(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶ：
【化２４】
0005536049.tif 000037
［式中：
Ｒは、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３、−Ｒ１−Ｒ３、又は−Ｒ２−Ｒ３であり；ここで、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであって、場合により、Ｒ１’で置換されており；ここで、Ｒ１’は、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、又はＣ１−６ハロアルキルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２’）、−（ＣＨ２）ｑ、又は−Ｓ（＝Ｏ）２であり；ここで、Ｒ２’は、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；ｑは、１、２、又は３であり；
Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；ここで、Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであって、場合により一つ又は複数のＣ１−６アルキル、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、又はＣ１−６ハロアルキルで置換されており；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｙ１は、Ｈ又はＣ１−６アルキルであり；
Ｙ２は、Ｙ２ａ又はＹ２ｂであり；ここで、Ｙ２ａは、Ｈ又はハロゲンであり；Ｙ２ｂは、場合により一つ又は複数のＹ２ｂ’で置換されたＣ１−６アルキルであり；Ｙ２ｂ’は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、又はハロゲンであり；
各Ｙ２’は、独立してＹ２’ａ又はＹ２’ｂであり；ここで、Ｙ２’ａはハロゲンであり；Ｙ２’ｂは、場合により一つ又は複数のＹ２’ｂ’で置換されたＣ１−６アルキルであり；ここで、Ｙ２’ｂ’は、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、又はハロゲンであり；
ｎは、０、１、２、又は３であり；
Ｙ３は、Ｈ、ハロゲン、又はＣ１−６アルキルであり、ここで、Ｃ１−６アルキルは、場合により、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、アミノ、及びハロゲンから成る群より選択される一つ又は複数の置換基で置換されており；
ｍは、０又は１であり；
Ｙ４は、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ４ｃ、又はＹ４ｄであり；ここで、
Ｙ４ａは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｙ４ｂは、場合により、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選択される一つ又は複数の置換基で置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｙ４ｃは、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、及びＣ１−６アルコキシから成る群より選択される一つ又は複数の置換基で置換されたＣ３−８シクロアルキルであり；そして
Ｙ４ｄは、場合により一つ又は複数のＣ１−６アルキルで置換されたアミノである］で示される化合物（ここで、アリールは、非置換のフェニル又はナフチルを意味する）；又はその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｙ１がメチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＣＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
ｍが０である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
ｎが０である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｙ２がメチル又はヒドロキシメチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｙ４が、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル；又は式（ａ）
【化２５】
0005536049.tif 000038
［式中、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルである］で示される基；又は式（ｂ）
【化２６】
0005536049.tif 000039
［式中、Ｙ５は、Ｈ又はＣ１−６ハロアルキルであり、Ｙ６は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルである］で示される基；又は式（ｃ）
【化２７】
0005536049.tif 000040
［式中、Ｙ５及びＹ６は、独立してＨ又はＣ１−６アルキルである］で示される基；又は式（ｄ）
【化２８】
0005536049.tif 000041
［式中、Ｙ５は、Ｈ又はＣ１−６ハロアルキルであり、Ｙ６は、Ｈ、Ｃ１−５アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルである］で示される基である、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒが、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３である［式中、Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３はＲ４であり；Ｒ４は、場合により一つ又は複数のＣ１−６アルキルで置換されたモルホリン又はピペラジンである］、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
炎症及び／若しくは自己免疫状態を処置するための、又はＢ細胞増殖を阻害するための、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物を含む、薬学的組成物。
【請求項１０】
急性リウマチ性関節炎、慢性関節リウマチ、クラミジア関節炎、慢性吸収性関節炎、乳び関節炎、腸疾患に基づく関節炎、フィラリア性関節炎、淋菌性関節炎、痛風性関節炎、血友病関節炎、肥厚性関節炎、若年性慢性関節炎、ライム関節炎、新生ウマ関節炎、結節性関節炎、アルカプトン尿性関節炎、乾癬性関節炎若しくは化膿性関節炎を処置するための、請求項９記載の薬学的組成物。
【請求項１１】
少なくとも一つの薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と混合された、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物を含む薬学的組成物。
【請求項１２】
炎症及び／又は自己免疫状態を処置するための医薬を調製するための、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）を阻害し、異常なＢ細胞活性化により引き起こされる自己免疫疾患及び炎症性疾患の処置に有用な新規な誘導体の使用に関するものである。本明細書に記載される新規な５−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン及び６−フェニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン誘導体は、関節炎の処置に有用である。
【０００２】
Ｂｔｋは、Ｔｅｃファミリーチロシンキナーゼの一員であり、初期のＢ細胞発生並びに成熟Ｂ細胞の活性化及び生存の重要なレギュレーターであることが示されている（Khan et al. Immunity 1995 3:283；Ellmeier et al. J. Exp. Med. 2000 192:1611）。ヒトにおけるＢｔｋの突然変異はＸ連鎖無ガンマグロブリン血症（ＸＬＡ）の状態を導く（Rosen et al. New Eng. J. Med. 1995 333:431及びLindvall et al. Immunol. Rev. 2005 203:200に総説されている）。これらの患者は免疫不全状態にあり、Ｂ細胞成熟の障害、免疫グロブリン及び末梢Ｂ細胞レベルの低下、Ｔ細胞非依存性免疫反応の低下並びにＢＣＲ刺激後のカルシウム動員の減弱を示す。
【０００３】
Ｂｔｋが自己免疫疾患及び炎症性疾患に果たす役割の証拠は、Ｂｔｋ欠損マウスモデルによっても提供されている。全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）の前臨床マウスモデルにおいて、Ｂｔｋ欠損マウスは疾患の進行の著明な改善を示す。加えて、Ｂｔｋ欠損マウスはコラーゲン誘発性関節炎に抵抗性である（Jansson and Holmdahl Clin. Exp. Immunol. 1993 94:459）。選択的Ｂｔｋ阻害剤は、マウス関節炎モデルにおいて用量依存的な有効性が実証されている（Pan et al., Chem. Med Chem. 2007 2:58-61）。
【０００４】
Ｂｔｋはまた、疾患プロセスに関与しうるＢ細胞以外の細胞によっても発現される。例えば、Ｂｔｋは肥満細胞によって発現され、Ｂｔｋ欠損骨髄由来の肥満細胞は、抗原誘導性脱顆粒の障害を示す（Iwaki et al. J. Biol. Chem. 2005 280:40261）。このことは、Ｂｔｋがアレルギー及び喘息などの病的肥満細胞反応の処置に有用でありうることを示している。さらに、Ｂｔｋ活性を欠損するＸＬＡ患者由来の単球は、刺激後にＴＮＦαの産生減少を示す（Horwood et al. J Exp Med 197:1603, 2003）。したがって、ＴＮＦαが仲介する炎症は、Ｂｔｋの小分子阻害剤によって調節することができよう。また、Ｂｔｋはアポトーシスに役割を果たすと報告されていることから（Islam and Smith Immunol Rev. 2000 178:49）、Ｂｔｋ阻害剤はある種のＢ細胞リンパ腫及び白血病の処置に有用であろう（Feldhahn et al. J. Exp. Med. 2005 201:1837）。
【０００５】
本発明は、新規な５−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン誘導体及び６−フェニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン誘導体、特に一般式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶ：
【０００６】
【化１】
0005536049.tif 000002
［式中、
Ｒは、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３、−Ｒ１−Ｒ３、又は−Ｒ２−Ｒ３であり；ここで、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、場合によりＲ１’で置換されており；ここで、Ｒ１’は、低級アルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、又は低級ハロアルキルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２’）、−（ＣＨ２）ｑ、又は−Ｓ（＝Ｏ）２であり；ここで、Ｒ２’は、Ｈ又は低級アルキルであり；ｑは、１、２、又は３であり；
Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；ここで、Ｒ４は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであって、場合により一つ又は複数の低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、低級アルキルスルホニル、又は低級ハロアルキルで置換されており；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｑは、Ｎであり；
Ｙ１は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｙ２は、Ｙ２ａ又はＹ２ｂであり；ここで、Ｙ２ａは、Ｈ又はハロゲンであり；Ｙ２ｂは、場合により一つ又は複数のＹ２ｂ’で置換された低級アルキルであり；Ｙ２ｂ’は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又はハロゲンであり；
各Ｙ２’は、独立してＹ２’ａ又はＹ２’ｂであり；ここで、Ｙ２’ａはハロゲンであり；Ｙ２’ｂは、場合により一つ又は複数のＹ２’ｂ’で置換された低級アルキルであり；ここで、Ｙ２’ｂ’は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又はハロゲンであり；
ｎは、０、１、２、又は３であり；
Ｙ３は、Ｈ、ハロゲン、又は低級アルキルであり、ここで、低級アルキルは、場合により、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びハロゲンから成る群より選択される一つ又は複数の置換基で置換されており；
ｍは、０又は１であり；
Ｙ４は、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ４ｃ、又はＹ４ｄであり；ここで、
Ｙ４ａは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｙ４ｂは、場合により、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、及び低級アルコキシから成る群より選択される一つ又は複数の置換基で置換された低級アルキルであり；
Ｙ４ｃは、場合により、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、及び低級アルコキシから成る群より選択される一つ又は複数の置換基で置換された低級シクロアルキルであり；そして
Ｙ４ｄは、場合により一つ又は複数の低級アルキルで置換されたアミノである］
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００７】
さらに具体的には、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶ：
【０００８】
【化２】
0005536049.tif 000003
［式中、
Ｒは、Ｈ、−Ｒ１、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３、−Ｒ１−Ｒ３、又は−Ｒ２−Ｒ３であり；ここで、
Ｒ１は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルであり、場合により、Ｒ１’で置換されており；ここで、Ｒ１’は、低級アルキル、ヒドロキシ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、又は低級ハロアルキルであり；
Ｒ２は、−Ｃ（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ２’）、−（ＣＨ２）ｑ、又は−Ｓ（＝Ｏ）２であり；ここで、Ｒ２’は、Ｈ又は低級アルキルであり；ｑは、１、２、又は３であり；
Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；ここで、Ｒ４は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ヘテロアルキル、アリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリール、アルキルヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、又はヘテロシクロアルキルアルキルであって、場合により一つ又は複数の低級アルキル、ヒドロキシ、オキソ、低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アミノ、シアノ、低級アルキルスルホニル、又は低級ハロアルキルで置換されており；
Ｘは、ＣＨ又はＮであり；
Ｙ１は、Ｈ又は低級アルキルであり；
Ｙ２は、Ｙ２ａ又はＹ２ｂであり；ここで、Ｙ２ａは、Ｈ又はハロゲンであり；Ｙ２ｂは、場合により一つ又は複数のＹ２ｂ’で置換された低級アルキルであり；Ｙ２ｂ’は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又はハロゲンであり；
各Ｙ２’は、独立してＹ２’ａ又はＹ２’ｂであり；ここで、Ｙ２’ａはハロゲンであり；Ｙ２’ｂは、場合により一つ又は複数のＹ２’ｂ’で置換された低級アルキルであり；ここで、Ｙ２’ｂ’は、ヒドロキシ、低級アルコキシ、又はハロゲンであり；
ｎは、０、１、２、又は３であり；
Ｙ３は、Ｈ、ハロゲン、又は低級アルキルであり、ここで、低級アルキルは、場合により、ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミノ、及びハロゲンから成る群より選択される一つ又は複数の置換基で置換されており；
ｍは、０又は１であり；
Ｙ４は、Ｙ４ａ、Ｙ４ｂ、Ｙ４ｃ、又はＹ４ｄであり；ここで、
Ｙ４ａは、Ｈ又はハロゲンであり；
Ｙ４ｂは、場合により、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、シアノ及び低級アルコキシから成る群より選択される一つ又は複数の置換基で置換された低級アルキルであり；
Ｙ４ｃは、場合により、低級アルキル、低級ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、及び低級アルコキシから成る群より選択される一つ又は複数の置換基で置換された低級シクロアルキルであり；
Ｙ４ｄは、場合により一つ又は複数の低級アルキルで置換されたアミノである］で示される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
【０００９】
第一の態様では、本発明は、Ｙ１がメチルである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶで示される化合物を提供する。
【００１０】
別の態様では、本発明は、ＸがＣＨである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶで示される化合物を提供する。
【００１１】
別の態様では、本発明は、ｍが０である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶで示される化合物を提供する。
【００１２】
別の態様では、本発明は、ｎが０である、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶで示される化合物を提供する。
【００１３】
別の態様では、本発明は、Ｙ２が、メチル又はヒドロキシメチルである、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶで示される化合物を提供する。
【００１４】
別の態様では、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶ［式中、Ｙ４は、低級アルキル；又は式（ａ）
【化３】
0005536049.tif 000004
（ここで、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである）で示される基；又は式（ｂ）
【化４】
0005536049.tif 000005
（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立してＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである）
で示される基；又は式（ｃ）
【化５】
0005536049.tif 000006
（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立してＨ又は低級アルキルである）で示される基；又は式（ｄ）
【化６】
0005536049.tif 000007
（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立してＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである）で示される基である］で示される化合物を提供する。
【００１５】
別の態様では、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶ［式中、Ｒは、−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；ここで、Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３はＲ４であり；Ｒ４は、場合により一つ又は複数の低級アルキルで置換されたモルホリン又はピペラジンである］で示される化合物を提供する。
【００１６】
別の態様では、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ又はＩＶ［式中、Ｒは−Ｒ２−Ｒ３であり、ここで、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＮＨであり、Ｒ３は低級アルキルである］で示される化合物を提供する。
【００１７】
別の態様では、本発明は、式Ｉで示される化合物を提供する。
【００１８】
別の態様では、本発明は、式Ｉ［式中、Ｙ１はメチルである］で示される化合物を提供する。
【００１９】
別の態様では、本発明は、式Ｉ［式中、ＸはＣＨである］で示される化合物を提供する。
【００２０】
別の態様では、本発明は、式Ｉ［式中、ｍは０であり、ｎは０である］で示される化合物を提供する。
【００２１】
別の態様では、本発明は、式Ｉ［式中、Ｙ２はヒドロキシメチルである］で示される化合物を提供する。
【００２２】
別の態様では、本発明は、式Ｉ［式中、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、Ｙ１はメチルであり、ｍは０であり、ｎは０である］で示される化合物を提供する。
【００２３】
別の態様では、本発明は、式Ｉ［式中、ＸはＣＨであり、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、Ｙ１はメチルであり、ｍは０であり、ｎは０である］で示される化合物を提供する。
【００２４】
本発明は、式Ｉ［式中、Ｙ４は、式（ａ）
【化７】
0005536049.tif 000008
（ここで、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである）で示される基である］で示される化合物を提供する。
【００２５】
本発明は、式Ｉ［式中、Ｙ４は、式（ｂ）
【化８】
0005536049.tif 000009
（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立してＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである）で示される基である］で示される化合物を提供する。
【００２６】
本発明は、式Ｉ［式中、Ｙ４は、式（ｃ）
【化９】
0005536049.tif 000010
（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立してＨ又は低級アルキルである）で示される基である］で示される化合物を提供する。
【００２７】
本発明は、式Ｉ［式中、Ｙ４は、式（ｄ）
【化１０】
0005536049.tif 000011
（ここで、Ｙ５及びＹ６は、独立してＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである）で示される基である］で示される化合物を提供する。
【００２８】
本発明は、式Ｉ［式中、Ｒは−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；ここで、Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３はＲ４であり；Ｒ４は、場合により一つ又は複数の低級アルキルで置換されたモルホリン又はピペラジンである］で示される化合物を提供する。
【００２９】
式Ｉの一態様では、ＸはＮであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【００３０】
式Ｉの一態様では、Ｙ１はメチルであり、ＸはＮであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【００３１】
式Ｉの一態様では、Ｙ１はメチルであり、ＸはＮであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【００３２】
式Ｉの一態様では、Ｙ１はメチルであり、Ｙ２はヒドロキシメチルである。
【００３３】
式Ｉの一態様では、Ｙ１はメチルであり、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＸはＮであり、ｎは０でありｍは０である。
【００３４】
式Ｉの一態様では、Ｙ１はメチルであり、ＸはＮであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【００３５】
式Ｉの一態様では、Ｙ１はメチルであり、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＸはＮであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【００３６】
式Ｉの一態様では、Ｙ２はメチルである。
【００３７】
式Ｉの一態様では、Ｙ２はヒドロキシエチルである。
【００３８】
式Ｉの一態様では、Ｙ２はハロゲンである。
【００３９】
式Ｉの一態様では、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【００４０】
式Ｉの一態様では、Ｙ１はメチルであり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【００４１】
式Ｉの一態様では、Ｙ１はメチルであり、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【００４２】
式Ｉの一態様では、Ｙ１はメチルであり、Ｙ２はメチルであり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【００４３】
式Ｉの一態様では、Ｙ１はメチルであり、Ｙ２はヒドロキシエチルであり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【００４４】
式Ｉの一態様では、Ｙ１はメチルであり、Ｙ２はハロゲンであり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【００４５】
式Ｉの一態様では、Ｙ１はメチルであり、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｙ４は、式（ａ）［式中、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］で示される基である。
【００４６】
式Ｉの上記態様の一変形では、Ｒは−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；ここで、Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３はＲ４であり；Ｒ４は、場合により一つ又は複数の低級アルキルで置換されたモルホリン又はピペラジンである。
【００４７】
式Ｉの一態様では、Ｙ４は低級アルキルである。
【００４８】
式Ｉの一態様では、Ｙ１はメチルであり、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｙ４は低級アルキルである。
【００４９】
式Ｉの上記態様の一変形では、Ｒは−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；ここで、Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３はＲ４であり；Ｒ４は、場合により一つ又は複数の低級アルキルで置換されたモルホリン又はピペラジンである。
【００５０】
式Ｉの上記態様の別の変形では、Ｒは−Ｒ２−Ｒ３であり；ここで、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；Ｒ４は低級アルキルである。
【００５１】
式Ｉの一態様では、Ｙ１はメチルであり、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｙ４は、式（ｂ）［式中、Ｙ５及びＹ６は、独立してＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］で示される基である。
【００５２】
式Ｉの上記態様の一変形では、Ｒは−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；ここで、Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３はＲ４であり；Ｒ４は、場合により一つ又は複数の低級アルキルで置換されたモルホリン又はピペラジンである。
【００５３】
式Ｉの一態様では、Ｙ１はメチルであり、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｙ４は、式（ｃ）［式中、Ｙ５及びＹ６は、独立してＨ又は低級アルキルである］で示される基である。
【００５４】
式Ｉの上記態様の一変形では、Ｒは−Ｒ２−Ｒ３であり；ここで、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；Ｒ４は低級アルキルである。
【００５５】
式Ｉの上記態様の別の変形では、Ｒは−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；ここで、Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３はＲ４であり；Ｒ４は、場合により一つ又は複数の低級アルキルで置換されたモルホリン又はピペラジンである。
【００５６】
式Ｉの一態様では、Ｙ１はメチルであり、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｙ４は、式（ｃ）［式中、Ｙ５及びＹ６は、独立してＨ又は低級アルキルである］で示される基である。
【００５７】
式Ｉの上記態様の一変形では、Ｒは−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；ここで、Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３はＲ４であり；Ｒ４は、場合により一つ又は複数の低級アルキルで置換されたモルホリン又はピペラジンである。
【００５８】
式Ｉの一態様では、Ｙ１はメチルであり、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＸはＮであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｙ４は、式（ｃ）［式中、Ｙ５及びＹ６は、独立してＨ又は低級アルキルである］で示される基である。
【００５９】
式Ｉの上記態様の一変形では、Ｒは−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；ここで、Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３はＲ４であり；Ｒ４は、場合により一つ又は複数の低級アルキルで置換されたモルホリン又はピペラジンである。
【００６０】
式Ｉの一態様では、Ｙ１はメチルであり、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＸはＮであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｙ４は、式（ｃ）［式中、Ｙ５及びＹ６は、独立してＨ又は低級アルキルである］で示される基である。
【００６１】
式Ｉの上記態様の一変形では、Ｒは−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；ここで、Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３はＲ４であり；Ｒ４は、場合により一つ又は複数の低級アルキルで置換されたモルホリン又はピペラジンである。
【００６２】
式Ｉの一態様では、Ｙ１はメチルであり、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｙ４は、式（ｄ）［式中、Ｙ５及びＹ６は、独立してＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］で示される基である。
【００６３】
別の態様では、本発明は、式ＩＩで示される化合物を提供する。
【００６４】
本発明は、式ＩＩ［式中、Ｙ１はメチルである］で示される化合物を提供する。
【００６５】
本発明は、式ＩＩ［式中、ＸはＣＨである］で示される化合物を提供する。
【００６６】
本発明は、式ＩＩ［式中、ｍは０であり、ｎは０である］で示される化合物を提供する。
【００６７】
本発明は、式ＩＩ［式中、Ｙ２はヒドロキシメチルである］で示される化合物を提供する。
【００６８】
本発明は、式ＩＩ［式中、Ｙ４は、式（ａ）（ここで、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである）で示される基である］で示される化合物を提供する。
【００６９】
式ＩＩの一態様では、ＸはＮである。
【００７０】
式ＩＩの一態様では、ＸはＮであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【００７１】
式ＩＩの一態様では、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＸはＮであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【００７２】
式ＩＩの一態様では、Ｙ１はメチルであり、ＸはＮであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【００７３】
式ＩＩの一態様では、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、Ｙ１はメチルであり、ＸはＮであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【００７４】
式ＩＩの一態様では、Ｙ２はメチルである。
【００７５】
式ＩＩの一態様では、Ｙ２はヒドロキシエチルである。
【００７６】
式ＩＩの一態様では、Ｙ２はハロゲンである。
【００７７】
式ＩＩの一態様では、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【００７８】
式ＩＩの一態様では、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【００７９】
式ＩＩの一態様では、Ｙ１はメチルであり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【００８０】
式ＩＩの一態様では、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、Ｙ１はメチルであり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【００８１】
式ＩＩの一態様では、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、Ｙ１はメチルであり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｙ４は、式（ａ）［式中、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］で示される基である。
【００８２】
式ＩＩの上記態様の一変形では、Ｒは−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；ここで、Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３はＲ４であり；Ｒ４は、場合により一つ又は複数の低級アルキルで置換されたモルホリン又はピペラジンである。
【００８３】
式ＩＩの上記態様の別の変形では、Ｒは−Ｒ２−Ｒ３であり；Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；Ｒ４は低級アルキルである。
【００８４】
式ＩＩの上記態様のなお別の変形では、ＲはＲ１であり；Ｒ１は、場合により、Ｒ１’で置換されたピラゾリルである。
【００８５】
式ＩＩの一態様では、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、Ｙ１はメチルであり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｙ４は、式（ａ）［式中、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］で示される基である。
【００８６】
式ＩＩの一態様では、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、Ｙ１はメチルであり、ＸはＮであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｙ４は、式（ａ）［式中、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］で示される基である。
【００８７】
式ＩＩの一態様では、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、Ｙ１はメチルであり、ＸはＮであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｙ４は、式（ａ）［式中、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］で示される基である。
【００８８】
式ＩＩの一態様では、Ｙ４は低級アルキルである。
【００８９】
式ＩＩの一態様では、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、Ｙ１はメチルであり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｙ４は低級アルキルである。
【００９０】
式ＩＩの上記態様の一変形では、Ｒは−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；ここで、Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３はＲ４であり；Ｒ４は、場合により一つ又は複数の低級アルキルで置換されたモルホリン又はピペラジンである。
【００９１】
式ＩＩの上記態様の別の変形では、Ｒは−Ｒ２−Ｒ３であり；ここで、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；Ｒ４は低級アルキルである。
【００９２】
式ＩＩの上記態様のなお別の変形では、ＲはＲ１であり；Ｒ１は、場合によりＲ１’で置換されたピラゾリルである。
【００９３】
式ＩＩの一態様では、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、Ｙ１はメチルであり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｙ４は低級アルキルである。
【００９４】
式ＩＩの一態様では、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、Ｙ１はメチルであり、ＸはＮであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｙ４は低級アルキルである。
【００９５】
式ＩＩの一態様では、Ｙ４は、式（ｂ）［式中、Ｙ５及びＹ６は、独立してＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］で示される基である。
【００９６】
式ＩＩの一態様では、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、Ｙ１はメチルであり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｙ４は、式（ｂ）［式中、Ｙ５及びＹ６は、独立してＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］で示される基である。
【００９７】
式ＩＩの上記態様の一変形では、Ｒは−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；ここで、Ｒ１はフェニル又はピリジルであり；Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３はＲ４であり；Ｒ４は、場合により一つ又は複数の低級アルキルで置換されたモルホリン又はピペラジンである。
【００９８】
式ＩＩの上記態様の別の変形では、Ｒは−Ｒ２−Ｒ３であり；ここで、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；Ｒ４は低級アルキルである。
【００９９】
式ＩＩの上記態様のなお別の変形では、ＲはＲ１であり；Ｒ１は、場合によりＲ１’で置換されたピラゾリルである。
【０１００】
式ＩＩの一態様では、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、Ｙ１はメチルであり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｙ４は、式（ｂ）［式中、Ｙ５及びＹ６は、独立してＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］で示される基である。
【０１０１】
式ＩＩの一態様では、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、Ｙ１はメチルであり、ＸはＮであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｙ４は、式（ｂ）［式中、Ｙ５及びＹ６は、独立してＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］で示される基である。
【０１０２】
式ＩＩの一態様では、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、Ｙ１はメチルであり、ＸはＮであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｙ４は、式（ｂ）［式中、Ｙ５及びＹ６は、独立してＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］で示される基である。
【０１０３】
式ＩＩの一態様では、Ｙ４は、式（ｃ）［式中、Ｙ５及びＹ６は、独立してＨ又は低級アルキルである］で示される基である。
【０１０４】
式ＩＩの一態様では、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、Ｙ１はメチルであり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｙ４は、式（ｃ）［式中、Ｙ５及びＹ６は、独立してＨ又は低級アルキルである］で示される基である。
【０１０５】
式ＩＩの上記態様の一変形では、Ｒは−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；ここで、Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３はＲ４であり；Ｒ４は、場合により一つ又は複数の低級アルキルで置換されたモルホリン又はピペラジンである。
【０１０６】
式ＩＩの上記態様の別の変形では、Ｒは−Ｒ２−Ｒ３であり；ここで、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；Ｒ４は低級アルキルである。
【０１０７】
式ＩＩの上記態様のなお別の変形では、ＲはＲ１であり；Ｒ１は、場合によりＲ１’で置換されたピラゾリルである。
【０１０８】
式ＩＩの一態様では、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、Ｙ１はメチルであり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｙ４は、式（ｃ）［式中、Ｙ５及びＹ６は、独立してＨ又は低級アルキルである］で示される基である。
【０１０９】
式ＩＩの一態様では、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、Ｙ１はメチルであり、ＸはＮであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｙ４は、式（ｃ）［式中、Ｙ５及びＹ６は、独立してＨ又は低級アルキルである］で示される基である。
【０１１０】
式ＩＩの一態様では、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、Ｙ１はメチルであり、ＸはＮであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｙ４は、式（ｃ）［式中、Ｙ５及びＹ６は、独立してＨ又は低級アルキルである］で示される基である。
【０１１１】
式ＩＩの一態様では、Ｙ４は、式（ｄ）［式中、Ｙ５及びＹ６は、独立してＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］で示される基である。
【０１１２】
式ＩＩの一態様では、Ｙ１はメチルであり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｙ４は、式（ｄ）［式中、Ｙ５及びＹ６は、独立してＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］で示される基である。
【０１１３】
式ＩＩの上記態様の一変形では、Ｒは−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；ここで、Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３はＲ４であり；Ｒ４は、場合により一つ又は複数の低級アルキルで置換されたモルホリン又はピペラジンである。
【０１１４】
式ＩＩの上記態様の別の変形では、Ｒは−Ｒ２−Ｒ３であり；ここで、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；Ｒ４は低級アルキルである。
【０１１５】
式ＩＩの上記態様のなお別の変形では、ＲはＲ１であり；Ｒ１は、場合によりＲ１’で置換されたピラゾリルである。
【０１１６】
式ＩＩの一態様では、Ｙ１はメチルであり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｙ４は、式（ｄ）［式中、Ｙ５及びＹ６は、独立してＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］で示される基である。
【０１１７】
式ＩＩの一態様では、Ｙ１はメチルであり、ＸはＮであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｙ４は、式（ｄ）［式中、Ｙ５及びＹ６は、独立してＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］で示される基である。
【０１１８】
式ＩＩの一態様では、Ｙ１はメチルであり、ＸはＮであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｙ４は、式（ｄ）［式中、Ｙ５及びＹ６は、独立してＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］で示される基である。
【０１１９】
別の態様では、本発明は、式ＩＩＩで示される化合物を提供する。
【０１２０】
本発明は、式ＩＩＩ［式中、Ｙ１はメチルであり、ＸはＣＨである］で示される化合物を提供する。
【０１２１】
本発明は、式ＩＩＩ［式中、ｍは０であり、ｎは０である］で示される化合物を提供する。
【０１２２】
本発明は、式ＩＩＩ［式中、Ｙ２はヒドロキシメチルである］で示される化合物を提供する。
【０１２３】
式ＩＩＩの一態様では、Ｙ１はメチルである。
【０１２４】
式ＩＩＩの一態様では、Ｙ１はメチルであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【０１２５】
式ＩＩＩの一態様では、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、Ｙ１はメチルであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【０１２６】
式ＩＩＩの一態様では、ＸはＮである。
【０１２７】
式ＩＩＩの一態様では、Ｙ１はメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、ＸはＮである。
【０１２８】
式ＩＩＩの一態様では、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、Ｙ１はメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、ＸはＮである。
【０１２９】
式ＩＩＩの一態様では、Ｙ１はメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、ＸはＣＨである。
【０１３０】
式ＩＩＩの一態様では、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、Ｙ１はメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、ＸはＣＨである。
【０１３１】
式ＩＩＩの一態様では、ＸはＣＨである。
【０１３２】
式ＩＩＩの一態様では、Ｙ２はメチルである。
【０１３３】
式ＩＩＩの一態様では、Ｙ２はヒドロキシエチルである。
【０１３４】
式ＩＩＩの一態様では、Ｙ２はハロゲンである。
【０１３５】
式ＩＩＩの一態様では、Ｙ４は、式（ａ）［式中、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］で示される基である。
【０１３６】
式ＩＩＩの一態様では、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、Ｙ１はメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、ＸはＣＨであり、Ｙ４は、式（ａ）［式中、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］で示される基である。
【０１３７】
式ＩＩＩの上記態様の一変形では、Ｒは−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；ここで、Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３はＲ４であり；Ｒ４は、場合により一つ又は複数の低級アルキルで置換されたモルホリン又はピペラジンである。
【０１３８】
式ＩＩＩの上記態様の別の変形では、Ｒは−Ｒ２−Ｒ３であり；ここで、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；Ｒ４は低級アルキルである。
【０１３９】
式ＩＩＩの上記態様のなお別の変形では、ＲはＲ１であり；Ｒ１は、場合によりＲ１’で置換されたピラゾリルである。
【０１４０】
式ＩＩＩの一態様では、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、Ｙ１はメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、ＸはＮであり、Ｙ４は、式（ａ）［式中、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］で示される基である。
【０１４１】
式ＩＩＩの一態様では、Ｙ４は、式（ｂ）［式中、Ｙ５及びＹ６は、独立してＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］で示される基である。
【０１４２】
式ＩＩＩの一態様では、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、Ｙ１はメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、ＸはＣＨであり、Ｙ４は、式（ｂ）［式中、Ｙ５及びＹ６は、独立してＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］で示される基である。
【０１４３】
式ＩＩＩの上記態様の一変形では、Ｒは−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；ここで、Ｒ１はフェニル又はピリジルであり；Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３はＲ４であり；Ｒ４は、場合により一つ又は複数の低級アルキルで置換されたモルホリン又はピペラジンである。
【０１４４】
式ＩＩＩの上記態様の別の変形では、Ｒは−Ｒ２−Ｒ３であり；ここで、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；Ｒ４は低級アルキルである。
【０１４５】
式ＩＩＩの上記態様のなお別の変形では、ＲはＲ１であり；Ｒ１は、場合によりＲ１’で置換されたピラゾリルである。
【０１４６】
式ＩＩＩの一態様では、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、Ｙ１はメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、ＸはＮであり、Ｙ４は、式（ｂ）［式中、Ｙ５及びＹ６は、独立してＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］で示される基である。
【０１４７】
式ＩＩＩの一態様では、Ｙ４は、式（ｃ）［式中、Ｙ５及びＹ６は、独立してＨ又は低級アルキルである］で示される基である。
【０１４８】
式ＩＩＩの一態様では、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、Ｙ１はメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、ＸはＣＨであり、Ｙ４は、式（ｃ）［式中、Ｙ５及びＹ６は、独立してＨ又は低級アルキル］で示される基である。
【０１４９】
式ＩＩＩの上記態様の一変形では、Ｒは−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；ここで、Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３はＲ４であり；Ｒ４は、場合により一つ又は複数の低級アルキルで置換されたモルホリン又はピペラジンである。
【０１５０】
式ＩＩＩの上記態様の別の変形では、Ｒは−Ｒ２−Ｒ３であり；ここで、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；Ｒ４は低級アルキルである。
【０１５１】
式ＩＩＩの上記態様のなお別の変形では、ＲはＲ１であり；Ｒ１は、場合によりＲ１’で置換されたピラゾリルである。
【０１５２】
式ＩＩＩの一態様では、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、Ｙ１はメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、ＸはＮであり、Ｙ４は、式（ｃ）［式中、Ｙ５及びＹ６は、独立してＨ又は低級アルキルである］で示される基である。
【０１５３】
式ＩＩＩの一態様では、Ｙ４は、式（ｄ）［式中、Ｙ５及びＹ６は、独立してＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］で示される基である。
【０１５４】
式ＩＩＩの一態様では、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、Ｙ１はメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、ＸはＣＨであり、Ｙ４は、式（ｄ）［式中、Ｙ５及びＹ６は、独立してＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］で示される基である。
【０１５５】
式ＩＩＩの上記態様の一変形では、Ｒは−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；ここで、Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３はＲ４であり；Ｒ４は、場合により一つ又は複数の低級アルキルで置換されたモルホリン又はピペラジンである。
【０１５６】
式ＩＩＩの上記態様の別の変形では、Ｒは−Ｒ２−Ｒ３であり；ここで、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；Ｒ４は低級アルキルである。
【０１５７】
式ＩＩＩの上記態様のなお別の変形では、ＲはＲ１であり；Ｒ１は、場合によりＲ１’で置換されたピラゾリルである。
【０１５８】
式ＩＩＩの一態様では、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、Ｙ１はメチルであり、ｎは０であり、ｍは０であり、ＸはＮであり、Ｙ４は、式（ｄ）［式中、Ｙ５及びＹ６は、独立してＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］で示される基である。
【０１５９】
別の態様では、本発明は、式ＩＶで示される化合物を提供する。
【０１６０】
本発明は、式ＩＶ［式中、Ｙ１はメチルであり、ＸはＣＨである］で示される化合物を提供する。
【０１６１】
本発明は、式ＩＶ［式中、ｍは０であり、ｎは０である］で示される化合物を提供する。
【０１６２】
本発明は、式ＩＶ［式中、Ｙ２はヒドロキシメチルである］で示される化合物を提供する。
【０１６３】
式ＩＶの一態様では、Ｙ１はメチルである。
【０１６４】
式ＩＶの一態様では、ＸはＮである。
【０１６５】
式ＩＶの一態様では、ＸはＮであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【０１６６】
式ＩＶの一態様では、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＸはＮであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【０１６７】
式ＩＶの一態様では、Ｙ１はメチルであり、ＸはＮであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【０１６８】
式ＩＶの一態様では、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、Ｙ１はメチルであり、ＸはＮであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【０１６９】
式ＩＶの一態様では、Ｙ２はメチルである。
【０１７０】
式ＩＶの一態様では、Ｙ２はヒドロキシエチルである。
【０１７１】
式ＩＶの一態様では、Ｙ２はハロゲンである。
【０１７２】
式ＩＶの一態様では、ＸはＣＨである。
【０１７３】
式ＩＶの一態様では、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【０１７４】
式ＩＶの一態様では、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【０１７５】
式ＩＶの一態様では、Ｙ１はメチルであり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【０１７６】
式ＩＶの一態様では、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、Ｙ１はメチルであり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、ｍは０である。
【０１７７】
式ＩＶの一態様では、Ｙ４は、式（ａ）［式中、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］で示される基である。
【０１７８】
式ＩＶの一態様では、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、Ｙ１はメチルであり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｙ４は、式（ａ）［式中、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］で示される基である。
【０１７９】
式ＩＶの上記態様の一変形では、Ｒは−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；ここで、Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３はＲ４であり；Ｒ４は、場合により一つ又は複数の低級アルキルで置換されたモルホリン又はピペラジンである。
【０１８０】
式ＩＶの上記態様の別の変形では、Ｒは−Ｒ２−Ｒ３であり；ここで、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；Ｒ４は低級アルキルである。
【０１８１】
式ＩＶの上記態様のなお別の変形では、ＲはＲ１であり；Ｒ１は、場合によりＲ１’で置換されたピラゾリルである。
【０１８２】
式ＩＶの一態様では、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、Ｙ１はメチルであり、ＸはＮであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｙ４は、式（ａ）［式中、Ｙ５は、Ｈ、ハロゲン、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］で示される基である。
【０１８３】
式ＩＶの一態様では、Ｙ４は低級アルキルである。
【０１８４】
式ＩＶの一態様では、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、Ｙ１はメチルであり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｙ４は低級アルキルである。
【０１８５】
式ＩＶの上記態様の一変形では、Ｒは−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；ここで、Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３はＲ４であり；Ｒ４は、場合により一つ又は複数の低級アルキルで置換されたモルホリン又はピペラジンである。
【０１８６】
式ＩＶの上記態様の別の変形では、Ｒは−Ｒ２−Ｒ３であり；ここで、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；Ｒ４は低級アルキルである。
【０１８７】
式ＩＶの上記態様のなお別の変形では、ＲはＲ１であり；Ｒ１は、場合により、Ｒ１’で置換されたピラゾリルである。
【０１８８】
式ＩＶの一態様では、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、Ｙ１はメチルであり、ＸはＮであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｙ４は低級アルキルである。
【０１８９】
式ＩＶの一態様では、Ｙ４は、式（ｂ）［式中、Ｙ５及びＹ６は、独立してＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］で示される基である。
【０１９０】
式ＩＶの一態様では、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、Ｙ１はメチルであり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｙ４は、式（ｂ）［式中、Ｙ５及びＹ６は、独立してＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］で示される基である。
【０１９１】
式ＩＶの上記態様の一変形では、Ｒは−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；ここで、Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３はＲ４であり；Ｒ４は、場合により一つ又は複数の低級アルキルで置換されたモルホリン又はピペラジンである。
【０１９２】
式ＩＶの上記態様の別の変形では、Ｒは−Ｒ２−Ｒ３であり；ここで、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；Ｒ４は低級アルキルである。
【０１９３】
式ＩＶの上記態様のなお別の変形では、ＲはＲ１であり；Ｒ１は、場合によりＲ１’で置換されたピラゾリルである。
【０１９４】
式ＩＶの一態様では、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、Ｙ１はメチルであり、ＸはＮであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｙ４は、式（ｂ）［式中、Ｙ５及びＹ６は、独立してＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］で示される基である。
【０１９５】
式ＩＶの一態様では、Ｙ４は、式（ｃ）［式中、Ｙ５及びＹ６は、独立してＨ又は低級アルキルである］で示される基である。
【０１９６】
式ＩＶの一態様では、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、Ｙ１はメチルであり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｙ４は、式（ｃ）［式中、Ｙ５及びＹ６は、独立してＨ又は低級アルキルである］で示される基である。
【０１９７】
式ＩＶの上記態様の一変形では、Ｒは−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；ここで、Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３はＲ４であり；Ｒ４は、場合により一つ又は複数の低級アルキルで置換されたモルホリン又はピペラジンである。
【０１９８】
式ＩＶの上記態様の別の変形では、Ｒは−Ｒ２−Ｒ３であり；ここで、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；Ｒ４は低級アルキルである。
【０１９９】
式ＩＶの上記態様のなお別の変形では、ＲはＲ１であり；Ｒ１は、場合により、Ｒ１’で置換されたピラゾリルである。
【０２００】
式ＩＶの一態様では、Ｙ２はヒドロキシメチルであり、Ｙ１はメチルであり、ＸはＮであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｙ４は、式（ｃ）［式中、Ｙ５及びＹ６は、独立してＨ又は低級アルキルである］で示される基である。
【０２０１】
式ＩＶの一態様では、Ｙ４は、式（ｄ）［式中、Ｙ５及びＹ６は、独立してＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］で示される基である。
【０２０２】
式ＩＶの一態様では、Ｙ１はメチルであり、ＸはＣＨであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｙ４は、式（ｄ）［式中、Ｙ５及びＹ６は、独立してＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］で示される基である。
【０２０３】
式ＩＶの上記態様の一変形では、Ｒは−Ｒ１−Ｒ２−Ｒ３であり；ここで、Ｒ１は、フェニル又はピリジルであり；Ｒ２は−Ｃ（＝Ｏ）であり；Ｒ３はＲ４であり；Ｒ４は、場合により一つ又は複数の低級アルキルで置換されたモルホリン又はピペラジンである。
【０２０４】
式ＩＶの上記態様の別の変形では、Ｒは−Ｒ２−Ｒ３であり；ここで、Ｒ２はＣ（＝Ｏ）ＮＨであり；Ｒ３は、Ｈ又はＲ４であり；Ｒ４は低級アルキルである。
【０２０５】
式ＩＶの上記態様のなお別の変形では、ＲはＲ１であり；Ｒ１は、場合によりＲ１’で置換されたピラゾリルである。
【０２０６】
式ＩＶの一態様では、Ｙ１はメチルであり、ＸはＮであり、ｎは０であり、ｍは０であり、Ｙ４は、式（ｄ）［式中、Ｙ５及びＹ６は、独立してＨ、低級アルキル、又は低級ハロアルキルである］で示される基である。
【０２０７】
別の態様では、本発明は、下記の表Ｉに挙げられる化合物から成る群より選択される化合物を提供する。
【０２０８】
本発明は、炎症状態及び／又は自己免疫状態を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉ〜ＩＶのいずれか一つで示されるＢｔｋ阻害剤化合物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０２０９】
本発明は、関節炎を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、式Ｉ〜ＩＶのいずれか一つで示されるＢｔｋ阻害剤化合物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０２１０】
本発明は、関節リウマチを処置するための方法であって、それを必要とする患者に、上式又はその変形のいずれか一つで示されるＢｔｋ阻害剤化合物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０２１１】
本発明は、喘息を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、上式又はその変形のいずれか一つで示されるＢｔｋ阻害剤化合物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０２１２】
本発明は、狼瘡を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、上式又はその変形のいずれか一つで示されるＢｔｋ阻害剤化合物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０２１３】
本発明は、炎症状態及び／又は自己免疫状態を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、上式又はその変形のいずれか一つで示されるＢｔｋ阻害剤化合物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０２１４】
本発明は、関節炎を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、上式又はその変形のいずれか一つで示されるＢｔｋ阻害剤化合物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０２１５】
本発明は、Ｂ細胞の増殖を阻害する方法であって、それを必要とする患者に、上式又はその変形のいずれか一つで示されるＢｔｋ阻害剤化合物の治療有効量を投与することを含む方法を提供する。
【０２１６】
本発明は、Ｂｔｋ活性を阻害するための方法であって、上式又はその変形のいずれか一つで示されるＢｔｋ阻害剤化合物の治療有効量を投与することを含む方法を提供し、ここで、そのＢｔｋ阻害剤化合物は、Ｂｔｋ活性のインビトロ生化学アッセイにおいて５０マイクロモル濃度以下のＩＣ５０を示す。
【０２１７】
上記方法の一変形では、Ｂｔｋ阻害剤化合物は、Ｂｔｋ活性のインビトロ生化学アッセイにおいて１００ナノモル濃度以下のＩＣ５０を示す。
【０２１８】
上記方法の一変形では、その化合物は、Ｂｔｋ活性のインビトロ生化学アッセイにおいて１０ナノモル濃度以下のＩＣ５０を示す。
【０２１９】
本発明は、炎症状態を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、上式又はその変形のいずれか一つで示されるＢｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて抗炎症性化合物の治療有効量を同時投与することを含む方法を提供する。
【０２２０】
本発明は、関節炎を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、上式又はその変形のいずれか一つで示されるＢｔｋ阻害剤化合物と組み合わせて抗炎症性化合物の治療有効量を同時投与することを含む方法を提供する。
【０２２１】
本発明は、リンパ腫又はＢＣＲ−ＡＢＬ１＋白血病細胞を処置するための方法であって、それを必要とする患者に、上式又はその変形のいずれか一つで示されるＢｔｋ阻害剤化合物の治療有効量を投与することによる方法を提供する。
【０２２２】
本発明は、少なくとも一つの薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と混合された、上式又はその変形のいずれか一つで示されるＢｔｋ阻害剤化合物を含む薬学的組成物を提供する。
【０２２３】
本発明は、式Ｉ−１〜Ｉ−３、ＩＩ−１〜ＩＩ−４、ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−１４、及びＩＶ−１〜ＩＶ−４［式中、可変部Ｑ、Ｒ、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、ｎ、及びｍは、本明細書において上記と同義である］で示されるＢｔｋ阻害剤化合物を含む、一般式Ｉ〜ＩＶで示される化合物を提供する。
【０２２４】
本発明の一態様では、式Ｉ−１〜Ｉ−３で示される、例示されたＢｔｋ阻害剤化合物を含む、一般式Ｉで示される化合物が提供される。本発明の別の態様では、式ＩＩ−１〜ＩＩ−４で示される、例示されたＢｔｋ阻害剤化合物を含む、一般式ＩＩで示される化合物が提供される。本発明のなお別の態様では、式ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−１４で示される、例示されたＢｔｋ阻害剤化合物を含む、一般式ＩＩＩで示される化合物が提供される。本発明のなお別の態様では、式ＩＶ−１〜ＩＶ−４で示される、例示されたＢｔｋ阻害剤化合物を含む、一般式ＩＶで示される化合物が提供される。
【０２２５】
「本明細書において上記と同義の」という語句は、本明細書又は最も広い請求項に提供されたような、各基についての最も広い定義を表す。提供される全ての他の局面、変形及び態様では、各態様に存在しうる置換基であって、明白に定義されていない置換基は、本明細書に提供される最も広い定義を有する。
【０２２６】
一般式Ｉ〜ＩＶの化合物は、ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）を阻害する。上流のキナーゼによるＢｔｋの活性化は、ホスホリパーゼＣの活性化を招き、ホスホリパーゼＣは、今度は炎症性メディエーターの放出を刺激する。５−フェニル−１Ｈ−ピリジン−２−オン及び６−フェニル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン環系に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン、２Ｈ−イソキノリン−１−オン、３Ｈ−キナゾリン−４−オン、１Ｈ−キノリン−４−オン、２Ｈ−フタラジン−１−オン、又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン１，１−ジオキシドの置換側鎖を組み入れている、一般式Ｉ〜ＩＶで示される化合物は、該二環式側鎖を有さないアナログに比べて予想外に高い阻害活性を示す。さらに、Ｙ２が場合によりヒドロキシで置換された低級アルキルのとき、阻害活性は高まる。Ｙ２がヒドロキシメチルのとき、阻害活性は高まる。式Ｉ〜ＩＶで示される化合物は、関節炎及び他の炎症性疾患及び自己免疫疾患の処置に有用である。したがって、式Ｉ〜ＩＶで示される化合物は、関節炎の処置に有用である。式Ｉ〜ＩＶで示される化合物は、細胞におけるＢｔｋを阻害するために、及びＢ細胞の発生を調節するために有用である。本発明は、さらに、薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と混合された、式Ｉ〜ＩＶで示される化合物を含有する薬学的組成物を含む。
【０２２７】
本明細書に使用するときの「a」又は「an」実体という語句は、一つ又は複数のその実体を表し；例えば、「a」化合物は、一つ若しくは複数の化合物又は少なくとも一つの化合物を表す。そのような場合、「a」（又は「an」）、「一つ又は複数」、及び「少なくとも一つ」という用語は、本明細書において互換的に使用することができる。
【０２２８】
「本明細書において上記と同義の」という語句は、本明細書又は最も広いクレームに提供されるものと同じ、各基についての最も広い定義を表す。下に提供された全ての他の態様において、各態様に存在しうる置換基であって、かつ明確に定義されない置換基は、本明細書に提供される最も広い定義を有する。
【０２２９】
クレームの移行句であろうと特徴部分であろうと、本明細書に使用するときの「含む」及び「含んでいる」という用語は、制限のない（open-ended）意味を有するとして解釈すべきである。すなわち、これらの用語は、「少なくとも有する」又は「少なくとも含んでいる」という語句と同義に解釈すべきである。工程の文脈で使用するとき、「含んでいる」という用語は、その工程が、少なくとも列挙された段階を含むが、追加の段階を含みうることを意味する。化合物又は組成物の文脈で使用するとき、「含んでいる」という用語は、その化合物又は組成物が、少なくとも列挙された特徴又は構成要素を含むが、追加の特徴又は構成要素もまた含みうることを意味する。
【０２３０】
特に具体的に示さない限り、本明細書に使用するときの「又は」という語は、「及び／又は」の「包括的な」意味で使用され、「どちらか一方」の「排他的な」意味で使用されない。
【０２３１】
「独立して」という用語は、本明細書において同じ化合物内に同じ又は異なる定義を有する可変部の存在又は不在を考慮せずに、可変部が任意の一つの場合に適用されることを示すために使用される。したがって、Ｒ”が２回出現し、「独立して炭素又は窒素」と定義される化合物では、両方のＲ”は炭素でありうるか、両方のＲ”は窒素でありうるか、又は一方のＲ”は炭素で、他方は窒素でありうる。
【０２３２】
本発明において採用又は請求された化合物を表現及び説明している任意の部分又は式に任意の可変部が１回を超えて出現する場合、出現毎のそれの定義は、その他全ての出現でのそれの定義に依存しない。また、当該化合物の結果として安定な化合物が生じる場合にだけ、置換基及び／又は可変部の組み合わせが許される。
【０２３３】
結合の末端の記号「＊」又は結合を経由して描かれた「------」は、それぞれ、官能基又は他の化学的部分から、それが一部分をなす分子の残りへの結合点を表す。したがって、例えば：
【０２３４】
【化１１】
0005536049.tif 000012
である。
【０２３５】
（別個の頂点での連結とは対照的に）環系の中に描かれた結合は、その結合が任意の適切な環原子に結合しうることを示す。
【０２３６】
本明細書に使用するときの「場合による」又は「場合により」という用語は、続いて記載される事象又は状況が起こりうるが、起こらなくてもよいこと、並びにその記載がその事象又は状況が起こる場合及びそれが起こらない場合を含むことを意味する。例えば、「場合により置換された」は、場合により置換された部分が水素又は置換基を組み入れうることを意味する。
【０２３７】
「場合による結合」という語句は、その結合が存在してもよいし、存在しなくてもよいこと、及びその記載に単結合、二重結合又は三重結合が含まれることを意味する。置換基が「結合」又は「不在」と呼ばれるならば、それらの置換基に連結する原子は、直接結合している。
【０２３８】
「約」という用語は、本明細書において、ほぼ、近辺、大体、又はおよそを意味するために使用される。「約」という用語が、数値範囲と共に使用される場合に、この用語は、示された数値の上下に境界を広げることによりその範囲を改変する。一般に「約」という用語は、本明細書において、２０％の変動だけ既述の値の上下に数値を改変するために使用される。
【０２３９】
式Ｉ〜ＩＶで示されるある化合物は、互変異性を示しうる。互変異性化合物は、二つ以上の相互変換可能な種として存在しうる。プロトン移動性の互変異性体は、共有結合した水素原子が２個の原子の間で移動することに起因する。互変異性体は、一般に、平衡状態で存在し、個別の互変異性体を単離する試みは、普通、化学的及び物理的性質が化合物の混合物と一致する混合物を生じさせる。平衡の位置は、分子内の化学的特徴に依存する。例えば、アセトアルデヒドなどの多数の脂肪族アルデヒド及びケトンでは、ケト形が優勢であるが、一方でフェノールではエノール形が優勢である。一般的なプロトン移動性の互変異性体には、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ−／−Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−／−Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）及びアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ−／−Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）互変異性体が挙げられる。後者の二つは、特にヘテロアリール環及び複素環に一般的であり、本発明は、化合物の全ての互変異性形態を包含する。
【０２４０】
本明細書に使用される技術用語及び科学用語は、特に定義しない限り、本発明が属する技術分野の技術者に一般に理解される意味を有する。本明細書において当業者に公知の様々な方法及び材料が参照される。薬理学の一般原理を説明している標準的な参考文献には、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics、10th Ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001)が挙げられる。当業者に公知の任意の適切な材料及び／又は方法を、本発明の実施に利用することができる。しかし、好ましい材料及び方法を説明する。下記の説明及び実施例に参照される材料、試薬などは、特に注記しない限り市販の販売元から入手することができる。
【０２４１】
本明細書に記載される定義は、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」などのように、化学的に関連する組み合わせを形成するために付け加えることができる。「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」の中のように、「アルキル」という用語が別の用語の後の接尾語として使用される場合に、これは、他の具体的に挙げられた基より選択される１〜２個の置換基で置換されている、上記と同義のアルキル基を表すことが意図される。したがって、例えば、「フェニルアルキル」は、１〜２個のフェニル置換基を有するアルキル基を表すことから、それには、ベンジル、フェニルエチルが含まれる。「アルキルアミノアルキル」は、１〜２個のアルキルアミノ置換基を有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」には、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピルなどが含まれる。したがって、本明細書に使用するときの「ヒドロキシアルキル」という用語は、下記に定義されるヘテロアルキル基のサブセットを定義するために使用される。−（アル）アルキルという用語は、非置換アルキル基又はアラルキル基のいずれかを表す。（ヘテロ）アリール又は（ヘト）アリールという用語は、アリール基又はヘテロアリール基のいずれかを表す。
【０２４２】
本明細書に使用するときの「アシル」という用語は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ［式中、Ｒは、水素又は本明細書において同義の低級アルキルである］で示される基を意味する。この用語又は本明細書に使用するときの「アルキルカルボニル」は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ［式中、Ｒは、本明細書において同義のアルキルである］で示される基を意味する。Ｃ１−６アシルという用語は、６個の炭素原子を有する基−Ｃ（＝Ｏ）Ｒを表す。本明細書に使用するときの「アリールカルボニル」という用語は、式Ｃ（＝Ｏ）Ｒ［式中、Ｒはアリール基である］で示される基を意味し、「本明細書に使用するときの「ベンゾイル」という用語は、Ｒがフェニルである「アリールカルボニル」基を意味する。
【０２４３】
本明細書に使用するときの「アルキル」という用語は、１〜１０個の炭素原子を有する非分岐又は分岐鎖、飽和、一価炭化水素残基を意味する。「低級アルキル」という用語は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖炭化水素残基を意味する。本明細書に使用するときの「Ｃ１−１０アルキル」は、１〜１０個の炭素から構成されるアルキルを表す。アルキル基の例には、非限定的に、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルなどの低級アルキル基が含まれる。
【０２４４】
「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」のように、「アルキル」という用語を別の用語に続く接尾語として使用される場合に、これは、他の具体的に挙げられた基より選択される１〜２個の置換基で置換されている、上記と同義のアルキル基を表すことが意図される。したがって、例えば、「フェニルアルキル」は、Ｒ’Ｒ”−基を示し、ここで、Ｒ’はフェニル基であり、Ｒ”は、本明細書において同義のアルキレン基であり、フェニルアルキル部分の結合点がアルキレン基にあることが了解されている。アリールアルキル基の例には、非限定的に、ベンジル、フェニルエチル、３−フェニルプロピルが挙げられる。「アリールアルキル」又は「アラルキル」という用語は、Ｒ’がアリール基である以外は、同様に解釈される。「（ヘト）アリールアルキル」又は「（ヘト）アラルキル」という用語は、Ｒ’が、場合によりアリール又はヘテロアリール基である以外は、同様に解釈される。
【０２４５】
本明細書に使用するときの「アルキレン」又は「アルキレニル」という用語は、特に示さない限り、１〜１０個の炭素原子の二価飽和直鎖炭化水素基（例えば（ＣＨ２）ｎ）又は２〜１０個の炭素原子の分岐飽和二価炭化水素基（例えば−ＣＨＭｅ−又は−ＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を意味する。メチレンの場合を除き、アルキレン基の空の結合の手は、同じ原子に結合しない。アルキレン基の例には、非限定的に、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンが挙げられる。
【０２４６】
本明細書に使用するときの「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基を意味し、ここで、アルキルは、上記と同義であり、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなど（それらの異性体を含む）である。本明細書に使用するときの「低級アルコキシ」は、前記と同義の「低級アルキル」基を有するアルコキシ基を意味する。本明細書に使用するときの「Ｃ１−１０アルコキシ」は、アルキルがＣ１−１０の−Ｏ−アルキルを表す。
【０２４７】
本明細書に使用するときの「アルコキシアルキル」という用語は、Ｒ’Ｒ”−基を表し、ここで、Ｒ’は、本明細書において同義のアルコキシ基であり、Ｒ”は、本明細書において同義のアルキレン基であり、アルコキシアルキル部分の結合点は、アルキレン基にあることが了解されている。Ｃ１−６アルコキシアルキルは、アルキル部分が、その基のアルコキシ部分の炭素原子を除いて１〜６個の炭素原子から構成される基を示す。Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−６アルキルは、アルキル部分が１〜６個の炭素原子から構成され、アルコキシ基が１〜３個の炭素である基を意味する。例は、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、エトキシメチル、エトキシエチル、エトキシプロピル、プロピルオキシプロピル、メトキシブチル、エトキシブチル、プロピルオキシブチル、ブチルオキシブチル、ｔ−ブチルオキシブチル、メトキシペンチル、エトキシペンチル、プロピルオキシペンチル、及びそれらの異性体である。
【０２４８】
本明細書に使用するときの「ヒドロキシアルキル」という用語は、異なる炭素原子上の１〜３個の水素原子がヒドロキシル基により置き換えられている、本明細書において同義のアルキル基を意味する。
【０２４９】
本明細書に使用するときの「アルキルスルホニル」及び「アリールスルホニル」という用語は、式−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ［式中、Ｒは、それぞれアルキル又はアリールであり、アルキル及びアリールは、本明細書において同義である］で示される基を表す。本明細書に使用するときの「ヘテロアルキルスルホニル」という用語は、式−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ［式中、Ｒは、本明細書において同義の「ヘテロアルキル」である］で示される基を意味する。
【０２５０】
本明細書に使用するときの「シクロアルキル」という用語は、３〜８個の炭素原子を有する飽和炭素環、すなわちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを表す。本明細書に使用するときの「Ｃ３−７シクロアルキル」は、炭素環における３〜７個の炭素から構成されるシクロアルキルを表す。
【０２５１】
「アリール」は、単環式、二環式又は三環式芳香環から成る一価環状芳香族炭化水素部分を意味する。アリール基は、場合により、本明細書に定義されるように置換されていてもよい。アリール部分の例には、非限定的に、場合により置換されたフェニル、ナフチル、フェナントリル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、オキシジフェニル、ビフェニル、メチレンジフェニル、アミノジフェニル、ジフェニルスルフィジル、ジフェニルスルホニル、ジフェニルイソプロピリデニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾジオキシリル、ベンゾキサジニル、ベンゾキサジノニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピペラジニル、ベンゾピロリジニル、ベンゾモルホリニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニルなどが挙げられる。アリール基は、場合により、本明細書において同義のシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル環に縮合してもよい。ヘテロシクロアルキル基に縮合したアリール基の例には、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン、及び１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンが挙げられる。好ましいアリールには、場合により置換されたフェニル及び場合により置換されたナフチルが挙げられる。
【０２５２】
本明細書に使用するときの「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」という用語は、１環あたり４〜８個の原子を含む少なくとも１個の芳香環（一つ又は複数のＮ、Ｏ、又はＳヘテロ原子を組み入れ、残りの環原子は炭素である）を有する、環原子が５〜１２個の単環又は二環基を意味し、ヘテロアリール基の結合点は芳香環にあることが了解されている。当業者に周知のように、ヘテロアリール環は、全部炭素の対応物よりも芳香族特性が低い。したがって、本発明のためには、ヘテロアリール基は、芳香族特性をある程度だけ有すればよい。ヘテロアリール部分の例には、５〜６個の環原子及び１〜３個のヘテロ原子を有する単環式芳香族複素環が含まれ、それには、非限定的に、場合によりヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、低級ハロアルキル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、及びジアルキルアミノアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル及びカルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノより選択される一つ又は複数の、好ましくは一つ又は二つの置換基で置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、トリアゾリン、チアジアゾール及びオキサジアキソリンが含まれる。二環式部分の例には、非限定的に、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール及びベンズイソチアゾールが含まれる。二環式部分は、場合によりどちらの環で置換されていてもよいが、結合点は、ヘテロ原子を有する環にある。
【０２５３】
本明細書に使用するときの「ヘテロシクロアルキル」、「ヘテロシクリル」、又は「複素環」という用語は、一つ又は複数の環ヘテロ原子（Ｎ、Ｏ又はＳ（Ｏ）０−２より選択される）を組み入れている１環あたり３〜８個の原子の、一つ又は複数の縮合環又はスピロ環、好ましくは１〜２個の環から成る１価飽和環式基であって、特に示さない限り、場合によりヒドロキシ、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、低級ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノより選択される一つ又は複数の、好ましくは一つ又は二つの置換基で独立して置換されていてもよい１価飽和環式基を意味する。複素環式基の例には、非限定的に、アゼチジニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、キヌクリジニル及びイミダゾリニルが挙げられる。
【０２５４】
通例使用される略語には：アセチル（Ａｃ）、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、気圧（Ａｔｍ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ又はＢＢＮ）、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピロカーボネート又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、ケミカルアブストラクト(Chemical Abstracts)登録番号（ＣＡＳＲＮ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、ジ−イソ−プロピルアゾジカルボキシレート（ＤＩＡＤ）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジ−イソ−プロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ、Ｎ，Ｎ’Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、イソ−プロパノール（ＩＰＡ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−カルボン酸無水物（ＮＣＡ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）、ピリジニウムジクロメート（ＰＤＣ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソ−プロピル（ｉ−Ｐｒ）、ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔ又はＲＴ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、トリフレート又はＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１’−ビス−���，２，６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−ジオン（ＴＭＨＤ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリル又はＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−又はトシル（Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）が挙げられる。接頭辞ノルマル（ｎ）、イソ（ｉ−）、第二級（ｓｅｃ−）、第三級（ｔｅｒｔ−）及びネオを含めた従来の命名法は、アルキル部分と共に使用された場合に、それらの慣例的な意味を有する。（Rigaudy and Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford.）。
【０２５５】
本明細書に使用するときの「関節炎」という用語は、急性リウマチ性関節炎、慢性関節リウマチ、クラミジア関節炎、慢性吸収性関節炎、乳び関節炎、腸疾患に基づく関節炎、フィラリア性関節炎、淋菌性関節炎、痛風性関節炎、血友病関節炎、肥厚性関節炎、若年性慢性関節炎、ライム関節炎、新生ウマ関節炎、結節性関節炎、アルカプトン尿性関節炎、乾癬性関節炎若しくは化膿性関節炎、又は哺乳動物にＢＴＫを阻害するために十分な用量で式Ｉ〜Ｖで示される化合物の治療有効用量を投与することを必要とする関連疾患を意味する。
【０２５６】
本発明の化合物は、自己免疫状態又は自己免疫障害を有する対象を処置するために使用することができる。本明細書に使用するときの「自己免疫状態」という用語及び類似の用語は、動物の免疫系により引き起こされる疾患、障害又は状態を意味する。自己免疫障害は、動物自身の免疫系が誤って自己を攻撃することによって、その動物自身の身体の細胞、組織、及び／又は器官をターゲティングする障害である。例えば、自己免疫反応は、多発性硬化症では神経系に、そしてクローン病では腸管に向けられる。全身性エリテマトーデス（狼瘡）などの他の自己免疫障害では、発症する組織及び器官は、同じ疾患を有する個体の間で変動することがある。狼瘡患者には皮膚及び関節に発症する者もいれば、皮膚、腎臓、及び肺に発症する者もいる。最終的に、１型糖尿病における膵臓のインスリン産生細胞の破壊と同様に、免疫系によるある組織への損傷は永続的でありうる。本発明の化合物及び方法を用いて改善することのできる特定の自己免疫障害には、非限定的に、神経系の自己免疫障害（例えば、多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン・バレーなどの自己免疫性神経障害、及び自己免疫性ぶどう膜炎）、血液の自己免疫障害（例えば、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、及び自己免疫性血小板減少症）、血管の自己免疫障害（例えば、側頭動脈炎、抗リン脂質症候群、ウェゲナー肉芽腫症などの血管炎、及びベーチェット病）、皮膚の自己免疫障害（例えば、乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、及び白斑）、消化器系の自己免疫障害（例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、及び自己免疫性肝炎）、内分泌腺の自己免疫障害（例えば、１型糖尿病又は免疫介在糖尿病、ブレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性卵巣炎及び精巣炎、及び副腎の自己免疫障害）；並びに多器官の自己免疫障害（結合組織及び筋骨格系の疾患を含む）（例えば、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎などの脊椎関節症、及びシェーグレン症候群）又はＢＴＫを阻害するために十分な用量で式Ｉ〜Ｖで示される化合物の治療有効用量を哺乳動物に投与することが必要な関連疾患が挙げられる。加えて、移植片対宿主病及びアレルギー障害などの、他の免疫系介在性疾患もまた、本明細書における免疫障害の定義に含まれる。いくつかの免疫障害が炎症によって起こることから、免疫障害と見なされる障害と炎症障害と見なされる障害の間に幾分重複がある。本発明においてそのような重複する障害の場合に、それを免疫障害又は炎症障害のいずれかとみなすことができる。本明細書における「免疫障害の処置」は、免疫障害、そのような疾患の症状、又はそのような疾患の素質を有する対象に、その自己免疫障害、その症状、又はその素質を治療、軽減、変更する、それに作用する、又はそれを予防するために、本発明の化合物又は組成物を投与することを表す。
【０２５７】
本明細書に使用するときの「喘息」という用語は、可逆的な気道閉塞、気道炎症、及び様々な刺激に対する気道応答性の増加を特徴とする肺疾患、障害又は状態を意味する。
【０２５８】
「処置する」、「処置」、又は「処置すること」という用語は、治療的処置及び予防又は防止対策の両方を表し、ここで、その目的は、ガンの発生又は拡大などの、望まれない生理学的変化又は障害を予防又は減速させる（軽減する）ことである。有益は又は望まれる臨床的結果には、非限定的に、検出可能であろうと検出不能であろうと症状の緩和、疾患の程度の縮小、安定した（すなわち悪化していない）病状、疾患進行の遅延又は減速、病状の改善又は緩和、及び寛解（一部寛解であろうと全寛解であろうと）が挙げられる。「処置」は、また、処置を受けていない場合に予想される生存期間よりも生存期間を延長することを意味することができる。処置の必要な対象には、その状態若しくは障害をすでに有する対象及びその状態若しくは障害を起こしやすい対象又はその状態若しくは障害を予防されるべき対象が含まれる。例えば、炎症状態を処置することは、炎症の程度又は重症度を低減することを意味する。低減は、非限定的に炎症の完全な除去を意味することがある。例えば、その低減は、本明細書に開示されたか、又は当技術分野において公知である任意の適切な測定技法又はアッセイにより決定されたときの未処置対象又は対照の対象に比べて、５％、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、若しくは１００％、又はその間の任意の点の低減を含みうる。
【０２５９】
本発明により包含され、本発明の範囲内に属する代表的な化合物の例を、以下の表に提供する。これらの例及びそれに続く調製は、当業者が本発明をより明確に理解し実施できるように提供される。それらは、本発明の範囲を限定するものではなく、それを単に例示及び代表するものとして見なすべきである。
【０２６０】
一般に、本明細書に使用する命名法は、ＩＵＰＡＣの系統的な用語を作製するためのBeilstein Instituteコンピューター化システムであるAUTONOM（商標）v.4.0に基づく。描かれた構造と、その構造に与えられた名の間に矛盾があるならば、描かれた構造をより重視されたい。加えて、構造又は構造の部分の立体化学性が、例えば太線又は点線で表示されていないならば、その構造又は構造の部分は、その全ての立体異性体を包含すると解釈されたい。
【０２６１】
表Ｉは、一般式Ｉ〜ＩＶで示されるピリジノン及びピリダジノン化合物の例を示す：  
【０２６２】
【表１】
0005536049.tif 000013
0005536049.tif 000014
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0005536049.tif 000016
0005536049.tif 000017
【０２６３】
本明細書に記載されるピリダジン及びピリジン誘導体は、キナーゼ阻害剤、特にＢｔｋ阻害剤である。これらの阻害剤は、哺乳動物におけるＢｔｋの阻害及び／又はＢ細胞増殖の阻害に応答性の疾患を含めた、キナーゼ阻害に応答性の一つ又は複数の疾患を処置するために有用でありうる。任意の特定の理論に結びつけたいわけではないが、本発明の化合物とＢｔｋの相互作用が、Ｂｔｋ活性の阻害、及びしたがってこれらの化合物の薬学的有用性を招くと考えられる。したがって、本発明は、Ｂｔｋ活性の阻害に応答性の疾患を有する哺乳動物、例えばヒトを処置する、及び／又はＢ細胞増殖を阻害する方法であって、そのような疾患を有する哺乳動物に、本明細書に提供される少なくとも一つの化学的実体の有効量を投与することを含む方法を含む。有効濃度は、例えば、化合物の血中濃度をアッセイすることにより、又は理論的にバイオアベイラビリティーを計算することにより、実験的に確認することができる。Ｂｔｋに加えて影響されうる他のキナーゼには、非限定的に、他のチロシンキナーゼ及びセリン／トレオニンキナーゼが含まれる。
【０２６４】
キナーゼは、増殖、分化、及び死滅（アポトーシス）などの基本的細胞過程をコントロールするシグナル伝達経路に顕著な役割を果たす。異常なキナーゼ活性は、複数のガン、自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患、及び急性炎症反応を含めた広範囲の疾患に関連づけられている。キナーゼが主要な細胞シグナル伝達経路に果たす多面的な役割は、キナーゼ及びシグナル伝達経路をターゲティングする新規な薬物を同定する重大な機会を提供する。
【０２６５】
一態様には、Ｂｔｋ活性及び／又はＢ細胞増殖の阻害に応答性の自己免疫疾患及び／若しくは炎症性疾患、又は急性炎症反応を有する患者を処置する方法が含まれる。
【０２６６】
本発明に記載の化合物及び組成物を使用して影響されうる自己免疫疾患及び／又は炎症性疾患には、非限定的に、乾癬、アレルギー、クローン病、過敏性腸症候群、シェーグレン病、組織移植片拒絶、及び超急性移植器官拒絶反応、喘息、全身性エリテマトーデス（及び関連する糸球体腎炎）、皮膚筋炎、多発性硬化症、強皮症、血管炎（ＡＮＣＡ関連性及びその他の血管炎）、自己免疫性溶血状態及び血小板減少状態、グッドパスター症候群（並びに関連する糸球体腎炎及び肺出血）、アテローム性動脈硬化症、関節リウマチ、慢性特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、アジソン病、パーキンソン病、アルツハイマー病、糖尿病、敗血症性ショック、及び重症筋無力症が挙げられる。
【０２６７】
本明細書に含まれるのは、本明細書に提供される少なくとも一つの化学的実体が抗炎症剤と組み合わせて投与される処置方法である、抗炎症剤には、非限定的に、ＮＳＡＩＤ、非特異性及びＣＯＸ−２特異性シクロオキシゲナーゼ酵素阻害剤、金化合物、コルチコステロイド、メトトレキサート、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）レセプターアンタゴニスト、免疫抑制剤並びにメトトレキサートが挙げられる。
【０２６８】
ＮＳＡＩＤの例には、非限定的に、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセン及びナプロキセンナトリウム、ジクロフェナク、ジクロフェナクナトリウムとミソプロストールの組み合わせ、スリンダク、オキサプロジン、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、エトドラク、フェノプロフェンカルシウム、ケトプロフェン、ナトリウムナブメトン、スルファサラジン、トルメチンナトリウム、及びヒドロキシクロロキンが挙げられる。ＮＳＡＩＤの例には、また、セレコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ及び／又はエトリコキシブなどのＣＯＸ−２特異的阻害剤が挙げられる。
【０２６９】
いくつかの態様では、抗炎症剤はサリチル酸塩である。サリチル酸塩には、非限定的に、アセチルサリチル酸又はアスピリン、サリチル酸ナトリウム、並びにコリン及びサリチル酸マグネシウムが挙げられる。
【０２７０】
抗炎症剤は、また、コルチコステロイドでありうる。例えば、コルチコステロイドは、コルチゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、又はプレドニゾンでありうる。
【０２７１】
追加的な態様では、抗炎症剤は、金チオリンゴ酸ナトリウム又はオーラノフィンなどの金化合物である。
【０２７２】
本発明には、また、抗炎症剤が、メトトレキサートなどのデヒドロ葉酸レダクターゼ阻害剤又はレフルノミドなどのジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害剤である態様が含まれる。
【０２７３】
本発明の他の態様は、少なくとも一つの抗炎症化合物が抗Ｃ５モノクローナル抗体（エクリズマブ又はペキセリズマブ）、エンタネルセプト（entanercept）などのＴＮＦアンタゴニスト、又は抗ＴＮＦαモノクローナル抗体インフリキシマブである組み合わせに関する。
【０２７４】
本発明のなお他の態様は、少なくとも一つの活性薬剤が、メトトレキサート、レフルノミド、シクロスポリン、タクロリムス、アザチオプリン、及びミコフェノール酸モフェチルより選択される免疫抑制化合物などの免疫抑制化合物である。
【０２７５】
ＢＴＫを発現しているＢ細胞及びＢ細胞前駆細胞は、非限定的に、Ｂ細胞リンパ腫、（ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫を含めた）リンパ腫、ヘアリー細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、慢性及び急性骨髄性白血病並びに慢性及び急性リンパ性白血病が含まれるＢ細胞悪性腫瘍の病状に関連づけられている。
【０２７６】
ＢＴＫは、Ｂ系列リンパ系細胞におけるＦａｓ／ＡＰＯ−１（ＣＤ−９５）細胞死誘導シグナル複合体（ＤＩＳＣ）の阻害因子であることが示された。白血病／リンパ腫細胞の運命は、ＤＩＳＣによって活性化されるカスパーゼの相反するアポトーシス促進効果とＢＴＫ及び／又はその基質が関与する上流の抗アポトーシス調節メカニズムの間のバランスに帰することができる（Vassilev et al., J. Biol. Chem. 1998, 274, 1646-1656）。
【０２７７】
ＢＴＫ阻害剤は化学感作剤として有用であることから、他の化学療法剤、特にアポトーシスを誘導する薬物と組み合わせて有用であることもまた発見された。化学感作性ＢＴＫ阻害剤と組み合わせて使用することのできる他の化学療法薬の例には、トポイソメラーゼＩ阻害剤（カンプトテシン又はトポテカン）、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えばダウノマイシン及びエトポシド）、アルキル化剤（例えばシクロホスファミド、メルファラン及びＢＣＮＵ）、チューブリンに対する薬剤（例えばタキソール及びビンブラスチン）、及び生物学的薬剤（例えば抗ＣＤ２０抗体、ＩＤＥＣ８、免疫毒素、及びサイトカインなどの抗体）が挙げられる。
【０２７８】
Ｂｔｋ活性は、また、９番及び２２番染色体の部分の転座に起因するｂｃｒ−ａｂｌ融合遺伝子を発現しているいくつかの白血病に関連している。この異常は、慢性骨髄性白血病で通常観察される。Ｂｔｋは、ｂｃｒ−ａｂｌ細胞において下流の生存シグナルを開始するｂｃｒ−ａｂｌキナーゼにより構成的にリン酸化され、アポトーシスを回避する（Feldhahn et al. J. Exp. Med. 2005 201(11):1837-1852）。
【０２７９】
本発明の化合物は、広範な種類の経口投与剤形及び担体に入れて製剤化することができる。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、ゼラチン硬カプセル及び軟カプセル、液剤、乳剤、シロップ剤、又は懸濁剤の形態でありうる。本発明の化合物は、他の投与経路により投与した場合に有効であり、数ある投与経路の中で連続（静脈内点滴）、局所非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（透過促進剤を含みうる）、頬側、鼻腔内、吸入及び坐剤投与を含めた、他の投与経路により投与した場合に有効である。好ましい投与方式は、一般に、苦痛の程度及び活性成分に対する患者の応答に応じて調整できる好都合な１日投薬方式を使用した経口である。
【０２８０】
本発明の一つ又は複数の化合物と同様にそれらの薬学的に使用可能な塩は、一つ又は複数の従来の賦形剤、担体又は希釈剤と一緒に、薬学的組成物の形態及び１回投薬の形態にすることができる。薬学的組成物及び１回投薬剤形は、追加的な活性化合物又は主薬の存在下又は不在下で、従来の成分を通常の比率で含むことがあり、１回投薬剤形は、採用しようとする１日投薬範囲と釣り合った適切な有効量の任意の活性成分を含有しうる。薬学的組成物は、経口使用のための錠剤若しくは充填済みカプセル剤などの固形剤、半固形剤、散剤、徐放製剤、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤、若しくは充填済みカプセル剤などの液体；又は直腸若しくは膣投与用の坐剤の形態；又は非経口使用のための滅菌注射液の形態で採用することができる。典型的な調製物は、約５〜約９５重量％（w/w）の一つ又は複数の活性化合物を含有するであろう。「調製物」又は「剤形」という用語には、活性化合物の固形製剤と液体製剤の両方が含まれることが意図され、当業者は、ターゲットの器官又は組織、並びに所望の用量及び薬物動態パラメーターに応じて、活性成分を異なる調製物にしうることを認識しているであろう。
【０２８１】
本明細書に使用するときの「賦形剤」という用語は、一般に安全で、無毒で、生物学的にもその他の点でも望ましくないわけではない薬学的組成物を調製する上で有用な化合物を表し、それには、獣医学的使用及びヒトの薬学的使用に許容される賦形剤が含まれる。本発明の化合物は、単独で投与することができるが、一般に、意図される投与経路及び標準的な薬学的診療に関して選択された一つ又は複数の適切な薬学的賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与されるであろう。
【０２８２】
「薬学的に許容される」は、一般に安全で、無毒で、生物学的にも他の点でも望ましくないわけではない薬学的組成物を調製する上で有用なことを意味し、獣医学的使用及び薬学的使用に許容されることを含む。
【０２８３】
活性成分の「薬学的に許容される塩」の形態は、また、非塩形態に不在であった所望の薬物動態性質を活性成分に最初に付与することができ、身体におけるその治療活性に関する活性成分の薬力学にプラスの影響さえ与えることがある。化合物の「薬学的に許容される塩」という語句は、薬学的に許容される塩であって、親化合物の所望の薬理活性を保有する塩を意味する。そのような塩には：（１）塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸と形成した酸付加塩、又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンフルスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトン酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などの有機酸と形成した酸付加塩；或いは（２）親化合物に存在する酸性プロトンが金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、若しくはアルミニウムイオンで置き換えられているか、又はエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩基に配位するかのいずれかの場合に形成する塩が挙げられる。
【０２８４】
固形調製物には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒が挙げられる。固形担体は、希釈剤、着香剤、溶解補助剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存料、錠剤崩壊剤、又は封入物質としてもまた作用しうる一つ又は複数の物質でありうる。散剤中の担体は、一般に、微粉化活性構成要素と混合された微粉化固体である。錠剤中の活性構成要素は、一般に、適切な比率で必要な結合能を有する担体と混合され、所望の形状及び大きさに圧縮される。適切な担体には、非限定的に炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ろう、カカオ脂などが挙げられる。固形調製物は、活性構成要素に加えて、着色料、着香料、安定化剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、粘稠化剤、溶解補助剤などを含有しうる。
【０２８５】
経口投与に適した液体製剤には、また、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤などの液体製剤が挙げられる。これらには、使用直前に液体剤形調製物に変換することが意図された固形調製物が含まれる。乳剤は、溶液、例えばプロピレングリコール水溶液中で調製することができるか、又はレシチン、モノオレイン酸ソルビタン、若しくはアラビアゴムなどの乳化剤を含有しうる。水性液剤は、水に活性構成要素を溶解させること、並びに適切な着色料、着香料、安定化剤及び粘稠化剤を添加することによって調製することができる。水性懸濁剤は、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁化剤などの粘性物質と共に、微粉化活性構成要素を水に分散させることによって調製することができる。
【０２８６】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えばボーラス注射又は連続注入）用に製剤化することができ、アンプル、充填済みシリンジ、少量輸液中の１回投与形態で、又は保存料が添加された多回用容器に入れて提示することができる。これらの組成物は、油性又は水性ビヒクルに入れた懸濁剤、液剤、又は乳剤の形態、例えば水性ポリエチレングリコールに入れた液剤の形態を採りうる。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例には、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）、及び注射用有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が挙げられ、それらは、保存料、湿潤剤、乳化剤若しくは懸濁化剤、安定化剤及び／又は分散剤などの製剤化用助剤を含有しうる。又は、使用前に適切なビヒクルで、例えば無菌で無発熱物質の水で構成するために、活性成分は、無菌固体の無菌的単離又は溶液からの凍結乾燥により得られた粉末形態であってもよい。
【０２８７】
本発明の化合物は、軟膏、クリーム剤若しくはローション剤として、又は経皮パッチとして表皮に局所投与するために製剤化することができる。軟膏剤及びクリーム剤は、例えば適切な粘稠化剤及び／又はゲル化剤を添加した水性又は油性基剤と共に製剤化することができる。ローション剤は、水性又は油性基剤と共に製剤化することができ、一般に一つ又は複数の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、粘稠化剤又は着色料もまた含有するであろう。口内局所投与に適した製剤には、香味基剤、通常はスクロース及びアラビアゴム若しくはトラガカントに活性薬剤を含む口中錠；ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアラビアゴムなどの不活性基剤中に活性成分を含むパステル剤；並びに適切な液体担体に活性成分を含む洗口剤が挙げられる。
【０２８８】
本発明の化合物は、坐剤としての投与のために製剤化することができる。脂肪酸グリセリドの混合物又はカカオ脂の混合物などの低融点ろうを最初に融解させ、例えば撹拌により活性構成要素を均一に分散させる。次に、融解した均一混合物を好適な大きさの型に流し込み、冷却及び固化させる。
【０２８９】
本発明の化合物は、膣投与用に製剤化することができる。ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、パスタ剤、泡剤又はスプレー剤は、活性成分に加えて、当技術分野において適切であることが公知の担体を含有する。
【０２９０】
本発明の化合物は、鼻腔内投与のために製剤化することができる。液剤又は懸濁剤を従来手段により、例えばスポイト、ピペット又はスプレーを用いて鼻腔に直接適用する。これらの製剤は、１回形態又は多回形態で提供することができる。スポイト又はピペットの後者の場合、これは、患者が適切な所定容量の液剤又は懸濁剤を投与することにより達成することができる。スプレー剤の場合、これは、例えば定量噴霧式スプレーポンプにより達成することができる。
【０２９１】
本発明の化合物は、特に呼吸器への、鼻腔内投与を含めたエアロゾル投与のために製剤化することができる。それらの化合物は、一般に、例えば５ミクロン以下程度の小さな粒子サイズを有するであろう。そのような粒子サイズは、当技術分野で公知の手段により、例えば微粒子化により得ることができる。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、若しくはジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素若しくは他の適切な気体などの適切な噴射剤と共に加圧パックの中に用意される。エアロゾルは、好都合にはまた、レシチンなどの界面活性剤を含有しうる。薬物の用量は、定量バルブによりコントロールすることができる。または、活性成分は、乾燥粉末の形態、例えば化合物の粉末混合物の形態で、乳糖、デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのデンプン誘導体、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの適切な粉末基剤に入れて提供することができる。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、例えばゼラチンの、又はインヘラーにより粉末を投与できるブリスターパックの、例えばカプセル又はカートリッジに入れた１回形態で提示することができる。
【０２９２】
所望であれば、製剤は、活性成分の持続性投与又は徐放投与に適合した腸溶性コーティングを行って調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物デリバリー装置に入れて製剤化することができる。これらのデリバリーシステムは、化合物の持続性放出が必要な場合、及び患者の処置方式遵守が重大な場合に有利である。経皮デリバリーシステム中の化合物を、多くの場合に皮膚接着性固体支持体に付着させる。目的の化合物を、透過促進剤、例えば、Ａｚｏｎｅ（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。持続性放出デリバリーシステムを外科手術又は注射により皮下の真皮下層に挿入する。真皮下植込剤は、液体可溶性のメンブラン、例えばシリコーンゴムに、又は生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸に化合物を封入している。
【０２９３】
適切な製剤は、薬学的担体、希釈剤及び賦形剤と一緒に、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995, edited by Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。熟練の製剤科学者は、本発明の組成物を不安定にすることなしに、又は、それらの治療活性を損なうことなしに、特定の投与経路のために数多くの製剤を提供するために、本明細書の教えの範囲内で製剤を改変することができる。
【０２９４】
本発明の化合物を水又は他のビヒクルに更に可溶性にするための改変は、例えば十分に当技術分野の通常の技術の範囲内である小さな改変（塩形成、エステル化など）により容易に達成することができる。患者における有益効果を最大にするために本発明の化合物の薬物動態を管理するために、特定の化合物の投与経路及び投薬方式を改変することもまた、十分に当技術分野の通常の技術の範囲内である。
【０２９５】
本明細書に使用するときの「治療有効量」という用語は、個体における疾患の症状を低減するために必要な量を意味する。その用量は、各特定の場合での個別の要件に適合されよう。その投薬量は、処置される疾患の重症度、患者の年齢及び全身の健康状態、患者が処置されている他の医薬、投与の経路及び形態、並びに担当医師の好み及び経験などの多数の要因に応じて広い範囲を変動するおそれがある。経口投与のために、約０．０１〜約１０００mg/kg体重/日の１日投薬量が単剤療法及び／又は併用療法に適切なはずである。好ましい１日投薬量は、１日あたり約０．１〜約５００mg/kg体重、さらに好ましくは０．１〜約１００mg/kg体重、最も好ましくは１．０〜約１０mg/kg体重である。したがって、７０kgのヒトへの投与について、投薬範囲は１日あたり約７mg〜０．７ｇであろう。１日投薬量は、１回投薬又は分割投薬として、典型的には１日１〜５回投与することができる。一般に、化合物の最適用量未満の低い投薬量で処置を開始する。その後、個別の患者について最適効果に達するまで投薬量を少しずつ増加させる。本明細書に記載された疾患の処置において、当業者は、過度の実験なしに個人の知識、経験及び本出願の開示をよりどころに、所与の疾患及び患者について本発明の化合物の治療有効量を確かめることができるであろう。
【０２９６】
薬学的組成物は、好ましくは１回投薬形態である。そのような形態では、調製物は適切な量の活性構成要素を含有する１回用量に細分される。１回投薬形態は、パケット入り錠剤、カプセル剤、及びバイアル又はアンプル中の散剤のようなパッケージされた調製物（そのパッケージは、別個の量の調製物を含む）でありうる。また、１回投薬形態は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤、若しくはトローチ剤自体のことがあり、又はこれらのうち任意のものが適切な数でパッケージされた形態のこともある。
【０２９７】
【化１２】
0005536049.tif 000018
【０２９８】
【化１３】
0005536049.tif 000019
【０２９９】
【化１４】
0005536049.tif 000020
【０３００】
実施例
実施例１：１−メチル−４−（６−ニトロ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン
ジメチルスルホキシド１０ml中の５−ブロモ−２−ニトロ−ピリジン（２．００ｇ、９．８５mmol）に、炭酸カリウム（２．７２ｇ、１９．７mmol）、１−メチルピペラジン（１．６４ml、１４．８mmol）およびヨウ化テトラブチルアンモニウム（３６mg、０．０９７mmol）を加え、１２０℃で１８時間加熱した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ＤＣＭと水に分配した。水層を、２Ｍ 炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機層を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、水でトリチュレートして、１−メチル−４−（６−ニトロ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン（１．８２ｇ、８．１９mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０１】
実施例２：５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミン
１−メチル−４−（６−ニトロ−ピリジン−３−イル）−ピペラジン（１．７４８ｇ、７．８６５mmol）（実施例１）を、メタノール３０ml中で、１０％パラジウム担持炭１７５mgで、水素ガス雰囲気下で５時間撹拌した。減圧下で濾過して濃縮し、５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミン（１．４８５ｇ、７．７２４mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）１９３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０２】
実施例３：５−ブロモ−１−メチル−３−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０３０３】
【化１５】
0005536049.tif 000021
【０３０４】
５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミン（１．０６ｇ、５．５３mmol）（実施例２）、３，５−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１．２３ｇ、４．６１mmol）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（４００mg、０．６９１mmol）、および炭酸セシウム（４．５０ｇ、１３．８mmol）に、１，４−ジオキサン４５mlおよびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４２２mg、０．４６１mmol）を加えた。これをアルゴン下で、１２０℃の油浴で６時間加熱した。これを、酢酸エチルと希釈重炭酸ナトリウム水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離２〜５％メタノール／ＤＣＭ）により精製して、５−ブロモ−１−メチル−３−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（４８４mg、１．２８mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０５】
実施例４：５−ブロモ−１−メチル−３−（５−モルホリン−４−イル−ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０３０６】
【化１６】
0005536049.tif 000022
【０３０７】
本化合物を、５−ブロモ−１−メチル−３−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−ピリジン−２−オンと同様にして調製した。ＭＳ（ＥＳＩ）３６５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
実施例５：５−ブロモ−１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０３０９】
【化１７】
0005536049.tif 000023
【０３１０】
３，５−ジブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（４６９mg、１．７６mmol）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン（２０５mg、２．１１mmol）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（８０mg、０．０８７mmol）、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフタレン（８２mg、０．１３mmol）および炭酸セシウム（８０１mg、２．４６mmol）を、密閉したバイアル内に、トルエン１０mlで堆積させた。これを、１３０℃で１８時間加熱した。得られた混合物を、水５０mlに注いだ。これを、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン類で溶離）により精製して、５−ブロモ−１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２７１mg、０．９５７mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２８４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１１】
実施例６：５−ブロモ−１−メチル−３−（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０３１２】
【化１８】
0005536049.tif 000024
【０３１３】
５−ブロモ−１−メチル−３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（２．３ｇ、５．９mmol）を、ＴＨＦ３０ml中に溶解した。ボランＴＨＦ錯体（２．５ｇ、２９mmol）を加えた。１８時間撹拌した後、これを減圧下で濃縮した。エタノールを加えた。これを、１時間還流した。これを減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモ−１−メチル−３−（５−モルホリン−４−イルメチル−ピリジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（５００mg、１．３２mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１４】
実施例７：（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン
ＤＭＦ３０ml中の６−クロロ−ニコチン酸（３．００ｇ、１９．０mmol）の溶液に、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムへキサフルオロホスファート（１０．９ｇ、２０．９mmol）、１−メチルピペラジン（２．３０ｇ、２２．１mmol）およびトリエチルアミン（２．１８ｇ、２１．５mmol）を加えた。１８時間撹拌した後、これを、酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３％メタノール／ＤＣＭで溶離）により精製して、（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（２．５０ｇ、９．３３mmol）を得た。
【０３１５】
実施例８：５−ブロモ−１−メチル−３−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０３１６】
【化１９】
0005536049.tif 000025
【０３１７】
ＤＭＦ１０ml中の（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−メタノン（２．００ｇ、７．４６mmol）（実施例７）の溶液に、３−アミノ−５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１．８０ｇ、８．９５mmol）および水素化ナトリウム（５３７mg、２２．４mmol）を加えた。１８時間撹拌した後、これを水でクエンチ（反応停止）した。これを、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離０〜５％メタノール／ＤＣＭ）により精製して、５−ブロモ−１−メチル−３−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（９００mg、１．９４mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４０６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１８】
実施例９：２−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−３−（３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−アクリル酸エチルエステル
【０３１９】
【化２０】
0005536049.tif 000026
【０３２０】
（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−酢酸ベンジルエステル（４２１mg、１．３２mmol）を、ギ酸エチル（２．５ml、３１mmol）中に溶解した。水素化ナトリウム（９５％、６７mg、２．６mmol）を加えた。３０分間撹拌後、これを１Ｍ ＨＣｌ水溶液でクエンチした。これを、酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層を、水で洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。
この物質の一部およびＮ，Ｎ−ジメチル−ベンゼン−１，３−ジアミン（９６mg、０．７０mmol）を、エタノール１mlで１８時間撹拌した。これを減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配溶離５〜２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、２−（３−ブロモ−２−メチル−フェニル）−３−（３−ジメチルアミノ−フェニルアミノ）−アクリル酸エチルエステル（１６４mg、０．４０７mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４０５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２１】
実施例１０：６−クロロ−ピリダジン−３−イルアミン
３，６−ジクロロ−ピリダジン（７．５ｇ、５０．３５mmol）を、エタノール性アンモニア（１００ml）中に溶解し、圧力容器内で１３０℃で一晩加熱した。次に、エタノールを減圧下で蒸発させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（６：４）を使用したシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）のフラッシュクロマトグラフィーにより粗精製して、標記化合物（４ｇ、６１％）を、固体として得た。
【０３２２】
実施例１１：４−ブロモ−６−クロロ−ピリダジン−３−イルアミン
メタノール（６０ml）中の６−クロロ−ピリダジン−３−イルアミン（４ｇ、３１mmol）（実施例１０）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（５．２ｇ、６２mmol）を加えた。反応混合物を、室温で３０分間撹拌し、次にＢｒ２（４．９ｇ、３１mmol）を滴下した。次に、得られた反応混合物を、室温でさらに１６時間撹拌した。反応の完了後、反応物を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（８：２）を使用したシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のクロマトグラフィーにより粗精製して、４−ブロモ−６−クロロ−ピリダジン−３−イルアミン（２．３ｇ、３６％）を、固体として得た。
【０３２３】
実施例１２：４−ブロモ−６−クロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
濃Ｈ２ＳＯ４（１５ml）中のＮａＮＯ２（１ｇ、１３．２０mmol）の冷却した溶液（０−５℃）に、酢酸５０ml中の４−ブロモ−６−クロロ−ピリダジン−３−イルアミン（２．３ｇ、１１mmol）（実施例１１）を加えた。次に、反応混合物を、２０℃で１時間撹拌し、続いて水（７５ml）を加え、室温で５時間撹拌を続けた。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（８：２）を使用したシリカゲル（１００〜２００メッシュ）のクロマトグラフィーによって粗精製し、標記化合物（２．２ｇ、９５％）を、黄色を帯びた固体として得た。
【０３２４】
実施例１３：４−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
４−ブロモ−６−クロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（５．０２ｇ、２３．９７mmol）（実施例１２）を、ＤＭＦ４０ml中に溶解した。炭酸セシウム（９．３７ｇ、２８．７６mmol）を加えた。５分後、ヨードメタン（５．１０３ｇ、３５．９５mmol）を、２０分間かけて滴下した。反応混合物を、室温で３時間撹拌した。沈殿物を濾別して濃縮し、得られた残留物を、ＤＣＭ２０mlで処理した。不溶性物質を再度濾別し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、４−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（５．２２３ｇ、２３．３７mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２２４．９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２５】
実施例１４：６−クロロ−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０３２６】
【化２１】
0005536049.tif 000027
【０３２７】
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（８０６mg、８．３mmol）を、ジオキサン４０ml中に溶解した。カリウムtert−ブトキシド（１．７９３ｇ、１５．９８mmol）を加えた。最後に、４−ブロモ−６−クロロ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１．７ｇ、７．６１mmol）を加え、混合物を周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を、１５０mlのエルレンマイヤーフラスコに移し、１Ｍ 塩酸水溶液１５mlで酸性化し、次に、飽和重炭酸ナトリウム溶液で、ｐＨが約８に達するまで処理した。これを、それぞれ１００mlのＤＣＭで２回抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮して、明橙色の固体１．５ｇを得た。この粗物質を、ＤＣＭおよびヘキサンの混合物でトリチュレートした。懸濁液を濾別し、得られたフィルターケーキを高真空下で乾燥させて、６−クロロ−２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミノ）−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（９６７mg、４．０３mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２４０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２８】
実施例１５：４−ブロモ−２−（２−ブロモ−エチル）−ベンゼンスルホニルクロリド
１−ブロモ−３−（２−ブロモ−エチル）−ベンゼン（５ｇ、１９mmol）に、クロロスルホン酸（１７ml）を、０℃で滴下した。混合物を０℃で１時間、次に室温で３時間さらに撹拌した。混合物を氷水にゆっくりと注ぎ、塩化メチレンで抽出し、合わせた有機層を減圧下で蒸発させて、粗４−ブロモ−２−（２−ブロモ−エチル）−ベンゼンスルホニルクロリド４．３ｇを得て、これを次の反応に直接使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）３４２．９（Ｍ−Ｃｌ＋ＯＨ）−。
【０３２９】
実施例１６：５−［３−（６−ブロモ−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−２−イル）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
ジクロロエタン（１０ml）中の、５−［３−アミノ−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−１−メチル−３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．２ｇ、０．３６mmol）、４−ブロモ−２−（２−ブロモ−エチル）−ベンゼンスルホニルクロリド（０．４ｇ、１．０８mmol）（実施例１５）およびＤＩＰＥＡ（１ml）の混合物を、１２０℃で３０分間マイクロ波処理し、次に４−ブロモ−２−（２−ブロモ−エチル）−ベンゼンスルホニルクロリド（０．４ｇ、１．０８mmol）およびＤＩＰＥＡ（１ml）を加え、１２０℃で３０分間マイクロ波処理した。この方法を３回繰り返した後、混合物を濃縮して、暗色の残留物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン／アセトン）により精製し、５−［３−（６−ブロモ−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−２−イル）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−ピリジン−２−オン０．１５ｇを、淡色の固体ＭＳ（ＥＳＩ）７９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋として得た。
【０３３０】
実施例１７：５−［３−（６−ブロモ−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−２−イル）−２−ヒドロキシメチル−フェニル］−１−メチル−３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（ＩＶ−１）
メタノール（１０ml）中の５−［３−（６−ブロモ−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−２−イル）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．０５ｇ、０．０６mmol）、濃ＨＣｌ（１ml）の混合物を、室温で３０分間撹拌した。混合物を、固体のＮａ２ＣＯ３で中和して濃縮し、暗色の残留物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（塩化メチレン／アセトン）により精製して、５−［３−（６−ブロモ−１，１−ジオキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−１λ６−ベンゾ［ｅ］［１，２］チアジン−２−イル）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル）−フェニル］−１−メチル−３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−１Ｈ−ピリジン−２−オン０．０１ｇを、淡色の固体ＭＳ（ＥＳＩ）６８２．０（Ｍ＋Ｈ）＋として得た。
【０３３１】
実施例１８：（４−tert−ブチル−２−ニトロ−フェニルエチニル）−トリメチル−シラン
トリフルオロ−メタンスルホン酸４−tert−ブチル−２−ニトロ−フェニルエステル（３．７１５ｇ、１１．３５mmol）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３３６mg、０．４７８mmol）、ヨウ化第一銅（１６８mg、０．８８２mmol）に、ＤＭＦ（４５ml）、トリエチルアミン（１．７２ｇ、１７．０mmol）およびトリメチルシリルアセチレン（２．２２９ｇ、２２．７０mmol）を加えた。得られた混合物を、窒素雰囲気下で９０℃で１５分間加熱した。これを、酢酸エチルと水に分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２で溶離したフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（４−tert−ブチル−２−ニトロ−フェニルエチニル）−トリメチル−シラン（３．１９３ｇ、１１．６１mmol）を得た。
【０３３２】
実施例１９：４−tert−ブチル−１−エチニル−２−ニトロ−ベンゼン
（４−tert−ブチル−２−ニトロ−フェニルエチニル）−トリメチル−シラン（３．１６７ｇ、１１．５１mmol）（実施例１８）および炭酸カリウム（３．１８ｇ、２３．０mmol）を、メタノール７５ml中で２０分間撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチルおよび水に分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、勾配溶離０〜５％酢酸エチル／ヘキサン類のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４−tert−ブチル−１−エチニル−２−ニトロ−ベンゼン（１．９１０ｇ、９．３９８mmol）を得た。
【０３３３】
実施例２０：４−tert−ブチル−２−ニトロ−安息香酸
４−tert−ブチル−１−エチニル−２−ニトロ−ベンゼン（１．６６２ｇ、８．１７６mmol）（実施例１９）を、四塩化炭素２０ml、アセトニトリル２０mlおよび水４０ml中に溶解した。過ヨウ素酸（９．３２２ｇ、４０．８９mmol）、続いて塩化ルテニウム（ＩＩＩ）水和物（８５mg、０．４１mmol）を加えた。９０分間撹拌した後、得られた混合物を水で希釈し、３分割したＤＣＭで抽出した。合わせたＤＣＭ層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、４−tert−ブチル−２−ニトロ−安息香酸（１．９２４ｇ、８６．１９mmol）を得た。
【０３３４】
実施例２１：２−アミノ−４−tert−ブチル−安息香酸
４−tert−ブチル−２−ニトロ−安息香酸（１９９mg、８．９１mmol）（実施例２０）および１０％パラジウム担持炭（４０mg）を、エタノール６ml中で、水素雰囲気下で３時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、２−アミノ−４−tert−ブチル−安息香酸（１７７mg、０．９１６mmol）を得た。
【０３３５】
実施例２２：７−tert−ブチル−３−［２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン
トリメチルオルトギ酸２ml中の２−アミノ−４−tert−ブチル−安息香酸（７８mg、０．４１mmol）（実施例２１）の溶液を、１０５℃まで３０分間加熱した。得られた溶液を、減圧下で濃縮した。トルエン２ml中の２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニルアミン（１００mg、０．４１mmol）を加えた。得られた混合物を、１時間加熱還流し、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン類）により精製して、７−tert−ブチル−３−［２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（６８mg、０．１６mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３６】
実施例２３：７−tert−ブチル−３−（２−メチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（Ｉ−３）
１，２−ジメトキシエタン２mlおよび水１ml中の、６−クロロ−２−メチル−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（５６mg、０．１６mmol）、７−tert−ブチル−３−［２−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（６８mg、０．１６mmol）（実施例２２）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９mg、０．０１６mmol）および炭酸ナトリウム（５２mg、０．４９mmol）の溶液を、マイクロ波シンセサイザで、１７０℃で１２．５分間加熱した。得られた混合物を、酢酸エチルおよび水に分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、７−tert−ブチル−３−（２−メチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（２６．４mg、０．０４４mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３７】
実施例２４：７−tert−ブチル−３−（２−メチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（ＩＩ−４）
メタノール１ml中の７−tert−ブチル−３−（２−メチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−３Ｈ−キナゾリン−４−オン（１１mg、０．０１８mmol）（Ｉ−３）およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１．３mg、０．０１９mmol）の混合物に、メタノール中の２Ｍ 塩酸１滴を加え、ｐＨを３にした。４５分間撹拌した後、得られた混合物を、酢酸エチルおよび希釈ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、７−tert−ブチル−３−（２−メチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリダジン−３−イル｝−フェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−キナゾリン−４−オン（６．５mg、０．０１１mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３８】
実施例２５：（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン
エタノール４００ml中のモルホリン（９．００ｇ、１０３mmol）の溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０．０ｇ、５２．２mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７．００ｇ、５１．８mmol）および６−アミノニコチン酸（６．００ｇ、４３．４mmol）を加えた。１８時間撹拌した後、得られた固体を濾過した。これを、メタノール１００mlおよびＤＣＭ１００mlの混合物でトリチュレートして、（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（３．０８ｇ、１４．９mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３９】
実施例２６：６−クロロ−２−メチル−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０３４０】
【化２２】
0005536049.tif 000028
【０３４１】
（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−モルホリン−４−イル−メタノン（２．９２１ｇ、１４．１１mmol）（実施例２５）を、ＤＭＦ５０ml中に懸濁し、０℃に冷却した。鉱油中の水素化ナトリウム６０％懸濁液（８４７mg、２１．２mmol）を加えた。これを、室温で３０分間撹拌し、０℃に冷却した。４，６−ジクロロ−２−メチル−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（１．２５６ｇ、７．０５６mmol）を加えた。２時間後、これを、飽和塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルに分配した。酢酸エチル層を、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、６−クロロ−２−メチル−４−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（７３２mg、２．０９mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３５０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４２】
実施例２７：４，６−ジクロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン
【０３４３】
【化２３】
0005536049.tif 000029
【０３４４】
酢酸１００ml中の３，４，６−トリクロロ−ピリダジン（３４．３９ｇ、１８７．５mmol）を、３時間加熱還流した。得られた混合物を、室温に冷却して濾過した。濾液を、酢酸エチルで希釈した。これを、水で３回洗浄し、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン類）により精製して、４，６−ジクロロ−２Ｈ−ピリダジン−３−オン（６．１４３ｇ、３７．２３mmol）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）１６５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４５】
実施例２８：４−tert−ブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ベンズアミド
２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール３０．９５ｇ（３４７mmol）を、攪拌バーおよびセプタムを取り付けた５００mlエルレンマイヤーフラスコで計量した。ＣＨ２Ｃｌ２２００mlを加えた。窒素雰囲気を確立して維持した。溶液を、氷／水浴中で撹拌した。４−tert−ブチルベンゾイルクロリド３４ml（１７４mmol）を、３０分間かけて滴下した。白色の沈殿物を形成した。室温で一晩撹拌した。濾過により固体を除去し、ＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。溶媒を、ロータバップ上で濾液から除去し、６０℃／４ｔｏｒｒで乾燥させて、標記化合物４５．７９ｇを、明黄色の樹脂として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２４８（Ｍ−Ｈ）−。
【０３４６】
実施例２９：２−（４−tert−ブチル−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール
上記で調製した全ての４−tert−ブチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エチル）−ベンズアミド（１７４mmol）（実施例２８）を、攪拌バーおよびセプタムを取り付けた５００ml丸底フラスコに装填した。窒素雰囲気を確立して維持した。塩化チオニル５０ml（６８５mmol）を、２０分間かけて滴下した。フラスコをヒートガンで温め、いくらかの樹脂を溶解して反応を開始させた。反応混合物を凝固させた。フラスコをヒートガンで温め、全ての固体を溶解させた。室温に冷却した。反応溶液を糸状にして、撹拌したＥｔ２Ｏ５００mlに注いだ。白色の沈殿物が形成された。沈殿物を濾過により回収し、Ｅｔ２Ｏで十分に洗浄した。回収した固体を、水３００ml中に溶解し、２５％ＮａＯＨで中和した。黄色の水溶液を、Ｅｔ２Ｏ（２×２００ml）で抽出した。黄色の抽出物をブライン２００で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ロータバップ上で溶媒を除去して、標記化合物２８．５０ｇを、ロウ状の白色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４７】
実施例３０：５−tert−ブチル−２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−ベンズアルデヒド
オーブンで乾燥させた２５０mlの３口丸底フラスコに、温度計、攪拌バー、セプタム、および窒素入口を取り付けた。２−（４−tert−ブチル−フェニル）−４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール（実施例２９）８．０２ｇ（３４．７mmol）を加えた。Ｎ２雰囲気を確立して維持した。無水ＴＨＦ１００mlを加えた。清澄な溶液を、−７８℃まで冷却した。急速に撹拌し、ヘキサン中の２．５Ｍ ｎ−ブチルリチウム溶液１７ml（４３mmol）を、１０分間かけて滴下した。清澄な琥珀色の溶液を、−２０℃で４時間撹拌した。反応混合物が赤い琥珀色になり濁った。混合物を−７８℃まで冷却した。急速に撹拌し、ＤＭＦ１２mlを、温度を−６０℃より低く保持する速度で滴下した。−７８℃で１５分間撹拌した。２０℃で１時間撹拌した。室温で１時間撹拌した。０．５Ｍ ＫＨＳＯ４水溶液１００mlでクエンチした。水相は、依然として強塩基性であった。１．０Ｍ ＫＨＳＯ４を、ｐＨが〜２になるまでさらに加えた。２相の溶液を、Ｅｔ２Ｏ３００mlで希釈した。相を分離し、水相をＥｔ２Ｏ１００mlで抽出した。合わせた有機相を、ブライン２００mlで洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させた。シリカゲル１２０ｇを通して濾過し、Ｅｔ２Ｏ３００mlを通して洗浄して、ベースライン不純物を除去した。ロータバップ上で溶媒を除去して、標記化合物８．１８ｇを、清澄な黄色の液体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２６０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４８】
実施例３１：５−tert−ブチル−３−エトキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン
５−tert−ブチル−２−（４，４−ジメチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル）−ベンズアルデヒド（実施例３０）３．６６ｇ（１４．１mmol）を、攪拌バーおよび還流冷却器を取り付けた２００mlの丸底フラスコで計量した。エタノール７５mlを加えて撹拌し、清澄な溶液を得た。５０％硫酸水溶液５０mlを加えた。還流下で２２時間撹拌した。反応混合物を、水４００mlに注いだ。水性混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（２×２００ml）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン２００mlで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータバップ上で溶媒を除去した。高真空下で乾燥させて、標記化合物２．９ｇを、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２３５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４９】
実施例３２：６−tert−ブチル−２Ｈ−フタラジン−１−オン
５−tert−ブチル−３−エトキシ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−オン（実施例３１）２．９ｇ（１２mmol）を、攪拌バーおよびキャップを取り付けた５０mlの丸底フラスコで計量した。ヒドラジン一水和物１０ml（１３０mmol）を加えた。氷酢酸１５mlを加えた。１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を、撹拌した水２００mlに注いだ。固体を濾過により回収し、水で洗浄した。高真空下で乾燥させて、標記化合物２．２４ｇを、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）２０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５０】
実施例３３：２−ブロモ−６−（６−tert−ブチル−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−ベンズアルデヒド
２，６−ジブロモベンズアルデヒド５．９０ｇ（２２．４mmol）、６−tert−ブチル−２Ｈ−フタラジン−１−オン（実施例３２）１．８０ｇ（８．９０mmol）、炭酸セシウム６．０２ｇ（１８．５mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）１７９mg（０．９４０mmol）、および４，７−ジメトキシ−１，１０−フェナントロリン４２８mg（１．８７mmol）を、攪拌バーおよびセプタムキャップを取り付けた１００mlの反応フラスコで計量した。無水ジオキサン５０mlを加えた。反応混合物を窒素で１５分間パージした。１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を、１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２２００mlおよび水２００mlに分配した。相を分離し、水相を１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２（２×１００ml）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン２００mlで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータバップ上で溶媒を除去した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物２．３７ｇを、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ダブレット３８５，３８７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５１】
実施例３４：２−（６−tert−ブチル−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−６−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−ベンズアルデヒド
１−メチル−３−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン１４９mg（０．３３８mmol）および２−ブロモ−６−（６−tert−ブチル−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−ベンズアルデヒド（実施例３３）１１６mg（０．３０１mmol）を、攪拌バーおよびセプタムキャップを取り付けた４mlの反応バイアルで計量した。ジオキサン２．５mlを加えた。水中の０．９１ｇ／ml炭酸セシウム溶液０．３３ml（０．９２mmol）を加えた。混合物を、窒素で１０分間スパージした。［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）クロリド１：１錯体１３mg（０．０１６mmol）を、ＤＣＭとともに加えた。混合物を、窒素で５分間スパージした。バイアルをキャップで密閉し、９５℃で９０分間撹拌した。反応を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２１５mlで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。０．４５μＭシリンジフィルタを通して濾過し、ロータバップ上で溶媒を除去した。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１２９mgを、明黄色の固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５２】
実施例３５：６−tert−ブチル−２−（２−ヒドロキシメチル−３−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−フェニル）−２Ｈ−フタラジン−１−オン（ＩＩＩ−４）
２−（６−tert−ブチル−１−オキソ−１Ｈ−フタラジン−２−イル）−６−｛１−メチル−５−［５−（モルホリン−４−カルボニル）−ピリジン−２−イルアミノ］−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−イル｝−ベンズアルデヒド（実施例３４）１２１mg（０．２０mmol）を、攪拌バーおよびセプタムを取り付けた２０mlの反応バイアルで計量した。ＣＨ２Ｃｌ２４mlおよびＭｅＯＨ２mlを撹拌して、清澄な琥珀色の溶液を得た。新たに調製した、ＭｅＯＨ中の１０mg／ml水素化ホウ素ナトリウム溶液１．１ml（０．２９mmol）を加えた。室温で３時間撹拌した。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液５mlでクエンチした。反応混合物にＣＨ２Ｃｌ２５mlを加え、相を分離した。有機相をブライン５mlで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータバップ上で溶媒を除去した。アセトニトリル２mlを残留物に加え、バイアルを超音波浴に浸漬した。残留物を直ちに溶解し、次に白色の沈殿物を、溶液に急速に結晶化させた。混合物にＥｔ２Ｏ５mlを加え、沈殿物を濾過により回収した。高真空下で乾燥させて、標記化合物９５mgを、オフホワイトの固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６２１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５３】
実施例３６：ブルトン型チロシンキナーゼ（Ｂｔｋ）阻害アッセイ
アッセイは、濾過による放射性３３Ｐリン酸化産物の捕獲である。Ｂｔｋ、ビオチン化ＳＨ２ペプチド基質（Ｓｒｃ相同）、及びＡＴＰの相互作用は、ペプチド基質のリン酸化を導く。ビオチン化産物をストレプトアビジンセファロースビーズに結合させる。結合した全ての放射性ラベル化産物をシンチレーションカウンターにより検出する。
【０３５４】
アッセイするプレートは、９６ウェルポリプロピレン（Greiner）及び９６ウェル１．２μm親水性ＰＶＤＦフィルタープレート（Millipore）である。本実施例に報告する濃度は、最終アッセイ濃度である:１０〜１００μMの化合物のＤＭＳＯ溶液（Burdick and Jackson）、５〜１０nM Ｂｔｋ酵素（Ｈｉｓ−タグ付き、完全長）、３０μMペプチド基質（ビオチン−Ａｃａ−ＡＡＡＥＥＩＹＧＥＩ−ＮＨ２）、１００μM ＡＴＰ（Sigma）、８mMイミダゾール（Sigma、ｐＨ７．２）、８mMグリセロール-２-リン酸（Sigma）、２００μM EＧＴＡ（Roche Diagnostics）、１mM ＭｎＣｌ２（Sigma）、２０mM ＭｇＣｌ２（Sigma）、０．１mg/ml ＢＳＡ（Sigma）、２mM ＤＴＴ（Sigma）、１μCi ３３Ｐ ＡＴＰ（Amersham）、２０% ストレプトアビジンセファロースビーズ（Amersham）、５０mM ＥＤＴＡ（Gibco）、２Ｍ ＮａＣｌ（Gibco）、２Ｍ ＮａＣｌ ｗ／１％リン酸（Gibco）、microscint-20（Perkin Elmer）。
【０３５５】
ＩＣ５０の決定は、標準的な９６ウェルプレートアッセイのテンプレートから生成したデータを利用して、一化合物あたり１０個のデータ点から計算される。対照化合物１個及び未知阻害剤７個を各プレートで検査し、各プレートを２回試験した。典型的には、１００μMから３nMまで化合物を３．１６倍ずつ希釈した。対照化合物はスタウロスポリンであった。ペプチド基質の不在下でバックグラウンドを計数した。ペプチド基質の存在下で総活性を決定した。以下のプロトコールを使用してＢｔｋの阻害を決定した。
１）試料調製：アッセイ緩衝液（イミダゾール、グリセロール−２−リン酸、ＥＧＴＡ、ＭｎＣｌ２、ＭｇＣｌ２、ＢＳＡ）で被験化合物を３．１６倍ずつ希釈した。
２）ビーズの調製
ａ．）５００ｇで遠心分離することによりビーズをすすぐ
ｂ．）ＰＢＳ及びＥＤＴＡでビーズを再構成して、２０％のビーズスラリーを生成させる。
３）基質なしで反応混合物（アッセイ緩衝液、ＤＴＴ、ＡＴＰ、３３Ｐ ＡＴＰ）を予備インキュベーションし、３０℃で１５分間基質と混合する（アッセイ緩衝液、ＤＴＴ、ＡＴＰ、３３Ｐ ＡＴＰ、ペプチド基質）。
４）アッセイを開始するために、酵素緩衝液（イミダゾール、グリセロール−２−リン酸、ＢＳＡ）中のＢｔｋ １０μL及び被験化合物１０μLをＲＴで１０分間予備インキュベーションする。
５）基質を有さない又は有する反応混合物３０mLをＢｔｋ及び化合物に添加する。
６）総アッセイ混合物５０μLを３０℃で３０分間インキュベーションする。
７）反応を停止させるためにフィルタープレート中のビーズスラリー１５０μLにアッセイ物４０μLを入れる。
８）３０分後に、以下の段階でフィルタープレートを洗浄する。
ａ．３×２５０μL ＮａＣｌ
ｂ．１％リン酸を含有する３×２５０μL ＮａＣｌ
ｃ．１×２５０μＬ Ｈ２Ｏ
９）６５℃で１時間又はＲＴで一晩プレートを乾燥させる。
１０）５０μLのmicroscint-20を添加し、シンチレーションカウンターで３３Ｐのcpmを計数する。
生データ（cpm）から活性パーセントを計算する。
活性パーセント＝（試料−バックグラウンド）／（総活性−バックグラウンド）×１００
単一部位用量反応シグモイドモデルを使用して、活性パーセントからＩＣ５０を計算する。
ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）Ｄ））））
ｘ＝化合物濃度、ｙ＝活性％、Ａ＝最小値、Ｂ＝最大値、Ｃ＝ＩＣ５０、Ｄ＝１（ヒルの傾き）
【０３５６】
代表的な結果を下記表ＩＩに示す：
【０３５７】
【表２】
0005536049.tif 000030
【０３５８】
実施例３７：Ｂ細胞活性化の阻害  −  Ramos細胞におけるＢ細胞ＦＬＩＰＲアッセイ
抗ＩｇＭで刺激されたＢ細胞応答に被験化合物が及ぼす効果を決定することにより、本発明の化合物によるＢ細胞活性化の阻害を実証する。
【０３５９】
Ｂ細胞ＦＬＩＰＲアッセイは、抗ＩｇＭ抗体による刺激からの細胞内カルシウム増加の潜在的阻害剤の効果を決定する、細胞に基づく機能的方法である。Ramos細胞（ヒトバーキットリンパ腫細胞系、ＡＴＣＣ番号ＣＲＬ−１５９６）を成長培地（下記）中で培養した。アッセイの１日前に、Ramos細胞を新鮮成長培地（上記と同じ）に再懸濁し、組織培養フラスコ中で０．５×１０６/mLの濃度に調整した。アッセイの日に細胞を計数し、組織培養フラスコ中の、１μM ＦＬＵＯ−３ＡＭ（TefLabsカタログ番号０１１６、無水ＤＭＳＯ及び１０％プルロニック酸（Pluronic acid）中に調製）を補充した成長培地に入れて１×１０６個/mLの濃度に調整し、３７℃（４％ ＣＯ２）で１時間インキュベーションする。細胞外色素を除去するために、細胞を遠心分離により収集し（５分間、１０００rpm）、細胞１×１０６個/mLでＦＬＩＰＲ緩衝液（下記）に再懸濁し、次にポリ−Ｄ−リシンでコーティングした９６−ウェル黒／透明プレート（ＢＤカタログ番号３５６６９２）にウェル１個あたり細胞１×１０５個で分注した。被験化合物を１００μM〜０．０３μMの範囲の様々な濃度で（７濃度、詳細は下記）添加し、細胞と共に室温で３０分間インキュベーションさせた。１０μg/mL抗ＩｇＭ（Southern Biotech、カタログ番号２０２０−０１）の添加によりRamos細胞のＣａ２＋シグナル伝達を刺激し、ＦＬＩＰＲ（Molecular Devices、ＣＣＤカメラを使用した、励起波長４８０nmのアルゴンレーザによる９６ウェルプレートの捕獲画像）で測定した。
【０３６０】
培地／緩衝液：
成長培地：Ｌ−グルタミンを有するＲＰＭＩ１６４０培地（Invitrogen、カタログ番号６１８７０−０１０）、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ、Summit Biotechnologyカタログ番号ＦＰ−１００−０５）；１mMピルビン酸ナトリウム（Invitrogenカタログ番号１１３６０−０７０）。
ＦＬＩＰＲ緩衝液：ＨＢＳＳ（Invitrogen、カタログ番号１４１１７５−０７９）、２mM ＣａＣｌ２（Sigmaカタログ番号Ｃ−４９０１）、ＨＥＰＥＳ（Invitrogen、カタログ番号１５６３０−０８０）、２．５mMプロベネシド（Sigma、カタログ番号Ｐ−８７６１）、０．１％ ＢＳＡ（Sigma、カタログ番号Ａ−７９０６）、１１mMグルコース（Sigma、カタログ番号Ｇ−７５２８）
【０３６１】
化合物の希釈の詳細：
１００μMの最高最終アッセイ濃度を達成するために、２４μLの１０mM化合物原液（ＤＭＳＯ中に調製）を５７６μLのＦＬＩＰＲ緩衝液に直接添加する。被験化合物をＦＬＩＰＲ緩衝液（Biomek2000ロボットピペッターを使用）に希釈して、以下の希釈スキームを生じさせる：ビヒクル、１．００×１０−４Ｍ、１．００×１０−５、３．１６×１０−６、１．００×１０−６、３．１６×１０−７、１．００×１０−７、３．１６×１０−８。
【０３６２】
細胞内カルシウムの増加は、最大−最小統計量（Molecular DevicesのＦＬＩＰＲコントロール及び統計エクスポートソフトウェアを使用して、刺激抗体の添加により起こるピークから休止ベースラインを減算すること）を使用して報告した。非線形曲線適合（GraphPad Prismソフトウェア）を使用してＩＣ５０を決定した。
【０３６３】
実施例３８：マウスのインビボコラーゲン誘導性関節炎（ｍＣＩＡ）
０日目にフロイント完全アジュバント（ＣＦＡ）中のＩＩ型コラーゲンの乳剤をマウスの尾の基部又は背中のいくつかの箇所に注射する（ｉ．ｄ．）。コラーゲンの免疫処置の後に、動物は約２１〜３５日目に関節炎を発生するであろう。関節炎の発症を、フロイント非完全アジュバント（ＩＦＡ；ｉ．ｄ．）中のコラーゲンの全身投与により同調化（増強）する。２０日目の後で、増強のシグナルである軽度の関節炎（スコア１又は２；下記のスコアの説明参照）のあらゆる発症について動物を毎日調べる。増強の後に、マウスのスコアを付け、処方された期間（典型的には２〜３週間）及び投薬頻度（毎日（ＱＤ）又は１日２回（ＢＩＤ））で候補治療剤を投薬する。
【０３６４】
実施例３９：ラットのインビボコラーゲン誘導性関節炎（ｒＣＩＡ）
０日目にフロイント不完全アジュバント（ＩＦＡ）中のウシＩＩ型コラーゲンの乳剤をラットの背中のいくつかの箇所に皮内（ｉ．ｄ．）注射する。コラーゲン乳剤の増強注射を約７日目に尾の基部又は背中の代替部位に与える。関節炎は、一般に初回コラーゲン注射の１２〜１４日後に観察される。１４日目以降、下記（関節炎の評価）の関節炎の発生について動物を評価することができる。二次抗原誘発の時点から開始して、処方された期間（典型的には２〜３週間）及び投薬頻度（毎日（ＱＤ）又は１日２回（ＢＩＤ））で動物に予防的に候補治療剤を投薬する。
【０３６５】
実施例４０：関節炎の評価：
両方のモデル（実施例３８及び３９）において、下記基準に従って４本の足の評価を伴うスコア付けシステムを使用して、足及び肢関節に発生中の炎症を定量する：
スコア付け：    １＝足又は指１本の腫脹及び／又は発赤
２＝２箇所以上の関節の腫脹
３＝２箇所を超える関節に波及する足全体の腫脹
４＝足及び指全体の重症の関節炎
【０３６６】
ベースラインの測定のために０日目に、そして最初の徴候又は腫脹で再度開始して、実験終了まで１週間に最大３回評価を行う。動物毎に最大スコアが１６になるように個々の足の４個のスコアを加算することにより、各マウスについての関節炎指数を得る。
【０３６７】
実施例４１：ラットのインビボ喘息モデル
０．２mlミョウバン中の１００μgのＯＡ（卵アルブミン）で雄性Brown-Norwayラットを１週間に１回、３週間にわたりｉ．ｐ．感作する（０、７、１４日目）。２１日目（最終感作の１週間後）に、ラットにビヒクル又は化合物製剤のいずれかをｑ．ｄ．皮下投薬し、その０．５時間後にＯＡのエアロゾル攻撃（１％ＯＡ、４５分間）を行い、攻撃の４又は２４時間後に屠殺する。屠殺時に、それぞれ血清検査及びＰＫのために全ての動物から血清及び血漿を採取する。気管カニューレを挿入し、肺をＰＢＳで３回洗浄する。総白血球数及び類別白血球数（白血球分画）についてＢＡＬ液を分析する。一定分量の細胞（２０〜１００μl）中の総白血球数をコールターカウンターで決定する。類別白血球数について、５０〜２００μlの試料をCytospinで遠心分離し、スライドをDiff-Quikで染色する。標準的な形態基準を使用して単球、好酸球、好中球及びリンパ球の比率を光学顕微鏡で計数し、パーセントで表現する。Ｂｔｋの代表的阻害剤は、対照レベルに比べてＯＡで感作及び攻撃されたラットのＢＡＬ中の総白血球数の減少を示す。
【０３６８】
実施例４２：薬学的組成物
【０３６９】
【表３】
0005536049.tif 000031
【０３７０】
成分を混合し、カプセルにそれぞれ約１００mg入れるように分配する、カプセル１個は合計１日投薬量に近い。
【０３７１】
【表４】
0005536049.tif 000032
【０３７２】
成分を混合し、メタノールなどの溶媒を使用して造粒する。次に、その製剤を乾燥させ、適切な打錠機を用いて錠剤（活性化合物約２０mgを含有する）を形成させる。
【０３７３】
【表５】
0005536049.tif 000033
【０３７４】
成分を混合し、経口投与用の懸濁液を形成させる。
【０３７５】
【表６】
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【０３７６】
活性成分を部分量の注射用水に溶解する。次に、撹拌しながら十分量の塩化ナトリウムを添加して、その溶液を等張にする。その溶液を注射用水の残りを用いて重量を調整し、０．２ミクロンのメンブランフィルターを通過させて濾過し、滅菌状態でパッケージする。
【０３７７】
【表７】
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【０３７８】
成分を一緒に融解させ、蒸気浴上で混合し、合計重量２．５ｇを入れるように型に流し込む。
【０３７９】
【表８】
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【０３８０】
明示及び理解のために、上記の発明を例示及び実施例により幾分詳細に説明した。変更及び改変が、添付の特許請求の範囲の範囲内で実施できることは当業者に明らかであろう。したがって、上記説明は限定ではなく、例示を意図することを了解されたい。したがって、本発明の範囲は、上記説明を参照してではなく、以下の添付の特許請求の範囲、及びそれが権利化されるところの等価物の全範囲を参照して決定されるべきである。
【０３８１】
本明細書に引用される全ての特許、特許出願及び刊行物は、各個別の特許、特許出願又は刊行物がそのように個別に意味される場合と同程度に、全ての目的についてそれらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。