(57)【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)：
【化１】
0005539898.tif 000049
[式中、
Z1は-N=または-CH=であり;
Z2は-N=または-C(R1)=であり;
R1は、水素、メチル、メトキシまたはハロであり；
R2は基Q1-[Alk1]q-Q2-
（ここで、
qは0または1であり;
Alk1は、任意に置換されていてもよい、2価の直鎖状もしくは分枝鎖状のC1-C3アルキレンであり;
Q2は、5もしくは6の環原子を有し、任意に置換されていてもよい、2価の単環式の炭素環式基もしくは複素環式基であるか、または9もしくは10の環原子を有し、任意に置換されていてもよい、2価の2環式の炭素環式基もしくは複素環式基であり;
Q1は水素；C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、オキソ(=O)、CO2H、CO2C1-6アルキル、CONHC1-6アルキル、NHCOC1-6アルキル、NRARBから選択される任意の置換基；または3〜7の環原子を有し、任意に置換されていてもよい、複素環式基である（ここで、RAおよびRBは独立して水素、C1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキルもしくはC1-3アルコキシC1-3アルキル基であるか、あるいはRAおよびRBは該窒素と一緒になって環式アミノ環を形成する））
である]
の化合物、またはその塩もしくはN-オキサイド。
【請求項２】
前記化合物の置換基R2において、Q2が任意に置換されていてもよいピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピラン-2-オン、ピリミジン-4-オンまたはピリジン-2-オン環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Q1は式-NRARBの基である（ここで、RAおよびRBは該窒素と一緒になって環式アミノ環を形成し、環式アミノ環がモルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニル環である）、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記化合物の置換基R2において、Q2が任意に置換されていてもよいピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニル基であり、qが0であり、Q1が3〜7の環原子を有し、任意に置換されていてもよい複素環式基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Q1が任意に置換されていてもよいオキサジアゾリル、テトラゾリル、ピペリジニルまたはピロリジニル基である、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Q1が-COOHにより置換されている、ピペリジニルまたはピロリジニル基である、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
前記化合物の置換基R2において、Q2が任意に置換されていてもよいピリミジン-4-オンまたはピリジン-2-オンであり、qが1であり、Q1が3〜7の環原子を有し、任意に置換されていてもよい複素環式基である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Alk1が-CH2-であり、Q1が任意に置換されていてもよいピリジニル基である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
1-エチル-3-(5-ピリジン-3-イル-ベンゾチアゾール-2-イル)-ウレア、
2-｛5-[2-(3-エチル-ウレイド)-ベンゾチアゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル｝-N-メチル-アセトアミド、
1-エチル-3-[5-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル)-ベンゾチアゾール-2-イル]-ウレア、
1-エチル-3-(6-フルオロ-5-ピリジン-3-イル-ベンゾチアゾール-2-イル)-ウレア、
1-(5-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア、
1-エチル-3-(5-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア、
1-エチル-3-(5-(テトラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア、
1-(5-(3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア、
1-エチル-3-(5-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア、
1-エチル-3-(5-(5-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ピラジン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア、
1-エチル-3-(5-(2-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア、
1-エチル-2-(5-(2-(3-エチルウレイド)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)アセテート、
1-(5-(1-(2-エトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア、
1-エチル-3-(5-(6-メチル-2-オキソ-2H-ピラン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア、
メチル  5-(2-(3-エチルウレイド)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ピコリネート、
1-エチル-3-(5-(1-(2-モルホリノエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア、
1-(5-(1H-ピラゾール-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア、
1-エチル-3-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア、
1-エチル-3-(5-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア、
1-エチル-3-(5-(イソキノリン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア、
1-(5-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア、
1-エチル-3-(5-(2-メトキシチアゾール-5-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア、
1-エチル-3-(5-(2-ヒドロキシチアゾール-5-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア、
1-エチル-3-(5-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア、
1-(5-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア、
N-(5-(2-(3-エチルウレイド)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド、
1-エチル-3-(5-(6-モルホリノピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア、
1-(5-(2-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリミジン-5-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア、
1-エチル-3-(5-(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア、
1-エチル-3-(5-(6-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア、
1-エチル-3-(5-(1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア、
1-エチル-3-(5-(1-(2-ヒドロキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア、
1-エチル-3-(5-(6-メチル-1-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア、
1-エチル-3-(5-(6-メチル-2-オキソ-1-(ピリジン-3-イルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア、
1-エチル-3-(5-(6-メチル-2-オキソ-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア、
1-エチル-3-(5-(6-メチル-2-オキソ-1-(1-(ピリジン-2-イル)エチル)-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア、
エチル  7-(2-(3-エチルウレイド)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-1-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート、
N-(5-(2-(3-エチルウレイド)-6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド、
エチル  2-(4-(2-(3-エチルウレイド)-6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アセテート、
1-エチル-3-(6-フルオロ-5-(6-メチル-2-オキソ-2H-ピラン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-ウレア、
1-エチル-3-(6-フルオロ-5-(2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア、
1-エチル-3-(6-フルオロ-5-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア塩酸塩、
メチル  1-(5-(2-(3-エチルウレイド)-6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキシレート、
1-(5-(2-(3-エチルウレイド)-6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸、
メチル  1-(5-(2-(3-エチルウレイド)-6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-カルボキシレート、
1-(5-(2-(3-エチルウレイド)-6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-カルボン酸、
メチル  2-(4-(2-(3-エチルウレイド)-6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート、
1-エチル-3-(6-フルオロ-5-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア、
1-エチル-3-(6-フルオロ-5-(6-メチル-2-オキソ-1-(ピリジン-3-イルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア、
1-エチル-3-(6-フルオロ-5-(6-メチル-1-((1-メチルピロリジン-3-イル)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア、
1-エチル-3-(6-フルオロ-5-(6-メチル-1-((1-メチルピペリジン-2-イル)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア、
1-エチル-3-(6-フルオロ-5-(6-メチル-1-((1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア、
tert-ブチル  2-((4-(2-(3-エチルウレイド)-6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート、
1-(5-(1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)-6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア、
1-エチル-3-(6-フルオロ-5-(6-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア、
1-エチル-3-[6-フルオロ-5-(4-メトキシ-ピリジン-2-イル)-ベンゾチアゾール-2-イル]-ウレア、
1-エチル-3-(6-フルオロ-5-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア、
1-エチル-3-(6-フルオロ-5-(5-メトキシピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア、
1-エチル-3-(6-フルオロ-5-(5-ヒドロキシピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア、
5-(2-(3-エチルウレイド)-6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-N'-ヒドロキシピコリンイミドアミド、
1-エチル-3-(6-フルオロ-5-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア、
1-エチル-3-(6-フルオロ-5-(1-(2-モルホリノエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア、
1-(5-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)-6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア、
tert-ブチル  3-((4-(2-(3-エチルウレイド)-6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-2,2'-ジオキソ-2H-1,4'-ビピリジン-1'(2'H)-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート、
1-エチル-3-(6-フルオロ-5-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア、
1-エチル-3-(6-フルオロ-5-(6-(モルホリノメチル)ピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア、
1-エチル-3-(6-フルオロ-5-(2-オキソ-1-(ピロリジン-3-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア、
2-｛5-[2-(3-エチル-ウレイド)-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル｝-N-メチル-アセトアミド、
1-エチル-3-(6-フルオロ-5-(チアゾール-5-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア、
1-エチル-3-(6-フルオロ-5-(2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア、
1-エチル-3-(6-メトキシ-5-(ピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア、
1-エチル-3-(6-メトキシ-5-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア、
1-エチル-3-(6-メチル-5-(ピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア、
1-エチル-3-(6-メチル-5-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア、
1-エチル-3-(6-(ピリジン-3-イル)チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)ウレア、
N-(5-(2-(3-エチルウレイド)チアゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド、
1-エチル-3-(6-(6-メチル-2-オキソ-2H-ピラン-4-イル)チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)ウレア、
1-エチル-3-(6-フルオロ-5-｛6-メチル-1-[1-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル｝-ベンゾチアゾール-2-イル)-ウレア、
1-エチル-3-｛6-フルオロ-5-[1-(3-メトキシ-ピリジン-2-イルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル]-ベンゾチアゾール-2-イル｝-ウレアからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
請求項１〜９のいずれか１つに記載の化合物、またはその塩もしくはN-オキサイドを、1以上の医薬的に許容される担体および／または賦形剤とともに含む、細菌感染症の治療用または予防用医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗菌剤として有用な置換されたベンゾチアゾール、チアゾロピリジンおよびチアゾロピリダジンに関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
II型トポイソメラーゼは、1つのDNAセグメントをもう1つのDNAセグメントを介して輸送することにより、DNAトポアイソマーの相互変換を触媒する。細菌は、2つのII型トポイソメラーゼ酵素、DNAジャイレース（gyrase）およびDNAトポイソメラーゼIVをコード化する。ジャイレースは、DNAの超らせん化を制御し、位相的ストレスを緩和する。トポイソメラーゼIVは、娘染色体を複製した後に連鎖を解き(decatenate)、超らせん化したDNAを弛緩させることもできる。
【０００３】
細菌のII型トポイソメラーゼは、2つのサブユニットから構成されるヘテロテトラマー複合体を形成する。ジャイレースは、GyrAおよびGyrBよりなるA2B2複合体を形成し、一方、トポイソメラーゼは、ParCおよびParEよりなるC2E2複合体を形成する。対照的に、真核生物のII型トポイソメラーゼはホモダイマーである。
【０００４】
理想的には、細菌のII型トポイソメラーゼの阻害に基づく抗生物質は、細菌の酵素に選択的であり、真核生物のII型イソメラーゼに対して比較的不活性ということになるであろう。II型トポイソメラーゼは、広域スペクトルの阻害剤の設計を可能にする高度に保存された(conserved)酵素である。
【０００５】
さらに、GryBおよびParEサブユニットは機能的に類似しており、他のサブユニット(GyrAおよびParCそれぞれ)およびDNAと相互作用するN-末端ドメインならびにC-末端ドメインにATPaseドメインを有する。ジャイレースとトポイソメラーゼIVとの間の活性部位の保存は、該部位の阻害剤が両方のII型トポイソメラーゼを同時に標的とし得ることを提示している。そのような2重標的(dual-targeting)阻害剤は、標的ベース(target-based)の耐性の進展を減ずる可能性を有するので、魅力的である。
【０００６】
II型トポイソメラーゼは多くの抗菌剤の標的である。これらの剤の中で最も著名なものはキノロン系である。初代のキノロン抗生物質は、ナリジクス酸、シノキサシンおよびオキソリン酸を含んでいた。フッ素の付加は、新しいクラスの薬物、フルオロキノリン系をもたらし、それらはより広範な抗菌スペクトルおよび改善された薬物動態学的性質を有する。
【０００７】
フルオロキノロン系は、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、ならびに第4世代キ
ノロン系ガチフロキサシンおよびモキシフロキサシンを含む。クマリン系およびシクロチアリジン系は、II型トポイソメラーゼを阻害するさらなるクラスの抗生物質であるが、しかし、それらは、細菌中への乏しい透過性、真核生物毒性、および低い水溶性のために幅広く用いられていない。そのような抗生物質の例は、ノボビオシンおよびクメルマイシンA1、シクロチアリジン、シノジンならびにクレロシジンを含む。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
しかしながら、抗生物質耐性の連続的な出現は、新規なクラスの抗生物質が開発され続けることを要求し、細菌のトポイソメラーゼを阻害する代替化合物が必要とされている。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明の概要
本発明は、置換されたベンゾチアゾール、チアゾロピリジンおよびチアゾロピリダジンのクラスが、そのクラスのメンバーによる細菌増殖の阻害によって明らかなように、抗菌活性を有することを見出したことに基づいている。
【００１０】
これらの化合物は、ブドウ球菌(staphylococci)、腸球菌(enterococci)、連鎖球菌(streptococci)、プロピオン酸菌(propionibacteria)およびモラクセラ菌(moraxellas)、例えば、黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、表皮ブドウ球菌(Staphylococcus epidermidis)、エンテロカッカス フェカリス(Enterococcus faecalis)、エンテロコッカス フェシウム(Enterococcus faecium)、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)、化膿連鎖球菌(Streptococcus pyogenes)、座瘡プロピオン酸菌(Propionibacterium acnes)、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)およびモラクセラ カタラリス(Moraxella catarrhalis)のようなグラム陽性および/またはグラム陰性のクラスの菌株に対して活性を示す。
【００１１】
それゆえ、本発明に係る化合物は、細菌感染症または細菌汚染の治療、例えば、特に、グラム陽性感染症、院外感染性肺炎、尋常性座瘡、濃痂疹および感染したアトピー性皮膚炎の治療において有用である。
【００１２】
本発明は、これらの化合物の作用のメカニズムに関するあらゆる特定の仮説によって限定されないけれども、そのような活性は、少なくとも一部は、本化合物がII型細菌トポイソメラーゼを阻害することによると、現在のところ信じられている。
【００１３】
それゆえ、本発明は、本明細書中で定義される置換されたベンゾチアゾール、チアゾロピリジンおよびチアゾロピリダジンの化合物のクラスおよびそのクラスの化合物の新規なメンバーの抗菌的な使用を含む。
【００１４】
国際特許出願番号WO 03/105846およびWO 2005/012292は細菌のジャイレース活性を阻害するベンズイミダゾールおよびピリドイミダゾール化合物に関する。多くのベンズイミダゾールおよび単一の1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジンは、ジャイレース活性および抗菌活性のために合成され、特徴付けられ、試験されている。それらは権利主張されているにも関わらず、3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンは全く合成されていない。それ故に、3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジンが断定されたジャイレース阻害活性および抗菌活性を有するとの「原理の証拠」は、全く提供されていない。
【００１５】
同時係属特許出願PCT/GB2007/002314は、細菌ジャイレース活性を阻害する置換されたベンゾチアゾールおよびチアゾロピリジン化合物を記載している。前記出願のベンゾチアゾールおよびチアゾロピリジンは、7-位に置換基を有し、抗菌活性は、それら7-位を置換した化合物について証明されている。
【００１６】
国際特許出願番号WO 2001057008は、癌および血管新生が有力なメカニズムである病状の治療に有用である前記ベンゾチアゾールに関する。前記文献は、それに係る化合物が抗菌活性を有することを述べるかまたは暗示していないし、それは本明細書中で主張している置換されたベンゾチアゾール、チアゾロピリジンおよびチアゾロピリダジン化合物を開示してもいない。
【００１７】
本発明の説明
本発明によれば、抗菌性組成物の製造における、式(I)：
【化１】
0005539898.tif 000002
【００１８】
[式中、
mは0または1であり; 
Qは水素またはシクロプロピルであり;
Alkは、エーテル(-O-)、チオエーテル(-S-)またはアミノ(-NR)-（ここで、Rは水素、-CNまたはC1-C3アルキルである）結合を含んでいてもよく、任意に置換されていてもよい、2価のC1-C6アルキレン、アルケニレンまたはアルキニレン基であり;
Xは-C(=O)NR6-または-C(=O)O-（ここで、R6は水素、任意に置換されていてもよいC1-C6アルキル、C2-C6アルケニルまたはC2-C6アルキニルである）であり;
【００１９】
Z1は-N=または-CH=であり;
Z2は-N=または-C(R1)=であり;
R1は、水素、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、メルカプト、メルカプトメチル、ハロ(フルオロ、ブロモおよびクロロを含む)、完全にまたは部分的にフッ素化された(C1-C2)アルキル、(C1-C2)アルコキシもしくは(C1-C2)アルキルチオ(例えばトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルチオのような)、ニトロまたはニトリル（-CN）であり；
【００２０】
R2は基Q1-[Alk1]q-Q2-
（ここで、
qは0または1であり;
Alk1は、エーテル(-O-)、チオエーテル(-S-)もしくはアミノ(-NR)-結合を中間もしくは末端に含んでいてもよく、任意に置換されていてもよい、2価の直鎖状もしくは分枝鎖状
のC1-C6アルキレン、C2-C6アルケニレンまたはC2-C6アルキニレン基であり;
Q2は、5もしくは6の環原子を有し、任意に置換されていてもよい、2価の単環式の炭素環式基もしくは複素環式基であるか、または9もしくは10の環原子を有し、任意に置換されていてもよい、2価の2環式の炭素環式基もしくは複素環式基であり;
Q1は水素、任意の置換基、または3〜7の環原子を有し、任意に置換されていてもよい、炭素環式基もしくは複素環式基である）
である］
の化合物、またはその塩もしくはN-オキサイドが提供される。
【００２１】
その他の広い観点において、本発明は、
(i) 抗菌性組成物の製造における前記で定義された化合物(I)の使用；
(ii) 細菌の増殖を阻害するのに十分な量の前記で定義した化合物(I)を、対象者に投与することを含む、細菌感染症を患う対象者の治療、または対象者内での細菌感染症を予防する方法；
(iii) 細菌の増殖を阻害するのに十分な量の前記で定義した化合物(I)を、汚染または潜在的な汚染されたような部位に適用することを含む、対象の細菌汚染を治療または予防する方法；
(iv) 人体の治療方法に用いるための前記で定義した化合物(I)；
(v) 細菌感染症の治療または予防に用いるための前記で定義した化合物(I)
を含む。
【００２２】
用語
本明細書で用いられる用語、「(Ca-Cb)アルキル」(ここで、aおよびbは整数である)は
、a〜bの炭素原子を有する直鎖または分枝鎖状のアルキル基をいう。したがって、aが1でbが6である場合、例えば、該用語は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、t-ブチル、n-ペンチルおよびn-ヘキシルを含む。
【００２３】
本明細書で用いられる用語、「2価の(Ca-Cb)アルキレン基」(ここで、aおよびbは整数
である)は、a〜bの炭素原子および2つの未飽和原子価を有する飽和炭化水素鎖をいう。該用語は、例えば、メチレン、エチレン、n-プロピレンおよびn-ブチレンを含む。
【００２４】
本明細書で用いられる用語、「(Ca-Cb)アルケニル」(ここで、aおよびbは整数である)は、a〜bの炭素原子を有し、該当する場合にはEまたはZ立体化学のいずれかの2重結合の少なくとも1つを有する、直鎖または分枝鎖状のアルケニル部分をいう。該用語は、例えば、ビニル、アリル、1-および2-ブテニル、ならびに2-メチル-2-プロペニルを含む。
【００２５】
本明細書で用いられる用語、「2価の(Ca-Cb)アルケニレン基」は、a〜bの炭素原子、少なくとも1つの2重結合、および2つの未飽和原子価を有する炭化水素鎖を意味する。該
用語は、例えば、-CH=CH-(ビニレン)、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-CH=CH-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-CH=CH-、-CH=CH-CH=CH-CH2-、-CH=CH-CH=CH-CH2-CH2-、-CH=CH-CH2-CH=CH-、および-CH=CH-CH2-CH2-CH=CH-を含む。
【００２６】
本明細書で用いられる用語、「Ca-Cbアルキニル」(ここで、aおよびbは整数である)は
、a〜bの炭素原子を有し、加えて少なくとも1つの3重結合を有する直鎖または分枝鎖状の炭化水素基をいう。該用語は、例えば、エチニル、1-プロピニル、1-および2-ブチニル、2-メチル-2-プロピニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニル、2-ヘキシニル、3-ヘキシニル、4-ヘキシニルならびに5-ヘキシニルを含み得る。
【００２７】
本明細書で用いられる用語、「2価の(Ca-Cb)アルキニレン基」(ここで、aおよびbは整
数である)は、a〜bの炭素原子および少なくとも1つの3重結合を有する2価の炭化水素鎖をいう。該用語は、例えば、-C≡C-、-C≡C-CH2-、および-CH2-C≡CH-を含む。
【００２８】
本明細書で用いられる用語、「炭素環式」は、環原子が全て炭素である、16までの環原子を有する単環、2環または3環式基をいい、アリールおよびシクロアルキルを含む。
【００２９】
本明細書で用いられる用語、「シクロアルキル」は、3〜8の炭素原子を有する単環式の飽和炭素環式基をいい、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルおよびビシクロ[2.2.1]ヘプト-1-イルを含む。
【００３０】
本明細書で用いられる非限定的な用語、「アリール」は、単環、2環または3環式の炭素環式芳香族基をいい、共有結合により直接連結された2つの単環式の炭素環式芳香族環を有する基を含む。そのような基の例は、フェニル、ビフェニルおよびナフチルである。
【００３１】
本明細書で用いられる非限定的な用語、「ヘテロアリール」は、S、NおよびOから選択される1つ以上のヘテロ原子を含む単環、2環または3環式の芳香族基であり、そのような2つの単環式環を有する基、またはそのような1つの単環式環と1つの単環式アリール環を含み、それらは共有結合により直接連結される。そのような基の例は、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ベントリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリルおよびインダゾリルである。
【００３２】
本明細書で用いられる非限定的な用語、「ヘテロサイクリル(heterocyclyl)」または「複素環式」は、前記で定義した「ヘテロアリール」を含み、その非芳香族の意味において、S、NおよびOから選択される1つ以上のヘテロ原子を含む単環、2環または3環式の非芳香族基、ならびにそのような1つ以上のヘテロ原子を含み、そのようなもう1つの基もしくは単環式の炭素環式基と共有的に結合した単環式の非芳香族基からなる基に関する。
【００３３】
そのような基の例は、アゼチジニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピペリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、モルホリニル、ピペラジニル、インドリル、モルホリニル、ベンゾフラニル、ピラニル、イソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、マレイミドおよびスクシンイミド基である。
【００３４】
本明細書で特に特定されていない限り、ここで用いられている用語、「置換(された)」は、四つまでの共存可能な置換基で置換されていることを意味し、それらは独立して、例えば、(C1-C6)アルキル、(C2-C6)アルケニル、(C2-C6)アルキニル、(C1-C6)アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ(C1-C6)アルキル、(C1-C3)アルコキシ(C1-C3)アルキル、メルカプト、メルカプト(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキルチオ、ハロ(フルオロ、ブロモおよびクロロを含む)、完全にまたは部分的にフッ素化された(C1-C3)アルキル、(C1-C3)アルコキシもしくは(C1-C3)アルキルチオ(例えばトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルチオのような)、ニトロ、ニトリル(-CN)、オキソ(=O)、フェニル、フェニル(C1-C3)アルキル-、フェノキシ、5もしくは6の環原子を有する単環式のヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-C3)アルキル-もしくはヘテロアリールオキシ、3〜6の環炭素原子を有するシクロアルキル、-COORA、-CORA、-OCORA、-SO2RA、-CONRARB、-CONHNH2、-SO2NRARB、-NRARB、-NHNH2、-OCONRARB、-NRBCORA、-NRBCOORA、-NRBSO2ORAまたは-NRACONRARB(ここで、RAおよびRBは独立して水素または(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキルもしくは(C1-C3)アルコキシ(C1-C3)アルキル基であるか、またはRAおよびRBが同じN原子に結合している場合には、RAおよびRBはその窒素と一緒になって、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、または4-メチルピペラジニルのような4-(C1-C6)アルキル-ピペリジニルのような環式アミノ環を形成していてもよい)である。
【００３５】
置換基がフェニル、フェニル(C1-C3)アルキル-、フェノキシ、または5もしくは6の環原子を有する単環式のヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-C3)アルキル-もしくはヘテロアリールオキシである場合、それらのフェニルもしくはヘテロアリール環は、それら自体が、フェニル、フェニル(C1-C3)アルキル-、フェノキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリール(C1-C3)アルキル-またはヘテロアリールオキシ以外の上記の置換基のいずれかで置換されていてもよい。「任意の置換基」または「置換基」は上記で特定された基の1つであり得る。
【００３６】
本明細書で用いられる用語、「塩」は、塩基付加塩、酸付加塩および四級塩を含む。酸性である本発明の化合物は、アルカリ金属水酸化物(例えば、ナトリウムおよびカリウムの水酸化物)；アルカリ土類金属水酸化物(例えば、カルシウム、バリウムおよびマグネシウムの水酸化物)のような塩基；有機塩基(例えば、N-メチル-D-グルカミン、コリントリ
ス(ヒドロキシメチル)アミノ-メタン、L-アルギニン、L-リジン、N-エチルピペリジン、ジベンジルアミン等)と塩(医薬的に許容される塩を含む)を形成することができる。
【００３７】
塩基であるこれらの化合物(I)は、無機酸(例えば、塩酸もしくは臭化水素酸のようなハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸もしくはリン酸等)、および有機酸(例えば、酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、グルタミン酸、乳酸、およびマンデル酸等)と塩(医薬的に許容される塩を含む)を形成することができる。
適当な塩の総説には、StahlおよびWermuthによるHandbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Wiley-VCH,Weinheim, Germany, 2002)を参照されたい。
【００３８】
本発明の化合物は、結晶の形態で製造されてよく、水和物および溶媒和物の形態であってもよい。用語「溶媒和物」は、本発明の化合物および1つ以上の化学量論量の医薬的に許容される溶媒分子(例えば、エタノール)を含む分子複合体を示すのに本明細書で用いられる。用語「水和物」は、該溶媒が水である場合に用いられる。本発明の化合物についての言及は、その水和物および溶媒和物を含むものとして理解される。
【００３９】
１以上の立体異性体の形態で存在し得る本発明の化合物は、不斉原子または回転制限の存在のために、各キラル中心におけるRもしくはSの立体化学を有する多くの立体異性体として、または各キラル軸におけるRもしくはSの立体化学を有するアトロプアイソマーとして存在することができる。本発明はそのようなエナンチオマーおよび立体異性体ならびにそれらの混合物のすべて含む。
【００４０】
いくつかの式（Ｉ）の化合物はプロドラッグとして投与されてよく、それらは、それ自体ほんの少しまたは全く薬理活性を有さないが、体内またはその表面に投与された場合、例えば加水分解によって、所望の活性を有する式（Ｉ）の化合物に変換される、式（Ｉ）の化合物の誘導体とみなされる。
【００４１】
さらに、プロドラッグの使用についての情報は、Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. HiguchiおよびW. Stella)ならびにBioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association)において見られ得る。
【００４２】
プロドラッグは、例えば、式（Ｉ）の化合物中に存在する適当な官能基を、例えば、Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985)において記載されている「プロ部分（pro-moieties）」として当業者に知られたある部分で置換することによって製造され得る。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物の代謝産物、すなわち、医薬の投与によってインビボで形成された化合物も抗菌活性を有し得る。
いくつかの代謝産物の例は：
（ｉ）式（Ｉ）の化合物がメチル基を含む場合、そのヒドロキシメチル誘導体（-CH3→-CH2OH）；
（ii）式（Ｉ）の化合物がアルコキシ基を含む場合、そのヒドロキシ誘導体（-OR→-OH）；
（iii）式（Ｉ）の化合物が四級アミノ基を含む場合、その二級アミノ誘導体（-NR1R2→-NHR1または-NHR2）；
（iv）式（Ｉ）の化合物が二級アミノ基を含む場合、その一級誘導体（-NHR1→-NH2）；
（ｖ）式（Ｉ）の化合物がフェニル部分を含む場合、そのフェノール誘導体（-Ph→-PhOH）；および
（vi）式（Ｉ）の化合物がアミド基を含む場合、そのカルボン酸誘導体（-CONH2→COOH）
を含み得る。
【００４４】
構造的特徴
本発明に係る化合物は、例えば、あらゆる両立できる組合せで、以下の特徴を有し得る：
【００４５】
Z1は-N=または-CH=であり、Z2は-N=または-C(R1)=である（ここで、R1は、水素、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、メルカプト、メルカプトメチル、ハロ(フルオロ、ブロモおよびクロロを含む)、完全にまたは部分的にフッ素化された(C1-C2)アルキル、(C1-C2)アルコキシもしくは(C1-C2)アルキルチオ(例えばトリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、およびトリフルオロメチルチオのような)、ニトロまたはニトリル（-CN）である）。従って、Z2の一例は-CF=である。化合物のあるクラスにおいては、Z1およびZ2は共に-CH=である。しかしながら、現在のところ、化合物(Ｉ)が置換されたベンゾチアゾールとなるように、Z1が-CH=であり、Z2が-CF=であることが好ましい。
【００４６】
Xは、例えば-C(O)O-または-C(O)NH-であり得る。このサブクラスにおいて、mは0であり、Qは、例えば水素、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルであり得る。
また、このサブクラスにおいて、mは1であり、Qは水素であり、Alkは、例えば、-CH2-、-(CH2)2-または-(CH2)3-であり得る。
現在のところ、mが1であるとき、Xが-C(O)NH-であり、Alkが-(CH2)2-であり、Qが水素であることが好ましい。
【００４７】
R2は基Q1-[Alk1]qQ2-である。
【００４８】
Alk1は、存在するとき、エーテル(-O-)、チオエーテル(-S-)もしくはアミノ(-NR)-結合を中間もしくは末端に含んでいてもよく、任意に置換されていてもよい、2価の直鎖状もしくは分枝鎖状のC1-C6アルキレン、C2-C6アルケニレンまたはC2-C6アルキニレン基である。そのような基の例は、-CH2-、-CH(OH)-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH=CH-、-C≡C-、-CH2CH=CH-、-CH2C≡C-、-CH2NH-、-C(=O)NH-、-CH2OCH2-、-CH2CH2C(=O)NH-を含む。
【００４９】
Q2は、5もしくは6の環原子を有する、任意に置換されていてもよい2価の単環式炭素環式基もしくは複素環式基、または9もしくは10の環原子を有する、任意に置換されていてもよい2価の2環式の炭素環式基もしくは複素環式基である。
【００５０】
そのような基の例は、任意に置換されていてもよい、チエニル、ベンゾチエニル、フリル、ベンゾフリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、ベンズオキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ベンゾトリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、インダゾリル、アゼチジニル、ピロリル、フラニル、チエニル、ピペリジニル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリル、モルホリニル、ベンゾフラニル、ピラニル、イソオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、およびナフチル環を有するものを含む。
【００５１】
Q1は、水素、任意の置換基、または3〜7の環原子を有し、任意に置換されていてもよい炭素環式基もしくは複素環式基である。任意の置換基は、用語「任意の置換基」で述べた、前で特定されたものを含む。3〜7の環原子を有する炭素環もしくは複素環は、前段落で列挙された単環式の環、ならびにシクロペンチルおよびホモピペラジニル環を含む。
【００５２】
基R2において、Q2は、任意に置換されていてもよい2価のピリドニル、ピリジル、ピラゾリル、ピリミジニル、チアゾリルまたはピロリル基のような、5もしくは6の環原子を有し、任意に置換されていてもよい2価の窒素含有複素環式基であり得るか、または存在するとき、Q2は、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリルもしくは5-アザインドリルのような9もしくは10の環原子を有する、2価の窒素含有の2環式の炭素環式基もしくは複素環式基であり得る。
【００５３】
現在のところ、好ましいQ2環は、任意に置換されていてもよいピリジン-3-イル環、任意に置換されていてもよいピリミジン-5-イル環、任意に置換されていてもよいピラジン-2-イル環、任意に置換されていてもよいピラン-2-オン-4-イル環、または任意に置換されていてもよいピリジン-2-オン-4-イル環のような、任意に置換されていてもよいピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピラン-2-オン、ピリミジン-4-オンもしくはピリジン-2-オン環を含む。現在のところ、Q2における好ましい任意の置換基は、CH3-、CH3O-、-CNおよび-NH2を含む。
【００５４】
基R2において、qは0または1である。qが1であるとき、Alk1は存在し、それは、例えば、-NH-結合を任意に含み得るか、またはQ2に対して-NH-結合で任意に終結し得る、任意に置換されていてもよい2価のC1-C3アルキレン基であってもよい。
特別な場合、Alk1は、Q2に対して-NH-結合で終結し、該-NH-結合に隣接するC原子がオキソで置換された2価のC2-C3アルキレン基であり、したがってAlk1は式-(CH2)0-2C(=O)NH-を有する。他の場合、Alk1は、(C=O)がQ2に結合した式-(CH2)1-2NHC(=O)-を有する。
【００５５】
基R2において、Q1は、例えば水素、または前で特定された任意の置換基であり得る。いくつかの態様において、Q1は式-NRARB（ここで、RAおよびRBは独立して水素、または(C1-C6)アルキル、ヒドロキシ(C1-C6)アルキルもしくは(C1-C3)アルコキシ(C1-C3)アルキル基であるか、またはRAおよびRBは窒素と一緒になって環式アミノ環、例えばピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼチジン、ピロリジンまたはピペラジン環を形成し、後者は任意に、例えばC1-C3アルキルもしくはヒドロキシ-C1-C3アルキルまたはC1-C3アルコキシ-C1-C3アルキルでN-置換されていてもよい）の基である。
【００５６】
基R2において、Q2は、例えば任意に置換されてもよい、ピリジニル、ピリミジニルまたはピラジニル基のような複素環である。いくつかの態様において、qは０であり、Q1は、例えば任意に置換されてもよい、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピペリジニルまたはピロリジニルのような複素環である。後者の２つの場合、現在のところ、Q1における任意の置換基は-COOHが好ましい。
【００５７】
基R2において、Q2は、任意に置換されてもよい、ピリミジン-4-オンまたはピリジン-2-オンのような複素環であり、qは１であり、Q1は、任意に置換されていてもよいピリジニル基のような、任意に置換されてもよい3-7の環原子を有する複素環基である。本発明の化合物の部分集合において、Alk1は、例えば-CH2-である。
【００５８】
本発明の実施例はR2に存在するQ1およびQ2基の具体例を提供する。
【００５９】
R2基の例は次のものを含む：
【化２】
0005539898.tif 000003
【００６０】
本発明の具体的な化合物には、本願実施例の化合物、ならびにその塩およびN-オキサイドが含まれる。
【００６１】
有用性および組成物
前記のように、本発明に係る化合物は抗菌活性であり、それゆえ、局所の抗菌消毒剤として、またはヒトおよびヒト以外の動物（例えば、他の哺乳類、鳥および魚）における微生物感染症の治療に有用である。本発明化合物の標的であるII型トポイソメラーゼは、細菌に共通の酵素であるので、本発明の化合物は、種々の細菌の種、ブドウ球菌、腸球菌、連鎖球菌、プロピオン酸菌、ヘモフィリス菌およびモラクセラ菌のような、例えば、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、エンテロカッカスフェカリス、エンテロコッカス フェシウム、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌、座瘡プロピオン酸菌、インフルエンザ菌およびモラクセラ カタラリスのような種々のグラム陽性および／またはグラム陰性のクラスの増殖を阻害する。
【００６２】
それゆえ、本発明に係る化合物は、細菌感染症または細菌汚染の治療、例えば、特に、グラム陽性感染症、院外感染性肺炎、尋常性座瘡、濃痂疹および感染したアトピー性皮膚炎の治療において有用である。
【００６３】
任意の特定の患者に対する具体的な用量レベルは、用いる特定化合物の活性、年齢、体重、身体全体の健康、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄の速度、薬物の組合せおよび治療を受ける特定の疾患の重篤度を含む種々の要因に左右されると理解されるであろう。投与量の最適な用量レベルおよび回数は、当該分野において要求される臨床試験により決定されるであろう。
【００６４】
本発明に係る化合物は、それらの薬物動態学的性質に矛盾しない任意の経路による投与用に製造され得る。経口的に投与可能な組成物は、経口、局所、または無菌の非経口の溶液または懸濁液のような、錠剤、カプセル剤、粉末、顆粒、トローチ、液体またはゲル製剤の形状であり得る。
【００６５】
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位用量提示形態であり得、慣用の賦形剤：結合剤(例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、またはポ
リビニル-ピロリドン)；充填剤(例えば、乳糖、砂糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールまたはグリシン)；打錠用滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ)；崩壊剤(例えば、馬鈴薯デンプン)、または許容される湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)を含有していてもよい。
錠剤は、通常の製薬実務で周知の方法に従ってコーティングされていてもよい。
【００６６】
経口液体製剤は、例えば水性もしくは油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形状であってもよいし、あるいは使用前に水または他の適切な媒体で溶解する乾燥製品として提示されてもよい。そのような液体製剤は、慣用の添加剤：懸濁化剤(例えば、ソルビトール、シロップ、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチ
ン食用硬化油脂)；乳化剤(例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエート、またはアカシア)；非水性媒体(食用油を含み得る)(例えば、アーモンド油、ヤシ油、グリセリンのような油状エステル、プロピレングリコール、またはエチルアルコール)；防腐剤(例えば、p-ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸)、および所望により慣用
の矯味矯臭剤または着色剤を含有していてもよい。
【００６７】
皮膚への局所適用のためには、薬物は、クリーム、ローションまたは軟膏に調合し得る。薬物に使用し得るクリーム製剤または軟膏製剤は、当該分野において周知の慣用の製剤であり、例えば英国薬局方のような薬学の標準的な教科書に記載されるものである。
【００６８】
眼への局所適用のためには、薬物は、適切な無菌の水性または非水性媒体中の溶液または懸濁液に調合し得る。添加剤、例えば緩衝液[例えば、メタ重亜硫酸ナトリウムまたは
エディト酸ジナトリウム]；殺菌剤および殺真菌剤(例えば、酢酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、塩化ベンザルコニウムまたはクロルヘキシジン)を含む防腐剤、および増粘剤(例えばヒプロメロース)も含まれ得る。
【００６９】
活性成分は、乾燥粉末、吸入器、噴霧器、定量服用吸入器または液体噴霧システムのような好適な装置を用いて吸入され得る。
【００７０】
活性成分は、無菌媒体中で非経口的に投与されてもよい。使用する媒体および濃度によって、薬物は媒体中に懸濁または溶解のいずれかにできる。有利には、アジュバント、例えば局所麻酔剤、防腐剤および緩衝化剤を媒体に溶解することができる。
【００７１】
合成および実施例化合物
本発明に係る化合物(Ｉ)の合成には複数の合成方法が存在するが、その全てが合成有機
化学者に公知である既存の化学に基づく。したがって、式(I)に係る化合物は、標準的な文献に記載され、当業者に周知の手順に従い合成することができる。代表的な文献は、「Advanced organic chemistry」第４版(Wiley)、J March；「Comprehensive Organic Transformation」第２版(Wiley)、R.C．Larock；「Handbook of Heterocyclic Chemistry」第２版(Pergamon)、A.R．Katritzky；「Synthesis」、「Acc．Chem．Res.」、「Chem．Rev」に見られるような総説論文、もしくは標準的なオンライン文献検索により特定される一次文献ソース、または「Chemical Abstracts」もしくは「Beilstein」のような二次文献ソースからである。
【実施例】
【００７２】
化合物(Ｉ)の製造のための合成アプローチおよびスキームの例は、本明細書の実施例で
示される。
本発明が、以下の実施例を参照することにより、ここに説明される。
【００７３】
略語
DMSO       −ジメチルスルホキシド
HPLC       −高速液体クロマトグラフィ
MS         −質量分析器
NMR        −核磁気共鳴
Rt         −保持時間
THF        −テトラヒドロフラン
TLC        −薄層クロマトグラフィ
HOBT       −N-ヒドロキシベンゾトリアゾール
Boc        −t-ブトキシカルボニル
EDC.HCl    −1-エチル-3-(3−ジメチルアミノプロピル)エチルカルボジイミド塩酸塩
Pd2(dba)3   −トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
DIPEA      −N,N-ジイソプロピルエチルアミン
PdCl2(dppf)−ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)
NMP        −N−メチルピロリドン
DMF        −ジメチルホルムアミド
TBAB       −テトラ-n-ブチルアンモニウムブロマイド
EtOAc      −酢酸エチル
DCM        −ジクロロメタン
【００７４】
スキーム-１
【化３】
0005539898.tif 000004
【００７５】
中間体D:[(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-酢酸]までの合成-参考文献:Tetrahedron, 53, 24,1997, 8257-8268.
【００７６】
中間体E:[2-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-N-メチル-アセトアミド]の合成
5-ブロモ-ピリジン-2-イル-酢酸(0.87g,4.0mmol)のTHF(12mL)懸濁液にHOBt(0.74g,4.8mmol)およびEDCl.HCl(0.85g,4.4mmol)を加え、得られた反応混合物を室温で15〜20分間攪拌し、次いでメチルアミン(THF中2.0M,4.05mL,8.0mmol)を滴下した。次いで得られた混合物を室温で6〜7時間攪拌し続けた。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。粗残渣をジクロロメタン:メタノール（97.5:2.5）を用いたシリカ(60-120M)で精製することによって淡黄色固体の化合物を得た(0.25g,27%)。
【００７７】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 2.58 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 3.57 (s, 2H), 7.33 (d, J= 1H), 7.96 (d, J= 2.4 Hz および 8.4 Hz, 1H), 8.00 (br s, 1H) および 8.58 (d, J= 2.4 Hz, 1H).
MS: 229.11 (M+H+).
【００７８】
中間体F:N-メチル-2-[5-(4,4,5,5,-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリジン-2-イル]-アセトアミドの合成
[2-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-N-メチル-アセトアミド](0.5g,0.22mmol)の1,4-ジオキサン溶液を15〜20分間窒素バブリングすることによって脱気し、次いでPd2(dba)3(0.01g,0.01mmol)、ビスピナコラトジボロン(0.06g,0.24mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.007g,0.03mmol)および酢酸カリウム(0.03g,0.033mmol)を順次加えた。次いで反応混合物をもう15〜20分間再度脱気し、次いで80℃まで一夜加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトのベッドで濾過した。濾液をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、ヘキサンで洗浄した。粗油状化合物(60mg)を精製することなくさらに用いた。
【００７９】
MS: 277.26 (M+H+).
【００８０】
スキーム-２
【化４】
0005539898.tif 000005
【００８１】
中間体H：(4-ブロモ-1-メチル-1H-ピリジン-2-オン)の製造
4-ブロモ-2-ヒドロキシピリジン(0.10g,0.57mmol)のTHF(5.0mL)溶液にNaH(鉱物油中の60%分散体,0.02g,0.86mmol)を少しずつ加えた。得られた溶液を室温で5分間攪拌し、次いでヨウ化メチル(0.11mL,1.72mmol)を加えた。次いで反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応終了後、THFを蒸留し、水を加え、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。合わせた有機物を水、食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮することによって所期の生成物を得た(0.10g,92%)。
【００８２】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 3.43 (s, 3H), 6.45 (dd, J= 2.40 および 7.20 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 2.40 Hz, 1H) および 7.68 (d, J= 7.20 Hz, 1H).
MS: 188.05 (M+H+).
【００８３】
スキーム-３
【化５】
0005539898.tif 000006
【００８４】
1-ベンゾイル-3-(2,5-ジブロモ-フェニル)-チオウレアの製造(工程-1)：(II)
2,5-ジブロモ-フェニルアミン  Ｉ(2.44g,9.72mmol)のアセトン(60mL)溶液にベンゾイルイソチオシアネート(1.74g,26.0mL,10.6mmol)を室温で加えた。15分後、固体が沈澱した。反応混合物を室温で30分間攪拌し続けた。反応終了(TLCでモニタリング)後、アセトンを蒸留し、粗固形物をヘキサン(100mL)で濾過し、ヘキサン(100mL)で再度洗浄することによって所期の化合物を淡黄色固体として得た(3.9g,97%)。
【００８５】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 7.47 (dd, J= 6.4, 6.0 Hz, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.99 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.17 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 11.91 (br s, 1H) および 12.63 (br s, 1H).
【００８６】
2,5-ジブロモ-フェニル-チオウレアの製造(工程-2)：(III)
1-ベンゾイル-3-(2,5-ジブロモ-フェニル)-チオウレア  II(3.90g,11.8mmol)のTHF(80mL)溶液にNaOH溶液(20mL H2O中1.13g)を室温で加えた。次いで反応混合物を60〜65℃まで一夜加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、THFを蒸留し、次いで水を加え、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層を組み合わせ、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発乾固させた。粗残渣をヘキサンとジエチルエーテルとの混合物（95:5）で洗浄し、高真空下に乾燥することによって所期の生成物を淡黄色固体として得た(2.5g,86%)。
【００８７】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 7.35 (dd, J= 8.80 および 2.80 Hz, 1H), 7.48 (br s, 1H), 7.60 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.0 (br s, 1H) および 9.33 (br s, 1H).
MS: 308.98 (M+H+).
【００８８】
5-(ブロモ-ベンゾチアゾール-2-イル)-アミンの製造(工程-3)：(IV)
2,5-ジブロモ-フェニル-チオウレア  III(2.0g,6.5mmol)のN-メチルピロリドン(10mL)溶液にNaH(鉱物油中の60%分散体,0.24g,9.70mmol)を室温で加えた。反応混合物を160℃まで1時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に戻した。水(100mL)を反応混合物に加え、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発乾固させた。粗残渣をヘキサンと酢酸エチル（80:20）を用いてシリカゲル(100-200M)で精製することによって所期の生成物を白色固体として得た(0.23g,16%)。
【００８９】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 7.15 (dd, J= 2.0 および 8.40 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J= 8.40 Hz, 1H) および 7.68 (br s, 2H).
MS: 229.01 (M+H+).
【００９０】
1-(5-ブロモ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレアの製造(工程-4)：(V)
5-ブロモ-ベンゾチアゾール-2-イルアミン  IV(0.23g,1.0mmol)の1,4-ジオキサン(10mL)懸濁液にエチルイソシアネート(0.36g,0.38mL,5.02mmol)を加えた。反応混合物を78〜80℃まで一夜加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、1,4-ジオキサンを蒸留し、ヘキサンで共沸させた。得られた固体を60〜70℃に3〜5時間、水で処理した。得られた固体を濾過し、熱水で再度洗浄し、高真空下に乾燥することによって所期の生成物を類白色固体として得た(0.15g,50%)。
【００９１】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 1.08 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.18 (m, 2H), 6.70 (br s, 1H), 7.36 (dd, J= 1.60 および 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.60 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 8.40 Hz, 1H) および 10.85 (br s, 1H).
MS: 300.07 (M+H+).
【００９２】
1-エチル-3-(5-ピリジン-3-イル-ベンゾチアゾール-2-イル)-ウレアの製造：(VI-a)実施例１
1-(5-ブロモ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.20g,0.67mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド:H2O(4:1,5.0mL)溶液にピリジン-3-ボロン酸(0.16g,1.30mmol)およびリン酸３カリウム(0.28g,1.30mmol)を室温で窒素雰囲気下に加えた。反応混合物を15〜20分間窒素バブリングすることによって脱気し、次いでPdCl2(PPh3)2(0.05g,0.07mmol)を加えた。次いで反応混合物をもう15〜20分間再度脱気し、次いで90℃まで30分間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固させた。粗残渣をエーテルで洗浄することによって所期の生成物を淡黄色固体として得た(0.13g,65%)。
【００９３】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 1.09 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 6.74 (br s, 1H), 7.48-7.51 (m, 1H), 7.56 (dd, J= 2.0 および 8.40 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.99 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.13 (dd, J= 2.0 および 8.0 Hz, 1H), 8.56 (m, 1H), 8.94 (d, J= 2.0 Hz, 1H) および 10.78 (br s, 1H).
MS: 299.23 (M+H).
HPLC純度(アキティ(Acquity) BEH C-18, 2.1 x 100mm, 1.7 mm, 253.0 nm): 98.15% (Rt= 4.93 分).
【００９４】
2-｛5-[2-(3-エチル-ウレイド)-ベンゾチアゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル｝-N-メチル-アセトアミドの製造：(VI-b)実施例２
1-(5-ブロモ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.03g,0.10mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド:H2O(3:0.5,3.5mL)溶液にN-メチル-2-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリジン-2-イル]-アセトアミド  Ｆ(0.09g,0.30mmol)およびリン酸３カリウム(0.03g,0.12mmol)を室温で窒素雰囲気下に加えた。反応混合物を15〜20分間窒素バブリングすることによって脱気し、次いでPdCl2(PPh3)2(0.007g,0.01mmol)を加えた。反応混合物をもう15〜20分間再度脱気し、次いで110℃まで6時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、高真空下に蒸発乾固させた。粗残渣をジクロロメタン:メタノール[88:12]を用いてシリカゲル(230-400M)で精製することによって所期の化合物を得た(0.007g,20%)。
【００９５】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 1.08 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 2.60 (d, J=4.8 Hz, 3H), 3.18 (m, 2H), 3.63 (s, 2H), 7.09 (br s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.42 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 1.6 および, 8.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.82 (d, J= 2.4 Hz, 1H) および 10.75 (br s, 1H).
MS: 370.25 (M+H+).
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 2.1 x 100mm, 1.7 mm, 254.0 nm): 85.81% (Rt = 4.47分).
【００９６】
1-エチル-3-[5-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル)-ベンゾチアゾール-2-イル]-ウレアの製造：(VI-c)実施例３
1-(5-ブロモ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.13g,0.43mmol)のDMSO(4mL)溶液にビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン(0.20g,0.86mmol)および酢酸カリウム(0.13g,1.30mmol)を室温で窒素雰囲気下に加えた。反応混合物を15〜20分間窒素バブリングすることによって脱気し、次いでPdCl2(dppf)(0.035g,0.043mmol)を加えた。反応混合物を15〜20分間再度脱気した。得られた溶液を80℃まで3時間加熱した。反応混合物を冷却し、次いで4-ブロモ-1-メチル-1H-ピリジン-2-オン  H(0.13g,0.65mmol)、Cs2CO3の水溶液(0.2mL H2O中の0.22g,0.65mmol)およびPd(PPh3)4(0.05g,0.043mmol)を順次加えた。得られた混合物を15分間脱気し、100℃にさらに18時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、水(2×20mL)、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、高真空下に蒸発乾固させた。粗残渣(0.10g)をプレパラティブ-HPLCで精製することによって所期の化合物を得た(0.01g,7%)。
【００９７】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.18 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 6.65 (dd, J= 7.20 Hz および 2.0 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.79 (br s, 1H), 7.54 (dd, J= 8.0 Hz および 2.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.96 (m, 1H), 10.37 (br s, 1H).
MS: 329.29 (M+H+).
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 2.1 x 100mm, 1.7 mm, 264.0 nm): 91.08% (Rt = 4.45分).
【００９８】
スキーム-４
【化６】
0005539898.tif 000007
【００９９】
1-ベンゾイル-3-(5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル)-チオウレア(工程-1):II
5-ブロモ-2,4-ジフルオロアニリン(1.0g,4.81mmol)のアセトン(25.0mL)溶液にベンゾイルイソチオシアネート(0.71mL,5.29mmol)を滴下した。得られた反応混合物を室温で30分間攪拌した。反応終了(TLCでモニタリング)後、溶媒を蒸発させ、残渣をヘキサンおよびエーテルで洗浄することによって表題の化合物を白色の固体として得た(1.70g,定量的収量)。
【０１００】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): d 7.02-7.06 (m, 1H), 7.56 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 7.68 (t, J= 7.60 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 7.60 Hz, 2H), 8.67 (t, J= 7.60 Hz, 1H), 9.15 (br s, 1H) および 12.65 (br s, 1H).
【０１０１】
（5-ブロモ-2,4-ジブロモ-フェニル）-チオウレア(工程-2):III
1-ベンゾイル-3-(5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル)-チオウレア(1.70g,4.60mmol)のTHF(35.0mL)溶液にNaOH(0.97g,24.25mmol)の水(13.0mL)溶液を加えた。得られた反応混合物を70℃で15時間攪拌した。反応終了(TLCでモニタリング)後、THFを蒸発させ、水を加え、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、濃縮することによって表題の化合物を得た(1.0g,83%)。
【０１０２】
MS: 267.03 (M+H)+.
【０１０３】
5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イルアミン(工程-3):IV
(5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル)-チオウレア(0.75g,2.80mmol)のNMP(5.0mL)溶液にNaH(0.17g,4.21mmol,油中の60%分散体)を少しずつ加えた。次いで反応混合物を130℃で2時間加熱した。次いで反応混合物を粉砕した氷の上に流し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を蒸発させることによって粗残渣を得、シリカゲル(100-200M,12%EtOAc-ヘキサン)で精製することによって所期の化合物を得た(0.36g,52%)。
【０１０４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 7.57 (d, J= 6.40 Hz, 1H), 7.66 (br s, 2H) および 7.79 (d, 8.80 Hz, 1H).
【０１０５】
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(工程-4):V
5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イルアミン(0.36g,1.45mmol)の1,4-ジオキサン(25.0mL)溶液にエチルイソシアネート(0.69mL,8.74mmol)を加え、得られた反応混合物を80℃で15時間攪拌した。反応終了(TLCでモニタリング)後、溶媒を蒸発させた。このようにして得られた残渣を水と共に60℃で5時間攪拌した。次いで溶液を濾過し、エーテルで洗浄することによって表題の化合物を得た(0.30g,69%)。
【０１０６】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.08 (t, J= 6.80 Hz, 3H), 3.17 (m, 2H), 6.69 (br s, 1H), 7.92 (d, J= 6.40 Hz, 1H), 8.0 (d, J= 8.40 Hz, 1H) および 10.86 (br s, 1H).
【０１０７】
1-エチル-3-(6-フルオロ-5-ピリジン-3-イル-ベンゾチアゾール-2-イル)-ウレア(工程-5)：実施例４
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.30g,0.94mmol)のDMF:H2O(10:1,11mL)溶液にピリジン-3-ボロン酸(0.23g,1.88mmol)およびK3PO4(0.24g,1.13mmol)を室温で窒素雰囲気下に加えた。次いで反応混合物を半時間脱気し、次いで[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)-CH2Cl2錯体(0.13g,0.16mmol)を加えた。次いで反応混合物を半時間再度脱気し、120℃で1時間窒素雰囲気下に加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、DMFを蒸留し、水を反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下に蒸発乾固させた。粗残渣をEtOAc-ヘキサン(55:45)を用いてシリカゲル(100-200M)で精製することによって表題の化合物をベージュ色の固体として得た(0.21g,70%)。
【０１０８】
M.P. 199.10℃.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.10 (t, J= 6.80 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 6.71 (br s, 1H), 7.50-7.53 (m, 1H), 7.78 (d, J= 6.80 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 10.40 Hz, 1H), 8.01 (dd, J= 1.60 および 8.0 Hz,それぞれ, 1H), 8.61 (dd, J= 1.20 および 4.80 Hz,それぞれ, 1H), 8.79 (s, 1H) および 10.81 (br s, 1H).
MS: 317.21 (M+H)+.
定性的HPLC純度(エックスブリッジ(Xbridge) C18, 250 x 4.6 mm, 255nm): 98.15 (Rt = 13.49分).
【０１０９】
スキーム-５:(a)エチルイソシアネート、1,4-ジオキサン;(b)ビスピナコラトジボロン、KOAｃ、Pd2(dba)3、トリシクロヘキシルホスフィン、1,4-ジオキサン；(c)対応するハライド、K3PO4、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)、DMF-H2O。
【化７】
0005539898.tif 000008
【０１１０】
1-(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(II)の製造：
2-アミノ-5-ブロモベンゾチアゾール(0.23g,1.0mmol)の1,4-ジオキサン(8.0mL)溶液にエチルイソシアネート(3.96mL,5.0mmol)を加え、得られた溶液を80℃に16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、1,4-ジオキサンを蒸留し、n-ヘキサンで共沸させた(2回)。次いで残渣を水と共に90℃で2時間攪拌し、濾過することによって所期の生成物を得、さらに熱水で洗浄し、次いで乾燥させた。最後に残渣をエーテルで洗浄することによって所望の生成物を得た(0.18g,60%)。
【０１１１】
1-エチル-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(III)の製造：
1-(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア  II(0.20g,0.69mmol)、ビスピナコラトジボロン(0.19g,0.80mmol)およびKOAc(0.082g,1.03mmol)の1,4-ジオキサン(5.0mL)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでトリシクロヘキシルホスフィン(0.023g,0.08mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.03g,0.03mmol)を反応混合物に加え、15分間窒素で再度脱気した。得られた反応混合物を80〜85℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をセライトのベッドを濾過し、濾液を濃縮することによって粗残渣を得、さらに精製することなく次の工程に進んだ。
【０１１２】
MS: 348.10 (M+H)+.
【０１１３】
1-(5-([1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン-6-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(IV-A)の製造：実施例５
6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(0.080g,0.40mmol)、1-エチル-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア  III(0.21g,0.60mmol)およびK3PO4(0.13g,0.60mmol)のDMF-H2O(7.0mL,2:1)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.04g,0.05mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を80℃に16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(230-400M,3.50% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.003g,2%)。
【０１１４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.11 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.19 (m, 2H), 6.72 (br s, 1H), 7.55 (dd, J= 1.60 および 8.40 Hz, 1H), 7.80-7.96 (m, 3H), 8.02 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H), 9.25 (s, 1H) および 10.82 (br s, 1H).
MS: 339.24 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 255 nm): 99.03% (Rt = 4.63分).
【０１１５】
1-エチル-3-(5-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(IV-B)の製造：実施例６
6-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン(0.062g,0.32mmol)、1-エチル-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア  III(0.10g,0.29mmol)およびK3PO4(0.07g,0.34mmol)のDMF-H2O(6.0mL,2:1)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.01g,0.014mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を100℃に4時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,2.0% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.014g,14%)。
【０１１６】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.11 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.19 (m, 2H), 6.78 (br s, 1H), 7.54-7.65 (m, 4H), 7.93-7.99 (m, 3H), 8.99 (s, 1H) および 10.82 (br s, 1H).
MS: 338.24 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 257 nm): 94.35% (Rt = 4.78分).
【０１１７】
1-エチル-3-(5-(テトラゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(IV-C)の製造：実施例７
6-ブロモテトラゾロ[1,5-a]ピリジン(0.05g,0.24mmol)、1-エチル-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア  III(0.08g,0.22mmol)およびK3PO4(0.054g,0.25mmol)のDMF-H2O(6.0mL,2:1)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.007g,0.009mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を80℃に3時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,2.0% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.003g, 4%)。
【０１１８】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.10 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 6.75 (br s, 1H), 7.72 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.29 (m, 2H), 9.75 (s, 1H) および 10.82 (br s, 1H).
MS: 338.03 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 254 nm): 98.57% (Rt = 4.95分).
【０１１９】
1-(5-(3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(IV-D)の製造：実施例８
6-ブロモテトラゾロ[1,5-a]ピリジン7-ブロモ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン(0.10g,0.46mmol)、1-エチル-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア  III(0.16g,0.46mmol)およびK3PO4(0.20g,0.93mmol)のDMF-H2O(6.0mL,2:1)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.033g,0.04mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を80℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,3.0% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.012g,7%)。
【０１２０】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.11 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.43 ( br s, 2H), 4.03 (m, 2H), 6.78 (br s, 1H), 6.85 (br s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.42 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.87 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 1.20 Hz, 1H) および 10.71 (br s, 1H).
MS: 356.19 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 235 nm): 87.51% (Rt = 4.99分).
【０１２１】
1-エチル-3-(5-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(IV-E)の製造：実施例９
5-ブロモ-2-ヒドロキシメチルピリジン(0.054g,0.29mmol)、1-エチル-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア  III(0.10g,0.29mmol)およびK3PO4(0.09g,0.43mmol)のDMF-H2O(5.0mL,3:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.02g,0.03mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を85℃に4時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,2.50% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.007g,5%)。
【０１２２】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.11 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.19 (m, 2H), 4.62 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 5.46 (t, J= 5.60 Hz, 1H), 6.75 (br s, 1H), 7.56 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.99 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.15 (dd, J= 2.0 および 8.0 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H) および 10.76 (br s, 1H).
MS: 329.25 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 254 nm): 97.81% (Rt = 4.52分).
【０１２３】
1-エチル-3-(5-(5-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ピラジン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(IV-F)の製造：実施例１０
2-ブロモ-5-(1H-ピリジン-2-オン)ピラジン(0.03g,0.12mmol)、1-エチル-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア  III(0.082g,0.24mmol)およびK3PO4(0.04g,0.18mmol)のDMF-H2O(9.0mL,2:1)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.009g,0.012mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を80℃に4時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,2.50% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.012g,26%)。
【０１２４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.10 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 6.46 (t, J= 7.20 Hz, 1H), 6.59 (d, J=9.20 Hz, 1H), 6.72 (br s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.06 (s, 2H), 8.43 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.38 (s, 1H) および 10.87 (br s, 1H).
MS: 393.20 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 261 nm): 95.76% (Rt = 4.94分).
【０１２５】
1-エチル-3-(5-(2-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-イミダゾール-5-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(IV-G)の製造：実施例１１
5-ブロモ-2-(ヒドロキシメチル)-1-メチル-1H-イミダゾール(0.06g,0.32mmol)、1-エチル-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア  III(0.21g,0.64mmol)およびK3PO4(0.10g,0.48mmol)のDMF-H2O(6.0mL,2:1)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.023g,0.032mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を80℃に4時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,3.0% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.007g,7%)。
【０１２６】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.11 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.19 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 4.56 (d, J= 4.40 Hz, 2H), 5.36 (m, 1H), 6.77 (br s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.28 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.96 (d, J= 8.0 Hz, 1H) および 10.74 (br s, 1H).
MS: 332.11 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 256 nm): 94.64% (Rt = 4.25分).
【０１２７】
スキーム-６:(a)NaH、エチルブロモアセテート、DMF(II-A用)およびK2CO3、2-ブロモ-エチル-メチルエーテル、アセトン(II-B用);(b)1-エチル-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア、K3PO4、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)、DMF-H2O。
【０１２８】
【化８】
0005539898.tif 000009
【０１２９】
エチル  2-(5-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)アセテート(II-A)の製造：
5-ブロモ-2(1H)-ピリドン(1.0g,5.75mmol)の氷冷DMF(5.0mL)溶液にNaH(鉱物油中の60%懸濁体,0.25g,10.30mmol)を少しずつ加え、得られた溶液を80℃に90分間加熱した。次いで反応混合物を0℃に再度冷却し、次いでエチルブロモアセテート(1.92g,11.50mmol)を加えた。次いで反応混合物を80℃に16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、DMFを蒸留し、水を加え、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機物を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル(100-200M,20% EtOAc-ヘキサン)で精製することによって所期の生成物を得た(0.90g,60%)。
【０１３０】
MS: 260.10 (M+H)+.
【０１３１】
5-ブロモ-1-(2-メトキシエチル)ピリジン-2(1H)-オン(II-B)の製造：
5-ブロモ-2(1H)-ピリドン(0.10g,0.57mmol)のアセトン(5.0mL)溶液に、K2CO3(0.18g,2.60mmol)を加え、次いで2-ブロモ-エチル-メチルエーテル(0.24g,1.70mmol)を加えた。得られた反応混合物を60℃に16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、アセトンを蒸留し、水を加え、DCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル(60-120M,1% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.10g,75%)。
【０１３２】
MS: 232.01 (M+H)+.
【０１３３】
エチル  2-(5-(2-(3-エチルウレイド)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)アセテート(III-A)の製造：実施例１２
1-エチル-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(0.20g,0.58mmol)、エチル  2-(5-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)アセテート  II-A(0.30g,1.16mmol)およびK3PO4(0.23g,1.08mmol)のDMF-H2O(7.0mL,5:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.02g,0.03mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を80℃に45分間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,4% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.02g,9%)。
【０１３４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.10 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 1.22 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 4.17 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 6.54 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 6.73 (br s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.93 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.98 (dd, J= 2.80 および 9.60 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H) および 10.77 (br s, 1H).
MS: 401.23.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 261 nm): 89.81% (Rt = 4.89分).
【０１３５】
1-(5-(1-(2-エトキシエチル)-6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(III-B)の製造：実施例１３
1-エチル-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(0.30g,0.86mmol)、5-ブロモ-1-(2-メトキシエチル)ピリジン-2(1H)-オン  II-B(0.16g,0.65mmol)およびK3PO4(0.21g,0.97mmol)のDMF-H2O(7.0mL,5:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.04g,0.065mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を85℃に15時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでDCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,2% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.064g,19%)。
【０１３６】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.62 (t, J= 5.20 Hz, 2H), 4.15 (t, J= 5.60 Hz, 2H), 6.50 (d, J= 9.60 Hz, 1H), 6.72 (br s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.87-7.92 (m, 2H), 8.07 (d, J= 2.40 Hz, 1H) および 10.72 (br s, 1H).
MS: 371.10 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 262 nm): 81.75% (Rt = 4.61分).
【０１３７】
スキーム-７:(a)P2O5、TBAB、トルエン、100℃、2時間；(b)1-エチル-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア、K3PO4、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)、DMF-H2O。
【０１３８】
【化９】
0005539898.tif 000010
【０１３９】
4-ブロモ-6-メチル-2H-ピラン-2-オン(II)の製造：
4-ヒドロキシ-6-メチル-2-ピロン(0.20g,1.60mmol)のトルエン(5.0mL)溶液にP2O5(0.56g,4.0mmol)およびTBAB(0.62g,1.90mmol)を窒素雰囲気下に加えた。得られた反応混合物を100℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を5% NaHCO3溶液で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮することによって所期の生成物を得た(0.18g,60%)。
【０１４０】
MS: 189.10 (M+H)+.
【０１４１】
1-エチル-3-(5-(6-メチル-2-オキソ-2H-ピラン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(III)の製造：実施例１４
4-ブロモ-6-メチル-2H-ピラン-2-オン  II(0.18g,0.95mmol)、1-エチル-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア (0.50g,1.43mmol)およびK3PO4(0.30g,1.43mmol)のDMF-H2O(6.0mL,2:1)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.07g,0.095mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を80℃に4時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(230-400M,1.20% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.15g,50%)。
【０１４２】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.72 (br s, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.64 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 8.0-8.03 (m, 2H) および 10.81 (br s, 1H).
MS: 330.18 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 238 nm): 97.55% (Rt = 5.13分).
【０１４３】
スキーム-８:(a)1-(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア、K3PO4、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)、DMF-H2O。
【０１４４】
【化１０】
0005539898.tif 000011
【０１４５】
メチル  5-(2-(3-エチルウレイド)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ピコリネート(II-A)の製造：実施例１５
2-メトキシカルボニル-5-ピリジンボロン酸のピナコールエステル(0.20g,0.75mmol)、1-(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(0.15g,0.50mmol)およびK3PO4(0.21g,1.0mmol)のDMF-H2O(7.0mL,5:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.03g,0.05mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を80℃に16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,100% EtOAc)で精製することによって所期の生成物を得た(0.01g,6%)。
【０１４６】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.19 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 6.75 (br s, 1H), 7.66 (d, J= 9.60 Hz, 1H), 8.05 (m, 2H), 8.14 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 8.36 (m, 1H), 9.11 (s, 1H) および 10.78 (br s, 1H).
MS: 357.15 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 266 nm): 92.29% (Rt = 4.99分).
【０１４７】
1-エチル-3-(5-(1-(2-モルホリノエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(II-B)の製造：実施例１６
1-(2-モルホリノエチル)-1H-ピラゾール-4-ボロン酸のピナコールエステル(0.08g,0.25mmol)、1-(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(0.05g,0.16mmol)およびK3PO4(0.053g,0.25mmol)のDMF-H2O(3.0mL,2:1)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.012g,0.016mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を80℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,2% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.015g,23%)。
【０１４８】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.10 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 2.42 (br s, 4H), 2.74 (t, J= 6.80 Hz, 2H), 3.20 (クインテット, J= 6.80 Hz, 2H), 3.55 (m, 4H), 4.23 (t, J= 6.40 Hz, 2H), 6.72 (br s, 1H), 7.43 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.79-7.83 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.23 (s, 1H) および 10.66 (br s, 1H).
MS: 401.22 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 254 nm): 98.63% (Rt = 4.68分).
【０１４９】
1-(5-(1H-ピラゾール-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(II-C)の製造：実施例１７
1H-ピラゾール-3-ボロン酸のピナコールエステル(0.072g,0.37mmol)、1-(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(0.075g,0.25mmol)およびK3PO4(0.11g,0.50mmol)のDMF-H2O(6.0mL,2:1)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.017g,0.025mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を80℃に16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,80% EtOAc-ヘキサン)で精製することによって所期の生成物を得た(0.001g,14%)。
【０１５０】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.19 (m, 2H), 6.77 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.87 (d, J= 7.20 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H) および 10.82 (br s, 1H).
MS: 288.10 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 252 nm): 93.64% (Rt = 4.66分).
【０１５１】
1-エチル-3-(5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(II-D)の製造：実施例１８
1-メチルピラゾール-4-ボロン酸のピナコールエステル(0.10g,0.38mmol)、1-(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(0.075g,0.25mmol)およびK3PO4(0.16g,0.75mmol)のDMF-H2O(6.0mL,2:1)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.018g,0.03mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を80℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,2.50% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.015g,20%)。
【０１５２】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 6.71 (br s, 1H), 7.42 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.18 (s, 1H) および 10.66 (br s, 1H).
MS: 302.17.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 253 nm): 96.66% (Rt = 4.76分).
【０１５３】
1-エチル-3-(5-(4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-7-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(II-E)の製造：実施例１９
4-メチル-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-7-ボロン酸のピナコールエステル(0.096g,0.34mmol)、1-(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(0.07g,0.23mmol)およびK3PO4(0.097g,0.46mmol)のDMF-H2O(7.0mL,5:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.016g,0.023mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を85℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,2.50% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.05g,59%)。
【０１５４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.46 (t, J= 4.40 Hz, 2H), 4.25 (t, J= 4.0 Hz, 2H), 6.74 (br s, 1H), 7.29 (d, J= 1.60 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.88 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.06 (d. J= 1.60 Hz, 1H), および 10.68 (br s, 1H).
MS: 370.21.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 236 nm): 95.95% (Rt = 5.22分).
【０１５５】
スキーム-９:(a)1-(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア、K3PO4、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)、DMF-H2O。
【０１５６】
【化１１】
0005539898.tif 000012
【０１５７】
1-エチル-3-(5-(イソキノリン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(II-A)の製造：実施例２０
【０１５８】
4-イソキノリンボロン酸(0.052g,0.30mmol)、1-(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(0.075g,0.25mmol)およびK3PO4(0.08g,0.37mmol)のDMF-H2O(3.0mL,2:1)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.01g,0.015mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を95℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでDCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,3% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.04g,46%)。
【０１５９】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.10 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.20 (クインテット, J= 6.80 Hz, 2H), 6.75 (br s, 1H), 7.37 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.72-7.81 (m, 3H), 7.89 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 9.36 (s, 1H) および 10.80 (br s, 1H).
MS: 349.14.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 218 nm): 98.45% (Rt = 5.50分).
【０１６０】
1-(5-(1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(II-B)の製造：実施例２１
【０１６１】
1H-ピラゾール-4-ボロン酸(0.037g,0.33mmol)、1-(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(0.05g,0.17mmol)およびK3PO4(0.11g,0.49mmol)のDMF-H2O(6.0mL,2:1)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.011g,0.016mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を80℃に16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでDCM(2×25mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,3% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.01g,21%)。
【０１６２】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.18 (クインテット, J= 6.80 Hz, 2H), 6.76 (br s, 1H), 7.48 (dd, J= 1.60 および 8.40 Hz, 1H), 7.66 (br s, 1H), 7.82 (m, 2H), 8.11 (br s, 1H), 8.24 (br s, 1H) および 10.67 (br s, 1H).
MS: 288.20.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 251 nm): 96.91% (Rt = 4.52分).
【０１６３】
スキーム-１０:(a)2-メトキシ-5-(トリブチルスタンニル)チアゾール、Pd(PPh3)4、DMF；(b)BBr3-DCM。
【０１６４】
【化１２】
0005539898.tif 000013
【０１６５】
1-エチル-3-(5-(2-メトキシチアゾール-5-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(II)の製造：実施例２２
1-(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(0.05g,0.17mmol)のDMF(5.0mL)溶液に2-メトキシ-5-(トリブチルスタンニル)チアゾール(0.14g,0.33mmol)を加え、得られた溶液を15分間窒素で脱気した。次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.02g,0.017mmol)を溶液に加え、15分間窒素で再度脱気した。次いで反応混合物を90℃に5時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル(230-400M,1.50% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.035g,63%)。
【０１６６】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.08 (t, J= 6.80 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 6.72 (br s, 1H), 7.39 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.90 (d, J= 8.0 Hz, 1H) および 10.76 (br s, 1H).
MS: 335.09 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 268 nm): 97.44% (Rt = 5.81分).
【０１６７】
1-エチル-3-(5-(2-ヒドロキシチアゾール-5-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(III)の製造：実施例２３
-78℃の1-エチル-3-(5-(2-メトキシチアゾール-5-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア  II(0.025g,0.075mmol)のDCM溶液に3臭化ホウ素(71.0μL,0.75mmol)を加え、得られた反応混合物を1〜2時間で室温とした。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を-30℃に冷却し、次いで氷冷水でクエンチし、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル(230-400M,2.10% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.07g,29%)。
【０１６８】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.08 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 6.72 (br s, 1H), 7.30 (dd, J= 1.60 および 8.0 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.86 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 10.74 (br s, 1H) および 11.44 (br s, 1H).
MS: 321.12 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 237 nm): 97.26% (Rt = 4.68分).
【０１６９】
スキーム-１１:(a)n-BuLi、塩化トリブチル錫、THF;(b)1-(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア、Pd(PPh3)4、DMF。
【０１７０】
【化１３】
0005539898.tif 000014
【０１７１】
3-(トリブチルスタンニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン(II)の製造：
窒素雰囲気下の3-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン(0.10g,0.51mmol)のTHF(7.0mL)溶液を-78℃に冷却し、次いでn-BuLi(ヘキサン中1.30M,0.46mL,0.66mmol)を滴下した。得られた溶液を同じ温度で45分間攪拌し、次いで塩化トリブチル錫(0.14mL,0.53mmol)を加えた。次いで反応混合物を室温とした(45分間)。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を-78℃に再度冷却し、飽和NH4Cl溶液を滴下することによってクエンチした。次いで反応混合物をEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。残渣をさらに精製することなくそのまま用いた。
【０１７２】
MS: 409.10 (M+H)+.
【０１７３】
1-エチル-3-(5-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(III)の製造：実施例２４
1-(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(0.075g,0.25mmol)のDMF(5.0mL)溶液に3-(トリブチルスタンニル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン  II(0.204g,0.50mmol)を加え、得られた溶液を15分間窒素で脱気した。次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.03g,0.025mmol)を溶液に加え、15分間窒素で再度脱気した。次いで得られた混合物を80℃に3時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル(100-200M,3% MeOH-DCM)で精製することによって生成物を得、プレパラティブ-TLCで再精製することによって所期の生成物を得た(0.007g,8%)。
【０１７４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.10 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 6.76 (br s, 1H), 6.96 (t, J= 6.80 Hz, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.49 (dd, J= 1.60 および 8.0 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.89 (br s, 1H), 8.05 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.60 (d, J= 6.80 Hz, 1H) および 10.77 (br s, 1H).
MS: 338.18.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 254 nm): 99.01% (Rt = 5.0分).
【０１７５】
スキーム-１２:(a)ビスピナコラトジボロン、KOAc、Pd2(dba)3、トリシクロヘキシルホスフィン、1,4-ジオキサン;(b)1-(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア、K3PO4、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)、DMF-H2O。
【０１７６】
【化１４】
0005539898.tif 000015
【０１７７】
6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(II-A)の製造：
6-ブロモ-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン(0.15g,0.75mmol)、ビスピナコラトジボロン(0.29g,1.14mmol)およびKOAc(0.11g,1.13mmol)の1,4-ジオキサン(5.0mL)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでトリシクロヘキシルホスフィン(0.025g,0.09mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.038g,0.037mmol)を反応混合物に加え、窒素で15分間再度脱気した。得られた反応混合物を100℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をセライトのベッドで濾過し、濾液を濃縮することによって粗残渣を得、さらに精製することなく次の工程に進んだ。
【０１７８】
MS: 246.10 (M+H)+.
【０１７９】
N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(II-B)の製造：
2-アセチルアミノ-5-ブロモピリジン(0.25g,0.95mmol)、ビスピナコラトジボロン(0.27g,1.04mmol)およびKOAc(0.14g,1.42mmol)の1,4-ジオキサン(8.0mL)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでトリシクロヘキシルホスフィン(0.032g,0.11mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.05g,0.047mmol)を反応混合物に加え、15分間窒素で再度脱気した。得られた反応混合物を80℃に3時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をセライトのベッドで濾過し、濾液を濃縮することによって粗残渣を得、さらに精製することなく次の工程に進んだ。
【０１８０】
MS: 263.15 (M+H)+.
【０１８１】
1-(5-([1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-6-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(III-A)の製造:実施例２５
6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン  II-A(0.12g,0.49mmol)、1-(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(0.10g,0.33mmol)およびK3PO4(0.084g,0.39mmol)のDMF-H2O(7.0mL,5:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.012g,0.016mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を85℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでDCM(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(60-120M,3% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.05g,45%)。
【０１８２】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.10 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 6.73 (br s, 1H), 7.66 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 8.0-8.05 (m, 2H), 8.11 (d, J= 9.60 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 10.78 (br s, 1H).
MS: 337.06 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 252 nm): 95.40% (Rt = 4.78分).
【０１８３】
N-(5-(2-(3-エチルウレイド)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(III-B)の製造:実施例２６
N-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド  II-B(0.13g,0.49mmol)、1-(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(0.10g,0.33mmol)およびK3PO4(0.084g,0.39mmol)のDMF-H2O(7.0mL,5:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.023g,0.033mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を85℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(60-120M,2.50% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.057g,48%)。
【０１８４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 2.11 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 6.73 (br s, 1H), 7.55 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.92-7.97 (m, 2H), 8.15 (m, 2H), 8.68 (s, 1H), 10.58 (br s, 1H) および 10.74 (br s, 1H).
MS: 354.09 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 264 nm): 93.67% (Rt = 4.83分).
【０１８５】
スキーム-１３:(a)メタンスルホン酸、DCM;(b)N-フェニルビス(トリフルオロメタンスホンイミド)、DIPEA、DMF;(c)対応するボロネート、K3PO4、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)、DMF-H2O。
【０１８６】
【化１５】
0005539898.tif 000016
【０１８７】
1-エチル-3-(5-ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(II)の製造:
1-(5-(ベンゾイルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア  I(1.20g,3.66mmol)のDCM(100.0mL)溶液にメタンスルホン酸(4.32mL,66.22mmol)を加え、得られた反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応終了(TLCでモニタリング)後、溶媒を蒸発させた。残渣を冷却し、次いで飽和NaHCO3溶液で塩基性とし、次いでEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮することによって所期の生成物を得(0.90g)、さらに精製することなく次の工程に進んだ。
【０１８８】
MS: 238.10 (M+H)+.
【０１８９】
2-(3-エチルウレイド)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル  トリフルオロメタンスルホネート(III)の製造:
1-エチル-3-(5-ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア  II(2.30g,9.70mmol)のDCM(100.0mL)溶液にDIPEA(1.62mL,12.50mmol)を加え、次いでN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(3.81g,10.60mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応終了(TLCでモニタリング)後、溶媒を蒸発させ、水を加え、熱EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮することによって所期の生成物を得た(1.30g,36%)。
【０１９０】
MS: 370.10 (M+H)+.
【０１９１】
1-エチル-3-(5-(6-モルホリノピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(VI-A)の製造:実施例２７
2-(3-エチルウレイド)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル  トリフルオロメタンスルホネート  III(0.075g,0.20mmol)、4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)モルホリン(0.12g,0.40mmol)およびK3PO4(0.13g,0.60mmol)のDMF-H2O(7.0mL,5:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.014g,0.020mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を85℃に4時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,3.5% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.040g,52%)。
【０１９２】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.19 (m, 2H), 3.49 (t, J= 5.20 Hz, 4H), 3.71 (t, J= 4.80 Hz, 4H), 6.74 (br s, 1H), 6.94 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.89-7.95 (m, 2H), 8.52 (s, 1H) および 10.69 (br s, 1H).
MS: 384.22 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 233 nm): 96.36% (Rt = 5.43分).
【０１９３】
1-(5-(2-(1H-イミダゾール-1-イル)ピリミジン-5-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(IV-B)の製造:実施例２８
2-(3-エチルウレイド)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル  トリフルオロメタンスルホネート  III(0.075g,0.20mmol)、2-(1H-イミダゾール-1-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(0.11g,0.40mmol)およびK3PO4(0.13g,0.60mmol)のDMF-H2O(7.0mL,5:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.014g,0.020mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を85℃に4時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,3.0% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.025g,33%)。
【０１９４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.10 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.19 (m, 2H), 6.74 (br s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.68 (dd, J= 1.60 および 8.40 Hz, 1H), 8.0 (s, 1H), 8.06 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.27 (s, 2H) および 10.78 (br s, 1H).
MS: 366.12 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 268 nm): 96.87% (Rt = 3.89分).
【０１９５】
スキーム-１４:(a)無水Boc、DMAP、THF、H2O、室温、1時間;(b)ビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン、KOAc、PdCl2(dppf)、1-(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア、Cs2CO3、Pd(PPh3)4、DMSO、80℃、16時間。
【０１９６】
【化１６】
0005539898.tif 000017
【０１９７】
tert-ブチル  4-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-カルボキシレート(II)の製造：
5-ブロモピリジン-2(1H)-オン(0.20g,1.15mmol)の氷冷THF(5mL)溶液に4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)(0.014g,0.12mmol)を加え、次いで無水Boc(0.27g,0.12mmol)を滴下した。反応混合物を室温にし、1時間攪拌した。反応終了(TLCでモニタリング)後、水を反応混合物に加え、次いでEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、蒸発乾固させた。粗白色固体をさらに精製することなく次の工程に用いた(0.27g,86%)。
【０１９８】
MS: 274.0 (M+H+).
【０１９９】
1-エチル-3-(5-(2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(III)の製造:実施例２９
1-(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(0.20g,0.67mmol)のDMSO(5mL)溶液に、KOAc(0.20g,0.201mmol)およびビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン(0.30g,1.34mmol)を室温で加えた。反応混合物を15〜20分間窒素パージすることによって脱気し、次いでPdCl2.dppf(0.06g,0.07mmol)を加えた。反応混合物を15〜20分間再度脱気し、次いで80℃に3時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、次いでtert-ブチル  4-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-カルボキシレート(0.27g,1.0mmol)およびCs2CO3(0.2mL H2O中0.20g)をインサイトで加えた。得られた反応混合物を10〜15分間脱気し、次いでPd(PPh3)4(0.05g,0.07mmol)を加えた。最後に反応混合物を15〜20分間脱気し、次いで80℃に16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、水(50mL)を反応混合物に加え、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル(100-200M,4% MeOH-DCM)で精製することによって所期の脱Boc生成物を得た(0.017g,8%)。
【０２００】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, D2O 交換): d 1.06 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.15 (m, 2H), 6.56 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.87 (d, J= 8.40 Hz, 1H) および 7.96 (d, J= 10.80 Hz, 1H).
MS: 313.08 (M-H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 2.1 x 100 mm, 261nm): 94.42% (Rt = 4.24分).
【０２０１】
スキーム-１５:(a)ビスピナコラトジボロン、KOAc、Pd2(dba)3、トリシクロヘキシルホスフィン、1,4-ジオキサン;(b)2-(3-エチルウレイド)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル  トリフルオロメタンスルホネート、K3PO4、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)、DMF-H2O。
【０２０２】
【化１７】
0005539898.tif 000018
【０２０３】
2-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(II)の製造：
5-ブロモ-2-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピリジン(0.15g,0.63mmol)、ビスピナコラトジボロン(0.176g,0.69mmol)およびKOAc(0.076g,0.93mmol)の1,4-ジオキサン(5.0mL)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでトリシクロヘキシルホスフィン(0.02g,0.07mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.03g,0.03mmol)を反応混合物に加え、15分間窒素で再度脱気した。得られた反応混合物を100℃に3時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をセライトのベッドで濾過し、濾液を濃縮することによって粗残渣を得、さらに精製することなく次の工程に進んだ。
【０２０４】
MS: 288.10 (M+H)+.
【０２０５】
1-エチル-3-(5-(6-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)ピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(III)の製造：実施例３０
2-(3-エチルウレイド)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル  トリフルオロメタンスルホネート(0.10g,0.27mmol)、2-(2-メチル-2H-テトラゾール-5-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(0.093g,0.32mmol)およびK3PO4(0.085g,0.40mmol)のDMF-H2O(5.0mL,4:1)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.018g,0.020mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を80℃に16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,2.8% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.005g,4%)。
【０２０６】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.10 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 4.48 (s, 3H), 6.75 (br s, 1H), 7.68 (d, J= 9.20 Hz, 1H), 8.06 (m, 2H), 8.20 (m, 1H), 8.36 (m, 1H), 9.14 (s, 1H) および 10.80 (br s, 1H).
MS: 381.11 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 266 nm): 95.53% (Rt = 5.04分).
【０２０７】
スキーム-１６:(a)1級アミン、H2O、80℃;(b)N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)、DIPEA、DMF;(c)1-エチル-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア、K3PO4、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)、DMF-H2O(IV-A用)および1-エチル-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア、Cs2CO3、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、DMSO-H2O(V-B-E用)。
【０２０８】
【化１８】
0005539898.tif 000019
【０２０９】
置換された環状アミド(II)の一般的な製造方法：
水中の6-メチル-4-ヒドロキシピラノン(1.0当量)および1級アミン(1.20当量)の混合物(重量比5倍希釈)を80℃に16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、沈澱した固体を濾過し、エーテルで洗浄し、真空下に乾燥することによって所期の生成物を得た(収率約75％)。
【０２１０】
トリフラート(III)の一般的な製造方法：
環状アミド  II(1.0当量)のDMF溶液にDIPEA(1.15当量)を加え、得られた混合物を室温で15分間攪拌し、次いでN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(1.20当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で2時間攪拌し続けた。反応終了(TLCでモニタリング)後、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮することによって所期の生成物を得、さらに精製することなく次の工程に進んだ。
【０２１１】
1-エチル-3-(5-(1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(IV-A)の製造：実施例３１
1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル  トリフルオロメタンスルホネート(0.20g,0.65mmol)、1-エチル-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(0.15g,0.43mmol)およびK3PO4(0.14g,0.65mmol)のDMF-H2O(5.0mL,3:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.03g,0.04mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を85℃に4時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,2.50% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.05g,32.0%)。
【０２１２】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.11 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.58 (t, J= 5.60 Hz, 2H), 4.14 (t, J= 5.20 Hz, 2H), 6.59 (s, 2H), 6.73 (br s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.97 (d, J= 8.0 Hz, 1H) および 10.80 (br s, 1H).
MS: 387.15 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 263 nm): 98.18% (Rt = 4.93分).
【０２１３】
1-エチル-3-(5-(1-(2-ヒドロキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(IV-A-1)の製造：実施例３２
-78℃の1-エチル-3-(5-(1-(2-メトキシエチル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア  IV-A(0.035g,0.09mmol)のDCM(3.50mL)溶液にBBr3(0.034g,0.14mmol)を加え、次いで得られた反応混合物を0℃で1時間攪拌した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を-78℃に再度冷却し、飽和NaHCO3溶液(1.0mL)でクエンチした。次いで反応混合物を水で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮することによって所期の生成物を得た(0.015g,43%)。
【０２１４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 0.59 (t, J= 6.80 Hz, 3H), 2.70 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 3.14 (m, 2H), 3.52 (t, J= 5.60 Hz, 2H), 4.47 (t, J= 5.20 Hz, 1H), 6.08 (s, 2H), 6.26 (m, 1H), 7.04 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.47 (d, J= 7.60 Hz, 1H), および 10.29 (br s, 1H).
MS: 371.10 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 263 nm): 87.90% (Rt = 4.60分).
【０２１５】
1-エチル-3-(5-(6-メチル-1-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(IV-B)の製造：実施例３３
6-メチル-1-((6-メチルピリジン-2-イル)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル  トリフルオロメタンスルホネート(0.10g,0.86mmol)、1-エチル-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(0.30g,0.86mmol)およびCs2CO3(0.21g,0.64mmol)のDMSO-H2O(5.0mL,4:1)溶液を15分間窒素で脱気した。次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.05g,0.04mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を85℃に4時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,4.2% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.004g,1.0%)。
【０２１６】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.11 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 5.29 (s, 2H), 6.68 (d, J= 5.60 Hz, 2H), 6.74 (br s, 1H), 6.91 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.64 (t, J= 7.60 Hz, 1H), 7.96 (m, 2H) および 10.82 (br s, 1H).
MS: 434.25 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 265 nm): 94.22% (Rt = 5.20分).
【０２１７】
1-エチル-3-(5-(6-メチル-2-オキソ-1-(ピリジン-3-イルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(IV-C)の製造：実施例３４
6-メチル-2-オキソ-1-(ピリジン-3-イルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル  トリフルオロメタンスルホネート(0.36g,1.00mmol)、1-エチル-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(0.35g,1.00mmol)およびCs2CO3(0.25g,0.75mmol)のDMSO-H2O(5.0mL,4:1)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.06g,0.05mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を85℃に4時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,3.0% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.016g,4.0%)。
【０２１８】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 2.38 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 6.72 (m, 3H), 7.38 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.96 (m, 2H), 8.49 (m, 2H) および 10.81 (br s, 1H).
MS: 420.25.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 264 nm): 99.49% (Rt = 4.78分).
【０２１９】
1-エチル-3-(5-(6-メチル-2-オキソ-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(IV-D)の製造：実施例３５
6-メチル-2-オキソ-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル  トリフルオロメタンスルホネート(0.30g,0.86mmol)、1-エチル-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(0.30g,0.86mmol)およびCs2CO3(0.21g,0.64mmol)のDMSO-H2O(5.0mL,4:1)溶液を15分間窒素で脱気した。次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.05g,0.04mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を85℃に4時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,1.9% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.011g,3.0%)。
【０２２０】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 6.67 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 6.73 (br s, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.58 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.78 (t, J= 7.60 Hz, 1H), 7.96 (m, 2H), 8.50 (d, J= 4.80 Hz, 1H) および 10.80 (br s, 1H).
MS: 420.22.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 264 nm): 91.62% (Rt = 4.97分).
【０２２１】
1-エチル-3-(5-(6-メチル-2-オキソ-1-(1-(ピリジン-2-イル)エチル)-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(IV-E)の製造：実施例３６
6-メチル-2-オキソ-1-(1-(ピリジン-2-イル)エチル)-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル  トリフルオロメタンスルホネート(0.25g,0.66mmol)、1-エチル-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(0.30g,0.86mmol)およびCs2CO3(0.16g,0.50mmol)のDMSO-H2O(5.0mL,4:1)溶液を15分間窒素で脱気した。次いでテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.04g,0.03mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を85℃に4時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,2.0% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.004g,2.0%)。
【０２２２】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 1.88 (d, J= 6.80 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 6.49 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 6.73 (br s, 1H), 7.24 (m, 1H), 7.34 (d, J= 7.60 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.76 (t, J= 7.60 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.97 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 8.46 (br s, 1H) および 10.81 (br s, 1H).
MS: 432.15.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 263 nm): 89.28% (Rt = 5.15分).
【０２２３】
スキーム-１７:(a)EtOH、SOCl2、78℃、6時間;(b)ビスピナコラトボロン、KOAc、Pd2(dba)3、トリシクロヘキシルホスフィン、1,4-ジオキサン;(c)1-(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア、K3PO4、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)、DMF-H2O。
【０２２４】
【化１９】
0005539898.tif 000020
【０２２５】
エチル  7-クロロ-1-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(II)の製造：
7-クロロ-1-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロ-キノリン-3-カルボン酸(0.50g,2.10mmol)およびSOCl2(2.0mL)のEtOH(15.0mL)溶液を78℃に6時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、EtOHを蒸留し、水を加え、EtOAc(3×70mL)で抽出した。合わせた有機物を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮することによって所期の生成物を定量的な収量で得た。
【０２２６】
エチル  1-メチル-4-オキソ-7-(4,4,5,5,-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(III)の製造：
7-クロロ-1-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート  II(0.70g(粗生成物),2.63mmol)、1-(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア  II(0.20g,0.69mmol)、ビスピナコラトジボロン(0.74g,2.89mmol)およびKOAc(0.39g,3.95mmol)の1,4-ジオキサン(12.0mL)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでトリシクロヘキシルホスフィン(0.089g,0.32mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.12g,0.13mmol)を反応混合物に加え、15分間窒素で再度脱気した。得られた反応混合物を90℃に16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をセライトのベッドで濾過し、濾液を濃縮することによって粗残渣を得、さらに精製することなく次の工程に進んだ。
【０２２７】
MS: 358.10 (M+H)+.
【０２２８】
エチル  7-(2-(3-エチルウレイド)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-1-メチル-4-オキソ-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート(IV)の製造：実施例３７
エチル  1-メチル-4-オキソ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1,4-ジヒドロキノリン-3-カルボキシレート  III(0.60g,1.67mmol)、1-(5-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(0.25g,0.84mmol)およびK3PO4(0.36g,1.67mmol)のDMF-H2O(7.5mL,2:1)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いで[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(0.07g,0.084mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いで得られた反応混合物を80℃に5時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(4×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(230-400M,7% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.002g,極少量の収量)。
【０２２９】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.11 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 1.21 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.19 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.14 (m, 2H), 6.85 (br s, 1H), 6.99 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 5.60 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.77 (m, 3H), 8.65 (s, 1H) および 10.01 (br s, 1H).
LCMS: 451.21 (M+H)+, 96.95%.
【０２３０】
スキーム-１８:(a)ベンゾイルイソチオシアネート、アセトン;(b)NaOH-THF;(c)NaH、NMP;(d)エチルイソシアネート、1,4-ジオキサン;(e)対応するボロネート、K3PO4、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)、DMF-H2O。
【０２３１】
【化２０】
0005539898.tif 000021
【０２３２】
1-ベンゾイル-3-(5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル)-チオウレア(II)の製造：
5-ブロモ-2,4-ジフルオロアニリン(1.0g,4.81mmol)のアセトン(25.0mL)溶液にベンゾイルイソチオシアネート(0.71mL,5.29mmol)を滴下した。得られた反応混合物を室温で30分間攪拌した。反応終了(TLCでモニタリング)後、溶媒を蒸発させ、残渣をヘキサンおよびエーテルで洗浄することによって表題の化合物を白色固体として得た(1.70g,定量的収量)。
【０２３３】
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): d 7.02-7.06 (m, 1H), 7.56 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 7.68 (t, J= 7.60 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 7.60 Hz, 2H), 8.67 (t, J= 7.60 Hz, 1H), 9.15 (br s, 1H) および 12.65 (br s, 1H).
【０２３４】
(5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル)-チオウレアの製造:III
1-ベンゾイル-3-(5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル)-チオウレア  II(1.70g,4.60mmol)のTHF(35.0mL)溶液にNaOH(0.97g,24.25mmol)の水(13.0mL)溶液を加えた。得られた反応混合物を70℃で15時間攪拌した。反応終了(TLCでモニタリング)後、THFを蒸発させ、水を加え、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、濃縮することによって表題の化合物を得た(1.0g,83%)。
【０２３５】
MS: 267.03 (M+H)+.
【０２３６】
5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イルアミンの製造:IV
(5-ブロモ-2,4-ジフルオロ-フェニル)-チオウレア  III(0.75g,2.80mmol)のNMP(5.0mL)溶液にNaH(0.17g,4.21mmol,鉱物中の60%懸濁体)を少しずつ加えた。次いで反応混合物を130℃で2時間加熱した。次いで反応混合物を粉砕した氷の上に流し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を蒸発させることによって粗残渣を得、シリカゲル(100-200M,12% EtOAc-ヘキサン)で精製することによって所期の化合物を得た(0.36g,52%)。
【０２３７】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 7.57 (d, J= 6.40 Hz, 1H), 7.66 (br s, 2H) および 7.79 (d, 8.80 Hz, 1H).
【０２３８】
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレアの製造:V
5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イルアミン  IV(0.36g,1.45mmol)の1,4-ジオキサン(25.0mL)溶液にエチルイソシアネート(0.69mL,8.74mmol)を加え、得られた反応混合物を80℃で15時間攪拌した。反応終了(TLCでモニタリング)後、溶媒を蒸発させた。このようにして得られた残渣を水と共に60℃で5時間攪拌した。次いで溶液を濾過し、エーテルで洗浄することによって表題の化合物を得た(0.30g,69%)。
【０２３９】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.08 (t, J= 6.80 Hz, 3H), 3.17 (m, 2H), 6.69 (br s, 1H), 7.92 (d, J= 6.40 Hz, 1H), 8.0 (d, J= 8.40 Hz, 1H) および 10.86 (br s, 1H).
【０２４０】
N-(5-(2-(3-エチルウレイド)-6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(VI-A)の製造：実施例３８
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア  V(0.10g,0.31mmol)、N-(5-(4,4,5,5,-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(0.17g,0.62mmol)およびK3PO4(0.067g,0.31mmol)のDMF-H2O(2.5mL,2:05)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.022g,0.031mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を110℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,1.5% MeOH-DCM)で、次いでプレパラティブ-HPLCで精製することによって所期の生成物を得た(0.046g,39%)。
【０２４１】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.08 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 2.12 (s, 3H), 3.20 (クインテット, J= 6.40 Hz, 2H), 6.77 (br s, 1H), 7.75 (d, J= 6.80 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 10.40 Hz, 1H), 8.01 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 10.63 (br s, 1H) および 10.85 (br s, 1H).
MS: 374.20 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 261 nm): 98.72% (Rt = 5.03分).
【０２４２】
エチル  2-(4-(2-(3-エチルウレイド)-6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)アセテート(VI-B)の製造：実施例３９
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア  V(0.10g,0.31mmol)、1-(エトキシカルボニルメチル)-1H-ピラゾール-4-ボロン酸のピナコールエステル(0.18g,0.63mmol)およびK3PO4(0.067g,0.31mmol)のDMF-H2O(2.5mL,2:05)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.022g,0.031mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を110℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,1.0% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.024g,20%)。
【０２４３】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.08 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 1.22 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 4.18 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.69 (br s, 1H), 7.86 (d, J= 10.80 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 6.40 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.21 (d, J= 2.40 Hz, 1H) および 10.71 (br s, 1H).
MS: 392.21 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 249 nm): 89.68% (Rt = 5.33分).
【０２４４】
スキーム-１９:(a)P2O5、TBAB、トルエン;(b)ビスピナコラトジボロン、KOAc、Pd2(dba)3、トリシクロヘキシルホスフィン、1,4-ジオキサン;(c)1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア、K3PO4、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)、DMF-H2O。
【０２４５】
【化２１】
0005539898.tif 000022
【０２４６】
4-ブロモ-6-メチル-2H-ピラン-2-オン(II)の製造：
4-ヒドロキシ-6-メチル-2-ピロン(0.50g,3.96mmol)、P2O5(1.41g,9.91mmol)およびTBAB(1.53g,4.76mmol)のトルエン(25mL)溶液を100℃に1.50時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、水を加え、有機層を抽出した。水層をトルエン(2×20mL)で再抽出した。合わせた有機物を飽和NaHCO3溶液で洗浄し、次いで食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮することによって所期の生成物を得た(0.57g,76%)。
【０２４７】
MS: 189.10 (M+H)+.
【０２４８】
6-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-ピラン-2-オン(III)の製造：
4-ブロモ-6-メチル-2H-ピラン-2-オン  II(0.15g,0.79mmol)、ビスピナコラトジボロン(0.22g,0.87mmol)およびKOAc(0.12g,1.19mmol)の1,4-ジオキサン(10.0mL)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでトリシクロヘキシルホスフィン(0.027g,0.10mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.036g,0.04mmol)を反応混合物に加え、15分間窒素で再度脱気した。得られた反応混合物を80℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をセライトのベッドで濾過し、濾液を濃縮することによって粗残渣を得、さらに精製することなく次の工程に進んだ。
【０２４９】
MS: 237.10 (M+H)+.
【０２５０】
1-エチル-3-(6-フルオロ-5-(6-メチル-2-オキソ-2H-ピラン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-ウレア(IV)の製造：実施例４０
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.08g,0.25mmol)、6-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2H-ピラン-2-オン(0.118g,0.50mmol)およびK3PO4(0.064g,0.30mmol)のDMF-H2O(2.5mL,2:0.5)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.018g,0.03mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を110℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,1.0% MeOH-DCM)で、次いでプレパラティブ-HPLCで精製することによって所期の生成物を得た(0.026g,30%)。
【０２５１】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.08 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 6.40 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.91 (br s, 1H), 7.80 (d, J= 6.40 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 10.80 Hz, 1H) および 10.33 (br s, 1H).
MS: 348.07 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 237 nm): 98.50% (Rt = 5.43分).
【０２５２】
スキーム-２０:(a)2-ブロモエタノール、K2CO3、アセトン;(b)ビスピナコラトジボロン、KOAc、Pd2(dba)3、トリシクロヘキシルホスフィン、1,4-ジオキサン;(c)1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア、K3PO4、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)、DMF-H2O。
【化２２】
0005539898.tif 000023
【０２５３】
2-(4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタノール(II)の製造：
5-ブロモ-2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン(0.20g,0.83mmol)のアセトン(10.0mL)溶液にK2CO3(0.58g,4.17mmol)を加え、次いで2-ブロモエタノール(0.01g,1.66mmol)を加えた。得られた反応混合物を還流させるために3時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を冷却し、水を加え、EtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル(100-200M,2% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.11g,47%)。
【０２５４】
MS: 287.10 (M+H)+.
【０２５５】
2-(4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタノール(III)の製造：
2-(4-(5-ブロモピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタノール  II(0.10g,0.35mmol)、ビスピナコラトジボロン(0.098g,0.39mmol)およびKOAc(0.052g,0.53mmol)の1,4-ジオキサン(10.0mL)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでトリシクロヘキシルホスフィン(0.012g,0.043mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.016g,0.017mmol)を反応混合物に加え、15分間窒素で再度脱気した。得られた反応混合物を95〜100℃に3時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をセライトのベッドで濾過し、濾液を濃縮することによって粗残渣を得、さらに精製することなく次の工程に進んだ。
【０２５６】
MS: 335.21 (M+H)+.
【０２５７】
1-エチル-3-(6-フルオロ-5-(2-(4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(IV)の製造:実施例４１
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.08g,0.25mmol)、2-(4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エタノール(0.10g,0.30mmol)およびK3PO4(0.08g,0.38mmol)のDMF-H2O(3.0mL,2:1)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.009g,0.013mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を95〜100℃に16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでDCM(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物を中性アルミナ(4.0% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.070g,63%)。
【０２５８】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.08 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 2.45 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.34 (m, 4H), 3.55 (q, J= 5.60 Hz, 2H), 3.78 (br s, 4H), 4.45 (t, J= 5.60 Hz, 1H), 6.71 (br s, 1H), 7.75 (d, J= 6.80 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 10.40 Hz, 1H), 8.64 (s, 2H) および 10.75 (br s, 1H).
MS: 446.14 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 228 nm): 95.88% (Rt = 4.82分).
【０２５９】
スキーム-２１:(a)ビスピナコラトジボロン、KOAc、Pd2(dba)3、トリシクロヘキシルホスフィン、1,4-ジオキサン;(b)1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア、K3PO4、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)、DMF-H2O;(c)HCl-1,4-ジオキサン。
【化２３】
0005539898.tif 000024
【０２６０】
tert-ブチル  4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(II)の製造：
5-ブロモ-2-(4-Boc-ピペラジン-1-イル)ピリミジン(0.10g,0.29mmol)、ビスピナコラトジボロン(0.081g,0.32mmol)およびKOAc(0.035g,0.43mmol)の1,4-ジオキサン(5.0mL)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでトリシクロヘキシルホスフィン(0.010g,0.035mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.013g,0.014mmol)を反応混合物に加え、15分間窒素で再度脱気した。得られた反応混合物を100℃に5時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をセライトのベッドで濾過し、濾液を濃縮することによって粗残渣を得、さらに精製することなく次の工程に進んだ。
【０２６１】
MS: 391.21 (M+H)+.
【０２６２】
tert-ブチル  4-(5-(2-(3-エチルウレイド)-6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(III)の製造：
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.05g,0.15mmol)、tert-ブチル  4-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.12g,0.31mmol)およびK3PO4(0.13g,0.61mmol)のDMF-H2O(5.0mL,3:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.021g,0.03mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を95〜100℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,1.60% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.015g,20%)。
【０２６３】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.08 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H), 3.20 (m, 2H), 3.42 (br s, 4H), 3.79 (br s, 4H), 6.71 (br s, 1H), 7.76 (d, J= 6.80 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 10.40 Hz, 1H), 8.62 (s, 2H) および 10.74 (br s, 1H).
MS: 502.27 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 272 nm): 99.21% (Rt = 6.51分).
【０２６４】
1-エチル-3-(6-フルオロ-5-(2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア塩酸塩(IV)の製造:実施例４２
tert-ブチル  4-(5-(2-(3-エチルウレイド)-6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート(0.010g,0.02mmol)の4.0M HCl-1,4-ジオキサン(5.0mL)溶液を30分間攪拌した。反応終了(TLCでモニタリング)後、溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルで粉砕することによって所期の生成物を得た(0.005g,62%)。
【０２６５】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.08 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.18 (m, 2H), 3.20 (br s, 4H), 4.0 (br s, 4H), 6.89 (br s, 1H), 7.77 (d, J= 6.80 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 10.40 Hz, 1H), 8.68 (s, 2H), 9.05 (br s, 1H) および 10.83 (br s, 1H).
MS: 402.22 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 267 nm): 98.22% (Rt = 4.47分).
【０２６６】
スキーム-２２:(a)ビスピナコラトジボロン、KOAc、Pd2(dba)3、トリシクロヘキシルホスフィン、1,4-ジオキサン;(b)1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア、K3PO4、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)、DMF-H2O;(c)LiOH、THF-H2O。
【化２４】
0005539898.tif 000025
【０２６７】
メチル  1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキシレート(II-A)の製造：
メチル-1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキシレート(0.32g,1.05mmol)、ビスピナコラトジボロン(0.32g,1.25mmol)およびKOAc(0.16g,1.60mmol)の1,4-ジオキサン(5.0mL)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでトリシクロヘキシルホスフィン(0.036g,0.13mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.05g,0.053mmol)を反応混合物に加え、15分間窒素で再度脱気した。得られた反応混合物を100℃に4時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をセライトのベッドで濾過し、濾液を濃縮することによって粗残渣を得、さらに精製することなく次の工程に進んだ。
【０２６８】
MS: 348.21 (M+H)+.
【０２６９】
メチル  1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-カルボキシレート(II-B)の製造：
メチル-1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-カルボキシレート(0.10g,0.33mmol)、ビスピナコラトジボロン(0.102g,0.39mmol)およびKOAc(0.05g,0.49mmol)の1,4-ジオキサン(5.0mL)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでトリシクロヘキシルホスフィン(0.012g,0.04mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.016g,0.020mmol)を反応混合物に加え、15分間窒素で再度脱気した。得られた反応混合物を100℃に5時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をセライトのベッドで濾過し、濾液を濃縮することによって粗残渣を得、さらに精製することなく次の工程に進んだ。
【０２７０】
MS: 348.21 (M+H)+.
【０２７１】
メチル  1-(5-(2-(3-エチルウレイド)-6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキシレート(III-A)の製造:実施例４３
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.20g,0.63mmol)、メチル  1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキシレート(0.33g,0.94mmol)およびK3PO4(0.27g,1.26mmol)のDMF-H2O(7.0mL,5:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.044g,0.06mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を100℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,5% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.12g,42%)。
【０２７２】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.19 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 1.56 (m, 2H), 1.94 (m, 2H), 2.73 (s, 1H), 3.33 (m, 4H), 3.62 (s, 3H), 4.59 (s, 2H), 6.70 (br s, 1H), 7.75 (d, J= 6.80 Hz, 1H), 7.91 (d, J=10.40 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H) および 10.74 (br s, 1H).
MS: 459.14 (M+H+).
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 2.1 x 100 mm, 229 nm): 97.90% (Rt = 6.14分).
【０２７３】
1-(5-(2-(3-エチルウレイド)-6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸(IV-A)の製造:実施例４４
メチル  1-(5-(2-(3-エチルウレイド)-6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキシレート(0.05g,0.11mmol)のTHF(3.0mL)溶液にLiOH.H2O(0.014g,0.33mmol)の水(1.0mL)溶液を加えた。得られた反応混合物を60℃に16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、THFを蒸留し、水を加え、後に廃棄するEtOAc(2×25mL)で抽出した。水層を1N HClでpH5〜6まで酸性とし、次いでEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮することによって所期の生成物を得た(0.03g,62%)。
【０２７４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.10 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 1.55 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 3.20 (m, 4H), 4.58 (m, 2H), 6.84 (br s, 1H), 7.75 (d, J= 7.20 Hz, 1H), 7.91 (d, J=10.40 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H), 10.84 (br s, 1H) および 12.30 (br s, 1H).
MS: 443.07 (M-H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 2.1 x 100 mm, 229 nm): 96.24% (Rt = 4.34分).
【０２７５】
メチル  1-(5-(2-(3-エチルウレイド)-6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-カルボキシレート(III-B)の製造:実施例４５
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.08g,0.25mmol)、メチル  1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-カルボキシレート(0.13g,0.37mmol)およびK3PO4(0.106g,0.50mmol)のDMF-H2O(7.0mL,5:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.018g,0.025mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を85℃に7時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,3% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.041g,36%)。
【０２７６】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.11 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 2.03 (m, 1H), 2.57 (m, 1H), 3.08-3.32 (m, 4H), 3.63 (s, 3H), 4.48 (d, J= 12.40 Hz, 1H), 4.74 (dd, J= 3.60 および 13.20 Hz, 1H), 6.70 (br s, 1H), 7.75 (d, J= 6.80 Hz, 1H), 7.92 (d, J=10.40 Hz, 1H), 8.59 (s, 2H) および 10.74 (br s, 1H).
MS: 459.14 (M+H+).
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 2.1 x 100 mm, 229 nm): 98.31% (Rt = 6.26分).
【０２７７】
1-(5-(2-(3-エチルウレイド)-6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-カルボン酸(IV-B)の製造:実施例４６
メチル  1-(5-(2-(3-エチルウレイド)-6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-3-カルボキシレート(0.05g,0.11mmol)のTHF(3.0mL)溶液にLiOH.H2O(0.014g,0.33mmol)の水(1.0mL)溶液を加えた。得られた反応混合物を60℃に16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、THFを蒸留し、水を加え、後に廃棄するEtOAc(2×25mL)で抽出した。水層を1N HClでpH5〜6まで酸性とし、次いでEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮することによって所期の生成物を得た(0.03g,62%)。
【０２７８】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.11 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 1.49 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 2.41 (m, 1H), 3.04-3.21 (m, 4H), 4.51 (d, J= 13.60 Hz, 1H), 4.71 (dd, J= 3.20 および 12.80 Hz, 1H), 6.77 (br s, 1H), 7.75 (d, J= 6.80 Hz, 1H), 7.91 (d, J=10.40 Hz, 1H), 8.60 (s, 2H), 10.74 (br s, 1H) および 12.50 (br s, 1H).
MS: 445.12 (M+H+).
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 2.1 x 100 mm, 229 nm): 98.50% (Rt = 4.42分).
【０２７９】
スキーム-２３:(a)MeOH-H2SO4;(b)ビスピナコラトジボロン、KOAc、Pd2(dba)3、トリシクロヘキシルホスフィン、1,4-ジオキサン;(c)1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア、K3PO4、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)、DMF-H2O。
【化２５】
0005539898.tif 000026
【０２８０】
メチル  2-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート(II)の製造：
2-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパン酸(0.20g,0.91mmol)のMeOH(4.0mL)溶液に濃H2SO4(0.20mL)を加え、得られた反応混合物を68℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、溶媒を蒸発させ、残渣を飽和NaHCO3溶液で塩基性とし、次いでEtOAc(3×25.0mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮することによって所期の生成物を得た(0.175g,82%)。
【０２８１】
メチル  2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート(III)の製造:
メチル  2-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート(0.17g,0.73mmol)、ビスピナコラトジボロン(0.203g,0.80mmol)およびKOAc(0.107g,1.09mmol)の1,4-ジオキサン(7.0mL)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでトリシクロヘキシルホスフィン(0.024g,0.087mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.038g,0.036mmol)を反応混合物に加え、15分間再度窒素で脱気した。得られた反応混合物を100℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をセライトのベッドで濾過し、濾液を濃縮することによって粗残渣を得、さらに精製することなく次の工程に進んだ。
【０２８２】
MS: 281.10 (M+H)+.
【０２８３】
メチル  2-(4-(2-(3-エチルウレイド)-6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート(IV)の製造:実施例４７
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.094g,0.29mmol)、メチル  2-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)プロパノエート(0.164g,0.58mmol)およびK3PO4(0.125g,0.59mmol)のDMF-H2O(7.0mL,5:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.020g,0.03mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を90℃に4時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いで、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,1.50% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.025g,22%)。
【０２８４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.10 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 1.71 (d, J=7.20 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.66 (s, 3H), 5.38 (q, J=7.20 Hz, 1H), 6.71 (br s, 1H), 7.85 (d, J= 10.80 Hz, 1H), 7.95 (d, J=6.40 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.30 (s, 1H) および 10.73 (br s, 1H).
MS: 390.11 (M-H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 2.1 x 100 mm, 249 nm): 98.36% (Rt = 5.32分).
【０２８５】
スキーム-２４:(a)無水Boc、DMAP、THF;(b)ビスピナコラトジボロン、KOAc、Pd2(dba)3、トリシクロヘキシルホスフィン、1,4-ジオキサン;(c)1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア、K3PO4、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)、DMF-H2O。
【化２６】
0005539898.tif 000027
【０２８６】
tert-ブチル  3-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレート(II)の製造:
窒素雰囲気下の3-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン(0.10g,0.50mmol)のTHF(4.0mL)溶液にDMAP(0.006g,0.06mmol)を加えた。得られた反応混合物を-20℃に冷却し、次いで無水Boc(122μL,0.56mmol)を加えた。次いで反応混合物を室温まで温め、2時間攪拌した。反応終了(TLCでモニタリング)後、水(20mL)を反応混合物に加え、次いでEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル(60-120M,5% EtOAc-ヘキサン)で精製することによって所期の生成物を油状物として得た(0.12g,79%)。
【０２８７】
tert-ブチル  3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレート(III)の製造:
tert-ブチル  3-ブロモ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレート(0.115g,0.38mmol)、ビスピナコラトジボロン(0.108g,0.42mmol)およびKOAc(0.056g,0.58mmol)の1,4-ジオキサン(4.0mL)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでトリシクロヘキシルホスフィン(0.013g,0.046mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.021g,0.019mmol)を反応混合物に加え、15分間再度窒素で脱気した。得られた反応混合物を100℃に6時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をセライトのベッドで濾過し、濾液を濃縮することによって粗残渣を得、さらに精製することなく次の工程に進んだ。
【０２８８】
MS: 345.10 (M+H)+.
【０２８９】
1-エチル-3-(6-フルオロ-5-(1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(IV)の製造:実施例４８
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.049g,0.15mmol)、tert-ブチル  3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-1-カルボキシレート(0.106g,0.31mmol)およびK3PO4(0.065g,0.31mmol)のDMF-H2O(7.0mL,5:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.011g,0.015mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を95℃に4時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,2.50% MeOH-DCM)で精製することによって所期の脱Boc生成物を得た(0.016g,29%)。
【０２９０】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 1.11 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 6.79 (br s, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.83 (m, 2H), 7.93 (m, 1H), 8.08 (d, J=8.00 Hz, 1H), 8.29 (d, J=1.20 Hz, 1H), 10.80 (br s, 1H) および 12.03 (br s, 1H).
MS: 356.13 (M+H+).
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 2.1 x 100 mm, 223 nm): 90.90% (Rt = 5.17分).
【０２９１】
スキーム-２５:(a)1級アミン、H2O、80℃、16時間;(b)N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)、DIPEA、DMF、室温、2時間;(c)ビスピナコラトジボロン、KOAc、Pd2(dba)3、トリシクロヘキシルホスフィン、1,4-ジオキサン;(d)1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア、K3PO4、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)、DMF-H2O。
【化２７】
0005539898.tif 000028
【０２９２】
置換された環状アミド(II)の一般的な製造方法：
水中の6-メチル-4-ヒドロキシピラノン(1.0当量)および1級アミン(1.20当量)の混合物(重量比5倍希釈)を80℃に16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、沈澱した固体を濾過し、エーテルで洗浄し、真空下に乾燥することによって所期の生成物を得た(収率約75％)。
【０２９３】
トリフラート(III)の一般的な製造方法：
環状アミド  II(1.0当量)のDMF溶液にDIPEA(1.15当量)を加え、得られた混合物を室温で15分間攪拌し、次いでN-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド)(1.20当量)を加えた。得られた反応混合物を室温で2時間攪拌し続けた。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮することによって所期の生成物を得、さらに精製することなく次の工程に進んだ。
【０２９４】
ボロネート(IV)の一般的な製造方法：
トリフラート  III(1.0当量)の1,4-ジオキサン溶液(重量比10倍希釈)にビス(ピナコラト)ジボロン(2.0当量)、次いでKOAc(3.0当量)を加えた。得られた溶液を15分間窒素で脱気し、次いでトリシクロヘキシルホスフィン(0.15当量)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.10当量)を加えた。得られた反応混合物を15分間窒素で再度脱気し、80℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトのベッドで濾過した。濾液を濃縮し、さらに精製することなく次の工程のためにそのまま用いた。
【０２９５】
1-エチル-3-(6-フルオロ-5-(6-メチル-2-オキソ-1-(ピリジン-3-イルメチル)-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(V-A)の製造：実施例４９
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.30g,0.94mmol)、6-メチル-1-(ピリジン-3-イルメチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン  IV-A(0.47g,1.43mmol)およびK3PO4(0.40g,1.88mmol)のDMF-H2O(14.0mL,5:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.065g,0.090mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を80℃に3時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,7.0% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.25g,61%)。
【０２９６】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.08 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 5.34  (s, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.70 (br s, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 6.40 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 10.80 Hz, 1H), 8.50 (s, 2H) および 10.87 (br s, 1H).
MS: 438.07 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 240 nm): 99.13% (Rt = 4.94分).
【０２９７】
1-エチル-3-(6-フルオロ-5-(6-メチル-1-((1-メチルピロリジン-3-イル)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(V-B)の製造：実施例５０
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.066g,0.20mmol)、6-メチル-1-((1-メチルピロリジン-3-イル)メチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン  IV-B(0.14g,0.41mmol)およびK3PO4(0.088g,0.41mmol)のDMF-H2O(8.0mL,5:3)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.015g,0.02mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を80〜90℃に4〜5時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(4×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(230-400M,8.0-10.0% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.005g,5%)。
【０２９８】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.08 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 1.50 (m, 2H), 1.87 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.31 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 3.19 (m, 4H), 3.97 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.91 (br s, 1H), 7.72 (d, J= 6.80 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 10.80 Hz, 1H), および 11.0 (br s, 1H).
MS: 441.15 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 240 nm): 85.59% (Rt = 4.45分).
【０２９９】
1-エチル-3-(6-フルオロ-5-(6-メチル-1-((1-メチルピペリジン-2-イル)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(V-C)の製造：実施例５１
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.075g,0.24mmol)、6-メチル-1-((1-メチルピペリジン-2-イル)メチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン  IV-C(0.164g,0.47mmol)およびK3PO4(0.10g,0.47mmol)のDMF-H2O(8.0mL,5:1)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.016g,0.023mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を90℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(4×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(230-400M,7.0-8.0% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.044g,41%)。
【０３００】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.08 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 1.21 (m, 2H), 1.33 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.94 (m, 1H), 3.20 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 4.24 (m, 2H), 6.44 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.76 (br s, 1H), 7.73 (d, J= 6.40 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 10.80 Hz, 1H) および 10.89 (br s, 1H).
MS: 458.13 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 240 nm): 97.87% (Rt = 4.77分).
【０３０１】
1-エチル-3-(6-フルオロ-5-(6-メチル-1-((1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(V-D)の製造：実施例５２
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.077g,0.24mmol)、6-メチル-1-((1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)メチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン  IV-D(0.16g,0.48mmol)およびK3PO4(0.103g,0.48mmol)のDMF-H2O(4.0mL,3:1)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.017g,0.024mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を90℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×20mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(230-400M,4.0% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.019g,56%)。
【０３０２】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.08 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.18 (m, 2H), 3.59 (s, 3H), 5.06 (s, 2H), 6.36 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.69 (br s, 1H), 7.01 (br s, 1H), 7.48 (br s, 1H), 7.70 (d, J= 6.80 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 10.40 Hz, 1H) および 10.80 (br s, 1H).
MS: 441.26 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 240 nm): 98.35% (Rt = 4.76分).
【０３０３】
tert-ブチル  2-((4-(2-(3-エチルウレイド)-6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-6-メチル-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート(V-E)の製造：実施例５３
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.07g,0.22mmol)、tert-ブチル  2-((6-メチル-2-オキソ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-1(2H)-イル)メチル)ピロリジン-1-カルボキシレート  IV-E(0.184g,0.44mmol)およびK3PO4(0.094g,0.44mmol)のDMF-H2O(5.0mL,3:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.014g,0.02mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を80℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,5.0% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.02g,17%)。
【０３０４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.08 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 1.23 (s, 9H), 1.74-1.85 (m, 4H), 2.02 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 3.89 (m, 1H), 4.03 (m, 1H), 4.21 (br s, 1H), 4.33 (br s, 1H), 6.39-6.45 (m, 2H), 6.70 (br s, 1H), 7.67 (d, J= 6.80 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 10.40 Hz, 1H) および 10.82 (br s, 1H).
MS: 530.21 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 259 nm): 97.62% (Rt = 5.73分).
【０３０５】
1-(5-(1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-6-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)-6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(V-F)の製造：実施例５４
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.08g,0.25mmol)、1-(3-(ジメチルアミノ)プロピル)-6-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン  IV-F(0.16g,0.50mmol)およびK3PO4(0.106g,0.50mmol)のDMF-H2O(7.0mL,4:3)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.018g,0.02mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を90℃に1時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,1% NH3水溶液で飽和させた9.0% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.02g,19%)。
【０３０６】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.08 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 1.81 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.46 (m, 5H), 3.20 (m, 2H), 3.99 (m, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.78 (br s, 1H), 7.71 (d, J= 6.80 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 10.40 Hz, 1H) および 10.85 (br s, 1H).
MS: 432.16 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 238 nm): 96.96% (Rt = 4.37分).
【０３０７】
スキーム-２６:(a)NH2OH.HCl、NaOH、EtOH、60〜65℃、16時間;(b)酢酸、無水酢酸、100℃、2時間;(c)ビスピナコラトジボロン、KOAc、Pd2(dba)3、トリシクロヘキシルホスフィン、1,4-ジオキサン;(d)3-(5-ブロモピリジン-2-イル)-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール  III、K3PO4、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)、DMF-H2O。
【化２８】
0005539898.tif 000029
【０３０８】
5-ブロモ-N'-ヒドロキシピコリンイミドアミド(II)の製造：
5-ブロモ-2-シアノピリジン(1.0g,5.50mmol)のEtOH(100.0mL)溶液にNaOHの溶液(0.22g,2.0mLのH2O中に溶解させた5.50mmol)を加え、次いでNH2OH.HCl(0.38g,5.50mmol)を加えた。得られた溶液を60〜65℃に16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、溶媒を蒸発させ、残渣を3% HCl溶液(20.0mL)で酸性とし、透明な溶液が得られるまで100℃に加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、後に廃棄するDCM(2×50mL)で抽出した。水層をpH8までNH3水溶液で塩基性とし、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮することによって所期の生成物を得た(0.75g,64%)。
【０３０９】
MS: 216.01 (M+H)+.
【０３１０】
3-(5-ブロモピリジン-2-イル)-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール(III)の製造：
5-ブロモ-N'-ヒドロキシピコリンイミドアミド  II(0.75g,3.50mmol)の酢酸(50.0mL)溶液に無水酢酸(0.75mL,7.0mmol)を加え、得られた反応混合物を100℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、酢酸を蒸留し、水(25.0mL)を加え、EtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮することによって所期の生成物を得た(0.27g,45%)。
【０３１１】
MS: 240.01 (M+H)+.
【０３１２】
1-エチル-3-(6-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(V)の製造：
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.135g,0.42mmol)、ビスピナコラトジボロン(0.19g,0.47mmol)およびKOAc(0.065g,0.64mmol)の1,4-ジオキサン(10.0mL)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでトリシクロヘキシルホスフィン(0.015g,0.05mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.02g,0.02mmol)を反応混合物に加え、15分間窒素で再度脱気した。得られた反応混合物を100℃に3時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をセライトのベッドで濾過し、濾液を濃縮することによって粗残渣を得、さらに精製することなく次の工程に進んだ。
【０３１３】
MS: 365.10 (M+H)+.
【０３１４】
1-エチル-3-(6-フルオロ-5-(6-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(VI)の製造:実施例５５
3-(5-ブロモピリジン-2-イル)-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール  III(0.070g,0.30mmol)、1-エチル-3-(6-フルオロ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア  V(0.11g,0.30mmol)およびK3PO4(0.077g,0.36mmol)のDMF-H2O(7.0mL,5:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.04g,0.05mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を95〜100℃に16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,2.50-3.0% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.011g,9%)。
【０３１５】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 2.71 (s, 3H), 3.19 (クインテット, J= 7.20 Hz, 2H), 6.72 (br s, 1H), 7.90 (d, J= 6.80 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 10.40 Hz, 1H), 8.16 (m, 1H), 8.24 (m, 1H), 8.98 (s, 1H) および 10.84 (br s, 1H).
MS: 399.09 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 262 nm): 85.87% (Rt = 5.44分).
【０３１６】
スキーム-２７:(a)ビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン、KOAc、PdCl2(dppf)、DMSO、80oC、3時間;(b)2-クロロ-4-メトキシ-ピリジン、Cs2CO3、Pd(PPh3)4、DMSO、80oC、16時間。
【化２９】
0005539898.tif 000030
【０３１７】
1-エチル-3-[6-フルオロ-5-(4-メトキシ-ピリジン-2-イル)-ベンゾチアゾール-2-イル]-ウレア(III)の製造:実施例５６
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(I)(0.15g,0.47mmol)のDMSO(5mL)溶液にKOAc(0.14g,1.41mmol)およびビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン(0.21g,0.94mmol)を室温で加えた。得られた混合物を15〜20分間窒素でパージすることによって脱気し、次いでPdCl2.dppf(0.013g,0.02mmol)を加えた。反応混合物を15〜20分間再度脱気し、次いで80℃まで3時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、次いで2-クロロ-4-メトキシ-ピリジン(0.035g,0.24mmol)およびCs2CO3(0.08g, H2O中3.70M)をインサイトで加えた。得られた反応混合物を10〜15分間脱気し、次いでPd(PPh3)4(0.20g,0.02mmol)を加えた。最後に得られた反応混合物を15〜20分間脱気し、80℃に16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、水を反応混合物に加え、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、蒸発させた。粗残渣をシリカゲル(230-400M,2-3% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物をベージュ色の固体として得た(0.07g,4.3%)。
【０３１８】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.08 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.19 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 6.69 (br s, 1H), 7.02 (d, J= 3.60 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.93 (d, J=10.80 Hz, 1H), 8.06 (d, J= 6.00 Hz, 1H), 8.54 (d, J=5.60 Hz, 1H) および 10.86 (br s, 1H).
MS: 347.12 (M+H+).
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 2.1 x 100 mm, 247 nm): 98.52% (Rt = 5.07分).
【０３１９】
スキーム-２８:(a)対応する臭化物、ビスピナコラトジボロン、KOAc、トリシクロヘキシルホスフィン、Pd2(dba)3、1,4-ジオキサン;(b)1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア、K3PO4、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)、DMF-H2O;(c)BBr3-DCM、-78℃。
【化３０】
0005539898.tif 000031
【０３２０】
2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン(II-A)の製造：
5-ブロモ-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン(0.25g,0.98mmol)、ビスピナコラトジボロン(0.27g,1.07mmol)およびKOAc(0.12g,1.46mmol)の1,4-ジオキサン(5.0mL)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでトリシクロヘキシルホスフィン(0.027g,0.096mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.044g,0.048mmol)を反応混合物に加え、15分間再度窒素で脱気した。得られた反応混合物を80℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をセライトのベッドで濾過し、濾液を濃縮することによって粗残渣を得、さらに精製することなく次の工程に進んだ。
【０３２１】
MS: 305.20 (M+H)+.
【０３２２】
3-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン(II-B)の製造：
3-ブロモ-5-メトキシピリジン(0.10g,0.53mmol)、ビスピナコラトジボロン(0.15g,0.59mmol)およびKOAc(0.078g,0.80mmol)の1,4-ジオキサン(8.0mL)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでトリシクロヘキシルホスフィン(0.018g,0.06mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.024g,0.03mmol)を反応混合物に加え、15分間再度窒素で脱気した。得られた反応混合物を80℃に16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をセライトのベッドで濾過し、濾液を濃縮することによって粗残渣を得、さらに精製することなく次の工程に進んだ。
【０３２３】
MS: 236.10 (M+H)+.
【０３２４】
1-エチル-3-(6-フルオロ-5-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(III-A)の製造:実施例５７
1-(5-ブロモ-6-フルオロ‐ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.13g,0.41mmol)、2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン  II-A(0.25g,0.82mmol)およびK3PO4(0.173g,0.82mmol)のDMF-H2O(5.0mL,4:1)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.057g,0.05mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を100℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,4.20% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.03g,18%)。
【０３２５】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.08 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.43 (br s, 4H), 3.20 (クインテット, J= 7.20 Hz, 2H), 3.80 (br s, 4H), 6.72 (br s, 1H), 7.75 (d, J= 6.80 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 10.40 Hz, 1H), 8.60 (s, 2H) および 10.75 (br s, 1H).
MS: 416.28 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 229 nm): 96.97% (Rt = 5.04分).
【０３２６】
1-エチル-3-(6-フルオロ-5-(5-メトキシピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(III-B)の製造:実施例５８
1-(5-ブロモ-6-フルオロ‐ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.10g,0.31mmol)、3-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン  II-B(0.148g,0.62mmol)およびK3PO4(0.067g,0.31mmol)のDMF-H2O(2.50mL,2:0.5)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.022g,0.03mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を100℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(60-120M,2.0% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.091g,84%)。
【０３２７】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.20 (クインテット, J= 7.20 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 6.70 (br s, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.81 (d, J= 7.20 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.38 (br s, 1H) および 10.79 (br s, 1H).
MS: 347.13 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 244 nm): 95.04% (Rt = 5.29分).
【０３２８】
1-エチル-3-(6-フルオロ-5-(5-ヒドロキシピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(IV)の製造:実施例５９
1-エチル-3-(6-フルオロ-5-(5-メトキシピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア  III-B(0.025g,0.07mmol)のDCM(5.0mL)溶液を-78℃に冷却し、次いでBBr3(0.036g,0.14mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応終了(TLCでモニタリング)後、溶液を-78℃に再度冷却し、水(5.0mL)を滴下することによってクエンチし、飽和NaHCO3溶液で塩基性とし、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル(100-200M,2% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.018g,75%)。
【０３２９】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 6.71 (br s, 1H), 7.34 (br s, 1H), 7.73 (d, J= 7.20 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 10.40 Hz, 1H), 8.16 (d, = 2.40 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 10.10 (br s, 1H) および 10.80 (br s, 1H).
MS: 333.16 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 244 nm): 96.71% (Rt = 4.83分).
【０３３０】
スキーム-２９:(a)ビスピナコラトジボロン、KOAc、トリシクロヘキシルホスフィン、Pd2(dba)3、1,4-ジオキサン;(b)1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア、K3PO4、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)、DMF-H2O;(c)NH2OH.HCl、NaHCO3、EtOH。
【化３１】
0005539898.tif 000032
【０３３１】
5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピコリノニトリル(II)の製造：
5-ブロモ-2-シアノピリジン(0.50g,2.73mmol)、ビスピナコラトジボロン(0.76g,3.0mmol)およびKOAc(0.34g,4.10mmol)の1,4-ジオキサン(10.0mL)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでトリシクロヘキシルホスフィン(0.091g,0.33mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.14g,0.14mmol)を反応混合物に加え、15分間再度窒素で脱気した。得られた反応混合物を100℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をセライトのベッドで濾過し、濾液を濃縮することによって粗残渣を得、さらに精製することなく次の工程に進んだ。
【０３３２】
MS: 231.10 (M+H)+.
【０３３３】
1-(5-(6-シアノピリジン-3-イル)-6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(III)の製造:
1-(5-ブロモ-6-フルオロ‐ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.10g,0.31mmol)、5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピコリノニトリル(0.144g,0.63mmol)およびK3PO4(0.133g,0.63mmol)のDMF-H2O(5.0mL,4:1)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.022g,0.03mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を100℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,2.50% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.075g,71%)。
【０３３４】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 6.71 (br s, 1H), 7.90 (d, J= 6.80 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 10.80 Hz, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.31 (m, 1H), 9.0 (s, 1H) および 10.90 (br s, 1H).
MS: 340.06 (M-H)+.
【０３３５】
5-(2-(3-エチルウレイド)-6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-N'-ヒドロキシピコリンイミドアミド(IV)の製造:実施例６０
1-(5-(6-シアノピリジン-3-イル)-6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(0.075g,0.22mmol)のEtOH(5.0mL)溶液にNaHCO3(0.055,0.66mmol)、次いでNH2OH.HCl(0.045g,0.66mmol)を加えた。得られた反応混合物を78℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、EtOHを蒸発させ、水を加え、EtOAc(2×25mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル(100-200M,2.50% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.038g,46%)。
【０３３６】
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): d 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 5.89 (br s, 2H), 6.76 (br s, 1H), 7.82 (d, J= 6.80 Hz, 1H), 7.96 (m, 2H), 8.05 (m, 1H), 8.78 (s, 1H), 10.0 (s, 1H) および 10.82 (br s, 1H).
MS: 375.15 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 258 nm): 90.12% (Rt = 4.97分).
【０３３７】
スキーム-３０:(a)MeI、NaH、THF(II-A用)、4-(2-クロロエチル)モルホリン、KOH、DMSO(II-B用)、N,N-ジメチルアミノエチルクロライド.HCl、KOH、DMSO(II-C用)および1-Boc-3-ブロモメチルピペリジン、KOH、DMSO(II-D用);(b)ビスピナコラトジボロン、KOAc、トリシクロヘキシルホスフィン、Pd2(dba)3、1,4-ジオキサン;(c)1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア、K3PO4、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)、DMF-H2O。
【化３２】
0005539898.tif 000033
【０３３８】
4-ブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(II-A)の製造：
2-ヒドロキシ-4-ブロモピリジン(1.0g,5.75mmol)の氷冷THF(20.0mL)溶液にNaH(鉱物油中60%,0.23g,5.75mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を室温で15分間攪拌し、次いでヨウ化メチル(1.10mL,17.24mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を0℃に冷却し、水を加え、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮することによって所期の生成物を得た(0.99g,92%)。
【０３３９】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): d 3.38 (s, 3H), 6.44 (dd, J= 2.0 および 7.20 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 2.0 Hz, 1H) および 7.69 (d, J= 7.20 Hz, 1H).
【０３４０】
4-ブロモ-1-(2-モルホリノエチル)ピリジン-2(1H)-オン(II-B)の製造:
2-ヒドロキシ-4-ブロモピリジン(0.10g,0.57mmol)のDMSO(1.0mL)溶液にKOH(0.13g,2.29mmol)を加え、得られた反応混合物を室温で10分間攪拌し、次いで4-(2-クロロエチル)モルホリン(0.13g,0.69mmol)を加えた。次いで反応混合物を45℃で30分間攪拌した。反応終了(TLCでモニタリング)後、水を反応物に加え、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル(100-200M,5% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.085g,52%)。
【０３４１】
MS: 287.10 (M+H)+.
【０３４２】
4-ブロモ-1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ピリジン-2(1H)-オン(II-C)の製造:
2-ヒドロキシ-4-ブロモピリジン(0.10g,0.57mmol)のDMSO(1.0mL)溶液にKOH(0.13g,2.29mmol)を加え、得られた反応混合物を室温で10分間攪拌し、次いでN,N-ジメチルアミノエチルクロライド.HCl(0.098g,0.68mmol)を加えた。次いで反応混合物を40℃で1時間攪拌した。反応終了(TLCでモニタリング)後、水を反応物に加え、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。残渣をエーテルで粉砕することによって所期の生成物を得た(0.10g,72%)。
【０３４３】
MS: 245.10 (M+H)+.
【０３４４】
tert-ブチル  3-((4-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(II-D)の製造:
2-ヒドロキシ-4-ブロモピリジン(0.10g,0.57mmol)のDMSO(1.50mL)溶液にKOH(0.095g,1.70mmol)を加え、得られた反応混合物を室温で10分間攪拌し、次いで1-Boc-3-ブロモメチルピペリジン(0.16g,0.57mmol)を加えた。次いで反応混合物を45℃で16時間攪拌した。反応終了(TLCでモニタリング)後、水を反応物に加え、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル(100-200M,1% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.15g,95%)。
【０３４５】
MS: 371.10 (M+H)+.
【０３４６】
1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(III-A)の製造:
4-ブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン  II-A(0.50g,2.66mmol)、ビスピナコラトジボロン(0.74g,2.93mmol)およびKOAc(0.39g,3.99mmol)の1,4-ジオキサン(10.0mL)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでトリシクロヘキシルホスフィン(0.090g,0.32mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.14g,0.13mmol)を反応混合物に加え、15分間窒素で再度脱気した。得られた反応混合物を80〜85℃に3時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をセライトのベッドで濾過し、濾液を濃縮することによって粗残渣を得、さらに精製することなく次の工程に進んだ。
【０３４７】
MS: 236.23 (M+H)+.
【０３４８】
1-(2-モルホリノエチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(III-B)の製造:
4-ブロモ-1-(2-モルホリノエチル)ピリジン-2(1H)-オン  II-B(0.085g,0.30mmol)、ビスピナコラトジボロン(0.089g,0.35mmol)およびKOAc(0.036g,0.44mmol)の1,4-ジオキサン(5.0mL)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでトリシクロヘキシルホスフィン(0.012g,0.04mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.015g,0.014mmol)を反応混合物に加え、15分間窒素で再度脱気した。得られた反応混合物を80℃に1時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をセライトのベッドで濾過し、濾液を濃縮することによって粗残渣を得、さらに精製することなく次の工程に進んだ。
【０３４９】
MS: 335.23 (M+H)+.
【０３５０】
1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(III-C)の製造:
4-ブロモ-1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)ピリジン-2(1H)-オン  II-C(0.10g,0.41mmol)、ビスピナコラトジボロン(0.12g,0.49mmol)およびKOAc(0.05g,0.61mmol)の1,4-ジオキサン(5.0mL)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでトリシクロヘキシルホスフィン(0.017g,0.06mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.021g,0.020mmol)を反応混合物に加え、15分間窒素で再度脱気した。得られた反応混合物を80℃に1時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をセライトのベッドで濾過し、濾液を濃縮することによって粗残渣を得、さらに精製することなく次の工程に進んだ。
【０３５１】
MS: 293.20 (M+H)+.
【０３５２】
tert-ブチル  3-((2-オキソ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-1(2H)-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(III-D)の製造:
tert-ブチル  3-((4-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート  II-D(0.15g,0.40mmol)、ビスピナコラトジボロン(0.122g,0.48mmol)およびKOAc(0.049g,0.61mmol)の1,4-ジオキサン(5.0mL)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでトリシクロヘキシルホスフィン(0.017g,0.06mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.021g,0.020mmol)を反応混合物に加え、15分間窒素で再度脱気した。得られた反応混合物を100℃に1時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をセライトのベッドで濾過し、濾液を濃縮することによって粗残渣を得、さらに精製することなく次の工程に進んだ。
【０３５３】
MS: 419.20 (M+H)+.
【０３５４】
1-エチル-3-(6-フルオロ-5-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(IV-A)の製造:実施例６１
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.20g,0.63mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン  III-A(0.18g,0.75mmol)およびK3PO4(0.20g,0.96mmol)のDMF-H2O(11.0mL,7:4)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.044g,0.06mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を80℃に1時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,2.50% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.065g,30%)。
【０３５５】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1.08 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.20 (クインテット, J= 7.20 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 6.44 (d, J= 7.20 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.70 (br s, 1H), 7.73 (d, J= 6.40 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 6.80 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 10.40 Hz, 1H) および 10.82 (br s, 1H).
MS: 345.09 (M-H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 238 nm): 92.19% (Rt = 4.64分).
【０３５６】
1-エチル-3-(6-フルオロ-5-(1-(2-モルホリノエチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(IV-B)の製造:実施例６２
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.05g,0.16mmol)、1-(2-モルホリノエチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン  III-B(0.08g,0.22mmol)およびK3PO4(0.05g,0.24mmol)のDMF-H2O(7.0mL,5:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.012g,0.017mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を95℃に3時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,5.0% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.020g,28%)。
【０３５７】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 2.50 (m, 4H), 2.58 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.55 (t, J= 4.40 Hz, 4H), 4.03 (t, J= 6.40 Hz, 2H), 6.47 (d, J= 6.80 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.70 (br s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.94 (d, J= 10.40 Hz, 1H) および 10.83 (br s, 1H).
MS: 446.15 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 2.1 x 100 mm, 238nm): 95.30% (Rt = 4.81分).
【０３５８】
1-(5-(1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)-6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(IV-C)の製造:実施例６３
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.12g,0.41mmol)、1-(2-(ジメチルアミノ)エチル)-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン  III-C(0.065g,0.21mmol)およびK3PO4(0.13g,0.62mmol)のDMF-H2O(5.0mL,3:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.028g,0.041mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を100℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,9.0% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.037g,41%)。
【０３５９】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1.08 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 2.21 (s, 6H), 2.55 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 4.01 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 6.46 (d, J= 6.80 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.73 (br s, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.95 (d, J= 10.40 Hz, 1H) および 10.86 (br s, 1H).
MS: 404.23 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 2.1 x 100 mm, 238nm): 96.07% (Rt = 4.42分).
【０３６０】
tert-ブチル  3-((4-(2-(3-エチルウレイド)-6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-2,2'-ジオキソ-2H-1,4'-ビピリジン-1'(2'H)-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート(IV-D)の製造:実施例６４
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.15g,0.47mmol)、tert-ブチル  3-((2-オキソ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-1(2H)-イル)メチル)ピペリジン-1-カルボキシレート  III-D(0.39g,0.94mmol)およびK3PO4(0.15g,0.26mmol)のDMF-H2O(5.0mL,3:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.033g,0.047mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を100℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,2.50% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.032g,11%)。
【０３６１】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1.08 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 1.19 (m, 1H), 1.33 (s, 9H), 1.67 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.79 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 3.73-3.82 (m, 4H), 6.49 (d, J= 6.80 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.70 (br s, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.95 (d, J= 10.80 Hz, 1H) および 10.85 (br s, 1H).
LCMS: 84.22% (Rt = 3.34分).
【０３６２】
スキーム-３１:(a)Na(OAc)3BH、氷酢酸、モルホリン、DCM、室温、4時間;(b)ビスピナコラトジボロン、KOAc、トリシクロヘキシルホスフィン、Pd2(dba)3、1,4-ジオキサン;(c)1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア、K3PO4、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)、DMF-H2O。
【化３３】
0005539898.tif 000034
【０３６３】
(5-ブロモピリジン-2-イル)メタノール(II-A)および4-((5-ブロモピリジン-2-イル)メチル)モルホリン(II-B)の製造:
5-ブロモ-ピリジン-2-カルバルデヒド(0.30g,1.62mmol)のDCM(15mL)溶液にモルホリン(0.10g,1.13mmol)および氷酢酸(2mL)を加え、得られた反応混合物を30分間攪拌し、次いでトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(0.86g,4.05mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で4時間攪拌した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をDCMで希釈し、水を加え、有機層を抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル(100-200M、1.50% EtOAc-ヘキサン中で化合物II-Aを溶出し(0.21g,69%)、5% EtOAc-ヘキサン中で化合物II-Bを溶出した(0.12g,28%))で精製した。
【０３６４】
(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)メタノール(III-A)の製造：
(5-ブロモピリジン-2-イル)メタノール  II-A(0.20g,1.06mmol)、ビスピナコラトジボロン(0.32g,1.27mmol)およびKOAc(0.13g,1.59mmol)の1,4-ジオキサン(5.0mL)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでトリシクロヘキシルホスフィン(0.045g,0.16mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.055g,0.053mmol)を反応混合物に加え、15分間窒素で再度脱気した。得られた反応混合物を80℃に16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をセライトのベッドで濾過し、濾液を濃縮することによって粗残渣を得、さらに精製することなく次の工程に進んだ。
【０３６５】
MS: 236.20 (M+H)+.
【０３６６】
4-((5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)メチル)モルホリン(III-B)の製造：
4-((5-ブロモピリジン-2-イル)メチル)モルホリン  II-B(0.10g,0.39mmol)、ビスピナコラトジボロン(0.12g,0.47mmol)およびKOAc(0.048g,0.59mmol)の1,4-ジオキサン(5.0mL)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでトリシクロヘキシルホスフィン(0.017g,0.05mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.02g,0.02mmol)を反応混合物に加え、15分間窒素で再度脱気した。得られた反応混合物を80℃に8時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をセライトのベッドで濾過し、濾液を濃縮することによって粗残渣を得、さらに精製することなく次の工程に進んだ。
【０３６７】
MS: 305.20 (M+H)+.
【０３６８】
1-エチル-3-(6-フルオロ-5-(6-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(IV-A)の製造:実施例６５
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.10g,0.31mmol)、(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)メタノール  III-A(0.15g,0.63mmol)およびK3PO4(0.13g,0.62mmol)のDMF-H2O(6.0mL,4:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.022g,0.03mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を80℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,2.80% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.050g,46%)。
【０３６９】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 4.63 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 5.49 (t, J= 5.60 Hz, 1H), 6.71 (br s, 1H), 7.56 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 6.80 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 10.40 Hz, 1H), 8.0 (m, 1H), 8.68 (s, 1H) および 10.79 (br s, 1H).
MS: 347.17 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 2.1 x 100 mm, 248nm): 96.75% (Rt = 4.75分).
【０３７０】
1-エチル-3-(6-フルオロ-5-(6-(モルホリノメチル)ピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(IV-B)の製造:実施例６６
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.07g,0.22mmol)、4-((5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2-イル)メチル)モルホリン  III-A(0.134g,0.44mmol)およびK3PO4(0.094g,0.44mmol)のDMF-H2O(5.0mL,3:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.014g,0.02mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を80℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,5.0% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.007g,8%)。
【０３７１】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 2.45 (m, 4H), 3.20 (m, 2H), 3.61 (m, 4H), 3.64 (s, 2H), 6.71 (br s, 1H), 7.57 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J= 6.80 Hz, 1H), 7.93-8.0 (m, 2H), 8.70 (s, 1H) および 10.80 (br s, 1H).
MS: 416.24 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 2.1 x 100 mm, 249nm): 92.05% (Rt = 5.35分).
【０３７２】
スキーム-３２:(a)1-Boc-3-ヒドロキシピロリジン、トリフェニルホスフィン、DIAD、THF;(b)ビスピナコラトジボロン、KOAc、トリシクロヘキシルホスフィン、Pd2(dba)3、1,4-ジオキサン;(c)1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア、K3PO4、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)、DMF-H2O;(d)HCl-1,4-ジオキサン。
【化３４】
0005539898.tif 000035
【０３７３】
tert-ブチル  3-(4-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(II)の製造：
トリフェニルホスフィン(0.17g,0.63mmol)の氷冷THF(10.0mL)溶液にDIAD(0.12mL,0.63mmol)を加え、得られた溶液を同じ温度で15分間攪拌し、黄色沈殿物を形成させた。次いで1-Boc-3-ヒドロキシピロリジン(0.10g,0.53mmol)を反応混合物に加え、20分間攪拌し、次いで4-ブロモ-2-ヒドロキシピリジン(0.093g,0.53mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を水で希釈し、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲル(100-200M,0.5% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.20g,定量的な収量)。
【０３７４】
MS: 343.10 (M+H)+.
【０３７５】
tert-ブチル  3-(2-オキソ-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-1(2H)-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(III)の製造:
tert-ブチル  3-(4-ブロモ-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.20g,0.58mmol)、ビスピナコラトジボロン(0.29g,1.16mmol)およびKOAc(0.17g,1.74mmol)の1,4-ジオキサン(7.0mL)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでトリシクロヘキシルホスフィン(0.025g,0.87mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.053g,0.058mmol)を反応混合物に加え、15分間再度窒素で脱気した。得られた反応混合物を80℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をセライトのベッドで濾過し、濾液を濃縮することによって粗残渣を得、さらに精製することなく次の工程に進んだ。
【０３７６】
MS: 391.20 (M+H)+.
【０３７７】
tert-ブチル  3-(4-(2-(3-エチルウレイド)-6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(IV)の製造:
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.07g,0.31mmol)、tert-ブチル  3-(2-オキソ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-1(2H)-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.24g,0.62mmol)およびK3PO4(0.13g,0.62mmol)のDMF-H2O(5.0mL,3:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.022g,0.03mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を80℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,1.50% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.056g,36%)。
【０３７８】
MS: 502.20 (M+H)+.
【０３７９】
1-エチル-3-(6-フルオロ-5-(2-オキソ-1-(ピロリジン-3-イル)-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(V)の製造:実施例６７
tert-ブチル  3-(4-(2-(3-エチルウレイド)-6-フルオロベンゾ[d]チアゾール-5-イル)-2-オキソピリジン-1(2H)-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.055g,0.11mmol)のHCl-1,4-ジオキサン(3.0mL)溶液を30分間室温で攪拌した。反応終了(TLCでモニタリング)後、溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルで粉砕することによって所期の化合物を得た(0.01g,45%)。
【０３８０】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1.10 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 1.30 (m, 1H), 1.81 (m, 1H), 2.27 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 5.63 (m, 1H), 6.85 (br s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.79 (d, J= 6.80 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 10.80 Hz, 1H), 8.28 (d, J= 5.20 Hz, 1H), 9.13 (br s, 1H) および 10.90 (br s, 1H).
LCMS: 402.09 (86.80%).
【０３８１】
スキーム-３３:(a)m-CPBA、DCM;(b)メルドラム酸、無水酢酸;(c)濃HCl、80oC;(d)メチルアミン、HOBt、EDCI.HCl;(e)Pd2(dba)3、トリシクロヘキシルホスフィン、KOAc、1,4-ジオキサン、80oC、8〜10時間;(f)1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア、K3PO4、PdCl2(PPh3)2、DMF-H2O。
【化３５】
0005539898.tif 000036
【０３８２】
中間体IV:[(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-酢酸]までの合成-参考例:Tetrahedron, 53, 24,1997, 8257-8268による
【０３８３】
[2-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-N-メチル-アセトアミド](V)の製造:
5-ブロモピリジン-2-イル-酢酸(0.87g,4.0mmol)のTHF(12mL)懸濁液にHOBT(0.74g,4.8mmol)およびEDCl.HCl(0.85g,4.4mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で15〜20分間攪拌し、次いでメチルアミン(THF中2.0M,4.05mL,8.0mmol)を滴下した。次いで得られた混合物を室温で6〜7時間攪拌し続けた。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。粗残渣をシリカ(60-120M,2.50% MeOH-DCM)で精製することによって淡黄色固体化合物を得た(0.25g,27%)。
【０３８４】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): d 2.58 (d, J= 4.80 Hz, 3H), 3.57 (s, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.96 (d, J= 2.40 Hz および 8.40 Hz, 1H), 8.00 (br s, 1H) および 8.58 (d, J= 2.40 Hz, 1H).
MS: 229.11 (M+H+).
【０３８５】
N-メチル-2-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリジン-2-イル]-アセトアミド(VI)の製造:
2-(5-ブロモ-ピリジン-2-イル)-N-メチル-アセトアミド(0.5g,0.22mmol)の1,4-ジオキサン溶液を15〜20分間窒素バブリングにより脱気し、次いでPd2(dba)3(0.01g,0.01mmol)、ビスピナコラトジボロン(0.06g,0.24mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(0.007g,0.03mmol)および酢酸カリウム(0.03g,0.033mmol)を順次加えた。反応混合物を15〜20分間再度脱気し、次いで80℃まで16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、セライトのベッドで濾過した。濾液をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、ヘキサンで洗浄した。粗油状化合物(60mg)を精製することなくさらに用いた。
【０３８６】
MS: 277.26 (M+H+).
【０３８７】
2-｛5-[2-(3-エチル-ウレイド)-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-5-イル]-ピリジン-2-イル｝-N-メチル-アセトアミド(VII)の製造:実施例６８
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.07g,0.22mmol)、N-メチル-2-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリジン-2-イル]-アセトアミド  VI(0.122g,0.44mmol)およびK3PO4(0.094g,0.44mmol)のDMF-H2O(8.0mL,5:3)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.016g,0.022mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を100℃に6時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(230-400M,4% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.006g,7%)。
【０３８８】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 1.09 (t, J= 6.80 Hz, 3H), 2.60 (d, J= 3.60 Hz, 3H), 3.18 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 6.73 (br s, 1H), 7.45 (d, J= 8.00 Hz, 1H), 7.77 (d, J=6.40 Hz, 1H), 7.96 (d, J=9.20 Hz, 2H), 8.08 (br s, 1H), 8.68 (s, 1H) および 10.81 (br s, 1H).
MS: 388.21 (M+H+).
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 2.1 x 100 mm, 249 nm): 97.02% (Rt = 4.69分).
【０３８９】
スキーム-３４:(a)5-(トリブチルスタンニル)チアゾール(II-A用)および2-(メチルスルホニル)-5-(トリブチルスタンニル)ピリミジン(II-B用)、Pd(PPh3)4、DMF。
【化３６】
0005539898.tif 000037
【０３９０】
1-エチル-3-(6-フルオロ-5-(チアゾール-5-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(II-A)の製造:実施例６９
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.10g,0.31mmol)のDMF(4.0mL)溶液に5-(トリブチルスタンニル)チアゾール(0.18g,0.47mmol)を加え、得られた溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気し、次いでPd(PPh3)4(0.036g,0.03mmol)を加えた。得られた反応混合物を15分間窒素で再度脱気し、次いで100℃に1時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,2.0% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.033g,33%)。
【０３９１】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 6.72 (br s, 1H), 7.97-8.04 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 9.19 (s, 1H) および 10.82 (br s, 1H).  MS: 323.13 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 2.1 x 100 mm, 262 nm): 88.55% (Rt = 5.18分).
【０３９２】
1-エチル-3-(6-フルオロ-5-(2-(メチルスルホニル)ピリミジン-5-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(II-B)の製造:実施例７０
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(0.06g,0.19mmol)のDMF(4.0mL)溶液に2-(メチルスルホニル)-5-(トリブチルスタンニル)ピリミジン(0.13g,0.28mmol)を加え、得られた溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気し、次いでPd(PPh3)4(0.022g,0.019mmol)を加えた。得られた反応混合物を15分間窒素で再度脱気し、次いで100℃に3時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(230-400M,1.60% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.007g,10%)。
【０３９３】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.19 (m, 2H), 3.47 (s, 3H), 6.72 (br s, 1H), 8.03 (d, J= 6.80 Hz, 1H), 8.08 (d, J= 10.40 Hz, 1H), 9.34 (s, 2H) および 10.86 (br s, 1H).
MS: 393.95 (M-H)+.
LCMS: 395.99 (M+H)+, 90.39%.
【０３９４】
スキーム-３５:(a)Et3N、塩化アセチル、DCM;(b)Br2、AcOH、65℃;(c)EtOH、HCl、80℃;(d)(i)チオシアン酸アンモニウム、(ii)Br2、AcOH;(e)エチルイソシアネート、1,4-ジオキサン、80℃;(f)ピリジン-3-ボロン酸、PdCl2(dppf)、K3PO4、1,4-ジオキサン、MeOH。
【化３７】
0005539898.tif 000038
【０３９５】
N-(4-メトキシフェニル)アセトアミド(II)の製造:
p-アニシジン(25g,203.0mmol)の氷冷DCM(300.0mL)溶液にトリエチルアミン(90.0mL,609.0mmol)を滴下し、反応混合物を同じ温度で15分間攪拌した。次いで塩化アセチル(23.0mL,304.50mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間攪拌し続けた。反応終了(TLCでモニタリング)後、水(500mL)を加え、DCM(2×300mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮することによって所期の生成物を得た(30.0g,90%)。
【０３９６】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1.99 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 6.86 (d, J= 8.80 Hz, 2H), 7.48 (d, J= 8.80 Hz, 2 H) および 9.77 (br s, 1H).
【０３９７】
N-(3-ブロモ-4-メトキシフェニル)アセトアミド(III)の製造:
N-(4-メトキシフェニル)アセトアミド  II(7.50g,45.40mmol)の酢酸(50mL)溶液にBr2(4.70mL,90.80mmol)の酢酸(10.0mL)溶液を加えた。次いで得られた反応混合物を65℃に4時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、酢酸を蒸留し、残渣を0℃に冷却し、次いでpH12までNH3水溶液で塩基性とし、次いでEtOAc(2×500.0mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗残渣をシリカゲル(60-120M,25-30% EtOAc-ヘキサン)で精製することによって所期の生成物を得た(5.0g,45%)。
【０３９８】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): d 2.0 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 7.06 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 7.44 (dd, J= 2.40 および 8.80 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 2.40 Hz, 1H) および 9.92 (br s, 1H).
MS: 244.15 (M+H)+.
【０３９９】
3-ブロモ-4-メトキシアニリン(IV)の製造:
N-(3-ブロモ-4-メトキシフェニル)アセトアミド  III(5.0g,20.50mmol)のEtOH(40.0mL)溶液に濃HCl(20.0mL)を加え、反応混合物を80℃に4〜5時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、EtOHを蒸留し、残渣を0℃に冷却し、次いでpH12までNH3水溶液で塩基性とし、次いでEtOAc(2×250.0mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮することによって所期の生成物を得た(3.56g,87%)。
【０４００】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): d 3.67 (s, 3H), 4.88 (br s, 2H), 6.54 (dd, J= 2.40 および 8.40 Hz, 1H) および 6.80 (m, 2H).
MS: 202.17 (M+H)+.
【０４０１】
5-ブロモ-6-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-アミン(V)の製造:
3-ブロモ-4-メトキシアニリン  IV(2.0g,9.90mmol)のAcOH(25.0mL)溶液にチオシアン酸アンモニウム(3.80g,49.50mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間攪拌した。次いで反応混合物を0℃に冷却し、次いでBr2(0.60mL,11.0mmol)のAcOH(10.0mL)溶液を加えた。次いで反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応終了(TLCでモニタリング)後、AcOHを蒸留し、残渣を0℃に冷却し、次いでpH12までNH3水溶液で塩基性とし、EtOAc(2×250mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮することによって所期の生成物を得た(2.0g,78%)。
【０４０２】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): d 3.80 (s, 3H), 7.41 (br s, 2H), 7.49 (s, 1H) および 7.50 (s, 1H).
【０４０３】
1-(5-ブロモ-6-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(VI)の製造:
5-ブロモ-6-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-アミン  V(2.0g,7.72mmol)の1,4-ジオキサン(20.0mL)溶液にエチルイソシアネート(3.0mL,38.60mmol)を加え、得られた反応混合物を80℃に16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、1,4-ジオキサンを蒸留し、n-ヘキサンで共沸させた(2回)。次いで残渣を水と共に90℃で2時間攪拌し、次いで濾過することによって所期の生成物を得、熱水でさらに洗浄し、次いで乾燥させた。最後に残渣をエーテルで洗浄することによって所期の生成物を得た(2.10g,83%)。
【０４０４】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1.07 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.17 (クインテット, J= 6.80 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 6.65 (br s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.80 (s, 1H) および 10.67 (br s, 1H).
MS: 330.08 (M+H)+.
【０４０５】
1-エチル-3-(6-メトキシ-5-(ピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(VII)の製造:実施例７１
1-(5-ブロモ-6-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア  VI(0.20g,0.60mmol)、ピリジン-3-ボロン酸(0.11g,0.90mmol)およびK3PO4(0.20g,0.90mmol)の1,4-ジオキサン-MeOH(8.0mL,5:3)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いで[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)-ジクロロメタン錯体(0.05g,0.06mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を80℃に2〜3時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,3-4% MeOH-DCM)で精製し、最後に50％ DCM-エーテルの混合物で洗浄することによって所期の生成物を得た(0.09g,45%)。
【０４０６】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.18 (クインテット, J= 6.80 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H), 6.67 (br s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.93 (m, 1H), 8.53 (d, J= 3.60 z, 1H), 8.70 (s, 1H) および 10.62 (br s, 1H).
MS: 329.23 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 246 nm): 99.29% (Rt = 4.95分).
【０４０７】
スキーム-３６:(a)MeI、NaH、THF;(b)ビスピナコラトジボロン、KOAc、トリシクロヘキシルホスフィン、Pd2(dba)3、1,4-ジオキサン;(c)1-(5-ブロモ-6-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア、K3PO4、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)、DMF-H2O。
【化３８】
0005539898.tif 000039
【０４０８】
4-ブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン(II)の製造:
2-ヒドロキシ-4-ブロモピリジン(1.0g,5.75mmol)の氷冷THF(20.0mL)溶液にNaH(鉱物油中の60%懸濁体,0.23g,5.75mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を室温で15分間攪拌し、次いでヨウ化メチル(1.10mL,17.24mmol)を加えた。得られた反応混合物を室温で16時間攪拌した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を0℃に冷却し、水を加え、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮することによって所期の生成物を得た(0.99g,92%)。
【０４０９】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): d 3.38 (s, 3H), 6.44 (dd, J= 2.0 および 7.20 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 2.0 Hz, 1H) および 7.69 (d, J= 7.20 Hz, 1H).
【０４１０】
1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン(III)の製造:
4-ブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン  II(0.50g,2.66mmol)、ビスピナコラトジボロン(0.74g,2.93mmol)およびKOAc(0.39g,3.99mmol)の1,4-ジオキサン(10.0mL)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでトリシクロヘキシルホスフィン(0.090g,0.32mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.14g,0.13mmol)を反応混合物に加え、15分間窒素で再度脱気した。得られた反応混合物を80〜85℃に3時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をセライトのベッドで濾過し、濾液を濃縮することによって粗残渣を得、さらに精製することなく次の工程に進んだ。
【０４１１】
MS: 236.23 (M+H)+.
【０４１２】
1-エチル-3-(6-メトキシ-5-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(IV)の製造:実施例７２
1-(5-ブロモ-6-メトキシベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(0.10g,0.30mmol)、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン-2(1H)-オン  III(0.08g,0.33mmol)およびK3PO4(0.10g,0.45mmol)のDMF-H2O(5.0mL,3:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.02g,0.03mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を80℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,3-4% MeOH-DCM)で精製し、最後に50％ DCM-エーテルの混合物で洗浄することによって所期の生成物を得た(0.018g,16%)。
【０４１３】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1.08 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.21 (クインテット, J= 6.80 Hz, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 6.39 (dd, J= 1.60 および 6.80 Hz, 1H), 6.48 (d, J= 1.20 Hz, 1H), 6.67 (br s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.67 (m, 2H) および 10.64 (br s, 1H).
MS: 359.20 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 237 nm): 94.71% (Rt = 4.52分).
【０４１４】
スキーム-３７:(a)ベンゾイルイソチオシアネート、アセトン;(b)Pd2(dba)3、dppf、KOtBu、1,4-ジオキサン、80oC、20時間;(c)70%濃H2SO4、140oC、1時間;(d)エチルイソシアネート、1,4-ジオキサン、70℃、8〜10時間;(d)N-フェニルトリフルイミド、DIPEA、DMF;(f)ピリジン-3-ボロン酸(VII-A用)、K3PO4、PdCl2(dppf)、1,4-ジオキサン:メタノール、80oC、2時間、または、ビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン、KOAc、DMSO、4-ブロモ-1-メチルピリジン-2(1H)-オン、Cs2CO3、Pd(PPh3)4、80oC、16時間。
【化３９】
0005539898.tif 000040
【０４１５】
1-ベンゾイル-3-(5-ベンジルオキシ-2-ブロモ-4-メチル-フェニル)-チオウレア(II)の製造:
5-ベンジルオキシ-2-ブロモ-4-メチル-フェニルアミン(0.50g,1.71mmol)のアセトン(20mL)溶液にベンゾイルイソチオシアネート(0.28mL,2.08mmol)を室温で滴下した。得られた反応混合物を同じ温度で30分間攪拌した。反応終了(TLCでモニタリング)後、アセトンを蒸留し、固体残渣をヘキサン中で5〜10分間攪拌し、次いで濾過することによって所期の化合物を白色の固体として得た(0.70g,88%)。
【０４１６】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): d 2.20 (s, 3H), 5.10 (s, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.40 (t, J= 7.20 Hz, 2H), 7.48 (d, J= 7.60 Hz, 2H), 7.55 (m, 3H), 7.67 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 8.0 (d, J= 7.20 Hz, 2H), 11.81 (br s, 1H) および 12.59 (br s, 1H).
【０４１７】
N-(5-ベンジルオキシ-6-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-ベンズアミド(III)の製造:
1-ベンゾイル-3-(5-ベンジルオキシ-2-ブロモ-4-メチル-フェニル)-チオウレア  II(1.0g,2.20mmol)の1,4-ジオキサン(30mL)溶液にPd2(dba)3(0.12g,0.12mmol)、dppf(0.07g,0.12mmol)およびKOtBu(0.75g,3.30mmol)を室温でN2雰囲気下に順次加えた。得られた反応混合物を80℃で6時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトのベッドで濾過した。濾液を濃縮し、シリカゲル(100-200M,20% EtOAc-ヘキサン)で精製することによって所期の生成物を得た(0.50g,61%)。
【０４１８】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): d 2.31 (s, 3H), 5.23 (s, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.39 (m, 3H), 7.52 (m, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.13 (d, J=7.60 Hz, 2H) および 12.77 (br s, 1H).
MS: 375.19 (M+H)+.
【０４１９】
2-アミノ-6-メチル-ベンゾチアゾール-5-オール(IV)の製造:
N-(5-ベンジルオキシ-6-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-ベンズアミド(0.60g,1.60mmol)の氷冷溶液に70%のH2SO4水溶液(5〜6mL)を加えた。得られた混合物を140℃に1時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をNa2CO3水溶液で塩基性とし(pH10)、EtOAc(2×300mL)で抽出した。有機層を合わせ、食塩水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮することによって所期の生成物を白色固体として得た(0.20g,70%)。
【０４２０】
MS: 181.16 (M+H)+.
【０４２１】
1-エチル-3-(5-ヒドロキシ-6-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-ウレア(V)の製造:
2-アミノ-6-メチル-ベンゾチアゾール-5-オール(0.20g,1.11mmol)の1,4-ジオキサン(5mL)溶液にエチルイソシアネート(0.13mL,1.68mmol)を室温で加えた。得られた混合物を60〜65℃に16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、1,4-ジオキサンを蒸留し、ヘキサンで共沸させた(2回)。固体残渣を60〜70℃に2〜4時間水で処理した。得られた固体を濾過し、真空下に乾燥させることによって白色の固体化合物を得た(0.17g,61%)。
【０４２２】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 1.07 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 2.17 (s, 3H), 3.16 (m, 2H), 6.68 (br s, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 9.33 (s, 1H), および 10.43 (br s, 1H).
MS: 252.18 (M+H+).
【０４２３】
2-(3-エチルウレイド)-6-メチルベンゾ[d]チアゾール-5-イル  トリフルオロメタンスルホネート(VI)の製造:
1-エチル-3-(5-ヒドロキシ-6-メチル-ベンゾチアゾール-2-イル)-ウレア(0.185g,0.74mmol)のDMF(3mL)溶液にDIPEA(0.22mL,1.21mmol)を加え、得られた溶液を室温で5分間攪拌し、次いでN-フェニルトリフルイミド(0.36g,0.99mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を冷水でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固させた。粗残渣をシリカゲル(100-200M,1.5% MeOH-DCM)で精製することによって所期の化合物を白色の固体化合物として得た(0.10g,38%)。
【０４２４】
MS: 384.11 (M+H+).
【０４２５】
1-エチル-3-(6-メチル-5-(ピリジン-3-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(VII-A)の製造:実施例７３
2-(3-エチルウレイド)-6-メチルベンゾ[d]チアゾール-5-イル  トリフルオロメタンスルホネート  VI(0.08g,0.21mmol)の1,4-ジオキサン:MeOH(8.0mL,5:3)溶液にピリジン-3-ボロン酸(0.03g,0.25mmol)およびリン酸カリウム(0.05g,0.25mmol)を室温で窒素雰囲気下に加えた。得られた混合物を15分間脱気し、次いでPdCl2(dppf)(0.025g,0.03mmol)を加え、15分間再度脱気した。次いで反応混合物を80℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をメタノールで希釈し、セライトのベッドで濾過した。濾液を蒸留し、粗残渣をシリカゲル(100-200M,2.5% MeOH-DCM)で精製することによって類白色固体として所期の生成物を得た(0.015g,23%)。
【０４２６】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 1.08 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 6.70 (br s, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.55 (m, 1H), 7.84 (m, 2H), 8.59 (s, 1H), および 10.70 (br s, 1H).
MS: 313.15 (M+H+).
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 2.1 x 100 mm, 220 nm): 90.14% (Rt = 5.22分).
【０４２７】
1-エチル-3-(6-メチル-5-(1-メチル-2-オキソ-1,2-ジヒドロピリジン-4-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(VII-B)の製造:実施例７４
2-(3-エチルウレイド)-6-メチルベンゾ[d]チアゾール-5-イル  トリフルオロメタンスルホネート  VI(0.122g,0.32mmol)のDMSO(8mL)溶液にKOAc(0.09g,0.95mmol)およびビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン(0.15g,0.64mmol)を室温で加えた。得られた混合物を15〜20分間窒素で脱気し、次いでPdCl2.dppf(0.03g,0.03mmol)を加えた。反応混合物を15〜20分間再度脱気し、次いで80℃まで3時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、次いで4-ブロモ-1メチルピリジン-2(1H)-オン(0.12g,0.64mmol)およびCs2CO3(0.16g,H2O中3.7M)を加えた。得られた混合物を10〜15分間脱気し、次いでPd(PPh3)4(0.04g,0.03mmol)を加え、15〜20分間再度脱気し、最後に80℃に16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、水を反応混合物に加え、EtOAc(3×50mL)で抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、濃縮した。粗残渣をシリカゲル(100-200M,2-2.5% MeOH-DCM)で精製することによって所期の化合物を白色固体として得た(0.025g,24%)。
【０４２８】
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d 1.08 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 3.46 (s, 3H), 6.27 (dd, J=1.60 および 6.80 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 6.70 (br s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.74 (d, J= 6.80 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H) および 10.71 (br s, 1H).
MS: 343.18 (M+H+).
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 2.1 x 100 mm, 237 nm): 98.53% (Rt = 4.65分).
【０４２９】
スキーム-３８:(a)ベンゾイルイソチオシアネート、アセトン、室温、30分間;(b)NaOH-THF;(c)70% H2SO4、100℃、45分間;(d)エチルイソシアネート、1,4-ジオキサン;(e)ピリジン-3-ボロン酸、K3PO4、PdCl2(PPh3)2、DMF-H2O;(f)ビスピナコラトジボロン、KOAc、トリシクロヘキシルホスフィン、Pd2(dba)3、1,4-ジオキサン;(g)N-(5-ブロモピリジン-2-イル)アセトアミド、K3PO4、PdCl2(PPh3)2、DMF-H2O;(h)4-ブロモ-6-メチル-2H-ピラン-2-オン、K3PO4、PdCl2(dppf)、DMF-H2O、80oC、16時間。
【化４０】
0005539898.tif 000041
【０４３０】
N-(5-ブロモ-2-フルオロピリジン-3-イルカルボモチオイル)ベンズアミド(II)の製造:
3-アミノ-5-ブロモ-2-フルオロピリジン(1.0g,5.23mmol)のアセトン(15.0mL)溶液にベンゾイルイソチオシアネート(0.85mL,6.25mmol)を加え、得られた反応混合物を室温で30分間攪拌した。反応終了(TLCでモニタリング)後、アセトンを減圧下に除去し、残渣をヘキサンで洗浄し、濾過することによって所期の生成物を得た(1.68g,91%)。
【０４３１】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): d 7.55 (t, J= 7.60 Hz, 2H), 7.68 (t, J= 7.60 Hz, 1H), 8.0 (d, J= 7.60 Hz, 2H), 8.31 (s, 1H), 8.84 (dd, J= 2.0 および 8.40 Hz, 1H), 12.03 (br s, 1H) および 12.60 (br s, 1H).
【０４３２】
N-(6-ブロモチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)ベンズアミド(III)の製造:
N-(5-ブロモ-2-フルオロピリジン-3-イルカルボモチオイル)ベンズアミド  II(1.80g,5.08mmol)のTHF(20.0mL)氷冷溶液にNaOH(1.0g,22.0mmol,10.0mL H2O中に溶解)の溶液を加えた。次いで反応混合物を60℃に16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を濃縮し、水を加え、EtOAc(3×150mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮することによって所期の生成物を得た(1.60g,95%)。
【０４３３】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): d 7.42 (m, 3H), 7.82 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.14 (m, 2H) および 8.18 (d, J= 2.0 Hz, 1H).
【０４３４】
6-ブロモチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-アミン(IV)の製造:
N-(6-ブロモチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)ベンズアミド  III(2.0g,5.98mmol)の70% H2SO4(10.0mL)溶液を140℃に1時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を粉砕した氷の上に流し、pH8.0まで30%NaOH水溶液で塩基性とし、EtOAc(3×150mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮することによって所期の生成物を得た(1.34g,98%)。
【０４３５】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): d 7.85 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.05 (br s, 2H) および 8.18 (d, J= 2.0 Hz, 1H).
【０４３６】
1-(6-ブロモチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-3-エチルウレア(V)の製造:
6-ブロモチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-アミン  IV(1.30g,5.55mmol)の1,4-ジオキサン(20.0mL)溶液にエチルイソシアネート(2.19mL,27.07mmol)を加え、得られた反応混合物を80℃に8時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、1,4-ジオキサンを蒸留し、次いでn-ヘキサンで共沸させた(2回)。次いで残渣を水と共に90℃で2時間攪拌し、次いで濾過することによって所期の生成物を得、さらに熱水で洗浄し、次いで乾燥させた。最後に残渣をエーテルで洗浄することによって所望の生成物を得た(1.40g,83%)。
【０４３７】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1.10 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.20 (クインテット, J= 7.20 Hz, 2H), 6.76 (br s, 1H), 8.24 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.45 (d, J= 2.0 Hz, 1H) および 11.05 (br s, 1H).
【０４３８】
1-エチル-3-(6-(ピリジン-3-イル)チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)ウレア(VI)の製造:実施例７５
1-(6-ブロモチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-3-エチルウレア(0.05g,0.17mmol)、ピリジン-3-ボロン酸(0.025g,0.20mmol)およびK3PO4(0.053g,0.25mmol)のDMF-H2O(5.0mL,3:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.012g,0.016mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を80℃に4時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,2.4% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.003g,7%)。
【０４３９】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1.10 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.18 (m, 2H), 6.77 (m, 1H), 7.55 (m, 1H), 8.22 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 8.31 (d, J= 1.60 Hz, 1H), 8.63 (d, J= 5.20 Hz, 1H), 8.72 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 9.01 (d, J= 1.60 Hz, 1H), および 10.97 (br s, 1H).
MS: 300.11 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 245 nm): 97.04% (Rt = 4.40分).
【０４４０】
1-エチル-3-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)ウレア(VII)の製造:
1-(6-ブロモチアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)-3-エチルウレア  V(0.20g,0.66mmol)、ビスピナコラトジボロン(0.38g,1.32mmol)およびKOAc(0.164g,2.0mmol)の1,4-ジオキサン(10.0mL)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでトリシクロヘキシルホスフィン(0.03g,0.10mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(0.06g,0.066mmol)を反応混合物に加え、15分間窒素で再度脱気した。得られた反応混合物を80〜85℃に2時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物をセライトのベッドで濾過し、濾液を濃縮することによって粗残渣を得、さらに精製することなく次の工程に進んだ。
【０４４１】
MS: 349.23 (M+H)+.
【０４４２】
N-(5-(2-(3-エチルウレイド)チアゾロ[5,4-b]ピリジン-6-イル)ピリジン-2-イル)アセトアミド(VIII)の製造:実施例７６
N-(5-ブロモピリジン-2-イル)アセトアミド(0.06g,0.28mmol)、1-エチル-3-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)ウレア(0.15g,0.42mmol)およびK3PO4(0.18g,0.84mmol)のDMF-H2O(5.0mL,3:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いでジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)(0.03g,0.04mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を80℃に16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,2.80% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.007g,5%)。
【０４４３】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1.11 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 2.12 (s, 3H), 3.18 (m, 2H), 6.76 (m, 1H), 8.17-8.28 (m, 3H), 8.71 (d, J= 1.60 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 10.72 (s, 1H) および 10.96 (br s, 1H).
MS: 357.15 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 238 nm): 89.81% (Rt = 4.37分).
【０４４４】
1-エチル-3-(6-(6-メチル-2-オキソ-2H-ピラン-4-イル)チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)ウレア(IX)の製造:実施例７７
4-ブロモ-6-メチル-2H-ピラン-2-オン(0.055g,0.30mmol)、1-エチル-3-(6-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イル)ウレア(0.15g,0.42mmol)およびK3PO4(0.185g,0.87mmol)のDMF-H2O(5.0mL,3:2)溶液を15分間窒素でフラッシュすることにより脱気した。次いで[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン]ジクロロパラジウム(II)-ジクロロメタン錯体(0.021g,0.028mmol)を反応混合物に加え、次いでもう15分間窒素で脱気した。次いで得られた反応混合物を80℃に16時間加熱した。反応終了(TLCでモニタリング)後、反応混合物を室温に冷却し、氷冷水の上に流し、次いでEtOAc(2×100mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。次いで粗生成物をシリカゲル(100-200M,4.20% MeOH-DCM)で精製することによって所期の生成物を得た(0.032g,33%)。
【０４４５】
1H NMR (400MHz, DMSO-d6): d 1.11 (t, J= 6.80 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.21 (クインテット, J= 7.20 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.79 (s, 1H) および 11.07 (br s, 1H).
MS: 331.10 (M+H)+.
定性的HPLC純度(アキティ BEH C-18, 100 x 2.1 mm, 261 nm): 96.37% (Rt = 4.72分).
【０４４６】
スキーム-３９
【化４１】
0005539898.tif 000042
【０４４７】
4-ヒドロキシ-6-メチル-1-[1-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-エチル]-1H-ピリジン-2-オンの製造(工程１):
4-ヒドロキシ-6-メチル-2-ピロン(1.394g,11.1mol)および1-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-エチルアミン(1.806g,13.3mol)の攪拌した水(18mL)混合物を還流下に65時間沸騰させた。混合物を常温に冷却し、上澄液をデカントすることによって暗半固体の残渣を得た。このものを酢酸エチルで粉砕することによって4-ヒドロキシ-6-メチル-1-[1-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-エチル]-1H-ピリジン-2-オンを灰色固体として得(475mg)、さらに精製することなく次の工程で用いた。
【０４４８】
LC-MS m/z 245[M+H]+ Rt=1.21分.
【０４４９】
トルエン-4-スルホン酸  6-メチル-1-[1-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イルエステルの製造(工程２):
工程１からの生成物(475mg,1.947mmol)および4-メチルベンゼンスルホニルクロライド(371mg,1.947mmol)の攪拌した無水ジクロロメタン(16mL)混合物を無水トリエチルアミン(0.81mL,5.839mmol)で処理し、攪拌を常温で18時間継続した。反応混合物をジクロロメタン(150mL)で希釈し、水(100mL)、次いで食塩水(100mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を真空下に除去し、残渣を酢酸エチルで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィで精製することによってトルエン-4-スルホン酸  6-メチル-1-[1-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イルエステルを、固化する無色のガムとして得た(609mg)。
【０４５０】
LC-MS m/z 399[M+H]+ Rt=2.10分.
【０４５１】
スキーム-４０
【化４２】
0005539898.tif 000043
【０４５２】
1-[5-(5,5-ジメチル-[1,3,2]ジオキサボリナン-2-イル)-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル]-3-エチル-ウレアの製造(工程１):
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(100mg,0.314mmol)、ビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン(70mg,0.314mmol)、酢酸カリウム(91mg,0.952mmol)および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロライド錯体(26mg,0.0314mmol)の攪拌した無水N,N-ジメチルホルムアミド(4.1mL)混合物を15分間窒素でパージした。反応容器をシールし、80℃で3時間加熱した。
【０４５３】
1-エチル-3-(6-フルオロ-5-[6-メチル-1-[1-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル]-ベンゾチアゾール-2-イル)-ウレアの製造(工程２):実施例７８
工程１からの反応混合物を常温に冷却した。トルエン-4-スルホン酸  6-メチル-1-[1-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イルエステル(125mg,0.314mmol)を加え、次いで炭酸セシウム水溶液(3.7M,0.12mL,0.470mmol)および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロライド錯体(26mg,0.0314mmol)を加えた。反応混合物を窒素で5分間パージし、シールし、80℃で5時間加熱した。反応混合物を常温に冷却し、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。溶媒を真空下に除去し、残渣を最初酢酸エチルで、次いで0〜5％の、ジクロロメタン中の7Nのメタノール性アンモニア(methanolic ammonia)で溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィで精製することによって1-エチル-3-(6-フルオロ-5-[6-メチル-1-[1-(6-メチル-ピリジン-3-イル)-エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル]-ベンゾチアゾール-2-イル)-ウレア(実施例７８)を淡褐色固体として得た(30mg)。
【０４５４】
LC-MS m/z 466[M+H]+ Rt=2.65分.
【０４５５】
スキーム-４１
4-ブロモ-1-(3-メトキシ-ピリジン-2-イルメチル)-1H-ピリジン-2-オンの製造
【化４３】
0005539898.tif 000044
【０４５６】
(3-メトキシ-ピリジン-2-イル)-メタノール(227mg,1.63mmol)、2-ヒドロキシ-4-ブロモピリジン(282mg,1.63mmol)およびトリフェニルホスフィン(416mg,1.63mmol)を0℃、窒素雰囲気下、乾燥ジクロロメタン(10mL)中で攪拌した。ジエチルアゾジカルボキシレート(242mg,1.63mmol)を0℃で加え、次いで反応物を室温で一夜攪拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(10mL)を加え、層を分離させた。水の部分をジクロロメタン(2×10mL)で抽出し、有機物の部分を合わせ、乾燥(MgSO4)し、減圧下に濃縮した。粗生成物を最初0〜100%のガソリン中の酢酸エチルで、次いで10％の、ジクロロメタン中の7Nのメタノール性アンモニアで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィで精製することによって、LC-MSにより、23%の2-ヒドロキシ-4-ブロモピリジンおよび20%の酸化トリフェニルホスフィンで汚染された、57%の純度の4-ブロモ-1-(3-メトキシ-ピリジン-2-イルメチル)-1H-ピリジン-2-オンを得た(340mg)。生成物を次の工程で直接用いた。
【０４５７】
LC-MS m/z 466[M+H]+ Rt=2.65分.
【０４５８】
【化４４】
0005539898.tif 000045
【０４５９】
1-[5-(5,5-ジメチル-[1,3,2]ジオキサボロリナン-2-イル)-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル]-3-エチル-ウレアの製造(工程1):
1-(5-ブロモ-6-フルオロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(100mg,0.314mmol)、ビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン(70mg,0.314mmol)、酢酸カリウム(91mg,0.952mmol)および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロライド錯体(26mg,0.0314mmol)の攪拌した無水N,N-ジメチルホルムアミド(4.1mL)混合物を窒素で15分間パージした。反応容器をシールし、80℃で3時間加熱した。
【０４６０】
1-エチル-3-[6-フルオロ-5-[1-(3-メトキシ-ピリジン-2-イルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル]-ベンゾチアゾール-2-イル]-ウレアの製造(工程2):実施例７９
工程１からの反応混合物を常温に冷却した。4-ブロモ-1-(3-メトキシ-ピリジン-2-イルメチル)-1H-ピリジン-2-オン(114mg)を含む混合物を、次いで炭酸セシウム水溶液(3.7M,0.25mL,0.930mmol)および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロライド錯体(26mg,0.0314mmol)を加えた。反応混合物を窒素で5分間パージし、シールし、80℃で5時間加熱した。反応混合物を常温に冷却し、水(12mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×12mL)で抽出した。合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、減圧下に濃縮した。粗生成物をジクロロメタン-メタノール(9:1)中で粉砕し、得られた固体を濾過して集めることによって1-エチル-3-[6-フルオロ-5-[1-(3-メトキシ-ピリジン-2-イルメチル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-ピリジン-4-イル]-ベンゾチアゾール-2-イル]-ウレア(実施例７９)(10mg)を白色固体として得た。濾液を減圧下に濃縮し、0〜5％の、ジクロロメタン中の7Nのメタノール性アンモニアで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィによって精製し、さらに生成物8mgを白色固体として得た。
【０４６１】
LC-MS m/z 454[M+H]+ Rt=2.64分.
【０４６２】
生物学的データ
最小阻止濃度(MIC)試験
本発明の化合物を、液体または固体培地での感受性試験による抗菌活性試験を行なった。各菌株に対する化合物のMICは、臨床研究所および規格研究所(Clinical Laboratories and Standards Institute)、前の米国国立臨床研究所規格委員会(National Committee for Clinical Laboratory Standards)のガイドライン(Clinical Laboratories and Standards Institute. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard-Seventh Edition. Document M7-A7. CLSI, Wayne, Pa, 2006; Clinical Laboratories and Standards Institute. Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria; Approved Standard-Sixth Edition. Document M11-A6. CLSI, Wayne, Pa, 2004)による液体マイクロ希釈法または寒天希釈法により測定した。
【０４６３】
本発明の化合物は、上記のMICアッセイにおいて抗菌作用を有することが判った。
【０４６４】
ジャイレースATPaseアッセイ
ジャイレースはATPをADPと無機のホスフェートに変換する。放出されたホスフェートはマラカイトグリーン溶液を加えることにより検出でき、600nmでの吸光度の増加をモニタリングすることにより測定できる。
ATPaseアッセイを、4.8 μg/mL ジャイレース酵素(大腸菌からのA2B2複合体)、0.08 μg/mL ssDNA、35 mM Tris pH 7.5、24 mM KCl、2 mM MgCl2、6.5% グリセロール、2 mM DTT、1.8 mMスペルミジン、0.5 mg/mL BSA、および阻害剤を含む5% DMSO溶液を含む緩衝液中で行う。最終濃度1mMとなるようにATPを加えることにより反応を開始し、30℃で60分間インキュベーションする。200μLのマラカイトグリーン溶液(0.034% マラカイトグリーン、10 mM モリブデン酸アンモニウム、1M HCl, 3.4% エタノール、0.01% ツィーン20)を加えて反応を停止する。5分間顕色させ、600nmでの吸光度を分光光度法で測定する。無化合物および無酵素のコントロールを用いる吸光度表示からIC50値を決定する。
【０４６５】
本発明の前記の全ての実施例化合物が、0.75マイクロモル未満の50%阻害濃度(IC50)で、前記のジャイレースATPaseアッセイを阻害することが判った。全ての実施例は細菌の増殖を阻害した。表１に、前記のMICアッセイでのエンテロカッカス フェカリス ATCC 29212に対する各実施例のMIC値を示す。活性「C」を有する実施例は、2〜16 μg/mLのMICを示す。活性「B」を有する実施例は、0.25〜1 μg/mLのMICを示す。活性「A」を有する実施例は、＜0.25 μg/mLのMICを示す。
【０４６６】
表１.  エンテロカッカス  フェカリスに対するMIC
【表１】
0005539898.tif 000046
【０４６７】
実施例化合物のいくつかは、その他の細菌種に対する活性試験も行なった。例えば、表２は、種々の細菌種に対する実施例３のMICを示す。活性「C」は2〜16 μg/mLのMICを示す。活性「B」は0.25〜1 μg/mLのMICを示す。活性「A」は、＜0.25 μg/mLのMICを示す。
【０４６８】
表２.  種々の細菌に対するMIC
【表２】
0005539898.tif 000047
【０４６９】
実施例化合物のいくつかは、様々な細菌種の臨床分離株に対する活性試験も行なった。例えば、表３は、種々の細菌種に対する実施例４９のMIC90を示す。
【０４７０】
【表３】
0005539898.tif 000048