(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１を有する化合物
【化１３１】
0005539235.tif 000170
（式中、
Ａは、ＣＨまたはＣ−Ｍｅであり、
Ｂは、ＣＨであり、
Ｗは、ＣＨであり、
Ｘ’は、Ｎであり、
Ｌは、−Ｃ（Ｒ２ａＲ２ｂ）−であり、
Ｒ１は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、または４〜７員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ３は、ＯＲ３ａ、ＣＮ、ＣＯＲ３ａ、ＣＯＯＲ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＣＯＮＲ３ａＲ３ｂ、ＳＯＮＲ３ａＲ３ｂまたはＳＯ２ＮＲ３ａＲ３ｂであり、
Ｒ３ａは、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ３ｂは、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、一緒に結合することによって、３〜７個の原子のシクロヘテロアルキル環を形成し、
各Ｒ４ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルアミノ、置換もしくは非置換のアルキルアミノ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルアリールアミノ、置換もしくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、スルホ、置換されたスルホ、置換されたスルホニル、置換されたスルフィニル、置換されたスルファニル、置換もしくは非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアルキルスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、アジド、置換もしくは非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロヘテロアルキル、置換もしくは非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロおよびチオールから選択され、
下付き文字ｍ’は、０〜４から選択され、
ただし、
ｉ）Ｒ３がＣＯ２Ｍｅ、またはＯＲ３ａである場合、Ｒ１は、非置換のフェニル以外であり、
ｉｉ）Ｒ１が５〜６員のヘテロシクロアルキルメチルであり、Ｒ３がＣＯ２Ｍｅである場合、Ｒ４ｂはＣｌまたは４−Ｆ以外である）、
または薬学的に許容されるその塩、Ｎ−オキシド、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の改変体。
【請求項２】
ＡがＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｌが、−ＣＨ２−、−ＣＨＭｅ−、−ＣＭｅ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−および−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）−から選択される、請求項１から２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項４】
式２ｃ、２ｄ、２ｅ、２ｆ、２ｈ、２ｉ、２ｊまたは２ｋに従う、請求項１に記載の化合物
【化１３２】
0005539235.tif 000171
（式中、
Ｘ’、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂおよびｍ’は、請求項１の通りであり、Ｒ２ａは、Ｈ、Ｍｅ、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、Ｈｅｔは、置換または非置換のヘテロシクロアルキルである）、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の改変体。
【請求項５】
前記下付き文字ｍ’が、１、２または３である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
各Ｒ４ｂが、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２またはハロである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
式３ｃ、３ｄ、３ｅ、３ｆ、３ｈ、３ｉ、３ｊまたは３ｋに従う、請求項１に記載の化合物
【化１３３】
0005539235.tif 000172
（式中、
Ｘ’、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂおよびＲ４ｂは、請求項１の通りであり、Ｒ２ａは、Ｈ、Ｍｅ、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、Ｈｅｔは置換または非置換のヘテロシクロアルキルである）、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の改変体。
【請求項８】
Ｒ３ａが、置換または非置換のアルキルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３ａが、置換されたメチルである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３ａが、メトキシメチル、メトキシエチル、ジメチルアミノメチルまたはジメチルアミノエチルである、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３ａが、置換または非置換のヘテロアリールである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３ｂが、Ｈまたはアルキルである、請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｈｅｔが、非置換あるいはアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシもしくはヒドロキシアルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されたアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−１−イル、ピペラジン−１−イルおよびアゼピン−１−イルである、請求項４から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４ｂが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキルまたはハロである、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリールである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１が、置換または非置換のフェニル、あるいは、置換または非置換のピリジル、ピラジニル、チアゾリルまたはピリミジニルである、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される、請求項１から１４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１８】
以下の化合物
【化１３９】
0005539235.tif 000173
【化１４０】
0005539235.tif 000174
【化１４１】
0005539235.tif 000175
【化１４２】
0005539235.tif 000176
からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の改変体。
【請求項１９】
３−（４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イルオキシ）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−ベンズアミド；
３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−５−（ピロリジン−１−スルホニル）−ベンズアミド；
３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド；
３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド；
３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−Ｎ−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−ベンズアミド；
３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−ベンズアミド；
３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−ベンズアミド；
３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−ベンズアミド；
３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド；
３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド；
３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−ベンズアミド；
３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−ベンズアミド；
３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−５−（チアゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−５−（チアゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−５−（ピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−５−（ピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
３−（２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−ベンズアミド；
３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメトキシ）−ベンズアミド；
３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ベンズアミド；
３−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−ベンズアミド；
３−（２−ヒドロキシ−１−メトキシメチル−エトキシ）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−ベンズアミド；
３−（５−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イルオキシ）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−ベンズアミド；
３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−５−（４−メチル−チアゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
３−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−ベンズアミド；および
３−（４−クロロ−チアゾール−２−イルオキシ）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−ベンズアミド
から選択される、請求項１に記載の化合物、
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の改変体。
【請求項２０】
薬学的に許容される担体と、薬学的有効量の、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物とを含む、医薬組成物。
【請求項２１】
疾患または状態の治療のための組成物であって、請求項１から１９のいずれか一項に記載の化合物を含み、該疾患または状態が、急性、炎症性および神経障害性疼痛、慢性疼痛、内臓痛、歯痛、ならびに片頭痛、群発頭痛および緊張性頭痛を含めた頭痛を含む疼痛、パーキンソン病、アルツハイマー病および多発性硬化症；神経炎症によって媒介されるもしくは結果として神経炎症を生じる疾患および障害、脳炎；中枢神経により媒介される神経精神性疾患および障害、うつ病、そう病、双極性疾患、不安、統合失調症、摂食障害、睡眠障害および認知障害；神経性および神経変性疾患および障害；てんかんおよび発作性障害；前立腺、膀胱および腸の機能不全、尿失禁、排尿困難、直腸過敏症、便失禁、良性前立腺肥大および炎症性腸疾患；呼吸器および気道の疾患および障害、アレルギー性鼻炎、喘息および反応性気道疾患ならびに慢性閉塞性肺疾患；炎症によって媒介されるか、もしくは結果として炎症を生じる疾患および障害、関節炎、関節リウマチおよび骨関節炎、心筋梗塞、自己免疫性疾患および障害、そう痒／そう痒症、乾癬、肥満；脂質障害；癌および腎障害からなる群から選択される、組成物。
【請求項２２】
前記内臓痛が、胃食道逆流症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎および様々な婦人科および泌尿器科障害に伴うものである、請求項２１に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
分野
本明細書中に提供されているのは、ビフェニルおよびピリジルフェニルアミド化合物、ならびにこのような化合物を含む医薬組成物である。同様に提供されるのは、本明細書中に提供されている化合物および医薬組成物を用いて、哺乳動物における状態、例えば（これらだけに限らないが）関節炎、パーキンソン病、アルツハイマー疾患、喘息、心筋梗塞、疼痛症候群（急性および慢性または神経因性）、神経変性疾患、統合失調症、認知障害、不安、うつ病、炎症性腸疾患および自己免疫障害などを予防および／または治療するための方法ならびに神経保護作用を促進する方法である。
【背景技術】
【０００２】
背景
疼痛および中枢神経系障害または疾患に対する有効対策のための治療上の戦略が求められている。
【０００３】
特許文献１は、Ｐ２Ｘ２およびＰ２Ｘ２／３受容体モジュレーターであると言われているテトラゾールで置換されたアリールアミドおよび関連する化合物を開示している。
【０００４】
特許文献２は、Ｐ２Ｘ２およびＰ２Ｘ２／３受容体モジュレーターであると言われている、チアゾールおよびオキサゾールで置換されたアリールアミドならびに関連した化合物を開示している。
【０００５】
ＵＳ２００７０４９６０９、ＵＳ２００７０４９６１０、ＵＳ２００７０４９７５８およびＵＳ２００７０４９５３４は、Ｐ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３モジュレーターとして、ある特定のジアミノピリミジンについて記載している。
【０００６】
ＵＳ２００７０３７９７４は、疼痛、尿生殖器障害、消化器障害および呼吸障害を治療するために有用なＰ２Ｘ３の複素環の阻害剤について記載している。
【０００７】
特許文献３は、様々な疾患の治療において、Ｐ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３モジュレーターとして使用するための縮合複素環化合物について記載している。ＷＯ０４／５６７７４は、受容体モジュレーターとして応用可能な、特定の置換されたビフェニル−４−カルボン酸アリールアミド類似体について記載している。
【０００８】
特許文献４は、アスパルチルタンパク質分解酵素の阻害剤としてのアミド誘導体およびアルツハイマー病の治療におけるこれらの使用について記載している。
【０００９】
特許文献５は、β−セクレターゼ阻害剤としての特定のフェニルアミドおよびピリジルアミドについて記載している。
【００１０】
特許文献６は、選択性のｐｄｅ３ｂ阻害剤としての特定の置換されたスルホニルアルキルカルボキサミドについて記載している。
【００１１】
特許文献７は、プロスタグランジンで媒介された疾患の治療のためのＥＰ１受容体アンタゴニストとしての、特定の安息香酸および関連する化合物について記載している。
【００１２】
また、特許文献８は、特定の二環式ピリミジン誘導体について記載しており、特許文献９および特許文献１０は、縮合された複素環ＰＤＥ７阻害剤について記載している。
【００１３】
特許文献１１および特許文献１２の両方は、鎮痛活性、中枢神経系活性および精神薬理学的活性を示すと言われている、一連の３−ウレイドピロリジンについて記載している。これらの特許は、化合物１−（１−フェニル−３−ピロリジニル）−３−フェニル尿素および１−（１−フェニル−３−ピロリジニル）−３−（４−メトキシフェニル）尿素をそれぞれ具体的に開示している。特許文献１３および特許文献１４は、肥満などＮＰＹ受容体サブタイプＹ５に関連する障害および疾患の治療において有用であると述べられている一連のピラゾール誘導体を開示している。特許文献１３は、化合物５−アミノ−Ｎ−イソキノリン−５−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを具体的に開示している。ＷＯ００／６９８４９は、化合物５−メチル−Ｎ−キノリン−８−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−キノリン−７−イル−１−［３−トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−キノリン−３−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−キノリン−５−イル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、１−（３−クロロフェニル）−Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、Ｎ−イソキノリン−５−イル−１−（３−メトキシフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、１−（３−フルオロフェニル（ｆｕｏｒｏｐｈｅｎｙｌ））−Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、１−（２−クロロ−５−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−イソキノリン−５−イル−５−メチル−１Ｎ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−（３−メチルイソキノリン−５−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｎ−ピラゾール−３−カルボキサミド、５−メチル−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−５−イル）−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミドを具体的に開示している。
【００１４】
ドイツ国特許出願番号第２５０２５８８号は、一連のピペラジン誘導体について記載している。この出願は、化合物Ｎ−［３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−１，２−ジヒドロ−４−メチル−２−オキソ−７−キノリニル］−４−フェニル−１−ピペラジンカルボキサミドを具体的に開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１５】
【特許文献１】国際公開第０８／０００６４５号
【特許文献２】国際公開第０８／０５５８４０号
【特許文献３】国際公開第０６／１１９５０４号
【特許文献４】国際公開第０８／１１９７７３号
【特許文献５】国際公開第０５／０６５１９５号
【特許文献６】国際公開第０２／０７０４６９号
【特許文献７】国際公開第０４／０３９７５３号
【特許文献８】国際公開第０３／１０４２３０号
【特許文献９】米国出願公開第２００３００９２９０８号明細書
【特許文献１０】国際公開第０２／０８７５１３号
【特許文献１１】米国特許第３４２４７６０号明細書
【特許文献１２】米国特許第３４２４７６１号明細書
【特許文献１３】国際公開第０１／６２７３７号
【特許文献１４】国際公開第００／６９８４９号
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
神経学的および炎症性の障害および機能不全に伴う状態の予防および治療において、効力および選択性を有するビフェニルおよびピリジルフェニルアミド化合物、ならびにこれらの医薬組成物が本明細書中に提供されている。
【００１７】
特に、提供されている化合物、医薬組成物および方法は、哺乳動物におけるある範囲の状態、例えば、これだけに限らないが、様々な起源または原因による疼痛、例えば急性、慢性、炎症性および神経因性疼痛、歯痛および頭痛（例えば片頭痛、群発頭痛および緊張性頭痛）を治療、予防または回復させるのに有用である。一部の実施形態において、提供されている化合物、医薬組成物および方法は、炎症性疼痛ならびに関連する痛覚過敏および異痛症の治療に有用である。一部の実施形態において、提供されている化合物、医薬組成物および方法は、神経因性疼痛ならびに関連する痛覚過敏および異痛症（例えば三叉神経性または疱疹性の神経痛、糖尿病性ニューロパチー、カウザルギー、交感神経で維持される疼痛および求心路遮断シンドローム、例えば腕神経叢裂離など）の治療に有用である。一部の実施形態において、提供されている化合物、医薬組成物および方法は、関節炎の治療のための抗炎症剤として、パーキンソン病、アルツハイマー病、喘息、心筋梗塞、神経変性障害、炎症性腸疾患および自己免疫障害、腎障害、肥満、摂食障害、癌、統合失調症、てんかん、睡眠障害、認知障害、うつ病、不安、血圧および脂質障害を治療するための薬剤として有用である。
【００１８】
したがって、一態様において、式１を有する化合物
【００１９】
【化１】
0005539235.tif 000002
（式中、
各Ａ、ＢおよびＷは、独立して、ＣＲ４から選択され、
Ｘ’は、ＣＲ４ａおよびＮから選択され、
Ｌは、−Ｃ（Ｒ２ａＲ２ｂ）−であり、
Ｒ１は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ３は、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ３ａ、ＯＲ３ａ、ＣＮ、ＣＯＲ３ａ、ＣＯＯＲ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＣＯＮＲ３ａＲ３ｂ、ＳＯＮＲ３ａＲ３ｂまたはＳＯ２ＮＲ３ａＲ３ｂであり、
Ｒ３ａは、Ｈ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ３ｂは、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、一緒に結合することによって、３〜７個の原子のシクロヘテロアルキル環を形成し、
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルアミノ、置換もしくは非置換のアルキルアミノ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルアリールアミノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアリールアルキル、スルホ、置換されたスルホ、置換されたスルホニル、置換されたスルフィニル、置換されたスルファニル、置換もしくは非置換のアミノスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、アジド、置換もしくは非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ニトロおよびチオールから選択され、
各Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルアミノ、置換もしくは非置換のアルキルアミノ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルアリールアミノ、置換もしくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、スルホ、置換されたスルホ、置換されたスルホニル、置換されたスルフィニル、置換されたスルファニル、置換もしくは非置換のアミノスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、アジド、置換もしくは非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロヘテロアルキル、置換もしくは非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロおよびチオールから選択され、
下付き文字ｍ’は、０〜４から選択され、
ただし、
ｉ）Ｒ３がＣＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＰｈまたはＯＲ３ａである場合、Ｒ１は、非置換のフェニル以外であり、
ｉｉ）Ｒ３がＳＯ２−（４−メチルピペラジン−１−イル）であるか、またはＲ３がＳＯ２−（チオモルホリン−１−イル）であり、Ｘ’がＣＨである場合、Ｒ４ｂはＨ以外であり、
ｉｉｉ）Ｒ３がＭｅであり、またはアルコキシで置換されたメチルである場合、Ｒ１は、置換されたフェニル以外であり、
ｉｖ）Ｒ３がＣＯ２Ｈである場合、Ｒ４ｂはＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅまたはＣＦ３であり、
ｖ）Ｘ’がＣＲ４ａであり、Ｒ３がＣＯＮＲ３ａＲ３ｂであり、Ｒ３ａがＨである場合、Ｒ３ｂは、置換されたｎ−ペンチル、置換されたペンチニル、置換されたベンジル、置換されたフェネチル、置換されたチオフェニルエチルまたは置換されたチアゾリルエチル以外であり、
ｖｉ）Ｒ１が５〜６員のヘテロシクロアルキルメチルであり、Ｒ３がＣＯ２Ｍｅまたはｎ−Ｐｒである場合、Ｒ４ｂはＣｌまたは４−Ｆ以外である）、
または薬学的に許容されるその塩、Ｎ−オキシド、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の改変体が提供される。
【００２０】
ある特定の実施形態において、式１に関して、各Ａ、Ｂ、およびＷはＣＨである。
【００２１】
ある特定の実施形態において、式１に関して、Ｌは、−ＣＨ２−、−ＣＨＭｅ−、−ＣＭｅ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−および−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）−から選択される。
【００２２】
ある特定の実施形態において、式１に関して、Ｌは、−ＣＨ２−および−ＣＨＭｅ−から選択される。
【００２３】
ある特定の実施形態において、式１に関して、化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の改変体は、式２ａ、２ｂ、２ｃ、２ｄ、２ｅ、２ｆ、２ｇ、２ｈまたは２ｉによる
【００２４】
【化２】
0005539235.tif 000003
（式中、
Ｘ’、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびｍ’は、式１の通りであり、Ｒ２ａは、Ｈ、Ｍｅ、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＨである）。
【００２５】
別の態様では、本明細書中に提供されているビフェニルおよびピリジルフェニルアミドと、薬学的担体、添加剤または賦形剤とを含む医薬組成物が提供される。この医薬組成物は、本明細書に記載された１つまたは複数の化合物を含むことができる。
【００２６】
本明細書中に開示されている医薬組成物および治療方法において有用な、本明細書中に提供されている化合物は、調製され、使用される場合、薬学的に許容可能となり得ることを理解されたい。
【００２７】
別の態様において、本明細書中に列挙されたものの中からの状態、特に、例えば関節炎、喘息、心筋梗塞、脂質障害、認知障害、不安、統合失調症、うつ病、記憶機能障害、例えばアルツハイマー病、炎症性腸疾患および自己免疫障害などに伴い得るような状態を予防、治療または改善するための方法であって、その状態を予防、治療または回復させるために有効なある量の、本明細書中に提供されているような１つもしくは複数の化合物またはその医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法が提供される。
【００２８】
また別の態様において、哺乳動物において、疼痛反応を発生させる状態、または感覚神経の基礎活性の維持における不均衡に関連する状態を予防、治療または改善するための方法が提供される。本明細書中に提供されている化合物は、様々な起源または病因による疼痛、例えば急性の炎症性疼痛（例えば、骨関節炎および関節リウマチに伴う疼痛）、様々なニューロパシー性疼痛症候群（例えばヘルペス後神経痛、三叉神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、糖尿病性ニューロパチー、ギランバレー症候群、線維筋痛、幻肢痛、乳房切除後の疼痛、末梢性ニューロパチー、ＨＩＶニューロパチーおよび化学療法誘発性および他の医原性ニューロパチーなど）、内臓痛（例えば、胃食道逆流症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎および様々な婦人科および泌尿器科障害に伴うものなど）、歯痛および頭痛（例えば片頭痛、群発頭痛および緊張性頭痛など）の治療のための鎮痛剤として使用される。
【００２９】
一態様において、哺乳動物において神経変性疾患または障害を予防、治療または改善するための方法が提供される。神経変性疾患または障害は、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病および多発性硬化症；神経炎症によって媒介される、もしくは結果として神経炎症を生じることになる、例えば、脳炎などの疾患および障害；中枢神経により媒介される神経精神性疾患および障害、例えば、うつ病、そう病、双極性疾患、不安、統合失調症、摂食障害、睡眠障害および認知障害など；てんかんおよび発作性障害；前立腺、膀胱および腸の機能不全、例えば尿失禁、排尿困難、直腸過敏症、便失禁、良性前立腺肥大および炎症性腸疾患など；呼吸器および気道の疾患および障害、例えば、アレルギー性鼻炎、喘息および反応性気道疾患および慢性閉塞性肺疾患など；炎症によって媒介される、もしくは結果として炎症を生じる疾患および障害、例えば、関節リウマチおよび骨関節炎など；心筋梗塞；様々な自己免疫性疾患および障害；そう痒／そう痒症、例えば乾癬など；肥満；脂質障害；癌および腎障害であってよい。通常、本方法は、状態を治療するまたは状態を予防するために有効な量の、本明細書中に提供されている１つもしくは複数の化合物、またはその医薬組成物を、それを必要とする哺乳動物に投与するステップを含む。
【００３０】
上に記載の治療の方法に加えて、本発明は、薬物の調製のための本発明の任意の化合物の使用、またはそのような治療のために投与し得る薬物としての本発明の任意の化合物の使用、ならびに開示および特定された治療のためのそのような化合物に及ぶ。
【００３１】
追加の態様において、本明細書中で記述された化合物を合成するための方法が、以下に記載の代表的な合成プロトコルおよび経路と共に提供される。特定の実施形態において、不斉合成により、式１による鏡像異性的に純粋な化合物を生成する方法が提供される。特定の実施形態において、キラル分割により、式１による鏡像異性的に純粋な化合物を生成する方法が提供される。
【００３２】
他の目的および利点は、後に続く詳細な記載を考慮に入れることによって、当業者には明らかとなる。
例えば、本発明は以下を提供する：
（項目１）
式１を有する化合物
【化１３１】
0005539235.tif 000004
（式中、
各Ａ、ＢおよびＷは、独立して、ＣＲ４から選択され、
Ｘ’は、ＣＲ４ａおよびＮから選択され、
Ｌは、−Ｃ（Ｒ２ａＲ２ｂ）−であり、
Ｒ１は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、または４〜７員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ３は、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ３ａ、ＯＲ３ａ、ＣＮ、ＣＯＲ３ａ、ＣＯＯＲ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＣＯＮＲ３ａＲ３ｂ、ＳＯＮＲ３ａＲ３ｂまたはＳＯ２ＮＲ３ａＲ３ｂであり、
Ｒ３ａは、Ｈ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ３ｂは、Ｈ、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキルであり、またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、一緒に結合することによって、３〜７個の原子のシクロヘテロアルキル環を形成し、
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルアミノ、置換もしくは非置換のアルキルアミノ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルアリールアミノ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアリールアルキル、スルホ、置換されたスルホ、置換されたスルホニル、置換されたスルフィニル、置換されたスルファニル、置換もしくは非置換のアミノスルホニル、置換もしくは非置換のアルキルスルホニル、置換もしくは非置換のアリールスルホニル、アジド、置換もしくは非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ニトロおよびチオールから選択され、
各Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、Ｈ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のアシル、置換もしくは非置換のアシルアミノ、置換もしくは非置換のアルキルアミノ、置換もしくは非置換のアルキルチオ、置換もしくは非置換のアルコキシ、置換もしくは非置換のアルコキシカルボニル、置換もしくは非置換のアルキルアリールアミノ、置換もしくは非置換のアリールアルキルオキシ、置換もしくは非置換のアミノ、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のアリールアルキル、スルホ、置換されたスルホ、置換されたスルホニル、置換されたスルフィニル、置換されたスルファニル、置換もしくは非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアルキルスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、アジド、置換もしくは非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のシクロヘテロアルキル、置換もしくは非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換もしくは非置換のヘテロアリール、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロおよびチオールから選択され、
下付き文字ｍ’は、０〜４から選択され、
ただし、
ｉ）Ｒ３がＣＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＰｈまたはＯＲ３ａである場合、Ｒ１は、非置換のフェニル以外であり、
ｉｉ）Ｒ３がＳＯ２−（４−メチルピペラジン−１−イル）であるか、またはＳＯ２−（チオモルホリン−１−イル）であり、Ｘ’がＣＨである場合、Ｒ４ｂはＨ以外であり、
ｉｉｉ）Ｒ３がＭｅであり、またはアルコキシで置換されたメチルである場合、Ｒ１は置換されたフェニル以外であり、
ｉｖ）Ｒ３がＣＯ２Ｈである場合、Ｒ４ｂはＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅまたはＣＦ３であり、
ｖ）Ｘ’がＣＲ４ａであり、Ｒ３がＣＯＮＲ３ａＲ３ｂであり、Ｒ３ａがＨである場合、Ｒ３ｂは置換されたｎ−ペンチル、置換されたペンチニル、置換されたベンジル、置換されたフェネチル、置換されたチオフェニルエチルまたは置換されたチアゾリルエチル以外であり、
ｖｉ）Ｒ１が５〜６員のヘテロシクロアルキルメチルであり、Ｒ３がＣＯ２Ｍｅまたはｎ−Ｐｒである場合、Ｒ４ｂはＣｌまたは４−Ｆ以外である）、
または薬学的に許容されるその塩、Ｎ−オキシド、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の改変体。
（項目２）
各Ａ、Ｂ、およびＷがＣＨである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｌが、−ＣＨ２−、−ＣＨＭｅ−、−ＣＭｅ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−および−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）−から選択される、項目１から２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４）
Ｌが−ＣＨ２−および−ＣＨＭｅ−から選択される、項目１から２のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５）
式２ａ、２ｂ、２ｃ、２ｄ、２ｅ、２ｆ、２ｇ、２ｈ、２ｉ、２ｊ、２ｋ、２ｌ、２ｍまたは２ｎに従う、項目１に記載の化合物
【化１３２】
0005539235.tif 000005
（式中、
Ｘ’、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびｍ’は、項目１の通りであり、Ｒ２ａは、Ｈ、Ｍｅ、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、Ｈｅｔは、置換または非置換のヘテロシクロアルキルである）、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の改変体。
（項目６）
前記下付き文字ｍ’が、１、２または３である、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
前記下付き文字ｍ’が１である、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
各Ｒ４ｂが、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２またはハロである、項目１から７のいずれか一項に記載の化合物。
（項目９）
式３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄ、３ｅ、３ｆ、３ｇ、３ｈ、３ｉ、３ｊ、３ｋ、３ｌ、３ｍまたは３ｎによる、項目１に記載の化合物
【化１３３】
0005539235.tif 000006
（式中、
Ｘ’、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、項目１の通りであり、Ｒ２ａは、Ｈ、Ｍｅ、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、Ｈｅｔは置換または非置換のヘテロシクロアルキルである）、または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の改変体。
（項目１０）
式２ｂ、２ｃ、２ｈ、２ｉ、３ｂ、３ｃ、３ｈまたは３ｉに従う化合物であって、Ｒ３ａがＨである、項目５から９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ３ａが、置換または非置換のアルキルである、項目１から９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ３ａが、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３またはベンジルである、項目１から９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１３）
Ｒ３ａが、置換されたメチルである、項目１から９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１４）
Ｒ３ａが、メトキシメチル、メトキシエチル、ジメチルアミノメチルまたはジメチルアミノエチルである、項目１から９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１５）
Ｒ３ａが、ヘテロアリールメチル、ヘテロアリールエチル、ヘテロシクロアルキルメチルまたはヘテロシクロアルキルエチルである、項目１から９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ３ａが、ピリジルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、ピロリジニルメチル、モルホリニルメチル、ピリジルエチル、ピペリジニルエチル、ピペラジニルエチル、ピロリジニルエチル、またはモルホリニルエチルである、項目１から９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ３ａが、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロプロピルメチルまたはシクロペンチルメチルである、項目１から９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ３ａが、置換または非置換のヘテロアリールである、項目１から９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ３ａが、置換または非置換のピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルである、項目１から９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ３ａが、置換または非置換のフェニルである、項目１から９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ３ａが、非置換またはアルキルもしくはハロアルキルで置換された、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリルである、項目１から９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ３ａが、置換または非置換のキノリニル、イソキノリニル、メチレンジオキシフェニル、イミダゾピリジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルおよびインドリルから選択される、項目１から９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２３）
Ｒ３ａが、
【化１３４】
0005539235.tif 000007
（式中、下付き文字ｎ１は、１〜５から選択され、各Ｒ５ａは、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のアルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、置換されたアルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換されたアリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、スルホ、置換されたスルホ、置換されたスルフィニル、置換されたスルホニル、置換されたスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアルキルスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、アジド、置換または非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロヘテロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロおよびチオールから選択される）
である、項目１から９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ３ｂが、Ｈまたはアルキルである、項目１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ３ｂが、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔまたはｉ−Ｐｒである、項目１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ３ｂがＨである、項目１から２３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２７）
Ｈｅｔが、非置換あるいはアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシもしくはヒドロキシアルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されたアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−１−イル、ピペラジン−１−イルおよびアゼピン−１−イルである、項目５から２６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２８）
Ｈｅｔが、非置換あるいはＭｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、ＯＭｅ、ＮＭｅ２、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨもしくはＣＦ３から選択される１つまたは複数の基で置換されたアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−１−イル、ピペラジン−１−イルおよびアゼピン−１−イルである、項目５から２６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目２９）
式４、５、６、７、８または９による、項目１に記載の化合物
【化１３５】
0005539235.tif 000008
（式中、
Ｘ’、Ｒ１、Ｒ４ｂおよびｍ’は、項目１の通りであり、Ｒ５ｃはＲ５ａであり、下付き文字ｎ３は、１、２、または３であり、Ｒ５ａは項目２３の通りであり、
Ｒ２ａはＨ、Ｍｅ、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２ｂはＨであり、Ｑは−Ｏ−または−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−である）、
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の改変体。
（項目３０）
前記下付き文字ｍ’が、１、２または３である、項目２９に記載の化合物。
（項目３１）
前記下付き文字ｍ’が１である、項目２９に記載の化合物。
（項目３２）
式１０、１１、１２、１３、１４または１５に従う、項目１に記載の化合物
【化１３６】
0005539235.tif 000009
（式中、
Ｘ’、Ｒ１、Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、項目１の通りであり、Ｒ５ｃは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｍｅ、ＯＭｅまたはＣＦ３であり、下付き文字ｎ３は、１または２であり、
Ｒ２ａは、Ｈ、Ｍｅ、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ２ｂは、Ｈであり、Ｑは、−Ｏ−または−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−である）、
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の改変体。
（項目３３）
Ｑが−Ｏ−である、項目１に記載の化合物。
（項目３４）
Ｑが−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−である、項目１に記載の化合物。
（項目３５）
Ｘ’が、ＣＲ４ａであり、Ｒ４ａが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２またはハロである、項目１から３４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３６）
Ｘ’が、ＣＲ４ａであり、Ｒ４ａが、Ｈ、Ｍｅ、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮまたはＮＯ２である、項目１から３４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３７）
Ｘ’がＣＲ４ａであり、Ｒ４ａがＣＮである、項目１から３４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３８）
Ｘ’がＮである、項目１から３４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ４ｂが、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキルまたはハロである、項目１から３８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ４ｂが、Ｈ、Ｍｅ、ＣＦ３、Ｃｌ、ＢｒまたはＦである、項目１から３８のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４１）
Ｒ１が、置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリールである、項目１から４０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４２）
Ｒ１が、置換もしくは非置換のビシクロアリール、ビシクロアルキルまたはビシクロヘテロアリールである、項目１から４０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４３）
Ｒ１が、置換または非置換のフェニルである、項目１から４０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４４）
Ｒ１が、置換もしくは非置換のピリジル、ピラジニル、チアゾリルまたはピリミジニルである、項目１から４０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４５）
Ｒ１が、置換または非置換のキノリニル、イソキノリニル、メチレンジオキシフェニル、イミダゾピリジル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリルおよびインドリルから選択される、項目１から４０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４６）
Ｒ１が、
【化１３７】
0005539235.tif 000010
（式中、下付き文字ｎ２は、１〜５から選択され、各Ｒ５ｂは、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のアルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、置換されたアルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換されたアリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、スルホ、置換されたスルホ、置換されたスルフィニル、置換されたスルホニル、置換されたスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアルキルスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、アジド、置換または非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロヘテロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロおよびチオールから選択される）である、項目１から４０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目４７）
下付き文字ｎ２が１、２または３である、項目４６に記載の化合物。
（項目４８）
下付き文字ｎ２が１または２である、項目４６に記載の化合物。
（項目４９）
Ｒ１が、
【化１３８】
0005539235.tif 000011
であり、
Ｒ５ｂが、項目４０の通りである、項目１から４０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５０）
各Ｒ５ｂが、独立して、Ｈ、アルキル、ハロ、シアノ、アルコキシおよびハロアルキルから選択される、項目４６から４９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５１）
各Ｒ５ｂが、独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒ、イソ−Ｐｒ、Ｐｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、ＣＯＰｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＨ２−Ｎ−モルホリノ、ＣＨ２−Ｎ−（４−Ｍｅ−ピペリジノ）、ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ｔ−Ｂｕ、ＳＭｅ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｍｅ、シクロプロピル、トリアゾリル、モルホリニルおよびピリジルから選択される、項目４６から４９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５２）
各Ｒ５ｂが、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｍｅ、ＯＭｅまたはＣＦ３から選択される、項目４６から４９のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５３）
Ｒ１が、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される、項目１から４０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５４）
Ｒ１が、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチルおよび２−ヒドロキシエチルから選択される、項目１から４０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５５）
Ｒ１が、ピペリジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチルおよびモルホリン−１−イルメチルから選択される、項目１から４０のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５６）
Ｒ２ａが、水素である、項目１から５５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５７）
Ｒ２ａが、メチル、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルである、項目１から５５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５８）
Ｒ２ａが、メチルである、項目１から５５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５９）
表１に記述された化合物からなる群から選択される、項目１に記載の化合物、
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の改変体。
（項目６０）
４’−メチル−５−（プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド；
２，４’−ジメチル−５−（ピロリジン−１−スルホニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミド；
２’−シアノ−４’−メチル−５−（ピロリジン−１−スルホニル）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
２’−シアノ−４’−メチル−５−（ピロリジン−１−スルホニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド；
５−シクロペンタンスルホニル−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド；
４’−メチル−５−（プロパン−２−スルホニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド；
３−メタンスルホニル−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−ベンズアミド；
３−（４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イルオキシ）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−ベンズアミド；
５−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−（２−メチル−アジリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（（Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド；
５−［１−ヒドロキシ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；および
５−｛１−ヒドロキシ−２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
から選択される、項目１に記載の化合物、
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の改変体。
（項目６１）
４’−メチル−ビフェニル−３，５−ジカルボン酸５−［（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド］３−（イソブチル−メチル−アミド）；
４’−メチル−ビフェニル−３，５−ジカルボン酸３−（イソブチル−メチル−アミド）５−［（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミド］；
４’−メチル−ビフェニル−３，５−ジカルボン酸３−（イソブチル−メチル−アミド）５−｛［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド｝；
４’−メチル−５−［（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−カルバモイル］−ビフェニル−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミド；
５−（アゼパン−１−カルボニル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミド；
５−メタンスルホニル−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［１−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−アミド；
５−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミド；
５−（アゼチジン−１−カルボニル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミド；
５−（３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−（２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミド；
５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミド；
５−メタンスルホニル−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
５−メタンスルホニル−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸３−メタンスルホニル−４−メチル−ベンジルアミド；
２’−シアノ−４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−（プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−３−カルボン酸３−メタンスルホニル−４−メチル−ベンジルアミド；
４’−メチル−５−（プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−ピリミジン−５−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４’−メチル−５−（プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４’−メチル−５−（プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−（プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルメチル）−アミド；
５−メタンスルホニル−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
２’−シアノ−４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
２’−シアノ−５−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
２’−シアノ−５−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
２’−シアノ−４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸３−メタンスルホニル−４−メチル−ベンジルアミド；
４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１＄ｌ％６＆ａｍｐ；−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミド；
５−（アゼチジン−１−カルボニル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
５−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
５−（アゼチジン−１−カルボニル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
５−（アゼチジン−１−カルボニル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イルメチル）−アミド；
５−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｓ）−１−（６−ジフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（ベンゾオキサゾール−５−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
５−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸４−クロロ−３−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−ベンジルアミド；
４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸［１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
４’−メチル−５−（ピロリジン−１−スルホニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−５−（ピロリジン−１−スルホニル）−ベンズアミド；
４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エチル］−アミド；
５−メタンスルホニル−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド；
３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド；
３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−Ｎ−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−ベンズアミド；
５−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
５−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミド；
５−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
５−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
５−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
５−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イルメチル）−アミド；
３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−ベンズアミド；
３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−ベンズアミド；
３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−ベンズアミド；
４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
５−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
５−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
４’−メチル−ビフェニル−３，５−ジカルボン酸３−（メチル−ピリジン−４−イルメチル−アミド）５−［（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド］；
４’−メチル−ビフェニル−３，５−ジカルボン酸５−［（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド］３−［メチル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド］；
５−メタンスルホニル−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド；
３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド；
４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−ベンズアミド；
３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−ベンズアミド；
４’−メチル−５−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミド；
５−（２，５−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
５−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
５−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
５−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
５−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−（プロパン−２−スルホニル）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
４’−メチル−５−（プロパン−２−スルホニル）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４’−メチル−５−（プロパン−２−スルホニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
４’−ブロモ−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−（プロパン−２−スルホニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミド；
５−メタンスルホニル−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド；
５−メタンスルホニル−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
５−メタンスルホニル−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｓ）−１−（６−ジフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
５−エタンスルホニル−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
５−エタンスルホニル−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
５−エタンスルホニル−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
５−エタンスルホニル−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミド；
４’−ブロモ−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４’−ブロモ−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
５−シクロペンタンスルホニル−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
５−シクロペンタンスルホニル−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
５−メタンスルホニル−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
５−メタンスルホニル−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド；
４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−（ピリミジン−２−イルオキシ）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
４’−メチル−５−（チアゾール−２−イルオキシ）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４’−メチル−５−（チアゾール−２−イルオキシ）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
５−（ヒドロキシ−ピリジン−２−イル−メチル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
５−（ヒドロキシ−ピリジン−２−イル−メチル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
５−（２−メトキシ−エトキシ）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
５−（２−メトキシ−エトキシ）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
５−（２−メトキシ−エトキシ）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
２’−シアノ−５−（２−メトキシ−エトキシ）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
２’−シアノ−５−（２−メトキシ−エトキシ）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
２’−シアノ−４’−メチル−５−（チアゾール−２−イルオキシ）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
２’−シアノ−４’−メチル−５−（チアゾール−２−イルオキシ）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
５−メタンスルホニル−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
５−メタンスルホニル−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
２’−シアノ−４’−メチル−５−（ピリジン−２−イルオキシ）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−５−（チアゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
５−（ヒドロキシ−ピリジン−２−イル−メチル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミド；
５−（ヒドロキシ−ピリジン−２−イル−メチル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−５−（チアゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−５−（ピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−５−（ピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
３−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−ベンズアミド；
３−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−ベンズアミド；
２’−シアノ−５−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
２’−シアノ−５−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
５−（ヒドロキシ−チアゾール−２−イル−メチル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
５−（ヒドロキシ−チアゾール−２−イル−メチル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
２’−シアノ−５−（ヒドロキシ−ピリジン−２−イル−メチル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
２’−シアノ−５−（ヒドロキシ−ピリジン−２−イル−メチル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
３−（ヒドロキシ−ピリジン−２−イル−メチル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−ベンズアミド；
３−（ヒドロキシ−ピリジン−２−イル−メチル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−ベンズアミド；
５−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
２’−シアノ−５−ヒドロキシメチル−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
３−（ヒドロキシ−チアゾール−２−イル−メチル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−ベンズアミド；
３−（ヒドロキシ−チアゾール−２−イル−メチル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−ベンズアミド；
２’−シアノ−５−（ヒドロキシ−チアゾール−２−イル−メチル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
２’−シアノ−５−（ヒドロキシ−チアゾール−２−イル−メチル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
２’−シアノ−４’−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
２’−シアノ−４’−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
２’−シアノ−５−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
５−（２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
５−（２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
２’−シアノ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
４’−メチル−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
４’−メチル−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
２’−シアノ−５−（１−ヒドロキシ−エチル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
２’−シアノ−４’−メチル−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
２’−シアノ−４’−メチル−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメトキシ）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
２’−シアノ−４’−メチル−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
２’−シアノ−５−（２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
２’−シアノ−５−（［１，４］ジオキサン−２−イルメトキシ）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
５−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
５−（１−ヒドロキシ−エチル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
５−（１−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−エトキシ）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
３−（２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−ベンズアミド；
５−［ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
３−（１−ヒドロキシ−エチル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−ベンズアミド；
３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメトキシ）−ベンズアミド；
３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ベンズアミド；
５−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
２’−シアノ−５−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
３−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−ベンズアミド；
５−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
３−（２−ヒドロキシ−１−メトキシメチル−エトキシ）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−ベンズアミド；
２’−シアノ−４’−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
５−［ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
２’−シアノ−４’−メチル−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４’−メチル−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
５−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
２’−シアノ−５−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
５−（１−ヒドロキシ−２−モルホリン−４−イル−エチル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
３−（５−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イルオキシ）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−ベンズアミド；
２’−シアノ−４’−メチル−５−（４−メチル−チアゾール−２−イルオキシ）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−５−（４−メチル−チアゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
３−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−ベンズアミド；
２’−シアノ−５−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
２’−シアノ−５−（１−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−エトキシ）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
５−（１−ヒドロキシ−プロピル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
５−（１，２−ジメトキシ−エチル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；および
３−（４−クロロ−チアゾール−２−イルオキシ）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−ベンズアミド
から選択される、項目１に記載の化合物、
または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の改変体。
（項目６２）
薬学的に許容される担体と、薬学的有効量の、項目１から６１のいずれか一項に記載の化合物とを含む、医薬組成物。
（項目６３）
前記担体が、非経口投与に適している、項目６２に記載の医薬組成物。
（項目６４）
前記担体が、経口投与に適している、項目６２に記載の医薬組成物。
（項目６５）
前記担体が、局所的投与に適している、項目６２に記載の医薬組成物。
（項目６６）
予防または治療を必要とする哺乳動物における疾患または状態を予防または治療するための方法であって、疾患を治療するかまたは状態を治療するために有効な量の、項目１から６１のいずれか一項に記載の化合物、または項目６２から６５のいずれか一項に記載の医薬組成物を該哺乳動物に投与するステップを含む方法。
（項目６７）
前記疾患または状態が、急性、炎症性および神経障害性疼痛、慢性疼痛、歯痛、ならびに片頭痛、群発頭痛および緊張性頭痛を含めた頭痛を含む疼痛、パーキンソン病、アルツハイマー病および多発性硬化症；神経炎症によって媒介されるもしくは結果として神経炎症を生じる疾患および障害、脳炎；中枢神経により媒介される神経精神性疾患および障害、うつ病、そう病、双極性疾患、不安、統合失調症、摂食障害、睡眠障害および認知障害；神経性および神経変性疾患および障害；てんかんおよび発作性障害；前立腺、膀胱および腸の機能不全、尿失禁、排尿困難、直腸過敏症、便失禁、良性前立腺肥大および炎症性腸疾患；呼吸器および気道の疾患および障害、アレルギー性鼻炎、喘息および反応性気道疾患ならびに慢性閉塞性肺疾患；炎症によって媒介されるか、もしくは結果として炎症を生じる疾患および障害、関節炎、関節リウマチおよび骨関節炎、心筋梗塞、自己免疫性疾患および障害、そう痒／そう痒症、乾癬；肥満；脂質障害；癌および腎障害から選択される、項目６６に記載の方法。
（項目６８）
前記疾患または状態がパーキンソン病である、項目６７に記載の方法。
（項目６９）
前記疾患または状態がアルツハイマー病である、項目６７に記載の方法。
（項目７０）
前記疾患または状態が疼痛である、項目６７に記載の方法。
（項目７１）
前記疼痛が、乳房切除後疼痛症候群、断端痛、幻肢痛、口腔内神経因性疼痛、シャルコー痛、歯痛、有毒ヘビ咬傷、クモ咬傷、虫刺され、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパチー、反射性交感神経性ジストロフィー、三叉神経痛、骨関節炎、関節リウマチ、線維筋痛（ｆｉｂｒｏｍｙａｌｇｉｓ）、ギランバレー症候群、感覚異常性大腿神経痛、口腔内灼熱感症候群、両側性末梢神経疾患、カウザルギー、坐骨神経炎、末梢性神経炎、多発性神経炎、分節性神経炎、ゴンボール神経炎、ニューロン炎、頚腕神経痛、頭部神経痛、膝（ｅｇｎｉｃｕｌａｔｅ）神経痛、舌咽（ｇｌｏｓｓｏｐｈａｒｙｎｇｉａｌ）神経痛、偏頭痛性神経痛、突発性神経痛、肋間神経痛、乳房神経痛、顎関節神経痛、モートン神経痛、鼻毛様体神経痛、後頭神経痛、紅神経痛、スルーダー神経痛、翼口蓋（ｓｐｌｅｎｏｐａｌａｔｉｎｅ）神経痛、眼窩上神経痛、ヴィディアン神経痛、副鼻洞性頭痛、緊張性頭痛、分娩、出産、腸内ガス、月経、癌および外傷からなる群から選択される状態に伴う、項目７０に記載の方法。
（項目７２）
前記疾患または状態が神経障害性疼痛である、項目６６に記載の方法。
（項目７３）
前記疾患または状態が自己免疫性疾患である、項目６６に記載の方法。
（項目７４）
前記疾患または状態が炎症性の疾患または状態である、項目６６に記載の方法。
（項目７５）
前記疾患または状態が神経性または神経変性の疾患または状態である、項目６６に記載の方法。
（項目７６）
カプサイシンへの曝露の症状、熱への曝露による火傷または刺激の症状、光への曝露による火傷または刺激の症状、火傷の症状、催涙ガスへの曝露による気管支収縮または刺激および酸への曝露による火傷または刺激の症状からなる群から選択される少なくとも１つの症状に罹患している哺乳類を治療するための方法であって、症状を治療するために有効な量の、項目１から６１のいずれか一項に記載の化合物または項目６２から６５のいずれか一項に記載の医薬組成物を、該哺乳動物に投与するステップを含む方法。
（項目７７）
前記疾患または状態が、急性、炎症性および神経障害性疼痛、慢性疼痛、歯痛、ならびに片頭痛、群発頭痛および緊張性頭痛を含めた頭痛を含む疼痛、パーキンソン病、アルツハイマー病および多発性硬化症；神経炎症によって媒介されるもしくは結果として神経炎症を生じる疾患および障害、脳炎；中枢神経により媒介される神経精神性疾患および障害、うつ病、そう病、双極性疾患、不安、統合失調症、摂食障害、睡眠障害および認知障害；神経性および神経変性疾患および障害；てんかんおよび発作性障害；前立腺、膀胱および腸の機能不全、尿失禁、排尿困難、直腸過敏症、便失禁、良性前立腺肥大および炎症性腸疾患；呼吸器および気道の疾患および障害、アレルギー性鼻炎、喘息および反応性気道疾患ならびに慢性閉塞性肺疾患；炎症によって媒介されるか、もしくは結果として炎症を生じる疾患および障害、関節炎、関節リウマチおよび骨関節炎、心筋梗塞、自己免疫性疾患および障害、そう痒／そう痒症、乾癬、肥満；脂質障害；癌および腎障害から選択される、疾患または状態の治療における使用のための、項目１から６１のいずれか一項に記載の化合物。
【発明を実施するための形態】
【００３３】
定義
以下の用語は、本明細書の以下に提示された意味を有することを意図し、本発明の記載および意図された範囲を理解する上で有用である。
【００３４】
化合物、そのような化合物を含有する医薬組成物ならびにそのような化合物および組成物を使用する方法を含み得る本発明を記載する際、以下の用語は、これらが存在する場合、特に指定しない限り、以下の意味を有する。本明細書に記載されている場合、以下に定義された任意の部分は、様々な置換基で置換されていてもよく、それぞれの定義は、以下に設定された範囲内で、そのような置換された部分を含むことを意図することも理解されたい。特に明記しない限り、「置換された」という用語は、以下に設定された通りに定義されるものとする。「基」および「ラジカル」という用語は、本明細書中で使用される場合、互換性があると考えられることをさらに理解するべきである。
【００３５】
冠詞「ａ」および「ａｎ」は、１つまたは１つよりも多くの（すなわち少なくとも１つの）、この冠詞の文法上の対象物を指すために本明細書中で使用することができる。例として挙げると、「類似体」とは、１つの類似体、または１つよりも多くの類似体を意味する。
【００３６】
「アシル」または「アルカノイル」は、基Ｃ（Ｏ）Ｒ２０（式中、Ｒ２０は、水素、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキルメチル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、５〜１０員のヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、本明細書中で定義されている通りである）を指す。代表的な例として、これらに限らないが、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイルおよびベンジルカルボニルが挙げられる。代表的な「アシル」基は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員のヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）（式中、ｔは０から４の整数である）である。
【００３７】
「置換されたアシル」または「置換されたアルカノイル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１（式中、Ｒ２１は、独立して、
・ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルであるか、または
・Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員のヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらはそれぞれ、非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシで置換されている）である）を指す。
【００３８】
「アシルアミノ」は、基−ＮＲ２２Ｃ（Ｏ）Ｒ２３（式中、Ｒ２２は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員のヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、Ｒ２３は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員のヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、本明細書中で定義されている通りである）を指す。代表的な「アシルアミノ」として、これらに限らないが、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチル−カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノおよびベンジルカルボニルアミノが挙げられる。特定の代表的な「アシルアミノ」基は、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員のヘテロアリール）、−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）および−ＮＲ２４Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）（式中、ｔは０から４の整数であり、各Ｒ２４は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルを表す）である。
【００３９】
「置換されたアシルアミノ」は、基−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２６（式中、
Ｒ２５は、独立して、
・Ｈであるか、ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルであり、または
・Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員のヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキル（これらはそれぞれ、非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシで置換されている）であり、
Ｒ２６は、独立して、
・Ｈであるか、ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルであり、または
・Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員のヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（これらはそれぞれ、非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシルで置換されている）であり、
ただし、Ｒ２５およびＲ２６のうちの少なくとも１つはＨ以外とする）を指す。
【００４０】
「アシルオキシ」は、基−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２７（式中、Ｒ２７は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルメチル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、５〜１０員のヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、本明細書中で定義されている通りである）を指す。代表的な例として、これらに限らないが、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイルおよびベンジルカルボニルが挙げられる。代表的な「アシル」基は、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員のヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）および−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）（式中、ｔは、０〜４の整数である）である。
【００４１】
「置換されたアシルオキシ」は、基−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２８（式中、Ｒ２８は、独立して、
・ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルであり、または
・Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アリールアルキル、５〜１０員のヘテロアリールもしくはヘテロアリールアルキル（これらはそれぞれ、非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシで置換されている）である）を指す。
【００４２】
「アルコキシ」は、基−ＯＲ２９（式中、Ｒ２９はＣ１−Ｃ８アルキルである）を指す。特定のアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシおよび１，２−ジメチルブトキシである。特定のアルコキシ基は、低級アルコキシ、すなわち、１から６の間の炭素原子を有するものである。さらに特定のアルコキシ基は、１から４の間の炭素原子を有する。
【００４３】
「置換されたアルコキシ」は、本明細書中の「置換された」の定義において列挙された１つまたは複数の基で置換されたアルコキシ基を指し、特に１個以上の置換基、例えば１から５個の置換基、特に１から３個の置換基、特に１個の置換基を有するアルコキシ基を指し、これらの置換基は、アミノ、置換されたアミノ、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アリールオキシ、カルボキシル、シアノ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、ハロゲン、５〜１０員のヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される。代表的な「置換されたアルコキシ」基は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員のヘテロアリール）、−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）および−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）（式中、ｔは、０から４までの整数であり、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、これら自体、非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシで置換されていてもよい）である。特定の代表的な「置換されたアルコキシ」基は、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＨ２Ｐｈ、ＯＣＨ２−シクロプロピル、ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨおよびＯＣＨ２ＣＨ２ＮＭｅ２である。
【００４４】
「アルコキシカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３０（式中、Ｒ３０は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキルアルキル、アラルキルまたは５〜１０員のヘテロアリールアルキルを表し、本明細書中で定義されている通りである）を指す。代表的な「アルコキシカルボニル」基は、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員のヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）（式中、ｔは、１から４の整数である）である。
【００４５】
「置換されたアルコキシカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３１（式中、Ｒ３１は、
・Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルアルキルまたは４〜１０員のヘテロシクロアルキルアルキル（これらはそれぞれ、ハロ、置換もしくは非置換のアミノもしくはヒドロキシで置換されている）、または
・Ｃ６−Ｃ１０アラルキルもしくは５〜１０員のヘテロアリールアルキル（これらはそれぞれ、非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシルで置換されている）を表す）を指す。
【００４６】
「アリールオキシカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３２（式中、Ｒ３２は、Ｃ６−Ｃ１０アリールを表し、本明細書中で定義されている通りである）を指す。代表的な「アリールオキシカルボニル」基は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ６−Ｃ１０アリール）である。
【００４７】
「置換されたアリールオキシカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３３（式中、Ｒ３３は、
・非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシルで置換されたＣ６−Ｃ１０アリールを表す）を指す。
【００４８】
「ヘテロアリールオキシカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３４（式中、Ｒ３４は、５〜１０員のヘテロアリールを表し、本明細書中で定義されている通りである）を指す。代表的な「アリールオキシカルボニル」基は、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（５〜１０員のヘテロアリール）である。
【００４９】
「置換されたヘテロアリールオキシカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ３５（式中、Ｒ３５は、
・非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシルで置換された５〜１０員のヘテロアリールを表す）を指す。
【００５０】
「アルコキシカルボニルアミノ」は、基−ＮＲ３６Ｃ（Ｏ）ＯＲ３７（式中、Ｒ３６は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルメチル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、５〜１０員のヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、本明細書中で定義されている通りであり、Ｒ３７は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルメチル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、５〜１０員のヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり、本明細書中で定義されている通りである）を指す。
【００５１】
「アルキル」は、１から２０個の炭素原子を有する、直鎖または分枝の脂肪族炭化水素を意味する。特定のアルキルは、１から１２個の炭素原子を有する。さらに特定すると、１から６個の炭素原子を有する低級アルキルである。さらに特定の基は、１から４個の炭素原子を有する。代表的な直鎖の基は、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチルを含む。分枝とは、１つまたは複数の低級アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピルまたはブチルなどが、直鎖状のアルキル鎖と結合していることを意味し、代表的な分枝鎖状の基として、イソプロピル、イソ−ブチル、ｔ−ブチルおよびイソアミルが挙げられる。
【００５２】
「置換されたアルキル」は、本明細書中の「置換された」の定義の中で列挙されている、１つまたは複数の基で置換された、上に定義されたアルキル基を指し、特に、１個以上の置換基、例えば１から５個の置換基、特に１から３個の置換基、特に１個の置換基を有するアルキル基を指し、これら置換基は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ（−Ｏ−アシルまたは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０）、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ（−ＮＲ”−アルコキシカルボニルまたは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＯＲ２７）、アミノ、置換されたアミノ、アミノカルボニル（カルバモイルまたはアミドまたは−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ”２）、アミノカルボニルアミノ（−ＮＲ”−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ”２）、アミノカルボニルオキシ（−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ”２）、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ニトロ、チオール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル，−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）２−アリールからなる群から選択される。ある特定の実施形態において、「置換されたアルキル」は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ”’ＳＯ２Ｒ”、−ＳＯ２ＮＲ”Ｒ”’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ”、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ”、−ＮＲ”’Ｃ（Ｏ）Ｒ”、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ”Ｒ”’、−ＮＲ”Ｒ”’または−（ＣＲ”’Ｒ””）ｍＯＲ”’（式中、各Ｒ”は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）および−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）から選択され、ｔは、０から４の整数であり、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、これら自体、非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシで置換されていてもよい）で置換されたＣ１−Ｃ８アルキル基を指す。各Ｒ”’およびＲ””は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルを表す。
【００５３】
「アルキレン」は、１から１１個の炭素原子、より具体的には、１から６個の炭素原子を有する、直鎖または分枝であってよい二価の飽和したアルケン遊離基の基を指す。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などの基により例示される。
【００５４】
「置換されたアルキレン」は、本明細書中の「置換された」の定義において列挙された基を指し、特に、１個以上の置換基、例えば１から５個の置換基、特に１から３個の置換基を有するアルキレン基を指し、これらの置換基は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換されたアミノ、アミノカルボニル、アミノ−カルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される。
【００５５】
「アルケニル」は、好ましくは２から１１個の炭素原子、特に、２から８個の炭素原子、より具体的には、２から６個の炭素原子を有する一価のオレフィン性不飽和ヒドロカルビル基を指し、これは直鎖または分枝であってよく、少なくとも１つ、特に１から２つのオレフィン性不飽和部位を有する。特定のアルケニル基として、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、ｎ−プロペニル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ビニルおよび置換されたビニルなどが挙げられる。
【００５６】
「置換されたアルケニル」は、本明細書中の「置換された」の定義の中に列挙された基を指し、特に、１個以上の置換基、例えば１から５個の置換基、特に１から３個の置換基を有するアルケニル基を指し、これらの置換基は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換されたアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される。
【００５７】
「アルケニレン」は、特に約１１個までの炭素原子、より詳細には２から６個の炭素原子を有し、直鎖または分枝であってよく、少なくとも１つ、特に１から２つのオレフィン性不飽和の部位を有する、二価のオレフィン性不飽和のヒドロカルビル基を指す。この用語は、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、プロペニレン異性体（例えば、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−および−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ−および−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）−）などの基によって例示される。
【００５８】
「アルキニル」は、特に２から１１個の炭素原子、より詳細には２から６個の炭素原子を有し、直鎖または分枝であってよく、少なくとも１つ、特に１から２つのアルキニル不飽和部位を有する、アセチレン性またはアルキン性の不飽和のヒドロカルビル基を指す。アルキニル基の特定の非限定的な例として、アセチレン性、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。
【００５９】
「置換されたアルキニル」は、本明細書中の「置換された」の定義において列挙された基を指し、特に１個以上の置換基、例えば１から５個の置換基、特に１から３個の置換基を有するアルキニル基を指し、これらの置換基は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換されたアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される。
【００６０】
「アミノ」は、基−ＮＨ２を指す。
【００６１】
「置換されたアミノ」は、本明細書中の「置換された」の定義において列挙された１つまたは複数の基で置換されたアミノ基を指し、特に基−Ｎ（Ｒ３８）２（式中、各Ｒ３８は、独立して、
・水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、４〜１０員のヘテロシクロアルキルもしくはＣ３−Ｃ１０シクロアルキル、または
・ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、または
・−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）もしくは−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）（式中、ｔは、０と８の間の整数であり、これらはそれぞれ、非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシで置換されている）から選択され、
・両方のＲ３８基が結合することによってアルキレン基を形成する）を指す。
【００６２】
両方のＲ３８基が水素の場合、−Ｎ（Ｒ３８）２はアミノ基である。代表的な「置換されたアミノ」基は、−ＮＲ３９−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６〜Ｃ１０アリール）、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員のヘテロアリール）、−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）および−ＮＲ３９−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）（式中、ｔは、０から４の整数であり、各Ｒ３９は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルを表し、存在する任意のアルキル基は、これら自体、ハロ、置換もしくは非置換のアミノまたはヒドロキシで置換されていてもよく、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、これら自体、非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシで置換されてもよい）である。不確かさを避けるため、「置換されたアミノ」という用語は、アルキルアミノ、置換されたアルキルアミノ、アルキルアリールアミノ、置換されたアルキルアリールアミノ、アリールアミノ、置換されたアリールアミノ、ジアルキルアミノおよび置換されたジアルキルアミノ（以下に定義されている）などの基を含む。
【００６３】
「アルキルアミノ」は、基−ＮＨＲ４０（式中、Ｒ４０は、Ｃ１−Ｃ８アルキルである）を指す。
【００６４】
「置換されたアルキルアミノ」は、基−ＮＨＲ４１（式中、Ｒ４１はＣ１−Ｃ８アルキルであり、このアルキル基は、ハロ、置換もしくは非置換のアミノ、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルで置換されており、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、これら自体、非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシで置換されていてもよい）を指す。
【００６５】
「アルキルアリールアミノ」は、基−ＮＲ４２Ｒ４３（式中、Ｒ４２はアリールであり、Ｒ４３はＣ１−Ｃ８アルキルである）を指す。
【００６６】
「置換されたアルキルアリールアミノ」は、基−ＮＲ４４Ｒ４５（式中、Ｒ４４はアリールであり、Ｒ４５はＣ１−Ｃ８アルキルであり、このアルキル基は、ハロ、置換もしくは非置換のアミノ、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルで置換されており、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、これら自体、非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、シアノ、非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシで置換されていてもよい）を指す。
【００６７】
「アリールアミノ」は、基−ＮＨＲ４６（式中、Ｒ４６は、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択され、本明細書中で定義されている通りである）を意味する。
【００６８】
「置換されたアリールアミノ」は、基−ＮＨＲ４７（式中、Ｒ４７は、独立して、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールから選択され、存在する任意のアリールまたはヘテロアリール基は、これら自体、非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、シアノ、非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシで置換されてもよい）を指す。
【００６９】
「ジアルキルアミノ」は、基−ＮＲ４８Ｒ４９（式中、各Ｒ４８およびＲ４９は、独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキルから選択される）を指す。
【００７０】
「置換されたジアルキルアミノ」は、基−ＮＲ５０Ｒ５１（式中、各Ｒ５９およびＲ５１は、独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキルから選択され、アルキル基のうちの少なくとも１つは、独立して、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、アラルキルまたはヘテロアラルキルで置換されており、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、それら自体、非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、非置換のＣ１−４ハロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシで置換されていてもよい）を指す。
【００７１】
「ジアリールアミノ」は、基−ＮＲ５２Ｒ５３（式中、各Ｒ５２およびＲ５３は、独立して、Ｃ６−Ｃ１０アリールから選択される）を指す。
【００７２】
「アミノスルホニル」または「スルホンアミド」は、基−Ｓ（Ｏ２）ＮＨ２を指す。
【００７３】
「置換されたアミノスルホニル」または「置換されたスルホンアミド」は、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５４）２などの基（式中、各Ｒ５４は、独立して、
・Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アラルキル、５〜１０員のヘテロアリールおよびヘテロアラルキル、または
・ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、または
・Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アラルキル、５〜１０員のヘテロアリールもしくはヘテロアラルキル（これらはそれぞれ、非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシで置換されている）から選択され、
ただし、少なくとも１つのＲ５４はＨ以外とする）を指す。
【００７４】
代表的な「置換されたアミノスルホニル」または「置換されたスルホンアミド」基は、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５５）−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５５）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５５）−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員のヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５５）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）および−Ｓ（Ｏ２）Ｎ（Ｒ５５）−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）（式中、ｔは、０から４の整数であり、各Ｒ５５は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルを表し、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、これら自体、非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシで置換されていてもよい）である。
【００７５】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、１つまたは複数のアリール基で置換された、アルキル基を指し、上で定義された通りである。特定のアラルキルまたはアリールアルキル基は、１つのアリール基で置換されたアルキル基である。
【００７６】
「置換されたアラルキル」または「置換されたアリールアルキル」は、１つまたは複数のアリール基で置換されたアルキル基（上で定義された）を指し、存在するアリール基のうちの少なくとも１つは、これら自体、非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、シアノ、非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシで置換されていてもよい。
【００７７】
「アリール」は、親芳香環系の単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することにより得られる一価の芳香族炭化水素基を指す。特に、アリールは、５から１２の環員を含む、より一般的には６から１０の環員を含む、単環式または多環式の芳香環構造体を指す。アリール基が単環式の環系である場合、これは優先的に６個の炭素原子を含有する。典型的なアリール基としては、これらに限らないが、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ−インダセン、ｓ−インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ−２，４−ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレンおよびトリナフタレンから誘導される基が挙げられる。特に、アリール基として、フェニル、ナフチル、インデニルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられる。
【００７８】
「置換されたアリール」は、本明細書中の「置換された」の定義において列挙された１つまたは複数の基で置換されたアリール基を指し、特に１個以上の置換基、例えば１から５個の置換基、特に１から３個の置換基、特に１個の置換基で場合によって置換されていてもよいアリール基を指す。特に、「置換されたアリール」は、ハロ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシおよびアミノから選択される１つまたは複数の基で置換されたアリール基を指す。
【００７９】
代表的な置換されたアリールの例は、以下を含む。
【００８０】
【化３】
0005539235.tif 000012
これらの式において、Ｒ５６およびＲ５７のうちの１つは、水素であってよく、Ｒ５６およびＲ５７のうちの少なくとも１つは、それぞれ独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、アルカノイル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＲ５８ＣＯＲ５９、ＮＲ５８ＳＯＲ５９ＮＲ５８ＳＯ２Ｒ５９、ＣＯＯアルキル、ＣＯＯアリール、ＣＯＮＲ５８Ｒ５９、ＣＯＮＲ５８ＯＲ５９、ＮＲ５８Ｒ５９、ＳＯ２ＮＲ５８Ｒ５９、Ｓ−アルキル、ＳＯアルキル、ＳＯ２アルキル、Ｓアリール、ＳＯアリール、ＳＯ２アリールから選択され、またはＲ５６およびＲ５７は、連結することによって、５から８個の原子から環式の環（飽和または不飽和の）を形成することができ、Ｎ、ＯまたはＳの群から選択される１つまたは複数のヘテロ原子を場合によって含有する。Ｒ６０およびＲ６１は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、置換されたアリール、５〜１０員のヘテロアリールである。
【００８１】
「縮合したアリール」は、その環炭素のうちの２つを、第２のアリール環または脂肪族環と共有しているアリールを指す。
【００８２】
「アリールアルキルオキシ」は、−Ｏ−アルキルアリール基を指し、この中で、アルキルアリールは、本明細書中で定義された通りである。
【００８３】
「置換されたアリールアルキルオキシ」は、−Ｏ−アルキルアリール基を指し、この中で、アルキルアリールは、本明細書中で定義された通りであり、存在する任意のアリール基は、これら自体、非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、シアノ、非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、非置換のＣ１−４ハロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシで置換されていてもよい。
【００８４】
「アジド」は、基−Ｎ３を指す。
【００８５】
「カルバモイルまたはアミド」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２を指す。
【００８６】
「置換されたカルバモイルまたは置換されたアミド」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６２）２（式中、各Ｒ６２は、独立して
・Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アラルキル、５〜１０員のヘテロアリールおよびヘテロアラルキルであるか、または
・ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルであるか、または
・Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アラルキル、５〜１０員のヘテロアリールもしくはヘテロアラルキル（これらはそれぞれ、非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシで置換されている）であり、
ただし、少なくとも１つのＲ６２は、Ｈ以外とする）を指す。
【００８７】
代表的な「置換されたカルバモイル」基は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６４−Ｃ１−Ｃ８アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６４−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ６４−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員のヘテロアリール）、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６４−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６４−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）（式中、ｔは、０から４の整数であり、各Ｒ６４は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ８アルキルを表し、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、これら自体、非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシで置換されていてもよい）である。
【００８８】
「カルボキシ」は、基−Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。
【００８９】
「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子を有する環式の非芳香族ヒドロカルビル基を指す。このようなシクロアルキル基は、例を挙げると、単一の環構造体、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロオクチルなどを含む。
【００９０】
「置換されたシクロアルキル」は、本明細書中の「置換された」の定義において列挙された１つまたは複数の基で置換された、上に定義されたようなシクロアルキル基を指し、特に、１個以上の置換基、例えば１から５個の置換基、特に１から３個の置換基、特に１個の置換基を有するシクロアルキル基を指す。
【００９１】
「シアノ」は、基−ＣＮを指す。
【００９２】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）およびヨード（Ｉ）を指す。特定のハロ基は、フルオロまたはクロロのいずれかである。
【００９３】
化合物または化合物上に存在する基を記載するために使用される場合、「ヘテロ」は、化合物または基の中の１つまたは複数の炭素原子が、窒素、酸素、または硫黄ヘテロ原子で置き換えられていることを意味する。ヘテロは、上述した任意のヒドロカルビル基、例えば、１から５個、特に１から３個のヘテロ原子を有する、アルキル、例えばヘテロアルキルなど、シクロアルキル、例えばヘテロシクロアルキルなど、アリール、例えばヘテロアリールなど、シクロアルケニル、例えばシクロヘテロアルケニルなどへ当てはめることができる。
【００９４】
「ヘテロアリール」は、１つまたは複数のヘテロ原子と、５から１２環員、より一般的には５から１０環員とを含む単環式または多環式の芳香環構造体を意味する。ヘテロアリール基は、例えば、縮合した５および６員環もしくは２つの縮合した６員環から形成された、または、さらなる例として、２つの縮合した５員環から形成された５員または６員の単環式環または二環式の構造体であってよい。各環は、窒素、硫黄および酸素から通常選択される４個までのヘテロ原子を含有することができる。通常、ヘテロアリール環は、４個までのヘテロ原子、より通常には３個までのヘテロ原子、より通常には、２個まで、例えば単一のヘテロ原子を含有することになる。一実施形態において、ヘテロアリール環は、少なくとも１個の環窒素原子を含有する。ヘテロアリール環の中の窒素原子は、イミダゾールもしくはピリジンの場合のように、塩基性であることができ、またはインドールもしくはピロール窒素の場合のように、基本的に非塩基性であることもできる。一般的に、環の任意のアミノ基の置換基を含めた、ヘテロアリール基中の塩基性窒素原子の数は５未満である。５員の単環式のヘテロアリール基の例として、これらに限らないが、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾール基が挙げられる。６員の単環式のヘテロアリール基の例として、これらに限らないが、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびトリアジンが挙げられる。別の５員環に縮合した５員環を含有する二環式のヘテロアリール基の具体例として、これらに限らないが、イミダゾチアゾールおよびイミダゾイミダゾールが挙げられる。５員環に縮合した６員環を含有する二環式のヘテロアリール基の具体例として、これらに限らないが、ベンズフラン、ベンズチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾール、イソベンゾオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンズイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、イソインドロン、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン（例えば、アデニン、グアニンなど）、インダゾール、ピラゾロピリミジン、トリアゾロピリミジン、ベンゾジオキールおよびピラゾロピリジン基が挙げられる。２つの縮合した６員環を含有する二環式のヘテロアリール基の具体例として、これらに限らないが、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンゾオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジンおよびプテリジン基が挙げられる。特定のヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾールおよびピラジンから誘導されるものである。
【００９５】
代表的なヘテロアリールの例は、以下を含む
【００９６】
【化４】
0005539235.tif 000013
（式中、各Ｙは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ６５、ＯおよびＳから選択され、Ｒ６５は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールである）。
【００９７】
置換を含有するヘテロ原子を有する代表的なアリールの例は、以下が挙げられる
【００９８】
【化５】
0005539235.tif 000014
（式中、各Ｗは、Ｃ（Ｒ６６）２、ＮＲ６６、ＯおよびＳから選択され、各Ｙは、カルボニル、ＮＲ６６、ＯおよびＳから選択され、Ｒ６６は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリールおよび５〜１０員のヘテロアリールである）。
【００９９】
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、４〜１０員の、安定した複素環の非芳香環を指し、および／または、独立して、これに縮合しているＮ、ＯおよびＳから選択される１つまたは複数のヘテロ原子を含有する環を含む。縮合した複素環式環系は、炭素環を含むことができるが、１つの複素環式環を含むことのみが必要とされる。複素環式環の例として、これらに限らないが、モルホリン、ピペリジン（例えば１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル）、ピロリジン（例えば１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、ピロリドン、ピラン（２Ｈ−ピランまたは４Ｈ−ピラン）、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン（例えば４−テトラヒドロピラニル）、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジンおよびＮ−アルキルピペラジン、例えばＮ−メチルピペラジンなどが挙げられる。さらなる例として、チオモルホリンおよびそのＳ−オキシドおよびＳ，Ｓ−ジオキシド（特にチオモルホリン）が挙げられる。加えてさらなる例として、アゼチジン、ピペリドン、ピペラゾンおよびＮ−アルキルピペリジン、例えばＮ−メチルピペリジンなどが挙げられる。ヘテロシクロアルキル基の具体例を、以下の例示的な例において示す
【０１００】
【化６】
0005539235.tif 000015
（式中、各Ｗは、ＣＲ６７、Ｃ（Ｒ６７）２、ＮＲ６７、ＯおよびＳから選択され、各ＹはＮＲ６７、ＯおよびＳから選択され、Ｒ６７は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜１０員のヘテロアリールであり、このようなヘテロシクロアルキル環は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換されたアミノ、アミノカルボニル（カルバモイルまたはアミド）、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、チオール、−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ（Ｏ）−アルキル，−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）２−アルキルおよび−Ｓ（Ｏ）２−アリールからなる群から選択される１つまたは複数の基で場合によって置換されていてもよい）。置換基は、例えば、ラクタムおよび尿素誘導体などを提供するカルボニルまたはチオカルボニルを含む。
【０１０１】
「ヒドロキシ」は、基−ＯＨを指す。
【０１０２】
「ニトロ」は、基−ＮＯ２を指す
「置換された」は、基の中の１つまたは複数の水素原子が、それぞれ独立して、同一または異なる置換基（複数可）により置き換えられている基を指す。典型的な置換基は、
ハロゲン、−Ｒ６８、−Ｏ−、＝Ｏ、−ＯＲ６８、−ＳＲ６８、−Ｓ−、＝Ｓ、−ＮＲ６８Ｒ６９、＝ＮＲ６８、−ＣＣｌ３、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＣＮ、−ＳＣＮ、−ＮＯ、−ＮＯ２、＝Ｎ２、−Ｎ３、−Ｓ（Ｏ）２Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ６８、−ＯＳ（Ｏ２）Ｏ−、−ＯＳ（Ｏ）２Ｒ６８、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ−）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ６８）（Ｏ−）、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ６８）（ＯＲ６９）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６８、−Ｃ（Ｓ）Ｒ６８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ６８、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６８Ｒ６９、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ６８、−ＮＲ７０Ｃ（Ｏ）ＮＲ６８Ｒ６９、−ＮＲ７０Ｃ（Ｓ）ＮＲ６８Ｒ６９、−ＮＲ７１Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ６８Ｒ６９および−Ｃ（ＮＲ７０）ＮＲ６８Ｒ６９、
（式中、各Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０およびＲ７１は、独立して、
水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アリールアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、５〜１０員のヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであるか、または
ハロもしくはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルであるか、または
Ｃ６−Ｃ１０アリール、５〜１０員のヘテロアリール、Ｃ６−Ｃ１０シクロアルキルまたは４〜１０員のヘテロシクロアルキル（これらそれぞれが、非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシで置換されている）である）からなる群から選択することができる。
【０１０３】
ある特定の実施形態において、置換基は、１つまたは複数の置換基、特に１から３つの置換基、特に１つの置換基で置換されている。さらに特定の実施形態において、その置換基または基は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ７２ＳＯ２Ｒ７３、−ＳＯ２ＮＲ７３Ｒ７２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７３、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ７３、−ＮＲ７２Ｃ（Ｏ）Ｒ７３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ７３Ｒ７２、−ＮＲ７３Ｒ７２、−（ＣＲ７２Ｒ７２）ｍＯＲ７２（式中、各Ｒ７３は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員のヘテロアリール）、−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）および−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）（式中、ｔは、０から４の整数である）から選択され、
存在する任意のアルキル基は、それら自体、ハロまたはヒドロキシで置換されていてもよく、
存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、それ自体非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシで置換されていてもよい。各Ｒ”は、独立して、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキルを表す。
【０１０４】
「置換されたスルファニル」は、基−ＳＲ７４（式中、Ｒ７４は、
・Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アラルキル、５〜１０員のヘテロアリール、およびヘテロアラルキル、または
・ハロ、置換もしくは非置換のアミノまたはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、または
・Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アラルキル、５〜１０員のヘテロアリールもしくはヘテロアラルキル（これらそれぞれが、非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されている）から選択される）を指す。
【０１０５】
代表的な「置換されたスルファニル」基は、−Ｓ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）および−Ｓ−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｓ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−Ｓ−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員のヘテロアリール）、−Ｓ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）および−Ｓ−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）（式中、ｔは、０から４の整数であり、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、それら自体、非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシで置換されていてもよい）である。「置換されたスルファニル」という用語は、基「アルキルスルファニル」もしくは「アルキルチオ」、「置換されたアルキルチオ」もしくは「置換されたアルキルスルファニル」、「シクロアルキルスルファニル」もしくは「シクロアルキルチオ」、「置換されたシクロアルキルスルファニル」もしくは「置換されたシクロアルキルチオ」、「アリールスルファニル」もしくは「アリールチオ」および「ヘテロアリールスルファニル」もしくは「ヘテロアリールチオ」（以下に定義されているように）を含む。
【０１０６】
「アルキルチオ」または「アルキルスルファニル」は、基−ＳＲ７５（式中、Ｒ７５は、Ｃ１−Ｃ８アルキルまたは基であり、本明細書中で定義されている通りである）を指す。代表的な例として、これらに限らないが、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオおよびブチルチオが挙げられる。
【０１０７】
「置換されたアルキルチオ」または「置換されたアルキルスルファニル」は、基−ＳＲ７６（式中、Ｒ７６は、ハロ、置換もしくは非置換のアミノ、またはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８アルキルである）を指す。
【０１０８】
「シクロアルキルチオ」または「シクロアルキルスルファニル」は、基−ＳＲ７７（式中、Ｒ７７は、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルまたは本明細書中に定義されているような基である）を指す。代表的な例として、これらに限らないが、シクロプロピルチオ、シクロヘキシルチオおよびシクロペンチルチオが挙げられる。
【０１０９】
「置換されたシクロアルキルチオ」または「置換されたシクロアルキルスルファニル」は、基−ＳＲ７８（式中、Ｒ７８は、ハロ、置換もしくは非置換のアミノ、またはヒドロキシで置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである）を指す。
【０１１０】
「アリールチオ」または「アリールスルファニル」は、基−ＳＲ７９（式中、Ｒ７９は、本明細書中に定義されているようなＣ６−Ｃ１０アリール基である）を指す。
【０１１１】
「ヘテロアリールチオ」または「ヘテロアリールスルファニル」は、基−ＳＲ８０（式中、Ｒ８０は、本明細書中に定義されているような５〜１０員のヘテロアリール基である）を指す。
【０１１２】
「置換されたスルフィニル」は、基−Ｓ（Ｏ）Ｒ８１（式中、Ｒ８１は、
・Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アラルキル、５〜１０員のヘテロアリールおよびヘテロアラルキル、または
・ハロ、置換もしくは非置換のアミノ、またはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、または
・Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アラルキル、５〜１０員のヘテロアリールまたはヘテロアラルキル（これらはそれぞれ、非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されている）から選択される）を指す。
【０１１３】
代表的な「置換されたスルフィニル」基は、−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）および−Ｓ（Ｏ）−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員のヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）および−Ｓ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）（式中、ｔは、０から４の整数であり、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、それら自体、非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシで置換されていてもよい）である。置換されたスルフィニルという用語は、本明細書中に定義されているような「アルキルスルフィニル」、「置換されたアルキルスルフィニル」、「シクロアルキルスルフィニル」、「置換されたシクロアルキルスルフィニル」、「アリールスルフィニル」および「ヘテロアリールスルフィニル」などの基を含む。
【０１１４】
「アルキルスルフィニル」は、基−Ｓ（Ｏ）Ｒ８２（式中、Ｒ８２は、本明細書中に定義されているようなＣ１−Ｃ８アルキル基である）を指す。代表的な例として、これらに限らないが、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニルおよびブチルスルフィニルが挙げられる。
【０１１５】
「置換されたアルキルスルフィニル」は、基−Ｓ（Ｏ）Ｒ８３（式中、Ｒ８３は、ハロ、置換もしくは非置換のアミノ、またはヒドロキシで置換された、Ｃ１−Ｃ８アルキル基である）を指す。
【０１１６】
「シクロアルキルスルフィニル」は、基−Ｓ（Ｏ）Ｒ８４（式中、Ｒ８４は、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルまたは本明細書中に定義されているような基である）を指す。代表的な例として、これらに限らないが、シクロプロピルスルフィニル、シクロヘキシルスルフィニルおよびシクロペンチルスルフィニルが挙げられる。代表的な「シクロアルキルスルフィニル」基は、Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルである。
【０１１７】
「置換されたシクロアルキルスルフィニル」は、基−Ｓ（Ｏ）Ｒ８５（式中、Ｒ８５は、ハロ、置換もしくは非置換のアミノ、またはヒドロキシで置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである）を指す。
【０１１８】
「アリールスルフィニル」は、基−Ｓ（Ｏ）Ｒ８６（式中、Ｒ８６は、本明細書中に定義されているようなＣ６−Ｃ１０アリール基である）を指す。
【０１１９】
「ヘテロアリールスルフィニル」は、基−Ｓ（Ｏ）Ｒ８７（式中、Ｒ８７は、本明細書中に定義されているような５〜１０員のヘテロアリール基である）を指す。
【０１２０】
「置換されたスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８８（式中、Ｒ８８は、
・Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アラルキル、５〜１０員のヘテロアリールおよびヘテロアラルキル、または
・ハロ、置換もしくは非置換のアミノ、またはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、または
・Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アラルキル、５〜１０員のヘテロアリール、またはヘテロアラルキル（これらはそれぞれ、非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されている）から選択される）を指す。
【０１２１】
代表的な「置換されたスルホニル」基は、−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）および−Ｓ（Ｏ）２−（Ｃ３〜Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員のヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）および−Ｓ（Ｏ）２−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）（式中、ｔは、０から４の整数であり、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、それら自体、非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシで置換されていてもよい）である。置換されたスルホニルは、アルキルスルホニル、置換されたアルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、置換されたシクロアルキルスルホニル、アリールスルホニルおよびヘテロアリールスルホニルなどの基が挙げられる。
【０１２２】
「アルキルスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒ８９（式中、Ｒ８９は、本明細書中に定義されているようなＣ１−Ｃ８アルキル基である）を指す。代表的な例として、これらに限らないが、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニルおよびブチルスルホニルが挙げられる。
【０１２３】
「置換されたアルキルスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９０（式中、Ｒ９０は、ハロ、置換もしくは非置換のアミノ、またはヒドロキシで置換された、本明細書中に定義されているようなＣ１−Ｃ８アルキル基である）を指す。
【０１２４】
「シクロアルキルスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９１（式中、Ｒ９１は、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキルまたは本明細書中に定義されているような基である）を指す。代表的な例として、これらに限らないが、シクロプロピルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル、およびシクロペンチルスルホニルが挙げられる。
【０１２５】
「置換されたシクロアルキルスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９２（式中、Ｒ９２は、ハロ、置換もしくは非置換のアミノ、またはヒドロキシで置換されたＣ３−Ｃ１０シクロアルキルである）を指す。
【０１２６】
「アリールスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９３（式中、Ｒ９３は、本明細書中に定義されているようなＣ６−Ｃ１０アリール基である）を指す。
【０１２７】
「ヘテロアリールスルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒ９４（式中、Ｒ９４は、本明細書中に定義されているような５〜１０員のヘテロアリール基である）を指す。
【０１２８】
「スルホ」または「スルホン酸」は、−ＳＯ３Ｈなどの基を指す。
【０１２９】
「置換されたスルホ」または「スルホン酸エステル」は、基−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ９５、（式中、Ｒ９５は、
Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アラルキル、５〜１０員のヘテロアリールおよびヘテロアラルキル、または
ハロ、置換もしくは非置換のアミノ、またはヒドロキシで置換されたＣ１−Ｃ８アルキル、または
Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アラルキル、５〜１０員のヘテロアリール、またはヘテロアラルキル（これらはそれぞれ、非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルコキシまたはヒドロキシで置換されている）から選択される）を指す。
【０１３０】
代表的な「置換されたスルホ」または「スルホン酸エステル」の基は、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ８アルキル）および−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ６−Ｃ１０アリール）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（５〜１０員のヘテロアリール）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル）、および−Ｓ（Ｏ）２−Ｏ−（ＣＨ２）ｔ（４〜１０員のヘテロシクロアルキル）（式中、ｔは０から４の整数であり、存在する任意のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、それら自体、非置換のＣ１−Ｃ４アルキル、ハロ、非置換のＣ１−Ｃ４アルコキシ、非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルキル、非置換のＣ１−Ｃ４ヒドロキシアルキル、または非置換のＣ１−Ｃ４ハロアルコキシもしくはヒドロキシで置換されていてもよい）である。
【０１３１】
「チオール」は、基−ＳＨを指す。
【０１３２】
「アミノカルボニルアミノ」は、基−ＮＲ９６Ｃ（Ｏ）ＮＲ９６Ｒ９６（式中、各Ｒ９６は、独立して、水素Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、４〜１０員のヘテロシクロアルキル、Ｃ６−Ｃ１０アリール、アラルキル、５〜１０員のヘテロアリールおよび本明細書中に定義されているようなヘテロアラルキルであり、または、２つのＲ９６基は、同じＮに結合する場合、結合することによってアルキレン基を形成する）を指す。
【０１３３】
「ビシクロアリール」は、親のビシクロ芳香環系の単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することによって得られる一価の芳香族炭化水素基を指す。典型的なビシクロアリール基として、これらに限らないが、インダン、インデン、ナフタレン、テトラヒドロナフタレンなどから誘導される基が挙げられる。特に、アリール基は、８から１１個の炭素原子を含む。
【０１３４】
「ビシクロヘテロアリール」は、親のビシクロ芳香族複素環系の単一の原子から１個の水素原子を除去することによって得られる一価のビシクロヘテロ芳香族基を指す。典型的なビシクロヘテロアリール基として、これらに限らないが、ベンゾフラン、ベンズイミダゾール、ベンズインダゾール、ベンズジオキサン、クロメン、クロマン、シンノリン、フタラジン、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ナフチリジン、ベンゾキサジアゾール、プテリジン、プリン、ベンゾピラン、ベンズピラジン、ピリドピリミジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、ベンゾモルファン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリンなどから誘導される基が挙げられる。好ましくは、ビシクロヘテロアリール基は、９〜１１員の間のビシクロヘテロアリールであり、特に好ましいのは、５〜１０員のヘテロアリールである。特定のビシクロヘテロアリール基は、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、インドール、キノリン、イソキノリン、ベンズイミダゾール、ベンゾオキサゾールおよびベンズジオキサンなどから誘導される基が挙げられる。
【０１３５】
「本発明の化合物」および同等の表現は、本明細書中の前に記載したような化合物、特に本明細書中に列挙および／または記載した任意の式による化合物を包含することを意味し、この表現は、内容が許すならば、プロドラッグ、薬学的に許容される塩および溶媒和物、例えば、水和物などを含む。同様に、中間体の言及は、それら自体が請求されているかどうかに関わらず、内容が許すならば、それらの塩および溶媒和物を包含することを意味する。
【０１３６】
「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル基が、アルキル基の水素原子と置き換えられている基を指す。典型的なシクロアルキルアルキル基として、これらに限らない、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル、シクロプロピルエチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルエチルおよびシクロオクチルエチルなどが挙げられる。
【０１３７】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、ヘテロシクロアルキル基が、アルキル基の水素原子で置換されている基を指す。典型的なヘテロシクロアルキルアルキル基として、これらに限らない、ピロリジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、ピロリジニルエチル、ピペリジニルエチル、ピペラジニルエチル、モルホリニルエチルなどが挙げられる。
【０１３８】
「シクロアルケニル」は、３〜１０個の炭素原子を有し、縮合および架橋された環系を含めた単一の環式環または複数の縮合した環を有し、少なくとも１つのおよび特に１〜２つの部位のオレフィン不飽和を有する環状ヒドロカルビル基を指す。このようなシクロアルケニル基は、例として、単一の環構造体、例えばシクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロプロペニルなどが挙げられる。
【０１３９】
「置換されたシクロアルケニル」は、本明細書中の「置換された」の定義において列挙された基を指し、特に１つまたは複数の置換基、例えば１〜５の置換基、特に１〜３の置換基を有するシクロアルケニル基を指し、これらの置換基は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換されたアルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換されたアミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換されたシクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換されたチオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキル−Ｓ（Ｏ）−、アリール−Ｓ（Ｏ）−、アルキル−Ｓ（Ｏ）２−およびアリール−Ｓ（Ｏ）２−からなる群から選択される。
【０１４０】
「縮合したシクロアルケニル」は、第２の脂肪族または芳香環と共通する２個の環炭素原子を有し、オレフィン不飽和が、シクロアルケニル環に芳香族性を与えように位置しているシクロアルケニルを指す。
【０１４１】
「エテニル」は、置換もしくは非置換の−（Ｃ＝Ｃ）−を指す。
【０１４２】
「エチレン」は、置換もしくは非置換の−（Ｃ−Ｃ）−を指す。
【０１４３】
「エチニル」は、−（Ｃ≡Ｃ）−を指す。
【０１４４】
「水素結合供与体」基は、Ｏ−ＨまたはＮ−Ｈ官能性を含有する基を指す。「水素結合供与体」基の例として、−ＯＨ、−ＮＨ２および−ＮＨ−Ｒ９７（式中、Ｒ９７は、アルキル、アシル、シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールである）が挙げられる。
【０１４５】
「ジヒドロキシホスホリル」は、基−ＰＯ（ＯＨ）２を指す。
【０１４６】
「置換されたジヒドロキシホスホリル」は、本明細書中の「置換された」の定義において列挙されたような基を指し、特に、ジヒドロキシホスホリル基（この中で、ヒドロキシル基のうちの１つまたは両方が置換されている）を指す。適切な置換基は、以下に詳細に記載されている。
【０１４７】
「アミノヒドロキシホスホリル」は、基−ＰＯ（ＯＨ）ＮＨ２を指す。
【０１４８】
「置換されたアミノヒドロキシホスホリル」は、本明細書中の「置換された」の定義において列挙されたような基を指し、特に、アミノヒドロキシホスホリル（この中でアミノ基は、１つまたは２つの置換基で置換されている）を指す。適切な置換基は、以下に詳細に記載されている。特定の実施形態において、ヒドロキシル基も、置換されていることができる。
【０１４９】
「窒素含有ヘテロシクロアルキル」基は、少なくとも１個の窒素原子を含有する、４から７員の非芳香族環式の基、例えば制限なしで、モルホリン、ピペリジン（例えば２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル）、ピロリジン（例えば２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、アゼチジン、ピロリドン、イミダゾリン、イミダゾリジノン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジンおよびＮ−アルキルピペラジン、例えばＮ−メチルピペラジンなどを意味する。具体例として、アゼチジン、ピペリドンおよびピペラゾンが挙げられる。
【０１５０】
「チオケト」は、基＝Ｓを指す。
【０１５１】
有機物の合成の技術分野における当業者であれば、芳香族または非芳香族に関わらず、安定した、化学的に実現可能な複素環式環におけるヘテロ原子の最大数は、環の大きさ、不飽和の度合い、ヘテロ原子の原子価によって決まることを認識するであろう。一般的に、複素環式環は、芳香族複素環が化学的に実現可能で、安定している限り、４個のヘテロ原子を有することができる。
【０１５２】
「薬学的に許容される」は、連邦の監督官庁もしくは州政府、または米国以外の国でのこれらに相当する機関により、認可された、または認可可能であることを意味し、または、動物、より具体的にはヒトにおいての使用に対して米国薬局方または一般的に認識されている他の薬局方に列挙されているものを意味する。
【０１５３】
「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容され、親化合物の所望の薬理学的活性を所有する本発明の化合物の塩を指す。特に、このような塩は無毒性であり、無機酸または有機酸の付加塩および塩基付加塩であってよい。具体的に、このような塩として挙げられるのは：（１）酸付加塩、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などにより形成されるもの、または有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタン−ジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などにより形成されるもの、または（２）以下のいずれかにより形成される塩：親化合物の中に存在する酸性プロトンが、金属イオンで置換される場合、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオン、または有機の塩基と配位結合される場合、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミンなど、である。例としてのみ挙げると、塩にはさらに、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムなどが含まれ、化合物が塩基性官能基を含有する場合、非毒性の有機または無機の酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩などが含まれる。「薬学的に許容されるカチオン」という用語は、酸性官能基の許容可能なカチオン性の対イオンを指す。このような陽イオンは、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、テトラアルキルアンモニウムカチオンなどによって例示される。
【０１５４】
「薬学的に許容される媒体」とは、賦形剤、アジュバント、添加剤または担体を指し、これらと共に本発明の化合物は投与される。
【０１５５】
「プロドラッグ」は、本発明の化合物の誘導体を含めた、切断可能な基を有し、加溶媒分解により、または生理的な条件下で、インビボで薬学的活性のある本発明の化合物になる化合物を指す。このような例として、これらに限らないが、コリンエステル誘導体など、Ｎ−アルキルモルホリンエステルなどが挙げられる。
【０１５６】
「溶媒和物」は、通常は加溶媒分解反応により、溶媒と結合する化合物の形態を指す。この物理的結合は、水素結合を含む。従来の溶媒として、水、エタノール、酢酸などが挙げられる。本発明の化合物は、例えば結晶形態で調製してもよく、溶媒和または水和していてもよい。適切な溶媒和物は、薬学的に許容される溶媒和物、例えば水和物を含み、化学量論的溶媒和物および非化学量論的溶媒和物の両方をさらに含む。ある例において、溶媒和物は、例えば１つまたは複数の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子に取り込まれている場合、単離が可能となる。「溶媒和物」は、溶液相および分離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的溶媒和物は、水和物、エタノレートおよびメタノレートを含む。
【０１５７】
「対象」は、ヒトを含む。「ヒト」、「患者」および「対象」という用語は、本明細書中では互換的に使用される。
【０１５８】
「治療有効量」は、疾患を治療するために対象に投与した場合、疾患に対するそのような治療を達成するのに十分な化合物の量を意味する。この「治療有効量」は、化合物、疾患およびその重症度、ならびに治療される対象の年齢、体重などに応じて異なり得る。
【０１５９】
「予防する」または「予防」は、疾患または障害を取得または発症するリスクを減少させること（すなわち、疾患を引き起こす物質にまだ曝されていない対象において、疾患の発症前に、疾患の臨床症状の少なくとも１つが発現しないようにさせる、または疾患に罹りやすくさせないなど）を指す。
【０１６０】
「予防法」という用語は、「予防」に関連し、疾患を治療または直すというよりもむしろ予防する目的の対策または手順を指す。予防対策の非限定的な例として、ワクチンを投与すること、例えば不動化により、血栓症の恐れがあるため、病院患者へ低分子ヘパリンを投与すること、マラリアが風土病である、またはマラリアに罹るリスクが高い地理的な領域への訪問の前に、抗マラリア薬剤、例えばクロロキンを投与することなどを挙げることができる。
【０１６１】
任意の疾患または障害を「治療する」またはその「治療」とは、一実施形態において、疾患または障害を改善すること（すなわち、疾患を抑える、またはその臨床症状の少なくとも１つの発現、程度または重症度を低下させること）を指す。別の実施形態において「治療する」または「治療」は、少なくとも１つの物理的なパラメータを改善することを指し、これは、対象により識別可能ではない可能性もある。さらに別の実施形態において、「治療する」または「治療」は、物理的（例えば、識別可能な症状の安定化）、生理学的（例えば、物理的パラメータの安定化）のいずれかまたは両方において、疾患または障害を調整することを指す。さらなる実施形態において、「治療する」または「治療」は、疾患の進行の減速に関する。
【０１６２】
「本発明の化合物」および同等の表現は、本明細書中の前に記載した式（複数可）の化合物を包含することを意味し、この表現は、文脈が許すならば、プロドラッグ、薬学的に許容される塩および溶媒和物、例えば、水和物を含む。同様に、中間体の言及は、それら自体が請求されているかどうかに関わらず、文脈が許すなら、これらの塩および溶媒和物を包含することを意味する。
【０１６３】
本明細書中で範囲について言及された場合、例えば制限なしで、Ｃ１−Ｃ８アルキルの場合、範囲の引用は、前記範囲の各構成要素の提示と考えられるべきである。
【０１６４】
本発明の化合物の他の誘導体は、酸および酸誘導体の形態の両方において活性を有するが、酸感受性形態は、哺乳動物生体内で、溶解度、組織適合性、または遅延性放出という利点を提供することが多い（Ｂｕｎｄｇａｒｄ、Ｈ．、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、７〜９巻、２１〜２４頁、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、１９８５年を参照）。プロドラッグとして挙げられるのは、当分野の開業医に周知の酸誘導体、例えば、親酸を適切なアルコールと反応させて調製したエステル、または親酸化合物を、置換もしくは非置換のアミンと反応させて調製したアミド、または酸無水物、または混合無水物などである。本発明の化合物上にぶら下がった酸性基から誘導されるシンプルな脂肪族または芳香族のエステル、アミドおよび無水物は、特定のプロドラッグである。場合によっては、二重エステル型プロドラッグ、例えば（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルを調製することが望ましく、特に本発明の化合物のＣ１からＣ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２置換されたアリール、およびＣ７−Ｃ１２アリールアルキルエステルが望ましい。
【０１６５】
本明細書で使用する場合、「同位体の改変体」という用語は、そのような化合物を構成する１つまたは複数の原子の箇所で不自然な割合の同位体を含有する化合物を指す。例えば、化合物の「同位体の改変体」は、１つまたは複数の非放射性同位元素、例えば、ジュウテリウム（２ＨまたはＤ）、炭素−１３（１３Ｃ）、窒素−１５（１５Ｎ）などを含有することができる。そのような同位体の置換が行われた化合物において、以下の原子は、存在する箇所により異なり得るので、例えば、任意の水素は、２Ｈ／Ｄとなり、任意の炭素は１３Ｃとなり、または任意の窒素は１５Ｎとなることができ、そのような原子の存在および配置は、当技術分野の範囲内で決定し得るということを理解されたい。同様に、本発明は、放射性同位体を用いた同位体の改変体の調製を含むことができ、この例において、例えば、生成した化合物を薬剤および／または基質組織分布の研究に使用することができる。放射性同位元素であるトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、組み込みが簡単であることおよび検出手段が手軽であることを考慮すると、この目的のために特に有用である。さらに、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどのポジトロン放出同位体で置換した化合物を調製することもでき、これらの化合物は、基質受容体占有を研究するためのポジトロン放出トポグラフィー（ＰＥＴ）研究において有用である。
【０１６６】
本明細書中に提供されている化合物のすべての同位体の改変体は、放射性であろうとなかろうと、本発明の範囲内に包含されることを意図する。
【０１６７】
同じ分子式を有するが、これらの原子の結合の性質もしくは順序または空間におけるこれらの原子の配列が異なる化合物は、「異性体」と名付けられていることも理解されている。空間におけるこれらの原子の配列が異なる異性体は、「立体異性体」と名付けられている。
【０１６８】
互いに鏡像ではない立体異性体は、「ジアステレオマー」と名付けられ、互いに重ねることが出来ない鏡像であるものは、「鏡像異性体」と呼ばれる。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、これが４つの異なる基と結合している場合、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置によって特徴づけることができ、ＣａｈｎおよびＰｒｅｌｏｇのＲ−およびＳ−シークエンシング規定により記載され、または分子が極性化した光の面を回転する方式により記載され、右旋性のまたは左旋性（すなわち、それぞれ（＋）または（−）異性体として）と命名される。キラルな化合物は、個々の鏡像異性体またはこれらの混合物のいずれかとして存在することができる。同じ割合の鏡像異性体を含有する混合物を「ラセミ混合物」と呼ぶ。
【０１６９】
「互変異性体」は、ある特定の化合物の構造の互換性の形態であり、水素原子および電子の配置が異なる化合物を指す。したがって、２つの構造体は、π電子および原子（通常Ｈ）の動作を介して平衡状態にあってよい、例えば、エノールおよびケトンは、互変異性体である。なぜなら、これらは、酸または塩基のいずれかで処理することによって、急速に相互変換する。互変異性の別の例は、フェニルニトロメタンのａｃｉ−およびニトロ−形態であり、これらは酸または塩基での処理によって同様に形成される。
【０１７０】
互変異性の形態は、目的化合物の最適な化学的反応性および生物活性の達成に関連し得る。
【０１７１】
本明細書で使用する場合、純粋な鏡像異性の化合物は、化合物の他の鏡像異性体または立体異性体を実質的に含まない（すなわち鏡像体過剰である）。換言すれば、化合物の「Ｓ」形態は、化合物の「Ｒ」形態を実質的に含まず、したがって、「Ｒ」形態は、鏡像体過剰である。「鏡像異性的に純粋」または「純粋な鏡像異性体」という用語は、この化合物は、７５重量％より多い、８０重量％より多い、８５重量％より多い、９０重量％より多い、９１重量％より多い、９２重量％より多い、９３重量％より多い、９４重量％より多い、９５重量％より多い、９６重量％より多い、９７重量％より多い、９８重量％より多い、９８．５重量％より多い、９９重量％より多い、９９．２重量％より多い、９９．５重量％より多い、９９．６重量％より多い、９９．７重量％より多い、９９．８重量％より多い、９９．９重量％より多い鏡像異性体を含むことを意味する。特定の実施形態において、重量は、化合物のすべての鏡像異性体または立体異性体の総重量に基づく。
【０１７２】
本明細書で使用する場合および特に指定しない限り、「鏡像異性的に純粋なＲ−化合物」という用語は、少なくとも約８０重量％のＲ−化合物と多くとも約２０重量％のＳ−化合物、少なくとも約９０重量％のＲ−化合物と多くとも約１０重量％のＳ−化合物、少なくとも約９５重量％のＲ−化合物と多くとも約５重量％のＳ−化合物、少なくとも約９９重量％のＲ−化合物と多くとも約１重量％のＳ−化合物、少なくとも約９９．９重量％のＲ−化合物または多くとも約０．１重量％のＳ−化合物を指す。特定の実施形態において、重量は、化合物の総重量に基づく。
【０１７３】
本明細書で使用する場合および特に指定しない限り、「鏡像異性的に純粋なＳ−化合物」または「Ｓ−化合物」という用語は、少なくとも約８０重量％のＳ−化合物と多くとも約２０重量％のＲ−化合物、少なくとも約９０重量％のＳ−化合物と多くとも約１０重量％のＲ−化合物、少なくとも約９５重量％のＳ−化合物と多くとも約５重量％のＲ−化合物、少なくとも約９９重量％のＳ−化合物と多くとも約１重量％のＲ−化合物または少なくとも約９９．９重量％のＳ−化合物と多くとも約０．１重量％のＲ−化合物を指す。特定の実施形態において、重量は、化合物の総重量に基づく。
【０１７４】
本明細書中に提供されている組成物において、鏡像異性的に純粋な化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、水和物もしくはプロドラッグは、他の活性のあるまたは不活性な成分と共に存在することができる。例えば、鏡像異性的に純粋なＲ−化合物を含む医薬組成物は、例えば、約９０％の添加剤および約１０％の鏡像異性的に純粋なＲ−化合物を含むことができる。特定の実施形態において、そのような組成物における鏡像異性的に純粋なＲ−化合物は、例えば、化合物の総重量に対して、少なくとも約９５重量％のＲ−化合物および多くとも約５重量％のＳ−化合物を含むことができる。例えば、鏡像異性的に純粋なＳ−化合物を含む医薬組成物は、例えば、約９０％の添加剤および約１０％の鏡像異性的に純粋なＳ−化合物を含むことができる。特定の実施形態において、そのような組成物における鏡像異性的に純粋なＳ−化合物は、例えば、化合物の総重量に対して少なくとも約９５重量％のＳ−化合物および多くとも約５重量％のＲ−化合物を含むことができる。特定の実施形態において、有効成分は、わずかな添加剤もしくは担体を一緒に配合することができ、添加剤もしくは担体を全く配合しないこともできる。
【０１７５】
本発明の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を所有することができ、したがってこのような化合物は、個々の（Ｒ）−または（Ｓ）−立体異性体またはこれらの混合物として生産ことができる。他に示されていない限り、明細書および特許請求の範囲の中のある特定の化合物の記載または命名は、ラセミであろうとなかろうと、個々の鏡像異性体とその混合物の両方を含むことを意図する。立体化学の測定およびその立体異性体の分離のための方法は、当分野で周知である。
【０１７６】
化合物
ある態様において、広範囲の状態、中でも、関節炎、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、ぶどう膜炎、喘息、心筋梗塞を予防および／または治療するため、哺乳動物における、疼痛症候群（急性および慢性または神経因性）、外傷性脳損傷、急性脊椎損傷、神経変性障害、脱毛症（毛髪脱落）、炎症性腸疾患および自己免疫障害または状態の治療および予防のために有用な化合物が本明細書中で提供される。
【０１７７】
一態様において、本明細書中で提供されるのは、式１による化合物
【０１７８】
【化７】
0005539235.tif 000016
（式中、
各Ａ、Ｂ、およびＷは、独立して、ＣＲ４から選択され、
Ｘ’は、ＣＲ４ａおよびＮから選択され、
Ｌは、−Ｃ（Ｒ２ａＲ２ｂ）−であり、
Ｒ１は、置換もしくは非置換のアリール、置換もしくは非置換のヘテロアリール、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキルまたは４〜７員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択され、
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、
Ｒ３は、置換もしくは非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、ＣＨ（ＯＨ）Ｒ３ａ、ＯＲ３ａ、ＣＮ、ＣＯＲ３ａ、ＣＯＯＲ３ａ、ＳＯＲ３ａ、ＳＯ２Ｒ３ａ、ＣＯＮＲ３ａＲ３ｂ、ＳＯＮＲ３ａＲ３ｂまたはＳＯ２ＮＲ３ａＲ３ｂであり、
Ｒ３ａは、Ｈ、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリール、または置換もしくは非置換のヘテロアリールであり、
Ｒ３ｂは、Ｈ、置換または非置換のＣ１−Ｃ６アルキル、またはＲ３ａおよびＲ３ｂは、一緒に結合することによって、３〜７個の原子のシクロヘテロアルキル環を形成し、
各Ｒ４は、独立して、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のアルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、置換または非置換のアミノ、置換または非置換のアリールアルキル、スルホ、置換されたスルホ、置換されたスルホニル、置換されたスルフィニル、置換されたスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアルキルスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、アジド、置換または非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ニトロ、およびチオールから選択され、
各Ｒ４ａおよびＲ４ｂは、独立して、Ｈ、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のアルコキシ、置換または非置換のアルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、置換または非置換のアリールアルキルオキシ、置換または非置換のアミノ、置換または非置換のアリール、置換または非置換のアリールアルキル、スルホ、置換されたスルホ、置換されたスルホニル、置換されたスルフィニル、置換されたスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアルキルスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、アジド、置換または非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロヘテロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロ、およびチオールから選択され、
および下付き文字ｍ’は、０〜４から選択され、
ただし、
ｉ）Ｒ３がＣＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｐｈ、またはＯＲ３ａである場合、Ｒ１は非置換のフェニル以外であり、
ｉｉ）Ｒ３がＳＯ２−（４−メチルピペラジン−１−イル）であるか、またはＳＯ２−（チオモルホリン−１−イル）であり、Ｘ’がＣＨある場合、Ｒ４ｂは、Ｈ以外であり、
ｉｉｉ）Ｒ３がＭｅ、またはアルコキシで置換されたメチルである場合、Ｒ１は、置換されたフェニル以外である、
ｉｖ）Ｒ３がＣＯ２Ｈである場合、Ｒ４ｂはＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅまたはＣＦ３であり、
ｖ）Ｘ’がＣＲ４ａであり、Ｒ３がＣＯＮＲ３ａＲ３ｂであり、Ｒ３ａがＨである場合、Ｒ３ｂは、置換されたｎ−ペンチル、置換されたペンチニル、置換されたベンジル、置換されたフェネチル、置換されたチオフェニルエチル、または置換されたチアゾリルエチル以外であり、
ｖｉ）Ｒ１が５〜６員のヘテロシクロアルキルメチルであり、Ｒ３がＣＯ２Ｍｅまたはｎ−Ｐｒである場合、Ｒ４ｂは、Ｃｌまたは４−Ｆ以外である）、
または薬学的に許容されるその塩、Ｎ−オキシド、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の改変体である。
【０１７９】
別の態様において、本明細書中で提供されるのは、式１による化合物
【０１８０】
【化８】
0005539235.tif 000017
（式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ’、Ｌ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４ｂおよびｍ’は、上述の通りであり、
ただし、
ｉ）Ｒ３がＣＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｐｈ、またはＯＲ３ａである場合、Ｒ１は、非置換のフェニル以外であり、
ｉｉ）Ｒ３がＳＯ２−（４−メチルピペラジン−１−イル）またはＳＯ２−（チオモルホリン−１−イル）であり、ＸがＣＨである場合、Ｒ４ｂはＨ以外であり、
ｉｉｉ）Ｒ３がＭｅ、またはアルコキシで置換されたメチルである場合、Ｒ１は、置換されたフェニル以外であり、
ｉｖ）Ｒ３がＣＯ２Ｈである場合、Ｒ４ｂは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅ、またはＣＦ３であり、
ｖ）Ｘ’がＣＲ４ａであり、Ｒ３がＣＯＮＲ３ａＲ３ｂであり、Ｒ３ａがＨである場合、Ｒ３ｂは、置換されたｎ−ペンチル、置換されたペンチニル、置換されたベンジル、置換されたフェネチル、置換されたチオフェニルエチル、または置換されたチアゾリルエチル以外であり、
ｖｉ）Ｒ１が５〜６員のヘテロシクロアルキルメチルであり、Ｒ３がＣＯ２Ｍｅまたはｎ−Ｐｒである場合、Ｒ４ｂはＣｌまたは４−Ｆ以外である）、
の医薬組成物、または薬学的に許容されるその塩、Ｎ−オキシド、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の改変体である。
【０１８１】
別の態様において、本明細書中で提供されるのは、式１による化合物（式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ’、Ｌ、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ４ｂおよびｍ’は上述の通りであり、Ｒ３はＣＯ２Ｍｅ、ＳＯ２Ｐｈ、またはＯＲ３ａであり、Ｒ１は非置換のフェニルである）の医薬組成物である。
【０１８２】
別の態様において、本明細書中で提供されるのは、式１による化合物（式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ３ａおよびｍ’は上述の通りであり、Ｒ３はＳＯ２−（４−メチルピペラジン−１−イル）であるか、またはＳＯ２−（チオモルホリン−１−イル）であり、Ｘ’はＣＨであり、Ｒ４ｂはＨである）の医薬組成物である。
【０１８３】
別の態様において、本明細書中で提供されるのは、式１による化合物（式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ’、Ｌ、Ｒ３ａ、Ｒ４ｂ、およびｍ’は上述の通りであり、Ｒ３はＭｅであるか、またはアルコキシで置換されたメチルであり、Ｒ１は置換されたフェニルである）の医薬組成物である。
【０１８４】
別の態様において、本明細書中で提供されるのは、式１による化合物（式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ’、Ｌ、Ｒ１、Ｒ３ａおよびｍ’は上述の通りであり、Ｒ３はＣＯ２Ｈであり、Ｒ４ｂはＣｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｍｅ、Ｅｔ、ＯＭｅまたはＣＦ３以外である）の医薬組成物である。
【０１８５】
別の態様において、本明細書中で提供されるのは、式１による化合物（式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ３ａ、Ｒ４ｂおよびｍ’は上述の通りであり、Ｘ’はＣＲ４ａであり、Ｒ３はＣＯＮＲ３ａＲ３ｂであり、Ｒ３ａはＨであり、Ｒ３ｂは置換されたｎ−ペンチル、置換されたペンチニル、置換されたベンジル、置換されたフェネチル、置換されたチオフェニルエチルまたは置換されたチアゾリルエチルである）の医薬組成物である。
【０１８６】
別の態様において、本明細書中で提供されるのは、式１による化合物（式中、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ’、Ｌ、Ｒ３ａおよびｍ’は上述の通りであり、Ｒ１は５〜６員のヘテロシクロアルキルメチルであり、Ｒ３はＣＯ２Ｍｅまたはｎ−Ｐｒであり、Ｒ４ｂはＣｌまたは４−Ｆである）の医薬組成物である。
【０１８７】
ある特定の実施形態において、式１に関して、各Ａ、ＢおよびＷはＣＨである。
【０１８８】
ある特定の実施形態において、式１に関して、Ｌは−ＣＨ２−、−ＣＨＭｅ−、−ＣＭｅ２−、−ＣＨ（ＣＨ２ＯＨ）−および−ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）−から選択される。
【０１８９】
ある特定の実施形態において、式１に関して、Ｌは−ＣＨ２−および−ＣＨＭｅ−から選択される。
【０１９０】
ある特定の実施形態において、式１に関して、化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の改変体は、式２ａ、２ｂ、２ｃ、２ｄ、２ｅ、２ｆ、２ｇ、２ｈ、２ｉ、２ｊ、２ｋ、２ｌ、２ｍ、または２ｎによる
【０１９１】
【化９】
0005539235.tif 000018
（式中、
Ｘ’、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびｍ’は、式１に対して記載された通りであり、Ｒ２ａはＨ、Ｍｅ、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、Ｈｅｔは置換または非置換のヘテロシクロアルキルである）。
【０１９２】
ある特定の実施形態において、式１−２ｎに関して、下付き文字ｍ’は１、２または３である。
【０１９３】
ある特定の実施形態において、式１−２ｎに関して、下付き文字ｍ’は１である。
【０１９４】
ある特定の実施形態において、式１−２ｎに関して、各Ｒ４ｂは、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２またはハロである。
【０１９５】
ある特定の実施形態において、式１に関して、化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、Ｎ−オキシド、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の改変体は、式３ａ、３ｂ、３ｃ、３ｄ、３ｅ、３ｆ、３ｇ、３ｈ、３ｉ、３ｊ、３ｋ、３ｌ、または３ｍによる
【０１９６】
【化１０】
0005539235.tif 000019
（式中、
Ｘ’、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂおよびｍ’は、式１に記載の通りであり、Ｒ２ａは、Ｈ、Ｍｅ、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、Ｈｅｔは置換または非置換のヘテロシクロアルキルである）。
【０１９７】
ある特定の実施形態において、式１に関して、化合物は、式２ｂ、２ｃ、２ｈ、２ｉ、３ｂ、３ｃ、３ｈまたは３ｉにより、Ｒ３ａはＨである。
【０１９８】
ある特定の実施形態において、式１〜３ｎに関して、Ｒ３ａは、置換または非置換のアルキルである。
【０１９９】
ある特定の実施形態において、式１〜３ｎに関して、Ｒ３ａはＭｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３またはベンジルである。
【０２００】
ある特定の実施形態において、式１〜３ｎに関して、Ｒ３は置換されたメチルである。
【０２０１】
ある特定の実施形態において、式１〜３ｎに関して、Ｒ３ａはメトキシメチル、メトキシエチル、ジメチルアミノメチルまたはジメチルアミノエチルである。
【０２０２】
ある特定の実施形態において、式１〜３ｎに関して、Ｒ３ａはヘテロアリールメチルまたはヘテロシクロアルキルメチルである。
【０２０３】
ある特定の実施形態において、式１〜３ｎに関して、Ｒ３ａはヘテロアリールエチル、またはヘテロシクロアルキルエチルである。
【０２０４】
ある特定の実施形態において、式１〜３ｎに関して、Ｒ３ａはピリジルメチルである。
【０２０５】
ある特定の実施形態において、式１〜３ｎに関して、Ｒ３ａはピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、ピロリジニルメチルまたはモルホリニルメチルである。
【０２０６】
ある特定の実施形態において、式１〜３ｎに関して、Ｒ３ａはピリジルエチル、ピペリジニルエチル、ピペラジニルエチル、ピロリジニルエチルまたはモルホリニルエチルである。
【０２０７】
別の特定な実施形態において、式１〜３ｎに関して、化合物は式３ｂであり、Ｒ３ａは、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、ピロリジニルメチルまたはモルホリニルメチルである。
【０２０８】
ある特定の実施形態において、式１〜３ｎに関して、Ｒ３ａはシクロプロピル、シクロペニル、シクロプロピルメチル、またはシクロペンチルメチルである。
【０２０９】
ある特定の実施形態において、式１〜３ｎに関して、Ｒ３ａは置換または非置換のヘテロアリールである。
【０２１０】
ある特定の実施形態において、式１〜３ｎに関して、Ｒ３ａは置換または非置換のピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルである。
【０２１１】
ある特定の実施形態において、式１〜３ｎに関して、Ｒ３ａは置換または非置換のフェニルである。
【０２１２】
ある特定の実施形態において、式１〜３ｎに関して、Ｒ３ａは、非置換またはアルキルもしくはハロアルキルで置換された、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリルである。
【０２１３】
ある特定の実施形態において、式１〜３ｎに関して、Ｒ３ａは、置換または非置換のキノリニル、イソキノリニル、メチレンジオキシフェニル、イミダゾピリジル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、およびインドリルから選択される。
【０２１４】
ある特定の実施形態において、式１〜３ｎに関して、Ｒ３ａは、
【０２１５】
【化１１】
0005539235.tif 000020
である
（式中、下付き文字ｎ１は、１〜５から選択され、各Ｒ５ａは、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のアルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、置換されたアルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換されたアリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、スルホ、置換されたスルホ、置換されたスルフィニル、置換されたスルホニル、置換されたスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアルキルスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、アジド、置換または非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロヘテロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロおよびチオールから選択される）。
【０２１６】
ある特定の実施形態において、式１〜３ｎに関して、Ｒ３ｂはＨまたはアルキルである。
【０２１７】
ある特定の実施形態において、式１〜３ｎに関して、Ｒ３ｂはＨ、Ｍｅ、Ｅｔまたはｉ−Ｐｒである。ある特定の実施形態において、式１〜３ｋに関して、Ｒ３ｂはＨである。
【０２１８】
ある特定の実施形態において、式２ｊ、２ｋ、２ｊ、３ｋまたは３ｎに関して、Ｈｅｔは、非置換あるいはアルキル、アルコキシ、ジアルキルアミノ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシもしくはヒドロキシアルキルから選択される１つまたは複数の基で置換されたアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−１−イル、ピペラジン−１−イルおよびアゼピン−１−イルである。
【０２１９】
ある特定の実施形態において、式２ｊ、２ｋ、２ｊ、３ｋまたは３ｎに関して、Ｈｅｔは、非置換あるいはＭｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、ＯＭｅ、ＮＭｅ２、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨもしくはＣＦ３から選択される１つまたは複数の基で置換されたアゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−１−イル、ピペラジン−１−イルおよびアゼピン−１−イルである。
【０２２０】
ある特定の実施形態において、式２ｌまたは３ｌに関して、Ｒ３ａは、Ｍｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３またはベンジルである。
【０２２１】
ある特定の実施形態において、式２ｌまたは３ｌに関して、Ｒ３ａはＭｅである。
【０２２２】
ある特定の実施形態において、式２ｍまたは３ｍに関して、Ｒ３ａはＭｅ、Ｅｔまたはｉ−Ｐｒである。
【０２２３】
ある特定の実施形態において、式２ｍまたは３ｍに関して、Ｒ３ｂはＭｅ、Ｅｔまたはｉ−Ｐｒである。
【０２２４】
ある特定の実施形態において、式２ｍまたは３ｍに関して、各Ｒ３ａおよびＲ３ｂは、独立して、Ｍｅ、Ｅｔまたはｉ−Ｐｒである。
【０２２５】
ある特定の実施形態において、式２ｍまたは３ｍに関して、各Ｒ３ａおよびＲ３ｂはＭｅである。
【０２２６】
別の実施形態において、式１に関して、化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の改変体は、式４、５、６、７、８または９による
【０２２７】
【化１２】
0005539235.tif 000021
（式中、
Ｘ’、Ｒ１、Ｒ４ｂおよびｍ’は、式１に対して記載された通りであり、Ｒ５ｃはＲ５ａであり、下付き文字ｎ３は１、２または３であり、Ｒ５ａは上述の通りであり、
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、Ｑは−Ｏ−または−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−である）。
【０２２８】
一実施形態において、式４〜９に関して、下付き文字ｍ’は１、２または３である。
【０２２９】
別の実施形態において、式４〜９に関して、その下付き文字ｍ’は１である。
【０２３０】
別の実施形態において、式１に関して、化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の改変体は、式１０、１１、１２、１３、１４または１５による
【０２３１】
【化１３】
0005539235.tif 000022
（式中、
Ｘ’、Ｒ１、Ｒ４ａ、およびＲ４ｂは、式１に対して記載された通りであり、Ｒ５ｃはＲ５ａであり、下付き文字ｎ３は１、２または３であり、Ｒ５ａは上述の通りであり、
各Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキルまたはヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキルから選択され、またはＲ２ａおよびＲ２ｂは、一緒に結合することによって、シクロアルキルまたは３〜７個の原子のシクロヘテロアルキル環を形成し、Ｑは−Ｏ−または−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−である）。
【０２３２】
一実施形態において、式４〜１５に関して、Ｑは−Ｏ−である。
【０２３３】
別の実施形態において、式４〜１５に関して、Ｑは−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−である。
【０２３４】
一実施形態において、式４〜１５に関して、Ｒ２ａはＨ、Ｍｅ、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＨである。
【０２３５】
一実施形態において、式４〜１５に関して、Ｒ２ｂはＨである。
【０２３６】
一実施形態において、式４〜１５に関して、ｎ３は１または２である。
【０２３７】
一実施形態において、式４〜１５に関して、Ｒ５ｃは、独立して、Ｈ、アルキル、ハロ、シアノ、アルコキシおよびハロアルキルから選択される。
【０２３８】
一実施形態において、式４〜１５に関して、Ｒ５ｃは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｍｅ、ＯＭｅまたはＣＦ３からである。
【０２３９】
ある特定の実施形態において、式１、２ａ〜２ｎ、３ａ〜３ｎおよび４〜１５に関して、Ｘ’はＣＲ４ａであり、Ｒ４ａは、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキル、ＣＮ、ＮＯ２またはハロである。
【０２４０】
ある特定の実施形態において、式１、２ａ〜２ｎ、３ａ〜３ｎおよび４〜１５に関して、Ｘ’はＣＲ４ａであり、Ｒ４ａはＨ、Ｍｅ、ＣＦ３、Ｃｌ、Ｆ、ＣＮまたはＮＯ２である。
【０２４１】
ある特定の実施形態において、式１、２ａ〜２ｎ、３ａ〜３ｎおよび４〜１５に関して、Ｘ’はＣＲ４ａであり、Ｒ４ａはＣＮである。
【０２４２】
ある特定の実施形態において、式１、２ａ〜２ｎ、３ａ〜３ｎおよび４〜１５に関して、Ｘ’はＮである。
【０２４３】
ある特定の実施形態において、式１、２ａ〜２ｎ、３ａ〜３ｎおよび４〜１５に関して、Ｒ４ｂはＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ハロＣ１−Ｃ４アルキルまたはハロである。
【０２４４】
ある特定の実施形態において、式１、２ａ〜２ｎ、３ａ〜３ｎおよび４〜１５に関して、Ｒ４ｂはＨ、Ｍｅ、ＣＦ３、Ｃｌ、ＢｒまたはＦである。
【０２４５】
ある特定の実施形態において、式１、２ａ〜２ｎ、３ａ〜３ｎおよび４〜１５に関して、Ｒ１は、置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリールである。
【０２４６】
ある特定の実施形態において、式１、２ａ〜２ｎ、３ａ〜３ｎおよび４〜１５に関して、Ｒ１は置換もしくは非置換のビシクロアリール、ビシクロアルキルまたはビシクロヘテロアリールである。
【０２４７】
ある特定の実施形態において、式１、２ａ〜２ｎ、３ａ〜３ｎおよび４〜１５に関して、Ｒ１は置換または非置換のフェニルである。
【０２４８】
ある特定の実施形態において、式１、２ａ〜２ｎ、３ａ〜３ｎおよび４〜１５に関して、Ｒ１は置換もしくは非置換のピリジル、ピラジニル、チアゾリルまたはピリミジニルである。
【０２４９】
ある特定の実施形態において、式１、２ａ〜２ｎ、３ａ〜３ｎおよび４〜１５に関して、Ｒ１は置換または非置換のピリジルである。
【０２５０】
ある特定の実施形態において、式１、２ａ〜２ｎ、３ａ〜３ｎおよび４〜１５に関して、Ｒ１は置換または非置換のピリミジルである。
【０２５１】
ある特定の実施形態において、式１、２ａ〜２ｎ、３ａ〜３ｎおよび４〜１５に関して、Ｒ１は置換または非置換のキノリニル、イソキノリニル、メチレンジオキシフェニル、イミダゾピリジル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリルおよびインドリルから選択される。
【０２５２】
ある特定の実施形態において、式１、２ａ〜２ｎ、３ａ〜３ｎおよび４〜１５に関して、Ｒ１は、
【０２５３】
【化１４】
0005539235.tif 000023
である
（式中、下付き文字ｎ２は、１〜５から選択され、各Ｒ５ｂは、独立して、水素、置換または非置換のアルキル、置換または非置換のアシル、置換または非置換のアシルアミノ、置換または非置換のアルキルアミノ、置換または非置換のアルキルチオ、置換または非置換のアルコキシ、アリールオキシ、アルコキシカルボニル、置換されたアルコキシカルボニル、置換または非置換のアルキルアリールアミノ、アリールアルキルオキシ、置換されたアリールアルキルオキシ、アミノ、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、スルホ、置換されたスルホ、置換されたスルフィニル、置換されたスルホニル、置換されたスルファニル、置換または非置換のアミノスルホニル、置換または非置換のアルキルスルホニル、置換または非置換のアリールスルホニル、アジド、置換または非置換のカルバモイル、カルボキシル、シアノ、置換または非置換のシクロアルキル、置換または非置換のシクロヘテロアルキル、置換または非置換のジアルキルアミノ、ハロ、ヘテロアリールオキシ、置換または非置換のヘテロアリール、置換または非置換のヘテロアルキル、ヒドロキシ、ニトロおよびチオールから選択される）。
【０２５４】
ある特定の実施形態において、式１、２ａ〜２ｎ、３ａ〜３ｎおよび４〜１５に関して、下付き文字ｎ２は１、２または３である。
【０２５５】
ある特定の実施形態において、式１、２ａ〜２ｎ、３ａ〜３ｎおよび４〜１５に関して、下付き文字ｎ２は１または２である。
【０２５６】
ある特定の実施形態において、式１、２ａ〜２ｎ、３ａ〜３ｎおよび４〜１５に関して、Ｒ１は、
【０２５７】
【化１５】
0005539235.tif 000024
である
（式中、Ｒ５ｂは上述の通りである）。
【０２５８】
ある特定の実施形態において、式１、２ａ〜２ｎ、３ａ〜３ｎおよび４〜１５に関して、各Ｒ５ｂは、独立して、Ｈ、アルキル、ハロ、シアノ、アルコキシおよびハロアルキルから選択される。
【０２５９】
ある特定の実施形態において、式１、２ａ〜２ｎ、３ａ〜３ｎおよび４〜１５に関して、各Ｒ５ｂは、独立して、Ｈ、Ｍｅ、Ｅｔ、ｎ−Ｐｒ、ｉｓｏ−Ｐｒ、Ｐｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＮ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、ＯＰｈ、ＣＯＰｈ、ＣＯ２Ｍｅ、ＣＨ２−Ｎ−モルホリノ、ＣＨ２−Ｎ−（４−Ｍｅ−ピペリジノ）、ＮＨ２、ＣＯＮＨ２、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ｔ−Ｂｕ、ＳＭｅ、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ２Ｈ、ＳＯＭｅ、ＳＯ２Ｍｅ、ＳＯ２ＣＦ３、ＳＯ２ＮＨ２、ＳＯ３Ｈ、ＳＯ３Ｍｅ、シクロプロピル、トリアゾリル、モルホリニルおよびピリジルから選択される。
【０２６０】
ある特定の実施形態において、式１、２ａ〜２ｎ、３ａ〜３ｎおよび４〜１５に関して、各Ｒ５ｂは、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｍｅ、ＯＭｅまたはＣＦ３から選択される。
【０２６１】
ある特定の実施形態において、式１、２ａ〜２ｎ、３ａ〜３ｎおよび４〜１５に関して、各Ｒ５ｂはＭｅである。
【０２６２】
ある特定の実施形態において、式１、２ａ〜２ｎ、３ａ〜３ｎおよび４〜１５に関して、各Ｒ５ｂはＯＭｅである。
【０２６３】
ある特定の実施形態において、式１、２ａ〜２ｎ、３ａ〜３ｎおよび４〜１５に関して、各Ｒ５ｂはＣＦ３である。
【０２６４】
ある特定の実施形態において、式１、２ａ〜２ｎ、３ａ〜３ｎおよび４〜１５に関して、Ｒ１は、ヒドロキシＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキル、または４〜７員のヘテロシクロアルキル−Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される。
【０２６５】
ある特定の実施形態において、式１、２ａ〜２ｎ、３ａ〜３ｎおよび４〜１５に関して、Ｒ１はヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、および２−ヒドロキシエチルから選択される。
【０２６６】
ある特定の実施形態において、式１、２ａ〜２ｎ、３ａ〜３ｎおよび４〜１５に関して、Ｒ１はピペリジン−１−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチルおよびモルホリン−１−イルメチルから選択される。
【０２６７】
ある特定の実施形態において、式１、２ａ〜２ｎ、３ａ〜３ｎおよび４〜１５に関して、Ｒ２ａは水素である。
【０２６８】
ある特定の実施形態において、式１、２ａ〜２ｎ、３ａ〜３ｎおよび４〜１５に関して、Ｒ２ａはメチル、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルである。
【０２６９】
ある特定の実施形態において、式１、２ａ〜２ｎ、３ａ〜３ｎおよび４〜１５に関して、Ｒ２ａはメチルである。
【０２７０】
ある特定の実施形態において、式１に関して、化合物は式３ｇにより、Ｘ’はＣＨである。
【０２７１】
ある特定の実施形態において、式１に関して、化合物は式３ｇにより、Ｘ’はＣ−ＣＮである。
【０２７２】
ある特定の実施形態において、式１に関して、化合物は式３ｇにより、Ｘ’はＮである。
【０２７３】
ある特定の実施形態において、式１に関して、化合物は式３ｇにより、Ｒ２ａはメチル、ヒドロキシメチルまたはヒドロキシエチルである。
【０２７４】
ある特定の実施形態において、式１に関して、化合物は式３ｇにより、Ｒ４ｂはメチルである。
【０２７５】
ある特定の実施形態において、式１に関して、化合物は式３ｇにより、Ｒ１は、
【０２７６】
【化１６】
0005539235.tif 000025
（式中、Ｒ５ｂはＭｅ、ＣＦ３またはＯＭｅである）である。
【０２７７】
ある特定の実施形態において、式１に関して、化合物は式３ｇにより、Ｒ１は、
【０２７８】
【化１７】
0005539235.tif 000026
（式中、Ｒ５ｂはＭｅ、ＣＦ３またはＯＭｅである）である。
【０２７９】
ある特定の実施形態において、式１に関して、化合物は式３ｇにより、Ｒ１は、
【０２８０】
【化１８】
0005539235.tif 000027
（式中、Ｒ５ｂはＭｅ、ＣＦ３またはＯＭｅである）である。
【０２８１】
ある特定の実施形態において、式１に関して、化合物は式３ｇにより、Ｘ’、Ｒ１、Ｒ２ａおよびＲ４ｂは先行するパラグラフにおいて記載の通りであり、Ｒ３ａはＭｅまたはＥｔである。
【０２８２】
ある特定の実施形態において、式１に関して、化合物は式３ｇにより、Ｘ’、Ｒ１、Ｒ２ａ、およびＲ４ｂは先行するパラグラフにおいて記載の通りであり、Ｒ３ａはＭｅである。
【０２８３】
別の実施形態において、式１に関して、化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の改変体は、式１６、１７、１８、１９、２０または２１による
【０２８４】
【化１９】
0005539235.tif 000028
（式中、
Ｒ２ａはＨ、Ｍｅ、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ４ａはＨまたはＣＮであり、Ｒ４ｂはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＭｅまたはＣＦ３であり、Ｒ５ｂはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｍｅ、ＯＭｅまたはＣＦ３であり、
Ｒ３は、ｉ）ＣＨ２Ｒ３ｃ、ｉｉ）Ｃ（ＯＨ）（Ｈ）Ｒ３ａ、ｉｉｉ）Ｃ（ＯＨ）（Ｍｅ）Ｒ３ａ、ｉｖ）ＯＲ３ａ、ｖ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３ａ、ｖｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３ａ、ｖｉｉ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ、ｖｉｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ａＲ３ｂ、ｉｘ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ａＲ３ｂ、ｘ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、ｘｉ）Ｓ（Ｏ）２−Ｈｅｔ、ｘｉｉ）ＣＨ２ＯＲ３ａ、ｘｉｉｉ）ＣＨ２ＮＲ３ａＲ３ｂおよびｘｉｖ）Ｃ（ＯＨ）（Ｈ）ＣＨ２−Ｈｅｔであり、
ならびにＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＨｅｔは、式２ａ〜３ｎに対して記載された通りである）。
【０２８５】
一実施形態において、式１６〜２１に関して、Ｒ５ｂはＭｅである。
【０２８６】
一実施形態において、式１６〜２１に関して、Ｒ５ｂはＣＦ３である。
【０２８７】
一実施形態において、式１６〜２１に関して、Ｒ５ｂはＯＭｅである。
【０２８８】
別の実施形態において、式１に関して、化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体または同位体の改変体は、式２２または２３による
【０２８９】
【化２０】
0005539235.tif 000029
（式中、
Ｃｙは、置換または非置換の４〜７員のＮ含有ヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ２ａはＨ、Ｍｅ、ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＣＨ２ＯＨであり、Ｒ４ａはＨまたはＣＮであり、Ｒ４ｂはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＭｅまたはＣＦ３であり、
Ｒ３はｉ）ＣＨ２Ｒ３ｃ、ｉｉ）Ｃ（ＯＨ）（Ｈ）Ｒ３ａ、ｉｉｉ）Ｃ（ＯＨ）（Ｍｅ）Ｒ３ａ、ｉｖ）ＯＲ３ａ、ｖ）Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３ａ、ｖｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３ａ、ｖｉｉ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ３ａ、ｖｉｉｉ）Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３ａＲ３ｂ、ｉｘ）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３ａＲ３ｂ、ｘ）Ｃ（＝Ｏ）−Ｈｅｔ、ｘｉ）Ｓ（Ｏ）２−Ｈｅｔ、ｘｉｉ）ＣＨ２ＯＲ３ａ、ｘｉｉｉ）ＣＨ２ＮＲ３ａＲ３ｂまたはｘｉｖ）Ｃ（ＯＨ）（Ｈ）ＣＨ２−Ｈｅｔであり、
およびＲ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ３ｃおよびＨｅｔは、式２ａ−３ｎに対して記載した通りである）。
【０２９０】
一実施形態において式２２〜２３に関して、Ｃｙはモルホリン−１−イルである。
【０２９１】
一実施形態において式１６〜２３に関して、Ｒ２ａはＨである。
【０２９２】
一実施形態において式１６〜２３に関して、Ｒ２ａはＭｅである。
【０２９３】
一実施形態において式１６〜２３に関して、Ｒ２ａはＣＨ２ＯＨである。
【０２９４】
一実施形態において式１６〜１８および２２に関して、Ｒ４ａはＨである。
【０２９５】
一実施形態において式１６〜１８および２２に関して、Ｒ４ａはＣＮである。
【０２９６】
一実施形態において式１６〜２３に関して、Ｒ４ｂはＭｅである。
【０２９７】
ある特定の実施形態において、式１６〜２３に関して、Ｒ３ａはＭｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、ｎ−Ｐｒ、ｉ−Ｂｕ、ｔ−Ｂｕ、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３またはベンジルである。
【０２９８】
ある特定の実施形態において、式１６〜２３に関して、Ｒ３ａはメトキシメチル、メトキシエチル、ジメチルアミノメチルまたはジメチルアミノエチルである。
【０２９９】
ある特定の実施形態において、式１６〜２３に関して、Ｒ３ａはピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、ピロリジニルメチルまたはモルホリニルメチルである。
【０３００】
ある特定の実施形態において、式１６〜２３に関して、Ｒ３ａはピリジルメチル、ピリジルエチル、ピペリジニルエチル、ピペラジニルエチル、ピロリジニルエチルまたはモルホリニルエチルである。
【０３０１】
ある特定の実施形態において、式１６〜２３に関して、Ｒ３ａはシクロプロピル、シクロペニル、シクロプロピルメチルまたはシクロペンチルメチルである。
【０３０２】
ある特定の実施形態において、式１６〜２３に関して、Ｒ３ａは置換または非置換のフェニル、ピリジル、ピラジニルまたはピリミジニルである。
【０３０３】
ある特定の実施形態において、式１６〜２３に関して、Ｒ３ａは、非置換またはアルキルもしくはハロアルキルで置換された、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリルである。
【０３０４】
ある特定の実施形態において、式１６〜２３に関して、Ｒ３ａはキノリニル、イソキノリニル、メチレンジオキシフェニル、イミダゾピリジル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリルおよびインドリルである。
【０３０５】
ある特定の実施形態において、式１６〜２３に関して、Ｒ３ｂはＨ、Ｍｅ、Ｅｔまたはｉ−Ｐｒである。
【０３０６】
ある特定の実施形態において、式１６〜２３に関して、Ｒ３ｂはＨである。
【０３０７】
ある特定の実施形態において、式１６〜２３に関して、Ｈｅｔは、非置換あるいはＭｅ、Ｅｔ、ｉ−Ｐｒ、ＯＭｅ、ＮＭｅ２、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨもしくはＣＦ３から選択される１つまたは複数の基で置換された、アゼチジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、モルホリン−１−イル、ピペラジン−１−イルおよびアゼピン−１−イルである。
【０３０８】
ある特定の実施形態において、式１に関して、化合物は、表１において例証されている化合物から選択される。
【０３０９】
ある特定の実施形態において、式１に関して、化合物または薬学的に許容されるその塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の改変体は４’−メチル−５−（プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド；
２，４’−ジメチル−５−（ピロリジン−１−スルホニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミド；
２’−シアノ−４’−メチル−５−（ピロリジン−１−スルホニル）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
２’−シアノ−４’−メチル−５−（ピロリジン−１−スルホニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド；
５−シクロペンタンスルホニル−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド；
４’−メチル−５−（プロパン−２−スルホニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−アミド；
３−メタンスルホニル−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−ベンズアミド；
３−（４−ヒドロキシ−ピロリジン−３−イルオキシ）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−ベンズアミド；
５−（２−ジメチルアミノ−１−ヒドロキシ−エチル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−（４−メチル−３−オキソ−ピペラジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−（２−メチル−アジリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（（Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド；
５−［１−ヒドロキシ−２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；および
５−｛１−ヒドロキシ−２−［（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ］−エチル｝−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミドから選択される。
【０３１０】
ある特定の実施形態において、式１に関して、化合物または薬学的に許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ、立体異性体、互変異性体もしくは同位体の改変体は、４’−メチル−ビフェニル−３，５−ジカルボン酸５−［（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド］３−（イソブチル−メチル−アミド）；
４’−メチル−ビフェニル−３，５−ジカルボン酸３−（イソブチル−メチル−アミド）５−［（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミド］；
４’−メチル−ビフェニル−３，５−ジカルボン酸３−（イソブチル−メチル−アミド）５−｛［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド｝；
４’−メチル−５−［（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−カルバモイル］−ビフェニル−３−カルボン酸エチルエステル；
５−（３，３−ジフルオロ−アゼチジン−１−カルボニル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−（ピペリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミド；
５−（アゼパン−１−カルボニル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミド；
５−メタンスルホニル−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［１−（４−クロロ−３−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−アミド；
５−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミド；
５−（アゼチジン−１−カルボニル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミド；
５−（３−メトキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−（２−トリフルオロメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミド；
５−（３，３−ジフルオロ−ピロリジン−１−カルボニル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミド；
５−メタンスルホニル−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
５−メタンスルホニル−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸３−メタンスルホニル−４−メチル−ベンジルアミド；
２’−シアノ−４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−（プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−３−カルボン酸３−メタンスルホニル−４−メチル−ベンジルアミド；
４’−メチル−５−（プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メトキシ−ピリミジン−５−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（５−メチル−ピラジン−２−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４’−メチル−５−（プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４’−メチル−５−（プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−（プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルメチル）−アミド；
５−メタンスルホニル−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
２’−シアノ−４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
２’−シアノ−５−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
２’−シアノ−５−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
２’−シアノ−４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸３−メタンスルホニル−４−メチル−ベンジルアミド；
４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１＄ｌ％６＆ａｍｐ；−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミド；
５−（アゼチジン−１−カルボニル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
５−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
５−（アゼチジン−１−カルボニル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
５−（アゼチジン−１−カルボニル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イルメチル）−アミド；
５−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｓ）−１−（６−ジフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（ベンゾオキサゾール−５−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
５−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸４−クロロ−３−［１，２，４］トリアゾール−４−イル−ベンジルアミド；
４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸［１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
４’−メチル−５−（ピロリジン−１−スルホニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−５−（ピロリジン−１−スルホニル）−ベンズアミド；
４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−エチル］−アミド；
５−メタンスルホニル−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド；
３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド；
３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−Ｎ−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−ベンズアミド；
５−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
５−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルメチル）−アミド；
５−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
５−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−クロロ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
５−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
５−（３−ヒドロキシ−アゼチジン−１−カルボニル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（３，５−ジクロロ−ピリジン−２−イルメチル）−アミド；
３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−ベンズアミド；
３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−ベンズアミド；
３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−ベンズアミド；
４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
５−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
５−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
４’−メチル−ビフェニル−３，５−ジカルボン酸３−（メチル−ピリジン−４−イルメチル−アミド）５−［（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド］；
４’−メチル−ビフェニル−３，５−ジカルボン酸５−［（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド］３−［メチル−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アミド］；
５−メタンスルホニル−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド；
３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ベンズアミド；
４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−ベンズアミド；
３−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−カルボニル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−ベンズアミド；
４’−メチル−５−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミド；
５−（２，５−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
５−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
５−（ヘキサヒドロ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
５−（７−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−７−カルボニル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
５−（（２Ｒ，５Ｒ）−２，５−ジメチル−ピロリジン−１−カルボニル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−（プロパン−２−スルホニル）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
４’−メチル−５−（プロパン−２−スルホニル）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４’−メチル−５−（プロパン−２−スルホニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
４’−ブロモ−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−（プロパン−２−スルホニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミド；
５−メタンスルホニル−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド；
５−メタンスルホニル−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
５−メタンスルホニル−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｓ）−１−（６−ジフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−２−ヒドロキシ−エチル］−アミド；
５−エタンスルホニル−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
５−エタンスルホニル−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
５−エタンスルホニル−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
５−エタンスルホニル−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミド；
４’−ブロモ−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４’−ブロモ−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
５−シクロペンタンスルホニル−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
５−シクロペンタンスルホニル−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
５−メタンスルホニル−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
５−メタンスルホニル−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−プロピル］−アミド；
４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
４’−メチル−５−（ピリミジン−２−イルオキシ）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
４’−メチル−５−（チアゾール−２−イルオキシ）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４’−メチル−５−（チアゾール−２−イルオキシ）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
５−（ヒドロキシ−ピリジン−２−イル−メチル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
５−（ヒドロキシ−ピリジン−２−イル−メチル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
５−（２−メトキシ−エトキシ）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
５−（２−メトキシ−エトキシ）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
５−（２−メトキシ−エトキシ）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
２’−シアノ−５−（２−メトキシ−エトキシ）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
２’−シアノ−５−（２−メトキシ−エトキシ）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
２’−シアノ−４’−メチル−５−（チアゾール−２−イルオキシ）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
２’−シアノ−４’−メチル−５−（チアゾール−２−イルオキシ）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
５−メタンスルホニル−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
５−メタンスルホニル−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
２’−シアノ−４’−メチル−５−（ピリジン−２−イルオキシ）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−５−（チアゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
５−（ヒドロキシ−ピリジン−２−イル−メチル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２−メチル−ピリミジン−５−イルメチル）−アミド；
５−（ヒドロキシ−ピリジン−２−イル−メチル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−５−（チアゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−５−（ピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−５−（ピリジン−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
３−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−ベンズアミド；
３−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−ベンズアミド；
２’−シアノ−５−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
２’−シアノ−５−（ヒドロキシ−フェニル−メチル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
５−（ヒドロキシ−チアゾール−２−イル−メチル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
５−（ヒドロキシ−チアゾール−２−イル−メチル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
２’−シアノ−５−（ヒドロキシ−ピリジン−２−イル−メチル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
２’−シアノ−５−（ヒドロキシ−ピリジン−２−イル−メチル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
３−（ヒドロキシ−ピリジン−２−イル−メチル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−ベンズアミド；
３−（ヒドロキシ−ピリジン−２−イル−メチル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−ベンズアミド；
５−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
２’−シアノ−５−ヒドロキシメチル−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
３−（ヒドロキシ−チアゾール−２−イル−メチル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−ベンズアミド；
３−（ヒドロキシ−チアゾール−２−イル−メチル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−ベンズアミド；
２’−シアノ−５−（ヒドロキシ−チアゾール−２−イル−メチル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
２’−シアノ−５−（ヒドロキシ−チアゾール−２−イル−メチル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
２’−シアノ−４’−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
２’−シアノ−４’−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
２’−シアノ−５−（１，２−ジヒドロキシ−エチル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
５−（２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
５−（２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
２’−シアノ−５−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
４’−メチル−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
４’−メチル−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
２’−シアノ−５−（１−ヒドロキシ−エチル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
２’−シアノ−４’−メチル−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
２’−シアノ−４’−メチル−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメトキシ）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
２’−シアノ−４’−メチル−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
２’−シアノ−５−（２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
２’−シアノ−５−（［１，４］ジオキサン−２−イルメトキシ）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
５−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
５−（１−ヒドロキシ−エチル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
５−（１−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−エトキシ）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
３−（２−メトキシ−１−メチル−エトキシ）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−ベンズアミド；
５−［ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
３−（１−ヒドロキシ−エチル）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−ベンズアミド；
３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ベンズアミド；
３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イルメトキシ）−ベンズアミド；
３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−５−（テトラヒドロ−フラン−２−イルメトキシ）−ベンズアミド；
５−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
２’−シアノ−５−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
３−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−ベンズアミド；
５−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
３−（２−ヒドロキシ−１−メトキシメチル−エトキシ）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−ベンズアミド；
２’−シアノ−４’−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
５−［ヒドロキシ−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−メチル］−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
２’−シアノ−４’−メチル−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
４’−メチル−５−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
５−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
２’−シアノ−５−（４−ヒドロキシ−テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−エチル］−アミド；
５−（１−ヒドロキシ−２−モルホリン−４−イル−エチル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（６−メチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド；
３−（５−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イルオキシ）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−ベンズアミド；
２’−シアノ−４’−メチル−５−（４−メチル−チアゾール−２−イルオキシ）−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
３−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−５−（４−メチル−チアゾール−２−イルオキシ）−ベンズアミド；
３−（ベンゾチアゾール−２−イルオキシ）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−ベンズアミド；
２’−シアノ−５−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エトキシ）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
２’−シアノ−５−（１−ヒドロキシメチル−２−メトキシ−エトキシ）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
５−（１−ヒドロキシ−プロピル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；
５−（１，２−ジメトキシ−エチル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−アミド；および
３−（４−クロロ−チアゾール−２−イルオキシ）−５−（５−メチル−ピリジン−２−イル）−Ｎ−［（Ｒ）−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−エチル］−ベンズアミドから選択される。
【０３１１】
本明細書中に提供されている範囲内での追加の実施形態は、非限定的な方式で、本明細書中の他の部分において、および実施例において記述されている。これら実施例は例示的目的のみのためであり、いかなる方法によっても制限すると解釈されるものではないことを理解されたい。
【０３１２】
ある態様において、本明細書中に提供されるのは、上記の式による化合物のプロドラッグおよび誘導体である。プロドラッグは、本明細書中に提供されている化合物の誘導体であり、代謝により切断可能な基を有し、加溶媒分解により、または生理的な条件下で、インビボで薬学的活性のある、本明細書中に提供されている化合物となる。このような例として、これらに限らないが、コリンエステル誘導体など、Ｎ−アルキルモルホリンエステルなどが挙げられる。
【０３１３】
本明細書中に提供されているある化合物は、これらの酸および酸誘導体の両形態において活性を有するが、酸感受性形態は、哺乳動物生体内で溶解度、組織適合性または遅延性放出という利点を提供することが多い（Ｂｕｎｄｇａｒｄ、Ｈ．、Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ、７〜９巻、２１〜２４頁、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、Ａｍｓｔｅｒｄａｍ１９８５年を参照）。プロドラッグとして挙げられるのは、当分野の開業医に周知の酸誘導体、例えば、親酸を適切なアルコールと反応させて調製したエステル、または親酸化合物を、置換もしくは非置換のアミンと反応させて調製したアミド、または酸無水物、または混合無水物などである。本明細書中に提供されている化合物上にぶら下がった酸性基から誘導されるシンプルな脂肪族または芳香族のエステル、アミドおよび無水物は、好ましいプロドラッグである。場合によっては二重エステル型プロドラッグ、例えば（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルを調製することが望ましい。好ましいのは、本明細書中に提供されている化合物のＣ１からＣ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、アリール、Ｃ７−Ｃ１２置換されたアリールおよびＣ７−Ｃ１２アリールアルキルエステルである。
【０３１４】
医薬組成物
製薬として使用する場合、本明細書中に提供されている化合物は、通常医薬組成物の形態で投与される。このような組成物は、製薬分野において周知の方法で調製することができ、少なくとも１つの活性化合物を含む。
【０３１５】
一般的に、本明細書中に提供されている化合物は、治療有効量で投与される。実際に投与する化合物の量は通常、治療する状態、選択された投与経路、実際の投与化合物、個々の患者の年齢、重量および反応、患者の症状の重症度などを含めた、関連する状況を考慮して、医師により決定されることになる。
【０３１６】
本明細書中に提供されている医薬組成物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内および鼻腔内を含めた様々な経路により投与することができる。意図した送達経路に応じて、本明細書中に提供されている化合物は、好ましくは注射用もしくは経口用組成物のいずれかで調合されるか、または軟膏として、ローションとしてまたはパッチとして、これらはすべてが経皮投与用に調合される。
【０３１７】
経口投与用の組成物は、バルク液体溶液または懸濁剤、またはバルク散剤の形態を取ることができる。しかしより一般には、組成物は、正確な投薬を促進するために単位剤形で提示される。「単位剤形」という用語は、ヒト対象者および他の哺乳動物に対する単位用量として適切な、物理的に個別の単位を指し、各単位は、適切な薬学的添加剤に関連して、所望の治療効果を生成するために計算された所定の量の活性物質を含有する。典型的な単位剤形は、事前に充填された、事前に計量された液体の組成物のアンプルもしくはシリンジ、または固体組成物の場合には、ピル剤、錠剤、カプセル剤などを含む。このような組成物において、フランスルホン酸化合物は、通常少量の成分（約０．１から約５０重量％、または好ましくは約１から約４０重量％）であり、残りは所望の投薬形態を形成するために役立つ様々なビヒクルもしくは担体および加工助剤である。
【０３１８】
経口投与に適した液体形態として、緩衝化剤、懸濁化剤および分散化剤、着色剤、香味剤などを有する適切な水性または非水性ビヒクルを挙げることができる。固体形態として、例えば、以下の成分のいずれか、または同様の性質の化合物を挙げることができる：結合剤、例えば微結晶性セルロース、ガムトラガカントもしくはゼラチンなど；添加剤、例えばデンプンもしくはラクトースなど；崩壊剤、例えばアルギン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌもしくはコーンスターチなど；滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムなど；流動促進剤、例えばコロイド状二酸化ケイ素など；甘味剤、例えばスクロースもしくはサッカリンなど；または香味剤、例えばペパーミント、サリチル酸メチルもしくはオレンジフレーバーなど。
【０３１９】
注射用の組成物は通常、注射用無菌の生理食塩水またはリン酸緩衝食塩水または当分野で公知の他の注射用の担体である。上記のように、このような組成物中の活性化合物は通常、少量の成分であり、多くの場合約０．０５から１０重量％であり、残りは、注射用の担体などである。
【０３２０】
経皮用組成物は通常、一般的に約０．０１から約２０重量％、好ましくは約０．１から約２０重量％、好ましくは約０．１から約１０重量％、より好ましくは約０．５から約１５重量％の範囲の量で有効成分（複数可）を含有する局所用軟膏剤またはクリーム剤として調合される。軟膏剤として調合される場合、有効成分は通常、パラフィン性もしくは水混和性のいずれかの軟膏基剤と組み合わせることになる。あるいは、有効成分は、例えば水中油型クリーム基剤を用いてクリーム剤に調合することもできる。そのような経皮製剤は、当分野で周知であり、一般的には、有効成分または製剤の皮膚透過の安定度を強化するために追加成分を含む。そのような公知の経皮製剤および成分はすべて、本明細書中に提供されている範囲内に含まれる。
【０３２１】
本明細書中に提供されている化合物は、経皮用器具により投与することもできる。したがって、経皮投与は、リザーバもしくは多孔性膜型または固体マトリックス種のいずれかのパッチを用いて遂行できる。
【０３２２】
経口的に投与可能な、注射用または局所的に投与可能な組成物のための上述した成分は、単に代表的なものに過ぎない。他の物質ならびに加工処理技術などは、本明細書に参照により組み込まれているＰａｒｔ  ８  ｏｆ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、１９８５年、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに記述されている。
【０３２３】
経口的に投与可能な、注射用または局所的に投与可能な組成物のための上述した成分は、単に代表的なものに過ぎない。他の物質ならびに加工処理技術などは、本明細書に参照により組み込まれているＰａｒｔ  ８  ｏｆ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２１版、２００５年、Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒ：  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓに記述されている。
【０３２４】
本発明の化合物は、徐放性形態で、または徐放性薬物送達システムから投与することもできる。代表的な徐放性物質の記載は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓに見出すことができる。
【０３２５】
以下の製剤の例は、本発明により調製し得る代表的な医薬組成物を例示している。しかし本発明は、以下の医薬組成物に限定されない。
【０３２６】
製剤１−錠剤
本発明の化合物は、およそ１：２の重量比で乾燥ゼラチン結合剤を有する乾燥散剤として混和することができる。少量のステアリン酸マグネシウムを滑択剤として加える。この混合物を打錠機で２４０〜２７０ｍｇの錠剤（１錠剤当たり８０〜９０ｍｇの活性化合物）に形成する。
【０３２７】
製剤２−カプセル剤
本発明の化合物は、およそ１：１の重量比でデンプン賦形剤を有する乾燥散剤として混和することができる。この混合物を２５０ｍｇカプセル剤に充填する（１カプセル剤当たり１２５ｍｇの活性化合物）。
【０３２８】
製剤３−液剤
本発明の化合物（１２５ｍｇ）は、スクロース（１．７５ｇ）およびキサンタンガム（４ｍｇ）と混和し、生成した混合物をブレンドし、１０番メッシュＵ．Ｓ．シーブに通し、次いで以前に生成した微結晶性のセルロースおよびナトリウムカルボキシメチルセルロース（１１：８９、５０ｍｇ）の水中溶液と混合することができる。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、香味剤および色剤を水で希釈し、撹拌しながら加える。次いで十分な水を加えることによって、総容積５ｍＬを生成することができる。
【０３２９】
製剤４−錠剤
本発明の化合物は、およそ１：２重量比で、乾燥ゼラチン結合剤を有する乾燥散剤と混和することができる。少量のステアリン酸マグネシウムを滑択剤として加える。この混合物を打錠機で４５０〜９００ｍｇの錠剤（１５０〜３００ｍｇの活性化合物）に形成する。
【０３３０】
製剤５−注射剤
本発明の化合物は、約５ｍｇ／ｍＬの濃度になるよう、緩衝された無菌の生理食塩水の注射用水性媒体内に溶解または懸濁させることができる。
【０３３１】
製剤６−局所剤
ステアリルアルコール（２５０ｇ）および白色ワセリン（２５０ｇ）を約７５℃で溶融させ、次いで水（約３７０ｇ）中に溶解した、本発明の化合物（５０ｇ）、メチルパラベン（０．２５ｇ）、プロピルパラベン（０．１５ｇ）、ナトリウムラウリル硫酸塩（１０ｇ）およびプロピレングリコール（１２０ｇ）の混合物を加えてもよく、生成した混合物を、これが凝固するまで撹拌する。
【０３３２】
治療方法
本発明の化合物は、哺乳動物における状態を治療するための治療薬として用いる。したがって、本明細書中に提供されている化合物および医薬組成物は、ヒトおよび非ヒトの哺乳動物を含めた哺乳動物における神経変性、自己免疫性および炎症性の状態を予防および／または治療するための治療剤としての使用を見出している。したがって、前に述べたように、本発明は、列挙した治療の方法ならびにそのような方法のための化合物、そのような方法に有用な薬物の調製のためのそのような化合物の使用を、その範囲内で含み、拡大される。
【０３３３】
治療態様のある方法において、本明細書中に提供されているのは、関節炎、喘息、心筋梗塞、炎症性腸疾患および自己免疫障害に関連する状態の影響を受けやすい、または罹患している哺乳動物を治療するための方法であって、直前に記載されている１つまたは複数の医薬組成物の有効量を投与するステップを含む方法である。
【０３３４】
治療態様のまた別の方法において、本明細書中に提供されているのは、疼痛反応を発生させる状態または感覚神経の基礎活性の維持における不均衡に関する状態の影響を受けやすい、または罹患している哺乳動物を治療するための方法である。本発明の化合物は、様々な起源または原因の疼痛、例えば急性の、炎症性疼痛（例えば骨関節炎および関節リウマチに伴う疼痛）；様々な神経障害性疼痛症候群（例えばヘルペス後神経痛、三叉神経痛、反射性交感神経性ジストロフィー、糖尿病性ニューロパチー、ギランバレー症候群、線維筋痛、幻肢痛、乳房切除後の疼痛、末梢性ニューロパチー、ＨＩＶニューロパチーおよび化学療法誘発性および他の医原性ニューロパチー）；内臓痛（例えば胃食道逆流症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、膵炎および様々な婦人科および泌尿器科の障害に伴うもの）、歯痛および頭痛（例えば片頭痛、群発頭痛および緊張性頭痛）などを治療するための鎮痛剤としての使用を有する。
【０３３５】
治療態様の追加の方法において、本明細書中に提供されているのは、神経変性疾患および障害、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病および多発性硬化症など；神経炎症によって媒介されるもしくは結果として神経炎症を生じる疾患および障害、例えば脳炎など；中枢神経により媒介される神経精神性疾患および障害、例えば、うつ病、そう病、双極性疾患、不安、統合失調症、摂食障害、睡眠障害および認知障害、てんかんおよび発作性障害など；前立腺、膀胱および腸の機能不全、例えば、尿失禁、排尿困難、直腸過敏症、便失禁、良性前立腺肥大および炎症性腸疾患など；呼吸器および気道の疾患および障害、例えば、アレルギー性鼻炎、喘息および反応性気道疾患ならびに慢性閉塞性肺疾患など；炎症によって媒介される、もしくは結果として炎症を生じる疾患および障害、例えば関節リウマチおよび骨関節炎など；心筋梗塞；様々な自己免疫性疾患および障害；そう痒／そう痒症、例えば、乾癬など；肥満；脂質障害；癌および腎障害の影響を受けやすい、または罹患している哺乳動物を治療する方法であって、直前に記載されている１つまたは複数の医薬組成物の、状態の治療に有効な量または状態の予防に有効な量を投与するステップを含む方法である。
【０３３６】
さらなる態様として、特に上述の状態および疾患の治療または予防において製薬として使用される本発明の化合物が提供される。本発明者らはまた、上述の状態および疾患のうちの１つを治療または予防するための薬物の製造においての本発明の化合物の使用も提供する。
【０３３７】
注射の用量レベルは、約０．１ｍｇ／ｋｇ／時間から少なくとも１０ｍｇ／ｋｇ／時間の範囲であり、すべての場合、約１から約１２０時間、特に２４から９６時間に渡る。約０．１ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ以上の充填ボーラスを投与することによって、十分に定常状態レベルを達成することもできる。最大総用量は、約２ｇ／日４０から８０ｋｇのヒト患者に対して約２ｇ／日を超えないことが予想されている。
【０３３８】
神経変性および自己免疫性の状態など、長期に渡る状態を予防および／または治療するためには、治療レジメンは通常、多くの月数または年数に渡るので、患者の便宜性および許容性のためにも、経口投薬が好ましい。経口投薬については、一日当たり１から５回、特に２から４回、通常３回の経口投与が代表的なレジメンである。このような投薬パターンを用いて、各投与では、約０．０１から約２０ｍｇ／ｋｇの本明細書中に提供されている化合物が提供され、好ましい用量は、それぞれ約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ、特に約１から約５ｍｇ／ｋｇが提供される。
【０３３９】
経皮の投与は、一般的に、注射の投与を用いて達成される濃度と同様のまたはそれよりも低い血中濃度を提供するよう選択される。
【０３４０】
神経変性、自己免疫性または炎症性の状態の開始を予防するために使用される場合、本明細書中に提供されている化合物は、その状態を発症するリスクのある患者には、通常、上述した用量レベルで、医師のアドバイスのもと、または医師の監督下で投与されることになる。ある特定の状態を発症するリスクのある患者とは、一般的に、その状態の家族歴を有する患者、またはその状態を特に発症しやすいことが遺伝子検査またはスクリーニングによって確認されているような患者を含む。
【０３４１】
本明細書中に提供されている化合物は、単独の活性薬剤として投与でき、または他の活性のあるアミンおよび誘導体を含めた他の物質と組み合わせて投与することができる。組み合わせての投与は、例えば、分離、逐次、同時および交互の投与を含めた、当業者には明らかな任意の技法により進めることができる。
【０３４２】
一般的合成法
本明細書中に提供されている化合物は、以下の一般的な方法および手順を用いて、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。例えば、以下の合成スキーム１−１１を参照されたい。典型的または好ましい工程条件（すなわち、反応温度、時間、反応体のモル比、溶媒、圧力など）が与えられている場合、特に明記しない限り、他の工程条件も使用できることを認識されたい。最適な反応条件は、使用されている特定の反応体または溶媒により異なり得るが、そのような条件は、日常的な最適化手順で当業者により決定することができる。
【０３４３】
さらに、当業者には明らかであるように、ある官能基が望まない反応の対象となるのを回避するために、従来の保護基が必要となり得る。ある特定の官能基に対する適切な保護基ならびに保護および脱保護に対する適切な条件の選択は、当分野では周知である。例えば、多数の保護基ならびにこれらの導入および除去は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第２版、Ｗｉｌｅｙ、ＮｅｗＹｏｒｋ、１９９１年およびこの中で引用されている参考文献に記載されている。
【０３４４】
本明細書中に提供されている化合物は、例えば、カルボン酸を、適切に置換されたアミンと反応させ、生成物を単離し、公知の標準的な手順で精製することによって調製することができる。そのような手順は、（これらに限らないが）再結晶、カラムクロマトグラフィーまたはＨＰＬＣを含む。以下のスキームは、本明細書中に列挙されている、代表的な置換されたビアリールアミドの調製に関して、詳細に提示している。本明細書中に提供されている化合物は、有機合成の分野の当業者によって、公知または市販の出発物質および試薬から調製することができる。
【０３４５】
本明細書中に提供されている鏡像異性的に純粋な化合物は、当業者に公知の任意の技法に従い調製することができる。例えば、これらは、適切な光学的に純粋な前駆体からキラルまたは不斉合成により調製することができ、または任意の従来の技法、例えば、キラルカラム、ＴＬＣを用いたクロマトグラフィーによる分割によるラセミ体から、またはジアステレオ異性体の調製、その分離および所望の鏡像異性体の再生などにより得ることができる。例えば、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓ、Ａ．Ｃｏｌｌｅｔ、およびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎによる「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ、Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８１年）、Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、Ａ．ＣｏｌｌｅｔおよびＪ．Ｊａｃｑｕｅｓ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２７２５巻（１９７７年）、Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ、ＮＹ、１９６２年）およびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ、Ｔａｂｌｅｓ  ｏｆ  Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ  ２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ編、Ｕｎｉｖ．  ｏｆ  Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｏｔｒｅ  Ｄａｍｅ、ＩＮ、１９７２年、Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、Ｅｒｎｅｓｔ  Ｌ．Ｅｌｉｅｌ、Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．ＷｉｌｅｎおよびＬｅｗｉｓ  Ｎ．Ｍａｎｄａ（１９９４年、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、Ｉｎｃ）、ならびにＳｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  Ａ  Ｐｒａｃｔｉｃａｌ  Ａｐｐｒｏａｃｈ、Ｍｉｈａｌｙ  Ｎｏｇｒａｄｉ（１９９５年、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｉｎｃ．、ＮＹ、ＮＹ）を参照されたい。
【０３４６】
特定の実施形態において、式１の鏡像異性的に純粋な化合物は、ラセミ体と適切な光学活性な酸または塩基を反応させることによって得ることができる。適切な酸または塩基は、その全体の内容が参照により本明細書に組み込まれている、Ｂｉｇｈｌｅｙら、１９９５年、Ｓａｌｔ  Ｆｏｒｍｓ  ｏｆ  Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ａｄｓｏｒｐｔｉｏｎ、ｉｎ  Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、第１３巻、Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ  ＆  Ｂｏｙｌａｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ｔｅｎ  Ｈｏｅｖｅ  ＆  Ｈ．  Ｗｙｎｂｅｒｇ、１９８５年、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ５０：４５０８〜４５１４頁、Ｄａｌｅ  ＆  Ｍｏｓｈｅｒ、１９７３年、Ｊ．  Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９５：５１２巻、およびＣＲＣ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｖｉａ  Ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ  Ｓａｌｔ  Ｆｏｒｍａｔｉｏｎに記載されているものを含む。
【０３４７】
鏡像異性的に純粋な化合物は、使用した特定の酸分割剤および使用した特定の酸鏡像異性体の溶解度特性に応じて、ジアステレオマーまたはその母液のいずれかを晶出させることによって回収することもできる。このように回収した特定の化合物識別情報および光学純度は、当分野で公知の旋光分析または他の分析法により求めることができる。次いでこのジアステレオ異性体は、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶で分離することができ、適切な塩基または酸で処理することによって、所望の鏡像異性体に再生される。もう一方の鏡像異性体は、同様の方法により、または最初の分離の溶液からのワークアップによって、ラセミ体から得ることができる。
【０３４８】
特定の実施形態において、鏡像異性的に純粋な化合物は、キラルクロマトグラフィーによりラセミ化合物から分離することができる。鏡像異性体の分離における使用のための様々なキラルカラムおよび溶離液が入手可能であり、分離に適した条件は、当業者に公知の方法により経験に基づき決定することができる。本明細書中に提供されている鏡像異性体の分離における使用のために入手可能な代表的なキラルカラムとして、これらに限らないが、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＢ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＤ−Ｈ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬＬ（登録商標）ＯＦ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＧ、ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＪおよびＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＯＫが挙げられる。
【０３４９】
以下に記載の一般的手順または合成スキームを用いて、様々な置換されたビアリールアミドが調製することができる。
【０３５０】
一般的合成スキーム
スキーム１
【０３５１】
【化２１】
0005539235.tif 000030
スキーム２
【０３５２】
【化２２】
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スキーム３
【０３５３】
【化２３】
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スキーム４
【０３５４】
【化２４】
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スキーム５
【０３５５】
【化２５】
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スキーム６
【０３５６】
【化２６】
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スキーム７
【０３５７】
【化２７】
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スキーム８
【０３５８】
【化２８】
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スキーム９
【０３５９】
【化２９】
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スキーム１０
【０３６０】
【化３０】
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スキーム１１
【０３６１】
【化３１】
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上記スキーム１〜１１において、各ＸおよびＸ１は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＴｆから選択され、Ｘ”はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＴｓもしくはＯＨであり、またはＲは、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびベンジルから選択され、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｘ’、Ｌ、Ｒ１、Ｒ３ａ、Ｒ３ｂ、Ｒ４ｂ、Ｌおよびｍ’は、本明細書に記載された通りである。
【実施例】
【０３６２】
中間体の合成
中間体１
（Ｓ）−２−アミノ−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタノール
【０３６３】
【化３２】
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Ａ）５−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン
５−ブロモ−２−ピコリンアルデヒド（１０ｇ、５４ｍｍｏｌ）（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、２００４年、６巻、４９０５頁）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中撹拌溶液を、−７８ｏＣで、ＤＡＳＴ（９．２ｇ、７０ｍｍｏｌ）で処理し、この生成した反応混合物を５時間の時間に渡り室温まで温めておいた。反応完了後、反応混合物を氷冷水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％Ｅｔ２Ｏ／ｐｅｔ．エーテル）で精製することによって、表題化合物が生じた（６ｇ、収率５４％）。ＭＳ：２１０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．７２  （ｓ，１Ｈ），７．９３  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝  ８．３Ｈｚ），７．５４  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６０  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５５．１Ｈｚ）。
【０３６４】
Ｂ）２−（ジフルオロメチル）−５−ビニルピリジン
カリウムビニルトリフルオロボレート（３．３２ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（０．１ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（０．４５ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ−Ｈ２Ｏ（９：１）６０ｍＬ中撹拌懸濁液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２０．２ｇ、６２ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン（４．３ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）を加えた。生成した反応混合物を８０ｏＣに加熱し、１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を室温に冷却し、水で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、５％Ｅｔ２Ｏ／ペンタン）で精製することによって、表題化合物が生じた（２．４６ｇ、７５％）。ＭＳ：１５６［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６４  （ｓ，１Ｈ），７．８６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ），７．６０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ），６．７４  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８，１１．２  Ｈｚ），６．６３  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５５．６  Ｈｚ），５．９１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１８  Ｈｚ），５．４８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２  Ｈｚ）。
【０３６５】
Ｃ）（Ｒ）−１−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタン−１，２−ジオール
ＡＤ−ミックス−β（２１．６７ｇ）のｔ−ＢｕＯＨ−Ｈ２Ｏ（１：１）３０ｍＬ中撹拌懸濁液に、０ｏＣで、２−（ジフルオロメチル）−５−ビニルピリジン（２．４ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）を加え、生成した反応混合物を、０ｏＣで５時間撹拌し、次いで室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物をＮａ２ＳＯ３溶液で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させることによって、表題化合物が生じた（２．６ｇ、収率８７％）。ＭＳ：１９０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ８．６４  （ｓ，１Ｈ），７．８９  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ），７．６４  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ），６．６４  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５５．４  Ｈｚ），４．９１−４．９６  （ｍ  １Ｈ），３．８４  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１，３．６  Ｈｚ），３．６７  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１，７．８  Ｈｚ）。
【０３６６】
Ｄ）（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタノール
（Ｒ）−１−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタン−１，２−ジオール（２．５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中撹拌溶液に、室温でｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２．１９ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．９９ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を加えた。生成した反応混合物を１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を水で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製することによって（ＳｉＯ２、２０％ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル）、表題化合物が生じた（３ｇ、収率７５％）。ＭＳ：３０４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ８．６３  （ｓ，１Ｈ），７．８９  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ），７．６３  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ），６．６４  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５５．４  Ｈｚ），４．８２−４．８６  （ｍ，１Ｈ），３．８２  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．１，３．７  Ｈｚ），３．５８  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．１，７．８  Ｈｚ），０．９  （ｓ，９Ｈ），０．０６  （ｓ，６Ｈ）。
【０３６７】
Ｅ）（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンスルホン酸エチル
（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタノール（３．０ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中撹拌溶液に、０ｏＣで、ＭｅＳＯ２Ｃｌ（１．２ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．３ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を加えた。この生成した反応混合物を２時間の間に渡り室温まで温めた。反応完了後、この反応混合物を水で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０％ＥｔＯＡｃ／ｐｅｔ．エーテル）で精製することによって、表題化合物が生じた（２．２６ｇ、収率６０％）。ＭＳ：３８１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ８．６７  （ｓ，１Ｈ），７．９０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ），７．６８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ），６．６５  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５５．２  Ｈｚ），５．６２−５．６６  （ｍ，１Ｈ），３．９８  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２，６．８  Ｈｚ），３．８７  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２，４．９  Ｈｚ），３．０２８  （ｓ，３Ｈ），０．８７  （ｓ，９Ｈ），０．０４−０．０５  （ｍ，６Ｈ）。
【０３６８】
Ｆ）（Ｓ）−５−（１−アジド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−（ジフルオロメチル）ピリジン
（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メタンスルホン酸エチル（２．２４ｇ、５．８７ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、ＮａＮ３（０．４５ｇ、７．０５ｍｍｏｌ）を加え、この生成した反応混合物を６０ｏＣで２時間加熱した。反応完了後、反応混合物を氷冷水で処理し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させることによって、表題化合物が生じた（１．６３ｇ、収率８５％）。ＭＳ：３２８［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ８．６０  （ｓ，１Ｈ），７．８２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ），７．６４  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），６．６４  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５５．７  Ｈｚ），４．６５−４．７０  （ｍ  １Ｈ），３．８０−３．８６  （ｍ，２Ｈ），０．８９  （ｓ，９Ｈ），０．０４−０．０６  （ｍ，６Ｈ）。
【０３６９】
Ｇ）（Ｓ）−２−アジド−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタノール
（Ｓ）−５−（１−アジド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−（ジフルオロメチル）ピリジン（１．９ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ２０ｍＬ中撹拌溶液に、０ｏＣで５ｍＬの６Ｎ  ＨＣｌを加え、生成した反応混合物を２時間の間に渡り室温までゆっくりと温めた。溶媒を蒸発させ、残留物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液とＣＨ２Ｃｌ２の間で分離させた。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥で乾燥させ、溶媒を真空中で蒸発させることによって、表題化合物が生じた（１．１ｇ、収率８９％）。ＭＳ：２１５［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ８．６３  （ｓ，１Ｈ），７．８６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ），７．６８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ），６．６５  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５５．２  Ｈｚ），４．７５−４．７９  （ｍ  １Ｈ），３．７０−３．９０  （ｍ，２Ｈ）。
Ｈ）（Ｓ）−２−アミノ−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタノール
（Ｓ）−２−アジド−２−（６−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタノール（１ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ１５ｍＬ中撹拌溶液に、ＰＰｈ３（２．４５ｇ、９．３９ｍｍｏｌ）を加えた。生成した反応混合物を３時間撹拌し、０．５ｍＬの水で処理し、１６時間撹拌した。反応完了後、反応混合物を２Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を水性ＮＨ３で処理し、揮発物を蒸発させることによって、残留物が生じた。カラムクロマトグラフィーによる残留物の精製により（中性Ａｌ２Ｏ３の小さなパッド、水性ＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、１：１４：８５）、表題化合物が生じた（０．７４ｇ、収率８５％）。ＭＳ：１８９［Ｍ＋１］＋；１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  ８．７２  （ｓ，１Ｈ），８．０９  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ），７．７５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ），６．７３  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５５．０  Ｈｚ），４．３９−４．４３  （ｍ  １Ｈ），３．９０  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９，４．７  Ｈｚ），３．８０  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．９，６．２  Ｈｚ）。
【０３７０】
中間体２
（Ｓ）−２−アミノ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタノール
【０３７１】
【化３３】
0005539235.tif 000042
Ａ）２−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジン
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（２４．４ｇ，６８．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中懸濁液に、窒素雰囲気下、−７８℃で１２分間の間、ヘキサン（２７ｍＬ，６７．５ｍｍｏｌ）中の２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムを加えた。この反応物を室温まで温めることによって、深紅のイリド溶液を得た。氷の中で冷却したイリド溶液に、６−（トリフルオロメチル）ニコチンアルデヒド（１０ｇ，５７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を導入した。反応混合物を室温まで温め、３時間撹拌した。生成した懸濁液を６０℃に３０分間に渡り加熱し、次いで６０℃で１時間撹拌した。冷却後、混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製することによって（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、表題化合物が生じた。
【０３７２】
Ｂ）（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタン−１，２−ジオール
１００ｍＬフラスコにｔｅｒｔ−ブチルアルコール（４９ｍＬ）、水（４９ｍＬ）およびＡＤ−ミックス−β（１３．７８ｇ）を仕込んだ。室温での撹拌によって、２つの透明層が生成した。混合物を０℃に冷却し、２−（トリフルオロメチル）−５−ビニルピリジン（１．７ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。不均一のスラリーを−２０℃で一晩勢いよく撹拌した。ＴＬＣが、反応の完了を示した。この混合物を０℃で撹拌しながら、固体亜硫酸ナトリウム（１５ｇ、０．１２ｍｏｌ）を加え、この混合物を室温まで温めておき、１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを反応混合物に加え、層の分離後、水相をさらにＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製することによって（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２：０〜１０％）、白色固体として表題化合物が生じた。
【０３７３】
Ｃ）（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート
（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタン−１，２−ジオール（６．４ｇ、３１ｍｍｏｌ）およびピリジン（２０ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で、塩化ｐ−トルエンスルホニル（７．０ｇ、３７ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この混合物をゆっくりと室温まで温め、４０時間撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈した。有機相を水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮することによって、粗製の表題化合物を生成した。
【０３７４】
Ｄ）（Ｒ）−５−（オキシラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン
（Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル４−メチルベンゼンスルホネート（１．０ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、粉末水酸化カリウム（４６４ｍｇ、８．２８ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この混合物を４０分間撹拌し、ＴＬＣが反応の完了を示した。この混合物を、セライトを通して濾過し、濾過ケーキをアセトニトリル（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を半分量まで注意深く濃縮し、得たエポキシド溶液をそのまま次のステップの反応に使用した。
【０３７５】
Ｅ）（Ｓ）−２−アジド−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタノール
（Ｒ）−５−（オキシラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（２．７２ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２００ｍＬ）中撹拌溶液に、過塩素酸リチウム（２０ｇ、０．１９ｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（３．７ｇ、５７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６０℃で一晩撹拌し、ＴＬＣが反応の完了を示した。冷却後、この混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製することによって、表題化合物が生じた。
【０３７６】
Ｆ）（Ｓ）−２−アミノ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタノール
（Ｓ）−２−アジド−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタノール（６０４ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（２８ｍＬ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（７０ｍｇ）中混合物を、Ｈ２（１ａｔｍ）下で１時間撹拌した。触媒を濾過で取り除き、濾液を濃縮することによって、表題化合物が生じた。１Ｈ−ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ８．６４  （ｓ，１Ｈ），７．８６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ），７．６０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ），４．１６  （ｍ，１Ｈ），３．７３  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５，４．２  Ｈｚ），３．５６  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．４，７．２  Ｈｚ）。
【０３７７】
中間体３
Ｃ−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル）−メチルアミン
【０３７８】
【化３４】
0005539235.tif 000043
Ａ）メチル６−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート
丸底フラスコに３−フルオロ−４−ホルミルベンゾニトリル（９．００ｇ、６０．４ｍｍｏｌ）、ジメチルスルホキシド（９０ｍＬ）、トリエチルアミン（１８．０ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）を仕込み、次にメチル２−メルカプト酢酸エチル（５．４０ｍＬ、６０．４ｍｍｏｌ）を仕込んだ。この反応混合物を８０℃で２時間加熱した。冷却後、この反応混合物を水に注ぎ込み、沈殿した生成物を濾過で収集し、乾燥させ、さらなる精製なしに次のステップで使用した。
【０３７９】
Ｂ）６−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸
丸底フラスコに、水（２００ｍＬ）中に、メチル６−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシレート（４．００ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）、メタノール（１３０ｍＬ）および水酸化ナトリウム（２３ｇ、０．５８ｍｏｌ）を仕込んだ。この反応物を室温で２０分間撹拌した。この反応物を半分量に濃縮し、６Ｎ水性ＨＣｌで酸性化した。混合物をＣＨＣｌ３／ｉ−ＰｒＯＨ（９０：１０）で抽出し、有機相を減圧下で濃縮することによって、褐色の固体として表題化合物を得た。
【０３８０】
Ｃ）ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニトリル
マイクロ波用バイアルに、６−シアノベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（１．９０ｇ、９．３５ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（５．６ｍＬ、３７．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１５ｍＬ）を仕込み、この反応物にマイクロ波照射を１９０℃で１時間施した。冷却後、反応混合物を１Ｎ水性ＨＣｌへと注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機相を減圧下で濃縮することによって、薄褐色の固体として生成物を得た。
【０３８１】
Ｄ）１，１−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニトリル
丸底フラスコに、ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニトリル（１．３５ｇ、８．４８ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（２７０ｍＬ）を仕込み、ｍ−クロロ過安息香酸（純度７０％、５．８５ｇ、２３．７３ｍｍｏｌ）を少しずつ２０分間に渡り加えた。この反応混合物を４５℃で一晩加熱した。反応により、スルホキシドとスルホンの２：１比の混合物を得た。反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和した水性チオ硫酸ナトリウムでクエンチし、１時間撹拌した。次いで混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、白色固体として表題化合物が生じた。
【０３８２】
Ｅ）Ｃ−（１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イル）−メチルアミン
水素化用容器に、１，１−ジオキソ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−カルボニトリル（０．３０ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）、エタノール（２５ｍＬ）および水酸化パラジウム（６６ｍｇ）を仕込んだ。この容器を、水素下で、４０Ｐｓｉで５時間撹拌器にかけた。この反応混合物を、セライトを通して濾過し、濾過ケーキをメタノールで洗浄した。濾液を濃縮することによって、白色固体として生成物を得た。
【０３８３】
中間体４
（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタンアミン
【０３８４】
【化３５】
0005539235.tif 000044
Ａ）（６−メチル−３−ピリジル）メタノール
メチル６−メチルニコチレート（２５ｇ、０．１６ｍｏｌ）のエチルエーテル（６２０ｍＬ）中溶液に、窒素下で、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウム水素化物（Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標））（トルエン中６５重量％、１１０ｍＬ、０．３７ｍｏｌ）を、室温で滴加した。次いでこの混合物を１．５時間加熱還流した。冷却後、反応混合物を水（５００ｍＬ）で、０℃でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製することによって、表題化合物が生じた。
【０３８５】
Ｂ）６−メチルニコチンアルデヒド
ジメチルスルホキシド（２５．３ｍＬ、０．３５７ｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（６００ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素下、−７８℃で塩化オキサリル（１６ｍＬ、０．１９ｍｏｌ）をゆっくりと加えた。添加完了後、混合物をさらに１０分間撹拌した。生成した溶液に、（６−メチル−３−ピリジル）メタノール（２０ｇ、０．１６２ｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中溶液を滴加し、次いで混合物を−７８℃で２．５時間撹拌した。トリエチルアミン（１１０ｍＬ、０．８２ｍｏｌ）を−７８℃でゆっくりと加え、次いで混合物を室温にゆっくりと温め、さらに１時間撹拌した。混合物を水で処理し、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製することによって、表題化合物が生じた。
【０３８６】
Ｃ）２−メチル−５−ビニルピリジン
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（６２．５４ｇ、０．１７５ｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中懸濁液に、窒素下、−７８℃で、ヘキサン（６９ｍＬ、０．１７ｍｏｌ）中の２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムを１時間の間に渡り加えた。この混合物を室温に温めることによって、濃黄色のイリド溶液を得た。氷の中で冷却したイリド溶液に、６−メチルニコチンアルデヒド（１８．６３ｇ、０．１４６ｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を導入した。この反応混合物を室温に温め、２時間撹拌した。生成した懸濁液を６０℃に、３０分間に渡り加熱し、６０℃で１時間撹拌した。冷却後、反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離させ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（０〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、表題化合物が生じた。
【０３８７】
Ｄ）（Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタン−１，２−ジオール
１００ｍＬフラスコにｔｅｒｔ−ブチルアルコール（４８０ｍＬ）、水（４８０ｍＬ）およびＡＤ−ミックス−β（１３８ｇ）を仕込んだ。室温での撹拌により、２つの透明な相を生成させ、次いで、混合物を０℃に冷却した。２−メチル−５−ビニルピリジン（１１．７２ｇ、０．０９３４ｍｏｌ）を一度に加え、不均一のスラリーを勢いよく−２０℃で一晩撹拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した。混合物を０℃で撹拌しながら、固体亜硫酸ナトリウム（１１７．８ｇ、０．９３４ｍｏｌ）を加え、混合物を室温に温め、１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃを加え、層の分離後、水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥で乾燥させ、真空中で濃縮することによって、褐色の油としてジオールを得た。
【０３８８】
Ｅ）（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタノール
（Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタン−１，２−ジオール（１３．７２ｇ，０．０８５ｍｏｌ）、１Ｈ−イミダゾール（１３．５５ｇ、０．１９７ｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１８０ｍＬ）の撹拌混合物に、０℃でｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（１５．３１ｇ、０．０９８ｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで室温に温め、一晩撹拌した。この混合物を水（３００ｍＬ）で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、無色の油が生じた。
【０３８９】
Ｆ）（Ｓ）−５−（１−アジド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−メチルピリジン
（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタノール（１５．６ｇ、０．０５５ｍｏｌ）およびジフェニルホスホン酸アジド（６２．８ｍＬ、０．２９２ｍｏｌ）のトルエン（２００ｍＬ）中撹拌混合物に、０℃で１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（４４．５ｍＬ、０．２９２ｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで６０℃で一晩加熱した。冷却後、この混合物を水で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、無色の油が生じた。
【０３９０】
Ｇ）（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタンアミン
（Ｓ）−５−（１−アジド−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−２−メチルピリジン（１１．２１ｇ、０．０３６ｍｏｌ）、酢酸エチル（４００ｍＬ）および１０％Ｐｄ−Ｃ（７ｇ）の混合物をＨ２（１ａｔｍ）下で１時間撹拌した。触媒を濾別し、濾液を濃縮することによって、油として表題生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：  ８．３９  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ），７．７４  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．４  Ｈｚ），７．２８  （ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），３．９８  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ），３．７３  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ），２．５１  （ｓ，３Ｈ），０．８６  （ｓ，９Ｈ），−０．０２  （ｓ，６Ｈ）。
【０３９１】
中間体５
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルメタンアミン
【０３９２】
【化３６】
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Ａ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルメタノール
テトラヒドロアルミン酸リチウム（０．５０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）を、エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシレート（２．２０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中氷冷溶液に少しずつゆっくりと加えた。この混合物を室温へゆっくりと温め、室温で一晩撹拌した。溶液を０℃に冷却し、１Ｎの水性ＨＣｌ（１０ｍＬ）で注意深くクエンチした。固体Ｋ２ＣＯ３および無水Ｎａ２ＳＯ４を加え、この混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物を濾過し、濾過ケーキをＴＨＦで洗浄した。濾液を濃縮することによって、粗生成物を固体として生成し（１．６８ｇ、純度８０％）、これを次のステップにさらなる精製なしで使用した。
【０３９３】
Ｂ）７−（アジドメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルメタノール（純度８０％、１．６８ｇ、９．０７ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でジフェニルホスホン酸アジド（３．５ｍＬ、１６ｍｍｏｌ）を加え、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（２．５ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離させ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｍｇ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製することによって、無色の油として表題化合物が生じた（２ステップで、１．５ｇ、収率７５％）。
【０３９４】
Ｃ）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルメタンアミン
丸底フラスコへ、７−（アジドメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（１．５ｇ，８．７ｍｍｏｌ），酢酸エチル（２００ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）を仕込んだ。この混合物を水素バルーン下、室温で４０分間撹拌した。この混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮することによって、表題生成物を得た（１．２ｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．４８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ），７．８８  （ｓ，１Ｈ），７．５２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２  Ｈｚ），７．５１  （ｓ，１Ｈ），６．８９  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，１．６  Ｈｚ），３．８３  （ｓ，２Ｈ）。
【０３９５】
中間体６
（４−メチル−３−（メチルスルホニル）フェニル）メタンアミン
【０３９６】
【化３７】
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Ａ）メチル−４−メチル−３−（メチルスルホニル）ベンゾエート
丸底フラスコに、０℃で、クロロスルホン酸（１７０ｍＬ、２．５７ｍｏｌ）を仕込み、４−メチル安息香酸（５０ｇ、０．３７ｍｏｌ）を滴加した。この反応混合物を１３０℃で５時間加熱した。次いでこの反応混合物を氷の上に注ぎ、１０分間撹拌した。形成した固体を濾過し、冷水で洗浄し、乾燥させることによって、白色の粉末として４−メチル−３−（クロロスルホニル）安息香酸が生じた。次いでこの化合物（８０ｇ、０．３４ｍｏｌ）を、亜硫酸ナトリウム（２００ｇ、２．０５ｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに仕込み、水（８０ｍＬ）を少しずつ加えた。次いで反応混合物のｐＨが１０に達するまで、水性水酸化ナトリウム（６Ｎ）を滴加し、この反応物を一晩撹拌した。次いで２Ｎ  ＨＣｌの添加によりこの反応物を酸性（ｐＨ２）にした。形成した固体を濾過し、乾燥させることによって、白色固体として４−メチル−３−スルフィノ安息香酸を得た。この化合物（５５ｇ、０．２７５ｍｏｌ）を炭酸カリウム（７５．８ｇ、０．５５ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５０ｍＬ）を含有する丸底フラスコに仕込んだ。ヨウ化メチル（６８．１ｍＬ、１．１０ｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応物を４時間撹拌した。次いでこの反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を減圧下で取り除くことによって、白色固体として表題化合物を得た。
【０３９７】
Ｂ）（４−メチル−３−（メチルスルホニル）フェニル）メタノール
丸底フラスコに、０℃でメチル−４−メチル−３−（メチルスルホニル）ベンゾエート（１．５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）およびメタノール（１５ｍＬ）を仕込んだ。水素化ホウ素ナトリウム（３．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、この反応物を１２時間室温で撹拌した。この反応物を氷でクエンチし、ＭＴＢＥで抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た。
【０３９８】
Ｃ）４−（１−アジドメチル）−１−メチル−２−（メチルスルホニル）ベンゼン
丸底フラスコに、（４−メチル−３−（メチルスルホニル）フェニル）メタノール（６．０ｇ、３０．１４ｍｍｏｌ）、トルエン（７０ｍＬ）を仕込んだ。ジフェニルホスホリルアジド（７．８ｍＬ、３６．１ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（５．３ｍＬ、３６．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を一晩室温で撹拌した。溶媒を減圧下で取り除き、残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（４ｇ、収率６２％）。
【０３９９】
Ｄ）（４−メチル−３−（メチルスルホニル）フェニル）メタンアミン
丸底フラスコに、０℃で、４−（１−アジドメチル）−１−メチル−２−（メチルスルホニル）ベンゼン（５．０ｇ、２２．１７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４０ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（６．４ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）および水（１．６ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）を仕込み、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を取り除き、残留物をＭＴＢＥ中に溶解し、ジオキサン中の２０％ＨＣｌを０℃で滴加し、生成した塩を収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。次いでこの塩を６Ｎ水性ＮａＯＨで中性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を減圧下で濃縮することによって、極めて高粘度の油として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ７．９８  （ｓ，１Ｈ），７．５０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），７．３２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），３．９３  （ｓ，２Ｈ），３．０８  （ｓ，３Ｈ），２．６９  （ｓ，３Ｈ）。
【０４００】
中間体７
１−（４−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）エタンアミン
【０４０１】
【化３８】
0005539235.tif 000047
Ａ）４−クロロ−３−スルフィノ安息香酸
丸底フラスコに、０℃で、クロロスルホン酸（６．３６ｇ、９６．０ｍｍｏｌ）を仕込み、４−クロロ安息香酸を少しずつ加えた。この反応混合物を１３０℃で５時間加熱した。次いでこの反応混合物を氷の上に注ぎ、１０分間撹拌した。形成した固体を濾過し、冷水で洗浄し、乾燥させることによって、白色粉末として４−クロロ−３−（クロロスルホニル）安息香酸が生じた。次いでこの化合物を、亜硫酸ナトリウム（７．１ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）を含有する丸底フラスコに仕込み、水（４０ｍＬ）を少しずつ加えた。次いで、反応混合物のｐＨが１０に達するまで水性の水酸化ナトリウム（６Ｎ）を滴加し、反応物を一晩撹拌した。次いで２ＮＨＣｌの添加によりこの反応物を酸性にした（ｐＨ２）。形成した固体を濾過し、乾燥させることによって、白色固体として表題化合物を得た。
【０４０２】
Ｂ）４−クロロ−３−（メチルスルホニル）安息香酸
丸底フラスコに、４−クロロ−３−スルフィノ安息香酸（１２ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５．４ｇ、１０９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７０ｍＬ）を仕込んだ。ヨウ化メチル（１６．１ｍＬ、２１８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、この反応物を４時間撹拌した。次いでこの反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮することによって、オフホワイト色の固体として中間体メチル−４−クロロ−３−（メチルスルホニル）ベンゾエートを得た。これをメタノール（１００ｍＬ）中に溶解し、６Ｎ水酸化ナトリウム（５０ｍＬ）を加え、反応物を３時間撹拌した。メタノールを減圧下で取り除き、残留物に水を加えた。次いで生成した混合物を０℃で２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、形成した固体を濾過し、乾燥させることによって、白色固体として表題化合物を得た。
【０４０３】
Ｃ）４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（メチルスルホニル）ベンズアミド
丸底フラスコに、４−クロロ−３−（メチルスルホニル）安息香酸（７．５ｇ、３０．２４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（７５ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．２５ｍＬ）を仕込んだ。オキサリルクロリド（４．０ｍＬ、４５．３６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、この反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を取り除くことによって、中間体酸塩化物を得た。これをジクロロメタン（ｄｉｃｈｌｏｒｍｅｔｈａｎｅ）（５０ｍＬ）中に溶解し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（１０．０ｇ、１２２．９ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で取り除き、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た。
【０４０４】
Ｄ）１−（４−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）エタノン
丸底フラスコに、０℃で、４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（メチルスルホニル）ベンズアミド（１８．０ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）およびテトロヒドロフラン（２００ｍＬ）を仕込んだ。メチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１Ｍ溶液、７８ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応物をその温度で３時間撹拌した。次いでこの反応を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た。
【０４０５】
Ｅ）１−（４−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）エタノール
丸底フラスコに、０℃で、１−（４−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）エタノン（１２．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を仕込んだ。水素化ホウ素ナトリウム（３．７ｇ、１００ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、反応物を１２時間室温で撹拌した。この反応物を氷でクエンチし、ＭＴＢＥで抽出した。有機溶媒を減圧下で取り除き、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た。
【０４０６】
Ｆ）４−（１−アジドエチル）−１クロロ−２−（メチルスルホニル）ベンゼン
丸底フラスコに、１−（４−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）エタノール（８．５ｇ、３２．４４ｍｍｏｌ）およびトルエン（１００ｍＬ）を仕込んだ。ジフェニルホスホリル（ｐｈｏｓｐｏｒｙｌ）アジド（８．４ｍＬ、３８．９３ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（５．８ｍＬ、３８．９３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、混合物を一晩室温で撹拌した。揮発物を減圧下で取り除き、残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製することによって、生成物を得た（２．４ｇ、収率２８％）。
【０４０７】
Ｇ）１−（４−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）エタンアミン
丸底フラスコに、０℃で、４−（１−アジドエチル）−１クロロ−２−（メチルスルホニル）ベンゼン（２．１ｇ、７．７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（２．４ｇ、８．５ｍｍｏｌ）および水（０．６ｍＬ、３４．２ｍｍｏｌ）を仕込み、この反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を取り除き、残留物をＭＴＢＥに溶解し、ジオキサン中２０％ＨＣｌを０℃で滴加した。生成した塩を収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。次いでこの塩を６Ｎ  ＮａＯＨで中性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮することによって、極めて高粘度の油として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ８．１４  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ），７．６３  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．４  Ｈｚ），７．５２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），４．２４  （ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ），３．２８  （ｓ，３Ｈ），１．４０  （ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ）。
【０４０８】
中間体８
５−（アミノメチル）−２−クロロ−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミド
【０４０９】
【化３９】
0005539235.tif 000048
Ａ）メチル４−クロロ−３−（クロロスルホニル）ベンゾエート
丸底フラスコに、４−クロロ−３−（クロロスルホニル）安息香酸（１６．０ｇ、６３．２４ｍｍｏｌ）およびメタノール（１００ｍＬ）を仕込み、チオニル（ｔｈｉｎｏｙｌ）クロリド（９．３ｍＬ、１２６．５ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。次いでこの反応混合物を１．５時間加熱還流した。揮発物を減圧下で取り除き、残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を減圧下で取り除くことによって、固体として表題化合物を得た。
【０４１０】
Ｂ）メチル４−クロロ−３−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）ベンゾエート
丸底フラスコに、０℃で、メチル４−クロロ−３−（クロロスルホニル）ベンゾエート（１２．０ｇ、４４．３２ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（１００ｍＬ）を仕込んだ。シクロプロピルアミン（９．３１ｍＬ、１３７．８ｍｍｏｌ）を滴加し、この混合物をその温度で３時間撹拌した。溶媒を取り除き、残留物をＥｔＯＡｃで処理した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮することによって、表題化合物を得た（４．５ｇ、３２％収率）。
【０４１１】
Ｃ）２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−５−（ヒドロキシメチル）ベンゼンスルホンアミド
丸底フラスコに、窒素下で、水素化アルミニウムリチウム（２．３６ｇ、６２．２ｍｍｏｌ）を仕込み、ＴＨＦ（５０ｍＬ）を０℃で加えた。ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のメチル４−クロロ−３−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）ベンゾエート（４．５ｇ、１５．５７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、この混合物をその温度で３時間撹拌した。この反応混合物を、１：１混合物ＴＨＦ／Ｈ２Ｏおよび６ＮＮａＯＨでクエンチし、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、固体として表題化合物を得た（２．５ｇ、収率６３％）。
【０４１２】
Ｄ）５−（アジドメチル）−２−クロロ−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミド
丸底フラスコに、２−クロロ−Ｎ−シクロプロピル−５−（ヒドロキシメチル）ベンゼン（ｂｅｎｚｅｎｅ）スルホンアミド（２．４ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびトルエン（３０ｍＬ）を仕込んだ。ジフェニルホスホリルアジド（２．１９ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１．３１ｍＬ、１０．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。揮発物を減圧下で取り除き、残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶媒を減圧下で取り除き、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物を得た（１．４ｇ、収率５３％）。
【０４１３】
Ｄ）５−（アミノメチル）−２−クロロ−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミド
丸底フラスコに、０℃で、５−（アジドメチル）−２−クロロ−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミド（１．４０ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（４０ｍＬ）、トリフェニルホスフィン（１．６ｇ、６．４３ｍｍｏｌ）および水（０．１１ｍＬ、６．４３ｍｍｏｌ）を仕込み、この反応物を室温で一晩撹拌した。溶媒を取り除き、残留物をＭＴＢＥ中に溶解し、ジオキサン中２０％ＨＣｌを０℃で滴加した。生成した塩を収集し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。次いでこの塩を６Ｎ  ＮａＯＨで中性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相を減圧下で濃縮することによって、極めて高粘度の油として表題生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．００  （ｓ，１Ｈ），７．５８  （ｓ，２Ｈ），３．７８  （ｓ，２Ｈ），２．１８  （ｍ，１Ｈ），０．５０−０．３５  （ｍ，４Ｈ）。
【０４１４】
代表的化合物の合成
化合物１
（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ−イソブチル−Ｎ，４’−ジメチルビフェニル−３，５−ジカルボキサミド
【０４１５】
【化４０】
0005539235.tif 000049
Ａ）ジメチル４’−メチルビフェニル−３，５−ジカルボキシレート
５−ブロモイソフタル酸ジメチル（２．５０ｇ、９．１５ｍｍｏｌ）、ｐ−トリルボロン酸（１．３７ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、トルエン（５０ｍＬ）、エタノール（１０ｍＬ）、炭酸セシウム（３．２８ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）および水（５ｍＬ）の混合物に、アルゴン下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（５２９ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６時間加熱還流し、次いでおよび室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、白色固体を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６３  （ｓ，１Ｈ），８．４５  （ｓ，２Ｈ），７．５７  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），７．２９  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），３．９８  （ｓ，６Ｈ），２．４２  （ｓ，３Ｈ）。
【０４１６】
Ｂ）５−（メトキシカルボニル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸
ジメチル４’−メチルビフェニル−３，５−ジカルボキシレート（１．７０ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）および２Ｎ水性ＮａＯＨ（８ｍＬ）の混合物を、６０℃で撹拌し、ジエステルがほとんど完全に消費されたことをＬＣ−ＭＳが示すまで、これを続けた。冷却後、この混合物を真空中で濃縮し、１Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ＜４まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮することによって、白色固体を生成した（いくらかのジカルボン酸を含有）。
【０４１７】
Ｃ）（Ｓ）−メチル５−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバモイル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボキシレート
５−（メトキシカルボニル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸（０．６０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（４７０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（３４０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の混合物に、（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（１８０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５８ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、白色固体を生成した。ＬＣ−ＭＳ：３２８．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．４８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），８．４０  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），８．３７  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），８．２８  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），７．６９  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），７．３４  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），４．７８  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ），４．０７  （ｍ，１Ｈ），３．９２  （ｓ，３Ｈ），３．４９  （ｍ，１Ｈ），３．３８  （ｍ，１Ｈ），２．３７  （ｓ，３Ｈ），１．１６  （ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ）。
【０４１８】
Ｄ）（Ｓ）−５−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバモイル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸
（Ｓ）−メチル５−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバモイル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボキシレート（１０５ｍｇ、０．３２１ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（９．９８ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物を室温で１２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳが、反応が完了したことを示した。この反応混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮することによって、白色固体を生成した。ＬＣ−ＭＳ：３１４．４［Ｍ＋１］＋。
【０４１９】
Ｅ）（Ｓ）−Ｎ３−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ５−イソブチル−Ｎ５，４’−ジメチルビフェニル−３，５−ジカルボキサミド
（Ｓ）−５−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバモイル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸（３２ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（１６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物に、Ｎ−メチルイソブチルアミン（１３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２７ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（１００×２１．２ｍｍＣ１８カラム、４０〜８０％ＭｅＣＮ／水［１０ｍＭ  Ｅｔ２ＮＨ］）で精製することによって、白色の泡を生成した。ＬＣ−ＭＳ：３８３．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  （回転異性体）  δ  ８．００  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２  Ｈｚ），７．６６  （ｍ，２Ｈ），７．５０  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），７．２７  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），６．５２  （ｍ，１Ｈ），４．３０  （ｍ，１Ｈ），３．８１  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２，３．６  Ｈｚ），３．６７  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２，５．６  Ｈｚ），３．４１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ），３．１１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ），３．０８および２．９５  （ｓ，３  Ｈ），２．４１  （ｓ，３Ｈ），２．１０および１．９４  （ｍ，１Ｈ），１．３１  （ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ），１．０１および０．７７  （ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ）。
【０４２０】
化合物２
（Ｓ）−Ｎ３−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−Ｎ５−イソブチル−４’−メチルビフェニル−３，５−ジカルボキサミド
【０４２１】
【化４１】
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（Ｓ）−５−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバモイル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸（２５ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（１２ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）、およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物に、２−メチル−１−プロパンアミン（１２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０２１ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（１００×２１．２ｍｍＣ１８カラム、３０〜７０％ＭｅＣＮ／水［１０ｍＭ  Ｅｔ２ＮＨ］）で精製することによって、白色の泡が生じたＬＣ−ＭＳ：３６９．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ８．０８  （ｍ，３Ｈ），７．５２  （ｍ，２Ｈ），７．２８  （ｍ，２Ｈ），４．３２  （ｍ，１Ｈ），３．８１  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２，３．６  Ｈｚ），３．６８  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２，５．６  Ｈｚ），３．３０  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ），２．４１  （ｓ，３Ｈ），１．９３  （ｍ，１Ｈ），１．３２  （ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ），０．９９  （ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ）。
【０４２２】
化合物３
（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４’−メチル−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−カルボキサミド
【０４２３】
【化４２】
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Ａ）３−ブロモ−５−メチルスルファニル−安息香酸
３，５−ジブロモ安息香酸（２．５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、ナトリウムメチルスルフィド（１．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）の混合物を、マイクロ波管の中に密閉し、油浴を用いて、１００℃で４時間加熱した。ＴＬＣが反応の完了を示した。この反応混合物を水の上に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。次いでこの残留物を精製なしに次のステップの反応に使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．９７  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），７．８７  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），７．５７  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），２．５３  （ｓ，３Ｈ）。
【０４２４】
Ｂ）メチル３−ブロモ−５−（メチルチオ）ベンゾエート
３−ブロモ−５−メチルスルファニル−安息香酸（２．２ｇ、８．９ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（１００ｍＬ）およびＤＭＦ（５滴）の撹拌混合物に、０℃で、塩化オキサリル（１．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をゆっくりと室温まで温め、室温で一晩撹拌した。メタノール（５．０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．０ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で３時間撹拌し、次いで濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（０〜５０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、油を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．９１  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），７．８１  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），７．５２  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），３．９２  （ｓ，３Ｈ），２．５２  （ｓ，３Ｈ）。
【０４２５】
Ｃ）メチル３−ブロモ−５−（メチルスルホニル）ベンゾエート
メチル３−ブロモ−５−（メチルチオ）ベンゾエート（１．６ｇ、６．１ｍｍｏｌ）、ｍ−クロロ過安息香酸（純度７５％、４．２ｇ、１８ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（１００ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水性Ｎａ２ＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：０〜７０％）で精製することによって、白色固体を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．５２  （ｓ，１Ｈ），８．４４  （ｓ，１Ｈ），８．２７  （ｓ，１Ｈ），３．９８  （ｓ，３Ｈ），３．１０  （ｓ，３Ｈ）。
【０４２６】
Ｄ）メチル４’−メチル−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−カルボキシレート
メチル３−ブロモ−５−（メチルスルホニル）ベンゾエート（０．６５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ｐ−トリルボロン酸（０．３３２ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｍＬ）、炭酸セシウム（０．７９５ｇ、２．４４ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）の混合物に、アルゴン下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（１２８ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５時間加熱還流した。冷却後、この混合物を、セライトを通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、白色固体を生成した。ＬＣ−ＭＳ：３．２６ｍｉｎ、３０５．３［Ｍ＋１］＋（弱）。
【０４２７】
Ｅ）４’−メチル−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−カルボン酸
メチル４’−メチル−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−カルボキシレート（０．５５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）および２Ｎａｑ．ＮａＯＨ（４ｍＬ）の混合物を、５０℃で３時間撹拌した。冷却後、この混合物を真空中で濃縮し、１Ｎ水性ＨＣｌで、ｐＨ＜４に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮することによって、白色固体を生成した。ＬＣ−ＭＳ：２８９．３［Ｍ−１］−１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．６１  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），８．５９  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），８．３９  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），７．５８  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），７．３３  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），３．１５  （ｓ，３Ｈ），２．４４  （ｓ，３Ｈ）。
【０４２８】
Ｆ）（Ｓ）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−４’−メチル−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−カルボキサミド
４’−メチル−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（２６ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）の混合物に、（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（１９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４５ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（１００×２０．２ｍｍ、Ｃ１８カラム、３０〜６０％ＭｅＣＮ−水［１０ｍＭ  Ｅｔ２ＮＨ］）で精製することによって、白色固体を生成した。ＬＣ−ＭＳ：３４８．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ８．５５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），８．４２  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），８．３３  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），８．２６  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），７．７５  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），７．３７  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），４．８０  （ｂｓ，１Ｈ），４．０８  （ｍ，１Ｈ），３．４９  （ｍ，１Ｈ），３．３９  （ｍ，１Ｈ），２．５０  （ｓ，３Ｈ），２．３８  （ｓ，３Ｈ），１．１７  （ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ）。
【０４２９】
化合物６
（Ｓ）−エチル５−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバモイル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボキシレート
【０４３０】
【化４３】
0005539235.tif 000052
Ａ）５−（エトキシカルボニル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸
ジメチル４’−メチルビフェニル−３，５−ジカルボキシレート（１４．３ｇ、５０．３ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（１６０ｍＬ）およびエタノール（２００プルーフ、４５０ｍＬ）中に溶解した。この撹拌溶液に、水酸化リチウム（２．４１ｇ、１００ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で撹拌し、ＬＣ−ＭＳでモニターした。約９０％のジメチルエステルが消費させることによって、多量のモノエチルエステルおよびいくらかのジカルボン酸（５〜１０％）を得た一方で、混合物を冷却し、２Ｎ水性ＨＣｌを中性化し、真空中で約１００ｍＬに濃縮した。残留物を水（１００ｍＬ）で処理し、２Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮することによって、白色固体として粗製のモノエチルエステルを得た。ＬＣ−ＭＳ：２８３．１［Ｍ−１］−。
【０４３１】
Ｂ）（Ｓ）−エチル５−（１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバモイル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボキシレート
５−（エトキシカルボニル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（４７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（１９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）の混合物に、（Ｓ）−２−アミノプロパン−１−オール（１０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０３２ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（１００×２１．２ｍｍ  Ｃ１８カラム、３０〜７０％ＭｅＣＮ／水［１０ｍＭ  Ｅｔ２ＮＨ］）で精製することによって白色固体が生じた。ＬＣ−ＭＳ：３４２．４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ８．３８  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），８．２９  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），８．２４  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），７．５５  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），７．２９  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），４．４４  （ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ），４．３４  （ｍ，１Ｈ），３．８３  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２，３．６  Ｈｚ），３．７０  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２，６．０  Ｈｚ），２．４１  （ｓ，３Ｈ），１．４３  （ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ），１．３４  （ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ）。
【０４３２】
化合物７
（Ｓ）−Ｎ３−（２−ヒドロキシ−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）エチル）−Ｎ５−イソブチル−Ｎ５，４’−ジメチル−ビフェニル−３，５−ジカルボキサミド
【０４３３】
【化４４】
0005539235.tif 000053
Ａ）エチル５−（イソブチル（メチル）カルバモイル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボキシレート
５−（エトキシカルボニル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸（２６０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３５０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（１４０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の混合物に、Ｎ−メチルイソブチルアミン（１２０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによってシロップを生成した。ＬＣ−ＭＳ：３５４．２［Ｍ＋１］＋。
【０４３４】
Ｂ）５−（イソブチル（メチル）カルバモイル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸
エチル５−（イソブチル（メチル）カルバモイル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボキシレート（１６５ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（５５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、エタノール（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物を室温で５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳが反応の完了を示した。溶媒を真空中で取り除き、残留物を水で処理し、１Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮することによって、白色の泡として生成物を生成した。ＬＣ−ＭＳ：３２６．０［Ｍ＋１］＋。
【０４３５】
Ｃ）（Ｓ）−Ｎ３−（２−ヒドロキシ−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）エチル）−Ｎ５−イソブチル−Ｎ５，４’−ジメチルビフェニル−３，５−ジカルボキサミド
５−（イソブチル（メチル）カルバモイル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（４１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（１６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）の混合物に、（Ｓ）−２−アミノ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）エタノール（２７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）（ＷＯ２００８／１３０４８１）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（１００×２１．２ｍｍＣ１８カラム、３０〜７０％ＭｅＣＮ／水［１０ｍＭ  Ｅｔ２ＮＨ］）で精製することによって白色固体を生成した。
ＬＣ−ＭＳ：４７６．４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  （回転異性体）  ８．１９  （ｍ，２Ｈ），７．８２−７．７０  （ｍ，３Ｈ），７．５９  （ｍ，２Ｈ），７．３０  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），６．８０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ），５．１９  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ），３．９４−３．８３  （ｍ，５Ｈ），３．４２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ），３．１８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ），３．１０および３．００  （ｓ，３Ｈ），２．３８  （ｓ，３Ｈ），２．１５および１．９８  （ｍ，１Ｈ），１．０１および０．７７  （ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ）。
【０４３６】
化合物８
Ｎ３−イソブチル−Ｎ３，４’−ジメチル−Ｎ５−（１−（ピラジン−２−イル）エチル）ビフェニル−３，５−ジカルボキサミド
【０４３７】
【化４５】
0005539235.tif 000054
５−（イソブチル（メチル）カルバモイル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸（２１ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（９．９ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）の混合物に、１−（ピラジン−２−イル）エタンアミン（１２ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７μＬ、０．０９７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（１００×２１．２ｍｍＣ１８カラム、３０〜７０％ＭｅＣＮ／水［１０ｍＭ  Ｅｔ２ＮＨ］）で精製することによって、白色の泡が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４３１．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  （回転異性体）  δ  ８．７０  （ｓ，１Ｈ），８．５９  （ｍ，１Ｈ），８．４９  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８  Ｈｚ），８．２０  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），７．８４−７．７５  （ｍ，２Ｈ），７．６２−７．５７  （ｍ，２Ｈ），７．３０  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），５．３６  （ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ），３．４２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ），３．１９  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ），３．１０および３．０１  （ｓ，３Ｈ），２．３９  （ｓ，３Ｈ），２．１５および１．９８  （ｍ，１Ｈ），１．６６  （ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ），１．０２および０．７８  （ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ）。
【０４３８】
化合物９
Ｎ３−（（６−クロロピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ５−イソブチル−Ｎ５，４’−ジメチルビフェニル−３，５−ジカルボキサミド
【０４３９】
【化４６】
0005539235.tif 000055
５−（イソブチル（メチル）カルバモイル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸（２１ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（９．９ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）の混合物に、２−クロロ−５−アミノメチルピリジン（１４ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７μＬ、０．０９７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（１００×２１．２ｍｍＣ１８カラム、４０〜８０％ＭｅＣＮ／水［１０ｍＭ  Ｅｔ２ＮＨ］）で精製することによって、白色の泡を生成した。
ＬＣ−ＭＳ：４５０．４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  （回転異性体）  δ  ８．３９  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ），  ８．１８  （ｍ，１Ｈ），７．８５  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．４  Ｈｚ），７．８２−７．７５  （ｍ，２Ｈ），７．５８  （ｍ，２Ｈ），７．４４  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），７．３０  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ），４．６１  （ｓ，２Ｈ），３．４２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ），３．１９  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ），３．１０および３．０１  （ｓ，３Ｈ），２．３８  （ｓ，３Ｈ），２．１５および１．９８  （ｍ，１Ｈ），１．０１および０．７７  （ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ）。
【０４４０】
化合物１０
（Ｒ）−Ｎ３−イソブチル−Ｎ３，４’−ジメチル−Ｎ５−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ビフェニル−３，５−ジカルボキサミド
【０４４１】
【化４７】
0005539235.tif 000056
５−（イソブチル（メチル）カルバモイル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸（２１ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（９．９ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）の混合物に、（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタンアミン（１８ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）（ＷＯ２００８／１３０４８１）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１７μＬ、０．０９７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（１００×２１．２ｍｍＣ１８カラム、４０〜８０％ＭｅＣＮ／水［１０ｍＭ  Ｅｔ２ＮＨ］）で精製することによって、白色の泡が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４９８．６［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  （回転異性体）  δ  ８．７７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），８．１９  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），８．０７  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．０  Ｈｚ），７．８３−７．７５  （ｍ，３Ｈ），７．５９  （ｍ，２Ｈ），７．３０  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ），５．３６  （ｑ，１Ｈ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ），３．４２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ），３．１８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ），３．１０および３．００  （ｓ，３Ｈ），２．３９  （ｓ，３Ｈ），２．１５および１．９８  （ｍ，１Ｈ），１．６６  （ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ），１．０１および０．７７  （ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ）。
【０４４２】
化合物１１
Ｎ３−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルメチル）−Ｎ５−イソブチル−Ｎ５，４’−ジメチルビフェニル−３，５−ジカルボキサミド
【０４４３】
【化４８】
0005539235.tif 000057
５−（イソブチル（メチル）カルバモイル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸（１５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１８ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（７．０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）の混合物に、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イルメタンアミン（１０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２μＬ、０．０６９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（１００×２１．２ｍｍＣ１８カラム、４０〜７０％ＭｅＣＮ／水［１０ｍＭ  Ｅｔ２ＮＨ］）で精製することによって、白色の泡が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４５５．４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  （回転異性体）  δ  ８．４０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ），８．２２  （ｓ，１Ｈ），７．８７−７，７６  （ｍ，３Ｈ），７．６２−７．５７  （ｍ，２Ｈ），７．５２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），７．４９  （ｓ，１Ｈ），７．３０  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），６．９６  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，１．６  Ｈｚ），４．６６  （ｓ，２Ｈ），３．４３  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），３．２０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ），３．１０および３．０２  （ｓ，３Ｈ），２．３９  （ｓ，３Ｈ），２．１５および１．９８  （ｍ，１Ｈ），１．０１および０．７８  （ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ）。
【０４４４】
化合物１２
Ｎ３−イソブチル−Ｎ３，４’−ジメチル−Ｎ５−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）ビフェニル−３，５−ジカルボキサミド
【０４４５】
【化４９】
0005539235.tif 000058
５−（イソブチル（メチル）カルバモイル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸（１５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１８ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（７．０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）の混合物に、（２−メチルピリミジン−５−イル）メタンアミン（８．５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）（ＷＯ２００８／１３０４８１）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２μＬ、０．０６９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（１００×２１．２ｍｍＣ１８カラム、４０〜７０％ＭｅＣＮ／水［１０ｍＭ  Ｅｔ２ＮＨ］）で精製することによって、白色の泡が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４３１．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  （回転異性体）  δ  ８．７２  （ｓ，２Ｈ），８．１７  （ｓ，１Ｈ），７．８２−７．７５  （ｍ，２Ｈ），７．６０−７．５５  （ｍ，２Ｈ），７．３０  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ），４．５９  （ｓ，２Ｈ），３．４２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ），３．１８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ），３．１０および３．００  （ｓ，３Ｈ），２．６７  （ｓ，３Ｈ），２．３８  （ｓ，３Ｈ），２．１５および１．９８  （ｍ，１Ｈ），１．０１および０．７７  （ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ）。
【０４４６】
化合物１３
（Ｒ）−Ｎ３−（３−ヒドロキシ−１−（６−メチルピリジン−３−イル）プロピル）−Ｎ５−イソブチル−Ｎ５，４’−ジメチルビフェニル−３，５−ジカルボキサミド
【０４４７】
【化５０】
0005539235.tif 000059
５−（イソブチル（メチル）カルバモイル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸（１５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１８ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（７．０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）の混合物に、（Ｒ）−３−アミノ−３−（６−メチルピリジン−３−イル）プロパン−１−オール（１１ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）（ＷＯ２００８／１３０４８１）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２μＬ、０．０６９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（１００×２１．２ｍｍＣ１８カラム、４０〜７０％ＭｅＣＮ／水［１０ｍＭ  Ｅｔ２ＮＨ］）で精製することによって、白色の泡が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４７４．６［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  （回転異性体）  δ  ８．４７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），８．１５  （ｓ，１Ｈ），７．８０−７．７３  （ｍ，３Ｈ），７．６０−７．５５  （ｍ，２Ｈ），７．３０  （ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），５．３２  （ｍ，１Ｈ），３．７２−３．５７  （ｍ，２Ｈ），３．４２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ），３．１７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ），３．０９および３．００  （ｓ，３Ｈ），２．５１  （ｓ，３Ｈ），２．３８  （ｓ，３Ｈ），２．２４−１．９４  （ｍ，３Ｈ），１．０１および０．７７  （ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ）。
【０４４８】
化合物１４
（Ｒ）−Ｎ３−イソブチル−Ｎ３，４’−ジメチル−Ｎ５−（１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ビフェニル−３，５−ジカルボキサミド
【０４４９】
【化５１】
0005539235.tif 000060
５−（イソブチル（メチル）カルバモイル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸（１５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１８ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（７．０ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）の混合物に、（Ｒ）−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミン（９．５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）（ＷＯ２００８／１３０４８１）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２μＬ、０．０６９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（１００×２１．２ｍｍＣ１８カラム、４０〜７０％ＭｅＣＮ／水［１０ｍＭ  Ｅｔ２ＮＨ］）で精製することによって、白色の泡が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４４５．６［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  （回転異性体）  δ  ８．７７  （ｓ，２Ｈ），８．１７  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），７．８１−７．７４  （ｍ，２Ｈ），７．６１−７．５５  （ｍ，２Ｈ），７．３０  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ），５．２７  （ｑ，１Ｈ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ），３．４２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ），３．１８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ），３．０９および３．００  （ｓ，３Ｈ），２．６７  （ｓ，３Ｈ），２．３９  （ｓ，３Ｈ），２．１５および１．９８  （ｍ，１Ｈ），１．６５  （ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ），１．０１および０．７７  （ｄ，６Ｈ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ）。
【０４５０】
化合物１５
エチル４’−メチル−５−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチルカルバモイル）ビフェニル−３−カルボキシレート
【０４５１】
【化５２】
0005539235.tif 000061
粗製の５−（エトキシカルボニル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸（４５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（６１０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（２４０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の混合物に、（２−メチルピリミジン−５−イル）メタンアミン（２９０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４１ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、ＮａＨＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離させ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することによって、白色の泡として表題生成物が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：３９０．４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ８．７３  （ｓ，２Ｈ），８．４０  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），８．２９  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），８．２６  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），７．５４  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），７．２８  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），６．７２  （ｂｓ，１Ｈ），４．６７  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ），４．４３  （ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ），２．７６  （ｓ，３Ｈ），２．４１  （ｓ，３Ｈ），１．４２  （ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ）。
【０４５２】
化合物１６
４’−メチル−Ｎ３、Ｎ５−ビス（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）ビフェニル−３，５−ジカルボキサミド
【０４５３】
【化５３】
0005539235.tif 000062
白色の泡として、化合物１５の調製物から、いくらかの４’−メチルビフェニル−３，５−ジカルボン酸を含有した粗製の５−（エトキシカルボニル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸として、表題化合物を単離した。
ＬＣ−ＭＳ：４６７．４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ８．６６  （ｓ，４Ｈ），８．０９  （ｓ，２Ｈ），８．０６  （ｓ，１Ｈ），７．４６  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ），７．２５  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ），６．９５  （ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ），４．６１  （ｄ，４Ｈ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ），２．７１  （ｓ，６Ｈ），２．３９  （ｓ，３Ｈ）。
【０４５４】
化合物１７
５−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−カルボニル）−４’−メチル−Ｎ−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）ビフェニル−３−カルボキサミド
【０４５５】
【化５４】
0005539235.tif 000063
４’−メチル−５−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチルカルバモイル）ビフェニル−３−カルボン酸（１１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（４．７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）の混合物に、３，３−ジフルオロアゼチジン（４．２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１μＬ、０．０６１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（１００×２１．２ｍｍＣ１８カラム、３０〜７０％ＭｅＣＮ／水［１０ｍＭ  Ｅｔ２ＮＨ］）で精製することによって、白色の泡が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４３７．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．７３  （ｓ，２Ｈ），８．２６  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），８．０６  （ｍ，２Ｈ），７．６０  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ），７．３１  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），４．７７  （ｂｓ，２Ｈ），４．５９  （ｓ，２Ｈ），４．５６  （ｂｓ，２Ｈ），２．６７  （ｓ，３Ｈ），２．３８  （ｓ，３Ｈ）。
【０４５６】
化合物１８
４’−メチル−Ｎ−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−５−（ピペリジン−１−カルボニル）ビフェニル−３−カルボキサミド
【０４５７】
【化５５】
0005539235.tif 000064
４’−メチル−５−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチルカルバモイル）ビフェニル−３−カルボン酸（１１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（４．７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）の混合物に、ピペリジン（３．９ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１μＬ、０．０６１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（１００×２１．２ｍｍＣ１８カラム、３０〜７０％ＭｅＣＮ／水［１０ｍＭ  Ｅｔ２ＮＨ］）で精製することによって、白色の泡が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４２９．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．７２  （ｓ，２Ｈ），８．１７  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），７．８０  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），７．７８  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），７．５８  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），７．３０  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），４．５８  （ｓ，２Ｈ），３．７４  （ｂｓ，２Ｈ），３．４１  （ｂｓ，２Ｈ），２．６７  （ｓ，３Ｈ），２．３８  （ｓ，３Ｈ），１．７１  （ｂｓ，４Ｈ），１．５６  （ｂｓ，２Ｈ）。
【０４５８】
化合物１９
５−（アゼパン−１−カルボニル）−４’−メチル−Ｎ−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）ビフェニル−３−カルボキサミド
【０４５９】
【化５６】
0005539235.tif 000065
４’−メチル−５−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチルカルバモイル）ビフェニル−３−カルボン酸（１１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（４．７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）の混合物に、ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン（４．５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１μＬ、０．０６１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（１００×２１．２ｍｍＣ１８カラム、３０〜７０％ＭｅＣＮ／水［１０ｍＭ  Ｅｔ２ＮＨ］）で精製することによって、白色の泡が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４４３．５［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  δ  ８．７２  （ｓ，２Ｈ），８．１７  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），７．８０  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），７．７７  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），７．５８  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ），７．３０  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），４．５８  （ｓ，２Ｈ），３．７０  （ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ），３．４５  （ｔ，２Ｈ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ），２．６７  （ｓ，３Ｈ），２．３８  （ｓ，３Ｈ），１．９０−１．８０  （ｍ，２Ｈ），１．７３−１．５８  （ｍ，６Ｈ）。
【０４６０】
化合物２０
４’−メチル−Ｎ−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−５−（ピロリジン−１−カルボニル）ビフェニル−３−カルボキサミド
【０４６１】
【化５７】
0005539235.tif 000066
４’−メチル−５−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸（１１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（４．７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）の混合物に、ピロリジン（３．２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１μＬ、０．０６１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（１００×２１．２ｍｍＣ１８カラム、３０〜７０％ＭｅＣＮ／水［１０ｍＭ  Ｅｔ２ＮＨ］）で精製することによって、白色の泡が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４１５．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ９．２７  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ），８．６８  （ｓ，２Ｈ），８．２０  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），７．９３  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．４  Ｈｚ），７．９０  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ），７．６７  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ），７．３１  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），４．４９  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ），３．５０  （ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ），３．４２  （ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ），２．６０  （ｓ，３Ｈ），２．３６  （ｓ，３Ｈ），２．００−１．７８  （ｍ，４Ｈ）。
【０４６２】
化合物２１
４’−メチル−５−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチルカルバモイル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０４６３】
【化５８】
0005539235.tif 000067
エチル４’−メチル−５−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボキシレート（２７５ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（８５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合物を、室温で５時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳが、反応の完了を示した。溶媒を真空中で取り除き、残留物を水で処理し、１Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ＝４〜５に酸性化した。沈殿物を濾過で収集し、乾燥させることによって、白色の固体として表題化合物が生じた。濾液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水で洗浄し、濃縮することによっていくらかの追加生成物が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：３６２．４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  １３．３３  （ｓ，１Ｈ），９．３６  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ），８．６９  （ｓ，２Ｈ），８．４１  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），８．３６  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），８．２９  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），７．６７  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），７．３３  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），４．５０  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ），２．６０  （ｓ，３Ｈ），２．３７  （ｓ，３Ｈ）。
【０４６４】
化合物２２
４’−メチル−Ｎ−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−カルボキサミド
【０４６５】
【化５９】
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４’−メチル−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−カルボン酸（４５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（２４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）の混合物に、（２−メチルピリミジン−５−イル）メタンアミン（２９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５４μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮した。
残留物を分取ＨＰＬＣ（１００×２０．２ｍｍ、Ｃ１８カラム；３０〜６０％ＭｅＣＮ−水［１０ｍＭ  Ｅｔ２ＮＨ］）で精製することによって、白色固体が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：３９６．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  δ  ９．４５  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ），８．７０  （ｓ，２Ｈ），８．４５  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），８．３３  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），８．２９  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），７．７５  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ），７．３６  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），４．５２  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ），２．６０  （ｓ，３Ｈ），２．５０  （ｓ，３Ｈ），２．３８  （ｓ，３Ｈ）。
【０４６６】
化合物２８
３−（５−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−５−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド
【０４６７】
【化６０】
0005539235.tif 000069
Ａ）３−ブロモ−５−（メトキシカルボニル）安息香酸
丸底フラスコに、５−ブロモイソフタル酸ジメチル（０．５０ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、水酸化バリウムオクタハイドレート（０．４３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびメタノール（１０ｍＬ）を仕込んだ。この混合物を室温で一晩撹拌した。ＨＣｌ（２Ｎエチルエーテル溶液、１０ｍＬ）を加え、揮発物を減圧下で取り除いた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製することによって、白色固体として所望の生成物が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １３．７０  （ｂｒ，１Ｈ），８．４２  （ｔ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．３１−８．２４  （ｍ，２Ｈ），３．９０  （ｓ，３Ｈ）。
【０４６８】
Ｂ）メチル３−ブロモ−５−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンゾエート
３−ブロモ−５−（メトキシカルボニル）安息香酸（１．８ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．１ｇ、１１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（１．７ｇ、１１ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（２０ｍＬ）の混合物に、ピロリジン（０．５８ｇ、８．２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで塩化メチレン（２００ｍＬ）で希釈した。有機相を水性ＢａＨＣＯ３、および水性Ｋ２ＨＰＯ４、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、０〜１００ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製することによって、透明な油として所望の生成物が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．１２  （ｔ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．８０−７．９８  （ｍ，２Ｈ），３．８８  （ｓ，３Ｈ），３．４７  （ｔ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，２Ｈ），３．３６  （ｔ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，２Ｈ），１．８９−１．８０  （ｍ，４Ｈ）。
【０４６９】
Ｃ）３−ブロモ−５−（ピロリジン−１−カルボニル）安息香酸
丸底フラスコに、メチル３−ブロモ−５−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンゾエート（０．８６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（０．０７１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）を仕込んだ。この混合物を室温で２時間撹拌した。メタノールを減圧下で取り除いた。水層を１Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離させた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥で乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥することによって、白色固体として所望の生成物が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １３．５４  （ｂｒ，１Ｈ），８．０９  （ｔ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．９８  （ｔ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．９４  （ｔ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．４７  （ｔ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，２Ｈ），３．３７  （ｔ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，２Ｈ），１．９０−１．８０  （ｍ，４Ｈ）。
【０４７０】
Ｄ）３−ブロモ−Ｎ−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−５−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド
丸底フラスコに、３−ブロモ−５−（ピロリジン−１−カルボニル）安息香酸（３４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．３９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（１０ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）および（２−メチルピリミジン−５−イル）メタンアミン（２４０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を仕込んだ。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。分離させた有機相を水性Ｎａ２ＨＰＯ４、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥で乾燥させた、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製することによって、油として所望の生成物が生じた。ＬＣ−ＭＳ：４０４．８［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ８．６８  （ｓ，２Ｈ），７．９５  （ｔ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．７６  （ｔ，Ｊ＝１．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．７４−７．７１  （ｍ，１Ｈ），７．６１  （ｔ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ），４．５７  （ｄ，Ｊ＝５．８  Ｈｚ，２Ｈ），３．５６  （ｔ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ，２Ｈ），３．３７  （ｔ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，２Ｈ），２．７３  （ｓ，３Ｈ），１．９６−１．８９  （ｍ，４Ｈ）。
【０４７１】
Ｅ）３−（５−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−５−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド
３−ブロモ−Ｎ−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−５−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド（２５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）、５−メチル−２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５ｍｇ、０．００４３ｍｍｏｌ）およびトルエン（１ｍＬ）の混合物に、窒素下で、１２０℃で１時間マイクロ波照射を施した。冷却後、この混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、白色固体として表題化合物が生じた。ＬＣ−ＭＳ：４１６．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ９．２９  （ｔ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ，１Ｈ），８．６７  （ｓ，２Ｈ），８．６２  （ｔ，Ｊ＝１．７  Ｈｚ，１Ｈ），８．５４  （ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），８．３２  （ｔ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），８．０１−７．９９  （ｍ，２Ｈ），７．７５  （ｄｄ，Ｊ＝１．７，８．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．４９  （ｄ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．５０  （ｔ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，２Ｈ），３．４１  （ｔ，Ｊ＝６．３  Ｈｚ，２Ｈ），２．６０  （ｓ，３Ｈ），２．３６  （ｓ，３Ｈ），１．９１−１．８１  （ｍ，４Ｈ）。
【０４７２】
化合物２９
５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−４’−メチル−Ｎ−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）ビフェニル−３−カルボキサミド
【０４７３】
【化６１】
0005539235.tif 000070
Ａ）エチル５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボキシレート
５−（エトキシカルボニル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸（２．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．７ｇ、１４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（１．１ｇ、７．０ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）の混合物に、３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（１．２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．７ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で５時間撹拌し、次いでブライン、Ｎａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（０〜１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することによって、シロップが生じた。ＬＣ−ＭＳ：３４０．４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ８．３４  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），８．１９  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），８．０４  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），７．５２  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ），７．２８  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ），４．７５  （ｂｓ，１Ｈ），４．５０  （ｍ，２Ｈ），４．４１  （ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ），４．２５  （ｂｓ，１Ｈ），４．１０  （ｂｓ，１Ｈ），２．８２  （ｂｓ，１Ｈ），２．４１  （ｓ，３Ｈ），１．４２  （ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ）。
【０４７４】
Ｂ）５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸
エチル５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボキシレート（２．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（０．５６ｇ、２４ｍｍｏｌ）、メタノール（１００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物を室温で４時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳが反応の完了を示した。溶媒を真空中で取り除き、残留物を水で処理し、１Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮することによって、白色固体を生成した。ＬＣ−ＭＳ：３１２．４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １３．３０  （ｂｓ，１Ｈ），８．２６  （ｓ，１Ｈ），８．０９  （ｓ，１Ｈ），８．０３  （ｓ，１Ｈ），７．６４  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），７．３２  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），５．７９  （ｂｓ，１Ｈ），４．５２  （ｓ，２Ｈ），４．３０  （ｂｓ，１Ｈ），４．１０  （ｂｓ，１Ｈ），３．８４  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６  Ｈｚ），２．３７  （ｓ，３Ｈ）。
【０４７５】
Ｃ）５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−４’−メチル−Ｎ−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）ビフェニル−３−カルボキサミド
５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸（３５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（４３０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（１７０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）の混合物に、（２−メチルピリミジン−５−イル）メタンアミン（２１０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで水およびＮａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（１００×２１．２ｍｍＣ１８カラム、２０−６０％ＭｅＣＮ／水［１０ｍＭ  Ｅｔ２ＮＨ］）で精製することによって白色固体を生成した。ＬＣ−ＭＳ：４１７．５［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  ８．７３  （ｓ，２Ｈ），８．２２  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），８．０３  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），８．０１  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），７．５９  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），７．３０  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），４．６６−４．５５  （ｍ，４Ｈ），４．４２  （ｍ，１Ｈ），４．１８  （ｍ，１Ｈ），３．９７  （ｍ，１Ｈ），２．６７  （ｓ，３Ｈ），２．３９  （ｓ，３Ｈ）。
【０４７６】
化合物３１
４’−メチル−５−（２−メチルアジリジン−１−カルボニル）−Ｎ−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）ビフェニル−３−カルボキサミド
【０４７７】
【化６２】
0005539235.tif 000071
４’−メチル−５−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸（１１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（４．７ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）の混合物に、２−メチル−アジリジン（３．５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１μＬ、０．０６１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（１００ｘ２１．２ｍｍＣ１８カラム、３０〜７０％ＭｅＣＮ／水［１０ｍＭ  Ｅｔ２ＮＨ］）で精製することによって、白色の泡が生じた。ＬＣ−ＭＳ：４０１．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  ８．７４  （ｓ，２Ｈ），８．２８−８．１３  （ｍ，３Ｈ），７．６２  （ｍ，２Ｈ），７．３１  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ），５．０２  （ｍ，１Ｈ），４．７１  （ｍ，１Ｈ），４．６０  （ｓ，２Ｈ），３．８４  （ｍ，１Ｈ），２．６７  （ｓ，３Ｈ），２．４０  （ｓ，３Ｈ），１．５０および１．４５  （ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ）。
【０４７８】
化合物３４
５−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−カルボニル）−４’−メチル−Ｎ−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）ビフェニル−３−カルボキサミド
【０４７９】
【化６３】
0005539235.tif 000072
４’−メチル−５−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸（１１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（５ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）の混合物に、３，３−ジフルオロピロリジン塩酸塩（９ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（１００×２１．２ｍｍＣ１８カラム、３０〜７０％ＭｅＣＮ／水［１０ｍＭ  Ｅｔ２ＮＨ］）で精製することによって、白色の泡が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４５１．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  ８．７３  （ｓ，２Ｈ），８．２２  （ｓ，１Ｈ），７．９４  （ｓ，２Ｈ），７．６０  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），７．３０  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），４．５９  （ｓ，２Ｈ），４．０３−３．７５  （ｍ，４Ｈ），２．６７  （ｓ，３Ｈ），２．４５  （ｍ，２Ｈ），２．３８  （ｓ，３Ｈ）。
【０４８０】
化合物３７
４’−メチル−５−（メチルスルホニル）−Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ビフェニル−３−カルボキサミド
【０４８１】
【化６４】
0005539235.tif 000073
４’−メチル−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−カルボン酸（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（２１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）の混合物に、Ｃ−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メチルアミン（３６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４８μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（１００×２０．２ｍｍ、Ｃ１８カラム；４０〜８０％ＭｅＣＮ−水［１０ｍＭ  Ｅｔ２ＮＨ］）で精製することによって、白色固体が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４４９．４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ８．７７  （ｓ，１Ｈ），８．３５  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），８．２８  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），８．２１  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），７．９５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），７．７０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），７．５５  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），７．３１  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），６．８９  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ），４．７８  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ），３．１２  （ｓ，３Ｈ），２．４２  （ｓ，３Ｈ）。
【０４８２】
化合物３９
２’−シアノ−４’−メチル−Ｎ−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−５−（ピロリジン−１−カルボニル）ビフェニル−３−カルボキサミド
【０４８３】
【化６５】
0005539235.tif 000074
Ｐａｒｒ圧力反応器に、３−ブロモ−Ｎ−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−５−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド（２４０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、５−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１６０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）（ＷＯ２００８／１３０４８１）、トルエン（５ｍＬ）、エタノール（１ｍＬ）、炭酸セシウム（１７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ）を仕込んだ。混合物を脱気し、窒素で数回パージし、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加えた。管を密閉し、混合物を９０℃で一晩加熱した。冷却後、この混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製し、次いで分取ＨＰＬＣでで精製することによって、白色固体として所望の生成物が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４４０．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ９．２６  （ｔ，Ｊ＝５．９  Ｈｚ，１Ｈ），８．６７  （ｓ，２Ｈ），８．１０−８．０７  （ｍ，２Ｈ），７．８３  （ｄｄ，Ｊ＝１．６，９．７  Ｈｚ，２Ｈ），７．６２  （ｔ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２Ｈ），４．４８  （ｄ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ，２Ｈ），３．５１−３．４３  （ｍ，４Ｈ），２．５９  （ｓ，３Ｈ），２．４１  （ｓ，３Ｈ），１．９０−１．８２  （ｍ，４Ｈ）。
【０４８４】
化合物４５
Ｎ−（１−（４−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）エチル）−４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）ビフェニル−３−カルボキサミド
【０４８５】
【化６６】
0005539235.tif 000075
Ａ）エチル５−（クロロカルボニル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボキシレート
５−（エトキシカルボニル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸（５．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（０．０５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）の撹拌溶液に、０℃で、塩化オキサリル（２．２３ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で６時間撹拌し、次いで真空中で濃縮することによって、次のステップの反応用の粗製の酸塩化物が生じた。
【０４８６】
Ｂ）エチル４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）ビフェニル−３−カルボキシレート
エチル５−（クロロカルボニル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボキシレート（５．５ｇ、１８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で、ピロリジン（２．６ｇ、３６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．６ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いでブライン、Ｎａ２ＣＯ３水溶液および水で洗浄した。分離した有機相を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（３０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、所望の化合物が生じた。
【０４８７】
Ｃ）４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）ビフェニル−３−カルボン酸
エチル４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）ビフェニル−３−カルボキシレート（３．９４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（０．６５ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）の混合物を、室温で２０時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳが反応の完了を示した。溶媒を真空中で取り除き、残留物を水で処理し、１Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ＝２〜３に酸性化した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮することによって、白色固体として生成物を生成した。ＬＣ−ＭＳ：３１０．４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １３．２９  （ｓ，１Ｈ），８．２１  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），７．９９  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），７．９８  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ），７．６４  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ），７．３１  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ），３．５０  （ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ），３．４３  （ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ），２．３６  （ｓ，３Ｈ），１．９８−１．７８  （ｍ，４Ｈ）。
Ｄ）Ｎ−（１−（４−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）エチル）−４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）ビフェニル−３−カルボキサミド
４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）ビフェニル−３−カルボン酸（１７ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中溶液に、１−（４−クロロ−３−（メチルスルホニル）フェニル）エタンアミン（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８０μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１６時間５０℃で撹拌した。ＬＣ−ＭＳが、反応が完了したことを示した。この混合物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、オフホワイト色の固体として最終生成物が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：５２５．６［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ９．１８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ），８．２１  （ｓ，１Ｈ），８．１０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ），８．０−７．８５  （ｍ，２Ｈ），７．８０−７．６５  （ｍ，４Ｈ），７．３２  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ），５．３０−５．２０  （ｍ，１Ｈ），３．５０  （ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ），３．４６−３．３５  （ｍ，５Ｈ），２．３６  （ｓ，３Ｈ），２．００−１．７８  （ｍ，４Ｈ），１．５３  （ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７  Ｈｚ）。
【０４８８】
化合物４９
４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−Ｎ−（キノリン−７−イルメチル）ビフェニル−３−カルボキサミド
【０４８９】
【化６７】
0005539235.tif 000076
４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）ビフェニル−３−カルボン酸（１７ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中溶液に、キノリン−７−イルメタンアミン（３４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）（ＷＯ２００８／１３０４８１）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８０μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳが、反応が完了したことを示した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、表題化合物が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４５０．５［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ８．９２  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．１，１．４  Ｈｚ），８．１９  （ｄ，１Ｈ，Ｊ  ＝８．１  Ｈｚ），８．１２  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．７  Ｈｚ），８．０９  （ｓ，１Ｈ），７．９２−７．８０  （ｍ，３Ｈ），７．６０  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．９，１．４  Ｈｚ），７．５２  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ），７．４３  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３，４．３  Ｈｚ），７．２６  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ），６．７６  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ），４．９１  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８  Ｈｚ），３．６６  （ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ），３．４７  （ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６  Ｈｚ），２．４０  （ｓ，３Ｈ），２．１０−１．８０  （ｍ，４Ｈ）。
【０４９０】
化合物５８
４’−メチル−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−カルボキサミド
【０４９１】
【化６８】
0005539235.tif 000077
４’−メチル−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−カルボン酸（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（２１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）の混合物に、（６−メチルピリジン−３−イル）メタンアミン（２５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４８μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（１００×２０．２ｍｍ、Ｃ１８カラム；３０〜８０％ＣＨ３ＣＮ−水［１０ｍＭ  Ｅｔ２ＮＨ］）で精製することによって、白色固体が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：３９５．５［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ８．５２  （ｓ，１Ｈ），８．３４  （ｓ，１Ｈ），８．２６  （ｓ，１Ｈ），８．１８  （ｓ，１Ｈ），７．６５  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．０  Ｈｚ），７．５４  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），７．３０  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），７．１７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），６．７３  （ｂｓ，１Ｈ），４．６６  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ），３．１１  （ｓ，３Ｈ），２．５６  （ｓ，３Ｈ），２．４２  （ｓ，３Ｈ）。
【０４９２】
化合物６２
２’−シアノ−４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ビフェニル−３−カルボキサミド
【０４９３】
【化６９】
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Ａ）ジメチル２’−シアノ−４’−メチルビフェニル−３，５−ジカルボキシレート
Ｐａｒｒ圧力反応器に、５−ブロモイソフタル酸ジメチル（１．３ｇ、４．８ｍｍｏｌ）、５−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（２．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、トルエン（２５ｍＬ）、エタノール（５ｍＬ）、炭酸セシウム（１．７ｇ、５．２ｍｍｏｌ）および水（２．５ｍＬ）を仕込んだ。この混合物を脱気し、窒素で数回パージして、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（２８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。管を密閉し、この混合物を９０℃で一晩加熱した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥で乾燥させ、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製することによって、白色固体として所望の生成物が生じた。ＬＣ−ＭＳ：３１０．５［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ８．７５  （ｓ，１Ｈ），８．３９  （ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，２Ｈ），７．６１  （ｓ，１Ｈ），７．４９  （ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．４３  （ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），３．９８  （ｓ，６Ｈ），２．４６  （ｓ，３Ｈ）。
【０４９４】
Ｂ）２’−シアノ−５−（メトキシカルボニル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸
丸底フラスコに、ジメチル２’−シアノ−４’−メチルビフェニル−３，５−ジカルボキシレート（１．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、エタノール（１００ｍＬ）、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）および水酸化ナトリウム（０．１７ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）中溶液を仕込んだ。この混合物を室温で３時間撹拌した。揮発物を減圧下で取り除き、残留物を１Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ＝４に酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製することによって、白色固体として、所望の生成物２’−シアノ−５−（メトキシカルボニル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １３．５８  （ｂｒ，１Ｈ），８．５６  （ｔ，Ｊ＝１．３  Ｈｚ，１Ｈ），８．３４−８．３１  （ｍ，２Ｈ），７．８５  （ｓ，１Ｈ），７．６５  （ｄ，Ｊ＝２．６  Ｈｚ，２Ｈ），３．９２  （ｓ，３Ｈ），２．４２  （ｓ，３Ｈ）．  
３−エチル５−メチル２’−シアノ−４’−メチルビフェニル−３、５−ジカルボキシレートも白色固体として単離した。
【０４９５】
Ｃ）メチル２’−シアノ−４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）ビフェニル−３−カルボキシレート
２’−シアノ−５−（メトキシカルボニル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸（０．２０ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（０．２１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（１０ｍＬ）の混合物に、ピロリジン（０．０７２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製することによって、白色固体として所望の生成物が生じた。ＬＣ−ＭＳ：３４９．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  ８．１４  （ｓ，１Ｈ），８．１２  （ｔ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．９６  （ｔ，Ｊ＝１．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．８３  （ｓ，１Ｈ），７．６６−７．６０  （ｍ，２Ｈ），３．９１  （ｓ，３Ｈ），３．５２−３．４３  （ｍ，４Ｈ），２．４２  （ｓ，３Ｈ），１．９０−１．８１  （ｍ，４Ｈ）。
【０４９６】
Ｂ）２’−シアノ−４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）ビフェニル−３−カルボン酸
丸底フラスコに、メチル２’−シアノ−４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）ビフェニル−３−カルボキシレート（０．１７ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（１７ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）、メタノール（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）を仕込んだ。この混合物を室温で一晩撹拌した。揮発物を減圧下で取り除き、残留物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、白色固体として所望の生成物が生じた。ＬＣ−ＭＳ：３３５．４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．１４  （ｔ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），８．１０  （ｔ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．９３  （ｔ，Ｊ＝１．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．８３  （ｔ，Ｊ＝０．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．６６−７．６０  （ｍ，２Ｈ），３．５１−３．４２  （ｍ，４Ｈ），２．４２  （ｓ，３Ｈ），１．９１−１．８３  （ｍ，４Ｈ）。
【０４９７】
Ｃ）２’−シアノ−４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ビフェニル−３−カルボキサミド
丸底フラスコに、２’−シアノ−４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）ビフェニル−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（３６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（４ｍＬ）、４−ジメチルアミノピリジン（１ｍｇ）およびＣ−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メチルアミン（４７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を仕込んだ。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、水性Ｎａ２ＨＰＯ４、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥で乾燥させ、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣを介して精製することによって、白色固体として所望の生成物が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４９３．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ８．６７  （ｓ，１Ｈ），８．０７  （ｄｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，６．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．８７  （ｄｄ，Ｊ＝１．１，８．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．７１  （ｍ，１Ｈ），７．５９−７．５７  （ｍ，２Ｈ），７．４７  （ｄｄ，Ｊ＝０．４４，８．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．４１  （ｄ，Ｊ＝８  Ｈｚ，１Ｈ），４．６７  （ｓ，２Ｈ），３．５４−３．４９  （ｍ，４Ｈ），２．４４  （ｓ，３Ｈ），１．９５−１．８８  （ｍ，４Ｈ）。
【０４９８】
化合物６３
２’−シアノ−５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−４’−メチル−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）ビフェニル−３−カルボキサミド
【０４９９】
【化７０】
0005539235.tif 000079
Ａ）２’−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸
丸底フラスコに、３−エチル５−メチル２’−シアノ−４’−メチルビフェニル−３、５−ジカルボキシレート（０．１２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水酸化リチウム（９ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中溶液を仕込んだ。この混合物を室温で２時間撹拌した。揮発物を減圧下で取り除き、残留物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。分離した有機相を乾燥させ、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製することによって、白色固体として所望の生成物が生じた。
【０５００】
Ｂ）エチル２’−シアノ−５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボキシレート
２’−シアノ−５−（エトキシカルボニル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸（９０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（９３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、および塩化メチレン（５ｍＬ）の混合物に、３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（６７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製することによって、白色固体として所望の生成物が生じた。ＬＣ−ＭＳ：３６５．４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．２４  （ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），８．１８  （ｔ，Ｊ＝１．７  Ｈｚ，１Ｈ），８．００  （ｔ，Ｊ＝１．７  Ｈｚ，１Ｈ），７．８４  （ｓ，１Ｈ），７．６４−７．６１  （ｍ，２Ｈ），５．７９  （ｄ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．５４−４．５２  （ｍ，２Ｈ），４．３７  （ｑ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，２Ｈ），４．３５−４．３４  （ｍ，１Ｈ），４．２９−４．２７  （ｍ，１Ｈ），３．８４−３．８２  （ｍ，１Ｈ），２．４２  （ｓ，３Ｈ），１．３５  （ｔ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５０１】
Ｃ）２’−シアノ−５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸
丸底フラスコに、エチル２’−シアノ−５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）を仕込んだ。この混合物を室温で一晩撹拌し、１Ｎ水性ＨＣｌ（３ｍＬ）を加え、揮発物を減圧下で取り除いた。残留物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、ＣＨ２Ｃｌ２層を濃縮乾燥することによって、白色固体として所望の生成物が生じた。ＬＣ−ＭＳ：３３７．５［Ｍ＋１］＋。
【０５０２】
Ｄ）２’−シアノ−５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−４’−メチル−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）ビフェニル−３−カルボキサミド
丸底フラスコに、２’−シアノ−４’−メチル−５−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチルカルバモイル）ビフェニル−３−カルボン酸（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（６４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１１０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（５ｍＬ）および３−ヒドロキシアゼチジン塩酸塩（４５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を仕込んだ。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製することによって、白色固体として所望の生成物が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４４１．５［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ８．５４  （ｓ，１Ｈ），８．１０  （ｄ，Ｊ＝８．３  Ｈｚ，２Ｈ），７．８１  （ｓ，１Ｈ），７．７２  （ｄ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．５８  （ｓ，１Ｈ），７．４９−７．４２  （ｍ，３Ｈ），７．１８  （ｄ，Ｊ＝７，９  Ｈｚ，１Ｈ），４．６８−４．５７  （ｍ，４Ｈ），４．４４−４．４１  （ｍ，１Ｈ），４．２９−４．２８  （ｍ，１Ｈ），４．０５−４．０２  （ｍ，１Ｈ），２．５７  （ｓ，３Ｈ），２．４５  （ｓ，３Ｈ）。
【０５０３】
化合物６５
（Ｒ）−２，４’−ジメチル−Ｎ−（１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）−５−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ビフェニル−３−カルボキサミド
【０５０４】
【化７１】
0005539235.tif 000080
Ａ）５−（クロロスルホニル）−３−ヨード−２−メチル安息香酸
丸底フラスコに、クロロスルホン酸（３．８０ｍＬ、５７．２ｍｍｏｌ）を仕込み、３−ヨード−２−メチル安息香酸（５．００ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。この反応物を９５℃で２時間加熱し、次いで室温で一晩撹拌した。この反応混合物を氷上に注ぎ、形成した固体を収集し、乾燥させることによって、白色固体として所望の生成物が生じた。
【０５０５】
Ｂ）３−ヨード−２−メチル−５−（ピロリジン−１−イルスルホニル）安息香酸
丸底フラスコに、５−（クロロスルホニル）−３−ヨード−２−メチル安息香酸（１．００ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．２７８ｍＬ、３．３３ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）およびピリジン（０．２０ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を仕込んだ。この混合物を３０分間撹拌した。溶媒を取り除き、残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、黄色の固体として化合物を生成した。
【０５０６】
Ｃ）２，４’−ジメチル−５−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ビフェニル−３−カルボン酸
３−ヨード−２−メチル−５−（ピロリジン−１−イルスルホニル）安息香酸（１．００ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、ｐ−トリルボロン酸（０．３７８ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、トルエン（１０ｍＬ）、エタノール（３ｍＬ）、炭酸セシウム（０．９０７ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）および水（１ｍＬ）の混合物に、アルゴン下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４６ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を６時間加熱還流し、次いで室温に冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、シリカゲルカラム（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、黄色の固体を生成した。
【０５０７】
Ｄ）（Ｒ）−２，４’−ジメチル−Ｎ−（１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）−５−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ビフェニル−３−カルボキサミド
反応バイアルに、２，４’−ジメチル−５−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ビフェニル−３−カルボン酸（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミン（２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１０６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３９μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．３３ｍＬ）を仕込み、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、淡褐色の固体として化合物が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４７９．４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ９．１３  （ｔ，Ｊ＝７．３４  Ｈｚ，１Ｈ），８．７３  （ｓ，２Ｈ），７．６１  （ｄ，Ｊ＝１．８７  Ｈｚ，１Ｈ），７．５４  （ｄ，Ｊ＝１．８７  Ｈｚ，１Ｈ），７．３１  （ｄ，Ｊ＝７．６８  Ｈｚ，２Ｈ），７．２５  （ｄ，Ｊ＝７．６８  Ｈｚ，２Ｈ），５．１５  （ｔ，Ｊ＝７．４５  Ｈｚ，１Ｈ），３．１６  （ｔ，Ｊ＝６．７２  Ｈｚ，４Ｈ），２．６０  （ｓ，３Ｈ），２．３７  （ｓ，３Ｈ），  ２．１８  （ｓ，３Ｈ），１．７０  （ｔ，Ｊ＝６．７２  Ｈｚ，４Ｈ），１．５０  （ｄ，Ｊ＝６．７２  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５０８】
化合物６７
２，４’−ジメチル−Ｎ−（（２−メチルピリミジン−５−イル）メチル）−５−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ビフェニル−３−カルボキサミド
【０５０９】
【化７２】
0005539235.tif 000081
反応バイアルに、２，４’−ジメチル−５−（ピロリジン−１−イルスルホニル）ビフェニル−３−カルボン酸（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（２−メチルピリミジン−５−イル）メタンアミン（１８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１０６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３９μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．３３ｍＬ）を仕込み、この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製することによって白色固体として化合物が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４６５．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ９．１４  （ｔ，Ｊ＝６．１６  Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｓ，２Ｈ），７．６５  （ｄ，Ｊ＝１．９３  Ｈｚ，１Ｈ），７．５４  （ｄ，Ｊ＝１．９３  Ｈｚ，１Ｈ），７．３０  （ｄ，Ｊ＝７．７３  Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．７３  Ｈｚ，２Ｈ），４．４６  （ｄ，Ｊ＝５．６４  Ｈｚ，２Ｈ），３．１６  （ｔ，Ｊ＝６．７８  Ｈｚ，４Ｈ），２．６０  （ｓ，３Ｈ），２．３７  （ｓ，３Ｈ），２．２２  （ｓ，３Ｈ），１．７０  （ｔ，Ｊ＝６．６７  Ｈｚ，４Ｈ）。
【０５１０】
化合物７３
Ｎ−（４−クロロ−３−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）ベンジル）−４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）ビフェニル−３−カルボキサミド
【０５１１】
【化７３】
0005539235.tif 000082
４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）ビフェニル−３−カルボン酸（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）溶液中に、５−（アミノメチル）−２−クロロ−Ｎ−シクロプロピルベンゼンスルホンアミド（８０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５０μＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１６時間５０℃で撹拌した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製することによって明色の固体が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：５５２．６［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ９．３９  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．９  Ｈｚ），８．２３  （ｔ，２Ｈ，Ｊ＝１．４  Ｈｚ），８．００  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），７．９５  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．３  Ｈｚ），７．９２  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ），７．７０−７．５５  （ｍ，４Ｈ），７．３２  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），４．５８  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８  Ｈｚ），３．５０  （ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ），３．４３  （ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ），２．３６  （ｓ，３Ｈ），２．２８−２．１２  （ｍ，１Ｈ），２．００−１．７８  （ｍ，４Ｈ），０．５０−０．３２  （ｍ，４Ｈ）。
【０５１２】
化合物８３
Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロピル）−４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）ビフェニル−３−カルボキサミド
【０５１３】
【化７４】
0005539235.tif 000083
４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）ビフェニル−３−カルボン酸（１７ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中溶液に、３−アミノ−３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）プロパン−１−オール（４７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）（ＷＯ２００８／１３０４８１）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８０μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１６時間３０℃で撹拌した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製することによって白色固体が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：５１２．４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ９．１５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ），８．８１  （ｓ，１Ｈ），８．１９  （ｓ，１Ｈ），８．０９  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．３  Ｈｚ），８．０−７．８５  （ｍ，３Ｈ），７．６６  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ），７．３２  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），５．４−５．２５  （ｍ，１Ｈ），４．７１  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．５  Ｈｚ），３．６０−３．３５  （ｍ，６Ｈ），２．３６  （ｓ，３Ｈ），２．２５−２．１０  （ｍ，１Ｈ），２．０５−１．９５  （ｍ，１Ｈ），１．９４−１．７８  （ｍ，４Ｈ）。
【０５１４】
化合物８６
４’−メチル−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−５−（３−モルホリノピロリジン−１−カルボニル）ビフェニル−３−カルボキサミド
【０５１５】
【化７５】
0005539235.tif 000084
４’−メチル−５−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）の混合物に、４−（ピロリジン−３−イル）モルホリン（４８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５３μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（１００×２１．２ｍｍＣ１８カラム、３０〜６０％ＭｅＣＮ／水［１０ｍＭ  Ｅｔ２ＮＨ］）で精製することによって白色の泡が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４９９．７［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  ８．４３  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ），８．１９  （ｓ，１Ｈ），７．９２  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），７．７６  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．０  Ｈｚ），７．５９  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），７．３１−７．２７  （ｍ，３Ｈ），４．５９  （ｓ，２Ｈ），３．９５−３．２０  （ｍ，８Ｈ），２．９０  （ｍ，１Ｈ），２．６５−２．１０  （ｍ，１１Ｈ），１．８５  （ｍ，１Ｈ）。
【０５１６】
化合物８７
４’−メチル−５−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチルカルバモイル）ビフェニル−３−カルボン酸
【０５１７】
【化７６】
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Ａ）エチル４’−メチル−５−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチルカルバモイル）ビフェニル−３−カルボキシレート
５−（エトキシカルボニル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸（１．５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（０．３２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）の混合物に、（６−メチルピリジン−３−イル）メタンアミン（０．９７ｇ、７．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で４時間撹拌し、次いで水およびＮａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製することによって、白色泡が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：３８９．４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ８．５３  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ），８．３９  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），８．２９  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），８．２６  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），７．６６  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．０  Ｈｚ），７．５５  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ），７．２８  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），７．１７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），６．６４  （ｍ，１Ｈ），４．６７  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ），４．４２  （ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ），２．５７  （ｓ，３Ｈ），２．４１  （ｓ，３Ｈ），１．４２  （ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ）。
【０５１８】
Ｂ）４’−メチル−５−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチルカルバモイル）ビフェニル−３−カルボン酸
エチル４’−メチル−５−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチルカルバモイル）ビフェニル−３−カルボキシレート（１．０２ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（３１０ｍｇ、１３ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣ−ＭＳが、反応の完了を示した。溶媒を真空中で取り除き、残留物を水（５０ｍＬ）で処理し、１Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ＝４に酸性化した。沈殿した固体を濾過で収集し、水で洗浄し、乾燥させることによって、白色固体を生成した。
ＬＣ−ＭＳ：３６１．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １３．５  （ｂｓ，１Ｈ），９．３４  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ），８．４４  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ），８．４１  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），８．３４  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），８．２９  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），７．６７  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ），７．６４  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．０  Ｈｚ），７．３３  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），７．２２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），４．４９  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ），２．４４  （ｓ，３Ｈ），２．３７  （ｓ，３Ｈ）。
【０５１９】
化合物９４
（Ｒ）−５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−４’−メチル−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）ビフェニル−３−カルボキサミド
【０５２０】
【化７７】
0005539235.tif 000086
Ａ）（Ｒ）−エチル５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボキシレート
５−（エトキシカルボニル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸（１．５０ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（０．４０４ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）の混合物に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（０．９２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．８ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（１００％ＥｔＯＡｃ）で精製することによって、白色の泡が生じた。ＬＣ−ＭＳ：３５４．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ８．３２  （ｓ，１Ｈ），８．１６および８．１２  （ｂｓ，１Ｈ），７．９２  （ｍ，１Ｈ），７．５３  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ），７．２８  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ），４．６３および４．４９  （ｂｓ，１Ｈ），４．４１  （ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ），３．９５−３．４０  （ｍ，４Ｈ），２．４１  （ｓ，３Ｈ），２．２０−１．９０  （ｍ，２Ｈ），１．４１  （ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ）。
【０５２１】
Ｂ）（Ｒ）−５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸
（Ｒ）−エチル５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボキシレート（１．２５ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（０．４２ｇ、１８ｍｍｏｌ）、メタノール（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物を、室温で４時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳが、反応の完了を示した。揮発物を真空中で取り除き、残留物を水で処理し、１Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮することによって白色の泡が生じた。ＬＣ−ＭＳ：３２６．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  ８．３３  （ｍ，１Ｈ），８．１１および８．１０  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），７．９８および７．９７  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），７．５７  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ），７．３０  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），４．５１および４．３８  （ｍ，１Ｈ），３．８５−３．３５  （ｍ，４Ｈ），２．３９  （ｓ，３Ｈ），２．２０−１．９０  （ｍ，２Ｈ）。
【０５２２】
Ｃ）（Ｒ）−５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−４’−メチル−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）ビフェニル−３−カルボキサミド
４’−メチル−５−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）の混合物に、（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン（２６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５３μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（１００×２１．２ｍｍＣ１８カラム、３０〜６０％ＭｅＣＮ／水［１０ｍＭ  Ｅｔ２ＮＨ］）、次いでシリカゲルカラム（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することによって、白色の泡が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４３０．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  ８．４４  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ），８．１９  （ｍ，１Ｈ），７．９５−７．９０  （ｍ，２Ｈ），７．７７  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．４  Ｈｚ），７．５９  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），７．２９  （ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），４．５９  （ｓ，２Ｈ），４．５０および４．３７  （ｍ，１Ｈ），３．８５−３．３０  （ｍ，４Ｈ），２．５１  （ｓ，３Ｈ），２．３８  （ｓ，３Ｈ），２．２０−１．９０  （ｍ，２Ｈ）。
【０５２３】
化合物９５
（Ｓ）−５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボニル）−４’−メチル−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）ビフェニル−３−カルボキサミド
【０５２４】
【化７８】
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４’−メチル−５−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸（５５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（２３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）の混合物に、（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン（２６ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５３μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（１００×２１．２ｍｍＣ１８カラム、３０〜６０％ＭｅＣＮ／水［１０ｍＭ  Ｅｔ２ＮＨ］）、次いでシリカゲルカラム（０〜２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することによって、白色の泡が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４３０．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  ８．４４  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ），８．１９  （ｍ，１Ｈ），７．９５−７．９０  （ｍ，２Ｈ），７．７７  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．４  Ｈｚ），７．５９  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），７．２９  （ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），４．５９  （ｓ，２Ｈ），４．５０および４．３７  （ｍ，１Ｈ），３．８１−３．３０  （ｍ，４Ｈ），２．５１  （ｓ，３Ｈ），２．３８  （ｓ，３Ｈ），２．２０−１．９０  （ｍ，２Ｈ）。
【０５２５】
化合物１０８
（Ｒ）−Ｎ−（１−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル）−４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）ビフェニル−３−カルボキサミド
【０５２６】
【化７９】
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２０ｍＬバイアルに、４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）ビフェニル−３−カルボン酸（３０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（５−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エタンアミン塩酸塩（２４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（９２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６８ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）を仕込み、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、淡黄色の固体として生成物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４５１．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．８７  （ｄ，Ｊ＝７．７７  Ｈｚ，１Ｈ），８．１６  （ｔ，Ｊ＝１．８３  Ｈｚ，１Ｈ），７．９２  （ｔ，Ｊ＝１．６１  Ｈｚ，１Ｈ），７．８７  （ｔ，Ｊ＝１．６１  Ｈｚ，１Ｈ），７．６６  （ｄ，Ｊ＝８．２２  Ｈｚ，２Ｈ），７．５９  （ｓ，１Ｈ），７．３１  （ｄ，Ｊ＝８．２２  Ｈｚ，２Ｈ），５．１６−５．１２  （ｍ，１Ｈ），３．７６  （ｓ，３Ｈ），３．４９  （ｔ，Ｊ＝６．７０  Ｈｚ，２Ｈ），３．４０  （ｔ，Ｊ＝６．７０  Ｈｚ，２Ｈ），２．３６  （ｓ，３Ｈ），１．９０−１．８０  （ｍ，４Ｈ），１．４７  （ｄ，Ｊ＝７．４５  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５２７】
化合物１１１
４’−メチル−Ｎ−（１−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル）−５−（ピロリジン−１−カルボニル）ビフェニル−３−カルボキサミド
【０５２８】
【化８０】
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２０ｍＬバイアルに、４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）ビフェニル−３−カルボン酸（３０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）、１−（２−メチルチアゾール−４−イル）−エチルアミン塩酸塩（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（９２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０６８ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）を仕込み、この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、薄い桃色の固体として生成物を得た。
ＬＣ−ＭＳ：４３４．４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ９．０１  （ｄ，Ｊ＝８．５０  Ｈｚ，１Ｈ），８．２４  （ｔ，Ｊ＝１．５９  Ｈｚ，１Ｈ），７．９７  （ｔ，Ｊ＝１．９９  Ｈｚ，１Ｈ），７．８８  （ｔ，Ｊ＝１．９９  Ｈｚ，１Ｈ），７．６８  （ｄ，Ｊ＝８．３５  Ｈｚ，２Ｈ），７．３１  （ｄ，Ｊ＝７．９５  Ｈｚ，２Ｈ），７．２５  （ｄ，Ｊ＝０．９９  Ｈｚ，１Ｈ），５．３１−５．２７  （ｍ，１Ｈ），３．５０  （ｔ，Ｊ＝６．５３  Ｈｚ，２Ｈ），３．４２  （ｔ，Ｊ＝６．５３  Ｈｚ，２Ｈ），２．６３  （ｓ，３Ｈ），２．３６  （ｓ，３Ｈ），１．９１−１．８１  （ｍ，４Ｈ），１．５３  （ｄ，Ｊ＝７．２６  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５２９】
化合物１１３
３−（５−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−５−（メチルスルホニル）ベンズアミド
【０５３０】
【化８１】
0005539235.tif 000090
Ａ）３−ブロモ−５−（メチルスルホニル）安息香酸
メチル３−ブロモ−５−（メチルスルホニル）ベンゾエート（０．６５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（０．２６ｇ、１１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物を１Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離させ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮することによって、白色固体を生成した。ＬＣ−ＭＳ：２７８．６［Ｍ−１−；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ８．５９  （ｍ，１Ｈ），８．５０  （ｍ，１Ｈ），８．３３  （ｍ，１Ｈ），３．１３  （ｓ，３Ｈ）。
【０５３１】
Ｂ）３−ブロモ−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−５−（メチルスルホニル）ベンズアミド
３−ブロモ−５−（メチルスルホニル）安息香酸（６３０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（８６０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（１４０ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）の混合物に、（６−メチルピリジン−３−イル）メタンアミン（５５０ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７９ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した。有機相を水およびＮａ２ＣＯ３水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、白色固体が生じた。ＬＣ−ＭＳ：３８５．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ８．５１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），８．２８  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），８．２３  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），８．１９  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），７．６６  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．０  Ｈｚ），７．１９  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），６．９３  （ｂｓ，１Ｈ），４．６３  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ），３．０９  （ｓ，３Ｈ），２．５７  （ｓ，３Ｈ）。
【０５３２】
Ｃ）３−（５−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−５−（メチルスルホニル）ベンズアミド
３−ブロモ−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−５−（メチルスルホニル）ベンズアミド（７１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、５−メチル−２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（９１ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１ｍｇ、０．００９３ｍｍｏｌ）およびトルエン（２．０ｍＬ）の混合物に、アルゴン下で、マイクロ波照射を１２０℃で２時間施した。この混合物を冷却することによって、生成物を沈殿させた。溶媒を廃棄し、沈殿した固体をヘキサンですすぎ、次いで分取ＨＰＬＣ（１００×２１．２ｍｍ  Ｃ１８カラム、３０〜７０％ＣＨ３ＣＮ／水［１０ｍＭ  Ｅｔ２ＮＨ］）で精製することによって、白色の泡が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：３９６．４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ８．７２  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），８．６９  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），８．５３  （ｍ，２Ｈ），８．３４  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），７．７６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），７．６８−７．６２  （ｍ，２Ｈ），７．１７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），６．８６  （ｂｓ，１Ｈ），４．６７  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ），３．１３  （ｓ，３Ｈ），２．５７  （ｓ，３Ｈ），２．４１  （ｓ，３Ｈ）。
【０５３３】
化合物１１６
（Ｒ）−４’−メチル−Ｎ−（１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−カルボキサミド
【０５３４】
【化８２】
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４’−メチル−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−カルボン酸（１．０ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミン（９００ｍｇ、５．５８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３．０ｇ、７．８９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．０ｍＬ、１７．２２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１６時間２５℃で撹拌した。ＬＣ−ＭＳが、反応が完了したことを示した。この反応溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和した水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥で乾燥させた。残留物を、シリカゲルカラムおよび分取ＨＰＬＣで精製することによって、明色固体として最終生成物が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４１０．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ９．２６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ），８．７５  （ｓ，２Ｈ），８．４４  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），８．３３  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），８．２８  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），７．７５  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ），７．３７  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ），５．２２  （ｍ，１Ｈ），３．３４  （ｓ，３Ｈ），２．６０  （ｓ，３Ｈ），２．３８  （ｓ，３Ｈ），１．５８  （ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ）。
【０５３５】
化合物１２２
３−（５−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−５−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド
【０５３６】
【化８３】
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Ａ）メチル３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンゾエート
メチル３−ブロモ−５−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンゾエート（１．２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）、５−メチル−２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（０．９０ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン下で、マイクロ波照射を１２０℃で２時間施した。この混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾過により収集し、ヘキサンですすぐことによって、白色固体として表題化合物が生じた。濾液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製することによって、別の群の所望の生成物が生じた。ＬＣ−ＭＳ：３２５．１［Ｍ＋１］＋。
【０５３７】
Ｂ）３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（ピロリジン−１−カルボニル）安息香酸
丸底フラスコに、メチル３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンゾエート（０．８０ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）、メタノール（４０ｍＬ）、水酸化ナトリウム（０．２０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）および水（１０ｍＬ）を仕込んだ。この混合物を室温で１時間撹拌した。揮発物を減圧下で取り除いた。残留物を１ＮＨＣｌ（１０ｍＬ）で処理し、濃縮し、分取ＨＰＬＣを介して精製することによって、所望の生成物が生じた。ＬＣ−ＭＳ：３１１．５［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．６１  （ｔ，Ｊ＝１．７  Ｈｚ，１Ｈ），８．５２  （ｔ，Ｊ＝０．８  Ｈｚ，１Ｈ），８．１６  （ｔ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．９９  （ｔ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．８０  （ｄ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．７２−７．６９  （ｍ，１Ｈ），３．５０  （ｔ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，２Ｈ），３．４１  （ｔ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ，２Ｈ），２．３５  （ｓ，３Ｈ），１．９１−１．８１  （ｍ，４Ｈ）。
【０５３８】
Ｃ）３−（５−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−５−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンズアミド
丸底フラスコに、３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（ピロリジン−１−カルボニル）安息香酸（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、（６−メチルピリジン−３−イル）メタンアミン（６０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（９０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（８０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（５ｍＬ）を仕込んだ。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣを介して精製することによって、白色固体として所望の生成物が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４１５．５［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  ８．５６  （ｔ，Ｊ＝１．７  Ｈｚ，１Ｈ），８．５３−８．５２  （ｍ，１Ｈ），８．４６  （ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），８．２９  （ｔ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），８．０４  （ｔ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．８９  （ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．７７  （ｍ，２Ｈ），７．３２  （ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．６３  （ｓ，２Ｈ），３．６６  （ｔ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．５４  （ｔ，Ｊ＝６．７  Ｈｚ，２Ｈ），２．５４  （ｓ，３Ｈ），２．４３  （ｓ，３Ｈ），２．０５−１．９４  （ｍ，４Ｈ）。
【０５３９】
化合物１２７
４’−メチル−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−５−（４−（チアゾール−２−イル）ピペラジン−１−カルボニル）ビフェニル−３−カルボキサミド
【０５４０】
【化８４】
0005539235.tif 000093
４’−メチル−５−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチルカルバモイル）ビフェニル−３−カルボン酸（３０ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、２−（ピペラジン−１−イル）チアゾール（４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（８０ｍｇ、０．２１ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１６時間２５℃で撹拌した。この反応混合物を、分取ＨＰＬＣで精製することによって、白色固体として最終生成物が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：５１２．４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ９．２７  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ），８．４４  （ｂｓ，１Ｈ），８．２４  （ｂｓ，１Ｈ），７．９０−７．８４  （ｍ，２Ｈ），７．７０−７．６０  （ｍ，３Ｈ），７．３２  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ），７．２２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），７．１９  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ），６．８９  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．６  Ｈｚ），４．４９  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ），３．９０−３．７０  （ｍ，２Ｈ），３．６０−３．４０  （ｍ，６Ｈ），２．４４  （ｓ，３Ｈ），２．３６  （ｓ，３Ｈ）。
【０５４１】
化合物１３０
５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−４’−メチル−Ｎ−（（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）メチル）ビフェニル−３−カルボキサミド
【０５４２】
【化８５】
0005539235.tif 000094
５−（３−ヒドロキシアゼチジン−１−カルボニル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）溶液に、Ｃ−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メチルアミン（７０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２００ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２００μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１６時間２５℃で撹拌した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、白色固体が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４７０．５［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ９．４２  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ），８．７８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．３  Ｈｚ），８．２８  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），８．０６  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．４  Ｈｚ），８．０４  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．５  Ｈｚ），７．９６  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ），７．８９  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ），７．６７  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ），７．３３  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），５．７９  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ），４．６５  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ），４．６０−４．４５  （ｍ，２Ｈ），４．２８  （ｍ，１Ｈ），４．０９  （ｍ，１Ｈ），３．８２  （ｍ，１Ｈ），２．３６  （ｓ，３Ｈ）。
【０５４３】
化合物１４０
４’−メチル−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−５−（（３ａＲ，６ａＳ）−オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）ビフェニル−３−カルボキサミド
【０５４４】
【化８６】
0005539235.tif 000095
４’−メチル−５−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸（２５ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、（３ａＲ、６ａＳ）−ｔｅｒｔ−ブチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１６時間２５℃で撹拌した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製することによって白色固体として、Ｂｏｃ保護された生成物を生成し、これを塩化メチレン（３．０ｍＬ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（０．２０ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。揮発物を真空中で取り除き、残留物を分取ＨＰＬＣ（１００×２１．２ｍｍＣ１８カラム、２０〜６０％ＭｅＣＮ／水［１０ｍＭ  Ｅｔ２ＮＨ］）で精製することによって、白色の泡として生成物が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４５５．４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ９．２６  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．３  Ｈｚ），８．４４  （ｂｓ，１Ｈ），８．２１  （ｂｓ，１Ｈ），７．９５−７．８０  （ｍ，２Ｈ），７．７０−７．６０  （ｍ，３Ｈ），７．３１  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ），７．２２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ），４．４８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．５  Ｈｚ），  ３．９０−３．１５  （ｍ，４Ｈ），２．９０  （ｍ，１Ｈ），２．８５−２．６０  （ｍ，４Ｈ），２．５０−２．３０  （ｍ，２Ｈ），２．４４  （ｓ，３Ｈ），２．３６  （ｓ，３Ｈ）。
【０５４５】
化合物１６２
Ｎ３，４’−ジメチル−Ｎ５−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ３−（ピリジン−４−イルメチル）ビフェニル−３，５−ジカルボキサミド
【０５４６】
【化８７】
0005539235.tif 000096
４’−メチル−５−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、メチル−ピリジン−４−イルメチル−アミン（５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４０μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１６時間２５℃で撹拌した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、薄褐色の固体として生成物が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４６５．５［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  （回転異性体）  ９．２９  （ｍ，１Ｈ），８．５７  （ｍ，２Ｈ），８．４４  （ｂｓ，１Ｈ），８．２０  （ｍ，１Ｈ），８．９５−７．５５  （ｍ，５Ｈ），７．４８−７．１５  （ｍ，５Ｈ），４．７４  （ｂｓ，１Ｈ），４．６０−４．４０  （ｍ，３Ｈ），３．００および２．９４  （ｓ，３Ｈ），２．４４  （ｓ，３Ｈ），２．３７および２．３３  （ｓ，３Ｈ）。
【０５４７】
化合物１６３
Ｎ３，４’−ジメチル−Ｎ５−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ３−（ピリジン−４−イル）ビフェニル−３，５−ジカルボキサミド
【０５４８】
【化８８】
0005539235.tif 000097
４’−メチル−５−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、Ｎ−メチルピリジン−４−アミン（４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１６時間２５℃で撹拌した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、明色の固体として最終生成物が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４５１．６［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ９．２０  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ），８．４８−８．３８  （ｍ，３Ｈ），８．１２  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），７．８７  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．４  Ｈｚ），７．６５  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ），７．５９  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．３  Ｈｚ），７．４２  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ），７．３０−７．１５  （ｍ，５Ｈ），４．４５  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ），３．４５  （ｓ，３Ｈ），２．４４  （ｓ，３Ｈ），２．３３  （ｓ，３Ｈ）。
【０５４９】
化合物１６５
（Ｒ）−Ｎ３，４’−ジメチル−Ｎ５−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ３−（ピロリジン−３−イル）ビフェニル−３，５−ジカルボキサミド
【０５５０】
【化８９】
0005539235.tif 000098
４’−メチル−５−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチルカルバモイル）ビフェニル−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−Ｎ−メチルピロリジン−３−アミン（５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１６時間２５℃で撹拌した。この反応溶液を分取ＨＰＬＣで精製することによって、明色の固体として最終生成物が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４４３．５［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ９．２６  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．８  Ｈｚ），８．４３  （ｂｓ，１Ｈ），８．２２  （ｂｓ，１Ｈ），７．９４  （ｂｓ，１Ｈ），７．８８  （ｂｓ，１Ｈ），７．７０−７．６０  （ｍ，３Ｈ），７．３１  （ｄ，２Ｈ  Ｊ＝７．９  Ｈｚ），７．２１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），４．４８  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ），３．６５−３．０５  （ｍ，５Ｈ），２．４４  （ｓ，３Ｈ），２．３６  （ｓ，３Ｈ），２．２９および２．１７  （回転異性体：  ｓ，３Ｈ），２．０５−１．６５  （ｍ，３Ｈ）。
【０５５１】
化合物１６６
Ｎ３，Ｎ３，４’−トリメチル−Ｎ５−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）ビフェニル−３，５−ジカルボキサミド
【０５５２】
【化９０】
0005539235.tif 000099
４’−メチル−５−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチルカルバモイル）ビフェニル−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、ジメチルアミン塩酸塩（６０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１６時間２５℃で撹拌した。この反応溶液を分取ＨＰＬＣで精製することによって、薄褐色の固体として最終生成物が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：３８８．５［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ９．２６  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．８  Ｈｚ），８．４４  （ｂｓ，１Ｈ），８．２１  （ｂｓ，１Ｈ），７．９０−７．６０  （ｍ，５Ｈ），７．３１  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ），７．２１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），４．４９  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．９  Ｈｚ），３．０２  （ｓ，３Ｈ），２．９４  （ｓ，３Ｈ），２．４４  （ｓ，３Ｈ），２．３６  （ｓ，３Ｈ）。
【０５５３】
化合物１６８
Ｎ３，４’−ジメチル−Ｎ５−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−Ｎ３−（２、２，２−トリフルオロエチル）ビフェニル−３，５−ジカルボキサミド
【０５５４】
【化９１】
0005539235.tif 000100
４’−メチル−５−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチルカルバモイル）ビフェニル−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中溶液に、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチルエタンアミン塩酸塩（６０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｍＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１６時間２５℃で撹拌した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、淡黄色の固体として最終生成物が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４５６．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ９．３１  （ｂｓ，１Ｈ），８．４４  （ｂｓ，１Ｈ），８．２５  （ｂｓ，１Ｈ），７．９０−７．６０  （ｍ，５Ｈ），７．３２  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ），７．２１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），４．４９  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ），４．４５−４．１０  （ｍ，２Ｈ），３．０７  （ｂｓ，３Ｈ），２．４４  （ｓ，３Ｈ），２．３６  （ｓ，３Ｈ）。
【０５５５】
化合物１８１
（Ｒ）−３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（メチルスルホニル）−Ｎ−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド
【０５５６】
【化９２】
0005539235.tif 000101
Ａ）メチル３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（メチルスルホニル）ベンゾエート
メチル３−ブロモ−５−（メチルスルホニル）ベンゾエート（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、５−メチル−２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（１．２ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびトルエン（１０ｍＬ）の混合物に、アルゴン下で、マイクロ波照射を１２０℃で２時間施した。この混合物を室温に冷却した。沈殿物を濾過で収集し、ヘキサンですすぐことによって、薄褐色の固体として表題化合物が生じた（４３２ｍｇ）。濾液を濃縮し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製することによって、淡黄色の固体として別の群の生成物が生じた（２００ｍｇ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ８．９１  （ｔ，Ｊ＝１．４  Ｈｚ，１Ｈ），８．８０  （ｄ，Ｊ＝１．７  Ｈｚ，１Ｈ），８．６１  （ｓ，１Ｈ），８．５８  （ｄ，Ｊ＝０．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．７６  （ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．６５  （ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），４．００  （ｓ，３Ｈ），３．１５  （ｓ，３Ｈ），２．４２  （ｓ，３Ｈ）。
【０５５７】
Ｂ）３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（メチルスルホニル）安息香酸（ＨＣｌ塩）
丸底フラスコに、メチル３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（メチルスルホニル）ベンゾエート（０．６０ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、水酸化バリウムオクタハイドレート（１．２３ｇ、３．９０ｍｍｏｌ）およびメタノール（５０ｍＬ）を仕込んだ。この混合物を、反応完了まで室温で撹拌した。この混合物をＨＣｌ（２Ｍエチルエーテル溶液、２０ｍＬ）で酸性化した。この混合物を濃縮することによって、白色固体として、所望の生成物とＢａＣｌ２の混合物が生じた（１．４ｇ、純度４０％）。ＬＣ−ＭＳ：２９１．５［Ｍ＋１］；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．９０  （ｓ，１Ｈ），８．８０  （ｄ，Ｊ＝１．７  Ｈｚ，１Ｈ），８．６３  （ｓ，１Ｈ），８．４３  （ｄ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ），８．１６  （ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．８９  （ｄ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５５  （ｍ，１Ｈ），３．３８  （ｓ，３Ｈ），２．４０  （ｓ，３Ｈ）。
【０５５８】
Ｃ）（Ｒ）−３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（メチルスルホニル）−Ｎ−（１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド
丸底フラスコに、３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（メチルスルホニル）安息香酸（ＢａＣｌ２、２５０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌとの４０％混合物）、（Ｒ）−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）エタンアミン（１３０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１３０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（１００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）を仕込んだ。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製することによって、白色固体として所望の生成物が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４６４．８［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ９．４１  （ｄ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ，１Ｈ），８．８６  （ｔ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，２Ｈ），８．７４  （ｔ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），８．６０  （ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），８．４３  （ｔ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），８．１３−８．１０  （ｍ，２Ｈ），７．９１  （ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．８２  （ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．７  Ｈｚ，１Ｈ），５．３４  （ｐ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．３３  （ｓ，３Ｈ），２．３８  （ｓ，３Ｈ），１．６０  （ｄ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５５９】
化合物１８５
５−（イソインドリン−２−カルボニル）−４’−メチル−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）ビフェニル−３−カルボキサミド
【０５６０】
【化９３】
0005539235.tif 000102
４’−メチル−５−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチルカルバモイル）ビフェニル−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、イソインドリン（４０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１６時間２５℃で撹拌した。この反応溶液を分取ＨＰＬＣで精製することによって、黄色の固体として最終生成物が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４６１．９［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ９．２７  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ），８．４５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ），８．２６  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ），８．０２  （ｂｓ，２Ｈ），７．７２−７．６２  （ｍ，３Ｈ），７．４２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ），７．３５−７．２５  （ｍ，５Ｈ），７．２２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），４．９０  （ｓ，２Ｈ），４．８１  （ｓ，２Ｈ），４．４９  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ），２．４４  （ｓ，３Ｈ），２．３６  （ｓ，３Ｈ）。
【０５６１】
化合物１８７
４’−メチル−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−５−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−カルボニル）ビフェニル−３−カルボキサミド
【０５６２】
【化９４】
0005539235.tif 000103
４’−メチル−５−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチルカルバモイル）−ビフェニル−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（５０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１６時間２５℃で撹拌した。反応溶液を分取ＨＰＬＣで精製することによって、黄色の固体として最終生成物が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４７６［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ９．２７  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ），８．４４  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ），８．２５  （ｂｓ，１Ｈ），７．８８  （ｍ，２Ｈ），７．７２−７．６２  （ｍ，３Ｈ），７．３５−７．００  （ｍ，７Ｈ），４．８１および４．６１  （ｂｓ，２Ｈ），４．４８  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ），３．８８および３．６０  （ｂｓ，２Ｈ），２．８５  （ｍ，２Ｈ），２．４４  （ｓ，３Ｈ），２．３６  （ｓ，３Ｈ）。
【０５６３】
化合物１９１
４’−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）−５−（オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）ビフェニル−３−カルボキサミド
【０５６４】
【化９５】
0005539235.tif 000104
Ａ）４’−メチル−５−（オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）ビフェニル−３−カルボン酸
５−（エトキシカルボニル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中溶液に、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（２００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．０ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．０ｍＬ、５．７４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１６時間２５℃で撹拌した。ＬＣ−ＭＳが、反応の完了を示した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、飽和した水性のＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製することによって、褐色の泡としてエチルエステル生成物を生成した。得たエチルエステル（４８０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（７５ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）および水（４ｍＬ）の混合物を室温で２０時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳが反応の完了を示した。揮発物を真空中で取り除き、残留物を水で処理し、１Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ＝５に酸性化した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮することによって、明色の固体として酸性生成物を生成した。
【０５６５】
Ｂ）４’−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）−５−（オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）ビフェニル−３−カルボキサミド
４’−メチル−５−（オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−カルボニル）ビフェニル−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミン（３５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１６時間２５℃で撹拌した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製することによって淡黄色の固体として最終生成物が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４８４．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ９．０７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ），８．７３  （ｓ，２Ｈ），８．１９  （ｂｓ，１Ｈ），７．８２  （ｂｓ，１Ｈ），７．７７  （ｂｓ，１Ｈ），７．６６  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ），７．３２  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），５．２０  （ｍ，１Ｈ），４．６３および４．４９  （ｂｓ，１Ｈ），３．７０−２．８０  （ｍ，４Ｈ），２．６４  （ｓ，３Ｈ），２．３６  （ｓ，３Ｈ），２．２０−１．１０  （ｍ，８Ｈ），１．５５  （ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ）。
【０５６６】
化合物２００
４’−ブロモ−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−５−（ピロリジン−１−カルボニル）ビフェニル−３−カルボキサミド
【０５６７】
【化９６】
0005539235.tif 000105
Ａ）エチル４’−ブロモ−５−（ピロリジン−１−カルボニル）ビフェニル−３−カルボキシレート
エチル３−ブロモ−５−（ピロリジン−１−カルボニル）ベンゾエート（３．２０ｇ、９．８１ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェニルボロン酸（２．１７ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）、トルエン（４０ｍＬ）、炭酸セシウム（３．５２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）および水（５ｍＬ）の混合物に、アルゴン下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５６７ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１５時間加熱還流した。冷却後、この混合物を、セライトを通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（０〜８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによってシロップが生じた。ＬＣ−ＭＳ：４０４．０［Ｍ＋１］＋。
【０５６８】
Ｂ）４’−ブロモ−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸
エチル４’−ブロモ−５−（ピロリジン−１−カルボニル）ビフェニル−３−カルボキシレート（３．３ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）、水（２０ｍＬ）および水酸化リチウム（０．９０ｇ、３８ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。この混合物を真空中で濃縮し、残留物を１Ｎ水性ＨＣｌでｐＨ２〜３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮することによって白色の泡が生じた。ＬＣ−ＭＳ：３７６．１［Ｍ＋１］＋。
【０５６９】
Ｃ）４’−ブロモ−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−５−（ピロリジン−１−カルボニル）ビフェニル−３−カルボキサミド
４’−ブロモ−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−ビフェニル−３−カルボン酸（１．６５ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．７ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（０．２０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）の混合物に、（６−メチルピリジン−３−イル）メタンアミン（０．８１ｇ、６．６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ、８．８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（０〜１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、分析試料を分取ＨＰＬＣ（１００×２０．２ｍｍ、Ｃ１８カラム；３０〜８０％ＣＨ３ＣＮ−水［１０ｍＭ  Ｅｔ２ＮＨ］）で精製することによって白色の泡が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４８０．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ９．２６  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ），８．４４  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ），８．２３  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），７．９９  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），７．９４  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），７．７７−７．６６  （ｍ，４Ｈ），７．６３  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．０  Ｈｚ），７．２２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），４．４９  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ），３．５０  （ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ），３．４２  （ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ），２．４４  （ｓ，３Ｈ），１．９３−１．７９  （ｍ，４Ｈ）。
【０５７０】
化合物２０３
４’−メチル−ｄ３−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−５−（ピロリジン−１−カルボニル）ビフェニル−３−カルボキサミド
【０５７１】
【化９７】
0005539235.tif 000106
Ａ）Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−４’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−３−カルボキサミド
４’−ブロモ−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−５−（ピロリジン−１−カルボニル）ビフェニル−３−カルボキサミド（０．４７ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）二ホウ素（０．３７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．２９ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）およびジメチルスルホキシド（０．２ｍＬ）の混合物に、アルゴン下で、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の、ジクロロメタン（１：１）（２４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）との錯体を加えた。この混合物を、アルゴン下、８５℃で一晩加熱した。冷却後、この混合物を、セライトを通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラム（０〜１０％ＥｔＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製することによって、褐色の泡が生じた。ＬＣ−ＭＳ：５２６．２［Ｍ＋１］＋。
【０５７２】
Ｂ）４’−メチル−ｄ３−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−５−（ピロリジン−１−カルボニル）ビフェニル−３−カルボキサミド
Ｋ３ＰＯ４溶液：２．０Ｍ  Ｋ３ＰＯ４水溶液を脱気し、アルゴンでパージした。ボロネート溶液：Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−５−（ピロリジン−１−カルボニル）−４’−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ビフェニル−３−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．８ｍＬ）中に溶解した。この溶液を脱気し、アルゴンでパージした。触媒溶液：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の、ジクロロメタン（１：１）（１０ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）との錯体を、脱気したＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中によく溶解した。この溶液を脱気し、アルゴンでパージした。反応：アルゴン下、室温で、小さな反応バイアルに、橙赤色の触媒溶液１ｍＬ（すなわち、触媒２ｍｇを使用）およびヨードメタン−ｄ３（５５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を仕込んだ。次いでボロネート溶液（０．１９ｍｍｏｌ）を加え、続いて０．３０ｍＬの２．０Ｍ  Ｋ３ＰＯ４水溶液を加えた。生成した反応混合物を、アルゴン下で、１００℃の油浴の中で、２０分間加熱した。ＬＣ−ＭＳが、ボロネートが残っていないことを示した。冷却後、この反応物を１．０ｍＬのＭｅＯＨでクエンチし、生成した溶液を濾過し、分取ＨＰＬＣ（１００×２０．２ｍｍ、Ｃ１８カラム；３０〜８０％ＭｅＣＮ−水［１０ｍＭ  Ｅｔ２ＮＨ］；流速：２０ｍＬ／分）で精製した。
ＬＣ−ＭＳ：４１７．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ９．２５  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ），８．４４  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ），８．２１  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），７．９４  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），７．８９  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），７．６７  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ），７．６３  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．４  Ｈｚ），７．３１  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ），７．２２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），４．４８  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６．０  Ｈｚ），３．５０  （ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８  Ｈｚ），３．４２  （ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ），２．４４  （ｓ，３Ｈ），１．９３−１．７８  （ｍ，４Ｈ）。
【０５７３】
化合物２０６
（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（６−メトキシピリジン−３−イル）エチル）−４’−メチル−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−カルボキサミド
【０５７４】
【化９８】
0005539235.tif 000107
４’−メチル−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−カルボン酸（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）の混合物に、（Ｓ）−２−アミノ−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）エタノール（３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４２μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（１００×２０．２ｍｍ、Ｃ１８カラム；３０〜８０％ＣＨ３ＣＮ−水［１０ｍＭ  Ｅｔ２ＮＨ］）で精製することによって、白色の泡が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４４０．９［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ８．３２  （ｍ，１Ｈ），８．２７−８．２３  （ｍ，３Ｈ），７．６５  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４，２．８  Ｈｚ），７．５３  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ），７．３０  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），７．１６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ），６．７７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８  Ｈｚ），５．２６  （ｍ，１Ｈ），４．１１−４．００  （ｍ，２Ｈ），３．９３  （ｓ，３Ｈ），３．１３  （ｓ，３Ｈ），２．４２  （ｓ，３Ｈ）。
【０５７５】
化合物２１９
（Ｒ）−５−（シクロペンチルスルホニル）−４’−メチル−Ｎ−（１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ビフェニル−３−カルボキサミド
【０５７６】
【化９９】
0005539235.tif 000108
Ａ）３−ブロモ−５−（シクロペンチルチオ）安息香酸
密閉可能なフラスコ内の水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．８２ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（１５ｍＬ）の撹拌混合物に、０℃で、シクロペンタンチオール（１．２３ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで３，５−ジブロモ安息香酸（２．５ｇ、８．９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液を加えた。この反応物を密閉し、８０℃で一晩撹拌した。冷却後、この反応混合物を水に注ぎ、１５％ＨＣｌ（水性）でｐＨ５〜６に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥で乾燥させ、濃縮することによって粗生成物が生じた。これをさらなる精製なしに次のステップの反応に使用した。
【０５７７】
Ｂ）メチル３−ブロモ−５−（シクロペンチルチオ）ベンゾエート
３−ブロモ−５−（シクロペンチルチオ）安息香酸（１．４９ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）中溶液を、０℃で、塩化アセチル（３．８７ｍＬ、５４．４ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物を一晩に加熱還流し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、無色の油として表題化合物が生じた。
【０５７８】
Ｃ）メチル３−ブロモ−５−（シクロペンチルスルホニル）ベンゾエート
メチル３−ブロモ−５−（シクロペンチルチオ）ベンゾエート（１．２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃でｍ−クロロ過安息香酸（純度７０％、２．３５ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）をゆっくりと少しずつ加えた。この混合物をゆっくりと室温に温め、一晩撹拌した。この反応混合物をＮａ２ＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラム（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、無色の油が生じた。
【０５７９】
Ｄ）メチル５−（シクロペンチルスルホニル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボキシレート
マイクロ波用バイアルに、メチル３−ブロモ−５−（シクロペンチルスルホニル）ベンゾエート（０．５０ｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ｐ−トリルボロン酸（０．４４ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、トルエン（７ｍＬ）および炭酸セシウム（１．０６ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の水（０．３ｍＬ）中溶液を仕込んだ。このバイアルを脱気し、アルゴンでパージし、次いでテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１６ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物に、１００℃で２時間マイクロ波照射を施した。冷却後、この混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）を介して精製することによって、無色の油として表題化合物を生成した。
【０５８０】
Ｅ）５−（シクロペンチルスルホニル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸
メチル５−（シクロペンチルスルホニル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボキシレート（０．３４ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中溶液に、２．５Ｍの水酸化リチウム水溶液（１．０ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。水溶液を、１５％ＨＣｌ（水生．）でｐＨ＝５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮することによって、白色固体として表題化合物が生じた。
【０５８１】
Ｆ）（Ｒ）−５−（シクロペンチルスルホニル）−４’−メチル−Ｎ−（１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ビフェニル−３−カルボキサミド
５−（シクロペンチルスルホニル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミン（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１４０μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１６時間２５℃で撹拌した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、明色の固体として最終生成物が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４６４．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ９．２６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ），８．７５  （ｓ，２Ｈ），８．４７  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ），８．２９  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ），８．２１  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），７．７４  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ），７．３６  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），５．２２  （ｍ，１Ｈ），３．９９  （ｍ，１Ｈ），２．６０  （ｓ，３Ｈ），２．３８  （ｓ，３Ｈ），２．００−１．７５  （ｍ，４Ｈ），１．７０−１．５０  （ｍ，４Ｈ），１．５７  （ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ）。
【０５８２】
化合物２２０
３−（５−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
【０５８３】
【化１００】
0005539235.tif 000109
Ａ）３−ブロモ−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
５ｍＬマイクロ波用バイアルに、１−ブロモ−３−ヨード−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（９８ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、（６−メチルピリジン−３−イル）メタンアミン（５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、モリブデンヘキサカルボニル（１６０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１２０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（２ｍＬ）を仕込んだ。このバイアルを窒素下で密閉し、この反応物に、マイクロ波照射を１２０℃で２０分間施した。冷却後、この混合物を、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製することによって、白色固体として所望の生成物が生じた。ＬＣ−ＭＳ：３９１．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）：  ８．４３  （ｄ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．８５  （ｔ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．６３−７．６１  （ｍ，２Ｈ），７．５２  （ｓ，１Ｈ），７．１６  （ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），６．７４  （ｂｒ，１Ｈ），４．６０  （ｄ，Ｊ＝５．８  Ｈｚ，２Ｈ），２．５５  （ｓ，３Ｈ）。
【０５８４】
Ｂ）３−（５−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド
３−ブロモ−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、５−メチル−２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（０．１ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびトルエン（４ｍＬ）の混合物に、アルゴン下で、マイクロ波照射を１２０℃で２時間施した。ＬＣ−ＭＳが、出発物質の強いピークを示した。この混合物を窒素で脱気し、マイクロ波照射を１２０℃で２時間再び施した。この混合物を室温に冷却し、真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（１００ｘ２１．２ｍｍＣ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／水［１０ｍＭＥｔ２ＮＨ］）を介して精製することによって、白色固体として所望の生成物が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４０１．７［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）：  ９．３６  （ｔ，Ｊ＝５．８  Ｈｚ，１Ｈ），８．６０  （ｔ，Ｊ＝１．４  Ｈｚ，１Ｈ），８．５６  （ｄ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），８．４５  （ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ），８．２１  （ｓ，１Ｈ），８．０４  （ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．８５  （ｓ，１Ｈ），７．７８  （ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．２  Ｈｚ，１Ｈ），７．６５  （ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．２２  （ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．４９  （ｄ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ，２Ｈ），２．４４  （ｓ，３Ｈ），２．３６  （ｓ，３Ｈ）。
【０５８５】
化合物２２１
（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）−４’−メチル−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−カルボキサミド
【０５８６】
【化１０１】
0005539235.tif 000110
４’−メチル−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−カルボン酸（３５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（４６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（１８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）の混合物に、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミン（４８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）（ＷＯ２００８／１３０４８１）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４２μＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残留物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解し、濃縮したＨＣｌ溶液（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（１００ｘ２０．２ｍｍ、Ｃ１８カラム；３０〜８０％ＭｅＣＮ−水［１０ｍＭＥｔ２ＮＨ］）で精製することによって、白色固体が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４２６［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）：  ８．７８  （ｓ，２Ｈ），８．３２  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），８．３０−８．２５  （ｍ，２Ｈ），７．５３  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），７．４７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ），７．２９  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），５．３０  （ｍ，１Ｈ），４．１７  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，４．０  Ｈｚ），４．０５  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．８，４．８  Ｈｚ），３．１３  （ｓ，３Ｈ），２．７３  （ｓ，３Ｈ），２．４１  （ｓ，３Ｈ）。
【０５８７】
化合物２２４
２−メチル−５−（（４’−メチル−５−（ピロリジン−１−カルボニル）ビフェニル−３−イルカルボキサミド）メチル）ピリジン１−オキシド
【０５８８】
【化１０２】
0005539235.tif 000111
２０ｍＬ反応バイアルに、４’−メチル−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−５−（ピロリジン−１−カルボニル）ビフェニル−３−カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（１．０ｍＬ）を仕込んだ。この混合物を０℃に冷却し、水中のｍ−クロロ過安息香酸（純度７０％、２８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を滴加した。この反応混合物をさらに３時間撹拌させておき、この時点で水を加えた。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、濃縮した。生成した固体を、分取ＨＰＬＣで精製することによって表題化合物が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４２９．６［Ｍ＋１］＋。
【０５８９】
化合物２２５
（Ｒ）−３−メトキシ−５−（５−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【０５９０】
【化１０３】
0005539235.tif 000112
Ａ）３−ブロモ−５−メトキシ安息香酸
３口フラスコに、メタノール（１．２ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２ｍＬ）中の３，５−ジブロモ安息香酸（１．０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、４Ｍナトリウムメトキシド溶液を仕込んだ。この混合物を１１０℃で加熱し、次いで臭化銅（Ｉ）（５１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で４日間撹拌した。冷却後、この混合物を１Ｎ水性ＨＣｌに注ぎ入れ、低いｐＨへ調整し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥で乾燥させ、濃縮乾燥した。粗生成物を、さらなる精製なしに次のステップの反応に使用した。ＬＣ−ＭＳ：２３１．２［Ｍ−１］−。
【０５９１】
Ｂ）メチル３−ブロモ−５−メトキシベンゾエート
粗製の３−ブロモ−５−メトキシ安息香酸（純度４０％、０．８ｇ、１．４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）撹拌混合物に、０℃でＤＭＦ（０．１ｍＬ）および塩化アセチル（０．２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をゆっくりと室温に温め、一晩撹拌した。次いでこの混合物を０℃に冷却し、メタノール（２ｍＬ）をゆっくりと加えた。この混合物を室温で３時間撹拌し、次いでＮａ２ＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物を、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製することによって、白色固体として所望の生成物が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）：  ７．７６  （ｔ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．４９  （ｔ，Ｊ＝１．３  Ｈｚ，１Ｈ），７．２４  （ｔ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ，１Ｈ），３．９２  （ｓ，３Ｈ），３．８４  （ｓ，３Ｈ）。
【０５９２】
Ｃ）メチル３−メトキシ−５−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエート
メチル３−ブロモ−５−メトキシベンゾエート（０．１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、５−メチル−２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（０．１ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびトルエン（４ｍＬ）の混合物に、アルゴン下で、マイクロ波照射を１２０℃で２時間施した。この混合物を室温に冷却し、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製することによって、淡黄色の油として所望の生成物が生じた。ＬＣ−ＭＳ：２５７．９［Ｍ＋１］＋。
【０５９３】
Ｄ）３−メトキシ−５−（５−メチルピリジン−２−イル）安息香酸
フラスコに、メチル３−メトキシ−５−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエート（８０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、水酸化バリウムオクタハイドレート（３００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）およびメタノール（１０ｍＬ）を仕込んだ。この混合物を室温で一晩撹拌した。２Ｎ  ＨＣｌ（エチルエーテル溶液、３０ｍＬ）を加え、揮発物を減圧下で取り除いた。ＬＣ−ＭＳ：２４４．１［Ｍ＋１］＋。
【０５９４】
Ｅ）（Ｒ）−３−メトキシ−５−（５−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
丸底フラスコに、３−メトキシ−５−（５−メチルピリジン−２−イル）安息香酸（２６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミン（２９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（４１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート（３３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および塩化メチレン（３ｍＬ）を仕込んだ。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（１００×２１．２ｍｍＣ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／水［１０ｍＭ  Ｅｔ２ＮＨ］）を介して精製することによって、白色固体として所望の生成物が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：３６３．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  ８．６５  （ｓ，１Ｈ），８．６０  （ｓ，１Ｈ），８．３８  （ｄ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ，１Ｈ），７．８７  （ｔ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ，１Ｈ），７．７２  （ｄ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．６５  （ｄｄ，Ｊ＝１．６，８．１  Ｈｚ，１Ｈ），７．５８  （ｄｄ，Ｊ＝１．６，２．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．３４  （ｄｄ，Ｊ＝１．６，２．４  Ｈｚ，１Ｈ），５．１７  （ｑ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．８２  （ｓ，３Ｈ），２．５７  （ｓ，３Ｈ），２．３１  （ｓ，３Ｈ），１．５５  （ｄ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ，３Ｈ）。
【０５９５】
化合物２２７
５−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）−４’−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）ビフェニル−３−カルボキサミド
【０５９６】
【化１０４】
0005539235.tif 000113
Ａ）エチル５−（ヒドロキシメチル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボキシレート
５−（エトキシカルボニル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸（２．６６ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で、窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（２０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中の１Ｍボラン溶液を加えた。添加が完了した後、この反応物を０℃で３０分間撹拌し、次いで冷却槽を取り除いた。２時間室温で撹拌した後、この反応混合物を０℃で冷却し、２Ｍ水性ＨＣｌ（３０ｍＬ）の添加によりクエンチした。この混合物を１時間室温で撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製することによって、表題化合物が生じた。
【０５９７】
Ｂ）エチル５−ホルミル−４’−メチルビフェニル−３−カルボキシレート
エチル５−（ヒドロキシメチル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および酸化マンガン（ＩＶ）（６６０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１４ｍＬ）中混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を、セライトを通して濾過し、塩化メチレンで洗浄した。濾液を濃縮することによって、表題化合物が生じた。
【０５９８】
Ｃ）エチル５−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボキシレート
フェニルマグネシウムブロミド（８５０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を、エチル５−ホルミル−４’−メチルビフェニル−３−カルボキシレート（３６０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いで水（１０ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物が生じた。
【０５９９】
Ｄ）５−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸
エチル５−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液に、水酸化リチウム（４８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。冷却後、この混合物を１５％ＨＣｌ（水性）でｐＨ＝５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮することによって、白色固体として表題化合物が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ  （３００  ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：  ８．１４  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ），８．０９  （ｍ，１Ｈ），７．９７  （ｍ，１Ｈ），７．６０−７．４７  （ｍ，４Ｈ），７．３７−７．１９  （ｍ，５Ｈ），６．００  （ｓ，１Ｈ），２．３７  （ｓ，３Ｈ）。
Ｅ）５−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）−４’−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）ビフェニル−３−カルボキサミド
５−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタンアミンジヒドロクロリド（７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５００μＬ、２．８７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１６時間３０℃で撹拌した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（１００ｘ２１．２ｍｍＣ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／水［１０ｍＭＥｔ２ＮＨ］）で精製することによって、明色の固体が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４３７．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．９２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ），８．４７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ），７．９８  （ｂｓ，１Ｈ），７．８３  （ｂｓ，１Ｈ），７．７９  （ｂｓ，１Ｈ），７．６７  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．２  Ｈｚ），７．５９  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ），７．４２  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．３  Ｈｚ０，７．３５−７．２５  （ｍ，４Ｈ），７．２３−７．１５  （ｍ，２Ｈ），６．０４  （ｍ，１Ｈ），５．８２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ），５．１７  （ｍ，１Ｈ），２．４３  （ｓ，３Ｈ），２．３５  （ｓ，３Ｈ），１．５０  （ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ）。
【０６００】
化合物２２９
（Ｒ）−５−ベンゾイル−４’−メチル−Ｎ−（１−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）ビフェニル−３−カルボキサミド
【０６０１】
【化１０５】
0005539235.tif 000114
５−（ヒドロキシ（フェニル）メチル）−４’−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）ビフェニル−３−カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（２．０ｍＬ）中溶液に、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２６ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２時間４０℃で撹拌し、ＬＣ−ＭＳが、反応が完了したことを示した。この反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、飽和した水性のＮａＨＳＯ３およびブラインで洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルカラムで精製することによって白色固体が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４３５．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ９．１３  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７  Ｈｚ），８．４８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ），８．４２  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ），８．１６  （ｂｓ，１Ｈ），８．０６  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ），７．８５−７．５５  （ｍ，８Ｈ），７．３３  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ），７．２１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），５．２０  （ｍ，１Ｈ），２．４３  （ｓ，３Ｈ），２．３７  （ｓ，３Ｈ），１．５２  （ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ）。
【０６０２】
化合物２３２
（Ｒ）−４’−メチル−Ｎ−（１−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−５−（ピリミジン−２−イルオキシ）ビフェニル−３−カルボキサミド
【０６０３】
【化１０６】
0005539235.tif 000115
Ａ）３−ブロモ−５−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル
３−ブロモ−５−ヒドロキシ安息香酸（３．４１ｇ、１５ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５５年、４６３頁）の無水メタノール（８０ｍＬ）中溶液に、塩化アセチル（２．５６ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次いでこの混合物を一晩加熱還流した。揮発物を真空中で取り除くことによって、表題化合物が生じた。
【０６０４】
Ｂ）メチル５−ヒドロキシ−４’−メチルビフェニル−３−カルボキシレート
３−ブロモ−５−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（４．０９ｇ、１７．７ｍｍｏｌ）およびｐ−トリルボロン酸（２．８６ｇ、２１ｍｍｏｌ）のトルエン（３６ｍＬ）中撹拌溶液に、水（３．６ｍＬ）中の炭酸セシウム（７．１４ｇ、２２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物を窒素でパージし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０５ｇ、０．９０６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物に、１１０℃で１時間マイクロ波照射を施した。冷却後、この混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物が生じた。
【０６０５】
Ｃ）メチル４’−メチル−５−（ピリミジン−２−イルオキシ）ビフェニル−３−カルボキシレート
メチル５−ヒドロキシ−４’−メチルビフェニル−３−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で１０分間の間に渡り、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、５５ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を濃縮することによって、緑色の固体が生じた。マイクロ波用バイアルに、生成した緑色の固体、ジメチルスルホキシド（８ｍＬ）および２−クロロピリミジン（１１８ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を仕込んだ。この混合物に、マイクロ波照射を１００℃で４分間施した。冷却後、この混合物を、セライトを通して濾過し、濾液を濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物が生じた。
【０６０６】
Ｄ）４’−メチル−５−（ピリミジン−２−イルオキシ）ビフェニル−３−カルボン酸
メチル４’−メチル−５−（ピリミジン−２−イルオキシ）ビフェニル−３−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中撹拌溶液に、２．５Ｍの水酸化リチウム水溶液（０．７７ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで２Ｎ水性ＨＣｌの添加によりｐＨ＝５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離させ、硫酸ナトリウムで乾燥で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって表題生成物が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，４００  ＭＨｚ）：  ８．６３  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ），８．１６  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），７．７４  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ），７．６５  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ），７．５６  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），７．２９  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），７．２４  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ），２．３９  （ｓ，３Ｈ）。
【０６０７】
Ｅ）（Ｒ）−４’−メチル−Ｎ−（１−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−５−（ピリミジン−２−イルオキシ）ビフェニル−３−カルボキサミド
４’−メチル−５−（ピリミジン−２−イルオキシ）ビフェニル−３−カルボン酸（２０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタンアミンジヒドロクロリド（３０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２００μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳが、反応が完了したことを示した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（１００×２１．２ｍｍＣ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／水［１０ｍＭ  Ｅｔ２ＮＨ］）で精製することによって明色の固体が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４２５．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （ＤＭＳＯ−ｄ６，４００  ＭＨｚ）：  ８．９７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ），８．６７  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ），８．４７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ），８．０６  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．４  Ｈｚ），７．７０−７．６２  （ｍ，５Ｈ），７．３２−７．２５  （ｍ，３Ｈ），７．２１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），５．１８  （ｍ，１Ｈ），２．４３  （ｓ，３Ｈ），２．３６  （ｓ，３Ｈ），１．５１  （ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ）。
【０６０８】
化合物２３６
（Ｒ）−４’−メチル−Ｎ−（１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）−５−（チアゾール−２−イルオキシ）ビフェニル−３−カルボキサミド
【０６０９】
【化１０７】
0005539235.tif 000116
Ａ）メチル４’−メチル−５−（チアゾール−２−イルオキシ）ビフェニル−３−カルボキシレート
メチル５−ヒドロキシ−４’−メチルビフェニル−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１１４ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、２−ブロモチアゾール（０．３８ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（２．５ｍＬ）の混合物を１３５℃で一晩撹拌した。冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水性ＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって表題化合物が生じた。
【０６１０】
Ｂ）４’−メチル−５−（チアゾール−２−イルオキシ）ビフェニル−３−カルボン酸
メチル４’−メチル−５−（チアゾール−２−イルオキシ）ビフェニル−３−カルボキシレート（５６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、２．５Ｍの水酸化リチウム水溶液（６．７ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、２Ｎ水性ＨＣｌの添加によりこの混合物をｐＨ＝５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥で乾燥させ、濃縮することによって、表題生成物が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，４００  ＭＨｚ）：  ８．１８  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），７．８２  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，１．２  Ｈｚ），７．７４  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ），７．５７  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），７．３０  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ），７．２８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ），７．１３  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ），２．３９  （ｓ，３Ｈ）。
【０６１１】
Ｃ）（Ｒ）−４’−メチル−Ｎ−（１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）−５−（チアゾール−２−イルオキシ）ビフェニル−３−カルボキサミド
４’−メチル−５−（チアゾール−２−イルオキシ）ビフェニル−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミン（４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２００μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１６時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳが、反応が完了したことを示した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（１００×２１．２ｍｍＣ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／水［１０ｍＭ  Ｅｔ２ＮＨ］）で精製することによって、明色の固体が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４３１．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ９．０７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ），８．７３  （ｓ，２Ｈ），８．１０  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．４  Ｈｚ），７．８２  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ），７．７６  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ），７．６８  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ），７．３５−７．２５  （ｍ，４Ｈ），５．１８  （ｍ，１Ｈ），２．５９  （ｓ，３Ｈ），２．３６  （ｓ，３Ｈ），１．５５  （ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ）。
【０６１２】
化合物２４０
５−（ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル）−４’−メチル−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）ビフェニル−３−カルボキサミド
【０６１３】
【化１０８】
0005539235.tif 000117
Ａ）エチル５−（ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボキシレート
窒素下、６０℃で１時間、マグネシウム（１００ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）を２−ブロモピリジン（６００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）およびヨウ素（３０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液で処理することによって、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬を生成した。この混合物を０℃で冷却し、エチル５−ホルミル−４’−メチルビフェニル−３−カルボキシレート（３３２ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を０℃で２時間撹拌し、次いで３ｍＬの２Ｎ水性Ｈ２ＳＯ４の添加によりクエンチした。この混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を１Ｎ水性ＮａＯＨ、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけることによって、黄色の油を生成した。
【０６１４】
Ｂ）５−（ヒドロキシ−ピリジン−２−イル−メチル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸
エチル５−（ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボキシレート（３１９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）に溶解した。この撹拌溶液に、水酸化リチウム（１２０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を反応が完了するまで室温で撹拌した。この混合物を冷却し、２Ｎ水性Ｈ２ＳＯ４でｐＨ５〜６に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮することによって、淡黄色の固体を生成した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：  ８．４７  （ｍ，１Ｈ），８．１３  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），８．０２  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），７．９１  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），７．８７  （ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，１．６  Ｈｚ），７．７１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），７．５１  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），７．３１  （ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６，５．２，１．２  Ｈｚ），７．２７  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），５．９３  （ｓ，１Ｈ），２．３７  （ｓ，３Ｈ）。
【０６１５】
Ｃ）５−（ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル）−４’−メチル−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）ビフェニル−３−カルボキサミド
５−（ヒドロキシ−ピリジン−２−イル−メチル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、（６−メチルピリジン−３−イル）メタンアミン（４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、１６時間２５℃で撹拌した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣ（１００×２１．２ｍｍＣ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／水［１０ｍＭ  Ｅｔ２ＮＨ］）で精製することによって、明色の固体が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４２４．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ９．１５  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．５  Ｈｚ），８．４６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ），８．４１  （ｂｓ，１Ｈ），７．９９  （ｂｓ，１Ｈ），７．８８  （ｂｓ，１Ｈ），７．８３  （ｂｓ，１Ｈ），７．７９  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ），７．６５−７．５５  （ｍ，４Ｈ），７．３０  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ），７．２２  （ｍ，２Ｈ），６．２６  （ｂｓ，１Ｈ），５．８３  （ｂｓ，１Ｈ），４．４５  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．４  Ｈｚ），２．４３  （ｓ，３Ｈ），２．３５  （ｓ，３Ｈ）。
【０６１６】
化合物２４１
５−（ヒドロキシ（ピリジン−２−イル）メチル）−４’−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）ビフェニル−３−カルボキサミド
【０６１７】
【化１０９】
0005539235.tif 000118
５−（ヒドロキシ−ピリジン−２−イル−メチル）−４’−メチル−ビフェニル−３−カルボン酸（２５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタンアミンジヒドロクロリド（３５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２００μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１６時間２５℃で撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣ（１００×２１．２ｍｍＣ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／水［１０ｍＭ  Ｅｔ２ＮＨ］）で精製することによって、明色の固体が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４３８．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．９２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ），８．４５  （ｂｓ，２Ｈ），７．９８  （ｂｓ，１Ｈ），７．８５  （ｂｓ，１Ｈ），７．８１  （ｂｓ，１Ｈ），７．７９  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ），７．７０−７．５５  （ｍ，４Ｈ），７．３０  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），７．２２  （ｍ，２Ｈ），６．２５  （ｂｓ，１Ｈ），５．８３  （ｓ，１Ｈ），５．２０−５．１０  （ｍ，１Ｈ），２．４３  （ｓ，３Ｈ），２．３５  （ｓ，３Ｈ），１．５０  （ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ）。
【０６１８】
化合物２４２
（Ｒ）−４’−メチル−Ｎ−（１−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−５−（ピリジン−２−イルオキシ）ビフェニル−３−カルボキサミド
【０６１９】
【化１１０】
0005539235.tif 000119
Ａ）メチル４’−メチル−５−（ピリジン−２−イルオキシ）ビフェニル−３−カルボキシレート
メチル５−ヒドロキシ−４’−メチルビフェニル−３−カルボキシレート（１００ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリジン（０．４０ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（２ｍＬ）の混合物を１３５℃で一晩撹拌した。冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水性ＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって表題化合物が生じた。
【０６２０】
Ｂ）４’−メチル−５−（ピリジン−２−イルオキシ）ビフェニル−３−カルボン酸
メチル４’−メチル−５−（ピリジン−２−イルオキシ）ビフェニル−３−カルボキシレート（４６０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、２．５Ｍの水酸化リチウム水溶液（５．６ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、この混合物を２Ｎ水性ＨＣｌの添加によりｐＨ＝５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥で乾燥させ、濾過し、濃縮することによって、表題化合物が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，３００  ＭＨｚ）：  ８．１７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．２  Ｈｚ），８．１１  （ｓ，１Ｈ），７．８８  （ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．０  Ｈｚ），７．６５  （ｓ，１Ｈ），７．５８−７．５２  （ｍ，３Ｈ），７．２９  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ），７．１６  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，４．８  Ｈｚ），７．０６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），２．３８  （ｓ，３Ｈ）。
【０６２１】
Ｃ）（Ｒ）−４’−メチル−Ｎ−（１−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−５−（ピリジン−２−イルオキシ）ビフェニル−３−カルボキサミド
４’−メチル−５−（ピリジン−２−イルオキシ）ビフェニル−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタンアミンジヒドロクロリド（７０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４００μＬ、２．３０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１６時間２５℃で撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣで精製することによって、明色の固体として最終生成物が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４２４．０［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．９７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７  Ｈｚ），８．４７  （ｂｓ，１Ｈ），８．１５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２  Ｈｚ），８．０２  （ｂｓ，１Ｈ），７．８９  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ），７．７０−７．６０  （ｍ，３Ｈ），７．５７  （ｂｓ，２Ｈ），７．３０  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），７．２５−７．０５  （ｍ，３Ｈ），５．１８  （ｍ，１Ｈ），２．４３  （ｓ，３Ｈ），２．３５  （ｓ，３Ｈ），１．５１  （ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ）。
【０６２２】
化合物２４８
５−（２−メトキシエトキシ）−４’−メチル−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）ビフェニル−３−カルボキサミド
【０６２３】
【化１１１】
0005539235.tif 000120
Ａ）メチル５−（２−メトキシエトキシ）−４’−メチルビフェニル−３−カルボキシレート
メチル５−ヒドロキシ−４’−メチルビフェニル−３−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−メトキシエタン（４３６ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４３４ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（５ｍＬ）の混合物を、１３５℃で一晩撹拌した。冷却後、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水性ＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、表題化合物が生じた。
【０６２４】
Ｂ）５−（２−メトキシエトキシ）−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸
メチル５−（２−メトキシエトキシ）−４’−メチルビフェニル−３−カルボキシレート（７０３ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、２．５Ｍの水酸化リチウム水溶液（９．６ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一晩撹拌した後、この混合物を２ＮＨＣｌの添加によりｐＨ＝５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮することによって、表題化合物が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，４００  ＭＨｚ）：  ７．８４  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），７．５５−７．５１  （ｍ，３Ｈ），７．３４  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ），７．２７  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），４．２２  （ｍ，２Ｈ），３．７９  （ｍ，２Ｈ），３．４５  （ｓ，３Ｈ），２．３８  （ｓ，３Ｈ）。
【０６２５】
Ｃ）５−（２−メトキシエトキシ）−４’−メチル−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）ビフェニル−３−カルボキサミド
５−（２−メトキシエトキシ）−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、（６−メチルピリジン−３−イル）メタンアミン（４５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５０μＬ、０．８６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１６時間２５℃で撹拌した。ＬＣ−ＭＳが、反応が完了したことを示した。この反応混合物を分取ＨＰＬＣで精製することによって表題生成物が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：３９１．５［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ９．１３  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．８  Ｈｚ），８．４２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ），７．７４  （ｂｓ，１Ｈ），７．６６−７．６０  （ｍ，３Ｈ），７．４０  （ｂｓ，１Ｈ），７．３４  （ｂｓ，１Ｈ），７．２９  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），７．２２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），４．４７  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８  Ｈｚ），４．２２  （ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ），３．６９  （ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ），３．３２  （ｓ，３Ｈ），２．４４  （ｓ，３Ｈ），２．３５  （ｓ，３Ｈ）。
【０６２６】
化合物２５４
（Ｒ）−２’−シアノ−４’−メチル−Ｎ−（１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）−５−（チアゾール−２−イルオキシ）ビフェニル−３−カルボキサミド
【０６２７】
【化１１２】
0005539235.tif 000121
Ａ）メチル２’−シアノ−５−ヒドロキシ−４’−メチルビフェニル−３−カルボキシレート
窒素の雰囲気下で、フラスコに、５−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（２．１ｇ、８．２ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（１．５ｇ、６．２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（２．８ｇ、１３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（９０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）を仕込んだ。この反応混合物を８５℃で一晩撹拌した。冷却後、この混合物を、セライトを通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムで精製することによって、表題化合物が生じた。
【０６２８】
Ｂ）メチル２’−シアノ−４’−メチル−５−（チアゾール−２−イルオキシ）ビフェニル−３−カルボキシレート
メチル２’−シアノ−５−ヒドロキシ−４’−メチルビフェニル−３−カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３６３ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）、２−ブロモチアゾール（４３１ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）の撹拌混合物を、１３５℃で一晩加熱した。冷却後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水性ＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物が生じた。
【０６２９】
Ｃ）２’−シアノ−４’−メチル−５−（チアゾール−２−イルオキシ）ビフェニル−３−カルボン酸
メチル２’−シアノ−４’−メチル−５−（チアゾール−２−イルオキシ）ビフェニル−３−カルボキシレート（１１２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に、２．５Ｍの水酸化リチウム水溶液（０．７２ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。この水溶液を１５％ＨＣｌ（水性）でｐＨ＝５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮することによって、白色固体として表題化合物を得た。
【０６３０】
Ｄ）（Ｒ）−２’−シアノ−４’−メチル−Ｎ−（１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）−５−（チアゾール−２−イルオキシ）ビフェニル−３−カルボキサミド
２’−シアノ−４’−メチル−５−（チアゾール−２−イルオキシ）ビフェニル−３−カルボン酸（３０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液に、（Ｒ）−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミン（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１６時間２５℃で撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣで精製することによって褐色の固体が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４５５．９［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ９．０７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ），８．７１  （ｓ，２Ｈ），８．００  （ｂｓ，１Ｈ），７．９４  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ），７．８３  （ｂｓ，１Ｈ），７．７６  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．８  Ｈｚ），７．６８−７．６０  （ｍ，２Ｈ），７．３２および７．３０  （ＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝３．７  Ｈｚ），５．１７  （ｍ，１Ｈ），２．５９  （ｓ，３Ｈ），２．４１  （ｓ，３Ｈ），１．５３  （ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ）．
化合物２５６
２−メチル−５−（（４’−メチル−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−イルカルボキサミド）メチル）ピリジン１−オキシド
【０６３１】
【化１１３】
0005539235.tif 000122
２０ｍＬ反応バイアルに、４’−メチル−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−カルボキサミド（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ｍ−クロロ過安息香酸（純度７０％、５２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、塩化メチレン（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）を仕込んだ。この反応混合物を室温で１２時間撹拌した。重炭酸ナトリウム飽和水溶液を加え、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。生成した油をフラッシュクロマトグラフィー（０〜１０％メタノール／塩化メチレン）で精製することによって、白色固体として表題化合物が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４１１．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ９．５  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．８  Ｈｚ），８．４７  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ），８．３４  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ），８．２９  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ），８．２７  （ｓ，１Ｈ），７．７５  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ），７．４９  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ），７．３６  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ），７．２６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５  Ｈｚ），４．８９  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８  Ｈｚ），３．３７  （ｓ，３Ｈ），２．８２  （ｓ，３Ｈ），２．３２  （ｓ，３Ｈ）。
【０６３２】
化合物２５７
（Ｓ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−４’−メチル−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−カルボキサミド
【０６３３】
【化１１４】
0005539235.tif 000123
４’−メチル−５−（メチルスルホニル）ビフェニル−３−カルボン酸（３７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタンアミン（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１６時間２５℃で撹拌した。ＬＣ−ＭＳが、反応が完了したことを示した。この反応混合物に、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および１２Ｎ水性ＨＣｌ（０．５ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（１００×２１．２ｍｍＣ１８カラム、ＭｅＣＮ−水［１０ｍＭ  Ｅｔ２ＮＨ］）で精製することによって、明色の固体として最終生成物が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４２５［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ９．１６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），８．４９  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ），８．４７  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），８．３５  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），８．２８  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），７．７５  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ），７．７１  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．２  Ｈｚ），７．３７  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），７．２２  （ｄ，１Ｈ  Ｊ＝８．０  Ｈｚ），５．２０−５．０５  （ｍ，２Ｈ），３．８５−３．６５  （ｍ，２Ｈ），３．３５  （ｓ，３Ｈ），２．４４  （ｓ，３Ｈ），２．３９  （ｓ，３Ｈ）。
【０６３４】
化合物２６４
（Ｒ）−３−（５−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−５−（チアゾール−２−イルオキシ）ベンズアミド
【０６３５】
【化１１５】
0005539235.tif 000124
Ａ）メチル３−ヒドロキシ−５−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエート
３−ブロモ−５−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（１．４７ｇ、６．３６ｍｍｏｌ）、５−メチル−２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（３．０ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（３００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物に、マイクロ波照射を１１０℃で１時間施した。冷却後、この混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、白色固体として表題化合物が生じた。
【０６３６】
Ｂ）メチル３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（チアゾール−２−イルオキシ）ベンゾエート
メチル３−ヒドロキシ−５−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエート（２９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモチアゾール（４１０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３４６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（５ｍＬ）の撹拌混合物を１３５℃で一晩加熱した。次いでこの反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水性ＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、表題化合物が生じた。
【０６３７】
Ｃ）３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（チアゾール−２−イルオキシ）安息香酸
メチル３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（チアゾール−２−イルオキシ）ベンゾエート（２４０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中溶液に、２．５Ｍの水酸化リチウム水溶液（１．６ｍＬ、４．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。この水溶液を１５％ＨＣｌ（水性）でｐＨ＝５〜６に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮することによって、白色固体として表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）：  ８．７７  （ｓ，１Ｈ），８．７０  （ｓ，１Ｈ），８．０８  （ｓ，１Ｈ），８．０４  （ｓ，１Ｈ），７．７１  （ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．６４  （ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．２５  （ｄ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ，１Ｈ），６．８５  （ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ），２．４１  （ｓ，３Ｈ）。
【０６３８】
Ｄ）（Ｒ）−３−（５−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−５−（チアゾール−２−イルオキシ）ベンズアミド
３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（チアゾール−２−イルオキシ）安息香酸（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタンアミンジヒドロクロリド（６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４００μＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１６時間２５℃で撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣで精製することによって、薄褐色の固体として最終生成物が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４３１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ９．０８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ），８．５５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．９  Ｈｚ），８．４９  （ｍ，２Ｈ），８．１９  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ），８．０１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ），７．８５  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ），７．７７  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２，１．８  Ｈｚ），７．６９  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．４  Ｈｚ），７．３３および７．３０  （ＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝３．８  Ｈｚ），７．２１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），５．１９  （ｍ，１Ｈ），２．４３  （ｓ，３Ｈ），２．３６  （ｓ，３Ｈ），１．５２  （ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ）。
【０６３９】
化合物２６９
（Ｒ）−３−（５−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）−５−（チアゾール−２−イルオキシ）ベンズアミド
【０６４０】
【化１１６】
0005539235.tif 000125
３−（５−メチルピリジン−２−イル）−５−（チアゾール−２−イルオキシ）安息香酸（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミン（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１２０μＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１６時間２５℃で撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣで精製することによって、明色の固体として生成物が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４３２．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ９．１２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５  Ｈｚ），８．７３  （ｓ，２Ｈ），８．５５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ），８．４９  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．４  Ｈｚ），８．１９  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ），８．０１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ），７．８４  （ｂｓ，１Ｈ），７．７７  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，１．７  Ｈｚ），７．３３および７．３０  （ＡＢ，２Ｈ，Ｊ＝３．７６  Ｈｚ），５．１９  （ｍ，１Ｈ），２．５９  （ｓ，３Ｈ），２．３６  （ｓ，３Ｈ），１．５６  （ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ）。
【０６４１】
化合物２７４
（Ｒ）−３−（メトキシメチル）−５−（５−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
【０６４２】
【化１１７】
0005539235.tif 000126
Ａ）ジメチル５−（５−メチルピリジン−２−イル）イソフタレート
５−ブロモイソフタル酸ジメチル（１．０ｇ、３．６６ｍｍｏｌ）、５−メチル−２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（１．５ｍＬ、４．５ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびトルエン（１０ｍＬ）の混合物に、窒素下で、マイクロ波照射を１２０℃で２時間施した。この混合物を室温に冷却し、沈殿物を、濾過を介して収集し、ヘキサンですすぐことによって、白色固体が生じ、これが所望の生成物であった。濾液を、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製することによって、別の群の所望の生成物が生じた（総量０．８ｇ）。ＬＣ−ＭＳ：２８６．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ８．８４  （ｄ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，２Ｈ），８．７１  （ｔ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），８．５６  （ｔ，Ｊ＝０．８  Ｈｚ，１Ｈ），７．７５  （ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．６１  （ｄｄ，Ｊ＝２．０，８．１  Ｈｚ，１Ｈ），３．９８  （ｓ，６Ｈ），２．４１  （ｓ，３Ｈ）。
【０６４３】
Ｂ）メチル３−（ヒドロキシメチル）−５−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエート
ジメチル５−（５−メチルピリジン−２−イル）イソフタレート（１．７８ｇ、５．９３ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）中撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（２．０ｇ、０．０５３ｍｏｌ）を０℃で加えた。３時間後、この反応物を飽和した水性ＮＨ４Ｃｌで処理し、揮発物を真空中で取り除いた。残留物を水に溶解し、ＮａＨＣＯ３の添加によりｐＨ＝９に塩基性化し、次いでＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物が生じた。
【０６４４】
Ｃ）メチル３−（メトキシメチル）−５−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエート
メチル３−（ヒドロキシメチル）−５−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエート（１１０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、２１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ヨウ化メチル（７３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合物を室温に温め、３０分間撹拌した。この混合物を水（２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、表題化合物を得た。
【０６４５】
Ｄ）３−（メトキシメチル）−５−（５−メチルピリジン−２−イル）安息香酸
メチル３−（メトキシメチル）−５−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエート（７５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム（６６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物を２Ｎ水性Ｈ２ＳＯ４でｐＨ＝７〜８に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮することによって表題化合物が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ  （Ｄ２Ｏ，４００  ＭＨｚ）：  ８．１０  （ｓ，１Ｈ），７．９８  （ｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５１  （ｓ，１Ｈ），７．４０  （ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．３２  （ｄ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．４１  （ｓ，２Ｈ），３．３２  （ｓ，３Ｈ），２．１３  （ｓ，３Ｈ）。
【０６４６】
Ｅ）（Ｒ）−３−（メトキシメチル）−５−（５−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エチル）ベンズアミド
３−（メトキシメチル）−５−（５−メチルピリジン−２−イル）安息香酸（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−１−（２−メチルピリミジン−５−イル）エタンアミン（４０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１６時間２５℃で撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣで精製することによって、最終生成物が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：３７７．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ８．６９  （ｓ，２Ｈ），８．４９  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．１  Ｈｚ），８．３０  （ｂｓ，１Ｈ），８．０７  （ｂｓ，１Ｈ），７．８０  （ｂｓ，１Ｈ），７．６９  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ），７．５８  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１，２．０  Ｈｚ），６．７９  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２  Ｈｚ），５．３４  （ｍ，１Ｈ），４．５６  （ｓ，２Ｈ），３．４３  （ｓ，３Ｈ），２．７２  （ｓ，３Ｈ），２．３８  （ｓ，３Ｈ），１．６５  （ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ）。
【０６４７】
化合物２８０
５−（ヒドロキシ（チアゾール−２−イル）メチル）−４’−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）ビフェニル−３−カルボキサミド
【０６４８】
【化１１８】
0005539235.tif 000127
Ａ）メチル３−ブロモ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾエート
５−ブロモイソフタル酸ジメチル（５．４ｇ、２０ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍＬ）中撹拌溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（１０ｇ、０．２８ｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加えた。この混合物を室温で３時間撹拌し、次いで水（３００ｍＬ）で処理した。揮発物を真空中で取り除き、水相をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。生成した油をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物が生じた。
【０６４９】
Ｂ）メチル３−ブロモ−５−ホルミルベンゾエート
メチル３−ブロモ−５−（ヒドロキシメチル）ベンゾエート（１４９ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）および酸化マンガン（ＩＶ）（５２９ｍｇ、６．０８ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を、セライトを通して濾過し、濾過ケーキをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾液を濃縮することによって、表題化合物が生じた。
【０６５０】
Ｃ）メチル３−ブロモ−５−（ヒドロキシ（チアゾール−２−イル）メチル）ベンゾエート
２−ブロモチアゾール（０．４０ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素下、室温で、ＴＨＦ（１０ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）中の２Ｍイソプロピル塩化マグネシウム溶液を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、次いで０℃に冷却した。メチル３−ブロモ−５−ホルミルベンゾエート（１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。この反応混合物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって表題化合物が生じた（０．９０ｇ）。
【０６５１】
Ｄ）メチル５−（ヒドロキシ（チアゾール−２−イル）メチル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボキシレート
メチル３−ブロモ−５−（ヒドロキシ（チアゾール−２−イル）メチル）ベンゾエート（３２０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ｐ−トリルボロン酸（０．１６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ、０．０３ｍｏｌ）の混合物に、アルゴン下で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を９５℃で８時間加熱した。冷却後、この混合物を水（１５ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって表題化合物が生じた。
【０６５２】
Ｅ）５−（ヒドロキシ（チアゾール−２−イル）メチル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸
メチル５−（ヒドロキシ（チアゾール−２−イル）メチル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム（４２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間撹拌した後、この反応混合物を水性ＮＨ４Ｃｌで処理し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルカラムで精製することによって表題化合物が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）：  ８．１９  （ｓ，１Ｈ），８．１６  （ｓ，１Ｈ），７．８６  （ｓ，１Ｈ），７．７２  （ｄ，Ｊ＝２．４  Ｈｚ，１Ｈ），７．４１  （ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２Ｈ），７．２４  （ｍ，１Ｈ），７．１４  （ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２Ｈ），６．２１  （ｓ，１Ｈ），５．２８  （ｓ，１Ｈ），２．３２  （ｓ，３Ｈ）。
【０６５３】
Ｆ）５−（ヒドロキシ（チアゾール−２−イル）メチル）−４’−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）ビフェニル−３−カルボキサミド
５−（ヒドロキシ（チアゾール−２−イル）メチル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸（３１ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中撹拌溶液に、（Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタンアミンジヒドロクロリド（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３００μＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１６時間２５℃で撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣで精製することによって、薄褐色の固体として最終生成物が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４４４．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．９６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ），８．４７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ），８．０５  （ｂｓ，１Ｈ），７．９０  （ｂｓ，１Ｈ），７．８５  （ｂｓ，１Ｈ），７．７２−７．５８  （ｍ，５Ｈ），７．３１  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），７．２１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），６．９５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７  Ｈｚ），６．０８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．２  Ｈｚ），５．１８  （ｍ，１Ｈ），２．４３  （ｓ，３Ｈ），２．３６  （ｓ，３Ｈ），１．５１  （ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ）。
【０６５４】
化合物２９０
（Ｒ）−２’−シアノ−５−（ヒドロキシメチル）−４’−メチル−Ｎ−（１−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）ビフェニル−３−カルボキサミド
【０６５５】
【化１１９】
0005539235.tif 000128
Ａ）メチル２’−シアノ−５−（ヒドロキシメチル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボキシレート
ジメチル２’−シアノ−４’−メチルビフェニル−３、５−ジカルボキシレート（３４３ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）のメタノール（２０ｍＬ）中溶液を、０℃で冷却し、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（０．６０ｇ、１６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この混合物を室温で６時間撹拌し、次いで水（２０ｍＬ）で処理した。揮発物を真空中で取り除き、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって表題化合物が生じた。
【０６５６】
Ｂ）２’−シアノ−５−（ヒドロキシメチル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸
メチル２’−シアノ−５−（ヒドロキシメチル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム（６０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で８時間撹拌し、次いで水性ＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃで処理した。有機層を分離させ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって表題化合物が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ  （アセトン−ｄ６，４００  ＭＨｚ）：  ８．１６  （ｍ，１Ｈ），８．１１  （ｍ，１Ｈ），７．８１  （ｍ，１Ｈ），７．７３  （ｍ，１Ｈ），７．６５−７．６１  （ｍ，１Ｈ），７．５６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），４．８１  （ｓ，２Ｈ），２．４６  （ｓ，３Ｈ）。
【０６５７】
Ｃ）（Ｒ）−２’−シアノ−５−（ヒドロキシメチル）−４’−メチル−Ｎ−（１−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）ビフェニル−３−カルボキサミド
２’−シアノ−５−（ヒドロキシメチル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中撹拌溶液に、（Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタンアミンジヒドロクロリド（６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４００μＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１６時間２５℃で撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣで精製することによって、明色の固体として最終生成物が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：３８６．４［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．９３  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ），８．４７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ），７．９３  （ｂｓ，１Ｈ），７．９１  （ｂｓ，１Ｈ），７．８１  （ｂｓ，１Ｈ），７．７０−７．６０  （ｍ，３Ｈ），７．５７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），７．２０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），５．４１  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ），５．１８  （ｍ，１Ｈ），４．６２  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．７  Ｈｚ），２．４３  （ｓ，３Ｈ），２．４１  （ｓ，３Ｈ），１．５０  （ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ）。
【０６５８】
化合物２９５
２’−シアノ−４’−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ビフェニル−３−カルボキサミド
【０６５９】
【化１２０】
0005539235.tif 000129
Ａ）メチル３−ブロモ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾエート
メチル３−ブロモ−５−ホルミルベンゾエート（０．６０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、テトラ−Ｎ−ブチル臭化アンモニウム（０．９０ｇ、２．８ｍｏｌ）、フッ化カリウム（１０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびトルエン（１０ｍＬ）の撹拌混合物に、−２０℃で、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン（０．７４ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２０分間撹拌し、次いで水でクエンチした。この混合物に、１Ｍ  ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）および１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）を加え、この混合物を３０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムで精製することによって表題化合物が生じた。
【０６６０】
Ｂ）メチル２’−シアノ−４’−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ビフェニル−３−カルボキシレート
メチル３−ブロモ−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ベンゾエート（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、５−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（２８０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．７５ｍＬ）およびトルエン（１．５ｍＬ）中混合物に、窒素下で、マイクロ波照射を１１０℃で１時間施した。冷却後、この混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって表題化合物が生じた。
【０６６１】
Ｃ）２’−シアノ−４’−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ビフェニル−３−カルボン酸
メチル２’−シアノ−４’−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ビフェニル−３−カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム（５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで水性ＮＨ４ＣｌおよびＥｔＯＡｃで処理した。有機層を分離させ、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって表題化合物が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）：  ８．２７  （ｓ，１Ｈ），８．２４  （ｓ，１Ｈ），７．９５  （ｓ，１Ｈ），７．５８  （ｓ，１Ｈ），７．４８および７．４３  （ＡＢ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２Ｈ），５．１７  （ｑ，Ｊ＝６．４  Ｈｚ，１Ｈ），２．４３  （ｓ，３Ｈ）。
【０６６２】
Ｄ）２’−シアノ−４’−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ビフェニル−３−カルボキサミド
２’−シアノ−４’−メチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシエチル）ビフェニル−３−カルボン酸（３２ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタンアミンジヒドロクロリド（５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３００μＬ、１．７２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１６時間２５℃で撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣで精製することによって、明色の固体として最終生成物が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４５４．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ９．００  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７  Ｈｚ），８．４８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ），８．０９  （ｓ，２Ｈ），７．８３  （ｓ，２Ｈ），７．７０−７．５５  （ｍ，３Ｈ），７．２１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），７．０７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．６  Ｈｚ），５．３５  （ｍ，１Ｈ），５．１９  （ｍ，１Ｈ），２．４３  （ｓ，３Ｈ），２．４２  （ｓ，３Ｈ），１．５１  （ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ）。
【０６６３】
化合物２９７
２’−シアノ−５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４’−メチル−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）ビフェニル−３−カルボキサミド
【０６６４】
【化１２１】
0005539235.tif 000130
Ａ）メチル３−ブロモ−５−ビニルベンゾエート
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（３５０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、−７８℃で、窒素下、テトラヒドロフラン（０．３１ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）中２．５Ｍのｎ−ブチルリチウムを滴加した。この混合物を徐々に温め、黄色が定着するようになるまでこれを続けた。この混合物を０℃に冷却し、メチル３−ブロモ−５−ホルミルベンゾエート（１５７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液を滴加した。２０分間０℃で撹拌した後、この混合物を飽和した水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムで精製することによって表題化合物が生じた。
【０６６５】
Ｂ）メチル３−ブロモ−５−（１，２−ジヒドロキシエチル）ベンゾエート
メチル３−ブロモ−５−ビニルベンゾエート（１．６ｇ、６．６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリンＮ−ｏｘｉｄｅ（２．０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）のアセトン（４０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、四酸化オスミウムの水（０．５０ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）中５％溶液を滴加した。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、次いでＮａ２Ｓ２Ｏ３飽和水溶液を加えた。３０分間撹拌した後、この反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物をフラッシュカラムで精製することによって表題化合物が生じた。
【０６６６】
Ｃ）メチル２’−シアノ−５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボキシレート
メチル３−ブロモ−５−（１，２−ジヒドロキシエチル）ベンゾエート（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、５−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（１３０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）およびトルエン（１ｍＬ）の混合物に、窒素下で、マイクロ波照射を１１０℃で１時間施した。冷却後、この混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュカラムで精製することによって表題化合物が生じた。
【０６６７】
Ｄ）２’−シアノ−５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸
メチル２’−シアノ−５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム（４０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で６時間撹拌し、次いで水性ＮＨ４Ｃｌで処理し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって、表題化合物が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，アセトン−ｄ６）：  ８．２１  （ｍ，１Ｈ），８．１３  （ｍ，１Ｈ），７．８７  （ｍ，１Ｈ），７．７３  （ｓ，１Ｈ），７．６６−７．６１  （ｍ，１Ｈ），７．５８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ），４．９１  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．２，４．４  Ｈｚ），３．７５  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２，４．４  Ｈｚ），３．６５  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２，７．２  Ｈｚ），２．４７  （ｓ，３Ｈ）。
【０６６８】
Ｅ）２’−シアノ−５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４’−メチル−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）ビフェニル−３−カルボキサミド
２’−シアノ−５−（１，２−ジヒドロキシエチル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、（６−メチルピリジン−３−イル）メタンアミン（３５ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００μＬ、０．５７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１６時間２５℃で撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣで精製することによって、明色の固体として最終生成物が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４０２．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ９．１４  （ｍ，１Ｈ），８．４７  （ｂｓ，１Ｈ），７．９４  （ｍ，２Ｈ），７．７９  （ｂｓ，１Ｈ），７．７０−７．５０  （ｍ，４Ｈ），７．２０  （ｍ，１Ｈ），５．４６  （ｂｓ，１Ｈ），４，８０  （ｂｓ，１Ｈ），４．６６  （ｂｓ，１Ｈ），４．４６  （ｂｓ，２Ｈ），３．４９  （ｂｓ，２Ｈ），２．４３  （ｓ，３Ｈ），２．４０  （ｓ，３Ｈ）。
【０６６９】
化合物３０８
４’−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−５−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ビフェニル−３−カルボキサミド
【０６７０】
【化１２２】
0005539235.tif 000131
Ａ）メチル４’−メチル−５−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ビフェニル−３−カルボキシレート
メチル５−ヒドロキシ−４’−メチルビフェニル−３−カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１２０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（４５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（７ｍＬ）中撹拌溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液を室温でゆっくりと加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって表題化合物が生じた。
【０６７１】
Ｂ）４’−メチル−５−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ビフェニル−３−カルボン酸
メチル４’−メチル−５−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ビフェニル−３−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム（５５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで２Ｎ水性Ｈ２ＳＯ４でｐＨ４〜５に酸性化し、真空中で濃縮した。残留物を水で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮することによって表題化合物が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，４００  ＭＨｚ）：  ７．８５  （ｔ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．５２  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ），７．４８  （ｄｄ，１Ｈ  ＝  ２．４，１．２  Ｈｚ），７．３４  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４，１．６  Ｈｚ），７．２８  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４  Ｈｚ），５．１５  （ｍ，１Ｈ），４．０５−３．８７  （ｍ，４Ｈ），２．３８  （ｓ，３Ｈ），２．３６−２．２７  （ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１１  （ｍ，１Ｈ）。
【０６７２】
Ｃ）４’−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−５−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ビフェニル−３−カルボキサミド
４’−メチル−５−（テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）ビフェニル−３−カルボン酸（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタンアミンジヒドロクロリド（６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４００μＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１６時間２５℃で撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣで精製することによって、明色の固体として最終生成物が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４１７．１［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．９０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７  Ｈｚ），８．４７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ），７．７３  （ｂｓ，１Ｈ），７．７０−７．６０  （ｍ，３Ｈ），７．３５  （ｂｓ，１Ｈ），７．３２−７．２５  （ｍ，３Ｈ），７．２１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），５．２０  （ｍ，２Ｈ），４．００−３．７０  （ｍ，４Ｈ），２．４３  （ｓ，３Ｈ），２．３５  （ｓ，３Ｈ），２．２５  （ｍ，１Ｈ），２．００  （ｍ，１Ｈ），１．５１  （ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ）。
【０６７３】
化合物３１０
４’−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−５−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ビフェニル−３−カルボキサミド
【０６７４】
【化１２３】
0005539235.tif 000132
Ａ）メチル４’−メチル−５−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ビフェニル−３−カルボキシレート
メチル５−ヒドロキシ−４’−メチルビフェニル−３−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１５０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２−フランメタノール（６０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中撹拌溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（２００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中溶液を室温でゆっくりと加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって表題化合物が生じた。
【０６７５】
Ｂ）４’−メチル−５−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ビフェニル−３−カルボン酸
メチル４’−メチル−５−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ビフェニル−３−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム（５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで２Ｎ水性Ｈ２ＳＯ４でｐＨ４〜５に酸性化し、真空中で濃縮した。残留物を水で処理し、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮することによって表題化合物が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，４００  ＭＨｚ）：  ７．８４  （ｔ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．５４−７．５０  （ｍ，３Ｈ），７．３８  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８，１．６  Ｈｚ），７．２７  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），４．３４−４．２７  （ｍ，１Ｈ），４．１２  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０，３．６  Ｈｚ），４．０４  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．０，６．４  Ｈｚ），３．９７−３．８０  （ｍ，２Ｈ），２．３８  （ｓ，３Ｈ），２．２０−１．８０  （ｍ，４Ｈ）。
４’−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−５−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ビフェニル−３−カルボキサミド
４’−メチル−５−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メトキシ）ビフェニル−３−カルボン酸（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中撹拌溶液に、（Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタンアミンジヒドロクロリド（６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４００μＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１６時間２５℃で撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣで精製することによって、薄褐色の固体として最終生成物が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４３０．９［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．９０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７  Ｈｚ），８．４７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ），７．７１  （ｂｓ，１Ｈ），７．７０−７．６０  （ｍ，３Ｈ），７．３８  （ｂｓ，１Ｈ），７．３３  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），７．２９  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），７．２１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），５．１８  （ｍ，１Ｈ），４．１９  （ｍ，１Ｈ），４．１５−３．９５  （ｍ，２Ｈ），３．７９  （ｍ，１Ｈ），３．６７  （ｍ，１Ｈ），２．４３  （ｓ，３Ｈ），２．３５  （ｓ，３Ｈ），２．０２  （ｍ，１Ｈ），１．８５  （ｍ，２Ｈ），１．７０  （ｍ，１Ｈ），１．５１  （ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ）。
【０６７６】
化合物３１５
２’−シアノ−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４’−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）ビフェニル−３−カルボキサミド
【０６７７】
【化１２４】
0005539235.tif 000133
Ａ）メチル２’−シアノ−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−４’−メチルビフェニル−３−カルボキシレート
メチル２’−シアノ−５−ヒドロキシ−４’−メチルビフェニル−３−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−メタノール（８２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（３４０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中溶液を室温でゆっくりと加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって表題化合物が生じた。
【０６７８】
Ｂ）２’−シアノ−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸
メチル２’−シアノ−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−４’−メチルビフェニル−３−カルボキシレート（７２ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液に、２．５Ｍの水酸化リチウム水溶液（１ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。この水溶液を１５％ＨＣｌ（水性）でｐＨ＝５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮することによって表題化合物を得た。
【０６７９】
Ｃ）２’−シアノ−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸
２’−シアノ−５−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メトキシ）−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸（６３ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、１ＭのＨＣｌ水溶液（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を水で処理し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮することによって表題化合物が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，４００  ＭＨｚ）：  ７．７７  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），７．６７  （ｍ，２Ｈ），７．５８  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，２．０  Ｈｚ），７．５１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），７．３８  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ），４．１９  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６，４．０  Ｈｚ），４．１０  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６，６．０  Ｈｚ），４．０２  （ｍ，１Ｈ），３．７２  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２，５．６  Ｈｚ），３．６７  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．２，５．６  Ｈｚ），２．４５  （ｓ，３Ｈ）。
【０６８０】
Ｄ）２’−シアノ−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４’−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）ビフェニル−３−カルボキサミド
２’−シアノ−５−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸（３０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタンアミンジヒドロクロリド（６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４００μＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１６時間２５℃で撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣで精製することによって、明色の固体として最終生成物が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４４６．６［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．９２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４  Ｈｚ），８．４６  （ｂｓ，１Ｈ），７．７９  （ｂｓ，１Ｈ），７．７０−７．５５  （ｍ，４Ｈ），７．５３  （ｂｓ，１Ｈ），７．２７  （ｂｓ，１Ｈ），７．２０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ），５．１７  （ｍ，１Ｈ），５．００  （ｍ，１Ｈ），４．７０  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝３．８  Ｈｚ），４．１１  （ｍ，１Ｈ），３．９７  （ｍ，１Ｈ），３．８３  （ｍ，１Ｈ），３．４６  （ｔ，２Ｈ，Ｊ＝４．８  Ｈｚ），２．４３  （ｓ，３Ｈ），２．４１  （ｓ，３Ｈ），１．４９  （ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．２  Ｈｚ）。
【０６８１】
化合物３２４
２’−シアノ−４’−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−５−（モルホリン−２−イルメトキシ）ビフェニル−３−カルボキサミド
【０６８２】
【化１２５】
0005539235.tif 000134
Ａ）ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２’−シアノ−５−（メトキシカルボニル）−４’−メチルビフェニル−３−イルオキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート
メチル２’−シアノ−５−ヒドロキシ−４’−メチルビフェニル−３−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．、２００７年、１７巻、５３３頁）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中撹拌溶液に、室温で、窒素下、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（３４０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中溶液をゆっくりと加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって表題化合物が生じた。
【０６８３】
Ｂ）５−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−イル）メトキシ）−２’−シアノ−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル２−（（２’−シアノ−５−（メトキシカルボニル）−４’−メチルビフェニル−３−イルオキシ）メチル）モルホリン−４−カルボキシレート（１０７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液に、２．５Ｍの水酸化リチウム水溶液（０．５２ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃で一晩撹拌し、次いで１５％ＨＣｌ（水性）でｐＨ＝５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮することによって表題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００  ＭＨｚ）：  ７．８６  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），７．７０  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），７．５９  （ｓ，１Ｈ），７．４７  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０，１．２  Ｈｚ），７．４２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），７．３７  （ｓ，１Ｈ），４．２０−３．５６  （ｍ，７Ｈ），３．１０−２．９０  （ｍ，２Ｈ），２．４５  （ｓ，３Ｈ），１．４９  （ｓ，９Ｈ）。
【０６８４】
Ｃ）２’−シアノ−４’−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）−５−（モルホリン−２−イルメトキシ）ビフェニル−３−カルボキサミド
５−（（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−２−イル）メトキシ）−２’−シアノ−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタンアミンジヒドロクロリド（６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４００μＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１６時間２５℃で撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣで精製することによってＢｏｃ保護された生成物が生じるので、これをＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。この混合物を一晩室温で撹拌し、ＬＣ−ＭＳが、反応が完了したことを示した。この混合物を真空中で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、白色固体として最終生成物が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４７１．６［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．９０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７  Ｈｚ），８．４６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．１  Ｈｚ），８．００  （ｂｓ，１Ｈ），７．７０−７．５５  （ｍ，４Ｈ），７．５３  （ｂｓ，１Ｈ），７．２９  （ｂｓ，１Ｈ），７．２１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），５．１７  （ｍ，１Ｈ），４．０５  （ｍ，２Ｈ），３．７５  （ｍ，２Ｈ），３．４９  （ｍ，１Ｈ），２．９２  （ｍ，１Ｈ），２．６５  （ｍ，２Ｈ），２．５３  （ｍ，１Ｈ），２．４３  （ｓ，３Ｈ），２．４１  （ｓ，３Ｈ），１．５０  （ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ）。
【０６８５】
化合物３３６
５−（４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−４’−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）ビフェニル−３−カルボキサミド
【０６８６】
【化１２６】
0005539235.tif 000135
Ａ）メチル５−（４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−４’−メチルビフェニル−３−カルボキシレート
メチル５−ヒドロキシ−４’−メチルビフェニル−３−カルボキシレート（３７０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４２１ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（８ｍＬ）および３，６−ジオキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン（２６０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を１１０℃で一晩加熱した。冷却後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水性ＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって表題化合物が生じた。
【０６８７】
Ｂ）５−（４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸
メチル５−（４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−４’−メチルビフェニル−３−カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２．８ｍＬ）および水（２．８ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム（５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで２Ｎ水性Ｈ２ＳＯ４でｐＨ４〜５に酸性化し、真空中で濃縮した。残留物を水で処理し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ×２）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮することによって表題化合物が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，４００  ＭＨｚ）：  ７．８７  （ｔ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５１  （ｍ，３Ｈ），７．４２  （ｔ，Ｊ＝２．０  Ｈｚ，１Ｈ），７．２８  （ｄ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ，２Ｈ），４．８４  （ｄ，Ｊ＝４．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．３８  （ｄ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ，１Ｈ），４．２３  （ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．４  Ｈｚ，１Ｈ），４．０５  （ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．４  Ｈｚ，１Ｈ），３．９４  （ｄｄ，Ｊ＝１０．４，１．６  Ｈｚ，１Ｈ），３．７７  （ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．６  Ｈｚ，１Ｈ），２．３８  （ｓ，３Ｈ）。
【０６８８】
Ｃ）５−（４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−４’−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）ビフェニル−３−カルボキサミド
５−（４−ヒドロキシテトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタンアミンジヒドロクロリド（６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４００μＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１６時間２５℃で撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣで精製することによって、白色固体として最終生成物が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４３２．８［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．９０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ），８．４７  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６  Ｈｚ），７．７３  （ｂｓ，１Ｈ），７．７０−７．６０  （ｍ，３Ｈ），７．４１  （ｂｓ，１Ｈ），７．３８  （ｂｓ，１Ｈ），７．２９  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ），７．２１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），５．５３  （ｂｓ，１Ｈ），５．１７  （ｍ，１Ｈ），４．８５  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．７  Ｈｚ），４．２４  （ｂｓ，１Ｈ），４．０８  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２，４．１  Ｈｚ），３．９３  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．５，４．４  Ｈｚ），３．８０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２  Ｈｚ），３．６１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．４  Ｈｚ），２．４３  （ｓ，３Ｈ），２．３６  （ｓ，３Ｈ），１．５０  （ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ）。
【０６８９】
化合物３３８
２’−シアノ−５−（４−ヒドロキシピロリジン−３−イルオキシ）−４’−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）ビフェニル−３−カルボキサミド
【０６９０】
【化１２７】
0005539235.tif 000136
Ａ）ｔｅｒｔ−ブチル３−（２’−シアノ−５−（メトキシカルボニル）−４’−メチルビフェニル−３−イルオキシ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート
メチル２’−シアノ−５−ヒドロキシ−４’−メチルビフェニル−３−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．１ｍｏｌ）、炭酸カリウム（３２０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＤＭＳＯ（８ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブチル６−オキサ−３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−３−カルボキシレート（２．４ｍｍｏｌ）（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００８年、１３０巻、３９００頁）の撹拌混合物を、１３５℃で一晩加熱した。冷却後、この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水性ＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって表題化合物が生じた。
【０６９１】
Ｂ）５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イルオキシ）−２’−シアノ−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸
ｔｅｒｔ−ブチル３−（２’−シアノ−５−（メトキシカルボニル）−４’−メチルビフェニル−３−イルオキシ）−４−ヒドロキシピロリジン−１−カルボキシレート（３１０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中撹拌溶液に、２．５Ｍの水酸化リチウム水溶液（１．５ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。この水溶液を１５％ＨＣｌ（水性）でｐＨ＝５に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を真空中で濃縮することによって表題化合物が生じた。
【０６９２】
Ｃ）２’−シアノ−５−（４−ヒドロキシピロリジン−３−イルオキシ）−４’−メチル−Ｎ−（（Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）ビフェニル−３−カルボキサミド
５−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシピロリジン−３−イルオキシ）−２’−シアノ−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸（６０ｍｇ、０．１４ｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタンアミンジヒドロクロリド（６０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１２０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４００μＬ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１６時間２５℃で撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣで精製することによってＢｏｃ保護された生成物が生じたので、これをＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。この混合物を２時間室温で撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣで精製することによって、明色の固体として最終生成物が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４５７．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．９０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．６  Ｈｚ），８．４６  （ｂｓ，１Ｈ），７．８０  （ｂｓ，１Ｈ），７．７０−７．５５  （ｍ，４Ｈ），７．５２  （ｂｓ，１Ｈ），７．３３  （ｂｓ，１Ｈ），７．２０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ），５．２８  （ｂｓ，１Ｈ），５．１６  （ｍ，１Ｈ），４．６５  （ｂｓ，１Ｈ），４．１６  （ｂｓ，１Ｈ），３．５０−３．２５  （ｍ，２Ｈ），３．０５  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７，４．４  Ｈｚ），２．８８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６  Ｈｚ），２．７３  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．７  Ｈｚ），２．４３  （ｓ，３Ｈ），２．４１  （ｓ，３Ｈ），１．４９  （ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６．９  Ｈｚ）。
【０６９３】
化合物３４０
（Ｒ）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−４’−メチル−Ｎ−（１−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）ビフェニル−３−カルボキサミド
【０６９４】
【化１２８】
0005539235.tif 000137
Ａ）メチル３−ブロモ−５−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンゾエート
メチル３−ブロモ−５−ホルミルベンゾエート（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、メタノール（３ｍＬ）、ＴＨＦ（０．３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）中の２．０Ｍジメチルアミン溶液、二塩化亜鉛（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびナトリウムシアノボロハイドライド（２００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の混合物を０℃で１時間撹拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって表題化合物が生じた。
【０６９５】
Ｂ）５−（（ジメチルアミノ）メチル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボキシレート
メチル３−ブロモ−５−（（ジメチルアミノ）メチル）ベンゾエート（５０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、ｐ−トリルボロン酸（３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（１０ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）およびトルエン（１．５ｍＬ）の混合物に、窒素下で、マイクロ波照射を１１０℃で１時間施した。冷却後、この混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物が生じた。
【０６９６】
Ｃ）５−（（ジメチルアミノ）メチル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸
メチル５−（（ジメチルアミノ）メチル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中撹拌溶液に、水酸化リチウム（２０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水性ＮＨ４Ｃｌで処理し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ×３）で抽出した。合わせた有機層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによって表題化合物が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，４００  ＭＨｚ）：  ８．２９  （ｓ，１Ｈ），７．７９  （ｓ，１Ｈ），７．６０  （ｓ，１Ｈ），７．５９  （ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２Ｈ），７．２８  （ｄ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ，２Ｈ），４．２７  （ｓ，２Ｈ），２．８１  （ｓ，６Ｈ），２．３８  （ｓ，３Ｈ）。
【０６９７】
Ｄ）（Ｒ）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−４’−メチル−Ｎ−（１−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）ビフェニル−３−カルボキサミド
５−（（ジメチルアミノ）メチル）−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸（２０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタンアミンジヒドロクロリド（４０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２００μＬ、１．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１６時間２５℃で撹拌し、次いで分取ＨＰＬＣで精製することによって最終生成物が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：３８８．３［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．９３  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ），８．４８  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．２  Ｈｚ），８．０１  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．４  Ｈｚ），７．７５  （ｂｓ，１Ｈ），７．７０−７．６５  （ｍ，２Ｈ），７．６２  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ），７．３１  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），７．２１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），５．１９  （ｍ，１Ｈ），３．４８  （ｓ，２Ｈ），２．４３  （ｓ，３Ｈ），２．３６  （ｓ，３Ｈ），２．１７  （ｓ，６Ｈ），１．５２  （ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ）。
【０６９８】
化合物３４２
３−（２−（ジエチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−（５−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド
【０６９９】
【化１２９】
0005539235.tif 000138
Ａ）メチル３−ブロモ−５−（オキシラン−２−イル）ベンゾエート
メチル３−ブロモ−５−ビニルベンゾエート（１．００ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、０℃で１０分間の間に渡って、ｍ−クロロ過安息香酸（純度７０％、１．４３ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。この混合物を室温に温め、２時間撹拌してから、この時点で飽和した重炭酸ナトリウム（２５０ｍＬ）へと注いだ。この混合物を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、黄色の油として表題化合物が生じた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ７．９２  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．７  Ｈｚ），７．８６  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ），７．７８  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．７  Ｈｚ），４．０９  （ｑ，１Ｈ，Ｊ＝２．５  Ｈｚ），３．８７  （ｓ，３Ｈ），３．１７−３．１４  （ｍ，１Ｈ），２．９２−２．９０  （ｍ，１Ｈ）。
【０７００】
Ｂ）メチル３−ブロモ−５−（１−（ジエチルアミノ）−２−ヒドロキシエチル）ベンゾエート
２０ｍＬ反応容器内で、メチル３−ブロモ−５−（オキシラン−２−イル）ベンゾエート（０．１０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、エタノール（１０ｍＬ）およびジエチルアミン（１２０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を合わせた。この混合物を５０℃で一晩加熱し、次いで濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（１００×２１．２ｍｍＣ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／水［１０ｍＭ  Ｅｔ２ＮＨ］）で精製することによって表題化合物が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：３３１．７［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ７．９５  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．７  Ｈｚ），７．９１  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．７  Ｈｚ），７．８０  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．７  Ｈｚ），５．２８  （ｂｒｓ，１Ｈ），４．６６  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．５  Ｈｚ），３．８６  （ｓ，３Ｈ），２．５７−２．５１  （ｍ，２Ｈ），２．４８−２．４３  （ｍ，４Ｈ），０．８６  （ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ）。
【０７０１】
Ｃ）メチル３−（２−（ジエチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエート
メチル３−ブロモ−５−（２−（ジエチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）ベンゾエート（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、５−メチル−２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（１００μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０）（１４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）およびトルエン（２．６ｍＬ）の混合物に、アルゴン下で、マイクロ波照射を１２０℃で２時間施した。この混合物を室温に冷却し、ブライン（２０ｍＬ）へ注ぎ、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって、黄色の油として表題化合物を生成した。ＬＣ−ＭＳ：３４３．７［Ｍ＋１］＋。
【０７０２】
Ｄ）３−（２−（ジエチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−（５−メチルピリジン−２−イル）安息香酸
２０ｍＬ反応容器内で、メチル３−（２−（ジエチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−（５−メチルピリジン−２−イル）ベンゾエート（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）および水酸化リチウム（８．７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を合わせた。この混合物を５０℃で３時間加熱した。冷却後、この混合物を７Ｍ水性ＨＣｌ（５２μＬ、０．３６ｍｍｏｌ）で処理し、濃縮することによって、粗製の化合物が生じた。これを次のステップにおいてそのまま使用した。
【０７０３】
Ｅ）３−（２−（ジエチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−（５−メチルピリジン−２−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エチル）ベンズアミド
３−（２−（ジエチルアミノ）−１−ヒドロキシエチル）−５−（５−メチルピリジン−２−イル）安息香酸（３０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中溶液に、（Ｒ）−１−（６−メチルピリジン−３−イル）エタンアミンジヒドロクロリド（１００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１６０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３００μＬ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１６時間２５℃で撹拌し、分取ＨＰＬＣ（１００×２１．２ｍｍＣ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／水［１０ｍＭ  Ｅｔ２ＮＨ］）で精製することによって表題生成物が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４４７．６［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ８．９６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），８．５４  （ｂｓ，１Ｈ），８．４９  （ｂｓ，１Ｈ），８．３８  （ｂｓ，１Ｈ），８．１９  （ｂｓ，１Ｈ），７．９３  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ），７．８７  （ｂｓ，１Ｈ），７．７７−７．６５  （ｍ，２Ｈ），７．２２  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１  Ｈｚ），５．２１  （ｍ，１Ｈ），５．０６  （ｂｓ，１Ｈ），４．７２  （ｂｓ，１Ｈ），３．４０−３．３０  （ｍ，２Ｈ），２．６５−２．５０  （ｍ，４Ｈ），２．４３  （ｓ，３Ｈ），２．３５  （ｓ，３Ｈ），１．５３  （ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０  Ｈｚ），０．９２  （ｔ，６Ｈ，Ｊ＝７．１  Ｈｚ）。
【０７０４】
化合物３６５
５−（１−ヒドロキシ−２−モルホリノエチル）−４’−メチル−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）ビフェニル−３−カルボキサミド
【０７０５】
【化１３０】
0005539235.tif 000139
Ａ）３−ブロモ−５−ホルミル安息香酸
丸底フラスコ内で、３−ホルミル安息香酸（１０．０ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）および硫酸（６５３ｇ、６．６６ｍｏｌ）を合わせた。Ｎ−ブロモスクシンイミド（１４．２３ｇ、７９．９ｍｍｏｌ）を１０分間の間に渡り少しずつ加え、この反応物を室温で３時間撹拌してから、この時点で混合物を氷上に注いだ。形成した白色沈殿物を濾過し、冷水（５×１００ｍＬ）で洗浄し、水−エタノールから再結晶させることによって、白色固体として表題化合物（１２．９８ｇ、７６．６％）が生じた。ＬＣ−ＭＳ：２２７．０［Ｍ−１］−；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １０．０５  （ｓ，１Ｈ），８．４０  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ），８．３  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１．５  Ｈｚ）。
【０７０６】
Ｂ）５−ホルミル−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸
３−ブロモ−５−ホルミル安息香酸（８．０ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）、ｐ−トリルボロン酸（９．５ｇ、７０ｍｍｏｌ）、トルエン（３００ｍＬ）、炭酸セシウム（２８ｇ、８７ｍｍｏｌ）および水（２５ｍＬ）の混合物に、窒素下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を５時間加熱還流した。冷却後、この混合物を、セライトを通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液をブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残留物を、塩化メチレン：メタノール勾配（０〜５％）を用いてカラムクロマトグラフィーで精製することによって、表題化合物が生じた（４．８ｇ、５１％）。ＬＣ−ＭＳ：２３９．０［Ｍ−１］−
Ｃ）５−ホルミル−４’−メチル−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）ビフェニル−３−カルボキサミド
丸底フラスコ内で、５−ホルミル−４’−メチルビフェニル−３−カルボン酸（３．００ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、（６−メチルピリジン−３−イル）メタンアミン（１．９１ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．４６ｇ、４９．９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９７ｍＬ）を合わせた。Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（９．５０ｇ、２５．０ｍｍｏｌ）を一度に加え、この混合物を６０℃で２時間加熱した。冷却後、この混合物を飽和した重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）上に注ぎ、酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残留物を、塩化メチレン：メタノール勾配（０〜１０％）を用いてカラムクロマトグラフィーで精製することによって表題化合物が生じた。ＬＣ−ＭＳ：３４６．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  １０．１４  （ｓ，１Ｈ），８．４６−８．４３  （ｍ，２Ｈ），８．３７−８．３３  （ｍ，２Ｈ），７．７２  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），７．６４  （ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０  Ｈｚ），７．３４  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ），７．２２  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．９  Ｈｚ），４．５１  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．９  Ｈｚ），２．４４  （ｓ，３Ｈ），２．３７  （ｓ，３Ｈ）。
【０７０７】
Ｄ）４’−メチル−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−５−（オキシラン−２−イル）ビフェニル−３−カルボキサミド
水素化ナトリウム（鉱油中６０％、０．８５ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）のジメチルスホキシド（７５ｍＬ）中混合物を−１０℃に冷却した。ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中のトリメチルスルホキソニウムヨージド（ｔｒｉｍｅｔｈｙｌｓｕｆｏｘｏｎｉｕｍ  ｉｏｄｉｄｅ）（４．６６ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を１０分間の間に渡り滴加した。この混合物を室温に温め、追加の時間撹拌した。この混合物を０℃に冷却し、ＤＭＳＯ（２５ｍＬ）中の５−ホルミル−４’−メチル−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）ビフェニル−３−カルボキサミド（３．６５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を１０分間の間に渡り滴加した。この混合物を室温に温め、１時間撹拌した。混合物を氷の上に注ぎ、酢酸エチル（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。この混合物を、塩化メチレン：メタノール勾配（２〜１０％）を用いて、カラムクロマトグラフィーで精製することによって、黄色の油として表題化合物が生じた。ＬＣ−ＭＳ：３５８．８［Ｍ＋１］＋。
【０７０８】
Ｅ）５−（１−ヒドロキシ−２−モルホリノエチル）−４’−メチル−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）ビフェニル−３−カルボキサミド
２０ｍＬ反応容器内で、４’−メチル−Ｎ−（（６−メチルピリジン−３−イル）メチル）−５−（オキシラン−２−イル）ビフェニル−３−カルボキサミド（１５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、エタノール（２ｍＬ）およびモルホリン（１３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を合わせた。この混合物を５０℃で一晩加熱した。揮発物を減圧下で取り除き、残留物を分取ＨＰＬＣ（１００×２１．２ｍｍ  Ｃ１８カラム、ＣＨ３ＣＮ／水［１０ｍＭ  Ｅｔ２ＮＨ］）で精製することによって表題生成物が生じた。
ＬＣ−ＭＳ：４４６．２［Ｍ＋１］＋；１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：  ９．１３  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝５．８  Ｈｚ），８．４０  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．３  Ｈｚ），８．００  （ｔ，１Ｈ，Ｊ＝１．７  Ｈｚ），７．８０  （ｓ，１Ｈ），７．７６  （ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝８．２  Ｈｚ），７．３０  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ），７．２６  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．８  Ｈｚ），５．２１  （ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０  Ｈｚ），４．８７−４．８０  （ｍ，１Ｈ），４．４７  （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．８  Ｈｚ），３．５６  （ｔ，４Ｈ，Ｊ＝４．６  Ｈｚ），２．５７−２．５２  （ｍ，２Ｈ），２．４８−２．４４  （ｍ，４Ｈ），２．４３  （ｓ，３Ｈ），２．３５  （ｓ，３Ｈ）。
【０７０９】
代表的な本発明の化合物の合成は、上に記述された方法に従い、当業者に公知の適切な試薬、開始物質、および精製方法を用いて行うことができる。
【０７１０】
アッセイ
本明細書中に提供されている化合物は、例えばカルシウム流入または電気生理学的アッセイなどの細胞系アッセイを用いて、例えばＰ２Ｘ２およびＰ２Ｘ３受容体への結合実験などの生化学的試験法を用いて評価することができ、または疼痛もしくは尿機能の動物モデルにおいて評価することができる。アッセイの例を以下に記載する。
【０７１１】
プリンレセプターＰ２Ｘ２およびＰ２Ｘ３は、様々な感覚および交感神経節を含めた多種の組織、例えばその後根（ＤＲＧ）、結節（ＮＤ）、三叉神経（ＴＧ）および上頸神経節（ＳＣＧ）、さらに平滑筋細胞などにも発現する（Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋ、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．、２７巻：１６６〜７６頁、２００６年）。いくつかの領域において、Ｐ２Ｘ２およびＰ２Ｘ３受容体は、共発現し、機能の研究により、いずれのホモマーの受容体の特性と異なる特性を有するヘテロマーのＰ２Ｘ２／３受容体の存在が実証されている。加えて、Ｐ２Ｘ３の第１膜貫通ドメインに縮合したＰ２Ｘ２のＮ末端の細胞質ドメインを含有するキメラのＰ２Ｘ２／３受容体について記載された。このようなキメラチャネルは、ホモマーＰ２Ｘ３受容体の薬理学的なプロファイルを保持する一方で、非脱感作の表現型のホモマーＰ２Ｘ２受容体を得ている（Ｎｅｅｌａｎｄｓら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１４０巻：２０２〜１０頁、２００３年）。キメラ受容体の非脱感作の挙動は、スクリーニングに特に有用である。
【０７１２】
Ｐ２Ｘファミリーのメンバーは、電気生理学的方法を用いて、またはカルシウム感受性蛍光色素を用いてカルシウムイオン流入を測定することによって特性づけることができる活性を有する、リガンド開口型の非選択的なカチオンチャネルである。アゴニストを適用するにより、例えばＡＴＰ、またはＡＴＰ類似体、例えばα，β−メチレンエチレンアデノシン５′−三リン酸（αβＭｅＡＴＰ、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）がチャネル開口を起こし、その結果、電流の流れおよびカルシウム流入が生じる（Ｂｉａｎｃｈｉら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３７６巻：１２７〜３８頁、１９９９年）。
【０７１３】
本明細書中に提供されている化合物の、Ｐ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３受容体でのアンタゴニスト活性は、ＡＴＰ、αβＭｅＡＴＰ、または他のアゴニストによるチャネル開口に影響を与えるこれらの能力を測定することにより試験することができる。受容体活性の機能検査として挙げられるのは、これらに限らないが：（ｉ）カルシウム感受性染料の蛍光により測定されるカルシウムイオン流入および（ｉｉ）電気生理学的方法により測定される、チャネル開口から生じるイオン流出である。関連受容体が哺乳動物または両生類細胞において異種的に発現している場合、チャネル機能を評価するためにこれらの方法を使用することができる。これらの方法を使用して、目的の受容体を通常発現する、げっ歯類一次ニューロンおよび他の哺乳動物の一次細胞および一次細胞株において、本明細書中に提供されている化合物を評価することもできる。
【０７１４】
化合物のＰ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３受容体への結合能力は、生化学的アプローチを用いて、さらに評価することができる。
【０７１５】
化合物は、受容体がある役割を果たしていることが公知である（例えば、膀胱求心性神経シグナル伝達、感覚神経痛覚）感覚系および自律神経系のシグナル伝達を修正するその能力についても、評価することもできる。最後に、本明細書中に提供されている化合物は、当業者には公知の関連動物モデルにおいて、例えば、神経因性疼痛、炎症性疼痛または内臓痛のモデル、または尿失禁のモデルにおいてインビボで試験することができる。
【０７１６】
以下の生物学的な例は、本明細書中に提供されている化合物、医薬組成物および方法を例示するために提供されているもので、その範囲を制限するものと解釈されるものでは決してない。
【０７１７】
カルシウム取り込みアッセイ
クローンおよび細胞株：
ヒトのＰ２Ｘ３（受託番号ＮＭ＿００２５５９）、Ｐ２Ｘ２（受託番号ＮＭ＿１７０６８２）およびラットＰ２Ｘ３（受託番号ＮＭ＿０３１０７５）およびＰ２Ｘ２（受託番号ＮＭ＿０５３６５６）を、哺乳動物の発現ベクター（例えば、ｐｃＤＮＡ５／ＴＯまたはｐｃＤＮＡ３  Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）へとクローン化した。Ｎｅｅｌａｎｄｓらが記載の通り、ヒトＰ２Ｘ２／３キメラクローンを生成し、次いで上記の発現ベクターへとクローン化した。標準的なリピド媒介トランスフェクションを用いた一過性のトランスフェクションを介して、または各受容体に対して安定したトランスフェクタントを創成することによって、受容体が細胞（例えば、ＨＥＫ２９３または１３２１Ｎ１（ＥＣＡＣＣから入手））において発現する。Ｐ２Ｘ２／３ヘテロマーの受容体の発現のため、Ｐ２Ｘ３発現ベクターを、Ｐ２Ｘ２をすでに安定して発現している細胞株へ安定的にトランスフェトする。Ｐ２Ｘ２／３ヘテロマー作用は、薬理学的方法を用いて単離する。細胞株は、ＤＭＥＭ＋５％Ｇｌｕｔａｍａｘ中で、適切な濃度の選択性抗生剤、および１０％加熱で不活化したＦＢＳと共に維持した。
【０７１８】
Ｐ２Ｘアンタゴニストアッセイ：
Ｐ２Ｘレセプターでの化合物の機能活性を、アゴニスト誘発性カルシウム流入を阻害するその能力を測定することにより求める。Ｐ２Ｘ２／３キメラ、Ｐ２Ｘ３ホモマーまたはＰ２Ｘ２／３ヘテロマーに対する化合物のアンタゴニスト活性を試験する。各スクリーニング日の開始時点で、アゴニストＥＣ５０を決定する。事前に決定されたアゴニスト濃度（細胞株に応じてＥＣ５０−９０）を刺激として用いて化合物阻害％またはＩＣ５０が続いて決定される。使用したアゴニストは、αβＭｅＡＴＰ、ＡＴＰ、または他のＡＴＰ類似体である。化合物は１ｐＭから１０μＭの濃度の範囲で試験することができる。
【０７１９】
アンタゴニスト活性を試験するため、適切な受容体を発現している細胞を、アッセイの１８〜２４時間前に、９６または３８４ウェルプレートに播種する。アッセイ当日に、Ｈａｎｋ’ｓ  Ｂｕｆｆｅｒｅｄ  Ｓａｌｔ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ）中で、カルシウム感受性蛍光色素（例えば、Ｆｌｕｏ−４洗浄試薬なし−Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、ｃａｔ＃Ｆ３６２０６、またはＢＤ（商標）、Ｃａｌｃｉｕｍ  Ａｓｓａｙ  Ｋｉｔ−ＢＤ、ｃａｔ＃６４０１７５）を、１０ｍＭまでの追加のＣａＣｌ２と共に細胞に添加する。プレートを３７℃でインキュベートし、次いで室温と平衡化させる。アゴニスト誘発性カルシウム流入のアンタゴニズムを、蛍光画像プレートリーダー（例えばＦＬＩＰＲＴＥＴＲＡ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）を用いて測定する。アッセイは、前処理段階、続いて処理段階の２段階を含む。化合物は以下の通り試験することができる。前処理段階として、５０μＬの３×濃度のＨＢＳＳ中試験化合物を１００μＬの染料添加媒体を含有する細胞に加えることによって、最終濃度の１×試験化合物を達成する。その処理段階として、前処理（１〜３０分間）後の設定された間隔において、５０μＬの１×試験化合物プラス４×アゴニスト溶液を加え、これにより最終濃度の１×化合物および１×アゴニストが生じる。４９４ｎＭ励起波長および励起波長５１５ｎＭを用いて、０．１〜３秒の間隔で蛍光を測定する。（アゴニスト添加後のピーク蛍光）マイナス（処理前のベースライン蛍光）として反応を測定する。阻害率を以下の通り計算する：
【０７２０】
【数１】
0005539235.tif 000140
ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｚｍを用いて、４つのパラメータロジスティックフィットにおける投与反応データを分析することによって、ＩＣ５０を求める。
【０７２１】
電気生理的実験
全細胞パッチクランプ：
Ｍｕｌｔｉｃｌａｍｐ７００Ａパッチクランプ増幅器およびＣｌａｍｐｅｘ取得プログラム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて全細胞記録を行う。全細胞の記録は、Ｐ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２発現ベクターで安定的または一過性でトランスフェクトした１３２１Ｎ１またはＨＥＫ細胞から得る。溶液は、１から３秒の間、重力流により、８−バルブデリバリーシステムで適用するか、または急速変化式Ｄｙｎａｆｌｏｗパーフュージョンシステム（Ｃｅｌｌｅｃｔｒｉｃｏｎ  Ｉｎｃ．）を用いてミリ秒の間適用する。ピペットの内部溶液は、１４０ｍＭのＣｅｓｉｕｍ−Ｃｈｌｏｒｉｄｅ、１０ｍＭのＥＧＴＡおよび５ｍＭのＨｅｐｅｓをｐＨ７．２で含み得る。規定の外部液は、１４０ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＣａＣｌ２、２ｍＭのＭｇＣｌ２、２５ｍＭのＨｅｐｅｓおよび１０ｍＭのグルコースである。１〜３分の間隔をあけてアゴニストを短時間適用し、これらの間隔の間、標準外部液を灌流し、この適用に対しての反応における電流を記録することで濃度反応曲線を得る。阻害曲線を得るため、アゴニスト＋アンタゴニストの短時間の適用の前に、ある決められた期間の間、アンタゴニストを事前に細胞に適用する。アンタゴニストの事前の適用期間およびアゴニスト＋アンタゴニストの適用期間は、一連の試験濃度全体において一定とする。−６０または−８０ミリボルトで電圧を固定した細胞においてアゴニスト誘発された電流を測定する。ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰｒｉｚｍまたはＯｒｉｇｉｎを用いて、４つのパラメータロジスティックフィットにおける投与反応データを分析することによって、ＩＣ５０値を求める。
【０７２２】
自動化した２電極電圧固定記録：
コラゲナーゼ（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ、２ｍｇ／ｍｌ）を用いて、酵素的解離によりツメガエル（Ｘｅｎｏｐｕｓ）卵母細胞（Ｎａｓｃｏ）を単離した。次いで卵母細胞に、Ｐ２Ｘ３、Ｐ２Ｘ２、またはＰ２Ｘ２およびＰ２Ｘ３ｍＲＮＡの組合せを個々に注入する。各卵母細胞には、約６４ｎｌのＲＮＡ水溶液を約０．０１μｇ／μｌ濃度で与える。注入した卵母細胞は、（単位ｍＭで）９６のＮａＣｌ、２のＫＣｌ、１のＭｇＣｌ２、１〜５のＣａＣｌ２および５０μｇ／ｍｌのＧｅｎｔａｍｉｃｉｎを１６℃で含有する標準的な卵母細胞インキュベーション溶液、ＮＤ９６中に保存する。Ｐ２Ｘチャネル開口により引き起こされたアゴニスト誘導電流が、注入後１〜５日卵母細胞において観察される。自動記録のため、８つの卵母細胞は、記録チャンバー内に配置する。３ＭのＫＣｌ溶液を充填した場合、０．５から１ＭＯｈｍの抵抗を有する２つのガラス電極を各卵母細胞に固定する。電極の上昇および卵母細胞の固定は、ソフトウェアの制御下にある（ＯｐｕｓＸｐｒｅｓｓ  １．１、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）。この溶液を９６ウェルプレート内で調製し、８チャネルピペッターにより、ロボット制御によって、卵母細胞記録チャンバー入れる。アンタゴニストによる阻害は、アゴニスト単独で存在する場合のピーク電流と比較して、試験化合物の存在下でアゴニストにより卵母細胞が刺激された場合の残っている電流％を計算することによって求める。卵母細胞への溶液の適用の順序は、以下の通りである。特定の濃度（例えば、ＥＣ５０、ＥＣ８０、またはＥＣ９０）のアゴニストをまず加えることによって、最大の反応を引き出す。パルスの後、卵母細胞をＮＤ９６で数分間洗浄する。次いで試験化合物をある特定の濃度で加え、続いて同じ濃度の化合物をアゴニストと共に加える。化合物の濃度は、０．３から１０，０００ｎＭの範囲であってよい。ＧｒａｐｈＰａｄ  ＰｒｉｚｍまたはＯｒｉｇｉｎソフトウェアを用いて、４つのパラメータロジスティックフィットを用いて、投与反応データを分析することによって、ＩＣ５０値を求める。
【０７２３】
手作業による２電極電位固定：
個々の卵母細胞に２つ電極を手作業で固定し、Ｏｏｃｙｔｅクランプ増幅器（Ｗａｒｎｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏｒｐ．）およびＣｌａｍｐｅｘ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）の取得ソフトウェアを用いて、アゴニストで誘導電流を測定する。溶液は、重力流を用いて送達し、上記のように適用する。そのアゴニスト誘導電流は、アンタゴニストの非存在下および存在下で測定する。アンタゴニストは一連の濃度で試験することによって、上述のような阻害曲線を得る。
【０７２４】
選択性スクリーニング
Ｐ２Ｘ３および／またはＰ２Ｘ２／３の活性化を阻害する化合物の、他のＰ２Ｘレセプターに対する活性を試験することによって、特定のＰ２Ｘファミリーメンバーに対するこれらの選択性を求める。アッセイを行う受容体のリストには、これらに限定されないが、Ｐ２Ｘ１、Ｐ２Ｘ２、Ｐ２Ｘ４、Ｐ２Ｘ５、Ｐ２Ｘ６およびＰ２Ｘ７が含まれる。選択性測定に使用されるアッセイの種類は、以下を含む：１）関連する受容体を異種的に発現する細胞におけるアゴニスト誘発性カルシウム流入、２）目的の受容体を異種的に発現する哺乳動物細胞またはツメガエル（Ｘｅｎｏｐｕｓ）卵母細胞のいずれかにおける受容体阻害の電気生理学的測定。方法およびデータ解析は、Ｐ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３に対して上述したものと同様である。
【０７２５】
放射リガンド結合：
放射リガンド実験は、Ｐ２Ｘ３ホモマーおよびＰ２Ｘ２／３ヘテロマーの受容体に対する試験化合物の親和性を求めるために行う。このような試験はまた、アンタゴニズムの作用メカニズムへの価値ある洞察力を提供する。Ｐ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３受容体に対する放射リガンド結合実験に使用される一般的な方法は、Ｊａｒｖｉｓら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１０巻：４０７〜１６頁、２００４年に記載されている。
【０７２６】
簡潔に述べると、Ｐ２Ｘ３またはＰ２Ｘ２／３受容体を一過性にまたは安定して発現する細胞から細胞膜を調製する。細胞は、集密して増殖させ、洗浄し、単離し、使用時までペレットとして−８０℃で保存する。試験によっては、膜調製の間、ＡＴＰで媒介される受容体脱感作を最小化するために、膜調製の間、アピラーゼまたはヘキソキナーゼ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）の添加を必要とし得るものもある。膜は、均質緩衝液中に細胞ペレットを再懸濁し、ホモジナイズし、遠心分離することにより調製して、膜ペレットを得る。総タンパク質濃度を、標準的な方法を用いて求める。
【０７２７】
置換結合試験を、Ｊａｒｖｉｓらから適応した手順を用いて行う。最適化された条件下、リガンド競合実験を放射リガンド（［３Ｈ］Ａ−３１７４９１、Ａｂｂｏｔｔ）、または他の高親和性放射リガンドおよび結合緩衝液中の一連の異なる濃度試験化合物を用いて行う。リガンド飽和試験は、一連の濃度の放射リガンドを用いて行う。すべての結合反応を、ガラス繊維フィルタを介した急速濾過により終了させる。膜を洗浄し、シンチラント中でインキュベートし、シンチレーションカウンターでカウントする。４−パラメータロジスティックのＨｉｌｌ方程式を用いてＩＣ５０値を求める。
【０７２８】
薬物代謝および薬動学
Ｃａｃｏ−２透過性：
Ｙｅｅ、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１４巻：７６３〜６頁、１９９７年に記載された方法に従い、Ｃａｃｏ−２透過性を測定する。Ｃａｃｏ−２細胞は、１４日間、フィルタ支持体（ＦａｌｃｏｎＨＴＳマルチウェルインサートシステム）上で増殖させる。培地を頂端膜および側底膜区画の両方から取り除き、単分子膜を、予め温めておいた０．３ｍｌ頂端膜緩衝液および１．０ｍｌの側底膜緩衝液と一緒に、５０サイクル／分で、３７℃のシェーカーウォーターバス中、０．７５時間プレインキュベートする。頂端膜緩衝液は、Ｈａｎｋｓ平衡塩類溶液、２５ｍＭのＤ−グルコース一水和物、２０ｍＭのＭＥＳ生物学的緩衝液、１．２５ｍＭのＣａＣｌ２および０．５ｍＭのＭｇＣｌ２（ｐＨ６．５）からなる。側底膜緩衝液は、Ｈａｎｋｓ平衡塩類溶液、２５ｍＭのＤ−グルコース一水和物、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ生物学的緩衝液、１．２５ｍＭのＣａＣｌ２および０．５ｍＭのＭｇＣｌ２（ｐＨ７．４）からなる。プレインキュベーションの終了時に、培地を取り除き、緩衝液中の試験化合物溶液（１０μＭ）を頂端膜区画に加える。新鮮な側底膜緩衝液を含有するウェルに挿入物を移し、１時間インキュベートする。緩衝液中の薬物濃度は、ＬＣ／ＭＳ分析により測定する。
【０７２９】
流動速度（Ｆ、質量／時間）を、レシーバ側の基質の累積出現の勾配から計算し、見掛けの透過係数（Ｐａｐｐ）を以下の方程式から計算する：
Ｐａｐｐ（ｃｍ／秒）＝（Ｆ＊ＶＤ）／（ＳＡ＊ＭＤ）
（式中、ＳＡは移送（０．３ｃｍ２）のための表面積であり、ＶＤはドナー容量（０．３ｍｌ）であり、ＭＤはｔ＝０でのドナー側の薬物の総量である）。すべてのデータは、２つの挿入物の平均値を表している。単分子膜の完全性は、Ｌｕｃｉｆｅｒ  Ｙｅｌｌｏｗ輸送によって決定する。
【０７３０】
ヒトドフェチリド結合：
ＨＥＲＧ生成物を発現するＨＥＫ−２９３細胞の細胞ペーストは、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＫＣｌを含有する２ＭのＨＣｌを用いて２５℃でｐＨ７．５に調整した１０倍容量の５０ｍＭのトリス緩衝液中に懸濁させることができる。細胞を、Ｐｏｌｙｔｒｏｎホモジナイザーを用いて（最大出力で２０秒間）ホモジナイズし、４℃で、２０分間４８，０００ｇで遠心分離する。ペレットを同じ方法でもう一度再懸濁させ、ホモジナイズし、遠心分離する。生成した上清を廃棄し、最終のペレットを再懸濁させ（１０倍容量の５０ｍＭトリス緩衝液）、最大出力で２０秒間ホモジナイズする。膜ホモジネートからアリコート作製し、使用時まで−８０℃で保存する。アリコートは、Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ａｓｓａｙ  Ｒａｐｉｄ  ＫｉｔおよびＡＲＶＯＳＸプレートリーダー（Ｗａｌｌａｃ）を用いてのタンパク質濃度測定のために使用する。すべての操作、保存液および装置は、常に氷上で維持する。飽和アッセイについては、実験は総量２００μｌ中で行う。飽和は、２０μｌの［３Ｈ］−ドフェチリドおよび１６０μｌの膜ホモジネート（１ウェル当たり２０〜３０μｇのタンパク質）を、６０分間室温で、全結合もしくは非特異的結合に対し、最終濃度（２０μｌ）で、１０μＭドフェチリドの非存在下でまたは存在下で、それぞれインキュベートすることによって決定する。すべてのインキュベーションは、Ｓｋａｔｒｏｎ細胞採取器を用いた、ポリエーテルイミド（ＰＥＩ）に浸漬したガラス繊維製ろ紙に通した高速真空濾過、これに続く５０ｍＭのトリス緩衝液（２５℃でｐＨ７．５）を用いた２回の洗浄によって終了する。受容体結合放射能は、Ｐａｃｋａｒｄ  ＬＳカウンターを用いた液体シンチレーション計数によって定量化する。
【０７３１】
競合アッセイのため、化合物を半対数フォーマットで４点希釈として９６ウェルのポリプロピレン製プレート内で希釈する。すべての希釈は、最初にＤＭＳＯ中で実施し、次いで最終ＤＭＳＯ濃度が１％に等しくなるように、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１０ｍＭのＫＣｌを含有する５０ｍＭのトリス緩衝液（２５℃でｐＨ７．５）内に移す。化合物を３つの組でアッセイプレート（４μｌ）に分配する。全結合および非特異的結合ウェルは、それぞれ最終濃度のビヒクルおよび１０μＭドフェチリドとして６ウェルにセットする。放射性リガンドは５．６×の最終濃度で調製した。この溶液を各ウェルに添加する（３６μＬ）。アッセイは、ＹＳｉポリ−Ｌ−リシンＳｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ  Ａｓｓａｙ（ＳＰＡ）ビーズ（５０μＬ、１ｍｇ／ウェル）および膜（１１０μＬ、２０μｇ／ウェル）の添加によって開始する。インキュベーションを室温で６０分間継続する。プレートをさらに３時間室温でインキュベートしてビーズを安定させる。受容体結合放射能は、Ｗａｌｌａｃ  ＭｉｃｒｏＢｅｔａプレートカウンターで計数することによって定量化する。
【０７３２】
ＨＥＲＧアッセイ：
電気生理学的試験のために、ＨＥＲＧカリウムチャネルを安定して発現するＨＥＫ２９３細胞を使用する。ＨＥＫ細胞内のこのチャネルの安定したトランスフェクションのための方法は、他で見い出すことができる（Ｚｈｏｕら、Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｊ．７４巻：２３０〜４１頁、１９９８年）。実験の前日、培養フラスコから細胞を採取し、１０％ウシ胎児血清（ＦＣＳ）を含む標準最小必須培地（ＭＥＭ）中のガラス製カバースリップ上にプレーティングする。プレーティングした細胞は、９５％のＯ２／５％のＣＯ２の大気下で維持した３７℃のインキュベーター内に保存する。細胞は採取から１５〜２８時間の間に試験する。
【０７３３】
ＨＥＲＧ電流は、全細胞モードで標準パッチクランプ法を用いて試験する。実験中、細胞は、以下の組成（ｍＭ）（ＮａＣｌ、１３０；ＫＣｌ、４；ＣａＣｌ２、２；ＭｇＣｌ２、１；グルコース、１０；ＨＥＰＥＳ、５；ＮａＯＨを用いてｐＨ７．４とする）の標準外部溶液を用いて灌流する。全細胞は、以下の組成（（ｍＭ）；ＫＣｌ、１３０；ＭｇＡＴＰ、５；ＭｇＣｌ２、１．０；ＨＥＰＥＳ、１０；ＥＧＴＡ５、ＫＯＨを用いてｐＨ７．２とする）の内部標準溶液を充填すると、１〜３ＭΩの抵抗を有するパッチクランプ増幅器およびパッチピペットを用いて記録する。その後の実験に受け入れできるのは、１５Ｍオーム未満のアクセス抵抗および＞１Ｇオームのシール抵抗を有する細胞だけである。直列抵抗補正は最高８０％まで適用する。漏出減算は実施しない。しかし、許容可能なアクセス抵抗は、記録された電流の大きさおよび安全に使用できる直列抵抗補正レベルに依存する。全細胞立体配置が達成され、ピペット溶液（＞５分間）を用いた細胞透析のための十分な時間をおいた後に、細胞が膜電流を誘発するための標準電位プロトコールが適用される。電位プロトコルは以下の通りである。膜は、１０００ｍｓに渡り、−８０ｍＶから＋４０ｍＶの保持電位から脱分極する。その後、保持電位まで電圧を徐々に下げた（速度０．５ｍＶ  ｍｓｅｃ−１）。この電圧プロトコールは、全実験を通して４秒毎に持続的に細胞に適用する（０．２５Ｈｚ）。電圧を徐々に下げる間、約−４０ｍＶで誘発されたピーク電流の振幅を測定する。安定した、誘起電流反応が外部標準溶液中で入手されると、ビヒクル（外部標準溶液中の０．５％ＤＭＳＯ）を蠕動ポンプによって１０〜２０分間に渡って適用する。ビヒクルコントロール条件において誘導された電流反応の振幅の変化が最小であることを前提にして、０．３、１、３、１０ｍＭのいずれかの試験化合物を１０分の間適用する。この１０分の間には、その間に供給溶液がポンプを介して溶液リザーバから記録チャンバへとチューブを通過して流れる時間が含まれた。細胞の化合物溶液への曝露時間は、チャンバーウェル内の薬物濃度が規定濃度に到達してから５分間を超えた。続いて可逆性を評価するための１０〜２０分間の洗浄期間が存在する。最後に、細胞は、非感受性の内因性電流を評価するために、特異的ＩＫｒブロッカーである高用量のドフェチリド（５ｍＭ）に曝露させる。
【０７３４】
すべての実験は、室温（２３±１℃）で実施する。誘発された膜電流はコンピュータでオンラインで記録し、５００〜１ＫＨｚ（Ｂｅｓｓｅｌ−３ｄＢ）でフィルタリングし、パッチクランプ増幅器および特異的データ分析ソフトウェアを用いて１〜２ＫＨｚでサンプリングする。約−４０ｍＶで発生したピーク電流振幅は、コンピュータによりオフラインで測定する。
【０７３５】
振幅の１０回の数値の相加平均はビヒクルコントロール条件下および薬物の存在下で計算する。各実験におけるＩＮの減少率（％）は、以下の式：ＩＮ＝（１−ＩＤ／ＩＣ）×１００（式中、ＩＤは薬物の存在下での平均電流値であり、ＩＣはコントロール条件下での平均電流値である）を用いて正規化された電流値によって得られる。各薬物濃度もしくは時間適合コントロールについて個別実験を実施し、各実験における相加平均を試験の結果として定義する。
【０７３６】
ヒトの肝ミクロソーム（ＨＬＭ）中の半減期：
試験化合物（１μＭ）は、３７℃の９６ディープウェルプレート上で、１００ｍＭのリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ７．４）中の３．３ｍＭのＭｇＣｌ２および０．７８ｍｇ／ｍＬのＨＬＭ（ＨＬ１０１）と共にインキュベートする。反応混合物を非Ｐ４５０群およびＰ４５０群の２つの群に分割する。ＮＡＤＰＨは、Ｐ４５０群の反応混合物にのみ加える。Ｐ４５０群の試料のアリコートを０、１０、３０、および６０分の時点で回収するが、この場合の０分という時点は、ＮＡＤＰＨがＰ４５０群の反応混合物に加えられた時点を示す。非Ｐ４５０群の試料のアリコートを、−１０分および６５分後の時点で回収する。回収したアリコートは、内標準を含有するアセトニトリル溶液で抽出する。沈殿したタンパク質を遠心分離（２０００ｒｐｍ、１５分）で沈降させる。上清の化合物濃度をＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムで測定する。時間に対する化合物／内標準のピーク面積比の自然対数をプロットすることによって半減期値を得る。点を通る最良適合の線の傾斜から、代謝速度（ｋ）が得られる。これは、以下の方程式
半減期＝ｌｎ２／ｋ。
を用いて半減期値に変換する。
【０７３７】
インビボ効力アッセイ
Ｐ２Ｘ３、Ｐ２Ｘ２／３アンタゴニストは、ヒト疾患の様々な動物モデルにおいて試験することができ、これらのモデルには、神経因性疼痛、炎症性疼痛および内臓疼痛のモデル、ならびに膀胱機能のモデルが含まれる。Ｐ２Ｘ３アンタゴニストは、その特定のモデルおよびその化合物のＰＫ特性に応じて、モデルの誘導前または誘導後に投与してもよい。投与経路としては、腹腔内（ｉ．ｐ）、皮下（ｓ．ｃ）、経口の（ｐ．ｏ）、静脈内（ｉ．ｖ）、くも膜下腔内（ｉ．ｔ）または足底内を挙げることができる。これら試験の終了点としては、以下で記載されたモデルに対して適切であるような、機械的異痛症、熱的痛覚過敏、冷感異痛症、ホルマリン誘発性疼痛反応の減少、苦悶および収縮の減少または膀胱圧感覚の変化を挙げることができる。
【０７３８】
ホルマリンモデル：
ホルマリンを足底内投与する前の様々な時点で試験化合物を投与する。ホルマリン希薄溶液（２５〜５０μＬの１〜２．５％ホルムアルデヒドホルム／生理食塩水）を、軽く拘束した状態で左後足の足底表面にｓ．ｃ．投与する。注射の直後、試験の間動物が自由に動くことができる程度の大きさの、透明な観察用チャンバー内のメッシュスタンドに動物を配置する。手動スコアリングまたは自動スコアリングを用いて、挙動を採点する。
【０７３９】
手動スコアリング：観察者は、３チャネルタイマーを用いて、体重負荷の減少（ｔ１）、足の引っ込め（ｔ２）およびなめる／かむ／震える（ｔ３）の時間（ｔ：単位は秒）を記録する。式ｔ１＋２ｔ２＋３ｔ３／１８０（式中、１８０は、各増加に対する評価時間である）を用いて、ＤｕｂｕｉｓｓｏｎおよびＤｅｎｎｉｓ、Ｐａｉｎ、４巻：１６１〜１７４頁、１９７７年の方法に従い、結果を検討する。開始時間＝０分から、３分間増加を交互に行い（すなわち０〜３分間、６〜９分間など）、６０分で終了するまで、挙動を取得する。
【０７４０】
自動スコアリング：０．５ｇの重さの小さい金属バンドを左足に配置する。ホルマリンを投与し、この動物を拘束せずに、電磁検出器システム（Ａｕｔｏｍａｔｅｄ  Ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ  Ａｎａｌｙｚｅｒ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ）の上の観察チャンバー内に配置する。足を引き込む回数を電子的に記録する。
【０７４１】
ＡＴＰおよびαβメチレンメチレンＡＴＰ（αβｍｅＡＴＰ）誘発性炎症性疼痛：
ラットに、最大１μモルのαβｍｅＡＴＰ、ＡＴＰ、アデノシンまたはＰＢＳを、最大１００μＬまでの容量で後足の背側表面に皮下投与する。注射の直後、動物が自由に動くことができる程度の大きさの透明な観察用チャンバー内のスタンドに動物を配置する。引き込み、およびなめている時間を２０分間隔で記録することにより、侵害防御機構の行動を評価する。ホルマリン試験に対して上記に記載された、手動の方法または自動の方法のいずれかを用いて、反応を測定する。追加の挙動試験として、機械的異痛症および熱痛覚過敏の評価を挙げることができる。試験のため、アゴニスト注射の前に化合物を投与する。
【０７４２】
Ｆｒｅｕｎｄの完全アジュバントモデル（ＣＦＡ）：
イソフルラン麻酔下で、１００μｇの結核菌（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）のＨ３７Ｒａ株を含有する１００μＬの完全Ｆｒｅｕｎｄアジュバントを、動物の右後足の足底表面にｓ．ｃ．注射する。膨張および炎症が投与後１時間以内に見られる。侵害受容性試験をＣＦＡ投与の２４時間後に開始することができる。一般的に、化合物は、試験の０．５〜１２時間前に投与する。
【０７４３】
カラギナン誘発性急性疼痛：
イソフルラン麻酔下で、１００μＬの２％カラゲナンを、動物の右後足の足底表面に皮下注射する。膨張および炎症が投与後１時間以内に見られる。侵害受容性試験をカラギナン投与の３〜２４時間後に開始することができる。（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓら、Ｐａｉｎ、３２巻：７７〜８８頁、１９８８年）。一般的に、化合物は、試験の０．５〜１２時間前に投与する。
慢性絞窄損傷モデル（ＣＣＩまたはＢｅｎｎｅｔｔモデル）：
ＣＣＩモデルを、ＢｅｎｎｅｔｔおよびＸｉｅ、Ｐａｉｎ、３３巻：８７〜１０７頁、１９８８年に記載の方法に従って実施する。簡潔に述べると、イソフルラン麻酔下で、鈍的切開により大腿二頭筋を介して大腿の中間のレベルで右坐骨神を露出させる。坐骨神経の分岐点に近位の約７ｍｍの神経を接着組織から離し、４．０クロムガットで神経の周りを４ヵ所緩く結紮する。結紮の間隔は約１ｍｍである。層の中で傷を閉じ、皮膚をステープルまたは絹でない縫合糸で閉じる。偽手術動物した動物は、坐骨神経を結紮しないことを除いて全く同じに処置する。手術の７〜２１日後に侵害受容性試験を行うことができる。一般的に、化合物は、試験の０．５〜１２時間前に投与する。
【０７４４】
脊髄神経離断（ＳＮＴまたはＣｈｕｎｇモデル）：
麻酔下で、ラットを平坦な無菌の表面の上に腹臥位で配置する。Ｌ４−Ｓ２から正中切開を行い、棘状突起から左傍脊椎筋を離す。ＫｉｍおよびＣｈｕｎｇ、Ｐａｉｎ、５０巻：３５５〜３６３頁、１９９２年に記載の方法に従い、Ｌ５およびＬ６脊髄神経を４−０ケイ素処理絹縫合糸できつく結紮する。このＬ４脊髄神経を外科的な損傷から慎重に保護する。皮膚を傷クリップで閉じ、動物をホームケージに戻す。術後神経性欠陥が持続するラットまたは毛づくろいの少ないラットは実験から排除する。動物の手術前の侵害受容性の反応（ベースライン）、次いで試験化合物投与後の様々な時点における反応を評価する。手術の７〜２１日後に侵害受容性試験を行うことができる。一般的に、化合物は、試験の０．５〜１２時間前に投与する。
【０７４５】
化学療法誘発性有痛性ニューロパチー：
１日一度、４隔日、１ｍｇ／ｋｇタキソール（総用量＝４ｍｇ／ｋｇ）をｉ．ｐ．投与することによって、化学療法ニューロパチーを誘発する（Ｐｏｌｏｍａｎｏら、Ｐａｉｎ、９４巻：２９３〜３０４頁、２００１年）。タキソール投与開始の９〜３０日後に侵害受容性試験を行うことができる。一般的に、化合物は、試験の０．５〜１２時間前に投与する。
【０７４６】
侵害受容性試験
機械的異痛症：機械的な異痛症試験は、Ｄｉｘｏｎ、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．２０巻：４４１〜４６２頁、１９８０年のアップダウン法を使用し、Ｃｈａｐｌａｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、５３巻：５５〜６３頁、１９９４年で機械的閾値に対して修正を行い実施する。触覚異痛症を評価するため、ラットをワイヤーメッシュ床の透明なプレキシガラス区画内に配置し、少なくとも１５分間の間慣らすために放置する。慣らした後、一連のｖｏｎ  Ｆｒｅｙモノフィラメントを、各ラットの左足（手術した方）の足底表面に差し出す。各差し出しは、４〜８秒の間または侵害受容性離脱行動が観察されるまで続ける。足を引き込む、足を引っ込めるまたは足をなめる行動は、侵害受容性行動反応と考えられる。５０％の引っ込め閾値をＣｈａｐｌａｎら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｍｅｔｈｏｄｓ、５３巻：５５〜６３頁、１９９４年に記載の方法を用いて計算する。
【０７４７】
熱痛覚過敏：侵害性の熱刺激に対する後足の引っ込め潜時を、Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓら、Ｐａｉｎ、３２巻：７７〜８８、１９８８年により記載の技法に従い、足底試験装置（Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ）を用いて測定する。放射熱源の焦点を同側の足の足底表面にあて、足の引っ込め潜時を測定する。足の引っ込め潜時が増加することは、痛覚過敏の逆転を実証する。
【０７４８】
機械的痛覚過敏：機械的痛覚過敏を評価するために、足圧力アッセイを使用することができる。本アッセイでは、侵害性機械的刺激に対する後足の引っ込め閾値（ＰＷＴ）を、Ｓｔｅｉｎら、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｅｈａｖ．３１巻：４５１〜４５５頁、１９８８年に記載されているように痛覚メータ（ＵｇｏＢａｓｉｌｅ）を用いて測定する。後足にかけることができる最大重量を２５０ｇに設定し、エンドポイントを、完全な足の引っ込めとする。各ラットにつき各時点でＰＷＴを１回測定する。
【０７４９】
冷異痛症：冷異痛症を測定するために、５０μＬのＨａｍｉｌｔｏｎシリンジを用いて、動物が静置している格子の底面から１滴のアセトンを足底の表面に適用する。この工程をそれぞれ３分間隔で５回実施する。激しい身震いを陽性の反応として記録し、身震いしている時間を記録する。あるいは、１．５〜２．０ｃｍの深さ、温度摂氏３〜４度の水の入った冷水浴中に動物を配置し、足を上げた回数を数える冷水浴法を用いて、冷異痛症を試験してもよい。
【０７５０】
結腸直腸の膨満（ＣＲＤ）：
このモデルを誘導する前に、モデル誘導前の１６時間、動物に食料を与えないが、水は自由に摂取できるようにした。５ｃｍラテックスバルーンを、流量計および圧力調節プログラムから構成されるバロスタットシステムに、管の長さ分取り付けた。イソフルラン麻酔下で、このバルーンを、肛門を介して、肛門から５ｃｍの距離の遠位結腸に挿入し、尾の基部にテープで貼り留める。麻酔の後、この動物を清潔なポリプロピレンケージに拘束せずに配置し、３０分間順化させる。このバルーンを０〜７５ｍｍＨｇで、３０秒毎に５ｍｍずつ徐々に膨らませる。結腸の反応閾値を最初の腹部収縮を誘発する圧力と定義する。内臓痛を示す腹部収縮は、体を丸めること、背中を曲げること、下腹部をなめること、同側の後肢を内向きに曲げながら同側の斜め筋系の収縮の波が繰り返されること、伸ばすこと、下腹部を床に押し付けることと相関する（Ｗｅｓｓｅｌｍａｎ、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．、２４６巻：７３〜７６頁、１９９８年）。あるいは、腹部の収縮の電気筋運動記録のために電極を外腹斜筋の筋系に配置してもよい。この場合、ＥＭＧ活性は、結腸のバルーン膨張中に定量化される。一般的に、化合物は、試験の０．５〜１２時間前に投与する。
【０７５１】
酢酸苦悶試験：
酢酸の０．６％溶液（１０ｍｌ／ｋｇ）をラットにｉ．ｐ．投与し、３０分間の腹部収縮の回数を数える。一般的に、化合物は、試験の０．５〜１２時間前に投与する。
【０７５２】
膀胱求心性神経記録：
排尿反応におけるＰ２Ｘ３およびＰ２Ｘ２／３受容体の阻害の正確な役割を判定するため、試験化合物の、膀胱からの求心性シグナル伝達を調節する能力について調べる。Ｖｌａｓｋｏｖｓｋａら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２１巻：５６７０〜７頁、２００１年、およびＣｏｃｋａｙｎｅら、Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．５６７巻：６２１〜３９、２００５年に記載された膀胱／骨盤の神経調製物において化合物を評価する。簡潔に述べると、下部椎骨および周囲組織に付着している全尿路をひとまとめにして単離し、酸素を含んだ（５％ＣＯ２および９５％Ｏ２）Ｋｒｅｂｓ溶液で記録チャンバー内において灌流する。腔内注入のために、尿道を介して膀胱にカテーテルを挿入する。２つ目の二重管カテーテルを膀胱に挿入することにより、腔内圧を測定し、膀胱から排出させる。膀胱の準備が終わったら、椎骨に存在する骨盤の神経を切開し、吸引ガラス電極を刺入する。標準的な電気生理学的方法を用いて、神経活性を測定する。６０分間安定化させた後、求心性反応が安定化するまで、電圧の増減を繰り返し行う。この安定化した求心性反応を用いることによって、異なる処置群との間の膀胱求心性神経の機械的感受性を比較した。
【０７５３】
等容性膀胱収縮アッセイ：
メスのＳｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに麻酔をかけ、気管切開し、頸動脈および大腿静脈にカニューレを挿入する。腹部切開によって膀胱まで到達し、尿管を結紮し、切除する。輸液および圧力測定のため、膀胱にカニューレを挿入する。
【０７５４】
外科術後、安定した容積誘導性の膀胱収縮が誘発されるまで、膀胱に食塩水を注入する。安定した容量閾値および収縮頻度が得られたら、動物に化合物を投与し、収縮頻度を測定する。
【０７５５】
膀胱機能の再充填および膀胱炎モデル：
動物に麻酔をかけ、以前に記載されているように（Ｄｍｉｔｒｉｅｖａら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、７８巻：４４９〜５９頁、１９９７年、Ｃｏｃｋａｙｎｅら、Ｎａｔｕｒｅ、４０７巻：１０１１〜５頁、２０００年）経尿道の閉鎖系の膀胱内圧測定を行った。ＰＥ−１０ポリプロピレンカテーテルを経尿道的に膀胱に挿入する。各膀胱内圧測定は、経尿道カテーテルを介して規定生理食塩水でゆっくりと膀胱を満たすこと、次いで、充填に伴う圧力を、圧力変換器を介して記録することからなる。所定の閾値よりも大きい収縮は、排尿収縮と解釈される。各膀胱内圧測定では、活発な収縮が生じた容量（排尿閾値）および膀胱内圧測定１回当たりの収縮の回数を記録する。次いで化合物の効果を判定する。
【０７５６】
膀胱内圧測定図はまた、胱内圧測定から２４時間前のシクロホスファミド（１５０ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）の注射によって、または膀胱内圧測定中に最大１％酢酸の注入によって、膀胱を刺激する動物膀胱炎モデルにおいて得ることもできる。
【０７５７】
本願に記載されている合成実施例および生物学的実施例は、本明細書中に提供されている化合物、医薬組成物および方法を例示するために提供されるものであり、これらの範囲を限定すると決して解釈されるべきでない。実施例において、すべての温度は、摂氏温度である（特に指定しない限り）。本明細書中に提供されている方法に従って調製した化合物を、生物学的活性データと共に以下の表に示す。これら代表的な化合物の合成は、上に記述の方法に従って行われる。
【０７５８】
本明細書中に提供されている代表的な化合物
以下の化合物は、本明細書に記載されている合成方法に従って調製されてきたか、または調製することができる。カルシウム取り込みアッセイを上述のように実施し、各化合物の活性を以下の通り示す。
＋  ｈＰ２Ｘ２／３Ｈ  ＩＣ５０＞１０００ｎＭを示した化合物
＋＋  ｈＰ２Ｘ２／３Ｈ  ＩＣ５０５０１〜１０００ｎＭを示した化合物
＋＋＋  ｈＰ２Ｘ２／３Ｈ  ＩＣ５０１００〜５００ｎＭを示した化合物
＋＋＋＋  ｈＰ２Ｘ２／３Ｈ  ＩＣ５０＜１００を示した化合物
＊  ｈＰ２Ｘ３  ＩＣ５０＞１０００ｎＭを示した化合物
＊＊  ｈＰ２Ｘ３  ＩＣ５０５０１〜１０００ｎＭを示した化合物
＊＊＊  ｈＰ２Ｘ３  ＩＣ５０１００−５００ｎＭを示した化合物
＊＊＊＊  ｈＰ２Ｘ３  ＩＣ５０＜１００を示した化合物
【０７５９】
【表１−１】
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【０７６０】
【表１−２】
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【０７６１】
【表１−３】
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【０７６２】
【表１−４】
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【０７６３】
【表１−５】
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【０７６４】
【表１−６】
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【０７６５】
【表１−７】
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【０７６６】
【表１−８】
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【０７６７】
【表１−９】
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【０７６８】
【表１−１０】
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【０７６９】
【表１−１１】
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【０７７０】
【表１−１２】
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【０７７１】
【表１−１３】
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【０７７２】
【表１−１４】
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【０７７３】
【表１−１５】
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【０７７４】
【表１−１６】
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【０７７５】
【表１−１７】
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【０７７６】
【表１−１８】
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【０７７７】
【表１−１９】
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【０７７８】
【表１−２０】
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【０７７９】
【表１−２１】
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【０７８０】
【表１−２２】
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【０７８１】
【表１−２３】
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【０７８２】
【表１−２４】
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【０７８３】
【表１−２５】
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【０７８４】
【表１−２６】
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【０７８５】
【表１−２７】
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【０７８６】
【表１−２８】
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【０７８７】
【表１−２９】
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前述の記載から、本明細書中に提供されている組成物および方法において様々な改変および変更が当業者に出現することになる。付随する請求項の範囲内で起こるそのような改変はすべて、それらの中に含められることが意図される。
【０７８８】
本明細書中で引用されたすべての出版物、例えば、これだけに限らないが、特許および特許出願などは、各刊行物が完全に記述されたかのように、本明細書中で参考として組み込まれると明示的かつ個別に示されているかの如く、本明細書中に参考として組み込まれている。
【０７８９】
本願において与えられ、記述されている本発明の化合物の化学名の少なくともいくつかは、市販の化学物質命名ソフトウェアプログラムを用いて自動的に生成されたものであり、独立して実証されていない。この機能を実行する代表的なプログラムとしては、Ｏｐｅｎ  Ｅｙｅ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，Ｉｎｃ．が販売するＬｅｘｉｃｈｅｍ命名ツールおよびＭＤＬ，Ｉｎｃ．が販売するＡｕｔｏｎｏｍ  Ｓｏｆｔｗａｒｅツールが挙げられる。示された化学名と表示された構造体とが異なる場合は、表示された構造体に従う。
【０７９０】
本明細書中に示されている化学構造体は、ＩＳＩＳ（登録商標）／ＤＲＡＷを用いて作成された。本明細書中の構造体の炭素、酸素または窒素原子上に出現する任意の空原子価は、水素原子の存在を示す。構造体内にキラル中心が存在するが、このキラル中心に対して特定の立体化学が示されていない場合、キラル構造体に関連する両方の鏡像異性体は、この構造体に包含される。