(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の式を有する化合物、またはその互変異性体、鏡像異性体、または医薬上許容され得る塩：
【化１】
0005513127.tif 000102
［式中、
Ｘ１は、ＣＲ６であり；
Ｘ５は、ＣＲ６であり；
Ｒ３は、水素、ヒドロキシ、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換されたアルコキシ、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換されたヒドロキシアルコキシ、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換されたアリールオキシ、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロアリールオキシ、アミノ、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換されたアリールアミノ、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロアリールアミノ、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ１−１０）アルキル、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換されたハロ（Ｃ１−１０）アルキル、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換されたヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換されたアミノ（Ｃ１−１０）アルキル、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換されたアリール（Ｃ１−１０）アルキル、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ３−１２）シクロアルキル、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ４−１２）アリール、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよび未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｒ５は、水素、ヒドロキシ、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換されたアルコキシ、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換されたアリールオキシ、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロアリールオキシ、アミノ、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換されたアリールアミノ、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロアリールアミノ、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ１−１０）アルキル、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換されたハロ（Ｃ１−１０）アルキル、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換されたアミノ（Ｃ１−１０）アルキル、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換されたアリール（Ｃ１−１０）アルキル、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ３−１２）シクロアルキル、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ４−１２）アリール、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよび未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される；
Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロアリールオキシ、アミノカルボニル、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ１−１０）アルキルアミノカルボニル、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換されたアリールアミノカルボニル、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロアリールアミノカルボニル、アミノ、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換されたアリールアミノ、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロアリールアミノ、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ１−１０）アルキル、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換されたハロ（Ｃ１−１０）アルキル、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換されたアミノ（Ｃ１−１０）アルキル、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換されたアリール（Ｃ１−１０）アルキル、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ３−１２）シクロアルキル、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ４−１２）アリール、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよび未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅは、それぞれ独立して、水素、ハロ、シアノ、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換されたアルコキシ、未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ１−３）アルキルおよび未置換もしくはグループＡから選ばれる１個以上の基で置換されたヒドロキシ（Ｃ１−３）アルキルからなる群から選択され；
グループＡは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、グループＢから選ばれる基で置換されていてもよい（Ｃ１−１０）アルコキシ、グループＢから選ばれる基で置換されていてもよい（Ｃ４−１２）アリールオキシ、グループＢから選ばれる基で置換されていてもよいヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、アミノカルボニル、グループＢから選ばれる基で置換されていてもよい（Ｃ１−１０）アルキルアミノカルボニル、グループＢから選ばれる基で置換されていてもよいアリールアミノカルボニル、グループＢから選ばれる基で置換されていてもよいヘテロアリールアミノカルボニル、アミノ、グループＢから選ばれる基で置換されていてもよい（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、グループＢから選ばれる基で置換されていてもよいアリールアミノ、グループＢから選ばれる基で置換されていてもよいヘテロアリールアミノ、グループＢから選ばれる基で置換されていてもよい（Ｃ１−１０）アルキル、グループＢから選ばれる基で置換されていてもよいハロ（Ｃ１−１０）アルキル、グループＢから選ばれる基で置換されていてもよいヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、グループＢから選ばれる基で置換されていてもよい（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、グループＢから選ばれる基で置換されていてもよいヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、グループＢから選ばれる基で置換されていてもよいアリール（Ｃ１−１０）アルキル、グループＢから選ばれる基で置換されていてもよいヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、グループＢから選ばれる基で置換されていてもよい（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、グループＢから選ばれる基で置換されていてもよいヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、グループＢから選ばれる基で置換されていてもよい（Ｃ３−１２）シクロアルキル、グループＢから選ばれる基で置換されていてもよいヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、グループＢから選ばれる基で置換されていてもよい（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、グループＢから選ばれる基で置換されていてもよいヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、グループＢから選ばれる基で置換されていてもよい（Ｃ４−１２）アリール、グループＢから選ばれる基で置換されていてもよいヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、グループＢから選ばれる基で置換されていてもよい（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びグループＢから選ばれる基で置換されていてもよいヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールであり；
グループＢは、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールである。］。
【請求項２】
Ｘ１が、−Ｃ（ハロ）＝である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｘ１が、−ＣＨ＝である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｘ５が、−Ｃ（ハロ）＝である、請求項１、２又は３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｘ５が、−Ｃ（未置換もしくは請求項１で定義したグループＡから選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ１−５）アルキル）＝である、請求項１、２又は３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｘ５が、−Ｃ（アミノ）＝、−Ｃ（未置換もしくは請求項１で定義したグループＡから選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ１−１０）アルキルアミノ）＝、−Ｃ（未置換もしくは請求項１で定義したグループＡから選ばれる１個以上の基で置換されたアリールアミノ）＝または−Ｃ（未置換もしくは請求項１で定義したグループＡから選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロアリールアミノ）＝である、請求項１、２又は３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｘ５が、−ＣＨ＝である、請求項１、２又は３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３が、未置換もしくは請求項１で定義したグループＡから選ばれる１個以上の基で置換されたヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が、未置換もしくは請求項１で定義したグループＡから選ばれる１個以上の基で置換されたヒドロキシアルコキシである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が、未置換もしくは請求項１で定義したグループＡから選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ１−１０）アルキルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５が、水素、未置換もしくは請求項１で定義したグループＡから選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ１−５）アルキル、未置換もしくは請求項１で定義したグループＡから選ばれる１個以上の基で置換されたアミノ（Ｃ１−１０）アルキル、未置換もしくは請求項１で定義したグループＡから選ばれる１個以上の基で置換されたヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキルおよび未置換もしくは請求項１で定義したグループＡから選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ３−１２）シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ５が、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、テトラヒドロフラニルメチル（ｔｅｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）、テトラヒドロフラニルエチル（ｔｅｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｙｌｅｔｈｙｌ）、ピロリジノリルメチル、チアゾリジニルメチル、チアゾリジニルエチル、ヒドロキシブタニルおよびジヒドロキシ−ブタニルからなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ６が、水素、ハロ、アミノ、未置換もしくは請求項１で定義したグループＡから選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、未置換もしくは請求項１で定義したグループＡから選ばれる１個以上の基で置換されたアリールアミノ、未置換もしくは請求項１で定義したグループＡから選ばれる１個以上の基で置換されたヘテロアリールアミノおよび未置換もしくは請求項１で定義したグループＡから選ばれる１個以上の基で置換された（Ｃ１−５）アルキルからなる群から選択される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
以下からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３，６，８−トリメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
（Ｓ）−６−クロロ−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
（Ｓ）−５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
５−（２−フルオロフェニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
３−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２イル）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
３−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２イル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−６−クロロ−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
６−クロロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
６−クロロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−６−クロロ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
５−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
５−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−６−クロロ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシプロピル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
（Ｓ）−３−（２，４−ジヒドロキシブチル）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
６−クロロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシプロピル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
（Ｓ）−５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
３−ベンジル−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；および
３−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン。
【請求項１５】
製薬上の賦形剤及び請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物を活性成分として含む、医薬組成物。
【請求項１６】
癌性過剰増殖障害を治療するための医薬品の製造における、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ  キナーゼ１（ＭＡＰＫＫ１、ＭＡＰＫ／ＥＲＫキナーゼ１及びＭＥＫ１としても知られている）及びマイトジェン活性化プロテインキナーゼ  キナーゼ２（ＭＡＰＫＫ２、ＭＡＰＫ／ＥＲＫキナーゼ２及びＭＥＫ２としても知られている）等のマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ及びＭＡＰＫ／ＥＲＫキナーゼとしても知られている）を阻害するために用いられ得る化合物、並びにこれらの化合物を含む組成物、キット及び製品に関する。また、本発明は、ＭＥＫ及び／又はＥＲＫ活性を阻害する方法、並びに本発明の化合物を用いる治療方法に関する。更に、本発明は、本発明の化合物を製造する方法、並びに該方法に有用な中間体に関する。
【０００２】
（発明の背景）
マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）シグナル経路は、成長、分化及びストレス応答等の細胞的事象に関与している（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．（１９９３）２６８、１４５５３〜１４５５６）。四つのパラレルなＭＡＰＫ経路：ＥＲＫ１／ＥＲＫ２、ＪＮＫ、ｐ３８及びＥＲＫ５が、現在までに同定されている。これらの経路は、ＭＡＰＫＫＫがＭＡＰＫＫをリン酸化して活性化し、そしてＭＡＰＫＫがＭＡＰＫをリン酸化して活性化するという、直線的なキナーゼカスケードである。現在までに、七つのＭＡＰＫＫホモログ（ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、ＭＫＫ３、ＭＫＫ４／ＳＥＫ、ＭＥＫ５、ＭＫＫ６及びＭＫＫ７）及び四つのＭＡＰＫファミリー（ＥＲＫ１／２、ＪＮＫ、ｐ３８及びＥＲＫ５）が同定されている。これらの経路の活性化は、リン酸化を通じて多数の基質の活性を調整している。これらの基質としては：転写因子（例、ＴＣＦ、ｃ−ｍｙｃ、ＡＴＦ２及びＡＰ−１成分である、ｆｏｓ及びＪｕｎ）；細胞表面成分ＥＧＦ−Ｒ；細胞質成分（例、ＰＨＡＳ−Ｉ、ｐ９０ｒｓｋ、ｃＰＬＡ２及びｃ−Ｒａｆ−１）；並びに細胞骨格成分（例、ｔａｕ及びＭＡＰ２）が挙げられる。ＭＡＰＫシグナルのカスケードは、増殖、分化、アポトーシス及びストレス応答等の細胞の過程の制御に関与している。
【０００３】
既知のＭＡＰＫシグナル経路のうち、ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路は、増殖因子及び癌原因子（例、腫瘍の成長、進行及び転移を促進する、Ｒａｓ及びＲａｆ突然変異表現型）からの、増殖性及び抗アポトーシス性のシグナルを媒介する。複数の増殖因子受容体からの成長促進シグナル伝達の媒介におけるその中心的な役割のために、ＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路は、例えば、癌性及び非癌性（ｎｏｏｎ−ｃａｎｃｅｒｏｕｓ）過剰増殖異常、免疫修飾及び炎症の治療に幅広く適用できる可能性を有する分子ターゲットを提供する。
【０００４】
ＭＥＫは、そのＭＡＰＫ基質、ＥＲＫ１及びＥＲＫ２のリン酸化を触媒するＲＡＦ−ＭＥＫ−ＥＲＫ経路における、有利な下流域を支配する。Ａｎｄｅｒｓｏｎら「ＭＡＰキナーゼの活性のための二つの異なるリン酸化経路からのシグナルを統合する必要性（Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ  ｆｏｒ  ｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｉｇｎａｌｓ  ｆｒｏｍ  ｔｗｏ  ｄｉｓｔｉｎｃｔ  ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ  ｐａｔｈｗａｙｓ  ｆｏｒ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＭＡＰ  ｋｉｎａｓｅ）」、Ｎａｔｕｒｅ  １９９０年、３４３巻、６５１〜６５３頁。ＥＲＫ経路において、ＭＡＰＫＫはＭＥＫ（ＭＡＰキナーゼ  ＥＲＫキナーゼ）に相当し、ＭＡＰＫはＥＲＫ（細胞外調節キナーゼ）に相当する。ＥＲＫ１及びＥＲＫ２以外のＭＥＫに対する基質は確認されていない。Ｓｅｇｅｒら「上皮細胞増殖因子−刺激を受けたＡ４３１細胞−からのマイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性剤の精製及び性質決定（Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ａｃｔｉｖａｔｏｒ（ｓ）  ｆｒｏｍ  ｅｐｉｄｅｒｍａｌ  ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ  Ａ４３１  ｃｅｌｌｓ）」Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９９２年、２６７巻、１４３７３〜１４３８１頁。この厳密な選択性は、二重特異性キナーゼとして働く特徴的な能力に加えて、ＭＡＰＫ経路へのシグナルの統合におけるＭＥＫの中心的な役割と合致している。また、ＭＥＫは、リン酸化前のＭＡＰキナーゼと強く結合しているとみられ、このことはＭＥＫによるＭＡＰキナーゼのリン酸化が、二つのタンパク質間の事前の強い相互作用を必要とし得ることを示唆している。この必要性とＭＥＫの独特な特異性の両方から、他のプロテインキナーゼに対する作用のメカニズムとは大きく相違していることが示唆され、おそらくＡＴＰ結合部位の通常の遮断を介するのではなくアロステリックなメカニズムを介して作用するＭＥＫの選択的な阻害剤が見出され得ることが示唆される。
【０００５】
ＭＡＰＫの構成的な活性が、結腸、肺、胸、膵臓、卵巣及び腎臓由来の細胞株等の原発性腫瘍細胞株の３０％超において報告されている。Ｈｏｓｈｉｎｏら「ヒトの腫瘍における４１−／４３−ｋＤａマイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル経路の構成的活性（Ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ  ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ４１−／４３−ｋＤａ  ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｐａｔｈｗａｙ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｔｕｍｏｒｓ）」Ｏｎｃｏｇｅｎｅ、１９９９年、１８巻、８１３〜８２２頁。活性化ＭＡＰＫ／ＥＲＫ（ｐＭＡＰＫ／ｐＥＲＫ）が、腫瘍組織では、正常な隣接した組織と比較してより高い濃度で検出されている。Ｓｉｖａｒａｍａｎら「ヒトの乳癌におけるマイトジェン活性化プロテインキナーゼの高発現（Ｈｙｐｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ）」Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、１９９７年、９９巻、１４７８〜１４８３頁。
【０００６】
ヒトの疾患を治療するための新規な治療剤を見出すことが、今なお必要とされている。ＭＡＰＫ／ＥＲＫキナーゼ、特に、しかしこれに限定されるものではないが、ＭＥＫ１及びＭＥＫ２は、癌性過剰増殖異常（例、脳癌、肺癌、扁平上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、腎臓（ｒｅｎａｌ）癌、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌、前立腺癌、結腸癌、扁平上皮癌、食道癌、精巣癌、婦人科癌又は甲状腺癌）；非癌性過剰増殖異常（例、良性皮膚過形成（例、乾癬）、再狭窄及び良性前立腺肥大症（ＢＰＨ））；膵炎；腎疾患；疼痛；未分化胚芽細胞の移植の予防；脈管形成又は血管形成関連疾患の治療（例、腫瘍血管形成、急性及び慢性炎症性疾患（例、関節性リウマチ）、アテローム性動脈硬化、炎症性腸疾患、皮膚疾患（例、乾癬）、湿疹（ｅｘｃｅｍａ）及び強皮症、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫並びに卵巣癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌及び扁平上皮癌）；喘息；好中球走化性；セプティックショック；免疫抑制が有効であろうＴ−細胞が介在する疾患（例、臓器移植拒絶反応、移植片対宿主病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症及び関節性リウマチの予防）；好中球の流入が組織の破壊を引き起こす状態（例、心筋梗塞及び脳梗塞における再灌流傷害並びに炎症性関節炎）；アテローム性動脈硬化；成長因子カクテルに対するケラチノサイト反応の阻害；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；及び他の疾患、における、それらの重要な役割に起因する新規な治療法の発見に、特に興味深いターゲットである。
【０００７】
（発明の概要）
本発明は、ＭＡＰＫ／ＥＲＫキナーゼ阻害活性を有する化合物に関する。また、本発明は、これらの化合物を含む組成物、製品及びキット、並びにＭＥＫを阻害する方法及び本発明の化合物を用いる治療方法を提供する。更に、本発明は、本発明の化合物を製造する方法並びに該方法に有用な中間体に関する。
【０００８】
一実施態様では、有効成分として本発明のＭＥＫ阻害剤を含む医薬組成物が提供される。本発明の医薬組成物は、０．００１％〜１００％の一又はそれ以上の本発明の阻害剤を任意に含み得る。これらの医薬組成物は、様々な経路（例、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸内、経頬（ｔｒａｎｓｂｕｃｃａｌｌｙ）、鼻腔内、リポソーム、吸入経由、膣、眼内、局所送達経由（例えば、カテーテル又はステントによる）、皮下、脂肪内、関節内、又はくも膜下腔内）によって投与又は同時投与され得る。また、これらの組成物は徐放性の剤形で投与又は同時投与され得る。
【０００９】
本発明は、ＭＥＫに関連した疾患状態の治療のためのキット及び他の製品にも関する。
【００１０】
一実施態様では、少なくとも一つの本発明のＭＥＫ阻害剤を含む組成物を説明書と共に含むキットが提供される。この説明書は、組成物を投与すべき疾患状態、保存情報、投薬情報及び／又は組成物の投与方法に関する指示を示し得る。また、キットは包装材料を含み得る。この包装材料は、組成物を収容するための容器を含み得る。また、キットは追加の成分（例、組成物の投与のためのシリンジ）を任意に含み得る。このキットは、単回又は複数回投与形態で組成物を含み得る。
【００１１】
別の実施態様では、少なくとも一つの本発明のＭＥＫ阻害剤を含む組成物を包装材料と共に含む製品が提供される。この包装材料は、組成物を収容するための容器を含み得る。この容器は、組成物を投与すべき疾患状態、保存情報、投薬情報及び／又は組成物の投与方法に関する指示を示したラベルを任意に含み得る。また、このキットは追加の成分（例、組成物の投与のためのシリンジ）を任意に含み得る。このキットは、単回又は複数回投与形態で組成物を含み得る。
【００１２】
本発明の化合物、組成物及びキットの調製方法もまた提供される。例えば、いくつかの合成スキームが、本発明の化合物を合成するために本明細書中に提供される。
【００１３】
本発明の化合物、組成物、キット及び製品の使用方法もまた提供される。
【００１４】
一実施態様では、該化合物、組成物、キット及び製品が、ＭＥＫ及び／又はＥＲＫの活性を阻害するために用いられる。特に、該化合物、組成物、キット及び製品が、ＭＥＫ１の活性を阻害するために使用され得る。更に、該化合物、組成物、キット及び製品が、ＭＥＫ２の活性を阻害するために使用され得る。更に、該化合物、組成物、キット及び製品が、ＥＲＫ１の活性を阻害するために使用され得る。また、該化合物、組成物、キット及び製品が、ＥＲＫ２の活性を阻害するために使用され得る。
【００１５】
他の実施態様では、該化合物、組成物、キット及び製品が、疾患状態の治療に用いられ、ＭＥＫ及び／又はＥＲＫは該疾患状態の病理学及び／又は症候学に寄与する活性を有する。
【００１６】
他の実施態様では、本発明記載の化合物は被検体に投与され、被検体内でＭＥＫ及び／又はＥＲＫの活性が変化し、好ましくは減少する。
【００１７】
他の実施態様では、本発明記載の化合物のプロドラッグが被検体に投与され、該プロドラッグがインビボで該化合物に変換され、そこでＭＥＫ及び／又はＥＲＫを阻害する。
【００１８】
他の実施態様では、ＭＥＫ及び／又はＥＲＫを本発明記載の化合物と接触させることを含む、ＭＥＫ及び／又はＥＲＫを阻害する方法が提供される。
【００１９】
他の実施態様では、インビボでＭＥＫ及び／又はＥＲＫを阻害するために、本発明記載の化合物を被検体内に存在させることを含む、ＭＥＫ及び／又はＥＲＫを阻害する方法が提供される。
【００２０】
他の実施態様では、インビボで第二の化合物に変換される第一の化合物を被検体に投与することを含み、該第二の化合物がインビボでＭＥＫ及び／又はＥＲＫを阻害する、ＭＥＫ及び／又はＥＲＫを阻害する方法が提供される。本発明の化合物は、第一又は第二の化合物であってもよいことに留意する。
【００２１】
他の実施態様では、本発明の化合物を投与することを含む、治療方法が提供される。
【００２２】
他の実施態様では、ＭＥＫ及び／又はＥＲＫが媒介することとが知られているかまたはＭＥＫ阻害剤によって治療されることが知られている患者の状態を治療する方法であって、患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを含む、方法が提供される。
【００２３】
他の実施態様では、ＭＥＫ及び／又はＥＲＫが疾患状態の病理学及び／又は症候学に寄与する活性を有する当該疾患状態を治療する方法であって、該方法は、本発明記載の化合物を該疾患状態に対する治療有効量で被検体内に存在させることを含む、方法が提供される。
【００２４】
他の実施態様では、ＭＥＫ及び／又はＥＲＫが疾患状態の病理学及び／又は症候学に寄与する活性を有する当該疾患状態を治療する方法であって、該方法は、インビボで第二の化合物に変換される第一の化合物を、該第二の化合物が該疾患状態に対する治療有効量で被検体内に存在するように被検体に投与することを含む、方法が提供される。本発明化合物は第一又は第二の化合物であってもよいことに留意する。
【００２５】
他の実施形態では、ＭＥＫ及び／又はＥＲＫが疾患状態の病理学及び／又は症候学に寄与する活性を有する、当該疾患状態を治療する方法であって、該方法は、本発明の化合物を、当該化合物が該疾患状態に対する治療有効量で被検体内に存在するように被検体に投与することを含む、方法が提供される。
【００２６】
他の実施態様では、ＭＥＫ及び／又はＥＲＫが媒介することが知られているか、又はＭＥＫ阻害剤によって治療されることが知られている疾患状態の治療に用いるための医薬を製造するために、本発明記載の化合物を使用するための方法が提供される。
【００２７】
全ての上記の実施態様に関して、本発明は、その化合物のあらゆる薬学的に許容されるイオン化形態（例えば、塩）及び溶媒和物（例えば、水和物）を、このようなイオン化形態及び溶媒和物が特定されているか否かとは無関係に包含することを意図することに留意する。なぜならば、薬剤をイオン化形態又は溶媒和形態で投与することは、当分野で周知だからである。特定の立体化学が明記されていない限り、化合物の引用は、その化合物が個々の異性体又は異性体の混合物として存在するか否かとは無関係に、あらゆる可能な立体異性体（例えば、キラル中心の数に依存して、エナンチオマー又はジアステレオマー）を包含することを意図することにも留意する。更に、特段の記載のない限り、化合物の引用は、あらゆる可能な共鳴形態及び互変異性体を包含することを意図している。特許請求の範囲に関して、用語「式を含む化合物」、「式を有する化合物」及び「式の化合物」とは、特定の請求項において他に具体的に明記されていない限り、その化合物並びにあらゆる薬学的に許容されるイオン化形態及び溶媒和物、あらゆる可能な立体異性体、並びにあらゆる可能な共鳴形態及び互変異性体を包含することを意図するものである。
【００２８】
更に、インビボで変換されて本発明の化合物になるプロドラッグも投与され得ることに留意する。プロドラッグの送達が特定されているか否かに関わらず、本発明化合物を使用する様々な方法は、インビボで本発明化合物に変換されるプロドラッグの投与を包含することを意図している。本発明のある化合物は、ＭＥＫを阻害する前にインビボで改変され得、従ってそれ自体別の化合物のプロドラッグとなり得ることにも留意する。別の化合物のこのようなプロドラッグは、それ自体独立して、ＭＥＫ及び／又はＥＲＫ阻害活性を有していてもよいし、有していなくてもよい。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１Ａ】図１は、本出願で言及される配列番号１〜６を示す。
【図１Ｂ】図１は、本出願で言及される配列番号１〜６を示す。
【図１Ｃ】図１は、本出願で言及される配列番号１〜６を示す。
【図１Ｄ】図１は、本出願で言及される配列番号１〜６を示す。
【図１Ｅ】図１は、本出願で言及される配列番号１〜６を示す。
【図１Ｆ】図１は、本出願で言及される配列番号１〜６を示す。
【図１Ｇ】図１は、本出願で言及される配列番号１〜６を示す。
【図１Ｈ】図１は、本出願で言及される配列番号１〜６を示す。
【図１Ｉ】図１は、本出願で言及される配列番号１〜６を示す。
【図１Ｊ】図１は、本出願で言及される配列番号１〜６を示す。
【図１Ｋ】図１は、本出願で言及される配列番号１〜６を示す。
【００３０】
（定義）
他に言及されない限り、本明細書及び特許請求の範囲で用いられる以下の用語は、本出願の目的のために以下の意味を有するものとする。
【００３１】
本明細書及び添付の特許請求の範囲で用いられる場合、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が明らかに他の意味を示さない限り、複数の対象も包含することに留意する。更に、標準的な化学用語の定義は、Ｃａｒｅｙ及びＳｕｎｄｂｅｒｇ「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  第４版」Ａ巻（２０００年）及びＢ巻（２００１年）、Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ等の参考資料に見受けられ得る。また、特段の記載のない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組み換えＤＮＡ技術及び薬理学の常法が、当業者の技術の範囲内で利用される。
【００３２】
「脂環式」は、非芳香族環構造を含む部分を意味する。脂環式部分は、飽和であるか又は、一つ、二つもしくはそれ以上の二重もしくは三重結合を有する部分的に不飽和であってもよい。また、脂環式部分は、任意にヘテロ原子（例えば、窒素、酸素及び硫黄）を含んでいてもよい。その窒素原子は、任意に４級化（ｑｕａｔｅｒｎｅｒｉｚｅｄ）又は酸化されていてもよく、硫黄原子は任意に酸化されていてもよい。脂環式部分の例としては、(Ｃ３−８)環（例、シクロプロピル、シクロヘキサン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロオクタン、シクロオクテン及びシクロオクタジエン）を有する部分が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３３】
「脂肪族」は、構成炭素原子の直鎖又は分枝鎖の配置で特徴付けられる部分を意味し、飽和又は、一つ、二つもしくはそれ以上の二重もしくは三重結合を有する部分的に不飽和であってもよい。
【００３４】
「アルケニル」は、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合（−ＣＲ＝ＣＲ’−又は−ＣＲ＝ＣＲ’Ｒ”（式中、Ｒ、Ｒ’及びＲ”はそれぞれ独立して水素又は更なる置換基である））を含む、直鎖又は分枝鎖の炭素鎖を意味する。アルケニルの例としては、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル等が挙げられる。特定の実施態様では、単独又は別の基とともに表される「アルケニル」は、（Ｃ２−２０）アルケニル、（Ｃ２−１５）アルケニル、（Ｃ２−１０）アルケニル、（Ｃ２−５）アルケニル又は（Ｃ２−３）アルケニルであってもよい。あるいは、単独又は別の基とともに表される「アルケニル」は、（Ｃ２）アルケニル、（Ｃ３）アルケニル又は（Ｃ４）アルケニルであってもよい。
【００３５】
「アルケニレン」は、一又はそれ以上の炭素−炭素二重結合（−ＣＲ＝ＣＲ’−（式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立して水素又は更なる置換基である）を有する、直鎖又は分枝鎖の二価の炭素鎖を意味する。アルケニレンの例としては、エテン−１，２−ジイル、プロペン−１，３−ジイル、メチレン−１，１−ジイル等が挙げられる。特定の実施態様では、単独又は別の基とともに表される「アルケニレン」は、（Ｃ２−２０）アルケニレン、（Ｃ２−１５）アルケニレン、（Ｃ２−１０）アルケニレン、（Ｃ２−５）アルケニレン又は（Ｃ２−３）アルケニレンであってもよい。あるいは、単独又は別の基とともに表される「アルケニレン」は、（Ｃ２）アルケニレン、（Ｃ３）アルケニレン又は（Ｃ４）アルケニレンであってもよい。
【００３６】
「アルコキシ」は、更なるアルキル置換基を有する酸素部分を意味する。本発明のアルコキシ基は任意に置換されていてもよい。
【００３７】
単独で表される「アルキル」は、炭素原子鎖を有する、直鎖又は分枝鎖の、飽和の、脂肪族基を意味する。（ＣＸ）アルキル及び（ＣＸ−Ｙ）アルキルが典型的に用いられ、ここでＸ及びＹは鎖中の炭素原子の数を示す。例えば、（Ｃ１−６）アルキルには、１乃至６個の炭素の鎖を有するアルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）が含まれる。別の基と共に表されるアルキル（例、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル等の場合）は、示された数の原子を有する、直鎖又は分枝鎖の、飽和の脂肪族の二価の基を意味するか、又は、原子が示されていない場合には結合を意味する（例、（Ｃ６−１０）アリール（Ｃ１−３）アルキルには、ベンジル、フェネチル、１−フェニルエチル、３−フェニルプロピル等が含まれる）。特定の実施態様では、単独又は別の基とともに表される「アルキル」は、（Ｃ１−２０）アルキル、（Ｃ１−１５）アルキル、（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−５）アルキル又は（Ｃ１−３）アルキルであってもよい。あるいは、単独又は別の基とともに表される「アルキル」は、（Ｃ１）アルキル、（Ｃ２）アルキル又は（Ｃ３）アルキルであってもよい。
【００３８】
「アルキレン」は、特段の記載のない限り、直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽和の、脂肪族の二価の基を意味する。（ＣＸ）アルキレン及び（ＣＸ−Ｙ）アルキレンが典型的に用いられ、ここでＸ及びＹは鎖中の炭素原子の数を示す。例えば、（Ｃ１−６）アルキレンとしては、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、トリメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、テトラメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、２−ブテニレン（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−）、２−メチルテトラメチレン（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−）、ペンタメチレン（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）等が挙げられる。特定の実施態様では、単独又は別の基とともに表される「アルキレン」は、（Ｃ１−２０）アルキレン、（Ｃ１−１５）アルキレン、（Ｃ１−１０）アルキレン、（Ｃ１−５）アルキレン又は（Ｃ１−３）アルキレンであってもよい。あるいは、単独又は別の基とともに表される「アルキレン」は、（Ｃ１）アルキレン、（Ｃ２）アルキレン又は（Ｃ３）アルキレンであってもよい。
【００３９】
「アルキリデン」は、二重結合によって親分子と結合した、直鎖又は分枝鎖の、飽和又は不飽和の脂肪族基を意味する。（ＣＸ）アルキリデン及び（ＣＸ−Ｙ）アルキリデンが典型的に用いられ、ここでＸ及びＹは鎖中の炭素原子の数を示す。例えば、（Ｃ１−６）アルキリデンとしては、メチレン（＝ＣＨ２）、エチリデン（＝ＣＨＣＨ３）、イソプロピリデン（＝Ｃ（ＣＨ３）２）、プロピリデン（＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３）、アリリデン（＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ２）等が挙げられる。特定の実施態様では、単独又は別の基とともに表される「アルキリデン」は、（Ｃ１−２０）アルキリデン、（Ｃ１−１５）アルキリデン、（Ｃ１−１０）アルキリデン、（Ｃ１−５）アルキリデン又は（Ｃ１−３）アルキリデンであってもよい。あるいは、単独又は別の基とともに表される「アルキリデン」は、（Ｃ１）アルキリデン、（Ｃ２）アルキリデン又は（Ｃ３）アルキリデンであってもよい。
【００４０】
「アルキニル」は、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合（−Ｃ≡Ｃ−又は−Ｃ≡ＣＲ（式中、Ｒは水素又は更なる置換基である））を含む、直鎖又は分枝鎖の炭素鎖を意味する。アルキニルの例としては、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−へプチニル等が挙げられる。特定の実施態様では、単独又は別の基とともに表される「アルキニル」は、（Ｃ２−２０）アルキニル、（Ｃ２−１５）アルキニル、（Ｃ２−１０）アルキニル、（Ｃ２−５）アルキニル又は（Ｃ２−３）アルキニルであってもよい。あるいは、単独又は別の基とともに表される「アルキニル」は、（Ｃ２）アルキニル、（Ｃ３）アルキニル又は（Ｃ４）アルキニルであってもよい。
【００４１】
「アルキニレン」は、一又はそれ以上の炭素−炭素三重結合（−ＣＲ≡ＣＲ’−（式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立して水素又は更なる置換基である））を有する、直鎖又は分枝鎖の二価の炭素鎖を意味する。アルキニレンの例としては、エチン−１，２−ジイル、プロピン−１，３−ジイル等が挙げられる。特定の実施態様では、単独又は別の基とともに表される「アルキニレン」は、（Ｃ２−２０）アルキニレン、（Ｃ２−１５）アルキニレン、（Ｃ２−１０）アルキニレン、（Ｃ２−５）アルキニレン又は（Ｃ２−３）アルキニレンであってもよい。あるいは、単独又は別の基とともに表される「アルケニレン」は、（Ｃ２）アルキニレン、（Ｃ３）アルキニレン又は（Ｃ４）アルケニレンであってもよい。
【００４２】
「アミド」は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲＲ’、−ＮＲ−Ｃ（＝Ｏ）−及び／又は−ＮＲ−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ’（式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立して水素又は更なる置換基である）基を意味する。
【００４３】
「アミノ」は、二つの更なる置換基を有する窒素部分を意味し、例えば、水素原子又は炭素原子がこの窒素に結合している。例えば、代表的なアミノ基としては、−ＮＨ２、−ＮＨＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＮＨ（（Ｃ１−１０）アルキル）、−Ｎ（（Ｃ１−１０）アルキル）２、−ＮＨ（アリール）、−ＮＨ（ヘテロアリール）、−Ｎ（アリール）２、−Ｎ（ヘテロアリール）２等が挙げられる。任意で、二つの置換基が窒素と一緒になって環を形成し得る。特段の記載のない限り、アミノ部分を含む本発明化合物には、その保護された誘導体が含まれ得る。アミノ部分の適切な保護基としては、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００４４】
「動物」としては、ヒト、非ヒト哺乳動物（例、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカ等）及び非哺乳動物（例、鳥類等）が挙げられる。
【００４５】
「芳香族」は、構成原子が不飽和環系を形成し、その環系の全ての原子がｓｐ２混成であり、かつπ電子の合計数が４ｎ＋２に等しい部分を意味する。芳香族環は、その環原子が炭素原子のみであってもよいし、又は炭素及び非炭素原子を含んでもよい（「ヘテロアリール」参照）。
【００４６】
「アリール」は単環式又は多環式の環集合（ｒｉｎｇ  ａｓｓｅｍｂｌｙ）を意味し、それぞれの環は芳香族であるか、又は一又はそれ以上の環と縮合する場合には芳香族環集合を形成する。一又はそれ以上の環原子が炭素ではない（例、Ｎ、Ｓ）場合、そのアリールはヘテロアリールである。（ＣＸ）アリール及び（ＣＸ−Ｙ）アリールが典型的に用いられ、ここでＸ及びＹは環中の炭素原子の数を示す。特定の実施態様では、単独又は別の基とともに表される「アリール」は、（Ｃ３−１４）アリール、（Ｃ３−１０）アリール、（Ｃ３−７）アリール、（Ｃ８−１０）アリール又は（Ｃ５−７）アリールであってもよい。あるいは、単独又は別の基とともに表される「アリール」は、（Ｃ５）アリール、（Ｃ６）アリール、（Ｃ７）アリール、（Ｃ８）アリール、（Ｃ９）アリール又は（Ｃ１０）アリールであってもよい。
【００４７】
「アザアルキル」および「アミノアルキル」は、アルキル鎖を形成する炭素原子の一又はそれ以上が、置換されたもしくは未置換の窒素原子（−ＮＲ−又は−ＮＲＲ’（式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立して水素又は更なる置換基である））で置換されていることを除き、上で定義したとおりのアルキルを意味する。例えば、（Ｃ１−１０）アザアルキルは、１乃至１０個の炭素及び一個以上の窒素原子を含む鎖を意味する。
【００４８】
「ビシクロアルキル」は、飽和の、縮合、スピロ又は架橋二環式環集合を意味する。特定の実施態様では、単独又は別の基とともに表される「ビシクロアルキル」は、（Ｃ４−１５）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１０）ビシクロアルキル、（Ｃ６−１０）ビシクロアルキル又は（Ｃ８−１０）ビシクロアルキルであってもよい。あるいは、単独又は別の基とともに表される「ビシクロアルキル」は、（Ｃ８）ビシクロアルキル、（Ｃ９）ビシクロアルキル又は（Ｃ１０）ビシクロアルキルであってもよい。
【００４９】
「ビシクロアリール」は、縮合、スピロ又は架橋二環式環集合を意味し、その集合を構成する環の少なくとも一つは芳香族である。（ＣＸ）ビシクロアリール及び（ＣＸ−Ｙ）ビシクロアリールが典型的に用いられ、ここでＸ及びＹは二環式環集合内の、環に直接結合している炭素原子の数を示す。特定の実施態様では、単独又は別の基とともに表される「ビシクロアリール」は、（Ｃ４−１５）ビシクロアリール、（Ｃ４−１０）ビシクロアリール、（Ｃ６−１０）ビシクロアリール又は（Ｃ８−１０）ビシクロアリールであってもよい。あるいは、単独又は別の基とともに表される「ビシクロアリール」は、（Ｃ８）ビシクロアリール、（Ｃ９）ビシクロアリール又は（Ｃ１０）ビシクロアリールであってもよい。
【００５０】
本明細書で用いられる「架橋環（ｂｒｉｄｇｉｎｇ  ｒｉｎｇ）」及び「架橋した環（ｂｒｉｄｇｅｄ  ｒｉｎｇ）」は、別の環に結合されて、両方の環に共通する二つの環原子が互いに直接結合していない二環式又は多環式構造を有する化合物を形成する環をいう。架橋環を有する一般化合物の非限定的な例としては、ボルネオール、ノルボルナン、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン等が挙げられる。また、この二環式系の一つ又は両方の環は、ヘテロ原子を含んでいてもよい。
【００５１】
「カルバモイル」は、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ’基（式中、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して水素又は更なる置換基である）を意味する。
【００５２】
「炭素環」は、炭素原子からなる環を意味する。
【００５３】
「カルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−基及び／又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ基（式中、Ｒは水素又は更なる置換基である）を意味する。カルボニル基は、種々の置換基で更に置換されて、異なるカルボニル基（酸、酸ハライド、アルデヒド、アミド、エステル及びケトンを含む）を形成し得ることに留意する。
【００５４】
「カルボキシ」は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−基及び／又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ基（式中、Ｒは水素又は更なる置換基である）を意味する。カルボキシ部分を含む本発明化合物は、その保護された誘導体（即ち、その酸素が保護基で置換されている）を含み得ることに留意する。カルボキシ部分の適切な保護基としては、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。
【００５５】
「シアノ」は−ＣＮ基を意味する。
【００５６】
「シクロアルキル」は、非芳香族の、飽和の、単環式、二環式又は多環式の環集合を意味する。（ＣＸ）シクロアルキル及び（ＣＸ−Ｙ）シクロアルキルが典型的に用いられ、ここでＸ及びＹは環集合中の炭素原子の数を示す。例えば、（Ｃ３−１０）シクロアルキルとしては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、アダマンタン−１−イル等が挙げられる。特定の実施態様では、単独又は別の基とともに表される「シクロアルキル」は、（Ｃ３−１４）シクロアルキル、（Ｃ３−１０）シクロアルキル、（Ｃ３−７）シクロアルキル、（Ｃ８−１０）シクロアルキル又は（Ｃ５−７）シクロアルキルであってもよい。あるいは、単独又は別の基とともに表される「シクロアルキル」は、（Ｃ５）シクロアルキル、（Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ８）シクロアルキル、（Ｃ９）シクロアルキル又は（Ｃ１０）シクロアルキルであってもよい。
【００５７】
「シクロアルキレン」は、二価の飽和又は部分的に不飽和の、単環式、二環式又は多環式の環集合を意味する。（ＣＸ）シクロアルキレン及び（ＣＸ−Ｙ）シクロアルキレンが典型的に用いられ、ここでＸ及びＹは環集合中の炭素原子の数を示す。特定の実施態様では、単独又は別の基とともに表される「シクロアルキレン」は、（Ｃ３−１４）シクロアルキレン、（Ｃ３−１０）シクロアルキレン、（Ｃ３−７）シクロアルキレン、（Ｃ８−１０）シクロアルキレン又は（Ｃ５−７）シクロアルキレンであってもよい。あるいは、単独又は別の基とともに表される「シクロアルキレン」は、（Ｃ５）シクロアルキレン、（Ｃ６）シクロアルキレン、（Ｃ７）シクロアルキレン、（Ｃ８）シクロアルキレン、（Ｃ９）シクロアルキレン又は（Ｃ１０）シクロアルキレンであってもよい。
【００５８】
「疾患」は、具体的には、動物又はその部分のあらゆる不健康な状態を含み、その動物に適用される医学的又は獣医学的な療法によって引き起こされ得るか、又はそれに付随して起こり得る不健康な状態、即ち、そのような療法の「副作用」を含む。
【００５９】
本明細書で用いられる「縮合環」は、別の環に結合して二環式構造を有する化合物を形成する環をいい、両方の環に共通した環原子が互いに直接結合している。一般的な縮合環の非限定的な例としては、デカリン、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、インドール、フラン、ベンゾフラン、キノリン等が挙げられる。縮合環系を有する化合物は、飽和、部分的に飽和の、炭素環式化合物、ヘテロ環式化合物、芳香族化合物、ヘテロ芳香族化合物等であってもよい。
【００６０】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
【００６１】
「ヘテロアルキル」は、本出願中に定義した通りのアルキル（但し、アルキル鎖内の一又はそれ以上の原子がヘテロ原子である）を意味する。特定の実施態様では、単独又は別の基とともに表される「ヘテロアルキル」は、ヘテロ（Ｃ１−２０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−３）アルキル又はヘテロ（Ｃ１−２）アルキルであってもよい。あるいは、単独又は別の基とともに表される「ヘテロアルキル」は、ヘテロ（Ｃ１）アルキル、ヘテロ（Ｃ２）アルキル又はヘテロ（Ｃ３）アルキルであってもよい。
【００６２】
「ヘテロアリール」は、少なくとも一つの環原子がヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である単環式、二環式又は多環式芳香族基を意味する。単環式ヘテロアリール基としては、少なくとも一つの環原子がヘテロ原子であり、残りの環原子が炭素である５個又は６個の環原子を有する環式芳香族基が挙げられるが、これに限定されない。窒素原子は任意に４級化されていてもよく、硫黄原子は任意に酸化されていてもよい。本発明のヘテロアリール基としては、フラン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、１，２，３−オキサジアゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロリン、チアゾール、１，３，４−チアジアゾール、トリアゾール及びテトラゾールから誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」には、ヘテロアリール環が、アリール環、シクロアルキル環、シクロアルケニル環、及び別の単環式ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキル環からなる群より独立して選択される一又は二つの環に縮合している二環式又は三環式の環も含まれるが、これらに限定されない。これらの二環式又は三環式のヘテロアリールとしては、ベンゾ［ｂ］フラン、ベンゾ［ｂ］チオフェン、ベンズイミダゾール、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、キナゾリン、チエノ［２，３−ｃ］ピリジン、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン、インドリジン、イミダゾ［１，２ａ］ピリジン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、キノキサリン、ナフチリジン、キノリジン、インドール、イソインドール、インダゾール、インドリン、ベンズオキサゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジン、イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジン、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン、ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジン、ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジン、ピロロ［１，２−ａ］ピラジン、トリアゾ［１，５−ａ］ピリジン、プテリジン、プリン、カルバゾール、アクリジン、フェナジン、フェノチアゼン、フェノキサジン、１，２−ジヒドロピロロ［３，２，１−ｈｉ］インドール、インドリジンおよびピリド［１，２−ａ］インドールから誘導されるものが挙げられるが、これらに限定されない。二環式又は三環式のヘテロアリール環は、ヘテロアリール基自体、あるいはそれが縮合するアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル又はヘテロシクロアルキル基のいずれかを介して、親分子に結合することができる。本発明のヘテロアリール基は、置換されていても未置換であってもよい。特定の実施態様では、単独又は別の基とともに表される「ヘテロアリール」は、ヘテロ（Ｃ１−１３）アリール、ヘテロ（Ｃ２−１３）アリール、ヘテロ（Ｃ２−６）アリール、ヘテロ（Ｃ３−９）アリール又はヘテロ（Ｃ５−９）アリールであってもよい。あるいは、単独又は別の基とともに表される「ヘテロアリール」は、ヘテロ（Ｃ３）アリール、ヘテロ（Ｃ４）アリール、ヘテロ（Ｃ５）アリール、ヘテロ（Ｃ６）アリール、ヘテロ（Ｃ７）アリール、ヘテロ（Ｃ８）アリール又はヘテロ（Ｃ９）アリールであってもよい。
【００６３】
「ヘテロ原子」は、炭素原子ではない原子を意味する。ヘテロ原子の具体的な例としては、窒素、酸素及び硫黄が挙げられるがこれらに限定されない。
【００６４】
「ヘテロ原子部分」は、この部分を結合している原子が炭素ではない部分を含む。ヘテロ原子部分の例としては、−ＮＲ−、−Ｎ＋（Ｏ−）＝、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｓ（Ｏ）２−（式中、Ｒは水素又は更なる置換基である）が挙げられる。
【００６５】
「ヘテロビシクロアルキル」は、本出願中に定義した通りのビシクロアルキル（但し、環内の一又はそれ以上の原子がヘテロ原子である）を意味する。例えば、本出願で用いられるヘテロ（Ｃ９−１２）ビシクロアルキルとしては、３−アザ−ビシクロ［４．１．０］ヘプト−３−イル、２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル、３−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル等が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施態様では、単独又は別の基とともに表される「ヘテロビシクロアルキル」は、ヘテロ（Ｃ１−１４）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ４−１４）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ４−９）ビシクロアルキル又はヘテロ（Ｃ５−９）ビシクロアルキルであってもよい。あるいは、単独又は別の基とともに表される「ヘテロビシクロアルキル」は、ヘテロ（Ｃ５）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ６）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ７）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ８）ビシクロアルキル又はヘテロ（Ｃ９）ビシクロアルキルであってもよい。
【００６６】
「ヘテロビシクロアリール」は、本出願中に定義した通りのビシクロアリール（但し、環内の一又はそれ以上の原子がヘテロ原子である）を意味する。例えば、本出願で用いられるヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールには、２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロプテリジン−６−イル、テトラヒドロイソキノリニル等が含まれるが、これらに限定されない。特定の実施態様では、単独又は別の基とともに表される「ヘテロビシクロアリール」は、ヘテロ（Ｃ１−１４）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−１４）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ４−９）ビシクロアリール又はヘテロ（Ｃ５−９）ビシクロアリールであってもよい。あるいは、単独又は別の基とともに表される「ヘテロビシクロアリール」は、ヘテロ（Ｃ５）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ６）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ７）ビシクロアリール、ヘテロ（Ｃ８）ビシクロアリール又はヘテロ（Ｃ９）ビシクロアリールであってもよい。
【００６７】
「ヘテロシクロアルキル」は、本出願中に定義した通りのシクロアルキル（但し、環を形成する原子の一又はそれ以上は、Ｎ、Ｏ、又はＳから独立して選択されるヘテロ原子である）を意味する。ヘテロシクロアルキルの非限定的な例としては、ピペリジル、４−モルホリル、４−ピペラジニル、ピロリジニル、ペルヒドロピロリジニル、１，４−ジアザペルヒドロエピニル、１，３−ジオキサニル、１，４−ジオキサニル等が挙げられる。特定の実施態様では、単独又は別の基とともに表される「ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロ（Ｃ１−１３）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ１−９）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ１−６）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ５−９）シクロアルキル又はヘテロ（Ｃ２−６）シクロアルキルであってもよい。あるいは、単独又は別の基とともに表される「ヘテロシクロアルキル」は、ヘテロ（Ｃ２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ４）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ５）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ６）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ７）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ８）シクロアルキル又はヘテロ（Ｃ９）シクロアルキルであってもよい。
【００６８】
「ヘテロシクロアルキレン」は、本出願で定義した通りのシクロアルキレン（但し、一又はそれ以上の環員炭素原子がヘテロ原子で置換されている）を意味する。特定の実施態様では、単独又は別の基とともに表される「ヘテロシクロアルキレン」は、ヘテロ（Ｃ１−１３）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ１−９）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ１−６）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ５−９）シクロアルキレン又はヘテロ（Ｃ２−６）シクロアルキレンであってもよい。あるいは、単独又は別の基とともに表される「ヘテロシクロアルキレン」は、ヘテロ（Ｃ２）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ３）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ４）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ５）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ６）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ７）シクロアルキレン、ヘテロ（Ｃ８）シクロアルキレン又はヘテロ（Ｃ９）シクロアルキレンであってもよい。
【００６９】
「ヒドロキシ」は、−ＯＨ基を意味する。
【００７０】
「ＩＣ５０」は、標的酵素の５０％阻害を引き起こす阻害剤のモル濃度を意味する。
【００７１】
「イミノ」は、−ＣＲ（＝ＮＲ’）基及び／又は−Ｃ（＝ＮＲ’）−基（式中、Ｒ及びＲ’はそれぞれ独立して水素又は更なる置換基である）を意味する。
【００７２】
「異性体」とは、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質又は順序が異なるか、又はそれらの原子の空間配置が異なる化合物を意味する。それらの原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、重ね合わせられない鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」と呼ばれ、「光学異性体」と呼ばれる場合もある。４つの非同一置換基に結合した炭素原子は「キラル中心」と呼ばれる。一つのキラル中心を有する化合物は、反対のキラリティーを有する二つのエナンチオマー形態を有する。二つのエナンチオマー形態の混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。一個よりも多くのキラル中心を有する化合物は、２ｎ−１個（式中、ｎはキラル中心の数である）のエナンチオマー対を有する。一個よりも多くのキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして、あるいはジアステレオマーの混合物（「ジアステレオマー混合物」と呼ばれる）として存在してもよい。キラル中心が一個存在する場合、立体異性体は、このキラル中心の絶対配置により特徴付けることができる。絶対配置とは、キラル中心に結合した置換基の空間配置をいう。エナンチオマーは、それらのキラル中心の絶対配置により特徴付けられ、Ｃａｈｎ、Ｉｎｇｏｌｄ及びＰｒｅｌｏｇのＲ−及びＳ−順位則に記載されている。立体化学命名法に関する規定、立体化学の決定に関する方法及び立体異性体の分離法は、当分野で周知である（例えば、「Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第４版、Ｍａｒｃｈ、Ｊｅｒｒｙ、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９２年を参照）。
【００７３】
「脱離基」とは、有機合成化学において通常それと関連する目的を有する基（即ち、反応（例、アルキル化）条件下で置換可能な原子又は基）を意味する。脱離基の例としては、ハロ（例、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ及びＩ）、アルキル（例、メチル及びエチル）及びスルホニルオキシ（例、メシルオキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ及びトシルオキシ）、チオメチル、チエニルオキシ、ジハロホスフィノイルオキシ、テトラハロホスホキシ、ベンジルオキシ、イソプロピルオキシ及びアシルオキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７４】
二個の別の部分の間の「Ｘ個の原子の分離を提供する部分」及び「Ｘ個の原子の分離を提供するリンカー」とは、二個の別の部分を直接結合している原子鎖が、Ｘ個の原子分の長さであることを意味する。Ｘをある範囲（例、Ｘ１−Ｘ２）とする場合、原子鎖は、少なくともＸ１個の原子分の長さであり、かつＸ２原子分の長さより長くない。原子鎖は、例えば炭素、窒素、硫黄、及び酸素原子を含む原子の組み合わせから形成され得ると理解される。更に、それぞれの原子は、原子価が許容する限り、任意に一又はそれ以上の置換基と結合し得る。更に、原子鎖は環の部分を形成してもよい。従って、一つの実施態様では、二つの他の部分（ＲとＲ’）の間のＸ個の原子の分離を提供する部分は、Ｒ−（Ｌ）Ｘ−Ｒ’（式中、Ｌはそれぞれが独立してＣＲ’’Ｒ’’’、ＮＲ’’’’、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＣＳ、Ｃ＝ＮＲ’’’’’、ＳＯ、ＳＯ２等からなる群から選択され、ここで、Ｒ’’、Ｒ’’’、Ｒ’’’’、Ｒ’’’’’のいずれか二つ以上が一緒になって置換されたもしくは未置換の環を形成し得る）で表され得る。
【００７５】
「ニトロ」は、−ＮＯ２基を意味する。
【００７６】
「オキサアルキル」は、上記に定義した通りのアルキル（但し、アルキル鎖を形成する炭素原子の一又はそれ以上は酸素原子（−Ｏ−又は−ＯＲ（式中、Ｒは水素又は更なる置換基である））で置換されている）を意味する。例えば、オキサ（Ｃ１−１０）アルキルは、１乃至１０個の炭素及び一又はそれ以上の酸素原子を含む鎖をいう。
【００７７】
「オキソアルキル」は、上記に定義した通りのアルキル（但し、アルキル鎖を形成する炭素原子の一又はそれ以上はカルボニル基（−Ｃ（＝Ｏ）−又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは水素又は更なる置換基である））で置換されている）を意味する。このカルボニル基は、アルデヒド、ケトン、エステル、アミド、酸又は酸ハロゲン化物であってもよい。例えば、オキソ（Ｃ１−１０）アルキルは、１乃至１０の炭素原子及び一又はそれ以上のカルボニル基を含む鎖をいう。
【００７８】
「オキシ」とは、−Ｏ−基又は−ＯＲ基（式中、Ｒは水素又は更なる置換基である）を意味する。従って、オキシ基は、種々の置換基で更に置換されて異なるオキシ基（ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ又はカルボニルオキシを含む）を形成し得ることに留意する。
【００７９】
「薬学的に許容される」とは、医薬組成物の製造に有用であることを意味し、この医薬組成物は、一般に安全で無毒性であり、そして生物学的にもそれ以外にも望ましくないものではなく、かつ獣医学的用途並びにヒトの医薬的用途のために許容されるものが含まれる。
【００８０】
「薬学的に許容される塩」とは、上で定義した通り、薬学的に許容され得、かつ所望の薬理学的活性を有する本発明の化合物の塩を意味する。このような塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸；又は例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、琥珀酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］オクト−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−エン−１−カルボン酸）、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ｔｅｒｔ−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸と形成された酸付加塩が挙げられる。
【００８１】
薬学的に許容される塩としては、存在する酸性プロトンが無機又は有機の塩基と反応可能な場合に形成され得る、塩基付加塩も挙げられる。許容し得る無機塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウム及び水酸化カルシウムが挙げられる。許容し得る有機塩基としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミン等が挙げられる。
【００８２】
「多環式の環」には二環式及び多環式の環が含まれる。多環式の環を構成する個々の環は、縮合環、スピロ環又は架橋環であってもよい。
【００８３】
「プロドラッグ」とは、インビボで代謝的に本発明の阻害剤に変換可能な化合物を意味する。プロドラッグ自体もまた、所与の標的タンパク質に対する活性を有していても又は有していなくてもよい。例えば、ヒドロキシ基を含む化合物は、インビボでの加水分解によってヒドロキシ化合物に変換されるエステルとして投与され得る。インビボでヒドロキシ化合物に変換され得る適切なエステルとしては、アセテート、シトレート、ラクテート、ホスフェート、タータレート、マロネート、オキサレート、サリチレート、プロピオネート、サクシネート、フマレート、マレエート、メチレン−ビス−ｂ−ヒドロキシナフトエート、ゲンチセート、イセチオネート、ジ−ｐ−トルオイルタータレート、メタンスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、シクロヘキシルスルファメート、キナート、アミノ酸のエステル等が挙げられる。同様に、アミン基を含む化合物は、インビボでの加水分解によってアミン化合物に変換されるアミドとして投与され得る。
【００８４】
「保護された誘導体」とは、反応性部位（単数又は複数）が保護基でブロックされた阻害剤の誘導体を意味する。保護された誘導体は、阻害剤の製造に有用であるか、又はそれ自体が阻害剤として活性であってもよい。適切な保護基の包括的リストは、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９年に見受けられ得る。
【００８５】
「環」及び「環集合」とは、炭素環式又はヘテロ環式の系を意味し、芳香族及び非芳香族の系を含む。この系は、単環式、二環式又は多環式であってもよい。更に、二環式及び多環式の系について、多環式の環を構成する個々の環は、縮合環、スピロ環又は架橋環であってもよい。
【００８６】
「被検体」及び「患者」にはヒト、非ヒト哺乳動物（例、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカ等）及び非哺乳動物（例、鳥類等）が含まれる。
【００８７】
「インビボで水素に変換可能な置換基」とは、加水分解及び水素化分解を含むがこれらに限定されない酵素的又は化学的手段によって水素原子に変換可能な任意の基を意味する。例としては、アシル基、オキシカルボニル基を有する基、アミノ酸残基、ペプチド残基、ｏ−ニトロフェニルスルフェニル、トリメチルシリル、テトラヒドロ−ピラニル、ジフェニルホスフィニル等の加水分解可能な基が挙げられる。アシル基の例としては、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル等が挙げられる。オキシカルボニル基を有する基の例としては、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル［（ＣＨ３）３Ｃ−ＯＣＯ−］、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ビニルオキシカルボニル、β−（ｐ−トルエンスルホニル）エトキシカルボニル等が挙げられる。適切なアミノ酸残基の例としては、アミノ酸残基それ自体、及び保護基で保護されたアミノ酸残基が挙げられる。適切なアミノ酸残基には、Ｇｌｙ（グリシン）、Ａｌａ（アラニン；ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ−）、Ａｒｇ（アルギニン）、Ａｓｎ（アスパラギン）、Ａｓｐ（アスパラギン酸）、Ｃｙｓ（システイン）、Ｇｌｕ（グルタミン酸）、Ｈｉｓ（ヒスチジン）、Ｉｌｅ（イソロイシン）、Ｌｅｕ（ロイシン；（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ−）、Ｌｙｓ（リジン）、Ｍｅｔ（メチオニン）、Ｐｈｅ（フェニルアラニン）、Ｐｒｏ（プロリン）、Ｓｅｒ（セリン）、Ｔｈｒ（スレオニン）、Ｔｒｐ（トリプトファン）、Ｔｙｒ（チロシン）、Ｖａｌ（バリン）、Ｎｖａ（ノルバリン）、Ｈｓｅ（ホモセリン）、４−Ｈｙｐ（４−ヒドロキシプロリン）、５−Ｈｙｌ（５−ヒドロキシリジン）、Ｏｒｎ（オルニチン）及びβ−Ａｌａの残基が含まれるが、これらに限定されない。適切な保護基の例としては、ペプチド合成において典型的に用いられるもの（アシル基（ホルミル及びアセチル等）、アリールメチルオキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニル及びｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等）、ｔ−ブトキシカルボニル基（（ＣＨ３）３Ｃ−ＯＣＯ−）等を含む）が挙げられる。適切なペプチド残基には、上述のアミノ酸残基の二個から五個、場合により二個から三個を含むペプチド残基が含まれる。そのようなペプチド残基の例としては、Ａｌａ−Ａｌａ（ＣＨ３ＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ−ＮＨＣＨ（ＣＨ３）ＣＯ−）、Ｇｌｙ−Ｐｈｅ、Ｎｖａ−Ｎｖａ、Ａｌａ−Ｐｈｅ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ、Ａｌａ−Ｍｅｔ、Ｍｅｔ−Ｍｅｔ、Ｌｅｕ−Ｍｅｔ及びＡｌａ−Ｌｅｕ等のペプチドの残基が挙げられるが、これらに限定されない。これらのアミノ酸又はペプチドの残基は、Ｄ体、Ｌ体の立体化学的配置又はそれらの混合物で存在し得る。更に、アミノ酸又はペプチドの残基は、不斉炭素原子を有していてもよい。不斉炭素原子を有する適切なアミノ酸残基の例としては、Ａｌａ、Ｌｅｕ、Ｐｈｅ、Ｔｒｐ、Ｎｖａ、Ｖａｌ、Ｍｅｔ、Ｓｅｒ、Ｌｙｓ、Ｔｈｒ及びＴｙｒの残基が挙げられる。不斉炭素原子を有するペプチド残基には、不斉炭素原子を有する一又はそれ以上の構成アミノ酸残基を有するペプチド残基が含まれる。適切なアミノ酸保護基の例としては、ペプチド合成において��型的に用いられるもの（アシル基（ホルミル及びアセチル等）、アリールメチルオキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニル及びｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル等）、ｔ−ブトキシカルボニル基（（ＣＨ３）３Ｃ−ＯＣＯ−）等を含む）が挙げられる。「インビボで水素に変換可能な」置換基の他の例としては、還元的に除去可能な水素化分解可能な基が挙げられる。適切な還元的に除去可能な水素化分解可能な基の例としては、アリールスルホニル基（ｏ−トルエンスルホニル等）；フェニル又はベンジルオキシで置換されたメチル基（ベンジル、トリチル及びベンジルオキシメチル等）；アリールメトキシカルボニル基（ベンジルオキシカルボニル及びｏ−メトキシ−ベンジルオキシカルボニル等）；及びハロゲノエトキシカルボニル基（β，β，β−トリクロロエトキシカルボニル及びβ−ヨードエトキシカルボニル等）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８８】
「置換されたもしくは未置換の」とは、所定の部分が、利用可能な原子価にわたって水素置換基のみからなってもよいこと（未置換の）、あるいは、利用可能な原子価にわたって一個以上の非水素置換基（所定の部分の名称によって別段特定されていない）を更に含んでいてもよいこと（置換された）を意味する。例えば、イソプロピルは、−ＣＨ３によって置換されたエチレン部分の例である。一般に、非水素置換基は、置換されることが特定された所定の部分の１原子に結合され得る任意の置換基であってよい。置換基の例としては、それぞれ、任意に置換されていても未置換であってもよい、アルデヒド、脂環式、脂肪族、（Ｃ１−１０）アルキル、アルキレン、アルキリデン、アミド、アミノ、アミノアルキル、芳香族、アリール、ビシクロアルキル、ビシクロアリール、カルバモイル、炭素環、カルボキシル、カルボニル基、シクロアルキル、シクロアルキレン、エステル、ハロ、ヘテロビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキレン、ヘテロアリール、ヘテロビシクロアリール、ヘテロシクロアルキル、オキソ、ヒドロキシ、イミノケトン、ケトン、ニトロ、オキサアルキル及びオキソアルキル部分が挙げられるが、これらに限定されない。一つの特定の実施態様では、置換基の例としては、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールが挙げられるが、これらに限定されない。更に、置換基自体が更なる置換基で置換されていてもよい。一つの特定の実施態様では、更なる置換基の例としては、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１−１０）アルコキシ、（Ｃ４−１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１−１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ１−１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１−１０）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−１０）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール及びヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８９】
「スルフィニル」は、−ＳＯ−基及び／又は−ＳＯ−Ｒ基（式中、Ｒは水素又は更なる置換基である）を意味する。スルフィニル基は様々な置換基で更に置換されて、スルフィン酸、スルフィンアミド、スルフィニルエステル及びスルホキシドを含む異なるスルフィニル基を形成してもよいことに留意する。
【００９０】
「スルホニル」は、−ＳＯ２−基及び／又は−ＳＯ２−Ｒ基（式中、Ｒは水素又は更なる置換基である）を意味する。スルホニル基は更に様々な置換基で置換されて、スルホン酸、スルホンアミド、スルホン酸エステル及びスルホンを含む異なるスルホニル基を形成してもよいことに留意する。
【００９１】
「治療有効量」は、疾患の治療のために動物に投与したとき、その疾患のそのような治療をもたらすのに十分な量を意味する。
【００９２】
「チオ」は、硫黄による酸素の置換を表し、−ＳＲ、−Ｓ−及び＝Ｓ含有基を含むが、これらに限られない。
【００９３】
「チオアルキル」は、上記に定義した通りのアルキル（ただし、アルキル鎖を形成する炭素原子の一又はそれ以上は硫黄原子（−Ｓ−又は−Ｓ−Ｒ（式中、Ｒは水素又は更なる置換基である））で置換されている）を意味する。例えば、チオ（Ｃ１−１０）アルキルとは、１乃至１０の炭素及び一又はそれ以上の硫黄原子を含む鎖をいう。
【００９４】
「チオカルボニル」は、−Ｃ（＝Ｓ）−基及び／又は−Ｃ（＝Ｓ）−Ｒ基（式中、Ｒは水素又は更なる置換基である）を意味する。チオカルボニル基は更に様々な置換基で置換されて、チオ酸、チオアミド、チオエステル及びチオケトンを含む異なるチオカルボニル基を形成してもよいことに留意する。
【００９５】
「治療」又は「治療する」とは、本発明化合物の任意の投与を意味し、以下を含む：
（１）疾患に罹りやすい可能性があるが、その疾患の病理学又は症候学をまだ経験していないか又は発症していない動物における、疾患の発症の予防、
（２）疾患の病理又は症状を経験しているか又は発症している動物における、その疾患の阻害（即ち、病理学及び／又は症候学の更なる進行の阻止）、あるいは
（３）疾患の病理又は症状を経験しているか又は発症している動物における、その疾患の改善（即ち、病理学及び／又は症の候学回復）。
【００９６】
本明細書中で与えられる定義の全てに関して、これらの定義は、明記した置換基以外に更なる置換基を含み得るという意味で、オープンエンドであると解釈されるべきであることに留意する。従って、Ｃ１アルキルは、一個の炭素原子が存在していることを表すが、その炭素原子上の置換基が何であるかを表していない。従って、（Ｃ１）アルキルは、メチル（即ち、−ＣＨ３）、並びに、−ＣＲＲ’Ｒ”（式中、Ｒ、Ｒ’及びＲ”は、それぞれ独立して、水素又は更なる置換基（ここで、炭素に結合した原子はヘテロ原子又はシアノである）であってもよい）を含む。従って、例えば、ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ及びＣＨ２ＣＮは、全て（Ｃ１）アルキルである。同様に、アルキルアミノ等の用語は、ジアルキルアミノ等を含む。
【００９７】
破線結合で示される式を有する化合物は、以下に例示し示すように、ゼロ、一又はそれ以上の二重結合を任意に有する式を包含することを意図している：
【００９８】
【化１】
0005513127.tif 000002
【００９９】
は、
【０１００】
【化２】
0005513127.tif 000003
【０１０１】
等を示す。
【０１０２】
更に、本発明の化合物を構成する原子は、該原子のあらゆる同位体を包含することを意図している。本明細書中で用いられる場合、同位体としては、同じ原子番号を有するが、質量数が異なる原子が挙げられる。一般な例として、且つ限定されることなく、水素の同位体としてはトリチウム及び重水素が挙げられ、炭素の同位体としては１３Ｃ及び１４Ｃが挙げられる。
【０１０３】
（発明の詳細な説明）
本発明は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（本明細書中、ＭＥＫと表記する）及び、特に、ＭＡＰＫ／ＥＲＫキナーゼ１（本明細書中、ＭＥＫ１と表記する）及び／又はＭＡＰＫ／ＥＲＫキナーゼ２（本明細書中、ＭＥＫ２と表記する）を阻害するために用いられ得る化合物に関する。また、本発明は、該化合物を含む医薬組成物、キット及び製品に関する。更に、本発明は、該化合物を製造するために有用な方法及び中間体に関する。更に、本発明は、上記化合物の使用方法に関する。また、本発明の化合物は、同じタンパク質ファミリーの他のメンバーに対して活性を有していてもよく、従って、これらの他のファミリーのメンバーに関連する疾患状態に対処するために用いられ得ることに留意する。
【０１０４】
ＭＥＫは、酵素のプロテインキナーゼファミリーに属する。マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路は、酵母からヒトへ進化的に保存され、細胞の分化及び増殖を引き起こす様々な細胞外シグナルに応答している。細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫ）カスケードは、三つの主要なＭＡＰＫシグナル経路のうちの一つであり、細胞の増殖、転移、分裂及び分化を制御する有力なカスケードである（Ｓｃｈａｅｆｆｅｒ，Ｈ．Ｊ．及びＷｅｂｅｒ，Ｍ．Ｊ．（１９９９年）Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９巻、２４３５〜２４４４頁）。この経路において、Ｒａｓタンパク質に対するＧＴＰの結合により、三つのプロテインキナーゼカスケードが開始され、それにより、介在するプロテインキナーゼＲａｆ−１及びＭＥＫ１／２によってＥＲＫ活性が導かれる。ＭＥＫ１／２キナーゼは、特異的なＥＲＫスレオニン及びチロシン残基をリン酸化することによって下流のＥＲＫキナーゼを活性化し、かつ上流のＲＡＦキナーゼによるＭＥＫセリン残基のリン酸化によってそれら自身も活性化される、二重特異性スレオニン／チロシンキナーゼである。ＭＥＫ１及びＭＥＫ２は、特にそれらのキナーゼドメインにおいて、アミノ酸配列の高度な相同性を共有しており、それらの両方がＥＲＫをリン酸化することができる（Ｚｈｅｎｇ，Ｃ−Ｆ及びＧｕａｎ，Ｋ．（１９９３年）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６８巻、１１４３５〜１１４３９頁）。
【０１０５】
多くの研究が、ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル経路を、多くの様々なヒト腫瘍（例えば、結腸、膵臓、卵巣の癌及び非小細胞肺癌が挙げられるがこれらに限られない）の成長及び生存と関連付けてきた（Ｓｅｂｏｌｔ−Ｌｅｏｐｏｌｄ，Ｊ．Ｓ．及びＨｅｒｒｅｒａ  Ｒ．（２００４年）、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ：Ｃａｎｃｅｒ、４巻、９３７〜９４７頁：における概説）。これらの理由から、この経路の低分子医薬阻害剤の開発にかなりの興味がもたれてきた。
【０１０６】
また、本発明の化合物は、他のプロテインキナーゼファミリーメンバーに対して阻害活性を有していてもよく、従って、これらの他のファミリーメンバーに関連する疾患状態を対処するために用いられ得ることに留意する。
【０１０７】
ＭＥＫ２の結晶構造
タケダサンディエゴ社は、ＭＥＫ２の結晶構造を解明した。本明細書で提供される阻害剤の設計を導くために、その結晶構造の知識を用いた。
【０１０８】
ＭＥＫタンパク質の全体構造は、保存された、二つのドメインプロテインキナーゼの折りたたみに類似し、該折り目は、α−へリックスのドメインを主に含む大きなＣ−末端、及びβ−シートを主として含むより小さなＮ−末端ローブからなる。該Ｎ−ローブは、活性領域でのヌクレオチドの生産的な結合に影響を与える、二つのドメイン間の裂け目に位置するコントロール又はＣ−へリックスと呼ばれる単一のα−へリックスを典型的に含む。更に、ヌクレオチド及び基質の生産的な結合が活性ループ、即ちＡ−ループに依存し得、それは活性時には伸長した構造であるが、しばしば少なくとも部分的に活性領域をふさぐ折り返された不活性構造で存在している。Ａ−ループ内の特異的な残基のリン酸化が、活性化な、伸長した構造の安定化を助け得る。一般的なキナーゼ阻害メカニズムは、典型的に、該Ｃ−へリックス又はＡ−ループ内の構造的な改変を標的とする。
【０１０９】
ＭＥＫ１及び／又はＭＥＫ２阻害剤並びにそれらの製造方法
その局面の一つでは、本発明はＭＥＫ阻害剤として有用な化合物に関する。一つの実施態様では、本発明のＭＥＫ阻害剤は以下のもの、またはその多形、溶媒和物、エステル、互変異性体、鏡像異性体、医薬上許容され得る塩もしくはプロドラッグを含む：
【０１１０】
【化３】
0005513127.tif 000004
【０１１１】
［式中、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、ＣＲ６Ｒ７、ＣＯ、ＣＳおよびＮＲ８からなる群から選択され；
Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、ＣＲ７およびＮからなる群から選択され；
Ｘ５は、ＣＲ６Ｒ７、ＣＳおよびＮＲ８からなる群から選択され；
Ｒ１は、それぞれ置換されたもしくは未置換の、（Ｃ３-１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４-１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリール、（Ｃ９-１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４-１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素もしくはインビボで水素に転換可能な置換基であり；
Ｒ３は、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、（Ｃ１-１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１-１０）アルキル、ハロ（Ｃ１-１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１-１０）アルキル、アミノ（Ｃ１-１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１-３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１-３）アルキル、スルホニル（Ｃ１-３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１-３）アルキル、アミノ（Ｃ１-１０）アルキル、イミノ（Ｃ１-３）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、アリール（Ｃ１-１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４-１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリール、（Ｃ９-１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４-１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるが、但し、Ｒ３は、それが結合する原子が二重結合の部分を形成する場合、存在せず；
Ｒ４は、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１-１０）アルコキシ、（Ｃ４-１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１-１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、アミド、（Ｃ１-１０）アルキルアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１-１０）アルキル、ハロ（Ｃ１-１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１-１０）アルキル、アミド（Ｃ１-１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１-１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１-１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１-１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１-１０）アルキル、（Ｃ１-１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１-１０）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-１０）アルキル、アリール（Ｃ１-１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１-１０）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４-１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリール、（Ｃ９-１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４-１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるが、但し、Ｒ４は、それが結合する原子が二重結合の部分を形成する場合、存在せず；
Ｒ５は、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１-１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１-１０）アルキル、ハロ（Ｃ１-１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１-３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１-３）アルキル、スルホニル（Ｃ１-３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１-３）アルキル、アミノ（Ｃ１-１０）アルキル、イミノ（Ｃ１-３）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、アリール（Ｃ１-１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４-１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリール、（Ｃ９-１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４-１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、または、Ｒ５およびＲ４は一緒になって、置換されたもしくは未置換の環を形成するが、但し、Ｒ５は、それが結合する原子が二重結合の部分を形成する場合、存在せず；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、ハロ、シアノ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１-１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１-１０）アルキル、ハロ（Ｃ１-１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１-３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１-３）アルキル、スルホニル（Ｃ１-３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１-３）アルキル、アミノ（Ｃ１-１０）アルキル、イミノ（Ｃ１-３）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、アリール（Ｃ１-１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４-１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリール、（Ｃ９-１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４-１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、または、Ｒ７およびＲ５は一緒になって、置換されたもしくは未置換の環を形成するが、但し、Ｒ７は、それが結合する原子が二重結合の部分を形成する場合、存在せず；かつ
Ｒ８は、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１-１０）アルコキシ、（Ｃ４-１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１-１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１-１０）アルキル、ハロ（Ｃ１-１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１-１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１-１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１-１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１-１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１-１０）アルキル、（Ｃ１-１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１-１０）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-１０）アルキル、アリール（Ｃ１-１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１-１０）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４-１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリール、（Ｃ９-１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４-１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるが、但し、Ｒ８は、それが結合する原子が二重結合の部分を形成する場合、存在しない］。
【０１１２】
別の実施態様では、本発明のＭＥＫ阻害剤は以下を含有する：
【０１１３】
【化４】
0005513127.tif 000005
【０１１４】
さらに別の実施態様では、本発明のＭＥＫ阻害剤は以下を含有する：
【０１１５】
【化５】
0005513127.tif 000006
【０１１６】
その上別の実施態様では、本発明のＭＥＫ阻害剤は以下を含有する：
【０１１７】
【化６】
0005513127.tif 000007
【０１１８】
［式中、
Ｒ９は、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１-１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１-３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される］。
【０１１９】
更なる実施態様では、本発明のＭＥＫ阻害剤は以下を含有する：
【０１２０】
【化７】
0005513127.tif 000008
【０１２１】
［式中、
Ｌは、存在しないか、またはＬが結合する原子間に１、２、３、４、５または６個の原子の分離を提供するリンカーであり、当該分離を提供するリンカーの原子は、炭素、酸素、窒素および硫黄から選択され；かつ
Ｒ１０は、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される］。
【０１２２】
さらに更なる実施態様では、本発明のＭＥＫ阻害剤は以下を含有する：
【０１２３】
【化８】
0005513127.tif 000009
【０１２４】
［式中、
Ｌは、存在しないか、またはＬが結合する原子間に１、２、３、４、５または６個の原子の分離を提供するリンカーであり、当該分離を提供するリンカーの原子は、炭素、酸素、窒素および硫黄から選択され；かつ
Ｒ１１は、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される］。
【０１２５】
その上更なる実施態様では、本発明のＭＥＫ阻害剤は以下を含有する：
【０１２６】
【化９】
0005513127.tif 000010
【０１２７】
［式中、
ｎは、１、２、３、４、５および６からなる群から選択され；
Ｒ１１は、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；かつ
各Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択される］。
【０１２８】
別の実施態様では、本発明のＭＥＫ阻害剤は以下を含有する：
【０１２９】
【化１０】
0005513127.tif 000011
【０１３０】
［式中、
ｍは、０、１、２、３、４および５からなる群から選択され；かつ
各Ｒ１４は、独立して、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１−１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１−１０）アルキル、ハロ（Ｃ１−１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１−３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１−３）アルキル、スルホニル（Ｃ１−３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１−３）アルキル、アミノ（Ｃ１−１０）アルキル、イミノ（Ｃ１−３）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル（Ｃ１−５）アルキル、アリール（Ｃ１−１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８−１２）ビシクロアリール（Ｃ１−５）アルキル、（Ｃ３−１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）シクロアルキル、（Ｃ９−１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３−１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４−１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１−１０）アリール、（Ｃ９−１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４−１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、または、２つのＲ１４が一緒になって、置換されたもしくは未置換の環を形成する］。
【０１３１】
さらに別の実施態様では、本発明のＭＥＫ阻害剤は以下を含有する：
【０１３２】
【化１１】
0005513127.tif 000012
【０１３３】
［式中、
Ｒ１４ａおよびＲ１４ｃは、それぞれ独立して、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１-１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１-１０）アルキル、ハロ（Ｃ１-１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１-３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１-３）アルキル、スルホニル（Ｃ１-３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１-３）アルキル、アミノ（Ｃ１-１０）アルキル、イミノ（Ｃ１-３）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、アリール（Ｃ１-１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４-１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリール、（Ｃ９-１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４-１２）ビシクロアリールからなる群から選択される］。
【０１３４】
その上別の実施態様では、本発明のＭＥＫ阻害剤は以下を含有する：
【０１３５】
【化１２】
0005513127.tif 000013
【０１３６】
［式中、
ｍは、０、１、２、３、４および５からなる群から選択され；
ｎは、１、２、３、４、５および６からなる群から選択され；
Ｒ１１は、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、（Ｃ１-１０）アルキル、ハロ（Ｃ１-１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１-３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１-３）アルキル、スルホニル（Ｃ１-３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１-３）アルキル、アミノ（Ｃ１-１０）アルキル、イミノ（Ｃ１-３）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、アリール（Ｃ１-１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４-１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリール、（Ｃ９-１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４-１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；
各Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１-１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１-１０）アルキル、ハロ（Ｃ１-１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１-３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１-３）アルキル、スルホニル（Ｃ１-３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１-３）アルキル、アミノ（Ｃ１-１０）アルキル、イミノ（Ｃ１-３）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、アリール（Ｃ１-１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４-１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリール、（Ｃ９-１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４-１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；かつ
各Ｒ１４は、独立して、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１-１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１-１０）アルキル、ハロ（Ｃ１-１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１-３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１-３）アルキル、スルホニル（Ｃ１-３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１-３）アルキル、アミノ（Ｃ１-１０）アルキル、イミノ（Ｃ１-３）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、アリール（Ｃ１-１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４-１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリール、（Ｃ９-１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４-１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、または、２つのＲ１４が一緒になって、置換されたもしくは未置換の環を形成する］。
【０１３７】
更なる実施態様では、本発明のＭＥＫ阻害剤は以下を含有する：
【０１３８】
【化１３】
0005513127.tif 000014
【０１３９】
［式中、
ｐは、１、２、３、４および５からなる群から選択され；
各Ｒ１５およびＲ１６は、独立して、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１-１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１-１０）アルキル、ハロ（Ｃ１-１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１-３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１-３）アルキル、スルホニル（Ｃ１-３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１-３）アルキル、アミノ（Ｃ１-１０）アルキル、イミノ（Ｃ１-３）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、アリール（Ｃ１-１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４-１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリール、（Ｃ９-１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４-１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；かつ
Ｒ１７は、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１-１０）アルコキシ、（Ｃ４-１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１-１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１-１０）アルキル、ハロ（Ｃ１-１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１-１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１-１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１-１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１-１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１-１０）アルキル、（Ｃ１-１０）アザアルキル、（Ｃ１-１０）オキサアルキル、（Ｃ１-１０）オキソアルキル、イミノ（Ｃ１-１０）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-１０）アルキル、アリール（Ｃ１-１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１-１０）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４-１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリール、（Ｃ９-１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４-１２）ビシクロアリールからなる群から選択される］。
【０１４０】
別の局面では、本発明は、ＭＥＫ阻害剤として有用な化合物の製造方法に関する。一つの実施態様では、該方法は以下の工程を含有する：
式
【０１４１】
【化１４】
0005513127.tif 000015
【０１４２】
の化合物を、式
【０１４３】
【化１５】
0005513127.tif 000016
【０１４４】
を含む第１の反応生成物を生成する条件下で処理する工程；
当該第１の反応生成物を、式
【０１４５】
【化１６】
0005513127.tif 000017
【０１４６】
を含む化合物と、式
【０１４７】
【化１７】
0005513127.tif 000018
【０１４８】
を含む第２の反応生成物を生成する条件下で反応させる工程；
当該第２の反応生成物を、式
【０１４９】
【化１８】
0005513127.tif 000019
【０１５０】
を含む第３の反応生成物を生成する条件下で処理する工程；および
当該第３の反応生成物を、式
【０１５１】
【化１９】
0005513127.tif 000020
【０１５２】
を有する化合物と、式
【０１５３】
【化２０】
0005513127.tif 000021
【０１５４】
を含む生成物を生成する条件下で反応させる工程
［式中、
Ｘは、ハロであり、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、ＣＲ６Ｒ７、ＣＯ、ＣＳおよびＮＲ８からなる群から選択され；
Ｘ５は、ＣＲ６Ｒ７、ＣＯ、ＣＳおよびＮＲ８からなる群から選択され；
各Ｒａは、独立して、置換されたもしくは未置換の（Ｃ１-３-）アルキルであり；
Ｒｂは、それが結合するＯと一緒になって、脱離基であり；
Ｒ１は、それぞれ置換されたもしくは未置換の、（Ｃ３-１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４-１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリール、（Ｃ９-１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４-１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素もしくはインビボで水素に転換可能な置換基であり；
Ｒ３は、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、（Ｃ１-１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１-１０）アルキル、ハロ（Ｃ１-１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１-１０）アルキル、アミノ（Ｃ１-１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１-３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１-３）アルキル、スルホニル（Ｃ１-３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１-３）アルキル、アミノ（Ｃ１-１０）アルキル、イミノ（Ｃ１-３）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、アリール（Ｃ１-１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４-１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリール、（Ｃ９-１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４-１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるが、但し、Ｒ３は、それが結合する原子が二重結合の部分を形成する場合、存在せず；
Ｒ４は、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１-１０）アルコキシ、（Ｃ４-１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１-１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、アミド、（Ｃ１-１０）アルキルアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１-１０）アルキル、ハロ（Ｃ１-１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１-１０）アルキル、アミド（Ｃ１-１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１-１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１-１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１-１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１-１０）アルキル、（Ｃ１-１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１-１０）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-１０）アルキル、アリール（Ｃ１-１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１-１０）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４-１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリール、（Ｃ９-１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４-１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるが、但し、Ｒ４は、それが結合する原子が二重結合の部分を形成する場合、存在せず；
Ｒ５は、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１-１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１-１０）アルキル、ハロ（Ｃ１-１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１-３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１-３）アルキル、スルホニル（Ｃ１-３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１-３）アルキル、アミノ（Ｃ１-１０）アルキル、イミノ（Ｃ１-３）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、アリール（Ｃ１-１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４-１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリール、（Ｃ９-１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４-１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、または、Ｒ５およびＲ４は一緒になって、置換されたもしくは未置換の環を形成するが、但し、Ｒ５は、それが結合する原子が二重結合の部分を形成する場合、存在せず；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、ハロ、シアノ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１-１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１-１０）アルキル、ハロ（Ｃ１-１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１-３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１-３）アルキル、スルホニル（Ｃ１-３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１-３）アルキル、アミノ（Ｃ１-１０）アルキル、イミノ（Ｃ１-３）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、アリール（Ｃ１-１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４-１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリール、（Ｃ９-１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４-１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、または、Ｒ７およびＲ５は一緒になって、置換されたもしくは未置換の環を形成するが、但し、Ｒ７は、それが結合する原子が二重結合の部分を形成する場合、存在せず；かつ
Ｒ８は、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１-１０）アルコキシ、（Ｃ４-１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１-１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１-１０）アルキル、ハロ（Ｃ１-１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１-１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１-１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１-１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１-１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１-１０）アルキル、（Ｃ１-１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１-１０）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-１０）アルキル、アリール（Ｃ１-１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１-１０）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４-１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリール、（Ｃ９-１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４-１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるが、但し、Ｒ８は、それが結合する原子が二重結合の部分を形成する場合、存在しない］。
【０１５５】
別の実施態様では、該方法は以下の工程を含む：
【０１５６】
【化２１】
0005513127.tif 000022
【０１５７】
の化合物を、式
【０１５８】
【化２２】
0005513127.tif 000023
【０１５９】
の化合物と、式
【０１６０】
【化２３】
0005513127.tif 000024
【０１６１】
を含む第１の反応生成物を生成する条件下で反応させる工程；
当該第１の反応生成物を、式
【０１６２】
【化２４】
0005513127.tif 000025
【０１６３】
を含む第２の反応生成物を生成する条件下で処理する工程；および
当該第２の反応生成物を、式
【０１６４】
【化２５】
0005513127.tif 000026
【０１６５】
を含む化合物と、式
【０１６６】
【化２６】
0005513127.tif 000027
【０１６７】
を含む生成物を生成する条件下で反応させる工程
［式中、
ｍは、０、１、２、３、４および５からなる群から選択され；
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、ＣＲ６Ｒ７、ＣＯ、ＣＳおよびＮＲ８からなる群から選択され；
Ｘ５は、ＣＲ６Ｒ７、ＣＯ、ＣＳおよびＮＲ８からなる群から選択され；
各Ｒａは、独立して、置換されたもしくは未置換の（Ｃ１-３-）アルキルであり；
Ｒｂは、それが結合するＯと一緒になって、脱離基であり；
Ｒ２は、水素もしくはインビボで水素に転換可能な置換基であり；
Ｒ３は、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、（Ｃ１-１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１-１０）アルキル、ハロ（Ｃ１-１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１-１０）アルキル、アミノ（Ｃ１-１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１-３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１-３）アルキル、スルホニル（Ｃ１-３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１-３）アルキル、アミノ（Ｃ１-１０）アルキル、イミノ（Ｃ１-３）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、アリール（Ｃ１-１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４-１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリール、（Ｃ９-１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４-１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるが、但し、Ｒ３は、それが結合する原子が二重結合の部分を形成する場合、存在せず；
Ｒ４は、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１-１０）アルコキシ、（Ｃ４-１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１-１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、アミド、（Ｃ１-１０）アルキルアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１-１０）アルキル、ハロ（Ｃ１-１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１-１０）アルキル、アミド（Ｃ１-１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１-１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１-１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１-１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１-１０）アルキル、（Ｃ１-１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１-１０）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-１０）アルキル、アリール（Ｃ１-１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１-１０）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４-１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリール、（Ｃ９-１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４-１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるが、但し、Ｒ４は、それが結合する原子が二重結合の部分を形成する場合、存在せず；
Ｒ５は、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１-１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１-１０）アルキル、ハロ（Ｃ１-１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１-３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１-３）アルキル、スルホニル（Ｃ１-３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１-３）アルキル、アミノ（Ｃ１-１０）アルキル、イミノ（Ｃ１-３）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、アリール（Ｃ１-１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４-１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリール、（Ｃ９-１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４-１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、または、Ｒ５およびＲ４は一緒になって、置換されたもしくは未置換の環を形成するが、但し、Ｒ５は、それが結合する原子が二重結合の部分を形成する場合、存在せず；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、ハロ、シアノ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１-１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１-１０）アルキル、ハロ（Ｃ１-１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１-３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１-３）アルキル、スルホニル（Ｃ１-３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１-３）アルキル、アミノ（Ｃ１-１０）アルキル、イミノ（Ｃ１-３）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、アリール（Ｃ１-１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４-１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリール、（Ｃ９-１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４-１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、または、Ｒ７およびＲ５は一緒になって、置換されたもしくは未置換の環を形成するが、但し、Ｒ７は、それが結合する原子が二重結合の部分を形成する場合、存在せず；かつ
Ｒ８は、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１-１０）アルコキシ、（Ｃ４-１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１-１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１-１０）アルキル、ハロ（Ｃ１-１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１-１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１-１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１-１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１-１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１-１０）アルキル、（Ｃ１-１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１-１０）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-１０）アルキル、アリール（Ｃ１-１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１-１０）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４-１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリール、（Ｃ９-１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４-１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるが、但し、Ｒ８は、それが結合する原子が二重結合の部分を形成する場合、存在せず；かつ
各Ｒ１４は、独立して、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、チオ、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１-１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１-１０）アルキル、ハロ（Ｃ１-１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１-３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１-３）アルキル、スルホニル（Ｃ１-３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１-３）アルキル、アミノ（Ｃ１-１０）アルキル、イミノ（Ｃ１-３）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、アリール（Ｃ１-１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４-１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリール、（Ｃ９-１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４-１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、または２つのＲ１４が一緒になって、置換されたもしくは未置換の環を形成する］。
【０１６８】
さらに別の実施態様で、方法は以下の工程を含有する：
【０１６９】
【化２７】
0005513127.tif 000028
【０１７０】
を含む化合物を、
式
【０１７１】
【化２８】
0005513127.tif 000029
【０１７２】
を含む第１の反応生成物を生成する条件下で反応させる工程；
当該第１の反応生成物を、式
【０１７３】
【化２９】
0005513127.tif 000030
を含む化合物と、式
【０１７４】
【化３０】
0005513127.tif 000031
【０１７５】
を含む第２の反応生成物を生成する条件下で反応させる工程；
当該第２の反応生成物を、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリドと、式
【０１７６】
【化３１】
0005513127.tif 000032
【０１７７】
を含む第３の反応生成物を生成する条件下で反応させる工程；および
当該第３の反応生成物を、式
【０１７８】
【化３２】
0005513127.tif 000033
【０１７９】
を含む化合物と、式
【０１８０】
【化３３】
0005513127.tif 000034
【０１８１】
を含む生成物を生成する条件下で反応させる工程
［式中、
各Ｒａは、独立して、置換されたもしくは未置換の（Ｃ１-３-）アルキルであり；
Ｒｂは、それが結合するＯと一緒になって、脱離基であり；
Ｒ１は、それぞれ置換されたもしくは未置換の、（Ｃ３-１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４-１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリール、（Ｃ９-１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４-１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素もしくはインビボで水素に転換可能な置換基であり；
Ｒ３は、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、（Ｃ１-１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１-１０）アルキル、ハロ（Ｃ１-１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１-１０）アルキル、アミノ（Ｃ１-１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１-３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１-３）アルキル、スルホニル（Ｃ１-３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１-３）アルキル、アミノ（Ｃ１-１０）アルキル、イミノ（Ｃ１-３）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、アリール（Ｃ１-１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４-１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリール、（Ｃ９-１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４-１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるが、但し、Ｒ３は、それが結合する原子が二重結合の部分を形成する場合、存在せず；かつ
Ｒ５は、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１-１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１-１０）アルキル、ハロ（Ｃ１-１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１-３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１-３）アルキル、スルホニル（Ｃ１-３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１-３）アルキル、アミノ（Ｃ１-１０）アルキル、イミノ（Ｃ１-３）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、アリール（Ｃ１-１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４-１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリール、（Ｃ９-１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４-１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、または、Ｒ５およびＲ４は一緒になって、置換されたもしくは未置換の環を形成するが、但し、Ｒ５は、それが結合する原子が二重結合の部分を形成する場合、存在しない］。
【０１８２】
更なる実施態様では、該方法は以下の工程を含む：
【０１８３】
式
【０１８４】
【化３４】
0005513127.tif 000035
【０１８５】
を有する化合物を、式
【０１８６】
【化３５】
0005513127.tif 000036
【０１８７】
を有する化合物と、式
【０１８８】
【化３６】
0005513127.tif 000037
【０１８９】
を有する第１の反応生成物を生成する条件下で反応させる工程；
当該第１の反応生成物を、式
【０１９０】
【化３７】
0005513127.tif 000038
【０１９１】
を有する第２の反応生成物を生成する条件下で処理する工程；および
当該第２の反応生成物を、式
【０１９２】
【化３８】
0005513127.tif 000039
【０１９３】
を有する化合物と、式
【０１９４】
【化３９】
0005513127.tif 000040
【０１９５】
を有する第３の反応生成物を生成する条件下で反応させる工程
［式中、
各Ｒａは、独立して、置換されたもしくは未置換の（Ｃ１-３-）アルキルであり；
Ｒ１は、それぞれ置換されたもしくは未置換の、（Ｃ３-１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４-１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリール、（Ｃ９-１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４-１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；
Ｒ２は、水素もしくはインビボで水素に転換可能な置換基であり；
Ｒ３は、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、（Ｃ１-１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１-１０）アルキル、ハロ（Ｃ１-１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１-１０）アルキル、アミノ（Ｃ１-１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１-３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１-３）アルキル、スルホニル（Ｃ１-３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１-３）アルキル、アミノ（Ｃ１-１０）アルキル、イミノ（Ｃ１-３）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、アリール（Ｃ１-１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４-１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリール、（Ｃ９-１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４-１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるが、但し、Ｒ３は、それが結合する原子が二重結合の部分を形成する場合、存在せず；
Ｒ５は、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１-１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１-１０）アルキル、ハロ（Ｃ１-１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１-３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１-３）アルキル、スルホニル（Ｃ１-３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１-３）アルキル、アミノ（Ｃ１-１０）アルキル、イミノ（Ｃ１-３）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、アリール（Ｃ１-１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４-１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリール、（Ｃ９-１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４-１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるが、但し、Ｒ５は、それが結合する原子が二重結合の部分を形成する場合、存在せず；
Ｒ６は、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、ハロ、シアノ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１-１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１-１０）アルキル、ハロ（Ｃ１-１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１-３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１-３）アルキル、スルホニル（Ｃ１-３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１-３）アルキル、アミノ（Ｃ１-１０）アルキル、イミノ（Ｃ１-３）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、アリール（Ｃ１-１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４-１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリール、（Ｃ９-１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４-１２）ビシクロアリールからなる群から選択され；かつ
Ｘは、ハロである］。
【０１９６】
さらに別の局面では、本発明は、ＭＥＫ阻害剤の製造に有用な中間体に関する。一つの実施態様では、該中間体は以下を含む：
【０１９７】
【化４０】
0005513127.tif 000041
【０１９８】
［式中、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、ＣＲ６Ｒ７、ＣＯ、ＣＳおよびＮＲ８からなる群から選択され；
Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、ＣＲ７およびＮからなる群から選択され；
Ｘ５は、ＣＲ６Ｒ７、ＣＳおよびＮＲ８からなる群から選択され；
Ｒ３は、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、（Ｃ１-１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１-１０）アルキル、ハロ（Ｃ１-１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１-１０）アルキル、アミノ（Ｃ１-１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１-３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１-３）アルキル、スルホニル（Ｃ１-３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１-３）アルキル、アミノ（Ｃ１-１０）アルキル、イミノ（Ｃ１-３）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、アリール（Ｃ１-１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４-１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリール、（Ｃ９-１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４-１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるが、但し、Ｒ３は、それが結合する原子が二重結合の部分を形成する場合、存在せず；
Ｒ４は、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１-１０）アルコキシ、（Ｃ４-１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１-１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、アミド、（Ｃ１-１０）アルキルアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１-１０）アルキル、ハロ（Ｃ１-１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１-１０）アルキル、アミド（Ｃ１-１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１-１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１-１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１-１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１-１０）アルキル、（Ｃ１-１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１-１０）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-１０）アルキル、アリール（Ｃ１-１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１-１０）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４-１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリール、（Ｃ９-１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４-１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるが、但し、Ｒ４は、それが結合する原子が二重結合の部分を形成する場合、存在せず；
Ｒ５は、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１-１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１-１０）アルキル、ハロ（Ｃ１-１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１-３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１-３）アルキル、スルホニル（Ｃ１-３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１-３）アルキル、アミノ（Ｃ１-１０）アルキル、イミノ（Ｃ１-３）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、アリール（Ｃ１-１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４-１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリール、（Ｃ９-１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４-１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、または、Ｒ５およびＲ４は一緒になって、置換されたもしくは未置換の環を形成するが、但し、Ｒ５は、それが結合する原子が二重結合の部分を形成する場合、存在せず；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、ハロ、シアノ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１-１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１-１０）アルキル、ハロ（Ｃ１-１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１-３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１-３）アルキル、スルホニル（Ｃ１-３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１-３）アルキル、アミノ（Ｃ１-１０）アルキル、イミノ（Ｃ１-３）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、アリール（Ｃ１-１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４-１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリール、（Ｃ９-１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４-１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、または、Ｒ７およびＲ５は一緒になって、置換されたもしくは未置換の環を形成するが、但し、Ｒ７は、それが結合する原子が二重結合の部分を形成する場合、存在せず；かつ
Ｒ８は、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１-１０）アルコキシ、（Ｃ４-１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１-１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１-１０）アルキル、ハロ（Ｃ１-１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１-１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１-１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１-１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１-１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１-１０）アルキル、（Ｃ１-１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１-１０）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-１０）アルキル、アリール（Ｃ１-１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１-１０）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４-１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリール、（Ｃ９-１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４-１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるが、但し、Ｒ８は、それが結合する原子が二重結合の部分を形成する場合、存在しない］。
【０１９９】
他の実施態様では、該中間体は以下を含む：
【０２００】
【化４１】
0005513127.tif 000042
【０２０１】
［式中、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、ＣＲ６Ｒ７、ＣＯ、ＣＳおよびＮＲ８からなる群から選択され；
Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、ＣＲ７およびＮからなる群から選択され；
Ｘ５は、ＣＲ６Ｒ７、ＣＳおよびＮＲ８からなる群から選択され；
Ｒｂは、それが結合するＯと一緒になって、脱離基であり；
Ｒ３は、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、（Ｃ１-１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１-１０）アルキル、ハロ（Ｃ１-１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１-１０）アルキル、アミノ（Ｃ１-１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１-３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１-３）アルキル、スルホニル（Ｃ１-３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１-３）アルキル、アミノ（Ｃ１-１０）アルキル、イミノ（Ｃ１-３）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、アリール（Ｃ１-１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４-１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリール、（Ｃ９-１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４-１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるが、但し、Ｒ３は、それが結合する原子が二重結合の部分を形成する場合、存在せず；
Ｒ４は、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１-１０）アルコキシ、（Ｃ４-１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１-１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、アミド、（Ｃ１-１０）アルキルアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１-１０）アルキル、ハロ（Ｃ１-１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１-１０）アルキル、アミド（Ｃ１-１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１-１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１-１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１-１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１-１０）アルキル、（Ｃ１-１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１-１０）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-１０）アルキル、アリール（Ｃ１-１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１-１０）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４-１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリール、（Ｃ９-１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４-１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるが、但し、Ｒ４は、それが結合する原子が二重結合の部分を形成する場合、存在せず；
Ｒ５は、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１-１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１-１０）アルキル、ハロ（Ｃ１-１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１-３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１-３）アルキル、スルホニル（Ｃ１-３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１-３）アルキル、アミノ（Ｃ１-１０）アルキル、イミノ（Ｃ１-３）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、アリール（Ｃ１-１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４-１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリール、（Ｃ９-１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４-１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、または、Ｒ５およびＲ４は一緒になって、置換されたもしくは未置換の環を形成するが、但し、Ｒ５は、それが結合する原子が二重結合の部分を形成する場合、存在せず；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、ハロ、シアノ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１-１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１-１０）アルキル、ハロ（Ｃ１-１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１-３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１-３）アルキル、スルホニル（Ｃ１-３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１-３）アルキル、アミノ（Ｃ１-１０）アルキル、イミノ（Ｃ１-３）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、アリール（Ｃ１-１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４-１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリール、（Ｃ９-１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４-１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、または、Ｒ７およびＲ５は一緒になって、置換されたもしくは未置換の環を形成するが、但し、Ｒ７は、それが結合する原子が二重結合の部分を形成する場合、存在せず；かつ
Ｒ８は、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１-１０）アルコキシ、（Ｃ４-１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１-１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１-１０）アルキル、ハロ（Ｃ１-１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１-１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１-１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１-１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１-１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１-１０）アルキル、（Ｃ１-１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１-１０）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-１０）アルキル、アリール（Ｃ１-１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１-１０）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４-１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリール、（Ｃ９-１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４-１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるが、但し、Ｒ８は、それが結合する原子が二重結合の部分を形成する場合、存在しない］。
【０２０２】
さらに他の実施態様では、該中間体は以下を含む：
【０２０３】
【化４２】
0005513127.tif 000043
【０２０４】
［式中、
Ｒ３は、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、（Ｃ１-１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１-１０）アルキル、ハロ（Ｃ１-１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１-１０）アルキル、アミノ（Ｃ１-１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１-３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１-３）アルキル、スルホニル（Ｃ１-３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１-３）アルキル、アミノ（Ｃ１-１０）アルキル、イミノ（Ｃ１-３）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、アリール（Ｃ１-１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４-１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリール、（Ｃ９-１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４-１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるが、但し、Ｒ３は、それが結合する原子が二重結合の部分を形成する場合、存在せず；かつ
Ｒ５は、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１-１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１-１０）アルキル、ハロ（Ｃ１-１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１-３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１-３）アルキル、スルホニル（Ｃ１-３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１-３）アルキル、アミノ（Ｃ１-１０）アルキル、イミノ（Ｃ１-３）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、アリール（Ｃ１-１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４-１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリール、（Ｃ９-１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４-１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、または、Ｒ５およびＲ４は一緒になって、置換されたもしくは未置換の環を形成するが、但し、Ｒ５は、それが結合する原子が二重結合の部分を形成する場合、存在しない］。
【０２０５】
その上他の実施態様では、該中間体は以下を含む：
【０２０６】
【化４３】
0005513127.tif 000044
【０２０７】
［式中、
Ｒｂは、それが結合するＯと一緒になって、脱離基であり；
Ｒ３は、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、（Ｃ１-１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１-１０）アルキル、ハロ（Ｃ１-１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１-１０）アルキル、アミノ（Ｃ１-１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１-３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１-３）アルキル、スルホニル（Ｃ１-３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１-３）アルキル、アミノ（Ｃ１-１０）アルキル、イミノ（Ｃ１-３）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、アリール（Ｃ１-１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４-１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリール、（Ｃ９-１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４-１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるが、但し、Ｒ３は、それが結合する原子が二重結合の部分を形成する場合、存在せず；かつ
Ｒ５は、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１-１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１-１０）アルキル、ハロ（Ｃ１-１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１-３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１-３）アルキル、スルホニル（Ｃ１-３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１-３）アルキル、アミノ（Ｃ１-１０）アルキル、イミノ（Ｃ１-３）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、アリール（Ｃ１-１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４-１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリール、（Ｃ９-１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４-１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、または、Ｒ５およびＲ４は一緒になって、置換されたもしくは未置換の環を形成するが、但し、Ｒ５は、それが結合する原子が二重結合の部分を形成する場合、存在しない］。
【０２０８】
更なる実施態様では、該中間体は以下を含む：
【０２０９】
【化４４】
0005513127.tif 000045
【０２１０】
［式中、
Ｘ１およびＸ２は、それぞれ独立して、ＣＲ６Ｒ７、ＣＯ、ＣＳおよびＮＲ８からなる群から選択され；
Ｘ３およびＸ４は、それぞれ独立して、ＣＲ７およびＮからなる群から選択され；
Ｘ５は、ＣＲ６Ｒ７、ＣＳおよびＮＲ８からなる群から選択され；
Ｒ３は、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、アミノ、（Ｃ１-１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１-１０）アルキル、ハロ（Ｃ１-１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１-１０）アルキル、アミノ（Ｃ１-１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１-３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１-３）アルキル、スルホニル（Ｃ１-３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１-３）アルキル、アミノ（Ｃ１-１０）アルキル、イミノ（Ｃ１-３）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、アリール（Ｃ１-１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４-１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリール、（Ｃ９-１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４-１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるが、但し、Ｒ３は、それが結合する原子が二重結合の部分を形成する場合、存在せず；
Ｒ４は、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１-１０）アルコキシ、（Ｃ４-１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１-１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、アミド、（Ｃ１-１０）アルキルアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１-１０）アルキル、ハロ（Ｃ１-１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１-１０）アルキル、アミド（Ｃ１-１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１-１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１-１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１-１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１-１０）アルキル、（Ｃ１-１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１-１０）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-１０）アルキル、アリール（Ｃ１-１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１-１０）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４-１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリール、（Ｃ９-１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４-１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるが、但し、Ｒ４は、それが結合する原子が二重結合の部分を形成する場合、存在せず；
Ｒ５は、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１-１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１-１０）アルキル、ハロ（Ｃ１-１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１-３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１-３）アルキル、スルホニル（Ｃ１-３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１-３）アルキル、アミノ（Ｃ１-１０）アルキル、イミノ（Ｃ１-３）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、アリール（Ｃ１-１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４-１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリール、（Ｃ９-１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４-１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、または、Ｒ５およびＲ４は一緒になって、置換されたもしくは未置換の環を形成するが、但し、Ｒ５は、それが結合する原子が二重結合の部分を形成する場合、存在せず；
Ｒ６およびＲ７は、それぞれ独立して、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、ハロ、シアノ、ヘテロアリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノ、（Ｃ１-１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１-１０）アルキル、ハロ（Ｃ１-１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１-３）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１-３）アルキル、スルホニル（Ｃ１-３）アルキル、スルフィニル（Ｃ１-３）アルキル、アミノ（Ｃ１-１０）アルキル、イミノ（Ｃ１-３）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、アリール（Ｃ１-１０）アルキル、ヘテロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４-１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリール、（Ｃ９-１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４-１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるか、または、Ｒ７およびＲ５は一緒になって、置換されたもしくは未置換の環を形成するが、但し、Ｒ７は、それが結合する原子が二重結合の部分を形成する場合、存在せず；
Ｒ８は、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、オキシ、ヒドロキシ、カルボニルオキシ、（Ｃ１-１０）アルコキシ、（Ｃ４-１２）アリールオキシ、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリールオキシ、カルボニル、オキシカルボニル、アミノ、（Ｃ１-１０）アルキルアミノ、スルホンアミド、イミノ、スルホニル、スルフィニル、（Ｃ１-１０）アルキル、ハロ（Ｃ１-１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１-１０）アルキル、カルボニル（Ｃ１-１０）アルキル、チオカルボニル（Ｃ１-１０）アルキル、スルホニル（Ｃ１-１０）アルキル、スルフィニル（Ｃ１-１０）アルキル、（Ｃ１-１０）アザアルキル、イミノ（Ｃ１-１０）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-１０）アルキル、アリール（Ｃ１-１０）アルキル、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリール（Ｃ１-５）アルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ８-１２）ビシクロアリール（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ１-１０）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル、（Ｃ９-１２）ビシクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）ビシクロアルキル、（Ｃ４-１２）アリール、ヘテロ（Ｃ１-１０）アリール、（Ｃ９-１２）ビシクロアリールおよびヘテロ（Ｃ４-１２）ビシクロアリールからなる群から選択されるが、但し、Ｒ８は、それが結合する原子が二重結合の部分を形成する場合、存在せず；かつ
Ｘは、ハロである］。
【０２１１】
前記実施態様のそれぞれの一つの変形例では、Ｘ１が、−ＣＲ６＝である。他の変形例では、Ｘ１が、−ＣＲ６＝であり、かつ、Ｒ６が、ハロである。さらに他の変形例では、Ｘ１が、−ＣＨ＝である。
【０２１２】
前記実施態様及び変形例のそれぞれのその上他の変形例では、Ｘ２が、ＣＯである。前記実施態様及び変形例のそれぞれの更なる変形例では、Ｘ２が、−ＣＲ６＝である。
【０２１３】
前記実施態様及び変形例のそれぞれのさらに更なる変形例では、Ｘ３が、Ｃである。
【０２１４】
前記実施態様及び変形例のそれぞれのその上更なる変形例では、Ｘ４が、Ｃである。
【０２１５】
前記実施態様及び変形例のそれぞれの他の変形例では、Ｘ５が、−ＣＲ６＝である。前記実施態様及び変形例のそれぞれのさらに他の変形例では、Ｘ５が、−ＣＲ６＝であり、かつ、Ｒ６が、ハロであり、より特には、フルオロである。前記実施態様及び変形例のそれぞれのその上他の変形例では、Ｘ５が、−ＣＲ６＝であり、かつ、Ｒ６が、置換されたもしくは未置換の（Ｃ１-５）アルキルである。前記実施態様及び変形例のそれぞれの更なる変形例では、Ｘ５が、−ＣＲ６＝であり、かつ、Ｒ６が、置換されたもしくは未置換のアミノである。前記実施態様及び変形例のそれぞれのさらに更なる変形例では、Ｘ５が、−ＣＨ＝である。
【０２１６】
前記実施態様及び変形例のそれぞれのその上更なる変形例では、Ｌが、置換されたもしくは未置換の（Ｃ１-１０）アルキレンである。前記実施態様及び変形例のそれぞれの他の変形例では、Ｌが、置換されたもしくは未置換の（Ｃ１-３）アルキレンである。
【０２１７】
前記実施態様及び変形例のそれぞれのさらに他の変形例では、Ｒ１が、それぞれ置換されたもしくは未置換の、（Ｃ３-１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル、（Ｃ４-１２）アリールおよびヘテロ（Ｃ１-１０）アリールからなる群から選択される。前記実施態様及び変形例のそれぞれのその上他の変形例では、Ｒ１が、それぞれ置換されたもしくは未置換の、（Ｃ４-１２）アリールおよびヘテロ（Ｃ１-１０）アリールからなる群から選択される。前記実施態様及び変形例のそれぞれの更なる変形例では、Ｒ１が、置換されたもしくは未置換の（Ｃ４-１２）アリールである。前記実施態様及び変形例のそれぞれのさらに更なる変形例で、Ｒ１が、置換されたもしくは未置換のフェニルである。前記実施態様及び変形例のそれぞれの他の変形例では、Ｒ１が、置換されたもしくは未置換の２−ハロフェニルである。前記実施態様及び変形例のそれぞれのさらに他の変形例では、Ｒ１が、置換されたもしくは未置換の２，４−ジハロフェニルである。前記実施態様及び変形例のそれぞれのその上他の変形例では、Ｒ１が、置換されたもしくは未置換の４−シアノフェニルである。前記実施態様及び変形例のそれぞれの他の変形例では、Ｒ１が、置換されたもしくは未置換の２−ハロ−４−シアノフェニルである。前記実施態様及び変形例のそれぞれのその上更なる変形例では、Ｒ１が、置換されたもしくは未置換の（Ｃ９-１２）ビシクロアリールである。前記実施態様及び変形例のそれぞれの他の変形例では、Ｒ１が、置換されたもしくは未置換のナフチルである。前記実施態様及び変形例のそれぞれのさらに他の変形例では、Ｒ１が、置換されたもしくは未置換のヘテロ（Ｃ４-１２）ビシクロアリールである。
【０２１８】
前記実施態様及び変形例のそれぞれのその上他の変形例では、Ｒ１が、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、ハロ、シアノ、チオ、アルコキシ、（Ｃ１-３）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１-３）アルキルおよび（Ｃ３-８）シクロアルキルからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換される。前記実施態様及び変形例のそれぞれの更なる変形例では、Ｒ１が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、シアノ、メチルチオ、メトキシ、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、トリフルオロメチル、エチニル、ｎ−プロパノリルおよびシクロプロピルからなる群から選択される１つまたはそれ以上の置換基で置換される。
【０２１９】
前記実施態様及び変形例のそれぞれのさらに更なる変形例では、Ｒ１が、
【０２２０】
【化４５】
0005513127.tif 000046
【０２２１】
［式中、
Ｒ１４ａ、Ｒ１４ｂ、Ｒ１４ｃ、Ｒ１４ｄおよびＲ１４ｅは、それぞれ独立して、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、ハロ、シアノ、チオ、アルコキシ、（Ｃ１-３）アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ１-３）アルキルからなる群から選択される］を含む。
【０２２２】
前記実施態様及び変形例では、請求項１−１４及び１９−４２のいずれか一つに記載の化合物又は方法変形例において、Ｒ２が、水素である。
【０２２３】
前記実施態様及び変形例のそれぞれの他の変形例では、Ｒ３が、存在しない。前記実施態様及び変形例のそれぞれのさらに他の変形例では、Ｒ３が、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、ヒドロキシ、（Ｃ１-１０）アルコキシ、アミノアルコキシ、（Ｃ１-１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１-１０）アルキル、アミノ（Ｃ１-１０）アルキル、シクロアミノ（Ｃ１-１０）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキルおよびヘテロ（Ｃ１-１０）アリールからなる群から選択される。前記実施態様及び変形例のそれぞれの更なる変形例では、Ｒ３が、置換されたもしくは未置換の、ヒドロキシアルキルである。前記実施態様及び変形例のそれぞれのさらに更なる変形例では、Ｒ３が、置換されたもしくは未置換の、ヒドロキシアルコキシである。前記実施態様及び変形例のそれぞれのその上更なる変形例では、Ｒ３が、置換されたもしくは未置換の、アミノアルキルである。前記実施態様及び変形例のそれぞれの他の変形例では、Ｒ３が、置換されたもしくは未置換の、アリールアルキルである。前記実施態様及び変形例のそれぞれのさらに他の変形例では、Ｒ３が、置換されたもしくは未置換の、（Ｃ１-１０）アルキルである。前記実施態様及び変形例のそれぞれのその上他の変形例では、Ｒ３が、置換されたもしくは未置換の、（Ｃ３-６）シクロアルキルである。前記実施態様及び変形例のそれぞれの更なる変形例では、Ｒ３が、置換されたもしくは未置換の、アミノアルコキシである。前記実施態様及び変形例のそれぞれのさらに更なる変形例では、Ｒ３が、置換されたもしくは未置換の、ヘテロシクロアルキルアルキルである。
【０２２４】
前記実施態様及び変形例のそれぞれのその上他の変形例で、Ｒ４が、存在しない。前記実施態様及び変形例のそれぞれの更なる変形例では、Ｒ４が、それぞれ置換されたもしくは未置換の、（Ｃ１-１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１-１０）アルキル、アミド（Ｃ１-１０）アルキル、（Ｃ１-１０）アルキルカルバミド（Ｃ１-１０）アルキルおよび（Ｃ１-１０）アルキルアミド（Ｃ１-１０）アルキルからなる群から選択される。前記実施態様及び変形例のそれぞれの更なる変形例では、Ｒ４が、それぞれ置換されたもしくは未置換の（Ｃ１-６）アルキルである。前記実施態様及び変形例のそれぞれのさらに更なる変形例では、Ｒ４が、それぞれ置換されたもしくは未置換のアミノアルキルである。前記実施態様及び変形例のそれぞれのその上更なる変形例では、Ｒ４が、それぞれ置換されたもしくは未置換の（Ｃ１-６）アルキルアミドである。前記実施態様及び変形例のそれぞれの他の変形例では、Ｒ４が、それぞれ置換されたもしくは未置換のヒドロキシ（Ｃ１-６）アルキルである。
【０２２５】
前記実施態様及び変形例のそれぞれのさらに更なる変形例では、Ｒ５が、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、（Ｃ１-５）アルキル、アミノ（Ｃ１-１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１-１０）アルキルおよび（Ｃ３-１２）シクロアルキルからなる群から選択される。前記実施態様及び変形例のそれぞれのその上更なる変形例では、Ｒ５が、それぞれ置換されたもしくは未置換の、（Ｃ１-５）アルキル、アミノ（Ｃ１-５）アルキル、カルボニル（Ｃ１-５）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１-５）アルキルアルコキシ（Ｃ１-５）アルキル、ヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-５）アルキルおよび（Ｃ３-８）シクロアルキルからなる群から選択される。前記実施態様及び変形例のそれぞれの他の変形例では、Ｒ５が、それぞれ置換されたもしくは未置換の、（Ｃ１-３）アルキル、（Ｃ１-３）アルキルアミノ（Ｃ１-３）アルキル、ジ（Ｃ１-３）アルキルアミノ（Ｃ１-３）アルキル、テラヒドロフラニル（ｔｅｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｙｌ）（Ｃ１-３）アルキル、ピロリジノリル（Ｃ１-３）アルキル、チアゾリジニル（Ｃ１-３）アルキル、ヒドロキシル−（Ｃ１-３）アルカン−オン−イル、（Ｃ１-３）アルコキシ−（Ｃ１-３）アルカン−オン−イル、（Ｃ１-５）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ１-３）アルキル、Ｎ−（Ｃ１-３）アルコキシ−アセトアミド（Ｃ１-３）アルキル、テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−オキサジン−オン−イル−（Ｃ１-３）アルキル、Ｎ−（（Ｃ１-３）アルキルスルフィニル（Ｃ１-３）アルコキシ）−アミノ（Ｃ１-３）アルキル、Ｎ−（（Ｃ１-３）アルキルスルフィニル（Ｃ１-３）アルキル）−アミノ（Ｃ１-３）アルキル、（Ｃ１-３）アルキルスルホニル（Ｃ１-３）アルコキシ（Ｃ１-３）アルキル、イミダゾリジン−オン−イル−（Ｃ１-３）アルキル、ジヒドロキシ−（Ｃ１-５）アルキルおよびイソオキサゾリジン−オン−イル−（Ｃ１-３）アルキルからなる群から選択される。前記実施態様及び変形例のそれぞれのさらに他の変形例では、Ｒ５が、メチル、エチル、プロピル、ｎ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、テラヒドロフラニルメチル（ｔｅｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）、テラヒドロフラニルエチル（ｔｅｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎｙｌｅｔｈｙｌ）、ピロリジノリルメチル、チアゾリジニルメチル、チアゾリジニルエチル、ヒドロキシル−プロパン−オン−イル、メトキシ−プロパン−オン−イル、ブテニル、ヒドロキシブタニル、Ｎ−メトキシ−アセトアミドメチル、テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−オキサジン−オン−イル−メチル、Ｎ−（メチルスルフィニルエトキシ）−アミノメチル、Ｎ−（メチルスルフィニルプロピル）−アミノメチル、メチルスルホニルエトキシメチル、イミダゾリジン−オン−イル−エチル、ジヒドロキシ−ブタニルおよびイソオキサゾリジン−オン−イル−メチルからなる群から選択される。前記実施態様及び変形例のそれぞれの更なる変形例では、Ｒ５が、置換されたもしくは未置換の、（Ｃ１-６）アルキルである。
【０２２６】
前記実施態様及び変形例のそれぞれのその上更なる変形例では、Ｒ６が、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、ハロ、アミノおよび（Ｃ１-５）アルキルからなる群から選択される。前記実施態様及び変形例のそれぞれのさらに他の変形例では、Ｒ６が、ハロであり、より特に、クロロ又はフルオロである。前記実施態様及び変形例のそれぞれのさらに別の変形例では、Ｒ６が、置換されたもしくは未置換の、（Ｃ１-５）アルキルであり、より特に、メチルである。
【０２２７】
前記実施態様及び変形例のそれぞれの更なる変形例では、Ｒ７が、存在しない。前記実施態様及び変形例のそれぞれの更なる変形例で、Ｒ７が、水素および置換されたもしくは未置換の（Ｃ１-５）アルキルからなる群から選択される。
【０２２８】
前記実施態様及び変形例のそれぞれの更なる変形例では、Ｒ８が、存在しない。
【０２２９】
前記実施態様及び変形例のそれぞれの他の変形例では、Ｒ９が、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、（Ｃ１-１０）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１-１０）アルコキシ、（Ｃ１-１０）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１-１０）アルキル、アミノ（Ｃ１-１０）アルキルおよびヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキル（Ｃ１-１０）アルキルからなる群から選択される。
【０２３０】
前記実施態様及び変形例のそれぞれのさらに他の変形例では、Ｒ１０が、それぞれ置換されたもしくは未置換の、ヒドロキシル（ｈｙｄｒｏｘｌ）、アミノ、ヒドロキシ（Ｃ１-１０）アルキル、（Ｃ３-１２）シクロアルキルおよびヘテロ（Ｃ３-１２）シクロアルキルからなる群から選択される。
【０２３１】
前記実施態様及び変形例のそれぞれのその上他の変形例では、Ｒ１１が、水素および置換されたもしくは未置換の（Ｃ１-５）アルキルからなる群から選択される。前記実施態様及び変形例のそれぞれの更なる変形例では、Ｒ１１が、水素である。
【０２３２】
前記実施態様及び変形例のそれぞれのさらに更なる変形例では、ｎが、１、２および３からなる群から選択される。前記実施態様及び変形例のそれぞれのその上更なる変形例で、ｎが、１である。前記実施態様及び変形例のそれぞれの他の変形例では、ｎが、２である。
【０２３３】
前記実施態様及び変形例のそれぞれのさらに他の変形例では、各Ｒ１２が、独立して、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、ヒドロキシル（ｈｙｄｒｏｘｌ）、（Ｃ１-５）アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ１-５）アルキルからなる群から選択される。前記実施態様及び変形例のそれぞれのその上他の変形例で、Ｒ１２が、水素である。前記実施態様及び変形例のそれぞれの更なる変形例で、Ｒ１２が、ヒドロキシである。
【０２３４】
前記実施態様及び変形例のそれぞれのさらに更なる変形例では、Ｒ１３が、それぞれ、独立して、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、ヒドロキシル（ｈｙｄｒｏｘｌ）、（Ｃ１-５）アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ１-５）アルキルからなる群から選択される。前記実施態様及び変形例のそれぞれのその上更なる変形例では、Ｒ１３が、水素である。
【０２３５】
前記実施態様及び変形例のそれぞれの他の変形例では、Ｒ１４が、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、ハロ、シアノ、カルボニル、（Ｃ１-５）アルキルおよび（Ｃ３-１２）シクロアルキルからなる群から選択される。前記実施態様及び変形例のそれぞれのさらに他の変形例では、Ｒ１４が、水素である。前記実施態様及び変形例のそれぞれのその上他の変形例では、Ｒ１４が、ハロである。
【０２３６】
前記実施態様及び変形例のそれぞれの更なる変形例では、Ｒ１４ａが、水素、ハロおよび置換されたもしくは未置換の（Ｃ１-５）アルキルからなる群から選択される。
【０２３７】
前記実施態様及び変形例のそれぞれのさらに更なる変形例では、Ｒ１４ｂが、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、ハロ、カルボニル、アルコキシ、（Ｃ１-３）アルキルおよび（Ｃ３-１２）シクロアルキルからなる群から選択される。
【０２３８】
前記実施態様及び変形例のそれぞれのその上更なる変形例では、Ｒ１４ｃが、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、ハロ、シアノ、チオ、（Ｃ１-３）アルキルおよびヒドロキシ（Ｃ１-３）アルキルからなる群から選択される。
【０２３９】
前記実施態様及び変形例のそれぞれの他の変形例では、Ｒ１４ｄが、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、ハロ、カルボニル、アルコキシ、（Ｃ１-３）アルキルおよび（Ｃ３-１２）シクロアルキルからなる群から選択される。
【０２４０】
前記実施態様及び変形例のそれぞれのさらに他の変形例では、Ｒ１４ｅが、それぞれ置換されたもしくは未置換の、水素、ハロ、カルボニル、アルコキシ、（Ｃ１-３）アルキルおよび（Ｃ３-１２）シクロアルキルからなる群から選択される。
【０２４１】
前記実施態様及び変形例のそれぞれのその上他の変形例では、Ｒ１５が、水素である。前記実施態様及び変形例のそれぞれの更なる変形例では、Ｒ１５が、ヒドロキシである。
【０２４２】
前記実施態様及び変形例のそれぞれのさらに更なる変形例では、Ｒ１６が、水素である。
【０２４３】
前記実施態様及び変形例のそれぞれのその上更なる変形例では、ｐが、１、２および３からなる群から選択される。
【０２４４】
前記実施態様及び変形例のそれぞれの他の変形例では、Ｒ１７が、ヒドロキシである。
【０２４５】
前記実施態様及び変形例のそれぞれのさらに他の変形例では、Ｒａが、エチルである。
【０２４６】
前記実施態様及び変形例のそれぞれのその上他の変形例では、Ｒｂが、ハロおよびトシルからなる群から選択される。
【０２４７】
本発明の化合物の特定の実施例は、以下を含むが、これらに限定されない：
５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
メチル  ２−（５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチル−４，７−ジオキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）イル）アセテート；
５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３，６，８−トリメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
（Ｓ）−６−クロロ−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
（Ｓ）−５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
５−（２−フルオロフェニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（４−エチニル−２−フルオロフェニルアミノ）−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（４−エチニル−２−フルオロフェニルアミノ）−６−フルオロ−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（４−エチニル−２−フルオロフェニルアミノ）−６−フルオロ−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−８−メチル−４，７−ジオキソ−３，４，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）−３−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド；
３−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２イル）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
３−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２イル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−６−クロロ−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
６−クロロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
６−クロロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−６−クロロ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
５−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
５−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−６−クロロ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシプロピル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
（Ｓ）−３−（２，４−ジヒドロキシブチル）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
６−クロロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシプロピル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
（Ｓ）−５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
３−ベンジル−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
３−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２イル）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（４−エチニル−２−フルオロフェニルアミノ）−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
２−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３，８−ジメチル−２−（メチルアミノ）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−２，３，８−トリメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（１Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
３−（５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチル−４，７−ジオキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）イル）プロパンアミド；
Ｎ−（２−（５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチル−４，７−ジオキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）イル）エチル）アセトアミド；
５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（１Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
２−（５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチル−４，７−ジオキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−１（４Ｈ）イル）−Ｎ−メチルアセトアミド；
１−エチル−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（１Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
３−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
（Ｓ）−５−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
３−（２−アミノエトキシ）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
３−（３−アミノプロピル）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
３−（２−アミノエチル）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチル−３−（ピロリジン−３−イルメチル）ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
（Ｓ）−５−（２−クロロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
（Ｓ）−５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６，８−ジメチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６，８−ジメチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−６，８−ジメチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン；
５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−６，８−ジメチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン；および
５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−６，８−ジメチルピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，６Ｈ）−ジオン。
【０２４８】
さらに、本発明の化合物の特定の実施例は以下のものを含むが、これらに限定されない:
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（４−エチニル−２−フルオロフェニルアミノ）−６−フルオロ−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロｘｙプロピル）−５−（４−エチニル−２−フルオロフェニルアミノ）−６−フルオロ−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；
３−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２イル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン；および
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン。
【０２４９】
本発明化合物は、その、薬学的に許容される塩、生物学的に加水分解可能なエステル、生物学的に加水分解可能なアミド、生物学的に加水分解可能なカルバメート、溶媒和物、水和物又はプロドラッグの形態であってもよいことに留意する。例えば、該化合物は、インビボで水素等の異なる置換基に変換可能な置換基を任意で含む。
【０２５０】
更に、この化合物は立体異性体の混合物で存在してもよく、あるいは、この化合物は単一の立体異性体として存在してもよいことに留意する。
【０２５１】
その局面の他の局面では、上記実施態様及び変形例のいずれか一つの化合物を有効成分として含む、医薬組成物が提供される。一つの具体的な変形例では、該組成物は、経口投与に適した固形製剤である。他の具体的な変形例では、該組成物は、経口投与に適した液体製剤である。その上他の具体的な変形例では、該組成物は、錠剤である。なお他の具体的な変形例では、該組成物は、非経口投与に適した液体製剤である。
【０２５２】
その局面の他の局面では、上記実施態様及び変形例のいずれか一つに記載の化合物を含む医薬組成物が提供され、該組成物は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸内、経頬、鼻腔内、リポソーム、吸入経由、膣、眼内、局所送達経由（例えば、カテーテル又はステントによる）、皮下、脂肪内、関節内及びくも膜下腔内からなる群から選択される経路によっての投与に適用される。
【０２５３】
その局面のその上他の局面では、上記実施態様及び変形例のいずれか一つの化合物及び説明書を含むキットが提供され、この説明書は、組成物を投与すべき疾患状態の表示、組成物の保存情報、投薬情報及び組成物の投与方法に関する指示からなる群から選択される一つ又はそれ以上の情報形態を含む。一つの具体的な変形例では、このキットは複数回の投与形態で該化合物を含む。
【０２５４】
その局面のさらに他の局面では、上記実施態様及び変形例のいずれか一つの化合物、並びに包装材料を含む製品が提供される。一態様として、包装材料は、該化合物を収容する容器を含む。一つの具体的な変形例として、本容器は、化合物が投与される疾患状態、保存情報、投薬情報、及び／又は化合物の投与方法に関する指示からなる群の一又はそれ以上の要素を示すラベルを含む。別の変形例として、製品は、複数回の投与形態でその化合物を含む。
【０２５５】
その局面の更なる局面では、被検体に対して、上記実施態様及び変形例のいずれか一つの化合物を投与することを含む治療方法が提供される。
【０２５６】
その局面の他の局面では、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）を、上記実施態様及び変形例のいずれか一つの化合物と接触させることを含む、ＭＥＫを阻害する方法が提供される。
【０２５７】
その局面のさらに他の局面では、インビボでマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）を阻害するために、上記実施態様及び変形例のいずれか一つの化合物を被検体内に存在させることを含む、ＭＥＫを阻害する方法が提供される。
【０２５８】
その局面の更なる局面では、インビボで第二の化合物に変換される第一の化合物を被検体に投与することを含む、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）を阻害する方法であって、該第二の化合物はインビボでＭＥＫを阻害し、該第二の化合物は上記実施態様及び変形例のいずれか一つの化合物である、方法が提供される。
【０２５９】
その局面の他の局面では、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）が疾患状態の病理学及び／又は症候学に寄与する活性を有する該疾患状態を治療する方法であって、該方法は、上記実施態様及び変形例のいずれか一つの化合物を該疾患状態に対する治療有効量で被検体内に存在させることを含む、方法が提供される。
【０２６０】
その局面のさらに他の局面では、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）が疾患状態の病理学及び／又は症候学に寄与する活性を有する該疾患状態を治療する方法であって、該方法は上記実施態様及び変形例のいずれか一つの化合物を被検体に投与することを含み、該化合物は該疾患状態に対する治療有効量で被検体内に存在する、方法が提供される。
【０２６１】
その局面の更なる局面では、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）が疾患状態の病理学及び／又は症候学に寄与する活性を有する該疾患状態を治療する方法であって、該方法は、インビボで第二の化合物に変換される第一の化合物を被検体に投与することを含み、、該第二の化合物がインビボでＭＥＫを阻害する、方法が提供される。本発明の化合物は、第一又は第二の化合物であってもよいことに留意する。
【０２６２】
それぞれの上記方法の一つの変形例では、該疾患状態は、癌性過剰増殖異常（例、脳癌、肺癌、扁平上皮細胞癌、膀胱癌、胃癌、膵臓癌、乳癌、頭部癌、頚部癌、腎臓（ｒｅｎａｌ）癌、腎臓（ｋｉｄｎｅｙ）癌、卵巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌、扁平上皮癌、食道癌、精巣癌、婦人科癌又は甲状腺癌）；非癌性過剰増殖異常（例、良性皮膚過形成（例、乾癬）、再狭窄及び良性前立腺肥大症（ＢＰＨ））；膵炎；腎疾患；疼痛；未分化胚芽細胞の移植の予防；脈管形成又は血管形成に関する疾患の治療（例、腫瘍血管形成、急性及び慢性炎症性疾患（例、関節性リウマチ）、アテローム性動脈硬化、炎症性腸疾患、皮膚疾患（例、乾癬、湿疹及び強皮症）、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポジ肉腫及び卵巣癌、乳癌、肺癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌及び扁平上皮癌）；喘息；好中球走化性（例、心筋梗塞及び脳梗塞における再かん流傷害並びに炎症性関節炎）；セプティックショック；免疫抑制が有効であろうＴ細胞媒介疾患（例、臓器移植拒絶反応、移植片対宿主病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症及び関節性リウマチの予防）；アテローム性動脈硬化；成長因子カクテルに対するケラチノサイト反応の阻害；閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）及び他の疾患からなる群から選択される。
【０２６３】
それぞれの上記方法の他の変形例では、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）はＭＥＫ１である。それぞれの上記方法の更に他の変形例では、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）はＭＥＫ２である。
【０２６４】
その局面の他の局面では、細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫ）に上記実施態様及び変形例のいずれかの化合物を接触させることを含む、ＥＲＫを阻害する方法が提供される。
【０２６５】
その局面の更に他の局面では、上記実施態様及び変形例変形例のいずれかの化合物を、インビボで細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫ）を阻害するために、被検体内に存在させることを含む、ＥＲＫを阻害する方法が提供される。
【０２６６】
その局面のさらに他の局面では、インビボで第二の化合物に変換される第一の化合物を被検体に投与することを含む、細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫ）を阻害する方法であって、該第二の化合物がインビボでＥＲＫを阻害し、該第二の化合物が上記実施態様及び変形例のいずれかに記載の化合物である、方法が提供される。
【０２６７】
上記方法の一つの変形例では、細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫ）がＥＲＫ１である。上記方法の他の変形例では、細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫ）がＥＲＫ２である。
【０２６８】
その局面の他の局面では、Ｂ−Ｒａｆ遺伝子の変異が疾患の状態の病理学及び／又は症候学に寄与する疾患状態（例、黒色腫、肺癌、結腸癌及び他の腫瘍タイプ）を治療する方法が提供される。
【０２６９】
その局面のさらに他の局面では、本発明は、医薬としての上記実施態様及び変形例のいずれかの化合物の使用に関する。
【０２７０】
その局面のその上他の局面では、本発明は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）を阻害するための医薬の製造における、上記実施態様及び変形例のいずれかに記載の化合物の使用に関する。
【０２７１】
その局面の更なる局面では、本発明は、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）が活性を有し、該活性が疾患状態の病理学及び／又は症候学に寄与するような疾患状態を治療するための医薬の製造における、上記実施態様及び変形例のいずれかに記載の化合物の使用に関する。
【０２７２】
その局面のさらに更なる局面では、本発明は、過剰増殖異常；膵炎；腎疾患；疼痛；未分化胚芽細胞移植関連疾患；脈管形成又は血管形成関連疾患；喘息；好中球走化性；及びセプティックショックを治療するための医薬の製造における、上記実施態様及び変形例のいずれかに記載の化合物の使用に関する。
【０２７３】
ＭＥＫ阻害剤の塩、水和物及びプロドラッグ
本発明の化合物は、塩、水和物、及びインビボで本発明の化合物に変換されるプロドラッグの形態で存在してもよく、これらの形態で任意に投与されてもよいことが認識されるべきである。例えば、本発明の化合物を当該分野で良く知られた方法に従って、様々な有機及び無機の酸及び塩基から誘導される薬学的に許容される塩の形態に変換すること、並びにそれらを該形態で用いることは本発明の範囲内である。
【０２７４】
本発明の化合物が遊離塩基の形態を有する場合、該遊離塩基の形態の化合物を薬学的に許容される無機又は有機の酸と反応させることによって薬学的に許容される酸付加塩（例、ハイドロハライド（例、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩）；他の鉱酸及びそれらの対応する塩（例、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等）；並びにアルキル及びモノアリールスルホン酸塩（例、エタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩及びベンゼンスルホン酸塩）；並びに他の有機酸及びそれらの対応する塩（例、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、及びアスコルビン酸塩））として調製することができる。更に本発明の酸付加塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アルジネート（ａｒｇｉｎａｔｅ）、アスパラギン酸塩、重硫酸塩、亜硫酸水素塩、臭化物、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリル酸塩、塩化物、クロロ安息香酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、リン酸二水素塩、ジニトロ安息香酸塩、ドデシル硫酸塩、フマル酸塩、ガラクタル酸塩（ｇａｌａｃｔｅｒａｔｅ）（粘液酸由来）、ガラクツロン酸塩（ｇａｌａｃｔｕｒｏｎａｔｅ）、グルコヘプタン酸塩（ｇｌｕｃｏｈｅｐｔａｏａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミコハク酸塩（ｈｅｍｉｓｕｃｃｉｎａｔｅ）、ヘミ硫酸塩（ｈｅｍｉｓｕｌｆａｔｅ）、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、馬尿酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、イソ酪酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタリン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル安息香酸塩、リン酸一水素塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、オレイン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニル酢酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ホスホン酸塩及びフタル酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。遊離塩基の形態は、典型的には、それらの各塩の形態とは極性溶媒中における溶解度等の物理学的性質において幾分異なるが、他の点においては、これらの塩は、本発明の目的のために、それらの各遊離塩基の形態と等価であることが認識されるべきである。
【０２７５】
本発明の化合物が、遊離酸の形態を有する場合、該遊離酸の形態の化合物を薬学的に許容される無機又は有機の塩基と反応させることによって、薬学的に許容される塩基付加塩を調製することができる。このような塩基の例としては、アルカリ金属水酸化物（例、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム及び水酸化リチウム）；アルカリ土類金属水酸化物（例、水酸化バリウム及び水酸化カルシウム）；アルカリ金属アルコキシド（例、カリウムエタノレート及びナトリウムプロパノレート）；及び様々な有機塩基（例、水酸化アンモニウム、ピペリジン、ジエタノールアミン及びＮ−メチルグルタミン）が挙げられる。また、本発明の化合物のアルミニウム塩も含まれる。更に本発明の塩基塩としては、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリウム、ナトリウム及び亜鉛の塩が挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基塩としては、一級、二級及び三級アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂（例、アルギニン、ベタイン、カフェイン、クロロプロカイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン（ベンザチン）、ジシクロヘキシルアミン、ジエタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、イソプロピルアミン、リドカイン、リジン、メグルミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン及びトリス−（ヒドロキシメチル）−メチルアミン（トロメタミン））を含むが、これらに限定されない。遊離酸の形態は、典型的には、極性溶媒中での溶解度等の物理学的性質においてそれらの各塩の形態と幾分異なるが、他の点においては、これらの塩は、本発明の目的のために、それらの各遊離酸の形態と等価であることが認識されるべきである。
【０２７６】
塩基性の含窒素基を含む本発明の化合物は、
（Ｃ１−４）アルキルハライド（例、メチル、エチル、イソプロピル及びｔｅｒｔ−ブチルのクロライド、ブロマイド並びにヨージド）；
ジ（Ｃ１−４）アルキル硫酸塩（例、ジメチル硫酸塩、ジエチル硫酸塩及びジアミル硫酸塩）；
（Ｃ１０−１８）アルキルハライド（例、デシル、ドデシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルのクロライド、ブロマイド並びにヨージド）；及び
アリール（Ｃ１−４）アルキルハライド（例、ベンジルクロライド及びフェネチルブロマイド）
のような試薬を用いて四級化されてもよい。このような塩により、水溶性及び油溶性双方の本発明の化合物の調製が可能となる。
【０２７７】
本発明に記載の化合物のＮ−オキシドは、当業者に公知の方法によって調製され得る。例えば、Ｎ−オキシドは、酸化されていない形態の該化合物を、適当な不活性有機溶媒（例、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素）中で、約０℃にて、酸化剤（例、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタ−クロロパーオキシ安息香酸等）を用いて処理することにより調製され得る。あるいは、該化合物のＮ−オキシドは、適当な出発原料のＮ−オキシドから調製され得る。
【０２７８】
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、本発明の化合物の置換基（これらは後にインビボで異なる置換基に変換される）を修飾することによって調製され得る。多くの例において、該プロドラッグ自体も、本発明の化合物の範囲内に属することも又、留意される。例えば、プロドラッグは、化合物と、カルバミル化剤（例、１，１−アシルオキシアルキルカルボノクロリダート、パラ−ニトロフェニルカーボネート等）又はアシル化剤とを反応させることによって調製できる。プロドラッグの製造方法のさらなる例は、Ｓａｕｌｎｉｅｒら（１９９４年）、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第４巻、１９８５頁に記載されている。
【０２７９】
本発明の化合物の保護された誘導体もまた製造され得る。保護基の作成及びそれらの除去に適用し得る技術の例は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９年に見出すことができる。
【０２８０】
また、本発明の化合物は、本発明のプロセスの間に、溶媒和物（例、水和物）として都合良く調製又は形成されてもよい。本発明の化合物の水和物は、ジオキシン、テトラヒドロフラン又はメタノール等の有機溶媒を用いて、水／有機溶媒の混合物から再結晶により都合良く調製されてもよい。
【０２８１】
本明細書中で用いられる「薬学的に許容される塩」とは、その塩の形態で用いられる、本発明に記載のあらゆる化合物を包含することを意図している。特にその塩は、化合物の遊離形態又はその化合物の他の塩の形態と比べて、改良された薬物動態学的特性を該化合物に付与する。また、その薬学的に許容される塩の形態は、以前は有していなかった望ましい薬物動態学的特性を該化合物に初めに付与することができ、そして、該化合物の体内での治療活性に関して、該化合物の薬力学によい影響を与えることさえできる。好適に影響され得る薬物動態学的特性の例としては、該化合物が細胞膜を横切って輸送されるやり方が挙げられ、これは結果的に該化合物の吸収、分布、生体内変化及び排出に、直接的によい影響を与えることができる。この医薬組成物の投与経路は重要であり、且つ様々な解剖学的、生理学的、及び病理学的因子がバイオアベイラビリティに多大な影響を与え得るが、該化合物の溶解度は、通常該化合物が利用した、その特定の塩の形態の特性に依存する。当業者は、該化合物の水溶液が、治療されている被検体の体内への該化合物の最も速い吸収を提供し、一方で脂質溶液及び懸濁液並びに固体投与剤形が、該化合物のより遅い吸収をもたらすことを理解するであろう。
【０２８２】
ＭＥＫ阻害剤を含む組成物
広範囲な種類の組成物及び投与方法が、本発明の化合物との組み合わせで利用できる。このような組成物は、本発明の化合物に加え、通常の製薬上の賦形剤及び他の通常の薬学的に不活性な薬剤を含んでもよい。更に、該組成物は、本発明の化合物に加えて活性薬剤を含んでもよい。これらの追加の活性薬剤は、本発明の追加の化合物及び／又は一もしくはそれ以上の他の薬学的に活性な薬剤を含んでもよい。
【０２８３】
この組成物は、気体、液体、半液体、又は固体の形態であり得、用いられる投与経路に適した方法で処方されてもよい。経口投与のためには、カプセル及び錠剤が典型的に用いられる。非経口投与のためには、本明細書に記載されたとおりに調製された、凍結乾燥粉末の再構成が典型的に用いられる。
【０２８４】
本発明の化合物を含む組成物は、経口、非経口、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、経直腸、経頬、鼻腔内、リポソーム、吸入経由、膣、眼内、局所送達経由（例えば、カテーテル又はステントによる）、皮下、脂肪内、関節内、又はくも膜下腔内で投与又は同時投与されてもよい。本発明の化合物及び／又は組成物は、徐放性の投与形態で投与又は同時投与されてもよい。
【０２８５】
ＭＥＫ阻害剤及びそれらを含む組成物は、あらゆる慣用の投与形態で投与又は同時投与されてもよい。本発明の文脈内において、同時投与とは、改善された臨床結果を達成するためにコーディネートされた治療の過程で、二種以上の治療薬（その一つにはＭＥＫ阻害剤を含む）を投与することを意味していることを意図する。また、このような同時投与は、時間的空間的に同一の広がりを有していてもよく、即ち、重複する期間中に行なわれてもよい。
【０２８６】
非経口、皮内、皮下又は局所適用のために使用される溶液又は懸濁液は、以下の成分を一又はそれ以上含んでいてもよい：無菌希釈剤（例、注射用水、食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、又は他の合成溶媒）；抗菌剤（例、ベンジルアルコール及びメチルパラベン）；抗酸化剤（例、アスコルビン酸及び亜硫酸水素ナトリウム）；キレート剤（例、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ））；緩衝剤（例、酢酸塩、クエン酸塩、及びリン酸塩）；張性調節用の薬剤（例、塩化ナトリウム又はデキストロース）及び該組成物の酸性度又はアルカリ度を調整する薬剤（例、アルカリもしくは酸性化剤又は緩衝剤（例、炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩、塩酸、並びに酢酸及びクエン酸等の有機酸）。非経口製剤は、アンプル、使い捨ての注射器、又は、ガラス、プラスチックもしくは他の適当な材料製の単回もしくは複数回投与用バイアルに任意に収容することができる。
【０２８７】
本発明の化合物が不十分な溶解度を示す場合、該化合物を可溶化する方法を用いることができる。このような方法は当業者には公知であり、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）等の共溶媒の使用、ＴＷＥＥＮ等の界面活性剤の使用、又は重炭酸ナトリウム水溶液中での溶解等が挙げられるが、これらに限定されない。また、該化合物のプロドラッグ等の、これらの化合物の誘導体も、有効な医薬組成物を処方するのに用いることができる。
【０２８８】
ある組成物に、本発明の化合物を混合又は添加することによって、溶液、懸濁液、エマルジョン等を製造することができる。得られた組成物の形態は、意図する投与様式、及び選択した担体又はベヒクルに対する化合物の溶解度を含む多くの因子に依存するであろう。治療される疾患を改善するのに必要な有効濃度は、経験的に決定され得る。
【０２８９】
本発明に記載の組成物は、単位投与形態（例、適当量の該化合物、特にその薬学的に許容される塩、好ましくはそのナトリウム塩を含有する、錠剤、カプセル剤、ピル、粉剤、吸入器用の乾燥粉剤、顆粒剤、無菌非経口投与用溶液もしくは懸濁液、及び経口投与用溶液もしくは懸濁液及び油−水エマルジョン）で、ヒト及び動物に投与するために、任意に提供される。薬学的に治療上活性な化合物及びその誘導体は、典型的には、単位投与形態又は複数回投与形態で処方され、投与される。本明細書で用いられる単位投与形態とは、ヒト及び動物の被検体に適した、かつ当該分野で公知の如く別々に包装された、物理的に別々の単位を意味する。各単位投与量は、要求される医薬担体、ベヒクル又は希釈剤と共に、所望の治療効果を得るのに十分な、所定量の治療上活性な該化合物を含む。単位投与形態の例としては、アンプル及びシリンジ、別々に包装された錠剤又はカプセルが挙げられる。単位投与形態は、その一部又はその複数個を投与することができる。複数回投与形態は、分離された単位投与形態として投与されるべく単一の容器に収容された、複数の同一の単位投与形態をいう。複数回投与形態の例としては、バイアル、錠剤もしくはカプセルのビン、又はパイントビンもしくはガロンビンが挙げられる。従って、複数回投与形態は、包装によって分離されていない複数の単位投与量である。
【０２９０】
本発明に記載の一又はそれ以上の化合物に加えて、該組成物は、希釈剤（例、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウム、又はカルボキシメチルセルロース）；滑沢剤（例、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム及びタルク）；並びに結合剤（例、スターチ、アカシアゼラチンゴム等の天然ゴム、グルコース、糖液、ポリビニルピロリジン、セルロース及びその誘導体、ポビドン、クロスポビドン）及び当業者に公知の他のそのような結合剤を含み得る。液体の薬学上投与可能な組成物は、例えば、上記で定義した活性化合物及び任意の医薬アジュバントを、担体（例、水、食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール、グリコール、エタノール等）中で、溶解、分散又は混合することで調製することができ、溶液又は懸濁液を形成し得る。また、所望の場合、投与されるべき医薬組成物は少量の補助的な物質（例、湿潤剤、乳化剤、又は可溶化剤、ｐＨ緩衝剤等（例、酢酸塩、クエン酸ナトリウム、シクロデキストリン誘導体、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレエート））及び他のこのような薬剤を含み得る。このような投与形態を調製する実際の方法は、当該分野において公知であり、あるいは当業者には明らかであろう（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、第１５版、１９７５を参照）。投与されるべき組成物又は処方物は、いずれにしても、インビボでＭＥＫ活性を低下させるのに十分な量の本発明の阻害剤を含み、それによって被検体の疾患状態を治療するであろう。
【０２９１】
投与形態又は組成物は、０．００５％〜１００％（重量／重量）の範囲で一又はそれ以上の本発明の化合物を任意に含んでもよく、残りは、本明細書において記載されたような追加の物質を含む。経口投与では、薬学的に許容される組成物は、一又はそれ以上の通常利用されるあらゆる賦形剤（例、医薬品グレードのマンニトール、ラクトース、スターチ、ステアリン酸マグネシウム、タルク、セルロース誘導体、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク）を、任意に含んでいてもよい。このような組成物としては、溶液、懸濁液、錠剤、カプセル、粉剤、吸入用の乾燥粉剤、及び徐放性製剤（例えば、インプラント及びマイクロカプセル化されたデリバリーシステムであるが、これらに限定されない）、並びに生分解性、生体適合性のポリマー（例、コラーゲン、エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、ポリオルトエステル、ポリ乳酸及びその他）が挙げらられる。これらの製剤を調製する方法は、当業者に公知である。本組成物は、一又はそれ以上のＭＥＫ阻害剤を、任意に０．０１％〜１００％（重量／重量）含んでいてもよく、任意に０．１〜９５％含んでいてもよく、任意に１〜９５％含んでいてもよい。
【０２９２】
阻害剤の塩、好ましくはナトリウム塩は、持続放出型製剤又はコーティング剤のように、身体からの迅速な排出に対して化合物を保護する担体を用いて調製されてもよい。該製剤は、所望の組み合わせの特性を得るために、他の活性化合物を、更に含んでもよい。
【０２９３】
経口投与用製剤
経口の医薬投与剤形は、固体、ゲル又は液体であり得る。固体の投与剤形の例としては、錠剤、カプセル、顆粒及びバルク粉末が挙げられるが、これらに限定されない。経口用錠剤のより具体的な例としては、腸溶性コーティング、糖衣、又はフィルムコーティングされ得る、圧縮成型された咀嚼可能なロゼンジ及び錠剤が挙げられる。カプセルの例としては、硬質又は軟質ゼラチンカプセルが挙げられる。顆粒剤及び粉剤は、非発泡性又は発泡性の形態で提供され得る。各々は、当業者に公知の他の成分と組み合わせることができる。
【０２９４】
幾つかの実施態様において、本発明に記載の化合物は、固体の投与剤形、好ましくはカプセル又は錠剤として提供される。錠剤、ピル、カプセル、トローチ等は、一又はそれ以上の下記の成分又は類似の性質の化合物を任意に含み得る：結合剤；希釈剤；崩壊剤；滑沢剤；流動促進剤；甘味剤；及び香料。
【０２９５】
用いられ得る結合剤の例としては、微結晶性セルロース、トラガカント・ゴム、グルコース溶液、アラビアゴム粘液、ゼラチン溶液、スクロース及びデンプンペーストが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９６】
用いられ得る滑沢剤の例としては、タルク、スターチ、ステアリン酸マグネシウム又はステアリン酸カルシウム、石松子、及びステアリン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９７】
用いられ得る希釈剤の例としては、ラクトース、スクロース、スターチ、カオリン、塩、マンニトール及びリン酸二カルシウムが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２９８】
用いられ得る流動促進剤の例としては、コロイド状二酸化ケイ素が挙げられるが、これに限定されない。
【０２９９】
用いられ得る崩壊剤の例としては、クロスカルメロースナトリウム、スターチグリコール酸ナトリウム、アルギン酸、コーンスターチ、ポテトスターチ、ベントナイト、メチルセルロース、寒天及びカルボキシメチルセルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３００】
用いられ得る着色剤の例としては、承認され保証された水溶性ＦＤ及びＣ染料、その混合物；及びアルミナ水和物に懸濁させた水不溶性ＦＤ及びＣ染料のいずれかが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０１】
用いられ得る甘味剤の例としては、スクロース、ラクトース、マンニトール、並びにシクラミン酸ナトリウム及びサッカリン等の人工甘味料、及び任意の数の噴霧乾燥した香料が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０２】
用いられ得る香料の例としては、フルーツ等の植物から抽出された天然の香料、及び爽快感をもたらす化合物の人工的なブレンド（例えば、ペパーミントおよびサリチル酸メチルであるが、これに限定されない）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０３】
用いられ得る湿潤剤の例としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０４】
用いられ得る制吐剤コーティングの例としては、脂肪酸、脂肪、ワックス、セラック、アンモニア処理したセラック及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０５】
用いられ得るフィルムコーテイングの例としては、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００及び酢酸フタル酸セルロースが挙げられるが、これらに限定されない。
【０３０６】
経口投与が所望される場合、該化合物の塩は、任意に、胃の酸性環境から該化合物を保護する組成物として提供され得る。例えば、該組成物は、胃で完全な状態を維持し、かつ腸内で活性化合物を放出する腸溶性コーティングとして製剤化され得る。該組成物は、制酸薬又は他のこのような成分と組み合わせて製剤化することもできる。
【０３０７】
単位投与剤形がカプセルである場合、それは脂肪油等の液体の担体を任意に付加的に含み得る。更に、単位投与剤形は、投与単位の物理的な形態を変更する様々な他の物質、例えば糖及び他の腸溶性の薬剤のコーティングを任意に付加的に含み得る。
【０３０８】
また、本発明の化合物は、エリキシル剤、懸濁液、シロップ、ウェハ、スプリンクル(ｓｐｒｉｎｋｌｅ)、チューイングガム等の成分として投与され得る。シロップは、該活性化合物に加えて、甘味料としてスクロース、幾つかの保存剤、染料及び着色剤並びに香料を任意に含み得る。
【０３０９】
また、本発明の化合物は、所望の作用を損なうことのない他の活性物質と、又は制酸剤、Ｈ２ブロッカー及び利尿剤等の所望の作用を補充する物質と、混合され得る。例えば、ある化合物が、喘息又は高血圧を治療するために用いられる場合、該化合物は、それぞれ他の気管支拡張剤及び降圧剤と共に用いられ得る。
【０３１０】
本発明の化合物を含む錠剤中に含まれ得る、薬学的に許容される担体の例としては、結合剤、滑沢剤、希釈剤、崩壊剤、着色剤、香料及び湿潤剤が挙げられるが、これらに限定されない。腸溶性錠剤は、その腸溶性コーティングのために、胃酸の作用に耐え、中性又はアルカリ性の腸内で溶解又は崩壊する。糖衣錠は、薬学的に許容される物質の異なる層が適用された、圧縮成型された錠剤であり得る。フィルムコーティング錠は、ポリマー又は他の適したコーティングで被覆された、圧縮成型された錠剤であり得る。多重圧縮錠剤（ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｃｏｍｐｒｅｓｓｅｄ  ｔａｂｌｅｔ）は、前述の薬学的に許容される物質を利用して、２以上の圧縮サイクルによって製造された圧縮成型錠剤であり得る。着色剤も、錠剤に用いられ得る。香料及び甘味料は、錠剤に用いられ得、また咀嚼可能な錠剤及びロゼンジの製造に特に有用である。
【０３１１】
用いられ得る液体の経口投与剤形の例としては、水性溶液、エマルジョン、懸濁液、非発泡性顆粒剤から再構成された溶液及び／又は懸濁液並びに発泡性顆粒剤から再構成された発泡性製剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３１２】
用いられ得る水性溶液の例としては、エリキシル剤及びシロップが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で用いられる場合、エリキシル剤とは、透明で、甘味をつけた水性アルコール製剤を意味する。エリキシル剤に用いられ得る薬学的に許容される担体の例としては、溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。用いられ得る溶媒の具体例としては、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール及びシロップが挙げられる。本明細書で用いられる場合、シロップとは、砂糖（例、スクロース）の濃縮された水性溶液を意味する。シロップは、任意に更に保存剤を含み得る。
【０３１３】
エマルジョンは、一方の液体が、他方の液体全体に、小さな球の形態で分散されている二相系を意味する。エマルジョンは、任意に、水中油型又は油中水型のエマルジョンであり得る。エマルジョンに用いられ得る薬学的に許容される担体の例としては、非水性の液体、乳化剤、及び保存剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３１４】
液体の経口投与剤形に再構成される非発泡性の顆粒剤に用いられ得る薬学的に許容される物質の例としては、希釈剤、甘味料及び湿潤剤が挙げられる。
【０３１５】
液体の経口投与剤形に再構成される発泡性の顆粒剤において用いられ得る薬学的に許容される物質の例としては、有機酸及び二酸化炭素源が挙げられる。
【０３１６】
着色剤及び香料は、上記の全ての投与剤形において任意に用いられ得る。
【０３１７】
用いられ得る保存剤の具体例としては、グリセリン、メチルパラベン及びプロピルパラベン、安息香酸（ｂｅｎｚｏｉｃ  ａｄｄ）、安息香酸ナトリウム及びアルコールが挙げられる。
【０３１８】
エマルジョンに用いられ得る非水性の液体の具体例としては、鉱油及び綿実油が挙げられる。
【０３１９】
用いられ得る乳化剤の具体例としては、ゼラチン、アカシア、トラガカント、ベントナイト、及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート等の界面活性剤が挙げられる。
【０３２０】
用いられ得る懸濁剤の具体例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガカント、ビーガム及びアカシアが挙げられる。希釈剤としては、ラクトース及びスクロースが挙げられる。甘味料としては、スクロース、シロップ、グリセリン、並びにシクラミン酸ナトリウム及びサッカリン等の人工甘味料が挙げられる。
【０３２１】
用いられ得る湿潤剤の具体例としては、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート及びポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。
【０３２２】
用いられ得る有機酸の具体例としては、クエン酸及び酒石酸が挙げられる。
【０３２３】
発泡性組成物において用いられ得る二酸化炭素源としては、重炭酸ナトリウム及び炭酸ナトリウムが挙げられる。着色剤としては、任意の承認され保証された水溶性ＦＤ及びＣ染料、並びにその混合物が挙げられる。
【０３２４】
用いられ得る香料の具体例としては、フルーツ等の植物から抽出された天然香料、及び爽快な味感をもたらす化合物の人工的なブレンドが挙げられる。
【０３２５】
固体の投与剤形について、例えば、プロピレンカーボネート、植物油又はトリグリセリド中の、溶液又は懸濁液は、好ましくは、ゼラチンカプセル中にカプセル化される。このような溶液、並びにその調製及びそのカプセル化は、米国特許第４，３２８，２４５号；同第４，４０９，２３９号；及び同第４，４１０，５４５号に開示されている。液体の投与剤形について、例えば、ポリエチレングリコール中の溶液は、投与のために容易に秤量するのに十分な量の薬学的に許容される液体担体、例えば、水で希釈してもよい。
【０３２６】
あるいは、液体又は半固体の経口製剤は、該活性化合物又は塩を、植物油、グリコール、トリグリセライド、プロピレングリコールエステル（例、プロピレンカーボネート）及び他のこのような担体中に溶解又は分散させ、これらの溶液又は懸濁液を、硬質又は軟質のゼラチンカプセルの殻内に封入することにより、調製され得る。他の有用な製剤としては、米国再発行特許第２８，８１９号及び同第４，３５８，６０３号に掲載されているものが挙げられる。
【０３２７】
注射剤、溶液及びエマルジョン
また、本発明は、一般的には、皮下、筋肉内又は静脈内注射により特徴付けられる非経口投与によって、本発明の化合物を投与するべく設計された組成物に関する。注射剤は、任意の通常の形態、例えば液体溶液もしくは懸濁液、注射前に液体中に溶解もしくは懸濁するのに適した固体の形態、又はエマルジョンとして調製され得る。
【０３２８】
本発明の注射剤と併せて用いられ得る賦形剤の例としては、水、食塩水、デキストロース、グリセロール又はエタノールが挙げられるが、これらに限定されない。また、注射可能な組成物は、少量の非毒性の補助的な物質、例えば湿潤剤又は乳化剤、ｐＨ緩衝剤、安定化剤、溶解性促進剤及び他の薬剤、例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエート及びシクロデキストリンを任意に含み得る。本明細書では、一定レベルの用量が維持されるような徐放性又は持続放出性システムの導入（例、米国特許第３，７１０，７９５号参照）もまた意図されている。このような非経口用組成物中に含まれる活性化合物の割合は、その固有の性質、ならびに該化合物の活性及び被検体の要求に大きく依存している。
【０３２９】
これらの製剤の非経口投与には、静脈内、皮下及び筋肉内投与が挙げられる。非経口投与のための調製物としては、そのまま注射できる無菌溶液、滅菌し乾燥した可溶性製品（例えば、本明細書中に記載した、使用直前に溶媒と組み合わされるよう準備された凍結乾燥粉末、皮下錠剤を含む）、そのまま注射できる無菌懸濁液、使用直前にベヒクルと組み合わされるよう準備された滅菌し乾燥した不溶性製品及び滅菌したエマルジョンが挙げられる。該溶液は、水性又は非水性のいずれであってもよい。
【０３３０】
静脈内投与する場合、適した担体の例としては、生理的食塩水又はリン酸塩緩衝食塩水（ＰＢＳ）、並びに増粘剤及び可溶化剤（例、グルコース、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコール）を含む溶液、並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３３１】
非経口用の製剤に任意に用いられ得る薬学的に許容される担体の例としては、水性ベヒクル、非水性ベヒクル、抗菌剤、等張化剤、緩衝剤、酸化防止剤、局所麻酔剤、懸濁剤及び分散剤、乳化剤、金属イオン封鎖剤又はキレート剤並びに他の薬学的に許容される物質が挙げられるが、これらに限定されない。
【０３３２】
任意に用いられ得る水性ベヒクルの例としては、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、等張化デキストロース注射液、無菌水注射液、デキストロース及び乳酸化リンゲル注射液が挙げられる。
【０３３３】
任意に用いられ得る非水溶性の非経口ベヒクルの例としては、植物由来の固定油、綿実油、コーン油、ごま油及びピーナッツ油が挙げられる。
【０３３４】
該調製物が複数回投与用の容器に収容され、それゆえに保存し多数回の一定分量が取り出されるように設計されている場合は特に、静菌性又は静真菌性の濃度の抗菌剤を、非経口用調製物に加えることができる。用いられ得る抗菌剤の例としては、フェノール又はクレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル及びプロピルｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム、並びに塩化ベンゼトニウムが挙げられる。
【０３３５】
用いられ得る等張化剤の例としては、塩化ナトリウム及びデキストロースが挙げられる。用いられ得る緩衝液の例としては、リン酸塩及びクエン酸塩が挙げられる。用いられ得る酸化防止剤の例としては、重硫酸ナトリウムが挙げられる。用いられ得る局所麻酔剤の例としては、塩酸プロカインが挙げられる。用いられ得る懸濁剤及び分散剤の例としては、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンが挙げられる。用いられ得る乳化剤の例としては、ポリソルベート８０（トゥイーン８０）が挙げられる。金属イオンの封鎖剤又はキレート剤には、ＥＤＴＡが挙げられる。
【０３３６】
また、医薬担体は、水混和性ベヒクルのためのエチルアルコール、ポリエチレングリコール及びプロピレングリコール、並びにｐＨ調節のための水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸又は酪酸を任意に含むことができる。
【０３３７】
非経口用製剤中の阻害剤の濃度は、所望の薬理学的効果をもたらすのに十分な薬学的に有効な量が注射により投与されるように調節され得る。阻害剤の正確な濃度及び／又は使用すべき用量は、当該分野において公知であるように、最終的には、患者又は動物の年齢、体重、及び状態に依存するであろう。
【０３３８】
単位用量の非経口用調製物は、アンプル、バイアル又は針付きシリンジ中に収容され得る。全ての非経口投与用の調製物は、当該分野において公知且つ日常的に行われているように、無菌であるべきである。
【０３３９】
注射剤は、局所及び全身投与用に設計され得る。典型的には、治療上の有効用量は、治療される組織に対し、少なくとも約０．１％ｗ／ｗから約９０％ｗ／ｗ又はそれより多く、好ましくは、１％ｗ／ｗを超える濃度のＭＥＫ阻害剤を含むように処方される。阻害剤は、一度に投与されてもよいし、又は複数のより少量の用量に分割され、時間間隔をもって投与され得る。正確な用量及び治療の継続時間は、組成物が非経口的に投与される部位、担体及び他の変数の関数であり、これは、公知の試験プロトコールを用いて経験的に、あるいはインビボ若しくはインビトロにおける試験データを外挿することにより、決定され得ることが理解される。濃度及び投薬量は、治療した個体の年齢によっても又変化し得ることに留意すべきである。更に、任意の特定の被検体にとって、具体的な投薬計画は、個々の必要性及び該製剤を投与し、又はその投与を管理する人の専門的判断に従って、時間の経過に伴って調節される必要があり得ることが理解されるべきである。従って、本明細書に記載する濃度範囲は、例示的なものとして意図されるものであり、特許請求された製剤の範囲又はその実行を制限することを意図するものではない。
【０３４０】
ＭＥＫ阻害剤は、微細化された状態でもしくは他の適した形態で任意に懸濁化され得、又は、より可溶性で活性な生成物を生成するためもしくはプロドラッグを生成するために誘導体化され得る。得られた混合物の形態は、意図する投与モード及び選択された担体又はベヒクル中の化合物の溶解度を含む、数多くの要因に依存する。有効濃度は、疾患状態の症候を改善するのに十分であり、経験的に決定することができる。
【０３４１】
凍結乾燥粉末
本発明の化合物は、凍結乾燥粉末として調製することもでき、これは、投与するために、溶液、エマルジョン及び他の混合物として再構成され得る。また、凍結乾燥粉末は、固体又はゲルとして製剤化され得る。
【０３４２】
無菌凍結乾燥粉末は、デキストロース又は他の適した賦形剤を含むリン酸ナトリウム緩衝溶液中に化合物を溶解することで調製され得る。当業者に公知の標準的な条件下での、溶液のその後の滅菌濾過及びこれに続く凍結乾燥は、所望の製剤を提供する。簡単に言えば、この凍結乾燥粉末は、任意に、約１〜２０％、好ましくは約５〜１５％で、典型的にはおおよそ中性ｐＨにて、適当な緩衝剤（例えばクエン酸塩、リン酸ナトリウム又はリン酸カリウム、あるいは当業者に公知の他のこの種の緩衝剤）中に、デキストロース、ソルビトール、フルクトース、コーンシロップ、キシリトール、グリセリン、グルコース、スクロース又は他の適当な薬剤を溶解させることで調製され得る。次いで、ＭＥＫ阻害剤が、好ましくは室温より上、より好ましくは約３０〜３５℃にて、得られた混合物に添加され、そしてそれが溶解されるまで撹拌される。得られた混合物は、所望の濃度になるまで更に緩衝剤を加えて希釈される。得られた混合物は、滅菌濾過又は処理されて、微粒子を除去され且つ無菌性を保証され、そして凍結乾燥用のバイアルに配分される。各バイアルは、阻害剤を単回投与量又は複数回投与量で含み得る。
【０３４３】
局所投与
また、本発明の化合物は、局所用混合物として投与され得る。局所用混合物は、局所的及び全身的投与に用いられ得る。得られた混合物は、溶液、懸濁液、エマルジョン等であり得、クリーム、ゲル、軟膏、エマルジョン、溶液、エリキシル、ローション、懸濁液、チンキ剤、ペースト、泡、エアロゾル、灌注剤、スプレー、坐剤、包帯、皮膚パッチ又は局所投与に適した任意の他の製剤として製剤化される。
【０３４４】
ＭＥＫ阻害剤は、例えば吸入による局所適用のためのエアロゾルとして製剤化され得る（米国特許第４，０４４，１２６号，同第４，４１４，２０９号及び同第４，３６４，９２３号参照；これらは、炎症性の疾患、特に喘息の治療に有用なステロイドを送達するためのエアロゾルを記載している）。気道に投与するためのこれらの製剤は、単独又はラクトース等の不活性担体との組み合わせで、ネブライザー用のエアロゾル又は溶液の形態、あるいは通気法用の微細な粉末の形態であり得る。このような場合において、該製剤の粒子は、典型的には、５０ミクロン未満の、好ましくは１０ミクロン未満の直径を有するであろう。
【０３４５】
また、該阻害剤は、局部的（ｌｏｃａｌ）又は局所的（ｔｏｐｉｃａｌ）適用［例、皮膚及び粘膜への局所適用（例、眼に適用するために、眼の中に、ゲル、クリーム及びローション等の形態で適用）］、あるいは嚢内又は脊髄内適用のために、製剤化することも可能である。局所投与は、経皮送達及び目又は粘膜への投与、又は吸入療法もまた、意図している。ＭＥＫ阻害剤単独又は他の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた経鼻用の溶液もまた投与することができる。
【０３４６】
他の投与経路のための製剤
また、治療される疾患の状態によって、局所適用、経皮パッチ及び直腸投与等の他の投与経路も用いられ得る。例えば、直腸投与用の薬学上の投与形態とは、全身的な効果のための、直腸坐剤、カプセル及び錠剤である。本明細書で用いられる直腸坐剤とは、体温で溶け又は軟らかくなり、一又はそれ以上の薬理学的に又は治療上活性な成分を放出する、直腸に挿入するための固形体を意味する。直腸坐剤に利用される薬学的に許容される物質は、基剤又はベヒクル、及び融点を上昇させるための薬剤である。基剤の例としては、ココアバター（テオブロマ油）、グリセリン−ゼラチン、カーボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、並びに脂肪酸のモノ、ジ及びトリグリセリドの適当な混合物が挙げられる。様々な基剤の組み合わせが用いられ得る。坐剤の融点を上昇させる薬剤としては、鯨ろう及びワックスが挙げられる。直腸坐剤は、圧縮法又は成型法のいずれかによって調製され得る。直腸坐剤の典型的な重量は、約２〜３ｇｍである。直腸投与用錠剤及びカプセル剤は、経口投与用製剤と同様の薬学的に許容される物質を用いて、経口投与用製剤と同様の方法により製造することができる。
【０３４７】
製剤例
以下は、本発明の化合物と共に任意に用いられ得る経口製剤、静脈内製剤及び錠剤製剤の具体例である。これらの製剤は、用いられる特定の化合物及び該製剤を使用するための指示によって変化し得ることに留意する。
経口製剤
本発明の化合物          １０〜１００ｍｇ
クエン酸一水和物        １０５ｍｇ
水酸化ナトリウム        １８ｍｇ
香料
水                      全体を１００ｍＬとするのに適当な量
静脈内製剤
本発明の化合物          ０．１〜１０ｍｇ
デキストロース一水和物  等張とするために適当な量
クエン酸一水和物        １．０５ｍｇ
水酸化ナトリウム        ０．１８ｍｇ
注射用水                全体を１．０ｍＬとするのに適当な量
錠剤製剤
本発明の化合物          １％
微結晶性セルロース      ７３％
ステアリン酸            ２５％
コロイド状シリカ        １％  
【０３４８】
ＭＥＫ阻害剤を含むキット
また、本発明は、ＭＥＫに関連する疾患を治療するためのキット及び他の製品に関する。疾患とは、状態の病理学及び／又は症候学に貢献する活性をＭＥＫが有しているような状態の全てを、包含することを意図していることに留意する。
【０３４９】
一実施態様では、キットが提供され、これは、少なくとも一つの本発明の阻害剤を含有する組成物を、説明書との組み合わせで含む。説明書は、組成物が投与されるべき疾患状態、保存情報、投薬情報及び／又は組成物の投与方法に関する指示を示し得る。また、キットは、包装材料を含み得る。包装材料は、組成物を収容する容器を含み得る。また、キットは、組成物を投与するための、シリンジ等の付加的な構成要素も、任意に含み得る。キットは、組成物を単回投与又は複数回投与の形態で含み得る。
【０３５０】
別の実施態様では、製品が提供され、これは少なくとも一つの本発明の阻害剤を含有する組成物を、包装材料と組み合わせて含むものである。包装材料は、組成物を収容する容器を含み得る。容器は、組成物が投与されるべき疾患状態、保存情報、投薬情報及び／又は組成物を投与する方法に関する指示を示したラベルを任意に含み得る。キットは、組成物の投与のためのシリンジ等の、付加的な構成要素も又、任意に含み得る。キットは、組成物を単回投与又は複数回投与の形態で含み得る。
【０３５１】
本発明によるキット及び製品において用いられる包装材料は、複数の分割された容器、例えば分割されたボトル又は分割されたホイルパケット（ｆｏｉｌ  ｐａｃｋｅｔ）を形成し得ることに留意する。該容器は、当該分野で公知の任意の従来の型又は形状であり得、また薬学的に許容される材料で作られており、例えば、紙箱又は段ボール箱、ガラス又はプラスチックのボトル又はジャー、再封止可能なバッグ（例えば、別の容器に移すための錠剤の「詰め替え」を保持する）、又はブリスターパック（治療計画に従って該パックから押し出すための個々の用量を有する）であり得る。採用される容器は、それに関わる正確な投与形態に依存し、例えば、従来の段ボール箱は、一般的には、液体懸濁液を保持するのには用いられない。２以上の容器を単一の包装内で一緒に使用して、単回投与形態を販売することも可能である。例えば、錠剤をボトルに収容し、このボトルを次いで箱の中に収納することができる。典型的には、該キットは、別個の成分を投与するための指示を含む。このキットの形態は、別個の成分が、好ましくは異なった投与形態（例、経口、局所、経皮、及び非経口）で投与され、また異なった投与間隔で投与される場合、又は該組み合わせの個々の成分の容量設定を処方した医師が望む場合、特に有利である。
【０３５２】
本発明のキットの一つの具体例は、いわゆるブリスターパックである。ブリスターパックは、包装産業ではよく知られており、且つ医薬上の単位投与形態（錠剤、カプセル等）の包装に広く用いられている。ブリスターパックは一般的に、好ましくは透明なプラスチック材料のホイルで覆われた比較的硬い材料のシートから成る。この包装プロセス中、プラスチックホイル内にくぼみが形成される。これらのくぼみは、包装すべき個々の錠剤又はカプセルの大きさ及び形状を有するか、又は複数の包装すべき錠剤及び／又はカプセルを収容する大きさ及び形状を有し得る。次に、錠剤又はカプセル剤がそれに応じてくぼみに配置され、そして比較的硬い材料のシートが、該プラスチックホイルに対して、該ホイルの該くぼみが形成された方向とは反対の面にて封止される。結果として、錠剤又はカプセルは、所望により、プラスチックホイルとシートの間のくぼみの中に個々に封止されるか、又は集合的に封止される。好ましくは、シートの強度は、手でくぼみに圧力を加え、それによってそのくぼみの位置で該シートに開口が形成されることによって、錠剤又はカプセルをブリスターパックから取り出すことができるようなものである。次いで、錠剤又はカプセルは、上記開口を介して取り出すことができる。
【０３５３】
キットの別の具体的な実施態様は、意図される使用の順序に従って、一度に一つ、毎日の用量を分配するように設計されたディスペンサーである。好ましくは、該ディスペンサーは、計画の順守を更に容易にするために、メモリー補助具を備えている。このようなメモリー補助具の例は、分配された毎日の用量の数を示す機械的計数器である。このようなメモリー補助具の別の例は、例えば１日用量を服用した最新の日付を読み上げる及び／又は次の用量を服用する時期を思い出させる、液晶読み上げ装置又は可聴式の注意喚起信号と組み合わせた、電池駆動式のマイクロチップメモリーである。
【０３５４】
用量、宿主及び安全性
本発明の化合物は安定であり、安全に使用することができる。特に、本発明の化合物は、様々な被検体（例、ヒト、非ヒト哺乳動物及び非哺乳動物）用のＭＥＫ阻害剤として有用である。最適な投与量は、例えば、被検体の種類、被検体の体重、投与経路、及び使用される特定の化合物の具体的な特性等の条件に応じて変化し得る。一般に、成人（体重約６０ｋｇ）への経口投与のための１日量は、約１から１０００ｍｇ、約３から３００ｍｇ、又は約１０から２００ｍｇである。１日量は、１日につき単回の投与又は複数回（例、２又は３回）に分けて与えられ得ることが理解されるであろう。
【０３５５】
併用療法
多岐に渡る治療剤が、本発明に記載のＭＥＫ阻害剤とともに、治療の相加又は相乗効果を有し得る。そのような治療剤は、望ましくない良性状態又は腫瘍の成長をもたらす不適切な細胞増殖等の、望ましくない細胞増殖を阻害するためのＭＥＫ阻害剤と、相加的又は相乗的に組み合わせてもよい。
【０３５６】
一実施態様では、抗増殖剤と組み合わせた本発明記載の化合物を用いて細胞を治療することを含む、細胞増殖疾患状態を治療する方法であって、細胞が抗増殖剤で治療される前に、同時に及び／又は後に、細胞が本発明記載の化合物で治療される、方法が提供され、本明細書中、併用療法と呼ぶ。他方の薬剤の前の一方の薬剤の治療は、該薬剤が一緒に投与される場合であっても、本明細書中、連続治療と呼ばれることに留意する。併用療法は、薬剤が互いに前後で投与される場合（連続療法）、並びに薬剤が同時に投与される場合も包含することが意図されていることに留意する。
【０３５７】
ＭＥＫ阻害剤と組み合わせて用いてもよい治療剤の例としては、抗癌剤、アルキル化試薬、抗生物質薬剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、植物由来の薬剤及び生物学的薬剤が挙げられるが、これらに限られない。
【０３５８】
アルキル化試薬は、水素イオンをアルキル基に置換する能力を有する、多機能化合物である。アルキル化試薬の例としては、ビスクロロエチルアミン（ナイトロジェンマスタード、（例、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロルエタミン、メルファラン、ウラシルマスタード））、アジリジン（例、チオテパ）、アルキルアルコン（ａｌｋｏｎｅ）スルホネート（例、ブスルファン）、ニトロソウレア（例、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン）、非古典的なアルキル化試薬（アルトレタミン、ダカルバジン及びプロカルバジン）、白金化合物（カルボプラスチン（ｃａｒｂｏｐｌａｓｔｉｎ）及びシスプラチン）が挙げられるが、これらに限られない。これらの化合物は、ホスフェート、アミノ、ヒドロキシル、スルフィヒドリル（ｓｕｌｆｉｈｙｄｒｙｌ）、カルボキシル及びイミダゾール基と反応する。生理的条件下、これらの薬剤は、イオン化され、感受性のある核酸及びタンパク質に結合する正電荷イオンを生成し、細胞周期の停止及び／又は細胞死を引き起こす。ＭＥＫ阻害剤及びアルキル化試薬を含む併用療法は、癌に対して治療の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に関連する副作用を減少させ得る。
【０３５９】
抗生物質薬剤は、天然産物の改変としての抗生物質と同様の方法で製造される一群の薬剤である。抗生物質薬剤の例としては、アントラサイクリン（例、ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシン及びアントラセンジオン）、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、プリカトマイシン（ｐｌｉｃａｔｏｍｙｃｉｎ）が挙げられるが、これらに限られない。これらの抗生物質薬剤は、異なる細胞成分を標的とすることによって、細胞の増殖を妨げる。例えば、アントラサイクリンは、一般的に、転写活性ＤＮＡの領域で、ＤＮＡトポイソメラーゼＩＩの作用を妨げると考えられており、それがＤＮＡらせん構造の切断を引き起こす。ブレオマイシンは、一般的に鉄をキレートすると考えられており、それが活性化複合体を形成し、次いでＤＮＡの塩基と結合して、らせん構造の切断及び細胞死を引き起こす。ＭＥＫ阻害剤及び抗生物質薬剤を含む併用療法は、癌に対して治療の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に関連する副作用を減少させ得る。
【０３６０】
代謝拮抗剤は、癌細胞の生理機能及び増殖に不可欠な代謝の過程を妨げる一群の薬剤である。活発に増殖している癌細胞は、大量の核酸、タンパク質、脂質及び他の不可欠な細胞構成物質の持続的な合成を必要とする。多くの代謝拮抗物質は、プリン又はピリミジンヌクレオシドの合成を阻害するか、あるいは、ＤＮＡ複製酵素を阻害する。また、一部の代謝拮抗物質は、リボヌクレオシド及びＲＮＡの合成、並びに／又は、アミノ酸代謝及びタンパク質合成も同様に妨げる。不可欠な細胞構成物質の合成を妨げることによって、代謝拮抗物質は、癌細胞の成長を遅らせるか、あるいは停止させ得る。代謝拮抗剤の例としては、フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フロクスウリジン（５−ＦＵｄＲ）、メトトレキサート、ロイコボリン、ヒドロキシウレア、チオグアニン（６−ＴＧ）、メルカプトプリン（６−ＭＰ）、シタラビン、ペントスタチン、フルダラビンホスフェート、クラドリビン（２−ＣＤＡ）、アスパラギナーゼ及びゲムシタビンが挙げられるが、これらに限られない。ＭＥＫ阻害剤及び抗生物質薬剤を含む併用療法は、癌に対して治療の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に関連する副作用を減少させ得る。
【０３６１】
ホルモン剤は、それらのターゲット器官の成長及び発達を調節する一群の薬剤である。ほとんどのホルモン剤は、性ステロイド及びそれらの誘導体及びそれらの類縁体（例、エストロゲン、アンドロゲン及びプロゲスチン）である。これらのホルモン剤は、不可欠な遺伝子の受容体発現及び転写を下方制御するため性ステロイドに対する受容体の拮抗剤として働き得る。そのようなホルモン剤の例は、人工エストロゲン（例、ジエチルスチベストロール（ｄｉｅｔｈｙｌｓｔｉｂｅｓｔｒｏｌ））、抗エストロゲン（例、タモキシフェン、トレミフェン、フルオキシメステロール（ｆｌｕｏｘｙｍｅｓｔｅｒｏｌ）及びラロキシフェン）、抗アンドロゲン（ビカルタミド、ニルタミド、フルタミド）、アロマターゼ阻害剤（例、アミノグルテチミド、アナストロゾール及びテトラゾール）、ケトコナゾール、ゴセレリンアセテート、リュープロリド、メゲストロールアセテート及びミフェプリストンである。ＭＥＫ阻害剤及びホルモン剤を含む併用療法は、癌に対して治療の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に関連する副作用を減少させ得る。
【０３６２】
植物由来の薬剤は、植物由来の、又は薬剤の分子構造に基づいて修飾された一群の薬剤である。植物由来の薬剤の例としては、ビンカアルカロイド（例、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジン（ｖｉｎｚｏｌｉｄｉｎｅ）及びビノレルビン）、ポドフィロトキシン（例、エトポシド（ＶＰ−１６）及びテニポシド（ＶＭ−２６））、タキサン（例、パクリタキセル及びドセタキセル）が挙げられるが、これらに限られない。これらの植物由来の薬剤は、一般的に抗有糸分裂薬として働き、それはチューブリンに結合し、有糸分裂を阻害する。エトポシドのようなポドフィロトキシンは、トポイソメラーゼＩＩと相互作用し、ＤＮＡらせん構造の切断を引き起こすことにより、ＤＮＡ合成を妨げると考えられている。ＭＥＫ阻害剤及び植物由来製剤を含む併用療法は、癌に対して治療の相乗効果を有し、これらの化学療法剤に関連する副作用を減少させ得る。
【０３６３】
生物学的薬剤は、単独で、あるいは化学療法及び／又は放射線治療と組み合わせて用いられる場合に、癌／腫瘍退縮を引き起こす一群の生体分子である。生物学的薬剤の例としては、サイトカインのような免疫調節タンパク質、腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体、腫瘍抑制遺伝子及び癌ワクチンが挙げられるが、これらに限られない。ＭＥＫ阻害剤及び生物学的薬剤を含むの併用療法は、癌に対する治療の相乗効果を有し、腫瘍原性シグナルに対する患者の免疫応答を高め、この化学療法剤に関連する可能性のある副作用を減少させ得る。
【０３６４】
サイトカインは、著しい免疫調節性活性を有する。一部のサイトカイン（例、インターロイキン−２（ＩＬ−２、アルデスロイキン）及びインターフェロン）は、抗腫瘍活性が証明され、転移性腎臓細胞腫及び転移性悪性黒色腫の患者の治療に承認されている。ＩＬ−２は、Ｔ−細胞媒介免疫応答の中核をなすＴ−細胞成長因子である。一部の患者におけるＩＬ−２の選択的な抗腫瘍効果は、自己と非自己を区別する細胞媒介免疫応答の結果であると考えられている。ＭＥＫ阻害剤と併せて用いられるインターロイキンの例としては、インターロイキン２（ＩＬ−２）及びインターロイキン４（ＩＬ−４）、インターロイキン１２（ＩＬ−１２）が挙げられるが、これらに限られない。
【０３６５】
インターフェロンには、重複して活性を有する、２３を超える関連したサブタイプを有し、全てのＩＦＮサブタイプは本発明の範囲内にある。ＩＦＮについては、多くの固形及び血液悪性腫瘍に対する活性が証明されており、特に後者（ｌａｔｅｒ）に感受性があると考えられている。
【０３６６】
ＭＥＫ阻害剤と併せて用いられ得る他のサイトカインとしては、造血及び免疫機能に著しい効果を発揮するサイトカインが挙げられる。そのようなサイトカインとしては、エリスロポエチン、顆粒球−ＣＳＦ（フィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｎ））及び顆粒球、マクロファージ−ＣＳＦ（サルグラモスチム）が挙げられるが、これらに限られない。これらのサイトカインは、化学療法が引き起こす骨髄造血毒性を低下させるために、ＭＥＫ阻害剤と併せて用いることができる。
【０３６７】
また、サイトカイン以外の他の免疫調節薬剤も、細胞増殖異常を阻害するために、ＭＥＫ阻害剤と併せて用いることができる。そのような免疫調節薬剤の例としては、カルメット・ゲラン桿菌、レバミソール及びオクトレオチド、天然ホルモンソマトスタチンの効果を模倣するような長時間効果のあるオクタペプチドが挙げられるが、これらに限られない。
【０３６８】
腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体は、腫瘍により発現された抗原、好ましくは腫瘍特異抗原、に対して誘導される抗体である。例えば、モノクローナル抗体ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスツズマブ（Ｔｒａｓｔｒｕｚｕｍａｂ））は、転移性乳癌等の一部の乳房の腫瘍において過剰発現する、ヒト上皮細胞増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）に対して誘導される。ＨＥＲ２タンパク質の過剰発現は、臨床で、疾患を更に進行させたり、予後を更に不良としたりすることに関与している。ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）は、腫瘍がＨＥＲ２タンパク質を過剰に発現している転移性乳癌の患者の治療のための一つの薬剤として用いられる。ＭＥＫ阻害剤及びＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）を含む併用療法は、腫瘍、特に転移性の癌において、治療の相乗効果を有し得る。
【０３６９】
腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体の他の例は、ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）（リツキシマブ）であり、それはリンパ腫細胞上のＣＤ２０に対して誘導され、正常な及び悪性の、ＣＤ２０＋のｐｒｅＢ及び成熟Ｂ細胞を選択的に激減させる。ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）は、再発性又は難治性の、低悪性度又は濾胞性の、ＣＤ２０＋のＢ細胞性非ホジキンリンパ腫を有する患者の治療のための単一薬剤として用いられる。ＭＥＫ阻害剤及びＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）を含む併用療法は、リンパ腫だけでなく、悪性腫瘍の他の形態若しくは型においても治療の相乗効果を有し得る。
【０３７０】
腫瘍抑制遺伝子は、細胞増殖及び分裂周期を阻害する機能を有する遺伝子であり、これにより新生組織形成の進行を妨げる。腫瘍抑制遺伝子の変異は、細胞に阻害シグナルネットワークの一又はそれ以上の構成成分を無視させ、細胞周期チェックポイントを乗り越えさせ、高い率で制御された細胞増殖−癌−を引き起こす。腫瘍抑制遺伝子の例としては、ＤＰＣ−４、ＮＦ−１、ＮＦ−２、ＲＢ、ｐ５３、ＷＴ１、ＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２が挙げられるが、これらに限られない。
【０３７１】
ＤＰＣ−４は、膵臓癌に関与し、細胞分裂を阻害する細胞質経路に関与する。ＮＦ−１は、Ｒａｓを阻害するタンパク質（細胞質阻害タンパク質）をコードする。ＮＦ−１は、神経線維腫及び神経系の褐色細胞腫及び骨髄性白血病に関与する。ＮＦ−２は、髄膜腫、神経鞘腫及び神経系の上衣腫に関与する核タンパク質をコードする。ＲＢは、ｐＲＢタンパク質（細胞周期の主要な阻害剤である核タンパク質）をコードする。ＲＢは、網膜芽細胞腫、並びに骨癌、膀胱癌、小細胞肺癌及び乳癌に関与する。ｐ５３は、ｐ５３タンパク質をコードし、それは細胞分裂を調節し、アポトーシスを引き起こし得る。ｐ５３の変異及び／又は不活性は、広範囲に渡る癌に見受けられる。ＷＴ１は、腎臓のウイルムス腫瘍に関与する。ＢＲＣＡ１は乳癌及び卵巣癌に関与し、ＢＲＣＡ２は乳癌に関与する。腫瘍抑制遺伝子は、その腫瘍抑制機能に影響を与える腫瘍細胞に導入することができる。ＭＥＫ阻害剤及び腫瘍抑制剤を含む併用療法は、様々な形態の癌に罹患した患者に対して、治療の相乗効果を有し得る。
【０３７２】
癌ワクチンは、腫瘍に対する身体の特異的な免疫応答を引き起こす一群の薬剤である。研究及び開発及び臨床試験下にあるほとんどの癌ワクチンは、腫瘍関連抗原（ＴＡＡｓ）である。ＴＡＡは、腫瘍細胞に存在し、正常な細胞には比較的存在しないか又は減少している構造（即ち、タンパク質、酵素又は炭水化物）である。腫瘍細胞にかなり特有であるという理由から、ＴＡＡは、それらを認識し破壊を引き起こす、免疫系のターゲットを提供する。ＴＡＡｓの例としては、ガングリオシド（ＧＭ２）、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）、アルファー−フェトプロテイン（ＡＦＰ）、癌胎児性抗原（ＣＥＡ）（結腸癌及び他の腺癌（例、乳癌、肺癌、胃癌及び膵臓癌）により生成されるもの）、黒色腫関連抗原（ＭＡＲＴ−１、ｇｐ１００、ＭＡＧＥ１、３  チロシナーゼ）、パピローマウイルスＥ６及びＥ７断片、自己腫瘍細胞及び同種腫瘍細胞の全細胞又は部分／ライセートが挙げられるが、これらに限られない。
【０３７３】
アジュバントは、ＴＡＡｓに対する免疫応答を増強するために用いることができる。アジュバントの例としては、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）、エンドトキシンリポ多糖類、キーホールリンペットヘモシアニン（ＧＫＬＨ）、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）及びシトキサン、低用量で投与された場合に、腫瘍誘導性の抑制を減じると考えられる化学療法薬剤が挙げられるが、これらに限られない。
【０３７４】
ＭＥＫ阻害剤と組み合わせて用いられ得る治療剤の更なる例としては、Ｐｌ３／Ａｋｔシグナル阻害剤が挙げられるが、これらに限られない。ＭＥＫ阻害剤と組み合わせて用いられ得るＰｌ３／Ａｋｔ阻害剤の例としては、ヒト上皮細胞増殖因子受容体（ＨＥＲ２）阻害剤が挙げられるが、これらに限られない。ＨＥＲ２阻害剤の例としては、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）（トラスツズマブ（Ｔｒａｓｔｒｕｚｕｍａｂ））及びＴｙｋｅｒｂ（登録商標）（ラパチニブ）が挙げられるが、これらに限られない。Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標）は、経口投与され得る小分子であり、ＥｒｂＢ１及びＥｒｂＢ２受容体のチロシンキナーゼ構成成分を阻害する。ＥｒｂＢ１及びＥｒｂＢ２の刺激は、細胞増殖、並びに腫瘍進行、浸潤及び転移に関与する多数のプロセスと関係がある。これらの受容体の過剰発現は、様々なヒト腫瘍において報告されており、予後不良及び全生存率の低下と関係がある。
【０３７５】
ＭＥＫ阻害剤と組み合わせて用いられ得る治療剤のなお更なる例としては、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤が挙げられるが、これらに限られない。ＭＥＫ阻害剤と組み合わせて用いられ得るＨＤＡＣ阻害剤の例としては、スベロイルアニリドヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）が挙げられるが、これらに限られない。
【実施例】
【０３７６】
ＭＥＫ阻害剤の調製
本発明の化合物を合成するために様々な方法が開発され得る。これらの化合物を合成するための代表的な方法が、実施例中に提供される。しかしながら、本発明の化合物は、他者が考え得る他の合成経路によっても合成できることに留意する。
【０３７７】
本発明の幾つかの化合物は、該化合物に対して特定の立体化学を与える他の原子と結合した原子（例、キラル中心）を有することが容易に認識されるであろう。本発明の化合物の合成は、異なった立体異性体（即ち、エナンチオマー及びジアステレオマー）の混合物の生成をもたらし得ることが認識される。具体的な立体化学が特定されていない限り、ある化合物の記載は、異なる可能な全ての立体異性体を包含することを意図している。
【０３７８】
異なった立体異性体の混合物を分離する様々な方法が当該分野において知られている。例えば、ある化合物のラセミ混合物は、光学活性分割剤と反応させて、一対のジアステレオ異性体化合物を形成することができる。次いで、このジアステレオマーは分離され、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することができる。解離性の錯体を使用して、エナンチオマー（例、結晶性ジアステレオ異性体塩）を分割してもよい。ジアステレオマーは、典型的には、十分に異なる物理学的性質（例、融点、沸点、溶解度、反応性等）を有しており、これらの非類似性を利用することによって容易に分離することができる。例えば、ジアステレオマーは、典型的には、クロマトグラフィーによって、又は溶解度の差異に基づいた分離／分割技術によって分離することができる。化合物の立体異性体をそれらのラセミ混合物から分割するために用いられ得る技術についてのより詳細な記述は、Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ  Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ、Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９８１年）に見出すことができる。
【０３７９】
本発明の化合物は、遊離塩基の形態の該化合物と、薬学的に許容される無機又は有機の酸とを反応させることにより、薬学的に許容される酸付加塩として調製することも又、可能である。あるいは、遊離酸の形態の化合物と、薬学的に許容される無機又は有機の塩基とを反応させることにより、該化合物の薬学的に許容される塩基付加塩を調製することができる。該化合物の薬学的に許容される塩の調製に適した無機及び有機の酸並びに塩基は、本出願の定義のセクションに記載されている。あるいは、該化合物の塩の形態は、出発材料あるいは中間体の塩を用いることによって、調製され得る。
【０３８０】
遊離酸又は遊離塩基の形態の化合物は、対応する塩基付加塩又は酸付加塩の形態から調製され得る。例えば、酸付加塩の形態の化合物は、適当な塩基（例、水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウム等）で処理することにより、対応する遊離塩基に変換することができる。塩基付加塩の形態の化合物は、適当な酸（例、塩酸等）で処理することにより、対応する遊離酸に変換することができる。
【０３８１】
本発明の化合物のＮ−オキシドは、当業者に公知の方法によって調製することができる。例えば、Ｎ−オキシドは、酸化されていない形態の化合物を、適当な不活性有機溶媒（例、ジクロロメタン等のようなハロゲン化炭化水素）中で、約０℃にて、酸化剤（例、トリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタ−クロロペルオキシ安息香酸等）で処理することによって、調製され得る。あるいは、化合物のＮ−オキシドは、適当な出発材料のＮ−オキシドから調製することができる。
【０３８２】
酸化されていない形態の化合物は、化合物のＮ−オキシドから、適当な不活性有機溶媒（例、アセトニトリル、エタノール、水性ジオキサン等）中、０〜８０℃にて、還元剤（例、硫黄、二酸化硫黄、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化リン等）を用いて処理することにより、調製され得る。
【０３８３】
該化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に公知の方法により調製することができる（例、更に詳細には、Ｓａｕｌｎｉｅｒら（１９９４年）、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ、第４巻、１９８５頁を参照）。例えば、適当なプロドラッグは、誘導体化されていない化合物と、適当なカルバミル化剤（例、１，１−アシルオキシアルキルカルボノクロリデート、パラ−ニトロフェニルカルボネート等）とを反応させることによって、調製することができる。
【０３８４】
該化合物の保護された誘導体は、当業者に公知の方法によって製造することができる。保護基の作成及びそれらの除去に適用可能な技術についての詳細な記述は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第３版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９９９年に見出すことができる。
【０３８５】
本発明の化合物は、本発明のプロセスの間に、溶媒和物（例、水和物）として都合良く調製又は形成され得る。本発明の化合物の水和物は、ジオキシン、テトラヒドロフラン、又はメタノール等の有機溶媒を用いて、水／有機溶媒混合物からの再結晶化によって、都合良く調製できる。
【０３８６】
また、本発明の化合物は、該化合物のラセミ混合物を光学活性分割剤と反応させて一対のジアステレオ異性体化合物を形成し、このジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することによって、それらの個々の立体異性体として調製することができる。エナンチオマーの分割は、化合物の共有結合したジアステレオマー誘導体を用いることによって行われ得るが、解離性の錯体が好ましい（例、結晶性ジアステレオ異性体塩）。ジアステレオマーは、異なる物理的性質（例、融点、沸点、溶解度、反応性等）を有し、これらの非類似性を利用することによって容易に分離することができる。該ジアステレオマーは、クロマトグラフィーによって、又は、好ましくは、溶解度の差異に基づいた分離／分割技術によって分離することができる。次いで、光学的に純粋なエナンチオマーは、ラセミ化を生じない任意の実際的な手段により、分割剤と共に回収される。化合物の立体異性体のそれらのラセミ混合物からの分割に適用可能な技術についてのより詳細な記述は、Ｊｅａｎ  Ｊａｃｑｕｅｓ  Ａｎｄｒｅ  Ｃｏｌｌｅｔ，Ｓａｍｕｅｌ  Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ  ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９８１年）に見出すことができる。
【０３８７】
本明細書で使用される限り、これらのプロセス、スキーム及び実施例で使用される記号及び約束は、現代の科学文献（例、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ又はＪｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）中で使用されているものと一致する。標準的な一文字又は三文字略語は、一般的にアミノ酸残基を示すために使用され、これらは特に断りのない限り、Ｌ配置にあるものと推定される。特に断りのない限り、全ての出発材料は、市販品を入手したものであり、更なる精製なく用いた。特に、以下の略語は、実施例及び本明細書全体を通じて用いられ得る：
【０３８８】
【表１−１】
0005513127.tif 000047
【０３８９】
【表１−２】
0005513127.tif 000048
【０３９０】
エーテル又はＥｔ２Ｏに対する全ての言及は、ジエチルエーテルを意味し、ブラインは、ＮａＣｌの飽和水溶液を意味する。特に断りのない限り、全ての温度は、℃（摂氏温度）で表記される。特段の記載のない限り、全ての反応は、ＲＴにて、不活性雰囲気下で実施される。
【０３９１】
１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００で記録した。化学シフトは、１００万分の１（ｐｐｍ）で表す。結合定数は、ヘルツ（Ｈｚ）単位である。分裂パターンは、見かけ上の多重度を表し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレット）、ｂｒ（ブロード）として表す。
【０３９２】
低解像度マススペクトル（ＭＳ）及び化合物純度のデータは、電子スプレーイオン化（ＥＳＩ）源、ＵＶ検出器（２２０及び２５４ｎｍ）、及び蒸発式光散乱検出器（ＥＬＳＤ）を備えたＷａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＬＣ／ＭＳ単一四重極システムで得た。薄層クロマトグラフィーは、０．２５ｍｍ  Ｅ．Ｍｅｒｃｋシリカゲルプレート（６０Ｆ−２５４）上で行い、ＵＶ光、５％エタノール性リンモリブデン酸、ニンヒドリン又はｐ−アニスアルデヒド溶液で可視化した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ，Ｍｅｒｃｋ）上で行なった。
【０３９３】
これらの化合物を調製するのに用いた出発材料及び試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，ＣＡ）、Ｓｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）等から市販品が入手可能であるか、又はＦｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１〜１７巻、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９９１年；Ｒｏｄｄ’ｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、第１〜５巻及び増補、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９年；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、第１〜４０巻、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９９１；Ｍａｒｃｈ  Ｊ．：Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第４版、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、ＮＹ；並びにＬａｒｏｃｋ：Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８９年のような標準的な参考文献に記載されている手法に従って、当業者に周知の方法によって調製され得る。
【０３９４】
本出願で引用される全ての文献の開示の全体は、参照することにより、本明細書中に援用される。
【０３９５】
本発明の化合物の合成スキーム
本発明の化合物は、以下に示された反応スキームに従って合成することができる。他の反応スキームは、当業者によって容易に考案され得る。また、様々な溶媒、温度、及び他の反応条件が、反応の収率を最適化するために変更され得ることも、理解されるべきである。
【０３９６】
本明細書中以下に記載する反応においては、最終生成物中において望まれる反応性官能基（例、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシ基）を保護し、該反応におけるこれらの官能基の望ましくない関与を避ける必要があり得る。慣用的な保護基が、標準的なプラクティス（例、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９１年を参照）に従って用いられ得る。
【０３９７】
スキーム１：
【０３９８】
【化４６】
0005513127.tif 000049
【０３９９】
本発明の化合物を製造するための一般的な合成経路をスキーム１に示す。化合物Ｃを化合物Ｄと環化して（例、マイクロ波反応器内で）、化合物Ｅを製造する。化合物Ｅの化合物Ｆ（式中、Ｘはハロ（例、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩ）であり、かつ-ＯＲｂは脱離基（例、Ｒｂ＝ハロ又はトシル）である）との反応により、化合物Ｇを得る。化合物Ｇと化合物Ｈとの間の置換反応により、化合物Ｉを製造する。特定の実施態様において、化合物ＦのＲ１は、置換されたもしくは未置換のアリール（例、フェニル）である。
【０４００】
スキーム２：
【０４０１】
【化４７】
0005513127.tif 000050
【０４０２】
本発明の化合物はまた、スキーム２に示されるようにも調製され得る。化合物Ｊのラネーニッケルでの脱硫により、化合物Ｃ（Ｘ５＝ＣＨ；Ｒ４＝Ｈ）を得、それを、その後、化合物Ｄで環化して（例、マイクロ波反応器内で）、化合物Ｅ（Ｘ１＝ＣＨ；Ｘ２＝ＣＯ；Ｘ５＝ＣＨ；Ｒ４＝Ｈ）を製造する。化合物Ｅの化合物Ｆとの反応により、化合物Ｇ（Ｘ１＝ＣＨ；Ｘ２＝ＣＯ；Ｘ５＝ＣＨ；Ｒ４＝Ｈ）を得る。化合物Ｇの化合物Ｈとの置換反応により、化合物Ｉ（Ｘ１＝ＣＨ；Ｘ２＝ＣＯ；Ｘ５＝ＣＨ；Ｒ４＝Ｈ）を製造する。
【０４０３】
スキーム３：
【０４０４】
【化４８】
0005513127.tif 000051
【０４０５】
本発明の化合物を製造するための一般的な合成経路をスキーム３に示す。化合物Ｃを化合物Ｄで環化して（例、マイクロ波反応器又は加熱状態内で）、化合物Ｌ（Ｒ６＝アルキル）を製造する。化合物ＬのＰＯＸ３（例、ＸはＣｌ又はＢｒ）との反応により、化合物Ｍを得る。化合物Ｍと化合物Ｈとの間の置換反応により、化合物Ｎを製造する。特定の実施態様において、化合物ＮのＲ１は、置換されたもしくは未置換のアリールである。
【０４０６】
スキーム４
【０４０７】
【化４９】
0005513127.tif 000052
【０４０８】
Ｒ３’が保護基（例、ＰＭＢ）である時、化合物ＮをＲ３’の除去により脱保護して化合物Ｏを得ることができ、それを１−クロロ−２，４−ジニトロベンゼンと共に塩基（例えばＣｓ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３等）の存在下で加熱して化合物Ｐを得る。化合物Ｐを、その後、第１級アミンＱと加熱状態下で処理して化合物Ｒを得ることができる。
【０４０９】
キラル成分は、当業者に公知の任意の様々な技術を用いて、分離及び精製することができる。例えば、キラル成分は、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）を用いて、精製することができる。一つの具体的な変形例として、キラル分析ＳＦＣ／ＭＳ解析は、Ｂｅｒｇｅｒ  ＦＣＭ  １１００／１２００超臨界流体ポンプ及びＦＣＭ１２００改良流体ポンプを有するＢｅｒｇｅｒ  ＳＦＣデュアルポンプ流体コントロールモジュール、Ｂｅｒｇｅｒ  ＴＣＭ  ２０００オーブン、及びＡｌｃｏｔｔ  ７１８自動サンプラーから成るＢｅｒｇｅｒ解析ＳＦＣシステム（ＡｕｔｏＣｈｅｍ，Ｎｅｗａｒｋ，ＤＥ）を用いて実施される。統合されたシステムは、ＢＩ−ＳＦＣ  Ｃｈｅｍｓｔａｔｉｏｎ  ソフトウエア  バージョン３．４により制御することができる。検知は、ＥＳＩインターフェイス及びスキャンあたり０．５秒の２００−８００Ｄａのスキャン範囲を有する、ポジティブモードで操作されるＷａｔｒｅｒｓ  ＺＱ  ２０００検出器を用いてなされ得る。クロマトグラフ分離は、酢酸アンモニウム（１０ｍＭ）を用い、又は用いず、調整剤（ｍｏｄｉｆｉｅｒ）として１０〜４０％のメタノールを用いて、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ−Ｈ、ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＳ−Ｈ、ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ、又はＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＪ−Ｈカラム（５μ，４．６ｘ２５０ｍｍ；Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｉｎｃ．Ｗｅｓｔ  Ｃｈｅｓｔｅｒ，ＰＡ）上で行うことができる。任意の様々な流速を利用することができ、例としては、１００バールに設定された注入口の圧力で、１．５又は３．５ｍＬ／分が挙げられる。更に、様々なサンプル注入条件を用いることができ、例としては、０．１ｍｇ／ｍＬの濃度のメタノール中、５又は１０μＬのいずれかのサンプル注入が挙げられる。
【０４１０】
別の変形例において、Ｂｅｒｇｅｒ  ＭｕｌｔｉＧｒａｍ  ＩＩ  ＳＦＣ精製システムを用いて、分取キラル分離が行われる。例えば、サンプルをＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤ  カラム（２１ｘ２５０ｍｍ，１０μ）上に負荷することができる。特定の変形例において、分離のための流速は７０ｍＬ／分であり得、注入容量は２ｍＬまでであり得、及び注入口の圧力は１３０バールに設定することができる。有効性を向上させるために、反復注入を適用することができる。
【０４１１】
上記反応手順又はスキームの各々において、様々な置換基が、本明細書中で教示したもの以外の様々な置換基の中から選択され得る。
【０４１２】
上記反応スキームに基づいた本発明に記載の具体的な化合物の合成の記載を、本明細書中で説明する。
【０４１３】
ＭＥＫ阻害剤の実施例
本発明は更に、本発明に記載の具体的な化合物の合成を記載する以下の実施例に例示されるが、これらに限定されるものではない。
【０４１４】
実施例１：５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
【０４１５】
【化５０】
0005513127.tif 000053
【０４１６】
スキーム１を参照し、３−メチル−６−（メチルアミノ）−２−（メチルチオ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物１Ａ；６５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール（５ｍｌ）中で懸濁した。水中でスラリー化した大過剰のラネーニッケルを添加し（約５ｍｌ）、混合物を室温で終夜攪拌して化合物１Ｂを得た。生成物をＬＣ−ＭＳで確認した。混合物を濾過し、固体をメタノールで数回洗浄した。その後、濾液を減圧除去し、残渣を１：１０  ＭｅＯＨ：ＤＣＭを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して３−メチル−６−（メチルアミノ）ピリジン−４（３Ｈ）−オン（化合物１Ｂ）を黄色／緑色固体（３８０ｍｇ、８６％）として残留させた。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 2.78 (s, 3 H) 3.35 (s, 3 H) 5.22 (br. s., 1 H) 8.10 (br. s., 1 H); [M+H] C5H7N3Oについての計算値 126; 実測値 126.  
【０４１７】
３−メチル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物１Ｂ；４００ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１当量）、マロン酸ジエチル（８７３μｌ、５．７６ｍｍｏｌ、２当量）及びフェニルエーテル（９１５μｌ、５．７６ｍｍｏｌ、２当量）を１−メチル−２−ピロリドン（２ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）中で溶解した。混合物をマイクロ波反応器中に２４０℃で３０分間留置し、５−ヒドロキシ−３，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（化合物１Ｃ）を得た。生成物をＬＣ−ＭＳで確認し、ＨＰＬＣで単離して１２５ｍｇ（２１％）の化合物１Ｃを得た。
[M+H] C9H9N3O3についての計算値 208; 実測値 208.
【０４１８】
５−ヒドロキシ−３，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（化合物１Ｃ、１２５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１当量）、塩化ｐ−トルエンスルホニル（１３８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．２当量）及びトリエチルアミン（１２６μｌ、０．９０ｍｍｏｌ、１．５当量）をアセトニトリル（２ｍｌ）中で溶解した。混合物を還流（１１０℃の油槽）で３時間加熱し、３，８−ジメチル−４，７−ジオキソ−３，４，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル  ４−メチルベンゼンスルホン酸（化合物１Ｄ）を得た。生成物を、ＬＣ−ＭＳで確認した。溶媒を減圧除去し、粗生成物３，８−ジメチル−４，７−ジオキソ−３，４，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル  ４−メチルベンゼンスルホン酸を下記の反応で使用した。
【０４１９】
３，８−ジメチル−４，７−ジオキソ−３，４，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル  ４−メチルベンゼンスルホン酸（化合物１Ｄ、８０ｍｇの６０％純物質）及び２−フルオロ−４−ヨードアニリン（３００ｍｇ、大過剰）を１２５ｏＣで２時間加熱して５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（実施例１）を得た。生成物をＬＣ−ＭＳで確認し、ＨＰＬＣで単離して表題化合物を黄褐色固体（１７ｍｇ）として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.57 (s, 3 H) 3.64 (s, 3 H) 5.76 (s, 1 H) 7.30 (t, J=8.34 Hz, 1 H) 7.61 (dt, J=8.34, 1.01 Hz, 1 H) 7.66 (dd, J=9.85, 1.77 Hz, 1 H) 8.48 (s, 1 H); [M+H] C15H12FIN4O2についての計算値 427; 実測値 427.
【０４２０】
実施例２：５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
【０４２１】
【化５１】
0005513127.tif 000054
【０４２２】
６−（メチルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物１Ｂ、０．５ｇ、４ｍｍｏｌ、１当量）、２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（化合物２Ｂ、０．８３６ｇ、４ｍｍｏｌ、１当量）及びＫ２ＣＯ３（０．５ｇ、３．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍｌ）中混合物をマイクロ波により８５℃で９０分間加熱した。ＤＭＦを減圧下で除去し、残渣を０−５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するフラッシュクロマトグラフィーで３０分にわたって精製した。化合物２Ｃを、無色粘性液体（０．８ｇ、５７％）として得た。
[M+H] C12H19N3O3についての計算値 254; 実測値 254.
【０４２３】
化合物２Ｃ（０．８ｇ、３．１６ｍｍｏｌ、１当量）及びマロン酸ジエチル（化合物２Ｄ、１．０１ｇ、７．３２ｍｍｏｌ、２当量）をジフェニルエーテル（２ｍｌ）中で混合し、１滴のＮＭＰを添加した。混合物をマイクロ波により２４０℃で３０分間加熱した。化合物２Ｅ（０．４１ｇ、４０％）を白色固体として０−５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより３０分にわたって単離した。
[M+H] C15H19N3O5についての計算値 322; 実測値 322.
【０４２４】
化合物２Ｅ（０．４１ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１当量）及びＰ−トルエンスルホニルクロリド（０．２６７ｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．１当量）をＣＨ３ＣＮ（５ｍｌ）中に溶解した。トリエチルアミン（０．２ｍｌ）を添加した。混合物を、その後、１２０℃で３０分間加熱した。ＣＨ３ＣＮを減圧下で除去し、粗生成物を０−５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより３０分にわたって精製して化合物２Ｆ（２５０ｍｇ、４１％）を白色固体として得た。
[M+H] C22H25N3O7Sについての計算値 476; 実測値 476.
【０４２５】
化合物２Ｆ（０．２５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１当量）及び２−フルオロ−４−ヨードアニリン（０．１２５ｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（２ｍｌ）中で混合した。溶液を−７８℃に冷却し、１．８Ｍ  ＬＤＡ（０．８７７ｍｌ、３当量）を添加した。混合物を−７８℃で３０分間保持し、その後、室温で２時間攪拌した。溶媒を除去し、粗生成物を０−５％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより３０分にわたって精製した。化合物２Ｇ（６０ｍｇ、２１％）を白色固体として単離した。
[M+H] C21H22FIN4O4についての計算値 541; 実測値 541.
【０４２６】
化合物２Ｇ（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液に１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍｌ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。実施例２（１２．６ｍｇ、２５％）を分取ＨＰＬＣにより精製した。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d1) δ 8.17 (s, 1 H) 7.52 (m, 2 H) 7.25 (t, J= 8.08 Hz, 1 H) 5.78 (s, 1 H) 4.11 (t, J= 5.04 Hz, 2 H) 4.00 (t, J= 5.04 Hz, 2 H) 3.54 (s, 3 H). [M+H] C16H14FIN4O3についての計算値 457; 実測値 457.
【０４２７】
実施例３：メチル  ２−（５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチル−４，７−ジオキソ−７，８−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）酢酸
【０４２８】
【化５２】
0005513127.tif 000055
【０４２９】
表題化合物を、実施例２に関して記載した手順に類似の手順を用いて、合成した。
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.47 (s, 1 H) 7.63 (m, 2 H) 7.28 (t, J= 8.32 Hz, 1 H) 5.74 (s, 1 H) 4.84 (s, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 3.66 (s, 3 H). [M+H] C17H14FIN4O4についての計算値 485; 実測値 485. 
【０４３０】
実施例４：５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３，６，８−トリメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
【０４３１】
【化５３】
0005513127.tif 000056
【０４３２】
６−（メチルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（０．２ｇ、１．６ｍｍｏｌ、１当量）及び２．０Ｍ  ヨードメタン（０．８ｍｌ、１．６ｍｍｏｌ、１当量）、Ｋ２ＣＯ３（０．１ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）中で混合した。反応物をマイクロ波により８５℃で９０分間加熱した。ＤＭＦを減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。化合物４Ｂを無色粘性液体（０．２２ｇ、９８％）として得た。
[M+H] C6H9N3Oについての計算値 140; 実測値 140.
【０４３３】
化合物４Ｂ（０．２２ｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１当量）及び２−メチルマロン酸ジエチル（０．２７５ｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１当量）をジフェニルエーテル（２ｍｌ）中で混合し、ＮＭＰを滴加した。混合物を２４０℃で３０分間マイクロ波を用いて加熱した。分取ＨＰＬＣ精製により化合物４Ｃ（０．１ｇ、２８．５％）を白色固体として供した。
[M+H] C10H11N3O3についての計算値 222; 実測値 222.
【０４３４】
化合物４Ｃ（０．０２ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１当量）及び塩酸Ｐ−トルエンスルホニル（１８．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１．１当量）をＣＨ３ＣＮ（２ｍｌ）中で溶解し、トリエチルアミン（３滴）を添加した。混合物を１２０℃で３０分間加熱した。ＣＨ３ＣＮを減圧下で除去し、粗製物を分取ＨＰＬＣにより精製し、４Ｄ（１７ｍｇ、５０％）を白色固体として得た。
[M+H] C17H17N3O5Sについての計算値 376; 実測値 376.
【０４３５】
化合物４Ｄ（１０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１当量）及び２−フルオロ−４−ヨードアニリン（６．３ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ、１当量）をＴＨＦ（２ｍｌ）中で混合した。溶液を−７８℃に冷却し、１．８Ｍ  ＬＤＡ（０．０４ｍｌ、３当量）を添加した。混合物を−７８℃で３０分間保持し、その後、室温で２時間攪拌した。ＴＨＦを除去し、粗製物を分取ＨＰＬＣで精製して実施例４（１．１ｍｇ、９．４％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d1) δ 8.11 (s, 1 H) 7.34 (m, 2 H) 6.48 (t, J= 8.56 Hz, 1 H) 3.74 (s, 1 H) 3.58 (s, 3 H) 1.78 (s, 1 H). [M+H] C16H14FIN4O2についての計算値 441; 実測値 441.
【０４３６】
実施例５：（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
【０４３７】
【化５４】
0005513127.tif 000057
【０４３８】
３−ベンジル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物５Ａ）：６−（メチルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物１Ｂ；３ｇ、２４ｍｍｏｌ、１当量）、臭化ベンジル（５．７ｍＬ、４８ｍｍｏｌ、２当量）及び炭酸カリウム（６．９６ｇ、５０．４ｍｍｏｌ、２．１当量）をエタノール（３０ｍＬ）中で室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧除去し、残渣をシリカクロマトグラフィーで精製して２．２５ｇの表題化合物（４３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.64 (d, J=4.29 Hz, 3 H) 4.92 - 5.01 (m, 2 H) 6.96 (q, J=4.63 Hz, 1 H) 7.22 - 7.30 (m, 3 H) 7.30 - 7.37 (m, 2 H) 8.24 (s, 1 H).
[M+H] C12H13N3Oについての計算値 216; 実測値 216.
【０４３９】
３−ベンジル−５−ヒドロキシ−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（化合物５Ｂ）：３−ベンジル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物５Ａ）（２ｇ、９．３ｍｍｏｌ、１当量）及びマロン酸ジエチル（２ｍＬ、１４．５ｍｍｏｌ、１．５５当量）をフェニルエーテル（３ｍＬ、１９ｍｍｏｌ、２当量）中で２４０℃でマイクロ波反応器中で６時間加熱した。冷却しつつ、生成した沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄して１．５ｇの表題化合物を黄褐色固体（５７％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.51 (s, 3 H) 5.20 (s, 2 H) 5.72 (s, 1 H) 7.31 (br. s., 1 H) 7.38 (d, J=3.03 Hz, 4 H) 8.93 (s, 1 H) 11.61 (s, 1 H). [M+H] C15H13N3O3についての計算値 284; 実測値 284.
【０４４０】
３−ベンジル−５−クロロ−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（化合物５Ｃ）：３−ベンジル−５−ヒドロキシ−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（１．１ｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を過剰ＰＯＣｌ３（５ｍＬ）中で溶解し、マイクロ波照射に７０℃で３０分間供した。ＰＯＣｌ３を減圧除去し、残渣をＤＣＭ中で溶解した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中性のｐＨが観察されるまで素早く洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して１．５ｇの表題化合物を赤褐色固体（９４％）として得た。
[M+H] C15H12ClN3Oについての計算値 302; 実測値 302.
【０４４１】
３−ベンジル−５−（２−フルオロ−４−ニトロフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（化合物５Ｄ）：３−ベンジル−５−クロロ−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（９５０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ、１当量）、２−フルオロ−４−ニトロアニリン（５４０ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ、１．１当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．０２当量）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（３６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、０．０２当量）及びｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（４５３ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を脱気した無水ジオキサン（７ｍＬ）中で混合し、マイクロ波照射に１００℃で３０分間供した。冷却しつつ、形成した沈殿物を濾過し、ジオキサン（３ｍＬ）で洗浄して９１０ｍｇの表題化合物（６９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.55 (s, 3 H) 5.23 (s, 2 H) 6.14 (s, 1 H) 7.29 - 7.41 (m, 5 H) 7.81 - 7.94 (m, 1 H) 8.14 (d, J=10.86 Hz, 1 H) 8.25 (d, J=11.12 Hz, 1 H) 8.96 (s, 1 H) 11.23 (s, 1 H) [M+H] C21H16FN5O4についての計算値 422; 実測値 422.
【０４４２】
５−（４−アミノ−２−フルオロフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（化合物５Ｅ）：３−ベンジル−５−（２−フルオロ−４−ニトロフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（９００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、水酸化パラジウム（炭素中２０％、５００ｍｇ）及びギ酸パールアンモニウム（５００ｍｇ、７．９３ｍｍｏｌ、３．７当量）をジオキサン（１０ｍＬ）中で９０℃で４時間攪拌した。懸濁液を濾過し、固体をＤＭＦ（２０ｍＬ）中で１時間還流し、その後濾過した。これを３回繰り返した。濾液を合わせ、濃縮して４２０ｍｇの表題化合物を白色固体（６５％）として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.56 (br. s., 3 H) 5.38 (s, 1 H) 6.51 (s, 1 H) 6.54 (t, J=1.89 Hz, 1 H) 7.07 (t, J=8.46 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H) [M+H] C14H12FN5O2についての計算値 302; 実測値 302.
【０４４３】
５−（４−アミノ−２−フルオロフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（化合物５Ｆ）：５−（４−アミノ−２−フルオロフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（５８０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１当量）を酢酸と水の１：１混合溶液（１０ｍＬ）中で０℃で溶解した。亜硝酸ナトリウム（１３３ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１当量）水溶液（２００μＬ）を添加し、溶液を２０分間攪拌した。ヨウ化カリウム（１．５９ｇ、９．６ｍｍｏｌ、５当量）及びヨウ素（２０ｍｇ、触媒）水溶液（４ｍＬ）を滴加し、反応物を室温に温め、その後終夜攪拌した。溶液を水（１００ｍＬ）で希釈し、１０％メタノール／ＤＣＭ中で抽出した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、得られた油状物をメタノールで粉末化して表題化合物を黄褐色固体として濾過により２６６ｍｇの収量（２９％）で得た。
[M+H] C14H10FIN4O2についての計算値 413; 実測値 413.
【０４４４】
（Ｓ）−３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（化合物５Ｇ）：水素化ナトリウム（８９ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ、５当量）を無水ＤＭＦ（１ｍＬ）中で１０分間攪拌した。５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（４００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＤＭＦ（４００μＬ）溶液を添加し、混合物を１０分間攪拌した。（Ｒ）−４−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（２６０μｌ、１．８８ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、混合物をマイクロ波照射に１５０℃で３５分間供した。溶媒を減圧除去し、残渣をＨＰＬＣで精製した。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.37 (s, 3 H) 1.47 (s, 3 H) 3.70 (s, 3 H) 3.85 (dd, J=8.97, 5.68 Hz, 1 H) 4.13 (dd, J=13.89, 7.07 Hz, 1 H) 4.20 (dd, J=8.72, 6.69 Hz, 1 H) 4.38 (dd, J=13.89, 3.03 Hz, 1 H) 4.50 - 4.59 (m, 1 H) 5.81 (s, 1 H) 7.36 (t, J=8.21 Hz, 1 H) 7.62 - 7.74 (m, 2 H) 8.49 (s, 1 H). [M+H] C20H20FIN4O4についての計算値 527; 実測値 527.
【０４４５】
（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（実施例５）：化合物５Ｇ（粗製物、約０．１２ｍｍｏｌ）をＨ２Ｏ（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中で溶解した。１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、溶液を室温で１時間攪拌した。減圧濃縮した後、残渣をＨＰＬＣで精製して表題化合物（２２ｍｇ、３７％、２工程）を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.34 (s, 3 H) 3.79 (dd, J=13.26, 8.72 Hz, 2 H) 3.93 - 4.00 (m, 2 H) 4.43 (dd, J=13.01, 2.91 Hz, 2 H) 5.75 (s, 1 H) 7.30 (t, J=8.34 Hz, 1 H) 7.61 (dd, J=8.21, 1.89 Hz, 1 H) 7.65 (dd, J=10.23, 1.89 Hz, 1 H) 8.41 (s, 1 H) [M+H] C17H16FIN4O4についての計算値 487; 実測値 487.
【０４４６】
実施例６：（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
【０４４７】
【化５５】
0005513127.tif 000058
【０４４８】
表題化合物を、実施例５の合成に概説された方法に従い、出発物質（Ｓ）−４−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランを化合物５Ｆのアルキル化のために使用して、調製した。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.65 (s, 3 H) 3.75 - 3.85 (m, 2 H) 3.90 - 4.02 (m, 2 H) 4.43 (dd, J=13.14, 2.78 Hz, 2 H) 5.75 (s, 1 H) 7.30 (t, J=8.34 Hz, 1 H) 7.61 (dd, J=8.59, 1.52 Hz, 1 H) 7.65 (dd, J=9.85, 1.77 Hz, 1 H) 8.41 (s, 1 H)[ M+H] C17H16FIN4O4についての計算値 487; 実測値 487.
【０４４９】
実施例７：（Ｓ）−６−クロロ−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
【０４５０】
【化５６】
0005513127.tif 000059
【０４５１】
（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（化合物５Ｇ）（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）及びＮ−クロロこはく酸イミド（１５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）をＤＭＦ（２ｍＬ）中で室温で１時間攪拌した。生成物をＨＰＬＣで精製して８５ｍｇの淡黄色油状物を得た。油状物をＨ２Ｏ（２ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした。１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、溶液を室温で２時間攪拌した。溶液をトリエチルアミンで中和し、ＨＰＬＣで精製して６ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.33 (s, 3 H) 3.77 (dd, J=13.26, 8.72 Hz, 2 H) 3.92 - 4.00 (m, 2 H) 4.45 (dd, J=13.01, 2.91 Hz, 2 H) 7.26 (t, J=8.34 Hz, 1 H) 7.55 (dd, J=8.21, 1.89 Hz, 1 H) 7.65 (dd, J=10.23, 1.89 Hz, 1 H) 8.41 (s, 1 H) [M+H] C17H15ClFIN4O4についての計算値 521; 実測値 521.
【０４５２】
実施例８：（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
【０４５３】
【化５７】
0005513127.tif 000060
【０４５４】
３−（４−メトキシベンジル）−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物８Ａ）：６−（メチルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１００ｇ、８００ｍｍｏｌ、１当量）、塩酸ｐ−メトキシベンジル（１２４．８ｇ、８００ｍｍｏｌ、１当量）、ヨウ化カリウム（１３．３ｇ、８０ｍｍｏｌ、０．１当量）及び炭酸セシウム（２６０ｇ、８００ｍｍｏｌ、１当量）を室温で無水ＤＭＦ（１Ｌ）中で８時間攪拌した。ＤＭＦを減圧除去し、残渣を終夜２０％メタノール／ＤＣＭ中で攪拌した。固体を濾去し、２０％メタノール／ＤＣＭで洗浄した。溶媒を減圧除去し、得られた残渣をＤＣＭ中に溶かし、水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して１０２ｇの表題化合物（５９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.63 (d, J=4.29 Hz, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 4.87 (s, 2 H) 6.88 (d, J=8.84 Hz, 2 H) 7.25 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.22 (s, 1 H). [M+H] C13H15N3O2についての計算値 246; 実測値 246.
【０４５５】
５−ヒドロキシ−３−（４−メトキシベンジル）−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（化合物８Ｂ）：３−（４−メトキシベンジル）−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１４．８ｇ、６０．２ｍｍｏｌ、１当量、化合物８Ａ）及びメチルマロン酸ジエチル（６１．６ｍＬ、３６１ｍｍｏｌ、６当量）をフェニルエーテル（２５ｍＬ）中で混合し、２４０℃で２日間加熱した。溶液を室温にし、終夜放置した。形成した黄褐色の沈殿物を採取し、エーテルで洗浄して１５．２ｇの表題化合物を黄褐色固体（７８％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.89 (s, 3 H) 3.55 (s, 3 H) 3.74 (s, 3 H) 5.14 (s, 2 H) 6.93 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.37 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 8.89 (s, 1 H) 11.82 (s, 1 H). %). [M+H] C17H17N3O4についての計算値 328; 実測値 328.
【０４５６】
５−クロロ−３−（４−メトキシベンジル）−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（化合物８Ｃ）：５−ヒドロキシ−３−（４−メトキシベンジル）−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（１０ｇ、３０．６ｍｍｏｌ、化合物８Ｂ）をオキシ塩化リン（２８ｍＬ、３０６ｍｍｏｌ）中に懸濁させ、８０℃で５時間加熱した。溶液を減圧濃縮し、残渣をＤＣＭ中に溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨが中性になるまで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固した。残渣を、１％メタノールＤＣＭ溶液を溶出液として使用するシリカクロマトグラフィーにより精製して９．２８ｇの表題化合物（８９％）を得た。
[M+H] C17H16ClN3O3についての計算値 346; 実測値 346.
【０４５７】
５−クロロ−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（化合物８Ｄ）：５−クロロ−３−（４−メトキシベンジル）−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（８．７５ｇ、２３．９ｍｍｏｌ、化合物８Ｃ）をトリフルオロ酢酸（１５ｍＬ）中で溶解し、マイクロ波照射に１５０℃で１時間供した。ＴＦＡを減圧濃縮し、残渣をトルエン（２ｘ２０ｍＬ）、その後ＤＣＭ（２ｘ２０ｍＬ）と共沸して９．２４ｇの表題化合物を粗物質として得、更なる精製なしで使用した。
[M+H] C9H8ClN3O2についての計算値 226; 実測値 226.
【０４５８】
（Ｒ）−５−クロロ−３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（化合物８Ｅ）：５−クロロ−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（８．３ｇ、３６．８ｍｍｏｌ、１当量、化合物８）、炭酸セシウム（４７．９ｇ、１４７．５ｍｍｏｌ、４当量）及びヨウ化カリウム（３０ｍｇ、触媒）を４Aモレキュラーシーブ（２．４９ｇ）を含む無水ＤＭＦ（１８０ｍＬ、０．４Ｍ）中で、Ｎ２下で攪拌した。１５分後、（Ｓ）−４−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（２５．１ｍＬ、１８４ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、混合物を１２０℃で１２時間攪拌した。ＤＣＭ（１５０ｍＬ）を添加し、水（１５０ｍＬ）で洗浄した有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を０−７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを溶出液として使用したシリカクロマトグラフィーで精製して４．８ｇの生成物を得た。
[M+H] C15H18ClN3O4についての計算値 340; 実測値 340.
【０４５９】
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（実施例８）：（Ｒ）−５−クロロ−３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（９．２ｇ、２７．１ｍｍｏｌ、１当量、化合物８Ｅ）、２−フルオロ−４−ヨードアニリン（１２．９ｇ、５４．２ｍｍｏｌ、２当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．９９ｇ、２．１７ｍｍｏｌ、０．０８当量）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（１．２５ｇ、２．１７ｍｍｏｌ、０．０８当量）及びｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（７．８１ｇ、８１．４ｍｍｏｌ、３当量）を脱気した無水１，４−ジオキサン（８０ｍＬ）の中で、１００℃で１時間加熱した。冷却しつつ、溶液を濾過し、固体をＤＣＭで洗浄した。濾液を減圧濃縮し、残渣（粗８Ｆ）をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした。１Ｎ  ＨＣｌ（１５ｍＬ）を添加し、溶液を７０℃で３０分間加熱した。冷却しつつ、オフホワイトの固体を沈殿させ、濾取して、水で洗浄し、乾燥させた。固体をＨＰＬＣで精製して４．２ｇの表題化合物（３１％）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.63 (s, 3 H) 3.38 (t, J=6.06 Hz, 1 H) 3.41 - 3.51 (m, 1 H) 3.61 (s, 3 H) 3.62 - 3.68 (m, 1 H) 3.75 (br. s., 1 H) 4.81 (t, J=5.56 Hz, 1 H) 5.11 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 6.60 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=9.60 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=10.61 Hz, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 10.16 (s, 1 H). [M+H] C18H18FIN4O4についての計算値 501; 実測値 501.
【０４６０】
実施例９：（Ｓ）−５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
【０４６１】
【化５８】
0005513127.tif 000061
【０４６２】
３−ベンジル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物５Ａ）：６−（メチルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物１Ｂ）（３ｇ、２４ｍｍｏｌ、１当量）、臭化ベンジル（５．７ｍＬ、４８ｍｍｏｌ、２当量）及び炭酸カリウム（６．９６ｇ、５０．４ｍｍｏｌ、２．１当量）をエタノール（３０ｍＬ）中で室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカクロマトグラフィーで精製して２．２５ｇの表題化合物（４３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.64 (d, J=4.29 Hz, 3 H) 4.92 - 5.01 (m, 2 H) 6.96 (q, J=4.63 Hz, 1 H) 7.22 - 7.30 (m, 3 H) 7.30 - 7.37 (m, 2 H) 8.24 (s, 1 H). [M+H] C12H13N3Oについての計算値 216; 実測値 216.
【０４６３】
３−ベンジル−５−ヒドロキシ−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（化合物９Ｂ）：３−ベンジル−６−（メチルアミノ）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（化合物５Ａ）（１０ｇ、４６．５ｍｍｏｌ、１当量）及びメチルマロン酸ジエチル（１６ｍＬ、９３ｍｍｏｌ、２当量）をフェニルエーテル（２０ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）中で２４０℃で３時間加熱した。溶液を冷却し、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を添加した。形成した沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄して１０．５ｇの表題化合物を黄褐色固体（７６％）として得た。
[M+H] C16H15N3O3についての計算値 298; 実測値 298.
【０４６４】
３−ベンジル−５−クロロ−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（化合物９Ｃ）：３−ベンジル−５−ヒドロキシ−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（５．５ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を過剰ＰＯＣｌ３（５０ｍＬ）中に溶解し、還流で１時間加熱した。ＰＯＣｌ３を減圧除去し、残渣をＤＣＭ中で溶解した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でｐＨが中性になるまで素早く洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して７．３ｇの表題化合物を濁赤褐色固体として得た。
[M+H] C16H14ClN3O2についての計算値 315; 実測値 315.
【０４６５】
３−ベンジル−５−（２−フルオロ−４−ニトロフェニルアミノ）−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（化合物９Ｄ）：３−ベンジル−５−クロロ−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（７ｇ、２２．２ｍｍｏｌ、１当量）、２−フルオロ−４−ニトロアニリン（５３．８ｍｇ、２４．４ｍｍｏｌ、１．１当量）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４０７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、０．０２当量）、９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（２５７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、０．０２当量）及びｔｅｒｔ−ブトキシドナトリウム（３．２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．５当量）を脱気した無水ジオキサン（５０ｍＬ）に混合し、マイクロ波照射に１１５℃で４０分間供した。冷却しつつ、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を添加した。形成した沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄して４．１ｇの表題化合物（４２％）を得た。
[M+H] C22H18FN5O4についての計算値 436; 実測値 436.
【０４６６】
５−（４−アミノ−２−フルオロフェニルアミノ）−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（化合物９Ｅ）：３−ベンジル−５−（２−フルオロ−４−ニトロフェニルアミノ）−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（４．１ｍｇ、９．４２ｍｍｏｌ）、水酸化パラジウム（炭素中２０％、４ｇ）及びギ酸アンモニウム（４ｇ、６３．４ｍｍｏｌ）をジオキサン（２００ｍＬ）中で９０℃で４時間、密封圧力容器内で攪拌した。懸濁液を濾過し、固体をＤＭＦ（２０ｍＬ）中で１時間還流した後、濾過した。これを３回繰り返した。濾液を合わせ、濃縮した。残渣をＤＭＦ（５０ｍＬ）中に溶解し、Ｑｕａｄｒａｐｕｒｅパラジウムスカベンジャー（２０ｇ）を添加し、混合物を６０℃で終夜攪拌した。混合物を濾過し、濃縮し、エーテルを添加し、沈殿物を形成した。固体を濾過し、２ｇの化合物（６７％）を得た。
[M+H] C15H14FN5O2についての計算値 316; 実測値 316.
【０４６７】
５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（化合物９Ｆ）：５−（４−アミノ−２−フルオロフェニルアミノ）−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（１．１５ｇ、３．６５ｍｍｏｌ、１当量）を酢酸と水の１：１混合液（５０ｍｌ）中で０℃で溶解した。濃ＨＣｌ（１．６ｍＬ）水溶液（２ｍＬ）をゆっくりと添加し、混合物を２０分間攪拌した。亜硝酸ナトリウム（２５２ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ、１当量）水溶液（８００μＬ）を添加し、溶液を２０分間攪拌した。臭化銅（Ｉ）（２．６２ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、反応物を室温にした後、１時間９０℃で攪拌した。冷却後、混合物を減圧濃縮した。残渣を１０％メタノールＤＣＭ溶液で溶出するシリカクロマトグラフィーで精製して７５４ｍｇの表題化合物（５４％）を得た。
[M+H] C15H12BrFN4O2についての計算値 380; 実測値 380.
【０４６８】
（Ｓ）−５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（実施例９）：水素化ナトリウム（２５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、５当量）を無水ＤＭＦ（２００μＬ）中で１０分間攪拌した。無水ＤＭＦ（１００μＬ）中の５−（４−アミノ−２−フルオロフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（２５０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１当量）を添加し、混合物を１０分間攪拌した。（Ｒ）−４−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（１８０μＬ、１．３２ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、混合物をマイクロ波照射に１５０℃で４５分間供した。溶媒を減圧除去した。残渣（粗化合物９Ｇ）をＨ２Ｏ（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）中に溶かした。１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、溶液を室温で１時間攪拌した。減圧濃縮した後、残渣をＨＰＬＣで精製して２３ｍｇの表題化合物（７％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.74 (s, 3 H) 3.52 - 3.66 (m, 2 H) 3.71 (s, 3 H) 3.82 (dd, J=13.64, 8.34 Hz, 1 H) 3.94 - 4.00 (m, 1 H) 4.28 (dd, J=13.52, 3.16 Hz, 1 H) 6.74 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 7.16 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.28 (dd, J=10.23, 2.15 Hz, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 10.13 (s, 1 H) [M+H] C18H18BrFN4O4についての計算値 454; 実測値 454.
【０４６９】
実施例１０：（Ｒ）−５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
【０４７０】
【化５９】
0005513127.tif 000062
【０４７１】
表題化合物を、実施例９の合成に用いた手順に従って、（Ｓ）−４−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソランの化合物９Ｆとの反応、次いで１Ｎ  ＨＣｌでの加水分解により、調製した。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.71 (s, 3 H) 3.44 - 3.51 (m, 1 H) 3.59 (d, J=5.31 Hz, 2 H) 3.74 (s, 3 H) 3.76 - 3.82 (m, 1 H) 3.91 - 4.01 (m, 1 H) 4.41 (dd, J=13.64, 3.28 Hz, 1 H) 6.77 (t, J=8.59 Hz, 1 H) 7.26 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.39 (d, J=2.02 Hz, 1 H) 8.38 (s, 1 H) ) [M+H] C18H18BrFN4O4についての計算値 454; 実測値 454.
【０４７２】
実施例１１：５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
【０４７３】
【化６０】
0005513127.tif 000063
【０４７４】
表題化合物を、実施例９に使用した手順に従って、２−ブロモエタノールの化合物９Ｆとの反応により、調製した。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.70 (s, 3 H) 3.74 (s, 3 H) 3.82 (t, J=5.05 Hz, 2 H) 4.13 (t, J=5.05 Hz, 2 H) 4.53 (s, 1 H) 6.78 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 7.26 (dd, J=8.21, 1.39 Hz, 1 H) 7.37 (dd, J=10.48, 2.15 Hz, 1 H) 10.27 (s, 1 H) [M+H] C17H16BrFN4O3についての計算値 424; 実測値 424.
【０４７５】
実施例１２：５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
【０４７６】
【化６１】
0005513127.tif 000064
【０４７７】
表題化合物を、化合物９Ｅ（１．７４ｇ、５．５ｍｍｏｌ）から合成し、最初に酢酸と水の１：１混合物（１０ｍＬ）に０℃で溶解した。水（２ｍＬ）中の濃ＨＣｌ（１．２ｍＬ）をゆっくりと添加し、混合物を２０分間攪拌した。亜硝酸ナトリウム（３８１ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ、１当量）水溶液（８００μＬ）を添加し、溶液を２０分間攪拌した。ヨウ化カリウム（４．５８ｇ、２７．６ｍｍｏｌ、５当量）及びヨウ素（２０ｍｇ、触媒）を添加し、反応物を室温にした後、１時間９０℃で攪拌した。冷却後、混合物を減圧濃縮した。残渣を１０％メタノールＤＣＭ溶液で溶出したシリカクロマトグラフィーにより精製して１．２１ｇの表題化合物（５１％）を得た。
[M+H] C15H12FIN4O2についての計算値 427; 実測値 427.
【０４７８】
実施例１３：（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
【０４７９】
【化６２】
0005513127.tif 000065
【０４８０】
水素化ナトリウム（６７ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ、５当量）を無水ＤＭＦ（５００μＬ）中で１０分間攪拌した。無水ＤＭＦ（３００μＬ）中の５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（３００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、１当量、実施例１２）を添加し、混合物を１０分間攪拌した。（Ｒ）−４−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（１８０μＬ、１．３２ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、混合物をマイクロ波照射に１３５℃で１時間供した。溶媒を減圧除去した。残渣をＨ２Ｏ（１ｍＬ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かした。１Ｎ  ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、溶液を室温で１時間攪拌した。減圧濃縮後、残渣をＨＰＬＣで精製して８８ｍｇ（２５％）の表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.64 (s, 3 H) 2.11 (s, 3 H) 3.18 (d, J=5.31 Hz, 1 H) 3.32 - 3.42 (m, 1 H) 3.63 - 3.70 (m, 1 H) 3.70 - 3.82 (m, 1 H) 4.24 - 4.38 (m, 1 H) 4.78 (t, J=5.56 Hz, 1 H) 5.09 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 6.62 (t, J=8.72 Hz, 1 H) 7.45 (dd, J=7.71, 2.15 Hz, 1 H) 7.66 (dd, J=10.61, 2.02 Hz, 1 H) 8.48 (s, 1 H) 10.16 (s, 1 H) [M+H] C18H18FIN4O4についての計算値 501; 実測値 501.
【０４８１】
実施例１４：５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
【０４８２】
【化６３】
0005513127.tif 000066
【０４８３】
表題化合物を、化合物９Ｇに概説される手順に従って、２−ブロモエタノールの実施例１２との反応、次いでＨＰＬＣによる精製から、調製した。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.71 (s, 3 H) 3.09 - 3.16 (m, 1 H) 3.44 - 3.51 (m, 1 H) 3.74 (s, 3 H) 3.78 - 3.86 (m, 2 H) 4.13 (t, J=4.93 Hz, 2 H) 6.62 (t, J=8.46 Hz, 1 H) 7.43 (dd, J=8.34, 1.01 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=10.23, 1.89 Hz, 1 H) 8.38 (s, 1 H).  [M+H] C17H16FIN4O3についての計算値 471; 実測値 471.
【０４８４】
実施例１５：５−（２−フルオロフェニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
【０４８５】
【化６４】
0005513127.tif 000067
【０４８６】
表題化合物を、脱ヨウ素化副生成物として、実施例１４反応混合物から、単離した。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 1.68 (s, 3 H) 3.45 - 3.51 (m, 1 H) 3.74 (s, 3 H) 3.78 - 3.89 (m, 2 H) 4.13 (t, J=5.18 Hz, 2 H) 6.81 - 6.95 (m, 1 H) 6.96 - 7.20 (m, 3 H) 8.38 (s, 1 H) 10.32 (s, 1 H) [M+H] C17H17FN4O3についての計算値 345; 実測値 345
【０４８７】
実施例１６：（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（４−エチル−２−フルオロフェニルアミノ）−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
【０４８８】
【化６５】
0005513127.tif 000068
【０４８９】
（Ｒ）−３−（２，３ジヒドロキシプロピル）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、実施例８）、トリメチルシリルアセチレン（６６μＬ、０．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８４μＬ、０．６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（１４ｍｇ、触媒）及びジクロロビス（トリフェニルホシン）パラジウム（ＩＩ）（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）中で混合した。混合物をマイクロ波照射に１２０℃で２０分間供した。溶媒を減圧除去し、残渣をメタノールに溶解した。炭酸カリウム（５０ｍｇ）を添加し、溶液を室温で１時間攪拌した。濾過及び蒸留後、残渣をＨＰＬＣで精製して１１９ｍｇの表題化合物を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.79 (s, 3 H) 3.11 (s, 1 H) 3.54 - 3.66 (m, 3 H) 3.82 - 3.90 (m, 1 H) 3.94 - 4.02 (m, 1 H) 4.30 (dd, J=14.15, 3.79 Hz, 1 H) 6.67 (t, J=8.46 Hz, 1 H) 7.19 (dd, J=8.21, 0.88 Hz, 1 H) 7.21 - 7.25 (m, 1 H) 8.27 (s, 1 H) [M+H] C20H19FN4O4についての計算値 399; 実測値 399.
【０４９０】
実施例１７：６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
【０４９１】
【化６６】
0005513127.tif 000069
【０４９２】
３−ベンジル−５−（２−フルオロ−４−ニトロフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（４２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量、化合物５Ｄ）のアセトニトリル中混合物（１ｍＬ）にセレクトフルオル（３５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。反応混合物にマイクロ波を８２℃で１０分間照射した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を１：９ＭｅＯＨ：ＤＣＭでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物１７Ａ（１０ｍｇ、収率２３％）を得た。
[M+H] C21H15F2N5O4についての計算値 440; 実測値 440.
【０４９３】
封管中の３−ベンジル−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ニトロフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン  １７Ａ（１．１ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１当量）及び炭素担持水酸化パラジウム（２０重量％、１．２９ｇ）の１，４−ジオキサン（３０ｍＬ）中混合物にギ酸アンモニウム（１．１９ｇ、１８．８ｍｍｏｌ、７．５当量）を添加した。反応混合物を９０℃で１時間加熱した。冷却後、固体を濾去し、ＤＭＦ中で９０℃で３０分間加熱してより多くの生成物を残留させた。この工程をＤＭＦが生成物を含まなくなるまで繰り返した。ＱｕａｄｒａＰｕｒｅ  ＴＵ（１ｇ）を、その後、生成物を含んだ混合溶液に添加し、混合物を６０℃で３時間加熱した。冷却後、固体を濾去し、濾液を減圧濃縮して所望の生成物１７Ｂ（５４１ｍｇ、収率６８％）を得た。
[M+H] C14H11F2N5O2についての計算値 320; 実測値 320.
【０４９４】
５−（４−アミノ−２−フルオロフェニルアミノ）−６−フルオロ−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン  １７Ｂ（５２９ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１当量）の酢酸（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中混合物に水（０．９ｍＬ）中の濃塩酸（０．７ｍＬ）を０℃で添加した。水中の亜硝酸ナトリウム（１１６ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、１当量）を、その後、滴加し、反応混合物を３０分間０℃で攪拌した。ヨウ化カリウム（１．４ｇ、８．３ｍｍｏｌ、５当量）及び水中のヨウ素（１７ｍｇ）を素早く添加し、反応物を周囲温度まで温めた後、７０℃で３０分間加熱した。混合物を、その後、５％：５％：９０％  ＭｅＯＨ：ＤＣＭ：Ｈ２Ｏで抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣をメタノール中で練和し、５：９５  ＭｅＯＨ：ＤＣＭでのフラッシュクロマトグラフィーで精製して所望の生成物１７Ｃ（１８６ｍｇ、収率２６％）を得た。
[M+H] C14H9F2IN4O2についての計算値 431; 実測値 431.
【０４９５】
６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン  １７Ｃ（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１当量）及びヨウ化カリウム（３９ｍｇ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に炭酸セシウム（１３５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。反応混合物を周囲温度で５分間攪拌した。２−ブロモエタノール（０．１ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ、１０当量）を、その後、添加し、反応混合物に１４０℃で２０分間マイクロ波を照射した。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＬＣ／ＭＳ（Ｈ２Ｏ中３０−５５％ＣＨ３ＣＮ）で精製して６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（実施例１７）をオフホワイトの固体（２５ｍｇ、収率３８％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.59 (s, 3 H) 3.67 (dd, J=2.53, 1.26 Hz, 2 H) 4.05 (t, J=5.05 Hz, 2 H) 4.98 (br. s., 1 H) 6.99 (td, J=8.65, 5.43 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=8.34, 0.76 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=10.36, 1.77 Hz, 1 H) 8.55 (s, 1 H) 10.22 (d, J=2.27 Hz, 1 H). [M+H] C16H13F2IN4O3についての計算値 475; 実測値 475.
【０４９６】
実施例１８：（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
【０４９７】
【化６７】
0005513127.tif 000070
【０４９８】
（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（実施例６）（１ｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（１９ｍＬ）中溶液にセレクトフルオル（８０１ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ、１．１当量）のアセトニトリル（９ｍＬ）及びＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を周囲温度で窒素雰囲気下で攪拌しながら滴加した。反応混合物を１０分間周囲温度で攪拌し、濾過した。濾液を分取ＬＣ／ＭＳ（Ｈ２Ｏ中３０−５５％ＣＨ３ＣＮ）で精製して（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（実施例１８）をオフホワイトの固体として得た。回収した出発物質を同様の反応条件に供して生成物の第二産出物を製造した。生成物の合計の収量は３４７ｍｇ（収率３３％）であった。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.36 - 3.40 (m, 1 H) 3.43 - 3.50 (m, 1 H) 3.58 (s, 3 H) 3.61 - 3.72 (m, 1 H) 3.72 - 3.82 (m, 1 H) 4.27 - 4.37 (m, 1 H) 4.78 - 4.87 (m, 1 H) 5.14 (d, J=5.81 Hz, 1 H) 6.93 - 7.03 (m, 1 H) 7.53 (d, J=8.84 Hz, 1 H) 7.65 - 7.74 (m, 1 H) 8.52 (s, 1 H) 10.25 (d, J=1.01 Hz, 1 H). [M+H] C17H15F2IN4O4についての計算値 505; 実測値 505.
【０４９９】
実施例１９：（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
【０５００】
【化６８】
0005513127.tif 000071
【０５０１】
（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（実施例５）（１．２５ｇ、２．５８ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（２６ｍＬ）中溶液にセレクトフルオル（１．１８７ｇ、３．３５ｍｍｏｌ、１．３当量）のアセトニトリル（２６ｍＬ）中混合物を添加した。反応混合物にマイクロ波を８２℃で１０分間照射し、濾過した。濾液を分取ＬＣ／ＭＳ（Ｈ２Ｏ中３０−５５％ＣＨ３ＣＮ）で精製して（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（実施例１９）をオフホワイトの固体（３３１ｍｇ、収率２５％）として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.36 - 3.42 (m, 1 H) 3.42 - 3.51 (m, 1 H) 3.59 (s, 3 H) 3.63 - 3.72 (m, 1 H) 3.73 - 3.81 (m, 1 H) 4.32 (dd, J=13.14, 3.03 Hz, 1 H) 4.79 (br. s., 1 H) 5.10 (br. s., 1 H) 6.98 (td, J=8.46, 5.31 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=8.46, 1.14 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=10.36, 1.77 Hz, 1 H) 8.51 (s, 1 H) 10.24 (d, J=2.27 Hz, 1 H). [M+H] C17H15F2IN4O4についての計算値 505; 実測値 505.
【０５０２】
実施例２０：（Ｒ）−５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
【０５０３】
【化６９】
0005513127.tif 000072
【０５０４】
５−（４−アミノ−２−フルオロフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン５Ｅ（５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ、１当量）のアセトニトリル（１２５ｍＬ）及び水（８４ｍＬ）中混合物に１Ｎ  臭化水素酸溶液（３５ｍＬ）を０℃で添加した。水（２５ｍＬ）中の亜硝酸ナトリウム（２．２９ｇ、３３．２ｍｍｏｌ、２当量）を、その後、滴加し、反応混合物を３０分間０℃で攪拌した。水（１６ｍＬ）中の臭化カリウム（７．１４ｇ、５０ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、反応物を９０℃で１時間加熱した。混合物を、その後、減圧濃縮した。残渣を濾過して、所望の固体生成物２０Ａを得、更なる精製なしで次工程で使用した。
[M+H] C14H10BrFN4O2についての計算値 365; 実測値 365.
【０５０５】
（Ｒ）−５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン  ２０Ａ（１．５９ｇ、４．３７ｍｍｏｌ、１当量）及びヨウ化カリウム（５０ｍｇ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物に炭酸セシウム（２．１３４ｇ、６．５５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を周囲温度で５分間攪拌した。次いで、（Ｓ）−４−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（１．８ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ、３当量）を添加し、反応混合物にマイクロ波を１４０℃で１時間照射した。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＬＣ／ＭＳ（Ｈ２Ｏ中４０−９０％ＣＨ３ＣＮ）で精製した。残渣（２０Ｂ）を２：１＝ＴＨＦ：ＨＣｌ（１Ｎ）で室温で終夜処理して所望の生成物２０Ｃを得た。
[M+H] C17H16BrFN4O4についての計算値 439; 実測値 439.
【０５０６】
実施例２０は、（Ｒ）−５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン  ２０Ｃを（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンの代わりに用いたこと以外は、実施例１９の合成に関して記載されたのと同様の手順を用いて、オフホワイトの固体として調製した。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.57 (d, 2 H) 3.68 (s, 3 H) 3.76 (dd, J=13.52, 8.97 Hz, 1 H) 3.89 - 3.98 (m, 1 H) 4.38 (dd, J=13.64, 3.03 Hz, 1 H) 7.09 (td, J=8.65, 4.67 Hz, 1 H) 7.28 (dd, J=10.23, 1.64 Hz, 1 H) 7.36 (dd, J=10.36, 2.27 Hz, 1 H) 8.36 (s, 1 H). [M+H] C17H15BrF2N4O4についての計算値 457; 実測値 457.
【０５０７】
実施例２１：（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（４−エチニル−２−フルオロフェニルアミノ）−６−フルオロ−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
【０５０８】
【化７０】
0005513127.tif 000073
【０５０９】
（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（実施例１９）（４２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１当量）、トリフェニルホスフィン（１ｍｇ、０．００３ｍｍｏｌ、０．０４当量）、トリエチルアミン（０．０１７ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、０．０５当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物にエチニルトリメチルシラン（０．０１８ｍＬ、０．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を周囲温度で１０分間攪拌した。触媒量のヨウ化銅（Ｉ）を、その後、添加し、反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を１：９  ＭｅＯＨ：ＤＣＭのフラッシュクロマトグラフィーで精製して所望の生成物２１Ａを得た。
[M+H] C22H24F2N4O4Siについての計算値 475; 実測値 475.
【０５１０】
（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−（（トリメチルシリル）エチニル）フェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン  ２１ＡのＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物にＴＢＡＦ（０．１４ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ、１．７５当量）の１Ｍ溶液を添加した。反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を２：８  ＭｅＯＨ：ＤＣＭのフラッシュクロマトグラフィーで精製して所望の生成物（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（４−エチニル−２−フルオロフェニルアミノ）−６−フルオロ−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（実施例２１）をオフホワイトの固体（１０ｍｇ、収率３０％）として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.54 (s, 1 H) 3.60 (d, J=5.05 Hz, 2 H) 3.72 (s, 3 H) 3.75 - 3.83 (m, 1 H) 3.93 - 4.00 (m, 1 H) 4.41 (dd, J=13.52, 2.91 Hz, 1 H) 7.11 (td, J=8.15, 5.68 Hz, 1 H) 7.21 - 7.29 (m, 2 H) 8.40 (s, 1 H). [M+H] C19H16F2N4O4についての計算値 403; 実測値 403.
【０５１１】
実施例２２：（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（４−エチニル−２−フルオロフェニルアミノ）−６−フルオロ−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
【０５１２】
【化７１】
0005513127.tif 000074
【０５１３】
実施例２２は、（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンを（（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンの代わりに用いたこと以外は、実施例２１の合成に関して記載されたのと同様の手順を用いて、オフホワイトの固体として調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.37 - 3.41 (m, 1 H) 3.43 - 3.50 (m, 1 H) 3.59 (s, 3 H) 3.63 - 3.72 (m, 1 H) 3.73 - 3.83 (m, 1 H) 4.25 (s, 1 H) 4.30 - 4.38 (m, 1 H) 4.84 (t, J=5.56 Hz, 1 H) 5.14 (d, J=5.56 Hz, 1 H) 7.08 - 7.18 (m, 1 H) 7.29 (dd, J=8.59, 1.26 Hz, 1 H) 7.43 (dd, J=11.49, 1.64 Hz, 1 H) 8.53 (s, 1 H) 10.34 (d, J=2.02 Hz, 1 H). [M+H] C19H16F2N4O4についての計算値 403; 実測値 403.
【０５１４】
実施例２３：（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−８−メチル−４，７−ジオキソ−３，４，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）−３−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド
【０５１５】
【化７２】
0005513127.tif 000075
【０５１６】
化合物２３Ａは、５−（４−アミノ−２−フルオロフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（５Ｅ）を５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（２０Ａ）の代わりに用いたこと以外は、化合物２０Ｂの合成に関して記載されたのと同様の手順を用いて、オフホワイトの固体として調製した。
[M+H] C20H22FN5O4についての計算値 416; 実測値 416.
【０５１７】
（Ｒ）−５−（４−アミノ−２−フルオロフェニルアミノ）−３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン  ２３Ａ（７７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）及びピリミジン（３ｍＬ）の混合物を周囲温度で１０分間攪拌した。メタンスルホニルクロリド（０．０２１ｍＬ、０．１９ｍｍｏｌ、１．４５当量）を添加し、反応混合物を周囲温度で終夜攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＬＣ／ＭＳ（Ｈ２Ｏ中３０−５５％ＣＨ３ＣＮ）で精製して所望の生成物２３Ｂ（６２ｍｇ、収率６８％）を得た。
[M+H] C21H24FN5O6Sについての計算値 494; 実測値 494.
【０５１８】
化合物２３Ｃは、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−８−メチル−４，７−ジオキソ−３，４，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）−３−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド（２３Ｂ）を（Ｒ）−５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−３−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（２０Ｂ）の代わりに用いたこと以外は、化合物２０Ｃの合成に関して記載されたのと同様の手順を用いて、オフホワイトの固体として調製した。
[M+H] C18H20FN5O6Sについての計算値 454; 実測値 454.
【０５１９】
（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−８−メチル−４，７−ジオキソ−３，４，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）−３−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド（実施例２３）は、（Ｒ）−Ｎ−（４−（３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−８−メチル−４，７−ジオキソ−３，４，７，８−テトラヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルアミノ）−３−フルオロフェニル）メタンスルホンアミド（２３Ｃ）を（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオンの代わりに用いたこと以外は、実施例１９の合成に関して記載されたのと同様の手順を用いて、オフホワイトの固体として調製した。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.04 (s, 3 H) 3.45 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 3.48 (d, J=4.80 Hz, 1 H) 3.57 (s, 3 H) 3.60 - 3.71 (m, 1 H) 3.72 - 3.82 (m, 1 H) 4.32 (dd, J=13.01, 2.65 Hz, 1 H) 6.99 (dd, J=8.59, 2.02 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=12.38, 2.27 Hz, 1 H) 7.22 (td, J=8.97, 4.55 Hz, 1 H) 8.51 (s, 1 H) 9.94 (s, 1 H) 10.20 (d, J=2.53 Hz, 1 H). [M+H] C18H19F2N5O6Sについての計算値 472; 実測値 472.
【０５２０】
実施例２４：３−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
【０５２１】
【化７３】
0005513127.tif 000076
【０５２２】
５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン  ５Ｆ（４１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、１当量）及び触媒量のヨウ化カリウムのＤＭＦ（１ｍＬ）中混合物に炭酸カリウム（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応混合物を周囲温度で５分間攪拌した。１−クロロ−２，４−ジニトロベンゼン（２２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を、その後、添加し、反応混合物に８０℃で３０分間、その後１００℃で３０分間、マイクロ波を照射した。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＬＣ／ＭＳ（Ｈ２Ｏ中５０−７５％ＣＨ３ＣＮ）で精製して３−（２，４−ジニトロフェニル）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン  化合物２４Ａを黄色固体（１８ｍｇ、収率３１％）として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.78 (s, 3 H) 6.09 (s, 1 H) 7.17 - 7.24 (m, 1 H) 7.52 (d, J=8.34 Hz, 2 H) 7.72 - 7.80 (m, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.75 (dd, J=8.46, 2.65 Hz, 1 H) 9.12 (d, J=2.53 Hz, 1 H) 9.83 (s, 1 H). [M+H] C20H12FIN6O6についての計算値 579; 実測値 579.
【０５２３】
３−（２，４−ジニトロフェニル）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン  ２４Ａ（１８ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（０．３ｍＬ）中混合物に２−アミノプロパン−１，３−ジオール（２９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応混合物を８０℃で５時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＬＣ／ＭＳ（Ｈ２Ｏ中３０−５５％ＣＨ３ＣＮ）で精製し、３−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン実施例２４をオフホワイトの固体（１０ｍｇ、収率６６％）として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 3.65 (s, 3 H) 3.87 - 3.95 (m, 2 H) 4.04 (dd, J=11.87, 7.07 Hz, 2 H) 4.88 - 4.90 (m, 1 H) 5.74 (s, 1 H) 7.29 (t, J=8.34 Hz, 1 H) 7.57 - 7.69 (m, 2 H) 8.50 (s, 1 H). [M+H] C17H16FIN4O4についての計算値 487; 実測値 487.   
【０５２４】
実施例２５：３−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
【０５２５】
【化７４】
0005513127.tif 000077
【０５２６】
実施例２４（６５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２５ｍＬ）中で８０℃で攪拌した。セレクトフルオル（登録商標）（５２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／ＣＨ３ＣＮ（１：２、０．７５  ｍＬ）中スラリー溶液を滴加し、反応物を１０分間攪拌した。分取ＨＰＬＣにより精製して２０．１ｍｇ（３０％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 10.40 (br. s., 1 H) 8.49 (s, 1 H) 7.42- 7.57 (m, 2 H) 6.96 (td, J=8.72, 5.05 Hz, 1 H) 4.72 - 4.82 (m, 1 H) 4.03 (dd, J=12.00, 7.20 Hz, 2 H) 3.90 (dd, J=12.00, 4.80 Hz, 2 H) 3.72 (s, 3 H). MS (ES) [m+H] C17H15F2IN4O4についての計算値 505; 実測値 505.
【０５２７】
実施例２６：５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
【０５２８】
【化７５】
0005513127.tif 000078
【０５２９】
３−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシエトキシ）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン（化合物２６Ａ）：化合物５Ｆ（２５０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２０９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）及び１−クロロ−２，４−ジニトロンベンゼン（３０７ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）をＤＭＡ中で８０℃で１．５時間攪拌した。Ｏ−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−エチル）−ヒドロキシルアミンを室温で添加し、反応物を１時間８０℃で攪拌した。分取ＨＰＬＣにより精製して４３ｍｇ（１２％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
MS (ES) [m+H] C20H22FIN4O4についての計算値 529; 実測値 529.  
【０５３０】
５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−８−メチル−３Ｈ，８Ｈ−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７−ジオン（実施例２６）：化合物２６Ａ（４３ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（０．８ｍＬ）中に溶解し、室温で２時間攪拌した。分取ＨＰＬＣにより精製して１０．８ｍｇ（２９％）の表題化合物をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.92 (s, 1 H) 7.80 (dd, J=10.11, 2.02 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=8.59, 1.26 Hz, 1 H) 7.36 (t, J=8.46 Hz, 1 H) 5.56 (s, 1 H) 4.99 (br. s., 1 H) 4.29 - 4.38 (m, 2 H) 3.64 - 3.78 (m, 2 H) 3.50 (s, 3 H). MS (ES) [m+H] C16H14FIN4O4についての計算値 473; 実測値 473.
【０５３１】
実施例２７：（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
【０５３２】
【化７６】
0005513127.tif 000079
【０５３３】
化合物５Ｆ（１．３１ｇ、３．１７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．１ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）及び１−クロロ−２，４−ジニトロンベンゼン（１．６０ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）をＤＭＡ中で８０℃で２時間攪拌した。（Ｒ）−Ｏ−（（２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−４−イル）メチル）ヒドロキシルアミン（４．６６ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応物を１時間８０℃で攪拌した。分取ＨＰＬＣにより精製して２１０ｍｇ（１３％）の表題化合物を透明な黄色固体として得た（脱保護が、０．５％のＴＦＡを含有した精製画分を濃縮した間に、起こった）。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 10.18 (s, 1 H) 8.93 (s, 1 H) 7.81 (dd, J=10.11, 1.77 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=7.58, 1.01 Hz, 1 H) 7.37 (t, J=8.46 Hz, 1 H) 5.56 (s, 1 H) 4.39 (dd, J=10.74, 3.16 Hz, 1 H) 4.21 (dd, J=10.61, 7.33 Hz, 1 H) 3.82 - 3.88 (m, 1 H) 3.50 (s, 3 H) 3.42-3.46 (m, 2H). MS (ES) [m+H] C17H16FIN4O5についての計算値 503; 実測値 503.  
【０５３４】
実施例２８：（Ｒ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロポキシ）−６−フルオロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
【０５３５】
【化７７】
0005513127.tif 000080
【０５３６】
実施例２７（１１０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中で室温で攪拌した。セレクトフルオル（登録商標）（８６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／ＣＨ３ＣＮ（１：２、１．５ｍＬ）中スラリー溶液を室温で滴加し、反応物を１５分間攪拌した。分取ＨＰＬＣにより精製して７８ｍｇ（３４％）の表題化合物を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.88 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.95 (s, 1 H) 7.71 (d, J=10.11 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.34 Hz, 1 H) 7.00 (td, J=8.65, 5.18 Hz, 1 H) 5.12 (br. s., 1 H) 4.74 (br. s., 1 H) 4.39 (dd, J=10.36, 2.78 Hz, 1 H) 4.20 (dd, J=10.48, 7.20 Hz, 1 H) 3.81 - 3.87 (m, 1 H) 3.58 (s, 3 H) 3.38 - 3.47 (m, 2 H). MS (ES) [m+H] C17H15F2IN4O5についての計算値 521; 実測値 521.
【０５３７】
実施例２９：（Ｒ）−５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−６−クロロ−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
【０５３８】
【化７８】
0005513127.tif 000081
【０５３９】
化合物２０Ｃ（６０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）を２ｍＬのＤＣＭ中で溶解した。ＮＣＳ（２２ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で終夜攪拌した。実施例２９（３５．３ｍｇ、５４％）を分取ＨＰＬＣ分離により単離した。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.50 (s, 1 H) 7.45 (d, J = 8.0Hz, 1 H) 7.38 (d, J = 8.0Hz, 1 H) 7.10 (t, J = 8.0 Hz, 1 H) 4.51 (m, 1 H) 4.03 (m, 1 H) 3.88 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H) 3.68 (d, J = 4 Hz, 2 H). [M+H] C17H15BrClFN4O4についての計算値 475; 実測値 475.
【０５４０】
実施例３０：６−クロロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシエチル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
【０５４１】
【化７９】
0005513127.tif 000082
【０５４２】
表題化合物を、実施例２９の合成と同様の手順に従い、実施例２を出発物質として用いて、調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (s, 1 H) 7.49 (m, 2 H) 6.75 (t, J= 8.08 Hz, 1 H) 4.11 (t, J= 5.04 Hz, 2 H) 4.00 (t, J= 4.0 Hz, 2 H) 3.66 (s, 3 H). [M+H] C16H13ClFIN4O3についての計算値 491; 実測値 491.
【０５４３】
実施例３１：５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
【０５４４】
【化８０】
0005513127.tif 000083
【０５４５】
表題化合物を、実施例２の合成と同様の手順に従い、２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを出発物質として化合物２Ｂの代わりに用いて、調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (s, 1 H) 7.50 (m, 2 H) 7.25 (t, J= 8.08 Hz, 1 H) 5.92 (s, 1 H) 4.19 (t, J= 5.04 Hz, 2 H) 3.70 (m, 2 H) 3.66 (s, 3 H) 2.05 (m, 2 H). [M+H] C17H16FIN4O3についての計算値 471; 実測値 471.
【０５４６】
実施例３２：６−クロロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
【０５４７】
【化８１】
0005513127.tif 000084
【０５４８】
表題化合物を、実施例２９の合成と同様の手順に従い、実施例３１を出発物質として用いて、調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1 H) 7.44 (m, 2 H) 6.74 (t, J= 8.36 Hz, 1 H) 4.19 (t, J= 6.56 Hz, 2 H) 3.69 (t, J= 8.0 Hz, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 2.04 (m, 2 H). [M+H] C17H15ClFIN4O3についての計算値 505; 実測値 505.
【０５４９】
実施例３３：５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
【０５５０】
【化８２】
0005513127.tif 000085
【０５５１】
表題化合物を、実施例２の合成と同様の手順に従って、２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを出発物質として化合物２Ｂの代わりに、及び４−ブロモ−２−フルオロアニリンを２−フルオロ−４−ヨードアニリンの代わりにトシル置換工程において用いて、調製した。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.48 (s, 1 H) 7.42 (m, 3 H) 5.70 (s, 1 H) 4.15 (t, J= 6.84 Hz, 2 H) 3.63 (m, 5 H) 2.00 (m, 2 H). [M+H] C17H16BrFN4O3についての計算値 423; 実測値 423.
【０５５２】
実施例３４：５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−６−クロロ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
【０５５３】
【化８３】
0005513127.tif 000086
【０５５４】
表題化合物を、実施例２９の合成と同様の手順に従って、実施例３３を出発物質として用いて、調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1 H) 7.25 (m, 2 H) 6.90 (t, J= 8.0 Hz, 1 H) 4.19 (t, J= 6.32 Hz, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 3.70 (t, J= 6.04 Hz, 2 H) 2.04 (m, 2 H). [M+H] C17H15BrClFN4O3についての計算値 459; 実測値 459.
【０５５５】
実施例３５：５−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−３−（３−ヒドロキシプロピル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
【０５５６】
【化８４】
0005513127.tif 000087
【０５５７】
表題化合物を、実施例２の合成と同様の手順に従って、２−（３−ブロモプロポキシ）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを出発物質として化合物２Ｂの代わりに、及び４−ブロモ−２−クロロアニリンを２−フルオロ−４−ヨードアニリンの代わりにトシル置換工程において用いて、調製した。
1H NMR (400 MHz, MeOD) − 8.48 (s, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.51 (m, 2 H) 5.76 (s, 1 H) 4.15 (t, J= 6.84 Hz, 2 H) 3.63 (m, 5 H) 2.00 (m, 2 H). [M+H] C17H16BrClN4O3についての計算値 441; 実測値 441.
【０５５８】
実施例３６：５−（４−ブロモ−２−クロロフェニルアミノ）−６−クロロ−３−（３−ヒドロキシプロピル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
【０５５９】
【化８５】
0005513127.tif 000088
【０５６０】
表題化合物を、実施例２９の合成と同様の手順に従って、実施例３５を出発物質として用いて、調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (s, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 7.29 (d, J= 8.6 Hz, 1 H) 6.79 (d, J= 8.6 Hz, 1 H) 4.20 (t, J= 6.6 Hz, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 3.70 (t, J= 6.6 Hz, 2 H) 2.05 (m, 2 H). [M+H] C17H15BrCl2N4O3についての計算値 475; 実測値 475.
【０５６１】
実施例３７：３−（２−（ジメチルアミノ）エチル）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
【０５６２】
【化８６】
0005513127.tif 000089
【０５６３】
表題化合物を、化合物５Ｇの合成と同様の手順に従って、化合物５Ｆ及び２−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン臭化水素酸塩を出発物質として用いて、調製した。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.57 (s, 1 H) 7.68 (m, 2 H) 7.33 (t, J = 8.36 Hz, 1 H) 5.78 (s, 1 H) 4.51 (t, J= 4.0 Hz, 2 H) 3.69 (s, 3 H) 3.66 (t, J = 8.0 Hz, 2 H) 3.09 (s, 6 H). [M+H] C18H19FIN5O2についての計算値 484; 実測値 484.
【０５６４】
実施例３８：５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシプロピル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
【０５６５】
【化８７】
0005513127.tif 000090
【０５６６】
表題化合物を、化合物５Ｇの合成と同様の手順に従って、化合物５Ｆ及び１−ブロモプロパン−２−オールを出発物質として用いて、調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1 H) 7.52 (m, 2 H) 7.24 (t, J= 8.84 Hz, 1 H) 5.81 (s, 1 H) 4.39 (m, 1 H) 4.25 (m, 1 H) 3.57 (m, 4 H), 1.35 (d, J = 6.32 Hz, 3 H). [M+H] C17H16FIN4O3についての計算値 471; 実測値 471.
【０５６７】
実施例３９：（Ｓ）−３−（２，４−ジヒドロキシブチル）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
【０５６８】
【化８８】
0005513127.tif 000091
【０５６９】
表題化合物を、実施例２の合成と同様の手順に従って、（Ｓ）−４−（ブロモメチル）−２−フェニル−１，３−ジオキサンを出発物質として化合物２Ｂの代わりに用いて、調製した。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.44 (s, 1 H) 7.65 (m, 2 H) 7.33 (t, J= 8.6 Hz, 1 H) 5.79 (s, 1 H) 4.39 (m, 1 H) 4.11 (m, 1 H) 3.80 (m, 3 H) 3.68 (s, 3 H), 1.83 (m, 2 H). [M+H] C18H18FIN4O4についての計算値 501; 実測値 501.
【０５７０】
実施例４０：６−クロロ−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−３−（２−ヒドロキシプロピル）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
【０５７１】
【化８９】
0005513127.tif 000092
【０５７２】
表題化合物を、実施例２９の合成と同様の手順に従って、実施例３８を出発物質として用いて、調製した。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.48 (s, 1 H) 7.55 (m, 2 H) 6.92 (t, J= 8.84 Hz, 1 H) 4.35 (m, 1 H) 4.15 (m, 1 H) 3.81 (m, 4 H), 1.32 (d, J = 6.32 Hz, 3 H). [M+H] C17H15ClFIN4O3についての計算値 505; 実測値 505.
【０５７３】
実施例４１：（Ｓ）−５−（４−ブロモ−２−フルオロフェニルアミノ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−６−フルオロ−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
【０５７４】
【化９０】
0005513127.tif 000093
【０５７５】
化合物２０Ａ（１ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−４−（クロロメチル）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン（２ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．７ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）及びＫＩ（０．４５ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＭＦ中で混合し、１２０℃で２時間マイクロ波加熱した。粗反応混合物を濾過してＣｓ２ＣＯ３を除去し、溶媒を減圧下で除去した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィーで精製して化合物４１Ａ（２００ｍｇ、１５％）を製造した。
[M+H] C20H20BrFN4O4についての計算値 479; 実測値 479.
【０５７６】
化合物４１Ａ（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を２：１  ＴＨＦ：ＨＣｌ（１Ｎ）で周囲温度で終夜処理して化合物４１Ｂを製造した。化合物４１Ｂ（４３ｍｇ、４７％）は分取ＨＰＬＣ分離で単離した。
[M+H] C17H16BrFN4O4についての計算値 439; 実測値 439.
【０５７７】
化合物４１Ｂ（４３ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）、セレクトフルオル（３１．５ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を１ｍＬＤＭＦ及び１ｍＬＣＨ３ＣＮ中で攪拌した。混合物を８０℃で１０分間加熱した。実施例４１（１０ｍｇ、２２．３％）を分取ＨＰＬＣ精製で得た。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.39 (s, 1 H) 7.37 (d, J = 8.0Hz, 1 H) 7.30 (d, J = 8.0Hz, 1 H) 7.12 (m, 1 H) 4.39 (m, 1 H) 3.96 (m, 1 H) 3.81 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H) 3.60 (d, J = 4 Hz, 2 H). [M+H] C17H15BrF2N4O4についての計算値 457; 実測値 457.
【０５７８】
実施例４２：３−ベンジル−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−８−メチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
【０５７９】
【化９１】
0005513127.tif 000094
【０５８０】
表題化合物を、化合物２Ｇの合成と同様の手順に従って、化合物５Ｃを化合物２Ｆの代わりに出発物質として用いて、調製した。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.62 (s, 1 H) 7.67 (m, 1 H) 7.61 (m, 1 H) 7.37 (m, 6 H) 5.72 (s, 1 H) 5.23 (s, 2 H) 3.63 (s, 3 H). [M+H] C21H16FIN4O2についての計算値 503; 実測値 503.
【０５８１】
実施例４３：３−（１，３−ジヒドロキシプロパン−２−イル）−５−（２−フルオロ−４−ヨードフェニルアミノ）−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
【０５８２】
【化９２】
0005513127.tif 000095
【０５８３】
表題化合物を、実施例２４の合成と同様の手順に従って、実施例１２を出発物質として化合物５Ｆの代わりに用いて、調製した。
1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.45 (s, 1 H) 7.52 (d, J = 8.0Hz, 1 H) 7.43 (d, J = 8.0Hz, 1 H) 6.60 (t, J = 8.0 Hz, 1 H) 4.0 (m, 3 H) 3.91 (m, 2 H) 3.73 (s, 3 H) 1.7 (s, 3 H). [M+H] C18H18FIN4O4についての計算値 501; 実測値 501.
【０５８４】
実施例４４：（Ｓ）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−５−（４−エチニル−２−フルオロフェニルアミノ）−６，８−ジメチルピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−４，７（３Ｈ，８Ｈ）−ジオン
【０５８５】
【化９３】
0005513127.tif 000096
【０５８６】
表題化合物を、実施例１６の合成と同様の手順に従って、実施例１３を出発物質として用いて、調製した。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.79 (s, 3 H) 3.11 (s, 1 H) 3.54 - 3.66 (m, 3 H) 3.82 - 3.90 (m, 1 H) 3.94 - 4.02 (m, 1 H) 4.30 (dd, J=14.15, 3.79 Hz, 1 H) 6.67 (t, J=8.46 Hz, 1 H) 7.19 (dd, J=8.21, 0.88 Hz, 1 H) 7.21 - 7.25 (m, 1 H) 8.27 (s, 1 H) [M+H] C20H19FN4O4についての計算値 399; 実測値 399
【０５８７】
上記に加え、上記反応スキーム及びその変形を用いて、以下のものを調製することができる：
【０５８８】
【表２−１】
0005513127.tif 000097
【０５８９】
【表２−２】
0005513127.tif 000098
【０５９０】
【表２−３】
0005513127.tif 000099
【０５９１】
【表２−４】
0005513127.tif 000100
【０５９２】
生物学的試験
ＭＥＫ阻害剤としての化合物の活性は、インビトロ、インビボ又は細胞株でアッセイされ得る。更に、本発明に記載の化合物は、一又はそれ以上のＭＥＫに対する活性についてスクリーニングされ得る。ＭＥＫ１及びＥＲＫ１に対する活性のためのアッセイを以下に提供する。
【０５９３】
精製ＭＥＫ１、ＭＥＫ２及びＥＲＫ１は、以下の方法で得ることができる。
【０５９４】
ＭＥＫ１については、ヒトの酵素の全長配列の残基２〜３９３（ｄｅｌ  ａａ  ３２−５１、Ｓ２１８Ｅ／Ｓ２２２Ｄ）をコードするＤＮＡを、ＰＣＲによって増幅することができ、ｐＦａｓｔｂａｃ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のＢａｍＨＩ／ＸｂａＩ部位にクローニングし、それをＮ−末端の６−ヒスチジンタグに組み込むことができる。残基３２〜５１からの欠失及び二個の変異、Ｓ２１８Ｅ及びＳ２２２Ｄは、クイックチェンジＰＣＲによって得ることができる。配列番号１は、残基３２〜５１からの欠失及び変異Ｓ２１８Ｅ／Ｓ２２２Ｄを有し、Ｎ−末端６−ヒスチジンタグを有する、残基２〜３９３に対応する。配列番号２は、配列番号１をコードするために用いられたＤＮＡ配列である。
【０５９５】
ＭＥＫ２については、ヒトの酵素の全長配列の残基１〜４００（Ｓ２２２Ｅ／Ｓ２２６Ｄ）をコードするＤＮＡを、ＰＣＲによって増幅することができ、ｐＦａｓｔｂａｃ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にクローニングし、それをＮ−末端の６−ヒスチジンタグに組み込むことができる。二個の変異、Ｓ２２２Ｅ及びＳ２２６Ｄは、クイックチェンジＰＣＲによって得ることができる。配列番号３は、変異Ｓ２２２Ｅ／Ｓ２２６Ｄを有し、Ｎ−末端６−ヒスチジンタグを有する、残基１〜４００に対応し、配列番号４は、配列番号３をコードするために用いられたＤＮＡ配列である。
【０５９６】
ＥＲＫ１については、ヒトの酵素の全長配列の残基１〜３７９をコードするＤＮＡを、ＰＣＲによって増幅することができ、ｐＧＥＸ−６ｐ−３（ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）のＳｍａｌＩ／ＳａｌＩ部位にクローニングし、それをＮ−末端のＧＳＴタグに組み込むことができる。配列番号５は、Ｎ−末端ＧＳＴタグを有する残基１〜３７９に対応する。配列番号６は、配列番号５をコードするために用いられたＤＮＡ配列である。
【０５９７】
ＭＥＫ１及びＭＥＫ２の構造を組み込んだ組み換えバキュロウイルスは、Ｂａｃ−ｔｏ−Ｂａｃシステム（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を用いてトランスポジションすることにより、構築することができる。高感染価ウイルスストックは、スポドプテラフルギペルダＳｆ９細胞の感染により生成することができる；組み換えタンパク質の発現は、スポドプテラフルギペルダＳｆ９（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を、５Ｌのウェーブバイオリアクター（Ｗａｖｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈ）中で感染させることにより、実施することができる。
【０５９８】
組み換えタンパク質は、プロボンド樹脂（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を通すことにより、細胞抽出物から単離することができる。部分的に精製された全てのＭＥＫ１の抽出物は、ＳＥＣ２０００ゲル濾過樹脂を用いた高速液体クロマトグラフィーによって、続いて更に精製することができる。ＭＥＫ１及びＭＥＫ２タンパク質の純度は、変性ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで決定することができる。精製されたＭＥＫ１及びＭＥＫ２は、次いで、それぞれ最終濃度の３．４ｍｇ／ｍｌ及び５．４ｍｇ／ｍｌまで濃縮することができる。タンパク質は、５０ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ  ｐＨ７．６、２５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ及び０．１２５ｍＭ  ＴＣＥＰを含む緩衝液中、−７８℃で保存することもでき、あるいは、グリセロールの存在下（グリセロールの最終濃度で５０％）、−２０℃で保存することもできる。
【０５９９】
ＥＲＫ１構築物を組み込んだ組み換えタンパク質は、発現ベクターの大腸菌株ＨＤ５α（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）への形質転換により、生成することができる。ＥＲＫ１タンパク質を発現するために、形質転換された大腸菌株をＯＤ０．６になるまで３７℃で培養し、次いで最終濃度が０．５ｍＭとなるようＩＰＴＧを添加して誘導し、２５℃で終夜細胞の培養を継続する。
【０６００】
組み換えＥＲＫ１タンパク質は、グルタチオン（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を通過させることにより、細胞抽出物から単離することができる。次いで、ＥＲＫ１の部分的に精製された抽出物は、ＢｉｏＳｅｐ  ＳＥＣ３０００ゲル濾過樹脂を用いて高速液体クロマトグラフィーにより、更に精製することができる。ＥＲＫ１タンパク質の純度は、変性ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲルで決定することができる。次いで、精製されたＥＲＫ１は、最終濃度１．９ｍｇ／ｍｌまで濃縮することができる。タンパク質は、２５ｍＭ  ＴＲＩＳ−ＨＣｌ  ｐＨ７．６、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ及び０．２５  ｍＭ  ＴＣＥＰを含む緩衝液中−７８℃で保存することもでき、あるいは、グリセロールの存在下（グリセロールの最終濃度で５０％）、−２０℃で保存することもできる。
【０６０１】
様々な他の発現系及び宿主もまたＭＥＫ１及びＥＲＫ１の発現に適切であり、そのことは当業者に容易に理解されるであろうことに留意すべきである。
【０６０２】
ＭＥＫ１又はＭＥＫ２と比較した化合物の阻害特性は、黒色の３８４ウェルプレートの形式を用いて、以下の反応条件下で決定することができる：５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．３、１０ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％Ｂｒｉｊ３５、１ｎＭ
ＭＥＫ１又は４ｎＭ  ＭＥＫ２、２５ｎＭ  ＥＲＫ１、４００μＭ  ＡＴＰ、５００ｎＭ  ＩＰＴＴＰＩＴＴＹＦＦＦＫ−５ＦＡＭ−ＣＯＯＨ（ＦＩ−Ｅｒｋｔｉｄｅ）及び１％ＤＭＳＯ。反応生成物は、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ社製のプログレッシブＩＭＡＰビーズを用い、蛍光偏光法により定量的に決定する。
【０６０３】
アッセイ反応は、以下のようにして開始することができる：プレートの各ウェルに、１．５μＭ  ＦＩ−Ｅｒｋｔｉｄｅ及び７５ｎＭ  ＥＲＫの混合物２μｌと、３％ＤＭＳＯを含む阻害剤（各阻害剤につき１１データポイントのための２倍連続希釈）２μｌを加え、続いて、３ｎＭ  ＭＥＫ１若しくは１２ｎＭ  ＭＥＫ２と１２００μＭ  ＡＴＰとの混合物２μｌを加えて、反応を開始した（最終酵素濃度は、ＭＥＫ１に対して１ｎＭ又はＭＥＫ２に対して４ｎＭであった）。次いで、反応混合物を室温で２２分間インキュベートし、８０％緩衝液Ａ、２０％緩衝液Ｂ及び０．００３％ツイーン２０中の１：２００希釈のプログレッシブＩＭＡＰビーズ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）２０μｌを加えることによって、クエンチ及び発色させることができる。１時間室温でインキュベートした後、得られた反応混合物の蛍光偏光を測定することができる。
【０６０４】
ＩＣ５０値は、標準ＩＣ５０方程式への化合物濃度及び蛍光強度の非線形カーブフィッティングにより、計算することができる。選択された本発明の化合物のＩＣ５０値を、表１に示す。
【０６０５】
【表３】
0005513127.tif 000101
【０６０６】
本発明の精神又は範囲から逸脱することなく、本発明の化合物、組成物、キット及び方法に、様々な改変及び変形がなされ得ることは、当業者に明らかであろう。従って、本発明の改変及び変形が添付の特許請求の範囲及びこれに均等なものの範囲内に入るのであれば、本発明はそれらを包含することが意図される。
【図１Ａ】
0005513127.tif 000103
【図１Ｂ】
0005513127.tif 000104
【図１Ｃ】
0005513127.tif 000105
【図１Ｄ】
0005513127.tif 000106
【図１Ｅ】
0005513127.tif 000107
【図１Ｆ】
0005513127.tif 000108
【図１Ｇ】
0005513127.tif 000109
【図１Ｈ】
0005513127.tif 000110
【図１Ｉ】
0005513127.tif 000111
【図１Ｊ】
0005513127.tif 000112
【図１Ｋ】
0005513127.tif 000113
【配列表】
0005513127000001.app