，ｂｒ，１Ｈ）．元素分析：Ｃ１７Ｈ２０Ｎ６Ｏ２．０．６Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５８．１４；Ｈ，６．０８；Ｎ，２３．９３；実測値：Ｃ，５８．０９；Ｈ，６．１８；Ｎ，２４．０８．
【０２２０】
８−（フェネチルアミノ−メチル）−２，９−ジヒドロ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−３−オン［３５］の製造
【０２２１】
一般的手順Ｄにおいてフェネチルアミンを用いて合成した。最終２工程の全収率：２９％。［３５］のメシル酸塩を調製した。ＭＳ（ＥＳ−）：３５８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．３２（ｓ，３Ｈ），３．００−３．０４（ｍ，２Ｈ），３．３１−３．３６（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．４２（ｍ，６Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），９．７０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１１．９２（ｓ，１Ｈ）．元素分析：Ｃ１８Ｈ１７Ｎ５Ｏ．１．０ＣＨ３ＳＯ３Ｈ．１．８Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５０．９５；Ｈ，５．５４；Ｎ，１５．６４；Ｓ，７．１６；実測値：Ｃ，５０．９５；Ｈ，５．５４；Ｎ，１５．６４；Ｓ，７．１６；
【０２２２】
８−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−２，９−ジヒドロ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−３−オン［３６］の製造
【０２２３】
一般的手順Ｄにおいて４−フェニル−ピペリジンを用いて合成した。最終２工程の全収率：３３％。ＭＳ（ＥＳ−）：３１８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．８７−１．９３（ｍ，４Ｈ），２．３７−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．５６（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．１４（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｓ，２Ｈ），７．１７−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．５６（ｂｓ，１Ｈ），７．７６（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１１．１０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１１．７６（ｓ，１Ｈ）．［３６］のメシル酸塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：２．０８（ｍ，４Ｈ），２．９５（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｍ，２Ｈ），４．２３（ｓ，２Ｈ），７．２１−７．３９（ｍ，６Ｈ），７．５９（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ）．元素分析：Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５Ｏ．１．３ＣＨ３ＳＯ３Ｈ．０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５４．２９；Ｈ，５．５６；Ｎ，１４．１９；Ｓ，８．４５；実測値：Ｃ，５４．０３；Ｈ，５．６５；Ｎ，１３．９８；Ｓ，８．６４．
【０２２４】
８−（１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−２，９−ジヒドロ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−３−オン［３７］の製造
【０２２５】
一般的手順Ｄにおいてイソインドリンを用いて合成した。最終２工程の全収率：４０％。ＭＳ（ＥＳ−）：３１６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．７７（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｓ，４Ｈ），７．２０−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１１．３４（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１１．７８（ｓ，１Ｈ）．［３７］のメシル酸塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．３４（ｓ，３Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ），４．８７（ｓ，４Ｈ），７．３９−７．４６（ｍ，５Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１１．３０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１１．９５（ｓ，１Ｈ）．元素分析：Ｃ１８Ｈ１５Ｎ５Ｏ．１．２５ＣＨ３ＳＯ３Ｈ．２．０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４８．８３；Ｈ，５．１１；Ｎ，１４．７９；Ｓ，８．４６；実測値：Ｃ，４８．８０；Ｈ，５．１１；Ｎ，１４．９７；Ｓ，８．７１．
【０２２６】
８−（４−ベンゼンスルホニル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−２，９−ジヒドロ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−３−オン［３８］の製造
【０２２７】
化合物［２６］から合成した。［２６］（０．２ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ中）溶液に、ＴＥＡ（２ｍｍｏｌ）及びベンゼンスルホニルクロリド（１ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で一晩中攪拌した。溶媒を留去した後、残留物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ込み、生成物を分取ＨＰＬＣで精製することにより、分析上純粋な白色固体（収率：５％）を得た。ＭＰ：２６５〜２６８℃；ＭＳ（ＥＳ−）：４３７；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７９（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｍ，４Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｄ，１Ｈ），７．６２−７．７９（ｍ，７Ｈ），１１．１（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１１．７５（ｓ，１Ｈ）．元素分析：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏ３Ｓ．０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５６．３６；Ｈ，５．１８；Ｎ，１８．７８；Ｓ，７．１７；実測値：Ｃ，５６．４４；Ｈ，５．１２；Ｎ，１９．００；Ｓ，７．１９．
【０２２８】
［３８］のメシル酸塩を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：４３９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：２．１８（ｍ，２Ｈ），２．３５（ｓ，６Ｈ），３．３６（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，６Ｈ），４．３（ｓ，２Ｈ），７．２４（ｄ，１Ｈ），７．５１−７．７１（ｍ，７Ｈ）．元素分析：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏ３Ｓ．１．８ＣＨ３ＳＯ３Ｈ．１．０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４３．５０；Ｈ，５．００；Ｎ，１３．３５；Ｓ，１４．２６；実測値：Ｃ，４３．６１；Ｈ，５．００；Ｎ，１３．１５；Ｓ，１４．５９．
【０２２９】
８−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−２，９−ジヒドロ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−３−オン［３９］の製造
【０２３０】
一般的手順Ｄにおいて１−（４−ピリジル）ピペラジンを用いて合成した。最終２工程の全収率：１０％。ＭＳ（ＥＳ−）：３６０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．８０（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），３．６１（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），３．９９（ｓ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．４５（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．８１（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１１．２０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１１．９０（ｓ，１Ｈ）．［３９］のＨＣｌ塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：２．７４−２．７７（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），３．３５−３．６９（ｍ，４Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）．元素分析：Ｃ１９Ｈ１９Ｎ７Ｏ・１．０ＨＣｌ．２．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５１．５３；Ｈ，５．６９；Ｎ，２２．１４；Ｃｌ，８．００；実測値：Ｃ，５１．４６；Ｈ，５．６９；Ｎ，２１．９０；Ｃｌ，８．２７．
【０２３１】
８−（４−ベンジル−ピペラジン−１−イルメチル）−２，９−ジヒドロ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−３−オン［４０］の製造
【０２３２】
一般的手順Ｄにおいて４−ベンジル−ピペラジンを用いて合成した。最終２工程の全収率：１２％。ＭＳ（ＥＳ−）：３７３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．４４（ｓ，ｂｒ，４Ｈ），３．３５（ｓ，ｂｒ，４Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），７．２３−７．３４（ｍ，５Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１１．１０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１１．７７（ｓ，１Ｈ）．［４０］のＨＣｌ塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：２．５４−２．７０（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．５０（ｍ，６Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．５１（ｍ，５Ｈ），７．６２（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）．元素分析：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏ・１．０ＨＣｌ．２．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５５．３２；Ｈ，６．１９；Ｎ，１８．４３；実測値：Ｃ，５５．５４；Ｈ，６．０８；Ｎ，１８．３２．
【０２３３】
８−（４−メチル−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル）−２，９−ジヒドロ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−３−オン［４１］の製造
【０２３４】
一般的手順Ｄにおいて１−メチル−［１，４］ジアゼパンを用いて合成した。最終２工程の全収率：２４％。ＭＳ（ＥＳ−）：３１１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７５（ｍ，２Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｍ，４Ｈ），２．７９（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１１．５５（ｓ，１Ｈ）．元素分析：Ｃ１６Ｈ２０Ｎ６Ｏ．０．９５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５８．３３；Ｈ，６．７０；Ｎ，２５．５１；実測値：Ｃ，５８．３２；Ｈ，６．６５；Ｎ，２５．５３．
【０２３５】
８−［４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２，９−ジヒドロ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−３−オン［４２］の製造
【０２３６】
一般的手順Ｄにおいて３−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドールを用いて合成した。最終２工程の全収率：１９％。ＭＳ（ＥＳ−）：３９７；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．８３−１．９４（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），２．５０（ｓ，２Ｈ），２．７９−２．９９（ｍ，３Ｈ），６．９６−７．０９（ｍ，３Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．６３（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．７９（ｓ，１Ｈ），１１．８０（ｓ，１Ｈ）．［４２］のメシル酸塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．１５（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｍ，１Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），７．１０−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ）；７．４６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．８３（ｍ，３Ｈ），１０．９１（ｓ，１Ｈ），１１．９３（ｓ，１Ｈ）．元素分析：Ｃ２３Ｈ２２Ｎ６Ｏ．１．０ＣＨ３ＳＯ３Ｈ．１．２５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５５．２３；Ｈ，５．６２；Ｎ，１６．９１；Ｓ，６．１４；実測値：Ｃ，５５．２７；Ｈ，５．５３；Ｎ，１６．９５；Ｓ，６．００．
【０２３７】
８−［（２−ピリジン−４−イル−エチルアミノ）−メチル］−２，９−ジヒドロ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−３−オン［４３］の製造
【０２３８】
一般的手順Ｄにおいて４−エチルアミノ−ピリジンを用いて合成した。最終２工程の全収率：１０％。［４３］のＨＣｌ塩を調製した。ＭＳ（ＥＳ−）：３１９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：３．２８（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），４．０９（ｓ，２Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ）．元素分析：Ｃ１７Ｈ１６Ｎ６Ｏ．１．３ＨＣｌ．２．６Ｈ２Ｏ．０．１Ｎ２Ｈ４の計算値：Ｃ，４７．５２；Ｈ，５．３８；Ｎ，２０．２７；実測値：Ｃ，４７．１２；Ｈ，５．２６；Ｎ，２０．６７．
【０２３９】
８−（３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−２，９−ジヒドロ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−３−オン［４４］の製造
【０２４０】
一般的手順Ｄにおいて１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンを用いて合成した。最終２工程の全収率：３０％。ＭＳ（ＥＳ−）：３３０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．８１−２．９０（ｍ，４Ｈ）；３．５２（ｓ，２Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ），７．０５−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１１．３０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１１．９１（ｓ，１Ｈ）．元素分析：Ｃ１９Ｈ１７Ｎ５Ｏの計算値：Ｃ，６８．８７；Ｈ，５．１７；Ｎ，２１．１３；実測値：Ｃ，６８．３４；Ｈ，５．１９；Ｎ，２１．３０．
【０２４１】
［４４］のメシル酸塩を調製した。ＭＳ（ＥＳ−）：３３０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：２．８０（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｔ，２Ｈ），３．８５（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）；７．８０（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）．元素分析：Ｃ１９Ｈ１７Ｎ５Ｏ．１．１２ＣＨ３ＳＯ３Ｈ．２．０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５０．８７；Ｈ，５．４１；Ｎ，１４．７４；Ｓ，７．５６；実測値：Ｃ，５０．８９；Ｈ，５．４７；Ｎ，１４．８４；Ｓ，７．６３．
【０２４２】
８−（５，６−ジメトキシ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−イルメチル）−２，９−ジヒドロ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−３−オン［４５］の製造
【０２４３】
一般的手順Ｄにおいて５，６−ジメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンを用いて合成した。最終２工程の全収率：２９％。ＭＳ（ＥＳ−）：３１１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．７９（ｓ，４Ｈ），３．４９（ｓ，２Ｈ），３．６１（ｓ，２Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．５５（ｓ，１Ｈ）．元素分析：Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５Ｏ３の計算値：Ｃ，６４．４４；Ｈ，５．４１；Ｎ，１７．８９；実測値：Ｃ，６４．２４；Ｈ，５．４３；Ｎ，１７．９８．
【０２４４】
［４５］のメシル酸塩を調製した。ＭＳ（ＥＳ−）：３３０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：２．８２（ｓ，３Ｈ），３．２１（ｔ，２Ｈ），３．６５−３．８５（ｍ，８Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．６０（ｓ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．７１（ｄ，１Ｈ），７．８２（ｔ，１Ｈ）．元素分析：Ｃ２１Ｈ２１Ｎ５Ｏ３．１．１８ＣＨ３ＳＯ３Ｈ．１．７５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４９．７０；Ｈ，５．４９；Ｎ，１３．０７；Ｓ，７．０３；実測値：Ｃ，４９．７７；Ｈ，５．４９；Ｎ，１３．１７；Ｓ，７．０３．
【０２４５】
８−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル］−２，９−ジヒドロ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−３−オン［４６］の製造
【０２４６】
化合物［２６］から合成した。［２６］（０．２ｇ，０．６７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ中）溶液に、ＴＥＡ（２ｍｍｏｌ）及び３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド（１ｍｍｏｌ）を添加した。混合液を室温で一晩中攪拌した。溶媒を留去した後、残留物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に注ぎ込み、生成物を分取ＨＰＬＣで精製することにより、分析上純粋な白色固体（収率：１５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：５０７；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．８２（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．８１（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．４２（ｍ，６Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．０４−８．１３（ｍ，３Ｈ），１１．１０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１１．７５（ｓ，１Ｈ）．元素分析：Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ６Ｏ３Ｓ．１．１Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５０．２１；Ｈ，４．４４；Ｎ，１５．９７；Ｓ，６．０９；実測値：Ｃ，５０．１９；Ｈ，４．５４；Ｎ，１５．５０；Ｓ，５．９７．
【０２４７】
【化１９】
0005439380.tif 000020
【０２４８】
一般的手順Ｆ：化合物［４７Ａ］及び［４７Ｂ］の製造：
【０２４９】
一般的手順Ｆを用いて化合物［４］のクロロ基をピペラジン又は［１，４］ジアゼパンで置換して、化合物［４７Ａ］又は［４７Ｂ］を形成する。［４］（１当量）のアセトニトリル溶液を攪拌しながら、これにピペラジン又は［１，４］ジアゼパン（大過剰）を窒素ブランケット下で添加した。得られた溶液を一晩中攪拌した後、蒸発乾固した。９：１のジクロロメタン：メタノールを用いて粗製物質をシリカプラグに通して精製することにより、白色固体として、４−オキソ−２−ピペラジン−１−イルメチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−５−カルボン酸メチルエステル［４７Ａ］、又は、２−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−５−カルボン酸メチルエステル［４７Ｂ］を得た。
【０２５０】
一般的手順Ｇ：化合物［４８Ａ］及び［４８Ｂ］の製造
【０２５１】
アミン［４７Ａ］又は［４７Ｂ］を種々のスルホニルクロリドと反応させて、スルホニルアミド［４８Ａ］又は［４８Ｂ］を得る。［４７Ａ］又は［４７Ｂ］（１当量）のピリジン溶液を攪拌しながら、これに種々のスルホニルクロリド（１．１当量）を添加した。反応液を一晩中攪拌した後、蒸発乾固した。その後、残留物をジクロロメタンで抽出し、塩水で洗浄した。生成物を蒸発乾固して、さらに精製せずに使用した。
【０２５２】
一般的手順Ｅ：化合物［４９Ａ］及び［４９Ｂ］の製造
【０２５３】
２，９−ジヒドロ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−３−オン環は、ヒドラジンを用いて化合物［４８Ａ］又は［４８Ｂ］を縮合することにより形成できる。化合物［６］の無水エタノール溶液に過剰量の無水ヒドラジンを室温で添加する。溶液を一晩中還流し、室温まで冷却する。氷冷水を添加し、白色固体を分離する。該固体を減圧濾過により回収し、水及び少量のメタノールで洗浄することにより、白色固体生成物［６］を４０〜９０％の収率で得る。一例を化合物［４９Ａ］及び［４９Ｂ］の製造において示した。
【実施例２】
【０２５４】
８−［４−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２，９−ジヒドロ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−３−オン［５０］の製造
【０２５５】
［４］（２．２ｇ，８．７３ｍｍｏｌ，１当量）のアセトニトリル（２００ｍＬ中）溶液を攪拌しながら、これにピペラジン（１４ｇ，０．１６２ｍｏｌ，大過剰）を窒素ブランケット下で添加した。得られた溶液を一晩中攪拌した後、蒸発乾固した。９：１のジクロロメタン：メタノールを用いて粗製物質をシリカプラグに通して精製することにより、綿毛状白色固体として４−オキソ−２−ピペラジン−１−イルメチル−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−５−カルボン酸メチルエステル［４７Ａ］（２．０ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ−）：３０１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．４０−２．４３（ｍ，４Ｈ），２．６９−２．７２（ｍ，４Ｈ），３．４１（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）．
【０２５６】
［４７Ａ］（１７０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ，１当量）のピリジン（５ｍＬ中）溶液を攪拌しながら、これに４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（１３０ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ，１．１当量）を添加し、鮮黄色溶液を調製した。反応液を一晩中攪拌した後、蒸発乾固した。その後、蝋状の残留物をジクロロメタンで抽出し、塩水で洗浄した。粗製物質をＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及びヒドラジン一水和物（５ｍＬ，大過剰）に溶解させた。得られた溶液を一晩中還流すると、重質の白色沈殿物が形成された。この沈殿物を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、乾燥させることにより、オフホワイト色の固体を得た。その後、該固体をクロマトグラフィで精製することにより、分析上純粋な化合物［５０］（１１２ｍｇ）を得た。［５０］のメシル酸塩を調製した。最終３工程の全収率：８％。ＭＳ（ＥＳ＋）：４５５；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．３４（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｂｓ，４Ｈ），３．４４（ｂｓ，４Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），４．２０（ｓ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０−７．８３（ｍ，４Ｈ），１１．２０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１１．９３（ｓ，１Ｈ）．元素分析：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏ４Ｓ．１．５ＣＨ３ＳＯ３Ｈ．３．０Ｈ２Ｏ．０．１Ｎ２Ｈ４の計算値：Ｃ，４１．２０；Ｈ，５．２９；Ｎ，１３．２４；Ｓ，１２．２２；実測値：Ｃ，４１．０７；Ｈ，５．０９；Ｎ，１３．５３；Ｓ，１２．６２．
【０２５７】
下記化合物は、対応する適切なスルホニルクロリドを用いて化合物［５０］の製造と同様の手順で合成した。
【０２５８】
８−［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２，９−ジヒドロ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−３−オン［５１］の製造
【０２５９】
一般的手順Ｇにおいて３−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド及び化合物［４７Ａ］を用いて合成した。［５１］のメシル酸塩を調製した。最終３工程の全収率：３５％。ＭＳ（ＥＳ−）：４４１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．３１（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｂｓ，４Ｈ），３．３９（ｂｓ，４Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６５−７．７１（ｍ，４Ｈ），７．７８−７．８２（ｍ，２Ｈ），１１．７８（ｓ，１Ｈ）．元素分析：Ｃ２０Ｈ１９Ｎ６Ｏ３Ｓ．１．２５ＣＨ３ＳＯ３Ｈ．２．４Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４２．４３；Ｈ，４．８７；Ｎ，１３．８７；Ｓ，１１．９１；実測値：Ｃ，４２．１３；Ｈ，４．７９；Ｎ，１３．４８；Ｓ，１１．８９．
【０２６０】
８−［４−（トルエン−４−スルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２，９−ジヒドロ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−３−オン［５２］の製造
【０２６１】
一般的手順Ｇにおいてトルエン−４−スルホニルクロリド及び化合物［４７Ａ］を用いて合成した。［５２］のメシル酸塩を調製した。最終３工程の全収率：３８％。ＭＳ（ＥＳ−）：４３８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．３６（ｓ，３Ｈ），２．４５（ｓ，３Ｈ），３．２０（ｂｓ，４Ｈ），３．４６（ｂｓ，４Ｈ），４．２２（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６８−７．８１（ｍ，４Ｈ），１１．９０（ｓ，１Ｈ）．元素分析：Ｃ２１Ｈ２２Ｎ６Ｏ３Ｓ．１．３ＣＨ３ＳＯ３Ｈ．４．０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４２．２５；Ｈ，５．５８；Ｎ，１３．２２；Ｓ，１１．６１；実測値：Ｃ，４２．６３；Ｈ，５．５３；Ｎ，１３．４０；Ｓ，１１．９０．
【０２６２】
８−（４−ベンゼンスルホニル−ピペラジン−１−イルメチル）−２，９−ジヒドロ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−３−オン［５３］の製造
【０２６３】
一般的手順Ｇにおいてベンゼンスルホニルクロリド及び化合物［４７Ａ］を用いて合成した。［５３］のメシル酸塩を調製した。最終３工程の全収率：３０％。ＭＳ（ＥＳ−）：４３８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．７０（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｂｓ，４Ｈ），３．５１（ｂｓ，４Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．７０（ｍ，７Ｈ），１１．９０（ｓ，１Ｈ）．元素分析：Ｃ２０Ｈ２０Ｎ６Ｏ３Ｓ．１．２ＣＨ３ＳＯ３Ｈ．２．５Ｈ２Ｏ．０．０８Ｎ２Ｈ４の計算値：Ｃ，４３．３６；Ｈ，５．１７；Ｎ，１４．６７；Ｓ，１２．０１；実測値：Ｃ，４３．００；Ｈ，５．１７；Ｎ，１５．０５；Ｓ，１２．４０．
【０２６４】
８−［４−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２，９−ジヒドロ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−３−オン［５４］の製造
【０２６５】
一般的手順Ｇにおいて３−トリフルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド及び化合物［４７Ａ］を用いて合成した。［５４］のメシル酸塩を調製した。最終３工程の全収率：１５％。ＭＳ（ＥＳ−）：４３８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．３２（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．３５（ｍ，８Ｈ），４．１０（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９−７．８０（ｍ，２Ｈ），７．９８−８．２６（ｍ，４Ｈ），１１．９２（ｓ，１Ｈ）
【０２６６】
元素分析：Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ６Ｏ３Ｓ．１．３ＣＨ３ＳＯ３Ｈ．２．０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４０．９９；Ｈ，４．３５；Ｎ，１２．８６；Ｓ，１１．２９；実測値：Ｃ，４０．７１；Ｈ，４．６０；Ｎ，１２．６８；Ｓ，１１．５０．
【０２６７】
８−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２，９−ジヒドロ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−３−オン［５５］の製造
【０２６８】
一般的手順Ｇにおいて４−クロロベンゼンスルホニルクロリド及び化合物［４７Ａ］を用いて合成した。［５５］のメシル酸塩を調製した。最終３工程の全収率：１５％。ＭＳ（ＥＳ−）：４５８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．３１（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｂｓ，４Ｈ），３．４０（ｂｓ，４Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．８４（ｍ，５Ｈ），１１．９０（ｓ，１Ｈ）．元素分析：Ｃ２０Ｈ１９ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ．１．３ＣＨ３ＳＯ３Ｈ．２．０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４１．２７；Ｈ，４．５９；Ｎ，１３．５６；Ｓ，１１．９０；実測値：Ｃ，４１．０７；Ｈ，４．６６；Ｎ，１３．３０；Ｓ，１１．８９．
【０２６９】
８−［４−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２，９−ジヒドロ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−３−オン［５６］の製造
【０２７０】
一般的手順Ｇにおいて４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド及び化合物［４７Ａ］を用いて合成した。［５６］のＨＣｌ塩を調製した。最終３工程の全収率：４２％。ＭＳ（ＥＳ−）：４４１；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．３１（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｂｓ，４Ｈ），３．４０（ｂｓ，４Ｈ），３．９８（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．８４（ｍ，５Ｈ），１１．９０（ｓ，１Ｈ）．
【０２７１】
８−［４−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２，９−ジヒドロ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−３−オン［５７］の製造
【０２７２】
一般的手順Ｇにおいて４−イソプロピルベンゼンスルホニルクロリド及び化合物［４７Ａ］を用いて合成した。［５７］のメシル酸塩を調製した。最終３工程の全収率：２２％。ＭＳ（ＥＳ−）：４６５；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），３．０１−３．０５（ｍ，１Ｈ），３．１６−３．３２（ｍ，１０Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．６８−７．８０（ｍ，４Ｈ），１１．８９（ｓ，１Ｈ）．元素分析：Ｃ２３Ｈ２６Ｎ６Ｏ３Ｓ．１．３５ＣＨ３ＳＯ３Ｈ．１．７５Ｈ２Ｏ．０．１Ｎ２Ｈ４の計算値：Ｃ，４６．３５；Ｈ，５．６４；Ｎ，１３．７６；Ｓ，１１．９４；実測値：Ｃ，４６．０１；Ｈ，５．６２；Ｎ，１３．８０；Ｓ，１２．３３．
【０２７３】
８−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２，９−ジヒドロ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−３−オン［５８］の製造
【０２７４】
一般的手順Ｇにおいて４−ｔｅｒｔブチルベンゼンスルホニルクロリド及び化合物［４７Ａ］を用いて合成した。［５８］のメシル酸塩を調製した。最終３工程の全収率：２３％。ＭＳ（ＥＳ−）：４８０；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２５（ｓ，９Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），３．０５−３．１５（ｍ，８Ｈ），３．９９（ｂｓ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．７２（ｍ，６Ｈ），１１．８１（ｓ，１Ｈ）．元素分析：Ｃ２４Ｈ２８Ｎ６Ｏ３Ｓ．１．５ＣＨ３ＳＯ３Ｈ．２．７５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４５．４２；Ｈ，５．９０；Ｎ，１２．４６；Ｓ，１１．８９；実測値：Ｃ，４５．２３；Ｈ，５．７６；Ｎ，１２．８４；Ｓ，１２．１７．
【０２７５】
８−［４−（４−イソプロピル−ベンゼンスルホニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル］−２，９−ジヒドロ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−３−オン［５９］の製造
【０２７６】
一般的手順Ｇにおいて４−イソプロピルベンゼンスルホニルクロリド及び化合物［４７Ｂ］を用いて合成した。最終２工程の全収率：２２％。ＭＳ（ＥＳ−）：４７９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２３（ｄ，６Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．７１−２．９０（ｍ，４Ｈ），３．００（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｍ，３Ｈ），７．７３（ｍ，４Ｈ），１１．８０（ｓ，１Ｈ）．元素分析：Ｃ２４Ｈ２８Ｎ６Ｏ３Ｓの計算値：Ｃ，５９．９８；Ｈ，５．８７；Ｎ，１７．４９；Ｓ，６．６７；実測値：Ｃ，６０．０２；Ｈ，５．８５；Ｎ，１７．５５；Ｓ，６．５２．
【０２７７】
８−［４−（４−クロロ−ベンゼンスルホニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル］−２，９−ジヒドロ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−３−オン［６０］の製造
【０２７８】
一般的手順Ｇにおいて４−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリド及び化合物［４７Ｂ］を用いて合成した。最終３工程の全収率：８％。ＭＳ（ＥＳ−）：４７２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．８０（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．７８（ｍ，４Ｈ），３．５０（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７１−７．８３（ｍ，６Ｈ），１０．９５（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１１．７６（ｓ，１Ｈ）．［６０］のメシル酸塩を調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：１．９２（ｍ，２Ｈ），２．７３（ｓ，５Ｈ），３．５０−３．７７（ｍ，８Ｈ），４．３６（ｓ，２Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．７８−７．９３（ｍ，４Ｈ）．元素分析：Ｃ２１Ｈ２１ＣｌＮ６Ｏ３Ｓ．１．６１ＣＨ３ＳＯ３Ｈの計算値：Ｃ，３９．５７；Ｈ，４．９９；Ｎ，１２．２５；Ｓ，１２．２０；実測値：Ｃ，３９．５０；Ｈ，５．２９；Ｎ，１２．５７；Ｓ，１２．４７．
【０２７９】
８−［４−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル］−２，９−ジヒドロ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−３−オン［６１］の製造
【０２８０】
一般的手順Ｇにおいて３−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド及び化合物［４７Ｂ］を用いて合成した。最終２工程の全収率：１６％。ＭＳ（ＥＳ＋）：４５７；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７９（ｍ，２Ｈ），２．７０−２．８１（ｍ，４Ｈ），３．２６−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）；７．５５−７．７４（ｍ，６Ｈ），１１．１０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１１．７５（ｓ，１Ｈ）．元素分析：Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ６Ｏ３Ｓ．１．１５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５２．８５；Ｈ，４．９２；Ｎ，１７．６１；Ｓ，６．７２；実測値：Ｃ，５２．８８；Ｈ，４．９３；Ｎ，１７．４３；Ｓ，６．４８．
【０２８１】
８−［４−（４−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル］−２，９−ジヒドロ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−３−オン［６２］の製造
【０２８２】
一般的手順Ｇにおいて４−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド及び化合物［４７Ｂ］を用いて合成した。最終２工程の全収率：２１％。ＭＳ（ＥＳ＋）：４６９；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７８（ｍ，２Ｈ），２．７２−２．７９（ｍ，４Ｈ），３．３０−３．３９（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）；７．０９−７．２２（ｍ，３Ｈ），１１．１０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１１．８０（ｓ，１Ｈ）．元素分析：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏ４Ｓ．１．０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５４．３１；Ｈ，５．３９；Ｎ，１７．２７；Ｓ，６．５９；実測値：Ｃ，５４．３８；Ｈ，５．３４；Ｎ，１７．２８；Ｓ，６．１９．
【０２８３】
８−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンゼンスルホニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル］−２，９−ジヒドロ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−３−オン［６３］の製造
【０２８４】
一般的手順Ｇにおいて４−ｔ−ブチル−ベンゼンスルホニルクロリド及び化合物［４７Ｂ］を用いて合成した。最終２工程の全収率：１４％。ＭＳ（ＥＳ−）：４９３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３１（ｓ，９Ｈ），１．７９（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．８６（ｍ，４Ｈ），３．２６−３．４１（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．６２−７．７６（ｍ，６Ｈ），１１．２０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１１．８０（ｓ，１Ｈ）．元素分析：Ｃ２５Ｈ３０Ｎ６Ｏ３Ｓの計算値：Ｃ，６０．７１；Ｈ，６．１１；Ｎ，１６．９９；Ｓ，６．４８；実測値：Ｃ，６０．７８；Ｈ，６．１０；Ｎ，１７．０８；Ｓ，６．３６．
【０２８５】
８−［４−（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル］−２，９−ジヒドロ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−３−オン［６４］の製造
【０２８６】
一般的手順Ｇにおいて４−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロリド及び化合物［４７Ｂ］を用いて合成した。最終２工程の全収率：１４％。ＭＳ（ＥＳ−）：４５２；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７６（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．７９（ｍ，４Ｈ），３．２１−３．３１（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｓ，２Ｈ），６．０１（ｓ，２Ｈ），６．６４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１１．１０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１１．７５（ｓ，１Ｈ）．元素分析：Ｃ２１Ｈ２３Ｎ７Ｏ３Ｓ．０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５４．５３；Ｈ，５．２３；Ｎ，２１．２０；Ｓ，６．９３；実測値：Ｃ，５４．５０；Ｈ，５．２４；Ｎ，２０．８４；Ｓ，６．７４．
【０２８７】
８−［４−（ビフェニル−４−スルホニル）−［１，４］ジアゼパン−１−イルメチル］−２，９−ジヒドロ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−３−オン［６５］の製造
【０２８８】
一般的手順Ｇにおいてビフェニル−４−スルホニルクロリド及び化合物［４７Ｂ］を用いて合成した。最終２工程の全収率：１０％。ＭＳ（ＥＳ−）：５１３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．８２（ｍ，２Ｈ），２．７３−２．８３（ｍ，４Ｈ），３．２９−３．４１（ｍ，４Ｈ），３．４８（ｓ，２Ｈ），７．４７−７．５３（ｍ，４Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６８−７．７８（ｍ，３Ｈ），７．８２−７．９３（ｍ，４Ｈ），１１．００（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１１．７５（ｓ，１Ｈ）．元素分析：Ｃ２７Ｈ２６Ｎ６Ｏ３Ｓ．２．３Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５８．３２；Ｈ，５．５５；Ｎ，１５．１１；Ｓ，５．７７；実測値：Ｃ，５８．２４；Ｈ，４．８９；Ｎ，１５．１０；Ｓ，５．７９．
【０２８９】
８−［４−（４−アミノ−ベンゼンスルホニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２，９−ジヒドロ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−３−オン［６６］の製造
【０２９０】
一般的手順Ｇにおいて４−ニトロベンゼンスルホニルクロリド及び化合物［４７Ａ］を用いて合成した。［６６］のメシル酸塩を調製した。最終３工程の全収率：３５％。ＭＳ（ＥＳ−）：４３８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．３２（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｂｓ，４Ｈ），３．４２（ｂｓ，４Ｈ），４．１８（ｓ，２Ｈ），６．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．７０−７．８０（ｍ，２Ｈ），１１．２０（ｓ，ｂｒ，１Ｈ），１１．９２（ｓ，１Ｈ）．元素分析：Ｃ２０Ｈ２１Ｎ７Ｏ３Ｓ．１．３ＣＨ３ＳＯ３Ｈ．２．７５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４１．６７；Ｈ，５．２０；Ｎ，１５．９７；Ｓ，１２．０１；実測値：Ｃ，４１．７６；Ｈ，５．２５；Ｎ，１５．９２；Ｓ，１２．２２．
【０２９１】
【化２０】
0005439380.tif 000021
【０２９２】
化合物［７１］を製造するための一般的手順Ｌ。［７０］（１．０当量）のＴＨＦ溶液を窒素雰囲気下で攪拌しながら、これにＴＥＡ（１ｍＬ，過剰）と、スルホニルクロリド又は酸塩化物のいずれか（１．２当量）とを添加した。反応液を４時間攪拌し、その後、蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏで抽出し、乾燥させて濃縮した。９：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いてカラムクロマトグラフィにより粗製物質をさらに精製することにより、分析上純粋な生成物［７１］を得た。
【実施例３】
【０２９３】
（３−オキソ−２，９−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−８−イルメチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル［６９］の製造
【０２９４】
２−アミノメチル−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−５−カルボン酸メチルエステル［６７］を製造するための手順Ｈ。密閉管内で、０℃の７Ｎ  ＮＨ３（大過剰）のＭｅＯＨ溶液（２５ｍＬ）に化合物［４］（１．０ｇ，４．０ｍｍｏｌ）を添加した。その後、混合液を６０℃の温度で４時間加熱した。混合液を蒸発乾固し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）に溶解させ、再度蒸発させた。生成物をさらに精製せずにそのまま使用した。
【０２９５】
２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−４−オキソ−３，４−ジヒドロ−キナゾリン−５−カルボン酸メチルエステル［６８］を製造するための手順Ｉ。ＴＥＡ（２ｍＬ，過剰）と、触媒量のＤＭＡＰと、化合物［６７］（手順Ｈより）とを含むＣＨ２Ｃｌ２溶液（５０ｍＬ）に、ｂｏｃ無水物（２．６ｇ，３当量）を室温で添加した。反応液を６０分間攪拌し、その間に、全ての固体が溶液に溶解した。得られた溶液を蒸発乾固し、ＣＨ２Ｃｌ２及び５％ＭｅＯＨを用いてカラムクロマトグラフィにより精製することにより、分析上純粋な化合物［６８］（０．５ｇ）を得た。
【０２９６】
［６９］を製造するための手順Ｊ。化合物［６８］（５ｇ）をヒドラジン一水和物（１０ｍＬ）及びエタノール（２５ｍＬ）に溶解させた。出発物質がＴＬＣにより検出されなくなるまで混合液を４時間還流した。反応液を冷却し、冷水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水の後に硫酸マグネシウムで乾燥した。９：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを用いてカラムクロマトグラフィにより精製することにより、分析上純粋な化合物［６９］（２．７ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ−）：３１４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．４５（ｓ，９Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），６．１５（ｂｓ，１Ｈ），６．９４−７．３０（ｍ，３Ｈ），１２．３８−１２．４３（ｍ，ｂｒ，２Ｈ）．元素分析：Ｃ１５Ｈ１７Ｎ５Ｏ３．０．２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５６．４９；Ｈ，５．５０；Ｎ，２１．９６；実測値：Ｃ，５６．６１；Ｈ，５．６０；Ｎ，２１．８５．
【０２９７】
８−アミノメチル−２，９−ジヒドロ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−３−オン［７０］の製造
【０２９８】
［７０］を製造するための手順Ｋ。化合物［６９］（２５０ｍｇ）をＴＦＡ（４ｍＬ）と共にＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解させた。反応液を室温で一晩中攪拌すると、重質の白色沈殿物が形成した。この沈殿物を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し、減圧下で乾燥させることにより、分析上純粋な物質として化合物［７０］のＴＦＡ塩を定量的収率で得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：２１６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）：３．９７（ｓ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）．元素分析：Ｃ１０Ｈ９Ｎ５Ｏ．１．３ＣＦ３ＣＯＯＨ．０．２Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，４１．２７；Ｈ，２．８６；Ｎ，１９．１０；実測値：Ｃ，４１．００；Ｈ，３．０４；Ｎ，１９．２５．
【０２９９】
４−メチル−Ｎ−（３−オキソ−２，９−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−８−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド［７２］の製造
【０３００】
一般的手順Ｌにおいて４−メチルベンゼンスルホニルクロリド及び化合物［７０］を用いて合成した。化合物［７２］の収率：２０％。ＭＳ（ＥＳ−）：３６８；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：２．２７（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），７．２８−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．６７−７．７８（ｍ，４Ｈ），１１．４３（ｓ，１Ｈ），１１．８３（ｓ，１Ｈ）．元素分析：Ｃ１７Ｈ１５Ｎ５Ｏ３Ｓの計算値：Ｃ，５５．２７；Ｈ，４．０９；Ｎ，１８．９６；Ｓ，８．６８；実測値：Ｃ，５４．９３；Ｈ，４．０９；Ｎ，１８．６３；Ｓ，８．３３．
【０３０１】
Ｎ−（３−オキソ−２，９−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−８−イルメチル）−ベンゼンスルホンアミド［７４］の製造
【０３０２】
一般的手順Ｌにおいてベンゼンスルホニルクロリド及び化合物［７０］を用いて合成した。化合物［７４］の収率：２５％。ＭＳ（ＥＳ−）：３５４；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．９５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．６７−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．９１−７．９３（ｍ，２Ｈ），８．２４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１１．２４（ｓ，１Ｈ），１１．８３（ｓ，１Ｈ）．元素分析：Ｃ１６Ｈ１３Ｎ５Ｏ３Ｓ．１．０Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５１．４７；Ｈ，４．０５；Ｎ，１８．７６；Ｓ，８．５９；実測値：Ｃ，５１．１７；Ｈ，４．２０；Ｎ，１８．７３；Ｓ，８．３１．
【０３０３】
Ｎ−（３−オキソ−２，９−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−８−イルメチル）−アセトアミド［７５］の製造
【０３０４】
一般的手順Ｌにおいて無水酢酸及び化合物［７０］を用いて合成した。化合物［７５］の収率：２２％。ＭＳ（ＥＳ−）：２５６；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．９１（ｓ，３Ｈ），４．０５（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４９−７．８１（ｍ，２Ｈ），８．４０（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）．１１．２５（ｓ，１Ｈ），１１．７５（ｓ，１Ｈ）．元素分析：Ｃ１２Ｈ１１Ｎ５Ｏ２．０．５Ｈ２Ｏの計算値：Ｃ，５４．１３；Ｈ，４．５４；Ｎ，２６．３０；実測値：Ｃ，５４．１４；Ｈ，４．５２；Ｎ，２６．００．
【０３０５】
４−ニトロ−Ｎ−（３−オキソ−２，９−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，７，９−テトラアザ−フェナレン−８−イルメチル）−ベンザミド［７６］の製造
【０３０６】
一般的手順Ｌにおいて４−ニトロ−ベンゾイルクロリド及び化合物［７０］を用いて合成した。化合物［７６］の収率：２５％。ＭＳ（ＥＳ−）：３６３；１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：３．９９（ｓ，２Ｈ），７．１８−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．９０（ｍ，２Ｈ），８．２０−８．３２（ｍ，２Ｈ），８．４０−８．４８（ｍ，３Ｈ）．
【０３０７】
インビトロＰＡＲＰ阻害能力−ＩＣ５０
【０３０８】
ＰＡＲＰ阻害化合物のＩＣ５０を決定する簡便な方法は、Ｔｒｅｖｉｇａｎ（メリーランド州ゲーサーズバーグ）の精製組み換えヒトＰＡＲＰを用いるＰＡＲＰアッセイである。このアッセイは以下のように行う：まずＰＡＲＰ酵素アッセイのための準備として、氷上で、１００ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１ｍＭのＭｇＣｌ２、２８ｍＭのＫＣｌ、２８ｍＭのＮａＣｌ、３．０μｇ／ｍｌのＤＮａｓｅＩ活性化ニシン精子ＤＮＡ（Ｓｉｇｍａ（ミズーリ州））、３０マイクロモルの［３Ｈ］ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（６２．５ｍＣｉ／ミリモル）、１５マイクログラム／ｍｌのＰＡＲＰ酵素及び種々の濃度の被験化合物からなる１００マイクロリットルの容積としたものを用意する。酵素を添加し、２５℃で混合物をインキュベートすることにより反応を開始する。２分間インキュベートした後、氷冷３０％（ｗ／ｖ）トリクロロ酢酸（５００マイクロリットル）を添加することにより反応を終結させる。生成した沈殿をグラスファイバーフィルター（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ−ＧＦ／Ｃ）上に移し、７０％エタノールで３回洗浄する。フィルターを乾燥させた後、シンチレーション計数により放射能を測定する。本発明の化合物は、この阻害アッセイにおいてＩＣ５０が数ｎＭ〜２０μＭの範囲という強力な酵素活性を有することが分かった。
【０３０９】
上述のＰＡＲＰアッセイを用いて、下記化合物のＩＣ５０の概算値を得た。
【０３１０】
【表１】
0005439380.tif 000022
【０３１１】
【表２】
0005439380.tif 000023
【０３１２】
【表３】
0005439380.tif 000024
【０３１３】
【表４】
0005439380.tif 000025
【０３１４】
【表５】
0005439380.tif 000026
【０３１５】
【表６】
0005439380.tif 000027
【０３１６】
【表７】
0005439380.tif 000028
【０３１７】
【表８】
0005439380.tif 000029
【０３１８】
【表９】
0005439380.tif 000030
【０３１９】
【表１０】
0005439380.tif 000031
【０３２０】
【表１１】
0005439380.tif 000032
【０３２１】
化合物［１３］のインビボでの効能
１）Ｂ１６黒色腫のマウス頭蓋内モデル：
【０３２２】
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊ（Ｈ−２ｂ／Ｈ−２ｂ）由来のマウス黒色腫細胞系Ｂ１６を、１０％ウシ胎児血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ（イタリア、ミラノ））、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１００単位／ｍｌペニシリン及び１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン（Ｆｌｏｗ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（バージニア州マクリーン））を含むＲＰＭＩ−１６４０で３７℃、５％ＣＯ２の加湿雰囲気下で培養した。ＴＭＺはＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ニュージャージー州ケニルワース）より提供された。化合物［１３］は、カリウムを含まない７０ｍＭ  ＰＢＳに溶解させた。
【０３２３】
頭蓋内移植のため、細胞（０．０３ｍｌのＲＰＭＩ−１６４０中に１０４）を、０．１ｍｌのガラスマイクロシリンジ及び使い捨て２７−ゲージ針を用いて前頭骨の中央（ｃｅｎｔｅｒ−ｍｉｄｄｌｅ）領域に挿入し、２ｍｍの深さに頭蓋内（ｉｃ）注射した。マウス黒色腫Ｂ１６細胞（１０４）を雄Ｂ６Ｄ２Ｆ１（Ｃ５７ＢＬ／６  ×  ＤＢＡ／２）マウスにｉｃ注射した。腫瘍接種前に、ケタミン（１００ｍｇ／ｋｇ）及びキシラジン（５ｍｇ／ｋｇ）を０．９％ＮａＣｌ溶液（１０ｍｌ／ｋｇ／ｉｐ）に添加し、この溶液により動物を麻酔した。治療のタイミングを決めるために、脳における腫瘍増殖の組織学的評価を腫瘍接種の１〜５日後に行った。
【０３２４】
ＴＭＺ投与の１５分前に化合物［１３］を経口投与した。対照マウスには毎回、薬剤ビヒクルを注射した。担癌マウスでは、接種後４８時間で処置を開始したが、その時点において周囲の脳組織への腫瘍の浸潤は組織学的に明らかであった。マウスを、１日１回、５日間、１０ｍｇ／ｋｇの投与量を強制経口投与することにより化合物［１３］で処置した。
【０３２５】
担癌マウスでは、周囲の脳組織への腫瘍の浸潤が組織学的に明らかであった場合に、接種後２日目に処置を開始した。マウスを化合物［１３］＋ＴＭＺで５日間毎日処置し、死亡率を９０日間観測した。生存期間中央値（ＭＳＴ）を決定し、寿命の増加率（ＩＬＳ）を以下のように算出した。｛［処置マウスのＭＳＴ（日）／対照マウスのＭＳＴ（日）］−１｝×１００。処置群と対照群の生存曲線を比較することにより処置の有効性を評価した。
【０３２６】
マウスに関する全手順及び管理は、国及び国際的ガイドライン（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｅｃｏｎｏｍｙ  Ｃｏｍｍｕｎｉｔｙ  Ｃｏｕｎｃｉｌ  Ｄｉｒｅｃｔｉｖｅ  ８６／１０９、ＯＬＪ３１８、Ｄｅｃ．１，１９８７及びＮＩＨ  Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｃａｒｅ  ａｎｄ  ｕｓｅ  ｏｆ  ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  ａｎｉｍａｌｓ，１９８５）に従って行った。
【０３２７】
生存曲線は、カプラン−マイヤー積極限推定量（Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ  ｐｒｏｄｕｃｔ−ｌｉｍｉｔ  ｅｓｔｉｍａｔｅ）により作成し、様々な群（動物８個体／群）間の統計的差異をイェーツの補正を用いてログランク検定により評価した（ｓｏｆｔｗａｒｅ  Ｐｒｉｍｅｒ  ｏｆ  Ｂｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ（ニューヨーク州ニューヨーク））。統計的有意性はｐ＝０．０５水準で判断した。差異は、Ｐ＜０．０５の場合、統計的に有意であるとした。
【０３２８】
結果として、１０ｍｇ／ｋｇの化合物［１３］を経口投与することで、化合物［１３］＋ＴＭＺの組み合わせで処置したマウスの生存期間が著しく長くなり、ＴＭＺを単一の薬剤として服用させた動物で観察された生存期間よりも有意に高い（Ｐ＜０．０００１）ことが示された。対照群とＴＭＺ処置群の生存期間に有意差は確認されなかった（図１）。
【０３２９】
２）マウスのＳＪＧＢＭ２神経膠腫の頭蓋内異種移植モデル：
【０３３０】
マウスのＳＪＧＢＭ２神経膠腫の頭蓋内異種移植モデルにおいて化合物［１３］を試験した（Ｔｅｎｔｏｒｉ，ｅｔ  ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅｒ．２００３，９，５３７０）。この目的のため、化合物［１３］をＴＭＺ投与の１５分前に一度、１０ｍｇ／ｋｇでｐｏ（経口）投与した。
【０３３１】
化合物［１３］の１０ｍｇ／ｋｇの投与量が有効であることが分かった（図２）。それをＴＭＺと組み合わせることで、ＭＴＳが２２．５日（ＴＭＺのみ）から２５日へと長くなった（Ｐ＝０．００２）。
【０３３２】
化合物［３７］のインビボでの効能
１）Ｂ１６黒色腫のマウス頭蓋内モデル：
【０３３３】
実験は化合物［１３］において上述されたように行った。化合物［３７］（５ｍｇ／ｋｇ又は１２．５ｍｇ／ｋｇ）の経口投与により、ＣＮＳ部位で増殖するＢ１６黒色腫に対するＴＭＺの効能が高まるか否かを調査した。結果として、Ｂ１６黒色腫を有するマウスにおいて、１２．５ｍｇ／ｋｇの化合物［３７］＋ＴＭＺの組み合わせで処置した群の平均生存期間が、ＴＭＺを単一の薬剤として服用させた動物で観察された平均生存期間よりも有意に高いことが示された（図３）。
【０３３４】
２）マウスのＳＪＧＢＭ２神経膠腫の頭蓋内異種移植モデル：
【０３３５】
次に、化合物［３７］の効能を、ヌードマウスのヒト多形性神経膠芽腫異種移植（ＳＪＧＢＭ２）の同所性モデルを用いて調査した。ＴＭＺを、単一の薬剤として使用した場合、又は、化合物［３７］（１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇ）と５日間組み合わせて使用した場合、又は、化合物［３７］（ＭＧＩ２５０３６）（１０ｍｇ／ｋｇ）と５日間組み合わせて使用してから単一の薬剤としての化合物［３７］（１００ｍｇ／ｋｇ）で１４日間処置した場合の、ＳＪＧＢＭ２の応答を図４に示す。結果は、化合物［３７］（１０ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇ）＋ＴＭＺの経口投与により、対照群又はＴＭＺで処置した動物に比べて、担癌マウスの生存が著しく長期化したことを示している。この腫瘍モデルにおいて、ＴＭＺは効果がなかったことに留意すべきである。１０ｍｇ／ｋｇの化合物［３７］＋ＴＭＺで５日間処置してから高投与量の化合物［３７］（１００ｍｇ／ｋｇ）で１４日間処置した場合では、１０ｍｇ／ｋｇの化合物［３７］＋ＴＭＺで５日間処置した場合に比べて、動物の生存率が著しく高まった。
【０３３６】
３）頭頚部扁平上皮細胞癌腫の放射線治療の増強
【０３３７】
既に遺伝的特性が決定されており、Ｊｏｈｎｓ  Ｈｏｐｋｉｎｓ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｈｅａｄ  ａｎｄ  Ｎｅｃｋ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓが最初にヒト腫瘍外植片から得たものであるヒトＨＮＳＣＣ細胞系ＪＨＵ０１２を使用した。該細胞系を、３７℃加湿インキュベータ内で、５％ＣＯ２下、１０％ウシ胎児血清及び１％ペニシリン／ストレプトマイシンを含むＲＰＭＩ−１６４０培地に保持した。６週齢雄ＢＡＬＢ／ｃヌードマウスｎｕ／ｎｕに対して実験を行った。この動物を無作為に以下の処置群に分けた。１群：対照、２群：放射線のみ（２グレイ（ｇｙ）／日を２日間）、３群：化合物［３７］（１００ｍｇ／ｋｇ）のみの経口投与（ＰＯ）を１日１回×１７、４群：化合物［３７］（３０ｍｇ／ｋｇ）ＰＯ＋放射線、５群：化合物［３７］（１００ｍｇ／ｋｇ）ＰＯ＋放射線。各群は８個体のマウスで構成されていた。トリブロモエタノール（３〜５ｍＬ）を腹腔内注射してマウスを麻酔した。腫瘍を１×１０７細胞で皮下注射して右脇腹に定着させた。細胞注射１４日後に、腫瘍を外科的に露出し、カリパスを用いて３次元で測定した。その後、化合物［３７］を３〜５群の処置群に経口投与した。４群及び５群では、化合物［３７］を放射線照射（２ｇｙ／日を２日間）の１５分前に動物に服用させた。腫瘍細胞接種後３１日目に、腫瘍を再び外科的に露出し、カリパスを用いて３次元で測定した。化合物［３７］の１００ｍｇ／ｋｇの経口投与＋放射線で処置した５群（実験終了時の腫瘍容積＝２０９．０４ｍｍ３）においては、対照の１群（実験終了時の腫瘍容積＝５８５．９ｍｍ３）と比較して、腫瘍増殖の有意な阻害（ｐ＜０．０１）が確認された（図５）。３０ｍｇ／ｋｇの化合物［３７］を放射線と組み合わせた場合には、放射線のみの場合と比較して、腫瘍増殖阻害への有意な効果はみられなかった（図５）。さらに、１００ｍｇ／ｋｇの化合物［３７］のＰＯを１日１回×１７のみでは、ビヒクル対照と比較して、腫瘍増殖阻害への有意な効果はみられなかった（図５）。これらの結果によって、一方の処置方法のみの場合とは対照的に、高投与量の化合物［３７］を放射線と組み合わせた場合に効果が高まったことが示される。
【０３３８】
４）ＢＲＣＡ−１欠損腫瘍を有するマウスにおける腫瘍増殖への化合物［３７］の効果
【０３３９】
１×１０６のＢＲＣＡ−１ヌル細胞を雌ｎｕ／ｎｕマウス（６〜７週齢、Ｈａｒｌａｎ  Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙ（インディアナ州インディアナポリス））の右脇腹に皮下注射した。約１０〜１４日後、腫瘍は約１００ｍｍ３になっていた。平均腫瘍サイズが各群間で同様なものとなり、標準偏差が最小となるように、マウスを各群に振り分けた。振り分けた次の日から投与を開始し、週に３回、腫瘍容積を観測した。腫瘍の長径と短径を測定し、（ｌ×ｗ）２／２により容積を算出した。腫瘍が１５００ｍｍ３に達した時点でマウスを試験から外した。「終点までの時間」又はＴＴＥ（腫瘍が１５００ｍｍ３以上に達するのにかかる日数）が試験の終点である。化合物［３７］を２〜３日毎に検量し、ボトル入り無菌水（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ，Ｕｌｔｒａｐｕｒｅ  Ｂｉｏｒｅａｇｅｎｔ  ４２２１−０２）に可溶化し、１０ｍｇ／ｍｌとした。試験開始（１日目）から２８日間毎日、上記化合物を経口投与した。ＢＲＣＡモデルにおいて単独の薬剤として有効であることが示されている周知のＰＡＲＰ阻害剤（Ｂｒｙａｎｔ  ｅｔ  ａｌ）を用いて陽性対照を利用した。実験開始日から陽性対照薬剤を２５ｍｇ／ｋｇ  ＩＰ、１日１回×５で投与した。試験は２回行ったが、その両方において、１００ｍｇ／ｋｇの化合物［３７］はＢＲＣＡ−１ヌルモデルにおける腫瘍増殖を著しく遅延させるのに有効であった。化合物［３７］の投与を２８日目に停止すると、腫瘍は約１０〜１４日後に増殖し始めた。２回行った実験の両方において、化合物［３７］は、ビヒクル対照と比較して腫瘍増殖を有意に遅延させただけでなく、陽性対照と比較しても腫瘍増殖を遅延させた（Ｐ＜０．０５）。
【０３４０】
本明細書にて開示する化合物と、先行技術に係る類似の化合物を投与した種々の哺乳動物のバイオアベイラビリティー及び脳内／血漿内濃度を比較する試験を行った。先行技術に係る化合物は下記式を有するものである。
【０３４１】
【化２１】
0005439380.tif 000033
【０３４２】
比較試験は以下のように行った。
【０３４３】
水溶液中のＰＡＲＰ阻害剤を、ボーラス（＜１分）静脈注射又は強制経口投与のいずれかで投与した。イヌに対しては、静脈内投与及び経口投与を、１週間のウォッシュアウト期間を挟んで各投与法を行うクロスオーバー計画で行った。化合物のスクリーニング投与量はそれぞれ３０ｍｇ／ｋｇとした。マウスに対しては、各時点で３個体の動物をＣＯ２窒息させて屠殺し、心穿刺により採血した。ラットやイヌに対しては、所定の数の動物から血液サンプルを様々な時点において逐次採取した。ラットに対しては、ある量の血液を採取した後すぐに、この採取した血液の２倍の量の１：１の提供者ラット血液：ヘパリン添加生理食塩水を導入した。血液サンプルをヘパリン添加容器に移し、短時間混合してから、氷上で保管し、その後遠心分離を行って血漿を調製した。その血漿を未使用の容器に移して、≦−７０℃で保管し、その後、生物分析を行った。試験例のうち、いくつかにおいては、屠殺後に脳又は腫瘍組織を採取し、≦−７０℃で保管した後、生物分析を行った。
【０３４４】
血漿サンプルにアセトニトリルを加えて沈殿を生じさせた後、液体成分を留去して、再度液体を加えて液状へと還元することにより処理した。脳及び腫瘍組織サンプルをリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）を用いて均質化し、アセトニトリルで沈殿させた後、液体成分を留去して、再度液体を加えて液状へと還元した。このようにして得られたサンプルを、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析して、マトリックス検量線用標準液と対比した。生物分析法の性能は、品質管理サンプルの成績によって検証した。概ね、血漿中の定量の下限は５ｎｇ／ｍＬであった。組織中の定量の下限は、均質化時の希釈度によって変わり得るが、通常は１５〜２０ｎｇ／ｇであった。
【０３４５】
血漿内、脳内及び腫瘍内濃度データを、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ  Ｐｒｏｆｅｓｓｉｏｎａｌ  Ｖｅｒｓｉｏｎ  ４．１を使用してノンコンパートメント薬物動態解析により処理した。線形／対数則（Ｌｉｎｅａｒ／Ｌｏｇ  ｒｕｌｅ）を用いてＡＵＣを算出した。ラムダＺ相の時点を外観検査により選択した。最終相の勾配を重み無し線形回帰により算出した。
【０３４６】
マウス、ラット及びイヌにおいて、各選択的ＰＡＲＰ阻害剤の血漿内及び組織内の基本的な薬物動態特性を試験した。評価の結果、これらの系統の化合物は全ての種において経口的なバイオアベイラビリティーを有し、脳及び腫瘍組織に達したようであった。表１に、マウス及びラットにおける化合物［８］、［１３］、［３６］及び［３７］及び比較化合物の経口バイオアベイラビリティー（ＰＯ）、並びに、マウス及びラットにおけるこれら５つの化合物の脳／血漿比（Ｂ／Ｐ）をまとめる。
【０３４７】
表２に比較試験の結果をまとめる。結果から、先行技術に係る化合物はバイオアベイラビリティーが良好である一方で、脳内濃度と血漿内濃度との比が非常に低いことが示される。予想されなかったことであるが、式（Ｉ）の本明細書にて開示する化合物は、先行技術に係る化合物に比べて、脳内濃度と血漿内濃度との比が良好である。これらの結果から、先行技術に係る化合物と比較して、本明細書にて開示する化合物が思いもよらないことに、治療的有用性が必要とされる中枢神経系において利用できることがわかる。
【０３４８】
表２：選択された式（Ｉ）の化合物のバイオアベイラビリティー（ＰＯ）及び脳内濃度と血漿内濃度との比（Ｂ／Ｐ）の、先行技術に係る関連化合物との比較
【０３４９】
【表１２】
0005439380.tif 000034
【０３５０】
本発明を上記の通り説明したが、本発明を多くの方法により改変し得るということは明らかであろう。このような改変は、本発明の趣旨及び範囲内であるとみなされ、このような改変は全て、添付の特許請求の範囲の範囲内に包含されるものである。
【０３５１】
参照による援用
本明細書中に引用する全ての刊行物、特許公報及び特許付与前の特許出願公開公報は、それぞれ個別の刊行物又は特許出願が具体的にかつ独立して参照として援用されるように、本明細書に引用して援用され、あらゆる目的のためのものである。不一致がある場合、本発明が優先されよう。
【図１】
0005439380.tif 000036
【図２】
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【図３】
0005439380.tif 000038
【図４】
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【図５】
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【図６】
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