(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下
【化２８６】
0005641600.tif 000359
【化２８７】
0005641600.tif 000360
【化２８８】
0005641600.tif 000361
から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な形態および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、薬学的組成物。
【請求項２】
脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）媒介性の疾患、障害、または容態を有する被験体において該ＦＡＡＨ媒介性の疾患、障害、または容態を処置するための組成物であって、治療有効量の以下
【化２８９】
0005641600.tif 000362
【化２９０】
0005641600.tif 000363
【化２９１】
0005641600.tif 000364
から選択される化合物またはその薬学的に許容可能な形態を含む、組成物。
【請求項３】
前記ＦＡＡＨ媒介性の疾患、障害、または容態が、有痛性の症候群、疾患、および／または障害、炎症性障害、免疫障害、鬱病、不安、睡眠障害、摂食行動、運動障害、緑内障、神経防護作用、または心血管疾患である、請求項２に記載の組成物。
【請求項４】
前記有痛性の症候群、疾患、および／または障害が、神経因性疼痛、末梢神経因性疼痛、中心性疼痛、求心路遮断性疼痛、慢性疼痛、術後疼痛、慢性侵害受容性疼痛、急性疼痛、幻覚性疼痛、一過性の急性疼痛、非炎症性疼痛、炎症性疼痛、癌に起因する疼痛、術前疼痛、関節痛、仙腰痛、筋骨格痛、頭痛、片頭痛、筋肉痛、腰痛および頸痛、および歯痛からなる群より選択される、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記有痛性の症候群、疾患、および／または障害が、糖尿病性ニューロパシー；坐骨神経痛；非特異的腰痛；多発性硬化症性疼痛；線維筋痛；ＨＩＶ関連ニューロパシー；神経痛；疱疹後神経痛；三叉神経痛；および身体外傷、切断術、癌、毒素、または慢性炎症状態に起因する疼痛から選択される神経因性疼痛である、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
前記有痛性の症候群、疾患、および／または障害が疱疹後神経痛である、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記化合物が
【化２８５】
0005641600.tif 000365
またはその薬学的に許容可能な形態である、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
前記炎症性障害が、有害物質の生成および神経の刺激由来の疼痛の１つまたは複数の徴候によって特徴づけられる炎症；血管拡張由来の熱によって特徴づけられる炎症；血管拡張および血流増加由来の発赤によって特徴づけられる炎症；流体の過剰な流入または制限された流出由来の腫脹によって特徴づけられる炎症；機能喪失によって特徴づけられる炎症；血管に影響を及ぼす炎症、関節に影響を及ぼす炎症；胃腸管に影響を及ぼす炎症；皮膚に影響を及ぼす炎症；複数の臓器および組織に影響を及ぼす炎症；脈管疾患に起因する炎症；片頭痛に起因する炎症；緊張性頭痛に起因する炎症；乾癬、過敏性腸疾患、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、過敏症、結膜炎、多発性硬化症、および虚血に起因する炎症；脳障害に起因する神経炎症；頭蓋放射線損傷に起因する慢性炎症；急性炎症状態および慢性炎症状態；外傷および非炎症性筋肉痛に起因する炎症；急性炎症、癒着性炎症、萎縮性炎症、カタル性炎症、慢性炎症、硬変性炎症、びまん性炎症、播種性炎症、滲出性炎症、線維素性炎症、線維性炎症、局所性炎症、肉芽腫性炎症、増殖性炎症（ｈｙｐｅｒｐｌａｓｔｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、肥大性炎症、間質性炎症、転移性炎症、壊死性炎症、閉鎖性炎症、実質性炎症、増殖性炎症（ｐｌａｓｔｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、増殖性炎症（ｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、増殖性炎症（ｐｒｏｌｉｆｅｒｏｕｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、偽膜性炎症、化膿性炎症（ｐｕｒｕｌｅｎｔ
ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、硬化性炎症、漿液形成性炎症、漿液性炎症、単純炎症、特異性炎症、亜急性炎症、化膿性炎症（ｓｕｐｐｕｒａｔｉｖｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、中毒性炎症、外傷性炎症、および／または潰瘍性炎症である、請求項３に記載の組成物。
【請求項９】
以下の式：
【化２６２】
0005641600.tif 000366
の化合物、またはその薬学的に許容可能な形態。
【請求項１０】
以下の式：
【化２６３】
0005641600.tif 000367
の化合物、またはその薬学的に許容可能な形態。
【請求項１１】
以下の式：
【化２６４】
0005641600.tif 000368
の化合物、またはその薬学的に許容可能な形態。
【請求項１２】
以下の式：
【化２６６】
0005641600.tif 000369
の化合物、またはその薬学的に許容可能な形態。
【請求項１３】
以下の式：
【化２６７】
0005641600.tif 000370
の化合物、またはその薬学的に許容可能な形態。
【請求項１４】
以下の式：
【化２６８】
0005641600.tif 000371
の化合物、またはその薬学的に許容可能な形態。
【請求項１５】
以下の式：
【化２６９】
0005641600.tif 000372
の化合物、またはその薬学的に許容可能な形態。
【請求項１６】
請求項９〜１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な形態、および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、薬学的に許容可能な組成物。
【請求項１７】
ＦＡＡＨ媒介性の疾患、障害、または容態の治療における使用のための、治療有効量の請求項９〜１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な形態、またはその薬学的に許容可能な組成物を含む医薬であって、該ＦＡＡＨ媒介性の疾患、障害、または容態は、有痛性の症候群、疾患、および／または障害、炎症性障害、免疫障害、鬱病、不安、睡眠障害、摂食行動、運動障害、緑内障、神経防護作用、または心血管疾患である、医薬。
【請求項１８】
前記有痛性の症候群、疾患、および／または障害が、神経因性疼痛、中心性疼痛、求心路遮断性疼痛、慢性疼痛、侵害受容体の刺激、急性疼痛、非炎症性疼痛、炎症性疼痛、癌に起因する疼痛、術前疼痛、関節痛、仙腰痛、筋骨格痛、頭痛、片頭痛、筋肉痛、腰痛および頸痛、および歯痛から選択され、好ましくは該有痛性の症候群、疾患、および／または障害が、神経因性疼痛、関節痛、または炎症性疼痛である、請求項１７に記載の使用のための医薬。
【請求項１９】
前記神経因性疼痛が、糖尿病性ニューロパシー；坐骨神経痛；非特異的腰痛；多発性硬化症性疼痛；線維筋痛；ＨＩＶ関連ニューロパシー；神経痛；身体外傷、切断術、癌、毒素、または慢性炎症状態に起因する疼痛；末梢神経障害、神経圧迫、神経圧挫、神経伸延、または不完全な神経切離、後根神経節圧迫、脊髄の炎症、挫傷、腫瘍、または脊髄の片側切断、脳幹、視床、または皮質の腫瘍から生じる疼痛；または脳幹、視床、または皮質の外傷に起因する疼痛；「痺れ」などの通常は無痛の感覚に起因する痛み（感覚異常および知覚異常）、接触に対する感度の増加（知覚過敏）、無害の刺激後の痛み（動的、静的、または熱による異痛症）、有害刺激に対する感度の増加（熱、低温、機械的痛覚過敏）、刺激除去後の痛覚の持続（痛覚異常鋭敏）、または選択的感覚系伝導路の非存在または欠損（痛覚減退症）から選択される、請求項１８に記載の使用のための医薬。
【請求項２０】
前記炎症性疼痛が、炎症性障害に起因する、請求項１８に記載の使用のための医薬。
【請求項２１】
前記炎症性障害が、疼痛、熱、発赤、腫脹、または機能喪失の１つまたは複数の徴候によって特徴づけられ；該炎症性障害が、有害物質の生成および神経の刺激由来の疼痛の１つまたは複数の徴候によって特徴づけられる炎症；血管拡張由来の熱によって特徴づけられる炎症；血管拡張および血流増加由来の発赤によって特徴づけられる炎症；流体の過剰な流入または制限された流出由来の腫脹によって特徴づけられる炎症；機能喪失によって特徴づけられる炎症；血管に影響を及ぼす炎症、関節に影響を及ぼす炎症；胃腸管に影響を及ぼす炎症；皮膚に影響を及ぼす炎症；複数の臓器および組織に影響を及ぼす炎症；脈管疾患に起因する炎症；片頭痛に起因する炎症；緊張性頭痛に起因する炎症；乾癬、過敏性腸疾患、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、過敏症、結膜炎、多発性硬化症、および虚血に起因する炎症；脳障害に起因する神経炎症；頭蓋放射線損傷に起因する慢性炎症；急性炎症状態および慢性炎症状態；外傷および非炎症性筋肉痛に起因する炎症；急性炎症、癒着性炎症、萎縮性炎症、カタル性炎症、慢性炎症、硬変性炎症、びまん性炎症、播種性炎症、滲出性炎症、線維素性炎症、線維性炎症、局所性炎症、肉芽腫性炎症、増殖性炎症（ｈｙｐｅｒｐｌａｓｔｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、肥大性炎症、間質性炎症、転移性炎症、壊死性炎症、閉鎖性炎症、実質性炎症、増殖性炎症（ｐｌａｓｔｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、増殖性炎症（ｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、増殖性炎症（ｐｒｏｌｉｆｅｒｏｕｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、偽膜性炎症、化膿性炎症（ｐｕｒｕｌｅｎｔ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、硬化性炎症、漿液形成性炎症、漿液性炎症、単純炎症、特異性炎症、亜急性炎症、化膿性炎症（ｓｕｐｐｕｒａｔｉｖｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、中毒性炎症であり、好ましくは該炎症性障害は、乾癬、過敏性腸疾患、関節に影響を及ぼす炎症に起因する炎症である、請求項１７または２０のいずれかに記載の使用のための医薬。
【請求項２２】
前記関節に影響を及ぼす炎症が、関節炎である、請求項２１に記載の使用のための医薬。
【請求項２３】
前記関節炎が、結晶性関節炎、骨関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎、リウマチ様関節炎、ライター関節炎である、請求項２２に記載の使用のための医薬。
【請求項２４】
前記免疫障害が、関節炎、関節リウマチ、脊椎関節炎、痛風性関節炎、変性関節疾患、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、未分化脊椎炎、ベーチェット病、溶血性自己免疫性貧血性、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、穀粉症、急性肩甲痛、乾癬性関節炎、および若年性関節炎、喘息、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症、気管支炎、腱炎、滑液包炎、皮膚炎障害、夜尿症、好酸球性疾患、胃腸障害、腸閉塞、術後腸閉塞、敗血症時の腸閉塞、胃食道逆流疾患、好酸球性食道炎、胃不全麻痺、食物不耐症および食物アレルギー、非潰瘍性消化不良、または非心臓性胸痛である、請求項１７に記載の使用のための医薬。
【請求項２５】
前記皮膚炎障害が、乾癬、湿疹、熱傷、および皮膚炎から選択されるか、前記胃腸障害が、炎症性腸疾患、消化性潰瘍、限局性腸炎、憩室炎、胃腸管出血、クローン病、胃炎、下痢、過敏性腸症候群、および潰瘍性大腸炎から選択される、請求項２４に記載の使用のための医薬。
【請求項２６】
前記摂食行動が、食欲不振、悪液質、肥満を誘導する過食、または癌に起因する体重減少もしくは他の消耗容態である、請求項１７に記載の使用のための医薬。
【請求項２７】
前記不安が、臨床的不安、パニック障害、広場恐怖症、全般性不安障害、特定恐怖症、社交恐怖症、強迫性障害、急性ストレス障害、心的外傷後ストレス障害、不安の特徴を有する適応障害、一般的病状に起因する不安障害、または物質誘発性不安障害である、請求項１７に記載の使用のための医薬。
【請求項２８】
前記睡眠障害が、不眠症、睡眠時無呼吸、下肢静止不能症候群、睡眠相遅延症候群、周期性四肢運動障害、低呼吸症候群、急速眼球運動障害、交代勤務睡眠障害、ならびに、悪夢、夜驚症、寝言、叩頭、いびき、および歯のくいしばりおよび／または歯軋り（ブラキシズム）などの睡眠上の問題である、請求項１７に記載の医薬。
【請求項２９】
前記鬱病が、単極性鬱病、慢性鬱病、軽症鬱病、躁鬱病などの双極性障害、臨床的鬱病または亜臨床的鬱病である、請求項１７に記載の医薬。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（優先権の情報）
本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）項の下、２００６年１０月１０日に出願された米国仮特許出願第６０／８５０，５２０号の優先権を主張し、この米国仮特許出願の全体は、本明細書中に参考として援用される。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）は、オレアミドヒドロラーゼおよびアナンダミドアミドヒドロラーゼとも呼ばれ、脂肪酸第１級アミドおよびエタノールアミド（オレアミドおよびアナンダミドが含まれる）を分解する膜内在性タンパク質である。ＦＡＡＨは、その作用部位で神経修飾脂肪酸アミドを分解し、その調節と密接に関連する。
【０００３】
ＦＡＡＨは、多数の生物学的過程に関与することが証明されており、その阻害は種々の容態の治療で有効であることが示されている。例えば、ＦＡＡＨの阻害は、慢性疼痛、急性疼痛、神経因性疼痛、不安、鬱病、摂食行動、運動障害、緑内障、神経防護作用、および心血管疾患の治療で有用であることが示されている。
【０００４】
しかし、現在のＦＡＡＨの阻害は、ｉｎ  ｖｉｖｏ研究および治療用途に必要な標的選択性、生物活性、および／または生物学的利用能が欠如している。したがって、今日まで、ＦＡＡＨインヒビターの治療的潜在性は依然として本質的に調査されていない。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
（発明の要旨）
本発明の化合物およびその薬学的組成物は、脂肪酸アミドヒドロラーゼ（ＦＡＡＨ）の有効なインヒビターである。本明細書中に提供したかかる化合物は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）：
【０００６】
【化１】
0005641600.tif 000002
【０００７】
【化２】
0005641600.tif 000003
（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｌ１、Ｘ、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、およびｍは本明細書中に定義のとおりである）のいずれかまたはその薬学的に許容可能な形態に含まれる。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
式ＩＩＩ：
【化２４９】
0005641600.tif 000004
（式中、
（ｉ）Ｚ１は−ＯＲであり、Ｚ２は、−ＯＲ、任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、Ｃ６〜１２アリール基、またはＣ６〜１２ヘテロアリール基であるか、
（ｉｉ）Ｚ１およびＺ２が共にＢに直接結合した少なくとも１つのＯ原子を有する５〜８員環を形成し、該環は、炭素原子ならびに任意選択的にＮ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１つまたは複数のさらなるヘテロ原子から構成されるか、
（ｉｉｉ）Ｚ１は−ＯＲであり、Ｚ２および環Ａが共に任意選択的に置換された５〜７員環を形成し、該環は、炭素原子ならびに任意選択的にＮ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１つまたは複数のさらなるヘテロ原子から構成され、
各Ｒは、水素または任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、Ｃ６〜１２アリール基、もしくはＣ６〜１２ヘテロアリール基であり、
Ｌ１は、共有結合であるか、任意選択的に置換された直鎖または分岐鎖のＣ１〜６アルキレン部分またはＣ２〜６アルケニレン部分であり、
環Ａは、Ｎ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子を任意選択的に含む置換された飽和、部分不飽和、または芳香族のＣ５〜８単環系、Ｃ６〜１０二環系、またはＣ１０〜１６三環系であり、環Ａは少なくとも１つのフッ素置換基を有し、
Ｘは共有結合または２価のＣ１〜６炭化水素鎖であり、Ｘの１つ、２つ、または３つのメチレン単位は、１つまたは複数の−Ｏ−、−Ｎ＝Ｎ−、−ＮＲ’−、−（Ｃ＝ＮＲ’）−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または任意選択的に置換されたフェニレン部分で任意選択的且つ独立して置換され、
各Ｒ’は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、適切なアミノ保護基、または任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、Ｃ６〜１２アリール基、またはＣ６〜１２ヘテロアリール基であり、
ＲＡは、（ｉ）水素、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨＯ、−Ｎ３、−Ｎ２Ｒ、もしくは−Ｎ（Ｒ’）２または（ｉｉ）式：
【化２５０】
0005641600.tif 000005
（式中、環Ｂは、Ｎ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子を任意選択的に含む任意選択的に置換された飽和、部分不飽和、または芳香族のＣ５〜８単環系、Ｃ６〜１０二環系、またはＣ１０〜１６三環系である）を有する環Ｂであり、
Ｒ１の各存在は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨＯ、−Ｎ３、−Ｎ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｂ（ＯＨ２）、または任意選択的に置換されたＣ１〜８脂肪族基であり、
Ｒ２の各例は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ３、−Ｎ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）２、任意選択的に置換されたＣ１〜８脂肪族基またはＣ６〜１２アリール基であり、
ｎおよびｍの各例は、独立して、０〜１０の整数であり、
但し、Ｘが−ＮＨＣＨ２−である場合、環Ａのフッ素置換基はホウ素（Ｂ）原子に対してオルト位である）の化合物またはその薬学的に許容可能な形態および薬学的に許容可能な賦形剤を含む、薬学的に許容可能な組成物。
（項目２）
環Ａおよび環Ｂの両方が芳香族である、項目１に記載の組成物。
（項目３）
環Ａおよび環Ｂの両方がフェニルである、項目３に記載の組成物。
（項目４）
環Ａがフェニルであり、基：
【化２５１】
0005641600.tif 000006
が、ホウ素（Ｂ）原子に対してパラ位で環Ａに結合する、項目１に記載の組成物。
（項目５）
Ｘが共有結合である、項目１に記載の組成物。
（項目６）
Ｘが２価のＣ１〜６炭化水素鎖であり、Ｘの１つ、２つ、または３つのメチレン単位が、１つまたは複数の−Ｏ−、−Ｎ＝Ｎ−、−ＮＲ’−、−（Ｃ＝ＮＲ’）−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または任意選択的に置換されたフェニレン部分で任意選択的且つ独立して置換される、項目１に記載の組成物。
（項目７）
Ｘが２価のＣ１〜６炭化水素鎖であり、Ｘの１つ、２つ、または３つのメチレン単位が、１つまたは複数の−Ｏ−で任意選択的且つ独立して置換される、項目１に記載の組成物。
（項目８）
Ｘが２価のＣ１〜６炭化水素鎖であり、Ｘの１つのメチレン単位が−Ｏ−で置換される、項目７に記載の組成物。
（項目９）
治療有効量の式Ｉ：
【化２５２】
0005641600.tif 000007
（式中、
（ｉ）Ｚ１は−ＯＲであり、Ｚ２は、−ＯＲ、任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、Ｃ６〜１２アリール基、またはＣ６〜１２ヘテロアリール基であるか、
（ｉｉ）Ｚ１およびＺ２が共にＢに直接結合した少なくとも１つのＯ原子を有する５〜８員環を形成し、該環は、炭素原子ならびに任意選択的にＮ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１つまたは複数のさらなるヘテロ原子から構成されるか、
（ｉｉｉ）Ｚ１は−ＯＲであり、Ｚ２および環Ａが共に任意選択的に置換された５〜７員環を形成し、該環は、炭素原子ならびに任意選択的にＮ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１つまたは複数のさらなるヘテロ原子から構成され、
各Ｒは、水素または任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、Ｃ６〜１２アリール基、もしくはＣ６〜１２ヘテロアリール基であり、
Ｌ１は、共有結合であるか、任意選択的に置換された直鎖または分岐鎖のＣ１〜６アルキレン部分またはＣ２〜６アルケニレン部分であり、
環Ａは、Ｎ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子を任意選択的に含む任意選択的に置換された飽和、部分不飽和、または芳香族のＣ５〜８単環系、Ｃ６〜１０二環系、またはＣ１０〜１６三環系であり、
Ｘは共有結合または２価のＣ１〜６炭化水素鎖であり、Ｘの１つ、２つ、または３つのメチレン単位は、１つまたは複数の−Ｏ−、−Ｎ＝Ｎ−、−ＮＲ’−、−（Ｃ＝ＮＲ’）−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または任意選択的に置換されたフェニレン部分で任意選択的且つ独立して置換され、
各Ｒ’は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、適切なアミノ保護基、または任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、Ｃ６〜１２アリール基、またはＣ６〜１２ヘテロアリール基であり、
ＲＡは、（ｉ）水素、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨＯ、−Ｎ３、−Ｎ２Ｒ、もしくは−Ｎ（Ｒ’）２または（ｉｉ）式：
【化２５３】
0005641600.tif 000008
（式中、環Ｂは、Ｎ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子を任意選択的に含む任意選択的に置換された飽和、部分不飽和、または芳香族のＣ５〜８単環系、Ｃ６〜１０二環系、またはＣ１０〜１６三環系である）を有する環Ｂであり、
Ｒ１の各存在は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨＯ、−Ｎ３、−Ｎ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｂ（ＯＨ２）、または任意選択的に置換されたＣ１〜８脂肪族基であり、
Ｒ２の各例は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ３、−Ｎ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）２、任意選択的に置換されたＣ１〜８脂肪族基またはＣ６〜１２アリール基であり、
ｎおよびｍの各例は、独立して、０〜１０の整数である）の化合物、その薬学的に許容可能な形態、またはその薬学的に許容可能な組成物を、ＦＡＡＨ媒介性の疾患、障害、または容態の治療を必要とする患者に投与することによる、該疾患、障害、または容態を治療するための方法。
（項目１０）
前記化合物が、式ＩＩ：
【化２５４】
0005641600.tif 000009
の化合物、その薬学的に許容可能な形態、またはその薬学的に許容可能な組成物である、項目９に記載の方法。
（項目１１）
前記化合物が、式ＩＩＩ：
【化２５５】
0005641600.tif 000010
の化合物、その薬学的に許容可能な形態、またはその薬学的に許容可能な組成物である、項目９に記載の方法。
（項目１２）
環Ａおよび環Ｂの両方が芳香族である、項目９に記載の方法。
（項目１３）
環Ａおよび環Ｂの両方がフェニルである、項目１２に記載の方法。
（項目１４）
環Ａがフェニルであり、少なくとも１つのＲ１基がホウ素原子に対してオルト位のフルオロである、項目９に記載の方法。
（項目１５）
環Ａがフェニルであり、基：
【化２５６】
0005641600.tif 000011
が、ホウ素（Ｂ）原子に対してパラ位で環Ａに結合する、項目９に記載の方法。
（項目１６）
Ｘが共有結合である、項目９に記載の方法。
（項目１７）
Ｘが２価のＣ１〜６炭化水素鎖であり、Ｘの１つ、２つ、または３つのメチレン単位が、１つまたは複数の−Ｏ−、−Ｎ＝Ｎ−、−ＮＲ’−、−（Ｃ＝ＮＲ’）−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または任意選択的に置換されたフェニレン部分で任意選択的且つ独立して置換される、項目９に記載の方法。
（項目１８）
Ｘが２価のＣ１〜６炭化水素鎖であり、Ｘの１つ、２つ、または３つのメチレン単位が、１つまたは複数の−Ｏ−で任意選択的且つ独立して置換される、項目９に記載の方法。
（項目１９）
Ｘが２価のＣ１〜６炭化水素鎖であり、Ｘの１つのメチレン単位が−Ｏ−で置換される、項目１８に記載の方法。
（項目２０）
前記ＦＡＡＨ媒介性の疾患、障害、または容態が、有痛性の症候群、疾患、および／または障害、炎症性障害、免疫障害、鬱病、不安、睡眠障害、摂食行動、運動障害、緑内障、神経防護作用、または心血管疾患である、項目９に記載の方法。
（項目２１）
前記有痛性の症候群、疾患、および／または障害が、神経因性疼痛、中心性疼痛、求心路遮断性疼痛、慢性疼痛、侵害受容体の刺激、急性疼痛、非炎症性疼痛、炎症性疼痛、癌に関連する疼痛、術前疼痛、関節痛、仙腰痛、筋骨格痛、頭痛、片頭痛、筋肉痛、腰痛および頸痛、および歯痛から選択される、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
前記有痛性の症候群、疾患、および／または障害が神経因性疼痛である、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
前記炎症性障害が、有害物質の生成および神経の刺激由来の疼痛の１つまたは複数の徴候によって特徴づけられる炎症；血管拡張由来の熱によって特徴づけられる炎症；血管拡張および血流増加由来の発赤によって特徴づけられる炎症；流体の過剰な流入または制限された流出由来の腫脹によって特徴づけられる炎症；機能喪失によって特徴づけられる炎症；血管に影響を及ぼす炎症、関節に影響を及ぼす炎症；胃腸管に影響を及ぼす炎症；皮膚に影響を及ぼす炎症；複数の臓器および組織に影響を及ぼす炎症；脈管疾患に関連する炎症；片頭痛に関連する炎症；緊張性頭痛に関連する炎症；乾癬、過敏性腸疾患、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、過敏症、結膜炎、多発性硬化症、および虚血に関連する炎症；脳障害に関連する神経炎症；頭蓋放射線損傷に関連する慢性炎症；急性炎症状態および慢性炎症状態；外傷および非炎症性筋肉痛に関連する炎症；急性炎症、癒着性炎症、萎縮性炎症、カタル性炎症、慢性炎症、硬変性炎症、びまん性炎症、播種性炎症、滲出性炎症、線維素性炎症、線維性炎症、局所性炎症、肉芽腫性炎症、増殖性炎症（ｈｙｐｅｒｐｌａｓｔｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、肥大性炎症、間質性炎症、転移性炎症、壊死性炎症、閉鎖性炎症、実質性炎症、増殖性炎症（ｐｌａｓｔｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、増殖性炎症（ｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、増殖性炎症（ｐｒｏｌｉｆｅｒｏｕｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、偽膜性炎症、化膿性炎症（ｐｕｒｕｌｅｎｔ
ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、硬化性炎症、漿液形成性炎症、漿液性炎症、単純炎症、特異性炎症、亜急性炎症、化膿性炎症（ｓｕｐｐｕｒａｔｉｖｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、中毒性炎症、外傷性炎症、および／または潰瘍性炎症である、項目２０に記載の方法。
（項目２４）
前記炎症性障害が、乾癬または過敏性腸疾患に関連する炎症である、項目２３に記載の方法。
（項目２５）
式（Ｉ）−複合体：
【化２５７】
0005641600.tif 000012
（式中、
Ｚ１およびＺ２は−ＯＨであり、
Ｌ１は、共有結合であるか、任意選択的に置換された直鎖または分岐鎖のＣ１〜６アルキレン部分またはＣ２〜６アルケニレン部分であり、
環Ａは、Ｎ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子を任意選択的に含む任意選択的に置換された飽和、部分不飽和、または芳香族のＣ５〜８単環系、Ｃ６〜１０二環系、またはＣ１０〜１６三環系であり、
Ｘは共有結合または２価のＣ１〜６炭化水素鎖であり、Ｘの１つ、２つ、または３つのメチレン単位は、−Ｏ−、−Ｎ＝Ｎ−、−ＮＲ’−、−（Ｃ＝ＮＲ’）−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または任意選択的に置換されたフェニレン部分で任意選択的に置換され、
各Ｒ’は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、適切なアミノ保護基、または任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、Ｃ６〜１２アリール基、またはＣ６〜１２ヘテロアリール基であり、
各Ｒは、水素または任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、Ｃ６〜１２アリール基、もしくはＣ６〜１２ヘテロアリール基であり、
ＲＡは、（ｉ）水素、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨＯ、−Ｎ３、−Ｎ２Ｒ、もしくは−Ｎ（Ｒ’）２または（ｉｉ）式：
【化２５８】
0005641600.tif 000013
（式中、環Ｂは、Ｎ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子を任意選択的に含む任意選択的に置換された飽和、部分不飽和、または芳香族のＣ５〜８単環系、Ｃ６〜１０二環系、またはＣ１０〜１６三環系である）を有する環Ｂであり、
Ｒ１の各存在は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨＯ、−Ｎ３、−Ｎ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｂ（ＯＨ２）、または任意選択的に置換されたＣ１〜８脂肪族基であり、
Ｒ２の各例は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ３、−Ｎ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）２、任意選択的に置換されたＣ１〜８脂肪族基またはＣ６〜１２アリール基であり、
ｎおよびｍの各例は、独立して、０〜１０の整数であり、
Ｒｅｓ１−Ｓｅｒ−Ｒｅｓ２は、約４００残基〜６００残基の長さを有するタンパク質であり、ＳｅｒはＦＡＡＨのセリン残基Ｓｅｒ２４１である）を有するタンパク質のセリン残基と結合した化合物を含む複合体。
（項目２６）
前記化合物が、式（ＩＩ）−複合体：
【化２５９】
0005641600.tif 000014
の化合物である、項目２５に記載の複合体。
（項目２７）
前記化合物が、式（ＩＩＩ）−複合体：
【化２６０】
0005641600.tif 000015
の化合物である、項目２５に記載の複合体。
（項目２８）
前記化合物が、式（ＩＩＩ−ａ）−複合体：
【化２６１】
0005641600.tif 000016
の化合物である、項目２５に記載の複合体。
【０００８】
本発明はまた、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的組成物を、過剰なＦＡＡＨ活性に関連する容態の治療を必要とする患者に投与することによる、この容態を治療する方法を提供する。
【０００９】
さらに、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的組成物を、ＦＡＡＨの阻害を必要とする患者に投与することによる患者のＦＡＡＨを阻害する方法を提供する。
【００１０】
本発明のさらなる実施形態または別の実施形態の詳細は、下記の一定の実施形態の詳細な説明および実施例に記載されている。本発明の他の特徴、目的、および利点は、本説明および特許請求の範囲から明らかであろう。
【００１１】
配列番号
配列番号１：ヒトＦＡＡＨアミノ酸配列
【００１２】
【化３】
0005641600.tif 000017
【発明を実施するための形態】
【００１３】
（本発明の特定の実施形態の詳細な説明）
１．本発明の化合物の概要
本発明は、少なくとも１つのルイス酸性ホウ素頭部基（ｈｅａｄ  ｇｒｏｕｐ）（例えば、ボロン酸、ボロン酸エステル、ボリン酸、またはボリン酸エステル頭部基など）を含むＦＡＡＨのインヒビターはＦＡＡＨ機能の高度に活性なアンタゴニストであるという発見に基づく。
【００１４】
したがって、１つの態様では、本発明は、式（Ｉ）：
【００１５】
【化４】
0005641600.tif 000018
（式中、
（ｉ）Ｚ１は−ＯＲであり、Ｚ２は、−ＯＲ、任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、Ｃ６〜１２アリール基、またはＣ６〜１２ヘテロアリール基であるか、
（ｉｉ）Ｚ１およびＺ２が共にＢに直接結合した少なくとも１つのＯ原子を有する５〜８員環を形成し、該環は、炭素原子ならびに任意選択的にＮ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１つまたは複数のさらなるヘテロ原子から構成されるか、
（ｉｉｉ）Ｚ１は−ＯＲであり、Ｚ２および環Ａが共に任意選択的に置換された５〜７員環を形成し、該環は、炭素原子ならびに任意選択的にＮ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１つまたは複数のさらなるヘテロ原子から構成され、
各Ｒは、水素または任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、Ｃ６〜１２アリール基、もしくはＣ６〜１２ヘテロアリール基であり、
Ｌ１は、共有結合であるか、任意選択的に置換された直鎖または分岐鎖のＣ１〜６アルキレン部分またはＣ２〜６アルケニレン部分であり、
環Ａは、Ｎ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子を任意選択的に含む任意選択的に置換された飽和、部分不飽和、または芳香族のＣ５〜８単環系、Ｃ６〜１０二環系、またはＣ１０〜１６三環系であり、
Ｘは共有結合または２価のＣ１〜６炭化水素鎖であり、Ｘの１つ、２つ、または３つのメチレン単位は、１つまたは複数の−Ｏ−、−Ｎ＝Ｎ−、−ＮＲ’−、−（Ｃ＝ＮＲ’）−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または任意選択的に置換されたフェニレン部分で任意選択的且つ独立して置換され、
各Ｒ’は、水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、適切なアミノ保護基、または任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、Ｃ６〜１２アリール基、またはＣ６〜１２ヘテロアリール基であり、
ＲＡは、（ｉ）水素、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨＯ、−Ｎ３、−Ｎ２Ｒ、もしくは−Ｎ（Ｒ’）２または（ｉｉ）式：
【００１６】
【化５】
0005641600.tif 000019
（式中、環Ｂは、Ｎ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子を任意選択的に含む任意選択的に置換された飽和、部分不飽和、または芳香族のＣ５〜８単環系、Ｃ６〜１０二環系、またはＣ１０〜１６三環系である）を有する環Ｂであり、
Ｒ１の各存在は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−ＣＨＯ、−Ｎ３、−Ｎ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｂ（ＯＨ２）、または任意選択的に置換されたＣ１〜８脂肪族基であり、
Ｒ２の各例は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ３、−Ｎ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）２、任意選択的に置換されたＣ１〜８脂肪族基またはＣ６〜１２アリール基であり、
ｎおよびｍの各例は、独立して、０〜１０の整数である）の化合物およびその薬学的に許容可能な形態を提供する。
【００１７】
一定の実施形態では、本発明は、以下の表１の任意の化合物を除く式Ｉの化合物を提供する。
【００１８】
一定の実施形態では、Ｘは共有結合であり、ＲＡは水素である。本発明は、式（ＩＩ）：
【００１９】
【化６】
0005641600.tif 000020
（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｌ１、環Ａ、Ｒ１、およびｎは、上記および本明細書中に定義のとおりである）の化合物およびその薬学的に許容可能な形態を提供する。
【００２０】
一定の実施形態では、本発明は、以下の表１の任意の化合物を除く式ＩＩの化合物を提供する。
【００２１】
さらに、他の実施形態では、ＲＡは環Ｂである。本発明は、式（ＩＩＩ）：
【００２２】
【化７】
0005641600.tif 000021
（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｌ１、Ｘ、環Ａ、環Ｂ、Ｒ１、Ｒ２、ｎ、およびｍは、上記および本明細書中に定義のとおりである）の化合物およびその薬学的に許容可能な形態を提供する。
【００２３】
一定の実施形態では、本発明は、以下の表１の任意の化合物を除く式ＩＩＩの化合物を提供する。
【００２４】
例えば、一定の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ−ａ）：
【００２５】
【化８】
0005641600.tif 000022
（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｌ１、Ｘ、およびＲＡは、上記および本明細書中に定義のとおりであり、ｎは０〜４の整数である）の化合物およびその薬学的に許容可能な形態を提供する。
【００２６】
一定の実施形態では、本発明は、以下の表１の任意の化合物を除く式ＩＩＩ−ａの化合物を提供する。
【００２７】
一定の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ−ｂ）：
【００２８】
【化９】
0005641600.tif 000023
（式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｌ１、Ｘ、Ｒ１、およびＲ２は、上記および本明細書中に定義のとおりであり、ｎは０〜４の整数であり、ｍは０〜５の整数である）の化合物およびその薬学的に許容可能な形態を提供する。
【００２９】
一定の実施形態では、以下の表１の任意の化合物を除く式ＩＩＩ−ｂの化合物を提供する。
【００３０】
２．化合物および定義
特定の官能基および化学用語の定義を、以下により詳細に記載する。本発明の目的のために、化学元素を、元素周期表、ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈＥｄ．の表紙裏に従って定義し、特定の官能基を一般にそれに記載のように定義する。さらに、有機化学の原則ならびに特定の官能部分および反応は、Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｔｈｏｍａｓ  Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；Ｓｍｉｔｈ  ａｎｄ  Ｍａｒｃｈ  Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８９；Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ  Ｍｏｄｅｒｎ
Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７（それぞれの内容全体が本明細書中で参考として援用される）に記載されている。
【００３１】
本発明の一定の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含むことができ、それにより、種々の異性体（例えば、立体異性体および／またはジアステレオマー）で存在することができる。したがって、本発明の化合物およびその薬学的組成物は、それぞれ、鏡像異性体、ジアステレオマー、または幾何異性体の形態であり得るか、立体異性体の混合物の形態であり得る。一定の実施形態では、本発明の化合物は、エナンチオピュアな化合物である。一定の他の実施形態では、立体異性体またはジアステレオマーの混合物を提供する。
【００３２】
さらに、本明細書中に記載の一定の化合物は、他で示さない限り、１つまたは複数の二重結合を有することができるので、Ｚ異性体またはＥ異性体のいずれかとして存在することができる。本発明は、実質的に他の異性体を含まない各異性体、あるいは、種々の異性体の混合物（例えば、立体異性体のラセミ混合物）としての化合物をさらに含む。上記化合物自体に加えて、本発明はまた、これらの化合物の薬学的に許容可能な誘導体および１つまたは複数の化合物を含む組成物を含む。
【００３３】
特定の鏡像異性体が好ましい場合、いくつかの実施形態では、対応する鏡像異性体を実質的に含まなくてよく、これを、「光学的に豊富な」と言うこともできる。本明細書中で使用される場合、「光学的に豊富な」は、化合物が有意により高い比率の１つの鏡像異性体で構成されていることを意味する。一定の実施形態では、化合物は、少なくとも９０重量％の好ましい鏡像異性体から構成される。他の実施形態では、化合物は、少なくとも約９５％、９８％、または９９重量％の好ましい鏡像異性体から構成される。好ましい鏡像異性体を、当業者に公知の任意の方法（キラル高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化が含まれる）によってラセミ混合物から単離するか、不斉合成によって調製することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，Ｉｎｄ．１９７２）を参照のこと。
【００３４】
本明細書中で使用される場合、「直接結合」または「共有結合」は、単結合をいう。
【００３５】
本明細書中で使用される場合、用語「ボロン酸」は、−Ｂ（ＯＨ）２部分を含む任意の化合物をいう。アリールボロン酸は、ボロン酸部分の脱水によってオリゴマー無水物を容易に形成する（例えば、Ｓｎｙｄｅｒら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．（１９５８）８０：３６１１を参照のこと）。したがって、文脈から明らかでない限り、用語「ボロン酸」は、遊離ボロン酸，オリゴマー無水物（二量体、三量体、および四量体、ならびにその混合物が含まれるが、これらに限定されない）を含むことが明確に意図される。さらに、用語「ボロン酸エステル」は、−Ｂ（ＯＲ）２部分を含む任意の化合物をいう。用語「ボリン酸」は、−Ｂ（Ｒ）ＯＨ部分を含む任意の化合物をいう。用語「ボリン酸エステル」は、−Ｂ（Ｒ）ＯＲ部分を含む任意の化合物をいう。
【００３６】
本明細書中で使用される場合、用語「ハロ」および「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、−Ｆ）、塩素（クロロ、−Ｃｌ）、臭素（ブロモ、−Ｂｒ）、およびヨウ素（ヨード、−Ｉ）から選択される原子をいう。
【００３７】
本明細書中で使用される場合、用語「脂肪族」または「脂肪族基」は、直鎖（すなわち、非分岐）、分岐鎖、または環状（縮合、架橋、およびスピロ縮合多環が含まれる）であり得、完全に飽和しているか１つまたは複数の不飽和単位を含むことができるが、芳香族ではない炭化水素部分を示す。他で特定しない限り、脂肪族基は、１〜６個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、脂肪族基は１〜４個の炭素原子を含み、さらに他の実施形態では、脂肪族基は１〜３個の炭素原子を含む。適切な脂肪族基には、直鎖または分岐鎖のアルキル基、アルケニル基、およびアルキニル基、ならびにそのハイブリッド（（シクロアルキル）アルキル、（シクロアルケニル）アルキル、または（シクロアルキル）アルケニルなど）が含まれるが、これらに限定されない。
【００３８】
本明細書中で使用される場合、用語「不飽和」は、ある部分が１つまたは複数の二重結合または三重結合を有することを意味する。
【００３９】
単独またはより大きな部分の一部として使用される用語「脂環式」、「炭素環」、または「炭素環の」は、本明細書中に記載のように、３〜１０員の飽和または部分的に不飽和の環式脂肪族単環系または二環系をいい、この脂肪族環系は上記に定義され、本明細書中に記載のように任意選択的に置換される。脂環式基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロオクチル、シクロオクテニル、およびシクロオクタジエニルが含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、３〜６個の炭素原子を有する。用語「脂環式」、「炭素環」、または「炭素環の」には、１つまたは複数の芳香環または非芳香環（デカヒドロナフチルまたはテトラヒドロナフチルなど）に縮合した脂肪族環（ラジカルまたは結合点が脂肪族環上に存在する）も含まれる。
【００４０】
本明細書中で使用される場合、用語「アルキル」は、１つの水素原子の除去によって１個と６個との間の炭素原子を含む脂肪族部分に由来する飽和、直鎖、または分岐鎖の炭化水素ラジカルをいう。いくつかの実施形態では、本発明で使用されるアルキル基は、１〜５個の炭素原子を含む。別の実施形態では、使用されるアルキル基は、１〜４個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態では、アルキル基は、１〜３個の炭素原子を含む。さらに別の実施形態では、アルキル基は、１〜２個の炭素原子を含む。アルキルラジカルの例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、およびドデシルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００４１】
本明細書中で使用される場合、用語「アルケニル」は、１つの水素原子の除去によって少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖の脂肪族部分に由来する１価の基を示す。一定の実施形態では、本発明で使用されるアルケニル基は、２〜６個の炭素原子を含む。一定の実施形態では、本発明で使用されるアルケニル基は、２〜５個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、本発明で使用されるアルケニル基は、２〜４個の炭素原子を含む。別の実施形態では、使用されるアルケニル基は、２〜３個の炭素原子を含む。アルケニル基には、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、および１−メチル−２−ブテン−１−イルなどが含まれる。
【００４２】
本明細書中で使用される場合、用語「アルキニル」は、１つの水素原子の除去によって少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖の脂肪族部分に由来する１価の基を示す。一定の実施形態では、本発明で使用されるアルキニル基は、２〜６個の炭素原子を含む。一定の実施形態では、本発明で使用されるアルキニル基は、２〜５個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態では、本発明で使用されるアルキニル基は、２〜４個の炭素原子を含む。別の実施形態では、使用されるアルキニル基は、２〜３個の炭素原子を含む。代表的なアルキニル基には、エチニル、２−プロピニル（プロパルギル）、および１−プロピニルなどが含まれるが、これらに限定されない。
【００４３】
単独またはより大きな部分の一部として使用される用語「アリール」（例えば、「アラルキル」、「アラルコキシ」、または「アリールオキシアルキル」は、全部で５〜１０個の環員を有し、系中の少なくとも１つの環が芳香族であり、系中の各環が３〜７個の環員を含む、単環系および二環系をいう。用語「アリール」を、用語「アリール環」と交換可能に使用することができる。本発明の一定の実施形態では、「アリール」は、１つまたはそれを超える置換基を有することができる芳香環（フェニル、ビフェニル、ナフチル、およびアントラシルなどが含まれるが、これらに限定されない）をいう。本明細書中で使用される場合、芳香環が１つまたは複数の非芳香環に縮合した基（インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル（ｎａｐｈｔｈｉｍｉｄｙｌ）、フェナントリイジニル（ｐｈｅｎａｎｔｒｉｉｄｉｎｙｌ）、またはテトラヒドロナフチルなど）も用語「アリール」の範囲内に含まれる。
【００４４】
単独またはより大きな部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアリ−」（例えば、「ヘテロアラルキル」または「ヘテロアラルコキシ」）は、５〜１０個の環原子、好ましくは、５、６、または９個の環原子を有し、環状配列で共有した６、１０、または１４個のπ電子を有し、炭素原子に加えて１〜５個のヘテロ原子を有する基をいう。用語「ヘテロ原子」は、窒素、酸素、または硫黄をいい、窒素または硫黄の任意の酸化形態および塩基性窒素の任意の四級化形態が含まれる。ヘテロアリール基には、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル、およびプテリジニルが含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアル−」には、複素環式芳香環が１つまたは複数のアリール環、脂環式環、またはヘテロシクリル環に縮合した基（ラジカルまたは結合点が複素環式芳香環上に存在する）も含まれる。非限定的な例には、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ−キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、およびピリド［２，３−ｂ］−１，４−オキサジン−３（４Ｈ）−オンが含まれる。ヘテロアリール基は、単環または二環であり得る。用語「ヘテロアリール」を、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」、または「複素環式芳香環」と交換可能に使用することができる。これらの用語のいずれかには、任意選択的に置換された環が含まれる。用語「ヘテロアラルキル」は、アルキル部分およびヘテロアリール部分が独立して任意選択的に置換された、ヘテロアリールで置換されたアルキル基をいう。
【００４５】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「複素環ラジカル」、および「複素環」は、交換可能に使用され、飽和または部分不飽和のいずれかであり、炭素原子に加えて、１つまたは複数、好ましくは１〜４個の上記定義のヘテロ原子を有する安定な５〜７員の単環の複素環部分または７〜１０員の二環の複素環部分をいう。ヘテロ環の環原子に関して使用する場合、用語「窒素」には、置換窒素が含まれる。例として、酸素、硫黄、または窒素から選択される０〜３個のヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和の環では、窒素は、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルなどの場合）、ＮＨ（ピロリジニルなどの場合）、または＋ＮＲ（Ｎ置換ピロリジニルなどの場合）であり得る。
【００４６】
複素環を任意のヘテロ原子または炭素原子でその懸垂基に結合して安定な構造を得ることができ、任意の環原子を任意選択的に置換することができる。かかる飽和または部分不飽和の複素環ラジカルの例には、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピロリドニール、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル、およびキヌクリジニルが含まれるが、これらに限定されない。用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環基」、「複素環部分」、および「複素環ラジカル」は、本明細書中で交換可能に使用され、ヘテロシクリル環が１つまたは複数のアリール、ヘテロアリール、または脂環式環（インドリニル、３Ｈ−インドリル、クロマニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロキノリニルなど）に縮合した基（ラジカルまたは結合点がヘテロシクリル環上に存在する）も含まれる。ヘテロシクリル基は、単環または二環であり得る。用語「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル部分およびヘテロシクリル部分が独立して任意選択的置換された、ヘテロシクリルで置換されたアルキル基をいう。
【００４７】
本明細書中で使用される場合、用語「部分不飽和」は、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む環部分をいう。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和部分を有する環を含むことを意図するが、本明細書中で定義するアリール部分またはヘテロアリール部分を含むことを意図しない。
【００４８】
用語「アルキレン」は、２価のアルキル基をいう。「アルキレン鎖」は、ポリメチレン基（すなわち、−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは正の整数、好ましくは１〜６、１〜４、１〜３、１〜２、または２〜３である）である。置換アルキレン鎖は、１つまたは複数のメチレン水素原子が置換基で置換されたポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪族基について以下に記載の置換基が含まれる。
【００４９】
用語「アルケニレン」は、２価のアルケニル基をいう。置換アルケニレン鎖は、１つまたは複数の水素原子が置換基で置換された、少なくとも１つの二重結合を含むポリメチレン基である。適切な置換基には、置換脂肪族基について以下に記載の置換基が含まれる。
【００５０】
本明細書中で使用される場合、本発明の化合物は、「任意選択的に置換された」部分を含むことができる。一般に、用語「置換された」は、用語「任意選択的に」が先行するかどうかに関係なく、指名した部分の１つまたは複数の水素が適切な置換基で置換されていることを意味する。他で示さない限り、「任意選択的に置換された」基は、基の各置換可能な位置で適切な置換基を有することができ、任意の所与の構造中の１つを超える位置を特定の基から選択される１つを超える置換基で置換することができる場合、置換基は、全ての位置で同一であっても異なっていてもよい。本発明によって想定される置換基の組み合わせは、好ましくは、安定または化学的に実現可能な化合物が形成される組み合わせである。本明細書中で使用される場合、用語「安定な」は、その生成、検出、一定の実施形態では、その回収、精製、および本明細書中に開示の１つまたは複数の目的のための使用が可能な条件に供した場合に実質的に変化しない化合物をいう。
【００５１】
「任意選択的に置換された」基の置換可能な炭素原子上の適切な１価の置換基は、独立して、ハロゲン；−（ＣＨ２）０〜４Ｒ°；−（ＣＨ２）０〜４ＯＲ°；−Ｏ−（ＣＨ２）０〜４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；−（ＣＨ２）０〜４ＣＨ（ＯＲ°）２；−（ＣＨ２）０〜４ＳＲ°；Ｒ°で置換することができる−（ＣＨ２）０〜４Ｐｈ；Ｒ°で置換することができる−（ＣＨ２）０〜４Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ；Ｒ°で置換することができる−ＣＨ−ＣＨＰｈ；
【００５２】
【数１】
0005641600.tif 000024
；−（Ｃ１〜４直鎖または分岐鎖アルキレン）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）２；または−（Ｃ１〜４直鎖または分岐鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｎ（Ｒ°）２（式中、各Ｒ°を以下に定義のように置換することができ、Ｒ°は、独立して、水素、Ｃ１〜６脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環、部分不飽和環、またはアリール環であるか、上記定義にもかかわらず、独立して存在する２つのＲ°がその介在原子と共に窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する３〜１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環または二環を形成する）。
【００５３】
Ｒ°（または独立して存在する２つのＲ°のその介在原子と共に形成される環）上の適切な１価の置換基は、独立して、ハロゲン、
【００５４】
【数２】
0005641600.tif 000025
−（Ｃ１〜４直鎖または分岐鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ・、または−ＳＳＲ・（式中、各Ｒ・は非置換であるか、前に「ハロ」が付く場合、１つまたは複数のハロゲンとのみ置換され、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環、部分不飽和環、またはアリール環から独立して選択される）である。Ｒ°の飽和炭素原子上の適切な２価の置換基には、＝Ｏおよび＝Ｓが含まれる。
【００５５】
「任意選択的に置換された」基の適切な炭素原子上の適切な２価の置換基には、以下が含まれる：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、−Ｏ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｏ−、または−Ｓ（Ｃ（Ｒ＊２））２〜３Ｓ−（式中、独立して存在する各Ｒ＊は、水素、以下に定義のように置換することができるＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員環の飽和、部分不飽和、またはアリール環から選択される）。「任意選択的に置換された」基の隣接する置換可能な炭素に結合する適切な２価の置換基には以下が含まれる：−Ｏ（ＣＲ＊２）２〜３Ｏ−（式中、独立して存在する各Ｒ＊は、水素、以下に定義のように置換することができるＣ１〜６脂肪族、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員環の飽和、部分不飽和、またはアリール環から選択される）。
【００５６】
Ｒ＊の脂肪族基上の適切な置換基には、ハロゲン、−Ｒ・、−（ハロＲ・）、−ＯＨ、−ＯＲ・、−Ｏ（ハロＲ・）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ・、−ＮＨ２、−ＮＨＲ・、−ＮＲ・２、または−ＮＯ２（式中、各Ｒ・は非置換であるか、前に「ハロ」が付く場合、１つまたは複数のハロゲンとのみ置換され、独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環、部分不飽和環、またはアリール環である）が含まれる。
【００５７】
「任意選択的に置換された」基の置換可能な窒素上の適切な置換基には、−Ｒ†、−ＮＲ†２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ†２、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ†２、−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ†２、または−Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†（式中、各Ｒ†は、独立して、水素、以下に定義のように置換することができるＣ１〜６脂肪族、非置換−ＯＰｈ、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の５〜６員環の飽和、部分不飽和、またはアリール環であるか、上記定義にもかかわらず、独立して存在する２つのＲ†がその介在原子と共に窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する非置換の３〜１２員の飽和、部分不飽和、またはアリールの単環または二環を形成する）が含まれる。
【００５８】
Ｒ†脂肪族基上の適切な置換基は、独立して、ハロゲン、−Ｒ・、−（ハロＲ・）、−ＯＨ、−ＯＲ・、−Ｏ（ハロＲ・）、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ・、−ＮＨ２、−ＮＨＲ・、−ＮＲ・２、または−ＮＯ２（式中、Ｒ・は非置換であるか、前に「ハロ」が付く場合、１つまたは複数のハロゲンとのみ置換され、独立して、Ｃ１〜４脂肪族、−ＣＨ２Ｐｈ、−Ｏ（ＣＨ２）０〜１Ｐｈ、または窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０〜４個のヘテロ原子を有する５〜６員の飽和環、部分不飽和環、またはアリール環である）である。
【００５９】
本明細書中で使用される場合、「適切なアミノ保護基」は当該分野で周知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９（その全体が本明細書中で参考として援用される）に詳述されるアミノ保護基が含まれる。適切なアミノ保護基には、メチルカルバマート、エチルカルバマント（ｅｔｈｙｌ  ｃａｒｂａｍａｎｔｅ）、９−フルオレニルメチルカルバマート（Ｆｍｏｃ）、９−（２−スルホ）フルオレニルメチルカルバマート、９−（２，７−ジブロモ）フルオロエニルメチルカルバマート、２，７−ジ−ｔ−ブチル−［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバマート（ＤＢＤ−Ｔｍｏｃ）、４−メトキシフェナシルカルバマート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２−トリクロロエチルカルバマート（Ｔｒｏｃ）、２−トリメチルシリルエチルカルバマート（Ｔｅｏｃ）、２−フェニルエチルカルバマート（ｈＺ）、１−（１−アダマンチル）−１−メチルエチルカルバマート（Ａｄｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−ハロエチルカルバマート、１，１−ジメチル−２，２−ジブロモエチルカルバマート（ＤＢ−ｔ−ＢＯＣ）、１，１−ジメチル−２，２，２−トリクロロエチルカルバマート（ＴＣＢＯＣ）、１−メチル−１−（４−ビフェニリル）エチルカルバマート（Ｂｐｏｃ）、１−（３，５−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−１−メチルエチルカルバマート（ｔ−Ｂｕｍｅｏｃ）、２−（２’−および４’−ピリジル）エチルカルバマート（Ｐｙｏｃ）、２−（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバマート、ｔ−ブチルカルバマート（ＢＯＣ）、１−アダマンチルカルバマート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバマート（Ｖｏｃ）、アリルカルバマート（Ａｌｌｏｃ）、１−イソプロピルアリルカルバマート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバマート（Ｃｏｃ）、４−ニトロシンナミルカルバマート（Ｎｏｃ）、８−キノリルカルバマート、Ｎ−ヒドロキシピペリジニルカルバマート、アルキルジチオカルバマート、ベンジルカルバマート（Ｃｂｚ）、ｐ−メトキシベンジルカルバマート（Ｍｏｚ）、ｐ−ニトベンジルカルバマート、ｐ−ブロモベンジルカルバマート、ｐ−クロロベンジルカルバマート、２，４−ジクロロベンジルカルバマート、４−メチルスルフィニルベンジルカルバマート（Ｍｓｚ）、９−アントリルメチルカルバマート、ジフェニルメチルカルバマート、２−メチルチオエチルカルバマート、２−メチルスルホニルエチルカルバマート、２−（ｐ−トルエンスルホニル）エチルカルバマート、［２−（１，３−ジチアニル）］メチルカルバマート（Ｄｍｏｃ）、４−メチルチオフェニルカルバマート（Ｍｔｐｃ）、２，４−ジメチルチオフェニルカルバマート（Ｂｍｐｃ）、２−ホスホニオエチルカルバマート（Ｐｅｏｃ）、２−トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバマート（Ｐｐｏｃ）、１，１−ジメチル−２−シアノエチルカルバマート、ｍ−クロロ−ｐ−アシルオキシベンジルカルバマート、ｐ−（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバマ��ト、５−ベンズイソオキサゾリルメチルカルバマート、２−（トリフルオロメチル）−６−クロモニル（ｃｈｒｏｍｏｎｙｌ）メチルカルバマート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ−ニトロフェニルカルバマート、３，５−ジメトキシベンジルカルバマート、ｏ−ニトロベンジルカルバマート、３，４−ジメトキシ−６−ニトロベンジルカルバマート、フェニル（ｏ−ニトロフェニル）メチルカルバマート、フェノチアジニル−（１０）−カルボニル誘導体、Ｎ’−ｐ−トルエンスルホニルアミノカルボニル誘導体、Ｎ’−フェニルアミノチオカルボニル誘導体、ｔ−アミルカルバマート、Ｓ−ベンジルチオカルバマート、ｐ−シアノベンジルカルバマート、シクロブチルカルバマート、シクロヘキシルカルバマート、シクロペンチルカルバマート、シクロプロピルメチルカルバマート、ｐ−デシルオキシベンジルカルバマート、２，２−ジメトキシカルボニルビニルカルバマート、ｏ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバマート、１，１−ジメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバマート、１，１−ジメチルプロピニルカルバマート、ジ（２−ピリジル）メチルカルバマート、２−フラニルメチルカルバマート、２−ヨードエチルカルバマート、イソボリニル（ｉｓｏｂｏｒｙｎｌ）カルバマート、イソブチルカルバマート、イソニコチニルカルバマート、ｐ−（ｐ’−メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバマート、１−メチルシクロブチルカルバマート、１−メチルシクロヘキシルカルバマート、１−メチル−１−シクロプロピルメチルカルバマート、１−メチル−１−（３，５−ジメトキシフェニル）エチルカルバマート、１−メチル−１−（ｐ−フェニルアゾフェニル）エチルカルバマート、１−メチル−１−フェニルエチルカルバマート、１−メチル−１−（４−ピリジル）エチルカルバマート、フェニルカルバマート、ｐ−（フェニルアゾ）ベンジルカルバマート、２，４，６−トリ−ｔ−ブチルフェニルカルバマート、４−（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバマート、２，４，６−トリメチルベンジルカルバマート、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３−フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３−ピリジルカルボキサミド、Ｎ−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ−フェニルベンズアミド、ｏ−ニトフェニルアセトアミド、ｏ−ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ）アセトアミド、３−（ｐ−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３−（ｏ−ニトロフェニル）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２−メチル−２−（ｏ−フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４−クロロブタンアミド、３−メチル−３−ニトロブタンアミド、ｏ−ニトロシンナミド、Ｎ−アセチルメチオニン誘導体、ｏ−ニトロベンズアミド、ｏ−（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミド、４，５−ジフェニル−３−オキサゾリン−２−オン、Ｎ−フタルイミド、Ｎ−ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ−２，３−ジフェニルマレイミド、Ｎ−２，５−ジメ��ルピロール、Ｎ−１，１，４，４−テトラメチルジシリルアザシクロシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５−置換１，３−ジメチル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、５−置換１，３−ジベンジル−１，３，５−トリアザシクロヘキサン−２−オン、１−置換３，５−ジニトロ−４−ピリドン、Ｎ−メチルアミン、Ｎ−アリルアミン、Ｎ−［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ−３−アセトキシプロピルアミン、Ｎ−（１−イソプロピル−４−ニトロ−２−オキソ−３−ピロオリン（ｐｙｒｏｏｌｉｎ）−３−イル）アミン、第四級アンモニウム塩、Ｎ−ベンジルアミン、Ｎ−ジ（４−メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ−５−ジベンゾスベリルアミン、Ｎ−トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ−［（４−メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ−９−フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ−２，７−ジクロロ−９−フルオレニルメチレンアミン、Ｎ−フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ−２−ピコリルアミノＮ’−オキシド、Ｎ−１，１−ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ−ベンジリデンアミン、Ｎ−ｐ−メトキシベンジリデンアミン、Ｎ−ジフェニルメチレンアミン、Ｎ−［（２−ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’−イソプロピリデンジアミン、Ｎ−ｐ−ニトロベンジリデンアミン、Ｎ−サリチリデンアミン、Ｎ−５−クロロサリチリデンアミン、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ−シクロヘキシリデンアミン、Ｎ−（５，５−ジメチル−３−オキソ−１−シクロヘキセニル）アミン、Ｎ−ボラン誘導体、Ｎ−ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ−［フェニル（ペンタカルボニルクロム−またはタングステン）カルボニル］アミン、Ｎ−銅キレート、Ｎ−亜鉛キレート、Ｎ−ニトロアミン、Ｎ−ニトロソアミン、アミンＮ−オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホルアミダート、ジベンジルホスホルアミダート、ジフェニルホスホルアミダート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ−ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４−ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２−ニトロ−４−メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、３−ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）、ｐ−トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，−トリメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６−トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６−ジメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６−テトラメチル−４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４−メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６−ジメトキシ−４−メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８−ペンタメチルクロマン−６−スルホンアミド（Ｐｍｃ）��メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β−トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９−アントラセンスルホンアミド、４−（４’，８’−ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドが含まれる。
【００６０】
本明細書中で使用される場合、「適切なヒドロキシル保護基」は当該分野で周知であり、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，１９９９（その全体が本明細書中で参考として援用される）に詳述されるヒドロキシル保護基が含まれる。適切なヒドロキシル保護基には、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ−ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４−メトキシフェノキシ）メチル（ｐ−ＡＯＭ）、グアヤコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２−トリクロロエトキシメチル、ビス（２−クロロエトキシ）メチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４−メトキシテトラヒドロチオピラニル、４−メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシド、１−［（２−クロロ−４−メチル）フェニル］−４−メトキシピペリジン−４−イル（ＣＴＭＰ）、１，４−ジオキサン−２−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ−オクタヒドロ−７，８，８−トリメチル−４，７−メタノベンゾフラン−２−イル、１−エトキシエチル、１−（２−クロロエトキシ）エチル、１−メチル−１−メトキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシエチル、１−メチル−１−ベンジルオキシ−２−フルオロエチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、２−（フェニルセレニル）エチル、ｔ−ブチル、アリル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−メトキシフェニル、２，４−ジニトロフェニル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ｐ−フェニルベンジル、２−ピコリル、４−ピコリル、３−メチル−２−ピコリルＮ−オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’−ジニトロベンズヒドリル、５−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、ｐ−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ−メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ−メトキシフェニル）メチル、４−（４’−ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４’’−トリス（４，５−ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４’’−トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３−（イミダゾール−１−イル）ビス（４’，４’’−ジメトキシフェニル）メチル、１，１−ビス（４−メトキシフェニル）−１’−ピレニルメチル、９−アントリル、９−（９−フ��ニル）キサンテニル、９−（９−フェニル−１０−オキソ）アントリル、１，３−ベンゾジチオラン−２−イル、ベンズイソチアゾリルＳ，Ｓ−ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ−ｐ−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ−ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルマート、ベンゾイルホルマート、アセタート、クロロアセタート、ジクロロアセタート、トリクロロアセタート、トリフルオロアセタート、メトキシアセタート、トリフェニルメトキシアセタート、フェノキシアセタート、ｐ−クロロフェノキシアセタート、３−フェニルプロピオナート、４−オキソペンタノアート（レブリナート）、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノアート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバラート、アダマントアート（ａｄａｍａｎｔｏａｔｅ）、クロトナート、４−メトキシクロトナート、ベンゾアート、ｐ−フェニルベンゾアート、２，４，６−トリメチルベンゾアート（メシトアート（ｍｅｓｉｔｏａｔｅ））、アルキルメチルカルボナート、９−フルオレニルメチルカルボナート（Ｆｍｏｃ）、アルキルエチルカルボナート、アルキル２，２，２−トリクロロエチルカルボナート（Ｔｒｏｃ）、２−（トリメチルシリル）エチルカルボナート（ＴＭＳＥＣ）、２−（フェニルスルホニル）エチルカルボナート（Ｐｓｅｃ）、２−（トリフェニルホスホニオ）エチルカルボナート（Ｐｅｏｃ）、アルキルイソブチルカルボナート、アルキルビニルカルボナートアルキルアリルカルボナート、アルキルｐ−ニトロフェニルカルボナート、アルキルベンジルカルボナート、アルキルｐ−メトキシベンジルカルボナート、アルキル３，４−ジメトキシベンジルカルボナート、アルキルｏ−ニトロベンジルカルボナート、アルキルｐ−ニトロベンジルカルボナート、アルキルＳ−ベンジルチオカルボナート、４−エトキシ−１−ナフチル（ｎａｐｔｈｔｈｙｌ）カルボナート、メチルジチオカルボナート、２−ヨードベンゾアート、４−アジドブチラート、４−ニトロ−４−メチルペンタノアート、ｏ−（ジブロモメチル）ベンゾアート、２−ホルミルベンゼンスルホナート、２−（メチルチオメトキシ）エチル、４−（メチルチオメトキシ）ブチラート、２−（メチルチオメトキシメチル）ベンゾアート、２，６−ジクロロ−４−メチルフェノキシアセタート、２，６−ジクロロ−４−（１，１，３，３−テトラメチルブチル）フェノキシアセタート、２，４−ビス（１，１−ジメチルプロピル）フェノキシアセタート、クロロジフェニルアセタート、イソブチラート、モノスクシノアート（ｍｏｎｏｓｕｃｃｉｎｏａｔｅ）、（Ｅ）−２−メチル−２−ブテノアート、ｏ−（メトキシカルボニル）ベンゾアート、α−ナフトアート、ニトラート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホスホロジアミダート、アルキルＮ−フェニルカルバマート、ボラート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４−ジニトロフェニルスルフェナート、スルファート、メタンスルホナート（メシラート）、ベンジルスルホナート、およびトシラート（Ｔｓ）が含まれる。１，２−または１，３−ジオールの保護のための保護基には、メチレンアセタール、エチリデンアセタール、１−ｔ−ブチルエチリデンケタール、１−フェニルエチリデンケタール、（４−メトキシフェニル）エチリデンアセタール、２，２，２−トリクロロエチリデンアセタール、アセトニド、シクロペンチリデンケタール、シクロヘキシリデンケタール、シクロヘプチリデンケタール、ベンジリデンアセタール、ｐ−メトキシベンジリデンアセタール、２，４−ジメトキシベンジリデンケタール、３，４−ジメトキシベンジリデンアセタール、２−ニトロベンジリデンアセタール、メトキシメチレンアセタール、エトキシメチレンアセタール、ジメトキシメチレンオルトエステル、１−メトキシエチリデンオルトエステル、１−エトキシエチリジンオルトエステル、１，２−ジメトキシエチリデンオルトエステル、α−メトキシベンジリデンオルトエステル、１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチリデン誘導体、α−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノ）ベンジリデン誘導体、２−オキサシクロペンチリデンオルトエステル、ジ−ｔ−ブチルシリレン類（ＤＴＢＳ）、１，３−（１，１，３，３−テトライソプロピルジシロキサニリデン（１，３−（１，１，３，３−ｔｅｔｒａｉｓｏｐｒｏｐｙｌｄｉｓｉｌｏｘａｎｙｌｉｄｅｎｅ））誘導体（ＴＩＰＤＳ）、テトラ−ｔ−ブトキシジシロキサン−１，３−ジイリデン誘導体（ＴＢＤＳ）、環状カルボナート、環状ボロナート、エチルボロナート、およびフェニルボロナートが含まれる。
【００６１】
本明細書中で使用される場合、「その薬学的に許容可能な形態」には、以下および本明細書中定義の本発明の化合物の任意の薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、互変異性体、異性体、および／または多形相が含まれる。
【００６２】
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に許容可能な塩」は、医学上の正しい判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、およびアレルギー反応などを起こすことがなく、妥当な便益／リスク比（ｂｅｎｅｆｉｔ／ｒｉｓｋ  ｒａｔｉｏ）に見合った、ヒトおよび下等動物の組織と接触させて使用するのに適切な塩をいう。薬学的に許容可能な塩は、当該分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１−１９（本明細書中で参考として援用される）中で薬学的に許容可能な塩を詳述している。本発明の化合物の薬学的に許容可能な塩には、適切な無機および有機の酸および塩基由来の塩が含まれる。薬学的に許容可能な非毒性酸付加塩の例は、無機酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸など）または有機酸（酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、またはマロン酸など）を使用するかイオン交換などの当該分野で使用されている他の方法によって形成したアミノ基の塩である。他の薬学的に許容可能な塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモン酸塩、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、および吉草酸塩などが含まれる。適切な塩基由来の塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が含まれる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、およびマグネシウムなどが含まれる。さらなる薬学的に許容可能な塩には、適切な場合、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、ならびにハライド、水酸化物、炭酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩、およびアリールスルホン酸塩などの対イオンを使用して形成したアミンカチオンが含まれる。
【００６３】
本明細書中で使用される場合、用語「プロドラッグ」は、親化合物を放出するために体内で変換する必要がある親化合物の誘導体をいう。一定の場合、プロドラッグは、親化合物を超える改良された物理的特性および／または送達特性を有する。プロドラッグを、典型的には、親化合物に関連する薬学および／または薬物動態学を基本とした性質を増強するようにデザインする。物理的性質（親化合物と比較して生理学的ｐＨでの非経口投与のための水溶性が増強されていること、消化管からの吸収が増強されること、または長期保存に対する薬物の安定性を増強することができることなど）にプロドラッグの利点があり得る。本発明の化合物は、ボロン酸部分の脱水によって容易に脱水されてオリゴマー無水物を形成し、それにより、二量体、三量体、および四量体ならびにその混合物が形成される。これらのオリゴマー種は、生理学的条件下で加水分解してボロン酸を再形成する。そのようなものとして、オリゴマー無水物は、本発明の化合物の「プロドラッグ」として意図され、ＦＡＡＨの阻害によって治療効果が得られる障害および／または容態の治療で使用することができる。
【００６４】
ボロン酸のプロドラッグは、ホウ素がその四面体である場合、「〜酸塩（ａｔｅ）」形態であり得る。この例は、トリフルオロボラートであり、これは、ボロン酸に容易に加水分解される。ボロン酸の塩形態（例えば、Ｎａ＋、Ｌｉ＋、Ｍｇ２＋、およびＣａ２＋など）を、「〜酸塩」としても存在すると見なすことができる。他の１，２および１，３ヒドロキシ糖を使用して、上記の「〜酸塩」プロドラッグを形成することができる（例えば、グリセロール、エリスリトール、トレイトール、リビトール、アラビニトール、キシリトール、アリトール、アルトリトール、ガラクチトール、ソルビトール、マンニトール、およびイジトールなど）。プロドラッグ形成に有用な他の糖には、マルチトール、ラクチトール、およびイソマルト；他のモノサッカリド（ヘキソース（例えば、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース）およびペントース（例えば、リボース、アラビナオース（ａｒａｂｉｎａｏｓｅ）、キシロース、リキソース）が含まれる）；ペンタエリスリトールおよびその構造誘導体（メチル化誘導体、エチル化誘導体、アセタート誘導体、エトキシラート誘導体、およびプロポキシラート誘導体など）；およびフェノール系ポリオール（１，２，４ベンゼントリオール、５−メチルベンゼン１，２，３−トリオール、２，３，４−トリヒドロキシベンズアルデヒド、および３，４，５−トリヒドロキシベンズアミドなど）が含まれるが、これらに限定されない。プロドラッグには、実施例中に提供したＮＭＩＤＡ誘導体も含まれる（実施例１１３の化合物（１６５）の合成など）。
【００６５】
本明細書中で使用される場合、用語「互変異性体」には、水素原子の少なくとも１つの形式的移動および少なくとも１つの価数の変化（例えば、単結合から二重結合、三重結合から単結合、またはその逆）に起因する２つまたはそれを超える相互変換性化合物が含まれる。正確な互変異性体の比は、いくつかの要因（温度、溶媒、およびｐＨが含まれる）に依存する。互変異性（すなわち、互変異性体対が得られる反応）を、酸または塩基によって触媒することができる。例示的な互変異性には、ケト−エノール互変異性、アミド−イミド互変異性、ラクタム−ラクチム互変異性、エナミン−イミン互変異性、およびエナミン−（異なる）エナミン互変異性が含まれる。
【００６６】
本明細書中で使用される場合、用語「異性体」には、任意および全ての幾何異性体および立体異性体が含まれる。例えば、本発明の範囲内に含まれる場合、「異性体」には、シス異性体およびトランス異性体、Ｅ−異性体およびＺ−異性体、Ｒ−鏡像異性体およびＳ−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、そのラセミ混合物、ならびにその混合物が含まれる。例えば、いくつかの実施形態では、対応する鏡像異性体を実質的に含まない異性体／鏡像異性体を得ることができ、「光学的に豊富」と言うこともできる。本明細書中で使用される場合、「光学的に豊富」は、化合物が有意に高い比率の１つの鏡像異性体から構成されることを意味する。一定の実施形態では、本発明の化合物は、少なくとも約９０重量％の好ましい鏡像異性体から構成される。他の実施形態では、化合物は、少なくとも約９５％、９８％、または９９重量％の好ましい鏡像異性体から構成される。好ましい鏡像異性体を、当業者に公知の任意の方法（キラル高圧液体クロマトグラフィ（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化が含まれる）によってラセミ混合物から単離することができるか、不斉合成によって調製することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓら、Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；Ｗｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ，Ｉｎｄ．１９７２）を参照のこと。
【００６７】
本明細書中で使用される場合、「多形相」は、１つを超える結晶形態／構造で存在する結晶の本発明の化合物をいう。多形が結晶パッキング（ｃｒｙｓｔａｌ  ｐａｃｋｉｎｇ）の相違の結果として存在する場合、これをパッキング多形と呼ぶ。多形は、配座多形（ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）における同一分子の異なる配座異性体の存在にも起因し得る。擬似結晶多形（ｐｓｅｕｄｏｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）では、水和または溶媒和の結果、結晶型が異なる。
【００６８】
３．化合物例の説明
（ｉ）Ｚ１およびＺ２
上記で一般的に定義されるように、Ｚ１は−ＯＲであり得、Ｚ２は−ＯＲ、任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、Ｃ６〜１２アリール基、またはＣ６〜１２ヘテロアリール基であり得、Ｒは、独立して、水素または任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、Ｃ６〜１２アリール基、またはＣ６〜１２ヘテロアリール基である。
【００６９】
一定の実施形態では、Ｚ１は−ＯＨであり、Ｚ２は−ＯＨである。
【００７０】
いくつかの実施形態では、Ｚ１は−ＯＨであり、Ｚ２は−ＯＲである。
【００７１】
他の実施形態では、Ｚ１は−ＯＲであり、Ｚ２は−ＯＲである。
【００７２】
さらに他の実施形態では、Ｚ１は−ＯＨまたは−ＯＲであり、Ｚ２は任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族である。
【００７３】
さらに他の実施形態では、Ｚ１は−ＯＨまたは−ＯＲであり、Ｚ２は任意選択的に置換されたＣ１〜６ヘテロ脂肪族である。
【００７４】
さらに他の実施形態では、Ｚ１は−ＯＨまたは−ＯＲであり、Ｚ２はＣ６〜１２アリールである。
【００７５】
さらに他の実施形態では、Ｚ１は−ＯＨまたは−ＯＲであり、Ｚ２はＣ６〜１２ヘテロアリールである。
【００７６】
あるいは、上記で一般的に定義されるように、Ｚ１およびＺ２は共にＢに直接結合した少なくとも１つのＯ原子を有する５〜８員環を形成することができ、環は、炭素原子ならびに任意選択的にＮ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１つまたは複数のさらなるヘテロ原子から構成される。
【００７７】
いくつかの実施形態では、Ｚ１およびＺ２は５員環を形成する。５員環構造の例には、
【００７８】
【化１０】
0005641600.tif 000026
が含まれるが、これらに限定されない。
【００７９】
他の実施形態では、Ｚ１およびＺ２は６員環を形成する。６員環構造の例には、
【００８０】
【化１１】
0005641600.tif 000027
が含まれるが、これらに限定されない。
【００８１】
さらに他の実施形態では、Ｚ１およびＺ２は８員環を形成する。８員環構造の例には、
【００８２】
【化１２】
0005641600.tif 000028
（式中、Ｒｅは、水素、適切なアミノ保護基、または任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、Ｃ６〜１２アリール基、またはＣ６〜１２ヘテロアリール基である）が含まれるが、これらに限定されない。
【００８３】
さらに、上記で一般的に定義されるように、Ｚ１は−ＯＲ（式中、Ｒは水素またはＣ１〜６脂肪族、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族、Ｃ６〜１２アリール、もしくはＣ６〜１２ヘテロアリール基である）であり得、Ｚ２および環Ａは共に任意選択的に置換された５〜７員環を形成し、環は、炭素原子ならびに任意選択的にＮ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１つまたは複数のさらなるヘテロ原子から構成される。
【００８４】
例えば、一定の実施形態では、Ｚ１は−ＯＲであり、Ｚ２および環Ａは共に任意選択的に置換された６員環を形成する。環構造の例には、
【００８５】
【化１３】
0005641600.tif 000029
（式中、環Ａは上記および本明細書中に定義のとおりである）が含まれるが、これらに限定されない。
【００８６】
（ｉｉ）Ｌ１ 
上記にも一般的に定義されるように、Ｌ１は、共有結合であり得るか、任意選択的に置換された直鎖または分岐鎖のＣ１〜６アルキレン部分またはＣ２〜６アルケニレン部分であり得る。
【００８７】
一定の実施形態では、Ｌ１は共有結合である。
【００８８】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、任意選択的に置換されたＣ１〜６アルキレン部分である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、任意選択的に置換されたＣ１〜３アルキレン部分である。他の実施形態では、Ｌ１は、任意選択的に置換されたＣ１〜２アルキレン部分である。
【００８９】
さらに他の実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ（Ｒ°）−基（式中、Ｒ°は本明細書中に定義のとおりである）である。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ２−基である。
【００９０】
他の実施形態では、Ｌ１は、−ＣＨ２ＣＨ（Ｒ°）−基（式中、Ｒ°は本明細書中に定義のとおりである）である。さらに他の実施形態では、Ｌ１は−ＣＨ２ＣＨ２−基である。
【００９１】
いくつかの実施形態では、Ｌ１は、任意選択的に置換されたＣ２〜６アルケニレン部分である。他の実施形態では、Ｌ１は、任意選択的に置換されたＣ２〜４アルケニレン部分である。さらに他の実施形態では、Ｌ１は−ＣＨ＝ＣＨ−基である。
【００９２】
（ｉｉｉ）環Ａ
上記にも一般的に定義されるように、環Ａは、任意選択的にＮ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む任意選択的に置換された飽和、部分不飽和、または芳香族のＣ５〜８単環系、Ｃ６〜１０二環系、またはＣ１０〜１６三環系である。
【００９３】
一定の実施形態では、環Ａは、任意選択的にＮ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む置換された飽和、部分不飽和、または芳香族のＣ５〜８単環系、Ｃ６〜１０二環系、またはＣ１０〜１６三環系であり、環Ａは、少なくとも１つのフッ素置換基（例えば、Ｒ１によって定義のとおりである）を有する。一定の実施形態では、環Ａは、少なくとも２つのフッ素置換基を有する。一定の実施形態では、環Ａは、少なくとも３つのフッ素置換基を有する。
【００９４】
一定の実施形態では、環Ａは、芳香環系である。一定の実施形態では、環Ａおよび環Ｂの両方は芳香環系である。しかし、一定の実施形態では、環Ａは、飽和または部分不飽和の環系である。
【００９５】
（ａ）単環の環Ａ群
一定の実施形態では、環Ａは、任意選択的にＮ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む任意選択的に置換された飽和、部分不飽和、または芳香族のＣ５〜８単環系である。
【００９６】
いくつかの実施形態では、環Ａは、任意選択的に置換された飽和、部分不飽和、または芳香族のＣ５〜８単環式炭素環系である。
【００９７】
例えば、いくつかの実施形態では、環Ａは、任意選択的に置換された芳香族Ｃ６またはＣ８単環式炭素環系である。かかる単環式炭素環系には、
【００９８】
【化１４】
0005641600.tif 000030
（式中、Ｘ、ＲＡ、Ｒ１、およびｎは、上記および本明細書中に定義のとおりである）が含まれるが、これらに限定されない。
【００９９】
一定の実施形態では、環Ａは、式：
【０１００】
【化１５】
0005641600.tif 000031
（式中、Ｘ、ＲＡ、Ｒ１は、上記および本明細書中に定義のとおりであり、ｎは０〜５の整数である）の任意選択的に置換されたフェニル環系である。
【０１０１】
一定の実施形態では、環Ａはフェニルである。一定の実施形態では、環Ａはフェニルであり、少なくとも１つのＲ１基は、ホウ素原子に対してオルト位のフルオロである。
【０１０２】
一定の実施形態では、環Ａはフェニルであり、ＲＡは環Ｂであり、環Ｂもフェニルである。他の実施形態では、環Ａはフェニルであり、基：
【０１０３】
【化１６】
0005641600.tif 000032
は、ホウ素（Ｂ）原子に対してパラ位で環Ａに結合する。
【０１０４】
一定の実施形態では、ｎは０〜３の整数である。いくつかの実施形態では、ｎは０〜２である。他の実施形態では、ｎは１または２である。さらに他の実施形態では、ｎは１である。なおさらに他の実施形態では、ｎは２である。なおさらに他の実施形態では、ｎは０である。
【０１０５】
一定の実施形態では、環Ａは、式：
【０１０６】
【化１７】
0005641600.tif 000033
（式中、Ｘ、ＲＡ、Ｒ１、およびｎは、上記および本明細書中に定義のとおりである）のいずれか１つの任意選択的に置換されたフェニル環系である。
【０１０７】
他の実施形態では、環Ａは、式：
【０１０８】
【化１８】
0005641600.tif 000034
（式中、Ｘ、ＲＡ、Ｒ１、およびｎは、上記および本明細書中に定義のとおりである）のいずれか１つのホウ素原子に対してパラ位の−ＸＲＡ基を有する任意選択的に置換されたフェニル環系である。
【０１０９】
さらに他の実施形態では、環Ａは、式：
【０１１０】
【化１９】
0005641600.tif 000035
（式中、Ｘ、ＲＡ、Ｒ１、およびｎは、上記および本明細書中に定義のとおりである）のいずれか１つのホウ素原子に対してメタ位の−ＸＲＡ基を有する任意選択的に置換されたフェニル環系である。
【０１１１】
さらに他の実施形態では、環Ａは、式：
【０１１２】
【化２０】
0005641600.tif 000036
【０１１３】
【化２１】
0005641600.tif 000037
（式中、Ｘ、ＲＡ、Ｒ１、およびｎは、上記および本明細書中に定義のとおりである）のいずれか１つのホウ素原子に対してオルト位の−ＸＲＡ基を有する任意選択的に置換されたフェニル環系である。
【０１１４】
しかし、一定の実施形態でも、Ｘは共有結合であり、ＲＡは水素であり、環Ａは、式：
【０１１５】
【化２２】
0005641600.tif 000038
（式中、Ｒ１およびｎは、上記および本明細書中に定義のとおりである）の任意選択的に置換されたフェニル環系である。
【０１１６】
例えば、一定の実施形態では、Ｘは共有結合であり、ＲＡは水素であり、環Ａは、式：
【０１１７】
【化２３】
0005641600.tif 000039
【０１１８】
【化２４】
0005641600.tif 000040
（式中、Ｒ１およびｎは、上記および本明細書中に定義のとおりである）のいずれか１つの任意選択的に置換されたフェニル環系である。
【０１１９】
他の実施形態では、環Ａは、任意選択的に置換された飽和または部分不飽和のＣ５〜８単環式炭素環系である。かかる単環式炭素環系には、
【０１２０】
【化２５】
0005641600.tif 000041
（式中、Ｘ、ＲＡ、Ｒ１、およびｎは、上記および本明細書中に定義のとおりである）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２１】
他の実施形態では、環Ａは、Ｎ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む任意選択的に置換された飽和、部分不飽和、または芳香族のＣ５〜８単環系である。
【０１２２】
例えば、一定の実施形態では、環Ａは、Ｎ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む任意選択的に置換された芳香族Ｃ５〜８単環系である。かかる芳香族単環系には、
【０１２３】
【化２６】
0005641600.tif 000042
【０１２４】
【化２７】
0005641600.tif 000043
（式中、Ｘ、ＲＡ、Ｒ１およびｎは、上記および本明細書中に定義のとおりであり、Ｒｇは、水素、適切なアミノ保護基、または任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、Ｃ６〜１２アリール基、またはＣ６〜１２ヘテロアリール基である）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２５】
他の実施形態では、環Ａは、Ｎ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む任意選択的に置換された飽和または部分不飽和のＣ５〜８単環系である。かかる飽和または部分不飽和の単環系には、
【０１２６】
【化２８】
0005641600.tif 000044
（式中、Ｘ、ＲＡ、Ｒ１、Ｒｇ、およびｎは、上記および本明細書中に定義のとおりである）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１２７】
（ｂ）  二環式Ａ群
一定の実施形態では、環Ａは、任意選択的にＮ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む任意選択的に置換された飽和、部分不飽和、または芳香族のＣ６〜１０二環系である。
【０１２８】
一定の実施形態では、環Ａは、任意選択的に置換された飽和、部分不飽和、または芳香族のＣ６〜１０二環式炭素環系である。
【０１２９】
一定の実施形態では、環Ａは、任意選択的に置換された芳香族Ｃ６〜１０二環式炭素環系である。この芳香族Ｃ６〜１０二環系型は、完全な芳香族（すなわち、両方の環が芳香族である）または部分的な芳香族（すなわち、一方の環が芳香族であり、他方の環が芳香族ではない）のいずれかであり得る。
【０１３０】
例えば、一定の実施形態では、環Ａは、任意選択的に置換された完全な芳香族Ｃ６〜１０二環式炭素環系である。かかる二環式炭素環系には、
【０１３１】
【化２９】
0005641600.tif 000045
（式中、Ｘ、ＲＡ、Ｒ１、およびｎは、上記および本明細書中に定義のとおりである）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３２】
他の実施形態では、環Ａは、任意選択的に置換された部分的な芳香族Ｃ６〜１０二環式炭素環系である。かかる二環式炭素環系には、
【０１３３】
【化３０】
0005641600.tif 000046
（式中、Ｘ、ＲＡ、Ｒ１、およびｎは、上記および本明細書中に定義のとおりである）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３４】
さらに他の実施形態では、環Ａは、任意選択的に置換された飽和または部分不飽和のＣ６〜１０二環式炭素環系である。
【０１３５】
一定の実施形態では、環Ａは、Ｎ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む任意選択的に置換された芳香族Ｃ６〜１０二環系である。この芳香族Ｃ６〜１０二環系型は、完全な芳香族（すなわち、両方の環が芳香族である）または部分的な芳香族（すなわち、一方の環が芳香族であり、他方の環が芳香族ではない）のいずれかであり得る。
【０１３６】
例えば、一定の実施形態では、環Ａは、Ｎ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む任意選択的に置換された完全な芳香族Ｃ６〜１０二環系である。かかる芳香族二環系には、
【０１３７】
【化３１】
0005641600.tif 000047
【０１３８】
【化３２】
0005641600.tif 000048
（式中、Ｘ、ＲＡ、Ｒ１、Ｒｇ、およびｎは、上記および本明細書中に定義のとおりである）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３９】
他の実施形態では、環Ａは、Ｎ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む任意選択的に置換された部分的な芳香族Ｃ６〜１０二環系である。かかる二環系には、
【０１４０】
【化３３】
0005641600.tif 000049
【０１４１】
【化３４】
0005641600.tif 000050
（式中、Ｘ、ＲＡ、Ｒ１、Ｒｇ、およびｎは、上記および本明細書中に定義のとおりである）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４２】
さらに他の実施形態では、環Ａは、Ｎ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む任意選択的に置換された飽和または部分不飽和のＣ６〜１０二環系である。
【０１４３】
（ｃ）三環式環Ａ群
一定の実施形態では、環Ａは、任意選択的にＮ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む任意選択的に置換された飽和、部分不飽和、または芳香族のＣ１０〜１６三環系である。
【０１４４】
一定の実施形態では、環Ａは、任意選択的に置換された飽和、部分不飽和、または芳香族のＣ１０〜１６三環式炭素環系である。かかる三環式炭素環系には、
【０１４５】
【化３５】
0005641600.tif 000051
（式中、Ｘ、ＲＡ、Ｒ１、およびｎは、上記および本明細書中に定義のとおりである）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４６】
一定の実施形態では、環Ａは、任意選択的に置換された芳香族Ｃ１０〜１６三環式炭素環系である。この芳香族Ｃ６〜１４三環系は、完全な芳香族（すなわち、３つ全ての環が芳香族である）または部分的な芳香族（すなわち、少なくとも１つの環が芳香族であり、少なくとも１つの環が芳香族ではない）のいずれかであり得る。
【０１４７】
例えば、一定の実施形態では、環Ａは、任意選択的に置換された完全な芳香族Ｃ１０〜１６三環式炭素環系である。かかる三環式炭素環系には、
【０１４８】
【化３６】
0005641600.tif 000052
（式中、Ｘ、ＲＡ、Ｒ１、およびｎは、上記および本明細書中に定義のとおりである）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１４９】
他の実施形態では、環Ａは、任意選択的に置換された部分的な芳香族Ｃ１０〜１６三環式炭素環系である。かかる三環式炭素環系には、
【０１５０】
【化３７】
0005641600.tif 000053
（式中、Ｘ、ＲＡ、Ｒ１、およびｎは、上記および本明細書中に定義のとおりである）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５１】
一定の実施形態では、環Ａは、Ｎ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む任意選択的に置換された飽和、部分不飽和、または芳香族のＣ１０〜１６三環系である。
【０１５２】
例えば、一定の実施形態では、環Ａは、Ｎ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む任意選択的に置換された芳香族Ｃ１０〜１６三環系である。この芳香族Ｃ６〜１４三環系型は、完全な芳香族（すなわち、３つ全ての環が芳香族である）または部分的な芳香族（すなわち、少なくとも１つの環が芳香族であり、少なくとも１つの環が芳香族ではない）のいずれかであり得る。
【０１５３】
例えば、一定の実施形態では、環Ａは、Ｎ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む任意選択的に置換された完全な芳香族Ｃ１０〜１６三環系である。かかる三環系には、
【０１５４】
【化３８】
0005641600.tif 000054
（式中、Ｘ、ＲＡ、Ｒ１、Ｒｇ、およびｎは、上記および本明細書中に定義のとおりである）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１５５】
他の実施形態では、環Ａは、Ｎ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む任意選択的に置換された部分的な芳香族Ｃ１０〜１６三環系である。
【０１５６】
さらに他の実施形態では、環Ａは、Ｎ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む任意選択的に置換された飽和または部分不飽和のＣ１０〜１６三環系である。
【０１５７】
（ｉｖ）Ｘ
上記にも一般的に定義されるように、Ｘは共有結合または２価のＣ１〜６炭化水素鎖であり、Ｘの１つ、２つ、または３つのメチレン単位は、１つまたは複数の−Ｏ−、−Ｎ＝Ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ’）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または任意選択的に置換されたフェニレン部分で任意選択的且つ独立して置換される。
【０１５８】
本明細書中で使用される場合、Ｘの１つ、２つ、または３つのメチレン単位が、１つまたは複数の−Ｏ−、−Ｎ＝Ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ’）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または任意選択的に置換されたフェニレン部分で任意選択的且つ独立して置換される場合、１つ、２つ、または３つのメチレン単位を、−Ｏ−、−Ｎ＝Ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ’）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、および／またはその任意の組み合わせ（例えば、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ’−、および−Ｏ−フェニレン−など）の任意の基で置換することができることを意味する。
【０１５９】
一定の実施形態では、Ｘは共有結合である。
【０１６０】
一定の実施形態では、Ｘは２価のＣ１〜６炭化水素鎖である。他の実施形態では、Ｘは２価のＣ１〜４炭化水素鎖である。さらに他の実施形態では、Ｘは２価のＣ１〜２炭化水素鎖である。さらに他の実施形態では、Ｘは−ＣＨ２−である。
【０１６１】
一定の実施形態では、Ｘは２価のＣ１〜６炭化水素鎖であり、Ｘの１つ、２つ、または３つのメチレン単位は、１つまたは複数の−Ｏ−、−Ｎ＝Ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ’）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または任意選択的に置換されたフェニレン部分で任意選択的且つ独立して置換される。
【０１６２】
一定の実施形態では、Ｘは２価のＣ１〜６炭化水素鎖であり、１つのＸのメチレン単位は、１つまたは複数の−Ｏ−、−Ｎ＝Ｎ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ’）−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、または任意選択的に置換されたフェニレン部分で任意選択的且つ独立して置換される。
【０１６３】
一定の実施形態では、Ｘは２価のＣ１〜６炭化水素鎖であり、１つのＸのメチレン単位を、−Ｏ−で置換する。
【０１６４】
一定の実施形態では、Ｘは２価のＣ１〜６炭化水素鎖であり、１つのＸのメチレン単位を、−ＮＲ’−で置換する。
【０１６５】
一定の実施形態では、Ｘは２価のＣ１〜６炭化水素鎖であり、１つのＸのメチレン単位を、任意選択的に置換されたフェニレン部分で置換する。
【０１６６】
Ｘの２価のＣ１〜６炭化水素鎖の例には、
【０１６７】
【化３９】
0005641600.tif 000055
【０１６８】
【化４０】
0005641600.tif 000056
【０１６９】
【化４１】
0005641600.tif 000057
（式中、
Ｒ’は、上記および本明細書中に定義のとおりであり、
Ｒｈは、水素、ハロゲン、−ＯＲｉ、−ＮＲｋ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｍ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｉ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｋ）２、または任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、Ｃ６〜１２アリール基、またはＣ６〜１２ヘテロアリール基であり、Ｒｉは、水素、適切なヒドロキシル保護基、または任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、Ｃ６〜１２アリール基、またはＣ６〜１２ヘテロアリール基であり、Ｒｋの各例は、独立して、水素、適切なアミノ保護基、任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、Ｃ６〜１２アリール基、またはＣ６〜１２ヘテロアリール基であるか、２つのＲｋが結合して５〜６員環を形成し、Ｒｍは、水素、または任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、Ｃ６〜１２アリール基、またはＣ６〜１２ヘテロアリール基であり、
ｑは０〜４であり、
ｒは０〜１であり、
ｓは１〜３である）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１７０】
一定の実施形態では、Ｘが−（ＣＨＲｈ）ｒＮＲ’（ＣＨＲｈ）ｑ−である場合、環Ａの少なくとも１つのフッ素置換基はホウ素（Ｂ）原子に対してオルト位である。他の実施形態では、Ｘが−（ＣＨ２）ｒＮＲ’（ＣＨ２）ｑ−である場合、環Ａの少なくとも１つのフッ素置換基はホウ素（Ｂ）原子に対してオルト位である。さらに他の実施形態では、Ｘが−ＮＨＣＨ２−である場合、環Ａの少なくとも１つのフッ素置換基はホウ素（Ｂ）原子に対してオルト位である。なおさらに他の実施形態では、Ｘが−ＮＨＣＨ２−である場合、環Ａの１つのフッ素置換基はホウ素（Ｂ）原子に対してオルト位である。
【０１７１】
（ｖ）ＲＡ
上記で一般的に定義されるように、ＲＡは、（ｉ）水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ３、−Ｎ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ’）２（式中、ＲおよびＲ’は本明細書中に記載のとおりである）または（ｉｉ）式：
【０１７２】
【化４２】
0005641600.tif 000058
（式中、環Ｂは、任意選択的にＮ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む任意選択的に置換された飽和、部分不飽和、または芳香族のＣ５〜８単環系、Ｃ６〜１０二環系、またはＣ１０〜１６三環系である）を有する環Ｂである。
【０１７３】
一定の実施形態では、ＲＡは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ３、−Ｎ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ’）２（式中、ＲおよびＲ’は上記および本明細書中に定義のとおりである）である。
【０１７４】
一定の実施形態では、Ｘは共有結合であり、ＲＡは、水素、ハロゲン、−ＯＨ、−ＯＲ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−ＣＨＯ、−Ｎ３、−Ｎ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ’）２（式中、ＲおよびＲ’は上記および本明細書中に定義のとおりである）である。
【０１７５】
（ｖｉ）環Ｂ
上記で一般的に定義されるように、ＲＡは、一定の実施形態では、式：
【０１７６】
【化４３】
0005641600.tif 000059
（式中、環Ｂは、任意選択的にＮ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む任意選択的に置換された飽和、部分不飽和、または芳香族のＣ５〜８単環系、Ｃ６〜１０二環系、またはＣ１０〜１６三環系である）の環Ｂである。
【０１７７】
一定の実施形態では、環Ｂは芳香環系である。一定の実施形態では、環Ｂおよび環Ａの両方が芳香環系である。しかし、一定の実施形態では、環Ｂは、飽和または部分不飽和の環系である。
【０１７８】
（ａ）単環系
一定の実施形態では、環Ｂは、任意選択的にＮ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む任意選択的に置換された飽和、部分不飽和、または芳香族のＣ５〜８単環系である。
【０１７９】
いくつかの実施形態では、環Ｂは、任意選択的に置換された飽和、部分不飽和、または芳香族のＣ５〜８単環式炭素環系である。
【０１８０】
例えば、いくつかの実施形態では、環Ｂは、任意選択的に置換された芳香族Ｃ６またはＣ８単環式炭素環系である。かかる単環式炭素環系には、
【０１８１】
【化４４】
0005641600.tif 000060
（式中、Ｒ２およびｍは、上記および本明細書中に定義のとおりである）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１８２】
一定の実施形態では、環Ｂは、式：
【０１８３】
【化４５】
0005641600.tif 000061
（式中、Ｒ２およびｍは、上記および本明細書中に定義のとおりであり、ｍは０〜５の整数である）の任意選択的に置換されたフェニル環系である。
【０１８４】
一定の実施形態では、ｍは０〜３の整数である。いくつかの実施形態では、ｍは０〜２の整数である。他の実施形態では、ｍは１または２である。さらに他の実施形態では、ｍは１である。なおさらに他の実施形態では、ｍは２である。なおさらに他の実施形態では、ｍは０である。
【０１８５】
一定の実施形態では、環Ｂは、式：
【０１８６】
【化４６】
0005641600.tif 000062
【０１８７】
【化４７】
0005641600.tif 000063
（式中、Ｒ２は上記および本明細書中に定義のとおりである）のいずれか１つの任意選択的に置換されたフェニル環系である。
【０１８８】
一定の実施形態では、環Ｂはフェニルである。一定の実施形態では、環Ｂおよび環Ａがフェニルである。
【０１８９】
他の実施形態では、環Ｂは、任意選択的に置換された飽和または部分不飽和のＣ５〜８単環式炭素環系である。かかる単環式炭素環系には、
【０１９０】
【化４８】
0005641600.tif 000064
（式中、Ｒ２およびｍは、上記および本明細書中に定義のとおりである）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９１】
他の実施形態では、環Ｂは、Ｎ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む任意選択的に置換された飽和、部分不飽和、または芳香族のＣ５〜８単環系である。
【０１９２】
例えば、一定の実施形態では、環Ｂは、Ｎ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む任意選択的に置換された芳香族Ｃ５〜８単環系である。かかる芳香族単環系には、
【０１９３】
【化４９】
0005641600.tif 000065
【０１９４】
【化５０】
0005641600.tif 000066
（式中、Ｒ２およびｍは、上記および本明細書中に定義のとおりであり、Ｒｇは、水素、適切なアミノ保護基、または任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族基、Ｃ１〜６ヘテロ脂肪族基、Ｃ６〜１２アリール基、またはＣ６〜１２ヘテロアリール基である）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９５】
他の実施形態では、環Ｂは、Ｎ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む任意選択的に置換された飽和または部分不飽和のＣ５〜８単環系である。かかる飽和または部分不飽和の単環系には、
【０１９６】
【化５１】
0005641600.tif 000067
【０１９７】
【化５２】
0005641600.tif 000068
（式中、Ｒ２、Ｒｇ、およびｍは、上記および本明細書中に定義のとおりである）が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９８】
（ｂ）二環式環Ｂ群
一定の実施形態では、環Ｂは、任意選択的にＮ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む任意選択的に置換された飽和、部分不飽和、または芳香族のＣ６〜１０二環系である。
【０１９９】
一定の実施形態では、環Ｂは、任意選択的に置換された飽和、部分不飽和、または芳香族のＣ６〜１０二環式炭素環系である。
【０２００】
一定の実施形態では、環Ｂは、任意選択的に置換された芳香族Ｃ６〜１０二環式炭素環系である。この芳香族Ｃ６〜１０二環系型は、完全な芳香族（すなわち、両方の環が芳香族である）または部分的な芳香族（すなわち、一方の環が芳香族であり、他方の環が芳香族ではない）のいずれかであり得る。
【０２０１】
例えば、一定の実施形態では、環Ｂは、任意選択的に置換された完全な芳香族Ｃ６〜１０二環式炭素環系である。かかる二環式炭素環系には、
【０２０２】
【化５３】
0005641600.tif 000069
（式中、Ｒ２およびｍは、上記および本明細書中に定義のとおりである）が含まれるが、これらに限定されない。
【０２０３】
他の実施形態では、環Ａは、任意選択的に置換された部分的な芳香族Ｃ６〜１０二環式炭素環系である。かかる二環式炭素環系には、
【０２０４】
【化５４】
0005641600.tif 000070
（式中、Ｒ２およびｍは、上記および本明細書中に定義のとおりである）が含まれるが、これらに限定されない。
【０２０５】
さらに他の実施形態では、環Ｂは、任意選択的に置換された飽和または部分不飽和のＣ６〜１０二環式炭素環系である。
【０２０６】
一定の実施形態では、環Ｂは、Ｎ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む任意選択的に置換された芳香族Ｃ６〜１０二環系である。この芳香族Ｃ６〜１０二環系型は、完全な芳香族（すなわち、両方の環が芳香族である）または部分的な芳香族（すなわち、一方の環が芳香族であり、他方の環が芳香族ではない）のいずれかであり得る。
【０２０７】
例えば、一定の実施形態では、環Ｂは、Ｎ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む任意選択的に置換された完全な芳香族Ｃ６〜１０二環系である。かかる芳香族二環系には、
【０２０８】
【化５５】
0005641600.tif 000071
【０２０９】
【化５６】
0005641600.tif 000072
（式中、Ｒ２、Ｒｇ、およびｍは、上記および本明細書中に定義のとおりである）が含まれるが、これらに限定されない。
【０２１０】
他の実施形態では、環Ｂは、Ｎ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む任意選択的に置換された部分的な芳香族Ｃ６〜１０二環系である。かかる二環系には、
【０２１１】
【化５７】
0005641600.tif 000073
【０２１２】
【化５８】
0005641600.tif 000074
（式中、Ｒ２、Ｒｇ、およびｍは、上記および本明細書中に定義のとおりである）が含まれるが、これらに限定されない。
【０２１３】
さらに他の実施形態では、環Ｂは、Ｎ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む任意選択的に置換された飽和または部分不飽和のＣ６〜１０二環系である。
【０２１４】
（ｃ）三環式環Ｂ群
一定の実施形態では、環Ｂは、任意選択的にＮ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む任意選択的に置換された飽和、部分不飽和、または芳香族のＣ１０〜１６三環系である。
【０２１５】
一定の実施形態では、環Ｂは、任意選択的に置換された飽和、部分不飽和、または芳香族のＣ１０〜１６三環式炭素環系である。かかる三環式炭素環系には、
【０２１６】
【化５９】
0005641600.tif 000075
（式中、Ｒ２およびｍは、上記および本明細書中に定義のとおりである）が含まれるが、これらに限定されない。
【０２１７】
一定の実施形態では、環Ｂは、任意選択的に置換された芳香族Ｃ１０〜１６三環式炭素環系である。この芳香族Ｃ６〜１４三環系は、完全な芳香族（すなわち、３つ全ての環が芳香族である）または部分的な芳香族（すなわち、少なくとも１つの環が芳香族であり、少なくとも１つの環が芳香族ではない）のいずれかであり得る。
【０２１８】
例えば、一定の実施形態では、環Ｂは、任意選択的に置換された完全な芳香族Ｃ１０〜１６三環式炭素環系である。かかる三環式炭素環系には、
【０２１９】
【化６０】
0005641600.tif 000076
（式中、Ｒ２およびｍは、上記および本明細書中に定義のとおりである）が含まれるが、これらに限定されない。
【０２２０】
他の実施形態では、環Ｂは、任意選択的に置換された部分的な芳香族Ｃ１０〜１６三環式炭素環系である。かかる三環式炭素環系には、
【０２２１】
【化６１】
0005641600.tif 000077
（式中、Ｒ２およびｍは、上記および本明細書中に定義のとおりである）が含まれるが、これらに限定されない。
【０２２２】
一定の実施形態では、環Ｂは、Ｎ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む任意選択的に置換された飽和、部分不飽和、または芳香族のＣ１０〜１６三環系である。
【０２２３】
例えば、一定の実施形態では、環Ｂは、Ｎ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む任意選択的に置換された芳香族Ｃ１０〜１６三環系である。この芳香族Ｃ６〜１４三環系は、完全な芳香族（すなわち、３つ全ての環が芳香族である）または部分的な芳香族（すなわち、少なくとも１つの環が芳香族であり、少なくとも１つの環が芳香族ではない）のいずれかであり得る。
【０２２４】
例えば、一定の実施形態では、環Ｂは、Ｎ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む任意選択的に置換された完全な芳香族Ｃ１０〜１６三環系である。かかる三環系には、
【０２２５】
【化６２】
0005641600.tif 000078
【０２２６】
【化６３】
0005641600.tif 000079
（式中、Ｒ２、Ｒｇ、およびｍは、上記および本明細書中に定義のとおりである）が含まれるが、これらに限定されない。
【０２２７】
他の実施形態では、環Ｂは、Ｎ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む任意選択的に置換された部分的な芳香族Ｃ１０〜１６三環系である。
【０２２８】
さらに他の実施形態では、環Ｂは、Ｎ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含む任意選択的に置換された飽和または部分不飽和のＣ１０〜１６三環系である。
【０２２９】
（ｖｉｉ）Ｒ１
上記にも一般的に定義されるように、Ｒ１の各例は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ３、−Ｎ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）２、−Ｂ（ＯＨ２）、または任意選択的に置換されたＣ１〜８脂肪族基（式中、ＲおよびＲ’の各例は本明細書中に記載のとおりである）であるか、２つのＲ１基が共に５〜６員環の複素環を形成する。
【０２３０】
一定の実施形態では、Ｒ１の各例は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ３、−Ｎ２Ｒ、または−Ｎ（Ｒ’）２である。
【０２３１】
一定の実施形態では、Ｒ１の各例は、独立して、ハロゲンまたは−ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ１はハロゲンである。他の実施形態では、Ｒ１は−Ｆまたは−Ｃｌである。さらに他の実施形態では、Ｒ１は−Ｆである。
【０２３２】
一定の実施形態では、少なくとも１つのＲ１はホウ素原子に対してオルト位である。他の実施形態では、少なくとも１つのＲ１はホウ素原子に対してメタ位である。さらに他の実施形態では、少なくとも１つのＲ１はホウ素原子に対してパラ位である。
【０２３３】
さらに他の実施形態では、ｎは１であり、Ｒ１はホウ素原子に対してオルト位である。他の実施形態では、ｎは１であり、Ｒ１はホウ素原子に対してメタ位である。さらに他の実施形態では、ｎは１であり、Ｒ１はホウ素原子に対してパラ位である。
【０２３４】
（ｖｉｉｉ）Ｒ２ 
上記にも一般的に定義されるように、Ｒ２の各例は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ３、−Ｎ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）２、または任意選択的に置換されたＣ１〜８脂肪族基（式中、ＲおよびＲ’の各例は本明細書中に記載のとおりである）である。
【０２３５】
一定の実施形態では、Ｒ２の各例は、独立して、ハロゲン、−ＯＲ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＮＣ、−ＳＯ２Ｒ、−ＳＯＲ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ、−ＣＯ２Ｒ、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、−Ｎ３、−Ｎ２Ｒ、−Ｎ（Ｒ’）２、または任意選択的に置換されたＣ１〜６脂肪族基である。
【０２３６】
一定の実施形態では、Ｒ２の各例は、独立して、ハロゲンまたは−ＯＲである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はハロゲンである。他の実施形態では、Ｒ２は−Ｆまたは−Ｃｌである。さらに他の実施形態では、Ｒ２は−Ｆである。
【０２３７】
一定の実施形態では、少なくとも１つのＲ２は、リンカー基Ｘに対してオルト位である。他の実施形態では、少なくとも１つのＲ２は、リンカー基Ｘに対してメタ位である。さらに他の実施形態では、少なくとも１つのＲ２は、リンカー基Ｘに対してパラ位である。
【０２３８】
さらに他の実施形態では、ｍは１であり、Ｒ２は、リンカー基Ｘに対してオルト位である。他の実施形態では、ｍは１であり、Ｒ２は、リンカー基Ｘに対してメタ位である。さらに他の実施形態では、ｍは１であり、Ｒ２は、リンカー基Ｘに対してパラ位である。
【０２３９】
（ｉｘ）化合物例
本発明の化合物の例を、以下に示す実施例ならびに表１および２に示す。本発明の化合物を、実施例１７２に詳述した方法を使用して、ヒトまたはラットのＦＡＡＨのインヒビターとしてアッセイした。例示した化合物の活性を、以下の表１および２に示し、ここで、「Ａ」と指定した活性は、０．０１μＭ以下のＫｉを有する化合物をいい、「Ｂ」は０．０１μＭと０．１μＭとの間のＫｉを有する化合物をいい、「Ｃ」は０．０１μＭと１μＭとの間のＫｉを有する化合物をいい、「Ｄ」は１μＭを超えるＫｉを有する化合物をいう。
【０２４０】
【表１】
0005641600.tif 000080
【０２４１】
【表２】
0005641600.tif 000081
【０２４２】
【表３】
0005641600.tif 000082
【０２４３】
【表４】
0005641600.tif 000083
【０２４４】
【表５】
0005641600.tif 000084
【０２４５】
【表６】
0005641600.tif 000085
【０２４６】
【表７】
0005641600.tif 000086
【０２４７】
【表８】
0005641600.tif 000087
【０２４８】
【表９】
0005641600.tif 000088
【０２４９】
【表１０】
0005641600.tif 000089
【０２５０】
【表１１】
0005641600.tif 000090
【０２５１】
【表１２】
0005641600.tif 000091
【０２５２】
【表１３】
0005641600.tif 000092
【０２５３】
【表１４】
0005641600.tif 000093
【０２５４】
【表１５】
0005641600.tif 000094
【０２５５】
【表１６】
0005641600.tif 000095
【０２５６】
【表１７】
0005641600.tif 000096
【０２５７】
【表１８】
0005641600.tif 000097
【０２５８】
【表１９】
0005641600.tif 000098
【０２５９】
【表２０】
0005641600.tif 000099
【０２６０】
【表２１】
0005641600.tif 000100
【０２６１】
【表２２】
0005641600.tif 000101
【０２６２】
【表２３】
0005641600.tif 000102
【０２６３】
【表２４】
0005641600.tif 000103
【０２６４】
【表２５】
0005641600.tif 000104
【０２６５】
【表２６】
0005641600.tif 000105
【０２６６】
【表２７】
0005641600.tif 000106
【０２６７】
【表２８】
0005641600.tif 000107
【０２６８】
【表２９】
0005641600.tif 000108
【０２６９】
【表３０】
0005641600.tif 000109
【０２７０】
【表３１】
0005641600.tif 000110
【０２７１】
【表３２】
0005641600.tif 000111
【０２７２】
【表３３】
0005641600.tif 000112
【０２７３】
【表３４】
0005641600.tif 000113
【０２７４】
【表３５】
0005641600.tif 000114
【０２７５】
【表３６】
0005641600.tif 000115
【０２７６】
【表３７】
0005641600.tif 000116
【０２７７】
【表３８】
0005641600.tif 000117
【０２７８】
【表３９】
0005641600.tif 000118
【０２７９】
【表４０】
0005641600.tif 000119
【０２８０】
【表４１】
0005641600.tif 000120
【０２８１】
【表４２】
0005641600.tif 000121
【０２８２】
【表４３】
0005641600.tif 000122
【０２８３】
【表４４】
0005641600.tif 000123
【０２８４】
【表４５】
0005641600.tif 000124
【０２８５】
【表４６】
0005641600.tif 000125
【０２８６】
【表４７】
0005641600.tif 000126
【０２８７】
【表４８】
0005641600.tif 000127
【０２８８】
【表４９】
0005641600.tif 000128
【０２８９】
【表５０】
0005641600.tif 000129
【０２９０】
【表５１】
0005641600.tif 000130
【０２９１】
【表５２】
0005641600.tif 000131
【０２９２】
【表５３】
0005641600.tif 000132
【０２９３】
【表５４】
0005641600.tif 000133
【０２９４】
【表５５】
0005641600.tif 000134
【０２９５】
【表５６】
0005641600.tif 000135
【０２９６】
【表５７】
0005641600.tif 000136
【０２９７】
【表５８】
0005641600.tif 000137
【０２９８】
【表５９】
0005641600.tif 000138
【０２９９】
【表６０】
0005641600.tif 000139
【０３００】
【表６１】
0005641600.tif 000140
【０３０１】
【表６２】
0005641600.tif 000141
【０３０２】
【表６３】
0005641600.tif 000142
【０３０３】
【表６４】
0005641600.tif 000143
【０３０４】
【表６５】
0005641600.tif 000144
【０３０５】
【表６６】
0005641600.tif 000145
【０３０６】
【表６７】
0005641600.tif 000146
【０３０７】
【表６８】
0005641600.tif 000147
【０３０８】
【表６９】
0005641600.tif 000148
【０３０９】
【表７０】
0005641600.tif 000149
【０３１０】
【表７１】
0005641600.tif 000150
【０３１１】
【表７２】
0005641600.tif 000151
【０３１２】
【表７３】
0005641600.tif 000152
【０３１３】
【表７４】
0005641600.tif 000153
【０３１４】
【表７５】
0005641600.tif 000154
【０３１５】
【表７６】
0005641600.tif 000155
【０３１６】
【表７７】
0005641600.tif 000156
【０３１７】
【表７８】
0005641600.tif 000157
【０３１８】
【表７９】
0005641600.tif 000158
【０３１９】
【表８０】
0005641600.tif 000159
【０３２０】
【表８１】
0005641600.tif 000160
【０３２１】
【表８２】
0005641600.tif 000161
【０３２２】
【表８３】
0005641600.tif 000162
【０３２３】
【表８４】
0005641600.tif 000163
【０３２４】
【表８５】
0005641600.tif 000164
【０３２５】
【表８６】
0005641600.tif 000165
【０３２６】
【表８７】
0005641600.tif 000166
【０３２７】
【表８８】
0005641600.tif 000167
【０３２８】
【表８９】
0005641600.tif 000168
一定の実施形態では、本発明は、表２に示す式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な形態を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、０．０１μＭ以下のＫｉまたは０．０１μＭと０．１μＭとの間のＫｉを有する表２に示す式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物（すなわち、「Ａ」または「Ｂ」と示す活性を有する化合物）またはその薬学的に許容可能な形態を提供する。いくつかの実施形態では、本発明は、０．０１μＭ以下のＫｉを有する表２に示す式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物（すなわち、活性「Ａ」を有する化合物）またはその薬学的に許容可能な形態を提供する。一定の実施形態では、本発明は、以下の表３に示す化合物のいずれか１つから選択される式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な形態を提供する。
【０３２９】
【表９０】
0005641600.tif 000169
【０３３０】
【表９１】
0005641600.tif 000170
【０３３１】
【表９２】
0005641600.tif 000171
一定の実施形態では、本発明は、式Ａ：
【０３３２】
【化６４】
0005641600.tif 000172
（式中、
Ｚ１およびＺ２は、それぞれについて独立して、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、またはアラルキルオキシを示すか、Ｚ１およびＺ２は共に、鎖または環内の少なくとも２つの連結する炭素原子によって分離される少なくとも２つのヒドロキシル基を有するジヒドロキシル化合物に由来する部分を形成し、鎖および環は、炭素原子ならびに任意選択的にＮ、Ｓ、およびＯからなる群から独立して選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含み、
ｎは、０、１、２、３、または４であり、
ｍは、０、１、２、３、４、または５であり、
Ｘは、結合、Ｏ、Ｓ、ＮＲ３、ＣＲ４Ｒ５、ＯＣＲ４Ｒ５、ＣＲ４Ｒ５Ｏ、ＳＣＲ４Ｒ５、ＣＲ４Ｒ５Ｓ、ＮＲ３ＣＲ４Ｒ５、またはＣＲ４Ｒ５ＮＲ３であり、
Ｒ１は、それぞれ独立して、ハライド、アルキル、ペルハロアルキル、アルコキシ、またはトリハロアルコキシであり、
Ｒ２は、それぞれ独立して、ハライド、アルキル、ペルハロアルキルニトロ、アルコキシ、トリハロアルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、アミド、エステル、または−ＮＲ４ＣＯ２Ｒ５であるか、隣接炭素上の２つのＲ２は共に、Ｎ、Ｏ、およびＳからなる群から選択される０〜３個のヘテロ原子を含む５〜７員環の任意選択的に置換された環を形成し、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アラルキル、アリール、エステル、またはアミドである）の化合物を提供する。
【０３３３】
一定の実施形態では、式ＡのＺ１およびＺ２基はそれぞれヒドロキシルである。他の実施形態では、本発明は、
【０３３４】
【化６５】
0005641600.tif 000173
からなる群から選択される化合物を提供する。
【０３３５】
４．薬学的に許容可能な組成物および処方物
一定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な形態および薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
【０３３６】
いくつかの実施形態では、本発明は、表１、２、または３に示す式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容可能な形態および薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。他の実施形態では、本発明は、０．０１μＭ以下のＫｉまたは０．０１μＭと０．１μＭとの間のＫｉを有する表１、２、または３に示す式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物（すなわち、「Ａ」および「Ｂ」と示す活性を有する化合物）またはその薬学的に許容可能な形態および薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。さらに他の実施形態では、本発明は、０．０１μＭ以下のＫｉを有する表１、２、または３に示す式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物（すなわち、「Ａ」と示す活性を有する化合物）またはその薬学的に許容可能な形態および薬学的に許容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。なおさらに他の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な形態および薬学的に許容可能な賦形剤を含み、化合物が表３に示す任意の化合物から選択される、薬学的組成物を提供する。
【０３３７】
上記のように、本発明の薬学的に許容可能な組成物は、さらに、薬学的に許容可能な賦形剤を含み、本明細書中で使用する場合、薬学的に許容可能な賦形剤には、特定の望ましい投薬形態に適合した任意および全ての溶媒、希釈剤、もしくは他の液体ビヒクル、分散物、もしくは懸濁液の助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤、もしくは乳化剤、防腐剤、固体結合剤、および滑沢剤などが含まれる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｉｘｔｅｅｎｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的に許容可能な組成物の処方で使用される種々のキャリアおよびその調製のための公知の技術を開示している。任意の望ましくない生物学的影響または有害な様式での薬学的に許容可能な組成物の任意の他の成分との相互作用などによって任意の従来のキャリア媒質が本発明の化合物と適合しない場合を除き、その使用は、本発明の範囲内であることが意図される。薬学的に許容可能なキャリアとしての機能を果たすことができる材料のいくつかの例には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（ヒト血清アルブミンなど）、緩衝物質（リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウムなど）、飽和植物性脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水、塩または電解質（硫酸プロタミンなど）、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリラート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロック重合体、羊毛脂、糖（ラクトース、グルコース、およびスクロースなど）；デンプン（トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなど）；セルロースおよびその誘導体（カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、およびセルロースアセタートなど）；トラガカント末；モルト；ゼラチン；タルク；賦形剤（カカオバターおよび坐剤用ワックスなど）；油（ラッカセイ油、綿実油；ベニバナ油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油、およびダイズ油など）；グリコール（プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなど）；エステル（オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなど）；寒天；緩衝剤（水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなど）；アルギン酸；無発熱物質水；等張生理食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、リン酸緩衝化生理食塩水、ならびに非毒性の適合可能な滑沢剤（ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなど）が含まれるが、これらに限定されない。処方者（ｆｏｒｍｕｌａｔｏｒ）の判断に従って、着色剤、放出剤（ｒｅｌｅａｓｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、コーティング剤、甘味剤、香味物質、香料、防腐剤、および抗酸化剤も組成物中に存在することができる。
【０３３８】
本明細書中に記載の薬学的組成物を、薬理学分野で公知であるかその後に開発された任意の方法によって処方することができる。一般に、かかる調製方法は、有効成分をキャリアおよび／または１つまたは複数の副成分と組み合わせ、必要性および／または好みに応じて、生成物を所望の単回単位または複数回単位に成形および／または包装する工程を含む。
【０３３９】
本発明の薬学的組成物を、調製し、包装し、そして／または１つの単一の単位用量にてばらで販売し、そして／または複数の単一の単位用量として販売することができる。本明細書中で使用する場合、「単位用量」は、所定量の有効成分を含む個別の薬学的組成物量である。有効成分の量は、一般に、被験体に投与される有効成分の投薬量および／またはかかる投薬量の都合のよい一部分（例えば、かかる投薬量の１／２または１／３）に等しい。
【０３４０】
本発明の薬学的組成物中の有効成分、薬学的に許容可能なキャリア、および／または任意のさらなる成分の相対量は、治療を受ける被験体の同一性、サイズ、および／または容態に依存し、組成物が投与される経路にさらに依存して変化するであろう。一例として、組成物は、０．１％と１００％（ｗ／ｗ）との間の有効成分を含むことができる。
【０３４１】
いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な賦形剤は、少なくとも純度９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％である。いくつかの実施形態では、賦形剤は、ヒトおよび動物への使用が承認されている。いくつかの実施形態では、賦形剤は、米国食品医薬品局によって承認されている。いくつかの実施形態では、賦形剤は、医薬品等級である。いくつかの実施形態では、賦形剤は、米国薬局方（ＵＳＰ）、欧州薬局方（ＥＰ）、英国薬局方、および／または国際薬局方の基準を満たしている。
【０３４２】
薬学的組成物の製造で使用される薬学的に許容可能な賦形剤には、不活性希釈剤、分散剤および／または造粒剤、界面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、防腐剤、緩衝剤、滑沢剤、および／または油が含まれるが、これらに限定されない。かかる賦形剤を、任意選択的に、本発明の処方物に含めることができる。処方者の判断に従って、カカオバターおよび坐剤用ワックス、着色剤、コーティング剤、甘味剤、香味物質、ならびに香料などの賦形剤が組成物中に存在することができる。
【０３４３】
例示的希釈剤には、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウムラクトース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、トウモロコシデンプン、粉糖など、およびその組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【０３４４】
例示的造粒剤および／または分散剤には、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、タピオカデンプン、グリコール酸デンプンナトリウム、クレイ、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ（ｃｉｔｒｕｓ  ｐｕｌｐ）、寒天、ベントナイト、セルロース、および木由来の生成物（ｗｏｏｄ  ｐｒｏｄｕｃｔ）、海綿、陽イオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニル−ピロリドン）（クロスポビドン）、カルボキシメチルデンプンナトリウム（グリコール酸デンプンナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、アルファ化デンプン（デンプン１５００）、微結晶性デンプン、水溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、マグネシウムケイ酸アルミニウム（ビーガム（Ｖｅｅｇｕｍ））、ラウリル硫酸ナトリウム、第四級アンモニウム化合物など、およびその組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【０３４５】
界面活性剤および／または乳化剤の例には、天然乳化剤（例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス（ｃｈｏｎｄｒｕｘ）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス、およびレシチン）、コロイド粘土（例えば、ベントナイト［ケイ酸アルミニウム］およびビーガム［マグネシウムケイ酸アルミニウム］）、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、モノステアリン酸トリアセチン、エチレングリコールジステアラート、モノステアリン酸グリセリル、およびプロピレングリコールモノステアラート、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウラート［Ｔｗｅｅｎ２０］、ポリオキシエチレンソルビタン［Ｔｗｅｅｎ６０］、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート［Ｔｗｅｅｎ８０］、ソルビタンモノパルミタート［Ｓｐａｎ４０］、ソルビタンモノステアラート［Ｓｐａｎ６０］、ソルビタントリステアラート［Ｓｐａｎ６５］、グリセリルモノオレアート、ソルビタンモノオレアート［Ｓｐａｎ８０］）、ポリオキシエチレンエステル（例えば、ポリオキシエチレンモノステアラート［Ｍｙｒｊ  ４５］、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ポリオキシメチレンステアラート、およびソルトール（Ｓｏｌｕｔｏｌ））、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、クレモフォール）、ポリオキシエチレンエーテル（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル［Ｂｒｉｊ３０］）、ポリ（ビニル−ピロリドン）、ジエチレングリコールモノラウラート、トリエタノールアミンオレアート、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、プルロニックＦ６８、ポロクサマー１８８、セトリモニウムブロミド、セチルピリジニウムクロリド、塩化ベンザルコニウム、ドクサートナトリウムなどおよび／またはその組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【０３４６】
例示的結合剤には、デンプン（例えば、トウモロコシデンプンおよびデンプンペースト）；ゼラチン；糖（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）；天然ゴムおよび合成ゴム（例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスの抽出物、パンワーゴム（ｐａｎｗａｒ  ｇｕｍ）、ガティガム、イサポール皮（ｉｓａｐｏｌ  ｈｕｓｋ）の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、セルロースアセタート、ポリ（ビニル−ピロリドン）、マグネシウムケイ酸アルミニウム（ビーガム）、およびカラマツアラボガラクタン（ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ））；アルギン酸塩；ポリエチレンオキシド；ポリエチレングリコール；無機カルシウム塩；ケイ酸；ポリメタクリラート；ワックス；水；アルコールなどおよびその組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【０３４７】
例示的防腐剤には、抗酸化剤、キレート剤、抗菌防腐剤、抗真菌性防腐剤、アルコール防腐剤、酸性防腐剤、および他の防腐剤が含まれ得る。例示的抗酸化剤には、αトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムが含まれるが、これらに限定されない。キレート剤の例には、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸一水和物、エデト酸二ナトリウム、エデト酸二カリウム、エデト酸、フマル酸、リンゴ酸、リン酸、エデト酸ナトリウム、酒石酸、およびエデト酸三ナトリウムが含まれる。抗菌防腐剤の例には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、セチルピリジニウムクロリド、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、およびチロメサールが含まれるが、これらに限定されない。抗菌防腐剤の例には、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸が含まれるが、これらに限定されない。アルコール防腐剤の例には、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾアート、およびフェニルエチルアルコールが含まれるが、これらに限定されない。酸性防腐剤の例には、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β−カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸が含まれるが、これらに限定されない。他の防腐剤には、トコフェロール、酢酸トコフェロール、デテロキシムメシラート（ｄｅｔｅｒｏｘｉｍｅ  ｍｅｓｙｌａｔｅ）、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、亜硫酸水素ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、グリダントプラス（Ｇｌｙｄａｎｔ  Ｐｌｕｓ）、フェノニプ（Ｐｈｅｎｏｎｉｐ）、メチルパラベン、ジェルマール１１５、ジェルマベンＩＩ（ＧｅｒｍａｂｅｎＩＩ）、ネオロン（Ｎｅｏｌｏｎｅ）、カトン、およびユーキシル（Ｅｕｘｙｌ）が含まれるが、これらに限定されない。一定の実施形態では、防腐剤は抗酸化剤である。他の実施形態では、防腐剤はキレート剤である。
【０３４８】
緩衝剤の例には、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ−グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、リン酸二カルシウム、リン酸、リン酸三カルシウム、第三リン酸カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、無発熱物質水、等張生理食塩水、リンゲル液、エチルアルコールなど、およびその組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【０３４９】
滑沢剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、モルト、ベヘン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ  ｂｅｈａｎａｔｅ）、硬化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムなど、およびその組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【０３５０】
油の例には、アーモンド油、杏仁油、アボカド油、ババス油、ベルガモット油、クロフサスグリオイル（ｂｌａｃｋ  ｃｕｒｒｅｎｔ  ｓｅｅｄ）、ルリヂサ油、ケイド油（ｃａｄｅ）、カモミール油、ナタネ油、カラウェー油、カルナバ油、ヒマシ油、桂皮油、カカオバター油、ココナッツ油、肝油、コーヒー油（ｃｏｆｆｅｅ）、トウモロコシ油、綿実油、エミュー油（ｅｍｕ）、ユーカリ油、月見草油、魚油、アマニ油、ゲラニオール油（ｇｅｒａｎｉｏｌ）、瓢箪油（ｇｏｕｒｄ）、グレープシードオイル、ハシバミ油、ヒソップ油、ミリスチン酸イソプロピル油、ホホバ油、ククイナッツ油、ラバンディン油（ｌａｖａｎｄｉｎ）、ラベンダー油、レモン油、アオモジ油、マカダミアナッツ油、アオイ油（ｍａｌｌｏｗ）、マンゴーシードオイル、メドウフォームシードオイル、ミンク油、ニクズク油、オリーブ油、オレンジ油、オレンジラッフィー油、ヤシ油、パーム核油、杏仁油、ラッカセイ油、ケシ油、パンプキンシードオイル、ナタネ油、ヌカ油、ローズマリー油、ベニバナ油、ビャクダン油、サスクアナ油（ｓａｓｑｕａｎａ）、セイボリー油（ｓａｖｏｕｒｙ）、シーバックソーン油（ｓｅａ  ｂｕｃｋｔｈｏｒｎ）、ゴマ油、シアバター油、シリコーン油、ダイズ油、ヒマワリ油、ティーツリー油、アザミ油（ｔｈｉｓｔｌｅ）、ツバキ油、ベチベル油、クルミ油、およびコムギ胚種油が含まれるが、これらに限定されない。油の例には、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱物油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、およびその組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
【０３５１】
経口投与および非経口投与のための液体投薬形態には、薬学的に許容可能な乳濁液、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが含まれるが、これらに限定されない。有効成分に加えて、液体投薬形態は、当該分野で一般的に使用される不活性希釈剤（例えば、水または他の溶媒など）、溶解補助剤、および乳化剤（エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステルなど）、およびその混合物を含むことができる。不活性希釈剤に加えて、経口組成物は、アジュバント（湿潤剤、乳化剤および懸濁剤など）、甘味剤、香味物質、および香料を含むことができる。一定の実施形態では、非経口投与のために、本発明の抱合体（ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）を、溶解補助剤（クレモフォール、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、およびその組み合わせなど）と混合する。
【０３５２】
注射用調製物（例えば、滅菌注射用水性または油性懸濁液）を、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して、当該分野にしたがって処方することができる。滅菌注射用調製物は、非毒性の非経口で許容可能な希釈剤または溶媒を含む滅菌注射用溶液、懸濁液、または乳濁液（例えば、１，３−ブタンジオール溶液として）であり得る。使用することができる許容可能なビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張塩化ナトリウム溶液である。さらに、従来のように溶媒または懸濁媒質として滅菌不揮発性油を使用する。この目的のために、任意の無刺激性の不揮発性油（合成モノグリセリドまたはジグリセリドが含まれる）を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸を、注射液の調製で使用する。
【０３５３】
注射用処方物を、例えば、細菌保持フィルターでの濾過または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒質に溶解または分散することができる滅菌固体組成物の形態での安定剤の組み込みによって滅菌することができる。
【０３５４】
薬物の効果を延長するために、しばしば、皮下注射または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅延させることが望ましい。水溶性の低い結晶または無定形材料の液体懸濁液の使用によってこれを行うことができる。次いで、薬物の吸収率は、その溶解率に依存し、言い換えると、結晶のサイズおよび結晶の形態に依存し得る。あるいは、非経口投与される薬物の吸収を、オイルビヒクルへの薬物の溶解または懸濁によって遅延させる。
【０３５５】
直腸または膣投与のための組成物は、典型的には、本発明の抱合体を適切な非刺激性の賦形剤またはキャリア（カカオバター、ポリエチレングリコール、または周囲温度で固体であるが、体温で液体となり、直腸または膣腔で融解して有効成分を放出する坐剤用ワックスなど）と混合することによって調製することができる坐剤である。
【０３５６】
経口投与のための固体投薬形態には、カプセル、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒が含まれる。かかる固体投薬形態では、有効成分を、少なくとも１つの不活性な薬学的に許容可能な賦形剤またはキャリア（クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウムなど）および／またはａ）充填剤または増量剤（デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸など）、ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシアなど）、ｃ）保湿剤（グリセロールなど）、ｄ）崩壊剤（寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカのデンプン、アルギン酸、一定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなど）、ｅ）溶液緩染剤（ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒｅｔａｒｄｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）（パラフィンなど）、ｆ）吸収促進剤（第四級アンモニウム化合物など）、ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアラートなど）、ｈ）吸収剤（カオリンおよびベントナイトクレイなど）、およびｉ）滑沢剤（タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなど）、ならびにその混合物と混合する。カプセル、錠剤、および丸薬の場合、投薬形態は、緩衝剤を含むことができる。
【０３５７】
類似の型の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用した軟カプセルおよび硬カプセルにおける充填剤として使用することができる。錠剤、ドラジェ、カプセル、丸薬、および顆粒の固体投薬形態を、腸溶コーティングおよび製薬分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを使用して調製することができる。固体投薬形態は、任意選択的に、乳白剤（ｏｐａｃｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を含むことができ、任意選択的に遅延様式で、腸管の一定の部分のみまたは優先して有効成分を放出する組成物であり得る。使用することができる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが含まれる。類似の型の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用した軟カプセルおよび硬カプセルにおける充填剤として使用することができる。
【０３５８】
有効成分は、１つまたは複数の上記の賦形剤を含むマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、ドラジェ、カプセル、丸薬、および顆粒の固体投薬形態を、腸溶コーティング、放出調節コーティング、および製薬分野で周知の他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを使用して調製することができる。かかる固体投薬形態では、有効成分を、少なくとも１つの不活性希釈剤（スクロース、ラクトース、またはデンプンなど）と混合することができる。かかる投薬形態は、通常の慣行どおり、不活性希釈剤以外のさらなる物質（例えば、錠剤化滑沢剤（ｔａｂｌｅｔｉｎｇ  ｌｕｂｒｉｃａｎｔ）および他の錠剤化助剤（ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースなど））を含むことができる。カプセル、錠剤、および丸薬の場合、投薬形態は、緩衝剤を含むことができる。固体投薬形態は、任意選択的に、乳白剤を含むことができ、任意選択的に遅延様式で、腸管の一定の部分のみまたは優先して有効成分を放出する組成物であり得る。使用することができる包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが含まれる。
【０３５９】
本発明の化合物の局所および／または経皮投与のための投薬形態には、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、および／またはパッチが含まれ得る。一般に、有効成分を、必要に応じて、滅菌条件下で、薬学的に許容可能なキャリアおよび／または任意の必要な防腐剤および／または緩衝液と混合する。さらに、本発明は、経皮パッチの使用を意図する。経皮パッチは、身体への有効成分の送達を調製する利点が付加される。かかる投薬形態を、例えば、適切な媒質への有効成分の溶解および／または懸濁によって調製することができる。あるいはまたはさらに、速度制御膜（ｒａｔｅ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ  ｍｅｍｂｒａｎｅ）の使用および／またはポリマーマトリックスおよび／またはゲルへの有効成分の分散のいずれかによって速度を制御することができる。
【０３６０】
本明細書中に記載の皮内薬学的組成物の送達での使用に適切なデバイスには、ショートニードルデバイス（ｓｈｏｒｔ  ｎｅｅｄｌｅ  ｄｅｖｉｃｅ）（米国特許第４，８８６，４９９号；同第５，１９０，５２１号；同第５，３２８，４８３号；同第５，５２７，２８８号；同第４，２７０，５３７号；同第５，０１５，２３５号；同第５，１４１，４９６号；および同第５，４１７，６６２号に記載のものなど）が含まれる。皮内組成物を、皮膚への針の有効な貫通長を制限するデバイス（ＰＣＴ公開ＷＯ９９／３４８５０号に記載のものなど）およびその機能的等価物によって投与することができる。液体ジェット注射器および／または角質層に突き刺して真皮に到達するジェットを得るニードルによって液体ワクチンを真皮に送達させるジェット式注射デバイスが適切である。ジェット注射デバイスは、例えば、米国特許第５，４８０，３８１号；同第５，５９９，３０２号；同第５，３３４，１４４号；同第５，９９３，４１２号；同第５，６４９，９１２号；同第５，５６９，１８９号；同第５，７０４，９１１号；同第５，３８３，８５１号；同第５，８９３，３９７号；同第５，４６６，２２０号；同第５，３３９，１６３号；同第５，３１２，３３５号；同第５，５０３，６２７号；同第５，０６４，４１３号；同第５，５２０，６３９号；同第４，５９６，５５６号；同第４，７９０，８２４号；同第４，９４１，８８０号；同第４，９４０，４６０号；およびＰＣＴ公開ＷＯ９７／３７７０５号およびＷＯ９７／１３５３７に記載されている。皮膚外層から真皮に粉末形態のワクチンを加速させるために圧縮ガスを使用する弾道粉末および／または粒子送達デバイスが適切である。あるいはまたはさらに、古典的なマントー皮内投与法にて従来のシリンジを使用することができる。
【０３６１】
局所投与に適切な処方物には、液体および／または半液体調製物（塗布剤、ローション、水中油滴型および／または油中水滴型乳濁液（クリーム、軟膏、および／またはペーストなど）、および／または溶液および／または懸濁液など）が含まれるが、これらに限定されない。局所投与用処方物は、例えば、約１％〜約１０％（ｗ／ｗ）の有効成分を含むことができるが、有効成分の濃度は、溶媒中の有効成分の溶解限度までであり得る。局所投与用処方物は、１つまたは複数の本明細書中に記載のさらなる成分をさらに含むことができる。
【０３６２】
本発明の薬学的組成物を、口腔を介した肺投与に適切な処方物として調製し、包装し、そして／または販売することができる。かかる処方物は、有効成分を含み、直径が約０．５〜約７ナノメートルまたは約１〜約６ナノメートルの範囲である乾燥粒子を含むことができる。かかる組成物は、噴射剤が粉末を分散するように流れることができる乾燥粉末リザーバを含むデバイスおよび／または自己噴射溶媒／粉末分散コンテナ（密封容器中に低沸点噴射剤に溶解および／または懸濁した有効成分を含むデバイスなど）を使用した投与のために乾燥粉末の形態が都合がよい。かかる粉末は、重量の少なくとも９８％の粒子の直径が０．５ナノメートルを超え、数の少なくとも９５％の粒子の直径が７ナノメートル未満である。あるいは、重量の少なくとも９５％の粒子の直径が１ナノメートルを超え、数の少なくとも９０％の粒子の直径が６ナノメートル未満である。乾燥粉末組成物は、糖などの固体微粉希釈剤を含むことができ、単位用量形態で提供されることが都合がよい。
【０３６３】
低沸点噴射剤には、一般に、大気圧で６５。Ｆ未満の沸点を有する液体噴射剤が含まれる。一般に、噴射剤は、組成物の５０〜９９．９％（ｗ／ｗ）を構成することができ、有効成分は組成物の０．１〜２０％（ｗ／ｗ）を構成することができる。噴射剤は、液体非イオン性および／もしくは固体陰イオン性界面活性剤ならびに／または固体希釈剤（有効成分を含む粒子と同一規模の粒子サイズを有し得る）などのさらなる成分をさらに含むことができる。
【０３６４】
肺送達のために処方した本発明の薬学的組成物は、溶液および／または懸濁液の液滴形態で有効成分を供給することができる。かかる処方物を、調製し、包装し、そして／または任意選択的に無菌の有効成分を含む水性および／または希釈アルコール溶液および／または懸濁液として販売することができ、任意の噴霧および／または微粒化デバイスを使用して都合良く投与することができる。かかる処方物は、さらに、１つまたは複数の成分（香味物質（サッカリンナトリウムなど）、揮発性油、緩衝剤、界面活性剤、および／または防腐剤（メチルヒドロキシベンゾアートなど）が含むことができるが、これらに限定されない）を含むことができる。この投与経路によって供給される液滴の平均直径は、約０．１〜約２００ナノメートルの範囲であり得る。
【０３６５】
肺送達に有用である本明細書中に記載の処方物は、本発明の薬学的組成物の鼻腔内送達に有用である。鼻腔内投与に適切な別の処方物は、有効成分を含み、平均的な粒子の直径が約０．２〜５００マイクロメートルである粗末である。かかる処方物を、嗅ぐ様式で（すなわち、鼻道を介した鼻孔付近に保持した粉末の容器からの急速な吸入によって）投与する。
【０３６６】
経鼻投与に適切な処方物は、例えば、およそ最低で０．１％（ｗ／ｗ）および最高で１００％（ｗ／ｗ）の有効成分を含むことができ、１つまたは複数の本明細書中に記載のさらなる成分を含むことができる。本発明の薬学的組成物を、調製し、包装し、そして／または口腔投与に適切な処方物として販売することができる。かかる処方物は、例えば、従来の方法、例えば、０．１〜２０％（ｗ／ｗ）有効成分、経口溶解性および／または分解性組成物を含むバランス、および任意選択的に１つまたは複数の本明細書中に記載のさらなる成分を使用して作製した錠剤および／またはロゼンジの形態であり得る。あるいは、口腔投与に適切な処方物は、有効成分を含む粉末および／またはエアゾール化および／または微粒化溶液および／または懸濁液を含むことができる。かかる粉末化、エアゾール化、および／または微粉化処方物は、分散させる場合、平均粒子および／または液滴サイズが約０．１〜約２００ナノメートルの範囲であり得、１つまたは複数のさらなる本明細書中に記載の成分をさらに含むことができる。
【０３６７】
本発明の薬学的組成物を、調製し、包装し、そして／または眼投与に適切な処方物として販売することができる。かかる処方物は、例えば、点眼薬（例えば、０．１／１．０％（ｗ／ｗ）の有効成分を含む水性または油性の液体キャリアの溶液および／または懸濁液が含まれる）の形態であり得る。かかる液滴は、さらに、本明細書中に記載の緩衝剤、塩、および／または１つまたは複数の他のさらなる成分を含むことができる。有用な他の眼に投与可能な処方物には、微結晶形態および／またはリポソーム調製中に有効成分を含む処方物が含まれる。点耳薬および／または点眼薬は、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【０３６８】
医薬品の処方および／または製造における一般的検討事項を、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ２１ｓｔ  ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５に見出すことが出来る。
【０３６９】
本明細書中に提供した薬学的組成物の説明は主にヒトへの投与に適切な薬学的組成物に関するが、かかる組成物が一般に全種の動物への投与に適切であることが当業者に理解されるであろう。組成物の種々の動物への投与に適切にするようなヒトへの投与に適切な薬学的組成物の改変は十分に理解されており、獣医薬理学者は、あるとすれば、日常的に過ぎない実験を使用してかかる改変をデザインおよび／または実施することができる。
キット
１つまたは複数の本発明の化合物（またはその薬学的に許容可能な形態）および／または本発明の薬学的組成物を含むキットがなおさらに本発明に含まれる。キットは、典型的には、適切な容器（例えば、ホイル、プラスチック、またはボール紙のパッケージ）中に提供する。一定の実施形態では、本発明のキットは、本明細書中に記載の１つまたは複数の薬学的賦形剤、薬学的添加剤、および治療活性剤などを含むことができる。一定の実施形態では、本発明のキットは、適切な投与のための手段（例えば、目盛りつきカップ、シリンジ、ニードル、および清浄助剤など）を含むことができる。一定の実施形態では、本発明のキットは、適切な投与のための説明書および／または適切な投与のための調製法を含むことができる。
【０３７０】
５．治療方法
本発明はまた、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的組成物を、ＦＡＡＨ媒介性の疾患、障害、または容態の治療を必要とする患者に投与することによる、この疾患、障害、または容態の治療方法を提供する。
【０３７１】
さらに、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的組成物を、ＦＡＡＨの阻害を必要とする患者に投与することによる患者のＦＡＡＨを阻害する方法を提供する。
【０３７２】
投与される患者には、ヒト（例えば、男性、女性、乳児、児童、青年期、成人、高齢者など）および／または他の霊長類；哺乳動物（商業的に関連する哺乳動物（ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ネコ、および／またはイヌなど）が含まれる）；および／または鳥類（商業的に関連する鳥類（ニワトリ、カモ、ガチョウ、および／またはシチメンチョウなど）が含まれる）が含まれるが、これらに限定されない。本明細書中で使用される場合、「治療」は、患者が罹患している容態の部分的または完全な阻害または軽減をいう。本明細書中で使用される場合、「治療有効量」は、投与した場合に患者の治療に十分な本発明の化合物または本発明の薬学的組成物の最少の量または濃度をいう。治療は、予防的または治療的療法により得る。
【０３７３】
他の実施形態では、本発明は、式Ｉ、ＩＩ、またはＩＩＩの化合物または表１、２、または３のいずれかに記載の化合物とサンプルを接触させる工程を含む生体サンプル中のＦＡＡＨの阻害方法を提供する。
【０３７４】
ＦＡＡＨ媒介性の疾患、障害、または容態には、有痛性の症候群、疾患、および／または障害、炎症性障害、免疫障害、鬱病、不安、睡眠障害、摂食行動、運動障害、緑内障、神経防護作用、および心血管疾患が含まれるが、これらに限定されない。
【０３７５】
一定の実施形態では、ＦＡＡＨ媒介性の疾患、障害、または容態は、有痛性の症候群、疾患、および／または障害である。本明細書中で使用される場合、「有痛性の症候群、疾患、および／または障害」には、神経因性疼痛（例えば、末梢神経因性疼痛）、中心性疼痛、求心路遮断性疼痛（ｄｅａｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ  ｐａｉｎ）、慢性疼痛（例えば、慢性侵害受容性疼痛、および術後疼痛などの慢性疼痛の他の形態）、侵害受容体の刺激、急性疼痛（例えば、幻覚性および一過性の急性疼痛）、非炎症性疼痛、炎症性疼痛、癌に関連する疼痛、術前疼痛、関節痛、仙腰痛、筋骨格痛、頭痛、片頭痛、筋肉痛、腰痛および頸痛、ならびに歯痛などによって特徴づけられるものが含まれるが、これらに限定されない。
【０３７６】
一定の実施形態では、ＦＡＡＨ媒介性の疾患、障害、または容態は、神経因性疼痛である。用語「神経因性疼痛」は、神経損傷に起因する痛みを意味する。神経因性疼痛は、侵害受容性疼痛と区別され、これは、小さな皮膚神経または筋肉もしくは結合組織中の小さな神経が関与する急性組織損傷によって生じる疼痛である。神経因性疼痛は、典型的には、長期持続または慢性であり、しばしば、最初の急性組織損傷から数日間または数ヵ月間発症する。神経因性疼痛は、持続性の自発痛および異痛症（通常は痛みのない刺激に対する疼痛反応である）が含まれ得る。神経因性疼痛を、ピンプリックなどの通常はささいな疼痛刺激に対する反応増強である痛覚過敏によって特徴づけることもできる。神経因性疼痛症候群は神経損傷後に発症し得、生じた疼痛は、最初の損傷が治癒した後でさえも、数ヵ月または数年持続し得る。神経損傷は、末梢神経、後根、脊髄、または脳内の一定の領域で起こり得る。神経因性疼痛症候群には、糖尿病性ニューロパシー；坐骨神経痛；非特異的腰痛；多発性硬化症性疼痛；線維筋痛；ＨＩＶ関連ニューロパシー；神経痛（疱疹後神経痛および三叉神経痛など）；身体外傷、切断術、癌、毒素、または慢性炎症状態に起因する疼痛が含まれる。神経因性疼痛は、神経腫；神経圧迫；神経圧挫、神経伸延、または不完全な神経切離；単ニューロパシー、または多発ニューロパシーなどの末梢神経障害に起因し得る。神経因性疼痛はまた、後根神経節圧迫；脊髄の炎症；挫傷、腫瘍、または脊髄の片側切断；脳幹、視床、または皮質の腫瘍；または脳幹、視床、または皮質の外傷などの障害に起因し得る。
【０３７７】
神経因性疼痛の症状は不均質であり、しばしば、自発的刺痛および電撃痛、または継続的疼痛、灼熱痛と説明される。さらに、「痺れ」などの通常は無痛の感覚に関連する痛み（感覚異常および知覚異常）、接触に対する感度の増加（知覚過敏）、無害の刺激後の痛み（動的、静的、または熱による異痛症）、有害刺激に対する感度の増加（熱、低温、機械的痛覚過敏）、刺激除去後の痛覚の持続（痛覚異常鋭敏）、または選択的感覚系伝導路の非存在または欠損（痛覚減退症）が存在する。
【０３７８】
一定の実施形態では、ＦＡＡＨ媒介性の疾患、障害、または容態は非炎症性痛覚および／または炎症性痛覚である。非炎症性痛覚型には、末梢神経因性疼痛（例えば、末梢神経系の病変または機能障害に起因する疼痛）、中心性疼痛（例えば、中枢神経系の病変または機能障害に起因する疼痛）、求心路遮断痛（例えば、中枢神経系への感覚の影響（ｓｅｎｓｏｒｙ  ｉｍｐａｒｔ）の喪失に起因する疼痛）、慢性侵害受容性疼痛（例えば、一定の癌性疼痛型）、有害な侵害受容体の刺激（例えば、組織損傷または差し迫った組織損傷に対して感じた痛み）、幻痛（例えば、もはや存在しない身体の一部に感じる痛み）、精神病患者によって感じられる痛み（例えば、身体的な原因が存在しない痛み）、および移動性疼痛（例えば、体内の位置が繰り返し変化する痛み）が含まれるが、これらに限定されない。一定の実施形態では、非炎症性痛覚および／または炎症性痛覚は、炎症性障害（例えば、自己免疫障害）などの障害に関連する。
【０３７９】
一定の実施形態では、ＦＡＡＨ媒介性の疾患、障害、または容態は炎症性障害である。用語「炎症性障害」は、痛み（有害物質の生成および神経の刺激由来の疼痛）、熱（血管拡張由来の熱）、発赤（血管拡張および血流増加による紅潮）、腫脹（流体の過剰な流入または制限された流出由来の腫瘍）、および機能喪失（部分的または完全、一過性または継続的であり得る機能喪失）の１つまたは複数の徴候によって特徴づけられる疾患または容態をいう。炎症性障害には、血管（多発性動脈炎、側頭動脈炎）；関節（関節炎：結晶性、骨、乾癬性、反応性、リウマチ様、ライター）；胃腸管（クローン病、潰瘍性大腸炎）；皮膚（皮膚炎）；または複数の臓器および組織（全身性エリテマトーデス）に影響を及ぼす炎症性障害が含まれるが、これらに限定されない。炎症性障害には、血管疾患、片頭痛、緊張性頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症（ｓｃｉｅｒｏｄｏｍａ）、リウマチ熱、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、多発性筋炎、歯肉炎、過敏症、結膜炎、多発性硬化症、および虚血（例えば、心筋虚血）などに関連する炎症が含まれるが、これらに限定されない。化合物および組成物は、脳障害（例えば、パーキンソン病およびアルツハイマー病）に関連する神経炎症（ｎｅｕｒｏｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）および頭蓋放射線損傷に関連する慢性炎症の治療に有用であり得る。化合物は、急性炎症状態（例えば、感染に起因する容態）および慢性炎症状態（例えば、喘息、関節炎、および炎症性腸疾患に起因する容態）の治療に有用であり得る。化合物はまた、外傷および非炎症性筋肉痛に関連する炎症の治療で有用であり得る。炎症は多数の形態を取り、急性炎症、癒着性炎症、萎縮性炎症、カタル性炎症、慢性炎症、硬変性炎症、びまん性炎症、播種性炎症、滲出性炎症、線維素性炎症、線維性炎症、局所性炎症、肉芽腫性炎症、増殖性炎症（ｈｙｐｅｒｐｌａｓｔｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、肥大性炎症、間質性炎症、転移性炎症、壊死性炎症、閉鎖性炎症、実質性炎症、増殖性炎症（ｐｌａｓｔｉｃ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、増殖性炎症（ｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、増殖性炎症（ｐｒｏｌｉｆｅｒｏｕｓ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、偽膜性炎症、化膿性炎症（ｐｕｒｕｌｅｎｔ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、硬化性炎症、漿液形成性炎症、漿液性炎症、単純炎症、特異性炎症、亜急性炎症、化膿性炎症（ｓｕｐｐｕｒａｔｉｖｅ  ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ）、中毒性炎症、外傷性炎症、および／または潰瘍性炎症が含まれるが、これらに限定されない。
【０３８０】
一定の実施形態では、ＦＡＡＨ媒介性の疾患、障害、または容態は免疫障害である。自己免疫障害などの免疫障害には、関節炎（関節リウマチ、脊椎関節炎、痛風性関節炎、変性関節疾患（骨関節炎、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、強直性脊椎炎、未分化脊椎炎、ベーチェット病、溶血性自己免疫性貧血性、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、穀粉症、急性肩甲痛、乾癬性関節炎、および若年性関節炎など）、喘息、アテローム性動脈硬化症、骨粗鬆症、気管支炎、腱炎、滑液包炎、皮膚炎障害（例えば、乾癬、湿疹、熱傷、皮膚炎）、夜尿症、好酸球性疾患、胃腸障害（例えば、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、消化性潰瘍、限局性腸炎、憩室炎、胃腸管出血、クローン病、胃炎、下痢、過敏性腸症候群、および潰瘍性大腸炎）、胃運動改善薬（ｇａｓｔｒｏｐｒｏｋｉｎｅｔｉｃ  ａｇｅｎｔ）によって改善される障害（例えば、腸閉塞、術後腸閉塞、および敗血症時の腸閉塞；胃食道逆流疾患（ＧＯＲＤまたはその同義語ＧＥＲＤ）；好酸球性食道炎、胃不全麻痺（糖尿病性胃不全麻痺など）；食物不耐症および食物アレルギー、ならびに他の機能性腸障害（非潰瘍性消化不良（ＮＵＤ）および非心臓性胸痛（ＮＣＣＰ）など）が含まれるが、これらに限定されない。
【０３８１】
一定の実施形態では、免疫障害は胃腸障害である。いくつかの実施形態では、免疫障害は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、消化性潰瘍、限局性腸炎、憩室炎、胃腸管出血、クローン病、胃炎、下痢、過敏性腸症候群、および潰瘍性大腸炎である。他の実施形態では、免疫障害は炎症性腸疾患（ＩＢＤ）である。
【０３８２】
一定の実施形態では、免疫障害は、皮膚炎障害である。いくつかの実施形態では、免疫障害は、乾癬、湿疹、熱傷、または皮膚炎である。さらに他の実施形態では、免疫障害は乾癬である。
【０３８３】
一定の実施形態では、ＦＡＡＨ媒介性の疾患、障害、または容態は不安である。本明細書中で使用される場合、「不安」には、不安および不安障害または不安容態（例えば、臨床的不安（ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｘｉｅｔｙ）、パニック障害、広場恐怖症、全般性不安障害、特定恐怖症、社交恐怖症、強迫性障害、急性ストレス障害、および心的外傷後ストレス障害など）；ならびに不安の特徴を有する適応障害、一般的病状に起因する不安障害、および物質誘発性不安障害が含まれるが、これらに限定されない。この治療は、患者（例えば、不安症患者）に眠りも誘導または促進し得る。
【０３８４】
一定の実施形態では、ＦＡＡＨ媒介性の疾患、障害、または容態は睡眠障害である。「睡眠障害」には、不眠症（ｉｎｓｏｍｉａ）、睡眠時無呼吸、下肢静止不能症候群（ＲＬＳ）、睡眠相遅延症候群（ＤＳＰＳ）、周期性四肢運動障害（ＰＬＭＤ）、低呼吸症候群、急速眼球運動障害（ｒａｐｉｄ  ｅｙｅ  ｍｏｖｅｍｅｎｔ  ｂｅｈａｖｉｏｒ  ｄｉｓｏｒｄｅｒ）（ＲＢＤ）、交代勤務睡眠障害（ＳＷＳＤ）、睡眠上の問題（ｓｌｅｅｐ  ｐｒｏｂｌｅｍｓ）（例えば、睡眠時随伴症）（悪夢、夜驚症、寝言、叩頭、いびき、および歯のくいしばり（ｃｌｅｎｃｈｅｄ  ｊａｗ）および／または歯軋り（ブラキシズム）など）が含まれるが、これらに限定されない。
【０３８５】
一定の実施形態では、ＦＡＡＨ媒介性の疾患、障害、または容態は鬱病である。本明細書中で使用される場合、「鬱病」には、抑鬱障害または病態（例えば、大鬱病性障害（単極性鬱病）、気分変調性障害（慢性、軽症鬱病）、および双極性障害（躁鬱病）などが含まれるが、これらに限定されない。鬱病は、臨床的鬱病または亜臨床的鬱病（ｓｕｂｃｌｉｎｉｃａｌ  ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）であり得る。
【０３８６】
一定の実施形態では、ＦＡＡＨ媒介性の疾患、障害、または容態は摂食行動である。本明細書中で使用される場合、「摂食行動」には、摂食障害（例えば、食欲不振および種々の性質の悪液質、肥満を誘導する過食）、癌に関連する体重減少、および他の消耗容態が含まれるが、これらに限定されない。本明細書中に開示の化合物を使用して、体脂肪を軽減し、哺乳動物の肥満の治療または防止に使用することもできる。本明細書中に開示の化合物を、これらの健康状態に関連する疾患の防止または治療のために使用することもできる。
【０３８７】
一定の実施形態では、ＦＡＡＨ媒介性の疾患、障害、または容態は運動障害である。他の実施形態では、ＦＡＡＨ媒介性の疾患、障害、または容態は緑内障である。さらに他の実施形態では、ＦＡＡＨ媒介性の疾患、障害、または容態は神経防護作用である。なおさらに他の実施形態では、ＦＡＡＨ媒介性の疾患、障害、または容態は心血管疾患である。
【０３８８】
一定の実施形態では、上記方法は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な形態を必要とする患者に投与する。いくつかの実施形態では、上記方法は、表１、２、または３に示す式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容可能な形態を投与する。他の実施形態では、上記方法は、０．０１μＭ以下のＫｉまたは０．０１μＭと０．１μＭとの間のＫｉを有する表１、２、または３に示す式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物（すなわち、「Ａ」または「Ｂ」と示す活性を有する化合物）またはその薬学的に許容可能な形態を投与する。さらに他の実施形態では、上記方法は、０．０１μＭ以下のＫｉを有する表１、２、または３に示す式（Ｉ）、（ＩＩ）、もしくは（ＩＩＩ）の化合物（すなわち、「Ａ」と示す活性を有する化合物）またはその薬学的に許容可能な形態を投与する。
【０３８９】
６．投与
本発明の化合物を、治療に有効な任意の投与量および任意の投与経路を使用して投与することができる。正確な必要量は、被験体によって変化し、被験体の種、年齢、および全身状態、感染重症度、特定の組成物、その投与様式、およびその活性様式などに依存する。本発明の化合物を、典型的には、投与を容易にし、投薬量を均一にするために単位投薬形態で処方する。しかし、本発明の組成物の総１日使用量を、医学上の正しい判断の範囲内で担当医が決定すると理解されるであろう。任意の特定の被験体または生物のための特定の治療有効用量は、種々の要因（治療を受ける疾患、障害、または容態、障害の重症度、使用した特定の有効成分の活性、使用した特定の組成物、被験体の年齢、体重、全身の健康状態、性別、および食事、使用した特定の有効成分の投与時間、投与経路、および排泄率、治療持続時間、使用した特定の有効成分と組み合わせるか同時に使用する薬物、ならびに医学分野で周知の要因などが含まれる）に依存するであろう。
【０３９０】
本発明の化合物および組成物を、任意の経路で投与することができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物および組成物を、種々の経路（経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、脳室内、経皮、皮膚間（ｉｎｔｅｒｄｅｒｍａｌ）、直腸，膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、クリーム、および／または球薬などによる）、粘膜、鼻、口腔、経腸、舌下；気管内点滴、気管支点滴、および／または吸入；および／または経口噴霧、鼻内噴霧、および／またはエアゾールが含まれる）によって投与する。特に意図される経路は、全身静脈内注射、血液および／またはリンパを介した局所投与、および／または罹患部位への直接投与である。一般に、最も適切な投与経路は、種々の要因（薬剤の性質（例えば、胃腸管環境内でのその安定性）、被験体の容態（例えば、被験体が経口投与に耐えることができるかどうか）などが含まれる）に依存するであろう。現在、経口および／または鼻内噴霧および／またはエアゾールの経路は、肺および／または呼吸器系に治療薬を直接送達させるのに最も一般的に使用される。しかし、本発明は、薬物送達技術における起こり得る利点を考慮した、任意の適切な経路による本発明の薬学的組成物の送達を含む。
【０３９１】
治療有効量を達成するのに必要な化合物の量は、被験体によって変化し、被験体の種、年齢、および全身状態、副作用または障害の重症度、特定の化合物の同一性、および投与様式などによって変化するであろう。所望の投薬量を、１日３回、１日２回、１日１回、１日おき、３日おき、毎週、２週間毎、３週間毎、または４週間毎に送達させることができる。一定の実施形態では、所望の投薬量を、複数回投与（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、またはそれを超える回数の投与）を使用して送達させることができる。
【０３９２】
本発明の一定の実施形態では、７０ｋｇの成人への１日あたり１回または複数回の投与のための本発明の化合物の治療有効量は、単位投薬形態あたり約０．０００１ｍｇ〜約１０００ｍｇの本発明の化合物を含むことができる。本明細書中に記載の用量範囲は、成人への本発明の薬学的組成物の投与のガイダンスとなると認識されるであろう。例えば、児童または青年期への投与量を、医師または当業者によって決定することができ、この投与量は、成人への投与量より低いか同一であり得る。
【０３９３】
上記および本明細書中に記載のように、本発明の化合物または組成物を１つまたは複数のさらなる治療作用薬（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）と組み合わせて投与することができることも認識されるであろう。
【０３９４】
「〜と組み合わせて」は、薬剤を同時に投与し、そして／または送達のために共に処方されなければならないことを意味しないことが意図されるが、これらの送達方法は、確実に本発明の範囲内に含まれる。組成物を、１つまたは複数の他のさらなる治療作用薬と同時、前、または後に投与することができる。一般に、各薬剤を、この薬剤のために決定した用量および／または時間のスケジュールで投与するであろう。この組み合わせで使用されるさらなる治療作用薬を単一組成物中で投与するか、異なる組成物中で個別に投与することができることがさらに認識されるであろう。レジメンで使用するための特定の組み合わせでは、本発明の化合物の治療作用薬および／または達成すべき所望の治療効果との適合性を考慮するであろう。
【０３９５】
一般に、組み合わせて使用されるさらなる治療作用薬を個別に使用されるレベルを超えないレベルで使用することが期待される。いくつかの実施形態では、組み合わせでの使用レベルは個別での使用レベルよりも低いであろう。
【０３９６】
「治療作用薬」または「作用薬（ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）」は、療法（予防的治療および治療上の処置が含まれる）で有用な任意の物質をいう。
【０３９７】
本発明は、その生物学的利用能を改良し、その代謝を減少および／または改変し、その排泄を阻害し、そして／または体内でのその分布を改変することができる薬剤と組み合わせた本発明の薬学的組成物の送達を含む。使用した療法がその障害について所望の効果を達成することができ（例えば、本発明の化合物を抗炎症薬、抗不安薬、および／または抗鬱薬などと組み合わせ投与することができる）、そして／またはこれらが異なる効果を達成することができる（例えば、任意の副作用の制御）ことも認識されるであろう。
【０３９８】
活性成分の例には、抗癌薬、抗生物質、抗ウイルス薬、麻酔薬、抗凝固薬，酵素のインヒビター、ステロイド薬（ｓｔｅｒｏｉｄａｌ  ａｇｅｎｔ）、ステロイド性または非ステロイド性抗炎症薬、抗ヒスタミン、免疫抑制剤、抗新生物薬、抗原、ワクチン、抗体、充血除去薬、鎮静剤、オピオイド、鎮痛剤、鎮痛薬、解熱薬、ホルモン、プロスタグランジン、プロゲステロン作用薬、抗緑内障薬、眼科系薬剤（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ  ａｇｅｎｔ）、抗コリン作動薬、抗鬱薬、抗精神病薬、睡眠薬、精神安定薬、抗痙攣薬、筋弛緩薬、抗攣縮薬、筋収縮薬（ｍｕｓｃｌｅ  ｃｏｎｔｒａｃｔａｎｔ）、チャネル遮断薬、縮瞳薬、抗分泌薬、抗血栓薬、抗凝固薬、抗コリン作動薬、β−アドレナリン遮断薬、利尿薬、心血管作用薬（ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ  ａｃｔｉｖｅ  ａｇｅｎｔ）、血管作用薬、血管拡張薬、抗高血圧薬、血管新生薬、細胞−細胞外基質相互作用の修飾因子（例えば、細胞成長インヒビターおよび抗接着分子）、またはＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質−タンパク質相互作用、タンパク質−受容体相互作用のインヒビター／緩衝物質などが含まれるが、これらに限定されない。作用薬には、薬物化合物（ｄｒｕｇ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）（例えば、連邦規則集（ＣＦＲ）に示す食品医薬品局によって承認された化合物）、ペプチド、タンパク質、炭水化物、モノサッカリド、オリゴサッカリド、ポリサッカリド、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に結合する小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、および細胞が含まれるが、これらに限定されない。
【０３９９】
一定の実施形態では、さらなる治療作用薬は、鎮痛剤である。他の実施形態では、さらなる治療作用薬は抗炎症薬である。
【０４００】
７．生物活性の決定方法
種々の治療用途についての本発明の化合物の活性を決定する方法は、当該分野で周知である。これらには、単離したＦＡＡＨに結合し、そして／またはその活性を調整する化合物ならびに療法のための動物モデルおよび細胞モデルを見出すための高処理スクリーニングが含まれるが、これに限定されない。
【０４０１】
本明細書中に記載の化合物のアッセイは、高処理スクリーニングを受入られる。本発明の化合物のスクリーニングに有用なアッセイは、ＦＡＡＨへのインヒビターの結合またはオレイルエタノールアミドまたはアナナダミン（ａｎａｎａｄａｍｉｄｅ）などの基質の加水分解によって生成された反応生成物（例えば、脂肪酸アミドまたはエタノールアミン）の放出を検出することができる。放出された反応生成物の検出を容易にするために、基質を標識することができる。米国特許第５，５５９，４１０号は、タンパク質の高処理スクリーニング法を開示し、米国特許第５，５７６，２２０号および同第５，５４１，０６１号は、リガンド／抗体結合の高処理スクリーニング法を開示している。
【０４０２】
抗侵害受容効果についてのＦＡＡＨインヒビターのスクリーニング方法は、当業者に周知である。例えば、試験化合物を、マウスホットプレート試験（ｈｏｔ−ｐｌａｔｅ  ｔｅｓｔ）およびマウスホルマリン試験で被験動物に投与し、熱または化合物による組織損傷に対する侵害受容反応を測定することができる（例えば、抗侵害受容活性のスクリーニング方法を教示した米国特許第６，３２６，１５６号を参照のこと。Ｃｒａｖａｔｔら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．（２００１）９８：９３７１−９３７６も参照のこと）。
【０４０３】
２つの薬理学的に有効な不安動物モデルは、高架式ゼロ迷路試験、隔離誘導性超音波放出試験（ｉｓｏｌａｔｉｏｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｕｌｔｒａｓｏｎｉｃ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｔｅｓｔ）である。ゼロ迷路は、２つの開口した四分円および２つの閉じた四分円を備えた高架式環状プラットフォームからなり、動物がその環境を探索する本能と捕食者に攻撃され得る空間に対するその恐怖との間の葛藤に基づく（例えば、Ｂｉｃｋｅｒｄｉｋｅ，Ｍ．Ｊ．ら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，（９９４）２７１，４０３−４１１；Ｓｈｅｐｈｅｒｄ，Ｊ．Ｋ．ら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，（１９９４）１１６，５６−６４を参照のこと）。臨床的に使用される抗不安薬（ベンゾジアゼピンなど）は、開放された区画での滞在時間の比率および開放された区画への侵入回数を増大させる。
【０４０４】
抗不安化合物の第２の試験は、超音波発声モデルであり、これは、巣から取り出された子ラットによって放出されるストレス誘導性の発声数を測定する（例えば、Ｉｎｓｅｌ，Ｔ．Ｒ．ら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．，２４，１２６３−１２６７（１９８６）；Ｍｉｃｚｅｋ，Ｋ．Ａ．ら、Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１２１，３８−５６（１９９５）；Ｗｉｎｓｌｏｗ，Ｊ．Ｔ．ら、Ｂｉｏｌ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ，１５，７４５−７５７（１９９１）を参照のこと）。
【０４０５】
鬱病治療における本発明の化合物の効果を、慢性軽度ストレス誘導性無快感症ラットモデルで試験することができる。このモデルは、慢性の軽度ストレスによって褒美（ｒｅｗａｒｄ）（例えば、スクロースの消費）に対する感受性が段階的に減少し、この減少が抗鬱薬の慢性治療によって用量依存的に逆転するという所見に基づく。本方法は、以前に記載されており、試験に関するよりさらなる情報は、Ｗｉｌｌｎｅｒ，Ｐａｕｌ，Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，１９９７，１３４，３１９−３２９に認められる。
【０４０６】
抗鬱活性についての別の試験は、強制水泳試験（Ｎａｔｕｒｅ  ２６６，７３０−７３２，１９７７）である。この試験では、好ましくは、腹腔内経路または経口経路によって試験の３０分前または６０分前に動物に薬剤を投与する。動物を、水を充填した結晶皿に入れ、不動状態の時間を記録する。次いで、不動時間を、蒸留水で処置したコントロール群の不動時間と比較する。イミプラミン２５ｍｇ／ｋｇを、ポジティブコントロールとして使用することができる。抗鬱化合物は、マウスの不動時間を減少させ、それにより、沈む。
【０４０７】
抗鬱活性についての別の試験は、マウスに対する尾懸垂試験（ｃａｕｄａｌ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ  ｔｅｓｔ）である（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，８５，３６７−３７０，１９８５）。この試験では、動物を、好ましくは、腹腔内経路または経口経路によって試験の３０分前または６０分前に研究化合物で処置する。次いで、動物を、尾によって懸垂させ、コンピュータシステムによって不動時間を自動的に記録する。次いで、不動時間を、蒸留水で処置したコントロール群の不動時間と比較する。イミプラミン２５ｍｇ／ｋｇを、ポジティブコントロールとして使用することができる。抗鬱化合物は、マウスの不動時間を減少させる。
【０４０８】
当業者は、動物モデルを試験化合物の抗痙攣活性の研究のために利用可能である。例えば、かかる試験の実施方法を記載している米国特許第６，３０９，４０６号および米国特許第６，３２６，１５６号を参照のこと。
【０４０９】
ＦＡＡＨの阻害により、試験動物の睡眠を誘導することが報告されている（米国特許第６，０９６，７８４号）。睡眠誘導化合物の研究方法は当業者に周知である。特に、ＦＡＡＨ阻害化合物が睡眠を誘導するか不眠症を治療する能力を試験する方法は、米国特許第６，０９６，７８４号および米国特許第６，２７１，０１５号に開示されている。最も明らかには、化合物を、試験動物（例えば、ラットまたはマウス）またはヒトに投与することができ、その後の睡眠（閉眼、運動停止）に要した時間（例えば、開始時間、持続時間）をモニタリングすることができる。ＷＯ９８／２４３９６号も参照のこと。
【０４１０】
強硬症を誘導するＦＡＡＨインヒビターのスクリーニング方法も当業者に周知である。Ｑｕｉｓｔａｎｄら、ｉｎ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  １７３：４８−５５（２００１）を参照のこと。Ｃｒａｖａｔｔら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．９８：９３７１−９３７６（２００１）を参照のこと。
【０４１１】
欲求行動の評価方法は、当業者に公知である。例えば、Ｍａｒｕａｎｉら、（米国特許第６，３４４，４７４号）は、２つのかかるアッセイを教示している。欲求行動に及ぼす影響の１つの評価方法は、ＦＡＡＨインヒビターをラットに投与し、スクロース溶液の取り込みに及ぼすその影響を評価することである。この方法は、Ｗ．Ｃ．Ｌｙｎｃｈら、Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｅｈａｖ．，１９９３，５４，８７７−８８０に教示されている。
８．ＦＡＡＨのセリン−２４１とボロン酸インヒビターとの間の共有結合性複合体形成
本発明によって提供される化合物は、Ｓｅｒ−２４１  ＦＡＡＨの求核側鎖と可逆性の共有結合性複合体を形成する。
【０４１２】
したがって、本発明はまた、以下のタンパク質のセリン残基と結合した（例えば、複合体化した）上記および本明細書中に記載の式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物を提供する。
【０４１３】
【化６６】
0005641600.tif 000174
【０４１４】
【化６７】
0005641600.tif 000175
（式中、Ｒｅｓ１−Ｓｅｒ−Ｒｅｓ２は、約４００〜約６００残基長のタンパク質である）
「Ｓｅｒ」はセリン残基を意味する。一定の実施形態では、Ｓｅｒは、ＦＡＡＨタンパク質のＳｅｒ２４１である。いくつかの実施形態では、タンパク質はラットＦＡＡＨである。他の実施形態では、タンパク質はヒトＦＡＡＨ（配列番号１）である。一定の実施形態では、タンパク質の活性部位は１４２にＬｙｓ、２１７にＳｅｒ、２４１にＳｅｒを有する。一定の実施形態では、化合物は、Ｓｅｒ２４１で結合する。
【０４１５】
Ｒｅｓ１は、ＳｅｒよりもＮ末端に近い残基を意味する。Ｒｅｓ２はＳｅｒよりもＣ末端に近い残基を意味する。一定の実施形態では、Ｒｅｓ１は、（Ｓｅｒ）よりもＮ末端に近い２４個のアミノ酸であるセリン残基および（Ｓｅｒ）よりもＮ末端に近い９９個のアミノ酸であるリジン残基を有する。
【０４１６】
一定の実施形態では、Ｚ１およびＺ２は共に−ＯＨである。したがって、一定の実施形態では、化合物はボロン酸化合物である。
【０４１７】
一定の実施形態では、環Ａは任意選択的に置換されたフェニルである。
【０４１８】
例えば、一定の実施形態では、本発明は、以下のタンパク質のセリン残基に結合した上記および本明細書中に記載の式（ＩＩＩ−ａ）の化合物を提供する。
【０４１９】
【化６８】
0005641600.tif 000176
一定の実施形態では、環Ａは、少なくとも１つのフッ素置換基を含む置換フェニルである。一定の実施形態では、ｎは１であり、Ｒ１はフッ素である。一定の実施形態では、Ｒ１は、ホウ素原子に対してオルト位である。
【０４２０】
他の実施形態では、環Ｂは任意選択的に置換されたフェニルである。例えば、一定の実施形態では、本発明は、以下のタンパク質のセリン残基に結合した上記および本明細書中に記載の式（ＩＩＩ−ｂ）の化合物を提供する。
【０４２１】
【化６９】
0005641600.tif 000177
一定の実施形態では、環Ｂ少なくとも１つのフッ素置換基を含む置換フェニルである。一定の実施形態では、ｍは１であり、Ｒ２はフッ素である。一定の実施形態では、Ｒ２は、リンカー基Ｘに対してメタ位である。
【０４２２】
９．合成方法
本発明の化合物を合成するための多数の方法が当業者に公知である。一般的なボロン酸エステルの合成方法は、有機金属種のホウ酸トリメチルなどの有機ホウ酸塩との反応である。一般的な有機金属種には、アルキルリチウムおよびグリニャール試薬が含まれるが、これらに限定されない。ボロン酸塩がアルキルリチウム試薬およびグリニャール試薬に耐えることができない高感度の官能基を含む場合、他のボロン酸塩の合成方法を使用する。これらの方法は、アリールまたはアルケニルハライドおよびジボロナートまたはジアルコキシボランのパラジウムカップリング反応ならびにアルケンまたはアルキンのヒドロホウ素化を含む。これらの方法を使用して、種々のボロン酸塩類（ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）を合成することができる。適切な酸を使用した酸性水溶液条件下でのボロン酸塩の加水分解によってボロン酸塩をボロン酸に容易に変換することができる。適切な酸には、ＨＣｌ、Ｈ２ＳＯ４、およびＨＢｒが含まれるが、これらに限定されない。ボロン酸塩の別の加水分解方法は、実施例５に例示されるように、酸化剤（ＮａＩＯ４など）を使用した酸化的加水分解である。本発明のボロン酸化合物は、アルコールに曝露した場合にボロン酸エステルを容易に形成する。得られたボロン酸エステルを、本発明の方法で使用することもできる。一定のジオール（例えば、１，２−ジオールおよび１，３−ジオール）を使用した場合、環状ボロン酸塩が形成される。本発明のボロン酸化合物は、ボロン酸部分の脱水によってオリゴマー無水物を容易に形成し、それにより、二量体、三量体、および四量体、ならびにその混合物が形成される。これらの種は、水の存在下および生理学的条件下で、加水分解によってボロン酸に再度変換される。
【実施例】
【０４２３】
本発明をここに一般的に記載し、これは、以下の実施例を参照してさらに容易に理解される。実施例は、本発明の一定の態様および実施形態の例示のみを目的とし、本発明を制限することを意図しない。
【０４２４】
（実施例１）
３，４’−ジフルオロビフェニル−４−イルボロン酸（１）の合成
【０４２５】
【化７０】
0005641600.tif 000178
化合物（５）：絶乾した１００ｍＬ丸底フラスコ中に、ボロン酸３（１．００ｇ、１．０当量）を添加し、その後にジブロモベンゼン２（３．６０ｇ、２．０当量）およびパラジウム試薬（１５０ｍｇ）をジオキサンに溶解して黄色液体を得た。重炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１４ｍＬ）を添加してベージュ色の懸濁液を形成させた。懸濁液を、８０℃で２０時間加熱した。反応物を蒸発乾燥させ、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）と水（２５ｍＬ）との間で残渣を分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色オイルを得た。オイルをヘキサンでクロマトグラフにかけて、白色固体として１．０７ｇ（収率５７％）の４および白色固体として５２８ｍｇ（収率３０％）の５を得た。
【０４２６】
化合物（７）：パラジウム試薬（６１ｍｇ、０．１２当量）およびトリシクロヘキシルホスフィン（７０ｍｇ、０．２８当量）を、Ａｒ雰囲気下でジオキサンに溶解し、室温で３０分間撹拌した。赤色溶液に、ボロン試薬６（２４６ｍｇ、１．１当量）、酢酸カリウム（１３０ｍｇ、１．５当量）、およびビフェニルブロミド４（２３７ｍｇ、１．０当量）をこの順序で添加した。次いで、暗赤色溶液を、８０℃で７２時間加熱し、その間に、緑色に変色する。ＬＣＭＳは、不完全な反応を示すので、新規のＰｄ２（ｄｂａ）３および（Ｃ６Ｈ１１）３Ｐを添加し、加熱をさらに２４時間継続した。反応物を室温に冷却し、水（７ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×３５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて暗褐色オイルを得た。オイルを９：１ヘキサン／酢酸エチルでクロマトグラフにかけて白色固体を単離し、白色固体として６６ｍｇ（収率２７％）の７を得た。
【０４２７】
化合物（１）：ボロン酸エステル７（６６ｍｇ、１．０当量）、過ヨウ素酸ナトリウム（１３０ｍｇ、３．０当量）、および酢酸アンモニウム（４８ｍｇ、３．０当量）を、アセトン／水２：１（１２ｍＬ／６ｍＬ）に溶解し、ＬＣＭＳが完全な反応を示すまで、４８時間撹拌した。次いで、反応物を蒸発させて白色固体を得て、これを水に取り出し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて白色固体を得て、これをヘキサンで粉砕して、２０ｍｇ（収率４０％）の所望の生成物１を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２３３．０１（Ｍ−Ｈ）。
【０４２８】
（実施例２）
化合物（８）の合成：化合物８を、４の代わりに化合物５を使用して、実施例１に記載と同様の手順を使用して合成することができる。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２３３．０４（Ｍ−Ｈ）。
【０４２９】
【化７１】
0005641600.tif 000179
（実施例３）
化合物９を、３の代わりに３−フルオロフェニルボロン酸を使用して、実施例１に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２３３．０４（Ｍ−Ｈ）．
【０４３０】
【化７２】
0005641600.tif 000180
（実施例４）
化合物１０を、３の代わりに２−フルオロフェニルボロン酸を使用して、実施例１に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２３３．０４（Ｍ−Ｈ）．
【０４３１】
【化７３】
0005641600.tif 000181
（実施例５）
化合物１１を、４の代わりに４−ブロモ−４’−メトキシビフェニルを使用して、実施例１に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２２７．０３（Ｍ−Ｈ）．
【０４３２】
【化７４】
0005641600.tif 000182
（実施例６）
化合物１２を、４の代わりに４−アセトキシ−４’−ブロモビフェニルを使用して、実施例１に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２５６．０９（Ｍ−Ｈ）．
【０４３３】
【化７５】
0005641600.tif 000183
（実施例７）
化合物１３を、４の代わりに４−ベンゾイル−４’−ブロモビフェニルを使用して、実施例１に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ３０１．１０（Ｍ−Ｈ）．
【０４３４】
【化７６】
0005641600.tif 000184
（実施例８）
化合物１４を、４の代わりに４−ブロモ−４’−ｎ−プロピルビフェニルを使用して、実施例１に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２３９．０９（Ｍ−Ｈ）．
【０４３５】
【化７７】
0005641600.tif 000185
（実施例９）
化合物１５を、４の代わりに４−ブロモ−４’−ｔｅｒｔ−ブチルビフェニルを使用して、実施例１に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２５３．１１（Ｍ−Ｈ）．
【０４３６】
【化７８】
0005641600.tif 000186
（実施例１０）
化合物１６を、４の代わりに４−アセチル−４’−ブロモビフェニルを使用して、実施例１に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２４０．０４（Ｍ−Ｈ）．
【０４３７】
【化７９】
0005641600.tif 000187
（実施例１１）
５’−（トリフルオロメチル）ビフェニル−３−イル）メチルボロン酸（１７）の合成
【０４３８】
【化８０】
0005641600.tif 000188
化合物（２０）：カルボン酸１９（５００ｍｇ、１．０当量）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ、２．０当量）をＴＨＦに溶解し、氷浴で冷却した。透明な溶液に、イソブチルクロロホルマート１８（０．４ｍＬ、１．５当量）を添加して、白色沈殿を形成させた。懸濁液を、室温に加温しながら２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、回収した固体をＴＨＦ（１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、濾液を氷浴中で冷却し、固体水素化ホウ素ナトリウム（４００ｍｇ、６．０当量）を添加し、懸濁液を継続的に冷却しながら１時間撹拌した。次いで、水（１ｍＬ）を添加し、反応物を撹拌し、一晩室温に加温した。反応物をＨＣｌ（１Ｎ、５ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。  二相性混合物を分離し、有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。次いで、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて透明オイルを得た。オイルを１０％ＥｔＯＡｃ／９０％ヘキサンでクロマトグラフにかけて、透明オイルとして４１０ｍｇ（収率８７％）の２０を単離した。
【０４３９】
化合物（２１）：ベンジルアルコール２０（４１０ｍｇ、１．０当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。透明な溶液に、ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した亜リン酸トリブロミド（０．１８ｍＬ、１．２当量）を滴下した。透明な溶液を、継続的に冷却しながら２．５時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて透明なオイル２１を得た。オイルを、さらに精製することなく次の工程で使用した。
【０４４０】
化合物（２２）：ビフェニルブロミド２１（５１０ｍｇ、１．０当量）、ボロン試薬６（４９０ｍｇ、１．２当量）、パラジウム試薬（１１０ｍｇ、０．１当量）、および炭酸カリウム（６７０ｍｇ、３．０当量）を全て、Ａｒ雰囲気下でジオキサンを含む絶乾フラスコに入れた。次いで、得られた黄色懸濁液を、８０℃に加熱し、３６時間撹拌した。ここで暗色になった溶液を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）で希釈した。層を分離し、有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色オイルを得た。オイルを、９５：５  ヘキサン／酢酸エチルでのクロマトグラフにかけて、５５ｍｇ（収率９％）の所望の生成物２２を得た。
【０４４１】
化合物（１７）：ボロン酸エステル２２（５５ｍｇ、１．０当量）、過ヨウ素酸ナトリウム（１１０ｍｇ、３．０当量）、および酢酸アンモニウム（４０ｍｇ、３．０当量）を、アセトン／水２：１（１２ｍＬ／６ｍＬ）に溶解し、ＬＣＭＳが完全な反応を示すまで、４８時間撹拌した。次いで、反応物を蒸発させて白色固体を得て、これを水に取り出し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、これをヘキサンで粉砕し、白色固体を濾過して、８ｍｇ（収率１６％）の所望の生成物１７を単離した。
【０４４２】
（実施例１２）
化合物２３を、３’−トリフルオロメチル［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸の代わりに４’−トリフルオロメチル［１，１’−ビフェニル］−３−カルボン酸を使用して、実施例１１に記載の手順にしたがって合成した。
【０４４３】
【化８１】
0005641600.tif 000189
（実施例１３）
４−ベンズアミドフェニルボロン酸（２９）の合成
【０４４４】
【化８２】
0005641600.tif 000190
【０４４５】
【化８３】
0005641600.tif 000191
化合物（２６）：ボロン酸エステル２４（５００ｍｇ、１．０当量）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液に、トリエチルアミン（０．６０ｍＬ、１．５当量）および塩化ベンゾイル２５（０．２９ｍＬ、１．１当量）を添加し、溶液を３時間撹拌し、この時点でＬＣＭＳは完全な反応を示した。次いで、溶液を、水、１Ｎ  ＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ３、水、およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて白色固体を得て、これを酢酸エチルから結晶化して、４２０ｍｇ（収率５７％）の白色固体として所望の生成物２６を得た。
【０４４６】
化合物（２７）：化合物２７を、ボロン酸エステル２６から出発して、実施例１のパートＣに記載のように合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２４０．０１（Ｍ−Ｈ）．
化合物（２８）：ボロン酸エステル２６（２００ｍｇ、１．０当量）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。冷却溶液に水素化ナトリウム（３０ｍｇ、１．２当量）を添加し、継続的に冷却しながら３０分間撹拌した。次いで、ヨウ化メチル（１３２ｍｇ、１．５当量）を添加し、反応物を１６時間撹拌した。水で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈した。層を分離し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて黄色オイルを得た。オイルを、ヘキサン／酢酸エチル（０〜８０％で勾配２０％）でのシリカゲルでクロマトグラフにかけて、ベージュ色固体として５２ｍｇの２８を単離した。
【０４４７】
化合物（２９）：ボロン酸エステル２６（５２ｍｇ、１．０当量）、過ヨウ素酸ナトリウム（１００ｍｇ、３．０当量）、および酢酸アンモニウム（４０ｍｇ、３．０当量）を、アセトン／水  ２：１（１ｍＬ／０．５ｍＬ）に溶解し、ＴＬＣが完全な反応を示すまで室温で２４時間撹拌した。次いで、反応物を蒸発させて白色固体を得て、これを水に取り出し、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。懸濁液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて白色固体を得て、これをクロマトグラフ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；５０ｍＬ毎に０．５％の勾配で０％〜３％）にかけて、白色固体として２９（３０ｍｇ；収率２０％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２５４．０５（Ｍ−Ｈ）。
【０４４８】
（実施例１４）
化合物３０を、塩化ベンゾイルを２−フェニル塩化アセチルに置き換えることによって実施例１３のパートＡに記載の手順にしたがって合成した。
【０４４９】
【化８４】
0005641600.tif 000192
（実施例１５）
化合物３１を、化合物２６を化合物３０に置き換えることによって実施例１３のパートＢに記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２５４．０５（Ｍ−Ｈ）。
【０４５０】
【化８５】
0005641600.tif 000193
（実施例１６）
４−（（４−フルオロ−３−メチルベンジルオキシ）カルボニル）フェニルボロン酸（３５）の合成
【０４５１】
【化８６】
0005641600.tif 000194
【０４５２】
【化８７】
0005641600.tif 000195
化合物（３４）：ボロン酸エステル３２（５００ｍｇ、１．０当量）、臭化ベンジル  ３３（４５０ｍｇ、１．１当量）、および炭酸セシウム（９２０ｍｇ、１．４当量）を無水ＤＭＦに溶解し、室温で３時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。次いで、溶液を、水、５％ＮａＨＣＯ３、水、およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて白色固体を得て、これをカラムクロマトグラフィ（ヘキサン）によって精製して、白色固体として３４（３２０ｍｇ、収率４３％）を得た。
【０４５３】
化合物（３５）：ボロン酸エステル３４を実施例１３のパートＤに記載のように切断して、白色固体としてボロン酸３５（収率７９％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２８７．０８（Ｍ−Ｈ）。
【０４５４】
（実施例１７）
４−（ベンジルスルホニル）フェニルボロン酸（４３）の合成
【０４５５】
【化８８−１】
0005641600.tif 000196
【０４５６】
【化８８−２】
0005641600.tif 000197
化合物（３８）：ボロン酸３６（５３５ｍｇ、１．０当量）およびピナコール３７（４３０ｍｇ、１．０当量）を、室温でジエチルエーテル（１０ｍＬ）に溶解した。溶液に硫酸マグネシウムを添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を濾過し、硫酸マグネシウムを、エーテルで洗浄した。濾液を蒸発させて、ベージュ色の固体として３８（７９０ｍｇ；収率９６％）を得た。
【０４５７】
化合物（４０）：臭化ベンジル３９（０．１０ｍＬ、１．１当量）およびヒューニッヒ塩基（０．３０ｍＬ、２．０当量）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、これにチオール３８（２００ｍｇ、１．０当量）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて淡黄色オイルを得て、これをヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ毎に５％勾配の１００％〜８０％ヘキサン）でクロマトグラフにかけて、透明オイルとして４０（１０５ｍｇ；収率３８％）を得た。
【０４５８】
化合物（４１）：ボロン酸エステル４０を実施例１３のＰａｒｔＤに記載のように切断して、白色固体としてボロン酸４１（収率３８％；ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２４３．１２（Ｍ−Ｈ））および４２（収率１２％；ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２５９．１０（Ｍ−Ｈ））を単離した。
【０４５９】
化合物（４３）：スルフィド４１（４０ｍｇ、１当量）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。溶液に水（１００μＬ）に溶解したオクソン（５０ｍｇ、１当量）を滴下して、白色懸濁液を形成させた。次いで、水（１００μＬ）に溶解した別のオクソン部分（５０ｍｇ、１当量）を添加した。懸濁液を、室温に加温しながら２．５時間撹拌した。懸濁液を１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２ｍＬ）で処理し、次いで、水（５ｍＬ）で希釈した。溶液を、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出し、蒸発させて白色固体を得て、これをＤＣＭ／メタノール（０％ＭｅＯＨから５％ＭｅＯＨまで１００ｍＬ毎に１％増加させる）でクロマトグラフにかけて白色固体を単離し、これをアセトニトリル／水に溶解し、凍結乾燥させて白色固体として１２ｍｇ（２７％）の４３を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２７５．１１（Ｍ−Ｈ）。
【０４６０】
（実施例１８）
４−（フェニルチオメチル）フェニルボロン酸（４７）および４−（フェニルスルフィニルメチル）フェニルボロン酸（４８）の合成
【０４６１】
【化８９】
0005641600.tif 000198
化合物（４６）：臭化ベンジル４５（２００ｍｇ、１．０当量）およびヒューニッヒ塩基（０．２４ｍＬ、３．０当量）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、これにチオール４４（０．０７ｍＬ、１．０当量）を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。約３０分後、溶液は白濁した懸濁液になった。反応物を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて透明オイルを得て、これをヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１００％〜８０％ヘキサン、１００ｍＬ毎に５％勾配）でクロマトグラフにかけて、透明オイルとして４６（１３５ｍｇ、収率６１％）を得た。
【０４６２】
化合物（４７）および（４８）：ボロン酸エステル４６を実施例１３に記載のように切断して、白色固体としてボロン酸４７（収率２７％）ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２４３．０９（Ｍ−Ｈ）および４８（収率３０％）ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２５９．１１（Ｍ−Ｈ）を単離した。
【０４６３】
（実施例１９）
４−（メチル（フェニル）カルバモイル）フェニルボロン酸（５１）の合成
【０４６４】
【化９０】
0005641600.tif 000199
ボロン酸無水物４９（２００ｍｇ、１．０当量）およびアミン５０（０．２５ｍＬ、４．０当量）をＤＣＭに懸濁し、室温で一晩撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、水を添加し、反応物を１０分間撹拌した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、黄色オイルを得た。オイルをＤＣＭ／メタノールでクロマトグラフにかけて白色固体を得て、これをアセトニトリル水に溶解し、凍結乾燥させて、白色固体として４０ｍｇ（収率２８％）の５１を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２５４．０８（Ｍ−Ｈ）。
【０４６５】
（実施例２０）
４−（メチル（フェネチル）カルバモイル）フェニルボロン酸（５３）の合成
【０４６６】
【化９１】
0005641600.tif 000200
ボロン酸５３を、アミン５０の代わりにアミン５２を用いることによって、実施例１９に記載の様式で合成し、白色固体として５ｍｇ（収率３％）の５３を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２８２．１１（Ｍ−Ｈ）。
【０４６７】
（実施例２１）
４−（ジベンジルカルバモイル）フェニルボロン酸（５５）の合成
【０４６８】
【化９２】
0005641600.tif 000201
ボロン酸５５を、アミン５０の代わりにアミン５４を用いることによって、実施例１８に記載の様式で合成し、白色固体として５ｍｇの５５（１００ｍｇ、収率５２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ３４４．１２（Ｍ−Ｈ）。
【０４６９】
（実施例２２）
４−（（４−クロロ−３−メチルフェノキシ）メチル）フェニルボロン酸（５８）の合成
【０４７０】
【化９３】
0005641600.tif 000202
化合物（５７）：フェノール５６（３９２ｍｇ、３．５当量）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解し、セライト上のフッ化セシウム（６９５ｍｇ、３．５当量）を添加し、次いで、ボロン酸エステル４５（２３３ｍｇ、１．０当量）を添加した。４０分間加熱し、濾過し、濃縮した。ヘキサン、次いで、１０：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、次いで５：１を使用してシリカカラムを運転した。ベージュ色の固体として１５８ｍｇ（収率５６％）の５７を単離した。
【０４７１】
化合物（５８）：ボロン酸エステル５７を実施例１３に記載のように切断して、白色固体としてボロン酸５８（収率２２％）を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２７５．５１（Ｍ−Ｈ）。
【０４７２】
（実施例２３）
４−（フェノキシメチル）フェニルボロン酸（６１）の合成
【０４７３】
【化９４】
0005641600.tif 000203
化合物（６０）：ボロン酸エステル６０を、フェノール５６の代わりにフェノール５９を使用することによって、実施例２１に記載のように合成し、白色固体として６１ｍｇ（収率５８％）の６０を単離した。
【０４７４】
化合物（６１）：ボロン酸エステル６０を、実施例１３のパートＤに記載のように切断して、白色固体としてボロン酸６１（収率２０％）を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２２７．０５（Ｍ−Ｈ）。
【０４７５】
（実施例２４）
４−（３−フルオロ−４−メチルフェノキシ）フェニルボロン酸（６２）の合成
【０４７６】
【化９５】
0005641600.tif 000204
【０４７７】
【化９６】
0005641600.tif 000205
フラスコに、フェノール６４（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１当量）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（８３ｍｇ、１当量）、アリールボロン酸６３（１４０ｍｇ、２当量）、および粉末モレキュラーシーブ（３００ｍｇ）を充填した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、その後にＥｔ３Ｎ（０．３２ｍＬ、５当量）を添加した。反応混合物を、室温で２０時間撹拌した。ＴＬＣ分析により、所望の生成物が示された。反応混合物をセライト５４５で濾過し、濾液をＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層を濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液から１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、部分的に純粋な所望の生成物８９ｍｇを得た。
【０４７８】
ボロン酸エステル６５（８９ｍｇ、１当量）を、アセトン／水（１０ｍＬ、１：１）に溶解した。酢酸アンモニウム（１３２ｍｇ、８当量）および過ヨウ素酸ナトリウム（３２６ｍｇ、８当量）を、溶液に添加した。濁った溶液を１６時間撹拌した。反応混合物を、セライトおよび硫酸ナトリウムのショートプラグで濾過した。プラグをＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（２５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液、次いで５０％ＥｔＯＡｃ〜１％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液）によって精製して、部分的に純粋な所望の生成物４１ｍｇを得た。収率７８％。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２４５．０４（Ｍ−Ｈ）。
【０４７９】
（実施例２５）
化合物６６を、ボロン酸６３の代わりにピリジン−３−ボロン酸を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２１４．０９（Ｍ−Ｈ）−。
【０４８０】
【化９７】
0005641600.tif 000206
（実施例２６）
化合物６７を、ボロン酸６３の代わりにピリジン−４−ボロン酸を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２１４．０８（Ｍ−Ｈ）−．
【０４８１】
【化９８】
0005641600.tif 000207
（実施例２７）
化合物６８を、ボロン酸６３の代わりに３−フルオロフェニルボロン酸を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２３１．０２（Ｍ−Ｈ）−．
【０４８２】
【化９９】
0005641600.tif 000208
（実施例２８）
化合物６９を、ボロン酸６３の代わりに４−フルオロフェニルボロン酸を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２３１．０２（Ｍ−Ｈ）−．
【０４８３】
【化１００】
0005641600.tif 000209
（実施例２９）
化合物７０を、ボロン酸６３の代わりに３−メトキシカルボニルフェニルボロン酸を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２７１．０５（Ｍ−Ｈ）−．
【０４８４】
【化１０１】
0005641600.tif 000210
（実施例３０）
化合物７１を、ボロン酸６３の代わりに４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２７１．０５（Ｍ−Ｈ）−．
【０４８５】
【化１０２】
0005641600.tif 000211
（実施例３１）
化合物７２を、ボロン酸６３の代わりに３−メチルフェニルボロン酸を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２２７．１２（Ｍ−Ｈ）−．
【０４８６】
【化１０３】
0005641600.tif 000212
（実施例３２）
化合物７３を、ボロン酸６３の代わりに４−メチルフェニルボロン酸を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２２７．０７（Ｍ−Ｈ）−．
【０４８７】
【化１０４】
0005641600.tif 000213
（実施例３３）
化合物７４を、ボロン酸６３の代わりに３−メトキシフェニルボロン酸を使用して、実施例２３に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２４３．０３（Ｍ−Ｈ）−．
【０４８８】
【化１０５】
0005641600.tif 000214
（実施例３４）
化合物７５を、ボロン酸６３の代わりに４−メトキシフェニルボロン酸を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２４３．０５（Ｍ−Ｈ）−．
【０４８９】
【化１０６】
0005641600.tif 000215
（実施例３５）
化合物７６を、ボロン酸６３の代わりに３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）フェニルボロン酸を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２５６．０９（Ｍ−Ｈ）−．
【０４９０】
【化１０７】
0005641600.tif 000216
（実施例３６）
化合物７７を、ボロン酸６３の代わりに３，４−ジメチルフェニルボロン酸を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２４１．０４（Ｍ−Ｈ）−．
【０４９１】
【化１０８】
0005641600.tif 000217
（実施例３７）
化合物７８を、ボロン酸６３の代わりに（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボロン酸を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２６１．１６（Ｍ−Ｈ）−．
【０４９２】
【化１０９】
0005641600.tif 000218
（実施例３８）
化合物７９を、ボロン酸６３の代わりに（４−メチル−３−ニトロフェニル）ボロン酸を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２７２．０６（Ｍ−Ｈ）−．
【０４９３】
【化１１０】
0005641600.tif 000219
（実施例３９）
化合物８０を、ボロン酸６３の代わりに３，４−メチレンジオキシベンゼンボロン酸を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ
２５７．０３（Ｍ−Ｈ）−．
【０４９４】
【化１１１】
0005641600.tif 000220
（実施例４０）
化合物８１を、ボロン酸６３の代わりに３−フルオロ−４−プロピルオキシフェニルボロン酸を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２８９．３２（Ｍ−Ｈ）−．
【０４９５】
【化１１２】
0005641600.tif 000221
（実施例４１）
化合物８２を、ボロン酸６３の代わりに４−ブチルオキシ−３−フルオロフェニルボロン酸を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ３０２．９７（Ｍ−Ｈ）−．
【０４９６】
【化１１３】
0005641600.tif 000222
（実施例４２）
化合物８３を、ボロン酸６３の代わりに３，４，５−トリフルオロフェニルボロン酸を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ
２６６．９９（Ｍ−Ｈ）−．
【０４９７】
【化１１４】
0005641600.tif 000223
（実施例４３）
化合物８４を、ボロン酸６３の代わりに３，４−ジフルオロフェニルボロン酸を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２４９．０３（Ｍ−Ｈ）−．
【０４９８】
【化１１５】
0005641600.tif 000224
（実施例４４）
化合物８５を、ボロン酸６３の代わりに３，５−ジフルオロフェニルボロン酸を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２４９．０１（Ｍ−Ｈ）−．
【０４９９】
【化１１６】
0005641600.tif 000225
（実施例４５）
化合物８６を、ボロン酸６３の代わりに３，４−ジクロロフェニルボロン酸を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２８１．３２（Ｍ−Ｈ）−．
【０５００】
【化１１７】
0005641600.tif 000226
（実施例４６）
化合物８７を、ボロン酸６３の代わりに３，５−ジクロロフェニルボロン酸を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２８１．３２（Ｍ−Ｈ）−．
【０５０１】
【化１１８】
0005641600.tif 000227
（実施例４７）
化合物８８を、ボロン酸６３の代わりに３−フルオロ−４−メトキシフェニルボロン酸を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２６１．０３（Ｍ−Ｈ）−．
【０５０２】
【化１１９】
0005641600.tif 000228
（実施例４８）
化合物８９を、ボロン酸６３の代わりに４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ３１４．８３（Ｍ−Ｈ）−．
【０５０３】
【化１２０】
0005641600.tif 000229
（実施例４９）
化合物９０を、ボロン酸６３の代わりに３−クロロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ３１５．４７（Ｍ−Ｈ）−．
【０５０４】
【化１２１】
0005641600.tif 000230
（実施例５０）
化合物９１を、ボロン酸６３の代わりに４−クロロ−３−メチルフェニルボロン酸を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２６１．４１（Ｍ−Ｈ）−．
【０５０５】
【化１２２】
0005641600.tif 000231
（実施例５１）
化合物９２を、ボロン酸６３の代わりに４−フルオロ−３−メチルフェニルボロン酸を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ
２４５．４５（Ｍ−Ｈ）−．
【０５０６】
【化１２３】
0005641600.tif 000232
（実施例５２）
化合物９３を、ボロン酸６３の代わりに３−クロロ−４−メトキシフェニルボロン酸を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ
２７７．４５（Ｍ−Ｈ）−．
【０５０７】
【化１２４】
0005641600.tif 000233
（実施例５３）
化合物９４を、ボロン酸６３の代わりに４−エトキシ−３−フルオロフェニルボロン酸を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２７５．０７（Ｍ−Ｈ）−．
【０５０８】
【化１２５】
0005641600.tif 000234
（実施例５４）
化合物９５を、ボロン酸６３の代わりに３−イソプロピルフェニルボロン酸を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２５５．０７（Ｍ−Ｈ）−．
【０５０９】
【化１２６】
0005641600.tif 000235
（実施例５５）
化合物９６を、ボロン酸６３の代わりに３−イソプロポキシフェニルボロン酸を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２７１．７７（Ｍ−Ｈ）−．
【０５１０】
【化１２７】
0005641600.tif 000236
（実施例５６）
化合物９７を、ボロン酸６３の代わりに３−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ
２９７．０５（Ｍ−Ｈ）−．
【０５１１】
【化１２８】
0005641600.tif 000237
（実施例５７）
化合物９８を、ボロン酸６３の代わりに３−ブトキシフェニルボロン酸を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２８５．１１（Ｍ−Ｈ）−．
【０５１２】
【化１２９】
0005641600.tif 000238
（実施例５８）
化合物９９を、ボロン酸６３の代わりに３，４，５−トリメトキシフェニルボロン酸を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ
３０２．９６（Ｍ−Ｈ）−．
【０５１３】
【化１３０】
0005641600.tif 000239
（実施例５９）
化合物１００を、ボロン酸６３の代わりに４−メトキシ−３，５−ジメチルフェニルボロン酸を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２７１．０８（Ｍ−Ｈ）−．
【０５１４】
【化１３１】
0005641600.tif 000240
（実施例６０）
化合物１０１を、ボロン酸６３の代わりに３−イソプロポキシカルボニルフェニルボロン酸を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２９９．１１（Ｍ−Ｈ）−．
【０５１５】
【化１３２】
0005641600.tif 000241
（実施例６１）
化合物１０２を、ボロン酸６３の代わりに３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２８４．６６（Ｍ−Ｈ）−．
【０５１６】
【化１３３】
0005641600.tif 000242
（実施例６２）
化合物１０３を、ボロン酸６３の代わりに４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２８４．３２（Ｍ−Ｈ）−．
【０５１７】
【化１３４】
0005641600.tif 000243
（実施例６３）
化合物１０４を、ボロン酸６３の代わりに３−（ピロリジン−１−カルボニル）フェニルボロン酸を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ３１０．１６（Ｍ−Ｈ）−．
【０５１８】
【化１３５】
0005641600.tif 000244
（実施例６４）
化合物１０５を、ボロン酸６３の代わりに３−（Ｎ−イソプロピルアミノカルボニル）フェニルボロン酸を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２９８．０６（Ｍ−Ｈ）−．
【０５１９】
【化１３６】
0005641600.tif 000245
（実施例６５）
化合物１０６を、ボロン酸６３の代わりに３−（ブチルアミノカルボニル）フェニルボロン酸を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ３１２．１４（Ｍ−Ｈ）−．
【０５２０】
【化１３７】
0005641600.tif 000246
（実施例６６）
化合物１０７を、ボロン酸６３の代わりに３−（Ｎ−ベンジルアミノカルボニル）フェニルボロン酸を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ３４６．１１（Ｍ−Ｈ）−．
【０５２１】
【化１３８】
0005641600.tif 000247
（実施例６７）
化合物１０８を、ボロン酸６３の代わりに３−（ｔ−Ｂｏｃ−アミノ）フェニルボロン酸を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ３２７．９４（Ｍ−Ｈ）−．
【０５２２】
【化１３９】
0005641600.tif 000248
（実施例６８）
４−（３−アミノフェノキシ）フェニルボロン酸（１０９）の合成
【０５２３】
【化１４０】
0005641600.tif 000249
ボロン酸１０８（３０ｍｇ）を、窒素下で乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解した。ＨＣｌ（４Ｎジオキサン溶液、１ｍＬ）を添加した。２時間後、反応混合物を濃縮し、得られた固体をＥｔＯＡｃで洗浄し、スラリーを綿のショートプラグで濾過した。固体残渣をメタノールに再溶解して、２２ｍｇの所望の生成物１０９を得た。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２２８．０９（Ｍ−Ｈ）−。
【０５２４】
（実施例６９）
化合物１１０を、ボロン酸６３の代わりに４−（ｔ−Ｂｏｃ−アミノ）フェニルボロン酸を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ３２７．９２（Ｍ−Ｈ）−．
【０５２５】
【化１４１】
0005641600.tif 000250
（実施例７０）
化合物１１１を、１０８の代わりに１１０を使用して、実施例６８に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２２８．０３（Ｍ−Ｈ）−．
【０５２６】
【化１４２】
0005641600.tif 000251
（実施例７１）
化合物１１２を、ボロン酸６３の代わりに３，４−ジメトキシフェニルボロン酸を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ３７３．０７（Ｍ＋Ｈ２Ｏ−Ｈ）−．
【０５２７】
【化１４３】
0005641600.tif 000252
（実施例７２）
化合物１１３を、化合物６５の代わりに１１２を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２７３．０９（Ｍ−Ｈ）−．
【０５２８】
【化１４４】
0005641600.tif 000253
（実施例７３）
化合物１１４を、ボロン酸６３の代わりに３−フルオロフェニルボロン酸およびフェノール６４の代わりに２，６−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールを使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２５９．０２（Ｍ−Ｈ）−．
【０５２９】
【化１４５】
0005641600.tif 000254
（実施例７４）
化合物１１５を、ボロン酸６３の代わりに３−フルオロフェニルボロン酸およびフェノール６４の代わりに２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールを使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２６０．９９（Ｍ−Ｈ）−．
【０５３０】
【化１４６】
0005641600.tif 000255
（実施例７５）
３−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）フェニルボロン酸（１１６）の合成
【０５３１】
【化１４７】
0005641600.tif 000256
化合物（１１９）：２−フルオロ−４−ブロモフェノール１１７（２ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）、ボロラン１１８（２ｇ、１当量）、ＳＰＨＯＳ（１００ｍｇ、０．０３当量）、およびＥｔ３Ｎ（１ｇ、１当量）を含むトルエン（１０ｍＬ）を含むフラスコに、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１ｇ、０．０１５当量）を添加した。フラスコをＡｒでパージし、８０℃で５時間加熱した。メタノールで反応を停止させ、セライトで濾過した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン１０％の後に３０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）により、所望の生成物１１９（１．９ｇ）を得た。
【０５３２】
化合物（１１６）：化合物１１６を、ボロン酸６３の代わりに３−フルオロフェニルボロン酸およびフェノール６４の代わりにフェノール１１９を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２４９．０４（Ｍ−Ｈ）−。
【０５３３】
（実施例７６）
２−フルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）フェニルボロン酸（１２０）の合成
【０５３４】
【化１４８】
0005641600.tif 000257
化合物（１２２）：フェノール１２２を、フェノール１１７の代わりに３−フルオロ−４−ブロモフェノール１２２を使用して、実施例７５に記載の手順にしたがって合成した。
【０５３５】
化合物（１２０）：化合物１２０を、ボロン酸６３の代わりに３−フルオロフェニルボロン酸およびフェノール６４の代わりにフェノール１２２を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２４９．０１（Ｍ−Ｈ）−。
【０５３６】
（実施例７７）
化合物１２３を、ボロン酸６３の代わりに３−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸およびフェノール６４の代わりにフェノール１２２を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ３１５．３５（Ｍ−Ｈ）−．
【０５３７】
【化１４９】
0005641600.tif 000258
（実施例７８）
化合物１２４を、ボロン酸６３の代わりに（４−クロロ−３−メチルフェニル）ボロン酸およびフェノール６４の代わりにフェノール１２２を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２７９．１２（Ｍ−Ｈ）−．
【０５３８】
【化１５０】
0005641600.tif 000259
（実施例７９）
化合物１２５を、ボロン酸６３の代わりに３，４−ジフルオロフェニルボロン酸およびフェノール６４の代わりにフェノール１２２を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２６６．４８（Ｍ−Ｈ）−．
【０５３９】
【化１５１】
0005641600.tif 000260
（実施例８０）
化合物１２６を、ボロン酸６３の代わりに（３−クロロ−４−メチルフェニル）ボロン酸およびフェノール６４の代わりにフェノール１２２を使用して、実施例２３に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２７９．０３（Ｍ−Ｈ）−．
【０５４０】
【化１５２】
0005641600.tif 000261
（実施例８１）
４−（３−メチルベンジルオキシ）フェニルボロン酸（１２７）の合成
【０５４１】
【化１５３】
0005641600.tif 000262
化合物（１２９）：管に、フェノール６３（１００ｍｇ、１当量）、セライト上のＣｓＦ（１８０ｍｇ、６０重量％、１．５当量）、アセトニトリル（６ｍＬ）を充填した。この管に、３−メチル臭化ベンジル１２８（１６８ｍｇ、２当量）を添加した。反応物を、室温で２０時間撹拌した。ＴＬＣにより、所望の生成物が示された。反応混合物を濾過し、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィ（５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液、その後１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、８０ｍｇの所望の生成物１２９を得た。
【０５４２】
化合物（１２７）：化合物１２７を、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。
【０５４３】
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２４１．０３（Ｍ−Ｈ）−。
【０５４４】
（実施例８２）
化合物１３０を、３−メチル臭化ベンジル１２８の代わりに４−クロロ臭化ベンジルを使用して、実施例８１に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ
２６１．０７（Ｍ−Ｈ）−．
【０５４５】
【化１５４】
0005641600.tif 000263
（実施例８３）
化合物１３１を、３−メチル臭化ベンジル１２８の代わりに２−フルオロ−３−メチル臭化ベンジルを使用して、実施例８１に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２５９．０４（Ｍ−Ｈ）−．
【０５４６】
【化１５５】
0005641600.tif 000264
（実施例８４）
化合物１３２を、３−メチル臭化ベンジル１２８の代わりに４−フルオロ−３−メチル臭化ベンジルを使用して、実施例８１に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２５９．０５（Ｍ−Ｈ）−．
【０５４７】
【化１５６】
0005641600.tif 000265
（実施例８５）
化合物１３３を、３−メチル臭化ベンジル１２８の代わりに２−クロロ−５−フルオロ−３−メチル臭化ベンジルを使用して、実施例８１に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２９３．９１（Ｍ−Ｈ）−．
【０５４８】
【化１５７】
0005641600.tif 000266
（実施例８６）
化合物１３４を、３−メチル臭化ベンジル１２８の代わりに４−フルオロ−３−メチル臭化ベンジルおよびフェノール６４の代わりにフェノール１１９を使用して、実施例８１に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２７７．０６（Ｍ−Ｈ）−．
【０５４９】
【化１５８】
0005641600.tif 000267
（実施例８７）
化合物１３５を、３−メチル臭化ベンジル１２８の代わりに４−フルオロ−３−メチル臭化ベンジルおよびフェノール６４の代わりにフェノール１２２を使用して、実施例８１に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２７７．１３（Ｍ−Ｈ）−．
【０５５０】
【化１５９】
0005641600.tif 000268
（実施例８８）
化合物１３６を、３−メチル臭化ベンジル１２８の代わりに（１−ブロモエチル）ベンゼンを使用して、実施例８０に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２４１．０９（Ｍ−Ｈ）−．
【０５５１】
【化１６０】
0005641600.tif 000269
（実施例８９）
化合物１３７を、３−メチル臭化ベンジル１２８の代わりにブロモシクロヘキサンを使用して、実施例８０に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２１９．０７（Ｍ−Ｈ）−．
【０５５２】
【化１６１】
0005641600.tif 000270
（実施例９０）
４−（２−メトキシ−２−オキソ−１−フェニルエトキシ）フェニルボロン酸（１３８）の合成
【０５５３】
【化１６２】
0005641600.tif 000271
【０５５４】
【化１６３】
0005641600.tif 000272
化合物（１４０）：化合物１４０を、３−メチル臭化ベンジル１２８の代わりにメチルα−ブロモフェニルアセタート１３９を使用して、実施例８１に記載の手順にしたがって合成した。
【０５５５】
化合物（１３８）：化合物１３８を、実施例２３に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２８５．４６Ｍ−Ｈ）−。
【０５５６】
（実施例９１）
４−（２−（ジメチルアミノ）−２−オキソ−１−フェニルエトキシ）フェニルボロン酸（１４１）の合成
【０５５７】
【化１６４】
0005641600.tif 000273
化合物（１４２）：化合物１３８（３００ｍｇ、１当量）を、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３：２；２ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ一水和物（１７１ｍｇ、５当量）の水溶液（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、希塩酸、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、３００ｍｇの粗生成物１４２を得た。
【０５５８】
化合物（１４３）：フラスコに、酸１４２（６０ｍｇ、１当量）、ジメチルアミン（９ｍｇ、１．２当量）、ＨＡＴＵ（７７ｍｇ、１．２当量）、およびＥｔ３Ｎ（５１ｍｇ、３当量）を充填した。混合物にＤＣＭ（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。ＴＬＣ分析により、所望の生成物が示された。反応混合物をＤＣＭで希釈し、希塩酸で洗浄し、その後に重炭酸ナトリウムで洗浄し、その後にブラインで洗浄した。得られた有機混合物を乾燥させ、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン、１０％〜２５％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）により、４５ｍｇの所望の生成物１４３を得た。
【０５５９】
化合物（１４２）：化合物１４２を、実施例２３の経路Ｂに記載の手順にしたがって１４３から合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２９７．６９（Ｍ−Ｈ）−。
【０５６０】
（実施例９２）
化合物１４４を、ジメチルアミンの代わりにブチルアミンを使用して、実施例９１に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ３２６．５２（Ｍ−Ｈ）−．
【０５６１】
【化１６５】
0005641600.tif 000274
（実施例９３）
化合物１４５を、ジメチルアミンの代わりにベンジルアミンを使用して、実施例９１に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ３６０．４１（Ｍ−Ｈ）−．
【０５６２】
【化１６６】
0005641600.tif 000275
（実施例９４）
化合物１４６を、ジメチルアミンの代わりにピペリジンを使用して、実施例９１に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ３３８．３７（Ｍ−Ｈ）−．
【０５６３】
【化１６７】
0005641600.tif 000276
（実施例９５）
化合物１４７を、ジメチルアミンの代わりにＮ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを使用して、実施例９１に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ３４１．１３（Ｍ−Ｈ）−．
【０５６４】
【化１６８】
0005641600.tif 000277
（実施例９６）
化合物１４８を、ジメチルアミンの代わりにＮ’−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミンを使用して、実施例９１に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ４３１．１２（Ｍ−Ｈ）−．
【０５６５】
【化１６９】
0005641600.tif 000278
（実施例９７）
化合物１４９を、２の代わりに３−メチル−１，４−ジ−ブロモベンゼンおよび３の代わりに３−フルオロフェニルボロン酸を使用して、実施例１に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２２９．１４（Ｍ−Ｈ）．
【０５６６】
【化１７０】
0005641600.tif 000279
（実施例９８）
化合物１５０を、４−ブロモ−２−メチルビフェニルを使用して、実施例１に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２１１．０３（Ｍ−Ｈ）．
【０５６７】
【化１７１】
0005641600.tif 000280
（実施例９９）
化合物１５１を、３の代わりに３−ビフェニルボロン酸を使用して、実施例１に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２９１．０４（Ｍ−Ｈ）．
【０５６８】
【化１７２】
0005641600.tif 000281
（実施例１００）
化合物１５２を、４の代わりに３−フルオロ−２’クロロ−４’−ブロモビフェニルを使用して、実施例１に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２４９．０１（Ｍ−Ｈ）．
【０５６９】
【化１７３】
0005641600.tif 000282
（実施例１０１）
化合物１５３を、３の代わりに１−ナフチルボロン酸を使用して、実施例１に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２６５．０４（Ｍ−Ｈ）．
【０５７０】
【化１７４】
0005641600.tif 000283
（実施例１０２）
化合物１５４を、３の代わりに３−ピリジルボロン酸を使用して、実施例１に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２１６．１７（Ｍ−Ｈ）．
【０５７１】
【化１７５】
0005641600.tif 000284
（実施例１０３）
化合物１５５を、３の代わりに３−フルオロ−４−ビフェニルボロン酸を使用して、実施例１に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ３０９．１０（Ｍ−Ｈ）．
【０５７２】
【化１７６】
0005641600.tif 000285
（実施例１０４）
化合物１５６を、３の代わりに３−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルボロン酸を使用して、実施例１に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２５８．０８（Ｍ−Ｈ）．
【０５７３】
【化１７７】
0005641600.tif 000286
（実施例１０５）
化合物１５７を、３の代わりに３−フルオロ−４−メチルフェニルボロン酸を使用して、実施例１に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２４７．０８（Ｍ−Ｈ）．
【０５７４】
【化１７８】
0005641600.tif 000287
（実施例１０６）
化合物１５８を、３の代わりに３，４−ジ−フルオロフェニルボロン酸を使用して、実施例１に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２５１．１１（Ｍ−Ｈ）．
【０５７５】
【化１７９】
0005641600.tif 000288
（実施例１０７）
化合物１５９を、３９の代わりに３−フルオロ−４−メチル臭化ベンジルを使用して、実施例１７に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２９３．１２（Ｍ−Ｈ）．
【０５７６】
【化１８０】
0005641600.tif 000289
（実施例１０８）
ボロン酸１６０を、アミン５０の代わりにＮ−フェニルベンジルアミンを使用することによって実施例１９に記載の様式で合成し、白色固体として１６０を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ３３０．１２（Ｍ−Ｈ）．
【０５７７】
【化１８１】
0005641600.tif 000290
（実施例１０９）
ボロン酸１６１を、アミン５０の代わりにＮ−メチルベンジルアミンを使用することによって実施例１９に記載の様式で合成し、白色固体として１６１を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２６８．１１（Ｍ−Ｈ）．
【０５７８】
【化１８２】
0005641600.tif 000291
（実施例１１０）
ボロン酸１６２を、アミン５０の代わりに（Ｓ）−α−メチルベンジルアミンを使用することによって実施例１９に記載の様式で合成し、白色固体として１６２を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２６８．０６（Ｍ−Ｈ）．
【０５７９】
【化１８３】
0005641600.tif 000292
（実施例１１１）
ボロン酸１６３を、アミン５０の代わりに（Ｒ）−α−メチルベンジルアミンを使用することによって実施例１９に記載の様式で合成し、白色固体として１６３を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２６８．１０（Ｍ−Ｈ）．
【０５８０】
【化１８４】
0005641600.tif 000293
（実施例１１２）
ボロン酸１６４を、アミン５０の代わりにピペリジンを使用することによって実施例１９に記載の様式で合成し、白色固体として１６４を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２３２．０９（Ｍ−Ｈ）．
【０５８１】
【化１８５】
0005641600.tif 000294
（実施例１１３）
化合物１６５の合成
【０５８２】
【化１８６】
0005641600.tif 000295
化合物９（５０ｍｇ、１．０当量）およびＮ−メチルイミノ二酢酸（３７．８ｍｇ、１．２当量）を４ｍＬの１，４−ジオキサンに溶解し、１４０℃で４０分間マイクロ波照射下においた。反応物の冷却後、反応物を１０ｍＬの酢酸エチルと５ｍｌの水との間で分配した。有機層を分離し、５ｍＬのブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて白色固体を得て、これを酢酸エチルから結晶化して白色固体として１５ｍｇの１６５を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ３４５．１１（Ｍ−Ｈ）。
【０５８３】
（実施例１１４）
４−（ベンジルオキシメチル）フェニルボロン酸（１６８）の合成
【０５８４】
【化１８７】
0005641600.tif 000296
化合物（１６７）：ボロン酸エステル４５（２００ｍｇ、１．０当量）およびアルコール１６６（１４６ｍｇ、２．０当量）を、２ｍＬのＤＭＦに溶解した。溶液に、水素化ナトリウムの６０％オイル分散物（８１ｍｇ、３．０当量）を添加し、反応物を１８時間撹拌した。反応物を５０ｍＬのエーテルで希釈し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、４％酢酸エチル／９６％ヘキサンを使用したシリカゲルで精製して、１００ｍｇのベージュ色の固体を得た。
【０５８５】
化合物（１６８）：ボロン酸エステル１６７を、実施例１３に記載のように切断して、ベージュ色の固体としてボロン酸１６８を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２４１．０７（Ｍ−Ｈ）。
【０５８６】
（実施例１１５）
化合物１６９を、アルコール１６６の代わりに１−ヒドロキシメチルナフタテン（１−ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌｎａｐｈｔｈａｔｅｎｅ）を使用して、実施例１１４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２９１．１３（Ｍ−Ｈ）−．
【０５８７】
【化１８８】
0005641600.tif 000297
（実施例１１６）
化合物１７０を、アルコール１６６の代わりに１−ヒドロキシナフタテン（１−ｈｙｄｒｏｘｙｎａｐｈｔｈａｔｅｎｅ）を使用して、実施例１１４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２７７．１３（Ｍ−Ｈ）．
【０５８８】
【化１８９】
0005641600.tif 000298
（実施例１１７）
化合物１７１を、アルコール１６６の代わりに２−ヒドロキシメチルビフェニルを使用して、実施例１１４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ３１７．１７（Ｍ−Ｈ）−．
【０５８９】
【化１９０】
0005641600.tif 000299
（実施例１１８）
４−（ベンジルオキシメチル）−２−フルオロフェニルボロン酸（１７５）の合成
【０５９０】
【化１９１】
0005641600.tif 000300
【０５９１】
【化１９２】
0005641600.tif 000301
化合物（１７３）：ボロナート１７１（１．００ｇ、１．０当量）および四塩化炭素（４０ｍＬ）を共に加熱し、それにより、最終的に固体が溶液になり、フラスコの側面からいくらかの水が出てくる。混合物を、脱脂綿プラグを通して注ぎ、濾液をＮＢＳ（１．１６ｇ、１．０当量）および（ＢｚＯ）２（５０ｍｇ、触媒量）で処理し、２時間還流する。加熱反応混合物を、溝つき濾紙で濾過し、濾液をフリーザーで冷却し、沈殿を濾去し、少量のヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させる。固体を２０ｍＬのエーテルに溶解し、これにピナコール（３００ｍｇ、３．０当量）を添加し、溶液を３０分間撹拌する。溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、ワックス状の白色固体（５００ｍｇ）としてボロン酸エステル１７３を得た。
【０５９２】
化合物（１７４）：ボロン酸エステル１７３（２００ｍｇ、１．０当量）およびアルコール１６６（１４６ｍｇ、２．０当量）を、２ｍＬのＤＭＦに溶解した。溶液に、水素化ナトリウムの６０％オイル分散物（８１ｍｇ、３．０当量）を添加し、反応物を１８時間撹拌した。反応物を５０ｍＬのエーテルで希釈し、水（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、４％酢酸エチル／９６％ヘキサンを使用したシリカゲルで精製して、１００ｍｇのベージュ色の固体を得た。
【０５９３】
化合物（１７５）：ボロン酸エステル１７４を、実施例１３に記載のように切断して、ベージュ色の固体としてボロン酸１７５を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２５９．０６（Ｍ−Ｈ）。
【０５９４】
（実施例１１９）
化合物１７６を、アルコール１６６の代わりに２−トリフルオロメチルベンジルアルコールを使用して、実施例１１８に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ３２７．０６（Ｍ−Ｈ）−．
【０５９５】
【化１９３】
0005641600.tif 000302
（実施例１２０）
化合物１７７を、アルコール１６６の代わりに３−トリフルオロメチルベンジルアルコールを使用して、実施例１１８に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ３２７．０６（Ｍ−Ｈ）−．
【０５９６】
【化１９４】
0005641600.tif 000303
（実施例１２１）
化合物１７８を、アルコール１６６の代わりに４−トリフルオロメチルベンジルアルコールを使用して、実施例１１８に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ３２７．０６（Ｍ−Ｈ）−．
【０５９７】
【化１９５】
0005641600.tif 000304
（実施例１２２）
化合物１７９を、ボロナート１７１の代わりに３−クロロ−４−メチルフェニルボロン酸を使用して、実施例１１８に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２７５．０２（Ｍ−Ｈ）−．
【０５９８】
【化１９６】
0005641600.tif 000305
（実施例１２３）
４−（（フェニルアミノ）メチル）フェニルボロン酸（１８２）の合成
【０５９９】
【化１９７】
0005641600.tif 000306
化合物（１８１）：アミン１８０（８６ｍｇ、１．１当量）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（３０２ｍｇ、１．１当量）を添加し、次いで、ボロン酸エステル４５（２５０ｍｇ、１．０当量）を添加した。１８時間加熱し、濾過し、濃縮した。９５：５ヘキサン：ＥｔＯＡｃ、その後に９：１を使用してシリカカラムを運転した。ベージュ色の固体として１６９ｍｇ（収率６５％）の１８１を単離した。
【０６００】
化合物（１８２）：ボロン酸エステル１８１を、実施例１３に記載のように切断して、白色固体としてボロン酸１８２（４３ｍｇ、５５％）を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２２６．０７（Ｍ−Ｈ）。
【０６０１】
（実施例１２４）
化合物１８３を、アミン１８０の代わりにインドールを使用して、実施例１２３に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２４９．０９（Ｍ−Ｈ）−．
【０６０２】
【化１９８】
0005641600.tif 000307
（実施例１２５）
化合物１８４を、アミン１８０の代わりにインドリンを使用して、実施例１２３に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２５１．１０（Ｍ−Ｈ）−．
【０６０３】
【化１９９】
0005641600.tif 000308
（実施例１２６）
化合物１８５を、アミン１８０の代わりにテトラヒドロキノリンを使用して、実施例１２３に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２６６．１３（Ｍ−Ｈ）−．
【０６０４】
【化２００】
0005641600.tif 000309
（実施例１２７）
化合物１８６を、アミン１８０の代わりにＮ−メチルアニリンを使用して、実施例１２３に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２４０．０９（Ｍ−Ｈ）−．
【０６０５】
【化２０１】
0005641600.tif 000310
（実施例１２８）
化合物１８７を、アミン１８０の代わりに１−ナフチルアミンを使用して、実施例１２３に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２７６．１２（Ｍ−Ｈ）−．
【０６０６】
【化２０２】
0005641600.tif 000311
（実施例１２９）
化合物１８８を、ボロン酸エステル４５の代わりに２−フルオロ置換ボロン酸エステルおよびアミン１８０の代わりにインドリンを使用して、実施例１２３に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２７０．１０（Ｍ−Ｈ）−．
【０６０７】
【化２０３】
0005641600.tif 000312
（実施例１３０）
４−（（フェニルアミノ）メチル）フェニルボロン酸（１９１）の合成
【０６０８】
【化２０４】
0005641600.tif 000313
ボロン酸１８９（５０ｍｇ、１．０当量）を、１％水を含むメタノール（１ｍＬ）に溶解し、これに、アミン１９０（５３．６ｍｇ、２．０当量）を添加した。溶液を１時間撹拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（１０ｍｇ、１．０当量）を添加し、さらに１時間撹拌し続けた。反応物を１０ｍＬの塩化メチレンで希釈し、０．１ｍＬの酢酸で反応停止させた。溶液をシリカ上に直接置き、３０％酢酸エチル／７０％ヘキサンで溶離して、黄色固体として１９１（４ｍｇ、収率５％）を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ
２９０．１５（Ｍ−Ｈ）。
【０６０９】
（実施例１３１）
化合物１９２を、ボロン酸６３の代わりに３−ヒドロキシフェニルボロン酸およびフェノール６４の代わりに３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールを使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２１４．０９（Ｍ−Ｈ）−．
【０６１０】
【化２０５】
0005641600.tif 000314
（実施例１３２）
化合物１９３を、ボロン酸６３の代わりに３−Ｎ，Ｎ−ジメチルボロン酸およびフェノール６４の代わりにフェノール１１９を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２７４．０８（Ｍ−Ｈ）−．
【０６１１】
【化２０６】
0005641600.tif 000315
（実施例１３３）
化合物１９４を、ボロン酸６３の代わりに３−メトキシボロン酸およびフェノール６４の代わりにフェノール１２２を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２６１．０４（Ｍ−Ｈ）−．
【０６１２】
【化２０７】
0005641600.tif 000316
（実施例１３４）
化合物１９５を、ボロン酸６３の代わりに３−Ｎ，Ｎ−ジメチルボロン酸およびフェノール６４の代わりにフェノール１２２を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２７４．０８（Ｍ−Ｈ）−．
【０６１３】
【化２０８】
0005641600.tif 000317
（実施例１３５）
化合物１９６を、ボロン酸６３の代わりに３−Ｎ−メチルボロン酸およびフェノール６４の代わりにフェノール１２２を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２６０．０５（Ｍ−Ｈ）−．
【０６１４】
【化２０９】
0005641600.tif 000318
（実施例１３６）
化合物１９７を、ボロン酸６３の代わりに３−ピペリジルボロン酸およびフェノール６４の代わりにフェノール１２２を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ３１４．１４（Ｍ−Ｈ）−．
【０６１５】
【化２１０】
0005641600.tif 000319
（実施例１３７）
化合物１９８を、ボロン酸６３の代わりに３−ピロリジニルボロン酸およびフェノール６４の代わりにフェノール１２２を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ３００．１２（Ｍ−Ｈ）−．
【０６１６】
【化２１１】
0005641600.tif 000320
（実施例１３８）
２−クロロ−４−（３−フルオロフェノキシ）フェニルボロン酸（２０１）の合成
【０６１７】
【化２１２】
0005641600.tif 000321
化合物（２００）：フェノール２００を、フェノール１１７の代わりに３−クロロ−４−ブロモフェノール１９９を使用して、実施例７５に記載の手順にしたがって合成した。
【０６１８】
化合物（２０１）：化合物２０１を、ボロン酸６３の代わりに３−フルオロフェニルボロン酸およびフェノール６４の代わりにフェノール２００を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２６５．０６（Ｍ−Ｈ）−。
【０６１９】
（実施例１３９）
４−（３−フルオロフェノキシ）−２−メチルフェニルボロン酸（２０４）の合成
【０６２０】
【化２１３】
0005641600.tif 000322
化合物（２０３）：フェノール２０３を、フェノール１１７の代わりに３−クロロ−４−ブロモフェノール２０２を使用して、実施例７５に記載の手順にしたがって合成した。
【０６２１】
化合物（２０４）：化合物２０４を、ボロン酸６３の代わりに３−フルオロフェニルボロン酸およびフェノール６４の代わりにフェノール２０４を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２６５．０６（Ｍ−Ｈ）−。
【０６２２】
（実施例１４０）
４−（３−フルオロフェノキシ）−２−メトキシフェニルボロン酸（２０７）の合成
【０６２３】
【化２１４】
0005641600.tif 000323
化合物（２０６）：フェノール２０６を、フェノール１１７の代わりに３−メトキシ−４−ブロモフェノール２０５を使用して、実施例７５に記載の手順にしたがって合成した。
【０６２４】
化合物（２０７）：化合物２０７を、ボロン酸６３の代わりに３−フルオロフェニルボロン酸およびフェノール６４の代わりにフェノール２０６を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２６１．０４（Ｍ−Ｈ）−。
【０６２５】
（実施例１４１）
２−シアノ−４−（３−フルオロフェノキシ）フェニルボロン酸（２１０）の合成
【０６２６】
【化２１５】
0005641600.tif 000324
化合物（２０９）：フェノール２０９を、フェノール１１７の代わりに３−シアノ−４−ブロモフェノール２０８を使用して、実施例７５に記載の手順にしたがって合成した。
【０６２７】
化合物（２１０）：化合物２１０を、ボロン酸６３の代わりに３−フルオロフェニルボロン酸およびフェノール６４の代わりにフェノール２０９を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２５６．０２（Ｍ−Ｈ）−。
【０６２８】
（実施例１４２）
４−（３−フルオロフェノキシ）−２−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（２１１）の合成
【０６２９】
【化２１６】
0005641600.tif 000325
化合物（２１２）：フェノール２１２を、フェノール１１７の代わりに３−トリフルオロメチル−４−ブロモフェノール２１１を使用して、実施例７５に記載の手順にしたがって合成した。
【０６３０】
化合物（２１３）：化合物２１３を、ボロン酸６３の代わりに３−フルオロフェニルボロン酸およびフェノール６４の代わりにフェノール２１２を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２９９．０１（Ｍ−Ｈ）−。
【０６３１】
（実施例１４３）
４−（３−フルオロフェノキシ）−２−（メトキシカルボニル）フェニルボロン酸（２１６）の合成
【０６３２】
【化２１７】
0005641600.tif 000326
化合物（２１５）：フェノール２１５を、フェノール１１７の代わりにメチル−２−ブロモ−５−ヒドロキシベンゾアート２１４を使用して、実施例７５に記載の手順にしたがって合成した。
【０６３３】
化合物（２１６）：化合物２１６を、ボロン酸６３の代わりに３−フルオロフェニルボロン酸およびフェノール６４の代わりにフェノール２１５を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２８９．０５（Ｍ−Ｈ）−。
【０６３４】
（実施例１４４）
２−（ベンジルオキシカルボニル）−４−（３−フルオロフェノキシ）フェニルボロン酸（２１９）の合成
【０６３５】
【化２１８】
0005641600.tif 000327
化合物（２１８）：フェノール２１８を、フェノール１１７の代わりに３−クロロ−４−ブロモフェノール２１７を使用して、実施例７５に記載の手順にしたがって合成した。
【０６３６】
化合物（２１９）：化合物２１９を、ボロン酸６３の代わりに３−フルオロフェニルボロン酸およびフェノール６４の代わりにフェノール２１８を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ３６５．１４（Ｍ−Ｈ）−。
【０６３７】
（実施例１４５）
化合物２２０を、ボロン酸６３の代わりに３−Ｎ，Ｎ−ジメチルボロン酸およびフェノール６４の代わりにフェノール１２２を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２３２．００（Ｍ−Ｈ）−．
【０６３８】
【化２１９】
0005641600.tif 000328
（実施例１４６）
３，５−ジフルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）フェニルボロン酸（２２３）の合成
【０６３９】
【化２２０】
0005641600.tif 000329
化合物（２２２）：フェノール２２２を、フェノール１１７の代わりに３−トリフルオロメチル−４−ブロモフェノール２２１を使用して、実施例７５に記載の手順にしたがって合成した。
【０６４０】
化合物（２２３）。化合物２２３を、ボロン酸６３の代わりに３−フルオロフェニルボロン酸およびフェノール６４の代わりにフェノール２２２を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２６７．０１（Ｍ−Ｈ）−。
【０６４１】
（実施例１４７）
２，３−ジフルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）フェニルボロン酸（２２６）の合成
【０６４２】
【化２２１】
0005641600.tif 000330
化合物（２２５）。フェノール２２５を、フェノール１１７の代わりに３−トリフルオロメチル−４−ブロモフェノール２２４を使用して、実施例７５に記載の手順にしたがって合成した。
【０６４３】
化合物（２２６）。化合物２２６を、ボロン酸６３の代わりに３−フルオロフェニルボロン酸およびフェノール６４の代わりにフェノール２２５を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２６７．０１（Ｍ−Ｈ）−。
【０６４４】
（実施例１４８）
２，６−ジフルオロ−４−（３−フルオロフェノキシ）フェニルボロン酸（２２９）の合成
【０６４５】
【化２２２】
0005641600.tif 000331
化合物（２２８）。フェノール２２８を、フェノール１１７の代わりに３−トリフルオロメチル−４−ブロモフェノール２２７を使用して、実施例７５に記載の手順にしたがって合成した。
【０６４６】
化合物（２２９）。化合物２２９を、ボロン酸６３の代わりに３−フルオロフェニルボロン酸およびフェノール６４の代わりにフェノール２２８を使用して、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２６７．０１（Ｍ−Ｈ）−。
【０６４７】
（実施例１４９）
化合物２３０を、３−メチル臭化ベンジル１２８の代わりに４−ブロモメチルピリジンおよびフェノール６４の代わりにフェノール１２２を使用して、実施例８１に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２４６．０４（Ｍ−Ｈ）−．
【０６４８】
【化２２３】
0005641600.tif 000332
（実施例１５０）
化合物２３１を、３−メチル臭化ベンジル１２８の代わりに３−ブロモメチルピリジンおよびフェノール６４の代わりにフェノール１２２を使用して、実施例８１に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２４６．０４（Ｍ−Ｈ）−．
【０６４９】
【化２２４】
0005641600.tif 000333
（実施例１５１）
化合物２３２を、３−メチル臭化ベンジル１２８の代わりに２−ブロモメチルピリジンおよびフェノール６４の代わりにフェノール１２２を使用して、実施例８１に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２４６．０４（Ｍ−Ｈ）−．
【０６５０】
【化２２５】
0005641600.tif 000334
（実施例１５２）
化合物２３３を、３−メチル臭化ベンジル１２８の代わりに５−ブロモメチルチアゾールおよびフェノール６４の代わりにフェノール１２２を使用して、実施例８１に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２５２．０５（Ｍ−Ｈ）−．
【０６５１】
【化２２６】
0005641600.tif 000335
（実施例１５３）
化合物２３４を、３−メチル臭化ベンジル１２８の代わりに１−ブロモ２−フェニルエタンを使用して、実施例８１に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２４１．０７（Ｍ−Ｈ）−．
【０６５２】
【化２２７】
0005641600.tif 000336
（実施例１５４）
化合物２３５を、３−メチル臭化ベンジル１２８の代わりに１−ブロモ２−フェニルエタンおよびフェノール６４の代わりに３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールを使用して、実施例８１に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２４１．０７（Ｍ−Ｈ）−．
【０６５３】
【化２２８】
0005641600.tif 000337
（実施例１５５）
化合物２３６を、３−メチル臭化ベンジル１２８の代わりに１−ブロモ−３−フェニルプロパンを使用して、実施例８１に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２５５．０７（Ｍ−Ｈ）−．
【０６５４】
【化２２９】
0005641600.tif 000338
（実施例１５６）
化合物２３７を、３−メチル臭化ベンジル１２８の代わりに１−ブロモ−３−フェニルプロパンおよびフェノール６４の代わりに３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールを使用して、実施例８１に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２５５．０７（Ｍ−Ｈ）−．
【０６５５】
【化２３０】
0005641600.tif 000339
（実施例１５７）
化合物２３８を、３−メチル臭化ベンジル１２８の代わりに１−ブロモ−４−フェニルブタンを使用して、実施例８１に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２６９．０７（Ｍ−Ｈ）−．
【０６５６】
【化２３１】
0005641600.tif 000340
（実施例１５８）
化合物２３９を、３−メチル臭化ベンジル１２８の代わりに１−ブロモ−２−フェニルエタンおよびフェノール６４の代わりにフェノール１２２を使用して、実施例８１に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２５９．０６（Ｍ−Ｈ）−．
【０６５７】
【化２３２】
0005641600.tif 000341
（実施例１５９）
化合物２４０を、３−メチル臭化ベンジル１２８の代わりに１−ブロモ−２−（３−クロロフェニル）エタンおよびフェノール６４の代わりにフェノール１２２を使用して、実施例８１に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２９３．０６（Ｍ−Ｈ）−．
【０６５８】
【化２３３】
0005641600.tif 000342
（実施例１６０）
化合物２４１を、３−メチル臭化ベンジル１２８の代わりに１−ブロモ−２−（３，４−ジクロロフェニル）エタンおよびフェノール６４の代わりにフェノール１２２を使用して、実施例８１に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ３２７．０８（Ｍ−Ｈ）−．
【０６５９】
【化２３４】
0005641600.tif 000343
（実施例１６１）
化合物２４２を、３−メチル臭化ベンジル１２８の代わりに１−ブロモ−２−（３−トリフルオロメチルフェニル）エタンおよびフェノール６４の代わりにフェノール１２２を使用して、実施例８１に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ
３２７．０６（Ｍ−Ｈ）−．
【０６６０】
【化２３５】
0005641600.tif 000344
（実施例１６２）
化合物２４３を、３−メチル臭化ベンジル１２８の代わりに１−ブロモ−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）エタンおよびフェノール６４の代わりにフェノール１２２を使用して、実施例８１に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ
３２７．０６（Ｍ−Ｈ）−．
【０６６１】
【化２３６】
0005641600.tif 000345
（実施例１６３）
化合物２４４を、３−メチル臭化ベンジル１２８の代わりに１−ブロモ−２−（３−メトキシルフェニル）エタンおよびフェノール６４の代わりにフェノール１２２を使用して、実施例８１に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２８９．０９（Ｍ−Ｈ）−．
【０６６２】
【化２３７】
0005641600.tif 000346
（実施例１６４）
化合物２４５を、３−メチル臭化ベンジル１２８の代わりに１−ブロモ−２−（４−メトキシルフェニル）エタンおよびフェノール６４の代わりにフェノール１２２を使用して、実施例８１に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２８９．０９（Ｍ−Ｈ）−．
【０６６３】
【化２３８】
0005641600.tif 000347
（実施例１６５）
化合物２４６を、３−メチル臭化ベンジル１２８の代わりに１−ブロモ２−フェニルエタンおよびフェノール６４の代わりに２−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノールを使用して、実施例８１に記載の手順にしたがって合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ２７５．０２（Ｍ−Ｈ）−．
【０６６４】
【化２３９】
0005641600.tif 000348
（実施例１６６）
（Ｒ）−４−（２，３−ビス（ベンジルオキシ）プロポキシ）−２−フルオロフェニルボロン酸（２４９）の合成
【０６６５】
【化２４０】
0005641600.tif 000349
化合物（２４８）：フェノール１２２（２５０ｍｇ、１．０当量）、アルコール２４７（３４３ｍｇ、１．２当量）、ＰＰｈ３（５５１ｍｇ、２．０当量）、ＴＥＡ（１２８ｍｇ、１．２当量）を、５０ｍｌの無水ＴＨＦに溶解し、窒素雰囲気下にて０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（３６６ｍｇ、２．０当量）を滴下し、添加の完了後に反応物を室温に加温した。反応物を１８時間撹拌し、１Ｎ  ＨＣＬで反応停止させ、ＥｔｏＡｃおよび水で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカ上で濃縮し、１２〜２５％ＥｔｏＡｃ／ｈｅｘでクロマトグラフにかけて、白色固体として２４８（１３０ｍｇ、収率２５％）を得た。
【０６６６】
化合物（２４９）：化合物２４９を、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。
【０６６７】
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ４０９．１２  Ｍ−Ｈ）−。
【０６６８】
（実施例１６７）
（Ｒ）−４−（２−（ジメチルアミノ）−３−フェニルプロポキシ）−２−フルオロフェニルボロン酸（２５４）の合成
【０６６９】
【化２４１】
0005641600.tif 000350
【０６７０】
【化２４２】
0005641600.tif 000351
化合物（２５１）：化合物２５１を、アルコール２４７の代わりにアルコール２５０を使用することを除いて、実施例１６６に記載のように合成した。
【０６７１】
化合物（２５２）：化合物２５１（７００ｍｇ、１．０当量）を、３ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解した。ＨＣｌ（４．０Ｍを含むジオキサン、２００ｍＬ、１．０当量）を添加した。混合物を１０時間撹拌した。白色沈殿が溶液から得られるまでヘキサンを添加した。白色沈殿物を濾過によって回収して、１７０ｍｇの化合物２５２を得た。
【０６７２】
化合物（２５３）：アミン２５２（１８．０ｍｇ、１．０当量）を、４ｍｌ  ＭｅＯＨに溶解した。ホルムアルデヒド（３７％水溶液、０．０２１ｍＬ、６．０当量）を添加し、１５分間撹拌した。次いで、シアノホウ素化水素ナトリウム（９．０ｍｇ、３．０当量）を添加し、反応物を２時間撹拌した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ（１０〜２０％ＥｔＯＡｃのヘキサン溶液）により、１７ｍｇの化合物２５３を得た。
【０６７３】
化合物（２５４）：化合物２５４を、実施例２４に記載の手順にしたがって合成した。
【０６７４】
ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ３１６．１２  Ｍ−Ｈ）−。
【０６７５】
（実施例１６８）
化合物２５５を、（Ｒ）−アルコール２５０の代わりにそのＳ異性体を使用することを除いて、実施例１６７に記載のように合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ３１６．１２  Ｍ−Ｈ）−．
【０６７６】
【化２４３】
0005641600.tif 000352
（実施例１６９）
化合物２５６を、ホルムアルデヒドの代わりにベンズアルデヒドを使用することを除いて、実施例１６７に記載のように合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ３９２．１５
Ｍ−Ｈ）−．
【０６７７】
【化２４４】
0005641600.tif 000353
（実施例１７０）
化合物２５７を、（Ｒ）−アルコール２５０の代わりにそのＳ異性体を使用することを除いて、実施例１６９に記載のように合成した。ＭＳ（ＥＳＩ（−））ｍ／ｅ  ３９２．１５  Ｍ−Ｈ）−．
【０６７８】
【化２４５】
0005641600.tif 000354
（実施例１７１）
プロドラッグ
【０６７９】
【化２４６】
0005641600.tif 000355
化合物（２５８）：３００ｍｇ（１．０当量）のボロン酸（９）を、２ｍＬのｔ−ブタノールに溶解する。これに、１０ｍＬの水に溶解した４．５ｇ（過剰量）のマンニトールを添加し、均一な溶液を１時間撹拌した。次いで、溶液を凍結乾燥させ、この物質をさらに特徴づけることなく使用した。
【０６８０】
任意の上記化合物の他のプロドラッグが本発明に含まれる。ボロン酸のプロドラッグは、ホウ素がその四面体である場合、「〜酸塩（ａｔｅ）」形態であり得る。化合物（９）のプロドラッグの例には、以下の化合物のいずれかが含まれるが、これらに限定されない。
【０６８１】
【化２４７】
0005641600.tif 000356
（実施例１７２）
ラットおよびヒトＦＡＡＨの阻害
以下のアッセイを使用して、本発明の化合物によるＦＡＡＨの阻害を決定することができる：（１）Ｍａｎｊｕｎａｔｈら、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００５）３４３：１４３−１５１に記載の高処理スクリーニングに適合する脂肪酸アミドヒドロラーゼについての蛍光ベースのアッセイ、および（２）ミクロソームベースの蛍光アッセイを使用した脂肪酸アミドヒドロラーゼインヒビターの発見のための高処理スクリーニング。Ｗａｎｇら、Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ（２００６）１−９。
【０６８２】
ラットＦＡＡＨの調製：５つのラット肝臓を５倍体積の氷冷Ｔｒｉｓ（２０ｍＭ、ｐＨ８．０）および０．３２Ｍスクロース溶液中で、Ｕｌｔｒａ  Ｔｕｒｒａｘ  Ｔ２５ホモジナイザーによってホモジナイズする。全てのその後の調製工程を、４℃で行う。ホモジネートを６０００ｇで２０分間遠心分離し、核デブリおよびミトコンドリアを含むペレットを破棄する。上清を、４０，０００ｇで３０分間遠心分離する。上清を破棄し、ペレットをｄｏｕｎｃｅホモジナイザーによって再懸濁緩衝液（２０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．８、１０％ｖ／ｖグリセロール、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１％  ｔｒｉｔｏｎ  Ｘ−１００）中にて４℃で一晩可溶化して、膜結合ＦＡＡＨを再溶解する。溶液を、４０，０００ｇで３０分間遠心分離し、ペレットを破棄する。ラットのＦＡＡＨを含む上清を等分し、液体窒素中で急速冷凍し、長期使用のために−８０℃で保存する。
【０６８３】
ヒトＦＡＡＨの調製：前日に、ＣＯＳ−７細胞を、１５０ｍｍ×２５ｍｍ細胞培養皿（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ．、カタログ番号４３０５９９）に１：５に分割した。ＦｕＧＥＮＥ６トランスフェクション試薬（Ｒｏｃｈｅ、カタログ番号１１８１４  ４４３  ００１）の説明書の手順に従って、培養密度３０〜４０％で一過性トランスフェクションを行う。
【０６８４】
トランスフェクションの手順：ＦｕＧＥＮＥトランスフェクション６試薬（４５ｕＬ）を１４１０ｕＬの培地（ＤＭＥＭ、ペニシリン／ストレプトマイシンを含まない無血清培地）を含む１５ｍＬコニカルチューブに添加し、室温で５分間インキュベートし、その後にＦＡＡＨプラスミドＤＮＡ（１５ｕｇ）（ＯｒｉＧｅｎｅカタログ番号ＴＣ１１９２２１、Ｇｅｎｂａｎｋ受入番号ＮＭ＿００１４４１．１、０．６７ｕｇ／ｕＬ）を添加し、室温でさらに１５分間インキュベートする。得られた溶液を、培養密度３０〜４０％のＣＯＳ−７細胞を含む１つの皿に滴下する。ＣＯＳ−７細胞皿を、その後に４８時間インキュベートする。次いで、細胞を回収する。
【０６８５】
回収手順：皿から培地を吸引し、細胞を１０ｍＬ  ＰＢＳでリンスした。ＰＢＳを除去し、３ｍＬのＰＢＳを皿に添加した。皿を掻爬して細胞を再懸濁し、その後に細胞懸濁液を１５ｍｌコニカルチューブに回収した。細胞を、ベンチトップ遠心分離機における１２００ｒｐｍで５分間の遠心分離によってペレット化した。ＰＢＳを除去し、細胞ペレットを液体窒素中で急速冷凍し、−８０℃で保存した。
ＣＯＳ−７細胞−ＦＡＡＨの精製：
（１）分画：一過性トランスフェクション由来の凍結細胞ペレットを、氷上で解凍し、以下に再懸濁した：１２．５ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ８．０）、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ（１０ｍＬ／０．２ｇ細胞ペレット）。ペレットをｄｏｕｎｃｅホモジナイザーでホモジナイズし、超音波処理して細胞抽出物を生成した。細胞抽出物を、その後に１０００ｇで遠心分離して細胞残屑を除去した。ペレットを破棄し、上清を、１３，０００ｇで２０分間遠心分離した。ペレットは、膜結合ＦＡＡＨを含んでいた。上清を破棄し、ペレットを再溶解した。
【０６８６】
（２）再可溶化：目的の画分（１３，０００ｇ、膜画分）を、再懸濁緩衝液（２０ｍＭ
Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．８）、１０％ｖ／ｖグリセロール、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１％  ＴｒｉｔｏｎＸ−１００）中で再懸濁し（２．３ｍＬ再懸濁）、サンプルを氷上で１時間インキュベートし、次いで、１３，０００ｇで遠心分離して、任意の粒子状物質を除去した。可溶化ヒトＦＡＡＨを含む上清を等分し、液体窒素中で急速冷凍し、使用するまで−８０℃で保存した。
【０６８７】
（３）特徴づけ：Ｂｒａｄｆｏｒｄアッセイによるタンパク質濃度の決定
ＳＤＳゲルおよびウェスタンブロットによるＦＡＡＨの存在の確認
ＦＡＡＨ活性アッセイ
Ｋｍ決定−９６ウェルアッセイ
一次従属−９６ウェルアッセイ。
【０６８８】
標準的な化合物のＫｉ決定−３８４ウェルアッセイ
ラットＦＡＡＨの生化学的阻害アッセイ；材料と方法：ラットＦＡＡＨ生化学アッセイを、９６ウェルの平底黒色未処理ポリスチレンプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｃｏｓｔａｒ
カタログ番号３９１５）で行う。ＦＡＡＨ反応緩衝液：５０ｍＭ  Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ  ７．５）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．２％  ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、ＦＡＡＨ基質−ＡＭＣアラキドノイルアミド（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ、カタログ番号１０００５０９８）。反応を、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマイクロタイタープレートリーダー（励起フィルター３５５ｎｍ（帯域４０ｎｍ）；放射フィルター４６０ｎｍ（帯域２５ｎｍ））で読み取る。統計処理をしていない（ｒａｗ）蛍光をｙ軸上にプロットし、インヒビター濃度をｘ軸上にプロットして、用量反応阻害曲線を得る。データを、一部位（ｓｉｎｇｌｅ  ｓｉｔｅ）競合阻害式に当てはめて、１２ｕＭおよび９ｕＭに対するラットおよびヒト酵素についてのＫｍをそれぞれ決定する。
【０６８９】
ラットＦＡＡＨの生化学的阻害アッセイ；実験プロトコール：本アッセイの原理は、ＡＭＣ−アリコドノイル（ＡＭＣ−Ａｒｉｃｈｏｄｏｎｏｙｌ）（アナンダミドの蛍光アナログ）の加水分解（アラキドン酸およびＡＭＣが形成される）である。ＡＭＣの形成により、蛍光が増加する（例えば、Ｍａｎｊｕｎａｔｈら、Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００５）３４３：１４３−１５１；およびＷａｎｇら、Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ（２００６）１−９を参照のこと）。生成物形成およびそれによるインヒビター濃度の関数としての蛍光の阻害により、化合物のＫｉを決定することが可能である。
【０６９０】
０．４９ｍｇ／ｍｌのラット肝臓ＦＡＡＨ溶液を、ＦＡＡＨ反応緩衝液中で作製し、７８ｕｌを９６ウェルプレートにピペッティングする。これに、ＤＭＳＯ保存液での２ｕＬの３倍連続希釈インヒビターを添加する。ＦＡＡＨ溶液およびインヒビターを、室温で３０分間インキュベートする。ＦＡＡＨ反応を、８０ｕＬの４０ｕＭ  ＡＭＣアラキドノイルアミドを含むＦＡＡＨ反応緩衝液の添加によって開始し、濃度が０．２５ｍｇ／ｍＬの最終的な反応ＦＡＡＨラット肝臓調製物および濃度が２０ｕＭのＡＭＣ−アラキドノイル基質（反応体積１６０ｕＬ）が得られる。反応を、室温で４時間進行させる。８０ｕＬの１２ｕＭ  ａ−ケトヘテロ環（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、カタログ番号１０４３５）の添加によって反応停止させる。マイクロタイタープレートを、ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで読み取る。
【０６９１】
ヒトＦＡＡＨアッセイ；実験プロトコール：０．１ｍｇ／ｍＬ  ヒトＦＡＡＨ溶液を、ＦＡＡＨ反応緩衝液中に作製し、２４ｕｌを３８４ウェルプレートにピペッティングする。これに、ＤＭＳＯ保存液での１ｕＬの３倍連続希釈インヒビターを添加する。ＦＡＡＨ溶液およびインヒビターを、室温で３０分間インキュベートする。ＦＡＡＨ反応を、２５ｕＬの４０ｕＭ  ＡＭＣアラキドノイルアミドを含むＦＡＡＨ反応緩衝液の添加によって開始し、濃度が０．０５ｍｇ／ｍＬの最終的な反応ヒトＦＡＡＨ調製物および濃度が２０ｕＭのＡＭＣ−アラキドノイル基質（反応体積５０ｕＬ）が得られる。反応を、室温で４時間進行させる。２５ｕＬの１２ｕＭ  ａ−ケトヘテロ環（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、カタログ番号１０４３５）の添加によって反応停止させる。マイクロタイタープレートを、ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで読み取る。
【０６９２】
統計処理をしていない蛍光をｙ軸上にプロットし、インヒビター濃度をｘ軸上にプロットして、用量反応阻害曲線を得る。データを、一部位競合阻害式に当てはめて、１２ｕＭおよび９ｕＭに対するラットおよびヒト酵素についてのＫｍをそれぞれ決定する。
【０６９３】
（実施例１７３）
その天然の細胞環境におけるＦＡＡＨの阻害
細胞ＦＡＡＨ阻害アッセイ：本アッセイは、その天然の細胞環境におけるＦＡＡＨ活性を測定する。そのエタノールアミン成分でトリチウム化した放射性標識アナンダミドを、細胞懸濁液に添加する。アナンダミドは細胞中に拡散し、それにより、天然の細胞ＦＡＡＨがアナンダミドをアラキドン酸およびエタノールアミンに加水分解する。細胞反応を、メタノール／クロロホルム混合物中で停止させる。エタノールアミンを水相に分配し、シンチレーションカウンターによって計数して、細胞ＦＡＡＨ活性を測定する。細胞を連続希釈したインヒビターとプレインキュベートし、その後に放射性標識アナンダミドを添加することによって阻害研究を行う。
【０６９４】
細胞の調製：ＲＢＬ−２Ｈ３およびＴ−４７Ｄ接着細胞を、標準的プロトコールによって培養した。細胞をトリプシン処理し、ＲＰＭＩ緩衝液＋０．１％ＢＳＡで３回洗浄した。細胞を再懸濁し、計数し、最終細胞密度１×１０６細胞／ｍｌに希釈した。ヒトＰＢＭＣを全血から単離し、ＲＰＭＩ＋０．１％ＢＳＡ緩衝液中にて最終細胞密度４．５×１０６細胞／ｍｌで使用した。
【０６９５】
アナンダミド基質溶液：１０ｎＭ  ３Ｈアナンダミド基質溶液を、ＲＰＭＩ緩衝液＋０．１％ＢＳＡでの１６．７ｕＭ（１ｕＣｉ／ｕｌ）ストックでの希釈によって調製し、室温で９０分間インキュベートした。基質−インヒビター溶液を、基質溶液中での所望の濃度にＤＭＳＯ保存液で連続希釈したインヒビターの添加によって作製する。
【０６９６】
アッセイ：３５０ｕＬ細胞懸濁液を、ＤＭＳＯ保存液を添加した連続希釈インヒビターとインキュベートし、継続的に震盪しながら３０分間インキュベートした。細胞をペレット化し、上清を除去した。細胞を、３００ｕｌの１０ｎＭ基質＋連続希釈したインヒビター中に再懸濁して、反応期間中の遊離インヒビター濃度を一定に保持した。ＲＢＬ−２Ｈ３細胞およびＴ−４７Ｄ細胞を、基質−インヒビターと５分間インキュベートし、ＰＢＭＣと１５分間インキュベートした。７００ｕＬのメタノール：クロロホルム（１：１  ｖ／ｖ）の添加によって反応を停止させ、それにより、細胞が溶解してＦＡＡＨが不活化される。サンプルを渦攪拌し、遠心分離して水溶液と有機溶液に分離した。３Ｈエタノールアミン（アナンダミド加水分解の極性生成物）を水相に分配し、シンチレーションカウンターで計数する。
【０６９７】
データ分析：水相の放射能をインヒビター濃度に関してプロットして、用量反応阻害曲線を作成し、データを当てはめてＩＣ５０を決定する。
【０６９８】
（実施例１７４）
ヒトおよびラットの全血についてのＦＡＡＨ細胞ベースのアッセイプロトコール
本アッセイは、実施例１７２に記載の細胞ベースのアッセイで使用した方法および原理によって、放射性標識アナンダミドの加水分解によって全血中のＦＡＡＨの細胞活性を測定する。ＦＡＡＨは、免疫系の細胞で発現することが見出された。
【０６９９】
基質溶液：３Ｈアナンダミド（１ｕＣ／ｕＬ、１６．７ｕＭ保存液）を、ヒト全血アッセイについては４０ｎＭ（４×）の最終濃度、ラット全血アッセイについては２０ｎＭ（２×）の最終濃度になるようにＲＭＰＩ緩衝液＋０．１％ＢＳＡに添加する。３Ｈアナンダミド保存液を、全血アッセイでの使用前に室温で９０分間インキュベートする。
【０７００】
ヒト全血細胞のＦＡＡＨアッセイ：ヒト血液（２６２．５ｕＬ）を、ＤＭＳＯ保存液を添加して連続希釈したインヒビターと３０分間プレインキュベートする。アッセイを、４０ｎＭ  ３Ｈアナンダミド（８７．５ｕＬ）の添加によって開始し、最終アッセイ体積３５０ｕｌおよび３Ｈアナンダミド基質濃度１０ｎＭが得られた。反応混合物を室温で３０分間インキュベートし、７００ｕＬのメタノール：クロロホルム（１：１  ｖ／ｖ）の添加によって反応を停止させる。これにより、細胞が溶解してＦＡＡＨが不活化される。溶液を渦攪拌し、３Ｈエタノールアミン（３Ｈアナンダミド加水分解の極性生成物）を水相に分配し、シンチレーションカウンターで計数する。
【０７０１】
ラット全血細胞のＦＡＡＨアッセイ：ラット血液（１７５ｕＬ）を、ＤＭＳＯ保存液を添加して連続希釈したインヒビターと３０分間プレインキュベートする。アッセイを、２０ｎＭ  ３Ｈアナンダミド（１７５ｕＬ）の添加によって開始し、最終アッセイ体積３５０ｕｌおよび３Ｈアナンダミド基質濃度１０ｎＭが得られた。反応混合物を室温で３０分間インキュベートし、７００ｕＬのメタノール：クロロホルム（１：１  ｖ／ｖ）の添加によって反応を停止させる。これにより、細胞が溶解してＦＡＡＨが不活化される。溶液を渦攪拌し、３Ｈエタノールアミン（３Ｈアナンダミド加水分解の放射性生成物）を水相に分配し、シンチレーションカウンターで計数する。
【０７０２】
データ分析：水相の放射能をインヒビター濃度に関してプロットして、用量反応阻害曲線を作成し、データを当てはめてＩＣ５０を決定する。
【０７０３】
（実施例１７５）
疼痛モデルにおけるボロン酸およびボロン酸エステル誘導体のｉｎ  ｖｉｖｏ分析
本アッセイを使用して、急性有害刺激（熱面）からのラットの逃避反射（ｒｅｆｌｅｘｉｖｅ  ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ）に及ぼす本発明の化合物の影響を評価することができる。
【０７０４】
（１）プレートを試験温度に加熱する（ホットプレート痛覚脱失メーター；Ｈａｒｖａｒｄ  Ａｐｐａｒａｔｕｓ）。これには約１０〜１５分かかる（実際の表面温度は、ＬＥＤ読み取り温度を反映しない。実際の表面温度は、読み取り温度が示すよりも１０℃低い）。
【０７０５】
【化２４８】
0005641600.tif 000357
（２）プレキシガラスシリンダーをホットプレート上に置く。ラットをシリンダー内に置き、タイマーを押す。ラットがその後足を舐めるかジャンプする場合、タイマーを停止させ、ホットプレートから取り出す。反応時間（秒）を記録する（通常、５２℃で６〜７秒）。全ラットについてベースライン反応時間を測定する。
【０７０６】
（３）薬物またはビヒクルを注射する。
【０７０７】
（４）薬物注射から５、１５、３０、６０、９０、１２０分後などで反応を測定する。５２℃のカットオフ時間は３０秒である。３０秒まで反応しないラットを、反応時間３０秒に割り当てる。
【０７０８】
（５）測定点の間でホットプレート表面を水で洗浄し、キムワイプで拭き取り、温度読み取りが５７℃に回復するまで待機する。
【０７０９】
データを、反応時間または最大可能効果率（ｐｅｒｃｅｎｔ  ｍａｘｉｍｕｍ  ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｅｆｆｅｃｔ）［％ＭＰＥ＝（薬物反応時間−ベースライン反応時間）／（カットオフ−ベースライン反応時間）×１００］のいずれかとして示すことができる。
【０７１０】
他の温度を使用することができる（例えば、４７、５５℃）。それに応じてカットオフ時間を調整すべきである（例えば、４７℃で４０秒間；５５℃で２０秒間）。温度上昇によって有髄求心性神経（Ａδ繊維）が強化されるのに対して、低温では無髄求心性神経（ｃ繊維）が関与する。薬物効果に対する感受性は、プレート温度の相違によって変化し得る。
【０７１１】
（実施例１７６）
ＦＡＡＨのセリン−２４１とボロン酸インヒビターとの間の共有結合性複合体結合についての証拠
活性部位特異的不可逆性インヒビターメトキシアラキドニルフルオロホスフェートでのＦＡＡＨタンパク質の処理により、メトキシアラキドニルホスホナートがＳｅｒ−２４１の側鎖に共有結合した結晶構造が得られる（Ｂｒａｃｅｙら、Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００２）２９８：１７９３−１７９６）。
【０７１２】
このデータに基づいて、本発明によって提供されるボロン酸化合物がＳｅｒ−２４１の求核性側鎖と可逆的共有結合性複合体を形成すると仮説される。この仮説は速度データと一致する。本発明によって提供されるアリールボロン酸化合物の分子モデリング研究は、アリール環をＳｅｒ２４１付近の酵素の狭い疎水性チャネル（膜の一部およびアシル鎖結合ポケットと合流する）に結合するか、サイトゾル部分に結合するように方向付けることができることを示している。
【０７１３】
これらの２つの結合様式を識別するために、配列中の４つの位置（Ｉ４９１Ｖ、Ｖ４９５Ｍ、Ｌ１９２Ｆ、およびＦ１９４Ｙ）以外はラットＦＡＡＨタンパク質配列が同一である変異タンパク質をクローン化し、発現させた。これら４つの残基は、ラットｘ線構造においてＳｅｒ−２４１付近の狭い疎水性チャネルに並んでいる。ラットＦＡＡＨの確立されたＸ線結晶構造から出発して、三次元ホモロジーモデルを、プログラムＤｅｅｐＶｉｅｗ（Ｎｉｃｏｌａｓ  Ｇｕｅｘ，Ｍａｎｕｅｌ  Ｐｅｉｔｓｃｈ，Ｔｏｒｓｔｅｎ  Ｓｃｈｗｅｄｅ  Ａｌｅｘａｎｄｒｅ  Ｄｉｅｍａｎｄ  “ＤｅｅｐＶｉｅｗ／Ｓｗｉｓｓ−Ｐｄｂｖｉｅｗｅｒ”  ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｘｐａｓｙ．ｏｒｇ／ｓｐｄｂｖ（１９９５−２００１））を使用して、ヒトＦＡＡＨから構築した。このヒトタンパク質の三次元ホモロジーモデルに基づいて、ヒト配列中のこれらの４つの残基の対応するアミノ酸への変異により、アリール環がこれらの残基に極めて近接する場合にアリールボロン酸化合物の結合に有意に影響を及ぼすことが予想された。
【０７１４】
ラットおよびヒトＦＡＡＨの阻害能力が異なる１１種のボロン酸含有化合物のパネルについて阻害定数（Ｋｉ）を測定した。以下の表４は、野生型ラットおよびヒトの酵素の阻害定数の比率（Ｒ／Ｈ）を変異ラットおよびヒトの酵素の阻害定数の比率（Ｍ／Ｈ）と比較した１１種の化合物パネルの統計分析をまとめている。データは、化合物が狭い疎水性チャネルに向かうアリール環を有するセリン−２４１に結合することを示す。
【０７１５】
【表９３】
0005641600.tif 000358
等価物
当業者は、日常的実験のみを使用して本明細書中に記載の本発明の特定の実施形態の多数の等価物を認識するか確認することができるであろう。かかる等価物は、以下の特許請求の範囲に含まれることが意図される。
【配列表】
0005641600000001.app