(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式
【化１】
0005439849.tif 000042
[式中、Ｘは、ＯＲ１またはＮＨＲ２（式中、Ｒ１は水素原子を示し、Ｒ２は水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示す。）を示し；
Ｙは、ＯＲ３またはＮＨＲ４（式中、Ｒ３は置換されていてもよいＣ１−２２アルキル基を示し、Ｒ４は水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示す。）を示し；
Ｚは、Ｃ１−２２アルキル基を示す。]
で表されるシステイン誘導体またはその塩。
【請求項２】
Ｌ−システイン誘導体である、請求項１記載のシステイン誘導体。
【請求項３】
Ｚがメチル基である、請求項１または２記載のシステイン誘導体。
【請求項４】
ＸがＯＲ１（式中、Ｒ１は請求項１と同意義を示す。）である、請求項１〜３のいずれか１項に記載のシステイン誘導体。
【請求項５】
ＹがＯＲ３（式中、Ｒ３は請求項１と同意義を示す。）である、請求項１〜４のいずれか１項に記載のシステイン誘導体。
【請求項６】
Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステルまたはその塩。
【請求項７】
Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸４−エチルエステルまたはその塩。
【請求項８】
下記一般式
【化２】
0005439849.tif 000043
[式中、Ｘは、ＯＲ１またはＮＨＲ２（式中、Ｒ１は水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示し、Ｒ２は水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示す。）を示し；
Ｙは、ＯＲ３またはＮＨＲ４（式中、Ｒ３は置換されていてもよいＣ１−２２アルキル基を示し、Ｒ４は水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示す。）を示し；
Ｚは、水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示す。]
で表されるシステイン誘導体またはその塩を含有する化粧料。
【請求項９】
システイン誘導体がＬ−システイン誘導体である、請求項８記載の化粧料。
【請求項１０】
Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステルまたはその塩を含有する化粧料。
【請求項１１】
Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸４−エチルエステルまたはその塩を含有する化粧料。
【請求項１２】
下記一般式
【化３】
0005439849.tif 000044
[式中、Ｘは、ＯＲ１またはＮＨＲ２（式中、Ｒ１は水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示し、Ｒ２は水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示す。）を示し；
Ｙは、ＯＲ３またはＮＨＲ４（式中、Ｒ３は置換されていてもよいＣ１−２２アルキル基を示し、Ｒ４は水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示す。）を示し；
Ｚは、水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示す。]
で表されるシステイン誘導体またはその塩を含有する美白剤。
【請求項１３】
システイン誘導体がＬ−システイン誘導体である、請求項１２記載の美白剤。
【請求項１４】
Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステルまたはその塩を含有する美白剤。
【請求項１５】
Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸４−エチルエステルまたはその塩を含有する美白剤。
【請求項１６】
下記一般式
【化４】
0005439849.tif 000045
[式中、Ｘは、ＯＲ１またはＮＨＲ２（式中、Ｒ１は水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示し、Ｒ２は水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示す。）を示し；
Ｙは、ＯＲ３またはＮＨＲ４（式中、Ｒ３は置換されていてもよいＣ１−２２アルキル基を示し、Ｒ４は水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示す。）を示し；Ｚは、水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示す。]
で表されるシステイン誘導体またはその塩を含有するグルタチオン合成促進剤。
【請求項１７】
システイン誘導体がＬ−システイン誘導体である、請求項１６記載のグルタチオン合成促進剤。
【請求項１８】
Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステルまたはその塩を含有するグルタチオン合成促進剤。
【請求項１９】
Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸４−エチルエステルまたはその塩を含有するグルタチオン合成促進剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定のシステイン誘導体に関する。更に、本発明は、特定のシステイン誘導体を含有する化粧料等に関する。
【背景技術】
【０００２】
Ｌ−システインは、還元作用、美白効果他、多くの生理活性を有し、生体に有用なアミノ酸である。皮膚中に存在するヒト色素細胞（メラノサイト）内では、Ｌ−システインやＬ−チロシンを利用して皮膚の色を決定するメラニンの産生を行っている。皮膚の色は黒色、黄色、白色といった違いが見られるが、この違いはヒト色素細胞における、メラニンの産生量と原料であるアミノ酸（Ｌ−システイン、Ｌ−チロシン）の選択の違いによるものである。すなわち、メラニン合成時に黒色メラニンの原料であるＬ−チロシンをより多く利用すると、黒色メラニンの産生が促進され、皮膚は黒くなる。一方、メラニン合成時にＬ−システインをより多く利用すると、黒色メラニンの産生が抑制され、皮膚は黄色に近づく（非特許文献１）。
【０００３】
また、Ｌ−システインは生体内の酸化還元をあずかるグルタチオン（γ−グルタミルシステイニルグリシン）の生合成の材料としても重要である。グルタチオンは紫外線による皮膚障害の防御など、種々の生体防御作用を有するが、Ｎ−アセチル−Ｌ−システインなどのシステイン前駆体が細胞内のグルタチオンを増加させることが知られている（非特許文献２）。
【０００４】
これまで、Ｌ−システインを利用した美白剤等、Ｌ−システインの化粧品としての利用の試みが数多くなされてきた。しかし、Ｌ−システインは酸化されやすく、化粧料または皮膚外用剤として配合する場合には、安定性の悪さや、悪臭に課題があった。
【０００５】
これらの課題を解決するため、Ｌ−システインの代替として、より安定性の高いＮ−アセチルシステイン（以下、ＮＡＣと略記する場合がある。）等を化粧料に使用する試みがなされているが、必ずしも高い効果は得られていなかった。
【０００６】
一方、体内における代謝によりはじめて薬効が現れるように化学修飾したシステインプロドラッグの開発も検討されている。特許文献１には、システインとピルビン酸を反応させ、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸（システイニルピルビン酸；以下、ＣＰと略記する場合がある。）を製造する方法が記載されている。得られるＬ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸は従来のシステイン誘導体と比較して極めて安定である旨記載されているが、化粧料または皮膚外用剤への配合例についての記載はなく、化粧料または皮膚外用剤としての安定性に関する言及はなされていない。
【０００７】
Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸の薬理効果として、ヒトの肝細胞を用いたｉｎ  ｖｉｔｒｏ試験にて、システインプロドラッグとしての有用性が報告されている（非特許文献３）。また、マウスに経口投与することで、肝臓血漿中の活性酸素を減少させ、アセトアミノフェンの肝毒性を軽減することも報告されている（非特許文献４）。しかしながら、これらの研究は、システインの安定化を目的としたものではなく、システインの有毒性を改善する目的の研究であり、その安定性については記載されていない。
【０００８】
以上のように、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸の化粧料または皮膚外用剤への使用およびその美白効果およびグルタチオン合成効果に関してはこれまで報告されていない。また、特許文献２には、チアゾリジン−２，４−ジカルボン酸の製造方法が記載されているが、化粧料または皮膚外用剤への配合例についての記載はなく、化粧料または皮膚外用剤としての安定性に関する言及はなされていない。
また、本発明のその他のシステイン誘導体については、これまで合成例およびその安定性についての報告がなされていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】特公昭４８−１５９３８号公報
【特許文献２】特公昭４８−１５９３７号公報
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．（１９９７）１０９７９６−８００
【非特許文献２】Ｐｈｏｔｏｃｈｅｍ．Ｐｈｏｔｏｂｉｏｌ．（１９９７）６６  ６６５−６７１
【非特許文献３】ＡｃｔａＢｉｏｃｈｉｍｉｃａＰｏｌｏｎｉａ（１９９７）４４７５９−７６６
【非特許文献４】ＦｕｎｄａｍＣｌｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌ（１９９７）１１４５４−４５９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明の課題は、Ｌ−システインを誘導体化することで、その安定性を改善することにある。また、本発明の課題は、安定性良く、臭気問題のないシステイン誘導体、およびこれを含有する化粧料または皮膚外用剤を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
発明者らは、鋭意検討した結果、Ｌ−システインを特定の誘導体に誘導することによって、その安定性が、Ｌ−システインに比べて、大きく向上することを見出し、さらに、細胞試験にて、その美白効果およびグルタチオン合成効果を確認することにより、本発明を完成するに至った。
【００１３】
すなわち、本発明は以下の通りである。
［１］下記一般式
【００１４】
【化１】
0005439849.tif 000002
【００１５】
[式中、Ｘは、ＯＲ１またはＮＨＲ２（式中、Ｒ１は水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示し、Ｒ２は水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示す。）を示し；
Ｙは、ＯＲ３またはＮＨＲ４（式中、Ｒ３は水素原子または置換されていてもよいＣ１−２２アルキル基を示し、Ｒ４は水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示す。）を示し；
Ｚは、水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示す。]
で表されるシステイン誘導体（ただし、チアゾリジン−２，４−ジカルボン酸および２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸を除く。）またはその塩；
［２］Ｌ−システイン誘導体である、［１］記載のシステイン誘導体；
［３］ＺがＣ１−２２アルキル基である、［１］または［２］記載のシステイン誘導体；
［４］Ｚがメチル基である、［１］または［２］記載のシステイン誘導体；
［５］ＸがＯＲ１（式中、Ｒ１は［１］記載と同意義を示す。）である、［１］〜［４］のいずれか１つに記載のシステイン誘導体；
［６］ＹがＯＲ３（式中、Ｒ３は［１］記載と同意義を示す。）である、［１］〜［５］のいずれか１つに記載のシステイン誘導体；
［７］下記一般式
【００１６】
【化２】
0005439849.tif 000003
【００１７】
[式中、Ｘは、ＯＲ１またはＮＨＲ２（式中、Ｒ１は水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示し、Ｒ２は水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示す。）を示し；
Ｙは、ＯＲ３またはＮＨＲ４（式中、Ｒ３は水素原子または置換されていてもよいＣ１−２２アルキル基を示し、Ｒ４は水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示す。）を示し；
Ｚは、水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示す。]
で表されるシステイン誘導体またはその塩を含有する化粧料；
［８］システイン誘導体がＬ−システイン誘導体である、［７］記載の化粧料；
［９］下記一般式
【００１８】
【化３】
0005439849.tif 000004
【００１９】
[式中、Ｘは、ＯＲ１またはＮＨＲ２（式中、Ｒ１は水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示し、Ｒ２は水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示す。）を示し；
Ｙは、ＯＲ３またはＮＨＲ４（式中、Ｒ３は水素原子または置換されていてもよいＣ１−２２アルキル基を示し、Ｒ４は水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示す。）を示し；
Ｚは、水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示す。]
で表されるシステイン誘導体またはその塩を含有する美白剤；
［１０］システイン誘導体がＬ−システイン誘導体である、［９］記載の美白剤；
［１１］下記一般式
【００２０】
【化４】
0005439849.tif 000005
【００２１】
[式中、Ｘは、ＯＲ１またはＮＨＲ２（式中、Ｒ１は水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示し、Ｒ２は水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示す。）を示し；
Ｙは、ＯＲ３またはＮＨＲ４（式中、Ｒ３は水素原子または置換されていてもよいＣ１−２２アルキル基を示し、Ｒ４は水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示す。）を示し；
Ｚは、水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示す。]
で表されるシステイン誘導体またはその塩を含有するグルタチオン合成促進剤；
［１２］システイン誘導体がＬ−システイン誘導体である、［１１］記載のグルタチオン合成促進剤。
【発明の効果】
【００２２】
本発明により、安定性良く、臭気問題のないシステイン誘導体、これを有効成分とする美白剤、グルタチオン合成促進剤、しみの改善剤または治療剤、およびしわの改善剤または治療剤、ならびに、これらを含有する化粧料または皮膚外用剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】図１は、本発明のシステイン誘導体の室温における経時的安定性試験の結果を示す（試験例３）。
【図２】図２は、本発明のシステイン誘導体の室温における経時的安定性試験の結果を示す（試験例３）。
【図３】図３は、本発明のシステイン誘導体の５０℃における経時的安定性試験の結果を示す（試験例４）。
【図４】図４は、本発明のシステイン誘導体の黒色メラニン産生抑制試験の結果を示す（試験例５）。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本明細書において使用する用語を以下に定義する。
【００２５】
「Ｃ１−２２アルキル基」とは、炭素数１〜２２個の直鎖または分枝鎖状の炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、２−エチルヘキシル基、ｔｅｒｔ−オクチル基、ノニル基、イソノニル基、デシル基、イソデシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、イソトリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、イソヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、イソオクタデシル基、オレイル基、ベヘニル基等が挙げられる。
【００２６】
「Ｃ１−１２アルキル基」とは、炭素数１〜１２個の直鎖または分枝鎖状の炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、２−エチルヘキシル基、ｔｅｒｔ−オクチル基、ノニル基、イソノニル基、デシル基、イソデシル基、ウンデシル基、ドデシル基等が挙げられる。
【００２７】
「Ｃ１−７アルキル基」とは、炭素数１〜７個の直鎖または分枝鎖状の炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基等が挙げられる。
【００２８】
「Ｃ１−６アルキル基」とは、炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖状の炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ｓｅｃ−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。
【００２９】
「Ｃ６−１２アリール基」とは、炭素数６〜１２個の芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等が挙げられる。好ましくは、フェニル基である。
【００３０】
「芳香族複素環基」とは、環を構成する原子として、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子の数が５〜１４員の芳香族複素環基であり、単環式及び縮合環式を含む。好ましくは、５または６員の単環式芳香族複素環基である。
【００３１】
該「単環式芳香族複素環基」としては、例えば、チエニル基（例、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル）、フリル基（例、フラン−２−イル、フラン−３−イル等）、ピロリル基（例、２−ピロール−１−イル、３−ピロール−３−イル等）、オキサゾリル基（例、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル等）、イソオキサゾリル基（例、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル等）、チアゾリル基（例、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル等）、イソチアゾリル基（例、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル等）、イミダゾリル基（例、イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル等）、ピラゾリル基（例、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル等）、オキサジアゾリル基（例、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、１，２，３−オキサジアゾール−４−イル、１，２，３−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，５−オキサジアゾール−３−イル等）、チアジアゾリル基（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、１，２，３−チアジアゾール−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−イル、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，２，５−チアジアゾール−３−イル等）、トリアゾリル基（例、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，３，４−トリアゾール−１−イル等）、テトラゾリル基（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−２−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、２Ｈ−テトラゾール−５−イル等）、ピリジル基（例、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル等）、ピリミジニル基（例、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、ピリミジン−５−イル等）、ピリダジニル基（例、ピリダジン−３−イル、ピリダジン−４−イル等）、ピラジニル基（例、ピラジン−２−イル等）、トリアジニル基（例、１，３，５−トリアジニン−２−イル等）等が挙げられる。
【００３２】
該「縮合環式芳香族複素環基」としては、例えば、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリル基、フタラジニル基、シンノリニル基、ナフチリジニル基、インドリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾジオキシニル基、ベンゾチアゾリル基、テトラヒドロキノリル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾチエニル基、ジヒドロベンゾジオキシニル基、インデノチアゾリル基、テトラヒドロベンゾチアゾリル基、５，７−ジヒドロピロロ[３，４−ｄ]ピリミジニル基、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタピリミジニル基、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル基、プテリジニル基、プリニル基等が挙げられる。
【００３３】
「Ｃ３−１０シクロアルキル基」とは、炭素数３〜１０個の環状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。
【００３４】
「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」とは、炭素数３〜１０個であり、１個以上の二重結合を含む環状の部分不飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロぺニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基、シクロオクテニル基等が挙げられる。
【００３５】
「非芳香族複素環基」とは、環を構成する原子として、炭素原子の他に、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜４個のヘテロ原子を有し、環を構成する原子の数が３〜１４員の非芳香族複素環基を意味し、単環式及び縮合環式を含む。好ましくは、３〜８員（より好ましくは、５または６員）の単環式非芳香族複素環基である。
【００３６】
該「単環式非芳香族複素環基」としては、例えば、オキシラニル基、チオラニル基、アジリジニル基、アゼチジニル基、オキセタニル基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチエニル基、オキサゾリニル基、オキサゾリジニル基、イソオキサゾリニル基、イソオキサゾリジニル基、チアゾリニル基、チアゾリジニル基、イソチアゾリニル基、イソチアゾリジニル基、イミダゾリニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリニル基、ピラゾリジニル基、ピペリジニル基、ピペリジノ基、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基、モルホリニル基、モルホリノ基、チオモルホリニル基、チオモルホリノ基、ピペラジニル基、ヘキサヒドロ−１，３−オキサジニル基等が挙げられる。
【００３７】
該「縮合環式非芳香族複素環基」としては、例えば、イソクロマニル基、ジヒドロベンゾピラニル基、イソクロメニル基、クロメニル基（２Ｈ−クロメニル基、４Ｈ−クロメニル基）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル基、２，３−ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾ［１，３］ジオキソリル基等が挙げられる。
【００３８】
該「非芳香族複素環基」がヘテロ原子として硫黄原子を含む場合、該硫黄原子はモノまたはジオキシド化されていてもよい。
【００３９】
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
【００４０】
「Ｃ１−７アルコキシ基」とは、上記「Ｃ１−７アルキル基」で置換された水酸基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロピルオキシ基、ブトキシ基、イソブチルオキシ基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、ヘプチルオキシ基等が挙げられる。
【００４１】
「Ｃ１−７アルキレンジオキシ基」とは、例えば、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、トリメチレンジオキシ基、テトラメチレンジオキシ基、ペンタメチレンジオキシ基、ヘキサメチレンジオキシ基、ヘプタメチレンジオキシ基のような炭素数１〜７個の直鎖または分枝鎖アルキレンジオキシ基が挙げられ、好ましくは、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基である。
【００４２】
「Ｃ１−７アシル基」とは、有機カルボン酸から誘導される炭素数１ないし７個のアシル基が挙げられる。例えば、Ｃ１−７アルカノイル基（例、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基等のＣ１−６アルキル−カルボニル基等）、ベンゾイル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基（例、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等）、フェノキシカルボニル基等が挙げられる。
【００４３】
「Ｃ１−７アルキルアミノ基」とは、上記「Ｃ１−７アルキル基」でモノまたはジ置換されたアミノ基を意味し、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、tert-ペンチルアミノ基、ヘキシルアミノ基、ヘプチルアミノ基等が挙げられる。
【００４４】
上記一般式（Ｉ）における各置換基について、以下に説明する。
【００４５】
Ｘは、ＯＲ１またはＮＨＲ２（式中、Ｒ１は水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示し、Ｒ２は水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示す。）を示す。
【００４６】
Ｒ１で表される「Ｃ１−２２アルキル基」としては、好ましくはＣ１−６アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基、特に好ましくはエチル基である。
【００４７】
Ｒ１は、好ましくは、水素原子、エチル基である。
【００４８】
Ｒ２で表される「Ｃ１−２２アルキル基」としては、好ましくはＣ１−６アルキル基であり、より好ましくはメチル基、エチル基である。
【００４９】
Ｒ２は、好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基である。
【００５０】
Ｘは、好ましくはＯＲ１（式中、Ｒ１は上記と同意義を示す。）であり、より好ましくは水酸基、エトキシ基である。
【００５１】
Ｙは、ＯＲ３またはＮＨＲ４（式中、Ｒ３は水素原子または置換基を有していてもよいＣ１−２２アルキル基を示し、Ｒ４は水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示す。）を示す。
【００５２】
Ｒ３で表される「置換されていてもよいＣ１−２２アルキル基」の「Ｃ１−２２アルキル基」としては、好ましくはＣ１−１２アルキル基であり、より好ましくはＣ１−６アルキル基であり、特に好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基である。
【００５３】
該「Ｃ１−２２アルキル基」が有していてもよい置換基としては、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリール基、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルケニル基または置換基を有していてもよい非芳香族複素環基が挙げられる。
【００５４】
該「Ｃ１−２２アルキル基」が有していてもよい置換基としての「置換基を有していてもよいＣ６−１２アリール基」、「置換基を有していてもよい芳香族複素環基」、「置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」、「置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルケニル基」および「置換基を有していてもよい非芳香族複素環基」の「Ｃ６−１２アリール基」、「芳香族複素環基」、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」、「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」および「非芳香族複素環基」が有していてもよい置換基としては、
［１］水酸基、
［２］オキソ基、
［３］ハロゲン原子、
［４］Ｃ１−７アルキル基（好ましくは、メチル基、エチル基）、
［５］Ｃ１−７アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基、エトキシ基）、
［６］Ｃ１−７アルキレンジオキシ基（好ましくは、メチレンジオキシ基）、
［７］Ｃ１−７アシル基、
［８］アミノ基、および
［９］Ｃ１−７アルキルアミノ基
からなる群より選択される同一または異なった１〜５個（好ましくは、１〜３個）の置換基が挙げられる。
【００５５】
該「Ｃ１−２２アルキル基」が有していてもよい置換基としての「置換基を有していてもよいＣ６−１２アリール基」としては、好ましくは、水酸基およびＣ１−７アルコキシ基（好ましくは、メトキシ基、エトキシ基）から選択される同一または異なった１〜５個（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよいＣ６−１２アリール基（好ましくは、フェニル基、ナフチル基）であり、より好ましくは、４−ヒドロキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、３，４−ジヒドロキシフェニル基、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル基、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル基、２，４−ジヒドロキシフェニル基である。特に好ましくは、４−ヒドロキシフェニル基、３，４−ジヒドロキシフェニル基である。
【００５６】
該「Ｃ１−２２アルキル基」が有していてもよい置換基としての「置換基を有していてもよい芳香族複素環基」としては、好ましくは、ピリジル基（好ましくは、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基）である。
【００５７】
該「Ｃ１−２２アルキル基」が有していてもよい置換基としての「置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」としては、好ましくは、シクロヘキシル基、シクロペンチル基である。
【００５８】
該「Ｃ１−２２アルキル基」が有していてもよい置換基としての「置換基を有していてもよいＣ３−１０シクロアルケニル基」としては、好ましくは、シクロヘキセニル基である。
【００５９】
該「Ｃ１−２２アルキル基」が有していてもよい置換基としての「置換基を有していてもよい非芳香族複素環基」としては、好ましくは、水酸基およびオキソ基から選択される同一または異なった１〜５個（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（好ましくは、ピラニル基、テトラヒドロピラニル基）であり、より好ましくは、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル基、５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル基である。特に好ましくは、５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル基である。
【００６０】
Ｒ３は、好ましくは、水素原子、または、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリール基もしくは置換基を有していてもよい非芳香族複素環基で置換されていてもよいＣ１−１２アルキル基であり、より好ましくは、水素原子、Ｃ１−１２アルキル基（好ましくは、Ｃ１−６アルキル基）、または、置換基を有していてもよいＣ６−１２アリール基もしくは置換基を有していてもよい非芳香族複素環基で置換されたＣ１−６アルキル基である。
特に好ましくは、水素原子、エチル基、イソプロピル基、ヘキシル基、ドデシル基、４−ヒドロキシフェニルエチル基（例、２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル基）、３，４−ジヒドロキシフェニルエチル基（例、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル基）、（５-ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）メチル基である。
【００６１】
Ｒ４で表される「Ｃ１−２２アルキル基」としては、好ましくはＣ１−６アルキル基であり、より好ましくは、メチル基、エチル基である。
【００６２】
Ｙは、好ましくはＯＲ３（式中、Ｒ３は上記と同意義を示す。）であり、より好ましくは水酸基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ヘキシルオキシ基、ドデシルオキシ基、２−（４−ヒドロキシフェニル）エトキシ基、２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エトキシ基、（５-ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル）メトキシ基である。
【００６３】
Ｚは、水素原子またはＣ１−２２アルキル基を示す。
【００６４】
Ｚで表される「Ｃ１−２２アルキル基」としては、好ましくはＣ１−６アルキル基であり、より好ましくは、メチル基、エチル基、特に好ましくはメチル基である。
【００６５】
Ｚは、好ましくは水素原子、メチル基、エチル基であり、より好ましくはメチル基である。
【００６６】
チアゾリジン−２，４−ジカルボン酸および２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸を除く、上記一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体は新規化合物である。
【００６７】
上記一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体において、下記一般式
【００６８】
【化５】
0005439849.tif 000006
【００６９】
（式中、各記号は上記と同意義を示す。）
で表されるシステイン誘導体が特に好ましい。
【００７０】
上記一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体には、Ｌ−、Ｄ−およびＤＬ−システイン誘導体が存在する。一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体には、これらすべてが包含されるものとする。
【００７１】
上記一般式（Ｉ）で表される化合物としては、下記式
【００７２】
【化６】
0005439849.tif 000007
【００７３】
（式中、各記号は上記と同意義を示す。）で表されるＬ−システイン誘導体が好ましく、特に、
【００７４】
【化７】
0005439849.tif 000008
【００７５】
（式中、各記号は上記と同意義を示す。）で表されるＬ−システイン誘導体が好ましい。
【００７６】
また、上記一般式で表されるシステイン誘導体としては、安定でありながら作用部位において適度な安定性でシステインを放出し得るという観点で、Ｘ＝ＯＲ１かつＹ＝ＮＨＲ４の場合、Ｘ＝ＮＨＲ２かつＹ＝ＯＲ３の場合、Ｘ＝ＯＲ１かつＹ＝ＯＲ３の場合が好ましく、Ｘ＝ＮＨＲ２かつＹ＝ＯＲ３の場合、Ｘ＝ＯＲ１かつＹ＝ＯＲ３の場合がより好ましく、Ｘ＝ＯＲ１かつＹ＝ＯＲ３の場合が特に好ましい。
【００７７】
上記一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体としては、生成物の結晶性が良好であり精製が簡便であるという観点から、ＸがＯＲ１の場合が好ましく、Ｒ１は水素原子またはＣ１〜６アルキル基の場合がより好ましい。また、同様に、ＹがＯＲ３の場合が好ましく、Ｒ３は水素原子またはＣ１〜６アルキル基の場合、特にメチル基、エチル基、イソプロピル基、ヘキシル基がより好ましい。
【００７８】
上記一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体としては、具体的にはチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−メチルエステル、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸４−メチルエステル、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２，４−ジメチルエステル、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステル、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸４−エチルエステル、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２，４−ジエチルエステル、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−イソプロピルエステル、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸４−イソプロピルエステル、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２，４−ジイソプロピルエステル、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−アミド、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸４−アミド、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−アミド−４−エチルエステル、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステル−４−アミド、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２，４−ジアミド、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルアミド−４−エチルエステル、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステル−４−エチルアミド、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２，４−ジエチルアミド、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−ドデシルエステル、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−ヘキシルエステル、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−｛２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル｝エステル、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−｛２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル｝エステル、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−(５-ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）エステル等が挙げられる。好ましくは、チアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステル、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸４−エチルエステル、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２，４−ジエチルエステル、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−イソプロピルエステル、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−ドデシルエステル、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−ヘキシルエステル、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−｛２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル｝エステル、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−｛２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル｝エステル、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−(５-ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）エステルである。
【００７９】
上記一般式（Ｉ）で表される化合物としては、特に、Ｌ−システイン誘導体が好ましく、このようなＬ−システイン誘導体としては、具体的にはＬ−チアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−メチルエステル、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸４−メチルエステル、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２，４−ジメチルエステル、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステル、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸４−エチルエステル、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２，４−ジエチルエステル、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−イソプロピルエステル、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸４−イソプロピルエステル、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２，４−ジイソプロピルエステル、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−アミド、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸４−アミド、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−アミド−４−エチルエステル、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステル−４−アミド、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２，４−ジアミド、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルアミド−４−エチルエステル、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステル−４−エチルアミド、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２，４−ジエチルアミド、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−ドデシルエステル、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−ヘキシルエステル、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−｛２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル｝エステル、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−｛２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル｝エステル、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−(５-ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）エステル等が挙げられる。好ましくは、Ｌ−チアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステル、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸４−エチルエステル、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２，４−ジエチルエステル、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−イソプロピルエステル、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−ドデシルエステル、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−ヘキシルエステル、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−｛２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル｝エステル、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−｛２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル｝エステル、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−(５-ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）エステルである。
【００８０】
化粧料または皮膚外用剤として安定でありながら、作用部位において適度な安定性でシステインを放出し得るという観点で、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−メチルエステル、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸４−メチルエステル、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２，４−ジメチルエステル、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステル、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸４−エチルエステル、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２，４−ジエチルエステル、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−イソプロピルエステル、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸４−イソプロピルエステル、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２，４−ジイソプロピルエステル、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−アミド、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸４−アミド、チアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−ドデシルエステル、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−ヘキシルエステル、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−｛２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル｝エステル、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−｛（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル｝エステル、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−(５-ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イル)メチル）エステルが好ましく、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステル、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸４−エチルエステル、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２，４−ジエチルエステル、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−イソプロピルエステル、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸４−イソプロピルエステル、チアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−｛２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル｝エステルがより好ましい。
また、皮膚等の作用部位において安全な分解物としてエタノールやピルビン酸のみを放出しうるという観点で、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステル、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸４−エチルエステル、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２，４−ジエチルエステル、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−イソプロピルエステルが特に好ましい。
【００８１】
本発明のシステイン誘導体を美白剤として使用する場合、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステル、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸４−エチルエステル、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−イソプロピルエステル、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−(５-ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）エステル、チアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−｛２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル｝エステル（好ましくは、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステル、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸４−エチルエステル、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−イソプロピルエステル、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−(５-ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）エステル、Ｌ−チアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−｛２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル｝エステル）が好ましく、特に２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−(５-ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）エステル（好ましくは、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−(５-ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチル）エステル）が好ましい。
【００８２】
本発明のシステイン誘導体をグルタチオン合成促進剤として使用する場合、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステル、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸４−エチルエステル、２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２，４−ジエチルエステル（好ましくは、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステル、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸４−エチルエステル、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２，４−ジエチルエステル）が好ましく、特に２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステル（好ましくは、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステル）が好ましい。
【００８３】
本発明のシステイン誘導体としては、特に、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステル、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸４−エチルエステル、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２，４−ジエチルエステルが好ましい。
【００８４】
上記一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体には、チアゾリジン環の２位および４位の置換基の方向性により２種のジアステレオマーが存在し得るが、上記式で表されるシステイン誘導体には、これらすべての異性体及びそれらの混合物のいずれもが包含されるものとする。
【００８５】
上記一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体の塩としては、例えば、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、アミノ酸との塩等が挙げられる。
無機酸との塩として、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩として、例えば、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、グルコン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
無機塩基との塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩として、例えば、メチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、グアニジン、ピリジン、ピコリン、コリン、シンコニン、メグルミン等との塩が挙げられる。
アミノ酸との塩として、例えば、リジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
自体公知の方法に従って、上記一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体と、無機塩基、有機塩基、無機酸、有機酸またはアミノ酸とを反応させることにより、各々の塩を得ることができる。
【００８６】
本願明細書中、「安定性」とは、酸化されにくい性質を意味する。システインおよびその誘導体の安定性は、有効Ｓ量を指標として比較することができる。各システイン誘導体は、最終的にシステインとなることで、還元能力を有する。すなわち、本明細書中、有効Ｓ量とは、最終的に還元能力を有する化合物を、システインも含め、チオール作用物質と定義し、最初に存在していたチオール作用物質量に対する、一定時間後の系中に残存するチオール作用物質量を、ｍｏｌ％にて表したものである。つまり、有効Ｓ量とは、化粧料または皮膚外用剤として使用可能な安定性を示すものである。
【００８７】
［式１］
有効Ｓ量（％）＝試験開始一定時間後の全チオール作用物質成分モル数／試験開始０時間後の全チオール作用物質成分モル数  ×  １００
【００８８】
本発明のシステイン誘導体は、システインプロドラッグとして使用することができる。本願明細書中、「システインプロドラッグ」とは、システインに何らかの修飾を施し、安定性等を向上させた化合物で、生体内にて酵素的もしくは非酵素的に分解され、システインへと変換され、生理活性を示す化合物のことである。すなわち、本発明のシステイン誘導体は、系中で有効にシステインになる限りにおいて、システインの代替品として使用することができる。
【００８９】
本発明の一つの態様として、本発明のシステイン誘導体は黒色メラニン産生抑制剤、美白剤、または、しみの予防剤もしくは治療剤として使用することができる。本発明の他の態様として、本発明のシステイン誘導体はグルタチオン合成促進剤、または、しわの予防剤もしくは治療剤として使用することができる。これらの用途は、本発明のシステイン誘導体が、安定な剤形を呈する一方で、皮膚吸収を経て、作用部位において比較的速やかにシステインへと分解される性質を利用したものである。
【００９０】
本発明のさらなる態様として、本発明のシステイン誘導体を各種化粧料または皮膚外用剤に配合することができる。本発明の化粧料または皮膚外用剤としては、形態には特に制限はなく、溶液状、ペースト状、ゲル状、固体状、粉末状等の任意の形態をとることができる。具体的には、化粧水、ローション、クリーム、乳液、美容液、シャンプー、ヘアリンス、ヘアコンディショナー、エナメル、ファンデーション、アイライナー、アイブロウペンシル、マスカラ、リップスティック、おしろい、パウダー、パック、香水、オーデコロン、クレンジングフォーム、クレンジングオイル、クレンジングジェル、歯磨、石鹸、エアゾル、浴用剤、養毛剤、日焼け防止剤が挙げられる。
【００９１】
本発明のシステイン誘導体を化粧料または皮膚外用剤に配合する場合の下限値は、その効果が発揮されさえすれば特に制限はないが、０．０００１重量％を下限値とするのが好ましい。０．０００１重量％未満では美白効果が乏しい場合がある。有効な効果を発揮し得るという観点で、０．００１重量％がより好ましく、０．０１重量％が更に好ましく、０．１重量％が更に一層好ましく、０．５重量％が殊更好ましく、１重量％が特に好ましい。
【００９２】
本発明のシステイン誘導体を化粧料または皮膚外用剤に配合する場合の上限値は、その効果が発揮されさえすれば特に制限はないが、２０重量％を上限値とするのが好ましい。２０重量％を超えると、分離、析出、沈殿する場合がある。１８重量％がより好ましく、１６重量％が更に好ましく、１４重量％が更に一層好ましく、１２重量％が殊更好ましく、１０重量％が特に好ましい。
【００９３】
本発明のシステイン誘導体に、更に各種美白剤を組合せることによって、美白相乗効果を有する化粧料を得ることができる。各種美白剤としては、特に制限されないが、アスコルビン酸等の抗酸化剤；コウジ酸、アルブチン、エラグ酸、ルシノール等のチロシナーゼ活性阻害剤；ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ２等のα−ＭＳＨ（α−メラノサイト刺激ホルモン）アンタゴニストが挙げられる。これらは単独で使用しても、２種以上を混合して使用してもよい。作用機序が異なる美白剤との組み合わせにより美白相乗効果を有するという観点で、アスコルビン酸、ビタミンＣエチル（エチルアスコルビン酸）、コウジ酸、アルブチン、トラネキサム酸、４−メトキシサリチル酸カリウム塩、エラグ酸、ルシノール、ｄ−２−Ｎａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−ＮＨ２から選ばれる１種と組み合わせることが好ましく、２種以上を配合することがより好ましく、コウジ酸、アルブチン、エラグ酸、ルシノールから選ばれる１種または２種以上とアスコルビン酸とを配合することが更に好ましい。
【００９４】
化粧料または皮膚外用剤とする場合、本発明のシステイン誘導体に加え、通常化粧料、皮膚外用剤、医薬部外品に使用し得る各種成分を、本発明の効果を阻害しない範囲で配合しても良い。例えば、油性成分、界面活性剤、アミノ酸類、アミノ酸誘導体類、低級アルコール、多価アルコール、糖アルコールおよびそのアルキレンオキシド付加物、水溶性高分子、殺菌剤および抗菌剤、抗炎症剤、鎮痛剤、抗真菌剤、角質軟化剥離剤、皮膚着色剤、ホルモン剤、紫外線吸収剤、育毛剤、美白用薬剤、発汗防止剤および収斂活性成分、汗防臭剤、ビタミン剤、血管拡張剤、生薬、ｐＨ調整剤、粘度調整剤、パール化剤、天然香料、合成香料、色素、酸化防止剤、防腐剤、乳化剤、脂肪及びワックス、シリコーン化合物、香油等が挙げられる。
【００９５】
油性成分としては、飽和または不飽和脂肪酸およびこれから得られる高級アルコール類、ミリスチン酸ミリスチル、パルミチン酸ミリスチル、ステアリン酸ミリスチル、イソステアリン酸ミリスチル、オレイン酸ミリスチル、ベヘン酸ミリスチル、エルカ酸ミリスチル、ミリスチン酸セチル、パルミチン酸セチル、ステアリン酸セチル、イソステアリン酸セチル、オレイン酸セチル、ベヘン酸セチル、エルカ酸セチル、ミリスチン酸ステアリル、パルミチン酸ステアリル、ステアリン酸ステアリル、イソステアリン酸ステアリル、オレイン酸ステアリル、ベヘン酸ステアリル、エルカ酸ステアリル、ミリスチン酸イソステアリル、パルミチン酸イソステアリル、ステアリン酸イソステアリル、イソステアリン酸イソステアリル、オレイン酸イソステアリル、ベヘン酸イソステアリル、エルカ酸イソステアリル、ミリスチン酸ベヘニル、パルミチン酸ベヘニル、ステアリン酸ベヘニル、イソステアリン酸ベヘニル、オレイン酸ベヘニル、ベヘン酸ベヘニル、エルカ酸ベヘニル、ミリスチン酸エルシル、パルミチン酸エルシル、ステアリン酸エルシル、イソステアリン酸エルシル、オレイン酸エルシル、ベヘン酸エルシル、エルカ酸エルシル等の直鎖または分岐鎖の脂肪アルコールのエステル、スクワラン、スクワレン、ヒマシ油および／または水添ひまし油とその誘導体、ヒドロキシステアリン酸モノグリセリド、ヒドロキシステアリン酸ジグリセリド、イソステアリン酸モノグリセリド、イソステアリン酸ジグリセリド、オレイン酸モノグリセリド、オレイン酸ジグリセリド、リシノール酸モノグリセリド、リシノール酸ジグリセリド、リノール酸モノグリセリド、リノール酸ジグリセリド、リノレン酸モノグリセリド、リノレン酸ジグリセリド、酒石酸モノグリセリド、酒石酸ジグリセリド、クエン酸モノグリセリド、クエン酸ジグリセリド、リンゴ酸モノグリセリド、リンゴ酸ジグリセリドおよびこれらのグリセリドのエチレンオキシド１〜３０モル付加物等のグリセリド類、ミツロウ、液状および精製ラノリンを含むラノリン類およびその誘導体、アーモンド油、アボカド油、オリーブ油、菜種油、ココナッツ油、マカデミアナッツ油、ホホバ油、カルナバロウ、ゴマ油、カカオ油、パーム油、ミンク油、木ロウ、キャンデリラロウ、鯨ロウなどの動植物由来の油性原料、パラフィン、マイクロクリスタリンワックス、流動パラフィン、ワセリン、セレシンなどの石油および鉱物由来の油性原料をはじめ、メチルポリシロキサン、ポリオキシエチレン・メチルポリシロキサン、ポリオキシプロピレン・メチルポリオキシシロキサン、ポリ（オキシエチレン、オキシプロピレン）・メチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、脂肪酸変性ポリシロキサン、脂肪族アルコール変性ポリシロキサン、アミノ酸変性ポリシロキサンなどのシリコーンポリマー等のシリコン類、樹脂酸、脂肪酸エステル、ケトン類等を挙げることができる。
【００９６】
界面活性剤としては、Ｎ−長鎖アシルグルタミン酸塩、Ｎ−長鎖アシルアスパラギン酸塩などのＮ−長鎖アシル酸性アミノ酸塩、Ｎ−長鎖アシルグリシン塩、Ｎ−長鎖アシルアラニン塩、Ｎ−長鎖アシルスレオニン塩などのＮ−長鎖アシル中性アミノ酸塩等のＮ−長鎖アシルアミノ酸塩、Ｎ−長鎖脂肪酸アシル−Ｎ−メチルタウリン塩、アルキルサルフェートおよびそのアルキレンオキシド付加物、脂肪酸アミドエーテルサルフェート、脂肪酸の金属塩および弱塩基塩、スルホコハク酸系界面活性剤、アルキルフォスフェートおよびそのアルキレンオキシド付加物、アルキルエーテルカルボン酸などのアニオン界面活性剤；グリセリンエーテルおよびそのアルキレンオキシド付加物などのエーテル型界面活性剤、グリセリンエステルおよびそのアルキレンオキシド付加物などのエステル型界面活性剤、ソルビタンエステルおよびそのアルキレンオキシド付加物などのエーテルエステル型界面活性剤、ポリオキシアルキレン脂肪酸エステル、グリセリンエステル、脂肪酸ポリグリセリンエステル、アシルアミノ酸ポリグリセリンエステル、ソルビタンエステル、ショ糖脂肪酸エステルなどのエステル型界面活性剤、アルキルグルコシド類、硬化ヒマシ油ピログルタミン酸ジエステルおよびそのエチレンオキシド付加物、ならびに脂肪酸アルカノールアミドなどの含窒素型の非イオン性界面活性剤などの非イオン性界面活性剤；アルキルアンモニウムクロライド、ジアルキルアンモニウムクロライドなどの脂肪族アミン塩、それらの４級アンモニウム塩、ベンザルコニウム塩などの芳香族４級アンモニウム塩、脂肪酸アシルアルギニンエステル、アルキルオキシヒドロキシプロピルアルギニン塩等のカチオン界面活性剤；並びにアルキルベタイン、アルキルアミドベタイン、アミノプロピオネート、カルボキシベタインなどのベタイン型界面活性剤、アミノカルボン酸型界面活性剤、イミダゾリン型界面活性剤などの両性界面活性剤等が挙げられる。
【００９７】
アミノ酸類としては、グリシン、アラニン、セリン、スレオニン、アルギニン、グルタミン酸、アスパラギン酸、ロイシン、バリン等が挙げられる。
【００９８】
アミノ酸誘導体類としては、ピロリドンカルボン酸およびその塩、トリメチルグリシン、ラウロイルリジンなどが挙げられる。
【００９９】
低級アルコールとしては、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノールなどが挙げられる。
【０１００】
多価アルコールとしては、グリセリン、ジグリセリン、エチレングリコール、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、イソプレングリコールなどが挙げられる。
【０１０１】
糖アルコールおよびそのアルキレンオキシド付加物としては、マンニトール、エリスリトールなどが挙げられる。
【０１０２】
水溶性高分子としては、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸を含むポリアミノ酸およびその塩、ポリエチレングリコール、アラビアゴム類、アルギン酸塩、キサンタンガム、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸塩、キチン、キトサン、水溶性キチン、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリアクリルアミド、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルトリメチルアンモニウムクロライド、ポリ塩化ジメチルメチレンピペリジウム、ポリビニルピロリドン誘導体四級アンモニウム、カチオン化プロテイン、コラーゲン分解物およびその誘導体、アシル化タンパク、ポリグリセリンなどが挙げられる。
【０１０３】
殺菌剤及び抗菌剤としては、４−ヒドロキシ安息香酸並びにその塩及びエステル、トリクロサン、クロルヘキシジン、フェノキシエタノール、メントール、ミント油、カプリン酸グリセリル、カプリル酸グリセリル、サリチル酸−Ｎ−アルキルアミド等が挙げられる。
【０１０４】
抗炎症剤、鎮痛剤、抗真菌剤、角質軟化剥離剤、皮膚着色剤、ホルモン剤としては、ヒノキチオール、ヒドロコルチゾン（Ｖ）、ε−アミノカルボン酸、アズレン、アラントイン、グリチルリチン酸誘導体、β−グリチルレチン酸等が挙げられる。
【０１０５】
紫外線吸収剤は、例えば、室温で液状または結晶であり、紫外線を吸収して、その吸収したエネルギーをより長波長の放射線（例えば熱）として放出することのできる有機物質（光保護フィルター）であって、ＵＶ−ＢフィルターとＵＶ−Ａフィルターが挙げられる。ＵＶ−Ｂフィルターは、油溶性または水溶性であり得る。該油溶性物質としては、例えば、３−ベンジリデンカンファーまたは３−ベンジリデンノルカンファーおよびそれらの誘導体（例えば、３−（４−メチルベンジリデン）−カンファー）；４−アミノ安息香酸誘導体（好ましくは４−（ジメチルアミノ）−安息香酸−２−エチルヘキシルエステル、４−（ジメチルアミノ）−安息香酸−２−オクチルエステル、４−（ジメチルアミノ）−安息香酸ペンチルエステル）；桂皮酸エステル（好ましくは４−メトキシ桂皮酸−２−エチルヘキシルエステル、４−メトキシ桂皮酸プロピルエステル、４−メトキシ桂皮酸イソペンチルエステル、２−シアノ−３，３−フェニル桂皮酸−２−エチルヘキシルエステル［オクトクリレン（Ｏｃｔｏｃｒｙｌｅｎｅ）］）；サリチル酸エステル（好ましくは、サリチル酸−２−エチルヘキシルエステル、サリチル酸−４−イソプロピルベンジルエステル、サリチル酸ホモメンチルエステル）；ベンゾフェノン誘導体（好ましくは、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン、２−ヒドロキシ−４−メトキシ−４’−メチルベンゾフェノン、２，２’−ジヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン）；ベンザルマロン酸エステル（好ましくは、４−メトキシベンザルマロン酸ジ−２−エチルヘキシルエステル）；トリアジン誘導体（例えば、２，４，６−トリアニリノ−（ｐ−カルボ−２’−エチル−１’−ヘキシルオキシ）−１，３，５−トリアジン、オクチル・トリアゾン、ジオクチル・ブタミド・トリアゾン［Ｕｖａｓｏｒｂ（登録商標）ＨＥＢ］）；プロパン−１，３−ジオン（例えば、１−（４−ｔ−ブチルフェニル）−３−（４’−メトキシフェニル）−プロパン−１，３−ジオン）；ケトトリシクロ（５．２．１．０）デカン誘導体などが挙げられる。該水溶性物質としては、例えば、２−フェニルベンズイミダゾール−５−スルホン酸およびそのアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、アルキルアンモニウム塩、アルカノールアンモニウム塩およびグルカンモニウム塩；ベンゾフェノンのスルホン酸誘導体（好ましくは、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンゾフェノン−５−スルホン酸およびその塩）；３−ベンジリデンカンファーのスルホン酸誘導体（例えば、４−（２−オキソ−３−ボルニリデンメチル）−ベンゼンスルホン酸および２−メチル−５−（２−オキソ−３−ボルニリデン）−スルホン酸並びにそれらの塩などが挙げられる。ＵＶ−Ａフィルターとしては、とりわけ、ベンゾイルメタン誘導体が用いられ、例えば、１−（４’−ｔ−ブチルフェニル）−３−（４’−メトキシフェニル）−プロパン−１，３−ジオン、４−ｔ−ブチル−４’−メトキシジベンゾイルメタン（Ｐａｒｓｏｌ（登録商標）１７８９）、１−フェニル−３−（４’−イソプロピルフェニル）−プロパン−１，３−ジオン、およびエナミン化合物などが挙げられる。
【０１０６】
育毛剤としては、パントテン酸およびその誘導体、プラセンタエキス、アラントイン等が挙げられる。
【０１０７】
美白用薬剤としては、アルブチン、コウジ酸、ビタミンＣおよびその誘導体等が挙げられる。
【０１０８】
発汗防止剤及び収斂活性成分、汗防臭剤としては、アルミニウム、ジルコニウムまたは亜鉛の塩である、アルミニウムクロリド、アルミニウムクロロヒドレート、アルミニウムジルコニウムトリクロロヒドレート、アルミニウムジルコニウムテトラクロロヒドレート、ピロリドンカルボン酸亜鉛等が挙げられる。
【０１０９】
ビタミン剤としては、ビタミンＡ、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ６、Ｅおよびその誘導体等が挙げられる。
【０１１０】
血管拡張剤としては、センブリエキス、セファランチン等が挙げられる。
【０１１１】
生薬としては、例えば、アプリコットエキス、アボカドエキス、アロエエキス、ウコンエキス、オレンジエキス、カモミラエキス、キウイエキス、ギンコエキス、紅茶エキス、セージエキス、センブリエキス、トウニンエキス、バラエキス、ヒマワリエキス、ブドウエキス、ヘチマエキス、モモ葉エキス、ユーカリエキス、ラベンダーエキス、緑茶エキス、リンゴエキス、レモンエキス、ローズマリーエキスなどが挙げられる。
【０１１２】
ｐＨ調整剤としては、クエン酸、アジピン酸、アスコルビン酸、リン酸、グルタミン酸、乳酸、硫酸、塩酸、アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、アルギニン、ハイドロキノン及びその誘導体、γ−オリザノール等が挙げられる。
【０１１３】
粘度調整剤としては、寒天、有機変性粘土鉱物等が挙げられる。
【０１１４】
パール化剤としては、アルキレングリコールエステル、脂肪酸アルカノールアミド、脂肪酸モノグリセリド、脂肪エーテル等が挙げられる。
【０１１５】
天然香料としては、花（ユリ、ラベンダー、バラ、ジャスミンなど）、茎及び葉（ゼラニウム、パチョリなど）、果実及び果皮（レモン、オレンジ、アニス）などから抽出される香料などが挙げられる。
【０１１６】
合成香料としては、エステル、エーテル、アルデヒド、ケトン、アルコール及び炭化水素型の香料などが挙げられる。
【０１１７】
色素としては、コチニールレッドＡ（Ｃ．Ｉ．１６２５５）、パテントブルー（Ｃ．Ｉ．４２０５１）、クロロフィリン（Ｃ．Ｉ．７５８１０）等が挙げられる。
【０１１８】
酸化防止剤としては、トコフェロール、亜硫酸ナトリウムなどが挙げられる。
【０１１９】
防腐剤としては、フェノキシエタノール、パラベン、ペンタンジオール等が挙げられる。
【０１２０】
乳化剤は、例えば、ノニオン性界面活性剤であり、８〜２２個の炭素原子を有する直鎖脂肪アルコール、１２〜２２個の炭素原子を有する脂肪酸、アルキル基に８〜１５個の炭素原子を含むアルキルフェノール、およびアルキル基に８〜２２個の炭素原子を含むアルキルアミンへの、２〜３０モルのエチレンオキシドおよび／または０〜５モルのプロピレンオキシドの付加生成物；アルキル（アルケニル）基に８〜２２個の炭素原子を含むアルキルおよび／またはアルケニルオリゴグリコシド、およびそれらのエトキシル化物；ヒマシ油および／または水素化ヒマシ油のエチレンオキシド１〜１５モル付加物；ヒマシ油および／または水素化ヒマシ油のエチレンオキシド１５〜６０モル付加物；１２〜２２個の炭素原子を含む不飽和直鎖または飽和分枝状の脂肪酸および／または３〜１８個の炭素原子を含むヒドロキシカルボン酸と、グリセリンおよび／またはソルビタンとの部分エステル、並びにそれらと１〜３０モルのエチレンオキシドの付加物；ポリグリセリン（２〜８の平均自己縮合度）、ポリエチレングリコール（分子量４００〜５０００）、トリメチロールプロパン、ペンタエリトリトール、糖アルコール（例えばソルビトール）、アルキルグルコシド（例えばメチルグルコシド、ブチルグルコシド、ラウリルグルコシド）およびポリグルコシド（例えばセルロース）と、１２〜２２個の炭素原子を含む飽和および／または不飽和の直鎖または分枝状の脂肪酸および／または３〜１８個の炭素原子を含むヒドロキシカルボン酸との部分エステル、並びにそれらとエチレンオキシド１〜３０モルの付加物；ペンタエリトリトール、脂肪酸、クエン酸と脂肪アルコールの混合エステル、および／または６〜２２個の炭素原子を含む脂肪酸と、メチルグルコースおよびポリオール（好ましくは、グリセロールまたはポリグリセロール）との混合エステル；モノ−、ジ−、トリアルキルホスフェートおよびモノ−、ジ−および／またはトリＰＥＧ−アルキルホスフェートおよびそれらの塩；羊毛ろうアルコール；ポリシロキサン／ポリアルキル／ポリエーテルコポリマーおよび相当する誘導体；ブロックコポリマー（例えば、ポリエチレングリコール−３０ジポリヒドロキシステアレート）；ポリマー乳化剤（例えば、ＧｏｏｄｒｉｃｈのＰｅｍｕｌｅｎ型（ＴＲ−１、ＴＲ−２））；ポリアルキレングリコール、およびグリセロールカーボネートなどが挙げられる。エチレンオキシド付加物としては、例えば、脂肪アルコール、脂肪酸、アルキルフェノール、またはヒマシ油の、エチレンオキシドが挙げられ、プロピレンオキシド付加物としては、既知の市販生成物が挙げられる。部分グリセリドとしては、例えば、ヒドロキシステアリン酸モノグリセリド、ヒドロキシステアリン酸ジグリセリド、イソステアリン酸モノグリセリド、イソステアリン酸ジグリセリド、オレイン酸モノグリセリド、オレイン酸ジグリセリド、リシノール酸モノグリセリド、リシノール酸ジグリセリド、リノール酸モノグリセリド、リノール酸ジグリセリド、リノレン酸モノグリセリド、リノレン酸ジグリセリド、エルカ酸モノグリセリド、エルカ酸ジグリセリド、酒石酸モノグリセリド、酒石酸ジグリセリド、クエン酸モノグリセリド、クエン酸ジグリセリド、リンゴ酸モノグリセリド、リンゴ酸ジグリセリドなどが挙げられる。さらに、上記部分グリセリドのエチレンオキシド１〜３０モル（好ましくは、５〜１０モル）付加物も適当である。ソルビタンエステルとしては、例えば、ソルビタン  モノイソステアレート、ソルビタン  セスキイソステアレート、ソルビタン  ジイソステアレート、ソルビタン  トリイソステアレート、ソルビタン  モノオレエート、ソルビタン  セスキオレエート、ソルビタン  ジオレエート、ソルビタン  トリオレエート、ソルビタン  モノエルケート、ソルビタン  セスキエルケート、ソルビタン  ジエルケート、ソルビタン  トリエルケート、ソルビタン  モノリシノレート、ソルビタン  セスキリシノレート、ソルビタン  ジリシノレート、ソルビタン  トリリシノレート、ソルビタン  モノヒドロキシステアレート、ソルビタン  セスキヒドロキシステアレート、ソルビタン  ジヒドロキシステアレート、ソルビタン  トリヒドロキシステアレート、ソルビタン  モノタートレート、ソルビタン  セスキタートレート、ソルビタン  ジタートレート、ソルビタン  トリタートレート、ソルビタン  モノシトレート、ソルビタン  セスキシトレート、ソルビタン  ジシトレート、ソルビタン  トリシトレート、ソルビタン  モノマレエート、ソルビタン  セスキマレエート、ソルビタン  ジマレエート、ソルビタン  トリマレエート、およびそれらの工業用混合物が挙げられる。さらに、上記ソルビタンエステルのエチレンオキシド１〜３０モル（好ましくは、５〜１０モル）付加物も適当である。ポリグリセロールエステルとしては、例えば、ポリグリセリル−２  ジポリヒドロキシステアレート（Ｄｅｈｙｍｕｌｓ（登録商標）  ＰＧＰＨ）、ポリグリセリン−３−ジイソステアレート（Ｌａｍｅｆｏｒｍ（登録商標）  ＴＧＩ）、ポリグリセリル−４  イソステアレート（Ｉｓｏｌａｎ（登録商標）  ＧＩ  ３４）、ポリグリセリル−３  オレエート、ジイソステアロイル  ポリグリセリル−３  ジイソステアレート（Ｉｓｏｌａｎ（登録商標）  ＰＤＩ）、ポリグリセリル−３  メチルグルコース  ジステアレート（Ｔｅｇｏ  Ｃａｒｅ（登録商標）  ４５０）、ポリグリセリル−３  蜜蝋（Ｃｅｒａ  Ｂｅｌｌｉｎａ（登録商標））、ポリグリセリル−４  カプレート（Ｐｏｌｙｇｌｙｃｅｒｏｌ  Ｃａｐｒａｔｅ  Ｔ２０１０／９０）、ポリグリセリル−３  セチルエーテル（Ｃｈｉｍｅｘａｎｅ（登録商標）  ＮＬ）、ポリグリセリル−３  ジステアレート（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）  ＧＳ  ３２）およびポリグリセリル  ポリリシノレート（Ａｄｍｕｌ（登録商標）  ＷＯＬ  １４０３）、ポリグリセリル  ダイメレート  イソステアレート、並びにそれらの混合物などが挙げられる。ポリオールエステルとしては、例えば、トリメチロールプロパンまたはペンタエリスリトールと、ラウリン酸、ヤシ油脂肪酸、獣脂脂肪酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、ベヘン酸などとのモノ、ジおよびトリエステルであって、場合によりエチレンオキシド１〜３０モルと反応したものが挙げられる。
【０１２１】
脂肪及びワックスとしては、例えば、１２−ヒドロキシステアリン酸、ラノリン、蜜蝋、キャンデリラロウ、カルナウバロウなどが挙げられる。
【０１２２】
シリコーン化合物としては、例えば、ジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン、環状シリコーン、並びにアミノ−、脂肪酸−、アルコール−、ポリエーテル−、エポキシ−、フッ素−、グリコシド−および／またはアルキル−修飾シリコーン化合物（室温で液状または樹脂様であり得るもの）、ジメチルシロキサン単位数２００〜３００の平均鎖長を有するジメチコンと水素化シリケートとの混合物であるシメチコンなどが挙げられる。
【０１２３】
香油としては、天然および合成香料の混合物が挙げられる。天然香料としては、例えば、花（ユリ、ラベンダー、バラ、ジャスミン、ネロリ、イラン−イラン）、茎および葉（ゼラニウム、パチョリ、プチグレン）、果実（アニス、コリアンダー、キャラウェー、ビャクシン）、果皮（ベルガモット、レモン、オレンジ）、根（ナツメグ、アンゼリカ、セロリ、カルダモン、コスタス、アヤメ、ショウブ）、木（マツ、ビャクダン、グアヤク、シーダー、シタン）、ハーブおよび草（タラゴン、レモングラス、セージ、タイム）、針葉および枝（トウヒ、モミ、マツ、低木マツ）、樹脂およびバルサム（ガルバヌム、エレミ、ベンゾイン、ミルラ、乳香、オポパナクス）などの植物性原料、並びに、シベット、ビーバーなどの動物性原料が挙げられる。さらに、芳香成分として用いられることの多い比較的揮発性の低い精油として、例えば、セージ油、カモミール油、丁子油、メリッサ油、ミント油、シナモン葉油、ライム花油、ジュニパーベリー油、ベチベル油、乳香油、ガルバヌム油、ラブダヌム油およびラバンジン油、ベルガモット油、ジヒドロミルセノール、リリアール、ライラール、シトロネロール、フェニルエチルアルコール、α−ヘキシルシンナムアルデヒド、ゲラニオール、ベンジルアセトン、シクラメンアルデヒド、リナロール、Ｂｏｉｓａｍｂｒｅｎｅ  Ｆｏｒｔｅ、Ａｍｂｒｏｘａｎ、インドール、ヘジオン（Ｈｅｄｉｏｎｅ）、サンデリス（Ｓａｎｄｅｌｉｃｅ）、シトラス油、マンダリン油、オレンジ油、アリルペンチルグリコレート、シクロバータル（Ｃｙｃｌｏｖｅｒｔａｌ）、ラバンジン油、クラリー油、β−ダマスコン、ゼラニウム油バーボン、シクロヘキシルサリチレート、Ｖｅｒｔｏｆｉｘ  Ｃｏｅｕｒ、Ｉｓｏ−Ｅ−Ｓｕｐｅｒ、Ｆｉｘｏｌｉｄｅ  ＮＰ、エバニル、イラルデイン（Ｉｒａｌｄｅｉｎ）ガンマ、フェニル酢酸、ゲラニルアセテート、ベンジルアセテート、ローズオキシド、ロミラート（Ｒｏｍｉｌａｔ）、イロチル（Ｉｒｏｔｙｌ）およびフロラマート（Ｆｌｏｒａｍａｔ）、ペパーミント油、スペアミント油、アニス油、ダイウイキョウ油、キャラウェー油、ユーカリ油、ウイキョウ油、シトラス油、ウィンターグリーン油、丁子油、メントールなどが挙げられる。
【０１２４】
本発明のさらなる態様として、本発明のＬ−システイン誘導体をシステイン代替品として、輸液、栄養剤、サプリメント等の食品や飲料として使用しても良い。その具体例としては、色素沈着改善薬、フレーバー原料、パンの発酵補助剤、健康食品、乳児用調整粉乳、酸化防止剤等が挙げられる。その配合量は化粧料における使用量と同様に適宜設定して使用できる。体内において安全な分解物としてエタノールやピルビン酸のみを放出しうるという観点で、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステル、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸４−エチルエステル、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２，４−ジエチルエステルが好ましい。
【０１２５】
上記一般式（Ｉ）で表されるシステイン誘導体（以下、システイン誘導体（Ｉ）と略記する場合がある。）の製造方法は、特に限定されるものではなく、既知の方法を組み合わせることにより製造することができる。例えば、システインと置換ピルビン酸とを反応させてチアゾリジン骨格を構築してから、更にエステル化やアミド化を行ってシステイン誘導体（Ｉ）を合成してもよい。また、システイン保護体とピルビン酸誘導体とを反応させて、チアゾリジン骨格とカルボン酸誘導体とを一度に構築することによりシステイン誘導体（Ｉ）を合成してもよい。
【０１２６】
具体的には、下記方法により合成することができるが、これらに限定されるものではない。
チアゾリジン誘導体は、水またはエチルアルコールなどのアルコール中でシステイン誘導体とピルビン酸誘導体とを５〜２４時間、室温で反応させることによって得られる。システイン誘導体の内、システインのエステルは例えば、エチルアルコール中で、塩酸または塩化チオニル存在下室温で５〜２４時間程度反応させることにより、システインエチルエステルを得ることができる。システインアミドは保護システインとアミンをEDC（1-1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩）のような脱水縮合剤存在下、塩化メチレンやN,N-ジメチルホルムアミドなどの溶媒中で、室温で５〜２４時間反応して得られた化合物を、脱保護することによって得られる。他の方法としては、システインt-ブチルエステルなどの保護システインとピルビン酸を上記と同様に反応させ、チアゾリジン誘導体を得た後、得られたチアゾリジン誘導体のカルボキシル基をエステル化またはアミド化する方法がある。エステル化、アミド化は上記システインのエステル化、アミド化と同様の条件で行うことができる。得られた化合物のt-ブチルエステルを酸触媒下で加水分解することにより、カルボン酸誘導体が得られる。さらにこのカルボキシル基を上記システインのエステル化、アミド化と同様の条件でエステル化またはアミド化することにより、二つのカルボキシル基がエステル化またはアミド化したチアゾリジン誘導体を合成できる。さらに別の方法として、まずシステインとピルビン酸を水または、エチルアルコールなどのアルコール中で室温にて５〜２４時間反応することにより、2-メチル-チアゾリジン2,4-ジカルボン酸を得、それを上記システインのエステル化またはアミド化と同様の条件で、反応させることにより、2-メチル-チアゾリジン2,4-ジカルボン酸のエステルまたはアミド誘導体を得ることができる。
【０１２７】
製法（１）
【０１２８】
【化８】
0005439849.tif 000009
【０１２９】
（式中、各記号は上記と同意義を示す。）
あらかじめシステインを、エステル化もしくはアミド化して化合物（ＩＩ）を得、これを化合物（ＩＩＩ）と反応させて環構築し、システイン誘導体（Ｉ）を合成する。
【０１３０】
製法（２）
【０１３１】
【化９】
0005439849.tif 000010
【０１３２】
（式中、Ｐはカルボン酸保護基を示し、他の記号は上記と同意義を示す。）
保護化システイン（ＩＶ）を化合物（Ｖ）と反応させて環構築をして化合物（ＶＩ）を得た後に、２位のカルボン酸を、エステル化もしくはアミド化して化合物（ＶＩＩ）を得る。これを脱保護して化合物（ＶＩＩＩ）を合成し、４位のカルボン酸をエステル化もしくはアミド化してシステイン誘導体（Ｉ）を得る。
【０１３３】
製法（３）
【０１３４】
【化１０】
0005439849.tif 000011
【０１３５】
（式中、各記号は上記と同意義を示す。）
システイン（ＩＸ）を化合物（Ｖ）と反応させて環構築をし、化合物（Ｘ）を合成した後に、それぞれのカルボン酸を、エステル化もしくはアミド化してシステイン誘導体（Ｉ）を合成する。
【実施例】
【０１３６】
以下、本発明を合成例、実施例、試験例および配合例により更に具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１３７】
［合成例１］Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸（システイニルピルビン酸；以下、ＣＰと略記する場合がある。）
アルゴン雰囲気下、１００ｍＬナスフラスコにＬ−システイン（１５ｇ）および無水メタノール（３５ｍＬ）を加え、攪拌した。そこに室温にてピルビン酸（１８．６ｍＬ）を加え、３時間攪拌した。生じた固体を減圧濾過し、氷冷エタノールにて洗浄し、目的化合物、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸（ジアステレオマー混合物）を得た（２３ｇ，収率９７％）。
【０１３８】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；４．１９（１Ｈ，ｄｄ），３．９８（１Ｈ，ｄｄ），３．４０（１Ｈ，ｄｄ），３．２６（１Ｈ，ｄｄ），２．９７（１Ｈ，ｄｄ），２．７６（１Ｈ，ｄｄ），１．７２（３Ｈ，ｓ），１．５９（３Ｈ，ｓ）；ＭＳスペクトルｍ／ｚ；１９０（Ｍ−）
【０１３９】
［合成例２］Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２−エチルエステル（以下、ＣＰ２Ｅｔと略記する場合がある。）
アルゴン雰囲気下、２００ｍＬナスフラスコにＬ−システイン（１０ｇ）および純水（１５０ｍＬ）を加え、攪拌した。そこに室温にて、エタノール（１０ｍＬ）に溶解したピルビン酸エチルエステル（１９．７ｍＬ）を徐々に添加し、室温で終夜攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた固体を少量の純水に溶解させ、クロロホルムによる抽出を３回行った後に、硫酸マグネシウム乾燥、減圧濃縮し、油状物質を得た。本油状物質をクロロホルム／ヘキサンから再結晶し、目的化合物、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸−２−エチルエステル（ジアステレオマー混合物）を得た（１２．７ｇ，収率７０％）。
【０１４０】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；４．２０（２．６Ｈ，ｑ），４．１６（１Ｈ，ｄｄ），４．０９（２Ｈ，ｍ），４．０３（１．３Ｈ，ｄｄ），３．４２（１．３Ｈ，ｄｄ），３．２９（１Ｈ，ｄｄ），２．９７（１Ｈ，ｄｄ），２．８１（１．３Ｈ，ｔ），１．７５（３Ｈ，ｓ），１．６２（３Ｈ，ｓ），１．２３（３．９Ｈ，ｔ），１．１９（３Ｈ，ｔ）；ＭＳスペクトルｍ／ｚ；２２０（Ｍ＋）
【０１４１】
［合成例３］Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸４−エチルエステル（以下、ＣＰ４Ｅｔと略記する場合がある。）
アルゴン雰囲気下、Ｌ−システインエチルエステル塩酸塩（３ｇ）より、炭酸カリウム水溶液にて脱塩処理したＬ−システインエチルエステル（２．０８ｇ）に、エタノール（１５ｍＬ）を加え、溶解させた。反応液を０℃に冷却後、ピルビン酸（１．２３ｇ）を徐々に滴下し、発熱終了後、１時間室温にて攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた油状物質をヘキサンにて３回スラリー洗浄し、４５℃にて減圧乾燥して、目的化合物、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸４−エチルエステル（ジアステレオマー混合物）を油状物質として得た（３．０９ｇ，収率８７％）。
【０１４２】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ；４．２７（１Ｈ，ｄｄ），４．１９（２．６Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｄｄ），３．３９（１．３Ｈ，ｄｄ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ），３．０１（１Ｈ，ｄｄ），２．７９（１．３Ｈ，ｔ），１．７１（３Ｈ，ｓ），１．６０（３Ｈ，ｓ），１．２４（３Ｈ，ｔ），１．２３（３Ｈ，ｔ）；ＭＳスペクトルｍ／ｚ；２２０（Ｍ＋）
【０１４３】
［合成例４］Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２，４−ジエチルエステル（以下、ＣＰｄｉＥｔと略記する場合がある。）
アルゴン雰囲気下、Ｌ−システインエチルエステル塩酸塩（５ｇ）を純水（２０ｍＬ）に溶解させた。そこに炭酸カリウム（１．８６ｇ）および純水（７ｍＬ）を添加し、溶解させた。その後、反応液に室温にて、エタノール（１０ｍＬ）に溶解したピルビン酸エチルエステル（６．２８ｍＬ）を徐々に滴下し、室温にて終夜攪拌した。反応終了後、反応液を減圧濃縮し、得られた固体を少量の純水に溶解し、塩化メチレンによる抽出を３回行った。その後、水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム乾燥、減圧濃縮し、油状物質を得た。本油状物質をクロロホルム／メタノール＝４００／１にてシリカゲルカラムクロマトグラフィー精製を行い、目的化合物、Ｌ−２−メチルチアゾリジン−２，４−ジカルボン酸２，４−ジエチルエステルを透明油状物質として得た（６．０ｇ，収率９１％）。
【０１４４】
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ；３．９−４．１（４Ｈ，ｍ），４．０２（１Ｈ，ｍ），３．４０（１Ｈ，ｄｄ），２．８８（１Ｈ，ｔ），１．８９（１Ｈ，ｓ），１．７２（３Ｈ，ｓ），１．３４（３Ｈ，ｔ），１．３３（３Ｈ，ｔ）；ＭＳスペクトルｍ／ｚ；２４８（Ｍ＋）
【０１４５】
上述と同様の方法で、以下の化合物を調製した。
【０１４６】
【表１−１】
0005439849.tif 000012
【０１４７】
【表１−２】
0005439849.tif 000013
【０１４８】
［試験例１］臭気試験（モデル液）
Ｌ−システイン（以下、Ｃｙｓと略記する場合がある。）、Ｎ−アセチルシステイン（以下、ＮＡＣと略記する場合がある。）、合成例１および合成例２のシステイン誘導体の０．０３Ｍ溶液（ｐＨ７、２５ｍＭ  リン酸緩衝液）を、５０℃恒温槽にて、密閉して８日間保存した。５０℃恒温槽から出した直後の各サンプルを、４名のパネラーが臭いを嗅ぎ、硫黄臭がするかしないかの評価を行った。評価の基準としては、１〜４の４段階評価とし、硫黄臭が強くするものを１、するものを２、ややするものを３、全くしないものを４とした。各パネラーの評価スコアを平均化したものを表２に示す。
【０１４９】
【表２】
0005439849.tif 000014
【０１５０】
合成例１および合成例２のシステイン誘導体は、Ｌ−システインおよびＮ−アセチルシステインよりも硫黄臭が軽減していることが分かった。これにより、本発明のシステイン誘導体は、Ｌ−システインまたはＮ−アセチルシステインを使用するよりも、臭気問題のない化粧料または皮膚外用剤を提供することが可能であることがわかった。
【０１５１】
［試験例２］臭気試験（乳液）
Ｃｙｓ、ＮＡＣおよび合成例１〜４のシステイン誘導体を、それぞれ０．３重量％ずつ配合した乳液を処方し、４０℃恒温槽にて密閉して２９日間保存した。４０℃恒温槽から出した直後の各サンプルを、４名のパネラーが臭いを嗅ぎ、硫黄臭がするかしないかの評価を行った。表３に、それぞれ合成例１〜４のシステイン誘導体を配合する乳液（実施例１〜４）、およびＣｙｓまたはＮＡＣを配合する乳液（比較例１、２）の成分を示す。尚、配合割合は重量％である。
【０１５２】
【表３】
0005439849.tif 000015
【０１５３】
実施例および比較例の乳液は、８０℃にて完全溶解させたＡに、Ｂを添加し、混合乳化し、４０℃に冷却してＤおよびＣを加え、調製した。評価の基準としては、１〜４の４段階評価とし、硫黄臭が強くするものを１、するものを２、ややするものを３、全くしないものを４とした。各パネラーの評価スコアを平均化したものを表４に示す。
【０１５４】
【表４】
0005439849.tif 000016
【０１５５】
実施例１および実施例２とも、比較例２よりも硫黄臭が軽減していることがわかった。これにより、本発明のシステイン誘導体を配合する化粧料は、Ｎ−アセチルシステインを配合する化粧料よりも、臭気問題のない化粧料であることがわかった。
【０１５６】
［試験例３］室温における経時的安定性試験
ｐＨ７、２５ｍＭ  リン酸緩衝液中の各合成例のシステイン誘導体の室温における経時的安定性試験を行った。その結果を図１および図２に示す。比較対象としてＬ−システインおよび／またはＮ−アセチルシステインを用いた。また、本経時的安定性試験には、ＨＰＬＣ；（ポンプ）Ｗａｔｅｒｓ  ６００Ｅマルチソルベント送液システム、（オートサンプラー）Ｗａｔｅｒｓ  ７１７  オートサンプラー、（検出器）Ｗａｔｅｒｓ  ９９６  ＰＤＡ検出器を用いた。
【０１５７】
図１の室温における経時的安定性試験の指標としては、有効Ｓ量（％）を用いた。有効Ｓ量とは、最終的に還元能力を有する化合物を、システインも含め、チオール作用物質と定義し、最初に存在していたチオール作用物質量に対する、一定時間後の系中に残存するチオール作用物質量を、ｍｏｌ％にて表したものである。
【０１５８】
本発明のシステイン誘導体では、システイン誘導体とピルビン酸誘導体の平衡反応が成立する。例えば、合成例２〜４のシステイン誘導体は、経時的にそのエステルが加水分解されＣＰとなった後に、チアゾリジン環が開環してシステインとなり、さらにそのシステインが酸化され、シスチンとなる。上記した安定性試験中の系内に生ずる４種の化合物のうち、システイン誘導体、ＣＰおよびシステイン（システインエチルエステル（ＣｙｓＯＥｔ）を含む）が、最終的に還元能力を有する。これら還元能力を有する化合物を、システインも含め、チオール作用物質と定義し、それらをＨＰＬＣ分析結果よりそれぞれの検量線を用いてｍｏｌへと換算し、安定性試験開始０時間後のチオール作用物質量（ｍｏｌ）に対する、試験開始一定時間後のチオール作用物質総残存量（ｍｏｌ）を％で算出することができる。つまり、各チアゾリジン化合物の安定性試験において、下記のチオール作用物質のｍｏｌ総和を算出し、そのｍｏｌ総和の残存率を、有効Ｓ量として、安定性の指標とした。合成例１のシステイン誘導体におけるチオール作用物質総残存量（ｍｏｌ）＝ＣＰ（ｍｏｌ）＋Ｃｙｓ（ｍｏｌ）、合成例２のシステイン誘導体におけるチオール作用物質総残存量（ｍｏｌ）＝ＣＰ２Ｅｔ（ｍｏｌ）＋ＣＰ（ｍｏｌ）＋Ｃｙｓ（ｍｏｌ）、合成例３のシステイン誘導体におけるチオール作用物質総残存量（ｍｏｌ）＝ＣＰ４Ｅｔ（ｍｏｌ）＋ＣＰ（ｍｏｌ）＋ＣｙｓＯＥｔ（ｍｏｌ）＋Ｃｙｓ（ｍｏｌ）、合成例４のシステイン誘導体におけるチオール作用物質総残存量（ｍｏｌ）＝ＣＰｄｉＥｔ（ｍｏｌ）＋ＣＰ４Ｅｔ（ｍｏｌ）＋ＣＰ２Ｅｔ（ｍｏｌ）＋ＣＰ（ｍｏｌ）＋ＣｙｓＯＥｔ（ｍｏｌ）＋Ｃｙｓ（ｍｏｌ）。
【０１５９】
合成例１のシステイン誘導体、ＣｙｓおよびＮＡＣのＨＰＬＣ分析条件
検出器；紫外吸光光度計（測定波長；２１０ｎｍ）
カラム；Ｉｎｅｒｔｃｉｌ  ＯＤＳ（ＧＬ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）（粒径５μｍ、内径４．６ｍｍ、長さ２５０ｍｍ）
溶離液；４ｍＬ／Ｌ  リン酸水溶液
流速；１ｍＬ／分
カラム温度；４５℃
サンプル濃度；１００ｍｇ／ｄＬ
注入量；１５μＬ
保持時間（分）；ＣＰ：６．９，７．９（ジアステレオマー混合物）、Ｃｙｓ：２．９、ＮＡＣ：１６．３
【０１６０】
合成例２および合成例３のシステイン誘導体のＨＰＬＣ分析条件
検出器；紫外吸光光度計（測定波長；２１０ｎｍ）
カラム；ＩｎｅｒｔｃｉｌＯＤＳ（ＧＬ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）（粒径５μｍ、内径４．６ｍｍ、長さ２５０ｍｍ）
溶離液；４ｍＬ／Ｌ  リン酸水溶液：メタノール＝６０：４０（ｖ／ｖ）
流速；１ｍＬ／分
カラム温度；４５℃
サンプル濃度；１００ｍｇ／ｄＬ
注入量；１５μＬ
保持時間（分）；９．８、１０．３（ジアステレオマー混合物）
【０１６１】
合成例４のシステイン誘導体のＨＰＬＣ分析条件
検出器；紫外吸光光度計（測定波長；２１０ｎｍ）
カラム；Ｉｎｅｒｔｃｉｌ  ＯＤＳ（ＧＬ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）（粒径５μｍ、内径４．６ｍｍ、長さ２５０ｍｍ）
溶離液Ａ；０．０５％  ＴＦＡ水溶液
溶離液Ｂ；メタノール
グラジエントプログラム；０分  Ａ／Ｂ＝９０／１０，１０分  Ａ／Ｂ＝３０／７０，１５分  Ａ／Ｂ＝３０／７０，１５．１分  Ａ／Ｂ＝９０／１０，４０分  Ａ／Ｂ＝９０／１０（終了）
流速；１ｍＬ／分
カラム温度；４５℃
サンプル濃度；１００ｍｇ／ｄＬ
注入量；１５μＬ
保持時間（分）；ＣＰ：３．８，４．０（ジアステレオマー混合物）、ＣＰ２Ｅｔ：１８．４，１８．７（ジアステレオマー混合物）、ＣＰ４Ｅｔ：１６．２（ジアステレオマー混合物）、ＣＰｄｉＥｔ：２２．３，２３．０（ジアステレオマー混合物）
【０１６２】
図２の室温における経時的安定性試験の指標としては、対象物質そのものの残存量（％）を用いた。安定性試験開始０時間後の対象物質量（ｍｏｌ）に対する、経時変化後の対象物質量（ｍｏｌ）を％で算出した。尚、本経時的安定性試験の分析器機には、ＨＰＬＣ；（ポンプ）Ｗａｔｅｒｓ  ６００Ｅ  マルチソルベント送液システム、（オートサンプラー）Ｗａｔｅｒｓ  ７１７  オートサンプラー、（検出器）Ｗａｔｅｒｓ  ９９６  ＰＤＡ検出器を用いた。
【０１６３】
図１および図２の結果から、本発明のシステイン誘導体は、システインおよびＮ−アセチルシステインよりも良好な安定性を示すことがわかった。特に合成例２、合成例３、合成例４〜６および合成例１０のシステイン誘導体は、合成例１のシステイン誘導体（ＣＰ）よりも安定性が高く、非常に有用な化合物であることがわかった。
【０１６４】
［試験例４］５０℃における経時的安定性試験
ラウロイルグリシンイソプロピルエステル（ＥＬＤＥＷＳＬ−２０５）に、合成例１および合成例２のＬ−システイン誘導体をそれぞれ１ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解させ、５０℃恒温槽にて保管し、経日的にそれぞれ５００μＬずつサンプリングを行い、メタノールにて４倍希釈したものを、ＨＰＬＣにて分析し、それぞれの熱安定性を確認した。結果を図３に示す。
【０１６５】
５０℃における経時的安定性試験の指標としては、各合成例のシステイン誘導体そのものの残存量（％）を用いた。安定性試験開始０時間後の合成例１及び合成例２のシステイン誘導体量（ｍｏｌ）に対する、経時変化後の合成例１及び合成例２のシステイン誘導体量（ｍｏｌ）を％で算出した。尚、本経時的安定性試験の分析器機には、ＨＰＬＣ；（ポンプ）Ｗａｔｅｒｓ  ６００Ｅ  マルチソルベント送液システム、（オートサンプラー）Ｗａｔｅｒｓ  ７１７  オートサンプラー、（検出器）Ｗａｔｅｒｓ  ９９６  ＰＤＡ検出器を用いた。
【０１６６】
図３の結果から、合成例１のシステイン誘導体（ＣＰ）はラウロイルグリシンイソプロピルエステル中、熱安定性が満足のいくものでは無かったのに対し、合成例２のシステイン誘導体は、非常に安定であることがわかった。
【０１６７】
［試験例５］黒色メラニン産生抑制試験
Ｂ１６メラノーマをＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ  Ｍｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ  Ｍｅｄｉｕｍ）（高グルコース、血清１０％含有）にて培養した。コンフルエントになった細胞を、トリプシンにて剥がし、６ウェルプレートに播種した。翌日、細胞がプレートに接着後、各サンプル（コントロール（サンプル添加なし）、Ｃｙｓ、合成例１および合成例３のシステイン誘導体）を所定濃度（５０、２５０、５００μＭ）添加したＤＭＥＭと培地交換し、３日間培養した。３日後、各ウェルから一定量の培地をエッペンチューブに採取し、ＨＥＰＥＳバッファー（ｐＨ６．８、濃度０．４ｍＭ、１０％エタノール含有）と１：１の体積比で混合し、培地の４５０ｎｍにおける吸光度を分光光度計にて測定した。コントロールの測定値（吸光度）を１００％と規定した場合の、各サンプル所定濃度添加３日後の吸光度を相対％にすることにより、コントロール中の黒色メラニン量を１００％とした場合の、各サンプルの黒色メラニン量を相対％として算出した。結果を図４に示す。合成例１および３のＬ−システイン誘導体はいずれも、コントロールに比べ細胞から放出される黒色メラニン量を濃度依存的に抑制し、その抑制効果はＬ−システインと同等であることが分かった。
尚、本黒色メラニン産生抑制試験にて使用した分光光度計は、ＳＰＥＣＴＲＯＰＨＯＴＯＭＥＴＥＲ  ＤＵ６４０、ベックマン  コールタ社製である。
【０１６８】
［試験例６］黒色メラニン産生抑制試験
Ｂ１６メラノーマをＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓＭｏｄｉｆｉｅｄ  Ｅａｇｌｅ  Ｍｅｄｉｕｍ）（高グルコース、血清１０％含有）にて培養した。コンフルエントになった細胞を、トリプシンにて剥がし、９６ウェルプレートに播種した。翌日、細胞がプレートに接着後、各評価サンプル（コントロール（サンプル添加なし）、各合成例のシステイン誘導体）を所定評価濃度（１０mＭからサンプルに応じて希釈）を添加したＤＭＥＭと培地交換し、３日間培養した。プレートシェーカーにて９６ウェルプレートを５分間震とうし、４５０ｎｍにおける吸光度をマイクロプレートリーダーにて測定した。コントロール（サンプル添加なし）の測定値（吸光度）を１００％と規定した場合の、各サンプル所定濃度添加３日後の吸光度を相対％にすることにより、コントロール中の黒色メラニン量を１００％とした場合の、各サンプルの黒色メラニン産生を５０％抑制するために必要な濃度を、５０％メラニン産生抑制濃度として算出した。結果を表５に示す。
尚、本黒色メラニン産生抑制試験にて使用したマイクロプレートリーダーは、Ｂｅｎｃｈｍａｒｋマイクロプレートリーダー、ＢＩＯＲＡＤ社製である。
【０１６９】
【表５】
0005439849.tif 000017
【０１７０】
本発明のシステイン誘導体は、コントロールに比べ細胞から放出される黒色メラニン量を抑制する効果を有することが分かった。特に、合成例９のシステイン誘導体は、合成例１のシステイン誘導体（ＣＰ）よりも高い黒色メラニン抑制効果を有し、非常に有効な美白剤となり得ることがわかった。
【０１７１】
［試験例７］グルタチオン合成促進試験
正常ヒト表皮角化細胞（新生児包皮由来、NHEK）、及び培地であるHuMedia-KG2はクラボウ社より購入した。NHEKをHuMedia-KG2にてサブコンフルエントになるまで増殖させ、評価時にはトリプシン/EDTA溶液にてシャーレから剥離し、96穴プレートに2.5×104/wellの細胞数にて播種してCO2インキュベーターで培養した。完全に接着しコンフルエントであることを確認した上で、増殖因子を含まない培地（HuMedia-KB2）に置き換え一晩培養後、HuMedia-KB2にて希釈したサンプル（サンプル無添加（コントロール）、NAC、L-Cys、合成例１、合成例２、合成例３または合成例４のＬ−システイン誘導体）を所定の濃度（4mM、0.4mM、0.04mM）になるように細胞に添加し、さらに24時間、CO2インキュベーターで培養した。培養後のNHEKをPBS(-)で2回洗浄し、total Glutathione Quantification Kit（同仁化学研究所製）のプロトコールに従って、細胞内トータルGSHを測定した。
結果を表６に示す。コントロールの値を100%として、細胞毒性が発現しない濃度範囲における各サンプル添加時の細胞内トータルGSH含量を示した。
【０１７２】
【表６】
0005439849.tif 000018
【０１７３】
これらの結果から、本発明のシステイン誘導体は、0.4mM以上からグルタチオン合成促進作用を有することが分かった。特に、合成例１のシステイン誘導体は、高いグルタチオン合成促進作用を有し、非常に有効なグルタチオン合成促進剤となり得ることがわかった。
【０１７４】
以下、本発明のシステイン誘導体の一般的な配合例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０１７５】
［配合例１］（化粧水）
【０１７６】
【表７】
0005439849.tif 000019
【０１７７】
［配合例２］（乳液）
【０１７８】
【表８】
0005439849.tif 000020
【０１７９】
［配合例３］（クリーム）
【０１８０】
【表９】
0005439849.tif 000021
【０１８１】
［配合例４］
【０１８２】
【表１０−１】
0005439849.tif 000022
【０１８３】
【表１０−２】
0005439849.tif 000023
【０１８４】
［配合例５］
【０１８５】
【表１１−１】
0005439849.tif 000024
【０１８６】
【表１１−２】
0005439849.tif 000025
【０１８７】
［配合例６］
【０１８８】
【表１２−１】
0005439849.tif 000026
【０１８９】
【表１２−２】
0005439849.tif 000027
【０１９０】
［配合例７］
【０１９１】
【表１３−１】
0005439849.tif 000028
【０１９２】
【表１３−２】
0005439849.tif 000029
【０１９３】
［配合例８］
【０１９４】
【表１４】
0005439849.tif 000030
【０１９５】
［配合例９］
【０１９６】
【表１５】
0005439849.tif 000031
【０１９７】
［配合例１０］
【０１９８】
【表１６】
0005439849.tif 000032
【０１９９】
［配合例１１］
【０２００】
【表１７】
0005439849.tif 000033
【０２０１】
［配合例１２］
【０２０２】
【表１８−１】
0005439849.tif 000034
【０２０３】
【表１８−２】
0005439849.tif 000035
【０２０４】
［配合例１３］
【０２０５】
【表１９−１】
0005439849.tif 000036
【０２０６】
【表１９−２】
0005439849.tif 000037
【０２０７】
［配合例１４］
【０２０８】
【表２０−１】
0005439849.tif 000038
【０２０９】
【表２０−２】
0005439849.tif 000039
【０２１０】
［配合例１５］
【０２１１】
【表２１−１】
0005439849.tif 000040
【０２１２】
【表２１−２】
0005439849.tif 000041
【産業上の利用可能性】
【０２１３】
本発明のシステイン誘導体は、Ｌ−システインに比べ安定性の向上および臭いの改良に成功しつつ、美白効果およびグルタチオン合成促進作用については同等の効果を持つことが判明した。これによりＬ−システインでは提供できなかった、安定性が良く、臭気問題のない美白剤、グルタチオン合成促進剤、しみの改善剤または治療剤、およびしわの改善剤または治療剤、ならびに、これらを含有する化粧料または皮膚外用剤を提供することが可能となった。
【図１】
0005439849.tif 000046
【図２】
0005439849.tif 000047
【図３】
0005439849.tif 000048
【図４】
0005439849.tif 000049