(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
【化１】
0005451633.tif 000333
という構造式Ｉの化合物において、
−  ＸがＯであり；
−  Ｒ1がＨ、Ｈａｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、またはＮＯ2を表わし；
−  Ｒ2がＨ、ＡまたはＨａｌであり；
−  Ｒaは、Ｒbがメチル基である場合にＲaが少なくとも１つのメチル、Ｆ、Ｃｌ、ＯＭｅおよび／またはＯＥｔにより置換されているかまたは未置換であるフェニル基またはベンゾ［１．３］ジオキソリル基でないことを条件として、Ｈ、Ａ、ＡｒまたはＨｅｔであり；
−  ＲbはＡ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＯＡ、ＮＨＡまたはＮＡ2、Ａｒ−アルキルまたはＨｅｔ−アルキルであり；
−  ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；
−  Ａは、１個以上のＨ原子が、Ｈａｌ、ＯＲ3、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ3、３〜７個の環状炭素原子をもつシクロアルキルまたはＮ（Ｒ3）2により置き換えられてよく、かつ１個以上の非隣接ＣＨ2−基がＯ、ＮＲ3またはＳによっておよび／または−ＣＯ−、−ＮＲ3ＣＯ−、−ＣＯＮＲ3−、−ＮＲ3ＣＯ2−、−ＮＲ3ＣＯＮＲ3−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−基または
【化２】
0005451633.tif 000334
により置き換えられてよい、１〜１２個のＣ原子を有する分岐または直鎖アルキルであるか、あるいは３〜７個の環状Ｃ原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンを表わし；
−  ｑは１、２、３または４であり；
−  Ａｒは、未置換であるかまたはＲ4および／またはＲ5から選択された置換基により一置換、二置換または三置換されてよい６〜１４個の炭素原子を有する単環式または二環式、不飽和または芳香族炭素環式の環を表わし；
−  Ａｒ−アルキルは、Ｃ1−Ｃ12アルキレン鎖を通して分子の残りの部分に連結されたアリール基を表わし；
−  Ｈｅｔは、未置換であるかまたはＲ4および／またはＲ5から選択された置換基により一置換、二置換または三置換されてよい１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環式の環を表わし、ここで１つ以上のＣＨ2基は−ＣＯ−により置き換えられてよく；
−  Ｈｅｔ−アルキルは、Ｃ1−Ｃ12アルキレン鎖を通して分子の残りの部分に連結されたＨｅｔ基を表わし；
−  Ｒ4およびＲ5は各々独立して、Ａ、Ｈａｌ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−アルキル、ペルフルオロ−アルキル、ペルフルオロ−アルコキシ、アシル、アルキルスルホニル、スルホニル、−ＳＯ2（Ｒ3）2、シアノ、ニトロ、アミノまたはアミド；あるいは、場合によりカルボキシ、−Ｎ（Ｒ3）2、−ＣＯ（ＮＲ3）2、−ＯＲ3、（ＮＲ3）ＣＯＲ3、−ＣＯ2Ｒ3または−ＣＯＲ3により置換されたアルキル；あるいは、場合によりＡ、Ｈａｌ、アシル、アルキルスルホニル、カルボキシ、−Ｎ（Ｒ3）2、−ＣＯＮ（Ｒ3）2、−ＯＲ3、（ＮＲ3）ＣＯＲ3、−ＣＯ2Ｒ3、−ＣＯＲ3、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）2、−ＳＯ2アルキル、ＮＲ3ＳＯ2アルキル、ＮＲ3ＳＯ2アルキル、ＮＲ3ＳＯ2アルキル、
【化３】
0005451633.tif 000335
またはＣ1−Ｃ6アルキルによって置換された、Ａｒ−アルキルまたはＨｅｔ−アルキル、から選択され；
−  Ｒ3はＨまたはＡである；
化合物、または、その薬学的に許容できる溶媒和物、互変異性体、塩、もしくは立体異性体。
【請求項２】
【化４】
0005451633.tif 000336
という構造式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦおよびＩＧの化合物において、ＴがＨｅｔ−アルキル、Ａ、ＳＯ2Ｍｅ、Ｒ4またはＲ5であり、Ｘ、Ｒa、Ｒb、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5が請求項１に記載の通りである化合物、または、その薬学的に許容できる溶媒和物、互変異性体、塩もしくは立体異性体。
【請求項３】
Ｈｅｔが、
【化５】
0005451633.tif 000337
【化６】
0005451633.tif 000338
【化７】
0005451633.tif 000339
という基の中から選択され、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が以上で定義された通りである、請求項１または２に記載の構造式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ｒ4およびＲ5が、Ｈａｌ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＣＦ3、−（ＣＨ2）nＯＲ3、−（ＣＨ2）nＣＯＯＲ3、−ＳＯ2Ｍｅ、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）2、−ＣＯＲ3、−ＣＯ（ＮＲ3）2、−（ＣＨ2）nＣＯＯｔＢｕ、−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ3）2、−（ＣＨ2）nＯＨ、−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ3）（ＣＨ2）pＯＲ3、−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ3）（ＣＨ2）pＣＯＯＲ3、−ＮＨＣＯＲ3、ＮＨＳＯ2Ｒ3、
【化８】
0005451633.tif 000340
という基の中から選択され、ｎおよびｐが互いに独立して０、１、２、３、または４であり、Ｒ3が請求項１に記載の通りである、請求項１または２に記載の化合物。
【請求項５】
【化９】
0005451633.tif 000341
【化１０】
0005451633.tif 000342
【化１１】
0005451633.tif 000343
【化１２】
0005451633.tif 000344
【化１３】
0005451633.tif 000345
【化１４】
0005451633.tif 000346
【化１５】
0005451633.tif 000347
【化１６】
0005451633.tif 000348
【化１７】
0005451633.tif 000349
【化１８】
0005451633.tif 000350
【化１９】
0005451633.tif 000351
【化２０】
0005451633.tif 000352
【化２１】
0005451633.tif 000353
【化２２】
0005451633.tif 000354
【化２３】
0005451633.tif 000355
【化２４】
0005451633.tif 000356
【化２５】
0005451633.tif 000357
【化２６】
0005451633.tif 000358
【化２７】
0005451633.tif 000359
【化２８】
0005451633.tif 000360
【化２９】
0005451633.tif 000361
【化３０】
0005451633.tif 000362
【化３１】
0005451633.tif 000363
【化３２】
0005451633.tif 000364
【化３３】
0005451633.tif 000365
【化３４】
0005451633.tif 000366
【化３５】
0005451633.tif 000367
【化３６】
0005451633.tif 000368
【化３７】
0005451633.tif 000369
【化３８】
0005451633.tif 000370
【化３９】
0005451633.tif 000371
【化４０】
0005451633.tif 000372
【化４１】
0005451633.tif 000373
の群から選択された請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物、または、その薬学的に許容できる溶媒和物、互変異性体、塩もしくは立体異性体。
【請求項６】
請求項１〜５に記載の少なくとも１つの化合物；および／または、薬学的に使用可能なその互変異性体、塩、溶媒和物もしくは立体異性体；ならびに任意には賦形剤および／またはアジュバントを含む医薬組成物。
【請求項７】
請求項１〜５に記載の少なくとも１つの化合物；および／または、薬学的に使用可能なその互変異性体、塩、溶媒和物もしくは立体異性体；ならびに少なくとも１つのさらなる活性成分を含む医薬組成物。
【請求項８】
請求項１〜５に記載の少なくとも１つの化合物；および／または、薬学的に使用可能なその互変異性体、塩、溶媒和物もしくは立体異性体；ならびに少なくとも１つのさらなる活性成分を含むキット。
【請求項９】
スフィンゴシン１−リン酸関連疾患の治療および／または予防のための医薬品の調製を目的とした、請求項１〜５に記載の化合物、または薬学的に使用可能なその塩、互変異性体、溶媒和物もしくは立体異性体の使用。
【請求項１０】
免疫調節異常の治療および／または予防のための医薬品の調製を目的とした、請求項１〜５に記載の化合物、または薬学的に使用可能なその塩、互変異性体、溶媒和物もしくは立体異性体の使用。
【請求項１１】
免疫調節異常が、全身性エリトマトーデス、慢性関節リウマチ、Ｉ型真性糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、筋委縮側索硬化症（ＡＬＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、ヴェグナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼病、喘息、骨髄または臓器移植片拒絶反応または移植片対宿主疾患からなる群から選択された自己免疫性または慢性炎症性疾患である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
請求項１〜５のいずれか一項に記載の構造式Ｉの化合物の調製方法において、適切な溶媒中で、塩基およびカップリング剤の存在下または不在下で、
【化４２】
0005451633.tif 000374
という構造式ＩＩの化合物を、
【化４３】
0005451633.tif 000375
という構造式ＩＩＩまたは構造式Ｖの化合物と反応させるステップ、場合によってはマイクロ波放射を用いて、高温で加熱して、
【化４４】
0005451633.tif 000376
という構造式Ｉの化合物を得るステップを含む方法。
【請求項１３】
溶媒が、ＭｅＣＮ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＣＭ、トルエンまたはそれらの混合物から選択された極性または非極性溶媒の中から選ばれる、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
Ｓ１Ｐ１受容体に対する結合のためのＧＴＰＳにおける約５μＭ未満のＥＣ５０を有する請求項１〜５に記載の構造式Ｉの化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トリアゾールオキサジアゾール誘導体、医薬品としてのその使用および、多発性硬化症およびその他の疾病を治療するためのその使用に関する。
【０００２】
特に本発明は、
【化１】
0005451633.tif 000002
という構造式Ｉの化合物において、
−  ＸがＯまたはＳであり；
−  Ｒ1がＨ、Ｈａｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮ、またはＮＯ2を表わし；
−  Ｒ2がＨ、ＡまたはＨａｌであり；
−  Ｒaは、Ｈ、Ａ、ＡｒまたはＨｅｔであり；
−  ＲbはＡ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＯＡ、ＮＨＡまたはＮＡ2、Ａｒ−アルキルまたはＨｅｔ−アルキルであり；
−  ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；
−  Ａは、１個以上、好ましくは１〜７個のＨ原子が、Ｈａｌ、ＯＲ3、ＣＮ、ＣＯ2Ｒ3、３〜７個の環状炭素原子をもつシクロアルキルまたはＮ（Ｒ3）2により置き換えられてよく、かつ１個以上好ましくは１〜７個の非置換ＣＨ2−基がＯ、ＮＲ3またはＳによっておよび／または−ＣＯ−、ＮＲ3ＣＯ−、−ＣＯＮＲ3−、ＮＲ3ＣＯ2−、−ＮＲ3ＣＯＮＲ3−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、基または
【化２】
0005451633.tif 000003
により置き換えられてよい、１〜１２個のＣ原子を有する分岐または直鎖アルキルであるか、あるいは３〜７個の環状Ｃ原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンを表わし；
−  ｑは１、２、３または４であり；
−  Ａｒは、未置換であるかまたはＲ4および／またはＲ5から選択された置換基により一置換、二置換または三置換されてよい６〜１４個の炭素原子を有する単環式または二環式、不飽和または芳香族炭素環式の環を表わし；
−  Ａｒ−アルキルは、Ｃ1−Ｃ12アルキレン鎖、好ましくはＣ1−Ｃ6アルキレン鎖を通して分子の残りの部分に連結されたアリール基を表わし、好ましいＡｒ−アルキルはメチレンまたはエチレン基を通して分子の残りの部分に連結されており；
−  Ｈｅｔは、未置換であるかまたはＲ4および／またはＲ5から選択された置換基により一置換、二置換または三置換されてよい１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環式の環を表わし、ここで１つ以上のＣＨ2基は−ＣＯ−により置き換えられてよく；
−  Ｈｅｔ−アルキルは、Ｃ1−Ｃ12アルキレン鎖好ましくはＣ1−Ｃ6アルキレン鎖を通して分子の残りの部分に連結されたＨｅｔ基を表わし、好ましいＨｅｔ−アルキルはメチレンまたはエチレン基を通して分子の残りの部分に連結されており；
−  Ｒ4およびＲ5は各々独立して、Ａ、Ｈａｌ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−アルキル、ペルフルオロ−アルキル、ペルフルオロ−アルコキシ、アシル、アルキルスルホニル、スルホニル、−ＳＯ2（Ｒ3）2、シアノ、ニトロ、アミノ、アミド、任意にはカルボキシ、−Ｎ（Ｒ3）2、−ＣＯ（ＮＲ3）2、−ＯＲ3、（ＮＲ3）ＣＯＲ3、−ＣＯ2Ｒ3、−ＣＯＲ3により置換されたアルキル、あるいは任意にはＡ、Ｈａｌ、アシル、アルキルスルホニル、カルボキシ、−Ｎ（Ｒ3）2、−ＣＯＮ（Ｒ3）2、−ＯＲ3、（ＮＲ3）ＣＯＲ3、−ＣＯ2Ｒ3、−ＣＯＲ3、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）2、−ＳＯ2アルキル、ＮＲ3ＳＯ2アルキル、ＮＲ3ＳＯ2アルキル、ＮＲ3ＳＯ2アルキル、
【化３】
0005451633.tif 000004
またはＣ1−Ｃ6アルキルによって両方とも置換されたＡｒ−アルキルまたはＨｅｔ−アルキルから選択され、；
−  Ｒ3はＨまたはＡである；
化合物、およびあらゆる比率での混合物を含めた、その薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩、および立体異性体の、特に多発性硬化症およびその他の疾病を治療するための医薬品としての使用に関する。
【０００３】
より詳細には、本発明は、
【化４】
0005451633.tif 000005
という構造式Ｉの化合物において、
−  Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒbが以上で定義された通りであり、かつ
−  Ｒaは、Ｒbがメチル基である場合に少なくとも１つのメチル、Ｆ、Ｃｌ、ＯＭｅおよび／またはＯＥｔにより置換されているかまたは未置換であるフェニル基またはベンゾ［１，３］ジオキソリル基でないことを条件として、Ｈ、Ａ、ＡｒまたはＨｅｔである；
化合物および、あらゆる比率での混合物を含めたその薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体の、特に多発性硬化症およびその他の疾病を治療するための医薬品としてのその使用に関する。
【発明の概要】
【０００４】
構造式Ｉおよび関連する構造式の化合物は好ましくは、スフィンゴシン１−リン酸（Ｓ１Ｐ）のための受容体に結合している。Ｓ１Ｐは、造血細胞により分泌され貯蔵され活性化した血小板から放出される生物活性スフィンゴ脂質代謝産物である。それは、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）ファミリに対する作用薬として作用する。５種類のスフィンゴシン１−リン酸受容体がすでに特定されており（それぞれＥｄｇ１、Ｅｄｇ５、Ｅｄｇ３、Ｅｄｇ６およびＥｄｇ８である内皮分化遺伝子としても知られるＳ１Ｐ1、Ｓ１Ｐ2、Ｓ１Ｐ3、Ｓ１Ｐ4およびＳ１Ｐ5）、それらは広範囲に及ぶ細胞および組織分布を有しヒトおよびげっ歯類の種において充分保存されている。
【０００５】
Ｓ１Ｐは、生存応答、増殖応答および免疫応答などの数多くの細胞機能に関与している。本発明の化合物は、好ましくはＳ１Ｐ1／Ｅｄｇ１受容体作用薬として作用して、白血球トラフィキングを変調すること、二次リンパ組織を封鎖することそして効率の良い免疫応答に必要とされる細胞−細胞相互作用に干渉することによる免疫抑制活性を有する。本発明は同様に、このような化合物を含有する医薬組成物および治療または予防方法にも向けられている。
【０００６】
非選択性Ｓ１Ｐ1作用薬であるＦＴＹ７２０またはフィンゴリモドは、免疫抑制活性を及ぼし、再発寛解型多発性硬化症の治療において治療効果を示す。この化合物を用いた刊行物が多数公開されてきた。Cyster JG Annu Rev Immunol 第２３号：１２７〜５９頁、２００５年、Rosen H Nat Rev Immunol、第５号：５６０〜５７０頁、２００５年、Rosen H Trends Immunol 第２８号：１０２〜１０７頁、２００７年、Yopp AC Clin Transplant 第２０号：７８８〜７９５頁、２００６年、Kappos L N Engl J Med 第３５５号：１１２４〜１１４０頁、２００６年、Massberg S N Engl J Med 第３５５号：１０８８〜１０８９頁、２００６年。
【０００７】
国際公開第２００６／１３１３３６号（WO 2006/131336）および国際公開第２００４／０９１５０２号（WO 2004/091502）という特許出願は、免疫疾患および関節リウマチに対して活性なその他の化合物を開示している。
【０００８】
免疫抑制剤は、全身性エリトマトーデス、慢性関節リウマチ、Ｉ型真性糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、およびその他の傷害例えば、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、ヴェグナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼病、アトピー性皮膚炎、および喘息を含めた多様な自己免疫および慢性炎症性疾患においてさらに有用である。これらは同様に、癌、リンパ腫および白血病の治療のための化学療法処方計画の一部としても有用である。
【０００９】
本発明の化合物は、改善された薬理学的および／またはその他の特性を伴う選択性Ｓ１Ｐ1作用薬であることが発見された。
【００１０】
したがって、本発明は好ましくは、特にＳ１Ｐ3／Ｅｄｇ３受容体全体を超える選択性を有するＳ１Ｐ1／Ｅｄｇ１受容体の作用薬である化合物を含む。Ｓ１Ｐ1／Ｅｄｇ１受容体選択性作用薬は、現行の療法を超える利点を有し、リンパ球封鎖剤の治療濃度域を拡大し、より高い投薬でのより優れた耐容性を可能にし、したがって効能を改善する。
【００１１】
本発明はさらに、単独でまたはその他の活性化合物または療法と組合せた形のいずれかでの血管機能の改善のための医薬品の製造にも関する。
【００１２】
本発明はさらに、免疫調節剤例えばフィンゴリモド；シクロスポリン類、ラパマイシン類またはアスコマイシン類、またはそれらの免疫抑制類似体、例えばシクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、ＦＫ−５０６、ＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンなど；コルチコステロイド類；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキセート；レフルノミド；ミゾリビン；ミコフェノールａｄｄ；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリン；吉草酸ジフルコルトロン；ジフルプレドナート；ジプロピオン酸アルクロメタゾン；アムシノニド；アムサクリン；アスパラギナーゼ；アザチオプリン；バシリキシマブ；ジプロピオン酸ベクロメタゾン；ベタメタゾン；酢酸ベタメタゾン；ジプロピオン酸ベタメタゾン；リン酸ベタメタゾンナトリウム；吉草酸ベタメタゾン；ブデソニド；カプトプリル；クロルメチン塩酸塩；クラドリビン；プロピオン酸クロベタゾール；サクサンコルチゾン；コルチバゾール；シクロホスファミド；シタラビン；ダクリズマブ；ダクチノマイシン；デソニド；デソキシメタゾン；デキサメタゾン；酢酸デキサメタゾン；イソニコチン酸デキサメタゾン；メタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウム；リン酸デキサメタゾン；デキサメタゾンテブテート；酢酸ジクロリゾン；塩酸ドキソルビシン；塩酸エピルビシン；フルクロロロンアセトニド；酢酸フルドロコルチゾン；フルドロキシコルチド；ピバル酸フルメタゾン；フルニソリド；フルオシノロンアセトニド；フルオシノニド；フルオコルトロン；ヘキサノン酸フルオコルトロン；ピバル酸フルオコルトロン；フルオロメトロン；酢酸フルプレドニデン；プロピオン酸フルチカゾン；塩酸ゲムシタビン；ハルシノニド；ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、ヘミコハク酸ヒドロコルチゾン；メルファラン；メプレドニゾン；メルカプトプリン；メチルプレドニゾロン；酢酸メチルプレドニゾロン；ヘミコハク酸メチルプレドニゾロン；ミソプロストール；ムロモナブ−ｃｄ３；ミコフェノール酸モフェチル；酢酸パラメタゾン；プレドニゾリン、プレドニゾロン；酢酸プレドニゾロン；カプロン酸プレドニゾロン；メタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウム；リン酸プレドニゾロンナトリウム；プレドニゾン；プレドニリデン；リファンピシン；リファンピシンナトリウム；タクロリムス；サリドマイド；チオテパ；ピバル酸チキソコルトール；トリアムシノロン；ヘミコハク酸トリアムシノロンアセトニド；トリアムシノロンベネトニド；二酢酸トリアムシノロン；トリアムシノロンヘキサセトニド；免疫抑制モノクローナル抗体例えば白血球受容体に対するモノクローナル抗体、例えばＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２８、Ｂ７、ＣＤ４０、ＣＤ４５またはＣＤ５８またはそのリガンド；またはその他の免疫調節化合物、例えばＣＴＬＡ４１ｇまたはその他の接着分子阻害物質例えばｍＡｂｓまたはセレクチン拮抗薬およびＶＬＡ−４拮抗薬を含む低分子量の阻害物質と組合せた形での構造式Ｉにしたがった化合物の使用にも関する。好ましい組成物は、シクロスポリンＡ、ＦＫ５０６、ラパマイシンまたは４０−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンおよびフィンゴリモドとのものである。
【００１３】
構造式Ｉおよび関連する構造式にしたがったトリアゾールオキサジアゾール誘導体は、以下の一般的方法および手順を用いて容易に入手可能な出発材料から調製されてよい。典型的または好ましい実験条件（すなわち反応温度、時間、試薬モル数、溶媒など）が与えられている場合、別段の記載のないかぎりその他の実験条件も同様に使用可能であるものと認識される。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質または溶媒に応じて変動し得るが、かかる条件は、日常的な最適化手順を用いて当業者が決定できる。
【００１４】
以下の略語はそれぞれ以下の定義の意味を有する：ａｑ（水性）、ｈ（時間）、ｇ（グラム）、Ｌ（リットル）、ｍｇ（ミリグラム）、ＭＨｚ（メガヘルツ）、μＭ（マイクロモル）、ｍｉｎ．（分）、ｍｍ（ミリメートル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｍＭ（ミリモル）、ｍ．ｐ．（融点）、ｅｑ（当量）、ｍＬ（ミリリットル）、μＬ（マイクロリットル）、ＡＣＮ（アセトニトリル）、ＢＩＮＡＰ（２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル）、ＣＢＺ（カルボベンゾキシ）、ＣＤＣｌ3（重水素化クロロホルム）、ＣＤ3ＯＤ（重水素化メタノール）、ＣＨ3ＣＮ（アセトニトリル）、ｃ―ｈｅｘ（シクロヘキサン）、ＤＣＣ（ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＤＣＭ（ジクロロメタン）、ＤＩＣ（ジイソプロピルカルボジイミド）、ＤＩＥＡ（ジイソプロピルエチル−アミン）、ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）、ＤＭＳＯ−ｄ6（重水素化ジメチルスルホキシド）、ＥＤＣ（１−（３−ジメチル−アミノ−プロピル）−３−エチルカルボジミド）、ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、Ｅｔ2Ｏ（ジエチルエーテル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、ＦＭＯＣ（フルオレニルメチルオキシカルボニル）、ＨＡＴＵ（ジメチルアミノ−（［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−メチレン］−ジメチル−アンモニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＨＰＬＣ（高性能液体クロマトグラフィ）、ｉ−ＰｒＯＨ（２−プロパノール）、Ｋ2ＣＯ3（炭酸カリウム）、ＬＣ（液体クロマトグラフィ）、ＭｅＣＮ（アセトニトリル）、ＭｅＯＨ（メタノール）、ＭｇＳＯ4（硫酸マグネシウム）、ＭＳ（質量分析法）、ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）、Ｍｔｒ．（４−メトキシ−２，３，６−トリメチルベンゼンスルホニル）、ＭＷ（マイクロ波）、ＮａＨＣＯ3（重炭酸ナトリウム）、ＮａＢＨ4（ホウ水素化ナトリウム）、ＮＭＭ（Ｎ−メチルモルホリン）、ＮＭＲ（核磁気共鳴）、ＰＯＡ（フェノキシアセテート）、ＰｙＢＯＰ（登録商標）（ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＲＴ（室温）、Ｒｔ（保持時間）、ＳＰＥ（固相抽出）、ＴＢＴＵ（２−（１−Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボーレート）、ＴＥＡ（トリエチルアミン）、Ｔ６ＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィ）、ＵＶ（紫外線）。
【００１５】
発明の化合物は、Advanced Chemistry Development Inc., ACD/Labs製の「ACD/Name Batch」プログラム（7.00 Release）製品バージョン：７．１０、作成年月日：２００３年９月１５日、の中で使用されている規格にしたがって命名された。
【００１６】
Ｘ、Ｒa、Ｒb、Ｒ1およびＲ2の内容に応じて、構造式Ｉおよび関連する構造式の化合物の合成のために異なる合成戦略を選択してよい。以下のスキームで例示されているプロセスにおいては、Ｒa、Ｒb、Ｒ1およびＲ2は、以上の記述中で定義されている通りである。ＸがＯまたはＳとして定義される構造式Ｉの化合物も、類似の要領で得ることができる。
【００１７】
一般に、本発明の構造式Ｉおよび関連する構造式にしたがったトリアゾールオキサジアゾールは、容易に入手可能な出発材料から調製されてよい。このような出発材料が市販されない場合、これらを標準的な合成技術で調製してもよい。以下で実施例中に記述されている一般的方法および手順を用いて、構造式Ｉおよび関連する構造式の化合物を調製してよい。
【００１８】
Ｘ、Ｒa、Ｒb、Ｒ1およびＲ2が以上で定義されている通りであり、以下のスキーム１に概略的に説明されている構造式Ｉおよび関連する構造式の化合物の調製のためのプロセスも同様に、本発明の目的である。
【００１９】
【化５】
0005451633.tif 000006
【００２０】
より好ましくは、構造式Ｉおよび関連構造式の化合物は、以下のスキーム１ａに概略的に説明されている通りの２ステッププロトコルで得ることができる：
【００２１】
【化６】
0005451633.tif 000007
【００２２】
第１のステップは、構造式（ＩＩ）のアミドオキシムと構造式（ＩＩＩ）のカルボン酸とのカップリングからなり、ここでＲb、Ｒ1およびＲ2は以上の通り定義づけされる。このようなカップリングのための一般的プロトコルは、Ｏ置換アミドオキシム（ＩＶ）を調製するために当業者には周知である条件および方法を用いて、以下の「実施例」の中で示されている。標準的なカップリング剤または縮合剤、例えばＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵなどを（ただしこれらに限定さない）、数時間例えば１時間〜２４時間、２０℃から５０℃まで上昇する温度、好ましくは室温で、ＤＣＭ、ＡＣＮ、ＴＨＦまたはＤＭＦといった適切な溶媒中のピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＮＭＭなどの塩基の存在下または不在下で使用することができる。代替的には、カルボン酸誘導体（例えば塩化アシルＩＩＩａ）を、当業者にとって周知の条件および方法を用いて、数時間例えば１時間〜２４時間、２０℃から５０℃まで上昇する温度、好ましくは室温で、ＭｅＣＮ、ＤＣＭ、ＴＨＦまたはＤＭＦといった適切な溶媒中のＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＮＭＭなどの塩基の存在下または不在下でアミドオキシム（ＩＩ）とカップリングさせることができる（スキーム２）。
【００２３】
【化７】
0005451633.tif 000008
【００２４】
対応する塩（ＩＩＩｂ）例えばカルボン酸（ＩＩＩ）のリチウム、ナトリウムまたはカリウム塩（ただしこれらに限定されない）を代替的に使用してＯ置換アミドオキシム（ＩＶ）を調製することができる。塩を低温、標準的には−４０℃でイソブチルクロロホルメートにより活性化させ、その後アミドオキシム（ＩＩ）と反応させて、Ｏ置換アミドオキシム（ＩＶ）を提供することが可能である（スキーム３）。
【００２５】
【化８】
0005451633.tif 000009
【００２６】
その後、第２のステップは、構造式Ｉおよび関連構造式のトリアゾールオキサジアゾール誘導体を形成させるためのＯ置換アミドオキシム（ＩＶ）の環化および脱水からなる。例えば、ＤＩＥＡ、ＴＥＡまたは、フッ化テトラブチルアンモニウムなどの塩基の存在下または不在下で、ＡＣＮ、ＴＨＦ、ピリジン、ＤＭＦまたはピリジン／ＡＣＮなどの２つの溶媒の混合物といった適切な溶媒中で、１５分〜２４時間の間に含まれる時間、好ましくは３０分間、場合によってはマイクロ波反応装置を用いる、ＲＴから１５０℃まで上昇する温度、典型的には１５０℃での加熱分解といったようなオキサジアゾールを調製するための当業者にとって周知の条件および方法を用いるプロトコルが、以下の実施例において示されている。
【００２７】
代替的には、Ｒb、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が明細書中先に定義された通りである構造式（Ｖ）のエステルを、Ｋ2ＣＯ3またはＮ2ＣＯ3またはＮａＨなどの（ただしこれらに限定されるわけではない）塩の存在下で、ＡＣＮ、ＴＨＦ、トルエン、ピリジン、ＤＭＦまたはピリジン／ＡＣＮなどの２つの溶媒の混合物といった適切な溶媒中で、１５分〜２４時間の間に含まれる時間、好ましくは３０分間、場合によってはマイクロ波反応装置を用いる、ＲＴから１８０℃まで上昇する温度、典型的には１８０℃での加熱分解により、構造式および関連する構造式の化合物へと直接変換させることができる（スキーム４）。
【００２８】
【化９】
0005451633.tif 000010
【００２９】
Ｘ、Ｒa、Ｒb、Ｒ1およびＲ2が以上の通りに定義される構造式Ｉおよび関連構造式の化合物を、当業者にとって周知の適切な相互転換技術を用いて、Ｘ、Ｒa、Ｒb、Ｒ1およびＲ2が以上の通りに定義される構造式Ｉおよび関連構造式の代替的化合物へと転換させることができる。
【００３０】
典型的には、Ｒ8がベンジルアルコールである場合、構造式（Ｉａ）の化合物を、スキーム５に例証されている通りに、Ｒaがベンジルアミンである構造式（Ｉｂ）の化合物へとさらに修飾することができる。まず第１にそれを対応するメシルまたはトシル基（Ｉｃ）に変換し、次にそれをアミンＨＮ（Ｒ3）2と反応させて、構造式（Ｉｂ）の化合物（なお式中、Ｘ、Ｒa、Ｒb、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は以上の通り定義される）を得ることができる（スキーム５）。スキーム５に例証されているように、酸化剤としてのＭｎＯ2の使用またはSwern酸化条件などの（ただしこれに限定されない）当業者には周知の条件を用いて、アルコール（Ｉａ）を対応するアルデヒド（Ｉｄ）に酸化することが可能である。このとき、適切なアミンＨＮ（Ｒ3）2を用いた構造式（Ｉｄ）の化合物の還元的アミノ化により、構造式（Ｉｂ）の化合物が得られる（なお式中Ｒaはベンジルアミンであり、Ｘ、Ｒb、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は以上のとおりに定義される）。
【００３１】
【化１０】
0005451633.tif 000011
【００３２】
構造式（ＩＩ）の化合物（式中、Ｒaは以上の通りに定義される）は、市販されているかまたは当業者にとって周知の標準的合成技術により調製されてよい。典型的には、数時間、例えば１時間〜２４時間、２０℃から５０℃まで上昇する温度で（好ましくは室温で）ＥｔＯＨ、水などの溶媒または溶媒混合物中の構造式（ＶＩ）の対応する置換ベンゾニトリルの溶液中にヒドロキシルアミンを加えることによりスキーム６にしたがってそれを調製することができる。
【００３３】
【化１１】
0005451633.tif 000012
【００３４】
以下の選択された構造式（ＩＩ）の化合物の調製方法は、実施例においてより詳細に記述される：
メチル４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−フルオロベンゾエート；
メチル４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−３−フルオロベンゾエート；
メチル３−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］ベンゾエート；
２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド；
２−フルオロ−Ｎ，４−ジヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−３−メトキシフェニル｝プロパノエート；
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−３−メチルフェニル｝プロパノエート；
Ｎ−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミジン；
Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシイミドアミド；
４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］ベンズアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］ベンジル｝カルバメート；
４−（アミノスルホニル）−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシイミドアミド；
Ｎ’−ヒドロキシフラン−２−カルボキシイミドアミド；
Ｎ’−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ’−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ’，３−ジヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド；
２−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド；
１−アセチル−Ｎ’−ヒドロキシインドリン−５−カルボキシイミドアミド；
Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキシイミドアミド；
２−エチル−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキシイミドアミド；
１−アセチル−Ｎ’−ヒドロキシインドリン−６−カルボキシイミドアミド；
Ｎ’−ヒドロキシ−３−（メチルスルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ’−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ’−ヒドロキシフラン−３−カルボキシイミドアミド；
Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシイミドアミド；
３−（アミノスルホニル）−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ’−ヒドロキシ−２−オキソインドリン−５−カルボキシイミドアミド；
５−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−メトキシベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ’−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝カルバメート；
Ｎ’−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド；
Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキシイミドアミド；
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］ベンジル｝カルバメート。
【００３５】
Ｒaが以上の通りに定義される構造式（ＶＩ）の化合物は、市販のものであるか、または当業者にとって周知の標準合成技術によって調製されてよい。
【００３６】
Ｒb、Ｒ1およびＲ2が以上の通りに定義される構造式（ＩＩＩ）の化合物は、市販のものであるか、または当業者にとって周知の標準合成技術によって調製されてよい。構造式（ＶＩＩ）のアジド誘導体（式中Ｒ1およびＲ2は以上で定義された通りである）を置換アセト酢酸アルキル（ＶＩＩＩ）（式中ＲbおよびＲ3は以上で定義された通りである）で処理することによって、構造式（Ｖ）の機能化された［１，２，３］−トリアゾールに近づけることができる。この変換は、数時間、例えば１時間〜２４時間、０℃から１００℃まで上昇する温度、好ましくは７０℃で、ＤＭＦ、ＴＨＦ、メタノールまたはエタノールなどの適切な溶媒中、ＤＢＵ、ＴＥＡ、Ｋ2ＣＯ3、ＥｔＯＮａまたはＭｅＯＮａなどの（ただしこれらに限定されるわけではない）塩基の存在下で行なわれる（スキーム７）。
【００３７】
【化１２】
0005451633.tif 000013
【００３８】
エチル１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレートという選択された構造式（Ｖ）の化合物の調製方法については、実施例においてさらに詳細に記述されている。
【００３９】
構造式（Ｖ）の［１，２，３］−トリアゾールは、数時間、例えば１時間から２４時間、２０℃から５０℃まで上昇する温度、好ましくは室温で、ＴＨＦ、メタノール、エタノールまたは水またはそれらの混合物などの適切な溶媒中の例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムなどの金属水酸化物の使用などの（ただしこれに限定されない）当業者にとって周知の条件を用いて、構造式（ＩＩＩ）のカルボン酸へと鹸化され得る。
【００４０】
以下の選択された構造式（ＩＩＩ）の化合物を調製するための方法は、実施例においてさらに詳細に記述されている：
１−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸；
５−エチル−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸；
１−（２−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸；
５−ブチル−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸；
５−フェニル−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸；
１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸；
１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸；
１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸；
エチル１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート；
１−（２−フルオロフェニル）−５−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸；
１−（２−フルオロフェニル）−５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸；
５−シクロペンチル−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸；
５−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸；
１−（２−フルオロフェニル）−５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸；
５−ベンジル−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸；
１−（２−フルオロフェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸；
１−（２−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸；
エチル１−（２−フルオロフェニル）−５−（モルホリノメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート；
エチル１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート；
【００４１】
Ｒ3およびＲbが以上の通りに定義される構造式（ＶＩＩＩ）の化合物は、市販のものであるか、または当業者にとって周知の標準合成技術によって調製されてよい。
【００４２】
構造式（Ｖ）の化合物（式中Ｒb、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は以上の通りに定義される）は、当業者にとって周知の適切な相互転換技術を用いて、構造式（Ｖ）の代替的化合物（式中Ｒb、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は以上の通りに定義される）へと転換され得る。例えば、ＲbがＭｅである構造式（Ｖａ）の［１，２，３］−トリアゾールは、構造式（Ｖｂ）の［１，２，３］−トリアゾールにハロゲン化され得（式中Ｈａｌは以上の通りに定義される）、アミンまたはアルコールを添加することでこれをさらに変換して、L’Abbe、G. ら、 Tetrahedron １９８８年、第４４号、４６１頁で報告されたプロトコルにしたがいスキーム８で描かれている通りにそれぞれ構造式（Ｖｃ）または（Ｖｄ）の［１，２，３］−トリアゾール（式中Ａは以上で定義された通りである）を得ることができる。
【００４３】
【化１３】
0005451633.tif 000014
【００４４】
代替的には、構造式（Ｖｃ）および（Ｖｄ）の［１，２，３］−トリアゾールを、アミンまたはアルコールの存在下でのメチル４−クロロアセトアセテートなどのハロゲン化アセトアセテート（ＶＩＩＩａ）でのアジド（ＶＩＩ）の処理によって直接獲得してもよい。反応は、ＤＭＦまたはＡＣＮなどの溶媒中で、または選択されたアミンまたはアルコール、それぞれＡ2ＮＨまたはＡＯＨ中で、数時間例えば１時間〜２４時間、ＲＴから１００℃まで上昇する温度で、好ましくは５０℃で実施してよい（スキーム９）。以下の実施例中で記述されているもののような（ただしこれに限定されない）当業者にとって周知の条件を用いて、構造式（Ｖｃ）または（Ｖｄ）の［１，２，３］−トリアゾールを構造式（ＩＩＩａ）または（ＩＩＩｂ）のカルボン酸へと鹸化することができる。
【００４５】
【化１４】
0005451633.tif 000015
【００４６】
以下で選択された、
１−（２−フルオロフェニル）−５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸；
エチル１−（２−フルオロフェニル）−５−（モルホリノメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート；
という構造式（ＩＩＩａ）の化合物を調製するための方法は、実施例においてより詳細に記述される。
【００４７】
代替的には、構造式（Ｖｅ）の［１，２，３］−トリアゾール（式中Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は以上で定義された通りであり、ＲbはＨである）は、構造式（Ｖｆ）の［１，２，３］−トリアゾール（式中、Ｒbは以上で定義された通りの芳香族Ａｒまたは芳香族Ｈｅｔである）へと変換されてよく、スキーム１０内に記述されGevorgyan、V. ら、Org. Lett. ２００７年、第９号、２３３３頁中で報告されている通り直接的Ｐｄ−触媒型Ｃ−５アリール化を介して導入される。Ｐｄ（ＰＰｈ3）2Ｃｌ2、Ｐｄ（ＯＡｃ）2またはＰｄ（ｄｂａ）3・ＣＨＣｌ3といった（ただしこれらに限定されるわけではない）異なるパラジウム触媒を使用してもよい。
【００４８】
【化１５】
0005451633.tif 000016
【００４９】
構造式（ＶＩＩ）のアジド（式中Ｒ1およびＲ2は以上の通りに定義される）は市販のものであるか、または当業者にとって周知の標準合成技術によって調製されてもよい。典型的には、構造式（ＩＸ）のアミン（式中Ｒ1およびＲ2は以上の通りに定義される）を、０℃でＨＣｌ水溶液中において亜硝酸ナトリウムと反応させる。その後、アジ化ナトリウム水溶液を添加し、温度を０℃に保ち、構造式（ＶＩＩ）のアジドを得る（スキーム１１）。
【００５０】
【化１６】
0005451633.tif 000017
【００５１】
構造式（ＩＸ）のアミン（式中Ｒ1およびＲ2は以上の通りに定義される）は市販のものであるか、または当業者にとって周知の標準合成技術によって調製してよい。
【００５２】
以上で設定した一般的合成方法が構造式Ｉおよび関連構造式の化合物の獲得のために利用可能でない場合、当業者にとって周知の適切な方法を使用すべきである。
【００５３】
本発明の化合物の薬学的に許容できるカチオン塩は、共溶媒中の通常一当量の適切な塩基と酸形態を反応させることによって容易に調製される。典型的塩基は、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、水酸化カリウム、カリウムメトキシド、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、ベンザチン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、ベネタミン、ジエチルアミン、ピペラジンおよびトロメタミンである。塩は、乾燥するまで濃縮するかまたは非溶媒を添加することによって単離される。一部のケースでは、所望のカチオン塩が沈殿する溶媒を利用して酸の溶液とカチオン（エチルヘキサン酸ナトリウム、オレイン酸マグネシウム）の溶液とを混合することにより、塩を調製でき、そうでなければ、濃縮および非溶媒の添加によりその他の形で単離可能である。
【００５４】
さらなる一般的プロセスによると、構造式Ｉおよび関連構造式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（Ｖ）の化合物を、当業者にとって周知の適切な相互転換技術を利用して、構造式Ｉおよび関連構造式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（Ｖ）の代替化合物へと転換することができる。
【００５５】
一般に、構造式Ｉおよび関連構造式の任意の個々の化合物のための合成経路は、各分子の具体的置換基および必要な中間体の入手しやすさにより左右され、ここでもまたこのような要因は、当業者が充分良く認識しているものである。全ての保護および脱保護方法については、Philip J. Kocienski、「Protecting Groups」中、Georg Thieme Verlag Stuttgart、New York、１９９４年、ならびにTheodora W. GreeneおよびPeter G. M. Wuts 、「Protective Groups in Organic Synthesis」中、Wiley Interscience、第３版、１９９９年を参照のこと。
【００５６】
本発明の化合物は、適切な溶媒の蒸発からの結晶化により溶媒分子と会合した状態で単離され得る。塩基性中心を含む構造式Ｉおよび関連構造式の化合物の薬学的に許容できる酸付加塩は、従来の要領で調製されてよい。例えば、遊離塩基の溶液を無溶媒（neat）でまたは適切な溶液中の適切な酸で処理してよく、結果としての塩を反応溶媒の真空下での濾過または蒸発のいずれかにより単離させてよい。薬学的に許容できる塩基付加塩も類似の要領で、酸性中心を含む構造式（Ｉ）の化合物の溶液を適切な塩基で処理することによって得ることができる。両方のタイプの塩共、イオン交換樹脂技術を用いて形成または相互転換されてよい。
【００５７】
使用される条件に応じて、反応時間は一般に数分から１４日の間であり、反応温度は約−３０℃〜１４０℃、通常は−１０℃〜９０℃、特に約０℃〜約７０℃の間にある。
【００５８】
構造式Ｉおよび関連構造式の化合物はさらに、加溶媒分解剤または水素添加分解剤での処理により、それらの機能的誘導体の１つから構造式Ｉの化合物を遊離させることによって得ることができる。
【００５９】
加溶媒分解または水素添加分解のための好ましい出発材料は、構造式Ｉおよび関連構造式に適合するが、１つ以上の遊離アミノおよび／またはヒドロキシ基の代りに対応する保護されたアミノおよび／またはヒドロキシル基を含むもの、好ましくはＮ原子に結合されたＨ原子の代りにアミノ保護基を担持するもの、特にＨＮ基の代わりにＲ’−Ｎ基（ここでＲ’はアミノ保護基を表わす）を担持するもの、および／またはヒドロキシル基のＨ原子の代りにヒドロキシル保護基を担持するもの、例えば構造式Ｉに適合するものの−ＣＯＯＨ基の代りにＣＯＯＲ’’基（ここでＲ’’はヒドロキシル保護基を表わす）を担持するもの、である。
【００６０】
出発材料の分子内に複数の（同一のまたは異なる）保護アミノおよび／またはヒドロキシ基が存在することも同様に可能である。存在する保護基が互いに異なるものである場合、これらは数多くのケースにおいて、選択的に分割され得る。
【００６１】
「アミノ保護基」という用語は、一般的用語で公知であり、化学反応に対してアミノ基を保護（遮断）するのに適しているものの、分子内の他の場所で所望の化学反応が実施された後容易に除去できる基に関する。このような基のうち典型的であるのは、特に未置換または置換アシル、アリール、アラルコキシメチルまたはアラルキル基である。アミノ保護基は所望の反応（または反応シーケンス）の後に除去されることから、そのタイプおよびサイズも、さほど重要でない。しかしながら、１〜２０個、特に１〜８個の炭素原子を有するものが選好される。「アシル基」という用語は、本プロセスとの関係において最も広範な意味で理解されるべきものである。それには、脂肪族、芳香脂肪族、芳香族または複素環カルボン酸またはスルホン酸から誘導された基、そして特にアルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルおよび特にアラルコキシカルボニル基が含まれる。このようなアシル基の例としては、アルカノイル、例えばアセチル、プロピオニルおよびブチリル；アラルカノイル、例えばフェニルアセチル；アロイル、例えばベンゾイルおよびトリル；アリールオキシアルカノイル、例えばＰＯＡ；アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）および２−ヨードエトキシカルボニル；アラルコキシカルボニル、例えばＣＢＺ（「カルボベンゾイル」）、４−メトキシベンジルオキシカルボニルおよびＦＭＯＣ；およびアリールスルホニル、例えばＭｔｒがある。好ましいアミノ保護基は、ＢＯＣおよびＭｔｒ、さらにはＣＢＺ、ＦＭＯＣ、ベンジルおよびアセチルである。
【００６２】
「ヒドロキシル保護基」という用語は、同様に一般的用語で公知であり、化学反応に対してヒドロキシル基を保護するのに適しているものの、分子内の他の場所で所望の化学反応が実施された後容易に除去できる基に関する。このような基のうち典型的であるのは、上述の未置換または置換アリール、アラルキルまたはアシル基、さらには同じくアルキル基である。ヒドロキシル保護基の性質およびサイズは、これらの基が所望の化学反応または反応シーケンスの後再び除去されることから、重要ではない。好適であるのは１〜２０個、特に１〜１０個の炭素原子を有する基である。ヒドロキシル保護基の例としては、なかでも、ベンジル、４−メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンゾイル、ｐ−トルエンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびアセチルがあるが、ベンジルおよびｔｅｒｔ−ブチルが特に好適である。
【００６３】
構造式Ｉおよび関連構造式の化合物は、例えば強酸を用いて、有利にはＴＦＡまたは過塩素酸を用いてだけではなく、その他の強無機酸、例えば塩酸または硫酸、強有機カルボン酸、例えばトリクロロ酢酸、またはスルホン酸例えばベンゼンまたはｐ−トルエンスルホン酸などを用いて、（使用される保護基に応じて）その機能的誘導体から遊離される。付加的な不活性溶媒が存在することも可能であるが、常に必要なわけではない。適切な不活性溶媒は好ましくは有機、例えばカルボン酸例えば酢酸、エーテル例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、アミド例えばＤＭＦ、ハロゲン化炭化水素例えばジクロロメタン、さらには同様にアルコール例えばメタノール、エタノールまたはイソプロパノールおよび水である。上述の溶媒の混合物はさらに適切である。ＴＦＡは好ましくは、さらなる溶媒の添加無く余剰に使用され、過塩素酸は好ましくは、酢酸と７０％過塩素酸の９：１の混合物の形で使用される。分割のための反応温度は、約０〜約５０℃、好ましくは１５〜３０℃（室温）の間である。
【００６４】
ＢＯＣ、ＯＢｕｔおよびＭｔｒ基は、例えば好ましくはジクロロメタン中のＴＦＡを用いてかまたはジオキサン中のおよそ３〜５ＮのＨＣｌを用いて１５〜３０℃で分割され得、ＦＭＯＣ基は、１５〜３０℃でＤＭＦ中のジメチルアミン、ジエチルアミンまたはピペリジンのおよそ５〜５０％の溶液を用いて分割され得る。
【００６５】
水素添加分解（例えばＣＢＺ、ベンジルまたはアミジノ基のそのオキサジアゾール誘導体からの遊離）により除去され得る保護基は、例えば触媒（例えば有利には炭素などの支持体上の貴金属触媒例えばパラジウム）の存在下での水素を用いた処理により分割され得る。この場合の適切な溶媒は、以上で記したもの、特に例えばアルコール、例えばメタノールまたはエタノールまたはアミド例えばＤＭＦである。水素添加分解は一般に、約０〜１００℃の間の温度、および約１〜２００バールの間の圧力、好ましくは２０〜３０℃および１〜１０バールで実施される。ＣＢＺ基の水素添加分解は、メタノール中の５〜１０％Ｐｄ／Ｃ上で、またはメタノール／ＤＭＦ中のＰｄ／ｃ上のギ酸アンモニウム（水素の代りに）を用いて２０〜３０℃で良好に行うことができる。
【００６６】
適切な不活性溶媒の例としては、炭化水素例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン；塩素化炭化水素類、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、トリフルオロメチルベンゼン、クロロホルムまたはジクロロメタン；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサン；グリコールエーテル類、例えばエチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）；ケトン類、例えばアセトンまたはブタノン；アミド類、例えばアセタミド、ジメチルアセタミド、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）またはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル類、例えばアセトニトリルスルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸類、例えばギ酸または酢酸；ニトロ化合物類、例えばニトロメタンまたはニトロベンゼン；エステル類、例えば酢酸エチル、あるいは前記溶媒の混合物がある。
【００６７】
エステルは、例えば酢酸を用いてかまたは水、水／ＴＨＦ、水／ＴＨＦ／エタノールまたは水／ジオキサン中のＬｉＯＨ、ＮａＯＨまたはＫＯＨを用いて、０〜１００℃の間の温度で鹸化され得る。
【００６８】
その上、遊離アミノ基を、酸塩化物または酸無水物を用いて従来の通りアシル化することまたは、未置換または置換アルキルハロゲン化物を用いてアルキル化すること、または有利にはジクロロメタンまたはＴＨＦなどの不活性溶媒中で、トリエチルアミンまたはピリジンなどの塩基の存在下で、−６０℃〜＋３０℃の間の温度でＣＨ3−Ｃ（＝ＮＨ）−ＯＥｔと反応させることができる。
【００６９】
明細書全体を通して、離脱基という用語は好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは反応により修飾されたＯＨ基例えば活性化エステル、１〜６個の炭素原子を有するイミダゾリドまたはアルキルスルホニルオキシ（好ましくはメチルスルホニルオキシまたはトリフルオロメチルスルホニルオキシ）または６〜１０個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ（好ましくはフェニルまたはｐ−トリルスルホニルオキシ）を表わす。
【００７０】
典型的なアシル化反応におけるカルボキシル基の活性化のためのこのタイプのラジカルは、文献（例えばHouben-Weyl、「Methoden der organischen Chemie [Metods of Organic Chemistry]」、Georg-Thieme-Verlag、Stuttgartなどの標準的研究作業）の中で記述されている。
【００７１】
活性化されたエステルは、有利にはその場で、ＨＯＢｔまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドの添加を通して形成される。
【００７２】
構造式Ｉおよび関連構造式は同様に、これらの化合物の光学活性形態（立体異性体）、光学異性体、ラセミ化合物、ジアステレオマーおよび水和物および溶媒和物をも包含している。「化合物の溶媒和物」という用語は、その相互の引力によって形成する化合物上の不活性溶媒分子の付加を意味するものと解釈される。溶媒和物は、例えば一水和物または二水和物またはアルコラートである。
【００７３】
「薬学的に使用可能な誘導体」という用語は、例えば構造式Ｉの化合物およびいわゆるプロドラッグ化合物の塩を意味するものと解釈される。
【００７４】
「プロドラッグ誘導体」という用語は、例えばアルキルまたはアシル基、糖またはオリゴペプチドで修飾されており、有機体内で急速に分割して活性化合物を形成させる構造式Ｉの化合物を意味するものと解釈される。
【００７５】
これらは同様に、例えばInt. J. Pharm. 第１１５号、６１〜６７頁（１９９５年）内に記述されているような本発明に係る化合物の生分解性ポリマー誘導体をも含んでいる。
【００７６】
構造式Ｉおよび関連構造式は同様に、構造式Ｉの化合物の混合物、例えば１：１、１：２、１：３、１：４、１：５、１：１０、１：１００または１：１０００の比率での２つのジアステレオマーの混合物をも包含している。
【００７７】
これらは、特に好ましくは立体異性体化合物である。
【００７８】
非常に特定的には、構造式Ｉの好ましい実施形態は、構造式ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥの化合物である：
【００７９】
【化１７】
0005451633.tif 000018
【００８０】
式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒb、Ｈｅｔ、Ａｒ、Ａは以上の通りに定義される。構造式ＩＡ（式中Ｒ2はＨである）が、特に好適である。好ましくは、Ｒ1はＦまたはＢｒから選択され、特にＦである。
【００８１】
好適であるのは、以下の基１〜１９３から選択された本発明の化合物およびあらゆる比率での混合物を含めたその薬学的に使用可能な誘導体溶媒和物、塩および立体異性体である：
【００８２】
【化１８】
0005451633.tif 000019
【化１９】
0005451633.tif 000020
【化２０】
0005451633.tif 000021
【化２１】
0005451633.tif 000022
【化２２】
0005451633.tif 000023
【化２３】
0005451633.tif 000024
【化２４】
0005451633.tif 000025
【化２５】
0005451633.tif 000026
【化２６】
0005451633.tif 000027
【化２７】
0005451633.tif 000028
【化２８】
0005451633.tif 000029
【化２９】
0005451633.tif 000030
【化３０】
0005451633.tif 000031
【化３１】
0005451633.tif 000032
【化３２】
0005451633.tif 000033
【化３３】
0005451633.tif 000034
【化３４】
0005451633.tif 000035
【化３５】
0005451633.tif 000036
【化３６】
0005451633.tif 000037
【化３７】
0005451633.tif 000038
【化３８】
0005451633.tif 000039
【化３９】
0005451633.tif 000040
【化４０】
0005451633.tif 000041
【化４１】
0005451633.tif 000042
【化４２】
0005451633.tif 000043
【化４３】
0005451633.tif 000044
【化４４】
0005451633.tif 000045
【化４５】
0005451633.tif 000046
【化４６】
0005451633.tif 000047
【化４７】
0005451633.tif 000048
【化４８】
0005451633.tif 000049
【化４９】
0005451633.tif 000050
【化５０】
0005451633.tif 000051
【化５１】
0005451633.tif 000052
【化５２】
0005451633.tif 000053
【００８３】
以上そして以下では、全てのラジカル例えばＸ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒa、Ｒb、Ａ、Ｈｅｔ、Ａｒは、別段の明示的記述のないかぎり構造式Ｉの下で記されている意味を有する。
【００８４】
一般に、構造式Ｉの化合物がより好ましいものであり、それらが担持する置換基がより好ましい。
【００８５】
Ｘは好ましくはＯである。
【００８６】
Ｒ1は好ましくはＨａｌ；特にＦまたはＢｒを表わす。
【００８７】
Ｒ2は好ましくはＨ、ＡまたはＨａｌ；特にＨを表わす。
【００８８】
Ｒaは好ましくはＡ、ＡｒまたはＨｅｔを表わす；
Ｒaはより好ましくはＡｒまたはＨｅｔを表わす。
【００８９】
Ｒbは好ましくはＡ、Ａｒ、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルを表わす；
Ｒbはより好ましくはＡ、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルを表わす；
Ｒbは最も好ましくはＡを表わし、ここでＡは１〜１２個のＣ−原子を有する直鎖または分岐アルキルであり、ここで１つ以上、好ましくは１〜のＨ原子をＯＲ3で置き換えてよい；
Ｒbは最も好ましくはＨｅｔを表わし、ここでＨｅｔはピリジニルである；
Ｒbは最も好ましくはＨｅｔ−アルキルを表わし、ここでＨｅｔはピペリジニル、モルホリノまたはピペラジニルである。
【００９０】
アルキルは、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子そして最も好ましくは１〜６個の炭素原子を有する炭素鎖を表わす。アルキルは、非常に好ましくは、メチル、さらにはエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらに同様にペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピルを表わす。
【００９１】
Ｎ（Ｒ3）2は同様にＨｅｔを表わしてもよい。
【００９２】
Ａは好ましくは、メチル、さらにはエチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、さらに同様にペンチル、１−、２−または３−メチルブチル、１，１−、１，２−または２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ヘキシル、１−、２−、３−または４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−または３，３−ジメチルブチル、１−または２−エチルブチル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、１，１，２−または１，２，２−トリメチルプロピル、さらに好ましくは、例えばトリフルオロメチルを表わす。
【００９３】
Ａは、非常に詳細には好ましくは１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有するアルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたは１，１，１−トリフルオロエチルを表わす。その上Ａは、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）nＣＨ3、（ＣＨ2）nＯ（ＣＨ2）nＯＲ3、（ＣＨ2）nＮＲ3（ＣＨ2）2Ｎ（Ｒ3）２、特にＣＨ2−ＯＣＨ3、（ＣＨ2）ｎ−ＯＣＨ3、（ＣＨ2）2Ｏ（ＣＨ2）2ＯＲ3、（ＣＨ2）nＮ（Ｒ3）2または（ＣＨ2）2ＮＨ（ＣＨ2）2Ｎ（Ｒ3）2を表わし、ここでｎは１、２、３または４である。
【００９４】
シクロアルキルは好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルを表わす。
【００９５】
シクロアルキルアルキレンは好ましくは、シクロプロピルメチレン、シクロブチルメチレン、シクロペンチルメチレン、シクロヘキシルメチレンまたはシクロヘプチルメチレンを表わす。
【００９６】
アルキレンは好ましくはメチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン、ペンチレンまたはヘキシレン、さらには分岐アルキレンである。
【００９７】
ペルフルオロアルキルは好ましくはＣＦ3を表わす。
【００９８】
ペルフルオロ−アルコキシは好ましくはＯＣＦ3を表わす。
【００９９】
ＨａｌはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｆ、そして好ましくはＦ、ＢｒまたはＣｌを表わす。
【０１００】
アルコキシは−Ｏ−（ＣＨ2）n−ＣＨ3基、（式中ｎは０、１、２、３または４である）、好ましくはメトキシまたはエトキシを表わす。
【０１０１】
カルボキシは、−ＣＯＯＨ基を表わす。
【０１０２】
カルボキシアルキルは、エステル基好ましくはＣＯＯＭｅまたはＣＯＯＥｔを表わす。
【０１０３】
アルキルスルホニルは、−Ｓ（Ｏ2）−アルキル基、好ましくはメチルスルホニルまたはエチルスルホニル基を表わす。
【０１０４】
アシルは、−Ｃ（Ｏ）Ｒ基を表わし、式中Ｒは以上で定義された通りのＡ、Ａｒ、Ｈｅｔであり得、好ましくはアシルはアセチル−Ｃ（Ｏ）ＣＨ3基を表わす。
【０１０５】
アミノは、−ＮＲ*Ｒ’’’基を表わし、式中各々のＲ*、Ｒ’’’は独立して水素またはアルキルまたはＡｒまたはＨｅｔまたはＡまたはＨｅｔ−アルキルまたはＡｒ−アルキルであり、かつ式中Ｒ*およびＲ’’’は、それらが付着している窒素原子と共に、任意には３〜８員のＨｅｔ環を形成することができる。
【０１０６】
アミドは、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ*Ｒ’’’基を意味し、式中Ｒ*、Ｒ’’’は独立して水素またはアルキルまたはＡｒまたはＨｅｔまたはＡまたはＨｅｔ−アルキルまたはＡｒ−アルキルであり、かつ式中Ｒ*およびＲ’’’はそれらが付着している窒素原子と共に任意には３〜８員のＨｅｔ環を形成することができる。
【０１０７】
Ａｒは、以上の意味に加えて、未置換であるかまたはＲ4および／またはＲ5から選択された置換基により一置換、二置換または三置換されてよい６〜１４個の炭素原子を有する飽和炭素環をも表わし得る。
【０１０８】
Ａｒは、好ましくは、未置換であるかまたはＲ4および／またはＲ5から選択された置換基により一置換、二置換または三置換されてよいフェニルを表わす。
【０１０９】
Ａｒは、非常に詳細には好ましくは、
【化５３】
0005451633.tif 000054
という基のうちの１つを表わし、式中Ｒ4およびＲ5は以上で定義された通りである。
【０１１０】
より詳細には、Ａｒは、
【化５４】
0005451633.tif 000055
という基のうちの１つであり、式中Ｒ4、Ｒ5は以上で定義された通りであり、好ましくはＲ4はＨａｌであり、Ｒ5はＨａｌまたはＨである。
【０１１１】
その上、Ａｒは好ましくは未置換であるか
【化５５】
0005451633.tif 000056
である。
【０１１２】
Ｈｅｔは好ましくは、未置換であるかまたはＲ4および／またはＲ5から選択された置換基により一置換、二置換または三置換されてよい１〜３個のＮ原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環；または、未置換であるかまたはＲ4および／またはＲ5から選択された置換基により一置換、二置換または三置換されてよい１個の酸素原子を有する二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環を表わす。
【０１１３】
Ｈｅｔは好ましくは、６〜１４員の環系であり、さらなる置換にも関わらず、例えば２−または３−フリル、２−または３−チエニル、１−、２−または３−ピロリル、１−、２−、４−または５−イミダゾリル、１−、３−、４−または５−ピラゾリル、２−、４−または５−オキサゾリル、３−、４−または５−イソキサゾリル、２−、４−または５−チアゾリル、３−、４−または５−イソチアゾリル、２−、３−または４−ピリジル、２−、４−、５−または６−ピリミジニル、さらに好ましくは１，２，３−トリアゾール−１−、−４−または−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−、−３−または−５−イル、１−または５−テトラゾリル、１，２，３−オキサジアゾール−４−または−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−３−または−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−２−または−５−イル、１，２，４−チアジアゾール−３−または−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−または−５−イル、３−または４−ピリダジニル、ピラジニル、１−、２−、３−、４−、５−、６−または７−インドリル、インダゾリル、４−または５−イソインドリル、１−、２−、４−または５−ベンズイミダゾリル、１−、３−、４−、５−、６−または７−ベンゾピラゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズオキサゾリル、３−、４−、５−、６−または７−ベンズイソキサゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンゾチアゾリル、２−、４−、５−、６−または７−ベンズイソチアゾリル、４−、５−、６−または７−ベンズ−２，１，３−オキサ−ジアゾリル、２−、３−、４−、５−、６−、７−または８−キノリル、１−、３−、４−、５−、６−、７−または８−イソキノリル、３−、４−、５−、６−、７−または８−シンノリニル、２−、４−、５−、６−、７−または８−キナゾリニル、５−または６−キノキサリニル、２−、３−、５−、６−、７−または８−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、１，４−ベンゾジオキサン−６−イル、２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−または５−イルまたは２，１，３−ベンズオキサジアゾール−５−イルを表す。
【０１１４】
複素環ラジカルも同様に部分的または完全に水素化されていてよい。
【０１１５】
したがってＨｅｔは同様に、例えば、２，３−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または５−フリル、２，５−ジヒドロ−２−、−３−、−４−または−５−フリル、テトラヒドロ−２−または３−フリル、１，３−ジオキソラン−４−イル、テトラヒドロ−２−または３−チエニル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、２，５−ジヒドロ−１、−２−、−３−、−４−または−５−ピロリル、１−、２−または３−ピロリジニル、テトラヒドロ−１−、−２−または−４−イミダゾリル、２，３−ジヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−または−５−ピラゾリル、テトラヒドロ−１−、−３−または−４−ピラゾリル、１，４−ジヒドロ−１−、−２−、−３−または−４−ピリジル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−または−６−ピリジル、１−、２−、３−または４−ピペリジニル、２−、３−または４−モルホリニル、テトラヒドロ−２−、−３−または−４−ピラニル、１，４−ジオキサネニル、１，３−ジオキサン−２−、−４−または−５−イル、ヘキサヒドロ−１−、−３−または−４−ピリダジニル、ヘキサヒドロ−１−、−２−、−４−または−５−ピリミジニル、１−、２−または３−ピペラジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、−５−、−６−、−７−または８−キノリル、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−、−２−、−３−、−４−、５−、−６−、−７−または−８−イソキノリル、２−、３−、５−、６−、７−または８−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ−１，４−オキサジニル、さらに好ましくは２，３−メチレンジオキシフェニル、３，４−メチレンジオキシフェニル、２，３−エチレンジオキシフェニル、３，４−エチレンジオキシフェニル、３，４−（ジフルオロメチレンジオキシ）フェニル、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−または−６−イル、２，３−（２−オキソメチレンジオキシ）フェニルまたは同様に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−６−または−７−イル、さらに好ましくは２，３−ジヒドロベンゾフラニルまたは２，３−ジヒドロ−２−オキソフラニルを表すこともできる。
【０１１６】
Ｈｅｔは非常に詳細には、
【化５６】
0005451633.tif 000057
【化５７】
0005451633.tif 000058
【化５８】
0005451633.tif 000059
という基のうちの１つを表わし、式中Ｒ3、Ｒ4、およびＲ5は以上で定義された通りである。
【０１１７】
好ましくは、Ｒ4およびＲ5は各々独立して、Ａ、Ｈａｌ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−アルキル、ペルフルオロ−アルキル、ペルフルオロ−アルコキシ、アシル、アルキルスルホニル、スルホニル、−ＳＯ2（Ｒ3）2、シアノ、ニトロ、アミノ、アミド、カルボキシにより任意に置換されているアルキル、−Ｎ（Ｒ3）2、−ＣＯ（ＮＲ3）2、−ＯＲ3、（ＮＲ3）ＣＯＲ3、−ＣＯ2Ｒ3、−ＣＯＲ3、またはＡにより任意に置換されているＨｅｔ−アルキル、Ｈａｌ、アシル、アルキルスルホニル、カルボキシ、−Ｎ（Ｒ3）2、−ＣＯＮ（Ｒ3）2、−ＯＲ3、（ＮＲ3）ＣＯＲ3、−ＣＯ2Ｒ3、−ＣＯＲ3、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）2、−ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＲ3ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＲ3ＳＯ2（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、
【化５９】
0005451633.tif 000060
（式中ｑは以上で定義された通りである）またはＣ1−Ｃ6アルキルから選択され；式中Ｒ3はＨまたは（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。
【０１１８】
非常に詳細には、Ｒ4およびＲ5は、Ｈａｌ、Ｃ1−Ｃ6アルキル、−ＣＦ3、−（ＣＨ2）nＯＲ3、−（ＣＨ2）nＣＯＯＲ3、−ＳＯ2Ｍｅ、−ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）2、−ＣＯＲ3、−ＣＯ（ＮＲ3）2、−（ＣＨ2）nＣＯＯｔＢｕ、−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ3）2、−（ＣＨ2）nＯＨ、−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ3）（ＣＨ2）pＯＲ3、−（ＣＨ2）nＮ（Ｒ3）（ＣＨ2）pＣＯＯＲ3、−ＮＨＣＯＲ3、ＮＨＳＯ2Ｒ3、
【化６０】
0005451633.tif 000061
という基から選択され、式中ｎおよびｐは互いに独立して０、１、２、３または４であり、Ｒ3は以上で定義された通りである。好ましくはＲ3はＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルである。
【０１１９】
別の具体的実施形態において、本発明は、ＸがＯである構造式Ｉの化合物を提供する；
【０１２０】
別の具体的実施形態において、本発明は、ＸがＳである構造式Ｉの化合物を提供する；
【０１２１】
別の具体的実施形態において、本発明は、Ｒ2がＨまたはＨａｌでありＸがＯまたはＳである構造式Ｉの化合物を提供する；
【０１２２】
別の具体的実施形態において、本発明は、Ｒ2がＨまたはＨａｌでありＸがＯである構造式Ｉの化合物を提供する；
【０１２３】
別の具体的実施形態において、本発明は、Ｒ2がＨまたはＨａｌでありＸがＳである構造式Ｉの化合物を提供する；
【０１２４】
別の具体的実施形態において、本発明は、Ｒ2がＨでありＸがＯおよびＳである構造式Ｉの化合物を提供する；
【０１２５】
別の具体的実施形態において、本発明は、Ｒ2がＨでありＸがＯである構造式Ｉの化合物を提供する；
【０１２６】
別の具体的実施形態において、本発明は、Ｒ2がＨでありＸがＳである構造式Ｉの化合物を提供する；
【０１２７】
別の具体的実施形態において、本発明は、Ｒ2がＨであり、ＸがＯまたはＳであり、ＲbがＡ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルである構造式Ｉの化合物を提供する；
【０１２８】
別の具体的実施形態において、本発明は、Ｒ2がＨでありＸがＯであり、ＲbがＡ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルである構造式Ｉの化合物を提供する；
【０１２９】
別の具体的実施形態において、本発明は、Ｒ2がＨでありＸがＳであり、ＲhがＡ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルである構造式Ｉの化合物を提供する；
【０１３０】
別の具体的実施形態において、本発明は、Ｒ2がＨであり、ＸがＯまたはＳであり、ＲbがＡ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルであり、Ｒ1がＦまたはＢｒである構造式Ｉの化合物を提供する；
【０１３１】
別の具体的実施形態において、本発明は、Ｒ2がＨであり、ＸがＯであり、ＲbがＡ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルであり、Ｒ1がＦまたはＢｒである構造式Ｉの化合物を提供する；
【０１３２】
別の具体的実施形態において、本発明は、Ｒ2がＨであり、ＸがＳであり、ＲbがＡ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルであり、Ｒ1がＦまたはＢｒである構造式Ｉの化合物を提供する；
【０１３３】
別の具体的実施形態において、本発明は、Ｒ2がＨであり、ＸがＯまたはＳであり、ＲaがＡｒおよびＨｅｔであり、ＲbがＡ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルであり、Ｒ1がＦまたはＢｒである構造式Ｉの化合物を提供する；
【０１３４】
別の具体的実施形態において、本発明は、Ｒ2がＨであり、ＸがＯであり、ＲaがＡｒおよびＨｅｔであり、ＲbがＡ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルであり、Ｒ1がＦまたはＢｒである構造式Ｉの化合物を提供する；
【０１３５】
別の具体的実施形態において、本発明は、Ｒ2がＨであり、ＸがＳであり、ＲaがＡｒおよびＨｅｔであり、ＲbがＡ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ、またはＨｅｔ−アルキルであり、Ｒ1がＦまたはＢｒである構造式Ｉの化合物を提供する；
【０１３６】
別の具体的実施形態において、本発明は、Ｒ2がＨであり、ＸがＯまたはＳであり、ＲaがフェニルおよびＨｅｔであり（式中Ｈｅｔはピリジニル、インドリル、ピペラジニル、ピペリジニルから選択される）、ＲbはＡ、フェニル、ベンジルＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルであり（式中Ｈｅｔはピリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノから選択される）、Ｒ1はＦまたはＢｒであり、かつ定義された通りのＲaおよびＲbが未置換であるかまたはＲ4および／またはＲ5から選択された置換基により一置換、二置換または三置換されている構造式Ｉの化合物を提供する。
【０１３７】
別の具体的実施形態において、本発明は、Ｒ2がＨであり、ＸがＯであり、ＲaがフェニルおよびＨｅｔであり（式中Ｈｅｔはピリジニル、インドリル、ピペラジニル、ピペリジニルから選択される）、ＲbはＡ、フェニル、ベンジル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルであり（式中Ｈｅｔはピリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノから選択される）、Ｒ1はＦまたはＢｒであり、かつ定義された通りのＲaおよびＲbが未置換であるかまたはＲ4および／またはＲ5から選択された置換基により一置換、二置換または三置換されている構造式Ｉの化合物を提供する。
【０１３８】
別の具体的実施形態において、本発明は、Ｒ2がＨであり、ＸがＳであり、ＲaがフェニルおよびＨｅｔであり（式中Ｈｅｔはピリジニル、インドリル、ピペラジニル、ピペリジニルから選択される）、ＲbはＡ、フェニル、ベンジル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルであり（式中Ｈｅｔはピリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノから選択される）、Ｒ1はＦまたはＢｒであり、かつ定義された通りのＲaおよびＲbが未置換であるかまたはＲ4および／またはＲ5から選択された置換基により一置換、二置換または三置換されている構造式Ｉの化合物を提供する。
【０１３９】
より詳細な実施形態において、本発明は、Ｒ2がＨであり、ＸがＯまたはＳであり、ＲaがフェニルおよびＨｅｔであり（式中Ｈｅｔはピリジニル、インドリル、ピペラジニル、ピペリジニルから選択されている）、ＲbはＡ、フェニル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルであり（式中Ｈｅｔはピリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノから選択される）、Ｒ1はＦまたはＢｒであり、かつ定義された通りのＲaおよびＲbが未置換であるかまたはＲ4および／またはＲ5から選択された置換基により一置換、二置換または三置換されており、ここでＲ4およびＲ5は、Ｈａｌ、ヒドロキシ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、カルボキシ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、アセチル、メチルスルホニル、任意にカルボキシにより置換されるＣ1−Ｃ6アルキル、またはアセチル、メチルスルホニルまたはＣ1−Ｃ6アルキルにより任意に置換されるＨｅｔ−アルキルから各々独立して選択されている構造式Ｉの化合物を提供する；
【０１４０】
より詳細な実施形態において、本発明は、Ｒ2がＨであり、ＸがＯであり、ＲaがフェニルおよびＨｅｔであり（式中Ｈｅｔはピリジニル、インドリル、ピペラジニル、ピペリジニルから選択される）、ＲbはＡ、フェニル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルであり（式中Ｈｅｔはピリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノから選択される）、Ｒ1はＦまたはＢｒであり、かつ定義された通りのＲaおよびＲbが未置換であるかまたはＲ4および／またはＲ5から選択された置換基により一置換、二置換または三置換されており、ここでＲ4およびＲ5は、Ｈａｌ、ヒドロキシ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、カルボキシ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、アセチル、メチルスルホニル、任意にカルボキシにより置換されるＣ1−Ｃ6アルキル、またはアセチル、メチルスルホニルまたはＣ1−Ｃ6アルキルにより任意に置換されるＨｅｔ−アルキルから各々独立して選択されている構造式Ｉの化合物を提供する；
【０１４１】
より詳細な実施形態において、本発明は、Ｒ2がＨであり、ＸがＳであり、ＲaがフェニルおよびＨｅｔであり（式中Ｈｅｔはピリジニル、インドリル、ピペラジニル、ピペリジニルから選択されている）、ＲbはＡ、フェニル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルであり（式中Ｈｅｔはピリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノから選択される）、Ｒ1はＦまたはＢｒであり、かつ定義された通りのＲaおよびＲbが未置換であるかまたはＲ4および／またはＲ5から選択された置換基により一置換、二置換または三置換されており、ここでＲ4およびＲ5は、Ｈａｌ、ヒドロキシ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、カルボキシ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、アセチル、メチルスルホニル、任意にカルボキシにより置換されるＣ1−Ｃ6アルキル、またはアセチル、メチルスルホニルまたはＣ1−Ｃ6アルキルにより任意に置換されるＨｅｔ−アルキルから各々独立して選択されている構造式Ｉの化合物を提供する；
【０１４２】
より詳細な実施形態においては、具体的実施形態中において以上で記述されている通りのＡは、１〜１２個のＣ原子を有する分岐または直鎖アルキルから選択されるか（ここで１つ以上、好ましくは１〜７個のＨ原子は、Ｈａｌ、ＯＲ3、ＣＮまたはＮ（Ｒ3）2によって置き換えられてよく、かつここで１つ以上、好ましくは１〜７個の非隣接ＣＨ2−基はＯ、ＮＲ3またはＳおよび／または−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−基により置き換えられてよい）、または３〜７個の環Ｃ原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンを表わす。
【０１４３】
最も好ましい実施形態においては、具体的実施形態中において以上で記述されている通りのＡは、２〜１２個のＣ原子を有する分岐または直鎖アルキルから選択されるか（ここで１つ以上、好ましくは１〜７個のＨ原子は、Ｈａｌ、ＯＲ3、ＣＮまたはＮ（Ｒ3）2によって置き換えられてよく、かつここで１つ以上、好ましくは１〜７個の非隣接ＣＨ2−基はＯ、ＮＲ3またはＳおよび／または−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−基により置き換えられてよい）、または３〜７個の環Ｃ原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンを表わす。
【０１４４】
特に、本発明は同様に、
【化６１】
0005451633.tif 000062
という構造式ＩＦの化合物にも関する：
【０１４５】
なお式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒbは以上で定義された通りであり、ＲaはＡｒおよびＨｅｔを表わし、Ａは以上で定義された通りであり、ここでＡはより詳細には、２〜１２個のＣ原子を有する分岐または直鎖アルキルであるか（ここで１つ以上、好ましくは１〜７個のＨ原子は、Ｈａｌ、ＯＲ3、ＣＮまたはＮ（Ｒ3）2によって置き換えられてよく、かつここで１つ以上、好ましくは１〜７個の非隣接ＣＨ2−基はＯ、ＮＲ3またはＳおよび／または−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−基により置き換えられてよい）、または３〜７個の環Ｃ原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンを表わす。
【０１４６】
別の具体的実施形態において、本発明は、ＸがＯまたはＳであり、ＲbがＡ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルである構造式ＩＦの化合物を提供する；
【０１４７】
別の具体的実施形態において、本発明は、ＸがＯであり、ＲbがＡ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルである構造式ＩＦの化合物を提供する；
【０１４８】
別の具体的実施形態において、本発明は、ＸがＳであり、ＲhがＡ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルである構造式ＩＦの化合物を提供する；
【０１４９】
別の具体的実施形態において、本発明は、ＸがＯまたはＳであり、ＲbがＡ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルであり、Ｒ1がＦまたはＢｒである構造式ＩＦの化合物を提供する；
【０１５０】
別の具体的実施形態において、本発明は、ＸがＯであり、ＲbがＡ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルであり、Ｒ1がＦまたはＢｒである構造式ＩＦの化合物を提供する；
【０１５１】
別の具体的実施形態において、本発明は、ＸがＳであり、ＲbがＡ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルであり、Ｒ1がＦまたはＢｒである構造式ＩＦの化合物を提供する；
【０１５２】
別の具体的実施形態において、本発明は、ＸがＯまたはＳであり、ＲaがＡｒおよびＨｅｔであり、ＲbがＡ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルであり、Ｒ1がＦまたはＢｒである構造式ＩＦの化合物を提供する；
【０１５３】
別の具体的実施形態において、本発明は、ＸがＯであり、ＲaがＡｒおよびＨｅｔであり、ＲbがＡ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルであり、Ｒ1がＦまたはＢｒである構造式ＩＦの化合物を提供する；
【０１５４】
別の具体的実施形態において、本発明は、ＸがＳであり、ＲaがＡｒおよびＨｅｔであり、ＲbがＡ、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ、またはＨｅｔ−アルキルであり、Ｒ1がＦまたはＢｒである構造式ＩＦの化合物を提供する；
【０１５５】
別の具体的実施形態において、本発明は、ＸがＯまたはＳであり、ＲaがフェニルおよびＨｅｔであり（式中Ｈｅｔはピリジニル、インドリル、ピペラジニル、ピペリジニルから選択される）、ＲbはＡ、フェニル、ベンジルＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルであり（式中Ｈｅｔはピリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノから選択される）、Ｒ1はＦまたはＢｒであり、かつ定義された通りのＲaおよびＲbが未置換であるかまたはＲ4および／またはＲ5から選択された置換基により一置換、二置換または三置換されている構造式ＩＦの化合物を提供する。
【０１５６】
別の具体的実施形態において、本発明は、ＸがＯであり、ＲaがフェニルおよびＨｅｔであり（式中Ｈｅｔはピリジニル、インドリル、ピペラジニル、ピペリジニルから選択される）、ＲbはＡ、フェニル、ベンジル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルであり（式中Ｈｅｔはピリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノから選択される）、Ｒ1はＦまたはＢｒであり、かつ定義された通りのＲaおよびＲbが未置換であるかまたはＲ4および／またはＲ5から選択された置換基により一置換、二置換または三置換されている構造式Ｉの化合物を提供する。
【０１５７】
別の具体的実施形態において、本発明は、ＸがＳであり、ＲaがフェニルおよびＨｅｔであり（式中Ｈｅｔはピリジニル、インドリル、ピペラジニル、ピペリジニルから選択される）、ＲbはＡ、フェニル、ベンジル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルであり（式中Ｈｅｔはピリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノから選択される）、Ｒ1はＦまたはＢｒであり、かつ定義された通りのＲaおよびＲbが未置換であるかまたはＲ4および／またはＲ5から選択された置換基により一置換、二置換または三置換されている構造式ＩＦの化合物を提供する。
【０１５８】
より詳細な実施形態において、本発明は、ＸがＯまたはＳであり、ＲaがフェニルおよびＨｅｔであり（式中Ｈｅｔはピリジニル、インドリル、ピペラジニル、ピペリジニルから選択される）、ＲbはＡ、フェニル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルであり（式中Ｈｅｔはピリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノから選択される）、Ｒ1はＦまたはＢｒであり、かつ定義された通りのＲaおよびＲbが未置換であるかまたはＲ4および／またはＲ5から選択された置換基により一置換、二置換または三置換されており、ここでＲ4およびＲ5は、Ｈａｌ、ヒドロキシ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、カルボキシ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、アセチル、メチルスルホニル、任意にカルボキシにより置換されるＣ1−Ｃ6アルキル、またはアセチル、メチルスルホニルまたはＣ1−Ｃ6アルキルにより任意に置換されるＨｅｔ−アルキルから各々独立して選択されている構造式ＩＦの化合物を提供する；
【０１５９】
より詳細な実施形態において、本発明は、ＸがＯであり、ＲaがフェニルおよびＨｅｔであり（式中Ｈｅｔはピリジニル、インドリル、ピペラジニル、ピペリジニルから選択される）、ＲbはＡ、フェニル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルであり（式中Ｈｅｔはピリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノから選択される）、Ｒ1はＦまたはＢｒであり、かつ定義された通りのＲaおよびＲbが未置換であるかまたはＲ4および／またはＲ5から選択された置換基により一置換、二置換または三置換されており、ここでＲ4およびＲ5は、Ｈａｌ、ヒドロキシ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、カルボキシ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、アセチル、メチルスルホニル、任意にカルボキシにより置換されるＣ1−Ｃ6アルキル、またはアセチル、メチルスルホニルまたはＣ1−Ｃ6アルキルにより任意に置換されるＨｅｔ−アルキルから各々独立して選択されている構造式ＩＦの化合物を提供する；
【０１６０】
より詳細な実施形態において、本発明は、Ｒ2がＨであり、ＸがＳであり、ＲaがフェニルおよびＨｅｔであり（式中Ｈｅｔはピリジニル、インドリル、ピペラジニル、ピペリジニルから選択される）、ＲbはＡ、フェニル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキルであり（式中Ｈｅｔはピリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリノから選択される）、Ｒ1はＦまたはＢｒであり、かつ定義された通りのＲaおよびＲbが未置換であるかまたはＲ4および／またはＲ5から選択された置換基により一置換、二置換または三置換されており、ここでＲ4およびＲ5は、Ｈａｌ、ヒドロキシ、ＯＭｅ、ＯＥｔ、カルボキシ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＯＥｔ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、アセチル、メチルスルホニル、任意にカルボキシにより置換されるＣ1−Ｃ6アルキル、またはアセチル、メチルスルホニルまたはＣ1−Ｃ6アルキルにより任意に置換されるＨｅｔ−アルキルから各々独立して選択されている構造式ＩＦの化合物を提供する；
【０１６１】
特に、本発明は同様に、構造式ＩＦの化合物において；式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒbは以上の通りに定義されており、ＲaはＡおよびＨｅｔを表わし、Ａは１〜１２個のＣ原子を有する分岐または直鎖アルキルであるか（ここで１つ以上、好ましくは１〜７個のＨ原子は、Ｈａｌ、ＯＲ3、ＣＮまたはＮ（Ｒ3）2によって置き換えられてよく、かつここで１つ以上、好ましくは１〜７個の非隣接ＣＨ2−基はＯ、ＮＲ3またはＳおよび／または−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−基により置き換えられてよい）、または３〜７個の環Ｃ原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンを表わし、
−  式中Ｈｅｔは、未置換であるかまたはＲ4および／またはＲ5から選択された置換基（なおここでＲ4およびＲ5は以上の通りに定義される）により一置換、二置換または三置換されてよい１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式の飽和複素環を表わし；
−  Ｒ3はＨまたはＡである；
構造式ＩＦの化合物、およびあらゆる比率での混合物を含めた薬学的に許容できるその誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩および立体異性体にも関する。
【０１６２】
別の具体的実施形態において、本発明は、ＸがＯである構造式ＩＦの化合物を提供する；
【０１６３】
別の具体的実施形態において、本発明は、ＸがＳである構造式ＩＦの化合物を提供する；
【０１６４】
別の具体的実施形態において、本発明は、構造式ＩＦの化合物において、ＸがＯまたはＳであり、ＲaがＡそしてより詳細には１〜１２個のＣ原子を有する分岐または直鎖アルキルを表わすか（ここで１つ以上、好ましくは１〜７個のＨ原子は、Ｈａｌ、ＯＲ3、ＣＮまたはＮ（Ｒ3）2によって置き換えられてよく、かつここで１つ以上、好ましくは１〜７個の非隣接ＣＨ2−基はＯ、ＮＲ3またはＳおよび／または−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−基により置き換えられてよい）、または３〜７個の環Ｃ原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンを表わす構造式ＩＦの化合物を提供する。
【０１６５】
別の具体的実施形態において、本発明は、構造式ＩＦの化合物において、ＸがＯであり、ＲaがＡそしてより詳細には１〜１２個のＣ原子を有する分岐または直鎖アルキルを表わす（ここで１つ以上、好ましくは１〜７個のＨ原子は、Ｈａｌ、ＯＲ3、ＣＮまたはＮ（Ｒ3）2によって置き換えられてよく、かつここで１つ以上、好ましくは１〜７個の非隣接ＣＨ2−基はＯ、ＮＲ3またはＳおよび／または−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−基により置き換えられてよい）か、または３〜７個の環Ｃ原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンを表わす構造式ＩＦの化合物を提供する。
【０１６６】
別の具体的実施形態において、本発明は、構造式ＩＦの化合物において、ＸがＳであり、ＲaがＡそしてより詳細には１〜１２個のＣ原子を有する分岐または直鎖アルキルを表わす（ここで１つ以上、好ましくは１〜７個のＨ原子は、Ｈａｌ、ＯＲ3、ＣＮまたはＮ（Ｒ3）2によって置き換えられてよく、かつここで１つ以上、好ましくは１〜７個の非隣接ＣＨ2−基はＯ、ＮＲ3またはＳおよび／または−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−基により置き換えられてよい）か、または３〜７個の環Ｃ原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンを表わす構造式ＩＦの化合物を提供する。
【０１６７】
別の具体的実施形態において、本発明は、構造式ＩＦの化合物において、ＸがＯまたはＳであり、ＲaがＨｅｔを表わし、ここでＨｅｔが、未置換であるかまたはＲ4および／またはＲ5から選択された置換基（式中Ｒ4およびＲ5は以上の通りに定義される）により一置換、二置換または三置換されてよい１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式の飽和複素環である化合物を提供する。
【０１６８】
別の具体的実施形態において、本発明は、構造式ＩＦの化合物において、ＸがＯまたはＳであり、ＲaがＨｅｔを表わし、ここでＨｅｔが、未置換であるかまたはＲ4および／またはＲ5から選択された置換基（式中Ｒ4およびＲ5は以上の通りに定義される）により一置換、二置換または三置換されてよい１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式の飽和複素環である化合物を提供する。
【０１６９】
別の具体的実施形態において、本発明は、構造式ＩＦの化合物において、ＸがＯであり、ＲaがＨｅｔを表わし、ここでＨｅｔが、未置換であるかまたはＲ4および／またはＲ5から選択された置換基（式中Ｒ4およびＲ5は以上の通りに定義される）により一置換、二置換または三置換されてよい１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式の飽和複素環である化合物を提供する。
【０１７０】
別の具体的実施形態において、本発明は、構造式ＩＦの化合物において、ＸがＳであり、ＲaがＨｅｔを表わし、ここでＨｅｔが、未置換であるかまたはＲ4および／またはＲ5から選択された置換基（式中Ｒ4およびＲ5は以上の通りに定義される）により一置換、二置換または三置換されてよい１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式の飽和複素環である化合物を提供する。
【０１７１】
別の具体的実施形態において、本発明は、構造式ＩＦの化合物において、ＸがＯまたはＳであり、ＲaがＨｅｔを表わし、ここでＨｅｔが、未置換であるかまたはＲ4および／またはＲ5から選択された置換基（式中Ｒ4およびＲ5は以上の通りに定義される）により一置換、二置換または三置換されてよい１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式の飽和複素環である化合物を提供する。
【０１７２】
別の具体的実施形態において、本発明は、構造式ＩＦの化合物において、ＸがＯであり、ＲaがＨｅｔを表わし、ここでＨｅｔが、未置換であるかまたはＲ4および／またはＲ5から選択された置換基（式中Ｒ4およびＲ5は以上の通りに定義される）により一置換、二置換または三置換されてよい１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式の飽和複素環である化合物を提供する。
【０１７３】
別の具体的実施形態において、本発明は、構造式ＩＦの化合物において、ＸがＳであり、ＲaがＨｅｔを表わし、ここでＨｅｔが、未置換であるかまたはＲ4および／またはＲ5から選択された置換基（式中Ｒ4およびＲ5は以上の通りに定義される）により一置換、二置換または三置換されてよい１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式の飽和複素環である化合物を提供する。
【０１７４】
別の具体的実施形態において、本発明は、構造式ＩＦの化合物において、ＸがＯまたはＳであり、ＲaがＨｅｔを表わし、ここでＨｅｔが、未置換であるかまたはＲ4および／またはＲ5から選択された置換基（式中Ｒ4およびＲ5は以上の通りに定義される）により一置換、二置換または三置換されてよいピペリジニルまたはピペラジニルである化合物を提供する。
【０１７５】
別の具体的実施形態において、本発明は、構造式ＩＦの化合物において、ＸがＯであり、ＲaがＨｅｔを表わし、ここでＨｅｔが、未置換であるかまたはＲ4および／またはＲ5から選択された置換基（式中Ｒ4およびＲ5は以上の通りに定義される）により一置換、二置換または三置換されてよいピペリジニルまたはピペラジニルである化合物を提供する。
【０１７６】
別の具体的実施形態において、本発明は、構造式ＩＦの化合物において、ＸがＳであり、ＲaがＨｅｔを表わし、ここでＨｅｔが、未置換であるかまたはＲ4および／またはＲ5から選択された置換基（式中Ｒ4およびＲ5は以上の通りに定義される）により一置換、二置換または三置換されてよいピペリジニルまたはピペラジニルである化合物を提供する。
【０１７７】
別の具体的実施形態において、本発明は、構造式ＩＦの化合物において、ＸがＯまたはＳであり、ＲaがＨｅｔを表わし、ここでＨｅｔが、未置換であるかまたはＲ4および／またはＲ5から選択された置換基（式中Ｒ4およびＲ5はアルキル、アルキルスルホニルまたはアシルから選択される）により一置換、二置換または三置換されてよいピペリジニルまたはピペラジニルである化合物を提供する。
【０１７８】
別の具体的実施形態において、本発明は、構造式ＩＦの化合物において、ＸがＯであり、ＲaがＨｅｔを表わし、ここでＨｅｔが、未置換であるかまたはＲ4および／またはＲ5から選択された置換基（式中Ｒ4およびＲ5はアルキル、アルキルスルホニルまたはアシルから選択される）により一置換、二置換または三置換されてよいピペリジニルまたはピペラジニルである化合物を提供する。
【０１７９】
別の具体的実施形態において、本発明は、構造式ＩＦの化合物において、ＸがＳであり、ＲaがＨｅｔを表わし、ここでＨｅｔが、未置換であるかまたはＲ4および／またはＲ5から選択された置換基（式中Ｒ4およびＲ5はアルキル、アルキルスルホニルまたはアシルから選択される）により一置換、二置換または三置換されてよいピペリジニルまたはピペラジニルである化合物を提供する。
【０１８０】
本発明は同様に
【化６２】
0005451633.tif 000063
という構造式ＩＧの化合物において、ＴがＨｅｔ−アルキ、Ａ、ＳＯ2Ｍｅ、Ｒ4またはＲ5である化合物にも関する。
【０１８１】
別の具体的実施形態において、本発明は、Ｔが−ＳＯ2Ｍｅ、−（ＣＨ2）ＮＨＭｅ、−（ＣＨ2）ＮＨ（ＣＨ2）2ＣＯＯＨ、
【化６３】
0005451633.tif 000064
という基から選択されている構造式ＩＧにも関する。
【０１８２】
別の具体的実施形態において、本発明は、Ｒ1がＦまたはＢｒである構造式Ｉおよび関連構造式の化合物を提供する。
【０１８３】
別の具体的実施形態において、本発明は、Ｒ2がＨまたはＨａｌである構造式Ｉおよび関連構造式の化合物を提供する。
【０１８４】
別の具体的実施形態において、本発明は、構造式Ｉおよび関連構造式の化合物において、ＲbがＡｒ、Ａｒ−アルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキル、１〜１２個のＣ原子を有する分岐または直鎖アルキル（ここで１つ以上、好ましくは１〜７個のＨ原子がＨａｌ、ＯＲ3、ＣＮまたはＮ（Ｒ3）2によって置き換えられてよく、かつここで１つ以上、好ましくは１〜７個の非隣接ＣＨ2−基がＯ、ＮＲ3によって置き換えられてよい）から選択されている化合物を提供する。
【０１８５】
別の具体的実施形態において、本発明は、構造式Ｉおよび関連構造式の化合物において、Ｒbがフェニル、ベンジル、シクロプロピル、ピリジニル、Ｈｅｔ−アルキル（ここでＨｅｔはモルホリノ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニルまたはピペリジニルから選択される）、１〜１２個のＣ原子を有する分岐または直鎖アルキル（ここで１つ以上好ましくは１〜７個のＨ原子をＨａｌ、ＯＲ3、ＣＮまたはＮ（Ｒ3）2で置き換えてよく、かつここで１つ以上好ましくは１〜７個の非隣接ＣＨ2−基をＯにより置き換えてよい）から選択されており；フェニル、ベンジル、ピリジニルまたはＨｅｔ−アルキル基が未置換であるかまたはＲ4および／またはＲ5から選択された置換基により一置換、二置換または三置換されていてよい、化合物を提供する。
【０１８６】
別の具体的実施形態において、本発明は、構造式Ｉおよび関連構造式の化合物において、Ｒbがフェニル、ピリジニル、Ｈｅｔ−アルキル（ここでＨｅｔはモルホリノである）、１〜１２個のＣ原子を有する分岐または直鎖アルキル（ここで１つ以上好ましくは１〜７個のＨ原子をＨａｌ、ＯＲ3、ＣＮまたはＮ（Ｒ3）2で置き換えてよく、かつここで１つ以上好ましくは１〜７個の非隣接ＣＨ2−基をＯにより置き換えてよい）から選択されており；フェニル、ピリジニルまたはＨｅｔ−アルキル基が未置換であるかまたはＲ4および／またはＲ5から選択された置換基により一置換、二置換または三置換されていてよい、化合物を提供する。
【０１８７】
別の具体的実施形態において、本発明は、構造式Ｉおよび関連構造式の化合物において、Ｒ4およびＲ5が各々独立して、Ｈａｌ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−アルキル、ペルフルオロ−アルキル、アシル、アルキルスルホニル、スルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミド、任意にはカルボキシにより置換されるアルキル、または任意にはアシル、アルキルスルホニルまたはアルキルによって置換されるＨｅｔ−アルキルから選択されている化合物を提供する。好ましくはＲ4およびＲ5は、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＣＦ3、アセチル、メチルスルホニル、スルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミド、任意にはカルボキシにより置換されるメチル、または任意にはアセチル、メチルスルホニルまたはメチルにより置換されるＨｅｔ−アルキル（なおＨｅｔはピペチジニル、ピペラジニルまたは［１，２，４］トリアゾリルから選択される）から各々独立して選択される。
【０１８８】
格段により好ましい実施形態において、本発明は、ＸがＯであり、Ｒ2がＨであり、Ｒ1がＨａｌであり、ＲaがＨ、Ａ、ＡｒまたはＨｅｔであり、ＲbがＨｅｔである（ここでＨｅｔはピリジニルから選択される）構造式Ｉの化合物を提供する；
【０１８９】
格段により好ましい実施形態において、本発明は、ＸがＯであり、Ｒ2がＨであり、Ｒ1がＨａｌであり、ＲaがＨ、Ａ、ＡｒまたはＨｅｔであり、ＲbがＡである構造式Ｉの化合物において、Ａが１〜１２個のＣ原子を有する分岐または直鎖アルキルから選択されるか（ここで１つ以上、好ましくは１〜７個のＨ原子は、Ｈａｌ、ＯＲ3、ＣＮまたはＮ（Ｒ3）2によって置き換えられてよく、かつここで１つ以上、好ましくは１〜７個の非隣接ＣＨ2−基はＯ、ＮＲ3またはＳおよび／または−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−基により置き換えられてよい）か、または３〜７個の環Ｃ原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンを表わしている化合物を提供する。
【０１９０】
格段により好ましい実施形態において、本発明は、ＸがＯであり、Ｒ2がＨであり、Ｒ1がＨａｌであり、ＲaがＨ、Ａ、ＡｒまたはＨｅｔであり、ＲbがＡである構造式Ｉの化合物において、Ａが２〜１２個のＣ原子を有する分岐または直鎖アルキルから選択される（ここで１つ以上、好ましくは１〜７個のＨ原子は、Ｈａｌ、ＯＲ3、ＣＮまたはＮ（Ｒ3）2によって置き換えられてよく、かつここで１つ以上、好ましくは１〜７個の非隣接ＣＨ2−基はＯ、ＮＲ3またはＳおよび／または−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−基により置き換えられてよい）か、または３〜７個の環Ｃ原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンを表わしている化合物を提供する。
【０１９１】
格段により好ましい実施形態において、本発明は、ＸがＯであり、Ｒ2がＨであり、Ｒ1がＨａｌであり、ＲaがＨ、Ａ、ＡｒまたはＨｅｔでありＲbがＨｅｔ−アルキルである構造式Ｉの化合物を提供する。
【０１９２】
より好ましい実施形態において、本発明は、ＸがＯであり、Ｒ2がＨであり、Ｒ1がＨａｌであり、ＲaがＨ、Ａ、ＡｒまたはＨｅｔでありＲbがアリールである構造式Ｉの化合物を提供する。
【０１９３】
より好ましい実施形態において、本発明は、ＸがＯであり、Ｒ2がＨであり、Ｒ1がＨａｌであり、ＲbがＡ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＯＡ、ＮＨＡ、またはＮＡ2、Ａｒ−アルキルまたはＨｅｔ−アルキルであり、ＲaがＡである構造式Ｉの化合物を提供する。
【０１９４】
より好ましい実施形態において、本発明は、ＸがＯであり、Ｒ2がＨであり、Ｒ1がＨａｌであり、ＲbがＡまたはＡｒであり、ＲaがＡである構造式Ｉの化合物を提供する。
【０１９５】
より好ましい実施形態において、本発明は、ＸがＯであり、Ｒ2がＨであり、Ｒ1がＨａｌであり、ＲbがＡｒであり、ＲaがＡである構造式Ｉの化合物を提供する。
【０１９６】
より好ましい実施形態において、本発明は、ＸがＯであり、Ｒ2がＨであり、Ｒ1がＨａｌであり、ＲbがＡであり、ＲaがＡである構造式Ｉの化合物を提供する。
【０１９７】
さらに、構造式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、ＩＩ、ＩＩＩの化合物ならびにそれらの調製のための出発材料も同様に、公知でかつその反応に適した反応条件下で、文献（Houben-Weyl、「Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry]」、Georg-Thieme-Verlag、Stuttgartなどの標準研究作業）中に記述されている通りのそれ自体公知の方法により調製される。全ての保護および脱保護方法については、Philip J. Kocienski、「Protecting Groups」中、Georg Thieme Verlag Stuttgart、New York、１９９４年および、Theodora W. GreeneおよびPeter G. M. Wuts 「Protective Groups in Organic Synthesis」中、Wiley Interscience、第３版、１９９９年を参照のこと。
【０１９８】
それ自体公知であるがここではより詳細に言及されていない変形形態もここで同様に使用可能である。
【０１９９】
望ましい場合には、反応混合物から単離されずその代り構造式Ｉの化合物へと直ちにさらに転換されるような形で出発材料をその場で形成させることも可能である。
【０２００】
構造式Ｉの化合物の調製のための出発化合物は一般に公知である。ただし新規である場合には、それらをそれ自体公知の方法で調製することができる。
【０２０１】
反応は好ましくは、不活性溶媒中で実施される。
【０２０２】
適切な不活性溶媒の例としては、炭化水素例えばヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエンまたはキシレン；塩素化炭化水素類、例えばトリクロロエチレン、１，２−ジクロロエタン、テトラクロロメタン、クロロホルムまたはジクロロメタン；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノール；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）またはジオキサン；グリコールエーテル類、例えばエチレングリコールモノメチルまたはモノエチルエーテルまたはエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）；ケトン類、例えばアセトンまたはブタノン；アミド類、例えばアセタミド、ジメチルアセタミドまたはジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ニトリル類、例えばアセトニトリルスルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；二硫化炭素；カルボン酸類、例えばギ酸または酢酸；ニトロ化合物類、例えばニトロメタンまたはニトロベンゼン；エステル類、例えば酢酸エチル、または前記溶媒の混合物がある。
【０２０３】
したがって、本発明は、特に、以上で定義された通りの構造式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧの化合物（なお式中Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＲaおよびＲbは以上で定義された通りである）の医薬品としての使用に関する。
【０２０４】
したがって、本発明は特に、多発性硬化症および関連する障害の予防および／または治療用の医薬処方物の調製を目的とする、以上で定義された通りの構造式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧの化合物（なお式中Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、ＲaおよびＲbは以上で定義された通りである）の使用に関する。
【０２０５】
前記構造式Ｉおよび関連構造式、例えばＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、ＩＩ、ＩＩＩの化合物は、その最終的非塩形態で使用可能である。一方で、本発明は同様に、当該技術分野において公知の手順によりさまざまな有機および無機酸および塩基から誘導可能であるその薬学的に許容できる塩の形でのこれらの化合物の使用にも関する。構造式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩形態は、大部分が従来の方法により調製される。構造式Ｉの化合物がカルボキシル基などの酸性中心を含む場合、その適切な塩の１つは、適切な塩基と化合物を反応させて対応する塩基付加塩を得ることによって形成可能である。かかる塩基は、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化リチウムを含めたアルカリ金属水酸化物；アルカリ土類金属水酸化物類、例えば水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム；アルカリ金属アルコキシド類、例えばナトリウム−またはカリウムメトキシドおよびナトリウムまたはカリウムプロポキシド、アルカリ水素化物類、例えば水素化ナトリウムまたはカリウム；および様々な有機塩基類、例えばピペリジン、ジエタノールアミンおよびＮ−メチル−グルタミン、ベンザチン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、ベネタミン、ジエチルアミン、ピペラジンおよびトロメタミンである。構造式Ｉおよび関連構造式、例えばＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧ、ＩＩ、ＩＩＩの化合物のアルミニウム塩も同様に含まれる。塩基性中心を含む構造式Ｉおよび関連構造式の一部の化合物の場合、これらの化合物を薬学的に許容できる有機および無機酸、例えばハロゲン化水素例えば塩化水素、臭化水素またはヨウ化水素、その他の鉱酸およびその対応する塩例えば硫酸塩、硝酸塩またはリン酸塩など、およびアルキルおよびモノアリールスルホネート例えばエタンスルホネート、トルエンスルホネートおよびベンゼンスルホネート、そしてその他の有機酸およびその対応する塩例えば酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などで処理することによって酸付加塩を形成させることができる。したがって、構造式Ｉおよび関連構造式の化合物の薬学的に許容できる酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルギニン酸塩（arginate）、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼン−スルホン酸塩（ベシル酸塩）、硫酸水素塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物塩、クロロ安息香酸塩、クエン酸塩、シクロ−ペンタン−プロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、ガラクテレート（galacterate）（粘液酸から）、ガラクツロン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、��チル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パルモエート（palmoate）、ペクチネート（pectinate）、過硫酸塩、酢酸フェニル、３−フェニルプロピオン酸、リン酸塩、ホスホン酸塩、フタル酸塩が含まれるが、これらに限定されるわけではない。両方のタイプの塩共に、好ましくはイオン交換樹脂技術を用いて形成または相互転換させてよい。
【０２０６】
さらに、構造式Ｉおよび関連構造式、例えばＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧの化合物の塩基性塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、鉄（ＩＩＩ）、鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、マンガン（ＩＩＩ）、マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛の塩が含まれるが、これは限定するように意図されたものではない。上述の塩のうち、好適なのはアンモニウム；アルカリ金属塩ナトリウムおよびカリウム、およびアルカリ土類金属塩カルシウムおよびマグネシウムである。薬学的に許容できる有機非毒性塩基から誘導された構造式Ｉの化合物の塩としては、第１、第２および第３アミン、天然に発生する置換アミンを含めた置換アミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジル−エチレン−ジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノール−アミン、ジエチル−アミン、２−ジエチル−アミノ−エタノール、２−ジメチル−アミノ−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチル−ピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピル−アミン、リド−カイン、リジン、メグルミン（Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン）、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエタノール−アミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピル−アミンおよびトリス（ヒドロキシ−メチル）−メチルアミン（トロメタミン）の塩が含まれるが、これは限定するように意図されたものではない。
【０２０７】
塩基性窒素含有基を含む本発明の構造式Ｉおよび関連構造式、例えばＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧの化合物は、（Ｃ1−Ｃ4）−アルキルハロゲン化物例えば、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル；ジ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル硫酸エステル、例えば硫酸ジメチル、ジエチルおよびジアミル；（Ｃ10−Ｃ18）アルキルハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；ならびにアリール（Ｃ1−Ｃ4）アルキルハロゲン化物、例えば塩化ベンジルおよび臭化フェネチルなどの作用物質を用いて四級化することができる。このような塩を用いて水溶性および油溶性の両方の構造式Ｉの化合物を調製することができる。
【０２０８】
上述の好ましい薬学的塩には、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、ベシル酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、ヘミコハク酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、イセチオン酸塩、マンデル酸塩、メグルミン、硝酸塩、オレイン酸塩、ホスホン酸塩、ピバル酸塩、リン酸ナトリウム、ステアリン酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、チオリンゴ酸塩、トシル酸塩およびトロメタミンが含まれるが、これは限定するように意図されたものではない。
【０２０９】
構造式Ｉおよび関連構造式、例えばＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧの塩基性化合物の酸付加塩は、遊離塩基形態を充分量の所望の酸と接触させて、塩を従来の形で形成させることによって調製される。遊離塩基は、塩形態と塩基を接触させ遊離塩基を従来の形で単離させることにより再生可能である。遊離塩基形態は、極性溶媒中の溶解度などの或る物理特性に関してその対応する塩形態と一部の点で異なっているが、本発明に関しては、塩はその他の点ではそのそれぞれの遊離塩基形態に対応している。
【０２１０】
言及された通り、構造式Ｉの化合物の薬学的に許容できる塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンと共に形成される。好ましい金属は、ナトリウム、マグネシウムおよびカルシウムである。好ましい有機アミンは、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノール−アミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミンおよびプロカインである。
【０２１１】
構造式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧの酸性化合物の塩基付加塩は、遊離酸形態を充分量の所望の塩基と接触させて、塩を従来の形で形成させることによって調製される。遊離酸は、塩形態と酸を接触させ遊離酸を従来の形で単離させることにより再生可能である。遊離酸形態は、極性溶媒中の溶解度などの或る物理特性に関してその対応する塩形態と一部の点で異なっているが、本発明に関しては、塩はその他の点ではそのそれぞれの遊離酸形態に対応している。
【０２１２】
構造式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧの化合物が、このタイプの薬学的に許容できる塩を形成できる２つ以上の基を含んでいる場合、構造式Ｉは同様に多重塩も包含する。典型的な多重塩形態としては例えば、酸性酒石酸塩、二酢酸塩、二フマル酸塩、ジメグルミン、二リン酸塩、二ナトリウムおよび三塩酸塩が含まれるが、これは、限定するように意図されたものではない。
【０２１３】
上述のことに関して、本明細書に関連した「薬学的に許容できる塩」という用語は、特にその塩形態がこれまでに使用されてきた活性成分の遊離形態または活性成分のその他の任意の塩形態に比べて活性成分に対して改善された薬物動態特性を付与する場合の、構造式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧの化合物をその１つの塩の形態で含む活性成分を意味するものと解釈される。活性成分の薬学的に許容できる塩形態は同様に、以前はそれが有していなかった所望の薬物動態特性を初めてこの活性成分に付与することができ、体内でのその治療的効能に関してこの活性成分の薬力学に対しプラスの影響を及ぼすことさえできる。
【０２１４】
その分子構造のために、構造式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧの化合物はキラルであり得、したがってさまざまな鏡像異性体形態で発生し得る。したがってこれらは、ラセミ形態または光学的に活性な形態で存在することができる。
【０２１５】
本発明に係る化合物のラセミ化合物または立体異性体の医薬活性は異なるものであるかもしれないため、鏡像異性体を使用することが望ましいかもしれない。これらのケースでは、最終生成物または中間体でさえ、当業者にとって公知の、または公知であるため合成において利用されている化学的または物理的措置によって鏡像異性体化合物へと分離することができる。
【０２１６】
ラセミアミンの場合、光学活性分割剤との反応により、混合物からジアステレオマーが形成される。適切な分割剤の例は、光学活性酸例えば酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、適切なＮ−保護アミノ酸類（例えばＮ−ベンゾイルプロリンまたはＮ−ベンゼンスルホニルプロリン）、またはさまざまな光学活性カンファ−スルホン酸のＲおよびＳ形態である。同様に有利であるのは、光学活性分割剤（例えばジニトロベンゾイルフェニルグリシン、三酢酸セルロースまたは炭水化物のその他の誘導体またはシリカゲル上に固定化されたキラル誘導体化されたメタクリレートポリマー）を用いたクロマトグラフィによる鏡像異性体分割である。この目的での適切な溶離剤は、水性またはアルコート性溶媒混合物例えば８２：１５：３の比率でのヘキサン／イソプロパノール／アセトニトリルである。
【０２１７】
本発明はさらに、少なくとも１つのさらなる医薬品活性成分、好ましくは多発性硬化症の治療において使用される医薬品例えばクラドリビンまたは別の補助剤（co-agent）例えばインタフェロン例えばペギル化または非ペギル化インタフェロン好ましくはインタフェロンベータと、および／または血管機能を改善させる化合物と組合せた形、または免疫調節剤例えばフィンゴリモド；シクロスポリン、ラパマイシンまたはアスコマイシンまたはその免疫抑制性類似体例えば例えばシクロスポリンＡ、シクロスポリンＧ、ＦＫ−５０６、ＡＢＴ−２８１、ＡＳＭ９８１、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンなど；コルチコステロイド類；シクロホスファミド；アザチオプレン；メトトレキセート；レフルノミド；ミゾリビン；ミコフェノールａｄｄ；ミコフェノール酸モフェチル；１５−デオキシスペルグアリン；吉草酸ジフルコルトロン；ジフルプレドナート；ジプロピオン酸アルクロメタゾン；アムシノニド；アムサクリン；アスパラギナーゼ；アザチオプリン；バシリキシマブ；ジプロピオン酸ベクロメタゾン；ベタメタゾン；酢酸ベタメタゾン；ジプロピオン酸ベタメタゾン；リン酸ベタメタゾンナトリウム；吉草酸ベタメタゾン；ブデソニド；カプトプリル；クロルメチン塩酸塩；クラドリビン；プロピオン酸クロベタゾール；サクサンコルチゾン；コルチバゾール；シクロホスファミド；シタラビン；ダクリズマブ；ダクチノマイシン；デソニド；デソキシメタゾン；デキサメタゾン；酢酸デキサメタゾン；イソニコチン酸デキサメタゾン；メタスルホ安息香酸デキサメタゾンナトリウム；リン酸デキサメタゾン；デキサメタゾンテブテート；酢酸ジクロリゾン；塩酸ドキソルビシン；塩酸エピルビシン；フルクロロロンアセトニド；酢酸フルドロコルチゾン；フルドロキシコルチド；ピバル酸フルメタゾン；フルニソリド；フルオシノロンアセトニド；フルオシノニド；フルオコルトロン；ヘキサノン酸フルオコルトロン；ピバル酸フルオコルトロン；フルオロメトロン；酢酸フルプレドニデン；プロピオン酸フルチカゾン；塩酸ゲムシタビン；ハルシノニド；ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、ヘミコハク酸ヒドロコルチゾン；メルファラン；メプレドニゾン；メルカプトプリン；メチルプレドニゾロン；酢酸メチルプレドニゾロン；ヘミコハク酸メチルプレドニゾロン；ミソプロストール；ムロモナブ−ｃｄ３；ミコフェノール酸モフェチル；酢酸パラメタゾン；プレドニゾリン、プレドニゾロン；酢酸プレドニゾロン；カプロン酸プレドニゾロン；メタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウム；リン酸プレドニゾロンナトリウム；プレドニゾン；プレドニリデン；リファンピシン；リファンピシンナトリウム；タクロリムス；サリドマイド；チオテパ；ピバル酸チキソコルトール；トリアムシノロン；ヘミコハク酸トリアムシノロンアセトニド；トリアムシノロンベネトニド；二酢酸トリアムシノロン；トリアムシノロンヘキサセトニド；免疫抑制モノクローナル抗体例えば白血球受容体に対するモノクローナル抗体、例えばＭＨＣ、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ７、ＣＤ２５、ＣＤ２８、Ｂ７、ＣＤ４０、ＣＤ４５またはＣＤ５８またはそのリ���ンド；；またはその他の免疫調節化合物例えばＣＴＬＡ４１ｇまたはその他の接着分子阻害物質例えばｍＡｂｓまたはセレクチン拮抗薬およびＶＬＡ−４拮抗薬を含む低分子量阻害物質と組合せた形での構造式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧの使用にも関する。好ましい組成物は、シクロスポリンＡ、ＦＫ５０６、ラパマイシンまたは４０−（２−ヒドロキシ）エチル−ラパマイシンおよびフィンゴリモドを用いたものである。インタフェロンベータといったこれらのさらなる医薬品は、例えば皮下、筋内または経口経路により、同時にまたは逐次的に投与してよい。これらの組成物は、人間医学および獣医学において医薬品として使用可能である。
【０２１８】
さらなる態様においては、本発明はＳ１Ｐ1受容体シグナル変換の阻害、活性化、調節および／または変調が一つの役割を果たす疾病の治療および／または予防のための医薬品の調製を目的とする、構造式Ｉおよび関連構造式の化合物ならびにあらゆる比率での混合物を含めたその薬学的に使用可能な誘導体、塩、互変異性体、溶媒和物および立体異性体の使用を提供する。
【０２１９】
さらなる態様において、本発明は、自己免疫疾患または過剰な免疫反応に付随する身体条件の治療および／または予防のための医薬品の調製を目的とする構造式Ｉおよび関連構造式の化合物の使用を提供する。
【０２２０】
別の態様においては、本発明は、ＸがＯまたはＳであり；Ｒ1がＨ、Ｈａｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮまたはＮＯ2を表わし；Ｒ2がＨである構造式Ｉの化合物の、医薬品としての使用を提供している。
【０２２１】
医薬処方物は、各投薬量単位あたりに所定量の活性成分を含む投薬量単位の形で投与可能である。かかる単位は、例えば、治療対象の疾病条件、投与方法および患者の年令、体重および身体条件に応じて、例えば０．５ｍｇ〜１ｇ、好ましくは１ｍｇ〜７００ｍｇ、特に好ましくは５ｍｇ〜１００ｍｇの本発明に係る化合物を含むことができ、或いは、医薬処方物を、一投薬量単位あたりに所定量の活性成分を含む投薬量単位の形で投与することができる。好ましい投薬量単位処方物は、活性成分を以上で示されている通りの一日用量または部分用量またはその対応する一画分だけ含むものである。さらに、このタイプの医薬処方物は、薬学技術において一般に知られているプロセスを用いて調製可能である。
【０２２２】
医薬処方物は、例えば経口（口腔または舌下を含む）、直腸、経鼻、局所（口腔、舌下または経皮を含む）、膣内または非経口（皮下、筋内、静脈内または皮内を含む）方法などの所望の適切な任意の方法を介した投与向けに適合させることができる。かかる処方物は、例えば活性成分を賦形剤（単複）またはアジュバント（単複）と組合せることなどによって薬学技術において公知のあらゆるプロセスを用いて調製可能である。
【０２２３】
経口投与向けに適合された医薬処方物は、例えばカプセルまたは錠剤；粉末または顆粒；水性または非水性液体中の溶液または懸濁液；可食性泡または発泡性食品；または水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンなどの個別単位として投与可能である。
【０２２４】
したがって、例えば、錠剤またはカプセルの形での経口投与の場合、活性成分構成要素を例えばエタノール、グリセロール、水などの経口、非毒性でかつ薬学的に許容できる不活性賦形剤と組合せることができる。化合物を適切な細かいサイズに砕きそれを例えば可食性炭水化物例えばでんぷんまたはマンニトールなどの類似の要領で細かく砕いた医薬賦形剤と混合することによって粉末が調製される。同様にして、着香剤、保存料、分散剤および染料が存在してよい。
【０２２５】
カプセルは、以上で記述した通りに粉末混合物を調製し、それを整形済みゼラチンシェルに充填することにより生産される。流動促進剤および滑沢剤例えば固体形態の高分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたはポリエチレングリコールを、充填作業前に粉末混合物に添加することができる。例えば寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を同様に添加して、カプセルを摂取した後の医薬品の利用能を改善してもよい。
【０２２６】
さらに、所望される場合または必要な場合、適切な結合剤、滑沢剤および崩壊剤ならびに染料を同様に混合物中に取込むことができる。適切な結合剤としては、でんぷん、ゼラチン、天然糖例えばグルコースまたはベータラクトース、トウモロコシ、天然ガムおよび合成ガム例えばアカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ろうなどから作られた甘味料が含まれる。これらの剤形内で使用される滑沢剤としては、オレエート、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤としては、でんぷん、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれるが、これらに限定されない。錠剤は例えば、粉末混合物を調製し、混合物を造粒または乾式圧縮し、滑沢剤および崩壊剤を添加し、混合物全体を圧縮して錠剤を得ることによって処方される。粉末混合物は、以上で記述した通り希釈剤または塩基と、そして任意には結合剤例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチンまたはポリビニル−ピロリドン、溶解遅延剤例えばパラフィン、吸収促進剤例えば第４級塩および／または吸収剤例えばベントナイト、カオリンまたは第二リン酸カルシウムと適切な要領で細砕された化合物とを混合することによって調製される。粉末混合物を、結合剤例えばセルロースまたはポリマー材料のシロップ、でんぷんペースト、アカシア粘液または溶液で加湿し、篩を通してそれを圧縮することによって造粒可能である。造粒に対する代替案として、粉末混合物を、打錠機内に通し、不均一な形状の塊を得、これを砕いて顆粒を形成させることができる。顆粒は、錠剤鋳型に粘着するのを防ぐ目的で、ステアリン酸、ステアレート塩、タルクまたは鉱油を添加して潤滑することができる。潤滑された混合物を次に圧縮して、錠剤を得る。活性成分を自由に流動する不活性賦形剤と組合せ、その後直接圧縮して、造粒または乾式圧縮ステップを実施することなく錠剤を得ることも可能である。セラックニス密閉層、糖またはポリマー材料の層そしてろうのつや出し層からなる透明または不透明な保護層が存在してよい。異なる投薬量単位を区別することができるようにこれらのコーティングに染色を加えることができる。
【０２２７】
例えば溶液、シロップおよびエリキシル剤などの経口用液体を、所与の数量が予め規定された量の化合物を含むように投薬量単位の形で調製することができる。適切な着香剤を伴う水溶液中に化合物を溶解させることによりシロップを調製することができ、一方エリキシル剤は、非毒性アルコールビヒクルを用いて調製される。懸濁液は、非毒性ビヒクル内の化合物の分散により処方可能である。同様に、可溶化剤および乳化剤例えばエトキシル化イソステアリールアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル、保存料、着香添加剤、例えばペパーミント油または天然甘味料またはサッカリン、またはその他の人工甘味料などを添加することもできる。
【０２２８】
望ましい場合、経口投与向けの投薬量単位処方物をマイクロカプセル内に封入することができる。同様に、粒子材料をポリマー、ろうなどの中にコーティングまたは包埋することなどによって放出を延長または遅延するような形で、処方物を調製することもできる。
【０２２９】
構造式Ｉおよび関連構造式、例えばＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧの化合物ならびにその塩、溶媒和物、および生理学的機能性誘導体そしてその他の活性成分を、リポソーム送出系例えば小単層ベシクル、大単層ベシクルおよび多層ベシクルの形で投与することもできる。例えばコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどのさまざまなリン脂質からリポソームを形成させることができる。
【０２３０】
構造式Ｉおよび関連構造式、例えばＩおよびＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧの化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的機能性誘導体そしてその他の活性成分は同様に、化合物分子がカップリングされている個々の担体としてモノクローナル抗体を用いて送出することもできる。化合物を同様に、標的医薬品担体として可溶性ポリマーにカップリングすることもできる。かかるポリマーは、パルミトイルラジカルにより置換された、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピル−メタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミド−フェノールまたはポリエチレンオキシドポリリジンを包含してよい。化合物はさらに、医薬品の制御された放出を達成するのに適した一分類の生分解性ポリマー、例えばポリ乳酸、ポリ−イプシロン−カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロキシピラン類、ポリシアノアクリレート類およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーに対してカップリングされてもよい。
【０２３１】
経皮投与向けに適合された医薬処方物は、レシピエントの表皮と長時間密に接触するため独立したこう薬として投与することができる。かくして、例えば、活性成分は、Pharmaceutical Research、第３号（６）、３１８頁（１９８６年）中において一般的な用語で記述されている通り、イオントフォレシスによりこう薬から送出可能である。
【０２３２】
局所投与向けに適合された医薬化合物は、軟こう、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ジェル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして処方可能である。
【０２３３】
眼またはその他の外部組織例えば口および皮膚の治療のためには、好ましくは処方物は局所用軟こうまたはクリームとして塗布される。軟こうを提供するための処方物の場合には、パラフィンまたは水混和性クリーム基剤と共に活性成分を利用することができる。代替的には、活性成分を、水中油型基剤または油中水型基剤を伴うクリームを提供するように処方することもできる。
【０２３４】
眼への局所施用向けに適合された医薬処方物としては、活性成分を適切な担体中特に水性溶媒中に溶解または懸濁させた点眼薬が含まれる。
【０２３５】
口内の局所施用向けに適合された医薬処方物は、口中錠、パステル剤および口内洗浄剤を包含する。
【０２３６】
直腸投与向けに適合された医薬処方物は、座薬または浣腸剤の形で投与することができる。
【０２３７】
担体物質が固体である経鼻投与向けに適合された医薬処方物は、例えば２０〜５００ミクロンの範囲内の粒径を有する粗粉末を含み、これは、嗅ぎ薬を取り込む要領ですなわち鼻の近くに保持された粉末の入った容器から鼻道を介して急速に吸入することによって投与される。担体としての液体を伴う鼻腔用スプレーまたは点鼻薬としての投与向けの適切な処方物は、水または油中の活性成分溶液を包含する。
【０２３８】
吸入による投与向けに適合された医薬処方物は、さまざまなタイプのエアロゾル入り加圧ディスペンサ、ネブライザまたは吸入器により生成され得る細かい粒子状のダストまたはミストを包含する。
【０２３９】
腔内投与向けに適合された医薬処方物は、ペッサリ、タンポン、クリーム、ジェル、ペースト、フォームまたはスプレー処方物として投与可能である。
【０２４０】
非経口投与向けに適合された医薬処方物には、処方物を治療対象レシピエントの血液と等張にする酸化防止剤、緩衝液、静菌剤および溶質を含む水性および非水性の無菌注射溶液、および懸濁液媒質および増粘剤を含んでいてよい水性および非水性無菌懸濁液が含まれる。処方物は、例えば密閉されたアンプルおよびバイアルなどの単回用量または多数回用量容器の形で投与でき、かつフリーズドライ（凍結乾燥）された状態で保管でき、こうして無菌担体溶液例えば注射用の水を使用直前に加えれば済むようになっている。
【０２４１】
処方箋にしたがって調製された注射用溶液および懸濁液は、無菌粉末、顆粒および錠剤から調製可能である。
【０２４２】
言うまでもないことであるが、以上で特に言及した構成成分に加えて、処方物は同様に、特定のタイプの処方物に関して当該技術分野において通常用いられるその他の作用物質をも含んでいてよい。こうして、例えば、経口投与に適した処方物は着香剤を含んでいてよい。
【０２４３】
構造式Ｉおよび関連構造式の化合物およびその他の活性成分の治療上有効な量は、例えば動物の年令および体重、治療を必要とする厳密な疾病条件そしてその重症度、処方物の内容および投与方法を含めた数多くの要因により左右され、最終的には、担当医師または獣医師により決定される。しかしながら、化合物の有効量は一般に、一日レシピエント（哺乳動物）の体重１ｋｇあたり０．１〜１００ｍｇの範囲内にあり、特に典型的には、一日体重１ｋｇあたり１〜１０ｍｇの範囲内にある。こうして、体重７０ｋｇの成熟した哺乳動物のための一日実際量は通常７０〜７００ｍｇの間にあり、ここでこの量は、一日あたりの個々の用量として投与するかまたは通常一日あたりの一連の部分用量（例えば２、３、４、５または６回）として投与し合計一日用量を同じにすることができる。塩または溶媒和物またはその生理学的機能性誘導体の有効量は化合物自体の有効量の画分として決定できる。
【０２４４】
本発明は同様に、構造式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物および／またはあらゆる比率での混合物を含めた薬学的に使用可能なその誘導体、互変異性体、塩、溶媒和物および立体異性体、ならびに少なくとも１つのさらなる活性成分を含むキットにも関する。
【０２４５】
本発明はさらに、スフィンゴシン１−リン酸関連疾患を患う対象に対して有効量の構造式Ｉの化合物を投与するステップを含む、この対象の治療方法に関する。本発明は好ましくは、スフィンゴシン１−リン酸−１関連疾患が自己免疫疾患または過剰な免疫反応に関連する身体条件である方法に関する。
【０２４６】
本発明はさらに、免疫調節異常を患う対象に対し、この免疫調節異常を治療するのに有効な量で構造式Ｉの化合物を投与するステップを含む、この対象の治療方法にも関する。本発明は好ましくは、免疫調節異常が、慢性関節リウマチ、Ｉ型真性糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、全身性エリトマトーデス、筋委縮側索硬化症（ＡＬＳ）、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫性筋炎、ヴェグナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼病、および喘息からなる群から選択された自己免疫性または慢性炎症性疾患である方法に関する。本発明はさらに、免疫調節異常が骨髄または臓器移植片拒絶反応または移植片対宿主疾患である方法に関する。本発明はさらに、免疫調節異常が、臓器または組織の移植、移植を原因とする移植片対宿主疾患、関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、重症筋無力症、Ｉ型糖尿病、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄膜炎、糸球体腎炎を含む自己免疫症候群、リウマチ熱および感染後糸球体腎炎を含む細菌感染後に発生する自己免疫疾患、炎症性および過剰増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増多症、紅斑性狼瘡、座瘡、円形脱毛症、角結膜炎、アレルギー性結膜炎、ベーチェット病に付随するぶどう膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮ジストロフィー、角膜白斑、眼天疱瘡、蚕食性角膜潰瘍（モーレン潰瘍）、強膜炎、甲状腺眼症（グレーブス眼症）、フォークト−小柳−原田症候群、サルコイドーシス、花粉症、可逆性閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、粉塵性喘息（dust asthma）、慢性または難治性喘息、末期喘息および気道過敏症、気管支炎、胃潰瘍、虚血病および血栓症に起因する血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、熱焼に伴う腸病変、セリアック病、直腸炎、好酸性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、偏頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性ネフロパシー、多発性筋炎、ギラン−バレー症候群、メニエール病、多発性神経炎（polyneuritis、multiple neuritis）、単神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進、バセドウ病、赤芽球ろう、再生不良性貧血、低形成貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、顆粒球減少、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗鬆症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー感受性、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、慢性リンパ性白血病、動脈硬化、アテローム硬化、大動脈炎症候群、結接性多発動脈炎、筋症、強皮症、ヴェーゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、脂肪症、好酸球性筋膜炎、歯肉、歯周、歯槽骨およびセメント質の病巣、糸球体腎炎、脱毛予防または毛髪生長の提供および／または毛髪発生および毛髪成長の促進による男性型脱毛症または老人性脱毛症、筋ジストロフィー、膿皮症、セザリー症候群、アディソン病、保存、移植、虚血疾患の際に生じる臓器の��血再灌流損傷、内毒素ショック、偽膜性大腸炎、薬物または放射線を原因とする大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺酸素または薬物により生じる中毒症、肺癌、肺気腫、白内障、鉄沈着症、網膜色素変性、老年黄斑変性、硝子体瘢痕、角膜アルカリ熱症、多形紅斑皮膚炎、線状ＩｇＡ水疱性皮膚炎およびセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染、老化、発癌、癌腫の転移および高山病を原因とする疾患、ヒスタミンまたはリロイコトリエンＣ4の放出を原因とする疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、部分肝臓切除、急性肝臓壊死、毒素、ウィルス性肝炎、ショック、または酸素欠乏を原因とする壊死、Ｂ型肝炎、非Ａ／非Ｂ型肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、劇症肝不全、遅発性肝不全、慢性肝不全の急性憎悪、化学療法効果の増大、サイトメガロウィルス感染、ＨＣＭＶ感染、ＡＩＤＳ、癌、老年性認知症、外傷、および慢性細菌感染症.からなる群から選択される方法にも関する。
【０２４７】
実施形態１では、本発明は、
【化６４】
0005451633.tif 000065
という構造式ＩＦにしたがった化合物において、
式中
−  ＸはＯ、Ｓであり；
−  Ｒ1はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択され；
−  Ｒbは、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキル、２〜１２個のＣ原子を有する分岐または直鎖アルキル（ここで１つ以上、好ましくは１〜７個のＨ原子がＨａｌ、ＯＲ3、ＣＮまたはＮ（Ｒ3）2によって置き換えられてよく、かつここで１つ以上、好ましくは１〜７個の非隣接ＣＨ2−基がＯ、ＮＲ3またはＳによってかつ／または−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−基によって置き換えられてよい）から選択されているか、または３〜７個の環Ｃ原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンを表わし；
−  ＲaはＡｒまたはＨｅｔを表わし；
−  Ｒ3はＨまたはＡを表わし；
−  Ａｒは、未置換であるかまたはＲ4および／またはＲ5から選択された置換基により一置換、二置換または三置換されてよい６〜１４個の炭素原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族炭素環式の環を表わし；
−  Ｈｅｔは、未置換であるかまたはＲ4および／またはＲ5から選択された置換基により一置換、二置換または三置換されてよい１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環式の環を表わし；
−  Ｒ4およびＲ5は各々独立して、Ｈａｌ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−アルキル、ペルフルオロ−アルキル、アシル、アルキルスルホニル、スルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミド、任意にはカルボキシにより置換されたアルキル、または任意にはアシル、アルキルスルホニルまたはアルキルにより置換されたＨｅｔ−アルキルから選択されている；
化合物、およびあらゆる比率での混合物を含めた、その薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物互変異性体、塩、および立体異性体に関する。
【０２４８】
実施形態２では、本発明は、
【化６５】
0005451633.tif 000066
という構造式ＩＦにしたがった化合物において、
式中、
−  ＸはＯ、Ｓであり；
−  Ｒ1はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択され；
−  ＲbはＡｒ、Ａｒ−アルキル、Ｈｅｔ、Ｈｅｔ−アルキル、Ａから選択され；
−  Ｒaは、Ａまたは、未置換であるかまたはＲ4および／またはＲ5から選択された置換基により一置換、二置換または三置換されてよい１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式、飽和複素環を表わし；
−  Ａは、１〜１２個のＣ原子を有する分岐または直鎖アルキルである（ここで１つ以上好ましくは１〜７個のＨ原子がＨａｌ、ＯＲ3、ＣＮまたはＮ（Ｒ3）2によって置き換えられてよく、かつここで１つ以上好ましくは１〜７個の非隣接ＣＨ2基がＯ、ＮＲ3またはＳによってかつ／または−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−基によって置き換えられてよい）か、または３〜７個の環Ｃ原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンを表わし；
−  Ｈｅｔは、未置換であるかまたはＲ4および／またはＲ5から選択された置換基により一置換、二置換または三置換されてよい１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環式の環を表わし；
−  Ｒ3はＨまたはＡであり；
−  Ｒ4およびＲ5は各々独立して、Ｈａｌ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−アルキル、ペルフルオロ−アルキル、アシル、アルキルスルホニル、スルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミド、任意にはカルボキシにより置換されたアルキル、または任意にはアシル、アルキルスルホニルまたはアルキルにより置換されたＨｅｔ−アルキルから選択されている；
化合物、およびあらゆる比率での混合物を含めた、その薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物互変異性体、塩、および立体異性体に関する。
【０２４９】
実施形態３では、本発明は、ＸがＯである、実施形態１または２のいずれか１つに係る化合物に関する。
【０２５０】
実施形態４では、本発明は、Ｒ1がＦまたはＢｒである、実施形態１〜３のいずれか１つに係る化合物に関する。
【０２５１】
実施形態５では、本発明は、Ｒ2がＨまたはＨａｌである実施形態１〜４のいずれか１つに係る化合物を提供する。
【０２５２】
実施形態６では、本発明は、実施形態１〜５のいずれか１つに係る化合物において、
式中
−  Ｒbは、Ａｒ、Ａｒ−アルキル、ＨｅｔまたはＨｅｔ−アルキル、１〜１２個のＣ原子を有する分岐または直鎖アルキル（ここで１つ以上、好ましくは１〜７個のＨ原子がＨａｌ、ＯＲ3、ＣＮまたはＮ（Ｒ3）2によって置き換えられてよく、かつここで１つ以上、好ましくは１〜７個の非隣接ＣＨ2−基がＯ、ＮＲ3によって置き換えられてよい）から選択されており；
−  Ａｒは、未置換であるかまたはＲ4および／またはＲ5から選択された置換基により一置換、二置換または三置換されてよい６〜１４個の炭素原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族炭素環式の環を表わし；
−  Ｈｅｔは、未置換であるかまたはＲ4および／またはＲ5から選択された置換基により一置換、二置換または三置換されてよい１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環式の環を表わす化合物を提供する。
【０２５３】
実施形態７では、本発明は、実施形態６に係る化合物において、Ｒbがフェニル、ベンジル、シクロプロピル、ピリジニル、Ｈｅｔ−アルキル（ここでＨｅｔはモルホリノ、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニルまたはピペリジニルから選択される）、１0〜１２個のＣ原子を有する分岐または直鎖アルキル（ここで１つ以上好ましくは１〜７個のＨ原子をＨａｌ、ＯＲ3、ＣＮまたはＮ（Ｒ3）2で置き換えてよく、かつここで１つ以上好ましくは１〜７個の非隣接ＣＨ2−基をＯにより置き換えてよい）から選択されており；フェニル、ベンジル、ピリジニルまたはＨｅｔ−アルキル基が未置換であるかまたはＲ4および／またはＲ5から選択された置換基により一置換、二置換または三置換されていてよい、化合物を提供する。
【０２５４】
実施形態８では、本発明は、実施形態７に係る化合物において、Ｒbがフェニル、ピリジニル、Ｈｅｔ−アルキル（ここでＨｅｔはモルホリノである）、１〜１２個のＣ原子を有する分岐または直鎖アルキル（ここで１つ以上好ましくは１〜７個のＨ原子をＨａｌ、ＯＲ3、ＣＮまたはＮ（Ｒ3）2で置き換えてよく、かつここで１つ以上好ましくは１〜７個の非隣接ＣＨ2−基をＯにより置き換えてよい）から選択されており；フェニル、ピリジニルまたはＨｅｔ−アルキル基が未置換であるかまたはＲ4および／またはＲ5から選択された置換基により一置換、二置換または三置換されていてよい、化合物を提供する。
【０２５５】
実施形態９では、本発明は、先の実施形態７に係る化合物において、Ｒ4およびＲ5が各々独立して、Ｈａｌ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−アルキル、ペルフルオロ−アルキル、アシル、アルキルスルホニル、スルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミド、任意にはカルボキシにより置換されるアルキル、または任意にはアシル、アルキルスルホニルまたはアルキルによって置換されるＨｅｔ−アルキルから選択されている化合物を提供する。
【０２５６】
実施形態１０では、本発明は、実施形態９に係る化合物において、Ｒ4およびＲ5が、Ｆ、ＯＨ、ＯＭｅ、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＣＦ3、アセチル、メチルスルホニル、スルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミド、任意にはカルボキシにより置換されるメチル、または任意にはアセチル、メチルスルホニルまたはメチルにより置換されるＨｅｔ−アルキル（なおＨｅｔはピペチジニル、ピペラジニルまたは［１，２，４］トリアゾリルから選択される）から各々独立して選択される化合物を提供する。
【０２５７】
実施形態１１では、本発明は、先の実施形態に係る化合物において、ＸがＯであり、Ｒ2がＨであり、Ｒ1がＨａｌであり、ＲaがＨ、Ａ、ＡｒまたはＨｅｔであり、ＲbがＨｅｔである（ここでＨｅｔはピリジニルから選択される）化合物を提供する；
【０２５８】
実施形態１２では、本発明は、先の実施形態に係る化合物において、ＸがＯであり、Ｒ2がＨであり、Ｒ1がＨａｌであり、ＲaがＨ、Ａ、ＡｒまたはＨｅｔであり、ＲbがＡである化合物を提供する。
【０２５９】
実施形態１３では、本発明は、先の実施形態に係る化合物において、ＸがＯであり、Ｒ2がＨであり、Ｒ1がＨａｌであり、ＲaがＨ、Ａ、ＡｒまたはＨｅｔでありＲbがＨｅｔ−アルキルである化合物を提供する。
【０２６０】
実施形態１４では、本発明は、先の実施形態に係る化合物において、ＸがＯであり、Ｒ2がＨであり、Ｒ1がＨａｌであり、ＲaがＨ、Ａ、ＡｒまたはＨｅｔでありＲbがアリールである化合物を提供する。
【０２６１】
実施形態１５では、本発明は、先の実施形態に係る化合物において、ＸがＯであり、Ｒ2がＨであり、Ｒ1がＨａｌであり、ＲbがＡ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＯＡ、ＮＨＡ、またはＮＡ2、Ａｒ−アルキルまたはＨｅｔ−アルキルであり、ＲaがＡである化合物を提供する。
【０２６２】
実施形態１６では、本発明は、先の実施形態に係る化合物において、ＸがＯであり、Ｒ2がＨであり、Ｒ1がＨａｌであり、ＲbがＡまたはＡｒであり、ＲaがＡである化合物を提供する。
【０２６３】
実施形態１７では、本発明は、先の実施形態に係る化合物において、ＸがＯであり、Ｒ2がＨであり、Ｒ1がＨａｌであり、ＲbがＡｒであり、ＲaがＡである化合物を提供する。
【０２６４】
実施形態１８では、本発明は、先の実施形態に係る化合物におい、本発明は、ＸがＯであり、Ｒ2がＨであり、Ｒ1がＨａｌであり、ＲbがＡであり、ＲaがＡである化合物を提供する。
【０２６５】
実施形態１９では、本発明は
【化６６】
0005451633.tif 000067
という構造式Ｉを有し、式中
−  ＸがＯまたはＳであり
−  Ｒ1がＨ、Ｈａｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮまたはＮＯ2を表わし；
−  Ｒ2がＨ、ＡまたはＨａｌであり；
−  ＲaはＨ、Ａ、ＡｒまたはＨｅｔであり；
−  ＲbはＡ、Ａｒ、Ｈｅｔ、ＯＡ、ＮＨＡまたはＮＡ2、Ａｒ−アルキル、またはＨｅｔ−アルキルであり；
−  ＨａｌはＦ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり；
−  Ａは、１〜１２個のＣ原子を有する分岐または直鎖アルキルであるか（ここで１つ以上好ましくは１〜７個のＨ原子がＨａｌ、ＯＲ3、ＣＮまたはＮ（Ｒ3）2によって置き換えられてよく、かつここで１つ以上好ましくは１〜７個の非隣接ＣＨ2基がＯ、ＮＲ3またはＳによってかつ／または−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−基によって置き換えられてよい）、または３〜７個の環Ｃ原子を有するシクロアルキルまたはシクロアルキルアルキレンを表わし；
−  Ａｒは、未置換であるかまたはＲ4および／またはＲ5から選択された置換基により一置換、二置換または三置換されてよい６〜１４個の炭素原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族炭素環式の環を表わし；
−  Ｈｅｔは、未置換であるかまたはＲ4および／またはＲ5から選択された置換基により一置換、二置換または三置換されてよい１〜４個のＮ、Ｏおよび／またはＳ原子を有する単環式または二環式、飽和、不飽和または芳香族複素環式の環を表わし；
−  Ｒ4およびＲ5は各々独立して、Ｈａｌ、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−アルキル、ペルフルオロ−アルキル、ペルフルオロ−アルコキシ、アシル、アルキルスルホニル、スルホニル、シアノ、ニトロ、アミノ、アミド、任意にはカルボキシにより置換されたアルキル、または任意にはアシル、アルキルスルホニルまたはアルキルにより置換されたＨｅｔ−アルキルから選択されており；
−  Ｒ3はＨまたはＡである；
構造式Ｉの化合物、およびあらゆる比率での混合物を含めた、その薬学的に許容できる誘導体、溶媒和物互変異性体、塩、および立体異性体の使用を提供する。
【０２６６】
実施形態２０では、本発明は、
式中
−  ＸがＯまたはＳであり；
−  Ｒ1がＨ、Ｈａｌ、ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＣＮまたはＮＯ2を表わし；
−  Ｒ2がＨである；
【化６７】
0005451633.tif 000068
の先の実施形態に係る化合物の医薬品としての使用を提供する。
【０２６７】
実施形態２１では、本発明は、Ｓ１Ｐ1受容体シグナル変換の阻害、活性化、調節および／または変調が一つの役割を果たす疾病の治療および／または予防のための医薬品の調製を目的とする、先の実施形態のうちの１つ以上のものに係る化合物およびあらゆる比率での混合物を含めた、その薬学的に使用可能な誘導体、塩、互変異性体、溶媒和物および立体異性体の使用を提供する。
【０２６８】
実施形態２２では、本発明は、スフィンゴシン１−リン酸関連障害の治療および／または予防のための医薬品の調製を目的とする、先の実施形態のうちの１つ以上に係る化合物および、あらゆる比率での混合物を含めた薬学的に使用可能なその誘導体、塩、互変異性体、溶媒和物および立体異性体の使用を提供する。
【０２６９】
実施形態２３では、本発明は、スフィンゴシン１−リン酸−（１）関連障害が、自己免疫疾患または過剰な免疫応答に関連する身体条件である、先の実施形態の使用を提供する。
【０２７０】
実施形態２４では、本発明は、構造式Ｉの化合物の調製用プロセスにおいて、
（ｉ）
【化６８】
0005451633.tif 000069
という構造式ＩＩの化合物と、
【化６９】
0005451633.tif 000070
という構造式ＩＩＩの化合物とを、
塩基の存在下または不在下で極性溶媒中のカップリング剤と共に反応させて、
【化７０】
0005451633.tif 000071
という構造式ＩＶの化合物を得るステップと；
（ｉｉ）  高温でマイクロ波放射の存在下または不在下で適切な溶媒および適切な塩基内で構造式ＩＶの化合物を環化するステップと；
【化７１】
0005451633.tif 000072
を含むプロセスを提供する。
【０２７１】
実施形態２５では、本発明は、カップリング剤がＥＤＣ、ＨＡＴＵ、ＴＢＴＵから選択される実施形態２４に係るプロセスを提供する。
【０２７２】
実施形態２６では、本発明は、塩基がピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＥＡ、ＮＭＭから選択される、実施形態２４に係るプロセスを提供する。
【０２７３】
実施形態２７では、本発明は、溶媒が極性溶媒好ましくはＭｅＣＮ、ＴＨＦ、ＤＭＦ、ＤＭＣから選択される、実施形態２４に係るプロセスを提供する。
【０２７４】
構造式Ｉおよび関連構造式の好ましい化合物は、Ｓ１Ｐ1受容体に対する結合のためのＧＴＰγＳ中で約５μＭ未満、好ましくは約１μＭ未満そしてさらに一層好ましくは約０．１μＭ未満のＥＣ50を示す。
【０２７５】
以下では、本発明をいくつかの実施例を用いて例証するが、これらの実施例を、本発明の範囲を限定するものとみなしてはならない。
【０２７６】
構造式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＤ、ＩＥ、ＩＦ、ＩＧにしたがったトリアゾールオキサジアゾール化合物は、以下の一般的方法および手順を用いて容易に入手可能な出発材料から調製されてよい。典型的なまたは好ましい実験条件（すなわち反応温度、時間、試薬のモル数、溶媒など）が与えられている場合でも、別段の記述のないかぎり、その他の実験条件を使用することも可能であるということがわかる。最適な反応条件は、使用される特定の反応物質または溶媒に応じて変動するが、かかる条件は、日常的な最適化手順を用いて当業者が決定できるものである。
【０２７７】
以下では、本発明をいくつかの実施例を用いて例証するが、これらの実施例を、本発明の範囲を限定するものとしてみなしてはならない。
【０２７８】
構造式Ｉおよび関連構造式にしたがったトリアゾールオキサジアゾール化合物は、溶液相および固体相化学プロトコルまたは混合溶液および固相プロトコルの両方を用いて、いくつかの合成アプローチにより容易に入手可能な出発材料から調製可能である。
【実施例】
【０２７９】
以下の実験的記述において使用される市販の出発材料は、別段の報告のないかぎりAldrichまたはFlukaから購入した。
【０２８０】
１−アジド−２−フルオロベンゼンは、Platz、M. S. ら、J. Org. Chem. １９８９年、第５４号、５９３８〜５９４５頁中で記述された手順にしたがって合成した。
【０２８１】
以下で記述されている実施例中に提供されているＨＰＬＣ、ＮＭＲおよびＭＳデータは、以下の通りに獲得される：
【０２８２】
ＨＰＬＣデータ：
方法Ａ：ＨＰＬＣカラム：Xbridge TM C8カラム５０ｍｍ×４．６ｍｍ、流量２ｍＬ／分：ＡＣＮ中０．０７％のＴＦＡに対するＨ2Ｏ中０．１％のＴＦＡからの８分勾配。
【０２８３】
方法Ｂ：ＨＰＬＣカラム：Xbridge TM C8カラム５０ｍｍ×４．６ｍｍ、流量１ｍＬ／分；９５：５から０：１００までのＨ2Ｏ酢酸アンモニウム（１０μＭ、ｐＨ９）−ＡＣＮの８分勾配
【０２８４】
方法Ｃ：ＨＰＬＣカラム：ATLANTIS C18  ７５×４．６ｍｍ５Ｕ、流量０．８ｍＬ／分：Ａ−０．１％ＨＣＯＯＨ  Ｂ−ＡＣＮ
【０２８５】
方法Ｄ：ＨＰＬＣカラム：C18 BDS、５０×４．６ｍｍ、ＳＣ＼３０７、流量０．８ｍＬ／分：Ａ−０．１％ＴＦＡ、Ｂ−ＡＣＮ；流量−０．８ｍＬ／分
【０２８６】
方法Ｅ：ＨＰＬＣカラム：Phenomenex Luna ５μＣ１８（２）、１００×４．６ｍｍ。（プラスガードカートリッジ）流量２ｍｌ／分；９５：５（［０．１％（ｖ／ｖ）のＨ2Ｏ中ギ酸］：［０．１％（ｖ／ｖ）のＭｅＣＮ中ギ酸］）から５：９５％（［０．１％（ｖ／ｖ）のＨ2Ｏ中ギ酸］：［０．１％（ｖ／ｖ）のＭｅＣＮ中ギ酸］）までの５分勾配。
【０２８７】
方法Ｆ：ＨＰＬＣカラム：Waters Xterra MS ５μＣ１８、１００×４．６ｍｍ（プラスガードカートリッジ）、流量２ｍｌ／分；９５：５（［１０ｍＭのＨ2Ｏ中重炭酸アンモニウム］：ＭｅＣＮ）から５：９５％（［１０ｍＭのＨ2Ｏ中炭酸アンモニウム］：ＭｅＣＮ）までの５分勾配。
【０２８８】
方法Ｇ：ＨＰＬＣカラム：Waters Sunfire ５μＣ１８、１５０×４．６ｍｍ、流量１ｍｌ／分；９５：５（［０．１％（ｖ／ｖ）のＨ2Ｏ中ギ酸］：［０．１％（ｖ／ｖ）のＭｅＣＮ中ギ酸］）から０．１％（ｖ／ｖ）のＭｅＣＮ中ギ酸までの３０分勾配。
【０２８９】
方法Ｈ：ＨＰＬＣカラム：Waters Xterra ５μＣ１８（２）、２５０×４．６ｍｍ、流量１ｍｌ／分；９５：５（［１０ｍＭのＨ2Ｏ中炭酸アンモニウム］：ＭｅＣＮ）からＭｅＣＮまでの３０分勾配。
【０２９０】
方法Ｉ：ＨＰＬＣカラム：Waters Sunfire ５μＣ１８、１５０×４．６ｍｍ、流量１ｍｌ／分；９８：２（［０．１％（ｖ／ｖ）のＨ2Ｏ中ギ酸］：［０．１％（ｖ／ｖ）のＭｅＣＮ中ギ酸］）から０．１％（ｖ／ｖ）のＭｅＣＮ中ギ酸までの２０分勾配。
【０２９１】
全ての方法のためのＵＶ検定（maxplot）。Polymer Labs ELS-1000を用いた任意のＥＬＳ検出。
【０２９２】
質量スペクトルデータ：
方法Ａ：ＬＣ／ＭＳ  Waters  ＺＭＤ（ＥＳＩ）；
【０２９３】
方法Ｂ：ＬＣ／ＭＳ  Waters Acquity、カラムWaters Acquity  ＵＰＬＣ  ＢＥＨ  Ｃ１８  １．７ｍ２．１×５０ｍｍ、条件：溶媒Ａ（１０ｍＭの水中酢酸アンモニウム＋５％ＡＣＮ）、溶媒Ｂ（ＡＣＮ）、３分間にわたる５％Ｂから１００％Ｂの勾配、ＵＶ検出（ＰＤＡ、２３０〜４００ｎｍ）およびＭＳ検出（ＳＱ検出器、正および負のＥＳＩモード、コーン電圧３０Ｖ）。
【０２９４】
方法Ｃ：ＵＶ検出（ＨＰまたはWaters  ＤＡＤ、２１０〜４００ｎｍ）およびＭＳ検出（Micromass ZQ単一四重極ＬＣ−ＭＳ、正または負のＥＳＩまたはＡＰＣＩモード、コーン電圧２５0Ｖ）。ＧＣ／ＭＳ：GC Agilent 6890 N & MS Agilent 5973。
【０２９５】
1Ｈ−ＮＭＲデータ：別段の報告のないかぎりBruker ＤＰＸ−３００ＭＨｚ。
【０２９６】
別段の報告のないかぎり、分取ＨＰＬＣ精製は、（登録商標）Prep MS C18カラム１０μｍ、５０×３００ｍｍの備わったwaters Prep LC 4000 SystemのＨＰＬＣを用いて実施する。全てのＨＰＬＣ精製を、一つのＡＣＮ／Ｈ2ＯまたはＡＣＮ／Ｈ2Ｏ／ＴＦＡ（０．１％）勾配で実施した。
【０２９７】
マイクロ波化学反応を単一モードマイクロ波反応装置EmrysTM OptimiserまたはPersonal Chemistry製Smith CreatorTMまたはBiotage製InitiatorTM上で実施する。
【０２９８】
中間体１：メチル４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−フルオロベンゾエート
【化７２】
0005451633.tif 000073
【０２９９】
ステップ１：メチル−４−シアノ−２−フルオロベンゾエート
４−シアノ−２−フルオロ安息香酸（１ｇ：６．０６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に懸濁させ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）（１．３９ｇ；７．２７ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）と４−ジメチルアミノピリジン（７０ｍｇ；０．６１ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ．）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。
【０３００】
溶媒を濃縮し、結果としての混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に取り込み、０．１ＮのＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）、０．１ＮのＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）および塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させた。単離した固体をシクロヘキサンで洗浄し、その後シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（３：１）の混合物を乾燥させ、オフホワイトの固体として表題化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ８．１２−８．０５（ｍ，２Ｈ）、７．８７（ｄｄ，Ｊ＝１．３２Hz，J＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）。ＧＣ／ＭＳ  Ｒｔ３．０８分：１７９（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ２．８３分（純度：９７％）。
【０３０１】
ステップ２：メチル４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−２−フルオロベンゾエート
ステップ１で得たメチル４−シアノ−２−フルオロベンゾエート（４８６．８ｍｇ；２．７２ｍｍｏｌ）の無水ＥｔＯＨ（６ｍＬ）中の溶液に対して、ヒドロキシルアミン（０．８ｍＬ；１３．６ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）（水中５０％）を添加し、混合物を一晩７４℃で加熱した。冷却後、生成物が沈殿した。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させてオフホワイトの固体として中間体を得た（２６７．１０ｍｇ；４６％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ１０．０９（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．７０Ｈｚ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．５１，Ｊ＝１２．８１，１Ｈ）、６．０５（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ（方法Ｂ）Ｒｔ２．９９分（純度：１００％）。
【０３０２】
中間体２：メチル４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−３−フルオロベンゾエート
【化７３】
0005451633.tif 000074
【０３０３】
ステップ１：メチル−４−シアノ−３−フルオロベンゾエート
４−シアノ−３−フルオロ安息香酸（１ｇ：６．０６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に懸濁させ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）（１．３９ｇ；７．２７ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）と４−ジメチルアミノピリジン（７０ｍｇ；０．６１ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ．）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。
【０３０４】
溶媒を濃縮し、結果としての混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に取り込み、０．１ＮのＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）、０．１ＮのＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）および塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させた。オフホワイトの固体として表題生成物を単離した（０．９５ｇ：８７％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ８．１６（ｄｄ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．５０Ｈｚ，Ｊ＝９．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄｄ，Ｊ＝１．５０Ｈｚ，Ｊ＝７．９１，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）．ＧＣ／ＭＳ  Ｒｔ３．１０分：１７９（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ３．１７分（純度：８７％）。
【０３０５】
ステップ２：メチル４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−３−フルオロベンゾエート
無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のステップ１で得たメチル４−シアノ−３−フルオロベンゾエート（８３４．５０ｍｇ；４．６６ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ヒドロキシルアミン（１．３７ｍＬ；２３．３ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）（水中５０％）を添加し、混合物を一晩７４℃で加熱した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中に溶解させ、塩水（３×１０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させた。黄色固体として中間体２を単離し、さらなる精製無く次のステップにおいて使用した。1Ｈ−ＮＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ９．８９（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄｄ，Ｊ＝１．７０Ｈｚ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４（ｄｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，Ｊ＝１２．８１Ｈｚ，１Ｈ）、５．９７（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ（方法Ｂ）Ｒｔ２．９０分（純度：９０％）。
【０３０６】
中間体３：メチル３−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］ベンゾエート
【化７４】
0005451633.tif 000075
【０３０７】
ステップ１：メチル−３−シアノベンゾエート
４−シアノ安息香酸（１ｇ：６．８０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に懸濁させ、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）（１．５６ｇ；８．１６ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）と４−ジメチルアミノピリジン（８３ｍｇ；０．６８ｍｍｏｌ；０．１０ｅｑ．）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。
【０３０８】
溶媒を濃縮し、結果としての混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に取り込み、０．１ＮのＨＣｌ溶液（１０ｍＬ）、０．１ＮのＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）および塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させた。オフホワイトの固体として表題生成物を単離した（０．８５ｇ：７７％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：１６１．９５（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ２．７５分（純度：９８％）。
【０３０９】
ステップ２：メチル３−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−ベンゾエート
無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のステップ１で得たメチル３−シアノベンゾエート（０．８４ｇ；５．１９ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ヒドロキシルアミン（０．７７ｍＬ；２６ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）（水中５０％）を添加し、混合物を一晩７４℃で加熱した。冷却後、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中に溶解させ、塩水（３×１０ｍＬ）で抽出し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させた。白色固体（０．８４ｇ：８３％）として中間体３を単離し、さらなる精製無く次のステップにおいて使用した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ９．８１（ｓ，１Ｈ）、８．３３（ｓ，１Ｈ）７．９８（ｔ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９８（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ（方法Ｂ）Ｒｔ１．０１分（純度：９６％）。
【０３１０】
中間体４；２−フルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド
【化７５】
0005451633.tif 000076
【０３１１】
表題化合物を、中間体３、ステップ２について記述された手順にしたがって、ただし２−フルオロベンゾニトリル（１ｇ；８．２６ｍｍｏｌ）から出発して調製し、無色の油として単離した（１．０９８ｇ；８６％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ９．６７（ｓ，１Ｈ）；７．５７−７．４３（ｍ，２Ｈ）；７．２９−７．２２（ｍ，２Ｈ）；５．８４（ｓ，２Ｈ）。ＨＰＬＣ（方法Ｂ）Ｒｔ２．１７分（純度：９７％）。
【０３１２】
中間体５；２，６−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド
【化７６】
0005451633.tif 000077
【０３１３】
表題化合物を、中間体３、ステップ２について記述された手順にしたがって、ただし２，６−ジフルオロベンゾニトリル（１．０ｇ；７．１９ｍｍｏｌ）から出発して調製し、オフホワイトの固体として単離した（１．０３６ｇ；８４％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ９．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｔｔ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｍ，２Ｈ）、６．００（ｓ，２Ｈ）。ＨＰＬＣ（方法Ｂ）Ｒｔ２．０９分（純度：１００％）。
【０３１４】
中間体６；２−フルオロ−Ｎ，４−ジヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド
【化７７】
0005451633.tif 000078
【０３１５】
表題化合物を、中間体３、ステップ２について記述された手順にしたがって、ただし２−フルオロ−４−ヒドロキシベンゾニトリル（５００ｍｇ；３．６５ｍｍｏｌ）から出発して調製し、オフオワイトの固体として単離した（５３４．４０ｍｇ；８６％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ１０．１１（ｓ，１Ｈ）、９．４６（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｔ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５−６．５７（ｍ，２Ｈ）、５．６７（ｓ，２Ｈ）。ＨＰＬＣ（方法Ｂ）Ｒｔ１．１０分（純度：１００％）。
【０３１６】
中間体７；ｔｅｒｔ−ブチル３−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−３−メトキシフェニル｝プロパノエート
【化７８】
0005451633.tif 000079
【０３１７】
ステップ１；ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）アクリレート
ドライアセトニトリル（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メトキシベンゾニトリル（１０ｇ、０．０４７ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（２７．６ｍＬ、０．１８８ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１９．６ｍＬ、０．１４１ｍｏｌ）の混合物を１０分間窒素でパージし、その後、酢酸パラジウム（１．０５ｇ、０．００４７ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（１．２３ｇ、０．００４７ｍｏｌ）を添加した。混合物を４８時間９０℃で還流し、真空下で濃縮した。溶離剤としてシリカゲル（６０−１２０メッシュ）および石油エーテル／酢酸エーテルを用いてクロマトグラフィにより残渣を精製して、黄色固体として表題化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ７．５０−７．５６（２Ｈ，ｍ）、７．１３−７．１５（１Ｈ，ｄ）、７．０５（１Ｈ，ｓ）、６．４１−６．４５（１Ｈ，ｄ）、３．９５（３Ｈ，ｓ）、１．５３（９Ｈ、ｓ）。
【０３１８】
ステップ２；ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）プロパノエート
酢酸エチル（１５０ｍＬ）中のステップ１で得たｔｅｒｔ−ブチル３−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）アクリレート（３．５ｇ）の溶液に対して、炭素上のパラジウム（５００ｍｇ）を添加し、混合物をＲＴで１２時間４ｋｇの水素圧力下に置いた。触媒を濾過によって除去し、溶媒を真空下で除去して、白色固体として表題化合物を得た（３．５ｇ、９７％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ７．４１−７．４３（１Ｈ，ｓ）、６．８０−６．８３（２Ｈ，ｍ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）、２．８９−２．９３（２Ｈ，ｔ）、２．５１−２．５５（２Ｈ，ｔ）、１．３４（９Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ：２７９．１（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｃ）Ｒｔ２．４０分（純度：９９．７％）。
【０３１９】
ステップ３；ｔｅｒｔ−ブチル３−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−３−メトキシフェニル｝プロパノエート
水（１５ｍＬ）中の重炭酸ナトリウム（１．９２ｇ、０．０２３ｍｏｌ）と塩酸ヒドロキシルアミン（１．６ｇ、０．０２３ｍｏｌ）の混合物に対して、メタノール（６０ｍＬ）中のステップ２で得たｔｅｒｔ−ブチル３−（４−シアノ−３−メトキシフェニル）プロパノエートを添加した。反応混合物を１２時間６５℃で還流し真空下で濃縮した。残渣をエタノール（１００ｍＬ）でスラリー化し、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、シリカゲル（６０〜１２０メッシュ）とクロロホルム／メタノールを溶離剤として用いたクロマトグラフィにより残渣を精製した。得られた白色固体をさらに石油エーテル／酢酸エチルから再結晶化させて、白色固体として表題化合物を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ９．３３（１Ｈ，ｓ）、７．２５−７．２７（１Ｈ，ｄ）、６．９１（１Ｈ，ｓ）、６．７７（１Ｈ，ｄ）、５．５４（２Ｈ、ｂｓ）、３．７６−３．７８（３Ｈ，ｓ）、２．７７−２．７９（２Ｈ，ｔ）、２．５２−２．５４（２Ｈ，ｔ）、１．３６（９Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ：２９５．１（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｄ）Ｒｔ２．５２分（純度：９３．５％）。
【０３２０】
中間体８；ｔｅｒｔ−ブチル３−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−３−メチルフェニル｝プロパノエート
【化７９】
0005451633.tif 000080
【０３２１】
ステップ１；ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−シアノ−３−メチルフェニル）アクリレート
ドライアセトニトリル（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチルベンゾニトリル（５ｇ、０．０２５ｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルアクリレート（１５ｍＬ、０．１０２ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１０．６ｍＬ、０．０７６ｍｏｌ）の混合物を１０分間窒素でパージした。反応混合物に対して酢酸パラジウム（０．２８６ｇ、０．００１２ｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（０．３３４ｇ、０．００１２ｍｏｌ）を添加し、４８時間９０℃で還流した。反応混合物を真空下で濃縮した。溶離剤としてシリカゲル（６０−１２０メッシュ）および石油エーテル／酢酸エーテルを用いてカラムクロマトグラフィにより残渣を精製して、白色固体として表題化合物を得た（５．３ｇ、８５％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６，４００ＭＨｚ）δ７．８４（１Ｈ，ｓ）、７．７９−７．８１（１Ｈ，ｄ）、７．６９−７．７１（１Ｈ，ｄ）、７．５３−７．５７（１Ｈ，ｄ）、６．６７−６．７１（１Ｈ，ｄ）、２．４９（３Ｈ，ｓ）、１．４９（９Ｈ，ｓ）。
【０３２２】
ステップ２；ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−シアノ−３−メチルフェニル）プロパノエート
酢酸エチル（５０ｍＬ）中のステップ１で得たｔｅｒｔ−ブチル３−（４−シアノ−３−メチルフェニル）アクリレート（５．３ｇ）の溶液に対して、炭素上のパラジウム（５００ｍｇ）を添加し、混合物をＲＴで３時間３ｋｇの水素圧力下に置いた。触媒を濾過によって除去し、濾液を真空下で濃縮して、白色固体として表題化合物を得た（５．２ｇ、９８％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ７．５１−７．５３（１Ｈ，ｄ）、７．１６（１Ｈ，ｓ）、７．１０−７．１２（１Ｈ，ｄ）、２．９１−２．９４（２Ｈ，ｔ）、２．５３−２．５７（２Ｈ，ｔ）、２．５２（３Ｈ，ｓ）、１．４２（９Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ：２４６．０（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｃ）Ｒｔ３．２３分（純度：９６．２％）。
【０３２３】
ステップ３；ｔｅｒｔ−ブチル３−｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］−３−メチルフェニル｝プロパノエート
表題化合物を、中間体３、ステップ２について記述された手順にしたがって、ただしｔｅｒｔ−ブチル３（４−シアノ−３−メチルフェニル）プロパノエート（０．２０ｇ；０．８２ｍｍｏｌ）から出発して調製し、白色固体として単離した（１７７．６０ｍｇ；７８％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ９．２８（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｓ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝７．７７Ｈｚ，１Ｈ）、５．６７（ｓ，２Ｈ）、２．７９（ｔ，Ｊ＝７．４７Ｈｚ，２Ｈ）、２．５１（ｍ，２Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｓ、９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：２７８．９０（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｂ）Ｒｔ２．６２分（純度：８９％）。
【０３２４】
中間体９；１−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
【化８０】
0005451633.tif 000081
【０３２５】
ＲＴ、Ｎ2下で無水ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中のPlatz、M. S. ら、J. Org. Chem. １９８９年、第５４号、５９３８〜５９４５頁にしたがって調製された１−アジド−２−フルオロベンゼンとアセト酢酸エチル（５．６９ｍＬ；４４．５７ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の溶液に対して、ナトリウム・エトキシド（１０．４８ｍＬ；１３３．７０ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）を添加し、混合物を５日間７０℃で加熱した。この反応時間中、アセト酢酸エチル（２×２ｍＬ；２×１３．３７ｍｍｏｌ；２×０．３０ｅｑ．）を３日後および４日後に添加した。ＲＴまで冷却した後、混合物に対し５ＮのＮａＯＨ溶液（７０ｍＬ）を加えた。反応をＲＴで１時間撹拌した。水を加え（７０ｍＬ）、混合物をＥｔ2Ｏ（３×７０ｍＬ）で洗浄した。その後、水層を１ＮのＨＣｌでｐＨ２〜３まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。組合せた有機相を塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＤＣＭ中で研和し、濾過して、白色固体として中間体９を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ１３．２２（ｓ，１Ｈ）、７．７４−７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝９．５０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝７．７３Ｈｚ，１Ｈ）、２．３７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：２２２．０（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ２．２４分（純度：９８％）。
【０３２６】
中間体１０；５−エチル−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
【化８１】
0005451633.tif 000082
【０３２７】
アルゴン下でＥｔＯＨ（７５ｍＬ）中のPlatz、M. S. ら、J. Org. Chem. １９８９年、第５４号、５９３８〜５９４５頁にしたがって調製された１−アジド−２−フルオロベンゼン（４．２２ｇ；３０．７８ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）とエチル３−オキソバレレート（４．８３ｍＬ；３３．８５ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）の溶液に対して、分量式にナトリウム・エトキシド（４．１９ｇ；６１．５５ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）を添加した。結果としての混合物をＲＴで３０分間、６５℃で１時間、そしてＲＴで一晩撹拌した。溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）と５ＮのＮａＯＨ溶液（３０ｍＬ）を添加し、結果として得た混合物を３時間ＲＴで撹拌した。混合物を水（７５ｍＬ）で希釈し、エーテル（２×５０ｍＬ）で洗浄した。０℃まで冷却した後、水層を５ＮのＨＣｌ溶液で酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組合せた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。濃縮の後、固体を得た。それをＡＣＮで研和し、濾過し、乾燥させた。オフホワイトの固体として中間体１０を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ１３．３２（ｓ，１Ｈ）、７．８４−７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．７０−７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．５４（ｔ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５（ｑ，Ｊ＝７．５１，２Ｈ）、１．０４（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：２３５．９４（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ２．６１分（純度：９６％）。
【０３２８】
中間体１１；１−（２−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
【化８２】
0005451633.tif 000083
【０３２９】
アルゴン下で無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のPlatz、M. S. ら、J. Org. Chem. １９８９年、第５４号、５９３８〜５９４５頁にしたがって調製された１−アジド−２−フルオロベンゼン（５００ｍｇ；３．６５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）とメチル４−メトキシアセトアセテート（０．５２０ｍＬ；４．０１ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）の溶液に対して、分量式にナトリウム・エトキシド（４９６．３０ｍｇ；７．２９ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）を添加し、混合物を、７０℃で５時間、そして次にＲＴで一晩撹拌した。ＮａＯＨ（３．６５ｍＬ）の５Ｎ溶液を添加し、混合物を１時間ＲＴで撹拌した。ＬＣ／ＭＳで層状化するエステルが全く検出されなくなった時点で混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、エーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。０℃まで冷却した後、水層を５ＮのＨＣｌ溶液で酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。組合せた有機層を塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。濃縮の後、油を得、それをＡＣＮで研和した。結果としての固体を濾過し、乾燥させ、オフホワイトの固体として中間体１１を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ１３．６０（ｓ，１Ｈ）、７．８０−７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．６２（ｔ，Ｊ＝９．２３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｔ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７７（ｓ，２Ｈ）、３．１１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：２５１．９５（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ２．２０分（純度：９３％）。
【０３３０】
中間体１２；５−ブチル−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
【化８３】
0005451633.tif 000084
【０３３１】
アルゴン下でＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のPlatz、M. S. ら、J. Org. Chem. １９８９年、第５４号、５９３８〜５９４５頁にしたがって調製された１−アジド−２−フルオロベンゼン（５４８．４７ｍｇ；４ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）とメチル３−オキソヘプタノエート（０．６３５ｍｇ；４．０１ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）の溶液に対して、分量式にナトリウム・エトキシド（４９６．３ｍｇ；７．２９ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）を添加し、混合物を７０℃で５時間、そして次にＲＴで一晩撹拌した。５ＮのＮａＯＨ溶液（３０ｍＬ）を添加し、混合物を１時間ＲＴで撹拌した。ひとたび鹸化が完了した時点で、混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、エーテル（２×１０ｍＬ）で洗浄した。０℃まで冷却した後、水層を５ＮのＨＣｌ溶液で酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。組合せた有機層を塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。濃縮の後、中間体１２を油（７００ｍｇ；７３％）として単離し、これをさらなる精製なく使用した。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ９．１８（ｓ，１Ｈ）、７．６６−７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．５０−７．３２（ｍ，３Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ、２Ｈ）、１．５３−１．１７（ｍ，４Ｈ）、０．７８（ｔ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：２６３．９６（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ３．３４分（純度：７２％）。
【０３３２】
中間体１３；５−フェニル−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
【化８４】
0005451633.tif 000085
【０３３３】
ＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中にナトリウム・エトキシド（１．９９ｇ；２９．１７ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）を溶解させ、結果として得た溶液をＮ2雰囲気下に置いた。Platz、M. S. ら、J. Org. Chem. １９８９年、第５４号、５９３８〜５９４５頁にしたがって調製された１−アジド−２−フルオロベンゼン（２ｇ；１４．５９ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中に溶解させ、ベンゾイル酢酸エチル（３．０８ｇ；１６．０４ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を添加した。この溶液をＲＴでナトリウム・エトキシドに分量式で添加した。混合物を７０℃で５時間そしてＲＴで一晩撹拌した。５ＮのＮａＯＨ溶液（１４．６ｍＬ）を添加し、混合物を１時間ＲＴで撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、エーテル（２×３０ｍＬ）で洗浄した。０℃まで冷却した後、水層を５ＮのＨＣｌ溶液で酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組合せた有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をＡＣＮ中で研和し、濾過し真空下で乾燥させて、オフホワイトの固体として中間体１３を得た。01Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ１３．２１（ｓ，１Ｈ）、７．７７（ｄｔ，Ｊ＝１．６３Ｈｚ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７−７．６０（ｍ，１Ｈ）、７．４５−７．３６（ｍ，７Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：２８３．８７（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ３．１６分（純度：９２％）。
【０３３４】
中間体１４；１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−３−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
【化８５】
0005451633.tif 000086
【０３３５】
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中のニコチニル酢酸メチル（１．２９ｇ；７．２２ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）の溶液に対して、Platz、M. S. ら、J. Org. Chem. １９８９年、第５４号、５９３８〜５９４５頁にしたがって調製された１−アジド−２−フルオロベンゼン（０．９０ｇ；６．５６ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を添加し、続いてナトリウム・エトキシド（０．８９ｇ；１３．１３ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）を添加した。反応混合物を４．５時間７０℃まで加熱し、ＲＴで一晩撹拌した。ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）と共に５ＮのＮａＯＨ溶液（６．６ｍＬ）を添加した。反応混合物を２時間ＲＴで撹拌した。ひとたび鹸化が完了した時点で、混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、エーテル（２×３０ｍＬ）で洗浄した。０℃まで冷却した後、水層を５ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ＝６に調整し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組合せた有機層を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をＡＣＮで研和し、濾過し乾燥させ、オフホワイトの固体として中間体１４を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ１３．３９（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｄｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）、８．５８（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６−７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．７０−７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．４８−７．４２（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：２８４．８５（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ１．６９分（純度：１００％）。
【０３３６】
中間体１５；１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
【化８６】
0005451633.tif 000087
【０３３７】
アルゴン下のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中のピコリノイル酢酸エチル（０．７７ｇ；４．０１ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）とPlatz、M. S. ら、J. Org. Chem. １９８９年、第５４号、５９３８〜５９４５頁にしたがって調製された１−アジド−２−フルオロベンゼン（０．５０ｇ；３．６５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の溶液に対して、ナトリウム・エトキシド（０．５０ｇ；７．２９ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）を添加した。反応混合物を４．５時間７０℃まで加熱し、ＲＴで３日間撹拌した。５ＮのＮａＯＨ溶液（３．６５ｍＬ）を添加し、反応混合物を２時間ＲＴで撹拌した。ひとたび鹸化が完了した時点で、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、エーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄した。０℃まで冷却した後、水層をＨＣｌ（５Ｎ）でｐＨ＝４に調整し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。組合せた有機層を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、生成物を乾燥させて、オフホワイトの固体として中間体１５を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ１３．４５（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄｔ，Ｊ＝７．９６Ｈｚ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８−７．５８（ｍ，２Ｈ）、７．４７−７．３５（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：２８４．７４（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ２．３０分（純度：１００％）。
【０３３８】
中間体１６；１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
【化８７】
0005451633.tif 000088
【０３３９】
アルゴン下のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中のイソニコチニル酢酸エチル（０．７７ｇ；４．０１ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）とPlatz、M. S. ら、J. Org. Chem. １９８９年、第５４号、５９３８〜５９４５頁にしたがって調製された１−アジド−２−フルオロベンゼン（０．５０ｇ；３．６５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の溶液に対して、ナトリウム・エトキシド（０．５０ｇ；７．２９ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）を添加した。反応混合物を５時間７４℃まで加熱し、ＲＴで一晩撹拌した。５ＮのＮａＯＨ溶液（３．６５ｍＬ）を添加し、結果として得た反応混合物を２時間ＲＴで撹拌した。ひとたび鹸化が完了した時点で、混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、エーテル（２×２０ｍＬ）で洗浄した。０℃まで冷却した後、水層を５ＮのＨＣｌ溶液でｐＨ＝３．５に調整し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相内に沈殿物が形成された。それを濾過しＡＣＮで研和してオフホワイトの固体として中間体１６（７９７．１０ｍｇ；７７％）を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ１３．４３（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｄ，Ｊ＝６．００Ｈｚ、２Ｈ）、７．８１（ｔ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０−７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．４８−７．４２（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：２８４．９０（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ１．５２分（純度：１００％）。
【０３４０】
中間体１７；エチル１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート
【化８８】
0005451633.tif 000089
【０３４１】
アルゴン下の無水ＥｔＯＨ（２５０ｍｌ）中のPlatz、M. S. ら、J. Org. Chem. １９８９年、第５４号、５９３８〜５９４５頁にしたがって調製された１−アジド−２−フルオロベンゼン（２５ｇ；１８２．３３ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）とイソニコチノイル酢酸エチル（３８．０４ｇ；１９６．９１ｍｍｏｌ；１．０８ｅｑ．）の溶液に対して、ナトリウム・エチレート（２４．８１ｇ；３６４．６５ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）を添加した。反応混合物を最高７０℃まで２１時間加熱した。ＭＴＢＥ（２５０ｍＬ）を添加し、懸濁液を濾過した。結果として得た濾塊をＭＴＢＥ（２×１００ｍＬ）で洗浄して薄オレンジ色の固体を得、これを酢酸エチル（２５０ｍＬ）と０．１ＮのＮａＯＨ溶液（４００ｍＬ）の間で分配した。相を分離し、水相を酢酸エチル（２５０ｍＬ）で抽出した。組合せた有機層を１ＮのＮａＯＨ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮してオフホワイトの固体として中間体１７を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ８．６３−８．６１（ｍ，２Ｈ）、７．８３−７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．６９−７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．４７−７．３８（ｍ，４Ｈ）、４．２５（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：３１３．２（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ１．９８分（純度：９９．７％）。
【０３４２】
中間体１８；１−（２−フルオロフェニル）−５−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
【化８９】
0005451633.tif 000090
【０３４３】
Ｎ2下で無水ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中のPlatz、M. S. ら、J. Org. Chem. １９８９年、第５４号、５９３８〜５９４５頁にしたがって調製された１−アジド−２−フルオロベンゼン（５００ｍｇ；３．６５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）とメチル５−メトキシ−３−オキソバレレート（６４２．４６ｍｇ；４．０１ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）の溶液に対して、分量式にナトリウム・エトキシド（４９６．３ｍｇ；７．２９ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）を添加し、混合物を５時間７０℃で撹拌し、次に一晩ＲＴで撹拌した。５ＮのＮａＯＨ水溶液（３．６５ｍＬ）を添加し、混合物を１時間ＲＴで撹拌した。鹸化が完了した時点で、混合物を水で希釈し、エーテル（２×１５ｍＬ）で洗浄した。０℃まで冷却した後、水層を５ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。組合せた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。濃縮の後、暗色の油を得た。それをＡＣＮで研和し、３時間４℃に保ち、濾過してオフホワイトの固体として中間体１８を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ１３．３８（ｓ，１Ｈ）、７．８２−７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．６７−７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．５５−７．５０（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ）、３．０４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：２６６．２（Ｍ＋Ｈ）+；２６４．２（Ｍ−Ｈ）-。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ２．５１分（純度：９３．７％）。
【０３４４】
中間体１９；１−（２−フルオロフェニル）−５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
【化９０】
0005451633.tif 000091
【０３４５】
ステップ１；メチル１−（２−フルオロフェニル）−５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート
モルホリン（１０ｍｌ）中のPlatz、M. S. ら、J. Org. Chem. １９８９年、第５４号、５９３８〜５９４５頁にしたがって調製された１−アジド−２−フルオロベンゼン（５００ｍｇ；３．６５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）と４−クロロ酢酸メチル（８２３ｍｇ；５．４７ｍｍｏｌ；１．５ｅｑ．）の溶液を一晩５０℃で撹拌した。反応混合物を蒸発させた。水を添加し（２０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組合せた有機相を３分量のＨＣｌ１Ｎで抽出した。組合せた水相をＮａＯＨ５Ｎでアルカリ性にし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させ、暗赤色の油として表題生成物を得た。それを次のステップで、さらなる精製なしで使用した。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ１．８１分（純度；８２．５％）。
【０３４６】
ステップ２；１−（２−フルオロフェニル）−５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
以上で記述した通りにステップ１で得たメチル１−（２−フルオロフェニル）−５−（モルホリン−４−イルメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート（６７７ｍｇ；２．１１ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）をＭｅＯＨ（６ｍｌ）およびＴＨＦ（６ｍｌ）中に溶解させた。水酸化ナトリウム（２．１１ｍｌ；５Ｍ；１０．５７ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）を添加し、混合物をＲＴで一晩撹拌した。水酸化ナトリウム（２．１１ｍｌ；５Ｍ；１０．５７ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）を添加し、混合物を一晩ＲＴで撹拌した。水酸化ナトリウム（２．１１ｍｌ；５Ｍ；１０．５７ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）を添加し、混合物をさらにＲＴで撹拌した。４８時間後に反応は完了した。ＨＣｌ溶液（４．２２ｍｌ；５Ｍ；２１．１４ｍｍｏｌ；１０ｅｑ．）を添加し、溶媒を蒸発させた。結果として得た固体をＡＣＮ中で沈殿により精製して、オフホワイトの固体として中間体１９を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ７．８５−７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．６５−７．５７（ｍ，１Ｈ）、７．５２−７．４６（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．４８（ｂｒｓ，４Ｈ）、２．６０（ｂｒｓ，４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：２６３．２（Ｍ＋Ｈ）+；２６１．２（Ｍ−Ｈ）-。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ１．１４分（純度：１００％）。
【０３４７】
中間体２０；Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−５−カルボキシイミドアミド
【化９１】
0005451633.tif 000092
中間体３、ステップ２について記述された手順にしたがって、ただし５−シアノインドール（２ｇ；１４．０７ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）から出発して、表題化合物を調製し、褐色固体として単離した（２．４ｇ；９７％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ１１．１５（ｓ，１Ｈ）、９．３６（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，Ｊ＝８．４５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３６−７．３３（ｍ，２Ｈ）、６．４４（ｍ，１Ｈ）、５．６９（ｓ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：１７６．１（Ｍ＋Ｈ）+；１７４．１（Ｍ−Ｈ）-（純度：９８．９％）。
【０３４８】
中間体２１；５−シクロペンチル−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
【化９２】
0005451633.tif 000093
【０３４９】
ステップ１；エチル５−シクロペンチル−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート
ＤＢＵ（２．９９ｍｌ；２０．０６ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）をＤＭＦ（２５ｍｌ）中に溶解させ、窒素雰囲気下に置いた。混合物に３−シクロペンチル−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（Pharmacore，３．６９５ｇ；２０．０６ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を添加し、それを１５分間撹拌した。その後、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のPlatz、M. S. ら、J. Org. Chem. １９８９年、第５４号、５９３８〜５９４５頁にしたがって調製された１−アジド−２−フルオロベンゼン（２．５ｇ；１８．２３ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の溶液を、室温で溶液に対し滴下にて添加した。混合物を２時間９０℃で撹拌した。冷却した反応混合物に水（５０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組合せた有機物を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、黄色の油として表題化合物を得た。これをさらなる精製なく次のステップで使用した。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）；３０４．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３５０】
ステップ２；５−シクロペンチル−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
上述の通りにステップ１で得たエチル５−シクロペンチル−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレートをＥｔＯＨ中に溶解させ、ＮａＯＨ（１８ｍｌ；５Ｍ；９１．１６ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、水相をＥｔ2Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＨＣｌ５ＮでｐＨ２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組合せた有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、褐色固体として表題化合物を得た。それを石油エーテル中に懸濁させ、懸濁液を数分間音波処理し、その後濾過し、石油エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて、ベージュ色の固体として中間体２１を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ１３．２３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．８２−７．７４（ｍ，２Ｈ）、７．６７−７．４９（ｍ，２Ｈ）、３．２０−３．０８（ｍ，１Ｈ）、２．０１−１．４２（ｍ，８Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：２７６．１（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ３．９２分（純度：９８．２％）。
【０３５１】
中間体２２；５−シクロペンチル−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
【化９３】
0005451633.tif 000094
【０３５２】
ステップ１；エチル５−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート
ＤＢＵ（２．９９ｍｌ；２０．０６ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）をＤＭＦ（３７．５ｍｌ）中に溶解させ、窒素雰囲気下に置いた。混合物に３−シクロプロピル−３−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（Betapharma、３．１３２ｇ；２０．０６ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を添加し、それを１５分間撹拌した。その後、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のPlatz、M. S. ら、J. Org. Chem. １９８９年、第５４号、５９３８〜５９４５頁にしたがって調製された１−アジド−２−フルオロベンゼン（２．５ｇ；１８．２３ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の溶液を、室温で溶液に対し滴下にて添加した。冷却した反応混合物に水（５０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組合せた有機物を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、褐色の油として表題化合物を得た。これをさらなる精製なく次のステップで使用した。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）；２７６．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３５３】
ステップ２；５−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
上述の通りにステップ１で得たエチル５−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレートをＥｔＯＨ中に溶解させ、ＮａＯＨ（１８ｍｌ；５Ｍ；９１．１６ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加し、水相をＥｔ2Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＨＣｌ５ＮでｐＨ２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組合せた有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、ベージュ色の固体として中間体２２を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ１３．１９（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．８１−７．７２（ｍ，２Ｈ）、７．６６−７．５９（ｍ，１Ｈ）、７．５４−７．４９（ｍ，１Ｈ）、２．０４−１．９４（ｍ，１Ｈ）、０．９１−０．７１（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：２４８．１（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ２．７８分（純度：９３．６％）。
【０３５４】
中間体２３；１−（２−フルオロフェニル）−５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
【化９４】
0005451633.tif 000095
【０３５５】
ステップ１；エチル１−（２−フルオロフェニル）−５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート
炭酸カリウム（２．４１９ｇ；１７．５０ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）をＤＭＳＯ（１８ｍｌ）中に溶解させ、窒素雰囲気下に置いた。Platz、M. S. ら、J. Org. Chem. １９８９年、第５４号、５９３８〜５９４５頁にしたがって調製された１−アジド−２−フルオロベンゼン（１．２ｇ；８．７５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を１０ｍＬのＤＭＳＯ中に溶解させ、エチル３−（テトラヒドロフラン−２−イル）−３−オキソプロパノエート）（Pharmacore，１．７９３ｍｇ；９．６３ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を添加した。この溶液を室温で滴下にて炭酸カリウム溶液に添加した。混合物を３時間７０℃で撹拌した。混合物に水（３０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＡｃ（２×４０ｍＬ）でそれを抽出した。有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、真空下で濃縮して褐色油として表題化合物を得た。それをさらなる精製なく次のステップで使用した。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ４．１４min（純度；８６．６％）。
【０３５６】
ステップ２；１−（２−フルオロフェニル）−５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
上述の通りにステップ１で得たエチル１−（２−フルオロフェニル）−５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレートをＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）中に溶解させ、ＮａＯＨ（８．７５ｍｌ；５Ｍ；４３．７６ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）を添加した。反応混合物を１時間室温で撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ジエチルエーテル（２×４０ｍＬ）で洗浄した。水層をＨＣｌ５ＮでｐＨ２まで酸性化し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組合せた有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、褐色の油として中間体２３を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ１３．２１（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．７６−７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．５２−７．４２（ｍ，２Ｈ）、５．５６−５．５１（ｔ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８−３．４８（ｍ，１Ｈ）、３．０２−２．９１（ｍ，１Ｈ）、２．４５−２．２６（ｍ，１Ｈ）、１．９１−１．６２（ｍ，３Ｈ）。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ３．１０分（純度：９３．１％）。
【０３５７】
中間体２４；５−ベンジル−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
【化９５】
0005451633.tif 000096
【０３５８】
ステップ１；メチル５−ベンジル−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート
ＤＢＵ（１．３３ｍｌ；８．９０ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）をＤＭＦ（１７ｍｌ）中に溶解させ、窒素雰囲気下に置いた。混合物に３−オキソ−４−フェニル酪酸メチルエステル（Chemcollect、１．７１１ｇ；８．９０ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を添加し、それを１５分間撹拌した。その後、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のPlatz、M. S. ら、J. Org. Chem. １９８９年、第５４号、５９３８〜５９４５頁にしたがって調製された１−アジド−２−フルオロベンゼン（１．１１ｇ；８．１０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の溶液を、室温で溶液に対し滴下にて添加した。混合物を２時間９０℃で撹拌した。冷却した反応混合物に水（３０ｍＬ）を添加し、水層をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。組合せた有機物を水と塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、黄色の油として表題化合物を得た。これをさらなる精製なく次のステップで使用した。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）；３１２．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３５９】
ステップ２；５−ベンジル−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
上述の通りにステップ１で得たメチル５−ベンジル−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレートをＥｔＯＨ中に溶解させ、ＮａＯＨ（８．１０ｍｌ；５Ｍ；４０．４８ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。水（３０ｍＬ）を添加し、水相をＥｔ2Ｏ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。水層をＨＣｌ５ＮでｐＨ２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。組合せた有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、黄色の油として表題化合物を得た。それを石油エーテル中に取込み、音波処理した。懸濁液を濾過して、ベージュ色の泡として中間体２４を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ１３．４３（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．７４−７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．６４−７．５８（ｍ，１Ｈ）、７．５３−７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．２２−７．１７（ｍ，３Ｈ）、６．８３−６．７２（ｍ，２Ｈ）、４．３８（ｓ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：２９８．２（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ３．６０分（純度：９２．７％）。
【０３６０】
中間体２５；１−（２−フルオロフェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
【化９６】
0005451633.tif 000097
【０３６１】
ステップ１；エチル１−（２−フルオロフェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート
ＤＢＵ（１．３２ｍｌ；８．８２ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）をＤＭＦ（１６．５ｍｌ）中に溶解させ、窒素雰囲気下に置いた。混合物に３−オキソ−３−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−プロピオン酸エチルエステル（Pharmacore、１．７６７ｇ；８．８２ｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を添加し、それを１５分間撹拌した。その後、ＤＭＦ（１５ｍＬ）中のPlatz、M. S. ら、J. Org. Chem. １９８９年、第５４号、５９３８〜５９４５頁にしたがって調製された１−アジド−２−フルオロベンゼン（１．１ｇ；８．０２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の溶液を、室温で溶液に対し滴下にて添加した。反応混合物を２時間７０℃で撹拌した。反応混合物に水（４０ｍＬ）を添加した。水層をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。組合せた有機層を０．１ＮのＨＣｌ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、黄色の油として表題化合物を得た。これをさらなる精製なく次のステップで使用した。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）；３２０．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３６２】
ステップ２；１−（２−フルオロフェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
上述の通りにステップ１で得たエチル１−（２−フルオロフェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレートをＥｔＯＨ中に溶解させ、溶液にＮａＯＨ（８ｍｌ；５Ｍ；４０．１１ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）を添加した。それを室温で２時間撹拌した。混合物に水（３０ｍＬ）を添加し、それをＥｔ2Ｏ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。水層をＨＣｌ５ＮでｐＨ２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。組合せた有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、褐色の油として表題化合物を得た。それを石油エーテル中に取込み、音波処理して、ベージュ色の固体として中間体２５を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ１３．３８（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．８１−７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．６８−７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．５６−７．５１（ｍ，１Ｈ）、３．８７−３．８２（ｍ，２Ｈ）、３．２８−３．２０（ｍ，３Ｈ）、２．１１−２．０１（ｍ，２Ｈ）、１．５５−１．５２（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：２９２．１（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ２．６６分（純度：９９．１％）。
【０３６３】
中間体２６；１−（２−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
【化９７】
0005451633.tif 000098
【０３６４】
ステップ１；エチル１−（２−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート
ＤＢＵ（３．６ｍｌ；２４．０７ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）をＤＭＦ（４５ｍｌ）中に溶解させ、窒素雰囲気下に置いた。混合物にエチル酢酸イソブチリル（Aldrich、３．８０７ｇ；２４．０７ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を添加し、それを１５分間撹拌した。その後、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中のPlatz、M. S. ら、J. Org. Chem. １９８９年、第５４号、５９３８〜５９４５頁にしたがって調製された１−アジド−２−フルオロベンゼン（３ｇ；２１．８５８ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の溶液を、室温で溶液に対し滴下にて添加した。反応混合物を５時間７０℃で撹拌した。反応混合物に水（８０ｍＬ）を添加した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組合せた有機物を０．１ＮのＨＣｌ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、褐色の油として表題化合物を得た。これをさらなる精製なく次のステップで使用した。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）；２７８．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０３６５】
ステップ２；１−（２−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
上述の通りにステップ１で得たエチル１−（２−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレートをＥｔＯＨ中で溶解させ、溶液にＮａＯＨ（２２ｍｌ；５Ｍ；１０９．４０ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）を添加した。それを室温で一晩撹拌した。混合物に水（１００ｍＬ）を添加し、それをＥｔ2Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。水層をＨＣｌ５ＮでｐＨ２まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。組合せた有機物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、真空下で濃縮して、褐色の油として表題化合物を得た。それを石油エーテル中に取込み、音波処理して、ベージュ色の固体として中間体２６を得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ１３．２５（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．８０−７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．６８−７．６１（ｍ，１Ｈ）、７．５６−７．４９（ｍ，１Ｈ）、３．２９−３．１９（ｍ，１Ｈ）、１．２５−１．２３（ｄ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ、６Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：２５０．１（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ３．４８分（純度：９７．０％）。
【０３６６】
中間体２７；４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］ベンズアミド
【化９８】
0005451633.tif 000099
【０３６７】
無水ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の４−シアノベンズアミド（５１２ｍｇ；３．９３ｍｍｏｌ）の溶液に対して0、ヒドロキシルアミン（０．８ｍＬ；１２ｍｍｏｌ）（水中５％）を添加し、混合物を１８時間７８℃まで加熱した。混合物を結晶皿に注ぎ込み、溶媒を蒸発させた。残渣を大量のＥｔＯＡｃ、ドライＭｅＯＨ、ドライＭｅＣＮで洗浄し、それを疎水性フリットを通して濾過し、真空中で溶媒を除去した。中間体を黄色固体として単離した（５１３ｍｇ；７９％）。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ９．８１（１Ｈ，ｓ）、８．０１（１Ｈ，ｓ）、７．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｓ）、５．９１（２Ｈ，ｓ）。
【０３６８】
中間体２８；ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］ベンジル｝カルバメート
【化９９】
0005451633.tif 000100
【０３６９】
ステップ１；ｔｅｒｔ−ブチル４−シアノベンジルカルバメート
水（１０ｍＬ）中の４−シアノベンジルアミンヒドロクロリドの溶液に対して、水酸化ナトリウム（０．７５ｇ；１８．７５ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．４９ｇ；６．８７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１６時間撹拌した。固体を濾過により収集し、真空オーブン内において４８時間４０℃で乾燥させた。表題化合物を白色固体として単離した（１．３５ｇ；８０％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、４．９７（１Ｈ，ｓ）、４．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．４６（９Ｈ，ｓ）。
【０３７０】
ステップ２；ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］ベンジル｝カルバメート
表題化合物を中間体２７について記述した手順にしたがって、ただしｔｅｒｔ−ブチル４−シアノベンジルカルバメート（１．８７ｇ；８．０６ｍｍｏｌ）から出発して調製して、白色固体として中間体２８を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯｄ6，４００ＭＨｚ）δ９．５９（１Ｈ，ｓ）、７．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．７９（２Ｈ，ｓ）、４．１６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．４３（９Ｈ，ｓ）。
【０３７１】
中間体２９；４−（アミノスルホニル）−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド
【化１００】
0005451633.tif 000101
【０３７２】
表題化合物を中間体２７について記述した手順にしたがって、ただし４−シアノベンゼンスルホンアミド（７１７ｍｇ；３．９４ｍｍｏｌ）から出発して調製して、黄色固体として中間体２９を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ９．９０（１Ｈ，ｓ）、７．８９−７．８１（４Ｈ，ｍ）、７．４１（２Ｈ，ｓ）、５．９７（２Ｈ，ｓ）。
【０３７３】
中間体３０；Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシイミドアミド
【化１０１】
0005451633.tif 000102
【０３７４】
ステップ１；１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル
マイクロ波バイアル内でＤＭＦ／Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ、９９：１ｖ／ｖ）中に１Ｈ−５−ブロモインダゾール（４００ｍｇ；２．０２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ2（ｄｂａ）3（７９ｍｇ；００９ｍｍｏｌ）、Ｓ−Ｐｈｏｓ（８９ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）2（３００ｍｇ；２．５ｍｍｏｌ）を溶解させた。溶液を１０分間Ｎ2で脱ガスしてからキャップをかぶせ、マイクロ波反応装置内において１５０℃で３０分間加熱した。ひとたび完了すると、反応を１ＮのＮａＯＨ（４０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈した。ＥｔＯＡｃ層を除去し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（シリカ、２０ｇ；５〜４０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して表題化合物を白色固体（２５１ｍｇ；８６％）として得た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ１０．４６（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ）、７．６１（２Ｈ，ｓ）。
【０３７５】
ステップ２；Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−インダゾール−５−カルボキシイミドアミド
中間体２７について記述した手順にしたがって、ただしステップ１で得た１Ｈ−インダゾール−５−カルボニトリル（３０２ｍｇ；２．０９ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、薄褐色の固体として中間体３０を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１３．１５（１Ｈ，ｓ）、９．５７（１Ｈ，ｓ）、８．１３（１Ｈ，ｓ）、８．０８（１Ｈ，ｓ）、７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、５．８４（２Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：１７７（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｈ）Ｒｔ＝３．２４分（純度９０．６％）。
【０３７６】
中間体３１；Ｎ’−ヒドロキシフラン−２−カルボキシイミドアミド
【化１０２】
0005451633.tif 000103
【０３７７】
無水ＥｔＯＨ（７ｍＬ）中の２−フロニトリル（Avocado；３６６ｍｇ；３．９４ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ヒドロキシルアミン（５ｍｌ；２０ｍｍｏｌ）（水中５０％）を加え、混合物を１８時間７８℃まで加熱した。塩水（３０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＨを真空中で除去した。形成した固体を濾過により除去し、水で洗浄し、乾燥して中間体３１を無色の油として得た（４１３ｍｇ；８３％）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．２４（１Ｈ，ｓ）、７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、６．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）、６．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５、１．８Ｈｚ）、４．９７（２Ｈ，ｓ）。
【０３７８】
中間体３２；Ｎ’−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【化１０３】
0005451633.tif 000104
【０３７９】
中間体２７について記述した手順にしたがって、ただし４−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（１．０３ｇ；７．７４ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物を調製して、白色固体として中間体３２を得た（１．１５ｇ；８９％）。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ９．６３（１Ｈ，ｓ）、７．６７（１Ｈ，ｓ）、７．５８−７．５４（１Ｈ，ｍ）、７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）、５．８２（２Ｈ，ｓ）、５．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、４．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）。
【０３８０】
中間体３３；Ｎ’−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【化１０４】
0005451633.tif 000105
【０３８１】
中間体２７について記述した手順にしたがって、ただし３−（ヒドロキシメチル）ベンゾニトリル（８．４３ｇ；６３．３８ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物を調製して、白色固体として中間体３３を得た（９．１５ｇ；８６％）。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ９．６３（１Ｈ，ｓ）、７．６７（１Ｈ，ｓ）、７．５８−７．５４（１Ｈ，ｍ）、７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ）、５．８２（２Ｈ，ｓ）、５．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、４．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ。
【０３８２】
中間体３４；Ｎ’，３−ジヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド
【化１０５】
0005451633.tif 000106
【０３８３】
中間体２７について記述した手順にしたがって、ただし３−ヒドロキベンゾニトリル（１．５１ｇ；１２．６８ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物を調製して、白色固体として中間体３４を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ９．６０（１Ｈ，ｓ）、９．４９（１Ｈ，ｓ）、７．２０−７．１６（１Ｈ，ｍ）、７．１９−７．１０（２Ｈ，ｍ）、６．８０−６．７８（１Ｈ，ｍ）、５．７４（２Ｈ，ｓ）。
【０３８４】
中間体３５；２−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド
【化１０６】
0005451633.tif 000107
【０３８５】
中間体３１について記述した手順にしたがって、ただし２−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリル（１．０３ｇ；５．１５ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物を調製して、白色固体として中間体３５を得た（１．０５ｇ；８８％）。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ９．５７（１Ｈ，ｓ）、７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４、５．３Ｈｚ）、７．３４−７．２２（２Ｈ，ｍ）、５．８９（２Ｈ，ｓ）。
【０３８６】
中間体３６；１−アセチル−Ｎ’−ヒドロキシインドリン−５−カルボキシイミドアミド
【化１０７】
0005451633.tif 000108
【０３８７】
ステップ１；１−アセトイルインドリン−５−カルボニトリル
ＨＣｌ（２．１Ｍ、２．９５ｍＬ）中の１−（５−アミノインドリン−１−イル）エタノン（Aldrich，８６５ｍｇ；４．９１ｍｍｏｌ）の溶液を、亜硝酸ナトリウム（３５８ｍｇ；５．１８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を３時間０℃で撹拌した。溶液を炭酸ナトリウム（３．１２ｇ；２９．４３ｍｍｏｌ）で中和し、結果として得た混合物を、０℃で水（４ｍＬ）中のシアン化ナトリウム（５１９ｍｇ；１０．６ｍｍｏｌ）およびシアン化銅（４６７ｍｇ；５．２１ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。結果として得た懸濁液を５０℃まで加熱し、３０分間撹拌し、０℃まで冷却し、沈殿した固体を濾過により収集した。収集した固体を水性アセトニトリルから再結晶化させて、褐色固体として表題化合物を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．７２−７．６２（２Ｈ，ｍ）、４．２３−４．１１（２Ｈ，ｍ）、２．５４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、２．２３（３Ｈ，ｓ）。
【０３８８】
ステップ２；１−アセチル−Ｎ’−ヒドロキシインドリン−５−カルボキシイミドアミド
中間体２７について記述した手順にしたがって、ただしステップ１で得た１−アセトイルインドリン−５−カルボニトリル（３３９ｍｇ；１．８２ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物を調製して、褐色固体として中間体３６を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ９．５０（１Ｈ，ｓ）、８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５６（１Ｈ，ｓ）、７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、５．７３（２Ｈ，ｓ）、４．１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、３．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、２．２０（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：２２０（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｉ）Ｒｔ１０．３４分（純度：８９．４％）。
【０３８９】
中間体３７；Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキシイミドアミド
【化１０８】
0005451633.tif 000109
【０３９０】
中間体２７について記述した手順にしたがって、ただし１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル（１．０１ｇ；６．３９ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物を調製して、褐色固体として中間体３７を得た（１．１８ｇ；９６％）。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ９．５０（１Ｈ，ｓ）、７．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３４（１Ｈ，ｓ）、７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．７２（２Ｈ，ｓ）、３．８６（２Ｈ，ｓ）、２．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、２．７０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：１９２（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｈ）Ｒｔ９．３０分（純度：８８．３％）。
【０３９１】
中間体３８；２−エチル−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキシイミドアミド
【化１０９】
0005451633.tif 000110
【０３９２】
ステップ１；２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル
０℃でＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル（ＡＢＣＲ；５００ｍｇ；３．１６ｍｍｏｌ）の溶液に対して、アセトアルデヒド（０．５１ｍＬ、８．９１ｍｍｏｌ）および酢酸（５μＬ）を添加し、結果として得た混合物を１時間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２１８ｍｇ；３．４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５時間撹拌し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）と水（２０ｍＬ）で希釈した。ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で水層を抽出し、組合せた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空中で除去した。残渣を、漸増量のＥｔＯＡｃを含む石油で溶離するBiotage２５＋Ｍカラム上のフラッシュクロマトグラフィによって精製して、褐色油として表題化合物を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３３（１Ｈ，ｓ）、７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、３．６２（２Ｈ，ｓ）、２．９９−２．９０（２Ｈ，ｍ）、２．７７−２．７０（２Ｈ，ｍ）、２．６６−２．５４（２Ｈ，ｍ）、１．１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０３９３】
ステップ２；２−エチル−Ｎ’−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボキシイミドアミド
中間体２７について記述した手順にしたがって、ただしステップ１で得た２−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−カルボニトリル（３５１ｍｇ；１．８７ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物を調製して、褐色油として中間体３８を得た（３０９ｍｇ；７５％）。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ９．５２（１Ｈ，ｓ）、７．４９−７．３９（１Ｈ，ｍ）、７．３９（１Ｈ，ｓ）、７．１３−７．０６（１Ｈ，ｍ）、５．７３（２Ｈ，ｓ）、３．５６（２Ｈ，ｓ）、２．８６−２．７５（２Ｈ，ｍ）、２．７３−２．６０（２Ｈ，ｍ）、２．５６−２．４９（２Ｈ，ｍ）、１．１６−１．０７（３Ｈ，ｍ）。
【０３９４】
中間体３９；１−アセチル−Ｎ’−ヒドロキシインドリン−６−カルボキシイミドアミド
【化１１０】
0005451633.tif 000111
【０３９５】
ステップ１：１−アセトイルインドリン−６−カルボニトリル
１−アセトイルインドリン−５−カルボニトリルについて記述した手順にしたがって、ただし１−（５−アミノインドリン−１−イル）エタノン（Aldrich、８４４ｍｇ；４．７９ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物を調製して、オレンジ色固体として１−アセトイルインドリン−６−カルボニトリルを得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．３１（１Ｈ，ｓ）、７．５２−７．４５（２Ｈ，ｍ）、４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、３．３２−３．２３（２Ｈ，ｍ）、２．２３（３Ｈ，ｓ）。
【０３９６】
ステップ２；１−アセチル−Ｎ’−ヒドロキシインドリン−６−カルボキシイミドアミド
中間体３６、ステップ２について記述した手順にしたがって、ただしステップ１で得た１−アセトイルインドリン−６−カルボニトリル（２８５ｍｇ；１．５３ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物を調製して、褐色固体として中間体３９を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ９．５８（１Ｈ，ｓ）、８．４３（１Ｈ，ｓ）、７．３２−７．２１（２Ｈ，ｍ）、５．７０（２Ｈ，ｓ）、４．１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、２．２０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：２２０（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｉ）Ｒｔ１０．６７分（純度0：６３．２％）。
【０３９７】
中間体４０；Ｎ’−ヒドロキシ−３−（メチルスルホニル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【化１１１】
0005451633.tif 000112
【０３９８】
無水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の３−（メチルスルホニル）ベンゾニトリル（Apollo；２．７ｇ；１５ｍｍｏｌ）の溶液に対してヒドロキシルアミン（５ｍＬ；７５ｍｍｏｌ）（水中５０％）を添加し、混合物を１８時間７８℃まで加熱した。塩水（１００ｍＬ）を添加し、形成した固体を濾過により除去し、水で洗浄し、乾燥させて白色固体として中間体４０を得た（２．６７ｇ；８３％）。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ９．９１（１Ｈ，ｓ）、８．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、８．０４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ）、７．９６−７．９３（１Ｈ，ｍ）、７．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、６．０６（２Ｈ，ｓ）、３．２７（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：２１５（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）Ｒｔ１．８０分（純度：９９．２％）。
【０３９９】
中間体４１；Ｎ’−ヒドロキシ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【化１１２】
0005451633.tif 000113
【０４００】
中間体３１について記述した手順にしたがって、ただし３−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（Maybridge；４８８ｍｇ；２．６５ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、白色固体として中間体４１を得た（４７０ｍｇ；８２％）。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ９．６８（１Ｈ，ｓ）、８．７０（１Ｈ，ｓ）、８．０２（１Ｈ，ｓ）、７．６７−７．５８（２Ｈ，ｍ）、７．４０（１Ｈ、ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、５．８３（２Ｈ，ｂｒｓ）、５．４７（２Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：２１８（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）Ｒｔ１．７７分（純度：９７．４％）。
【０４０１】
中間体４２；Ｎ’−ヒドロキシフラン−３−カルボキシイミドアミド
【化１１３】
0005451633.tif 000114
【０４０２】
無水ＥｔＯＨ（５．６ｍＬ）中のフラン−３−カルボニトリル（Lancaster；３９０ｍｇ；４．２ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ヒドロキシルアミン（１．４ｍＬ；２１ｍｍｏｌ）（水中５０％）を添加し、混合物を１８時間７８℃まで加熱した。塩水（２５ｍＬ）を添加し、混合物を結晶皿に注ぎ込み、溶媒を蒸発させた。残渣を大量のＥｔＯＡｃで洗浄し、これを疎水性フリットを通して濾過し、真空中で溶媒を除去した。中間体４２を白色固体として単離した（３８０ｍｇ；７２％）。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ９．４１（１Ｈ，ｓ）、８．０３（１Ｈ，ｓ）、７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、５．７０（２Ｈ，ｂｒｓ）。
【０４０３】
中間体４３；Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−４−カルボキシイミドアミド
【化１１４】
0005451633.tif 000115
【０４０４】
無水ＥｔＯＨ（１１．２ｍＬ）中の１Ｈ−インドール−４−カルボニトリル（１．２ｇ；８．４ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ヒドロキシルアミン（２．８ｍＬ；４２ｍｍｏｌ）（水中５０％）を添加し、混合物を１８時間７８℃まで加熱した。塩水（２５ｍＬ）を添加し、混合物を結晶皿に注ぎ込み、溶媒を蒸発させた。残渣を大量のＥｔＯＡｃで洗浄し、これを疎水性フリットを通して濾過し、真空中で溶媒を除去した。中間体４３を白色固体として単離した（１．４１ｇ；９６％）。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．１７（１Ｈ，ｓ）、９．５７（１Ｈ，ｓ）、７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３８−７．３５（１Ｈ，ｍ）、７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．１４−７．０９（１Ｈ，ｍ）、６．８６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、５．６９（２Ｈ，ｂｒｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：１７６（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）Ｒｔ１．８２分（純度：９９．６％）。
【０４０５】
中間体４４；３−（アミノスルホニル）−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド
【化１１５】
0005451633.tif 000116
【０４０６】
ステップ１；３−シアノベンゼンスルホンアミド
ジオキサン中のアンモニア溶液（ジオキサン中０．５Ｍ；５０ｍＬ；２５ｍｍｏｌ）に対して、ジオキサン（１０ｍＬ）中の３−シアノベンゼン−１−スルホニルクロリド（ＡＢＣＲ；６０５ｍｇ；３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を３０分間ＲＴで撹拌した。溶媒を真空中で除去して白色固体として表題化合物を得た（４５０ｍｇ；８２％）。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．７Ｈｚ）、８．１８−８．１２（２Ｈ，ｍ）、７．８５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．６３（２Ｈ，ｂｒｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：１８１（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ２．４２分（純度：９９．３％）。
【０４０７】
ステップ２：３−（アミノスルホニル）−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド
無水ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の３−シアノベンゼンスルホンアミド（４２０ｍｇ；２．３ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ヒドロキシルアミン（０．８ｍＬ；１２ｍｍｏｌ）（水中５０％）を添加し、混合物を１８時間７８℃まで加熱した。混合物を結晶皿に注ぎ込み、溶媒を蒸発させた。残渣を大量のＥｔＯＡｃ、ドライＭｅＯHおよびドライＭｅＣＮで洗浄し、これを疎水性フリットを通して濾過し、真空中で溶媒を除去した。中間体４４をオフホワイトの固体として単離した（３５７ｍｇ；７２％）。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ９．８４（１Ｈ，ｓ）、８．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．９１−７．８１（２Ｈ，ｍ）、７．６１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４０（２Ｈ，ｂｒｓ）、５．９６（２Ｈ，ｂｒｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：２１６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０４０８】
中間体４５；Ｎ’−ヒドロキシ−２−オキソインドリン−５−カルボキシイミドアミド
【化１１６】
0005451633.tif 000117
【０４０９】
中間体３１について記述した手順にしたがって、ただし５−シアノオキシインドール（Combi-Blocks；８３８ｍｇ；５．３ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、オフホワイトの固体として中間体４５を得た（８９８ｍｇ；８９％）。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１０．４８（１Ｈ，ｂｒｓ）、９．４６（１Ｈ，ｓ）、７．５７−７．４９（２Ｈ，ｍ）、６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．７１（２Ｈ，ｂｒｓ）、３．５２（２Ｈ，ｓ）。
【０４１０】
中間体４６；５−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシ−２−メトキシベンゼンカルボキシイミドアミド
【化１１７】
0005451633.tif 000118
【０４１１】
中間体３１について記述した手順にしたがって、ただし５−フルオロ−２−メトキシベンゾニトリル（８０１ｍｇ；５．３ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、白色固体として中間体４６を得た（９０６ｍｇ；９３％）。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ９．５６（１Ｈ，ｓ）、７．２７−７．１９（２Ｈ，ｍ）、７．１４−７．０９（１Ｈ，ｍ）、５．７１（２Ｈ，ｂｒｓ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：１８５（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｈ）Ｒｔ１０．１９分（純度：９９．７％）。
【０４１２】
中間体４７；Ｎ’−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシエチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【化１１８】
0005451633.tif 000119
【０４１３】
中間体３１について記述した手順にしたがって、ただし４−（２−ヒドロキシエチル）ベンゾニトリル（Maybridge；１．１５ｇ；７．８ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、白色固体として中間体４７を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ９．５６（１Ｈ，ｓ）、７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．２４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、５．７６（２Ｈ，ｓ）、４．６７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、３．６７−３．６１（２Ｈ，ｍ）、２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：１８１（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｈ）Ｒｔ７．４１分（純度：９８．３％）。
【０４１４】
中間体４８；ｔｅｒｔ−ブチル｛４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］ピリジン−２−イル｝カルバメート
【化１１９】
0005451633.tif 000120
【０４１５】
中間体３１について記述した手順にしたがって、ただし0ｔｅｒｔ−ブチル４−シアノピリジン−２−イルカルバメート（Lancaster；２．１９ｇ；１０ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、オフホワイトの固体として中間体４８を得た（２．４６ｇ；９８％）。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１０．００（１Ｈ，ｓ）、９．７６（１Ｈ，ｓ）、８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｓ）、７．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２、１．５Ｈｚ）、５．９１（２Ｈ，ｂｒｓ）、１．５１（９Ｈ，ｓ）。
【０４１６】
中間体４９；Ｎ’−ヒドロキシ−４（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）ベンゼンカルボキシイミドアミド
【化１２０】
0005451633.tif 000121
【０４１７】
無水ＥｔＯＨ（７ｍＬ）中の４−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）ベンゾニトリル（Maybridge；１ｇ；５．５ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ヒドロキシルアミン（１．８ｍＬ；２７ｍｍｏｌ）（水中５０％）を添加し、混合物を１８時間７８℃で加熱した。塩水（１０ｍＬ）を添加し、ＥｔＯＨを真空中で除去した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、組合せた有機画分を疎水性フリットに通過させ、溶媒を真空中で除去して、オレンジ色の油として中間体４９を得た（１．１４％；９６％）。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ９．６４（１Ｈ，ｓ）、７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、７．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．３１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、５．８１（２Ｈ，ｂｒｓ）、５．３８（２Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：２１７（（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｈ）Ｒｔ１０．６３分（純度：９２．０％）。
【０４１８】
中間体５０；エチル１−（２−フルオロフェニル）−５−（モルホリノメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート0
【化１２１】
0005451633.tif 000122
【０４１９】
モルホリン（１０ｍＬ）中のエチル４−クロロアセトアセテート（０．９３ｍＬ；６．９０ｍｍｏｌ）に対して、Platz, M. S. ら、J. Org. Chem.１９８９年、第５４号、５９３８〜５９４５頁にしたがって調製された１−アジド−２−フルオロベンゼン（６３０ｍｇ；４．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６５時間８０℃で加熱した。混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃを加えた（３０ｍＬ）。有機層を水（２×２０ｍＬ）で洗浄してから、ＨＣｌでｐＨ３まで酸性化し、生成物を水（３×２０ｍＬ）中に抽出した。その後水層をＮａＯＨでｐＨ９まで塩基化し、生成物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）中に抽出した。ＥｔＯＡｃを漸増量含有する石油で溶離するBiotage４０＋Ｍカラム上のフラッシュクロマトグラフィにより残渣を精製して褐色油として中間体５０を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．５９−７．４８（２Ｈ，ｍ）、７．３４−７．２８（２Ｈ，ｍ）、４．４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．９５（２Ｈ，ｓ）、３．３４−３．３０（４Ｈ，ｍ）、２．２６（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、１．４６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。
【０４２０】
中間体５１；Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−カルボキシイミドアミド
【化１２２】
0005451633.tif 000123
【０４２１】
ステップ１；１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
ギ酸（３ｍＬ）中に３，４−ジアミノベンゾニトリル（１．０ｇ；７．５ｍｍｏｌ）を溶解させ１．５時間１００℃で加熱した。混合物を冷却し、１０％の水酸化ナトリウムで中和し、結果として得た沈殿物をろ化により単離し、真空中で乾燥させて、褐色固体として表題化合物を得た（８９０ｍｇ；８２％）。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．５０（１Ｈ，ｓ）、８．１９（１Ｈ，ｓ）、７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３、１．５４Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：１４４（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）Ｒｔ＝２．１４分（純度：９９．４％）。
【０４２２】
ステップ２；Ｎ’−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボキシイミドアミド
中間体３、ステップ２について記述した手順にしたがって、ただしステップ１で得られた１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（８８７ｍｇ；６．２０ｍｍｏｌ）から出発して中間体５１を調製し、オフホワイトの固体として単離し（１．０９；９９％）、これを一切精製せずに直接使用した。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．５５（１Ｈ，ｓ）、９．５４（１Ｈ，ｓ）、８．２６（１Ｈ，ｓ）、８．０２−７．７０（１Ｈ，ｍ）、７．５９（２Ｈ，ｓ）、５．８２（２Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：１７７（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｈ）Ｒｔ＝７．３４分（純度：９９．３％）。
【０４２３】
中間体５２；Ｔｅｒｔ−ブチル４−［（ヒドロキシアミノ）（イミノ）メチル］−１−ピペリジンカルボキシレート
【化１２３】
0005451633.tif 000124
【０４２４】
１−Ｎ−Ｂｏｃ−４−シアノ−ピペリジン（２．１０３ｇ；１０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）をＥｔＯＨ（２５ｍｌ）中に溶解させ、水中ヒドロキシルアミン５０％（２．９５ｍｌ；５０ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）を添加した。溶液を一晩還流にて加熱した。溶媒を除去し、酢酸エチル中で残渣を再度溶解させた。ＮａＨＣＯ3および塩水で抽出した後、有機抽出物をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、オフホワイトの固体として中間体５２を得た（２．２５ｇ；９２％）。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ７．６（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．６（ｂｒｓ，２Ｈ）、４．３−４．０（ｍ，２Ｈ）、２．８−２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．４−２．２（ｍ，１Ｈ）、１．９−１．８（ｍ，２Ｈ）、１．７−１．４（ｍ，２Ｈ）、１．５（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）：２４２．９６（Ｍ−Ｈ）-。
【０４２５】
中間体５３；エチル１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−２−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキシレート
【化１２４】
0005451633.tif 000125
【０４２６】
アルゴン下でＥｔＯＨ（２５０ｍｌ）中の１−アジド−２−フルオロベンゼン（２５ｇ；１８２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）およびピコリノイル酢酸エチル（３８．０４ｇ；１９６．９ｍｍｏｌ；１．０８ｅｑ．）の溶液に対して、ナトリウム・エトキシド（２４．８ｇ；３６５ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）を分量式に添加し、混合物を２４時間７０℃で撹拌した。懸濁液を濾過し、結果として得た固体をＥｔＯＨ（２×１００ｍＬ）で洗浄した。組合せた濾液を濃縮した。残渣に対してＮａＯＨ１Ｎ（４００ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、褐色固体として中間体５３を得た。1Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ８．４７−８．４３（ｍ，１Ｈ）、７．９３（ｄｔ，Ｊ＝１．７６、７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｔｄ，Ｊ＝１．１５、７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７−７．５５（ｍ，２Ｈ）、７．４６−７．３１（ｍ，３Ｈ）、４．２６（ｑ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，２Ｈ）、１．１８（ｔ，Ｊ＝７．１１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）：３１３．２（Ｍ＋Ｈ）+；３０９．２（Ｍ−Ｈ）-。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ３．２３分（純度：９４．８％）。
【０４２７】
中間体５４；ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］ベンジル｝カルバメート
【化１２５】
0005451633.tif 000126
【０４２８】
ステップ１；ｔｅｒｔ−ブチル（３−シアノベンジル）カルバメート
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中に３−シアノベンジルアミンヒドロクロリド（１ｇ；５．９３ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．４２ｇ；６．５２ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）を溶解させ、トリエチルアミン（１．６４ｍｌ；１１．８６ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）を添加した。反応混合物を一晩ＲＴで撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、有機相を水、ＮＨ4Ｃｌ飽和水溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2；１０ｇ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配、９５／５から３０／７０まで）によって、結果として得た粗生成物を精製して、半透明の油として表題化合物を得た（１．０９ｇ；７９．１３％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ７．５９−７．３９（ｍ，４Ｈ）、４．９４（ｂｒｓ，１Ｈ）、３．３９−４．３１（ｍ，２Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ３．７７分（純度：９９％）。
【０４２９】
ステップ２；ｔｅｒｔ−ブチル｛３−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］ベンジル｝カルバメート
ステップ１で得たｔｅｒｔ−ブチル（３−シアノベンジル）カルバメート（１．０９ｇ；４．６９ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を無水ＥｔＯＨ（１０ｍｌ）中に溶解させ、ヒドロキシルアミン（１．３８ｍｌ；２３．４６ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）（水中５０％）を添加した。３時間５０℃で混合物を撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をエチルアセテート中に溶解させた。有機相を塩水（２×１５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ蒸発させて白色固体として中間体５４を得た（１．０９ｇ；８８％）。
【０４３０】
白色固体として表題化合物１．０９ｇ（８８％）を提供する。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ９．６２（ｓ，１Ｈ）、７．６５−７．５１（ｍ，２Ｈ）、７．４６−７．２３（ｍ，３Ｈ）、５．７９（ｓ，２Ｈ）、４．２１−４．９８（ｍ，２Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ２．０８分（純度：９８．４％）。
【０４３１】
実施例１；３−［２−フルオロフェニル）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
【化１２６】
0005451633.tif 000127
【０４３２】
ＭＶバイアル内において、Ｎ2雰囲気下で無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体９（４４．２４ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）溶液を調製した。結合した（２％のｄｖｂと架橋）トリフェニルホスフィンポリマー（３７５．００ｍｇ；０．６０ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）およびトリクロロアセトニトリル（３０μｌ；０．３０ｍｍｏｌ；１．５０ｅｑ．）を添加した。反応容器を密封し、マイクロ波反応装置中で５分間１００℃まで加熱した。冷却後、反応容器のキャップを取り、無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の中間体４（３３．９１ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（ＤＩＥＡ）（６９μｌ；０．４０ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）を添加した。反応容器を再び密封し、マイクロ波反応装置内で１５分間１５０℃で加熱した。反応混合物をＮＨ2ＳＰＥカラム（１ｇ）を通して濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2；１０ｇ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配、９０／１０から５０／５０まで）により精製して、オフホワイトの固体として実施例１を得た。1Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ８．２１（ｄｔ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０−７．６８（ｍ，４Ｈ）、７．６２−７．４９（ｍ，３Ｈ）、２．６８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：３４０．３２（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ４．５５分（純度：９９％）。
【０４３３】
実施例２；３−［２，５−ジフルオロフェニル）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
【化１２７】
0005451633.tif 000128
【０４３４】
実施例１について記述した手順にしたがって、ただし中間体９（４４．２４ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）および２，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド（JRD-Fluoro，３７．８７ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物を調製した。反応混合物をＮＨ2ＳＰＥカラム（１ｇ）を通して濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2；１０ｇ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配、９０／１０から５０／５０まで）により精製し乾燥させて、黄色固体として実施例２を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ７．８６−７．８０（ｍ，１Ｈ）７．７５−７．６５（ｍ，２Ｈ）、７．６０−７．４１（ｍ，４Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：３５７．６９（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ４．６５分（純度：１００％）。
【０４３５】
実施例３；５−［１−（２−ブロモフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
【化１２８】
0005451633.tif 000129
【０４３６】
実施例１に記述された手順にしたがって、ただしZhang、Z.-Y. ら、Magn. Reson. Chem. １９９８年、第３６号、１５９〜４６０頁にしたがって調製した１−（２−ブロモフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（５６．４２ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）および２，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシミドアミド（JRD-Fluoro，３７．８７ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物を調製した。ＮＨ2ＳＰＥカラム（１ｇ）を通して反応混合物を濾過し、蒸発させた。残渣をピリジン中に取込み、７時間１００℃で加熱して、オキサジアゾール形成を完了した。ピリジンを蒸発させ、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2；１０ｇ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配、９０／１０から５０／５０まで）により精製して、乾燥させて、黄色固体として実施例３を得た。1Ｈ−ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ８．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．７０Ｈｚ，Ｊ＝７．７３Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２−７．９７（ｍ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１．８９Ｈｚ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０−７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．６３（ｄｔ，Ｊ＝１．９１Ｈｚ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４１９．９３（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ４．９２分（純度：９６％）。
【０４３７】
実施例４；３−［２，６−ジフルオロフェニル）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
【化１２９】
0005451633.tif 000130
【０４３８】
実施例１について記述した手順にしたがって、ただし中間体９（４４．２４ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）および中間体５（３７．８７ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）から出発して、表題化合物を調製した。反応混合物をＮＨ2ＳＰＥカラム（１ｇ）を通して濾過し、ＴＨＦを蒸発させた。反応混合物をトルエン（３ｍＬ）中に溶解させ、ビリジン（０．０５ｍＬ）を添加した。混合物をマイクロ波反応装置内において１５０℃で４５分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をピリジン（４ｍＬ）中に取込み、４時間１００℃で加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2；１０ｇ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配、９０／１０から５０／５０まで）により精製して、ベージュ色の固体として実施例４を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ７．８９−７．７７（ｍ，３Ｈ）、７．７１（ｔ，Ｊ＝９．４２、１Ｈ）、７．５９（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，２Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：３５８．００（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ４．５６分（純度：９０％）。
【０４３９】
実施例５；５−［５−エチル−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール
【化１３０】
0005451633.tif 000131
【０４４０】
実施例１について記述した手順にしたがって、ただし中間体１０（４７．０４ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）およびＮ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（Apollo；２９．９５ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製した。反応混合物をＮＨ2ＳＰＥカラム（１ｇ）を通して濾過し蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2；１０ｇ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配、９０／１０から５０／５０まで）により精製し、褐色の固体として実施例５を得た（５２ｍｇ；７６％）。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ８．１８−８．１５（ｍ，２Ｈ）、７．９２−７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．７５−７．５７（ｍ，５Ｈ）、３．０９（ｑｕａ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，２Ｈ）、１．１８（ｔ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：３３６．０３（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ４．９８分（純度：９９％）。
【０４４１】
実施例６；５−［５−エチル−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−３−（２−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
【化１３１】
0005451633.tif 000132
【０４４２】
実施例１について記述した手順にしたがって、ただし中間体１０（４７．０４ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）および中間体４（３３．９１ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製した。反応混合物をＮＨ2ＳＰＥカラム（１ｇ）を通して濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2；１０ｇ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配、９０／１０から５０／５０まで）により精製し、オフホワイトの固体として実施例６を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ８．１９（ｄｔ，Ｊ＝１．６３Ｈｚ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２−７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．７９−７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．６２−７．４９（ｍ，３Ｈ）、３．０８（ｑｕａ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，２Ｈ）、１．１８（ｔ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：３５４．０２（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ４．８４分（純度：１００％）。
【０４４３】
実施例７；３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［５−エチル−１−（２−フルオロフェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
【化１３２】
0005451633.tif 000133
【０４４４】
実施例１について記述した手順にしたがって、ただし、中間体１０（４７．０４ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）および２，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（ＪＲＤ−フルオロ、３７．８７ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製した。反応混合物をＮＨ2ＳＰＥカラム（１ｇ）を通して濾過し、溶媒を蒸発させた。結果として得た固体をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、Ｃｙを添加した。結果として得た混合物を一晩４℃に保った。形成された固体を濾過し、低温Ｃｙで洗浄した。これを次にＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中に溶解させ、水（２×１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ濃縮し、オフホワイトの固体として実施例７を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ７．９８−７．８２（ｍ，３Ｈ）、７．７５−７．５７（ｍ，４Ｈ）、３．０８（ｑｕａ，Ｊ＝７．６６Ｈｚ，２Ｈ）、１．１７（ｔ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：３７２．００（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ５．０４分（純度：９５％）。
【０４４５】
実施例８；３−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
【化１３３】
0005451633.tif 000134
【０４４６】
実施例１について記述した手順にしたがって、ただし、中間体１１（５０．２４ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）および２，４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（JRD-Fluoro，３７．８７ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製した。反応混合物をＮＨ2ＳＰＥカラム（１ｇ）を通して濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2；１０ｇ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配、９０／１０から５０／５０まで）により精製し、オフホワイトの固体として実施例８を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ８．２９（ｄｔ，Ｊ＝６．４０、Ｊ＝８．４８、１Ｈ）、７．９０−７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．７１−７．５４（ｍ，３Ｈ）、７．４３（ｄｔ，Ｊ＝２．６４Ｈｚ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９７（ｓ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：３８７．９６（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ４．７８分（純度：９７％）。
【０４４７】
実施例９；３−（２−フルオロフェニル）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
【化１３４】
0005451633.tif 000135
【０４４８】
実施例１について記述した手順にしたがって、ただし中間体１１（５０．２４ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）および中間体４（３３．９１，ｇ；０．２０ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製した。反応混合物をＮＨ2ＳＰＥカラム（１ｇ）を通して濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2；１０ｇ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配、９５／５から６０／４０まで）により精製し、白色固体として実施例９を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ８．２３（ｄｔ，Ｊ＝１．６３Ｈｚ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０−７．６５（ｍ，４Ｈ）、７．５９−７．５０（ｍ，３Ｈ）、４．９７（ｓ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：３６９．９７（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ４．６２分（純度：１００％）。
【０４４９】
実施例１０；３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
【化１３５】
0005451633.tif 000136
【０４５０】
実施例１について記述した手順にしたがって、ただし中間体１１（５０．２４ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）および２，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（JRD-Fluoro、３７．８７ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製した。反応混合物をＮＨ2ＳＰＥカラム（１ｇ）を通して濾過し、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2；１０ｇ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配９０／１０から６０／４０まで）により精製した。生成物をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中に取込み、水（２×１０ｍＬ）および塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ蒸発させた。生成物をイソプロパノールから再結晶させて、白色固体として実施例１０を得た（５８．０７ｍｇ；７８％）。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ８．０４−７．９９（ｍ，１Ｈ）７．９０−７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．７９−７．５４（ｍ，４Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：３８８．０１（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ４．７５分（純度：９８％）。
【０４５１】
実施例１１；３−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
【化１３６】
0005451633.tif 000137
【０４５２】
ＲＴで、無水ＡＣＮ（４ｍＬ）中の中間体１３（８４．９８ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の溶液に対して、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（６９．０１ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）を添加し、続いて２，４−ジフルオロ−Ｎ−ヒドロキシ−ベンゼンカルボキシイミドアミド（JRD-Fluoro，６１．９７ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）を添加した。反応混合物を２９時間７８℃で撹拌した。無水ピリジン（２ｍＬ）を添加し、反応混合物を８０℃で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に取込み、飽和水性ＮａＨＣＯ3（２ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2；１０ｇ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配、９０／１０から５０／５０まで）によって精製し、乾燥させて、白色固体として実施例１１を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ８．０５（ｄｔ，Ｊ＝６．５３Ｈｚ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｄｔ，Ｊ＝１．３８Ｈｚ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４−７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．６４−７．４６（ｍ，８Ｈ）、７．３８（ｄｔ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４２０．０９（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ５．２０分（純度：９７％）。
【０４５３】
実施例１２；３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
【化１３７】
0005451633.tif 000138
【０４５４】
ステップ１；１−（２−フルオロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニルクロリド
中間体１３（０．４７ｇ；１．６６ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を無水ＤＣＭ（１２ｍＬ）中に溶解させた。塩化オキサリル（０．１５ｍＬ；１．７４ｍｍｏｌ；１．０５ｅｑ．）および１滴の無水ＤＭＦをＮ2下で添加した。混合物をＲＴで４時間撹拌した。溶媒を蒸発させて固体として１−（２−フルオロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニルクロリドを得、次のステップにおいて使用した。
【０４５５】
ステップ２；３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
ステップ１で得た１−（２−フルオロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボニルクロリド（６０．３４ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）および２，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（JRD-Fluoro，３７．８７ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）を無水ピリジン（４ｍＬ）中に溶解させた。結果として得た混合物を２時間ＲＴで撹拌した。完了後、反応混合物を１時間還流で加熱し、一晩ＲＴで撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に取込み、水（２×１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させた。生成物をイソプロパノールから再結晶させ、乾燥させて、白色固体として実施例１２を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ７．８９（ｄｔ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，Ｊ＝１．４９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５−７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．６３−７．４６（ｍ，９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４２０．０２（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ５．１９分（純度：９７％）。
【０４５６】
実施例１３；３−（２−フルオロフェニル）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
【化１３８】
0005451633.tif 000139
【０４５７】
無水ＡＣＮ（２ｍＬ）中の中間体１３（５６．６５ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の溶液に対して、ＭＷバイアル内においてアルゴン下で、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）（４６ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）を添加し、その後中間体４（３６．９９ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ；１２ｅｑ．）を添加した。反応容器を密封し、ＭＷ内において１５分間１５０℃で加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に取込み、飽和水性ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させた。固体をイソプロパノールから再結晶させて、白色固体として実施例１３を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ８．００（ｄｔ，Ｊ＝１．６３Ｈｚ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５−７．６７（ｍ，２Ｈ）、７．５８−７．４４（ｍ，９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４０２．０５（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ５．０６分（純度：９９％）。
【０４５８】
実施例１４；５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール
【化１３９】
0005451633.tif 000140
【０４５９】
実施例１３について記述した手順にしたがって、ただし中間体１３（５６．６５ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）およびＮ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（Apollo；２７．２３ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に取込んだ。有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させた。固体をイソプロパノールから再結晶させ乾燥させてオフホワイトの固体として実施例１４を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ８．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，２Ｈ）、７．８８（ｔ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４−７．４６（ｍ，１１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：３８４．０１（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ５．１３分（純度：９９％）。
【０４６０】
実施例１５；５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール
【化１４０】
0005451633.tif 000141
【０４６１】
実施例１３について記述した手順にしたがって、ただし中間体１１（５０．２４ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）およびＮ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（Apollo；２７．２３ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に取込んだ。有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させた。固体をイソプロパノールから再結晶させ乾燥させて白色の固体として実施例１５を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ８．２０−８．１７（ｍ，２Ｈ）、７．９０−７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．７２−７．６５（ｍ，４Ｈ）、７．５７（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、３．２３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：３５１．９６（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ４．７５分（純度：１００％）。
【０４６２】
実施例１６；５−［５−ブチル−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−３−（２−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
【化１４１】
0005451633.tif 000142
【０４６３】
実施例１３について記述した手順にしたがって、ただし中間体１２（５２．６５ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）および中間体４（３０．８３ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に取込んだ。有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をイソプロパノールから再結晶させてオフホワイトの固体として実施例１６を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ８．１８（ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２−７．６９（ｍ，４Ｈ）、７．６２−７．４９（ｍ，３Ｈ）、３．１０（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，２Ｈ）、１．５４（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，２Ｈ）、１．２５（ｓｅｘｔ．，Ｊ＝７．４１Ｈｚ，２Ｈ）、０．７９（ｔ，Ｊ＝７．３５、３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：３８２．０６（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ５．４３分（純度：９９％）。
【０４６４】
実施例１７；５−［５−ブチル−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール
【化１４２】
0005451633.tif 000143
【０４６５】
実施例１３について記述した手順にしたがって、ただし中間体１２（５２．６５ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）およびＮ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（Apollo；２７．２３ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に取込んだ。有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2；１０ｇ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配、９５／５から７０／３０まで）により精製して黄色固体として実施例１７を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ８．１８−８．１４（ｍ，２Ｈ）、７．９３−７．８７（ｍ，２Ｈ）、７．８１−７．５７（ｍ，５Ｈ）、３．１１（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，２Ｈ）、１．５４（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝７．３５Ｈｚ，２Ｈ）、１．２６（ｓｅｘｔ．，Ｊ＝７．２８、２Ｈ）、０．８０（ｔ，Ｊ＝７．３５Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ：３６４．０８（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ５．５５分（純度：９９％）。
【０４６６】
実施例１８；３−フルオロ−４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェノール
【化１４３】
0005451633.tif 000144
【０４６７】
実施例１３について記述した手順にしたがって、ただし中間体１３（５６．６５ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）および中間体６（３４．０３ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に取込んだ。有機相を飽和水性ＮａＨＣＯ3（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2；１０ｇ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配、９０／１０から５０／５０まで）により精製した。結果として得た固体をＡＣＮで研和して薄ピンク色の固体として実施例１８を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ１０．７７（ｓ，１Ｈ）、７．９１−７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．７３−７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．５６−７．４６（ｍ，７Ｈ）、６．８５−６．７８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４１７．９８（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ４．４７分（純度：９８％）。
【０４６８】
実施例１９；メチル３−フルオロ−４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾエート
【化１４４】
0005451633.tif 000145
【０４６９】
実施例１３について記述した手順にしたがって、ただし中間体１３（８４．９８ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）および中間体２（７６．３８ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）から出発して表題化合物を調製した。溶媒を蒸発させ、残渣をイソプロパノールから再結晶させて、黄色固体として実施例１９を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ８．１８（ｔ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，Ｊ＝１．４５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９５Ｈｚ，Ｊ＝１．４０Ｈｚ２Ｈ）、７．８９（ｔ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．５８−７．４６（ｍ，７Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４５９．９０（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ５．１０分（純度：９３％）。
【０４７０】
実施例２０；メチル３−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゾエート
【化１４５】
0005451633.tif 000146
【０４７１】
実施例１３について記述した手順にしたがって、ただし中間体１３（８４．９８ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）および中間体３（６９．９１ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製した。溶媒を蒸発させ、残渣をイソプロパノールから再結晶させて、白色固体として実施例２０を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ８．５８（ｔ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２８（ｄｔ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ，Ｊ＝１．４１Ｈｚ，１Ｈ）、８．２１（ｄｔ，Ｊ＝７．９８Ｈｚ，Ｊ＝１．４１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７５−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．５９−７．４６（ｍ，７Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４４１．８２（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ５．１３分（純度：９５％）。
【０４７２】
実施例２１；５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール
【化１４６】
0005451633.tif 000147
【０４７３】
実施例１３について記述した手順にしたがって、ただし中間体１３（５６．６５ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）および３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドオキシム（JRD-Fluoro、４９ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ)から出発して表題化合物を調製した。溶媒を蒸発させ、残渣をイソプロパノールから再結晶させて、黄色固体として実施例２１を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ８．３２（ｄ、Ｊ＝７．８６Ｈｚ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．０１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８９（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，２Ｈ）、７．７４−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．５９−７．４６（ｍ，７Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４５１．９２（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ５．６６分（純度：９１％）。
【０４７４】
実施例２２；５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−３−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
【化１４７】
0005451633.tif 000148
【０４７５】
実施例１３について記述した手順にしたがって、ただし中間体１３（５６．６５ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）およびＮ’−ヒドロキシ−２−メトキシベンゼンカルボキシイミドアミド（Tyger；３９．８８ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製した。溶媒を蒸発させ、残渣をイソプロパノール中に溶解させた。沈殿物が形成され、これを濾過した。その後フラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2；１０ｇ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配、９０／１０から７０／３０まで）によってそれを精製して、白色固体として実施例２２を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ７．９１−７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．８３−７．４６（ｍ，９Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，Ｊ＝１．０２Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４１３．９１（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ４．７５分（純度：９８％）。
【０４７６】
実施例２３；２−フルオロ−４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸
【化１４８】
0005451633.tif 000149
【０４７７】
ステップ１；メチル２−フルオロ−４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンゾエート
実施例１３について記述した手順にしたがって、ただし中間体１３（８４．９８ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌおよび中間体１（７６．３８ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製した。溶媒を蒸発させ、残渣をイソプロパノールから再結晶させて、オフホワイトの固体から表題化合物を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ８．１４（ｔ，Ｊ＝７．７７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，Ｊ＝１．５３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１−７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．７４−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．５８−７．４６（ｍ，７Ｈ）３．９４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４５９．８９（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ５．１８分（純度：９９％）。
【０４７８】
ステップ２；２−フルオロ−４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝安息香酸
ステップ１で得たメチル２−フルオロ−４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンゾエート（７１．３０ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解させた。５Ｎの水酸化ナトリウム溶液を添加した（０．１６ｍＬ；０．８０ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）。混合物をＲＴで一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に取込んで、ＨＣｌ（０．１Ｎ、１０ｍＬ）および塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させて、オフホワイトの固体として実施例２３を得た（５７．２０ｍｇ；８３％）。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ１３．６４（ｓ，１Ｈ）、８．１１（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ）、７．９６−７．８１（ｍ，３Ｈ）、７．７４−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．５８−７．４６（ｍ，７Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４４５．９２（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ４．４３分（純度：９７％）。
【０４７９】
実施例２４；４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝安息香酸
【化１４９】
0005451633.tif 000150
【０４８０】
ステップ１；メチル４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンゾエート
実施例１３について記述した手順にしたがって、ただし中間体１３（８４．９８ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）とメチル４−［アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル］ベンゾエート（Maybridge；６９．９１ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製した。溶媒を蒸発させ、残渣をイソプロパノールから再結晶させて、白色固体として表題化合物を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ８．１８（ｍ，４Ｈ）、７．８８（ｔ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．５８−７．４６（ｍ，７Ｈ）、３．９４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４４２．０５（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ５．１６分（純度：１００％）。
【０４８１】
ステップ２；４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝安息香酸
ステップ１で得たメチル４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンゾエート（６７．５０ｍｇ；０．１５ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解させた。５Ｎの水酸化ナトリウム溶液を添加した（０．１５ｍＬ；０．７５ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）。混合物をＲＴで一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に取込み、ＨＣｌ（０．１Ｎ、１０ｍＬ）、塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ蒸発させて、白色固体として実施例２４を得た（６０．７０ｍｇ；９３％）。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ１３．３４（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｍ，４Ｈ）、７．８９（ｔ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．５８−７．４６（ｍ，７Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４２７．９３（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ４．３８分（純度：９６％）。
【０４８２】
実施例２５；３−｛１−（２−フルオロフェニル）−４−［３−（２−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル｝ピリジン
【化１５０】
0005451633.tif 000151
【０４８３】
実施例１３について記述した手順にしたがって、ただし中間体１４（５６．８５ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）および中間体４（３６．９９ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2；１０ｇ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配、９０／１０から７０／３０まで）により精製して、白色固体として実施例２５を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ８．７７（ｄ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ）、８．７３（ｄｄ，Ｊ＝４．８９Ｈｚ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄｔ，Ｊ＝７．９５Ｈｚ，Ｊ＝１．９４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０−７．９０（ｍ，２Ｈ）、７．７７−７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．５９−７．４４（ｍ，５Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４０２．５０（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ３．９７分（純度：９６％）。
【０４８４】
実施例２６；３−［４−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］ピリジン
【化１５１】
0005451633.tif 000152
【０４８５】
実施例１３について記述した手順にしたがって、ただし中間体１４（５６．８５ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）と２，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（JRD-Fluoro、４１．３１ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2；１０ｇ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配、９０／１０から７０／３０まで）により精製して、白色固体として実施例２６を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ８．７７（ｄ，Ｊ＝１．５０Ｈｚ，１Ｈ）、８．７４（ｄｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，Ｊ＝１．６４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５（ｄｔ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，Ｊ＝１．９２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９３（ｄｔ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，Ｊ＝１．５９Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７−７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．６１−７．５０（ｍ，５Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４２０．９４（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ４．１６分（純度：９９％）。
【０４８６】
実施例２７；２−｛１−（２−フルオロフェニル）−４−［３−（２−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル｝ピリジン
【化１５２】
0005451633.tif 000153
【０４８７】
実施例１３について記述した手順にしたがって、ただし中間体１５（５６．８５ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）と中間体４（３６．９９ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2；１０ｇ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配、９０／１０から７０／３０まで）により精製して、オフホワイトの固体として実施例２７を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ８．５６（ｄ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５−８．００（ｍ，３Ｈ）、７．８１−７．６６（ｍ，３Ｈ）、７．５８−７．４３（ｍ，５Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４０２．８６（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ４．５３分（純度：９９％）。
【０４８８】
実施例２８；２−［４−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］ピリジン
【化１５３】
0005451633.tif 000154
【０４８９】
実施例１３について記述した手順にしたがって、ただし中間体１５（５６．８５ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）および２，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（JRD-Fluoro、４１．３１ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2；１０ｇ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配、９０／１０から７０／３０まで）により精製した。単離生成物をＡＣＮから再結晶させてオフホワイトの固体として実施例２８を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ８．５６（ｄ，Ｊ＝４．７１Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５−８．０４（ｍ，２Ｈ）、７．８１−７．４３（ｍ，８Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４２０．８６（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ４．６６分（純度：１００％）。
【０４９０】
実施例２９；３−（４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−３−メトキシフェニル）プロパン酸
【化１５４】
0005451633.tif 000155
【０４９１】
ステップ１；Ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−３−メトキシフェニル）プロパノエート
実施例１３について記述した手順にしたがって、ただし中間体１３（５６．６５ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）および中間体７（７０．６４ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2；１０ｇ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配、９０／１０から７０／３０まで）により精製して、オフホワイトの固体として表題化合物を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２−７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．５５−７．４５（ｍ，７Ｈ）、７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．９０Ｈｚ，Ｊ＝１．３３Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝７．５３Ｈｚ，２Ｈ）、２．６３（ｔ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：５４１．９０（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ５．５７分（純度：９１％）。
【０４９２】
ステップ２；３−（４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−３−メトキシフェニル）プロパン酸
ステップ１で得たｔｅｒｔ−ブチル３−（４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−３−メトキシフェニル）プロパノエート（３２ｍｇ；０．０６ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）をＤＣＭ（０．４０ｍＬ）中に溶解させた。トリフルオロ酢酸（４４μｌ；０．５９ｍｍｏｌ；１０ｅｑ．）を０℃で添加した。反応混合物を次にＲＴで一晩撹拌した。溶媒を蒸発させて、白色固体として実施例２９を得た（２７．４０ｍｇ；９６％）。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ７．９０−７．８５（ｍ，１Ｈ）、７．７７−７．６６（ｍ，２Ｈ）、７．５６−７．４５（ｍ，７Ｈ）、７．１６（ｓ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）、２．９３（ｔ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６４（ｔ，Ｊ＝７．５９Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４８５．７９（（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ４．２５分（純度：９３％）。
【０４９３】
実施例３０；３−（４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−３−メチルフェニル）プロパン酸
【化１５５】
0005451633.tif 000156
【０４９４】
ステップ１；Ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−３−メチルフェニル）プロパノエート
実施例１３について記述した手順にしたがって、ただし中間体１３（１１３．３０ｍｇ；０．４０ｍｍｏｌ）および中間体８（１３３．６１ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2；１０ｇ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配、９０／１０から７０／３０まで）により精製して、オフホワイトの固体として表題化合物を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ７．９１−７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．７３−７．６２（ｍ，１Ｈ）、７．５７−７．４６（ｍ，７Ｈ）、７．３０−７．２５（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，３Ｈ）、２．８８（ｔ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，２Ｈ）、２．５８（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：５２６．１０（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ６．１２分（純度：９１％）。
【０４９５】
ステップ２；３−（４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−３−メチルフェニル）プロパン酸
ステップ１で得たＴｅｒｔ−ブチル３−（４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−３−メチル−フェニル）プロパノエート（４３．６ｍｇ；０．０８ｍｍｏｌ；１ｅｑ0．）をＤＣＭ（０．６０ｍＬ）中に溶解させた。トリフルオロ酢酸（６１．５μｌ；０．８３ｍｍｏｌ；１０ｅｑ．）を０℃で添加し、反応混合物をＲＴで一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＡＣＮから再結晶させて、白色固体として実施例３０を得た（３２．７ｍｇ；８５％）。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ１２．１６（ｓ，１Ｈ）、７．８５−７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．６９−７．６３（ｍ，１Ｈ）、７．５４−７．４３（ｍ，７Ｈ）、７．２９−７．２３（ｍ，２Ｈ）、２．８６（ｔ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，２Ｈ）、２．６０−２．５７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４６９．９５（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ４．７１分（純度：９７％）。
【０４９６】
実施例３１；４−［４−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］ピリジン
【化１５６】
0005451633.tif 000157
【０４９７】
実施例１３について記述した手順にしたがって、ただし中間体１６（５６．８５ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）および２，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（JRD-Fluoro、４１．３１ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2；１０ｇ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配、９０／１０から７０／３０まで）により精製して、白色固体として実施例３１を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ８．７５（ｍ，２Ｈ）、７．９２（ｄｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，Ｊ＝１．５７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７７−７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．６２−７．５９（ｍ，４Ｈ）、７．５２（ｔ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４２０．８９（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ４．００分（純度：１００％）。
【０４９８】
実施例３２；４−｛１−（２−フルオロフェニル）−４−［３−（２−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル｝ピリジン
【化１５７】
0005451633.tif 000158
【０４９９】
実施例１３について記述した手順にしたがって、ただし中間体１６（５６．８５ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）および中間体４（３６．９９ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製した。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2；１０ｇ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配、９０／１０から７０／３０まで）により精製してオフホワイトの固体として実施例３２を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ８．７５（ｍ，２Ｈ）、７．９９（ｄｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，Ｊ＝１．７１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９２（ｄｔ，Ｊ＝７．６３Ｈｚ，Ｊ＝１．６４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８−７．６８（ｍ，２Ｈ）、７．６２（ｍ，２Ｈ）、７．５５−７．４５（ｍ，４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４０２．８４（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ３．８４分（純度：９６％）。
【０５００】
実施例３３；３−フルオロ−４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）安息香酸
【化１５８】
0005451633.tif 000159
【０５０１】
ステップ１；メチル３−フルオロ−４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンゾエート
実施例１３について記述した手順にしたがって、ただし中間体１３（８４．９８ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）と中間体２（７６．３８ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）から出発して表題化合物を調製した。溶媒を蒸発させ、残渣をイソプロパノールから再結晶させて、黄色固体として表題化合物を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ８．１８（ｔ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，１Ｈ）、８．０２（ｄｄ，Ｊ＝８．０９Ｈｚ，Ｊ＝１．４５Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝１０．９５Ｈｚ，Ｊ＝１．４０Ｈｚ  ２Ｈ）、７．８９（ｔ，Ｊ＝７．６４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．５８−７．４６（ｍ，７Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４５９．９０（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ５．１０分（純度：９３％）。
【０５０２】
ステップ２；３−フルオロ−４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝安息香酸
ステップ１で得たメチル３−フルオロ−４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンゾエート（５７．９０ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）中に溶解させた。５Ｎの水酸化ナトリウム溶液を添加した（０．１３ｍＬ；０．６５ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）。混合物をＲＴで一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に取込み、ＨＣｌ（０．１Ｎ、１０ｍＬ）、塩水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ蒸発させて、オフホワイトの固体として実施例３３を得た（４９．３０ｍｇ；８８％）。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ１３．６６（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｔ，Ｊ＝７．５５Ｈｚ，１Ｈ）、８．００（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９４−７．８６（ｍ，２Ｈ）、７．７４−７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．５９−７．４６（ｍ，７Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４０２．５０（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ３．９７分（純度：９９％）。
【０５０３】
実施例３４；５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール
【化１５９】
0005451633.tif 000160
【０５０４】
ＲＴでドライＡＣＮ中の中間体９（１００ｍｇ；０．４５ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）の溶液に対して１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（１０４ｍｇ；０．５４ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）を添加し、続いてＮ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（Apollo；７３．８７ｍｇ；０．５４ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）を付加した。混合物を３０分間ＲＴで撹拌した。混合物を一晩１２０℃で加熱した。ＲＴまで冷却した後、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に取込み、飽和水性ＮａＨＣＯ3（２ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。濃縮後、残渣をイソプロパノールからの再結晶により精製して、白色固体として実施例３４を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３００ＭＨｚ）δ８．２３−８．２０（ｍ，２Ｈ）、７．６６−７．３５（ｍ，７Ｈ）、２．７１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：３２２．０６（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ４．７０分（純度：９３％）。
【０５０５】
実施例３５；５−［１−（２−ブロモフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−３−（２−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
【化１６０】
0005451633.tif 000161
【０５０６】
実施例１について記述した手順にしたがって、ただしZhang、Z.-Y.ら、Magn. Reson. Chem. １９９８年、第３６号、１５９〜４６０頁にしたがって調製された１−（２−ブロモフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（５０ｍｇ；０．１８ｍｍｏｌ）および中間体４（３０．０５ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製した。反応混合物を濾過し蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2；２５ｇ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配、９０／１０から５０／５０まで）により精製して、白色固体として実施例３５を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ８．２１（ｄｔ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，１Ｈ）、８．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７−７．６９（ｍ，３Ｈ）、７．５８−７．４９（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４０１．１４（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ４．７７分（純度：１００％）。
【０５０７】
実施例３６；５−｛５−エチル−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール
【化１６１】
0005451633.tif 000162
【０５０８】
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）および無水ＡＣＮ（２ｍＬ）中の中間体１０（４７．０４ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に対して、アルゴン下で１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（４２．１７ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）とそれに続いて３−（トリフルオロメチル）ベンズアミドオキシム（JRD-Fluoro、４０．８３ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を添加した。混合物を７時間ＲＴで撹拌し、一晩６０℃で加熱した。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（７５μｌ；０．４４ｍｍｏｌ；２．２０ｅｑ．）を添加し、混合物をＭＷ中で１５０℃にて２０分間加熱した。反応混合物をＮＨ2ＳＰＥカラム（１ｇ）を通して濾過し、ＡＣＮで洗い流した。濾液をＳＣＸＳＰＥカラム（１ｇ）に通し、ＡＣＮで洗い流した。組合せた濾液を蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2；１０ｇ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配、９５／５から７０／３０まで）により精製し、乾燥させた。結果として得た固体をＡＣＮ（１ｍＬ）中で研和し、濾過して、白色固体として実施例３６を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ８．４７（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝７．９１Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７−７．８２（ｍ，３Ｈ）、７．７３（ｔ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｔ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）、３．０９（ｑ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，２Ｈ）、１．１９（ｔ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４０４．０３（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ５．５２分（純度：９９％）。
【０５０９】
実施例３７；５−［５−エチル−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−３−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
【化１６２】
0005451633.tif 000163
【０５１０】
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）および無水ＡＣＮ（２ｍＬ）中の中間体１０（４７．０４ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）の溶液に対して、アルゴン下で１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ−プロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（４２．１７ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）とそれに続いてＮ’−ヒドロキシ−２−メトキシベンゼンカルボキシイミドアミド（Tyger；３３．２４ｍｇ；０．２０ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を添加した。混合物をＲＴで７時間そして、一晩６０℃で撹拌した。Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（７５μｌ；０．４４ｍｍｏｌ；２．２０ｅｑ．）を添加し、溶液をＭＷ中で２０分間１５０℃にて加熱した。反応混合物をＮＨ2ＳＰＥカラム（１ｇ）を通して濾過し、ＡＣＮで洗い流した。濾液をＳＣＸＳＰＥカラム（１ｇ）に通し、ＡＣＮで洗い流した。濾液を蒸発させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2；１０ｇ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配、９５／５から７０／３０まで）により精製した。結果として得た油をＡＣＮ（１ｍＬ）中に取込み、水を添加した。沈殿物を濾過して、オフホワイトの固体として実施例３７を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ８．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．３２Ｈｚ，Ｊ＝７．７２Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１−７．８２（ｍ，２Ｈ）、７．７５−７．５７（ｍ，３Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｔ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）、３．０６（ｑ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，２Ｈ）、１．１７（ｔ，Ｊ＝７．５４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：３６６．０１（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ４．６３分（純度：９７％）。
【０５１１】
実施例３８；５−［１−（２−ブロモフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−３−ペンチル−１，２，４−オキサジアゾール
【化１６３】
0005451633.tif 000164
【０５１２】
ドライＤＣＭ（１ｍＬ）中のZhang、Z.-Y.ら、Magn. Reson. Chem. １９９８年、第３６号、１５９〜４６０頁にしたがって調製した１−（２−ブロモフェニル）−５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸（１００ｍｇ；０．３５ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）の溶液に滴下にて塩化オキサリル（３５５μｌ；２．００Ｍ；０．７１ｍｍｏｌ；２．００ｅｑ．）の溶液を添加し、続いて２滴のドライＤＭＦを添加した。ＲＴで３０分後、混合物を真空下で濃縮した。アルゴン下の残渣をドライトルエン（３．００ｍＬ）中に溶解させた。Ｎ−ヒドロキシヘキサンイミドアミド（Tyger、５５．４ｍｇ；０．４３ｍｍｏｌ；１．２０ｅｑ．）を添加し、続いてドライＰｙ（５００μｌ）を添加し、混合物を７時間１４０℃で加熱し、ＲＴまで冷却した。ＨＣｌ１Ｍ（２０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）の間で混合物を分配した。有機層をＨＣｌ１Ｍ（３×１５ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ3（５ｍＬ）、塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ4）。生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、無色の油として実施例３８を得た。ＬＣ／ＭＳ：３７６．０２（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ５．２５分（純度：９８％）。
【０５１３】
実施例３９；４−｛［４−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル0］メチル）モルホリン
【化１６４】
0005451633.tif 000165
【０５１４】
実施例１３について記述した手順にしたがって、ただし中間体１９（６１．２６ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）と２，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（JRD-Fluoro、４１．３１ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ；１．２ｅｑ．）から出発して表題化合物を調製した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ中に溶解させ、塩水で洗浄した。水相をＤＣＭで抽出した。組合せた有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、黄色の油として粗生成物を得た。それを残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2；１０ｇ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配、９０／１０から５０／５０まで）により精製し、薄ピンク色の固体として実施例３９を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ７．８６−７．８０（ｍ，１Ｈ）、７．６０−７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．３６−７．２６（ｍ，２Ｈ）、７．２０−７．１５（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．３８（ｂｒｓ、４Ｈ）、２．３６（ｂｒｓ、４Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４４３．２（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ３．８２分（純度：９８．４％）。
【０５１５】
実施例４０；４−｛１−（２−フルオロフェニル）−４−［３−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル｝ピリジン
【化１６５】
0005451633.tif 000166
【０５１６】
ＭＷバイアル内で、トルエン（４ｍｌ）中に中間体１７（４１８．５ｍｇ；１．３４ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）を懸濁させ、Ｎ’−ヒドロキシ−２−メトキシベンゼンカルボキシイミドアミド（Tyger；２４５ｍｇ；１．４７ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）を添加し、続いて炭酸カリウム（２０３．７ｍｇ；１．４７ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）を添加した。ＭＷバイアルを密封し、懸濁液をＭＷ中で１０分間１８０℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈し、水と塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、暗色の油を得、これをイソプロパノール中で研和させた。結果として得た固体を濾過し、白色固体として実施例４０を得た（４１６．２ｍｇ；７５％）。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．３；１．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．９２（ｄｔ，Ｊ＝７．７；１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．７；１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７８−７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．６５−７．４３（ｍ，５Ｈ）、７．３１−７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｄｔ，Ｊ＝７．５；０．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．９１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４１５．３（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ３．５３分（純度：９８．４％）。
【０５１７】
実施例４１；４−［１−（２−フルオロフェニル）−４−（３−ピリジン−４−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］ピリジン
【化１６６】
0005451633.tif 000167
【０５１８】
実施例４０について記述した手順にしたがって、ただし中間体１７（２００ｍｇ；０．６４ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）およびＮ’−ヒドロキシピリジン−４−カルボキシイミドアミド（９６．６ｍｇ；０．７０ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）から出発して表題化合物を調製した。結果として得た粗生成物をｉＰｒ2Ｏ／ＡＣＮ／ＭｅＯＨ混合物１０／１／１中で再結晶させ、白色固体として実施例４１を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ８．８７（ｄｄ，Ｊ＝４．６；１．６Ｈｚ，２Ｈ）、８．７７（ｄｄ，Ｊ＝４．６；１．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．９７−７．８９（ｍ，３Ｈ）、７．７９−７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．６３（ｄｄ，Ｊ＝４．５；１．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５７−７．４７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：３８６．３（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ２．３９分（純度：９９．２％）。
【０５１９】
実施例４２；３−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ピリジン
【化１６７】
0005451633.tif 000168
【０５２０】
中間体１６のナトリウム塩（９１．８７ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ；１．００ｅｑ．）を窒素下で無水ＡＣＮ（５ｍＬ）中に溶解させ、−４０℃まで冷却した。
【０５２１】
クロロギ酸イソブチル（４１μｌ；０．３２ｍｍｏｌ；１．０５ｅｑ．）をＡＣＮ（０．５ｍＬ）中に溶解させ、懸濁液中に添加した。反応混合物を１．５時間−４０℃で撹拌した。ピリド−３−イル−アミドオキシム（Tyger、４９．４ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ；１．２ｅｑ．）をＡＣＮ（４ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶解させ、反応混合物に添加した。反応をゆっくりと暖めた。２時間後、溶媒を蒸発させ残渣を無水ＡＣＮ（２ｍｌ）およびＰｙ（２ｍｌ）中に取込んだ。１５分間１５０℃でＭＷ内において懸濁液を加熱した。溶媒を蒸発、残渣を水（２０ｍＬ）中に取込んだ。生成物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組合せた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、蒸発させた。結果として得た粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2；１０ｇ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配、９０／１０から２０／８０まで）により精製した。それをイソプロパノール中で再結晶させて、白色固体として実施例４２を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ９．１７（ｄｄ，Ｊ＝２．３；０．８Ｈｚ，１Ｈ）、８．８５（ｄｄ，Ｊ＝４．９；１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．７６（ｄｄ，Ｊ＝４．３；１．７Ｈｚ，２Ｈ）、８．４０−８．３４（ｍ，１Ｈ）、７．９３（ｄｔ，Ｊ＝７．６；１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９−７．６０（ｍ，４Ｈ）、７．５７−７．４８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：３８６．３（（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ２．５４分（純度：９７．１％）。
【０５２２】
実施例４３；５−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール
【化１６８】
0005451633.tif 000169
【０５２３】
実施例４０について記述した手順にしたがって、ただし中間体１７（２００ｍｇ；０．６４ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）および中間体２０（１２３．４１ｍｇ；０．７０ｍｍｏｌ；１．１０ｅｑ．）から出発して表題化合物を調製した。結果として得た粗生成物を残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2；１０ｇ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配、９０／１０から３０／７０まで）により精製した。その後それをイソプロパノールから再結晶させて、オフホワイトの固体として実施例４３を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１１．５０（ｓ，１Ｈ）、８．７７（ｄｄ，Ｊ＝４．５；１．７Ｈｚ，２Ｈ）、８．２７−８．２３（ｍ，１Ｈ）、７．９２（ｄｔ，Ｊ＝７．７；１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．７９−７．６９（ｍ，２Ｈ）、７．６６−７．４７（ｍ、６Ｈ）、６．６６−６．６１（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４２４．３（（Ｍ＋Ｈ）+；４２２．３（Ｍ−Ｈ）-。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ３．７２分（純度：９９．３％）。
【０５２４】
実施例４４；３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
【化１６９】
0005451633.tif 000170
【０５２５】
実施例１３について記述した手順にしたがって、ただし中間体１８（７９．６ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）および２，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンゼンカルボキシイミドアミド（JRD-Fluoro、６２ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ；１．２ｅｑ．）から出発して表題化合物を調製した。溶媒を蒸発させ、ＤＣＭ中に残渣を溶解させ、塩水で洗浄した。水相をＤＣＭで抽出した。組合せた有機相をＭｇＳＯ4上で乾燥させて粗生成物を得、これを残渣をフラッシュクロマトグラフィ（ＳｉＯ2；１０ｇ；シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ勾配、９０／１０から３０／７０まで）により精製した。結果として得た固体をｉＰｒＯＨから再結晶させ、真空下で乾燥させ、白色固体として実施例４４を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ８．００−７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．８９−７．７８（ｍ，２Ｈ）、７．７４−７．５３（ｍ，４Ｈ）、３．６０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３９−３．３１（ｍ，２Ｈ）、３．０６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：４０２．２（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ４．９０分（純度：９９．２％）。
【０５２６】
実施例４５；２−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ピリジン
【化１７０】
0005451633.tif 000171
【０５２７】
実施例４０について記述した手順にしたがって、ただし中間体１７（２００ｍｇ；０．６４ｍｍｏｌ；１ｅｑ．）およびＮ’−ヒドロキシピリジン−２−カルボキシイミドアミド（９６．６ｍｇ；０．７０ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）から出発して表題化合物を調製した。結果として得た粗生成物をＤＣＭ中に取込み、水および塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4上で乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。その後、結果として得た粗生成物をイソプロパノールから再結晶させて白色固体として実施例４５を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，３００ＭＨｚ）δ８．８４−８．７９（ｍ，１Ｈ）、８．７６（ｄｄ，Ｊ＝４．５；１．６Ｈｚ，２Ｈ）、８．１３−８．０１（ｍ，２Ｈ）、７．９７−７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．７９−７．５９（ｍ，４Ｈ）、７．５７−７．４６（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：３８６．３（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ａ）Ｒｔ２．８４分（純度：９７．３％）。
【０５２８】
実施例４６；３−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ピリジン
【化１７１】
0005451633.tif 000172
【０５２９】
無水ＡＣＮ（２ｍＬ）中の中間体１８（８０ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ＭＷバイアル内で１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）（８０．５ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）とそれに続いてＮ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（Tyger、４９ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間ＲＴで撹拌した。無水ピリジン（２ｍＬ）を添加した。反応容器を密封し、マイクロ波反応装置内において１５分間１５０℃で加熱した。この反応を反復させ、ワークアップ（workup）のために２つの反応を組合せた。溶媒を蒸発させ、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）を添加した。固体を濾過により除去し、水で洗浄し、イソプロパノールで研和し、乾燥させてオフホワイトの固体として実施例４６を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ９．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１、１．５Ｈｚ）、８．４８（１Ｈ、ｄｔ、８．１、２．０Ｈｚ）、７．６７−７．５５（２Ｈ，ｍ）、７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１、５．１Ｈｚ）、７．４３−７．３３（２Ｈ，ｍ）、３．６５（２Ｈ、ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．１６（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：３６７（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）Ｒｔ３．１９分（純度：９４．０％）。
【０５３０】
実施例４７；３−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ピリジン
【化１７２】
0005451633.tif 000173
【０５３１】
無水ＡＣＮ（２ｍＬ）中の中間体１１（７５ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ＭＷバイアル内で１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）（８１ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）とそれに続いてＮ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（Tyger、４９ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。１８時間ＲＴで混合物を撹拌した。無水ピリジン（２ｍＬ）を添加した。反応容器を密封し、マイクロ波内において１５分間１５０℃で加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭ中に溶解させ、水および塩水で洗浄した。有機相を疎水性フリットに通し、蒸発させて固体を得、これをイソプロパノールで研和して乾燥させて白色固体として実施例４７を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ９．４３（１Ｈ，ｓ）、８．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０、４．９Ｈｚ）、７．４２−７．３３（２Ｈ，ｍ）、４．９８（２Ｈ，ｓ）、３．３１（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：３５３（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）Ｒｔ３．３２分（純度：９９．０％）。
【０５３２】
実施例４８；４−｛１−（２−フルオロフェニル）−４−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル｝ピリジン
【化１７３】
0005451633.tif 000174
【０５３３】
マイクロ波バイアル内で、中間体１７（２０９ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）中で懸濁させ、Ｎ’−ヒドロキシ−４−メトキシベンズイミドアミド（Acros；１０２ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、その後続いて炭酸カリウム（１２３ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。ＭＷバイアルを密封し、懸濁液を１８０℃まで１５分間マイクロ波反応装置内で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を疎水性フリットに通し、蒸発させて固体を得、これをメタノールで研和した。固体を乾燥させて、オフホワイトの固体として実施例４８を得た（２１８ｍｇ；７９％）。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．７３−８．７０（２Ｈ，ｍ）、８．０６−８．０１（２Ｈ，ｍ）、７．６５−７．５１（２Ｈ，ｍ）、７．４０−７．３４（３Ｈ，ｍ）、７．２１−７．１５（１Ｈ，ｍ）、７．０１−６．９７（２Ｈ，ｍ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４１５（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ３．８４分（純度：９７．８％）。
【０５３４】
実施例４９；３−（２−フルオロフェニル）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
【化１７４】
0005451633.tif 000175
【０５３５】
無水ＡＣＮ（２ｍＬ）中の中間体１８（８０ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ＭＷバイアル内において１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）（８０．５ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）とそれに続いて中間体４（５５．５ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間ＲＴで撹拌した。無水ピリジン（２ｍＬ）を添加した。反応容器を密封し、マイクロ波内において１５分間１５０℃で加熱した。この反応を反復させ、ワークアップのために２つの反応を組合せた。溶媒を蒸発させ、固体を水とイソプロパノールで研和し、乾燥させてオフホワイトの固体として実施例４９を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．２０（１Ｈ、ａｐｐ  ｔｄ，Ｊ＝７．６、１．５Ｈｚ）、７．６６−７．５０（３Ｈ，ｍ）、７．４２−７．２４（４Ｈ、ｍ）、３．６５（２Ｈ、ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．３６（２Ｈ、ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．１５（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：３８４（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）Ｒｔ３．８４分（純度：９６．７％）。
【０５３６】
実施例５０；５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−３−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
【化１７５】
0005451633.tif 000176
【０５３７】
実施例４９について記述した手順にしたがって、ただし中間体１１（７５ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）およびＮ’−ヒドロキシ−２−メトキシベンズイミドアミド（Enamine、６０ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、オフホワイトの固体として実施例５０を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６、１．５Ｈｚ）、７．６５−７．５８（２Ｈ，ｍ）、７．５５−７．４９（１Ｈ，ｍ）、７．４２−７．３２（２Ｈ，ｍ）、７．１５−７．０８（２Ｈ，ｍ）、４．９８（２Ｈ，ｓ）、４．０３（３Ｈ，ｓ）、３．２９（３Ｈ，ｓ）；ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：３８２（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）Ｒｔ３．６８分（純度：９８．９％）。
【０５３８】
実施例５１；４−（１−（２−フルオロフェニル）−４−［３−（３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ピリジン
【化１７６】
0005451633.tif 000177
【０５３９】
マイクロ波バイアル内で、中間体１７（２０９ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）中に懸濁させ、Ｎ’−ヒドロキシ−３−メトキシベンズイミドアミド（Aurora、１１１ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）を添加し、その後続いて炭酸カリウム（１０２ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。ＭＷバイアルを密封し、懸濁液を１８０℃まで１５分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機相を疎水性フリットに通し、蒸発させて固体を得、これをイソプロパノールで研和した。固体を乾燥させて、オフホワイトの固体として実施例５１を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．７２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８、１．５Ｈｚ）、７．７１−７．６６（１Ｈ，ｍ）、７．６４−７．５１（３Ｈ，ｍ）、７．４２−７．３３（４Ｈ，ｍ）、７．２３−７．１４（１Ｈ，ｍ）、７．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．６Ｈｚ）、３．８７（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４１５（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）Ｒｔ３．６９分（純度：９７．８％）。
【０５４０】
実施例５２；４−（１−（２−フルオロフェニル）−４−｛３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ピリジン
【化１７７】
0005451633.tif 000178
【０５４１】
マイクロ波バイアル内で、中間体１７（２０９ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）中に懸濁させ、中間体４０（１４４ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、その後続いて炭酸カリウム（１２３ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。ＭＷバイアルを密封し、懸濁液を１８０℃まで１５分間マイクロ波反応装置内で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機相を疎水性フリットに通し、蒸発させて固体を得、これをイソプロパノールで研和した。固体を乾燥させて、オフホワイトの固体として実施例５２を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．７６−８．７３（２Ｈ、ｍ、２）、８．７０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．３８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．６６−７．５５（２Ｈ，ｍ）、７．４２−７．３５（３Ｈ，ｍ）、７．２３−７．１７（１Ｈ，ｍ）、３．１２（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４６３（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）Ｒｔ３．２５分（純度：９６．５％）。
【０５４２】
実施例５３；３−（２−フルオロフェニル）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
【化１７８】
0005451633.tif 000179
【０５４３】
実施例４７について記述した手順にしたがって、ただし中間体２３（１６６ｍｇ；０．６ｍｍｏｌ）および中間体４（１１１ｍｇ；０．７２ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、オフホワイトの固体として実施例５３を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．１７（１Ｈ、ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．８Ｈｚ）、７．６０−７．４７（３Ｈ，ｍ）、７．３７−７．２０（４Ｈ，ｍ）、５．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、３．７３（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，５．５Ｈｚ）、３．５２−３．４２（１Ｈ，ｍ）、２．５７−２．４６（１Ｈ，ｍ）、２．１６−２．０３（１Ｈ，ｍ）、２．０２−１．８８（２Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：３９６（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）Ｒｔ３．９４分（純度：９５．９％）。
【０５４４】
実施例５４；３−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ピリジン
【化１７９】
0005451633.tif 000180
【０５４５】
実施例４７について記述した手順にしたがって、ただし中間体２３（１６６ｍｇ；０．６ｍｍｏｌ）およびＮ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（Tyger、９８ｍｇ；０．７２ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、オフホワイトの固体として実施例５４を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ９．４１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．９Ｈｚ）、８．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９、１．７Ｈｚ）、８．４７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．９Ｈｚ）、７．６４−７．５２（２Ｈ，ｍ）、７．４８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝７．９，４．８，０．８Ｈｚ）、７．４１−７．２８（２Ｈ，ｍ）、５．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．７７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，５．３Ｈｚ）、３．５０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．６０−２．４９（１Ｈ，ｍ）、２．１９−１．９１（３Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：３７９（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）Ｒｔ３．４３分（純度：９８．１％）。
【０５４６】
実施例５５；４−［４−［３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］ピリジン
【化１８０】
0005451633.tif 000181
【０５４７】
ステップ１；ｔｅｒｔ−ブチル４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ピペリジン−１−カルボキシレート
実施例５１について記述した手順にしたがって、ただし中間体５２（１７９ｍｇ；０．７３７ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製した。この反応を４回実施し、反応混合物をワークアップのために組合せ、白色固体として表題化合物を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．６８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．７Ｈｚ）、７．６０−７．５１（２Ｈ，ｍ）、７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．２６（３Ｈ，ｍ）、７．２０−７．１４（１Ｈ，ｍ）、４．１１（２Ｈ，ｍ）、３．０７−２．８９（３Ｈ，ｍ）、２．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ）、１．８５−１．７３（２Ｈ，ｍ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４９２（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）Ｒｔ３．６７分（純度：９５．３％）。
【０５４８】
ステップ２；４−［１−（２−フルオロフェニル）−４−（３−ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］ピリジンヒドロクロリド
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のステップ１で得たｔｅｒｔ−ブチル４−（５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２、３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６０１ｍｇ；１．２２ｍｍｏｌ）の懸濁液に対して、ＨＣｌ（３Ｍ、３０ｍＬ）を添加し、混合物を５時間５０℃で加熱した。溶媒を真空中で除去して、白色固体として表題化合物を得た（４６２ｍｇ；９６％）。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ９．３８−９．３６（１Ｈ，ｍ）、９．２６−９．２４（１Ｈ，ｍ）、８．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．９４−７．８４（３Ｈ，ｍ）、７．７６−７．６９（１Ｈ，ｍ）、７．５５−７．４６（２Ｈ，ｍ）、３．３４−３．２４（３Ｈ，ｍ）、３．０６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、２．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、２．０４−１．９０（２Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：３９２（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ２．１４分（純度：９７．５％）。
【０５４９】
ステップ３；４−［４−［３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］ピリジン
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のステップ２中で得た５−（１−（２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾールヒドロクロリド（１００ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液に対して、ジイソプロピルエチルアミン（１２２μＬ、０．７ｍｍｏｌ）および塩化アセチル（１８μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、混合物を２０分間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（１０ｍＬ）で処理した。水層をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、組合せた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、真空中で溶媒を除去した。残渣を、漸増量のＥｔＯＡｃを含有する石油で溶離するBiotage２５＋Ｓカラム上のフラッシュクロマトグラフィにより精製して、黄色油として実施例５５を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、７．６２−７．５２（２Ｈ，ｍ）、７．４１−７．２５（３Ｈ，ｍ）、７．１７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、３．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．４Ｈｚ）、３．３１−３．１９（１Ｈ，ｍ）、３．１２（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝１０．８、３．９Ｈｚ）、２．９８−２．８２（１Ｈ，ｍ）、２．１６−２．０４（４Ｈ、ｍ）、１．９３−１．６９（３Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４３４（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）Ｒｔ２．７９分（純度：９２．５％）
【０５５０】
実施例５６；４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ピリジン
【化１８１】
0005451633.tif 000182
【０５５１】
実施例４７について記述した手順にしたがって、ただし中間体２３（１６６ｍｇ；０．６ｍｍｏｌ）およびＮ’−ヒドロキシイソニコチンイミドアミド（Flrochem、９８ｍｇ；０．７２ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、オフホワイトの固体として実施例５６を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．８２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ）、８．０５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ）、７．６５−７．５３（２Ｈ，ｍ）、７．３９−７．３０（２Ｈ，ｍ）、５．５８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、３．７７（１Ｈ、ｔｄ，Ｊ＝７．８，５．３Ｈｚ）、３．５６−３．４６（３Ｈ，ｍ）、２．６２−２．４９（１Ｈ，ｍ）、２．１８−１．９１（３Ｈ，ｍ）、１．５３−１．３７（１Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：３７９（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）Ｒｔ３．４３分（純度：９５．８％）。
【０５５２】
実施例５７；２−｛１−（２−フルオロフェニル）−４−［３−（４−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル｝ピリジン
【化１８２】
0005451633.tif 000183
【０５５３】
実施例５１について記述した手順にしたがって、ただし中間体５３（２０９ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）およびＮ’−ヒドロキシ−４−メトキシベンズイミドアミド（Acros；１２２ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、薄褐色の固体として実施例５７を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．４９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．７，１．０Ｈｚ）、８．１０−８．０５（２Ｈ，ｍ）、７．９９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．０Ｈｚ）、７．８９−７．８１（１Ｈ，ｍ）、７．７０（１Ｈ、ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ）、７．５２−７．４５（１Ｈ，ｍ）、７．３７−７．３２（２Ｈ，ｍ）、７．１３−７．０５（１Ｈ，ｍ）、７．０２−６．９７（２Ｈ，ｍ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４１５（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）Ｒｔ３．８１分（純度：９０．７％）。
【０５５４】
実施例５８；５−［５−ベンジル−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−３−（２−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
【化１８３】
0005451633.tif 000184
【０５５５】
実施例４７について記述した手順にしたがって、ただし中間体２４（１７８ｍｇ；０．６ｍｍｏｌ）お0よび中間体４（１１０ｍｇ；０．７２ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、オフホワイトの固体として実施例５８を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．２０（１Ｈ、ｔｄ，Ｊ＝７．４、１．８Ｈｚ）、７．６０−７．４９（２Ｈ，ｍ）、７．３３−７．１７（５Ｈ、ｍ）、７．１５−７．０９（３Ｈ，ｍ）、６．９０−６．８６（２Ｈ，ｍ）、４．５５（２Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４１６（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）Ｒｔ４．１５分（純度：９４．６％）。
【０５５６】
実施例５９；３−（２−フルオロフェニル）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
【化１８４】
0005451633.tif 000185
【０５５７】
実施例４７について記述した手順にしたがって、ただし中間体２５（１７４ｍｇ；０．６ｍｍｏｌ）および中間体４（１１１ｍｇ；０．７２ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、白色固体として実施例５９を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．２６−８．１８（１Ｈ，ｍ）、７．７１−７．６４（１Ｈ，ｍ）、７．５８−７．５０（２Ｈ，ｍ）、７．４９−７．２６（４Ｈ，ｍ）、４．０４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．６，４．２Ｈｚ）、３．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ）、２．４４−２．３１（２Ｈ，ｍ）、１．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４１０（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）Ｒｔ３．６８分（純度：９９．３％）。
【０５５８】
実施例６０；４−（３−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）モルホリン
【化１８５】
0005451633.tif 000186
【０５５９】
実施例５２について記述した手順にしたがって、ただし中間体１７（２０９ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）およびＮ’−ヒドロキシ−３−（モルホリノメチル）ベンズイミドアミド（Aurora、１７４ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、オフホワイトの固体として実施例６０を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．７４−８．７０（２Ｈ，ｍ）、８．０９（１Ｈ，ｓ）、７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６５−７．４９（３Ｈ，ｍ）、７．４５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．４０−７．３５（３Ｈ，ｍ）、７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、３．７２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、３．５６（２Ｈ，ｓ）、２．４７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４８４（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）Ｒｔ３．４４分（純度：９８．１％）。
【０５６０】
実施例６１；４−（１−（２−フルオロフェニル）−４−［３−［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ピリジン
【化１８６】
0005451633.tif 000187
【０５６１】
実施例５２について記述した手順にしたがって、ただし中間体１７（２０９ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）および中間体４１（１６１ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、オフホワイトの固体として実施例６１を得た（２２１ｍｇ；７１％）。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．７４−８．７１（２Ｈ，ｍ）、８．１３（１Ｈ，ｓ）、８．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ，ｓ）、８．００（１Ｈ，ｓ）、７．６４−７．５３（２Ｈ，ｍ）、７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４３−７．３６（２Ｈ，ｍ）、７．３６−７．３３（２Ｈ，ｍ）、７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、５．４２（２Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４６６（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）Ｒｔ３．０９分（純度：９７．６％）。
【０５６２】
実施例６２；３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
【化１８７】
0005451633.tif 000188
【０５６３】
実施例４７について記述した手順にしたがって、ただし中間体２５（１７４ｍｇ；０．６ｍｍｏｌ）および２，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（JRD-Fluorochemical、１２３ｍｇ；０．７２ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、白色固体として実施例６２を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９４−７．８９（１Ｈ，ｍ）、７．７１−７．６４（１Ｈ，ｍ）、７．５２（１Ｈ、ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ）、７．４６−７．３６（２Ｈ，ｍ）、７．２７−７．２０（２Ｈ，ｍ）、４．０４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．７，４．３Ｈｚ）、３．４７−３．３６（３Ｈ，ｍ）、２．３２（２Ｈ，ｑｄ，Ｊ＝１２．５，４．４Ｈｚ）、１．７０−１．６２（２Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４２８（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）Ｒｔ３．７８分（純度：９９．４％）。
【０５６４】
実施例６３；３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
【化１８８】
0005451633.tif 000189
【０５６５】
実施例４７について記述した手順にしたがって、ただし中間体２６（１４９ｍｇ；０．６ｍｍｏｌ）および２，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（JRD-Fluorochemical、１２３ｍｇ；０．７２ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、白色固体として実施例６３を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９５−７．８９（１Ｈ，ｍ）、７．６８−７．６１（１Ｈ，ｍ）、７．５２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．８Ｈｚ）、７．４３−７．３２（２Ｈ，ｍ）、７．２６−７．２０（２Ｈ，ｍ）、３．４１−３．３２（１Ｈ，ｍ）、１．４５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：３８６（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）Ｒｔ４．１０分（純度：９９．４％）。
【０５６６】
実施例６４；４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェノール
【化１８９】
0005451633.tif 000190
【０５６７】
トルエン（９ｍＬ）中の実施例４８（１２０ｍｇ；０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ＡｌＣｌ3（２８０ｍｇ；２．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５時間６０℃まで加熱した。有意な沈殿物が観察されるまで、水性２ＭＨＣｌを添加することによって反応を急冷した。混合物を１時間撹拌し、１８時間放置し、固体を濾過により除去して乾燥させ、白色固体として実施例６４を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ１０．１９（１Ｈ，ｓ）、８．７２−８．６９（２Ｈ，ｍ）、７．８７（１Ｈ、ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．５Ｈｚ）、７．８２−７．７７（２Ｈ，ｍ）、７．７２−７．６５（１Ｈ，ｍ）、７．５８−７．５４（２Ｈ，ｍ）、７．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、６．９５−６．９０（２Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４０１（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）Ｒｔ３．０５分（純度：９７．１％）。
【０５６８】
実施例６５；５−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール
【化１９０】
0005451633.tif 000191
【０５６９】
無水ＡＣＮ（２ｍｌ）中の中間体１１（７５ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ＭＷバイアル内で１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）（８０．５ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）とそれに続いて中間体２０（６３ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間ＲＴで撹拌した。無水ピリジン（２ｍＬ）を添加した。反応容器を密封し、マイクロ波反応装置内で１５分間１５０℃で加熱した。この反応を２回実施した。組合せた反応混合物を蒸発させ、Ｈ2Ｏ（１０ｍＬ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を疎水性フリットに通し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、漸増量のＥｔＯＡｃを含有する石油で溶離するBiotage２５＋Ｓカラム上のフラッシュクロマトグラフィにより精製して、オフホワイトの固体として実施例６５を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．５５（１Ｈ，ｓ）、８．３５（１Ｈ，ｂｒｓ）、８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．４Ｈｚ）、７．６５−７．５９（２Ｈ，ｍ）、７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４２−７．３４（２Ｈ，ｍ）、７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、６．７１−６．６８（１Ｈ，ｍ）、５．０４（２Ｈ，ｓ）、３．３２（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：３９１（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）Ｒｔ３．６７分（純度：９７．９％）。
【０５７０】
実施例６６；２−［１−（２−フルオロフェニル）−４−（３−ピリジン−４−イル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］ピリジン
【化１９１】
0005451633.tif 000192
【０５７１】
実施例５１について記述した手順にしたがって、ただし中間体５３（１８７ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）およびＮ’−ヒドロキシイソニコチンイミドアミド（Flrochem、９８．７ｍｇ；０．７２ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、薄褐色の固体として実施例６０を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．８２−８．７８（２Ｈ，ｍ）、８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．９９−７．８５（４Ｈ、ｍ）、７．７２−７．６６（１Ｈ，ｍ）、７．５４−７．４６（１Ｈ，ｍ）、７．４２−７．３２（２Ｈ，ｍ）、７．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：３８６（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）Ｒｔ３．２７分（純度：９５．２％）。
【０５７２】
実施例６７；２−｛１−（２−フルオロフェニル）−４−［３−（２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル｝ピリジン
【化１９２】
0005451633.tif 000193
【０５７３】
実施例５１について記述した手順にしたがって、ただし中間体５３（１８７ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）およびＮ’−ヒドロキシ−２−メトキシベンズイミドアミド（Enamine、１１９ｍｇ；０．７２ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、褐色固体として実施例６７を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ８．４８（１Ｈ、ｄｄｄ，Ｊ＝４．８，１．８、１．０Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ）、８．００（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．９，１．１Ｈｚ）、７．８５（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ、ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ）、７．５２−７．４４（２Ｈ，ｍ）、７．３６−７．２９（２Ｈ，ｍ）、７．１３−７．０５（３Ｈ，ｍ）、３．９９（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４１５（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）Ｒｔ３．６２分（純度：９７．３％）。
【０５７４】
実施例６８；５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール
【化１９３】
0005451633.tif 000194
【０５７５】
２つの同一の反応をワークアップのために組合せて、実施例６５について記述した手順にしたがって、ただし中間体１１（７５ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）および中間体４０（７７ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製した。分取ＨＰＬＣにより精製することで、白色固体として実施例６８を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．７８−８．７６（１Ｈ，ｍ）、８．５３−８．４８（１Ｈ，ｍ）、８．１６−８．１２（１Ｈ，ｍ）、７．７７（１Ｈ、ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．６６−７．５９（２Ｈ，ｍ）、７．４３−７．３４（２Ｈ，ｍ）、４．９９（２Ｈ，ｓ）、３．３１（３Ｈ，ｓ）、３．１４（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４３０（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）Ｒｔ３．２９分（純度：９９．７％）。
【０５７６】
実施例６９；５−［５−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
【化１９４】
0005451633.tif 000195
【０５７７】
実施例４７について記述した手順にしたがって、ただし中間体２２（１４９ｍｇ；０．６ｍｍｏｌ）および２，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（JRD-Fluorochemical、１２３ｍｇ；０．７２ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、白色固体として実施例６９を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．９８−７．９２（１Ｈ，ｍ）、７．６６−７．５６（２Ｈ，ｍ）、７．４３−７．３３（２Ｈ，ｍ）、７．２６−７．２０（２Ｈ，ｍ）、２．１３−２．０５（１Ｈ，ｍ）、１．１２−１．０２（２Ｈ，ｍ）、０．９１−０．８４（２Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：３８４（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ４．２４分（純度：９９．５％）。
【０５７８】
実施例７０；２−｛１−（２−フルオロフェニル）−４−［３−（３−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル｝ピリジン
【化１９５】
0005451633.tif 000196
【０５７９】
実施例５１について記述した手順にしたがって、ただし中間体５３（１８７ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）およびＮ’−ヒドロキシ−３−メトキシベンズイミドアミド（Aurora、１１９ｍｇ；０．７２ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、白色固体として実施例７０を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．５１−８．４８（１Ｈ，ｍ）、７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ、ｔｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ）、７．７４−７．６６（３Ｈ，ｍ）、７．５２−７．４５（１Ｈ，ｍ）、７．４２−７．２９（３Ｈ，ｍ）、７．１４−７．０２（２Ｈ，ｍ）、３．８８（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４１５（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ４．１０分（純度：９９．３％）。
【０５８０】
実施例７１；３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−（テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
【化１９６】
0005451633.tif 000197
【０５８１】
実施例４７について記述した手順にしたがって、ただし中間体２３（１６６ｍｇ；０．６ｍｍｏｌ）および２，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（JRD-Fluorochemical、１２３ｍｇ；０．７２ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、オフホワイトの固体として実施例７１を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ７．９３−７．８７（１Ｈ，ｍ）、７．６４−７．５２（２Ｈ，ｍ）、７．３９−７．２８（２Ｈ，ｍ）、７．２７−７．１９（２Ｈ，ｍ）、５．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、３．７６（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．８，５．４Ｈｚ）、３．４９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２．５８−２．４９（１Ｈ，ｍ）、２．１７−１．９２（３Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４１４（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ４．１９分（純度：９９．９％）。
【０５８２】
実施例７２；４−｛５−［５−シクロペンチル−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ピリジン
【化１９７】
0005451633.tif 000198
【０５８３】
２つの同一の反応をワークアップのために組合せて、実施例４９について記述した手順にしたがって、ただし中間体２１（８３ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）およびＮ’−ヒドロキシイソニコチンイミドアミド（Flrochem、４１ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、オフホワイトの固体として実施例７２を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．０７−８．０２（２Ｈ，ｍ）、７．６８−７．６１（１Ｈ，ｍ）、７．５７−７．５０（１Ｈ，ｍ）、７．４５−７．３３（２Ｈ，ｍ）、３．２１（１Ｈ、ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、２．２２−２．０９（２Ｈ，ｍ）、２．０６−１．９２（４Ｈ、ｍ）、１．７３−１．６５（２Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：３７７（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ３．９３分（純度：９７．７％）。
【０５８４】
実施例７３；４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンズアミド
【化１９８】
0005451633.tif 000199
【０５８５】
実施例５１について記述した手順にしたがって、ただし中間体１７（２０９ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）および中間体２７（１３２ｍｇ；０．７２ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、オフホワイトの固体として実施例７３を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、８．１６（１Ｈ，ｓ）、８．１４−８．０１（３Ｈ，ｍ）、７．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．７７−７．６９（１Ｈ，ｍ）、７．６６−７．４５（５Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４２８（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ３．０２分（純度：９４．６％）。
【０５８６】
実施例７４；ｔｅｒｔ−ブチル（４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）カルバメート
【化１９９】
0005451633.tif 000200
【０５８７】
実施例５１について記述した手順にしたがって、ただし中間体１７（２０９ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）および中間体２８（１９５ｍｇ；０．７２ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、オフホワイトの固体として実施例７４を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．７２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５、１．７Ｈｚ）、８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．６３−７．５２（２Ｈ，ｍ）、７．４１−７．３３（４Ｈ、ｍ）、７．２２−７．１５（１Ｈ，ｍ）、４．９２（１Ｈ，ｓ）、４．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、１．４７（９Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：５１４（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）Ｒｔ３．６３分（純度：９７．６％）。
【０５８８】
実施例７５；３−｛５−［５−ベンジル−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ピリジン
【化２００】
0005451633.tif 000201
【０５８９】
実施例４７について記述した手順にしたがって、ただし中間体２４（１７８ｍｇ；０．６ｍｍｏｌ）およびＮ’−ヒドロキシニコチンイミドアミド（Tyger、９８ｍｇ；０．７２ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、オフホワイトの固体として実施例７５を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ９．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、８．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ）、８．４６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ）、７．６１−７．５４（１Ｈ，ｍ）、７．４８−７．４４（１Ｈ，ｍ）、７．３３−７．２６（１Ｈ，ｍ）、７．２８−７．１９（２Ｈ，ｍ）、７．１５−７．０９（３Ｈ，ｍ）、６．９０−６．８５（２Ｈ，ｍ）、４．５６（２Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：３９９（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）Ｒｔ３．６７分（純度：９７．６％）。
【０５９０】
実施例７６；４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド
【化２０１】
0005451633.tif 000202
【０５９１】
実施例４７について記述した手順にしたがって、ただし中間体１１（１５０ｍｇ；０．６ｍｍｏｌ）および中間体２９（１５５ｍｇ；０．７２ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、オフホワイトの固体として実施例７６を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．４１−８．３５（２Ｈ，ｍ）、８．１２−８．０８（２Ｈ，ｍ）、７．８９−７．７８（２Ｈ，ｍ）、７．７１−７．６５（１Ｈ，ｍ）、７．６２（２Ｈ，ｓ）、７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．９９（２Ｈ，ｓ）、３．２３（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４３１（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）Ｒｔ３．１４分（純度：９４．１％）。
【０５９２】
実施例７７；５−［５−シクロペンチル−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
【化２０２】
0005451633.tif 000203
【０５９３】
２つの同一の反応をワークアップのために組合せて、実施例４９について記述した手順にしたがって、ただし中間体２１（８３ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）および２，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（JRD-Fluorochemical、６２ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製した。残渣を、漸増量のＥｔＯＡｃを含有する石油で溶離するBiotage１２＋Ｍカラム上のフラッシュクロマトグラフィにより精製した。残渣をイソプロパノールで研和し、乾燥させて白色固体として実施例７７を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ７．９３−７．８７（１Ｈ，ｍ）、７．６７−７．６１（１Ｈ，ｍ）、７．５６−７．５１（１Ｈ，ｍ）、７．４３−７．３３（２Ｈ，ｍ）、７．２７−７．１８（２Ｈ，ｍ）、３．１９（１Ｈ、ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、２．２５−２．０７（２Ｈ，ｍ）、２．０６−１．８９（４Ｈ，ｍ）、１．７３−１．５８（２Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４１２（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ４．５７分（純度：９７．１％）。
【０５９４】
実施例７８；５−［５−シクロペンチル−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−３−（２−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
【化２０３】
0005451633.tif 000204
【０５９５】
２つの同一の反応をワークアップのために組合せて、実施例４９について記述した手順にしたがって、ただし中間体２１（８３ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）および中間体４（４６ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、オフホワイトの固体として実施例７８を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）、７．６７−７．５９（１Ｈ，ｍ）、７．５７−７．４９（２Ｈ，ｍ）、７．４４−７．２３（４Ｈ，ｍ）、３．１８（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、２．２．５−２．１０（２Ｈ，ｍ）、２．０９−１．８８（４Ｈ，ｍ）、１．７１−１．５９（２Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：３９４（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ４．５３分（純度：９９．１％）。
【０５９６】
実施例７９；３−｛５−［５−シクロペンチル−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ピリジン
【化２０４】
0005451633.tif 000205
【０５９７】
２つの同一の反応をワークアップのために組合せて、実施例４９について記述した手順にしたがって、ただし中間体２１（８３ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）およびＮ’−ヒドロキシニ0コチンイミドアミド（Tyger、４１ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、オフホワイトの固体として実施例７９を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ９．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．７８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．７Ｈｚ）、８．４７（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．０，２．０Ｈｚ）、７．６８−７．６１（１Ｈ，ｍ）、７．５６−７．５１（１Ｈ，ｍ）、７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９Ｈｚ）、７．４５−７．３２（２Ｈ，ｍ）、３．２１（１Ｈ，ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、２．２８−２．１０（２Ｈ，ｍ）、２．０９−１．８７（４Ｈ，ｍ）、１．７４−１．６０（２Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：３７７（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ４．１０分（純度：９６．９％）。
【０５９８】
実施例８０；１−（４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）メタンアミンヒドロクロリド
【化２０５】
0005451633.tif 000206
【０５９９】
実施例５５、ステップ２について記述した手順にしたがって、ただし中間体７４（１２８ｍｇ；０．２４５ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、オフホワイトの固体として実施例８０を得た（９５．２ｍｇ；８４％）。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、８．７０（３Ｈ，ｂｒｓ）、８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９５−７．８８（１Ｈ，ｍ）、７．７８−７．７０（５Ｈ，ｍ）、７．５６−７．４８（２Ｈ，ｍ）、４．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４１４（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ２．３０分（純度：９７．４％）。
【０６００】
実施例８１；１−（４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）メタンアミン
【化２０６】
0005451633.tif 000207
【０６０１】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（１−（２−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジルカルバメート
実施例４７について記述した手順にしたがって、ただし中間体１１（１５０ｍｇ；０．５９７ｍｍｏｌ）および中間体２８から出発して表題化合物を調製して、白色固体として表題化合物を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．６６−７．５８（２Ｈ，ｍ）、７．４６−７．３０（４Ｈ，ｍ）、４．９９（２Ｈ，ｓ）、４．９４（１Ｈ，ｓ）、４．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、３．３０（３Ｈ，ｓ）、１．４８（９Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４８１（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）Ｒｔ３．８５分（純度：９９．１％）。
【０６０２】
ステップ２：１−（４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）メタンアミン
実施例５５、ステップ２について記述した手順にしたがって、ただしステップ１で得たｔｅｒｔ−ブチルフルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジルカルバメート（１０３ｍｇ；０．２１４ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、白色固体として実施例８１を得た（７３ｍｇ；８１％）。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６６−７．５８（２Ｈ，ｍ）、７．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４４−７．３２（２Ｈ，ｍ）、５．０３−４．９４（２Ｈ，ｍ）、３．９７（２Ｈ，ｓ）、３．３０（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：３８１（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ２．３４分（純度：９５．５％）。
【０６０３】
実施例８２；４−（１−（２−フルオロフェニル）−４−｛３−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ピリジン
【化２０７】
0005451633.tif 000208
【０６０４】
実施例５２について記述した手順にしたがって、ただし中間体１７（２０９ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）および３−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（Aurora；１６０ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、オフホワイトの固体として実施例８２を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．７４−８．７１（２Ｈ，ｍ）、８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ，ｓ）、７．６４−７．５３（３Ｈ，ｍ）、７．４９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．４０−７．３２（３Ｈ，ｍ）、７．３０−７．２３（１Ｈ，ｍ）、７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ，ｓ）、６．９３（１Ｈ，ｓ）、５．１９（２Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４６５（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ２．４０分（純度：９８．６％）。
【０６０５】
実施例８３；４−｛１−（２−フルオロフェニル）−４−［３−（３−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル｝ピリジン
【化２０８】
0005451633.tif 000209
【０６０６】
実施例５２について記述した手順にしたがって、ただし中間体１７（２０９ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（Tyger、１１４ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、白色固体として実施例８３を得た（２１１ｍｇ；７８％）。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．７４−８．７２（２Ｈ，ｍ）、７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝９．５，２．０Ｈｚ）、７．６４−７．５３（２Ｈ，ｍ）、７．５０−７．４３（１Ｈ，ｍ）、７．４０−７．３４（３Ｈ，ｍ）、７．２８−７．１６（２Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４０３（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ３．９２分（純度：９８．８％）。
【０６０７】
実施例８４；２−（１−（２−フルオロフェニル）−４−｛３−［３−（メチルスルホニル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ピリジン
【化２０９】
0005451633.tif 000210
【０６０８】
実施例５１について記述した手順にしたがって、ただし中間体５３（２０９ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）および中間体４０（１５７ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、緑色固体として実施例８４を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．５９−８．５５（１Ｈ，ｍ）、８．５５−８．４９（１Ｈ，ｍ）、８．３９−８．３４（１Ｈ，ｍ）、８．２４−８．１９（１Ｈ，ｍ）、８．１５−８．１１（１Ｈ，ｍ）、８．０９−８．０２（１Ｈ，ｍ）、７．９８−７．９０（１Ｈ，ｍ）、７．８３−７．７５（１Ｈ，ｍ）、７．７３−７．６５（１Ｈ，ｍ）、７．６０−７．５３（１Ｈ，ｍ）、７．５３−７．４３（２Ｈ，ｍ）、３．３６（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４６３（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ３．６４分（純度：９９．５％）。
【０６０９】
実施例８５；５−［５−シクロプロピル−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−３−（２−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
【化２１０】
0005451633.tif 000211
【０６１０】
２つの同一の反応をワークアップのために組合せて、実施例４９について記述した手順にしたがって、ただし中間体２２（７４ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）および中間体４（４６ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して白色固体として実施例８５を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．２７−８．２０（１Ｈ，ｍ）、７．６６−７．５０（３Ｈ，ｍ）、７．４３−７．２２（４Ｈ，ｍ）、２．１２−２．０４（１Ｈ，ｍ）、１．１１−１．０１（２Ｈ，ｍ）、０．９４−０．８６（２Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：３６６（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ４．１６分（純度：９９．７％）。
【０６１１】
実施例８６；２−（１−（２−フルオロフェニル）−４−｛３−［３−（１Ｈ−１，２0，４−トリアゾール−１−イルメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ピリジン
【化２１１】
0005451633.tif 000212
【０６１２】
実施例５１について記述した手順にしたがって、ただし中間体５３（２０９ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）および中間体４１（１６０ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、オフホワイトの固体として実施例８６を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．７６（１Ｈ，ｓ）、８．５６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、８．１２−８．０４（３Ｈ，ｍ）、７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ，ｓ）、７．８０−７．５３（５Ｈ，ｍ）、７．５３−７．４１（２Ｈ，ｍ）、５．５９（２Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４６６（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ３．４４分（純度：９８．５％）。
【０６１３】
実施例８７；５−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール
【化２１２】
0005451633.tif 000213
【０６１４】
実施例４７について記述した手順にしたがって、ただし中間体１１（１７８ｍｇ；０．７１ｍｍｏｌ）および中間体３０（１２３ｍｇ；０．７１ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、赤色固体として実施例８７を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１３．４６（１Ｈ，ｓ）、８．６７（１Ｈ，ｓ）、８．３４（１Ｈ，ｓ）、８．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９１−７．７６（３Ｈ，ｍ）、７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、５．０２（２Ｈ，ｓ）、３．３７−３．０８（３Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：３９２（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ３．５５分（純度：９２．３％）。
【０６１５】
実施例８８；４−｛１−（２−フルオロフェニル）−４−［３−（３−フリル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル｝ピリジン
【化２１３】
0005451633.tif 000214
【０６１６】
実施例５２について記述した手順にしたがって、ただし中間体１７（２０９ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）および中間体４２（９３ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、白色固体として実施例８８を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．７２−８．６９（２Ｈ，ｍ）、８．１２−８．１１（１Ｈ，ｍ）、７．６４−７．５２（３Ｈ，ｍ）、７．３７（１Ｈ、ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３４−７．３１（２Ｈ，ｍ）、７．２１−７．１４（１Ｈ，ｍ）、６．９２−６．８９（１Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：３７５（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ３．５５分（純度：９９．３％）。
【０６１７】
実施例８９；４−｛１−（２−フルオロフェニル）−４−［３−（２−フリル）−１00，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル｝ピリジン
【化２１４】
0005451633.tif 000215
【０６１８】
実施例５２について記述した手順にしたがって、ただし中間体１７（２０９ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）およびＮ−ヒドロキシ−フラン−２−カルボキサミジン（Tyger、９３ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製した。残渣を、漸増量のＥｔＯＡｃを含有する石油で溶離するBiotage２５＋Ｓカラム上でのフラッシュクロマトグラフィにより精製して、白色固体として実施例８９を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．７２−８．６９（２Ｈ，ｍ）、７．６３−７．５３（３Ｈ，ｍ）、７．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３４−７．３２（２Ｈ，ｍ）、７．２０−７．１５（２Ｈ，ｍ）、６．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．８Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：３７５（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ３．５１分（純度：９９．２％）。
【０６１９】
実施例９０；４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インドール
【化２１５】
0005451633.tif 000216
【０６２０】
実施例４９について記述した手順にしたがって、ただし中間体１１（７５ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）および中間体４３（６３ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、オフホワイトの固体として実施例９０を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１１．５９（１Ｈ，ｂｒｓ）、８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、７．８８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ）、７．８５−７．７８（１Ｈ，ｍ）、７．７５−７．６４（２Ｈ，ｍ）、７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）、７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．１６−７．１３（１Ｈ，ｍ）、５．０２（２Ｈ，ｓ，２Ｈ，ｓ）、３．２５（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：３９１（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）Ｒｔ３．５７分（純度：９５．８％）。
【０６２１】
実施例９１；１−［４−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
【化２１６】
0005451633.tif 000217
【０６２２】
ステップ１；５−（５−（ブロモメチル）−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール
四塩化炭素（１５ｍＬ）中の実施例２（３１４ｍｇ；０．８７９ｍｍｏｌ）の溶液に対して、過酸化ベンゾイル（２１ｍｇ；０．０８８ｍｍｏｌ）およびＮ−ブロモスクシンアミド（３４３ｍｇ；１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。結果として得た混合物を６時間還流させ、溶媒を真空中で除去し、残渣を、漸増量のＥｔＯＡｃを含有する石油で溶離するBiotage２５＋Ｍカラム上のフラッシュクロマトグラフィにより精製して、白色固体として表題化合物を得た（３５２ｍｇ；９１％）。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ７．９５−７．８８（１Ｈ，ｍ）、７．７２−７．６３（２Ｈ，ｍ）、７．４９−７．３６（２Ｈ，ｍ）、７．２８−７．２１（２Ｈ，ｍ）、４．９０（２Ｈ，ｓ）。
【０６２３】
ステップ２；１−（４−（３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
ステップ１で得た５−（５−（ブロモメチル）−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール（１００ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に対して、塩酸ジメチルアミン（３７ｍｇ；０．４５９ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム（７６．２ｍｇ；０．７６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１６時間６０℃で密封管内で加熱した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、組合せた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）溶媒を真空中で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して白色固体として実施例９１を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ７．９６−７．９０（１Ｈ，ｍ）、７．６４−７．５５（２Ｈ，ｍ）、７．４０−７．２９（２Ｈ，ｍ）、７．２８−７．２０（２Ｈ，ｍ）、３．９８（２Ｈ，ｓ）、２．１１（６Ｈ、ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４０１（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ２．６１分（純度：９９．８％）。
【０６２４】
実施例９２；３−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−（ピロリジン−１−イルメチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール
【化２１７】
0005451633.tif 000218
【０６２５】
実施例９１について記述した手順にしたがって、ただしステップ２のピロリジン（３２．７ｍｇ；０．４６ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物を調製して、白色固体として実施例９２を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ７．９６−７．９１（１Ｈ，ｍ）、７．６２−７．５３（２Ｈ，ｍ）、７．３８−７．３０（２Ｈ，ｍ）、７．２７−７．２１（２Ｈ，ｍ）、４．２１（２Ｈ，ｓ）、２．４３−２．３１（４Ｈ，ｍ）、１．５８−１．５３（４Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４２７（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ２．５９分（純度：９７．４％）。
【０６２６】
実施例９３；３−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンゼンスルホンアミド
【化２１８】
0005451633.tif 000219
【０６２７】
実施例４９について記述した手順にしたがって、ただし中間体１１（７５ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）および中間体４４（７７ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、オフホワイトの固体として実施例９３を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．６１（１Ｈ，ｓ）、８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９２−７．７７（３Ｈ，ｍ）、７．７３−７．６２（３Ｈ，ｍ）、７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、４．９９（２Ｈ，ｓ）、３．２３（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４３１（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ３．４５分（純度：９９．３％）。
【０６２８】
実施例９４；１−（３−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
【化２１９】
0005451633.tif 000220
【０６２９】
ステップ１；３−（５−（１−（２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド
−７８℃でＤＣＭ（７５ｍＬ）中の塩化オキサリル（ＤＣＭ中１．８３ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ、２Ｍ）の溶液に対してＤＭＳＯ（７８０μＬ、１１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。この混合物に対してＤＣＭ（３０ｍＬ）中の実施例１１１（１．５２ｇ；３．６７ｍｍｏｌ）の懸濁液をシリンジにより添加し、結果として得た混合物を３０分間撹拌した。トリエチルアミン（２．２２４ｇ；２２ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得た混合物を−７８℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで暖め、塩化アンモニウム（１５０ｍＬ）の飽和溶液を添加した。ＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で水層を抽出し、組合せた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空中で除去し、残渣を、漸増量のＥｔＯＡｃを含有する石油で溶離するBiotage２５＋Ｍカラム上でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して白色固体として表題化合物を得た（１．３４ｇ；８８％）1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１０．１７（１Ｈ，ｓ）、８．７７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ）、８．５４−８．５０（１Ｈ，ｍ）、８．３１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．４４Ｈｚ）、８．１８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ）、７．９６−７．８２（２Ｈ，ｍ）、７．７７−７．７０（１Ｈ，ｍ）、７．６３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６、１．６Ｈｚ）、７．５９−７．４８（２Ｈ，ｍ）。
【０６３０】
ステップ２；１−（３−（５−（１−（２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）およびＤＣＭ（１．０ｍＬ）中の、ステップ１で得た３−（５−（１−（２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（１００ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に対して塩酸ジメチルアミン（３９．５ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）と酢酸（７５μＬ）を添加し、混合物を１時間撹拌した。混合物をシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１７ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間撹拌し、溶媒を真空中で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して白色固体として実施例９４を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．７５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ，ｓ）、７．９３−７．８４（２Ｈ，ｍ）、７．７６−７．６９（１Ｈ，ｍ）、７．６１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ）、７．５８−７．４７（４Ｈ，ｍ）、３．５１（２Ｈ，ｓ）、２．２１（６Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４４２（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ２．１６分（純度：９９．７％）。
【０６３１】
実施例９５；４−［１−（２−フルオロフェニル）−４−（３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］ピリジン
【化２２０】
0005451633.tif 000221
【０６３２】
実施例５２について記述した手順にしたがって、ただし中間体１７（２０９ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）およびＮ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（Apollo、１０１ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、白色固体として実施例９５を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．７４−８．７０（２Ｈ，ｍ）、８．１１−８．０８（２Ｈ，ｍ）、７．６３−７．４５（５Ｈ，ｍ）、７．３９−７．３４（３Ｈ，ｍ）、７．２２−７．１５（１Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：３８５（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ３．６９分（純度：９８．８％）。
【０６３３】
実施例９６；４−｛１−（２−フルオロフェニル）−４−［３−（４−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル｝ピリジン
【化２２１】
0005451633.tif 000222
【０６３４】
実施例５２について記述した手順にしたがって、ただし中間体１７（２０９ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（Apollo、１１４ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、白色固体として実施例９６を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．７４−８．７０（２Ｈ，ｍ）、８．１２−８．０６（２Ｈ，ｍ）、７．６５−７．５１（２Ｈ，ｍ）、７．４０−７．３３（３Ｈ，ｍ）、７．２２−７．１４（３Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４０３（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ３．７３分（純度：９９．０％）。
【０６３５】
実施例９７；４−［４−［３−（３，４−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］ピリジン
【化２２２】
0005451633.tif 000223
【０６３６】
実施例５２について記述した手順にしたがって、ただし中間体１７（２０９ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）および３，４−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド(JRD-Fluorochemical、１２７ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、白色固体として実施例９７を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．７５−８．７１（２Ｈ，ｍ）、７．９５−７．８３（２Ｈ，ｍ）、７．６４−７．５１（２Ｈ，ｍ）、７．４０−７．２３（４Ｈ，ｍ）、７．２３−７．１４（１Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４２１（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ３．８１分（純度：９９．２％）。
【０６３７】
実施例９８；４−（４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）モルホリン
【化２２３】
0005451633.tif 000224
【０６３８】
実施例５２について記述した手順にしたがって、ただし中間体１７（２０９ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）およびＮ’−ヒドロキシ−４−（モルホリノメチル）ベンズイミドアミド（Aurora、１７４ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、白色固体として実施例９８を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．７４−８．６９（２Ｈ，ｍ）、８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．６４−７．５１（２Ｈ，ｍ）、７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．４０−７．３４（３Ｈ，ｍ）、７．２３−７．１５（１Ｈ，ｍ）、３．７２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、３．５６（２Ｈ，ｓ）、２．４７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４８４（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ２．１９分（純度：＝９９．４％）。
【０６３９】
実施例９９；４−［４−［３−（２，６−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］ピリジン
【化２２４】
0005451633.tif 000225
【０６４０】
実施例５２について記述した手順にしたがって、ただし中間体１７（２０９ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）および中間体５（１２７ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、白色固体として実施例９９を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．７０−８．６７（２Ｈ，ｍ）、７．６３−７．４５（３Ｈ，ｍ）、７．４０−７．３４（３Ｈ，ｍ）、７．２３−７．１５（１Ｈ，ｍ）、７．１１−７．０１（２Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４２１（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ３．５５分（純度：９８．２％）。
【０６４１】
実施例１００；４−［４−［３−（３−ブロモフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］ピリジン
【化２２５】
0005451633.tif 000226
【０６４２】
実施例５１について記述した手順にしたがって、ただし中間体１７（２０９ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）および３−ブロモ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（Eamine１５８ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、オフホワイトの固体として実施例１００を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．７３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．６Ｈｚ）、８．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．８Ｈｚ）、８．０２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．３Ｈｚ）、７．６７−７．５２（３Ｈ，ｍ）、７．４０−７．３４（４Ｈ，ｍ）、７．２３−７．１４（１Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４６３（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ４．０２分（純度：９８．４％）。
【０６４３】
実施例１０１；４−［４−［３−（２，３−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］ピリジン
【化２２６】
0005451633.tif 000227
【０６４４】
実施例５２について記述した手順にしたがって、ただし中間体１７（２０９ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）および２，３−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（JRD-Fluorochemical、１２７ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、白色固体として実施例１０１を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．７３−８．７１（２Ｈ，ｍ）、７．８７−７．８２（１Ｈ，ｍ）、７．６４−７．５３（２Ｈ，ｍ）、７．３９−７．３０（４Ｈ，ｍ）、７．２７−７．１６（２Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４２１（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）Ｒｔ３．６０分（純度：９８．３％）。
【０６４５】
実施例１０２；４−［４−［３−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］ピリジン
【化２２７】
0005451633.tif 000228
【０６４６】
実施例５２について記述した手順にしたがって、ただし中間体１７（２０９ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）および３，５−ジフルオロ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（JRD-Fluorochemical、１２７ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、白色固体として実施例１０２を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．７５−８．７２（２Ｈ，ｍ）、７．６６−７．５４（４Ｈ，ｍ）、７．４０−７．３２（３Ｈ，ｍ）、７．２２−７．１５（１Ｈ，ｍ）、６．９７（１Ｈ，ｔｔ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４２１（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）Ｒｔ３．７４分（純度：９８．５％）。
【０６４７】
実施例１０３；４−（１−（２−フルオロフェニル）−４−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ピリジン
【化２２８】
0005451633.tif 000229
【０６４８】
実施例５２について記述した手順にしたがって、ただし中間体１７（２０９ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）およびＮ’−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンズイミドアミド（ＪＲＤ−Fluorchemical、１５１ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、白色固体として実施例１０３を得た（２４６ｍｇ；８１％）。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．７５−８．７２（２Ｈ，ｍ）、８．４０（１Ｈ，ｓ）、８．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．６６−７．５３（３Ｈ，ｍ）、７．４０−７．３３（３Ｈ，ｍ）、７．２２−７．１５（１Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４５３（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）Ｒｔ３．８８分（純度：９７．８％）。
【０６４９】
実施例１０４；４−｛１−（２−フルオロフェニル）−４−［３−（３−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル｝ピリジン
【化２２９】
0005451633.tif 000230
【０６５０】
実施例５１について記述した手順にしたがって、ただし中間体１７（２０９ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）およびＮ’−ヒドロキシ−３−メチルベンズイミドアミド（１１０ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、白色固体として実施例１０４を得た（２４９ｍｇ；９３％）。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．７２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．７Ｈｚ）、７．９５（１Ｈ，ｓ）、７．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．６４−７．５３（２Ｈ，ｍ）、７．４０−７．３１（５Ｈ，ｍ）、７．２１−７．１４（１Ｈ，ｍ）、２．４３（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：３９９（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ３．９９分（純度：９９．８％）。
【０６５１】
実施例１０５；７−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化２３０】
0005451633.tif 000231
【０６５２】
実施例１０８について記述した手順にしたがって、ただし中間体３７（１４０ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、褐色固体として実施例１０５を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．７４−８．６９（２Ｈ，ｍ）、７．８７−７．８１（１Ｈ，ｍ）、７．７９（１Ｈ，ｓ）、７．６３−７．５２（２Ｈ，ｍ）、７．３９−７．３３（３Ｈ，ｍ）、７．２３−７．１５（２Ｈ，ｍ）、４．０８（２Ｈ，ｓ）、３．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、２．８６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４４０（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ２．１３分（純度：９９．１０％）。
【０６５３】
実施例１０６；５−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン
【化２３１】
0005451633.tif 000232
【０６５４】
マイクロ波バイアル内で、中間体１７（２０９ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中に懸濁させ、中間体４５（１４１ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、それに続いて炭酸カリウム（１２３ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。ＭＷバイアルを密閉し、懸濁液をマイクロ波反応装置中で２０分間１８０℃まで加熱した。トルエンを真空中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製してオフホワイトの固体として実施例１０６を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．７４−８．７１（２Ｈ，ｍ）、８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．９７（１Ｈ，ｓ）、７．６４−７．５５（３Ｈ，ｍ）、７．３９−７．３３（３Ｈ，ｍ）、７．２１−７．１５（１Ｈ，ｍ）、６．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．６１（２Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４４０（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）Ｒｔ２．９０分（純度：９８．９％）。
【０６５５】
実施例１０７；４−｛１−（２−フルオロフェニル）−４−［３−（４−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル｝ピリジン
【化２３２】
0005451633.tif 000233
【０６５６】
実施例５１について記述した手順にしたがって、ただし中間体１７（４５０ｍｇ；１．４４２ｍｍｏｌ）、Ｎ’−ヒドロキシ−４−メチルベンズイミドアミド（Aldrich、２３７ｍｇ；１．５８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２１８ｍｇ；１．５８ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、白色固体として実施例１０７を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．７１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．７Ｈｚ）、７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．６４−７．４９（２Ｈ，ｍ）、７．３９−７．３４（３Ｈ，ｍ）、７．３３−７．２６（２Ｈ，ｍ）、７．２５−７．１５（１Ｈ，ｍ）、２．４２（２Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：３９９（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ３．８３分（純度：９８．４％）。
【０６５７】
実施例１０８；（４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）メタノール
【化２３３】
0005451633.tif 000234
【０６５８】
マイクロ波バイアル内で、中間体１７（６６１ｍｇ；２．１２ｍｍｏｌ）をトルエン（３ｍＬ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）中に懸濁させ、中間体３２（３５２ｍｇ；２．１２ｍｍｏｌ）を添加し、それに続いて炭酸カリウム（３２１ｍｇ；２．３３ｍｍｏｌ）を添加した。ＭＷバイアルを密封し、懸濁液を１５分間１８０℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、イソプロパノール（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中に注ぎ込んだ。沈殿が発生するまで溶媒を真空中で除去することにより体積を減少させ、固体を濾過によって収集してイソプロパノール（３×１０ｍＬ）で洗浄した。白色固体として実施例１０８を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．７２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．７Ｈｚ）、８．１２−８．０６（２Ｈ，ｍ）、７．６３−７．５２（２Ｈ，ｍ）、７．５２−７．４８（２Ｈ，ｍ）、７．３８−７．３５（３Ｈ，ｍ）、７．１９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．７，８．４，１．３Ｈｚ）、４．７９（２Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４１５（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ３．０３分（純度：９５．８％）。
【０６５９】
実施例１０９；４−（１−（２−フルオロフェニル）−４−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ピリジン
【化２３４】
0005451633.tif 000235
【０６６０】
実施例５２について記述した手順にしたがって、ただし中間体１７（２０９ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）およびＮ’−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズイミドアミド（Apollo；１５１ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、白色固体として実施例１０９を得た（２５２ｍｇ；８３％）。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．７５−８．７１（２Ｈ，ｍ）、８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ）、７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ）、７．６４−７．５３（２Ｈ，ｍ）、７．４０−７．３３（３Ｈ，ｍ）、７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０８Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４５３（（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ３．９８分（純度：９９．７％）。
【０６６１】
実施例１１０；４−［４−｛３−［４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］ピリジン
【化２３５】
0005451633.tif 000236
【０６６２】
実施例５２について記述した手順にしたがって、ただし中間体１７（２０９ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）および４−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（ＡＳＤＩ；１５４ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、白色固体として実施例１１０を得た（２３２ｍｇ；７６％）。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．７３−８．７０（２Ｈ，ｍ）、８．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１２Ｈｚ）、７．６４−７．５１（４Ｈ，ｍ）、７．４０−７．３３（３Ｈ，ｍ）、７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１０Ｈｚ）、５．８８（１Ｈ，ｓ）、４．１７−４．０４（４Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４５７（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ＝３．５１分（純度：９９．３％）。
【０６６３】
実施例１１１；（３−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）メタノール
【化２３６】
0005451633.tif 000237
【０６６４】
実施例１０８について記述した手順にしたがって、ただし中間体３３（３５２ｍｇ；２．１２ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、白色固体として実施例１１１を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．７４−８．７０（２Ｈ，ｍ）、８．１２（１Ｈ，ｓ）、８．０５−７．９５（１Ｈ，ｍ）、７．６５−７．４４（４Ｈ，ｍ）、７．４２−７．３１（３Ｈ，ｍ）、７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、４．７８（２Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４１５（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ３．０７分（純度：９５．９％）。
【０６６５】
実施例１１２；１−シクロプロピル−Ｎ−｛［４−［３−（２，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］メチル｝メタンアミン
【化２３７】
0005451633.tif 000238
【０６６６】
実施例９１について記述した手順にしたがって、ただしステップ２のシクロプロピルメチルアミン（１３４ｍｇ；１．７１ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物を調製して、白色固体として実施例１１２を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ７．９１−７．８５（１Ｈ，ｍ）、７．６９−７．６１（２Ｈ，ｍ）、７．４５−７．３４（２Ｈ，ｍ）、７．２８−７．２５（２Ｈ，ｍ）、４．２３（２Ｈ，ｓ）、２．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．８２−０．７３（１Ｈ，ｍ）、０．４２−０．３６（２Ｈ，ｍ）、０．００−マイナス０．０６（２Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４２７（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ２．３７分（純度：９６．２％）。
【０６６７】
実施例１１３；１−（４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
【０６６８】
【化２３８】
0005451633.tif 000239
ステップ１；４−（５−（１−（２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド
−７８℃でＤＣＭ（５ｍＬ）中の塩化オキサリル（ＤＣＭ中０．１２１ｍＬ、０．２４１ｍｍｏｌ、２Ｍ）の溶液に対してＤＭＳＯ（５１μＬ、０．７２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。この混合物に対してＤＣＭ（２ｍＬ）中の実施例１０８（１００ｍｇ；０．２４１ｍｍｏｌ）の懸濁液をシリンジにより添加し、結果として得た混合物を３０分間撹拌した。トリエチルアミン（１４６ｍｇ；１．４５ｍｍｏｌ）を添加し、結果として得た混合物を−７８℃で２時間撹拌した。混合物を室温まで暖め、塩化アンモニウム（１０ｍＬ）の飽和溶液を添加した。ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で水層を抽出し、組合せた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、溶媒を真空中で除去し、残渣を、漸増量のＥｔＯＡｃを含有する石油で溶離するBiotage２５＋Ｓカラム上でのフラッシュクロマトグラフィによって精製して白色固体として表題化合物を得た（９７ｍｇ；９６％）1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ１０．１０（１Ｈ，ｓ）、８．７４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．７Ｈｚ）、８．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．０３−７．９８（２Ｈ，ｍ）、７．６４−７．５３（２Ｈ，ｍ）、７．４０−７．３４（３Ｈ，ｍ）、７．２２−７．１６（１Ｈ，ｍ）。
【０６６９】
ステップ２：１−（４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）アゼチジン−３−カルボン酸
実施例９４、ステップ２について記述した手順にしたがって、ただしステップ１で得た４−（５−（１−（２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（１0００ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）およびアゼチジン−３−カルボン酸（４９ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、白色固体として実施例１１３を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）、８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．８２−７．６４（１Ｈ，ｍ）、７．６７−７．５３（４Ｈ，ｍ）、７．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．０１（３Ｈ，ｓ）、３．７６（２Ｈ，ｓ）、３．６５（２Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）４９８（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ２．１９分（純度：９５．０％）
【０６７０】
実施例１１４；Ｎ−（４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−２−メトキシエタンアミン
【化２３９】
0005451633.tif 000240
【０６７１】
実施例９４について記述した手順にしたがって、ただし実施例１１３、ステップ１で記述した通りに得た４−（５−（１−（２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（１００ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタンアミン（３６．４ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、白色固体として実施例１１４を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．７３−８．６９（２Ｈ，ｍ）、８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６６−７．５２（２Ｈ，ｍ）、７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４０−７．３３（３Ｈ，ｍ）、７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、３．８８（２Ｈ，ｓ）、３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、３．３６（３Ｈ，ｓ）、２．８２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４７２（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）Ｒｔ３．０７分（純度：９６．５％）。
【０６７２】
実施例１１５；１１−（４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）ピペリジン−４−カルボキサミド
【化２４０】
0005451633.tif 000241
【０６７３】
実施例９４について記述した手順にしたがって、ただし実施例１１３、ステップ１で記述した通りに得た４−（５−（１−（２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（１００ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−カルボキサミド（６２．２ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、オフホワイトの固体として実施例１１５を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．７８−８．７１（２Ｈ，ｍ）、７．９９−７．８７（３Ｈ，ｍ）、７．７７−７．６９（１Ｈ，ｍ）、７．６４−７．５７（２Ｈ，ｍ）、７．５６−７．４７（４Ｈ，ｍ）、７．２２（１Ｈ，ｓ）、６．７３（１Ｈ，ｓ）、３．５５（２Ｈ，ｓ）、２．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、２．０９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、１．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、１．７３−１．５３（４Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：５２５（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ２．１２分（純度：９８．１％）。
【０６７４】
実施例１１６；５−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−インダゾール
【化２４１】
0005451633.tif 000242
【０６７５】
実施例５１について記述した手順にしたがって、ただし中間体１７（２０９ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）および中間体３０（１２９ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製した。残渣を、漸増量のＥｔＯＡｃを含む石油で溶離するBiotage２５＋Ｓカラムで溶離するフラッシュクロマトグラフィにより精製してオフホワイトの固体として実施例１１６を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１３．３７（１Ｈ，ｓ）、８．７３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５６，１．６２Ｈｚ）、８．４３（１Ｈ，ｓ）、８．２５（１Ｈ，ｓ）、７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７４、１．５５Ｈｚ）、７．８７（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６８，１．７０Ｈｚ）、７．７２−７．６５（２Ｈ，ｍ）、７．５８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５５，１．６３Ｈｚ）、７．５１−７．４３（２Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４２５（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ３．０９分（純度：９３．５％）。
【０６７６】
実施例１１７；２，６−ジクロロ−４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝アニリン
【化２４２】
0005451633.tif 000243
【０６７７】
実施例５２について記述した手順にしたがって、ただし中間体１７（２０９ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）および４−アミノ−３，５−ジクロロ−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（Apollo；１６３ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、オフホワイトの固体として実施例１１７を得た（２３０ｍｇ；７３％）。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．７４−８．７１（２Ｈ，ｍ）、７．９６（２Ｈ，ｓ）、７．６３−７．５１（２Ｈ，ｍ）、７．４０−７．３２（３Ｈ，ｍ）、７．２１−７．１５（１Ｈ，ｍ）、４．８１（２Ｈ，ｂｒｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４６８（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ＝３．８０分（純度：９９．７％）。
【０６７８】
実施例１１８；５−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ピリジン−２−アミン
【化２４３】
0005451633.tif 000244
【０６７９】
マイクロ波バイアル内で、中間体１７（２０９ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）とＡＣＮ（１ｍＬ）中に懸濁させ、６−アミノ−Ｎ’−ヒドロキシピリジン−３−カルボキシイミドアミド（J. Med. Chem.、２００７年、３４４２〜３４５６頁；１１３ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、それに続いて炭酸カリウム（１２３ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。ＭＷバイアルを密封し、懸濁液をマイクロ波反応装置内で３０分間１８０℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭおよび水で希釈した。固体を濾過により除去し、２ＭのＨＣｌ水溶液中に再度溶解させた。溶液を飽和ＮａＨＣＯ3溶液で中和し、沈殿物を濾過により除去し、Ｈ2Ｏで洗浄し、乾燥させてオフホワイトの固体として実施例１１８を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．７４（２Ｈ、ａｐｐｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．９３−７．８６（２Ｈ，ｍ）、７．７７−７．６８（１Ｈ，ｍ）、７．５９（２Ｈ、ａｐｐｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．５１（２Ｈ，ａｐｐｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、６．７２（２Ｈ，ｂｒｓ）、６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４０１（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ＝２．１４分（純度：９７．６％）。
【０６８０】
実施例１１９；２−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ピラジン
【化２４４】
0005451633.tif 000245
【０６８１】
実施例５２について記述した手順にしたがって、ただし中間体１７（１０５ｍｇ；０．３４ｍｍｏｌ）およびＮ’−ヒドロキシピラジン−２−カルボキシイミドアミド（Fluorochem；５１ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、オフホワイトの固体として実施例１１９を得た（９６ｍｇ；７３％）。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ９．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）、８．７８−８．７２（４Ｈ，ｍ）、７．６５−７．５４（２Ｈ，ｍ）、７．４０−７．３３（３Ｈ，ｍ）、７．２３−７．１７（１Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：３８７（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ＝２．８３分（純度：９５．２％）。
【０６８２】
実施例１２０；５−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−（トリフルオロメチル）ピリジン
【化２４５】
0005451633.tif 000246
【０６８３】
実施例５２について記述した手順にしたがって、ただし中間体１７（１０５ｍｇ；０．３４ｍｍｏｌ）およびＮ’−ヒドロキシ−６−（トリフルオロメチル）ニコチンイミドアミド（Fluorochem；７６ｍｇ；０．３７ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、白色固体として実施例１２０を得た（１３４ｍｇ；８７％）。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ９．４２（１Ｈ，ｓ）、８．７５−８．７２（２Ｈ，ｍ）、８．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ）、７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．６４−７．５４（２Ｈ，ｍ）、７．４２−７．３２（３Ｈ，ｍ）、７．２３−７．１６（１Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４５４（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ＝３．６９分（純度：９９．４％）。
【０６８４】
実施例１２１；４−｛１−（２−フルオロフェニル）−４−［３−（２−メチルフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル｝ピリジン
【化２４６】
0005451633.tif 000247
【０６８５】
実施例５２について記述した手順にしたがって、ただし中間体１７（２０９ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）およびＮ’−ヒドロキシ−２−メチルベンズイミドアミド（Enamine、１１１ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、白色固体として実施例１２１を得た（２１３ｍｇ；８０％）。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．７３−８．６７（２Ｈ，ｍ）、８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．６３−７．５２（２Ｈ，ｍ）、７．４４−７．２８（６Ｈ，ｍ）、７．２３−７．１２（１Ｈ，ｍ）、２．６２（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：３９９（（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ＝３．８１分（純度：９９．１％）。
【０６８６】
実施例１２２；４−［４−［３−（５−フルオロ−２−メトキシフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］ピリジン
【化２４７】
0005451633.tif 000248
【０６８７】
実施例５２について記述した手順にしたがって、ただし中間体１７（２０９ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）および中間体４６（１１１ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、白色固体として実施例１２２を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．７３−８．６８（２Ｈ，ｍ）、７．８１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，３．２Ｈｚ）、７．６３−７．５１（２Ｈ，ｍ）、７．３９−７．３３（３Ｈ，ｍ）、７．２２−７．１５（２Ｈ，ｍ）、７．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，４．２Ｈｚ）、３．９６（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４３３（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ＝３．５０分（純度：９８．９％）。
【０６８８】
実施例１２３；５−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ピリジン−２−アミン
【化２４８】
0005451633.tif 000249
【０６８９】
無水ＡＣＮ（２ｍＬ）中の中間体１１（７５ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ＭＷバイアル内で１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）（８１ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）とそれに続いて６−アミノ−Ｎ’−ヒドロキシピリジン−３−カルボキシイミドアミド（J. Med. Chem.、２００７年、３４４２〜３４５６頁；５０ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間ＲＴで撹拌した。無水ピリジン（２ｍＬ）を添加した。反応容器を密封しマイクロ波内において１５分間１５０℃で加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、イソプロパノール（５ｍＬ）と水（５ｍＬ）の中に注ぎ込んだ。沈殿が発生するまで真空中で溶媒を除去することにより体積を減少させ、固体を濾過により収集してイソプロパノール（３×１０ｍＬ）で洗浄して褐色固体として実施例１２３を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ）、７．８８−７．７７（２Ｈ，ｍ）、７．７１−７．６４（１Ｈ，ｍ）、７．５６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、６．７５（２Ｈ，ｓ）、６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、４．９６（２Ｈ，ｓ）、３．２１（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：３６８（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ２．２３分（純度：９７．４％）。
【０６９０】
実施例１２４；３−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェノール
【化２４９】
0005451633.tif 000250
【０６９１】
実施例１０８について記述した手順にしたがって、ただし中間体１７（２０９ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）および中間体３４（１１８ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、オフホワイトの固体として実施例１２４を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ９．９８（１Ｈ，ｂｒｓ）、８．７７−８．７３（２Ｈ，ｍ）、７．９４−７．８６（１Ｈ，ｍ）、７．７６−７．６９（１Ｈ，ｍ）、７．６３−７．５９（２Ｈ，ｍ）、７．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．４７−７．３６（３Ｈ，ｍ）、７．０４−７．００（１Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：３９９（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ３．１９分（純度：９８．６％）。
【０６９２】
実施例１２５；１−（３−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）メタンアミンヒドロクロリド
【化２５０】
0005451633.tif 000251
【０６９３】
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−（１−（２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジルカルバメート
実施例１１６について記述した手順にしたがって、ただし中間体１７（２０９ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）および中間体５４（１９６ｍｇ；０．７２ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製し、白色固体として単離した。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．７５−８．７１（２Ｈ，ｍ）、８．０４（１Ｈ，ｓ）、８．０１−７．９６（１Ｈ，ｍ）、７．６５−７．５２（２Ｈ，ｍ）、７．４８−７．４２（２Ｈ，ｍ）、７．４１−７．３４（３Ｈ，ｍ）、７．１９（１Ｈ，ａｐｐｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、４．９１（１Ｈ，ｂｒｓ）、４．４０（２Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１．４８（９Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：５１４（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ３．７４分（純度：９９．７％）。
【０６９４】
ステップ２：１−（３−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）メタンアミンヒドロクロリド
実施例５５、ステップ２について記述した手順にしたがって、ただしステップ１で得たｔｅｒｔ−ブチル（３−（５−（１−（２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジルカルバメート（１９０ｍｇ；０．３６１ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、白色固体として実施例１２５を得た（１４７ｍｇ；９０％）。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．８５−８．８１（２Ｈ，ｍ）、８．５３（３Ｈ，ｓ）、８．２１（１Ｈ，ｓ）、８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．８１−７．６９（４Ｈ，ｍ）、７．６８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．５６−７．４８（２Ｈ，ｍ）、４．１８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４１４（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）Ｒｔ２．８２分（純度：９９．０％）。
【０６９５】
実施例１２６；５−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−２−メトキシピリジン
【化２５１】
0005451633.tif 000252
【０６９６】
実施例１０８について記述した手順にしたがって、ただし中間体１７（２０９ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）およびＮ’−ヒドロキシ−６−メトキシニコチンイミドアミド（Aurora、１２３ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、白色固体として実施例１２６を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）、８．７７−８．７４（２Ｈ，ｍ）、８．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．７、２．４Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ、ｔｄ，Ｊ＝７．６、１．７Ｈｚ）、７．７６−７．６９（１Ｈ，ｍ）、７．６１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．６Ｈｚ）、７．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ）、３．９８（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４１６（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）Ｒｔ３．４９分（純度：９５．４％）。
【０６９７】
実施例１２７；Ｎ−（４−［５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−ベータ−アラニン
【化２５２】
0005451633.tif 000253
【０６９８】
実施例９４について記述した手順にしたがって、ただし実施例１１３、ステップ１で記述した通りに得た４−（５−（１−（２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（１００ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）およびβ−アラニン（４３．２ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、白色固体として実施例１２７を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．７５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ）、７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．９１（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ）、７．７６−７．６９（１Ｈ，ｍ）、７．６１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．７Ｈｚ）、７．５８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．５５−７．４５（２Ｈ，ｍ）、３．８７（２Ｈ，ｓ）、２．８１−２．６８（２Ｈ，ｍ）、２．３９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４８４（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）Ｒｔ２．８３分（純度：９９．２％）。
【０６９９】
実施例１２８；１−（４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）ピペリジン−４−カルボン酸
【化２５３】
0005451633.tif 000254
【０７００】
実施例９４について記述した手順にしたがって、ただし実施例１１３、ステップ１で記述した通りに得た４−（５−（１−（２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（１００ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）およびピペリジン−４−カルボン酸（６２．６ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、白色固体として実施例１２８を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、７．９７−７．８８（３Ｈ，ｍ）、７．７３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、７．６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、７．５５−７．４８（４Ｈ，ｍ）、３．５６（２Ｈ，ｓ）、２．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、２．２７−２．１８（１Ｈ，ｍ）、２．０５（２Ｈ，ｍ）、１．８１（２Ｈ，ｍ）、１．６１（２Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：５２６（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ２．２０分（純度：９７．７％）。
【０７０１】
実施例１２９；１−（４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）−Ｎ−メチルメタンアミン
【化２５４】
0005451633.tif 000255
【０７０２】
実施例９４について記述した手順にしたがって、ただし実施例１１３、ステップ１で記述した通りに得た４−（５−（１−（２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（１００ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）および塩酸メチルアミン（３２．７ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、白色固体として実施例１２９を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．７６−８．７３（２Ｈ，ｍ）、７．９７−７．８７（３Ｈ，ｍ）、７．７６−７．６９（１Ｈ，ｍ）、７．６４−７．４９（６Ｈ，ｍ）、３．７６（２Ｈ，ｓ）、２．３１（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４２８（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ２．１４分（純度：９８．９％）。
【０７０３】
実施例１３０；Ｎ−（４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−Ｎ−メチルグリシン
【化２５５】
0005451633.tif 000256
【０７０４】
実施例９４について記述した手順にしたがって、ただし実施例１１３、ステップ１で記述した通りに得た４−（５−（１−（２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（１００ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）および２−（メチルアミノ）酢酸（４３．２ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、白色固体として実施例１３０を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．７６−８．７３（２Ｈ，ｍ）、７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９３−７．８８（１Ｈ，ｍ）、７．７６−７．６９（１Ｈ，ｍ）、７．６３−７．５８（２Ｈ，ｍ）、７．６１−７．４７（４Ｈ，ｍ）、３．７８（２Ｈ，ｓ）、３．２６（２Ｈ，ｓ）、２．３２（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４８４（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ２．３６分（純度：９８．９％）。
【０７０５】
実施例１３１；１−（４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン
【化２５６】
0005451633.tif 000257
【０７０６】
実施例９４について記述した手順にしたがって、ただし実施例１１３、ステップ１で記述した通りに得た４−（５−（１−（２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（１００ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）および塩酸ジメチルアミン（３９．５ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、白色固体として実施例１３１を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．６２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．７Ｈｚ）、７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．７８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ）、７．６３−７．５６（１Ｈ，ｍ）、７．４８（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．７Ｈｚ）、７．４２−７．３５（４Ｈ、ｍ）、３．３８（２Ｈ，ｓ）、２．０８（６Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４４２（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ２．１４分（純度：９４．２％）。
【０７０７】
実施例１３２；２−［（３−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）アミノ］エタノールホルメート
【化２５７】
0005451633.tif 000258
【０７０８】
実施例９４について記述した手順にしたがって、ただし３−（５−（１−（２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（１００ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）および２−アミノエタノール（２９．６ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、白色固体として実施例１３２を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．６３−８．６０（２Ｈ，ｍ）、８．１３（１Ｈ，ｓ）、７．９３（１Ｈ，ｓ）、７．８２−７．７３（２Ｈ，ｍ）、７．６３−７．５６（１Ｈ，ｍ）、７．５４−７．３６（６Ｈ，ｍ）、３．７８（２Ｈ，ｓ）、３．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、２．５６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４５８（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ２．１１分（純度：９７．９％）。
【０７０９】
実施例１３３；１−（３−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）−Ｎ−メチルメタンアミンホルメート
【化２５８】
0005451633.tif 000259
【０７１０】
実施例９４について記述した手順にしたがって、ただし３−（５−（１−（２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（１００ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）および塩酸メチルアミン（３２．７ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、白色固体として実施例１３３を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．７４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４９、１．６４Ｈｚ）、８．２８（１Ｈ，ｓ）、８．０７（１Ｈ，ｓ）、７．９２−７．８６（２Ｈ，ｍ）、７．７５−７．６８（１Ｈ，ｍ）、７．６５−７．５５（３Ｈ，ｍ）、７．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．９３（２Ｈ，ｓ）、２．４０（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４２８（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ２．１３分（純度：９９．４％）。
【０７１１】
実施例１３４；１−（３−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）ピロリジン−３−オール
【化２５９】
0005451633.tif 000260
【０７１２】
実施例９４について記述した手順にしたがって、ただし３−（５−（１−（２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（１００ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）および３−ピロリジノール（３２．７ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、オフホワイトの固体として実施例１３４を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．７６−８．７３（２Ｈ，ｍ）、７．９７（１Ｈ，ｓ）、７．９６−７．８４（２Ｈ，ｍ）、７．７６−７．６９（１Ｈ，ｍ）、７．６１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ）、７．５９−７．４９（４Ｈ，ｍ）、４．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）、４．２９−４．２１（１Ｈ，ｍ）、３．７５−３．６３（２Ｈ，ｍ）、２．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．２Ｈｚ）、２．６３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、２．５１−２，４５（１Ｈ，ｍ）、２．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．６，３．８Ｈｚ）、２．１０−１．９９（１Ｈ，ｍ）、１．６４−１．５５（１Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４８４（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ２．１３分（純度：９７．８％）。
【０７１３】
実施例１３５；１−（４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）アゼチジン−３−オール
【化２６０】
0005451633.tif 000261
【０７１４】
実施例９４について記述した手順にしたがって、ただし実施例１１３、ステップ１で記述した通りに得た４−（５−（１−（２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（１００ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）および３−アゼチジノール（３５．４ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、白色固体として実施例１３５を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．７５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．５Ｈｚ）、７．９７−７．８７（３Ｈ，ｍ）、７．７６−７．６９（１Ｈ，ｍ）、７．６１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ）、７．５７−７．４７（４Ｈ，ｍ）、５．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．２７−４．１９（１Ｈ，ｍ）、３．６７（２Ｈ，ｓ）、３．５５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．４、５．８Ｈｚ）、２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４７０（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ２．１３分（純度：９８．２％）。
【０７１５】
実施例１３６；２−［（４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）アミノ］エタノール
【化２６１】
0005451633.tif 000262
【０７１６】
実施例９４について記述した手順にしたがって、ただし実施例１１３、ステップ１で記述した通りに得た４−（５−（１−（２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（１００ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）および２−アミノエタノール（２９．６ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、白色固体として実施例１３６を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．７５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．６Ｈｚ）、７．９６−７．８７（３Ｈ，ｍ）、７．７６−７．６９（１Ｈ，ｍ）、７．６１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．６Ｈｚ）、７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．５１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．５２（１Ｈ，ｓ）、３．８３（２Ｈ，ｓ）、３．５１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ）、２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４５８（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ２．１０分（純度：９９．９％）。
【０７１７】
実施例１３７；Ｎ−［１−（４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）ピペリジン−４−イル］アセトアミド
【化２６２】
0005451633.tif 000263
【０７１８】
実施例９４について記述した手順にしたがって、ただし実施例１１３、ステップ１で記述した通りに得た４−（５−（１−（２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（１００ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）およびＮ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド（６９４ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、白色固体として実施例１３７を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．７６−８．７３（２Ｈ，ｍ）、７．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．９４−７．８８（１Ｈ，ｍ）、７．７８−７．６８（２Ｈ，ｍ）、７．６１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ）、７．５６−７．４８（４Ｈ，ｍ）、３．５６（３Ｈ，ｍ）、２．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、２．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ）、１．８１（３Ｈ，ｓ）、１．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ）、１．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：５３９（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ２．１３分（純度：９９．９％）。
【０７１９】
実施例１３８；４−［４−｛３−［４−（アゼチジン−１−イルメチル）フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］ピリジン
【化２６３】
0005451633.tif 000264
【０７２０】
実施例９４について記述した手順にしたがって、ただし実施例１１３、ステップ１で記述した通りに得た４−（５−（１−（２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（１００ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）および塩酸アゼチジン（４５．４ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、白色固体として実施例１３８を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．７５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．６Ｈｚ）、７．９６−７．８７（３Ｈ，ｍ）、７．７６−７．６９（１Ｈ，ｍ）、７．６１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．６Ｈｚ）、７．５１（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、３．６７（２Ｈ，ｓ）、３．２２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、２．０４（２Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４５４（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ２．１９分（純度：９６．２％）。
【０７２１】
実施例１３９；［１−（４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）ピペリジン−４−イル］メタノール
【化２６４】
0005451633.tif 000265
【０７２２】
実施例９４について記述した手順にしたがって、ただし実施例１１３、ステップ１で記述した通りに得た４−（５−（１−（２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（１００ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシメチルピペリジン（５５．９ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、白色固体として実施例１３９を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．７５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．４８，１．６４Ｈｚ）、７．９７−７．８６（３Ｈ，ｍ）、７．７６−７．６９（１Ｈ，ｍ）、７．６１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．７Ｈｚ）、７．５５−７．４８（４Ｈ，ｍ）、４．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、３．５５（２Ｈ，ｓ）、３．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）、２．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、１．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ）、１．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、１．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、１．２５−１．１２（２Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：５１２（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ２．１６分（純度：９９．２％）。
【０７２３】
実施例１４０；［１−（４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）ピペリジン−３−イル］メタノール
【化２６５】
0005451633.tif 000266
【０７２４】
実施例９４について記述した手順にしたがって、ただし実施例１１３、ステップ１で記述した通りに得た４−（５−（１−（２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（１００ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）および３−ヒドロキシメチルピペリジン（５５．９ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、白色固体として実施例１４０を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．７５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ）、７．９７−７．８７（３Ｈ，ｍ）、７．７６−７．６９（１Ｈ，ｍ）、７．６１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．７Ｈｚ）、７．５５−７．４８（４Ｈ，ｍ）、４．４０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、３．６１−３．４８（２Ｈ，ｍ）、３．３４−３．２７（１Ｈ，ｍ）、３．２５−３．１７（１Ｈ，ｍ）、２．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、２．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．９Ｈｚ）、１．９６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、１．７６−１．６２（４Ｈ、ｍ）、１．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ）、０．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．３Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：５１２（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ２．１６分（純度：９９．３％）。
【０７２５】
実施例１４１；１−（４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）ピペリジン−４−オール
【化２６６】
0005451633.tif 000267
【０７２６】
実施例９４について記述した手順にしたがって、ただし実施例１１３、ステップ１で記述した通りに得た４−（５−（１−（２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（１００ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）および４−ヒドロキシピペリジン（４９．１ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、白色固体として実施例１４１を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．７６−８．７３（２Ｈ，ｍ）、７．９７−７．８７（３Ｈ，ｍ）、７．７６−７．６９（１Ｈ，ｍ）、７．６１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ）、７．５２（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ）、３．５６−３．４３（３Ｈ，ｍ）、２．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ）、２．１３−２．０４（２Ｈ，ｍ）、１．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、１．４８−１．３７（２Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４９８（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ２．１３分（純度：９９．９％）。
【０７２７】
実施例１４２；１−（４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）ピロリジン−３−オール
【化２６７】
0005451633.tif 000268
【０７２８】
実施例９４について記述した手順にしたがって、ただし実施例１１３、ステップ１で記述した通りに得た４−（５−（１−（２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（１００ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）および３−ピロリジノール（４２．３ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、白色固体として実施例１４２を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．７６−８．７３（２Ｈ，ｍ）、７．９７−７．８７（３Ｈ，ｍ）、７．７６−７．６９（１Ｈ，ｍ）、７．６２−７．５９（２Ｈ，ｍ）、７．５６−７．４７（４Ｈ，ｍ）、４．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ）、４．２６−４．２０（１Ｈ，ｍ）、３．７２−３．６１（２Ｈ，ｍ）、２．７３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．７，６．２Ｈｚ）、２．６３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、２．４９−２．４６（１Ｈ，ｍ）、２．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，３．７Ｈｚ）、２．０９−１．９９（１Ｈ，ｍ）、１．６３−１．５５（１Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４８４（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ２．１３分（純度：９９．９％）。
【０７２９】
実施例１４３；［４−（４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）モルホリン−２−イル］メタノール
【化２６８】
0005451633.tif 000269
【０７３０】
実施例９４について記述した手順にしたがって、ただし実施例１１３、ステップ１で記述した通りに得た４−（５−（１−（２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（１００ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）およびモルホリン−２−イルメタノール（５６．８ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、白色固体として実施例１４３を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．７５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ）、７．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．９４−７．８７（１Ｈ，ｍ）、７．７６−７．６９（１Ｈ，ｍ）、７．６１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ）、７．５８−７．４８（４Ｈ，ｍ）、４．６５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、３．６２−３．５０（３Ｈ，ｍ）、３．４６−３．３９（２Ｈ，ｍ）、３．３４−３．２８（１Ｈ，ｍ）、２．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、２．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、２．１２（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝１１．３，３．３Ｈｚ）、１．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：５１４（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ２．１２分（純度：９９．９％）。
【０７３１】
実施例１４４；２−［（４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）（メチル）アミノ］エタノール
【化２６９】
0005451633.tif 000270
【０７３２】
実施例９４について記述した手順にしたがって、ただし実施例１１３、ステップ１で記述した通りに得た４−（５−（１−（２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（１００ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルアミノエタノール（３６．４ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、白色固体として実施例１４４を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．７７−８．７２（２Ｈ，ｍ）、７．９９−７．８７（３Ｈ，ｍ）、７．７６−７．６９（１Ｈ，ｍ）、７．６４−７．５８（２Ｈ，ｍ）、７．５８−７．４８（４Ｈ，ｍ）、４．４４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、３．６２（２Ｈ，ｓ）、３．５６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、２．４９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．２１（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４７２（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ２．１３分（純度：９９．５％）。
【０７３３】
実施例１４５；Ｎ−（５−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ピリジン−２−イル）アセトアミド
【化２７０】
0005451633.tif 000271
【０７３４】
実施例５５、ステップ３について記述した手順にしたがって、ただし中間体１１８（８２ｍｇ；０．２１ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、白色固体として実施例１４５を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．９９−８．９５（１Ｈ，ｍ）、８．７３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．６Ｈｚ）、８．４０−８．３１（２Ｈ，ｍ）、８．０９（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．６４−７．５１（２Ｈ，ｍ）、７．３９−７．３２（３Ｈ，ｍ）、７．２３−７．１５（１Ｈ，ｍ）、２．２５（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４４３（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ３．００分（純度：９９．０％）。
【０７３５】
実施例１４６；Ｎ−［１−（４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）ピペリジン−４−イル］メタンスルホンアミド
【化２７１】
0005451633.tif 000272
【０７３６】
実施例９４について記述した手順にしたがって、ただし実施例１１３、ステップ１で記述した通りに得た４−（５−（１−（２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（１００ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）およびＮ−（ピペリジン−４−イル）メタンスルホンアミド（８６．５ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、白色固体として実施例１４６を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．７２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ）、８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．６３−７．５２（２Ｈ，ｍ）、７．４４−７．３３（５Ｈ，ｍ）、７．２２−７．１５（１Ｈ，ｍ）、４．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、３．５５（２Ｈ，ｓ）、３．４０−３．３１（１Ｈ，ｍ）、２．９８（３Ｈ，ｓ）、２．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、２．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ）、１．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）、１．６６−１．５０（２Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：５７３（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）Ｒｔ３．３３分（純度：９９．２％）。
【０７３７】
実施例１４７；Ｎ−（３−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−２−メトキシエタンアミン
【化２７２】
0005451633.tif 000273
【０７３８】
実施例９４について記述した手順にしたがって、３−（５−（１−（２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（１００ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）および２−メトキシエタンアミン（３６．４ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、黄色固体として実施例１４７を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．７５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６２，１．５８Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ，ｓ）、７．９５−７．８５（２Ｈ，ｍ）、７．７６−７．６９（１Ｈ，ｍ）、７．６４−７．４９（６Ｈ，ｍ）、３．９０（２Ｈ，ｓ）、３．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、３．２９（３Ｈ，ｓ）、２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４７２（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ２．１８分（純度：９４．９％）。
【０７３９】
実施例１４８；４−［４−｛３−［３−（アゼチジン−１−イルメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］ピリジンホルメート
【化２７３】
0005451633.tif 000274
【０７４０】
実施例９４について記述した手順にしたがって、３−（５−（１−（２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（１００ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ）および塩酸アゼチジン（４５．４ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、白色固体として実施例１４８を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．７３（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．７、１．７Ｈｚ）、８．４７（１Ｈ，ｓ）、８．０７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９，２．３Ｈｚ）、７．６５−７．５０（４Ｈ、ｍ）、７．３９−７．３４（３Ｈ，ｍ）、７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、４．０１（２Ｈ，ｓ）、３．７１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、２．３５（２Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４５４（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ２．１６分（純度：９５．１％）。
【０７４１】
実施例１４９；４−［４−［３−（２−ブロモ−５−フルオロフェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル］ピリジン
【化２７４】
0005451633.tif 000275
【０７４２】
実施例５２について記述した手順にしたがって、ただし中間体１７（２０９ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）および中間体３５（１７２ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、オフホワイトの固体として実施例１４９を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．７２−８．６７（２Ｈ，ｍ）、７．７２−７．５２（４Ｈ，ｍ）、７．４０−７．３４（３Ｈ，ｍ）、７．２１−７．１４（１Ｈ，ｍ）、７．１３−７．０６（１Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４８１（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）Ｒｔ＝３．２９分（純度：９８．０％）。
【０７４３】
実施例１５０；２−（４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝フェニル）エタノール
【化２７５】
0005451633.tif 000276
【０７４４】
実施例５２について記述した手順にしたがって、ただし中間体１７（２０９ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）および中間体４７（１７２ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製した。残渣を、漸増量のＥｔＯＡｃを含む石油で溶離するBiotage２５＋Ｓカラム上のフラッシュクロマトグラフィにより精製して、白色固体として実施例１５０を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．７３−８．６９（２Ｈ，ｍ）、８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．６５−７．５２（２Ｈ，ｍ）、７．４０−７．３３（５Ｈ，ｍ）、７．２１−７．１４（１Ｈ，ｍ）、３．９２（２Ｈ、ａｐｐｑ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．４３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４２９（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ＝３．１７分（純度：９５．６％）。
【０７４５】
実施例１５１；４−［（１−（２−フルオロフェニル）−４−｛３−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メチル］モルホリン
【化２７６】
0005451633.tif 000277
【０７４６】
トルエン（２ｍＬ）中の中間体５０（７０．２ｍｇ；０．２１０ｍｍｏｌ）の溶液に対して、Ｎ’−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンズイミドアミド（JRD-Fluorochemical、４５．０ｍｇ；０．２２１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３１．９ｍｇ；０．２３１ｍｍｏｌ）を添加し、マイクロ波内において１時間１８０℃で加熱した。水（５ｍＬ）を添加し、その後ＤＣＭを添加し、その間全ての材料が溶解状態となるまで勢いよく撹拌した。有機層を分離し、疎水性フリットに通し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、漸増量のＥｔＯＡｃを含む石油で溶離するBiotage１２＋Ｍカラム上のフラッシュクロマトグラフィによって、そして次に分取ＨＰＬＣにより精製して、ライラック色の固体として実施例１５１を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ８．４８（１Ｈ，ｓ）、８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．７０−７．５５（３Ｈ，ｍ）、７．４１−７．３１（２Ｈ，ｍ）、４．１２（２Ｈ，ｓ）、３．３７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、２．３５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４７５（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ＝４．２５分（純度：９９．８２％）。
【０７４７】
実施例１５２；４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ピリジン−２−アミン
【化２７７】
0005451633.tif 000278
【０７４８】
マイクロ波バイアル内で、中間体１７（２０９ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）とＡＣＮ（１ｍＬ）中に懸濁させ、中間体４８（１８７ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、それに続いて炭酸カリウム（１２３ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。ＭＷバイアルを密封し、懸濁液をマイクロ波反応装置内で３０分間１８０℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭおよび水で希釈した。混合物を疎水性フリットに通し、溶媒を真空中で除去した。残渣を、漸増量のＥｔＯＡｃを含む石油で溶離するBiotage１２＋Ｍカラム上のフラッシュクロマトグラフィにより精製しオフホワイトの固体として実施例１５２を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．７４−８．７１（２Ｈ，ｍ）、８．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、７．６４−７．５４（２Ｈ，ｍ）、７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．３８−７．３１（２Ｈ，ｍ）、７．２８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．４Ｈｚ）、７．２３−７．１６（２Ｈ，ｍ）、４．６２（２Ｈ，ｂｒｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４０１（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ＝２．０８分（純度：９８．２％）。
【０７４９】
実施例１５３；１−アセチル−５−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝インドリン
【化２７８】
0005451633.tif 000279
【０７５０】
実施例５１について記述した手順にしたがって、ただし中間体３６（２３５ｍｇ；１．０７ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製し、黄色固体として実施例１５３を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．７２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．７Ｈｚ）、８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．９８−７．８９（２Ｈ，ｍ）、７．６４−７．５１（２Ｈ，ｍ）、７．３９−７．３３（３Ｈ，ｍ）、７．２１−７．１４（１Ｈ，ｍ）、４．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、２．２６（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４６８（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ３．２８分（純度：９８．５％）。
【０７５１】
実施例１５４；２−エチル−７−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン
【化２７９】
0005451633.tif 000280
【０７５２】
実施例５１について記述した手順にしたがって、ただし中間体１７（３９８ｍｇ；１．２７ｍｍｏｌ）および中間体３８（３０９ｍｇ；１．４０ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物を調製して、褐色固体として実施例１５４を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．７１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．３Ｈｚ）、７．８７−７．７９（２Ｈ，ｍ）、７．６３−７．５２（２Ｈ，ｍ）、７．３９−７．３２（３Ｈ，ｍ）、７．２４−７．１３（２Ｈ，ｍ）、３．６９（２Ｈ，ｓ）、２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、２．７７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、２．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４６８（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｈ）Ｒｔ２２．６１分（純度：９３．９％）。
【０７５３】
実施例１５５；５−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝−１Ｈ−ベンズイミダゾール
【化２８０】
0005451633.tif 000281
【０７５４】
中間体１７（９３．７ｍｇ；０．３０ｍｍｏｌ）、中間体５１（５５．５ｍｇ；０．３１５ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４５．６ｍｇ；０．３３０ｍｍｏｌ）を、トルエン：ＭｅＣＮ（４ｍＬ）の１：１混合物中に懸濁させ、マイクロ波内で３０分間１８０℃で加熱した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して薄褐色固体として実施例１５５を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１２．８１（１Ｈ，ｓ）、８．７７（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８、１．６Ｈｚ）、８．４１（１Ｈ，ｓ）、８．２０（１Ｈ，ｓ）、７．９７−７．８５（２Ｈ，ｍ）、７．８５−７．６７（２Ｈ，ｍ）、７．６４（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．６Ｈｚ）、７．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４２５（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ＝２．３０分（純度：９７．５５％）。
【０７５５】
実施例１５６；５−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝インドリンヒドロクロリド
【化２８１】
0005451633.tif 000282
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の実施例１５３（１３５ｍｇ；０．２８９ｍｍｏｌ）の溶液に対して、ＨＣｌ（２Ｍ、１ｍＬ）を添加し、混合物を５時間６０℃で加熱した。溶媒を真空中で除去して紫色の油として実施例１５６を得た1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）、７．９７−７．８６（１Ｈ，ｍ）、７．８１−７．６９（５Ｈ，ｍ）、７．５４−７．４７（２Ｈ，ｍ）、６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、３．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、３．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４２６（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｉ）Ｒｔ１６．１２分（純度：９６．８％）。
【０７５６】
実施例１５７；６−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝インドリン
【化２８２】
0005451633.tif 000283
【０７５７】
ステップ１；６−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，0２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝インドリン
実施例５１について記述した手順にしたがって、ただし中間体３９（１７１ｍｇ；０．７８ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製し、オレンジ色の固体として単離した。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．９２（１Ｈ，ｓ）、８．７４（２Ｈ，ｓ）、７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．６４−７．５３（２Ｈ，ｍ）、７．４３−７．３３（３Ｈ，ｍ）、７．１８（２Ｈ，ｍ）、４．１２（２Ｈ，ｓ）、３．２５（２Ｈ，ｓ）、２．２６（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４６８（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ３．３７分（純度：８２．２％）。
【０７５８】
ステップ２；６−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝インドリン
実施例１５６について記述した手順にしたがって、ただしステップ１で得た１−（６−（５−（１−（２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）インドリン−１−イル）エタノン（１０１ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）を用いて表題化合物を調製した。溶媒を真空中で除去して紫色の油を得、これをＨＣｌ（１Ｍ、１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に溶解させた。溶液を、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）とその後ＮＨ3（ＭｅＯＨ、５０ｍＬ中１Ｍ）で溶離するＳＣＸカラムに通した。生成物を含有する画分から真空中で溶媒を除去して黄色固体として実施例１５７を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ）、７．７７−７．６８（１Ｈ，ｍ）、７．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、７．５５−７．４１（２Ｈ，ｍ）、７．２４−７．１５（２Ｈ，ｍ）、７．１０−６．９５（１Ｈ，ｍ）、５．８９（１Ｈ，ｓ）、３．５６−３．４４（２Ｈ，ｍ）、３．０１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４２６（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｉ）Ｒｔ１４．８３分（純度：９５．２％）。
【０７５９】
実施例１５８；１−（４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）ピペリジン−３−カルボン酸
【化２８３】
0005451633.tif 000284
【０７６０】
実施例９４について記述した手順にしたがって、ただし実施例１１３、ステップ１で記述した通りに得た４−（５−（１−（２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（２００ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）およびピペリジン−３−カルボン酸（１２５ｍｇ；０．９７ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、黄色固体として実施例１５８を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ１２．２５（１Ｈ，ｂｒｓ）、８．７５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ）、７．９７−７．８８（３Ｈ，ｍ）、７．７６−７．６９（１Ｈ，ｍ）、７．６１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．７Ｈｚ）、７．５７−７．４７（４Ｈ，ｍ）、３．５９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ）、２．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ）、２．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、２．５０−２．４２（１Ｈ，ｍ）、２．２８−１．９５（２Ｈ，ｍ）、１．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ）、１．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．２，４．７Ｈｚ）、１．５８−１．３１（２Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：５２６（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）Ｒｔ２．８３分（純度：９８．７％）。
【０７６１】
実施例１５９；１−（４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−Ｌ−プロリン
【化２８４】
0005451633.tif 000285
【０７６２】
実施例９４について記述した手順にしたがって、ただし実施例１１３、ステップ１で記述した通りに得た４−（５−（１−（２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（２００ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボン酸（１１１ｍｇ；０．９７ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、オフホワイトの固体として実施例１５９を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．７７−８．７４（２Ｈ，ｍ）、７．９８−７．８７（３Ｈ，ｍ）、７．７６−７．６９（１Ｈ，ｍ）、７．６４−７．５７（４Ｈ，ｍ）、７．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、３．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、３．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．９、５．９Ｈｚ）、３．０４−２．９６（１Ｈ，ｍ）、２．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、２．１６−２．０７（１Ｈ，ｍ）、１．９４−１．８４（１Ｈ，ｍ）、１．８４−１．７３（２Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４１２（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｉ）Ｒｔ１５．２１分（純度：９５．３％）。
【０７６３】
実施例１６０；４−｛１−（２−フルオロフェニル）−４−［３−（４−｛［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル｝ピリジン
【化２８５】
0005451633.tif 000286
【０７６４】
実施例９４について記述した手順にしたがって、ただし実施例１１３、ステップ１で記述した通りに得た４−（５−（１−（２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（２００ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−３−フルオロピリジン（１２１ｍｇ；０．９７ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、白色固体として実施例１６０を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．７３−８．７０（２Ｈ，ｍ）、８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０３Ｈｚ）、７．６３−７．５２（２Ｈ，ｍ）、７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３９−７．３４（３Ｈ，ｍ）、７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、５．２７−５．０８（１Ｈ，ｍ）、３．７２（２Ｈ，ｓ）、２．９２−２．７０（３Ｈ，ｍ）、２．４９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、２．２２−２．０２（２Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４８６（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）Ｒｔ３．９９分（純度：９９．５％）。
【０７６５】
実施例１６１；４−｛１−（２−フルオロフェニル）−４−［３−（４−｛［（３Ｒ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル｝ピリジン
【化２８６】
0005451633.tif 000287
【０７６６】
実施例９４について記述した手順にしたがって、ただし実施例１１３、ステップ１で記述した通りに得た４−（５−（１−（２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（２００ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）および４，４−ジフルオロピペリジン（１６８ｍｇ；０．９７ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、白色固体として実施例１６１を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．７２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．７Ｈｚ）、８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．６３−７．５２（２Ｈ，ｍ）、７．４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４０−７．３４（３Ｈ，ｍ）、７．２２−７．１５（１Ｈ，ｍ）、３．６１（２Ｈ，ｓ）、２．５７（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、２．０７−１．９４（４Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：５１８（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｉ）Ｒｔ１５．５５分（純度：９７．６％）。
【０７６７】
実施例１６２；１−（４−（５−（１−（２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジルアミノ）シクロプロパンカルボン酸
【化２８７】
0005451633.tif 000288
【０７６８】
実施例９４について記述した手順にしたがって、ただし実施例１１３、ステップ１で記述した通りに得た４−（５−（１−（２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（２００ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）および１−アミノシクロプロパンカルボン酸（９８．１ｍｇ；０．９７ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、白色固体として実施例１６２を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．７５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．６Ｈｚ）、７．９５−７．８７（３Ｈ，ｍ）、７．７６−７．６９（１Ｈ，ｍ）、７．６１（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．７Ｈｚ）、７．５６−７．４７（４Ｈ，ｍ）、３．９５（２Ｈ，ｓ）、１．１８−１．１４（２Ｈ，ｍ）、０．９６−０．９２（２Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４９８（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）Ｒｔ２．７０分（純度：９８．６％）。
【０７６９】
実施例１６３；（ｃｉｓ）−４−（４−（５−（１−（２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸
【化２８８】
0005451633.tif 000289
【０７７０】
実施例９４について記述した手順にしたがって、ただし実施例１１３、ステップ１で記述した通りに得た４−（５−（１−（２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（２００ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）および４−アミノシクロヘキサンカルボン酸（１３８ｍｇ；０．９７ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、白色固体として実施例１６３を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．７７−８．７２（２Ｈ，ｍ）、７．９７−７．８６（３Ｈ，ｍ）、７．７７−７．６９（１Ｈ，ｍ）、７．６５−７．４８（６Ｈ，ｍ）、３．８４（２Ｈ，ｓ）、２．４１，２，３３（１Ｈ，ｍ）、２．２０−２．１０（１Ｈ，ｍ）、２．０３−１．８５（４Ｈ，ｍ）、１．３６−１．２４（２Ｈ，ｍ）、１．１７−１．０１（２Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：５４０（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｉ）Ｒｔ１１．３８分（純度：８５．６％）。
【０７７１】
実施例１６４；Ｎ−（４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）シクロプロパンアミンホルメート
【化２８９】
0005451633.tif 000290
【０７７２】
実施例９４について記述した手順にしたがって、ただし実施例１１３、ステップ１で記述した通りに得た４−（５−（１−（２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（２００ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（５６．４ｍｇ；０．９７ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、黄色固体として実施例１６４を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．７２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．７Ｈｚ）、８．２７（１Ｈ，ｓ）、８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６５−７．５２（２Ｈ，ｍ）、７．４６−７．３３（４Ｈ，ｍ）、７．２２−７．１３（１Ｈ，ｍ）、３．９５（２Ｈ，ｓ）、２．２５−２．１８（１Ｈ，ｍ）、０．５８−０．４８（４Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４５４（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）Ｒｔ３．７９分（純度：９３．０％）。
【０７７３】
実施例１６５；Ｎ−（４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）プロパン−２−アミン
【化２９０】
0005451633.tif 000291
【０７７４】
実施例９４について記述した手順にしたがって、ただし実施例１１３、ステップ１で記述した通りに得た４−（５−（１−（２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（２００ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）およびイソ−プロピルアミン（５７．３ｍｇ；０．９７ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、黄色固体として実施例１６５を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．７２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．６Ｈｚ）、８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．６４−７．５３（２Ｈ，ｍ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．３９−７．３４（３Ｈ，ｍ）、７．２２−７．１６（１Ｈ，ｍ）、３．８６（２Ｈ，ｓ）、２．９２−２．８５（１Ｈ，ｍ）、１．１２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４５６（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｉ）Ｒｔ１１．３１分（純度：９１．３％）。
【０７７５】
実施例１６６；Ｎ−（４−（５−（１−（２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジル）−２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミン
【化２９１】
0005451633.tif 000292
【０７７６】
実施例９４について記述した手順にしたがって、ただし実施例１１３、ステップ１で記述した通りに得た４−（５−（１−（２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（２００ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）および２−メトキシ−Ｎ−メチルエタンアミン（８６．３ｍｇ；０．９７ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、オフホワイトの固体として実施例１６６を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．７４−８．６９（２Ｈ，ｍ）、８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．６５−７．５２（２Ｈ，ｍ）、７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、７．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、３．６２（２Ｈ，ｓ）、３．５３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．３５（３Ｈ，ｓ）、２．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ）、２．２９（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４８６（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｉ）Ｒｔ１５．２０分（純度：９６．４％）。
【０７７７】
実施例１６７；４−｛１−（２−フルオロフェニル）−４−［３−（４−｛［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジン−１−イル］メチル｝フェニル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ピリジン
【化２９２】
0005451633.tif 000293
【０７７８】
実施例９４について記述した手順にしたがって、ただし実施例１１３、ステップ１で記述した通りに得た４−（５−（１−（２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（２００ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−３−フルオロピロリジン（１２１ｍｇ；０．９７ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、白色固体として実施例１６７を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）８．７２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１．６Ｈｚ）、８．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６３−７．５２（２Ｈ，ｍ）、７．４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．４０−７．３３（３Ｈ，ｍ）、７．１９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、５．２５−５．１１（１Ｈ，ｍ）、３．７２（２Ｈ，ｓ）、２．９２−２．６９（３Ｈ，ｍ）、２．５３−２．４５（１Ｈ，ｍ）、２．２４−１．９９（２Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４８６（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｉ）Ｒｔ１４．９８分（純度：９５．７％）。
【０７７９】
実施例１６８；（ｔｒａｎｓ）−４−（４−（５−（１−（２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸
【化２９３】
0005451633.tif 000294
【０７８０】
実施例９４について記述した手順にしたがって、ただし実施例１１３、ステップ１で記述した通りに得た４−（５−（１−（２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（２００ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）および４−アミノシクロヘキサンカルボン酸（１３８ｍｇ；０．９７ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、白色固体として実施例１６８を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．７６−８．７３（２Ｈ，ｍ）、７．９５−７．８８（３Ｈ，ｍ）、７．７６−７．６９（１Ｈ，ｍ）、７．６４−７．４９（６Ｈ，ｍ）、３．８１（２Ｈ，ｓ）、２．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ）、２．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、１．９６−１．８５（２Ｈ，ｍ）、１．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ）、１．５３−１．４４（４Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：５４０（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｉ）Ｒｔ１１．４９分（純度：９３．８％）。
【０７８１】
実施例１６９；（１Ｓ，３Ｒ）−３−（４−（５−（１−（２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンジルアミノ）シクロペンタンカルボン酸
【化２９４】
0005451633.tif 000295
【０７８２】
実施例９４について記述した手順にしたがって、ただし実施例１１３、ステップ１で記述した通りに得た４−（５−（１−（２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（２００ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノシクロペンタンカルボン酸（１２５ｍｇ；０．９７ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、白色固体として実施例１６９を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．７６−８．７１（２Ｈ，ｍ）、７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９３−７．８５（１Ｈ，ｍ）、７．７６−７．６８（１Ｈ，ｍ）、７．６４−７．５８（４Ｈ，ｍ）、７．５３−７．４６（２Ｈ，ｍ）、３．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、３．８９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ）、３．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）、２．７６−２．６７（１Ｈ，ｍ）、１．９４−１．７３（６Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：５２４（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）Ｒｔ２．８６分（純度：９６．２％）。
【０７８３】
実施例１７０：４−（１−（２−フルオロフェニル）−４−｛３−［４（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ピリジン
【化２９５】
0005451633.tif 000296
【０７８４】
マイクロ波バイアル内で、中間体１７（２０９ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）をトルエン（２ｍＬ）とＤＭＦ（２ｍＬ）中に懸濁させ、４−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（Aurora、１６０ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）を添加し、それに続いて炭酸カリウム（１２３ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）を添加した。ＭＷバイアルを密封し、懸濁液をマイクロ波反応装置内で４５分間１８０℃まで加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、ＤＣＭおよび水で希釈した。混合物を疎水性フリットに通し、溶媒を蒸発させて固体を得、これをイソプロパノールで研和した。固体を乾燥させて、白色固体として実施例１７０を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．７２−８．６９（２Ｈ，ｍ）、８．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ）、７．６４−７．５２（３Ｈ，ｍ）、７．４０−７．３２（３Ｈ，ｍ）、７．２９−７．２３（２Ｈ，ｍ）、７．２２−７．１５（１Ｈ，ｍ）、７．１２（１Ｈ，ｓ）、６．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）、５．２０（２Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４６５（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）Ｒｔ＝２．９０分（純度：９８．０％）。
【０７８５】
実施例１７１；４−（１−（２−フルオロフェニル）−４−［３−［４（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ピリジン
【化２９６】
0005451633.tif 000297
【０７８６】
実施例５２について記述した手順にしたがって、ただし中間体１７（２０９ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）および中間体４９（１６０ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、白色固体として実施例１７１を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．７３−８．６９（２Ｈ，ｍ）、８．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．６３−７．５２（３Ｈ，ｍ）、７．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．３９−７．３２（３Ｈ，ｍ）、７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ）、６．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、５．４０（２Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４６５（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）Ｒｔ＝３．１５分（純度：９９．４％）。
【０７８７】
実施例１７２；４−（１−（２−フルオロフェニル）−４−［３−［４（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）ピリジン
【化２９７】
0005451633.tif 000298
【０７８８】
実施例５２について記述した手順にしたがって、ただし中間体１７（２０９ｍｇ；０．６７ｍｍｏｌ）および４−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（Aurora、１６１ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、白色固体として実施例１７２を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．７２−８．６９（２Ｈ，ｍ）、８．１３−８．０８（３Ｈ，ｍ）、８．００（１Ｈ，ｓ）、７．６３−７．５２（２Ｈ，ｍ）、７．３９−７．３３（５Ｈ，ｍ）、７．２２−７．１６（１Ｈ，ｍ）、５．４２（２Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４６６（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）Ｒｔ＝２．８１分（純度：９９．２％）。
【０７８９】
実施例１７３；５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール
【化２９８】
0005451633.tif 000299
【０７９０】
ＭＷバイアル内で、無水ＡＣＮ（２ｍＬ）中の中間体１１（７５ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）の溶液に対して、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）（８０．５ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、それに続いて、中間体４９（７８ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間ＲＴで撹拌した。無水ピリジン（２ｍＬ）を添加した。反応容器を密封し、マイクロ波反応装置内において４５時間１５０℃で加熱した。この反応を２回実施し、反応混合物をワークアップのために組合せた。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭおよびＨ2Ｏの間で分配した。混合物を疎水性フリットに通し、溶媒を蒸発させて固体を得、これをイソプロパノールで研和して、オフホワイトの固体として実施例１７３を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．６５−７．５８（３Ｈ，ｍ）、７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ）、７．４２−７．３１（４Ｈ，ｍ）、６．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）、５．４２（２Ｈ，ｓ）、４．９７（２Ｈ，ｓ）、３．２９（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４３２（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）Ｒｔ＝３．３４分（純度：９９．６％）。
【０７９１】
実施例１７４；Ｎ−（４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）−２−メチルアラニン
【化２９９】
0005451633.tif 000300
【０７９２】
実施例９４について記述した手順にしたがって、ただし実施例１１３、ステップ１で記述した通りに得た４−（５−（１−（２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（２００ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）および２−アミノ−２−メチルプロパン酸（１００ｍｇ；０．９７ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、白色固体として実施例１７４を得た。1ＨＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ6，４００ＭＨｚ）δ８．７６−８．７３（２Ｈ，ｍ）、８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．９４−７．８７（１Ｈ，ｍ）、７．７７−７．６０（５Ｈ，ｍ）、７．５５−７．４７（２Ｈ，ｍ）、３．９６（２Ｈ，ｓ）、１．３６（６Ｈ、ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４９８（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ２．３５分（純度：９８．９％）。
【０７９３】
実施例１７５；５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−３−［４（１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール
【化３００】
0005451633.tif 000301
【０７９４】
ＭＷバイアル内で、無水ＡＣＮ（２ｍＬ）中の中間体１１（７５ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）の溶液に対して、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）（８０．５ｍｇ；０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、それに続いて、４−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（Aurora、７８ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１８時間ＲＴで撹拌した。無水ピリジン（２ｍＬ）を添加した。反応容器を密封し、マイクロ波反応装置内で４５時間１５０℃で加熱した。この反応を２回実施し、反応混合物をワークアップのために組合せた。溶媒を蒸発させ、残渣をＤＣＭおよびＨ2Ｏの間で分配した。混合物を疎水性フリットに通し、溶媒を蒸発させた。残渣を、漸増量のＥｔＯＡｃを含む石油で溶離するBiotageは１２+Ｍカラム上でのフラッシュクロマトグラフィにより精製して、オフホワイトの固体として実施例１７５を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．６５−７．５９（３Ｈ，ｍ）、７．４３−７．３２（２Ｈ，ｍ）、７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｓ）、６．９４（１Ｈ，ｓ）、５．２２（２Ｈ，ｓ）、４．９７（２Ｈ，ｓ）、３．３０（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４３２（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｅ）Ｒｔ＝２．２７分（純度：９９．１％）。
【０７９５】
実施例１７６；５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−３−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フェニル］−１，２，４−オキサジアゾール
【化３０１】
0005451633.tif 000302
【０７９６】
実施例１７３について記述した手順にしたがって、ただし中間体１１（７５ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）および４−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）−Ｎ’−ヒドロキシベンズイミドアミド（Aurora、７８ｍｇ；０．３６ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、オフホワイトの固体として実施例１７６を得た。1ＨＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）、８．１４（１Ｈ，ｓ）、８．０２（１Ｈ，ｓ）、７．６７−７．５９（２Ｈ，ｍ）、７．４３−７．３２（４Ｈ，ｍ）、５．４５（２Ｈ，ｓ）、４．９７（２Ｈ，ｓ）、３．３０（３Ｈ，ｓ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：４３３（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｆ）Ｒｔ＝３．２０分（純度：９９．１％）。
【０７９７】
実施例１７７；（１Ｓ，２Ｒ）−２−［（４−｛５−［１−（２−フルオロフェニル）−５−ピリジン−４−イル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル］−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル｝ベンジル）アミノ］シクロペンタンカルボン酸
【化３０２】
0005451633.tif 000303
【０７９８】
実施例９４について記述した手順にしたがって、ただし実施例１１３、ステップ１で記述した通りに得た４−（５−（１−（２−フルオロフェニル）−５−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンズアルデヒド（２００ｍｇ；０．４８ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンタンカルボン酸（１２５ｍｇ；０．９７ｍｍｏｌ）から出発して表題化合物を調製して、白色固体として実施例１７７を得た。1ＨＮＭＲ：（ＴＦＡ−ｄ，４００ＭＨｚ）δ１０．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、９．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）、９．１８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．８７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．７９−８．６６（３Ｈ，ｍ）、８．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）、８．２８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）、５．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）、５．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ）、５．０１−４．８８（１Ｈ，ｍ）、４．４９−４．３７（１Ｈ，ｍ）、３．４６−３．３７（１Ｈ，ｍ）、３．３６−３．２５（２Ｈ，ｍ）、３．２０−３．００（２Ｈ，ｍ）、２．９７−２．８９（１Ｈ，ｍ）。ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）：５２４（Ｍ＋Ｈ）+。ＨＰＬＣ（方法Ｉ）Ｒｔ１３．１２分（純度：９６．４％）。
【０７９９】
実施例１７８；試験管内検定
受容体結合検定；リガンドおよび３５Ｓ−ＧＴＰγＳ結合研究において使用するためＳ１Ｐ１またはＳ１Ｐ３を発現するＣＨＯ細胞から膜を調製した。細胞を５０ｍＭのＴＲＩＳ、ｐＨ７．４、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５０ｍＭスクロース（緩衝液Ａ）および１倍の完全プロテアーゼ阻害剤カクテル（Roche）の中に懸濁させ、細胞破砕器（Parr Instrument）を用いて窒素減圧により４℃で破砕した。４℃で１０分間の１０００ＲＰＭでの遠心分離の後、上清を緩衝液Ａの中に懸濁させ、４℃で６０分間１９０００ＲＰＭにて再び遠心分離した。その後ペレットを、１０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１ｍＭのＥＤＴＡ、２５０ｍＭのスクロース（緩衝液Ｂ）および１倍の完全無ＥＤＴＡプロテアーゼ阻害剤のカクテルの中に懸濁させ、ポッター（potter）を用いて均質化した。膜を液体窒素内で急速冷凍し、−８０℃で保管した。ＤＭＳＯ中のテスト化合物に対して、［３３Ｐ］スフィンゴシン１−リン酸（３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ; American Radiolabeled Chemicals、Inc.）を添加した。膜およびＷＧＡＳＰＡビーズ（GE Healthcare）を添加して、検定濃度の２５ｐＭまたは１０ｐＭ［３３Ｐ］スフィンゴシン１−リン酸（それぞれＳ１Ｐ１またはＳ１Ｐ３について）、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、５ｍＭのＭｇＣｌ2、１００ｍＭのＮａＣｌ、０．４％の無脂肪酸ＢＳＡ、１〜５μｇ／ウェルのタンパク質および１００μｇ／ウェルのＷＧＡ  ＳＰＡビーズを伴って９６ウェルのプレート内で１００μｌという最終体積を得た。結合を、振とう機上で室温にて６０分間実施し、Perkin Elmer 1450 Micro Beta計数器上で結合した放射能を測定した。１０００倍余剰の未標識Ｓ１Ｐの存在下で残っている放射能を減産することにより特異結合を計算した。GraphPadPrismプログラムを用いて総合データを分析した。
【０８００】
35Ｓ−ＧＴＰγＳ結合の測定；上述の通りに調製した膜（１〜１０μｇのタンパク質）を、１８０μｌの２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４、１０ｍＭのＭｇＣｌ2、２μｇ／ウェルのサポニン、０．２％の無脂肪酸ＢＳＡ（検定緩衝液）、１４０ｍＭのＮａＣｌおよび１．７μＭのＧＤＰ中で、ＤＭＳＯ中で希釈させたテスト化合物と共に、９６ウェルのScintiplates（Perkin Elmer）内でインキュベートした。検定緩衝液中に２０μｌの１．５ｎＭ［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（１１００Ｃｉ／ｍｍｏｌ；GE Healthcare）２０μｌを添加することによって検定を開始した。振とう機上で３０℃で６０分間インキュベートした後、プレートを１０分間２０００ＲＰＭで遠心分離した。上清を廃棄し、膜結合した放射能をPerkin Elmer 1450 Micro Beta計数器上で測定した。トリプリケート試料を平均し、化合物の不在下でのＳ１Ｐ活性に関する応答％として表現した。
【０８０１】
本明細書中で開示された実施例は、以上で記述した検定において測定された通り、Ｓ１Ｐ３受容体に比べＳ１Ｐ１受容体に対して効能と選択性をもつ作用薬としてのそれらの活性が実証する通りに、免疫調節剤として有用である。特に、本明細書中で開示されている実施例は、表１中で上述した35Ｓ−ＧＴＰγＳ結合検定において評価される通りＳ１Ｐ３についてのＥＣ５０に対するＳ１Ｐ１についてのＥＣ５０の比率により測定されるように、Ｓ１Ｐ３受容体に比べＳ１Ｐ１受容体に対して選択性を有する。
【０８０２】
【表１】
0005451633.tif 000304
【表２】
0005451633.tif 000305
【表３】
0005451633.tif 000306
【表４】
0005451633.tif 000307
【表５】
0005451633.tif 000308
【表６】
0005451633.tif 000309
【表７】
0005451633.tif 000310
【表８】
0005451633.tif 000311
【表９】
0005451633.tif 000312
【表１０】
0005451633.tif 000313
【表１１】
0005451633.tif 000314
【表１２】
0005451633.tif 000315
【表１３】
0005451633.tif 000316
【表１４】
0005451633.tif 000317
【表１５】
0005451633.tif 000318
【表１６】
0005451633.tif 000319
【表１７】
0005451633.tif 000320
【表１８】
0005451633.tif 000321
【表１９】
0005451633.tif 000322
【表２０】
0005451633.tif 000323
【表２１】
0005451633.tif 000324
【表２２】
0005451633.tif 000325
【表２３】
0005451633.tif 000326
【表２４】
0005451633.tif 000327
【表２５】
0005451633.tif 000328
【表２６】
0005451633.tif 000329
【表２７】
0005451633.tif 000330
【表２８】
0005451633.tif 000331
【表２９】
0005451633.tif 000332
【０８０３】
実施例１７９；Ｓ１Ｐ作用薬の生体内有効性を評価する動物モデル
マウスにおけるＳ１Ｐ作用薬誘発型リンパ球減少症モデル
雌のＣ５７ＢＬ／６マウス（Elevage Janvier）（８週令）は、経口投与によりＳ１Ｐ作用薬を受ける。薬物処理から２〜１２０時間後に、インフルレン麻酔下での心臓内または眼窩後穿刺によりヘパリン治療（１００ＩＵ／ｋｇ，ｉｐ）済みマウスにおいて血液試料を採取する。ベックマン／コールタ計数器を用いて白血球（リンパ球および好中球）を計数する。血液試料採取の品質を赤血球および血小板を計数することによって査定する。
【０８０４】
構造式（Ｉ）の化合物を上述の検定にしたがってテストし、これは２４時間の時点で１００ｍｇ／ｋｇ未満、より好ましくは５０ｍｇ／ｋｇ未満のＥＤ５０を有する。
【０８０５】
マウスにおけるＭＯＧ誘発型実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）のモデル
ＭＯＧに対する免疫化により、９週令の雌マウス（Ｃ５７ＢＬ／６、Elevage Janvier）においてＥＡＥを誘発した。マウスはｉｐ（腹腔内）経路で百日咳毒素（Alexis, ＰＢＳ２００μｌ中マウス一匹あたり３００ｎｇ）を受け、かつ背中への皮下注射により完全フロインドアジュバント（ＤＩＦＣＯ）中のＭＯＧ３５−５５ペプチド（Ｎｅｏ  ＭＰＳ、２００μｇ／匹）、ヒト型結核菌（０．２５ｍｇ／匹）を含有するエマルジョン１００μｌを受けた。２日後に、ｉｐ経路で百日咳毒素の追加注入（Alexis, ＰＢＳ２００μｌ中３００ｎｇ／匹）を行ない、マウスの体重を毎日測定し、神経学的障害を、麻痺（尾、後肢および前肢）、失禁および死亡を査定する１５点式臨床尺度を用いて定量化した。
【０８０６】
臨床評点
−１−  尾
−  評点＝０  正常なマウスは動くときその尾を立てた状態に保つ。
−  評点＝１  尾の端部が弛緩して、落ちる傾向をもつ場合。
−  評点＝２  尾が完全に弛緩して、台の上を引きずっている場合。
【０８０７】
−２−  後肢
−  評点＝０  正常なマウスは活発に歩き、足をひきずらない。
−  評点＝１  以下の試験のうちのいずれか１つが陽性である：
−ａ−  フリップ試験：親指と人指し指の間に尾を保持しながら、動物を仰向けに反転させて、立ち直るのに要する時間を観察する。健常なマウスは即座に回転する。遅延は、後肢の弱さを示唆する。
−ｂ−  ステンレス製飼育かごの上にマウスを置き、それが片側からもう一方の側に横断するのを観察する。一方または両方の肢が頻繁に棒の間で滑る場合、部分的麻痺が存在するとみなす。
−  評点＝２  先の試験の両方が陽性である。
−  評点＝３  一方または両方の後肢が麻痺の兆候を示すが、幾分かの運動は保たれている。例えば、動物は、飼育かご上面の下側をつかみ落下する前に瞬時つかまり続けることができる。
−  評点＝４  両方の脚が麻痺し、動くときに両脚を引きずっている。
【０８０８】
−３−  前肢：
−  評点＝０  正常なマウスは、つかまったり歩行するために活発に前足を使い、その頭を直立0状態に保つ。
−  評点＝１  歩行は可能であるが、片足または両足の衰弱のため困難である。例えば、前足は、マウスが飼育かご上面の下側をつかむのが困難である場合に、衰弱しているとみなされる。別の衰弱兆候は、頭の垂下である。
−  評点＝２  １本の前肢が麻痺しているとき（把持ができず、マウスは麻痺した肢のまわりを回る）。この時点で頭も同じくその筋緊張を大幅に失なう。
−  評点＝３  マウスは移動できず、食物や水に到達不能である。
−４−  膀胱
評点＝０  正常なマウスはその膀胱を完全に制御できる。
評点＝１  マウスは、その下半身が尿で湿っている場合に失禁とみなされる。
−５−  死亡
評点＝１５
【０８０９】
各動物についての最終評点は、上述のカテゴリ全てを加算して決定される。生きた動物についての最高評点は１０である。
【０８１０】
１２日目（麻痺の最初の兆候）に、マウスを臨床評点および体重減少にしたがって実験グループ（ｎ＝１０）に階層化する。半治ゆ的治療は、１４日目に開始される。
【０８１１】
実施例１８０；医薬処方物の調製
処方物１−錠剤
構造式Ｉおよび関連構造式の化合物を乾燥粉末状態で、ドライゼラチン結合剤とおよそ１：２の重量比で混和させる。滑沢剤として少量のステアリン酸マグネシウムを添加する。混合物を２４０〜２７０ｍｇの錠剤（一錠あたり８０〜９０ｍｇの本発明に係る活性化合物）の形に錠剤機内で成形する。
【０８１２】
処方物２−カプセル
構造式Ｉおよび関連構造式の化合物を乾燥粉末状態で、でんぷん希釈剤とおよそ１：１の重量比で混和させる。混合物を２５０ｍｇのカプセル内に充填する（本発明に係る活性化合物は１カプセルあたり１２５ｍｇ）。
【０８１３】
処方物３−液体
構造式Ｉおよび関連構造式の化合物（１２５０ｍｇ）、スクロース（１．７５ｇ）およびキサンタンゴム（４ｍｇ）を配合し、１０番メッシュのＵ．Ｓ．篩に通し、その後、予め調製した水中の微結晶性セルロースおよびカルボキシメチルセルロース（１１；８９、５０ｍｇ）の溶液と混合する。安息香酸ナトリウム（１０ｍｇ）、着香剤および着色剤を水で希釈し、撹拌しながら添加する。その後、合計５ｍＬの体積を生成するのに充分な量の水を添加する。
【０８１４】
処方物−錠剤
構造式Ｉおよび関連構造式の化合物を乾燥粉末状態で、ドライゼラチン結合剤とおよそ１：２の重量比で混和させる。滑沢剤として少量のステアリン酸マグネシウムを添加する。混合物を４５０〜９００ｍｇの錠剤（本発明に係る活性化合物は１５０〜３００ｍｇ）の形に打錠機内で成形する。
【０８１５】
処方物５−注射
構造式Ｉおよび関連構造式の化合物を緩衝無菌食塩水注射用水性媒質中に、ほぼ５ｍｇ／ｍＬの濃度まで溶解させる。