(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
単離された立体異性体もしくはその混合物としての、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
0005592884.tif 000061
［式中、
Ａは、＝Ｃ（Ｈ）−または＝Ｎ−であり、
Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ２）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３または−Ｎ（Ｒ２）−Ｒ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３であるか、
あるいは、Ｒ１は、ハロおよび−Ｒ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２からなる群から選択される１個または複数の置換基によって場合により置換されているＮ−ヘテロシクリルであり、
各Ｒ２およびＲ３は、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルであり、
各Ｒ４は、直接結合および場合により置換されている直鎖または分枝アルキレン鎖からなる群から独立に選択される］
または薬学的に許容できるその塩
（但し、前記式（Ｉ）の化合物は、
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７−ピペリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７−アゼチジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７−（Ｒ）−ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−ジエチルアミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−シクロペンチルアミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７−ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７−（２−（Ｓ）−メチルオキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７−（２−（Ｓ）−カルボキシ）ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（３−（Ｓ）−フルオロピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（３−（Ｒ）−フルオロピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−シクロヘキシルアミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−シクロプロピルアミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−シクロブチルアミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（シクロプロピルメチル）アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（カルボキシメチル）アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ５−（７−（（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；および
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ５−（７−（Ｓ）−ピロリジン−１−イル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン
からなる群から選択される化合物ではない）。
【請求項２】
前記式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉａ）の化合物：
【化２】
0005592884.tif 000062
［式中、
Ａは、＝Ｃ（Ｈ）−または＝Ｎ−であり、
Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ２）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３または−Ｎ（Ｒ２）−Ｒ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３であるか、
あるいは、Ｒ１は、ハロおよび−Ｒ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２からなる群から選択される１個または複数の置換基によって場合により置換されているＮ−ヘテロシクリルであり、
各Ｒ２およびＲ３は、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、
各Ｒ４は、直接結合および場合により置換されている直鎖または分枝アルキレン鎖からなる群から独立に選択される］
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ａが＝Ｃ（Ｈ）−であり、
Ｒ１が、−Ｎ（Ｒ２）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３または−Ｎ（Ｒ２）−Ｒ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３であるか、
あるいは、Ｒ１が、ハロおよび−Ｒ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２からなる群から選択される１個または複数の置換基によって場合により置換されているＮ−ヘテロシクリルであり、
各Ｒ２およびＲ３が、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、
各Ｒ４が、直接結合および場合により置換されている直鎖または分枝アルキレン鎖からなる群から独立に選択される、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ａが＝Ｃ（Ｈ）−であり、
Ｒ１が−Ｎ（Ｒ２）Ｒ３であり、
Ｒ２およびＲ３が、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される、
請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
下記の式（Ｉａ１）：
【化３】
0005592884.tif 000063
［式中、
Ｒ２およびＲ３は、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される］
を有する、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ａが＝Ｃ（Ｈ）−であり、
Ｒ１が−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、
Ｒ２およびＲ３が、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される、
請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
下記の式（Ｉａ２）：
【化４】
0005592884.tif 000064
［式中、Ｒ２およびＲ３は、水素およびアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される］
を有する、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ａが＝Ｃ（Ｈ）−であり、
Ｒ１が−Ｎ（Ｒ２）−Ｒ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３であり、
Ｒ２およびＲ３が、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ４が、直接結合および場合により置換されている直鎖または分枝アルキレン鎖からなる群から選択される、
請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
下記の式（Ｉａ３）：
【化５】
0005592884.tif 000065
［式中、
Ｒ２およびＲ３は、水素およびアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ４は、直接結合およびメチレン鎖からなる群から選択される］
を有する、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ａが＝Ｎ−であり、
Ｒ１が、−Ｎ（Ｒ２）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３または−Ｎ（Ｒ２）−Ｒ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３であるか、
あるいは、Ｒ１が、ハロおよび−Ｒ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２からなる群から選択される１個または複数の置換基によって場合により置換されているＮ−ヘテロシクリルであり、
各Ｒ２およびＲ３が、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、
各Ｒ４が、直接結合および場合により置換されている直鎖または分枝アルキレン鎖からなる群から独立に選択される、
請求項２に記載の化合物。
【請求項１１】
Ａが＝Ｎ−であり、
Ｒ１が−Ｎ（Ｒ２）−Ｒ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３であり、
各Ｒ２およびＲ３が、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、
各Ｒ４が、直接結合または場合により置換されている直鎖もしくは分枝アルキレン鎖からなる群から独立に選択される、
請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
下記の式（Ｉａ４）：
【化６】
0005592884.tif 000066
［式中、
Ｒ２およびＲ３は、水素およびアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ４は、直接結合またはメチレン鎖である］
を有する、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
下記の式（Ｉａ５）：
【化７】
0005592884.tif 000067
［式中、
Ｒ２およびＲ３は、水素、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される］
を有する、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
前記式（Ｉ）の化合物が、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、式（Ｉｂ）の化合物：
【化８】
0005592884.tif 000068
［式中、
Ａは、＝Ｃ（Ｈ）−または＝Ｎ−であり、
Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ２）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３または−Ｎ（Ｒ２）−Ｒ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３であるか、
あるいは、Ｒ１は、ハロおよび−Ｒ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２からなる群から選択される１個または複数の置換基によって場合により置換されているＮ−ヘテロシクリルであり、
各Ｒ２およびＲ３は、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、
各Ｒ４は、直接結合および場合により置換されている直鎖または分枝アルキレン鎖からなる群から独立に選択される］
または薬学的に許容できるその塩
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ａが＝Ｃ（Ｈ）−であり、
Ｒ１が、−Ｎ（Ｒ２）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３または−Ｎ（Ｒ２）−Ｒ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３であるか、
あるいは、Ｒ１が、ハロおよび−Ｒ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２からなる群から選択される１個または複数の置換基によって場合により置換されているＮ−ヘテロシクリルであり、
各Ｒ２およびＲ３が、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、
各Ｒ４が、直接結合および場合により置換されている直鎖または分枝アルキレン鎖からなる群から独立に選択される、
請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
下記の式（Ｉｂ１）：
【化９】
0005592884.tif 000069
［式中、
Ｒ２およびＲ３は、水素およびアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ４は、直接結合およびメチレン鎖からなる群から選択される］
を有する、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
単離された立体異性体もしくはその混合物としての、式（ＩＩ）の化合物：
【化１０】
0005592884.tif 000070
［式中、
Ｒ５は、Ｎ−ヘテロシクリルによって場合により置換されているＮ−ヘテロシクリルであり、
Ｒ６はハロである］
または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１８】
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（２−メチルプロピル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（プロピル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジプロピルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジエチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（２−プロピルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（３，３−ジメチルブト−２−イル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（３−ペンチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（２，２−ジメチルプロピル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（３−メチルブチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジ（３−メチルブチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（２−エチルブチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ブト−２−エニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ブチル（ブト−２−エニル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７ｓ）−７−（ジ（シクロプロピルメチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（シクロヘキシルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（シクロペンチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（１−シクロペンチルエチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジ（シクロヘキシルメチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（シクロブチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジ（シクロペンチルメチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（シクロペンチルメチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジ（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−５−イルメチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−５−イルメチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（５−クロロチエン−２−イル）メチル）アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（２−カルボキシフェニル）メチル）アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（３−ブロモフェニル）メチル）アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（アセトアミド）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（（メトキシカルボニルメチル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（（カルボキシメチル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（（２Ｒ）−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（（２Ｒ）−２−（カルボキシ）ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（４−（カルボキシ）ピペリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（４−（エトキシカルボニルメチル）ピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（４−（カルボキシメチル）ピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ５−（（７Ｓ）−７−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジエチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジプロピルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジ（シクロプロピルメチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジ（３−メチルブチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（シクロブチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（シクロヘキシルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（メチルエチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（シクロペンチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（２−ブチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ５−（（７Ｓ）−７−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ５−（７−（ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；および
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン
からなる群から選択される、請求項１または請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
単離された立体異性体もしくはその混合物としての、１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジエチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、または薬学的に許容できるその塩である請求項５に記載の化合物。
【請求項２０】
単離された立体異性体もしくはその混合物としての、１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（シクロペンチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、または薬学的に許容できるその塩である請求項５に記載の化合物。
【請求項２１】
単離された立体異性体もしくはその混合物としての、１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（メチルエチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、または薬学的に許容できるその塩である請求項５に記載の化合物。
【請求項２２】
薬学的に許容できる添加剤と、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、治療有効量の請求項１、１７、１９、２０または２１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩とを含む医薬組成物。
【請求項２３】
単離された立体異性体もしくはその混合物としての請求項１、１７、１９、２０または２１のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容できるその塩を含む、哺乳動物におけるＡｘｌ活性に関連する疾患または状態の治療に使用される組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ａｘｌとして既知である受容体タンパク質チロシンキナーゼの阻害剤として有用な多環式ヘテロアリール置換トリアゾールおよびその医薬組成物に関する。本発明はまた、Ａｘｌ活性に関連する疾患および状態の治療、特に、血管新生および／または細胞増殖に関連する疾患および状態の治療に該化合物および組成物を使用する方法にも関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒトゲノムにおいてこれまでに同定されているタンパク質キナーゼはすべて、約３００ａａの高度に保存された触媒ドメインを共有している。このドメインは、ＡＴＰ結合部位および触媒部位がある二葉構造に折り畳まれている。タンパク質キナーゼ調節の複雑性は、活性化リガンドとの競合、正および負の調節因子の変調、タンパク質の二量化への干渉、ならびに基質またはＡＴＰ結合部位におけるアロステリックまたは競合的阻害を含む多くの潜在的な阻害機構を可能にしている。
【０００３】
Ａｘｌ（ＵＦＯ、ＡＲＫおよびＴｙｒｏ７としても既知、ヌクレオチド受託番号ＮＭ＿０２１９１３およびＮＭ＿００１６９９、タンパク質受託番号ＮＰ＿０６８７１３およびＮＰ＿００１６９０）は、Ｃ末端細胞外リガンド結合ドメインと、触媒ドメインを含有するＮ末端細胞質領域とを含む受容体タンパク質チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）である。Ａｘｌの細胞外ドメインは、免疫グロブリンおよびフィブロネクチンＩＩＩ型反復を並置し、神経細胞接着分子の構造を連想させる独特の構造を有する。Ａｘｌおよびその２つの近縁であるＭｅｒ／ＮｙｋおよびＳｋｙ（Ｔｙｒｏ３／Ｒｓｅ／Ｄｔｋ）は、総称的にＲＴＫのＴｙｒｏ３ファミリーとして既知であり、いずれも同じリガンド、凝固カスケード調節因子のタンパク質Ｓに対して顕著な相同性を有する約７６ｋＤａの分泌タンパク質であるＧａｓ６（成長停止特異的６）と結合し、それによって様々な程度に刺激される。リガンドとの結合に加えて、Ａｘｌ細胞外ドメインは、細胞集合を媒介する同種親和性相互作用を受けることが示されており、Ａｘｌの１つの重要な機能は細胞間接着を媒介することであり得ると示唆している。
【０００４】
Ａｘｌは、内皮細胞（ＥＣ）および血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）の両方の血管系において、ならびに骨髄細胞系列の細胞において主に発現され、乳房上皮細胞、軟骨細胞、セルトリ細胞およびニューロンでも検出される。血清飢餓、ＴＮＦ−αまたはウイルスタンパク質Ｅ１Ａによって引き起こされるアポトーシスからの保護、ならびに移動および細胞分化を含むいくつかの機能は、細胞培養におけるＡｘｌシグナル伝達が原因であるとされている。しかしながら、Ａｘｌ−／−マウスは顕性発生表現型を呈さず、インビボにおけるＡｘｌの生理学的機能は、文献において明瞭に確立されていない。
【０００５】
血管新生（新たな血管の形成）は、創傷治癒および健康な成人における女性の生殖周期等の機能に限定される。この生理学的過程は、腫瘍によって取り込まれ、それにより、腫瘍成長の糧となり転移を容易にする十分な血液供給を確保するとされている。無秩序な血管新生はまた、多くの他の疾患（例えば、乾癬、関節リウマチ、子宮内膜症、ならびに加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）、未熟児網膜症および糖尿病による失明）の特色であり、多くの場合、状態の進行または病理に寄与する。
【０００６】
Ａｘｌおよび／またはそのリガンドの過剰発現は、乳房、腎、子宮内膜、卵巣、甲状腺、非小細胞肺癌およびブドウ膜黒色腫を含むがこれらに限定されない多種多様な固形腫瘍型において、ならびに骨髄白血病においても報告されている。さらに、これは、ＮＩＨ３Ｔ３および３２Ｄ細胞における形質転換活性を保有する。腫瘍細胞におけるＡｘｌ発現の喪失は、インビボＭＤＡ−ＭＢ−２３１乳癌異種移植モデルにおける固形ヒト新生物の成長を遮断することが実証されている。まとめると、これらのデータは、Ａｘｌシグナル伝達がＥＣ血管新生および腫瘍成長を独立に調節することができ、故に、腫瘍治療薬開発の新規標的クラスを表すことを示唆している。
【０００７】
ＡｘｌおよびＧａｓ６タンパク質の発現は、子宮内膜症、血管損傷および腎臓疾患を含む多様な他の疾患において上方調節され、Ａｘｌシグナル伝達は後者２つの適応症に機能的に関与する。Ａｘｌ−Ｇａｓ６シグナル伝達は、血小板応答を増幅し、血栓形成に関与する。故に、Ａｘｌは、乳房、腎、子宮内膜、卵巣、甲状腺、非小細胞肺癌およびブドウ膜黒色腫を含むがこれらに限定されない固形腫瘍；白血病（特に骨髄白血病）およびリンパ腫を含むがこれらに限定されない液性腫瘍；子宮内膜症、血管疾患／損傷（再狭窄、アテローム性動脈硬化症および血栓症を含むがこれらに限定されない）、乾癬；黄斑変性による視覚障害；糖尿病性網膜症および未熟児網膜症；腎臓疾患（糸球体腎炎、糖尿病性腎症および腎移植拒絶反応を含むがこれらに限定されない）、関節リウマチ；骨粗しょう症、変形性関節症および白内障を含む、いくつかの多様な病的状態の治療標的を潜在的に表し得る。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
本発明は、Ａｘｌ阻害剤として有用なある特定の多環式ヘテロアリール置換トリアゾール、Ａｘｌ活性に関連する疾患および状態の治療にそのような化合物を使用する方法、ならびにそのような化合物を含む医薬組成物に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
したがって、一態様において、本発明は、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、式（Ｉ）の化合物：
【００１０】
【化１】
0005592884.tif 000002
［式中、
Ａは、＝Ｃ（Ｈ）−または＝Ｎ−であり、
Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ２）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３または−Ｎ（Ｒ２）−Ｒ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３であるか、
あるいは、Ｒ１は、ハロおよび−Ｒ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２からなる群から選択される１個または複数の置換基によって場合により置換されているＮ−ヘテロシクリルであり、
各Ｒ２およびＲ３は、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルであり、
各Ｒ４は、直接結合および場合により置換されている直鎖または分枝アルキレン鎖からなる群から独立に選択される］
または薬学的に許容できるその塩
（但し、式（Ｉ）の化合物は、
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−イル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７−ピペリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７−アゼチジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７−（Ｒ）−ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；および
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−ジエチルアミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン
からなる群から選択される化合物ではない）
に関する。
【００１１】
別の態様において、本発明は、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、式（ＩＩ）の化合物：
【００１２】
【化２】
0005592884.tif 000003
［式中、
Ｒ５は、Ｎ−ヘテロシクリルによって場合により置換されているＮ−ヘテロシクリルであり、
Ｒ６はハロである］
または薬学的に許容できるその塩
に関する。
【００１３】
別の態様において、本発明は、薬学的に許容できる添加剤と、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、上記した通りの式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩、あるいは、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、上記した通りの式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩とを含む医薬組成物に関する。
【００１４】
別の態様において、本発明は、哺乳動物において、Ａｘｌ活性に関連する疾患または状態を治療する方法であって、該哺乳動物に、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、治療有効量の上記した通りの式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩、あるいは、薬学的に許容できる添加剤と、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、上記した通りの式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩、または、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、上記した通りの式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩とを含む治療有効量の医薬組成物、あるいは、薬学的に許容できる添加剤と、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、上記した通りの式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩とを含む治療有効量の医薬組成物を投与するステップを含む方法に関する。
【００１５】
別の態様において、本発明は、下記の式の（Ｓ）−鏡像異性体（エナンチオマー）：
【００１６】
【化３】
0005592884.tif 000004
［式中、ｎおよびｍは同じであり、０、１または２であり、
Ｒ７は、ニトロ、ハロまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２であり、
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールである］
を調製する方法であって、
式（ｉ）の化合物：
【００１７】
【化４】
0005592884.tif 000005
［式中、ｎおよびｍは同じであり、０、１または２であり、
Ｒ７は、ニトロ、ハロまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２であり、
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールである］
を、適切な条件下、触媒量の（Ｓ）−特異的トランスアミナーゼの存在下においてアミノ供与体分子で処理して、（Ｓ）−鏡像異性体を形成するステップを含む方法を提供する。
【００１８】
別の態様において、本発明は、細胞ベースのアッセイでＡｘｌ活性を阻害することにおける本発明の化合物の有効性を決定するためのアッセイを提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
定義
本明細書および添付の特許請求の範囲において使用される場合、そうでないと指定しない限り、下記の用語は示されている意味を有する。
【００２０】
「アミノ」は−ＮＨ２ラジカルを指す。
【００２１】
「カルボキシ」は−Ｃ（Ｏ）ＯＨラジカルを指す。
【００２２】
「シアノ」は−ＣＮラジカルを指す。
【００２３】
「ニトロ」は−ＮＯ２ラジカルを指す。
【００２４】
「オキサ」は−Ｏ−ラジカルを指す。
【００２５】
「オキソ」は＝Ｏラジカルを指す。
【００２６】
「チオキソ」は＝Ｓラジカルを指す。
【００２７】
「アルキル」は、炭素および水素原子だけからなり、不飽和を含有せず、１〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子または１〜６個の炭素原子を有し（「低級アルキル」）、単結合によって分子の残りと結合している直鎖または分枝炭化水素鎖ラジカル、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソ−プロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、３−メチルヘキシル、２−メチルヘキシル等を指す。
【００２８】
「アルケニル」は、炭素および水素原子だけからなり、少なくとも１個の二重結合を含有し、２〜１２個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子を有し、単結合によって分子の残りと結合している直鎖または分枝炭化水素鎖ラジカル、例えば、エテニル、プロプ−１−エニル、ブト−１−エニル、ペント−１−エニル、ペンタ−１，４−ジエニル等を指す。
【００２９】
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、炭素および水素だけからなり、不飽和を含有せず、１〜１２個の炭素原子を有する、分子の残りをラジカル基に連結させている直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ−ブチレン等を指す。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りと、および単結合を介してラジカル基と結合している。アルキレン鎖の、分子の残りとのおよびラジカル基との結合点は、アルキレン鎖中の１個の炭素を介するものであってよく、または該鎖内の任意の２個の炭素を介するものであってもよい。
【００３０】
「アミノ供与体分子」は、第一級アミン（−ＮＨ２）基を含み、本明細書において開示されている過程に適した有機分子を指す。アミノ供与体分子の例は、アラニンおよびフェニルアラニン等のα−アミノ酸、イソプロピルアミン、１−エチルプロピルアミン、１，１，３，３−テトラメチルブチルアミン、１，２−ジメチルブチルアミン、ｓｅｃ−ブチルアミン、１−フェニルエチルアミン等を含むがこれらに限定されない。
【００３１】
「アリール」は、水素、６〜１４個の炭素原子および少なくとも１個の芳香族環を含む炭化水素環系ラジカルを指す。本発明の目的のために、アリールラジカルは、単環、二環または三環系であってよく、これは、スピロ環系を含み得る。アリールラジカルは、一般に、アリールラジカルの芳香族環を介して親分子と結合しているが、必ずしもそうとは限らない。
【００３２】
「アラルキル」は、式−Ｒｂ−Ｒｃのラジカル［式中、Ｒｂは上記で定義された通りのアルキレン鎖であり、Ｒｃは上記で定義された通りの１個または複数のアリールラジカルである］、例えば、ベンジル、ジフェニルメチル等を指す。
【００３３】
「シクロアルキル」は、炭素および水素原子だけからなり、スピロまたは架橋環系を含み得、３〜１５個の炭素原子を有し、好ましくは、３〜１０個の炭素原子、より好ましくは５〜７個の炭素を有し、飽和または不飽和であり、単結合によって分子の残りと結合している安定な非芳香族単環式または多環式炭化水素ラジカルを指す。本発明の目的のために、架橋環系は、その２個の非隣接環原子が、原子または原子団を介して結合している系である。単環式シクロアルキルラジカルは、非架橋シクロアルキルラジカル、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを含む。多環式ラジカルは、縮合、スピロまたは架橋シクロアルキルラジカル、例えば、アダマンタニル（架橋）およびデカリニル（縮合）等のＣ１０ラジカル、ならびにビシクロ［３．２．０］ヘプタニル（縮合）、ノルボルナニルおよびノルボルネニル（架橋）等のＣ７ラジカル、また、置換多環式ラジカル、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプテニル（架橋）および７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（架橋）等の置換Ｃ７ラジカル等を含む。
【００３４】
「シクロアルキルアルキル」は、式−ＲｂＲｇのラジカル［式中、Ｒｂは上記で定義された通りのアルキレン鎖であり、Ｒｇは上記で定義された通りのシクロアルキルラジカルである］を指す。
【００３５】
「鏡像体過剰率」または「ｅｅ」は、一方の鏡像異性体が他方より過剰に存在する生成物を指し、各鏡像異性体のモル分率における絶対差として定義される。鏡像体過剰率は、典型的には、混合物中に存在する鏡像異性体の、他の鏡像異性体に対するパーセンテージとして表現される。本発明の目的のために、本発明の（Ｓ）−鏡像異性体が、８０％より大きい、好ましくは９０％より大きい、より好ましくは９５％より大きい、最も好ましくは９９％より大きい鏡像体過剰率で存在する場合、該（Ｓ）−鏡像異性体には、（Ｒ）−鏡像異性体が実質的にないとみなされる。
【００３６】
「ハロ」は、ブロモ、クロロ、フルオロまたはヨードを指す。
【００３７】
「ハロアルキル」は、上記で定義された通りの１個または複数のハロラジカルによって置換されている上記で定義された通りのアルキルラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１−ブロモメチル−２−ブロモエチル等を指す。
【００３８】
「ヘテロシクリル」は、１〜１２個の炭素原子、ならびに窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子を含む安定な３〜１８員の非芳香族環ラジカルを指す。本明細書において特に別段の規定がない限り、ヘテロシクリルラジカルは、単環、二環、三環または四環式環系であってよく、これは、スピロまたは架橋環系を含み得、ヘテロシクリルラジカル中の窒素、炭素または硫黄原子は場合により酸化されていてよく、窒素原子は場合により四級化されていてよく、ヘテロシクリルラジカルは部分飽和または完全飽和であってよい。そのようなヘテロシクリルラジカルの例は、ジオキソラニル、１，４−ジアゼパニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル、オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル、オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、オクタヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジニル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、アゼチジニル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロリル、オクタヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロリル、デカヒドロプラジノ［１，２−ａ］アゼピニル、アゼパニル、アザビシクロ［３．２．１］オクチル、および２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナニルを含むがこれらに限定されない。
【００３９】
「Ｎ−ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の窒素を含有する上記で定義された通りのヘテロシクリルラジカルを指し、ここで、ヘテロシクリルラジカルと分子の残りとの結合点は、ヘテロシクリルラジカル中の窒素原子を介している。Ｎ−ヘテロシクリルラジカルは、上記した通り、ヘテロシクリルラジカルと場合により置換されていてよい。
【００４０】
ヘテロアリール」は、水素原子、１〜１３個の炭素原子、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１〜６個のヘテロ原子、ならびに少なくとも１個の芳香族環を含む５〜１４員の環系ラジカルを指す。ヘテロアリールラジカルは、一般に、ヘテロアリールラジカルの芳香族環を介して親分子と結合しているが、必ずしもそうとは限らない。本発明の目的のために、ヘテロアリールラジカルは、単環、二環または三環式環系であってよく、これは、スピロ環系を含み得、ヘテロアリールラジカル中の窒素、炭素または硫黄原子は場合により酸化されていてよく、窒素原子は場合により四級化されていてよい。本発明の目的のために、ヘテロアリールラジカルの１個の環がヘテロ原子を含有する限り、ヘテロアリールラジカルの芳香族環はヘテロ原子を含有する必要がない。例えば、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イルは、本発明の目的のために、「ヘテロアリール」とみなされる。「発明の概要」において上記した通りの１４個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールを除き、本明細書において定義されている通りの「ヘテロアリール」ラジカルは、７個を超える環員を有する環を含有することができず、その２個の非隣接環員が原子または原子団を介して結合している環（すなわち架橋環系）を含有することができない。ヘテロアリールラジカルの例は、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾインドリル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル  （ベンゾチオフェニル）、ベンゾチエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、シクロペンタ［ｄ］ピリミジニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−シクロペンタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、５，６−ジヒドロベンゾ［ｈ］シンノリニル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、フラノニル、フロ［３，２−ｃ］ピリジニル、１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロベンゾ［ｄ］アゾシン−８−イル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、イソキノリル、インドリジニル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、１，６−ナフチリジノニル、オキサジアゾリル、２−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、５，６，６ａ，７，８，９，１０，１０ａ−オクタヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリニル、１−フェニル−１Ｈ−ピロリル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピリ���ニル、ピリド［３，２−ｄ］ピリミジニル、ピリド［３，４−ｄ］ピリミジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロキナゾリニル、２，３，４，５−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキセピン−７−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピン−７−イル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ピリド［３，２−ｃ］アゼピニル、５，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［４，５］チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、５，６，７，８−テトラヒドロピリド［４，５−ｃ］ピリダジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、トリアジニル、チエノ［２，３−ｄ］ピリミジニル、チエノ［３，２−ｄ］ピリミジニル、チエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、およびチオフェニル  （ｉ．ｅ．、チエニル）を含むがこれらに限定されない。
【００４１】
「ケト酸」は、ケトン官能基をさらに含有するカルボン酸を指す。「２−ケト酸」は、ケトン官能基がカルボン酸（−Ｃ（Ｏ）ＯＨ）基に隣接しているカルボン酸を指す。
【００４２】
本明細書において命名されるある特定の化学基は、示されている化学基中に見られるべき炭素原子の総数を示す省略表記が先行し得る。例えば、Ｃ７〜Ｃ１２アルキルは、計７〜１２個の炭素原子を有する以下で定義する通りのアルキル基を記述しており、Ｃ４〜Ｃ１２シクロアルキルアルキルは、計４〜１２個の炭素原子を有する以下で定義する通りのシクロアルキルアルキル基を記述している。省略表記中の炭素の総数は、記述されている基の置換基中に存在し得る炭素を含まない。
【００４３】
「安定化合物」および「安定構造」は、反応混合物から有用な純度までの単離、および効果的な治療剤への製剤化に耐え抜くのに十分強固な化合物を示すように意図されている。
【００４４】
「哺乳動物」は、ヒト、およびネコ、イヌ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、ウサギ等の家畜を含む。好ましくは、本発明の目的のために、哺乳動物はヒトである。
【００４５】
「任意選択の」または「場合により」は、その後に記述されている状況のイベントが発生してもしなくてもよいこと、ならびに該記述が、前記イベントまたは状況が発生する事例および発生しない事例を含むことを意味する。例えば、「場合により置換されているアリール」は、アリールラジカルが置換されていてもいなくてもよいこと、ならびに該記述が置換アリールラジカルおよび置換を有さないアリールラジカルの両方を含むことを意味する。官能基が「場合により置換されている」として記述される場合、および同様に官能基上の置換基（substitutents）も「場合により置換されている」場合等、本発明の目的のために、そのような反復は５回に限定される。
【００４６】
「薬学的に許容できる添加剤」は、ヒトまたは家畜における使用のために許容できるとして米国食品医薬品局によって承認された任意のアジュバント、担体、添加剤、流動促進剤、甘味剤、賦形剤、保存剤、染料／着色剤、調味料、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、安定剤、等張剤、溶媒または乳化剤を含むがこれらに限定されない。
【００４７】
「薬学的に許容できる塩」は、酸付加塩および塩基付加塩の両方を含む。
【００４８】
「薬学的に許容できる酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効果および特性を保持する塩を指し、これらは、生物学的にまたは別様に望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等であるがこれらに限定されない無機酸、および、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ショウノウ酸、ショウノウ−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、炭酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシルスルホン酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルクロン酸、グルタミン酸、グルタル酸、２−オキソ−グルタル酸、グリセロリン酸、グリコール酸、馬尿酸、イソ酪酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモン酸、プロピオン酸、ピログルタミン酸、ピルビン酸、サリチル酸、４−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ウンデシレン酸等であるがこれらに限定されない有機酸と形成される。
【００４９】
「薬学的に許容できる塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的効果および特性を保持する塩を指し、これらは、生物学的にまたは別様に望ましくないものではない。これらの塩は、遊離酸への無機塩基または有機塩基の付加から調製される。無機塩基に由来する塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、マンガン塩、アルミニウム塩等を含むがこれらに限定されない。好ましい無機塩は、アンモニウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩である。有機塩基に由来する塩は、第一級、第二級および第三級アミン、自然発生的な置換アミンを含む置換アミン、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂（アンモニア、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ジエタノールアミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、ベネタミン、ベンザチン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等）の塩を含むがこれらに限定されない。特に好ましい有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、コリンおよびカフェインである。
【００５０】
「医薬組成物」は、本発明の化合物と、哺乳動物、例えばヒトへの生物活性化合物の送達のための当技術分野において一般に認められている媒質との製剤を指す。そのような媒質は、そのための薬学的に許容できる担体、賦形剤または添加剤をすべて含む。
【００５１】
「治療有効量」は、哺乳動物、好ましくはヒトに投与された場合に、該哺乳動物、好ましくはヒトにおける関心対象の疾患または状態の、以下で定義する通りの治療を達成するのに十分な本発明の化合物の量を指す。「治療有効量」を構成する本発明の化合物の量は、化合物、疾患または状態およびその重症度、ならびに治療される哺乳動物の年齢に応じて変動することになるが、当業者により、自身の知識および本開示を考慮して日常的に決定され得る。
【００５２】
「治療すること」または「治療」は、本明細書において使用される場合、関心対象の疾患または状態を有する哺乳動物、好ましくはヒトにおける該関心対象の疾患または状態の治療を包括し、
（ｉ）特に、哺乳動物が該状態にかかりやすいが未だ罹患しているとの診断が為されていない場合、そのような哺乳動物において該疾患または状態が発生するのを予防すること、
（ｉｉ）該疾患または状態を阻害すること、すなわちその発症を阻止すること、
（ｉｉｉ）該疾患または状態を軽減すること、すなわち該疾患または状態の後退を引き起こすこと、あるいは
（ｉｖ）該疾患または状態を安定させること
を含む。
【００５３】
「トランスアミナーゼ」は、本明細書において使用される場合、光学活性分子を生成するために、アミノ供与体分子からケトン含有分子への、好ましくは芳香族環と縮合した環式ケトンへのアミノ基の転移を触媒する、自然発生的または非天然酵素を指す。トランスアミナーゼ、つまりアミノトランスフェラーゼは、所与の鏡像異性体に対する高立体選択性を有する。故に、トランスアミナーゼを利用するアミノ基転移の過程は、分割ではなくキラル合成である。
【００５４】
本明細書において使用される場合、用語「疾患」および「状態」は交換可能に使用されることがあり、あるいは、特定の疾病または状態が既知の病原体を有し得ず（そのため未だ病因が解明されていない）、したがって、疾患としてだけでなく、ほぼ特異的な一連の症状が臨床医によって同定されている望ましくない状態または症候群としても未だ認識されていないという点で異なることもある。
【００５５】
本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩は、１つまたは複数の不斉中心を含有し得、それにより、鏡像異性体、ジアステレオマー、および絶対立体化学の観点からアミノ酸について（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−として、または（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として定義され得る他の立体異性形態を生じ得る。本発明は、すべてのそのような考えられる異性体、ならびにそれらのラセミおよび光学的に純粋な形態を含むように意図されている。光学活性（＋）および（−）、（Ｒ）−および（Ｓ）−、または（Ｄ）−および（Ｌ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製でき、あるいはキラルカラムを使用するＨＰＬＣ等の従来の技術を使用して分割できる。本明細書において記載されている化合物がオレフィン二重結合または他の幾何不斉中心を含有する場合で別段の指定がない限り、該化合物はＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図されている。同様に、すべての互変異性形態も含まれることが意図されている。
【００５６】
「立体異性体」は、同じ結合によって結合した同じ原子で構成されているが異なる三次元構造を有する、交換可能ではない化合物を指す。本発明は、種々の立体異性体およびその混合物を企図しており、分子が互いの重ね合わせることができない（nonsuperimposeable）鏡像である２つの立体異性体を指す「鏡像異性体」を含む。
【００５７】
「互変異性体」は、分子の１つの原子から同じ分子の別の原子へのプロトン移動を指す。本発明は、任意の前記化合物の互変異性体を含む。
【００５８】
本明細書において使用される化学命名プロトコールおよび構造図は、Ｉ．Ｕ．Ｐ．Ａ．Ｃ．命名システムの修正形態であり、ここで、本発明の化合物は、本明細書において、中核構造、すなわちトリアゾール構造の誘導体と命名される。本明細書において用いられる複雑な化学名について、置換基の名前はそれが結合している基の前に付けられる。例えば、シクロプロピルエチルは、シクロプロピル置換基を有するエチル骨格を含む。化学構造図においては、原子価を満たすのに十分な水素原子と結合していると推定されるいくつかの炭素原子を除き、すべての結合が同定されている。
【００５９】
例えば、「発明の概要」において上記で説明した通りの式（ＩＩ）の化合物［式中、Ｒ５は４−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）であり、Ｒ６は３−フルオロである］は、本明細書において、１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンと命名される。
【００６０】
本発明の目的のために、以下に示す通りの式（Ｉ）：
【００６１】
【化５】
0005592884.tif 000006
中の、Ｒ３置換基を含有する多環式置換基を親トリアゾール部分に付着させている結合の描写は、以下に示す４つの位置異性体、すなわち、式（Ｉ−１）、（Ｉ−２）、（Ｉ−３）および（Ｉ−４）の化合物：
【００６２】
【化６】
0005592884.tif 000007
のみを含むことが意図されている。
【００６３】
発明の実施形態
「発明の概要」において上記で説明した通りの本発明の化合物の種々の態様のうち、ある特定の実施形態が好ましい。
【００６４】
本発明の一実施形態は、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、「発明の概要」において上記で説明した通りの式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００６５】
本発明の別の実施形態は、「発明の概要」において上記で説明した通りの式（Ｉ）の化合物が、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、式（Ｉａ）の化合物：
【００６６】
【化７】
0005592884.tif 000008
［式中、
Ａは、＝Ｃ（Ｈ）−または＝Ｎ−であり、
Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ２）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３または−Ｎ（Ｒ２）−Ｒ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３であるか、
あるいは、Ｒ１は、ハロおよび−Ｒ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２からなる群から選択される１個または複数の置換基によって場合により置換されているＮ−ヘテロシクリルであり、
各Ｒ２およびＲ３は、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、
各Ｒ４は、直接結合および場合により置換されている直鎖または分枝アルキレン鎖からなる群から独立に選択される］
または薬学的に許容できるその塩
である場合である。
【００６７】
本発明の別の実施形態は、「発明の概要」において上記で説明した通りの式（Ｉ）の化合物が、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、上記で説明した通りの式（Ｉａ）の化合物［式中、
Ａは＝Ｃ（Ｈ）−であり、
Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ２）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３または−Ｎ（Ｒ２）−Ｒ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３であるか、
あるいは、Ｒ１は、ハロおよび−Ｒ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２からなる群から選択される１個または複数の置換基によって場合により置換されているＮ−ヘテロシクリルであり、
各Ｒ２およびＲ３は、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、
各Ｒ４は、直接結合および場合により置換されている直鎖または分枝アルキレン鎖からなる群から独立に選択される］
または薬学的に許容できるその塩
である場合である。
【００６８】
本発明の別の実施形態は、「発明の概要」において上記で説明した通りの式（Ｉ）の化合物が、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、上記で説明した通りの式（Ｉａ）の化合物［式中、
Ａは＝Ｃ（Ｈ）−であり、
Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｒ３であり、
Ｒ２およびＲ３は、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される］
または薬学的に許容できるその塩
である場合である。
【００６９】
本発明の別の実施形態は、上記で説明した通りの式（Ｉａ）の化合物が、式（Ｉａ１）の化合物
【００７０】
【化８】
0005592884.tif 000009
［式中、
Ｒ２およびＲ３は、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される］
である場合である。
【００７１】
本発明の別の実施形態は、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、上記で説明した通りの式（Ｉａ１）の化合物［式中、Ｒ２およびＲ３は、水素、アルキルおよびアルケニルからなる群からそれぞれ独立に選択される］、または薬学的に許容できるその塩である。
【００７２】
本発明の別の実施形態は、
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（２−メチルプロピル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（プロピル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジプロピルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジエチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（２−プロピルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（３，３−ジメチルブト−２−イル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（３−ペンチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（２，２−ジメチルプロピル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（３−メチルブチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジ（３−メチルブチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（２−エチルブチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ブト−２−エニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；および
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ブチル（ブト−２−エニル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン
からなる群から選択される、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、上記で説明した通りの式（Ｉａ１）の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００７３】
本発明の別の実施形態は、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、上記で説明した通りの式（Ｉａ１）の化合物［式中、Ｒ２およびＲ３は、水素、場合により置換されているシクロアルキルおよび場合により置換されているシクロアルキルアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される］、または薬学的に許容できるその塩である。
【００７４】
本発明の別の実施形態は、
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７ｓ）−７−（ジ（シクロプロピルメチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（シクロヘキシルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（シクロペンチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（１−シクロペンチルエチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジ（シクロヘキシルメチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（シクロブチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジ（シクロペンチルメチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（シクロペンチルメチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジ（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−５−イルメチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；および
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−５−イルメチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン
からなる群から選択される、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、上記で説明した通りの式（Ｉａ１）の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００７５】
本発明の別の実施形態は、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、上記で説明した通りの式（Ｉａ１）の化合物［式中、Ｒ２およびＲ３は、水素、場合により置換されているアラルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される］、または薬学的に許容できるその塩である。
【００７６】
本発明の別の実施形態は、
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（５−クロロチエン−２−イル）メチル）アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（２−カルボキシフェニル）メチル）アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；および
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（３−ブロモフェニル）メチル）アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン
からなる群から選択される、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、上記で説明した通りの式（Ｉａ１）の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００７７】
本発明の別の実施形態は、「発明の概要」において上記で説明した通りの式（Ｉ）の化合物が、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、上記で説明した通りの式（Ｉａ）の化合物［式中、
Ａは＝Ｃ（Ｈ）−であり、
Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３であり、
Ｒ２およびＲ３は、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される］
または薬学的に許容できるその塩
である場合である。
【００７８】
本発明の別の実施形態は、上記で説明した通りの式（Ｉａ）の化合物が、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、式（Ｉａ２）の化合物：
【００７９】
【化９】
0005592884.tif 000010
［式中、Ｒ２およびＲ３は、水素およびアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される］
または薬学的に許容できるその塩
である場合である。
【００８０】
本発明の別の実施形態は、１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（アセトアミド）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンである、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、上記で説明した通りの式（Ｉａ２）の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００８１】
本発明の別の実施形態は、「発明の概要」において上記で説明した通りの式（Ｉ）の化合物が、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、上記で説明した通りの式（Ｉａ）の化合物［式中、
Ａは＝Ｃ（Ｈ）−であり、
Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）−Ｒ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３であり、
Ｒ２およびＲ３は、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ４は、直接結合および場合により置換されている直鎖または分枝アルキレン鎖からなる群から選択される］
または薬学的に許容できるその塩
である場合である。
【００８２】
本発明の別の実施形態は、上記で説明した通りの式（Ｉａ）の化合物が、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、式（Ｉａ３）の化合物：
【００８３】
【化１０】
0005592884.tif 000011
［式中、
Ｒ２およびＲ３は、水素およびアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ４は、直接結合およびメチレン鎖からなる群から選択される］
または薬学的に許容できるその塩
である場合である。
【００８４】
本発明の別の実施形態は、
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（（メトキシカルボニルメチル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（（カルボキシメチル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；および
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン
からなる群から選択される、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、上記で説明した通りの式（Ｉａ３）の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００８５】
本発明の別の実施形態は、「発明の概要」において上記で説明した通りの式（Ｉ）の化合物が、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、上記で説明した通りの式（Ｉａ）の化合物［式中、
Ａは＝Ｃ（Ｈ）−であり、
Ｒ１は、ハロおよび−Ｒ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２からなる群から選択される１個または複数の置換基によって場合により置換されているＮ−ヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択される］
または薬学的に許容できるその塩
である場合である。
【００８６】
本発明の別の実施形態は、「発明の概要」において上記で説明した通りの式（Ｉ）の化合物が、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、上記で説明した通りの式（Ｉａ）の化合物［式中、
Ａは＝Ｃ（Ｈ）−であり、
Ｒ１は、ハロおよび−Ｒ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２からなる群から選択される１個または複数の置換基によってそれぞれ独立に場合により置換されている、ピロリジニル、ピペリジニルまたはピペラジニルであり、
Ｒ２は、水素およびアルキルからなる群から選択される］
または薬学的に許容できるその塩
である場合である。
【００８７】
本発明の別の実施形態は、
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（（２Ｒ）−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（（２Ｒ）−２−（カルボキシ）ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（４−（カルボキシ）ピペリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（４−（エトキシカルボニルメチル）ピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（４−（カルボキシメチル）ピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；および
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン
からなる群から選択される、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、上記で説明した通りの式（Ｉａ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００８８】
本発明の別の実施形態は、「発明の概要」において上記で説明した通りの式（Ｉ）の化合物が、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、上記で説明した通りの式（Ｉａ）の化合物［式中、
Ａは＝Ｎ−であり、
Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ２）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３または−Ｎ（Ｒ２）−Ｒ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３であるか、
あるいは、Ｒ１は、ハロおよび−Ｒ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２からなる群から選択される１個または複数の置換基によって場合により置換されているＮ−ヘテロシクリルであり、
各Ｒ２およびＲ３は、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、
各Ｒ４は、直接結合および場合により置換されている直鎖または分枝アルキレン鎖からなる群から独立に選択される］
または薬学的に許容できるその塩
である場合である。
【００８９】
本発明の別の実施形態は、「発明の概要」において上記で説明した通りの式（Ｉ）の化合物が、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、上記で説明した通りの式（Ｉａ）の化合物［式中、
Ａは＝Ｎ−であり、
Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）−Ｒ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３であり、
各Ｒ２およびＲ３は、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、
各Ｒ４は、直接結合または場合により置換されている直鎖もしくは分枝アルキレン鎖からなる群から独立に選択される］
または薬学的に許容できるその塩
である場合である。
【００９０】
本発明の別の実施形態は、上記で説明した通りの式（Ｉａ）の化合物が、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、式（Ｉａ４）の化合物：
【００９１】
【化１１】
0005592884.tif 000012
［式中、
Ｒ２およびＲ３は、水素およびアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ４は、直接結合またはメチレン鎖である］
または薬学的に許容できるその塩
である場合である。
【００９２】
本発明の別の実施形態は、１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ５−（（７Ｓ）−７−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンである、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、上記で説明した通りの式（Ｉａ３）の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００９３】
本発明の別の実施形態は、上記で説明した通りの式（Ｉａ）の化合物が、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、式（Ｉａ５）の化合物：
【００９４】
【化１２】
0005592884.tif 000013
［式中、
Ｒ２およびＲ３は、水素、アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される］
または薬学的に許容できるその塩
である場合である。
【００９５】
本発明の別の実施形態は、
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジエチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジプロピルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジ（シクロプロピルメチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジ（３−メチルブチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（シクロブチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（シクロヘキシルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（メチルエチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（シクロペンチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン；および
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（２−ブチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン
からなる群から選択される、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、上記で説明した通りの式（Ｉａ５）の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【００９６】
本発明の別の実施形態は、「発明の概要」において上記で説明した通りの式（Ｉ）の化合物が、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、式（Ｉｂ）の化合物：
【００９７】
【化１３】
0005592884.tif 000014
［式中、
Ａは、＝Ｃ（Ｈ）−または＝Ｎ−であり、
Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ２）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３または−Ｎ（Ｒ２）−Ｒ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３であるか、
あるいは、Ｒ１は、ハロおよび−Ｒ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２からなる群から選択される１個または複数の置換基によって場合により置換されているＮ−ヘテロシクリルであり、
各Ｒ２およびＲ３は、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、
各Ｒ４は、直接結合および場合により置換されている直鎖または分枝アルキレン鎖からなる群から独立に選択される］
または薬学的に許容できるその塩
である場合である。
【００９８】
本発明の別の実施形態は、「発明の概要」において上記で説明した通りの式（Ｉ）の化合物が、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、上記で説明した通りの式（Ｉｂ）の化合物［式中、
Ａは＝Ｃ（Ｈ）−であり、
Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ２）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３または−Ｎ（Ｒ２）−Ｒ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３であるか、
あるいは、Ｒ１は、ハロおよび−Ｒ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２からなる群から選択される１個または複数の置換基によって場合により置換されているＮ−ヘテロシクリルであり、
各Ｒ２およびＲ３は、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から独立に選択され、
各Ｒ４は、直接結合および場合により置換されている直鎖または分枝アルキレン鎖からなる群から独立に選択される］
または薬学的に許容できるその塩
である場合である。
【００９９】
本発明の別の実施形態は、「発明の概要」において上記で説明した通りの式（Ｉ）の化合物が、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、上記で説明した通りの式（Ｉｂ）の化合物［式中、
Ａは＝Ｃ（Ｈ）−であり、
Ｒ１は−Ｎ（Ｒ２）−Ｒ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３であり、
Ｒ２およびＲ３は、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ４は、直接結合および場合により置換されている直鎖または分枝アルキレン鎖からなる群から選択される］
または薬学的に許容できるその塩
である場合である。
【０１００】
本発明の別の実施形態は、上記で説明した通りの式（Ｉｂ）の化合物が、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、式（Ｉｂ１）の化合物：
【０１０１】
【化１４】
0005592884.tif 000015
［式中、
Ｒ２およびＲ３は、水素およびアルキルからなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ４は、直接結合およびメチレン鎖からなる群から選択される］
または薬学的に許容できるその塩
である場合である。
【０１０２】
本発明の別の実施形態は、１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ５−（（７Ｓ）−７−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンである、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、上記で説明した通りの式（Ｉｂ１）の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【０１０３】
本発明の別の実施形態は、「発明の概要」において上記で説明した通りの式（Ｉ）の化合物が、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、上記で説明した通りの式（Ｉｂ）の化合物［式中、
Ａは＝Ｃ（Ｈ）−であり、
Ｒ１は、ハロおよび−Ｒ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２からなる群から選択される１個または複数の置換基によって場合により置換されているＮ−ヘテロシクリルであり、
Ｒ２は、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールアルキルからなる群から選択される］
または薬学的に許容できるその塩
である場合である。
【０１０４】
本発明の別の実施形態は、「発明の概要」において上記で説明した通りの式（Ｉ）の化合物が、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、上記で説明した通りの式（Ｉｂ）の化合物［式中、
Ａは＝Ｃ（Ｈ）−であり、
Ｒ１は、ハロおよび−Ｒ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２からなる群から選択される１個または複数の置換基によって場合により置換されているピロリジニルであり、
Ｒ２は、水素およびアルキルからなる群から選択される］
または薬学的に許容できるその塩
である場合である。
【０１０５】
本発明の別の実施形態は、１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ５−（７−（ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンである、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、上記で説明した通りの式（Ｉｂ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【０１０６】
本発明の別の実施形態は、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、「発明の概要」において上記で説明した通りの式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【０１０７】
本発明の別の実施形態は、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、「発明の概要」において上記で説明した通りの式（ＩＩ）の化合物［式中、
Ｒ５は、ピロリジニルによって置換されているピペリジニルであり、
Ｒ６はハロである］
または薬学的に許容できるその塩
である。
【０１０８】
本発明の別の実施形態は、１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンである、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、「発明の概要」において上記で説明した通りの式（ＩＩ）の化合物、または薬学的に許容できるその塩である。
【０１０９】
本発明の別の実施形態は、「発明の概要」において上記で説明した通りの下記の式の（Ｓ）−鏡像異性体：
【０１１０】
【化１５】
0005592884.tif 000016
を調製する方法である。
【０１１１】
本発明の別の実施形態は、「発明の概要」において上記で説明した通りの下記の式の（Ｓ）−鏡像異性体：
【０１１２】
【化１６】
0005592884.tif 000017
を調製する方法であり、ここで、式（ｉ）の化合物は、式（Ｃｂ−１）の化合物：
【０１１３】
【化１７】
0005592884.tif 000018
である。
【０１１４】
本発明の別の実施形態は、「発明の概要」において上記で説明した通りの下記の式の（Ｓ）−鏡像異性体：
【０１１５】
【化１８】
0005592884.tif 000019
を調製する方法であり、ここで、該（Ｓ）−鏡像異性体は、式（Ｃｂ−２）の化合物：
【０１１６】
【化１９】
0005592884.tif 000020
である。
【０１１７】
本発明の別の実施形態は、「発明の概要」において上記で説明した通りの下記の式の（Ｓ）−鏡像異性体：
【０１１８】
【化２０】
0005592884.tif 000021
を調製する方法であり、ここで、該（Ｓ）−鏡像異性体は、８０％より大きいｅｅで形成される。
【０１１９】
「発明の概要」において上記で説明した通りの、薬学的に許容できる添加剤と本発明の化合物とを含む本発明の医薬組成物の種々の態様のうち、ある特定の実施形態が好ましい。
【０１２０】
これらの医薬組成物の一実施形態は、該実施形態における本発明の化合物が、上記で説明した通りの本発明の化合物の任意の一実施形態から、または上記で説明した通りの本発明（inventioin）の化合物の実施形態の任意の組合せから選択される場合である。
【０１２１】
哺乳動物において、Ａｘｌ活性に関連する疾患または状態を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に、治療有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む方法の種々の態様のうち、ある特定の実施形態が好ましい。
【０１２２】
これらの方法の一実施形態は、該疾患または状態が、関節リウマチ、血管疾患、血管損傷、乾癬、黄斑変性による視覚障害、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、腎臓疾患、変形性関節症および白内障からなる群から選択される方法である。
【０１２３】
これらの方法の一実施形態は、該疾患または状態の兆候が、前記哺乳動物における固形腫瘍形成である方法である。
【０１２４】
これらの方法の一実施形態は、該疾患または状態が、乳癌、腎癌、子宮内膜癌、卵巣癌、甲状腺癌、非小細胞肺癌およびブドウ膜黒色腫からなる群から選択される方法である。
【０１２５】
これらの方法の一実施形態は、該疾患または状態の兆候が、前記哺乳動物における液性腫瘍形成である方法である。
【０１２６】
これらの方法の一実施形態は、該疾患または状態が、骨髄白血病またはリンパ腫である方法である。
【０１２７】
これらの方法の一実施形態は、該疾患または状態が、子宮内膜症である方法である。
【０１２８】
これらの方法の一実施形態は、該疾患または状態が、肝臓への転移である方法である。
【０１２９】
これらの方法の一実施形態は、該実施形態において利用される本発明の化合物が、上記で説明した通りの本発明の化合物の任意の一実施形態から、または上記で説明した通りの本発明の化合物の実施形態の任意の組合せから選択される方法である。
【０１３０】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物に、「発明の概要」において上記で説明した通りの、治療有効量の本発明の医薬組成物を投与することにより、Ａｘｌ活性に関連する疾患または状態を治療する方法であり、ここで、該疾患または状態は、関節リウマチ、血管疾患／損傷（再狭窄、アテローム性動脈硬化症および血栓症を含むがこれらに限定されない）、乾癬、黄斑変性による視覚障害、糖尿病性網膜症または未熟児網膜症、腎臓疾患（糸球体腎炎、糖尿病性腎症および腎移植拒絶反応を含むがこれらに限定されない）、変形性関節症および白内障からなる群から選択される。
【０１３１】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物に、「発明の概要」において上記で説明した通りの、治療有効量の本発明の医薬組成物を投与することにより、Ａｘｌ活性に関連する疾患または状態を治療する方法であり、ここで、該疾患または状態は、乳癌、腎癌、子宮内膜癌、卵巣癌、甲状腺癌、非小細胞肺癌、ブドウ膜黒色腫、骨髄白血病およびリンパ腫からなる群から選択される。
【０１３２】
本発明の別の実施形態は、哺乳動物に、「発明の概要」において上記で説明した通りの、治療有効量の本発明の医薬組成物を投与することにより、Ａｘｌ活性に関連する疾患または状態を治療する方法であり、ここで、該疾患または状態は子宮内膜症である。
【０１３３】
本発明の具体的な実施形態を、下記の項においてさらに詳細に記述する。
【０１３４】
本発明の化合物の効用および試験
発癌性ＲＴＫであるＡｘｌは、レトロウイルスベースの機能的遺伝子スクリーニングプロトコールを使用し、血管新生における主要イベントである走触性移動の調節因子として最近同定された。ＲＮＡｉ媒介性サイレンシングによるＡｘｌ阻害は、内皮細胞移動、増殖およびインビトロ管形成を遮断した。Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ、２００５年４月１６〜２０日、Ａｎａｈｅｉｍ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａおよび第７回Ａｎｎｕａｌ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ｏｎ  Ａｎｔｉ−Ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  Ａｇｅｎｔｓ、２００５年２月１０〜１３日、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ；（Ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ  ｆｏｒ  Ｔｈｅ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｉｎａｓｅ  Ａｘｌ  ｉｎ  Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ  ａｎｄ  Ｔｕｍｏｒ  Ｇｒｏｗｔｈ、Ｈｏｌｌａｎｄ，Ｓ．Ｊ．、Ｐｏｗｅｌｌ，Ｍ．Ｊ．、Ｆｒａｎｃｉ，Ｃ．、Ｃｈａｎ，Ｅ．、Ｆｒｉｅｒａ，Ａ．Ｍ．、Ａｔｃｈｉｓｏｎ，Ｒ．、Ｘｕ，Ｗ．、ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎ，Ｊ．、Ｓｗｉｆｔ，Ｓ．Ｅ．、Ｐａｌｉ，Ｅ．、Ｙａｍ，Ｇ．、Ｗｏｎｇ，Ｓ．、Ｘｕ，Ｘ．、Ｈｕ，Ｙ．、Ｌａｓａｇａ，Ｊ．、Ｓｈｅｎ，Ｍ．、Ｙｕ，Ｓ．、Ｄａｎｉｅｌ，Ｒ．、Ｈｉｔｏｓｈｉ，Ｙ．、Ｂｏｇｅｎｂｅｒｇｅｒ，Ｊ．、Ｎｏｒ，Ｊ．Ｅ．、Ｐａｙａｎ，Ｄ．ＧおよびＬｏｒｅｎｓ，Ｊ．Ｂ）において開示されたこれらの知見は、安定なｓｈＲＮＡｉ媒介性Ａｘｌノックダウンが、ヒト血管新生のマウスモデルにおいて機能的ヒト血管の形成を損なうことを実証したインビボ研究によって立証された。これらの知見は、論文審査のある学術誌（Ｈｏｌｌａｎｄ  ＳＪ、Ｐｏｗｅｌｌ  ＭＪ、Ｆｒａｎｃｉ  Ｃ、Ｃｈａｎ  ＥＷ、Ｆｒｉｅｒａ  ＡＭ、Ａｔｃｈｉｓｏｎ  ＲＥ、ＭｃＬａｕｇｈｌｉｎ  Ｊ、Ｓｗｉｆｔ  ＳＥ、Ｐａｌｉ  ＥＳ、Ｙａｍ  Ｇ、Ｗｏｎｇ  Ｓ、Ｌａｓａｇａ  Ｊ、Ｓｈｅｎ  ＭＲ、Ｙｕ  Ｓ、Ｘｕ  Ｗ、Ｈｉｔｏｓｈｉ  Ｙ、Ｂｏｇｅｎｂｅｒｇｅｒ  Ｊ、Ｎｏｒ  ＪＥ、Ｐａｙａｎ  ＤＧ、Ｌｏｒｅｎｓ  ＪＢ、「Ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｒｏｌｅｓ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ａｘｌ  ｉｎ  ｔｕｍｏｒ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ」、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００５）、第６５巻、９２９４〜３０３頁において公開された。これらの知見は、米国公開特許出願第２００５／０１１８６０４号および欧州特許出願第１５６３０９４号においても開示されており、これらの開示は、参照により全体が組み込まれる。したがって、Ａｘｌシグナル伝達は、インビトロにおける新血管形成のために必要な複数の機能に影響を及ぼし、インビボにおける血管新生を調節する。これらの前血管新生過程の調節には、Ａｘｌの触媒活性が必要であった。このように、Ａｘｌ媒介性血管新生刺激は、Ａｘｌ触媒活性の小分子阻害剤による変調の影響を受けやすい。
【０１３５】
したがって、本発明の化合物は、Ａｘｌ触媒活性の小分子阻害剤（inhibtiors）であり、そのため、血管新生および／または細胞増殖を特徴とする疾患および状態を含む、Ａｘｌ触媒活性に関連する疾患および状態を治療することにおいて有用である。特に、本発明の化合物および本発明の医薬組成物は、Ａｘｌ活性の変調によって緩和される疾患および状態を治療することにおいて有用である。本発明の目的のために、「Ａｘｌ活性の変調」によって緩和される疾患および状態は、Ａｘｌ活性の減少によって緩和される疾患および状態ならびにＡｘｌ活性の増加によって緩和される疾患および状態を含む。好ましくは、そのような疾患および状態は、Ａｘｌ活性の減少によって緩和される。Ａｘｌ活性の変調によって緩和される疾患および状態は、乳房、腎、子宮内膜、卵巣、甲状腺および非小細胞肺癌、黒色腫、前立腺癌、肉腫、胃がんならびにブドウ膜黒色腫を含むがこれらに限定されない固形腫瘍；白血病（特に骨髄白血病）およびリンパ腫を含むがこれらに限定されない液性腫瘍；子宮内膜症、血管疾患／損傷（再狭窄、アテローム性動脈硬化症および血栓症を含むがこれらに限定されない）、乾癬；黄斑変性による視覚障害；糖尿病性網膜症および未熟児網膜症；腎臓疾患（糸球体腎炎、糖尿病性腎症および腎移植拒絶反応を含むがこれらに限定されない）、関節リウマチ；変形性関節症、骨粗しょう症および白内障を含むがこれらに限定されない。
【０１３６】
前述に加えて、本発明の化合物は、下記の生物学的過程の影響を受ける疾患および状態を治療することにおいて有用である：がんにおいて現れるような浸潤、移動、転移または薬物耐性；がんにおいて現れるような幹細胞の生態；子宮内膜症において現れるような浸潤、移動、接着または血管新生；心血管疾患、高血圧症または血管損傷において現れるような血管リモデリング；骨粗しょう症または変形性関節症において現れるような骨恒常性（homeostatasis）；例えばエボラウイルス感染において現れるようなウイルス感染；または肥満において現れるような分化。本発明の化合物は、敗血症を治療し、ワクチンアジュバントとして作用し、かつ／または免疫不全患者における免疫応答を増強することにより、炎症過程を変調するためにも使用され得る。
【０１３７】
一実施形態において、本発明の化合物は、肝臓への転移を治療することにおいて有効である。例えば、本発明の化合物による治療は、肝微小転移巣の発生の著しい減少をもたらし得る。本発明の一方法は、肝臓への転移を減少させるための本発明の化合物による患者の治療である。この方法は、所望の治療的利益を生じさせるために、本発明の化合物を、単独で、または他の作用物質と組み合わせて用いて為され得る。
【０１３８】
本発明の化合物は、細胞増殖性障害を治療することにおいても有用である。細胞増殖性障害は、異常な細胞増殖を特徴とする障害を指す。増殖性障害は、細胞成長速度に関して何ら制限を暗示するものではなく、単に成長および細胞分裂に影響する正常な制御の喪失を示す。故に、いくつかの実施形態において、増殖性障害の細胞は、正常細胞と同じ細胞分裂速度を有し得るが、そのような成長を制限するシグナルに応答しない。「細胞増殖性障害」の範囲内にあるのは、組織の異常成長である新生物または腫瘍である。がんは、周囲組織に浸潤し、かつ／または新たなコロニー形成部位に転移する能力を有する細胞の増殖を特徴とする種々の悪性新生物のいずれかを指す。
【０１３９】
概して、本発明の化合物で治療可能な細胞増殖性障害は、正常でない細胞増殖を特徴とする任意の障害に関わる。これらは、良性または悪性、転移性または非転移性の、種々の腫瘍およびがんを含む。組織侵襲性または転移等、がんの特異的特性は、本明細書において記載されている方法を使用して標的とすることができる。細胞増殖性障害は、数ある中でも、乳がん、卵巣がん、腎がん、消化管がん、腎臓がん、膀胱がん、膵がん、肺扁平上皮癌および腺癌を含む多様ながんを含む。
【０１４０】
したがって、前述に加えて、本発明の化合物は、腎細胞癌、腎臓の明細胞癌および腎細胞腺癌；浸潤性腺管癌、浸潤性小葉癌、腺管癌、上皮内小葉癌および転移性乳がん；基底細胞癌、扁平上皮癌、悪性黒色腫およびカポジ（Karposi’s）肉腫；小細胞および非小細胞肺癌、気管支浮腫（adema）、胸膜肺芽腫ならびに悪性中皮腫；脳幹および視床下部（hyptothalamic）膠腫、小脳および大脳星細胞腫、髄芽腫（medullablastoma）、上衣腫瘍、乏突起膠細胞系、髄膜腫ならびに神経外胚葉性および松果体腫瘍；前立腺がん、精巣がんおよび陰茎がん；子宮がん（子宮内膜）、頸部、卵巣、膣、外陰がん、子宮肉腫、卵巣胚細胞腫瘍；肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆のう、胃（stomach）（胃（gastric））、膵がん、膵がん−島細胞、直腸、小腸および唾液腺がん；肝細胞癌、胆管癌、混合型肝細胞胆管癌および原発性肝がん；眼内黒色腫、網膜芽細胞腫および横紋筋肉腫；喉頭、下咽頭、鼻咽頭、口腔咽頭がん、ならびに口唇および口腔がん；頸部扁平上皮がん；転移性副鼻腔がん；Ｂ細胞およびＣ細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、ホジキン病、ならびに中枢神経系のリンパ腫；急性骨髄性（骨髄）白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病および有毛細胞白血病；甲状腺がん、胸腺腫および悪性胸腺腫；膀胱がん；ならびに軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫および横紋筋肉腫を治療することにおいて有用である。
【０１４１】
本発明の化合物は、Ｂ細胞リンパ腫疾患および状態群のうち、前駆Ｂリンパ芽球性白血病／リンパ腫（前駆Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病）、Ｂ細胞慢性リンパ性白血病／小リンパ球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、有毛細胞白血病、形質細胞性骨髄腫／形質細胞腫、ＭＡＬＴ型節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、縦隔大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性滲出液リンパ腫およびバーキットリンパ腫／バーキット細胞白血病を治療することにおいて有用である。
【０１４２】
本発明の化合物は、Ｔ細胞リンパ腫疾患および状態群のうち、前駆Ｔリンパ芽球性リンパ腫／白血病（前駆Ｔ細胞急性リンパ芽球性白血病）、Ｔ細胞前リンパ球性白血病Ｔ細胞顆粒リンパ球性白血病、侵攻性ＮＫ細胞白血病、成人Ｔ細胞リンパ腫／白血病（ＨＴＬＶ−１）、節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、鼻型、腸症型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾ガンマ・デルタＴ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、菌状息肉腫／セザリー症候群、未分化大細胞リンパ腫、Ｔ／ヌル細胞、皮膚原発型、特定不能の末梢Ｔ細胞リンパ腫、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、未分化大細胞リンパ腫、Ｔ／ヌル細胞、全身原発型を治療することにおいて有用である。
【０１４３】
本発明の化合物は、ホジキン疾患群のうち、結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫、結節硬化型ホジキンリンパ腫（悪性度１および２）、リンパ球豊富型古典的ホジキンリンパ腫、混合細胞型ホジキンリンパ腫、およびリンパ球減少型ホジキンリンパ腫を治療することにおいて有用である。
【０１４４】
本発明の化合物は、骨髄性白血病（例えば、フィラデルフィア染色体陽性（ｔ（９；２２）（ｑｑ３４；ｑ１１））、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病／好酸球増加症候群、慢性特発性骨髄線維症、真性赤血球増加症、および本態性血小板血症、慢性骨髄単球性白血病、非定型慢性骨髄性白血病、および若年性骨髄単球性白血病、不応性貧血（環状鉄芽球を伴うものおよび環状鉄芽球を伴わないもの）、多血球系異形成を伴う不応性血球減少（骨髄異形成症候群）、過剰芽細胞を伴う不応性貧血（骨髄異形成症候群）、５ｑ−症候群、ならびにｔ（９；１２）（ｑ２２；ｐ１２）を伴う骨髄異形成症候群を治療することにおいても有用である。
【０１４５】
本発明の化合物は、ｔ（８；２１）（ｑ２２；ｑ２２）を伴う急性骨髄性白血病、ＡＭＬ１（ＣＢＦ−アルファ）／ＥＴＯ、急性前骨髄球性白血病（ｔ（１５；１７）（ｑ２２；ｑ１１−１２）を伴うＡＭＬおよび変異体ＰＭＬ／ＲＡＲ−アルファ）、異常な骨髄好酸球（ｉｎｖ（１６）（ｐ１３ｑ２２）またはｔ（１６；１６）（ｐ１３；ｑ１１）、ＣＢＦｂ／ＭＹＨ１１Ｘ）を伴う急性骨髄性白血病、および１１ｑ２３（ＭＬＬ）異常を伴う急性骨髄性白血病、最未分化型急性骨髄性白血病、成熟を伴わない急性骨髄性白血病、成熟を伴う急性骨髄性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性単球性白血病、急性赤白血病、急性巨核球性白血病、急性好塩基球性白血病、および骨髄線維症を伴う急性汎骨髄症を治療することにおいても有用である。
【０１４６】
下記の動物モデルは、本発明の化合物を試験する当業者に、示されている疾患または状態を治療することにおけるそれらに使用についてのガイダンスを提供する。
【０１４７】
本発明の化合物は、ＨｅＬａ、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１、ＳＫ−ＯＶ−３、ＯＶＣＡＲ−８、ＤＵ１４５、Ｈ１２９９、ＡＣＨＮ、Ａ４９８およびＣａｋｉ−１を含むがこれらに限定されないヒトＡｘｌ発現がん細胞株を使用して、ＳＣＩＤマウスモデルの異種移植片において化合物を試験することにより、白血病およびリンパ腫を治療することにおけるそれらの使用について試験され得る。
【０１４８】
本発明の化合物は、ヒトＡｘｌ発現ＡＭＬおよびＣＭＬ白血病細胞株を使用して、ＳＣＩＤまたはｎｕ／ｎｕマウスモデルの異種移植片における白血病を治療することにおけるそれらの使用について試験され得る。
【０１４９】
本発明の化合物は、子宮内膜症の同系マウスモデルを使用して子宮内膜症を治療することにおけるそれらの使用について試験され得る（Ｓｏｍｉｇｌｉａｎａ，Ｅ．ら、「Ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ  ａｂｉｌｉｔｙ  ｔｏ  ｉｍｐｌａｎｔ  ｉｎ  ｅｃｔｏｐｉｃ  ｓｉｔｅｓ  ｃａｎ  ｂｅ  ｐｒｅｖｅｎｔｅｄ  ｂｙ  ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ−１２  ｉｎ  ａ  ｍｕｒｉｎｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ」、Ｈｕｍ．Ｒｅｐｒｏｄ．（１９９９）、第１４巻、第１２号、２９４４〜５０頁を参照）。化合物は、子宮内膜症のラットモデルを使用して子宮内膜症を治療することにおけるそれらの使用についても試験され得る（Ｌｅｂｏｖｉｃ，Ｄ．Ｉ．ら、「Ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｇａｍｍａ  ｉｎｄｕｃｅｓ  ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｅｎｄｏｍｅｔｒｉａｌ  ｅｘｐｌａｎｔｓ  ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ」、Ｆｅｒｔｉｌ．Ｓｔｅｒｉｌ．（２００４）、８２付録３、１００８〜１３頁を参照）。
【０１５０】
本発明の化合物は、バルーン損傷ラット（rate）頸動脈モデルを使用して再狭窄を治療することにおけるそれらの使用について試験され得る（Ｋｉｍ，Ｄ．Ｗ．ら、「Ｎｏｖｅｌ  ｏｒａｌ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ  ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｎｅｏｉｎｔｉｍａｌ  ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ  ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｃａｒｏｔｉｄ  ａｒｔｅｒｙ  ｉｎｊｕｒｙ  ｍｏｄｅｌ」、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ（２００４）、第１０９巻、第１２号、１５５８〜６３頁、２００４年３月８日電子出版を参照）。
【０１５１】
本発明の化合物は、ａｐｏＥ欠損マウスモデルにおいて経皮経管冠動脈形成術を使用して再狭窄を治療することにおけるそれらの使用についても試験され得る（ｖｏｎ  ｄｅｒ  Ｔｈｕｓｅｎ，Ｊ．Ｈ．ら、「Ａｄｅｎｏｖｉｒａｌ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｏｆ  ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ  ｎｉｔｒｉｃ  ｏｘｉｄｅ  ｓｙｎｔｈａｓｅ  ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ  ｌｅｓｉｏｎ  ｆｏｒｍａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａ  ｎｏｖｅｌ  ｍｕｒｉｎｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｐｏｓｔａｎｇｉｏｐｌａｓｔｙ  ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ」、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．（２００４）、第２４巻、第２号、３５７〜６２頁を参照）。
【０１５２】
本発明の化合物は、ＡｐｏＥ欠損マウスモデルにおいてアテローム性動脈硬化症／血栓症を治療することにおけるそれらの使用について試験され得る（Ｎａｋａｓｈｉｍａ，Ｙ．ら、「ＡｐｏＥ−ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ  ｍｉｃｅ  ｄｅｖｅｌｏｐ  ｌｅｓｉｏｎｓ  ｏｆ  ａｌｌ  ｐｈａｓｅｓ  ｏｆ  ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ  ｔｈｒｏｕｇｈｏｕｔ  ｔｈｅ  ａｒｔｅｒｉａｌ  ｔｒｅｅ」、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．（１９９４）、第１４巻、第１号、１３３〜４０頁を参照）。
【０１５３】
本発明の化合物は、コラーゲン−エピネフリン誘発肺血栓塞栓症モデルおよびうっ血誘発静脈血栓症モデルを使用して血栓症を治療することにおけるそれらの使用についても試験され得る（Ａｎｇｅｌｉｌｌｏ−Ｓｃｈｅｒｒｅｒ  Ａ．ら、「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  Ｇａｓ６  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｐｌａｔｅｌｅｔ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｄｕｒｉｎｇ  ｔｈｒｏｍｂｕｓ  ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ  ｆｏｒ  ａｎｔｉｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃ  ｔｈｅｒａｐｙ」、Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ．（２００５）、第１１５巻、２３７〜４６頁を参照）。
【０１５４】
本発明の化合物は、ＳＣＩＤマウスモデルまたは乾癬のヒト皮膚モデルを使用して乾癬を治療することにおけるそれらの使用について試験され得る（Ｎｉｃｋｏｌｏｆｆ，Ｂ．Ｊ．ら、「Ｓｅｖｅｒｅ  ｃｏｍｂｉｎｅｄ  ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  ｍｏｕｓｅ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎ  ｐｓｏｒｉａｔｉｃ  ｓｋｉｎ  ｃｈｉｍｅｒａｓ．Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｎｅｗ  ａｎｉｍａｌ  ｍｏｄｅｌ」、Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．（１９９５）、第１４６巻、第３号、５８０〜８頁を参照）。
【０１５５】
本発明の化合物は、ラット角膜血管新生モデル（Ｓａｒａｙｂａ  ＭＡ、Ｌｉ  Ｌ、Ｔｕｎｇｓｉｒｉｐａｔ  Ｔ、Ｌｉｕ  ＮＨ、Ｓｗｅｅｔ  ＰＭ、Ｐａｔｅｌ  ＡＪ、Ｏｓａｎｎ  ＫＥ、Ｃｈｉｔｔｉｂｏｙｉｎａ  Ａ、Ｂｅｎｓｏｎ  ＳＣ、Ｐｅｒｓｈａｄｓｉｎｇｈ  ＨＡ、Ｃｈｕｃｋ  ＲＳ、Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｃｏｒｎｅａｌ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ｂｙ  ａ  ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅ  ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｇａｍｍａ  ｌｉｇａｎｄ．Ｅｘｐ  Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．２００５年３月、８０（３）：４３５〜４２を参照）またはレーザー誘発マウス脈絡膜新血管形成（neovasculation）モデル（Ｂｏｒａ，Ｐ．Ｓ．ら、「Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  ｃｈｏｒｏｉｄａｌ  ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎ  ａ  ｌａｓｅｒ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｓｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｅｘｕｄａｔｉｖｅ（ｗｅｔ）ｍａｃｕｌａｒ  ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ」、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ（２００３）、第１００巻、第５号、２６７９〜８４頁、２００３年２月１４日電子出版を参照）を使用して加齢性黄斑変性または糖尿病性網膜症を治療することにおけるそれらの使用について試験され得る。
【０１５６】
本発明の化合物は、マウス未熟児網膜症モデルの未熟児網膜症を治療することにおけるそれらの使用について試験され得る（Ｓｍｉｔｈ，Ｌ．Ｅ．ら、「Ｏｘｙｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ  ｉｎ  ｔｈｅ  ｍｏｕｓｅ」、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．（１９９４）、第３５巻、第１号、１０１〜１１頁を参照）。
【０１５７】
本発明の化合物は、ラット抗−Ｔｈｙ１．１誘発実験的メサンギウム（mesengial）増殖性糸球体腎炎モデルの糸球体腎炎または糖尿病性腎症を治療することにおけるそれらの使用について試験され得る（Ｓｍｉｔｈ，Ｌ．Ｅ．ら、前掲を参照）。
【０１５８】
本発明の化合物は、慢性腎移植拒絶反応のラットモデルを使用して腎移植（tranplant）拒絶反応を治療することにおけるそれらの使用について試験され得る（Ｙｉｎ，Ｊ．Ｌ．ら、「Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ  ｏｆ  ｇｒｏｗｔｈ  ａｒｒｅｓｔ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｇｅｎｅ  ６  ａｎｄ  ｉｔｓ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ａ  ｒａｔ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｃｈｒｏｎｉｃ  ｒｅｎａｌ  ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ  ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ」、Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ（２００２）、第７３巻、第４号、６５７〜６０頁を参照）。
【０１５９】
本発明の化合物は、ＣＡＩＡマウスモデルを使用して関節リウマチを治療することにおけるそれらの使用について試験され得る（Ｐｈａｄｋｅ，Ｋ．ら、「Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  ｖａｒｉｏｕｓ  ａｎｔｉ−ａｒｔｈｒｉｔｉｃ  ｄｒｕｇｓ  ｏｎ  ｔｙｐｅ  ＩＩ  ｃｏｌｌａｇｅｎ−ｉｎｄｕｃｅｄ  ｍｏｕｓｅ  ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ｍｏｄｅｌ」、Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（１９８５）、第１０巻、第１号、５１〜６０頁を参照）。
【０１６０】
本発明の化合物は、ＳＴＲ／ＯＲＴマウスモデルを使用して変形性関節症を治療することにおけるそれらの使用について試験され得る（Ｂｒｅｗｓｔｅｒ，Ｍ．ら、「Ｒｏ  ３２−３５５５，ａｎ  ｏｒａｌｌｙ  ａｃｔｉｖｅ  ｃｏｌｌａｇｅｎａｓｅ  ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｐｒｅｖｅｎｔｓ  ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ  ｄａｍａｇｅ  ｉｎ  ｔｈｅ  ＳＴＲ／ＯＲＴ  ｍｏｕｓｅ  ｍｏｄｅｌ  ｏｆ  ｏｓｔｅｏａｒｔｈｒｉｔｉｓ」、Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ．Ｒｈｅｕｍ．（１９９８）、第４１巻、第９号、１６３９〜４４頁を参照）。
【０１６１】
本発明の化合物は、卵巣摘出ラットモデル（Ｗｒｏｎｓｋｉ，Ｔ．Ｊ．ら、「Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  ａｎｄ  ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｓ  ｏｆ  ｂｏｎｅ  ｔｕｒｎｏｖｅｒ  ｐｒｏｔｅｃｔ  ａｇａｉｎｓｔ  ｏｓｔｅｏｐｅｎｉａ  ｉｎ  ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄ  ｒａｔｓ」、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ（１９８９）、第１２５巻、第２号、８１０〜６頁を参照）または卵巣摘出マウスモデル（Ａｌｅｘａｎｄｅｒ，Ｊ．Ｍ．ら、「Ｈｕｍａｎ  ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ  ｈｏｒｍｏｎｅ  １−３４  ｒｅｖｅｒｓｅｓ  ｂｏｎｅ  ｌｏｓｓ  ｉｎ  ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄ  ｍｉｃｅ」、Ｊ  Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ  Ｒｅｓ．（２００１）、第１６巻、第９号、１６６５〜７３頁；Ｆｕｊｉｏｋａ，Ｍ．ら、「Ｅｑｕｏｌ，ａ  ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ  ｏｆ  ｄａｉｄｚｅｉｎ，ｉｎｈｉｂｉｔｓ  ｂｏｎｅ  ｌｏｓｓ  ｉｎ  ｏｖａｒｉｅｃｔｏｍｉｚｅｄ  ｍｉｃｅ」、Ｊ  Ｎｕｔｒ．（２００４）、第１３４巻、第１０号、２６２３〜７頁を参照）を使用して骨粗しょう症を治療することにおけるそれらの使用について試験され得る。
【０１６２】
本発明の化合物は、Ｈ２Ｏ２誘発モデル（Ｋａｄｏｙａ，Ｋ．ら、「Ｒｏｌｅ  ｏｆ  ｃａｌｐａｉｎ  ｉｎ  ｈｙｄｒｏｇｅｎ  ｐｅｒｏｘｉｄｅ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｃａｔａｒａｃｔ」、Ｃｕｒｒ．ＥｙｅＲｅｓ．（１９９３）、第１２巻、第４号、３４１〜６頁を参照）またはエモリーマウスモデル（Ｓｈｅｅｔｓ，Ｎ．Ｌ．ら、「Ｃａｔａｒａｃｔ−ａｎｄ  ｌｅｎｓ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ  ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ＡＲＫ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  ｉｎ  Ｅｍｏｒｙ  ｍｏｕｓｅ  ｃａｔａｒａｃｔ」、Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．（２００２）、第４３巻、第６号、１８７０〜５頁を参照）を使用して白内障を治療することにおけるそれらの使用について試験され得る。
【０１６３】
本発明の医薬組成物および投与
本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩の、純粋形態または適切な医薬組成物での投与は、同様の有用性をもたらす作用物質の認められている投与モードのいずれかによって行われ得る。本発明の医薬組成物は、本発明の化合物を、適切な薬学的に許容できる担体、賦形剤または添加剤と組み合わせることによって調製でき、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、軟膏剤、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、マイクロスフェア剤およびエアゾール剤等、固体、半固体、液体または気体形態の調製物に製剤化され得る。そのような医薬組成物を投与する典型的な経路は、経口、局所、経皮、吸入、非経口、舌下、口腔、直腸、膣内および鼻腔内を含むがこれらに限定されない。非経口という用語は、本明細書において使用される場合、皮下注射、静脈、筋肉内、胸骨内注射または注入技術を含む。本発明の医薬組成物は、その中に含有されている活性成分が、患者への組成物の投与時に生物学的に利用可能であるように製剤化される。対象または患者に投与される組成物は、１種または複数の投薬単位の形態をとり、ここで、例えば、錠剤は単一投薬単位であってよく、エアゾール剤形態の本発明の化合物の容器は複数の投薬単位を収納し得る。そのような剤形を調製する実際の方法は、当業者には既知であるか、または明白であろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０００）を参照されたい。投与される組成物は、いずれの場合も、本発明の教示に従う関心対象の疾患または状態の治療のための、治療有効量の本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩を含有する。
【０１６４】
本発明の医薬組成物は、固体または液体の形態であってよい。一態様において、担体（複数可）は粒子であるため、組成物は例えば錠剤または散剤形態である。担体（複数可）は液体であってよく、このとき組成物は、例えば、経口油、注射用液体、または例えば吸入投与において有用なエアゾール剤である。
【０１６５】
経口投与が意図されている場合、医薬組成物は好ましくは固体または液体形態のいずれかであり、ここで、半固体、半液体、懸濁剤およびゲル剤形態は、本明細書において固体または液体のいずれかとみなされる形態の中に含まれる。
【０１６６】
経口投与用の固体組成物として、医薬組成物は、散剤、顆粒剤、圧縮錠剤、丸剤、カプセル剤、チューインガム剤、ウエハー剤等の形態に製剤化され得る。そのような固体組成物は、典型的には、１種または複数の不活性賦形剤または食用担体を含有することになる。加えて、下記のうちの１種または複数が存在し得る：カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、微結晶性セルロース、トラガカントガムまたはゼラチン等の結合剤；デンプン、乳糖またはデキストリン等の添加剤、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、プリモゲル、コーンスターチ等の崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムまたはステロテックス等の滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素等の流動促進剤；精製白糖またはサッカリン等の甘味剤；ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ香味剤等の香味剤；および着色剤。
【０１６７】
医薬組成物が、カプセル剤、例えばゼラチンカプセル剤の形態である場合、該組成物は、上記種類の材料に加えて、ポリエチレングリコールまたは油等の液体担体を含有し得る。
【０１６８】
医薬組成物は、液体、例えば、エリキシル剤、シロップ剤、液剤、乳剤または懸濁剤の形態であってよい。液体は、２つの例として、経口投与用または注射による送達用であり得る。経口投与が意図されている場合、好ましい組成物は、本化合物に加えて、甘味剤、保存剤、染料／着色剤および調味料の１つまたは複数を含有する。注射によって投与されることが意図されている組成物には、界面活性剤、保存剤、湿潤剤、分散剤、懸濁化剤、緩衝剤、安定剤および等張剤の１つまたは複数が含まれ得る。
【０１６９】
本発明の液体医薬組成物は、それらが液剤、懸濁剤または他の類似形態のいずれであろうと、下記のアジュバントの１つまたは複数を含み得る：注射用水、食塩溶液、好ましくは生理食塩水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム、溶媒もしくは懸濁媒として働き得る合成モノもしくはジグリセリド等の固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコールまたは他の溶媒等の無菌賦形剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベン等の抗菌剤；アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム等の酸化防止剤；エチレンジアミン四酢酸等のキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩等の緩衝剤、および塩化ナトリウムまたはデキストロース等の張度調整のための作用物質。非経口調製物は、ガラスまたはプラスチック製の、アンプル、使い捨て注射器または複数回用量バイアルに封入されてよい。生理食塩水は、好ましいアジュバントである。注射用医薬組成物は、好ましくは無菌である。
【０１７０】
非経口または経口投与のいずれかが意図されている本発明の液体医薬組成物は、適切な投薬が取得されるような量の本発明の化合物を含有すべきである。典型的には、この量は、組成物中少なくとも０．０１％の本発明の化合物である。経口投与が意図されている場合、この量は、組成物の重量の０．１〜約７０％で変動し得る。好ましい経口医薬組成物は、約４％〜約７５％の本発明の化合物を含有する。本発明による好ましい医薬組成物および調製物は、非経口投薬単位が、本発明の希釈前に０．０１〜１０重量％の化合物を含有するように調製される。
【０１７１】
本発明の医薬組成物は、局所投与が意図されていてよく、その場合、担体は、液剤、乳剤、軟膏剤またはゲル剤基剤を適宜含み得る。基剤は、例えば、下記の１つまたは複数を含み得る：ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、ミツロウ、鉱油、水およびアルコール等の賦形剤、ならびに乳化剤および安定剤。局所投与用の医薬組成物においては、増粘剤が存在し得る。経皮投与が意図されている場合、組成物は、経皮パッチまたはイオントフォレーシスデバイスを含み得る。典型的な製剤は、約０．１〜約１０％ｗ／ｖ（単位体積当たりの重量）の濃度の本発明の化合物を含有し得る。
【０１７２】
本発明の医薬組成物は、例えば、直腸内で融解して薬物を放出する坐剤の形態での直腸投与が意図されていてよい。直腸投与用の組成物は、適切な非刺激性の添加剤として脂肪性基剤を含有し得る。そのような基剤は、ラノリン、ココアバターおよびポリエチレングリコールを含むがこれらに限定されない。
【０１７３】
本発明の医薬組成物は、固体または液体投薬単位の物理的形態を修正する種々の材料を含み得る。例えば、組成物は、活性成分の周囲にコーティングシェルを形成する材料を含み得る。コーティングシェルを形成する材料は、典型的には不活性であり、例えば、砂糖、セラックおよび他の腸溶性コーティング剤から選択され得る。代替として、活性成分は、ゼラチンカプセル剤に入れられていてよい。
【０１７４】
固体または液体形態の本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と結合し、それによって化合物の送達を補助する作用物質を含み得る。この性能で作用し得る適切な作用物質は、モノクローナルもしくはポリクローナル抗体、タンパク質またはリポソームを含む。
【０１７５】
本発明の医薬組成物は、エアゾール剤として投与され得る投薬単位からなってよい。エアゾール剤という用語は、コロイド的性質の系〜加圧包装からなる系の範囲にわたる多様な系を表すために使用される。送達は、液化もしくは圧縮ガスによるものであってよく、または活性成分を分注する適切なポンプ系によるものであってよい。本発明の化合物のエアゾール剤は、活性成分（複数可）を送達するために、単相、二相または三相系で送達され得る。エアゾール剤の送達は、必要な容器、活性剤、弁、サブ容器等を含み、これらが一緒になってキットを形成し得る。当業者であれば、必要以上の実験をすることなく、好ましいエアゾール剤を決定することができる。
【０１７６】
本発明の医薬組成物は、薬学技術分野において周知の方法論によって調製できる。例えば、注射によって投与されることが意図されている医薬組成物は、液剤を形成するように、本発明の化合物を滅菌蒸留水と組み合わせることによって調製できる。均質な液剤または懸濁剤の形成を容易にするために、界面活性剤を添加してよい。界面活性剤は、水性送達系における化合物の溶解または均質な懸濁を容易にするように本発明の化合物と非共有結合的に相互作用する化合物である。
【０１７７】
本発明の化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩は、治療有効量で投与され、該量は、用いられる特定化合物の活性；該化合物の代謝安定性および作用の長さ；患者の年齢、体重、全般的健康、性別および食習慣；投与のモードおよび時間；排泄率；薬物組合せ；特定の障害または状態の重症度；ならびに療法を受けている対象を含む多様な要因に応じて変動する。概して、治療有効１日用量は、（７０ｋｇの哺乳動物について）約０．００１ｍｇ／ｋｇ（すなわち０．０７ｍｇ）〜約１００ｍｇ／ｋｇ（すなわち７．０ｇｍ）であり；好ましくは（preferaby）、治療有効用量は、（７０ｋｇの哺乳動物について）約０．０１ｍｇ／ｋｇ（すなわち０．７ｍｇ）〜約５０ｍｇ／ｋｇ（すなわち３．５ｇｍ）であり；より好ましくは、治療有効用量は（７０ｋｇの哺乳動物について）約１ｍｇ／ｋｇ（すなわち７０ｍｇ）〜約２５ｍｇ／ｋｇ（すなわち１．７５ｇｍ）である。
【０１７８】
本発明の化合物または薬学的に許容できるその塩は、１種または複数の他の治療剤の投与と同時に、その前に、または後に投与してもよい。そのような併用療法は、本発明の化合物および１種または複数のさらなる活性薬剤を含有する単一の医薬投薬製剤の投与、ならびに本発明の化合物および各活性薬剤の、その独自の別個の医薬投薬製剤での投与を含む。例えば、本発明の化合物および他の活性薬剤は、患者に、錠剤もしくはカプセル剤等の単一の経口投薬組成物中で一緒に投与され得、または各作用物質は、別個の経口投薬製剤で投与され得る。別個の投薬製剤が使用される場合、本発明の化合物および１種または複数のさらなる活性薬剤は、本質的に同じ時間に、すなわち同時発生的に、または別個に時間差で、すなわち順次に投与され得、併用療法はこれらのレジメンをすべて含むものと理解される。
【０１７９】
本発明の化合物の調製
下記の反応スキームは、本発明の化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物：
【０１８０】
【化２１】
0005592884.tif 000022
［式中、ＡおよびＲ１は、「発明の概要」において式（Ｉ）の化合物について上記されている］を、単離された立体異性体もしくはその混合物として、互変異性体もしくはその混合物として、または薬学的に許容できる塩として作製する方法を例示するものである。特に、下記の反応スキームは、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、下記の式（Ｉａ）を有する式（Ｉ）の化合物：
【０１８１】
【化２２】
0005592884.tif 000023
［式中、
Ａは、＝Ｃ（Ｈ）−または＝Ｎ−であり、
Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ２）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）−Ｒ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３であるか、
または、Ｒ１は、ハロおよび−Ｒ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２からなる群から選択される１個または複数の置換基によって場合により置換されているＮ−ヘテロシクリルであり、
各Ｒ２およびＲ３は、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
各Ｒ４は、直接結合または場合により置換されている直鎖もしくは分枝アルキレン鎖からなる群から独立に選択される］
または薬学的に許容できるその塩
を作製する方法を例示するものである。
【０１８２】
当業者であれば、本明細書において記載されている方法と同様の（simliar）方法によって、または当業者に既知の方法によって、本発明の化合物を作製することができるであろうことが理解される。当業者であれば、以下に記載するのと同様の方式で、「発明の概要」において上記で説明した通りの、以下で具体的には説明しない式（Ｉ）の他の化合物および式（ＩＩ）の化合物を、適切な出発成分を使用し、合成のパラメーターを必要に応じて修正することによって作製することができるであろうことも理解される。
【０１８３】
下記の反応スキームにおいて、および本明細書の全体を通して、描写されている式の置換基および／または変数の組合せは、そのような寄与が安定化合物をもたらす場合にのみ容認できることも理解される。
【０１８４】
以下に記載する過程において、中間化合物の官能基は適切な保護基によって保護されることが必要となり得ることも当業者には分かるであろう。そのような官能基は、ヒドロキシ、アミノ、メルカプトおよびカルボン酸を含む。ヒドロキシに適切な保護基は、トリアルキルシリルまたはジアリールアルキルシリル（例えば、ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルまたはトリメチルシリル）、テトラヒドロピラニル、ベンジル等を含む。アミノ、アミジノおよびグアニジノに適切な保護基は、ベンジル、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等を含む。メルカプトに適切な保護基は、−Ｃ（Ｏ）−Ｒ”（式中、Ｒ”は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルである）、ｐ−メトキシベンジル、トリチル等を含む。カルボン酸に適切な保護基は、アルキル、アリールまたはアリールアルキルエステルを含む。
【０１８５】
当業者に既知であり、本明細書において記載されている通りの標準的な技術に従って、保護基を付加または除去してよい。
【０１８６】
保護基の使用は、Ｇｒｅｅｎ，Ｔ．Ｗ．およびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９９）、第３版、Ｗｉｌｅｙにおいて詳細に記述されている。当業者ならば分かるように、保護基は、ワング樹脂、リンク樹脂または２−クロロトリチル−クロリド樹脂等のポリマー樹脂であってもよい。
【０１８７】
本発明の化合物のそのような保護誘導体は、それ自体では薬理活性を保有し得ないが、哺乳動物に投与され、その後、体内で代謝されて薬理学的に活性な本発明の化合物を形成し得ることも、当業者には分かるであろう。したがって、そのような誘導体は「プロドラッグ」と記述され得る。
【０１８８】
概して、出発成分は、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｉｎｃ．、Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ、Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、ＴＣＩおよびＦｌｕｏｒｏｃｈｅｍ  ＵＳＡ等の供給源から入手するか、または当業者に既知の資料（例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ、第５版（Ｗｉｌｅｙ、２０００年１２月）を参照）に従って合成するか、または本発明において記述されている通りに調製することができる。１Ｈ  ＮＭＲスペクトルは、Ｇｅｍｉｎｉの３００ＭＨｚ機器を使用し、トリメチルシラン（ＴＭＳ）を内部基準として用いて、ＣＤＣｌ３、ＤＭＳＯ−ｄ６、ＣＤ３ＯＤ、アセトン−ｄ６で記録した。試薬および溶媒は、商業的供給源から購入し、さらに精製することなく使用した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、窒素陽圧下、シリカゲル（２３０〜４００メッシュ）を使用して行った。純度および質量のＬＣＭＳスペクトルは、ＷａｔｅｒｓのＬＣＭＳ機器を使用して記録した。脱イオン水を使用して反応物を希釈し、生成物を洗浄した。使用したブラインは、塩化ナトリウムを脱イオン水に飽和点まで溶解することによって調製した。
【０１８９】
上記した通りの式（Ｉａ）の化合物は、概して、反応スキーム１において以下で例示する通りに調製され、式中、ＡおよびＲ１は、式（Ｉａ）の化合物について上記した通りであり、Ｐｈはフェニル基である。
【０１９０】
反応スキーム１
【０１９１】
【化２３】
0005592884.tif 000024
式（Ａ）、式（Ｂ）および式（Ｄ）の化合物は、市販されているか、または当業者に既知の方法によって、もしくは本明細書において開示されている方法によって調製できる。
【０１９２】
概して、式（Ｉａ）の化合物は、反応スキーム１によって説明されている通り、最初に式（Ａ）の化合物（ここで、該化合物中のフェニル基は、当業者に既知の他の適切な基または適切に置換された基で置き換えられていてよい）（１．１当量）を、当量の式（Ｂ）のアニリンで、イソプロピルアルコールを含むがこれらに限定されない極性溶媒中、周囲温度にて終夜処理することによって調製される。式（Ｃ）のジアリールイソウレア生成物は概して沈殿するため、単離は、濾過し、適切な溶媒で洗浄し、乾燥させることによって遂行できる。式（Ｄ）のヒドラジン水和物（２当量）を、アルコールまたは他の適切な溶媒中の式（Ｃ）の化合物のスラリーに添加する。概して、環形成反応は周囲温度で発生し、式（Ｉａ）の生成物トリアゾールは標準的な単離技術によって単離できる。その後、式（Ｉａ）の化合物を、標準的な条件下、適切に置換されたアルキル化またはアシル化剤で処理して、「発明の概要」において説明されている通りの式（Ｉ）の化合物を形成することができ、ここで、そのように調製された化合物中のＲ２およびＲ３は、「発明の概要」において式（Ｉ）の化合物について上記した通りである。
【０１９３】
下記の式（Ｉｂ）を有する、単離された立体異性体もしくはその混合物としての、式（Ｉ）の化合物：
【０１９４】
【化２４】
0005592884.tif 000025
［式中、
Ａは、＝Ｃ（Ｈ）−または＝Ｎ−であり、
Ｒ１は、−Ｎ（Ｒ２）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｎ（Ｒ２）−Ｒ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３であるか、
または、Ｒ１は、ハロおよび−Ｒ４−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２からなる群から選択される１個または複数の置換基によって場合により置換されているＮ−ヘテロシクリルであり、
各Ｒ２およびＲ３は、水素、アルキル、アルケニル、場合により置換されているアラルキル、場合により置換されているシクロアルキル、場合により置換されているシクロアルキルアルキルおよび場合により置換されているヘテロアリールからなる群から独立に選択され、
各Ｒ４は、直接結合または場合により置換されている直鎖もしくは分枝アルキレン鎖からなる群から独立に選択される］
または薬学的に許容できるその塩
である式（Ｉｂ）の化合物は、反応スキーム１において概説されている合成経路を使用して、出発原料の立体的および電子的性質ならびに用いられる特定の反応条件に応じて変動する量で調製できる。いくつかの事例において、式（Ｉｂ）の化合物は、例えば本明細書において記載されている通りのカラムクロマトグラフィー中に、大きい異性体としての式（Ｉａ）の化合物とともに、小さい異性体として単離される。
【０１９５】
式（Ｃ−１）の化合物は、反応スキーム１において上記で説明した通りの式（Ｃ）の化合物［式中、Ｒ１はピロリジン−１−イルである］である。これらは、反応スキーム２に関連して以下に記載する方法に従って調製できる。
【０１９６】
反応スキーム２
【０１９７】
【化２５】
0005592884.tif 000026
式（Ｃａ）および式（Ａ）の化合物は、市販されているか、または本明細書において記載されているもしくは当業者に既知の方法に従って調製できる。式（Ｂａ）の化合物は、反応スキーム１において上記で説明した通りの式（Ｂ）の化合物である。
【０１９８】
概して、式（Ｃ−１）の化合物は、例えば反応スキーム２において上記で説明した通り、式（Ｃａ）のベンゾ［７］アンヌレンのニトロ化により式（Ｃｂ）のニトロ化合物を形成することによって調製される。式（Ｃｂ）のケトン中のケト基の還元的アミノ化は、式（Ｃｃ）のピロリジン置換化合物を生成する。例えば触媒的水素化による式（Ｃｃ）のピロリジン置換化合物のニトロ基の還元により、式（Ｂａ）のアニリンが得られる。式（Ｂａ）のアニリンと式（Ａ）のシアノカルボンイミド酸ジフェニルとの反応は、式（Ｃ−１）の化合物を生成する。式（Ｃ−１）の化合物は鏡像異性的である。化合物（Ｃ−１）の鏡像異性体および本発明の同様の化合物は、例えばキラル相ＨＰＬＣによって単離できる。
【０１９９】
上記で説明した通りの式（Ｃｂ）の化合物等、ある特定の環式ケトンの立体選択的アミノ化は、極めて困難または不可能であり得る。したがって、本発明の一態様は、トランスアミナーゼを使用して、環式ケトンから、特に置換芳香族環と縮合した環式ケトンから、鏡像異性的に純粋な第一級アミンを生成する方法に関する。
【０２００】
トランスアミナーゼ（アミノトランスフェラーゼとしても既知）は、アミノ供与体分子（アミンまたはアミノ酸等）とアミノアクセプター分子（ケトンまたはα−ケト酸等）との間のアミノ基転移反応を触媒する酵素である。具体的には、酵素的アミノ基転移は、アミノ基をアミノ供与体分子から除去すること（カルボニル基は残す）、およびその中のケトン部分をアミン（またはアミノ酸）に変換することによってアミノ基をアミノアクセプター分子（またはα−ケト酸）に転移させることを要する。トランスアミナーゼおよび立体選択的合成におけるその使用の記述は、参照により全体が本明細書に組み込まれる、「Ｔｒａｎｓｍｉｎａｔｉｏｎｓ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第２版）（２００２）」、Ｊ．Ｄａｖｉｄ  ＲｏｚｚｅｌｌおよびＡｎｄｒｅａｓ  Ｓ．Ｂｏｍｍａｒｉｕｓ著、８７３〜８９３頁において見ることができる。
【０２０１】
トランスアミナーゼは、対応するケトン前駆体からのキラルアミンの酵素的合成に特に適している。市販のトランスアミナーゼを使用して、本発明の化合物の調製における所望の出発原料のキラル酵素的アミノ化を実現することができる。特に、下記の式（ｉ）のケトン［式中、ｎおよびｍは同じであり、０、１または２であり、Ｒ７は、ニトロ、ハロまたは−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２（ここで、Ｒ２は「発明の概要」において上記した通りである）である］は、以下で示す通り、適切な条件下、（Ｓ）−特異的トランスアミナーゼ（tranasminase）およびＬ−アラニン等のアミノ供与体分子、または（Ｒ）−特異的トランスアミナーゼおよびＬ−アラニン等のアミノ供与体分子を利用することにより、対応する（Ｓ）−鏡像異性体および（Ｒ）−鏡像異性体［ここで、アミノ基が結合している炭素は、それぞれ（Ｓ）または（Ｒ）配置のいずれかで結合している］に変換できる。
【０２０２】
【化２６】
0005592884.tif 000027
【０２０３】
当業者であれば、（Ｓ）−鏡像異性体および（Ｒ）−鏡像異性体上のアミノ基は、当業者に既知の標準的な手順によってさらに官能化され得ることが分かるであろう。例えば、上記（Ｓ）−鏡像異性体の適切なアルキル化条件下における１，４−ジブロモブタンでの処理は、アミノ基を１−ピロリジニル基に変換させることになる。代替として、上記（Ｓ）−鏡像異性体の適切なアシル化剤での処理は、アミノ基を結果としてアシル化させる等になる。
【０２０４】
式（ｉ）の環式ケトンを適切な鏡像異性体に変換するために適切なトランスアミナーゼを利用して、適切な鏡像異性体を、８０％より大きいｅｅ、好ましくは９０％より大きいｅｅで単離することができる。
【０２０５】
下記の反応３［ここで、式（Ｃｂ−１）の化合物は上記した通りの式（ｉ）の化合物であり、ＰＧは窒素保護基を表す］は、上記した通りのトランスアミナーゼを利用して本発明のキラル化合物を調製する方法を例示するものである。
【０２０６】
反応スキーム３
【０２０７】
【化２７】
0005592884.tif 000028
式（Ｃｂ−１）の化合物は、市販されているか、または当業者に既知の方法によって調製できる。式（Ｄ−１）の化合物は、当業者に既知の方法に従って、または本明細書において開示されている方法によって調製できる。（Ｓ）−特異的トランスアミナーゼは、Ｃｏｄｅｘｉｓから市販されている。好ましくは、（Ｓ）−特異的トランスアミナーゼは、Ｃｏｄｅｘｉｓ製のＡＴＡ−１０３である。
【０２０８】
概して、式（Ｉａ−１）の化合物は、反応スキーム３において上記で開示されている方法により、最初に式（Ｃｂ−１）のケトンを式（Ｃｂ−２）のキラル化合物に変換することによって調製され、ここで、アミノ供与体分子、好ましくはＬ−アラニンからのアミノ基を、適切な条件下での酵素的アミノ基転移反応によって式（Ｃｂ−１）のケトンに転移させる。特に、式（Ｃｂ−１）のケトンを、触媒量のトランスアミナーゼ、好ましくは（Ｓ）−特異的トランスアミナーゼ、および２−ケト酸副生成物を還元する（失活させる）化学量論または過剰化学量論量のピルベートレダクターゼ混合物の存在下、過剰モル量のアミノ供与体分子で処理し、それによって反応を所望の方向に駆動する。好ましくは、ピルベートレダクターゼ混合物はＣｏｄｅｘｉｘ製のＰＲＭ−１０２である。反応は、周囲温度にて、約７．５〜約８．０のｐＨで、約２４時間〜約６日間の期間、好ましくは約４日間行う。式（Ｃｂ−２）のキラル化合物を、当業者に既知の標準的な単離技術によって反応混合物から単離する。
【０２０９】
代替として、アミノ基転移反応は、「Ｔｒａｎｓｍｉｎａｔｉｏｎｓ．Ｅｎｚｙｍｅ  Ｃａｔａｌｙｓｉｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（第２版）（２００２）」、Ｊ．Ｄａｖｉｄ  ＲｏｚｚｅｌｌおよびＡｎｄｒｅａｓ  Ｓ．Ｂｏｍｍａｒｉｕｓ著、８７３〜８９３頁においてさらに詳細に記述されている通り、該反応を、本質的に不可逆のステップにおいて２−ケト酸副産物を消費する第２の反応と共役させることによって完了まで駆動され得る。
【０２１０】
次いで、式（Ｃｂ−２）のキラル化合物のアミノ基を標準的な窒素保護手順によって保護して、式（Ｃｂ−３）の化合物を生成し、これを当業者に既知の標準的な単離技術によって反応混合物から単離する。次いで、式（Ｃｂ−３）の化合物を、Ｈ２／Ｐｄによる処理等の標準的な還元条件に供して式（Ｃｂ−４）の対応するアニリン化合物を生成し、これを当業者に既知の標準的な単離技術によって反応混合物から単離する。次いで、式（Ｃｂ−４）の化合物を式（Ａ）のシアノカルボンイミド酸ジフェニルで処理して式（Ｃｂ−５）の化合物を生成し、これを当業者に既知の標準的な単離技術によって反応混合物から単離する。
【０２１１】
次いで、（Ｃｂ−５）の化合物を、式（Ｄ−１）の化合物で、非プロトン性溶媒、好ましくはトルエンの存在下、約８０℃〜約１００℃の温度にて、約１２時間〜約３６時間の期間、好ましくは約２４時間処理して式（Ｉａ−１）の化合物を生成し、これを当業者に既知の標準的な単離技術によって反応混合物から単離する。式（Ｉａ−１）の化合物は、上記で説明した通りの式（Ｉａ）の化合物である。
【０２１２】
式（Ｉａ−１）の化合物上の保護基を、酸加水分解等、当業者に既知の標準的な脱保護条件下で除去して式（Ｉａ−２）の化合物を生成することができ、これを当業者に既知の標準的な単離技術によって反応混合物から単離する。式（Ｉａ−２）の化合物を、標準的な還元的アミノ化条件下、適切なアルデヒドまたはケトンでさらに処理して式（Ｉａ−３）の化合物を生成することができ、これを当業者に既知の標準的な単離技術によって反応混合物から単離する。
【０２１３】
上記の反応スキーム３において利用される式（Ｄ−１）の化合物は、反応スキーム１において上記で示した通りの式（Ｄ）の化合物［式中、Ａは＝Ｃ（Ｈ）−である］である。式（Ｄ−１）の化合物は、反応スキーム４において以下で開示する方法に従って調製できる。
【０２１４】
反応スキーム４
【０２１５】
【化２８】
0005592884.tif 000029
式（Ｄａ）の化合物は、市販されているか、または当業者に既知の方法によって、もしくは本明細書において開示されている方法によって調製できる。
【０２１６】
概して、式（Ｄ−１）の化合物は、反応スキーム３において上記で説明した通り、最初に式（Ｄａ）の化合物（１．０当量）を、無水非プロトン性極性溶媒またはそのような溶媒の混合物、例えばヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）を加えたテトラヒドロフラン（１．２当量）に溶解することによって調製される。得られた溶液を周囲温度で約１０分間撹拌し、次いで、約−１０℃〜約５℃の温度、好ましくは０℃に冷却する。次いで、強塩基リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（Ｌｉ−ＨＭＤＳ）（１．１当量）を撹拌混合物に、約２０分間〜約４０分間の期間かけて、好ましくは３０分間かけて、得られた混合物の温度を約−１０℃〜約５℃、好ましくは０℃に維持しながら滴下添加する。次いで、ブロモ酢酸エチル（２．５当量）を（Ｄａ）の得られたアニオンに添加し、得られた混合物を、さらに約５分間〜１５分間の期間、好ましくは約１０分間撹拌し、次いで周囲温度に加温し、周囲温度で約３０分間〜３時間の期間、好ましくは約２時間撹拌する。次いで、式（Ｄｂ）の化合物を、溶媒蒸発およびフラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製等、当業者に既知の標準的な単離技術によって反応混合物から単離する。
【０２１７】
次いで、式（Ｄｂ）の化合物を塩基性加水分解条件下で処理して式（Ｄｃ）の化合物を形成し、これを当業者に既知の標準的な単離技術によって反応混合物から単離する。
【０２１８】
次いで、式（Ｄｃ）の化合物（１．０当量）を、エタノール等の極性プロトン性溶媒の存在下、ヒドラジン水和物（１．２５当量）で処理して式（Ｄｄ）の化合物を生成し、これを当業者に既知の標準的な単離技術によって反応混合物から単離する。
【０２１９】
次いで、式（Ｄｄ）の化合物（１．０当量）および無水塩化銅（ＩＩ）（２．０当量）の混合物をアセトニトリル中で還流させて式（Ｄｅ）の不飽和化合物を生成し、これを当業者に既知の標準的な単離技術によって反応混合物から単離する。
【０２２０】
式（Ｄｅ）の化合物および塩化ホスホリルの混合物を、約１時間〜３時間の期間、好ましくは約２時間還流させて、Ｎ−Ｎ結合を含有する環を芳香化および塩素化する。周囲温度に冷却後、式（Ｄｆ）の化合物を当業者に既知の標準的な単離技術によって反応混合物から単離する。
【０２２１】
エタノール等のプロトン性溶媒中の式（Ｄｆ）の化合物（１．０当量）および無水ヒドラジン（１９．８当量）の混合物を、約４時間〜２４時間の期間、好ましくは約１６時間還流させる。周囲温度に冷却後、水を混合物に添加し、次いで、式（Ｄ−１）の化合物を当業者に既知の標準的な単離技術によって反応混合物から単離する。
【０２２２】
遊離塩基または酸形態で存在する本発明のすべての化合物は、当業者に既知の方法による適切な無機または有機の塩基または酸での処理によって、それらの薬学的に許容できる塩に変換できる。本発明の化合物の塩は、当業者に既知の標準的な技術によって、それらの遊離塩基または酸形態に変換できる。
【０２２３】
下記の具体的な「合成的調製」（中間体用）および「合成実施例」（本発明の化合物用）は、本発明の実践を補助するためのガイドとして提供するものであり、本発明の範囲の制限を意図しない。以下の各化合物に続く番号は、以下でさらに詳細に論じる通り、表１および表２におけるその番号を指す。
【０２２４】
合成的調製１
７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレンの合成
式（Ｃａ）の化合物
【０２２５】
【化２９】
0005592884.tif 000030
Ａ．ナトリウムメトキシド（９．４ｇ、１７４．２ｍｍｏｌ）を、０℃の乾燥メタノール（１００ｍＬ）を加えた２５０ｍＬのフラスコに添加した。固体が溶解した後、得られた溶液を周囲温度に加温し、１００ｍＬの０℃の乾燥ＴＨＦ中の１，３−アセトンジカルボン酸ジメチル（１５．２ｇ、８７．１ｍｍｏｌ）およびｏ−キシレンジブロミド（２０ｇ、７５．７ｍｍｏｌ）の溶液に３０分以内で滴下添加した。添加後、反応混合物を周囲温度に加温し、終夜撹拌した。揮発物を蒸発させ、残留物を４０ｍＬの１０％ＨＣｌ溶液に注ぎ入れ、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（２００ｍＬ×２）で抽出した。合わせた抽出物を、水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。蒸発後、残油を次のステップに直接使用した。
【０２２６】
Ｂ．粗製のジメチル７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−６，８−ジカルボキシレートを、２００ｍＬのエタノール（ＥｔＯＨ）、次いで１００ｍＬの２Ｎ  ＫＯＨに溶解した。得られた混合物を８５℃で１７時間還流させた。周囲温度に冷却後、揮発物を蒸発させた。残留物に、１２０ｍＬの２Ｎ  ＨＣｌを０℃で添加し、粗生成物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ×２）によって抽出した。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄した。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した後、残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ８：１）によって精製して、６．６ｇ（５７％）の７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレンを白色固体として生じた。融点４０〜４１℃。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.21 (m, 4H), 2.94-2.90 (m, 4H), 2.63-2.60 (m, 4H); LC-MS: 161 (M+H)+.
【０２２７】
合成的調製２
２−ニトロ−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−７（６Ｈ）−オンの合成
式（Ｃｂ）の化合物
【０２２８】
【化３０】
0005592884.tif 000031
冷たい（０℃）濃硫酸（１５ｍＬ）の溶液に、７０％硝酸（１５ｍＬ）を３０分間かけて滴下添加した。内部反応温度を５℃未満に維持するように添加を制御した。添加後、得られた溶液を添加漏斗に移し、０℃のニトロメタン（８０ｍＬ）中の７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン（１４ｇ、８７．５ｍｍｏｌ）の溶液に４０分間かけて滴下添加した。添加後、反応混合物を０℃で２時間撹拌した。次いで、氷水（約８０ｍＬ）を反応混合物に添加し、混合物をさらに３０分間撹拌した。次いで、混合物を分液漏斗に移し、ここで層を分離した。水層を酢酸エチル（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた層を、冷水、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した後、残留物をシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１〜２：１）によって精製してニトロ位置異性体の混合物（約１５ｇ）を生じ、次いでこれをＭＴＢＥ（ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、１８０ｍＬ）からの再結晶によって精製して、７．３ｇの２−ニトロ−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−７（６Ｈ）−オン（４０％収率）を黄色固体として生成した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.10-8.06 (m, 2H), 7.40-7.37 (m, 1H), 3.04-3.00 (m, 4H), 2.67-2.65 (m, 4H); LC-MS: 206 (M+H)+.
【０２２９】
合成的調製３
１−（２−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−７−イル）ピロリジンの合成
式（Ｃｃ）の化合物
【０２３０】
【化３１】
0005592884.tif 000032
ピロリジン（０．８５ｇ、１２ｍｍｏｌ）および２−ニトロ−７−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン（２．０５ｇ、１０ｍｍｏｌ）を１，２−ジクロロエタン（dchloroethane）（３５ｍＬ）中で混合し、次いで、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（３．１８ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＨ（０．６０ｇ、１０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、Ｎ２雰囲気下、周囲温度で終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、生成物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ＮａＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＤＭＡ＝１／１（ＤＭＡ＝ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／３０％ＮＨ３＝８０／１９／１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、１−（２−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−７−イル）ピロリジン、黄色油（２．２ｇ、８５％）を生じた。MS (m/e): 261 (M+H+).
【０２３１】
合成的調製４
１−（２−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−７−イル）ピロリジンの合成
式（Ｂａ）の化合物
【０２３２】
【化３２】
0005592884.tif 000033
メタノール（１５０ｍＬ）中の１−（２−ニトロ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−７−イル）ピロリジン（２．０ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（０．２ｇ、約５０％水）の混合物を、水素（４０ｐｓｉ）下で１時間振とうした。この時間の後、反応混合物を珪藻土に通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、１−（２−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−７−イル）ピロリジンを油（定量的収率）として生じた。MS (m/e): 231 (M+H+).
【０２３３】
合成的調製５
フェニルＮ’−シアノ−Ｎ−（７−（ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）カルバミミデートの合成
式（Ｃ−１）の化合物
【０２３４】
【化３３】
0005592884.tif 000034
２０ｍＬのイソプロパノール中の１−（２−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−７−イル）ピロリジン（１．７ｇ、７．３９ｍｍｏ）およびジフェニルシアノカルボイミデート（１．７６ｇ、７．３９ｍｍｏｌ）の混合物を、周囲温度で終夜撹拌した。固体を濾過し、イソプロパノールおよびエーテルで洗浄し、乾燥させて、フェニルＮ’−シアノ−Ｎ−（７−（ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）カルバミミデートを白色固体（２．２ｇ、８０％）として得た。MS (m/e): 375 (M+H+).
【０２３５】
合成的調製６
フェニル（Ｓ）−Ｎ’−シアノ−Ｎ−（７−（ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）カルバミミデートおよびフェニル（Ｒ）−Ｎ’−シアノ−Ｎ−（７−（ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）カルバミミデートの単離
式（Ｃ−１）の化合物の鏡像異性体
フェニルＮ’−シアノ−Ｎ−（７−（ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）カルバミミデート（０．４３ｇ、ラセミ）を、キラルカラムクロマトグラフィー移動相；エタノール／ＭｅＯＨ／トリエチルアミン＝１／１／０．２％上で溶離して、フェニル（Ｓ）−Ｎ’−シアノ−Ｎ−（７−（ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）カルバミミデートおよびフェニル（Ｒ）−Ｎ’−シアノ−Ｎ−（７−（ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）カルバミミデートを生じた：キラルカラム：キラルセルＯＪ、２１．２×２５０ｍｍ。１０μＭ；充填材料：セルローストリス−（４−メチルベンゾエート）をコーティングした１０μｍシリカゲル基質。流速９．９ｍＬ／分、試料溶解性メタノール中３０ｍｇ／ｍＬ。単一の鏡像異性体を、それぞれ１７０ｍｇおよび１９０ｍｇの分量で単離した。各鏡像異性体の絶対配置は、この時には決定しなかった。
【０２３６】
合成的調製７
エチル２−（５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−６−イル）アセテートの合成
式（Ｄｂ）の化合物
【０２３７】
【化３４】
0005592884.tif 000035
乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（２０ｍＬ）中の１−ベンゾスベロン（５．０ｇ、３１．２ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）の混合物に、ヘキサメチルホスホルアミド（６．５ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ）（９９％、Ａｌｄｒｉｃｈ）を添加した。得られた混合物を周囲温度で１０分間撹拌し、次いで氷水浴で０℃に冷却し、ＴＨＦ中のリチウムビス（トリメチルシリル）−アミドの１．０Ｍ溶液（３２．７ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ）を３０分間で滴下添加した。添加後、反応混合物を０℃で３０分間撹拌した。次いで、ブロモ酢酸エチル（８．７ｍＬ、７８．１ｍｍｏｌ）を添加した。さらに１０分間撹拌後、反応混合物を周囲温度に加温し、２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（３００ｍＬ）で希釈し、水およびブラインで洗浄した。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した後、ヘキサン−酢酸エチル６：１→４：１）で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、６．６ｇの式（Ｄｂ）の化合物、エチル２−（５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−６−イル）アセテートを橙色油（８４％）として生じた。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.69-7.21 (m, 4H), 4.22-4.05 (m, 2H), 3.40-3.30 (m, 1H), 3.12-2.92 (m, 3H), 2.52-2.43 (m, 1H), 2.20-1.58 (m, 4H), 1.28-1.21 (m, 3H); LC-MS: 純度: 91.8%; MS (m/e): 247 (MH+).
【０２３８】
合成的調製８
２−（５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−６−イル）酢酸の合成
式（Ｄｃ）の化合物
【０２３９】
【化３５】
0005592884.tif 000036
式（Ｄｂ）の化合物、エチル２−（５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−６−イル）アセテート（６．６ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）をエタノール（ＥｔＯＨ）（３０ｍＬ）に溶解し、次いで１０％水酸化カリウム（ＫＯＨ）水溶液（３７．５ｍＬ、６７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２時間還流させた。周囲温度に冷却後、ＥｔＯＨを蒸発によって除去した。残留物をＥｔＯＡｃで２回（１５ｍＬ×２）抽出した。次いで、水層をフラスコに移し、氷水浴で冷却し、濃ＨＣｌを滴下添加してｐＨを約２．０に調整した。次いで、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）を添加し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を、ブラインで洗浄した。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した後、式（Ｄｃ）の化合物、２−（５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−６−イル）酢酸を橙色油（５．７ｇ、９７％）として取得した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.71-7.68 (m, 1H), 7.41-7.20 (m, 3H), 3.37-3.31 (m, 1H), 3.12-2.91 (m, 3H), 2.57-2.49 (m, 1H), 2.15-1.90 (m, 2H), 1.75-1.62 (m, 2H); LC-MS: 純度: 100%; MS (m/e) : 219 (MH+).
【０２４０】
合成的調製９
４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン−３（４Ｈ）−オンの合成
式（Ｄｄ）の化合物
【０２４１】
【化３６】
0005592884.tif 000037
Ａ．２０ｍＬのエタノール中の、式（Ｄｃ）の化合物、２−（５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−６−イル）酢酸（５．７ｇ、２６．１ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（１．６ｍＬ、３２．７ｍｍｏｌ）の混合物を２時間還流させ、冷却し、濾過し（少量のＥｔＯＨで洗浄し）て、式（Ｄｄ）の化合物、４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン−３（４Ｈ）−オンを白色固体（４．７ｇ、８４％）として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.61 (bs, 1H), 7.53-7.14 (m, 4H), 2.98-2.75 (m, 3H), 2.58 (dd, J = 15.3, 16.8 Hz, 1H), 2.31 (dd, J = 12.0, 16.8 Hz, 1H), 1.96-1.59 (m, 4H); LC-MS: 純度: 100%; MS (m/e) : 215 (MH+).
【０２４２】
Ｂ．代替として、ベンゾスベロン（１０．６ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）、グリオキシル酸一水和物（６．０８ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１０．６ｇ、２６５ｍｍｏｌ）、エタノール（４０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の混合物を、周囲温度で終夜撹拌し、次いで１時間加熱還流した。混合物を冷却し、次いで水で希釈し、ジクロロメタンで２回抽出した（その後廃棄した）。次いで、水層を１０％塩酸水溶液で酸性化した。冷却のために氷を添加した。次いで、混合物を濾過して薄黄色固体１０．５ｇ（風乾後）を得た。次いで、粗固体を、酢酸（６０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）および亜鉛末（６ｇ）の混合物とともに１００℃で１時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、濾過した。濾液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム溶液で３回洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。粗残留物を、エタノール（２５ｍＬ）およびヒドラジン一水和物（１０ｍＬ）とともに３時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去し、残留物をベンゼン／エタノール、１／１から結晶化させて、４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン−３（４Ｈ）−オンを白色固体２．３１ｇとして得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 8.66 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.24-7.50 (m, 2H), 7.16 (d, 2H), 2.75-3.00 (m, 3H), 2.56 (dd, 1H), 2.31 (dd, 1H), 1.60-1.90 (m, 4H) ppm; MS (ES) 215 (M+H).この手順は、Ｖ．ＰｅｅｓａｐａｔｉおよびＳ．Ｃ．Ｖｅｎｋａｔａ、Ｉｎｄｉａｎ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．、４１Ｂ、８３９（２００２）によって報告されている手順に準じた。
【０２４３】
合成的調製１０
６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３（５Ｈ）−オンの合成
式（Ｄｅ）の化合物
【０２４４】
【化３７】
0005592884.tif 000038
Ａ．式（Ｄｄ）の化合物、４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン−３（４Ｈ）−オン（４．７ｇ、２２ｍｍｏｌ）および無水塩化銅（ＩＩ）（６ｇ、４４ｍｍｏｌ）の混合物を、アセトニトリル（４５ｍＬ）中で２時間還流させた。周囲温度に冷却後、混合物を氷水（２００ｇ）に注ぎ入れ、取得した固体を１０％ＨＣｌ溶液で２回（約２０ｍＬ×２）、冷水で２回（約２０ｍＬ×２）洗浄した。フリーズドライ後、式（Ｄｅ）の化合物、６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３（５Ｈ）−オン（４．２ｇ、９０％）を白色固体として取得した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 10.80 (bs, 1H), 7.53-7.21 (m, 4H), 6.77 (s, 1H), 2.66 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.45 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.14 (quant, J = 6.9 Hz, 2H); LC-MS: 純度: 100%; MS (m/e) : 213 (MH+).
【０２４５】
Ｂ．代替として、水（８０ｍＬ）中の、４ａ，５，６，７−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［ｃ］ピリダジン−３（４Ｈ）−オン（２．３１ｇ、１０．７４ｍｍｏｌ）、ｍ−ニトロベンゼンスルホン酸ナトリウム（２．４８ｇ、１１ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（１．８６ｇ、４６．５ｍｍｏｌ）の溶液を、１．５時間加熱還流した。溶液を周囲温度に冷却し、次いで濃塩酸で酸性化した。沈殿した固体を濾過除去し、水で洗浄し、エタノールから結晶化させて、６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３（５Ｈ）−オンを黄褐色結晶１．４６ｇとして得た。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 13.04 (s, 1H), 7.25-7.45 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 2.49 (m, 2H), 2.35 (m, 2H), 2.04 (m, 2H) ppm; MS (ES) 213 (M+H).
【０２４６】
合成的調製１１
３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジンの合成
式（Ｄｆ）の化合物
【０２４７】
【化３８】
0005592884.tif 000039
Ａ．式（Ｄｅ）の化合物、６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３（５Ｈ）−オン（４．０ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）およびＰＯＣｌ３（２０ｍＬ）の混合物を、２時間還流させた。周囲温度に冷却後、揮発物を蒸発させた。残留物を、氷水と重炭酸ナトリウムとの混合物に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）を添加して固体を溶解した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２でもう一度抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄した。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した後、式（Ｄｆ）の化合物、３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジンを黄色固体（４．３ｇ、９９％）として取得した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.82 (m, 1H), 7.45-7.24 (m, 4H), 2.59-2.51 (m, 4H), 2.27 (quant, J = 6.9 Hz, 2H); LC-MS: 純度: 100%; MS (m/e): 231 (MH+).
【０２４８】
Ｂ．代替として、６，７−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３（５Ｈ）−オンを、２０ｍＬのオキシ塩化リン（ＩＩＩ）とともに１００℃で４．７５時間加熱した。溶媒を真空下で除去した。残留物を、氷および飽和重炭酸ナトリウム溶液で処理した。形成された固体を濾過除去し、水でよく洗浄し、風乾させて、対応する３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン（１．６ｇ）を生成した。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.82 (m, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 2.55 (m, 4H), 2.32 (m, 2H) ppm; MS (ES) 231/233 (M+H).
【０２４９】
合成的調製１２
３−ヒドラジノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジンの合成
式（Ｄ−１）の化合物
【０２５０】
【化３９】
0005592884.tif 000040
Ａ．４５ｍＬのエタノール中の、式（Ｄｆ）の化合物、３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン（４．３ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）および無水ヒドラジン（１１．７ｍＬ、３７０ｍｍｏｌ）の混合物を、１６時間還流させた。周囲温度に冷却後、５ｍＬの水を添加し、次いで揮発物を蒸発させた。固体残留物に冷水（約８０ｍＬ）を添加した。１０分間の音波破砕後、得られた固体を濾過によって収集し、冷水で３回洗浄した。フリーズドライ後、式（Ｄ−１）の化合物、３−ヒドラジノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン（４．１４ｇ、９８％）を淡黄色固体として取得した。1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 7.59 (m, 1H), 7.39-7.26 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 2.54 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.47 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.18 (quant, J = 6.9 Hz, 2H); LC-MS: 純度: 100%; MS (m/e) : 227 (MH+).
【０２５１】
Ｂ．代替として、３−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン（１．６ｇ）を、エタノール（５０ｍＬ）中の無水ヒドラジン（４ｍＬ）とともに１００℃で４．７５時間加熱した。溶媒を真空下で除去した。残留物を、クロロホルムと１Ｍ飽和炭酸カリウム水溶液とに分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、３−ヒドラジノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジンを褐色固体として得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) 7.74 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 2.49 (m, 2H), 2.39 (m, 2H), 2.12 (m, 2H) ppm; MS (ES) 227 (M+H).
【０２５２】
合成的調製１３
フェニルＮ’−シアノ−Ｎ−（７−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）カルバミミデート（Ｃｂ−５）の合成
微粉化した２−ニトロ−８，９−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−７（６Ｈ）−オン（８．００ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）およびＬ−アラニン（３４．７ｇ、３９０ｍｍｏｌ）を、反応緩衝剤（１０００ｍＬ、Ｃｏｄｅｘｉｓ／ＢｉｏＣａｔａｌｙｔｉｃｓ）に添加した。均一な懸濁液（色は鮮黄色）を取得するために、混合物を約２０分間激しく撹拌した。ピルベートレダクターゼ混合物（４０．０ｇ、ＰＲＭ−１０２、Ｃｏｄｅｘｉｓ／ＢｉｏＣａｔａｌｙｔｉｃｓ）およびトランスアミナーゼ（０．８５ｇ、約１０．６ｗｔ％、ＡＴＡ−１０３）を添加した。反応混合物のｐＨは約７であった。撹拌を緩慢なペースで続け、ｐＨを１日に１回検査し、必要ならば、１Ｍ  ＮａＯＨを使用してｐＨ７．０〜７．５に調整した。反応の経過中に、混合物の色は黄橙色に変化した。６日後、ＨＰＬＣ分析は９９％変換を示した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２００ｍＬ）およびＣＨＣｌ３（６００ｍＬ）を添加することにより、反応物をワークアップした。この混合物を激しく撹拌して、生成物の有機相への完全移行を確実にした。終夜撹拌後、２つの層が形成され、有機層は多量のゲル様固体を含有していた。有機層を分離し、大きいガラスフリット（媒質）に通して濾過して、ゲル様固体を除去した。水相をＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４に通して濾過し、溶媒を蒸発させて、所望のアミン、（７Ｓ）−２−ニトロ−７−アミノ−７，８，９−トリヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン（７．２７ｇ、９１％、暗赤色油）を得た。
【０２５３】
次いで、単一の鏡像異性体をＢＯＣ保護し、ニトロ基をＨ２／Ｐｄでの処理によって還元し、第一級アニリンを２０ｍＬのイソプロパノール中のジフェニルシアノカルボイミデート（わずかに過剰）で、周囲温度にて終夜撹拌しながら処理した。固体を濾過し、イソプロパノールおよびエーテルで洗浄し、乾燥させて、フェニル（７Ｓ）−Ｎ’−シアノ−Ｎ−（７−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）カルバミミデートを白色固体として高収率で得た（単一の鏡像異性体からアミノ基転移によって）。
【０２５４】
合成実施例１
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンの合成
【０２５５】
【化４０】
0005592884.tif 000041
フェニルＮ’−シアノ−Ｎ−（７−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）カルバミミデート（２．００ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）および３−ヒドラジノ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン（１．０８ｇ、４．７５ｍｍｏｌ）を、乾燥トルエン（４０ｍｌ）中で混合した。懸濁液を９０℃に加熱し、２４時間撹拌した。透明溶液を周囲温度に冷却させ、ロータベーパーを使用してトルエンを蒸発させた。次いで、粗生成物をＨＰＬＣおよびＴＬＣによって検査した。ＣＨＣｌ３および５％ＮＨ３（ＭｅＯＨ中２Ｍ）を使用するシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーにより、生成物のいくつかの清浄画分を生じ、これにより、３６７ｍｇ（１４％）の所望生成物、１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミンを得た。不純画分を逆相ＨＰＬＣによってさらに精製して、もう５１５ｍｇ（２０％）の所望生成物、化合物番号１３を生成した。1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.04 (s, 1H, NH), 7.92 (s, 1H), 7.86 (s, 2H), 7.69 (m, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.34 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 3.49 (m, 1H), 2.72-2.39 (m, 8H), 2.22 (m, 2H), 2.07 (s, 1H), 1.92 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.17 (m, 2H) ppm; トリフルオロ酢酸塩 MS (ES) 553.24 (M+H), 551.42 (M-H).
【０２５６】
合成実施例２
下記の本発明の化合物は、本明細書において記載されている方法と同様の方法に従って調製した。
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（アセトアミド）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、化合物＃１、1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.07 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.90-7.65 (m, 3H), 7.47-7.31 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 3.89-3.80 (m, 1H), 2.71-2.50 (m, 8H), 2.30-2.19 (m, 2H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.37-1.19 (m, 2H) ppm;  MS (ES) 495.21 (M+H);
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（（２Ｒ）−２−（メトキシカルボニル）ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、化合物＃２、1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) 8.90-8.78 (m, 1H), 8.48 (bs, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 3H), 7.05-7.00 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.80-3.64 (m, 2H), 2.94-2.81 (m, 3H), 2.79-2.71 (m, 4H), 2.70-2.67 (m, 3H), 2.38-2.43 (m, 4H), 2.38-2.29 (m, 3H), 1.80-1.60 (m, 2H) ppm; MS (ES) 565.29 (M+H);
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、化合物＃３、1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.60 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.08 (d, 1H), 3.67 (t, 1H), 3.52 (d, 2H), 3.18 (bs, 2H), 2.84-2.52 (m, 6H), 2.37-2.22 (m, 8H), 1.58-1.41 (m, 3H) ppm; MS (ES) 557.23 (M+H);
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（（メトキシカルボニルメチル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、化合物＃４、1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.62 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.78-7.71 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.11 (d, 1H), 3.78 (s, 2H), 3.59 (t, 1H), 2.81-2.74 (m, 4H), 2.65-2.57 (m, 7H), 2.31-2.21 (m, 3H), 1.59-1.40 (m, 2H) ppm; MS (ES) 539.21 (M+H);
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（（２Ｒ）−２−（カルボキシ）ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、化合物＃５、1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.55 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 5.05-4.70 (bs, 3H), 4.55 (q, 1H), 3.64 (t, 1H), 3.52-3.48 (m, 1H), 3.31-3.25 (m, 1H), 2.80-2.70 (m, 3H), 2.62-2.52 (m, 3H), 2.39-2.20 (m, 5H), 2.09-1.78 (m, 4H), 1.49-1.38 (m, 3H) ppm; MS (ES) 551.27 (M+H);
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（４−（エトキシカルボニル）ピペリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、化合物＃６、1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.11 (s, 1H), 8.97-8.90 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 4.09 (q, 2H), 3.55 (t, 1H), 3.38 (d, 1H),  3.10 (q, 1H), 2.85-2.57 (m, 5H), 2.52-2.42 (m, 6H), 2.29-2.18 (m, 3H), 2.06 (d, 2H), 1.77-1.70 (m, 2H), 1.54-1.36 (m, 3H), 1.29 (t, 3H) ppm; MS (ES) 593.28 (M+H);
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（４−（カルボキシ）ピペリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、化合物＃７、1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.90 (bs, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.74-7.69 (m, 1H), 7.50-7.41 (m, 2H), 7.37-7.40 (m, 1H), 7.05 (d, 1H), 4.40-3.83 (m, 5H), 3.53-3.44 (m, 1H), 3.36 (d, 1H), 3.12-2.98 (m, 1H), 2.83-2.71 (m, 2H), 2.62-2.59 (m, 1H), 2.57-2.43 (m, 7H), 2.41-2.36 (m, 1H), 2.29-2.20 (m, 1H), 2.02-1.91 (m, 2H), 1.50-1.38 (m, 1H) ppm; MS (ES) 565.26 (M+H);
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（（カルボキシメチル）（メチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、化合物＃８、1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.42 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 4.10 (bs, 3H), 3.57 (t, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.68-2.45 (m, 9H), 2.3.4-2.22 (m, 3H). 1.55-1.39 (m, 2H) ppm; MS (ES) 525.22 (M+H);
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（４−（エトキシカルボニルメチル）ピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、化合物＃９、1H-NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.21 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.49-7.41 (m, 3H), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.06 (d, 1H), 4.11 (q, 2H), 3.54-3.29 (m, 5H), 3.13-2.97 (m, 4H), 2.80-2.70 (m, 8H), 2.60 (t, 2H), 2.37-2.22 (m, 4H), 1.53-1.39 (m, 2H), 1.26 (t, 3H) ppm; MS (ES) 608.31 (M+H);
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（４−（カルボキシメチル）ピペラジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、化合物＃１０、MS (ES) 580.25 (M+H);
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（７−（ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、化合物＃１１、MS (ES) 507.24 (M+H), 505.33 (M-H);
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ５−（７−（ピロリジン−１−イル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、化合物＃１２、MS (ES) 507.25 (M+H), 505.28 (M-H);
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ５−（（７Ｓ）−７−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、化合物＃１４、MS (ES) 553.31 (M+H), 551.47 (M-H);
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、化合物＃１５、ギ酸塩 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.11 (s, 1H, NH), 7.93 (s, 1H), 7.65 (m, 3H), 7.72 (d, 1H), 7.47 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.71 (m, 4H), 2.65-2.45 (m, 4H), 2.21 (m, 4H), 1.29 (m, 2H) ppm; MS (ES) 553.65 (M+H), 551.37 (M-H); 遊離塩基 MS (ES) 453.65 (M+H), 451.39 (M-H); トリフルオロ酢酸塩 MS (ES) 453.14 (M+H), 451.23 (M-H);
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７ｓ）−７−（ジ（シクロプロピルメチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、化合物＃１６、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.12 (s, 1H, NH), 7.95 (s, 1H), 7.82 (s, 2H, NH2), 7.71 (m, 1H), 7.45 (m, 3H), 7.31 (m, 2H), 7.05 (d, 2H), 3.75 (t, 1H), 2.96 (m, 4H), 2.73 (m, 4H), 2.65-2.42 (m, 4H), 2.23 (m, 4H), 1.31 (m, 2 H), 1.08 (s br, 2H), 0.61 (d, 4H), 0.29 (d, 4H) ppm; MS (ES) 561.30 (M+H), 559.42 (M-H);
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（２−メチルプロピル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、化合物＃１７、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 9.13 (s, 1H), 8.25 (s br, 2H), 7.81-8.00 (m, 3H), 7.66-7.76 (m, 1H), 7.41-7.53 (m, 3H), 7.27-7.39 (m, 2H), 6.97-7.11 (m, 1H), 3.19-3.47 (m, 1H), 2.66-2.86 (m, 6H), 2.43-2.65 (m, 7H), 2.14-2.37 (m, 4H), 1.82-1.99 (m, 1H), 1.20-1.47 (m, 2H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ppm; MS (ES) 509.23 (M+H), 507.36 (M-H);
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（プロピル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、化合物＃１８、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 9.06-9.18 (m, 1H), 8.19-8.40 (m, 2H), 7.76-7.99 (m, 3H), 7.23-7.54 (m, 5H), 7.03 (d, 1H), 3.20-3.44 (m, 1H), 2.83-3.00 (m, 2H), 2.66-2.82 (m, 4H), 2.51-2.66 (m, 4H), 2.11-2.34 (m, 4H), 1.46-1.73 (m, 2H), 1.19-1.44 (m, 2H), 0.91 (s, 3H) ppm; MS (ES) 495.24 (M+H), 493.38 (M-H);
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジプロピルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、化合物＃１９、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 9.12 (s, 1H), 8.67-8.85 (m, 1H), 7.77-8.02 (m, 3H), 7.65-7.76 (m, 1H), 7.25-7.56 (m, 5H), 7.05 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.47-3.70 (m, 1H), 2.99-3.18 (m, 2H), 2.83-2.98 (m, 2H), 2.66-2.83 (m, 4H), 2.50-2.66 (m, 5H), 2.10-2.34 (m, 4H), 1.34-1.78 (m, 6H), 0.88 (t, J = 7.2 Hz, 5H) ppm; MS (ES) 537.30 (M+H), 535.49 (M-H);
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジエチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、化合物＃２０、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 9.10 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83 (s br, 2H), 7.67-7.75 (m, 1H), 7.41-7.53 (m, 3H), 7.29-7.41 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 3.52-3.68 (m, 2H), 2.93-3.27 (m, 4H), 2.66-2.85 (m, 4H), 2.50-2.65 (m, 4H), 2.11-2.31 (m, 5H), 1.33-1.60 (m, 2H), 1.09-1.29 (m, 7H) ppm; MS (ES) 509.23 (M+H), 507.35 (M-H);
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（シクロヘキシルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、化合物＃２１、MS (ES) 535.30 (M+H), 533.46 (M-H);
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（シクロペンチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、化合物＃２２、MS (ES) 521.28 (M+H), 519.28 (M-H);
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（１−シクロペンチルエチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、化合物＃２３、MS (ES) 563.30 (M+H);
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（２−プロピルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、化合物＃２４、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 9.09 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84 (s, 2H), 7.63-7.77 (m, 1H), 7.40-7.52 (m, 2H), 7.36 (s br, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 3.16-3.35 (m, 2H), 3.10-3.16 (m, 1H), 2.65-2.80 (m, 4H), 2.56-2.65 (m, 2H), 2.07-2.33 (m, 5H), 1.19-1.40 (m, 2H), 1.16 (d, J = 6.3 Hz, 6H) ppm; MS (ES) 495.26 (M+H), 493.37 (M-H);
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（３，３−ジメチルブト−２−イル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、化合物＃２５、MS (ES) 536.18 (M);
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（シクロヘキシルメチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、化合物＃２６、MS (ES) 549.28 (M+H), 547.29 (M-H);
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジ（シクロヘキシルメチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、化合物＃２７、MS (ES) 645.43 (M+H), 643.51 (M-H);
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（５−クロロチエン−２−イル）メチル）アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、化合物＃２８、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 9.12 (s, 1H), 8.86 (s br, 2H), 7.66-7.99 (m, 3H), 7.26-7.53 (m, 4H), 7.17 (d, 2H), 7.04 (d, 1H), 4.43 (s br, 2H), 3.21-3.36 (m, 2H), 2.65-2.86 (m, 7H), 2.13-2.39 (m, 4H), 1.17-1.50 (m, 2H) ppm; MS (ES) 583.15 (M+H), 581.28 (M-H);
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（２−カルボキシフェニル）メチル）アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、化合物＃２９、MS (ES) 587.26 (M+H);
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（３−ブロモフェニル）メチル）アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、化合物＃３０、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 9.09 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.67-7.96 (m, 6H), 7.27-7.50 (m, 5H), 7.03 (d, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.12 (s br, 1H), 3.05-3.20 (m, 3H), 2.65-2.79 (m, 4H), 2.55-2.64 (m, 2H), 2.15-2.37 (m, 4H), 1.17-1.46 (m, 3H) ppm; MS (ES) 623.00 (M+H), 619.06 (M-H);
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、化合物＃３１、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 9.06 (s, 1H), 8.25 (s br, 2H), 7.81-8.01 (m, 3H), 7.65-7.78 (m, 2H), 7.25-7.51 (m, 2H), 6.97-7.08 (m, 1H), 4.86-5.00 (m, 1H), 3.99-4.08 (m, 1H), 2.66-2.85 (m, 2H), 2.52-2.65 (m, 4H), 2.15-2.36 (m, 5H), 1.87-2.12 (m, 5H), 1.12-1.48 (m, 3H) ppm; MS (ES) 481.10 (M+H), 479.13 (M-H);
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（シクロブチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、化合物＃３２、MS (ES) 507.15 (M+H), 505.24 (M-H);
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（３−ペンチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、化合物＃３３、MS (ES) 523.16 (M+H), 521.27 (M-H);
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（２，２−ジメチルプロピル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、化合物＃３４、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 9.05 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (s br, 2H), 7.61-7.75 (m, 1H), 7.32-7.49 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 2.82-2.96 (m, 1H), 2.65-2.78 (m, 3H), 2.56-2.65 (m, 2H), 2.36-2.54 (m, 5H), 2.17-2.33 (m, 2H), 1.99-2.16 (m, 2H), 1.15-1.42 (m, 2H), 0.88 (s, 9H) ppm; MS (ES) 523.16 (M+H), 521.26 (M-H);
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジ（シクロペンチルメチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、化合物＃３５、MS (ES) 617.28 (M+H), 615.31 (M-H);
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（シクロペンチルメチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、化合物＃３６、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 9.07 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84 (s br, 2H), 7.66-7.75 (m, 1H), 7.33-7.53 (m, 3H), 7.28 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 2.87-3.13 (m, 1H), 2.40-2.84 (m, 10H), 1.92-2.33 (m, 5H), 1.63-1.80 (m, 2H), 1.39-1.63 (m, 4H), 1.05-1.38 (m, 4H) ppm; MS (ES) 535.18 (M+H), 533.16 (M-H);
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジ（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−５−イルメチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、化合物＃３７、MS (ES) 665.26 (M+H), 663.40 (M-H);
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−エン−５−イルメチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、化合物＃３８、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 9.03 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.83 (s br, 2H), 7.63-7.75 (m, 1H), 7.32-7.55 (m, 3H), 7.27 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.08-6.21 (m, 1H), 5.89-6.01 (m, 1H), 2.83-3.03 (m, 2H), 2.65-2.82 (m, 4H), 2.54-2.65 (m, 4H), 2.29-2.44 (m, 4H), 1.93-2.33 (m, 6H), 1.81 (t, 1H), 1.14-1.37 (m, 4H), 0.39-0.60 (m, 1H) ppm; MS (ES) 559.17 (M+H), 557.39 (M-H);
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（３−メチルブチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、化合物＃３９、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 9.08 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.86 (s br, 2H), 7.67-7.74 (m, 1H), 7.40-7.51 (m, 3H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.29 (s br, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 3.08 (s br, 1H), 2.52-2.87 (m, 10H), 2.07-2.33 (m, 4H), 1.52-1.68 (m, 1H), 1.35-1.48 (m, 2H), 1.17-1.34 (m, 2H), 0.87 (d, J = 6.3 Hz, 6H) ppm; MS (ES) 523.20 (M+H), 521.27 (M-H);
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジ（３−メチルブチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、化合物＃４０、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 9.01 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.83 (s br, 2H), 7.67-7.74 (m, 1H), 7.39-7.49 (m, 3H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.25-7.31 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.52-2.75 (m, 9H), 2.16-2.38 (m, 7H), 1.86-2.04 (m, 2H), 1.49-1.62 (m, 2H), 1.11-1.28 (m, 5H), 0.83 (d, J = 6.6 Hz, 12H) ppm; MS (ES) 593.28 (M+H), 591.33 (M-H);
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（２−エチルブチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、化合物＃４１、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 1H NMR (DMSO-d6) d: 9.04 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84 (s br, 2H), 7.66-7.75 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.32-7.40 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.96-3.11 (m, 1H), 2.44-2.82 (m, 13H), 2.06-2.30 (m, 4H), 1.17-1.51 (m, 6H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 6H) ppm; MS (ES) 537.20 (M+H), 535.27 (M-H);
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ブト−２−エニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、化合物＃４２、MS (ES) 507.16 (M+H), 505.11 (M-H);
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ブチル（ブト−２−エニル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、化合物＃４３、MS (ES) 562.16 (M);
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ５−（（７Ｓ）−７−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、化合物＃４４、MS (ES) 554.10 (M+H), 552.22 (M-H);
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（３−フルオロ−４−（４−（ピロリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、化合物＃４５、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz): 9.23 (s, 1H), 8.54-8.69 (m, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.87 (s br, 2H), 7.31-7.56 (m, 3H), 6.97 (t, 1H), 3.38-3.43 (m, 3H), 2.53-2.80 (m, 6H), 2.18-2.41 (m, 5H), 1.97-2.15 (m, 2H), 1.84-1.97 (m, 3H), 1.42-1.76 (m, 4H) ppm; MS (ES) 541.63 (M+H), 539.45 (M-H);
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、化合物＃４６、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.04 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.62-7.43 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.95 (d, 1H) 2.92 (m, 1H), 2.68-2.42 (m, 4H), 2.44 (s, 2H), 2.29 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 1.01 (m, 4H) ppm; MS (ES) 454.37 (M+H);
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジメチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、化合物＃４７、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.03 (s, 1H), 8.53 (d, 1 H), 8.25 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.51-7.39 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.72-2.48 (m, 8H), 2.40 (s, 2H), 2.31 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.25 (m, 2H), 1.06 (m, 4H) ppm; MS (ES) 482.08 (M+H), 480.23 (M-H);
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジエチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、化合物＃４８、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.05 (s, 1 H), 8.58 (d, 1 H), 8.22 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.56-7.38 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 2.98 (m, 1H), 2.79-2.52 (m, 12H), 2.49 (s, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.27 (m, 2H), 1.03 (m, 4H) ppm; MS (ES) 510.57 (M+H);
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジプロピルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、化合物＃４９、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.04 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.60-7.40 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 2.86-2.56 (m, 10H), 2.41-2.24 (m, 6H), 1.99 (m, 2H), 1.50-1.09 (m, 5H), 0.82 (t, 6H) ppm; MS (ES) 538.15 (M+H), 536.25 (M-H);
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジ（シクロプロピルメチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、化合物＃５０、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.05 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.55-7.39 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 3.10 (t, 2H), 2.77-2.54 (m, 8H), 2.45-2.22 (m, 6H), 2.01 (m, 4H), 1.30-1.09 (m, 2H), 0.84 (m, 2H), 0.43 (d, 3H), 0.10 (d, 2H) ppm; MS (ES) 562.16 (M+H), 560.39 (M-H);
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（ジ（３−メチルブチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、化合物＃５１、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.04 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.62-7.43 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 2.83-2.59 (m, 6H), 2.51-2.31 (m, 6H), 2.01 (m, 2H), 1.66-1.38 (m, 5H), 1.24 (m, 6H), 0.88 (d, 6H), 0.83 (d, 6H) ppm; MS (ES) 594.21 (M+H); 592.25 (M-H);
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（シクロブチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、化合物＃５２、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.04 (s, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.55-7.39 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 2.93-2.53 (m, 8H), 2.31 (m, 4H), 2.11 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.32-1.10 (m, 2H) ppm; MS (ES) 508.05 (M+H), 506.13 (M-H);
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（シクロヘキシルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、化合物＃５３、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.06 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.54-7.39 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.97 (d, 1H), 2.89-2.58 (m, 8H), 2.52 (m, 2H), 2.36 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.36-1.01 (m, 6H) ppm; MS (ES) 536.12 (M+H);
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（（メチルエチル）アミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、化合物＃５４  1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.04 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.57-7.38 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 3.18-3.32 (m, 2H), 3.16-3.12 (m, 1H), 2.80-2.64 (m, 4H), 2.66-2.56 (m, 2H), 2.35-2.07 (m, 5H), 1.41-1.08 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6.3 Hz, 6H) ppm; MS (ES) 496.09 (M+H), 494.12 (M-H);
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（シクロペンチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、化合物＃５５、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.05 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.57-7.39 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 3.36 (m, 2H) 2.81-2.52 (m, 8H), 2.45-2.21 (m, 6H), 2.01 (m, 2H), 1.87-1.44 (m, 4H), 1.29 (m, 2H) ppm; MS (ES) 522.12 (M+H), 520.31 (M-H);および
１−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリド［２’，３’：６，７］シクロヘプタ［１，２−ｃ］ピリダジン−３−イル）−Ｎ３−（（７Ｓ）−７−（２−ブチルアミノ）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［７］アンヌレン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３，５−ジアミン、化合物＃５６、1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) 9.06 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.59-7.43 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 3.28 (m, 2H), 2.95-2.63 (m, 8H), 2.19 (m, 5H), 1.75 (m, 2H), 1.41-1.11 (m, 2H), 0.95 (t, 3H) ppm; MS (ES) 510.09 (M+H), 508.38 (M-H).
【０２５７】
生物学的実施例１
ホスホ−Ａｋｔ細胞内ウエスタンアッセイ
本発明の化合物を、下記のアッセイにおいて、Ａｘｌ活性を阻害するそれらの能力について試験した。
【０２５８】
試薬および緩衝剤：
細胞培養プレート：９６ウェルアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ３６１０）、白色、透明底、組織培養処理済。
細胞：Ｈｅｌａ細胞
飢餓培地：Ａｘｌ刺激用：ＤＭＥＭ中０．５％ＦＣＳ（ウシ胎仔血清）、プラスＡｘｌ／Ｆｃ（免疫グロブリン（imunoglobulin）Ｆｃ領域と縮合したＡＸＬの細胞外ドメイン）（Ｒ＆Ｄ、１５４−ＡＬ）５００ｎｇ／ｍＬ。
ＥＧＦ（上皮成長因子）刺激用：ＤＭＥＭ（ダルベッコ変法イーグル培地）中０．５％ＦＣＳ。
ポリ−Ｌ−リジン０．０１％溶液（希釈標準溶液）：１０μｇ／ｍｌ、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）中で希釈。
Ａｘｌ抗体架橋：
第１：マウス抗Ａｘｌ（Ｒ＆Ｄ、ＭＡＢ１５４）。
第２：ビオチン−ＳＰ共役アフィニピュアヤギ抗マウスＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ、１１５−０６５−００３番）。
固定緩衝剤：ＰＢＳ中４％ホルムアルデヒド。
洗浄緩衝剤：ＰＢＳ中０．１％トリトンＸ−１００。
クエンチ緩衝剤：洗浄緩衝剤中３％Ｈ２Ｏ２、０．１％アジド、アジドおよび過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）は、新鮮なものを添加する。
ブロック緩衝剤：ＴＢＳＴ（トリス緩衝生理食塩水プラス０．１％ツイン２０）中５％ＢＳＡ。
一次抗体：ウサギ抗ヒトホスホ−Ａｋｔ抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ９２７１）：ブロック緩衝剤中で１×２５０希釈。
二次抗体：ＨＲＰ（西洋ワサビペルオキシダーゼ）共役ヤギ抗ウサギ二次、ストック溶液：Ｊａｃｋｓｏｎ  ＩｍｍｕｎｏＲｅｓｅａｒｃｈ（ヤギ抗ウサギＨＲＰ、１１１−０３５−１４４番）をグリセロール中１：１希釈、−２０℃で保存する。希釈標準溶液：ストックのブロック緩衝剤中１×２０００希釈物。
化学発光希釈標準溶液（Ｐｉｅｒｃｅ、３７０３０）：スーパーシグナルＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着剤（immunosorbant）アッセイ）ピコ化学発光基質。
クリスタルバイオレット溶液：ストック：メタノール中２．５％クリスタルバイオレット、濾過し周囲温度で保つ。希釈標準溶液：使用直前にストックをＰＢＳで１：２０に希釈。
１０％ＳＤＳ：希釈標準溶液：５％ＳＤＳ（ドデシル硫酸ナトリウム）、ＰＢＳ中で希釈。
【０２５９】
方法：
第１日目：
９６ウェルＴＣ（組織培養処理済）プレートを、１０μｇ／ｍＬポリ−Ｌ−リジンにより３７℃で３０分間コーティングし、ＰＢＳで２回洗浄し、５分間風乾させた後、細胞を添加した。Ｈｅｌａ細胞を１０，０００細胞／ウェルで播種し、細胞を、Ａｘｌ／Ｆｃを含有する１００μＬの飢餓培地中で２４時間飢餓させた。
【０２６０】
第２日目：
細胞上の飢餓培地に１００μＬの２×試験化合物を添加することにより、細胞を試験化合物で前処理した。細胞を刺激前に３７℃で１時間インキュベートした。
【０２６１】
細胞を、Ａｘｌ抗体架橋によって次の通りに刺激した：５×第１／第２のＡｘｌ抗体混合物を飢餓培地中で作製（３７．５μｇ／ｍＬの第１／１００μｇ／ｍＬの第２）し、クラスター形成のために１〜２時間完全に混合しながら４℃で揺動させた。得られた混和物を３７℃に加温した。５０μＬの５×Ａｘｌの第１／第２抗体クラスターを細胞に添加し、細胞を３７℃で５分間インキュベートした。
【０２６２】
５分間の刺激後、プレートを振って培地を除去し、プレートをペーパータオル上で軽くたたいた。ホルムアルデヒド（ＰＢＳ中４．０％、１００μＬ）を添加して細胞を固定し、細胞を振とうすることなく周囲温度で２０分間インキュベートした。
【０２６３】
細胞をプレート洗浄器緩衝剤（plate washer buffer）で洗浄して、ホルムアルデヒド溶液を除去した。プレートを振って過剰な洗浄緩衝剤を除去し、ペーパータオル上で軽くたたいた。クエンチ緩衝剤（１００μＬ）を各ウェルに添加し、細胞を振とうすることなく周囲温度で２０分間インキュベートした。
【０２６４】
細胞をプレート洗浄器緩衝剤で洗浄して、クエンチ緩衝剤を除去した。ブロック緩衝剤（１００μＬ）を添加し、細胞を穏やかに振とうしながら周囲温度で少なくとも１時間インキュベートした。
【０２６５】
細胞をプレート洗浄器緩衝剤で洗浄し、希釈した一次抗体（５０μＬ）を各ウェルに添加した（陰性対照ウェルには代わりにブロック緩衝剤を添加した）。プレートを穏やかに振とうしながら４℃で終夜インキュベートした。
【０２６６】
第３日目：
洗浄緩衝剤を除去し、希釈した二次抗体（１００μＬ）を添加し、細胞を穏やかに振とうしながら周囲温度で１時間インキュベートした。インキュベーション中に、化学発光試薬を周囲温度にした。
【０２６７】
プレート洗浄器によって、細胞を洗浄緩衝剤で１回、ＰＢＳで１回洗浄することにより、二次抗体を除去した。ＰＢＳをプレートから除去し、化学発光試薬（８０μＬ：４０μＬのＡおよび４０μＬのＢ）を周囲温度で各ウェルに添加した。
【０２６８】
得られた化学発光を、シグナル強度の変化を最小化するために１０分以内でルミノメーター（Luminomitor）により読み取った。化学発光を読み取った後、プレート洗浄器によって、細胞を洗浄緩衝剤で１回、ＰＢＳで１回洗浄した。プレートをペーパータオル上で軽くたたいてウェルから過剰な液体を除去し、周囲温度で５分間風乾させた。
【０２６９】
クリスタルバイオレット希釈標準溶液（６０μＬ）を各ウェルに添加し、細胞を周囲温度で３０分間インキュベートした。クリスタルバイオレット溶液を除去し、ウェルをＰＢＳですすぎ、次いでＰＢＳ（２００μＬ）で３回、それぞれ５分間ずつ洗浄した。
【０２７０】
５％ＳＤＳ溶液（７０μＬ）を各ウェルに添加し、細胞を周囲温度で３０分間振とう機上にてインキュベートした。
【０２７１】
吸光度をＷａｌｌａｃのフォトスペックで５９０ｎＭにおいて読み取った。５９０ｎＭでの読み取り値は、各ウェルにおける相対的な細胞数を示した。次いで、この相対的な細胞数を使用して、各化学発光読み取り値を正規化した。
【０２７２】
上記アッセイにおいて試験した際の、Ａｘｌ活性を阻害する本発明の化合物の能力の結果を下記の表に示し、ここで、各化合物についての活性レベル（すなわちＩＣ５０）が各表に示されている。表中の化合物番号は、本明細書において開示されている方法によって調製される通りの、本明細書において開示されている化合物を称したものである。
【０２７３】
【表１】
0005592884.tif 000042
【０２７４】
【表２】
0005592884.tif 000043
【０２７５】
【表３】
0005592884.tif 000044
【０２７６】
【表４】
0005592884.tif 000045
【０２７７】
【表５】
0005592884.tif 000046
【０２７８】
【表６】
0005592884.tif 000047
【０２７９】
【表７】
0005592884.tif 000048
【０２８０】
【表８】
0005592884.tif 000049
【０２８１】
【表９】
0005592884.tif 000050
【０２８２】
【表１０】
0005592884.tif 000051
【０２８３】
【表１１】
0005592884.tif 000052
【０２８４】
【表１２】
0005592884.tif 000053
【０２８５】
【表１３】
0005592884.tif 000054
【０２８６】
【表１４】
0005592884.tif 000055
【０２８７】
【表１５】
0005592884.tif 000056
【０２８８】
【表１６】
0005592884.tif 000057
【０２８９】
【表１７】
0005592884.tif 000058
【０２９０】
【表１８】
0005592884.tif 000059
【０２９１】
【表１９】
0005592884.tif 000060
【０２９２】
本明細書において参照され、かつ／または出願データシートに掲載されている、米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願および非特許刊行物はすべて、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０２９３】
前述の発明は、理解を容易にするためにある程度詳細に記述されているが、ある特定の変更および修正が添付の請求項の範囲内で実践され得ることが明白であろう。したがって、記述されている実施形態は、制限的ではなく例示的なものとみなされるべきであり、本発明は、本明細書において書かれている詳細に限定されず、添付の請求項の範囲および均等物内で修正され得る。