(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化４４】
0005513619.tif 000046
[式中、
Ｒ１は、水素又はＣ１―８アルキルであり；
Ｒ２は、水素、Ｃ１―８アルキル、ハロゲンで置換されているＣ１―８アルキルであるか、又は、ハロゲン若しくはＣＮであり、そして、ｏが２である場合、互いに独立していてもよく；
Ａｒ１は、アリール又はヘテロアリールであり；
Ａｒ２は、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ’／Ｒ’’は、互いに独立して、水素、Ｃ１―８アルキル、Ｃ１―８アルコキシ、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１―８アルキル、シアノ、又はハロゲンで置換されているＣ１―８アルキルであり；
ｍは、ｎが０である場合、０、１若しくは２であるか；又は
ｍは、ｎが１である場合、０若しくは１であり；
ｎは、０又は１であり；
ｏは、１又は２である]
で表される化合物、又はその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、エナンチオマー、光学異性体若しくは互変異性体。
【請求項２】
ｎ及びｍが１である、請求項１に記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項３】
Ａｒ１及びＡｒ２が共にピリジニル基である、請求項２に記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項４】
化合物が、
４−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（（Ｓ）−５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（（Ｓ）−５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−メタノン
１−（４−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（（Ｓ）−５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル）−エタノン
４−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（（Ｓ）−５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４’−カルボニトリル 
｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（（Ｓ）−５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（５’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−メタノン
｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（（Ｓ）−５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（６’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−メタノン、又は
４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−［１−（（Ｓ）−５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリルである、請求項３に記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項５】
Ａｒ１がピリジニル基であり、Ｒ２がフェニルである、請求項２に記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項６】
化合物が、
１−［４−（４−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（（Ｓ）−５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピぺリジン−１−イル）−フェニル］−エタノンである、請求項５に記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項７】
Ａｒ１がピリジニル基であり、Ｒ２がピリダジン基である、請求項２に記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項８】
化合物が、
６−（４−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（（Ｓ）−５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピぺリジン−１−イル）−ピリダジン−３−カルボニトリル、又は
６−（４−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（（Ｓ）−５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピぺリジン−１−イル）−ピリダジン−３−カルボニトリルである、請求項７に記載の式Ｉで表される化合物。
【請求項９】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物の調製方法であって、
ａ）式：
【化４５】
0005513619.tif 000047
で表される化合物を、式：
【化４６】
0005513619.tif 000048
[式中、Ｙは、ハロゲン又はヒドロキシである]
で表される適切な酸塩化物又はカルボン酸とカップリングさせて、式：
【化４７】
0005513619.tif 000049
[式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’、Ｒ’’、Ａｒ１、Ａｒ２及び定義ｏ、ｎ及びｍは上述のとおりである]
で表される化合物にすること、
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む方法。
【請求項１０】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物の調製方法であって、
ｂ）式：
【化４８】
0005513619.tif 000050
で表される化合物を、式：
【化４９】
0005513619.tif 000051
[式中、Ｚは、ハロゲンである]
で表される化合物と反応させて、式：
【化５０】
0005513619.tif 000052
[式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’、Ｒ’’、Ａｒ１、Ａｒ２及び定義ｏ、ｎ及びｍは上述のとおりである]
で表される化合物にすること、又は
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む方法。
【請求項１１】
請求項９又は１０に記載される製造法により調製される、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物及び治療活性担体を含む、医薬組成物。
【請求項１４】
鬱病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症又は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のための、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
鬱病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症又は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のための医薬を製造するための、請求項１〜８のいずれか一項に記載される化合物の使用。
【請求項１６】
鬱病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症又は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Ｉ：
【化１】
0005513619.tif 000002
[式中、
Ｒ１は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲンで置換されている低級アルキルであるか、又は、ハロゲン若しくはＣＮであり、そして、ｏが２である場合、互いに独立していてもよく；
Ａｒ１は、アリール又はヘテロアリールであり；
Ａｒ２は、アリール又はヘテロアリールであり；
Ｒ’／Ｒ’’は、互いに独立して、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、シアノ、又はハロゲンで置換されている低級アルキルであり；
ｍは、ｎが０である場合、０、１若しくは２であるか；又は
ｍは、ｎが１である場合、０若しくは１であり；
ｎは、０又は１であり；
ｏは、１又は２である]
で表される化合物、又はその薬学的に活性な塩、ラセミ混合物、エナンチオマー、光学異性体若しくは互変異性体に関するものである。
【０００２】
本発明は、式Ｉで表される化合物の個々のジアステレオマー及びエナンチオマー並びにそのラセミ及び非ラセミ混合物を含む、全ての立体異性体を包含する。
【０００３】
本発明の化合物は、鬱病、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）の処置のための、有望なＮＫ−３受容体アンタゴニストであることが見出された。
【背景技術】
【０００４】
３種類の主要な哺乳類のタキキニンである、サブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）及びニューロキニンＢ（ＮＫＢ）は、Ｐｈｅ−Ｘ−Ｇｌｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２の共通のＣＯＯＨ−末端ペンタペプチド配列を共有する神経ペプチドファミリーに属する。神経伝達物質として、これらのペプチドは、ＮＫ−１、ＮＫ−２及びＮＫ−３と呼ばれる３つの異なるニューロキニン（ＮＫ）受容体を介してその生物活性を発揮する。ＳＰはＮＫ−１受容体に、ＮＫＡはＮＫ−２受容体に、そして、ＮＫＢはＮＫ−３受容体に選択的に結合する。
【０００５】
ＮＫ−３受容体は、主に、ＣＮＳにおいて発現する特徴を有し、中枢モノアミン作動系の調節に関与することが示された。これらの特性から、ＮＫ−３受容体は、不安症、鬱病、双極性障害、パーキンソン病、統合失調症及び疼痛などの中枢神経系障害の可能性のある標的となっている（Neurosci. Letters, 2000, 283, 185 -188; Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 939-960; Neuroscience, 1996, 74, 403-414; Neuropeptides, 1998, 32, 481-488）。
【０００６】
統合失調症は、重篤かつ慢性的な精神障害を特徴とする主要な神経精神障害の１つである。世界の人口の約１％が、この深刻な疾患に罹患している。症状は、成人早期に始まり、その後、対人及び社会的機能障害の時期が続く。統合失調症は、幻聴及び幻視、パラノイア、妄想（陽性症状）、感情鈍麻、鬱病、無快感症、会話の貧困、記憶及び注意欠陥並びに社会的ひきこもり（陰性症状）として現れる。
【０００７】
数十年間、科学者や臨床医は、統合失調症の薬理学的処置のための理想的な薬剤を発見するために努力を続けてきた。しかし、疾患が多様な症状のため複雑であることから、その努力は阻まれてきた。統合失調症には、診断のための特異的で焦点となる特徴がなく、単一の症状が全ての患者に一貫して存在することもない。従って、単一の障害又は様々な異なる障害として統合失調症を診断することが検討されているが、未だ決定されてはいない。統合失調症のための新たな薬物開発における主な問題として、この疾患の原因及び特性についての知識不足がある。対応する治療法の開発を理論的に説明するための薬理学的研究に基づいて、幾つかの神経化学の仮説：ドーパミン、セロトニン及びグルタミン酸仮説が提唱されている。しかし、統合失調症の複雑さを考慮すると、陽性及び陰性の兆候及び症状に対する有効性のためには、適切な多重受容体親和性プロファイルが必要となるであろう。さらに、統合失調症患者は服薬遵守が低いことから、統合失調症に対する理想的な薬剤は、１日１回の投与が可能な低用量が好ましいだろう。
【０００８】
近年、選択的ＮＫ１及びＮＫ２受容体アンタゴニストを用いた臨床試験が文献に掲載され、これには、嘔吐、鬱病、不安症、疼痛及び片頭痛（ＮＫ１）並びに喘息（ＮＫ２及びＮＫ１）の処置における成果が示された。ＮＫ１受容体アンタゴニストを用いた化学療法誘導性の嘔吐、吐き気及び鬱病の処置並びにＮＫ２受容体アンタゴニストを用いた喘息の処置において、最も素晴らしいデータが得られた。対照的に、ＮＫ３受容体アンタゴニストに関する臨床データは、２０００年まで文献に掲載されなかった。Sanofi-SynthelaboのOsanetant（SR 142,801）は、統合失調症の可能性のある処置として、ＮＫ３タキキニン受容体に関して記載される、最初に同定された強力かつ選択的な非ペプチドアンタゴニストであり、これは下記の文献に報告された（Current Opinion in Investigational Drugs, 2001,2(7), 950-956 and Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts）。提案された薬物のSR 142,801は、第ＩＩ相試験において、行動変化、妄想、幻覚、極端な感情、興奮した運動活動及び支離滅裂な会話などの統合失調症の陽性症状に活性であるが、鬱病、無快感症、社会的孤立又は記憶及び注意欠陥の陰性症状の処置には不活性であることが示された。
【０００９】
ニューロキニン３受容体アンタゴニストは、統合失調症に加え疼痛又は炎症においても有用であることが記載された（Exp. Opinion.Ther. Patents (2000), 10(6), 939-960 and Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 956 and Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts）。
【００１０】
本発明の目的は、式Ｉで表される新規な化合物、その製造法、本発明の化合物に基づく医薬及びその製造並びに鬱病、疼痛、双極性障害、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）などの病気の抑制又は予防における式Ｉで表される化合物の使用である。
【００１１】
本発明の化合物を使用する好ましい適応症は、鬱病、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安症及び注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）である。
【００１２】
本明細書で使用される一般用語の下記の定義は、その問題の用語が、単独で出現するか又は組合せて出現するかにかかわらず適用される。
【００１３】
本明細書で使用される用語「低級アルキル」は、１〜８個の炭素原子を含有する直鎖又は分岐鎖アルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。好ましい低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１４】
用語「ハロゲンで置換されている低級アルキル」は、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置き換わっている、上記で定義されたアルキル基、例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３などを意味する。好ましいハロゲンで置換されている低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１５】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
【００１６】
用語「アリール」は、少なくとも１つの環が芳香族性である、６〜１４個の炭素原子を含有する１以上の縮合環からなる環状の芳香族炭化水素基、例えば、フェニル、ベンジル、ナフチル又はインダニルを意味する。好ましいのは、フェニル基である。
【００１７】
用語「ヘテロアリール」は、５〜１４個の環原子、好ましくは、５〜１０個の環原子を含有する１以上の縮合環からなり、少なくとも１つの環が芳香族性であり、且つ、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を含有する、環状の芳香族炭化水素基、例えば、キノキサリニル、ジヒドロイソキノリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、［１，３，４］オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニル、フリル、イミダゾリル又はベンゾフラニルを意味する。好ましいヘテロアリール基は、ピリジニルである。
【００１８】
用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの無機及び有機酸との塩を包含する。
【００１９】
本発明の一実施態様は、ｎ及びｍが１である、式Ｉで表される化合物である。
【００２０】
特に、このような化合物は、Ａｒ１及びＡｒ２が共にピリジニル基である化合物、例えば、下記の化合物である：
４−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（（Ｓ）−５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（（Ｓ）−５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−メタノン
１−（４−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（（Ｓ）−５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル）−エタノン
４−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（（Ｓ）−５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４’−カルボニトリル 
｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（（Ｓ）−５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（５’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−メタノン
｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（（Ｓ）−５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（６’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−メタノン、又は
４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−［１−（（Ｓ）−５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
【００２１】
別の実施態様は、Ａｒ１がピリジニル基であり、Ｒ２がフェニルである化合物、例えば、
１−［４−（４−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（（Ｓ）−５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピぺリジン−１−イル）−フェニル］−エタノンである。
【００２２】
さらなる実施態様は、Ａｒ１がピリジニル基であり、Ｒ２がピリダジン基である化合物、例えば、
６−（４−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（（Ｓ）−５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピぺリジン−１−イル）−ピリダジン−３−カルボニトリル、又は
６−（４−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（（Ｓ）−５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピぺリジン−１−イル）−ピリダジン−３−カルボニトリル である。
【００２３】
本発明の式Ｉで表される化合物の調製は、逐次又は収束合成経路で実施することができる。本発明の化合物の合成は、下記スキームに示される。本反応及び得られる生成物の精製を実施するのに必要な技能は、当業者にとって公知である。下記の製造法の説明において使用される置換基及び指数は、特に断りない限り、本明細書に前記の意味を有する。
【００２４】
式Ｉで表される化合物は、下記の方法により、実施例に提供される方法により又は類似の方法により製造することができる。個々の反応工程の適切な反応条件は、当業者にとって公知である。しかし、反応シークエンスは、スキーム１に示されるものに限定されるわけではなく、出発物質及びそのそれぞれの反応性に応じて、反応工程のシークエンスは自由に変更することができる。出発物質は、市販されているか、あるいは、下記の方法と類似の方法により、明細書中に引用される参考文献若しくは実施例中に記載される方法により又は当技術分野において公知の方法により調製することができる。
【００２５】
本発明の式Ｉで表される化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、当技術分野で公知の方法、例えば、後述の製造法により調製することができるが、この製造法は、
ａ）式：
【化２】
0005513619.tif 000003
で表される化合物を、式：
【化３】
0005513619.tif 000004
[式中、Ｙは、ハロゲン又はヒドロキシである]
で表される適切な酸塩化物又はカルボン酸とカップリングさせて、式：
【化４】
0005513619.tif 000005
[式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’、Ｒ’’、Ａｒ１、Ａｒ２及び定義ｏ、ｎ及びｍは上述のとおりである]
で表される化合物にすること、
ｂ）式：
【化５】
0005513619.tif 000006
で表される化合物を、式：
【化６】
0005513619.tif 000007
[式中、Ｚは、ハロゲンである]
で表される化合物と反応させて、式：
【化７】
0005513619.tif 000008
[式中、置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ’、Ｒ’’、Ａｒ１、Ａｒ２及び定義ｏ、ｎ及びｍは上述のとおりである]
で表される化合物にすること、又は
所望であれば、得られた化合物を薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することを含む。
【００２６】
式Ｉで表される化合物の調製は、さらに、スキームＩ〜Ｖ及び実施例１〜２１においてより詳細に記載される。
【００２７】
略語：
ＣＨ２Ｃｌ２：ジクロロメタン；
ＤＭＡＰ：ジメチルアミノピリジン；
ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物；
ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；
Ｅｔ３Ｎ：トリエチルアミン；
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；
Ｈ：ヘキサン；
ＲＴ：室温；
ＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン；
ＤＢＡＤ：アゾジカルボン酸ジ−tert−ブチル
【００２８】
【化８】
0005513619.tif 000009
[式中、Ｙは、ハロゲン又はヒドロキシであり、Ｒ１は、低級アルキルであり、そして、他の定義は上述のとおりである]
【００２９】
３，４−二置換ピロリジンＩＶは、触媒量の酸、例えば、ＴＦＡの存在下、置換（Ｅ）−４−フェニル−ブタ−３−エン−２−オン誘導体ＩＩとＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミンＩＩＩからin situで生成するアゾメチンイリドとの立体選択的１，３−双極性環状付加により調製される。標準条件、例えば、ＬｉＡｌＨ４を使用してアセチル部分を還元することにより、２つのジアステレオマーＶ−Ａ及びＶ−Ｂが得られ、これを、続いてカラムクロマトグラフィーにより分割する。次に、各々のジアステレオマーを、別々に、同じ手法で最終誘導体Ｉ−Ａ及びＩ−Ｂに変換する。例えば、Ｖ−Ｂでは、フェノール、ピリジノール、ピリミジノールなどと標準Mitsunobu反応を行い、アリール-エーテルＶＩ−Ｂが得られる。次に、選択的Ｎ−脱ベンジル化を、芳香族環の置換パターンに対応した幾つかの公知の手順を用いて実施し、ＶＩＩ−Ｂを得る。最終誘導体Ｉ−Ｂは、公知の方法を用いて、適切な酸塩化物又はカルボン酸ＸＩＩＩとカップリングさせて調製する（式中、Ｙは、ヒドロキシ又はハロゲンであり、Ｒ１は、メチル部分であり、そして、他の定義は上述のとおりである）。
【００３０】
【化９】
0005513619.tif 000010
【００３１】
あるいは、ピロリジンＶＩＩ−Ｂをカルボン酸誘導体ＸＩＩＩとカップリングさせ、次いで、Ｂｏｃを選択的に脱保護し、中間体ＶＩＩＩ−Ｂを得ることができる。最終誘導体Ｉ−Ｂは、よく知られた反応及び手順（例えば、芳香族求核置換、Buchwaldカップリング）を用いて、Ｒ’’−Ａｒ２−Ｚとカップリングさせることで調製される（式中、Ｚは、ハロゲンであり、他の定義は上述のとおりである）。
【００３２】
同じ手法で、ジアステレオマーＶＩＩ−Ａを、最終誘導体Ｉ−Ａに変換することができる。
【００３３】
【化１０】
0005513619.tif 000011
スキームＩに示されるMitsunobu反応を行う代わりに、誘導体Ｖ−Ａ及びＶ−Ｂを芳香族求核置換反応に用いて、Ａｒ部分がｏ−ピリジニル又はｏ−ピリミジニルである場合、それぞれ、ＶＩ−Ｂ及びＶＩ−Ａを得ることができる。
【００３４】
【化１１】
0005513619.tif 000012
中間体ＩＶ（Ｒ１がＭｅである）を調製する代わりの方法を、スキーム４に明示する。触媒量の酸、例えば、ＴＦＡの存在下、市販のブタ−３−イン−２−オンＩＸとＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミンＩＩＩからin situで生成するアゾメチンイリドとの１，３−双極性環状付加によりジヒドロピロール誘導体Ｘを得た。ボロン酸の１，４−付加は、（Ｒ）又は（Ｓ）−ＢＩＮＡＰなどのキラルホスフィン配位子の存在下、Ｒｈアセチルアセトナトビス（エチレン）などのＲｈ（Ｉ）触媒により触媒され、光学活性に富む二置換ピロリジンＩＶを与えた。同様のＲｈ触媒不斉１，４−アリール化が以前に報告されている（Tet. Lett., 2004, 45(16), 3265）。
【００３５】
【化１２】
0005513619.tif 000013
Ｒ１＝ＨであるＩ−Ｃ型の誘導体を、下記経路により調製した（スキーム５）。３，４−二置換ピロリジンＸＩＩは、触媒量の酸、例えば、ＴＦＡの存在下、（Ｅ）−３−置換フェニル−アクリル酸エチルエステル誘導体ＸＩとＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミンＩＩＩからin situで生成するアゾメチンイリドとの立体選択的１，３−双極性環状付加により調製した。標準条件、例えば、ＬｉＡｌＨ４を使用してエステル部分を還元することにより、第一級アルコールＶ−Ｃを得た。フェノール、ピリジノール、ピリミジノールなどと標準Mitsunobu反応を行い、アリール-エーテルＶＩ−Ｃを得た。次に、選択的Ｎ−脱ベンジル化を、芳香族環の置換パターンに対応した幾つかの公知の手順を用いて実施しＶＩＩ−Ｃを得た。最終誘導体Ｉ−Ｃは、公知の方法を用いて、適切な酸塩化物又はカルボン酸ＸＩＩＩとをカップリングさせて得た。
【００３６】
実験手順
前述のように、式Ｉで表される化合物及びその薬学的に有用な付加塩は、有益な薬理学的特性を有する。本発明の化合物は、ニューロキニン３（ＮＫ−３）受容体のアンタゴニストであることが見出された。下記の試験に従って本化合物を調べた。
【００３７】
実験手順
下記の試験に従って本化合物を調べた。
【００３８】
［３Ｈ］ＳＲ１４２８０１競合結合アッセイ
［３Ｈ］ＳＲ１４２８０１（カタログ番号TRK1035、比活性：７４．０Ci/mmol、Amersham、GE Healthcare UK limited、Buckinghamshire、ＵＫ）及び組換えヒトＮＫ３受容体を一過性発現するＨＥＫ２９３細胞から単離した膜を用いて、ｈＮＫ３受容体結合実験を実施した。解凍後、膜ホモジェネートを、４℃で１０分間、４８，０００×ｇで遠心分離し、ペレットを、５０mMのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、4mMのＭｎＣｌ２、１μMのホスホラミドン、０．１％ＢＳＡ結合緩衝液（ｐＨ７．４）に再懸濁し、最終アッセイ濃度を５μgタンパク質／ウェルにした。阻害実験のために、膜を、放射性リガンドのＫＤ値に等しい濃度の［３Ｈ］ＳＲ１４２８０１と１０種の濃度の阻害化合物（０．０００３〜１０μM）（全反応体積５００μl）と室温（ＲＴ）で７５分間インキュベートした。インキュベートの終了時に、膜を、Filtermate１９６ハーベスター（Packard BioScience）を用いて、ユニフィルター（０．３％ＰＥＩ＋０．３％ＢＳＡで１時間プレインキュベートした、ＧＦ／Ｃフィルター付きの９６ウェル白色マイクロプレート、Packard BioScience、Meriden、ＣＴ）上に濾過し、氷冷した５０mMのＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液で４回洗浄した。両方の放射性リガンドに対して、非特異的結合を１０μMのＳＢ２２２２００の存在下で測定した。４５μlのマイクロシント４０（Canberra Packard S.A., Zurich, Switzerland）を添加し、１時間振とうした後、フィルター上の放射活性をクエンチング補正してPackard Top-countマイクロプレートシンチレーションカウンターで計測した（５分間）。Hill式：ｙ＝１００／（１＋（ｘ／ＩＣ５０）ｎＨ）（式中、ｎＨ＝傾斜係数）に従い、Excel-fit 4 software（Microsoft）を使用して阻害曲線を適合させた。ＩＣ５０値を阻害曲線から誘導し、Cheng-Prussoff式：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／ＫＤ（式中、［Ｌ］は、放射性リガンドの濃度であり、ＫＤは、飽和等温線から誘導された受容体での解離定数である）を用いて、親和定数（Ｋｉ）値を算出した。全ての実験を２連で実施し、個々のＫｉ値の平均値±標準偏差（ＳＥＭ）を算出した。
【００３９】
良好なｈＮＫ−３受容体親和性を有する化合物の結果を、以下の表１に示す。
【００４０】
【表１】
0005513619.tif 000014
【００４１】
式Ｉで表される化合物並びにその薬学的に有用な酸付加塩を医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で経口投与することができる。しかし、投与は、また、例えば、坐剤の剤形で直腸内に、あるいは、例えば、注射剤の剤形で非経口的に行うこともできる。
【００４２】
式Ｉで表される化合物及びその薬学的に有用な酸付加塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な無機又は有機賦形剤と共に製剤化することができる。ラクトース、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤などのための賦形剤として使用することができる。
【００４３】
軟質ゼラチンカプセル剤のための適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。
【００４４】
液剤及びシロップ剤を製造するための適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコースなどである。
【００４５】
注射剤のための適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。
【００４６】
坐剤のための適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
【００４７】
さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。これらは、その他の治療上有益な物質もさらに含有することができる。
【００４８】
投与量は、広い範囲で変更することができ、当然、それぞれの特定の症例ごとに個々の要件に適合されるであろう。一般的に、経口投与の場合、一般式Ｉの化合物の、１人当たり約１０〜１０００mgの１日投与量が適切であるが、必要であれば上記の上限を超えてもよい。
【００４９】
実施例Ａ
常法で下記組成の錠剤を製造する：
mg／錠剤
活性物質                                      ５
ラクトース                                  ４５
トウモロコシデンプン                        １５
微晶質セルロース                            ３４
ステアリン酸マグネシウム                      １
総重量    １００
【００５０】
実施例Ｂ
下記組成のカプセル剤を製造する：
mg／カプセル剤
活性物質                                    １０
ラクトース                                １５５
トウモロコシデンプン                        ３０
タルク                                        ５
カプセル充填重量    ２００
【００５１】
活性物質、ラクトース及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、そこにタルクを添加して十分に混合する。混合物を、機械で硬質ゼラチンカプセルに充填する。
【００５２】
実施例Ｃ
下記組成の坐剤を製造する：
mg／坐剤
活性物質                                    １５
坐剤用練剤                              １２８５
合計    １３００
【００５３】
坐剤用練剤を、ガラス又はスチール容器で溶融し、十分に混合して４５℃に冷却する。その後、微粉末の活性物質をそこに添加し、完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切なサイズの坐剤用鋳型に注いで、放冷した後、坐剤を鋳型から取り出しパラフィン紙又は金属箔で個別に包装する。
【００５４】
以下の実施例で本発明を例示するが、限定するものではない。温度は、全て摂氏で示される。
【００５５】
一般手順Ｉ：ピロリジンＶＩＩとカルボン酸ＸＩＩＩとのアミドカップリング
撹拌した、カルボン酸誘導体（市販又は文献で既知又は本明細書で後述）（１mmol）のＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）溶液に、ＥＤＣ（１．３mmol）、ＨＯＢｔ（１．３mmol）及びＥｔ３Ｎ（１．３mmol）を添加した。ＲＴで１時間後、一般式（ＶＩＩ）のピロリジン中間体を添加した。混合物をＲＴで一晩撹拌した後、水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣにより標記化合物を得た。
【００５６】
一般手順ＩＩ：芳香族求核置換
撹拌した、ＶＩＩＩ型アミン（１mmol）のＤＭＦ（５ml）溶液に、ＥｔＮｉＰｒ２（１．５mmol）及び置換クロロピリジン、クロロピリミジン又はクロロピリダジン（１．３mmol）を添加した。反応混合物を完了まで６０℃で加熱した（ＴＬＣ又はＬＣＭＳで反応をモニタリング）。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＡｃに溶かし、Ｈ２Ｏで数回洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した後、分取ＨＰＬＣ又はカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を得た。
【００５７】
式ＶＩＩ−Ｂのピロリジン中間体
ピロリジンＶＩＩ−Ｂ−１
５−クロロ−２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン
【化１３】
0005513619.tif 000015
ａ）１−（１−ベンジル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エタノン
Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（９．７６ｇ、０．０４１mol）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）溶液に、０℃で、ブタ−３−イン−２−オン（２．０ｇ、０．０２９mol）を、次に、トリフルオロ酢酸（０．２２ｍＬ、０．００３mol）を５分かけて滴下した（激しい発熱反応）。３０分後に氷浴を取り除き、溶液を２５℃でさらに２時間撹拌した。次に、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、１：１）、２．９０ｇ（４９％）の標記化合物を黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：２０２．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【００５８】
ｂ）１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノン（ＩＶ−１）
アルゴン下、二口フラスコに、ロジウム（ａｃａｃ）ビスエチレン（４５mg、０．０５当量）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（１１０mg、０．０５当量）及び４−クロロ−フェニルボロン酸（１．２０ｇ、２．２当量）を入れた。１００mLのＭｅＯＨ及び１０mLのＨ２Ｏ、次に、１−（１−ベンジル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エタノン（０．７０ｇ）を添加した。反応混合物を５５℃で８時間加熱し、ＲＴに冷まして、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、２／１）、０．３６ｇ（３３％）の標記生成物を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３１４．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【００５９】
ｃ）（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（Ｖ−Ａ−１）及び
（Ｒ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（Ｖ−Ｂ−１）
１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノン（０．５２ｇ、１．６５mmol）のＴＨＦ（２０mL）溶液に、０℃で、ＬｉＡｌＨ４（５５mg、１．４５mmol）を滴下した。撹拌を１時間続け、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加して反応混合物を慎重にクエンチし、減圧下で濃縮して、生成物をＥｔＯＡＣで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。２つのジアステレオマーをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：１）で分割して以下を得た。（Ｒ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（Ｖ−Ｂ−１）、０．２４ｇ（４６％）、白色固体、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３１６．１（Ｍ＋Ｈ＋）及び（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（Ｖ−Ａ−１）、０．２５ｇ（４７％）、白色固体、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３１６．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【００６０】
ｄ）２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−クロロ−ピリジン（ＶＩ−Ｂ−１）
ＰＰｈ３（ＰＰｈ３ポリマー結合、３mmolＰＰｈ３／ｇ樹脂）（０．４４ｇ、１．６９mmol）のＴＨＦ（５０mL）懸濁液に、０℃で、５−クロロ−ピリジン−２−オール（０．１５ｇ、１．１５mmol）、次に、ＤＢＡＤ（０．２８ｇ、１．２３mmol）を添加した。５分後、（Ｒ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（０．２５ｇ、０．７９mmol）を添加した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、セライトで濾過して減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）で抽出した後、カラムクロマトグラフィーにより（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：３）、０．２２ｇ（６５％）の標記化合物を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４２７．８（Ｍ＋Ｈ＋）
【００６１】
ｅ）５−クロロ−２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＶＩＩ−Ｂ−１）
トルエン（５ｍＬ）に溶解させた２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−クロロ−ピリジン（２２０mg、０．５１mmol）の溶液に、０．１７mL（１．５３mmol）のクロロギ酸１−クロロエチル及び０．２７mL（１．５３mmol）のHunig塩基を添加した。反応混合物を１００℃で１時間加熱した。ＲＴに冷ました後、揮発性物質を減圧下で除去し、粗物質をＭｅＯＨ（１０mL）に溶解させた。反応混合物を８５℃で３０分間加熱し、ＲＴに冷ました後、揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をそのまま、カラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）、１１０mg（６２％）の標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３３７．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【００６２】
ピロリジンＶＩＩ−Ｂ−２
２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−フルオロ−ピリジン
【化１４】
0005513619.tif 000016
ａ）２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−フルオロ−ピリジン（ＶＩ−Ｂ−２）
ＰＰｈ３（ＰＰｈ３ポリマー結合、３mmolＰＰｈ３／ｇ樹脂）（０．９１４ｇ、２．７４mmol）のＴＨＦ（１５mL）懸濁液に、０℃で、５−フルオロ−ピリジン−２−オール（０．２１５ｇ、１．９０mmol）、次に、ＤＢＡＤ（０．４７ｇ、２．０２mmol）を添加した。５分後、（Ｒ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（０．４０ｇ、１．２６mmol；本明細書に上述）を添加した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、セライトで濾過して減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）で抽出した後、カラムクロマトグラフィーにより（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：３）、０．３１５ｇ（４４％）の標記化合物を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【００６３】
ｂ）  ２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−フルオロ−ピリジン（ＶＩＩ−Ｂ−２）
トルエン（５mL）に溶解させた２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−フルオロ−ピリジン（３１０mg、０．７５mmol）の溶液に、０．１０mL（０．９８mmol）のクロロギ酸１−クロロエチル及び０．１７mL（０．９８mmol）のHunig塩基を添加した。反応混合物を１００℃で１時間加熱した。ＲＴに冷ました後、揮発性物質を減圧下で除去し、粗物質をＭｅＯＨ（１０mL）に溶解させた。反応混合物を８５℃で３０分間加熱し、ＲＴに冷ました後、揮発性物質を減圧下で除去して、残渣をそのまま、カラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）、２３０mg（８５％）の標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３２１．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【００６４】
ピロリジンＶＩＩ−Ｂ−３
５−クロロ−２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン
【化１５】
0005513619.tif 000017
ａ）１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノン（ＩＶ−３）
アルゴン下、二口フラスコに、ロジウム（ａｃａｃ）ビスエチレン（０．２３９ｇ、０．０５当量）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（０．５７５ｇ、０．０５当量）及び３，４−ジフルオロ−フェニルボロン酸（７．３ｇ、２．５当量）を入れた。４００mLのＭｅＯＨ及び４０mLのＨ２Ｏ、次に、１−（１−ベンジル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エタノン（３．７２ｇ）を添加した。反応混合物を５５℃で８時間加熱し、ＲＴに冷まして、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン、２／１）、２．３１ｇ（４０％）の標記生成物を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３１６．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【００６５】
ｂ）（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（Ｖ−Ａ−３）及び
（Ｒ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（Ｖ−Ｂ−３）
１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノン（２．３１ｇ、７．３２mmol）のＴＨＦ（８０mL）溶液に、０℃で、ＬｉＡｌＨ４（０．２４５ｇ、６．４４mmol）を滴下した。撹拌を１時間続け、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を添加して反応混合物を慎重にクエンチし、減圧下で濃縮して、生成物をＥｔＯＡＣで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。２つのジアステレオマーをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：１）で分割して以下を得た。（Ｒ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（Ｖ−Ｂ−３）、０．９８ｇ（４２％）、白色固体、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３１８．１（Ｍ＋Ｈ＋）及び（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（Ｖ−Ａ−３）、０．８６ｇ（３７％）、白色固体、ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３１８．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【００６６】
ｃ）２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−クロロ−ピリジン（ＶＩ−Ｂ−３）
ＰＰｈ３（ＰＰｈ３ポリマー結合、３mmolＰＰｈ３／ｇ樹脂）（１．７８ｇ、６．７９mmol）のＴＨＦ（２０mL）懸濁液に、０℃で、５−クロロ−ピリジン−２−オール（０．６０ｇ、４．６３mmol）、次に、ＤＢＡＤ（１．１４ｇ、４．９５mmol）を添加した。５分後、（Ｒ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（０．９８ｇ、３．０９mmol）を添加した。反応混合物をＲＴで一晩撹拌し、セライトで濾過して減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）で抽出した後、カラムクロマトグラフィーにより（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：３）、０．９１７ｇ（６９％）の標記化合物を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４２９．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【００６７】
ｄ）５−クロロ−２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＶＩＩ−Ｂ−３）
トルエン（２０mL）に溶解させた２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−クロロ−ピリジン（９１７mg、２．１３mmol）の溶液に、０．６９mL（６．３９mmol）のクロロギ酸１−クロロエチル及び１．０９mL（６．３９mL）のHunig塩基を添加した。反応混合物を１００℃で１時間加熱した。ＲＴに冷ました後、揮発性物質を減圧下で除去し、粗物質をＭｅＯＨ（２０mL）に溶解させた。反応混合物を８５℃で３０分間加熱し、ＲＴに冷ました後、揮発性物質を減圧下で除去して、残渣をそのまま、カラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）、４６４mg（６４％）の標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３３９．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【００６８】
ピロリジンＶＩＩ−Ｂ−４
６−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【化１６】
0005513619.tif 000018
ａ）６−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＶＩ−Ｂ−４）
撹拌した（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（８４mg、０．２６mmol）のＤＭＦ（１０mL）溶液に、ＮａＨ（１９mg、０．４０mmol）を添加した。反応混合物をＲＴで３０分間、次に、５０℃で２０分間撹拌した。６−クロロ−ニコチノニトリル（４５mg、０．３２mmol）のＤＭＦ（２mL）溶液を滴下し、撹拌を５０℃で３時間続けた。反応混合物を減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで抽出し、その後、カラムクロマトグラフィーにより（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：３）、６６mg（６０％）の標記化合物を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４２０．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【００６９】
ｂ）６−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＶＩＩ−Ｂ−４）
トルエン（２mL）に溶解させた６−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（６６mg、０．１６mmol）の溶液に、６７mg（０．４７mmol）のクロロギ酸１−クロロエチル及び６１mg（０．４７mmol）のHunig塩基を添加した。反応混合物を１００℃で１時間加熱した。ＲＴに冷ました後、揮発性物質を減圧下で除去し、粗物質をＭｅＯＨ（１０mL）に溶解させた。反応混合物を８５℃で３０分間加熱し、ＲＴに冷ました後、揮発性物質を減圧下で除去して、残渣をそのまま、カラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ、９：１）、４５mg（８５％）の標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：３３０．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【００７０】
式ＶＩＩＩ−Ｂのピロリジン中間体
ピロリジンＶＩＩＩ−Ｂ−１
｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（（Ｓ）−５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−ピぺリジン−４−イル−メタノン
【化１７】
0005513619.tif 000019
撹拌したピぺリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステル（０．５７５ｇ、２．５１mmol）のＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）溶液に、ＥＤＣ（０．４８ｇ、２．５０mmol）、ＨＯＢｔ（０．１３８ｇ、２．５０mmol）及びＥｔ３Ｎ（０．６７mL、４．８１mmol）を添加した。ＲＴで１時間後、５−クロロ−２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＶＩＩ−Ｂ−１）（０．７２ｇ、１．９２mmol）を添加した。混合物をＲＴで一晩撹拌した後、水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。次に、粗残渣を２０mLのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、５mLのＴＦＡを添加した。ＲＴで１時間後、反応物にＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）を添加してクエンチし（pH＝１０まで）、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、０．７０ｇ（８１％）の標記化合物を白色の泡状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４４８．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【００７１】
ピロリジンＶＩＩＩ−Ｂ−２
｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（（Ｓ）−５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−ピぺリジン−４−イル−メタノン
【化１８】
0005513619.tif 000020
撹拌したピぺリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−tert−ブチルエステル（３３mg、０．１４mmol）のＣＨ２Ｃｌ２（５mL）溶液に、ＥＤＣ（２８mg、０．１５mmol）、ＨＯＢｔ（２０mg、０．１５mmol）及びＥｔ３Ｎ（３９μL、０．２７mmol）を添加した。ＲＴで１時間後、２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−フルオロ−ピリジン（ＶＩＩ−Ｂ−２）（４０mg、０．１１mmol）を添加した。混合物をＲＴで一晩撹拌した後、水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣を５mLのＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、１mLのＴＦＡを添加した。ＲＴで１時間後、反応物にＮａＯＨ水溶液（１Ｍ）を添加してクエンチし（pH＝１０まで）、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、３９mg（８１％）の標記化合物を白色の泡状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：４３２．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【００７２】
カルボン酸ＸＩＩＩ
酸ＸＩＩＩ−１
５’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸
【化１９】
0005513619.tif 000021
ａ）５’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル
撹拌したピぺリジン−４−カルボン酸エチルエステル（０．５２ｇ、３．３４mmol）及び２−クロロ−５−メトキシ−ピリジンのトルエン（１０mL）溶液に、酢酸Ｐｄ（ＩＩ）（１３mg、０．０５７mmol）、ＢＩＮＡＰ（１７mg、０．０２７mmol）及びｔＢｕＯＫ（０．４４ｇ、３．９０mmol）を添加した。混合物を１２０℃で２時間加熱し、減圧下で濃縮して、残渣をそのまま、カラムクロマトグラフィーで精製して（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ、１：２）、０．１７ｇ（２４％）の標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：２６５．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【００７３】
ｂ）５’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸
５’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸エチルエステル（０．１７ｇ、０．６４mmol）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（１／１／１）（５mL）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５４mg、１．２８mmol）を添加した。３時間後、反応物を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＡｃに溶かし、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、６０mg（３９％）の標記生成物を明褐色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：２３５．１（Ｍ−Ｈ＋）
【００７４】
酸ＸＩＩＩ−２
１−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−ピぺリジン−４−カルボン酸
【化２０】
0005513619.tif 000022
ＸＩＩＩ−１の調製と同様の手順を用いて、３−クロロ−６−メトキシ−ピリダジンを使用し、１−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−ピぺリジン−４−カルボン酸を褐色の固体として調製した。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：２３６．３（Ｍ−Ｈ＋）
【００７５】
酸ＸＩＩＩ−３
６’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−カルボン酸
【化２１】
0005513619.tif 000023
ＸＩＩＩ−１の調製と同様の手順を用いて、５−クロロ−２−メトキシ−ピリジンを使用し、６’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−カルボン酸を褐色の固体として調製した。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：２３５．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【００７６】
酸ＸＩＩＩ−４
１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピぺリジン−４−カルボン酸
【化２２】
0005513619.tif 000024
ａ）１−ヒドラジノカルボニル−ピぺリジン−４−カルボン酸エチルエステル
トリホスゲン（９．４４ｇ、３１．８mmol）のＴＨＦ（１００mL）溶液を０℃に冷却し、温度を０〜５℃に維持しながら、ピぺリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１０．０ｇ、６３．６mmol）を１５分かけて添加した。次に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３３ml、１９１mmol）を６０分かけて添加した。懸濁液を室温で１８時間撹拌した。懸濁液を濾別し、ＴＨＦ（５０mL）で洗浄した。濾液を滴下漏斗に移し、５〜１０℃で、ヒドラジン一水和物（９．３ml、１９１mmol）に６０分かけて滴下した。懸濁液を５℃で３時間撹拌した。反応混合物をブライン（１００mL）で２回洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（１００mL）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、１３．４ｇ（９８％）の標記生成物を褐色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：２１６．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【００７７】
ｂ）１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピぺリジン−４−カルボン酸エチルエステル
１−ヒドラジノカルボニル−ピぺリジン−４−カルボン酸エチルエステル（２１５mg、０．９９９mmol）のＴＨＦ（２ml）溶液に、無水酢酸（１８８μl、２．００mmol）を添加した。室温で５分間撹拌した後、オキシ塩化リン（１８２μl、２．００mmol）を添加し、反応混合物をＲＴで５日間撹拌した。反応混合物を１Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１０mL）に滴下した。混合物をＥｔＯＡｃ（１５mL）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（１５mL）で抽出した。有機層をブライン（１５mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィーにより（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｐｔ、１／１〜Ｈｅｐｔ／ＭｅＯＨ、９／１）、４８mg（２０％）の標記生成物を明褐色の油状物として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋
【００７８】
ｃ）１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピぺリジン−４−カルボン酸
１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピぺリジン−４−カルボン酸エチルエステル（１．４１ｇ、５．８９mmol）のエタノール（５mL）溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（５．９ml、５，９mmol）を添加した。溶液をＲＴで１８時間撹拌し、次に、１Ｍ塩酸溶液（５．９ml）を添加して酸性にした。反応混合物を減圧下で濃縮した。Ｎａ２ＳＯ４を添加した後、残渣をＴＨＦ（２０mL）に懸濁させ、濾別し、ＴＨＦで洗浄した後、真空下で乾燥させた。標記化合物（０．７２ｇ、３８％）をオフホワイトの固体として得た。ＭＳ  ｍ／ｅ：２１０．１［Ｍ−Ｈ］
【００７９】
実施例１
４−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（（Ｓ）−５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
【化２３】
0005513619.tif 000025
一般手順Ｉに従うアミドカップリング：
−ピロリジン中間体：５−クロロ−２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＶＩＩ−Ｂ−１）
−カルボン酸：５’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸（市販）
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５５０．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【００８０】
実施例２
｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（（Ｓ）−５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（１−ピラジン−２−イル−ピぺリジン−４−イル）−メタノン
【化２４】
0005513619.tif 000026
一般手順Ｉに従うアミドカップリング：
−ピロリジン中間体：５−クロロ−２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＶＩＩ−Ｂ−１）
−カルボン酸：１−ピラジン−２−イル−ピぺリジン−４−カルボン酸（市販）
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５２６．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【００８１】
実施例３
｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（（Ｓ）−５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（１−ピリミジン−２−イル−ピぺリジン−４−イル）−メタノン
【化２５】
0005513619.tif 000027
一般手順Ｉに従うアミドカップリング：
−ピロリジン中間体：５−クロロ−２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＶＩＩ−Ｂ−１）
−カルボン酸：１−ピリミジン−２−イル−ピぺリジン−４−カルボン酸（市販）
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５２６．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【００８２】
実施例４
｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（（Ｓ）−５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−メタノン
【化２６】
0005513619.tif 000028
一般手順Ｉに従うアミドカップリング：
−ピロリジン中間体：５−クロロ−２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＶＩＩ−Ｂ−１）
−カルボン酸：５’−トリフルオロメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸（市販）
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５９３．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【００８３】
実施例５
１−［４−（４−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（（Ｓ）−５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピぺリジン−１−イル）−フェニル］−エタノン
【化２７】
0005513619.tif 000029
一般手順Ｉに従うアミドカップリング：
−ピロリジン中間体：５−クロロ−２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＶＩＩ−Ｂ−１）
−カルボン酸：１−（４−アセチル−フェニル）−ピぺリジン−４−カルボン酸（市販）
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５６６．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【００８４】
実施例６
６−（４−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（（Ｓ）−５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピぺリジン−１−イル）−ピリダジン−３−カルボニトリル
【化２８】
0005513619.tif 000030
一般手順ＩＩに従うカップリング：
−アミン中間体：｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（（Ｓ）−５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−ピぺリジン−４−イル−メタノン（ＶＩＩＩ−Ｂ−１）
−ヘテロアリール：６−クロロ−ピリダジン−３−カルボニトリル（市販）
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５５１．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【００８５】
実施例７
４−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（（Ｓ）−５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
【化２９】
0005513619.tif 000031
一般手順Ｉに従うアミドカップリング：
−ピロリジン中間体：２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−フルオロ−ピリジン（ＶＩＩ−Ｂ−２）
−カルボン酸：５’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸（市販）
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５３４．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【００８６】
実施例８
｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（（Ｓ）−５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（１−ピリミジン−４−イル−ピぺリジン−４−イル）−メタノン
【化３０】
0005513619.tif 000032
一般手順ＩＩに従うカップリング：
−アミン中間体：｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（（Ｓ）−５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−ピぺリジン−４−イル−メタノン（ＶＩＩＩ−Ｂ−１）
−ヘテロアリール：４−クロロ−ピリミジン（市販）
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５２６．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【００８７】
実施例９
１−（４−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（（Ｓ）−５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−イル）−エタノン
【化３１】
0005513619.tif 000033
一般手順ＩＩに従うカップリング：
−アミン中間体：｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（（Ｓ）−５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−ピぺリジン−４−イル−メタノン（ＶＩＩＩ−Ｂ−１）
−ヘテロアリール：１−（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−エタノン（市販）
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５６７．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【００８８】
実施例１０
４−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（（Ｓ）−５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−３’−カルボニトリル 
【化３２】
0005513619.tif 000034
一般手順ＩＩに従うカップリング：
−アミン中間体：｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（（Ｓ）−５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−ピぺリジン−４−イル−メタノン（ＶＩＩＩ−Ｂ−１）
−ヘテロアリール：２−クロロ−ニコチノニトリル（市販）
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５５０．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【００８９】
実施例１１
４−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（（Ｓ）−５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４’−カルボニトリル 
【化３３】
0005513619.tif 000035
一般手順ＩＩに従うカップリング：
−アミン中間体：｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（（Ｓ）−５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−ピぺリジン−４−イル−メタノン（ＶＩＩＩ−Ｂ−１）
−ヘテロアリール：２−クロロ−イソニコチノニトリル（市販）
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５５０．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【００９０】
実施例１２
｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（（Ｓ）−５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−［１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−ピぺリジン−４−イル］−メタノン
【化３４】
0005513619.tif 000036
一般手順Ｉに従うアミドカップリング：
−ピロリジン中間体：２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−フルオロ−ピリジン（ＶＩＩ−Ｂ−２）
−カルボン酸：１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−ピぺリジン−４−カルボン酸（市販）
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５２４．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【００９１】
実施例１３
｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（（Ｓ）−５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（５’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−イル）−メタノン
【化３５】
0005513619.tif 000037
一般手順Ｉに従うアミドカップリング：
−ピロリジン中間体：５−クロロ−２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＶＩＩ−Ｂ−１）
−カルボン酸：５’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸（本明細書に上述のＸＩＩＩ−１）
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５５５．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【００９２】
実施例１４
｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（（Ｓ）−５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−［１−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−ピぺリジン−４−イル］−メタノン
【化３６】
0005513619.tif 000038
一般手順Ｉに従うアミドカップリング：
−ピロリジン中間体：５−クロロ−２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＶＩＩ−Ｂ−１）
−カルボン酸：１−（６−メトキシ−ピリダジン−３−イル）−ピぺリジン−４−カルボン酸（本明細書に上述のＸＩＩＩ−２），
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５５６．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【００９３】
実施例１５
｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（（Ｓ）−５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（６’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−イル）−メタノン
【化３７】
0005513619.tif 000039
一般手順Ｉに従うアミドカップリング：
−ピロリジン中間体：５−クロロ−２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＶＩＩ−Ｂ−１）
−カルボン酸：６’−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，３’］ビピリジニル−４−カルボン酸（本明細書に上述のＸＩＩＩ−３），
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５５５．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【００９４】
実施例１６
６−（４−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（（Ｓ）−５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピぺリジン−１−イル）−ピリダジン−３−カルボニトリル 
【化３８】
0005513619.tif 000040
一般手順ＩＩに従うカップリング：
−アミン中間体：｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（（Ｓ）−５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−ピぺリジン−４−イル−メタノン（ＶＩＩＩ−Ｂ−２）
−ヘテロアリール：６−クロロ−ピリダジン−３−カルボニトリル（市販）
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５３５．２（Ｍ＋Ｈ＋）
【００９５】
実施例１７
４−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（（Ｓ）−５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−６’−カルボニトリル 
【化３９】
0005513619.tif 000041
一般手順ＩＩに従うカップリング：
−アミン中間体：｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（（Ｓ）−５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−ピぺリジン−４−イル−メタノン（ＶＩＩＩ−Ｂ−１）
−ヘテロアリール：６−クロロ−ピリジン−２−カルボニトリル（市販）
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５５０．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【００９６】
実施例１８
｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［１−（（Ｓ）−５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−［１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピぺリジン−４−イル］−メタノン
【化４０】
0005513619.tif 000042
一般手順Ｉに従うアミドカップリング：
−ピロリジン中間体：５−クロロ−２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＶＩＩ−Ｂ−１）
−カルボン酸：１−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−ピぺリジン−４−カルボン酸（本明細書に上述のＸＩＩＩ−４）
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５３０．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【００９７】
実施例１９
４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−［１−（（Ｓ）−５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
【化４１】
0005513619.tif 000043
一般手順Ｉに従うアミドカップリング：
−ピロリジン中間体：６−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＶＩＩ−Ｂ−４）
−カルボン酸：５’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸（市販）
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５４２．４（Ｍ＋Ｈ＋）
【００９８】
実施例２０
４−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−［１−（（Ｓ）−５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−５’−カルボニトリル
【化４２】
0005513619.tif 000044
一般手順Ｉに従うアミドカップリング：
−ピロリジン中間体：５−クロロ−２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＶＩＩ−Ｂ−３）
−カルボン酸：５’−シアノ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリジニル−４−カルボン酸（市販）
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５５２．０（Ｍ＋Ｈ＋）
【００９９】
実施例２１
６−（（Ｓ）−１−｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−［１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−ピぺリジン−４−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エトキシ）−ニコチノニトリル
【化４３】
0005513619.tif 000045
一般手順Ｉに従うアミドカップリング：
−ピロリジン中間体：６−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＶＩＩ−Ｂ−４）
−カルボン酸：１−（６−メチル−ピリダジン−３−イル）−ピぺリジン−４−カルボン酸（市販）
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ：５３２．４（Ｍ＋Ｈ＋）