(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも１つの活性医薬成分、
微結晶性セルロース、ペクチン、およびエチルセルロースからなる群から選択される少なくとも１つの押出球状化助剤、
デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、架橋Ｎ−ビニル−２−ピロリドンのホモポリマー、アルギン酸、架橋セルロース、架橋ポリマー、架橋デンプン、イオン交換樹脂、およびクロスポビドンからなる群から選択される少なくとも１つの超崩壊剤、ならびに、
少なくとも１つの流動促進剤、少なくとも１つの潤滑剤および／または少なくとも１つの油
を含む押出球状体を２種以上含み、
該２種以上の押出球状体のそれぞれが、少なくともエチルセルロース分散液、カラゲナン、微結晶性セルロースおよびセバシン酸ジブチルを含むコーティングを有し、かつ、該２種以上の押出球状体に含まれる該少なくとも１つの押出球状化助剤は、押出球状体ごとに異なっている、または、異なる割合比率もしくは組み合わせで使用される、薬物送達組成物。
【請求項２】
前記活性医薬成分が、メチルフェニデート、ベンラファキシンおよびカルベジロールからなる群より選択される請求項１に記載の薬物送達組成物。
【請求項３】
前記少なくとも１つの活性医薬成分が、０．１質量％から８０質量％である、請求項１または２に記載の薬物送達組成物。
【請求項４】
前記少なくとも１つの押出球状化助剤が、１０質量％から７０質量％である、請求項１から３のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
【請求項５】
前記少なくとも１つの超崩壊剤が、２質量％から７０質量％である、請求項１から４のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
【請求項６】
前記少なくとも１つの流動促進剤が、１質量％から２０質量％である、請求項１から５のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
【請求項７】
前記少なくとも１つの潤滑剤が、０．５質量％から５質量％である、請求項１から６のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
【請求項８】
前記少なくとも１つの油が、０．５質量％から５質量％である、請求項１から７のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
【請求項９】
少なくとも１つのカルボマー、少なくとも１つの緩衝剤、少なくとも１つの電解質、ゼイン、および／または水をさらに含む、請求項１から８のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
【請求項１０】
前記コーティングが、少なくとも１つの超崩壊剤を含む、請求項１から９のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
【請求項１１】
前記少なくとも１つの超崩壊剤が、０．５質量％から５５質量％である、請求項１０に記載の薬物送達組成物。
【請求項１２】
前記微結晶性セルロースが、０．５質量％から５５質量％である、請求項１から１１のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
【請求項１３】
前記カラゲナンが、０．５質量％から５５質量％である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
【請求項１４】
前記セバシン酸ジブチルが、０．５質量％から２５質量％である、請求項１から１３のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
【請求項１５】
前記コーティングが、前記押出球状体と前記コーティングとの総質量に基づいて０．５質量％から５０質量％である、請求項１から１４のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
【請求項１６】
前記コーティングが、０．１ｍｇ／ｃｍ２から２０ｍｇ／ｃｍ２の表面積を生ずるように前記押出球状体に塗布される、請求項１５に記載の薬物送達組成物。
【請求項１７】
カプセル封入される、または、錠剤および／もしくはキャプレットに圧縮される、請求項１から１６のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
【請求項１８】
前記押出球状体が、カプセルおよび／またはサッシェ内にある、請求項１から１６のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
【請求項１９】
前記少なくとも１つの活性医薬成分が、インビボで治療、診断または予防効果をもたらす化学または生体分子を含む、請求項１から１８のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
【請求項２０】
前記少なくとも１つの流動促進剤が、二酸化ケイ素、デンプン、ケイ酸カルシウム、タルク、Ｃａｂｏｓｉｌ（登録商標）、Ｓｙｌｏｉｄ（登録商標）、および二酸化ケイ素エーロゲルを含む、請求項１から１９のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
【請求項２１】
前記少なくとも１つの潤滑剤が、アルカリステアリン酸塩、ポリエチレングリコール、アジピン酸、硬化植物油、塩化ナトリウム、ステロテックス、モノステアリン酸グリセロール、タルク、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、軽油、および／または、ワックス状脂肪酸エステルを含む、請求項１から２０のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
【請求項２２】
前記少なくとも１つの油が、扁桃油、杏仁油、アボカド油、ブラックカラント油、１４％ＧＬＡ（ガンマリノレン酸）、ルリジサ油、２０％ＧＬＡ（ガンマリノレン酸）、カノーラ油、ニンジン油、ヒマシ油、クローブリーフ油、ヤシ油、トウモロコシ油、綿実油、オオマツヨイグサ油、９％ＧＬＡ（ガンマリノレン酸）、亜麻仁油、５５％ＡＬＡ（アルファリノレン酸）、ブドウ種子油、へーゼルナッツ油、麻油、ＡＬＡ（アルファリノレン酸）／ＧＬＡ（ガンマリノレン酸）、硬化油、ホホバ油、ゴールデンホホバ油、無色透明ククイナッツ油、マカデミアナッツ油、オート麦油、オリーブ油、エクストラバージンオリーブ油ポマス、オリーブ油、パーム油、パセリ種子油、桃仁油、落花生油、ペカン油、ピスタチオ油、カボチャ種子油、米ぬか油、バラの実種油、ローズマリー油、ベニバナ油、リノール酸ベニバナ油、高オレイン酸、ゴマ油、焙煎ゴマ油、大豆油、ひまわり油、サラダひまわり油・高オレイン酸、ティーツリー油、食物性、グリセリン、クルミ油、麦芽油、低温圧搾、および鉱油または他の類似の油から選択された１つ以上を含む、請求項１から２１のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
【請求項２３】
不活性球状体と、少なくとも１つの活性医薬成分ならびにデンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、架橋Ｎ−ビニル−２−ピロリドンのホモポリマー、アルギン酸、架橋セルロース、架橋ポリマー、架橋デンプン、イオン交換樹脂、およびクロスポビドンからなる群から選択される少なくとも１つの超崩壊剤を含む、該不活性球状体のための第１のコーティングとを有する、コーティングされた球状体を２種以上含み、
前記２種以上の球状体のそれぞれが、エチルセルロース分散液、カラゲナン、微結晶性セルロースおよびセバシン酸ジブチルを含む第２のコーティングを有し、かつ、
前記２種以上の球状体のそれぞれが、腸溶材料を含む第３のコーティングを有する、
薬物送達組成物。
【請求項２４】
前記活性医薬成分が、メチルフェニデート、ベンラファキシンおよびカルベジロールからなる群より選択される請求項２３に記載の薬物送達組成物。
【請求項２５】
前記少なくとも１つの活性医薬成分が、０．１質量％から９０質量％である請求項２３または２４に記載の薬物送達組成物。
【請求項２６】
前記少なくとも１つの超崩壊剤が、０．１質量％から８０質量％である請求項２３から２５のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
【請求項２７】
前記少なくとも１つの活性医薬成分が、０．１質量％から８０質量％である請求項２３から２６のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
【請求項２８】
前記少なくとも１つの超崩壊剤が、０．５質量％から５５質量％である請求項２３から２７のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
【請求項２９】
前記微結晶性セルロースが、０．５質量％から９０質量％である、請求項２３から２８のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
【請求項３０】
前記カラゲナンが、０．５質量％から９０質量％である、請求項２３から２９のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
【請求項３１】
前記セバシン酸ジブチルが、０．５質量％から２５質量％である、請求項２３から３０のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
【請求項３２】
前記少なくとも１つの活性医薬成分が、インビボで治療、診断または予防効果をもたらす化学または生体分子を含む、請求項２３から３１のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
【請求項３３】
前記第１のコーティングが、前記押出球状体と前記コーティングとの総質量に基づいて０．５質量％から５０質量％である、請求項２３から３２のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
【請求項３４】
前記第１のコーティングが、０．１ｍｇ／ｃｍ２から２０ｍｇ／ｃｍ２の表面積を生ずるように前記球状体に塗布される、請求項３３に記載の薬物送達組成物。
【請求項３５】
カプセル封入される、または、錠剤および／もしくはキャプレットに圧縮される、請求項２３から３４のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
【請求項３６】
前記球状体が、カプセルおよび／またはサッシェの中にある、請求項２３から３４のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
【請求項３７】
前記不活性球状体が、糖球状体、デンプン球状体および／またはセルロース球状体である請求項２３から３６のいずれか一項に記載の薬物送達組成物。
【請求項３８】
前記少なくとも１つの活性医薬成分の持効性、パルス、時間治療学的、持続または制御放出を哺乳動物にもたらすための医薬品であって、請求項１から３７のいずれか一項に記載の薬物送達組成物を含む医薬品。
【請求項３９】
前記薬物送達組成物中の少なくとも１つの活性医薬成分が効果を有する疾病を治療するための、請求項３８に記載の医薬品。
【請求項４０】
その組成物の乾燥材料を併せて、均質なブレンドを生じさせること、
それらの顆粒と前記少なくとも１つの流動促進剤、少なくとも１つの潤滑剤および／または少なくとも１つの油を併せて、押出球状化に適する湿潤塊を生じさせること、
その湿潤塊を押し出して、球状体を形成すること、ならびに、
前記球状体をコーティングすること
を含む、請求項１から２２のいずれか一項に記載の薬物送達組成物の製造方法。
【請求項４１】
前記湿潤塊が、可塑性を有する、請求項４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記湿潤塊が、押出球状化助剤を１として、前記少なくとも１つの流動促進剤、少なくとも１つの潤滑剤および／または少なくとも１つの油を０．７から２含む、請求項４０または４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記顆粒が、少なくとも１つの可塑剤とさらに併せられる、請求項４０から４２のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４４】
前記湿潤塊を押し出した後、それらの押出物を球状体形成機回転板に装填し、回転させて、球状体を生じさせる、請求項４０から４３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記球状体を乾燥させて、１０質量％未満の含水量を有する球状体を生じさせる、請求項４０から４４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記球状体が、前記コーティングの溶液、分散液または懸濁液を使用してコーティングされる、請求項４０から４５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４７】
前記球状体をカプセル封入することをさらに含む、請求項４０から４６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項４８】
前記球状体をカプセル、錠剤、キャプレットおよび／またはサッシェに兼備させることをさらに含む、請求項４０から４７のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、薬物送達組成物に関する。本発明は、その使用およびその製造方法にも関す
る。
【背景技術】
【０００２】
薬剤の治療的血清レベルを維持する目的で、患者の服薬遵守の欠如に起因する誤った投
薬量の影響を最小限にする目的で、および、薬物の副作用をそれらの血中濃度を制御する
ことによって減少させる必要を最小限にする目的で、多くの技術が制御および持続放出型
医薬剤形を提供するように用いられてきた。
【０００３】
例えば、半透膜によって包囲された浸透圧活性剤芯を有する持続放出錠剤がある。この
半透膜は、貯蔵室の境界を設定する役割を果す。これらの錠剤は、胃液または腸液などの
流体がコーティング膜を透過し、活性成分を溶解することを可能にすることによって機能
し、そのため浸透張力によりそのコーティング膜の通路を通って放出させることができ、
または活性成分がその浸透液に不溶性である場合には、ヒドロゲルなどの膨張剤によりそ
の通路を強引に通過させることができる。
これらの浸透圧錠剤デバイスのいくつかの代表例は、米国特許第３，８４５，７７０号
、同第３，９１６，８９９号、同第４，０３４，７５８号、同第４，０７７，４０７号お
よび同第４，７８３，３３７号において見つけることができる。これらのデバイスに伴う
問題は、それらの二次加工が、時間がかかり、難しいことである。それらの有効性および
精度も不確かである。それらが胃腸管を通過中に時期尚早に分解することまたはその内容
薬物の一部を保留することは公知であり、その結果、そのようなデバイスによって薬物が
あまり放出および送達されないこととなり得るからである。
従って、そのようなデバイスが、そのような用量送達における非効率を説明するように
少なくとも１０％の薬物の過多量を含有することは、珍しいことではない。これらのデバ
イスが通過中に破壊し、従って、過剰用量を放出することは公知であるので、この実施は
経済的でなく、特に、強力な薬物を用いる場合、危険を呈する。
【０００４】
現在の最良の実施が、ポリマーマトリックス錠システム、例えば、徐放性デバイス、例
えば放出制御コートでコーティングされた錠剤、水溶性高分子化合物を含むマトリックス
錠、ワックスを含むマトリックス錠、水不溶性高分子化合物を含むマトリックス錠などに
主として依存するという事実が、活性医薬成分の制御または持続放出用の効能ある医薬組
成物の開発を非常に妨げられている。例えば、米国特許第３，６２９，３９３号（Ｎａｋ
ａｍｏｔｏ）は、三成分系を利用して徐放性錠剤を提供し、この場合、脂肪酸の疎水性塩
およびポリマーを伴う活性成分の顆粒を、親水コロイドおよび担体の顆粒、ならびに担体
および活性物質または緩衝剤の顆粒と併せ、その後、それらを直接、錠剤に圧縮する。米
国特許第３，７２８，４４５号（Ｂａｒｄａｎｉ）は、活性成分を固体糖賦形剤と混合し
、それを酢酸フタル酸セルロース溶液での湿潤により造粒し、溶媒を蒸発させ、顆粒を回
収し、高圧下で圧縮することによって形成された徐放性錠剤を開示している。米国特許第
６，６４５，５２８号は、多孔質薬物マトリックスおよびその製造方法を教示している。
このようなシステムは、シングルユニット（ａ  ｓｉｎｇｕｌａｒ  ｕｎｉｔ）によって
薬物送達を可能にするものなので不利である。シングルユニットは、胃腸管を通過中に無
能化すること、またはその結着性が損なわれて用量の投げ捨てを招くことがあるので、こ
れは薬物送達への高リスクアプローチを示す。さらに、シングルユニット型錠剤は、薬物
を放出せずに無傷で排泄されることもある。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
従って、シングルポリマーマトリックス錠より再現性のある上部胃腸通過パターンを有
する傾向がある薬物送達システムが必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
１つの態様において、押出球状体を含む薬物送達組成物を提供し、前記球状体は、少な
くとも１つの活性医薬成分、少なくとも１つの押出球状化助剤、少なくとも１つの超崩壊
剤、ならびに、少なくとも１つの流動促進剤、少なくとも１つの潤滑剤および／または少
なくとも１つの油を含む。
【０００７】
もう１つの態様において、不活性球状体および該球状体のための少なくとも１つのコー
ティングを有するコーティングされた球状体を含む薬物送達組成物を提供し、前記コーテ
ィングは、少なくとも１つの活性医薬成分および少なくとも１つの超崩壊剤を含む。
【０００８】
さらなる態様において、前記少なくとも１つの活性医薬成分の持効性、パルス、時間治
療学的、持続または制御放出を生じさせるように前記薬物送達組成物を哺乳動物に投与す
るための方法を提供する。
【０００９】
尚、さらなる態様において、前記少なくとも１つの活性医薬成分の持効性、パルス、時
間治療学的、持続または制御放出を哺乳動物にもたらすための医薬品における前記薬物送
達組成物の使用を提供する。
【００１０】
もう１つの態様において、前記少なくとも１つの活性医薬成分の持効性、パルス、時間
治療学的、持続または制御放出を哺乳動物にもたらすための前記薬物送達組成物の使用を
提供する。
【００１１】
さらにもう１つの態様において、前記薬物送達組成物を製造するための方法を提供し、
本方法は、
その組成物の乾燥材料を併せて、均質なブレンドを生じさせること、
それらの顆粒と前記少なくとも１つの流動促進剤、少なくとも１つの潤滑剤および／ま
たは少なくとも１つの油を併せて、押出球状化に適する湿潤塊を生じさせること、ならび
に
その湿潤塊を押し出して、球状体を形成すること
を含む。
【００１２】
さらなる態様において、前記湿潤塊は、可塑性を有する。尚、さらなる態様において、
前記湿潤塊は、押出助剤を１として、前記少なくとも１つの流動促進剤、少なくとも１つ
の潤滑剤および／または少なくとも１つの油を約０．７から約２含む。
【００１３】
後続の発明の詳細な説明の考察により、当業者には本発明の新規特徴が明らかになる。
しかし、この発明の詳細な説明および特許請求の範囲から当業者には本発明の精神および
範囲の中での様々な変更および変形が明らかになるため、提示する発明の詳細な説明およ
び特定の実施例は、本発明の一定の実施形態を示すが、例証のみを目的として提供するも
のであることを理解しなければならない。
【００１４】
さて、添付の図面を参照すると、本発明に一定の実施形態がさらに詳細に説明される。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】実施例３のカプセルについての溶解プロフィールである。
【図２】実施例３の錠剤についての溶解プロフィールである。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
本発明は、薬物送達組成物、ならびに哺乳動物における活性医薬成分の送達速度および
程度を制御するためのその使用および調製方法に関する。
【００１７】
１つの実施形態において、本薬物送達組成物は、球状体を含む。前記球状体は、少なく
とも１つの活性医薬成分、少なくとも１つの押出球状化助剤、少なくとも１つの超崩壊剤
、ならびに、少なくとも１つの流動促進剤、少なくとも１つの潤滑剤および／または少な
くとも１つの油を含む。
【００１８】
前記球状体は、少なくとも１つのカルボマー、少なくとも１つの緩衝剤、少なくとも１
つの電解質、ゼイン、および／または水をさらに含むことがある。本組成物の球状体は、
押出、典型的には押出球状化プロセスによって製造することができる。
【００１９】
前記球状体は、約０．１質量％から約８０質量％の少なくとも１つの活性医薬成分、約
１０質量％から約９０質量％の少なくとも１つの押出球状化助剤、約０．１質量％から約
７０質量％の少なくとも１つの超崩壊剤、約０．１質量％から約７０質量％の少なくとも
１つの潤滑剤、約０．１質量％から約７０質量％の少なくとも１つの潤滑剤、および約０
．１質量％から約５０質量％の少なくとも１つの油を含むことができる。場合により、前
記球状体は、約０質量％から約５０質量％の少なくとも１つのカルボマー、約０質量％か
ら約２５質量％の少なくとも１つの緩衝剤、約０質量％から約５５質量％の少なくとも１
つの電解質、約０質量％から約２５質量％のゼイン、および／または約０質量％から約１
０質量％の水をさらに含むことがある。これらの質量％は、その粒状体の総質量に基づく
。
【００２０】
前記球状体のさらなる実施形態としては、以下のものが挙げられる。
【００２１】
約５質量％から約７０質量％、約１０質量％から約７０質量％、約２０質量％から約６
０質量％、約３０質量％から約６０質量％、または約４０質量％から約６０質量％の活性
医薬成分が存在する場合もある。
【００２２】
約１０質量％から約７０質量％、約２０質量％から約７０質量％、約３０質量％から約
７０質量％、約４０質量％から約７０質量％、約５０質量％から約７０質量％、または約
５５質量％から約７０質量％の押出球状化助剤が存在する場合もある。
【００２３】
約２質量％から約７０質量％、約２０質量％から約７０質量％、約３０質量％から約７
０質量％、約４０質量％から約７０質量％、約５０質量％から約７０質量％、または約５
５質量％から約７０質量％の超崩壊剤が存在する場合もある。
【００２４】
約１質量％から約２０質量％、約１質量％から約１５質量％、約２質量％から約１５質
量％、約５質量％から約１５質量％、または約５質量％から約１０質量％の流動促進剤が
存在する場合もある。
【００２５】
約０．５質量％から約５質量％、約０．５質量％から約４質量％、約０．５質量％から
約３質量％、約０．５質量％から約２質量％、または約１質量％から約２質量％の潤滑剤
が存在する場合もある。
【００２６】
約０．５質量％から約５質量％、約０．５質量％から約４質量％、約０．５質量％から
約３質量％、約０．５質量％から約２質量％、または約１質量％から約２質量％の油が存
在する場合もある。
【００２７】
薬物送達組成物の球状体は、例えば、摂食した状態での投薬と空腹状態での投薬を比較
すると、シングルポリマーマトリックス錠より再現性のある上部ＧＩ通過パターンを有す
る傾向がある。ＧＩ通過時間は、薬物送達中の血漿中濃度の変動性に関連した重要なパラ
メータであるので、これは、球状体などの多粒子薬物送達組成物の使用をシングルポリマ
ーマトリックスシステムより望ましいものにする。シングルポリマーマトリックス錠の代
わりとしての多粒子薬物送達組成物の使用は、さらに有利である。多粒子薬物送達組成物
は、薬物を含有する多数の球状体を含有できるためである。従って、少数の球状体の結着
性の喪失は、先行技術のシングルポリマーマトリックス錠に比べて実質的に有意にはなら
ない。従って、多粒子薬物送達組成物として利用できるようにすると、多数の治療薬の送
達は、最も効果的になる。
【００２８】
上記で説明した薬物送達組成物の球状体を、例えば、少なくとも１層のポリマーフィル
ムコート、少なくとも１層の腸溶コート、少なくとも１層の非腸溶コート、および／また
は、少なくとも１層の半透膜コートでコーティングすることもできる。典型的に、前記コ
ーティングは、その球状体およびコーティングの総質量に基づいて約０．５質量％から約
５０質量％である。さらに典型的には、前記コーティングは、約１質量％から約２０質量
％、約１質量％から約１０質量％、約１質量％から約７質量％、約３．５質量％から約７
質量％、約３．５質量％から約６質量％、または約４質量％から約５質量％である。また
、１層より多くのコーティング、例えば、２から３層のコーティングが存在してもよい。
【００２９】
本明細書に記載するコーティング中の成分の質量百分率は、そのコーティングの質量に
基づく。
【００３０】
本発明の球状体にいずれの適するコーティングを使用してもよい。例えば、コーティン
グとしては、以下のものを挙げることができる。
【００３１】
少なくとも１つの腸溶材料および少なくとも１つの超崩壊剤を含むことができる、腸溶
コーティング。場合により、このコーティングは、少なくとも１つのウィッキング剤（ｗ
ｉｃｋｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、カラゲナン、および、少なくとも１つの可塑剤をさらに含
む。典型的に、このコーティングは、約１０質量％から約９０質量％の腸溶材料、例えば
、ポリメタクリル酸のセルロースエステル、約０．５質量％から約６０質量％の超崩壊剤
、約０質量％から約６０質量％のウィッキング剤、例えば、微結晶性セルロース、約０質
量％から約６０質量％のカラゲナン、および約０質量％から約２５質量％の可塑剤、例え
ば、ポリエチレングリコールを含む。
【００３２】
少なくとも１つの非腸溶材料および少なくとも１つの超崩壊剤を含むことができる、非
腸溶コーティング。場合により、このコーティングは、少なくとも１つのウィッキング剤
、カラゲナン、および、少なくとも１つの可塑剤をさらに含む。典型的に、このコーティ
ングは、約１０質量％から約９０質量％の非腸溶材料、例えば、エチルセルロースおよび
／またはポリ酢酸ビニル、約０．５質量％から約６０質量％の超崩壊剤、約０質量％から
約６０質量％のウィッキング剤、例えば、微結晶性セルロース、約０質量％から約６０質
量％のカラゲナン、ならびに、約０質量％から約２５質量％の可塑剤、例えば、ポリエチ
レングリコールを含む。
【００３３】
少なくとも１つの半透膜材料および少なくとも１つの超崩壊剤を含むことができる、半
透膜コーティング。場合により、このコーティングは、少なくとも１つのウィッキング剤
、カラゲナン、および、少なくとも１つの可塑剤をさらに含む。典型的に、このコーティ
ングは、約１０質量％から約９０質量％の半透膜材料、例えば、酢酸フタル酸セルロース
、約０．５質量％から約６０質量％の超崩壊剤、約０質量％から約６０質量％のウィッキ
ング剤、例えば、微結晶性セルロース、約０質量％から約６０質量％のカラゲナン、およ
び約０質量％から約２５質量％の可塑剤、例えば、ポリエチレングリコールを含む。
【００３４】
コーティング組成物のさらなる実施形態としては、以下のものが挙げられる。
【００３５】
約５質量％から約９０質量％、約１０質量％から約８０質量％、約２０質量％から約８
０質量％、約３０質量％から約７０質量％、または約４０質量％から約７０質量％の腸溶
材料が、コーティング中に存在する場合もある。
【００３６】
約５質量％から約９０質量％、約１０質量％から約８０質量％、約２０質量％から約８
０質量％、約３０質量％から約７０質量％、または約４０質量％から約７０質量％の非腸
溶材料が、コーティング中に存在する場合もある。
【００３７】
約５質量％から約９０質量％、約１０質量％から約８０質量％、約２０質量％から約８
０質量％、約３０質量％から約７０質量％、または約４０質量％から約７０質量％の半透
膜材料が、コーティング中に存在する場合もある。
【００３８】
約０．５質量％から約５５質量％、約０．５質量％から約４０質量％、約０．５質量％
から約３０質量％、約１質量％から約２０質量％、または約１０質量％から約２０質量％
の超崩壊剤が、コーティング中に存在する場合もある。
【００３９】
約０．５質量％から約５５質量％、約０．５質量％から約５０質量％、約０．５質量％
から約４０質量％、約５質量％から約４０質量％、または約２０質量％から約４０質量％
のウィッキング剤が、コーティング中に存在する場合もある。
【００４０】
約０．５質量％から約５５質量％、約０．５質量％から約５０質量％、約０．５質量％
から約４０質量％、約５質量％から約４０質量％、または約２０質量％から約４０質量％
のカラゲナンが、コーティング中に存在する場合もある。
【００４１】
約０．５質量％から約２５質量％、約１質量％から約２０質量％、約５質量％から約２
０質量％、約５質量％から約１５質量％、または約１質量％から約５質量％の可塑剤が、
コーティング中に存在する場合もある。
【００４２】
特定の実施形態において、コーティングされる球状体のコーティングは、約１０質量％
から約９０質量％の腸溶材料、例えば、セルロースエステルおよび／またはポリメタクリ
レート、約０．５質量％から約６０質量％の超崩壊剤、約０．５質量％から約６０質量％
のウィッキング剤、例えば、微結晶性セルロース；約０質量％から約６０質量％のカラゲ
ナン、ならびに、約０質量％から約２５質量％の可塑剤、例えば、ポリエチレングリコー
ルを含む。
【００４３】
さらなる実施形態において、コーティングされる球状体のコーティングは、約１０質量
％から約９０質量％の非腸溶材料、例えば、エチルセルロースおよび／またはポリ酢酸ビ
ニル、約０．５質量％から約６０質量％の超崩壊剤、約０．５質量％から約６０質量％の
ウィッキング剤、例えば、微結晶性セルロース；約０質量％から約６０質量％のカラゲナ
ン、ならびに、約０質量％から約２５質量％の可塑剤、例えば、ポリエチレングリコール
を含む。尚、さらなる実施形態において、コーティングされる球状体のコーティングは、
約１０質量％から約９０質量％の半透膜材料、例えば、酢酸フタル酸セルロース、約０．
５質量％から約６０質量％の超崩壊剤、約０．５質量％から約６０質量％のウィッキング
剤、例えば、微結晶性セルロース；約０質量％から約６０質量％のカラゲナン、ならびに
、約０質量％から約２５質量％の可塑剤、例えば、ポリエチレングリコールを含む。
【００４４】
もう１つの実施形態において、コーティングされる球状体のコーティングは、約１０質
量％から約９０質量％のポリ酢酸ビニルおよび／またはエチルセルロース、約０．５質量
％から約６０質量％の超崩壊剤、約０．５質量％から約６０質量％のウィッキング剤、例
えば、微結晶性セルロース；約０質量％から約６０質量％のカラゲナン、ならびに、約０
質量％から約２５質量％の可塑剤、例えば、ポリエチレングリコールを含む。
【００４５】
本組成物の（例えば、コーティングを有するまたは有さない）球状体は、カプセル封入
する（例えば、カプセル内に入れる）ことができ、ならびに／または例えば錠剤および／
もしくはキャプレットに圧縮することができ、ならびに／またはサッシェの中に兼備させ
ることができる。例えば、少なくとも１層のポリマーフィルムコートでコーティングされ
た球状体の少なくとも１つの集団を、カプセル封入するか、少なくとも１つの錠剤に圧縮
する。さらにもう１つの例では、少なくとも１層の腸溶コートでコーティングされた球状
体の少なくとも１つの集団を、カプセル封入または少なくとも１つの錠剤に圧縮する。さ
らなる例では、少なくとも１層の非腸溶コートでコーティングされた球状体の少なくとも
１つの集団をカプセル封入するか、少なくとも１つの錠剤に圧縮する。尚、さらなる例で
は、少なくとも１層の半透膜コートでコーティングされた球状体の少なくとも１つの集団
をカプセル封入するか、少なくとも１つの錠剤に圧縮する。
【００４６】
本薬物送達組成物は、コーティングされた不活性球状体も含むことができる。前記不活
性球状体の任意の適するコーティングは、少なくとも１つの活性医薬成分を含むコーティ
ング組成物である。
【００４７】
実施形態において、前記コーティングは、少なくとも１つの活性医薬成分および少なく
とも超崩壊剤を含むことができる。典型的に、このコーティングは、約０．１質量％から
約８０質量％の少なくとも１つの活性医薬成分および約０．５質量％から約６０質量％の
超崩壊剤を含む。場合により、このコーティングは、少なくとも１つのウィッキング剤、
カラゲナン、少なくとも１つの可塑剤、少なくとも１つの電解質、少なくとも１つの油、
少なくとも１つの水溶性ゲル化可能ポリマー、少なくとも１つの水不溶性有機溶媒可溶性
ポリマー、少なくとも１つの流動促進剤、少なくとも１つの緩衝剤、および水をさらに含
むことがある。
典型的に、約０質量％から約６０質量％のウィッキング剤、約０質量％から約６０質量
％のカラゲナン、約０質量％から約２５質量％の可塑剤、例えば、ポリエチレングリコー
ル、約０質量％から約５５質量％の少なくとも１つの電解質、約０質量％から約５５質量
％の少なくとも１つの油、約０質量％から約５０質量％の少なくとも１つの水溶性ゲル化
可能ポリマー、約０質量％から約５０質量％の少なくとも１つの水不溶性有機溶媒可溶性
ポリマー、約０質量％から約２５質量％の少なくとも１つの流動促進剤、約０質量％から
約２５質量％の少なくとも１つの緩衝剤、および／または約０質量％から約１０質量％の
水。
【００４８】
不活性球状体のためのコーティング組成物のさらなる実施形態としては、以下のものが
挙げられる。
【００４９】
約０．５質量％から約９０質量％、約１０質量％から約８０質量％、約２０質量％から
約８０質量％、約３０質量％から約７０質量％、または約４０質量％から約７０質量％の
活性医薬成分が、コーティング中に存在する場合もある。  
【００５０】
約０．５質量％から約５５質量％、約０．５質量％から約４０質量％、約０．５質量％
から約３０質量％、約１質量％から約２０質量％、または約１０質量％から約２０質量％
の超崩壊剤が、コーティング中に存在する場合もある。
【００５１】
約０．５質量％から約９０質量％、約０．５質量％から約８０質量％、約０．５質量％
から約７０質量％、約５質量％から約６０質量％、または約２０質量％から約６０質量％
のウィッキング剤が、コーティング中に存在する場合もある。
【００５２】
約０．５質量％から約９０質量％、約０．５質量％から約８０質量％、約０．５質量％
から約７０質量％、約５質量％から約６０質量％、または約２０質量％から約６０質量％
のカラゲナンが、コーティング中に存在する場合もある。
【００５３】
約０．５質量％から約２５質量％、約１質量％から約２０質量％、約５質量％から約２
０質量％、約５質量％から約１５質量％、または約１質量％から約５質量％の可塑剤が、
コーティング中に存在する場合もある。
【００５４】
特定の実施形態において、前記コーティング組成物は、約０．１質量％から約８０質量
％の少なくとも１つの活性医薬成分、約０．５質量％から約６０質量％の超崩壊剤、約０
．５質量％から約６０質量％のウィッキング剤、例えば、微結晶性セルロースおよび／ま
たはペクチン、約０質量％から約６０質量％のカラゲナン、ならびに、約０質量％から約
２５質量％の可塑剤、例えば、ポリエチレングリコールを含む。前記コーティング組成物
は、約０質量％から約５５質量％の少なくとも１つの電解質、約０質量％から約５５質量
％の少なくとも１つの油、約０質量％から約９０質量％の少なくとも１つの可塑剤、約０
質量％から約５０質量％の少なくとも１つの水溶性ゲル化可能ポリマー、約０質量％から
約５０質量％の少なくとも１つの水不溶性有機溶媒可溶性ポリマー、約０質量％から約２
５質量％の少なくとも１つの流動促進剤、約０質量％から約２５質量％の少なくとも１つ
の緩衝剤、および／または約０質量％から約１０質量％の水をさらに含む場合がある。
【００５５】
ある実施形態では、１０質量％から９０質量％の不活性球状体および約０．５質量％か
ら約５０質量％のコーティング組成物が存在する。前記コーティング組成物は、約０．１
質量％から約８０質量％の少なくとも１つの活性医薬成分、約０．１質量％から約５０質
量％の少なくとも１つの超崩壊剤、約０．５質量％から約９０質量％のウィッキング剤、
および約０．５質量％から約９０質量％のカラゲナンを含む。典型的に、前記コーティン
グ組成物は、約０．１質量％から約８０質量％の少なくとも１つの活性医薬成分、約０．
１質量％から約５０質量％の少なくとも１つの超崩壊剤、約０．５質量％から約９０質量
％の微結晶性セルロース、および、約０．５質量％から約９０質量％のカラゲナンを含む
。場合により、前記コーティング組成物は、約０質量％から約５５質量％の少なくとも１
つの電解質、約０質量％から約５５質量％の少なくとも１つの油、約０質量％から約９０
質量％のポリエチレングリコール、約０質量％から約５０質量％のヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、約０質量％から約５０質量％のポリ酢酸ビニル、約０質量％から約２５
質量％の流動促進剤、約０質量％から約２５質量％の少なくとも１つの緩衝剤、および／
または約０質量％から約１０質量％の水をさらに含むことがある。
【００５６】
使用することができる不活性球状体の例は、任意の医薬的に許容される不活性球状体、
例えば、これらに限定されないが、糖球状体、デンプン球状体および／またはセルロース
球状体である。
【００５７】
本発明の球状体および／またはコーティングされた球状体は、薬物送達に適するいずれ
のサイズであってもよい。本球状体は、約６ｍｍ未満、約０．０１ｍｍから約５．０ｍｍ
、または約０．１５ｍｍから約５．０ｍｍの直径を有する。
【００５８】
コーティングは、典型的に、約０．１ｍｇ／ｃｍ２から約２０ｍｇ／ｃｍ２の表面積を
生ずるように塗布される。
【００５９】
本発明の薬物送達組成物実施形態は、哺乳動物に少なくとも１つの活性医薬成分の持効
性、パルス、時間治療学的、持続または制御放出をもたらすために使用することができる
。本発明の薬物送達組成物は、本球状体の放出をもたらすいずれの適する形態であっても
よい。例えば、本組成物は、錠剤またはカプセルの形態であることができ、例えば、少な
くとも１つの球状体集団をカプセル封入する（例えば、カプセルの中に入れる）または錠
剤に圧縮することができる。錠剤またはカプセルそれら自体を例えば、ポリマーフィルム
、例えばポリメタクリレートコポリマーでコーティングして、少なくとも１つの活性医薬
成分の持効性、パルス、時間治療学的、持続または制御放出をもたらすこともできる。
【００６０】
１つの実施形態において、本薬物送達組成物中の少なくとも１つの活性医薬成分が効果
を有する疾病を治療するための方法を提供する。本方法は、本発明の持効性、パルス、時
間治療学的、制御または持続放出型薬物送達組成物を、そのような治療が必要な哺乳動物
に投与することを含む。
【００６１】
本発明の薬物送達組成物は、高血圧、アンギナ、糖尿病、ＨＩＶ  ＡＩＤＳ、疼痛、う
つ病、精神病、微生物感染症、胃食道逆流障害、インポテンス、癌、心血管疾患、胃潰（
ｇａｓｔｒｉｃ／ｓｔｏｍａｃｈ）瘍、血液疾患、悪心、癲癇、パーキンソン病、肥満、
マラリア、痛風、喘息、勃起機能不全、インポテンス、尿失禁、過敏性腸症候群、潰瘍性
大腸炎、喫煙、関節炎、鼻炎、アルツハイマー病、注意欠陥障害、嚢胞性線維症、不安、
不眠症、頭痛、真菌感染症、ヘルペス、高血糖、高脂血症、低血圧、高コレステロール、
甲状腺機能低下症、感染症、炎症、躁病、閉経、多発性硬化症、骨粗しょう症、移植拒絶
反応、総合失調症、精神疾患の治療に使用することができる。
【００６２】
本薬物送達組成物は、口の中で急速に、迅速に溶解する、すなわち溶けることができ、
球状体を放出することができる。特定の実施形態において、本薬物送達組成物は、活性医
薬成分の約０％から５０％が最初の１時間の間に放出され、約７０％より多くが約２４時
間の間に放出される、溶解プロフィールを有する。
【００６３】
様々な放出速度のために、様々な球状体集団を使用することができる。例えば、パルス
放出を達成するために、コーティングされた球状体集団をコーティングされていない球状
体集団と併せ、カプセルに封入するまたは錠剤に圧縮することができる。あるいは、異な
る放出速度を有するコーティングされた球状体を互いに併せ、カプセルに封入するまたは
錠剤に圧縮することができる。
【００６４】
薬物送達組成物の製造方法
本球状体は、押出球状化によって調製することができる。加えて、薬物粉末または薬物
溶液の積層を用いて、本球状体をコーティングすることができる。このような実施形態に
では、球状体それら自体は不活性であり、コーティングそれ自体が活性医薬成分を含有す
る。
【００６５】
コーティングされた球状体を含めて、球状体を調製する場合、液体は、球状体の表面に
広がり、表面を可塑性にさせる傾向がある。非常に低レベルでは、表面の湿分が催滑の一
因となり、球状体の移動を増進する。高レベル、特に、低減された押出球状化助剤比では
、液体が球状体を互いにおよび球状体形成機壁に粘着させることがある。これは無制御の
顆粒成長および広い粒度分布をもたらすこともあり、そのためにバッチを壊すことがある
。これは、潤滑のための液体の量と凝集していない球状体の製造との間に存在する関係を
強調する。本発明の薬物送達組成物は、高い形成許容限界を生じさせ、それが球状体の剛
性と可塑性のバランスをもたらす。本明細書に記載する方法を用いると、狭い粒度分布範
囲内の球状体を適便に、且つ、一貫して製造することができる。本方法は、必要粒度範囲
のものが低収率であることに起因する製造後の材料の廃棄または再加工の可能性を低下さ
せる。
【００６６】
本明細書に記載する球状体組成物、例えば、約０．１質量％から約８０質量％の少なく
とも１つの活性医薬成分、約１０質量％から約９０質量％の少なくとも１つの押出−粒状
化助剤、約０．１質量％から約７０質量％の少なくとも１つの超崩壊剤、約０．１質量％
から約７０質量％の少なくとも１つの流動促進剤、約０．１質量％から約７０質量％の少
なくとも１つの潤滑剤、および約０．１質量％から約５０質量％の少なくとも１つの油を
含む組成物から、良好な押出物および球状体を得ることができる。場合により、前記球状
体は、約０質量％から約５０質量％の少なくとも１つのカルボマー、約０質量％から約２
５質量％の少なくとも１つの緩衝剤、約０質量％から約５５質量％の少なくとも１つの電
解質、約０質量％から約２５質量％のゼイン、および／または約０質量％から約１０質量
％の水をさらに含むことがある。
【００６７】
１つの実施形態では、押出球状化を用いて球状体を製造するために、先ず、遊星形ミキ
サーの中で適する時間、典型的に約５分間、前記組成物の乾燥材料をブレンドして均質ブ
レンドを生じさせることにより押出物を調製する。その均質ブレンドを、少なくとも１つ
の流動促進剤、少なくとも１つの潤滑剤、および／または、少なくとも１つの油（例えば
、水、油、および、場合によっては可塑剤の水溶液など）を使用して、約５分間、造粒す
る。この造粒時間、終点および造粒液の量は、押出球状化操作中の結果として生ずる湿潤
塊の挙動（例えば、可塑性を有するはずである）によって決定される。典型的に、前記結
果として生ずる湿潤塊を形成するために、押出助剤を１として、少なくとも１つの流動促
進剤、少なくとも１つの潤滑剤および／または少なくとも１つの油を約０．７から約２用
いる。例えば、前記結果として生ずる湿潤塊を形成するために、押出助剤約１００質量部
に対して、少なくとも１つの流動促進剤、少なくとも１つの潤滑剤および／または少なく
とも１つの油を約７０質量部から約２００質量部用いる。その湿潤塊を押出機に通してロ
ッドを形成する。それらの押出物を球状体形成機回転板に装填し、所定のｒｐｍで約３０
秒から約５分間、または球状体を生じさせるために適する時間、回転させる。それらの球
状体を回収し、乾燥させる。１つの実施形態では、それらの球状体を乾燥させて、約１０
質量％未満の含水量を有する球状体を生じさせる。特定の実施形態では、それらの球状体
を約４０℃で約１６時間、棚型オーブン乾燥機において乾燥させて、約１０質量％未満の
含水量のものを生じさせる。前記造粒溶液は、バインダーとしての役割を果し、上記に挙
げた潤滑剤、油および流動促進剤と共に、押出−粒状化プロセスを助長する。
【００６８】
球状体をコーティングするために、コーティング組成物、例えば、これらに限定されな
いが、コーティング組成物の溶液、分散液または懸濁液を、球状体にコーティングする。
本球状体は、コーティング組成物でコーティングする前にコーティングを有さない場合も
あり、または既に少なくとも１つのコーティングを有する場合もある。前記コーティング
組成物は、大部分の球状体の結着性を実質的に維持する、製薬業界において用いられてい
る任意の適するコーティングプロセスを用いて、塗布することができる。例えば、流動層
、粉末積層および／または遠心プロセスを用いることができる。そのコーティング法を繰
り返して、１層より多くのコーティング層を生じさせることもできる。
【００６９】
前記コーティング組成物は、ポリマーフィルム、腸溶材料、非腸溶材料、および／また
は半透膜材料を含む場合がある。典型的に、結果として生ずるコーティングは、その球状
体およびコーティングの総質量に基づいて約０．５質量％から約５０質量％である。
【００７０】
特定の実施形態において、前記コーティング組成物は、約１０質量％から約９０質量％
の腸溶材料、例えば、セルロースエステルおよび／またはポリメタクリレート；約０．５
質量％から約６０質量％の超崩壊剤；約０．５質量％から約６０質量％のウィッキング剤
、例えば、微結晶性セルロース；約０質量％から約６０質量％のカラゲナン、ならびに、
約０質量％から約２５質量％の可塑剤、例えば、ポリエチレングリコールを含む。
【００７１】
さらなる実施形態において、前記コーティング組成物は、約１０質量％から約９０質量
％の非腸溶材料、例えば、エチルセルロースおよび／またはポリ酢酸ビニル；約０．５質
量％から約６０質量％の超崩壊剤；約０．５質量％から約６０質量％のウィッキング剤、
例えば、微結晶性セルロース；約０質量％から約６０質量％のカラゲナン、ならびに、約
０質量％から約２５質量％の可塑剤、例えば、ポリエチレングリコールを含む。尚、さら
なる実施形態において、前記コーティング組成物は、約１０質量％から約９０質量％の半
透膜材料、例えば、酢酸フタル酸セルロース；約０．５質量％から約６０質量％の超崩壊
剤；約０．５質量％から約６０質量％のウィッキング剤、例えば、微結晶性セルロース；
約０質量％から約６０質量％のカラゲナン、ならびに、約０質量％から約２５質量％の可
塑剤、例えば、ポリエチレングリコールを含む。
【００７２】
もう１つの実施形態において、前記コーティング組成物は、約１０質量％から約９０質
量％のポリ酢酸ビニルおよび／またはエチルセルロース；約０．５質量％から約６０質量
％の超崩壊剤；約０．５質量％から約６０質量％のウィッキング剤、例えば、微結晶性セ
ルロース；約０質量％から約６０質量％のカラゲナン、ならびに、約０質量％から約２５
質量％の可塑剤、例えば、ポリエチレングリコールを含む。
【００７３】
不活性球状体をコーティングするために、上記に記載したものと同様の方法を用いるこ
とができる。このコーティング組成物は、約０．１質量％から約８０質量％の少なくとも
１つの活性医薬成分および約０．５質量％から約６０質量％の超崩壊剤を含む。場合によ
り、前記コーティングは、少なくとも１つのウィッキング剤、カラゲナン、少なくとも１
つの可塑剤、少なくとも１つの電解質、少なくとも１つの油、少なくとも１つの水溶性ゲ
ル化可能ポリマー、少なくとも１つの水不溶性有機溶媒可溶性ポリマー、少なくとも１つ
の流動促進剤、少なくとも１つの緩衝剤、および水をさらに含むことがある。例えば、前
記コーティング組成物の溶液、分散液または懸濁液を不活性球状体にコーティングする。
これらの球状体は、コーティング組成物でのコーティング前にコーティングを有さない場
合もあり、または既に少なくとも１つのコーティングを有する場合もある。前記コーティ
ング組成物は、大部分の球状体の結着性を実質的に維持する、製薬業界において用いられ
ている任意の適するコーティングプロセスを用いて、塗布することができる。例えば、流
動層、粉末積層および／または遠心プロセスを用いることができる。前記不活性球状体は
、例えば、糖、デンプンおよび／またはセルロース球状体であり得る。
【００７４】
もう１つの実施形態において、前記コーティング組成物は、コーティングパンでの粉末
積層を用いて塗布することができる。そのコーティングパンを回転させながら、不活性球
状体にコーティング組成物を添加する。その溶液を蒸発させて、それらの球状体の取り囲
む活性医薬成分の層を残す。
【００７５】
コーティングされた球状体を本明細書に記載するように形成したら、それらの球状体を
さらにコーティングしてもよい。コーティングされた粒状体を１層以上のポリマーフィル
ムでさらにコーティングすることもできる。
【００７６】
薬物送達組成物の成分の例
活性医薬成分に関して、本活性医薬成分は、インビボで治療、診断または予防効果をも
たらす化学または生体分子を指す。本明細書に記載する組成物での使用が考えられる活性
医薬成分としては、以下の薬物のカテゴリーおよび例ならびにこれらの薬物の代替形態、
例えば、代替塩形態、遊離酸形態、遊離塩基形態および水和物が挙げられる。鎮痛薬／解
熱薬（例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセンナトリ
ウム、ブプレノルフィン、塩酸プロポキシフェン、プロポキシフェンナプシレート、塩酸
メペリジン、塩酸ヒドロモルホン、モルフィン、オキシコドン、コデイン、重酒石酸ジヒ
ドロコデイン、ペンタゾシン、重酒石酸ヒドロコドン、レボルファノール、ジフルニサル
、サリチル酸トロラミン、塩酸ナルブフィン、メフェナム酸、ブトルファノール、サリチ
ル酸コリン、ブタルビタール、クエン酸フェニルトロキサミン、クエン酸ジフェンヒドラ
ミン、メトトリメプラジン、塩酸シンナメジン、およびメプロバメート）、抗喘息薬（例
えば、ケトチフェンおよびトラキサノクス）、抗生物質（例えば、ネオマイシン、ストレ
プトマイシン、クロラムフェニコール、セファロスポリン、アンピシリン、ペニシリン、
テトラサイクリン、およびシプロフロキサシン）、抗うつ薬（例えば、ネホパム、オキシ
ペルチン、ドキセピン、アモキサピン、トラゾドン、アミトリプチリン、マプロチリン、
フェネルジン（ｐｈｅｎｅｉｚｉｎｅ）、デシプラミン、ノルトリプチリン、トラニルシ
プロミン、フルオキセチン、ドキセピン、イミプラミン、パモ酸イミプラミン、イソカル
ボキサジド、トリミプラミン、ベンラファキシン、パロキセチン、およびプロトリプチリ
ン）、抗糖尿病薬（例えば、スルホニルウレア誘導体）、抗真菌薬（例えば、グリセロフ
ルビン、アムホテリシンＢ、ナイスタチン、およびカンジシジン）、抗高血圧薬（例えば
、プロパノロール、プロパフェノン、オキシプレノロール、レセルピン、トリメタファン
、フェノキシベンズアミン、塩酸パルギリン、デセルピジン、ジアゾキシド、一硫酸グア
ネチジン、ミノキシジル、レシンナミン、ニトロプルシドナトリウム、インドジャボク、
アルセロキシロン、およびフェントラミン）、抗炎症薬（例えば、（非ステロイド系）イ
ンドメタシン、フルルビプロフェン、ナプロキセン、イブプロフェン、ラミフェナゾン、
ピロキシカム、（ステロイド系）コルチゾン、デキサメタゾン、フルアザコルト、セレコ
キシブ、ロフェコキシブ、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、およびプレドニゾン）、
抗腫瘍薬（ａｎｔｉｔｅｏｐｌａｓｔｉｃｓ）（例えば、シクロホスファミド、アクチノ
マイシン、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、マイトマ
イシン、メトトレキセート、フルオロウラシル、カルボプラチン、カルムスチン（ＢＣＮ
Ｕ）、メチル−ＣＣＮＵ、シスプラチン、エトポシド、カンプトテシンおよびその誘導体
、フェネステリン、パクリタキセルおよびその誘導体、ドセタキセルおよびその誘導体、
ビンブラスチン、ビンクリスチン、タモキシフェン、ならびにピポスルファン）、抗不安
薬（例えば、ロラゼパム、プラゼパム、クロルジアゼポキシド、オキサゼパム、クロラゼ
プ酸二カリウム、ジアゼパム、パモ酸ヒドロキシジン、塩酸ヒドロキシジン、アルプラゾ
ラム、ドロペリドール、ハラゼパム、クロルメザノン、およびダントロレン）、免疫抑制
薬（例えば、シクロスポリン、アザチオプリン、ミゾリビン、およびＦＫ５０６（タクロ
リムス））、抗偏頭痛薬（例えば、エルゴタミン、ジバルプロエクス、粘液酸イソメテプ
テン、およびジクロラールフェナゾン）、鎮静薬／催眠薬（例えば、バルビツレート類、
例えばペントバルビタール、ペントバルビタールおよびセコバルビタール、ならびにベン
ゾジアゼピン類、例えば塩酸フルラゼパム、トリアゾラムおよびミダゾラム）、抗狭心症
薬（例えば、β−アドレナリン遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、例えばニソルジピン
、ならびに硝酸塩、例えばニトログリセリン、二硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリス
リトールおよび四硝酸エリスリチル）、抗精神病薬（例えば、ハロペリドール、コハク酸
ロキサピン、塩酸ロキサピン、チオリダジン、塩酸チオリダジン、チオチキセン、フルフ
ェナジン、デカン酸フルフェナジン、エナント酸フルフェナジン、トリフルオペラジン、
クロルプロマジン、ペルフェナジン、クエン酸リチウム、レスピリドン、およびプロクロ
ルペラジン）、抗躁病薬（例えば、炭酸リチウム）、抗不整脈薬（例えば、トシル酸ブレ
チリウム、エソモロール、アミオダロン、エンカイニド、ジゴキシン、ジギトキシン、メ
キシレチン、リン酸ジソピラミド、プロカインアミド、硫酸キニジン、グルコン酸キニジ
ン、ポリガラクツロン酸キニジン、酢酸フレカイニド、トカイニジド、およびリドカイン
）、抗関節炎薬（例えば、フェニルブタゾン、スリンダク、ペニシラミン、サルサレート
、ピロキシカム、アザチオプリン、インドメタシン、メクロフェナメート、金チオリンゴ
酸ナトリウム、オーラノフィン、金チオグルコース、およびトルメチンナトリウム）、抗
痛風薬（例えば、コルヒチン、およびアロプリノール）、血液凝固阻止薬（例えば、ヘパ
リン、ヘパリンナトリウム、およびワルファリンナトリウム）、血栓溶解薬（例えば、ウ
ロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、およびアルテプラーゼ）、抗線維素溶解薬（例えば、
アミノカプロン酸）、血液レオロジー作用物質（例えば、ペントキシフィリン）、抗血小
板物質（例えば、アスピリン）、抗癲癇薬（例えば、バルプロ酸、ジバルプロエクスナト
リウム、フェニロイン、フェニロインナトリウム、クロナゼパム、プリミドン、フェノバ
ルビトール、アモバルビタールナトリウム、メトスクシミド、メタルビタール、メフォバ
ルビタール、メフェニロイン、フェンスクシミド、パラメタジオン、エトトイン、フェナ
セミド、セコバルビトールナトリウム、クロラセブ酸二カリウム、およびトリメタジオン
）、抗パーキンソン病薬（例えば、エトスクシミド）、抗ヒスタミン薬／痒み止め（例え
ば、ヒドロキシジン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、マレイン酸ブロムフェ
ニルアミン、塩酸シプロヘプタジン、テルフェナジン、フマル酸クレマスチン、トリプロ
リジン、カルビノキサミン、ジフェニルピラリン、フェニンダミン、アザタジン、トリペ
レナミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、メトジラジン、ロラタジン、および）、
カルシウム調節に有用な薬剤（例えば、カルシトニン、および副甲状腺ホルモン）、抗菌
薬（例えば、硫酸アミカシン、アズトレオナム、クロラムフェニコール、パルミチン酸ク
ロラムフェニコール、シプロフロキサシン、クリンダマイシン、パルミチン酸クリンダマ
イシン、リン酸クリンダマイシン、メトロニダゾール、塩酸メトロニダゾール、硫酸ゲン
タマイシン、塩酸リンコマイシン、硫酸トブラマイシン、塩酸バンコマイシン、硫酸ポリ
ミキシンＢ、コリスチンメタナトリウム、および硫酸コリスチン）、抗ウイルス薬（例え
ば、インターフェロンα、βまたはγ、ジドブジン、塩酸アマンダジン、リバビリン、お
よびアシクロビア）、抗微生物薬（例えば、セファロスポリン類、例えば、セファゾリン
ナトリウム、セフラジン、セファクロール、セファピリンナトリウム、セフチゾキシムナ
トリウム、セフォペラゾンナトリウム、セフォテタン二ナトリウム、セフロキシム  ｅ  
ａｚｏｔｉｌ、セフォタキシムナトリウム、セファドロキシル・一水和物、セファレキシ
ン、セファロチンナトリウム、塩酸セファレキシン・一水和物、セファマンドールナフテ
ート、セフォキシチンナトリウム、セフォニシドナトリウム、セフォラニド、セフトリア
キソンナトリウム、セフタジジム、セファドロキシル、セフラジン、およびセフロキシム
ナトリウム、ペニシリン類、例えば、アンピシリン、アモキシリン、ペニシリンＧベンザ
チン、シクラシリン、アンピシリンナトリウム、ペニシリンＧカリウム、ペニシリンＶカ
リウム、ピペラシリンナトリウム、オキサシリンナトリウム、塩酸バカンピシリン、クロ
キサシリンナトリウム、チカルシリン二ナトリウム、アジオシリンナトリウム、カルベニ
シリンインダニルナトリウム、ペニシリンＧプロカイン、メチシリンナトリウム、および
ナフシリンナトリウム、エリスロマイシン類、例えば、エチルコハク酸エリスロマイシン
、エリスロマイシン、エリスロマイシンエストレート、ラクトビオン酸エリスロマイシン
、ステアリン酸エリスロマイシン、およびエチルコハク酸エリスロマイシン、ならびにテ
トラサイクリン類、例えば、塩酸テトラサイクリン、ドキシサイクリンハイクレート、お
よび塩酸ミノサイクリン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン）、抗感染薬（例えば
、ＧＭ−ＣＳＦ）、気管支拡張薬（例えば、交換神経興奮薬、例えば、塩酸エピネフリン
、硫酸メタプロテレノール、硫酸テルブタリン、イソエタリン、メシル酸イソエタリン、
塩酸イソエタリン、硫酸アルブテロール、アルブテロール、メシル酸ビトルテロール、塩
酸イソプロテレノール、硫酸テルブタリン、酒石酸水素エピネフリン、硫酸メタプロテレ
ノール、エピネフリン、および酒石酸水素エピネフリン、抗コリン作動薬、例えば、臭化
イプラトロピウム、キサンチン類、例えば、アミノフィリン、ダイフィリン、硫酸メタプ
ロテレノール、およびアミノフィリン、肥満細胞安定化薬、例えば、クロモリンナトリウ
ム、吸入用コルチコステロイド、例えば、ジプロピオン酸ベクロメタゾン（ＢＤＰ）、お
よびジプロピオン酸ベクロメタゾン・一水和物、サルブタモール、臭化イプラトロピウム
、ブデソニド、ケトチフェン、サルメテロール、キシナホ酸塩、硫酸テルブタリン、トリ
アムシノロン、テオフィリン、ネドクロミルナトリウム、硫酸メタプロテレノール、アル
ブテロール、フルニソリド、プロピオン酸フルチカゾン、ステロイド系化合物およびホル
モン（例えば、アンドロゲン、例えば、ダナゾール、テストステロンシピオネート、フル
オキシメステロン、エチルテストステロン、エナント酸テストステロン、メチルテストス
テロン、フルオキシメステロンおよびテストステロンシピオネート、エストロゲン、例え
ば、エストラジオール、エストロピペートおよび結合型エストロゲン、プロゲスチン、例
えば、酢酸メトキシプロゲステロン、および酢酸ノルエチンドロン、コルチコステロイド
、例えば、トリアムシノロン、ベタメタゾン、リン酸ベタメタゾンナトリウム、デキサメ
タゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、酢酸デキサメタゾン、プレドニゾン、酢酸メ
チルプレドニゾン懸濁剤、トリアムシノロンアセトニド、メチルプレドニゾロン、リン酸
プレニゾロンナトリウム、コハク酸メチルプレニゾロンナトリウム、コハク酸ヒドロコル
チゾンナトリウム、トリアムシノロンヘキサセトニド、ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチ
ゾンシピオネート、プレドニゾロン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸パラメタゾン、プレ
ドニゾロンテブテート、酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、および
コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、ならびに甲状腺ホルモン、例えば、レボチロキシ
ンナトリウム）、血糖降下薬（例えば、ヒトインスリン、精製ウシインスリン、精製ブタ
インスリン、グリブリド、クロルプロパミド、トルブタミド、およびトラザミド）、脂質
低下薬（例えば、クロフィブレート、デキストロチロキシンナトリウム、プロブコール、
シンバスタチン、プラバスタチン、アトルバスタチン、ロバスタチン、およびナイアシン
）、タンパク質（例えば、ＤＮアーゼ、アルジナーゼ、スーパーオキシドジムスターゼ、
およびリパーゼ）、核酸（例えば、本明細書に記載する一切のタンパク質も含めて、任意
の治療に有用なタンパク質をコードする、センスまたはアンチセンス核酸）、赤血球産生
刺激に有用な薬剤（例えば、エリスロポエチン）、抗潰瘍薬／抗逆流薬（例えば、ファモ
チジン、シメチジン、および塩酸ラニチジン）、抗嘔吐薬／制吐薬（例えば、塩酸メクリ
ジン、ナビロン、プロクロルペラジン、ジメンヒドリネート、塩酸プロメタジン、チエチ
ルペラジン、およびスコポラミン）、油溶性ビタミン（例えば、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、Ｋ
な
ど）、ならびに他の薬物、例えば、ミトタン、ハロニトロソウレア、アンスロサイクリン
、およびエリプチシン。
【００７７】
有用な薬物のこれらのおよび他のクラスの説明ならびに各クラスの中の化学種のリスト
は、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，Ｔｈｅ  Ｅｘｔｒａ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ，３０ｔ
ｈ  Ｅｄ．（Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ  １９
９３）において見つけることができる。
【００７８】
本明細書に記載する組成物および方法において有用な他の薬物の例としては、セフトリ
アキソン、セフタジジム、オキサプロジン、アルブテロール、バラシクロビル、尿性卵胞
性刺激ホルモン、ファムシクロビル、フルタミド、エナラプリル、ホシノプリル、アカル
ボース、ロラゼパン、ホリトロピン、フルオキセチン、リシノプリル、トラムスドール、
レボフロキサシン、ザフィルルーカスト、インターフェロン、成長ホルモン、インターロ
イキン、エリスロポエチン、顆粒球刺激因子、ニザチジン、ペリンドプリル、エルブミン
、アデノシン、アレンドロネート、アルプロスタジル、ベナゼプリル、ベタキソロール、
硫酸ブレオマイシン、デキスフェンフルラミン、フェンタニル、フレカイニド、ゲムシタ
ビン、酢酸グラチラマー、グラニセトロン、ラミブジン、メチルフェニデート、マンガホ
ジピル三ナトリウム、メサラミン、フマル酸メトプロロール、メトロニダゾール、ミグリ
トール、モエキシプリル、モンテルカスト、酢酸オクトレオチド、オロパタジン、パリカ
ルシトール、ソマトロピン、コハク酸スマトリプタン、タクリン、ナブメトン、トロバフ
ロキサシン、ドラセトロン、ジドブジン、フィナステリド、トブラマイシン、イスラジピ
ン、トルカポン、エノキサパリン、フルコナゾール、テルビナフィン、パミドロネート、
ジダノシン、シサプリド、ベンラファキシン、トログリタゾン、フルバスタチン、ロサル
タン、イミグセラーゼ、ドネペジル、オランザピン、バルサルタン、フェノキソフェナジ
ン、カルシトニン、および臭化イプラトロピウムが挙げられる。これらの薬物は、一般に
、水溶性であると考えられる。
【００７９】
他の薬物としては、アルブテロール、アダパレン、メシル酸ドキサゾシン、フランカル
ボン酸モメタゾン、ウルソジオール、アンホテリシン、マレイン酸エナラプリル、フェロ
ジピン、塩酸ネファゾドン、バルルビシン、アルベンダゾール、抱合エストロゲン、酢酸
メドロキシプロゲステロン、塩酸ニカルジピン、酒石酸ゾルピデム、ベシル酸アムロジピ
ン、エチニルエストラジオール、ルビテカン、ベシル酸アムロジピン／塩酸ベナゼプリル
、塩酸パロキセチン、パクリタキセル、アトバクオン、フェロジピン、ポドフィロックス
、パリカルシトール、ジプロピオン酸ベタメタゾン、フェンタニル、二塩酸プラミペキソ
ール、ビタミンＤ３および関連類似体、フィナステリド、フマル酸ケチアピン、アルプロ
スタジル、カンデサルタン、シレキセチル、フルコナゾール、リトナビル、ブスルファン
、カルバマゼピン、フルマゼニル、リスペリドン、カルビドパ、レボドパ、ガンシクロビ
ル、サキナビル、アンプレナビル、カルボプラチン、グリブリド、塩酸セルタリン、ロフ
ェコキシブカルベジロール、プロピオン酸ハロベタゾール、クエン酸シデナフィル、セレ
コキシブ、クロルタリドン、イミキモド、シンバスタチン、シタロプラム、シプロフロキ
サシン、塩酸イリノテカン、スパルフロキサシン、エファビレンツ、シサプリド・一水和
物、ランソプラゾール、塩酸テムスロシン、モファフィニル、クラリスロマイシン、レト
ロゾール、塩酸テルビナフィン、マレイン酸ロシグリタゾン、塩酸ロメフロキサシン、塩
酸チロフィバン、テルミサルタン、ジアゼパン、ロラタジン、クエン酸トレミフェン、サ
リドマイド、ジノプロストン、塩酸メフロキン、クロロキン、トランドラプリル、ドセタ
キセル、塩酸ミトキサントロン、トレチノイン、エトドラク、酢酸トリアムシノロン、エ
ストラジオール、ウルソジオール、メシル酸ネルフィナビル、インジナビル、ジプロピオ
ン酸ベクロメタゾン、オキサプロジン、フルタミド、ファモチジン、プレドニゾン、セフ
ロキシム、ロラゼパム、ジゴキシン、ロバスタチン、グリセオフルビン、ナプロキセン、
イブプロフェン、イソトレチノイン、クエン酸タモキシフェン、ニモジピン、アミノダロ
ン、およびアルプラゾラムが挙げられる。
【００８０】
押出球状化助剤に関しては、任意の適する押出球状化助剤、例えば、微結晶性セルロー
ス、ペクチンおよびエチルセルロース。
【００８１】
超崩壊剤に関しては、活性医薬成分の放出を増進および修飾することができる任意の超
崩壊剤が適する。例えば、これらに限定されないが、デンプングリコール酸ナトリウム、
クロスカルメロースナトリウム、架橋Ｎ−ビニル−２−ピロリドンのホモポリマー、およ
びアルギン酸、架橋セルロース、架橋ポリマー、架橋デンプン、イオン交換樹脂、クロス
ポビドン、ならびにこれらの組み合わせ。
【００８２】
流動促進剤に関しては、任意の適する流動促進剤、例えば、タルク、二酸化ケイ素、デ
ンプン、ケイ酸カルシウム、Ｃａｂｏｓｉｌ、Ｓｙｌｏｉｄ、および二酸化ケイ素エーロ
ゲル。典型的には二酸化ケイ素を用いる。
【００８３】
潤滑剤に関しては、水、アルカリステアリン酸塩、例えばステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ポリエチレングリコール、アジピン酸、硬
化植物油、塩化ナトリウム、ステロテックス、モノステアリン酸グリセロール、タルク、
ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸
マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、軽油などである任意の適する潤滑剤を利
用することができる。例えば「Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ」製品として販売されているベヘン酸
グリセリルなどのワックス状脂肪酸エステルを使用することができる。他の有用な市販潤
滑剤としては、「Ｓｔｅａｒ−Ｏ−Ｗｅｔ」および「Ｍｙｖａｔｅｘ  ＴＬ」が挙げられ
る。典型的には、ステアリン酸マグネシウム、タルク、および／またはモノステアリン酸
マグネシウム。
【００８４】
油に関しては、任意の適する油、例えば、扁桃油、杏仁油、アボカド油、ブラックカラ
ント油、１４％ＧＬＡ、ルリジサ油、２０％ＧＬＡ、カノーラ油、ニンジン油、ヒマシ油
、クローブリーフ油、ヤシ油、トウモロコシ油、綿実油、オオマツヨイグサ油、９％ＧＬ
Ａ、亜麻仁油、５５％ＡＬＡ、ブドウ種子油、へーゼルナッツ油、麻油、ＡＬＡ／ＧＬＡ
、硬化油、ホホバ油、ゴールデンホホバ油、無色透明ククイナッツ油、マカデミアナッツ
油、オート麦油、オリーブ油、エクストラバージンオリーブ油ポマス／「Ｂ」グレード、
オリーブ油、ピュア／ＮＦ、パーム油、パセリ種子油、桃仁油、落花生油、ペカン油、ピ
スタチオ油、カボチャ種子油、米ぬか油、バラの実種油、ローズマリー油、ベニバナ油、
リノール酸ベニバナ油、高オレイン酸、ゴマ油ＮＦ、焙煎ゴマ油、大豆油、ひまわり油、
サラダひまわり油・高オレイン酸、ティーツリー油、食物性、グリセリン、ＵＳＰ、クル
ミ油、麦芽油、低温圧搾、および鉱油または他の類似の油から選択された１つ以上を使用
することができる。
【００８５】
ウィッキング剤に関しては、本ウィッキング剤は、チャネルまたは孔を作る。例として
は、微結晶性セルロース、ペクチン、コロイド状二酸化ケイ素、カオリン、二酸化チタン
、アルミナ、ラウリル硫酸ナトリウム、低分子量ポリビニルピロリドン、ポリエステルお
よびポリエチレンが挙げられる。
【００８６】
電解質に関しては、任意の適する電解質、例えば、ナトリウムイオン（Ｎａ＋）、カリ
ウムイオン（Ｋ＋）、塩化物イオン（Ｃｌ−）、カルシウムイオン（Ｃａ２＋）、マグネ
シウムイオン（Ｍｇ２＋）、重炭酸イオン（ＨＣＯ３−）、リン酸イオン（ＰＯ４２−）
および硫酸イオン（ＳＯ４２−）をもたらすことができる１つ以上の塩などを使用するこ
とができる。
【００８７】
ポリマーフィルムの例としては、ポリメタクリレートコポリマーおよび腸溶材料が挙げ
られる。
【００８８】
腸溶材料に関して、本発明において有用な腸溶ポリマーとしては、セルロースのエステ
ルおよびその誘導体（酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロプロピルメチルセルロー
ス、コハク酸酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ポリメタクリレート、ポリ酢
酸フタル酸ビニル、メタクリル酸−メタクリレートコポリマーおよびシェラクが挙げられ
る。使用することができるいくつかの市販材料は、Ｒｈｏｍ  Ｐｈａｒｍａにより製造さ
れて商標Ｅｕｄｒａｇｉｔ（Ｌ１００、Ｓ１００、Ｌ３０Ｄ  ５５）で販売されているメ
タクリル酸コポリマー、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．からのＣｅｌｌａｃ
ｅｆａｔｅ（酢酸フタル酸セルロース）、ＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．からのＡｑｕａｔｅｒｉｃ
（酢酸フタル酸セルロース水性分散液）、および信越化学工業株式会社からのコハク酸酢
酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース水性分散液である。
【００８９】
非腸溶材料の例としては、セルロースエーテルおよびエチルセルロースが挙げられる。
【００９０】
半透膜材料の例としては、酢酸フタル酸セルロースおよび酢酸セルロースが挙げられる
。
【００９１】
可塑剤の例としては、ポリエチレングリコール、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエ
チル、ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリル、フタル酸ジエチル、およびトリヘプタン
酸ステアリルが挙げられる。
【００９２】
用語「持効性放出」、「パルス放出」、「時間治療学的放出」、「持続放出」、および
「制御放出」は、本発明の目的のために、ある用量の薬物を持効性放出、パルス放出、時
間治療学的放出、持続放出または制御放出形式で投与したとき、その薬物の血（例えば、
血漿）中濃度（レベル）が、選択された期間にわたって毒性レベルより低いが治療範囲内
で維持されるような速度での、剤形からの薬物の放出と定義する。
【００９３】
本明細書に開示する要素を紹介するとき、冠詞「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」
、「その（ｔｈｅ）」および「前記（ｓａｉｄ）」は、その文脈が別様に命じていない限
り、その要素が１つ以上あることを意味すると解釈する。例えば、用語「１つ（ａ）化合
物」と「少なくとも１つの（ａｔ  ｌｅａｓｔ  ｏｎｅ）化合物」は、多数の化合物を、
それらの混合物を含めて、含み得る。用語「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有
すること（ｈａｖｉｎｇ）」、「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、状況に応じて変
更可能であることを意図し、列挙されている要素以外の追加の要素が存在し得ることを意
味する。
【００９４】
上の開示は、本発明を一般的に説明するものである。以下の特定の実施例を参照するこ
とにより、より完全な理解が得られる。これらの実施例は、例証のみを目的として記載す
るものであり、本発明の範囲を限定するためのものではない。状況が示唆するまたは状況
にとって好都合となる場合には、形式の変更および等価物での置換が考えられる。特定の
用語を本明細書において用いていたが、そのような用語は、説明的な意味でのものであり
、限定のためのものではないと意図する。
【実施例１】
【００９５】
制御放出型メチルフェニデートＨＣｌ球状体
これは、押出球状化プロセス、続いて、制御放出型球状体を形成するための球状体への
制御放出コーティングの塗布により即時放出型球状体を製造する、２段プロセスである。
【００９６】
（１）コーティングを有さない球状体の製造
【００９７】
【表１】
0005592547.tif 000002
【００９８】
各配合に関して、材料を遊星形ミキサーに装填し、約５分間、ブレンドした。配合Ｉお
よびＩＩに関しては、結果として生じた均質ブレンドを約３分間、充分な量の水で造粒し
、一方、配合ＩＩＩに関しては、エチルセルロースの水性懸濁液（商品名Ａｑｕａｃｏａ
ｔ（商標））を使用した。その湿潤塊を、Ｃａｌｅｖａ  押出機  Ｍｏｄｅｌ  ２５を使
用して押し出した。それらの押出物をＣａｌｅｖａ  球状体形成機  Ｍｏｄｅｌ  ２４０
において約５００グラム量で球状化した。それらの湿潤球状体を棚型オーブン乾燥機にお
いて、４０℃で乾燥させて、約２質量％未満のＬＯＤ（乾燥減量）を達成した。
【００９９】
（２）球状体のコーティング
約５００ｇのＡｑｕａｃｏａｔ（商標）（例えば、エチルセルロース分散液）、約４０
ｇのＬｕｓｔｒｅＣｌｅａｒ（商標）（例えば、カラゲナンおよび微結晶性セルロース）
、約３５．５ｇのセバシン酸ジブチルおよび約１１４ｇの水からなる水性分散液で、配合
Ｉからの約１０００ｇの球状体をコーティングした。それらの球状体をコーティングして
、球状体質量の約６％の増量を達成した。
【０１００】
約５００ｇのＡｑｕａｃｏａｔ（商標）（例えば、エチルセルロース分散液）、約４０
ｇのＬｕｓｔｒｅＣｌｅａｒ（商標）（例えば、カラゲナンおよび微結晶性セルロース）
、約３６ｇのセバシン酸ジブチルおよび約１１４ｇの水からなる水性分散液で、配合ＩＩ
からの約１０００ｇの球状体をコーティングした。それらの球状体をコーティングして、
球状体質量の約６％の増量を達成した。
【０１０１】
約３５０ｇのＡｑｕａｃｏａｔ（商標）（例えば、エチルセルロース分散液）、約３６
ｇのセバシン酸ジブチル、２０ｇの顔料および約７２ｇの水からなる水性分散液で、配合
ＩＩＩからの約１２５０ｇの球状体をコーティングした。それらの球状体をコーティング
して、球状体質量の約１２％の増量を達成した。
【０１０２】
コーティングは、ＵｎｉＧｌａｔｔ流動層型コーターにおいてトップスプレー装置を使
用して行った。コーティングされた球状体を、棚型オーブン乾燥機で約２時間、約６０℃
で乾燥させた。
【実施例２】
【０１０３】
パルス放出型ベンラファキシンＨＣｌカプセルまたは錠剤
これは、押出球状化プロセス、続いて、球状体の一部への制御放出コートの塗布により
即時放出型球状体を製造する、３段プロセスである。パルス放出を達成するために、コー
ティングされた球状体集団をコーティングされていない球状体集団と併せ、カプセルに封
入するか、錠剤に圧縮した。あるいは、異なる放出速度を有する、コーティングされた球
状体を互いに併せ、カプセルに封入するか、錠剤に圧縮した。
【０１０４】
（１）即時放出型球状体の製造
【０１０５】
【表２】
0005592547.tif 000003
【０１０６】
各配合に関して、材料を遊星形ミキサーに装填し、約５分間、ブレンドした。結果とし
て生じた均質ブレンドを約３分間、充分な量の水で造粒した。その湿潤塊を、Ｃａｌｅｖ
ａ  押出機  Ｍｏｄｅｌ  ２５を使用して押し出した。それらの押出物をＣａｌｅｖａ  
球状体形成機  Ｍｏｄｅｌ  ２４０において約５００グラム量で球状化した。それらの湿
潤球状体を棚型オーブン乾燥機において、４０℃で乾燥させて、約２質量％未満のＬＯＤ
（乾燥減量）を達成した。
【０１０７】
（２）即時放出型球状体のコーティング
約５００ｇのＡｑｕａｃｏａｔ（商標）（例えば、エチルセルロース分散液）、約４０
ｇのＬｕｓｔｒｅＣｌｅａｒ（商標）（例えば、カラゲナンおよび微結晶性セルロース）
、約３６ｇのセバシン酸ジブチルおよび約１１４ｇの水からなる水性分散液で、配合ＩＶ
からの約１０００ｇの球状体をコーティングした。それらの球状体をコーティングして球
状体質量の約６％の増量を達成して、配合ＩＶａを得、一方、同様の水性分散液を使用す
ることにより配合Ｖをコーティングして球状体質量の約１５％の増量を達成して、配合Ｖ
ａを得た。
【０１０８】
コーティングは、ＵｎｉＧｌａｔｔ流動層型コーターにおいてトップスプレー装置を使
用して行った。コーティングされた球状体を、棚型オーブン乾燥機で約２時間、約６０℃
で乾燥させた。
【０１０９】
（３）パルス放出型ベンラファキシンＨＣｌの組み立て
タイプ１
タイプ１は、１０質量％の配合ＩＶと４５質量％の配合ＩＶａと４５質量％配合Ｖａの
ブレンドで構成される。
【０１１０】
タイプ２
タイプ２は、３０質量％の配合ＩＶと７０質量％Ｖａのブレンドで構成される。
【０１１１】
タイプ３
タイプ３は、４０質量％の配合ＩＶａと６０質量％配合Ｖａのブレンドで構成される。
【０１１２】
これらの配合物（タイプ１、タイプ２またはタイプ３）をカプセル封入するか、錠剤に
圧縮した。
【実施例３】
【０１１３】
時間治療学的または持効性放出型カルベジロールカプセルまたは錠剤
これは、流動層型コーターにおける溶液積層プロセス、続いて、球状体への制御放出コ
ートの塗布により即時放出型球状体を製造する、３段プロセスである。時間治療学的放出
を達成するために、制御放出コーティングを施した球状体集団を、メタクリル酸コポリマ
ーおよび／またはセルロースエステルでコーティングし、カプセルに封入した。あるいは
、制御放出コーティングを施した球状体集団を、錠剤に圧縮し、その錠剤をメタクリル酸
コポリマーおよび／またはセルロースエステルでコーティングした。
【０１１４】
（１）即時放出型球状体の製造
【０１１５】
【表３】
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【０１１６】
各配合に関して、カルベジロールおよびクロスポビドンをＬｕｓｔｒｅＣｌｅａｒ（商
標）および／またはＯｐａｄｒｙ（商標）の水溶液にゆっくりと添加し、充分に混合した
。糖球（１８〜２０メッシュ）をＵｎｉＧｌａｔｔ流動層型コーターにおいてその薬物懸
濁液でコーティングした。それらの球状体をコーティングして、球状体質量の約１０％の
増量を達成した。それらの球状体を乾燥させて、約２質量％未満のＬＯＤ（乾燥減量）を
達成した。
【０１１７】
（２）制御放出型球状体の製造
約５００ｇのＡｑｕａｃｏａｔ（商標）（例えば、エチルセルロース分散液）、約４０
ｇのＬｕｓｔｒｅＣｌｅａｒ（商標）（例えば、カラゲナンおよび微結晶性セルロース）
、約３５．５ｇのセバシン酸ジブチルおよび約１１４ｇの水からなる水性分散液で、配合
ＶＩからの約１０００ｇの球状体をコーティングした。それらの球状体をコーティングし
て球状体質量の約６％の増量を達成した。
【０１１８】
約５００ｇのＡｑｕａｃｏａｔ（商標）（例えば、エチルセルロース分散液）、約４０
ｇのＬｕｓｔｒｅＣｌｅａｒ（商標）（例えば、カラゲナンおよび微結晶性セルロース）
、約３６ｇのセバシン酸ジブチルおよび約１１４ｇの水からなる水性分散液で、配合ＶＩ
Ｉからの約１０００ｇの球状体をコーティングした。それらの球状体をコーティングして
球状体質量の約６％の増量を達成した。
【０１１９】
約５００ｇのＡｑｕａｃｏａｔ（商標）（例えば、エチルセルロース分散液）、約４０
ｇのＬｕｓｔｒｅＣｌｅａｒ（商標）（例えば、カラゲナンおよび微結晶性セルロース）
、約３６ｇのセバシン酸ジブチルおよび約１１４ｇの水からなる水性分散液で、配合ＶＩ
ＩＩからの約１０００ｇの球状体をコーティングした。それらの球状体をコーティングし
て球状体質量の約６％の増量を達成した。
【０１２０】
約４００ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ（商標）および約６０ｇのタルクからなる
水性懸濁液で配合ＶＩからの約１０００ｇの球状体をコーティングして、球状体質量の約
６％の増量を達成した。
【０１２１】
約４００ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ（商標）および約６０ｇのタルクからなる
水性懸濁液で配合ＶＩＩからの約１０００ｇの球状体をコーティングして、球状体質量の
約６％の増量を達成した。
【０１２２】
約４００ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ  ＮＥ３０Ｄ（商標）および約６０ｇのタルクからなる
水性懸濁液で配合ＶＩＩＩからの約１０００ｇの球状体をコーティングして、球状体質量
の約６％の増量を達成した。
【０１２３】
コーティングは、ＵｎｉＧｌａｔｔ流動層型コーターにおいてトップスプレー装置を使
用して行った。コーティングされた球状体を、棚型オーブン乾燥機で約２時間、約６０℃
で乾燥させた。
【０１２４】
（３）時間治療学的または持効性放出型カルベジロールの製造
（Ｉ）カプセル
約１１４２ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ５５（商標）（例えば、メタクリル酸コポ
リマー）、約１３７ｇのモノステアリン酸グリセロール、約４１ｇのクエン酸トリアセチ
ルおよび約６７９ｇの水からなる水性懸濁液ならびに／または１１４２ｇのセルロースエ
ステル、約１３７ｇのモノステアリン酸グリセロール、約４１ｇのクエン酸トリアセチル
および約６７９ｇの水からなる水性懸濁液で前記制御放出型球状体をコーティングして、
所望どおりの約１時間から約１２時間の遅延時間を得るために充分な増量を達成した。そ
の後、これらをカプセルに封入した。図１は、これらのカプセルについての溶解プロフィ
ールを示すものである。
【０１２５】
（ＩＩ）錠剤
制御放出コーティングを施した球状体および／または不活性球状体集団を錠剤に圧縮し
、その錠剤を、約１１４２ｇのＥｕｄｒａｇｉｔ  Ｌ３０Ｄ５５（商標）（例えば、メタ
クリル酸コポリマー）、約１３７ｇのモノステアリン酸グリセロール、約４１ｇのクエン
酸トリアセチルおよび約６７９ｇの水からなる水性懸濁液ならびに／または１１４２ｇの
セルロースエステル、約１３７ｇのモノステアリン酸グリセロール、約４１ｇのクエン酸
トリアセチルおよび約６７９ｇの水からなる水性懸濁液でコーティングして、所望どおり
の約１時間から約１２時間の遅延時間を得るために充分な増量を達成した。図２は、これ
らの錠剤についての溶解プロフィールを示すものである。
【図１】
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【図２】
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