(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉのラクタム化合物
【化３２】
0005451404.tif 000036
を製造するための方法であって、式２７ａ−スルホン酸塩の化合物
【化３３】
0005451404.tif 000037
（式中、Ｒ１は、最大で６個の炭素原子を有する直鎖、分鎖または環状のアルキル、フェニル、２−メトキシ−エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、（Ｌ）−メンチル、（Ｄ）−メンチル、ジメチルアミド、（Ｒ）−ベンジル−オキサゾリジノンアミド、（Ｓ）−ベンジル−オキサゾリジノンアミド、イソボルニル、シス−ピナン−２−イル、イソピノカンフェイル、アダマンチルメチル、２−アダマンチル、１−アダマンチル、および（−）−８−フェニルメンチルから選択され、Ｒ５は、アルキル、ベンジル、およびｐ−トリルから選択される）
を、酢酸の存在下で亜鉛と反応させ、それによって式Ｉのラクタムを生成させるステップを含む方法。
【請求項２】
前記式２７ａ−スルホン酸塩化合物を、マイケル付加反応条件のもと塩基の存在下で、式２８の化合物
【化３４】
0005451404.tif 000038
を、式２８ａのＲ１−アクリレート化合物
【化３５】
0005451404.tif 000039
（式中、Ｒ１は最大で６個の炭素原子を有する直鎖、分鎖または環状のアルキル、フェニル、２−メトキシ−エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、（Ｌ）−メンチル、（Ｄ）−メンチル、ジメチルアミド、（Ｒ）−ベンジル−オキサゾリジノンアミド、（Ｓ）−ベンジル−オキサゾリジノンアミド、イソボルニル、シス−ピナン−２−イル、イソピノカンフェイル、アダマンチルメチル、２−アダマンチル、１−アダマンチルおよび（−）−８−フェニルメンチルである）
と反応させ、続いてその生成物を、式Ｒ５−ＳＯ３Ｈのスルホン酸で処理することによって調製する、請求項１に記載の方法であって、ここで、Ｒ５は、アルキル、ベンジル、およびｐ−トリルから選択される、方法。
【請求項３】
Ｒ１がイソボルニルおよびメチルから選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記塩基が塩基性アルミナである、請求項２または３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記塩基がＩＶのブロックマン活性を有する塩基性アルミナである請求項３に記載の方法。
【請求項６】
式Ｉの化合物
【化３６】
0005451404.tif 000040
を製造するための方法であって、
（ａ）式ＩＩＩの保護エナミン
【化３７】
0005451404.tif 000041
（式中、Ｒ２は触媒的水素化により取り除くことができるエナミン保護基である）
をニトロ化剤と反応させて式の対応する保護ニトロ−エナミンを形成させ、続いてその生成物を還元して式ＩＶの保護ピペリジン
【化３８】
0005451404.tif 000042
（式中、Ｒ２は上記定義通りである）
にするステップと、
（ｂ）ステップ「ａ」からの式ＩＶの保護ピペリジンを、パラジウム触媒の存在下で水素と反応させることによって脱保護して式Ｖの化合物
【化３９】
0005451404.tif 000043
を生成させるステップと、
（ｃ）式Ｖの化合物を、マイケル付加条件下で式２８ａのアクリレート
【化４０】
0005451404.tif 000044
と反応させることによってアルキル化して、式２７ａおよび２７ｂの化合物
【化４１】
0005451404.tif 000045
を生成させるステップと、
（ｄ）ステップ「ｃ」で生成した式２７ａおよび２７ｂの化合物を式Ｒ５−ＳＯ３Ｈのスルホン酸と反応させることによって、式２７ａ−スルホン酸塩
【化４２】
0005451404.tif 000046
（式中、Ｒ５はベンジル、ｐ−トリルおよびメチルから選択され、式２８ａ、式２７ａ、式２７ｂおよび式２７ａ−スルホン酸塩の各々のＲ１は、最大で６個の炭素原子を有する直鎖、分鎖または環状のアルキル、フェニル、２−メトキシ−エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、（Ｌ）−メンチル、（Ｄ）−メンチル、ジメチルアミド、（Ｒ）−ベンジル−オキサゾリジノンアミド、（Ｓ）−ベンジル−オキサゾリジノンアミド、イソボルニル、シス−ピナン−２−イル、イソピノカンフェイル、アダマンチルメチル、２−アダマンチル、１−アダマンチルおよび（−）−８−フェニルメンチルである）
のスルホン酸塩を沈澱させるステップと、
（ｅ）式２７ａ−スルホン酸塩の化合物を金属亜鉛の存在下、酢酸で処理することによって式Ｉのラクタムを生成させるステップと、
（ｆ）式Ｉの遊離塩基化合物をＨＣｌと反応させて、式Ｉの化合物の塩酸塩形態物を場合によって沈澱させるステップと
を含む方法。
【請求項７】
前記式２７ａ−スルホン酸塩化合物を、
（ａ）式ＩＩＩＢの化合物
【化４３】
0005451404.tif 000047
をマイケル付加反応条件のもとで塩基の存在下、式２８ａのＲ１−アクリレート化合物
【化４４】
0005451404.tif 000048
と反応させ、式ＩＩＩＢａの化合物
【化４５】
0005451404.tif 000049
を形成するステップであって、ここで、式２８ａ、式ＩＩＩＢａ、式２７ａおよび式２７ｂの各々のＲ１は、最大で６個の炭素原子を有する直鎖、分鎖または環状のアルキル、フェニル、２−メトキシ−エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、（Ｌ）−メンチル、（Ｄ）−メンチル、ジメチルアミド、（Ｒ）−ベンジル−オキサゾリジノンアミド、（Ｓ）−ベンジル−オキサゾリジノンアミド、イソボルニル、シス−ピナン−２−イル、イソピノカンフェイル、アダマンチルメチル、２−アダマンチル、１−アダマンチルおよび（−）−８−フェニルメンチルから選択される、ステップと、
（ｂ）式ＩＩＩＢａの化合物を、パラジウム触媒の存在下で水素と反応させることによって、脱保護して式２７ａおよび２７ｂの化合物
【化４６】
0005451404.tif 000050
を生成させるステップと、
（ｃ）式２７ａおよび式２７ｂの化合物を、Ｒ５−ＳＯ３Ｈのスルホン酸と反応させることによって式２７ａ−スルホン酸塩の化合物を沈殿させるステップであって、ここで、Ｒ５は、アルキル、ベンジル、およびｐ−トリルから選択される、ステップ
によって調製する、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
Ｒ１がメチルおよびイソボルニルから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
Ｒ１がメチルである、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
Ｒ１が、メチル、（−）−８−フェニルメンチル、イソボルニル、１−アダマンタニル、２−アダマンタニル、アダマンタンメタニルおよび（＋）−イソピノカンフェニルから選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
Ｒ１が、メチル、（−）−８−フェニルメンチル、イソボルニル、１−アダマンタニル、２−アダマンタニル、アダマンタンメタニルおよび（＋）−イソピノカンフェニルから選択される、請求項６に記載の方法。
【請求項１２】
Ｒ２がＣｂｚである、請求項６に記載の方法。
【請求項１３】
Ｒ１がメチルである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
式Ｉの化合物と式Ｉａ１の化合物
【化４７】
0005451404.tif 000051
の混合物を含む組成物。
【請求項１５】
請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法によって製造される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項１６】
式Ｉａ１の化合物
【化４８】
0005451404.tif 000052
をラネーニッケルの存在下の水素で還元するステップを含む、式Ｉａ１の化合物からの式Ｉ
【化４８Ａ】
0005451404.tif 000053
の化合物の調製方法。
【請求項１７】
以下：
【化４９】
0005451404.tif 000054
の式の化合物であって、
Ｒ１は、最大で６個の炭素原子を有する直鎖、分鎖または環状のアルキル、フェニル、２−メトキシ−エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、（Ｌ）−メンチル、（Ｄ）−メンチル、ジメチルアミド、（Ｒ）−ベンジル−オキサゾリジノンアミド、（Ｓ）−ベンジル−オキサゾリジノンアミド、イソボルニル、シス−ピナン−２−イル、イソピノカンフェイル、アダマンチルメチル、２−アダマンチル、１−アダマンチル、および（−）−８−フェニルメンチルから選択され、Ｒ５は、アルキル、ベンジル、およびｐ−トリルから選択される、
化合物。
【請求項１８】
前記生成物の量と比較して過剰なメタンスルホン酸を使用し、それによって提供される前記式２７ａ−スルホン酸塩の化合物を結晶化させる、請求項３に記載の方法。
【請求項１９】
前記塩基が塩基性アルミナである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記塩基が塩基性アルミナである、請求項３に記載の方法。
【請求項２１】
前記塩基が、ＩＶのブロックマン活性を有する塩基性アルミナである、請求項２に記載の方法。
【請求項２２】
前記塩基が、ＩＶのブロックマン活性を有する塩基性アルミナである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２３】
請求項６に記載の方法によって製造される、請求項１４に記載の組成物。
【請求項２４】
Ｒ５がメチルである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項２５】
以下の式：
【化５０】
0005451404.tif 000055
の化合物であって、Ｒ１は、最大で６個の炭素原子を有する環状のアルキル、フェニル、２−メトキシ−エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、（Ｌ）−メンチル、（Ｄ）−メンチル、ジメチルアミド、（Ｒ）−ベンジル−オキサゾリジノンアミド、（Ｓ）−ベンジル−オキサゾリジノンアミド、イソボルニル、シス−ピナン−２−イル、イソピノカンフェイル、アダマンチルメチル、２−アダマンチル、１−アダマンチルおよび（−）−８−フェニルメンチルである、化合物。
【請求項２６】
Ｒ５がメチルである、請求項１または２に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への相互参照
この出願は、２００７年３月２２日に出願された米国仮出願第６０／９１９，６６６号（これは、その全体が参考として本明細書に援用される）に基づき、その優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本出願は、例えばＮＫ−１受容体アンタゴニスト化合物として有用である８−［｛１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン化合物の新規製造方法、およびその合成に有用な中間体を開示するものである。
【背景技術】
【０００３】
本節もしくは本出願の任意の節におけるどの出版物、特許、または特許出願の特定も、そうした出版物が本発明の先行技術であると容認するものではない。
【０００４】
ジアザスピロデカン−２−オン、例えば８−［｛１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン、例えば（５Ｓ，８Ｓ）−８−［｛（１Ｒ）−１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン（式Ｉの化合物）の調製は、２００６年５月２３日発行の特許文献１（’３２０号特許）に記載されている。その開示を全体として参照により本明細書に組み込む。
【０００５】
【化１】
0005451404.tif 000002
’３２０号特許に記載されている化合物はタキキニン化合物として分類されるものであり、神経ペプチドニューロキニン−１受容体のアンタゴニスト（本明細書では「ＮＫ−１」受容体アンタゴニスト）である。他のＮＫ１受容体アンタゴニストおよびその合成については、例えば、非特許文献１；非特許文献２；および非特許文献３に記載されているもの、および特許文献２に記載されている。これらのそれぞれを全体として参照により本明細書に組み込む。
【０００６】
「ＮＫ−１」受容体アンタゴニストは、例えば、疼痛、炎症、片頭痛、嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）（嘔吐（ｖｏｍｉｔｉｎｇ））および痛覚の治療に有用な治療剤であることが示されている。上記’３２０号特許に開示されている多くの化合物のなかには、式Ｉの化合物を含むいくつかの新規なジアザスピロデカン−２−オンがあり、これらは、化学治療に伴う吐き気や嘔吐（化学療法により誘発される吐き気や嘔吐、ＣＩＮＥ）の治療に有用である。
【０００７】
’３２０号特許に記載の式Ｉの化合物を調製するための合成方法は一般に、８−［｛１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン化合物を提供するスキームＩに従うものである。
【０００８】
【化２】
0005451404.tif 000003
’３２０号特許に記載されている式Ｉの化合物の調製方法は市販の出発原料から１８の個別ステップにより実施される（’３２０号特許の４３段の５５行〜４５段の２０行；７５段の５５行〜８０段の２１行；９０段の３５行〜６３行；および９８段の１行〜９９段の２４行を参照されたい）。’３２０号特許に記載の方法の多くのステップでは、後続のステップで使用する前に、中間化合物を単離するか、または単離して精製しなければならない。そのためには、しばしばカラムクロマトグラフィーが用いられる。一般に、’３２０号特許に記載の合成スキームでは、望ましい割合より多くの出発化合物および中間化合物が、望まない異性体の生成に消費される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第７，０４９，３２０号明細書
【特許文献２】国際公開第０５／１００３５８号パンフレット
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】Ｗｕら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２０００年）５６巻、３０４３〜３０５１頁
【非特許文献２】Ｒｏｍｂｏｕｔｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００１年）４２巻、７３９７〜７３９９頁
【非特許文献３】Ｒｏｇｉｅｒｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ（２００１年）５７巻、８９７１〜８９８１頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
上記観点から、ステップ数が少なく、所望の立体異性体に転換される中間化合物の割合を向上させ、かつ工業規模の製造に適したバッチサイズへの実際的なスケールアップをもたらす反応スキームを提供する、８−［｛１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン化合物を調製するための合成スキームが必要である。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
上記および他の目的は、本発明によって有利に提供される。一態様では、それは、スキームＩＩによって式Ｉの８−［｛１−（３，５−ビス−（トリフルオロメチル）フェニル）−エトキシ｝−メチル］−８−フェニル−１，７−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン化合物を製造する方法である。
【００１３】
【化３】
0005451404.tif 000004
上記方法は、
（ａ）式ＩＩＩの保護エナミンをニトロ化剤と反応させて対応する保護ニトロ−エナミンを生成させ、続いてその生成物を還元して式ＩＶの保護ピペリジンとするステップと、
（ｂ）ステップ「ａ」からの式ＩＶの保護ピペリジンを、パラジウム触媒の存在下で水素と反応させることによって脱保護して式Ｖの化合物を生成させるステップと、
（ｃ）式Ｖの化合物を、マイケル付加条件下でアクリレートを有するマイケル受容体と反応させることによってアルキル化して式２７ａおよび２７ｂの化合物を生成させるステップと、
（ｄ）式２７ａの化合物を含むステップ「ｃ」からの反応混合物を、式Ｒ５−ＳＯ３Ｈのスルホン酸と反応させて式２７ａ−スルホン酸塩の沈殿物を形成させることによって、アルキル化ステップ「ｃ」で生成された式２７ａの遊離塩基化合物のスルホン酸塩を選択的に沈澱させるステップと、
（ｅ）式２７ａ−スルホン酸塩化合物を還元し環化させて式Ｉのラクタムを生成させるステップと、
（ｆ）遊離塩基式Ｉの化合物をＨＣｌと反応させることによって、式Ｉの化合物の塩酸塩形態物を場合によって沈澱させるステップと
を含む。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明の一態様は、式２７ａ−スルホン酸塩を一浴反応で還元し環化させるステップを含む、式Ｉのラクタム化合物を合成するための方法の提供である。いくつかの実施形態では、式２７ａ−スルホン酸塩化合物を金属亜鉛の存在下、酢酸で処理して反応を実施することが好ましい。いくつかの実施形態では、好ましくは式２７ａの化合物を濃酢酸に溶解し、その溶液を亜鉛粉末／酢酸懸濁液に導入する。理論に拘泥するわけではないが、金属亜鉛／酢酸反応環境で提供される反応条件によってまずニトロ基がアミノ基に還元され、次いでエステル基のアシル部分の酸性触媒による転位によりラクタムが生成し、それによって、式２７ａの化合物を環化し、式Ｉのラクタムが生成すると考えられる。
【００１５】
本発明の他の態様は、使用した式Ｖの化合物の量をベースとして少なくとも約６０％の式２７ａの化合物を得るマイケル付加反応を用いて、式Ｖの化合物から式２７ａの化合物を提供することである。いくつかの実施形態では、マイケル付加を行うために塩基性アルミナを選択することが好ましい。いくつかの実施形態では、ステップ「ｃ」でマイケル受容体として使用されるアクリレートを、式２８ａの化合物
【００１６】
【化４】
0005451404.tif 000005
の構造を有するアクリレートから選択することが好ましい。ただし、式中、Ｒ１は、最大で６個の炭素原子を有する直鎖、分鎖または環状のアルキル、フェニル、２−メトキシ−エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、（Ｌ）−メンチル、（Ｄ）−メンチル、ジメチルアミド、（Ｒ）−ベンジル−オキサゾリジノンアミド、（Ｓ）−ベンジル−オキサゾリジノンアミド、イソボルニル、シス−ピナン−２−イル、イソピノカンフェイル、アダマンチルメチル、２−アダマンチル、１−アダマンチルおよび（−）−８−フェニルメンチルであり、より好ましくはＲ１はメチル、（−）−８−フェニルメンチル、イソボルニル、１−アダマンタニル、２−アダマンタニル、アダマンタンメタニルおよび（＋）−イソピノカンフェニルから選択され、より好ましくは、Ｒ１はメチルおよびイソボルニルから選択される。いくつかの実施形態では、マイケル付加反応を、塩基性アルミナ、より好ましくはブロックマン活性レベルＩＶを有する塩基性アルミナを用いて実施することが好ましい。いくつかの実施形態では、マイケル付加反応を、Ｒ１−アクリレートマイケル受容体（「Ｒ１」はメチル−および−イソボルニルから選択され、より好ましくはＲ１はメチルである）を用いて実施することが好ましい。
【００１７】
いくつかの実施形態では、ステップ「ｄ」の沈澱ステップにおいて、式Ｒ５−ＳＯ３Ｈのスルホン酸またはシュウ酸、例えばメチルスルホン酸を用いて式２７ａ−スルホン酸塩化合物のスルホン酸塩を沈澱させることが好ましい。いくつかの実施形態では、Ｒ５はメチル、アルキル、ベンジルおよびｐ−トリルから選択することが好ましく、Ｒ５はメチルであることがより好ましい。
【００１８】
本発明の他の態様および利点は以下の詳細な説明により明らかになる。
【００１９】
本明細書の概略スキーム、実施例および本明細書を通して使用する用語は、以後その使用時点で別段の定義のない限り、その意味と合わせて、以下の略語を含むものとする：Ｍｅ（メチル）；Ｂｕ（ブチル）；ｔ−Ｂｕ（第三ブチル）；Ｅｔ（エチル）；Ａｃ（アセチル）；ｔ−Ｂｏｃまたはｔ−ＢＯＣ  （ｔ−ブトキシカルボニル）；ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）；ＭＴＢＥ（メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）；ＲＴ（室温、通常２５℃）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）。
【００２０】
本明細書で用いるように、別段の指定のない限り、以下の用語は以下の意味を有するものとする。
【００２１】
「置換（された）」という用語は、存在する環境下での指定された原子の正規の原子価を超過せず、かつその置換により安定した化合物がもたらされるという前提で、ある構造中の指定された原子または原子の基の１つもしくは複数の水素が、指定された基から選択されたもので置き換えられていることを意味する。置換基および／または変数の組合せは、そうした組合せが安定化合物をもたらす場合に指定される。「安定化合物」または「安定構造」という用語は、反応混合物から有用な程度の純度までの単離や効果的な治療剤への処方に耐えるのに十分強固な化合物を意味する。
【００２２】
「場合によって置換された」という用語は、特定の基、ラジカルまたは部分を用いた任意選択の置換を意味する。
【００２３】
「患者」はヒトと動物の両方を含む。
【００２４】
「哺乳動物」はヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
【００２５】
「アルキル」は、その鎖の中に約１〜約１０個の炭素原子を含む直鎖または分鎖であってよい脂肪族炭化水素基を意味する。分鎖しているということは、メチル、エチルまたはプロピルなどの１つもしくは複数の低級アルキル基が、直鎖アルキルと結合していることを意味する。適切なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチルおよびｎ−ペンチルが含まれる。
【００２６】
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含み、かつ、その鎖の中に約２〜約１０個の炭素原子を含む直鎖または分鎖であってよい脂肪族炭化水素基を意味する。分鎖ということは、メチル、エチルまたはプロピルなどの１つもしくは複数の低級アルキル基が、直鎖アルケニルと結合していることを意味する。適切なアルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニルおよびｎ−ペンテニルが含まれる。
【００２７】
「アルキレン」は、アルキル基（「アルキル」は上記定義通りである）から追加の水素原子を取り除くことによって得られる二官能基を意味する。アルキレンの非限定的な例には、メチレン（すなわち、−ＣＨ２−）、エチレン（すなわち、−ＣＨ２−ＣＨ２−）および分岐した鎖、例えば−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−が含まれる。
【００２８】
「アリール」は、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む芳香族単環または多環系を意味する。アリール基は、本明細書で定義するような１つまたは複数の同じであっても異なっていてもよい「環系置換基」で場合によって置換されていてよい。適切なアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルが含まれる。
【００２９】
「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約３〜約６個の炭素原子を含む非芳香族単環または多環系を意味する。適切な単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が含まれる。多環式シクロアルキルの非限定的な例には、これらに限定されないが、１−デカリン、ノルボルニルおよびコグニター（ｃｏｇｎｉｔｏｒ）、アダマンチルおよびコグニターが含まれる。
【００３０】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基から選択されるハロゲンを意味する。
【００３１】
「アミノアルキル」は、アルキル部分上の少なくとも１つの水素原子がアミノ官能基（すなわち、−ＮＨ２）で置き換えられている上記に定義したようなアルキルを意味する。アルキルアミノは１つまたは両方の水素がアルキル官能基（「アルキル」は上記定義通りである）で置き換えられているアミノ官能基を意味する。
【００３２】
化合物中の部分（例えば、置換基、基または環）の数に関して、別段の定義のない限り、「１つまたは複数」および「少なくとも１つの」という語句は、化学的に許容される限りの多さの部分として存在することができることを意味し、そうした部分の最大数の決定は当業者の周知の範囲である。
【００３３】
構造上に出現し、かつ、その結合の位置で官能基をその構造と連結している波線
【００３４】
【化５】
0005451404.tif 000006
は一般に、例えば、（Ｒ）−および（Ｓ）−の立体配置を含む可能な異性体の混合体か、またはそのいずれかを示す。例えば、
【００３５】
【化６】
0005451404.tif 000007
は
【００３６】
【化７】
0005451404.tif 000008
のいずれかかまたはその両方を意味する。
結合の末端にある波線は、表示した構造部分が、より大きな構造体と図示した結合で結合していることを示し、例えば、
【００３７】
【化８】
0005451404.tif 000009
は表示された置換ピペリジル基の窒素が、表示されていない構造体（その置換ピペリジル基はこの構造体上にある置換基である）と結合していることを示す。
【００３８】
環系、例えば置換アリール基
【００３９】
【化９】
0005451404.tif 000010
の中に入るように引かれている線は、置換基（Ｒ１）が、そうでなければ水素原子と結合している環炭素のいずれかの水素原子を置き換えることができることを示す。したがって、表示したように、Ｒ１は、炭素原子２、４、５または６のいずれかと結合することはできるが、メチル置換基と結合している炭素原子３、または置換アリール基がそれを介して結合している炭素原子１と結合することはできない。
【００４０】
当業界でよく知られているように、その末端に部分が表示されていない特定の原子から引かれた結合は、別段の言及のない限り、その結合を介して原子と結合しているメチル基を指す。例えば、
【００４１】
【化１０】
0005451404.tif 000011
は
【００４２】
【化１１】
0005451404.tif 000012
を表す。しかし、本明細書の例ではしばしば、ＣＨ３部分が構造中に明確に含まれている。本明細書では、メチル基を表示するためのいずれの慣例の使用も同等であることを意味し、本明細書ではその慣例は便宜上互換的に用いられるが、それによるいずれの表示についても慣例的に理解されている意味を変えようとするものではない。
【００４３】
ある化合物についての「単離された」または「単離された形態で」という用語は、ある方法により単離された後の前記化合物の物理的状態を指す。ある化合物についての「精製された」または「精製された形態で」という用語は、本明細書で説明されるかまたは当業者に周知の標準的な分析技術によって特性評価できる十分な純度で、本明細書で説明されるかまたは当業者に周知の１つもしくは複数の精製工程から得られた後の前記化合物の物理的状態を指す。
【００４４】
任意の構成成分またはある式の中に、任意の変数（例えば、アリール、複素環、Ｒ２等）が２回以上出現する場合、各出現におけるその定義は、他の出現毎におけるその定義から独立である。
【００４５】
上記したように、式ＩＩＩの中間化合物を経た式ＩＩＩａの化合物から式Ｉの化合物を調製する方法は’３２０号特許に記載されている。
【００４６】
【化１２】
0005451404.tif 000013
市販の（Ｓ）−α−フェニルグリシンからの式ＩＩＩａの化合物の調製は、M. J.O'Donnel; Z. Fang; X. Ma; およびJ. C. Huffmanの「NEW METHODOLOGY FOR THE SYNTHESISOF α,α-DIALKYLAMINO ACIDS USING THE SELF-REGENERATION OF STEREOCENTERS' METHOD:α-ETHYL-α-PHENYLGLYCINE」、Heterocycles、４６巻、１９９７年、６１７〜６３０頁（その６１８〜６１９頁を参照されたい）に記載されている。これを全体として参照により本明細書に組み込む。
【００４７】
’３２０号特許に記載の式Ｉの化合物の調製のための方法では、式ＩＩＩの化合物を式ＩＩＩｂの化合物に転換させる（対応するアルコール中間体の酸化による２ステップで）。次いで化合物ＩＩＩｂを１ステップで上記スキームＩに示す式２０の化合物に転換させる。したがって、’３２０号特許は、１３の個別の工程ステップで式ＩＩＩの化合物からの式Ｉの化合物の調製を記載している。
【００４８】
【化１３】
0005451404.tif 000014
驚くべきことに、本発明者等は、以下のスキームＩＩに示すように４つの工程ステップで式ＩＩＩの化合物から式Ｉの化合物を製造できることを見出した。したがって、本発明の方法は、従来の製造方法で用いられるステップ数の少なくとも半分を排除するものである。さらに、以下で説明するように、本発明の方法の様々なステップは、高い収率の中間化合物をもたらして、そのプロセスで当初使用された式ＩＩＩの化合物の所与の量から得られる式Ｉの化合物の量を総合的に増加させる。スキームＩＩに示すように、式ＩＩＩの化合物は、エナミン窒素の保護基としてベンジルカルバメートを使用する。代替的に他の保護基を使用できること、およびそれも本発明の範囲内であることを理解されよう。
【００４９】
【化１４】
0005451404.tif 000015
場合によって、ステップ「ｄ」の後、反応混合物を酸で仕上げ処理して、式Ｉの化合物を、反応混合物から塩として沈澱させることができる。したがって、いくつかの実施形態では、反応仕上げ液中にある式Ｉの遊離塩基化合物を酸、例えばＨＣｌと反応させて式Ｉの化合物の塩形態物、例えば塩酸塩形態物を沈澱させることが好ましい。続いて、スキームＩＩのプロセスの各ステップをさらに詳細に説明しよう。
【００５０】
ニトロ化ステップ
対応するエナミン式ＩＩＩの化合物からの式ＩＶのニトロ−置換中間化合物を提供する本発明の方法のステップ「ａ」は、スキームＩＩａによって実施することができる。ここでは、まず基体をニトロ化し、次いで６員環の二重結合を還元する。
【００５１】
【化１５】
0005451404.tif 000016
一般に、ニトロ化は、非プロトン性、低極性溶媒、例えばＴＨＦおよびＤＭＥ中で、ニトロ化剤、例えばニトロニウムテトラフルオロボレート（ニトロニウム−ＴＦＢ）を用いて、場合によって三塩基性リン酸カリウムの存在下で実施する。いくつかの実施形態では、反応混合物にＫ３ＰＯ４を用いないで反応を実施し、それによって、反応混合物中にＫ３ＰＯ４が存在すると生成する可能性のある不純物を最少化することが好ましい。いくつかの実施形態では、ニトロ化を、ＤＭＥ（この中で、ニトロニウム−ＴＦＢは許容できる溶解度を有している）のニトロニウム−ＴＦＢを用いて実施することが好ましい。ＴＨＦ溶媒中でニトロニウム−ＴＦＢを用いる式ＩＩＩの化合物のニトロ化は、式Ｉの化合物の合成の経路におけるものではないが（’３５８号公開、６６頁、調製実施例５のステップ「ａ」を参照されたい）、公開されている国際出願番号ＷＯ０５／１００３５８（’３５８号公開）に記載されている。’３５８号公開を全体として参照により本明細書に組み込む。ニトロ化された中間化合物が調製されたら、それを、続くステップで直接反応仕上げにそのまま使用するか、または場合によって、続くステップで使用する前に、反応仕上げ液から単離することができる。
【００５２】
ニトロ化に続いて、ニトロ化化合物を水素化物還元剤、例えば水素化ホウ素リチウムおよび水素化ホウ素ナトリウムで処理して、ニトロ化中間体の保護エナミン二重結合を還元して式ＩＶの化合物を得る。式ＩＩＩの化合物をニトロ化する溶媒としてＤＭＥを使用するいくつかの実施形態では、還元ステップを行う前に、蒸留により反応溶媒をストリッピングし、それをＴＨＦで置き換えることが好ましい。これによって、ニトロ化中間体を単離する必要なく、金属水素化物を用いて還元するのに適した溶媒中のニトロ化中間体が提供される。いくつかの実施形態では、ＴＨＦ中で水素化ホウ素リチウムを用いて還元を実施することが好ましい。
【００５３】
式ＩＶの化合物の調製のためには上記の方法を用いることが好ましいが、スキームＩＩのプロセスで用いる式ＩＶの化合物を調製するために、他の手段を選択することができ、それも本発明の範囲内であることを理解されよう。
【００５４】
ステップｂ−脱保護
【００５５】
【化１６】
0005451404.tif 000017
本発明の方法のステップ「ｂ」である、式Ｖの化合物を得るための式ＩＶの化合物のピペリジン窒素の脱保護は、金属触媒による水素化を用いるか、または酸性条件下で式ＩＶの中間体を処理することによって実施することができる。適切な酸脱保護条件の例には、これらに限定されないが、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）およびＨＢｒ／酢酸の混合物が含まれる。他の脱保護スキーム、例えばヨードトリメチルシラン（ＴＭＳ−アイオダイド）やチオールを使用した脱保護を用いることもできることを理解されよう。驚くべきことに、本発明者等は、ＴＭＳ−アイオダイドを用いると、副生成物のヨウ化ベンジルをトリフェニルホスフィンで効果的に捕捉して、脱保護生成物のピペリジン窒素とのベンジルアミン生成を抑制できることが見出した。いくつかの実施形態では、水素および水素化触媒、例えばパラジウム金属触媒を用いて、ステップ「ｂ」の脱保護反応を媒介することが好ましく、より好ましくは、使用する触媒はカーボンブラック担持のＰｄである。いくつかの実施形態では、アルコール溶媒、例えばメタノール中で脱保護を実施することが好ましい。いくつかの実施形態では、メタノールを加え、適当に濃縮されるまで反応溶媒を留去し、後続の脱保護反応で粗製の濃厚メタノール溶液を直接使用することによって、上記還元ステップを仕上げることが好ましい。
【００５６】
ステップｃ−アルキル化
【００５７】
【化１７】
0005451404.tif 000018
脱保護ステップ「ｂ」の後、式Ｖのピペリジンを、塩基触媒によるマイケル付加条件下でアクリレートとカップリングする。いくつかの実施形態では、ｎ−ヘキサン、ＭＴＢＥ、シクロヘキサン、トルエン、メタノール、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびＴＨＦから選択される溶媒中でマイケル付加を実施することが好ましい。いくつかの実施形態では、好ましくはその溶媒はｎ−ヘキサンである。いくつかの実施形態では、脱保護ステップ「ｂ」からの反応混合物は、トルエンを連続的に付加し、続いて共沸蒸留、ｎ−ヘキサンを連続的に付加し、続いて、蒸留釜（ｓｔｉｌｌ  ｐｏｔ）を３０℃〜６０℃に保持しながら留出が止まるまで蒸留して仕上げる。その残留混合物はこの蒸留温度で可能な最少の容量を有することになる。いくつかの実施形態では、得られた濃縮物を、続くマイケル付加ステップであるステップ「ｃ」で直接使用することが好ましい。
【００５８】
いくつかの実施形態では、マイケル受容体を、式２８ａの構造を有する化合物
【００５９】
【化１８】
0005451404.tif 000019
から選択することが好ましい。
ただし、「Ｒ１」はアルキル、シクロアルキル（多環式アルキルを含む）およびアリールから選択され、より好ましくは、「Ｒ１」はメチル、ｔ−ブチル、フェニル、２−メトキシ−エチル、２−（ジメチルアミノ）エチル、（Ｌ）−メンチル、（Ｄ）−メンチル、ジメチルアミド、（Ｒ）−ベンジル−オキサゾリジノンアミド、（Ｓ）−ベンジル−オキサゾリジノンアミド、イソボルニル、シス−ピナン−２−イル、イソピノカンフェイル、アダマンチルメチル、２−アダマンチル、１−アダマンチルおよび（−）−８−フェニルメンチルから選択され、より好ましくは、Ｒはメチル、（−）−８−フェニルメンチル、イソボルニル、１−アダマンタニル、２−アダマンタニル、アダマンタンメタニルおよび（＋）−イソピノカンフェイルから選択され、より好ましくはＲ１はメチルである。
【００６０】
いくつかの実施形態では、塩基の存在下でマイケル付加反応を実施することが好ましい。いくつかの実施形態では、その塩基は、有機塩基、例えば均一な塩基、例えばトリエチルアミン、および不均一な塩基、例えばアミン官能基を有する塩基性ポリマー樹脂、例えばＲｏｈｍ  ａｎｄ  Ｈａａｓ社製のＡｍｂｅｒｌｙｓｔ  Ａ−２１（登録商標）；ならびに不均一な無機塩基、例えば酸化アルミニウム（中性および塩基性）、金属アルコキシド（例えば、Ｍｇ（ＯＥｔ）２および酸化マグネシウムから選択される。いくつかの実施形態では、マイケル付加反応の触媒作用をさせるために塩基性酸化アルミニウムを使用することが好ましい。より好ましくは、それは、市販品として入手できるＩ、ＩＩ、ＩＩＩまたはＩＶのブロックマン活性を有する塩基性酸化アルミニウム、より好ましくは５重量％〜１０重量％の水分含量をもつＩＶのブロックマン活性を有する塩基性酸化アルミニウムである。
【００６１】
いくつかの金属酸化物、例えば酸化マグネシウム（ＭｇＯ）や酸化アルミニウム（アルミナ）は、マイケル付加反応の触媒作用をするのに有用であることが分かっている。反応スキームＣ−ＩＩａに構造２７ａ（Ｓ異性体、所望の異性体）および２７ｂ（Ｒ異性体、望まない異性体）の化合物として示したように、マイケル付加反応は、２つの異なる生成異性体をもたらすことができることを理解されよう。マイケル付加反応で生成される異性体の比は、反応溶媒、マイケル受容体の立体的要求および他の反応条件を変更することによって変えることができるが、驚くべきことに、本発明者等は、塩基を選択することによって、付加反応で生成するＳ異性体とＲ異性体の比に著しい影響を及ぼすことができることを見出した。驚くべきことに、本発明者等は、酸化マグネシウム塩基は、所望のＳ異性体よりＲ異性体を比例的により多く生成することを見出した。さらに、驚くべきことに、本発明者等は、マイケル付加反応において塩基性アルミナを塩基として用いると、Ｒ異性体に対してより多くの所望のＳ異性体が生成することを見出した。さらに、驚くべきことに、本発明者等は、マイケル反応における塩基としてブックマン活性レベルＩＶの塩基性アルミナを選択すると、Ｒ異性体より大幅に多くのＳ異性体が生成し、例えば活性レベルＩＶの塩基性アルミナを用いると、本発明の方法は、立体的要求の伴わないマイケル受容体、例えばメチルアクリレートを用いた反応で使用した場合であっても、３：１（７５％Ｓ異性体）を超えるＳ異性体とＲ異性体の比を有する反応生成物を生成することができることを見出した。
【００６２】
さらに、本発明者等は、所望の異性体の最大収率をもたす塩基と、立体的要求を伴うマイケル受容体の両方を用いて稼働する場合、本発明のマイケル付加反応は、いくつかの実施形態では約８４％〜約８６％のＳ異性体を含み、いくつかの実施形態では、最大で約９０％のＳ異性体を含む反応生成物を提供することを見出した。立体的要求を伴う適切なマイケル受容体は、例えばボルニル構造を含む化合物およびアダマントリ構造を含む化合物である。立体的要求を伴う適切なマイケル受容体の他の例には、これらに限定されないが、化合物２８ａ（上記）の構造を参照して、その「Ｒ１」基が
【００６３】
【化１９】
0005451404.tif 000020
から選択される化合物であり、それらは、それぞれ、イソボルニル、シス−ピナン−２−イル、（＋）−イソピノカンフェイル、アダマントリ−メチル、２−アダマンチル、１−アダマンチルおよび（−）−８−フェニルメンチル置換基である。
【００６４】
いくつかの実施形態では、マイケル付加反応において生成される望ましい「Ｓ異性体」の量を最大化するために、反応溶媒としてｎ−ヘキサンを使用し、塩基触媒としてブロックマン活性レベルＩＶを有する酸化アルミニウム（塩基性）を選択し、かつ、マイケル受容体としてイソボルニルアクリレート（したがって「Ｒ１」はイソボルニル−）を使用することが好ましい。
【００６５】
本発明のマイケル付加反応は、式ＩＶの化合物（式Ｖの化合物の保護前駆体、例えば上記の脱保護ステップＢ１を参照されたい）を用いてアシル化生成物を提供することができる。その生成物は、脱保護ステップ「ｂ」により脱保護されて式２７ａおよび式２７ｂの化合物を生成する。したがって、脱保護ステップｂとアルキル化ステップｃの順番を逆にして式Ｉの化合物を生成させることができる。しかし、驚くべきことに、本発明者等は、アルキル化ステップ「ｃ」において用いると保護式ＩＶの化合物は、式Ｖの化合物（脱保護化合物）を用いて本発明のマイケル付加を実施するのに用いたのと実質的に同じ反応条件下で、本発明のマイケル付加反応で生成する所望の式２７ａのＳ異性体化合物の量に対して、より多くの割合の望まない式２７ｂのＲ異性体化合物をもたらすことを見出した。したがって、アルキル化ステップにおいて本発明のマイケル付加によって得られる所望の式２７ａのＳ異性体化合物の量を最大化するためには、式ＩＶの化合物のアルキル化ステップを実施し、その生成物を脱保護して式２７ａの化合物を得るよりも、まず式ＩＶの化合物を脱保護して式Ｖの化合物を生成させ、次いでアルキル化ステップを実施することが好ましい。
【００６６】
いくつかの実施形態では、反応混合物をろ過して固形物を除去し、真空下で溶液を濃縮して、マイケル付加の生成物を生成物の溶液として単離することが好ましい。いくつかの実施形態では、次いで、濃縮溶液を式Ｒ５−ＳＯ３Ｈのスルホン酸（ただし、Ｒ５はメチル、ベンジルおよびｐ−トルイル基から選択される）またはシュウ酸と反応させて、式２７ａ−スルホン酸塩の結晶性沈澱スルホン酸塩として式２７ａのエステル化合物を提供することが好ましい。スキームＣ−ＩＩｂ（ただし、Ｒ５はメチル基であり、したがってメチルスルホン酸塩が沈澱する）を参照されたい。他のスルホン酸塩を含む他の塩を沈澱させることもでき、それが本発明の範囲から逸脱するものではないことを理解されよう。
【００６７】
ある程度の量の望ましくない「Ｒ」異性体が式２７ａの所望の異性体（２７ｂ−スルホン酸塩）と共沈してくるが、スキームＣ−ＩＩｂによる沈澱は、式２７ａ−スルホン酸塩化合物を実質的に含む固形物を提供する。スキームＣ−ＩＩｂを用いるいくつかの実施形態では、沈澱は、約９６％を超える式２７ａ−スルホン酸塩化合物（Ｓ異性体）と４％未満の沈澱した望ましくない式２７ｂ−スルホン酸塩の化合物（望ましくないＲ異性体）を含む沈澱物質を提供する。
【００６８】
【化２０】
0005451404.tif 000021
スキームＣ−ＩＩｂを参照すると、いくつかの実施形態では、適切な溶媒（例えばＭＴＢＥ、または、例えばトルエンとイソプロパノールの混合溶媒）中で、過剰なメタンスルホン酸で反応混合物を処理し、混合物から得られたメタンスルホン酸塩を冷却するか、または混合物に種晶を加えるかあるいはその両方により結晶化させることによって、上記の反応混合物から遊離塩基化合物のメタンスルホン酸塩を結晶性物質として沈澱させることが好ましい。いくつかの実施形態では、望ましくない不純物の生成をもたらす可能性のある生成物中でのエステル交換反応を抑制するため、アルコール溶媒の使用は回避することが好ましい。続くラクタム形成ステップ「ｄ」で使用するために、沈殿物は真空ろ過で単離することが好ましい。
【００６９】
ステップｄ−ラクタム形成
【００７０】
【化２１】
0005451404.tif 000022
式２７ａ−スルホン酸塩化合物からの式Ｉのラクタムの生成は、アルキル化ステップ「ｃ」で生成したスルホン酸塩（実質的に式２７ａ−スルホン酸塩化合物だけを含む）を適切な試薬で処理して、同時、同時期または逐次的な環化反応を伴うニトロ基の還元を行って、式Ｉのラクタムを生成させることによって実施する。理論に拘泥するわけではないが、金属亜鉛および酢酸を用いて提供される反応条件は、新たに生成したアミンの分子間アシル化（存在するエステル基を用いて）によって式Ｉのラクタムの生成を伴う、式２７ａ−スルホン酸塩化合物のニトロ基の対応するアミン（過渡的ではあるが）への還元をもたらし、それによって、置換基が環化されて式Ｉのラクタムを生成すると考えられる。いくつかの実施形態では、酢酸の存在下で式２７ａ−スルホン酸塩化合物を金属亜鉛と反応させてラクタム形成ステップ「ｄ」を実施することが好ましい。いくつかの実施形態では、ステップ「ｃ」からのスルホン酸塩を濃酢酸に溶解し、その溶液を濃酢酸中の亜鉛粉末の懸濁液と混合してラクタム形成反応を実施することが好ましい。
【００７１】
式Ｉの化合物を生成させた後、場合によって、反応混合物から式Ｉの化合物をトルエンに抽出し、そのトルエン溶液を塩酸で処理して式Ｉの化合物の塩酸塩を沈澱させる。いくつかの実施形態では、したがって、沈澱した塩酸塩をエタノール／イソプロパノール混合溶媒から再結晶化させることが好ましい。
【００７２】
いくつかの実施形態では、式Ｉａ１の化合物の大部分が生成する条件下でステップｄを実施することが好ましい。
【００７３】
【化２２】
0005451404.tif 000023
反応器の条件が、遅いニトロ基の還元に好都合な場合、例えば反応器で弱い攪拌強度が用いられる場合、ニトロ基の還元の間に生成する中間体は、スキームＩＩＩａによる閉環反応に参画するのに十分長い寿命を有する。
【００７４】
【化２３】
0005451404.tif 000024
したがって、このプロセスのニトロ還元／ラクタム形成ステップｄの間に閉環が還元より速く進行すると、式Ｉａ１の化合物の生成は増大する。
【００７５】
驚くべきことに、本発明者等は、式Ｉａ１の化合物が生成したら、これを以下に示すスキームＩＩＩｂにしたがって、水素化触媒としてラネーニッケルを用いてその化合物を還元して、良好な収率で式Ｉの化合物に転換させることができることを見出した。
【００７６】
【化２４】
0005451404.tif 000025
したがって、式Ｉａ１の化合物の生成を望まない場合、その生成物を、水素と水素化触媒としてのラネーニッケルを用いて式Ｉａ１の化合物を還元することによって、式Ｉの化合物に良好な収率で転換させることができる。そうした反応を望む場合、反応は約５０℃の温度で実施することが好ましい。
【実施例】
【００７７】
別段の指定のない限り、すべての試薬は市販の実験室グレード品であり、受け入れたものをそのまま使用する。以下の溶媒および試薬は括弧内の略語で参照することができる。
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル：ｔ−ＢＯＣ
テトラヒドロフラン：ＴＨＦ
ジメチルホルムアミド：ＤＭＦ
メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル：ＭＴＢＥ
ｍｏｌｅ：モル  。
【００７８】
以下は、上記の式Ｉ、ＩＩＩ、ＩＩＩｂ、ＩＶ、Ｖ、２７ａおよび２７ｂを有する化合物の調製のための一般的および特定の方法である。以下に本発明を例示する非限定的実施例を示すが、これらは本発明を限定するものではない。
【００７９】
（実施例１）
化合物ＩＩＩｂ：ベンジル（２Ｓ）−２−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝メチル）−５−ニトロ−２−フェニル−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの調製
【００８０】
【化２５】
0005451404.tif 000026
攪拌装置を備えた容器中に、２０℃〜２５℃で１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ、２００リットル）を入れた。化合物ＩＩＩ（２０．０ｋｇ、３４．５モル）をＤＭＥに溶解した。次いでその溶液を冷却し、−５０℃〜−５５℃の温度に保持した。ニトロニウムテトラフルオロボレート（５．５２ｋｇ、４１．６モル）を、一定分量（複数）の冷却溶液に徐々に加えてバッチ温度を−５５℃〜−４８℃に保持した。反応混合物をＨＰＬＣ分析し、当初使用した式ＩＩＩの化合物の量のうちの２％未満しか反応混合物中に残留しないことが確認されるまで反応混合物を−５０〜−５５℃に保持した。
【００８１】
反応の最後に、炭酸ナトリウム溶液（１２ＫｇのＮａ２ＣＯ３を５０Ｌの水に溶解）を加えた。その間、反応混合物の温度は上昇した。炭酸ナトリウム溶液の添加の間、反応混合物の温度は−２０℃〜０℃に保持した。約５０Ｌの炭酸ナトリウム溶液を加えた後、混合物のｐＨをｐＨ試験紙で試験してｐＨ５．５であることを確認した。その混合物のｐＨ７．０は超えるがｐＨ１０は超えないｐＨになるまで固体炭酸ナトリウムを加えた。炭酸ナトリウムの添加の間、混合物の温度は−２０℃〜０℃に保持した。ｐＨがｐＨ７．０〜ｐＨ１０の値に調節されたら、これを周囲温度（２０℃〜２５℃）まで加温した。加温した後、反応混合物をろ過し、そのろ過ケーキをＤＭＥで洗浄し、これをろ液と一緒にした。
【００８２】
ろ液を、８０ミリバール〜１５０ミリバール）の真空下で揮発性物質を留去させ、濃縮して可能な最少容量にした。その間、ろ液は３０℃〜５０℃の温度に保持した。２分量のＭＴＢＥ（それぞれ２０Ｌ）をその濃縮物に順次加えた。ＭＴＢＥのそれぞれを濃縮物に添加した後、真空蒸留（沸騰させるのに十分な真空度から５２０ミリバールまで）により混合物を再度濃縮して、可能な最少容量にした。その間、ろ液は３０℃〜５０℃の温度に保持した。２回目の蒸留の後、ＭＴＢＥ（６０Ｌ）を残留物に加えた。混合物を攪拌し、沈降させ、混合物の層を分離させた。有機層を水（それぞれ２０Ｌの３分量で）で洗浄し、真空下（８０ミリバール〜２００ミリバール）で濃縮して可能な最少容量にした。その間、有機層は３０℃〜５０℃の温度に保持した。ＴＨＦを濃縮物（２０Ｌ）に加え、真空下（８０ミリバール〜１５０ミリバール）で留去して可能な最少容量にした。その間、混合物は３０℃〜５０℃の温度に保持した。ＴＨＦの第２の分量を濃縮物（６０Ｌ）に加え、カールフィッシャーで測定して水分含量は０．２％未満であった。得られた溶液をＨＰＬＣで分析し、式ＩＩＩｂの化合物の収率は９０％と測定された。
【００８３】
（実施例２）
化合物ＩＶ：ベンジル（２Ｓ）−２−（｛（１Ｒ）−１−［３,５−ビス（トリ−フルオロ−メチル）フェニル］エトキシ｝メチル）−５−ニトロ−２−フェニルピペリジン−１−カルボキシレートの調製
【００８４】
【化２６】
0005451404.tif 000027
実施例１で得た化合物ＩＩＩｂ溶液（１５２．３４ｋｇ、５３．３ｋｇ有効分、８７．６モル）を含む反応混合物にテトラヒドロフラン（２９５リットル）を加え、混合物を冷却し、−２２℃〜−１８℃の温度に保持した。混合物が−２２℃〜−１８℃の温度に維持されるような速度で、水素化ホウ素リチウムの溶液（７．９２ｋｇ、ＴＨＦ中に１０％、３５．６モル）を混合物に加えた。ＨＰＬＣ分析により反応が完了していることが確認されるまで反応物を−２２〜−１８℃に保持した。反応が完了したら、反応混合物の温度が２０℃未満に保持される速度で水（１０４Ｌ）を加えた。混合物に濃塩酸を加えて混合物のｐＨをｐＨ３．５〜ｐＨ４．５にした。混合物を、真空下（８０ミリバール〜１２０ミリバール）、３０℃〜５０℃で溶媒の留出が停止するまで濃縮した。濃縮反応混合物に追加のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（８６Ｌ）を加え、蒸留を維持するのに十分な真空度、３０℃〜５０℃で４３Ｌ留去させ、ＴＨＦを１０容積％未満のレベルまで低減させた。ＭＴＢＥ（３０２Ｌ）を濃縮物中に加えた。混合物を攪拌し、次いで静置して沈澱させた。層を分離し、有機層を３分量の水（それぞれ４２Ｌの分量）で洗浄した。
【００８５】
洗浄後、有機層を真空下（８０ミリバール〜１２０ミリバール）、３０℃〜５５℃で留出が停止するまで濃縮した。濃縮物にメタノール（１３０Ｌ）を加えた。混合物を、弱い真空下（８０ミリバール〜１２０ミリバール）、３０℃〜５０℃で加熱して４３Ｌのメタノールを留去した。得られた溶液をＨＰＬＣで評価し、反応で用いた式ＩＩＩの化合物の量に対して、７２％の収率の式ＩＶの化合物量を含むことが確認された。
【００８６】
（実施例３）
化合物Ｖ：（２Ｓ）−２−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝メチル）−５−ニトロ−２−フェニルピペリジンの調製
【００８７】
【化２７】
0005451404.tif 000028
上記ステップで調製した式ＩＶの化合物を含む溶液（５３．８ｋｇ、１８．８ｋｇ有効分、３０．７モルの式ＩＶ）をメタノール（９０リットル）で希釈した。混合物を２０℃〜３０℃の温度に保持しながら、濃塩酸水溶液（５．１リットル）を攪拌溶液に徐々に加えた。混合物を緩やかに攪拌しながら、メタノール（１９リットル）を、活性炭担持のパラジウム触媒（１．５ｋｇ、活性炭に１０％担持、５４％の水）を含む別の容器に徐々に加えて触媒懸濁液を調製した。緩やかに懸濁液の攪拌を続行し、混合物を２０℃〜２５℃の温度に保持しながら、化合物ＩＶの溶液を懸濁液に徐々に加えた。化合物ＩＶの溶液をすべて加えた後、混合物を１〜３バールの水素圧下に置き、反応混合物を２０℃〜２５℃の温度に保持しながら、ＨＰＬＣで判定して反応が完了するまで激しく攪拌した。反応混合物をＤｉｃａｌｉｔｅ（登録商標）（０．５ｋｇ）でろ過し、ろ過ケーキをメタノールで洗浄し、これをろ液と一緒にした。ろ液を真空下（５００ミリバール）に置き、ろ液の温度を２０℃〜３０℃に保持しながら留出が停止するまで濃縮した。濃縮手順の際、混合物が当初容積の約２０％まで濃縮されたら、混合物をＨＰＬＣで分析した。
【００８８】
混合物を濃縮した後、濃縮物にトルエン（１１３Ｌ）を加えた。炭酸ナトリウム溶液（７．８Ｋｇ炭酸ナトリウムを７９Ｌの水に溶解させた）を加えて、残留物のｐＨ値をｐＨ９〜ｐＨ１０に調節した。所望のｐＨ範囲に達したら、混合物を沈降分離させた。有機層を塩化ナトリウム溶液（１１．３Ｋｇの炭酸ナトリウムを１０２Ｌの水に溶解）で洗浄し、３０℃〜６０℃の温度に保持しながら、真空下（８０ミリバール〜１２０ミリバール）で留出が停止するまで濃縮した。濃縮物にトルエン（５７Ｌ）を加え、これを真空下、３０℃〜６０℃で共沸蒸留した。トルエン（５７Ｌ）の第２の分量を加え、真空下、３０℃〜６０℃で共沸蒸留した。カールフィッシャーにより、濃縮物は０．２％未満の水を含有していることが示された。
【００８９】
濃縮物に２分量のｎ−ヘキサン（それぞれ５７Ｌ）を加えた。続いて混合物を３０℃〜６０℃に保持しながら、ヘキサン分量のそれぞれを、真空下で留出が停止するまで留去させた。得られた溶液をＨＰＬＣで評価し、最初に用いた化合物ＩＶの量に対して９３％の収率の式Ｖの化合物量を含むことが確認された。この溶液を次のステップで使用した。
【００９０】
（実施例４）
化合物２７ａおよび２７ｂ：メチル３−［（３Ｒ／Ｓ，６Ｓ）−６−（｛（Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝メチル）−３−ニトロ−６−フェニルピペリジン−３−イル］プロパノエートの調製
【００９１】
【化２８】
0005451404.tif 000029
容器にＮ−ヘキサン（１０６リットル）を入れた。攪拌しながら、１３５．８Ｋｇの塩基性酸化アルミニウム（ブロックマンＩＶ、水分含量９〜１４％、Ｃａｍａｇ、受け入れたものをそのまま使用）を加えて懸濁液を調製した。攪拌を続行し、かつ、混合物温度を２０℃〜２５℃の温度に保持しながら、上記ステップで調製した２９．２ｋｇ（１３．５ｋｇ有効分、２８．４モル）の式Ｖの化合物を含む溶液をその懸濁液に加えた。溶液をすべて懸濁液に加えた後、この装置（容器）を追加のヘキサンで濯ぎ、反応混合物の攪拌を２０〜３０分間続行した。反応混合物を２０℃〜２５℃の温度に保持しながら、反応混合物に１４．７４ｋｇ（１７１．２モル）のメチルアクリレートを加えた。装置を追加のｎ−ヘキサンで濯ぎ、ＨＰＬＣで判定して反応が完了するまで混合物を周囲温度に保持した。反応が終ったら、反応混合物をろ過し、ろ過ケーキをトルエンで洗浄した。一緒にしたろ液と洗浄液を、ろ液の温度を３０℃〜６０℃の温度に保持しながら、真空をかけて自由流れの特性の保持が許容される範囲で最少容量に濃縮されるまでろ液を濃縮した。濃縮物をＨＰＬＣで評価し、当初使用した式Ｖの化合物の量に対して、７１％の収率の式２７ａおよび２７ｂの化合物量を含むことが分かった。収率を判定したら、この生成物が、式２７ａの化合物（Ｓ−ジアステレオマー）と式２７ｂの化合物（Ｒ−ジアステレオマー）とを２：１の比で両方のジアステレオマーを含み、所望のＳ−ジアステレオマー（化合物２７ａ）の収率が、当初使用した化合物Ｖの量に対して（溶液収率）４８％であることが分かった。この溶液を、次のステップでメチルスルホン酸塩を調製するのに直接用いた。
【００９２】
（実施例５）
式２７ａ／２７ｂのスルホン酸塩化合物の調製
【００９３】
【化２９】
0005451404.tif 000030
ステップ５で作製した式２７ａおよび２７ｂの遊離塩基化合物（１５．６ｋｇ（２７．７モル）のＳ異性体を含有する２２．７８ｋｇの両方のジアステレオマーを含む）を含む溶液に、混合物の温度を２０℃〜２５℃に保持しながら、６２リットルのＭＴＢＥを加えた。溶液を精密フィルターに通し、フィルターをＭＴＢＥで濯いだ。得られた透明なろ液を弱い真空下（５００ミリバール）、３０℃〜５５℃で約１／３に濃縮した。濃縮物をトルエンで希釈し、混合物の温度を２０℃〜２５℃に調節した。反応混合物を２０℃〜２５℃の温度に保持しながら、混合物にメタンスルホン酸（２．０Ｋｇ、０．７５当量）を２０〜３０分間かけて加えた。酸を添加した後、反応混合物を１５〜２０分間攪拌した。温度と攪拌を維持しながら、さらに２．１Ｋｇ（０．７９当量）のメタンスルホン酸を懸濁液に加えた。添加に続いて、反応混合物を２０℃〜２５℃でさらに５０〜６０分間攪拌し、次いで０℃〜５℃の温度に冷却し、さらに５０〜６０分間攪拌した。その最後に、反応混合物をろ過し、湿潤ケーキを０℃〜５℃でＭＴＢＥ／トルエンの１：１混合液で洗浄した。ろ過ケーキ（湿潤）をＭＴＢＥに懸濁し、懸濁液温度を２０℃〜２５℃の温度に保持しながら５０〜６０分間攪拌した。その最後に、懸濁液を冷却し、０℃〜５℃の温度に保持し、さらに５０〜６０分間攪拌した。
【００９４】
そのバッチをろ過し、０℃〜５℃のＭＴＢＥで洗浄した。湿潤ケーキを３０℃〜４０℃の温度に保持し、真空下（１５０ミリバール〜２００ミリバール）で乾燥し、次いで真空下、４５℃〜５０℃でさらに４〜５時間乾燥した。得られた固形物をＨＰＬＣで評価し、それが、当初混合物中に存在していたＳ異性体の量に対して、８８％の収率の式２７ａ−スルホン酸塩化合物（Ｓ異性体）の量を含むことが分かった。ＨＰＬＣ分析により、沈澱した塩が９８％のＳエナンチオマー（所望の２７ａ−スルホン酸塩）：２％のＲエナンチオマー（望まない２７ｂ−スルホン酸塩）の異性体比を有していることも分かった。得られた固形物を次のステップで直接使用した。
【００９５】
（実施例６）
式Ｉ化合物の塩：（５Ｓ，８Ｓ）−８−（｛（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ｝メチル）−８−フェニル−１，７−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン塩酸塩一水和物の調製
【００９６】
【化３０】
0005451404.tif 000031
（実施例６Ａ）
２７ａ−スルホン酸塩からの式Ｉの化合物の調製
亜鉛粉末（１２．２Ｋｇ、１８６．６モル）を４２リットルの濃酢酸を強く攪拌しながら加えて懸濁液を作製した。別の容器に、上記の実施例５で調製した４．０４Ｋｇの出発原料と、同様の反応で調製した４．１Ｋｇの化合物２７ａ−スルホン酸塩化合物とを加えて、８８．２％のＳエナンチオマーと７．８％のＲエナンチオマー（合計８．１４ｋｇのスルホン酸塩、約９５％のＳエナンチオマー）を含む塩を得た。スルホン酸塩を、４５℃に加熱した８２リットルの濃酢酸に溶解した。固形物がすべて溶解したら、溶液温度を２０℃〜３０℃の温度に調節しその温度に保持した。式２７ａ−スルホン酸塩の化合物を含む溶液を、混合物を６０℃より低い温度に保持しながら攪拌亜鉛懸濁液に加えた。溶液のすべてを加えた後、ＨＰＬＣで判定して反応が完了するまで、反応混合物温度を５５℃〜６０℃の温度に調節しその温度に保持した。反応の最後に、反応混合物を冷却し２０℃〜３０℃の温度に保持した。
【００９７】
反応混合物をＨｙｆｌｏ（４．１２ｋｇ）でろ過し、湿潤ケーキをトルエンで洗浄した。洗浄液をろ液と一緒にし、反応混合物温度を３０℃〜６０℃の温度に保持して、その混合液を真空下（８０ミリバール〜１２０ミリバール）で留出が停止するまで濃縮した。濃縮物に４１Ｌのトルエンを加えた。得られた有機溶液を、複数分量の２Ｎ塩酸溶液（４５Ｌ）、炭酸ナトリウム溶液（各８２Ｌの２分量、８％溶液）および塩化ナトリウム溶液（２２Ｌ、１０％溶液）で順次洗浄した。洗浄した溶液をろ過し、フィルターをトルエンで濯ぎ、これをろ液と一緒にした。ろ液を２０℃〜２５℃の温度に保持しながら、ろ液に式Ｉの化合物の種晶を加えた。混合物を２０℃〜２５℃の温度に保持しながら、ろ液に濃塩酸塩酸を徐々に加え、続いてファインスピリット（ｆｉｎｅ  ｓｐｉｒｉｔ）（９５：５エタノール／イソプロパノール）を加えた。混合物を２０℃〜２５℃で２５〜３５分間攪拌し、次いで０℃〜５℃に冷却し、２５〜３５分間攪拌した。混合物をろ過し、湿潤ケーキを１分量のトルエン／ＭＴＢＥ１：１の混合物（１０Ｌ）で洗浄し、続いて２０℃〜２５℃に保持した第２の分量のＭＴＢＥ（１０Ｌ）で洗浄した。湿潤ケーキを真空下、４０℃〜４５℃で乾燥した。粗製化合物Ｉの収率は８８％であった。
【００９８】
化合物Ｉ（１４．５４ｋｇ、２５．６モル）の粗結晶を、粗製化合物をファインスピリット（３５リットル；９５：５エタノール／イソプロパノール）、エンドキシン管理した水（ｗａｔｅｒ  ｗｉｔｈ  ｅｎｄｏｔｏｘｉｎ  ｃｏｎｔｒｏｌ）（３５リットル）および塩酸塩酸（０．３リットル、３７％）の混合液に溶解し、攪拌しながら溶液を加熱還流して再結晶化させた。還流溶液を冷却し、７４℃〜７７℃の温度に保持し、予熱したパイプとインラインフィルターに通してろ過した。その装置を６０℃〜７０℃に保持したファインスピリット（９５：５エタノール／イソプロパノール）とエンドキシン管理した水の混合液で濯ぎ、ろ液と一緒にした。得られた溶液温度を７２℃〜７４℃の温度に調節し保持し、化合物Ｉの種晶を加えた。種晶を加えた溶液をその温度に１５〜２０分間保持し、次いで毎分０．５℃の速度で０℃〜５℃の温度に冷却した。種晶を加えた溶液を０℃〜５℃の温度に保持し、３０〜４０分間攪拌した。その攪拌の最後に、得られた混合物をろ過し、０℃〜５℃でファインスピリット（９５：５エタノール／イソプロパノール）／エンドキシン管理した水の４０：６０混合液で洗浄した。湿潤ケーキを真空下（１５０ミリバール〜２００ミリバール）、３５℃〜４０℃で乾燥した。式Ｉの化合物の収率は、ＨＰＬＣで判定して、当初使用した固形物中に存在するＳ異性体の量に対して９７％であった。
【００９９】
上記のようにして２回目の運転を実施した。ただし、反応期間の最後に、反応混合物を炭酸ナトリウム水溶液で抽出し、相を分離させた。有機相を希ＨＣｌに加えて自然結晶化させた。後続の運転において、自然結晶化が起こらなかった場合、種晶をチャージして種結晶を生成させた。結晶生成物が沈澱したら生成物をろ過し、そのケーキを複数分量の水、トルエン：ＭＴＢＥの１：１混合物（容積）およびＭＴＢＥで順次洗浄した。得られたケーキを真空下、４０℃〜４５℃で約８時間乾燥した。
【０１００】
（実施例６Ｂ）
式Ｉａ１の化合物還元
相当な量の式Ｉａ１の化合物の同時生成を伴う式Ｉの化合物の調製を、実施例６Ａに記載の手順により実施した。ただし、４７Ｋｇの式２７ａ−スルホン酸塩の化合物から出発し、工業規模の反応器を用いた。この反応の生成物は、３５モル％の式Ｉの化合物および４６モル％の式Ｉａ１の化合物を含むものであった。反応の最後に、反応混合物をＨｙｆｌｏ（４．１２ｋｇ）でろ過し、湿潤ケーキをトルエンで洗浄した。洗浄液をろ液と一緒にし、反応混合物を約６０℃未満の温度に保持して、攪拌可能な残留物が得られるまで、混合物を真空下（８０ミリバール〜１２０ミリバール）で濃縮した。残留物を、変性エタノールを用いて留出が停止するまで共沸蒸留し、次いで、追加分量のエチルアルコールで希釈した。別の反応器に、攪拌しながらラネーニッケル（約２５ｋｇ）とトルエン変性エタノールをチャージした。反応器を２０分間攪拌し、液体部分をデカントして除いた。ラネーニッケルをエタノールで再スラリー化し、残留物の水分含量が、水素化反応を実施できるようになるまで、液体部分をデカントした。許容水分含量になったら、反応器に追加のエタノールをチャージし、触媒をエタノールスラリーとして、攪拌しながらオートクレーブに移した。上記のようにして調製した生成混合物をオートクレーブに加え、そのバッチを５バールのＨ２圧下、約５０℃で水素化して、反応混合物中に、８１．５モル％の式Ｉの化合物と１．９モル％の式Ｉａ１の化合物の混合物が確認された。得られた反応混合物をろ過し、得られたろ過ケーキをエタノールで濯ぎ、これをろ液と一緒にした。ろ液を真空下で濃縮して攪拌可能な残留物を得、エタノールで共沸蒸留し、留出が停止したら残留物を追加分量のエタノールで希釈した。２０分間にわたって攪拌しながらＨＣｌの希釈溶液をエタノール溶液に加え、混合物をさらに１５分間攪拌した。得られた反応混合物をろ過し、そのケーキを複数分量の水、ＭＴＢＥ：トルエンの１：１混合物およびＭＴＢＥで順次洗浄した。洗浄ケーキを真空下、４０℃〜４５℃で約８時間乾燥し、残留溶媒と水分含量用の試料を採取した。ラネーニッケルによる水素化反応によって、使用した式Ｖの化合物の量に対して約６０％の式Ｉの化合物を得た。
【０１０１】
（実施例７）
マイケル付加反応条件を変えることによる異性体比の制御
【０１０２】
【化３１】
0005451404.tif 000032
上記のマイケル付加反応を、計量した式Ｖの化合物（使用したアクリレートに応じて、約２００ｍｇ〜約１０ｇの式Ｖを用いて反応を実施した）を以下の表に示す溶媒に溶解させることによって実施した。ＡｌｄｒｉｃｈまたはＣａｍａｇから入手した約５６当量のブロックマン活性ＩＶアルミナ（残留水分含量は７重量％〜１２重量％、受け入れたものをそのまま使用）を加えながら、選択した温度で溶液を攪拌した。１０分間追加攪拌した後、以下の表に示した５当量のＲ−アクリレートを加え、攪拌を２０時間続行した。反応時間の最後に、反応混合物をＨＰＬＣにより、反応において生成した式２７ａの化合物と２７ｂの化合物を合わせた量、ならびに式２７ａの化合物と２７ｂの化合物の比について分析した。
【０１０３】
表Ｉ−（ｉ）酸化物触媒の変更；（ｉｉ）ピペリジン窒素保護基の存在下または非存在下でのマイケル付加の実施；および（ｉｉｉ）アクリレートの「Ｒ」基の変更の及ぼす影響
【０１０４】
【表１】
0005451404.tif 000033
表Ｉの反応実験を、反応で使用するアクリレートの１４倍重量のｎ−ヘキサンを用いて実施した。反応は周囲温度（約２０℃〜２５℃）で実施した。表１に示したデータは、いくつかのアクリレート受容体について、ピペリジン窒素上の保護基の存在により、好ましい異性体の方へマイケル付加反応の選択性を転換させることができることを示している。表１はまた、塩基性アルミナが、好ましい異性体の生成を促進するための好ましい塩基性触媒であり、立体的要求を伴うアクリレート、例えばアダマンタンメタニル−アクリレートを選択すると、所望の異性体の生成を優先的に促進することも示している。
【０１０５】
表ＩＩ−マイケル付加ステップで生成される異性体に対する溶媒の効果
【０１０６】
【表２】
0005451404.tif 000034
表ＩＩのデータは、ブロックマン活性ＩＶ塩基性アルミナおよびマイケル受容体としての（−）−８−フェニルメンチルアクリレートと、式Ｖの脱保護基体化合物（したがって「Ｒ２」＝Ｈである）とを使用した上記の付加反応を用いて得られた。すべての実験は周囲温度（約２０℃〜２５℃）で実施した。これらの結果は、非極性溶媒、例えばｎ−ヘキサンまたは低極性の非プロトン性溶媒、例えばトルエンは所望の異性体の生成を促進することを示している。
【０１０７】
表ＩＩＩ−好ましい異性体の選択に対するアルミナ活性段階の影響
【０１０８】
【表３】
0005451404.tif 000035
これらの反応を、ｎ−ヘキサン中、２０℃〜２５℃で、マイケル受容体としてのメチルアクリレートを用いて、脱保護基体（したがって「Ｒ＊」＝Ｈである）と実施した。表ＩＩＩのデータは、ＩＶのブロックマン活性レベルを有する塩基性アルミナを用いると、所望のＳ異性体についての最良の選択性が得られることを示している。また、ブロックマン活性Ｉの材料に対する転換率は非常に低く、ブロックマン活性レベルＩＶのアルミナを用いて完全な転換率が得られる時間と同等の反応時間をかけた後で、典型的には３７％であることも分かった。
【０１０９】
本発明の上記説明は例示的なものであり、それを限定しようとするものではない。当業者は、本明細書で説明した実施形態の様々な変更形態または修正形態を想起されよう。本発明の範囲または趣旨から逸脱することなく、そうした変更を加えることができる。